(57)【要約】      （修正有）【課題】組成物中に共配合された薬剤の安定性を向上させると共に、副作用を低減する組成物を提供する。【解決手段】活性薬剤としての過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）およびアダパレンを含む組成物、キットならびにこれらを必要としている対象の皮膚の表面状態を処置するための方法において、少なくとも一方の薬剤をマイクロカプセルに封入した組成物とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性薬剤として、少なくとも２重量％の量の過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）と、少なくとも０．２重量％の量のアダパレンとを含み、
前記活性薬剤のうちの少なくとも一方がマイクロカプセル中に封入されている、組成物。
【請求項２】
少なくとも１種類の追加的な活性薬剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１種類の追加的な活性薬剤が抗生物質である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗生物質がクリンダマイシンである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記活性薬剤のそれぞれがマイクロカプセル中に封入されている、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記マイクロカプセルが金属酸化物のシェルを有する、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記ＢＰＯが固体粒子状物質の形態である、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記ＢＰＯが前記組成物中に少なくとも２．５重量％の量で含まれている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＢＰＯが前記組成物中に少なくとも４重量％の量で含まれている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記アダパレンが前記組成物中に少なくとも０．２５重量％の量で含まれている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記アダパレンが前記組成物中に少なくとも０．３重量％の量で含まれている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記金属酸化物のシェルが前記活性薬剤のうちの少なくとも一方の上に直接堆積される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
参照組成物に比べて向上した安定性を有し、前記組成物と前記参照組成物との間の差異が、前記参照組成物では前記活性薬剤がコーティングされていないという点にある、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記金属酸化物が、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ、およびこれらの混合物から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項１５】
前記金属酸化物がシリカである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
局所投与に適している、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記マイクロカプセルが、前記固体粒子状物質の表面上への金属酸化物の堆積により調製される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記マイクロカプセルが、前記マイクロカプセルのコア中に相変化物質をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記活性薬剤がコーティングされていない参照組成物に比べて、副作用が減少している、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の局所投与用組成物。
【請求項２０】
前記副作用が、刺激、紅斑、刺すような痛み、そう痒、落屑、乾燥、およびこれらの組み合わせの内の少なくとも１つから選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
対象の表面の状態を処置するために前記表面に適用するように適合された、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記表面が皮膚または粘膜である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記表面状態が、アクネ、酒さ、乾癬、光老化皮膚、色素沈着過剰皮膚、粘膜感染領域、炎症性皮膚炎、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項２１または２２に記載の組成物。
【請求項２４】
（ａ）少なくとも２重量％の量のＢＰＯを第１の活性薬剤として含む第１の組成物と、（ｂ）少なくとも０．２重量％の量のアダパレンを第２の活性薬剤として含む第２の組成物とを含み、前記第１および第２の活性薬剤のうちの少なくとも一方がシェルによりコーティングされているキット。
【請求項２５】
（ｃ）少なくとも１種類の抗生物質を含む第３の活性薬剤をさらに含む、請求項２４に記載のキット。
【請求項２６】
前記抗生物質がクリンダマイシンである、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
前記第１および第２の活性薬剤の一方が、シェルによりコーティングされており、
前記第１および第２の活性薬剤の他方が、コーティングされていない遊離形態またはコーティングされた形態で存在する、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２８】
前記シェルが金属酸化物のシェルである、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２９】
アクネ、酒さ、乾癬、光老化皮膚、色素沈着過剰皮膚、炎症性皮膚炎、粘膜感染領域の内の１つまたは複数から選択される疾患または障害の処置における使用説明書をさらに含み、前記使用が、前記処置のための前記第１および第２の組成物を組み合わせることを含む、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所投与用のＢＰＯおよびアダパレンを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
局所処置に最も一般的に使用されている成分の内の２種類は、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）およびオールトランスレチノイン酸（トレチノイン（ＡＴＲＡ））であり、軽度から中等度の症例の非炎症性のアクネの処置に極めて効果的であり得る。過酸化ベンゾイルは、アクネ状態の原因である細菌Ｐ．ａｃｎｅｓを破壊することにより作用する。過酸化ベンゾイルは殺菌剤として作用し、酸化剤として、多くの面皰、または閉塞した毛穴を減らす。トレチノイン（ＡＴＲＡ）は、アクネの処置に使用される特有の局所薬剤であり、微小面皰の角栓が押し出され、その結果、少数の病変部が破裂することが可能となり、炎症性のアクネの丘疹、膿疱および結節を生ずる。ＢＰＯとＡＴＲＡとの併用薬は、アクネ処置において面皰成長作用および静菌性作用の両方を有する。しかし、このような組合せに対する２つの主要障害は、ＢＰＯの存在下におけるＡＴＲＡの不安定性および紅斑、刺激、灼熱、刺すような痛み、落屑およびそう痒などの重篤な有害事象である。
【０００３】
ＢＰＯおよび／またはレチノイドを含むアクネ処置用の組成物および方法は、例えば、米国特許第４，３５０，６８１号、米国特許第４，３６１，５８４号、米国特許第４，３８７，１０７号、米国特許第４，４９７，７９４号、米国特許第４，６７１，９５６号、米国特許第４，９６０，７７２号、米国特許第５，０８６，０７５、米国特許第５，１４５，６７５号、米国特許第５，４６６，４４６号、米国特許第５，６３２，９９６号、米国特許第５，７６７，０９８号、米国特許第５，８５１，５３８号、米国特許第５，９５５，１０９号、米国特許第５，８７９，７１６号、米国特許第５，９５５，１０９号、米国特許第５，９９８，３９２号、米国特許第６，０１３，６３７号、米国特許第６，１１７，８４３号、米国特許出願公開第２００３／０１７０１９６号、米国特許出願公開第２００２０６４５４１号、および米国特許出願公開第２００５００３７０８７号に記載されている。Ｈ．Ｔａｔａｐｕｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ  Ｄｒｕｇｓ，３２（６），２３９−２４８，１９９５、には、コアセルベーション相分離法により調製された過酸化ベンゾイルマイクロカプセルに関して記載されている。
【０００４】
同じ組成物中に一緒に配合された場合に、有効成分（活性薬剤）が化学的に安定な、ＢＰＯおよびレチノイドを含む組成物に対する広く知られている必要性が今でも存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本出願の発明者らは、活性薬剤の過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）およびアダパレンを含む組成物において、少なくとも１種類の活性薬剤がマイクロカプセル中に封入される（シェルによりコートされる）場合、このような組成物は、たとえ活性薬剤が、少なくとも２％ＢＰＯおよび少なくとも０．２％のアダパレンの量で存在する場合でも（少なくとも一方がシェル内に封入されている）、極めて低い刺激および高い耐容性を有することを見出した。
【０００６】
エピデュオのＳＢＡでは、２．５％のＢＰＯおよび０．１％のアダパレンを含む組成物は、２．５％または５％のＢＰＯを含む組成物に対する耐容性と同様であることが示されたことに留意されたい。しかし、５％のＢＰＯおよび０．１％のアダパレンを含む組成物の耐容性に関しては、この組成物は、１０％ＢＰＯの組成物と同程度のかなり大きい刺激を示した。
【０００７】
したがって、本発明は、活性薬剤として、少なくとも２重量％の量の過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）と、少なくとも０．２重量％の量のアダパレンとを含み、前記活性薬剤のうちの少なくとも一方がマイクロカプセル中に封入されている組成物を提供する。
【０００８】
活性薬剤のそれぞれは、マイクロカプセル中に封入されても、または封入されなくてもよいことに留意されたい。一方または両方の活性薬剤がマイクロカプセル中に封入される場合の実施形態では、それぞれの活性薬剤は単一のマイクロカプセルのコアを占める。
【０００９】
いくつかの実施形態では、それぞれの活性薬剤は、マイクロカプセル中に封入される。
【００１０】
他の実施形態では、マイクロカプセルは金属酸化物シェルを有する。
【００１１】
さらなる実施形態では、ＢＰＯは、固体粒子状物質の形態である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ＢＰＯは、組成物中に、少なくとも２．５重量％の量で含まれている。他の実施形態では、ＢＰＯは、組成物中に、少なくとも４重量％の量で含まれている。またさらなる実施形態では、ＢＰＯは、組成物中に、２．５重量％〜５重量％の量で含まれている。
【００１３】
いくつかの実施形態では、アダパレンは、組成物中に、少なくとも０．２５重量％の量で含まれている。他の実施形態では、アダパレンは、組成物中に、少なくとも０．３重量％の量で含まれている。さらなる実施形態では、アダパレンは、組成物中に、０．２重量％〜約０．５重量％の量で含まれている。
【００１４】
いくつかの実施形態では、マイクロカプセルは、活性薬剤上に直接堆積されたシェルを有する。いくつかの実施形態では、シェルはＢＰＯ上に直接堆積され、コア中にＢＰＯを含むマイクロカプセルを形成する。他の実施形態では、シェルはアダパレン上に直接堆積され、コア中にアダパレンを含むマイクロカプセルを形成する。さらなる実施形態では、シェルはＢＰＯ上に直接堆積され、およびアダパレン上に直接堆積され、コア中にＢＰＯおよびアダパレンをそれぞれ含む２つの別々のマイクロカプセルを形成する。
【００１５】
他の実施形態では、金属酸化物シェルが活性薬剤上に直接堆積される。いくつかの実施形態では、金属酸化物シェルが前記ＢＰＯ上に直接堆積され、コア内にＢＰＯを含むマイクロカプセルを形成する。他の実施形態では、金属酸化物シェルが前記アダパレン上に直接堆積され、コア内にアダパレンを含むマイクロカプセルを形成する。さらなる実施形態では、金属酸化物シェルがＢＰＯ上に直接堆積され、およびアダパレン上に直接堆積され、コア中にＢＰＯおよびアダパレンをそれぞれ含む２つの別々のマイクロカプセルを形成する。
【００１６】
いくつかのその他の実施形態では、本発明の組成物は、参照組成物に比べて向上した安定性を有し、本発明の組成物と参照組成物との間の差異は、参照組成物では、有効成分（活性薬剤）がコーティングされていない（カプセル化されていない、封入されていない）という点である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも１種類の追加的な活性薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の追加的な活性薬剤は、少なくとも１種類の抗生物質である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、金属酸化物は、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ、およびこれらの混合物から選択される。さらなる実施形態では、金属酸化物はシリカである。
【００１９】
さらなる実施形態では、本発明の組成物は、局所投与に好適する。いくつかのさらなる実施形態では、本発明の組成物は、ゲルの形態である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、マイクロカプセルは、固体粒子状物質の表面上への金属酸化物の堆積により調製される。他の実施形態では、マイクロカプセルは、水中油型その場重合カプセル化法により調製される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、マイクロカプセルは、コア中に相変化物質（ＰＣＭ）をさらに含む。この実施形態によるマイクロカプセルの調製は、国際公開第ＷＯ２０１１／０８０７４１号で見出すことができる。この特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、有効成分がコーティングされていない参照組成物に比べて副作用が減少した。いくつかの実施形態では、副作用は、刺激、紅斑、刺すような痛み、そう痒、落屑、乾燥、およびこれらの組み合わせの内の少なくとも１つから選択される。
【００２３】
本発明は、対象の表面状態の処置方法を提供し、該方法は、本発明の組成物のその表面への局所投与を含む。いくつかの実施形態では、表面は、皮膚または粘膜である。他の実施形態では、表面状態は、アクネ、酒さ、乾癬、光老化皮膚、色素沈着過剰皮膚、粘膜感染領域、炎症性皮膚炎、およびこれらの組み合わせから選択される。
【００２４】
本発明はキットをさらに提供し、該キットは、
（ａ）少なくとも２重量％の量のＢＰＯを第１の活性薬剤として含む第１の組成物、および
（ｂ）少なくとも０．２重量％の量のアダパレンを第２の活性薬剤として含む第２の組成物、を含み、
第１および第２の活性薬剤のうちの少なくとも一方がシェルによりコーティングされている。
【００２５】
いくつかの実施形態では、第１および第２の活性薬剤の内の１種類がシェルによりコーティングされ、残りの１種類がコーティングされていない遊離形態の有効成分またはコーティングされた形態の有効成分として存在する。いくつかの実施形態では、シェルは金属酸化物シェルである。
【００２６】
他の実施形態では、キットは、アクネ、酒さ、乾癬、光老化皮膚、色素沈着過剰皮膚、炎症性皮膚炎、粘膜感染領域の内の１つまたは複数から選択される疾患または障害の処置における使用説明書をさらに含み、使用は、前記処置のための第１および第２の組成物を組み合わせることを含む。
【００２７】
本発明は、有効成分としてＢＰＯおよびアダパレンを含む局所投与用の組成物に関し、有効成分の１種類、すなわち、ＢＰＯまたはアダパレンは、金属酸化物層によりコーティングされた有効成分の固体粒子状物質を含む第１のマイクロカプセルの形態であり、残りの有効成分は、コーティングされていない遊離形態の有効成分またはコーティングされた形態の有効成分として存在する。
【００２８】
本発明は、本発明で定義される局所投与用の組成物にさらに関し、該組成物は、有効成分がコーティングされていない参照組成物に比べて副作用が減少した。
【００２９】
本発明は、対象の表面状態の処置方法にさらに関し、該方法は、本発明に記載の組成物をその表面に局所投与することを含む。
【００３０】
本発明は、一緒に配合する場合に化学的に不安定であるＢＰＯおよびアダパレンを有効成分として含み、その有効成分のうちの少なくとも一方が向上した安定性を示す組成物の調製方法にさらに関し、該方法は、
（ａ）有効成分の内の１種類の固体粒子状物質を金属酸化物コーティング層を用いてコーティングすることによって、組成物中のＢＰＯおよびアダパレンを相互から分離し、第１のマイクロカプセルを形成し、残りのＢＰＯおよびアダパレンをコーティングされていない遊離形態の有効成分またはコーティングされた形態の有効成分として組成物に組み込むこと、および
（ｂ）組成物の調製のために賦形剤を加えること、を含む。
【００３１】
さらに、本発明はキットに関し、該キットは、
（ａ）第１の有効成分としてＢＰＯを含む第１の組成物、および
（ｂ）第２の有効成分としてアダパレンを含む第２の組成物を含み、第１および第２の有効成分のうちの少なくとも一方が金属酸化物層によりコーティングされている。
【００３２】
さらに、本発明は、本発明で記載のようにキットを使用する方法に関し、第１の組成物および第２の組成物が同時にまたは順次に対象の身体表面に適用される。
【００３３】
本明細書で開示されている主題をよりよく理解するために、また、どのようにして実際に実施し得るかを例示するために、以降で単なる非限定的な例として添付の図面を参照しながら実施形態を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】動物の全ての部位からの、重篤度を示す紅斑スコアの合計を示すグラフで、本発明による製剤（ＤＰ）、エピデュオ（登録商標）ゲル群および未処置群に対し、ＤＰ投与中および追跡調査期間中に２人の評価者により実施された。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明は、同じ組成物中に２種類またはそれを超える反応性活性薬剤を配合できるという知見に基づいている。意外にも、本発明において、これらの活性薬剤の内の１種類の固体粒子状物質（またはそれぞれのこれらの活性薬剤）を、例えば、金属酸化物コーティングによりコーティングし、それにより、同じ組成物中でこれらの２種類の活性薬剤を相互に分離することにより、化学的に反応性である過酸化物（特に過酸化ベンゾイル）およびレチノイド（特にアダパレン）を同じ組成物中で配合することが可能であるということが明らかになった。このような組成物は、コーティングされていない活性薬剤を含む参照組成物に比べて、有効成分（活性薬剤）の化学的安定性の観点から有利であることが明らかになり、また、副作用を減らせることがさらに明らかになった。
【００３６】
したがって、本発明は、有効成分としてＢＰＯおよびアダパレンを含む局所投与用の組成物に関し、有効成分（ＢＰＯまたはアダパレン）の１種類は、金属酸化物層によりコーティングされた有効成分の固体粒子状物質を含む第１のマイクロカプセルの形態であり、有効成分の残りの１種類は、コーティングされていない遊離形態の有効成分またはコーティングされた形態の有効成分として存在する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、用語の「マイクロカプセル」は、コアシェル構造を有する微粒子を意味し、前記コアは本明細書で定義の活性薬剤（コア材料）を含み、コア封入マイクロカプセルを形成するシェルによりコーティングされる。いくつかの実施形態では、コーティング／シェルは、コア材料上に直接堆積される。いくつかの実施形態では、コア材料は固体である。他の実施形態では、コア材料は半固形である。いくつかの実施形態では、コア材料は活性薬剤の固体粒子からなる。他の実施形態では、コア材料は活性薬剤の固体粒子を含む。いくつかのその他の実施形態では、コア材料は液相／油性相である。
【００３８】
マイクロカプセル（本明細書では、一般的用語「粒子」または「微粒子」によっても表記される）の大きさは、本明細書では、Ｄ９０と呼ばれ、これは、９０％の粒子（体積％として測定）が、表示寸法またはそれ未満の粒子を含むことを意味する。したがって、例えば、１０マイクロメートル（「ミクロン」）の直径を有すると表示された球状粒子の場合、この粒子が１０ミクロンのＤ９０を有することを意味する。Ｄ９０（ｄ（０．９）とも呼ばれる）は、レーザー回折により測定されてもよい。球形状以外の形状を有する粒子の場合、Ｄ９０は、複数の粒子の直径の平均値を意味する。
【００３９】
ゾル−ゲル法を使って、種々の有効成分を封入し、それにより、有効成分を環境から分離した。いくつかの実施形態では、マイクロカプセルは、次の文献（参照により本明細書に組み込まれる）に開示のゾル−ゲル法を使って形成される：米国特許第６，３０３，１４９号、米国特許第６，２３８，６５０号、米国特許第６，４６８，５０９号、米国特許第６，４３６，３７５号、米国特許出願公開第２００５０３７０８７号、米国特許出願公開第２００２０６４５４１号、および国際公開第ＷＯ００／０９６５２号、国際公開第ＷＯ００／７２８０６号、および国際公開第ＷＯ０１／８０８２３号、国際公開第ＷＯ０３／０３４９７号、国際公開第ＷＯ０３／０３９５１０号、国際公開第ＷＯ００／７１０８４号、国際公開第ＷＯ００５／００９６０４号、および国際公開第ＷＯ０４／８１２２２号は、ゾルゲルマイクロカプセルおよびそれらの調製方法を開示している；欧州特許第ＥＰ０９３４７７３号および米国特許第６，３３７，０８９号はコア材料およびオルガノポリシロキサンから作製されたカプセル剤壁を含むマイクロカプセルおよびそれらの製造について教示している；欧州特許第ＥＰ０９４１７６１号および米国特許第６，２５１，３１３号も同様に、オルガノポリシロキサンのシェル壁を有するマイクロカプセルの調製について教示している；米国特許第４，９３１，３６２号は、水に不混和性の活性成分を含む水不混和性の内部液相を有するマイクロカプセルまたはマイクロマトリックス体を形成する方法を記載している。ゾル−ゲル法により調製されたマイクロカプセルは、英国特許第２４１６５２４号、米国特許第６８５５３３５号、国際公開第ＷＯ０３／０６６２０９号にも開示されている。
【００４０】
本発明のいくつかの実施形態では、コーティングされた形態の有効成分（マイクロカプセル）は、例えば、米国特許第４，６９０，８２５号、米国特許第５，１４５，６７５号、米国特許第５，８７９，７１６号および米国特許第５，９５５，１０９号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のように、ポリマーマイクロスポンジの形であってもよく、この場合、有効成分はマイクロスポンジ中に吸収されるかまたは封入される。
【００４１】
他の実施形態では、マイクロカプセルは、米国特許第７，６２９，３９４号、米国特許第９，２０５，３９５号、米国特許出願公開第２０１５／０３２８６１５号、米国特許出願公開第２０１４／０１８６６３０号；制御放出マイクロカプセル：インド特許第ＩＮ０１９５８ＣＨ２００７号、インド特許第ＩＮ０２０８０ＣＨ２００７号、米国特許第４，２３５，８７２号、米国特許第４６７０２５０号、欧州特許第ＥＰ０２４８５３１号、米国特許第４，９７０，０３１号、米国特許第５，２３８，７１４号、国際公開第ＷＯ９３２１７６４号、米国特許第５，５７５，９８７号、国際公開第ＷＯ９４２００７５号、米国特許出願公開第２００４／１３７０３１号、米国特許出願公開第２００６／００３０１４号、米国特許出願公開第２０１０／１８０４６４号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示の封入プロセスにより形成される。
【００４２】
コア（固体粒子状物質である）は、例えば、ロッド、板、楕円、立方体、または球形状などの任意の形状であってよい。
【００４３】
球形状を有するコアの場合には、直径（Ｄ９０）は、０．３〜９０ミクロン、いくつかの実施形態では、０．３〜５０ミクロン、いくつかのさらなる実施形態では、１〜５０ミクロン、いくつかのさらなる実施形態では、５〜３０ミクロンの範囲であってよい。
【００４４】
表現の「直径（Ｄ９０）は０．３〜９０ミクロンの範囲であってよい」は、９０体積％の粒子（この場合では粒子のコア）が０．３〜９０ミクロンの範囲内の値またはそれ未満の値であってよいことを意味する。
【００４５】
ほぼ球形状のコアまたは立方体に類似の形状を有するコアの場合には、辺の平均寸法が、０．３〜８０ミクロン、いくつかの実施形態では、０．３〜４０ミクロン、いくつかのさらなる実施形態では、０．８〜４０ミクロン、いくつかのさらなる実施形態では、４〜１５ミクロンの範囲であってよい。
【００４６】
ロッド形状、楕円形状および板形状のコアの場合には、最大寸法（最大長の軸寸法）が通常、１０〜１００ミクロン、いくつかの実施形態では、１５〜５０ミクロンの範囲であり、最小寸法が通常、０．５〜２０ミクロン、いくつかのさらなる実施形態では、２〜１０ミクロンの範囲である。
【００４７】
本発明の一実施形態では、マイクロカプセル（コーティングされた粒子状物質）は、０．５〜１００μｍまたはマイクロカプセルのいくつかの実施形態では、マイクロカプセルの直径は１〜５０μｍの範囲、いくつかのその他の実施形態では、５〜３０μｍの範囲の直径（ｄ９０）を有する。本発明のマイクロカプセルは、コア材料中における金属酸化物層で分割された領域（すなわち、水不溶性粒子状物質）からなることは理解されよう。
【００４８】
さらなる本発明の一実施形態では、得られた金属酸化物コーティング層は、０．１μｍまたはそれを超える幅（厚さ）を有し、いくつかの実施形態では、金属酸化物コーティング層は０．１〜１０μｍの幅（厚さ）を有する。
【００４９】
さらなる本発明の一実施形態では、得られた金属酸化物コーティング層は、０．３μｍまたはそれを超える幅（厚さ）を有し、いくつかの実施形態では、金属酸化物コーティング層は０．３〜１０μｍの幅を有する。
【００５０】
さらなる本発明の一実施形態では、金属酸化物層の厚さは、０．１〜１０μｍの範囲である。いくつかのさらなる実施形態では、金属酸化物層の厚さは、０．１〜３μｍの範囲であり、いくつかのさらなる実施形態では、０．１〜１μｍの範囲である。金属酸化物層の厚さは、いくつかの実施形態では、０．３〜３μｍの範囲であってもよく、いくつかのその他の実施形態では、０．３〜２μｍの範囲であってもよい。
【００５１】
さらなる本発明の一実施形態では、得られた金属酸化物コーティング層は、約０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、１．５、２または５μｍまたはそれを超える幅（厚さ）を有し、いくつかの実施形態では１０μｍまでの幅（厚さ）を有する。
【００５２】
金属酸化物層の幅は、粒子の円形断面で、最小幅が少なくとも、例えば、０．１μｍ（幅は、粒子表面（すなわち、金属酸化物表面）からコア−金属酸化物界面までの最小距離として測定される）であるというように、例えば、透過型電子顕微鏡または共焦点顕微鏡により測定し得る。
【００５３】
マイクロカプセルは、いくつかの実施形態では、コア材料は、金属酸化物を実質的に含まないこと、およびさらに、金属酸化物層は例えば、粒子状物質の粒子分散体（０．１μｍ未満のナノメートル範囲の）としてまたは粒子状物質の分子分散体として、コア材料を実質的に含まないことを特徴とする。
【００５４】
したがって、本発明の一実施形態では、金属酸化物層は、コア材料（分子の形でまたはナノメートルの粒子として）を実質的に含まない。これに関して、用語の「実質的に含まない」は、コア材料の分子の濃度またはナノメートルの粒子のコア材料の濃度が金属酸化物に比べて無視できる程度であることを意味する。同様に、表現の「コア材料は金属酸化物を実質的に含まない」は、コア中の金属酸化物の濃度がコア材料に比べて無視できる程度であることを意味する。マイクロカプセル（すなわち、第１のマイクロカプセル）は、いくつかの実施形態では、担体中に分散した場合に非浸出性であり、いくつかのその他の実施形態では、水性系担体中で非浸出性である。
【００５５】
別の実施形態では、マイクロカプセルがスプレー乾燥などの方法により調製される場合、活性薬剤を含むコア材料は、約３０ｗ／ｗ％までの、いくつかの実施形態では、約２０％までの金属酸化物をさらに含んでよく、金属酸化物コーティング層は、約３０ｗ／ｗ％までの、いくつかの実施形態では、約２０ｗ／ｗ％までの活性薬剤をさらに含んでよい。
【００５６】
用語の「非浸出性」は、室温（２０℃）での、１時間または定常状態濃度が達成されるまでの緩やかな撹拌下で、粒子状物質（活性薬剤）の粒子から水性系液体への浸出が、５ｗ／ｗ％未満、いくつかの実施形態では、３％未満、いくつかのさらなる実施形態では、１ｗ／ｗ％未満、いくつかのさらなる実施形態では、０．５ｗ／ｗ％未満、およびいくつかのその他の実施形態では、０．１ｗ／ｗ％未満であることを意味する。通常、水性系液体は水である。上記で示した値は、水性媒体に浸出した活性薬剤の、粒子内の活性薬剤の初期量に対するパーセンテージを意味する。上記で示した浸出値は、いくつかの実施形態では、０．１ｗ／ｗ％を超える、いくつかのさらなる実施形態では、１ｗ／ｗ％を超える、いくつかのさらなる実施形態では、３ｗ／ｗ％を超える、およびいくつかのその他の実施形態では、１０ｗ／ｗ％を超える、水性媒体中の粒子状物質の濃度を有する分散体を意味する。アダパレンの場合には、上記で示した浸出値は、いくつかの実施形態では、０．０１ｗ／ｗ％を超える、水性媒体中の粒子状物質の濃度を有する分散体を意味する。
【００５７】
本発明の一実施形態では、金属酸化物の、固体粒子状物質に対する重量比は、１：９９〜５０：５０の範囲である。金属酸化物層の、固体粒子状物質に対する重量比は、３：９７〜５０：５０、５：９５〜５０：５０、１０：９０〜５０：５０、５：９５〜３０：７０、１０：９０〜３０：７０の範囲であってもよい。さらに、本発明の一実施形態では、金属酸化物の、固体粒子状物質に対する重量比は、１０：９０〜２０：８０の範囲である。
【００５８】
本発明の別の実施形態では、スプレー乾燥法が使用される場合、金属酸化物の、固体粒子状物質に対する重量比は、５：９５〜９５：５の範囲であってよい。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「コーティングされていない遊離形態」という用語は、組成物中で有効成分（ＢＰＯまたはアダパレン）がその「裸の」形で存在することを意味し、有効成分が、ポリマー担体中に、埋め込まれる、封入される、閉じ込められるまたは包み込まれる状態に完全にはなっていないで、組成物中で組成物担体と直接接触状態で存在することを意味する。本明細書で使用される場合、「コーティングされた形態の有効成分」という用語は、有効成分が、例えば、固体分散体または分子分散体として、有機または無機担体であってよく、有効成分を分散させるためのマトリックスとして機能しても、または前記有効成分をコーティングする封入材料として機能してもよい（すなわち、有効成分はコア中に存在するか、または有機または無機ポリマーであってよいポリマー材料から構成されるシェルにより封入されるコア材料である）ポリマー担体中に、埋め込まれている、分散されている、閉じ込められている、または包み込まれていることを意味する。
【００６０】
本発明の好ましい実施形態では、コーティングされた形態の有効成分は、金属酸化物層によりコーティングされた有効成分の固体粒子状物質を含む第２のマイクロカプセルである。
【００６１】
さらに、本発明の一実施形態では、第１のマイクロカプセルは金属酸化物層によりコーティングされたＢＰＯの固体粒子状物質を含む。
【００６２】
本発明の一実施形態では、ＢＰＯは金属酸化物層によりコーティングされたＢＰＯの固体粒子状物質を含む第１のマイクロカプセルの形態であり、アダパレンは金属酸化物層によりコーティングされたアダパレンの固体粒子状物質を含む第２のマイクロカプセルの形態である。
【００６３】
これらの実施形態では、金属酸化物コーティング層は有利である。理由は、活性薬剤の粒子状物質をその周辺媒体から分離し、それにより、同じ組成物中に存在する活性薬剤の交差反応性を防ぐことができ、しかも、処置されるべき表面への適用時に、粒子状物質を放出させることができるためである。
【００６４】
用語の「固体水不溶性薬剤」は、室温（２０℃）で、３ｗ／ｗ％未満の、典型的には１％未満の、および時には、０．５ｗ／ｗ％未満の水中溶解度を有する固体材料を意味する。「固体水不溶性薬剤」は、０．１ｗ／ｗ％未満の溶解度を有してもよい。
【００６５】
「固体水不溶性薬剤」はまた、本明細書で「固体水不溶性粒子状物質」または「固体粒子状物質」と呼ばれる場合もある。
【００６６】
本発明の組成物は、担体を含む。本発明の一実施形態では、担体は、軟膏、クリーム、ローション、油、溶液（いくつかの実施形態では、水溶液）、乳剤、ゲル、ペースト、乳汁、エアロゾル、粉末、または発泡体の形態である。いくつかの実施形態では、担体は水性系担体である（例えば、ゲル、水中油型乳剤または水中油型クリーム、水溶液、発泡体、ローション、噴霧剤）。
【００６７】
したがって、組成物の最終形態は、担体に関して述べた上記形態のいずれかであってよく、マイクロカプセルはその担体中に分散される。最終的形態の組成物は、洗浄剤または洗剤の形態であってもよい。
【００６８】
さらに、本発明の一実施形態では、組成物は、参照組成物に比べて向上した安定性を有し、本発明の組成物と参照組成物との間の差異は、参照組成物では有効成分がコーティングされていないという点である。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「向上した安定性」という用語は、室温（２０〜２５℃）において３ヶ月にわたる時間で、または３０℃において１ヶ月にわたる時間で、過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル）の存在下でのアダパレンの分解が、いくつかの実施形態では、初期レチノイド濃度の３０％未満、いくつかのさらなる実施形態では、２０％未満、いくつかのさらなる実施形態では、１０％未満であることを意味する。
【００７０】
本発明の一実施形態では、組成物は追加的な活性薬剤をさらに含む。
【００７１】
いくつかの実施形態では、追加的な活性薬剤は抗生物質である。いくつかのさらなる実施形態では、抗生物質は、リンコマイシンファミリーの抗生物質である。いくつかのその他の実施形態では、リンコマイシンファミリーの抗生物質は、クリンダマイシン、その薬学的に許容可能な塩またはそのエステルである。
【００７２】
抗生物質は、コーティングされていない遊離形態のまたはコーティングされた形態の有効成分として存在してよい。コーティングされていない遊離形態のおよびコーティングされた遊離形態は、ＢＰＯおよびアダパレンに関して本発明で記載の通りであってよい。
【００７３】
いくつかの実施形態では、金属酸化物は、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ、およびこれらの混合物から選択される。いくつかのその他の実施形態では、金属酸化物はシリカである。
【００７４】
さらに、本発明の一実施形態では、マイクロカプセル（コーティングされた粒子状物質）は、０．５〜１００μｍの直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、０．８〜１００μｍ、いくつかのさらなる実施形態では、１〜５０μｍ、およびいくつかのその他の実施形態では、２〜３０μｍの直径を有する。
【００７５】
本発明の特定の実施形態は、コーティングされた粒子状物質の金属酸化物層の表面は、その表面に結合した有機基、いくつかの実施形態では、疎水基により化学的に改質され得る。
【００７６】
疎水基は、例えば、アルキル基（このようなアルキル基は１つまたは複数のフルオロ原子によりさらに置換されてもよい）、アリール基（ベンジルまたはフェニルなど）、およびこれらの組み合わせであってよい。これらの基は、プロセスに関して下記した通りのものであってもよい。
【００７７】
さらなる本発明の一実施形態では、第１のマイクロカプセルは、固体粒子状物質の表面上への金属酸化物の堆積により調製される。金属酸化物の粒子状物質の表面上への堆積は、粒子状物質の表面上への金属酸化物塩を析出させ、以下に記載のようにその上に金属酸化物層を形成することにより、またはスプレー乾燥法により実施し得る。
【００７８】
いくつかの実施形態では、第１のマイクロカプセルは、下記を含むプロセスにより調製される：
（ａ）固体の非水溶性粒子状物質をイオン性添加物および水性媒体と接触させて、表面に正電荷を有する粒子状物質の分散体を得ること、
（ｂ）固体の非水溶性粒子状物質を、粒子状物質の表面上への金属酸化物塩の析出によりコーティングし、その上に金属酸化物コーティング層を形成すること、および
（ｃ）前記コーティング層をエージングすること。
【００７９】
またさらなる本発明の一実施形態では、第１のマイクロカプセルは、固体の非水溶性粒子状物質を金属酸化物でコーティングするプロセスにより調製され、該プロセスは、
（ａ）固体の非水溶性粒子状物質をイオン性添加物および水性媒体と接触させて、表面に正電荷を有する粒子状物質の分散体を得ること、
（ｂ）粒子状物質を、金属酸化物塩を粒子状物質の表面上に析出させてその上に金属酸化物層を形成し、それにより、金属酸化物コーティング層によりコーティングされた粒子状物質を得ることを含むコーティング手順に供すること、
（ｃ）ステップ（ｂ）を少なくとも４回多く反復すること、および
（ｄ）前記コーティング層をエージングすること、を含む。
【００８０】
記載したプロセスでは、固体の非水溶性粒子状物質はＢＰＯまたはアダパレンを意味する。記載したプロセスを使用して、本発明で記載の組成物中に組み込んでもよい追加的な有効成分（例えば、抗生物質）もコーティングし得る。
【００８１】
プロセスのステップ（ａ）は、例えば、粉砕またはホモジナイゼーションにより、粒子状物質の粒径を所望の粒径まで小さくすることをさらに含んでもよい。
【００８２】
いくつかの実施形態では、上記プロセスのステップ（ｃ）は、４回〜約１０００回反復される。いくつかの実施形態では、これは、上記プロセスのステップ（ｂ）が、４回〜約１０００回反復されることを意味する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、プロセスは、ステップ（ｃ）を４回〜３００回、いくつかのさらなる実施形態では、４回〜１００回反復することを含む。いくつかのさらなる実施形態では、上記プロセスのステップ（ｃ）は、５回〜約８０回、いくつかのその他の実施形態では、５回〜５０回反復される。いくつかの実施形態では、これは、ステップ（ｂ）が、ステップ（ｃ）に関し上記で示したように反復されることを意味する。
【００８４】
本発明の一実施形態では、プロセスは、
（ａ）固体の非水溶性粒子状物質を、第１のカチオン性添加物および水性媒体と接触させて、表面に正電荷を有する粒子状物質の分散体を得ること、
（ｂ）粒子状物質を、金属酸化物塩を粒子状物質の表面上に析出させて、金属酸化物コーティング層を粒子状物質上に形成することを含むコーティング手順に供すること、
（ｂ１）水性媒体中で、コーティングされた粒子状物質を、（ｉ）第２のカチオン性添加物、および（ｉｉ）非イオン性添加物の一方または両方である表面接着添加物と接触させること、
（ｂ２）ステップ（ｂ１）で得られた粒子状物質をステップ（ｂ）のようなコーティング手順に供すること、
（ｃ）ステップ（ｂ１）および（ｂ２）を少なくとも３回多く反復すること、および
（ｄ）金属酸化物コーティング層をエージングすること、を含む。
【００８５】
さらに、本発明の一実施形態では、プロセスは、
（ａ）固体の非水溶性粒子状物質を、アニオン性添加物、第１のカチオン性添加物および水性媒体と接触させて、表面に正電荷を有する粒子状物質の分散体を得ること、
（ｂ）粒子状物質を、金属酸化物塩を粒子状物質の表面上に析出させて、金属酸化物コーティング層を粒子状物質上に形成することを含むコーティング手順に供すること、
（ｂ１）水性媒体中で、コーティングされた粒子状物質を、（ｉ）第２のカチオン性添加物、および（ｉｉ）非イオン性添加物の一方または両方と接触させること、
（ｂ２）ステップ（ｂ１）で得られた粒子状物質をステップ（ｂ）のようなコーティング手順に供すること、
（ｃ）ステップ（ｂ１）および（ｂ２）を少なくとも３回多く反復すること、および
（ｄ）金属酸化物コーティング層をエージングすること、を含む。
【００８６】
本発明の一実施形態では、金属酸化物塩は、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、アルミン酸ナトリウム、アルミン酸カリウム、チタン酸ナトリウム、チタン酸カリウム、ジルコン酸ナトリウム、ジルコン酸カリウム、およびこれらの混合物から選択される。いくつかのその他の実施形態では、金属酸化物塩はケイ酸塩である。
【００８７】
特定の実施形態では、プロセスは、コーティング手順中に、コロイド状金属酸化物懸濁液、いくつかの実施形態では、水性系懸濁液（ナノメートル金属酸化物（金属酸化物ナノ粒子）を含む）を添加することをさらに含んでよい。いくつかの実施形態では、コロイド状金属酸化物懸濁液は、コロイド状シリカ懸濁液、コロイド状チタニア懸濁液、コロイド状アルミナ懸濁液、コロイド状ジルコニア懸濁液、コロイド状ＺｎＯ懸濁液、およびこれらの混合物から選択される。コロイド状金属酸化物懸濁液は、コーティングプロセス中（例えば、ステップ（ｂ）の１回または複数回の反復ステップ中に）に添加してよい。いくつかの実施形態では、ナノメートル金属酸化物の直径は、５〜１００ｎｍ（平均粒径）の範囲である。ナノメートル金属酸化物の、金属酸化物塩に対する重量比は、９５：５〜１：９９の範囲、いくつかの実施形態では、８０：２０〜５：９５の範囲、いくつかのさらなる実施形態では、７０：３０〜１０：９０の範囲、いくつかのその他の実施形態では、約６０：４０〜２０：８０の範囲であってよい。ナノメートル金属酸化物の、金属酸化物塩に対する重量比は、約５０：５０であってよい。
【００８８】
特定の実施形態では、粒子（第１および／または第２の本発明のマイクロカプセル）は、媒体中、通常は粒子状物質が可溶性であるアセトニトリル、イソプロピルミリステート、エタノールまたはメタノールなどの有機系溶媒中で、および粒子状物質の濃度が粒子状物質の溶解度より低い溶解量で、パドル法を使った溶出試験機で試験した場合、粒子から粒子状物質の５０ｗ／ｗ％を放出する時間が、前記粒子中の粒子状物質と実質的に同じ粒径を有する遊離形態の粒子状物質の溶解に比べて、少なくとも２倍長い、いくつかの実施形態では、少なくとも３倍長い、いくつかの実施形態では、少なくとも４倍長い、いくつかのさらなる実施形態では、少なくとも５倍長い、およびいくつかのその他の実施形態では、少なくとも１０倍長いことを特徴とし得る。
【００８９】
遊離形態の粒子状物質の溶解は、コーティングされた粒子状物質と同じ条件下で測定される。粒子から粒子状物質（活性薬剤）の５０ｗ／ｗ％を放出する時間は、遊離形態の５０ｗ／ｗ％溶解の時間と比較される。いくつかの実施形態では、溶解量は、粒子状物質の濃度が粒子状物質の溶解度の少なくとも半分より低いような量である。「溶解度」は、溶解媒体（例えば、アセトニトリル、イソプロピルミリステート、エタノールまたはメタノールなどの有機系溶媒）中の粒子状物質（有効成分）の溶解度を意味する。溶解量はまた、分析方法の検出レベルに依存することは理解されよう。溶解は、２０℃〜４０℃の温度で実施してよい。溶解は、５０〜２００ｒｐｍの撹拌速度で実施してよい。
【００９０】
特定の実施形態では、粒子の溶解は、粒子が上記プロセスで記載のような反復コーティングステップにより調製される場合、上述の通りである。
【００９１】
特定の実施形態では、粒子は、上記プロセスで記載のような反復コーティングステップにより調製される。
【００９２】
第１のマイクロカプセルは、共有のＰＣＴ出願の、国際公開第ＷＯ２００７／０１５２４３号で開示のプロセスによっても調製し得る。この特許の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９３】
いくつかの実施形態では、マイクロカプセルは、コア中に相変化物質（ＰＣＭ）をさらに含む。この実施形態によるマイクロカプセルの調製は、国際公開第ＷＯ２０１１／０８０７４１号で見出すことができる。この特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９４】
したがって、いくつかの実施形態では、金属酸化物シェル内に封入されたコアを有するマイクロカプセルの調製プロセスは、
（ａ）水性相中で少なくとも１種類の活性薬剤および少なくとも１種類の相変化物質を含む油性相の乳化により水中油型乳剤を調製し、少なくとも１種類の油性相および水性相がゾルゲル前駆物質を含むこと、
（ｂ）乳剤をマイクロカプセル形成条件に供し、それにより、前記マイクロカプセルを得ること、を含む。
【００９５】
このように、これらの実施形態によるマイクロカプセルのコアは、少なくとも１種類の活性薬剤および少なくとも１種類の相変化物質を含み、これらの両方ともマイクロカプセルの金属酸化物シェルにより取り囲まれているマイクロカプセルの内側部分を指す。担体、賦形剤、薬学的に許容可能なポリマーまたは塩など、生成されるマイクロカプセルの使用目的に合致する全てのものを含む、追加的な化合物がコア内に存在してもよく、これは、前記マイクロカプセルを調製する当業者には明らかであることに留意されたい。本発明の前記マイクロカプセルのコアは、前記少なくとも１種類の活性薬剤および少なくとも１種類の相形成物質を含んでもよい。
【００９６】
いくつかの実施形態では、室温でのコアの粘度は、約３００ｃＰ、３５０ｃＰ、４００ｃＰ、４５０ｃＰ、５００ｃＰ、５５０ｃＰ、６００ｃＰ、６５０ｃＰ、７００ｃＰ、７５０ｃＰ、８００ｃＰ、９００ｃＰ、１０００ｃＰ、２０００ｃＰ、３０００ｃＰ、４０００ｃＰ、５０００ｃＰ、６０００ｃＰ、７０００ｃＰ，８０００ｃＰ，９０００ｃＰ，１０，０００ｃＰ、２０，０００ｃＰ、３０，０００ｃＰ、４０，０００ｃＰ、５０，０００ｃＰ、６０，０００ｃＰ、７０，０００ｃＰ、８０，０００ｃＰ、９０，０００ｃＰ、１００，０００ｃＰ、２００，０００ｃＰ、３００，０００ｃＰ、４００，０００ｃＰ、５００，０００ｃＰ、６００，０００ｃＰ、７００，０００ｃＰ、８００，０００ｃＰ、９００，０００ｃＰまたは１，０００，０００ｃＰであってよい（各種条件下で測定した場合）。いくつかの実施形態では、室温でのコアの粘度は、約３００〜６００ｃＰである。他の実施形態では、室温でのコアの粘度は、約４００〜５００ｃＰである。さらなる実施形態では、室温でのコアの粘度は、約３００〜１０，０００ｃＰである。他の実施形態では、室温でのコアの粘度は、約５，０００〜１，０００，０００ｃＰである。いくつかのさらなる実施形態では、室温でのコアの粘度は、約２０，０００〜１，０００，０００ｃＰである。
【００９７】
本発明の他の実施形態では、コアは、室温で固体であってよい。他の実施形態では、コアは、室温で半固相であってよい。
【００９８】
本発明のプロセスで利用される油性相は、少なくとも１種類の活性薬剤および少なくとも１種類の相変化物質を含む。少なくとも１種類の活性薬剤は水不溶性液体の形態、または少なくとも１種類の活性薬剤を含む非水溶性液体中の分散体の形態であってよい。
【００９９】
用語の「相変化物質」（ＰＣＭ）は、暴露されている温度に応じて、物質（相）の状態、または少なくともその粘度、を変えることができる任意の物質を包含することを意味している。ＰＣＭは、典型的には、特定の温度で融解および凝固を可能とする高い融解熱を有し、大量のエネルギーを貯蔵および放出できる。熱は、ＰＣＭ物質が固体から液体に、およびその逆に変化する場合に、吸収または放出される。ＰＣＭが相または粘度を変える温度（例えば、それらの融解温度）に達すると、それらはほぼ一定温度で大量の熱を吸収する。ＰＣＭは、全ての物質が液相に変換されるまで、顕著な温度の上昇なしに熱の吸収を続ける。液体物質のまわりの環境温度が下がると、ＰＣＭは固化し、その貯蔵潜熱を放出する。本発明の一実施形態では、本発明のプロセスで利用される相変化物質は、本発明のプロセスにより利用される任意の化合物と非反応性である有機材料であり、室温で前記ＰＣＭが約３００ｃＰ〜１，０００，０００ｃＰの粘度を有することを特徴とする（各種条件下で測定した場合）。いくつかの実施形態では、室温での前記ＰＣＭの粘度は、３００ｃＰ、３５０ｃＰ、４００ｃＰ、４５０ｃＰ、５００ｃＰ、５５０ｃＰ、６００ｃＰ、６５０ｃＰ、７００ｃＰ、７５０ｃＰ、８００ｃＰ、９００ｃＰ、１０００ｃＰ、２０００ｃＰ、３０００ｃＰ、４０００ｃＰ、５０００ｃＰ、６０００ｃＰ、７０００ｃＰ，８０００ｃＰ，９０００ｃＰ，１０，０００ｃＰ、２０，０００ｃＰ、３０，０００ｃＰ、４０，０００ｃＰ、５０，０００ｃＰ、６０，０００ｃＰ、７０，０００ｃＰ、８０，０００ｃＰ、９０，０００ｃＰ、１００，０００ｃＰ、２００，０００ｃＰ、３００，０００ｃＰ、４００，０００ｃＰ、５００，０００ｃＰ、６００，０００ｃＰ、７００，０００ｃＰ、８００，０００ｃＰ、９００，０００ｃＰまたは１，０００，０００ｃＰであってよい（各種条件下で測定した場合）。
【０１００】
一実施形態では、少なくとも１種類の相変化物質は、天然または合成パラフィン（例えば、分子式ＣｎＨ２ｎ＋２（ｎ＝１０〜１００）を有する）、Ｃ１０−Ｃ１００アルカン、Ｃ１０−Ｃ１００アルケン（少なくとも１つの二重結合を有する）、Ｃ１０−Ｃ１００アルキン（少なくとも１つの三重結合を有する）、脂肪族アルコール（例えば、分子式ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎ＝１０〜１００）を有する）および脂肪酸（例えば、分子式ＣＨ３（ＣＨ２）２ｎＣＯＯＨ（ｎ＝１０〜１００）を有する）、またはこれらの任意の組み合わせから選択される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の相変化物質は、少なくとも１種類の天然または合成パラフィンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の相変化物質は、Ｃ１０−Ｃ１００脂肪族アルコール（他の実施形態では、Ｃ１０、Ｃ２０、Ｃ３０、Ｃ４０、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０、Ｃ８０、Ｃ９０〜Ｃ１００脂肪族アルコール）である。さらなる実施形態では、少なくとも１種類の相変化物質は、Ｃ１０−Ｃ１００脂肪族脂肪酸（他の実施形態では、Ｃ１０、Ｃ２０、Ｃ３０、Ｃ４０、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０、Ｃ８０、Ｃ９０〜Ｃ１００脂肪族脂肪酸）である。
【０１０２】
同じ組成物におけるＢＰＯおよびアダパレンの組み合わせは、それぞれの活性薬剤上に形成される金属酸化物（例えば、シリカ）層の改質により、活性薬剤の放出プロファイルに差異が生ずるように設計できる。例えば、ＢＰＯを含むマイクロカプセルは、肉厚のシリカ層を有することにより、持続放出プロファイルを得ることができ、一方、アダパレンを含むマイクロカプセルは、肉薄のシリカ層を有するか、またはアダパレンはコーティング相が全くなく、それにより、急速放出プロファイルを得ることができる。
【０１０３】
本発明は、本発明で定義される局所投与用の組成物にさらに関し、該組成物は、有効成分がコーティングされていない参照組成物に比べて副作用が減少した。
【０１０４】
本発明の一実施形態では、副作用は、刺激、紅斑、刺すような痛み、そう痒、落屑、乾燥、およびこれらの組み合わせから選択される。副作用はまた、その他の類似の皮膚の望ましくない副作用であり得る。
【０１０５】
本発明は、対象の表面状態の処置方法にさらに関し、該方法は、本発明に記載の組成物をその表面に局所投与することを含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、表面は、皮膚または粘膜である。いくつかの実施形態では、表面状態は、アクネ、酒さ、乾癬、光老化皮膚、色素沈着過剰皮膚、粘膜感染領域、炎症性皮膚炎、およびこれらの組み合わせから選択される。
【０１０７】
このような表面状態は、いくつかの実施形態では、レチノイドおよび過酸化物により処置可能である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物であり、いくつかのその他の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、用語の「処置することまたは処置」は、皮膚または粘膜などの患者の体表面に関連する任意の状態（疾患または障害、例えば、アクネ、酒さ、乾癬、およびこれらの組み合わせ）の処置を含み、また、疾患または障害の抑制（すなわち、その発症の停止）、疾患または障害の緩和（すなわち、疾患または障害を退行させる）または疾患により引き起こされる状態（すなわち、疾患の症状）の緩和を含む。
【０１１０】
特異的疾患または障害の処置に使用できる有効成分の濃度は、組成物の総重量を基準として、２ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％のＢＰＯおよび０．２ｗ／ｗ％〜０．５ｗ／ｗ％のアダパレン、いくつかの実施形態では、２．５ｗ／ｗ％〜１５ｗ／ｗ％のＢＰＯおよび０．３ｗ／ｗ％〜０．４ｗ／ｗ％のアダパレン、いくつかのその他の実施形態では、２．５ｗ／ｗ％〜１０ｗ／ｗ％のＢＰＯおよび０．３ｗ／ｗ％〜０．５ｗ／ｗ％のアダパレンであってよい。個々の必要性は変化し得るが、有効量の組成物の最適範囲の決定は、当該技術の範囲内である。一般に、当業者により調節可能な、有効量の組成物を得るのに必要な投与量は、年齢、健康、身体状態、体重、レシピエントの疾患または障害の種類と程度、処置頻度、併用療法が使用される場合はその種類、および所望の効果の種類と範囲に応じて変化するであろう。
【０１１１】
さらに、本発明は、一緒に配合する場合化学的に不安定であるＢＰＯおよびアダパレンを有効成分として含み、その有効成分のうちの少なくとも一方が向上した安定性を示す組成物の調製方法に関し、該方法は、
（ａ）有効成分の内の１種類の固体粒子状物質を金属酸化物コーティング層を用いてコーティングすることによって、組成物中のＢＰＯおよびアダパレンを相互から分離し、第１のマイクロカプセルを形成し、残りの有効成分をコーティングされていない遊離形態の有効成分またはコーティングされた形態の有効成分として組成物に組み込むこと、および
（ｂ）組成物の調製のために賦形剤を加えること、を含む。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「化学的に不安定な」という用語は、劣化、分解して、および／または一方を他方と化学的に反応させて、有効成分の初期濃度の低下を生ずる有効成分を意味する。用語の「化学的に不安定な」は、光照射の結果としての「光化学的不安定性」も包含する。いくつかの実施形態では、向上した安定性は、レチノイドのことである。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、「分離」という用語は、組成物中に存在するＢＰＯの合計初期量の、９０ｗ／ｗ％超、いくつかの実施形態では、９５ｗ／ｗ％超、およびいくつかのさらなる実施形態では、９９ｗ／ｗ％超、ならびに組成物中に存在するアダパレンの合計初期量の、９０ｗ／ｗ％超、いくつかの実施形態では、９５ｗ／ｗ％超、およびいくつかのさらなる実施形態では、９９ｗ／ｗ％超が、同じ組成物中で相互に分離される（すなわち、直接接触しないまたは完全に混合されない）ことを意味する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、コーティングされた形態の有効成分は、有効成分の固体粒子状物質を金属酸化物コーティング層によりコーティングして第２のマイクロカプセルを形成することにより調製される。いくつかの実施形態では、前記コーティングは本発明で記載の通りである。
【０１１５】
本発明は、（ａ）第１の有効成分としてＢＰＯを含む第１の組成物、および（ｂ）第２の有効成分としてアダパレンを含む第２の組成物を含むキットにさらに関し、第１および第２の有効成分のうちの少なくとも一方が金属酸化物層によりコーティングされている。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、第１および第２の有効成分の内の１種類が金属酸化物層によりコーティングされ、残りの１種類がコーティングされていない遊離形態の有効成分またはコーティングされた形態の有効成分として存在する。
【０１１７】
一実施形態では、キットは、アクネ、酒さ、乾癬、光老化皮膚、色素沈着過剰皮膚、炎症性皮膚炎、粘膜感染領域の内の１つまたは複数から選択される疾患または障害の処置における使用説明書をさらに含み、使用は、前記処置のための前記第１および前記第２の組成物を組み合わせることを含む。
【０１１８】
さらに、本発明は、本発明で記載のようにキットを使用する方法に関し、第１の組成物および第２の組成物が同時にまたは順次に（１回適用に続いて次を適用）対象の身体表面に適用される。
【０１１９】
本発明の化合物を含む医薬組成物に言及する場合、本発明のマイクロカプセルと、薬学的に許容可能な助剤および必要に応じてその他の治療薬との混合物を包含することを理解されたい。助剤は、組成物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容可能」でなくてはならない。
【０１２０】
医薬組成物には、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、頬側および舌下を含む）、経腟または非経口（皮下、筋肉内、静脈内およびクモ膜下腔内を含む）投与またはインプラント経由投与に好適するものが含まれる。組成物は薬学の技術分野において周知のいずれかの方法により調製し得る。そのような方法には、本発明で使用される化合物、またはそれらの組合せと任意の助剤とを混合するステップが含まれる。
【０１２１】
助剤（単一または複数）は、副成分（単一または複数）とも呼ばれ、当該技術分野において従来からあるもの、例えば、担体、フィラー、バインダー、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、着香剤、酸化防止剤、および湿潤剤などが含まれる。
【０１２２】
経口投与用に好適する医薬組成物は、クリーム、ペースト、ゲル、溶液、乳剤または懸濁液などの別々の投与単位として提供されてもよい。
【０１２３】
本発明は、本明細書で前述のように使用するための組成物の使用説明書を含む包装材料と組み合わせて、前述の医薬組成物をさらに含む。
【０１２４】
非経口的投与用として好適な組成物には、水性および非水性滅菌注射剤が含まれる。前記組成物は、単位用量または複数回投与用容器、例えば、密閉バイアルおよびアンプルで提供してもよく、また、使用前に、滅菌液体担体、例えば、水の添加のみが必要な、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存してもよい。
【０１２５】
経皮投与用としては、例えば、ゲル剤、貼付剤または噴霧剤が意図され得る。例えば、経鼻吸入による肺内投与に好適する組成物または配合物には、細塵またはミストが含まれ、これらは、定量加圧型噴霧器、噴霧吸入器または空気吸入器により生成し得る。
【０１２６】
組成物の正確な投与量および投与計画は、達成されるべき治療効果または栄養効果に必然的に依存し、特定の配合、投与経路、ならびに組成物が投与される個々の対象の年齢および状態により変化してよい。
【０１２７】
実施例
【０１２８】
下記の実施例において、溶液の言及に関するすべての％値は、（ｗ／ｗ）によるものである。
分散液（懸濁液）の言及に関するすべての％値は、（ｗ／ｗ）によるものである。
特に指示がない限り、下記実施例で使用される全ての溶液は、示した成分の水溶液を意味する。
【０１２９】
実施例１：ＢＰＯのシリカによる封入（コーティング）
【０１３０】
ステップ１：粉砕：１１０ｇの７５％水和ＢＰＯ（ＵＳＰグレード、Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡから購入）を１５２ｇの０．４％のＣＴＡＣ溶液（０．００１％のケイ素消泡剤含有）中に懸濁させた。ステーターローターミキサー（ＩＫＡ  ６１００、１，５０００ｒｐｍで稼働）を用いて、ＢＰＯを粉砕した。懸濁液の粒度分布（ＰＳＤ）のｄ（０．９）が３５μｍ以下になるか、または温度が５０℃になると、粉砕を停止した。最終懸濁液を室温に冷却した。
【０１３１】
ステップ２：コーティング：コーティング手順中、懸濁液を機械的溶解機（６０ｍｍ）を用いて５００ＲＰＭで常に撹拌した。粉砕したＢＰＯ懸濁液を、５ＮのＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ８に補正した。１ｇの分量の１５％ケイ酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５ｗ／ｗ％）を加え、懸濁液を５分間撹拌した。１ｇの分量の３％ポリクオタニウム７（ポリジアリルアンモニウムクロリド）を加え、懸濁液を５分間撹拌した。５ＮのＨＣｌ溶液を用いて、ｐＨを６〜７に調節した。
一連の異なる厚さのシリカ層をＢＰＯのまわりに形成するために、この手順を５〜１００回反復した。
【０１３２】
エージングステップ：ｐＨ６．５のコーティングされたＢＰＯの懸濁液を、エージングのために室温で緩やかな撹拌下、２４時間保持した。
【０１３３】
実施例２：ＢＰＯ放出の分析的評価：
【０１３４】
シリカシェルからのＢＰＯの放出プロファイルを、ＢＰＯを溶解可能な、水／アセトニトリル溶液中で求めた。この方法はＢＰＯの強力な酸化特性をベースにしている。ＢＰＯは、Ｉ−イオンと反応して、Ｉ２を形成し、呈色反応を生ずる。次に、チオ硫酸ナトリウム（ＳＴＳ）を使って、Ｉ２を還元してＩ−に戻し、呈色を除去する。それぞれ１２．１１ｍｇの酸化剤ＢＰＯは、１ｍｌの０．１Ｍ  ＳＴＳにより還元できる。ＢＰＯ放出の評価は、溶液Ａおよび懸濁液Ｂを使って、以下に詳述したように実施した。
【０１３５】
１００ｇの溶液Ａの組成（３０％のＢＰＯの放出を識別できる）：５５ｇのアセトニトリル、１２．４ｇの０．１Ｍ  ＳＴＳ、４．５ｇのＫＩ、２８．１ｇの脱イオン水。
懸濁液Ｂ；ＢＰＯ懸濁液の調製：１００％ＢＰＯの２００ｍｇ（２０％ＢＰＯ懸濁液の１ｇ）を５ｍｌの計量瓶に秤取し、脱イオン水で５ｍｌまで満たす。手順：５０ｍｌのガラスビーカーに、４０ｍｌの溶液Ａおよび５ｍｌの懸濁液Ｂを添加する。黄色発色の時間を測定する。
【０１３６】
【表１】
2019142951.tif 000002
【０１３７】
実施例３：本発明の組成物を用いた飼育ブタにおける皮膚刺激試験
【０１３８】
飼育ブタにおける、１４日間の回復期間を含む１３日間の累積皮膚刺激試験を実施した。試験製剤には、次の処置群を含めた：
−ＤＰ＃１：４％Ｅ−ＢＰＯ／０．３％ＡＤＰＬ：４％のＥ−ＢＰＯ（シリカにより封入されたＢＰＯ）および０．３％の封入されていないアダパレン
−ＤＰ＃２：４％Ｅ−ＢＰＯ／０．３％Ｅ−ＡＤＰＬ：４％のＥ−ＢＰＯ（シリカにより封入されたＢＰＯ）および０．３％の封入されたアダパレン（シリカにより封入）
−エピデュオ（登録商標）（比較用の製品）：２．５％のＢＰＯおよび０．１％のアダパレン
−未処置比較群
【０１３９】
試験は、標準操作手順（ＳＯＰ）に準じて、およびスポンサー承認プロトコルに準じて実施した。試験は、イスラエル実験動物委員会により承認され、実験動物の管理と使用に関する指針（国家研究会議、１９９６）に準拠したイスラエル動物保護法に従って実施した。
【０１４０】
試験を実施し、本発明の２種類の異なる製剤（ＤＰ）の累積皮膚刺激を評価および比較し、また、１４日の連続した局所投与日数後、および未処置の皮膚に対し、これらのＤＰの刺激を起こす可能性を現在の市販製剤（エピデュオ（登録商標）（比較用製品））と比較した。１匹の動物の福祉上の懸念から、全ての動物の処置相の期間を１３日目で終了した。５匹の雌飼育ブタの１つの処置群に試験品を局所投与により８箇所の別々の投与部位に、１日１回、１３日の連続日数にわたり、１ｇ／部位の固定用量で背中に投与した（３×３ｃｍ）。背中の未処置の投与部位は、対照部位として維持し、試験品が適用されなかった場合（未処置群）を除き、処置部位と同様に処置した。投与の１３日後、動物を１４日間の回復期間の間、維持した。
【０１４１】
全動物に対し、罹患率、死亡率、損傷、食物および水摂取に対する観察を行い、１日２回記録した。臨床的観察をそれぞれの投与の日に、１日１回実施した。試験部位を、紅斑／痂皮および浮腫の試験前および０日目（投与前および投与日）から２６日目まで毎日、ドレイズスコア−（Ｄｒａｉｚｅ  Ｊ，Ｗｏｏｄａｒｄ  Ｇ，Ｃａｌｖｅｒｙ  Ｈ．１９４４。局所的に皮膚および粘膜に適用された物質の刺激と毒性を試験する方法。Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ８２：３７７−３９０。）に従ってスコア化した。体重を毎週測定し、記録した。臨床的観察を試験前および毎日実施した。試験終了時に、動物を安楽死させた。試験中、死亡はなかった。観察された臨床的知見は、この系統および年齢の動物に典型的なものである。
【０１４２】
累積刺激スコアおよび観察の結果を以下のように要約する。
【０１４３】
ＤＰ  ４％Ｅ−ＢＰＯ／０．３％ＡＤＰＬ： 
試験１２日目に始まった極めて軽微から輪郭の明確な紅斑が３匹の動物に存在し、試験１３日目までに全４匹の動物で極めて軽微から中程度の紅斑に進展し、回復中の試験１４日目までに４匹の動物の内の３匹で極めて軽微な紅斑に分離した。試験１４日目から試験の終わり（試験２６日目）までに、極めて軽微から中程度の紅斑が１匹の動物で存在し、試験１９日目から試験２４日目までに、極めて軽微な紅斑が別の動物に存在した。１３日目に、極めて軽微な浮腫が４匹の動物中の２匹に存在した。
【０１４４】
ＤＰ  ４％Ｅ−ＢＰＯ／０．３％Ｅ−ＡＤＰＬ： 
試験１２日目に始まった極めて軽微から輪郭の明確な紅斑が全４匹の動物に存在し、試験１４日目まで極めて軽微な紅斑に分離したのみであった。試験１８日目から試験２１日目まで、極めて軽微から輪郭の明確な紅斑が４匹の動物の内の３匹に存在した。対応する浮腫は認められなかった。
【０１４５】
エピデュオ（登録商標）ゲル：
試験７日目に始まり試験２０日目まで、極めて軽微から重度の紅斑が全動物で認められ、最後の日（試験２６日目）までに極めて軽微から中程度の紅斑に分離した。試験１１日目に、４匹の動物の内の３匹で、極めて軽微から軽微の浮腫が存在し、ほとんどの回復期間中、持続した。
【０１４６】
未処置： 
未処置群は、２匹の動物の回復期間中、極めて軽微の紅斑の散発性観察結果を示した。浮腫は存在しなかった。
【０１４７】
結論： 
皮膚刺激スコアの重症度および発生率の観点から最も激しく影響を受けた適用部位は、エピデュオ（登録商標）ゲルで処置した部位であった。本発明のＤＰで処置した部位では、全ての投与期間中、紅斑スコアに実質的な差異は観察されなかった。未処置群は最も低い刺激値を示した。
【図１】
2019142951.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月7日(2019.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性薬剤として、２．５重量％の量の過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）と、０．３重量％の量のアダパレンとを含み、
前記活性薬剤のうちの少なくとも一方がマイクロカプセル中に封入されている、組成物。
【請求項２】
少なくとも１種類の追加的な活性薬剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１種類の追加的な活性薬剤が抗生物質である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗生物質がクリンダマイシンである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記活性薬剤のそれぞれがマイクロカプセル中に封入されている、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記マイクロカプセルが金属酸化物のシェルを有する、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記ＢＰＯが固体粒子状物質の形態である、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記マイクロカプセルが金属酸化物のシェルを有し、
前記金属酸化物のシェルが前記活性薬剤のうちの少なくとも一方の上に直接堆積される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
参照組成物に比べて向上した安定性を有し、前記組成物と前記参照組成物との間の差異が、前記参照組成物では前記活性薬剤がコーティングされていないという点にある、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記金属酸化物が、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ、およびこれらの混合物から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
前記金属酸化物がシリカである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
局所投与に適している、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記マイクロカプセルが、前記固体粒子状物質の表面上への金属酸化物の堆積により調製される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記マイクロカプセルが、前記マイクロカプセルのコア中に相変化物質をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記活性薬剤がコーティングされていない参照組成物に比べて、副作用が減少している、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の局所投与用組成物。
【請求項１６】
前記副作用が、刺激、紅斑、刺すような痛み、そう痒、落屑、乾燥、およびこれらの組み合わせの内の少なくとも１つから選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
対象の表面の状態を処置するために前記表面に適用するように適合された、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記表面が皮膚または粘膜である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記表面状態が、アクネ、酒さ、乾癬、光老化皮膚、色素沈着過剰皮膚、粘膜感染領域、炎症性皮膚炎、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項１７または１８に記載の組成物。
【請求項２０】
（ａ）２．５重量％の量のＢＰＯを第１の活性薬剤として含む第１の組成物と、（ｂ）０．３重量％の量のアダパレンを第２の活性薬剤として含む第２の組成物とを含み、前記第１および第２の活性薬剤のうちの少なくとも一方がシェルによりコーティングされているキット。
【請求項２１】
（ａ）２．５重量％の量のＢＰＯを第１の活性薬剤として含む第１の組成物と、
（ｂ）０．３重量％の量のアダパレンを第２の活性薬剤として含む第２の組成物と、
（ｃ）少なくとも１種類の抗生物質を含む第３の活性薬剤をさらに含むキット。
【請求項２２】
前記抗生物質がクリンダマイシンである、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
前記第１および第２の活性薬剤の一方が、シェルによりコーティングされており、
前記第１および第２の活性薬剤の他方が、コーティングされていない遊離形態またはコーティングされた形態で存在する、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２４】
前記シェルが金属酸化物のシェルである、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２５】
アクネ、酒さ、乾癬、光老化皮膚、色素沈着過剰皮膚、炎症性皮膚炎、粘膜感染領域の内の１つまたは複数から選択される疾患または障害の処置における使用説明書をさらに含み、前記使用が、前記処置のための前記第１および第２の組成物を組み合わせることを含む、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載のキット。