(57)【要約】      （修正有）【課題】ＡＧＣキナーゼを阻害する化合物またはその医薬的に許容される塩、およびそれを含む医薬組成の提供。【解決手段】式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩。2019142838.tif 000035（Ａｒ：インダゾール、５−イソキノリンなど。Ｘ：−Ｃ（＝Ｚ）−（Ｚ：Ｎ−ＣＮ、ＮＨなど）。Ｙ、Ｊ：Ｈ、アルキル、アリール、アミノアルキル、−ＮＨ２、−ＣＮなど。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３：Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリールなど。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【化１】
2019142838.tif 000032
（式中、Ａｒはインダゾール、５−イソキノリン、６−イソキノリン、またはそれらのＮ−酸化物であり、
Ｘは−Ｃ（＝Ｚ）−であり、このうちＺはＮ−ＣＮ、ＮＨ、ＮＲ4、ＮＣＯＲ4、ＮＣＯＮＲ4Ｒ5、ＮＣＯ−アリール、Ｓ、またはＯであり、
ＹおよびＪは独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ4、−ＣＯＮＨＲ4、−ＣＯＮＨＣＨ2−アリール、−ＣＯＮＲ4ＣＨ2−アリール、−ＮＨＣＯＲ4、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル、−アルキル−ＯＲ4、−Ｏ−アルキル−ＯＲ4、−アルキル−ＯＮＯ2、−Ｏ−アルキル−ＯＮＯ2、−ＯＣＯＯＲ4、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ4ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−ＣＨＲ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、不飽和カルボン酸エステル、Ｃ2−Ｃ12アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、−ＳＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＨＲ4、もしくは−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であるか、またはＹおよびＪは互いに結合して炭素環もしくは芳香環を形成し、このうちＲ4およびＲ5は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ5−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7−Ｃ12アルキルアリール、−アルキル−ＮＲ6Ｒ7、−アルキル−ＯＲ6、−アルキル−ＯＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）0-2−（アルキル−ＮＲ6Ｒ7）であり、このうちＲ6およびＲ7は独立にＨ、アルキル、アリールであるか、または窒素原子と結合して複素環を形成し、かつ、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロ環であり、これらのうちいずれか１つが任意でＯＨ、ＯＮＯ2、またはＮＲ8Ｒ9のうちの１つまたは複数で置換され、このうちＲ8およびＲ9は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリールであるか、または窒素原子と結合して複素環を形成する。）
【請求項２】
前記化合物の前記医薬的に許容される塩には、ＨＣｌ、ＣＨ3ＳＯ3Ｈ、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸または乳酸の塩形態が含まれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物には、そのプロドラッグ、光学異性体（ｏｐｔｉｃａｌ  ｉｓｏｍｅｒ）またはラセミ混合物が含まれる、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が−（ＣＨ2）nＮＲ10Ｒ11または−（ＣＨ2）nＯＨであり、このうちＲ10およびＲ11は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリールであるか、または窒素原子と結合してＣ5−Ｃ10複素環を形成し、かつｎは１から６までの整数である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ8およびＲ9が窒素原子と結合してＣ3−Ｃ10複素環を形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6およびＲ7が独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリールであるか、または窒素原子と結合してＣ5−Ｃ10複素環を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、
【化２】
2019142838.tif 000033
であり、式中、Ｒ13はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ14、−ＣＯＮＨＲ14、−ＣＯＮＨＣＨ2−アリール、−ＣＯＮＲ14ＣＨ2−アリール、−ＮＨＣＯＲ14、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル、−アルキル−ＯＲ14、−Ｏ−アルキル−ＯＲ14、−アルキル−ＯＮＯ2、Ｏ−アルキル−ＯＮＯ2、−ＯＣＯＯＲ14、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ14ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−ＣＨＲ14Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ14であり、このうちＲ14はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ5−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アルキルアリールであり、かつＲ12は−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）nＮＲ15Ｒ16または−（ＣＨ2）nＯＨであり、このうちＲ15およびＲ16は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリールであるか、または窒素原子と結合してＣ5−Ｃ10複素環を形成し、かつＺ1はＮ−ＣＮ、ＮＨ、ＮＲ17、ＮＣＯＲ17、ＮＣＯＮＲ17Ｒ18、ＮＣＯ−アリール、Ｓ、またはＯであり、このうちＲ17およびＲ18は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ5−Ｃ12シクロアルキル、またはＣ7−Ｃ12アルキルアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、
【化３】
2019142838.tif 000034
であり、式中、Ｒ20はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ21、−ＣＯＮＨＲ21、−ＣＯＮＨＣＨ2−アリール、−ＣＯＮＲ21ＣＨ2−アリール、−ＮＨＣＯＲ21、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル、−アルキル−ＯＲ21、−Ｏ−アルキル−ＯＲ21、−アルキル−ＯＮＯ2、Ｏ−アルキル−ＯＮＯ2、−ＯＣＯＯＲ21、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ21ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−ＣＨＲ21Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ21であり、このうちＲ21はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ5−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アルキルアリールであり、かつＲ19はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）nＮＲ22Ｒ23または−（ＣＨ2）nＯＨであり、このうちＲ22およびＲ23は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリールであるか、または窒素原子と結合してＣ5−Ｃ10複素環を形成し、かつＺ2はＮ−ＣＮ、ＮＨ、ＮＲ24、ＮＣＯＲ24、ＮＣＯＮＲ24Ｒ25、ＮＣＯ−アリール、Ｓ、またはＯであり、このうちＲ24およびＲ25は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ5−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7−Ｃ12アルキルアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物がＡＧＣキナーゼ阻害剤である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物と、
医薬的に許容される担体と、
を含む医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬的に許容される担体には６−アミノイソキノリンもしくは５−アミノイソキノリン、またはそれらのＮ−酸化物が含まれる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が点眼薬処方（ｅｙｅ  ｄｒｏｐ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）である、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＡＧＣキナーゼを阻害する化合物またはその医薬的に許容される塩、およびそれを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１２月２６日に出願された米国特許仮出願第６２／６１０４４６号、および２０１８年１１月３０日に出願された米国特許出願第１６／２０６０００号の利益を主張し、それらの全体が参照されることにより本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
ＡＧＣキナーゼは、高血圧、脳梗塞、癌および緑内障のような多くの疾病の治療に用いられる格好の標的となっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第９７１３６１３号明細書
【特許文献２】米国特許第８３６７７０６号明細書
【特許文献３】米国特許第８２７８３３５号明細書
【特許文献４】台湾特許出願第２０１１３４８２５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
新規な一連の選択的ＡＧＣ阻害剤を設計して、眼科疾患の予防剤または治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示の一実施形態によれば、式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００７】
【化１】
2019142838.tif 000002
【０００８】
式（I）中、Ａｒはインダゾール、５−イソキノリン、６−イソキノリン、またはそれらのＮ−酸化物であり、Ｘは−Ｃ（＝Ｚ）−であり、このうちＺはＮ−ＣＮ、ＮＨ、ＮＲ4、ＮＣＯＲ4、ＮＣＯＮＲ4Ｒ5、ＮＣＯ−アリール、Ｓ、またはＯであり、ＹおよびＪは独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ4、−ＣＯＮＨＲ4、−ＣＯＮＨＣＨ2−アリール、−ＣＯＮＲ4ＣＨ2−アリール、−ＮＨＣＯＲ4、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル、−アルキル−ＯＲ4、−Ｏ−アルキル−ＯＲ4、−アルキル−ＯＮＯ2、−Ｏ−アルキル−ＯＮＯ2、−ＯＣＯＯＲ4、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ4ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−ＣＨＲ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、不飽和カルボン酸エステル、Ｃ2−Ｃ12アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、−ＳＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＨＲ4、もしくは−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であるか、またはＹおよびＪは互いに結合して炭素環もしくは芳香環を形成し、このうちＲ4およびＲ5は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ5−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7−Ｃ12アルキルアリール、−アルキル−ＮＲ6Ｒ7、−アルキル−ＯＲ6、−アルキル−ＯＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）0-2−（アルキル−ＮＲ6Ｒ7）であり、このうちＲ6およびＲ7は独立にＨ、アルキル、アリールであるか、または窒素原子と結合して複素環を形成し、かつＲ1、Ｒ2およびＲ3はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロ環であり、これらのうちいずれか１つが任意でＯＨ、ＯＮＯ2、またはＮＲ8Ｒ9のうちの１つまたは複数で置換され、このうちＲ8およびＲ9は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリールであるか、または窒素原子と結合して複素環を形成する。
【０００９】
本開示の一実施形態によれば、医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、有効量の式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む。
【発明の効果】
【００１０】
例えばピリジン、インダゾールまたはイソキノリン誘導体ベースの、新規な一連の選択的ＡＧＣ阻害剤が開発される。これらの化合物は、局所製剤に用いるのに適した構造的特徴を含む。ここに述べる構造は、治療上有用な新規化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下の実施形態において詳細な説明を行う。以下の記載は、本開示を実施するために考えられる最良の形態である。この記載は、本開示の基本的な原理を説明する目的でなされるものであって、限定の意味と見なされるべきではない。本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することにより決定されるべきである。
【００１２】
本開示では、分子ドッキング（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｏｃｋｉｎｇ）および三次元定量的構造活性相関（ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）を行って、新規な一連の選択的ＡＧＣ阻害剤を設計する。
【００１３】
本開示において、例えばピリジン、インダゾールまたはイソキノリン誘導体ベースの、新規な一連の選択的ＡＧＣ阻害剤が開発される。本開示の目的は、眼科疾患の予防剤または治療剤を提供することにある。これらの化合物は、局所製剤に用いるのに適した構造的特徴を含む。ここに述べる構造は、治療上有用な新規化合物を提供する。
【００１４】
本開示の一実施形態によれば、式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１５】
【化２】
2019142838.tif 000003
【００１６】
式（I）中、Ａｒはインダゾール、５−イソキノリン、６−イソキノリン、またはそれらのＮ−酸化物であり、Ｘは−Ｃ（＝Ｚ）−であり、このうちＺはＮ−ＣＮ、ＮＨ、ＮＲ4、ＮＣＯＲ4、ＮＣＯＮＲ4Ｒ5、ＮＣＯ−アリール、Ｓ、またはＯであり、ＹおよびＪは独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ4、−ＣＯＮＨＲ4、−ＣＯＮＨＣＨ2−アリール、−ＣＯＮＲ4ＣＨ2−アリール、−ＮＨＣＯＲ4、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル、−アルキル−ＯＲ4、−Ｏ−アルキル−ＯＲ4、−アルキル−ＯＮＯ2、−Ｏ−アルキル−ＯＮＯ2、−ＯＣＯＯＲ4、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ4ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−ＣＨＲ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、不飽和カルボン酸エステル、Ｃ2−Ｃ12アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、−ＳＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＨＲ4、もしくは−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であるか、またはＹおよびＪは互いに結合して炭素環もしくは芳香環を形成、このうちＲ4およびＲ5は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ5−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7−Ｃ12アルキルアリール、−アルキル−ＮＲ6Ｒ7、−アルキル−ＯＲ6、−アルキル−ＯＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）0-2−（アルキル−ＮＲ6Ｒ7）であり、このうちＲ6およびＲ7は独立にＨ、アルキル、アリールであるか、または窒素原子と結合して複素環を形成し、かつＲ1、Ｒ2およびＲ3はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロ環であり、これらのうちいずれか１つが任意でＯＨ、ＯＮＯ2、またはＮＲ8Ｒ9のうちの１つまたは複数で置換され、このうちＲ8およびＲ9は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリールであるか、または窒素原子と結合して複素環を形成する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、当該化合物の医薬的に許容される塩には、ＨＣｌ、ＣＨ3ＳＯ3Ｈ、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸またはｐ−ＴＳＡのような塩形態が含まれてよい。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、−（ＣＨ2）nＮＲ10Ｒ11または−（ＣＨ2）nＯＨであってよく、このうちＲ10およびＲ11は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリールであるか、または窒素原子と結合してＣ5−Ｃ10複素環を形成し、かつｎは１から６までの整数である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ8およびＲ9は窒素原子と結合してＣ3−Ｃ10複素環を形成していてよい。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ6およびＲ7は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリールであるか、または窒素原子と結合してＣ5−Ｃ10複素環を形成していてよい。
【００２１】
いくつかの実施形態において、当該化合物は、
【００２２】
【化３】
2019142838.tif 000004
【００２３】
であってよく、式中、Ｒ13はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ14、−ＣＯＮＨＲ14、−ＣＯＮＨＣＨ2−アリール、−ＣＯＮＲ14ＣＨ2−アリール、−ＮＨＣＯＲ14、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル、−アルキル−ＯＲ14、−Ｏ−アルキル−ＯＲ14、−アルキル−ＯＮＯ2、Ｏ−アルキル−ＯＮＯ2、−ＯＣＯＯＲ14、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ14ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−ＣＨＲ14Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ14であり、このうちＲ14はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ5−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アルキルアリールであり、かつＲ12は−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）nＮＲ15Ｒ16または−（ＣＨ2）nＯＨであり、このうちＲ15およびＲ16は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリールであるか、または窒素原子と結合してＣ5−Ｃ10複素環を形成し、かつＺ1はＮ−ＣＮ、ＮＨ、ＮＲ17、ＮＣＯＲ17、ＮＣＯＮＲ17Ｒ18、ＮＣＯ−アリール、Ｓ、またはＯであり、このうちＲ17およびＲ18は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ5−Ｃ12シクロアルキル、またはＣ7−Ｃ12アルキルアリールである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、当該化合物は、
【００２５】
【化４】
2019142838.tif 000005
【００２６】
であってよく、式中、Ｒ20はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ21、−ＣＯＮＨＲ21、−ＣＯＮＨＣＨ2−アリール、−ＣＯＮＲ21ＣＨ2−アリール、−ＮＨＣＯＲ21、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル、−アルキル−ＯＲ21、−Ｏ−アルキル−ＯＲ21、−アルキル−ＯＮＯ2、Ｏ−アルキル−ＯＮＯ2、−ＯＣＯＯＲ21、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ21ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−ＣＨＲ21Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、または−ＣＨＲ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ21であり、このうちＲ21はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ5−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アルキルアリールであり、かつＲ19はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）nＮＲ22Ｒ23または−（ＣＨ2）nＯＨであり、このうちＲ22およびＲ23は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリールであるか、または窒素原子と結合してＣ5−Ｃ10複素環を形成し、かつＺ2はＮ−ＣＮ、ＮＨ、ＮＲ24、ＮＣＯＲ24、ＮＣＯＮＲ24Ｒ25、ＮＣＯ−アリール、Ｓ、またはＯであり、このうちＲ24およびＲ25は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ5−Ｃ12シクロアルキル、またはＣ7−Ｃ12アルキルアリールである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、当該化合物は、
【００２８】
【化５】
2019142838.tif 000006
【００２９】
であってよい。
【００３０】
いくつかの実施形態において、当該化合物には、
【００３１】
【化６】
2019142838.tif 000007
が含まれてよい。
【００３２】
いくつかの実施形態において、当該化合物には、そのプロドラッグ、光学異性体（ｏｐｔｉｃａｌ  ｉｓｏｍｅｒ）またはラセミ混合物が含まれてよい。
【００３３】
いくつかの実施形態において、当該化合物は、例えばＡＧＣキナーゼ阻害剤であってよい。
【００３４】
本開示の一実施形態によれば、医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む。
【００３５】
当該医薬組成物中に含まれる化合物は、式（I）で表されるものであってよい。
【００３６】
【化７】
2019142838.tif 000008
【００３７】
式（I）中、Ａｒはインダゾール、５−イソキノリン、６−イソキノリン、またはそれらのＮ−酸化物であり、Ｘは−Ｃ（＝Ｚ）−であり、このうちＺはＮ−ＣＮ、ＮＨ、ＮＲ4、ＮＣＯＲ4、ＮＣＯＮＲ4Ｒ5、ＮＣＯ−アリール、Ｓ、またはＯであり、ＹおよびＪは独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ4、−ＣＯＮＨＲ4、−ＣＯＮＨＣＨ2−アリール、−ＣＯＮＲ4ＣＨ2−アリール、−ＮＨＣＯＲ4、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル、−アルキル−ＯＲ4、−Ｏ−アルキル−ＯＲ4、−アルキル−ＯＮＯ2、−Ｏ−アルキル−ＯＮＯ2、−ＯＣＯＯＲ4、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ4ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−ＣＨＲ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、不飽和カルボン酸エステル、Ｃ2−Ｃ12アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、−ＳＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＨＲ4、もしくは−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であるか、またはＹおよびＪは互いに結合して炭素環もしくは芳香環を形成し、このうちＲ4およびＲ5は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリール、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ6−Ｃ8アリール、Ｃ5−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7−Ｃ12アルキルアリール、−アルキル−ＮＲ6Ｒ7、−アルキル−ＯＲ6、−アルキル−ＯＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）0-2−（アルキル−ＮＲ6Ｒ7）であり、このうちＲ6およびＲ7は独立にＨ、アルキル、アリールであるか、または窒素原子と結合して複素環を形成し、かつＲ1、Ｒ2およびＲ3はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロ環であり、これらのうちいずれか１つが任意でＯＨ、ＯＮＯ2、またはＮＲ8Ｒ9のうちの１つまたは複数で置換され、このうちＲ8およびＲ9は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ8アリールであるか、または窒素原子と結合して複素環を形成する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、当該医薬的に許容される担体には、６−アミノイソキノリンもしくは５−アミノイソキノリン、またはそれらのＮ−酸化物が含まれてよい。
【００３９】
いくつかの実施形態において、当該医薬組成物は点眼薬処方（ｅｙｅ  ｄｒｏｐ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）であってよい。
【００４０】
式（I）の化合物は、下に示されるスキームIにより合成することができる。
【００４１】
スキームI
【００４２】
【化８】
2019142838.tif 000009
【００４３】
ａ：ＴＣＤＩ
【００４４】
ｂ：１級アミン
【００４５】
ｃ：２級アミン
【００４６】
ｄ：Ｎ−シアノカルボンイミド酸ジフェニル
【００４７】
ｅ：ＣＦ3ＣＯＯＨまたはＨＣｌ
【００４８】
式（II）の中間体化合物は、下に示されるスキームIIにより合成することができる。
【００４９】
スキームII
【００５０】
（Ａ）１級アミン
【化９】
2019142838.tif 000010
【００５１】
ａ：ベンジルアミンまたはアルキルアミン／ＫＣＮ／ＨＯＡｃ
【００５２】
ｂ：ＬｉＡｌＨ４ｃ
【００５３】
ｃ：（Ｂｏｃ）2Ｏ／Ｅｔ3Ｎ
【００５４】
ｄ：Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｈ2
【００５５】
（Ｂ）２級アミン
【００５６】
【化１０】
2019142838.tif 000011
【実施例】
【００５７】
実施例１：１−（２−アミノエチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（イソキノリン−６−イル）尿素塩酸塩（１−（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１−（１−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−３−（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−６−ｙｌ）ｕｒｅａ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の調製
【００５８】
【化１１】
2019142838.tif 000012
【００５９】
フェニルイソキノリン−６−イルカルバメート２１．２４ｍｇおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）エチルカルバメート２２．７ｍｇをＤＭＦ中に入れ１１０℃で１時間反応させた。得られた混合物に水を加えＥＡで抽出し、ＥＡ層を水で十分に洗浄してＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。ＥＡ層を濃縮した後、カラム（ＥＡ／ヘキサン＝１：１）を用いて反応中間体を洗浄した（ｗａｓｈｅｄ  ｏｕｔ）。次いで、その反応中間体を１．５ｍｌのＭｅＯＨ／０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液に加え、一晩攪拌した。反応が完了したら、メタノールの一部を留去し、アセトンを加えて１０分攪拌した。ろ過した後、塩酸塩生成物１９ｍｇを得た。
【００６０】
化合物のＮＭＲスペクトルデータを以下に示す：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７１（ｄ，３Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｑ，１Ｈ），７．１６（ｔ，  ２Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），８．２２（ｄ，２Ｈ），８．３９（ｄ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ  ），９．５０（ｓ，１Ｈ）。
【００６１】
実施例２: １−（２−アミノエチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素ＨＣｌ（１−（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１−（１−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−３−（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−５−ｙｌ）ｕｒｅａ  ＨＣｌ）の調製
【００６２】
実施例２の調製法は実施例１で示したものと同様である。両者の違いは、化合物「イソキノリン−６−イルカルバメート」を化合物「フェニルイソキノリン−５−イルカルバメートフェニル」に置き換えて、生成物「１−（２−アミノエチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素」を得たことである。
【００６３】
化合物のＮＭＲスペクトルデータを以下に示す：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７４（ｄ，３Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｑ，１Ｈ），７．２２（ｔ，２Ｈ），７．５７（ｔ，  ２Ｈ），８．０５（ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）。
【００６４】
実施例３：１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（１−（３，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−１−（２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）−３−（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−５−ｙｌ）ｕｒｅａ）の調製
【００６５】
フェニルイソキノリン−５−イルカルバメート１８．７ｍｇおよびＮ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン１５．２ｍｇをＤＭＳＯ中に入れ、１１０℃で２時間反応させた。得られた混合物に水を加えＥＡで抽出し、ＥＡ層を水で十分に洗浄してＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。ＥＡ層を濃縮した後、カラム（１００％ＥＡ，ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１：１）を用いて反応中間体を洗浄した（ｗａｓｈｅｄ  ｏｕｔ）。精製した後に生成物１９．６ｍｇを得た。
【００６６】
化合物のＮＭＲスペクトルデータを以下に示す：1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：δ２．４２（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｂ，１Ｈ）。
【００６７】
実施例４：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（イソキノリン−５−イル）−１−（（ピリジン−４−イル）メチル）尿素（１−（２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）−３−（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−５−ｙｌ）−１−（（ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｕｒｅａ）の調製
【００６８】
フェニルイソキノリン−５−イルカルバメート３８．６ｍｇおよびＮ−（（ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン２６．２ｍｇをＤＭＳＯ中に入れ、１１０℃で２時間反応させた。得られた混合物に水を加えＥＡで抽出し、ＥＡ層を水で十分に洗浄してＮａ2ＳＯ4で乾燥した。ＥＡ層を減圧下で濃縮した後、カラム（１００％ＥＡ，ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１：１）を用いて反応中間体を洗浄した（ｗａｓｈｅｄ  ｏｕｔ）。その溶出液を濃縮してから、ＥＡ／ヘキサン（１：１）で再結晶させて結晶生成物９．６ｍｇを得た。
【００６９】
化合物のＮＭＲスペクトルデータを以下に示す：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７１（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），  ８．４１（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ）。
【００７０】
実施例５：１−（４−フルオロベンジル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（イソキノリン−５−イル）チオウレア（１−（４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−１−（２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）−３−（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−５−ｙｌ）ｔｈｉｏｕｒｅａ）の調製
【００７１】
【化１２】
2019142838.tif 000013
【００７２】
５−イソチオシアナトイソキノリン１１ｍｇおよび当量のＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミンをＴＨＦ中に入れ、室温で一晩反応させた。得られた混合物に水を加えＥＡで抽出し、ＥＡ層を水で十分に洗浄してＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。シリコーンカラム（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製した後、結晶精製物９．６ｍｇを得た。
【００７３】
化合物のＮＭＲスペクトルデータを以下に示す：1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）：δ２．３０（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），７．４９（ｔ，２Ｈ），７．６７（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）。
【００７４】
実施例６：１−（４−フルオロベンジル）−１−（２−アミノエチル）−３−（イソキノリン−６−イル）チオウレア（１−（４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−１−（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）−３−（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−６−ｙｌ）ｔｈｉｏｕｒｅａ）の調製
【００７５】
【化１３】
2019142838.tif 000014
【００７６】
６−イソチオシアナトイソキノリン６．８ｍｇおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロベンジルアミノ）エチルカルバメート２４．２ｍｇをＤＭＦ１．５ｍｌ中に入れ、室温で一晩攪拌した。得られた混合物に水を加えＥＡで抽出し、ＥＡ層を水で十分に洗浄してＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下でそのＥＡ層を濃縮した後、Ｂｏｃを含む反応中間体「ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（４−フルオロベンジル）−３−  （イソキノリン−６−イル）チオウレイド）エチルカルバメート」を得た。そのＢｏｃを含む反応中間体を１．５ｍｌ  ６Ｎ  ＨＣｌ／１ｍｌ  ＭｅＯＨに加えて室温で一晩攪拌し、懸濁固体を含む溶液を得た。次いで固体を濾過し、アセトンで洗浄して塩酸塩生成物１６ｍｇを得た。
【００７７】
化合物のＮＭＲスペクトルデータを以下に示す：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ  ｄ−６）：δ３．１４（ｔ，２Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｔ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｍ，４Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ）９．６２（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）。
【００７８】
実施例７：１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（２−アミノエチル）−３−（イソキノリン−６−イル）チオウレア塩酸塩（１−（４−ｃｈｌｏｒｏ−３−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−１−（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）−３−（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−６−ｙｌ）ｔｈｉｏｕｒｅａ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の調製
【００７９】
【化１４】
2019142838.tif 000015
【００８０】
６−イソチオシアナトイソキノリン１５．７ｍｇ（８４．３ｍｍｏｌｅ）、ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−フルオロベンジルアミノ）エチルカルバメート２５．６ｍｇ（８４．５ｍｍｏｌｅ）、およびアセトン５ｍｌを反応瓶に加え室温で１時間攪拌した。真空でアセトンを除去してから、残留物をＳｉＯ2カラム（ＥＡ／ヘキサン＝１：１）で精製し、得られた中間生成物を０．３ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌに加えて一晩反応させた。その反応液を減圧下で除去し、アセトン３ｍｌと攪拌した。懸濁固体を濾過しアセトンで洗浄してから、固体を取り出し、真空蒸留して生成物１４．９ｇ（４２％）を得た。
【００８１】
化合物のＮＭＲスペクトルデータを以下に示す：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ  ｄ−６）：δ３．１６（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｂ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｂ，４Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，  １Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】
実施例８：１−（３−クロロベンジル）−１−（２−アミノエチル）−３−（イソキノリン−６−イル）チオウレア塩酸塩（１−（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−１−（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）−３−（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−６−ｙｌ）ｔｈｉｏｕｒｅａ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の調製
【００８３】
【化１５】
2019142838.tif 000016
【００８４】
６−イソチオシアナトイソキノリン１４．４ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロベンジルアミノ）エチルカルバメート２２ｍｇ、およびアセトン３ｍｌを反応瓶に加え室温で１時間攪拌した。真空でアセトンを除去してから、残留物をＳｉＯ２カラム（ＥＡ／ヘキサン＝１：１）で精製し、得られた中間生成物を０．３ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌに加えて一晩反応させた。メタノール４ｍｌを加えろ過した。その反応液を減圧下で除去し、３ｍｌのアセトン／メタノール（１０：１）と攪拌した。懸濁固体を濾過しアセトンで洗浄してから、固体を取り出し、真空蒸留して生成物７．９ｍｇを得た。
【００８５】
化合物のＮＭＲスペクトルデータを以下に示す：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ  ｄ−６）：δ３．１７（ｔ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｂ，４Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
【００８６】
実施例９：１−（２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（イソキノリン−６−イル）尿素塩酸塩（１−（２−ａｍｉｎｏ−１−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−３−（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−６−ｙｌ）ｕｒｅａ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の調製
【００８７】
【化１６】
2019142838.tif 000017
【００８８】
フェニルイソキノリン−６−イルカルバメート４７ｍｇおよびｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチルカルバメート４７．７ｍｇをＤＭＦ中に入れ、１１０℃で１時間反応させた。得られた反応物に水を加えてＥＡで抽出し、ＥＡ層を水で十分に洗浄してＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。ＥＡ層を濃縮した後、ＥＡ／ヘキサン（１：１）で固体を沈殿させた。得られた中間固体を６Ｎ  ＨＣｌ溶液に加えて一晩攪拌した。反応が完了したら、その混合物を減圧下で蒸留して乾燥させた。少量のメタノールを加えてから混合物をアセトンと１０分間攪拌し、ろ過して塩酸塩生成物４５．６ｍｇを得た。
【００８９】
化合物のＮＭＲスペクトルデータを以下に示す：1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）：δ３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｂ，１Ｈ），７．１２（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｑ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｍ，４Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）。
【００９０】
実施例１０：１−（２−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）エチル）−３−（イソキノリン−６−イル）チオウレア塩酸塩（１−（２−ａｍｉｎｏ−１−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−３−（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−６−ｙｌ）ｔｈｉｏｕｒｅａ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の調製
【００９１】
【化１７】
2019142838.tif 000018
【００９２】
６−イソチオシアナトイソキノリン２０ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−２−フェニルエチルカルバメート３３ｍｇ、およびＴＨＦ５ｍｌを室温で反応瓶に加え、一晩攪拌した。真空でＴＨＦを除去した後、残留物をＳｉＯ2カラム（ＥＡ／Ｈｅｘａｎｅ＝１：１）で精製した。得られた中間体生成物を６Ｎ  ＨＣｌに加えて一晩反応させた。その反応液を減圧下で濃縮してから、アセトン／メタノール（１０：１）１．５ｍｌを加えた。沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄してから、固体を取り出し、真空蒸留して塩酸塩生成物１３ｍｇを得た。
【００９３】
化合物のＮＭＲスペクトルデータを以下に示す：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ  ｄ−６）：δ３．２５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｂ，３Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），１１．４（ｓ，１Ｈ），（ｄ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
実施例１１：１−（２−アミノ−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（イソキノリン−６−イル）チオウレア塩酸塩（１−（２−ａｍｉｎｏ−１−（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−３−（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−６−ｙｌ）ｔｈｉｏｕｒｅａ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の調製
【００９５】
【化１８】
2019142838.tif 000019
【００９６】
６−イソチオシアナトイソキノリン１８．２ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−２−（ナフタレン−１−イル）エチルカルバメート２８．１ｍｇ、およびＴＨＦ５ｍｌを室温で反応瓶に加え、一晩攪拌した。真空でＴＨＦを除去した後、残留物をＳｉＯ２カラム（ＥＡ／ヘキサン＝１：１）で精製した。得られた中間体生成物を６Ｎ  ＨＣｌに加えて一晩反応させた。その反応液を減圧下で濃縮してから、アセトン／メタノール（１０：１）１．５ｍｌを加えた。沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄してから、固体を取り出し、真空蒸留して生成物１２ｍｇを得た。
【００９７】
実施例１２：１−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−３−（イソキノリン−６−イル）チオウレア（１−（２−ａｍｉｎｏ−１−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）−３−（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−６−ｙｌ）ｔｈｉｏｕｒｅａ）の調製
【００９８】
【化１９】
2019142838.tif 000020
【００９９】
６−イソチオシアナトイソキノリン２６．６３ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−２−フェニルエチルカルバメート３３．８ｍｇ、およびＴＨＦ５ｍｌを室温で反応瓶に加え、一晩攪拌した。真空でＴＨＦを除去した後、残留物をＳｉＯ2カラム（ＥＡ／ヘキサン＝１：１）で精製した。得られた中間体生成物を０．２ｍｌ  ＭｅＯＨ／０．５ｍｌ  ＨＣｌ（エーテル中３Ｍ）に加えて一晩反応させた。濾過し、アセトンで洗浄してから、固体を取り出し、真空蒸留して生成物３２ｍｇを得た。
【０１００】
化合物のＮＭＲスペクトルデータを以下に示す：1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ  ｄ−６）：δ３．２５（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｂ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｄ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０１０１】
実施例１３：１−（４−ブロモベンジル）−１−（２−アミノエチル）−２−シアノ−３−（イソキノリン−６−イル）グアニジン塩酸塩（１−（４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｙｌ）−１−（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）−２−ｃｙａｎｏ−３−（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−６−ｙｌ）ｇｕａｎｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の調製
【０１０２】
【化２０】
2019142838.tif 000021
【０１０３】
シアノカルボンイミド酸ジフェニル８６．６３ｍｇ、イソキノリン−６−アミン５２．１ｍｇ、およびＴＨＦ６ｍｌを反応瓶に加え、３．５時間加熱還流した。真空でＴＨＦを除去した後、残留物をＥＡ１０ｍｌに加えた。沈殿した固体を濾過し、１−シアノ−３−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルイソウレア３２．９ｍｇを得た。得られた中間体生成物と当量のｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルアミノ）エチルカルバメートおよびＤＩＰＥＡ２０ｍｇとをＤＭＦ５ｍｌ中で１１０℃にて１８時間反応させた。冷却した後、１Ｎ  ＮａＯＨを加え、ＥＡで２回抽出した。その合わせたＥＡ層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させると共に濃縮した後、中間体生成物２６．４ｍｇをＳｉＯ2カラム（ＥＡ／ヘキサン４：１）で溶出し、６Ｎ  ＨＣｌ１．５ｍｌに室温で加えて一晩攪拌した。その反応溶液を減圧下で蒸留し、アセトン／メタノール（１０：１）２ｍｌを加えた。得られた沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄してから、固体を取り出し、真空蒸留して生成物１８．７ｍｇを得た
【０１０４】
実施例１４：１−（４−メトキシベンジル）−１−（２−アミノエチル）−２−シアノ−３−（イソキノリン−６−イル）グアニジン塩酸塩（１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−１−（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）−２−ｃｙａｎｏ−３−（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−６−ｙｌ）ｇｕａｎｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の調製
【０１０５】
調製法は実施例１３と同様である。ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルアミノ）エチルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバメートに置き換えた。
【０１０６】
化合物のＮＭＲスペクトルデータを以下に示す：1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ  ｄ−６）：δ３．１２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｂ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｂ，１Ｈ），８．２１（ｂ，３Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
実施例１５：１−（３−クロロベンジル）−１−（２−アミノエチル）−２−シアノ−３−（イソキノリン−６−イル）グアニジン塩酸塩（１−（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−１−（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）−２−ｃｙａｎｏ−３−（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−６−ｙｌ）ｇｕａｎｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の調製
【０１０８】
調製法は実施例１３と同様である。ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルアミノ）エチルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロベンジルアミノ）エチルカルバメートに置き換えた。
【０１０９】
実施例１６：１−（４−フルオロベンジル）−１−（２−アミノエチル）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チオウレア塩酸塩（１−（４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−１−（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）−３−（１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｔｈｉｏｕｒｅａ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の調製
【０１１０】
【化２１】
2019142838.tif 000022
【０１１１】
５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール（５−ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏ−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ）１９．７ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジルアミノ）エチルカルバメート３１．２ｍｇおよびアセトン５ｍｌを反応瓶に加え、室温で一晩反応させた。減圧下でアセトンを除去した後、ＳｉＯ2カラム（ＥＡ／ヘキサン＝２：１）で精製し、中間体生成物を得た。得られた中間体生成物を０．７ｍｌ  ３Ｍ  ＨＣｌ／エーテルおよび０．１ｍｌ  ＭｅＯＨの混合溶液に加え、室温で一晩攪拌した。沈殿した固体を濾過し、その結晶固体をアセトンで洗浄した。得られた固体を蒸発乾燥して生成物９．５ｍｇを得た。
【０１１２】
実施例１７：６−イソチオシアナトイソキノリン中間体の調製
【０１１３】
イソキノリン−６−アミン１．８１ｇ、ＴＣＤＩ２．４６ｇおよび２ｅｑ  Ｅｔ３ＮをＴＨＦ８ｍｌ中に入れ、室温で４時間攪拌した。真空でＴＨＦを除去した後、残留物をカラム（ＥＡ／ヘキサン＝１：１）で精製して生成物１．０６ｇを得た。
【０１１４】
化合物のＮＭＲスペクトルデータを以下に示す：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ  ｄ−６）：δ７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０１１５】
実施例１８：フェニルイソキノリン−６−イルカルバメート中間体の調製
【０１１６】
【化２２】
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【０１１７】
６−アミノイソキノリン３．４６ｇをＴＨＦ３２ｍｌ中に加え、室温にて水浴中で攪拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ４．０３ｇ（１．３ｅｑ）を加えた。この時、クロロぎ酸フェニル（ｐｈｅｎｙｌｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）４．１３４４ｇを攪拌反応溶液にゆっくり加えた。約３０分後にその反応物を１時間加熱還流した。ＴＨＦを真空で除去してから、残留物をＳｉＯ2カラム（ＥＡ／ヘキサン＝１：１）で精製し、固体生成物３．０６ｇを得た（収率：４８．２％）。
【０１１８】
化合物のＮＭＲスペクトルデータを以下に示す：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ  ｄ−６）：δ  ７．２４（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），７．７２（ｄ，ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），９．１６（ｄ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
Ｒｈｏ−キナーゼ阻害性を測定するため、以下のＥＬＩＳＡプロトコールに従ってＩＣ５０値を測定した。
【０１２０】
ＲＯＣＫ基質コートプレート（Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｌａｔｅ）（Ｐａｒｔ  Ｎｏ  ２４１６０１）：組み換えＭＹＰＴ１がプレコートされた１ストリップウェル９６−ウェルプレート。
【０１２１】
緩衝液：２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５ｍＭ  グリセロール−２−リン酸（Ｇｌｙｃｅｒｏｌ−２−Ｐｈｓｏｐｈａｔｅ）、０．１ｍＭ  Ｎａ3ＶＯ4；１％  ＤＭＳＯ；２．５ｍＭ  ＤＴＴ；（酵素：ＲＯＣＫ  ａｃｔｉｖｅ−ＩＩ）（Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｃａｔａｌｏｇ  ＃ＳＴＡ−４０６，Ｐａｒｔ  Ｎｏ．２４１５０５）０．１ｎｇ／μｌ。
【０１２２】
ＡＴＰ溶液（Ｐａｒｔ  Ｎｏ．２４１６０４）：１００ｍＭ  ＡＴＰ。反応混合物中のＡＴＰの最終濃度は２５０μＭ。
【０１２３】
抗リン酸化（Ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ）−ＭＹＰＴ１（Ｔｈｒ６９６）（Ｐａｒｔ  Ｎｏ．２４１６０３）。
【０１２４】
二次抗体、ＨＲＰコンジュゲート（Ｐａｒｔ  Ｎｏ．２３１００３）。
【０１２５】
ビオチン化基質、上述の緩衝液で０．２５μＭに希釈（ＡＴＰは無し）。
【０１２６】
ステップ：
【０１２７】
１．精製したキナーゼまたは細胞溶解液サンプルを直接キナーゼアッセイに用いるか、または１Ｘキナーゼ緩衝液でさらに希釈することができる。各サンプルは繰り返してアッセイする必要がある。
【０１２８】
２．希釈した活性化ＲＯＣＫ−ＩＩ陽性対照または未知のＲＯＣＫサンプル９０μＬを、基質プレートのウェルに加える。
【０１２９】
３．ＤＴＴおよびＡＴＰを含有する１０Ｘキナーゼ反応緩衝液１０μＬを加えることによりキナーゼ反応を起こす。十分に混合する。
【０１３０】
４．プレートカバーで覆い、３０℃で３０〜６０分、軽く揺り動かしながらウェルをインキュベートする。
【０１３１】
５．内容物を弾き出す（ｆｌｉｃｋｉｎｇ  ｏｕｔ）か、または５０μＬの０．５Ｍ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０を各ウェルに加えることにより、キナーゼ反応を停止させる。
【０１３２】
６．プレートカバーを取り、ウェルを空にする。マイクロウェルストリップを２５０μＬの１Ｘ洗浄緩衝液で３回洗浄し、各ウェルを各回の洗浄の間に完全に吸引する。最後の洗浄後、ウェルを空にし、吸水パッドまたはペーパータオル上でマイクロウェルのストリップを軽くたたき、余分な１Ｘ洗浄緩衝液を除去する。
【０１３３】
７．１００μＬの希釈した抗リン酸化−ＭＹＰＴ１（Ｔｈｒ６９６）抗体を各ウェルに加える。
【０１３４】
８．プレートカバーで覆い、オービタルシェーカー上で室温にて１時間インキュベートする。
【０１３５】
９．プレートカバーを取り除き、ウェルを空にする。上記ステップ６に従ってストリップウェルを３回洗浄する。
【０１３６】
１０．１００μＬの希釈したＨＲＰ−コンジュゲート二次抗体を各ウェルに加える。
【０１３７】
１１．プレートカバーで覆い、オービタルシェーカー上で室温にて１時間インキュベートする。
【０１３８】
１２．プレートカバーを取り除き、ウェルを空にする。上記ステップ６に従ってストリップウェルを３回洗浄する。即座に次のステップに進む。
【０１３９】
１３．基質溶液を室温に加温する。１００μＬの基質溶液を、ブランクウェルを含む各ウェルに加える。オービタルシェーカー上で室温にて５〜２０分インキュベートする。  
【０１４０】
１４．１００μＬの停止液を、ブランクウェルを含む各ウェル中に加えることにより酵素反応を停止させる。即座に結果を読み取らなければならない（時間の経過とともに色が消失する）。
【０１４１】
１５．４５０ｎｍを主要な波長として用い、分光光度計上の各マイクロウェルの吸光度を読み取る。
【０１４２】
得られた活性（表１（Ａ）〜表１（Ｂ）および表２（Ａ）〜表２（Ｆ）に示されている）を、ＩＣ５０（ｐＩＣ５０）の負対数として以下のように示す。
【０１４３】
＋：ｐＩＣ５０＜６．０
【０１４４】
＋＋：６．０＜ｐＩＣ５０＜７．０
【０１４５】
＋＋＋：７．０＜ｐＩＣ５０＜８．０
【０１４６】
＋＋＋＋：ｐＩＣ５０＞８．０
【０１４７】
【表１（Ａ）】
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【０１４８】
【表１（Ｂ）】
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【０１４９】
【表２（Ａ）】
2019142838.tif 000026
【０１５０】
【表２（Ｂ）】
2019142838.tif 000027
【０１５１】
【表２（Ｃ）】
2019142838.tif 000028
【０１５２】
【表２（Ｄ）】
2019142838.tif 000029
【０１５３】
【表２（Ｅ）】
2019142838.tif 000030
【０１５４】
【表２（Ｆ）】
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【０１５５】
本開示を、実施例に基づいて、かつ好ましい実施形態の観点から説明したが、本開示は、開示された実施形態に限定されることはないと理解されなければならない。その一方で本開示は、（当業者には明らかであるように）各種変更および類似の構成を含むことを意図している。故に、かかる変更および類似の構成がすべて包含されるように、添付のクレームの範囲は最も広い解釈が与えられなければならない。
【外国語明細書】
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