(57)【要約】【課題】水溶性基剤を使用した場合においても優れた安定性を有するエルデカルシトールを含有するカプセル剤の提供。【解決手段】エルデカルシトール、ポリエチレングリコール及びトコフェロール又は没食子酸プロピルを含有するカプセル剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エルデカルシトール、ポリエチレングリコール及びトコフェロール又は没食子酸プロピルを含有するカプセル剤。
【請求項２】
ソフトカプセル剤である請求項１記載のカプセル剤。
【請求項３】
エルデカルシトール、ポリエチレングリコール及びトコフェロール又は没食子酸プロピルを含有するカプセル充填用組成物。
【請求項４】
エルデカルシトール１質量部に対し、ポリエチレングリコール１，０００〜２，０００，０００質量部、トコフェロール又は没食子酸プロピル１〜１，０００，０００質量部を含有する請求項１若しくは２記載のカプセル剤、又は請求項３記載のカプセル充填組成物。
【請求項５】
ポリエチレングリコールが、平均分子量３００〜６００のポリエチレングリコールである請求項１、２若しくは４記載のカプセル剤、又は請求項３若しくは４記載のカプセル充填組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エルデカルシトールを含有するカプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
エルデカルシトール（Eldecalcitol）は新規の活性型ビタミンＤ３であり、従来の活性型ビタミンＤ３製剤のカルシウム代謝調節作用を保持しつつ骨粗鬆症患者の亢進した骨吸収を抑制し、骨密度を増加させる作用を示す。そして、エルデカルシトールを含有したソフトカプセル剤が骨粗鬆症治療剤として上市されている。
【０００３】
活性型ビタミンＤ３は、光、酸素の影響を受けて変化しやすい。また、極めて少ない使用量（μｇオーダー）で効果を発揮する。このため、光、酸素の影響を低減させること及び含量均一性の高い製剤設計を行う必要がある。したがって、油溶性である性質を利用し、溶存酸素を取り除いた油性基剤に溶解させることで酸素の影響の低減が図れ、更に製剤の含量均一性を高めることができる。また、遮光性を高めたカプセル皮膜により光の影響を低減できることから、液状物質を充填できるカプセル剤が適していると考えられる。また、内容物に抗酸化剤を添加することにより、活性型ビタミンＤ３の保存安定性を向上させることが可能であると報告されている（特許文献１、特許文献２）。
【０００４】
エルデカルシトールについても、エルデカルシトールを含有する油状製剤に抗酸化剤を添加することにより、分解物を抑制する方法が報告されている（特許文献３、特許文献４）。
【０００５】
しかしながら、いずれの報告も内容物基剤に中鎖脂肪酸トリグリセリド等の油脂を使用しており、水溶性基剤を用いた活性型ビタミンＤ３のカプセル剤の報告はなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平０５−００４９２５号公報
【特許文献２】特開平０６−０８７７５０号公報
【特許文献３】特許第４９２１７９４号公報
【特許文献４】特許第５５２９１０４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、水溶性基剤を使用した場合においても優れた安定性を有するエルデカルシトールを含有するカプセル剤を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、エルデカルシトールを水溶性基剤であるポリエチレングリコールに可溶化し、抗酸化剤としてトコフェロール又は没食子酸プロピルを配合することにより、エルデカルシトールの安定性が極めて良好な組成物が得られることを見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下の１）〜５）に係るものである。
１）エルデカルシトール、ポリエチレングリコール及びトコフェロール又は没食子酸プロピルを含有するカプセル剤。
２）ソフトカプセル剤である１）記載のカプセル剤。
３）エルデカルシトール、ポリエチレングリコール及びトコフェロール又は没食子酸プロピルを含有するカプセル充填用組成物。
４）エルデカルシトール１質量部に対し、ポリエチレングリコール１，０００〜２，０００，０００質量部、トコフェロール又は没食子酸プロピル１〜１，０００，０００質量部を含有する１）若しくは２）記載のカプセル剤、又は３）記載のカプセル充填組成物。
５）ポリエチレングリコールが、平均分子量３００〜６００のポリエチレングリコールである１）、２）若しくは４）記載のカプセル剤、又は３）若しくは４）記載のカプセル充填組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、水溶性の基剤であるポリエチレングリコールを用いた場合においても優れた安定性を有するエルデカルシトール含有カプセル剤を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明のカプセル剤は、カプセルに充填される組成物（カプセル充填組成物）として、エルデカルシトール、ポリエチレングリコール及びトコフェロール又は没食子酸プロピルを含む。
【００１２】
本発明において、「エルデカルシトール」とは、は下記で表される（１Ｒ、２Ｒ、３Ｒ、５Ｚ、７Ｅ）−２−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−９、１０−セココレスタ−５、７、１０（１９）−トリエン−１、３、２５−トリオールを意味する。
【００１３】
【化１】
2019014676.tif 000002
【００１４】
本発明において、ポリエチレングリコールは、カプセル充填組成物の基剤として用いられるものである。
ポリエチレングリコールとしては、平均分子量２００〜２０、０００のものが使用できるが、常温で液状のポリエチレングリコールが好ましく、平均分子量３００〜６００のものが好適に挙げられる。これらは、２種以上を混合して用いてもよい。
斯かる平均分子量を有するポリエチレングリコールは、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００として市販されている。
このうち、少なくとも平均分子量４００のポリエチレングリコール（マクロゴール４００）を用いるのがより好ましい。
尚、ポリエチレングリコールの平均分子量は、第十七改正日本薬局方に記載の平均分子量を示し、第十七改正日本薬局方に収載されるマクロゴール４００の平均分子量試験を用いて測定することができる。
【００１５】
斯かるポリエチレングリコールの使用量は、エルデカルシトール１質量部に対して好ましくは１，０００〜２，０００，０００質量部、より好ましくは１０，０００〜１，０００，０００質量部、更に好ましくは５０，０００〜３００，０００質量部である。
【００１６】
本発明において、トコフェロール又は没食子酸プロピルは、抗酸化剤として添加するものであり、その添加量はエルデカルシトール１質量部に対して、好ましくは１〜１，０００，０００質量部、より好ましくは１００〜１００，０００質量部、更に好ましくは１，０００〜５０，０００質量部である。トコフェロールとしては、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、又はそれらの混合物のいずれをも使用することができるが、α−トコフェロール（ｄｌ−α―トコフェロール、ｄ−α―トコフェロール）を用いるのが好ましい。
【００１７】
本発明のカプセル充填組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、前記成分以外に、溶解補助剤、保存剤、界面活性剤、着色剤等を配合することができる。
【００１８】
例えば溶解補助剤としてシクロデキストリン、保存剤としてパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、塩化ベンザルコニウム、界面活性剤としてポリソルベート80、ポリオキシル35ヒマシ油、着色剤として酸化チタン、黄色三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、又は三二酸化鉄等、等が夫々挙げられる。
【００１９】
本発明のカプセル充填組成物は、例えば、エルデカルシトールを可溶化剤の存在下、ポリエチレングリコールに溶解し、トコフェロール又は没食子酸プロピルと共に混合、撹拌することにより製造することができる。
【００２０】
可溶化剤としては、エタノールを用いるのが好ましく、エタノール及び無水エタノールから選ばれる１種以上を使用することができる。
エタノールの使用量は、エルデカルシトール１質量部に対して好ましくは２０〜２０、０００、０００質量部、より好ましくは２００〜１０、０００、０００質量部、更に好ましくは１、０００〜５００、０００質量部である。
可溶化剤としてエタノールを用いる場合、エルデカルシトール及びトコフェロール又は没食子酸プロピルをエタノールに溶解し、これにポリエチレングリコールを配合し、混合、撹拌することが好ましい。
【００２１】
本発明のカプセル剤におけるカプセル皮膜は、例えば、基剤及び可塑剤を水に分散させて、６０℃〜７０℃で溶解させた後、真空脱泡することにより製造できる。ここで、カプセル皮膜の基剤としては、コハク化ゼラチン、ゼラチン等が挙げられ、可塑剤としては、グリセリン、糖アルコール等が挙げられ、これらは２種以上を混合して用いることができる。また必要に応じて着色剤、保存剤等の各種添加剤を加えることができる。
斯かるカプセルは、ソフトカプセルでも硬カプセルでもよいが、ソフトカプセルであるのが好ましい。
【００２２】
本発明のソフトカプセル剤は、従来用いられているソフトカプセルの製法、例えばロータリー式全自動ソフトカプセル成型機を用いた打ち抜き法、二枚のゼラチンシート間に内容物を入れ金型で両面から圧縮して打ち抜く平板法或いは二重ノズルを用いた滴下法（シームレスカプセル等）等を用いて、カプセル充填組成物をカプセル皮膜に充填し、成型、乾燥することにより、製造することができる。
また、硬カプセル剤（液体充填硬カプセル剤）は、前記基剤を用いてカプセル皮膜を作製し、乾燥後に本発明の組成物を充填して、バンド方式や熱着方式等によりカプセルをシールすることにより製造することができる。
【００２３】
斯くして得られた本発明のカプセル剤におけるカプセル充填組成物は、後記実施例に示すとおり、有効成分であるエルデカルシトールの安定性が極めて高い。
【実施例】
【００２４】
本発明を以下の実施例により詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２５】
製造例  カプセル充填組成物の調製
（１）下記表１に示す組成で本発明の処方（本発明品１及び２）を調製した。エルデカルシトール及びｄｌ−α―トコフェロール又は没食子酸プロピルをエタノールに溶解し、これをポリエチレングリコール［マクロゴール400R（日油社製）］に混合、撹拌してカプセル充填組成物を得た。
（２）下記表１に示す組成で比較処方（比較品３）を調製した。チオ硫酸ナトリウムを精製水に溶解する。エルデカルシトールをエタノールに溶解する。これ及び先の液をポリエチレングリコール［マクロゴール400R（日油社製）］に混合、撹拌してカプセル充填組成物を得た。
（３）抗酸化剤を含有しない処方を対照処方（比較品１）とした。
（４）特許第５５２９１０４号公報を参考にし、下記表１に示す組成で対照処方（比較品２）を調製した。エルデカルシトール及びトコフェロールを無水エタノールに溶解し、これを中鎖脂肪酸トリグリセリド［パナセート810S（日油社製）］に混合、撹拌してカプセル充填組成物を得た。
【００２６】
【表１】
2019014676.tif 000003
【００２７】
試験例  安定性試験
実施例１で調製したカプセル充填組成物をガラス瓶に入れ、密栓した状態で６０℃に１週間保存した。保存期間終了後に、各カプセル充填組成物のエルデカルシトールの含量をＨＰＬＣ法で測定した。測定結果を表１に示す。
【００２８】
【表２】
2019014676.tif 000004
【００２９】
表２から明らかなように、本発明品１及び２におけるエルデカルシトールの残存率は、比較品１及び３と比べて顕著に向上し、中鎖脂肪酸トリグリセリドを基剤とした比較品２と同程度の残存率を示した。
以上の結果から、ポリエチレングリコールを基剤とした場合、エルデカルシトールの安定性は著しく低下するが、酸化防止剤としてトコフェロール又は没食子酸プロピルを配合することによりその安定性は飛躍的に向上し、従来の油脂を基剤とした場合と同程度の安定性を確保できることが確認された。