(57)【要約】      （修正有）【課題】強力な細胞毒性剤と細胞表面受容体結合分子との共役体及びその合成方法。【解決手段】強力な細胞毒素剤と細胞結合受容体からなる共役体が分子式（I）で示される構造を有する共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。この共役体は癌、自己免疫疾患や感染症の治療に用いられる。2019167359.tif 000184【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）で示される構造を有する共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１】
2019167359.tif 000180
（ただし、ここで、Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、
【化２】
2019167359.tif 000181
はＬが独立して括弧内構造における分子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、ｍは１〜１０であり；
括弧内の構造体が効果的な抗有糸分裂剤・薬物であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ4が独立して、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；C2〜C8のヘテロ環、炭素環、アルキルシクロアルキル、複素環アルキル、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル；又は２つのＲ基（例えば、Ｒ１Ｒ２、 Ｒ２Ｒ３、 Ｒ３Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、Ｒ１２Ｒ１３という各組合せが炭素数３〜７の炭素環基、シクロアルキル、または複素環基とヘテロシクロアルキルなど環係基であってもいい）をそれぞれ表し、ＹがＮまたはＣＨであり；また、Ｒ１、Ｒ３とＲ４はＨであってもよく、かつ、Ｒ2は欠如していてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８と Ｒ１０はそれぞれ、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４のアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ７ は独立してＨ、Ｒ１４、あるいは−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５から選択され；そのうち、Ｒ１４ とＲ１５ はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル；複素環、炭素環、シクロアルカン；Ｃ３−Ｃ８アリール、復素環アルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり、Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４であり；
Ｒ９は独立してＨ、−Ｏ−、−ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14ＳＳＲ１５−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）−またはＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）であり、そのうち、Ｒ１４ とＲ１５はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１１はＨ、Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり、そのうち、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−Ｒ１４−、−Ｓ−Ｒ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１４−または−ＮＨＲ１４−であり；Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６は Ｈ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１２は独立してＲ１４、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、＝Ｎ−、＝ＮＮＨ−、−ＮＨ（Ｒ１４）、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１6−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ-、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−ＳＲ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１６）−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）−、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）、−Ｃ（Ｏ)ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）、又は−ＳＯ２Ｒ16であり；Ｒ１４は独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり、Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はＡｒであり、そのうち、Ａｒとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環が４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含み、複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子が他の原子によって置換された芳香族環を意味し、最も好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、ＰまたはＳによって置換され、最も好ましくはＯ、Ｓ、Ｎによって置換され；アリールまたはＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環を意味し、水素原子を置換するこれらの基は、Ｒ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ17、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１７、ＰＯＲ１６Ｒ１7、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７ またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７を含み、そのうち、Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ、独立してＨ−、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は医薬用塩であり；
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく；
【化３】
2019167359.tif 000182
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12のグリコシド、又は、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、複素環であり；Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、ヘテロアルキル；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；又は、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルであり；Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル；又は医薬用塩であり；ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨであり；Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨであり；
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく；
【化４】
2019167359.tif 000183
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はヘテロアルキルである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、標的治療のための、強力な細胞毒性剤と細胞表面受容体結合分子との共役体及びその合成方法、並びに、当該共役体含有構造物のがん治療、自己免疫疾患及び感染性疾患における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの文献には、細胞表面受容体結合分子と細胞毒素分子の共役結合によって、がん細胞のような各種病原細胞を標的に攻めることが報道されている。報道された細胞表面受容体結合分子は、抗体 （Ｓｅｌａ ｅｔ ａｌ， ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ １８９−２１６ （Ｃ． Ｖｏｇｅｌ， ｅｄ． １９８７）； Ｇｈｏｓｅ ｅｔ ａｌ， ｉｎ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇｓ １−２２ （Ｅ． Ｇｏｌｄｂｅｒｇ， ｅｄ． １９８３）； Ｄｉｅｎｅｒ ｅｔ ａｌ， ｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ １−２３ （Ｊ． ＲＯＤＷＥＬＬ, ＥＤ. １９８８);Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ, Ｎａｔ. Ｉｍｍｕｎｏｌ. ２００４， ５, １２１１-７； Ｆａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ, Ｃｌｉｎ. Ｉｍｍｕｎｏｌ. Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ. １９９６, ７９, １-１４； Ｒｉｃａｒｔ Ａ.Ｄ., ｅｔ ａｌ., Ｎａｔｕｒｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００７, 4, ２４５−２５５ ； Ｓｉｎｇｈ Ｒ. ｅｔ Ｒｉｃｋｓｏｎ Ｈ.Ｋ., Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ： Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ, ２００９, ５２５, ４４５−４６７)、 葉酸(Ｓｕｄｉｍａｃｋ, Ｊ. ｅｔ ａｌ, Ａｄｖ. Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ. ２０００, ４１, １４７−１６２； Ｒｅｄｄｙ, ｅｔ ａｌ, Ｍｏｌ. Ｐｈａｒｍ. ２００９, ６, １５１８−２５); 前立腺特異的膜抗原（ＰＭＳＡ)結合リガンド (Ｌｏｗ, ｅｔ ａｌ, ＷＯ ２００９／０２６１７７ Ａ１); アルブミンペプチド(Ｔｅｍｍｉｎｇ, ｅｔ ａｌ, Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ. ２００６, １７, １３８５−１３９４); コバラミンとタンパク質(Ｇｕｐｔａ, ｅｔ ａｌ, Ｃｒｉｔ. Ｒｅｖ. Ｔｈｅｒａｐ. Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ. ２００８, ２５, ３４７−７９； Ｐｅｔｒｕｓ, ｅｔ ａｌ, Ａｎｇｅｗ. Ｃｈｅｍ. Ｉｎｔ. Ｅｄ. ２００９, ４８, １０２２−８); 糖類分子(Ｄａｒｂｒｅ, ｅｔ ａｌ, Ｃｕｒｒ. Ｔｏｐ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ．． ２００８, ８, １２８６−９３); 生物活性高分子（Ｄｈａｒ, ｅｔ ａｌ, Ｐｒｏｃ. Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ２００８, １０５, １７３５６−６１); 樹状ポリマー(Ｌｅｅ, ｅｔ ａｌ, Ｎａｔ. Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ. ２００５, ２３, １５１７−２６； Ａｌｍｕｔａｉｒｉ, ｅｔ ａｌ； Ｐｒｏｃ. Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ２００９, １０６, ６８５−９０); 結合配位子と接合するナノ粒子（Ｌｉｏｎｇ, ｅｔ ａｌ, ＡＣＳ Ｎａｎｏ, ２００８, １９, １３０９−１２； Ｍｅｄａｒｏｖａ, ｅｔ ａｌ, Ｎａｔ. Ｍｅｄ. ２００７, １３, ３７２−７； Ｊａｖｉｅr, et al, Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ. ２００８, １９, １３０９−１２); リポソーム(Ｍｅｄｉｎａｉ, ｅｔ ａｌ, Ｃｕｒｒ. Ｐｈａｒ. Ｄｅｓ. ２００４, １０, ２９８１−９); ウイルス性カプシッド(Ｆｌｅｎｎｉｋｅｎ, ｅｔ ａｌ, Ｖｉｒｕｓｅｓ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ. ２００９, ３２７, ７１−９３), などを含む。
【０００３】
たくさんの種類の細胞毒素は、特に抗体のような細胞結合体と共に、抗体薬物共役体の形成に用いられている（Ｗｕ,ｅｔ ａｌ,Ｎａｔ.Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ.２００５, 23, １１３７−１１４６. Ｒｉｃａｒｔ, ｅｔ ａｌ, Ｎａｔ. Ｃｌｉｎ. Ｐｒａｃｔ. Ｏｎｃｏｌ. ２００７, ４, ２４５-２５５）。これら細胞毒素には、カリケアマイシン誘導体(Ｇｉｌｅｓ, ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ ２００３, ９８, ２０９５−１０４； Ｈａｍａｎｎ, ｅｔ al, Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ ２００２, １３, ４７−５８)、メイタンシン誘導体(Ｗｉｄｄｉｓｏｎ, ｅｔ ａｌ, Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００６, ４９, ４３９２−４０８； Ｉｋｅｄａ, ｅｔ ａｌ, Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００９, １５, ４０２８−３７； Ｘｉｅ, ｅｔ ａｌ, Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ ２００６, ６, ２８１−９１)、オーリスタチン(Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ, ｅｔ ａｌ, Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００６, ２８１, １０５４０−７； Ｄｏｒｏｎｉｎａ, ｅｔ ａｌ, Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ ２００６, １７, １１４−２４)、タキサン誘導体(Ｍｉｌｌｅｒ, ｅｔ ａｌ, Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００４, ４７, ４８０２−５； ＷＯ ０６０６１２５８)、レプトマイシン誘導体(ＷＯ ０７１４４７０９)、ＣＣ−１０６５及びその同族体(Ｓｕｚａｗａ, ｅｔ ａｌ, Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ ２００２, ７９, ２２９−４２； Ｓｕｚａｗａ, ｅｔ ａｌ, Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０００, ８, ２１７５−８４； ＷＯ ２００７１０２０６９)、アドリアマイシン(Ｔｒａｉｌ, ｅｔ ａｌ, Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９３, ２６１, ２１２−５； Ｓａｌｅｈ ｅｔ ａl, Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０００, １８, ２２８２−９２)、並びにアメソプテリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ダウノルビシン、マイトマイシンC、アルケラン及びクロランブシル誘導体を含む。
【０００４】
細胞表面受容体結合分子、特に、細胞表面抗原に結合可能な指向性の抗体によって、毒素分子を病原細胞表面又はその近くに直接に伝送することができる。そのため、毒素分子の作用効果を向上させるとともに、このような毒素分子による副作用を最大限に抑える。現在、自然界から生物活性を持ついくつかの短鎖ペプチド化合物を分離した。そのうち、チューブリシン（下記図に構造を示す）を含む。チューブリシンは、最初、ＨｏｆｌｅとＲｅｉｃｈｅｎｂａｃｈ（ＧＢＦ Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ）によってＡｒｃｈａｎｇｉｕｍ ｇｅｐｈｙｒａの粘液細菌の培養基から単離されたものである（Ｆ. Ｓａｓｓｅ ｅｔ ａｌ. Ｊ. Ａｎｔｉｂｉｏｔ. ２０００, ５３, ８７９−８８５； ＷO９８１３３７５）。チューブリシンは、細胞分裂過程でチューブリンの重合を抑制できるため細胞アポトーシスを誘発する抗有糸分裂のペプチドである。チューブリシンは、その活性がビンブラスチン、タキソール及びエポチロンよりも明らかに優れたため、標的治療用の潜在力がある先導化合物であると考えられている(Ｗｉｐｆ, ｅｔ ａｌ, Ｏｒｇ. Ｌｅｔｔ. ２００４, ６, ４０５７-６０； Ｐｅｌｔｉｅｒ, ｅｔ ａｌ, Ｊ. Ａｍ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ. ２００６, １２８, １６０１８−９； Ｗｉｐｆ, ｅｔ ａｌ, Ｏｒｇ. Ｌｅｔｔ., ２００７, ９, １６０５-１６０７； Ｗａｎｇ, ｅｔ ａｌ, Ｃｈｅｍ. Ｂｉｏｌ. Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ. ２００７, ７０, ７５−８６； Ｐａｎｄｏ, ｅｔ ａｌ, Ｏｒｇ. Ｌｅｔｔ. ２００９, １１, ５５６７−９)。構造から見れば、チューブリシンは、N端末のN -メチルピペコリン酸（Ｍｅｐ）と、2個目のアミノ酸であるイソロイシン（Ｉｌｅ)と、3個目のアミノ酸である固有チアゾール含有ツブバリン(Ｔｕｖ)と、二種のC端末に位置可能なγアミノ酸（ツブチロシン（Ｔｕｔ）又はツブフェニルアラニン（Ｔｕｐ））とを含む。近年、いくつかのチューブリシンは合成されたが、治療効果を達成するのに必要な投与量で、明らかな毒性作用（＞１５％の体重の損失）が生じてしまった（ＵＳ ｐａｔｅｎｔ ａｐｐｌ. ２０１０／００４８４９０）。われわれは、チューブリシンを利用する抗体薬物共役体のような抗体薬物共役体を鋭意に検討しており、必要な治療効果を達すると共に、あるべきでない毒副作用を避けることを目標としている。しかし、チューブリシンは緩衝液に殆ど溶けず、チューブリシンと共役化すると抗体の凝集が相当量生じてしまう。また、構造が少し簡単なチューブリシン同族物、例えば、ＴｕｐとＴｕｔの代わりにフェニルアラニン（Ｐｈｅ）とチロシン（Ｔｙｒ）をそれぞれ用いたものが抗体と形成した共役体は、いずれも、動物内の血中循環でＰｈｅ及びＴｙｒの加水分解が起こり、活性の弱い（チューブリシンＡ及びＤの活性よりも２００倍弱い）Ｍｅｐ−Ｉｌｅ−Ｔｕｂ部分ができる。本明細書では、細胞表面結合リガンドと水溶性及び安定性を備え全身毒性がより低いチューブリシン誘導体との共役体、並びに、このような共役体の、癌疾患及び免疫疾患の標的治療における応用について開示する。
【０００５】
【化１】
2019167359.tif 000002
【０００６】
【表１】
2019167359.tif 000003
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の抗体薬物共役体は構造式（I）を有する共役体及び薬用可能なその塩と溶媒化合物である。
【０００８】
【化２】
2019167359.tif 000004
【０００９】
ここで、Ｔは標的又は結合リガンド、Ｌは解離可能なリンカー、
【化３】
2019167359.tif 000005
はＬが括弧内構造における原子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、ｍは１〜１０である。
【００１０】
括弧内の構造体が効果的な抗有糸分裂剤であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ4がＣ１〜Ｃ８（炭素数１〜８）のアルキル、ヘテロアルキル、C2〜C8（炭素数２〜８）のヘテロ環、炭素環、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、複素環アルキル、Ｃ３〜Ｃ８（炭素数３〜８）のアリール、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又は２つのＲ基（例えば、Ｒ１Ｒ２、 Ｒ２Ｒ３、 Ｒ３Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、Ｒ１２Ｒ１３という各組合せがC3-C7（炭素数３〜７）の炭素環基、シクロアルキル、複素環基とヘテロシクロアルキルなど環係基であってもいい）をそれぞれ表し、ＹがＮまたはＣＨである。また、Ｒ１、Ｒ３とＲ４はＨであってもよく、かつ、Ｒ2は欠如していてもよい。
【００１１】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８ と Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４（炭素数１〜４）のアルキルまたはヘテロアルキルである。
【００１２】
Ｒ７ は独立してＨ、 Ｒ１４、 あるいは−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５から選択できる。そのうち、Ｒ１４ とＲ１５ はそれぞれＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、シクロアルカン、又はＣ３−Ｃ８アリール、復素環アルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり、Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４である。
【００１３】
Ｒ９はＨ、−Ｏ−、−ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ） Ｒ14ＳＳＲ１５−、 ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）−または ＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）である。そのうち、Ｒ１４ とＲ１５ はそれぞれＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルである。
【００１４】
Ｒ１１はＨ、Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２である。そのうち、Ｘ２ は−Ｏ−、−Ｓ−、 −ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−Ｒ１４−、−Ｓ−Ｒ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１４−または−ＮＨＲ１４−である。Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルである。Ｒ１６は Ｈ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位である。
【００１５】
Ｒ１２はＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ１４）、−ＯＲ１４、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１４−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１６）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、又は−ＳＯ２Ｒ16である。Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルである。Ｒ１６は Ｈ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位である。
【００１６】
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はアリールＡｒである。そのうち、Ａｒとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環ごとに４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含む。複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子がヘテロ原子によって置換された芳香族環を意味し、最も好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｐ またはＳ原子によって置換され、最も好ましくは、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子によって置換される。アリールＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環又は複素芳香族環を意味する。水素原子を置換するこれらの基は、Ｒ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ17、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１７、ＰＯＲ１６Ｒ１7、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７ またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７を含む。そのうち、Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は薬用可能な塩である。
【００１７】
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよい。
【００１８】
【化４】
2019167359.tif 000006
【００１９】
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12 （炭素数４〜１２を含む）のグリコシド、又は、Ｃ1−Ｃ8のアルキル、カルボキシアルキル基、複素環である。Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、又は、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルである。Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル又は薬用可能な塩である。ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨである。Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨである。
【００２０】
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよい。
【００２１】
【化５】
2019167359.tif 000007
【００２２】
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はヘテロアルキルである。
【００２３】
もう一つの実施例では、抗有糸分裂剤と細胞結合体をリンクするためのリンカーの構造式は、-Ww-(Aa)r-Vv-であり、そのうち、-W-は拡張体であり、ｗは０又は１である。-(Aa)-の一つ一つは、独立してアミノ酸単位であり、ｒはそれぞれ０から１２である。-V-は間隔体であり、ｖは０、１または２である。拡張体Ｗは独立して、自己分解可能な間隔体、ペプチド、ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合又はチオエーテル結合を含んでもいい。
【００２４】
もう一つの実施例では、細胞結合体Ｔはいかなる形の細胞結合体、たとえば、ペプチドまたは非ペプチド構造であってもよい。一般的に、Ｔは抗体、単鎖抗体、ターゲット細胞と結合可能な抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、ターゲット細胞と結合可能なモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、ターゲット細胞と結合可能なキメラ抗体断片、機能区抗体、ターゲット細胞と結合可能な機能区抗体断片、ミミク抗体の遺伝子工程タンパク質（たとえば、フィブロネクチンタンパク結合体adnectin）、設計されたアンキリンの繰り返しタンパク質（DARPin、 designed ankyrin repeat proteins）、リンパ因子、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養伝送分子（トランスフェリン）又は、アルブミン、高分子、枝状高分子、リポソーム、ナノ粒子、小嚢または（ウイルス）キャプシドと結合なペプチド、タンパク質、抗体又は小分子である。細胞結合体Ｔはモノクローナル抗体であることが最も好ましい。
【００２５】
本発明の別の態様において、構造式I-VIIを有する共役体、それらの薬用塩又は溶剤化物は人またはほかの動物の癌、自己免疫疾患又は伝染性疾病を治療するために使用される。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は分枝鎖状リンカーを使用した細胞毒素と細胞結合体の共役体の合成を示す。
【図２】図２はマレイミドリンカーの合成及びその抗体薬物共役体における使用を示す。
【図３】図３はブロモマレイミドとジブロモマレイミドリンカーの合成及びその抗体薬物共役体における使用を示す。
【図４】図４はVal-Citアミノ酸リンカーの合成及びその抗体薬物共役体における使用を示す。
【図５】図５は抗有糸分裂剤Tuv成分の合成を示す。
【図６】図６は抗有糸分裂剤Tuv成分の合成を示す。
【図７】図７はBoc-Tuv断片と、共役体に用いられる共役体の抗有糸分裂剤の合成を示す。
【図８】図８は抗有糸分裂剤Tuv、Ile-Tuv及びMep-Ile-Tuv断片の合成を示す。
【図９】図９は抗有糸分裂剤Ile-Tuv、Mep-Ile-Tuv、Val-Ile-Tuv及びVal-Ile-Tuv（O-alky）断片の合成を示す。
【図１０】図１０は抗有糸分裂剤の合成及びそれと一つの抗体の共役接合を示す。
【図１１】図１１はPhe-(D)Lysアミノ酸リンカーの合成を示す。
【図１２】図１２は抗体−抗有糸分裂剤共役体の合成を示す。
【図１３】図１３は抗体−抗有糸分裂剤共役体の合成を示す。
【図１４】図１４は細胞結合体−抗有糸分裂剤共役体の合成を示す。
【図１５】図１５は一つの細胞結合体−抗有糸分裂剤共役体の合成を示す。
【図１６】図１６は一つの抗体−抗有糸分裂剤共役体の合成を示す。
【図１７】図１７は一つの抗体−抗有糸分裂剤共役体の合成を示す。
【図１８】図１８は親水性抗有糸分裂剤（リン酸塩前薬）を合成するための親水性Tut類似物の合成を示す。
【図１９】図１９は一つの抗体−抗有糸分裂剤共役体の合成を示す。
【図２０】図２０は一つの共役結合を形成可能な抗有糸分裂剤のBoc方式固相合成を示す。
【図２１】図２１は一つの共役結合を形成可能な抗有糸分裂剤のFmoc基方式固相合成を示す。
【図２２】図２２は一つの親水性抗有糸分裂剤の合成及び他に抗体との共役接合を示す。
【図２３】図２３はTuv誘導体の合成並びにMep-Ile-Tuv及びNMe2-Val-Ile-Tuv断片の固相合成を示す。
【図２４】図２４は抗有糸分裂剤の合成及びそれらと抗体の共役接合を示す。
【図２５】図２５は抗有糸分裂剤の固相合成及びそれらと抗体の共役接合を示す。
【図２６−１】図２６−１は抗有糸分裂剤の固相合成及びそれらと抗体の共役接合を示す。
【図２６−２】図２６−２は図２６−１の続きである。
【図２７】図２７はｔｒａｎｓ−２−アリールシクロプロピルアミン、ｔｒａｎｓ−２−アリールプロパンカルボン酸及びｔｒａｎｓ−２−アリールエチルエポキシカルボン酸の合成を示す。
【図２８】図２８はビニルアミノ酸とアルキルエポキシアミノ酸の合成を示す。
【図２９】図２９は親水性抗有糸分裂剤前薬の親水性Tut類似物の合成を示す。
【図３０】図３０は細胞結合剤と共役接合する親水性抗有糸分裂剤前薬の合成を示す。
【図３１】図３１は抗体と共役接合する親水性抗有糸分裂剤前薬の合成を示す。
【図３２】図３２は抗体と共役接合する親水性抗有糸分裂剤前薬の合成を示す。
【図３３】図３３は体外テスト中で抗CD22抗体-抗有糸分裂剤TZ01〜TZ09の共役体（薬物/抗体モル比DAR＝3.0-4.3）のRamos（Burkittリンパ腫細胞）に対する毒作用を示す。共役体と細胞の作用時間は5日、半致死量IC50は図面に示す。
【図３４】図３４はトラスツズマブ−抗有糸分裂剤（TZ03, TZ04及びTZ07）の共役体（薬物/抗体モル比DAR＝3.5-4.0）のKPL-4（乳がん細胞）に対する毒作用を示す。図面から分かるように、非共役のトラスツズマブが存在しない場合、トラスツズマブ-TZ03共役体は癌細胞の増殖を抑える作用を有し、その半致死量IC50が90 pMである。非共役のトラスツズマブが存在する場合（抗原の結合点を飽和させるよう1 mmolのトラスツズマブを含む）、相応の半致死量IC50が20 nMよりも大きい。よって、当該共役体の特効性比は２２２よりも大きい（IC50=20nM/IC50=0.09nM）。
【図３５】図３５は抗ＣＤ２２抗体-抗有糸分裂剤（ＴＺ０３、ＴＺ０４及びＴＺ０７）共役体（薬物/抗体モル比ＤＡＲ＝３．８−４．２）及び非共役ＣＤ２２抗体とＣＤ２０抗体（リツキシマブ）のＢＪＡＢ細胞（Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫細胞）に対する毒作用を示す。図面から分かるように、共役体の抗体は非共役体よりも、もっと強い癌細胞増殖の抑制作用を有する（共役体の半致死量ＩＣ５０＝５−１９ ｐＭ、非共役体の半致死量ＩＣ５０ ＞ ２０ｎＭ）。濃度１ｍｍｏｌの非共役抗体ＣＤ２２で抗原の結合点を飽和させた場合、ｈｕＣＤ２２−ＴＺ０３共役体の特効性比は６６０よりも大きく（ＩＣ５０＝３．３ｎＭ／ＩＣ５０＝０．００５ｎＭ）、ｈｕＣＤ−ＴＺ０７共役体の特効性比は７９０よりも大きい（ＩＣ５０＝１５ ｎＭ／ＩＣ５０＝０．０１９ ｎＭ）。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
定義
アルキルとは、炭素数１〜８のチェーン状または環状の直鎖状または分岐脂肪族炭化水素を意味する。分岐とは、チェーン状のアルキル基に１つ又は複数の低級アルキルを有することを指し、たとえばメチル、エチルまたはプロピルと結合する。アルキルの具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、3-ペンチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、 2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、 3,3-ジメチルペンチル、2,3,4-トリメチルペンチル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、 2,.4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、3,5-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルペンチル、2-メチルヘプチル、3-メチルヘプチル、n‐ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチルを含む。Ｃ１〜Ｃ８のアルキルは未置換のものでも置換基（ただし、次の置換基の一つまたは複数に制限されない）で置換されたものでもいい,すらわち、前記置換基としては、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシ、アリール、アシル、アシロキシ、エステルキ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ’、 −Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、 −Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン（−Ｆ, −Ｃｌ, −Ｂｒ, −Ｉ）、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２ および−ＣＮが挙げられる。なお、R’とはＣ１〜Ｃ８のアルキル又はアリールを指す。
【００２８】
C3-C8の炭素環とは、３、４、５、６、７又は８つの炭素原子を有する飽和または不飽和非芳香族炭化水素炭素環状化合物を指す。典型的なC3-C8炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３ -シクロヘジエン基、１，４ -シクロヘジエン、シクロヘプチル、１，３ -シクロヘプジエン基、1,3,5 -シクロヘプタトリエン基、シクロオクチル及びシクロオクタジエンを含むが、これらに制限されるものではない。C3-C8の炭素環は未置換のものでも置換基（ただし，次の置換基の一つまたは複数に制限されない）で置換されたものでもいい。、すなわち、前記置換基としては、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシ、アリール、アシル、アシロキシ、エステルキ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、 −Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、 −Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン（−Ｆ, −Ｃｌ, −Ｂｒ, −Ｉ）、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２ 及び-CNが挙げられる。なお、R’とはＣ１〜Ｃ８のアルキル又はアリールを指す。
【００２９】
C3-C8の炭素環基とは、前記C3-C8の炭素環における1つの水素原子が化学結合によって置換された基を指す。
【００３０】
アルケニル基とは、炭素-炭素二重結合を含む直鎖または分岐状の脂肪族炭化水素基を意味し、炭素鎖に２〜8つの炭素原子を有する。アルケニル基の具体例としては、ビニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、3 -メチル- 2 -ブテニル、ｎ−ペンテニル、ヘキセニル、ヘプセニル及びオクテニルを含む。
【００３１】
アルキニル基とは、炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分岐状の脂肪族炭化水素基を意味し、炭素鎖に２〜8つの炭素原子を有する。アルキニル基の具体例としては、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、3-メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルを含む。
【００３２】
ヘテロアルキルとは、２〜8つの炭素原子を有し、且つ、１〜４つの炭素原子がO、S又はNによって置換されたアルキルを指す。
【００３３】
アリール基又は芳香族基とは、1つまたは複数のリングを含む3〜14の炭素原子（多くの場合は6〜10個の炭素原子）から構成された芳香族炭化水素又はヘテロ芳香族炭化水素基を指す。ヘテロ芳香族炭化水素基とは、1つまたは複数の炭素原子（多くの場合は１つ、２つ、３つ又は４つの炭素原子）がO、 N、 Si、 Se、P又はS（最も好ましくは、O、Ｓ、N）で置換された芳香族炭化水素基を指す。アリール基又は芳香族基とは、1つまたは複数の水素原子が置換された芳香族炭化水素基をも指す。これら置換基としては、Ｒ１３, Ｆ,Ｃｌ, Ｂｒ, Ｉ, ＯＲ１３, ＳＲ１３, ＮＲ１３Ｒ１４, Ｎ＝ＮＲ１３, Ｎ=Ｒ１３, ＮＲ１３Ｒ１４, ＮＯ２, ＳＯＲ１３Ｒ１４, ＳＯ２Ｒ１３, ＳＯ３Ｒ１３, ＯＳＯ３Ｒ13, ＰＲ１３Ｒ１４, POR13R14, PO2R13R14, OPO3R13R14又はPO3R13R14を含む。そのうち、R13とR14はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、カルボニルまたは薬用可能な塩である。
【００３４】
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を指し、フッ素、塩素原子が好ましい。
【００３５】
複素環とは、炭素数２〜８の芳香族環、非芳香族環又は複素環の1つ〜４つの炭素原子がヘテロ原子によって置換されたものを指す。これらヘテロ原子はＯ, Ｎ, Ｓ, Ｓｅ及びＰであり、好ましくはＯ, Ｎ及びＳである。使用可能な複素環としては、《Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ》, 第７８版, ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ, １９９７−１９９８, 第２２５〜２２６頁を参照してもいい。適切な非複素アリールとしては、エポキシ、環窒素エチル、環硫黄エチル、ピロリジニル、ピラゾールアルキル基、イミダゾリジニル、エポキシエチル、テトラヒドロフラン基、ジオキソランー基、テトラヒドロピラニル、二酸素ヘテロシクロヘキサン基、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、ピラニル、イミダゾリン基、ピラゾリン基、ピラゾールンチアゾールアルキル基、テトラヒドロ硫黄ピラニル、ジチアニル、硫黄モルホリノ、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、エクトイン基、二水素硫黄ピラニル、窒素ヘテロシクロヘプチル及び、これらの基とフェニルにより生じた縮合環を含むが、これらの基に制限されない。
【００３６】
ヘテロアリールとは、５〜１４個（好ましくは５〜１０個）原子を含有する芳香族複素１員環化合物、２員環化合物又は複数員環構造を指す。たとえば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノリニル、プリン基、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、１，２，４-チアジアゾリル、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾール、ピリジル-N-酸化物、及び、これらの基とフェニルにより生じた縮合環を含む。
【００３７】
アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環基とは、対応する炭化水素から２つの水素原子を失うことによって得られたアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、複素亜環などを指す。
【００３８】
「薬用」または「薬用可能な」とは、対応する化合物又は化合物組成物が動物又は人間に対し、有害でアレルギーまたは他の有害反応を生じないことを指す。
【００３９】
薬学的に許容される補助材料は、すべての担体、希釈剤、助剤又は成形剤を含み、たとえば、防腐剤、抗酸化剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、溶剤、分散性媒質、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などを含む。医薬分野において、活性を有する薬物成分にこれら補助材料を加えるというやり方は一般的なやり方である。補助材料が薬物活性成分と相容しない場合を除き、薬物成分において補助材料を使用することは妥当であると言える。良好な結果を得るために、活性を有する補助材料を薬物成分に追加してもいい。
【００４０】
本願発明において、薬用可能な塩とは、本発明化合物の塩類誘導物を指す。適当な修飾により、本願発明に係る化合物が相応の酸塩又はアルカリ塩に形成され得る。薬用可能な塩としては、常用の無毒の塩又は第四級アンモニウムを含み、これら塩は、本願発明に係る化合物と相応の無毒の無機酸又は有機酸によって調製され得る。たとえば、無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、アミノスルホン酸、リン酸及び硝酸などを含み、有機酸としては、酢酸、プロピオ酸、こはく酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、蓚酸、フマル酸、及び乳酸などを含み、これら酸は薬学的に許容される塩に用いることが可能である。他の塩としては、トロメタモール、メグルミン、ピロールエタノールなどのアンモニウム塩、及びナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウムなどの金属塩を含む。
【００４１】
本願発明において、薬用可能な塩は常用の学方法によって製造され得る。一般的に、これら塩は、本願発明に係る化合物の遊離酸又はアルカリの水溶液又は有機溶液又は両者の混合溶液に他の適当な等当量アルカリ又は酸を加えることによって得られる。非水相の反応溶媒は一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルである。適用され得る塩のリストとしては、＜Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ＞, 第１７版. Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ, Ｅａｓｔｏｎ, ＰＡ, １９８５, 第１４１８頁を参照することができる。
【００４２】
薬物−リンカー−細胞結合受容体分子の共役体構造
上述のように、本願発明は、構造式（Ｉ）で示される抗体薬物共役体及びその薬用可能な塩並びに溶剤化物を開示している。
【００４３】
【化６】
2019167359.tif 000008
【００４４】
ここで、Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、
【化７】
2019167359.tif 000009
はＬが括弧内構造における原子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、Ｍは１〜１０である。
【００４５】
括弧内の構造体が効果的な抗有糸分裂剤であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ4がＣ１〜Ｃ８（炭素数１〜８を含む）のアルキル、ヘテロアルキル、 C2〜C8（炭素数２〜８を含む）のヘテロ環、炭素環、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、複素環アルキル、Ｃ３〜Ｃ８（炭素数３〜８を含む）のアリール、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又は２つのＲ基（例えば、Ｒ１Ｒ２、 Ｒ２Ｒ３、 Ｒ３Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、Ｒ１２Ｒ１３という各組合せがC3-C7（炭素数３〜７含む）の炭素環基、シクロアルキル、複素環基とヘテロシクロアルキルなど環係基であってもいい）をそれぞれ表し、ＹがＮまたはＣＨである。また、Ｒ１、Ｒ３とＲ４はＨであってもよく、かつ、Ｒ2は欠如していてもよい。
【００４６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８とＲ１０はそれぞれ、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４（炭素数１〜４を含む）のアルキルまたはヘテロアルキルである。
【００４７】
Ｒ７ は独立してＨ、 Ｒ１４、 あるいは−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５から選択される。そのうち、Ｒ１４ とＲ１５ はそれぞれＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、シクロアルカン、又はＣ３−Ｃ８アリール、復素環アルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり、Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４である。
【００４８】
Ｒ９はＨ、−Ｏ−、−ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ） Ｒ14ＳＳＲ１５−、 ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）−または ＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）である。そのうち、Ｒ１４ とＲ１５ はそれぞれＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルである。
【００４９】
Ｒ１１はＨ、Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２である。そのうち、Ｘ２ は−Ｏ−、−Ｓ−、 −ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−Ｒ１４−、−Ｓ−Ｒ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１４−または−ＮＨＲ１４−である。Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルである。Ｒ１６は Ｈ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位である。
【００５０】
Ｒ１２はＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ１４）、−ＯＲ１４、− ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１４−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１６）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、又は−ＳＯ２Ｒ16である。Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルである。Ｒ１６は Ｈ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位である。
【００５１】
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はアリールＡｒである。そのうち、Ａｒとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環ごとに４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含む。複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子がヘテロ原子によって置換された芳香族環を意味し、最も好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｐ またはＳによって置換し、最も好ましくは、Ｏ、Ｓ、またはＮによって置換する。アリールＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環又は複素芳香族環を意味する。水素原子を置換するこれらの基は、Ｒ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ17、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１７、ＰＯＲ１６Ｒ１7、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７ またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７を含む。そのうち、Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は薬用可能な塩である。
【００５２】
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよい。
【００５３】
【化８】
2019167359.tif 000010
【００５４】
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ_）Ｒ１８、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12 （炭素数４〜１２を含む）のグリコシド、又は、アルキル、カルボキシアルキル基、複素環である。Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、又は、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルである。Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル又は薬用可能な塩である。ＸはＯ、 Ｓ、又はＮＨである。Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨである。
【００５５】
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよい。
【００５６】
【化９】
2019167359.tif 000011
【００５７】
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はヘテロアルキルである。
【００５８】
本願発明の抗有糸分裂剤共役体は、構造式（ＩＩ）で示される構造を含有し得る。
【００５９】
【化１０】
2019167359.tif 000012
【００６０】
Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、ｎは１〜２０、Ｍは１〜１０である。
【００６１】
括弧内の構造体が効果的な抗有糸分裂剤であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ4がＣ １〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、 C 2〜C8のヘテロ環、炭素環、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、複素環アルキル、Ｃ ３〜Ｃ８のアリール、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又は２つのＲ基、例えば、Ｒ１Ｒ２、Ｒ１Ｒ３、Ｒ２Ｒ３、 Ｒ３Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、Ｒ１２Ｒ１３がC3-C7（炭素数３〜７）の炭素環基、シクロアルキル、複素環基とヘテロシクロアルキルなど環係基であってもよく、ＹはＮまたはＣＨである。また、Ｒ１、Ｒ３とＲ４はＨであってもよく、かつ、Ｒ2は欠如していてもよい。
【００６２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８ とＲ１０はそれぞれ、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４のアルキルまたはヘテロアルキルである。
【００６３】
Ｒ７ はＨ、 Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５から選択される。そのうち、Ｒ１４ とＲ１５ はそれぞれＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ８アリール、復素環アルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり、Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４である。
【００６４】
Ｒ９はＨ、−ＯH−、−ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ） Ｒ14ＳＳＲ１５−、 ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）−または ＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）2である。そのうち、Ｒ１４ とＲ１５ はそれぞれＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルである。
【００６５】
Ｒ１１はＨ、Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２である。そのうち、Ｘ２ は−Ｏ−、−Ｓ−、 −ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）2−、−Ｏ−Ｒ１４−、−Ｓ−Ｒ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１４−または−ＮＨＲ１４−である。Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルである。Ｒ１６は Ｈ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位である。
【００６６】
Ｒ１２はＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ１４）、−ＯＲ１４、− ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１４−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R１４）（Ｒ１6）、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１６）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、又は−ＳＯ２Ｒ16である。Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルである。Ｒ１６は Ｈ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位である。
【００６７】
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はアリールＡｒである。そのうち、Ａｒとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環ごとに４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含む。複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子がヘテロ原子によって置換された芳香族環を意味し、最も好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｐ またはＳによって置換され、最も好ましくは、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子によって置換される。アリールＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環又は複素芳香族環を意味する。水素原子を置換するこれらの基は、Ｒ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ17、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１７、ＰＯＲ１６Ｒ１7、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７ またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７を含む。そのうち、Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ、H、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は薬用可能な塩である。
【００６８】
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよい。
【００６９】
【化１１】
2019167359.tif 000013
【００７０】
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12 （炭素数４〜１２を含む）のグリコシド、又は、Ｃ1−Ｃ8のアルキル、カルボキシアルキル基、複素環である。Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、又は、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルである。Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル又は薬用可能な塩である。ＸはＯ、 Ｓ、又はＮＨである。Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨである。
【００７１】
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよい。
【００７２】
【化１２】
2019167359.tif 000014
【００７３】
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はヘテロアルキルである。
【００７４】
構造式（ＩＩ）で示されるいくつかの具体例は下記のとおりである。
【００７５】
【化１３】
2019167359.tif 000015
【化１４】
2019167359.tif 000016
【化１５】
2019167359.tif 000017
【化１６】
2019167359.tif 000018
【００７６】
なお、Aaとは、天然あるいは非天然アミノ酸を指し、ｎは１−２０、ｑは１−５、Ｘ’、Ｙ’とＺ’はそれぞれ、ＣＨ, Ｏ, Ｓ, ＮＨ 又はＮＲ２２であり、Ｒ２２とＲ２３はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、複素環、炭素環、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ’とＲ’ ’はそれぞれＨ又はＣＨ３である。括弧内におけるものは抗有糸分裂剤、角括弧内におけるものは抗有糸分裂剤及び接続するリンカーである。
【００７７】
本願発明に係る細胞結合体−抗有糸分裂剤共役体は、構造式（ＩＩＩ）で示される構造をも含有し得る。
【００７８】
【化１７】
2019167359.tif 000019
【００７９】
なお、Ｔ, Ｌ, ｍ, Ｙ, Ｒ１, Ｒ２, Ｒ３, Ｒ４, Ｒ５, Ｒ６, Ｒ８, Ｒ９, Ｒ１０, Ｒ11, Ｒ１２, Ｒ１３とｎの定義は構造式（ＩＩ）と同じである。
【００８０】
Ｒ７ はＲ１４、−Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｘ１Ｒ１５−又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５−から選択される。Ｒ１４ とＲ１５ はそれぞれＣ１〜Ｃ８のアルキル又はヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、シクロアルカン、Ｃ3−Ｃ８のアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、又はカルボニルアルキルであり、Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４である。
【００８１】
構造式（ＩＩＩ）を有するいくつかの化合物の具体例を下記の図面に示す。
【００８２】
【化１８】
2019167359.tif 000020
【化１９】
2019167359.tif 000021
【化２０】
2019167359.tif 000022
【００８３】
なお、Ａｒ、ｎ、ｑ、Ｘ’、Ｙ’、Ｚ’、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ’とＲ’’の定義は化合物ＩＩａ−IIrにおける定義と同じである。
【００８４】
本願発明に係る細胞結合体−抗有糸分裂剤共役体は構造式（ＩＶ）で示される構造をも含有し得る。
【００８５】
【化２１】
2019167359.tif 000023
【００８６】
なお、Ｔ、Ｌ、ｍ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ7、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３とｎの定義は構造式（ＩＩ）と同じである。
【００８７】
Ｒ９は−Ｏ−, −ＯＲ１４,−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４, −ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１４，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４ＳＳＲ１5、または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１４）Ｏ−であり、そのうち、R14とR15はそれぞれ、C1〜C8アルキル又はヘテロアルキル、C3〜C8アリール、ヘテロアリール、複素環基、炭素環基、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、カルボンアルキル又は薬物塩である。また、Ｒ９は欠如していてもよい。
【００８８】
構造式（ＩＶ）を有するいくつかの化合物の具体例を下記の図面に示す。
【００８９】
【化２２】
2019167359.tif 000024
【化２３】
2019167359.tif 000025
【００９０】
なお、Ａｒ、Ａａ、ｎ、ｑ、 Ｘ’、Ｙ’、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ’とＲ’’の定義は化合物ＩＩａ−ＩＩｒにおける定義と同じである。
【００９１】
本願発明に係る細胞結合体−抗有糸分裂剤共役体は構造式（Ｖ）で示される構造をも含有し得る。
【００９２】
【化２４】
2019167359.tif 000026
【００９３】
なお、Ｔ、Ｌ、ｍ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ7、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３とｎの定義は構造式（ＩＩ）と同じである。
【００９４】
R11はＲ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７−、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１７−、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１７−、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２−であり、そのうち、R17はH、OH、C1-C8のアルキル、C2-C8のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、C3-C8のアリール、アリーレン、複素環基、炭素環基、ヘテロシクロアルキル又は一つや二つのアミノ酸単位であり、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１４−、−ＯＲ１４−、−ＳＲ１４−、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１4-又は-ＮＨＲ14であり、Ｒ１４はＣ１−Ｃ８アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、Ｃ３−Ｃ８のアリール、複素環基、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル又はカルボニルアルキルである。
【００９５】
構造式（Ｖ）を有するいくつかの化合物の具体例を下記の図に示す。
【００９６】
【化２５】
2019167359.tif 000027
【００９７】
なお、Ａｒ、Ａａ、ｎ、ｑ、Ｘ’、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ’及びＲ’’の定義は化合物ＩＩａ−ＩＩｒにおける定義と同じである。
【００９８】
本願発明に係る細胞結合体−抗有糸分裂剤共役体は構造式（ＶＩ）で示される構造をも含有し得る。
【００９９】
【化２６】
2019167359.tif 000028
【０１００】
なお、Ｔ、Ｌ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ7、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３とｎの定義は構造式（ＩＩ）と同じである。
【０１０１】
Ｒ１２はＲ１４, −Ｏ−, −Ｓ−, −ＮＨ−, ＝Ｎ−, ＝ＮＮＨ−, −Ｎ（Ｒ１４）−, −ＯＲ14-, Ｃ（Ｏ）Ｏ−, Ｃ（Ｏ）ＮＨ−, Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４−,−ＳＲ１４,−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４,−ＮＨＲ１４−,-ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）−,−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）−, −ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）Ｏ−,又は−ＳＯ２Ｒ１４である。Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、又はＣ３−Ｃ８のアリール、複素環基、炭素環基、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル又はアルキルカルボニルである。
【０１０２】
構造式（ＶＩ）を有するいくつかの化合物の具体例は下記のとおりである。
【０１０３】
【化２７】
2019167359.tif 000029
【化２８】
2019167359.tif 000030
【０１０４】
なお、Ａｒ、Ａａ、ｎ、ｑ、Ｘ’、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ’及びＲ’’の定義は化合物ＩＩａ−ＩＩｒにおける定義と同じである。
【０１０５】
本願発明に係る細胞結合体−抗有糸分裂剤共役体は構造式（ＶＩＩ）で示される構造をも含有し得る。
【０１０６】
【化２９】
2019167359.tif 000031
【０１０７】
なお、T、L、m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R７、R8、R9、R11、R12、及びnの定義は構造式（ＩＩ）と同じである。
【０１０８】
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０のアルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はアリールである。そのうち、アリールとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環ごとに４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含む。複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子がヘテロ原子によって置換された芳香族環を意味し、好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｐ またはＳによって置換され、最も好ましくはＯ、Ｓ又はＮによって置換される。アリールＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環又は複素芳香族環を意味する。水素原子を置換するこれらの基は、Ｒ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ17、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１７、ＰＯＲ１６Ｒ１7、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７ またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７を含む。そのうち、Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、又はＣ３−Ｃ８のアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は医薬可能な塩である。
【０１０９】
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよい。
【０１１０】
【化３０】
2019167359.tif 000032
【０１１１】
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12 （炭素数４〜１２を含む）のグリコシド、又は、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、複素環である。Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、又は、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルである。Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル又は医薬用可能な塩である。ＸはＯ、 Ｓ、又はＮＨである。Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨである。
【０１１２】
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよい。
【０１１３】
【化３１】
2019167359.tif 000033
【０１１４】
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル又はヘテロアルキルである。
【０１１５】
構造式（ＶＩＩ）を有するいくつかの化合物の具体例を下記の図に示す。
【０１１６】
【化３２】
2019167359.tif 000034
【化３３】
2019167359.tif 000035
【化３４】
2019167359.tif 000036
【化３５】
2019167359.tif 000037
【０１１７】
なお、Ａｒ、Ａａ、ｎ、ｑ、Ｘ’、Ｒ２２、Ｒ２３, Ｒ‘及びＲ’’の定義は化合物ＩＩａ−ＩIｒにおける定義と同じである、Ｒ２４はＨまたはＣＨ３。
【０１１８】
例としては、これらには限られない。本願発明の抗有糸分裂剤の合成及びそれらと本願発明の細胞結合体によって形成される共役体は図面１−３２を参照する。
【０１１９】
本願発明に係る具体的な共役接合としては、解離可能なリンカー（Ｌ）がC、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ又はＰ原子を有する化学鎖である。共役体において、当該化学鎖の一端が細胞結合体（Ｔ）と共有結合を介して接続しながら、もう一端が抗有糸分裂剤と共有結合を介して接続する。リンカーは異なる長さを有していてもよく、たとえば、２〜１００個の原子からなる長さでもよい。リンカー上の全ての原子は各種の適当な化学方法によって接続され得る。たとえば、アルケン、アルケレン、アセチレン、エーテル、ポリアルキレンオキシド、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、アミノ尿素、ジヒドラジンカルボン、アルコキシアミン、尿素エタン、アミノ酸、アシルオキシアミン又はヒドロキサム酸を形成するという接合方式などがある。なお、これら解離可能なリンカー上の原子は飽和でも非飽和でもよく、ラジカルでも互いに環化して二価の環構造を形成してなるものでもよく、例えばシクロパラフィン、シクロエーテル、シクロアミン、アリーレン又はヘテロアリーレンなどがある。
【０１２０】
解離可能なリンカーとは、生理条件で解離される化学結合を少なくとも１つ含有するものを指す。たとえば、pHに敏感で、酸に不安定で、アルカリに不安定で、酸化されやすく、代謝されやすく、バイオに不安定で、あるいは酵素に分解されやすい化学結合を指す。なお、このような化学結合断裂の生理条件は必ずしも生物又は代謝過程ではなく、加水分解又は置換反応という常軌の化学過程でも実現することができる。核内は細胞溶質よりも、ｐＨが低いため、酸性条件下で加水分解可能な化学結合は良い選択である。同じ理由により、腫瘍細胞内グルタチオン濃度がミリモルレベルまでに達することから、メルカプトとジスルフィド結合の交換反応も実行可能なものである。
【０１２１】
本発明の解離可能なリンカーＬの構造は、-Ｗｗ-（Ａａ）ｒ-Ｖｖ-で示される。ただし、Ｗ−は拡張体、ｗは０又は１、-Ａａ-はアミノ酸単位、ｒは０〜１２の整数、-Ｖ-はスペーサ、ｖは１又は２である。
【０１２２】
拡張体-Ｗ-が存在する場合、それは、細胞結合体（Ｔ）とアミノ酸単位-Ａａ-又はスペーサ-Ｖ-（-Ａａ-が存在しない場合）を接続する働きをする。拡張体Ｗは、自己分解可能なスペーサ、ポリペプチド単位、ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を一つ含んでもいい。細胞結合体（Ｔ）は拡張体における相応の機能基と結合可能な基を有するのが明らかである。細胞結合体において元々存在する又は化学方式によって生じる接続可能な機能基は、メルカプト、アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、糖のアノマーヒドロキシル基、及びカルボキシルなどを含み、好ましくはメルカプト、カルボキシル及びアミノであるが、これらに制限されない。メルカプトは、細胞結合体（例えば抗体）分子内のジスルフィド結合を還元することによって生じるものであってもよい。また、メルカプトは、2-イミノチオラン（Ｔｒａｕｔ試薬）又はチオラクトンと細胞結合体上のリジンにおけるアミノを反応させることによって生じるものであってもよい。あるいは、ジスルフィド結合含有リンカー又はチオエステルを用いて細胞結合体を修飾した後、還元又は加水分解によってメルカプトを生じるというほかのメルカプト生成方法を用いる。
【０１２３】
Ｔに接続するいくつかのＷの具体例を下記の図に示す。
【０１２４】
【化３６】
2019167359.tif 000038
【化３７】
2019167359.tif 000039
【０１２５】
ここで、Ｒ２０，Ｒ２１は、-Ｃ１〜Ｃ９アルキレン-、- Ｃ１〜Ｃ７カルボシクリル-，−Ｏ−（−（ Ｃ１〜Ｃ８アルキル)-、-アリーレン-、- Ｃ１〜Ｃ９アルキレン-アリーレン-、-アリーレン、- Ｃ１〜Ｃ９アルキレン、- Ｃ１〜Ｃ９アルキレン-( Ｃ１〜Ｃ８カルボシクリル)-, -( Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル)- Ｃ１〜Ｃ９アルキレン-，- C3〜C8複素環基-、− Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン-( Ｃ３〜Ｃ８複素環基)-，-( Ｃ３〜Ｃ８複素環基)- Ｃ１〜Ｃ９アルキレン-、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋ−、 −（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｋ− 及び-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋ−ＣＨ２-から選ばれ、ｋは１〜２０の整数、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれＨ又はＣＨ３である。
【０１２６】
前記ＷとＴの共有結合は各種化学反応によって実現することができる。
【０１２７】
例えば、アミド結合の形成：
【化３８】
2019167359.tif 000040
【０１２８】
そのうち、拡張体単位は一つの活性反応性基Ｅを含み、Ｅは細胞結合体上の第一級または第二級アミンとアミド結合を生成することができる。利用可能な活性反応部位Ｅはヒドロキシスクシンイミドエステル（NHSおよびS-NHSなど）、4-ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル（S-テトラフルオロフェニルエステルを含む）、酸無水物、酸塩化物、スルホンアミド酸塩化物、イソシアネートおよびイソチオシアネート、などを含むが、これらに制限されない。
【０１２９】
スルホエーテル又はジスルフィド結合で接続する具体例は下記のとおりである。
【０１３０】
【化３９】
2019167359.tif 000041
【０１３１】
そのうち、拡張体単位は反応に参与できるメルカプトを１つ含有し、細胞結合体Ｔとチオエーテルまたはジスルフィド結合を形成することができる。ジスルフィド結合を形成するために、細胞結合体Ｔ上のメルカプトは、細胞結合体Ｔにおける分子内二重結合を還元したり、他の化学過程によって細胞結合体Ｔを修飾したりすることで形成されるものであってもいい。
【０１３２】
拡張体には、アルデヒドまたはケトン基と反応し得る活性基を１つ有してもいい。適当な化学修飾により、このようなアルデヒドまたはケトン基は細胞結合体Ｔの適当な位置に導入され得る。たとえば、細胞結合体Ｔの糖において、過ヨウ素酸ナトリウムのような酸化剤の酸化によってアルデヒドまたはケトン基を形成することができる。さらに、たとえば、ケトン基は、抗体（又はタンパク質又はポリペプチド）のＮ末端アミノ酸におけるアミン基と5-リン酸ピリドキサール（PLP）を反応させることによって導入され得る。これらアルデヒドまたはケトン基（-C=O）は、たとえば、ヒドラジド、オキシム、第一級または第二級アミン、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレートまたはアリールヒドラジンなど、拡張体における活性反応性基と反応し得る。これによって、両者を接続させる。
【０１３３】
ヒドラゾン、オキシムまたはイミンによる接続の具体例は下記のとおりである。
【０１３４】
【化４０】
2019167359.tif 000042
【０１３５】
そのうち、Ｒ２０及びＲ２１の定義は上述のとおりであり、Ｒ２５はアミノ酸の有機置換物である。
【０１３６】
拡張体（スペーサーV及び/又はアミノ酸を１つ含有していてもよい）は、細胞結合体Ｔと接合した後、この細胞結合体−拡張体断片と抗有糸分裂剤を共役接続させ、接続処理は、緩衝水溶液中で行うことができる。この方式のように二段階で共役接合を行ういくつかの具体例（Ｒ１６に接続された毒素分子を省略）は下記のとおりである。
【０１３７】
【化４１】
2019167359.tif 000043
【化４２】
2019167359.tif 000044
【０１３８】
そのうち、Ｅは、ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＮＨＳ及びＳ−ＮＨＳ等）、4-ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル（S-テトラフルオロフェニルエステルを含む）、酸無水物、酸塩化物、スルホンアミド酸塩化物、イソシアネートおよびイソチオシアネート等を含むが、これらに制限されない。R’及びR’’はそれぞれH又はCH3であり、Ｒ20、Ｒ16及びＡｒの定義は前述と同じであり、Ｒ２６はＨ、Ｆ又はＮＯ２であり、ＪはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート（ＴＳＯ）、またはメシレート（ＭＳＯ）である。なお、前記構造において、 
【化４３】
2019167359.tif 000045
のような構造を有する抗有糸分裂剤又は他の薬剤を少なくとも一つ含有する。
【０１３９】
拡張体は、まず、抗有糸分裂剤と接続してから、ｐＨ３〜１０（好ましくは５〜８.５）の水溶液（上限が５０％の有機溶剤を含有し得る）で細胞結合体Ｔと共役接合を行ってもよい。この方式のように二段階で共役接合を行ういくつかの具体例は下記のとおりである。
【０１４０】
【化４４】
2019167359.tif 000046
【化４５】
2019167359.tif 000047
【０１４１】
そのうち、Ｅは、ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＮＨＳ及びＳ−ＮＨＳ等）、4-ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル（S-テトラフルオロフェニルエステルを含む）、酸無水物、酸塩化物、スルホンアミド酸塩化物、イソシアネートおよびイソチオシアネート等を含むが、これらに制限されない。R’及びR’’はそれぞれH又はCH3であり、Ｒ20、Ｒ16及びＡｒの定義は前述と同じであり、Ｒ２６はＨ、Ｆ又はＮＯ２であり、ＪはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート（ＴＳＯ）、またはメシレート（ＭＳＯ）である。なお、前記構造において、
【化４６】
2019167359.tif 000048
のような構造を有する抗有糸分裂剤又は他の薬剤を少なくとも一つ含有する。
【０１４２】
アミノ酸単位（--Ａａ--）が存在する場合、それは拡張体とスペーサを接続する。スペーサが欠如する場合、それは拡張体と抗有糸分裂剤を連続する。拡張体及びスペーサが共に欠如する場合、それは、細胞結合体Ｔと抗有糸分裂剤を直接に接続する。--(Aa)r-は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドまたはドデカペプチド単位のような天然又は非天然アミノ酸であってもよく、ｒは0〜12の整数である。ここで、アミノ酸とは、一括してアミノアルキルカルボン酸を指す。そのうち、アルキルとは、例えば、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキルまたはカルボキシアルキルなどの基で置換されたアルキルであってもよい。天然及び非天然アミノ酸及びポリペプチドの構造は、著作者であるＧ. Ｃ. Ｂａｒｒｅｔｔ 及びＤ. Ｔ. Ｅｌｍｏｒｅの「Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」( Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ, ２００４)に、詳しい説明がある。また、アミノ酸とは、ベータアミノ酸、ガンマアミノ酸、及び、分子内にメチル、ベンジル、ヒドロキシメチル、チオメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはグアニジノプロピル等を有する長鎖アミノ酸も指す。最も好ましいアミノ酸は、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シトルリン、システイン、グリシン、グルタミン酸、ロイシン、リジン、グルタミン、セリン、オルニチン、フェニルアラニンアンモニア酸、トレオニン、チロシン、およびバリンなどである。
【０１４３】
本発明のアミノ酸単位は、例えば腫瘍に存在しているタンパク質分解酵素など、１種又は複種の酵素による分解によって、抗有糸分裂剤を遊離させることができる。実施形態の説明において、それは最初、生体内でプロトン化された後、プロトン化抗有糸分裂剤になる。
【０１４４】
スペーサ（−Ｖ−）が存在する場合、それはアミノ酸単位と抗有糸分裂剤を接続する。アミノ酸単位が欠如する場合、それは拡張体と抗有糸分裂剤を接続する。アミノ酸単位と拡張体が共に欠如する場合、スペーサは抗有糸分裂剤と細胞結合体Ｔを接続する。スペーサは、いくつかの機能基を含有し得、これら機能基により、共役体の水溶性、生物学的な伝送、適切な腎クリアランス、摂取、吸収、生体内分布、および生物学的利用能を改善することができる。スペーサは、自己破壊型及び非自己破壊型という２つのタイプに大別される。非自己破壊型とは、抗有糸分裂剤−リンカー‐細胞結合体または抗有糸分裂剤−リンカーから１つのアミノ酸単位が切り離され、特に酵素による分解をされた後、一部又は全部のスペーサが依然として抗有糸分裂剤に接続していることを指す。
【０１４５】
自己破壊型スペーサのいくつかの具体例は、下記のとおりである。
【０１４６】
【化４７】
2019167359.tif 000049
【０１４７】
そのうち、（*）でマークされた原子はスペーサ、解離可能なリンカー、抗有糸分裂剤又は細胞結合体のＴアクセスポイントである。Ｘ、Ｙ及びＺ3は、それぞれＮＨ、Ｏ又はＳであり; Ｚ2はＨ、ＮＨ、Ｏ又はＳである。 ｖは０又は１であり; Ｑは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎであり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１７、またはＳＲ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｎ＝ＮＲ１７、Ｎ＝Ｒ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＯ２、ＳＯＲ１７Ｒ１８、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ３Ｒ１７、ＯＳＯ３Ｒ１７、ＰＲ１７Ｒ１８、ＰＯＲ１７Ｒ１８、ＰＯ２Ｒ１７Ｒ１８、ＯＰＯ（ＯＲ１７）（ＯＲ１８）、ＯＣＨ２ＰＯ（ＯＲ１７（ＯＲ１８）またはグリコシドであり、なお、Ｒ１７及びＲ１８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキレン基、アルキニル、ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８アリール基、ヘテロ環基、炭素環式基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、または薬学的に許容されるカチオン塩である。
【０１４８】
非自己破壊型スペーサのいくつかの具体例は、下記のとおりである。
【０１４９】
【化４８】
2019167359.tif 000050
【化４９】
2019167359.tif 000051
【化５０】
2019167359.tif 000052
【０１５０】
そのうち、（*）でマークされた原子はスペーサ、解離可能なリンカー、抗有糸分裂剤又は細胞結合体のアクセスポイントである。Ｑは前述どおり、ｍは１〜１０、ｎは１〜２０である。
【０１５１】
細胞結合体Ｔは、ターゲット細胞上の、治療又は変性に用いられる断片と結合・錯体形成・反応しうる任意の既知の一つの分子であってもよい。特定のターゲット細胞との作用により、細胞結合体は、抗有糸分裂剤をこのようなターゲット細胞に伝達する働きをしている。
【０１５２】
細胞結合体は、高分子量タンパク質、例えば、抗体全体（ポリクローナルまたはモノクローナル）；一本鎖抗体；抗体断片、例えば、Ｆａｂ, Ｆａｂ’,Ｆ（ａｂ’）２, Ｆｖ［Ｐａｒｈａｍ, Ｊ. Ｉｍｍｕｎｏｌ. １３１, ２８９５−２９０２（１９８３）］、Ｆａｂ発現ライブラリによって生じた断片、抗イディオタイプの抗体（anti-Id）、CDR's、癌細胞のエピトープ、ウイルスのエピトープまたは微生物のエピトープに特異的に結合し得る任意の前記物の断片；インターフェロン（I, II, III型）；ポリペプチド；リンホカイン、例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、またはＩＦＮ−γ；ホルモン、例えば、インスリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）、メラニン細胞刺激ホルモン（MSH）、アンドロゲン、エストロゲン、またはメラニン細胞刺激ホルモン（MSH）というステロイド・ホルモン；成長因子およびコロニー刺激因子、例えば、上皮成長因子（EFG）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）；トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、例えば、ＴＧＦα,ＴＧＦβ；インスリンおよびインスリン様成長因子（ＩＧＦ−Ｉ,ＩＧＦ−ＩＩ）Ｇ−ＣＳＦ，M-CSF及びＧＭ−ＣＳＦ［Ｂｕｒｇｅｓｓ, Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ,５,１５５−１５８(１９８４)]など；ワクチン増殖因子（ＶＧＦ）；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；小分子量のタンパク質、ポリペプチド、ペプチドおよびペプチドホルモン、例えば、ボンベシン、ガストリンおよびガストリン放出ペプチド；血小板由来増殖因子；インターロイキンおよびサイトカイン、例えば、インターロイキン-2（IL-2）、インターロイキン-6（IL-6）、白血病阻害因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）及び、葉酸のようなビタミン；アポタンパク質および糖タンパク質、例えば、トランスフェリン[Ｏ’Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ, Ｊ. Ｂｉｏ. Ｃｈｅｍ. ２６０, ９３２−９２７ (１９８５)]；糖結合タンパク質又はリポタンパク、例えば、レクチン；細胞の栄養伝達分子；および小分子阻害剤、例えば、前立腺特異的膜抗原（PSMA）の阻害剤、小分子チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）、非ペプチド、または他の細胞結合分子または物質、例えば、生体活性ポリマー（Ｄｈａｒ, et ａｌ, Ｐｒｏｃ. Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ２００８, １０５, １７３５６−６１）、デンドリマー（Ｌｅｅ, ｅｔ ａｌ, Ｎａｔ. Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ. ２００５, ２３, １５１７−２６; Ａｌｍｕｔａｉｒｉ, ｅｔ ａｌ; Ｐｒｏｃ. Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ２００９, １０６, ６８５−９０）、ナノ粒子（Ｌｉｏｎｇ, ｅｔ ａｌ, ＡＣＳ Ｎａｎｏ, ２００８, １９, １３０９−１２; Ｍｅｄａｒｏｖａ, ｅｔ ａｌ, Ｎａｔ. Ｍｅｄ. ２００７,１３, 372-7; Ｊａｖｉｅｒ, ｅｔ ａｌ, Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ. ２００８, １９, １３０９−１２）、リポソーム（Ｍｅｄｉｎａｉ, ｅｔ ａｌ, Ｃｕｒｒ. Ｐｈａｒ. Ｄｅｓ. ２００４, １０, ２９８１−９）、ウイルスキャプ(Ｆｌｅｎｎｉｋｅｎ, ｅｔ ａｌ, Ｖｉｒｕｓｅｓ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ. ２００９, ３２７,７１−９３）を含むが、これらに限定されない。一般的に、適当なモノクローナル抗体があると、モノクローナル抗体は最も好ましい細胞結合体である。
【０１５３】
抗有糸分裂剤と共役結合する前に、二官能基含有架橋剤にて修飾することにより、あらかじめ細胞結合体に特定のポリペプチド、タンパク、薬物分子又は他の機能性分子を接続しておいてもいい。これら二官能基含有架橋剤は、アミン - 非選択的官能性架橋剤（スクシンイミド（ＮＨＳ） - 二窒素環プロピレン（ＳＤＡ）、スクシンイミジルエステル - アジド）、アミン - スルフヒドリル架橋剤（NHSエステル - ママレイミド、ＮＨＳエステル - ピリジンジメルカプト、NHSエステル - ハロアセチル）、メルカプト - 砂糖架橋剤（マレイミド - ヒドラジド、ピリジンジメルカプト - ヒドラジド）、ヒドロキシ - メルカプト架橋剤（イソシアネート - マレイミド）、アミン-ＤＮＡ架橋剤（ＮＨSエステル/ソラレン）およびアミン - カルボキシ架橋剤（カルボジイミド）などであってもよい。
【０１５４】
スクシンイミド（ＮＨＳ） - 二窒素環プロピレン（ＳＤＡ）架橋剤による修飾方法では、架橋剤におけるＮＨＳエステルはまず、細胞結合体骨格上のアミン基と反応することで（ｐＨ６〜９の緩衝溶液で）、安定のアミド結合を形成し、その後、波長３３０〜３７０ｎｍの長波に曝して、ＳＤＡが活性化され、カルベン反応性中間体を生成することができる。当該中間体が特異性ポリペプチド、タンパク又は他の機能性分子上のアミン基と反応した後、接続が完了する。この二段階の順序は下記のとおり変えることもできる。まず、機能性分子上のアミン及び架橋剤上のＮＨＳエステルを反応させた後、光（３３０〜３７０ｎｍ）に曝して、細胞結合体と化学反応を行う。スクシンイミド（ＮＨＳ） - 二窒素環プロピレン（ＳＤＡ）架橋剤も解離可能なものである（分子内にジスルフィド結合が存在するＳＤＡＤ架橋剤と一緒）。
【０１５５】
【化５１】
2019167359.tif 000053
【０１５６】
ＮＨＳのエステル−アジド架橋剤による修飾方法では、架橋剤におけるＮＨＳエステルはまず、細胞結合体骨格上のアミン基と反応させることで（ｐＨ６〜９の緩衝溶液で）、安定のアミド結合を形成し、その後、Ｈｕｉｓｇｅｎアジド - アルキンリング付加反応によって、特定のポリペプチド、タンパク質または他の機能性分子アルキニルと架橋剤のもう一つの端末のアジドを反応させ、１,２,３-トリアゾールリンカーを形成することができる。また、この架橋剤のＮＨＳエステルは機能性分子上のアミンと安定のアミド結合を形成し（ｐＨ６〜９の緩衝溶液で）、その後、結合体上のアルキニルを架橋剤のもう一つの端末のアジドとＨｕｉｓｇｅｎアジド - アルキンリング付加反応を行うことにより、１,２,３-トリアゾールリンカーを形成することもできる。
【０１５７】
【化５２】
2019167359.tif 000054
【０１５８】
アミン‐メルカプト架橋剤による修飾方法では、架橋剤におけるＮＨＳエステルはまず、細胞結合体骨格上のアミン基と反応させて（ｐＨ６〜９の緩衝溶液で）、安定のアミド結合を形成し、その後、ｐＨ４.５〜８.５の条件下で、特定のポリペプチド、タンパク質または他の機能性分子のメルカプトと架橋剤のもう一つの端末のマレイミド、ピリジルジチオルまたはハロアセチルを反応させ、チオエーテルまたはジスルフィド結合を形成することができる。この架橋反応の順序は場合に応じて変えることができる。例えば、機能性分子におけるアミノ基はまず、架橋剤と反応させてアミド結合を形成し、その後、細胞結合体上のメルカプトと反応させることもできる。また、例えば、ｐＨ４.５〜７の条件下で、機能性分子上のメルカプトはまず、架橋剤と反応させてチオエーテルまたはジスルフィド結合を形成し、その後、ｐＨ６〜９の条件下で、細胞結合体上のアミノ基と反応させてアミド結合を形成することができる。
【０１５９】
【化５３】
2019167359.tif 000055
【０１６０】
メルカプト‐糖架橋剤による修飾方法では、ｐＨ４.５〜８の条件下で、細胞結合体におけるメルカプトが架橋剤におけるマレイミドまたはピリジンジメルカプトと反応させてチオエーテルまたはジスルフィド結合を生成して、その後、機能性分子におけるカルボニル（アルデヒドまたはケトン）がさらにヒドラジドと反応させてヒドラゾン結合を形成することができる。これ以外に、ｐＨ４.５〜８の条件下で、機能性分子におけるメルカプトが架橋剤と反応させてチオエーテルまたはジスルフィド結合を生成して、その後、細胞結合体における糖、酸化糖またはカルボニル（アルデヒドまたはケトン）と反応させてヒドラゾン結合を形成することができる。
【０１６１】
【化５４】
2019167359.tif 000056
【０１６２】
水酸基‐メルカプト架橋剤による修飾方法では、ｐＨ６〜８の条件下で、細胞結合体上のメルカプトがまず、架橋剤におけるマレイミドまたはピリジンジメルカプトと反応させてチオエーテルまたはジスルフィド結合を生成、その後、ｐＨ８〜９の条件下で、機能性分子における水酸基と架橋剤におけるイソシアネートを反応させて、カルバミン酸エステルを生成することができる。また、機能性分子におけるメルカプトはまず、ｐＨ６〜８の条件下で、架橋剤と反応させてチオエーテルまたはジスルフィド結合を生成して、その後、ｐＨ８〜９の条件下で、細胞結合体上の水酸基と反応させて、カルバミン酸エステルを生成することができる。
【０１６３】
【化５５】
2019167359.tif 000057
【０１６４】
本発明の別の態様は、抗体の産生である。そのうち、ｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの生成プロセスまたはプロセスの組み合わせを含む。抗受容体ペプチドポリクローナル抗体の調製方法は周知である。例えば、米国特許番号４，４９３，７９５(Ｎｅｓｔｏｒ 等)がある。モノクローナル抗体を調製するための典型な方法は、特定の抗原免疫化マウスから単離したマウス脾臓細胞と骨髄腫細胞を融合させる方法である（Ｋｏｈｌｅｒ,Ｇ;Ｍｉｌｓｔｅｉｎ, Ｃ.１９７５.Ｎａｔｕｒｅ ２５６:４９５−４９７）。詳しい操作プロセスに関して、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ−Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ, Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ, ｅｄｓ., ｃｏｌｄ ｓｐｒｉｎｇ ｈａｒｂｏｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐｒｅｓｓ, ｎｅｗ Ｙｏｒｋ(１９８８)を参照する。当該方法は本願で引用するために文献に援用されている。特に、目的抗原でマウス、ラット、ハムスター、または他の哺乳動物を免疫させる方法により、特殊なモノクローナル抗体を獲得することができる。そのうち、目的抗原は、無傷の細胞、細胞から単離された抗原、全ウイルス、弱体化した全ウイルス及びウイルスタンパク質を含む。ＰＥＧ６０００を用いて脾臓細胞とミエローマ細胞を融合させる。融合後得られたハイブリドーマについて、ＨＡＴに対する感度を利用して、スクリーニングする。ハイブリドーマ細胞により生じたモノクローナル抗体は、特定の標的細胞受容体との免疫反応又は受容体活性の抑制を行う。これは本願発明の実施において有用である。
【０１６５】
融合後得られたモノクローナルハイブリドーマ細胞は特定的抗原に対する抗体を分泌することができる。現在、発明に用いるモノクローナル抗体は、栄養豊富な培地でモノクローナルハイブリドーマ細胞を培養することによって、抗体を豊かにする。培養条件は、生じた抗体をハイブリドーマ細胞が培養培地中に分泌するのに十分な時間があることを確保する必要がある。抗体含有培地の上澄みを収集した後、よく知られている技術により抗体を精製する。単離する方法は、プロテインAアフィニティークロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、及び分子篩クロマトグラフィー（特に抗原架橋プロテインAを用いたアフィニティークロマトグラフィー及び分子篩クロマトグラフィーはよく用いられている）、遠心分離、沈殿法又は他の標準的な精製方法を含む。
【０１６６】
ハイブリドーマ培養に必要な培地及び人工合成培地は技術合成又は商業ルートを介して獲得することができる。そのうち、典型的な人工合成培地は、ＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ など Ｖｉｒｏｌ ８：３９６（１９５９））に、４．５ｍｇ／Ｌのグルコース、２０ｍＭのグルタミン、２０％のＦＢＳ及び消泡剤（例えばポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体）を加えたものである。
【０１６７】
細胞融合技術以外、下記の方法も抗体を生成するための細胞株を構築し得る。たとえば、腫瘍の免疫原性ＤＮＡをＢリンパ球に直接にトランスフェクションする方法、又は、発癌性ウイルス遺伝子（例えば、ＨＨＶ−４としても知られているＥＢＶまたはＫＳＨＶ）をBリンパ球に導入する方法がある（詳しくは、米国特許番号４３４１７６１； ４３９９１２１； ４４２７７８３； ４４４４８８７； ４４５１５７０； ４４６６９１７； ４４７２５００； ４４９１６３２； ４４９３８９０を参照）。モノクローナル抗体は、抗受容体ポリペプチド、または末端カルボキシル基含有ポリペプチドにより調製することができる（詳しくは、Ｎｉｍａｎ 等 Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ＵＳＡ，８０：４９４９−４９５３(１９８３);Ｇｅｙｓｅｎ 等Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ＵＳＡ，８２：１７８−１８２(１９８５); Ｌｅｉ等Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４(２０)：６６７５−６６８８(１９９５)を参照）。通常、抗受容体ポリペプチドまたはポリペプチド類似体は、モノクローナル抗体の抗受容体ポリペプチドを調製するための免疫原として、単独で、または架橋免疫原性担体に使用することができる。
【０１６８】
本発明では、結合分子の抗体としては、他の常用の製造方法もある。そのうち、特に注目されたのは、完全ヒト抗体の製造方法である。ファージディスプレイ技術は、親和性選択によって完全ヒト抗体ライブラリーから、既知の抗原に特異的結合する完全ヒト抗体を得られる。文献には、ファージディスプレイ技術そのもの、ベクトルの構築、及びライブラリのスクリーニングについて詳しい記載がある。詳しくは、Ｄｅｎｔｅ等Ｇｅｎｅ.１４８(１):７−１３（１９９４); Ｌｉｔｔｌｅ 等Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ａｄｖ. １２（３）: ５３９−５５（１９９４); Ｃｌａｃｋｓｏｎ 等Ｎａｔｕｒｅ ３５２：２６４−６２８(１９９１); Ｈｕｓｅ等Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５−１２８１（１９８９）を参照する。
【０１６９】
ハイブリドーマ技術を用いて他の種（例：マウス）によって得られたモノクローナル抗体について、ヒト化する変性の必要がある。変性された抗体は、人体に対する異種抗体の免疫副作用を大幅に低減することができる。そのうち、抗体のヒト化に関してよく知られている方法は、相補性決定領域の移植及びリモデリングである。詳しくは、米国特許番号５８５９２０５及び６７９７４９２；Ｌｉｕ等,Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ.２２２：９−２７（２００８); Ａｌｍａｇｒｏ 等，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ. １；１３：１６１９−３３(２００８); Ｌａｚａｒ 等Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ.４４(８):１９８６−９８（２００７); Ｌｉ等Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ.１０３（１０）：３５５７−６２（２００６）を参照する。前記文献は参考文献として本願に援用されている。完全ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン軽鎖および重鎖を大量に保有するトランスジェニックマウス、ウサギ、サルその他の哺乳動物に対し抗原免疫を行うことにより調製することができる。マウスの例に、Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅ（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ.）, ＨｕＭａｂ−Ｍｏｕｓｅ （Ｍｅｄａｒｅｘ／ＢＭＳ), ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ)がある。詳しくは、米国特許番号６５９６５４１, ６２０７４１８, ６１５０５８４, ６１１１１６６, ６０７５１８１, ５９２２５４５, ５６６１０１６, ５５４５８０６, ５４３６１４９及び５５６９８２５を参照する。ヒトの治療の過程では、マウス抗体可変領域遺伝子及びヒト抗体定常領域遺伝子を統合して構築されたキメラ抗体がヒトの体内で産生する反応原性は、マウス抗体よりもはるかに低くなる（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ 等， Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ. ２６：３９−６０（２００４）； Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ, Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ. １３：６２５−９(２００２)）。前記文献は参考文献として本願に援用されている。さらに、抗体可変領域の部位に特異的突然変異誘発をすることで抗体親和性および特異性を向上させることができる（Ｂｒａｎｎｉｇａｎ 等， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ. ３：９６４−７０(２００２); Ａｄａｍｓ 等，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ. ２３１：２４９−６０(１９９９)）。抗体の定常領域を一部的に置き換えることで免疫エフェクター細胞との親和性を効果的に促進することによって、細胞毒性効果を増強することができる。
【０１７０】
悪性細胞抗原に対する免疫特異的抗体は、商業ルート又はいくつかの常用の技術方法を通して獲得することができ、たとえば、化学合成または組換え発現技術が挙げられる。このような抗体のコード遺伝子は同様に、ＧｅｎＢａｎｋデータベースまたは他の類似のデータベースといういくつか商業ルート、出版文献、又は常軌のクローニング配列測定法により得られる。
【０１７１】
抗体以外に、ポリペプチドまたはタンパク質は同様に結合分子として、標的細胞表面の対応する受容体又はエピトープと結合、ブロック、攻撃または他の手段によって相互作用する。これらのペプチドまたはタンパク質がエピトープまたはその対応する受容体に特異的に結合できる限り、それらは免疫グロブリンファミリーに属している必要がない。これらのポリペプチドも、ファージディスプレイ抗体と類似の技術により単離される（Ｓｚａｒｄｅｎｉｎｇｓ, Ｊ Ｒｅｃｅｐｔ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ Ｒｅｓ. ２００３；２３(４):３０７−４９）。ランダムペプチドライブラリーから得られたペプチド断片は抗体及び抗体断片の応用と類似のものである。ポリペプチドまたはタンパク質分子が、結合分子を介していくつかの巨大分子又は媒体と接続することによってその抗原結合特異性を維持する。これら巨大分子は、アルブミン、ポリマー、リポソーム、ナノ粒子またはデンドリマーを含む。
【０１７２】
癌、自己免疫疾患および感染性疾患の治療において、抗有糸分裂剤のコンジュゲートのための抗体としては、3F8（抗GD2抗体）、アバゴボマブ（抗CA-125抗体）、アブシキシマブ（抗CD41抗体（インテグリンα-IIB））、アダリムマブ（抗-TNF-α抗体）、アダリムマブ（抗-EpCAM抗体、CD326）、アフェリモマブ（抗-TNFの-α）; アフツズマブ（抗-CD20抗体）、アラシズマブ ペグオル（Ａｌａｃｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）（抗ＶＥＧＦＲ2抗体）、ALD518（抗-IL6抗体）、アレムツズマブ（別名：Campath 、マブカムパス（MabCampath）、キャンパス、抗CD52抗体）、アルツモマブ（抗CEA抗体）、アナツモマブ（Anatumomab）（抗-tag-72抗体）、アンルキンズマブ（Anrukinzumab）（別名：IMA-638、抗-IL-13抗体）、アポリズマブ（抗-HLA- DR抗体）、アルシツモマブ（抗CEA抗体）、アゼリナタリズマブ（抗 - L-セレクチン（CD62L）抗体、アトリズマブ（Atlizumab）（別名：トシリズマブ、アクテムラ、RoACTEMRAの、抗-IL-6受容体抗体）、アトロリムマブ（Atorolimumab）（抗アカゲザル因子抗体）、バピネオズマブ（抗β-アミロイド抗体）、バシリキシマブ（バシリキシマブ、antiCD25（IL-2受容体α鎖）抗体、Baviインフリキシマブ（抗ホスファチジルセリン抗体）、バヒツシマブ（ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）（別名：LymphoScan、抗-CD22抗体）、ベイリーアダリムマブ（別名：BENLYSTA、LymphoStat-B、抗BAFF抗体）、Benralizumab（抗CD125抗体）、ベルチリムマブ（抗CCL11（好酸球走化性因子-1）抗体）、ベシレソマブ（別名：Scintimun、抗CEA - 関連抗原抗体）、ベバシズマブ（別名：アバスチン、抗VEGF-抗体）、ビシロマブ（別名：FibriScint、抗フィブリンＩＩβ鎖抗体）、ビヴァツヅマブ（抗CD44 v6抗体）、ブリナツモマブ（blinatumomab）（別名：BiTE，抗CD19抗体 ）、Brentuximab（ＣAC10、抗-CD30 TNFRSF8抗体）、ブリアキヌマブ（Briakinumab）（抗-IL-12、IL-23抗体）、カナキヌマブ（別名：Ilaris、抗-IL-1抗体）、カンツズマブ（別名：C242、抗CanAg抗体）、カプロマブ（Capromab）、カツマキソマブ（別名：removab、抗EpCAM、抗-CD3抗体）、CC49 （抗-TAG -72抗体）、セデリズマブ（ Cedelizumab） （抗CD4抗体）、レーストラスツズマブ（抗体α別名CIMZIA抗TNF-）、セツキシマブ（別名：エルビタックス、IMC-C225、抗-EGFR抗体）、シタツズマブ（抗-EpCAM抗体）、シクスツムバム（Cixutumumab）（抗-IGF-1抗体）、ケリキシマブ（抗CD4抗体）、スリハツズマブ（Clivatuzumab）（抗MUC1抗体）、コナツムマブ（Conatumumab）（抗-TRAIL-R2抗体）、CR6261（抗Ａ型インフルエンザ赤血球凝集素抗体）、ダセツズマブ（Dacetuzumab）（抗-CD40抗体）、ダクリズマブ（別名：ダクリズマブ、抗CD25（IL-2α鎖受容体）抗体）、ダラツムマブ（Daratumumab）（抗-CD38（ADPリボースヒドロラーゼ環化）抗体）、デノスマブ（別名：プロリア、抗RANKL抗体）、デツモマブ抗体に対する（抗B-リンパ腫細胞抗体）、ドルリモマブ、ドリキシズマブ（Dorlixizumab）、エクロメキシマブ（Ecromeximab）（抗-GD3ガングリオシド抗体）、エクリズマブ抗体（別名：Soliris、抗-C5抗体）、エイバルモノクローナル抗体（抗エンドトキシン抗体）、エドレコロマブ（別名：パノレックス、MAb17-1A、抗-EpCAM抗体）、エファリズマブ（別名：ラプティバ（Raptiva）、抗LFA-1（CD11aの）抗体）、イヴ古代モノクローナル抗体（別名：Mycograb、抗Hsp90抗体）、エロツズマブ（Elotuzumab）（抗SLAMF7抗体）、イスラムリモーネ（抗IL-6抗体）、エンモモノクローナル抗体（抗ICAM-1（CD54）抗体）、エピツモマブ（Epitumomab）（抗エピシアリン抗体）、エプラツズマブ抗体（抗-CD22抗体）、Erlizumab（抗ITGB2（CD18）抗体）、エルツマキソマブ（Ertumaxomab）（別名：Rexomun、抗HER2/ neuの、CD3抗体）、エタラシズマブ抗体（別名：Abegrin、抗インテグリンαvβ3）、エクシビビルマブ抗体（抗B型肝炎表面抗原抗体（HBｓ抗体））、ファノレソマブ抗体（Fanolesomab）（別名：NeutroSpec、抗CD15抗体）、ファラリモマブ抗体（faralimomab）（抗インターフェロン受容体抗体）、ファルレツズマブ（Farletuzumab）（抗葉酸受容体1抗体）、呼吸器合胞体ウイルスに対するフェルビズマブ（Felvizumab）（抗体）、フェザキヌマブ（Fezakinumab）（抗IL-22抗体）、フィギツムマブ(Figitumumab)（抗IGF-1受容体抗体）、フォントリズマブ(Fontolizumab)（抗IFN-γ抗体）、フォラビルマブ(Foravirumab)（抗狂犬病ウイルス糖タンパク質抗体）、フレソリムマブ(Fresolimumab)（抗TGF-β抗体）、ガリキシマブ(Galiximab)（抗CD80抗体）、ガンテネルマブ(Gantenerumab)（抗アミロイド抗体-β）、ガビリモマブ(Gavilimomab)（抗-CD147（basigin）抗体）、ゲムツズマブ（抗CD33抗体）、ギレンツシキマブ（Girentuximab）（抗炭酸脱水酵素9抗体）、グレムバツムマブ（Glembatumumab）（別名：CR011、抗GPNMB抗体）、ゴリムマブ（別名：SIMPONI、抗TNF-α抗体）、ゴミリキシマブ（Gomiliximab）（抗CD23（IgEレセプター）抗体）、イバリズマブ（Ibalizumab）（抗CD4抗体）、イブリツモマブ（Ibritumomab）イブリ（抗CD20抗体）、イゴボマブ（Igovomab）抗体（別名：Indimacis-125、抗CA - 125抗体）、イムシロマブ（imciromab）（別名：Myoscint、抗心筋ミオシン抗体）、インフリキシマブ（別名：Remicade、抗TNF - α抗体）、インテツムマブ(Intetumumab)（抗CD51抗体）、イノリモマブ(Inolimomab)抗体（抗CD25（IL-2受容体α鎖）抗体）、イノリモマブ(Inotuzumab)（抗CD22抗体）、イピリムマブ（抗CD152抗体）、イラツムマブ(Iratumumab)（抗CD30（TNFRSF8）抗体）、Keliximab（抗CD4抗体）、ラベツズマブ（別名：CEA-ジデ、抗CEA抗体）、Lebrikizumab（抗IL-13抗体）、レマレソマブ（Lemalesomab）（抗NCA-90（顆粒球抗原）抗体）、レルデリムマブ（Lerdelimumab）（抗TGFβ-2抗体）レクサツムマブ(Lexatumumab)抗体（抗TRAIL-R2抗体）、Libivirumab抗体（抗B型肝炎表面抗原 - 抗体）、リントラスツズマブ（抗CD33抗体）抗体、ルカツムマブ（Lucatumumab）（抗CD40抗体）、ルミリキシマブ（Lumiliximab）（抗CD23（IgEレセプター）抗体）、マパツムマブ（抗TRAIL-R1抗体）、マスリモマブ（Maslimomab）抗体（抗T細胞受容体抗体）、マツズマブ（Matuzumab）抗体（抗-EGFR抗体）、メポリズマブ（別名：Bosatria、抗IL-5抗体）、メテリムマブ（Metelimumab）（抗TGFβ-1抗体）、ミラツズマブ（Milatuzumab）（抗CD74抗体）、ミンレツモマブ（Minretumomab）（抗TAG-72抗体）、ミツモマブ（Mitumomab）抗体（別名BEC-2、抗ガングリオシド抗体-GD3）、モロリムマブ（Ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）（抗アカゲザル因子抗体）、モタビズマブ(Motavizumab)（別名：NUMAX、呼吸器合胞体ウイルスに対する抗体）、ムロモンアンブ（Muromonab）-CD3（別名：OKT3 ORTHOCLONE、抗CD3抗体）、ナコロマブ（Nacolomab）抗体（抗C242抗体）、ナプツモマブ（Naptumomab）抗体（抗5T4抗体）、ナタリズマブ（別名：タイサブリ、抗インテグリンα4抗体）、ネバクマブ(Ｎebacumab)抗体（抗エンドトキシン抗体）、ネシツムマブ（Necitumumab）の（抗EGFR抗体）、ネレリモマブ（Nerelimomab）（抗TNF-α抗体）、ニモツズマブ（別名：Theracim、Theraloc、抗EGFR抗体）、ノフェツモマブ（Nofetumomab）、オクレリズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、オデュリマブ(Afolimomab, 抗-LFA-1 (CD11a)), オファツムマブ（別名：Arzerra、抗CD20抗体）、オララツマブ（Olaratumab）（抗PDGF-Rのα抗体）、オマリズマブ（Omalizumuba）（別名：ゾレア、抗体の抗IgE Fc領域）、オポルツズマブ（Oportuzumab）（抗EpCAM抗体）、オレゴフマブ（Oregovomab）抗体（別名：OvaRex、CA-125抗抗体）、オテリキシズマブブ（Otelixizumab）（抗CD3抗体）、Pagibaximab抗体（抗LTA抗体）、パリビズマブ（別名：シナジス、アブボシナギス（Abbosynagis）、呼吸器合胞体ウイルスに対する抗体）、パニツムマブ（別名：ベクティビックス、ABX- EGF、抗-EGFR抗体）、パナバクマブ（Panobacumab）（緑膿菌に対する抗体）、パスコリズマブ（Pascolizumab）（抗IL-4抗体）、ペムツモマブ（Pemtumomab）（別名：Theragyn、抗MUC1抗体）、ペルツズマブ（別名：OMNITARG、2C4、抗HER2/ neu抗体）、ペックナタリズマブ（抗C5抗体）、ピンツモマブ（Pintumomab）（抗腺癌抗原抗体）、プリリキシマブ（Priliximab）（抗CD4抗体）、プリツムマブ（pritumumab）（抗ビメンチン抗体）、PRO140（抗CCR5抗体）、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）（別名：1E10、抗 - （N-N-グリコリルノイラミン酸（NeuGc、NGNA） - ガングリオシドGM3）抗体）、 ラフィビルマブ（Ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ）(抗狂犬病ウイルス糖タンパク抗体）、ラムシルマブ(Ramucirumab)（抗VEGFR2抗体）、ラニビズマブ（別名：ルセンティス、抗VEGF -A 抗体）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）（抗炭疽菌毒素,防御抗原抗体）、レガビルマブ（Ｒｅｇａｖｉｒｕｍａｂ）（抗CMV糖タンパク質B抗体）、レスリズマブ（ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ）（抗IL-5抗体）、リロツムマブ (rilotumumab)（抗HGF抗体）、リツキシマブ（別名：MabThera、Rituxanmab、抗CD20抗体）、ロバツムマブ(Robatumumab)（抗IGF-1受容体抗体）、ロンタリズマブ（Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）（抗IFN-α抗体）、レベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）（別名：LeukArrest、抗CD11、CD18抗体）、ルプリズマブ（Ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）（別名：Antova、抗CD154（CD40L）抗体）、サツモマブ（Ｓａｔｕｍｏｍａｂ）（抗TAG-72抗体）、セビルマブ（Ｓｅｖｉｒｕｍａｂ）（抗CMV抗体）、シブロツズマブ（抗FAP抗体）、 シファリムマブ （Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）（抗IFN-α抗体）、シルツキシマブ(Siltuximab)（抗IL-6抗体）、シプリズマブ（抗CD2抗体）、（スマート）MI95（抗CD33抗体）、ソラネツマブ（solanezumab）（抗β-アミロイド抗体）、ソネプシズマブ(Sonepcizumab)（抗スフィンゴシン-1-リン酸抗体）、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）（抗エピシアリン抗体）、スタムルマブ(Stamulumab)（抗ミオスタチン抗体）、スレソマブ（ sulesomab（別名：LeukoScan、（抗-NCA-90（顆粒球抗原）抗体）））、タカツズマブ(Tacatuzumab)（抗α-フェトプロテイン抗体）、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）（抗インテグリンαIIbβ3抗体）、タリズマブ（抗IgE抗体）、タネズマブ（tanezumab）（抗NGF抗体）、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）（抗CD19抗体）、テフィバズマブ（Ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）（別名：Aurexis、抗クランピング因子A抗体）、テリモマブ（ｔｅｌｉｍｏｍａｂ）、テナツモマブ（Ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）（抗テネイシンC抗体）、テネリキシマブ（ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ）（抗CD40抗体）、テプリズマブ（Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）（抗CD3抗体）、TGN1412（抗CD28抗体）、チシリムマブ（別名：トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）（抗CTLA-4抗体）、ティガツズマブ（Ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ）（抗TRAIL-R2抗体）、TNX-650（抗IL-13抗体）、トシリズマブ（別名Atlizumab、アクテムラ、RoActemra、（抗IL-6受容体抗体）、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）（抗CD154（CD40L）抗体）、トシツモマブ（抗CD20抗体）、トラスツズマブ（ハーセプチン（抗HER2/ neu抗体）、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）（抗CTLA-4抗体）、 ツコツズマブセルモロイキン(Tucotuzumab celmoleukin)（抗EpCAM抗体）、ツビルマブ(tuvirumab)（抗B型肝炎抗体）、ウルトキサズマブ(Urtoxazumab)（大腸菌に対する抗体）、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）（別名：Stelara、抗IL-12、IL-23抗体）、バパリキシマブ(Vapaliximab)（抗AOC3（VAP-1）抗体）、 ベドリズマブ（Vedolizumab）、（抗インテグリンα4β7抗体）、ベルツズマブ（抗CD20抗体）、ベパリモマブ(Vepalimomab)（抗AOC3（VAP-1）抗体）、ビシリズマブ（visilizumab）（別名：Nuvion、抗CD3抗体）、ビタキシン（抗血管新生インテグリンavb3抗体）、ボロシキシマブ（Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ）（抗インテグリンα5β1）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）（別名：HumaSPECT、腫瘍抗原
に対するCTAA16.88抗体）、ザルツムマブ（別名：HuMax-EGFr、（抗EGFR抗体）、ザノリムマブ（別名：HuMax-CD4、抗CD4抗体）、ジラリムマブ（ｚｉｒａｌｉｍｕｍａｂ）（抗CD147（基本免疫グロブリン）抗体）、ゾリモマブ(zolimomab)（抗CD5抗体）、エタネルセプト（エンブレルR）、アレファセプト(Alefacept)（AmeviveR）、アバタセプト（オレンシアR）、 リロナセプト(Rilonacept)（Arcalyst）、14F7[抗IRP-2（鉄調節タンパク質2）抗体] 、Ｎat.Ｃancer Ｉnstから黒色腫および固形腫瘍治療のための14G2a（抗ガングリオシドGD2抗体）、前立腺癌を治療するためJ591（抗PSMA抗体、ワイルコーネル医科大学）、225.28S[抗HMW-MAA（高分子量黒色腫関連抗原）抗体、ソリンRadiofarmaci SRL（ミラノ、イタリア）黒色腫の治療における]、COL-1（Ｎat.Ｃancer Ｉnstから、大腸の治療癌および胃癌治療のための抗CEACAM3抗体、CGM1、）、CYT-356（OncoltadR、前立腺癌の治療）、HNK20（OraVax会社から呼吸器合胞体ウイルスの治療のために）、ImmuRAIT（IMMUNOMEDICS処理から非ホジキンリンパ腫の治療のため）、Lym-1（抗HLA-DR10抗体、腫瘍治療のためのペレグリ薬物(Peregrine Pharm)），MAK-195F(敗血症、毒素ショックの治療のためのAbbott/Knollから抗TNF抗体（腫瘍壊死因子、TNFA、腫瘍壊死因子-α、TNFSF2)）、MEDI-500[別名：T10B9、抗CD3抗体、TRαβ（T細胞受容体α/β）、メディミューン社から移植片対宿主病の治療のための複合材料]、RING SCAN[ Neoprobe社から乳癌、結腸癌および結腸直腸癌の治療のための抗TAG72（72腫瘍関連糖タンパク質抗体）]、 Avicidin（抗-EＰCAM抗体（上皮細胞接着分子）、抗TACSTD1抗体（腫瘍関連カルシウムシグナル伝達1）、抗GA733-2（胃腸腫瘍関連タンパク質2）、抗EGP-2抗体（上皮糖タンパク質2 ）;抗KSA抗体、ＫＳ１／４抗原、Ｍ４Ｓ，腫瘍抗原１７−１Ａ，、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、および非ホジキンリンパ腫の治療のためのNeoRx社からCD326; LYMPHOCIDE（IMMUNOMEDICS社、NJ）、スマートID10（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｎｇ Ｌａｂｓ）、Oncolym（Techniclone社、カリフォルニア州）、Allomune（BioTransplant、CA）、抗VEGF抗体（ジェネンテック社、CA）; CEAcide（IMMUNOMEDICS社、NJ）、IMC-1C11（イムクローン、NJ）およびセツキシマブ（インクローン会社、ニュージャージー州）を含むが、これらに限定されない。
【０１７３】
抗原と結合するためのほかの抗体としては、アミノペプチダーゼN（CD13）、アネキシンA1、B7-H3（CD276、さまざまな癌）、CA125、CA15-3（がんしゅ）、CA19-9（がんしゅ）、L6（がんしゅ）、ルイスY（がんしゅ）、ルイスX（がんしゅ）、α-フェトプロテイン（がんしゅ）、CA242、胎盤アルカリホスファターゼ（がんしゅ）、前立腺特異抗原（前立腺）、前立腺酸性ホスファターゼ（前立腺）、上皮成長因子（がんしゅ）、CD2（ホジキン病、NHLリンパ腫、多発性骨髄腫）、εのCD3（T細胞リンパ腫、肺癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、自己免疫疾患、悪性腹水）、CD19（B細胞悪性腫瘍）、CD20（NHL）、CD22（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、全身性エリテマトーデス）、CD30、CD33、CD38（多発性骨髄腫）、CD40（リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病）、CD51（転移性黒色腫、肉腫）、CD52、CD56（小細胞肺癌、卵巣癌、メルケル細胞癌、および液性腫瘍、多発性骨髄腫）、CD66e（癌）、CD70（転移性腎細胞癌および非ホジキンリンパ腫瘍）、CD74（多発性骨髄腫）、CD80（リンパ腫）、CD98（癌）、ムチン（がんしゅ）、CD221（固形腫瘍）、CD227（乳癌、卵巣癌）、CD262（非小細胞肺癌および他の癌）、CD309（卵巣癌）、CD326（固形腫瘍）、CEACAM3（結腸直腸癌、胃癌）、CEACAM5（癌胎児性抗原、CEA、CD66e）（乳癌、結腸直腸癌および肺癌）、DLL4（Δ-like-4）、EGFR（上皮成長因子受容体、種々の癌）、CTLA4（黒色腫）、CXCR4（CD184、ヘム腫瘍、固形腫瘍）、エンドグリン（CD105、固形腫瘍）、EPCAM（上皮細胞接着分子、膀胱、頭部、頸部、結腸癌、NHL前立腺癌、および卵巣癌）、ERBB2（上皮成長因子受容体2;肺癌、乳癌、前立腺癌）、FCGR1（自己免疫疾患）、FOLR（葉酸受容体、卵巣癌）、GD2ガングリオシド（癌）、G-28（細胞表面抗原糖脂質、黒色腫）、イディオタイプGD3（癌）、熱ショックタンパク質（癌）、HER1（肺癌、胃癌）、HER2（乳癌、肺癌および卵巣癌）、HLA-DR10（NHL）、HLA-DRB（NHL、B細胞白血病）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（がんしゅ）、IGF1R（インスリン様成長因子-1受容体、固形腫瘍、血液癌）、IL-2受容体（インターロイキン-2受容体、T細胞白血病およびリンパ腫）、IL-6R（インターロイキン6受容体、多発性骨髄腫、RA、キャッスルマン病、IL6依存性腫瘍）、インテグリン（αVβ3、α5β1、α6β4、αllβ3、α5β5、αVβ5様々な癌）、MAGE-1（がんしゅ）、MAGE-2（がんしゅ）、MAGE-3（がんしゅ）、MAGE-4（がんしゅ）、抗トランスフェリン受容体（がんしゅ）、P97（黒色腫）、MS4A1（膜貫通ドメイン4亜科Aメンバー、非ホジキンB細胞リンパ腫、白血病）、MUC1またはMUC1-KLH（乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、気管支および胃腸癌）、MUC16（CA125）（卵巣癌）、CEA（結腸）、gp100（黒色腫）、MART1（黒色腫）、MPG（黒色腫）、MS4A1（膜貫通ドメイン4亜科A、小細胞肺癌、NHL）、核小体、神経癌遺伝子産物（がんしゅ）、P21（がんしゅ）、抗（N-ヒドロキシアセチルノイラミン酸、乳癌、黒色腫癌）、PLAP様精巣アルカリホスファターゼ（卵巣癌、精巣癌）、PSMA（前立腺癌）、PSA（前立腺）、RObO4、TAG72（腫瘍関連糖タンパク質72、白血病(AML)、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌）、T細胞の膜貫通タンパク質（癌）、タイ（CD202b）、TNFRSF10B（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10B、癌）、TNFRSF13B（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー13B、多発性骨髄腫、NHL、他の癌、RAおよびSLE）、TPBG（栄養膜糖タンパク質、腎細胞癌）、TRAIL-R1（TNF関連アポトーシスリガンド受容体1、リンパ腫、NHL、結腸直腸癌、肺癌）、VCAM-1（CD106、黒色腫）、 VEGF、VEGF-A、VEGF - 2（CD309）（種々の癌）を含むが、これらに限定されない。抗体により識別されたほかの腫瘍関連抗原は開示されている（Gerber等，mAbs 1:3 ， 247-253 （ 2009） ; Novellino等，cancer immunol immunother. 54 （ 3 ） , 187 -207 （ 2005）Franke等，cancer biother radiopharm. 2000 ， 15 ， 459 - 76 ）。ほかの多くの抗原としては、その他の異なるクラスタ（CD4 、 CD5 、 CD6 、 CD7 、 CD8 、 CD9 、 CD10 、 CD11a 、CD11b 、 CD11c、 CD12w 、 CD14 、 CD15 、 CD16 、 CDw17 、 CD18 、CD21, CD23 、 CD24 、 CD25 、 CD26 、 CD27 、 CD28 、 CD29 、 CD31 、 CD32 、CD34 、 CD35 、 CD36 、 CD37 、CD41 、 CD42 、 CD43 、 CD44 、 CD45 、 CD46 、 CD47 、 CD48 、 CD49b 、 CD49c 、 CD53 、 CD54 、 CD55 、CD58 、 CD59 、 CD61 、 CD62E 、 CD62L 、 CD62P 、 CD63 、 CD68 、 CD69 、CD71 、 CD72 、 CD79 、 CD79a 、CD79b 、 CD81 、 CD82 、CD83 、CD86、 CD87 、 CD88 、 CD89 、CD90、 CD91 、 CD95、 CD96 、CD100 、 CD103 、 CD105 、 CD106 、 CD109 、 CD117 、 CD120 、 CD127 、 CD133 、 CD134 、 CD135 、 CD138 、 CD141 、 CD142 、 CD143 、 CD144 、 CD147 、 CD151 、 CD152 、 CD154 、 CD156 、 CD158 、 CD163 、 CD166 、 CD168 、 CD184 、 CDw186 、 CD195 、 CD202 （a、b ） 、 CD209 、 CD235a 、 CD271 、 CD303 、 CD304）、Apo2、ASLG659、BMPR1B（骨形成タンパク質受容体）、CRIPTO、アネキシンA1、核小体、エンドグリン（CD105）、RObO4、アミノペプチダーゼN、Δ-様4（DLL4）、VEGFR-2（CD309），CXCR4 9CD184），Tie2，B7- H3，WT1，MUC1，LMP2，HPV E6 E7，EGFRvIII，HER-2/neu、イディオタイプ、MAGE A3，P53非変異体，NY-ESO-1，GD2，CEA，MelanA/MART1，Napi3b（NAPI-3B，NPTIIb，SLC34A2、溶質キャリアファミリー34、メンバー2、II型ナトリウム依存性リン酸トランスポーター3b）、ras変異体、gp100、p53変異体、プロテイナーゼ3（PR1）、bcr-abl、奇形由来増殖因子）、EphA受容体、EphB受容体、EGFr、EGFRvIII、ETBR（エンドセリン）、HER2/ neu、HER3、HLA-DOB（MHC II分子IA抗原）、インテグリン、IRTA2、MPF（MPF、MSLN、SMR、巨核球強化因子、メソセリン）、cripto、Sema 5b（FLJ10372、KIAA1445、Mm42015、SEMA5B、5EMAG、セマフォリン5 bHlog、sdemaドメイン、7血小板繰り返し配列、細胞質ドメイン）、PSCA、STEAP1（前立腺の6膜貫通上皮抗原）、及びSTEAP2（HGNC8639、IPCA - 1、PCANP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺）チロシナーゼ、サバイビン、hTERT、肉腫転座切断点、EphA2、PAP、ML-IAP、AFP、EpCAM、ERG（TMPRSS2 ETS融合遺伝子）、NA17、PAX3、ALK、アンドロゲン受容体、サイクリンB1、ポリシアル酸、MYCN、RhoC、TRP-2、GD3、フコースGM1、メソテリン、PSCA、MAGE A1、sLe（a）、CYP1B1、PLAC1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6-AML、NY-BR - 1、RGS5、SART3、STn、炭酸脱水酵素IX、PAX5、OY-TES1、精子タンパク質17、LCK、HMWMAA、AKAP - 4、SSX2、XAGE1、B7H3、レグマイン（ｌｅｇｕｍａｉｎ）、ネクタイ2、ページ４(Page4）、VEGFR2、MAD-CT-1、FAP、PDGFR-β、MAD-CT-2、Fos蛋白関連抗原1がある。
【０１７４】
異なる組合せや方法によって本発明における抗有糸分裂分子−結合分子の共役体（コンジュゲート物）ががん治療に適用することができる。これら癌としては、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍（成人、脳幹グリオーマ、子供、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性および松果体腫瘍、視覚路および視床下部膠腫）、乳癌、カルチノイド腫瘍、胃腸、原発不明がんしゅ、子宮頸がんしゅ、大腸がんしゅ、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイング・ファミリー腫瘍（PNET）、頭蓋外悪性胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌（胃）、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠栄養膜腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、膵島細胞がんしゅ、腎臓癌（腎細胞癌）、喉頭がんしゅ、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、毛様細胞）、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌（非小細胞、小細胞、リンパ腫（AIDS関連、中枢神経系、皮膚T細胞、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞がんしゅ、原発不明の転移性扁平首癌、多発性骨髄腫及びその他の形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖症候群、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌（上皮、生殖細胞腫瘍、低悪性ポテンシャル腫瘍）、膵臓癌（外分泌腺、膵島細胞癌）、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎細胞癌（腎癌）、腎盂及び尿管(移行細胞)、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚癌（皮膚様T細胞リンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫）、小腸癌、軟部組織肉腫、胃癌、精巣癌、胸腺腫（悪性）、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌（肉腫）、子供の異常な癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０１７５】
異なる組合せや方法によって本発明における抗有糸分裂分子−結合分子の共役体（コンジュゲート物）が自己免疫疾患の予防および治療に適用することができる。自己免疫疾患としては、自身免疫性胃酸缺乏慢性活動性肝炎、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、アンチ糸球体基底膜/管状の基底膜腎炎、抗リン脂質症候群、抗シンセターゼ症候群、関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ球増殖症候群、自己免疫性末梢神経系疾患、自己免疫性膵炎、複数の自己免疫性内分泌障害I、II、III型、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性ブドウ膜炎、バーロー病/バーロー同心性硬化症、ベーチェット病、Berger病、Bickerstaffの脳炎、Blau症候群、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、シャーガス病、慢性疲労性免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性再発性多病巣性骨髄炎、慢性ライム病、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性肉芽腫性血管炎、瘢痕性類天疱瘡、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分Ｃ２欠損症、頭部動脈炎、クレスト症候群、クローン病（特発性炎症性腸疾患）、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、悪性萎縮性丘疹症、有痛脂肪症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、1型糖尿病、びまん性皮膚強皮症、心筋梗塞症、円板状紅斑性狼瘡、湿疹、子宮内膜症、付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、特発性混合クリオグロブリン血症、エバンス症候群、進行性骨化性線維形成異常症、線維筋痛症、線維筋炎、線維化性肺胞隔炎、胃炎、消化管類天疱瘡、巨細胞性動脈炎、腎球体腎炎、グッドパスチャー症候群、バセドウ病、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、アレルギー性紫斑病、妊娠性疱疹、化膿性汗腺炎、ヒューズ症候群（抗リン脂質抗体症候群）、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性血小板減少性紫斑病）、IgA腎症（Berger病）、封入体筋炎、炎症性脱髄性多発性神経障害、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、皮膚粘膜リンパ節症候群、ランバート・イートン筋無力症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、リニアIgAの疾患（LAD）、ルー・ゲーリッグ病(筋萎縮性側索硬化症)、狼瘡様肝炎、紅斑性狼瘡、ブラウ症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フィッシャー症候群、混合結合組織病、強皮症、ミュシャ - ヤコブ病、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、神経性筋、眼瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、パンダ症候群（合併連鎖球菌感染症の児童自己免疫神経精神障害）、腫瘍小脳変性症、発作性夜間血色素尿症、進行性半側顔面萎縮;、パキスタン - ジョージア症候群、扁平部炎症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲性脳脊髓炎、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、純赤血球無形成性貧血、ラスムッセン脳炎、レイノー病、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、粘着性血症候群、スティル病、スティッフマン症候群はだ、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、急性熱性好中球皮膚病、シデナム舞踏病、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎（特発性炎症性腸疾患）、未分化結合組織病、未分化脊椎関節症、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、ウィルソン症候群、ブルック・ウェストコット - アルドリッチ症候群を含むが、これらに限定されない。
【０１７６】
もう一つの具体的な実施形態において、自己免疫疾患の治療または予防のための、コンジュゲートのための結合分子としては、抗エラスチン抗体; Abys抗上皮細胞抗体;抗基底膜のIV型コラーゲン蛋白抗体、抗核抗体、抗二本鎖DNA抗体、抗一本鎖DNA抗体、抗カルジオリピン抗体IgM、IgG;抗セリアック抗体;抗リン脂質抗体IgK、IgG；抗SM抗体;抗ミトコンドリア抗体;甲状腺抗体; 微粒体抗体、T-細胞抗体、サイログロブリン抗体、抗強皮症-70抗体（ａｎｔｉ−ＳＣＬ−70）;抗ジョー抗体（ａｎｔｉ−Jｏ）、抗U1RNP抗体（Anti-U.sub.1RNP）;抗Ｌａ／ＳＳＢ抗体；抗SSA抗体;抗SSB抗体; 壁細胞抗体; 抗ヒストン抗体;抗ＲＮＰ抗体;C-ANCA;P-ANCA;抗セントロメア抗体; 抗フィブリン抗体、抗GBM抗体、抗ガングリオシド抗体;抗デスモソーム糖タンパク質3コア抗体（ａｎｔｉ−Ｄｅｓｍｏｇｅｉｎ 3）、抗P62抗体、抗SP100抗体、抗ミトコンドリアM2抗体、リウマチ因子抗体、抗MCV抗体;抗トポイソメラーゼ抗体;抗好中球細胞質（cANCA）抗体を含むが、これらに限定されない。
【０１７７】
いくつかの好ましい実施形態において、本願発明中の共役コンジュゲートに用いる結合分子は、自己免疫疾患に関連する活性化リンパ球によって発現された受容体又は受容体複合体と結合することができる。受容体又は受容体複合体は、たとえば、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーのメンバー（例えば、ＣＤ2、ＣＤ3、 ＣＤ4、ＣＤ8、 ＣＤ19、ＣＤ22 、ＣＤ28、 ＣＤ79 、ＣＤ90、 ＣＤ152／ＣＴＬＡ−4 、 ＰＤ− 1 、又はＩＣＯＳ ）、TNF受容体スーパーファミリー（例えば、ＣＤ27 、 ＣＤ40 、 ＣＤ95／Ｆａｓ 、 ＣＤ134／ＯＸ40 、 ＣＤ137／4−1ＢＢ 、 ＩＮＦ −Ｒ1 、 ＴＮＦＲ − 2 、ＲＡＮＫ、ＴＡＣＩ 、 ＢＣＭＡ 、オステオプロテゲリン、 Ａｐｏ2／ＴＲＡＩＬ−Ｒ1 、 ＴＲＡＩＬ−Ｒ2 、 ＴＲＡＩＬ−Ｒ3 、 ＴＲＡＩＬ− Ｒ4及び３０ ＡＰＯ− ３）、インテグリンタンパク質、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、レクチン（ C型，S型或I型）、または補体調節たんぱく質が挙げられる。
【０１７８】
もう一つの具体的な実施形態において、ウイルス類抗原または細菌類抗原に対して免疫的特異性を有する有用な結合体はヒト化又はヒトモノクローナル抗体である。本文に用いられている用語の「ウイルス類抗原」には、免疫応答を誘発し得るいかなるウイルスペプチド、ポリペプチドタンパク質（例えば、ＨＩＶｇｐ１２０ ，ＨＩＶ ｎｅｆ ， ＲＳＶ Ｆ糖タンパク質、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ、インフルエンザウイルス血球凝集素、HTLVｔａｘ、単純ヘルペスウイルス糖タンパク質（例えば、ｇＢ， ｇＣ ，ｇＤ及びｇＥ）、及びB型肝炎表面抗原）を含むが、これらに限定されない。本文に用いられている用語の「細菌類抗原」には、免疫応答を誘発し得るいかなる微生物ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、多糖、脂質分子（例えば、細菌、真菌、病原性原生動物、酵母ポリペプチド（例えば、LPSおよび莢膜多糖5/8など））を含むが、これらに限定されない。ウイルスまたは細菌感染症の治療に有用なI型抗体には、パリビズマブ（ＲＶＳ感染の治療に用いるヒト抗呼吸器合胞体ウイルスモノクローナル抗体）、ＰＲＯ５４２（ＨＩＶ感染の治療に用いるＣＤ４融合抗体）、Ｏｓｔａｖｉｒ（B型肝炎ウイルスの治療に用いるヒト抗体）、ＰＲＯＴＶＩＲ（サイトメガロウイルスの治療に用いるヒト抗体ＩｇＧ.ｓｕｂ.１抗体）、アンチリポ多糖（ａｎｔｉ−ＬＰＳ）抗体を含むが、これらに限定されない。
【０１７９】
本願発明の結合分子−抗有糸分裂剤コンジュゲート物は、感染症の治療に用いられている。これら感染症としては、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病（アフリカトリパノソーマ症）、エイズ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ、炭疽菌、細菌結核感染、溶血秘密アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、セレウス菌感染症、細菌性肺炎、細菌性膣炎、バクテロイデス感染、バランチジウム症、ベイリー線虫回虫感染症、BKウイルス感染、黒色砂毛、ブラストシスホミニス感染症、ブラストミセス、ボリビア出血熱、ボレリア感染症、ボツリヌス中毒（および乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、Bohuoerde結核感染、ブルーリ潰瘍、感染カリシウイルス（ノロウイルス、サポウイルス）、カンピロバクター感染症、カンジダ感染症（カンジダ症、鵞口瘡）、キャット・スクラッチ病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟下疳、水痘、衣原体、肺炎衣原体感染、霍乱、着色真菌症、肝吸虫病、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎、急性鼻炎）、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア - コンゴ出血熱、クリプトコッカス、クリプトスポリジウム、皮膚幼虫移行、シクロスポラ感染症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染、デング熱、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、包虫症、エールリヒア症、蟯虫（蟯虫感染症）、腸球菌感染症、エンテロ・ウイルス感染症、発疹チフス、伝染性紅斑（第五病）、子供急性発疹、肥大吸虫症、片吸虫病、致死性家族性不眠症、フィラリア症、ウェルシュ菌によって引き起こされる食中毒、非寄生アメーバ感染症、フゾバクテリウム感染症、ガス壊疽（クロストリジウム筋壊死）、ジオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ランブル鞭毛虫症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼡径部肉芽腫(ドノヴァン症)、A群連鎖球菌感染症、B群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病（HFMD）、ハンタウイルス肺症候群、ヘリコバクターピロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染、人間バルカンウイルス感染、人間エールリヒア症エバンス、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒト・メタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エー. リキア症、ヒト乳頭腫ウイルス感染、ヒトパラインフルエンザウイルス感染、小形条虫症、インフルエンザ、イソスポラ症、川崎病、単核（球）症、キム菌感染、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症（在郷軍人症）、レジオネラ症（ポンティアック熱）、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア）、リンパフィラリア症（象皮病）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、メタゴニムス症、微胞子虫症、伝染性軟属腫、流行性耳下腺炎、発疹チフス（風土病発疹チフス）、マイコプラズマ肺炎、菌腫、ハエ病、新生児結膜炎（新生児眼炎）、クロイツフェルト・ヤコブ病（vCJD ，nvCJD）、ノカルジア症、オンコセルカ症（失明性のフィラリア症）、副コクシジオイデス症（南米ブラストミセス）、肺吸虫症、パスツレラ病、アタマジラミ（アタマジラミ）、ボディシラミ病（ボディシラミ）、ケジラミ病（ケジラミ、Ｃｒａｒｂ ｉｃｅ）、骨盤内炎症性疾患、百日咳（Ｗｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ）、疫病、肺炎球菌感染症、カリニ肺炎、肺炎、ポリオ、プレボテラ感染症、ＰＡＭＥ、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Q熱、狂犬病、ラット咬傷発熱、呼吸器合胞体ウイルス感染、ライノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、SARS（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、住血吸虫症、敗血症、下痢（赤痢）、帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）、天然痘、スポロトリクム、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染、線虫、梅毒、条虫症、破傷風（開口障害）、白癬性毛瘡（Ｂａｒｂｅｒ‘ｓ ｉｔｃｈ）、手部白癬、黒色ひこう疹、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症（眼幼虫移行症）、トキソカラ症（内臓幼虫移行症）、トキソプラズマ症、旋毛虫、トリコモナス症、クリプトビオシス（鞭虫感染症）、肺結核症、野兎病、尿素分解尿素マイコプラズマ感染、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白髪根粒菌病、偽結核菌感染症、エルシニア症、黄熱病、接合菌症を含むが、これらに限定されない。
【０１８０】
本願明細書前文に記載された結合分子、好ましくは、抗体は、下記の抗病原性株に用いられることが可能である。抗病原性株としては、アシネトバクター・バウマニ、イスラエル放線菌、アクチノマイセス・オドントリチカス(Actinomyces odontolyticus)と放線菌ピオニプロピオン酸、トリパノソーマ・ブルーセイ、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、赤痢アメーバ、アナプラズマ属、炭疽菌、メチルスヘモリティクム(Arcanobacterium haemolyticum)、フニンウイルス、回虫、アスペルギルス、アストロウイルス科、バベシア属、セレウス菌細菌属、マルチプル・バクテリア、バクテロイデス属、結腸ポーチ繊毛虫、ベイリー回虫線虫属、BKウイルス、ピエドライア・ホルタエ（Ｐｉｅｄｒａｉａ ｈｏｒｔａｅ）、ブラストシスティス・ホミニス、皮炎芽生菌病、マクポ・ウイルス、ボレリア属、ボツリヌス菌、サビア、ブルセラ属、通常バークホルデリア・セパシアと他のバークホルデリア種、マイコバクテリウム・ウルセランス、カリシウイルス科ファミリー、カンピロバクター菌、通常カンジダ・アルビカンスと他のカンジダ種、バルトネラ・ヘンセラ菌（英:Bartonella henselae）、Ａ群連鎖球菌及びブドウ球菌、クルーズトリパノソーマ、軟性下疳菌、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）、クラミジア・トラコマチス、クラミジア・ニューモニエ、コレラ菌、フォンセカエ・ペドロソイ、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシレ、コクシジオイデス・イミティス、コクシジオイデス・ポサダシ、コロラドダニ熱ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、クロイツフェルト・ヤコブ病・プリオン、クリミア - コンゴ出血熱ウイルス、クリプトコックス・ネオフォルマンス、クリプトスポリジウム属、猫鉤虫、共寄生虫、シクロスポラ、有鉤条虫、サイトメガロウイルス、デング熱ウイルス（DEN-1，DEN-2，DEN-3とDEN-4）-フラビウイルス、脆弱なデュアルコアアメーバ、コリネバクテリウム・ジフテリア、裂頭条虫属、メジナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ ｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ）、エボラウイルス、エキノコックス属、エーリキア属、蟯虫、エンテロコッカス属、エンテロウイルス属、発疹チフス・リケッチア、パルボウイルスB19、ヒトヘルペスウイルス6型、ヒトヘルペスウイルス7型、肥大吸虫、肝蛭と巨大肝蛭、FFIプリオン、フィラリアヘッド上科、ウェルシュ菌、フソバクテリウム、ウェルシュ菌、他のクロストリジウム属、ゲオトリクム カンジドウム、GSSプリオン、ランブル鞭毛虫（Giardia lamblia）、バークホルデリア鼻疽菌、顎口顎線虫、剛棘顎口虫、淋菌、肉芽腫菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ、インフルエンザ菌、腸内ウイルス、ほとんどのコクサッキーA型ウイルス、腸内ウイルス71型、シンノンブルウイルス、ヘリコバクター・ピロリ、大腸菌O157:H7、ブニヤウイルス科、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、ヒストプラスマ・カプスラーツム、十二指腸鉤虫、アメリカ鉤虫、インフルエンザ菌、ボカ人間ウイルス、エーリキア・エウィンギ（Ehrlichia ewingii）、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム、ヒトメタニューモウイルス、エールリッヒア・シャフェンシス、ヒトパピローマウイルス、ヒトパライ��フルエンザウイルス、矮小条虫、縮小条虫、エプスタイン・バー・ウイルス、オルトミクソウイルス科、イソスポーラ ・ベリ(Isospora belli)、キンゲラ・キンゲ（Kingella kingae）、肺炎桿菌、クレブシエラオツェーナ、クレブシエラリノシェレロモーティス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍｏｔｉｓ）、クーループリオン、ラッサ熱ウイルス、レジオネラ・ニューモフィラ、レジオネラ・ニューモフィラ、リーシュマニア、ハンセン菌とマイコバクテリウム・レプロマトーシス（Mycobacterium lepromatosis）、レプトスピラ属、リステリア菌、ボレリア病と他のボレリア種、バンクロフト糸状虫とマレー糸状虫、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｇｅｎｕｓ）、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、偽鼻疽菌(Burkholderia pseudomallei)、髄膜炎菌、横川吸虫、微胞子虫門、伝染性軟属腫ウイルス（MCV）、ムンプスウイルス、リケッチア・チフィ、マイコプラズマ・ニューモニエ、種々の細菌（アクチノミセトーマ）および真菌（真菌性菌腫）、寄生ハエの幼虫の双翅目、クラミジア・トラコマチスや淋菌、vCJDプリオン、ノカルジア・アステロイデスおよび他のノカルジア種、回旋糸状虫、ブラジルブラストミセス、肺吸虫およびその他の肺吸虫属、パスツレラ属、アタマジラミ、コロモジラミ、フチルス・プビス（Ｐｈｔｈｉｒｕｓ ｐｕｂｉｓ）、百日咳菌、ペスト菌、肺炎球菌、ニューモシスチス嚢虫症、ポリオウイルス、プレボテラ属、ネグレリアのアメーバ、JCウイルス、オウム病クラミジア、コクシエラ・バーネッティ、狂犬病ウイルス、ビーズチェーン大腸菌およびラット咬傷発熱スピロヘータ、呼吸器RSウイルス、シベリア鼻ブム、ライノウイルス、リケッチア属、リケッチアダニ、ロッキー山紅斑熱リケッチア、リケッチアリケッチア、ロタウイルス、風疹ウイルス、サルモネラ属、非定型肺炎コロナウイルス、疥癬ダニ、住血吸虫属、赤痢菌、水痘帯状疱疹ウイルス、大痘瘡や小痘瘡、スポロトリクスのシェンキー、ブドウ球菌属、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、糞線虫、梅毒スピロヘータ、条虫属、破傷風菌、白癬、トリコフィトン・トンズランス、白癬、エピデルモフィト. ン・フロッコースム、紅色白癬菌及び毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、ホルテア・ウェ ルネッキ、白癬、マラセチア属、イヌ回虫や猫回虫、トキソプラズマ、旋毛虫、膣トリコモナス、鞭虫、結核菌、トゥーラホットフランシス細菌、ウレアプラズマ・ウレアリティカム、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、コレラ菌、グアナリトウイルス、西ナイルウイルス、白髪胞子菌、仮性結核菌、腸炎エルシニア、黄熱病ウイルス、ケカビ目（ムコール症）と昆虫メッシュカビ（エントモフトラ症）、緑膿菌、カンピロバクター胎児（ビブリオ）、アエロモナス細菌、エドワードシエラ属.タルダ、ペスト菌、志賀赤痢菌、赤痢菌、赤痢ソンネ、ネズミチフス菌、トレポネーマ・ペルテヌエ、トレポネーマ カラテネウム、フェンセンブルグドルフェリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、レプトスピラ出血性黄疸、ニューモシスチスカリニ、ウシ流産菌、ブタ流産菌、マルタ熱菌、マイコプラズマ属、発疹チフスリケッチア、リケッチアツツツガムシ、クラミジア属、病原性真菌（アスペルギルス・フミガー��ス、カンジダ・アルビカンス、ヒストプラスマカプスラーツム）;原虫（赤痢アメーバ、膣トリコモナス、人トリコモナス、トリパノソーマガンビエンス、ローデシアトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア、リーシュマニア熱帯、リーシュマニアブラジル、ニューモシスチスカリニ肺炎、三日熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、悪性マラリア）;または蠕虫（日本住血吸虫、マンソン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫と鉤虫）を含むが、これらに限定されない。
【０１８１】
他の抗体は、本願発明の結合リガンドとして下記のウイルス性疾患の治療に用いられる。これら病原性ウイルス抗原としては、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｙｉｒｉｄａｅ）、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パポバウイルス科、エンテロウイルス科、小さなRNAウイルス科、パルボウイルス、レオウイルス、レトロウイルスファミリー、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎、麻疹、呼吸器合胞体ウイルス、風疹、アルボウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス科、非A/非B型肝炎ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、ロタウイルス、腫瘍ウイルス[例えば、HBV（肝細胞癌）、HPV（子宮頸癌、肛門癌）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（カポジ肉腫）、EBウイルス（鼻咽頭癌、バーキットリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫）、MCPyV（メルケル細胞癌）、SV40（シミアンウイルス40）、HCV（肝細胞癌）、HTLV-I（成人T細胞白血病/リンパ腫）]；ウイルスによって引き起こされる免疫疾患：[例えば、ヒト免疫不全ウイルス（AIDS）]、CNSウイルス：[例えば、JCV（進行性多巣性白質脳症）、MeV（亜急性硬化性全脳炎）、LCV（リンパ球性脈絡髄膜炎）、アルボウイルス脳炎、オルトミクソウイルスウイルス科（おそらく）（嗜眠性脳炎）、RV（狂犬病）、水疱性口内炎、ヘルペスウイルス性髄膜炎、ラムゼイ・ハント症候群II型；ポリオウイルス（急性灰白髄炎、ポリオ後症候群）、HTLV-I（熱帯性痙性麻痺）];サイトメガロウイルス（CMV網膜炎、HSV（ヘルペス性角膜炎））;心血管病ウイルス[例えばCBV（心膜炎、心筋炎）];呼吸器系/急性鼻咽頭炎/ウイルス性肺炎：[EBウイルス（EBV感染症/伝染性単核球症）、サイトメガロウイルス、SARSコロナウイルス（重症急性呼吸器系症候群）、オルトミクソウイルスウイルス科：インフルエンザウイルスA/ B/ C（インフルエンザ/鳥インフルエンザ）、パラミクソウイルス：ヒトパラインフルエンザウイルス（パラインフルエンザ）、RSV（ヒト呼吸器合胞体ウイルス）、hMPV];消化系ウイルス[MuV（流行性耳下腺炎）、サイトメガロウイルス（CMV性食道炎）;アデノウイルス（アデノウイルス感染）;ロタウイルス、ノロウイルス、アストロウイルス、コロナウイルス、HBV（B型肝炎ウイルス）、CBV、HAV（A型肝炎ウイルス）、HCV（C型肝炎ウイルス）、HDV（D型肝炎ウイルス）、HEV（E型肝炎ウイルス）、HGV（G型肝炎ウイルス）];泌尿生殖器系ウイルス[例えば、BKウイルス、MuV（流行性耳下腺炎）]を含むが、これらに限定されない。
【０１８２】
更なる目標によれば、本願発明は、前記共役薬物成分を他の利用可能な薬物担体と結合させたものを癌及び自己免疫疾患の治療薬物とすることをも含んでいる。本願発明において、癌及び自己免疫疾患を治療するための方法には、インビトロ、インビボまたはエキソビボ療法が含まれている。インビトロ療法の適用例としては、インビトロ培養細胞を薬物で処理することによって、目標抗原を表現しない細胞以外のすべての細胞を殺すか、または、所望でない抗原を表現する細胞を殺すという例がある。エクスビボ治療法の治療法の一例としては、インビトロで造血幹細胞を処理することによって、患部または悪性細胞を殺した後、患者の体内に戻させるという例がある。例えば、臨床の場合、エキソビボ療法によって骨髄またはリンパ球中の腫瘍細胞を排除した後、元患者の体内に戻させることで癌及び自己免疫疾患を治療するか、又は、移植前に骨髄中のＴ細胞及び他のリンパ細胞を除去することによって、移植物の免疫拮抗反応を防ぐ。実施方法は下記のとおりである。患者又は他の個体から骨髄細胞を獲得した後、本願発明の共役薬物を加えた血清含有培地で37℃培養する。薬物濃度範囲は1pM〜0.1mM、培養時間は約30分間〜約48時間である。薬物の具体的な濃度および時間は、経験豊富な臨床医によって決められるものである。培養終了後、骨髄細胞を血清含有培地で洗浄した後、静脈内注射によって人体内に注入する。骨髄細胞の獲得又は再注入治療の前に、患者に他の治療（例えば、アブレーション放射線療法または全身化学療法）が必要である場合、処理後の骨髄細胞を、標準的な液体窒素医療デバイスに格納することができる。
【０１８３】
体内臨床応用において、本願発明の共役薬物は、溶液の形式、又は滅菌水に溶解した後に注射可能な凍結乾燥固体の形式で提供されている。適切な共役薬物の投与方法の例は下記のとおりである。共役薬物を毎週に静脈を介して一回注入することを、８週続けることになる。単回投与量を５０〜５００ｍＬの生理食塩液に溶解させ、生理食塩液にヒト血清アルブミンを加えることができる（例えば、0.5 ml〜1mlの100mg/ mlの濃縮ヒト血清アルブミン）。薬剤投与量は大体、週に50μg〜20mg/体重1キログラム当りであり、静脈注射（毎回の注射量が10μg〜200mg/kg体重）である。８週の治療が終了後、患者は、新ラウンドの治療を受けることができます。投与経路、賦形剤、希釈剤、投与量、治療期間を含め、詳細な治療方法は、経験豊富な臨床医によって決めされることになります。
【０１８４】
インビボまたはex vivo法によって細胞群を選択的に死滅させることで疾患を治療する例としては、いずれかの種類の癌、自己免疫疾患、移植拒絶反応、および（ウイルス、細菌または寄生虫を含む）感染がある。
【０１８５】
理想の生物学効果に必要な共役薬物の量は複数の要素によって異なっている。これらの要素は、化合物の性質特徴、有効性及び共役薬物の生物利用度、疾患の類型、患者の人種、患者の病的状態、投与の経路を含み、これら要素は共同して、投与スケジュールおよび投与経路を決めることになる。
【０１８６】
要約すると、本願発明の共役薬物は、体積比0.1〜10質量％で生理的緩衝液に溶解した、非経口投与のためのものであってもよい。典型的な用量は、1μg〜0.1ｇ/1日あたり体重1kgあたりとする。推薦された薬物投与量の範囲は０．０１ｍg 〜２０ｍｇ/1日あたり体重1kgあたり、または、等価線量の児童用量である。推薦された薬物投与量は、下記の変数にかかるものである。例えば、投与の選択されたモードにおける疾患または障害のタイプ、個々の患者の全体的な健康状態、共役薬物の相対的な生物学的活性、化合物の剤形、投与様式（静脈内、筋肉内、またはその他）、薬物動態学的特性、ならびに投与速度（単回注射または連続注入）および投与スケジュール（一定時間内に投与の頻度）が含まれている。
【０１８７】
本発明の共役薬剤は、単位剤量で投与することができる。ここで、「単位剤量」とは、一人の患者に投与される一回の用量を意味する。薬剤の単位剤量は、簡単で便利なパッケージングで使用することができ、単位剤量の薬剤は、物理的および化学的に安定な活性を維持するために、共役薬物自体、または後述の薬学的に許容される混合物である。典型的な一日投与量は、体重1キログラム当たり0.01〜100mgの範囲である。一般に、単位剤量は、１〜3000mgの一日の範囲である。推薦される単位剤量は1日4回、１ｍｇ〜500mg；または、10mg 〜500mgを1日1回投与する。本発明の共役薬剤は、医薬製剤に、1種以上の薬学的に許容される賦形剤を添加することによって調製することができる。単位剤量の薬剤は、経口投与のために、錠剤、単純カプセルまたは軟カプセルとして；鼻腔内投与のために、粉末、点鼻剤、またはエアロゾルとして；または、皮膚投与のために、例えば軟膏、クリーム、ローション、ゲルまたはスプレーまたは皮膚パッチとして投与され得る。薬剤は、好都合には単位剤形で投与することができ、薬学の任意の公知の方法で調製することができる。例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21th ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005年」に記載の方法を参照できる。
【０１８８】
本願発明の化合物を含んだ薬物剤型は、医薬物組成物を含み、経口または腸管外の投与が好ましい。例えば、錠剤、粉末、カプセル、錠剤（糖衣錠）など経口投与の薬物剤型は、以下の原料または類似の性質を有する他の化合物を1つ以上含むことができる。例えば、微結晶性セルロース、またはトラガカントゴムなどの結合剤;デンプンもしくはラクトースなどの希釈剤;分散剤、例えば、デンプン、セルロース誘導体など;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムなど;コロイダルシリカ等の流動促進剤本体;スクロースまたはサッカリンような甘味剤;ペパーミントやサリチル酸メチルなどの着香剤がある。カプセルは、硬質または軟質の形式で、ゼラチンの混合物により、選択によって可塑剤と混合で得られ、同じようにデンプンカプセルは得られる。さらに、投与単位の物理的形態は、例えば、糖衣、シェラックまたは腸溶剤など様々な異なる材料に変える追加することができる。シロップまたはエリキシル剤のような他の経口剤形は、甘味剤、保存剤、顔料、着色剤および調味剤を含むことができる。さらに、活性化合物は、別の処理及び製剤で速溶性剤形、徐放性または持続放出剤形を製造することができ、好ましくは、剤形が持続放出剤形である。好ましい錠剤製剤は、混合物で、ラクトース、コーンスターチ、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどを含有する。
【０１８９】
腸管外の投与用の液体製剤は、無菌の水性または非水性溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。液体薬剤は、結合剤、緩衝剤、防腐剤、キレート剤、甘味剤、香味剤および着色剤などを含有してもよい。非水性溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、およびオレイン酸エチルなどの有機脂質を含む。水性溶媒は、水、エタノール、緩衝剤および塩の混合物を含む。特に、生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド/グリコライドコポリマー、またはポリエチレングリコール/ポリグリセリンコポリマーは、活性薬剤の放出制御賦形剤として使用することができる。静脈注射ために賦形剤は、液体および栄養補充液、電解質補充及びリンゲルデキストロース（Ringer's dextrose）に基づく賦形剤、および類似の材料を含むことができる。本発明の活性剤のための他の可能な腸管外の送達系は、エチレン - 酢酸ビニルコポリマー粒子、移植可能な浸透圧ポンプ、およびリポソームを含む。
【０１９０】
投与の他の可能なモードは、吸入剤を含み、吸入剤は乾燥粉末、エアロゾルおよび滴剤を含む。吸入剤は、例えば、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココール酸塩、デオキシコール酸塩または油性溶液が含まれてもよく、点鼻薬により、コロイドで鼻腔内投与する。トローチ剤が錠剤、キャンディのような錠剤などを含み、スクロース、アラビアゴムなど、グリココール酸塩ような他のアクセサリーなどの香味剤を含有することができる。単位剤形に適した坐剤は、例えば、ココアバターのような固体担体に、サリチル酸を添加してもよい。皮膚局所用製剤は、プラスター、エマルジョン、ローション、パッチ、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルの製剤が好ましい。ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの混合物は薬物担体として使用することができる。皮膚投与形態は、パッチ、エマルジョン、緩衝液、ポリマーまたは接着剤に溶解または分散することができる。
【０１９１】
特に、本発明の共役薬物は、他の知られる薬物、たとえば、化学療法、放射線療法薬、免疫療法薬、自己免疫疾患治療薬、抗感染薬、または他の抗体の薬物など、または未知の薬物と併用することができ、相乗効果を達成する。相乗薬または放射線療法は、本発明の共役薬物の前にまたは後に、薬物投与または施行することができ、1時間、12時間、1日、1週間、1ヶ月間本発明の共役薬物の前または後に投与することができるが、数ヶ月であってもよい。
【０１９２】
他の実施形態において、相乗効果を奏する薬物は、下記のものを含むが、これらに限定されない。
【０１９３】
１）化学療法薬：アルキル化剤：a).例えば、[ナイトロジェンマスタード：（クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、トロホスファミド）；ニトロソ尿素化合物：（カルムスチン、ロムスチン）;アルキルスルホネート（ブスルファン、トレオスルファン）；トリアゼン（ダカルバジン）;白金含有化合物：（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）]；ｂ）植物アルカロイド：例えば[ビンカアルカロイド：（ビンクリスチン，ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン）; タキソイド類化合物：（パクリタキセル、ドセタキセル）]；c). DNAトポイソメラーゼ阻害剤：例えば、[エピポドフィリン：（9-アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、テニポシド、トポテカン）;マイトマイシン:(マイトマイシンC）]；d). 代謝拮抗剤：例えば，{[抗葉酸：ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤:(メトトレキサート、トリメトレキサート）; IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤（ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、EICAR）；リボヌクレオチド還元酵素阻害薬（ヒドロキシカルバミド、デフェロキサミン）];ピリミジン類似体：ウラシル類似体（5-フルオロウラシル、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド（トミュデックス））;シトシンアナログ:(シタラビン、シタラビン、フルダラビン）;プリン類似体:(アザチオプリン、メルカプトプリン、チオグアニン）]}; e) ホルモン：例えば，{受容体拮抗薬：[抗エストロゲン:( メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン）; LHRHアゴニスト:(ゴセレリン、酢酸リュープロリド）;抗アンドロゲン:(ビカルタミド、フルタミド）]; レチノイド/三角筋：[ビタミンD3類似体（CB1093、EB1089 KH1060、コレカルシフェロール、ビタミンD2）、光線力学的治療法:(ベルテポルフィン、PC4、デメトキシヒポクレリン）；サイトカイン:(インターフェロン-α、インターフェロン-γ、腫瘍壊死因子（TNF）、ヒトタンパク質含有TNFドメイン）]}；f) キナーゼ阻害剤：例えば，bibw 2992（抗EGFR/ Erb2）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ。バンデタニブ、e7080（抗VEGFR2）、ムブリチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ（ap24534）、HQP1351、バフェチニブ（INNO-406）、ボスチニブ（SKI-606）、スニチニブ、カボザンチニブ、Volitinib、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、CYT387、アクシチニブ、チボザニブ、ベバシズマブ、ソラフェニブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ；g）その他のカテゴリー：例えば、ゲムシタビン、エポキソミシン（例えば、レナリドミド）、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、 ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、PLX4032、Sta-9090、Stimuvax、アロベクチン-7、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレン阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、1-メチル-4-フェニルピリジンイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、ダクチノマイシン（例えば、ダクチノマイシンD、コスメゲン）、ブレオマイシン（例えば，ブレオマイシンブレオマイシンA2、B2、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば，ダウノマイシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、MDR阻害剤（例えばベラパミル）、Ca2+ ATP阻害剤（タプシガルギン）、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット（MGCD0103）、ベリノスタット、PCI-24781、エンチノスタット、SB939、レスミノスタット、ギビノスタット、AR-42、スルフォラファン、トリコスタチンA）;タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドA。
【０１９４】
2）抗自己免疫疾患薬：シクロスポリン、シクロスポリンA、アザチオプリン、アミノカプロン酸、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコイド（例えば，ホルモン剤、ベタメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルオコルトダナゾール、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、デヒドロイソアンドロステロン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、タクロリムス、プレドニゾンを含むが、これらに限定されない。
【０１９５】
3).抗感染薬：アミノグリコシド：アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン（ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン）、ハイグロマイシン、カナマイシン（アミカシン、アルベカシン、アミノデオキシカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン）、ネオマイシン（ネオマイシンB、パロモマイシン、リボスタマイシン）、ネチルマイシン, スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン；b). アンフェニコール：アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール；c). アンサマイシン：ゲルダナマイシン、ハービマイシン；d) カルバペネム：ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、パニペネム；e). セフェム：カルバセフェム（ロラカルベフ）、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチンまたはセファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファゾリンフラン、セファマイシン（セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール）、オキサセフェム（フロモキセフ、ラタモキセフ）；f). 糖ペプチド：ブレオマイシン、バンコマイシン（オリタバンシン、テラバンシン）、テイコプラニン（ダルババンシン）、ラモプラニン、キュービシン；g). グリシルサイクリン：例えば、チゲサイクリン；h). β-ラクタマーゼ阻害剤：ペナム（スルバクタム、タゾバクタム）、クラバム（クラブラン酸）；i). リンコサミド：クリンダマイシン、リンコマイシン；j). リポペプチド：ダプトマイシン、A54145、カルシウム依存性抗生物質（CDA）；k). マクロライド：アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド（テリスロマイシン、エセスロマイシン）、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、リファマイシン（リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン）、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、タクロリムス（FK506）、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン；l). シングルリングβ-ラクタム系抗生物質：アズトレオナム、チゲモナム; M）オキサゾリジノン：リネゾリド; N）ペニシリン：アモキシシリン、アンピシリン（ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、アジドシリン、��ズロシリン、ペニシリン、ベンザチンペニシリン、フェノキシベンザチンペニシリン、クロメトシリン、プロカインペニシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、クロキサシリン、ジクロキサシリン、セファロスポリン、フルクロキサシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリンナトリウム、フェネチシリン、ペニシリン、フェネチシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン；o). ポリペプチド：バシトラシン、ポリミキシンE、ポリミキシンB; P）キノロン：アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、オフロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、Kanoトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン；q). ストレプトゾトシン：プリスチナマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン；r). スルホンアミド類：マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルファフラゾール、トリメトプリム、トリメトプリム - スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）；s). ステロイドの抗菌薬：例えば，フシジン酸；t). テトラサイクリン：ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン（例えば、チゲサイクリン）;；u). 抗生物質の他のタイプ：アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤（バシトラシン）、DADAL/AR阻害剤（サイクロセリン）、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、NAM合成阻害剤(例えば，ホスホマイシン)、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、リファンピン（リファンピシン）、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシンを含むが、これらに限定されない。
【０１９６】
4). 抗ウイルス薬：a). 侵入/融合阻害剤：アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、g p41（エンフビルチド）、PRO140、CD4（イバリズマブ）；b). インテグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンA；c). 成熟阻害剤：ベビリマット、ヴィヴィコン；d). ノイラミニダーゼ阻害剤：オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル；e). ヌクレオシドおよびヌクレオチド：アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタビン、ジダノシン（DDI）、エルブシタビン、エムトリシタビン（FTC）、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル（5-FU）、3'-フルオロ置換2'，3'-デオキシヌクレオシド類似体（例えば、3'-フルオロ-2 '，3'-ジデオキシチミジン（FLT）および3'-フルオロ-2'，3'-ジデオキシグアノシン（FLG）、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン（3TC）、L-ヌクレオシド（例えば，β-L-チミジン、β-L-2'-デオキシシチジン）、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット（d4T）、タリバビリン（ビラミジン）、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン（ddC）、ジドブジン（AZT）；f). 非ヌクレオシド：アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリールピリミジン（エトラビリン、リルピビリン）、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファビレンツ、ホスカルネット（ホスホリルギ酸）、イミキモド、インターフェロンα、ロビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、NOV-205、ペグインターフェロンα、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド（R-848）、トロマンタジン；g). プロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル（VX-950）、チプラナビル; H）抗ウイルス薬の他のタイプ：アブザイム、アルビドール、カラノリドA、セラゲニン、シアノビリン-N、DAPY、没食子酸エピガロカテキン（EGCG）、ホスカルネット、グリフィスシン、タリバビリン（ビラミジン）、ヒドロキシカルバミド、KP-1461、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ。
【０１９７】
5). 他の免疫治療薬物：例えば，イミキモド、インターフェロン（例えば、α、β）、顆粒球コロニー刺激因子、サイトカイン、インターロイキン（IL-1〜IL-35）、抗体（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、オマリズマブ）、タンパク質結合薬（たとえば、アブラキサン）、抗体結合剤は、カリケアマイシン誘導体、メイタンシン誘導体（DM1及びDM4）、CC-1065およびデュオカルマイシン小溝結合剤、効果的なパクリタキセル誘導体、ドキソルビシン、アリスタチン有糸分裂阻害薬（例えば、トラスツズマブ-DM1、Inotuzumabモノクローナル抗体、ブレンツキシマブ ベドチン，グレンバツムマブべドチン，ロルボツズマブメルタンシン，AN-152 LMB2，TP-38，VB4-845，カンツズマブメルタンシン，AVE9633，SAR3419，CAT-8015（抗-CD22），IMGN388，IMGN529，IMGN853，ミラツズマブ-ドキソルビシン，SGN-75（抗CD70），抗-CD22-MCC-DM1）から選択される。
【０１９８】
本発明はまた、抗体薬物結合体を調製するための方法に関し、本発明のさらなる目的である。本発明の共役体は、当技術分野で公知の様々な方法によって調製することができ、例えば、本発明は、抗有糸分裂剤の共役体は、以下の方法で合成するか、または以下のように変形することが可能である。当該分野の専門家にとって、これらの改良された方法は、よく知られている、非常に明白な科学文献から容易に入手可能である。特に、これらの方法は、「Comprehensive Organic Transformations」（R.C. Larock著作，1999，Wiley-VCH 出版，第2版）という本に詳しく紹介されている。
【０１９９】
本明細書に記載の反応の間、副反応を避けるために、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、メルカプト基及びカルボキシル基等の反応に関与し得る反応性官能基を保護する必要があるかもしれない。官能基の従来の保護に関して、P. G. WutsとT.W. Greene が著作者である「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」(2006年，Wiley-Interscience 出版，第4版)を参照する。いくつかの反応は、適当な酸または塩基を含む溶液中で行うことができる。反応で酸、塩基及び溶媒は特に悪影響を与えることがないものであれば、任意の従来の酸、塩基および溶媒を本明細書で使用することができ、限定されるものではない。また、これらの反応は、広い温度範囲にわたって実施することができる。しかしながら、一般に、反応温度が-80℃〜150°Cの間（室温〜100°Cがより良い）で動作することが通常は比較的容易である。反応に必要な時間もまた、多くの要因、特に反応温度および溶媒の性質に依存して、大きく変化し得る。一般的に、理想的な反応のため、反応時間3〜20時間がより適切である。
【０２００】
反応が完了した後、操作処理は、従来の手段によって行うことができる。例えば、溶媒を反応系から留去することにより反応生成物を回収してもよい。あるいは、必要に応じて溶媒を留去した後、残留物を水に注ぎ入れ、水と混ざらない有機溶媒で抽出してもよく、抽出溶媒を留去した後、最終的に、反応生成物を得ることができる。より高い純度が必要とされている場合に加えて、さらに、再結晶、沈殿法または各種クロマトグラフィーなどの一般的な方法により、様々な精製をすることができる。一般に、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー法は、より一般的に使用される。本発明の抗有糸分裂剤およびそのコンジュゲートの合成は、図1-28に示されている。
【０２０１】
以下の実施例では、細胞結合体‐有糸分裂阻害剤共役体をさらに具体的に説明する。もちろん、本発明は以下の実施例に限定されるものではない
【０２０２】
実施例
質量分析データはBruker Esquire 3000システムに由来するものであり、核磁気データはBruker AVANCE300分光計に由来するものであった。化学変位精確は百万分の一までに精確し、テトラメチルシランを内標準した。紫外線スペクトルデータはHitachi U1200分光光度計に由来するものであった。高性能液体クロマトグラフィーデータは、留分コレクター及び可変波長探査機付きのAgilent 1100 HPLCシステムに由来するものであった。薄板クロマトグラフィーはAnaltech GFシリカゲルとTLC薄層クロマトグラフィー板を使用した。アミノ酸及びその誘導体、並びにプレロード済の樹脂は、MerckChemicals International社、Synthetech社、Peptides International社、ChembridgeInternational社又はSigma-Aldrich社から購入したものであった。一部の架橋剤、例えば、NHSエステル/マレイミド(AMAS, BMPS, GMBS, MBS, SMCC, EMCSまたはSulfo-EMCS, SMPB, SMPH, LC-SMCC, Sulfo-KMUS, SM(PEG)4, SM(PEG)6, SM(PEG)8, SM(PEG)12, SM(PEG)24)、NHSエステル/ピリジンジメルカプト(SPDP, LC-SPDPまたはSulfo-LC-SPDP, SMPT, Sulfo-LC-SMPT); NHSエステル／ハロゲン化アセチル(SIA, SBAP, SIAB または Sulfo-SIAB)、NHSエステル/ジアジリン(SDAまたはSulfo-SDA, LC-SDAまたはSulfo-LC-SDA, SDAD or Sulfo-SDAD)、マレイミド/ヒドラジド(BMPH, EMCH, MPBH, KMUH)、ピリジンジメルカプト/ヒドラジド(PDPH)、及びイソシアネート/マレイミド(PMPI)は、Thermo Fisher Scientific社から購入したものであった。SPDBとSPPは、文献(Cumber, A. et al, Bioconjugate Chem., 1992, 3, 397-401)に従い調製されたものであった。ヒトanti-CD22抗体はSanta Cruz Biotechnology社から購入したものであった。トラスツズマブモノクローナル抗体はGenentech社から購入したものであった。他の化学試薬及び無水溶媒の全てはSigma-Aldrich International社から購入したものであった。
【０２０３】
例1 ビス（2−ヒドロキシエチル）アミノ−4−オキソブタン酸メチル（3）
【化５６】
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【０２０４】
コハク酸ジメチル(20.0 g, 136.9 mmol)とジヒドロキシエチルアミン(7.20 g, 68.7 mmol)を無水トルエン (500 ml) とピリジン(50 ml)の混合溶液に溶解させて、150oCで28時間還流した。混合溶液を濃縮した後、SiO2カラムで精製して（EtOAc/DCM = 5%-25%からEtOAc）、標題化合物(12.5 g, 83%)を得た。ESI MS m/z+イオンピーク：C9H17NaNO5 (M + Na)、計算値：242.2、実験値：242.4。
【０２０５】
例2 ビス（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）アミノ−４−オキソブタン酸メチル （４）
【化５７】
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【０２０６】
ビス（2−ヒドロキシエチル）アミノ−4−オキソブタン酸メチル(12.0 g, 49.56 mmol)を無水ピリジン(350 ml)に溶解させて、メタンスルホニルクロリド(20.0 g, 175.4 mmol)を加えた。一夜の反応後、溶液を濃縮し、その後、EtOAc (350 ml)で希釈し、冷却済の1M NaH2PO4溶液（2x 300ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過・スピン乾燥後粗製品(18.8 g,101%)を得た。当該粗製品は精製なしで次の反応ステップに用いられた。ESI MS m/z+イオンピーク：C11H21NaNO9S2 (M + Na)、計算値：398.2、実験値：398.4。
【０２０７】
例３ ビス（２−（チオアセチル）エチル）アミノ−４−オキソブタン酸メチル（５）
【化５８】
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【０２０８】
ビス（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）アミノ−４−オキソブタン酸メチル（新制、９０％純度、８．５ｇ、約２０mmol）をDMA(350 ml)に溶解させて、トリエチルアミン(30 ml, 215 mmol)とチオ酢酸(10 ml, 134 mmol)を0oCで順に加えた。室温で一夜の撹拌をして濃縮し、EtOAc(350 ml)で希釈後、NaHCO3飽和溶液（300 ml)、NaCl飽和溶液(300 ml)及び1 M NaH2PO4溶液(300 ml)で順に洗浄した。その後、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過・スピン乾燥後、SiO2カラムで精製して（EtOAc/ヘキサン (10% -25% EtOAc)）、標題化合物(5.1 g, 76%)を得た。ESI MS m/z+イオンピーク：C13H21NaNO5S2 (M + Na)、計算値：358.1、実験値：358.2。
【０２０９】
例４ ４−（ビス（２−ピリジン−２−イル−ジスルファニル））アミノ−４−オキソブタン酸 (6)
【化５９】
2019167359.tif 000061
【０２１０】
ビス（２−（チオアセチル）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸メチル（5.0 g, 14.9 mmol)をTHF (150 ml)に溶解させて、NaOH(5.0 g, 125 mmol)の水溶液(100 ml)を加えた。室温で３５分攪拌した後、H3PO4でpH 7までに中和した。その後、１，２−ジピリジンジスルフィドのエーテル(Aldrithiol-2, 26.0 g, 118 mmol)のTHF(100 ml)溶液を加えて、４時間攪拌した。濃縮後、SiO2カラムで精製して（MeOH/DCM/HOAc(1:20/1%)）、標題化合物(5.8 g, 85.6%)を得た。ESI MS m/z+イオンピーク：C18H21NaN3O3S4 (M + Na)、計算値：478.0、実験値：478.2。
【０２１１】
例５ ２,５−ジオキソピロリジン−１−イル−４−ビス（２−（ピリジン−２−イル−ジスルファニル）エチル）アミノ−４−オキソブタン酸エステル (７)
【化６０】
2019167359.tif 000062
【０２１２】
４−（ビス（２−ピリジン−２−イル−ジスルファニル）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸 (5.2 g, 11.5 mmol)をDMA (100 ml)に溶解させて、NHS(1.6 g, 13.9 mmol)とEDC(5.0 g, 26.1 mmol)を加えた。一夜攪拌し、スピン乾燥後、SiO2カラムで精製して（EtOAc/DCM = 5%-15%からEtOAc）、標題化合物(5.8 g, 85.6%)を得た。ESI MS m/z+イオンピーク：C22H24NaN4O5S4(M + Na)、計算値：575.1、実験値：575.2。
【０２１３】
例６ エンドオキソ- 3、6 -エポキシ-Δ-テトラヒドロフタルイミド(12)
【化６１】
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【０２１４】
マレイミド(10.0 g, 103.0 mmol)のトルエン(200 ml)溶液にフラン(10.0 ml, 137.4 mmol)を添加した後、混合溶液を1Lのオートクレーブに置いて100oCに加熱し、８時間反応を行った。室温までに冷却後、オートクレーブ内の固体をメタノールで洗浄し、濃縮後、酢酸エチルとノルマルヘキサンとの混合溶液中で再結晶させて、標題化合物を得た（16.7 g，99%)。1H NMR (CDCl3): 11.12 (s, 1H) (NH), 6.68-6.64 (m, 2H), 5.18-5.13 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H)。MS m/z+イオンピーク：C8H7NaNO3 (M + Na)、計算値：188.04、実験値：188.04。
【０２１５】
例７ 4- ((2-((3aR,4R,7S,7aS)-1,3-ジオキソ3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-4,7-エポキシイソインドール-3H)-イル)エチル) (2-((4R,7S,7aS)-1,3-ジオキソ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-4,7-エポキシイソインドール-2(3H) -イル)エチル)アミノ）−４−オキソブタン酸メチルエステル（13）
【化６２】
2019167359.tif 000064
【０２１６】
4‐（ビス（2‐（メチルスルホニル）オキシ）エチル）アミノ）−4-オキソブタン酸メチル(4、新制、90%純度、8.5 g、〜20 mmol)をDMA（350 mL）に溶解させて、3、6 -エンドオキソ-△-テトラヒドロフタルイミド（10.2 g，61.8 mmol）、炭酸ナトリウム（8.0 g, 75.5 mmol）及びヨウ化ナトリウム（0.3 g, 2.0mmol）を順に加えた。反応混合液を室温で一夜攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（350 mL）を加入して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300 mL）、飽和食塩水（300 mL）と1M NaH2PO4（300 mL）で順に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、ろ液を濃縮させた。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（10％〜30％酢酸エチル/ノルマルヘキサン）、純化後、目的化合物を得た（7.9 g，77%）。ESI MS m/z+: C25H27NaN3O9 (M+Na)、計算値：536.2、実験値：536.4。
【０２１７】
例８ ４−（ビス（２−（2,5-ジオキソ−2,5-ジヒドロ-1H-ピロリジン）エチルアミン-4-オキソブタン酸（14）
【化６３】
2019167359.tif 000065
【０２１８】
化合物１３（3.0 g，5.8 mmol）とトリメチル水酸化錫（4.8 g，26.4 mmol）を1,2 -ジクロルエタン（150 mL）に溶解させて、80℃で８時間還流した。室温までに冷却し、反応液をシリカゲルでろ過し、ジクロロメタン/メタノールで洗浄することで残りのトリメチル水酸化錫を除去した。ろ液を合併し、減圧濃縮後、N,N-ジメチルアセトアミドとトルエンを加入し、120℃で還流し、一夜攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（5%〜10%メタノール/ジクロロメタン）、目的化合物を得た（1.62 g，76%）。ESI MS m/z+ C16H17NaN3O9 (M+Na)、計算値：386.1、実験値：386.2。
【０２１９】
例９ 2,5-ジオキソピロリジン−１−イルー４−（ビス（２−（2,5−ジオキシ‐ジヒドロ-1H-ピロリジン）エチルアミン-4-オキソブタン酸
【化６４】
2019167359.tif 000066
【０２２０】
化合物１４（16.0 g，4.4 mmol）をDMA（100 mL）に溶解させて、NHS (0.76 g，6.61 mmol)とEDC(1.70 g，8.90 mmol)を加入した。反応混合液を室温で一夜攪拌した。その後、反応液を濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（5%〜15%酢酸エチル/ジクロロメタン）、目的化合物を得た（1.72 g，85.0%）。ESI MS m/z+ C20H20NaN4O9 (M+Na)、計算値：483.1、実験値：483.2。
【０２２１】
例１０ 5 -（3', 6' -エンドオキソ-△-テトラヒドロフタルイミド）ｔ−ブチルペンタノエート
【化６５】
2019167359.tif 000067
【０２２２】
5 -ヒドロキシ吉草酸ｔ−ブチル（10.0 g，57.4 mmol）をピリジン（60 mL）に溶解させて、メタンスルホニルクロリド（8.0 mL，103.3 mmol）を加入した。反応混合液を室温で６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、冷却済みの1M NaH2PO4（pH 6）溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、母液を減圧濃縮して、メシレートを得た。得られたメシレートを化合物１２（9.90 g，60.0 mmol）とNa2CO3（8.5 g，80.1 mmol）のDMF（80 mL）溶液に加えた。混合反応液を室温で一夜攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加入し、飽和食塩水と1M NaH2PO4 (pH 6)溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、母液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（酢酸エチル/ジクロロメタン=1:12）、目的化合物を得た（14.01 g，76%）。ESI MS m/z+ C17H23NaNO5 (M+Na)、計算値：344.16、実験値：344.16。
【０２２３】
例１１ 5-マレイミドペンタン酸（21b）
【化６６】
2019167359.tif 000068
【０２２４】
化合物１７（5.0 g，15.57 mmol）を1,4-ジオキサン（40 mL）に溶解させた後、4℃で濃塩酸（10 mL）を加入し、反応混合液を室温で３０分攪拌した。反応液を濃縮乾固後、5 -（3 ' 6 ' -エンドオキソ-△-テトラヒドロフタルイミド）吉草酸（4.08 g，99%）を得た。前記化合物をN,N-ジメチルアセトアミド/トルエン（1:1，40 mL）に溶解させて６時間還流反応を行った。反応液を濃縮後、エタノール/エーテル/ノルマルヘキサンで再結晶して、目的化合物（2.76 g，90%）を得た。ESI MS m/z+ C9H12NO4 (M+H)、計算値：198.07、実験値：198.07。
【０２２５】
例１２ 5-(マレイミド)スクシンイミジルペンタノエート（23b）（DMPS linker）
【化６７】
2019167359.tif 000069
【０２２６】
5-マレイミドペンタン酸21b（2.0 g，10.1 mL）をジクロロメタン（20 mL）に溶解させた後、NHS (1.50 g，13.0 mmol)とEDC（7.0 g，36.4 mmol）を加入し、反応混合液を室温で一夜攪拌した。反応液を濃縮乾固後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（酢酸エチル/ジクロロメタン=1:10）、目的化合物２３ｂを得た（2.43 g，82%）。ESI MS m/z+ C13H14NaN2O6 (M+Na)：計算値：317.09、実験値：317.09。
【０２２７】
例１３ 5-（3'，6'-エンドオキソ-△-テトラヒドロフタルイミド）ペンタノイルヒドラジン蟻酸ｔ−ブチル（25a-a）
【化６８】
2019167359.tif 000070
【０２２８】
5 -（3 ' 6 ' -エンドオキソ-△-テトラヒドロフタルイミド）吉草酸（1.0 g，3.77 mmol）をDMF（30 mL）に溶解させた後、ｔ−ブチルカーバメート（0.60 g，4.53 mmol）とEDC（2.0 g，10.4 mmol）を加入し、反応混合液を室温で一夜攪拌した。反応液を濃縮乾固後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル/ジクロロメタン=1:10）、目的化合物を得た（1.18 g，83%）。ESI MS m/z+ C18H25NaN3O6 (M+Na)：計算値：402.17；実験値：402.18。
【０２２９】
例１４ 5-（マレイミド）吉草酸ヒドラジド（25a-b）
【化６９】
2019167359.tif 000071
【０２３０】
化合物25a-a（1.18 g，3.11 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド/トルエン（1:1，20 mL）に溶解させて、６時間還流反応を行った。反応液を濃縮し、1,4-ジオキサン（20 mL)を加入した後、4℃でHCl（5 mL, 36%)を加入し、３０分間攪拌した。反応液を濃縮乾固後、エタノール/エーテル/ノルマルヘキサンで再結晶させて、目的化合物を得た（577 mg，88%）。ESI MS m/z+ C9H14N3O3 (M+H)：計算値：212.10；実験値：212.10。
【０２３１】
例１５ 3'-ブロモ‐マレイミド化合物３９、４０、及び3',4'−ジブロモ‐マレイミド化合物４３、４４
【化７０】
2019167359.tif 000072
【０２３２】
化合物３７又は３８（〜6 g）をDMF（60 mL）に溶解させた後、ブロモマレイン酸無水物（1 eq)又は2,3-ジブロモ‐マレイン酸無水物（1 eq）を加入し、反応混合液を一夜攪拌した。反応液を濃縮乾固後、純粋なトランス酸を得た。前記トランス酸に酢酸(〜50 mL）と酢酸無水物（2〜4 g）を加入し、反応混合液を120℃で６〜１２時間還流した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（酢酸エチル/ジクロロメタン=1:10〜1:1）、3'-ブロモ‐マレイミド化合物３９、４０を得た。同じ製法により、3',4'−ジブロモ‐マレイミド化合物４３、４４を得た（61%〜87%）。
【０２３３】
5-（3 −ブロモ-2,5-ジオキソ-2,5 - ジヒドロ-1H-ピロール-1 -イル）吉草酸
【化７１】
2019167359.tif 000073
ESI MS m/z+ C9H11BrNO4 (M+H)：計算値：275.98；実験値：275.98。
【０２３４】
3-（2 -（2 -（2 -（3-ブロモ-2,5 - ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオ酸。
【化７２】
2019167359.tif 000074
ESI MS m/z+ C13H19BrNO7 (M+H)：計算値：380.03；実験値：380.03。
【０２３５】
5-（3,4 - ジブロモ - 2,5 - ジオキソ-2,5 -ジヒドロ-1H-ピロール‐1 −イル）吉草酸
【化７３】
2019167359.tif 000075
ESI MS m/z+ C9H10Br2NO4 (M+H)：計算値：353.89；実験値：353.89。
【０２３６】
3-（2 - （2 - （2 - （3,4 - ジブロモ-2,5 - ジオキソ-2,5 - ジヒドロ-1H-ピロール-1 - イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオ酸
【化７４】
2019167359.tif 000076
ESI MS m/z+ C13H18Br2NO7 (M+H)：計算値：457.94；実験値：457.94。
【０２３７】
例１６ 3'-ブロモ-マレイミドのN-ヒドロキシスクシンイミドエーテル化合物４１、４２、及び、3',4'-ジブロモ-マレイミドのN-ヒドロキシスクシンイミドエーテル化合物４５、４６
【化７５】
2019167359.tif 000077
【０２３８】
3'-ブロモ-マレイミド化合物３９、４０（1 eq）または3',4'-ジブロモ-マレイミド４３、４４をDMA(〜0.15 ml）に溶解させた後、NHS（1.1 eq）とEDC（2〜4 eq）を加入し、反応混合液を一夜攪拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（酢酸エチル/ジクロロメタン=1:20〜1:5）、3'-ブロモ-マレイミドのN-ヒドロキシスクシンイミドエーテル化合物４１、４２、及び、3',4'-ジブロモ-マレイミドのN-ヒドロキシスクシンイミドエーテル化合物４５、４６を得た（70%〜93%）。
【０２３９】
2,5 -ジオキソピロリジン-1-イル5-（3-ブロモ-2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル）ペンタノエイト
【化７６】
2019167359.tif 000078
ESI MS m/z+ C13H13BrN2NaO7 (M+Na)：計算値：395.00；実験値：395.00。
【０２４０】
2,5 - ジオキソピロリジン-1 -イル5-（3,4 - ジブロモ - 2,5 - ジオキソ-2,5 - ジヒドロ-1H-ピロール-1 - イル）ペンタノエイト）
【化７７】
2019167359.tif 000079
ESI MS m/z+ C13H12Br2N2NaO6 (M+Na)：計算値：472.91；実験値：472.91。
【０２４１】
2,5 - ジオキソピロリジン-1-イル3-（2 -（2 -（2 -（3 -ブロモ-2,5 -ジオキソ-2,5 -ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオ酸エステル
【化７８】
2019167359.tif 000080
ESI MS m/z+ C17H21BrN2NaO9 (M+Na)：計算値：499.04；実験値：499.04。
【０２４２】
2,5 - ジオキソピロリジン-1-イル-3-（2-（2 -（2-（3,4 -ジブロモ-2,5 -ジオキソ-2,5 -ジヒドロ-1H-ピロール-1 - イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオ酸エステル
【化７９】
2019167359.tif 000081
ESI MS m/z+ C17H20Br2N2NaO9 (M+Na)：計算値：576.95；実験値：576.95。
【０２４３】
例１７ 4-（2-ピリジルジスルフィド）-4-メチル吉草酸
【化８０】
2019167359.tif 000082
【０２４４】
4-メルカプト-4-メチル吉草酸（Goff, D. など, Bioconjugate Chem. 1990, 1, 381-386)（4.67 g，31.5 mmol）をメタノール（15 mL）に溶解させた後、2,2,- ジスルフィドジピリジン（30.0 g，136.2 mmol）のメタノール溶液（80 mL）と100 mMのリン酸ナトリウム緩衝液（pH 7.5，70 mL）を加入し、反応液を６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル/ノルマルヘキサン（1：1）で抽出し、その後、水層を1 M HClでpH 3に調整し、次に、酢酸エチル（3×100 mL）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（MeOH/ジクロロメタン/酢酸=1:15:0.01）、目的化合物を得た（7.05 g，87%）。ESI MS m/z+ C11H16NO2S2 (M+H)：計算値：258.05；実験値：258.05。
【０２４５】
例１８ 4-（2-ピリジンジスルフィド）-4-メチル吉草酸スクシンイミドエステル（243）（SMDP linker）
【化８１】
2019167359.tif 000083
【０２４６】
4-（2-ピリジンジスルフィド）-4-メチル吉草酸（2.0 g，7.78 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解させた後、NHS（1.10 g，9.56 mmol）とEDC（4.0 g，20.8 mmol）を加入し、反応混合液を一夜攪拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（酢酸エチル/ジクロロメタン=1:10）、目的化合物を得た（2.48 g，90%）。ESI MS m/z+ C15H18NaN2O4S2 (M+Na)：計算値：377.07；実験値：377.08。
【０２４７】
例１９ (3aR,4R,6S,6aR)-6-((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン）-2,2-ジメチルテトラヒドロフラン[3，4-d][1，3]ジオキソール-4-オール(62)
【化８２】
2019167359.tif 000084
【０２４８】
化合物D-グロン酸ラクトン（20.01 g，112.37 mmol）と無水硫酸銅（25.0 g，157.22 mmol）を乾燥のアセトン（450 mL）に溶解させた後、濃硫酸（1.6 mL）を加入し、反応混合液を室温で２４時間撹拌した。反応液を水酸化カルシウムでｐH７に調整し、懸濁液をろ過し、母液を濃縮させ、淡黄色のシロップ状のジアセトンを得、精製する必要がなく、そのまま次の反応ステップに用いられることが可能であった。上記得られたジアセトンをTHF（300 mL）に溶解させて、-78℃に冷却した後、1 M DIBAL-Hのトルエン溶液（180 mL，180 mM）をゆっくり垂らし、反応混合液を-78℃で１時間撹拌した。反応液を水（50 mL）で消した後に、濾過し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（ノルマルヘキサン/酢酸エチル=５:１）、無色で形態シロップ状の目的化合物を得た（25.27 mmol 、二歩総収率８３%）。ESI MS m/z+ C12H20NaN2O6S(M+Na)：計算値：283.12；実験値：283.12。
【０２４９】
例２０ (3aR,4R,6S,6aR)-6-((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン）-2,2-ジメチルN-（2-メチルプロピレン）テトラヒドロフラン[3，4-d][1，3]ジオキソール-4-酸化アンモニウム(64)
【化８３】
2019167359.tif 000085
【０２５０】
化合物６２（10.0 g，38.4 mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（25.01 g，360.87 mmol）をピリジン（150 mL）に溶解させて、反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮させ、水（250 mL）を入れ、ジクロルメタンで抽出し、有機層を合併し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（酢酸エチル）、無色でガラス状の化合物2,3:5,6-O-ジプロピル−D−グロースオキシム（63）（10.34 g，98%，精製する必要がなくて、直接に次反応に使用可能である）。得られたオキシム(10.30 g，37.43 mmol）、イソブチルアルデヒド（3.00 g，41.66 mmol）、硫酸マグネシウム（3 g，25 mmol）を室温で一夜撹拌した。反応液を濾過し、母液を濃縮させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（酢酸エチル）、白色の固体化合物（11.57 g，94%）を得た。ESI MS m/z+ C16H27NO6 (M+H)：計算値：329.18；実験値：329.18。
【０２５１】
例２１ (3R,5R)-2-((3aR,4R,6S,6aR)-6-((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン）-2,2-ジメチルN-（2-メチルプロピレン）テトラヒドロフラン[3，4-d][1，3] ジオキソシクロペンタセン) -3-[(-)-10',2'-カンフル素（camphorsultam）]-N-プロピルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（65）
【化８４】
2019167359.tif 000086
【０２５２】
（3aR,4R,6S,6aR,Z)-6-((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン）-2,2-ジメチルN-（2-メチルプロピレン）テトラヒドロフラン[3,4-d][1,3] ジオキソシクロペンタセン−４−アミン（6.00 g，18.22 mmol）と（2R）-N-(アクリロイル) ボルナン-10,2-スルタム（5.10 g，18.95 mmol）をジクロロメタン（50 mL）に溶解させた後、３７時間加熱還流した。反応液を濃縮させ、エタノール（30 mL）で再結晶後目的化合物（8.72 g，80%）を得た。再結晶後の母液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（ノルマルヘキサン/酢酸エチル=7:3）、もっと多い目的化合物（0.47 g，4%）を得た。ESI MS m/z+ C29H46N2NaO9S (M+Na)：計算値：621.28；実験値：621.28。
【０２５３】
例２２ （3 R、5R）- 2-（tert-ブトキシカルボニル）- 3 -イソプロピルイソオキサゾリジン- 5 -ホルムアミド酸（67）
【化８５】
2019167359.tif 000087
【０２５４】
(3R,5R)-2-((3aR,4R,6S,6aR)-6-((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン−４−イル−）-2,2-ジメチルテトラヒドロフラン[3，4-d][1，3]ジオキソシクロペンタセン−４−イル)-3-[(-)-10',2'-カンフル素]-N-イソプロピルオキサゾール−５−ホルムアミド（30.0 g，48.2 mmol）をTHF（100 mL）とメタノール（60 mL)に溶解させた後、45℃で水酸化リチウム(5.0 g，208.7 mmol）の水溶液（60 mL）を加入し、１時間撹拌した後、混合液を濃縮させ、水（150 mL）を加入し、4MのHClでpHを9に調節し、酢酸エチルで抽出した後、水層のｐHを4MのHClで３に調節し、水層について酢酸エチルで抽出して有機相と合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮した。得られた生成物をノルマルヘキサンで撹拌洗浄した後、(3R,5R)-2-((3aR,4R,6S,6aR)-6-((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン）-2,2-ジメチルテトラヒドロフラン[3,4-d,1,3] ジオキソシクロペンタセン-3-イソプロピルオキサゾール- 5 -ホルムアミド酸（66a）（17.1 g，88%）を得た。精製する必要がなくて、そのまま次反応に用いることが可能であった。ESI MS m/z+ C19H31NNaO8 (M+Na)：424.19。上記得られた化合物（8.0 g，19.95 mmol）をアセトニトリル（80 mL）に溶解させた後、45℃で60%HClO4水溶液（6.0 mL，35.77 mmol）添加し、反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、1,4-ジオキサン（40 mL）に溶解させた後、4℃でNaHCO3(25 g，297 mmol）の水溶液（32 mL）とBoc2O（4.80 g，22.00 mmol）を加入し、反応混合液を室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチル/ノルマルヘキサン（1:1）を入れて分層させて、水層のｐHを4M HClで３に調節して、酢酸エチルで抽出し、有機相と合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過・濃縮後、ノルマルヘキサンで撹拌洗浄して、（3 R,5R）- 2 -（ｔ−ブトキシカルボニル）- 3 -イソプロピルオキサゾール- 5 -ホルムアミド酸（4.91 g，95%)を得た。ESI MS m/z+ C12H21NNaO5 (M+Na)：計算値：282.13；実験値：282.13。
【０２５５】
例２３ （R）- 2 - [（3 R、5R）- 2 -（ｔ−ブトキシカルボニル）- 3 -イソプロピルオキサゾール- 5 -ホルムアミド酸] - 3 -（トリフェニル）プロピオ酸メチル（68）
【化８６】
2019167359.tif 000088
【０２５６】
（3 R、5R）- 2 -（ｔ−ブトキシカルボニル）- 3 -イソプロピルオキサゾール- 5 -ホルムアミド酸（1.01 g，3.89 mmol）と1 -（S）- Tr -システインメチル塩酸塩（1.76 g，4.27 mmol）をジクロロメタン（15 mL）に溶解させ、4℃でiPr2NEt（0.75 mL，4.31 mmol）とTBTU（2.50 g，7.78 mmol）を加入し、反応混合液を室温で一夜撹拌した。反応液をNaHCO3水溶液に入れて、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（ノルマルヘキサン/酢酸エチル=1:2）、目的化合物（2.10 g，87%)を得た。ESI MS m/z+ C35H42N2NaO6S (M+Na)：計算値：641.27；実験値：641.26。
【０２５７】
例２４ （3 R,5R）-ｔ−ブチル-3-イソプロピル-3-4-（メトキシカルボニル）チアゾール）イソプロピルオキサゾール- 2 蟻酸メチル（69）
【化８７】
2019167359.tif 000089
【０２５８】
Ph3P=O（4.10 g，14.74 mmol）をジクロロメタン（40 mL）に溶解させ、Tf2O（2.0 mL,12.0 mmol）を加入し、反応混合液を-10℃で１時間撹拌し、当該温度下で（R）- 2 - [（3 R、5R）- 2 -（ｔ−ブトキシカルボニル）- 3 -イソプロピルオキサゾール- 5 -ホルムアミド酸] - 3 -（トリフェニル）プロピオ酸メチル（68）（4.00 g，6.47 mmol）のジクロロメタン（20 mL）溶液を加入し、反応混合液を室温で６時間撹拌した。その後、反応液を4℃で飽和NaHCO3水溶液に入れて、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（ノルマルヘキサン/酢酸エチル=3:2）、対応のチアゾリジンを得た。上記得られた化合物をジクロロメタン（60 mL）に溶解させ、MnO2（5.80 g，66.7 mmol）を加入し、反応混合液を室温で２４時間撹拌した。反応液を濾過濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（ノルマルヘキサン/酢酸エチル=3:2）、目的化合物（69）（1.75 g，75%）を得た。ESI MS m/z+ C16H24N2NaO5S (M+Na)：計算値：379.13；実験値：379.14。
【０２５９】
例２５ 2 -（（1R,3 R - 3 -（ｔ−ブトキシカルボニル）- 1 -水素- 4 -メチルアミンアミル）チアゾール- 4蟻酸メチル（70）
【化８８】
2019167359.tif 000090
【０２６０】
（3R,5R）-ｔ−ブチル- 3 -イソプロピル- 3 - 4 -（メトキシカルボニル）チアゾール）イソプロピルオキサゾール- 2 蟻酸メチル（69）)(1.00 g，2.81 mmol）をアセトニトリル（20 mL）とH2O（2 mL）に溶解させ、Mo(CO)6（1.10 g，3.12 mmol）を加入し、反応混合液を70℃下で１６時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（50 mL）と10%クエン酸水溶液（50 mL）を入れ、さらに、水層が透明になるまでにNaIO4を入れて、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2S2O3水溶液（10%）と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（ノルマルヘキサン/酢酸エチル=3:2）、無色で固体化合物を得た（906 mg，90%）。ESI MS m/z+ C16H26N2NaO5S (M+Na)：計算値：381.14；実験値：381.14。
【０２６１】
例２６ 2 -（（1R、3 R - 1 -アセトキシル- 3 -（ｔ−ブトキシ-メチルアミン- 4 -ペンチル）チアゾール- 4 -蟻酸メチル（71）
【化８９】
2019167359.tif 000091
【０２６２】
化合物７０（900 mg，2.51 mmol）をピリジン（15 mL）に溶解させ、酢酸無水物（0.5 mL，5.29 mmol）を入れて、一夜撹拌後濃縮させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（ノルマルヘキサン/酢酸エチル=4:1）、無色で固体化合物を得た（950 mg，95%）。ESI MS m/z+ C18H28N2NaO6S (M+Na)：計算値：423.15；実験値：423.16。
【０２６３】
例２７ 2 -（（1R、3 R - 1 -アセトキシル- 3 -（ｔ−ブトキシ-メチルアミン- 4 -ペンチル）チアゾール- 4 --蟻酸（72）
【化９０】
2019167359.tif 000092
【０２６４】
化合物７１（940 mg，2.35 mmol）をTHF（15 mL）に溶解させ、4℃でNaH（120 mg，3.0 mmmol，60%）を加入し、反応混合液を２時間撹拌した後、CH3I（0.155 mL，2.49 mmol）を加入し、反応混合液を一夜撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルに溶解させ、ろ過、濃縮乾固を行い、純の2 -（（1R、3 R - 1 -アセトキシル- 3 -（ｔ−ブトキシ-メチルアミン- 4 -ペンチル）チアゾール- 4 -蟻酸メチル（73a）を得た。上記得られた化合物（73a）を1,2-ジクロロエタン（20 mL）に溶解させ、トリメチル水酸化錫（620 mg，3.43 mmol）を加入し、反応混合液を80℃で一夜撹拌した。反応液を濃縮後、エタノール/ジクロロメタン/酢酸（1:5:0.01, 20 mL）に溶解させ、ろ過濃縮を行い、母液にトルエンを入れて再び濃縮させ、乾燥の化合物を得た。その後、上記得られた化合物をピリジン（15 mL）に溶解させ、酢酸無水物（0.4 mL，4.23 mmol）を加入し、反応混合液を一夜撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（メタノール/ジクロロメタン/酢酸=1:10:0.01）、無水の固体化合物（735 mg，78%）を得た。ESI MS m/z+ C18H28N2NaO6S (M+Na)：計算値：423.15；実験値：423.16。
【０２６５】
例２８ 2 -（（1R,3 R - 3 -（ｔ−ブトキシ（メタ）アミン- 1 -（3 - 1,3 - ジオキソイソインドーリン）- 4 -メチルアミン-ペンチル）チアゾール- 4 --蟻酸メチル（86）
【化９１】
2019167359.tif 000093
【０２６６】
化合物７０（850 mg，2.37 mmol）をTHF（15 mL）に溶解させ、-20℃でNaH（100 mg，2.5 mmol，60%）を加入し、当該温度下で２０分間撹拌してから、N -（3 -ブロモプロピル）フタルイミド（655 mg，2.4 mmol）を加入し、上記反応混合液を-20℃下３０分間撹拌した後、室温に昇温して４時間反応させた。反応液にメタノール（0.5 mL）を入れて反応を停止させ、ジクロロメタン（60 mL）を加入し、ろ過・濃縮を行い、2 -（1R,3 R - 3 -（ｔ−ブトキシ-メチルアミン- 1 -（3 -（1,3 - ジオキソイソインドーリン- 2 -プロキシ- 4 -ペンチル）チアゾール- 4 -蟻酸メチル85を得た。得られた化合物は精製する必要がなくて、そのまま次の反応ステップに用いることが可能であった。上記得られた化合物８５をTHF（10 mL）に溶解させた後、室温でNaH（170 mg，4.25 mmol，60%）を加入し、４５分間撹拌し、CH3I（0.20 mL，3.21 mmol）を加入し、反応液を室温で一夜撹拌した。反応液に対し、NaH2PO4（2.0 M，2 mL）で反応を停止させ、その後、DMA（ 5mL）を加入し、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（酢酸エチル/ジクロロメタン=1:10〜1:4）、目的化合物を得た（921 mg，69%）。ESI MS m/z+ C28H37N3NaO7S (M+Na)：計算値：582.22；実験値：582.22。
【０２６７】
例２９ 2 -（（1R,3 R - 3 -（ｔ−ブトキシ（メタ）アミン- 1 -（3 - 1,3 - ジオキソイソインドーリン）- 4 -メチルアミン-ペンチル）チアゾール- 4 --蟻酸（87）
【化９２】
2019167359.tif 000094
【０２６８】
乾燥の化合物８６（910 mg，1.63 mmol）を1,2-ジクロロエタン（20 mL）に溶解させ、トリメチル水酸化錫（400 mg，2.21 mmol）を加入し、反応混合液を80℃下で一夜撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（メタノール/ジクロロメタン/酢酸=1:10:0.01）、目的化合物（756 mg，85%）を得た。ESI MS m/z+ C27H37N3O7S (M+H)：計算値：546.22；実験値：546.22。
【０２６９】
例３０ 2 -（（1R,3 R - 1 -アセトキシル- 3 -（ｔ−ブトキシ（3 - 1,3- ジオキソイソインドーリン- 2 -ペンタミン）- 4 -メチルアミン- 4 -ペンチル）チアゾール- 4 --蟻酸メチル（８９）
【化９３】
2019167359.tif 000095
【０２７０】
化合物７１（800 mg，2.00 mmol）をTHF（30 mL）に溶解させ、室温でNaH（150 mg，3.75 mmol，60%）を加入し、４５分間撹拌してから、N -（3 -ブロモプロピル）フタルイミド（655 mg，2.4 mmol）を加入した。反応混合液を室温で一夜撹拌した。反応液に対し、NaH2PO4（2.0 M，2 mL）で反応を停止させ、その後、DMA（ 5mL）を加入し、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（酢酸エチル/ジクロロメタン=1:10〜1:4）、目的化合物を得た（971 mg，82%）。ESI MS m/z+ C29H37N3NaO8S (M+Na)：計算値：610.22；実験値：610.22。
【０２７１】
例３１ 2 -（（1R,3 R - 1 -アセトキシル- 3 -（ｔ−ブトキシ（3 - 1,3- ジオキソイソインドーリン- 2 -ペンタミン）- 4 -メチルアミン- 4 -ペンチル）チアゾール- 4 --蟻酸（90）
【化９４】
2019167359.tif 000096
【０２７２】
乾燥の化合物89（900 mg，1.53 mmol）を1,2-ジクロロエタン（35 mL）に溶解させ、トリメチル水酸化錫（400 mg，2.21 mmol）を加入し、反応混合液を80℃下で一夜撹拌した。反応液を濃縮後、得られた生成物をピリジン（20 mL）に溶解させて、酢酸無水物（3 mL）を加入し、反応混合液を一夜撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（メタノール/ジクロロメタン/酢酸=1:10:0.01）、目的化合物（755 mg，86%）を得た。ESI MS m/z+ C28H35N3NaO8S (M+Na)：計算値：596.20；実験値：596.20。
【０２７３】
例３２ （S）- 5 - 4 -（ベンジルオキシ）フェニル）- 4 -（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）- 2 -メチルペンテニン酸エチル（185）
【化９５】
2019167359.tif 000097
【０２７４】
-78℃で、ジイソブチル水素化アルミニウム(40ml, 40mmol, 1.0M)を（S）-３ - 4 -（ベンジルオキシ）フェニル）- 4 -（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオ酸メチル184 (8.00g, 20.76mmol)のDCM(250ml)溶液にゆっくり加入し、２時間反応後、MeOH(5ml)で反応を停止させた。反応混合物が室温になった後、1M HClでpHを4に調整し、分液を行った。水層をDCM(2 x 150ml)で抽出し、有機層を水で洗浄し、有機層を合併し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過・濃縮をし、アルデヒド基中間体の初産物を得た。当該初産物をDCMに溶解させ、室温で1 -（1 -エトキシカルボニルエチル）トリフェニル臭化ホスフィン(18.0g, 40.64mmol)とKOtBu(5.00g, 44.64mmol)のジクロロメタン(80 ml)溶液によって合成されたイリド溶液を加入し、混合物を一夜反応させた後、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し（酢酸エチル/ノルマルヘキサン=1:8-1:4）、目的生成物(185)（6.90g, 76%）を得た。ESI: m/z: [M+Na]+，イオンピーク：C26H33NNaO5, 462.22, 実験値，462.22。
【０２７５】
例３３ （4R）- 4 -（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ- 5 - 4 -ヒドロキシフエニル）- 2 -メチル吉草酸エチル（186）
【化９６】
2019167359.tif 000098
【０２７６】
水素反応瓶に（S）- 5 - 4 -（ベンジルオキシ）フェニル）- 4 -（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）- 2 -メチルペンテニン酸エチル（185）(6.70g, 15.26mmol)と、メタノール（150ml）と、10%Pd/C(0.3g)とを入れて、30 psi水素ガスの雰囲気で６時間反応させて、珪藻土でろ過濃縮を行い、エタノール/ノルマルヘキサンで再結晶させて目的生成物(186)（4.61g, 86%）を得た。ESI: m/z: [M+Na]+，イオンピーク：C19H29NNaO5, 374.20, 実験値，374.30。
【０２７７】
例３４ （4R）- 4 -（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ- 5 - 4 -ヒドロキシ- 3 -ニトロフェニル）- 2 -メチル吉草酸エチル（187）
【化９７】
2019167359.tif 000099
【０２７８】
化合物（186）（4.50g, 12.81mmol）の無水CH2Cl2 (200 ml)溶液にAc2O (2ml, 21.16mmol)と発煙硝酸(0.65ml, 14.07mmol)を加入し、室温で４時間撹拌し、水(150ml)で希釈し、分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合併し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過濃縮を行い、カラムクロマトグラフィーで分離し（酢酸エチル/ジクロロメタン=1:10）、目的生成物(187)（4.21g, 83%）を得た。ESI: m/z: [M+Na]+，イオンピーク：C19H28N2NaO7, 419.19, 実験値，419.20。
【０２７９】
例３５ 4 -（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）- 2 -メチル- 5 -（3 -ニトロ-4-ホスホノオキシフェニル）吉草酸エチル（188）
【化９８】
2019167359.tif 000100
【０２８０】
化合物（187）（4.00g, 10.09mmol）をアセトニトリル（70ml）とN,N -ジメチルアセトアミド（30ml）に溶解させ、0oCに冷却後、N,N- ジイソプロピルエチラミン（4.00ml, 23.00mmol）を加入し、２分間後、オキシ塩化りん（2.00ml, 21.45mmol）を入れた。室温で８時間撹拌し、0oCに冷却後、炭酸水素ナトリウム（3.5g, 41.60mmol）と水（20ml）からなる溶液をゆっくり加入し、0℃で一夜撹拌を続け、濃縮させ、C-18カラム（20 x4cm）で精製し、勾配溶離条件：25ml/min, A: 0.5%酢酸、B:メタノール。100%Aで１０分間洗浄した後、４５分間を経て75% A と25% B（メタノール）になった。目標成分を収集し、濃縮後、目的化合物（188）(3.89g, 81%)を得た。ESI: m/z: [M-H]- ，イオンピーク：C19H28N2O10P, 475.16, 実験値，475.20。
【０２８１】
例３６ （4R）- 4 -（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）- 2 -メチル- 5 -（3 -ニトロ- 4 -ホスホノオキシフェニル）吉草酸（85）
【化９９】
2019167359.tif 000101
【０２８２】
化合物（188）（3.75g, 7.87mmol）のTHF（100ml）溶液に水酸化リチウム（5.0 g, 208.7 mmol）の水（60ml）溶液を入れて、0oCで４時間反応させ、4Mの塩酸でpH6に調整し、濃縮させ、C-18カラムで精製し、勾配溶離を行い、すなわち、25ml/minの速度で100%A（0.5%の酢酸）を１０分間保持してから、４５分間を経て75% A と25% B（メタノール）になった。目標成分を収集し、目的化合物（189）(2.82 g, 80%)を得た。ESI: m/z: [M-H]-, イオンピーク：C17H24N2O10P, 447.12, 実験値，447.20。
【０２８３】
例３７ （4R）- 5 -（3 -アミノ- 4 -ホスホノオキシフェニル）-4-（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）-2-メチル吉草酸（190）
【化１００】
2019167359.tif 000102
【０２８４】
水素反応瓶に化合物（189）（2.6g, 5.80mmol）、メタノール(80ml)、10%Pd/C (0.2 g)を順に加入した。35 psiの水素ガスの圧力で６時間反応させた。混合物を珪藻土でろ過濃縮し、組製品（190）（2.18 g, 90%）を得た。精製する必要がなくて、そのまま次の反応ステップに用いることが可能であった。ESI: m/z: [M-H]-，イオンピーク：C17H26N2O8P, 417.15, 実験値，417.15。
【０２８５】
例３８ （S）- 2 -（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ- 3 -（4 -ヒドロキシ- 3 -ニトロフェニル）-プロピオ酸メチル（１９６）
【化１０１】
2019167359.tif 000103
【０２８６】
（S）- 2 -（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ- 3 -（4 -ヒドロキシフェニル）-プロピオ酸メチル（195）(4.5 g, 15.24 mmol)の無水ジクロロメタン（240 ml）溶液に酢酸無水物（4 ml, 42.32 mmol）と発煙硝酸(0.85 ml, 18.40 mmol)を入れた。室温で４時間撹拌後、水（150ml）で希釈し、分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過・濃縮を行い、カラムクロマトグラフィーで分離し（酢酸エチル/ジクロロメタン=1:10）、目的生成物(196)(4.30 g, 83%)を得た。ESI: m/z: [M+Na]+，イオンピーク：C15H20N2NaO7, 363.13, 実験値，363.20。
【０２８７】
例３９ （S）- 2 -（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）- 3 -（3 -ニトロ- 4 -ホスホノオキシフェニル）-プロピオ酸メチル（197）
【化１０２】
2019167359.tif 000104
【０２８８】
0oCで、化合物(196)(4.10 g, 12.05 mmol)のアセトニトリル（90 ml）溶液にN,N’- ジイソプロピルエチルアミン(4.00 ml, 23.00 mmol)を入れて、２分間撹拌した後、塩化ホスホリル(2.00 ml, 21.45 mmol)を加入し、反応混合物を室温で８時間撹拌した後、0℃までに冷却し、炭酸水素ナトリウム（3.5g, 41.60mmol）と水（20ml）からなる溶液をゆっくり入れて、0℃で一夜撹拌を続け、その後、濃縮させ、C-18カラム（20 x4cm）で精製し、勾配溶離を行い、すなわち、25ml/minの速度で100%A（0.5%の酢酸）を１０分間保持してから、４５分間を経て75% A と25% B（メタノール）になった。目標成分を収集濃縮し、目的化合物（197）(4.20 g, 83%)を得た。ESI: m/z: [M-H]-，イオンピーク：C15H20N2O10P, 419.08, 実験値，419.10。
【０２８９】
例４０ 3 -（3 -アミノ- 4 -ホスホノオキシフェニル）-（2R）- 2 -（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）-プロピオ酸（198）
【化１０３】
2019167359.tif 000105
【０２９０】
乾燥済の化合物(197)(4.0 g, 9.52 mmol)を1,2-ジクロロエタン(50 ml)とN,N -ジメチルアセトアミド(60 ml)からなる混合溶媒に溶解させた溶液に、トリメチル水酸化錫(4.00 g, 22.1 mmol)を入れた。混合物を80℃で６時間反応させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し（水/アセトニトリル=1：4）、目標成分を収集し、濃縮させ、（S）- 2 -（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）- 3 -（3 -ニトロ- 4 -ホスホノオキシフェニル）-プロピオ酸を得た。得られた化合物とN,N-ジメチルアセトアミド(70 ml)と10%Pd/C (0.3 g)を併せて水素反応瓶に入れた。35 psiの水素ガスの圧力で６時間反応させた。混合物を珪藻土でろ過し、濃縮させ、再結晶後目的生成物（198）(2.86 g, 80%）を得た。更なる精製が必要でなく、そのまま次の反応ステップに用いることが可能であった。ESI: m/z: [M-H]-，イオンピーク：C14H20N2O8P, 375.10, 実験値，375.10。
【０２９１】
例４１ 3 -（4 -ベンジルオキシフェニル）-（2R）- 2 - [（ｔ−ブトキシカルボニル）-アミノメチル]−プロピオ酸ベンジル（200）
【化１０４】
2019167359.tif 000106
【０２９２】
3 -（4 -ベンジルオキシフェニル）-（2R）- 2 - （ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピオ酸ベンジル(4.0 g, 8.67 mmol)のテトラヒドロフラン（60 ml）溶液に水素化ナトリウム(430 mg, 10.75 mmol, 60%オイルコンパウンド)を入れて、室温で１時間撹拌した後、ヨウ素メタン(1.82 g, 12.82 mmol)を加入し、混合液を一夜撹拌し、メタノール(0.5 ml)で反応を停止させ、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し（酢酸エチル/ジクロロメタン=1:10）、目的生成物(200)(3.83 g, 93%)を得た。MS ESI: m/z: [M+Na]+，イオンピーク：C29H33NNaO5, 498.24, 実験値，498.24。
【０２９３】
例４２ （2R）- 2 - [（ｔ−ブトキシカルボニル）-メチルアミノ] - 3 -（ 4 -ヒドロキシ- 2 -ニトロフェニル）プロピオ酸（201）
【化１０５】
2019167359.tif 000107
【０２９４】
水素反応瓶に化合物（200）（3.8g, 8.00mmol）、メタノール(80ml)、10%Pd/C (0.3 g)を順に加入した。35 psiの水素ガスの圧力で６時間反応させて、珪藻土でろ過し、濃縮させ、粗生成物である（2R）- 2 - [（ｔ−ブトキシカルボニル）-メチルアミノ] - 3 -（ 4 -ヒドロキシフェニル）プロピオ酸（201 a）を得た。当該化合物は精製する必要がなくて。-25℃の温度下で、化合物（201 a）の無水ジクロロメタン（240ml）溶液に、四塩化スズ(1.5 ml, 12.75 mmol)と発煙硝酸(0.60 ml, 12.98 mmol)のジクロロメタン(40 ml)を加入し、混合物を-25℃で７５分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応を停止させ、pHを３〜４に調整し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮を行い、カラムクロマトグラフィーで分離し(MeOH/DCM/HOAc 1:8:0.01)、目的化合物（201）(1.98 g, 73%)を得た。ESI: m/z:[M+Na]+，イオンピーク：C15H20N2NaO7, 363.13, 実験値，363.13。
【０２９５】
例４３ （2R）- 2 - [（ｔ−ブトキシカルボニル）-メチルアミノ] - 3 -（3 -ニトロ- 4 -ホスホノオキシフェニル）プロピオ酸（202）
【化１０６】
2019167359.tif 000108
【０２９６】
化合物（201）（1.98 g, 5.82 mmol）をアセトニトリル（30ml）とN, N-ジメチルアセトアミド（30ml）に溶解させた溶液に、0℃下でN,N’-ジイソプロピルエチルアミン（2.00 ml, 11.50 mmol)）を入れて、当該温度下で２分間反応させた後、塩化ホスホリル（1.10 ml, 11.79 mmol）を入れた。反応混合液を室温で８時間撹拌した後、0℃までに冷却し、炭酸水素ナトリウム（2.0 g, 23.80 mmol）と水（10ml）からなる溶液をゆっくり加入し、0℃で一夜撹拌を続け、混合物を濃縮させ、C-18カラム（20 x4cm）で精製し、勾配溶離を行い、25ml/minの速度で100%A（0.5%の酢酸）を１０分間保持してから、４５分間を経て75% A と25% B（メタノール）になった。目標成分を収集し、濃縮させ、目的化合物（202）(1.96, 80%)を得た。ESI: m/z: [M-H]-，イオンピーク：C15H20N2O10P, 419.09, 実験値，419.09。
【０２９７】
例４４ 3 -（3 -アミノ- 4 -ホスホノオキシフェニル）-（2R）- 2 - [（ｔ−ブトキシカルボニル）-メチルアミノ]プロピオ酸（203）」
【化１０７】
2019167359.tif 000109
【０２９８】
水素反応瓶に化合物（202）（1.96 g, 4.67 mmol）、N, N-ジメチルアセトアミン(60ml)、10%Pd/C (0.2 g)を順に入れた。30 psiの水素ガスの圧力で６時間反応させた。混合物を珪藻土でろ過し、濃縮させ、粗生成物（203）（1.74 g, 95%)）を得た。当該粗生成物は精製する必要がなくて、そのまま次の反応ステップに用いることが可能であった。ESI: m/z: [M-H]-, C15H22N2O8P, 理論価値、389.12； 実験値、 389.12。
【０２９９】
例４５ フェニル- 2 -（2R）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ- 1 -アセトン（204）
【化１０８】
2019167359.tif 000110
【０３００】
(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン(7.0 g, 46.29 mmol)をテトラヒドロフラン(40 ml)と1M 炭酸水素ナトリウム(100 ml)の混合溶液に入れて、4℃の温度下で、４５分間内に二炭酸ジｔ−ブチル(10.15 g, 46.53 mmol)のテトラヒドロフラン(60 ml)溶液をゆっくり加入し、反応混合物を室温で６時間撹拌した後、濃縮させ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し(EtOAc/Hexane 1:2)、目標成分を収集し、濃縮させ、粗生成物である（1S）-フェニル- 2 -（2R）-ｔ−ブトキシカルボニルアミノ- 1 -プロパノール（204b）( 10.81, 93%)を得た。当該粗生成物は精製する必要がなくて、MS ESI: m/z+: [M+Na]+，イオンピーク：C14H21NaNO3, 274.15, 実験値，274.15。化合物(204b)のジクロロエタン(50 ml)溶液に、デス-マーティン試薬のジクロロメタン（180 ml、0 . 3 M）溶液を入れて、１時間撹拌した後、混合物に冷凍済の水酸化ナトリウム溶液(1M, 100 ml)を入れて分離し、有機層のｐHを１Mリン酸二水素ナトリウム(100 ml)で６に調整し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し(EtOAc/ヘキサン1:5)、目的生成物204 (9.34 g, 81% 、２つのステップで)を得た。MS ESI: m/z+: [M+Na]+ ，イオンピーク：C14H19NaNO3, 272.14, 実験値，272.14。
【０３０１】
例４６ （1R,3 R - 3 -（（2S、3 S）- N -メチル- 3 -メチル- 2 -（R）- 1 -メチルピペリジン- 2 -ホルムアミド）-ペンタアミノ- 4 -メチル- 1 - 4 -（1 -オキソ- 1 -フェニルプロピル- 2 -イル）カルバモイル）チアゾール- 2 -イル）-吉草酸エチル（205）
【化１０９】
2019167359.tif 000111
【０３０２】
4℃の温度下で、化合物２０４(180 mg, 0.722 mmol)の1，4-ジオキサン(4 ml)溶液に濃塩酸(1.0 ml,37%)を加入し、混合物を室温で４０分間撹拌した後、濃縮させ、トルエンを加入して濃縮乾固を行った。乾燥後の固体をN, N-ジメチルアセトアミン(7ml)に溶解させ、当該溶液に化合物106 (251 mg, 0.466 mmol)、1 -（3 -ジメチルアミノプロピル）- 3 -エチル炭素ジイミン塩酸塩(305 mg, 1.56 mmol)、N,N’-ジイソプロピルエチルアミン(0.13ｍｌ、0.747 mmol)を順に加入し、反応混合液を８時間撹拌し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し(EtOAc/CH2Cl2=1:4)、目的生成物205 (255.3 mg, 82%)を得た。ESI: m/z+: [M+Na]+，イオンピーク：C35H51NaN5O6S, 692.36, 実験値，692.36。
【０３０３】
例４７ （1R,3 R） - 3 -（（2S、3 S）- N,3 - ジメチル-2 -（R）- 1 -メチルピペリジン- 2 -ホルムアミド）-ペンタノイルアミノ- 1-（4 -（（R）- 1 -（2,5 - ジオキソ- 2,5 - ジヒドロ- 1H -ピロール- 1 -イル）- 12 -オキソ- 15 -フェニル- 3,6,9 -トリオキサ- 13,14-ジアザヘプタデシル- 14 -アルケニル- 16 -カルバモイル）チアゾール- 2 -イル）- 4 -メチル吉草酸エチル（206）
【化１１０】
2019167359.tif 000112
【０３０４】
化合物205 (75 mg, 0.112 mmol)のメタノール(5 ml)溶液に化合物１２(50 mg HCl塩, 0.126 mmol)と酢酸(3 ul, 0.052 mmol)を入れて、混合物を一夜反応させた後、N,N’-ジイソプロピルエチルアミン(23 ul, 0.132 mmol)を加入して中和させ、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し（EtOAc/CH2Cl2 = 1:4-1:3)、目的化合物206 (79.3 mg, 70%)を得た。MS ESI: m/z+: [M+Na]+，イオンピーク：C50H74NaN8O12S, 1033.51, 実験値，1033.50。
【０３０５】
例４８ （1S,2R）- 2 -（2 -（（1R,3 R）- 1 -アセトキシル- 3 -（（2S,3 S）- N,3 - ジメチル-2 -（（R）- 1 -メチルピペリジン- 2 -ホルムアミド）ペンタノイルアミノ）- 4 -メチルアミル）チアゾール- 4 -ホルムアミド基）- 1 -フェニルプロピル- 3 -（2 -（2 -（2-（2,5 - ジオキソ- 2,5 - ジヒドロ- 1H -ピロール- 1 -イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオ酸エチル（211）
【化１１１】
2019167359.tif 000113
【０３０６】
化合物208a(95 mg, 0.141 mmol)と3 -（2 -（2 -（2 -（2,5 - ジオキソ- 2,5 - ジヒドロ- 1H -ピロール−1 -イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオ酸(55 mg, 0.182 mmol)のジクロロエタン(5 ml)溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(122 mg, 0.591 mmol)と2,2-ジメチロールプロピオン酸(25 mg, 0.204 mmol)を加入し、混合物を一夜撹拌した後、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し（EtOAc/CH2Cl2 = 1:3)、目的化合物211 (95.1 mg, 71%)を得た。MS ESI: m/z+: [M+Na]+，イオンピーク：C48H70NaN6O12S, 977.47, 実験値，977.47。
【０３０７】
例４９ 2,5 - ジオキソピロリジン- 1 -イル- 2 -（（1R,3 R）- 1 -アセトキシル- 3 -（（2S,3 S）- N,3 - ジメチル- 2 -（（R）- 1 -メチルピペリジン- 2 −ホルムアミド）ペンタノイルアミノ）- 4 -メチルアミル）チアゾール- 4 -カルボン酸エチル（234）
【化１１２】
2019167359.tif 000114
【０３０８】
化合物106 (788.1 mg, 1.464 mmol)のN, N’-ジメチルホルムアミド(10 ml)溶液にN-ヒドロキシスクシンイミド(202.0 mg, 1.756 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(980 mg, 5.104 mmol)を加入し、混合物を一夜撹拌した後、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し（EtOAc/CH2Cl2 = 1:3)、目的化合物２３４(762.8 mg, 82%)を得た。MS ESI: m/z+: [M+Na]+，イオンピーク：C30H45NaN5O8S, 658.30, 実験値，658.30。
【０３０９】
例５０ （4R）- 4 -（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）- 5 -（3 -（ 5 -（2,5 - ジオキソ- 2,５- ジヒドロ- 1H -ピロール- 1 -イル）ペンタノイルアミノ- 4 -（ホスホノオキシ）フェニル）- 2 -メチル吉草酸（235）
【化１１３】
2019167359.tif 000115
【０３１０】
化合物190 (825.1 mg, 1.973 mmol)のN, N’-ジメチルホルムアミド(7 ml)溶液に2,5 - ジオキソピロリジン- 1 -イル- 5 -（2,5 - ジオキソ- 2,5 - ジヒドロ− 1H -ピロール- 1 -イル）吉草酸エチル（23d）(711 mg, 2.417 mmol)、N,N’-ジイソプロピルエチルアミン(0.250 ml, 1.438 mmol)を加入し、混合物を一夜撹拌した後、濃縮させ、C-18カラムクロマトグラフィーで分離し(4x25 cm, v = 15 ml/min, 45 min 内に100%の1% HOAc から75%の1% HOAc/25% MeOH )、目的化合物235 (895.7 mg, 76%)を得た。MS ESI: m/z-: [M-H]-，イオンピーク：C26H35N3O11P, 596.21, 実験値，596.21。
【０３１１】
例５１ （4R）- 4 -（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）- 5-（3 -（3 -（2−（2 -（2 -（2,5 - ジオキソ- 2,5 - ジヒドロ- 1H -ピロール- 1 -イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオンアミド- 4 -（ホスホノオキシ）フェニル）- 2 -メチル吉草酸（236）
【化１１４】
2019167359.tif 000116
【０３１２】
化合物190 (632.5 mg, 1.512 mmol)のN, N’-ジメチルホルムアミド(7 ml)溶液に2,5 - ジオキソピロリジン- 1 -イル- 3 -（2 -（2 -（2 -（2,5 - ジオキソ- 2,5 - ジヒドロ- 1H -ピロール- 1 -イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオン酸エチル（24c）(727 mg, 1.826 mmol)とN,N’-ジイソプロピルエチルアミン(0.250 ml, 1.438 mmol)を加入し、混合物を一夜撹拌した後、濃縮させ、C-18カラムクロマトグラフィーで分離し(4x25 cm, v = 15 ml/min, 45 min 内に100%の1% HOAc から75%の1% HOAc/25% MeOH )、目的化合物236 (763.2 mg, 72%)を得た。MS ESI: m/z-: [M-H]-，イオンピーク：C30H44N3O14P, 700.25, 実験値，700.25。
【０３１３】
例５２ （4R）- 4 -（2 -（（1R,3 R） - 1 -アセトキシル- 3 -（（2S,3 S）- N,3 - ジメチル-2 -（（R）- 1 -メチルピペリジン- 2 -ホルムアミド）ペンタノイルアミノ- 4 -メチルペンチル）チアゾール- 4 -ホルムアミド基）- 5 -（3 -（ 5 -（2、5 - ジオキソ- 2,5 - ジヒドロ- 1H -ピロール- 1 -イル）ペンタノイルアミノ- 4 -（ホスホノオキシ）フェニル）- 2 -メチル吉草酸（２３9）
【化１１５】
2019167359.tif 000117
【０３１４】
化合物235 (102 mg, 0.171 mmol)の1，4-ジオキサン(4 ml)溶液に濃塩酸(1.0 ml, 37%)を加入し、混合物を３０分間撹拌した後、濃縮乾固を行い、粗生成物（237）を得た。粗生成物（237）をN, N-ジメチルアセトアミン(5ml)に溶解させた溶液に、化合物234 (110 mg,0.173 mmol)、N,N’-ジイソプロピルエチルアミン(30 ul, 0.172 mmol)を順に加入し、混合物を一夜撹拌した後、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し(1% HOAc含有水/アセトン, 1:9 - 1:4)、目的化合物２３９(123.2 mg, 71%)を得た。MS ESI: m/z-: [M-H]-，イオンピーク：C47H67N7O14PS, 1016.42, 実験値，1016.42。
【０３１５】
例５３ （4R）- 4 -（2 -（（1R,3 R） - 1 -アセトキシル- 3 -（（2S,3 S）- N,3 - ジメチル−2 -（（R）- 1 -メチルピペリジン- 2 -ホルムアミド）ペンタノイルアミノ- 4 -メチルペンチル）チアゾール- 4 -ホルムアミド基）- 3 -（3 -（2 -（ 2 -（2,5 - ジオキソ- 2,5 - ジヒドロ- 1H -ピロール- 1 -イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオンアミド- 4 -（ホスホノオキシ）フェニル）- 2 -メチル吉草酸（240）
【化１１６】
2019167359.tif 000118
【０３１６】
化合物236 (108 mg, 0.154 mmol)の1，4-ジオキサン(4 ml)溶液に濃塩酸(1.0 ml, 37%)を加入し、混合物を３０分間撹拌した後、濃縮乾固を行い、粗生成物（238）を得た。粗生成物（238）をN, N-ジメチルアセトアミン(5ml)に溶解させた溶液に、化合物234 (110 mg,0.173 mmol)、N,N’-ジイソプロピルエチルアミン(30 ul, 0.172 mmol)を順に加入し、混合物を一夜撹拌した後、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し(1% HOAc含有水/アセトン, 1:9 - 1:4)、目的化合物240 (131.2 mg, 76%)を得た。MS ESI: m/z-: [M-H]-，イオンピーク：C51H75N7O17PS, 1120.47, 実験値，1120.48。
【０３１７】
例５４ （4R）- 4 -（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）- 2 -メチル- 5 -（4 -（ホスホノオキシ）- 3 -（4 -（ピリジン- 2 -ジスルフィド）ブチリルアミノ）フェニル）吉草酸（244）
【化１１７】
2019167359.tif 000119
【０３１８】
化合物190 (548.3 mg, 1.311 mmol)のN, N’-ジメチルホルムアミド(10 ml)溶液にスクシンイミジル4-(ピリジン−２−ジメルカプト)酪酸(550.2mg, 1.687 mmol)とN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.18 ml, 1.03 mmol)を加入し、混合物を一夜撹拌した後、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し(1% HOAc含有水/アセトン, 1:9 - 1:4)、目的化合物244 (660.2 mg, 80%)を得た。MS ESI: m/z-: [M-H]- ，イオンピーク：C26H35N3O9PS2, 628.16, 実験値，628.16。
【０３１９】
例５５ （4R）- 4 -（2 -（（1R,3 R ）- 1 -アセトキシル- 3 -（（2S,3 S）- N,3 - ジメチル- 2 -（（R）- 1 -メチルピペリジン- 2 -ホルムアミド）ペンタノイルアミノ）- 4 -メチルペンチル）チアゾール- 4 -ホルムアミド基）- 2 -メチル- 5 - （4 -（ホスホノオキシ）- 3 -（ 4 -（ピリジン- 2 -ジスルフィド）ブチリルアミノ）フェニル）吉草酸（248）
【化１１８】
2019167359.tif 000120
【０３２０】
4℃の室温下で、化合物244 (110.5 mg, 0.175 mmol)の1，4-ジオキサン(4 ml)溶液に濃塩酸(1.0 ml, 37%)を加入し、混合物を３０分間撹拌した後、濃縮乾固を行い、粗生成物（246）を得た。粗生成物（246）をN, N-ジメチルアセトアミン(5ml)に溶解させた溶液に、化合物２３４(110 mg, 0.173 mmol)、N,N’-ジイソプロピルエチルアミン(30 ul, 0.172 mmol)を順に加入し、混合物を一夜撹拌した後、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し(1% HOAc含有水/アセトン, 1:9 - 1:4)、目的化合物248 (129.1 mg, 71%)を得た。MS ESI: m/z-: [M-H]-，イオンピーク：C47H67N7O12PS3, 1048.38, 実験値，1048.38。
【０３２１】
例５６ （4R）- 4 -（2 -（（1R,3 R - 1 -アセトキシル- 3 -（（2S,3 S）- N,3 - ジメチル- 2 -（（R）- 1 -メチルピペリジン- 2 -ホルムアミド）ペンタノイルアミノ）- 4 -メチルペンチル）チアゾール- 4 -ホルムアミド基）- 5 -（3 -（ 4 -メルカプトブチリルアミド基）- 4 -（ホスホノオキシ）フェニル）- 2 -メチル吉草酸（248b）
【化１１９】
2019167359.tif 000121
【０３２２】
化合物248 (30 mg, 0.0285 mmol)をN, N-ジメチルアセトアミン(2 ml)とリン酸二水素ナトリウム(0.1 M, pH 7)に加入した混合液に、ジチオトレイトール(20 mg, 0.129 mmol)を加えた。混合物を２時間撹拌した後、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し(1% HOAc含有水/MeCN, 1:9 - 1:4)、目的化合物248b (22 mg, 85%)を得た。MS ESI: m/z-: [M-H]-，イオンピーク：C42H64N6O12PS2, 939.38, 実験値，939.38。
【０３２３】
例５７ 4 -（4 -臭素ブチル）- 10 -オキサ- 4 -アザトリシクロ[ 5.2.1.0 ^{ 2、6 } ]デク- 8 -エン- 3,5 - ジオン（271）
【化１２０】
2019167359.tif 000122
【０３２４】
10-オキサ-4 -アザトリシクロ[ 5.2.1.0 ^ { 2、6 } ]デク- 8 -エン- 3,5 - ジオン(6.0 g, 36.35 mmol)と水素化ナトリウム(60%オイル状物，1.50 g, 37.50 mmol)をN, N-ジメチルアセトアミン(60 ml)に加入し、１時間撹拌した後、1，4-ジブロモブタン(35.0 g, 162.10 mmol)とヨウ化ナトリウム(0.50 g, 3.33 mmol)を加入した。混合物を一夜撹拌した後、メタノール(0.5 ml)で反応を停止させ、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し（EtOAc/ヘキサン = 1:8)、目的化合物271 (9.34 g, 86%)を得た。MS ESI: m/z+: [M+Na]+，イオンピーク：C12H14BrNaNO3，322.02, 実験値，322.02。
【０３２５】
例５８ メチル-2 -（（1R,3 R）- 3 -（t−ブトキシカルボニルアミノ）- 1 - [ 4 ' -（3'', 6'' -エンドキソ-テトラヒドロフタルアシルアミノ）ブトキシ] - 4 -メチルアミル）チアゾール- 4 -カルボン酸メチル（272）
【化１２１】
2019167359.tif 000123
【０３２６】
メチル-2 -（（1R,3 R）- 3 -（t−ブトキシカルボニルアミノ）- 1 -ヒドロキシ- 4 -メチルアミル）チアゾール- 4 -カルボン酸メチル(70)(1.0 g, 2.79 mmol)と水素化ナトリウム(120 mg, 3.00 mmol, 60%オイル状物)をテトラヒドロフラン(30 ml)に加入し、３０分間撹拌した後、化合物271 (1.00 g, 3.34 mmol)とヨウ化ナトリウム(50 mg, 0.33 mmol)を加入した。混合物を一夜撹拌した後、メタノール(0.5 ml)で反応を停止させ、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し（EtOAc/CH2Cl2 = 1:10)、目的化合物272 (1.36 g, 84%)を得た。MS ESI: m/z+: [M+Na]+，イオンピーク：C28H39NaN3O8S, 600.25, 実験値，600.25。
【０３２７】
例５９ メチル2 -（（1R,3 R）- 3 -（N, N- t−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−1 - [ 4 ' -（3'', 6'' -エンドキソ-テトラヒドロフタルアシルアミノ）ブトキシ] - 4 -メチルアミル）チアゾール- 4 -カルボン酸メチル(273)
【化１２２】
2019167359.tif 000124
【０３２８】
化合物272 (1.30 g, 2.25 mmol)と水素化ナトリウム(108 mg, 2.70 mmol, 60%オイル状物)をN, N-ジメチルホルムアミン(80 ml)に加入し、１時間撹拌した後、ヨウ素メタン(460 mg, 3.24 mmol)を加入した。混合物を一夜撹拌した後、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し（EtOAc/CH2Cl2 = 1:12 - 1:8)、目的化合物273 (1.01 g, 76%)を得た。MS ESI: m/z+: [M+Na]+，イオンピーク：C29H41NaN3O8S, 614.26, Found,614.26。
【０３２９】
例６０ 2-((1R, 3R)-3-(N, N- t−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−1 - [ 4 ' -（3'', 6'' -エンドキソ-テトラヒドロフタルアシルアミノ）ブトキシ] - 4 -メチルアミル）チアゾール- 4 -カルボン酸(274)
【化１２３】
2019167359.tif 000125
【０３３０】
乾燥後の化合物273(900 mg, 1.52 mmol)を1，2-ジクロロエタン(30 ml)とトルエンからなる混合溶媒に溶解させ、トリメチル水酸化錫(400 mg, 2.21 mmol)を加入した。混合物を１００℃で一夜撹拌し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し（MeOH/CH2Cl2/HOAc = 1:10:0.01)、目的化合物274 (730 mg, 94%)を得た。ESI: m/z:[M+Na]+，イオンピーク：C28H39N3NaO8S, 600.22, 実験値，600.22。
【０３３１】
例６１ メチル2 -（（1R,3 R ）- 1 -アセトキシル- 3 -（N,N -（ｔ−ブトキシカルボニル）（4 ' -（3 ' ,6 '' -エンドキソ-Δ-テトラヒドロ）ブチル）アミノ）- 4 -メチルペンチル）チアゾール- 4 -カルボン酸（275）
【化１２４】
2019167359.tif 000126
【０３３２】
化合物71 (1.50 g, 3.74 mmol)と水素化ナトリウム(180 mg, 4.50 mmol, 60%オイル状物)をN, N-ジメチルホルムアミド(80 ml)に加入し、１時間撹拌した後、化合物271 (1.48 g, 4.94 mmol)とヨウ素メタン(70 mg, 0.467mmol)を加入した。混合物を一夜撹拌し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し（EtOAc/CH2Cl2 = 1:10 - 1:6)、目的化合物275 (1.60 g, 69%)を得た。MS ESI: m/z+:[M+Na]+，イオンピーク：C30H41NaN3O9S, 642.26, 実験値，642.26。
【０３３３】
例６２ 2 -（（1R,3 R ）- 1 -アセトキシル- 3 -（N,N -（ｔ−ブトキシカルボニル）（4 ' -マレイミドブチル）アミノ）- 4 -メチルペンチル）-チアゾール- 4 -カルボン酸（276）
【化１２５】
2019167359.tif 000127
【０３３４】
乾燥後の化合物275 (800 mg, 1.29 mmol)を1，2-ジクロロエタン(40 ml)とトルエンの混合溶媒に溶解させ、トリメチル水酸化錫(400 mg, 2.21 mmol)を加入した。混合物を一夜撹拌した後、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し(MeOH/CH2Cl2/HOAc = 1:5:0.01)、組成分を収集し、濃縮乾燥を行った。得られた粗生成物をピリジン(15 ml)に溶解させ、0℃で当該溶液に酢酸無水物(0.3 ml, 3.17 mmol)を加入し、混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し(MeOH/CH2Cl2/HOAc = 1:10:0.01)、目的化合物276 (578.4 mg, 74%)を得た。ESI: m/z: [M+Na]+，イオンピーク：C29H39N3NaO9S, 628.24, 実験値，628.24。
【０３３５】
例６３ 1 -（2 -メチル- 2 -エポキシエチル）- 2 -フェニルエチルアミン
【化１２６】
2019167359.tif 000128
【０３３６】
0℃の温度で、1 -（2 -メチル- 2 -エポキシエチル）- 2 -フェニルエチル）アミノ蟻酸叔ブチル(Sun, L. et al, J. Mol. Catalysis A: Chem., 2005, 234 (1-2), 29-34)(300 mg, 1.08 mmol)の1，4-ジオキサン(8 mL)溶液に濃塩酸(37%, 2 mL)を加入し、当該温度下で、TLCが出発物質なしを示すまでに１時間撹拌を続けた。得られた混合液をトルエン(10 ml)で希釈し、濃縮させ、EtOH/ヘキサンで再結晶させた後、目的化合物である塩酸塩(201 mg, 87%)を得た。ESI: m/z: [M+H]+，イオンピーク：C11H16NO, 178.12, 実験値，178.12。
【０３３７】
例６４ （S、E）エチル- 5 -フェニル- 4 -（t−ブトキシカルボニルアミノ）- 2 -メチル-2−ペンテン酸（327）
【化１２７】
2019167359.tif 000129
【０３３８】
-78℃の温度下で、ジイソブチル水素化アルミニウム(40ml, 40mmol, 1.0M)を（S）- 3 -フェニル- 2 -（t−ブトキシカルボニルアミノ）-プロピオ酸メチル326 (5.60 g, 20.05 mmol)のCH2Cl2 (80ml)溶液に加入し、４５分間反応させた後、当該温度下で1 -（1 -エトキシカルボニルエチル）トリフェニル臭化ホスフィン(18.0g, 40.64mmol)とKOtBu(5.00g, 44.64mmol)のジクロロメタン(80 ml)溶液によって形成されたイルド溶液を加入し、混合物を-78℃で反応させた後、室温で一夜撹拌し、次に、当該混合物に１Lのリン酸二水素ナトリウム溶液を加入し、激しく撹拌し、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し（酢酸エチル/ノルマルヘキサン = 1:7-1:5）、目的生成物327 (5.50 g , 83%)を得た。ESI: m/z: [M+Na]+，イオンピーク：C19H27NNaO4, 356.19, 実験値，356.20。
【０３３９】
例６５ （S）- 5 -フェニル- 4 -（t−ブトキシカルボニルアミノ）- 2、3 -エポキシエチル- 2 -メチル吉草酸エチル（328）
【化１２８】
2019167359.tif 000130
【０３４０】
化合物327 (5.0 g, 15.0 mmol)のジクロロメタン(80 ml)溶液に3-クロロ過安息香酸(5.5 g, 22.3 mmol)を加入し、混合物を一夜撹拌した後、炭酸水素ナトリウム(25 ml, sat.)溶液で希釈し、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し（酢酸エチル/ノルマルヘキサン=1:4）、目的化合物328 (4.71 g , 90%)を得た。ESI: m/z: [M+Na]+, イオンピーク：C19H27NNaO5, 372.19, 実験値，372.20。
【０３４１】
例６６ （S）- 5 -フェニル- 4 -（t−ブトキシカルボニルアミノ）- 2,3 -エポキシエチル- 2 -メチル吉草酸(329)
【化１２９】
2019167359.tif 000131
【０３４２】
水酸化リチウム(5.0 g, 208.7 mmol)の水溶液(60 mL)に化合物328 (4.70 g, 13.45 mmol)のテトラヒドロフラン(100 ml)溶液を加入し、１時間撹拌した後、濃縮させ、水(150 mL)を加入し、4Mの塩酸でpH4に調節した。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し(MeOH/DCM/HOAc=1:10:0.01)、目的化合物329 (3.97 g, 92%)を得た。ESI: m/z: [M+Na]+，イオンピーク：C17H23NNaO5, 344.16, Found 344.16。
【０３４３】
例６７ （S）- 5 -フェニル- 4 -（9 -フルオレンメトキシカルボニルアミノ）- 2,3 -エポキシエチル- 2 -メチル吉草酸（331）
【化１３０】
2019167359.tif 000132
【０３４４】
0℃の温度下で、化合物(329)(3.90g, 12.14 mmol)のジクロロメタン溶液にトリフルオロ酢酸(10 ml)を加入し、当該温度下で３０分間撹拌し、トルエンで希釈し、濃縮乾燥を行い、粗生成物であるトリフルオロ酢酸塩330を得た。炭酸ナトリウム(5.0 g, 47.16 mmol)を水(60 mLとエタノール(60 mL)の混合溶媒に加入し、当該溶液に化合物３３０と９−フルオレンイルメトキシカルボニルクロリド（Fmoc-Cl)） (3.70 g, 14.30 mmol)を加入した。６時間撹拌した後、濃縮させ、水(150 mL)を加入し、4Mの塩酸でpH4に調整した。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し(MeOH/DCM/HOAc=1:10:0.01)、目的化合物(3.87 g, 72%，二段の生成率)を得た。ESI: m/z: [M+Na]+，イオンピーク：C27H25NNaO5, 466.17, Found 466.17。
【０３４５】
例６８ ポリペプチド縮合の一般的な手順;
アミンの塩酸塩をジクロロメタンまたはN, N-ジメチルホルムアミド(0.2 M)に溶解させ、氷水浴で4℃に冷却し、t−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸(1.3 eq)、EDC (2 eq)、又は TBTU (2 eq)、又は PyBrOP (2 eq)、 HOBt (1.5 eq) 、DIPEA (3.5 eq)を順に加入した。温度をゆっくり室温までに昇温した後、かき混ぜながら１５時間反応を続け、酢酸エチルで希釈した直後に、１M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離し(0%-20% MeOH:CH2Cl2)、t−ブトキシカルボニルで保護されたポリペプチドを得た。
【０３４６】
例６９ t−ブトキシカルボニル脱保護の一般的な手順;
t−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸を２０％トリフルオロ酢酸含有ジクロロメタン溶液又は4 M塩酸含有1，4-ジオキサン溶液に溶解させ、３０分間撹拌し、または、反応が完了かどうかをTLC追従によって判断した。減圧濃縮によって、相応のトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩ポリペプチド化合物を得た。トリフルオロ酢酸塩含有ポリペプチドを２％塩酸含有ジクロロメタン/トルエン溶液で３〜４回濃縮させることによって、相応の塩酸塩を獲得してもいい。
【０３４７】
例７０ 固相ペプチド（SPPS）合成の一般的な手順;
t−ブトキシカルボニルで保護されたSPPSに用いられるのは、Merrifield樹脂或いは、変性されたPAM樹脂又はMBHA樹脂であった。9 -フルオレンメトキシカルボニルで保護されたSPPSに用いられるのは、Wang樹脂、又は、２−クロロトリフェニルメチル塩素樹脂、或いは、HMPB 、MBHA樹脂であった。樹脂メーカーの操作指南に従い、樹脂に対し、前処理（プリ膨張）とアミノ化合物の搭載を行った。樹脂におけるt−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸を２０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液又は４M塩酸含有1,4-ジオキサン溶液で脱保護し（３０分間撹拌すればいい）、その後、N, N-ジメチルホルムアミド、メタノール、５０％N, N-ジイソプロピルエチルアミンのジクロロメタンと純のジクロロメタンを順に洗浄した。複数の遊離アミンに関わる脱保護工程に関して、反応の完全性のために、当該工程はアシル化の前に一度繰り返す必要があった。遊離アミンを、保護されたアミノ酸（遊離アミンの３当量）と、TBTU 又は PyBrOP（遊離アミンの３当量）と、N, N-ジイソプロピルエチルアミン（遊離アミンの５当量）とからなる溶液に懸濁させ、混合液を４時間反応させた後、N, N-ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンを順に洗浄した。多くの遊離アミンに係るアシル化の反応に関して、反応の完全性のため、脱保護前のコンジュゲートステップを一度繰り返した。必要なペプチドを合成するまでにこれらステップを繰り返すのが一般的である。
【０３４８】
例７１ Wang樹脂又は２−クロロトリフェニル塩素樹脂からペプチドを切り離す一般的な手順
ペプチドが結合されたWang樹脂と５０％トリフルオロ酢酸含有ジクロロメタン及びトリイソプロピルシラン(1-5%)を混合し、又は、２−クロロトリフェニル塩素樹脂が結合したペプチドと１％トリフルオロ酢酸含有ジクロロメタンを混合して、２時間後ろ過し、ジクロロメタン(3x30 ml)、メタノール(3x30 ml)で順に溶離し、ろ液を合併し、濃縮させ、乾燥後、冷たいエーテルを加入し、得られた沈殿物は脱保護すべきペプチドであった。
【０３４９】
例７２ Merrifield樹脂、変性PAM樹脂又はMBHA樹脂からペプチドを切り離す一般的な手順
ペプチドが結合された樹脂とHF/Me2S/アニソール(10:1:1)又はCH3SO3H/Me2Sアニソール(20:1:1)を混合し（システイン含有ペプチドにとっては、HF/アニソール/Me2S/p-チオクレゾール(10:1:1:0.2)と混合すべきである）、２時間後、窒素ガスの雰囲気で濃縮させ、トリフルオロ酢酸で希釈し、ろ過した。その後、樹脂をジクロロメタン(3x30 ml)とメタノール(3x30 ml)で順に溶離し、ろ液を合併し、濃縮させ、乾燥後、冷たいエーテルを加入し、得られた沈殿物は脱保護すべきペプチドであった。
【０３５０】
例７３ クロマトグラフィーによる精製
粗生成物であるポリペプチド混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（10%〜25%のメタノール：ジクロロメタンで溶離）、又は、RP HPLCで精製し（0%〜70%メタノール水溶液（最も好ましくは１％酢酸）で勾配溶離）、１時間内反応を終了させた後、目的成分を混合し、蒸発後サンプルを収集した。
【０３５１】
例７４ 共役体（カップリング剤）の調製
一類の結合分子として、抗体はアミド、硫黄エーテル又はジスルフィド結合を介して分裂抑制剤とコンジュゲートすることができる。50mMホウ酸ナトリウム含有PBS緩衝液（pH8.0）で抗体を希釈し（<5 mg/mL）、ジチオトレイトール（最終濃度10mM）を入れ、35°Cで３０分間処理し、抗体が遊離メルカプトを遊離させることができた。G-25カラムでゲル濾過クロマトグラフィー（PBS緩衝液に1mM EDTAを添加）を行い、その後、Ellman試薬[ 5,5’-ジチオビス（2 -ニトロ安息香酸）]によって測定し、抗体ごとに約８つのメルカプトがコンジュゲートされた。抗体とTraut's試薬（2 -イミンチオフェン）(Jue, R., et al. Biochem. 1978, 17 (25): 5399-5405)はメルカプトを放出することができ、或いは、pH7〜8の条件下で、SATP（N-スクシンイミジルS−アセチルチオプロピオネート）やSAT(PEG)4など異なる連結物と反応して、ヒドロキシルアミンの働きでメルカプトを形成した(Duncan, R, et al, Anal. Biochem. 1983, 132, 68-73, Fuji, N. et al, Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 362-367)。基本的に、抗体ごとに約５〜８つのメルカプトが結合された。
【０３５２】
4°Cの条件下で、冷たい自由メルカプトに接続の抗体のジメチルアセトアミド（DMA）（2〜20 % v / v）にマレイミドや臭素アセトアミド基を含む（0.5Mのホウ酸ナトリウム溶液（pH 9）が抗体と臭素アセトアミドのアルキル化を促進するために必要）薬（接続の薬物とメルカプトのモール比は1 . 2〜1 . 5）を加入した。1〜2時間後、システインを過剰添加することで反応を終了し、コンジュゲート産物を限外濾過し、ゲルクロマトグラフィー（G-25限外、緩衝液をPBS）を行い、無菌ろ過して濃縮のコンジュゲート産物を得る。コンジュゲート産物の280nmと252nm先の吸光度によりタンパク質の濃度と抗体ごとにをつなぐ薬物の数を測定した。分子ふるいクロマトグラフィーHPLCで接続物の単体形式の比重を測定することができる。0.5％を下回る未結合の薬物をRP-HPLCで測定した。硫黄エーテルキーに接続形成の単体薬については、抗体ごとに小さい分子の有糸分裂の抑制剤に平均3.2-4.2分子接続した。
【０３５３】
コンジュゲートは次のようなリンカにより接続させた：DMPS, SMDP, SMPT、SPP、SPDP、SPDB、SMCCまたはSM(PEG)nなど。抗体（< 5ｍｇ/ mL）を緩衝液（pH 6 . 5〜7 . 5、5 mM PBS、50 mM NaCl、1 mM EDTA）で希釈し、反応とリンク2時間、リンカと抗体のモル比は6〜10倍以上である。反応混合物をSephadex G25ゲルクロマトグラフィー分離し、その分子量の低い分子が除去された（リンカーがピリジンチオルを含む場合、抗体の濃度を分光光度法測定した。抗体280nm先の消光係数が2067550 Ｍ−１cm-1である。修飾された抗体の過剰ジチオスレイトール（20倍以上当量）処理後、遊離2-ピリジンチオールを測定し、343、280nm先の消光係数はそれぞれ8080と5100Ｍ−１cm-1であった）。修飾された抗体の中に1 . 2〜1 . 5当量メルカプト基を帯びる有糸分裂の抑制剤分子を加入した。この反応は室温で５〜１８時間行った。反応混合物から未接続の薬やその他の低分子量の物質をSephadex G25ゲルクロマトグラフィーで除いた。また、接続成品の濃度を280nmと252nm先の吸光度により測定した。得られたコンジュゲートは単体で、抗体分子ごとに平均3 . 2〜4 . 5の個薬物分子を含んだ。
【０３５４】
例７５ 体外毒性試験
BJAB（バーキットリンパ腫細胞）、BT-474（乳がん細胞）、Namalwa（ヒトバーキットリンパ腫細胞）、Ramos（ヒトバーキットリンパ腫細胞）、COLO 205（ヒト結腸腺がん細胞）、A375（ヒト悪性黒色腫細胞）はいずれも、ATCCから購入した。乳がん細胞系KPL-4はJ. Kurebayashi博士から入手したものであった(Kurebayashi, J. et al. Br J Cancer 1999; 79: 707-17)。上記細胞は、いずれも、１０％FBS含有RPMI 1640培地で成長し、37°C、6% CO2の培養器を培養条件とした。クローン形成実験を検出の毒性試験方法とすることが可能であり、文献(Franken, et al, Nature Protocols 1, 2315 - 2319 (2006))を参照する。テスト用細胞は、ウェルごとに５０００個の細胞を6ウェル板に接種し、1 pM〜50 nM勾配希釈済の薬物（有糸分裂の抑制剤又はカプラー）を加入し、７２時間インキュベートした。もとの培地を置き換えて、細胞を引き続き培養し、７〜１０日後コロニーを形成した。細胞を固定し、その後、0.2%ゲンチアナバイオレット（10%ホルマリン又はPBSに希釈）で染色して、細胞コロニーを計数した。未処理の細胞（培地のみ）の数に対し、ウェルに形成されたコロニーによって測定した。細胞の生存率は薬物で処理後の群と対照群（薬物未処理）穴で形成されたコロニー数の比率によって計算された。
【０３５５】
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【０３５６】
図１  薬物を細胞結合剤に結合させるための分岐リンカーの合成
図２  マレイミドリンカーの合成及びそれの薬物結合分子連結における使用
図３  ブロモマレイミド及びジブロモマレイミドリンカーの合成及びそれらの薬物結合分子連結における使用
図４  抗有糸分裂剤と細胞結合分子の結合のためのアミノ酸（Ｖａｌ−Ｃｉｔ）リンカーの合成
図５  抗有糸分裂剤のＴｕｖ成分の合成  条件: a): CuSO4, H2SO4, アセトン, 95%; b): DIBAL-H, THF/Tol, -78 oC, 95%; c): NH2OH, NaHCO3, CH3OH/H2O; d): イソブチルアルデヒド, MgSO4, CH2Cl2, 85% (2ステップ); e): (2R)-N-(アクリロイル)ボルナン-10,2-スルタム(74), 40 oC, 48h, CH2Cl2 83%; f): LiOH, THF/ H2O, 86%; g): HClO4, CH3CN/H2O, 98%; h): BOC2O, Na2CO3, THF/H2O, 95%; i): L-(S)-Tr-システインメチルエステル, EDC, CH2Cl2, 85%; j): Ph3P=O, Tf2O, CH2Cl2; k): MnO2, CH2Cl2, 76% (2ステップ); l): Mo(CO)6, CH3CN/H2O, 87%; m): Ac2O, Pyr., 95%; n): 1). NaH, THF, CH3I, 85%; 2). HOSnMe3, ClCH2CH2Cl, 80 oC, 95%, 3). Ac2O/Pyr, 86%。
図６  抗有糸分裂剤のＴｕｖ成分の合成  条件: o): Fmoc-Cl, NaHCO3, THF/H2O, 95%; p): L-(S)-Tr-システインメチルエステル, EDC, CH2Cl2, 87%; q): Ph3P=O, Tf2O, CH2Cl2; r): MnO2, CH2Cl2, 76% (2 ステップ); s): Mo(CO)6, CH3CN/H2O, 87%; t): TES-Cl, Pyr., 95%; u): NaH, THF, CH3I, 90%; v): NaH, THF, BrCH2COOtBu, 0oC, 87%; w): HOSnMe3, ClCH2CH2Cl, 80oC, 〜90%; x): Bu4NF, THF; y): Ac2O, Pyr. 81%。
図７  一部のＢｏｃ−Ｔｕｖ及び接合可能な抗有糸分裂剤の合成  条件: a): NaH, THF, N-(4-ブロモブチル) フタルイミド, NaI, 〜83%; b); NaH, DMF, CH3I, 90%; c): HOSnMe3, ClCH2CH2Cl, 80oC, 〜85%; d): Ac2O, Pyr.; e): (R)-(+)-b-メチルフェネチルアミン, EDC, DMA, 85%; f): 4M HCl, ジオキサン; g); Boc-Ile-OH, PyBroP, DMAP, DMA, 78%; h): D-Mep, PyBroP/CH2Cl2, 81%; i): NH2NH2, DMA; j); 58 (n=3), EDC, DMA, k): Ac2O, Pyr. 56%。
図８  抗有糸分裂剤のＴｕｖ、Ｉｌｅ−Ｔｕｖ及びＭｅｐ−Ｉｌｅの一部の合成
図９  抗有糸分裂剤のＩｌｅ−Ｔｕｖ、Ｍｅｐ−Ｌｅｕ−Ｔｕｖ、Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ及びＶａｌ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−アルキル）の一部の合成
図１０  結合可能な抗有糸分裂剤の合成、及び、抗体との結合
図１１  抗有糸分裂剤の結合のためのアミノ酸（Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｌｙｓ）リンカーの合成
図１２  抗体‐抗有糸分裂剤共役体の合成
図１３  抗体‐抗有糸分裂剤共役体の合成
図１４  結合分子‐抗有糸分裂剤共役体の合成
図１５  結合分子（抗体）‐抗有糸分裂剤共役体の合成
図１６  抗体‐抗有糸分裂剤共役体の合成
図１７  抗体‐抗有糸分裂剤共役体の合成
図１８  親水性（リン酸塩プロドラッグ）抗有糸分裂剤の合成のための親水性Ｔｕｔ類似体の合成
図１９  抗有糸分裂剤と抗体の共役体の合成
図２０  結合可能な抗有糸分裂剤のＢＯＣ固相合成  条件: a): ピペラジン (5 〜 20 eq), CH2Cl2, 4h; b): Boc-Aa2-OH (2 〜 5 eq), PyBroP (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; c): 4M HCl/ジオキサン, 0.5h; 次にDIPEA (2 〜 3eq)、DMFで洗浄; d): Boc-Aa1-OH (2 〜5 eq), TBTU (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; e): BocNMe- Phe-OH, 又は Boc-Trp-OH, 又は BocNMe-Tyr(PO(OBz)OH)-OH (2 〜5 eq), 又は BocNMe-(Pyr)Ala-OH, 又は Boc-(チエニル)Ser-OH, 又はBoc-(チアゾリル)-Ala-OH, PyBroP (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; f): Boc-N(Me)-Tuv-OH (1.5 〜 3 eq), PyBroP (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 2 h; g): Boc-Ile-OH (2 〜 5 eq), PyBroP (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 3 h; h): NMe2-Ile-OH, TBTU (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 2h; i): TFA, アニソール; j): 4-マレイミドブタン酸NHS エステル (1.5 〜 2 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 2 h; k): 4-(メチルジスルファニル)ブタン酸 NHS エステル (1.5 〜 2 eq), 又は 4,4-ジメチル 4-(メチルジスルファニル)- ブタン酸 NHS エステル (1.5 〜 2 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 2 h; l): TCEP (3 〜 10 eq), ジオキサン/バッファpH 7,0, その後固体支持されたグアニジン。
図２１  結合可能な抗有糸分裂剤のFmoc固相合成  条件: a): (MeNCH2)2 (5 〜 20 eq), DCM, 4h; b): Fmoc-Aa2-OH (2 〜 5 eq), PyBroP (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; c): 20% ピペリジン, DMF, 2h; d): Fmoc-Aa1-OH (2 〜 5 eq), TBTU (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; e): (2 〜5 eq) FmocNMe-Tyr(SO3H)-OH, 又はFmoc-TrpOH-OH, 又はFmocNMe-Tyr(PO(OBz)-OH)-OH 又は FmocNMe2-Tyr(グルコース)-OH, 又は Boc-(キノリル)Ala-OH, 又は Fmoc-(チエニル)Ser-OH, (フェニル)−Cys-OH, PyBroP (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; f): Fmoc-N(Me)-Tuv-OH (1.5 〜 3 eq), PyBroP (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; g): Fmoc-Ile-OH (2 〜 5 eq), PyBroP (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; h): Mep-OH (2 〜 4 eq), 又は( R )-1-メチルアジリジン−２−カルボキシレト、 TBTU (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 2h; i): TFA, DCM, アニソール; j): 4-マレイミドブタン酸 NHS エステル (1.5 〜 2 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; k): 20% TFA, DCM; l): 4-(メチルジスルファニル)ブタン酸 NHS エステル (1.5 〜 2 eq), 又は 4,4-ジメチル 4-(メチルジスルファニル)- ブタン酸 NHS エステル (1.5 〜 2 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; m): TCEP (8 eq), ジオキサン, バッファ pH 7,0, その後固体支持されたグアニジン。
図２２  親水性抗有糸分裂剤及び抗体との共役体の合成
図２３  Ｔｕｖ誘導体の合成、及びＭｅｐ−Ｉｌｅ−ＴｕｖとＮＭｅ２−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖの成分の合成  条件: a): 化合物 72, DIPEA, CsI, DMF, 2 h ; b): 20% TFA/DCM, 0.5 h, その後、 DIPEA, MeOH, DCMで洗浄; c): Boc-Ile-OH (3 〜 5 eq), PyBroP (3 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 6 h; d): Mep-OH (2 〜 4 eq), 又は NMe2-Leu-OH, TBTU (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 6 h; e): 95%TFA/アニソール/DCM。
図２４  抗有糸分裂剤及びそのと抗体の共役体の合成  条件: a): (COCl)2 6 eq, DMF (cat), DCM, 1h; b): D-(+)-Boc-ノルエフェドリン 4 eq, DIPEA, DCM, 4 h ; c): 20% TFA/DCM, 0.5 h,その後、DIPEA, MeOHで洗浄, DCM; d): 化合物274 (1.2 eq), TBTU (5 eq), DMF, 6 h; e): Boc-Ile-OH (3 〜 5 eq), PyBroP (3 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; f): Mep-OH (2 〜 4 eq), 又はNMe2-Leu-OH, TBTU (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 2h; g): HOSnMe3, ClCH2CH2Cl, 80oC, 8h。
図２５  抗有糸分裂剤及びそのと抗体の共役体の固相合成  条件: a): 20% TFA/DCM, 0.5 h, その後、DIPEA, MeOH, DCMで洗浄; b): Boc-チアゾリル-Ala-OH (2 eq), 2-チエニル -L-Cys-OH（2eq）PyBroP (4 eq), DIPEA (4 eq), DMF, 6 h; c): 化合物 276, TBTU (4 eq), DIPEA (4 eq), DMF, 6 h; d): Boc-Ile-OH (4 eq), PyBroP (4 eq), DIPEA (4 eq), DMF, 6 h; 条件: e): Mep-OH (2 〜 4 eq), 又は NMe2-Leu-OH, TBTU (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 2h; f): TFA/DCM/アニソール/p-チオクレゾール (95:4:0.5:0.5).）
図２６  抗有糸分裂剤及びその抗体の共役体の固相合成  条件: a: DMF/ピペリジン (4:1); b: 331/DMF/PyBroP (2〜5 eq); c: Fmoc-Tuv-OH (1.2 eq), TBTU (5 eq), DMF ; d: Fmoc-Ile-OH (4 eq), PyBroP (4 eq), DIPEA (4 eq), DMF; e: N, N (メチル, マレイミド-ペンタン酸)-Val-OH (2 eq), TBTU, DMF; f: N,N-(メチル, 2’-ピリジニル-ジスルファニルブタン酸)-Val-OH, TBTU (4 eq), DMF; g: 5%TFA/DCM/1%TIS; i: DTT/pH 7.0 PBS バッファ/DMF, その後、 HPLC; j: N, N (メチル, マレイミド-ペンタン酸)-Mep-OH (2 eq), TBTU, DMF; k: N,N-(メチル, 2’-ピリジニル-ジスルファニルブタン酸)-Mep-OH, TBTU (4 eq), DMF。
図２７  トランス‐2−アリールシクロプロピルアミン、トランス‐2−アリールシクロプロピルカルボン酸、及び、トランス‐2−アリールエチルエポキシカルボン酸の合成
図２８  アルケンアミノ酸及びアルキルエポキシアミノ酸の合成
図２９  抗有糸分裂剤の親水性プロドラッグの合成のための親水性Ｔｕｔ類似体の合成
図３０  細胞結合剤と共役結合する抗有糸分裂剤の親水性プロドラッグの合成
図３１  細胞結合剤と共役結合する抗有糸分裂剤の親水性プロドラッグの合成
図３２  抗体と共役結合する抗有糸分裂剤の親水性プロドラッグの合成
図３３  薬物/抗体比（Ｄ/Ａ）が3.0〜4.3の抗ＣＤ２２抗体‐抗有糸分裂剤（ＴＺ０１〜ＴＺ０９）共役体の、ラモス（バーキットリンパ腫細胞株）に対する細胞毒性効果を示す。当該細胞は共役体の存在下で5日間インキュベートされた。ＩＣ５０値は図に示す。
図３４は、薬物/抗体比（ＤＡＲ）が3.5〜4.0のトラスツズマブ‐抗有糸分裂剤（ＴＺ０３、ＴＺ０４及びＴＺ０７）共役体の、ＫＰＬ−４（乳癌細胞株）に対する細胞毒性効果を示す。トラスツズマブ‐ＴＺ０３は特に強力な抗増殖力があり、それぞれ、非共役のトラスツズマブが不在の場合、ＩＣ５０＝９０ｐＭ；1ミクロモルのトラスツズマブ（抗原の結合を飽和させるため）が存在の場合、ＩＣ５０＞２０nM、。特殊な窓は２２２（ＩＣ５０＞２０nM/ＩＣ５０＝0.09nM）を超える。
図３５は薬物/抗体比（Ｄ/Ａ）が3.8〜4.2の抗ＣＤ２２抗体‐抗有糸分裂剤（ＴＺ０３、ＴＺ０４及びＴＺ０７）共役体および非共役ＣＤ２２抗体及びＣＤ２０抗体（リツキシマブ）の、ＢＪＡＢ（バーキットリンパ腫細胞株）に対する細胞毒性効果を示す。共役体（ＩＣ５０＝５〜１９ｐM）は、非共役ＣＤ２２抗体と比べて、抗増殖力が強力である。非共役体（ＩＣ５０＞２０nM）と比べて、抗増殖力が強力である。1ミクロモルの非共役ＣＤ２２抗体で抗原結合を飽和させる場合、huCD22-TZ03共役のための特殊な窓は６６０を超え（ＩＣ５０＝3.3nm/ＩＣ５０＝0.005nm）、huCD22-TZ07共役のための特殊な窓は６６０を超える（ＩＣ５０＝15nＭ/ＩＣ５０＝0.019nＭ）。
表２−１〜２−９は固相合成によって製造された抗有糸分裂薬物の構造及びそれら質量分析のイオンピーク並びに体外でテストでそれらのRamos細胞（ATCC、ヒトBurkittリンパ腫細胞）に対する毒作用（IC50）の値を示す。
表３−１〜３−４はいくつかの抗体−抗有糸分裂剤共役体の構造式を示す。
【０３５７】
【表２−１】
2019167359.tif 000133
【表２−２】
2019167359.tif 000134
【表２−３】
2019167359.tif 000135
【表２−４】
2019167359.tif 000136
【表２−５】
2019167359.tif 000137
【表２−６】
2019167359.tif 000138
【表２−７】
2019167359.tif 000139
【表２−８】
2019167359.tif 000140
【表２−９】
2019167359.tif 000141
【０３５８】
【表３−１】
2019167359.tif 000142
【表３−２】
2019167359.tif 000143
【表３−３】
2019167359.tif 000144
【表３−４】
2019167359.tif 000145
【０３５９】
（付記）
（付記１）
構造式（Ｉ）で示される構造を有する共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１３１】
2019167359.tif 000146
（ただし、ここで、Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、
【化１３２】
2019167359.tif 000147
はＬが独立して括弧内構造における分子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、ｍは１〜１０であり；
括弧内の構造体が効果的な抗有糸分裂剤・薬物であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ4が独立して、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；C2〜C8のヘテロ環、炭素環、アルキルシクロアルキル、複素環アルキル、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル；又は２つのＲ基（例えば、Ｒ１Ｒ２、 Ｒ２Ｒ３、 Ｒ３Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、Ｒ１２Ｒ１３という各組合せが炭素数３〜７の炭素環基、シクロアルキル、または複素環基とヘテロシクロアルキルなど環係基であってもいい）をそれぞれ表し、ＹがＮまたはＣＨであり；また、Ｒ１、Ｒ３とＲ４はＨであってもよく、かつ、Ｒ2は欠如していてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８と Ｒ１０はそれぞれ、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４のアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ７ は独立してＨ、Ｒ１４、あるいは−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５から選択され；そのうち、Ｒ１４ とＲ１５ はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル；複素環、炭素環、シクロアルカン；Ｃ３−Ｃ８アリール、復素環アルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり、Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４であり；
Ｒ９は独立してＨ、−Ｏ−、−ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14ＳＳＲ１５−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）−またはＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）であり、そのうち、Ｒ１４ とＲ１５はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１１はＨ、Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり、そのうち、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−Ｒ１４−、−Ｓ−Ｒ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１４−または−ＮＨＲ１４−であり；Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６は Ｈ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１２は独立してＲ１４、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、＝Ｎ−、＝ＮＮＨ−、−ＮＨ（Ｒ１４）、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１6−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ-、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−ＳＲ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１６）−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）−、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）、−Ｃ（Ｏ)ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）、又は−ＳＯ２Ｒ16であり；Ｒ１４は独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり、Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はＡｒであり、そのうち、Ａｒとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環が４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含み、複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子が他の原子によって置換された芳香族環を意味し、最も好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、ＰまたはＳによって置換され、最も好ましくはＯ、Ｓ、Ｎによって置換され；アリールまたはＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環を意味し、水素原子を置換するこれらの基は、Ｒ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ17、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１７、ＰＯＲ１６Ｒ１7、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７ またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７を含み、そのうち、Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ、独立してＨ−、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は医薬用塩であり；
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく；
【化１３３】
2019167359.tif 000148
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12のグリコシド、又は、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、複素環であり；Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、ヘテロアルキル；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；又は、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルであり；Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル；又は医薬用塩であり；ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨであり；Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨであり；
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく；
【化１３４】
2019167359.tif 000149
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はヘテロアルキルである。）
【０３６０】
（付記２）
構造式（ＩＩ）で示される構造を有する、付記１に記載の共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１３５】
2019167359.tif 000150
（ただし、ここで、Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、
【化１３６】
2019167359.tif 000151
はＬが独立して括弧内構造における分子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、mは１〜１０であり；
括弧内の構造体が効果的な抗有糸分裂剤・薬物であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ4がＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；C2〜C8のヘテロ環、炭素環、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル；又は２つのＲ１基（例えば、Ｒ１Ｒ２、 Ｒ２Ｒ３、Ｒ３Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、Ｒ１２Ｒ１３という各組合せが炭素数３〜７の炭素環基、シクロアルキル、あるいは複素環基とヘテロシクロアルキルなど環係基であってもいい）をそれぞれ表し、ＹがＮまたはＣＨであり；また、Ｒ１、Ｒ３とＲ４はＨであってもよく、かつ、Ｒ2は欠如していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８とＲ１０はそれぞれ、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４（炭素数１〜４）のアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ７は独立してＨ、Ｒ１４、あるいは−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５から選択され、そのうち、Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル；複素環、炭素環、シクロアルカン；又はＣ３−Ｃ８アリール、復素環アルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり、Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４であり；
Ｒ９は独立してＨ、−Ｏ−、−ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ） Ｒ14ＳＳＲ１５、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）−またはＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）であり；そのうち、Ｒ１４とＲ１５ はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１１は独立してＨ、Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり；そのうち、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−Ｒ１４−、−Ｓ−Ｒ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１４−または−ＮＨＲ１４−であり；Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１２は独立してＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ１４）、−ＯＲ１４、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１４−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１６）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、又は−ＳＯ２Ｒ16であり；Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はＡｒであり；そのうち、Ａｒとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環ごとに４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含み；複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子が他の原子によって置換された芳香族環を意味し、最も好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、ＰまたはＳによって置換され、最も好ましくは、Ｏ、Ｓ、Nによって置換され；アリールまたはＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環を意味し、水素原子を置換するこれらの基は、Ｒ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ17、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１７、ＰＯＲ１６Ｒ１7、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７ またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７を含み、そのうち、Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は医薬用塩であり；
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１３７】
2019167359.tif 000152
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12のグリコシド、又は、アルキル、カルボキシアルキル基、複素環であり；Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、ヘテロアルキル；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；又は、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルであり；Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル又は医薬用塩であり；ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨであり；Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨであり；
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１３８】
2019167359.tif 000153
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はヘテロアルキルである。）
【０３６１】
（付記３）
構造式（ＩＩＩ）で示される構造を有する、付記１に記載の共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１３９】
2019167359.tif 000154
（ただし、ここで、Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、
【化１４０】
2019167359.tif 000155
はＬが独立して括弧内構造における分子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、ｍは１〜１０であり；
括弧内の構造体が効果的な抗有糸分裂剤・薬物であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ4が独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；C2〜C8のヘテロ環、炭素環、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又は２つのＲ基（例えば、Ｒ１Ｒ２、 Ｒ２Ｒ３、 Ｒ３Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、Ｒ１２Ｒ１３という各組合せが炭素数３〜７の炭素環基、シクロアルキル、または複素環基とヘテロシクロアルキルなど環係基であってもいい）をそれぞれ表し、ＹがＮまたはＣＨであり；また、Ｒ１、Ｒ３とＲ４はＨであってもよく、かつ、Ｒ2は欠如していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８とＲ１０はそれぞれ、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４のアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ７は独立してＲ１４、あるいは−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５から選択され、そのうち、Ｒ１４ とＲ１５ はそれぞれ、独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、シクロアルカン；又はＣ３−Ｃ８アリール、復素環アルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり、Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４であり；
Ｒ９は独立してＨ、−Ｏ−、−ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14ＳＳＲ１５、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）−またはＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）であり；そのうち、Ｒ１４とＲ１５はそれぞれＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり；そのうち、Ｘ２ は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−Ｒ１４−、−Ｓ−Ｒ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１４−または−ＮＨＲ１４−であり；Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１２は独立して、Ｒ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ１４）、−ＯＲ１４、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１４−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１６）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、−ＳＯ２Ｒ16であり；Ｒ１４は独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はＡｒであり；そのうち、Ａｒとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環ごとに４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含み、複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子が他の原子によって置換された芳香族環を意味し、最も好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、ＰまたはＳによって置換され、最も好ましくは、Ｏ、Ｓ、Nによって置換され；アリールまたはＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環を意味し、水素原子を置換するこれらの基は、独立してＲ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ17、ＰＯＲ１６Ｒ１7、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７を含み、そのうち、Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ、独立してＨ−、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は医薬用塩であり；
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１４１】
2019167359.tif 000156
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12のグリコシド、又は、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、複素環であり；Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、ヘテロアルキル；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルであり；Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル；又は医薬用塩であり；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨであり；Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨであり；
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１４２】
2019167359.tif 000157
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はヘテロアルキルである。）
【０３６２】
（付記４）
構造式（ＩＶ）で示される構造を有する、付記１に記載の共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１４３】
2019167359.tif 000158
（ただし、ここで、Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、
【化１４４】
2019167359.tif 000159
はＬが括弧内構造における分子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、ｍは１〜１０であり；
括弧内の構造体が効果的な抗有糸分裂剤・薬物であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ4が独立して、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、へテロアルキル；C2〜C8ヘテロ環、炭素環、アルキルシクロアルキル、複素環アルキル；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル；２つのＲ基（例えば、Ｒ１Ｒ２、 Ｒ２Ｒ３、 Ｒ３Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、Ｒ１２Ｒ１３という各組合せが炭素数３〜７の炭素環基、シクロアルキル、または複素環基とヘテロシクロアルキルなど環係基であってもいい）をそれぞれ表し；ＹがＮまたはＣＨであり；また、Ｒ１、Ｒ３とＲ４はＨであってもよく、かつ、Ｒ2は欠如していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８とＲ１０はそれぞれ、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４のアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ７は独立してＨ、Ｒ１４、あるいは−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５から選択され、そのうち、Ｒ１４とＲ１５はそれぞれＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル；複素環、炭素環、シクロアルカン；又はＣ３−Ｃ８アリール、復素環アルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４であり；
Ｒ９は独立して、−Ｏ−、−ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14ＳＳＲ１５−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）−であり、そのうち、Ｒ１４とＲ１５はそれぞれＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；又はＣ３−Ｃ８アリール、ヘテロアリール、複素環、炭素環、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり；そのうち、Ｘ２ は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−Ｒ１４−、−Ｓ−Ｒ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１４−または−ＮＨＲ１４−であり；Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１２は独立して、Ｒ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ１４）、−ＯＲ１４、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１４−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１６）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、又は−ＳＯ２Ｒ16であり；Ｒ１４は独立して、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はＡｒであり；そのうち、Ａｒとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環ごとに４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含み、複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子が他の原子によって置換された芳香族環を意味し、最も好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｐ またはＳによって置換され、最も好ましくは、Ｏ,Ｓ、Nによって置換され；アリールまたはＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環を意味し、水素原子を置換するこれらの基は、Ｒ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ17、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１７、ＰＯＲ１６Ｒ１7、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７ またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７を含み；そのうち、Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ、独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は医薬用塩であり；
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１４５】
2019167359.tif 000160
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12のグリコシド、又は、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、複素環であり；Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルであり；Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル又は医薬用塩であり；ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨであり；Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨであり；
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１４６】
2019167359.tif 000161
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はヘテロアルキルである。）
【０３６３】
（付記５）
構造式（Ｖ）で示される構造を有する、付記１に記載の共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１４７】
2019167359.tif 000162
（ただし、ここで、Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、
【化１４８】
2019167359.tif 000163
はＬが独立して括弧内構造における分子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、ｍは１〜１０であり；
括弧内の構造体が効果的な抗有糸分裂剤・薬物であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ4が独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；C2〜C8のヘテロ環、炭素環、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル；２つのＲ基（例えば、Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ３Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、Ｒ１２Ｒ１３という各組合せが炭素数３〜７の炭素環基、シクロアルキル、複素環基とヘテロシクロアルキルなど環係基であってもいい）をそれぞれ表し、ＹがＮまたはＣＨであり；また、Ｒ１、Ｒ３とＲ４はＨであってもよく、かつ、Ｒ2は欠如していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８と Ｒ１０はそれぞれ、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４のアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ７は独立してＨ、Ｒ１４、あるいは−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５から選択され、そのうち、Ｒ１４ とＲ１５はそれぞれ、独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、シクロアルカン；Ｃ３−Ｃ８アリール、復素環アルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり、Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４であり；
Ｒ９は独立してＨ、−Ｏ−、−ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14ＳＳＲ１５、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）−またはＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）であり；そのうち、Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ、独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１１は独立して−Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１7、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１7、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり；そのうち、Ｒ１7は独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール，アリレン、複素環、炭素環、ヘテロシクロシクロアルキル；または１つあるいは二つのアミノ酸単位であり；Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−Ｒ１４−、−Ｓ−Ｒ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１４−または−ＮＨＲ１４−であり；Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル；Ｃ３−Ｃ８アリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１２は独立してＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ１４）、−ＯＲ１４、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１４−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１６）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、又は−ＳＯ２Ｒ16であり；Ｒ１４は独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はＡｒであり；そのうち、Ａｒとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環ごとに４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含み；複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子が他の原子によって置換された芳香族環を意味し、最も好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、ＰまたはＳによって置換され、最も好ましくは、Ｏ、Ｓ、Nによって置換され；アリールまたはＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環を意味し、水素原子を置換するこれらの基は、独立してＲ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ17、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１７、ＰＯＲ１６Ｒ１7、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７ またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７を含み；そのうち、Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ、独立してＣ１〜Ｃ８のＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は医薬用塩であり；
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１４９】
2019167359.tif 000164
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12のグリコシド、又は、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、複素環であり；Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、ヘテロアルキル；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；又は、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルであり；Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル又は医薬用塩であり；ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨであり；Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨであり；
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１５０】
2019167359.tif 000165
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり；Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はヘテロアルキルである。）
【０３６４】
（付記６）
構造式（ＶＩ）で示される構造を有する、付記１に記載の共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１５１】
2019167359.tif 000166
（ただし、ここで、Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、
【化１５２】
2019167359.tif 000167
はＬが独立して括弧内構造における分子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、ｍは１〜１０であり；
括弧内の構造体が効果的な抗有糸分裂剤・薬物であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ4がＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；C2〜C8のヘテロ環、炭素環、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル；２つのＲ基（例えば、Ｒ１Ｒ２、 Ｒ２Ｒ３、Ｒ３Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、Ｒ１２Ｒ１３という各組合せが炭素数３〜７の炭素環基、シクロアルキル、複素環基とヘテロシクロアルキルなど環係基であってもいい）をそれぞれ表し；ＹがＮまたはＣＨであり；また、Ｒ１、Ｒ３とＲ４はＨであってもよく、かつ、Ｒ2は欠如していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８とＲ１０はそれぞれ、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４のアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ７ は独立してＨ、Ｒ１４、あるいは−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５から選択され；そのうち、Ｒ１４ とＲ１５ はそれぞれ、独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル又はヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル；複素環、炭素環、シクロアルカン；Ｃ３−Ｃ８アリール、復素環アルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４であり；
Ｒ９は独立してＨ、−Ｏ−、−ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14ＳＳＲ１５、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）−またはＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）であり；そのうち、Ｒ１４ とＲ１５ はそれぞれ、独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１１は独立してＨ、Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり；そのうち、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−Ｒ１４−、−Ｓ−Ｒ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１４−または−ＮＨＲ１４−であり；Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１２は独立してＲ１４、−Ｏ-、−Ｓ-、−ＮＨ−、＝Ｎ-、＝ＮＮＨ、−Ｎ（Ｒ１４）-、−ＯＲ１４-、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＨＲ１４、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１5）−、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１5）―、−Ｃ（Ｏ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１5）−、−ＯＰ(=Ｏ)（ＯＲ１5）Ｏ―、−ＳＯ２Ｒ14であり；Ｒ１４、Ｒ１5、は独立して、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル；Ｃ３−Ｃ８アリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はＡｒであり；そのうち、Ａｒとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環ごとに４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含み、複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子が他の原子によって置換された芳香族環を意味し、最も好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｐ またはＳによって置換され、最も好ましくは、Ｏ,Ｓ、Nによって置換され；アリールまたはＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環を意味し、水素原子を置換するこれらの基は、Ｒ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ17、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１７、ＰＯＲ１６Ｒ１7、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７ またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７を含み；そのうち、Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ、独立してＨ―、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は医薬用塩であり；
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１５３】
2019167359.tif 000168
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12のグリコシド、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、複素環であり；Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、ヘテロアルキル；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルであり；Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル；または医薬用塩であり；ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨであり；Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨであり；
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１５４】
2019167359.tif 000169
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はヘテロアルキルであり；
Ｒ１２は独立してＲ１４、−Ｏ-、−Ｓ-、−ＮＨ−、＝Ｎ-、＝ＮＮＨ、−Ｎ（Ｒ１４）-、−ＯＲ１４-、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＲ１6−、−ＣＯＯＲ１4−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１6）―、−ＯＰ(=Ｏ)（ＯＲ１6）―、ＯＰ(=Ｏ)（ＯＲ１6）Ｏ―、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１6）−、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１6）Ｏ−、−ＳＯ２Ｒ14であり；Ｒ１４は独立して、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；；Ｒ１６は Ｈ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位である。）
【０３６５】
（付記７）
構造式（ＶＩＩ）で示される構造を有する、付記１に記載の共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１５５】
2019167359.tif 000170
（ただし、ここで、Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、
【化１５６】
2019167359.tif 000171
はＬが独立して括弧内構造における分子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、ｍは１〜１０であり；
括弧内の構造体が効果的な抗有糸分裂剤・薬物であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ4が独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；C2〜C8のヘテロ環、炭素環、アルキルシクロアルキル、複素環アルキル、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル；又は２つのＲ基（例えば、Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ３Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、Ｒ１２Ｒ１３という各組合せが炭素数３〜７の炭素環基、シクロアルキル、または複素環基とヘテロシクロアルキルなど環係基であってもいい）をそれぞれ表し、ＹがＮまたはＣＨであり；また、Ｒ１、Ｒ３とＲ４はＨであってもよく、かつ、Ｒ2は欠如していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８とＲ１０はそれぞれ、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４のアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ７ は独立して独立してＨ、Ｒ１４、あるいは−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５から選択され；そのうち、Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、シクロアルカン；Ｃ３−Ｃ８アリール、復素環アルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４であり；
Ｒ９は独立してＨ、−Ｏ−、−ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14ＳＳＲ１５、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）−またはＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）であり；そのうち、Ｒ１４ とＲ１５ はそれぞれ、独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１１は独立してＨ、Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり；そのうち、Ｘ２ は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−Ｒ１４−、−Ｓ−Ｒ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１４−または−ＮＨＲ１４−であり；Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６は Ｈ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１２は独立してＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ１４）、−ＯＲ１４、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１４−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１６）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、又は−ＳＯ２Ｒ16であり；Ｒ１４は独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６は Ｈ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はＡｒであり；そのうち、Ａｒとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環ごとに４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含み、複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子が他の原子によって置換された芳香族環を意味し、最も好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、ＰまたはＳによって置換され、最も好ましくは、Ｏ、Ｓ、Nによって置換され；アリールまたはＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環を意味し、水素原子を置換するこれらの基は、Ｒ１8、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１8、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ18、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１8、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１8、ＰＯＲ１６Ｒ１8、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１8、ＯＰＯ3Ｒ１６Ｒ１8、ＣＨ２ＯＰＯ3Ｒ１６Ｒ１8、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１6）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１8）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰＯ3Ｒ１６Ｒ１8またはＰＯ3Ｒ１６Ｒ１8を含み、そのうち、Ｒ１６とＲ１8はそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は医薬用塩であり；
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１５７】
2019167359.tif 000172
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12のグリコシド、又は、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、複素環であり；Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、ヘテロアルキル；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルであり；Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル又は医薬用塩であり；ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨであり；Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨであり；
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１５８】
2019167359.tif 000173
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり；Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はヘテロアルキルである。）
【０３６６】
（付記８）
最も好ましくは、構造式（ＶＩＩＩ）で示される構造を有する、付記７に記載の共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１５９】
2019167359.tif 000174
（ただし、ここで、Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、
【化１６０】
2019167359.tif 000175
はＬが独立して括弧内構造における分子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、ｍは１〜１０、ｑは１〜５であり；  Z1はH, CH2OP(O)(OR18)2, PO(OR18)2, C(O)OP(O)(OR18)2, P(O)(OR18)OP(O)(OR18)2, C(O)R18, C(O)NHR18, SO2(OR18), C4−C12グリコシド、またはC1−C8アルキル基、カルボキシアルキル基、複素環基；R18は、H、C1−C8アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル；C2−C8アルケニル基、アルキニル基、複素環基；C3−C8のアリール基、アルキルカルボニル基；R24はHまたはCH3である。）
【０３６７】
（付記９）
下記の分子式を有する、付記１〜８のいずれか一項に記載のリンカーＬ。
【化１６１】
2019167359.tif 000176
（ただし、-W-は拡張単位であり、Aaが存在する場合、１つの目標分子単位（Ｔ）を１つのアミノ酸単位（Aa）に接続させ、又は、Aaが存在しない場合、ＷはＶ単位に接続され；Ｗは独立して１つの自己絶滅間隔単位、１つのペプチドベース単位、１つのヒドラゾン、１つのジスルフィド結合、１つのチオエーテル結合、１つのエステルまたは１つのアミド結合を含有していてもよく、ｗは０又は１であってもよく；Aaは１つの天然又は非天然のアミノ酸単位を単独で示し、ｒは０〜１２の整数を単独で示し、(Aa)rは天然又は非天然のアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドまたはドデカペプチドを示し、
Ｖは間隔単位であり、H、O、NH、S、C1−C8アルキル又はヘテロアルキル、C2−C8アルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；C3−C8アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又は1−4個のアミノ酸単位を単独で示し；ｖは０、１又は２である。）
【０３６８】
（付記１０）
細胞結合体Ｔが、抗体、一本鎖抗体または標的細胞と結合可能な抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞と結合可能な単鎖モノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞と結合可能なキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞と結合可能なドメイン抗体断片、類似体抗体（アドネクチン）、DAPRins（設計されたアンキリンリピートタンパク質）、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養素輸送分子（トランスフェリン）、結合ペプチド、タンパク質、アルブミンに取り付けられた小分子、高分子重合体、人工合成高分子、リポソーム、ナノ粒子、ベシクル、(ウイルスの)カプシドから選ばれる、付記１〜８のいずれか一項に記載の共役体。
【０３６９】
（付記１１）
抗有糸分裂剤共役体の構造式が、IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj, IIk, IIl, IIm, IIn, IIo, IIp, IIq, IIr, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg, Vh,VIa, VIb, VIc, VIe, VIf, VIg, VIh, VIi, VIIa, VIIb, VIIc, VIId, VIIe, VIIf, VIIg, VIIh, VIIi, VIIj,VIIk, VIIl, VIIm, VIIn, VIIo, VIIp, VIIr, VIIs, 及び VIItで示される、付記１に記載の共役体。
【０３７０】
（付記１２）
共役体を構成する抗有糸分裂剤分子の構造式が、232a, 232b, 232c, 232d, 232e, 232f, 232g, 232h, 232i, 232j, 232k, 232l, 232m, 232n, 232o, 232p, 232q, 232r, 232s, 232t, 221a, 221b, 233a, 233b, 233c, 233d, 222a, 308a, 308b, 309a, 309b, 290, 299a, 299b, 241, 242, 247, 248, 206, 211, 346, 350, 354, 357, 361, 366, 371及び376で示される、付記１〜８のいずれか一項に記載の共役体。
【０３７１】
（付記１３）
抗有糸分裂剤がコンジュゲートされた抗体の構造式が、mAb-TZ01, mAb-TZ02, mAB-TZ03, mAb-TZ04, mAb-TZ05, mAb-TZ06, mAb-TZ07, mAb-TZ08, mAb-TZ09, mAb-TZ10a, mAb-TZ10b, mAb-TZ11, mAb-TZ12, mAb-TZ13, mAb-TZ14, mAb-TZ15, mAb-TZ16, mAb-TZ17, mAb-TZ18, mAb-TZ19, mAb-TZ20, mAb-TZ21, mAb-TZ22, mAb-TZ23, mAb-TZ24, 及びmAb-TZ25で示される、付記１〜８のいずれか一項に記載の共役体。
【０３７２】
（付記１４）
細胞表面結合体Ｔと結合する標的細胞が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化T細胞およびB細胞、またはメラニン細胞；Apo2、ASLG659、BAFF-R、BMPR1B（骨形成タンパク質）、IGF-IR、CA125、CanAg、E16、EGFR、EphA2受容体；ErbB2、MUC1、MUC16、NaPi3b（同義語：NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質キャリアファミリー34のII、IIタイプナトリウム依存性リン酸輸送体3B）、VEGF、TF、MY9、antiB4、EpCAM、FcRH2、C242、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD11、CD 11a、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD26、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD70、CD72、CD79、CD79a、CD79b、CD105、CD138、CRIPTO（CR、CR1、CRGF、CRIPTO、CXCR5、LY64、TDGF1、奇形腫由来増殖因子）、EphA受容体、EphB受容体、EGFR、EGFRvIII、ETBR（ET）、FCRH1、HER2/ neu、HER3、HLA−DOB（MHCＩＩ分子のIa抗原）、インテグリン、IRTA2、MPF（MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子、メソテリン）、GEDA、セマ5B（FLJ10372、KIAA1445、Mm42015、SEMA5B、5EMAG、セマフォリン5 bHlog（semaphoring 5 bHlog）、セマドメイン（sema domain）、7トロンボスポンジン反復と細胞質ドメインを含む）、PSCA、STEAP1（前立腺1の6膜貫通上皮抗原）、とSTEAP2（、HGNC 8639, IPCA-1, PCANP1, STAMP1, STEAP2, STMP, 前立腺)抗原の１つまたは１つ以上を表現する細胞；およびインスリン様成長因子、上皮増殖因子、または葉酸受容体を表現する細胞を含む、付記１〜８のいずれか一項に記載の抗体薬物共役体。
【０３７３】
（付記１５）
共役体の１つのリンカーが２つの細胞毒素分子と結合する場合、下記の3-ブロモ-マレイミド基、または3,4-ジブロモ-マレイミド基の構造を有する、付記９に記載のリンカー。
【化１６２】
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（ただし、RはC1−C8 アルキル又はC2H4(OC2H4)n、ｎは1〜20であり;X3はH又はBrである。）
【０３７４】
（付記１６）
共役体における２つの細胞毒素が１つのリンカーと接合する場合、細胞毒素分子と結合する共役体が下記の構造を有する、付記１〜８のいずれか一項に記載の共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１６３】
2019167359.tif 000178
（ここで、RはC1〜C8 アルキル又はC2H4(OC2H4)n, nは1〜20であり; Dは細胞毒素分子/薬物，Tは細胞結合分子である。）
【０３７５】
（付記１７）
共役体における２つの細胞毒素が１つのリンカーと接合する場合、細胞毒素分子と結合する共役体が下記の構造を有する、付記１〜８のいずれか一項に記載の共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１６４】
2019167359.tif 000179
（ここで、RはC1〜C8 アルキル又はC2H4(OC2H4)n, nは1〜20であり;Dは細胞毒素分子/薬物，Tは細胞結合分子である。）
【０３７６】
（付記１８）
細胞毒性を有する薬物Ｄが、カリケアマイシン、オーリスタチン（auristatins）、メイタンシノイド、ドラスタチン、CC-1065アナログ、ドキソルビシン、タキサン、ロロベンゾジアゼピン二量体、siRNA又はこれらの分子の混合物などの薬学的に許容されるこれらのいずれかの塩、酸または誘導体から選ばれる、付記１６又は１７に記載の共役体。
【０３７７】
（付記１９）
癌、自己免疫疾患または感染症の治療又は予防ために、治療効果がある用量で、付記１〜８のいずれか一項に記載の抗有糸分裂剤がコンジュゲートされた共役体（コンジュゲート）、又は相応の薬学的に許容される塩類、担体、希釈剤、賦形剤、またはこれらの混合物を含有すること、を特徴とする薬物組成物。
【０３７８】
（付記２０）
癌、自己免疫疾患または感染症の相乗的に有効な治療又は予防における使用ために、治療効果がある用量で、付記１〜８のいずれか一項に記載の共役体を、他の薬物（例えば化学療法、放射線療法、免疫薬、抗自己免疫疾患剤、抗感染剤、または他の抗体- 薬物共役体）と併用した薬物成分を含有すること、を特徴とする薬物組成物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６−１】
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【図２６−２】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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