(57)【要約】      （修正有）【課題】治療薬および研究手段としてより堅牢な新規の架橋されたαヘリックス型ポリペプチドの提供。【解決手段】アルケニル側鎖を有するプロリン誘導体とアルケニル側鎖を有する別のアミノ酸誘導体とのオレフィンメタセシスによって形成される、αヘリックスの核を形成する架橋の新型（「ステープル」）を有するポリペプチド。プロリン誘導体は、αヘリックス形成の強い核形成因子であり、αヘリックスのＮ末端の自由なアミドＮ−Ｈをシールドするための部分も提供し、それによって、ヘリックスをさらに安定化する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｐ−Ｉ） 
【化１】
2019142886.tif 000211
式中、ＫおよびＬは、それぞれの場合、独立して、結合または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレンの１または２以上の組み合わせからなる基であり、
Ｒａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、標識（任意にリンカーによって連結される）であり、ここで、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１または２以上の組み合わせからなる基であり、
Ｒｂは、−ＲＢ、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＢであり、式中、ＲＢのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基であり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香環を形成し、
Ｒｃは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Ｒｄは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、またはアミノ保護基であり、
Ｒｅは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Ｇは、それぞれの場合、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸または次式の基であり、
【化２】
2019142886.tif 000212
式中、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、またはハロであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式の環を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル保護基（酸素原子に結合している場合）、またはアミノ保護基（窒素原子に結合している場合）であり、あるいは、２つのＲ３基が（窒素原子に結合している場合）一緒になって、ヘテロ環式の環を形成し、
ＸＡＡのそれぞれは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり、
ｊは、独立して、１〜１０の間の整数であり（端を含む）、
ｐのそれぞれは、独立して、１または２であり、
ｖのそれぞれは、独立して、０または１であり、
ｗおよびｚのそれぞれは、独立して、０〜１００の整数であり、
ｘのそれぞれは、独立して、０、１、２、または３であり、
ｙは、独立して、１、２、３、または４であり、
【数１】
2019142886.tif 000213
は、２重または３重結合にあたる、
で表されるポリペプチドまたはその塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式、
【化３】
2019142886.tif 000214
で表される、請求項１に記載のポリペプチドまたはその塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
式、
【化４−１】
2019142886.tif 000215
【化４−２】
2019142886.tif 000216
で表されるいずれか１つである、請求項２に記載のポリペプチドまたはその塩。
【請求項４】
式、
【化５】
2019142886.tif 000217
で表される、請求項１に記載のポリペプチドまたはその塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
式：
【化６−１】
2019142886.tif 000218
【化６−２】
2019142886.tif 000219
【化６−３】
2019142886.tif 000220
の請求項４に記載のいずれか１つのポリペプチド、またはその塩。
【請求項６】
ｐが、１である、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項７】
ｐが、２である、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項８】
Ｒｅが、それぞれの場合、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２ＣＯＯＨである、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項９】
ポリペプチドであって
Ｒｅが、それぞれの場合、−ＣＨ３である、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
Ｒｄが、水素である、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１１】
Ｒｄが、−ＣＨ３である、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
ｙが、それぞれの場合、独立して、２、３、または４である、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１３】
ｙが、それぞれの場合、独立して、２である、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１４】
ｙが、それぞれの場合、独立して、３である、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
ｙが、それぞれの場合、独立して、４である、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１６】
Ｒａが、置換または無置換アシルである、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１７】
Ｒａが、−Ｈである、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１８】
Ｒｂが、−ＯＨである、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１９】
Ｒｂが、−ＯＲＢである、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項２０】
Ｋが、それぞれの場合、独立して、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）３−である、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項２１】
Ｋが、それぞれの場合、−ＣＨ２−である、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項２２】
Ｌが、それぞれの場合、独立して、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）３−である、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項２３】
Ｌが、それぞれの場合、−ＣＨ２−である、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項２４】
ｘが独立して０である、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項２５】
【数２】
2019142886.tif 000221
が、２重結合にあたる、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項２６】
Ｇが、独立して、セリン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸である、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項２７】
Ｇが、
【化７】
2019142886.tif 000222
である、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項２８】
ｎが、２である、請求項２７に記載のポリペプチド。
【請求項２９】
Ｒ１およびＲ２が、水素である、請求項２７に記載のポリペプチド。
【請求項３０】
Ｇが、
【化８】
2019142886.tif 000223
であり、ｗが０であり、Ｒａが−Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３１】
ＫおよびＬが−ＣＨ２−であり、
Ｒｄが−Ｈであり、
Ｒｅが−ＣＨ３であり、
ｊが１であり、
ｐが１であり、
ｘが０であり、
ｙが２であり、
【数３】
2019142886.tif 000224
が２重結合にあたる、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３２】
式（Ｉ）
【化９】
2019142886.tif 000225
式中、
ＫおよびＬは、それぞれの場合、独立して、結合または、前記基は、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１または２以上の組み合わせからなる基であり、Ｒａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、標識（任意にリンカーによって連結される）であり、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１または２以上の組み合わせからなる基であり、
Ｒｂは−ＲＢ、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＢであり、式中、ＲＢは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基であり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロ環式またはヘテロ芳香環を形成し、
ＲＫＬは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、アジド、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Ｒｄは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、またはＲｄはアミノ保護基であり、
Ｒｅは、それぞれの場合、独立して、適当なアミノ酸側鎖、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Ｇは、それぞれの場合、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸または次式の基であり、
【化１０】
2019142886.tif 000226
式中、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、またはハロであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式の環を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル保護基（酸素原子に結合している場合）、またはアミノ保護基（窒素原子に結合している場合）であり、あるいは、２つのＲ３基が（窒素原子に結合している場合）一緒になって、ヘテロ環式の環を形成し、
ＸＡＡは、それぞれの場合、独立して、天然または非天然アミノ酸であり、
ｊは、独立して、１〜１０の整数であり、
ｐは、独立して、１〜２の整数であり、
ｑのそれぞれが、独立して、０、１、または２であり、
ｖは、独立して、０〜１の整数であり、
ｗおよびｚは、それぞれの場合、独立して、０〜１００の整数であり、
ｙは、独立して、１〜４の整数であり、
【数４】
2019142886.tif 000227
は、単、２重、または３重結合にあたる、で表されるポリペプチドまたはその塩もしくは立体異性体。
【請求項３３】
式
【化１１】
2019142886.tif 000228
の、請求項３２に記載のポリペプチド、またはその塩もしくは立体異性体。
【請求項３４】
式
【化１２−１】
2019142886.tif 000229
【化１２−２】
2019142886.tif 000230
で表されるいずれか１つから選択される請求項３３に記載のポリペプチド、またはその塩もしくは立体異性体。
【請求項３５】
式
【化１３】
2019142886.tif 000231
で表される請求項３２に記載のポリペプチド、またはその塩もしくは立体異性体。
【請求項３６】
式
【化１４−１】
2019142886.tif 000232
【化１４−２】
2019142886.tif 000233
【化１４−３】
2019142886.tif 000234
【化１４−４】
2019142886.tif 000235
で表されるいずれか１つから選択される、請求項３５に記載のポリペプチド。
【請求項３７】
式（Ｐ−ＩＩ）
【化１５】
2019142886.tif 000236
式中、
Ｋ、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは、それぞれの場合、独立して、結合または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、および置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１または２以上の組み合わせからなる基であり、
Ｒａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、標識（任意にリンカーによって連結される）であり、ここで、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１または２以上の組み合わせからなる基であり、
Ｒｂは、−ＲＢ、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＢであり、ＲＢは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基であり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロ環式またはヘテロ芳香環を形成し、
Ｒｃは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Ｒｄは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、またはＲｄはアミノ保護基であり、
Ｒｅは、それぞれ場合、独立して、適当なアミノ酸側鎖、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Ｇは、それぞれの場合、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸または次式の基であり、
【化１６】
2019142886.tif 000237
式中、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、またはハロであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式の環を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル保護基（酸素原子に結合している場合）、またはアミノ保護基（窒素原子に結合している場合）であり、あるいは、２つのＲ３基が（窒素原子に結合している場合）一緒になって、ヘテロ環式の環を形成し、
ＸＡＡは、それぞれの場合、独立して、天然または非天然アミノ酸であり、
ｊは、独立して、１〜１０の整数であり、
ｐは、独立して、１または２であり、
ｖは、独立して、０または１であり、
ｓは０、１、または２であり、
ｔ、ｗ、およびｚは、それぞれの場合、独立して、０〜１００の整数であり、
ｘは、それぞれの場合、独立して、０、１、２、または３であり、
ｙは、独立して、１、２、３、または４であり、
【数５】
2019142886.tif 000238
は、２重または３重結合にあたる、
で表される、ポリペプチドまたはその塩もしくは立体異性体。
【請求項３８】
式（ＩＩ）
【化１７】
2019142886.tif 000239
式中、
Ｋ、Ｍ、Ｌ１、およびＬ２は、それぞれの場合、独立して、結合または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１または２以上の組み合わせからなる基であり、
Ｒａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、標識（任意にリンカーによって連結される）であり、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１または２以上の組み合わせからなる基であり、
Ｒｂは−ＲＢ、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＢであり、式中、ＲＢが、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基であり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香環を形成し、
Ｒｃは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Ｒｄは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、またはＲｄはアミノ保護基であり、
Ｒｅは、それぞれの場合、独立して、適当なアミノ酸側鎖、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
ＲＫＬ、ＲＬＬ、およびＲＬＭは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、アジド、シアノ、イソシアノ、ハロ、ニトロであり、
Ｇは、それぞれの場合、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸または次式の基であり、
【化１８】
2019142886.tif 000240
式中、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、またはハロであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式の環を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル保護基（酸素原子に結合している場合）、またはアミノ保護基（窒素原子に結合している場合）であり、あるいは、２つのＲ３基が（窒素原子に結合している場合）一緒になって、ヘテロ環式の環を形成し、
ＸＡＡは、それぞれの場合、独立して、天然または非天然アミノ酸であり、
ｊは、独立して、１〜１０の整数であり、
ｐは、独立して、１または２であり、
ｑのそれぞれが、独立して、０、１、または２であり、
ｖは、独立して、０〜１の整数であり、
ｓは、０、１、または２であり、
ｔ、ｗ、およびｚは、それぞれの場合、独立して、０〜１００の整数であり、
ｙは、独立して、１〜４の整数であり、
【数６】
2019142886.tif 000241
は、単、２重、または３重結合にあたる、
で表される、ポリペプチドまたはその塩もしくは立体異性体。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載のステープルドまたはステッチドポリペプチド、および任意に薬理上許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか一項に記載のステープルドもしくはステッチドポリペプチド、またはその塩もしくは立体異性体の治療有効量を、その必要がある対象に対して投与することを含む、対象の疾患、障害、または状態を治療する方法。
【請求項４１】
（ａ）請求項１〜４０のいずれか一項に記載の非ステッチドまたは非ステープルドポリペプチドを提供することと、
（ｂ）前記ポリペプチドと閉環メタセシス（ｍｅｔｈａｔｈｅｓｉｓ）触媒とを接触させ、それによって、前記ステープルドまたはステッチドポリペプチドを作製することと、
を含む、ステープルドまたはステッチドポリペプチドを作製する方法。
【請求項４２】
前記閉環メタセシス触媒がルテニウム触媒であることを特徴とする、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
式（ＩＩＩ）
【化１９】
2019142886.tif 000242
式中、
ｐは、１または２であり、
Ｋは、結合または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１または２以上の組み合わせからなる基であり、
Ｒａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、または標識（任意にリンカーによって連結される）であり、前記リンカーが、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１または２以上の組み合わせからなる基であり、
Ｒｂは、−ＲＢ、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＢであり、
式中、ＲＢが、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノもしくはチオール保護基であり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香環を形成し、
Ｒｃは、それぞれの場合、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
ｘは、０、１、２、または３であり、
【数７】
2019142886.tif 000243
は、単、２重、または３重結合にあたる、で表される化合物、またはその塩もしくは立体異性体。
【請求項４４】
化合物が式
【化２０】
2019142886.tif 000244
で表され、請求項４３に記載される化合物またはその塩もしくは立体異性体。
【請求項４５】
化合物が、式
【化２１】
2019142886.tif 000245
のいずれか１つであって、請求項４４に記載の化合物またはその塩。
【請求項４６】
化合物が、式
【化２２】
2019142886.tif 000246
で表され、請求項４３に記載の化合物またはその塩もしくは立体異性体。
【請求項４７】
化合物が、式
【化２３】
2019142886.tif 000247
のいずれか１つで表され、請求項４６に記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、米国仮特許出願の２０１２年９月２６日に出願されたUSSN第61/705,950号および２０１３年３月１５日に出願されたUSSN第61/789,157号の優先権を主張する。それぞれは参照によって本願に援用される。
【背景技術】
【０００２】
ペプチドおよびポリペプチドが、ホルモン、酵素阻害剤、基質、神経伝達物質、およびニューロメディエーターとして果たす重要な役割は、ペプチドおよびペプチドミメティックの医薬品化学における治療薬としての幅広い利用をもたらして来た。ペプチドの生物活性な立体配座は、αヘリックス、βシート、ターン、および／またはループなどの構造要素を組み合わせており、重要である。なぜなら、立体配座は、受容体または酵素の選択的な生体内認識を可能にし、それによって、細胞間情報交換に影響を与えるおよび／または不可欠な細胞機能、例えば代謝、免疫防御、および生殖を制御するからである（Babine et al., Chem. Rev. (1997) 97:1359）。αヘリックスはペプチドの主要な構造要素の１つである。しかしながら、αヘリックス型のペプチドはほどけてランダムコイルを形成する傾向を有する。これは、ほとんどの場合に、より少なく生物活性またはさらには不活性であり、蛋白質分解的な分解に対して高度に敏感である。
【０００３】
多くの研究グループが、治療薬としてのより堅牢なペプチドの設計および合成のための戦略を案出して来た。例えば、１つの戦略は、ペプチド鎖中により堅牢な官能基を組み込みながら、ペプチドの固有の立体配座および２次構造をなお維持することであった（例えば、Gante et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1994) 33:1699-1720、Liskamp et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1994) 113:1、Giannis et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1993) 32:1244、P. D. Bailey, Peptide Chemistry, Wiley, New York, 1990, p. 182、およびそれらに挙げられた出典を参照）。別の手法は、共有結合的な架橋によってペプチドを安定化することであった（例えば、Phelan et al., J. Am. Chem. Soc. (1997) 119:455、Leuc et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA (2003) 100:11273、Bracken et al., J. Am. Chem. Soc. (1994) 116:6432、およびYan et al., Bioorg. Med. Chem. (2004) 14:1403参照）。αヘリックス型の２次構造を有しやすいポリペプチドを架橋することは、ポリペプチドをその元々のαヘリックス型の立体配座に拘束し得る。拘束された２次構造は、例えば、蛋白質分解的な切断に対するペプチドの耐性を増大させ得、ペプチドの疎水性を増大させ得、標的細胞内へのペプチドのより良好な透過を可能にし得（例えば、エネルギー依存的な輸送機構、例えばピノサイトーシスによる）、および／または、相当する架橋されていないペプチドに比べてペプチドの生物活性の改善をもたらし得る。したがって、治療薬および研究手段として新規の架橋されたαヘリックス型のポリペプチドを開発することには、必要および関心が依然としてある。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、アルケニルまたはアルキニル側鎖を有するＮ末端のプロリン誘導体（例えば、α−アリルプロリン）を用いて形成される、αヘリックスの核を形成するステープルの新型を提供する。プロリンはαヘリックスを遮断するアミノ酸であると一般には考えられているが、αヘリックスのＮ末端に頻繁に存在する。したがって、プロリンは、ヘリックスの核を形成する残基であると考えられ得る。プロリン誘導体を用いるかかるステープルは、オレフィンメタセシス反応を用いて、アルケニルまたはアルキニル側鎖を有する任意の他のアミノ酸との間で形成され得る。プロリンおよびそれに先行する残基（例えば、セリン、アスパラギン酸、およびグルタミン酸）は、水素結合の形成によってαヘリックスの始まりにあるアミドＮ−Ｈを覆い隠すことに優れるということも発見されており、本明細書に記載されるαヘリックス型のペプチドのための、他のキャッピング部分の設計をもたらした。ステープリングのためのプロリン誘導体は、αヘリックス形成の強い核形成因子であることが発見されて来ている。かかるステープルを有するペプチドは、種々の細胞外および細胞内の標的を標的化する際、さらには経口的なバイオアベイラビリティをペプチドに付与する際に、有用であり得る。
【０００５】
一態様においては、本開示は、安定化されたペプチド（例えば、ステープルおよびステッチド（ステッチされたもの））、およびペプチドの安定性を増大させるための方法を提供する。一部の実施形態においては、本開示は、改善された生物学的特性を有するペプチドと、ペプチドの生物学的特性を改善するための方法とを提供する。本開示は、細胞膜を透過するためのおよび／または別様に細胞内に入るための改善された能力を有する、ペプチドを提供する。本開示は、したがって、治療薬としての、およびペプチド−薬物コンジュゲートを細胞内に送達するための送達助剤としての、ペプチドも提供する。
【０００６】
一態様においては、本開示は、プロリンロックド（プロリンによってロックされた）ステープルの導入によって、αヘリックスのＮ末端においてペプチドをステープリングすることによって安定化される、ペプチドを提供する。意外なことに、ペプチドを安定化するためにプロリンが用いられ得るということが発見された。この発見は、少なくとも、プロリンはαヘリックスを遮断するアミノ酸だと一般的に見なされているので、意外であった。一部の実施形態においては、プロリンロックドステープルド（ステープリングされた）ペプチドは、位置ｉにプロリンを含み、これは、位置ｉ＋３にある第２のアミノ酸のα炭素に対して共有結合的に連結される。αヘリックス型のペプチドは、形成されてしまえば比較的安定であるが、αヘリックス形成の開始は難しい。なぜなら、附随する立体配座の整列がエントロピー的に高くつくからである（J.Chem. Phys, 1959, 31, 526-535）。本明細書において提供される場合、ヘリックスのステープル、例えばプロリンロックドステープルをαヘリックス型のペプチドのＮ末端に導入することは、αヘリックスの形成を助け、さらに、αヘリックスを安定化する。αヘリックスの１巻きが形成されてしまえば、ヘリックスを遮断する配列が存在しない場合には、その下流への伝播が自発的に起こり得る。
【０００７】
一態様においては、本開示は、細胞膜を横断する改善された能力を有するペプチドを提供する。ペプチドが細胞膜を横断する増大した能力は、ペプチドが治療薬として作用する能力の増大と相関する。ペプチドは、多くの場合に、（細胞）膜を横断するのに困難を伴う。これは、ペプチド中（例えば、ペプチド骨格中）の対になっていない水素の結合の利用可能性のためである。本開示は、Ｎ末端のアミドプロトンを水素結合相互作用によってきつく束縛することによって、ペプチド中の対になっていない水素の結合の利用可能性を最小化するための方法を提供する。本明細書に開示される場合、αヘリックスのＮ末端側のアミドプロトンと相互作用できる側鎖を有するアミノ酸を設けることは、自由なアミドプロトンの利用可能性を最小化する。望ましくない自由なＮ末端のアミドは「マスキング」され、それによって、他の作用物（例えば、細胞膜またはその構成要素）との何らかの望ましくない相互作用を最小化する。一部の実施形態においては、プロリンの前にあるアミノ酸は、ヘリックスの始まりにある自由なアミドプロトンと相互作用できる側鎖を有するアミノ酸である。例えば、本開示は、さらなる水素結合受容体を設けることによって、Ｎ末端のアミドプロトンをマスキングする増大した能力を有する改変アルギニンを提供する。
【０００８】
一態様においては、本開示は、プロリンロックドステープルによってαヘリックス形成の核を形成し、同時に、Ｎ末端のアミドプロトンを水素結合相互作用によってきつく束縛する、安定化されたペプチドを提供する。本明細書において提供される場合、アミドプロトンの水素結合受容体を有する安定化されたペプチドは、位置ｉ＋３にあるアミノ酸と共有結合的につながれるプロリンを位置ｉに有し得、且つ、位置ｉ＋１およびｉ＋２にあるアミノ酸のペプチド骨格のアミドプロトンと相互作用する改変アルギニン残基（本明細書に記載される通り）を位置ｉ−１に有し得る。一部の他の実施形態においては、ｉ−１位置は、天然アミノ酸、例えばセリン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸によって占められている。
【０００９】
本明細書において提供されるプロリンロックドステープルドペプチドは、αヘリックス形成の強い核形成因子である。これは、プロリンロックのフィーチャを有するペプチドの高いヘリックス性によって示される。さらに、本明細書において提供されるペプチドは、Ｎ末端のアミドプロトンをマスキングすることによって、ペプチドが細胞膜を横断する能力をさらに増強する。したがって、本明細書において提供されるＰｒｏロックドステープルドペプチドは、従来「非ドラッガブルな（undruggable）」細胞内の治療標的を標的化する際に用いられ得る。
【００１０】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、下記の「発明の一部の実施形態の詳細な説明」において示されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、定義、実施例、図面、および特許請求の範囲から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】プロリンロックドステープルドペプチド４の例を示す。
【００１２】
【図２】ＧＣＮ４の部分的な塩基性領域を有する２つのペプチドを示す。
【００１３】
【図３】ＰＲ３とＳ３との間のオレフィンメタセシス反応のＬＣ／ＭＳクロマトグラムを示す。
【００１４】
【図４】２０℃におけるペプチド１および２のＣＤスペクトルを示している。
【００１５】
【図５】５０ｍＭリン酸ナトリウム溶液（ｐＨ＝８．０）中におけるペプチド２の可変温度のＣＤスペクトルを示している。
【００１６】
【図６】ステープルドペプチドをもたらすオレフィンメタセシスを示す。
【００１７】
【図７】プロリンロックドステープルドペプチドによる受動的な膜拡散のためのキャッピング戦略を示す。
【００１８】
【図８】アスパラギンおよびアスパラギンサロゲートによる受動的な膜拡散のためのキャッピング戦略を示す。
【００１９】
【図９】ＧＣＮ４−ＤＮＡ複合体とＧＣＮ４の塩基性およびコイルドコイル領域とを示す。
【００２０】
【図１０】プロリンロックドステープルドペプチドを作製するために用いられる非天然アミノ酸を示す。
【００２１】
【図１１】ＰＲ３の合成スキームを示す。
【００２２】
【図１２】ＰＳＯ３の合成スキームを示す。
【００２３】
【図１３】プロリンロックドステープルドペプチドの例を示す。
【００２４】
【図１４】プロリンロックドステープルドおよび非ステープルドペプチドの例を示す。
【００２５】
【図１５】グラブス触媒作用によるオレフィンメタセシスの例を示す。
【００２６】
【図１６】ペプチド「４）」（配列番号２）のグラブス触媒作用によるオレフィンメタセシス反応のＬＣ／ＭＳクロマトグラムを示す。
【００２７】
【図１７】プロリンロックドステープルドペプチドのＣＤスペクトルを示す。
【００２８】
【図１８】プロリンロックドステープルドペプチドのＣＤスペクトルを示す。
【００２９】
【図１９】種々の溶液中における、選ばれたプロリンロックドステープルドペプチドのＣＤスペクトルを示す。
【００３０】
【図２０】種々の温度の、選ばれたプロリンロックドステープルドペプチドのＣＤスペクトルを示す。
【００３１】
【図２１】全長のＧＣＮ塩基性領域に基づくプロリンロックドステープルドペプチドのＣＤスペクトルを示す。
【００３２】
【図２２】種々の温度の、プロリンロックドステープルドペプチドのＣＤスペクトルを示す。「２０Ｍｉｘ」は、ペプチド２０のＥおよびＺ異性体の混合物を指す。
【００３３】
【図２３】プロリンロックドステープルドペプチド（２４ｍｅｒ）のＣＤスペクトルを示す。
【００３４】
【図２４】プロリンロックドステープルドペプチド１７および１８が濃度０．１μΜにおいて細胞内に透過する能力を示す。
【００３５】
【図２５】プロリンロックドステープルドペプチド１７および１８が濃度１μΜにおいて細胞内に透過する能力を示す。
【００３６】
【図２６】ペプチドのエンドサイトーシス機構の研究結果を示す。ペプチドはＦＩＴＣによって標識された。（Ａ）は、ペプチド１７およびペプチド１８のフローサイトメトリーを示している。（Ｂ）は、別々の温度におけるペプチド１８のフローサイトメトリーを示している。（Ｃ）は、別々の温度におけるペプチド１８のＣＤスペクトルを示している。（Ｄ）は、ＮａＮ３＋２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２−ＤＧ）の存在下におけるペプチド１８のフローサイトメトリーを示している。これらのデータは、ペプチド１８の内在化がＡＴＰ依存的であるということを示している。
【００３７】
【図２７】ペプチド４の１Ｈ−ＮＭＲおよびＮＯＥＳＹスペクトルの分析を示す。交差ピークは、ペプチドのαヘリックス立体配座を示している。ｄαＮ（ｉ，ｉ＋３）は、ｉ位置にあるアミドＮ−Ｈとｉ＋３位置にあるαプロトンとの間の相互作用を示している。ｄαＮ（ｉ，ｉ＋４）は、ｉ位置にあるアミドＮ−Ｈとｉ＋４位置にあるαプロトンとの間の相互作用を示している。４未満の結合定数は、αヘリックスまたは３１０ヘリックスを示している。７未満の結合定数は、ランダムコイルを含むヘリックス型の構造の存在を意味している。それらの残基は、ヘリックス型の構造をＮおよびＴにおいて採っている。なぜなら、ｄＮＮ（ｉ，ｉ＋１）の相互作用がそれらの残基において観察されたからである。ペプチド４のＮＯＥＳＹスペクトルにおいて観察された１３個の交差ピークは、αヘリックス立体配座を示している。
【００３８】
【図２８】ペプチド４のＮＭＲ測定を示す。２つのオレフィン型プロトンの間の結合定数は１１Ｈｚである。これは、ペプチド４中のオレフィンがＺ立体配座であるということを意味している。高い％ＮＯＥ値が、２つのオレフィン型プロトンの間において観察された（４９％および７７％）。これらの値は、ペプチド４中のオレフィンのＺ立体配座を示している。
【００３９】
【図２９】Ｐｒｏロックドステープルドペプチド（５ｍｅｒ）のＣＤスペクトルおよびＮＭＲを示す。（Ａ）はペプチド２１〜２４のＣＤスペクトルを示す。（Ｂ）はペプチド２２の異性体のＮＭＲを示す。
【００４０】
【図３０】選ばれたステープルドペプチド（ＧＣＮの１４ｍｅｒ）のＣＤスペクトルを示す。
【００４１】
【図３１】トリプシン蛋白質分解に対するプロリンステープルドペプチドを示す。
【００４２】
【図３２】トリプシン蛋白質分解に対するプロリンステープルドペプチドの安定性を示す。
【００４３】
【図３３】例示的なステープルドペプチドのＣＤスペクトルを示す。
【００４４】
【図３４】例示的なｐｒｏロックドステープルドペプチドの融解曲線を示す（ｉ，ｉ＋７）。
【００４５】
【図３５】例示的なステープルドペプチドのＣＤスペクトルを示す。
【００４６】
【図３６】例示的な設計されたキャッピング分子を示す。
【００４７】
【図３７】例示的なステープルドペプチドのＣＤスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義が、より詳細に以下において説明される。化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.（中表紙）に従って特定され、具体的な官能基は、同記載の通りに一般に定義される。さらに、有機化学の一般原理ならびに具体的な官能性部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【００４９】
本明細書に記載される化合物およびポリペプチドは、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、種々の異性体型、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得、あるいは、立体異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物および１つ以上の立体異性体が濃縮した混合物であり得る。異性体は、当業者に公知の方法、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化によって、混合物から単離され得る。または、好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981）、Wilen et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977)、Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)、およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）参照。本発明は、さらに、他の異性体を実質的に含まない単一の異性体としての、またはその代わりに種々の異性体の混合物としての、本明細書に記載される化合物およびポリペプチドを包含する。
【００５０】
値のある範囲が挙げられたときには、範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図されている。例えば「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６アルキルを包含することが意図されている。
【００５１】
本明細書において用いられる場合、接尾辞「エン」で終わる置換基名は、本明細書において定義されるモノラジカル基からのさらなる水素原子の除去に由来する、ビラジカルを指す。すなわち、例えば、本明細書に記載されるモノラジカルのアルキルは、さらなる水素原子の除去によって、ビラジカルのアルキレンとなる。同様に、アルケニルはアルケニレンであり、アルキニルはアルキニレンであり、ヘテロアルキルはヘテロアルキレンであり、ヘテロアルケニルはヘテロアルケニレンであり、ヘテロアルキニルはへテロアルキニレンであり、カルボシクリルはカルボシクリレンであり、ヘテロシクリルはヘテロシクリレンであり、アリールはアリーレンであり、ヘテロアリールはへテロアリーレンである。
【００５２】
本明細書において用いられる用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環式基を指す。同様に、本明細書において用いられる用語「ヘテロ脂肪族」は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびヘテロ環式基を指す。
【００５３】
本明細書において用いられる場合、「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１−１０アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基が１〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基が１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基が１〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基が１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基が１〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基が１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基が１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基が１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基が１つの炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基が２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を含む。アルキル基のさらなる例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などを含む。別段の定めがない限りは、アルキル基のそれぞれは、独立して、無置換である（「無置換アルキル」）か、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基は無置換Ｃ１−１０アルキル（例えば−ＣＨ３）である。一部の実施形態においては、アルキル基は置換Ｃ１−１０アルキルである。
【００５４】
本明細書において用いられる場合、「ハロアルキル」は、本明細書において定義される置換アルキル基であり、水素原子の１つ以上が、独立して、ハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードと置き換えられる。「ペルハロアルキル」はハロアルキルの下位集合であり、水素原子の全てが、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードと置き換えられた、アルキル基を指す。一部の実施形態においては、ハロアルキル部分は１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８ハロアルキル」）。一部の実施形態においては、ハロアルキル部分は１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６ハロアルキル」）。一部の実施形態においては、ハロアルキル部分は１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４ハロアルキル」）。一部の実施形態においては、ハロアルキル部分は１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３ハロアルキル」）。一部の実施形態においては、ハロアルキル部分は１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２ハロアルキル」）。一部の実施形態においては、ハロアルキルの水素原子の全てがフルオロで置き換えられて、ペルフルオロアルキル基を提供する。一部の実施形態においては、ハロアルキルの水素原子の全てがクロロで置き換えられて、「ペルクロロアルキル」基を提供する。ハロアルキル基の例は、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどを含む。
【００５５】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルキル」は本明細書において定義されるアルキル基を指し、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば１、２、３、または４つのヘテロ原子）を、主鎖中にさらに含む（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入される）、および／または、主鎖の１つ以上の末端位置に配置される。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子と１、２、３、または４つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基を指す（「ヘテロＣ１−１０アルキル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、１〜９つの炭素原子と１、２、３、または４つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である（「ヘテロＣ１−９アルキル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、１〜８つの炭素原子と１、２、３、または４つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である（「ヘテロＣ１−８アルキル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、１〜７つの炭素原子と１、２、３、または４つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である（「ヘテロＣ１−７アルキル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、１〜６つの炭素原子と１、２、または３つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である（「ヘテロＣ１−６アルキル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、１〜５つの炭素原子と１または２つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である（「ヘテロＣ１−５アルキル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、１〜４つの炭素原子と１または２つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である（「ヘテロＣ１−４アルキル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、１〜３つの炭素原子と１つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である（「ヘテロＣ１−３アルキル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、１〜２つの炭素原子と１つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である（「ヘテロＣ１−２アルキル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、１つの炭素原子と１つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は、２〜６つの炭素原子と１または２つのヘテロ原子とを主鎖中に有する、飽和基である（「ヘテロＣ２−６アルキル」）。別段の定めがない限りは、ヘテロアルキル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換ヘテロアルキル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルキル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は無置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。一部の実施形態においては、ヘテロアルキル基は置換へテロＣ１−１０アルキルである。
【００５６】
本明細書において用いられる場合、「アルケニル」は、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指し、２〜１０個の炭素原子と１つ以上の２重結合（例えば、１、２、３、または４つの２重結合）とを有し、３重結合を有さない。一部の実施形態においては、アルケニル基は２〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。一部の実施形態においては、アルケニル基は２〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。一部の実施形態においては、アルケニル基は２〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。一部の実施形態においては、アルケニル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。一部の実施形態においては、アルケニル基は２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。一部の実施形態においては、アルケニル基は２〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。一部の実施形態においては、アルケニル基は２〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。一部の実施形態においては、アルケニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素間２重結合は、内部（例えば、２−ブテニル）または末端（例えば、１−ブテニル）であり得る。Ｃ２−４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などを含む。Ｃ２−６アルケニル基の例は、上記のＣ２−４アルケニル基、さらにはペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などを含む。アルケニルのさらなる例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などを含む。別段の定めがない限りは、アルケニル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換アルケニル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルケニル」）。一部の実施形態においては、アルケニル基は無置換Ｃ２−１０アルケニルである。一部の実施形態においては、アルケニル基は、置換Ｃ２−１０アルケニルである。
【００５７】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルケニル」は、本明細書において定義されるアルケニル基を指し、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば１、２、３、または４つのヘテロ原子）を、主鎖中にさらに含む（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入される）、および／または、主鎖の１つ以上の末端位置に配置される。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１つの２重結合と、１、２、３、または４つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する基を指す（「ヘテロＣ２−１０アルケニル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、２〜９つの炭素原子と、少なくとも１つの２重結合と、１、２、３、または４つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−９アルケニル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、２〜８つの炭素原子と、少なくとも１つの２重結合と、１、２、３、または４つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−８アルケニル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、２〜７つの炭素原子と、少なくとも１つの２重結合と、１、２、３、または４つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−７アルケニル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、２〜６つの炭素原子と、少なくとも１つの２重結合と、１、２、または３つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、２〜５つの炭素原子と、少なくとも１つの２重結合と、１または２つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−５アルケニル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、２〜４つの炭素原子と、少なくとも１つの２重結合と、１または２つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−４アルケニル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、２〜３つの炭素原子と、少なくとも１つの２重結合と、１つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−３アルケニル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、２〜６つの炭素原子と、少なくとも１つの２重結合と、１または２つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。別段の定めがない限りは、ヘテロアルケニル基のそれぞれが、独立して、無置換であるか（「無置換ヘテロアルケニル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルケニル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、無置換へテロＣ２−１０アルケニルである。一部の実施形態においては、ヘテロアルケニル基は、置換へテロＣ２−１０アルケニルである。
【００５８】
本明細書において用いられる場合、「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子および１つ以上の三重結合（例えば、１、２、３、または４つの三重結合）、ならびに任意選択で１つ以上の二重結合（例えば、１、２、３、または４つの二重結合）を有する、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−１０アルキニル」）。１つ以上の三重結合および１つ以上の二重結合を有するアルキニル基は、「エン−イン」基とも呼ばれる。一部の実施形態においては、アルキニル基は２〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。一部の実施形態においては、アルキニル基は２〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。一部の実施形態においては、アルキニル基は２〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。一部の実施形態においては、アルキニル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。一部の実施形態においては、アルキニル基は２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。一部の実施形態においては、アルキニル基は２〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。一部の実施形態においては、アルキニル基は２〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。一部の実施形態においては、アルキニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素間３重結合は、内部（例えば２−ブチニル中）または末端（例えば１−ブチニル中）であり得る。Ｃ２−４アルキニル基の例は、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などを含むが、限定されない。Ｃ２−６アルケニル基の例は、上記Ｃ２−４アルキニル基およびペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などを含む。アルキニルのさらなる例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などを含む。別段の定めがない限りは、アルキニル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換アルキニル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキニル」）。一部の実施形態においては、アルキニル基は無置換Ｃ２−１０アルキニルである。一部の実施形態においては、アルキニル基は置換Ｃ２−１０アルキニルである。
【００５９】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルキニル」は、本明細書において定義されるアルキニル基を指し、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば１、２、３、または４つのヘテロ原子）を、主鎖中にさらに含む（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入される）、および／または、主鎖の１つ以上の末端位置に配置される。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は、２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１つの３重結合と、１、２、３、または４つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する基を指す（「ヘテロＣ２−１０アルキニル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は、２〜９つの炭素原子と、少なくとも１つの３重結合と、１、２、３、または４つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−９アルキニル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は、２〜８つの炭素原子と、少なくとも１つの３重結合と、１、２、３、または４つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−８アルキニル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は、２〜７つの炭素原子と、少なくとも１つの３重結合と、１、２、３、または４つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−７アルキニル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は、２〜６つの炭素原子と、少なくとも１つの３重結合と、１、２、または３つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は、２〜５つの炭素原子と、少なくとも１つの３重結合と、１または２つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−５アルキニル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は、２〜４つの炭素原子と、少なくとも１つの３重結合と、１または２つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−４アルキニル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は、２〜３つの炭素原子と、少なくとも１つの３重結合と、１つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−３アルキニル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は、２〜６つの炭素原子と、少なくとも１つの３重結合と、１または２つのヘテロ原子とを、主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。別段の定めがない限りは、ヘテロアルキニル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換ヘテロアルキニル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルキニル」）。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は無置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。一部の実施形態においては、ヘテロアルキニル基は置換へテロＣ２−１０アルキニルである。
【００６０】
本明細書において用いられる場合、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香族の環式炭化水素基のラジカルを指し、３〜１０個の環内炭素原子（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）と０個のヘテロ原子とを非芳香環系中に有する。一部の実施形態においては、カルボシクリル基が３〜８つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。一部の実施形態においては、カルボシクリル基が３〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。一部の実施形態においては、カルボシクリル基は３〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。一部の実施形態においては、カルボシクリル基が５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基は、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などを含むが、限定されない。例示的なＣ３−８カルボシクリル基は、上記のＣ３−６カルボシクリル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などを含むが、限定されない。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基は、上記のＣ３−８カルボシクリル基、さらにはシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などを含むが、限定されない。上記の例が示すように、一部の実施形態においては、カルボシクリル基が、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ環系を含有する。例えば２環系（「２環式カルボシクリル」）または３環系（「３環式カルボシクリル」））であり、飽和であり得、あるいは、１つ以上の炭素間２重または３重結合を含有し得る。「カルボシクリル」は、上において定義されるカルボシクリル環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がカルボシクリル環上にある環系も含む。かかる場合には、炭素数は、炭素環式の環系に含まれる炭素数を依然指定する。別段の定めがない限りは、カルボシクリル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換カルボシクリル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換カルボシクリル」）。一部の実施形態においては、カルボシクリル基は無置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。一部の実施形態においては、カルボシクリル基は置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。
【００６１】
一部の実施形態においては、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環内炭素原子を有する単環式の，飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が３〜８つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が３〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が５〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、上記のＣ５−６シクロアルキル基、さらにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３−８シクロアルキル基の例は、上記のＣ３−６シクロアルキル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。別段の定めがない限りは、シクロアルキル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換シクロアルキル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換シクロアルキル」）。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が無置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。
【００６２】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環内炭素原子と１〜４つの環内ヘテロ原子とを有する、３〜１４員の非芳香環系のラジカルを指す。各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３〜１４員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基においては、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ環系。例えば２環系（「２環式ヘテロシクリル」）または３環系（「３環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは１つ以上の炭素間２重または３重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式環系は、１つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環の中に含み得る。「ヘテロシクリル」は、上において定義されるヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合されており、結合点がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上にある環系、または、上において定義されるヘテロシクリル環が１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合されており、結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含む。かかる場合には、環員数は、ヘテロシクリル環系に含まれる環員数を依然指定する。別段の定めがない限りは、ヘテロシクリルのそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換ヘテロシクリル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロシクリル」）。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は無置換３〜１４員ヘテロシクリルである。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は置換３〜１４員ヘテロシクリルである。
【００６３】
一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は、環内炭素原子と１〜４つの環内ヘテロ原子とを有する５〜１０員非芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基が、環内炭素原子と１〜４つの環内ヘテロ原子とを有する５〜８員非芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は、環内炭素原子と１〜４つの環内ヘテロ原子とを有する５〜６員非芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態においては、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環内ヘテロ原子を有する。一部の実施形態においては、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環内ヘテロ原子を有する。一部の実施形態においては、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環内ヘテロ原子を有する。
【００６４】
１つのヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基は、アジルジニル（azirdinyl）、オキシラニル、チオレニルを含むが、限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを含むが、限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを含むが、限定されない。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、ジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルを含むが、限定されない。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含むが、限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを含むが、限定されない。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを含むが、限定されない。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、トリアジナニルを含むが、限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基は、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを含むが、限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基は、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを含むが、限定されない。例示的な２環式ヘテロシクリル基は、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルなどを含むが、限定されない。
【００６５】
本明細書において用いられる場合、「アリール」は、単環式または多環式（例えば、２環式または３環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列によって共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指し、６〜１４個の環内炭素原子と０個のヘテロ原子とが芳香環系中に与えられている（「Ｃ６−１４アリール」）。一部の実施形態においては、アリール基は６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」。例えば、フェニル）。一部の実施形態においては、アリール基は１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」。例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態においては、アリール基は１４個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」。例えば、アントラシル（anthracyl））。「アリール」は、上において定義されるアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系も含む。かかる場合には、炭素原子数は、アリール環系に含まれる炭素原子数を依然指定する。別段の定めがない限りは、アリール基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換アリール」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アリール」）。一部の実施形態においては、アリール基は無置換Ｃ６−１４アリールである。一部の実施形態においては、アリール基は置換Ｃ６−１４アリールである。
【００６６】
「アラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、本明細書において定義されるアルキル基を指し、本明細書において定義されるアリール基によって置換されており、結合点はアルキル部分にある。
【００６７】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアリール」は、５〜１４員の単環式または多環式の（例えば、２環式または３環式の）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列によって共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指し、環内炭素原子と１〜４つの環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられている。各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１４員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含有するへテロアリール基においては、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は、１つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環の中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上において定義されるヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含む。かかる場合には、環員数は、ヘテロアリール環系に含まれる環員数を依然指定する。「ヘテロアリール」は、上において定義されるヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある環系も含む。かかる場合には、環員数は、縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系に含まれる環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）は、結合点は、いずれの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５−インドリル）上でもあり得る。
【００６８】
一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は、環内炭素原子と１〜４つの環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられた５〜１０員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は、環内炭素原子と１〜４つの環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられた５〜８員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は、環内炭素原子と１〜４つの環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられた５〜６員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。一部の実施形態においては、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環内ヘテロ原子を有する。一部の実施形態においては。５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環内ヘテロ原子を有する。一部の実施形態においては、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環内ヘテロ原子を有する。別段の定めがない限りは、ヘテロアリール基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換ヘテロアリール」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアリール」）。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は無置換５〜１４員ヘテロアリールである。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００６９】
１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを含むが、限定されない。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを含むが、限定されない。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含むが、限定されない。４つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、テトラゾリルを含むが、限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、ピリジニルを含むが、限定されない。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを含むが、限定されない。３または４つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルを含むが、限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基は、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを含むが、限定されない。例示的な５，６〜２環式ヘテロアリール基は、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを含むが、限定されない。例示的な６，６〜２環式ヘテロアリール基は、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含むが、限定されない。例示的な３環式ヘテロアリール基は、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルを含むが、限定されない。
【００７０】
「ヘテロアラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、本明細書において定義されるアルキル基を指し、これは本明細書において定義されるヘテロアリール基によって置換されており、結合点はアルキル部分にある。
【００７１】
本明細書において用いられる場合、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの２重または３重結合を含む基を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和位を有する環も包含することが意図されているが、本明細書において定義される芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール部分）を含むことは意図されていない。
【００７２】
本明細書において用いられる場合、用語「飽和」は、２重または３重結合を含有しない、すなわち、専ら単結合を含有する基を指す。
【００７３】
上記から理解されるように、本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、一部の実施形態においては、任意選択で置換される。任意選択で置換は、置換または無置換であり得る基を指す（例えば、「置換」または「無置換」アルキル、「置換」または「無置換」アルケニル、「置換」または「無置換」アルキニル、「置換」または「無置換」ヘテロアルキル、「置換」または「無置換」ヘテロアルケニル、「置換」または「無置換」ヘテロアルキニル、「置換」または「無置換」カルボシクリル、「置換」または「無置換」ヘテロシクリル、「置換」または「無置換」アリール、あるいは「置換」または「無置換」ヘテロアリール基）。通常は、用語「置換」は、用語「任意選択で」が先行しているか否かにかかわらず、ある基（例えば、炭素または窒素原子）の上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基で置き換えられることを意味する。例えば、置換基は、置換によって、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによる変換を自発的に受けることがない化合物をもたらす。別段の定めがない限り、「置換」された基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有する。任意の構造中の１つよりも多い位置が置換されるときには、置換基は各位置において同一または別である。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基の任意のもの、による置換を含むと考えられる。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意および全てのかかる組み合わせを考慮する。本発明の目的のためには、ヘテロ原子、例えば窒素は、ヘテロ原子の原子価を満たし、且つ安定な部分の形成をもたらす、水素置換基および／または本明細書に記載される任意の適当な置換基を有し得る。
【００７４】
例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１４カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。
あるいは、炭素原子上にある２つのジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃと置き換えられる。
Ｒａａのそれぞれは、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択される。または、２つのＲａａ基が一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｂｂのそれぞれは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択される。または、２つのＲｂｂ基が一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換さる。
Ｒｃｃのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５−１４員ヘテロアリールから選択される。または、２つのＲｃｃ基が一緒になって、３−１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｄｄのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択される。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換される。または、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成する。
Ｒｅｅのそれぞれは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択される。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換される。
Ｒｆｆのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択される。または、２つのＲｆｆ基が一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換される。
Ｒｇｇのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールである。または、２つのジェミナルＲｇｇ置換基が一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る。Ｘ−は対イオンである。
【００７５】
本明細書において用いられる場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」は、さらに、親分子に直接結合している酸素原子が、水素以外の基によって置換されたヒドロキシル基を指す。これは、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書において定義される通りである。
【００７６】
本明細書において用いられる場合、用語「チオール」または「チオ」は、基−ＳＨを指す。用語「置換チオール」または「置換チオ」は、さらに、親分子に直接結合している硫黄原子が、水素以外の基によって置換されたチオール基を指す。これは、−ＳＲａａ、−Ｓ＝ＳＲｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、および−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａから選択される基を含み、式中、ＲａａおよびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。
【００７７】
本明細書において用いられる場合、用語「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。用語「置換アミノ」は、さらに、本明細書において定義される一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。
【００７８】
本明細書において用いられる場合、用語「一置換アミノ」は、親分子に直接結合している窒素原子が、１つの水素および水素以外の１つの基によって置換されるアミノ基を指す。これは、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りであり、式中、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは水素ではない。
【００７９】
本明細書において用いられる場合、用語「二置換アミノ」は、親分子に直接結合している窒素原子が、水素以外の２つの基によって置換されるアミノ基を指す。これらは、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。ただし、親分子に直接結合している窒素原子が、水素によって置換されない。
【００８０】
本明細書において用いられる場合、用語「三置換アミノ」または「第４級アミノ塩」または「第４級塩」は、窒素がカチオン性となるように４つの基に対して共有結合的に結合して、カチオン性の窒素原子がアニオン性の対イオンとさらに錯化した窒素原子、例えば式−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−および−Ｎ（Ｒｂｂ）２−＋Ｘ−の基を指す。式中、ＲｂｂおよびＸ−は本明細書において定義される通りである。
【００８１】
本明細書において用いられる場合、「対イオン」または「アニオン性の対イオン」は、電子的中性を保つためにカチオン性の第４級アミノ基と結合した、負荷電基である。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸など）、およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸など）を含む。
【００８２】
本明細書において用いられる場合、用語「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、および−ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指し、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義される通りである。
【００８３】
本明細書において用いられる場合、用語「スルフィニル」は基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを指し、式中、Ｒａａは本明細書において定義される通りである。
【００８４】
本明細書において用いられる場合、用語「アシル」は、親分子に直接結合している炭素がｓｐ２混成しており、酸素、窒素、または硫黄原子によって置換される基、例えば、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ）、チオエステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ）、チオアミド（−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、およびイミン（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基を指す。式中、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義される通りである。
【００８５】
本明細書において用いられる場合、用語「アジド」は式−Ｎ３の基を指す。
【００８６】
本明細書において用いられる場合、用語「シアノ」は式−ＣＮの基を指す。
【００８７】
本明細書において用いられる場合、用語「イソシアノ」は式−ＮＣの基を指す。
【００８８】
本明細書において用いられる場合、用語「ニトロ」は式−ＮＯ２の基を指す。
【００８９】
本明細書において用いられる場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００９０】
本明細書において用いられる場合、用語「オキソ」は式＝Ｏの基を指す。
【００９１】
本明細書において用いられる場合、用語「チオオキソ」は式＝Ｓの基を指す。
【００９２】
本明細書において用いられる場合、用語「イミノ」は式＝Ｎ（Ｒｂ）の基を指す。
【００９３】
本明細書において用いられる場合、用語「シリル」は基−Ｓｉ（Ｒａａ）３を指し、式中、Ｒａａは本明細書において定義される通りである。
【００９４】
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または無置換であり得、第１級、第２級、第３級、および第４級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。あるいは、窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基が一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、上において定義される通りである。
【００９５】
一部の実施形態においては、窒素原子上に存在する置換基は、アミノ保護基（本明細書においては「窒素保護基」とも呼ばれる）である。アミノ保護基は、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を含むが、これらに限定されない。式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは本明細書において定義される通りである。アミノ保護基は当分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参照によって本明細書に援用される）に詳説されているものを含む。
【００９６】
例えば、アミノ保護基、例えばアミド基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを含むが、これらに限定されない。
【００９７】
アミノ保護基、例えばカルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、メチルカルバメート、エチルカルバマンテ（ethylcarbamante）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート，シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリンル（isoborynl）カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートを含むが、これらに限定されない。
【００９８】
アミノ保護基、例えばスルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを含むが、これらに限定されない。
【００９９】
他のアミノ保護基は、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピローリン（pyroolin）−３−イル）アミン、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリル（dibenzosuberyl）アミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を含むが、これらに限定されない。
【０１００】
一部の実施形態においては、酸素原子上に存在する置換基は、ヒドロキシル保護基（本明細書においては「酸素保護基」とも呼ばれる）である。ヒドロキシル保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ρ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含むが、これらに限定されない。式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。ヒドロキシル保護基は当分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参照によって本明細書に援用される）に詳説されているものを含む。
【０１０１】
例示的なヒドロキシル保護基は、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル（dibenzosuberyl）、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシ��ル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート（pivaloate）、アダマントエート（adamantoate）、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート  アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフトチル（napththyl）カーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノスクシノアート（monosuccinoate）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトエ酸、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）、を含むが、これらに限定されない。
【０１０２】
「チオール保護基」は当分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（その全体は参照によって本明細書に援用される）に詳説されているものを含む。保護されたチオール基の例は、チオエステル、炭酸エステル、スルホン酸  アリルチオエーテル、チオエーテル、シリルチオエーテル、アルキルチオエーテル、アリールアルキルチオエーテル、およびアルキルオキシアルキルチオエーテルをさらに含むが、これらに限定されない。エステル基の例は、蟻酸エステル、酢酸エステル、プロプリオナート（proprionate）、吉草酸エステル、クロトン酸エステル、および安息香酸エステルを含む。エステル基の具体例は、蟻酸エステル、蟻酸ベンゾイルエステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタノアート、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート、ピバロエート（pivaloate）（トリメチル酢酸エステル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステルを含む。炭酸エステルの例は、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、およびｐ−ニトロベンジルカーボネートを含む。シリル基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルエーテル、および他のトリアルキルシリルエーテルを含む。アルキル基の例は、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、およびアリルエーテル、またはそれらの誘導体を含む。アリールアルキル基の例は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、２−および４−ピコリルエーテルを含む。
【０１０３】
用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基を両方含有する分子を指す。アミノ酸はα−アミノ酸およびβ−アミノ酸を含み、それらの構造は以下に説明されている。一部の実施形態においては、アミノ酸はα−アミノ酸である。一部の実施形態においては、アミノ酸は非天然アミノ酸である。一部の実施形態においては、アミノ酸は天然アミノ酸である。一部の実施形態においては、アミノ酸は非天然アミノ酸である。
【化１】
2019142886.tif 000002
【０１０４】
例示的なアミノ酸は、天然αアミノ酸、例えば、ペプチド、ｕペプチド中に見いだされる２０個の一般的な天然に生ずるα−アミノ酸のＤ−およびＬ−異性体（例えば、Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｖ。下記の表１に示されている）、非天然のα−アミノ酸（下の表２および３に示されている）、天然のβ−アミノ酸（例えば、β−アラニン）、および非天然のβ−アミノ酸を含むが、限定されない。
【０１０５】
本発明のペプチドの構築に用いられるアミノ酸は、有機合成によって調製され得る。または、他の経路、例えば、天然の供給源からの分解もしくは単離によって得られる。本発明の一部の実施形態においては、式−［ＸＡＡ］−または−［Ｇ］−は、次式を有する天然および／または非天然アミノ酸にあたる。
【化２】
2019142886.tif 000003
式中、ＲおよびＲ’は、下および本明細書において定義される適当なアミノ酸側鎖にあたり、Ｒａは、下および本明細書において定義される通りである。
【表１】
2019142886.tif 000004
【表２−１】
2019142886.tif 000005
【表２−２】
2019142886.tif 000006
【表３−１】
2019142886.tif 000007
【表３−２】
2019142886.tif 000008
【０１０６】
多くの公知の非天然アミノ酸が存在しており、それらの任意のものは本発明のペプチドに含まれ得る。例えば、S. Hunt, The Non-Protein Amino acids: In Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, edited by G. C. Barrett, Chapman and Hall, 1985参照。非天然アミノ酸の一部の例は、４−ヒドロキシプロリン、デスモシン、γ−アミノ酪酸、β−シアノアラニン、ノルバリン、４−（Ｅ）−ブテニル−４（Ｒ）−メチル−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニン、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸、１−アミノ−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、１−アミノ−シクロブタンカルボン酸、４−アミノ−シクロペンテンカルボン酸、３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸、４−ピペリジル酢酸、４−アミノ−１−メチルピロール−２−カルボン酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、２−アミノヘプタン二酸、４−（アミノメチル）安息香酸、４−アミノ安息香酸、オルト、メタ、およびパラ置換フェニルアラニン（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ハロ、−ＮＯ２、ＣＨ３によって置換される）、二置換フェニルアラニン、置換チロシン（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ハロ、−ＮＯ２、ＣＨ３によってさらに置換される）、ならびにスタチンである。さらに、本発明における使用に好適なアミノ酸は誘導体化されて、ヒドロキシル化、リン酸化、スルホン化、アシル化、およびグリコシル化されたアミノ酸残基を含み得るが、これらは一例である。
【０１０７】
用語「アミノ酸側鎖」は、アミノ酸のαまたはβ炭素に取り付けられた基を指す。「適当なアミノ酸側鎖」は、適当なアミノ酸側鎖の任意のもの（上において定義されるもの、表１〜３に示されるもの）を含むが、それらに限定されない。
【０１０８】
例えば、適当なアミノ酸側鎖は、メチル（アラニンのα−アミノ酸側鎖はメチルである）、４−ヒドロキシフェニルメチル（チロシンのα−アミノ酸側鎖は４−ヒドロキシフェニルメチルである）、およびチオメチル（システインのα−アミノ酸側鎖はチオメチルである）などを含む。「末端不飽和アミノ酸側鎖」は、末端不飽和部分、例えば、置換または無置換の２重結合（例えば、オレフィン型）または３重結合（例えば、アセチレン型）を有するアミノ酸側鎖を指し、これは、ポリペプチド鎖中の他の末端不飽和部分との架橋反応に関与する。一部の実施形態においては、「末端不飽和アミノ酸側鎖」は、末端オレフィン型のアミノ酸側鎖である。一部の実施形態においては、「末端不飽和アミノ酸側鎖」は、末端アセチレン型のアミノ酸側鎖である。一部の実施形態においては、「末端不飽和アミノ酸側鎖」の末端部分は、さらには置換されない。末端不飽和アミノ酸側鎖は、表３において説明される側鎖を含むが、これらに限定されない。
【０１０９】
「ペプチド」または「ポリペプチド」は、ペプチド（アミド）結合によって１つに連結されたアミノ酸残基のポリマーを含む。それらの用語は、本明細書において用いられる場合、任意の大きさ、構造、または機能の、蛋白質、ポリペプチド、およびペプチドを指す。通常は、ペプチドまたはポリペプチドは、少なくとも３アミノ酸の長さである。ペプチドまたはポリペプチドは、個々の蛋白質または一連の蛋白質を指し得る。本発明の蛋白質は、好ましくは、天然アミノ酸のみを含有するが、当分野において公知の非天然アミノ酸（すなわち、天然には生じないがポリペプチド鎖には組み込まれ得る化合物）および／またはアミノ酸アナログが、代わりに用いられ得る。ペプチドまたはポリペプチドに含まれるアミノ酸の１つ以上が改変され得、これは例えば、化学成分、例えば炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、コンジュゲーション用リンカーの付加、機能化、または他の改変によって行われる。ペプチドまたはポリペプチドは単分子でもあり得、または多分子複合体、例えば蛋白質であり得る。ペプチドまたはポリペプチドは、天然に生ずる蛋白質またはペプチドの単なる断片であり得る。ペプチドまたはポリペプチドは、天然に生ずるもの、組み換え、もしくは合成、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【０１１０】
本明細書において用いられる場合、「ジペプチド」は、２つの共有結合的に連結されたアミノ酸を指す。
【０１１１】
本明細書において用いられる場合、用語「塩」または「薬理上許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織と接触する使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、適当なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬理上許容される塩は、当分野において周知である。例えば、Bergeらは、薬理上許容される塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19に記載している。本発明の化合物の薬理上許容される塩は、適当な無機および有機酸ならびに塩基に由来するものを含む。薬理上許容される無毒な酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸によって、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸によって、あるいは、当分野において用いられる他の方法、例えばイオン交換を用いることによって、形成される。他の薬理上許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬理上許容される塩は、適宜、例えば本明細書において定義されるカチオン性の三置換アミノ基などの第４級塩を含む。
【０１１２】
以下の定義は、本願において用いられるより一般的な用語である。
【０１１３】
用語「対象」は、本明細書において用いられる場合、任意の動物を指す。一部の実施形態においては、対象は哺乳動物である。一部の実施形態においては、用語「対象」は、本明細書において用いられる場合、ヒト（例えば、男性、女性、または小児）を指す。
【０１１４】
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、本明細書において用いられる場合、本発明のポリペプチドまたは化合物をインプラント、吸収、嚥下、注射、または吸入することを指す。
【０１１５】
用語「治療する」または「治療すること」は、本明細書において用いられる場合、対象が被っている疾患または状態を、部分的または完全に軽減、抑制、寛解、および／または緩和させることを指す。
【０１１６】
用語「有効量」および「治療有効量」は、本明細書において用いられる場合、本明細書に記載されるステッチドまたはステープルドポリペプチドに対してコンジュゲーションされた生物活性剤の量もしくは濃度、または、本明細書に記載されるステッチドまたはステープルドポリペプチドの量もしくは濃度を指し、これは、対象に対して投与されたときに、対象が被っている状態を少なくとも部分的に治療するために有効なものである。
【０１１７】
本明細書において用いられる場合、２つの成分が互いに「コンジュゲーションされている」ときには、それらは、直接的または間接的な共有結合的または非共有結合的な相互作用によって連結されている。一部の実施形態においては、その結合は共有結合的である。他の実施形態においては、その結合は非共有結合的である。非共有結合的な相互作用は、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁性相互作用、および静電相互作用を含む。間接的な共有結合的な相互作用は、２つの成分が任意選択でリンカー基を介して共有結合的につながるときである。
【０１１８】
本明細書において用いられる場合、「生物活性剤」または「治療上活性な薬剤」は、疾患、状態、または障害の治療、予防、遅延、縮小、または寛解のための医薬として用いられる任意の物質を指し、予防的および治療的な処置を含む治療にとって有用な物質を指す。生物活性剤は、別の化合物の効果または有効性を増大させる化合物も含む。これは、例えば、別の化合物の効能を増大させるまたは有害作用を低減することによって行われる。
【０１１９】
一部の実施形態においては、生物活性剤は、抗癌剤、抗生物質、抗ウィルス剤、抗ＨＩＶ剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、麻酔薬、抗凝固薬、酵素の阻害剤、ステロイド剤、ステロイド性もしくは非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、免疫抑制剤、抗新生物剤、抗原、ワクチン、抗体、充血除去剤、鎮静剤、オピオイド、鎮痛剤、解熱剤、避妊薬、ホルモン、プロスタグランジン、プロゲステロン作用薬、抗緑内障薬、眼薬、抗コリン薬、鎮痛剤、抗うつ剤、抗精神病薬、神経毒、睡眠薬、精神安定剤、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬、抗れん縮薬、筋収縮剤、チャネル遮断剤、縮瞳薬、抗分泌薬、抗血栓薬、抗凝結薬、抗コリン薬、β−アドレナリン遮断薬、利尿剤、心血管系作用薬、血管作動薬、血管拡張薬、抗高血圧薬、血管新生剤、細胞−細胞外マトリックス相互作用の調節薬（例えば細胞増殖阻害剤および抗接着分子）、またはＤＮＡ、ＲＮＡ、蛋白質間相互作用、蛋白質−受容体間相互作用などの阻害剤／挿入剤である。
【０１２０】
例示的な生物活性剤は、有機低分子、例えば薬物化合物、ペプチド、蛋白質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核蛋白質、ムコ蛋白質、リポ蛋白質、合成ポリペプチドまたは蛋白質、蛋白質に連結された低分子、糖蛋白質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態においては、生物活性剤は細胞である。例示的な細胞は、免疫系細胞（例えば、マスト、リンパ球、プラズマ細胞、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球）、結合組織細胞（例えば、血球、赤血球、白血球、メガカロサイト（megakarocyte）、線維芽細胞、破骨細胞）、幹細胞（例えば、胚性幹細胞、成体幹細胞）、骨細胞、グリア細胞、膵臓細胞、腎細胞、神経細胞、皮膚細胞、肝細胞、筋細胞、脂肪細胞、シュワン細胞、ランゲルハンス細胞、さらにはランゲルハンス島などの（微小）組織を含む。
【０１２１】
一部の実施形態においては、生物活性剤は有機低分子である。一部の実施形態においては、有機低分子は非ペプチド性である。一部の実施形態においては、有機低分子は非オリゴマー性である。一部の実施形態においては、有機低分子は、天然生成物、または天然生成物の完全な構造に基づく部分的な構造（例えば部分構造）を有する天然生成物様の化合物である。例示的な天然生成物は、ステロイド、ペニシリン、プロスタグランジン、毒液、毒素、モルヒネ、パクリタキセル（タキソール）、モルヒネ、コカイン、ジギタリス、キニーネ、ツボクラリン、ニコチン、ムスカリン、アルテミシニン、セファロスポリン、テトラサイクリン、アミノグリコシド、リファマイシン、クロラムフェニコール、アスペルリシン、ロバスタチン、シクロスポリン、キュラシンＡ、エリュウセロビン（eleutherobin）、ディスコデルモリド、ブリオスタチン、ドロスタチン（dolostatin）、セファロスタチン、抗生物質ペプチド、エピバチジン、α−ブンガロトキシン、テトロドトキシン、テプロチド、およびクロストリジウム・ボツリナムの神経毒を含む。一部の実施形態においては、有機小分子は、食品医薬品局によって認可され、連邦規則集（ＣＦＲ）に記載されている薬物である。
【０１２２】
本明細書において用いられる場合、「標識」は、少なくとも１つの元素、同位体、または官能基を有する部分を指し、それらは当該部分に組み込まれており、標識が取り付けられた本発明のポリペプチドの検出を可能にする。標識は、直接的に（すなわち、結合によって）取り付けられ得、または、リンカー（例えば、環式もしくは非環式の、分岐もしくは非分岐の、置換もしくは無置換アルキレン、環式もしくは非環式の、分岐もしくは非分岐の、置換もしくは無置換アルケニレン、環式もしくは非環式の、分岐もしくは非分岐の、置換もしくは無置換アルキニレン、環式もしくは非環式の、分岐もしくは非分岐の、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、環式もしくは非環式の、分岐もしくは非分岐の、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、環式もしくは非環式の、分岐もしくは非分岐の、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、または置換もしくは無置換アシレン（acylene）、あるいは、リンカーを構成できるその任意の組み合わせ）によって取り付けられ得る。当然のことながら、標識は、検出されようとする本発明のポリペプチドの生物活性または特徴に干渉しない任意の位置において、本発明のポリペプチドに取り付けられ得る。
【０１２３】
通常は、標識は、次の５つの種類のいずれか１つ（または複数）に該当し得る。ａ）同位体性の部分（これは、放射性または重同位体であり得、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、６７Ｇａ、９９ｍＴｃ（Ｔｃ−９９ｍ）、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１６９Ｙｂ、および１８６Ｒｅを含むが、それらに限定されない）を含有する標識、ｂ）免疫部分（抗体または抗原であり得、酵素（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ）に結合され得る）を含有する標識、ｃ）有色、発光、燐光、または蛍光部分である標識（例えば、蛍光標識ＦＩＴＣ）、ｄ）１つ以上の光親和性部分を有する標識、およびｅ）１つ以上の公知の結合相手があるリガンド部分を有する標識（例えば、ビオチン−ストレプトアビジン、ＦＫ５０６−ＦＫＢＰなど）。上記の標識のこれらの種類の任意のものは、本明細書において定義される「診断薬」としても呼ばれ得る。
【０１２４】
一部の実施形態、例えば生体内標的の同定においては、標識は、放射性同位体、好ましくは、検出可能な粒子、例えばβ粒子を放出する同位体を含む。一部の実施形態においては、標識は、生体系における分子間相互作用の直接的な解明のための、１つ以上の光親和性部分を含む。種々の公知の光反応基が用いられ得、それらは主にジアゾ化合物、アジ化物、またはジアジリンからニトレンまたはカルベンへの光変換に頼る（Bayley, H., Photogenerated Reagents in Biochemistry and Molecular Biology (1983), Elsevier, Amsterdam参照。その全内容は参照によって本明細書に援用される）。本発明の一部の実施形態においては、用いられる光親和性標識は、ｏ−、ｍ−、およびｐ−アジドベンゾイルであり、１つ以上のハロゲン部分によって置換されている。これは、４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸を含むが、それに限定されない。
【０１２５】
一部の実施形態においては、標識は１つ以上の蛍光部分を含む。一部の実施形態においては、標識は蛍光標識ＦＩＴＣである。一部の実施形態においては、標識は、１つ以上の公知の結合相手があるリガンド部分を含む。一部の実施形態においては、標識はリガンド部分のビオチンを含む。
【０１２６】
本明細書において用いられる場合、「診断薬」はイメージング剤を指す。例示的なイメージング剤は、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＡＴ）、単一光子放射断層撮影法、ｘ線、蛍光透視、および核磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）に用いられるもの、鎮吐薬、ならびに造影剤を含むが、これらに限定されない。例示的な診断薬は、蛍光部分、発光部分、磁性部分、ガドリニウムキレート（例えば、ＤＴＰＡ、ＤＴＰＡ−ＢＭＡ、ＤＯＴＡ、およびＨＰ−ＤＯ３Ａによるガドリニウムキレート）、鉄キレート、マグネシウムキレート、マンガンキレート、銅キレート、クロムキレート、ＣＡＴおよびｘ線イメージングに有用なヨウ素系物質、ならびに放射性核種を含むが、それらに限定されない。好適な放射性核種は、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３０Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｉ、１３５Ｉ、４７Ｓｃ、７２Ａｓ、７２Ｓｅ、９０Ｙ、８８Ｙ、９７Ｒｕ、１００Ｐｄ、１０１ｍＲｈ、１１９Ｓｂ、１２８Ｂａ、１９７Ｈｇ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、１０９Ｐｄ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｃｕ、７５Ｂｒ、７７Ｂｒ、９９ｍＴｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、および１８Ｆを含むが、これらに限定されない。蛍光および発光部分は、「色素」、「標識」、または「指示薬」と一般的に呼ばれる種々の有機または無機低分子を含むが、これらに限定されない。例は、フルオレセイン、ローダミン、アクリジン色素、アレクサ色素、シアニン色素などを含むが、これらに限定されない。蛍光および発光部分は、種々の天然に生ずる蛋白質およびそれらの誘導体、例えば、遺伝子改変されたバリアントを含み得る。例えば、蛍光蛋白質は、緑色蛍光蛋白質（ＧＦＰ）、強化型ＧＦＰ、赤色、青色、黄色、シアン、およびサファイア蛍光蛋白質、リーフコーラル（reef coral）蛍光蛋白質などを含む。発光蛋白質は、ルシフェラーゼ、イクオリン、およびそれらの誘導体を含む。多数の蛍光および発光色素および蛋白質が、当分野において公知である（例えば、米国特許公開第2004/0067503号、Valeur, B., Molecular Fluorescence: Principles and Applications, John Wiley and Sons, 2002、およびHandbook of Fluorescent Probes and Research Products, Molecular Probes, 9th edition, 2002参照）。
【０１２７】
発明の一部の実施形態の詳細な説明
一態様においては、本開示は、ヘリックスのＮ末端におけるステープリングのためのプロリン誘導体を有する、安定化されたステープルドペプチドと、ステープリングのためのプロリン誘導体を用いてペプチドの安定性を増大させるための方法とを提供する。一部の実施形態においては、本開示は、増大したαヘリックス性を有するペプチドと、ペプチドのαヘリックス性を増大させるための方法とを提供する。一部の実施形態においては、本開示は、αヘリックスのＮ末端にプロリン誘導体を有するステープルドペプチドと、かかるステープルドペプチドを製造するための方法とを提供する。一部の実施形態においては、本開示は、プロリンロックドステープルドペプチドと、プロリンロックドステープルドペプチドを提供するための方法とを提供する。
【０１２８】
一態様においては、本開示は、プロリン含有ステープルまたはプロリンロックドステープルの導入によって、αヘリックスのＮ末端においてペプチドをステープリングすることによって安定化されるペプチドを提供する。意外なことに、プロリンが、ペプチドを安定化するために用いられ得ることが発見された。この発見が意外であったのは、少なくとも、プロリンはαヘリックスを遮断するアミノ酸だと一般的には考えられているからである。一部の実施形態においては、プロリンロックドステープルドペプチドはプロリンを位置ｉに含み、これが、位置ｉ＋３にある第２のアミノ酸のα炭素に対して共有結合的に連結される。αヘリックス型のペプチドは、形成されてしまえば比較的安定であるが、αヘリックス形成の開始は難しい。なぜなら、附随する立体配座の整列がエントロピー的に高くつくからである（J. Chem. Phys, 1959, 31, 526-535）。本明細書において提供される場合、ヘリックスステープル、例えばプロリンステープルまたはプロリンロックドステープルをαヘリックス型のペプチドのＮ末端に導入することは、αヘリックスの形成を助け、さらに、αヘリックスを安定化させる。αヘリックスの１巻きが形成されてしまえば、ヘリックスを遮断する配列が存在しない場合には、その下流への伝播が自発的に起こり得る。
【０１２９】
一態様においては、本開示は、ヘリックスの核を形成する能力を有する、ペプチドステープリングシステムを提供する。一部の実施形態においては、ペプチドステープリングシステムは、ステープルのＮ末端にプロリン誘導体を有するペプチドである。一部の実施形態においては、ペプチドステープリングシステムは、プロリンロックドステープルドペプチドまたは「Ｐｒｏロック」である。当然のことながら、プロリンロックによって安定化されたペプチドは、主にαヘリックス型の立体配座であるペプチドであり得る。または、ペプチドは、１つ以上のαヘリックス領域を含むより大きい蛋白質の一部であり得る。一部の実施形態においては、Ｐｒｏロックドステープルは、ペプチドのＮ末端領域に設けられる。一部の実施形態においては、Ｐｒｏロックドステープルのプロリンは、ヘリックスのＮ末端位置に設けられる。一部の実施形態においては、Ｐｒｏロックドステープルは、ペプチドの位置ｉにあるプロリンと位置ｉ＋３にある第２のアミノ酸との間の共有結合的な束縛を含む。当然のことながら、ホモプロリンおよび本明細書においてさらに記載される他の非天然の環状アミノ酸は、プロリンロック中のプロリンの代わりに用いられ得る。プロリンロックの共有結合を容易にするために、プロリンは、共有結合への反応を受けられるさらなる官能基を含む。一部の実施形態においては、官能基は２重結合である（例えばビニル基）。一部の実施形態においては、官能基は、プロリン上のα炭素に設けられる。一部の実施形態においては、官能基は、プロリン環上の任意の位置に設けられる。
【０１３０】
一部の実施形態においては、位置ｉ＋３にあるアミノ酸は、セリン、アラニン、グリシン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸である。プロリンロックの共有結合の形成を容易にするために、位置ｉ＋３にあるアミノ酸は、共有結合を形成するための反応を受けられるさらなる官能基を含み得る。一部の実施形態においては、共有結合を形成するための反応を受けられるさらなる官能基は、第２のアミノ酸のα炭素の位置に設けられる。一部の実施形態においては、共有結合を形成するための反応を受けられる基は、アミノ酸の天然側鎖の一部である。
【０１３１】
一部の実施形態においては、プロリンロックドステープルは、位置ｉにあるプロリンと位置ｉ＋３に設けられたアミノ酸との間の共有結合を含む。一部の実施形態においては、ヘリックスの核を形成する「ステープル」は、Ｎ末端のαアリルプロリン（例えば、ＰＲ３）とαメチル、αアリルグリシン（Ｓ３）との間において、ペプチド中の位置ｉおよびｉ＋３において形成される。一部の実施形態においては、ヘリックスの核を形成する「ステープル」は、（Ｒ）−Ｎ−（アセチル）−２−（２’−プロペニル）プロリン（「ＰＲ３」）または（Ｒ）−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−（２’−プロペニル）プロリンと、（Ｓ）−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−（２’−プロピレニル）アラニンとの間において、ペプチド中の位置ｉおよびｉ＋３において形成される。
【０１３２】
プロリンロックの非天然アミノ酸は、本明細書に記載されるペプチド合成技術によって、ペプチド中に導入され得る。一部の実施形態においては、プロリンロックを含むアミノ酸配列が別に合成または調製されて、当該アミノ酸配列が、安定化されるべきペプチドに対してカップリングされ得る。したがって、一部の実施形態においては、本開示は、ペプチドの安定性および／またはヘリックス性を増大させる方法を提供し、これは、当該ペプチドを、プロリンロックドステープルを含むアミノ酸配列に対してカップリングするステップを含む。
【０１３３】
共有結合を含むプロリンロックドペプチドは、本明細書に開示される方法の任意のものに従って合成され得る。一部の実施形態においては、官能基を有するプロリンと位置ｉ＋３にあるアミノ酸との間の架橋は、グラブス触媒によって形成される。一部の実施形態においては、官能基を有するプロリンと位置ｉ＋３にあるアミノ酸との間の架橋は、ルテニウムによるオレフィンメタセシスによって形成される。一部の実施形態においては、Ｐｒｏロックドステープルドペプチドは、（Ｒ）−Ｎ−（アセチル）−２−（２’−プロペニル）プロリンおよび（Ｓ）−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−（２’−プロピレニル）アラニンをそれぞれ位置ｉおよびｉ＋３のアミノ酸ビルディングブロックとして用いて合成されて、プロリンロックドステープルドペプチドの作製を可能にする。一部の実施形態においては、ペプチドはルテニウムによるオレフィンメタセシスを受けて、専らｃｉｓオレフィン型の架橋の形成をもたらす。
【０１３４】
一部の実施形態においては、本明細書において提供されるペプチドは、プロリンロックドステープルに加えて安定化要素を含む。一部の実施形態においては、ペプチドは複数のＰｒｏロックドステープルを含む。一部の実施形態においては、ペプチドは、ＰｒｏロックドステープルおよびＰｒｏロックドステープル以外のステープルを含む。Ｐｒｏロックドステープル以外のペプチドステープルは、例えば国際公開第WO2008/121767号に示されている。全体としては、αヘリックス型のペプチドの薬理学的特性は、ペプチドのαヘリックス型の立体配座を増強する炭化水素「ステープル」の使用によって、大いに改善され得るということが示されて来た（例えば、Science, 2004, 305, 1466-1470参照）。一部の実施形態においては、プロリンロックドステープルと第２のステープルとは、アミノ酸ｉ＋３において接続しているか、またはアミノ酸配列がオーバーラップする。したがって、例えば、ｉ〜ｉ＋３にあるプロリンロックドアミノステープルに加えて、あるペプチドが、位置ｉ＋３において始まる（例えばｉ＋３〜ｉ＋７の）第２のステープル、または、位置ｉ＋１もしくはｉ＋２において始まる、したがってプロリンロックドステープルと「オーバーラップ」する第２のステープルを有し得る。以前に開示されたステープルドペプチドと比較すると、本明細書に開示されるＰｒｏロックドステープルドペプチドは、架橋がαヘリックスのそのＮ末端以外の任意の位置に導入され得ないときであっても、用いられ得るという特別な利点を有する。
【０１３５】
一部の実施形態においては、プロリンロックドステープルを含むペプチドは、さらなる安定化要素を有し得る。一部の実施形態においては、ペプチドは、ヘリックスを安定化する塩橋を可能にするアミノ酸組成を有する。一部の実施形態においては、ペプチドは、共有結合的に塩橋をつなげるために改変されている。一部の実施形態においては、ペプチドは、ヘリックスの双極子を安定化する官能基を有する。
【０１３６】
一態様においては、本開示は、細胞膜を横断する改善された能力を有するペプチドを提供する。ペプチドが細胞膜を横断する増大した能力は、ペプチドが治療薬として作用する能力の増大と相関する。ペプチドは、多くの場合に、（細胞）膜を横断するのに困難を伴う。これは、ペプチド中の（例えば、ペプチド骨格中の）対になっていない水素の結合の利用可能性のためである。本開示は、Ｎ末端のアミドプロトンを水素結合相互作用によってきつく束縛することによって、ペプチド中の対になっていない水素の結合の利用可能性を最小化するための方法を提供する。本明細書に開示される場合、αヘリックスのＮ末端側にあるアミドプロトンと相互作用できる側鎖を有するアミノ酸を設けることは、望まれないアミドプロトンの利用可能性を最小化する。望まれない自由なＮ末端アミド蛋白質は「マスキング」され、それによって、他の作用物（例えば、細胞膜またはその構成要素）との何らかの望ましくない相互作用を最小化する。一部の実施形態においては、アミドプロトンと相互作用できる側鎖を有するアミノ酸は、利用可能な水素結合子を増やすために改変される。例えば、本開示は、さらなる水素結合相互作用相手を設けることによって、Ｎ末端のアミドプロトンをマスキングする増大した能力を有する改変アルギニンを提供する。
【０１３７】
一態様においては、本開示は、ペプチドの薬理学的特性を改善するための方法および組成物を提供する。一部の実施形態においては、本開示は、受動的な細胞内透過のための改善された能力を有するペプチドを提供する（例えば、受動的な細胞膜横断のための改善された能力による）。一部の実施形態においては、本開示は、ペプチドの受動的な細胞内透過を改善するための方法を提供する。一部の実施形態においては、本開示は、最小化された望まれないＮ末端のアミドＮ−Ｈプロトンの相互作用を有するペプチドを提供する。一部の実施形態においては、本開示は、最小化された望まれないアミドＮ−Ｈプロトンの相互作用を有するペプチドを作製するための方法を提供する。Ｎ−Ｈプロトンの自由に利用可能な水素結合の利用可能性を減らすことは、ペプチドが第３者（例えば、膜または膜構成要素）との間に有するであろう相互作用を最小化し、膜のより良好な横断を可能にする。一部の実施形態においては、本開示は、改善された受動的な細胞内透過と最小化されたアミドＮ−Ｈプロトンの相互作用とを有するペプチドを提供する。一部の実施形態においては、本開示は、アミドＮ−Ｈプロトンの相互作用を最小化することによって、ペプチドの受動的な細胞内透過を改善するための方法を提供する。一部の実施形態においては、改善された受動的な細胞内透過を有するペプチドは、プロリンロックドステープルペプチドである。一部の実施形態においては、改善された受動的な細胞内透過を有するペプチドは、アミドＮ−Ｈを「覆い隠す」または「マスキングする」ことによって、最小化されたアミドＮ−Ｈ結合相互作用を有する。一部の実施形態においては、最小化されたアミドＮ−Ｈ相互作用を有するペプチドは、ペプチドのＮ末端に位置するアミドＮ−Ｈの最小化された相互作用を有する。一部の実施形態においては、改善された受動的な細胞内透過を有するペプチドは、最小化されたアミドＮ−Ｈ結合相互作用を有するプロリンロックドステープルペプチドである。一部の実施形態においては、アミドＮ−Ｈの相互作用は、負荷電側鎖および／またはその側鎖上の電子供与体を有するアミノ酸を、ポリペプチドのＮ末端側に導入することによって、最小化される。一部の実施形態においては、アミドＮ−Ｈの相互作用は、負荷電側鎖および／またはその側鎖上の電子供与体を有するアミノ酸を、ポリペプチドに含まれるヘリックスのＮ末端側に導入することによって、最小化される。一部の実施形態においては、Ｎ−Ｈプロトンの相互作用の最小化を可能にするアミノ酸は、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはアスパラギンである。一部の実施形態においては、アミノ酸は、側鎖上の電子供与基の数を増やすために改変されている。一部の実施形態においては、アミノ酸は、本明細書に開示される改変アスパラギンである（「アスパラギンサロゲート」とも呼ばれる）。
【０１３８】
一態様においては、本開示は、プロリンロックドステープルによってαヘリックス形成の核を形成し、同時に、Ｎ末端のアミドプロトンを水素結合相互作用によってきつく束縛する、安定化されたペプチドを提供する。本明細書において提供される場合、アミドプロトンの束縛を有する安定化されたペプチドは、位置ｉ＋３にあるアミノ酸と共有結合的につながれるプロリンを位置ｉに有し得、且つ、位置ｉ＋１およびｉ＋２にあるアミノ酸のペプチド骨格のアミドプロトンと相互作用する改変アルギニンを位置ｉ−１に有し得る。
【０１３９】
αヘリックス安定性の促進およびΝ末端Ｎ−Ｈのマスキングは、ペプチドの生物物理学的および薬理学的特性、例えば、経口バイオアベイラビリティ、受容体に対する結合親和性、蛋白質分解的な分解に対する耐性、細胞内透過、および腎クリアランスの減速を改善する。本明細書において提供されるプロリンロックドステープルドペプチドは、αヘリックス形成の強い核形成因子である。これは、プロリンロックを有するペプチドの並外れて高いヘリックス性によって示されている。さらに、本明細書において提供されるペプチドは、Ｎ末端のアミドプロトンをマスキングすることによって、ペプチドが細胞膜を横断する能力をさらに増強する。したがって、本明細書において提供されるＰｒｏロックドステープルドペプチドは、従来「非ドラッガブルな」細胞内の治療標的を標的化する際に用いられ得る。
【０１４０】
ポリペプチドおよび前駆体
種々のステープルドおよびステッチドポリペプチドが本明細書に記載されており、それらはプロリンロックドステープルを含む。「ペプチドのステープリング」は、あるポリペプチド鎖中に存在する２つのオレフィン含有側鎖が、架橋された環を形成するための閉環メタセシス（ＲＣＭ）反応を用いて、共有結合的に連結される（例えば、「１つにステープリングされる」）という合成法から作られた用語である（αヘリックス型のペプチドのメタセシスに基づく架橋を示しているJ. Org. Chem. (2001) vol. 66, issue 16の表紙絵、Blackwell et al.; Angew Chem. Int. Ed. (1994) 37:3281参照）。しかしながら、用語「ペプチドのステープリング」は、本明細書において用いられる場合、１つ１つが「ステープリングされた（ステープルド）」ポリペプチドを提供するための、かかる反応を容易にするための任意の数の反応条件および／または触媒を用いる、２つの２重結合含有側鎖、２つの３重結合含有側鎖、または１つの２重結合含有および１つの３重結合含有側鎖（これらはポリペプチド鎖中に存在し得る）の連結を包含する。さらに、用語「ペプチドのステッチ」は、本明細書において用いられる場合、１つのポリペプチド鎖中における複数のタンデムな「ステープリング」事象を指し、「ステッチされた（ステッチド）」（すなわち多重ステープルド）ポリペプチドを提供する。
【０１４１】
本明細書において考えられるステープリングまたはステッチは、ステープルドまたはステッチドポリペプチドを提供するための、前駆体「非ステープルド」または「非ステッチド」ポリペプチドと閉環メタセシス（ＲＣＭ）触媒との接触を含む。当業者には当然のことながら、種々のＲＣＭ触媒が用いられ得る。一部の実施形態においては、ＲＣＭ触媒は、タングステン（Ｗ）、モリブデン（Ｍｏ）、またはルテニウム（Ｒｕ）触媒である。一部の実施形態においては、ＲＣＭ触媒はルテニウム触媒である。上記合成法によって使用可能な例示的なＲＣＭ触媒は、Grubbs et al., Acc. Chem. Res. 1995, 28, 446-452、米国特許第5,811,515号、Schrock et al., Organometallics (1982) 1 1645、Gallivan et al., Tetrahedron Letters (2005) 46:2577-2580、Furstner et al., J. Am. Chem. Soc. (1999) 121:9453、およびChem. Eur. J. (2001) 7:5299（それぞれの全体は参照によって本明細書に援用される）に記載されていよう。
【０１４２】
したがって、一態様においては、式（Ｐ−Ｉ）の前駆体ポリペプチド、
【化３】
2019142886.tif 000009
またはその塩もしくは立体異性体が提供され、
式中、
ＫおよびＬのそれぞれは、独立して、結合または基であり、この基は、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン（heterocyclene）、置換もしくは無置換カルボサイクレン（carbocyclene）、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１つ以上の組み合わせからなり、
Ｒａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、標識（任意選択でリンカーによって連結される）であり、
リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１つ以上の組み合わせからなる基であり、
Ｒｂは、−ＲＢ、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＢであり、
式中、
ＲＢのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基であり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香環を形成し、
Ｒｃのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Ｒｄのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、またはアミノ保護基であり、
Ｒｅのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Ｇのそれぞれは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸または次式の基である。
【化４】
2019142886.tif 000010
式中、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、またはハロであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル保護基（酸素原子に結合している場合）、またはアミノ保護基（窒素原子に結合している場合）である。あるいは、２つのＲ３基が（窒素原子に結合している場合）一緒になって、ヘテロ環式の環を形成する。
Ｒｑのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意選択で置換されるアルキル、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアミノ基、または任意選択で置換されるアシルである。
ｑ１は０、１、２、３、または４であり、
ＸＡＡのそれぞれは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり、
ｊは、独立して、１〜１０の整数であり、
ｐのそれぞれは、独立して、１または２であり、
ｖのそれぞれは、独立して、０または１であり、
ｗおよびｚのそれぞれは、独立して、０〜１００の整数であり、
ｘのそれぞれは、独立して、０、１、２、または３であり、
ｙは、独立して、１〜８の整数であり、
【数１】
2019142886.tif 000011
は、２重または３重結合にあたる。
【０１４３】
一部の実施形態においては、
【数２】
2019142886.tif 000012
は、２重結合にあたる。一部の実施形態においては、
【数３】
2019142886.tif 000013
は、３重結合にあたる。
【０１４４】
一部の実施形態においては、式（Ｐ−Ｉ）のポリペプチドは、次式、
【化５】
2019142886.tif 000014
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１４５】
一部の実施形態においては、式（Ｐ−Ｉ）のポリペプチドは、次式のいずれか１つ、
【化６】
2019142886.tif 000015
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１４６】
一部の実施形態においては、式（Ｐ−Ｉ）のポリペプチドは、次式のいずれか１つ、
【化７】
2019142886.tif 000016
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１４７】
一部の実施形態においては、式（Ｐ−Ｉ）のポリペプチドは、次式、
【化８】
2019142886.tif 000017
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１４８】
一部の実施形態においては、式（Ｐ−Ｉ）のポリペプチドは、次式のいずれか１つ、
【化９−１】
2019142886.tif 000018
【化９−２】
2019142886.tif 000019
【化９−３】
2019142886.tif 000020
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１４９】
一部の実施形態においては、式（Ｐ−Ｉ）のポリペプチドは、次式のいずれか１つ、
【化１０−１】
2019142886.tif 000021
【化１０−２】
2019142886.tif 000022
【化１０−３】
2019142886.tif 000023
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１５０】
一部の実施形態においては、式（Ｐ−Ｉ）の前駆体ポリペプチドは、閉環メタセシス触媒との接触によって、式（Ｉ）のステープルドポリペプチド、
【化１１】
2019142886.tif 000024
またはその塩もしくは立体異性体を生じ、
式中、
ＫおよびＬのそれぞれは、独立して、結合または基であり、この基は、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１つ以上の組み合わせからなり、
Ｒａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、標識（任意選択でリンカーによって連結される）であり、
このリンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１つ以上の組み合わせからなる基であり、
Ｒｂは、−ＲＢ、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＢであり、
ＲＢのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基であり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香環を形成し、
ＲＫＬのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、アジド、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Ｒｄのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、またはＲｄはアミノ保護基であり、
Ｒｅのそれぞれは、独立して、適当なアミノ酸側鎖、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Ｇのそれぞれは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸または次式の基であり、
【化１２】
2019142886.tif 000025
式中、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、またはハロである。あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル保護基（酸素原子に結合している場合）、またはアミノ保護基（窒素原子に結合している場合）である。あるいは、２つのＲ３基が（窒素原子に結合している場合）一緒になって、ヘテロ環式の環を形成する。
Ｒｑのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意選択で置換されるアルキル、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアミノ基、または任意選択で置換されるアシルである。
ｑ１は、０、１、２、３、または４であり、
ＸＡＡのそれぞれは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり、
ｊは、独立して、１〜１０の整数であり、
ｐは、独立して、１または２であり、
ｑのそれぞれは、独立して、０、１、または２であり、
ｖは、独立して、０または１であり、
ｗおよびｚのそれぞれは、独立して、０〜１００の整数であり、
ｙは、独立して、１〜８の整数であり、
【数４】
2019142886.tif 000026
は、単、２重、または３重結合にあたる。
【０１５１】
一部の実施形態においては、
【数５】
2019142886.tif 000027
は、２重結合にあたる。一部の実施形態においては、
【数６】
2019142886.tif 000028
は、３重結合にあたる。
【０１５２】
一部の実施形態においては、式（Ｉ）のポリペプチドは次式、
【化１３】
2019142886.tif 000029
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１５３】
一部の実施形態においては、式（Ｉ）のポリペプチドは次式のいずれか１つ、
【化１４】
2019142886.tif 000030
またはその塩である。
【０１５４】
一部の実施形態においては、式（Ｉ）のポリペプチドは次式のいずれか１つ、
【化１５】
2019142886.tif 000031
またはその塩である。
【０１５５】
一部の実施形態においては、式（Ｉ）のポリペプチドは、次式、
【化１６】
2019142886.tif 000032
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１５６】
一部の実施形態においては、式（Ｉ）のポリペプチドは、次式のいずれか１つ、
【化１７−１】
2019142886.tif 000033
【化１７−２】
2019142886.tif 000034
【化１７−３】
2019142886.tif 000035
またはその塩である。
【０１５７】
一部の実施形態においては、式（Ｉ）のポリペプチドは、次式のいずれか１つ、
【化１８−１】
2019142886.tif 000036
【化１８−２】
2019142886.tif 000037
【化１８−３】
2019142886.tif 000038
またはその塩である。
【０１５８】
別の態様においては、式（Ｐ−ＩＩ）の前駆体ポリペプチド、
【化１９】
2019142886.tif 000039
またはその塩もしくは立体異性体が提供される。
式中、
Ｋ、Ｌ１、Ｌ２、およびＭのそれぞれは、独立して、結合または基であり、この基は、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、および置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１つ以上の組み合わせからなる。
Ｒａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、標識（任意選択でリンカーによって連結される）である。このリンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１つ以上の組み合わせからなる基である。
Ｒｂは−ＲＢ、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＢであり、
式中、ＲＢのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基である。または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香環を形成する。
Ｒｃのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロである。
Ｒｄのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、またはＲｄはアミノ保護基であり、
Ｒｅのそれぞれは、独立して、適当なアミノ酸側鎖、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Ｇのそれぞれは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸、または次式の基である。
【化２０】
2019142886.tif 000040
式中、ｎは１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、またはハロである。あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル保護基（酸素原子に結合している場合）、またはアミノ保護基（窒素原子に結合している場合）である。あるいは、２つのＲ３基が（窒素原子に結合している場合）一緒になって、ヘテロ環式の環を形成する。
Ｒｑのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意選択で置換されるアルキル、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアミノ基、または任意選択で置換されるアシルであり、
ｑ１は０、１、２、３、または４であり、
ＸＡＡのそれぞれは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり、
ｊは、独立して、１〜１０の整数であり、
ｐは、独立して、１または２であり、
ｖは、独立して、０または１であり、
ｓは０、１、または２であり、
ｔ、ｗ、およびｚのそれぞれは、独立して、０〜１００の整数であり、
ｘのそれぞれは、独立して、０、１、２、または３であり、
ｙは、独立して、１、２、３、または４であり、
【数７】
2019142886.tif 000041
は、２重または３重結合にあたる。
【０１５９】
一部の実施形態においては、
【数８】
2019142886.tif 000042
は２重結合にあたる。一部の実施形態においては、
【数９】
2019142886.tif 000043
は３重結合にあたる。
【０１６０】
一部の実施形態においては、式（Ｐ−ＩＩ）のポリペプチドは、次式、
【化２１】
2019142886.tif 000044
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１６１】
一部の実施形態においては、式（Ｐ−ＩＩ）のポリペプチドは、次式のいずれか１つ、
【化２２】
2019142886.tif 000045
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１６２】
一部の実施形態においては、式（Ｐ−ＩＩ）のポリペプチドは、次式のいずれか１つ、
【化２３】
2019142886.tif 000046
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１６３】
一部の実施形態においては、式（Ｐ−ＩＩ）のポリペプチドは、次式、
【化２４】
2019142886.tif 000047
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１６４】
一部の実施形態においては、式（ＩＩ）のポリペプチドは、次式のいずれか１つ、
【化２５−１】
2019142886.tif 000048
【化２５−２】
2019142886.tif 000049
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１６５】
一部の実施形態においては、式（ＩＩ）のポリペプチドは、次式のいずれか１つ、
【化２６−１】
2019142886.tif 000050
【化２６−２】
2019142886.tif 000051
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１６６】
さらに、一部の実施形態においては、式（Ｐ−ＩＩ）の前駆体ポリペプチドは、閉環メタセシス（methathesis）触媒との接触によって、式（ＩＩ）のステッチドポリペプチド、
【化２７】
2019142886.tif 000052
またはその塩もしくは立体異性体を生ずる。
式中、
Ｋ、Ｍ、Ｌ１、およびＬ２のそれぞれは、独立して、結合または基であり、この基は、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１つ以上の組み合わせからなる。
Ｒａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、標識（任意選択でリンカーによって連結される）である。このリンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１つ以上の組み合わせからなる基である。
Ｒｂは−ＲＢ、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＢであり、
ＲＢのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基である。または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換もしくは無置換の５〜６員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香環を形成する。
Ｒｃのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
Ｒｄのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、またはＲｄはアミノ保護基であり、
Ｒｅのそれぞれは、独立して、適当なアミノ酸側鎖、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロである。
ＲＫＬ、ＲＬＬ、およびＲＬＭのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、アジド、シアノ、イソシアノ、ハロ、ニトロであり、
Ｇのそれぞれは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸または次式の基であり、
【化２８】
2019142886.tif 000053
式中、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、またはハロである。あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル保護基（酸素原子に結合している場合）、またはアミノ保護基（窒素原子に結合している場合）である。あるいは、２つのＲ３基が（窒素原子に結合している場合）一緒になって、ヘテロ環式の環を形成する。
Ｒｑのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意選択で置換されるアルキル、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアミノ基、または任意選択で置換されるアシルであり、
ｑ１は０、１、２、３、または４であり、
ＸＡＡのそれぞれは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり、
ｊは、独立して、１〜１０の整数であり、
ｐは、独立して、１または２であり、
ｑのそれぞれは、独立して、０、１、または２であり、
ｖは、独立して、０〜１の整数であり、
ｓは０、１、または２であり、
ｔ、ｗ、およびｚのそれぞれは、独立して、０〜１００の整数であり、
ｙは、独立して、１〜８の整数であり、
【数１０】
2019142886.tif 000054
は、単、２重、または３重結合にあたる。
【０１６７】
一部の実施形態においては、
【数１１】
2019142886.tif 000055
は、２重結合にあたる。一部の実施形態においては、
【数１２】
2019142886.tif 000056
は、３重結合にあたる。
【０１６８】
一部の実施形態においては、式（ＩＩ）のポリペプチドは、次式、
【化２９】
2019142886.tif 000057
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１６９】
一部の実施形態においては、式（ＩＩ）のポリペプチドは、次式のいずれか１つ、
【化３０】
2019142886.tif 000058
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１７０】
一部の実施形態においては、式（ＩＩ）のポリペプチドは、次式のいずれか１つ、
【化３１】
2019142886.tif 000059
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１７１】
一部の実施形態においては、式（ＩＩ）のポリペプチドは、次式、
【化３２】
2019142886.tif 000060
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１７２】
一部の実施形態においては、式（ＩＩ）のポリペプチドは、次式のいずれか１つ、
【化３３−１】
2019142886.tif 000061
【化３３−２】
2019142886.tif 000062
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１７３】
一部の実施形態においては、式（ＩＩ）のポリペプチドは、次式のいずれか１つ、
【化３４】
2019142886.tif 000063
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１７４】
さらに別の態様においては、前駆体ポリペプチドの調製に有用な化合物が提供される。それらは、式（ＩＩＩ）の化合物、
【化３５】
2019142886.tif 000064
またはその塩もしくは立体異性体を含むが、それらに限定されない。式中、
ｐは１または２であり、
Ｋは、結合または基であり、この基は、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１つ以上の組み合わせからなる。
Ｒａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、または標識（任意選択でリンカーによって連結される）である。このリンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、あるいは置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１つ以上の組み合わせからなる基である。
Ｒｂは−ＲＢ、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＢであり、式中、ＲＢのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基である。または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香環を形成する。
Ｒｃのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロであり、
ｘは０、１、２、または３であり、
【数１３】
2019142886.tif 000065
は、単、２重、または３重結合にあたる。
【０１７５】
一部の実施形態においては、
【数１４】
2019142886.tif 000066
は２重結合にあたる。一部の実施形態においては、
【数１５】
2019142886.tif 000067
は３重結合にあたる。
【０１７６】
一部の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物は、次式、
【化３６】
2019142886.tif 000068
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１７７】
一部の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物は、次式のいずれか１つ、
【化３７】
2019142886.tif 000069
またはその塩である。
【０１７８】
一部の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物は、次式のいずれか１つ、
【化３８】
2019142886.tif 000070
またはその塩である。
【０１７９】
一部の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物は、次式、
【化３９】
2019142886.tif 000071
またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１８０】
一部の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物は、次式のいずれか１つ、
【化４０】
2019142886.tif 000072
またはその塩である。
【０１８１】
一部の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物は、次式のいずれか１つ、
【化４１】
2019142886.tif 000073
またはその塩である。
【０１８２】
基Ｋ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、およびＭ
上で一般に定義された通り、Ｋ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、およびＭのそれぞれは、独立して、結合または基であり、この基は、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１つ以上の組み合わせからなる。
【０１８３】
本明細書において用いられる場合、「１つ以上の組み合わせ」からなる基の言及は、挙げられたジビニル部分の１、２、３、４つ、またはより多くの組み合わせを含む（compring）基を指す。例えば、当該基は、ヘテロアルキレンに取り付けられたアルキレンからなり得、これは、さらに任意選択で、別のアルキレンに取り付けられ得る。本明細書において用いられる場合、「少なくとも１つ」は、挙げられた部分の１、２、３、または４つを指す。
【０１８４】
一部の実施形態においては、Ｋは結合である。
【０１８５】
一部の実施形態においては、Ｋは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１つ以上の組み合わせからなる基である。
【０１８６】
一部の実施形態においては、Ｋは基であり、置換もしくは無置換アルキレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキレンを含む。例示的なアルキレン基は、無置換アルキレン基、例えばメチレン−ＣＨ２−、エチレン−（ＣＨ２）２−、ｎ−プロピレン−（ＣＨ２）３−、ｎ−ブチレン−（ＣＨ２）４−、ｎ−ペンチレン−（ＣＨ２）５−、およびｎ−ヘキシレン−（ＣＨ２）６−を含む。一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２−である。一部の実施形態においては、Ｋは−（ＣＨ２）２−である。一部の実施形態においては、Ｋは−（ＣＨ２）３−である。
【０１８７】
一部の実施形態においては、Ｋは基であり、置換もしくは無置換アルケニレンの少なくとも１つ、例えば置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルケニレン、あるいは置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニレンを含む。
【０１８８】
一部の実施形態においては、Ｋは基であり、置換もしくは無置換アルキニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキニレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニレンを含む。
【０１８９】
一部の実施形態においては、Ｋは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルキレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ１−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ１−２アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−４アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−５アルキレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキレンを含む。例示的なヘテロアルキレン基は、無置換アルキレン基、例えば−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）５−、および−Ｏ（ＣＨ２）６−を含む。一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２Ｏ−である。式中、Ｏは窒素を有するヘテロシクリルに結合されており、ＣＨ２は「
【数１６】
2019142886.tif 000074
」に結合されている。一部の実施形態においては、Ｋは−（ＣＨ２）２Ｏ−であり、式中、Ｏは窒素を有するヘテロシクリルに結合されており、ＣＨ２は「
【数１７】
2019142886.tif 000075
」に結合されている。一部の実施形態においては、Ｋは−（ＣＨ２）３Ｏ−であり、式中、Ｏは窒素を有するヘテロシクリルに結合されており、ＣＨ２は「
【数１８】
2019142886.tif 000076
」に結合されている。
【０１９０】
一部の実施形態においては、Ｋは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−４アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−５アルケニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルケニレンを含む。
【０１９１】
一部の実施形態においては、Ｋは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−４アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−５アルキニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキニレンを含む。
【０１９２】
一部の実施形態においては、Ｋは基であり、置換もしくは無置換カルボシクリレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５カルボシクリレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６カルボシクリレンを含む。
【０１９３】
一部の実施形態においては、Ｋは基であり、置換もしくは無置換ヘテロシクリレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ３−６ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５ヘテロシクリレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６ヘテロシクリレンを含む。
【０１９４】
一部の実施形態においては、Ｋは基であり、置換もしくは無置換アリーレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換フェニレンを含む。
【０１９５】
一部の実施形態においては、Ｋは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアリーレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロアリーレンを含む。
【０１９６】
一部の実施形態においてはＬは結合である。
【０１９７】
一部の実施形態においては、Ｌは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１つ以上の組み合わせからなる基である。
【０１９８】
一部の実施形態においては、Ｌは基であり、置換もしくは無置換アルキレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキレンを含む。例示的なアルキレン基は、無置換アルキレン基、例えばメチレン−ＣＨ２−、エチレン−（ＣＨ２）２−、ｎ−プロピレン−（ＣＨ２）３−、ｎ−ブチレン−（ＣＨ２）４−、ｎ−ペンチレン−（ＣＨ２）５−、およびｎ−ヘキシレン−（ＣＨ２）６−を含む。一部の実施形態においては、Ｌは−ＣＨ２−である。一部の実施形態においては、Ｌは−（ＣＨ２）２−である。一部の実施形態においては、Ｌは−（ＣＨ２）３−である。一部の実施形態においては、Ｌは−（ＣＨ２）４−である。一部の実施形態においては、Ｌは−（ＣＨ２）５−である。一部の実施形態においては、Ｌは−（ＣＨ２）６−である。
【０１９９】
一部の実施形態においては、Ｌは基であり、置換もしくは無置換アルケニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルケニレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニレンを含む。
【０２００】
一部の実施形態においては、Ｌは基であり、置換もしくは無置換アルキニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキニレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニレンを含む。
【０２０１】
一部の実施形態においては、Ｌは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルキレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ１−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ１−２アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−４アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−５アルキレン、あるいは置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキレンを含む。例示的なヘテロアルキレン基は、無置換アルキレン基、例えば−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）５−、および−Ｏ（ＣＨ２）６−を含む。
【０２０２】
一部の実施形態においては、Ｌは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−４アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−５アルケニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルケニレンを含む。
【０２０３】
一部の実施形態においては、Ｌは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−４アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−５アルキニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキニレンを含む。
【０２０４】
一部の実施形態においては、Ｌは基であり、置換もしくは無置換カルボシクリレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５カルボシクリレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６カルボシクリレンを含む。
【０２０５】
一部の実施形態においては、Ｌは基であり、置換もしくは無置換ヘテロシクリレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ３−６ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５ヘテロシクリレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６ヘテロシクリレンを含む。
【０２０６】
一部の実施形態においては、Ｌは基であり、置換もしくは無置換アリーレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換フェニレンを含む。
【０２０７】
一部の実施形態においては、Ｌは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアリーレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換５−６員ヘテロアリーレンを含む。
【０２０８】
一部の実施形態においては、Ｌ１は結合である。
【０２０９】
一部の実施形態においては、Ｌ１は基であり、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１つ以上の組み合わせからなる。
【０２１０】
一部の実施形態においては、Ｌ１は基であり、置換もしくは無置換アルキレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキレンを含む。例示的なアルキレン基は、無置換アルキレン基、例えば、メチレン−ＣＨ２−、エチレン−（ＣＨ２）２−、ｎ−プロピレン−（ＣＨ２）３−、ｎ−ブチレン−（ＣＨ２）４−、ｎ−ペンチレン−（ＣＨ２）５−、およびｎ−ヘキシレン−（ＣＨ２）６−を含む。一部の実施形態においては、Ｌ１は−ＣＨ２−である。一部の実施形態においては、Ｌ１は−（ＣＨ２）２−である。一部の実施形態においては、Ｌ１は−（ＣＨ２）３−である。一部の実施形態においては、Ｌ１は−（ＣＨ２）４−である。一部の実施形態においては、Ｌ１は−（ＣＨ２）５−である。一部の実施形態においては、Ｌ１は−（ＣＨ２）６−である。
【０２１１】
一部の実施形態においては、Ｌ１は基であり、置換もしくは無置換アルケニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルケニレン、あるいは置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニレンを含む。
【０２１２】
一部の実施形態においては、Ｌ１は基であり、置換もしくは無置換アルキニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキニレン、あるいは置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニレンを含む。
【０２１３】
一部の実施形態においては、Ｌ１は基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルキレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ１−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ１−２アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−４アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−５アルキレン、あるいは置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキレンを含む。例示的なヘテロアルキレン基は、無置換アルキレン基、例えば−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）５−、および−Ｏ（ＣＨ２）６−を含む。
【０２１４】
一部の実施形態においては、Ｌ１は基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−４アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−５アルケニレン、あるいは置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルケニレンを含む。
【０２１５】
一部の実施形態においては、Ｌ１は基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−４アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−５アルキニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキニレンを含む。
【０２１６】
一部の実施形態においては、Ｌ１は基であり、置換もしくは無置換カルボシクリレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５カルボシクリレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６カルボシクリレンを含む。
【０２１７】
一部の実施形態においては、Ｌ１は基であり、置換もしくは無置換ヘテロシクリレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ３−６ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５ヘテロシクリレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６ヘテロシクリレンを含む。
【０２１８】
一部の実施形態においては、Ｌ１は基であり、置換もしくは無置換アリーレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換フェニレンを含む。
【０２１９】
一部の実施形態においては、Ｌ１は基であり、置換もしくは無置換ヘテロアリーレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロアリーレンを含む。
【０２２０】
一部の実施形態においては、Ｌ２は結合である。
【０２２１】
一部の実施形態においては、Ｌ２は基であり、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１つ以上の組み合わせからなる。
【０２２２】
一部の実施形態においては、Ｌ２は基であり、置換もしくは無置換アルキレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキレンを含む。例示的なアルキレン基は、無置換アルキレン基、例えばメチレン−ＣＨ２−、エチレン−（ＣＨ２）２−、ｎ−プロピレン−（ＣＨ２）３−、ｎ−ブチレン−（ＣＨ２）４−、ｎ−ペンチレン−（ＣＨ２）５−、およびｎ−ヘキシレン−（ＣＨ２）６−を含む。一部の実施形態においては、Ｌ２は−ＣＨ２−である。一部の実施形態においては、Ｌ２は−（ＣＨ２）２−である。一部の実施形態においては、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−である。一部の実施形態においては、Ｌ２は−（ＣＨ２）４−である。一部の実施形態においては、Ｌ２は−（ＣＨ２）５−である。一部の実施形態においては、Ｌ２は−（ＣＨ２）６−である。
【０２２３】
一部の実施形態においては、Ｌ２は基であり、置換もしくは無置換アルケニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルケニレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニレンを含む。
【０２２４】
一部の実施形態においては、Ｌ２は基であり、置換もしくは無置換アルキニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキニレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニレンを含む。
【０２２５】
一部の実施形態においては、Ｌ２は基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルキレンの少なくとも１つ、例えば置換もしくは無置換ヘテロＣ１−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ１−２アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−４アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−５アルキレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキレンを含む。例示的なヘテロアルキレン基は、無置換アルキレン基、例えば、−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）５−、および−Ｏ（ＣＨ２）６−を含む。
【０２２６】
一部の実施形態においては、Ｌ２は基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレンの少なくとも１つ、例えば置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−４アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−５アルケニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルケニレンを含む。
【０２２７】
一部の実施形態においては、Ｌ２は基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−４アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−５アルキニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキニレンを含む。
【０２２８】
一部の実施形態においては、Ｌ２は基であり、置換もしくは無置換カルボシクリレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５カルボシクリレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６カルボシクリレンを含む。
【０２２９】
一部の実施形態においては、Ｌ２は基であり、置換もしくは無置換ヘテロシクリレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ３−６ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５ヘテロシクリレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６ヘテロシクリレンを含む。
【０２３０】
一部の実施形態においては、Ｌ２は基であり、置換もしくは無置換アリーレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換フェニレンを含む。
【０２３１】
一部の実施形態においては、Ｌ２は基であり、置換もしくは無置換ヘテロアリーレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換５〜６員ヘテロアリーレンを含む。
【０２３２】
一部の実施形態においては、Ｍは結合である。
【０２３３】
一部の実施形態においては、Ｍは基であり、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１つ以上の組み合わせからなる。
【０２３４】
一部の実施形態においては、Ｍは基であり、置換もしくは無置換アルキレンの少なくとも１つ、例えば置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキレンを含む。例示的なアルキレン基は、無置換アルキレン基、例えば、メチレン−ＣＨ２−、エチレン−（ＣＨ２）２−、ｎ−プロピレン−（ＣＨ２）３−、ｎ−ブチレン−（ＣＨ２）４−、ｎ−ペンチレン−（ＣＨ２）５−、およびｎ−ヘキシレン−（ＣＨ２）６−を含む。一部の実施形態においては、Ｍは−ＣＨ２−である。一部の実施形態においては、Ｍは−（ＣＨ２）２−である。一部の実施形態においては、Ｍは−（ＣＨ２）３−である。一部の実施形態においては、Ｍは−（ＣＨ２）４−である。一部の実施形態においては、Ｍは−（ＣＨ２）５−である。一部の実施形態においては、Ｍは−（ＣＨ２）６−である。
【０２３５】
一部の実施形態においては、Ｍは基であり、置換もしくは無置換アルケニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルケニレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニレンを含む。
【０２３６】
一部の実施形態においては、Ｍは基であり、置換もしくは無置換アルキニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキニレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニレンを含む。
【０２３７】
一部の実施形態においては、Ｍは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルキレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ１−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ１−２アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−４アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−５アルキレン、あるいは置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキレンを含む。例示的なヘテロアルキレン基は、無置換アルキレン基、例えば−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）５−、および−Ｏ（ＣＨ２）６−を含む。
【０２３８】
一部の実施形態においては、Ｍは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−４アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−５アルケニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルケニレンを含む。
【０２３９】
一部の実施形態においては、Ｍは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−４アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−５アルキニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキニレンを含む。
【０２４０】
一部の実施形態においては、Ｍは基であり、置換もしくは無置換カルボシクリレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５カルボシクリレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６カルボシクリレンを含む。
【０２４１】
一部の実施形態においては、Ｍは基であり、置換もしくは無置換ヘテロシクリレンの少なくとも１つ、例えば、置換もしくは無置換Ｃ３−６ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ３−４ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５ヘテロシクリレン、または置換もしくは無置換Ｃ５−６ヘテロシクリレンを含む。
【０２４２】
一部の実施形態においては、Ｍは基であり、置換もしくは無置換アリーレンの少なくとも１つ、例えば置換もしくは無置換フェニレンを含む。
【０２４３】
一部の実施形態においては、Ｍは基であり、置換もしくは無置換ヘテロアリーレンの少なくとも１つ、例えば置換もしくは無置換５〜６員ヘテロアリーレンを含む。
【０２４４】
基ＲａおよびＲｂ
上で一般に定義された通り、Ｒａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、アミノ保護基、標識（任意選択でリンカーによって連結される）である。このリンカーは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換カルボサイクレン、置換もしくは無置換ヘテロサイクレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、の１つ以上の組み合わせからなる基である。
【０２４５】
一部の実施形態においては、Ｒａは水素である。
【０２４６】
一部の実施形態においては、Ｒａは、置換または無置換脂肪族、すなわち、置換もしくは無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリルである。
【０２４７】
一部の実施形態においては、Ｒａは、置換もしくは無置換アルキル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキルである。例示的なＲａのＣ１−６アルキル基は、置換もしくは無置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を含むが、これらに限定されない。
【０２４８】
一部の実施形態においては、Ｒａは、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、すなわち、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、またはヘテロシクリルである。
【０２４９】
一部の実施形態においては、Ｒａは、置換もしくは無置換アリールである。
【０２５０】
一部の実施形態においては、Ｒａは、置換もしくは無置換ヘテロアリールである。
【０２５１】
一部の実施形態においては、Ｒａは、置換もしくは無置換アシル、例えば、アセチル−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【０２５２】
一部の実施形態においては、Ｒａは、樹脂である。
【０２５３】
一部の実施形態においては、Ｒａは、アミノ保護基である。
【０２５４】
一部の実施形態においては、Ｒａは、標識（任意選択でリンカーによって連結される）である。
【０２５５】
基Ｒｂ
上で一般に定義された通り、Ｒｂは−ＲＢ、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＢであり、式中、ＲＢのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、適当なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基である。または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換もしくは無置換５−６員ヘテロ環式またはヘテロ芳香環を形成する。
【０２５６】
一部の実施形態においては、Ｒｂは−ＲＢであり、例えば、Ｒｂは、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態においては、Ｒｂは、置換もしくは無置換脂肪族、例えば、置換もしくは無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、または炭素環である。
【０２５７】
一部の実施形態においては、Ｒｂは−ＯＲＢ、例えば−ＯＨである。
【０２５８】
一部の実施形態においては、Ｒｂは−Ｎ（ＲＢ）２、例えば−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３である。
【０２５９】
一部の実施形態においては、Ｒｂは−ＳＲＢ、例えば−ＳＨである。
【０２６０】
基Ｒｃおよび変数ｘ
上で一般に定義された通り、Ｒｃのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロである。ｘのそれぞれは、独立して、０、１、２、または３である。
【０２６１】
一部の実施形態においては、ｘのそれぞれは０であり、Ｒｃはしたがって存在しない。一部の実施形態においては、ｘの少なくとも１つが１であり、したがって、Ｒｃの少なくとも１つは非水素の置換基である。
【０２６２】
基ＲＫＬ、ＲＬＬ、およびＲＬＭ、ならびに変数ｑ
上で一般に定義された通り、ＲＫＬ、ＲＬＬ、およびＲＬＭのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、アジド、シアノ、イソシアノ、ハロ、ニトロであり、ｑのそれぞれは、独立して、０、１、または２である。
【０２６３】
一部の実施形態においては、ｑのそれぞれは０であり、ＲＫＬ、ＲＬＬ、およびＲＬＭはしたがって存在しない。一部の実施形態においては、ｑの少なくとも１つは１であり、したがって、ＲＫＬ、ＲＬＬ、およびＲＬＭの少なくとも１つは、非水素の置換基である。
【０２６４】
基Ｒｄ
上で一般に定義された通り、Ｒｄのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、またはアミノ保護基である。
【０２６５】
一部の実施形態においては、Ｒｄのそれぞれは、水素または置換もしくは無置換脂肪族、例えば、置換もしくは無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、または炭素環である。一部の実施形態においては、Ｒｄのそれぞれは、水素あるいは置換もしくは無置換アルキル、例えば−ＣＨ３である。
【０２６６】
基Ｒｅ
上で一般に定義された通り、Ｒｅのそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、シアノ、イソシアノ、ハロ、またはニトロである。
【０２６７】
一部の実施形態においては、Ｒｅのそれぞれは、水素、あるいは置換または無置換の脂肪族、例えば、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリルである。一部の実施形態においては、Ｒｅのそれぞれは、水素、あるいは置換または無置換、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２ＣＯＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒｅは−ＣＨ３である。
【０２６８】
基Ｇおよび変数ｖ
上で一般に定義された通り、Ｇのそれぞれは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸、または次式の基であり、
【化４２】
2019142886.tif 000077
式中、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換ヒドロキシル、置換もしくは無置換チオール、置換もしくは無置換アミノ、またはハロである。あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換脂肪族、置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル保護基（酸素原子に結合している場合）、またはアミノ保護基（窒素原子に結合している場合）である。あるいは、２つのＲ３基が（窒素原子に結合している場合）一緒になって、ヘテロ環式の環を形成する。
Ｒｑのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意選択で置換されるアルキル、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアミノ基、または任意選択で置換されるアシルである。
ｑ１は０、１、２、３、または４であり、
ｖのそれぞれは、独立して、０または１である。
【０２６９】
一部の実施形態においては、ｖは０であり、Ｇは、この場合には存在しない。
【０２７０】
しかしながら、一部の実施形態においてはｖは１である。
【０２７１】
一部の実施形態においては、Ｇは、独立して、セリン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸である。一部の実施形態においては、Ｇはセリンである。一部の実施形態においては、Ｇはアルギニンである。一部の実施形態においては、Ｇはアスパラギン酸である。一部の実施形態においては、Ｇはグルタミン酸である。
【０２７２】
一部の実施形態においては、Ｇは次式の基である。
【化４３】
2019142886.tif 000078
【０２７３】
一部の実施形態においては、Ｇは次式の基である。
【化４４】
2019142886.tif 000079
【０２７４】
一部の実施形態においては、Ｇは次式の基である。
【化４５】
2019142886.tif 000080
【０２７５】
一部の実施形態においては、、Ｇは次式の基である。
【化４６】
2019142886.tif 000081
【０２７６】
一部の実施形態においては、Ｇは次式の基である。
【化４７】
2019142886.tif 000082
【０２７７】
一部の実施形態においては、Ｇは次式の基である。
【化４８】
2019142886.tif 000083
【０２７８】
一部の実施形態においては、Ｇは次式の基である。
【化４９】
2019142886.tif 000084
【０２７９】
一部の実施形態においては、Ｇは次式の基である。
【化５０】
2019142886.tif 000085
【０２８０】
一部の実施形態においては、ｎは１である。一部の実施形態においては、ｎは２である。一部の実施形態においては、ｎは３である。
【０２８１】
一部の実施形態においては、Ｒ１の少なくとも１つは水素である。
【０２８２】
一部の実施形態においては、Ｒ１の少なくとも１つは置換もしくは無置換脂肪族、例えば、置換もしくは無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリルである。一部の実施形態においては、Ｒ１の少なくとも１つは置換もしくは無置換アルキル、例えば−ＣＨ３である。
【０２８３】
一部の実施形態においてはＲ２の少なくとも１つは水素である。
【０２８４】
一部の実施形態においては、Ｒ２の少なくとも１つは置換もしくは無置換脂肪族、例えば、置換もしくは無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリルである。一部の実施形態においては、Ｒ２の少なくとも１つは置換もしくは無置換アルキル、例えば−ＣＨ３である。
【０２８５】
一部の実施形態においては、Ｒ１の少なくとも１つは水素であり、Ｒ２の少なくとも１つは水素である。
【０２８６】
一部の実施形態においては、Ｒ１の少なくとも１つは水素であり、Ｒ２の少なくとも１つは置換もしくは無置換アルキル、例えば−ＣＨ３である。
【０２８７】
一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは置換もしくは無置換アルキル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキルである。例示的なＣ１−６アルキル基は、置換もしくは無置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を含むが、これらに限定されない。
【０２８８】
一部の実施形態においては、Ｒ３の少なくとも１つは、水素あるいは置換もしくは無置換脂肪族、例えば、置換もしくは無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリルである。一部の実施形態においては、Ｒ３の少なくとも１つは、置換もしくは無置換アルキル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキルである。例示的なＣ１−６アルキル基は、置換もしくは無置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を含むが、これらに限定されない。
【０２８９】
一部の実施形態においては、Ｒ３の２つが同一の窒素原子に結合するときに、一緒になって、ヘテロ環式の環を形成する。
【０２９０】
一部の実施形態においては、Ｒ４は、水素あるいは置換もしくは無置換脂肪族、例えば、置換もしくは無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリルである。一部の実施形態においては、Ｒ４は、置換もしくは無置換アルキル、例えば、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキル、あるいは置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキルである。例示的なＣ１−６アルキル基は、置換もしくは無置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を含むが、これらに限定されない。
【０２９１】
一部の実施形態においては、ｑ１は０である。一部の実施形態においては、ｑ１は１である。一部の実施形態においては、ｑ１は２である。一部の実施形態においては、ｑ１は３である。一部の実施形態においては、ｑ１は４である。
【０２９２】
一部の実施形態においては、Ｒｑは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、または任意選択で置換されるアルキルである。
【０２９３】
一部の実施形態においては、
【化５１】
2019142886.tif 000086
は、式（Ｐ−Ｉ）、（Ｉ）、（Ｐ−ＩＩ）、および（ＩＩ）において、次式の１つである。
【化５２】
2019142886.tif 000087
【０２９４】
基ＸＡＡならびに変数ｊ、ｙ、ｐ、ｗ、ｚ、ｓ、およびｔ
上で一般に定義された通り、ＸＡＡのそれぞれは、独立して、天然または非天然アミノ酸である。種々の天然および非天然アミノ酸は、一般に本明細書に記載され、ペプチド結合によってつながったα−およびβ−アミノ酸部分を包含する。
【０２９５】
上で一般に定義された通り、ｔ、ｗ、およびｚのそれぞれは、独立して、０〜１００の整数である。
【０２９６】
一部の実施形態においては、ｚは１〜１０の整数である。一部の実施形態においては、ｚは２〜１０の整数である。一部の実施形態においては、ｚは１である。一部の実施形態においては、ｚは２である。一部の実施形態においては、ｚは３である。一部の実施形態においては、ｚは４である。一部の実施形態においては、ｚは５である。一部の実施形態においては、ｚは６である。一部の実施形態においては、ｚは７である。一部の実施形態においては、ｚは９である。一部の実施形態においては、ｚは１０である。
【０２９７】
一部の実施形態においては、ｗは０、１、または２であり、ｚは０〜１００の整数である。一部の実施形態においては、ｗは０、１、または２であり、ｚは０〜７５の整数である。一部の実施形態においては、ｗは０、１、または２であり、ｚは０〜５０の整数である。一部の実施形態においては、ｗは０、１、または２であり、ｚは０〜２５の整数である。一部の実施形態においては、ｗは０、１、または２であり、ｚは０〜１０の整数である。一部の実施形態においては、ｗは０、１、または２であり、ｚは０〜５の整数である。
【０２９８】
一部の実施形態においては、ｗは０である。
【０２９９】
一部の実施形態においては、ｗは０、１、または２であり、ｔは０〜１００の整数である。一部の実施形態においては、ｗは０、１、または２であり、ｔは０〜７５の整数である。一部の実施形態においては、ｗは０、１、または２であり、ｔは０〜５０の整数である。一部の実施形態においては、ｗは０、１、または２であり、ｔは０〜２５の整数である。一部の実施形態においては、ｗは０、１、または２であり、ｔは０〜１０の整数である。一部の実施形態においては、ｗは０、１、または２であり、ｔは０〜５の整数である。
【０３００】
上で一般に定義された通り、ｙは、独立して、１〜８の整数である。一部の実施形態においては、ｙは、独立して、１〜７の整数である。一部の実施形態においては、ｙは、独立して、１〜６の整数である。一部の実施形態においては、ｙは、独立して、１〜５の整数である。一部の実施形態においては、ｙは、独立して、１、２、３、または４である。一部の実施形態においては、ｙは１である。一部の実施形態においては、ｙは２である。一部の実施形態においては、ｙは３である。一部の実施形態においては、ｙは４である。一部の実施形態においては、ｙは５である。一部の実施形態においては、ｙは６である。一部の実施形態においては、ｙは７である。一部の実施形態においては、ｙは８である。
【０３０１】
上で一般に定義された通り、ｊは、独立して、１〜１０の整数である。例えば、ｊは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。一部の実施形態においては、ｊは１である。一部の実施形態においては、ｊは２である。
【０３０２】
上で一般に定義された通り、ｐのそれぞれは、独立して、１または２である。一部の実施形態においては、ｐは１である。一部の実施形態においては、ｐは２である。
【０３０３】
一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは１である。一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは２である。
【０３０４】
一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは１であり、ｙは１である。一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは１であり、ｙは２である。一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは１であり、ｙは３である。一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは１であり、ｙは４である。
【０３０５】
一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは２であり、ｙは１である。一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは２であり、ｙは２である。一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは２であり、ｙは３である。一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは２であり、ｙは４である。
【０３０６】
上で一般に定義された通り、ｓは０、１、または２である。一部の実施形態においては、ｓは０である。一部の実施形態においては、ｓは１である。一部の実施形態においては、ｓは２である。
【０３０７】
一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０または１である。一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは２であり、ｓは０または１である。
【０３０８】
一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０または１であり、ｙは１である。一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０または１であり、ｙは２である。一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０または１であり、ｙは３である。一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０または１であり、ｙは４である。
【０３０９】
一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは２であり、ｓは０または１であり、ｙは１である。一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは２であり、ｓは０または１であり、ｙは２である。一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは２であり、ｓは０または１であり、ｙは３である。一部の実施形態においては、ｊは１であり、ｐは２であり、ｓは０または１であり、ｙは４である。
【０３１０】
変数ｙおよびｚは、式（Ｐ−Ｉ）、（Ｐ−ＩＩ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）のポリペプチド中に設けられた末端不飽和アミノ酸側鎖を含有するアミノ酸間に、変数［ＸＡＡ］によって定められるアミノ酸がどれくらい存在しているかを示す。例えば、ｓが０である式（Ｐ−ＩＩ）のポリペプチドについて下で示されているように、ｉはα，α二置換（末端不飽和アミノ酸側鎖）アミノ酸の１つの位置を表す。変数ｙは、ｉのＮ末端側にある末端不飽和側鎖を含有するアミノ酸の位置、例えば位置ｉ−３、ｉ−４、ｉ−６、およびｉ−７に関する情報を提供する。ｚは、ｉのＣ末端側にある末端不飽和側鎖を含有するアミノ酸の位置、例えば位置ｉ＋３、ｉ＋４、ｉ＋６、およびｉ＋７に関する情報を提供する。表４は、ｉのそれらの具体的な位置を、式（Ｐ−ＩＩ−ａ）の変数ｙおよびｚに対して関連づけている。
【化５３】
2019142886.tif 000088
【表４】
2019142886.tif 000089
【０３１１】
一部の実施形態においては、ｙおよびｚのそれぞれは、独立して２、３、５、または６である。
【０３１２】
一部の実施形態においては、ｙおよびｚは両方２である。一部の実施形態においては、ｙおよびｚは両方３である。一部の実施形態においては、ｙおよびｚは両方５である。一部の実施形態においては、ｙおよびｚは両方６である。
【０３１３】
一部の実施形態においては、ｙは２であり、ｚは３である。一部の実施形態においては、ｙは２であり、ｚは５である。一部の実施形態においては、ｙは２であり、ｚは６である。
【０３１４】
一部の実施形態においては、ｙは３であり、ｚは２である。一部の実施形態においては、ｙは３であり、ｚは５である。一部の実施形態においては、ｙは３であり、ｚは６である。
【０３１５】
一部の実施形態においては、ｙは５であり、ｚは２である。一部の実施形態においては、ｙは５であり、ｚは３である。一部の実施形態においては、ｙは５であり、ｚは６である。
【０３１６】
一部の実施形態においては、ｙは６であり、ｚは２である。一部の実施形態においては、ｙは６であり、ｚは３である。一部の実施形態においては、ｙは６であり、ｚは５である。
【０３１７】
さらなる実施形態
上記実施形態の種々の組み合わせが、本明細書においては考えられる。
【０３１８】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ２ＯＨであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、
【数１９】
2019142886.tif 000090
は２重結合にあたる。
【０３１９】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは、独立して、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ２ＯＨであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、
【数２０】
2019142886.tif 000091
は２重結合にあたる。
【０３２０】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ２ＯＨであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、
【数２１】
2019142886.tif 000092
は２重結合にあたる。
【０３２１】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、
【数２２】
2019142886.tif 000093
は２重結合にあたる。
【０３２２】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、
【数２３】
2019142886.tif 000094
は２重結合にあたる。
【０３２３】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、
【数２４】
2019142886.tif 000095
は２重結合にあたる。式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｌは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、
【数２５】
2019142886.tif 000096
は２重結合にあたる。式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｌは−（ＣＨ２）３−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、
【数２６】
2019142886.tif 000097
は２重結合にあたる。
【０３２４】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは３であり、
【数２７】
2019142886.tif 000098
は２重結合にあたる。式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｌは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは３であり、
【数２８】
2019142886.tif 000099
は２重結合にあたる。式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｌは−（ＣＨ２）３−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは３であり、
【数２９】
2019142886.tif 000100
は２重結合にあたる。
【０３２５】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは５であり、
【数３０】
2019142886.tif 000101
は２重結合にあたる。式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｌは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは５であり、
【数３１】
2019142886.tif 000102
は２重結合にあたる。式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｌは−（ＣＨ２）３−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは５であり、
【数３２】
2019142886.tif 000103
は２重結合にあたる。
【０３２６】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは６であり、
【数３３】
2019142886.tif 000104
は２重結合にあたる。式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｌは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは６であり、
【数３４】
2019142886.tif 000105
は２重結合にあたる。式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｌは−（ＣＨ２）３−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは６であり、
【数３５】
2019142886.tif 000106
は２重結合にあたる。
【０３２７】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２Ｏ−であり、式中、Ｏは窒素を有するヘテロシクリルに結合されており、ＣＨ２は「
【数３６】
2019142886.tif 000107
」に結合されている。Ｌは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、
【数３７】
2019142886.tif 000108
は２重結合にあたる。式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２Ｏ−であり、式中、Ｏは窒素を有するヘテロシクリルに結合されており、ＣＨ２は「
【数３８】
2019142886.tif 000109
」に結合されている。Ｌは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、
【数３９】
2019142886.tif 000110
は２重結合にあたる。式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２Ｏ−であり、式中、Ｏは窒素を有するヘテロシクリルに結合されており、ＣＨ２は「
【数４０】
2019142886.tif 000111
」に結合されている。Ｌは−（ＣＨ２）３−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、
【数４１】
2019142886.tif 000112
は２重結合にあたる。
【０３２８】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２Ｏ−であり、式中、Ｏは窒素を有するヘテロシクリルに結合されており、ＣＨ２は「
【数４２】
2019142886.tif 000113
」に結合されている。Ｌは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは３であり、
【数４３】
2019142886.tif 000114
は２重結合にあたる。式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２Ｏ−であり、式中、Ｏは窒素を有するヘテロシクリルに結合されており、ＣＨ２は「
【数４４】
2019142886.tif 000115
」に結合されている。Ｌは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは３であり、
【数４５】
2019142886.tif 000116
は２重結合にあたる。式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２Ｏ−であり、式中、Ｏは窒素を有するヘテロシクリルに結合されており、ＣＨ２は「
【数４６】
2019142886.tif 000117
」に結合されている。Ｌは−（ＣＨ２）３−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは３であり、
【数４７】
2019142886.tif 000118
は２重結合にあたる。
【０３２９】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２Ｏ−であり、式中、Ｏは窒素を有するヘテロシクリルに結合されており、ＣＨ２は「
【数４８】
2019142886.tif 000119
」に結合されている。Ｌは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは５であり、
【数４９】
2019142886.tif 000120
は２重結合にあたる。式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２Ｏ−であり、式中、Ｏは窒素を有するヘテロシクリルに結合されており、ＣＨ２は「
【数５０】
2019142886.tif 000121
」に結合されている。Ｌは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは５であり、
【数５１】
2019142886.tif 000122
は２重結合にあたる。式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２Ｏ−であり、式中のＯは窒素を有するヘテロシクリルに結合されており、ＣＨ２は「
【数５２】
2019142886.tif 000123
」に結合されている。Ｌは−（ＣＨ２）３−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは５であり、
【数５３】
2019142886.tif 000124
は２重結合にあたる。
【０３３０】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２Ｏ−であり、式中、Ｏは窒素を有するヘテロシクリルに結合されており、ＣＨ２は「
【数５４】
2019142886.tif 000125
」に結合されている。Ｌは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは６であり、
【数５５】
2019142886.tif 000126
は２重結合にあたる。式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２Ｏ−であり、式中、Ｏは窒素を有するヘテロシクリルに結合されており、ＣＨ２は「
【数５６】
2019142886.tif 000127
」に結合されている。Ｌは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは６であり、
【数５７】
2019142886.tif 000128
は２重結合にあたる。式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２Ｏ−であり、式中、Ｏは窒素を有するヘテロシクリルに結合されており、ＣＨ２は「
【数５８】
2019142886.tif 000129
」に結合されている。Ｌは−（ＣＨ２）３−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは６であり、
【数５９】
2019142886.tif 000130
は２重結合にあたる。
【０３３１】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３ＣＯＯＨであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、
【数６０】
2019142886.tif 000131
は２重結合にあたる。
【０３３２】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、
【数６１】
2019142886.tif 000132
は２重結合にあたる。
【０３３３】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ２ＯＨであり、ｊは１であり、ｐは２であり、ｘは０であり、ｖは０であり、ｙは２であり、
【数６２】
2019142886.tif 000133
は２重結合にあたる。
【０３３４】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ２ＯＨであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは０であり、ｘは２であり、ｙは２であり、
【数６３】
2019142886.tif 000134
は２重結合にあたる。
【０３３５】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ２ＯＨであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは１であり、ｘは０であり、ｙは２であり、［Ｇ］はセリンであり、
【数６４】
2019142886.tif 000135
は２重結合にあたる。
【０３３６】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ２ＯＨであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは１であり、ｘは０であり、ｙは２であり、［Ｇ］はトレオニンであり、
【数６５】
2019142886.tif 000136
は２重結合にあたる。
【０３３７】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ２ＯＨであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは１であり、ｘは０であり、ｙは２であり、［Ｇ］はアスパラギン酸であり、
【数６６】
2019142886.tif 000137
は２重結合にあたる。
【０３３８】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ２ＯＨであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは１であり、ｘは０であり、ｙは２であり、［Ｇ］はグルタミン酸であり、
【数６７】
2019142886.tif 000138
は２重結合にあたる。
【０３３９】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ２ＯＨであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは１であり、ｘは０であり、ｙは２であり、［Ｇ］はアスパラギンであり、
【数６８】
2019142886.tif 000139
は２重結合にあたる。
【０３４０】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ２ＯＨであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｖは１であり、ｘは０であり、ｙは２であり、［Ｇ］は、
【化５４】
2019142886.tif 000140
であり、
【数６９】
2019142886.tif 000141
は２重結合にあたる。
【０３４１】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ２ＯＨであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｑは０であり、ｖは０であり、ｙは２であり、
【数７０】
2019142886.tif 000142
は２重結合にあたる。
【０３４２】
例えば、式（Ｐ−Ｉ）および（Ｉ）の一部の実施形態においては、ＫおよびＬは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ２ＯＨであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｑは０であり、ｖは１であり、ｙは２であり、［Ｇ］は、
【化５５】
2019142886.tif 000143
であり、
【数７１】
2019142886.tif 000144
は２重結合にあたる。
【０３４３】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数７２】
2019142886.tif 000145
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｍは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数７３】
2019142886.tif 000146
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｍは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数７４】
2019142886.tif 000147
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｍは−（ＣＨ２）３−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数７５】
2019142886.tif 000148
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｍは−（ＣＨ２）４−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数７６】
2019142886.tif 000149
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｍは−（ＣＨ２）５−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数７７】
2019142886.tif 000150
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｍは−（ＣＨ２）６−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数７８】
2019142886.tif 000151
は２重結合にあたる。
【０３４４】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは３であり、
【数７９】
2019142886.tif 000152
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｍは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは３であり、
【数８０】
2019142886.tif 000153
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）−であり、Ｍは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは３であり、
【数８１】
2019142886.tif 000154
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｍは−（ＣＨ２）３−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは３であり、
【数８２】
2019142886.tif 000155
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｍは−（ＣＨ２）４−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは３であり、
【数８３】
2019142886.tif 000156
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｍは−（ＣＨ２）５−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは３であり、
【数８４】
2019142886.tif 000157
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｍは−（ＣＨ２）６−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは３であり、
【数８５】
2019142886.tif 000158
は２重結合にあたる。
【０３４５】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは６であり、
【数８６】
2019142886.tif 000159
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｍは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは６であり、
【数８７】
2019142886.tif 000160
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｍは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは６であり、
【数８８】
2019142886.tif 000161
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｍは−（ＣＨ２）３−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは６であり、
【数８９】
2019142886.tif 000162
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｍは−（ＣＨ２）４−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数９０】
2019142886.tif 000163
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｍは−（ＣＨ２）５−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは６であり、
【数９１】
2019142886.tif 000164
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｍは−（ＣＨ２）６−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは６であり、
【数９２】
2019142886.tif 000165
は２重結合にあたる。
【０３４６】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、Ｋ、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数９３】
2019142886.tif 000166
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｍは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数９４】
2019142886.tif 000167
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｍは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数９５】
2019142886.tif 000168
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｍは−（ＣＨ２）３−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数９６】
2019142886.tif 000169
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｍは−（ＣＨ２）４−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数９７】
2019142886.tif 000170
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｍは−（ＣＨ２）５−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数９８】
2019142886.tif 000171
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｍは−（ＣＨ２）６−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数９９】
2019142886.tif 000172
は２重結合にあたる。
【０３４７】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、Ｋ、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは３であり、
【数１００】
2019142886.tif 000173
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｍは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは３であり、
【数１０１】
2019142886.tif 000174
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｍは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは３であり、
【数１０２】
2019142886.tif 000175
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｍは−（ＣＨ２）３−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは３であり、
【数１０３】
2019142886.tif 000176
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｍは−（ＣＨ２）４−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは３であり、
【数１０４】
2019142886.tif 000177
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｍは−（ＣＨ２）５−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは３であり、
【数１０５】
2019142886.tif 000178
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｍは−（ＣＨ２）６−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは３であり、
【数１０６】
2019142886.tif 000179
は２重結合にあたる。
【０３４８】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、Ｋ、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは６であり、
【数１０７】
2019142886.tif 000180
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｍは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは６であり、
【数１０８】
2019142886.tif 000181
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｍは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは６であり、
【数１０９】
2019142886.tif 000182
は２重結合にあたる。（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｍは−（ＣＨ２）３−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは６であり、
【数１１０】
2019142886.tif 000183
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｍは−（ＣＨ２）４−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数１１１】
2019142886.tif 000184
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｍは−（ＣＨ２）５−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは６であり、
【数１１２】
2019142886.tif 000185
は２重結合にあたる。式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−であり、Ｋは−ＣＨ２−であり、Ｍは−（ＣＨ２）６−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは６であり、
【数１１３】
2019142886.tif 000186
は２重結合にあたる。
【０３４９】
例えば、（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数１１４】
2019142886.tif 000187
は２重結合にあたる。
【０３５０】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数１１５】
2019142886.tif 000188
は２重結合にあたる。
【０３５１】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数１１６】
2019142886.tif 000189
は２重結合にあたる。
【０３５２】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−ＣＨ２ＣＨ３であり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数１１７】
2019142886.tif 000190
は２重結合にあたる。
【０３５３】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは２であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数１１８】
2019142886.tif 000191
は２重結合にあたる。
【０３５４】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは１であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数１１９】
2019142886.tif 000192
は２重結合にあたる。
【０３５５】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは２であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数１２０】
2019142886.tif 000193
は２重結合にあたる。
【０３５６】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは３であり、
【数１２１】
2019142886.tif 000194
は２重結合にあたる．
【０３５７】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは４であり、
【数１２２】
2019142886.tif 000195
は２重結合にあたる。
【０３５８】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは５であり、
【数１２３】
2019142886.tif 000196
は２重結合にあたる。
【０３５９】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは１であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、［Ｇ］はセリンであり、
【数１２４】
2019142886.tif 000197
は２重結合にあたる。
【０３６０】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは１であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、［Ｇ］はトレオニンであり、
【数１２５】
2019142886.tif 000198
は２重結合にあたる。
【０３６１】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは１であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、［Ｇ］はアスパラギン酸であり、
【数１２６】
2019142886.tif 000199
は２重結合にあたる。
【０３６２】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは１であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、［Ｇ］はグルタミン酸であり、
【数１２７】
2019142886.tif 000200
は２重結合にあたる。
【０３６３】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは１であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、［Ｇ］はアスパラギンであり、
【数１２８】
2019142886.tif 000201
は２重結合にあたる。
【０３６４】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｓは０であり、ｖは１であり、ｘは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、［Ｇ］は、
【化５６】
2019142886.tif 000202
であり、
【数１２９】
2019142886.tif 000203
は２重結合にあたる。
【０３６５】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｑは０であり、ｓは０であり、ｖは０であり、ｙは２であり、ｚは２であり、
【数１３０】
2019142886.tif 000204
は２重結合にあたる。
【０３６６】
例えば、式（Ｐ−ＩＩ）および（ＩＩ）の一部の実施形態においては、Ｌ１、Ｌ２、およびＭは−ＣＨ２−であり、Ｒｄは−Ｈであり、Ｒｅは−Ｈであり、ｊは１であり、ｐは１であり、ｑは０であり、ｓは０であり、ｖは１であり、ｙは２であり、ｚは２であり、［Ｇ］は、
【化５７】
2019142886.tif 000205
であり、
【数１３１】
2019142886.tif 000206
は２重結合にあたる。
【０３６７】
上記実施形態の任意の１つにおいて、［Ｇ］が式
【化５８】
2019142886.tif 000207
である場合には、一部の実施形態においては、ｗは０であり、Ｒａは−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０３６８】
上記実施形態の任意の１つにおいて、［Ｇ］が次式のいずれか１つの基である場合には、
【化５９】
2019142886.tif 000208
【０３６９】
上記実施形態の任意の１つにおいて、
【化６０】
2019142886.tif 000209
が、次式のいずれか１つである場合には、
【化６１】
2019142886.tif 000210
【０３７０】
使用の方法
本開示は、疾患、障害、または状態を治療する方法を提供する。これは、疾患、障害、または状態を有するまたはそれらに対する感受性を有すると診断された対象に対して、本明細書に記載されるステッチドもしくはステープルドポリペプチド、またはその薬理上許容される塩もしくは立体異性体の治療有効量を、投与することを含む。本明細書に記載されるステッチドまたはステープルドポリペプチドの投与によって治療され得る例示的な疾患、障害、または状態は、増殖性、神経系、免疫系、内分泌系、心血管系、血液系、および炎症性疾患、障害、または状態、ならびに尚早なまたは望まれない細胞死を特徴とする状態を含む。
【０３７１】
本明細書において用いられる場合、増殖性疾患、状態、または障害は、癌、造血器新形成性疾患、増殖性乳腺疾患、肺の増殖性障害、結腸の増殖性障害、肝臓の増殖性障害、および卵巣の増殖性障害を含むが、それらに限定されない。
【０３７２】
本明細書に開示される方法によって治療可能な癌の例は、癌腫、肉腫もしくは転移性疾患、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、線維肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胃癌、食道癌、直腸癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、頭部および頸部の癌、皮膚癌、脳の癌、扁平上皮癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、ヘパトーマ、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性腫瘍、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起細胞腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、またはカポジ肉腫を含む。
【０３７３】
上記の方法によって治療可能な造血器新形成性疾患の例は、造血器起源、例えば、骨髄、リンパ球、もしくは赤血球系、またはその前駆体細胞に起因する過形成性／新生物性細胞が関与する疾患を含む。一部の実施形態においては、疾患は、あまり分化していない急性白血病、例えば、赤芽球性白血病および急性巨核芽球性白血病に起因する。さらなる例示的な骨髄障害は、急性前骨髄性白血病（ＡＰＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含むが、これらに限定されない（Vaickus, L. (1991) Crit Rev. in Oncol./Hemotol. 11:267-97に概説されている）。リンパ系の悪性腫瘍は、Ｂ系ＡＬＬおよびＴ系ＡＬＬを含む急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、有毛細胞性白血病（ＨＬＬ）、およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）を含むが、これらに限定されない。悪性リンパ腫のさらなる種類は、非ホジキンリンパ腫およびその亜型、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＦ）、ホジキン病、およびリード・シュテルンベルク病を含むが、これらに限定されない。
【０３７４】
本明細書に開示される方法によって治療可能な増殖性乳腺疾患の例は、上皮過形成、硬化性腺症、および小導管（small duct）乳頭腫、腫瘍（例えば、間質腫瘍（例えば、乳腺線維腺腫、葉状腫瘍、および肉腫）および上皮性腫瘍（例えば大導管（large duct）乳頭腫）、乳腺の癌種（インサイチュ（非浸潤性）癌腫、例えば非浸潤性乳管癌（パジェット病を含む）および非浸潤性小葉癌、ならびに浸潤性（浸潤する）癌腫（浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、髄様癌、粘液（ムチン性）癌、管状癌、および浸潤性乳頭状癌を含むが、これらに限定されない）を含む）、ならびにその他の悪性新生物を含む。男性の乳腺疾患は、女性化乳房症および癌腫を含むが、これらに限定されない。
【０３７５】
本明細書に開示される方法によって治療可能な肺の増殖性障害の例は、気管支原性癌（傍腫瘍性症候群、細気管支肺胞上皮癌、神経内分泌腫瘍、例えば気管支カルチノイド、その他の腫瘍、および転移性腫瘍を含む）、胸膜の病変（炎症性胸水、非炎症性胸水、気胸、および胸膜腫瘍、例えば孤在性線維性腫瘍（胸膜線維腫）および悪性中皮腫を含む）を含むが、これらに限定されない。
【０３７６】
本明細書に開示される方法によって治療可能な結腸の増殖性障害の例は、非腫瘍性ポリープ、アデノーマ、家族性症候群、大腸癌、結腸直腸癌、およびカルチノイド腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０３７７】
本明細書に開示される方法によって治療可能な肝臓の増殖性障害の例は、結節性過形成、アデノーマ、ならびに悪性腫瘍、例えば肝臓の原発性癌および転移性腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０３７８】
本明細書に開示される方法によって治療可能な卵巣の増殖性障害の例は、卵巣腫瘍、例えば、体腔上皮の腫瘍、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、類内膜（endometeriod）腫瘍、明細胞腺癌、嚢胞腺線維腫、ブレンナー腫瘍、表層上皮性腫瘍、胚細胞腫瘍、例えば、成熟（良性）奇形腫、単胚葉性奇形腫、未成熟悪性奇形腫、未分化胚細胞腫、内胚葉洞腫瘍、絨毛癌、性索間質性腫瘍、例えば、顆粒膜・莢膜細胞腫、莢膜腫の線維腫、アンドロブラストーマ、ヒル（hill）細胞腫、および性腺芽腫、ならびに転移性腫瘍、例えばクルーケンベルグ腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０３７９】
本明細書に記載されるポリペプチドは、過活性な細胞死または生理学的傷害による細胞死などを特徴とする状態を治療、予防、または診断するためにも用いられ得る。尚早なまたは望まれない細胞死、あるいは、望まれないまたは過剰な細胞増殖を特徴とする状態の一部の例は、低細胞性／低形成、無細胞性／無形成、または高細胞性／過形成状態を含むが、それらに限定されない。一部の例は血液疾患を含み、これはファンコーニ貧血、再生不良性貧血、サラセミア（thalaessemia）、先天性好中球減少症、骨髄異形成を含むが、それらに限定されない。本明細書に開示されるポリペプチドは、アポトーシスを減らすために用いられ得、細胞死の望ましくないレベルに関連した障害を治療するために用いられ得る。したがって、本明細書に開示されるペプチドの抗アポトーシス薬は、ウィルス感染に伴う、例えばヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の感染に伴う細胞死をもたらすもののような障害を治療するために用いられ得る。
【０３８０】
本明細書に開示されるペプチドは、望ましくない細胞死に関連する障害を治療するために用いられ得る。様々な神経系の疾患はニューロンの特定のセットの漸次的な減少を特徴としており、抗アポトーシスペプチドはそれらの障害の治療に用いられ得る。かかる障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、網膜色素変性、脊髄性筋萎縮症、および種々の種類の小脳変性症を含む。それらの疾患における細胞の減少は炎症応答を誘導せず、アポトーシスが細胞死の機構であるように見える。さらに、多くの血液疾患は血球の減少した産生を伴う。それらの障害は、慢性疾患に伴う貧血、再生不良性貧血、慢性好中球減少症、および骨髄異形成症候群を含む。血球産生の障害、例えば骨髄異形成症候群およびある種の再生不良性貧血は、骨髄内における増大したアポトーシス性の細胞死を伴う。それらの障害は、アポトーシスを促進する遺伝子の活性化、間質細胞もしくは造血細胞生存因子の後天的な不全、または毒素および免疫応答のメディエーターの直接的な影響、に起因し得る。細胞死を伴う２つの一般的な障害は、心筋梗塞および卒中である。両方の障害において、細胞は、虚血の中心部（これは、血流の急激な低下の場合に生ずる）においては、壊死の結果として急速に死ぬように見える。しかしながら、中心の虚血部よりも外では、細胞はより延長された時間をかけて死に、形態的にはアポトーシスによって死ぬように見える。
【０３８１】
本明細書に記載されるポリペプチドによって治療され得る神経系の疾患の一部の例は、アルツハイマー病、ダウン症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、反応性アミロイドーシス、蕁麻疹および難聴を伴う家族性アミロイド腎症、マックル・ウェルズ症候群、特発性骨髄腫、マクログロブリン血症を伴う骨髄腫、家族性アミロイドポリニューロパチー、家族性アミロイド心筋症、限局性心アミロイド、全身性老人性アミロイドーシス、成人発症型糖尿病、インスリノーマ、限局性心房アミロイド、甲状腺の髄様癌、家族性アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、家族性アミロイドポリニューロパチー、スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、牛海綿状脳症、プリオン性疾患、ハンチントン病、ピック病、筋萎縮性側索硬化症（Schlerosis）（ＡＬＳ）、パーキンソン病、およびレビー小体病を含むが、これらに限定されない。
【０３８２】
本明細書に記載されるポリペプチドによって治療され得る内分泌系障害の一部の例は、糖尿病、甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、副甲状腺機能低下症、性腺機能低下症、生殖障害などを含むが、これらに限定されない。
【０３８３】
本明細書に記載されるポリペプチドによって治療され得る免疫学的障害の一部の例は、臓器移植片拒絶、関節炎、狼瘡、ＩＢＤ、クローン病、喘息、多発性硬化症、糖尿病、移植片対宿主病、自己免疫疾患、乾癬、関節リウマチなどを含むが、これらに限定されない。
【０３８４】
本明細書に記載されるポリペプチドによって治療または予防され得る心血管系障害の例は、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、卒中、血栓症、動脈瘤、心不全、虚血性心疾患、狭心症、急性心臓死、高血圧性心疾患、非冠血管疾患（例えば細動脈硬化症、小血管疾患、腎症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高脂血症、黄色腫症、喘息、高血圧、肺気腫、および慢性肺疾患）、あるいは、インターベンション処置に伴う心血管系の状態（「手術合併血管外傷」）、例えば、血管形成術、シャント、ステント、合成もしくは天然の移植片、留置カテーテル、弁、または他のインプラントデバイスの留置後の再狭窄を含むが、これらに限定されない。
【０３８５】
本明細書において提供されるステープルドおよびステッチドポリペプチドは、例えば、天然の蛋白質間、蛋白質−リガンド間、および／または蛋白質−受容体間相互作用を遮断することによって、上記の疾患、障害、または状態を治療し得る。例えば、多くの生物学的に重要な蛋白質間相互作用、例えばｐ５３／ＭＤＭ２およびＢｃｌ−Ｘ１／Ｂａｋは、１つの蛋白質がそのヘリックスを受容する相手の割れ目の中にヘリックスを供与することを介する。ｐ５３とＭＤＭ２との相互作用およびｐ５３遺伝子の変異は、全ての既報の癌症例の実質的に半分において同定されている（Shair Chem. & Biol. 1997, 4, 791参照。その全内容は参照によって本明細書に援用される）。細胞にストレスが加えられると、ｐ５３は、細胞周期停止およびＤＮＡ修復、またはプログラム細胞死をもたらす応答を指揮すると信じられている。ｐ５３蛋白質の機能を直接的に変えてしまうｐ５３遺伝子の変異と同様に、ｐ５３は、ＭＤＭ２の変化によっても変えられ得る。ＭＤＭ２蛋白質はｐ５３に結合し、ｐ５３のトランス活性化ドメインと結合することによって転写活性化を遮断するということが示されて来ている。例えば、ｐ５３のトランス活性化ドメインに由来する１１アミノ酸のペプチドは、２．５巻きの両親媒性αヘリックスを形成し、これはＭＤＭ２の割れ目に入り込む。
【０３８６】
したがって、一部の実施形態においては、本明細書に記載されるステッチドまたはステープルドポリペプチドは、ヘリックスの受容体にきつく結合して天然の蛋白質間相互作用を遮断することが可能な、αヘリックス型のポリペプチドである。それらの構造は、次に、最適な低分子ペプチドを同定するために、ハイスループット技術を用いてスクリーニングされ得る。一部の実施形態においては、本明細書に記載されるステッチドまたはステープルドポリペプチドは、アフリカツメガエルのＭＤＭ２蛋白質に対して結合可能なαヘリックス型のｐ５３ポリペプチドである。ＭＤＭ２相互作用を遮断する新規構造は多くの用途に有用であり得る。それらは軟部組織肉腫（これは、野生型ｐ５３の存在下においてＭＤＭ２を過剰発現する）の抑制を含むが、限定されない。それらの癌は、ＭＤＭ２を遮断できる、したがってｐ５３の抑圧を防ぐ低分子によって、抑制下に置かれ得る。さらに、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の低分子遮断剤は、従来の化学療法においてｐ５３依存的なアポトーシス応答の程度を抑制および調節することを助けるための、補助療法として用いられ得る。
【０３８７】
一部の実施形態においては、本明細書に開示されるポリペプチドは、公知のαヘリックス型のペプチドに対して相同である。一部の実施形態においては、本発明のポリペプチドは、公知のαヘリックス型のペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％相同である。
【０３８８】
さらに、本明細書に開示されるポリペプチドは、材料科学の分野において有用であり得る。例えば、脂質などの分子および他のポリマー分子が末端ペプチド部分に取り付けられ得、従って、可能性として重要な生体材料を作製し得る。
【０３８９】
上記の利用に加えて、本明細書に開示されるポリペプチドは、重要な生体環境を模倣可能な遷移金属のリガンドとして、または、所望の化学反応を達成するための具体的な遷移金属触媒と協奏的に作用することによって、生物無機化学または触媒現象の研究用に用いられ得る。
【０３９０】
医薬組成物
本開示は、本明細書に記載されるステッチドまたはステープルドポリペプチド、および任意選択で薬理上許容される添加剤を含む、医薬組成物を提供する。かかる医薬組成物は、１つ以上のさらなる生物活性物質を任意選択で含み得る。一部の実施形態によれば、その必要がある対象に医薬組成物を投与する方法が、提供される。一部の実施形態においては、医薬組成物がヒトに投与される。本開示の目的のためには、用語「有効成分」は、通常は、本明細書に記載されるステッチドまたはステープルドポリペプチドを指す。
【０３９１】
本明細書において提供される医薬組成物の説明は、ヒトへの投与に好適な医薬組成物に主として関するものであるが、当業者には当然のことながら、かかる組成物は、通常はあらゆる種類の動物への投与に好適である。組成物を種々の動物への投与にとって好適にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の改変は周知である。通常の獣医薬理学者は、せいぜい単なる通常の実験によって、かかる改変を設計および／または実施できる。本明細書に記載される医薬組成物の投与が考えられる対象は、ヒトおよび／または他の霊長類、哺乳動物（商業的に重要な哺乳動物、例えばウシ、ブタ、馬、羊、猫、および／または犬などの哺乳動物を含む）、および／または鳥類（商業的に重要な鳥類、例えば鶏、鴨類、ガチョウ、および／または七面鳥を含む）を含むが、これらに限定されない。
【０３９２】
本明細書に記載される医薬組成物の製剤は、薬理学の分野において公知のまたは今後開発される任意の方法によって、調剤され得る。通常は、かかる調剤方法は、有効成分を担体および／または１つ以上の他の補助成分と結合し、次に、必要であるおよび／または望ましい場合には、その製品を成形および／または包装して所望の単または複数回分の単位にする、ステップを含む。
【０３９３】
医薬組成物は、バルクで、１回分のユニットドーズとして、および／または複数個の１回分のユニットドーズとして、調剤、包装、および／または販売され得る。本明細書において用いられる場合、「ユニットドーズ」は、有効成分の所定量を含む医薬組成物の個別的な量である。有効成分の量は、通常は、対象に対して投与されるはずの有効成分の用量、および／またはかかる用量の好都合な分画、例えばかかる用量の１／２または１／３に等しい。
【０３９４】
有効成分、薬理上許容される担体、および／または任意のさらなる成分の相対量は、本開示の医薬組成物中において、治療される対象の素性、体格、および／または状態に応じて、さらには、組成物が投与される経路に応じて、様々であろう。例えば、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。
【０３９５】
医薬製剤は、さらに、薬理上許容される添加剤を含み得る。これは、本明細書において用いられる場合には、任意および全ての溶媒、分散媒、希釈剤、または他の液状基剤、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘もしくは乳化剤、保存料、固形結合剤、滑剤などを、所望の具体的な剤形に適するように含む。Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro（Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006）は、医薬組成物を調剤する際に用いられる種々の担体、およびそれらの調製のための公知の技術を開示している。任意の従来の担体媒体が、ある物質またはその誘導体と不適合である（例えば、何らかの望ましくない生体影響を生ずること、または、医薬組成物の任意の他の成分と有害に相互作用することによる）限りを除いて、その使用は本開示の範囲内だと考えられる。
【０３９６】
一部の実施形態においては、薬理上許容される添加剤は、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の純度である。一部の実施形態においては、添加剤は、ヒトへの利用および獣医学的利用を認可されている。一部の実施形態においては、添加剤は、アメリカ食品医薬品局によって認可されている。一部の実施形態においては、添加剤は医薬品グレードである。一部の実施形態においては、添加剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、および／または国際薬局方の基準を満たしている。
【０３９７】
医薬組成物の製造に用いられる薬理上許容される添加剤は、不活性な希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、滑剤、ならびに／あるいは油を含むが、これらに限定されない。かかる添加剤は、任意選択で本発明の製剤に含まれ得る。添加剤、例えばココアバターおよび座薬用ワックス、着色料、コーティング剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤が、調剤者の判断に応じて、組成物中に存在し得る。
【０３９８】
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、ショ糖、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖など、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０３９９】
例示的な造粒および／または分散剤は、馬鈴薯澱粉、コーンスターチ、タピオカ澱粉、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材生成物、天然海綿、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、カルボキシメチル澱粉ナトリウム（澱粉グリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、糊化デンプン（スターチ１５００）、微結晶デンプン、非水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物など、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０４００】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例えばアカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、ウールファット、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えばベントナイト［ケイ酸アルミニウム］およびビーガム［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［Ｔｗｅｅｎ−２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ−６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［Ｔｗｅｅｎ−８０］、ソルビタンモノパルミテート［Ｓｐａｎ−４０］、ソルビタンモノステアレート［Ｓｐａｎ−６０］、ソルビタントリステアレート［Ｓｐａｎ−６５］、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート［Ｓｐａｎ−８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン［Ｍｙｒｊ−４５］、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、およびソルトール）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばクレモフォア）、ポリオキシエチレンエーテル、（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ−３０］）、ポリ（ビニルピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックＦ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウムなど、および／またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０４０１】
例示的な結合剤は、デンプン（例えばコーンスターチおよび澱粉糊）、ゼラチン、糖（例えばショ糖、グルコース、ブドウ糖、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）、天然および合成ガム（例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスエキス、パンワール（panwar）ガム、ガティガム、イサポル（isapol）殻粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコールなど、ならびにそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０４０２】
例示的な保存料は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存料、抗真菌保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料を含み得る。例示的な抗酸化剤は、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル（acorbyl）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、およびエデト酸三ナトリウムを含む。例示的な抗微生物保存料は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを含むが、これらに限定されない。例示的な抗真菌保存料は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を含むが、これらに限定されない。例示的なアルコール保存料は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを含むが、これらに限定されない。例示的な酸性保存料は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を含むが、これらに限定されない。他の保存料は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロオキシム（deteroxime）メシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエンド（toluened）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylを含むが、これらに限定されない。一部の実施形態においては、保存料は抗酸化剤である。別の実施形態においては、保存料はキレート剤である。
【０４０３】
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質不含水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコールなど、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０４０４】
例示的な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸（behanate）グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０４０５】
例示的な油は、アーモンド、アンズ核、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリ種子、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、葡萄種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、ヤシ、パーム核、ピーチ核、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、セイヨウアブラナ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サザンカ、キダチハッカ、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、椿、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油を含むが、これらに限定されない。例示的な油は、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０４０６】
経口および非経口投与のための液状剤形は、薬理上許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。有効成分に加えて、液状剤形は、当分野において一般的に用いられる不活性な希釈剤を含み得る。それらは、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物である。不活性な希釈剤以外に、経口組成物は、補助剤、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香料、および芳香剤を含み得る。非経口投与のための一部の実施形態においては、本開示のポリペプチドは、可溶化剤、例えばクレモフォール、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの組み合わせと混合される。
【０４０７】
注射製剤、例えば、無菌の注射用の水性または油性懸濁液が、公知技術に従って、適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、調剤され得る。無菌注射製剤は、無毒で非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液、懸濁液、またはエマルション、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。用いられ得る許容可能な基剤および溶媒には、水、リンゲル液（ＵＳＰ）、および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来用いられている。この目的のためには、任意の無刺激性の不揮発性油が用いられ得、合成モノまたはジグリセリドを含む。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射液の調製に用いられる。
【０４０８】
注射製剤は、例えば、細菌リテーナフィルタによる濾過によって、あるいは、滅菌剤を無菌固形組成物の形態（これは、使用前に滅菌水または他の無菌の注射液媒体中に溶解または分散され得る）で組み込むことによって、滅菌され得る。
【０４０９】
薬物の効果を延ばすためには、多くの場合に、皮下または筋肉内注射による当該薬物の吸収を減速させることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶または非結晶材料の懸濁液の使用によって達成され得る。薬物の吸収速度は、すなわちその溶解速度に依存しており、これは翻って結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。または、非経口投与された薬剤形の遅延された吸収は、薬物を油系基剤中に溶解または懸濁することによって達成され得る。
【０４１０】
直腸または膣内投与用の組成物は、通常は座薬であり、本開示のポリペプチドを適当な非刺激性の添加剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは座薬用ワックス）と混合することによって調製され得る。これらは、常温において固体であるが体温においては液体であり、したがって直腸または膣腔において融けて有効成分を放出する。
【０４１１】
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末剤、および顆粒剤を含む。かかる固形剤形においては、有効成分が、少なくとも１つの不活性な薬理上許容される添加剤または担体と混合される。それらは、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいはａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸塩、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一部のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物である。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。
【０４１２】
類似の種類の固形組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられ得、添加剤、例えばラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いる。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬および顆粒剤という固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬調剤分野において周知の他のコーティングを用いて調剤され得る。それらは任意選択で乳白剤を含み得、有効成分を、専らまたは優先的に腸管の特定の部位において、任意選択で遅延された様式で放出する組成物からなり得る。用いられ得る包埋用組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。類似の種類の固形組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられ得、添加剤、例えばラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いる。
【０４１３】
有効成分は、上記の１つ以上の添加剤によるマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤という固形製剤は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御型コーティング、および医薬調剤分野において周知の他のコーティングを用いて調剤され得る。かかる固形剤形においては、有効成分は、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えばショ糖、ラクトース、またはデンプンと混合され得る。かかる剤形は、通常の慣行として、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化用滑剤および他の錠剤化用助剤、かかるステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。それらは任意選択で乳白剤を含み得、有効成分を、専らまたは優先的に腸管の特定の部位において、任意選択で遅延された様式で放出する組成物からなり得る。用いられ得る包埋用組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
【０４１４】
本開示のポリペプチドの外用および／または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液、スプレー剤、吸入剤、および／または貼付剤を含み得る。通常は、有効成分は、無菌条件下において、薬理上許容される担体および／または任意の必要な保存料および／または緩衝剤と適宜混合される。さらに、本開示は、経皮パッチ貼付剤の使用も考える。これは、多くの場合に、肉体への有効成分の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する。かかる剤形は、例えば、有効成分を適切な媒体中に溶解および／または調合することによって、調製され得る。その代わりにまたはそれに加えて、その速度は、速度制御膜を設けることによって、ならびに／あるいは有効成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散することによって、制御され得る。
【０４１５】
本明細書に記載される皮内医薬組成物を送達する際の使用に適当な器具は、ショートニードル型器具、例えば、米国特許第4,886,499号、第5,190,521号、第5,328,483号、第5,527,288号、第4,270,537号、第5,015,235号、第5,141,496号、および第5,417,662号に記載されているものを含む。皮内組成物は、皮膚中への針の実効挿入長を制限する器具、例えば、PCT公報第WO99/34850号に記載されているものおよびその機能的均等物によって、投与され得る。液体用ジェットインジェクタによって、および／または、角質層を貫通して真皮に届く噴射を生ずる針によって、真皮に液状ワクチンを送達するジェットインジェクション器具が好適である。ジェットインジェクション器具は、例えば、米国特許第5,480,381号、第5,599,302号、第5,334,144号、第5,993,412号、第5,649,912号、第5,569,189号、第5,704,911号、第5,383,851号、第5,893,397号、第5,466,220号、第5,339,163号、第5,312,335号、第5,503,627号、第5,064,413号、第5,520,639号、第4,596,556号、第4,790,824号、第4,941,880号、第4,940,460号、ならびにPCT公報第WO97/37705号および第WO97/13537号に記載されている。圧縮ガスを用いて粉末形態のワクチンを加速させ、皮膚の外層から真皮まで通す噴射式の粉末／粒子送達器具が好適である。その代わりにまたはそれに加えて、従来のシリンジが、皮内投与の古典的なマントゥー法において用いられ得る。
【０４１６】
外用に好適な製剤は、液状および／または半液状製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、水中油型および／または油中水型エマルション、例えばクリーム、軟膏、および／またはペースト剤、および／または溶液および／または懸濁液を含むが、これらに限定されない。外用可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。ただし、有効成分の濃度は、溶媒中への有効成分の溶解度の限界まで高くあり得る。外用のための製剤は、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上をさらに含み得る。
【０４１７】
本開示の医薬組成物は、口腔からの経肺投与に好適な製剤として、調剤、包装、および／または販売され得る。かかる製剤は、有効成分を含んで約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子からなり得る。かかる組成物は好都合には乾燥粉末剤の形態であって、投与のためには、プロペラント流が導入されて粉末剤を分散させ得る乾燥粉末リザーバを含む器具を用い、および／または、自己噴射性溶媒／粉末の投薬容器（例えば、密封容器中の低沸点のプロペラント中に溶解および／または懸濁された有効成分を含む器具）を用いる。かかる粉末剤は、重量による粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートルよりも大きい直径を有し、個数による粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。または、重量による粒子の少なくとも９５％が１ナノメートルよりも大きい直径を有し、個数による粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末剤組成物は、糖などの固形の微粉末希釈剤を含み得、好都合にはユニットドーズ形態で提供される。
【０４１８】
低沸点のプロペラントは、通常は、大気圧において華氏６５度未満の沸点を有する、液状のプロペラントを含む。通常は、プロペラントは組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し得、有効成分は組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。プロペラントは、さらなる成分、例えば液状の非イオン性および／または固形のアニオン性の界面活性剤および／または固形の希釈剤（これは、有効成分を含む粒子と同じオーダーの粒径を有し得る）をさらに含み得る。
【０４１９】
経肺送達用に調剤される本明細書に記載される医薬組成物は、有効成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供し得る。かかる製剤は、有効成分を含んで任意選択で無菌の、水性および／または希アルコール性溶液および／または懸濁液として調剤、包装、および／または販売され得、好都合には、任意のネブライゼーションおよび／または霧化器具を用いて投与され得る。かかる製剤は１つ以上のさらなる成分をさらに含み得、それらは、香料、例えばサッカリンナトリウム、揮発油、緩衝剤、界面活性剤、および／または保存料、例えばヒドロキシ安息香酸メチルを含むが、限定されない。投与のこの経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
【０４２０】
経肺送達に有用なものとして本明細書に記載される製剤は、本開示の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、有効成分を含む粗粒粉末剤であって、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する。かかる製剤は、かぎタバコを吸う要領で、すなわち、鼻孔の近くに保持された粉末剤容器からの鼻腔による急速な吸入によって、投与される。
【０４２１】
鼻腔内投与に適した製剤は、例えば、有効成分の大体少なくは０．１％（ｗ／ｗ）、多くは１００％（ｗ／ｗ）を含み得、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上を含み得る。本開示の医薬組成物は、口腔内投与に好適な製剤として調剤、包装、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば、従来の方法を用いて作られた錠剤および／またはロゼンジの形態であり得、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の有効成分（残部は、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物からなる）と、任意選択で、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上とであり得る。または、口腔内投与に好適な製剤は、有効成分を含む粉末剤ならびに／あるいはエアロゾル化および／または霧化された溶液および／または懸濁液を、含み得る。かかる粉末化された、エアロゾル化された、および／またはエアロゾル化された製剤は、分散したときには、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒および／または液滴径を有し得、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上をさらに含み得る。
【０４２２】
医薬組成物は、経眼投与に好適な製剤として、調剤、包装、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば点眼薬の形態であり得、例えば、水性または油性の液状担体中の有効成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁液を含む。かかる点薬は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上の他のものをさらに含み得る。有用な他の経眼投与可能な製剤は、有効成分を微結晶形態および／またはリポソーム製剤として含むものを含む。点耳薬および／または点眼薬は、本開示の範囲内であると考えられる。
【０４２３】
医薬の調剤および／または製造に関する一般的な考慮事項は、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005に見いだされ得る。
【０４２４】
投与
一部の実施形態においては、本明細書に記載される医薬組成物の治療有効量は、疾患、障害、および／または状態の診断よりも前、それと同時、および／またはそれよりも後に、患者および／または生物に対して与えられる。一部の実施形態においては、本明細書に記載される医薬組成物の治療量は、疾患、障害、および／または状態の症状の初期よりも前、それと同時、および／またはそれよりも後に、患者および／または生物に対して与えられる。一部の実施形態においては、本明細書に記載されるステッチドまたはステープルドポリペプチドの量は、疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状または特徴を治療する、軽減する、寛解させる、緩和する、その発症を遅延させる、その進行を抑制する、その深刻さを低減する、および／またはその発生率を低減するために十分である。
【０４２５】
組成物は、本明細書に開示される場合、治療にとって有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与され得る。要求される正確な量は、対象の生物種、年齢、および全体的な状態、感染の深刻さ、具体的な組成物、その投与法、その作用様式などに応じて、対象ごとに異なろう。本明細書に記載される医薬組成物は、通常は、投与の容易さおよび投薬の一定性のために、単位剤形で調剤される。しかし、当然のことながら、本明細書に記載される医薬組成物の合計の１日用量は、正しい医学的判断の範囲内において、担当医によって決定されることになろう。任意の具体的な対象または生物のための具体的な治療有効量レベルは、種々の因子、例えば、治療されようとする障害および障害の深刻さ、用いられる具体的な有効成分の活性、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食事、用いられる具体的な有効成分の投与時間、投与経路、および排泄速度、治療期間、用いられる具体的な有効成分と組み合わせてまたは同時に用いられる薬物、ならびに、医学の分野において周知のその他の因子によって決まることになろう。
【０４２６】
本明細書に記載される医薬組成物は、任意の経路によって投与され得る。一部の実施形態においては、本明細書に記載される医薬組成物は、様々な経路、例えば、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、脊髄内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、外用（例えば、粉末剤、軟膏、クリーム、および／または点薬による）、粘膜、経鼻、バッカル（bucal）、経腸、舌下によって、気管内点滴、気管支内点滴、および／または吸入によって、ならびに／あるいは、経口スプレー剤、鼻腔スプレー剤、および／またはエアロゾルとして、投与される。特に考えられる経路は、全身的な静脈注射、輸血および／またはリンパ輸注による局部的な投与、および／または疾患部位への直接的な投与である。通常は、投与の最も適切な経路は、種々の因子、例えば薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境中におけるその安定性）、対象の状態（例えば、対象が経口投与を忍容できるかどうか）などに依存しよう。現在のところ、経口および／または鼻腔スプレー剤および／またはエアロゾルの経路が、治療薬を直接的に肺および／または呼吸器系に送達するために、最も広く用いられている。しかしながら、本開示は、任意の適切な経路による本明細書に記載される医薬組成物の送達を包含し、薬物送達の科学の起こりうる進歩も考慮に入れる。
【０４２７】
一部の実施形態においては、本明細書に開示されるペプチドを含む医薬組成物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ対象体重／日を与えるのに十分な投薬レベルにおいて、１日１回以上投与されて、所望の治療効果を得ることができる。所望の投薬量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、毎週、２週毎、３週毎、または４週毎に与えられ得る。一部の実施形態においては、所望の投薬量は、複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはさらに多くの投与）を用いて与えられ得る。
【０４２８】
一部の実施形態においては、本開示は、本明細書に開示されるポリペプチドを含む「治療薬カクテル」を包含する。一部の実施形態においては、ポリペプチドは、複数の標的に結合できる単一の化学種を含む。一部の実施形態においては、本明細書に開示されるポリペプチド同士は、異なる標的化部分の種類を含み、異なる標的化部分の種類の全ては、同一の標的に結合できる。一部の実施形態においては、異なるポリペプチド同士は異なる標的化部分の種類を含み、異なる標的化部分の種類の全ては別々の標的に結合し得る。一部の実施形態においては、かかる別々の標的は、同一の細胞種に附随し得る。一部の実施形態においては、かかる別々の標的は、別々の細胞種に附随し得る。
【０４２９】
当然のことながら、本明細書に記載されるポリペプチドおよび医薬組成物は、併用療法に用いられ得る。併用レジメンに用いられる療法（治療薬または処置）の具体的な組み合わせは、所望の治療薬および／または処置と、達成されるべき所望の治療効果とを考慮に入れることになろう。当然のことながら、用いられる種々の療法は、同一の目的のための１つの所望の効果を達成し得る（例えば、本明細書に記載されるステッチドまたはステープルドポリペプチドは、腫瘍を検出するのに有用であり得、腫瘍を検出するのに有用な別の薬剤と同時に投与され得る）、または、それらは別々の効果（例えば、何らかの有害作用の抑制）を達成し得る。
【０４３０】
本明細書に記載される医薬組成物は、単独で、または１つ以上の他の治療薬と組み合わせて、投与され得る。「と組み合わせて」によって、それらの薬剤が同時に投与されなければならないおよび／または送達のために一緒に調剤されなければならないということを意味するとは意図されていない。ただし、送達のそれらの方法は本開示の範囲に含まれる。組成物は、１つ以上の他の所望の治療薬または医療処置と同時に、それに先立って、またはその後に投与され得る。通常は、各薬剤は、当該薬剤について定められた用量および／またはタイムスケジュールによって投与されることになろう。さらに、本開示は、それらのバイオアベイラビリティを改善し、それらの代謝を減少および／または変化させ、それらの排泄を抑制し、および／または体内分布を変化させ得る薬剤と組み合わせての、本明細書に記載される医薬組成物の送達を包含する。
【０４３１】
併用レジメンに用いるための治療法（治療薬および／または処置）の具体的な組み合わせは、所望の治療薬および／または処置および／または達成されるべき所望の治療効果の適合性を考慮に入れることになろう。当然のことながら、用いられる種々の治療法は、同一の障害のための１つの所望の効果を達成し得（例えば、本明細書に記載されるステッチドまたはステープルドポリペプチドは、同一の障害を治療するために用いられる別の生物活性剤と同時に投与され得る）、および／または、それらは別々の効果（例えば、何らかの有害作用の抑制）を達成し得る。一部の実施形態においては、本開示のポリペプチドは、アメリカ食品医薬品局によって認可された第２の生物活性剤と一緒に投与される。
【０４３２】
さらに、当然のことながら、この組み合わせに用いられる生物活性剤は、１つの組成物として一緒に投与、または別々の組成物として個別に投与され得る。
【０４３３】
通常は、組み合わせて用いられる生物活性剤同士は、それらが単独で用いられるレベルを超えないレベルで用いられるということが予想される。一部の実施形態においては、組み合わせて用いられるレベルは、単独で用いられるレベルを下回る。
【０４３４】
一部の実施形態においては、本明細書に記載される医薬組成物は、癌を治療する、軽減する、寛解させる、緩和する、癌の発症を遅延させる、癌の進行を抑制する、癌の深刻さを低減する、および／または癌の１つ以上の症状もしくは特徴の発生率を低減するために有用な、任意の生物活性剤または治療レジメンと組み合わせて投与され得る。例えば、医薬組成物は従来の癌治療法と組み合わせて投与され得、それらは、外科手術、化学療法、放射線治療、ホルモン療法、免疫療法、補完または代替療法、およびそれらの療法の任意の組み合わせを含むが、限定されない。
【０４３５】
一部の実施形態においては、医薬組成物が、腫瘍を除去するための外科手術と組み合わせて投与される。患者の肉体の残りの部分の損傷を最少限しかまたは全く伴わない腫瘍の完全な除去が、通常は癌治療の目標であるので、外科手術は、多くの場合には、腫瘍の一部または全てを物理的に除去するために行われる。もしも外科手術が腫瘍を完全に除去することが不可能である場合には、さらなる治療（例えば、化学療法、放射線治療、ホルモン療法、免疫療法、補完または代替療法）が用いられ得る。
【０４３６】
一部の実施形態においては、医薬組成物は、放射線治療と組み合わせて投与される。放射線治療（ラジオセラピー、Ｘ線療法、または放射線照射としても公知）は、癌細胞を殺し、腫瘍を縮小させるためのイオン化放射線の使用である。放射線治療は、ほとんど如何なる種類の固形腫瘍を治療するためにも用いられ得る。それらは、脳、乳房、子宮頸部、喉頭、肺、膵臓、前立腺、皮膚、胃、子宮の癌、または軟部組織肉腫を含む。放射線は、白血病およびリンパ腫を治療するために用いられ得る。放射線治療は、体外照射放射線療法（ＥＢＲＴ）によって外部から、または小線源療法によって内部から、施され得る。通常は、放射線治療の効果は局所的であり、治療される部位に限定される。放射線治療は、それらの遺伝物質を損傷させることによって、治療される部位に含まれる腫瘍細胞（例えば、標的の器官、組織、および／または細胞）を傷つけまたは殺して、腫瘍細胞が成長および分裂するのを妨げる。通常は、放射線治療は、できるだけ多くの腫瘍細胞を損傷させながらも、近傍の健常組織の損害は制限するように試みる。したがって、多くの場合には複数回に分けて施され、健常組織が分画間に回復することを可能にする。
【０４３７】
一部の実施形態においては、医薬組成物は、免疫療法と組み合わせて投与される。免疫療法は、腫瘍に対する免疫機構の使用であり、種々の種類の癌、例えば乳癌（例えばトラスツズマブ／ハーセプチン（登録商標））、白血病（例えばゲンツズマブオゾガマイシン／マイロターグ（登録商標））、および非ホジキンリンパ腫（例えばリツキシマブ／リツキサン（登録商標））に用いられ得る。一部の実施形態においては、免疫療法薬は、当該癌の細胞に特徴的な蛋白質に対して作製された、モノクローナル抗体である。一部の実施形態においては、免疫療法薬は、免疫系の応答を調節するサイトカインである。一部の実施形態においては、免疫療法薬はワクチンであり得る。
【０４３８】
一部の実施形態においては、ワクチンが、癌を予防するおよび／または癌の発症を遅延させるために投与され得る。一部の実施形態においては、癌ワクチンは、発癌性の感染因子による感染を防ぐことによって、癌を予防するおよび／または癌の発症を遅延させる。一部の実施形態においては、癌ワクチンは、癌特異的エピトープに対する免疫応答を開始することによって、癌を予防するおよび／または癌の発症を遅延させる。癌ワクチンのほんの一例を挙げると、ＨＰＶ１６型および１８型に対する試験的なワクチンは、ＨＰＶのそれらの型の感染を予防する点で１００％奏功したことが示されており、したがって子宮頸癌の症例の大多数を予防可能である（Harper et al., 2004, Lancet, 364:1757）。
【０４３９】
一部の実施形態においては、医薬組成物は、補完および代替医療法と組み合わせて投与される。一部の例示的な補完手段は、植物療法（例えば、固形腫瘍の治療のための従来の化学療法と組み合わされたヤドリギエキスの使用）、化学療法による悪心および嘔吐を管理するためおよび外科手術による痛みを抑える際の鍼治療、祈祷、痛みの緩和を助けるまたは気分を改善するための心理学的手法（例えば「イメージング」または瞑想）を含むが、これらに限定されない。一部の例示的な代替手段は、食事および他の生活様式の変更（例えば植物ダイエット、葡萄ダイエット、およびキャベツダイエット）を含むが、これらに限定されない。
【０４４０】
一部の実施形態においては、医薬組成物は、本明細書に記載される従来の癌治療の任意のものと組み合わせて投与される。それらは、多くの場合に、不快な、面倒な、および／または危険な副作用を伴う。例えば慢性痛は、多くの場合に、癌そのものによるまたは治療（すなわち、外科手術、放射線、化学療法）による継続的な組織損傷から起こる。その代わりにまたはそれに加えて、かかる治療は、多くの場合に、脱毛、悪心、嘔吐、下痢、便秘、貧血、栄養障害、免疫系の低下、感染、敗血症、出血、続発性新生物、心血管毒性、肝毒性、腎毒性、耳毒性などを伴う。したがって、本明細書に記載される従来の癌治療の任意のものと組み合わせて投与される医薬組成物は、癌治療の１つ以上の副作用を治療する、軽減する、寛解させる、緩和する、その発症を遅延させる、その進行を抑制する、その深刻さを低減する、および／またはその副作用の発生率を減少させるために有用な、任意の治療薬または治療レジメンと組み合わせても投与され得る。ほんの一例を挙げると、痛みは、オピオイドおよび／または鎮痛剤（例えばモルヒネ、オキシコドン、鎮吐薬など）によって治療され得る。悪心および嘔吐は、５−ＨＴ３阻害剤（例えば、ドラセトロン／アンゼメット（登録商標）、グラニセトロン／カイトリル（登録商標）、オンダンセトロン／ゾフラン（登録商標）、パロンセトロン（palonsetron）／アロキシ（登録商標））、および／またはサブスタンスＰ阻害剤（例えばアプレピタント／イメンド（登録商標））によって治療され得る。免疫抑制は輸血によって治療され得る。感染症および／または敗血症は、抗生物質（例えば、ペニシリン、テトラサイクリン、セファロスポリン、スルホンアミド、アミノグリコシドなど）などによって治療され得る。
【０４４１】
一部の実施形態においては、癌の１つ以上の症状または特徴を診断する（例えば、腫瘍の存在を検出するおよび／または腫瘍を位置づける）ために有用な、任意の治療薬または治療レジメンと組み合わせて、医薬組成物が投与され得、および／または本発明の診断法が実施され得る。一部の実施形態においては、本明細書に記載されるステッチドまたはステープルドポリペプチドは、１つ以上の他の診断薬と組み合わせて用いられ得る。ほんの一例を挙げると、腫瘍を検出するために用いられるポリペプチドが、腫瘍の検出に有用な他の薬剤と組み合わせて投与され得る。例えば、本明細書に記載されるステッチドまたはステープルドポリペプチドは、免疫組織化学染色および血清試験（例えば前立腺血清抗原試験）を伴う従来の組織生検と組み合わせて、投与され得る。その代わりにまたはそれに加えて、本明細書に記載されるステッチドまたはステープルドポリペプチドは、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンおよび／またはＭＲＩにおける使用のための造影剤と組み合わせて、投与され得る。
【０４４２】
キット
本開示は、本明細書に開示されるポリペプチドの１つ以上を含む種々のキットを提供する。例えば、本開示は、本明細書に記載されるステッチドまたはステープルドポリペプチドと使用説明書とを含むキットを提供する。キットは複数種類のポリペプチドを含み得る。キットは、多数のさらなるコンポーネントまたは試薬の任意のものを、任意の組み合わせで含み得る。種々の組み合わせの全ては明示的に記載されないが、各組み合わせは本開示の範囲に含まれる。
【０４４３】
本開示の一部の実施形態によれば、キットは、例えば（ｉ）送達されるべき１つ以上のポリペプチドおよび１つ以上の特定の生物活性剤、（ｉｉ）その必要がある対象にポリペプチドを投与するための説明書、を含み得る。
【０４４４】
キットは通常は説明書を含み、これは、ポリペプチドの製造、その必要がある対象に対するポリペプチドの投与、ポリペプチドの設計などのための、プロトコールを含み得、および／または条件を記載し得る。キットは通常は１つ以上のベッセルまたは容器を含んでおり、個別的なコンポーネントおよび試薬の一部または全てが別々に収容されるようになっており得る。キットは、個々の容器を比較的密にまとめて市販用に納めるための手段、例えば、プラスチック箱も含み得る。その中には、説明書、梱包材、例えばスタイロフォームなどが納められており得る。識別子、例えばバーコード、高周波数識別（ＩＤ）タグなどが、キット中または表面、もしくはキットに含まれるベッセルもしくは容器の１つ以上に存在し得る。識別子は、例えば、キットを、品質管理、在庫管理、トラッキング、ワークステーション間の移動などのために、個々に識別するために用いられ得る。
【実施例】
【０４４５】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の実施例の検討によってさらに理解されるであろう。これらは本発明の一部の具体的な実施形態を例示することを意図されており、請求項によって定められるその範囲を限定することを意図されてはいない。
【０４４６】
実施例１：Ｐｒｏロックドステープルドペプチド
材料および方法
（Ｒ）−Ｎ−（アセチル）−２−（２’−プロペニル）プロリン（「ＰＲ３」）は、新規化合物であり、既報の合成経路の改変（次にアセチル化が行われる）によって合成された（Synlett, 1999, 1, 33- 36; Tetrahedron, 2005, 61, 10018-10035）。ＰＲ３の合成のためのスキームが図１１に示されている。（Ｒ）−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−（２’−プロペニル）プロリンは、（Ｒ）−Ｎ−（アセチル）−２−（２’−プロペニル）プロリン（「ＰＲ３」）の代わりに用いられ得る。
【０４４７】
化合物ＰＳＯ３（図１０参照）は、α炭素以外の位置から始まるリンカーの合成を可能にする。ＰＳＯ３の合成のためのスキームが図１２に示されている。スキームは、メチルエステル化、Ｆｍｏｃ保護、アリル基の導入、およびＦｍｏｃ基の脱保護（depotrection）というステップを含む。
【０４４８】
化合物ＰＳ３が、化合物ＰＳＯ３の調製のための合成スキームに従って、Ｄ−プロリンから合成された。
【０４４９】
化合物ＰＳ５が、化合物ＰＲ３の調製のための合成スキームに従って、臭化アリルの代わりに１−ヨード−５−ペンテンを用いることによって、合成された。
【０４５０】
（Ｓ）−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−（２’−プロピレニル）アラニンはOkeanos Tech社から購入された。
【０４５１】
ＧＣＮ４塩基性領域が、Ｐｒｏロックドペプチドの特性を検討するための試験系として用いられた。なぜなら、ＧＣＮ４塩基性領域は、そのＤＮＡ認識αヘリックスのＮ末端にカノニカルな核形成（Ｎキャップ）配列（Ｎ−ＤＰＡＡＬ−Ｃ）を有するからである（図９参照）。
【０４５２】
Ｐｒｏロックドステープルドペプチドの作製
図２に示されるペプチドは、固相条件、ｒｉｎｋアミドＭＢＨＡ（１００〜２００メッシュ）（Novabiochem社）、およびＦｍｏｃ主鎖保護基ケミストリを用いて、マニュアル合成された。
【０４５３】
架橋が、ＰＲ３とＳ３との間のオレフィンメタセシス反応によって作製された（図１５参照）。グラブスの第１世代触媒によるＰＲ３とＳ３との間のオレフィンメタセシス反応は、１６ｈ後には完了し、単一の生成物がＬＣ／ＭＳによって観察された（図３および図１６）。ペプチド２中の作製されたオレフィン基の構造は、Ｚ異性体であることが、ＮＭＲ測定によって確認された（２つのオレフィン型プロトンの間の結合定数は１１．０Ｈｚである）。
【０４５４】
図１０は、本明細書に記載されるＰｒｏロックドステープルドペプチドの作製に用いられた、さらなるアミノ酸およびアミノ酸誘導体を示している。
【０４５５】
図１３および１４は、本明細書において提供される方法に従って作製された、さらなるＰｒｏロックドステープルドペプチドを示す。架橋されていない対照ペプチドが図１４に示されている。
【０４５６】
Ｐｒｏロックドペプチドのヘリックス性および安定性
ペプチド１および２の立体配座が、ＣＤ測定によって検討された（図４）。データは、２０℃において、ペプチド１がランダムコイルを採り、ペプチド２がαヘリックス立体配座を採るということを示している。ペプチド２のヘリックス性（％）は２０℃において６７％である。Ｓ３ではなくＳ５を有するペプチドも、２０℃においてαヘリックス立体配座を採るが、ヘリックス性（％）は４４％まで減る。
【０４５７】
ＣＤ測定によって決定されたさらなるｐｒｏロックドペプチドの立体配座が、図１７および図１８に示されている（図２のペプチド１は図１７のペプチド「１）」に相当し、一方、図２のペプチド２は図１７のペプチド「４）」に相当する）。
【０４５８】
Ｐｒｏロックドペプチド２の安定性が、可変温度のＣＤ測定によって検討された。αヘリックス立体配座が、２０℃〜９０℃の範囲において、５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．０）中にあって、単独で（図５）および１００ｍＭのＮａＣｌ、１ＭのＮａＣｌ、および１０％ＴＦＥの場合に、完全に維持されているということが発見された。これらの観察結果は、プロリンステープルドペプチドが、並外れた安定性を有するαヘリックスの立体配座を採っているということを示している。
【０４５９】
ＣＤ測定によって測定されるさらなるｐｒｏロックドペプチドの安定性が、図１９〜２３において示されている。
【０４６０】
実施例２：ペプチド中の露出されたＮ−Ｈ基を覆い隠すためのキャップ
図７、図８、および図３６は、露出されたアミドＮ−Ｈ基を覆い隠すためのペプチドキャップの例を示す。
【０４６１】
実施例３：ペプチドの受動的な膜拡散の改善
細胞がチャンバースライド上で培養された。ＦＩＴＣ標識されたペプチド１７および１８が、０．１マイクロＭ濃度で細胞培地に添加された。細胞は、ペプチドを含有する細胞培地と一緒にインキュベーションされた。インキュベーション後に、細胞は洗浄および固定された。細胞はＤＡＰＩによって染色された。一方、ペプチドの存在は、共焦点顕微鏡を用いて、ＦＩＴＣに適した波長において評価された。
【０４６２】
図２４は、Ｐｒｏロックドステープルドペプチド１８の細胞内透過を示している。ＦＩＴＣ標識されたＰｒｏロックドステープルドペプチド１８のかなりの細胞内透過が、０．１マイクロＭ濃度において示された。対照的に、非ロックドＷＴペプチド１７は透過を示さなかった。
【０４６３】
実施例４：トリプシン消化
ペプチド（１０ｎｍｏｌｅ）が１２０μＬの消化緩衝液（０．１ＭのＮＨ４ＨＣＯ３、ｐＨ＝８）中に溶解され、トリプシンアガロースと一緒に０、１０、２０、３０、４５、６０、および９０分インキュベーションされた。反応は遠心によってクエンチされた。単離された上清に含まれる残りの基質が、２２０ｎｍのＬＣ／ＭＳを用いたピーク検出によって定量された。
【０４６４】
他の実施形態
特許請求の範囲において、冠詞、例えば「a」、「an」、および「the」は、１つ以上を意味し得る。ただし、反対の定めがあるかまたは文脈から明らかである場合を除く。１つの群の１つ以上の構成要素の間に「または」を含む請求項または説明は、群の構成要素の１つ、１つ超、または全てが所与の産物またはプロセスに含まれる、用いられる、または関係しているならば、満たされていると見なされる。ただし、反対の定めがあるかまたは文脈から明らかである場合を除く。本発明は、群の厳密に１つの構成要素がが所与の産物またはプロセスに含まれる、用いられる、または関係している実施形態を含む。本発明は、群の構成要素の１つ超または全てが所与の産物またはプロセスに含まれる、用いられる、または関係している実施形態を含む。
【０４６５】
さらに、本発明は、列記される請求項の１つ以上に含まれる１つ以上の限定、要素、節、および説明の用語が、別の請求項に導入される、全ての変形、組み合わせ、および並べ替えを包含する。例えば、他の請求項に従属する任意の請求項は、同一の基礎クレームに従属する任意の別の請求項に見いだされる１つ以上の限定を含むように、修正され得る。要素が、例えばマーカッシュ群の形式で一覧として示されるときには、要素からなる各下位群も開示されるものであり、任意の要素が群から除去され得る。当然のことながら、通常は、本発明、または本発明の態様が具体的な要素および／または特徴を含むと言われる場合には、本発明または本発明の態様の一部の実施形態は、かかる要素および／または特徴からなるか、または本質的になる。簡単のために、それらの実施形態は本明細書において一々具体的に記載されなかった。さらに、用語「含む」および「含有する」は開放的であることが意図されており、さらなる要素またはステップの包含を許容する。範囲が示される場合、端点も含まれる。さらに、別段の定めがあるかまたは文脈および当業者の理解から明らかである場合を除いて、範囲として表される値は、任意の特定の値または部分範囲を、記載の範囲内で、本発明の種々の実施形態において、当該範囲の下限の単位の１／１０までとり得る。ただし、文脈から別段の定めのある場合を除く。
【０４６６】
本願は、種々の登録済み特許、公開済み特許願、雑誌記事、および他の刊行物を参照しているが、その全体は参照によって本明細書に援用される。もしも援用された参照物のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合には、本明細書に従う。さらに、従来技術に属する本発明の任意の具体的な実施形態は、請求項のいずれか１つ以上から明らかに除外され得る。なぜなら、かかる実施形態は当業者に公知であると考えられるからである。それらは、その除外が本明細書において明示的に記載されていない場合であっても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かにかかわらず、任意の理由で、任意の請求項から除外され得る。
【０４６７】
当業者は、ごく通常の実験を用いて、本明細書に記載された具体的な実施形態の多くの均等物を認めるかまたは確認できるであろう。本明細書に記載された本発明の実施形態の範囲は、上記の発明を実施するための形態に限定されることを意図されておらず、その代わりに、添付の特許請求の範囲において示される通りとする。当業者には当然のことながら、本明細書に対する種々の変更および修正が、次の特許請求の範囲において定義される本発明の趣旨または範囲から逸脱することなくなされ得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年5月7日(2019.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
2019142886000001.pdf