(57)【要約】      （修正有）【課題】後眼部にアクセスし眼血管新生を治療するため組成物の提供。【解決手段】下式の化合物を約０．００５％から約５．０％（ｗ／ｖ）と、可溶化剤としてのシクロデキストリン、ｐＨ調整剤としてのベンザルコニウムクロリドやナトリウムクロリドを含む、液剤もしくは懸濁剤である局所眼製剤。2019167377.tif 000032【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所眼製剤であって、
ａ．式ＩＩ：
【化１】
2019167377.tif 000030
の活性物質、
ｂ．またはこれらの医薬として許容される塩、および
ｃ．医薬として許容される賦形剤を含み、
前記活性物質もしくは前記医薬として許容される塩は、前記製剤が液剤もしくは懸濁剤を形成するように約０．００５％から約５．０％（ｗ／ｖ）で存在する局所眼製剤。
【請求項２】
可溶化剤を含む、請求項１に記載の局所眼製剤。
【請求項３】
可溶化剤は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化−β−シクロデキストリン、エチル化−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、パーアセチル化−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化−γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択されるシクロデキストリンである、請求項２に記載の局所眼製剤。
【請求項４】
医薬として許容される塩は、式：
【化２】
2019167377.tif 000031
によって提供されるヒドロクロリド塩である、請求項３に記載の局所眼製剤。
【請求項５】
可溶化剤は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンもしくはβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルである、請求項３に記載の局所眼製剤。
【請求項６】
約０．００５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％もしくは約５．０％（ｗ／ｖ）の活性物質もしくはこの医薬として許容される塩を含む、請求項３に記載の局所眼製剤。
【請求項７】
ベンザルコニウムクロリド（ＢＡＫ）、ナトリウムクロリドおよびｐＨ調整剤の内の１つ以上を含む、請求項３に記載の局所眼製剤。
【請求項８】
約０．００５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％もしくは約５．０％（ｗ／ｖ）の活性物質もしくはこの医薬として許容される塩および約０．３％から約１％（ｗ／ｖ）のトロメタミンを含む、請求項１に記載の局所眼製剤。
【請求項９】
約０．００５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％もしくは約５．０％（ｗ／ｖ）の活性物質もしくはこの医薬として許容される塩、約０．３％から約１％（ｗ／ｖ）のトロメタミンおよび約０．００５％（ｗ／ｖ）のベンザルコニウムクロリド（ＢＡＫ）を含む、請求項１に記載の局所眼製剤。
【請求項１０】
約４０℃以下で約４．５から約７．５のｐＨ値を有する、請求項１に記載の局所眼製剤。
【請求項１１】
約４０℃以下で約６．０のｐＨ値を有する、請求項１に記載の局所眼製剤。
【請求項１２】
約４０℃以下で約５．０から約７．０のｐＨ値を有する、請求項１に記載の局所眼製剤。
【請求項１３】
後眼部にアクセスするため、および／または眼血管新生を治療および／または緩和するために適合する、請求項１に記載の局所眼製剤。
【請求項１４】
後眼部にアクセスするため、および／または糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、病理的脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、病理的網膜血管新生、ブドウ膜炎、網膜静脈閉鎖、眼外傷、手術誘導性浮腫、手術誘導性血管新生、涙嚢胞黄斑浮腫、眼虚血、未熟児網膜症、コーツ病（Ｃｏａｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、鎌状赤血球網膜症および血管新生緑内障からなる群より選択される後眼部疾患を治療および／または緩和するために適切な医薬品の製造における請求項１に記載の局所眼製剤の使用。
【請求項１５】
糖尿病性網膜症は、背景糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症または糖尿病性黄斑浮腫である、請求項１４に記載の局所眼製剤の使用。
【請求項１６】
ＡＭＤは、新生血管ＡＭＤ、乾性ＡＭＤまたは地図状萎縮症である、請求項１４に記載の局所眼製剤の使用。
【請求項１７】
新生血管ＡＭＤは、湿性ＡＭＤまたは滲出性ＡＭＤである、請求項１６に記載の局所眼製剤の使用。
【請求項１８】
ＣＮＶは、強度近視、外傷、鎌状赤血球網膜症、眼ヒストプラスマ症、色素線条、外傷性脈絡膜破裂、眼神経のドルーゼまたは数種の網膜ジストロフィーに関連する、請求項１４に記載の局所眼製剤の使用。
【請求項１９】
病理的網膜血管新生は、鎌状赤血球網膜症、イールズ病（Ｅａｌｅｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、眼虚血症候群、頚動脈−海綿静脈洞フィステル、家族性滲出性硝子体網膜症、過粘稠度症候群、特発性閉塞性細動脈炎、バードショット脈絡網膜症、網膜血管炎、サルコイドーシスもしくはトキソプラズマ症に関連する、請求項１４に記載の局所眼製剤の使用。
【請求項２０】
網膜静脈閉鎖は、中心静脈もしくは分枝静脈閉鎖である、請求項１４に記載の局所眼製剤の使用。
【請求項２１】
製剤を連日または隔日に１日１回、２回、３回もしくは４回投与する工程を含む、請求項１４に記載の局所眼製剤の使用。
【請求項２２】
製剤を連日または隔日に１日２回もしくは３回投与する工程を含む、請求項１４に記載の局所眼製剤の使用。
【請求項２３】
約０．００５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％もしくは約５．０％（ｗ／ｖ）の活性物質を含む製剤を連日または隔日に１日２回投与する工程を含む、請求項１４に記載の局所眼製剤の使用。
【請求項２４】
製剤は、片眼または両眼に投与される、請求項２３に記載の局所眼製剤の使用。
【請求項２５】
製剤は、可溶化剤を含む、請求項２３に記載の局所眼製剤の使用。
【請求項２６】
可溶化剤は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化−β−シクロデキストリン、エチル化−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、パーアセチル化−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化−γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択されるシクロデキストリンである、請求項２５に記載の局所眼製剤の使用。
【請求項２７】
可溶化剤は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンもしくはβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルである、請求項２６に記載の局所眼製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、全内容が本明細書に参照により全体として組み込まれる２０１３年３月１４日出願の米国仮特許出願第６１／７８４６８１号明細書に対する優先権および恩典を主張するものである。
【０００２】
本明細書に開示した実施形態は、概して眼の疾患もしくは状態を治療するための医薬化合物もしくはこの塩の局所投与に向けられる。開示した実施形態には、医薬化合物もしくはこの塩の眼用製剤であって、液剤もしくは懸濁剤である眼用製剤が含まれる。液剤は可溶化剤を含み、被験者の後眼部に送達するために適合する。
【背景技術】
【０００３】
後眼部の疾患もしくは障害の局所投与される活性物質による治療は、標的部位への活性物質の送達が非効率であるために効果的ではなかった。極めて多数の局所用薬物は角膜を通って浸透する。しかし角膜は、角膜の基本構造が活性物質の相対的浸透を決定付けるので、全ての局所投与される活性物質に対して同等に透過性ではない。事実上、活性物質浸透にとっての最大の障壁は、細胞膜を豊富に含み、このため親油性である活性物質による浸透により感受性である角膜上皮である。これとは対照的に、角膜実質は大半が水から構成されるので、活性物質は、これらが親水性である場合は角膜の最厚成分をより容易に通過する。内皮は、これもまた親油性である単層を表す。親油性、または帯電性もしくは非帯電性のいずれとしても挙動できる点で両親媒性である活性物質は、角膜に最高に浸透する。角膜と同様に、結膜上皮および結膜上皮内もしくは結膜上皮下の血管には、同一タイプの親油性もしくは両親媒性物質が浸透できる。しかし、結膜中およびこの固有の血管構造内の親油性膜の性質のために、大多数の活性物質は、典型的には結膜を通って眼の中には浸透しない。結膜中および結膜下領域内の血管組織内への浸透が制限される物質は、全身循環内へ流れ出る。
【０００４】
活性物質が角膜を通って前房にアクセスできたとしても、例えば網膜および脈絡膜などの後眼部組織へ薬物を首尾よく送達するのを妨げる障壁が依然として存在する。これらの障壁は、少なくとも一部には、眼房水流動力学、水晶体や水晶体小帯および大きな硝子体容積などの受動的障壁ならびに毛様体上皮内に位置する細胞トランスポーターもしくはポンプまたは眼内で確立されたイオン勾配などの能動的障壁からなる。
【０００５】
後眼部へ局所的に薬物を送達することにおいて難題があるにもかかわらず、この投与経路には全身性投与や硝子体内もしくは結膜下送達に比較して幾つかの利点がある。硝子体内もしくは結膜下注射は、急性期治療のための水性薬理学的物質もしくは作用物質（例えば、ステロイド剤）の水性懸濁液を送達するために、典型的には眼の壁もしくは結膜組織のいずれかに浸透するためにシリンジに取り付けた針の使用に依存する。しかし、持続期間もしくは長期間にわたって活性物質治療薬を送達するために、例えばポリマー、有機セルもしくはナノ粒子などのビヒクルデバイスを介して持続性ペイロードを送達できる投与様式がますます増えていることに注目されたい。局所送達は、大多数の患者にとって比較的容易な投与方法で標的器官である眼に直接投与することを可能にし、さらに標的化投与であるために、作用開始に関連して必要な活性物質の用量が少なくなり、結果として全身性曝露が減少する、またはなくなることが多い。局所送達の欠点には、局所用滴剤の汚染、保存料の必要の可能性、眼表面にとって薬物もしくは保存料が毒性である可能性、大多数の活性物質が結膜、角膜および前房を通って浸透する制限、および例えば心臓や肺などの他の器官に作用する可能性がある薬物の全身性吸収の全身性送達に比較して有意に小さいが存在する危険性が含まれる。硝子体内注射について明確に認識された合併症には、感染症、網膜剥離、出血および瘢痕化が含まれる。結膜下注射の合併症には、さらに感染症、瘢痕化、出血および眼球への不注意による浸透が含まれる。
【０００６】
多数の局所用滴剤は角膜および結膜障壁への透過性が制限されるために、局所用滴剤の１つの大きな欠点は、眼において有意味な治療的薬物濃度を達成するためには局所用製剤において高濃度の活性物質を必要とすることであろう。活性物質に依存して、局所用製剤中の濃度は、角膜および水晶体を含む前眼部にとって高度に毒性である可能性がある。このため、後眼部の疾患もしくは障害の治療は、後眼部では活性物質の有効濃度の利用性を提供しながら前眼部では活性物質の低バイオアベイラビリティを可能にする製剤があれば有益であろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の実施形態は、現行の局所用治療薬の眼送達において遭遇する問題を回避する新規な製剤を提供する。本発明は、後眼部のバイオアベイラビリティを増加させながら、角膜および前眼部での薬物曝露を低下させる複合効果を達成する。角膜曝露を低下させながら後眼部バイオアベイラビリティを増加させることによって、本発明の製剤は、眼忍容性を改良して活性物質の治療指数を増加させる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、液剤および／または懸濁剤の形態にある医薬製剤であって、例えば中心脈絡膜および／または中心網膜などの後眼部での活性物質のバイオアベイラビリティを増加させながら、例えば角膜などの前眼部内での活性物質の曝露を低下させる医薬製剤に関する。
【０００９】
実施形態は、活性物質を含む２つの別個の形態である、ゲルとして形成された別の組成物と比較して優れた特徴を備える液剤および懸濁剤を提供する。実施形態は、液剤および／または懸濁剤として調製された活性物質が、眼の正面における曝露を低下させながら、同一有効成分がゲル形として調製された場合に比較して後眼部で活性物質を送達することに優れていることを提供する。眼の正面における活性物質の濃度の増加は、活性物質を含有する局所用滴剤の眼忍容性を制限する。このため、標的組織での関連受容体に結合するために必要な適性濃度を維持しながら角膜もしくは結膜表面での活性物質のバイオアベイラビリティを低下させ、後眼部、例えば脈絡膜や網膜における治療作用を付与することは、高度に望ましく、本明細書に記載する特定実施形態から達成される転帰である。
【００１０】
本発明は、例えば糖尿病性網膜症（背景糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫を含む。）；加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）（新生血管（湿性／滲出性）ＡＭＤ、乾性ＡＭＤおよび地図状萎縮症を含む。）；何らかの機序（即ち、強度近視、外傷、鎌状赤血球症；眼ヒストプラスマ症、色素線条、外傷性脈絡膜破裂、眼神経のドルーゼおよび数種の網膜ジストロフィー）からの病理的脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）；何らかの機序（即ち、鎌状赤血球症；イールズ病（Ｅａｌｅｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、眼虚血症候群、頚動脈−海綿静脈洞フィステル、家族性滲出性硝子体網膜症、過粘稠度症候群、特発性閉塞性細動脈炎、バードショット脈絡網膜症、網膜血管炎、サルコイドーシスもしくはトキソプラズマ症）からの病理的網膜新生血管；ブドウ膜炎；網膜静脈閉塞症（中心静脈もしくは血管枝）；眼外傷；手術誘発性浮腫；手術誘発性新生血管；類嚢胞黄斑浮腫；眼虚血症；未熟児網膜症；コーツ病（Ｃｏａｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）；鎌状赤血球網膜症および／または血管新生緑内障における眼血管形成および血管漏出により発生する、または悪化させられる病理的状態を治療するために有用な製剤および方法に関する。本発明の製剤は、血管新生性眼障害を治療する際に使用するための、少なくとも１つの抗血管新生薬、抗炎症薬または抗血管透過薬を有する。
【００１１】
本発明の実施形態によると、活性物質はキナーゼ阻害剤である。有益な治療結果を引き起こすために使用できる一部のキナーゼ阻害剤の例には、受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えば、制限なく、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｔｉｅ−２およびエフリン（Ｅｐｈｒｉｎ）キナーゼ受容体が含まれる。
【００１２】
本発明の実施形態は、式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2019167377.tif 000002
の活性物質もしくはこの医薬として許容される塩；および医薬として許容される賦形剤を用いて眼血管新生を治療するための眼科用製剤を提供する；活性物質もしくは医薬として許容される塩は、製剤が液剤もしくは懸濁剤を形成するように約０．０２％から約０．６％（ｗ／ｖ）で存在し、活性物質は、下記のように同定される：Ｘ１はＯもしくはＳである；Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（４−１０員複素環））、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）もしくは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（５−１０員複素環）（式中、ｔは０から５の整数である。）である；アルキル基は場合によりＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ６）−から選択される１もしくは２個のヘテロ成分を含むが、ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子もしくは１個のＯ原子およびＳ原子は相互に直接的に付着していないことを前提とする；アリールおよび複素環式Ｒ１基は場合によりＣ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ８飽和環式基もしくは５−１０員複素環基に融合している；上記の複素環成分中の１もしくは２個の炭素原子は場合により１つのオキソ（＝Ｏ）成分もしくは１つの酸素のアニオンにより置換されている；上記のＲ１基の−（ＣＨ２）ｔ−成分は炭素−炭素二重もしくは三重結合（式中、ｔは２から５の整数である。）を含む；および上記のＲ１基は、Ｈを除いて、場合により１から３つのＲ４基で置換される；Ｒ２はＨである；Ｒ３は−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（式中、ｔは０から５の整数である。）であり；場合によりＣ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ８飽和環式基もしくは５−１０員複素環基に融合している；−（ＣＨ２）ｔ−成分は、場合により炭素−炭素二重もしくは三重結合（式中、ｔは２から５である。）を含み、場合により１から５つのＲ４基で置換される。；各Ｒ４は、独立してＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ７（式中、ｊは０から２の整数である。）、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ５（ＣＲ６Ｒ７）ｔＯＲ６、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｓ（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員複素環）および−（ＣＲ６Ｒ７）ｍＯＲ６（式中、ｍは１から５の整数であり、ｔは０から５の整数である。）から独立して選択される；アルキル基は、場合によりＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ６）−から選択される１もしくは２個のヘテロ成分を含有するが、ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子もしくは１個のＯ原子およびＳ原子は相互に直接的に付着していないことを前提とする；アリールおよび複素環式Ｒ４基は場合によりＣ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ８飽和環式基もしくは５−１０員複素環基に融合している；上記の複素環成分中の１もしくは２個の炭素原子は場合により１つのオキソ（＝Ｏ）成分もしくは１つの酸素のアニオンにより置換されている；上記のＲ４基のアルキル、アリールおよび複素環成分は場合によりハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍＯＲ６（式中、ｍは１から５の整数である。）、−ＯＲ５およびＲ５の定義に列挙された置換基から独立して選択された１から３つの置換基で置換される；ならびに各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００１４】
本発明のまた別の実施形態では、式Ｉ中のＲ３は、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（式中、ｔは１から３の整数である。）である、およびＲ３基は場合により１から４つのＲ４基で置換されている。
【００１５】
また別の実施形態では、本発明の式Ｉ中のＲ３は、ハロおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択された１から４つの置換基により場合により置換されたベンジルである。本発明の式Ｉ中のＲ３は、メチル、フルオロ、クロロおよびブロモから独立して選択された１から４つの置換基により置換されたベンジルである。
【００１６】
一部の実施形態では、本発明の式Ｉ中のＲ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから独立して選択された１もしくは２つの置換基により場合により置換された−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員複素環）（式中、ｔは０から５の整数である。）である。
【００１７】
本開示は、式Ｉ中のモルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニルおよび２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルから選択されるＲ１基の複素環成分を提供するが、Ｒ１基のｔ変量は２から５の範囲にわたり、Ｒ１基は場合により１つ以上のヒドロキシ基で置換される。
【００１８】
例えば、本発明の式Ｉ中のＲ１基の複素環成分はピロリジンである。
【００１９】
本発明のまた別の実施形態では、活性物質は：
【００２０】
【化２】
2019167377.tif 000003
である。
【００２１】
本発明の一部の実施形態では、活性物質は、式ＩＩの化合物のヒドロクロリド塩、つまり化合物Ｉ：
【００２２】
【化３】
2019167377.tif 000004
である。
【００２３】
本発明の実施形態は、約０．００５％から約５．０％（ｗ／ｖ）の式（Ｉ）、（ＩＩ）の活性物質もしくはこの医薬として許容される塩、例えば化合物Ｉの製剤を提供する。一部の実施形態では、製剤中の化合物Ｉもしくはこの遊離塩基（式ＩＩ）の濃度は、局所投与のためには、約０．００５％から約０．０１％、約０．０１％から約０．０５％、約０．０５％から約０．１％、約０．１％から約０．２％、約０．２％から約０．３％、約０．３％から約０．４％、約０．４％から約０．５％、約０．５％から約０．６％、約０．６％から約０．７％、約０．７％から約０．８％、約０．８％から約０．９％、約０．９％から約１．０％、約１．１から約２．０％、約２．１から約３．０％、約３．１から約４．０％または約４．１から約５．０％（ｗ／ｖ）である。一部の実施形態では、製剤は、約０．００５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％もしくは約５．０％（ｗ／ｖ）の化合物Ｉもしくはこの遊離塩基（式ＩＩ）を含む。
【００２４】
本開示は、１種以上の可溶化剤を含む活性物質（例えば、化合物Ｉ）の液剤を提供する。
【００２５】
約０．００５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％もしくは約５．０％（ｗ／ｖ）の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくはこれらの医薬的に許容される塩、例えば化合物Ｉを含む製剤は、可溶化剤を含む。製剤中の可溶化剤は、シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化−β−シクロデキストリン、エチル化−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、パーアセチル化−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化−γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリンまたはこれらの組み合わせであってよい。
【００２６】
１つの実施形態では、製剤中の可溶化剤は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンもしくはβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルである。製剤は、ベンザルコニウムクロリド（ＢＡＫ）、ナトリウムクロリドおよびｐＨ調整剤の内の１つ以上を含む。
【００２７】
追加の実施形態では、約０．００５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％もしくは約５．０％（ｗ／ｖ）の活性物質もしくはこの医薬として許容される塩を含む製剤は、バッファー、例えばトロメタミンを含む。１つの実施形態では、約０．００５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％もしくは約５．０％（ｗ／ｖ）の活性物質もしくはこの医薬として許容される塩を含む製剤は、約０．３％から約１．０％（ｗ／ｖ）のトロメタミンを含み、および場合によりさらに約０．００５％（ｗ／ｖ）のベンザルコニウムクロリド（ＢＡＫ）を含む。
【００２８】
本開示は、約４０℃以下で約４．５から約７．５のｐＨ値を有する製剤を提供する。一部の実施形態では、製剤のｐＨ値は、約ｐＨ５．０から約７．０の間である。１つの実施形態では、製剤のｐＨ値は、約４０℃以下で約６．０である。
【００２９】
本実施形態は、後眼部にアクセスするため、および／または後眼部疾患である血管障害性もしくは炎症性疾患を治療および／または改善するための医薬品を製造するための化合物Ｉもしくはこの遊離塩基（式ＩＩ）の製剤の使用を提供する。これらには、例えば、糖尿病性網膜症（背景糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫を含む。）；加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）（新生血管（湿性／滲出性）ＡＭＤ、乾性ＡＭＤおよび地図状萎縮症を含む。）；何らかの機序（即ち、強度近視、外傷、鎌状赤血球症；眼ヒストプラスマ症、色素線条、外傷性脈絡膜破裂、眼神経のドルーゼおよび数種の網膜ジストロフィー）からの病理的脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）；何らかの機序（即ち、鎌状赤血球症；イールズ病、眼虚血症候群、頚動脈−海綿静脈洞フィステル、家族性滲出性硝子体網膜症、過粘稠度症候群、特発性閉塞性細動脈炎；バードショット脈絡網膜症、網膜血管炎、サルコイドーシスもしくはトキソプラズマ症）からの病理的網膜新生血管；ブドウ膜炎；網膜静脈閉塞症（中心静脈もしくは血管枝）；眼外傷；手術誘発性浮腫；手術誘発性新生血管；類嚢胞黄斑浮腫；眼虚血症；未熟児網膜症；コーツ病；鎌状赤血球網膜症および／または血管新生緑内障が含まれる。
【００３０】
一部の実施形態では、化合物Ｉの曝露期間は、１から９０日間である。一部の実施形態では、用法・用量は、１から９０日間にわたる被験者への化合物Ｉを含む製剤の数コースの局所眼投与を含む。例えば、用法・用量は、１から９０日間にわたる製剤の１日１回、１日２回、１日３回または１日４回の投与を含んでいる。例えば、用法・用量は、９０日間まで製剤の隔日（即ち、第１、３、５、７日など）の１回、２回、３回もしくは４回の投与を含む。例えば、用法・用量は、第１日に１回、第２日から第９０日に１もしくは２回の投与を含む。例えば、用法・用量は、第１日に１回、２回、３回もしくは４回、この後は第２から第９０日に１日１回の投与を含む。例えば、用法・用量は、第１日に１回、２回、３回もしくは４回、この後は９０日間まで隔日（即ち、第１、３、５、７日などに）の１回、２回、３回もしくは４回の投与を含む。例えば、１つの用法・用量は、１、２、３、４もしくは５連続日にわたり１日１回もしくは１日２回を含む。１日２回もしくは３回の用法・用量のためには、被験者はおよそ約４、６もしくは８時間を空けて、第１日および第４日に化合物Ｉ製剤の局所的眼投与を受ける。また別の実施形態では、被験者は、４連続日にわたりおよそ約４、６もしくは８時間空けて化合物Ｉ製剤の局所的眼投与を受ける。一部の実施形態では、被験者は、５連続日にわたり１もしくは２回の化合物Ｉ製剤の局所的眼投与を受ける。さらに他の実施形態では、被験者は、５から９０連続日にわたり１もしくは２回の化合物Ｉ製剤の局所的眼投与を受ける。一部の実施形態では、被験者は、少なくとも２５連続日にわたり１もしくは２回の化合物Ｉ製剤の局所的眼投与を受ける。１つの実施形態では、被験者は少なくとも９０連続日以上にわたり１もしくは２回の局所的眼投与を受ける。
【００３１】
例えば、約２ｍｇ／ｍＬ（ＢＩＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約３ｍｇ／ｍＬ（ＢＩＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約３ｍｇ／ｍＬ（ＱＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約４ｍｇ／ｍＬ（ＢＩＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約４ｍｇ／ｍＬ（ＱＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約５ｍｇ／ｍＬ（ＢＩＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約５ｍｇ／ｍＬ（ＱＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約６ｍｇ／ｍＬ（ＢＩＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約６ｍｇ／ｍＬ（ＱＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。１から９０日間にわたる用法・用量は、上記の段落に記載した連続日または隔日を含む用法のいずれかであってよい。
【００３２】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）もしくは化合物Ｉの製剤は、被験者の片眼または両眼に投与される。例えば、本開示の約０．２％から約０．６％（ｗ／ｖ）の式（ＩＩ）の化合物または約０．１％から０．７％（ｗ／ｖ）の化合物Ｉを含む製剤は、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物もしくは化合物Ｉは、約１：８の比率で錯化剤、例えばシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢ）（％））を用いて錯体形成されるが、このとき製剤には約２％から１３％（ｗ／ｖ）のシクロデキストリン（例えば、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢ（％））が加えられる。製剤は、さらに約０．１％から約０．２％のバッファー、例えば１０ｍＭのホスフェートバッファーを含む。製剤の所望のオスモル濃度は、このオスモル濃度を達成するために十分な量の塩、例えばナトリウムクロリドを用いて達成される約２００から約３００ｍＯｓｍである。製剤のｐＨは約６．０である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本明細書に記載の物質、化合物、組成物、製品および方法は、以下に開示した主題の特定の態様およびこの中に含まれる実施例についての詳細な説明を参照することによってより容易に理解することができる。本発明の物質、化合物、組成物、製品、デバイスおよび方法を開示および説明する前に、以下に記載する態様は、これら自体が変動する可能性があるので、特定の合成方法もしくは特定試薬に限定されないことを理解されたい。さらに、本明細書で使用する用語は特定の態様を記載するためだけであり、限定することは意図されていない。
【００３４】
さらに、本明細書を通して、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は全体として、開示した物体が関係する分野の最新状態をより完全に記載するために、これにより本出願に参照により組み込まれる。開示した参考文献は、さらに参考文献が依拠する文章において考察される物体に含有される物質については個別および特別に本明細書に参照により組み込まれる。
【００３５】
本発明は、内皮細胞増殖、血管透過性強化、炎症もしくは血管新生によって誘発される眼障害の治療に使用するための活性物質を含有する組成物もしくは製剤を提供する。本発明の製剤は、このような眼障害に関連する新生血管および血管漏出を予防もしくは阻止することに有用である。一部の場合には、本発明の製剤は新生血管の退行を誘発する。手短には、本発明の範囲内では、活性物質は、血管成長を阻止する、血管透過性を低下させる、および／または炎症を減少させるために作用する、合成もしくは天然型いずれかのあらゆる分子であると理解すべきである。特に、本発明は、治療有効量の活性物質を含む製剤を提供する。
【００３６】
一般的定義
本明細書および下記の特許請求の範囲では、以下の意味を有すると規定される多数の用語を参照されたい。本明細書の全てのパーセンテージ、割合および比率は、他に特に規定しない限り、重量に基づく。全ての温度は、他に特に規定しない限り、摂氏温度（℃）である。
【００３７】
「医薬として許容される」は、生物学的もしくはこの他の点で望ましくない物質でない物質を意味しており、つまり物質は、臨床的に許容されない生物学的作用を誘発することなく、またはこれが含有されている医薬組成物もしくは製剤のあらゆる他の成分と有害な方法で相互作用することなく関連活性化合物と一緒に個体に投与することができる。
【００３８】
成分の重量％は、特に反対のことが規定されない限り、この成分が含まれる製剤もしくは組成物の総重量に基づいている。
【００３９】
本明細書で使用する「有効量」は、「所望の結果もしくは治療結果を達成するために必要な用量および期間にわたり有効である、本明細書に開示した１つ以上の化合物の量」を意味する。有効量は、当分野における公知の因子、例えば治療されるヒトもしくは動物の疾患の状態、年齢、性別および体重によって変動する可能性がある。特定の用法・用量は本明細書の実施例に記載されてよいが、当業者であれば、最適な治療応答を提供するために用法・用量を変化させられることを認識するであろう。例えば、複数回の分割用量を毎日投与できる、または用量は治療状況の緊急状況によって指示されるように比例して減量されてよい。さらに、本開示の製剤は、治療量を達成するための必要に応じて頻回に投与することができる。
【００４０】
本明細書で使用する「賦形剤」は、治療的もしくは生物学的活性化合物ではない１つ以上の本明細書に開示した阻害剤中に含有されてよい、または組み合わされてよい任意の他の化合物を含む。従って、賦形剤は医薬として、または生物学的に許容されなければならない、または適切でなければならない（例えば、賦形剤は一般に被験者にとって非毒性でなければならない。）。「賦形剤」は単一のこのような化合物を含むが、さらに複数の賦形剤を含むことも企図されている。本開示のためには、用語「賦形剤」および「担体」は、本開示の説明を通して互換的に使用され、上記用語は本明細書において「安全で効果的な医薬組成物を調製する実践において使用される成分」であると規定されている。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「被験者」は、個体を意味する。従って「被験者」は、飼育動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなど）および鳥類を含むことができる。「被験者は」、さらに霊長類もしくはヒトを含むこともできる。
【００４２】
「減少させる」またはこの言葉の他の形態、例えば「減少させる工程」もしくは「減少」は、事象もしくは特徴（例えば、血管漏出もしくは組織腫脹）の低下を意味する。これは典型的には一部の標準もしくは予測値に関連する、言い換えると、相対的であり、ただしこれは、参照される標準値もしくは相対値が必ずしも必要なわけではないと理解される。
【００４３】
用語「治療する」または例えば「治療された」もしくは「治療」などのこの用語の他の形態は、本明細書では本発明の化合物の投与が宿主における疾患もしくは障害を軽減する、および／または障害に関連する特定の特徴もしくは事象（例えば、血管漏出）を減少させる、阻害する、または排除することを意味するために使用される。
【００４４】
本発明の方法が障害を予防することに向けられる限りにおいて、用語「予防する」は、疾患状態が完全に阻止されることを必要としないと理解される。むしろ本明細書で使用する場合、用語「予防する工程」は、本発明の化合物の投与を疾患の発生前に行うことができるように、当業者が障害に感受性である集団を同定する能力に関する。この用語は、疾患状態が完全に回避されることを意味するものではない。
【００４５】
用語「緩和する工程」または例えば「緩和する」などのこの用語の他の形態は、本明細書では本発明の治療薬の投与が宿主における疾患もしくは障害の１つ以上の症状を軽減する、および／または治療薬の投与前および／または投与後に疾患もしくは障害に関連する特定の症状を減少させる、阻害する、または排除することを意味するために使用される。
【００４６】
本明細書に開示した化合物は、受容体チロシンキナーゼを阻害することによって血管漏出もしくは病理的新生血管に影響を及ぼす。
【００４７】
本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、用語「含む」および例えば「含んでいる」および「含む」などのこの用語の他の形態は、含んでいるがこれらに限定されないことを意味し、例えば他の添加物もしくは成分を排除することは意図されていない。
【００４８】
本明細書および特許請求項において使用する場合、単数形の「１つの」および「この」には、状況が明確に他のことを指示しない限り、複数形が含まれる。
【００４９】
「場合による」もしくは「場合により」は、この後に記載された事象もしくは状況は発生する場合も発生しない場合もあること、および本明細書は事象もしくは状況が発生する場合および事象もしくは状況が発生しない場合を含むことを意味する。
【００５０】
用語「約」は、製剤の調製および疾患もしくは障害の治療において薬剤物質の有効性を変化させない治療薬の濃度もしくは量における何らかのわずかな変化を意味する。例えば、限定することなく、治療薬の濃度は、濃度が０．００５％から５．０％（±０．０００５％）の間で変動する場合は有効であろう。本発明の治療薬／活性物質の濃度範囲に関する用語「約」は、さらに有効な量もしくは範囲であろう規定の量もしくは範囲の任意の変動も意味する。
【００５１】
範囲は、本明細書では「約」１つの特定値から、および／または「約」また別の特定値までとして表示できる。このような範囲が表示される場合は、また別の態様は、１つの特定値から、および／または他の特定値までを含む。同様に、数値が先行詞「約」を使用して近似値として表示される場合は、特定値はまた別の態様を形成すると理解される。さらに、各範囲の終点は他の終点との関連において、および他の終点からは独立しての両方で重要であると理解される。さらに、本明細書では多数の数値が開示されること、および各数値は本明細書ではさらにこの数値自体に加えて特定値を「約」として開示されることも理解される。例えば、数値「１０」が開示されている場合は、「約１０」もまた開示されている。さらに、ある数値が開示されている場合は、当業者であれば適切に理解されるように、「この数値以下」、「この数値以上」および「可能性のある数値間の範囲」もまた開示されていると理解される。例えば、数値「１０」が開示されている場合は、「１０以下」ならびに「１０以上」もまた開示されている。さらに、本出願を通して、データは多数の異なるフォーマットで提供されること、およびこのデータはデータポイントのあらゆる組み合わせについての終点および開始点ならびに範囲を示すことが理解される。例えば、特定データポイント「１０」および特定データポイント「１５」が開示されている場合は、１０から１５の間に加えて、１０および１５より大きい、１０および１５以上、１０および１５よりより小さい、１０および１５以下および１０および１５に等しいは、本明細書に開示されていると理解される。さらに、２つの特定単位間の各単位もまた開示されていると理解される。例えば、１０および１５が開示されている場合は、１１、１２、１３および１４もまた開示されている。
【００５２】
本明細書で使用する用語「ハロ」には、他に特に規定しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードが含まれる。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
【００５３】
本明細書で使用する用語「アルキル」には、他に特に指示しない限り、規定数の炭素原子を有する分岐鎖状および直鎖状両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を含むことが意図されている。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルは主鎖内に６個もしくはこれより少ない炭素原子を有し（例えば、直鎖状についてはＣ１−Ｃ６、分岐鎖状についてはＣ３−Ｃ６）、別の実施形態では、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルは４個もしくはこれより少ない炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは環構造内に３から８個の炭素原子を有し、他の実施形態では、シクロアルキルは環構造内に５もしくは６個の炭素を有する。アルキルは、炭化水素主鎖の１個以上の炭素を水素と取り替えることにより置換することができる。このような置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む。）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む。）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくは複素環式芳香族成分が含まれる。シクロアルキルは、さらに例えば上述した置換基と置換することができる。「アルキルアリール」もしくは「アラルキル」成分は、アリールと置換されたアルキル（例えばフェニルメチル（ベンジル））である。
【００５４】
本明細書で使用する用語「アルケニル」には、他に特に指示しない限り、上述したアルキルと長さおよび可能な置換が類似であるが、少なくとも１つの二重結合を含有する不飽和脂肪族基が含まれる。例えば、用語「アルケニル」には、直鎖状アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分岐鎖状アルケニル基、シクロアルケニル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルもしくはアルケニル置換シクロアルケニル基およびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルケニル基が含まれる。所定の実施形態では、直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニル基は主鎖内に６個もしくはこれより少ない炭素原子を有する（例えば、直鎖状についてはＣ２−Ｃ６、分岐鎖状についてはＣ３−Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基はこれらの環構造内に３から８個の炭素原子を有していてよく、一部の実施形態では、シクロアルケニル基はこれらの環構造内に５もしくは６個の炭素を有する。用語「Ｃ２−Ｃ６」には、２から６個の炭素原子を含有するアルケニル基が含まれる。用語「Ｃ３−Ｃ６」には、３から６個の炭素原子を含有するアルケニル基が含まれる。アルケニルは、炭化水素主鎖の１個以上の炭素原子を水素と取り替えることにより置換することができる。このような置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む。）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む。）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくは複素環式芳香族成分が含まれる。
【００５５】
本明細書で使用する用語「アルキニル」には、他に特に指示しない限り、上述したアルキルと長さおよび可能な置換が類似であるが、少なくとも１つの三重結合を含有する不飽和脂肪族基が含まれる。例えば、「アルキニル」には、直鎖状アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、分岐鎖状アルキニル基ならびにシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルキニル基が含まれる。所定の実施形態では、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキニル基は主鎖内に６個もしくはこれより少ない炭素原子を有する（例えば、直鎖状についてはＣ２−Ｃ６、分岐鎖状についてはＣ３−Ｃ６）。用語「Ｃ２−Ｃ６」には、２から６個の炭素原子を含有するアルキニル基が含まれる。用語「Ｃ３−Ｃ６」には、３から６個の炭素原子を含有するアルキニル基が含まれる。アルキニルは、炭化水素主鎖の１個以上の炭素原子を水素と取り替えることにより置換することができる。このような置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む。）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む。）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくは複素環式芳香族成分が含まれる。
【００５６】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」には、他に特に指示しない限り、Ｏ−アルキル基が含まれるが、このとき「アルキル」は上記に規定した通りである。
【００５７】
本明細書で使用する用語「アリール」は、他に特に指示しない限り、０から４個のヘテロ原子を含んでいてよい５員および６員の「非共役」または単環式芳香族基ならびに少なくとも１つの芳香族環を備える「共役」もしくは多環式系が含まれる。アリール基の例には、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが含まれる。さらに、用語「アリール」には、多環式アリール基、例えば三環式、二環式の、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンもしくはインドリジンが含まれる。環構造内にヘテロ原子を有するこれらのアリール基はさらに「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」もしくは「複素環式芳香族」と呼ぶこともできる。芳香族環は、１つもしくはこれ以上の環位置で上述したこのような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む。）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む。）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくは複素環式芳香族成分と置換することができる。アリール基は、さらにまた多環式系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成できるように芳香族ではない脂環式もしくは複素環式環と融合することができる、またはこれらと架橋することができる。
【００５８】
本明細書で使用する用語「４−１０員複素環」には、他に特に指示しない限り、各々がＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族複素環基が含まれ、このとき各複素環基は環系内に４から１０個の原子を有する。非芳香族複素環基には、環系内に原子を４個しか有さない基が含まれるが、芳香族複素環基は環系内に少なくとも５個の原子を有していなければならない。４員複素環基の１つの例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来する。）である。５員複素環基の１つの例はチアゾリルであり、１０員複素環基の１つの例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドロニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。上記に列挙した化合物に由来する上記の基は、このようなことが可能である場合はＣ付着基もしくはＮ付着基であってよい。例えば、ピロールに由来する基はピロール−１−イル（Ｎ付着）もしくはピロール−３−イル（Ｃ付着）であってよい。「４−１０員複素環」成分は、置換することができる。
【００５９】
本明細書で使用する語句「医薬として許容される塩」には、他に特に指示しない限り、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物中に存在していてよい酸性基もしくは塩基性基の塩が含まれる。本質的に塩基性である式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物は、様々な無機酸および有機酸と広範囲の塩を形成することができる。式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のこのような塩基性化合物の医薬として許容される酸付加塩を調製するために使用できる酸は、非毒性酸付加塩、即ち薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えばヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、酸性ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ラクテート、サリチレート、シトレート、酸性シトレート、タルトレート、パントテネート、ビタルトレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートおよびパモエート［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成する酸である。
【００６０】
本質的に酸性である式（Ｉ）のこれらの化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成することができる。このような塩の例には、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩および特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。一部の実施形態では、塩は酸付加塩、例えばＨＣｌ塩である。
【００６１】
式（Ｉ）の所定の化合物は、不斉中心を有していてよく、このため様々なエナンチオマー形で存在する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体および立体異性体ならびにこれらの混合物の使用に関する。式（Ｉ）の化合物は、さらにＥ／Ｚ幾何異性体もしくは互変異性体としても存在してよい。本発明は、全てのこのような幾何異性体および互変異性体およびこれらの混合物の使用に関する。
【００６２】
本発明にはさらに、１個以上の原子が、通常本質的に見られる原子量もしくは質量数とは異なる原子量もしくは質量数を有する原子で置換されるという事実を別にすれば、式（Ｉ）に挙げたものと同一である同位体標識化合物およびこれらの医薬として許容される塩が含まれる。本発明の化合物内に組み込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、各々２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが含まれる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、これらのコンジュゲートおよび上記化合物もしくは上記コンジュゲートの医薬として許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の所定の同位体標識化合物、例えばこの中に例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、即ち３Ｈ、および炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、これらの調製の容易さおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えばジュウテリウム、即ち２Ｈとの置換は、より大きな代謝安定性から生じる、例えばインビボ半減期の増加または必要用量の減少を生じさせるなどの所定の治療上の利点を与えることができ、このため一部の状況では好ましい場合がある。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物およびこれらのエステルもしくは脂質コンジュゲートは、一般に下記のスキームおよび／または実施例および調製の項に開示した方法を実施することによって、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬に置換することによって調製できる。
【００６３】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の誘導体もしくはこれらの医薬として許容される塩を含有する医薬製剤を含んでいる。遊離アミノ基もしくは遊離アミド基を有する式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬として許容される塩は、共役誘導体に変換させることができるが、このときアミノ酸残基または２つ以上（例えば、２、３もしくは４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖は、式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬として許容される塩の遊離アミノ基に１つのアミドもしくはエステル結合を通して共有結合される。アミノ酸残基には、一般に３文字記号によって指定される２０の天然型アミノ酸が含まれるがこれらに限定されず、さらに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γーアミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。
【００６４】
追加の誘導体のタイプもさらに包含される。アミドおよびエステル成分には、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基を組み込むことができる。遊離ヒドロキシ基は、Ｄ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＲＥＶＩＥＷＳ（１９９６）１９，１１５に略記されたヘミスクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがこれらに限定されない基を使用して誘導体化されてよい。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートコンジュゲートもまた、ヒドロキシ基のカーボネートコンジュゲートおよびスルフェートエステルと同様に含まれる。アシル基が場合によりエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基で置換されたアルキルエステルであってよい、またはアシル基が上述したようにアミノ酸エステルである場合のヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしての誘導体化もまた包含される。このタイプの誘導体は、Ｒ．Ｐ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（１９９６）３９，１０に記載されている。
【００６５】
用語「キナーゼ」は、タンパク質残基へのホスフェート基の添加を触媒する任意の酵素を意味しており、例えば、セリンおよびトレオニンキナーゼは、セリンおよびトレオニン残基へのホスフェート基の添加を触媒する。
【００６６】
用語「ＶＥＧＦＲキナーゼ」、「ＶＥＧＦＲ」は、血管内皮成長因子受容体のいずれかを意味する。
【００６７】
用語「ＶＥＧＦシグナル伝達」および「ＶＥＧＦカスケード」は、ＶＥＧＦシグナル伝達カスケードの上流および下流両方の成分を意味する。
【００６８】
用語「医薬として許容される」は、担体、希釈剤もしくは賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、これらの受容者にとって有害であってはならない事実を意味する。
【００６９】
用語「化合物の投与」もしくは「化合物を投与する工程」は、治療を必要とする被験者に本発明の化合物もしくは医薬製剤を提供する行為を意味する。
【００７０】
用語「血管均衡状態」は、正常な生理学的機能をもたらすホメオスタティック血管機能の維持を意味する。
【００７１】
用語「血管均衡剤」は、血管均衡状態が損傷している状態を、血管均衡状態の消失を防止する、または回復もしくは維持することによって対応することを試みる作用物質を意味する。
【００７２】
本開示では、「組成物」および「製剤」は互換的に使用され、当分野において公知である組成物もしくは製剤の従来型の意味を意味する。
【００７３】
本発明は、眼科用製剤に関する。一部の実施形態では、本発明の眼科用製剤は、ゲル製剤もしくはセミゲル製剤またはこの両方である。
【００７４】
本発明による「ゲル」は、懸濁粒子を含有する本発明の半固体剤形である。半固体は注入不能である。半固体は、流動しない、または室温でこれの容器に適合する。半固体は、低剪断応力では流動せず、一般に塑性流動挙動を示す。コロイド分散系は、コロイド寸法（即ち、典型的には１ｎｍから１μｍ）の粒子が液体全体に均一に分散している系である。
【００７５】
一部の実施形態では、「ゲル」は、小さな無機粒子または液体に浸透される有機分子いずれかの懸濁液からなる半固体系である。「ゲル」は、単層系もしくは２層系いずれかに分類される。「ゲル」はさらにまた、本実施形態の「点眼ゲル」における活性物質の状態である、中間相もしくは部分的に規則化された構造を表す液体と固体の間の中間の状態からなる。２層ゲルは、小さな離散粒子の網状組織からなる。２層系では、ゲル塊は、懸濁物質の粒径が大きい場合は、時々はマグマ（例えば、ベントナイトマグマ）と呼ばれる。ゲルおよびマグマはどちらも揺変性であり、静止状態で半固体を形成し撹拌すると液体になる。半固体製剤は、均質性を保証するために投与前に撹拌されなければならず、このことが標識されなければならない（懸濁液の項を参照）。単層ゲルは、分散した高分子と液体との間に明白な境界が存在しないような方法で液体全体に均質に分散した有機高分子からなる。単層ゲルは、ゲル化の原因となる成分が実際の有効成分である場合は有機低分子量（ＬＭＷ）分子からなってもよい。これらのいわゆる「ＬＭＷヒドロゲル」は、例えば高分子量合成ポリマー、多糖類およびタンパク質などの水の伝統的ゲル化剤とは異なる。高分子量ゲル化剤は水素結合に起因して高度に規則的で一方向性であるが、ＬＭＷヒドロゲルを統制する力は概して無指向性ファンデルワールス（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗａａｌｓ）力（疎水性）相互作用である。実際に、ＬＭＷヒドロゲルは、物理的分岐網状組織もしくはもつれた網状組織を作り出す液体全体に広がる高度に異方性（典型的には原線維状）構造として観察される。従ってゲルは、一部の複屈折性液晶特性を示す非規則的からわずかに規則的であってよい。ゲルは、局所的に、または撹拌後に点眼薬としてヒドロゲルの形態で投与される。
【００７６】
本発明による半固体「ゲル」は、ＵＳＰの定義およびこの中に参照された文献による半固体である。半固体製剤の見かけの粘度は、濃度とともに増加する。本製剤の臨床的用量強度の範囲は≦１ｍｇ／ｍＬ（０．１％）の低強度から≦６ｍｇ／ｍＬ（０．６％）の高強度の範囲にわたる。低強度用量は最低粘性であって「液剤」のカテゴリーの中に含まれるが、高強度はより粘性でゲルの定義に適合する。
【００７７】
本発明による「ゼリー」は、小さな無機粒子または構造的コヒーレントマトリックスが液体の大きな部分、通常は水を含有する液体によって浸透される大きな有機分子のいずれかから構成される懸濁剤からなる半固体系である１クラスのゲルである。
【００７８】
本発明による「液剤」は、溶媒中に溶解した１つ以上の化学物質または相互に混和性の溶媒の混合物を含有する透明で均質な液体剤形である。液剤は、適切な溶媒もしくは相互に混和性の溶媒の混合液中に１つ以上の溶解化学物質を含有する液体調製物である。液剤中の薬剤物質の分子は一様に分散しているので、剤形としての液剤の使用は、一般に投与後の一様な用量の保証および液剤が希釈またはさもなければ混合された場合の良好な正確さを提供する。
【００７９】
本発明による「液体」は、液体状態にある純粋化学物質からなる剤形である。液体は注入可能である。液体は、流動する、および室温でこの容器に適合する。液体は、ニュートンもしくは疑似塑性流動挙動を提示する。
【００８０】
本発明による「懸濁剤」は、液体ビヒクル中に分散した固体粒子を含有する液体剤形である。
【００８１】
本発明の化合物は、天然形もしくは塩形として治療用製剤に調製される。医薬として許容される非毒性塩には、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムもしくはフェリックヒドロキシドなどの無機塩基、および例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノ−エタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基に由来する塩基付加塩（遊離カルボキシルもしくは他のアニオン性基を用いて形成される。）が含まれる。このような塩は、あらゆる遊離カチオン性基を備える酸付加塩として形成され、一般には例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸などの無機酸または例えば酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸を用いて形成される。本発明の塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸を用いたアミノ基のプロトン化によって形成されるアミン塩が含まれる。本発明の塩には、さらに適切な有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸などを用いたアミノ基のプロトン化によって形成されるアミン塩が含まれる。本発明の実践において使用するために企図される追加の賦形剤は、例えば当業者であれば入手できる、例えば米国薬局方２２巻（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｖｏｌ．ＸＸＩＩ）および国民医薬品集１７巻（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．、メリーランド州ロックビル（１９８９））の中に見出される賦形剤であり、これらの関連する内容は参照により本発明に組み込まれる。さらに、本化合物の多形体は、本発明に含まれる。
【００８２】
本発明の実施形態は、式Ｉ：
【００８３】
【化４】
2019167377.tif 000005
の活性物質もしくはこの医薬として許容される塩；および医薬として許容される賦形剤を用いて眼血管新生を治療するための眼科用組成物もしくは眼科用製剤を提供する；活性物質もしくは医薬として許容される塩は、約０．０２％から約１．０％（ｗ／ｖ）で存在し、活性物質は、下記のように同定される：Ｘ１はＯもしくはＳである；Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（４−１０員複素環））、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）もしくは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（５−１０員複素環）（式中、ｔは０から５の整数である。）である；アルキル基は場合によりＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ６）−から選択される１もしくは２個のヘテロ成分を含むが、ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子もしくは１個のＯ原子およびＳ原子は相互に直接的に付着していないことを前提とする；アリールおよび複素環式Ｒ１基は場合によりＣ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ８飽和環式基もしくは５−１０員複素環基に融合している；上記の複素環成分中の１もしくは２個の炭素原子は場合により１つのオキソ（＝Ｏ）成分もしくは１つの酸素のアニオンにより置換されている；上記のＲ１基の−（ＣＨ２）ｔ−成分は炭素−炭素二重もしくは三重結合（式中、ｔは２から５の整数である。）を含む；および上記のＲ１基は、Ｈを除いて、場合により１から３つのＲ４基で置換される；Ｒ２はＨである；Ｒ３は−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（式中、ｔは０から５の整数である。）であり；場合によりＣ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ８飽和環式基もしくは５−１０員複素環基に融合している；−（ＣＨ２）ｔ−成分は、場合により炭素−炭素二重もしくは三重結合（式中、ｔは２から５である。）を含み、場合により１から５つのＲ４基で置換される。；各Ｒ４は、独立してＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ７（式中、ｊは０から２の整数である。）、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ５（ＣＲ６Ｒ７）ｔＯＲ６、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｓ（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員複素環）および−（ＣＲ６Ｒ７）ｍＯＲ６（式中、ｍは１から５の整数であり、ｔは０から５の整数である。）から独立して選択される；アルキル基は、場合によりＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ６）−から選択される１もしくは２個のヘテロ成分を含有するが、ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子もしくは１個のＯ原子およびＳ原子は相互に直接的に付着していないことを前提とする；アリールおよび複素環式Ｒ４基は場合によりＣ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ８飽和環式基もしくは５−１０員複素環基に融合している；上記の複素環成分中の１もしくは２個の炭素原子は場合により１つのオキソ（＝Ｏ）成分もしくは１つの酸素のアニオンにより置換されている；上記のＲ４基のアルキル、アリールおよび複素環成分は場合によりハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍＯＲ６（式中、ｍは１から５の整数である。）、−ＯＲ５およびＲ５の定義に列挙された置換基から独立して選択された１から３つの置換基で置換される；ならびに各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８４】
本発明の別の実施形態では、本発明の式Ｉ中のＲ３は、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（式中、ｔは１から３の整数である。）である、およびＲ３基は場合により１から４つのＲ４基で置換される。
【００８５】
また別の実施形態では、本発明の式Ｉ中のＲ３は、ハロおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択された１から４つの置換基により場合により置換されたベンジルである。例えば、本発明の式Ｉ中のＲ３は、メチル、フルオロ、クロロおよびブロモから独立して選択された１から４つの置換基により置換されたベンジルである。
【００８６】
本発明の式Ｉ中のＲ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから独立して選択された１もしくは２つの置換基により場合により置換された−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員複素環）（式中、ｔは０から５の整数である。）である。
【００８７】
本発明の式Ｉ中のＲ１基の複素環成分は、モルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニルおよび２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルから選択され、Ｒ１基のｔ変量は２から５の範囲にわたり、Ｒ１基は場合により１つ以上のヒドロキシ基で置換される。
【００８８】
例えば、本発明の式Ｉ中のＲ１基の複素環成分はピロリジンである。
【００８９】
本発明の別の実施形態では、活性物質は：
【００９０】
【化５】
2019167377.tif 000006
である。
【００９１】
本発明の化合物は、分子式：Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ３Ｓ・ＨＣｌ、分子量：５６８．８６ｇ／モルの３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−［［［［４−（１−ピロリジニル）ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−イソチアゾールカルボキサミドヒドロクロリドであり、およびこの分子は不斉中心を含有しておらず、キラルではないという特性を備える。本発明の化合物は、化合物Ｉ：
【００９２】
【化６】
2019167377.tif 000007
によって表される。
【００９３】
本発明の化合物Ｉは、この受容体のＶＥＧＦ誘導自己リン酸化ならびに内皮細胞増殖を遮断するＶＥＧＦＲ−２のチロシンキナーゼ活性の阻害剤である。化合物Ｉは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）およびインスリン受容体（ＩＲ）チロシンキナーゼを阻害するために必要とされる濃度に関連して選択的（＞５００×）である。化合物Ｉは、米国特許第６２３５７６４号明細書に記載されている。
【００９４】
一般的特性
本発明の化合物Ｉは、表１に示した特徴を有する。実施形態は、化合物Ｉもしくはこの遊離塩基である式ＩＩの化合物の３種の製剤を提供する。
【００９５】
【表１】
2019167377.tif 000008
【００９６】
化合物Ｉ製剤の組成物は、表１Ｂに列挙した。製剤材料は、表１Ｃに列挙した。
【００９７】
【表２】
2019167377.tif 000009
【００９８】
【表３】
2019167377.tif 000010
【００９９】
眼科用液剤
本発明は、水に類似する粘度を備える液剤として形成された化合物Ｉおよび／またはこの遊離塩基（式ＩＩの化合物）の製剤を提供する。液剤には、医薬として許容される物質／賦形剤、例えば制限なく、シクロデキストリンが含まれる。こうして形成された液剤は、眼に局所投与するために適合する透明で無色の液剤である。
【０１００】
本発明の液剤は、活性物質の前眼部曝露を減少させる；これにより本発明の液剤は、液剤中活性物質の濃度増加および送達頻度の増加を可能にし、従って後眼部内での活性物質の高濃度の維持を促進する。
【０１０１】
本発明の液剤は、約０．００５％から約５．０％（ｗ／ｖ）の式（Ｉ）の活性物質もしくはこの医薬として許容される塩、例えば化合物Ｉを含む。一部の実施形態では、液剤中の化合物Ｉもしくはこの遊離塩基（式ＩＩ）の濃度は、局所投与のためには、約０．００５％から約０．０１％、約０．０１％から約０．０５％、約０．０５％から約０．１％、約０．１％から約０．２％、約０．２％から約０．３％、約０．３％から約０．４％、約０．４％から約０．５％、約０．５％から約０．６％、約０．６％から約０．７％、約０．７％から約０．８％、約０．８％から約０．９％、約０．９％から約１．０％、約１．０から約２．０％、約２．０から約３．０％、約３．０から約４．０％または約４．０から約５．０％（ｗ／ｖ）である。一部の実施形態では、液剤は、約０．００５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％もしくは約５．０％（ｗ／ｖ）の化合物Ｉもしくはこの遊離塩基（式ＩＩ）を含む。
【０１０２】
一部の実施形態では、製剤は、化合物Ｉの溶解度を改良するためにシクロデキストリンを含む。１もしくは４個の結合を通して結合された６から８個のデキストロース単位から形成されたオリゴ糖であるシクロデキストリンは、水もしくは水溶液（例えば、ＰＢＳバッファー中）に難溶性もしくは低溶解性を有する活性物質の溶解度を増加させる。シクロデキストリンは、疎水性活性物質と親水性錯体を形成する。
【０１０３】
本発明の液剤中では、１つ以上のシクロデキストリンが使用される。本発明の製剤中で使用するためのシクロデキストリンの非限定的例は、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化−β−シクロデキストリン、エチル化−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、パーアセチル化−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化−γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリンまたはこれらの組み合わせである。
【０１０４】
一部の実施形態では、シクロデキストリンを含む式ＩＩの化合物または化合物Ｉの液剤は、透明で無色の液剤であり、水に類似する粘度を有する。本開示は、局所投与のための化合物Ｉおよび１つ以上のシクロデキストリンを含み、眼に局所投与される液剤を提供する。
【０１０５】
本発明のシクロデキストリンを含む眼科用液剤は、選択された医薬賦形剤を眼科用液剤のための最適以下の濃度で含む。本発明の賦形剤は、例えば、ベンザルコニウムクロリド（ＢＡＫ）およびＮａＣｌである。一部の実施形態では、眼科用液剤は、約０．００１から約０．００５％（ｗ／ｖ）のベンザルコニウムクロリド（ＢＡＫ）を含む。ＢＡＫ量は、本発明の必要に依存して変動する。
【０１０６】
眼科用液剤は、例えば、制限されずに約０．００５％から５．０％の化合物Ｉもしくはこの遊離塩基、約２から約２５％のシクロデキストリン、例えば制限されずにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）もしくはメチルシクロデキストリン（ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢ）および／またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（Ｒ））、約０．１から約０．７％の塩、例えば制限されずにＮａＣｌおよび／または約０．００５％の抗菌剤、例えば制限されずにベンザルコニウムクロリド（ＢＡＫ）を含む。本製剤は、化合物Ｉもしくはこの遊離塩基対シクロデキストリンを比率１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０もしくは１：１０から１：２０で含む。一部の実施形態では、シクロデキストリンを含む眼科用液剤は、トロメタミン（Ｔｒｉｓ、Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）アミノメタンもしくはＴｒｉｓバッファーとしても公知である。）をさらに含む。一部の実施形態では、眼科用液剤は約１％のＴｒｉｓを含む。
【０１０７】
本実施形態の眼科用液剤には、例えば、制限されずに、約０．３％から約５．０％の化合物Ｉ（約３ｍｇ／ｍＬから約５０．０ｍｇ／ｍＬ）、約０．０５％の一塩基性ナトリウムホスフェート一水和物、約２％のグリセリン；約０．４％の化合物Ｉ、約７％のＨＰβＣＤ、約０．７％のＮａＣｌ、約０．００５％のＢＡＫ；約０．４％の化合物Ｉ、約４％のＨＰβＣＤ、約０．７％のＮａＣｌ、約０．００５％のＢＡＫ；約０．４％の化合物Ｉ、約７％のＨＰβＣＤ、約１％のトロメタミン、約０．４％のＮａＣｌ、約０．００５％のＢＡＫ；および約０．６％の化合物Ｉ、約７％のＨＰβＣＤ、約０．７％のＮａＣｌ、約０．００５％のＢＡＫが含まれる。約０．００５％から約５．０％の濃度の化合物Ｉについては、シクロデキストリンは対応するモル比で存在する。
【０１０８】
追加の眼科用液剤には、例えば、制限なく：約０．４％の式ＩＩの化合物（遊離塩基）、約７．１５％のＨＰβＣＤ、約０．７％のＮａＣｌ；約０．１％の式ＩＩの化合物（遊離塩基）、約１．７９％のＨＰβＣＤ、約０．８５％のＮａＣｌ；約０．２％の式ＩＩの化合物（遊離塩基）、約３．５７％のＨＰβＣＤ、約０．８％のＮａＣｌ；約０．６％の式ＩＩの化合物（遊離塩基）、約１０．７２％のＨＰβＣＤ、約０．６％のＮａＣｌ；約０．４％の式ＩＩの化合物（遊離塩基）、約８．４１％のＨＰβＣＤ、約０．６５％のＮａＣｌ；約０．４％の化合物Ｉ、約１０．５１のＨＰβＣＤ、約０．６５％のＮａＣｌ；約０．４％の式ＩＩの化合物（遊離塩基）、約１０．５１％のＨＰβＣＤ、約０．１５％のＮａＣｌ、約１．０％のトロメタミン（Ｔｒｉｓ）；および／または０．１％の式ＩＩの化合物（遊離塩基）、約２．６３％のＨＰβＣＤ、約０．８％のＮａＣｌ；約０．６％の化合物Ｉ（遊離塩基として）、約１５．７７％のＨＰβＣＤ、約０．３７％のＮａＣｌが含まれる。約０．００５％から約５．０％の濃度の化合物ＩＩについては、シクロデキストリンは対応するモル比で存在する。
【０１０９】
一部の実施形態では、化合物Ｉの眼科用液剤は、約１．０％から約２５％のシクロデキストリンを含む。例えば制限されずに、化合物Ｉ製剤は、約２．０％から約３．０％のＨＰβＣＤ、約３．０％から約５．０％のＨＰβＣＤ、約５．０％から約１０％のＨＰβＣＤもしくは約１０％から約２５％のＨＰβＣＤを含む。
【０１１０】
追加の実施形態では、化合物Ｉもしくはこの遊離塩基の眼科用液剤は、例えば、制限されずに：約８．４１％のＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢおよび約０．１４２％のホスフェート；約８．９％のＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢおよび約０．１４２％のホスフェート；約４．８８％のＣＡＰＴＩＳＯＬ（Ｒ）および約０．１４２のホスフェート；および／または約４．８８％のＣＡＰＴＩＳＯＬ（Ｒ）および約０．１２２％のホスフェートとして調製される。
【０１１１】
一部の実施形態では、シクロデキストリンを含む眼科用液剤は、透明および無色であり、極めて粘性、中等度に粘性である、または水に類似する粘度を有する。
【０１１２】
一部の実施形態では、本発明の眼科用液剤は、約４０℃以下で約４．５から約７．５のｐＨ値を有する。
【０１１３】
例えば、本発明の眼科用液剤は、約４０℃以下で約６．０のｐＨ値を有する。
【０１１４】
一部の実施形態では、本発明の眼科用液剤は、約４０℃以下で約５．０から約７．０のｐＨ値を有する。
【０１１５】
本開示の眼科用液剤は、通常組み込まれる様々な添加物、例えば緩衝剤（例えば、ホスフェートバッファー、ボレートバッファー、シトレートバッファー、タルトレートバッファー、アセテートバッファー、アミノ酸、ナトリウムアセテート、ナトリウムシトレートなど）、等張化剤（例えば、糖類、例えばソルビトール、グルコースおよびマンニトール、多価アルコール、例えばグリセリン、濃縮グリセリン、ＰＥＧおよびプロピレングリコール、塩、例えばナトリウムクロリドなど）、保存料もしくは防腐剤（例えば、ベンザルコニウムクロリド、ベンザトニウムクロリド（Ｂｅｎｚａｔｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ｐ−オキシベンゾエート、例えばメチルｐ−オキシベンゾエートもしくはエチルｐ−オキシベンゾエート、ベンジルアルコール、フェニチルアルコール、ソルビン酸もしくはこの塩、チメロサール、クロロブタノールなど）、可溶化酸もしくは安定剤（例えば、水溶性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、界面活性剤、例えばチロキサポール、ポリソルベートなど）、ｐＨ修飾剤（例えば、塩酸、酢酸、リン酸、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、アンモニウムヒドロキシドなど）、増粘剤（例えば、ＨＥＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ＨＰＭＣ、カルボキシメチルセルロースおよびこれらの塩）、キレート剤（例えば、ナトリウムエデテート、ナトリウムシトレート、縮合ナトリウムホスフェートなど）を含有する。
【０１１６】
本開示のシクロデキストリンを含む眼科用液剤は、さらに追加の賦形剤、例えば制限されずに約０．５％から約３％の界面活性剤および乳化剤、例えば限定されずにポリソルベート８０もしくはこの同等賦形剤；約０．０５から約０．４％のアルキルアリールポリエーテルアルコールタイプの非イオン性液体ポリマー、例えば制限されずにチロキサポール；および／または０．０５％から約０．６％の親水性非イオン性界面活性剤、例えば制限されずにポロキサマー、例えばポロキサマー４０７を含む。
【０１１７】
様々な眼組織中の濃度−眼科用液剤として送達された
シクロデキストリンを含む眼用液剤は、後眼部での本発明の活性物質のバイオアベイラビリティを改善する。理論によって制限されずに、１つの実施形態では、シクロデキストリンを含む製剤は、活性物質の角膜曝露、例えば化合物Ｉの曝露を等モルの点眼ゲル製剤を用いた角膜曝露に比較して約５分の１から１５分の１に低下させる、透明で無色の液剤を形成する。
【０１１８】
理論によって制限されずに、１つの実施形態では、シクロデキストリンを含む眼科用液剤は、局所眼投与中の化合物Ｉの治療指数を上昇させる。投与後、シクロデキストリン−化合物Ｉの親水性錯体は角膜では薬理学的に不活性である。理論によって制限されずに、一部の実施形態では、シクロデキストリン−化合物Ｉ錯体は、化合物Ｉの角膜忍容性を増加させる。理論によって制限されずに、一部の実施形態では、末梢血管構造での化合物Ｉからのシクロデキストリンの自然解離は標的組織、例えば脈絡膜もしくは網膜でのバイオアベイラビリティを増加させる。
【０１１９】
一部の実施形態では角膜毒性の原因となる化合物Ｉの他の製剤とは異なり、類似濃度の化合物Ｉを含むシクロデキストリンベースの眼科用液剤は、角膜曝露を低下させ、これにより治療指数および患者にとっての対応する利点を増加させる。１つの実施形態では、シクロデキストリンベースの化合物Ｉの液剤の使用は、等モル濃度の点眼ゲルと比較して角膜曝露のおよそ１０分の１の減少を提供する。一部の実施形態では、シクロデキストリンベースの化合物Ｉの液剤は、化合物Ｉの角膜曝露を５分の１、２０分の１、３０分の１、４０分の１または５０分の１に減少させる。１つの実施形態では、シクロデキストリンベース液剤としての約０．００５％から約５．０％の化合物Ｉの１から９０日間または３から９カ月間の局所的眼投与は、角膜、脈絡膜および／または網膜での有害作用もしくは毒性作用を全く有していない。さらに他の実施形態では、シクロデキストリンベース液剤としての約０．６％から約５．０％の化合物Ｉの１から９０日間の局所的眼投与は、角膜、脈絡膜および／または網膜での有害作用もしくは毒性作用を全く有していない。
【０１２０】
角膜曝露の低下は、後眼部、例えば網膜もしくは脈絡膜での活性物質のバイオアベイラビリティおよび治療指数の上昇と関連している。例えば、シクロデキストリンを含む約０．１％から約５．０％の化合物Ｉ製剤を少なくとも３０日間または６０日間を超えて眼に局所投与された場合に、角膜または眼の他の部分への活性物質もしくは適合する担体に帰せられる毒性作用は全く観察されない。
【０１２１】
１つの実施形態では、約０．４％（約４ｍｇ／ｍＬ）の化合物Ｉもしくはこの遊離塩基およびシクロデキストリンを含む製剤が眼に局所投与された場合は、中心脈絡膜中濃度は約０．２μＭから約０．９μＭであり、活性物質の中心網膜中濃度は約０．０２μＭから約０．４μＭであり、活性物質の眼房水中濃度は約０．００３μＭから約０．００９μＭであり、活性物質の角膜中濃度は６μＭから３０μＭである。製剤中で使用されるシクロデキストリンは、例えば、制限されずに、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢまたはＣＡＰＴＩＳＯＬ（Ｒ）である。
【０１２２】
一部の実施形態では、化合物Ｉもしくはこの遊離塩基のシクロデキストリンベース液剤は、角膜での濃度を減少させながら、中心脈絡膜および中心網膜での活性物質のバイオアベイラビリティを増加させる。一部の実施形態では、シクロデキストリンの存在下での化合物Ｉもしくはこの遊離塩基の局所送達は、角膜中濃度を等モル濃度の点眼ゲルの角膜中濃度に比較して約５分の１から約１５分の１に減少させる。
【０１２３】
理論によって制限されずに、一部の実施形態では、後眼部バイオアベイラビリティを増加させながら不良な眼忍容性を回避できるように角膜薬物曝露を減少させる複合効果は、治療指数および対応する患者にとっての利点を増加させる。
【０１２４】
一部の実施形態では、化合物Ｉの曝露期間は、１から９０日間である。一部の実施形態では、用法・用量は、１から９０日間にわたる被験者への化合物Ｉを含む製剤の数コースの局所眼投与を含む。例えば、用法・用量は、１から９０日間にわたる製剤の１日１回、１日２回、１日３回または１日４回の投与を含んでいる。例えば、用法・用量は、９０日間まで隔日（即ち、第１、３、５、７日など）の製剤の１回、２回、３回もしくは４回の投与を含む。例えば、用法・用量は、第１日に１回、第２日から第９０日に１回もしくは２回の投与を含む。例えば、用法・用量は、第１日に１回、２回、３回もしくは４回、この後は第２から第９０日に１日１回の投与を含む。例えば、用法・用量は、第１日に１回、２回、３回もしくは４回、この後は９０日間まで隔日（即ち、第１、３、５、７日など）の製剤の１回、２回、３回もしくは４回の投与を含む。例えば、１つの用法・用量は、１、２、３、４もしくは５連続日にわたり１日１回もしくは１日２回を含む。１日２回もしくは３回の用法・用量のためには、被験者は、第１日および第４日におよそ約４、６もしくは８時間を空けて化合物Ｉ製剤の局所的眼投与を受ける。また別の実施形態では、被験者は、４連続日にわたりおよそ約４、６もしくは８時間空けて化合物Ｉ製剤の局所的眼投与を受ける。一部の実施形態では、被験者は、５連続日にわたり１もしくは２回の化合物Ｉ製剤の局所的眼投与を受ける。さらに他の実施形態では、被験者は、５から９０連続日にわたり１もしくは２回の化合物Ｉ製剤の局所的眼投与を受ける。一部の実施形態では、被験者は、少なくとも２５連続日にわたり１もしくは２回の化合物Ｉ製剤の局所的眼投与を受ける。１つの実施形態では、被験者は少なくとも９０連続日以上にわたり１もしくは２回の局所的眼投与を受ける。
【０１２５】
例えば、約２ｍｇ／ｍＬ（ＢＩＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約３ｍｇ／ｍＬ（ＢＩＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約３ｍｇ／ｍＬ（ＱＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約４ｍｇ／ｍＬ（ＢＩＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約４ｍｇ／ｍＬ（ＱＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約５ｍｇ／ｍＬ（ＢＩＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約５ｍｇ／ｍＬ（ＱＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約６ｍｇ／ｍＬ（ＢＩＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約６ｍｇ／ｍＬ（ＱＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。１から９０日間にわたる用法・用量は、上記の段落に記載した連続日または隔日を含む用法のいずれかであってよい。
【０１２６】
本開示は、３０から９０日間または４から６カ月間にわたり局所投与された場合に良好に忍容されるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢ）またはＣＡＰＴＩＳＯＬ（Ｒ）を含有するシクロデキストリンベース液剤を提供する。一部の実施形態では、約１．０％から約２５％のＨＰ−β−ＣＤまたはＣＡＰＴＩＳＯＬ（Ｒ）を含有する液剤中の約０．００５％から約５．０％（ｗ／ｖ）の化合物Ｉもしくはこの遊離塩基の１日１回もしくは２回の投与は、被験者に良好に忍容される。
【０１２７】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）もしくは化合物Ｉの製剤は、被験者の片眼または両眼に投与される。例えば、本開示の約０．２％から約０．６％（ｗ／ｖ）の式（ＩＩ）の化合物または約０．１％から０．７％（ｗ／ｖ）の化合物Ｉを含む製剤は、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物もしくは化合物Ｉは、約１：８の比率で錯化剤、例えばシクロデキストリン（例えば、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢ（％））を用いて錯体形成されるが、このとき製剤には約２％から１３％（ｗ／ｖ）のシクロデキストリン（例えば、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢ（％））が加えられる。製剤は、さらに約０．１％から約０．２％のバッファー、例えば１０ｍＭのホスフェートバッファーを含む。製剤の所望のオスモル濃度は、このオスモル濃度を達成するために十分な量の塩、例えばナトリウムクロリドを加えることによって達成される約２００から約３００ｍＯｓｍである。製剤のｐＨ値は、約４０℃以下で約６．０である。１から９０日間にわたる用法・用量は、上記の段落に記載した連続日または隔日を含む用法のいずれかであってよい。
【０１２８】
眼科用懸濁剤
本実施形態は、化合物および医薬として許容される賦形剤を含む化合物Ｉの懸濁剤を提供する。例えば、化合物Ｉ懸濁剤には、制限されずに緩衝剤、酸および塩基、例えば制限されずにＨＣｌおよびＮａＯＨが含まれる。１つの実施形態では、化合物Ｉもしくはこの遊離塩基の懸濁剤には、緩衝剤、例えば、制限されずにトロメタミン（Ｔｒｉｓ）が含まれる。式ＩＩの化合物もしくは化合物Ｉのトロメタミンベース懸濁剤は、眼に局所投与するために有用である。
【０１２９】
本発明の懸濁剤は、約０．００５％から約５．０％（ｗ／ｖ）の式（Ｉ）、（ＩＩ）の活性物質またはこれらの医薬として許容される塩、例えば化合物Ｉを含む。懸濁剤中の化合物Ｉもしくはこの遊離塩基（式ＩＩ）の濃度は、局所投与のためには、約０．００５％から約０．０１％、約０．０１％から約０．０５％、約０．０５％から約０．１％、約０．１％から約０．２％、約０．２％から約０．３％、約０．３％から約０．４％、約０．４％から約０．５％、約０．５％から約０．６％、約０．６％から約０．７％、約０．７％から約０．８％、約０．８％から約０．９％、約０．９％から約１．０％、約１．０から約２．０％、約２．０から約３．０％、約３．０から約４．０％または約４．０から約５．０％（ｗ／ｖ）である。一部の実施形態では、懸濁剤は、約０．００５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％もしくは約５．０％（ｗ／ｖ）の化合物Ｉもしくはこの遊離塩基（式ＩＩ）を含む。
【０１３０】
眼科用懸濁剤は、通常組み込まれる様々な添加物、例えば緩衝剤（例えば、ホスフェートバッファー、ボレートバッファー、シトレートバッファー、タルトレートバッファー、アセテートバッファー、アミノ酸、ナトリウムアセテート、ナトリウムシトレートなど）、等張化剤（例えば、糖類、例えばソルビトール、グルコースおよびマンニトール、多価アルコール、例えばグリセリン、濃縮グリセリン、ＰＥＧおよびプロピレングリコール、塩、例えばナトリウムクロリドなど）、保存料もしくは防腐剤（例えば、ベンザルコニウムクロリド、ベンザトコニウムクロリド（Ｂｅｎｚａｔｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ｐ−オキシベンゾエート、例えばメチルｐ−オキシベンゾエートもしくはエチルｐ−オキシベンゾエート、ベンジルアルコール、フェニチルアルコール、ソルビン酸もしくはこの塩、チメロサール、クロロブタノールなど）、可溶化酸もしくは安定剤（例えば、シクロデキストリンおよびこれらの誘導体、例えば、水溶性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、界面活性剤、例えばチロキサポール、ポリソルベートなど）、ｐＨ修飾剤（例えば、塩酸、酢酸、リン酸、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、アンモニウムヒドロキシドなど）、増粘剤（例えば、ＨＥＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ＨＰＭＣ、カルボキシメチルセルロースおよびこれらの塩）、キレート剤（例えば、ナトリウムエデテート、ナトリウムシトレート、縮合ナトリウムホスフェートなど）を含有する。
【０１３１】
本発明の眼科用懸濁剤は、選択された医薬賦形剤を眼科用液剤のための最適以下の濃度で含む。本発明の賦形剤には、例えば、制限されずにナトリウムホスフェート一水和物、グリセリンおよびベンザルコニウムクロリド（ＢＡＫ）が含まれる。
【０１３２】
一部の実施形態では、約０．００５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％もしくは約５．０％（ｗ／ｖ）の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくはこの医薬として許容される塩、例えば化合物Ｉは、トロメタミン水溶液である。化合物Ｉもしくはこの遊離塩基のトロメタミンベース懸濁剤は、追加のバッファーおよび賦形剤、例えば、制限されずにホスフェートバッファーを含む。約０．２％から約１．０％のＴｒｉｓ中で調製された懸濁剤は、さらに１つ以上の界面活性剤および乳化剤、例えば限定されずに、ポリソルベート８０もしくはこの同等賦形剤；１つ以上のアルキルアリールポリエーテルアルコールタイプの非イオン性液体ポリマー、例えば制限されずにチロキサポール；および／または１つ以上の親水性非イオン性界面活性剤、例えば制限されずに、ポロキサマー、例えばポロキサマー４０７を含む。
【０１３３】
本開示は、賦形剤、例えば制限されずにＴｒｉｓバッファー中のポビドン、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、チロキサポール、ポロキサマー、グリセリンおよびＢＡＫの存在下で調製された本発明の作用物質の懸濁剤を提供する。
【０１３４】
１つの実施形態では、化合物Ｉもしくはこの遊離塩基の懸濁剤は、約０．１から０．５％のホスフェートバッファーを含む。一部の実施形態では、トロメタミンベース懸濁剤のｐＨは、ｐＨ４から７、例えばｐＨ６．０である。一部の実施形態では、Ｔｒｉｓ中で調製された懸濁剤は、約０．５％から約２％のポリソルベート８０、約０．０５から約０．２％のチロキサポール；および／または約０．０５％から約０．４％のポロキサマー４０７をさらに含む。
【０１３５】
一部のこのような実施形態では、本発明の懸濁剤は、さらに約０．０１から約１％、または約１から約２．０％（ｗ／ｖ）のグリセリンを含む。特定の実施形態では、懸濁剤は約２％（ｗ／ｖ）のグリセリンを含む。
【０１３６】
一部の実施形態では、本発明の懸濁剤は、約０．００１から約０．００５％（ｗ／ｖ）のベンザルコニウムクロリド（ＢＡＫ）を含む。ＢＡＫ量は、あらゆる観察された有害作用に依存して変動する可能性がある。ＢＡＫは、眼表面上の細胞を損傷させる可能性があり、このため、製剤中の量は、眼細胞層の完全性を損なわせて毒性を増加させることなく、化合物Ｉの眼浸透の最適レベル達成するために変動させられてよい。
【０１３７】
一部の実施形態では、懸濁剤は、場合によりバッファーを含む。バッファーは、使用される場合は、例えば塩基性ナトリウムモノホスフェート、リン酸およびＴｒｉｓバッファーであってよい。懸濁剤中の化合物Ｉの濃度は、約０．００５％から約５．０％（ｗ／ｖ）である。追加のバッファーを使用せずに調製された懸濁剤は、約０．００５％のＢＡＫおよび約２％のグリセリンをさらに含み、ｐＨ６．０を備える。また別の実施形態では、追加のバッファーを使用せずに調製された懸濁剤は、約１％のポリソルベート８０、約０．１％のチロキサポール、約０．２％のポロキサマー４０７、約０．００５％のＢＡＫ、約２．０％のグリセリンを含み、ｐＨ６．０を備える。
【０１３８】
リン酸／Ｔｒｉｓ中で調製された懸濁剤中では、懸濁剤は、約０．１４％のリン酸、約０．２％のＴｒｉｓベース、約１．０％のポリソルベート８０、約０．００５％のＢＡＫ、約２．０％のグリセリンを含み、ｐＨ６．０を備える。１つの実施形態では、懸濁剤はさらに約０．２％のチロキサポールを含む。懸濁剤のｐＨは、約ｐＨ６．０から７．２の間で変動する。
【０１３９】
トロメタミン（Ｔｒｉｓ）単独中で調製された懸濁剤は、約１％のポリソルベート８０、約０．１％のチロキサポール、約０．２％のポロキサマー４０７、約０．６％のＴｒｉｓ、約０．００５％のＢＡＫおよび約２．０％のグリセリンを含み、ｐＨ６．０を備える。また別の実施形態では、Ｔｒｉｓ中で調製された懸濁剤は、約１％のＴｒｉｓ、約０．４５％のＮａＣｌ、約０．０２５％のＥＤＴＡ、約０．２％のＨＰＭＣ、約０．１％のポリソルベート８０、約０．００５％のＢＡＫを含み、ｐＨ６．０を備える。これらの懸濁剤中では、１ＮのＨＣｌおよび／または１ＮのＮａＯＨが適切なｐＨへ滴定するために使用される。
【０１４０】
本発明の懸濁剤は、約０．００５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％もしくは約５．０％の式（Ｉ）、（ＩＩ）の活性物質もしくはこれらの医薬として許容される塩、例えば化合物Ｉおよび約０．０１％から約０．０５％、約０．０５から約０．０９％もしくは約０．０９から約０．２％（ｗ／ｖ）の一塩基性ナトリウムホスフェート一水和物および／または約０．３％から約１．０％のＴｒｉｓを含む。特定の実施形態では、懸濁剤は約０．１４％（ｗ／ｖ）もしくは約０．２％ｗ／ｖのＴｒｉｓバッファーを含む。追加の実施形態では、懸濁剤は、約０．６％のＴｒｉｓもしくは約１．０％のＴｒｉｓ中で調製される。当分野において周知の他の同等バッファー系もまた本発明の懸濁剤中で使用される。１つの実施形態では、式ＩＩの化合物もしくは化合物Ｉは、約０．４％の活性物質、約５％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、約２．０％のグリセリンおよび約０．００５％のＢＡＫとして調製される。
【０１４１】
一部の実施形態では、本発明の懸濁剤は、約４０℃以下で約４．０から７．５のｐＨ値を有する。
【０１４２】
例えば、本発明の懸濁剤は、約４０℃以下で約６．０のｐＨ値を有する。
【０１４３】
一部の実施形態では、本発明の懸濁剤は、約４０℃以下で約５．０から約７．０のｐＨ値を有する。
【０１４４】
様々な眼組織中の濃度−眼科用懸濁剤として送達された
一部の実施形態では、化合物Ｉもしくはこの遊離塩基の懸濁剤は、点眼ゲル形（以下で考察する。）で送達される活性物質の濃度と比較して中心脈絡膜および中心網膜で類似濃度の活性物質を提供する。
【０１４５】
一部の実施形態では、化合物Ｉもしくはこの遊離塩基のＴｒｉｓベース懸濁剤は、角膜での濃度を減少させながら、中心脈絡膜および中心網膜での活性物質のバイオアベイラビリティを増加させる。一部の実施形態では、Ｔｒｉｓベース中で調製された化合物Ｉもしくはこの遊離塩基の局所送達は、角膜中濃度を点眼ゲルとして送達された等モルの化合物Ｉもしくはこの遊離塩基の角膜中濃度と比較して約５分の１から１０分の１、１０分の１から２０分の１、２０分の１から３０分の１、３０分の１から４０分の１または約５０分の１から１００分の１まで減少させる。
【０１４６】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、例えばＶＥＧＦの阻害を増加させられるように後眼部バイオアベイラビリティを維持もしくは増加させながら不良な眼忍容性を回避できるように角膜薬物曝露を減少させる複合効果は、治療指数および患者にとっての対応する利点を有意に増加させる。
【０１４７】
本発明の約０．００５％から約５．０％（ｗ／ｖ）の化合物Ｉ懸濁剤の３０から９０日間または４から６カ月間にわたる１日１回もしくは２回の投与は、眼において良好に忍容される。
【０１４８】
点眼ゲル
一部の実施形態では、本発明の眼科用組成物もしくは製剤は、点眼ゲルとして調製される。点眼ゲル製剤には、界面活性剤添加物を必要とせずに約０．００５％から約２．０％の化合物Ｉで必要とされる緩衝能力および自由流動性のろ過可能な製剤を提供するために約０．０５％以下の一塩基性ナトリウムホスフェート一水和物が含まれる。
【０１４９】
本発明の点眼ゲル製剤は、約０．００５％から約２．０％（ｗ／ｖ）の式（Ｉ）、（ＩＩ）の活性物質またはこれらの医薬として許容される塩、例えば化合物Ｉを含む。点眼ゲル中の化合物Ｉもしくはこの遊離塩基（式ＩＩ）の濃度は、局所投与のためには、約０．００５％から約０．０１％、約０．０１％から約０．０５％、約０．０５％から約０．１％、約０．１％から約０．２％、約０．２％から約０．３％、約０．３％から約０．４％、約０．４％から約０．５％、約０．５％から約０．６％、約０．６％から約０．７％、約０．７％から約０．８％、約０．８％から約０．９％、約０．９％から約１．０％、または約１．０％から約２．０％（ｗ／ｖ）である。一部の実施形態では、点眼ゲルは、約０．００５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％もしくは約２％（ｗ／ｖ）の化合物Ｉもしくはこの遊離塩基（式ＩＩ）を含む。
【０１５０】
一部の実施形態では、本発明の点眼ゲル眼科用組成物は、等張化剤としてグリセリンを含む。本発明の一部の実施形態は、マンニトールを含む眼科用組成物を提供する。化合物Ｉの溶解度におけるあらゆる変化を防止するための量および約２．０から約２．５％のグリセリンレベルにあるグリセリンもしくはマンニトール含量は、ホスフェート濃度に依存して約２２５から約３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を生じさせる。追加の実施形態では、グリセリンは点眼ゲル眼科用組成物の約２％であり、ホスフェートは約０．０５％である。本発明のグリセリンおよびホスフェートの濃度は、眼科用組成物の等張化剤レベルが約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇである量にある。
【０１５１】
本発明の点眼ゲル眼科用組成物は、ベンザルコニウムクロリド（ＢＡＫ）を含む。一部の実施形態では、ＢＡＫ含量は、細菌汚染に対し眼科用組成物を保存するために十分な約０．００５％である。本発明の一部の実施形態では、ＢＡＫは、無菌単回使用製品中の眼科用組成物を使用するためには必要とされない。
【０１５２】
化合物Ｉの点眼ゲル眼科用製剤には、約０．００５％から約２．０％の化合物Ｉもしくはこの遊離塩基、約０．０５％のナトリウムホスフェート、張性調整剤としての約２％のグリセリン、保存料としての約０．００５％のＢＡＫ、ビヒクルとしての水（精製水、即ち蒸留水もしくは脱イオン水）およびｐＨを６．０へ調整するためのナトリウムヒドロキシドが含まれる。１つの実施形態では、他の賦形剤は加えられない。
【０１５３】
本発明の点眼ゲルは、約０．００５％から約２．０％の式（Ｉ）、（ＩＩ）の活性物質もしくはこれらの医薬として許容される塩、例えば化合物Ｉ、ならびに約０．０１％から約０．０５％、約０．０５から約０．０９％または約０．０９から約０．２％（ｗ／ｖ）の一塩基性ナトリウムホスフェート一水和物を含む。特定の実施形態では、点眼ゲルは、約０．０５％、約０．２％もしくは約０．２％ｗ／ｖの一塩基性ナトリウムホスフェート一水和物バッファーを含む。当分野において周知の他の同等バッファー系もまた本発明の点眼ゲル中で使用される。１つの実施形態では、化合物Ｉもしくはこの遊離塩基は、約０．４％から約２．０％の活性物質、約５％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、約２．０％のグリセリンおよび約０．００５％のＢＡＫとして調製される。
【０１５４】
１つの実施形態では、化合物Ｉの点眼ゲルは、約０．３％から約２．０％（３から２０ｍｇ／ｍＬ）の化合物Ｉ、約０．０５％から約０．２％のナトリウムホスフェートおよび約２％のグリセリンを含む。組成物のｐＨは、約ｐＨ５．０から７．０である。
【０１５５】
本開示は、賦形剤、例えば制限されずにホスフェートバッファー中にポビドン、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、チロキサポール、ポロキサマー、グリセリンおよびＢＡＫの存在下で調製された本発明の作用物質の点眼ゲルを提供する。
【０１５６】
点眼薬
本明細書で開示されるのは、患者にとって医薬として許容され、便宜的で安全で数分間で作用が開始される薬物送達の形態である、点眼薬として開示された化合物を含む製剤である。米国連邦政府規制に従って療法に使用される標準点眼薬は、無菌であり、約６．０から７．４のｐＨを有し、２回以上使用しなければならない場合は保存料を含有するが、開封後には通常は１カ月間の限定された保管寿命を有する。点眼薬が無菌の単回使用専用単位用量ディスペンサーに包装される場合は、保存料を除外することができる。
【０１５７】
点眼薬製剤の１つの方法は、開示した化合物の最も純粋形（例えば、９９％の純度より高い。）を含み、生理学的ｐＨおよびオスモル濃度を調整するために化合物とバッファーおよび等張性調整剤とを混合する。ｐＨを維持または調整するための緩衝剤の例には、アセテートバッファー、シトレートバッファー、ホスフェートバッファーおよびボレートバッファーが含まれるがこれらに限定されない。張性調整剤の例は、ナトリウムクロリド、マンニトールおよびグリセリンである。一部の実施形態では、他の医薬として許容される成分もまた加えられる。
【０１５８】
調製された液剤は、次に各々が単位投与のために適合する複数の別個の無菌ディスポーザブルカートリッジ、または単位投与のための単一カートリッジどちらかの中に等分される。このような単一のディスポーザブルカートリッジは、容器が容器の一端でこれから容器内容物を分注するために長手軸に向かって半径方向にスクイーズ可能な側壁を有する容器を備える、例えば、円錐形もしくは円筒形の特定容量ディスペンサーである。
【０１５９】
本開示は、例えば、アイドロッパーを備えるプラスチックボトルとしての多用量形もしくは単一用量形に包装された眼科用点眼薬を提供する。多用量形製剤中では、容器を開封した後の細菌汚染を防止するために保存料が必要とされる。適切な保存料には、ベンザルコニウムクロリド、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、二ナトリウムエデテート、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１または当業者には公知の他の作用物質が含まれるがこれらに限定されず、これらの全部が本発明において使用するために企図されている。このような保存料は、典型的には、０．００１から約１．０％（ｗ／ｖ（重量／容積））のレベルで使用される。
【０１６０】
理論によって拘束することを望まなくとも、点眼薬中の本発明の製剤は、薬物のパルス式進入を提供する。化合物Ｉが後眼部にアクセスするまでの経路は、角膜を通過してまっすぐに広がり、その後眼房水、硝子体液、網膜および最終的には脈絡膜を通過して広がるというものではない。むしろ、化合物Ｉ化合物は、局所滴下後、眼球を通過するのではなく眼球周囲の周方向経路を使用して顕著な後眼部のバイオアベイラビリティを達成する。
【０１６１】
所定の臨床状態では、点眼液剤／懸濁剤は、他の成分の刺激性を弱めて臨床応答を促進するために、他の医薬物質を用いて調製できる。このような作用物質には、血管収縮剤、例えばフェニレフリン、オキシメタゾリン、ナファゾリンもしくはテトラヒドロゾリン；マスト細胞安定剤、例えばオロパタジン；抗ヒスタミン剤、例えばアゼラスチン；抗生物質、例えばテトラサイクリン；ステロイド性抗炎症薬、例えばベタメタゾン；非ステロイド性抗炎症薬、例えばジクロフェナク；免疫調節剤、例えばイミキモドもしくはインターフェロン；ならびに抗ウイルス薬、例えばバラシクロビル、シドフォビルおよびトリフルリジンが含まれるがこれらに限定されない。上述した目的のために使用される用量は、様々であるが、目における不快感、痒み、刺激または疼痛を抑制するための十分量にある。本組成物が局所投与される場合は、化合物の「医薬上有効量」は、一般に１日１から４回、単位用量として投与される１から４滴を用いて、０．０５ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲内にある。眼薬物送達の最も一般的な方法は、角膜中への滴剤の滴下である（即ち、「点眼薬」）。
【０１６２】
重要な要件は、製剤が無菌であること、および無菌環境において生成されることである。眼科用液剤／懸濁剤中で使用するために理想的な開示された化合物は、正常の眼ｐＨおよび張性で水性媒体中で可溶性および／または混和性でなければならない。さらに、本明細書に開示した化合物は、安定性で非毒性の持効性でなければならず、ならびに瞬きおよび流涙による薬物濃度の希釈を無効にするために十分に強力でなければならない。
【０１６３】
剤形
本発明の製剤は、眼科用に適合する可能性がある。１つの実施形態では、製剤は液剤である。本発明の液剤は、透明、無色、無菌、等張性、緩衝自由流動水性液体製剤であってよい。薬物製品はおよそ６．０のｐＨを有し、＋５℃で保存されてよい。薬物製品は、ドロッパーのチップおよびキャップを備える半透明の眼科用ディスペンサーボトルからなる容器栓システム内で提供されてよい。
【０１６４】
一部の実施形態では、化合物Ｉ眼科用液剤もしくは懸濁剤の臨床濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．２ｍｇ／ｍＬ以下、約０．２から約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．３から約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．４から約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．５から約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．６から約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．７から約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．８から約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．９から約１．０ｍｇ／ｍＬ、約１．０から約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．０から約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．０から約４．０ｍｇ／ｍＬ、約４．０から約５．０ｍｇ／ｍＬ、約５．０から約６．０ｍｇ／ｍＬ、約５．０から約１０．０ｍｇ／ｍＬ、約１０から約２０ｍｇ／ｍＬ、約２０から約３０ｍｇ／ｍＬ、約３０から約４０ｍｇ／ｍＬまたは約４０から約５０ｍｇ／ｍＬである。
【０１６５】
本発明の１つの実施形態では、化合物の強度は、約０．００５％から約５．０％（約０．５から約５０ｍｇ／ｍＬ）である。病理的脈絡膜および網膜血管新生に対する本発明の製剤の所望の薬理学的活性（もしくは濃度）は、約０．００５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％もしくは約５．０％（ｗ／ｖ）の化合物Ｉを含有する製剤の眼投与後に達成される。本発明は、最適用量（例えば約０．００５％から約５．０％）での局所的眼投与後に、中心脈絡膜標的組織中で薬理学的活性濃度が達成されて維持される。１つの実施形態では、活性物質（式ＩＩもしくは化合物Ｉ）は約０．００５から約５．０％（ｗ／ｖ）の濃度で調製され、６０連続日を超えて１眼当たり１日１回もしくは２回投与される。局所投与後に観察される血漿濃度は、全身性毒性を生成すると予期されるレベルより実質的に低い。
【０１６６】
【表４】
2019167377.tif 000011
【０１６７】
一部の実施形態では、化合物Ｉは、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を備える、数種の血管新生促進性成長因子受容体に対するチロシンキナーゼ活性の強力な阻害を示す（表３を参照）。化合物Ｉはさらに、高親和性ＶＥＧＦ受容体、例えばＶＥＧＦＲ−１／Ｆｌｔ−１も遮断するが、しかし効力は低い（約１２２ｎＭ（６９．４１ｎｇ／ｍＬ）のＩＣ５０）。
【０１６８】
【表５】
2019167377.tif 000012
【０１６９】
ＶＥＧＦＲの阻害は、血管透過性を減少させるため、およびさらなる新血管成長を防止するために必須であると思われるが、他の成長因子シグナル伝達経路（例えば、ＰＤＧＦおよびアンギオポエチン／Ｔｉｅ２）の阻害とのＶＥＧＦシグナル伝達の同時阻害は、独特の治療転帰と結び付いている可能性がある。シグナル伝達経路をより広範囲に阻害することの治療転帰は、後眼部における新規に確立された病理的血管の退行に寄与する可能性がある。
【０１７０】
一部の実施形態では、約３００ｎＭ（約１７０．６７ｎｇ／ｍＬ）の化合物ＩはＶＥＧＦＲ−２キナーゼ機能を阻害する（表４を参照）。ＦＧＦＲ１−３、Ｔｉｅ−２およびＥｐｈＢ−４を含む類似した一連の血管新生促進性成長因子受容体の実質的な遮断もまた観察されている。予想外の所見は、約３００ｎＭの濃度の化合物ＩがＶＥＧＦＲ−２キナーゼ機能を阻害することであり、これは、５日間の局所的眼送達後の中心脈絡膜中および網膜中で見出される典型的範囲内に含まれる。
【０１７１】
【表６】
2019167377.tif 000013
【０１７２】
【表７】
2019167377.tif 000014
2019167377.tif 000015
【０１７３】
薬剤物質および薬物製品の概説
薬物製品：臨床試験用の化合物Ｉ眼科用製剤は、０．０５％から１．０％の用量強度で（化合物Ｉとして）製造される。一部の実施形態では、製剤中の化合物Ｉの用量は、０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．６％、０．８％もしくは１．０％である。化合物Ｉ眼科用製剤（液剤もしくは懸濁剤）は、臨床設定における眼への連日投与、単回使用、局所投与のためである。有効成分に加えて、一部の実施形態では、薬物製品は保存料としての約０．００５％のＢＡＫ、ビヒクルとしての精製水を含有し、ナトリウムヒドロキシドを用いてｐＨ６．０へｐＨ調整される。
【０１７４】
ナトリウムホスフェートベースの点眼ゲル
ナトリウムホスフェートベース製剤（表６に列挙されている。）中の化合物Ｉの眼科的利点は、例えばナトリウムホスフェートなどのバッファー中でのＡＰＩの自己ゲル化特性の結果として生じる。透明溶液からの化合物Ｉの自己形成性チキソトロープゲルの自然形成は、ナトリウムホスフェート中の活性物質濃度を増加させることによって形成される。ホスフェートバッファー中の活性物質濃度が超飽和状態に達すると、化合物Ｉの不溶性粒子がゲル内で観察される。
【０１７５】
当分野の現在の状況は、眼の表面への増加した粘度を備えるゲルの投与は角膜滞留時間を増加させると予測している。増加した角膜滞留時間は、次に眼薬物吸収を促進する。結果として、粘性ゲルの眼内薬物濃度は、例えば水様液剤などの非粘性製剤と比較して増加するであろう。粘性を増加させる１つの方法は様々な粘度増強性賦形剤、例えば実質的に局所的眼投与後の様々な薬剤物質の増加した眼内吸収を達成する、例えばカルボキシメチルセルロースを使用することである。本開示は、任意の粘度増強性賦形剤の非存在下で形成される化合物Ｉのチキソトロープゲルを提供する。例えば、化合物Ｉが単純バッファー、例えばナトリウムホスフェート内に溶解させられると、チキソトロープゲルが形成される。粘度増強性賦形剤を使用せずに形成されるチキソトロープゲルは、点眼ゲルとして調製される。
【０１７６】
本開示は、後眼部眼組織への化合物Ｉの用量依存性および投与頻度依存性送達を提供する。
【０１７７】
本開示の点眼ゲル製剤（表６に列挙されている。）は、数種の態様、例えば有効成分濃度、ナトリウムホスフェート濃度、等張化剤（グリセリン）もしくは保存料（ベンザルコニウムクロリド／ＢＡＫ）、可溶化界面活性剤（ポリソルベート８０、チロキサポールおよび／またはポロキサマー）の存在もしくは非存在およびｐＨにおいて相互に異なる。
【０１７８】
トロメタミンベース懸濁剤
本開示は、トロメタミンベース製剤中の化合物Ｉの懸濁剤を提供する。一部の実施形態では、トロメタミンベース製剤中の化合物Ｉの懸濁剤は、不溶形にある９５％以上の活性薬剤物質を有する。この特徴は、点眼ゲル（活性物質の濃度が増加するため完全には溶解状態ではない点眼ゲル（ゲル））中またはシクロデキストリンベース製剤中において可溶性もしくは半溶解性状態の化合物Ｉから識別可能である。化合物Ｉのトロメタミンベース製剤は、活性物質濃度が増加するにつれて増加した濁度を示す。可溶性および不溶性活性物質成分の組み合わせである化合物Ｉ懸濁剤の局所用滴剤の眼への投与は、安全性／忍容性および有効性の両方に関して有益である。
【０１７９】
本開示は、様々な血管新生促進性ＲＴＫのための１０から１０００×の細胞ＩＣ５０の濃度で標的組織に送達されるトロメタミンベース懸濁剤中の化合物Ｉを提供する。例えば、表７を参照されたい。
【０１８０】
局所化合物Ｉの角膜安全性および忍容性は、角膜表面に適用された可溶性（不溶性とは対照的に）活性物質の量および結果として生じる角膜組織中濃度の直接的結果である。一部の実施形態では、トロメタミンベース懸濁剤の局所眼投与を受ける被験者は、ナトリウムホスフェートベース点眼ゲルの等モル製剤と比較して、製剤中のより高レベルの活性物質濃度まで忍容することができる。
【０１８１】
【表８】
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【０１８２】
【表９】
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【０１８３】
本開示は、トロメタミンベース懸濁剤の投与後の後眼部内での化合物Ｉの眼バイオアベイラビリティを提供する。後眼部内での化合物Ｉの眼バイオアベイラビリティは、投与された薬剤の総量（不溶性＋可溶性、例えば表７を参照）に直接的に比例する。不溶性薬物粒子は前眼部組織で容易に使用することはできないが、化合物Ｉの固有および独特の生理化学的特性は不溶性および可溶性両方の成分が例えば脈絡膜および網膜などの後眼部組織への進入することを可能にする。結果として、トロメタミンベース懸濁剤を用いると、同等量の活性物質を含有する点眼ゲル製剤を用いて達成された薬物濃度より一層高い薬物濃度が達成される。従って、トロメタミンベース懸濁剤は、ａ）改良された角膜忍容性およびｂ）後眼部、特に新生血管（湿性）ＡＭＤを治療するための主要標的組織である脈絡膜への増加したバイオアベイラビリティを提供する。
【０１８４】
シクロデキストリンベース液剤
１から４つの結合を通して結合された６から８デキストロース単位から製造された環状オリゴ糖であるシクロデキストリン（α−、β−およびγ−ＣＤ）は、これらが相対的不溶性薬物のための可溶化剤として機能する能力のために周知である。Ｓｔｅｌｌａ  ＆  Ｈｅ，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．，３６：３０−４２（２００８）を参照されたい。
【０１８５】
一部の実施形態では、１：６以上のモル比にある２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢとしても公知）または１：２以上の比にあるβでのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（Ｒ）としても公知）は、提案された臨床製剤、化合物Ｉもしくはこの遊離塩基の眼科用液剤中で０．１から１．０％の化合物Ｉの臨床用量強度を満たす溶解度を提供する。
【０１８６】
一部の実施形態では、化合物Ｉもしくはこの遊離塩基のシクロデキストリンベース液剤は、活性物質の溶解度を改良して一様な液剤を達成するだけでなく、局所的眼投与後に、さらに後眼部での活性物質の治療指数が有意に増加した新規で以前には観察されなかった特徴も有する。本開示の化合物Ｉの液剤は前眼部曝露を減少させ、これにより液剤中の有効成分の濃度の増加および送達頻度の増加をもたらし、高い後眼部濃度を維持させる。これらの有益な特性はどちらも、シクロデキストリンの疎水性薬物との親水性錯体を形成する公知の特性に関連している。Ｓｔｅｌｌａ  ＆  Ｈｅ，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．，３６：３０−４２（２００８）を参照されたい。化合物Ｉもしくはこの遊離塩基を用いて調製すると、シクロデキストリンは水様性粘性を示した透明で無色の液剤を形成した。局所的眼投与後に、化合物Ｉ／シクロデキストリン錯体は、薬理学的に不活性および代謝的に不活性である外観を有する。化合物Ｉ／シクロデキストリン錯体はシクロデキストリンが活性物質から自然に解離するまで角膜忍容性を付与し、従って後眼部、例えば脈絡膜中および網膜中での意図された作用部位で高濃度の化合物Ｉを利用可能にする。
【０１８７】
一部の実施形態では、化合物Ｉのシクロデキストリンベース液剤は、類似の薬物濃度での滴下ゲル製剤に比較して化合物Ｉの角膜曝露を低下させる。化合物Ｉのシクロデキストリンベース液剤の使用は、点眼ゲルの等モル製剤の投与と比較して角膜中濃度における約１０分の１の減少を提供する。一部の実施形態では、シクロデキストリンベース液剤としての約０．２から２．０％、例えば約０．６％の化合物Ｉの２０から３０日間の局所眼投与後に、試験製品もしくはビヒクルに帰せられる不都合な所見は見られなかった。本開示は、後眼部標的組織内、例えば中心脈絡膜中および中心網膜中で、化合物Ｉのシクロデキストリンベース液剤が局所投与された場合に、より高濃度の化合物を提供する。一部の実施形態では、ＲＴＫ阻害を増加させられるように後眼部バイオアベイラビリティを増加させながら不良な眼忍容性を回避できるように角膜薬物曝露を減少させる複合効果は、治療指数および治療される患者にとっての対応する利点を増加させる。
【０１８８】
本開示は、懸濁剤ベースの製剤（実施例３を参照）およびシクロデキストリン製剤両方についての有意に減少した曝露（約１０分の１から１００分の１または１対数から２対数の減少）に起因する治療範囲の拡大を提供する。減少した曝露は角膜安全性／忍容性を改良し、これは局所投与される化合物Ｉのより高い濃度またはより高い投与頻度を可能にする。より高い濃度は、化合物Ｉによる眼標的組織中濃度のより高度の逆転の達成を可能にし、化合物Ｉの治療有効性を改良する。
【０１８９】
一部の実施形態では、眼科用点眼ゲルの局所用眼投与には前眼部における高い角膜組織曝露（≧１００μＭ）および対応する不都合な観察所見、例えば不快感、角膜および結膜炎症、角膜上皮びらんおよび／または菲薄化および変性が伴う。対照的に、化合物Ｉ眼科用液剤の反復局所眼投与は、等モル用量の眼科用点眼ゲルより大まかに５分の１から１０分の１である角膜曝露を生じさせ、不都合な臨床的もしくは組織病理学的所見を伴わない。化合物Ｉ眼科用液剤を用いた局所眼投与は、さらに等モル用量の眼科用点眼ゲルに比較して中心脈絡膜中での同等以上の標的治療的曝露を達成する。全体的に見ると、改良された物理化学的安定性に加え、後眼部標的組織への薬物送達を同時に維持もしくは促進しながらの減少した角膜曝露および対応する改良された眼忍容性の組み合わせは、眼科用点眼ゲル製剤と比較して被験者にとってより大きな利点を提供する。
【０１９０】
シクロデキストリンベース液剤中での局所的眼化合物Ｉを用いた１から５日間のＰＫ結果
本開示は、化合物Ｉの様々な製剤および用法／用量の局所的眼用量投与後の眼薬物動態を提供する。化合物Ｉの９種の局所眼製剤中での３種の用量強度は、１、２、３、４もしくは５連続日中の１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）いずれかの投与のために使用される。被験者は各々、容積移送式ピペットを使用して、３種の化合物Ｉ製剤またはビヒクル製剤の内の１つの３０μＬの両側の局所眼投与を受ける。
【０１９１】
各化合物Ｉ製剤の組成物は、表８Ａに記載した。全用量は、予定投与時点の±１時間以内に投与された。第１日に、第１、２、４から６、８、１０、１１、１３、１５および１７群は、１日間もしくは４日間のいずれかに１日１回（ＱＤ）の投与を受ける。第１から４日に、第３、７、９、１２、１４および１６群は、４日間にわたり午前７時および午後３時におよそ８時間空けてＢＩＤ投与を受ける。一部の被験者は、５連続日にわたりビヒクル単独製剤のＢＩＤ投与を受ける。
【０１９２】
一部の実施形態では、眼サンプリングは、第１日投与に比較して、投与約０．５時間後、約１時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約７時間後、約８時間後、約９時間後、約１０時間後、約１１時間後、約１２時間後、約１３時間後、約１４時間後、約１５時間後、約１６時間後、約１７時間後、約１８時間後、約１９時間後、約２０時間後、約２１時間後、約２２時間後、約２３時間後もしくは約２４時間後に実施される。治療の作用を監視するために、眼房水、角膜、中心および周辺網膜ならびに中心および周辺脈絡膜サンプルが収集される。眼房水、角膜、中心網膜および中心脈絡膜サンプルがアッセイされる。
【０１９３】
表８ＡからＣは、シクロデキストリンベース液剤中の局所的眼化合物Ｉを用いた１から５日間のＰＫ結果を列挙している。
【０１９４】
【表１０】
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2019167377.tif 000019
【０１９５】
表８Ｂは、眼房水、網膜、脈絡膜および角膜中の平均化合物Ｉの濃度を列挙している（ＬＬＯＱ：定量下限濃度；ＬＬＯＱは、許容される正確さおよび精度を用いて定量できる最低分析物濃度である。）。
【０１９６】
【表１１】
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【０１９７】
表８Ｃは、第１群から第１０群について、眼房水、中心および周辺網膜、中心および周辺脈絡膜ならびに角膜中での化合物Ｉの平均眼組織中濃度の要約を列挙している。＜ＬＬＯＱのあらゆる数値は、統計的計算から除外した。所定の時点について全数値が＜ＬＬＯＱである場合は、＜ＬＬＯＱを平均値として報告した。
【０１９８】
【表１２】
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【０１９９】
シクロデキストリンベース液剤中の局所的眼化合物Ｉを用いた５日間のＰＫ結果
本開示は、眼投与後のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（「ＨＤβＣＤ」）を含有する化合物Ｉの様々な用法・用量の局所的眼液剤の眼薬物動態を提供する。化合物Ｉの様々な局所的眼液剤は、４もしくは５連続日いずれかにわたる１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）いずれかで投与される。被験者は各々、１から４種の化合物Ｉ用量強度の３０μＬの両側性局所眼投与を受ける。
【０２００】
全用量は、第１日に投与された一部の患者を除き、予定投与時点の±１時間に投与された。化合物Ｉの投与後の眼サンプル採取は、眼サンプル採取が第４日の初回投与の２４時間後に実施される数例を除いて、被験者について第５日の初回投与の１時間後に実施される。
【０２０１】
眼房水、角膜、中心および周辺網膜ならびに中心および周辺脈絡膜サンプルが収集される。角膜、中心網膜および中心脈絡膜サンプルがアッセイされる；眼房水、周辺網膜および周辺脈絡膜サンプルはアッセイされない。
【０２０２】
表９（ＡからＢ）は、シクロデキストリンベース液剤中の局所的眼化合物Ｉを用いた５日間のＰＫ結果を列挙している。
【０２０３】
【表１３】
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【０２０４】
表９Ｂは、中心網膜、中心脈絡膜および角膜中での化合物Ｉの平均眼組織中濃度の要約を列挙している。＜ＬＬＯＱのあらゆる数値は、統計的計算から除外した。所定の時点について全数値が＜ＬＬＯＱであった場合は、＜ＬＬＯＱを平均値として報告した。
【０２０５】
【表１４】
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【０２０６】
様々な眼液中および組織中の化合物Ｉの濃度（単位：μＭ）
一部の実施形態では、眼の様々な組織中および眼液中の活性物質の濃度は、約０．４％（約４ｍｇ／ｍＬ）の化合物Ｉおよびシクロデキストリンの液剤の局所眼投与後に測定する。化合物Ｉの平均濃度は、中心脈絡膜、中心網膜、眼房水および角膜中で測定する。化合物Ｉは、８．４１％のＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）および０．１４２％のホスフェートバッファー；８．９％のＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢおよび０．１４２％のホスフェートバッファー；４．８８％のＣＡＰＴＩＳＯＬ（Ｒ）および０．１４２％ホスフェートバッファー；または４．８８％のＣＡＰＴＩＳＯＬ（Ｒ）および０．１２２％のホスフェートバッファーを含む液剤（０．４％もしくは４ｍｇ／ｍＬ）中にある。表１０ＡからＢを参照されたい。
【０２０７】
一部の実施形態では、約０．４％（約４ｍｇ／ｍＬ）の化合物Ｉおよびシクロデキストリンの液剤の局所眼投与後に、化合物Ｉの中心脈絡膜中濃度は、約０．２μＭから約０．８μＭである。化合物Ｉの中心網膜中濃度は、約０．０５μＭから約０．１５μＭである。一部の実施形態では、約０．４％（約４ｍｇ／ｍＬ）の化合物Ｉおよびシクロデキストリンの液剤の局所眼投与後に、化合物Ｉの眼房水中濃度は、約０．００３μＭから約０．００８μＭである。および化合物Ｉの角膜中濃度は、約６．０μＭから約４０μＭである。ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢまたはＣＡＰＴＩＳＯＬ（Ｒ）は、眼に局所的に投与される化合物Ｉの液剤中で使用される。
【０２０８】
一部の実施形態では、ベンジルアルコニウムクロリドを含む、および含まない０．３％の化合物Ｉ眼科用点眼ゲル製剤の１日２回の投与後の平均化合物Ｉ眼組織中濃度は、角膜中で約２００μＭから約３５０μＭ、周辺脈絡膜中で約２．０μＭから約５．０、中心脈絡膜中で約０．２μＭから約０．７μＭ、周辺網膜中で約０．０５μＭから約０．５μＭおよび眼房水中で約０．０１μＭから約０．０５μＭと角膜中で最も高い。
【０２０９】
一部の実施形態では、化合物ＩのＴｒｉｓベース懸濁剤製剤は、角膜所見を全く伴わず、軽度の結膜炎の極めて少数の散在性発生率しか伴わず、良好に忍容される。一部の実施形態では、ベンジルアルコニウムクロリドを含む、および含まない０．３％の化合物ＩのＴｒｉｓベース懸濁剤を用いた１日２回の局所投与についての第３０日の初回局所眼投与１時間±１５分後に評価した平均化合物Ｉ眼組織中濃度は、例えば、約２．００μＭから約４．０μＭで角膜中で最高である。同一用量からの周辺脈絡膜中濃度は約０．７μＭから約１．５μＭである；中心脈絡膜中濃度は０．３μＭから約０．４μＭである；周辺網膜中濃度は約０．０８μＭから約０．０９μＭである；中心網膜中濃度は約０．０４μＭから約０．０７μＭである；および眼房水中濃度は約０．００１μＭから約０．００２μＭである。
【０２１０】
本開示は、被験者において約０．１％の化合物Ｉ（約２．０％から約２．５％のＨＰ−β−ＣＤを含む液剤中）で１日２回、約０．２％の化合物Ｉ（約４．０％から約４．５％のＨＰ−β−ＣＤを含む液剤中）で１日２回、約０．４％の化合物Ｉ（約８．０％から約８．５％のＨＰ−β−ＣＤを含む液剤中）で１日１回もしくは２回、および約０．６％の化合物Ｉ（約１４％までのＨＰ−β−ＣＤを含む液剤中）で１日１回もしくは２回、３０日間まで局所投与された場合に良好に忍容された化合物Ｉのシクロデキストリンベース液剤（例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢ）を含む液剤）を提供する。さらに、追加の実施形態では、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢ、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰもしくはＣＡＰＴＩＳＯＬ（Ｒ）中の約０．４％（ｗ／ｖ）の化合物Ｉのシクロデキストリンベース液剤は、２４日間まで１日２回投与された場合に良好に忍容された。
【０２１１】
本開示は、化合物Ｉ眼科用点眼ゲル製剤を用いて観察される用量限定性角膜毒性を示す。一部の実施形態では、眼科用点眼ゲルは、シクロデキストリンベース液剤に比較して化合物Ｉの角膜中濃度を約５から約１５倍増大させ、Ｔｒｉｓベース懸濁剤に比較して化合物Ｉの角膜中濃度を約１５倍から約１００倍増大させる。本開示の化合物ＩのＴｒｉｓベース懸濁剤およびシクロデキストリンベース液剤は、明白な眼毒性の徴候を伴わずに良好に忍容される。一部の実施形態では、化合物Ｉの約０．００５％から約５．０％（ｗ／ｖ）のシクロデキストリンベース液剤もしくはＴｒｉｓベース懸濁剤は、被験者において良好に忍容される。本開示は、等モル用量のゲルベースおよび／またはＴｒｉｓベース製剤に比較して、シクロデキストリンベース液剤を使用して最も高い化合物Ｉの中心脈絡膜中濃度を生じさせる。
【０２１２】
【表１５】
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【０２１３】
【表１６】
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【０２１４】
表１１は、化合物Ｉ製剤の角膜中および中心脈絡膜中濃度を示している。
【０２１５】
【表１７】
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【０２１６】
新生血管ＡＭＤを有する患者における用量漸増試験のための第１相プロトコル
本開示は、新生血管加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を有する患者における化合物Ｉの局所眼投与後の安全性、忍容性および薬物動態を評価するための１２週間オープンラベル用量漸増多施設共同臨床試験を含む第Ｉ相試験を提供する。計６０例までの患者が１日１から２回、３カ月間にわたり化合物Ｉ眼科用液剤の局所眼投与により治療されるが、このとき３群の用量漸増単剤療法群およびＬＵＣＥＮＴＩＳ（Ｒ）＋最大忍容単剤療法用量の単回硝子体内注射を使用する１群の補助療法群が計画される（１治療群当たり患者１５例）。独立読影センターによって確証された、事前に規定された視覚およびＣＮＶ病変基準を満たす患者は、同時に局所眼投与を中止して標準的ケアを行う治療を受けさせられる。
【０２１７】
本開示は、臨床試験のための０．１％から１．０％（ｗ／ｖ）（化合物Ｉとして）の範囲にわたる３種の用量強度の眼科用液剤を提供する。これらの強度は、約０．１％、約０．３％、約０．６％および約１．０％（ｗ／ｖ）の化合物Ｉ−ＨＣｌである。
【０２１８】
製剤の調製
本開示の製剤の非限定的例は、表１２に略述されている。
【０２１９】
【表１８】
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【０２２０】
治療の用量
本発明の製剤は、哺乳動物被験者の眼における脈絡膜および網膜血管新生（ＮＶ）を治療もしくは予防する（即ち、退行させる）ことに有効である。本発明の化合物Ｉは、規定用量で受容体チロシンキナーゼを阻害する。一部の実施形態では、化合物Ｉ製剤は、規定用量でＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｔｉｅ２およびＥｐｈＢ−４を含む受容体チロシンキナーゼを阻害する。本発明の製剤による数種のＲＴＫの規定用量での同時の阻害は相乗作用を有し、後眼部におけるＮＶの治療および退行において効果的である。
【０２２１】
また別の実施形態では、本発明の製剤は、約０．００５％から約５．０％（約０．０５から約５０ｍｇ／ｍＬ）の化合物Ｉの局所眼送達により１日１回、２回、３回および４回投与された場合にＮＶを治療することに効果的である。ＮＶを治療もしくは退行させるための化合物Ｉもしくはこの遊離塩基（式ＩＩ）の製剤は、シクロデキストリンを含む液剤またはＴｒｉｓを含む懸濁剤中にある。液剤もしくは懸濁剤は、例えば酸素誘導性網膜症（ＯＩＲ）もしくはＮＶを誘導するために大気中酸素に曝露させられた被験者に送達された場合に、網膜による網膜前ＮＶの平均面積を効果的に減少させることができる。化合物Ｉ製剤および／または懸濁剤によるＮＶの予防もしくは治療は、ＶＥＧＦＲ−２を含む数種の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害によって達成される。
【０２２２】
本明細書に記載した、開示した疾患もしくは状態のいずれも約２００ｎＭから約２μＭの開示した化合物もしくはこれらの医薬として許容される塩、製剤および／または懸濁剤の標的組織中濃度を達成することによって治療または予防することができる。本発明の１つの実施形態は、後眼部における病理的血管新生を治療するための方法であって、本明細書に開示した化合物もしくはこれらの医薬として許容される塩および／またはこの製剤の約２００ｎＭから約２μＭの標的組織中濃度を達成する方法に関する。この実施形態のまた別の繰り返しは、本明細書に開示した化合物もしくは医薬として許容される塩および／またはこの製剤の１つ以上の約３００ｎＭから約２μＭの標的組織中濃度を達成する工程に関する。
【０２２３】
本発明の１つの実施形態では、液剤もしくは懸濁剤として調製された化合物Ｉの約０．２から約１．０％（約２から約１０ｍｇ／ｍＬ）の化合物Ｉは、投与されると、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ機能を効果的に阻害し、ＦＧＦＲ  １から３、Ｔｉｅ−２およびＥｐｈＢ−４を含む一連の血管新生促進性成長因子受容体の実質的遮断を提供する。製剤中の化合物Ｉの２から１０ｍｇ／ｍＬの濃度は、１から５日間の局所的眼送達後の中心脈絡膜および網膜に薬理学的に効果的な濃度の薬剤を提供する。
【０２２４】
一部の実施形態では、化合物Ｉの曝露期間は、１から９０日間である。一部の実施形態では、用法・用量は、１から９０日間にわたる被験者への化合物Ｉを含む製剤の数コースの局所眼投与を含む。例えば、用法・用量は、１から９０日間にわたる製剤の１日１回、１日２回、１日３回または１日４回の投与を含んでいる。例えば、用法・用量は、９０日間まで隔日（即ち、第１、３、５、７日など）の製剤の１回、２回、３回もしくは４回の投与を含む。例えば、用法・用量は、第１日に１回、第２日から第９０日に１もしくは２回の投与を含む。例えば、用法・用量は、第１日に１回、２回、３回もしくは４回、この後は第２から第９０日に１日１回の投与を含む。例えば、用法・用量は、第１日に１回、２回、３回もしくは４回、この後は９０日間まで隔日（即ち、第１、３、５、７日など）の１回、２回、３回もしくは４回の投与を含んでいる。例えば、１つの用法・用量は、１、２、３、４もしくは５連続日にわたり１日１回もしくは１日２回を含む。１日２回もしくは３回の用法・用量のためには、被験者はおよそ約４、６もしくは８時間を空けて、第１日および第４日に化合物Ｉ製剤の局所的眼投与を受ける。また別の実施形態では、被験者は、４連続日にわたりおよそ約４、６もしくは８時間空けて化合物Ｉ製剤の局所的眼投与を受ける。一部の実施形態では、被験者は、５連続日にわたり１もしくは２回の化合物Ｉ製剤の局所的眼投与を受ける。さらに他の実施形態では、被験者は、５から９０連続日にわたり１もしくは２回の化合物Ｉ製剤の局所的眼投与を受ける。一部の実施形態では、被験者は、少なくとも２５連続日にわたり１もしくは２回の化合物Ｉ製剤の局所的眼投与を受ける。１つの実施形態では、被験者は少なくとも９０連続日以上にわたり１もしくは２回の局所的眼投与を受ける。
【０２２５】
一部の実施形態では、本開示は、ＡＭＤ、病理的ＣＮＶおよび／または病理的ＮＶを治療するために被験者の前眼部に局所投与される化合物Ｉもしくはこの遊離塩基の製剤を提供する。例えば、製剤は、被験者の眼に１日１回、２回、３回もしくは４回投与される。特定の実施形態では、製剤は、被験者の眼に１日２回もしくは３回投与される。例えば、製剤は、被験者の片眼または両眼に投与される。例えば、約１ｍｇ／ｍＬの活性物質を含む本開示の製剤は、被験者の片眼または両眼に１日２回（ＢＩＤ）投与される。一部の実施形態では、約２ｍｇ／ｍＬがＢＩＤ、約３ｍｇ／ｍＬが１日１回（ＱＤ）もしくはＢＩＤ、約４ｍｇ／ｍＬがＱＤもしくはＢＩＤ、約５ｍｇ／ｍＬがＱＤもしくはＢＩＤまたは６ｍｇ／ｍＬがＱＤもしくはＢＩＤで被験者の片眼または両眼に投与される。
【０２２６】
例えば、約２ｍｇ／ｍＬ（ＢＩＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約３ｍｇ／ｍＬ（ＢＩＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約３ｍｇ／ｍＬ（ＱＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約４ｍｇ／ｍＬ（ＢＩＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約４ｍｇ／ｍＬ（ＱＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約５ｍｇ／ｍＬ（ＢＩＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約５ｍｇ／ｍＬ（ＱＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約６ｍｇ／ｍＬ（ＢＩＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、約６ｍｇ／ｍＬ（ＱＤ）の化合物Ｉを含む製剤は、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。１から９０日間にわたる用法・用量は、上記の段落に記載した連続日または隔日を含む用法のいずれかであってよい。
【０２２７】
本開示は、被験者の片眼または両眼に投与するための表１３に示した製剤を提供する。
【０２２８】
【表１９】
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【０２２９】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）もしくは化合物Ｉの製剤は、被験者の片眼または両眼に投与される。例えば、本開示の約０．２％から約０．６％（ｗ／ｖ）の式（ＩＩ）の化合物または約０．１％から０．７％（ｗ／ｖ）の化合物Ｉを含む製剤は、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）、１から９０日間にわたり被験者の片眼または両眼に投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物もしくは化合物Ｉは、約１：８の比率で錯化剤、例えばシクロデキストリン（例えば、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢ（％））を用いて錯体形成されるが、このとき製剤には約２％から１３％（ｗ／ｖ）のシクロデキストリン（例えば、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢ（％））が加えられる。製剤は、さらに約０．１％から約０．２％のバッファー、例えば１０ｍＭのホスフェートバッファーを含む。製剤の所望のオスモル濃度は、このオスモル濃度を達成するために十分な量の塩、例えばナトリウムクロリドを用いて達成される約２００から約３００ｍＯｓｍである。製剤のｐＨ値は、約４０℃以下で約６．０である。１から９０日間にわたる用法・用量は、上記の段落に記載した連続日または隔日を含む用法のいずれかであってよい。
【０２３０】
本開示の方法は、レーザー治療および注射可能抗血管新生剤による治療を含むがこれらに限定されない標準的ケアと組み合わせられる。
【０２３１】
適応および治療方法
眼の疾患もしくは状態を治療するための方法が開示される。本明細書に開示した方法は、被験者に本明細書に開示した化合物およびこれらの製剤の１つ以上を投与する工程によって、眼血管新生（ＮＶ）を治療する、予防するもしくは管理する工程、またはＮＶの発現に関連する疾患もしくは状態を治療することに関する。
【０２３２】
本明細書に開示した方法の１つの態様は、被験者に有効量の本明細書に開示した化合物もしくは医薬として許容される塩および／またはこれらの製剤の１つ以上を投与する工程によってＮＶを治療もしくは予防することに関する。この態様の１つの実施形態は、被験者に、ａ）有効量の本明細書に開示した化合物もしくは医薬として許容される塩および／またはこれらの製剤の１つ以上、および場合によりｂ）１つ以上の担体もしくは適合する賦形剤の組成物を投与する工程によってＮＶを治療するための方法に関する。
【０２３３】
本明細書に開示した方法は、被験者に本明細書に開示した化合物およびこれらの製剤の１つ以上を投与する工程によって、眼血管新生（ＮＶ）を治療する、予防するもしくは管理する工程、またはＮＶの発現に関連する疾患もしくは状態を治療することに関する。
【０２３４】
本実施形態は、眼の血管障害性もしくは炎症性疾患の後眼部疾患を有する被験者を治療するための医薬品を製造するための化合物Ｉもしくはこの遊離塩基（式ＩＩ）の製剤の使用を提供する。これらには、例えば、糖尿病性網膜症（背景糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫を含む。）；加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）（新生血管（湿性／滲出性）ＡＭＤ、乾性ＡＭＤおよび地図状萎縮症を含む。）；何らかの機序（即ち、強度近視、外傷、鎌状赤血球症；眼ヒストプラスマ症、色素線条、外傷性脈絡膜破裂、眼神経のドルーゼおよび数種の網膜ジストロフィー）からの病理的脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）；何らかの機序（即ち、鎌状赤血球症；イールズ病、眼虚血症候群、頚動脈−海綿静脈洞フィステル、家族性滲出性硝子体網膜症、過粘稠度症候群、特発性閉塞性細動脈炎；バードショット脈絡網膜症、網膜血管炎、サルコイドーシスもしくはトキソプラズマ症）からの病理的網膜新生血管；ブドウ膜炎；網膜静脈閉塞症（中心静脈もしくは血管枝）；眼外傷；手術誘発性浮腫；手術誘発性新生血管；類嚢胞黄斑浮腫；眼虚血症；未熟児網膜症；コーツ病；鎌状赤血球網膜症および／または血管新生緑内障が含まれる。
【０２３５】
本発明の１つの態様では、製剤は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）（血管新生（湿性／滲出性）ＡＭＤ、乾性ＡＭＤおよび地図状萎縮症を含む。）の治療に使用される。新生血管（滲出性もしくは湿性）ＡＭＤの治療には、液剤もしくは懸濁剤が使用される。また別の実施形態では、乾性ＡＭＤを治療するために液剤もしくは懸濁剤が使用される。さらにまた別の実施形態では、地図状萎縮症を治療するために液剤もしくは懸濁剤が使用される。
【０２３６】
本発明の製剤は、被験者におけるいずれかの機序（つまり、強度近視、外傷、鎌状赤血球疾患；眼ヒストプラスマ症、色素線条、外傷性脈絡膜破裂、眼神経のドルーゼおよび数種の網膜ジストロフィー）から病理的脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）の発現を予防する、遅延させる、または治療する。
【０２３７】
本発明の製剤は、網膜神経感覚上皮の下の病理的脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）の発現を遅延させる、進行を予防する、または形成を治療する。本発明の製剤は、ＣＮＶを治療することに効果的である。
【０２３８】
本方法の１つの態様は、被験者に有効量の本明細書に開示した化合物もしくはこれらの医薬として許容される塩の１つ以上を投与する工程により眼血管新生を治療もしくは予防することに関する。この態様の１つの実施形態は、被験者に、ａ）有効量の本明細書に開示した化合物もしくは医薬として許容される塩および／またはこれらの製剤の１つ以上、および場合によりｂ）１つ以上の担体もしくは適合する賦形剤の組成物を投与する工程により眼浮腫および血管新生を治療するための方法に関する。
【０２３９】
本明細書に開示した方法は、さらに被験者に本明細書に開示した化合物の１つ以上を投与する工程によって、眼浮腫を予防もしくは管理する、または眼浮腫の発現に関連する疾患もしくは状態を治療することに関する。
【０２４０】
本方法の１つの態様は、被験者に有効量の本明細書に開示した化合物もしくはこれらの医薬として許容される塩の１つ以上を投与する工程により眼浮腫を治療もしくは予防することに関する。この態様の１つの実施形態は、被験者に、ａ）有効量の本明細書に開示した化合物もしくは医薬として許容される塩および／またはこれらの製剤の１つ以上、および場合によりｂ）１つ以上の担体もしくは適合する賦形剤の組成物を投与する工程により眼浮腫を治療または予防するための方法に関する。
【０２４１】
本明細書に開示したまた別の方法は、被験者に本明細書に開示した化合物の１つ以上を投与する工程によって、網膜浮腫もしくは網膜血管新生を予防もしくは管理する、または網膜浮腫もしくは網膜血管新生の発現に関連する疾患もしくは状態を治療することに関する。本方法の１つの態様は、被験者に有効量の本明細書に開示した化合物もしくはこれらの医薬として許容される塩の１つ以上を投与する工程により網膜浮腫もしくは網膜血管新生を治療もしくは予防することに関する。この態様の１つの実施形態は、被験者に、ａ）有効量の本明細書に開示した化合物もしくは医薬として許容される塩および／またはこれらの製剤の１つ以上、および場合によりｂ）１つ以上の担体もしくは適合する賦形剤の組成物を投与する工程により網膜浮腫もしくは網膜血管新生を治療するための方法に関する。
【０２４２】
この態様のまた別の実施形態は、被験者に、ａ）有効量の本明細書に開示した化合物もしくは医薬として許容される塩および／またはこれらの製剤の１つ以上、および場合によりｂ）１つ以上の担体もしくは適合する賦形剤の組成物を投与する工程により非増殖性網膜症から増殖性網膜症への進行を遅延させる、もしくは予防するための方法に関する。
【０２４３】
本明細書に開示した方法の１つの態様は、糖尿病、特に糖尿病性黄斑浮腫および糖尿病性網膜症の直接的もしくは間接的結果である疾患に関する。糖尿病性の眼血管構造は経時的に不安定になり、例えば非増殖性網膜症、黄斑浮腫および増殖性網膜症等の症状を引き起こす。明敏な正視が発生する眼の部分である黄斑の中心内に眼水が漏出するにつれて、眼水の集積および関連タンパク質は黄斑上もしくは黄斑下に沈着し始める。これは結果として、被験者の中心視覚が徐々に歪められるようになることを引き起こす腫脹を生じさせる。この状態は、「黄斑浮腫」と呼ばれる。発生する可能性があるまた別の状態は、眼の変性領域の外側で観察される可能性がある眼の血管が変化する、例えば微細動脈瘤などの非増殖性網膜症である。増殖性ＤＲ中、病理的な新規血管が網膜中および網膜から硝子体内へ成長し、これらの異常な血管が黄変内での網膜形態を変化させる、および／または硝子体内へ出血して視軸を不明瞭にする可能性がある。
【０２４４】
本明細書に開示したまた別の方法は、被験者に本明細書に開示した化合物の１つ以上を投与する工程によって、糖尿病性網膜症を治療する、予防する、または管理すること、または糖尿病性網膜症の発現に関連する疾患もしくは状態を治療することに関する。
【０２４５】
本明細書に開示した方法の１つの態様は、被験者に有効量の本明細書に開示した化合物もしくはこれらの医薬として許容される塩の１つ以上を投与する工程により糖尿病性網膜症を治療もしくは予防することに関する。この態様の１つの実施形態は、被験者に、ａ）有効量の本明細書に開示した化合物もしくは医薬として許容される塩および／またはこれらの製剤の１つ以上、および場合によりｂ）１つ以上の担体もしくは適合する賦形剤の組成物を投与する工程により糖尿病性網膜症を治療するための方法に関する。
【０２４６】
糖尿病性増殖性網膜症は、血管新生によって特徴付けられる。新規血管は脆弱で出血しやすい。この結果は、網膜の瘢痕化ならびに新規血管の異常な形成に起因する、眼を通しての光路の閉鎖もしくは完全閉塞である。典型的には、糖尿病性黄斑浮腫を有する被験者は、非増殖性段階の糖尿病性網膜症に罹患している；しかし増殖性段階の発現時に被験者が黄斑浮腫の発現しか開始していないことはまれではない。
【０２４７】
本明細書に開示したさらにまた別の方法は、被験者に本明細書に開示した化合物の１つ以上を投与する工程によって、糖尿病性黄斑浮腫を予防もしくは管理すること、または糖尿病性黄斑浮腫の発現に関連する疾患もしくは状態を治療することに関する。
【０２４８】
本方法の１つの態様は、被験者に有効量の本明細書に開示した化合物もしくはこれらの医薬として許容される塩またはこれらの製剤の１つ以上を投与する工程により、糖尿病性黄斑浮腫を治療もしくは予防することに関する。この態様の１つの実施形態は、被験者に、ａ）有効量の本明細書に開示した化合物もしくは医薬として許容される塩および／またはこれらの製剤の１つ以上、および場合によりｂ）１つ以上の担体もしくは適合する賦形剤の組成物を投与する工程により、糖尿病性黄斑浮腫を治療するための方法に関する。
【０２４９】
キット
さらに開示されるのは、ヒト、哺乳動物または細胞へ薬物送達するための本明細書に開示した化合物および組成物のキットである。キットは、ヒト、哺乳動物または細胞へ送達するべき１つ以上の化合物を含む組成物の１つ以上の包装単位用量を含むことができる。送達されなければならない化合物が使用前にこの中に包装される単位用量アンプルもしくは多用量容器は、医薬的に有効な投与量または有効な投与量の倍数に適合するある量の活性物質もしくは医薬として許容される塩またはこの製剤を同封している気密密閉容器を含むことができる。これらの化合物は無菌製剤として包装できる、および気密密閉容器は製剤を使用時まで無菌性を保存するように設計されている。
【０２５０】
本発明のキットは、眼科用製剤を送達するための単回使用点眼薬ディスペンサーボトルを有する。また別の実施形態では、本発明のキットは、複数回使用点眼薬ディスペンサーボトルを有する。多用量ディスペンサーボトルは、適切な量の抗感染薬および／または保存料、例えば制限されずに０．００５％のＢＡＫを有する。本発明の眼科用ディスペンサーは、先端部およびキャップを有する。本発明の容器は、ＬＤＰＥドロッパーチップおよびＨＤＰＥキャップを備える半透明ＬＤＰＥ眼科用ディスペンサーボトルを有する。容器は、必要に応じたおよびまたは当分野で使用されている他のタイプおよび形態であってよい。
【０２５１】
下記の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であるが、限定するものではない。療法において通常見出される、および当業者には明白である様々な状態およびパラメーターの他の適切な修飾および翻案は、実施形態の精神および範囲内に含まれる。
【実施例】
【０２５２】
化合物Ｉは、他の血管新生促進性ＲＴＫ、例えばＦＧＦ受容体（ＦＧＦＲ−１から３）、Ｔｉｅ−２およびエフリン受容体Ｂ４（ＥＰＨＢ−４）とともに、ＶＥＧＦＲ−２の強力で選択的な低分子阻害剤である。化合物Ｉは、マウス角膜およびラット成長板モデルにおける全身性投与後の特異的ＲＴＫのリン酸化、内皮細胞増殖および病理的血管新生ならびに無胸腺マウスにおけるヒト腫瘍異種移植片の増殖を阻害することが証明された。潜在的眼科用適応に関して、以下に記載する本発明の実施例は化合物Ｉの局所眼送達が臨床的に重要な齧歯類モデルにおける病理的網膜および脈絡膜血管新生の有意な阻害を提供することを証明した。以下にこれらのデータの要約を示す。
【０２５３】
以下の試験は、本明細書に開示した化合物が網膜組織の血管漏出および血管新生に及ぼす作用を測定するために実施した。
【０２５４】
［実施例１］
主要薬物動態
化合物Ｉのインビトロ有効性薬理学
化合物Ｉは、様々なインビトロアッセイ中に、血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦ−２）のチロシンキナーゼ活性ならびに選択的サブセットの他の血管新生促進性ＲＴＫを強力に阻害する。詳細には、化合物Ｉ化合物は、培養内皮細胞の増殖とともに細胞全体でのＶＥＧＦ誘発性ＶＥＧＦＲ−２リン酸化を遮断した。化合物Ｉは、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−２の組み換えチロシンキナーゼ活性を各々１０．５５ｎＭ（６ｎｇ／ｍＬ）および８．７９ｎＭ（５ｎｇ／ｍＬ）の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で阻害した；および無傷細胞内でのＶＥＧＦＲ−２自己リン酸化をＩＣ５０＝５．２７ｎＭ（３ｎｇ／ｍＬ）で阻害した。この阻害は他の多くのチロシンキナーゼに対して選択的であり、例えばＶＥＧＦＲ−２のＩＣ５０は、内皮成長因子（ＥＧＦＲ）およびインスリン受容体（ＩＲ）チロシンキナーゼに対して各々およそ５００分の１および１０００分の１低かった（表２を参照）。
【０２５５】
２５７から５０００ｎＭ（１４６から２８４５ｎｇ／ｍＬ）の範囲にわたる１０点滴定曲線を使用すると、化合物Ｉは、＜１００ｎＭ（５６．８９ｎｇ／ｍＬ）のＩＣ５０によって証明されたように、数種の血管新生促進性成長因子受容体についてのチロシンキナーゼ活性の強力な阻害を示した（表３参照）。このキナーゼの選択群についてのＩＣ５０は下記の通りであった：組み換えＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２のヒトアイソフォーム）＝１．２７ｎＭ（０．７２ｎｇ／ｍＬ）、Ｔｉｅ−２＝１０．１０ｎＭ（５．７５ｎｇ／ｍＬ）およびＦＧＦＲ  １から３＝各々、８．５０ｎＭ（４．８４ｎｇ／ｍＬ）、３．０８ｎＭ（１．７５ｎｇ／ｍＬ）および３３．９ｎＭ（１９．２９ｎｇ／ｍＬ）。この化合物は、他の高親和性ＶＥＧＦ受容体であるＶＥＧＦＲ−１／Ｆｌｔ−１もまた遮断したが、効力は低かった：ＩＣ５０＝１２２ｎＭ（６９．４１ｎｇ／ｍＬ）。
【０２５６】
ＶＥＧＦＲ阻害は血管透過性を減少させ、さらに新血管成長を防止するために必須であると思われるが、他の成長因子シグナル伝達経路（例えば、ＰＤＧＦおよびアンギオポエチン／Ｔｉｅ２）の阻害とのＶＥＧＦシグナル伝達の同時阻害は、独特の治療転帰と結び付いている可能性がある。シグナル伝達経路をより広範囲に阻害することの治療転帰は、後眼部における新規に確立された病理的血管の退行に寄与する可能性がある。
【０２５７】
３００ｎＭ（１７０．６７ｎｇ／ｍＬ）の化合物Ｉは、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ機能を完全に阻害し（表４を参照）、ＦＧＦＲ−１から３、Ｔｉｅ−２およびＥｐｈＢ−４を含む類似した一連の血管新生促進性成長因子受容体の実質的遮断を提供した。予想外の所見は、３００ｎＭの濃度がＶＥＧＦＲ−２キナーゼ機能を完全に阻害できたことであった。この濃度は、ウサギおよびイヌにおける５日間の局所眼送達後の中心脈絡膜中および網膜中で見出された典型的範囲内に含まれる。
【０２５８】
薬剤物質および薬物製品の概説
薬剤物質：
医薬品有効成分（ＡＰＩ）である式ＩＩのヒドロクロリド（化合物Ｉ、ＣＰ−５４７６３２−０１）は、単一多形の低分子である。ＡＰＩ物質は、９９．７％を超える純度で一貫して製造される。薬剤物質中の≧０．１５％の何らかの不純物は、毒物学試験において適格であると認められ、新規の不明な個別不純物についての本仕様はＮＭＴ  ０．２％に設定されている。最終の薬剤物質および薬物製品は、標準方法を使用して分析される。
【０２５９】
薬物製品：
臨床試験のための化合物Ｉ眼科用製剤は、０．０５％から１．０％の用量強度で（化合物Ｉとして）製造された。ＧＬＰバッチのために使用される強度は、化合物Ｉの０％（プラセボ）、０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．６％、０．８％および１．０％である。化合物Ｉ眼科用製剤（液剤もしくは懸濁剤）は、臨床試験における眼への連日投与、単回使用、局所投与のために使用される。有効成分に加えて、薬物製品は保存料としての約０．００５％のＢＡＫ、ビヒクルとしての精製水を含有し、ナトリウムヒドロキシドを用いてｐＨ６．０へｐＨ調整される。
【０２６０】
［実施例２］
ナトリウムホスフェートベースの点眼ゲル
ナトリウムホスフェートベース製剤（表６に列挙されている。）中の化合物Ｉの眼科的利点は、例えばナトリウムホスフェートなどのバッファー中でのＡＰＩの自己ゲル化特性の結果として生じる。透明溶液からの化合物Ｉの自己形成性チキソトロープゲルの自然形成は、ナトリウムホスフェート中のＡＰＩ濃度を増加させることによって形成された。このゲルは、最初は透明に見えたが、この後ＡＰＩ濃度が高くなると厚さ／粘度の増加を示し、ならびにますます不透明になり、即ち混濁した。ホスフェートバッファー中のＡＰＩ濃度が超飽和状態に達すると、ゲル内で化合物Ｉの不溶性粒子が観察された。
【０２６１】
眼の表面への増加した粘度を備えるゲルの投与は、角膜滞留時間を増加させる。角膜滞留時間の増加は、次に眼薬物吸収を促進する。結果として、粘性ゲルの眼内薬物濃度は、例えば水様液剤などの非粘性製剤と比較して増加する。粘性を増加させる１つの方法は様々な粘度増強性賦形剤、例えば実質的に局所的眼投与後の様々な薬剤物質の眼内吸収の増加を達成する、例えばカルボキシメチルセルロースを使用することである。しかし本試験では、化合物Ｉのチキソトロープゲルが予想外にもあらゆる粘度増強性賦形剤の非存在下で形成された。例えば、化合物Ｉが単純バッファー、例えばナトリウムホスフェート内に溶解させられるとチキソトロープゲルが形成された。粘度増強性賦形剤を全く使用せずに形成されたチキソトロープゲルは、本実施例では点眼ゲルとして調製された。
【０２６２】
化合物Ｉの点眼ゲルは、ダッチベルテッド種（Ｄｕｔｃｈ−ｂｅｌｔｅｄ）のウサギの目に適用された。化合物Ｉの点眼ゲルはダッチベルテッド種のウサギに４もしくは５連続日にわたり、１日３回の投与で投与された。標的組織での化合物Ｉの濃度は、最終投与の１時間後に測定した。化合物Ｉの後眼部組織への送達は、用量依存性および投与頻度依存性であった。
【０２６３】
点眼ゲル製剤（表６に列挙した。）は、数種の態様、例えばＡＰＩ濃度、ナトリウムホスフェート濃度、等張化剤（グリセリン）もしくは保存料（ベンザルコニウムクロリド／ＢＡＫ）、可溶化界面活性剤（ポリソルベート８０、チロキサポールおよび／またはポロキサマー）の存在もしくは非存在およびｐＨにおいて異なった。
【０２６４】
［実施例３］
トロメタミンベース懸濁剤
トロメタミンベース製剤中の化合物Ｉ（約１ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬ）は懸濁剤を形成した。トロメタミンベース製剤中の化合物Ｉの懸濁剤は、不溶形にある＞９５％の活性薬剤物質を有した。この特徴は、点眼ゲル（点眼ゲル（ゲル）は活性物質の濃度が増加するため完全には溶解状態ではない。）中またはシクロデキストリンベース製剤中において可溶性もしくは半溶解性状態の化合物Ｉから識別可能である。化合物Ｉのトロメタミンベース製剤は、活性物質濃度が増加するにつれて増加した濁度を示した。化合物Ｉ懸濁剤の局所用滴剤（可溶性および不溶性活性物質成分の組み合わせである。）の眼への投与は、安全性／忍容性および有効性の両方に関連する固有の利点を提供すると予想された。
【０２６５】
化合物Ｉのトロメタミンベース懸濁剤はダッチベルテッド種のウサギに４もしくは５連続日にわたり、１日３回の投与で投与された。化合物Ｉの眼組織中および血漿中濃度は、最終投与の１時間後に測定した。トロメタミンベース懸濁剤中の化合物Ｉは、標的組織に様々な血管新生促進性ＲＴＫについて１０から１０００×の細胞ＩＣ５０の濃度を送達した。表７を参照されたい。
【０２６６】
局所化合物Ｉの角膜安全性および忍容性は、角膜表面に適用された可溶性（不溶性とは対照的に）活性物質の量および結果として生じる角膜組織中濃度の直接的結果であった。トロメタミンベース懸濁剤の局所眼投与を受けた動物は、ナトリウムホスフェートベース点眼ゲルの等モル製剤と比較して、製剤中のより高レベルの活性物質濃度まで忍容することができた。ダッチベルテッド種ウサギおよびビーグル犬両方から得た結果は、眼副作用、例えば不快感および炎症ならびに一部の場合には角膜菲薄化は、化合物Ｉの角膜中濃度が１００μＭを超えるとより一貫して観察されることを示唆した。
【０２６７】
トロメタミンベース懸濁剤の投与は、後眼部における化合物Ｉの眼バイオアベイラビリティに予想外の作用を及ぼした。後眼部内での化合物Ｉの眼バイオアベイラビリティは、投与された薬物の総量（不溶性＋可溶性、例えば表７を参照）に直接的に比例することが観察された。不溶性薬物粒子は前眼部組織では容易に使用できなかったが、化合物Ｉの固有および独特の生理化学的特性は不溶性および可溶性両方の成分の例えば脈絡膜および網膜などの後眼部組織への進入を可能にした。結果として、トロメタミンベース懸濁剤を用いると、同等量の活性物質を含有する点眼ゲル製剤を用いて達成された薬物濃度より一層高い薬物濃度が達成された。従って、トロメタミンベース懸濁剤は、ａ）改良された角膜忍容性およびｂ）後眼部、特に新生血管（湿性）ＡＭＤ治療のための一次標的組織である脈絡膜への増加したバイオアベイラビリティを提供した。
【０２６８】
［実施例４］
シクロデキストリンベース液剤
１から４つの結合を通して結合された６から８デキストロース単位から作られた環状オリゴ糖であるシクロデキストリン（α−、β−およびγ−ＣＤ）は、相対的不溶性薬物のための可溶化剤として機能するこれらの能力のために周知である。Ｓｔｅｌｌａ  ＆  Ｈｅ，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．，３６：３０−４２（２００８）を参照されたい。
【０２６９】
１：６以上のモル比にある２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢ）または１：２以上の比のβでのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（Ｒ））における化合物Ｉもしくはこの遊離塩基ベースの眼科用液剤の臨床製剤は、化合物Ｉの０．１から１．０％の臨床的用量強度を伴う溶解度を提供した。
【０２７０】
化合物Ｉもしくはこの遊離塩基のシクロデキストリンベース液剤は、活性物質の溶解度を改良して一様な液剤を達成しただけでなく、局所的眼投与後に、さらに後眼部での活性物質の治療指数が有意に増加した新規で以前には観察されなかった特徴も有した。本液剤は前眼部曝露を減少させ、これにより液剤中の有効成分の濃度の増加および送達頻度の増加をもたらし、高い後眼部濃度を維持させた。これらの有益な特性はどちらも、シクロデキストリンの疎水性薬物との親水性錯体を形成する公知の特性に関連している。Ｓｔｅｌｌａ  ＆  Ｈｅ，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．，３６：３０−４２（２００８）を参照されたい。化合物Ｉもしくはこの遊離塩基を用いて調製すると、シクロデキストリンは透明で無色の液剤を形成し、水様性粘性を示した。局所的眼投与後に、化合物Ｉ／シクロデキストリン錯体は、薬理学的に不活性および代謝的に不活性である外観を有した。化合物Ｉ／シクロデキストリン錯体はシクロデキストリンが活性物質から自然に解離するまで角膜忍容性を付与し、従って、後眼部、例えば脈絡膜中および網膜中での意図された作用部位で高濃度の化合物Ｉを利用可能にした。
【０２７１】
ダッチベルテッド種のウサギにおける１から３０日間継続された局所眼投与試験中に、化合物Ｉのシクロデキストリンベース液剤は、類似の薬物濃度での点眼ゲル製剤（実施例２を参照）と比較して劇的に低下した角膜曝露を示した。化合物Ｉのシクロデキストリンベース液剤の使用は、点眼ゲルの等モル製剤の投与と比較して角膜中濃度における約１０分の１の減少を提供した。結果として、シクロデキストリンベース液剤としての０．６％の化合物Ｉの３０日間の局所眼投与後に、試験製品もしくはビヒクルに帰せられる不都合な所見は見られなかった。化合物Ｉのシクロデキストリンベース液剤はさらに、後眼部標的組織中、例えば中心脈絡膜中および中心網膜中で同等もしくは有意に高い薬物濃度を達成した。ＲＴＫ阻害を増加させられるように後眼部バイオアベイラビリティを増加させながら不良な眼忍容性を回避できるように角膜薬物曝露を減少させる複合効果は、治療指数および治療される患者が経験した対応する利点を有意に増加させることができる。
【０２７２】
懸濁剤ベースの製剤（実施例３を参照）およびシクロデキストリン製剤の両方について、治療範囲は、有意に減少した曝露（約１０分の１から１００分の１または１対数から２対数の減少）に起因して拡大する。減少した曝露は角膜安全性／忍容性を改良し、これは局所投与される化合物Ｉのより高い濃度またはより高い投与頻度を可能にする。より高い濃度は、薬剤による眼標的組織中濃度のより高い逆転の達成を可能にし、化合物Ｉの治療有効性を改良する。
【０２７３】
本試験は、ウサギおよびイヌにおいて、眼科用点眼ゲルの局所用眼投与には前眼部における高い角膜組織曝露（≧１００μＭ）および対応する不都合な観察所見、例えば不快感、角膜および結膜炎症、角膜上皮びらんおよび／または菲薄化および変性が伴うことを証明した。対照的に、化合物Ｉ眼科用液剤の反復局所眼投与は、等モル用量の眼科用点眼ゲルより大まかに５分の１から１０分の１である角膜曝露を生じさせ、不都合な臨床的もしくは組織病理学的所見を伴わない。さらに、化合物Ｉ眼科用液剤を用いた局所眼投与は、等モル用量の眼科用点眼ゲルに比較して中心脈絡膜中での同等以上の標的治療的曝露を達成した。全体的に見ると、改良された物理化学的安定性に加え、後眼部標的組織への薬物送達を同時に維持もしくは促進しながらの減少した角膜曝露および対応する改良された眼忍容性の組み合わせは、眼科用点眼ゲル製剤と比較して患者にとってより大きな利点を提供するであろう。
【０２７４】
［実施例５］
シクロデキストリンベース液剤中の局所的眼化合物Ｉを用いた１から５日間のＰＫ結果
ダッチベルテッド種のウサギにおける化合物Ｉの様々な製剤および用法・用量の局所眼投与後に、眼薬物動態を調査した。化合物Ｉの３種の用量を有する９種の局所眼製剤は、４もしくは５連続日いずれかにわたり１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）いずれかで投与された。試験デザイン（表１０ＡからＣを参照）は、各々、容積移送式ピペットを使用して、３種の化合物Ｉ製剤またはビヒクル製剤の内の１つの３０μＬの両側の局所眼投与を受ける７２匹のウサギから構成した。
【０２７５】
各化合物Ｉ製剤の組成物は、表８Ａに記載した。全用量は、予定投与時点±１時間以内に投与された。第１日に、第１、２、４から６、８、１０、１１、１３、１５および１７群は、１日間もしくは４日間のいずれかに１日１回（ＱＤ）の投与を受けた。第１から４日に、第３、７、９、１２、１４および１６群は、４日間にわたり午前７時および午後３時におよそ８時間空けてＢＩＤ投与を受けた。第１８群および１９群の動物は、５連続日にわたりビヒクル単独製剤のＢＩＤ投与を受けた。
【０２７６】
眼サンプリングは、第１群については第１日投与に比較して投与０．５、１、２、４、８もしくは２４時間後に行われた。眼サンプリングは、第２および６群については第５日朝の投与に比較して投与１、８および２４時間後に行われた。眼サンプリングは、第３、７、８、１１および１３群については第５日朝の投与に比較して投与１もしくは２４時間後に行われた。眼サンプリングは、第４、９、１０、１２、１４、１５、１６および１７群については第５日朝の投与に比較して投与１時間後に行われた。第５群の眼サンプリングは、第１日投与に比較して投与０．５、１、２、４、８もしくは２４時間後に行われた。第１８および１９群における動物は、５日間にわたる臨床観察によってのみ追跡した。
【０２７７】
眼房水、角膜、中心および周辺網膜ならびに中心および周辺脈絡膜サンプルが収集された。眼房水、角膜、中心網膜および中心脈絡膜サンプルが次にアッセイされた。周辺網膜および周辺脈絡膜サンプルは、試験プロトコルに従って第１から８、１２、１４および１６群についてのみアッセイされた。
【０２７８】
ウサギの眼房水、角膜、中心および周辺網膜ならびに中心および周辺脈絡膜サンプルが分析された。様々な組織中での化合物Ｉの濃度を決定するために、検量線はコントロール基質中で調製された。
【０２７９】
［実施例６］
シクロデキストリンベース液剤中の局所的眼化合物Ｉを用いた５日間のＰＫ結果
様々な用法・用量のダッチベルテッド種のウサギにおけるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（「ＨＤβＣＤ」）を含有する化合物Ｉの局所眼液剤の眼投与後に、眼薬物動態を計算した。化合物Ｉの４種の用量を有する９種の局所的眼液剤は、４もしくは５連続日いずれかにわたり１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）いずれかで投与された。試験デザインは、各々が容積移送式ピペットを使用して、４種の化合物Ｉ製剤強度の１つの３０μＬの両側の局所眼投与を受ける４０匹のウサギから構成した。
【０２８０】
全用量は、第１、４および１０群についての第１日を除いて、予定投与時点の±１時間に投与された。第１日の初回用量は午後１２時に投与され、第２回投与（第１および１０群）はおよそ４時間後に投与された。これは製剤の到着が遅延したためであった。これらの群についての全ての他の投与は、予定通りであった。第１日に、第４から８群および１１から１２群は、１日１回（ＱＤ）の投与を受け、これは４日間にわたった。第１から４日に、第１から３および９から１０群は、４日間にわたりおよそ８時間空けてＢＩＤ投与を受けた。
【０２８１】
眼サンプリングは、眼サンプリングが第４日の初回投与の２４時間後に行われた第５ｂおよび６ｂ群を除いて、全群についての第５日の初回投与の１時間後に行われた。
【０２８２】
血漿収集のための血液サンプルは、全動物について予定された安楽死の直前に入手された。眼房水、角膜、中心および周辺網膜ならびに中心および周辺脈絡膜サンプルが収集された。第１から１２群からの眼房水、中心網膜および中心脈絡膜サンプルはアッセイされた。眼房水、周辺網膜および周辺脈絡膜サンプルはアッセイされなかった。
【０２８３】
［実施例７］
様々な眼液および組織中の化合物Ｉの濃度（単位：μＭ）
シクロデキストリンを含む化合物Ｉの眼科用液剤を調製し、様々な動物群において試験した。０．４％（４ｍｇ／ｍＬ）の化合物Ｉおよびシクロデキストリンの液剤の局所眼投与後、活性物質の濃度を眼の様々な組織中および眼液中で測定した。化合物Ｉの平均濃度は、中心脈絡膜、中心網膜、眼房水および角膜中で測定した。化合物Ｉは、８．４１％のＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）および０．１４２％のホスフェートバッファー；８．９％のＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢおよび０．１４２％のホスフェートバッファー；４．８８％のＣＡＰＴＩＳＯＬ（Ｒ）および０．１４２％ホスフェートバッファー；または４．８８％のＣＡＰＴＩＳＯＬ（Ｒ）および０．１２２％のホスフェートバッファーを含む液剤（０．４％もしくは４ｍｇ／ｍＬ）中にあった。表１０ＡからＢを参照されたい。
【０２８４】
化合物Ｉの中心脈絡膜中濃度は、０．２５９μＭから０．７６９μＭであった。表１０Ａを参照されたい。化合物Ｉの中心網膜中濃度は、０．０５３１μＭから０．１２４μＭであった。表１０Ａを参照されたい。化合物Ｉの眼房水中濃度は、０．００３１３μＭから０．００６５６μＭであった。表１０Ａを参照されたい。および化合物Ｉの角膜中濃度は、６．４９μＭから３０μＭであった。表１０Ａを参照されたい。液剤を調製するために使用されたシクロデキストリンは、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢまたはＣＡＰＴＩＳＯＬ（Ｒ）であった。表１０Ｂを参照されたい。
【０２８５】
［実施例８］
眼毒性試験
用量限定性眼毒性は、ダッチベルテッド種ウサギおよびビーグル犬における角膜および結膜所見によって特徴付けた。化合物Ｉ眼科用点眼ゲルを用いた反復投与毒性試験からのこれらの眼所見は、臨床的眼科学的および組織病理学的評価に基づいており、結膜充血、結膜浮腫、うっ血および分泌、角膜混濁および上皮びらんならびに角膜結膜炎に限定された。眼のより深部の構造（虹彩、水晶体、毛様体、網膜、脈絡膜、強膜）または視神経に関係する不都合ではない変化が観察された。網膜機能は、ウサギにおいて実施された全視野網膜電図検査中の全試験製品群およびビヒクル治療群において正常であった。
【０２８６】
探索的眼毒性試験の目的は：ａ）良好に忍容された局所眼製剤およびｂ）中心脈絡膜中での化合物Ｉの目標とする治療濃度を達成できるであろう製剤を同定することであった。
【０２８７】
ベンジルアルコニウムクロリドを含む，および含まない０．３％の化合物Ｉ眼科用点眼ゲル製剤を用いた１日２回の局所投与後の化合物Ｉの平均眼組織中濃度は、ダッチベルテッド種ウサギにおいて角膜中で最高（２３６から２６０μＭ）＞＞周辺脈絡膜（２．７９から４．１０μＭ）、中心脈絡膜（０．３４０から０．４９６μＭ）、周辺網膜（０．１５０から０．３０９μＭ）および眼房水（０．０１９７から０．０３９５μＭ）であった。
【０２８８】
Ｔｒｉｓベース懸濁剤製剤は良好に忍容され、臨床的眼科検査では角膜所見の顕著な非存在が明らかとなり、ダッチベルテッド種ウサギに軽度結膜炎のほんの少数の散発性発生数を伴うのみであった。さらに、３０日間にわたり１日２回０．３％（ｗ／ｖ）の化合物ＩのＴｒｉｓベース懸濁剤を投与されていた動物の眼は、顕微鏡評価中に正常と見なされた。ベンジルアルコニウムクロリドを含む、および含まない０．３％の化合物ＩのＴｒｉｓベース懸濁剤を用いた１日２回局所投与について第３０日に初回局所眼投与の１時間±１５分後に評価した平均化合物Ｉ眼組織中濃度は、角膜中で最高であり（２．６９から３．１０μＭ）＞＞周辺脈絡膜（０．７８１から１．２１μＭ）、中心脈絡膜（０．３０３から０．３１９μＭ）、周辺網膜（０．０８１９から０．０８６８μＭ）、中心網膜（０．０４９５から０．０５９２μＭ）および眼房水（０．００１２７から０．００１４５μＭ）がこれに続いた。
【０２８９】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢ）を使用するシクロデキストリンベース液剤は、ダッチベルテッド種ウサギにおいて３０日間にわたり局所投与された場合に、０．１％の化合物Ｉの１日２回（２．１％のＨＰ−β−ＣＤ）、０．２％の化合物Ｉの１日２回（４．２１％のＨＰ−β−ＣＤ）、０．４％の化合物Ｉの１日１回もしくは２回（８．４１％のＨＰ−β−ＣＤ）および０．６％の化合物Ｉの１日１回もしくは２回（１２．６２％のＨＰ−β−ＣＤまで）を良好に忍容した。さらに、類似の反復投与試験では、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰＢ、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（Ｒ）ＨＰもしくはＣＡＰＴＩＳＯＬ（Ｒ）中の約０．４％（ｗ／ｖ）の化合物Ｉのシクロデキストリンベース液剤は、２４日間にわたり１日２回投与された場合に良好に忍容された。化合物Ｉもしくはビヒクル治療に関連する明白な眼毒性は、いずれの試験における臨床的眼科検査もしくは顕微鏡検査中にも見出されなかった。
【０２９０】
２４日間試験で、化合物Ｉのシクロデキストリンベース液剤を用いて治療された眼からの眼組織中濃度は、第２４日の初回局所眼投与の１時間±１５分後に、角膜中が最高で（６．４９から３０μＭ）あり、降順で＞＞中心穿孔脈絡膜中（０．２１２から０．７６９μＭ）＞中心穿孔網膜中（０．０５３１から０．１２４）＞眼房水中（０．００２から０．００７）であると評価された。
【０２９１】
要約すると、用量限定性角膜毒性が化合物Ｉ眼科用点眼ゲル製剤を用いて観察された。眼科用点眼ゲルは、シクロデキストリンベース液剤に比較して化合物Ｉの角膜中濃度を５から約１５倍増大させ、Ｔｒｉｓベース懸濁剤に比較して化合物Ｉの角膜中濃度を１５倍から１００倍増大させる。化合物ＩのＴｒｉｓベース懸濁剤およびシクロデキストリンベース液剤は、明白な眼毒性の徴候を伴わずに良好に忍容された。化合物Ｉのシクロデキストリンベース液剤もしくはＴｒｉｓベース懸濁剤に対して良好に忍容された投与レベルは、１日１回もしくは２回投与された場合に少なくとも３０日間にわたり約０．００５％から約５．０％（ｗ／ｖ）の範囲に及んだ。シクロデキストリンベース液剤はさらに、等モル用量の３種の製剤を使用した場合に最も高い化合物Ｉの中心脈絡膜中濃度を生じさせ、標的治療濃度を満たした、または超えた。
【０２９２】
［実施例９］
新生血管ＡＭＤを有する患者における用量漸増試験のための第１相プロトコル
第１相試験は、新生血管加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を有する患者における化合物Ｉの局所眼投与後の安全性、忍容性および薬物動態を評価するために設計された１２週間オープンラベル用量漸増多施設共同臨床試験である。計６０例までの患者が１日１から２回、３カ月間にわたり化合物Ｉ眼科用液剤の局所眼投与により治療されるが、このとき３群の用量漸増単剤療法群、およびＬＵＣＥＮＴＩＳ（Ｒ）＋最大忍容単剤療法用量の単回硝子体内注射を使用する１群の補助療法群を計画する（１治療群当たり患者１５例）。独立読影センターによって確証された、事前に規定された視覚およびＣＮＶ病変基準を満たす患者は、同時に局所眼投与を中止して標準的ケアを行う治療を受ける。
【０２９３】
臨床試験のための化合物Ｉ眼科用液剤は、０．１％から１．０％の範囲にわたる少なくとも（化合物Ｉとして）３種の用量強度で製造される。ＧＬＰバッチのための強度は、０％（プラセボ）、０．１％、０．３％、０．６％および１．０％の化合物Ｉ  ＨＣｌである。２倍から３倍までの増分用量（およそ１／２対数単位工程）は後続のコホートに投与される。
【０２９４】
［実施例１０］
０．１から１．０％（１から１０ｍｇ／ｍＬ）の薬物強度にわたって物理的および化学的の両方で安定性である「非ゲル」、「非粘性」の均質な眼科用液剤局所製剤を、化合物Ｉの溶解度および安定性に関して化合物Ｉの濃度、シクロデキストリン錯化剤濃度、ｐＨおよび張性を測定することによって調製した。適切な緩衝系は、１ｍｇ／ｍＬ未満の濃度での安定性に関するｐＨドリフトを防止する。ホスフェートおよびトロメタモール（Ｔｒｉｓ）はどちらも緩衝剤であると評価された。ナトリウムクロリドは、張性を調整するために使用された。
【０２９５】
製品の品質属性は、表１４に示した。
【０２９６】
【表２０】
2019167377.tif 000029
【０２９７】
製剤の調製
表１２および１３に略記した製剤は、列挙した一般方法を用いて調製した。
【０２９８】
製剤は、注射用水を用いて所定の容積に作成し、５００ｒｐｍで３０分間撹拌した。最終ｐＨをチェックし、ＮａＯＨもしくはＨＣｌいずれかを用いて標的範囲へ調整した。およそ５ｍＬのアリコートは、Ｆｌｅｘｉｃｏｎフィルターに据え付けて０．２ミクロンのＰＶＤＦカプセルフィルターに取り付けたＷａｔｓｏｎ  Ｍａｒｌｏｗ社製Ｐｕｍｐｓｉｌ  Ｄチュービングを用いて一定速度で持続的に撹拌しながら、５ｍＬの半透明ＬＤＰＥボトル内へ直接的にろ過する。サンプルは、全サンプル調製が完了するまで２から８℃で保管する。全サンプルはこの後、保管および試験のために分析を受けることになる。
【０２９９】
参照による組み込み
本明細書で言及した特許文献および科学論文の各々の全開示は、あらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。本開示では、多数の文献は十分な特殊性および本開示が参考文献の状況に基づいて重要であると見なされる材料を用いて同定されている。刊行物および特許文献の言及は、いずれかが適切な先行技術であると承認することは意図しておらず、同一物の内容および日付に関して何らかの承認を構成するものではない。ここまで本発明を文書による説明によって記載してきたが、当業者であれば、本発明は様々な実施形態で実施できること、および上記の説明および実施例は例示するためであって下記の特許請求の範囲を限定するものでないことを認識できる。
【０３００】
同等物
本発明は、本発明の精神または本質的な特徴から逸脱せずに他の特定形態で実施することができる。このため上記の実施形態は、本明細書に記載した本発明を限定するのではなくむしろあらゆる面で例示と見なすべきである。従って本発明の範囲は、上記の説明によってではなくむしろ添付の特許請求の範囲によって指示され、特許請求項の同等性の意味および範囲に含まれる全ての変更点はこの中に包含されることが意図されている。
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月5日(2019.7.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所眼用の懸濁製剤であって、
ａ．式ＩＩ：
【化１】
2019167377.tif 000033
の活性物質、またはその医薬として許容される塩、および
ｂ．医薬として許容される賦形剤を含み、
前記活性物質もしくはその医薬として許容される塩が、約０．００５％から約５．０％（ｗ／ｖ）で存在する、前記製剤。
【請求項２】
さらに、可溶化剤を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
可溶化剤は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化−β−シクロデキストリン、エチル化−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、パーアセチル化−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化−γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択されるシクロデキストリンである、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
可溶化剤は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンもしくはβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルである、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
約０．００５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％もしくは約５．０％（ｗ／ｖ）の活性物質もしくはその医薬として許容される塩を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
活性物質またはその医薬として許容される塩が、約０．１％から約２．０％（ｗ／ｖ）で存在する、請求項１から４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
活性物質またはその医薬として許容される塩が、約０．１％から約１．０％（ｗ／ｖ）で存在する、請求項１から４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
医薬として許容される賦形剤が、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびカルボキシメチルセルロース並びにそれらの塩から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
医薬として許容される賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびカルボキシメチルセルロース並びにそれらの塩から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
さらに、アルキルアリールポリエーテルアルコールタイプの非イオン性液体ポリマーを含む、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
アルキルアリールポリエーテルアルコールタイプの非イオン性液体ポリマーがチロキサポールである、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
さらに、親水性非イオン性界面活性剤を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
親水性非イオン性界面活性剤がポロキサマーである、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
ポロキサマーがポロキサマー４０７である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
さらに、ベンザルコニウムクロリド（ＢＡＫ）、ナトリウムクロリドおよびｐＨ調整剤の内の１つ以上を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
約０．３％から約１％（ｗ／ｖ）のトロメタミンを含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
約０．３％から約１％（ｗ／ｖ）のトロメタミンおよび約０．００５％（ｗ／ｖ）のベンザルコニウムクロリド（ＢＡＫ）を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１８】
式ＩＩ：
【化２】
2019167377.tif 000034
の活性物質またはその医薬として許容される塩、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩から選択される医薬として許容される賦形剤、
約０．３％から１％のトロメタミン、
約２％のグリセリン、
チロキサポール、並びに
ポロキサマー
を含む、局所眼用の懸濁製剤であって、
前記活性物質またはその医薬として許容される塩が、約０．００５％から約５．０％（ｗ／ｖ）で存在する、前記製剤。
【請求項１９】
医薬として許容される塩が、式：
【化３】
2019167377.tif 000035
によって提供されるヒドロクロリド塩である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２０】
後眼部にアクセスするため、および／または眼血管新生を治療および／または緩和するために適合する、請求項１から１９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２１】
後眼部にアクセスするため、および／または糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、病理的脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、病理的網膜血管新生、ブドウ膜炎、網膜静脈閉鎖、眼外傷、手術誘導性浮腫、手術誘導性血管新生、涙嚢胞黄斑浮腫、眼虚血、未熟児網膜症、コーツ病（Ｃｏａｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、鎌状赤血球網膜症および血管新生緑内障からなる群より選択される後眼部疾患を治療および／または緩和するために適切な医薬品の製造における請求項１から２０のいずれか一項に記載の製剤の使用。
【請求項２２】
糖尿病性網膜症は、背景糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症または糖尿病性黄斑浮腫である、請求項２１に記載の製剤の使用。
【請求項２３】
ＡＭＤは、新生血管ＡＭＤ、乾性ＡＭＤまたは地図状萎縮症である、請求項２１に記載の製剤の使用。
【請求項２４】
新生血管ＡＭＤは、湿性ＡＭＤまたは滲出性ＡＭＤである、請求項２３に記載の製剤の使用。
【請求項２５】
ＣＮＶは、強度近視、外傷、鎌状赤血球網膜症、眼ヒストプラスマ症、色素線条、外傷性脈絡膜破裂、眼神経のドルーゼまたは網膜ジストロフィーに関連する、請求項２１に記載の製剤の使用。
【請求項２６】
病理的網膜血管新生は、鎌状赤血球網膜症、イールズ病（Ｅａｌｅｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、眼虚血症候群、頚動脈−海綿静脈洞フィステル、家族性滲出性硝子体網膜症、過粘稠度症候群、特発性閉塞性細動脈炎、バードショット脈絡網膜症、網膜血管炎、サルコイドーシスもしくはトキソプラズマ症に関連する、請求項２１に記載の製剤の使用。
【請求項２７】
網膜静脈閉鎖は、中心静脈もしくは分枝静脈閉鎖である、請求項２１に記載の製剤の使用。