(57)【要約】【課題】本発明は、高度な腸溶性を有する錠剤を効率的に製造する方法を提供することを目的とする。【解決手段】本発明により、給気の相対湿度が６．０〜１４．０％に調整されたコーター内で腸溶性原材料の水溶液を噴霧して腸溶性被膜を形成する工程を含む、生理活性成分を含有する腸溶性錠剤の製造方法であって、腸溶性原材料がシェラックおよびツェインから選択される、前記方法が提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
給気の相対湿度が６．０〜１４．０％に調整されたコーター内で腸溶性原材料の水溶液を噴霧して腸溶性被膜を形成する工程を含む、生理活性成分を含有する腸溶性錠剤の製造方法であって、腸溶性原材料がシェラックおよびツェインから選択される、前記方法。
【請求項２】
腸溶性錠剤における腸溶性被膜量が５〜２０重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
生理活性成分がタンパク質である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
腸溶性原材料がシェラックである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
腸溶性原材料の水溶液が、塩基性アミノ酸および／または塩基性リン酸塩を含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
腸溶性原材料の水溶液が、エタノールを含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
腸溶性原材料の水溶液が、塩基性アミノ酸を含有し、塩基性アミノ酸の添加量がシェラック１重量部に対して０．０５〜０．４０重量部である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
生理活性成分がラクトフェリンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
腸溶性錠剤が食品として使用される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腸溶性被膜を施した錠剤の製造方法、特にシェラックを成分とする腸溶性被膜を施した錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃内の酸性条件において不安定であって、腸において体内に吸収される機能性成分は数多く存在する。そういった成分には、胃での分解を防ぎながら腸まで送達するための加工が施される。そのような加工製剤として、胃内のｐＨ条件では溶解せず、小腸のｐＨ条件において溶解し成分を放出する腸溶性被膜を用いた製剤が挙げられる。腸溶性被膜として、メタクリル酸系高分子化合物、シェラック、ツェインなどが挙げられる。
【０００３】
メタクリル酸系高分子化合物、シェラック、およびツェインは日本薬局方に収載されている医薬品添加物である。また天然物由来のシェラック、およびツェインは食品添加物としても広く使用されている。例えば、ラクトフェリンなどの生理活性を有するタンパク質を成分として含有する腸溶性食品の製造方法などにおいて、シェラック、およびツェインが利用されている（特許文献１）。またシェラック、およびツェインを用いたコーティング方法およびコーティング組成物などについても報告がされている（特許文献２および３）。
【０００４】
近年の機能性食品に対する関心の高まりを受けて、より効率的で効果的な腸溶性被膜の形成方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００２−１６１０５０号公報
【特許文献２】特開２００５−２７６５１号公報
【特許文献３】国際公開ＷＯ２０１４／１３６８５７  Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
医薬品のみならず食品においても適用可能な腸溶性製剤の材料である、ツェインおよびシェラックを用いた腸溶性食品の製造において、発明者らはより効率的な方法の提供を目的として研究開発を行った。本発明は、高度な腸溶性を有する錠剤を効率的に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の技術的課題を解消することを目的として研究開発を行い、コーティングパン内の相対湿度を調節することにより、高度な腸溶性機能を有する錠剤を効率的に製造することができることを見いだし、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、以下の発明を提供する。
【０００８】
［１］給気の相対湿度が６．０〜１４．０％に調整されたコーター内で腸溶性原材料の水溶液を噴霧して腸溶性被膜を形成する工程を含む、生理活性成分を含有する腸溶性錠剤の製造方法であって、腸溶性原材料がシェラックおよびツェインから選択される、前記方法。
【０００９】
［２］腸溶性錠剤における腸溶性被膜量が５〜２０重量％である、［１］に記載の方法。
［３］生理活性成分がタンパク質である、［１］または［２］に記載の方法。
【００１０】
［４］腸溶性原材料がシェラックである、［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］腸溶性原材料の水溶液が、塩基性アミノ酸および／または塩基性リン酸塩を含有する、［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
【００１１】
［６］腸溶性原材料の水溶液が、エタノールを含有する、［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］腸溶性原材料の水溶液が、塩基性アミノ酸を含有し、塩基性アミノ酸の添加量がシェラック１重量部に対して０．０５〜０．４０重量部である、［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
【００１２】
［８］生理活性成分がラクトフェリンである、［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］腸溶性錠剤が食品として使用される、［１］〜［８］のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、高度な腸溶性機能を有する錠剤を効率的に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】試験例１の各条件で得られた錠剤の外観を示す写真である。
【図２】試験例１で得られた錠剤の、第I液中での腸溶性試験後の外観を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明において使用するコーターは特に限定されず、製剤における腸溶被膜の形成に通常用いられるものであればよい。例えば、アクアコーターＡＱＣ‐１３０（フロイント産業製）を用いることができる。
【００１６】
コーター内の相対湿度は、コーターの給気中の水分量とコーター内の温度を調節することにより設定することができ、コーティングパン直前の給気の相対湿度を意味する。腸溶性被膜形成時の相対湿度は、例えば５．５％以上、６．０％以上、６．５％以上、７．０％以上、および１４．０％以下、１３．０％以下、１２．０％以下、１１．０％以下、１０．０％以下、９．５％以下、９．０％以下、８．５％以下、８．０％以下であってもよく、具体的には、５．５〜１５．０％、６．０〜１４．０％、６．５〜１１．０％、または６．５〜１０．０％の範囲に設定してもよい。
【００１７】
腸溶性原材料の水溶液としては、シェラックおよび／またはツェインの水溶液を用いることができる。該水溶液は腸溶性原材料以外の成分を含んでいてもよく、例えば、塩基性アミノ酸、塩基性リン酸塩などが挙げられる。塩基性アミノ酸の例としては、特に限定はされないが、例えば、アルギニン、リシン、オルニチンなど、より具体的にはアルギニンが挙げられる。水溶液に塩基性アミノ酸を添加する場合、添加量はシェラック１重量部に対して、０．０５〜０．４０重量部とすることができる。
【００１８】
塩基性リン酸塩の例としては、特に限定はされないが、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、ピロリン酸四ナトリウム、ピロリン酸四カリウムなどが挙げられる。該水溶液は、更に追加の成分として、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪族ポリオール、脂肪酸エステル、水溶性の糖、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、乳酸ナトリウムなどを含んでいてもよい。
【００１９】
水溶液中に含まれる腸溶性原材料は、適宜調製することができ、例えば、０．１〜３０重量％、１〜２０重量％、または５〜１５重量％の範囲に設定することができる。
本発明において、腸溶性原材料の水溶液として、例えばＡＱｓｈｅｌａｘ（登録商標、フロイント産業製）を用いることができる。
【００２０】
本発明で用いられる錠剤としては、例えば、直径が５〜１３ｍｍ、重量が１００〜１０００ｍｇの円形の錠剤、またはそれに相当するサイズの錠剤を用いることができる。
腸溶性製剤が錠剤の場合、アンダーコートを施した錠剤を噴霧によるコーティングに付してもよい。アンダーコートは通常行われている方法で行うことができ、例えば、固形分のシェラックまたはツェインを０．１〜２．０重量％の範囲で用いることができる。
【００２１】
腸溶性被膜形成時のコーター内の温度は適宜調整することができ、例えば、２５〜５５℃の範囲に設定することができる。また、腸溶性被膜形成時の給気温度は適宜調整することができ、例えば、２０〜６０℃の範囲に設定することができる。
【００２２】
本発明の方法における噴霧流速は、適宜調整することができ、例えば、錠剤１００ｋｇに対して、噴霧液速１ガンあたり６０〜２４０ｍｌ／分の範囲で設定することができる。
コーティングの時間は、用いる腸溶性原材料水溶液の濃度、コーター内の温度などに基づいて適宜設定することができ、また腸溶性被膜形成量を確認して終点を決定してもよい。コーティングの時間は、例えば、２５０〜５００分の範囲に設定することができる。
【００２３】
本発明の方法で得られる腸溶性錠剤の被膜量は、特に限定はされないが、例えば、錠剤全体の重量に対して、被膜を形成する腸溶性原材料が５〜１１重量％の範囲に設定することができる。
【００２４】
本発明で使用する生理活性成分は特に限定されず、例えば、低分子量または高分子量の医薬化合物、タンパク質、ペプチド、栄養補助成分、サプリメントの成分などであってもよい。本発明の一つの側面において、生理活性成分としてラクトフェリンが使用される。
【００２５】
本明細書でいう「ラクトフェリン」には、哺乳動物の乳汁等から抽出される生体由来のラクトフェリンおよび遺伝子工学によりつくられる遺伝子組換えラクトフェリンが含まれる。ラクトフェリンは、胃酸酸性の状態で、胃内のタンパク分解酵素であるペプシンによって分解されることが知られている。すなわち、本組成物を有効に作用させるためには、腸溶性の製剤とすることに特に技術的意義を有する。ラクトフェリンは分子量が８万程度の高分子であり２個の３価鉄イオンとキレートをつくる性質があるが、本明細書でいう「ラクトフェリン」には、鉄イオンフリーの型から完全に鉄イオンが飽和された型の全てが含まれ、また由来を問わず、ヒト、ウシ、組み換え型等、あらゆるラクトフェリンが含まれる。本発明の組成物は、ラクトフェリンの１種類のみを含んでいても、または２種類以上を含んでいてもよい。
【００２６】
本発明の組成物は経口投与されるものである。その形態は、医薬組成物であってもよく、食品の形態であってもよい。本発明の組成物は、経口投与に便利な剤形、例えば粉末剤、散剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤の形態であることが好ましい。
【００２７】
本発明の組成物を製剤化する際に用いる賦形剤としては、乳糖、蔗糖、グルコース、ソルビトール、ラクチトールなどの単糖または二糖類、コーンスターチ、ポテトスターチのような澱粉類、結晶セルロース、無機物としては軽質シリカゲル、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素などがある。ただし、生理活性成分としてラクトフェリンを用いる場合、還元性の単糖類および二糖類は、有効成分のラクトフェリン群タンパク質（またはラクトフェリン群タンパク質の酵素分解物）のε-アミノ基とアミノカルボニル反応をおこし、変性させるおそれがある。特に、水分や鉄イオンの存在下では、急速なアミノカルボニル反応が進行するおそれがある。
【００２８】
本発明の組成物を製剤化する際に用いる賦形剤としては、崩壊剤としては澱粉類、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩、ポリビニルピロリドンなどがある。滑沢剤としては蔗糖脂肪酸エステル、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどを使用することができる。
【００２９】
本発明の組成物は、単独で投与しても、他の薬剤と併用してもよい。また、本発明の組成物を食品や飼料中に添加して投与することもできる。
生理活性成分としてラクトフェリンを用いる場合、ラクトフェリン粉末は通常、非常に比重が軽いためにそのまま打錠できないことから、より薬理効果の維持された安定な製剤である本発明の組成物を得るには、例えば、有効成分と賦形剤、結合剤、崩壊剤を混合し、混合物をスラグマシンで強圧成形し薄い大きな平たい円盤をつくり、それを砕いて篩過し、一定の大きさの顆粒をそろえる。そして錠剤とする場合には、顆粒に滑沢剤を加えて打錠し、錠剤を所望によりコーティング被膜で覆って製品化する。
【００３０】
製造された組成物が、腸溶性であるか否かは、塩化ナトリウム２．０ｇに塩酸及び水を加えて溶かし、１０００ｍｌとした第１液（ｐＨ１．２，日本薬局方・一般試験法４１）及び０．２Ｍリン酸２水素カリウム試液２５０ｍｌに０．２Ｎ水酸化ナトリウム試液１１８ｍｌ及び水を加えて１０００ｍｌとした第２液（ｐＨ６．８）を用いて崩壊性を試験することにより、確認することができる。第１液に１２０分間浸しても崩壊せず、第２液中では６０分間浸すと崩壊する錠剤または顆粒は、胃では溶解せず、十二指腸に流入して始めて崩壊し、有効成分が溶出されるものであり、腸溶性であると判断することができる。
【００３１】
本発明で得られる腸溶性錠剤は、生理活性成分を一錠剤当たり０．１〜５，０００ｍｇ、０．５〜２，０００ｍｇ、または１０〜１，０００ｍｇで含むように調製することができる。
【００３２】
生理活性成分としてラクトフェリンを用いる場合、本発明の組成物は、一般的には、有効成分として一日当たりラクトフェリンとして約０．１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約２，０００ｍｇを、最も好ましくは約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇを、一度にまたは分割して、食前、食事後、食間および/または就寝前等に投与することができる。投与量は、個別に、投与される患者の年齢、体重、および投与目的に応じて定めることもできる。
【００３３】
本発明の腸溶性製剤は、機能性食品やサプリメントなどの食品として使用することができる。また本発明の腸溶性錠剤は、医薬錠剤として使用することができる。
【実施例】
【００３４】
以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
＜製造例１＞
１錠にラクトフェリン１００ｍｇを含有する素錠（直径９ｍｍ、重量３００ｍｇ）に、固形分として０．５重量％分のシェラックでアンダーコートした錠剤をコーティング機（アクアコーターＡＱＣ‐１３０、フロイント産業製）に入れ、コーター内の相対湿度を低湿度条件、中湿度条件および高湿度条件の３種類の条件で水性シェラック液（ＡＱｓｈｅｌａｘ（登録商標）、フロイント産業製）によるコーティング作業を行った。水性シェラック液の成分は以下の表に示すとおりである。
【００３５】
【表１】
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【００３６】
上記のコーティング機は、給気側に空気中の水分重量をコントロールする除加湿ユニットが装備されており、外気の温度湿度の条件に応じて、絶対湿度をあらかじめ設定することが可能であり、コーティングパン直前の給気の温度を調温しコーティングパン内の相対湿度をコントロールした。
【００３７】
低湿度条件の試験は、外気温２２℃、相対湿度４８％の環境下、噴霧液速１２０ｍｌ／分、給気温度を６０℃の設定することによって、相対湿度５．０％でコーティングを行った。中湿度条件の試験は、外気温２２℃、相対湿度４５％の環境下、噴霧液速１２０ｍｌ／分、給気温度を６７℃の設定することによって，相対湿度７．５％でコーティングを行った。また、高湿度条件の試験は、外気温２２℃、相対湿度４６％の環境下、噴霧液速１２０ｍｌ／分、給気温度を４７℃の設定することによって，相対湿度１５．０％でコーティングを行った。ガン数（３個）、パン回転速度（４ｒｐｍ）、およびその他のスプレー条件は全て同一条件にセットした。被膜量は、素錠の重量に対して、１，３，５，８，１１重量％の５段階で評価を行った。
【００３８】
標準的な被膜量である８重量％（アンダーコートを除く）に到達するまでの噴霧時間は湿度条件によって変動し、コーティングパン内の相対湿度が高いほど、被膜ができやすく、高湿度条件下で３００分、中湿度条件下で４２０分、低湿度条件下で４６５分であった。
＜試験例１＞
このようにして作製された錠剤の、外観検査、および腸溶性評価を行った。その結果を表２に示す。
【００３９】
【表２】
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【００４０】
外観調査においては、錠剤表面のクラックの有無、くっつきの有無、および粉立ちの有無を以下の基準により５段階で評価した（表３）。
【００４１】
【表３】
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【００４２】
低湿度で噴霧したものは、３〜１１％の被膜量の条件において、錠剤表面に粉立ちが観察された。これは、粉状になった噴霧液が錠剤表面に付着したものと思われる。また高湿度で噴霧したものは、３〜１１％の被膜量の条件において、錠剤同士のいわゆる“くっつき”が観察された。これは、湿度が高いため、錠剤表面の乾燥が不十分となり錠剤同士が接着した後、剥がれた跡が残ったためと考えられる。錠剤表面のひび割れ“クラック”は、いずれの条件でも観察されなかった（図１参照）。
【００４３】
腸溶性評価は第十四改正日本薬局方に基づいて行った。製造した全ての錠剤は、腸溶性錠剤として第１液（ｐＨ約１．２）による試験、および第２液（ｐＨ約６．８）による試験に適合することを確認した。一方、第１液による試験の終了後に、外観より錠剤内部への第１液の染み込みを確認したところ、中湿度条件のコーティング量５重量％以上の錠剤において、酸性の第１液の染み込みが確認されず、それ以外の錠剤においては染み込みが確認された。低、中、高湿度条件でコーティングした錠剤（コーティング量１１重量％のみ）の第１液による試験終了後の外観の写真を図２に示した。低湿度条件の錠剤では、錠剤エッジ部に生じた被膜の剥がれから水の染み込みが発生、中湿度条件の錠剤では染み込みは観察されなかった。また、高湿度条件の錠剤は、錠剤表面のくっつき剥がれ跡から染み込みが発生した様子が観察された。
【００４４】
＜試験例２＞
腸溶性フィルムの問題点として、被膜強度不足が原因で被膜表面にクラックが発生することがあげられる。そこで、製造例１の方法で、低湿度条件、中湿度条件および高湿度条件の３種類の条件で作製した錠剤を、透明ラミジップ袋に入れ、‐２０℃で１０日間保管（相対湿度：約２０％）したときのクラックの発生を観察した。その結果、低湿度条件で作製した錠剤は５日目に被膜表面および錠剤エッジ箇所に大きなクラックが観察された。一方、中湿度及び高湿度で作製した錠剤は１０日目に錠剤表面に薄いクラックの発生が確認されたが、実用上問題となるほどではなかった。
【図１】
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【図２】
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