(57)【要約】【課題】ＰＤＥ７インヒビターを用いる嗜癖および衝動制御障害の処置の提供。【解決手段】本開示は、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）インヒビターを単独または他の治療用薬剤と併用して用いる嗜癖および原発性衝動制御障害の処置に関する。本発明は、被験体が嗜癖を有する、または嗜癖を発現するリスクがあると判定し、次いで、該被験体に対して該嗜癖の処置または予防に有効なホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）インヒビターを投与することにより嗜癖を処置または予防する方法を提供する。本発明の一態様において、被験体は嗜癖性薬剤に嗜癖的である。【選択図】図２４Ｄ
2019142980.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤＥ７インヒビターを用いる嗜癖および衝動制御障害の処置など。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（配列表に関する陳述）
本願に付随の配列表は、紙コピーの代わりにテキスト形式で提供され、本明細書に参考として援用される。配列表を含むテキストファイルの名称は、ＮＥ＿１＿０１７２＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇＦｉｎａｌ＿ＳＴ２５であり；本明細書の提出に伴ってＥＦＳ−Ｗｅｂを介して提出されている。
【０００２】
Ｉ．発明の分野
本開示は、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）インヒビターを単独または他の治療用薬剤もしくは嗜癖性薬剤と併用して用いる物質嗜癖および行為嗜癖の予防および処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＩＩ．発明の背景
世界保健機関（ＷＨＯ）では、物質嗜癖を、有害効果を承知しており、該効果が起こっているにもかかわらず物質を反復使用することと定義している。物質嗜癖は、薬物の過剰使用の制御不能、強迫性薬物要求および物質に対する渇望、マイナスの影響にもかかわらず持続的に使用すること、ならびに該物質に対する身体的および／または心理的依存を特徴とする慢性で再発性の疾患である。物質嗜癖は、典型的には、耐性、離脱、強迫性薬物摂取行為、薬物要求行為、嗜癖性行為の実行、および再発の経過をたどる。過度の物質摂取および嗜癖は、凶悪犯罪および感染性疾患の伝播の大きな一因となることにより、嗜癖および社会の両方に対して大きな社会的および経済的影響を及ぼす公衆衛生問題である。嗜癖性物質としては、アルコール、カフェイン、ニコチン、大麻（マリファナ）および大麻誘導体、アヘンおよび他のモルヒネ様オピオイドアゴニスト（ヘロイン、フェンサイクリジンおよびフェンサイクリジン様化合物など）、催眠鎮静薬（ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートなど）ならびに精神刺激薬（コカイン、アンフェタミンおよびアンフェタミン関連薬物、例えば、デキストロアンフェタミンおよびメチルアンフェタミンなど）が挙げられる。
【０００４】
アルコールは、世界レベルで最も一般的に過度に摂取される物質のうちの１つである。さらに、アルコール依存症は重篤な肝臓疾患および心血管疾患に至り、依存が生じて重度の精神障害、社会問題および有害な結果、例えば、家族の分裂、悲惨な事故および職能の低下をもたらす。ＷＨＯによると、アルコール消費は、世界的に、食道および肝臓のがん、肝硬変、殺人、癲癇ならびに自動車事故の原因の２０〜３０％を占めている。世界的に、過度のアルコール摂取により毎年、約１８０万人が死亡している。アルコール消費に対する強迫性行為は該障害のコア症状である。近年、アルコール依存症患者救済するために飲酒だけでなくアルコール渇望および再発もコントロールするためのいくつかのアプローチが探求されている（非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３）。
【０００５】
過度のアルコール摂取に対する潜在的治療効果について試験されたナルトレキソン、アカンプロセート、オンダンセトロン、ジスルフィラム、γヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）、およびトピラマートなどの医薬は、いくつかの類型に属している（非特許文献２；非特許文献３）。これらの医薬品のうちいくつか、例えば、ナルトレキソン、アカンプロセートおよびジスルフィラムは一定の有用性が証明されており、アルコール依存症の処置に承認されている。これらの医薬のうち、非選択的オピオイドアンタゴニストであるナルトレキソンは、現在、薬理学的に最良の選択肢と考えられている。しかしながら、有望な成果がある程度あるにもかかわらず、ナルトレキソンを含むこれらの医薬はいずれも、アルコール依存症における有効性は充分でなく、予後は依然として不良である。
【０００６】
ニコチンも最も広く使用されている嗜癖性薬物の１つであり、過度のニコチン摂取は過度の物質摂取の最も一般的な形態である。ＷＨＯにより、世界中に１２億５０００万人の喫煙者がいると推定されており、これは、１５歳より上の世界人口の３分の１である。さらに、ＷＨＯにより、毎年、喫煙が直接の原因で５００万例の死亡が発生していると推定されており、過度のニコチン摂取は、世界的に、最も大きな予防可能な単独死亡原因となっている。先進国では、肺がんの７０〜９０％、慢性呼吸器疾患の５６〜８０％、および心血管疾患の２２％の症例がニコチン嗜癖に起因している。喫煙は、米国だけで毎年、４３０，０００例の死亡と関連しており、国家の年間医療費は８００億ドルと推定される。喫煙は、あらゆるがん（例えば、肺、口内、咽頭、喉頭、食道、頚部、腎臓、尿管および膀胱のがん）の３分の１で原因となっている。がんによる全死亡率は非喫煙者よりも喫煙者で２倍高い。また、喫煙により、慢性気管支炎および気腫などの肺疾患が引き起こされ；喘息症状が増悪し；心臓疾患（例えば、卒中、心臓発作、血管系の疾患、および動脈瘤）のリスクが増大する。心臓疾患による死亡の推定２０％は喫煙に起因している。妊娠している喫煙女性は、非喫煙者よりも早産、自然流産、および幼児が出生時低体重となるリスクが大きい。
【０００７】
ニコチン使用は、快楽の感情を調節し、ニコチン消費に対する欲望を媒介する報酬経路を活性化させる神経伝達物質ドーパミンのレベル増大をもたらす。ニコチン離脱と関連している症状としては、渇望、イライラ感、怒り、敵意、攻撃性、倦怠感、鬱および認知障害が挙げられ、これらにより、さらに過度のニコチン摂取の要求がもたらされる。環境的条件付け要素および心理的ストレスへの曝露は、喫煙者においてニコチン使用を刺激するさらなる要素である。ニコチンの反復使用により耐性の発現がもたらされ、初期と同じ刺激を得るためには、より高用量のニコチンが必要となる。
【０００８】
ニコチン嗜癖用に開発された治療薬のほとんどは、再発の予防において中程度の好成績が示されているにすぎず、禁煙する試みでは不成功率が高い。処置としては、ニコチン代替製品の使用、抗鬱薬、抗過敏薬（ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）、および行動療法が挙げられる。
【０００９】
米国立薬害研究所により、人口の約３分の１である７２００万人の米国人がマリファナを試用したことがあると推定されている。マリファナ使用の急性効果としては、記憶および学習の問題、ゆがんだ認識、問題解決の困難性、協調運動障害、および心拍数の増加が挙げられる。長期にわたる過度の摂取により、喫煙者で観察されるものと同じ呼吸器系の問題、例えば、毎日咳が出る、痰が出る、肺感染のリスクの増大、ならびに頭部、頚部および肺のがん発生の可能性の増大が引き起こされ得る。鬱、不安、および仕事関係の問題もマリファナ使用と関連している。マリファナの長期使用により、日々の活動に支障をきたす強迫性使用を伴う嗜癖がもたらされることになり得る。渇望および離脱症状、例えば、イライラ感、攻撃性の増大、不眠および不安により、中毒者はマリファナの使用を止めることが困難となる。マリファナ嗜癖および再発を処置するために利用可能な医薬処置剤はない。
【００１０】
ＷＨＯによると、世界的に、９００万人のヘロイン中毒者を含む推定１３００万人がオピオイドを過度に摂取している。過度のオピオイド摂取者の２５％より多くが、自殺、殺人または感染性疾患（ＨＩＶおよび肝炎など）で、嗜癖的になって１０〜２０年以内に死亡している。耐性および身体的依存は２〜３日以内に発現し得る。オピオイド薬剤に対する過度の摂取および嗜癖は既知の現象であるが、近年、この問題が悪化していることがわかった（非特許文献４ならびに非特許文献５）。２００３年における米国の若者の疫学的調査により、中でもオピオイド鎮痛薬は、マリファナに次いで、中高生（１２年生）の間で最も高頻度に過度に摂取されている違法薬物であることが示された（非特許文献６）。さらに、米国では、ここ数年間でオピオイド医薬の使用の顕著な増大が見られており、かかる使用と関連している問題がさらに大きく増大している。この使用と問題の急増は、オピオイド嗜癖への道に拡大すると思われるため、特に懸念されている（非特許文献７）。
【００１１】
最近の疫学的データによると、２００２年において、１２歳より上の米国居住者のうち４．７％（すなわち、１１００万人）がオピオイド医薬を過度に摂取しており、この人たちのうち１３．７％（すなわち、１５０万人）が、ＤＳＭ−ＩＶオピオイド使用障害の基準を満たしている（非特許文献８；非特許文献９）。ＣｏｍｐｔｏｎおよびＶｏｌｋｏｗによって最近概説されたように、過度のオピオイド鎮痛薬摂取の年間発生件数は、１９９０年では新たな症例が６２８，０００例から２００１年には２４０万例まで増加した（非特許文献１０；非特許文献１１）。オピオイド嗜癖の拡大を促している理由の１つは、処方薬に副次的な鎮痛薬の使用の増加である。オピオイド医薬の短期使用が嗜癖と関連していることは稀である。逆に、この薬剤での長期使用は、１８％までの患者において嗜癖の発現と関連している。
【００１２】
アヘン嗜癖の処置の目的は、他の型の物質嗜癖の場合と同様、オピオイドの使用を中止するとともに、有痛性離脱症状を最小限にし、再発を予防することである。現在行なわれている処置は、嗜癖性薬物を、オピオイド受容体アゴニストまたは混合型アゴニスト／アンタゴニスト代替物で置き換えることを伴うものである。択一的なアプローチは、該アゴニストの効果をブロックするオピオイド受容体アンタゴニストの使用からなる。アンタゴニストでは痛みまたは他の離脱症状の軽減は得られない；それどころか離脱症状が促進されることがあり得、その治療的使用は、オピオイドアゴニストの偶発的過剰摂取の増大および死亡率の増大と関連していた。該受容体に対する親和性が低いアゴニストを使用すると、重度の離脱症状がもたらされることはほとんどないが、代替アヘンに対して依存もたらされることがあり得る。また、多くの代替治療薬は３〜６ヶ月間摂取され、中毒者が処置を途中で止めることが可能な期間である。
【００１３】
コカインおよびアンフェタミンなどの精神刺激薬は、ヒトにおいて、一時的に多幸感、覚醒の増大、および身体能力の増大が引き起こされる。この物質は、最初はドーパミン伝達を増大させるが、薬物を長期使用するとドーパミン活性の低下がもたらされ、脳の報酬系の調節不全および不快気分に至る。ＷＨＯにより、世界中で３３００万人がアンフェタミンを過度に摂取していると推定されている。
【００１４】
慢性的な過度のコカイン摂取により、過剰刺激、頻拍、高血圧、散瞳、筋攣縮、不眠、極度の神経質、幻覚、パラノイア、攻撃的行為、および鬱がもたらされ得る。コカインの過剰摂取により、振せん、痙攣、せん妄、ならびに心臓不整脈および心血管不全に起因する死亡がもたらされることがあり得る。デシプラミン、アマンタジンおよびブロモクリプチンは、コカインの離脱症状を低減させることが示されている。
【００１５】
アンフェタミンの離脱症状としては、ＥＥＧの変化、倦怠感、および精神的鬱が挙げられる。経時的に耐性が発現し、頻拍、幻聴および幻視、妄想、不安反応、妄想型精神病、極度疲労、錯乱、記憶力低下、および自殺傾向を伴う長期の鬱と関連することがあり得る。アンフェタミン嗜癖に対して現在使用されている処置薬としては、フェノチアジン、ハロペリドール、およびクロルプロマジン（幻覚用）が挙げられるが、これらの薬物潜在的副作用として、体位性低血圧症および重度の錐体外路運動障害が挙げられる。精神刺激薬に嗜癖的な被験体は、場合によっては、心理学的離脱ならびに生理学的離脱を経験し、再発が起こる可能性が高くなる。
【００１６】
これまで、物質嗜癖の処置は行動療法が中心であったが、このような高度に嗜癖性物質の多くに対する依存を断ち切ることは難しい。特に、アルコール、コカインおよびヘロインに対する嗜癖は、再発性の慢性障害と考えられている。また、ニコチン、ヘロイン、コカインおよびアルコールなどの多種類の物質を並行して過度に摂取しているのが一般的である。
【００１７】
多くの嗜癖の長期持続性で慢性的な性質および高率の常習的犯行により、薬物およびアルコール嗜癖の処置には大きな難題が提示され、そのため、再発の神経生物学的根拠の理解が嗜癖の研究の中心的課題として出現している。中でも、感情的および環境的要素（条件付け刺激）が主な再発の原因として挙げられた。例えば、特定のストレス条件（失業および経済的困難など）、または以前の使用を連想させるアルコールの存在を予測させる刺激（好みのワインのボトルおよびバーのような環境など）は、嗜癖から回復したアルコール依存経験者において再発を強く助長することがあり得ることがわかっている。
【００１８】
米国、欧州および他の西欧諸国における肥満の発生率の増大はまた、食物依存症様行為の流行を示す。通常の摂食行為から区別されるとおり、食物依存症は、空腹感ではなく嗜癖性に応答して摂食する人々を改善するどころか悪化させる不適応行為である。食物嗜癖である過食はまた、持続性かつ習慣的な、過剰量の食品を日常的に摂取すること、およびしばしば過剰量の不健康な食品を摂取することである。食物依存症は、肥満をもたらすのみならず、逆説的ではあるが、栄養不良をももたらし得る。食物依存症と薬物乱用との間には、いくらかの類似性があり、これらとしては、気分に対する影響、上記嗜癖性行為を引き起こす外部キュー、予期、抑制、アンビバレンスおよび帰属が挙げられる。
【００１９】
薬物およびアルコール嗜癖と関連している嗜癖性行為の永続性および再発し易さを説明するのに２つの主要な理論的主張、恒常性仮説および条件付け仮説が存在している。
【００２０】
恒常性仮説は、再発のリスクを、神経適合的変化および神経内分泌の恒常性の破壊と関連付けるものであり、該変化および破壊は、不安、気分調節不全および急性離脱を伴う身体症状の原因であると考えられており、「長期離脱」期と称されている相当長い期間持続し得る。したがって、この見解は、再発の動機的根拠として不快感およびマイナスの影響の緩和を示唆するものである。
【００２１】
条件付け仮説は、再発は、多くの場合、薬物関連環境性刺激への曝露と関連しているという観察結果に基づいている。この見解は、古典的条件付けによって薬物の報酬作用と関連することになった特定の環境性刺激によって、薬物使用の再開を誘起させる自覚状態が誘発され得るという考えである。恒常性仮説および条件付け仮説は互いに排他的ではない。実際、恒常性の撹乱によってもたらされる再発し易さは、薬物関連環境性刺激への曝露によって増大され得るという点で、恒常性要素と条件付け要素により相加的効果が奏されているようである。
【００２２】
明らかに、当該技術分野において、嗜癖および嗜癖性薬剤の再発的使用を処置および予防するための新たな方法の必要性が存在している。本発明は、嗜癖および常習的犯行の処置および予防に有用な方法および併用医薬を提供することにより、このような必要性を満たすものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｍｏｎｔｉら，Ｊ  Ｓｔｕｄ  Ａｌｃｏｈｏｌ  ５４：２３５−４５（１９９３）
【非特許文献２】Ｖｏｌｐｉｃｅｌｌｉら，Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４９：８７６−８８０（１９９２）
【非特許文献３】Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：６６−７０（１９９７）
【非特許文献４】ＣｏｍｐｔｏｎおよびＶｏｌｋｏｗ，Ｄｒｕｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｐｅｎｄ  ８３  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ４−７（２００６Ａ）
【非特許文献５】ＣｏｍｐｔｏｎおよびＶｏｌｋｏｗ，Ｄｒｕｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｐｅｎｄ  ８１（２）：１０３−７（２００６Ｂ）
【非特許文献６】Ｄｅｌｖａら，Ａｍ  Ｊ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  ９５（４）：６９６−７０２（２００５）
【非特許文献７】Ｓｉｅｇａｌら，Ａｍ  Ｆａｍ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ６７：９４２−９４５（２００３）
【非特許文献８】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版（１９９４）
【非特許文献９】Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ａｂｕｓｅ  ａｎｄ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  Ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ  Ｗａｒｎｉｎｇ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，２００２，（２００４）
【非特許文献１０】Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ａｂｕｓｅ  ａｎｄ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ２００２  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｕｓｅ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ，（２００３）
【非特許文献１１】Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ａｂｕｓｅ  ａｎｄ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ  Ｗａｒｎｉｎｇ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｆｉｎａｌ  Ｅｓｔｉｍａｔｅｓ  １９９５−２００２，（２００３）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
ＩＩＩ．発明の概要
本発明は、被験体が嗜癖を有する、または嗜癖を発現するリスクがあると判定し、次いで、該被験体に対して該嗜癖の処置または予防に有効なホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）インヒビターを投与することにより嗜癖を処置または予防する方法を提供する。
【００２５】
本発明の一態様において、被験体は嗜癖性薬剤に嗜癖的である。嗜癖性薬剤の例としては、アルコール、ニコチン、マリファナ、マリファナ誘導体、オピオイドアゴニスト、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、および精神刺激薬が挙げられる。一実施形態において、嗜癖性薬剤はアルコールである。別の実施形態では、嗜癖性薬剤はニコチンである。さらなる実施形態では、嗜癖性薬剤は、オピオイド、例えば、モルヒネ、メタドン、フェンタニル、スフェンタニル、コデイン、オキシコデイン、およびヘロインである。さらなる実施形態では、嗜癖性薬剤は精神刺激薬、例えば、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン誘導体である。別の実施形態では、嗜癖性薬剤はコカインである。
【００２６】
本発明の一態様において、被験体は、嗜癖性もしくは強迫性行為に嗜癖的であるか、または衝動制御障害に苦しんでいる。本発明の別の態様において、被験体は、原発性衝動制御障害、すなわち、医原性（医療処置に続発性）または別の原発性の疾患もしくは障害に続発性のいずれかである障害でない原発性障害である衝動制御障害に苦しんでいる。原発性衝動制御障害である嗜癖性または強迫性行為としては、以下のもの：過食、病的賭博、電子デバイスの病的使用、テレビ電子ゲームの病的使用、電子通信デバイスの病的使用、携帯電話の病的使用、ポルノ依存、性依存、強迫性消費行動、食欲不振、大食症、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、抜毛癖、強迫性過剰運動、および強迫性過労が挙げられる。別の実施形態では、嗜癖性または強迫性行為は食物依存症である。別の実施形態では、嗜癖性または強迫性行為は過食である。本発明の別の態様において、嗜癖性または強迫性の障害は強迫性障害である。
【００２７】
本発明の一態様において、嗜癖の処置のためのＰＤＥ７阻害剤は、本明細書に開示した以下のもの：式１Ａ、式１Ｂ、式２９、式３０、式３１、式３２、式３３、式３４、式３５、式３６、式３７、式３８、式３９、式４０、式４１、式４２、式４３Ａ、式４３Ｂ、式４４、式４５、式４６、式４７、式４８、式４９、式５０、式５１、式５２、式５３、式５４、式６Ａ、式６Ｂ、式６Ｃ、式６Ｄ、式６Ｅ、式６Ｆ、式６Ｇ、式６Ｈ、式１６Ａ、化合物１、化合物２、化合物３、および化合物４から選択される。
【００２８】
本発明の一態様において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。別の実施形態では、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。別の実施形態では、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１０活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。さらなる実施形態では、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０および／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。別の実施形態では、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３およびＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。さらなる実施形態では、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４およびＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。別の実施形態では、ＰＤＥ７薬剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ８、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。さらなる実施形態では、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該剤が有するＩＣ５０の１０分の１より小さい選択的ＰＤＥ７インヒビターである。別の実施形態では、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該剤が有するＩＣ５０の５０分の１より小さい高度に選択的ＰＤＥ７インヒビターである。さらなる実施形態では、ＰＤＥ７阻害剤は約４５０ｇ／モル未満の分子量を有するものである。別の実施形態では、ＰＤＥ７阻害剤は、血液脳関門を通過できる。
【００２９】
本発明は、被験体が嗜癖を有する、または嗜癖を発現するリスクがあると判定し、次いで、ＰＤＥ７活性を阻害する化学物質化合物を投与することにより、嗜癖を処置または予防する方法を提供する。該化学物質化合物は、以下の特徴：（ｉ）ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満ＩＣ５０；ならびに（ｉｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０および／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３の阻害に関するＩＣ５０を有するものである。
【００３０】
一実施形態において、該化学物質化合物は、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。別の実施形態では、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。別の実施形態では、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１０活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。別の実施形態では、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。さらなる実施形態では、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。別の実施形態では、ＰＤＥ７薬剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ８、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。さらなる実施形態では、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該剤が有するＩＣ５０の１０分の１より小さい選択的ＰＤＥ７インヒビターである。別の実施形態では、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該剤が有するＩＣ５０の５０分の１より小さい高度に選択的ＰＤＥ７インヒビターである。さらなる実施形態では、ＰＤＥ７阻害剤は約４５０ｇ／モル未満の分子量を有するものである。別の実施形態では、ＰＤＥ７阻害剤は、血液脳関門を通過できる。
【００３１】
本発明の一態様において、被験体は嗜癖性薬剤に嗜癖的である。嗜癖性薬剤の例としては、アルコール、ニコチン、マリファナ、マリファナ誘導体、オピオイドアゴニスト、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、および精神刺激薬が挙げられる。一実施形態において、嗜癖性薬剤はアルコールである。別の実施形態では、嗜癖性薬剤はニコチンである。さらなる実施形態では、嗜癖性薬剤は、オピオイド、例えば、モルヒネ、メタドン、フェンタニル、スフェンタニルおよびヘロインである。さらなる実施形態では、嗜癖性薬剤は精神刺激薬、例えば、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン誘導体である。別の実施形態では、嗜癖性薬剤はコカインである。
【００３２】
本発明の一態様において、ＰＤＥ７インヒビターで処置された被験体は、嗜癖性もしくは強迫性行為に嗜癖的であるか、または衝動制御障害に苦しんでいる。本発明の別の態様において、被験体は、原発性衝動制御障害、すなわち、医原性（医療処置に続発性）または別の原発性の疾患もしくは障害に続発性のいずれかである障害でない原発性障害である衝動制御障害に苦しんでいる。原発性衝動制御障害である嗜癖性または強迫性行為としては、以下のもの：：過食、病的賭博、電子デバイスの病的使用、テレビ電子ゲームの病的使用、電子通信デバイスの病的使用、携帯電話の病的使用、ポルノ依存、性依存、強迫性消費行動、食欲不振、大食症、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、抜毛癖、強迫性過剰運動、および強迫性過労が挙げられる。別の実施形態では、被験体は食物依存症に苦しんでいる。別の実施形態では、嗜癖性または強迫性行為は過食である。本発明の別の態様において、本発明に従って処置される被験体は強迫性障害を有する。
【００３３】
また、本発明は、嗜癖を有する被験体に、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）インヒビターとさらなる治療用薬剤を与えることを含む嗜癖を処置または予防する方法であって、該ＰＤＥ７インヒビターと該さらなる治療用薬剤の各々が嗜癖の有効な処置または予防に寄与する方法を提供する。さらなる治療用薬剤としては、例えば、オピオイドアンタゴニスト、混合型オピオイド部分アゴニスト／アンタゴニスト、抗鬱薬、抗癲癇薬（ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ）、制吐薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子−１（ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｈｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ−１）（ＣＲＦ−１）受容体アンタゴニスト、選択的セロトニン−３（５−ＨＴ３）アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃアンタゴニスト、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体アンタゴニスト、およびドーパミン受容体アゴニストまたは他のドーパミン作動性薬剤が挙げられる。
【００３４】
例示的なオピオイドアンタゴニストとしては、ナルトレキソンおよびナルメフェンが挙げられる。例示的な抗鬱薬としては、フルオキセチン、ミルタザピンおよびブプロピオンが挙げられる。例示的な抗癲癇薬としては、トピラマート、レベチラセタムおよびガバペンチンが挙げられる。アンタラルミンは例示的なＣＲＦ−１受容体アンタゴニストである。オンダンセトロンは例示的な選択的セロトニン−３（５−ＨＴ３）アンタゴニストである。例示的なカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体アンタゴニストはリモナバンおよびタラナバン（ｔａｎａｒａｂａｎｔ）である。ブプレノルフィンは例示的な混合型オピオイドアゴニスト／アンタゴニストである。例示的なオピオイドアゴニストとしては、モルヒネ、メタドン、フェンタニル、スフェンタニルおよびヘロインが挙げられる。
【００３５】
例示的なドーパミン作動性薬剤としては、例えば、レボドパ（「Ｌ−ドパ」ともいわれる）、カルビドパ、およびドーパミン受容体アゴニスト、ならびに前駆体（例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルフィン、リスリド、ロチゴチンおよびキナゴリド）、ならびにフェノルドパム（これは、ドーパミン受容体Ｄ１に対して選択的である）が挙げられる。
【００３６】
一態様において、被験体は、嗜癖性薬剤、例えば、アルコール、ニコチン、マリファナ、マリファナ誘導体、オピオイドアゴニスト、ベンゾジアゼピン、バルビツレートおよび精神刺激薬に嗜癖的である。一実施形態において、嗜癖性薬剤はアルコールであり、さらなる治療用薬剤は、オピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンなど）または混合型オピオイドアンタゴニスト／部分アゴニスト（ブプレノルフィンなど）である。別の実施形態では、被験体が、精神刺激薬（コカイン、アンフェタミン、アンフェタミン誘導体またはメタアンフェタミンなど）に嗜癖的であり、さらなる治療用薬剤が抗鬱薬（ブプロピオンなど）である。さらなる実施形態では、被験体がニコチンに嗜癖的であり、さらなる治療用薬剤が抗鬱薬（ブプロピオンなど）である。
【００３７】
別の態様において、被験体は、嗜癖性または強迫性行為（原発性衝動制御障害など）、例えば、病的賭博、過食、電子デバイスの病的使用、テレビ電子ゲームの病的使用、電子通信デバイスの病的使用、携帯電話の病的使用、ポルノ依存、性依存、強迫性消費行動、食欲不振、大食症、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、抜毛癖、強迫性過剰運動、および強迫性過労などに嗜癖的である。一実施形態において、嗜癖性または強迫性行為は過食であり、さらなる治療用薬剤はトピラマートである。本発明の別の態様において、本発明に従って処置される被験体は強迫性障害を有する。
【００３８】
本発明は、嗜癖性薬剤または嗜癖性もしくは強迫性行為を絶っている状態あるいはその使用が制限もしくは低減された状態の期間中である被験体を、ＰＤＥ７インヒビターを該被験体に投与することによって処置することにより、嗜癖性薬剤の再発的使用または嗜癖性もしくは強迫性行為の実行を予防する方法を提供する。また、本発明は、原発性衝動制御障害と関連している嗜癖性または強迫性行為の寛解または該行為の実行が制限もしくは低減された状態の期間中である被験体を、ＰＤＥ７インヒビターを該被験体に投与することによって処置することにより、原発性衝動制御障害と関連している嗜癖性または強迫性行為の再発を予防する方法を提供する。また、本発明は、強迫性障害と関連している嗜癖性または強迫性行為の寛解または該行為の実行が制限もしくは低減された状態の期間中である被験体を、ＰＤＥ７インヒビターを該被験体に投与することによって処置することにより、強迫性障害と関連している嗜癖性または強迫性行為の再発を予防する方法を提供する。再発の予防効果に寄与するさらなる治療用薬剤をＰＤＥ７インヒビターとともに投与してもよい。この処置薬は、以前に異なる抗嗜癖処置（ａｎｔｉ−ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）で処置されたことがあるがもはや使用していない被験体に投与され得る。
【００３９】
一態様において、アルコール、ニコチン、マリファナ、マリファナ誘導体、オピオイドアゴニスト、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、および精神刺激薬などの嗜癖性薬剤の再発的使用が、ＰＤＥ７インヒビターの投与によって予防される。好ましい実施形態では、コカイン、アンフェタミンまたはメタアンフェタミンの再発的使用が予防される。
【００４０】
別の態様において、嗜癖性または強迫性行為、特に、原発性衝動制御障害と関連している嗜癖性または強迫性行為の再発が、ＰＤＥ７インヒビターの投与によって予防される。好ましい実施形態では、以下の行為：過食、病的賭博、電子デバイスの病的使用、テレビ電子ゲームの病的使用、電子通信デバイスの病的使用、携帯電話の病的使用、ポルノ依存、性依存、強迫性消費行動、食欲不振、大食症、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、抜毛癖、強迫性過剰運動、および強迫性過労の再発が予防される。一実施形態において、嗜癖性または強迫性行為は、ストレスによって誘発された過食である。別の実施形態では、被験体は、強迫性障害と関連している嗜癖性または強迫性行為の再発を予防するために処置される。
【００４１】
本発明は、ＰＤＥ７インヒビターとさらなる治療用薬剤を含む医薬組成物であって、該ＰＤＥ７インヒビターと該さらなる治療用薬剤が嗜癖の有効な処置または予防に寄与する医薬組成物を提供する。また、医薬組成物の投薬単位も提供する。
【００４２】
本発明の一態様において、被験体は嗜癖性薬剤に嗜癖的である。嗜癖性薬剤の例としては、アルコール、ニコチン、マリファナ、マリファナ誘導体、オピオイドアゴニスト、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、コカインおよび他の精神刺激薬が挙げられる。一実施形態において、嗜癖性薬剤はアルコールである。別の実施形態では、嗜癖性薬剤はニコチンである。さらなる実施形態では、嗜癖性薬剤は、オピオイド、例えば、モルヒネ、メタドン、フェンタニル、スフェンタニルおよびヘロインである。さらなる実施形態では、嗜癖性薬剤は精神刺激薬、例えば、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン誘導体である。好ましい実施形態では、嗜癖性薬剤はコカインである。
【００４３】
本発明の一態様において、被験体は、嗜癖性もしくは強迫性行為に嗜癖的であるか、または衝動制御障害に苦しんでいる。本発明の別の態様において、被験体は、原発性衝動制御障害、すなわち、医原性（医療処置に続発性）または別の原発性の疾患もしくは障害に続発性のいずれかである障害でない原発性障害である衝動制御障害に苦しんでいる。原発性衝動制御障害である嗜癖性または強迫性行為としては、以下のもの：過食、病的賭博、電子デバイスの病的使用、テレビ電子ゲームの病的使用、電子通信デバイスの病的使用、携帯電話の病的使用、ポルノ依存、性依存、強迫性消費行動、食欲不振、大食症、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、抜毛癖、強迫性過剰運動、および強迫性過労が挙げられる。好ましい実施形態では、嗜癖性または強迫性行為は過食である。本発明の別の態様において、本発明に従って処置される被験体は強迫性障害を有する。
【００４４】
一実施形態において、医薬組成物のさらなる治療用薬剤は、オピオイドアンタゴニスト、混合型オピオイド部分アゴニスト／アンタゴニスト、抗鬱薬、抗癲癇薬、制吐薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子−１（ＣＲＦ−１）受容体アンタゴニスト、選択的セロトニン−３（５−ＨＴ３）アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃアンタゴニスト、またはカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体アンタゴニストである。
【００４５】
例示的なオピオイドアンタゴニストとしては、ナルトレキソンまたはナルメフェンが挙げられる。例示的な抗鬱薬としては、フルオキセチン、ミルタザピンまたはブプロピオンが挙げられる。例示的な抗癲癇薬としては、トピラマート、レベチラセタムおよびガバペンチンが挙げられる。アンタラルミンは例示的なＣＲＦ−１受容体アンタゴニストである。オンダンセトロンは例示的な選択的セロトニン−３（５−ＨＴ３）アンタゴニストである。例示的なカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体アンタゴニストはリモナバンおよびタナラバンである。ブプレノルフィンは例示的な混合型オピオイドアゴニスト／アンタゴニストである。
【００４６】
一態様において、被験体は、嗜癖性薬剤、例えば、アルコール、ニコチン、マリファナ、マリファナ誘導体、オピオイドアゴニスト、ベンゾジアゼピン、バルビツレートおよび精神刺激薬に嗜癖的である。一実施形態において、嗜癖性薬剤はアルコールであり、さらなる治療用薬剤は、オピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンなど）または混合型オピオイドアンタゴニスト／部分アゴニスト（ブプレノルフィンなど）である。別の実施形態では、嗜癖性薬剤がニコチンであり、さらなる治療用薬剤がバレニクリンである。別の実施形態では、被験体が、精神刺激薬（コカイン、アンフェタミン、アンフェタミン誘導体またはメタアンフェタミンなど）に嗜癖的であり、さらなる治療用薬剤が抗鬱薬（ブプロピオンなど）である。さらなる実施形態では、被験体がニコチンに嗜癖的であり、さらなる治療用薬剤が抗鬱薬（ブプロピオンなど）である。別の実施形態では、被験体が、１種類より多くの嗜癖性薬剤に嗜癖的であり、さらなる治療用薬剤が、オピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンなど）または混合型オピオイドアンタゴニスト／部分アゴニスト（ブプレノルフィンなど）である。
【００４７】
本発明は、嗜癖の処置または予防のためのキットを提供する。キットは、ＰＤＥ７インヒビターが含まれている第１の容器と、さらなる治療用薬剤が含まれている第２の容器を含むものである。ＰＤＥ７インヒビターとさらなる治療用薬剤はどちらも嗜癖の有効な処置または予防に寄与する。
【００４８】
一実施形態において、医薬組成物のさらなる治療用薬剤は、オピオイドアンタゴニスト、混合型オピオイド部分アゴニスト／アンタゴニスト、抗鬱薬、抗癲癇薬、制吐薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子−１（ＣＲＦ−１）受容体アンタゴニスト、選択的セロトニン−３（５−ＨＴ３）アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃアンタゴニスト、またはカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体アンタゴニストである。
【００４９】
例示的なオピオイドアンタゴニストとしては、ナルトレキソンおよびナルメフェンが挙げられる。例示的な抗鬱薬としては、フルオキセチン、ミルタザピンおよびブプロピオンが挙げられる。例示的な抗癲癇薬としては、トピラマート、レベチラセタムおよびガバペンチンが挙げられる。アンタラルミンは例示的なＣＲＦ−１受容体アンタゴニストである。オンダンセトロンは例示的な選択的セロトニン−３（５−ＨＴ３）アンタゴニストである。例示的なカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体アンタゴニストはリモナバンおよびタラナバンである。ブプレノルフィンは例示的な混合型オピオイドアゴニスト／アンタゴニストである。
【００５０】
一態様において、被験体は、嗜癖性薬剤、例えば、アルコール、ニコチン、マリファナ、マリファナ誘導体、オピオイドアゴニスト、ベンゾジアゼピン、バルビツレートおよび精神刺激薬に嗜癖的である。一実施形態において、嗜癖性薬剤はアルコールであり、さらなる治療用薬剤は、オピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンなど）または混合型オピオイドアンタゴニスト／部分アゴニスト（ブプレノルフィンなど）である。別の実施形態では、被験体が、精神刺激薬（コカイン、アンフェタミン、アンフェタミン誘導体またはメタアンフェタミンなど）に嗜癖的であり、さらなる治療用薬剤が抗鬱薬（ブプロピオンなど）である。さらなる実施形態では、被験体がニコチンに嗜癖的であり、さらなる治療用薬剤が抗鬱薬（ブプロピオンなど）である。別の実施形態では、被験体が、１種類より多くの嗜癖性薬剤に嗜癖的であり、さらなる治療用薬剤が、オピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンなど）または混合型オピオイドアンタゴニスト／部分アゴニスト（ブプレノルフィンなど）である。
【００５１】
本発明の別の態様において、嗜癖性物質に対する嗜癖のリスクがある被験体に、該嗜癖性物質をＰＤＥ７インヒビターと併用して投与する。例えば、急性疼痛または慢性疼痛の軽減のためにオピオイドアゴニストが投与される被験体に、オピオイドアゴニストがＰＤＥ７インヒビターと併用して、非嗜癖性または低嗜癖性の無痛がもたらされるように投与される。固定用量での併用またはキットのいずれかでＰＤＥ７インヒビターと併用して投与され得る嗜癖性薬剤の例としては、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ならびに鎮痛薬、例えば、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン  ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン  フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェニタニル（ｌｏｆｅｎｉｔａｎｉｌ）、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン（ｐｒｏｐｈｅｐｔａｚｉｎｅ）、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン  スフェンタニル、トラマドール、チリジン、その塩、前述のものの任意の混合物、および混合型μ−アゴニスト／アンタゴニストが挙げられる。
【００５２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の任意の方法および組成物について、以下のＰＤＥ７インヒビター式１Ａ、式１Ｂ、式２９、式３０、式３１、式３２、式３３、式３４、式３５、式３６、式３７、式３８、式３９、式４０、式４１、式４２、式４３Ａ、式４３Ｂ、式４４、式４５、式４６、式４７、式４８、式４９、式５０、式５１、式５２、式５３、式５４、式６Ａ、式６Ｂ、式６Ｃ、式６Ｄ、式６Ｅ、式６Ｆ、式６Ｇ、式６Ｈ、式１６Ａ、化合物１、化合物２、化合物３、および化合物４が使用される。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、ＰＤＥ７インヒビターは、上記被験体が上記嗜癖性物質を要求するまたは獲得する動機づけを低減するために、嗜癖性物質に対して嗜癖的であるかまたは嗜癖的になるリスクがある被験体に提供される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
嗜癖性物質への嗜癖であるか、または原発性衝動制御障害もしくは強迫性障害と関連する強迫性行為の実行である嗜癖を処置する方法であって、
被験体が、嗜癖を有する、または嗜癖を発現するリスクがあると判定すること；および
該被験体に、一定量のホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）インヒビターおよびドーパミン作動性薬剤を投与すること
を含み、
ここで該ＰＤＥ７阻害剤および該ドーパミン作動性薬剤は、嗜癖性薬剤の使用または該強迫性行為の実行の処置または低下に有効である、方法。
（項目２）
前記被験体が嗜癖性薬剤に嗜癖的である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記被験体が、アルコール、ニコチン、マリファナ、マリファナ誘導体、オピオイドアゴニスト、ベンゾジアゼピン、バルビツレートおよび精神刺激薬からなる群より選択される嗜癖性薬剤に嗜癖的である、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記嗜癖が、原発性衝動制御障害または強迫性障害と関連している強迫性行為である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記原発性衝動制御障害が、過食、食物依存症、病的賭博、電子デバイスの病的使用、テレビ電子ゲームの病的使用、電子通信デバイスの病的使用、携帯電話の病的使用、ポルノ依存、性依存、強迫性消費行動、食欲不振、大食症、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、抜毛癖、強迫性過剰運動、および強迫性過労からなる群より選択される、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記原発性衝動制御障害が過食または食物依存症である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記ドーパミン作動性薬剤は、ドーパミン前駆体、ドーパミン補因子、ドーパミンを代謝する酵素のインヒビター、ドーパミン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニストへと代謝で変換される前駆化合物、ドーパミン再取り込みインヒビターおよびドーパミン放出の促進因子から選択される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記ドーパミン作動性薬剤は、レボドパ、カルビドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ、リスリド、ロチゴチンおよびキナゴリドならびにフェノルドパムから選択される、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ドーパミン作動性薬剤は、ドーパミン受容体Ｄ１に対して選択的である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記ドーパミン作動性薬剤は、ドーパミンアゴニストである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該剤が有するＩＣ５０の１０分の１より小さい選択的ＰＤＥ７インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、式１Ａ、式１Ｂ、式２９、式３０、式３１、式３２、式３３、式３４、式３５、式３６、式３７、式３８、式３９、式４０、式４１、式４２、式４３Ａ、式４３Ｂ、式４４、式４５、式４６、式４７、式４８、式４９、式５０、式５１、式５２、式５３、式５４、式６Ａ、式６Ｂ、式６Ｃ、式６Ｄ、式６Ｅ、式６Ｆ、式６Ｇ、式６Ｈ、式１６Ａ、化合物１、化合物２、化合物３および化合物４からなる群より選択されるメンバーである、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、血液脳関門を通過できる、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記被験体は、前記嗜癖性薬剤または嗜癖性行為もしくは強迫性行為の実行を絶っている状態あるいはその使用が制限または低減された状態の期間中であり、前記ＰＤＥ７インヒビターおよび前記ドーパミン作動性薬剤は、該嗜癖性の実行の再発的使用を低減するために有効である、項目１に記載の方法。
（項目１７）
ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）インヒビターおよびドーパミン作動性薬剤を含む医薬組成物であって、ここで該ＰＤＥ７インヒビターおよび該ドーパミン作動性薬剤の各々は、嗜癖性薬剤の使用または強迫性行為の実行の有効な処置または低減に寄与する、医薬組成物。
（項目１８）
前記ドーパミン作動性薬剤は、ドーパミン前駆体、ドーパミン補因子、ドーパミンを代謝する酵素のインヒビター、ドーパミン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニストへと代謝で変換される前駆化合物、ドーパミン再取り込みインヒビターおよびドーパミン放出の促進因子から選択される、項目１７に記載の医薬組成物。
（項目１９）
前記ドーパミン作動性薬剤は、レボドパ、カルビドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルフィン、リスリド、ロチゴチンおよびキナゴリドならびにフェノルドパムから選択される、項目１７に記載の医薬組成物。
（項目２０）
前記ドーパミン作動性薬剤は、ドーパミン受容体Ｄ１に対して選択的である、項目１７に記載の医薬組成物。
（項目２１）
前記ドーパミン作動性薬剤は、ドーパミンアゴニストである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、式１Ａ、式１Ｂ、式２９、式３０、式３１、式３２、式３３、式３４、式３５、式３６、式３７、式３８、式３９、式４０、式４１、式４２、式４３Ａ、式４３Ｂ、式４４、式４５、式４６、式４７、式４８、式４９、式５０、式５１、式５２、式５３、式５４、式６Ａ、式６Ｂ、式６Ｃ、式６Ｄ、式６Ｅ、式６Ｆ、式６Ｇ、式６Ｈ、式１６Ａ、化合物１、化合物２、化合物３および化合物４からなる群より選択されるメンバーである、項目１７に記載の医薬組成物。
（項目２３）
嗜癖の処置に有用なキットであって、該キットは、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）インヒビターを含む第１の容器；およびドーパミン作動性薬剤を含む第２の容器を含み、ここで該ＰＤＥ７インヒビターおよび該ドーパミン作動性薬剤の各々は、嗜癖性薬剤の使用または強迫性行為の実行の有効な処置または低減に寄与する、キット。
（項目２４）
食物依存症を処置する方法であって、
被験体が、食物依存症を有する、または食物依存症を発現させるリスクがあると判定すること；および
該被験体に一定量のホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）インヒビターおよびドーパミン作動性薬剤を投与すること
を含み、
ここで該ＰＤＥ７阻害剤および該ドーパミン作動性薬剤は、食物依存行為の実行の処置または低減に有効である、方法。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
ＩＶ．図面の簡単な説明
次に、本発明を、一例として添付の図面を参照しながら、より詳細に説明する。図において：
【図１】図１は、ラットによるコカイン自己投与に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２０５６の効果を示す。
【図２】図２は、ラットによるコカイン自己投与に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８１８６９の効果を示す。
【図３】図３は、ラットによるコカイン自己投与に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の効果を示す。
【図４】図４は、ラットによるコカイン自己投与に対するドーパミンＤ１アゴニストＳＫＦ８２９５８の効果を示す。
【図５】図５は、ラットによる非強化レバー押し応答に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２０５６の効果を示す。
【図６】図６は、ラットによる非強化レバー押し応答に対するドーパミンＤ１アゴニストＳＫＦ８２９５８の効果を示す。
【図７】図７は、ラットにおけるコカイン自己投与に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の慢性効果を示す。
【図８】図８は、コカイン嗜癖後の消去の初日におけるラットによるレバー押し応答に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２０５６の効果を示す。
【図９】図９は、ラットによるコカイン要求へのヨヒンビン誘発性再発に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２０５６の効果を示す。
【図１０】図１０は、ラットによるコカイン要求へのヨヒンビン誘発性再発に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の効果を示す。
【図１１】図１１は、ラットによるコカイン要求へのキュー誘発性再発に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２０５６の効果を示す。
【図１２】図１２は、ラットによるコカイン要求へのキュー誘発性再発に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の効果を示す。
【図１３】図１３は、ラットによるコカイン初回刺激誘発性再発に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２０５６の効果を示す。
【図１４】図１４は、ラットによるコカイン初回刺激誘発性再発に対するドーパミンＤ１アゴニストＳＫＦ８２９５８の効果を示す。
【図１５】図１５は、短時間アクセスモデルを用いたラットにおけるニコチン自己投与に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の効果を示す。
【図１６】図１６は、長時間アクセスモデルを用いたラットにおけるニコチン自己投与に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の効果を示す。
【図１７】図１７は、短時間アクセスモデルを使用して、ラットにおけるニコチン自己投与に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２３９９の効果を示す。
【図１８Ａ】図１８Ａおよび１８Ｂは、上記ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２３９９およびＯＭＳ１８２４０１が、それぞれ、食物自己投与に対する効果を有しないことを示す。
【図１８Ｂ】図１８Ａおよび１８Ｂは、上記ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２３９９およびＯＭＳ１８２４０１が、それぞれ、食物自己投与に対する効果を有しないことを示す。
【図１９】図１９Ａ〜１９Ｃは、自己投与累進比率研究においてニコチンを獲得するニコチン嗜癖のマウスの動機づけに対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の効果を示す。
【図２０】図２０は、ニコチン自己投与の消去の初日に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の効果を示す。
【図２１】図２１は、ニコチン要求行為のキュー誘発性復活（ｃｕｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ）に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の効果を示す。
【図２２】図２２は、ニコチン要求行為のヨヒンビン誘発性復活に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の効果を示す。
【図２３Ａ】図２３Ａ〜２３Ｄは、ラットによるストレス誘発性過食に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の効果を示す。図２３Ａは、ストレスを与えず、食事制限にも供しなかった対照動物での結果を示す。図２３Ｂは、ストレスを与えず、食事制限に供した実験動物での結果を示す。図２３Ｃは、ストレスを与え、食事制限に供しなかった実験動物での結果を示す。図２３Ｄは、ストレスを与え、食事制限に供した実験動物での結果を示す。
【図２３Ｂ】図２３Ａ〜２３Ｄは、ラットによるストレス誘発性過食に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の効果を示す。図２３Ａは、ストレスを与えず、食事制限にも供しなかった対照動物での結果を示す。図２３Ｂは、ストレスを与えず、食事制限に供した実験動物での結果を示す。図２３Ｃは、ストレスを与え、食事制限に供しなかった実験動物での結果を示す。図２３Ｄは、ストレスを与え、食事制限に供した実験動物での結果を示す。
【図２３Ｃ】図２３Ａ〜２３Ｄは、ラットによるストレス誘発性過食に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の効果を示す。図２３Ａは、ストレスを与えず、食事制限にも供しなかった対照動物での結果を示す。図２３Ｂは、ストレスを与えず、食事制限に供した実験動物での結果を示す。図２３Ｃは、ストレスを与え、食事制限に供しなかった実験動物での結果を示す。図２３Ｄは、ストレスを与え、食事制限に供した実験動物での結果を示す。
【図２３Ｄ】図２３Ａ〜２３Ｄは、ラットによるストレス誘発性過食に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の効果を示す。図２３Ａは、ストレスを与えず、食事制限にも供しなかった対照動物での結果を示す。図２３Ｂは、ストレスを与えず、食事制限に供した実験動物での結果を示す。図２３Ｃは、ストレスを与え、食事制限に供しなかった実験動物での結果を示す。図２３Ｄは、ストレスを与え、食事制限に供した実験動物での結果を示す。
【図２４Ａ】図２４Ａ〜２４Ｄは、ラットによるストレス誘発性過食に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２０５６の効果を示す。図２４Ａは、ストレスを与えず、食事制限にも供しなかった対照動物での結果を示す。図２４Ｂは、ストレスを与えず、食事制限に供した実験動物での結果を示す。図２４Ｃは、ストレスを与え、食事制限に供しなかった実験動物での結果を示す。図２４Ｄは、ストレスを与え、食事制限に供した実験動物での結果を示す。
【図２４Ｂ】図２４Ａ〜２４Ｄは、ラットによるストレス誘発性過食に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２０５６の効果を示す。図２４Ａは、ストレスを与えず、食事制限にも供しなかった対照動物での結果を示す。図２４Ｂは、ストレスを与えず、食事制限に供した実験動物での結果を示す。図２４Ｃは、ストレスを与え、食事制限に供しなかった実験動物での結果を示す。図２４Ｄは、ストレスを与え、食事制限に供した実験動物での結果を示す。
【図２４Ｃ】図２４Ａ〜２４Ｄは、ラットによるストレス誘発性過食に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２０５６の効果を示す。図２４Ａは、ストレスを与えず、食事制限にも供しなかった対照動物での結果を示す。図２４Ｂは、ストレスを与えず、食事制限に供した実験動物での結果を示す。図２４Ｃは、ストレスを与え、食事制限に供しなかった実験動物での結果を示す。図２４Ｄは、ストレスを与え、食事制限に供した実験動物での結果を示す。
【図２４Ｄ】図２４Ａ〜２４Ｄは、ラットによるストレス誘発性過食に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２０５６の効果を示す。図２４Ａは、ストレスを与えず、食事制限にも供しなかった対照動物での結果を示す。図２４Ｂは、ストレスを与えず、食事制限に供した実験動物での結果を示す。図２４Ｃは、ストレスを与え、食事制限に供しなかった実験動物での結果を示す。図２４Ｄは、ストレスを与え、食事制限に供した実験動物での結果を示す。
【図２５Ａ】図２５Ａ〜２５Ｄは、ラットによるストレス誘発性過食に対する、比較対象（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）としてのトピラマートの効果を示す。図２５Ａは、ストレスを与えず、食事制限にも供しなかった対照動物での結果を示す。図２５Ｂは、ストレスを与えず、食事制限に供した実験動物での結果を示す。図２５Ｃは、ストレスを与え、食事制限に供しなかった実験動物での結果を示す。図２５Ｄは、ストレスを与え、食事制限に供した実験動物での結果を示す。
【図２５Ｂ】図２５Ａ〜２５Ｄは、ラットによるストレス誘発性過食に対する、比較対象（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）としてのトピラマートの効果を示す。図２５Ａは、ストレスを与えず、食事制限にも供しなかった対照動物での結果を示す。図２５Ｂは、ストレスを与えず、食事制限に供した実験動物での結果を示す。図２５Ｃは、ストレスを与え、食事制限に供しなかった実験動物での結果を示す。図２５Ｄは、ストレスを与え、食事制限に供した実験動物での結果を示す。
【図２５Ｃ】図２５Ａ〜２５Ｄは、ラットによるストレス誘発性過食に対する、比較対象（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）としてのトピラマートの効果を示す。図２５Ａは、ストレスを与えず、食事制限にも供しなかった対照動物での結果を示す。図２５Ｂは、ストレスを与えず、食事制限に供した実験動物での結果を示す。図２５Ｃは、ストレスを与え、食事制限に供しなかった実験動物での結果を示す。図２５Ｄは、ストレスを与え、食事制限に供した実験動物での結果を示す。
【図２５Ｄ】図２５Ａ〜２５Ｄは、ラットによるストレス誘発性過食に対する、比較対象（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）としてのトピラマートの効果を示す。図２５Ａは、ストレスを与えず、食事制限にも供しなかった対照動物での結果を示す。図２５Ｂは、ストレスを与えず、食事制限に供した実験動物での結果を示す。図２５Ｃは、ストレスを与え、食事制限に供しなかった実験動物での結果を示す。図２５Ｄは、ストレスを与え、食事制限に供した実験動物での結果を示す。
【図２６】図２６は、食物依存症モデルにおける食物要求へのヨヒンビン誘発性再発に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２３９９の効果を示す。
【図２７】図２７および図２８は、それぞれ、基底のおよびニコチン誘発性のインビボ微量透析研究によるＷｉｓｔａｒラットの核および側坐核内のドーパミン放出に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２３９９の効果を示す。
【図２８】図２７および図２８は、それぞれ、基底のおよびニコチン誘発性のインビボ微量透析研究によるＷｉｓｔａｒラットの核および側坐核内のドーパミン放出に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２３９９の効果を示す。
【図２９Ａ】図２９Ａ〜２９Ｂは、ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１がドーパミン作動性腹側被蓋野（ＶＴＡ）ニューロンの自発活性を阻害し、ドーパミンＤ１アゴニストＳＫＦ８２９５８の阻害効果を強化することを示す。
【図２９Ｂ】図２９Ａ〜２９Ｂは、ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１がドーパミン作動性腹側被蓋野（ＶＴＡ）ニューロンの自発活性を阻害し、ドーパミンＤ１アゴニストＳＫＦ８２９５８の阻害効果を強化することを示す。
【図３０】図３０は、ＶＴＡ  ＧＡＢＡ放出に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の効果を示す。
【図３１】図３１は、上記ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１がニコチンによるドーパミン作動性ＶＴＡニューロンの活性化を阻害し、上記ドーパミンＤ１アゴニストＳＫＦ８２９５８と相乗的に作用することを示す。
【図３２】図３２は、ラットＶＴＡへの上記ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の直接投与の効果を示す。
【図３３】図３３は、上記ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２３９９がＶＴＡドーパミン細胞のモルヒネ誘発性興奮を用量依存的に遮断することを示す。
【図３４】図３４は、上記ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２３９９の急性適用がＶＴＡドーパミン細胞のエタノール誘発性興奮を用量依存的に遮断することを示す。
【図３５】図３５は、上記ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２３９９の急性適用が、ＶＴＡドーパミン細胞のコカイン誘発性興奮を用量依存的に逆戻りさせることを示す。
【図３６】図３６は、上記ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１が、オープンフィールドアクティビティーモデルにおける上記ドーパミンＤ１アゴニストＳＫＦ８２９５８の活性を強化することを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
Ｖ．好ましい実施形態の詳細説明
本発明は、７型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ７）の選択的インヒビターにより嗜癖の再発の著明な低減がもたらされる、という本発明らによる驚くべき知見に基づいている。ラットモデルを使用し、この低減は、嗜癖性薬剤に嗜癖的な被験体、および強迫性行為を示す被験体において実証された。
【００５６】
Ａ．ＰＤＥ７インヒビター（１種類または複数種）を用いた嗜癖の処置方法および予防方法
このように、本発明は、１種類以上のＰＤＥ７インヒビターを、嗜癖を有する、または嗜癖を発現するリスクがある被験体に投与することを含む、嗜癖を処置または予防する方法を含む。種々の実施形態において、被験体は、嗜癖性の薬剤または行為、例えば限定されないが、本明細書に記載のいずれかの嗜癖性の薬剤および行為に嗜癖的である。被験体は、該物質または行為に身体的依存状態であっても生理学的依存状態であってもよく；被験体は心理的に依存状態であってもよく；被験体は、身体的および心理的の両方において依存状態であってもよい。被験体は、１種類の嗜癖性の薬物または行為に嗜癖的であってもよく、１種類より多くの嗜癖性の薬剤または行為に嗜癖的であってもよい。
【００５７】
本明細書で用いる場合、文脈からそうでないことが明白でない限り、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および同様の文言（例えば、「処置」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」など）は、有益な、または所望の成績（例えば、好ましくは、臨床成績）を得るためのアプローチである。処置は、任意選択で、疾患もしくは病状（例えば、嗜癖あるいは再発的使用もしくは行為）の低減もしくは改善、または疾患もしくは病状（例えば、嗜癖あるいは再発的使用もしくは行為）の進行の遅延のいずれかを伴うものであり得る。
【００５８】
本明細書で用いる場合、文脈からそうでないことが明白でない限り、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」および同様の文言（例えば、「予防」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」など）は、疾患もしくは病状（例えば、嗜癖あるいは再発的使用もしくは行為）の発病もしくは再発を予防するため、または疾患もしくは病状の症状の発生もしくは再発を予防するためのアプローチ、あるいは任意選択で、疾患もしくは病状の発病もしくは再発を遅延させるため、または疾患もしくは病状の症状の発生もしくは再発を遅延させるためのアプローチである。
【００５９】
本明細書で用いる場合、用語「ＰＤＥ７」は、これら２つの遺伝子：ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂのいずれかまたは両方の転写物にコードされたあらゆる翻訳産物を一般的にいうために用いる。
【００６０】
本明細書で用いる場合、用語「ＰＤＥ７阻害剤」または「ＰＤＥ７（の）インヒビター」は、ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂのホスホジエステラーゼ活性を直接または間接的に阻害またはブロックする化学物質化合物、ペプチドまたは核酸分子などの薬剤をいう。場合によっては、該薬剤は、ＰＤＥ７タンパク質と直接結合または相互作用するものであり得る。ＰＤＥ７に結合する薬剤は、任意の適当な手段によって、例えば、ｃＡＭＰまたは基質リガンドとＰＤＥ７との結合を阻害することなどによってＰＤＥ７活性化を阻害またはブロックする機能を果たし得る。別の場合では、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７タンパク質の発現を減少させることなどによってＰＤＥ７活性を間接的に阻害するものであり得る。別の場合では、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７の細胞分布を変えることによって、例えば、ＰＤＥ７と細胞内アンカリングタンパク質の間の会合を妨げることによってＰＤＥ７活性を阻害するものであり得る。
【００６１】
本明細書で用いる場合、用語「ドーパミン作動性薬剤」とは、中枢神経系においてドーパミンによって媒介される効果を増強または複製するように機能する薬剤（ドーパミン（臨床的に有効な送達法が開発されるべきである場合）、ドーパミン前駆体（例えば、レボドパ（Ｌ−ドパ）、ドーパミン補因子、ドーパミンを代謝する酵素のインヒビター、他のドーパミン受容体アゴニストおよびドーパミン受容体アゴニストへと代謝で変換される前駆化合物、ならびにドーパミン再取り込みインヒビターおよびドーパミン放出の促進因子が挙げられる）をいう。
【００６２】
本明細書で用いる場合、用語「ドーパミン受容体アゴニスト」とは、上記ドーパミン受容体タンパク質ファミリーのサブタイプのうちの１種以上の活性化を引き起こす任意の分子をいう。
【００６３】
本明細書で用いる場合、用語「哺乳動物被験体」は、あらゆる哺乳動物、例えばこれらに限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウサギ、ブタおよび齧歯類を包含する。
【００６４】
一般的に、被験体には有効量のＰＤＥ７インヒビターを与える。本明細書で用いる場合、物質、例えば、ＰＤＥ７インヒビターの「有効量」または「治療有効量」は、所望の生物学的または心理的効果（有益な成績（例えば、臨床成績）など）がもたらされるのに充分な量である。例えば、本発明の方法を用いた嗜癖の処置の状況において、ＰＤＥ７インヒビターの有効量は、被験体が嗜癖性薬剤の使用を減らす、または中止することになるのに充分な量である。嗜癖性行為の場合は、ＰＤＥ７インヒビターの有効量は、被験体が嗜癖性行為を減らす、または中止することになるのに充分な量である。
【００６５】
一実施形態において、治療有効用量は、神経細胞内でＰＤＥ７酵素活性を阻害するのに充分なＰＤＥ７阻害剤の量である。本発明の方法の別の実施形態では、治療有効用量は、線条体ニューロンまたは側坐核内でＰＤＥ７酵素活性を阻害するのに充分なＰＤＥ７阻害剤の量である。細胞膜を通過し、細胞内でＰＤＥ７酵素活性を阻害するのに充分なＰＤＥ７阻害剤の有効用量の決定は、Ｓｍｉｔｈ  Ｓ．Ｊ．ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６６（６）：１６７９−１６８９（２００４）（参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものなどの、ＰＤＥ７阻害の細胞アッセイを用いて行なわれ得る。線条体内でＰＤＥ７酵素活性を阻害するのに充分なＰＤＥ７阻害剤の有効用量の決定は、Ｓｉｕｃｉａｋ  Ｊ．Ａ．ら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５１：３８６−３９６（２００６）（参照により本明細書に組み込まれる）に記載のような、線条体内のｃＡＭＰレベルに対するＰＤＥ阻害剤の効果を測定するためのアッセイを用いて行なわれ得る。
【００６６】
本発明の一部の特定の実施形態によれば、被験体にＰＤＥ７インヒビターを単独で与えるが、他の実施形態では、被験体にＰＤＥ７インヒビターをさらなる治療用薬剤と併用して与える。ＰＤＥ７インヒビターおよびさらなる治療用薬剤のいずれか、または両方の有効量は、単独で与える場合と、併用して与える場合のいずれであるかで異なり得ることは理解されよう。例えば、ＰＤＥ７インヒビターとさらなる治療用薬剤が相乗的に作用する場合、ＰＤＥ７インヒビターまたはさらなる治療用薬剤のいずれか単独でもたらされ得るのと同じ治療効果を得るために必要とされるＰＤＥ７インヒビターの量が少なくなるか、さらなる治療用薬剤の量が少なくなるか、またはＰＤＥ７インヒビターまたはさらなる治療用薬剤の両方の量が少なくなり得る。他の実施形態では、同量のＰＤＥ７インヒビターとさらなる治療用薬剤が使用され、ＰＤＥ７インヒビターまたはさらなる治療用薬剤のいずれか単独でもたらされる治療効果と比べて向上した治療効果が得られる。
【００６７】
本発明の一部の特定の実施形態によれば、被験体にＰＤＥ７インヒビターを嗜癖性治療用薬剤と併用して与え、嗜癖性治療用薬剤の投薬量は所望の治療効果が得られるように決定され、ＰＤＥ７インヒビターの投薬量は、該嗜癖性治療用薬剤に対する嗜癖の可能性が解消または低減されるように決定される。
【００６８】
被験体は、任意の動物、例えば哺乳動物、特にヒトであり得る。
【００６９】
本発明の一態様において、被験体は、まず、医療提供者による診断試験、観察または解析によって嗜癖を有する、または嗜癖を発現するリスクがあると判定または診断される。有効量のＰＤＥ７インヒビター、または有効量のＰＤＥ７インヒビターと１種類のさらなる治療用薬剤が、次いで、嗜癖の処置または予防のために該被験体に与えられる。本発明の別の態様では、被験体は、まず、医療提供者による診断試験、観察または解析によって嗜癖を有する、または嗜癖を発現するリスクがあると判定または診断されるが、該被験体は、糖尿病または他のインスリン障害を有すると診断または判定されていない。有効量のＰＤＥ７インヒビター、または有効量のＰＤＥ７インヒビターと１種類のさらなる治療用薬剤が、次いで、嗜癖の処置または予防のために該被験体に与えられる。ＰＤＥ７インヒビター、またはＰＤＥ７インヒビターと１種類のさらなる治療用薬剤の投薬量は、任意の他の障害または疾患ではなく嗜癖の処置または予防の医療従事者によって具体的に決定され得る。
【００７０】
特定の実施形態では、被験体は、任意の身体的嗜癖性薬剤または嗜癖性もしくは強迫性行為、例えば、以下に記載のもののいずれかなどに対する嗜癖に苦しんでいるか、または該嗜癖のリスクがある被験体である。特定の実施形態では、被験体は、アルコール、コカイン、ニコチン、マリファナ、アヘンもしくは他のオピオイドアゴニストもしくはメタアンフェタミンもしくは他の精神刺激薬、またはフェンサイクリジンおよびフェンサイクリジン誘導体に嗜癖的である。別の実施形態では、被験体は原発性衝動制御障害に苦しんでいる被験体である。さらに別の実施形態では、被験体は強迫性障害に苦しんでいる被験体である。さらに別の実施形態では、被験体は、ダイエットの繰り返しの前歴を有し、過食のリスクがある被験体である。
【００７１】
特定の実施形態では、被験体は、該被験体が以前、同じまたは異なる嗜癖性薬剤または嗜癖性もしくは強迫性行為に嗜癖的であった場合、該嗜癖性薬剤の使用または嗜癖性行為の実行に対する嗜癖または再発のリスクがあるとみなされる被験体である。一部の特定の実施形態において、被験体は、該被験体が嗜癖性薬剤または嗜癖性もしくは強迫性行為に心理的に嗜癖的である場合、たとえもはや身体的に嗜癖的でなくても、該嗜癖性薬剤の使用または嗜癖性行為の実行に対する嗜癖または再発のリスクがあるとみなされる被験体である。一実施形態において、被験体は、食物依存症に苦しんでいる。他の実施形態において、嗜癖性行為は過食である。過食のリスクがある被験体は、典型的には、前歴において、以下：食事制限の繰り返しまたはヨーヨーダイエット、環境ストレスに応答した摂食、非常においしい高カロリー食に対する嗜好、満腹感が得られても食べる、および不快になるまで食べる、のうちの少なくとも１つを有する。別の実施形態では、被験体は原発性衝動制御障害に苦しんでいる被験体である。
【００７２】
一部の特定の実施形態において、被験体は、疾患または障害を処置するために該患者に与えられた治療用薬剤（例えば、鎮痛薬）に嗜癖的であるか、または該治療用薬剤に嗜癖的になるリスクがある被験体である。関連実施形態において、被験体は、鎮痛薬などの嗜癖性治療用薬剤を乱用するリスクがある被験体であり得る。嗜癖性治療用薬剤の乱用は、一部の特定の実施形態において、処方された用法とは異なる理由で、または該用法に加えて該薬剤を使用することを示すと理解されたい。かかる状況では、被験体に、嗜癖性治療用薬剤とＰＤＥ７インヒビターの両方が、単独またはさらなる治療用薬剤と併用して与えられ得る。例えば、痛みに苦しんでいるか、または痛みのリスクがある被験体にはオピオイドアゴニストとＰＤＥ７インヒビターが与えられ、無痛がもたらされるとともに、該オピオイドアゴニストに対する嗜癖が予防または処置され得る。
【００７３】
種々の実施形態において、被験体にはＰＤＥ７インヒビターが、該被験体が嗜癖性薬剤を使用しているのと同時に、該被験体が嗜癖性薬剤の使用を中止した後に、または該被験体が嗜癖性薬剤の使用を開始する前に与えられる。
【００７４】
嗜癖性薬剤および衝動制御障害
用語「嗜癖」は、個体の健康、精神状態または社会生活に対して有害な結果となるにもかかわらず、個体がなんらかの特定の活動に従事する再発性強迫を示すために用いている。該用語は、多くの場合、薬物嗜癖に対して使用されるが、ギャンブルおよび過食などの問題の他の強迫にも適用される。嗜癖の原因が示唆されている要素としては、遺伝的、生物学的／薬理学的および社会的要素が挙げられる。
【００７５】
医学界では、現在、身体的または生理学的依存（離脱症状を特徴とする）と心理的依存（場合によっては、単に嗜癖と称される）は、理論的に慎重な区別がなされている。嗜癖は、現在、「制御不能な強迫性使用」と狭く定義されている。患者または第三者に苦しみを与える、または損傷を与える害がない場合、これは、臨床的には強迫性とみなされることがあり得るが、人によっては「嗜癖」の定義に分類されない。実際、２種類の嗜癖（生理学的依存と心理的依存）は、常に容易に区別されるとは限らない。嗜癖は、多くの場合、身体的要素と心理的要素の両方を有する。
【００７６】
「身体的依存」（または「薬物依存」）は、薬物の常用によって生じる状態であって、急に止めるとマイナスの身体的離脱症状が生じる状態をいう。使用者が身体的依存を発現し得る嗜癖性薬剤の例としては、ニコチン、オピオイド、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、アルコール、すなわち、エチルアルコール、ＧＨＢ、およびメタカロンが挙げられる。
【００７７】
一般的に過度に摂取される興奮薬であるコカインまたはアンフェタミンなどの類型の薬物は、有意な身体的依存を引き起こすとは考えられていない。しかしながら、極度に心理的嗜癖となる可能性をもつため、使用者は身体的に害となる量を使用してしまうことになり得るが、生命を脅かす離脱効果は観察されていない。
【００７８】
本明細書で用いる場合、「嗜癖性薬剤（１種類または複数種）」は、被験体が身体的もしくは心理的のいずれか、または両方で嗜癖的となり得る任意のあらゆる薬剤を包含している。上記のように、嗜癖としては、化学物質（例えば、薬物）に対する嗜癖、ならびに衝動制御障害におけるような行為に対する嗜癖が挙げられる。
【００７９】
嗜癖性薬剤としては、嗜癖性娯楽薬ならびに嗜癖性医薬が挙げられる。嗜癖性薬剤の例としては、限定されないが、アルコール、例えば、エチルアルコール、γヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）、カフェイン、ニコチン、大麻（マリファナ）および大麻誘導体、アヘンおよび他のモルヒネ様オピオイドアゴニスト（ヘロイン、フェンサイクリジンおよびフェンサイクリジン様化合物など）、催眠鎮静薬（ベンゾジアゼピン、メタカロン、メクロカロン、エタカロンおよびバルビツレートなど）ならびに精神刺激薬（コカイン、アンフェタミンおよびアンフェタミン関連薬物、例えば、デキストロアンフェタミンおよびメチルアンフェタミンなど）が挙げられる。他の例としては、ＬＳＤ、プシロシビン、エクスタシーおよび他の幻覚薬が挙げられる。嗜癖性医薬の例としては、例えば、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、および鎮痛薬、例えば、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン  ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン  フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェニタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン  スフェンタニル、トラマドール、チリジン、その塩、前述のものの任意の混合物、混合型μ−アゴニスト／アンタゴニストなどが挙げられる。
【００８０】
一部の特定の実施形態において、被験体はオピオイドアゴニストに嗜癖的な被験体であり得る。用語「オピオイドアゴニスト」、「オピオイド」および「アヘン」は、本明細書において互換的に用いており、種々の度合いのアヘン様またはモルヒネ様の性質である一群の薬物を表示するために用いている。その主な用途は痛みの軽減である。このような薬剤は、主に中枢神経系および胃腸管に見られるオピオイド受容体に結合することにより奏功する。また、アヘンは嗜癖性薬剤である。アヘンとしては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルヒネ、ベンジルモルヒネ、β−ヒドロキシ３−メチルフェンタニル、ベジトラミド、カルフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、ＬＭＭ、レボルファノール、レボフェナシルモルファン（Ｉｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎ）、ロフェンタニル、メペリジン、メタポン（ｍｅｔａｐｏｎ）、メタゾシン、メタドン、メタジルアセタート、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベリン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、テバイン、チリジン、およびトラマドールが挙げられる。
【００８１】
天然のアヘンとしては、コデイン、モルヒネ、ノスカピン、パパベリン、およびテバインが挙げられる。半合成オピオイドとしては、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メタポン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、およびトラマドールが挙げられる。合成オピオイドとしては、エトヘプタジン、フェンタニル、レボルファノール、メペリジン、メタドン、フェナゾシン、プロポキシフェンおよびスフェンタニルが挙げられる。
【００８２】
アヘンを３種類に大別すると、フェナントレン、フェニルヘプチルアミン、およびフェニルピペリジンである。フェナントレンの例としては、コデイン、エトルピン（ｅｔｏｒｐｉｎｅ）、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、およびオキシモルホンが挙げられる。フェニルヘプチルアミンの例としては、ジメヘプタノール（ｄｉｍｅｈｅｐｔａｎｏｌ）、ジメノキサドール、ジピパノン、イソメタドン、メタドン、メタジルアセタート、およびプロポキシフェンが挙げられる。フェニルピペリジンの例としては、アルフェンタニル、アルファプロジン、β−プロメドール、カーフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、メペリジン、プロペリジン、およびスフェンタニルが挙げられる。
【００８３】
具体的な精神刺激薬としては、一例として、アンフェタミン、コカイン、デキストロアンフェタミン、メタアンフェタミン、ペモリン、リタリン、アデロールおよびメチレンジオキシメタアンフェタミンが挙げられる。
【００８４】
上記のように、嗜癖としては、行為への嗜癖（例えば、食物依存症、過食障害、病的賭博、電子デバイス（例えば、ブラックベリー（登録商標））の病的使用、テレビ電子ゲームの病的使用、電子通信デバイスの病的使用、携帯電話の病的使用、ポルノ依存、性依存、強迫性障害、強迫性消費行動、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、抜毛癖、強迫性過剰運動、および強迫性過労に対する嗜癖が挙げられる。
【００８５】
本発明の一態様において、ＰＤＥ７インヒビターで処置される被験体は、食物依存症または過食障害に苦しんでおり、しばしば、二次的な健康問題（例えば、食品の過剰消費に起因する肥満、ならびに／または脂肪および／もしくは糖が高く、ビタミンおよびミネラルが低い食品の過剰消費に起因する栄養不良）を伴っている。
【００８６】
本明細書で用いる場合、「過食障害」または「過食」とは、以下の一時的症状：大量の食品を食べる、満腹になっても食べる、早食い、食べる行為をコントロールできない感情、空腹でなくてもかなりの量の食物を食べる、おそらく体重は減っていない頻繁なダイエット、独りで食べる、食習慣に対する憂鬱または嫌悪感情、ストレスに応答した摂食、のうちの少なくとも１つを含む。過食障害は、他のタイプの摂食障害（食物依存症、大食症および多食嘔吐症候群が挙げられる）とは区別される。大食症および多食嘔吐症候群とは異なって、過食障害および食物依存症様行為に苦しんでいる被験体は、過食障害および食物依存症様行為に苦しんでいる被験体が過剰なカロリー消費を和らげるための代償行為をとらないことである。
【００８７】
多数の科学文献は、過食および慢性的な過食が、多くの特徴を嗜癖性行為（例えば、コントロールが損なわれている、ネガティブな結果にも拘わらず使用が継続される）と共有すると仮定して、嗜癖としてとして問題のある摂食行動の特定のタイプの特徴付けを裏付けるために確立されている最中である。類似であるにも拘わらず、過食障害および食物依存症は、特有であるが重なり合う状態を表し得る。Ｇｅａｒｈａｒｄｔ，Ａ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｎｇｅ  Ｅａｔｉｎｇ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  Ｆｏｏｄ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ  Ｒｅｖ，４：２０１−２０７（２０１１）。
【００８８】
本明細書で用いる場合、用語「食物依存症」とは、高カロリー食品を渇望し要求する、空腹以外の刺激に応じて過食する、食物消費に対するコントロールが損なわれている、ネガティブな結果にも拘わらず食べ尽くし続ける、および過剰な食品を消費することを減らしたり止めたりすることができなくなることによって特徴付けられる、日常的な、持続性かつ習慣的な過食のパターンをいう。食物依存症は、代表的には、過食、許容、中止、高カロリー食品の要求行為および再発（抑制期間後の過食の開始）といった経過をたどる慢性に再発する障害である。
【００８９】
脂肪および炭水化物の多い非常に味の良い食品が自然に好まれることは、このような食品と関連する高カロリー支援に起因する進化上の理由から発生している。摂食行動が恒常性機構によって調節されることは争う余地のないことであるが、摂食および過食はまた、感情的プロセス、情緒的プロセスおよび学習プロセスによって調節される。Ｐｏｌｉｖｙ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｏｏｄ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ：ａ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａ  ｆｏｒｍｅｒ  ｐｒｉｓｏｎｅｒ  ｏｆ  ｗａｒ，”Ｊ  Ａｂｎｏｒｍ  Ｐｓｙｃｈｏｌ  １０３：４０９−４１１（１９９４）。この点に関して、過食と薬物乱用との間にはいくつかの共通点が存在する（報酬、強化、気分に対する効果、外部キュー−欲求コントロール、ストレス誘発性動機づけ）。特定の条件下での特定の食物の過剰な摂取が嗜癖様状態に似た脳の行為および変化を生じるという証拠が蓄積しつつある。Ｇｏｌｄ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｖｅｒｅａｔｉｎｇ，ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ，ａｎｄ  ｅａｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｓ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎｓ，”Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ａｎｎ  ３３：１１２−１１６（２００３）；Ｋｅｎｎｙ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｍｏｎ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２：６３８−６５１（２０１１）；Ｐｅｌｃｈａｔ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｍａｇｅｓ  ｏｆ  ｄｅｓｉｒｅ：ｆｏｏｄ−ｃｒａｖｉｎｇ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｆＭＲＩ，”Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ  ２３：１４８６−１４９３（２００４）；Ａｖｅｎａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｓｕｇａｒ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ，ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｇａｒ  ｉｎｔａｋｅ，”Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｅｖ  ３２：２０−３９（２００８）；Ｉｆｌａｎｄ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｆｉｎｅｄ  ｆｏｏｄ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：ａ  ｃｌａｓｓｉｃ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｕｓｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ，”Ｍｅｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ  ７２：５１８−５２６（２００９）；Ｇｅａｒｈａｒｄｔ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｏｏｄ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：ａｎ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ，”Ｊ  Ａｄｄｉｃｔ  Ｍｅｄ  ３：１−７（２０１１）。
【００９０】
薬物嗜癖は、薬物使用における進行性の段階的拡大、許容発現、それらの使用および繰り返される再発の突然の停止後の抑制によって特徴付けられ得、類似の現象が高スクロース高脂肪食に関して記載されてきた。例えば、非常に味の良いスクロース溶液を与えたラットは、スクロース除去後にアヘン様離脱症状を経験する。スクロースと乱用薬物（ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ａｂｕｓｅ）との間の交差感作もまた、記載されてきた。Ａｖｅｎａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｓｕｇａｒ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ，ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｇａｒ  ｉｎｔａｋｅ，”Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｅｖ  ３２：２０−３９（２００８）；Ａｖｅｎａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｒｅｗａｒｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｉｎ  ｅａｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ，ｂｕｌｉｍｉａ  ｎｅｒｖｏｓａ，ａｎｄ  ａｎｏｒｅｘｉａ  ｎｅｒｖｏｓａ，”Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）  （Ｎｏｖ．２７，２０１１）。さらに、心理的ストレスおよび不快な気分状態が過食の促進および過剰薬物使用に大きな役割を果たし、両方の障害に代表的な高い常習率に寄与することは、十分に証明されてきた。Ｃｏｒｗｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｅｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｗａｒｄ：ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｆｒｏｍ  ｔｈｒｅｅ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ，”Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｅｈａｖ  １０４：８７−９７（２０１１）；Ｇｈｉｔｚａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ  ｄｒｕｇ  ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｓ  ｐａｌａｔａｂｌｅ  ｆｏｏｄ  ｓｅｅｋｉｎｇ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｒｅｌａｐｓｅ  ｍｏｄｅｌ：ａ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＣＲＦ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，”Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３１（１０）：２１８８−２１９６（２００６）；Ｍｉｚｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｕｌｉｍｉａ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，”Ａｄｖ．Ｂｅｈａｖ．Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．７：９１−１４２（１９８５）；Ｃｒｏｗｔｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｈａｓｓｌｅｓ  ｉｎ  ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ，”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｅａｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２９：４４９−４５４（２００１）；Ｈｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｘｉｅｔｙ，ｒｅｓｔｒａｉｎｔ，ａｎｄ  ｅａｔｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，”Ｊ  Ａｂｎｏｒｍ  Ｐｓｙｃｈｏｌ  ８４：６６−７２（１９７５）。
【００９１】
環境条件付け刺激への曝露はまた、嗜癖性のある個体における薬物渇望、ならびに食物依存症の基準を満たす肥満患者における食物渇望を誘発するにあたって重要な役割を果たすことが示された。Ｇｅａｒｈａｒｄｔ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｏｏｄ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：ａｎ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ，”Ｊ  Ａｄｄｉｃｔ  Ｍｅｄ  ３：１−７（２０１１）。ヒトでの研究と一致して、実験動物では、環境的条件付け因子への曝露およびストレス（すなわち、ヨヒンビン）への曝露は、乱用薬物に対するおよび非常に味の良い飼料に対する復活行為（ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）を誘起するにあたって同様に効果的であることが示された。Ｃｉｆａｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｂｉｎｇｅ−ｅａｔｉｎｇ  ｅｌｉｃｉｔｅｄ  ｂｙ  ｙｏ−ｙｏ  ｄｉｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｔｒｅｓｓｆｕｌ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ｆｏｏｄ：ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ，ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ，ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ  ａｎｄ  ｍｉｄａｚｏｌａｍ，”Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０４：１１３−２５（２００９）；Ｃｉｆａｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅ−ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｃｕｅｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｅｌｉｃｉｔｓ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ−ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−ａｄｒｅｎａｌ  ａｘｉｓ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｏｐｅｒａｎｔ  ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  ｆｏｒ  ｆｏｏｄ  ｉｎ  ｆｅｍａｌｅ  ｒａｔｓ，”Ａｄｄｉｃｔ  Ｂｉｏｌ．  １４（４）：３９７−４０７（Ｓｅｐｔ．２００９）；Ｐｉｃｋｅｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ  ｏｎ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ｓｅｅｋｉｎｇ  ｉｎ  ｆｅｍａｌｅ  ａｎｄ  ｍａｌｅ  ｒａｔｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｖａｌｉｄｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ，”Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）  ２２１（２）：３４１−３５３（Ｍａｙ  ２０１２）。薬物乱用を動機づけかつ強化する神経系もまた、強迫的な食物要求および過剰な食物摂取と関連する行為の根底にあることが提唱された。Ｊｏｈｎｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ−ｌｉｋｅ  ｒｅｗａｒｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｅａｔｉｎｇ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｒａｔｓ，”Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １３：６３５−６４１（２０１０）；Ｈｏｅｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｒａｉｎ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ  ｉｎ  ｆｏｏｄ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｒｅｗａｒｄ，”Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ４２（５  Ｓｕｐｐｌ）：１１３３−１１５０（１９８５）；Ｖｏｌｋｏｗ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｏｗ  ｃａｎ  ｄｒｕｇ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ｈｅｌｐ  ｕｓ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ？”Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ８：５５５−５６０（２００５）；Ｃｏｒｗｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｅｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｗａｒｄ：ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｆｒｏｍ  ｔｈｒｅｅ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ，”Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｅｈａｖ  １０４：８７−９７（２０１１）；Ｇｅａｒｈａｒｄｔ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｕｒａｌ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，”Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６８：８０８−８１６（２０１１）；Ｗａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｆｏｏｄ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ，”Ｏｂｅｓｉｔｙ  １９（８）：１６０１−１６０８（Ａｕｇ．２０１１）。例えば、研究から、薬物嗜癖におけるように、線条体ドーパミン（ＤＡ）の調節の変化は、神経性大食症を有する患者に存在し得ることが示唆されている。
【００９２】
食物依存症の概念における関心事は、大部分が嗜癖および過食障害（ＢＥＤ）の行動指標間に類似性があることから、近年になってより多くの注目を集めるようになった。ヒトにおける過食というエピソードは、短期間に異常に大量の非常に味の良い食物を強迫的に非恒常的に（ｎｏｎ−ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ）食べ尽くすことによって特徴付けられる。彼らは空腹でなくても、被験体は、不快になるほど満腹感を感じるまで通常より早食いする。ＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，“Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃ  ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  ｍｅｎｔａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，”Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ．（２０００））によって記載されるように、これらのエピソードは、摂食に対するコントロールの喪失という主観的感覚を伴い、苦痛、嫌悪、抑鬱、過食に対する罪悪感、および恥ずかしさから独りで食べることと関連する。
【００９３】
ＢＥＤは、Ｓｔｕｎｋａｒｄ，“Ｅａｔｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｑ  ３３：２８４−２９５（１９５９）によって初めて記載され、恐らく最も一般的にある摂食障害である。Ｈｕｄｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  ｅａｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  Ｓｕｒｖｅｙ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６１：３４８−５８（２００７）。それは、体重増加を回避するための代償行為がない場合の過食エピソードの反復によって特徴付けられる。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにおけるＢＥＤの診断基準は、過食エピソードが、６ヶ月の間に１週間あたり少なくとも２日間起こっているものとすることを含む。ＢＥＤは、重大な医学的および精神的な共存症と関連する。Ｊａｖａｒａｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏ−ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ  ｏｆ  ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｗｉｔｈ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ａｎｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２６９：２６６−２７３（２００８）；Ｇｒｕｃｚａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｉｎ  ａ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  ｓａｍｐｌｅ，”Ｃｏｍｐｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４８：１２４−１３１（２００７）。過食が米国の成人集団のうちの約５％を彼らが生きている間にいつか苦しめ（Ｆｏｕｌｄｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ，”Ａｐｐｅｔｉｔｅ  ５２：５４５−５５３（２００９））、肥満および関連する病状を悪化させる一因となると予測されている。Ｈｕｄｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  ｅａｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  Ｓｕｒｖｅｙ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６１：３４８−５８（２００７）；Ｙａｎｏｖｓｋｉ，“Ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ２００３：ｃｏｕｌｄ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ａｎ  ｅａｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｈａｖｅ  ａ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｅｐｉｄｅｍｉｃ？”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｅａｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  ３４  Ｓｕｐｐｌ：Ｓ１１７−Ｓ１１２０（２００３）。
【００９４】
数多くの証拠から、ダイエット、ストレスおよびマイナスの情緒的状態は、ＢＥＤまたは神経性大食症に苦しんでいる患者において重大な過食のトリガーを代表することが示唆されている。Ｗａｒｄｌｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｅｓｓ，ｄｉｅｔａｒｙ  ｒｅｓｔｒａｉｎｔ  ａｎｄ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ，”Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ  Ｒｅｓ  ４８：１９５−２０２（２０００）；Ｆｒｅｅｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄａｉｌｙ  ｓｔｒｅｓｓ，ｃｏｐｉｎｇ，ａｎｄ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｒｅｓｔｒａｉｎｔ  ｉｎ  ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ，”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｅａｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  ３６：２０４−２１２（２００４）。実際に、ダイエット期間は、過食者の経歴に共通しているが、空腹感自体は、ストレスおよびマイナスの情緒的状態がない場合には過食を誘発するには十分でないようである。Ｐｏｌｉｖｙ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｏｏｄ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ：ａ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｆｏｒｍｅｒ  ｐｒｉｓｏｎｅｒ  ｏｆ  ｗａｒ，”Ｊ  Ａｂｎｏｒｍ  Ｐｓｙｃｈｏｌ  １０３：４０９−４１１（１９９４）；Ｗａｔｅｒｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｅｒｎａｌ  ａｎｄ  ｅｘｔｅｒｎａｌ  ａｎｔｅｃｅｄｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ  ｅｐｉｓｏｄｅｓ  ｉｎ  ａ  ｇｒｏｕｐ  ｏｆ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｂｕｌｉｍｉａ  ｎｅｒｖｏｓａ，”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｅａｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２９：１７−２２（２００１）。かなりの証拠から、過食は、ダイエットとストレスとの間の特有の相互作用によって引き起こされ得ること；従って、環境的ストレスおよび周期的な食物制限の経歴が、その促進および持続の原因であり得ることが示唆されている。Ｓｔｉｃｅ，ｅｔ  ａｌ．  “Ｓｕｂｔｙｐｉｎｇ  ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ−ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ  ｗｏｍｅｎ  ａｌｏｎｇ  ｄｉｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ａｆｆｅｃｔ  ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ，”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｅａｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  ３０：１１−２７（２００１）；Ｃｒｏｗｔｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｈａｓｓｌｅｓ  ｉｎ  ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ，”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｅａｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２９：４４９−４５４（２００１）。よって、繰り返し発生する食物制限は、一貫して、ストレスに応答した過食の最強の予測因子である。Ｗａｒｄｌｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｅｓｓ，ｄｉｅｔａｒｙ  ｒｅｓｔｒａｉｎｔ  ａｎｄ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ，”Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ  Ｒｅｓ  ４８：１９５−２０２（２０００）。
【００９５】
被験体は単一の嗜癖性の薬剤または行為に嗜癖的な被験体であってもよいが、高頻度で、被験体は、２種類以上の嗜癖性の薬剤または行為に嗜癖的である。２種類以上の嗜癖性薬剤または嗜癖性行為に対する嗜癖は、多重嗜癖（ｐｏｌｙａｄｄｉｃｔｉｏｎ）と称される。
【００９６】
Ｂ．ＰＤＥ７インヒビター（１種類または複数種）を他の治療用薬剤と併用して用いる嗜癖および衝動制御障害の処置および予防の方法
ＰＤＥ７インヒビターは、１種類以上のさらなる治療用薬剤と併用して、嗜癖、例えば、本明細書に記載の１種類以上の嗜癖性薬剤および強迫性または嗜癖性行為に対する嗜癖を処置または予防するために有効に使用され得る。したがって、本発明は、嗜癖性薬剤に嗜癖的な被験体に、１種類以上のＰＤＥ７インヒビターと１種類以上のさらなる治療用薬剤を投与することを含む、嗜癖を処置または予防する方法であって、該ＰＤＥ７インヒビター（１種類または複数種）と該さらなる治療用薬剤（１種類または複数種）の各々が嗜癖の有効な処置または予防に寄与する方法を含む。一実施形態では、被験体に、１種類のＰＤＥ７インヒビターと１種類のさらなる治療用薬剤を与える、または投与する。別の実施形態では、被験体は２種類以上の嗜癖性薬剤に嗜癖的である。
【００９７】
ＰＤＥ７インヒビターとさらなる治療用薬剤は、同時に（すなわち、並行）投与してもよく、いずれかの他方の前に（すなわち、逐次）投与してもよい。一般に、ＰＤＥ７インヒビターとさらなる治療用薬剤の両方が、被験体内に同時に該被験体に治療有益性がもたらされるのに充分な期間およびレベルで、すなわち、嗜癖の処置もしくは予防または嗜癖性薬剤あるいは強迫性もしくは嗜癖性行為の再発的使用（もしくは復活）の予防において存在する。ＰＤＥ７インヒビターとさらなる治療用薬剤は、同じ投与経路で投与しても異なる投与経路で投与してもよい。典型的には、ＰＤＥ７インヒビターとさらなる治療用薬剤は各々、被験体に対して、市販または他の医薬組成物の投与の標準的な経路に従って与えられる。一実施形態において、ＰＤＥ７インヒビターとさらなる治療用薬剤は、両方の薬剤を含む組成物を用いて共投与される。
【００９８】
ＰＤＥ７インヒビターと併用して提供されるさらなる治療用薬剤は、嗜癖の有効な処置または予防の態様に寄与する任意の治療用薬剤であり得る。例えば、さらなる治療用薬剤は、嗜癖を処置するために使用される薬物、または嗜癖性薬剤の生理学的離脱と関連している副作用を緩和するために使用される薬物であり得る。また、さらなる治療用薬剤は、脳内セロトニン神経伝達に影響を及ぼす任意の薬物、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ならびに三環系および四環系セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）（後述）、ならびにセロトニンアゴニスト（スマトリプタン、エルゴノビン、ジヒドロエルゴタミンおよびブスピロンなど）であり得る。一部の特定の実施形態において、さらなる治療用薬剤はオピオイドアンタゴニスト、例えば、混合型オピオイド部分アゴニスト／アンタゴニスト、抗鬱薬、抗癲癇薬、制吐薬、ドーパミン作動性薬剤（例えば、ドーパミンＤ１受容体アゴニスト）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子−１（ＣＲＦ−１）受容体アンタゴニスト、選択的セロトニン−３（５−ＨＴ３）アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃアンタゴニスト（ミアンセリン、ミルタザピンおよびケタンセリンなど）、またはカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体アンタゴニスト（例えば限定されないが、本明細書に具体的に記載した治療用薬剤）である。
【００９９】
一実施形態において、嗜癖性薬剤はアルコールであり、さらなる治療用薬剤は、オピオイドアンタゴニストまたは混合型オピオイドアンタゴニスト／部分アゴニストである。特定のある実施形態では、オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンである。別の実施形態では、混合型オピオイド部分アゴニスト／アンタゴニストがブプレノルフィンである。
【０１００】
一実施形態では、嗜癖性薬剤がアルコールであり、さらなる治療用薬剤がトピラマートまたはレベチラセタムである。
【０１０１】
一実施形態では、嗜癖性薬剤がニコチンであり、さらなる治療用薬剤が抗鬱薬である。特定のある実施形態では、抗鬱薬がブプロピオンである。
【０１０２】
一実施形態では、嗜癖性薬剤がコカインであり、さらなる治療用薬剤がブプレノルフィンである。
【０１０３】
一実施形態では、嗜癖性薬剤が精神刺激薬であり、さらなる治療用薬剤が抗鬱薬である。特定のある実施形態では、抗鬱薬がブプロピオンである。
【０１０４】
一実施形態では、嗜癖性行為が過食であり、さらなる治療用薬剤が抗鬱薬または抗癲癇薬である。特定の一実施形態では、抗鬱薬がシブトラミンである。別の特定の実施形態では、抗鬱薬がフルオキセチンである。特定の一実施形態では、抗癲癇薬がトピラマートである。
【０１０５】
一実施形態では、嗜癖性薬剤がニコチンであり、さらなる治療用薬剤が抗癲癇薬である。特定のある実施形態では、抗癲癇薬がレベチラセタムである。別の特定の実施形態では、抗癲癇剤がナルトレキソンである。
【０１０６】
一実施形態では、被験体が２種類以上の嗜癖性薬剤に嗜癖的であり、さらなる治療用薬剤がオピオイドアンタゴニストまたは混合型オピオイド部分アゴニスト／アンタゴニストである。特定のある実施形態では、混合型オピオイド部分アゴニスト／アンタゴニストがブプレノルフィンである。
【０１０７】
一実施形態では、被験体が、アルコールとニコチンの両方に嗜癖的であり、さらなる治療用薬剤が抗癲癇薬である。特定のある実施形態では、抗癲癇薬がナルトレキソンである。
【０１０８】
アルコール嗜癖の処置では、本発明に従って投与される組合せとして、ＰＤＥ７インヒビターとオピオイドアゴニストまたは混合型オピオイドアンタゴニスト／部分アンタゴニスト、ＰＤＥ７インヒビターと抗鬱薬、ＰＤＥ７インヒビターとＣＢ１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスト、ＰＤＥ７インヒビターとバレニクリン、ＰＤＥ７インヒビターとアカンプロセート、およびＰＤＥ７インヒビターとジスルフィラムが挙げられる。
【０１０９】
精神刺激薬への嗜癖の処置では、本発明に従って投与される組合せとして、例えば、ＰＤＥ７インヒビターと抗鬱薬またはＰＤＥ７インヒビターと部分オピオイドアゴニスト／アンタゴニスト（例えば、ブプレノルフィン）が挙げられる。
【０１１０】
ニコチン嗜癖の処置では、本発明に従って投与される組合せとして、例えば、ＰＤＥ７インヒビターと抗鬱薬、ＰＤＥ７インヒビターとニコチン（代替物として、経口、経皮または他の慣用的な製剤で）、ＰＤＥ７インヒビターとオピオイドアンタゴニスト、ＰＤＥ７インヒビターとＣＢ１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスト、およびＰＤＥ７インヒビターとバレニクリンが挙げられる。一実施形態では、嗜癖性薬剤（ニコチンなど）とＰＤＥ７インヒビターが、経皮パッチ送達系を用いて一緒に投与される。本発明の別の態様では、漸減レベルの投薬量のニコチンと一定レベルまたは漸減レベルのいずれかの投薬量のＰＤＥ７インヒビターを含む多数の枚数の経皮パッチを含むキットを、ニコチンに嗜癖的な被験体が連続使用することによって該被験体をニコチン嗜癖から脱却させるために提供される。
【０１１１】
多重物質嗜癖の処置では、本発明に従って投与される組合せとして、例えば、ＰＤＥ７インヒビターとオピオイドアゴニストまたは混合型オピオイドアンタゴニスト／部分アンタゴニストが挙げられる。
【０１１２】
ギャンブル嗜癖の処置では、本発明に従って投与される組合せとして、例えば、ＰＤＥ７インヒビターと抗鬱薬またはＰＤＥ７インヒビターとドーパミン神経伝達に影響を及ぼす薬剤（例えば、直接的または間接的ドーパミンアンタゴニスト）が挙げられる。
【０１１３】
ＰＤＥ７インヒビターおよびさらなる治療用薬剤のいずれかまたは両方の有効量は、併用して投与する場合、いずれかを単独で与える場合よりも少なくなり得る。例えば、ＰＤＥ７インヒビターとさらなる治療用薬剤が相加的または相乗的に作用する場合、ＰＤＥ７インヒビターまたはさらなる治療用薬剤のいずれか単独でもたらされ得るのと同じ治療効果を得るために必要とされるＰＤＥ７インヒビターの量が少なくなるか、さらなる治療用薬剤の量が少なくなるか、またはＰＤＥ７インヒビターまたはさらなる治療用薬剤の両方の量が少なくなり得る。
【０１１４】
１．オピオイドアンタゴニスト
オピオイドアンタゴニストは、１種類以上のオピオイド受容体に対して作用する。少なくとも３つの型のオピオイド受容体、μ、κ、およびδオピオイド受容体が報告されており、オピオイドアンタゴニストは、一般的に、オピオイド受容体に対するその効果によって分類される。オピオイドアンタゴニストは、中枢受容体、末梢受容体または両方に拮抗作用するものであり得る。ナロキソンおよびナルトレキソンは、オピオイド受容体に対してアゴニストよりも高い親和性で結合するが、該受容体を活性化させないという点で競合的な一般的に使用されているオピオイドアンタゴニスト薬物である。これにより該受容体が有効に遮断され、身体がアヘンおよびエンドルフィンに応答することが抑制される。
【０１１５】
多くのオピオイドアンタゴニストは、純粋にアンタゴニストであるだけでなく、いくからの弱いオピオイド部分アゴニスト効果ももたらし、オピオイド未経験の個体に高用量で投与すると鎮痛効果が得られることがあり得る。かかる化合物の例としては、ナロルフィンおよびレバロルファンが挙げられる。しかしながら、このような薬物による鎮痛効果は限定的であり、不快気分を伴う傾向がある（κオピオイド受容体における作用による可能性が高い）。このような薬物は、完全なオピオイドアゴニストを摂取している人、または以前に使用したことがある人においてオピオイド離脱効果を誘発するため、アンタゴニストであるとみなされる。
【０１１６】
ナロキソンは、部分アゴニスト効果をもたないオピオイドアンタゴニストの一例である。それどころか、これは、μオピオイド受容体では弱いインバースアゴニストであり、オピオイドの過剰摂取を処置するために使用される。
【０１１７】
本発明に従って使用され得るオピオイドアンタゴニストの具体例としては、アルビモパン、ビナルトルフィミン、ブプレノルフィン、シクラゾシン、シクロルファン、シプリジム（ｃｙｐｒｉｄｉｍｅ）、ジニコチナート、β−フナルトレキサミン、レバロルファン、メチルナルトレキソン、ナルブフィン、ナリド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメフェン、ナルメキソン、ナロルフィン、ナロルフィン  ジニコチナート、ナロキソン、ナロキソナジン、ナルトリンドール（ｎａｌｔｒｅｎｄｏｌ）、ナルトレキソン、ナルトリンドール、オキシロルファン、およびペンタゾシンが挙げられる。
【０１１８】
２．抗鬱薬
抗鬱薬は、鬱を処置するために使用される薬物である。鬱に関与していると考えられている３種類の神経伝達物質は、セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンである。ある種の型の抗鬱薬は、これらの神経伝達物質の１種類以上の再吸収をブロックすることにより、その脳内レベルを増大させるものである。
【０１１９】
いくつかの異なる類型の抗鬱薬、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、三環系および四環系のセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、アザスピロン（ａｚａｓｐｉｒｏｎｅ）、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）、および非定型抗鬱薬が同定されている。
【０１２０】
ＳＳＲＩとしては、例えば、セリクラミン、シタロプラム、クロミプラミン、シアノドチエピン、ダポキセチン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イホキセチン、イミプラミン、インダルピン、インデロキサジン、リトキセチン、ロフェプラミン、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリン、シブトラミン、トモキセチン、トラゾドン、ベンラファキシン、およびジメルジンが挙げられる。
【０１２１】
アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、マプロチリン、メリトラセン、メタプラミン、ミアンセリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、セチプチリン、チアネプチン、およびトリミプラミンはすべて、三環系および四環系の抗鬱薬である。
【０１２２】
ＳＮＲＩとしては、例えば、アモキサピン、アトモキセチン、ビシファジン、デシプラミン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、マプロチリン、ミルナシプラン、ネファゾドン、レボキセチン、シブトラミン、およびベンラファキシンが挙げられる。
【０１２３】
ニソキセチン、ノルトリプチリン、レボキセチン、タルスプラム、およびトモキセチンはすべて、ＮＲＩの例である。
【０１２４】
ＮＤＲＩとしては、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、およびテソフェンシンが挙げられる。
【０１２５】
アザスピロンとしては、例えば、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、およびチアスピロン（ｔｉａｓｐｉｒｏｎｅ）が挙げられる。ブスピロンは、ＳＳＲＩなどの抗鬱薬とともに提供され得る抗不安薬（５−ＨＴ１自己受容体における部分アゴニスト）である。
【０１２６】
具体的なＭＡＯＩとしては、例えば、アミフラミン、ブロファロミン、クロルジリン、α−エチルトリプタミン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン、モクロベミド、ニアラミド、パージリン、フェネルジン、フェニプラジン、ピルリンドール、サフラジン、セレギリン、トロキサトン、およびトラニルシプロミン（ｔｒａｎｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）が挙げられる。
【０１２７】
非定型抗鬱薬としては、例えば、アメセルギド、アミネプチン、ベナクチジン、ブプロピオン、クロザピン、フェゾラミン、レボプロチリン、リチウム、メジホキサミン、ミアンセリン、ミナプリン、オランザピン、オキサフロザン、オキシトリプタン、ロリプラム、テニロキサジン、トフェナシン、トラゾドン、トリプトファン、およびビロキサジンが挙げられる。
【０１２８】
３．抗癲癇薬
鎮痙薬は、抗癲癇薬（ＡＥＤ）とも称され、癲癇性発作および双極性障害の発生の予防に使用される多様な薬物の一群である。ＡＥＤは、急速で過剰なニューロン発火（これにより発作が始まる、および／または脳内での発作の拡延が抑制される）を抑制し、脳の損傷に起因するものであり得る興奮毒性効果の可能性に対する保護をもたらす。多くの鎮痙薬は、ナトリウムチャネル、カルシウムチャネル、ＡＭＰＡ受容体またはＮＭＤＡ受容体を遮断するものである。
【０１２９】
抗癲癇剤としては、限定されないが、ベンゾジアゼピン、バルビツレート（ｂａｒｂｉｔｕａｔｅ）、バルプロエート、ＧＡＢＡ剤、イミノスチルベン（ｉｍｉｎｏｓｔｉｌｉｂｅｎｅ）、ヒダントイン、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断薬およびスクシンアミドが挙げられる。
【０１３０】
ベンゾジアゼピンとしては、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼパート、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ハラザパム（ｈａｌａｚａｐａｍ）、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが挙げられる。
【０１３１】
抗癲癇薬として使用されるバルビツレートとしては、例えば、アモバルビタール、メフォバルビタール（ｍｅｐｏｂａｒｂｉｔａｌ）、メチルフェノバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、およびプリミドンが挙げられる。
【０１３２】
抗癲癇薬として使用されるバルプロエートとしては、例えば、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸、バルプロ酸セミナトリウム、およびバルプロミドが挙げられる。
【０１３３】
抗癲癇ＧＡＢＡ剤としては、例えば、ガバペンチン、ロシガモン、プレガバリン、レチガビン、ルフィナマイド、およびビガバトリンが挙げられる。
【０１３４】
カルバマゼピンおよびオクスカルバゼピンはイミノスチルベンの例である。
【０１３５】
ヒダントインとしては、例えば、ホスフェニトインナトリウム、メフェニトイン、およびフェニトインナトリウムが挙げられる。
【０１３６】
ハルコセラミド（ｈａｒｋｏｓｅｒａｍｉｄｅ）などのＮＭＤＡアンタゴニストは抗癲癇薬として使用される。
【０１３７】
また、ラモトリジンなどのナトリウムチャネル遮断薬も抗癲癇剤である。
【０１３８】
スクシンイミドとしては、例えば、エトスクシミド、メトスクシミド、およびフェンスクシミドが挙げられる。
【０１３９】
他の抗癲癇薬としては、アセタゾラミド、ブリベラセタム（ｂｒｉｖｅｒａｃｅｔａｍ）、ＣＢＤ大麻誘導体、エジシル酸クロムチアゾール（ｃｌｏｍｔｈｉａｚｏｌｅ  ｅｄｉｓｉｌａｔｅ）、ジバルプロエクスナトリウム、フェルバメート、イソバレラミド（ｉｓｏｖａｌｅｒａｍｉｄｅ）、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、メタンスルホンアミド、タラムパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、チアガビン、トピラマート、サフィナミド、セレトラセタム、ソレトリド（ｓｏｒｅｔｏｌｉｄｅ）、スチリペントール、スルチアム、バルロセミド、およびゾニサミドが挙げられる。
【０１４０】
４．制吐薬
制吐薬は、嘔吐および悪心に対して有効な薬物である。制吐薬は、乗り物酔い、ならびにオピオイド鎮痛薬、全身麻酔薬および化学療法の副作用を処置するために典型的に使用される。
【０１４１】
制吐薬の分類としては、例えば、５−ヒドロキシトリプタミン３（５−ＨＴ３）受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、ムスカリン性受容体アンタゴニスト、アセチルコリン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、辺縁系阻害薬、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、コルチコステロイド、タキキニンアンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、抗コリン作動薬、およびサブスタンスＰ阻害薬が挙げられる。
【０１４２】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストとしては、例えば、アロセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、シランセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、インジセトロン、イタセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、プロピセトロン（ｐｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ラモセトロン、レンザプリド、トロピセトロン、およびザトセトロンが挙げられる。
【０１４３】
コルチコステロイド制吐薬としては、デキサメタゾンおよびメチルプレドニゾロンが挙げられる。
【０１４４】
辺縁系阻害薬としては、アルプラゾラム、ロラゼパム、およびミダゾラムが挙げられる。
【０１４５】
ドーパミン受容体アンタゴニストとしては、ジフェンヒドラミン、ドロナビノール、ハロペリドール、メトクロプラミド、およびプロクロルペラジンが挙げられる。
【０１４６】
制吐薬として使用されるＮＫ−１受容体アンタゴニストとしては、アプレピタントおよびモルホリンが挙げられ、ＧＡＢＡアゴニストの一例はプロポフォールである。
【０１４７】
チエチルペラジンはヒスタミン受容体アンタゴニストの一類型である。
【０１４８】
制吐薬として使用されるカンナビノイド受容体アンタゴニストまたはアゴニストとしては、ドロナビノール、ナビロン、リモナバン、タラナバン（ｔａｎａｒａｂｏｕｔ）、およびテトラヒドロカナビノールが挙げられる。
【０１４９】
他の制吐薬の例としては、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、ベンズキナミド、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド、ブクリジン、クロルプロマジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニオドール（ｄｉｐｈｅｎｉｏｄｏｌ）、ドンペリドン、ドラニセトロン（ｄｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、メクリジン、メタルタール（ｍｅｔｈａｌｌｔａｌ）、メトピマジン、オキシペンジル、ピパマジン、ピプリンヒドリナート、スコポラミン、チオプロペルザイン（ｔｈｉｏｐｒｏｐｅｒｚａｉｎｅ）、およびトリメトベンズアミドが挙げられる。
【０１５０】
５．カンナビノイド受容体アンタゴニスト
カンナビノイド受容体は、Ｇ−タンパク質共役型受容体スーパーファミリーの一類型である。そのリガンドはカンナビノイドとして公知である。現在、２種類の既知の亜型、主に脳内で発現されるが肺、肝臓および腎臓でも発現されるＣＢ１と、免疫系および造血細胞で主に発現されるＣＢ２が存在している。また、新規なカンナビノイド受容体、すなわち、非ＣＢ１および非ＣＢ２が存在していると考えられており、これらは、内皮細胞およびＣＮＳにおいて発現される。カンナビノイド受容体アンタゴニストは、ＣＢ１受容体またはＣＢ２受容体のいずれかに選択的なものであり得る。本発明では、ＣＢ１受容体アンタゴニストおよびＣＢ２受容体アンタゴニストのいずれかまたは両方の使用を想定している。
【０１５１】
嗜癖性薬剤（例えば、アルコール、アヘン、デルタ（９）−テトラヒドロカンナビノール（デルタ（９）−ＴＨＣ）および精神刺激薬、例えば、ニコチン）は、脳内の内因性神経経路と相互作用することによりさまざまな慢性の再発性障害を誘起させる。特に、該薬剤は、中脳辺縁系ドーパミン脳報酬系を活性化させるという共有の性質を共有しており、過度に摂取された薬物は、事実上、すべてが側坐核内のドーパミンレベルを上昇させる。カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体は、この脳報酬回路において発現され、デルタ（９）−ＴＨＣおよびニコチンのドーパミン放出効果をモジュレートする。
【０１５２】
リモナバン（ＳＲ１４１７１６）は、ＣＢ１受容体アンタゴニストであり、動物において、デルタ（９）−ＴＨＣのドーパミン放出効果と識別的報酬効果の両方をブロックする。ＣＢ１受容体の遮断は、一般的には、齧歯類および霊長類においてコカインの自己投与を低減させるのに有効でないが、これは、消失していたコカイン要求行為の復活がコカインと関連する条件刺激およびコカイン初回刺激注射によってもたらされることを低減させる。同様に、ＣＢ１受容体の遮断は、ニコチンと関連する刺激への再曝露によって誘発されるニコチン要求行為を低減させるのに有効である。ヒト臨床試験において、リモナバンは、ヒトにおいてデルタ（９）−ＴＨＣの自覚効果をブロックし、喫煙経験者において喫煙の再開を抑制することが示された。
【０１５３】
カンナビノイド受容体ＣＢ１アンタゴニストの他の例としては、ＳＲ１４１７１６Ａ（リモナバン）、ロサナバン（ｒｏｓａｎａｂａｎｔ）、タラナバン（ｔａｒａｎａｂａｎｔ）およびＣＰ−９４５５９８が挙げられる。
【０１５４】
６．ドーパミン作動性薬剤
薬物嗜癖は、薬物使用に対するコントロールの喪失、強迫的な薬物要求および物質渇望、マイナスの結果にも拘わらず固執する使用、ならびに上記物質に対する物理的および／または心理的依存によって特徴付けられる慢性の再発する疾患である。嗜癖の病因論における基本的な役割は、ドーパミンにあるとされてきた。ドーパミンは、事実、脆弱性因子（すなわち、遺伝的性質、環境およびストレス）に対する個々の応答を形成するにおけるその関わりから、乱用薬物の作用機構におけるその役割までの全てのレベルで、薬物嗜癖の自然史に広がっていた。
【０１５５】
中脳皮質ドーパミン系は、腹側被蓋野（ＶＴＡ）に始まって、側坐核（ＮＡｃ）および前頭前皮質（ＰＦＣ）に顕著に投射する。少なくとも最初にそれらが中脳辺縁系の終末領域（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ａｒｅａ）、特に、側坐核シェルでのドーパミン伝達を刺激することは、全ての嗜癖性薬物の明確な共通性である。Ｎｅｓｔｌｅｒ，Ｅ．Ｊ．，“Ｉｓ  ｔｈｅｒｅ  ａ  ｃｏｍｍｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ？”Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ８：１４４５−１４４９（２００５）；Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ：Ｔｈｅ  ｆｉｎａｌ  ｃｏｍｍｏｎ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒｅｉｎｆｏｒｃｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ａｂｕｓｅ？”Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｅｖ  ３０：２１５−２３８（２００６）。脳画像化研究は、これらの観察をヒトへと拡げた。Ｄｒｅｖｅｔｓ，Ｗ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｖｅｎｔｒａｌ  ｓｔｒｉａｔｕｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｅｕｐｈｏｒｉａ，”Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４９：８１−９６（２００１）；Ｂｒｏｄｙ  Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｍｏｋｉｎｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｖｅｎｔｒａｌ  ｓｔｒｉａｔｕｍ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ，”Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １６１：１２１１−１２１８（２００４）。これら投射からのドーパミンの放出は、薬物報酬、強化を媒介するにあたって、および強迫的嗜癖性行為を誘発するにおいて重要な役割を果たすと考えられる。ドーパミンは、素因に、および薬物嗜癖の発現の初期段階に関与するが、この状態は、いったん確立されれば、上記薬物自体への慢性的曝露に関連する長期の変化と関連する。
【０１５６】
これら変化は、まとめて「神経適合」と示され、行動感作の基質、薬物の行為刺激特性への感受性の長期間継続する増大および快楽状態（快楽アロスタシス）のベースラインの変化であると考えられる。Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  Ｋ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｗｈａｔ  ｉｓ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｒｅｗａｒｄ：Ｈｅｄｏｎｉｃ  ｉｍｐａｃｔ，ｒｅｗａｒｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ，ｏｒ  ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ  ｓａｌｉｅｎｃｅ？”Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ２８：３０９−３６９（１９９８）；Ｋｏｏｂ，Ｇ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  ｏｐｐｏｎｅｎｔ  ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，”Ｐｈｉｌｏｓ  Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｌｏｎｄ  Ｂ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ．  ３６３：３１１３−３１２３（２００８）。神経適合はまた、ドーパミン系のレベルで起こり、そこでは、腹側線条体領域におけるドーパミン伝達の活性の基底レベルの相対的低下が起こり、ドーパミンＤ２受容体レベルの低下が証明されている。Ｖｏｌｋｏｗ，Ｎ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ａｂｕｓｅ  ａｎｄ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ９：５５７−５６９（２００４）；Ｖｏｌｋｏｗ，Ｎ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ａｂｕｓｅ  ａｎｄ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６４：１５７５−１５７９（２００７）；Ｆｅｈｒ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏｗ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｄ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｗｉｔｈ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｓｅｅｎ  ｗｉｔｈ  ｏｔｈｅｒ  ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ａｂｕｓｅ，”Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １６５：５０７−５１４（２００８）。
【０１５７】
乱用薬物がドーパミン神経伝達を生じる最も一般的な機構は、ＶＴＡシナプス前部γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）活性の調節を介するものである。Ｌｕｅｓｃｈｅｒ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｄｄｉｃｔｉｖｅ  ｄｒｕｇｓ，”ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ  ３：ｅ４３７（２００６）。ＶＴＡでは、ＧＡＢＡニューロンは、皮質中脳辺縁系（ｃｏｒｔｉｃｏｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ）ドーパミン細胞に対して緊張コントロールを果たす局所抑制性介在ニューロンとして作用する。ＧＡＢＡ神経伝達の低下は、ドーパミンニューロンの正味の脱抑制、ならびにＮＡｃのような終末領域およびＰＦＣにおいて増大したドーパミン放出をもたらす。
【０１５８】
この機構の基本的な例は、アヘンによって示され、シナプス前部ＧＡＢＡ細胞上に位置したμオピオイド受容体の活性化後に、ＶＴＡドーパミン作動性細胞の脱抑制を生じるＧＡＢＡ作動性神経伝達の顕著な阻害がもたらされる。Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｐｉｏｉｄｓ  ｅｘｃｉｔｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｂｙ  ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｓ，”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２：４８３−４８８（１９９２）。大麻誘導体は、シナプス前部ＧＡＢＡニューロンに位置したカンナビノイド受容体１（ＣＢ１Ｒ）の選択的活性化を介するものを除いて類似の機構でＶＴＡドーパミン発火頻度を増大させるようである。ニコチンもまた、ＧＡＢＡに対しておよびドーパミンニューロンへのグルタミン酸作動性入力に対してニコチン受容体の作用の複雑な相互作用を介するものを除いて、ドーパミン神経伝達を増大させる。Ｌｕｅｓｃｈｅｒ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｄｄｉｃｔｉｖｅ  ｄｒｕｇｓ．，ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ．  ３（１１）：ｅ４３７（２００６）。事実、β２含有ｎＡＣｈＲを介するニコチンは、シナプス前部ＧＡＢＡ放出を低減し、ドーパミンの長期の脱抑制をもたらし、同時に、ホモマーα７含有ｎＡＣｈＲに対して作用する。これらは主に、ＶＴＡにおけるドーパミンニューロンに対する興奮性グルタミン酸作動性求心経路のシナプス末端に発現され、グルタミン酸放出を促進する。この効果はまた、ニコチン誘発性ドーパミン放出に寄与し得る。さらに、近年の証拠から、ニコチンはＮＡｃでのドーパミン放出を直接調節することが示唆されている。エタノールおよびベンゾジアゼピンはまた、特異的ＧＡＢＡ−Ａ受容体サブユニットの調節を介して、シナプス前部ＧＡＢＡ活性の阻害を通じてＶＴＡドーパミン神経伝達を刺激するようである。
【０１５９】
アンフェタミン誘導体およびコカインのような精神刺激薬は、ドーパミン再取り込み機構を阻害することによって、またはシナプスからのドーパミン放出を促進することによって、ドーパミン作動性終末に対して直接作用する嗜癖性薬物の唯一のクラスを構成する。これら機構を介して、それらは、脳ドーパミン系の終末領域（すなわち、ＮＡｃおよびＭＰＦ）において細胞外ドーパミンレベルを増大させる。しかし、最も顕著なことには、ドーパミン終末はまた、Ｄ１様およびＤ２様受容体が、ドーパミン作動性細胞体上で（自己受容体）、ならびにグルタミン酸作動性およびＧＡＢＡ作動性シナプス前ニューロン上で発現されるＶＴＡに存在する。ＶＴＡでのコカインの直接適用は、それぞれ、ドーパミン発火頻度の増大（用量に依存する）に対する低下、シナプス前部ＧＡＢＡおよびグルタミン酸細胞上に位置するＤ１受容体によって潜在的に媒介され得る効果を生じる。よって、ＶＴＡ  ＤＡ活性のシナプス前部調節は、精神刺激薬の嗜癖特性の調節において一定の役割を果たし得る。Ｂｒｏｄｉｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｃａｉｎｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｖｅｎｔｒａｌ  ｔｅｇｍｅｎｔａｌ  ａｒｅａ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａｎ  ｉｎｄｉｒｅｃｔ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ，”Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３４２：６６０−６６５（１９９０）；Ｂｏｎｃｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ＧＡＢＡ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｆｒｏｍ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ，”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １７：７９６−８０３（１９９７）。
【０１６０】
よって、本発明の一実施形態において、ＰＤＥ７インヒビターと組み合わせて、同時にまたは連続して投与されるさらなる治療剤は、嗜癖または強迫性障害に苦しんでいる患者を処置するためのドーパミン作動性薬剤である。本発明の別の実施形態において、上記ＰＤＥ７インヒビターは、嗜癖または衝動制御障害に苦しんでいる患者を処置するために、ドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて、同時にまたは連続して投与される。本発明の別の実施形態において、上記ＰＤＥ７インヒビターは、嗜癖または衝動制御障害に苦しんでいる患者を処置するために、ドーパミンＤ１受容体アゴニスト（すなわち、ドーパミンサブタイプＤ１受容体アゴニスト）と組み合わせて、同時にまたは連続して投与される。
【０１６１】
ＰＤＥ７インヒビターと組み合わせて投与するのに適した例示的なドーパミン作動性薬剤としては、例えば、レボドパ（「Ｌ−ドパ」ともいわれる）、カルビドパ、およびドーパミン受容体アゴニストならびにブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルフィン、リスリド、ロチゴチンおよびキナゴリドのような前駆体、ならびにドーパミン受容体Ｄ１に対して選択的であるフェノルドパムが挙げられる。
【０１６２】
本発明に従ってＰＤＥ７インヒビターと関連して投与するために適したＤ１受容体アゴニストの投与量は、医師によって決定され得るが、例えば、１日あたりもしくは１週間に２回（ｂｉｗｅｅｋｌｙ）０．１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または１日あたりもしくは１週間に２回０．２５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲にあり得る。
【０１６３】
Ｃ．再発の処置方法および予防方法
再発的使用または復活は、嗜癖性薬剤の使用または嗜癖性行為の実行を絶っている状態、または制限もしくは低減された状態の期間後にアルコールあるいは別の嗜癖性薬剤の使用または嗜癖性行為の実行に戻るプロセスいう。特定の状況では、嗜癖性薬剤の再発的使用は、嗜癖性薬剤の身体的離脱状態になったことがある被験体が嗜癖性薬剤の使用に戻ることをいう。典型的には、被験体は、嗜癖性薬剤の非使用または使用を制限もしくは低減された状態の期間中に嗜癖性薬剤の身体的離脱になるであろう被験体である。一実施形態において、再発的使用は、嗜癖性薬剤の使用を低減または解消するために有効量の抗嗜癖剤で以前に処置レジメンを受けたことがあるが、もはや有効量の抗嗜癖剤を使用していない被験体において起こる。抗嗜癖剤には、嗜癖または離脱症状を処置または予防するために使用される任意のあらゆる薬剤が包含される。
【０１６４】
アルコール依存症は、多くの他の嗜癖と同様、高い常習的犯行率を特徴とする再発性の慢性障害である。再発行為を誘発する２つの主要因子は、ストレスと環境的条件付け経験（Ｏ’Ｂｒｉｅｎら  １９９７；Ｍｏｎｔｉら  １９９３；Ｓｈａｈａｍら  １９９５）であり、おそらく、これらが相違する脳機構によってアルコール要求に対する再発を助長する。例えば、オピオイド依存性機構による（または扁桃体の基底外側核内でのドーパミン伝達の直接的改変による）中脳辺縁系ドーパミン系の活性化は、薬物関連キューの効果を媒介するようであり（ＬｉｕおよびＷｉｅｓｓ  ２００２；Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏら
２００１）、分界条および内側縫線核の床核内の視床下部外ＣＲＦが、おそらくストレス誘発性の薬物要求行為の復活を媒介している（Ｅｒｂら  １９９８；Ｓｈａｈａｍら  １９９５；Ｌｅら  ２０００）。
【０１６５】
いくつかの一連の証拠により、嗜癖に対する再発の下地となる分子機構は、種々の類型の薬物の過度の摂取と共通していることが示唆されている。薬物渇望および再発を伴う薬物摂取行為に対する制御の低下は、ストレスおよび環境的条件付け刺激；薬物使用に対する再開に影響を及ぼす２つの主要因子の直接的影響下にある。
【０１６６】
慢性的な過度の薬物摂取は、エタノールの急性強化効果に関与している系内だけでなく、他の動機の系内、顕著には脳内ストレス調節機構にも神経適合的変化をもたらす。ストレスは、過度の薬物摂取の開始および維持において確立された役割を有し、禁欲個体における再発の主要な決定因子である（Ｂｒｏｗｎら，Ｊ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ａｌｃｏｈｏｌ  ５６：５３８（１９９５）；Ｍａｒｌａｔｔ，Ｒｅｌａｐｓｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ：ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｄｅｌ，ｉｎ  Ｒｅｌａｐｓｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ：Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒｓ，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ，Ｌｏｎｄｏｎ，（１９８５）；ＭｃＫａｙら，Ｄｒｕｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｐ．，３８，３５，（１９９５）；およびＷａｌｌａｃｅ，Ｊ  Ｓｕｂｓｔ  Ａｂｕｓｅ  Ｔｒｅａｔ，６：９５，（１９８９））。また、薬物要求行為におけるストレスの重要性は、充分に動物での文献において立証されている。身体的、社会的および感情的ストレスにより、齧歯類および非ヒト霊長類において、コカイン、ヘロインおよびエタノールの自己投与の習得または増大が助長され得る（ＧｏｅｄｅｒｓおよびＧｕｅｒｉｎ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１１４，６３，（１９９４）；Ｈａｎｅｙら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，６９８，４６，（１９９５）；ＲａｍｓｅｙおよびＶａｎ  Ｒｅｅ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，６０８，２１６，（１９９３）；ＡｈｍｅｄおよびＫｏｏｂ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３２，２８９，（１９９７）；ＳｈａｈａｍおよびＳｔｅｗａｒｔ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １１９：３３４（１９９５）；ＮａｓｈおよびＭａｉｃｋｅｌ，Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１２，６５３，（１９８８）；Ｍｏｌｌｅｎａｕｅｒら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，４６，３５，（１９９３）；Ｂｌａｎｃｈａｒｄら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２８，４３７，（１９８７）ならびにＨｉｇｌｅｙら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８，７２６１，（１９９１））。また、過剰ストレス刺激も、消去後の薬物非摂取動物においてコカイン、ヘロインおよびエタノール要求行為の復活を誘起することが示されており、このような所見は、再発におけるストレスの役割の実験による裏付けを示す（ＡｈｍｅｄおよびＫｏｏｂ（１９９７）；Ｓｈａｈａｍ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１１１，４７７，（１９９３）；ならびにＳｈａｈａｍおよびＳｔｅｗａｒｔ（１９９５））。
【０１６７】
従来、ストレス関連薬物要求行為は、視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸の活性化によって媒介されると考えられていた。しかしながら、扁桃体の中心核（ＣｅＡ）内の非神経内分泌副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）系が、ストレスと関連している嗜癖性行為の調節において独立した大きな役割を果たしている可能性を示唆する証拠が増えつつある。ＣｅＡは、ＣＲＦ免疫反応性細胞体、末端および受容体を多く含み、このニューロンＣＲＦ系は、過剰ストレス刺激に対する行為的および感情的応答の媒介に関与している（ＤｕｎｎおよびＢｅｒｒｉｄｇｅ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ，１５，７１，（１９９０）；ならびにＫｏｏｂら，Ｓｅｍｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ６：２２１（１９９４））。例えば、拘束ストレスにより、ＣｅＡ内の細胞外ＣＲＦレベルが上昇するが、ＣＲＦ受容体アンタゴニストであるα−ヘリックスＣＲＦ９−４１をＣｅＡ内注射すると、社会的および環境ストレス因子によってもたらされる不安行為の徴候が低減される（Ｍｅｒａｌｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１８，４７５８，（１９９８）；Ｍｅｒｌｏ  Ｐｉｃｈら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１５，５４３９，（１９９５）；Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，５８１，１９０（１９９２）；Ｓｗｉｅｒｇｉｅｌら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，６２３，２２９（１９９３））。不安およびストレス様症状は、薬物およびアルコール離脱症候群の中心である。ストレスの感情的および不安誘発性効果の調節におけるＣｅＡ内のＣＲＦニューロンの役割に関する証拠を考慮すると、過度の薬物摂取からの離脱の不安誘発性およびストレス様の結果も、同様にＣｅＡ内のＣＲＦ系によって媒介されているかもしれない可能性がある。
【０１６８】
ＣｅＡ内のＣＲＦ系の活性の調節における変化は、依存および強迫性薬物要求行為の発生の一因となる緊要な神経適合的機構を表すものであり得る。
【０１６９】
上記に論考したデータにより、強迫性薬物要求行為および依存における重要な要素として脳回路における神経適合的変化およびストレス系の乱れが確認される。過度の薬物摂取長期持続性の嗜癖の可能性における別の重要な因子は、特定の環境性刺激による報酬作用の条件付けである。過度の薬物摂取（例えば、アルコール）の自覚効果と反復的に関連している環境キューにより、最終的に再発に至り得る薬物渇望が想起または自動的な行為応答が誘起され得る（ＭｉｌｌｅｒおよびＧｏｌｄ  １９９４；ＴｉｆｆａｎｙおよびＣａｒｔｅｒ  １９９８）（Ｃｈｉｌｄｒｅｓｓら，Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  ｃｒａｖｉｎｇ  ａｎｄ  ａｒｏｕｓａｌ  ｉｎ  ｃｏｃａｉｎｅ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：Ａ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｒｅｐｏｒｔ，ｉｎ  ＮＩＤＡ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ８１，（１９８８）；Ｅｈｒｍａｎら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１０７，５２３，（１９９２）；Ｍｏｎｔｉら，Ｊ  Ｓｔｕｄ  Ａｌｃｏｈｏｌ  ５４：２３５−４５（１９９３）；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕら，Ａｄｄｉｃｔ．Ｂｅｈａｖ．，８，１，（１９８３）；Ｓｔｏｒｍａｒｋら，Ａｄｄｉｃｔ．Ｂｅｈａｖ．，２０，５７１，（１９９５）；ＭｉｌｌｅｒおよびＧｏｌｄ  Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６，９９，（１９９４）；ならびにＴｉｆｆａｎｙおよびＣａｒｔｅｒ，Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２，２３，（１９９８））。したがって、薬物関連刺激に対する学習応答は、コカインおよび他の薬物嗜癖と関連している高率の再発に対して決定的に寄与し得る。
【０１７０】
ラットにおける薬物関連環境的キューへの曝露と関連している薬物要求行為を研究するために開発されたオペラント応答−復活モデルによるデータにより、コカイン、エタノールまたはヘロイン入手可能性を予測させる識別的刺激は、さらなる薬物入手可能性がなくても消去された薬物要求行為の強い回復を確実に誘起することが示されている（Ｗｅｉｓｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７，４３２１，（２０００）；Ｋａｔｎｅｒら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０，４７１，（１９９９）；ＫａｔｎｅｒおよびＷｅｉｓｓ，Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ．２３：１７５１（１９９９）；ならびにＧｒａｃｙら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，６５，４８９，（２０００））。このような刺激の応答回復効果は、反復曝露により消去に対して著しい抵抗性を示し、コカインの場合、数ヶ月間強制的に絶っている状態の後でもなお観察されることがあり得る。さらに、エタノールでは、エタノール予測性識別的刺激によって誘発される薬物要求行為は、アルコールを好まない（ＮＰ）ラットおよび非選択Ｗｉｓｔａｒラットと比べて、遺伝的にアルコールを好むＰラットにおいて強化されることがわかった（ＷｅｉｓｓおよびＣｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏ，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．，２５，１０８１，（１９９９））。この観察結果は、高度のエタノール摂取に対する遺伝的素因もまた、エタノールキューの動機付け効果に対する大きな感受性に反映されること（すなわち、行為がエタノール自体によって直接的に強化されない条件下での薬物要求の向上）を示す。総合すると、このような所見は、薬物関連刺激に対する学習応答は、長期持続性の再発し易さの有意な因子であるという仮説を強く裏付ける。
【０１７１】
ヒトでは、再発リスクは、おそらく相互作用している多数の決定因子を伴う。例えば、薬物キューへの曝露により、依存状態の個体において、神経適合的変化に起因する長期離脱症状によって付与された再発し易さが増大され得る。また、再発リスクを増悪させる相互作用効果が、ストレスおよび薬物関連キューの動機付け効果間に存在している可能性がある。このような課題に取り組んだ最近の研究により、エタノール関連キューとストレスの応答回復効果間の相加的相互作用が実際に実証され、この効果は、エタノール依存の前歴を有するラットで高いことが確認された（ＬｉｕおよびＷｅｉｓｓ，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．２６，７８６（２０００））。
【０１７２】
研究所では、脳内ノルアドレナリンの細胞発火および放出を増大させ、薬理学的ストレス因子として作用するα−２アドレナリン受容体アンタゴニストであるヨヒンビン投与すると、薬物要求の復活がみられた。フットショックストレスおよび薬物要求行為のヨヒンビン誘発性復活はどちらも、ストレス誘発性アルコール再発を研究するための有効な実験モデルである（Ｌｅｅら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２９：６８６−９３（２００４）およびＬｅら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １５０：３１７−２４（２０００））。
【０１７３】
添付の実施例に示すように、ＰＤＥ７インヒビターは、ストレス誘発性嗜癖性薬剤の再発的使用を有意に低減させる（実施例１）。したがって、このデータにより、ＰＤＥ７インヒビターは抗再発特性を有することが示される。
【０１７４】
興味深いことに、種々の報告により、非選択的アヘン受容体アンタゴニストであるナルトレキソンは、ヒトアルコール依存症においてアルコールキューの提示によって誘起された飲酒の衝動を低減させ（Ｍｏｎｔｉら  １９９３，上掲）、ラットにおいて以前の薬物ペアレバーにおける消去された応答をアルコールキューが復活させる有効性を低下させる（Ｋａｔｎｅｒら  １９９９，上掲）ことが示されている。しかしながら、ナルトレキソンでは、ストレスによって誘起された再発行為は低減されない（（Ｌｅ  Ａ．Ｄ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９８）。
【０１７５】
関連実施形態において、本発明は、有効量の別の抗嗜癖処置への曝露に応答して嗜癖性薬剤の使用または嗜癖性もしくは強迫性行為の実行が以前に低減または解消され、もはや有効量の該抗嗜癖処置に曝露されていない被験体に、有効量のＰＤＥ７インヒビターを投与することを含む、嗜癖性薬剤の再発的使用または嗜癖性もしくは強迫性行為の実行を処置または予防する方法を含む。抗嗜癖処置は、抗嗜癖薬であってもよく、非薬理学的療法（カウンセリング、心理療法または催眠療法など）であってもよい。再発的使用は、ストレスによって誘発されるものであってもよい。
【０１７６】
一部の特定の実施形態において、被験体は、抗嗜癖剤に対して耐容性となり、以前は嗜癖の処置に有効であった該抗嗜癖剤の血漿濃度がもはや有効でないため、もはや有効量の該抗嗜癖剤に曝露されていない被験体である。他の実施形態では、被験体は、被験体が現在低血漿濃度の抗嗜癖剤に曝露されており、この低血漿濃度が有効でないため、もはや有効量の該抗嗜癖剤に曝露されていない被験体である。
【０１７７】
本発明の方法の一部の特定の実施形態において、被験体は、嗜癖性薬剤の使用または嗜癖性もしくは強迫性行為の実行を絶っている状態または制限もしくは低減された状態の期間中である。この使用を絶っている状態または制限もしくは低減された状態の期間は、例えば、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも３日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１年、少なくとも２年間、または少なくとも５年間であり得る。
【０１７８】
別の実施形態では、本発明は、嗜癖性薬剤からの生理学的離脱状態である被験体に、ＰＤＥ７インヒビターとオピオイドアンタゴニストを与えることを含む、嗜癖性薬剤の再発的使用を処置または予防する方法を含む。
【０１７９】
さらなる実施形態では、本発明は、嗜癖性薬剤からの生理学的離脱状態である被験体に、ＰＤＥ７インヒビターとＣＢ１アンタゴニスト、例えば、ジスルフィラム、トピラマート、レベチラセタム、ＳＳＲＩ、またはオンダンセトロンを投与することを含む、嗜癖性薬剤の再発的使用を処置または予防する方法を含む。
【０１８０】
特定の実施形態では、再発的使用は、ストレス、環境的条件付け要素、または両方によって誘発されるものである。
【０１８１】
本発明の方法は、単一の嗜癖性薬剤に嗜癖的な被験体において実施され得るが、２種類以上の嗜癖性薬剤に嗜癖的な被験体に使用してもよい。同様に、この方法は、被験体が離脱状態となっている嗜癖性薬剤の再発的使用を予防するために使用され得るが、再発的使用または被験体が生理学的離脱状態となっているものとは異なる嗜癖性薬剤の使用の開始が予防されるように適合させてもよい。
【０１８２】
Ｄ．医薬組成物、投与経路、単位投薬形態、キット
本発明により、ＰＤＥ７インヒビターを、１種類以上のさらなる治療用薬剤、例えば、オピオイドアンタゴニスト、抗鬱薬、抗癲癇薬、制吐薬、およびＣＢ１受容体アンタゴニストと併用する組合せの使用の有効性が確立された。したがって、本発明は、さらに、１種類以上のＰＤＥ７インヒビターと、１種類以上のさらなる治療用薬剤、例えば、オピオイドアンタゴニスト、混合型オピオイドアンタゴニスト／部分アゴニスト、抗鬱薬、抗癲癇薬、制吐薬、ＣＲＦ１受容体アンタゴニストおよびＣＢ１受容体アンタゴニストとを含む組成物を含む。
【０１８３】
特定の実施形態では、該組成物は、１種類のＰＤＥ７インヒビターと１種類のさらなる治療用薬剤を含むものである。一部の特定の実施形態において、さらなる治療用薬剤は、オピオイドアンタゴニストまたは混合型オピオイドアンタゴニスト／部分アゴニストである。一実施形態では、オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンである。別の実施形態では、混合型オピオイド部分アゴニスト／アンタゴニストがブプレノルフィンである。一部の特定の実施形態において、さらなる治療用薬剤は抗鬱薬である。特定のある実施形態では、抗鬱薬がブプロピオンである。一部の特定の実施形態において、さらなる治療用薬剤は抗癲癇薬、制吐薬、またはオピオイドアンタゴニストまたは混合型オピオイド部分アゴニスト／アンタゴニストである。
【０１８４】
本発明の組成物は被験体に、医薬組成物または製剤として投与され得る。特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、被験体に該組成物を投与することが可能な任意の形態であり得る。例えば、該組成物は、固形物、液状物またはガス（エーロゾル）の形態であり得る。典型的な投与経路としては、限定されないが、経口、経表面、非経口、舌下、経直腸、経膣、および鼻腔内が挙げられる。非経口という用語は、本明細書で用いる場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、硬膜外、滑液嚢内注射または輸注手法を包含している。
【０１８５】
本発明に従って使用される医薬組成物は、ＰＤＥ７インヒビター、別の治療用薬剤、および薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤、または担体を含むものである。治療的使用のための「薬学的に許容され得る担体」は、製薬技術分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編．１９８５）に記載されている。例えば、滅菌生理食塩水および生理学的ｐＨのリン酸緩衝生理食塩水が使用され得る。保存料、安定剤、染料、さらにはフレーバー剤医薬組成物に入れてもよい。例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐヒドロキシ安息香酸のエステルが保存料として添加され得る。（同上，第１４４９頁）。また、酸化防止剤および懸濁化剤を使用してもよい（同上）。
【０１８６】
本発明の医薬組成物は、一般的に、被験体に該組成物が投与されると、内包された活性成分がバイオアベイラブルになるのが可能となるように製剤化される。被験体に投与される組成物は１つ以上の投薬単位の形態であり得、この場合、例えば、錠剤、カプセル剤またはカシェ剤は単一の投薬単位であり得、エーロゾル形態の本発明による薬剤の組合せを含む容器は、複数の投薬単位を含むものであり得る。
【０１８７】
特定の実施形態では、ＰＤＥ７インヒビターと別の治療用薬剤を含む組成物は、典型的には経口投与のための錠剤製剤を１回以上の用量で投与される。錠剤製剤は、例えば、即放製剤、制御放出製剤、または長期放出製剤であり得る。一実施形態において、錠剤製剤は、ＰＤＥ７インヒビターと別の治療用薬剤を含む有効量の組成物を含むものである。特定の実施形態では、錠剤は、約１、５、１０、２０、３０、５０  １００、１５０、２００、２５０、または３００ｍｇのＰＤＥ７インヒビターと、約１、５、１０、２０、３０、５０  １００、１５０、２００、２５０、または３００ｍｇの別の治療用薬剤を含むものである。
【０１８８】
本発明は、さらに、ＰＤＥ７インヒビターと別の治療用薬剤を含む医薬組成物の単位投薬形態を含む。各単位投薬形態は治療有効量の本発明の医薬組成物を含み、使用時は推奨された量で使用される。例えば、単位投薬形態は、単一の錠剤に治療有効量を含むものであってもよく、単位投薬形態は、処方された量が治療有効量を構成するように２個以上の錠剤に治療有効量を含むものであってもよい。
【０１８９】
特定の実施形態では、ＰＤＥ７インヒビターは被験体に、０．１〜１０００ｍｇ／日、１〜１０００ｍｇ／日、１０〜１００ｍｇ／日、または２５〜５０ｍｇ／日の範囲の量で与えられる。一実施形態において、ピオグリタゾンは患者に約３０ｍｇ／日で与えられる。
【０１９０】
ＰＤＥ７インヒビターと他の治療用薬剤の特定の組合せは共製剤に容易に適合可能でない場合があり得る。例えば、一方の薬剤は静脈内投与により適したものであり得るが、別の薬剤は経口投与により適したものであり得る。あるいは、２つの薬剤の血清半減期が一方を他方よりも高頻度で投与しなければならないようなものである場合があり得る。したがって、本発明では、ＰＤＥ７インヒビターの１つ以上の単位投薬形態と別の治療用薬剤の１つ以上の単位投薬形態を、該２種類の単位投薬形態が被験体に治療上有効な様式で与えられ得るように含むキットが想定される。
【０１９１】
一実施形態において、本発明は、ＰＤＥ７インヒビターの単位投薬形態とニコチンの単位投薬形態を含むキットを含む。一実施形態において、ニコチンの単位投薬形態は、ニコチンの複数の異なる単位投薬形態で構成されており、ニコチンの該異なる投薬形態は漸減量のものであり、嗜癖を克服し、ニコチンからの離脱が達成されるように経時的に順に摂取され得る。ニコチンの単位投薬形態は、例えば、経皮パッチ、ガムまたはロゼンジ剤の形態で存在させてもよい。
【０１９２】
Ｅ．ＰＤＥ７タンパク質およびＰＤＥ７阻害剤
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ７型（ＰＤＥ７）は、その一次アミノ酸配列と相違する酵素活性に基づいて、固有のファミリーと同定されている。ＰＤＥ７（ＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂ）と同定されるＰＤＥ遺伝子は、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥをコードしている。ＰＤＥ７の生化学的および薬理学的特性は、ｃＧＭＰによっても他のＰＤＥの選択的インヒビターによっても影響を受けない高親和性ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（Ｋｍ＝０．２μＭ）を示す。ＰＤＥ７酵素はｃＡＭＰを選択的に分解し、相違するｃＡＭＰ特異的ＰＤＥファミリーであるＰＤＥ４の選択的インヒビターであるロリプラムによって阻害されない酵素として特徴付けられている。ＰＤＥ７ファミリーでは、２つのサブタイプ、ＰＤＥ７Ａ（Ｍｉｃｈａｅｌ，Ｔ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６８（１７）：１２９２５−１２９３２、１９９３年；Ｈａｎ，Ｐ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７２（２６）：１６１５２−１６１５７、１９９７年）と、ＰＤＥ７Ｂ（米国特許第６，１４６，８７６号；Ｇａｒｄｎｅｒ，Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２７２（１）：１８６−１９２、２０００年；およびＳａｓａｋｉ，Ｔ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２７１（３）：５７５−５８３、２０００年）が同定されている。この２つの遺伝子の産物は、それらのＣ末端触媒ドメインにおいて７０％の同一性を示す（Ｈｅｔｍａｎ  Ｊ．Ｍ．ら、ＰＮＡＳ  ９７（１）：４７２−４７６（２０００年）。
【０１９３】
ＰＤＥ７Ａは、３つのスプライスバリアント（ＰＤＥ７Ａ１、ＰＤＥ７Ａ２およびＰＤＥ７Ａ３）を有し、これらのバリアントは、Ｎ末端とＣ末端の両方でのオールタナティブスプライシングによって生成する（Ｂｌｏｏｍ，ＴＪ．、およびＪ．Ａ．Ｂｅａｖｏ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９３：１４１８８−１４１９２、１９９６年）。転写物バリアント１であるＰＤＥ７Ａのヌクレオチド配列は、公のデータベースにおいて受託番号ＮＭ＿００２６０３で利用可能である。ヒトＰＤＥ７Ａ１タンパク質（配列番号：２、配列番号：１にコードされている）は、４５６個のアミノ酸を有し、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で、みかけ分子量５３〜５５ｋＤａの位置に泳動する。
【０１９４】
転写物バリアント２であるＰＤＥ７Ａのヌクレオチド配列は、公のデータベースにおいて受託番号ＮＭ＿００２６０４で利用可能である。ヒトＰＤＥ７Ａ２タンパク質（配列番号：４、配列番号：３にコードされている）は、４２４個のアミノ酸を有する。
【０１９５】
ＰＤＥ７Ａタンパク質は、カルボキシ末端に、他のｃＡＭＰ加水分解性ＰＤＥの相似領域と有意な類似性（約２３％相同性）を示す約２７０個のアミノ酸の領域を有する。この領域は、触媒ドメインとしての機能を果たす。このタンパク質のアミノ末端領域は、他のＰＤＥのものとは異なり、おそらく、この酵素ファミリーに固有の相違する調節特性を媒介する。
【０１９６】
ヒトＰＤＥ７Ｂのタンパク質配列は、公のデータベースにおいて受託番号ＮＭ＿０１８９４５で利用可能であり、配列番号：６（配列番号：５にコードされている）として示す。ＰＤＥ７Ｂには、３つのスプライスバリアントＰＤＥ７Ｂ１、ＰＤＥ７Ｂ２およびＰＤＥ７Ｂ３が報告されている。ＰＤＥ７Ｂは、ＷＯ０１／６２９０４、米国特許第６，１４６，８７６号にて公開されている。
【０１９７】
ＰＤＥ７Ｂ２とＰＤＥ７Ｂ３はともに、固有のＮ末端配列を有する。ヒトＰＤＥ７Ｂ遺伝子産物は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で、みかけ分子量５３〜５５ｋＤａを有する（Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．、Ｋｏｔｅｒａ，Ｊ．、Ｏｍｏｒｉ，Ｋ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊ．  ３６１：２１１−２２０、２００２年）。ＰＤＥ７Ａの場合と同様、ＰＤＥ７Ｂは、すべてのＰＤＥに共有する約２７０個のアミノ酸の有意に保存された領域をカルボキシ末端に有し、該領域は触媒ドメインとしての機能を果たす。ＰＤＥ７Ａタンパク質と同様、ＰＤＥ７Ｂタンパク質のアミノ末端領域は、他と異なるものであり、おそらく、個々のＰＤＥファミリーに固有の相違する調節特性の説明となる。ＰＤＥ７Ｂタンパク質は、触媒ドメインにおいて、他のｃＡＭＰ依存性ＰＤＥと相同性を示す（２３％）。ＰＤＥ７Ｂポリペプチドは、ＷＯ２００４／０４４１９６によると、ＰＤＥ７Ａと６１％相同である。
【０１９８】
また、ＰＤＥ７は、哺乳動物被験体において、他のＰＤＥファミリーと比べて固有に局在する。ＰＤＥ７Ａ発現は、解析されたほとんどの組織、例えば、脳、心臓、腎臓、骨格筋、脾臓および子宮で検出されている（Ｂｌｏｏｍら、ＰＮＡＳ  ９３：１４１８８、１９９６年）。脳内では、ＰＤＥ７Ａは、ニューロン細胞集団と非ニューロン細胞集団の両方に広く分布している（Ｍｉｒｏら、Ｓｙｎａｐｓｅ  ４０：２０１、２００１年）。ＰＤＥ７Ａが脳内（例えば、大脳基底核および黒質）で広く発現されていることは、脳機能におけるＰＤＥ７Ａの役割の理論的根拠を示す。
【０１９９】
本発明の方法の実施において、ＰＤＥ７のホスホジエステラーゼ活性を阻害する代表的なＰＤＥ７阻害剤としては、ＰＤＥ７に結合してＰＤＥ７の酵素活性を阻害する分子（ＰＤＥ７に結合して酵素活性を低下させる小分子インヒビターまたはブロックペプチド）、ならびにＰＤＥ７の発現を転写レベルおよび／または翻訳レベルで減少させる分子（ＰＤＥ７アンチセンス核酸分子、ＰＤＥ７特異的ＲＮＡｉ分子およびＰＤＥ７リボザイムなど）が挙げられ、それにより、ＰＤＥ７がｃＡＭＰを切断するのを妨げる。ＰＤＥ７阻害剤は、主療法剤として単独で、または他の治療剤（ドーパミン受容体アゴニストなど）と併用して、上記のような治療上の有益性を強化するための補助的療法剤として使用され得る。
【０２００】
ＰＤＥ７の阻害は、本発明の方法によるＰＤＥ７阻害剤の投与の結果として生じる以下の変化：ｃＡＭＰ内の３’−ホスホジエステル結合のＰＤＥ７依存性酵素的切断による５’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）の形成の阻害、ＰＤＥ７の遺伝子またはタンパク質の発現レベルの低下（例えば、遺伝子発現解析（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ解析）またはタンパク質解析（例えば、ウエスタンブロット）によって測定される）の少なくとも１つを特徴とする。
【０２０１】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂの両方の発現を阻害する分子または組成物、例えば、標的ＰＤＥ７の遺伝子（１つまたは複数）に対応する細胞内ｍＲＮＡおよび／またはゲノムＤＮＡと、その転写および／または翻訳が阻害されるように特異的にハイブリダイズするアンチセンスまたは低分子の阻害性ヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）、あるいは標的ＰＤＥ７のｍＲＮＡを特異的に切断するリボザイムなどである。
【０２０２】
ＰＤＥ７阻害剤の効力
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７阻害剤は、ＩＣ５０≦１μＭ、好ましくは約０．１μＭ以下のＩＣ５０で、ＰＤＥ７（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂ）の酵素活性を阻害するのに充分効力のある化合物である。一実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、約０．１〜約５００ｎＭのＩＣ５０でＰＤＥ７（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂ）の酵素活性を阻害するのに充分効力のあるものである。一実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、約１〜約１００ｎＭのＩＣ５０でＰＤＥ７（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂ）の酵素活性を阻害するのに効力のあるものである。
【０２０３】
ＰＤＥ７（ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂ）阻害剤に関するＩＣ５０を求めるための代表的な方法は、Ｂａｒｄｅｌｌｅら、Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １５：２７５（２）：１４８−５５（１９９９年）に開示されたＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ）など、当該技術分野で周知である。
【０２０４】
ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂ選択的阻害剤
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターはＰＤＥ７Ａ阻害剤である。一実施形態において、ＰＤＥ７Ａ阻害剤は、約０．１〜約５００ｎＭのＩＣ５０でＰＤＥ７Ａの酵素活性を阻害するのに効力のあるものである。一実施形態において、ＰＤＥ７Ａインヒビターは、約１〜約１００ｎＭのＩＣ５０を有する。ＰＤＥ７ＡインヒビターのＩＣ５０を求めるのに好適なアッセイは、バキュロウイルス系で発現させた組換えヒトＰＤＥ７Ａ２酵素を使用するものである。このアッセイ法は、Ｂａｒｄｅｌｌｅら（前掲）によって報告されたＳＰＡアッセイの変形型である。
【０２０５】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａに対してアイソザイム選択的活性を示す。ＰＤＥ７Ａ選択的阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性をＰＤＥ７Ｂ活性よりも、少なくとも２倍大きく低下させ、より好ましくは少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍大きく低下させる。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７Ａ阻害剤は、任意の他のＰＤＥ（ＰＤＥ１〜６、７Ｂ、および８〜１１）の酵素活性よりもＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関して、少なくとも１０倍（例えば、少なくとも２０倍、または少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍）選択的な阻害剤である。
【０２０６】
一実施形態において、ＰＤＥ７Ｂインヒビターは、約０．１〜約５００ｎＭのＩＣ５０を有する。一実施形態において、ＰＤＥ７Ｂ阻害剤は、約０．１〜約５００ｎＭのＩＣ５０でＰＤＥ７Ｂの酵素活性を阻害するのに充分効力のあるものである。一実施形態において、ＰＤＥ７Ｂインヒビターは、約１〜約１００ｎＭのＩＣ５０を有する。ＰＤＥ７ＢインヒビターのＩＣ５０の測定方法は、Ｂａｒｄｅｌｌｅら（前掲）に開示されたアッセイなど、当該技術分野で周知である。
【０２０７】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７インヒビターは、ＰＤＥ７Ｂに対してアイソザイム選択的活性を示すものである。ＰＤＥ７Ｂ選択的阻害剤は、ＰＤＥ７Ｂ活性をＰＤＥ７Ａ活性よりも、少なくとも２倍大きく低下させ、より好ましくは少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍大きく低下させる。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７Ｂ阻害剤は、任意の他のＰＤＥ（ＰＤＥ１〜６、７Ａ、および８〜１１）の酵素活性よりもＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して、少なくとも１０倍（例えば、少なくとも２０倍、または少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍）選択的な阻害剤である。
【０２０８】
他のＰＤＥと比較したＰＤＥ７選択性
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きい（例えば、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、または少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。別の言い方をすると、ＰＤＥ７インヒビターは、ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂ（ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７ＢのうちＰＤＥ７インヒビターが最も効果を有する方のアイソザイム）の活性の阻害において、ＰＤＥ１Ｂの活性の阻害よりも（５倍、１０倍、２０倍、５０倍または１００倍）大きな効力がある。本明細書の解釈上では、一例として、この性質は、さらにより単純に、ＰＤＥ７インヒビターはＰＤＥ７の活性の阻害においてＰＤＥ１Ｂの活性の阻害よりも（５倍、１０倍、２０倍、５０倍または１００倍）大きな効力のあると表現され得る。
【０２０９】
ＰＤＥ７とＰＤＥ１Ｂの両方の二重阻害によって、運動障害の処置においてさらなる有益性が付与され得る。これは、マウスにおけるＰＤＥ１Ｂ遺伝子の欠失によってドーパミンの代謝が刺激され、動物がドーパミン作動性アゴニストの効果に感作されたという報告に基づく（Ｓｉｕｃｉａｋら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５３（１）：１１３−２３（２００７年））。
【０２１０】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きい（例えば、少なくとも１０倍、または少なくとも２０倍、または少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ１０活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。ＰＤＥ７とＰＤＥ１０の二重阻害によって、運動障害の処置においてさらなる有益性が付与され得る。これは、ＰＤＥ１０の選択的インヒビターによって、線条においてｃＡＭＰレベルの増大が引き起こされるという報告に基づく（Ｓｉｕｃｉａｋ  Ｊ．Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５１（２）：３８６−９６（２００６年））。
【０２１１】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ３活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。これは、心不全患者への選択的ＰＤＥ３インヒビターの投与によって死亡率の増加が示されたたためである（Ｐａｃｋｅｒ  Ｍ．ら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ３２５（２１）：１４６８−７５（１９９１年））。
【０２１２】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。これは、マウスにおけるＰＤＥ４遺伝子の１つの欠失によって心筋症がもたらされることが示されたためである（Ｌｅｈｎａｒｔ  Ｓ．Ｅ．ら、Ｃｅｌｌ  １２３（１）：２５−３５（２００５年））。
【０２１３】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ４阻害のインビボアッセイ（例えば、エンドトキシン処置後のＴＮＦαレベルの鎮静または阻害）において、ＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂ阻害のインビボアッセイ（例えば、コカイン嗜癖または他の精神刺激薬嗜癖の再発の予防）におけるＥＤ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）半最大有効量（「ＥＤ５０」）を有する。このような実施形態によれば、二重ＰＤＥ４／ＰＤＥ７阻害活性を有するいくつかの化合物は、インビトロアッセイにおいて測定された該化合物のＰＤＥ４／ＰＤＥ７選択性と比べて、インビボにおいてＰＤＥ４に対してよりも大きいＰＤＥ７に対する選択性を有することが測定される。
【０２１４】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ３活性とＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。
【０２１５】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。
【０２１６】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ４活性とＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。この実施形態によれば、ｃＡＭＰを特異的／優先的に加水分解するＰＤＥファミリーがＰＤＥ４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８を含むことがわかる。
【０２１７】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ８、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１の活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。この実施形態によれば、ｃＡＭＰを特異的／優先的に加水分解するＰＤＥファミリーがＰＤＥ４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８を含むこと、ならびにＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１ファミリーがｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方に対して相当な活性を示すことがわかる。
【０２１８】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の１０分の１より小さい（例えば、２０分の１、５０分の１、または１００分の１である）選択的ＰＤＥ７インヒビターである。
【０２１９】
選択的ＰＤＥ７インヒビターは、例えば、薬剤がＰＤＥ７（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７ＢまたはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂ）酵素活性を阻害する能力を、該薬剤がその他のＰＤＥファミリーのＰＤＥ酵素を阻害する能力と比較することにより同定され得る。例えば、薬剤は、ＰＤＥ７活性を阻害する能力と、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１を阻害する能力についてアッセイされ得る。ＰＤＥ７のＩＣ５０阻害（すなわち、ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂの感度の高い方）に対する各ＰＤＥ（１〜６および８〜１１）アイソザイムのＩＣ５０阻害の比は、標準的なインビトロ、インビボまたはエキソビボアッセイ（本明細書に記載のものなど）によって測定され得る。
【０２２０】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７インヒビターは、ＰＤＥ７に対して選択的であり、１つ以上の標的組織（脳および／または骨格筋など）へのＰＤＥ７インヒビターの標的化に起因して、他のＰＤＥ（例えば、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ８、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１）に対して実質的に不活性である。本明細書に記載されているように、ＰＤＥ７は、哺乳動物被験体において、他のＰＤＥファミリーと比べて固有に局在する。脳内では、ＰＤＥ７Ａは、ニューロン細胞集団と非ニューロン細胞集団の両方（例えば、大脳基底核および黒質）に広く分布している（Ｍｉｒｏら、Ｓｙｎａｐｓｅ  ４０：２０１、２００１年）。ＰＤＥ７Ｂは、脳において線条で発現している（Ｒｅｙｅｓ−Ｉｒｉｓａｒｒｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １３２：１１７３、２００５年）。
【０２２１】
ＰＤＥ７阻害剤の型
ＰＤＥ７阻害剤は、任意の型の薬剤、例えば、限定されないが、化学物質化合物、タンパク質もしくはポリペプチド、ペプチド模倣物、核酸分子、またはリボザイムであり得る。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、小さい分子量（すなわち、約４５０ｇ／モル未満）を有する小分子インヒビター（天然物質と合成物質を包含する）、例えば、ペプチド、ペプチド模倣物および非ペプチドインヒビター（化学物質化合物など）などである。
【０２２２】
化学物質化合物：
本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターには、慣用的な経路（例えば、経口、筋肉内、皮下、経皮、口腔経由、静脈内など）によって血流中に投与され、最終的に、血管系を経由して血液脳関門を通過して脳内に輸送されてＰＤＥ７を阻害する薬剤が包含される。したがって、このような投与方法のためには、ＰＤＥ７インヒビターは、血液脳関門を通過できる。血液脳関門を通過できる以下に記載のＰＤＥインヒビター（例えば、約４５０ｇ／モル未満の分子量を有し、充分に親油性であるもの）は、血流中で最終的に該インヒビターが脳に輸送される経路によって投与すると、本発明の方法に有用である。
【０２２３】
以下は、本発明の方法に有用な例示的なＰＤＥ７インヒビターの説明である。
【０２２４】
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＥＰ１４５４８９７、ＷＯ２００３／０５３９７５、およびＵＳ２００５０１４８６０４（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２２５】
【化１】
2019142980.tif 000003
【０２２６】
を有する。
【０２２７】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２２８】
Ａは、ＮまたはＣＲ４を表す、
Ｂは、水素原子またはハロゲン原子を表す、
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す、
Ｒ２は、水素、メチル、またはエチルを表す、
Ｒ３は、水素、ニトロ、シアノまたはハロゲン原子、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｘ）Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ヘテロアリール基、任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキル、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルケニル、または任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキルを表す、
Ｒ４は、水素、または所望により１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキシを表す、
Ｒ５およびＲ６は同じか、または異なっており、水素原子、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、または任意選択的に置換されたアシルを表すか、あるいは、これらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、またはホモピペラジニル（これらの基は各々、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ５Ｒ６、オキソ基、ＮＲ９ＣＯＲ７、もしくはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意選択的に置換されたものである）を形成しており、
Ｒ７は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＯＲ８、またはＮＲ５Ｒ６を表す、
Ｒ８は、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル基、または任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルを表す、
Ｒ９は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル基を表す、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表す。
【０２２９】
上記の化合物に関して、「任意選択的に置換された」は、任意選択的に置換された直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基（メチル、エチル、プロピルまたはシクロヘキシルなど）；ヒドロキシル基；シアノ基；アルコキシ基（メトキシまたはエトキシなど）；任意選択的に置換されたアミノ基（アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノなど）；任意選択的に置換されたアシル基（アセチルまたはプロピオニルなど）；カルボキシル基；任意選択的に置換されたアリール基（フェニルまたはナフチルなど）；任意選択的に置換されたヘテロアリール基（ピリジニル、チアゾリル、イミダゾリル、またはピラジルなど）；任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基（ピペラジニルまたはモルホニルなど）；任意選択的に置換されたカルバモイル基；任意選択的に置換されたアミド基；ハロゲン原子（塩素、フッ素または臭素など）；ニトロ基；任意選択的に置換されたスルホン基；任意選択的に置換されたスルホニルアミド基；オキソ基；ウレア基；および任意選択的に置換された直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルケニル基（エテニル、プロペニルまたはシクロヘキセニルなど）をいう。
【０２３０】
Ｒ３としてのヘテロアリール基の例としては、２〜８個の炭素原子を有し、酸素原子、窒素原子またはイオウ原子からなる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式ヘテロアリール基、および互いに縮合された同一または異なる２つ以上のかかる単環式化合物を含む多環式ヘテロアリール基が挙げられ、該単環式および多環式のヘテロアリール基の例は、ピロール、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジル、インドリル、キノリル、イソキノリル、およびテトラゾリルである。
【０２３１】
一実施形態において、本発明に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２３２】
【化２−１】
2019142980.tif 000004
【０２３３】
を有する。
【０２３４】
他の一部のある実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２３５】
【化２−２】
2019142980.tif 000005
【０２３６】
【化２−３】
2019142980.tif 000006
【０２３７】
を有する。
【０２３８】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２３９】
【化３】
2019142980.tif 000007
【０２４０】
を有する。
【０２４１】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２４２】
【化４】
2019142980.tif 000008
【０２４３】
【化５】
2019142980.tif 000009
【０２４４】
を有する。
【０２４５】
上記の化合物の調製は、ＥＰ１４５４８９７、ＷＯ２００３／０５３９７５、およびＵＳ２００５０１４８６０４に記載されている。
【０２４６】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００２／０１９８１９８、ＷＯ２００２／０７６９５３、ＷＯ２００２／０７４７５４、ＷＯ２００６／０９２６９１、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６２３−４６２６、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６２７−４６３１（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２４７】
【化６】
2019142980.tif 000010
【０２４８】
【化７】
2019142980.tif 000011
【０２４９】
を有する。
【０２５０】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２５１】
（ａ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は同じか、または異なっており、
Ｎ（ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４基のうち同時に窒素原子を表すのは２つ以下であるものとする）または
Ｃ−Ｒ１
から選択され、式中、Ｒ１は、
Ｑ１、または
低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニル（これらの基は、非置換であるか、または１個もしくは数個のＱ２基で置換されたものである）；
Ｘ５−Ｒ５基
から選択され、式中、Ｘ５は、以下のものから選択される：
単結合、
低級アルキレン、低級アルケニレン、または低級アルキニレン（Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの、これらの基の炭素原子は、非置換であるか、またはＳＲ６、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲ６から選択される１個または同一もしくは異なる数個の基で置換されたものであり、式中、Ｒ６およびＲ７は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル（Ｃ（＝Ｏ）あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの）、シクロアルケニル（Ｃ（＝Ｏ）あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの）、または二環式基から選択され、これらの基は、非置換であるか、またはＱ３、ヘテロアリール、もしくはＱ３で任意選択的に置換された低級アルキルから選択される１個もしくは数個の基で置換されたものであり、
ここで、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は同じか、または異なっており、
水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＲ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、ＳＲ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、Ｑ−Ｒ２、Ｑ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ２−Ｑ−ＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３−Ｑ−Ｒ２から選択され、式中、Ｑは、Ｃ（＝ＮＲ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、またはＳＯ２から選択され、Ｒは、水素または低級アルキルから選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じか、または異なっており、
水素、Ｃ（＝Ｏ）で任意選択的に分断された低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル（Ｃ（＝Ｏ）で、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたものであり、式中、ｎは、０、１、２、３もしくは４から選択される整数である）から選択され、
これらの基は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１個もしくは数個の基で置換されたものであり、式中、Ｒ６およびＲ７は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、ＯＲ、ＣＯＯＲもしくはＮＲＲ８から選択される１個もしくは２個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ＲおよびＲ８は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７および／またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであってもよく、以下のもので置換されてもよい：
４〜８員の複素環、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであってもよく、低級アルキルで置換されてもよい、または、
低級アルキル、該低級アルキルは、ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”もしくはＣＯＯＲ’で任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｒ’およびＲ”は同じか、または異なっており、Ｈ、低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、ＯＲもしくはＣＯＯＲで任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｒは、水素または低級アルキルであり、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであってもよい；あるいは、
（ｂ）Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ９であり、式中、Ｒ９は、水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され、これらの基は、非置換であるか、あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、またはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたものであり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される；
（ｃ）Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１２から選択され、式中、Ｒ１２は、水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され、これらの基は、非置換であるか、あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、またはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたものであり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される；
（ｄ）Ｚは、ＣＨ−ＮＯ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ１３から選択され、式中、Ｒ１３は、水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１４、または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、またはＯＲ１４もしくはＮＲ１４Ｒ１５から選択される同じか、もしくは異なる１個もしくは数個の基で置換されたものであり、  Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素もしくは低級アルキルから選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであり得、低級アルキルで置換されてもよい；
（ｅ）Ｚ１は、Ｈ、ＣＨ３、またはＮＲ１６Ｒ１７から選択され、式中、Ｒ１６およびＲ１７は同じか、または異なっており、水素、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１４、または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、またはＯＲ１４もしくはＮＲ１４Ｒ１５から選択される１個もしくは数個の基で置換されたものであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、水素または低級アルキルから選択され、Ｒ１４およびＲ１５および／またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであり得、低級アルキルで置換されてもよい；
（ｆ）Ａは、
【０２５２】
【化８】
2019142980.tif 000012
【０２５３】
から選択される環であり、
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６は同じか、または異なっており、Ｏ、Ｓ、Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１８から選択され、式中、Ｒ１８は、水素、アリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、あるいはアリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、ＣＮ、ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ１９で置換されたものであり、式中、Ｒ１９およびＲ２０は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される；
＊は、環ＡとＸおよび／またはＹを含む主骨格環に共有される炭素原子を表す；
環Ａの各炭素原子は、非置換であるか、または低級アルキル（ＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＯＯＲ２１、もしくはＣＯＮＲ２１Ｒ２２で任意選択的に置換されたもの）、低級ハロアルキル、ＣＮ、Ｆ、＝Ｏ、ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＲ１９、ＳＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、またはＮＲ１９Ｒ２０から選択される同一もしくは異なる１個もしくは２個の基で置換されたものであり、式中、Ｒ１９およびＲ２０は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、ＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＯＯＲ２１またはＣＯＮＲ２１Ｒ２２で任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｒ２１およびＲ２２は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、Ｒ１９およびＲ２０および／またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよい；
隣接していない環Ａの２つの原子は、２、３または４個の炭素原子の鎖で連結されたものであり得、該鎖は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個のヘテロ原子で分断されてもよい；ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６基のうち同時にヘテロ原子を表すのは２つ以下であるものとする；ならびに
その互変異性体形態、そのラセミ形態、その異性体、およびその薬学的に許容され得る誘導体である。
【０２５４】
上記の化合物に関して、ハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。好ましいハロゲンはＦおよびＣｌである。低級アルキルとしては、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の炭素鎖が挙げられる。かかるアルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。低級アルケニルとしては、２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基が挙げられる。かかるアルケニル基の例は、エチニル、３−ブチン−１−イル、２−エテニルブチル、および３−ヘキセン−１−イルである。低級アルキニルとしては、２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基が挙げられる。かかるアルキニル基の例は、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、および３−ペンチン−１−イルである。低級ハロアルキルとしては、１個または数個のハロゲンで置換された上記規定の低級アルキルが挙げられる。ハロアルキルの一例はトリフルオロメチルである。アリールは、６〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭素環というと理解されたい。アリール基の一例はフェニルである。ヘテロアリールとしては、５〜１０個の環内原子を有し、そのうち１〜４個が独立してＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される芳香族環が挙げられる。代表的なヘテロアリール基は、５または６員の芳香族環内に１、２、３または４個のヘテロ原子を有するものである。かかる基の例は、テトラゾール、ピリジル、およびチエニルである。代表的なシクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含むものである。かかる基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。用語「分断された」は、主鎖において、炭素原子がヘテロ原子または本明細書において規定した基で置き換えられていることを意味する。例えば、「Ｃ（＝Ｏ）またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮ”から選択される１個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル」において、用語「分断された」は、Ｃ（＝Ｏ）またはヘテロ原子が環の炭素原子の代わりに存在するものであり得ることを意味する。かかる基の例は、モルホリンまたはピペラジンである。シクロアルケニルとしては、少なくとも１つの二重結合を含む３〜１０員のシクロアルキルが挙げられる。複素環としては、上記規定のヘテロアリール、およびＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子で分断された上記規定のシクロアルキルまたはシクロアルケニルが挙げられる。二環式置換基は、アリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される同じまたは異なる２つの環が、互いに縮合されて前記二環式置換基を形成したものをいう。二環式置換基の一例はインドリルである。
【０２５５】
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２５６】
【化９】
2019142980.tif 000013
【０２５７】
を有する。
【０２５８】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２５９】
【化１０】
2019142980.tif 000014
【０２６０】
を有する。
【０２６１】
上記の化合物の調製は、ＵＳ２００２／０１９８１９８、ＷＯ２００２／０７６９５３、ＷＯ２００２／０７４７５４、ＷＯ２００６／０９２６９１、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６２３−４６２６、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６２７−４６３１に記載されている。
【０２６２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＥＰ１１９３２６１、ＷＯ２００２／２８８４７、ＵＳ２００３００４５５５７、米国特許第７，１２２，５６５号、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６０７−４６１３、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６１５−４６２１（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２６３】
【化１１】
2019142980.tif 000015
【０２６４】
を有する。
【０２６５】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２６６】
ＹはＳまたはＯである；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、または多環式基である；各々は、１個または同一もしくは異なる数個のＸ１−Ｒ４基で任意選択的に置換されており、式中、Ｘ１は、単結合、低級アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、シクロアルキレン、アリーレン、または二価の複素環であり、Ｒ４は、以下の（１）〜（３）である：
（１）Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級アルキル、カルボン酸バイオイソスター；
（２）ＣＯＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＲ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＲ５、ＯＲ５；
（３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＨＲ８、Ｃ（＝ＮＲ７）Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ８、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、またはＮＲ７Ｒ８、式中、Ｒ７およびＲ８は同じか、または異なっており、ＯＨ、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、もしくはＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される；
Ｒ２は、低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールである；各々は、以下の（１）〜（３）から選択される１個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものである：
（１）Ｈ、カルボン酸バイオイソスター、低級ハロアルキル、ハロゲン、
（２）ＣＯＯＲ５、ＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、
（３）ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、式中、Ｒ１１およびＲ１２は同じか、または異なっており、ＯＨ、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０、もしくはＣ（＝ＮＲ９）Ｒ１０から選択される；
Ｒ３は、Ｘ２−Ｒ’３であり、式中、Ｘ２は、単結合であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンから選択される基であり、各々の基は、以下の（１）〜（３）から選択される１個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものである：
（１）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、アリール、複素環、＝Ｏ、ＣＮ、
（２）ＯＲ５、＝ＮＲ５；もしくは
（３）ＮＲ１３Ｒ１４、式中、Ｒ１３およびＲ１４は同じか、または異なっており、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０、もしくはＣ（＝ＮＲ９）Ｒ１０から選択される；
Ｒ’３は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環、または多環式基である；各々は、１個もしくは数個のＸ３−Ｒ１７基で任意選択的に置換されており、式中、Ｘ３は、単結合、低級アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、二価の複素環または二価の多環式基であり、Ｒ１７は、以下の（１）〜（４）である：
（１）Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ＣＮ、低級ハロアルキル、ハロゲン、カルボン酸バイオイソスター、シクロアルキル、
（２）ＣＯＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＲ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＲ５、ＯＲ５；
（３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＨＲ１６、Ｃ（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１６、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１６、もしくはＮＲ１５Ｒ１６、式中、Ｒ１５およびＲ１６は同じか、もしくは異なっており、ＯＨ、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０またはＣ（＝ＮＲ９）Ｒ１０から選択される、
（４）１個もしくは数個のＲ５基で任意選択的に置換された複素環；
式中、Ｒ５およびＲ６は同じか、または異なっており、Ｈ、低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｘ４−シクロアルキル、Ｘ４−シクロアルケニル、Ｘ４−アリール、Ｘ４−複素環またはＸ４−多環式基から選択され、式中、Ｘ４は、単結合、低級アルキレン、またはＣ２〜Ｃ６アルケニレンである；各々は、ハロゲン、＝Ｏ、ＣＯＯＲ２０、ＣＮ、ＯＲ２０、ＯＲ２０で任意選択的に置換されたＯ−低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、低級ハロアルキル、
【０２６７】
【化１２】
2019142980.tif 000016
【０２６８】
（式中、Ｘ５は、単結合または低級アルキレンであり、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同じか、または異なっており、Ｈまたは低級アルキルから選択される）；
Ｘ６−複素環、Ｘ６−アリール、Ｘ６−シクロアルキル、Ｘ６−シクロアルケニル、またはＸ６−多環式基から選択される１個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｘ６は、単結合または低級アルキレンであり、これらの基は、ハロゲン、ＣＯＯＲ２１、ＯＲ２１、または（ＣＨ２）ｎＮＲ２１Ｒ２２から選択される１個または同一もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ｎは、０、１、または２であり、Ｒ２１およびＲ２２は同じか、または異なっており、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、Ｏ−低級アルキル、アリール、複素環、ＳＯ２ＮＨ２、または
【０２６９】
【化１３】
2019142980.tif 000017
【０２７０】
（式中、Ｘ５は、単結合または低級アルキレンであり、Ｒ１８およびＲ１９は同じか、または異なっており、Ｈまたは低級アルキルから選択される）
から選択される；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、シクロプロピル、または複素環から選択される；
またはその薬学的に許容され得る誘導体である。
【０２７１】
上記の化合物に関して、アリールは、環状構造内には炭素原子のみが含まれ、その数は５〜１０個である不飽和炭素環をいい、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチルが挙げられる。複素環は、環状構造内に１〜７個の炭素原子を含有し、また、環状構造内に窒素、酸素またはイオウなどの少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、窒素、イオウおよび酸素原子から選択される同一または異なる１〜４個のヘテロ原子を含む不飽和または飽和の単環をいう。好適な複素環としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、２−および３−フラニル、２−および３−チエニル、２−ピリジル、２−および３−ピラニル、ヒドロキシピリジル、ピラゾリル、イソキサゾリル、テトラゾール、イミダゾール、トリアゾールなどが挙げられる。多環式基は、アリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル基から選択される同一または異なる少なくとも２つの環を含み、互いに縮合されて、前記多環式基（２−および３−ベンゾチエニル、２−および３−ベンゾフラニル、２−インドリル、２−および３−キノリニル、アクリジニル、キナゾリニル、インドリルベンゾ［１，３］ジオキソリル、および９−チオキサンタニルなど）を形成したものである。二環式基は、アリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される同じまたは異なる２つの環が、互いに縮合されて前記二環式基を形成したものをいう。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。低級アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキルをいう。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。アルケニルは、１個または数個の二重結合、好ましくは１個または２個の二重結合を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭素原子鎖をいう。アルキニルは、１個または数個の三重結合、好ましくは１個または２個の三重結合を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭素原子鎖をいう。低級ハロアルキルは、１個または数個のハロゲンで置換された低級アルキルをいう。好ましい低級アルキニルハロアルキル基としては、ペルハロアルキル基（ＣＦ３など）が挙げられる。シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む飽和単環式炭素環をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルケニルは、３〜１０個の炭素原子を含む不飽和単環式炭素環をいう。好適なシクロアルケニルの例は、３−シクロヘキセン、および３−シクロヘプテンである。カルボン酸バイオイソスターは、古典的な意味を有するものである、一般的なカルボン酸バイオイソスターは、テトラゾール−５−イル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、イソキサゾル−３−イル、ヒドロキシチアジアゾリル、スルホンアミド、スルホニルカルボキサミド、ホスホン酸、ホスホンアミド、ホスフィン酸、スルホン酸、アシルスルホンアミド、メルカプトアゾール、アシルシアナミドである。
【０２７２】
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２７３】
【化１４】
2019142980.tif 000018
【０２７４】
を有する。
【０２７５】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２７６】
【化１５】
2019142980.tif 000019
【０２７７】
を有する。
【０２７８】
上記の化合物の調製は、ＥＰ１１９３２６１、ＷＯ０２／２８８４７、ＵＳ２００３００４５５５７、米国特許第７，１２２，５６５号、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６０７−４６１３、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６１５−４６２１に記載されている。
【０２７９】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００４／１１１０５４、ＵＳ２００６０１２８７２８、およびＵＳ２００７０２７０４１９（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２８０】
【化１６】
2019142980.tif 000020
【０２８１】
を有する。
【０２８２】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２８３】
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ３〜８シクロアルキル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である；
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜３アルキル基である；
Ｒ３は、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）０〜２Ｒ８基である；
Ｒ４は、水素原子であるか、または非置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキシル基である；
Ｒ５およびＲ６は同じか、または互いに異なっており、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換のアシル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、および置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル環（Ｒ５およびＲ６に結合している窒素原子とともに形成）；
Ｒ７は、ＯＲ９またはＮＲ５Ｒ６基である；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、ＮＲ５Ｒ６基、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である；
Ｒ９は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基である；
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０２８４】
上記の化合物に関して、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」には、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基が含まれる。用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」には、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルなどが含まれる。用語「ヘテロシクロアルキル基」は、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素またはイオウ原子）を含む３〜７員の複素環式基であり、例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびアゼチジニルが挙げられ得る。用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基」は、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。用語「アシル基」は、１〜８個の炭素原子を有するアシル基を意味する。用語「アリール基」は、６〜１２個の炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ビフェニル基であり、用語「ヘテロアリール基」は、２〜８個の炭素原子と、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素、イオウ原子）とを含む５〜７員の単環式またはその多環式基である。例としては、ピロール、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラゾリルピリダジニルおよびピリミジニルが挙げられる。「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基」の好適な置換基の例としては、ヒドロキシル基およびハロゲン原子が挙げられ、「置換または非置換のアシル基」の好適な置換基の例としては、ハロゲン原子およびニトロ基が挙げられる。さらに、「置換または非置換のアリール基」の好適な置換基の例としては、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン原子、アミノ基、アシル基、アミド基、ヒドロキシル基、アシルアミノ基、カルボキシル基およびスルホニル基が挙げられる。「置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基」の好適な置換基の例は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル基およびオキソ基であり、「置換または非置換のヘテロシクロアルキル基」の好適な置換基の例としては、カルボキシ基、アシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ヒドロキシル基、オキソ基、エチレンジオキシ基、メチル基、エチル基およびヒドロキシエチル基が挙げられ得る。
【０２８５】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２８６】
【化１７】
2019142980.tif 000021
【０２８７】
【化１８】
2019142980.tif 000022
【０２８８】
を有する。
【０２８９】
上記の化合物の調製は、ＷＯ２００４／１１１０５４、ＵＳ２００６０１２８７２８、およびＵＳ２００７０２７０４１９に記載されている。
【０２９０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，９０３，１０９号、ＵＳ２００４００８２５７８、ＷＯ２００３／０８８９６３、およびＵＳ２００６０１５４９４９（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２９１】
【化１９】
2019142980.tif 000023
【０２９２】
を有する。
【０２９３】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２９４】
（ａ）Ｒ１は、以下の（ｉ）〜（ｖｉ）からなる群より選択される：
（ｉ）ＣＯＲ５、式中、Ｒ５は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアリールアルキルから選択され；該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基は、Ｃ１〜８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはＮＲ２０Ｒ２１から選択され、式中、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ベンジル、またはアリールからなる群より選択される；
（ｉｉ）ＣＯＯＲ６、式中、Ｒ６は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアリールアルキルから選択され；該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基は、Ｃ１〜８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはＮＲ２０Ｒ２１から選択され、式中、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ベンジル、またはアリールからなる群より選択される；
（ｉｉｉ）シアノ；
（ｉｖ）Ｒ４とともに形成されたラクトンまたはラクタム；
（ｖ）ＣＯＮＲ７Ｒ８、式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、もしくはアリールアルキルで置換されてもよい；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成している；
（ｖｉ）任意選択的に置換されたヘテロアリール基を含むカルボン酸エステルまたはカルボン酸バイオイソスター；
（ｂ）Ｒ２は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルからなる群より選択され、該ヘテロシクリルは、１，３−ジオキソランもしくはフランであるか、またはＲ２は
【０２９５】
【化２０】
2019142980.tif 000024
【０２９６】
である；
（ｃ）Ｒ３は、独立して、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群より選択される１〜４個の基である：
（ｉ）水素、ハロ、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜８カルボン酸塩、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；
（ｉｉ）ＮＲ１０Ｒ１１、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成している；
（ｉｉｉ）ＮＲ１２ＣＯＲ１３、式中、Ｒ１２は、水素またはアルキルから選択され、Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ１〜３アルコキシル、カルボキシアルキル、Ｒ３０Ｒ３１Ｎ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ３０Ｒ３１ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３はカルボニル基と一緒になって、カルボニル含有ヘテロシクリル基を形成しており、式中、Ｒ３０およびＲ３１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキルおよびアルコキシから選択され、ｐは１〜６の整数であり、該アルキル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、またはアリールアルキルで置換されてもよい；
（ｄ）Ｒ４は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜３直鎖または分枝鎖アルキル、（ｉｉｉ）ベンジル、および（ｉｖ）ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される）からなる群より選択され；該Ｃ１〜３アルキルおよびベンジル基は、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜８カルボン酸塩、アミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されている；ならびに
（ｅ）Ｘは、ＳおよびＯから選択される；
ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ形態である。
【０２９７】
択一的な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記のとおりであり、Ｒ２は、ＮＲ１５Ｒ１６であり、式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成している。
【０２９８】
上記の化合物に関して、「アルキル」は、直鎖、環状および分枝鎖のアルキルをいう。アルキル基は、１つ以上の基で任意選択的に置換されてもよく、該１つ以上の基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−、およびペル−）ハロアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、チオール、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールなどである。用語「バイオイソスター」は、「広く類似した生物学的性質をもたらす化学的および物理的性質を有する基または分子」と定義されている（Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｍ．Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、第５版、第１巻、１９９５年、第７８５頁）。用語「アシル」は、本明細書で用いる場合、単独使用または置換基群の一部としての使用いずれの場合も、有機酸からヒドロキシル基を除去することによって誘導される２〜６個の炭素原子を有する有機基（分枝鎖または直鎖）を意味する。「アリール」または「Ａｒ」は、単独使用または置換基群の一部としての使用いずれの場合も、炭素環式芳香族基であり、限定されないが、フェニル、１−または２−ナフチルなどが挙げられる。該炭素環式芳香族基は、該基上の水素原子の１〜５個の独立した置換によって、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−、およびペル−）ハロアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキサミドで置換されてもよい。アリール基の実例としては、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環内原子を有する環状の完全不飽和基であって、その環内原子の１つがＳ、ＯおよびＮから選択され；０〜２個の環内原子が独立してＳ、ＯおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子であり；残りの環内原子が炭素であるものをいう。該基は分子の残部に、いずれの環内原子を介して連接されていてもよい。用語「複素環」、「複素環式」および「複素環」は、任意選択的に置換された完全または部分飽和の環式基、例えば、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式の環系であって、少なくとも１つの炭素原子を含む環内に少なくとも１個��ヘテロ原子を有するものをいう。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子およびイオウ原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するものであり得、また、該窒素およびイオウヘテロ原子は、任意選択的に酸化されてもよい。該窒素原子は、任意選択的に第４級化されてもよい。該複素環式基は、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合されていてもよい。
【０２９９】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３００】
【化２１】
2019142980.tif 000025
【０３０１】
を有する。
【０３０２】
上記の化合物の調製は、米国特許第６，９０３，１０９号、ＵＳ２００４００８２５７８、ＷＯ２００３／０８８９６３、およびＵＳ２００６０１５４９４９に記載されている。
【０３０３】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，９５８，３２８号、ＷＯ２００２／０８５８９４、およびＵＳ２００３０２１２０８９（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。これらのＰＤＥ７インヒビターは、Ｒ１がカルボン酸エステルまたはカルボン酸バイオイソスターでないこと以外は、上記のもの（例えば、米国特許第６，９０３，１０９号）と同じ式を有する。このような化合物の調製は、米国特許第６，９５８，３２８号、ＵＳ２００３０２１２０８９、およびＷＯ２００２／０８５８９４に記載されている。
【０３０４】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００６／００４０４０およびＥＰ１７７５２９８（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３０５】
【化２２】
2019142980.tif 000026
【０３０６】
を有する。
【０３０７】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３０８】
Ｒ１は、置換または非置換のＣ３〜８アルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、または置換または非置換のヘテロシクロアルキル基（例えば、シクロヘキシル、シクロヘプチル、もしくはテトラヒドロピラニル）である；
Ｒ２は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基（例えば、メチル）である；
Ｒ３は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基、またはハロゲン原子である；ならびに
Ｒ４は、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、またはＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＣＯ２Ｒ７基であり、
式中、Ｒ５およびＲ６は同じか、または互いに異なっており、水素原子；ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０基；置換もしくは非置換のシクロアルキル基；置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基；置換もしくは非置換のアリール基；置換もしくは非置換のヘテロアリール基；または環が、Ｒ５とＲ６を結合している窒素原子と一緒に形成されたものである置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である；
式中、Ｒ７は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基である；
式中、Ｒ８は、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、またはＯＨ基、ＯＲ７、またはＮＲ９Ｒ１０である；
式中、Ｒ９およびＲ１０は同じか、または互いに異なっており、水素原子；置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基；置換もしくは非置換のアシル；ＳＯ２Ｒ７基、または環が、Ｒ５とＲ６を結合している窒素原子と一緒に形成されたものである置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である；
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０３０９】
上記の化合物に関して、用語「シクロアルキル基」は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。用語「ヘテロシクロアルキル基」は、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素またはイオウ原子）を含む３〜７員の単環式または多環式の複素環式基であり得る。例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ヘキサヒドロピロリジニル、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロインドリルおよびそれらのオキソ誘導体が挙げられ得る。用語「アリール基」は、１つのベンゼン環、または結合性もしくは縮合したベンゼン環からなる芳香族炭化水素基（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルなど）；およびシクロアルキルまたは複素環と縮合したベンゼン環からなる二環式または三環式の基（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロインデン、インドリン、クマロンなど）であり得る。用語「ヘテロアリール基」は、５〜７員の単環式ヘテロアリール基または多環式ヘテロアリール基であって、２〜８個の炭素原子とともに１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素、イオウ原子）を有するものであり得、該多環式ヘテロアリール基は、同じまたは互いに異なる単環式ヘテロアリールもしくはベンゼン環による縮合環系を有するか、または該多環式基は、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環と縮合したヘテロアリール基からなるものである。本発明の好適な置換基の例としては、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１〜Ｃ８アルキル基（これは、１つ以上のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、ハロゲン原子、およびヒドロキシル基で置換されてもよい）；ヒドロキシル基；シアノ基；置換もしくは非置換のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ基など）；アミノ基（これは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはアシル基（アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノなど）で置換されてもよい）；カルボン酸基；置換もしくは非置換のエステル基；リン酸基；スルホン酸基；置換もしくは非置換のアリール基；置換もしくは非置換のヘテロアリール基；飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基（置換されてもよい）；置換もしくは非置換のカルバモイル基；置換もしくは非置換のアミド基；置換もしくは非置換のチオアミド基；ハロゲン原子；ニトロ基；置換もしくは非置換のスルホン基；置換もしくは非置換のスルホニルアミド基；オキソ基；置換もしくは非置換のウレア基；直鎖、分枝鎖または環状のアルケニル基（エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなど）などが挙げられ得る。
【０３１０】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３１１】
【化２３】
2019142980.tif 000027
【０３１２】
【化２４】
2019142980.tif 000028
【０３１３】
を有する。
【０３１４】
上記の化合物の調製は、ＥＰ１７７５２９８およびＷＯ２００６／００４０４０に記載されている。
【０３１５】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００４／１１１０５３およびＵＳ２００６０１２８７０７（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３１６】
【化２５】
2019142980.tif 000029
【０３１７】
を有する。
【０３１８】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３１９】
Ａは、ＮまたはＣＲ４である；
Ｂは、ＮまたはＣＨである；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ３〜８シクロアルキル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である；
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基である；
Ｒ３は、水素原子；ニトロ基；シアノ基；ハロゲン原子；ヘテロアリール基；置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基；置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル基；置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基；ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＲ７、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７基である；
Ｒ４は、水素原子であるか、または非置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキシ基である；
Ｒ５およびＲ６は同じか、または互いに異なっており、水素原子；置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基；置換もしくは非置換のアシル基；または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である；
Ｒ７は、水素原子；置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基；置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基；ＯＨ；ＯＲ８またはＮＲ５Ｒ６である；
Ｒ８は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基；または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である；
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０３２０】
上記の化合物に関して、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基をいい、用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基をいう。用語「シクロアルキル基」は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなどである。用語「ヘテロシクロアルキル基」は、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素またはイオウ原子）を含む３〜７員の複素環式基であり、例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、およびホモピペラジニルが挙げられ得る。用語「ヘテロアリール基」は、２〜８個の炭素原子と、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素またはイオウ原子）とを含む５〜７員の単環式またはその多環式の基である。例としては、ピロール、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、およびピリミジニルが挙げられる。「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基」、「置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基」、「置換または非置換のアルケニル基」、「置換または非置換のヘテロシクロアルキル基」および「置換または非置換のアシル基」の好適な置換基の例としては、直鎖もしくは分枝鎖の、または置換もしくは非置換のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、置換または非置換のシクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなど）；ヒドロキシル基；シアノ基；アルコキシ基（メトキシおよびエトキシなど）；置換または非置換のアミノ基（アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、およびジメチルアミノなど）；置換または非置換のアシル基（アセチル、およびプロピオニルなど）；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の飽和または不飽和のヘテロシクロアルキル基；置換または非置換のカルバモイル基；置換または非置換のアミド基；ハロゲン原子；ニトロ基；置換または非置換のスルホン基；オキソ基；ウレア基；置換または非置換の直鎖または分枝鎖または環状のアルケニル基（エテニル、プロペニル、およびシクロヘキセニルなど）が挙げられる。
【０３２１】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３２２】
【化２６】
2019142980.tif 000030
【０３２３】
を有する。
【０３２４】
上記の化合物の調製は、ＵＳ２００６０１２８７０７およびＷＯ２００４／１１１０５３に記載されている。
【０３２５】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，６１７，３５７号、ＵＳ２００２０１５６０６４、およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６６：１６７９−１６８９、２００４年（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３２６】
【化２７】
2019142980.tif 000031
【０３２７】
を有する。
【０３２８】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３２９】
Ｒ１は、ＮＲａＲｂであり、式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルであるか、または炭素または炭素とＯ、ＮもしくはＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子とで構成される５〜７員環を表す；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜３アルキル−Ａｒ、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜４アルケニル−Ａｒ、またはＣ２〜４アルケニル−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、該Ａｒは、置換もしくは非置換のフェニルである；
Ｒ３は、ＮＯ２、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＯＲ１、またはＮＲａＲｂであり、式中、ＲａおよびＲｂは、独立してＨまたはＣ１〜６アルキルである；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＲ８、ＯＣ１〜３アルキル−Ａｒ、またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、またはアルキルである；
Ｒ６は、Ｃ１〜８アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、またはハロである；
Ｒ７は、水素またはエステルもしくはアミド形成基である；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルである；
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０３３０】
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３３１】
【化２８】
2019142980.tif 000032
【０３３２】
を有する。
【０３３３】
上記の化合物の調製は、米国特許第６，６１７，３５７号、ＵＳ２００２０１５６０６４、およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６６：１６７９−１６８９、２００４年に記載されている。
【０３３４】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，８５２，７２０号、ＥＰ１３４８４３３、およびＷＯ２００３／０８２２７７（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３３５】
【化２９】
2019142980.tif 000033
【０３３６】
を有する。
【０３３７】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３３８】
Ｒ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、オキソ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、テトラゾリルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される同一または異なる１つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、互いに独立して、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５およびＣＯ２Ｒ４から選択される同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものであり；式中、ｎは、０〜２（両端を含む）の整数であり、Ｒ４およびＲ５は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式Ｘ１−Ｒａの基であり、式中、Ｘ１は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される基である、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリール、およびシクロアルキルから選択される基である、
Ｒ３は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）２、ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、およびテトラゾリル（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換されたもの）から選択される同一または異なる１つ以上の基任意選択的に置換されたものであり、式中、ｍは、０〜２（両端を含む）の整数であり、Ｒ６およびＲ７は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式Ｘ２Ｒｂの基であり、式中、Ｘ２は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（これらの基は、互いに独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（各アルキルアミノは、同一か、または独立して互いに異なっている）、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択される同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものである）から選択される基であり、Ｒ８は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す；
そのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容され得る酸塩もしくは塩基塩である。
【０３３９】
上記の化合物の調製は、米国特許第６，８５２，７２０号、ＥＰ１３４８４３３、およびＷＯ２００３／０８２２７７に記載されている。
【０３４０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，７５３，３４０号、ＵＳ２００３０１９１１６７、ＥＰ１３４８７０１、およびＷＯ２００３／０８２８３９（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３４１】
【化３０】
2019142980.tif 000034
【０３４２】
を有する。
【０３４３】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３４４】
Ｒ１ａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される基である、
Ｒ１ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、オキソ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、テトラゾリル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される同一または異なる１つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、互いに独立して、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５およびＣＯ２Ｒ４から選択される同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ｎは、０〜２（両端を含む）の整数であり、Ｒ４およびＲ５は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式Ｘ１−Ｒａの基であり、式中、Ｘ１は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基である、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリールおよびシクロアルキルから選択される基である、
Ｒ３は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）２、ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、およびテトラゾリル（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換されたもの）から選択される同一または異なる１つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ｍは、０〜２（両端を含む）の整数であり、Ｒ６およびＲ７は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式Ｘ２−Ｒｂの基であり、式中、Ｘ２は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（これらの基は、互いに独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（各アルキルアミノは、同一か、または独立して互いに異なっている）、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択される同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものである）から選択される基であり、Ｒ８は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、あるいは
そのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシド  またはその薬学的に許容され得る酸塩もしくは塩基塩である。
【０３４５】
このような化合物の調製は、米国特許第６，７５３，３４０号、ＵＳ２００３０１９１１６７、ＥＰ１３４８７０１、およびＷＯ２００３／０８２８３９に記載されている。
【０３４６】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，８４９，６３８号、ＵＳ２００３０１１９８２９、およびＷＯ２００２／０８８１３８（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３４７】
【化３１】
2019142980.tif 000035
【０３４８】
を有する。
【０３４９】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３５０】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、６〜１２個の炭素原子のアリールからなる群より選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１個、２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、Ｒ４−Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の飽和環を形成しており、該飽和環は、ＮＨ、ＮＲ８、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、あるいはＲ４−Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、
前記飽和もしくは不飽和環は、ＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、およびＲ９−Ｒ１０からなる群より選択される１〜２個の置換基で置換されてもよい；あるいは
Ｒ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に８〜１０員の二環式飽和環を形成している；
Ｒ３は、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯからなる群より選択される；
Ｒ４は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、Ｃ（＝Ｃ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＣ（＝Ｏ）Ｏから選択される；
Ｒ５は、水素、ＯＨ、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリールならびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールならびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、ならびにＮＲ６Ｒ７で置換されてもよい、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ７が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、あるいは、Ｒ６およびＲ７が結合しており、５〜７員の飽和環を形成しており、該飽和環は、ＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい；
Ｒ８は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、Ｒ１１−Ｒ１２、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい；
Ｒ９は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される、
Ｒ１０は、ＯＨ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい；
Ｒ１１は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される；ならびに
Ｒ１２は、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい；
ならびにその薬学的に許容され得る塩である。
【０３５１】
このような化合物の調製は、米国特許第６，８４９，６３８号、ＵＳ２００３０１１９８２９、およびＷＯ２００２／０８８１３８に記載されている。
【０３５２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００５２２２１３８およびＷＯ２００３／０６４３８９（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３５３】
【化３２】
2019142980.tif 000036
【０３５４】
を有する。
【０３５５】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３５６】
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、（１）水素原子もしくは（２）Ｃ１〜８アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣｙｃ１を形成していてもよく、
式中、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素原子であることはない；
Ｚは、（１）ＣＲ３Ｒ４、（２）Ｏ、（３）Ｓ、または（４）結合である；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）Ｃ１〜８アルコキシ、または（４）ヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣｙｃ１またはＣ（Ｏ）を形成していてもよい；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、（１）水素原子もしくは（２）Ｃ１〜８アルキルであるか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣｙｃ１を形成していてもよい；
Ｃｙｃ１は、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６で表され、各々独立して、（１）Ｃ３〜１０シクロアルキル、または（２）酸素、窒素およびイオウから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜１０員の単環式複素環であり、Ｃｙｃ１はＲ１０で置換されてもよい；
Ｒ１０は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ１〜８アルコキシ、（３）ヒドロキシ、（４）ＣＯＯＲ１１、（５）オキソ、（６）ＳＯ２Ｒ１２、または（７）ＣＯＲ１３である；
Ｒ１１は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１２およびＲ１３は、（１）Ｃ１〜８アルキル、または（２）Ｃ１〜８アルキルで置換されてもよいフェニルである；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）Ｃ１〜８アルコキシ、（４）ヒドロキシ、（５）シアノ、（６）ハロゲン原子、（７）ＣＯＯＲ１４、（８）ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、（９）Ｃｙｃ２、（１０）Ｃ２〜８アルケニル、（１１）Ｃ２〜８アルキニル、（１２）ＮＲ５１Ｒ５２、（１３）ニトロ、（１４）ホルミル、（１５）Ｃ２〜８アシル、（１６）ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃｙｃ２、ＮＲ５１Ｒ５２、またはＮＲ５３−Ｃｙｃ２で置換されたＣ１〜８アルキル、（１７）ＮＲ５４ＣＯＲ５５、（１８）ＮＲ５６ＳＯ２Ｒ５７、（１９）ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、（２０）ＣＯＯＲ１４で置換されたＣ２〜８アルケニル、（２１）ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、（２２）Ｃ１〜８アルキレン−ＮＲ６０−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｒ６１、（２３）Ｃ１〜８アルキルチオ、（２４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキル、（２５）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルコキシ、（２６）Ｃｙｃ２で置換されたＣ１〜８アルコキシ、（２７）Ｏ−Ｃｙｃ２、（２８）ＯＳＯ２Ｒ６５、または（２９）ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１３７である；
Ｒ１４は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ５１とＲ５２、Ｒ５８とＲ５９は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５６およびＲ６０は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ５５は、水素原子、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシである；
Ｒ５７は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ６１は、ＮＲ６２Ｒ６３またはヒドロキシである；
Ｒ６２およびＲ６３は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ６５は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ１３７は、Ｃ１〜８アルキルである；
【０３５７】
【化３３】
2019142980.tif 000037
【０３５８】
（以下、本明細書において環と略記する）は、カルボニルに結合している基が炭素であるＣｙｃ２である；
Ｒ７、Ｒ８および環によって表されるＣｙｃ２は、各々独立して、（１）Ｃ３〜１５単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）炭素環、あるいは（２）酸素、窒素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）ヘテロ環である；
Ｃｙｃ２は、１〜５個のＲ１７またはＲ１７’で置換されてもよい；
Ｒ１７は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８アルキニル、（４）Ｃ１〜８アルコキシ、（５）Ｃ１〜８アルキルチオ、（６）ヒドロキシ、（７）ハロゲン原子、（８）ニトロ、（９）オキソ、（１０）カルボキシ、（１１）ホルミル、（１２）シアノ、（１３）ＮＲ１８Ｒ１９、（１４）フェニル、フェノキシまたはフェニルチオ、これらは、１〜５個のＲ２０で置換されてもよい、（１５）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオ、これらは、１〜５個のＲ２１で置換されてもよい、（１６）ＯＣＯＲ２２、（１７）ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、（１８）ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６（１９）ＣＯＯＲ２７、（２０）ＣＯＣＯＯＲ２８、（２１）ＣＯＲ２９、（２２）ＣＯＣＯＲ３０、（２３）ＮＲ３１ＣＯＲ３２、（２４）ＳＯ２Ｒ３３、（２５）ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５、あるいは（２６）ＳＯＲ６４である；
Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ３１およびＲ３４は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ２０およびＲ２１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、またはＣＯＯＲ３６である；
Ｒ２２およびＲ６４は、各々独立して、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、またはフェニルである；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３５は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）１〜５個のＲ３７で置換されたＣ１〜８アルキル、（４）ジフェニルメチル、（５）トリフェニルメチル、（６）Ｃｙｃ３、（７）Ｃｙｃ３で置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニル、（８）Ｏ−Ｃｙｃ３、Ｓ−Ｃｙｃ３またはＳＯ２−Ｃｙｃ３で置換されたＣ１〜８アルキルである；
Ｒ３６は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ３７は、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、ベンジルオキシ、ハロゲン原子、ニトロまたはＣＯＯＲ３８である；
Ｒ３８は、水素原子、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニルである；
Ｃｙｃ３は、（１）Ｃ３〜１５単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）炭素環、あるいは（２）酸素、窒素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）ヘテロ環である；
Ｃｙｃ３は、１〜５個のＲ３９で置換されてもよい；
Ｒ３９は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８アルキニル、（４）Ｃ１〜８アルコキシ、（５）Ｃ１〜８アルキルチオ、（６）ヒドロキシ、（７）ハロゲン原子、（８）ニトロ、（９）オキソ、（１０）シアノ、（１１）ベンジル、（１２）ベンジルオキシ、（１３）１〜５個のＲ４０で置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオ、（１４）フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニルまたはベンゾイル、これらは、１〜５個のＲ４１で置換されてもよい、（１５）ＯＣＯＲ４２、（１６）ＳＯ２Ｒ４３、（１７）ＮＲ４４ＣＯＲ４５、（１８）ＳＯ２ＮＲ４６Ｒ４７、（１９）ＣＯＯＲ４８、あるいは（２０）ＮＲ４９Ｒ５０である；
Ｒ４０は、ハロゲン原子である；
Ｒ４１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロゲン原子、またはニトロである；
Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４５は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ４４およびＲ４８は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ４６とＲ４７、Ｒ４９とＲ５０は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１７’は、（１）ＳＨ、（２）ＮＲ６６ＣＨＯ、（３）Ｃｙｃ５、（４）Ｃｙｃ５で置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル、（５）ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｎ−ＯＨ、（６）ＮＲ６７ＣＯＮＲ６８Ｒ６９、（７）ＣＯＮＲ７０ＮＲ７１Ｒ７２、（８）ＣＯＮＲ７３ＯＲ７４、（９）ＣＯＮＲ７５ＣＯＲ７６、（１０）Ｃ（Ｓ）ＮＲ７７Ｒ７８、（１１）ＣＯＮＲ７９Ｃ（Ｓ）ＣＯＯＲ８０、（１２）ＮＲ８１ＣＯＣＯＯＲ８２、（１３）ＮＲ８３ＣＯＯＲ８４、（１４）ＣＯＮＲ８５Ｃ（Ｓ）Ｒ８６、（１５）ＯＣＯＲ８７、（１６）ＳＯＲ８８、（１７）ＣＯＮＲ８９Ｒ９０、（１８）ＳＯ２ＮＲ９１Ｒ９２、（１９）ＣＯＯＲ９３、（２０）ＣＯＣＯＯＲ９４、（２１）ＣＯＲ９５、（２２）ＣＯＣＯＲ９６、（２３）ＮＲ９７ＣＯＲ９８、（２４）ＳＯ２Ｒ９９、（２５）ＮＲ１００ＳＯ２Ｒ１０１、あるいは（２６）ＮＲ１０２Ｒ１０３である；
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ６６、Ｒ７３、Ｒ７５、Ｒ７７、Ｒ７９、Ｒ８１、Ｒ８３、Ｒ８５、Ｒ９７、Ｒ１００およびＲ１０２は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ６７とＲ６８、Ｒ７０とＲ７１は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ８９とＲ９１は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）フェニル、あるいは（４）シアノで置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシである；
Ｒ１０３は、Ｃｙｃ６である；
Ｒ６９、Ｒ７２、Ｒ７４、Ｒ７６、Ｒ７８、Ｒ８０、Ｒ８２、Ｒ８４、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ９０およびＲ９２は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）Ｃ２〜８アルケニル、（４）Ｃ２〜８アルキニル、（５）１〜５個のＲ１０４で置換されたＣ１〜８アルキル、（６）ジフェニルメチル、（７）トリフェニルメチル、（８）Ｃｙｃ６、（９）Ｃｙｃ６で置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８  アルケニル、あるいは（１０）Ｏ−Ｃｙｃ６、Ｓ−Ｃｙｃ６またはＳＯ２−Ｃｙｃ６で置換されたＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１０４は、（１）Ｃ１〜８アルコキシ、（２）Ｃ１〜８アルキルチオ、（３）ベンジルオキシ、（４）ハロゲン原子、（５）ニトロ、（６）ＣＯＯＲ１０５、（７）シアノ、（８）ＮＲ１０６Ｒ１０７、（９）Ｎ１０８ＣＯＲ１０９、（１０）ヒドロキシ、（Ｈ）ＳＨ、（１２）ＳＯ３Ｈ、（１３）Ｓ（Ｏ）ＯＨ、（１４）ＯＳＯ３Ｈ、（１５）Ｃ２〜８アルケニルオキシ、（１６）Ｃ２〜８アルキニルオキシ、（１７）ＣＯＲ１１０、（１８）ＳＯ２Ｒ１１１、あるいは（１９）ヒドロキシで置換されたＣ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオである；
Ｒ１０５は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ２〜８アルケニルである；
Ｒ１０６およびＲ１０７は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１０８は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１０９およびＲ１１１は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ１１０は、Ｃ１〜８アルキル、またはハロゲン原子である；
Ｒ９３、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９８、Ｒ９９およびＲ１０１は、（１）Ｃ２〜８アルキニル、（２）１〜４個のＲ２９で置換されてもよいＲ１２８で置換されたＣ１〜８アルキル、（３）Ｃｙｃ８、（４）Ｃｙｃ８で置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニル、あるいは（５）Ｏ−Ｃｙｃ８、Ｓ−Ｃｙｃ８またはＳＯ２−Ｃｙｃ８で置換されたＣ１〜８アルキルである；Ｒ１２８は、（１）シアノ、（２）ＮＲ１０６Ｒ１０７、（３）ＮＲ１０８ＣＯＲ１０９、（４）ヒドロキシ、（５）ＳＨ、（６）ＳＯ３Ｈ、（７）Ｓ（Ｏ）ＯＨ、（８）ＯＳＯ３Ｈ、（９）Ｃ２〜８アルケニルオキシ、（１０）Ｃ２〜８アルキニルオキシ、（１１）ＣＯＲ１１０、（１２）ＳＯ２Ｒ１１１、あるいは（１３）ヒドロキシで置換されたＣ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオである；
Ｒ１２９は、Ｒ１０４と同じ意味を有する；
Ｃｙｃ５およびＣｙｃ６は、１〜５個のＲ１１２で置換されてもよい；
Ｒ１１２は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８アルキニル、（４）Ｃ１〜８アルコキシ、（５）Ｃ１〜８アルキルチオ、（６）ヒドロキシ、（７）ハロゲン原子、（８）ニトロ、（９）オキソ、（１０）シアノ、（１１）ベンジル、（１２）ベンジルオキシ、（１３）１〜５個のＲ１１３で置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオ、（１４）フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはベンゾイル、これらは、１〜５個のＲ１１４で置換されてもよい、（１５）ＣＯＲ１１５、（１６）ＳＯ２Ｒ１１６、（１７）ＮＲ１１７ＣＯＲ１１８、（１８）ＳＯ２ＮＲ１１９Ｒ１２０、（１９）ＣＯＯＲ１２１、（２０）ＮＲ１２２Ｒ１２３、（２１）ＣＯＲ１２４、（２２）ＣＯＮＲ１２５Ｒ１２６、（２３）ＳＨ、（２４）ヒドロキシまたはＮＲ１２７−ベンゾイルで置換されたＣ１〜８アルキル、あるいは（２５）Ｃｙｃ７である；
Ｒ１１３は、ハロゲン原子である；
Ｒ１１４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロゲン原子、またはニトロである；
Ｒ１１５、Ｒ１１６およびＲ１１８は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ１１７、Ｒ１２１、Ｒ１２４およびＲ１２７は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１１９とＲ１２０、Ｒ１２２とＲ１２３、Ｒ１２５とＲ１２６は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｃｙｃ７は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ１〜８アルコキシ、（３）ハロゲン原子、または（４）ニトロから選択される１〜５個の基で置換されてもよい；
Ｃｙｃ８は、Ｒ１３０で置換されてもよく、さらに、１〜４個のＲ１３１で置換されてもよい；
Ｒ１３０は、（１）ＣＯＲ１２４、（２）ＣＯＮＲ１２５Ｒ１２６、（３）ＳＨ、（４）ヒドロキシまたはＮＲ１２７−ベンゾイルで置換されたＣ１〜８アルキル、あるいは（５）Ｃｙｃ７である；
Ｒ１３１は、Ｒ１１２と同じ意味を有する；
Ｃｙｃ５、Ｃｙｃ６、Ｃｙｃ７およびＣｙｃ８は、（１）Ｃ３〜１５単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）炭素環、あるいは（２）１〜４個の酸素、窒素またはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）ヘテロ環である；
ここで、Ｒ１７’がＣｙｃ５のとき、Ｃｙｃ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ（Ｃ１〜８アルキル）から選択される１〜５個で置換されてもよいフェニルではない；
ここで、Ｃｙｃ７はフェニルではない；
Ｃｙｃ４は、（１）Ｃ５〜７単環式炭素環、または（２）酸素、窒素およびイオウから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式ヘテロ環である；（本明細書において以下、点線ａと略記するもの）および（本明細書において以下、点線ｂと略記するもの）は、（１）結合、または（２）二重結合である；
Ｒ９は、（１）非存在であるか、または（２）水素原子である；
ここで、
（１）点線ａが結合のとき、点線ｂは二重結合であり、Ｒ９は非存在である、
（２）点線ａが二重結合のとき、点線ｂは結合であり、Ｒ９は水素原子であり、Ｒ６非存在である、ならびに
（３）２−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−イソキノリン−１−イリデン）−１−フェニルエタン−１−オンは除外される、またはその薬理学的に許容され得る塩。
【０３５９】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００５２２２１３８およびＷＯ２００３／０６４３８９に記載されている。
【０３６０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００３／０５７１４９（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３６１】
【化３４】
2019142980.tif 000038
【０３６２】
を有する。
【０３６３】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３６４】
（１）Ｘは、ハロゲンおよびＮＲ１Ｒ２から選択される、
（２）Ｙは、ＮＲ３、ＳおよびＯから選択される、ただし、ＸがＣｌのとき、ＹはＳでないものとする、
（３）Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、５〜９個の炭素原子のポリシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、Ｒ４Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の単環式飽和環を形成しており、該飽和環は、任意選択的に、ＮＨ、ＮＲ６、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものである、あるいはＲ４Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に６〜１０員の縮合多環式飽和環を形成しており、該飽和環は、任意選択的に、ＮＨ、ＮＲ６、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものである、あるいは、Ｒ４Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、任意選択的に、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものである、ここで、前記単環式飽和環、多環式飽和環または不飽和環は、ＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、ならびにＲ７Ｒ８からなる群より選択される１〜２個の置換基で置換されてもよい、
（４）Ｒ３は、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、および４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい、
（５）Ｒ４は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＣ（＝Ｏ）Ｏから選択される、
（６）Ｒ５は、水素、ＯＨ、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のチオキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子アルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ならびにＮＲ９Ｒ１０で置換されてもよい、
（７）Ｒ６およびＲ７は、独立して、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される、
（８）Ｒ８は、ＯＨ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、および４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい；
（９）Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される、あるいはＲ９およびＲ１０が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、あるいは、Ｒ９およびＲ１０が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の飽和環を形成しており、該飽和環は、ＮＨ、ＮＲ１１、ＳおよびＯから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい；
（１０）Ｒ１は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される、およびその薬学的に許容され得る塩である。
【０３６５】
このような化合物の調製は、ＷＯ２００３／０５７１４９に記載されている。
【０３６６】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００３００９２７２１、米国特許第７，０２２，８４９号、ＷＯ２００２／１０２３１５、およびＵＳ２００６１１６５１６（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３６７】
【化３５】
2019142980.tif 000039
【０３６８】
を有する。
【０３６９】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３７０】
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ２は、（ａ）ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されてもよい；あるいは（ｂ）ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｌは、（ａ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ｂ、ハロゲン、ニトロ、またはハロアルキルである；あるいは（ｂ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｙｌ、Ｙ２およびＹ３は、独立して、（ａ）水素、ハロ、または−ＯＲ４ａである；あるいは（ｂ）アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂおよび／またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、または（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されてもよい；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクロ環を形成していてもよい；
Ｒ４ａは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂおよび／またはＴ３ｂで任意選択的に置換されてもよい；
Ｒ４ｂは、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、または（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｚは、ＮまたはＣＨである；
Ｔ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂは、各々独立して、
（１）水素またはＴ６、ここで、Ｔ６は、（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル；（ｉｉ）それ自体が１つ以上の同じまたは異なる（ｉ）の基で置換されている（ｉ）の基；あるいは（ｉｉｉ）独立して、１つ以上の以下のＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの定義の（２）〜（１３）の基で置換されている（ｉ）または（ｉｉ）の基である；
（２）−ＯＨまたは−ＯＴ６；
（３）−ＳＨまたは−ＳＴ６；
（４）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｔ６、式中、ｔは１または２である；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８；
（１０）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８；
（１１）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６；
（１２）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈ；および
（１３）オキソ
である；
Ｔ４およびＴ５は、各々独立して、単結合、ＴｌｌＳ（Ｏ）ｔＴ１２−、Ｔ１１Ｃ（Ｏ）Ｔ１２−、Ｔ１１Ｃ（Ｓ）Ｔ１２、Ｔ１１ＯＴ１２、Ｔ１１ＳＴ１２、Ｔ１１ＯＣ（Ｏ）Ｔ１２、Ｔ１１Ｃ（Ｏ）ＯＴ１２、ＴｌｌＣ（＝ＮＴ９ａ）Ｔ１２、またはＴ１１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｔ１２である；
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は、
（１）各々独立して、水素もしくはＴ６の定義に示した基、あるいは
（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、それらが結合している原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（４）Ｔ７とＴ８またはＴ９とＴ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してＮ＝ＣＴ１３Ｔ１４基を形成していてもよく、式中、Ｔ１３およびＴ１４は、各々独立して、ＨまたはＴ６の定義に示した基である；ならびにＴ１１およびＴ１２は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、
である。
【０３７１】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００３００９２７２１、米国特許第７，０２２，８４９号、ＷＯ２００２／１０２３１５、およびＵＳ２００６１１６５１６に記載されている。
【０３７２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，８３８，５５９号、Ｕ．Ｓ．２００３０１００５７１、およびＷＯ２００２／１０２３１４（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３７３】
【化３６】
2019142980.tif 000040
【０３７４】
および
【０３７５】
【化３７】
2019142980.tif 000041
【０３７６】
を有する。
【０３７７】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３７８】
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ２は、（ａ）ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ、これらはいずれも１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されてもよい；（ｂ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で置換されたアリール、ただし、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３の少なくとも１つはＨ以外であるものとする；または（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｊは、（ａ）水素、ハロ、もしくはＯＲ４、または（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂ、Ｔ３ｂ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｚは、（ａ）ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ａハロゲン、ニトロ、ハロアルキル；または（ｂ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｄ、Ｔ２ｄ、またはＴ３ｄ基で任意選択的に置換されてもよい；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、またはＴ３ｃ基で任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクロ環を形成していてもよい；
Ｒ４ａは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｄ、Ｔ２ｄ、またはＴ３ｄ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｔ１、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ１ｄ、Ｔ２、Ｔ２ａ、Ｔ２ｂ、Ｔ２ｃ、Ｔ２ｄ、Ｔ３、Ｔ３ａ、Ｔ３ｂ、Ｔ３ｃおよびＴ３ｄ（以下、本明細書においてＴ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄ、およびＴ３〜３ｄと略記する）は、独立して以下の（１）〜（１３）である、
（１）水素またはＴ６、式中、Ｔ６は、以下の（ａ）〜（ｃ）である、
（ａ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、もしくは（ヘテロアリール）アルキル；
（ｂ）それ自体が１つ以上の同じもしくは異なる（ａ）の基で置換されている（ａ）の基；または
（ｃ）独立して、Ｔ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄおよびＴ３〜３ｄの定義の以下の（２）〜（１３）の基の１つ以上（好ましくは１〜３個）で置換された（ａ）もしくは（ｂ）の基、
（２）ＯＨまたはＯＴ６、
（３）ＳＨまたはＳＴ６、
（４）Ｃ（Ｏ）ｔＨ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、またはＯＣ（Ｏ）Ｔ６、式中、ｔは１または２である；
（５）ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、
（１０）Ｔ４Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５ＮＴ７Ｔ８、
（１１）Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、
（１２）Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５Ｈ、
（１３）オキソ、
Ｔ４およびＴ５は、各々独立して、単結合、Ｔ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ１２、Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２、Ｔ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｔ１２、Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２、−Ｔ１１Ｓ−Ｔ１２、−Ｔ１１ＯＣ（Ｏ）−Ｔ１２、−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ１２、−Ｔ１１Ｃ（＝ＮＴ９ａ）−Ｔ１２、またはＴ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２である；
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は、以下の（１）〜（４）である、
（１）各々独立して、水素もしくはＴ６の定義に示した基、あるいは
（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄ、およびＴ３〜３ｄの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄおよびＴ３〜３ｄの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（４）Ｔ７とＴ８またはＴ９とＴ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してＮ＝ＣＴ１３Ｔ１４基を形成していてもよく、式中、
Ｔ１３およびＴ１４は、各々独立して、ＨまたはＴ６の定義に示した基である；ならびに
Ｔ１１およびＴ１２は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。
【０３７９】
このような化合物の調製は、米国特許第６，８３８，５５９号、Ｕ．Ｓ．２００３０１００５７１、およびＷＯ２００２／１０２３１４に記載されている。
【０３８０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第７，０８７，６１４号、Ｕ．Ｓ．２００３０１６２８０２、およびＷＯ２００２／１０２３１３（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３８１】
【化３８】
2019142980.tif 000042
【０３８２】
を有する。
【０３８３】
上記の化合物に関する置換基を、以下に記載する。
【０３８４】
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３８５】
【化３９】
2019142980.tif 000043
【０３８６】
を有する。
【０３８７】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３８８】
Ｒ１ａは、水素またはアルキルであり；Ｒ２ａは、
【０３８９】
【化４０】
2019142980.tif 000044
【０３９０】
であり、ＷはＳであり；Ｘ１はアルコキシであり；Ｘ２はアルキルである；
Ｚ＊は、ハロゲン、ハロアルキル、オキサゾリル、ＮＲ３ａＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキレン−ＣＯＯＨ、またはフェニルであり、該フェニルは、非置換であるか、またはヘテロアリール、ＣＯｔＨもしくはＣＯｔＴ６で置換されたものである；
Ｒ３ａは、水素またはアルキルである；
Ｒ４ａは、アルキル、アルコキシ、非置換もしくは置換の（ヘテロアリール）アルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクロ、非置換もしくは置換の（ヘテロシクロ）アルキル、または（アリール）アルキルであり、該アリール基は、１個もしくは２個のＴ１および／またはＴ２基で置換されたもの、ならびに／あるいはさらにＴ３基で置換されたものである；あるいはＲ３ａおよびＲ４ａは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、非置換もしくは置換のヘテロシクロ環を形成している；
Ｒ５ａは、非置換もしくは置換の（ヘテロアリール）アルキル、または（アリール）アルキルであり、該アリール基は、１個もしくは２個のＴ１および／またはＴ２基で置換されたもの、ならびに／あるいはさらにＴ３基で置換されたものである；あるいはＲ５ａおよびＲ６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、非置換もしくは置換のヘテロシクロ環を形成したものである；Ｒ６ａは、水素またはアルキルである；Ｊ＊は、水素またはアルキルである；Ｔ１およびＴ２は、独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、またはＳＯ２Ｒ８ａであり、式中、Ｒ８ａは、アルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである；あるいはＴ１およびＴ２は、これらが結合しているアリール環と一緒に結合して、二環式の環を形成している；Ｔ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはシアノである；ｔは、１または２である；ならびにＴ６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはヘテロアリールである。
【０３９１】
このような化合物の調製は、米国特許第７，０８７，６１４号、Ｕ．Ｓ．２００３０１６２８０２、およびＷＯ２００２／１０２３１３に記載されている。
【０３９２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００３０１０４９７４、ＷＯ２００２／０８８０８０、およびＷＯ２００２／０８８０７９（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３９３】
【化４１】
2019142980.tif 000045
【０３９４】
を有する。
【０３９５】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３９６】
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２は、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または４−置換アリールである；Ｒ３は、水素またはアルキルである；Ｒ４は、アルキル、任意選択的に置換された（アリール）アルキル、任意選択的に置換された（ヘテロアリール）アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、または任意選択的に置換された（ヘテロシクロ）アルキルである；あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成していてもよい；Ｒ５は、アルキル、任意選択的に置換された（アリール）アルキル、または任意選択的に置換された（ヘテロアリール）アルキルである；ならびにＲ６は、水素またはアルキルである。
【０３９７】
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３９８】
【化４２】
2019142980.tif 000046
【０３９９】
を有する。
【０４００】
式中、Ｒ１ａは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２ａは、任意選択的に置換されたヘテロアリールである；Ｚは、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、またはＮＲ３ａＲ４ａである；Ｒ３ａは、水素またはアルキルである；Ｒ４ａは、アルキル、任意選択的に置換された（ヘテロアリール）アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、任意選択的に置換された（ヘテロシクロ）アルキル、または（アリール）アルキルであり、該アリール基は、１個もしくは２個のＴ１およびＴ２基で置換され、さらにＴ３基で任意選択的に置換されたものである；あるいはＲ３ａおよびＲ４ａは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成していてもよい；Ｒ５ａは（アリール）アルキルであり、該アリール基は、１個もしくは２個のＴ１およびＴ２基で置換され、さらにＴ３基で任意選択的に置換されたものである；Ｒ６ａは、水素またはアルキルである；Ｒ７ａは、水素またはアルキルである；Ｔ１およびＴ２は、独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたはＳＯ２Ｒ８ａであり、式中、Ｒ８ａは、アルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである；あるいはＴ１およびＴ２は、これらが結合している原子と一緒に結合して、環（例えば、ベンゾジオキソール）を形成していてもよい；Ｔ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはシアノである。
【０４０１】
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０４０２】
【化４３】
2019142980.tif 000047
【０４０３】
を有する。
【０４０４】
式中、Ｒ１ｂは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２ｂは、任意選択的に置換されたヘテロアリールである；Ｒ３ｂは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ４ｂは、任意選択的に置換された（アリール）アルキルである；Ｒ５ｂは、Ｈ、アルキル、またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｖＯＹＲ６ｂであり、式中、Ｙは、結合またはＣ（Ｏ）であり、Ｒ６ｂは、水素またはアルキルであり、ｖは、０〜２の整数である；Ｊ１およびＪ２は、独立して、任意選択的に置換されたＣ１〜１３アルキレンである、ただし、Ｊ１およびＪ２は、両方ともがＣ２アルキレンより大きくないものとする；Ｘ４およびＸ５は、Ｊ１およびＪ２の一方または両方の任意の利用可能な炭素原子に結合される任意選択の置換基であり、独立して、水素、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択される；Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールである；ならびにＲ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ置換アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｓ（Ｏ）２で置換されたアルキル、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２置換シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２アリール、Ｓ（Ｏ）２置換アリール、Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を完成させている。
【０４０５】
さらなる関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０４０６】
【化４４】
2019142980.tif 000048
【０４０７】
を有する。
【０４０８】
式中、Ｒ１ｃは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２Ｃは、任意選択的に置換されたヘテロアリールである；Ｒ３ｃは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ４ｃは、任意選択的に置換された（アリール）アルキルである；ならびにＸ４およびＸ５は、Ｊ１およびＪ２の一方または両方の任意の利用可能な炭素原子に結合される任意選択の置換基であり、独立して、水素、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択される。
【０４０９】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００３０１０４９７４、ＷＯ２００２／０８８０８０、およびＷＯ２００２／０８８０７９に記載されている。
【０４１０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００３００９２９０８およびＷＯ２００２／０８７５１３（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０４１１】
【化４５】
2019142980.tif 000049
【０４１２】
を有する。
【０４１３】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０４１４】
Ｒ１は、水素またはアルキルである；
Ｒ２は、（ａ）ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ、これらはいずれも１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されてもよい；（ｂ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で置換されたアリール、ただし、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３の少なくとも１つはＨ以外であるものとする；または（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｚは、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ａ、ＯＲ４、ＳＲ４、ハロアルキル、またはハロゲンである；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されてもよい；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成していてもよい；
Ｒ４ａは、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルである；
Ｒ５は、以下の（１）〜（３）であり、
（１）水素、またはシアノ；
（２）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキルであって、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂ、またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されてもよい；あるいは
（３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＳＯ２Ｒ６ａ；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキル、ヘテロアリール、アリールまたは（アリール）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂ、またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｒ６ａは、アルキル、アルケニル、ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキル、ヘテロアリール、アリールまたは（アリール）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂ、またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｊ１およびＪ２は、独立して、任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキレンである、ただし、Ｊ１およびＪ２は、両方ともがＣ２アルキレンより大きくないものとする；ならびに
Ｔ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂは、各々独立して以下の（１）〜（１３）である、
（１）水素またはＴ６、ここで、Ｔ６は、（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル；（ｉｉ）それ自体が１つ以上の同じまたは異なる（ｉ）の基で置換されている（ｉ）の基；または（ｉｉｉ）独立して、Ｔ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの定義の以下の（２）〜（１３）の基の１つ以上（好ましくは１〜３個）で置換された（ｉ）または（ｉｉ）の基である、
（２）ＯＨまたはＯＴ６、
（３）ＳＨまたはＳＴ６、
（４）Ｃ（Ｏ）ｔＨ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、またはＯＣ（Ｏ）Ｔ６、式中、ｔは１または２である、
（５）ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、
（１０）Ｔ４−Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８、
（１１）Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、
（１２）Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５Ｈ、
（１３）オキソ、
Ｔ４およびＴ５は、各々独立して、（１）単結合、（２）Ｔ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ１２、（３）Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２、（４）Ｔ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｔ１２、（５）−Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２、（６）Ｔ１１−Ｓ−Ｔ１２、（７）Ｔ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２、（８）Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ１２、（９）Ｔ１１−Ｃ（＝ＮＴ９ａ）−Ｔ１２、または（１０）Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２である、
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は、以下の（１）〜（４）である、
（１）各々独立して、水素もしくはＴ６の定義に示した基である、あるいは
（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（４）Ｔ７とＴ８またはＴ９とＴ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してＮ＝ＣＴ１３Ｔ１４基を形成していてもよく、式中、Ｔ１３およびＴ１４は、各々独立して、ＨまたはＴ６の定義に示した基である；ならびに
Ｔ１１およびＴ１２は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。
【０４１５】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００３００９２９０８およびＷＯ２００２／０８７５１３に記載されている。
【０４１６】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００４０１２７７０７およびＷＯ２００２／０８５９０６（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０４１７】
【化４６】
2019142980.tif 000050
【０４１８】
を有する。
【０４１９】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０４２０】
Ｒ１は、１〜２Ｃアルコキシまたは１〜２Ｃアルコキシであり、完全にまたは大部分がフッ素で置換されている、
Ｒ２は、フッ素、臭素、または塩素である、
Ｒ３およびＲ４は、ともに水素であるか、または一緒にさらなる結合を形成している、
Ｒ５は、Ｒ６、ＣｍＨ２ｍ−Ｒ７、ＣｎＨ２ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣｐＨ２ｐ−Ｙ−アリール１、Ｒ１２またはＲ２６であり、
式中、
Ｒ６は、１〜８Ｃアルキル、３〜１０Ｃシクロアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルメチル、３〜７Ｃアルケニル、３〜７Ｃアルキニル、フェニル−３〜４Ｃ−アルケニル、７〜１０Ｃポリシクロアルキル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリニル、キノリニル、インダニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−メチルピペリジル、テトラヒドロピラニル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、３−チオフェン−２−イル［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、１，１−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル、４−（４−イル−ブタ−１−オキシ）安息香酸、あるいは非置換またはＲ６１および／またはＲ６２で置換されたフェニル基、式中
Ｒ６１は、ヒドロキシル、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、４−メチルフェニルスルホンアミド、イミダゾリル；テトラゾール−５−イル、２−（１〜４Ｃ−アルキル）テトラゾール−５−イルまたは２−ベンジルテトラゾール−５−イルである、および
Ｒ６２は、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、ニトロ、またはハロゲンである、
Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロキシ（Ｏ−ＮＯ２）、カルボキシル、カルボキシフェニルオキシ、フェノキシ、１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルキルメトキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、あるいは非置換またはＲ７１および／またはＲ７２で置換されたピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル基であり、式中、
Ｒ７１は、ヒドロキシル、１〜４Ｃアルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃアルコキシカルボニルである、および
Ｒ７２は、１〜４Ｃアルキル、カルボキシル、アミノカルボニルまたは１〜４Ｃアルコキシカルボニルである、
Ｒ８は、非置換またはＲ８１および／またはＲ８２で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントレニルまたはアントラセニル基であり、式中、
Ｒ８１は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、または１〜４Ｃアルコキシであり、完全にまたは大部分がフッ素で置換されている、および
Ｒ８２は、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシまたは１〜４Ｃアルコキシであり、完全にまたは大部分がフッ素で置換されている、
Ｒ９は、ＣｑＨ２ｑ−フェニルである、
Ｙは、結合またはＯ（酸素）である、
アリール１は、非置換のフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリル、キノリル、クマリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、Ｎ−ベンゾスクシンイミジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、２−（１〜４Ｃ−アルキル）−チアゾール４−イル基、あるいはＲ１０および／またはＲ１１で置換されたフェニル基であり、式中、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ−カルボニル、イミダゾリルまたはテトラゾリルであり、Ｒ１１は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、
ｍは、１〜８の整数である、ｎは、１〜４の整数であり、ｐは、１〜６の整数であり、ｑは、０〜２の整数である、
Ｒ１２は、式（ａ）
【０４２１】
【化４７】
2019142980.tif 000051
【０４２２】
の基であり、
式中、Ｒ１３は、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１５、（ＣＨ２）Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１８、（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１９、ヘタリール（Ｈｅｔａｒｙｌ）１、アリール２またはアリール３−１〜４Ｃ−アルキルであり、Ｒ１４は、１〜４Ｃアルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、フェニルあるいはＲ２２および／またはＲ２３で置換されたフェニルであり、Ｒ１５は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、Ｒ１６は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１である、
Ｒ１７は、１〜４Ｃアルキル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルまたはＮ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、Ｒ１８は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、Ｒ１９は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、フェニル、Ｒ２２および／またはＲ２３および／またはＲ２４で置換されたフェニルであり、Ｒ２０およびＲ２１は、互いに独立して、水素、１〜７Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルメチルまたはフェニルである、あるいはＲ２０およびＲ２１は、これらが結合している窒素原子を含めて一緒に、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環または式（ｂ）
【０４２３】
【化４８】
2019142980.tif 000052
【０４２４】
の１−ピペラジニル環を形成しており、
式中、Ｒ２５は、ピリド−４−イル、ピリド４−イルメチル、１〜４Ｃアルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチル−であり、Ｒ２２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、アミノカルボニル１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノまたはモノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニルであり、Ｒ２３は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、Ｒ２４は、ハロゲンであり、
ヘタリール１は、ピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリルまたはフラニルであり、アリール２は、ピリジル、フェニルあるいはＲ２２および／またはＲ２３で置換されたフェニルであり、アリール３は、ピリジル、フェニル、Ｒ２２および／またはＲ２３で置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルまたは４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルである、
ｒは、１〜４の整数であり、ｓは、１〜４の整数である、
Ｒ２６は、式（ｃ）
【０４２５】
【化４９】
2019142980.tif 000053
【０４２６】
の基であり、
式中、Ｒ２７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、（ＣＨ２）ｕＲ３０、アリール４、ヘタリール２、フェニルプロパ−１−エン−３−イルまたは１−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｒ２８は、水素、１〜４Ｃアルキル、ＯＲ３１、フラニル、インドリル、フェニル、ピリジル、Ｒ３４および／またはＲ３５で置換されたフェニルあるいはＲ３６および／またはＲ３７で置換されたピリジルであり、Ｒ２９は、Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３であり、Ｒ３０は、Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、テトラヒドロフラニルまたはピリジニルであり、Ｒ３１は、１〜４Ｃアルキルであり、Ｒ３２は、水素、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルまたは３−７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、Ｒ３３は、水素、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルまたは３−７Ｃ−シクロアルキルメチルである、あるいは
Ｒ３２およびＲ３３は、これらが結合している窒素原子を含めて一緒に、４−モルホリニル−、１−ピロリジニル−、１−ピペリジニル−または１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成している、
アリール４は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、Ｒ３４および／またはＲ３５で置換されたフェニル、Ｒ３６および／またはＲ３７で置換されたピリジルであり、Ｒ３４は、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、Ｒ３５は、ハロゲンまたは１〜４Ｃアルキルであり、Ｒ３６は、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、Ｒ３７は、ハロゲンまたは１〜４Ｃアルキルである、
ヘタリール２は、インドール−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、５−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルまたは３−ｏ−トリル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルである、
ｔは、１〜４の整数であり、ｕは、１〜４の整数であり、ｖは、１〜２の整数であり、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である、ならびにこのような化合物の塩。
【０４２７】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００４０１２７７０７およびＷＯ２００２／０８５９０６に記載されている。
【０４２８】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，８１８，６５１号、ＵＳ２００４００４４２１２、およびＷＯ２００２／０４０４５０（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０４２９】
【化５０】
2019142980.tif 000054
【０４３０】
を有する。
【０４３１】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０４３２】
Ｒ１が水素を表し、Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、またはＲ１が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、Ｒ２が水素を表すかのいずれかであり、Ｒ’およびＲ”はともに水素を表すか、または一緒に結合を表し、Ａｒは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃ
【０４３３】
【化５１】
2019142980.tif 000055
【０４３４】
のフェニル基を表す、
式中、Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、１〜４Ｃアルコキシ、トリフルオロメトキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル
Ｒ４は、１〜４Ｃアルキル、ナフタレニル、５−ジメチルアミノナフタレン−１−イル、フェニルエテン−２−イル、３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、６−クロロ−イミダゾ［２，１ｂ］−チアゾール−５−イルを表すか、あるいは非置換または１つ以上の同一もしくは異なる基で置換されたフェニルあるいはチオフェン基を表し、該置換基は、ハロゲン、シアノ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、完全もしくは主にフッ素で置換された１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、フェニルスルホニルまたはイソキサゾリルの群から選択される、または
その水和物、溶媒和物、塩、塩の水和物、もしくは塩の溶媒和物。
【０４３５】
このような化合物の調製は、米国特許第６，８１８，６５１号、ＵＳ２００４００４４２１２、およびＷＯ２００２／０４０４５０に記載されている。
【０４３６】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００２／０４０４４９（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０４３７】
【化５２】
2019142980.tif 000056
【０４３８】
を有する。
【０４３９】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０４４０】
Ｒ１が水素を表し、Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、またはＲ１が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、Ｒ２が水素を表すかのいずれかである、
Ｒ’およびＲ”はともに水素を表すか、または一緒に結合を表す、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、１〜４Ｃアルコキシ、トリフルオロメトキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニルを表し、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ５、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６またはＮ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２を表す、式中、
Ｘは、ＯまたはＮ（Ｈ）を表す、
Ｒ５は、水素、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルメチル、６，６−ジメチルビシクロ［３，３，Ｉ］ヘプタ−２−イル、３〜７Ｃアルキニル、１〜４Ｃアルキルカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、アミノカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、フラン−２−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエタ−１−イル、２−ピリジン−３−イルメチル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル−エト−２−イル、モルホリン−４−イル−エタ−１−イル、２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−４−イル−エタ−１−イル、クロマン−４−イル、１−メトキシカルボニル−２−インドール−３−イル−エタ−１−イル、１，３−ビス−メトキシカルボニルプロパ−１−イル、１−メトキシカルボニル−３−メチルスルファニル−エタ−１−イル、１−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−エタ−１−イル、または４−メチルチアゾール−５−イル−エタ−２−イルを表すか、あるいは非置換または１つ以上の基で置換されたベンジル−、フェニル−エタ−１−イルあるいは１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エタ−２−イル基を表し、該置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびフェニルの群から選択される、
Ｒ６は、２，４−ジクロロフェノキシメチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エタ−１−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、Ａｒ１またはＡｒ２−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、
式中、Ａｒ１は、３−クロロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、インドール５−イル、２−メチルピリジン−５−イル、キノリン−６−イルまたは２−ベンゾチアゾール−６−イルを表し、Ａｒ２は、フラン−２−イル，フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、インドール−３−イル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニルまたはピリジン−３−イルを表す、
Ｒ７は、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃアルケニル、３〜７Ｃシクロアルキル、１−エトキシカルボニル−２−フェニル−エタ−１−イル、チオフェン−２−イルエタ−１−イルまたは非置換もしくは１つ以上の基で置換されたフェニル基を表し、該置換基は、ハロゲン、シアノ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルキルチオ、１〜４Ｃアルコキシ、完全もしくは主にフッ素で置換された１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルおよびフェノキシの群から選択され、
またはその塩である。
【０４４１】
このような化合物の調製は、ＷＯ２００２／０４０４４９に記載されている。
【０４４２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００１／０９８２７４（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０４４３】
【化５３】
2019142980.tif 000057
【０４４４】
を有する。
【０４４５】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０４４６】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはＣ（Ｒ５）基［式中、Ｒ５は、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２もしくは−ＣＮ基である］を表す、ただし、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの２つ以上がＣ（Ｒ５）基であるものとする；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々、原子または−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｒ−Ｌ２（Ｒ６）ｓ基であり、式中、Ｌ１およびＬ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々、共有結合またはリンカー原子もしくはリンカー基であり、ｒは、ゼロまたは整数１であり、Ａｌｋ１は、脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、ｓは、１、２または３の整数であり、Ｒ６は、水素もしくはハロゲン原子、または、アルキル、−ＯＲ７［式中、Ｒ７は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基］、−ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８［式中、Ｒ８は、Ｒ７に関して規定したとおりであり、同じであっても異なっていてもよい］、−ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＳＮＲ７Ｒ８、ＯＣＲ７、ＯＣＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、Ｎ（Ｒ７）ＣＳＲ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）［式中、Ｒ９は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である］、Ｎ（Ｒ７）ＣＳＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｒ７）＝ＮＯ（Ｒ８）、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基］から選択される基である；ただし、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の１つ以上が水素原子以外の置換基であるものとする；
Ｒ４は、任意選択的に置換されたフェニル、１−もしくは２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニル基を表す；ならびに
その塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドである。
【０４４７】
このような化合物の調製は、ＷＯ２００１／０９８２７４に記載されている。
【０４４８】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００１／０７４７８６（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０４４９】
【化５４】
2019142980.tif 000058
【０４５０】
を有する。
【０４５１】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０４５２】
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基を表す；
Ａ、Ｂ、ＰおよびＥは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはＣ（Ｒ２）基［式中、Ｒ２は、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２もしくは−ＣＮ基である］を表す、ただし、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの２つ以上がＣ（Ｒ２）基であるものとする；Ｘは、酸素もしくはイオウ原子またはＮ（Ｒ３）基を表し、式中、Ｒ３は、水素原子またはアルキル基である；
Ｑ、Ｒ、ＳおよびＴは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはＣ（Ｒ４）基［式中、Ｒ４は、原子もしくは−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｒＬ２（Ｒ５）基であり、式中、Ｌ１およびＬ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々、共有結合またはリンカー原子もしくはリンカー基であり、ｒは、ゼロまたは整数１であり、Ａｌｋｙ１は、脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、ｓは１、２または３の整数であり、Ｒ５は、水素もしくはハロゲン原子、または、アルキル、ＯＲ６［式中、Ｒ６は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である］、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ７［式中、Ｒ７は、Ｒ６に関して規定したとおりであり、同じであっても異なっていてもよい］、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＯＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＳＮＲ７Ｒ７、ＯＣＲ６、ＯＣＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ７、Ｎ（Ｒ６）ＣＳＲ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ７；Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ８）［式中、Ｒ８は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である］、Ｎ（Ｒ６）ＣＳＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｃ（Ｒ６）＝ＮＯ（Ｒ７）シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール基である］から選択される基を表す、ただし、Ｑ、Ｒ、ＳおよびＴの２つ以上がＣ（Ｒ４）基であるものとする；ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドである。
【０４５３】
このような化合物の調製は、ＷＯ２００１／０７４７８６に記載されている。
【０４５４】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２０００／０６８２３０（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０４５５】
【化５５】
2019142980.tif 000059
【０４５６】
を有する。
【０４５７】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０４５８】
Ｘ−Ｙ−Ｚは、ＮＲ４−Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｃ−ＮＲ４を表す；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す；
Ｒ２は、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ１３、アルキルまたはＣＦ３を表す；
Ｒ３は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３またはＯＲ８を表す；
Ｒ４は、ＸまたはＺのいずれかに結合され得るものであり、
【０４５９】
【化５６】
2019142980.tif 000060
【０４６０】
から選択される残基である、
式中、
結合は、飽和環上の任意の位置によるものである、ただし、結合は、Ｖに隣接した位置ではないものとし、該飽和環は、任意の位置が１つ以上のＲ６で置換されていてもよい；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは同じか、または異なっており、各々、ＣｌｎＲ５、ＮまたはＮ−Ｏを表す；
Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７またはＣ（Ｌ１ｍＲ１４）（Ｌ２ｎＲ１４）を表す；
ＱおよびＷは同じか、または異なっており、各々、ＣＬｎＲ５またはＮを表す；
Ｔは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７を表す；
Ｌ１およびＬ２は同じか、または異なっており、各々、Ｃ（Ｒ１５）２を表す；
ｍおよびｎは同じか、または異なっており、各々、０、１、２、３、４または５を表す；
Ｒ５は同じか、または異なっており、各々、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＨＯＨ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＮ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＲ１３、ＣＦ３、ＮＯ２またはＣＮを表す；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＮ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＲ１３、ＣＦ３、ＣＮまたは＝Ｏを表す；
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルを表す；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルを表す；
Ｒ９は、Ｒ８またはアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニルまたはヘテロシクロアルキルスルホニルを表す；あるいは
ＮＲ８Ｒ９は、モルホリンなどの複素環を表す；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す；
Ｒ１１およびＲ１２は同じか、または異なっており、各々、Ｒ８であるか、またはＮＲ１１Ｒ１２は、モルホリンなどの複素環を表す；
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルを表す；
Ｒ１４は同じか、または異なっており、各々、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＨＯＨ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＮ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＲ１３、ＣＦ３、ＮＯ２およびＣＮから選択される、ただし、ｍとｎがともに０を表すとき、一方のＲ１４がＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＳＲ１３である場合、他方は、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＳＲ１３でないものとする；ならびに
Ｒ１５は、Ｈ、アルキルまたはＦを表す；または
その薬学的に許容され得る塩である。
【０４６１】
このような化合物の調製は、ＷＯ２０００／０６８２３０（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０４６２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００４０１０６６３１、ＥＰ１４００２４４、およびＷＯ２００４／０２６８１８（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０４６３】
【化５７】
2019142980.tif 000061
【０４６４】
を有する。
【０４６５】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０４６６】
ｍは、１、２または３である；Ｒ１は、メチル、クロロ、ブロモまたはフルオロである；Ｒ２は、−Ｑ１−Ｑ２−Ｑ３−Ｑ４または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１〜３個のＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはＳＯ２ＮＲ４Ｒ５で置換されたものである；
Ｒ４は、１〜３個のＦ、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ５は、Ｈであるか、または１〜３個のＦ、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；あるいは前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、以下の（１）および（２）である、
（１）１〜３個のＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、ＳＲ４ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ４ａ、Ｃ（＝ＮＲ９）−ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ９）−ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲＣＯＯＲ４ａ、ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲ−ＳＯ２−ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ９）−Ｒ４ａまたはＮＲ−ＳＯ２−Ｒ３で置換されたもの；および
（２）１個または２個のＯＲ４ａ、ＣＯＯＲ４ａ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４ａ、ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５ａまたはＳＯ２ＮＲ４ａＲ５ａで任意選択的に置換されたもの；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；ならびにＲ３は、１〜３個のＦ、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ４ａおよびＲ５ａは同じか、または異なっており、Ｈであるか、または１〜３個のＦ、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｑ１は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンである；Ｑ２は、１個または２個のＯまたはＮを含む４〜６員の飽和ヘテロシクリルである；Ｑ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンである；Ｑ４は、１〜４個のＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮを含む４〜８員の芳香族または非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１〜３個のＯＲ、ＮＲＲ’、−ＣＮまたは（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意選択的に置換されたものである；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ６は、１個または２個のＯＲ’で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ７およびＲ８は同じか、または異なっており、Ｈであるか、または１個または２個のＯＲ’で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ’は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；およびＲ”は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
ただし、（１）Ｑ１に結合しているＱ２の原子は炭素原子である；および（２）Ｑ３に結合しているＱ４の原子は炭素原子であるものとする；
またはそのラセミ形態、異性体、薬学的に許容され得る誘導体である。
【０４６７】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００４０１０６６３１、ＥＰ１４００２４４、およびＷＯ２００４／０２６８１８に記載されている。
【０４６８】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，９３６，６０９号およびＵＳ２００４０２４９１４８（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０４６９】
【化５８】
2019142980.tif 000062
【０４７０】
を有する。
【０４７１】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０４７２】
Ｒ１は、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールを表し、これは、同一または異なるように任意選択的に基で置換されたものであり、該基は、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群より選択される、ならびに式ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６基で任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表すか、またはＮＲ５Ｒ６が、窒素原子によって結合され、同一または異なるように任意選択的に基で置換された４〜８員のヘテロシクリルを表し、該基は、オキソ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アシルからなる群より選択される、
Ｒ２は、１〜１０個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和炭化水素基を表す、
Ｒ３は、メチルまたはエチルを表す、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７を表し、式中、Ｒ７は、水素、または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシで任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表す、
Ｅは、結合または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルカンジイルを表す、
Ｒ４は、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールを表し、該アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なるように任意選択的に基で置換されたものであり、該基は、ハロゲン、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、−ＳＯ３Ｈ、アミノスルホニル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、１，３−ジオキサ−プロパン−１，３−ジイル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−スルホニル、−ＮＲ８Ｒ９および、任意選択的にメチルで置換された５〜６員のヘテロアリールまたはフェニルからなる群より選択され、
式中、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アシルを表す、またはその塩。
【０４７３】
このような化合物の調製は、米国特許第６，９３６，６０９号およびＵＳ２００４０２４９１４８に記載されている。
【０４７４】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００６／０９２６９２（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０４７５】
【化５９】
2019142980.tif 000063
【０４７６】
を有する。
【０４７７】
式中、ｎは１〜４の整数であり、立体中心が存在する場合は、各中心は、独立してＲまたはＳであり得る。
【０４７８】
このような化合物の調製は、ＷＯ２００６／０９２６９２に記載されている。
【０４７９】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００６２２９３０６およびＷＯ２００４／０６５３９１（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０４８０】
【化６０】
2019142980.tif 000064
【０４８１】
を有する。
【０４８２】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０４８３】
Ｒ１およびＲ２は、以下の（１）または（２）のいずれかである、
（１）独立して、以下の（ａ）〜（ｃ）を表す、
（ａ）水素原子；
（ｂ）アルキル、アルケニルおよびアルキニル基から選択される基、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は各々、独立して、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものであり該置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−アルキルアミノアシル、オキソ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−アルキルアミノ基から選択される；または
（ｃ）式（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６の基、式中、ｎは、０〜４の整数であり、Ｒ６は、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を表す；
（２）Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員の環を形成しており、該環は、飽和または不飽和であり、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものであり、該置換基は、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノアシル、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される；
Ｒ３は、式（ＣＨ２）ｎ−Ｇの基であり、式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｇは、０〜４個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し、該基は、以下の（１）〜（３）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものである、
（１）ハロゲン原子；
（２）アルキルおよびアルキレン基、該アルキルおよびアルキレン基は各々、独立して、ハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものである；ならびに
（３）フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシ基；
Ｒ４は、水素原子、アルキルまたはアリール基を表す。
【０４８４】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００６２２９３０６およびＷＯ２００４／０６５３９１に記載されている。
【０４８５】
本発明の方法に有用な他の化合物としては、イミダゾピリジン誘導体（ＷＯ２００１／３４６０１）、ジヒドロプリン誘導体（ＷＯ２０００／６８２０３）、ピロール誘導体（ＷＯ２００１／３２６１８）、ベンゾチオピラノイミダゾロン誘導体（ＤＥ  １９９５０６４７）、複素環式化合物（ＷＯ２００２／８７５１９）、グアニン誘導体（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１：１０８１−１０８３、２００１年）、およびベンゾチエノチアジアジン誘導体（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：３３３，２００１）が挙げられる。上記の各公開特許出願および雑誌論文の開示内容は、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる。
【０４８６】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００８／１３０６１９（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０４８７】
【化６１】
2019142980.tif 000065
【０４８８】
を有する。
【０４８９】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０４９０】
Ｘは、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ２は、アルキルまたはハロゲンである。
【０４９１】
具体的な実施形態において、Ｒ１は、Ｍｅである。他の具体的な実施形態において、Ｒ１は、Ｆである。ある実施形態において、Ｒ２は、ｔ−Ｂｕである。具体的な実施形態において、Ｒ１は、メチルである。より具体的な実施形態において、化合物は、
【０４９２】
【化６２】
2019142980.tif 000066
【０４９３】
から選択されるものである。
【０４９４】
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０４９５】
【化６３】
2019142980.tif 000067
【０４９６】
（式中、
Ｒ１は、アルキルであり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、アルキル、アリール、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）またはアルキルアリールである）
を有する。
【０４９７】
具体的な実施形態において、Ｒ１は、メチルである。ある実施形態において、Ｒ２は、フラニルまたはチオフェニルである。他の具体的な実施形態において、Ｒ２は、置換されたフェニルまたはベンジルである。好ましい実施形態において、Ｒ３は、イソブチルである。より具体的な実施形態において、化合物は、
【０４９８】
【化６４】
2019142980.tif 000068
【０４９９】
から選択されるものである。
【０５００】
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０５０１】
【化６５】
2019142980.tif 000069
【０５０２】
（式中、
Ｒ１は、ニトリルまたはアルキルカルボキシレートであり、
Ｒ２は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）
を有する。
【０５０３】
具体的な実施形態において、Ｒ１は、ニトリルまたはメチルカルボキシレートである。ある実施形態において、Ｒ２は、５員ヘテロアリールである。より具体的な実施形態において、Ｒ２は、フラニルまたはチエニルである。他の実施形態において、Ｒ２は、６員アリールである。より具体的な実施形態において、Ｒ２は、置換されたフェニルである。
【０５０４】
【化６６】
2019142980.tif 000070
【０５０５】
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０５０６】
【化６７】
2019142980.tif 000071
【０５０７】
（式中、
Ｒ１は、アルキル、アルケニルまたはアルキルカルボン酸であり、
Ｒ２は、ハロゲンである）
を有する。
【０５０８】
ある実施形態において、Ｒ１は、ブチルである。他の実施形態において、Ｒ１は、末端アルケニルである。より具体的な実施形態において、Ｒ１は、アリルまたはビニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ１は、メチルカルボン酸である。ある実施形態において、Ｒ２は、ＣｌまたはＢｒである。より具体的な実施形態において、化合物は、
【０５０９】
【化６８】
2019142980.tif 000072
【０５１０】
から選択されるものである。
【０５１１】
他の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０５１２】
【化６９】
2019142980.tif 000073
【０５１３】
（式中、
Ｒ１は、ＣＯまたはアルキルアルコールであり、Ｒ２は、アルキルであり、Ｒ３は、アルコキシであり、Ｃ４およびＣ９立体中心は、独立して、（Ｒ）または（Ｓ）である）
を有する。
【０５１４】
ある実施形態において、Ｒ１は、カルボニルまたは２−メチルプロパン−１−オールである。具体的な実施形態において、Ｒ２は、メチルである。ある実施形態において、Ｒ３は、メトキシである。より具体的な実施形態において、化合物は、
【０５１５】
【化７０】
2019142980.tif 000074
【０５１６】
から選択されるものである。
【０５１７】
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０５１８】
【化７１】
2019142980.tif 000075
【０５１９】
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、カルボニルまたはアルキルアルコールであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アルキル、アルキルカルボキシレートまたはカルボン酸から選択され、
Ｒ４は、水素またはアルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、ヒドロキシルまたはアセテートであり、
Ｒ６は、水素またはアルコキシであり、Ｃ４およびＣ９立体中心は、独立して、（Ｒ）または（Ｓ）である）
を有する。
【０５２０】
ある実施形態において、Ｒ１は、２−メチルプロパン−１−オールである。具体的な実施形態において、Ｒ２は、メチルである。ある実施形態において、Ｒ２は、メチルカルボキシレートである。具体的な実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、両方ともがメチルである。他の実施形態において、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルカルボキシレートである。具体的な実施形態において、Ｒ４は、イソプロピルである。具体的な実施形態において、Ｒ５は、メチルである。ある実施形態において、Ｒ６は、メトキシである。より具体的な実施形態において、化合物は、
【０５２１】
【化７２】
2019142980.tif 000076
【０５２２】
から選択されるものである。
【０５２３】
上記の化合物に関して、用語「アルキル」、「アルケニル」および接頭語「アルク−（ａｌｋ−）」には、直鎖および分枝鎖の基ならびに環状の基（すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニル）の両方が含まれる。特に明記されていなければ、これらの基は、１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を含む。好ましい基は、合計１０個までの炭素原子を有する。環状の基は、単環式であっても多環式であってもよく、好ましくは３〜１０個の環炭素原子を有する。典型的な環状の基としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、アダマンチル、ノルボルナンおよびノルボルネン（ｎｏｒｂｏｒｎｅｅ）が挙げられる。これは、接頭語「アルキル−」（例えば、アルキルカルボン酸、アルキルアルコール、アルキルカルボキシレート、アルキルアリールなど）を含む基についても当てはまる。好適なアルキルカルボン酸基の例は、メチルカルボン酸、エチルカルボン酸などである。好適なアルキルアルコールの例は、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、２−メチルプロパン−１−オールなどである。好適なアルキルカルボキシレートの例は、メチルカルボキシレート、エチルカルボキシレートなどである。好適なアルキルアリール基の例は、ベンジル、フェニルプロピルなどである。
【０５２４】
用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香族環または環系を含む。好適なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、チアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニルなどが挙げられる。
【０５２５】
アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であっても、独立して、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルチオ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールジアジニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｃａｒｂｏｎｙｌａｔｎｉｎｏ）、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌａｌｋｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアミノおよび、ヘテロシクリルの場合、オキソからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。他の基が「置換された」または「任意選択的に置換された」と記載されている場合、それらの基も、１つ以上の上記に列挙された置換基で置換されてもよい。
【０５２６】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００８／１４２５５０（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０５２７】
【化７３】
2019142980.tif 000077
【０５２８】
を有する。
【０５２９】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０５３０】
ｍは、０、１または２であり、ｎは、０、１、２または３であり、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＮであり、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣＮであり、
Ａは、単結合、ＣＨ２、ＯまたはＳであり、
Ｂは、単結合、ＣＨ２またはＯＣＨ２であり、Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、（１〜３個のフッ素原子で任意選択的に置換された）（Ｃ１−６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルキルチオまたはＣＮであり、
Ｒ３は、以下の基（ｉ）〜（ｘ）から選択される：
【０５３１】
【化７４】
2019142980.tif 000078
【０５３２】
Ｒは、Ｈまたは（１〜３個のフッ素原子で任意選択的に置換された）（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ’は、（１〜３個のフッ素原子で任意選択的に置換された）（Ｃ１−６）アルキルまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグである。
【０５３３】
上記の化合物に関して、用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む一価で直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−エチルブチルおよび２，２−ジメチルブチルが挙げられる。好ましいアルキル基は、特にメチルおよびエチル、特にメチルである。
【０５３４】
ここで、アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。置換は、アルキル鎖の任意の位置であってよい。好ましくは、該フッ素化アルキル基は、１〜４個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基およびトリフルオロメチル基（特に、トリフルオロメチル基）ならびにモノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基およびトリフルオロエチル基（特に、２，２，２−トリフルオロエチル基）が、特に好ましい。
【０５３５】
用語「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」を意味し、「アルキル」は、上記のように、すなわちその最も広い態様かまたは好ましい態様に規定される。好ましいアルコキシ基は、基、特にメトキシおよびエトキシである。用語「アルキルチオ」は、「アルキル−Ｓ−」を意味し、「アルキル」は、上記のように、すなわちその最も広い態様かまたは好ましい態様に規定される。好ましいアルキルチオ基は、（Ｃ１−４）アルキルチオ基、特にメチルチオおよびエチルチオである。用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロゲン基は、フルオロおよびクロロである。
【０５３６】
好ましくは、ｍは、０または１、より好ましくは１である。
【０５３７】
好ましくは、ｎは、０または１、より好ましくは０である。
【０５３８】
好ましくは、Ｘは、ＯまたはＮ−ＣＮ、より好ましくはＯである。
【０５３９】
好ましくは、Ｒ１は、ＦまたはＣｌ、より好ましくはＣｌである。
【０５４０】
好ましくは、Ａは、単結合またはＯ、より好ましくはＯである。
【０５４１】
ＢがＯＣＨ２の場合、その酸素原子が、ベンゼン環に結合し、そのメチレン基は、Ｒ３基に結合する。
【０５４２】
好ましくは、Ｂは、単結合である。
【０５４３】
好ましくは、Ｒ２は、ＦまたはＣｌ、より好ましくはＦである。
【０５４４】
好ましくは、Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）の基、より好ましくは（ｉ）または（ｉｉ）の基、特に（ｉｉ）の基である。
【０５４５】
一実施形態において、−Ｂ−Ｒ３基は、フェニル環の２位（Ａ基の位置が１位である）に存在する。他の実施形態において、−Ｂ−Ｒ３基は、３位に存在する。さらなる実施形態において、−Ｂ−Ｒ３基は、４位に存在する。
【０５４６】
本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、上記の式における各可変部位が、各可変部位について好適なおよび／または好ましい基から選択されるものが挙げられる。さらにより好ましい本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、上記の式における各可変部位が、各可変部位についてより好ましいまたは最も好ましい基から選択されるものが挙げられる。
【０５４７】
関連実施形態において、以下のＰＤＥ７インヒビターは、本発明の方法に有用である：
５−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Η−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）］−２−フルオロ安息香酸、
３−（８’−クロロ−２−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル安息香酸、
５−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Η−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−４’−イル）］−２−フルオロ安息香酸、
８−クロロ−５’−［４−フルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、［３−（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Η−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）フェノキシ］酢酸、
２−｛（８’−クロロ−２’−オキソ−２，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ｝−３−フルオロ安息香酸、
２−｛（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−オキシ｝−３−フルオロ安息香酸、
３−クロロ−２−｛（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ｝安息香酸、
３−クロロ−２−｛（８’−フルオロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ｝安息香酸、
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
｛２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝酢酸、
｛２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸、
｛４−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン−５’−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸、
メチル２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロベンゾアート、
ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【０５４８】
別の関連実施形態において、以下のＰＤＥ７インヒビターは、本発明の方法に有用である：
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロシクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Η−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【０５４９】
以下の化合物が最も好ましい：
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【０５５０】
このような化合物の調製は、ＷＯ２００８／１４２５５０に記載されている。
【０５５１】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第７４９８３３４号、ＵＳ２００５／００５９６８６およびＷＯ２００３／０５５８８２（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０５５２】
【化７５】
2019142980.tif 000079
【０５５３】
を有する。
【０５５４】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０５５５】
Ｘは、フェニルまたはＨｅｔであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＲ１および／もしくはＲ２で一置換または多置換されたものであり、Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立して、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’またはＨａｌであり、Ｒ’およびＲ２は、ともに二者択一的に−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ３は、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＨＢ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＢ、ＮＨＣＯＯＢ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＢ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＨＢ、ＣＯＮＡＡ’またはＨａｌであり、Ｒ４は、１０個までの炭素原子を有する分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキルまたはアルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは、１〜５個のＦおよび／もしくはＣｌ原子で置換されてもよく、ならびに／または該アルキルまたはアルケニルにおいて、１つ以上のＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＡ、ＮＨＣＯ、ＮＡＣＯ、ＮＨＣＯＯもしくはＮＡＣＯＯ、もしくは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルで置き換えられてもよく、該シクロアルキルまたはシクロアルケニルにおいて、１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２ＮＡ、ＮＨ、ＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＡＣＯＮＨ、ＮＡＣＯＮＡ、ＮＨＣＯ、ＮＡＣＯ、ＮＨＣＯＯまたはＮＡＣＯＯで置き換えられてもよく、Ｒ５は、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’またはＨａｌであり、Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’またはＨａｌであり、ＡおよびＡ’は、各々互いに独立して、１０個までの炭素原子を有する分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキルまたはアルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは、１〜５個のＦおよび／もしくはＣｌ原子で置換されてもよく、ならびに／または該アルキルまたはアルケニルにおいて、１つ以上のＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７、ＮＨＣＯ、ＮＲ７ＣＯ、ＮＨＣＯＯもしくはＮＲ７ＣＯＯで置き換えられてもよい。ＡおよびＡ’は、ともに二者択一的に３〜７個の炭素原子を有するアルキレンであり、該アルキレンにおいて、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＣＨＲ７、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７、ＮＨＣＯ、ＮＲ７ＣＯ、ＮＨＣＯＯまたはＮＲ７ＣＯＯで置き換えられてもよい。Ｂは、フェニルまたはＨｅｔであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＲ１および／もしくはＲ２で一置換または多置換されたものであり、Ｈｅｔは、１〜３個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する芳香族５または６員複素環であり、これは、非置換であるか、またはＡ″、ＨａｌもしくはＣＦ３で一置換、二置換または三置換されたものであり、Ｒ７およびＲ８は、各々互いに独立して、５個までの炭素原子を有する分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキルまたはアルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは、１〜５個のＦおよび／もしくはＣｌ原子で置換されてもよく、ならびに／または該アルキルまたはアルケニルにおいて、１つ以上のＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられてもよく、Ａ″は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ならびにすべての割合でのそれらの混合物を含むそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【０５５６】
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、上記の
式（式中、Ｒ５はＯＨである）の化合物が挙げられ、また、式：
【０５５７】
【化７６】
2019142980.tif 000080
【０５５８】
のそれらの互変異性体の形態であってもよい。
【０５５９】
上記の化合物に関して、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、光学活性された形態（立体異性体）、光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物が挙げられる。化合物の溶媒和物という用語は、不活性溶媒分子の該化合物への付加物（ａｄｄｕｃｔｉｏｎ）を意味し、この付加物は、それらの相互引力により生じる。溶媒和物は、例えば、一水和物、二水和物またはアルコラートである。
【０５６０】
上記の化合物に関して、薬学的に使用可能な誘導体という用語は、例えば、上記の化合物およびいわゆるプロドラッグ化合物の塩を意味する。プロドラッグ誘導体という用語は、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物の中で素早く分解されて活性化合物を放出する上記の化合物を、例えば、意味する。これらとしては、例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５，６１−６７（１９９５）に記載されているように、上記の化合物の生分解性高分子誘導体も挙げられる。
【０５６１】
上記の化合物に関して、２回以上現れるすべての基の意味は、その都度互いに独立している。
【０５６２】
ＡおよびＡ’は、好ましくはアルキル、さらに好ましくは１〜５個のフッ素および／または塩素原子で置換されたアルキル、さらに好ましくはアルケニルである。
【０５６３】
上記の式において、アルキルは、好ましくは非分枝鎖であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであるが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはｎ−ヘキシルでもある。メチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−デシルが、特に好ましい。
【０５６４】
Ａ″は、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであるが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはｎ−ヘキシルでもある。メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルが、特に好ましい。
【０５６５】
シクロアルキルは、好ましくは３〜７個の炭素原子を有し、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチル、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、さらにはシクロヘプチルでもある；シクロペンチルが、特に好ましい。
【０５６６】
アルケニルは、好ましくはビニル、アリル、２−ブテニルもしくは３−ブテニル、イソブテニルまたはｓｅｃ−ブテニルである；さらには、４−ペンテニル、イソペンテニルまたは５−ヘキセニルが、好ましい。
【０５６７】
アルキレンは、好ましくは非分枝鎖であり、好ましくはメチレンまたはエチレン、さらに好ましくはプロピレンまたはブチレンである。
【０５６８】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであり、さらにはＩでもある。
【０５６９】
Ｒ１基およびＲ２基は同じであっても、異なっていてもよく、好ましくはフェニル環の２または４位に存在する。それらは、例えば、互いに独立して、ＡもしくはＨａｌであるか、またはともにメチレンジオキシである。
【０５７０】
しかしながら、それらは、好ましくは、各々、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシであるが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシまたは１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシ、さらにはフッ素または塩素でもある。
【０５７１】
Ｒ１は、特に好ましくはフッ素、塩素、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０５７２】
Ｒ２は、特に好ましくはフッ素、塩素、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０５７３】
Ｘは、好ましくはＲ１で一置換されたフェニル基であるか、または非置換のＨｅｔである。
【０５７４】
Ｘは、特に好ましくは２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メチル−フェニル、３−クロロフェニルまたは４−クロロフェニルである。
【０５７５】
Ｈｅｔは、好ましくは、例えば、非置換の２−フリルもしくは３−フリル、２−チエニルもしくは３−チエニル、１−ピロリル、２−ピロリルもしくは３−ピロリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルもしくは５−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニルもしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イルもしくは１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イルもしくは１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イルもしくは１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルもしくは１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルもしくは１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イルもしくは１，２，４−チアジアゾール−５−イル、または１，２，３−チア−ジアゾール−４−イルもしくは１，２，３−チア−ジアゾール−５−イルである。
【０５７６】
Ｒ３は、好ましくは、例えば、ＣＯＯＡ″またはＣＯＯＨである。
【０５７７】
Ｒ４は、好ましくは、例えば、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する非分枝鎖または分枝鎖のアルキルであり、このアルキルは、１〜５個のＦまたはＣｌ原子、好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルで置換されてもよいが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはｎ−ヘキシルで置換されてもよい。メチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−デシルが、特に好ましい。
【０５７８】
Ｒ５は、好ましくはＣｌまたはＯＨである。
【０５７９】
Ｒ６は、好ましくはＨである。
【０５８０】
上記の化合物に関して、少なくとも１つの前記基は、上記に示される好ましい意味の１つを有する。
【０５８１】
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の化合物（式中、Ｘは、Ｒ１で一置換されたフェニル基であるか、または非置換のＨｅｔであり；Ｒ１は、ＡまたはＨａｌであり；Ｒ３は、ＣＯＯＡ″またはＣＯＯＨであり；Ｒ４は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する非分枝鎖または分枝鎖のアルキルであり、これは、１〜５個のＦまたはＣｌ原子で置換されてもよく；Ｒ５は、ＣｌまたはＯＨであり；Ｒ６は、Ｈである）が挙げられる；
他の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の化合物（式中、Ｘは、Ｒ１で一置換されたフェニル基であるか、または非置換のＨｅｔであり、Ｒ１は、ＡまたはＨａｌであり、Ｒ３は、ＣＯＯＡ″またはＣＯＯＨであり、Ｒ４は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する非分枝鎖または分枝鎖のアルキルであり、このアルキルは、１〜５個のＦまたはＣｌ原子で置換されてもよく、Ｒ５は、ＣｌまたはＯＨであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルまたはピリミジニルであり、ＡおよびＡ″は、各々互いに独立して、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する非分枝鎖または分枝鎖のアルキルであり、これは、１〜５個のＦまたはＣｌ原子で置換されてもよく、Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）ならびにすべての割合でのその混合物を含むその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体が挙げられる。
【０５８２】
上記の化合物の調製およびそれらの調製のための出発材料は、文献に（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的著作物に）記載されており、既知で前記反応に好適である反応条件下で厳密である。ここではより詳細には言及しないが、変法（この変法自体は既知である）をここで利用することもできる。
【０５８３】
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては：
エチル５−イソプロピル−４−オキソ−７−ｐ−トリル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキシレート、エチル５−メチル−４−オキソ−７−（３−クロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、エチル５−メチル−４−オキソ−７−（２−クロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、エチル５−メチル−４−オキソ−７−（２−フルオロフェニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、エチル５−プロピル−４−オキソ−７−（２−クロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、エチル５−メチル−４−オキソ−７−（４−クロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、エチル５−メチル−４−オキソ−７−ｐ−トリル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキシレート、メチル５−メチル−４−オキソ−７−（２−クロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、メチル５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキシレート、メチル５−メチル−４−オキソ−７−（２−チエニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキシレート、ならびにすべての割合でのそれらの混合物を含むそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体
が挙げられる。
【０５８４】
上記の化合物の調製は、米国特許第７４９８３３４号およびＷＯ２００３／０５５８８２に記載されている。
【０５８５】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６８８４８００号およびＷＯ０１／３６４２５（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０５８６】
【化７７】
2019142980.tif 000081
【０５８７】
を有する。
【０５８８】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０５８９】
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、各々、Ａ１、ＯＡ１、ＳＡ１またはＨａｌを意味し、Ａ１は、Ｈ、Ａ、アルケニル、シクロアルキルまたはアルキレンシクロアルキルを意味し、Ａは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルを意味し、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を意味し、ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩および／または溶媒和物。
【０５９０】
上記の化合物に関して、Ａは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルを意味し、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味するが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルも意味する。これらの基において、１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌで置き換えられてもよい。したがって、Ａは、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルも意味する。シクロアルキルは、３〜９個の炭素原子を有し、好ましくは、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であり、好ましくはビニル、プロペニルまたはブテニルを意味する。アルキレンシクロアルキルは、４〜１０個の炭素原子を有し、例えば、メチレンシクロペンチル、エチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘキシルを意味する。Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、その都度互いに独立して、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルチオ、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
【０５９１】
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の化合物（式中、
Ｘは、Ｓである；
Ｘは、Ｓであり、Ｒ１は、Ｈである；
Ｘは、Ｓであり、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである；
Ｘは、Ｓであり、Ｒ２は、Ｈである；
Ｘは、Ｓであり、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである；
Ｘは、Ｓであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである；
Ｘは、Ｓであり、Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈである；
Ｘは、Ｓである；Ａ１は、ＨまたはＡであり、Ａは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｘは、Ｓであり、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、各々、Ａ１またはＨａｌを意味し、Ａ１は、ＨまたはＡであり、Ａは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｈａｌは、ＦまたはＣｌである）
ならびにその生理学的に許容され得る塩および溶媒和物が挙げられる。
【０５９２】
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる：
１０−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン、４−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン、１０−メトキシ−３−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン、１０−プロポキシ−３−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン、１０−メチルチオ−３−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン、１０−フルオロ−３−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン、４，１０−ジクロロ−３−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン、１０−トリフルオロメチル−３−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン、４−シクロペントキシ−３−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン、１０−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−１１ｂ−アザベンゾ［ｄｅ］−アントラセンおよび１０−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン７，７−ジオキシド。
【０５９３】
このような化合物の調製は、米国特許第６，８８４，８００号およびＷＯ０１／３６４２５に記載されている。
【０５９４】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，５３１，４９８号およびＷＯ０１／３２１７５（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０５９５】
【化７８】
2019142980.tif 000082
【０５９６】
を有する。
【０５９７】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０５９８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、各々互いに独立して、Ｈａｌ、ＯＡ１、ＳＡ１、Ａ、Ｈ、ＣＯＯＡ１、ＣＮまたはＣＯＮＡ１Ａ２であり、
Ｒ５は、ＣＯＯＡ１、ＣＮまたはＣＯＮＡ１Ａ２であり、
Ａ１、Ａ２は、各々互いに独立して、Ｈ、Ａ、アルケニル、シクロアルキルまたはアルキレンシクロアルキルであり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩および／または溶媒和物。
【０５９９】
上記の化合物に関して、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、また好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであるが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルでもある。該基における１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌで置き換えられてもよい。したがって、Ａは、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルでもある。
【０６００】
シクロアルキルは、３〜９個のＣ原子を有し、好ましくは、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。アルケニルは、２〜１０個のＣ原子を有し、直鎖または分枝鎖であり、好ましくはビニル、プロペニルまたはブテニルである。
【０６０１】
アルキレンシクロアルキルは、４〜１０個のＣ原子を有し、例えば、メチレンシクロペンチル、エチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘキシである。
【０６０２】
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、化合物（式中、
Ｒ１は、Ｈである；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈである；
Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである；
Ｒ１、Ｒ２は、各々互いに独立して、ＨまたはＨａｌである；
Ｒ１、Ｒ２は、各々互いに独立して、ＨまたはＨａｌであり、Ａ１、Ａ２は、各々互いに独立して、ＨまたはＡである；
Ａ１、Ａ２は、各々互いに独立して、ＨまたはＡである；
Ｒ１、Ｒ２は、各々互いに独立して、ＨまたはＨａｌであり、Ａ１、Ａ２は、各々互いに独立して、ＨまたはＡであり、Ａは、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルであり、Ｈａｌは、ＦまたはＣｌである）
が挙げられる。
【０６０３】
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、化合物：
５−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール、
５−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール、
５−［２−（３−メチルチオフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール、
５−［２−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール、
５−（２−アミノ−２−フェニルビニル）−４−メチルアミノカルボニル−３−フェニルイソオキサゾール、
５−（２−フェニルアミノビニル）−４−メトキシカルボニル−３−フェニルイソオキサゾール、
５−［２−（４−カルボキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール、
５−［２−（４−カルボキシフェニルアミノ）ビニル］−４−メトキシカルボニル−３−フェニルイソオキサゾール、
５−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール、
５−［２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−クロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール、
５−（２−フェニルアミノビニル）−４−シアノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−メトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−カルボキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−フルオロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（３−クロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール、
５−（２−フェニルアミノビニル）−４−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−クロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−（２−フェニルアミノビニル）−４−メトキシカルボニル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−クロロフェニルアミノ）ビニル］−４−メトキシカルボニル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−カルボキシフェニルアミノ）ビニル］−４−メトキシカルボニル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−カルボキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−メトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（２−フェニルフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−メチルフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−（２−フェニルアミノビニル）−４−シアノ−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−カルボキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−クロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（３−メトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−クロロフェニルアミノ）ビニル］−４−メトキシカルボニル−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール、
５−（２−フェニルアミノビニル）−４−メトキシカルボニル−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）ビニル］−４−メトキシカルボニル−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール、
５−（２−フェニルアミノビニル）−４−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール、
５−［２−（３−トリフルオロメトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール、
５−［２−（４−メトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール、
５−［２−（４−メトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−メトキシカルボニル−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（３−メチルチオフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール、
５−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール、
５−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール
が挙げられる。
【０６０４】
このような化合物の調製は、米国特許第６５３１４９８号およびＷＯ０１／３２１７５に記載されている。
【０６０５】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第７４９１７４２号およびＷＯ２００１／２９０４９（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０６０６】
【化７９】
2019142980.tif 000083
【０６０７】
を有する。
【０６０８】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０６０９】
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、ベンジル、インダン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル、ジベンゾチエン−２−イル、あるいは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、Ａ−ＣＯ−ＮＨ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＡで一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルであり、Ｒ２は、ＨまたはＡであり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩および／または溶媒和物。
【０６１０】
上記の化合物に関して、Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、また好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであるが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルでもある。Ａは、例えば、シクロヘキシルなどのシクロアルキルでもある。アルコキシは、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシである。Ｈａｌは、好ましくはＦまたはＣｌである。Ａ−ＣＯ−ＮＨは、好ましくはアセトアミドである。
【０６１１】
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、以下の化合物から選択されるものである：
１−フェニル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−ベンジル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−シクロヘキシル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−シクロペンチル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−ブチル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−イソプロピル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−プロピル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−エチル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−メチル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、２−メチル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−フェニル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−ベンジル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−シクロヘキシル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−シクロペンチル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−ブチル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−イソプロピル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−プロピル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−エチル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−メチル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、２−メチル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（２−クロロフェニル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（４−メチル−フェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（４−フルオロフェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（２，４−ジメチル−フェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（３−クロロフェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（２，４−ジクロロフェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（２，５−ジクロロフェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（４−アセトアミド−フェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（２−フルオロフェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（３−フルオロフェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（２，６−ジメチル−フェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（インダン−５−イル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（２−メトキシ−フェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（２，３−ジメチル−フェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−（１Ｈ）−４−オン、１−（２，３−ジクロロフェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（２，５−ジメチル−フェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（４−クロロフェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）−［１］ベンゾピラノ−［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１−Ｈ）−オン、１−（ジベンゾチエン−２−イル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（３−メトキシ−フェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（４−カルボキシ−２−メチル−フェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オンおよびそれらの生理学的に許容され得る塩ならびに／またはそれらの溶媒和物（ｓｏｖａｔｅｓ）。
【０６１２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，７３７，４３６号およびＷＯ０１／３２６１８（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０６１３】
【化８０】
2019142980.tif 000084
【０６１４】
を有する。
【０６１５】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０６１６】
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、各々、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡまたはＨａｌを意味し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを意味し、
Ｒ４は、ＡまたはＮＨ２を意味し、
Ｒ５は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２を意味し、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアルキレンシクロアルキルを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩および／または溶媒和物。
【０６１７】
上記の化合物に関して、Ａは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルを意味し、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味するが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルも意味する。これらの基において、１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌで置き換えられてもよい。したがって、Ａは、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルも意味する。
【０６１８】
Ａは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルも意味し、好ましくは、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
【０６１９】
Ａは、アルケニルも意味する。アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であり、例えば、ビニル、プロペニルまたはブテニルを意味する。Ａは、アルキレンシクロアルキルをさらに意味する。アルキレンシクロアルキルは、４〜１０個の炭素原子を有し、好ましくは、例えば、メチレンシクロペンチル、エチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘキシルを意味する。
【０６２０】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、各々互いに独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、Ｓ−メチル、Ｓ−エチル、ＦまたはＣｌを意味する。
【０６２１】
Ｒ３は、好ましくはＨ、メチルまたはエチルを意味する。
【０６２２】
Ｒ４は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはＮＨ２を意味する。
【０６２３】
Ｒ５は、好ましくはＨ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノを意味する。
【０６２４】
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、上記の式（式中、Ｒ１およびＲ２は、両方がＨではなく、Ｒ１またはＲ２の一方がＨである場合、他方はＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣｌであり得ない）の化合物が挙げられる。
【０６２５】
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、化合物（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、Ｈであり、Ｒ４は、メチルである；
Ｒ１は、４−Ｃｌであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、アミノであり、Ｒ５は、Ｈである；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は、アミノである；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、アミノであり、Ｒ５は、Ｈである；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、アミノである；
Ｒ１は、３−Ｃｌであり、Ｒ２は、４−Ｏ−メチルであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、アミノであり、Ｒ５は、Ｈである；
Ｒ１は、３−Ｃｌであり、Ｒ２は、４−Ｏ−メチルであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は、アミノである；
Ｒ１は、４−ＯＣＦ３であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、アミノであり、Ｒ５は、Ｈである；
Ｒ１は、３−Ｃｌであり、Ｒ２は、４−Ｏ−メチルであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、アミノであり、Ｒ５は、Ｈである；
Ｒ１は、３−Ｃｌであり、Ｒ２は、４−Ｏ−メチルであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は、アミノである；
Ｒ１は、４−ＯＣＦ３であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、アミノであり、Ｒ５は、Ｈである）
が挙げられる。
【０６２６】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，６１３，７７８号およびＷＯ０１／３４６０１（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０６２７】
【化８１】
2019142980.tif 000085
【０６２８】
を有する。
【０６２９】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０６３０】
Ｒ１は、ＣＯＮＲ４Ｒ５を意味し、
Ｒ２は、ＨまたはＡを意味し、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、各々、ＨまたはＡ１を意味し、
Ｒ３は、Ｈａｌを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
Ａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを意味し、
Ａ１は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルを意味し、
Ｘは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレンを意味し、該アルキレンにおいて、エチレン基は、二重結合または三重結合で置き換えられてもよく、
ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩および／または溶媒和物。
【０６３１】
上記の化合物に関して、Ａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを意味し、１、２、３または４個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味する。該基における１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌで置き換えられてもよい。したがって、Ａは、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルも意味する。
【０６３２】
Ａ１は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルを意味し、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味するが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルも意味する。該基における１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌで置き換えられてもよい。したがって、Ａ１は、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルも意味する。
【０６３３】
Ｘは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンを意味し、該アルキレンにおいて、１つのエチレン基は、二重結合
または三重結合で置き換えられてもよい。したがって、Ｘは、例えば、
【０６３４】
【化８２】
2019142980.tif 000086
【０６３５】
も意味する。
【０６３６】
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる：
２−（３−ブチル−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルスルファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０６３７】
【化８３】
2019142980.tif 000087
【０６３８】
２−（３−ブチル−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルスルファニル）アセトアミド、
２−（３−ブチル−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルスルファニル）プロピオンアミド、
２−（３−ブチル−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルスルファニル）ブチルアミド、
２−（３−ブチル−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−ヘキシルアセトアミド、
２−（３−ブチル−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−オクチルアセトアミド、
４−（３−ブチル−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルスルファニル）−ブタ−２−エン酸ジメチルアミド。
【０６３９】
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の化合物（式中、
Ｒ３は、Ｃｌである；
Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｘは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレンである；
Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｘは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ａ１は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである）
が挙げられる。
【０６４０】
このような化合物の調製は、米国特許第６，６１３，７７８号およびＷＯ０１／３４６０１に記載されている。
【０６４１】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００８／１１３８８１およびＥＳＰ２００７００７６２（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０６４２】
【化８４】
2019142980.tif 000088
【０６４３】
を有する。
【０６４４】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する：
Ａは、５、６または７員の縮合カルボシクロまたはヘテロシクロであり、飽和はまたは不飽和であってもよい；点線は、独立して、単結合または二重結合を表す；ＸおよびＹは、独立して、アルキル、水素、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｎ（アルキル）、−Ｎ（アリール）、アリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、アルキル−Ｓおよび−Ｓ−アリールからなる群より選択される；Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、（Ｚ）ｎ−アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（Ｚ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３および−Ｓ（Ｏ）からなる群より選択され、または該化合物の薬学的に許容され得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体。
【０６４５】
例外：Ａが、非置換のベンゼンである場合、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓであり、Ａが、非置換のベンゼンである場合、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｏであり、Ａが、非置換のベンゼンである場合、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓ−Ｍｅであり、Ａが、非置換のチオフェンである場合、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓであり、Ａが、非置換のベンゾチオフェンである場合、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓである。
【０６４６】
関連実施形態において、上記の化合物は、上記の化合物または該化合物の混合物、該化合物の塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容され得る立体異性体の治療有効量を、担体、補助剤または薬学的に許容され得るビヒクルとともに含む、患者へのＩＶ投与のための有用な医薬組成物を構成する。
【０６４７】
他の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる：４−オキソ−２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリンおよび以下の群から選択されるその誘導体：
【０６４８】
【化８５】
2019142980.tif 000089
【０６４９】
６−ブロモ−２，３，４−テトラヒドロキナゾリン、６−ブロモ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン、６−ブロモ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン、６−ブロモ−（２−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−メチル−４−オキソ−２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン、３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−８−メチル−４−オキソ−２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリンおよび３−（２−ブロモフェニル）−８−メチル−４−オキソ−２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン。
【０６５０】
さらなる関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる：２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリンおよび以下の群から選択されるその誘導体：
【０６５１】
【化８６】
2019142980.tif 000090
【０６５２】
６−ブロモ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン、６−ブロモ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン、６−ブロモ−（２−ブロモフェニル）−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン、３−フェニル−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン、３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリンおよび３−（２−ブロモフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン。
【０６５３】
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる：２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリンおよび以下の群から選択されるその誘導体：
【０６５４】
【化８７】
2019142980.tif 000091
【０６５５】
３−フェニル−２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリンおよび３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン。
【０６５６】
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる：（２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン）および以下の群から選択されるその誘導体：
【０６５７】
【化８８】
2019142980.tif 000092
【０６５８】
３−フェニル−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン、３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリンおよび３−（２−ブロモフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン。
【０６５９】
上記の化合物の調製は、ＷＯ２００８／１１３８８１に記載されている。
【０６６０】
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＥＳＰ２００７００７６２（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に記載されているものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０６６１】
【化８９】
2019142980.tif 000093
【０６６２】
を有する。
【０６６３】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第７，２１４，６７６号およびＵ．Ｓ．２００７／００４９５５８（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる：
スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、６’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、スピロ［シクロヘプタン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、７’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、６’−フェニルスピロ［シクロヘプタン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、７’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、５’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、６’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、６’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、５’，８’−ジクロロスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、６’，７’−ジクロロスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、５’，６’−ジクロロスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、６’−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−ヨードスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−ブロモスピロ［シクロブタン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−ブロモスピロ［シクロヘプタン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−ブロモ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−ブロモスピロ［ビシクロ［３，２，１］オクタン−２−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、６’，８’−ジクロロスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−ヨードスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−フェニルスピロ［シクロヘプタン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−（３−ピリジル）スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−（４−ピリジル）スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、６’−（４−カルボキシフェニル）−８’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、６’−（３−カルボキシフェニル）−８’−クロロスピロ（シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）−キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−（１Ｈ−インドール−５イル）スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−（２−ピリジル）スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）−キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−（３−メチルアミノ−プロパ−１−イニル）スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［４−（３−Ｎ−ジメチルアミノ−プロピルカルボキサミド）フェニル］−スピロ−［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［４−（２−Ｎ−ジメチルアミノ−エチルカルボキサミド）フェニル］−スピロ−［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［３−（３−Ｎ−ジメチルアミノ−プロピルカルボキサミド）フェニル］−スピロ−［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］スピロ−［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［３−（２−Ｎ−ジメチルアミノ−エチルカルボキサミド）フェニル］スピロ−［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−チオン、８’−クロロ−２’−シアノイミノスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン，８’−クロロ−６’−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］スピロ［−シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［４−（４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］スピロ［−シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［４−（４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］スピロ［−シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［４−（４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］スピロ［−シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、スピロ［シクロヘキサン−１−９’−（８’，９’−ジヒドロ）−ピラゾロ［４’，３’−ｆ］キナゾリン］−７’（６’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、５’，８’−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−（モルホリン−４−イル）メチルスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−ヒドロキシ−６’−ヨード−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−ヨード−５’−メトキシ−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−シアノ−５’−メトキシ−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−［２−（４−モルホリノ）エトキシ］スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−［２−ジメチルアミノエトキシ］スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−（２−アミノエトキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−［３−ジメチルアミノプロポキシ］スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−エトキシカルボニルメトキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、５’−カルボキシメトキシ−８’−クロロ−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、５’−カルボキシプロポキシ−８’−クロロ−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−（３−スルホプロポキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−（５−エトキシカルボニル−フラン−２−イルメトキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−（５−カルボキシ−フラン−２−イルメトキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−シアノメトキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−（５−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−ヨード−５’−［２−ジメチルアミノ−エトキシ］スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，
４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、６’−（４−カルボキシフェニル）−８’−クロロ−５’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、６’−（３−カルボキシフェニル）−８’−クロロ−５’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［４−カルバモイル−フェニル］スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［４−（（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−メトキシ−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−トリフルオロメチルスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−シアノメチルスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−（３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−［２−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−エトキシ］−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−［２−（カルボキシメチル−アミノ）−エトキシ］−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩，８’−クロロ−５’−（２−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エトキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−（２−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミノ］エトキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン。
【０６６４】
このような化合物の調製は、米国特許第７，０８７，６１４号、Ｕ．Ｓ．２００７／００４９５５８およびＷＯ２００２／０７４７５４に記載されている。
【０６６５】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターおよび二重ＰＤＥ４／７インヒビターは、米国特許第７，０８７，６１４号、ＵＳ２００３／０１６２８０２およびＷＯ２００２／１０２３１３（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０６６６】
【化９０】
2019142980.tif 000094
【０６６７】
を有する。
【０６６８】
本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、上記の式の化合物の光学異性体、ジアステレオマー、互変異性体ならびに薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。
【０６６９】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０６７０】
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ２は、（ａ）ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ、これらはいずれも１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されてもよい；（ｂ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で置換されたアリール、ただし、少なくとも１つのＴ１、Ｔ２、Ｔ３はＨ以外であるものとする；または（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｚは、（ａ）−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル；または（ｂ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｊは、（ａ）水素、ハロ、−ＯＲ４ａ、または（ｂ）アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂもしくはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｌは、（ａ）水素、−ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｂ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ４ｄ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、または（ｂ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃもしくはＴ３ｃ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏ）、または（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａまたはＴ３ａ基で任意選択的に置換されてもよい；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａまたはＴ３ａ基で任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクロ環を形成していてもよい；
Ｒ４ａは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏ）、（ヘテロシクロ）アルキル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂまたはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｒ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏ）、（ヘテロシクロ）アルキル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃまたはＴ３ｃ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏ）、または（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａまたはＴ３ａ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏ）、または（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃまたはＴ３ｃ基で任意選択的に置換されてもよい；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃまたはＴ３ｃ基で任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクロ環を形成していてもよい；
Ｔ１〜１ｃ、Ｔ２〜２ｃおよびＴ３〜３ｃは、各々独立して、（１）水素またはＴ６（ここでＴ６は、（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、もしくは（ヘテロアリール）アルキル；（ｉｉ）それ自体が１つ以上の同じもしくは異なる（ｉ）の基で置換されている（ｉ）の基；または（ｉｉｉ）独立して、１つ以上（好ましくは１〜３個）の、Ｔ１〜１ｃ、Ｔ２〜２ｃおよびＴ３〜３ｃの定義の以下の（２）〜（１３）の基で置換された（ｉ）もしくは（ｉｉ）の基である）（２）−ＯＨまたは−ＯＴ６、（３）−ＳＨまたは−ＳＴ６、（４）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｔ６、式中、ｔは１または２である；（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｔ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、（６）ハロ、（７）シアノ、（８）ニトロ、（９）−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、（１０）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８、（１１）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、（１２）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈ、（１３）オキソである、
Ｔ４およびＴ５は、各々独立して、（１）単結合、（２）−Ｔ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ１２−、（３）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−、（４）−Ｔ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｔ１２−、（５）−Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２−、（６）−Ｔ１１−Ｓ−Ｔ１２−、（７）−Ｔ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−、（８）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ１２−、（９）−Ｔ１１−Ｃ（＝ＮＴ９ａ）−Ｔ１２−、または（１０）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２である、
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は、各々独立して、（１）水素もしくはＴ６の定義に示した基であるか、あるいは（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｃ、Ｔ２〜２ｃ、およびＴ３〜３ｃの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものであるか、あるいは（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｃ、Ｔ２〜２ｃおよびＴ３〜３ｃの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものであるか、あるいは（４）Ｔ７とＴ８またはＴ９とＴ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して−Ｎ＝ＣＴ１３Ｔ１４基を形成していてもよく、式中、Ｔ１３およびＴ１４は、各々独立して、ＨまたはＴ６の定義に示した基である；
ならびにＴ１１およびＴ１２は、各々独立して、（１）単結合、（２）アルキレン、（３）アルケニレン、または（４）アルキニレンである。
【０６７１】
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、上記の化合物（式中：
Ｚは、（ａ）ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；（ｂ）アリールまたはヘテロアリール、これらはいずれも１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ（特に、シアノ、任意選択的に置換されたアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＳＯｔＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８または−Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６）で任意選択的に置換されてもよい；（ｃ）（特に、１つ以上の−ＯＨ、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈまたは−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６で置換された）任意選択的に置換されたアルキルである；
Ｊは、（ａ）Ｈ、または（ｂ）アルキルもしくはアルケニルであり、これらはいずれも（特に、１つ以上の−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨまたは−ＣＯｔＴ６）で任意選択的に置換されてもよい；
Ｌは、（ａ）Ｈ；（ｂ）ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；（ｃ）アリールもしくはヘテロアリール、これらはいずれも１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ（特に、シアノ、任意選択的に置換されたアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＳＯｔＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８または−Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６）で任意選択的に置換されてもよい；または（ｄ）（特に、１つ以上の−ＯＨ、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈまたは；−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６で置換された）任意選択的に置換されたアルキルである；
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ２は、（ａ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基、好ましくはＨ、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、ＯＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８などで任意選択的に置換されたヘテロアリール（より好ましくは、チアゾリルまたはオキサゾリル）；（ｂ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基（好ましくは、ヘテロアリール（好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリル、これらはいずれもさらに任意選択的に置換されてもよい）、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、ハロ  アルキル、およびハロアルキルなど）で置換されたアリール；または（ｃ）ヘテロシクロ環に縮合したアリール（例えば、アリール環に結合した２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、アリール環に結合したキノリル（特に、キノール−６−イル）、アリール環に結合したキナゾリニル（特に、キナゾリン−７−イル）、アリール環に結合したシノリニル（特に、シンノリン−６−イル）、アリール環に結合したイソキノリニル（ｉｓｏｑｉｎｏｌｉｎｙｌ）（特に、イソキノール−６−イル）、およびアリール環に結合したフタラジニル（特に、フタラジン−６−イル））であり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基（特に、ハロ、ＯＨ、ＯＴ６、アルキル、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＴ７Ｔ８）で任意選択的に置換されてもよい；
Ｒ３は、Ｈまたは（特に、１つ以上の−ＯＨまたは−ＯＴ６で置換された）任意選択的に置換されたアルキルである；
Ｒ４は、（ａ）水素；（ｂ）（アリール）アルキル、ここで、アリール基は、独立して１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基（特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）で任意選択的に置換されたものである；（ｃ）（ヘテロアリール）アルキル、ここで、ヘテロアリール基は、独立して１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基（特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）で任意選択的に置換されたものである；（ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル、ここで、ヘテロシクロ基は、独立して１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基（特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）で任意選択的に置換されたものである；（ｅ）独立して１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基（特に、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴＴ８または−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６）で任意選択的に置換されたアルキル；（ｆ）独立して１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基（特に、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシ（アルキル）、（アルコキシ）アルキル、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６または−Ｔ４−ＮＴ２Ｔ８）で任意選択的に置換されたヘテロシクロである；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基（特に、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシ（アルキル）、（アルコキシ）アルキル、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６または−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８）で任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクロ環（特に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニルまたは１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）を形成する；
Ｒ５は、水素またはアルキルである；
Ｒ６は、（ａ）水素；（ｂ）（アリール）アルキル、ここで、アリール基は、独立して１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基（特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）で任意選択的に置換されたものである；（ｃ）（ヘテロアリール）アルキル、ここで、ヘテロアリール基は、独立して１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基（特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）で任意選択的に置換されたものである；（ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル、ここで、ヘテロシクロ基は、独立して１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基（特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）で任意選択的に置換されたものである；（ｅ）独立して１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基（特に、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８または−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６）で任意選択的に置換されたアルキル；（ｆ）独立して１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基（特に、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシ（アルキル）、（アルコキシ）アルキル、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６または−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８）で任意選択的に置換されたヘテロシクロである；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基（特に、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシ（アルキル）、（アルコキシ）アルキル、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６または−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８）で任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクロ環（特に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニルまたは１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）を形成する）
が挙げられる。
【０６７２】
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、上記の化合物（式中：
Ｚは、（ａ）ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；（ｂ）アリールまたはヘテロアリール、これらはいずれも、シアノ、任意選択的に置換されたアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＳＯｔＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８または−Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６から選択される１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａで任意選択的に置換されてもよく、ここで、Ｔ４は、結合または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である；Ｔ６は、アルキルまたはハロアルキルである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈである；シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシまたは−ＮＴ７Ｔ８シクロアルキルで任意選択的に置換されたアルキル；またはハロゲンで任意選択的に置換されたアリール；あるいは、Ｔ７およびＴ８は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、（ヒドロキシ）アルキル、ＣＯｔＨまたはＣＯｔＴ６で任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成し、Ｔ１０は、水素である；（ｃ）１つ以上の−ＯＨ、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−ＨまたはＴ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６で任意選択的に置換されたアルキルであり、ここで、Ｔ４は、−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−アルキレン−Ｏ−である；Ｔ６は、アルキルである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、（Ｒ４の定義に記載されているように任意選択的に置換された）（アリール）アルキルまたは（結合して、ヘテロシクロ環を形成するＲ３およびＲ４の定義に記載されているように任意選択的に置換された）ヘテロシクロである；ならびにＴ１０は、Ｈである；
Ｊは、（ａ）Ｈ、または（ｂ）アルキルもしくはアルケニルであり、これらはいずれも、１つ以上の−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨまたは−ＣＯｔＴ６で任意選択的に置換されてもよく、ここで、Ｔ６は、アルキルである；
Ｌは、（ａ）Ｈ；（ｂ）ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；（ｃ）アリールまたはヘテロアリール、これらはいずれも、シアノ、（特に、ＣＯｔＨまたはＣＯｔＴ６で置換された）任意選択的に置換されたアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＳＯｔＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８または−Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６から選択される１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃで任意選択的に置換されてもよく、ここで、Ｔ４は、結合または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である；Ｔ６は、アルキルまたはハロアルキルである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈである；シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシまたは−ＮＴ７Ｔ８で任意選択的に置換されたアルキル；シクロアルキル；またはハロゲンで任意選択的に置換されたアリール；あるいは、Ｔ７およびＴ８は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、（ヒドロキシ）アルキル、ＣＯｔＨまたはＣＯｔＴ６で任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成する；Ｔ１０は、水素である；（ｄ）１つ以上の−ＯＨ、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈまたは−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６で任意選択的に置換されたアルキルであり、ここで、Ｔ４は、−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−アルキレン−Ｏ−である；Ｔ６は、アルキルである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、（Ｒ４の定義に記載されているように任意選択的に置換された）（アリール）アルキルまたは（結合して、ヘテロシクロ環を形成するＲ３およびＲ４の定義に記載されているように任意選択的に置換された）ヘテロシクロである；ならびにＴ１０は、Ｈである；
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ２は、（ａ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基、好ましくはＨ、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、ＯＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８などで任意選択的に置換されたヘテロアリール（より好ましくは、チアゾリルまたはオキサゾリル）；（ｂ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基（好ましくは、ヘテロアリール（好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリル、これらはいずれもさらに任意選択的に置換されてもよい）、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、ハロ  アルキルおよびハロアルキルなど）で置換されたアリール；または（ｃ）ヘテロシクロ環に縮合したアリール（例えば、アリール環に結合した２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）であり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基（特に、ハロ、−ＯＨ、−ＯＴ６、アルキル、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６または−Ｃ（Ｏ）ＮＴ７Ｔ８）で任意選択的に置換されてもよい；
Ｒ３は、Ｈまたは（特に、１つ以上の−ＯＨまたは−ＯＴ６で置換された）任意選択的に置換されたアルキルである；
Ｒ４は、（ａ）水素；（ｂ）（アリール）アルキル、ここで、アリール基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）から選択される１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、Ｔ４は、結合、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−ＳＯ２−または−アルキレン−Ｏ−である；Ｔ６は、アルキルまたはシクロアルキルである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；ならびにＴ９およびＴ１０は、水素である；（ｃ）（ヘテロアリール）アルキル、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）から選択される１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、Ｔ４は、結合、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−ＳＯ２−または−アルキレン−Ｏ−である；Ｔ６は、アルキルまたはシクロアルキルである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；ならびにＴ９およびＴ１０は、水素である；（ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル、ここで、ヘテロシクロ基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）から選択される１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、Ｔ４は、結合、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−ＳＯ２−または−アルキレン−Ｏ−である；Ｔ６は、アルキルまたはシクロアルキルである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；ならびにＴ９およびＴ１０は、水素である；（ｅ）独立して、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８または−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６）から選択される１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基で任意選択的に置換されたアルキル、ここで、Ｔ４は、結合である；Ｔ５は、−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ６は、アルキルである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；ならびにＴ１０は、水素である；独立して、（特に、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８で置換された）任意選択的に置換されたアルキル、（特に、ハロゲンまたはハロアルキルで置換された）任意選択的に置換されたアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシ（アルキル）、（アルコキシ）アルキル、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６または−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８）から選択される１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基で任意選択的に置換されたヘテロシクロ、ここで、Ｔ４は、結合または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である；Ｔ６は、アルキル、アルコキシまたはヘテロアリールである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルである；あるいは、Ｔ７およびＴ８は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成する；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニルまたは１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）から選択されるヘテロシクロ環を形成し、これらはいずれも、独立して、（特に、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８で置換された）任意選択的に置換されたアルキル、（特に、ハロゲンまたはハロアルキルで置換された）任意選択的に置換されたアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシ（アルキル）、（アルコキシ）アルキル、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６または−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８）から選択される１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、Ｔ４は、結合または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である；Ｔ６は、アルキル、アルコキシまたはヘテロアリールである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルである；あるいは、Ｔ７およびＴ８は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成する；
Ｒ５は、水素またはアルキルである；
Ｒ６は、（ａ）水素；（ｂ）（アリール）アルキル、ここで、アリール基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−ＴＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）から選択される１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、Ｔ４は、結合、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−ＳＯ２−または−アルキレン−Ｏ−である；Ｔ６は、アルキルまたはシクロアルキルである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；ならびにＴ９およびＴ１０は、水素である；（ｃ）（ヘテロアリール）アルキル、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）から選択される１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、Ｔ４は、結合、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−ＳＯ２−または−アルキレン−Ｏ−である；Ｔ６は、アルキルまたはシクロアルキルである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；ならびにＴ９およびＴ１０は、水素である；（ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル、ここで、ヘテロシクロ基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）から選択される１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、Ｔ４は、結合、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−ＳＯ２−または−アルキレン−Ｏ−である；Ｔ６は、アルキルまたはシクロアルキルである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；ならびにＴ９およびＴ１０は、水素である；（ｅ）独立して、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＯＣｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８または−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６）から選択される１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基で任意選択的に置換されたアルキル、ここで、Ｔ４は、結合である；Ｔ５は、−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ６は、アルキルである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；ならびにＴ１０は、水素である；独立して、（特に、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８で置換された）任意選択的に置換されたアルキル、（特に、ハロゲンまたはハロアルキルで置換された）任意選択的に置換されたアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシ（アルキル）、（アルコキシ）アルキル、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６または−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８から選択される１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基で任意選択的に置換されたヘテロシクロ、ここで、Ｔ４は、結合または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である；Ｔ６は、アルキル、アルコキシまたはヘテロアリールである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルである；またはＴ７およびＴ８は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成する；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニルまたは１，４ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）から選択されるヘテロシクロ環を形成し、これらはいずれも、独立して、（特に、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８で置換された）任意選択的に置換されたアルキル、（特に、ハロゲンまたはハロアルキルで置換された）任意選択的に置換されたアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシ（アルキル）、（アルコキシ）アルキル、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６または−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８から選択される１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、Ｔ４は、結合または−Ｃ（Ｏ）−である；５は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である；Ｔ６は、アルキル、アルコキシまたはヘテロアリールである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルである；あるいは、Ｔ７およびＴ８は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成する；
さらなる関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる：
２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル（ｍｅｔｈｙ）］アミノ］−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩；２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（２−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−（１−ピペラジニル）−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（２−エトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（２，５−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル）アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［メチル（３−ピリジニルメチル）アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−（１−ピペラジニル）−６−［［［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［（フェニルメチル）アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［［２−（１−メチルエトキシ）エチル］アミノ］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−［［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−［［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［２−（アミノカルボニル）−１−ピロリジニル］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［メチル（３−ピリジニルメチル）アミノ］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］メチルアミノ］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−［［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−［［［（４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［２−［（アセチルアミノ）エチル］アミノ］−６−［［［（４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（４−エチル−１−ピペラジニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペラジニル］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（４−ジメチルアミノ−１−ピペリジニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（メチルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４，６−ビス−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−Ｉ−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４，６−ビス−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
２−［４−（４−メチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−（４−ジメチルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−６−（４−ジメチルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−６−（４−ジメチルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［（４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−クロロ−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−クロロ−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［１−ピペリジニル］−６−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−６−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］−６−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［１−モルホリニル］−６−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−オキソ−１−ピペリジニル］−６−［［（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２−（３Ｈ）−イル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−オキソ−１−ピペリジニル］−６−［［（４−（エチルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−オキソ−１−ピペリジニル］−６−［［（４−（ヒドロキシスルホニル）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４（ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−イル）−６−（４−（（１−ピロリジニル）カルボニルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペラジニル］−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−６−［４−［テトラゾール−５−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−メチル−１−ピペラジニル］−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［［（４−（ヒドロキシスルホニル）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（４−シアノフェニル）メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；トリフルオロアセテート（１：１）；２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（４−モルホリニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［（１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４，ジオン−８−イル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−ピペラジン−１−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−６−［メチル（３−ピリジニルメチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル］−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート１：１）；２−［［４−［４−［（メトキシアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル］−６−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−６−［メチル（３−ピリジニルメチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル］−６−［４−（メトキシカルボニル）−１−ピペリジニル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル］−６−［４−（メチル）−４−（ヒドロキシ）−１−ピペリジニル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（３−オキソピペラジン−１−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（４−シアノフェニル）メチル］アミノ］−６−［４−ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［［（３−ニトロフェニル）メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート（１：１）；２−［［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（ジメチルアミノ）−ピペラジン−１−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−イル）−６−（３−（アミノカルボニル）−１−ピペラジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル（ｍｅｔｈｙ）−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−メチルピペラジン−１−イル］−６−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［ピペラジン−１−イル］−６−［［（４−カルボキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル］−６−［［Ｎ−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］］−Ｎ−（メチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［ピペラジン−１−イル］−６−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−（ヒドロキシ）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［４−ジメチルアミノ−１−ピペリジニル］−６−［［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［ピペラジン−１−イル］−６−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−モルホリニル］−６−［４−［テトラゾール−５−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［［（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２−（３Ｈ）−イル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−（１−メチル−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］−６−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル］−６−［［（４−（エチルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［４−［テトラゾール−５−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルアミノ−１−ピペリジニル］−６−［［Ｎ−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］］−Ｎ−（メチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（４−シアノフェニル）メチル］アミノ］−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート（１：１）；２−［［４−［４−［［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−６−［メチル（３−ピリジニルメチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート（１：１）；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［４−モルホリニル］−６−［［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］−６−［［Ｎ−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］］−Ｎ−（メチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−モルホリニル］−６−［［（４−（ヒドロキシスルホニル）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［ビス−４，６−（４−シアノ−１−ピペリジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（シクロペンチルアミノカルボニル）−１−ピペラジニル］−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｚｉｎｙｌ））−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−メチルピペラジン−１−イル］−６−［３−（アセチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペラジニル］−６−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［２−メチル−３−オキソール−ピペリジニル］−６−［４−メチル−１−ピペラジニル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペラジニル］−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］−６−（４−ジメチルアミノ−１−ピペリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［１−ピペラジニル］−６−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フリルメチル）］アミノ］−２−
ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル］アミノ］−６−（４−ジメチル−１−ピペリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート（１：１）；
２−［［４−［３−オキソ−１−ピペラジニル］−６−［［（４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−オキソ−１−ピペラジニル］−６−［［（４−（プロピルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［ビス−４，６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［４−ジメチルアミノ−１−ピペリジニル］−６−［［（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−オキソ−１−ピペラジニル］−６−［［（４−（イソ−プロピルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（３−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［［（２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［［４−（エチルアミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−メトキシ−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸メチルエステル，トリフルオロアセテート（１：１）；２−［［４−［４−モルホリニル］−６−［（１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４，ジオン−８−イル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［［（４−（エチルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル−１−ピペラジニル］−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］−６−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル］−６−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−オキソ−１−ピペリジニル］−６−［［（４−（シクロプロピルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル］−６−［［（４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ジメチルアミノ−１−ピペラジニル）−６−（４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルアミノ−１−ピペリジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−メトキシメチル−１−ピペリジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−ヒドロキシエチル−１−ピペリジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−（ヒドロキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−モルホリニル］−６−［４−［１−メチル−１−ヒドロキシエチル］−１−ピペリジニル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（３−オキソ−１−ピペリジニル］−６−［［３−ピリジル］オキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−メチル−１−ピペラジニル］−６−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−モルホリニル］−６−［［（４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−オキソ−１−ピペラジニル］−６−［（１−オキサ−３，８−ジアゾスピロ［４．５］デカン−２，４，ジオン−８−イル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［［（４−（カルボキシ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−（ヒドロキシ）−４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
２−［［４−［４−モルホリニル］−６−［［（４−エチルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペラジニル］−６−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ホルミル−１−ピペラジニル］−６−［［（３−（５−（１Ｈ）テトラゾリル）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−６−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−メチル−１−ピペラジニル］−６−［［（２，５−ジメチル）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ］−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［（１−モルホリニル）］−６−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−メチル−１−ピペラジニル］−６−［４−［メチルスルホニルアミノ］−１−ピペリジニル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［［（２，５−ジメチル）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−（４−モルホリニル）−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−［メチル（３−ピリジニルメチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−オキソ−１−ピペラジニル］−６−［［（２−（５−（１Ｈ）テトラゾリル）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［（２−フラニルメチル）アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート（１：１）；２−［［４−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（４−モルホリニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［メチル（３−ピリジニルメチル）アミノ］−６−［［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）］−６−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−［（４−（ヒドロキシ）−４−（フェニルメチル）ピペリジン−１−イル）］−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ジメチルアミノ−１−ピペラジニル）−６−［［２−（１−モルホリニル）エチル］アミノ］ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［［（３−ピリジニルメチル）］オキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］−６−［［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［［（４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［［（４−（プロピルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ホルミル−１−ピペラジニル］−６−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（４−カルボキシフェニル）メチル］アミノ］−６−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（４−カルボキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル一塩酸塩；
４−メチル−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−［［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（４−カルボキシフェニル）メチル］アミノ］−６−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［［４−［［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］アミノ］−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート（１：１）；２−［４，６−ビス−（１−モルホリニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペラジニル］−６−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［−メチル（３−ピリジニルメチル）アミノ］−６−［４−モルホリニル］−２−ピリジニルメチル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペラジニル］−６−［［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−クロロ−６−［（１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４，ジオン−８−イル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−６−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−６−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［メチル（フェニルメチル）アミノ］−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（ジメチルアミノ）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［［（３−（５−（１Ｈ）テトラゾリル）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル］−６−［［（４−（プロピルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル］−６−［［（４−（シクロプロピルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−テトラヒドロピラニル］オキシ−６−［［Ｎ−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］］−Ｎ−（メチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−メチル−１−ピペラジニル］−６−［（４−メトキシフェニル）オキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−イソプロピル−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［４−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［４−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［４−モルホリン−４−イル−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（３−カルバモイル−ピペリジン−１−イル）−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
２−［４−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−１−ピペリジニル）−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［［２−［４−モルホリン−４−イル］エチル］アミノ−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミノ］ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［［４−ヒドロキシル］ブチル］アミノ−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（４−アミノスルホニルフェニル（Ａｍｉｎｏｓｙｌｆｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌ））メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−モルホリノ−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−（５−オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙ））−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジニル］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−ピペリジニル］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−エトキシカルボニル−ピペリジニル］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−ピペリジニル−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［Ｎ−メチルピペラジニル−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［Ｎ−（２−フリルカルボニル）ピペラジニル−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［Ｎ−アセチル−［１，４−ジアゼピル］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）−アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［Ｎ−メチル−［１，４］−ジアゼピル］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−Ｎ，Ｎ−ジメトキシエチルアミノ−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［（１’，４）−ビピペリジニル］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［（４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−ピリミジン−４−イル−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−シアノ−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−アセチル−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
２−［４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−メタンスルフィニルフェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−（アミノ）フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−カルボキシメチル−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−（トリフルオロメチルカルボニルアミノ）フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（３−（シアノ）フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（２−（メトキシ）−５−ピリジニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−メチル−１−ピペラジン−イル）−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−モルホリニル）−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−モルホリニル）−６−（３−ピリジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（ピペラジン−４−イル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−ピペリジニル］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−シアノ−フェニル）−６−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−メタンスルファニルフェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−６−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−６−（３−Ｒ−ヒドロキシ（ｈｙｄｒｏｘ）−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
２−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−６−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−６−（４−カルボキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［５−アリル［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−クロロ−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−５−メチル−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート（１：３）；２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−５−メチル−６−（４−モルホリニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［５−アリル［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（４−メチルピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［５−［２−［２−メチルプロパ−３−エン］］−４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（４−メチルピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［［（３，４，５−（トリメトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−５−メチル−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート；２−［［４−［［５−［２，３−プロパンジオール］［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（４−メチルピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［［３，４，５−（トリメトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−５−メチル−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート；２−［［４−［［５−［２−［２−メチルプロパ−３−エン］］−４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−クロロ−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−５−メチル−６−（４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［Ｎ−［［３，４，５−（トリメトキシ）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルアミノ］−５−メチル−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４，６−ビス−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４，６−ビス−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−５−［エトキシカルボニルメチル］ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４，６−ビス−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メトキシピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［Ｎ−［［３，４，５−（トリメトキシ）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルアミノ］−５−メトキシ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［３−ピリジル］メチルオキシ］−５−（２−プロペニル−６−（４−モルホリニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［（４−エトキシカルボニルメチル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［（４−エトキシカルボニルメチル−６−［３−オキソ−１−ピペラジニル］−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［（４−カルボキシメチル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸；２−［４−モルホリン−４−イル−６−［（３，４，５−トリメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−６−［（４−スルファモイル−ベンジルカルバモイル）−メチル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソ−エチル］−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
２−［［４−［［（４−クロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−メチル］−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［２−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［２−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−メチル］−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［２−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバモイル］−メチル］−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［ビス−（２−メトキシ−エチル）−カルバモイル］−メチル］−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−エチル）−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−エトキシカルボニル−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−カルボキシル−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（カルボキシメチル−カルバモイル）−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−（４−メチルスルファニル−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−（４−メタンスルフィニル−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−メチル−１−ピペラジニル］−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−トリフルオロメチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−メチルピペラジン−１−イル］−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−シアノチアゾール；２−［［４−［４−メチルピペラジン−１−イル］−６−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸，２−メトキシエチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−６−［Ｎ−メチル［［Ｎ−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］［−Ｎ−メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸ブチルエステル；２−［［４−［１−モルホリニル］−６−［［２−［１−モルホリニル］エチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸ブチルエステル；２−［［４−［４−メチル−１−ピペラジニル］−６−［［Ｎ−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］］−Ｎ−（メチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−イソプロピル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−メチル−１−ピペラジニル］−６−［［Ｎ−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］］−Ｎ−（メチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸メチルアミド；２−［４−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
２−［４−［４−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［４−（ピリジン−４−イルメチルカルバモイル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［４−（イソブチルカルバモイル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−カルバモイル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［４−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［４−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−エチルカルバモイル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［４−（チオモルホリン−１−カルボニル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［４−（モルホリン−１−カルボニル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；および２−［４−［４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；またはそれらの立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
【０６７３】
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる：
【０６７４】
【化９１】
2019142980.tif 000095
【０６７５】
【化９２】
2019142980.tif 000096
【０６７６】
【化９３】
2019142980.tif 000097
【０６７７】
【化９４】
2019142980.tif 000098
【０６７８】
【化９５】
2019142980.tif 000099
【０６７９】
【化９６】
2019142980.tif 000100
【０６８０】
【化９７】
2019142980.tif 000101
【０６８１】
【化９８】
2019142980.tif 000102
【０６８２】
【化９９】
2019142980.tif 000103
【０６８３】
【化１００】
2019142980.tif 000104
【０６８４】
【化１０１】
2019142980.tif 000105
【０６８５】
【化１０２】
2019142980.tif 000106
【０６８６】
【化１０３】
2019142980.tif 000107
【０６８７】
【化１０４】
2019142980.tif 000108
【０６８８】
またはそれらの立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
【０６８９】
このような化合物の調製は、米国特許第７，０８７，６１４号、Ｕ．Ｓ．２００３０１６２８０２およびＷＯ２００２／１０２３１３に記載されている。
【０６９０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００７／０１２９３８８およびＷＯ２００７／０６３３９１（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０６９１】
【化１０５】
2019142980.tif 000109
【０６９２】
を有する。
【０６９３】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０６９４】
ｍは、０、１もしくは２である；Ｘは、Ｏ、ＳもしくはＮ−ＣＮである；Ｒは、Ｆ、ＣｌもしくはＣＮである；Ａは、Ｃ１〜４アルキル基で任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキレン基である；およびＢは、単結合もしくはＣ１〜２アルキレン基である；またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグ。
【０６９５】
上記の化合物に関して、用語「アルキレン」は、１または２個の炭素原子を有する二価の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレンおよびメチルメチレンが挙げられ、これらの中のメチレンが好ましい。
【０６９６】
用語「シクロアルキレン」は、３〜６個の炭素原子を有する二価の飽和炭素環を意味する。シクロアルキレン基の例としては、シクロプロピレン（例えば、１，１−シクロプロピレンならびにシス−およびトランス−１，２−シクロプロピレン）、シクロブチレン（例えば、１，１−シクロブチレン、シスおよびトランス−１，２−シクロブチレンならびにシスおよびトランス−１，３−シクロブチレン）、シクロペンチレン（例えば、１，１−シクロペンチレン、シスおよびトランス−１，２−シクロペンチレンならびにシス−およびトランス−１，３−シクロペンチレン）ならびにシクロヘキシレン（例えば、１，１−シクロヘキシレン、シス−およびトランス−１，２−シクロヘキシレン、シス−およびトランス−１，３−シクロヘキシレン）ならびにシス−およびトランス−１，４−シクロヘキシレン）が挙げられる。好ましい例としては、シクロブチレンおよびシクロヘキシレン、より好ましくはシクロブチレン、さらにより好ましくは１，３−シクロブチレン、最も好ましくはトランス−１，３−シクロブチレンが挙げられる。
【０６９７】
用語「アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含む一価で直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。好ましい例としては、メチルおよびエチル、特にメチルが挙げられる。
【０６９８】
シクロアルキレン基は、Ｃ１〜４アルキル基で任意選択的に置換される。好ましくは、アルキル置換基は、存在する場合、メチルまたはエチル基、より好ましくはメチル基である。アルキル置換基は、存在する場合、環の任意の位置に存在してもよいが、好ましくは１位（すなわち、カルボン酸基と同じ位置）に存在する。
【０６９９】
好ましくは、ｍは、１または２、より好ましくは１である。
【０７００】
好ましくは、Ｘは、ＯまたはＮ−ＣＮ、より好ましくはＯである。
【０７０１】
好ましくは、Ｒは、ＦまたはＣｌ、より好ましくはＣｌである。
【０７０２】
好ましくは、Ａは、メチル基で任意選択的に置換されたシクロブチレンまたはシクロヘキシレン基である。より好ましくは、Ａは、シクロブチレン基である。さらにより好ましくは、Ａは、１，３−シクロブチレン基、特にトランス−１，３−シクロブチレン基である。
【０７０３】
好ましくは、Ｂは、単結合またはメチレン基である。より好ましくは、Ｂは、単結合である。
【０７０４】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、以下の化合物から選択される：
シス−３−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸；トランス−３−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸；３−［（８’−フルオロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシメチル］シクロブタンカルボン酸；トランス−３−［（８’−シアノ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸；１−［（８’−フルオロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシメチル］シクロブタンカルボン酸；トランス−３−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘプチル−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸；およびトランス−３−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンチル−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸；またはそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグ。
【０７０５】
上記の化合物の調製は、ＵＳ２００７／０１２９３８８およびＷＯ２００７／０６３３９１に記載されている。
【０７０６】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、Ｋａｄｏｓｈｉｍａ−Ｙａｍａｏｋａ，Ｋ．ら、「ＡＳＢ１６１６５，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ７Ａ（ＰＤＥ７Ａ），ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ＩＬ−１２−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＩＦＮ−ｇ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｍｏｕｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ」，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２２：１９３−１９７，２００９年（参照により明示的に本明細書に組み込まれる）に記載された化合物ＡＳＢ１６１６５（１−シクロヘキシル−Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−３−ピラジニル］−３−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド一水和物）が挙げられる。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０７０７】
【化１０６】
2019142980.tif 000110
【０７０８】
を有する。
【０７０９】
上記の化合物を調製するための方法は、ＷＯ２００６／００４０４０に記載されている。
【０７１０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｓ．ら、「Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ７Ａ  ａｎｄ  −４  ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＹＭ−３９３０５９，ｏｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．」Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５４１：１０６−１１４，２００６年（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に記載された化合物ＹＭ−３９３０５９（（±）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−［２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドジフマレート）が挙げられる。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０７１１】
【化１０７】
2019142980.tif 000111
【０７１２】
を有する。
【０７１３】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、Ｍａｒｔｉｎｅｚら、「Ｂｅｎｚｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ２，１，３−ｂｅｎｚｏ−  ａｎｄ  ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｏ  ３，２−ａａｔｈｉａｄｉａｚｉｎｅ  ２，２−ｄｉｏｘｉｄｅｓ：ｆｉｒｓｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ７  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：６８３−６８９，２０００年（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる：
１−［（４−メトキシフェニル）カルボニルメチル］ベンゾチエノ−［３，２−ａ］−１，２，６−チアジアジン−４９３Ｈ）−オン２，２−ジオキシド；および１−［（３，４−ジクロロフェニル）−メチル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−４（３Ｈ）−オン２，２ジオキシド。
【０７１４】
上記の化合物の調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：６８３−６８９，２０００年に記載されている。
【０７１５】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、Ｃａｓｔｒｏ，Ａ．ら、「ＣＯＤＥＳ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  ｌｉｇａｎｄ−ｂａｓｅｄ  ｖｉｒｔｕａｌ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：ＰＤＥ７  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｅｘａｍｐｌｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：１３４９−１３５９，２００８年（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる：
【０７１６】
【化１０８】
2019142980.tif 000112
【０７１７】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０７１８】
【化１０９】
2019142980.tif 000113
【０７１９】
を有する。
【０７２０】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０７２１】
Ｘ＝ＯまたはＳであり、
Ｒ＝Ｈ、Ｐｈ、４−ＯＭｅＰｈ、２，６−ジＦＰｈ、２，３，４−トリＦＰｈ、２−ＢｒＰｈ、Ｂｎ、ナフチルまたはＭｅである。
【０７２２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる：
５．２．４．３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−チオキソ−（１Ｈ）−キナゾリン−４−オン；
５．３．２．３−フェニル−２−チオキソ−（１Ｈ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５．３．３．３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−チオキソ−（１Ｈ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；および
５．４．２．３−（２，６−ジフルオロフェニル−２−チオキソ−（１Ｈ）−ベンゾ［４，５］−チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−オン。
【０７２３】
上記の化合物の調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：１３４９−１３５９，２００８年に記載されている。
【０７２４】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、Ｙａｎｇ，Ｇ．ら、「Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ７Ａ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ  ｈａｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７１：６４１４−６４２０，２００３年（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に記載されたＢＭＳ−５８６３５３が挙げられる。
【０７２５】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、Ｐｉｔｔｓ，Ｗ．Ｊ．ら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｕｒｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ７（ＰＤＥ７）」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４：２９５５−２９５８，２００４年およびＫｅｍｐｓｏｎ，Ｊ．ら、「Ｆｕｓｅｄ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ７（ＰＤＥ７）：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｉｔｉａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５：１８２９−１８３３，２００５年（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０７２６】
【化１１０】
2019142980.tif 000114
【０７２７】
を有する。
【０７２８】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０７２９】
Ｒ１は、
【０７３０】
【化１１１】
2019142980.tif 000115
【０７３１】
【化１１２】
2019142980.tif 000116
【０７３２】
である。
【０７３３】
Ｒ２は、
【０７３４】
【化１１３】
2019142980.tif 000117
【０７３５】
（式中、エチル基は、７または９位に結合し得る）
である。
【０７３６】
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０７３７】
【化１１４】
2019142980.tif 000118
【０７３８】
を有する。
【０７３９】
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０７４０】
【化１１５】
2019142980.tif 000119
【０７４１】
（式中、Ｘ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＯＣＨ２であり；
Ａｒは、
【０７４２】
【化１１６】
2019142980.tif 000120
【０７４３】
である；
およびＮＲＲ’は、
【０７４４】
【化１１７】
2019142980.tif 000121
【０７４５】
である）
を有する。
【０７４６】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、Ｋａｎｇ，Ｎ．Ｓ．ら、「Ｄｏｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  ３−Ｄ  ＱＳＡＲ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｄｕａｌ  ＰＤＥ４−ＰＤＥ７  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ３３：１１０９−１１１７，２００７年（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる。
【０７４７】
【化１１８】
2019142980.tif 000122
【０７４８】
上記の化合物を調製するための方法は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ３３：１１０９−１１１７，２００７年に記載されている。
【０７４９】
ポリペプチドまたはペプチドインヒビター
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、単離されたＰＤＥ７ポリペプチドまたはペプチドインヒビターを含み、ＰＤＥ７活性を阻害する単離された天然ペプチドインヒビターと合成ペプチドインヒビターを包含する。本明細書で用いる場合、用語「単離されたＰＤＥ７ポリペプチドまたはペプチドインヒビター」は、ＰＤＥ７に結合すること、ＰＤＥ７と基質への結合に関して競合すること、および／またはＰＤＥ７と直接相互作用することでｃＡＭＰのＰＤＥ７依存性切断を阻害することによりｃＡＭＰのＰＤＥ７依存性切断を阻害するポリペプチドまたはペプチドであって、実質的に純粋であり、天然状態では一緒に見られることがあり得る他の物質を、その意図される用途に実用的かつ適切な程度まで本質的に含まないものをいう。
【０７５０】
ペプチドインヒビターは、タンパク質−タンパク質相互作用および触媒部位に干渉するため、インビボで好成績で使用されている。例えば、ＬＦＡ−１に構造的に関連する接着分子に対するペプチドインヒビターが、最近、凝固障害における臨床使用に承認された（Ｏｈｍａｎ，Ｅ．  Ｍ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１６：５０−５５、１９９５年）。インテグリン依存性接着を抑制または干渉する短鎖の直鎖状ペプチド（アミノ酸３０個未満）が報告されている（Ｍｕｒａｙａｍａ，Ｏ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１２０：４４５−５１、１９９６年）。２５〜２００アミノ酸残基長の範囲の長鎖ペプチドもまた、インテグリン依存性接着をブロックするのに好成績で使用されている（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１（４７）：２９９５３−５７、１９９６年）。一般に、長鎖ペプチドインヒビターは短鎖ペプチドよりも高い親和性および／または低いオフ率を有し、したがって、より効力のあるインヒビターであり得る。また、環状ペプチドインヒビターは、ヒト炎症性疾患の処置のためのインビボでのインテグリンの有効なインヒビターであることが示されている（Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｄ．  Ｙ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：３３５９−６８、１９９７年）。環状ペプチドの作製方法の一例は、ペプチドの末端アミノ酸がシステインであり、それにより、末端アミノ酸間のジスルフィド結合によって該ペプチドが環状形態で存在することが可能なペプチドの合成を伴うものであり、該ペプチドは、造血系の新生物の処置で、親和性とインビボ半減期を改善することが示されている（例えば、Ｌａｒｓｏｎに対する米国特許第６，６４９，５９２号）。
【０７５１】
合成ＰＤＥ７ペプチドインヒビター
本発明の方法に有用なＰＤＥ７阻害性ペプチドは、ＰＤＥ７酵素活性に重要な標的領域（ＰＤＥ７の触媒ドメインなど）を模倣するアミノ酸配列によって例示される。ＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂは、触媒ドメインにおいて７０％の同一性を有する（Ｈｅｔｍａｎ，Ｊ．Ｍ．ら、ＰＮＡＳ  ９７（１）：４７２−４７６、２０００年）。ＰＤＥ７Ａ１の触媒ドメインは、配列番号：２のアミノ酸残基１８５〜４５６である。ＰＤＥ７Ａ２の触媒ドメインは、配列番号：４のアミノ酸残基２１１〜４２４である。ＰＤＥＢの触媒ドメインは、配列番号：６のアミノ酸残基１７２〜４２０である。本発明の方法の実施に有用な阻害性ペプチドは、サイズが約５アミノ酸〜約２５０アミノ酸の範囲である。また、分子モデル設計および合理的分子設計を用いて、ＰＤＥ７触媒領域の分子構造を模倣し、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するペプチドが作製およびスクリーニングされ得る。モデル設計に使用される分子構造としては、抗ＰＤＥ７モノクローナル抗体のＣＤＲ領域が挙げられる。特定の標的に結合するペプチドの同定方法は、当該技術分野で周知である。例えば、分子インプリンティングは、巨大分子構造（特定の分子に結合するペプチドなど）のデノボ構築に使用され得る。例えば、Ｓｈｅａ，ＫＪ．、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ｔｈｅ  Ｄｅ  Ｎｏｖｏ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｓｔｉｅｓ」、ＴＲＩＰ２（５）、１９９４年を参照のこと。
【０７５２】
実例として、ＰＤＥ７結合ペプチド模倣物の調製方法の一例は以下のとおりである。ＰＤＥ７阻害を示す抗ＰＤＥ７抗体の結合領域の官能性モノマー（鋳型）を重合する。次いで鋳型を除去した後、該鋳型によって生じた空隙内で第２の類型のモノマーの重合を行ない、該鋳型と類似した１つ以上の所望の特性を示す新たな分子を得る。この様式でのペプチドの調製に加え、ＰＤＥ７阻害剤である他のＰＤＥ７結合分子、例えば、多糖類、ヌクレオシド、薬物、核タンパク質、リポタンパク質、糖質、糖タンパク質、ステロイド類、脂質、および他の生物学的活性物質などもまた調製され得る。この方法は、典型的には、官能性モノマーのフリーラジカル重合による調製によって非生分解性の主鎖を有する化合物が得られるため、天然の対応物よりも安定な広く様々な生物学的模倣物を設計するのに有用である。
【０７５３】
ＰＤＥ７阻害性ペプチドは、当該技術分野でよく知られた手法、例えば、固相合成手法（最初に、ＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄによってＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：２１４９−２１５４、１９６３年において報告された）などを用いて調製され得る。自動合成は、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ４３１Ａ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ  （Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆ）を、製造業者によって提供された使用説明書に従って用いて達成され得る。他の手法は、例えば、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．ら、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９７６年、ならびに当業者に公知の他の参考研究資料を見るとよい。該ペプチドはまた、当業者に公知の標準的な遺伝子操作手法を用いて調製され得る。
【０７５４】
候補ＰＤＥ７阻害性ペプチドは、ＰＤＥ７阻害剤としての機能を果たす能力について、いくつかのアッセイの１つ、例えば、ＰＤＥ７ホスホジエステラーゼアッセイなどにおいて試験され得る。
【０７５５】
ＰＤＥ７インヒビターの発現
本発明の方法の一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７依存性ｃＡＭＰ切断の阻害能を有するＰＤＥ７発現インヒビターである（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、または両方）。本発明のこの実施形態の実施において、代表的なＰＤＥ７発現インヒビターとしては、ＰＤＥ７アンチセンス核酸分子（アンチセンスｍＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドなど）、ＰＤＥ７リボザイム、およびＰＤＥ７ＲＮＡｉ分子が挙げられる。
【０７５６】
アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡ分子は、ＰＤＥ７  ｍＲＮＡにハイブリダイズし、ＰＤＥ７タンパク質の翻訳を妨げることによりＰＤＥ７  ｍＲＮＡの翻訳を直接ブロックする作用を行なう。アンチセンス核酸分子は、多くの異なる様式で構築され得るが、該分子はＰＤＥ７の発現の干渉能を有するものとする。例えば、アンチセンス核酸分子は、ＰＤＥ７Ａ１  ｃＤＮＡ（配列番号：１）、ＰＤＥ７Ａ２  ｃＤＮＡ（配列番号：３）またはＰＤＥ７Ｂ  ｃＤＮＡ（配列番号：５）のコード領域（またはその一部分）を、その通常の転写の向きと逆にし、その相補鎖の転写を可能にすることによって構築され得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドの設計および投与のための方法は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｍａｕｔｉｎｏら、Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  １３：１０２７−３７、２００２年；およびＰａｃｈｏｒｉら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３９：９６９−７５、２００２年（これらは各々、参照により本明細書に組み込まれる）に報告されている。
【０７５７】
アンチセンス核酸分子は、通常、標的遺伝子（１つまたは複数）の少なくとも一部分に実質的に同一である。しかしながら、該核酸は、発現を阻害するために完全に同一である必要はない。一般的には、使用されるアンチセンス核酸分子が短いほど、代償するために、より高い相同性が使用され得る。最小の同一性パーセントは、典型的には約６５％より大きいが、より高い同一性パーセントで、より有効な内在配列の発現抑制が発揮されることもあり得る。約８０％を超える相当大きな同一性パーセントが典型的には好ましく、約９５％から完全同一性が、典型的には最も好ましい。
【０７５８】
アンチセンス核酸分子は、標的遺伝子と同じイントロンまたはエキソンパターンを有する必要はなく、標的遺伝子の非コードセグメントは、標的遺伝子発現のアンチセンス抑制の達成において、コードセグメントと等しく有効であり得る。少なくとも約８ヌクレオチド程度のＤＮＡ配列がアンチセンス核酸分子として使用され得るが、より長い配列も好ましい。本発明において、有用なＰＤＥ７阻害剤の代表例は、配列番号：１に示した核酸配列からなるＰＤＥ７Ａ１  ｃＤＮＡの一部分の相補鎖と少なくとも９０パーセント同一であるアンチセンスＰＤＥ７核酸分子である。有用なＰＤＥ７阻害剤の別の代表例は、配列番号：３に示した核酸配列からなるＰＤＥ７Ａ２  ｃＤＮＡの一部分の相補鎖と少なくとも９０パーセント同一であるアンチセンスＰＤＥ７核酸分子である。有用なＰＤＥ７阻害剤の別の代表例は、配列番号：５に示した核酸配列からなるＰＤＥ７Ｂ  ｃＤＮＡの一部分の相補鎖と少なくとも９０パーセント同一であるアンチセンスＰＤＥ７核酸分子である。
【０７５９】
ＰＤＥ７  ｍＲＮＡに結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドの標的化は、ＰＤＥ７タンパク質合成のレベルを低下させるために使用され得る別の機構である。例えば、ポリガラクツロナーゼとムスカリン２型アセチルコリン受容体の合成は、そのそれぞれのｍＲＮＡ配列に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによって阻害される（Ｃｈｅｎｇに対する米国特許第５，７３９，１１９号、およびＳｈｅｗｍａｋｅｒに対する米国特許第５，７５９，８２９号）。さらに、アンチセンス阻害の例は、核タンパク質サイクリン、多剤耐性遺伝子（ＭＤＧ１）、ＩＣＡＭ−１、Ｅ−セレクチン、ＳＴＫ−１、線条体ＧＡＢＡＡ受容体およびヒトＥＧＦ（例えば、Ｂａｒａｃｃｈｉｎｉに対する米国特許第５，８０１，１５４号；Ｂａｋｅｒに対する米国特許第５，７８９，５７３号；Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅに対する米国特許第５，７１８，７０９号；およびＲｅｕｂｅｎｓｔｅｉｎに対する米国特許第５，６１０，２８８号参照）で示されている。
【０７６０】
当業者が、どのオリゴヌクレオチドが本発明において有用であるかを判定することが可能な系が報告されており、これは、転写物内の配列の到達可能性のインジケータとしてＲｎアーゼＨ切断を用いた、標的ｍＲＮＡ内の適当な部位に対するプローブ結合を伴うものである。Ｓｃｈｅｒｒ，Ｍ．ら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２６：５０７９−５０８５、１９９８年；Ｌｌｏｙｄら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２９：３６６５−３６７３、２００１年。ＲＮアーゼＨに影響を受けやすい部位を作出するため、ＰＤＥ７転写物の特定領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの混合物を、ＰＤＥ７発現細胞抽出物に添加し、ハイブリダイズさせる。この方法は、ダイマー、ヘアピンまたは宿主細胞内の標的ｍＲＮＡへの特異的結合が低減もしくは禁止され得る他の２次構造を形成する相対能力に基づいてアンチセンス組成物の最適配列選択を予測できるコンピュータ補助配列選択を組み合わせてもよい。このような２次構造解析および標的部位選択の考慮は、ＯＬＩＧＯプライマー解析ソフトウェア（Ｒｙｃｈｌｉｋ，Ｉ．、１９９７年）およびＢＬＡＳＴＮ  ２．０．５アルゴリズムソフトウェア（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２、１９９７年）を用いて行なわれ得る。標的配列に対するアンチセンス化合物は、好ましくは、約８〜約５０ヌクレオチド長を含むものである。約９〜約３５程度のヌクレオチドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドが特に好ましい。本発明者らは、あらゆるオリゴヌクレオチド組成物を想定し、９〜３５ヌクレオチドの範囲（すなわち、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５程度の塩基長のもの）が、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドに基づく方法の実施に非常に好ましい。ＰＤＥ７ｍＲＮＡの非常に好ましい標的領域は、ＡＵＧ翻訳開始コドンまたはその付近のもの、および該ｍＲＮＡの５’領域、例えば、ＰＤＥ７遺伝子ヌクレオチド配列（配列番号：１、配列番号：３、配列番号：５）の０〜＋１０の間の領域に実質的に相補的な配列である。
【０７６１】
用語「オリゴヌクレオチド」は、本明細書で用いる場合、リボ核酸（ＲＮＡ）もしくはデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはその模倣物のオリゴマーまたはポリマーをいう。また、この用語は、天然に存在するヌクレオチド、糖類および共有結合性ヌクレオシド（主鎖）間結合ならびに天然に存在しない修飾を有するオリゴヌクレオチドで構成されるオリゴ核酸塩基を包含する。このような修飾により、天然に存在するオリゴヌクレオチドでは得られない特定の所望の性質、例えば、有毒性の低減、ヌクレアーゼ分解に対する安定性の増大、および細胞内取込みの向上などを導入することが可能となる。実例の実施形態において、本発明のアンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの寿命を延ばすためのホスホジエステル主鎖（ｂａｃｋｂｏｎｅ）の修飾（リン酸置換基がホスホロチオエートで置き換えられている）によって、天然の（ｎａｔｉｖｅ）ＤＮＡと異なる。同様に、オリゴヌクレオチドの一端または両端を、１つ以上のアクリジン誘導体（これは、核酸鎖内の隣接した塩基対間にインターカレートする）で置換してもよい。
【０７６２】
アンチセンスの別の択一例は「ＲＮＡ干渉」（ＲＮＡｉ）の使用である。二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）により、インビボで哺乳動物において遺伝子サイレンシングが誘発され得る。ＲＮＡｉと共抑制（ｃｏ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）の自然な機能は、活性となると宿主細胞内で異常なＲＮＡまたはｄｓＲＮＡを生成させる可動性遺伝子エレメント（レトロトランスポゾンおよびウイルスなど）による侵入に対するゲノムの保護であるようである（例えば、Ｊｅｎｓｅｎ，Ｊ．ら、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  ２１：２０９−１２、１９９９年参照）。二本鎖ＲＮＡ分子は、各々が約１９〜２５の長さ（例えば、１９〜２３ヌクレオチド）を有し、二本鎖ＲＮＡ分子を形成することができる２つのＲＮＡ鎖を合成することにより作製され得る。例えば、本発明の方法に有用なｄｓＲＮＡ分子は、配列番号：１、配列番号：３、配列番号：５の少なくとも１つの一部分に対応するＲＮＡと、その相補鎖を含むものであり得る。好ましくは少なくとも一方のＲＮＡ鎖は、３’に１〜５ヌクレオチドの突出端を有する。合成ＲＮＡ鎖を、二本鎖分子が形成される条件下で合わせる。該ＲＮＡ配列は、配列番号：１、配列番号：３または配列番号：５の少なくとも８ヌクレオチドの部分を含み、２５ヌクレオチド以下の全長を有するものであり得る。所与の標的に対するｓｉＲＮＡ配列の設計は、当業者の通常の技能の範囲内である。ｓｉＲＮＡ配列を設計し、少なくとも７０％の発現ノックダウンが保障される市販供給品が利用可能である（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）。例示的なＰＤＥ７  ｓｈＲＮＡおよびｓｉＲＮＡは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（製品番号ＳＨＤＮＡ＿−ＮＭ＿００２６０３；ＳＡＳＩ＿Ｈｓ０１＿００１８３４２０〜ＳＡＳＩ＿Ｈｓ０１＿０００１０４９０）から市販で入手可能である。
【０７６３】
ｄｓＲＮＡは、医薬組成物として投与され得、これは既知の方法によって行なわれ得、このとき、核酸は所望の標的細胞内に導入される。一般的に使用される遺伝子導入法としては、リン酸カルシウム、ＤＥＡＥ−デキストラン、エレクトロポレーション、マイクロインジェクションおよびウイルスによる方法が挙げられる。かかる方法は、Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９３年に教示されている。治療用核酸分子は、血液脳関門を通過するように修飾されることがあり得る。例えば、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のＡｂｅｔａ中央領域に対するホスホロチオレートアンチセンスオリゴヌクレオチドをｉ．ｃ．ｖ．投与すると、アルツハイマーマウスモデルにおいて学習と記憶の欠損が後退され得ることが示されている。Ｂａｎｋｓ  Ｗ．  Ａ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２９７（３）：１１１３−１１２１、２００１年。
【０７６４】
リボザイム：
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、標的ＰＤＥ７（例えば、ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂまたは両方）のｍＲＮＡを特異的に切断するリボザイムである。ＰＤＥ７を標的化するリボザイムは、ＰＤＥ７の量および／または生物学的活性を低下させるためのＰＤＥ７阻害剤として利用され得る。リボザイムは、該リボザイムの配列に完全または一部相同な配列を有する核酸分子を切断することができる触媒性ＲＮＡ分子である。標的ＲＮＡと特異的に対合し、特定の位置でホスホジエステル主鎖を切断し、それにより該標的ＲＮＡを機能的に不活化するＲＮＡリボザイムをコードするリボザイム導入遺伝子を設計することが可能である。この切断の実施において、リボザイムは、自身が変化することはなく、したがって再利用と他の分子の切断が可能である。リボザイム配列をアンチセンスＲＮＡ内に含めることによってそれらにＲＮＡ切断活性が付与され、それにより、アンチセンス構築物の活性が増大する。
【０７６５】
本発明の実施に有用なリボザイムは、典型的には、少なくとも約９ヌクレオチドのハイブリダイズ領域（これは、ヌクレオチド配列において標的ＰＤＥ７  ｍＲＮＡの少なくとも一部分に相補的である）と、触媒領域（これは、標的ＰＤＥ７  ｍＲＮＡを切断するように適合させている）とを含む（概要は、欧州特許番号０３２１２０１；ＷＯ８８／０４３００；Ｈａｓｅｌｏｆｆ，Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３４：５８５−５９１、１９８８年；Ｆｅｄｏｒ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：１６６８−１６７２、１９９０年；Ｃｅｃｈ，Ｔ．Ｒ．ら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５５：５９９−６２９、１９８６年参照のこと）。
【０７６６】
リボザイムは、リボザイム配列が組み込まれたＲＮＡオリゴヌクレオチドの形態で細胞に直接標的化されるか、または所望のリボザイムＲＮＡをコードする発現ベクターとして細胞内に導入されるかのいずれかであり得る。リボザイムは、アンチセンスポリヌクレオチドについて記載したのとほぼ同じ様式で使用および適用され得る。
【０７６７】
本発明の方法に有用なアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡ、リボザイムおよびＲＮＡｉ分子は、当該技術分野で知られた任意のＤＮＡおよびＲＮＡ分子合成方法によって調製され得る。このようなものとしては、当該技術分野でよく知られたオリゴデオキシリボヌクレオチドおよびオリゴリボヌクレオチドの化学合成手法、例えば、固相ホスホラミダイト化学合成などが挙げられる。あるいはまた、ＲＮＡ分子は、アンチセンスＲＮＡ分子をコードするＤＮＡ配列のインビトロおよびインビボ転写によって作製され得る。かかるＤＮＡ配列は、適当なＲＮＡポリメラーゼプロモーター（Ｔ７またはＳＰ６ポリメラーゼプロモーターなど）が組み込まれた広く様々なベクター内に組み込まれ得る。あるいはまた、使用されるプロモーターに応じてアンチセンスＲＮＡを構成的または誘導的に合成するアンチセンスｃＤＮＡ構築物が、細胞株に安定的に導入され得る。
【０７６８】
よく知られた種々のＤＮＡ分子修飾が、安定性および半減期を増大させる手段として導入され得る。有用な修飾としては、限定されないが、分子の５’および／または３’末端へのリボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのフランキング配列の付加、あるいはオリゴデオキシリボヌクレオチド主鎖におけるホスホジエステラーゼ結合ではなくホスホロチオエートまたは２’Ｏ−メチルの使用が挙げられる。
【０７６９】
ＩＶ．  嗜癖を処置するのに有用なＰＤＥ７インヒビターのスクリーニング方法
別の態様において、嗜癖を、その処置を必要とする哺乳動物被験体において処置するのに有用なＰＤＥ７活性を阻害する薬剤を同定するための方法を提供する。本発明のこの態様の方法は、（ａ）複数の薬剤の各々についてＰＤＥ７活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；（ｂ）該複数の薬剤から、ＰＤＥ７活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤を選択すること；（ｃ）ＰＤＥ７活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤のＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；（ｄ）ＰＤＥ７の阻害に関するＩＣ５０の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物を選択することにより、嗜癖の処置に有用な薬剤を同定すること；ならびに（ｅ）同定された化合物の活性を、嗜癖のモデル系において評価すること（ここで、ＰＤＥ７阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０、およびＰＤＥ７の阻害に関するＩＣ５０の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有し、動物モデルにおいて嗜癖を処置するのに有効であると判定された薬剤は、哺乳動物被験体における嗜癖を処置するのに有用なＰＤＥ７阻害剤であることを示す）を含む。
【０７７０】
本発明のこの態様の方法の実施において使用され得る代表的な薬剤としては、ＰＤＥ７に結合してＰＤＥ７の酵素活性を阻害する分子（例えば、ＰＤＥ７に結合して酵素活性を低下させる小分子インヒビターまたはブロックペプチド）、ならびにＰＤＥ７の発現を転写レベルおよび／または翻訳レベルで減少させる分子（例えば、ＰＤＥ７アンチセンス核酸分子、ＰＤＥ７特異的ＲＮＡｉ分子およびＰＤＥ７リボザイムなど）が挙げられ、それにより、ＰＤＥ７がｃＡＭＰを切断するのを妨げる。
【０７７１】
Ｖ．一般的な組成物の説明および定義．
一態様において、本発明は、処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性が阻害されるのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含む、嗜癖を処置する方法を提供し、ここで、かかるＰＤＥ７酵素活性の阻害は、嗜癖の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である。嗜癖としては、嗜癖性薬剤または嗜癖性行為に対する嗜癖が挙げられる。嗜癖性薬剤としては、限定されないが、精神刺激薬、アルコール、オピオイド、およびニコチンが挙げられる。ＰＤＥ７インヒビターを用いる嗜癖の処置に好ましい精神刺激薬は、コカインまたはメタアンフェタミンである。ＰＤＥ７インヒビターを使用する処置に好ましい嗜癖性行為は過食である。
【０７７２】
本発明の方法に有用な各ＰＤＥ７阻害性化学物質化合物については、可能なあらゆる立体異性体および幾何異性体が包含される。該化合物は、ラセミ化合物だけでなく、光学活性異性体も包含する。ＰＤＥ７阻害剤が１種類のエナンチオマーとして所望される場合、これは、最終生成物の分割または異性体的に純粋な出発材料もしくはキラル補助試薬の使用（例えば、Ｍａ，Ｚ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ８（６）：８８３−８８８、１９９７年参照）のいずれかによる立体特異的合成のいずれかによって得られ得る。最終生成物、中間体または出発材料の分割は、当該技術分野で知られた任意の適当な方法によってなされ得る。さらに、化合物の互変異性体が考えられ得る状況では、本発明は、その化合物のあらゆる互変異性体形態を包含するものとする。
【０７７３】
酸性部分を含むＰＤＥ７阻害剤は、適当なカチオンとともに薬学的に許容され得る塩を形成し得る。好適な薬学的に許容され得るカチオンとしては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）カチオンが挙げられる。塩基性中心を含むＰＤＥ７阻害剤の薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る酸とともに形成される酸付加塩である。例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンフルゴネート、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。前述のことに鑑み、本明細書に示す本発明の方法に有用な化合物に対する言及はいずれも、ＰＤＥ７阻害剤、ならびにその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含するものとする。
【０７７４】
本発明の化合物は、そのままの化学物質で治療的に投与してもよいが、ＰＤＥ７阻害剤を医薬組成物または製剤として投与することが好ましい。したがって、本発明は、さらに、ＰＤＥ７阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を、１種類以上の薬学的に許容され得る担体、ならびに任意選択的で他の治療用および／または予防用成分を共に含む医薬組成物または製剤を提供する。好適な担体は、製剤のその他の成分と適合性があり、そのレシピエントに対して有害でないものである。また、本発明の化合物は、該化合物の徐放または取込みもしくは活性の向上をもたらす送達系、例えば、注射用のリポソーム系またはヒドロゲル系、マイクロ粒子、ナノ粒子、または経口もしくは非経口送達用のミセル系、または経口送達用の段階的カプセル系などに担持させてもよい。
【０７７５】
血液脳関門：
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、血液脳関門を通過するか、または迂回するかのいずれかとなるように投与される。好ましくは、該処置方法において投与される阻害剤、化合物または組成物は、該運動障害の処置が可能となるような充分な量および充分な速度で、血液脳関門を通過し得るものである。薬剤が血液脳関門を通過するのを可能にするための方法は当該技術分野で公知であり、薬剤サイズの最小化、通過を助長する疎水性因子の提供、および血液脳関門を通過する相当な透過性を有する担体分子とのコンジュゲーションが挙げられる。
【０７７６】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤の有効量は、脳組織内で所与のＰＤＥ７阻害剤の活性に関してＩＣ５０以上の濃度が達成される量である。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂの阻害に関するＩＣ５０濃度の大きい方の約１、１．５、２、２．５、５、１０、２０倍またはそれ以上のピーク濃度が得られる様式および投薬量で投与される。
【実施例】
【０７７７】
実施例１：ＰＤＥ７阻害は、コカイン嗜癖を緩和する
ａ．コカイン自己投与の低減
ＰＤＥ７阻害がコカイン嗜癖の再発を低下させ、慢性コカイン自己投与を低下させることによって、コカイン使用を低減する能力を、コカイン嗜癖のラットモデルで示した。塩酸コカイン（ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤから得た）を、濃度０．２５ｍｇ／０．１ｍＬにおいて滅菌生理食塩水中に溶解した。薬物またはビヒクル溶液を、４秒間にわたって体積０．１ｍＬで注入した。本明細書中上記の式１Ａ（ＯＭＳ１８２０５６）および式１Ｂ（ＯＭＳ１８１８６９）に従う２種のＰＤＥ７インヒビター、ならびに本明細書中上記の式６に従う１種のＰＤＥ７インヒビター（ＯＭＳ１８２４０１）を、コカイン自己投与に対する効果について試験した。ＯＭＳ１８２０５６およびＯＭＳ１８１８６９を、コカイン自己投与の開始１２時間および１時間前に腹腔内（ｉ．ｐ．）手順で与えた。ＯＭＳ１８２４０１を、腹腔内で与えた。
【０７７８】
雄性Ｗｉｓｔａｒラット（研究室に到着時点での体重は１８０〜２００ｇ）を、使用した。上記ラットを、３匹の群で、湿度（４５〜５５％）と温度（２２℃）が制御された飼育所内に、１２時間：１２時間  逆明／暗サイクル（１７：００点灯；０５：００消灯）で収容し、餌と水は随意に摂取させた。上記明／暗サイクルの暗期の間に実験を行った。到着の１週間後、ラットを外科処置に供し、サイラスティックカテーテルを右頚静脈内に埋め込んだ。実験ステーションは、防音換気環境小部屋で囲われたオペラント条件づけチャンバ（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅ  Ｉｎｃ．）からなった。コカインを、セッション開始前にカテーテルに繋げたプラスチックチューブによって送達した。注入ポンプを能動的レバーに対する応答によって作動させた一方で、非能動的レバーに対する応答を記録したが、いかなるプログラムされた結果をも生じなかった。上記ポンプの作動は、０．１ｍＬの流動体の送達を生じた。ＩＢＭ互換機で流動体送達および行為データの記録を制御した。
【０７７９】
ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２０５６およびＯＭＳ１８１８６９を評価する研究に関しては、ラットを、各応答により０．２５ｍｇ／０．１ｍｌの流動体コカイン液の送達がもたらされる定率５の強化スケジュールで１日２時間のセッションでコカインを自己投与するように訓練した。コカイン自己投与訓練は、応答が安定なベースライン（１匹の各ラットについて計算したとき３日間連続で変動が１０％未満）に達するまで継続した。この時点で薬物試験を開始した。
【０７８０】
ラットをＰＤＥ７インヒビター（０．０、０．３、１．０および３．０ｍｇ／ｋｇ）で、自己投与セッション開始の１２時間前および１時間前にｉ．ｐ．投与で処置した。能動的および非能動的レバーに対する応答回数を記録した。薬物試験期間は３日間とした。この期間中、コカイン自己投与を継続し、ベースラインレバー応答を再確立した。
【０７８１】
結果を図１および図２に示す。ＯＭＳ１８２０５６またはＯＭＳ１８１８６９のいずれかでの処置は、コカイン自己投与は有意に低減されなかったが、より高い投与量では、低減する傾向にあった。
【０７８２】
ＯＭＳ１８２４０１を評価する研究に関しては、ラットを、各能動的レバー押しにより０．２５ｍｇのコカインの送達がもたらされるが、非能動的レバーを押してもコカインは送達されない、１日２時間（短時間アクセス）または１日６時間（長時間アクセス）の訓練セッションで、コカインを自己投与するように訓練した；１週間後、等量のコカインを受容するために５回のレバー押しが必要とされるように、上記率を増大させた。コカイン自己投与訓練を、応答が安定なベースライン（１匹の各ラットについて計算したとき３日間連続で変動が１０％未満）に達するまで継続した。この時点で薬物試験を開始した。上記動物に、試験セッションの１５分前にビヒクルまたは薬物を注射した。能動的および非能動的レバーに対する応答回数を記録した。
【０７８３】
結果を図３に示す。ＯＭＳ１８２４０１での処置は、長時間アクセスでのコカイン自己投与を有意に低減したが、短時間アクセスモデルでは低減しなかった。
【０７８４】
ＰＤＥ７インヒビターは、ホスホジエステラーゼ−７活性によるｃＡＭＰの分解を低減させることにより、ｃＡＭＰの細胞内レベルを上昇させる。また、細胞内ｃＡＭＰレベルは、Ｇｓ−選択的Ｇタンパク質共役型受容体（例えば、上記ドーパミンＤ１受容体（ＤＲＤ１））の活性化によって増大する。コカイン自己投与に対するＤＲＤ１の活性化によるｃＡＭＰレベル上昇の効果を試験するために、上記ＤＲＤ１アゴニストＳＫＦ８２９５８を、コカインを自己投与するように訓練したラットにｉ．ｐ．投与した。（±）−ＳＫＦ−８２９５８ヒドロブロミド［（±）−６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−３−アリル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヒドロブロミド６−クロロ−Ｎ−アリル−ＳＫＦ−３８３９３ヒドロブロミド］、または「ＳＫＦ８２９５８」は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能である。ＳＫＦ８２９５８を、１．０ｍｇ／ｋｇで投与した。結果を図４に示す。ＳＫＦ８２９５８での処置は、短時間アクセスモデルでのコカイン自己投与を有意に低減した。上記長時間アクセスモデルは、この場合には評価しなかった。処置後の最初の１時間では、自己投与の有意な低減が両方の用量で観察された。処置の２時間後では、自己投与低減の傾向が有意でなくなった（データ表示せず）。しかしながら、動物はまた、有意に異常な行為を示し、極めて攻撃的となり、コカインとともにＳＫ８２９５８の投与によってレバーを押す能力が障害されたことが示唆される。示された行為は、コカイン過剰摂取後に示されるものと類似していた（データ表示せず）。
【０７８５】
このような薬剤が嗜癖性を有するかどうかを調べるため、ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２０５６およびドーパミンＤ１アゴニストＳＫＦ８２９５８を消去期間中にコカインなしで投与した。結果を図５と６に示す。いずれの薬剤も、単独で投与した場合はラットによるレバー押しの増大は引き起こされなかった。ＯＭＳ１８２０５６では、統計学的に有意ではないがわずかにレバー押しの減少傾向が示された。したがって、どちらの薬剤も嗜癖性は示されなかった。
【０７８６】
ＰＤＥ７インヒビターおよびドーパミンＤ１アゴニストはともに、ｃＡＭＰの細胞内レベルを増大させ得るが、これら２つの累計の薬剤は、コカインとともに投与すると、非常に異なる効果をもたらす。
【０７８７】
また、ＯＭＳ１８２４０１を長期間にわたるコカイン自己投与に対する効果について試験した。ラットに頚静脈カテーテルを外科的に埋め込み、１週間回復させた。次いで、動物に対して、能動的にレバーを押すたびに０．２５ｍｇのコカインの送達が誘発される１日６時間（長時間アクセス）の訓練セッションを行なった。１週間後、同量のコカインを受けるのに５回のレバー押しが必要とされるように率を増大した。動物訓練は約６週間継続した。６日間連続で安定な能動的レバー押し率が得られたら、動物にビヒクルまたは薬物（４．５ｍｇ／ｋｇ）を１日２回ｉ．ｐ．注射した。強化応答（ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を２時間にわたって評価した。
【０７８８】
結果を図７に示す。慢性ＯＭＳ１８２４０１処置では、長時間アクセスラットモデルにおいてコカイン自己投与が低減された。ＯＭＳ１８２４０１の効果は、少なくとも６日間にわたる処置において安定状態が維持された。ＯＭＳ１８２４０１での処置を止めるとコカイン自己投与はベースラインレベルに戻った。ＯＭＳ１８２４０１は非能動的レバー押しを改変しなかった（データ表示せず）。この実験により、コカイン嗜癖の処置の急性モデルで観察されたＰＤＥ７インヒビターの有効性が確認され、ＯＭＳ１８２４０１は慢性投与に適切であり得ることが示される。
【０７８９】
ｂ．消去後のコカイン要求の低減
ＯＭＳ１８２０５６を、消去直後のコカイン要求行為に対するその効果について試験した。ラットを、上記のようにしてコカインを自己投与するように訓練し、その後、消去条件に曝露した。初日に、コカインを生理食塩水、ＯＭＳ１８２０５６（１．０ｍｇ／ｋｇおよび３．０ｍｇ／ｋｇ）で置き換え、上記ラットにｉ．ｐ．投与し、レバー押しを計数した。結果を図８に示す。３ｍｇ／ｋｇのＯＭＳ１８２０５６では、上記消去プロセス開始時のコカイン要求行為の量が有意に低減した。このことは、ＯＭＳ１８２０５６がコカイン消去を加速させることを示す。
【０７９０】
ｃ．再発後のコカイン要求の低減
ＯＭＳ１８２０５６およびＯＭＳ１８２４０１をまた、ストレス誘発性嗜癖の再発後のコカイン要求行為に対するそれらの効果について試験した。ラットを、上記のようにしてコカインを自己投与するように訓練し、その後、消去条件に曝露した。最後の消去セッション翌日の復活期には、ラットにヨヒンビン（１．２５ｍｇ／ｋｇ）を注射し、３０分後、オペラントチャンバに入れ、レバー押しを３０分間モニタリングした。α−２アドレナリン受容体アンタゴニストであるヨヒンビンの投与は、脳内ノルアドレナリンの細胞発火および放出を増大させ、薬理学的ストレス因子として作用し、アルコール要求の再発を助長することが公知である（Ｌｅら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７９：３６６−７３（２００５））。結果を図９および図１０に示す。１．０ｍｇ／ｋｇおよび３．０ｍｇ／ｋｇの用量（図９）では、ＯＭＳ１８２０５６は、ストレス誘発性コカイン嗜癖の再発の予防において有意な効果を示した。同様に、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇおよび３．０ｍｇ／ｋｇの用量（図１０）では、ＯＭＳ１８２４０１は、ストレス誘発性コカイン嗜癖の再発の予防において、有意な効果を示した。
【０７９１】
ＯＭＳ１８２０５６を、キュー誘発性嗜癖の再発後のコカイン要求行為に対するその効果について試験した。ラットを、視覚的または嗅覚的キューの付与を伴ってコカインを自己投与するように訓練し、次いで、コカインなしの消去条件に曝露した。最後の消去セッションの翌日の復活期には、ラットを先に学習したキューに再曝露した。レバー押しをモニタリングし、結果を図１１に示す。結果は統計学的に有意でなかったが、漸増量のＯＭＳ１８２０５６の投与（１．０または３．０ｍｇ／ｋｇ）により、動物においてキュー誘発性再発の用量関連性低減の傾向がもたらされた。また、ＯＭＳ１８２４０１もキュー誘発性嗜癖の再発後のコカイン要求行為に対する効果について試験した。結果を図１２に示す。ＯＭＳ１８２４０１の３種類の濃度：０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、および３．０ｍｇ／ｋｇを試験し、結果は、３種類のすべての濃度で統計学的に有意であった。漸増量のＯＭＳ１８２４０１の投与により、用量関連様式において、動物においてキュー誘発性再発の統計学的に有意な用量関連性低減がもたらされた。
【０７９２】
ＰＤＥ７インヒビターおよびＤＲＤ１アゴニストを、コカイン初回刺激誘発性再発に対する効果について次に試験した。ラットを、上記のようにしてコカインを自己投与するように訓練し、次いで、消去条件に曝露した。コカインを生理食塩水溶液で置き換えた。レバー押しが有意に低減した後に、復活手順を開始した。ラットを、ビヒクルまたは薬剤で処置し、１０分後に、コカインを投与した。レバー押しを、コカイン投与後１時間の間に計数した。上記ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２０５６の結果を図１３に示す。ＯＭＳ１８２０５６の投与は、コカイン誘発性初回刺激応答に対して有意な効果を有しなかった。上記ＤＲＤ１アゴニストＳＫＦ８２９５８の結果を図１４に示す。ＳＫＦ８２９５８での処置は、コカイン初回刺激によって誘発されたレバー押しを有意に低減させた。しかし、上記のように、ＳＫＦ８２９５８で処置した動物は、有意に異常な行為を示した。再度いうと、ＰＤＥ７インヒビターおよびドーパミンＤ１アゴニストの投与は、コカイン嗜癖動物において非常に異なる結果を有した。
【０７９３】
実施例２：ＰＤＥ７阻害によりニコチン嗜癖が緩和される
ａ．ニコチンの自己投与の低減
ＰＤＥ７阻害がニコチン使用を低減させる能力を、ニコチン嗜癖のラットモデルにおいて実証した。雄Ｗｉｓｔａｒラット（研究室に到着時点での体重は１８０〜２００ｇ）を使用した。ラットを３匹の群で、湿度と温度が制御された（２２℃）飼養所内に１２時間：１２時間の逆明／暗サイクル（１７：００点灯；０５：００消灯）で収容し、餌と水は随意に摂取させた。
【０７９４】
ラットに頚静脈カテーテルを外科的に埋め込み、１週間回復させた。動物に対して、３回能動的にレバーを押すたびに０．０３ｍｇのニコチンの送達が誘発される１日２時間（短時間アクセス）または６時間（長時間アクセス）訓練セッションを行なった。安定な能動的レバー押し率が得られたら、動物にビヒクルまたは薬物（ＯＭＳ１８２４０１もしくはＯＭＳ１８２３９９（上記の式６による別のＰＤＥ７インヒビター）のいずれか）を１５分間ｉ．ｐ．注射した後、試験セッションを行なった。測定された読み値は、２時間での強化応答の回数である。ラットにおけるＯＭＳ１８２４０１の半減期は１．７〜４．９時間である。結果を図１５（ＯＭＳ１８２４０１，短時間アクセス）、１６（ＯＭＳ１８２４０１，長時間アクセス）および１７（ＯＭＳ１８２３９９，短時間アクセス）に示す。ＯＭＳ１８２４０１によるＰＤＥ７阻害により、短時間および長時間の両アクセスラットモデルにおいてニコチン自己投与が用量依存的に低減された。ＯＭＳ１８２３９９によるＰＤＥ７阻害により、短時間アクセスラットモデルにおいて、３．０ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇでニコチン自己投与が低減された。この化合物では、いずれの場合でも非能動的レバー押しは改変されなかった。
【０７９５】
ｂ．食物自己投与に対するＰＤＥ７阻害の効果
食物自己投与に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２３９９およびＯＭＳ１８２３４０１の効果を評価して、ＰＤＥ７阻害の効果が乱用薬物に対して特異的か否かを評価した。８匹の雄性Ｗｉｓｔａｒラットを、各化合物について試験した。各薬物を、０．０３Ｍ  酒石酸中に処方した濃度０．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇおよび９．０ｍｇ／ｋｇで試験した。溶液を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。
【０７９６】
上記自己投与ステーションは、明るい、防音換気環境小部屋で囲まれたオペラント条件づけチャンバ（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅ  Ｉｎｃ．）からなった。上記チャンバの正面ドアおよび後方の壁を、透明なプラスチックで作製した。他の壁は不透明な金属であった。各チャンバに、上記チャンバの正面パネルに設置して２つの可倒式レバーを備え付けた。プログラムされた応答をもたらすには、レバーに対して最小の下向き圧力（約２５ｇ）で十分であった。飼料ペレット（各々４５ｍｇ；Ｂｉｏ−ＳｅｒｖＩｎｃ．，Ｆｒｅｎｃｈｔｏｗｎ，ＮＪ）がペレット分与器から分与され得る窪みのついた餌入れを、２つのレバーの間に置いた。ＩＢＭ互換機が、流動体送達および行動データの記録を制御した。
【０７９７】
データ評価に関しては、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用し、続いて、適切であれば事後比較（Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ）検定を行った。データを処置の効果について分析した。統計的有意性を、ｐ＜０．０５に設定した。
【０７９８】
図１８Ａおよび図１８Ｂは、それぞれ、ＯＭＳ１８２３９９およびＯＭＳ１８２４０１で得られた結果を示す。いずれの化合物も、ビヒクルと比較して、食物自己投与に対して統計的に有意な効果を示さなかった。これは、ＰＤＥ７阻害の効果が乱用薬物に対して特異的であることを示す。上記研究から、これらＰＤＥ７インヒビターによるニコチンおよびコカイン関連オペラント応答の以前に観察された阻害は選択的であり、運動活性の一般的な阻害にも動機づけにも依存しないという証拠が提供される。
【０７９９】
ｃ．累進比率研究におけるニコチン自己投与の低減
雄性Ｗｉｓｔａｒラットを、フィーチャーリリース１（ｆｅａｔｕｒｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  １；ＦＲ１）強化スケジュール下で、この実施例２において上記で記載されるようにしてニコチンを自己投与するよう最初に訓練した。ニコチンでの応答という安定なベースラインの確立後に、動物を、応答要件（すなわち、用量  ０．０３ｍｇのニコチンを受容するのに必要とされるレバー応答の回数）が次第に増大する累進比率条件下で試験した。
【０８００】
各ニコチン強化応答は、屋内照明の２０秒点灯を生じた。最後の強化応答以来、６０分より長い時間が経過した場合、セッションを終えた。集めたデータは中止点（最後のセッションでのレバー押しの回数）、上記研究中を通してのレバー押し（能動的レバー）の総数および報酬の総数であった。１５匹の動物を、ラテン方格法を使用して試験した（すなわち、各動物が各用量を受容した）。種々の用量での上記ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の効果を、ビヒクルのみと比較した。
【０８０１】
報酬の総数、中止点および合計の能動的レバー押しについての結果を、それぞれ、図１９Ａ〜１９Ｃに示す。これらデータは、上記ＰＤＥ７インヒビターが、嗜癖のある動物がニコチンを獲得しようとする動機づけ、すなわち、ニコチンに対する動機づけを用量依存様式において低減することを図示する。
【０８０２】
実施例３：ニコチン消去の自己投与の低減
ＰＤＥ７阻害がニコチン消去を加速させる能力を、ニコチン嗜癖のラットモデルにおいて実証した。ラットを、安定レベルでニコチン自己投与するように訓練した。能動的レバーは、なんら強化報酬と関連していなかった。最初の消去セッション前に、動物にビヒクルまたはＯＭＳ１８２４０１を注射した。最初の消去セッションの最初の１時間の能動的レバーの際の全応答を計測した。結果を図２０に示す。ＯＭＳ１８２４０１により、統計学的に有意な様式でニコチン消去が助長された。
【０８０３】
別の研究は、飼料ペレットに対して訓練したラットにおける最初の消失日での非強化応答に対するＯＭＳ１８２４０１の効果を評価して、乱用薬物に対するＯＭＳ１８２４０１の効果の特異性を確認した。１６匹の雄性Ｗｉｓｔａｒラットを、飼料ペレットを自己投与するように８日間訓練し、次いで、２群に分け、ＯＭＳ１８２４０１（０．０３Ｍ  酒石酸中９．０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルのいずれかを、最初の消去セッションの１５分前に注射した。その結果から、ＯＭＳ  １８２４０１は、飼料ペレット訓練ラットにおける非強化応答を低下させず（データは示さず）、乱用薬物に対するＯＭＳ１８２４０１の効果の特異性のさらなる裏付けを提供することが示された。
【０８０４】
実施例４：復活後のニコチン使用の低下
ＰＤＥ７阻害がキュー誘発性復活後のニコチン使用を低減させる能力を、ニコチン嗜癖のラットモデルにおいて実証した。ラットを、安定な率でニコチン自己投与するように、およびニコチン入手可能性と生理食塩水入手可能性を識別するように訓練した。ニコチンセッション中、全期間に音（７ｋＨｚ，７０ｄＢ）を存在させ、応答後にキュー光（能動的レバーの上部）を点灯した。生理食塩水セッション中は、試験チャンバを常に家庭用ライトによって照光し、各応答後にホワイトノイズを発した。識別相の後に消去期間を続けた。これは、レバー押しが安定な率の２０％未満になるまで継続した。化合物を試験するため、ビヒクルまたはＯＭＳ１８２４０１を注射し、動物をニコチン刺激条件に曝露した。ニコチン刺激条件の最初の１時間の能動的レバーの際の全応答を計測した。結果を図２１に示す。ＯＭＳ１８２４０１によるＰＤＥ７阻害により、被験体動物においてキュー誘発性ニコチン再発が統計的に有意に低減された。非能動的レバーの際の応答はＯＭＳ１８２４０１投与によって影響されなかった。
【０８０５】
ＰＤＥ７阻害がストレス誘発性復活後のニコチン使用を低減させる能力を、ラットモデルにおいて、ストレス因子としてα２−アドレナリン作動性アンタゴニストであるヨヒンビンを用いて実証した。ヨヒンビンは、薬理学的ストレス因子として作用し、ニコチン要求の再発を助長する。ＯＭＳ１８２４０１を、ニコチン要求行為に対する効果について試験した。ラットを安定な率でニコチン自己投与するように訓練した。能動的レバーはなんら強化報酬（消去）と関連しておらず、「能動」レバー押し率はいくつかのセッションで低下した。レバー押し率が安定な率の２０％未満まで低下した場合、動物に１．２５ｍｇ／ｋｇのヨヒンビンを、ビヒクルまたは試験化合物のいずれかとともに腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。ヨヒンビン投与後の最初の１時間の能動的レバーの際の全応答を計測した。結果を図２２に示す。ＯＭＳ１８２４０１によるＰＤＥ７阻害により、被験体動物によるニコチン要求に対するストレス誘発性再発が統計的に有意に低減された。非能動的レバー応答は、ヨヒンビンまたはＯＭＳ１８２４０１のいずれの投与にも影響されなかった。
【０８０６】
実施例５：ＰＤＥ７阻害は、ストレスに応答した過食を低減する
実験動物において過食障害を摸倣するために、ヨーヨーダイエットおよび非常に味の良い飼料（ＨＰＦ）へのストレスの多い曝露によって過食が誘起される過食モデルを開発した。このモデルにおいて、雌性ラットを、ＨＰＦにアクセスする可能性なしに、動物をＨＰＦに曝露することによって特徴付けられる、制限およびストレスの多い手順の反復サイクルに曝露した。この手順は、非常に短期間の間に過度に消費される、非常に味の良い飼料摂取の選択的増大を誘起する。以下に記載されるように、このモデルを使用して、有意な予測妥当性および表面的妥当性があると考えて、過食（食物依存症の最も重大な形態のうちの１つ）に対するＰＤＥ７インヒビターの効果を調査した。
【０８０７】
過食行為の復活は、食物制限およびストレスの反復の組み合わせを介して実験動物で得た［Ｃｉｆａｎｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０４：１１３−１２５（２００９）］。本発明に関しては、ストレス誘発性過食を、Ｃｉｆａｎｉにおけるように試験した。２種の異なるＰＤＥ７インヒビター、ＯＭＳ１８２４０１およびＯＭＳ１８２０５６の効果を評価し、ビヒクルおよびトピラマート（過食エピソードを阻害すると臨床試験で示された抗癲癇薬）と比較した。
【０８０８】
ラットを、個々のケージに収容し、実験前の２週間にわたって飼料および水を随意に摂取させた。実験の間、ラットに２種の食物源：標準ラット飼料ペレット（飼料）、または５２％  Ｎｕｔｅｌｌａ  ＴＭチョコレートクリーム、３３％  ラット飼料ペレット、および１５％  水の混合物（５．３３ｋｃａｌ／ｇ；炭水化物、脂質およびタンパク質はそれぞれ５６％、３１％、および７％）からなる非常に味の良い飼料（ＨＰＦ）、のうちの１種を与えた。
【０８０９】
ラットを４群に分けた。個々の群を、以下の８日間サイクルに３回連続して供した。ラットに、ＰＤＥ７インヒビターまたはビヒクルを２５日目に投与した。
【０８１０】
（１）対照群−制限なし、ストレスなし（ＮＲ＋ＮＳ）。ラットに４日間飼料を随意に与えた。５日目および６日目に、彼らに飼料を随意に、およびＨＰＦを４時間与えた。７日目および８日目に、ラットに飼料を随意に与えた。２５日目に、上記動物をストレスには曝露しなかった。
【０８１１】
（２）制限あり、ストレスなし（Ｒ＋ＮＳ）。ラットには、４日間、通常摂取の６６％に飼料を制限した。５日目および６日目に、彼らに飼料を随意に、およびＨＰＦを２時間与えた。７日目および８日目に、ラットには、通常の飼料摂取の６６％を与えた。２５日目に、上記動物をストレスには曝露しなかった。
【０８１２】
（３）制限なし、ストレスあり（ＮＲ＋Ｓ）。ラットに４日間飼料を随意に与えた。５日目および６日目に、彼らに飼料を随意に、およびＨＰＦを２時間与えた。７日目および８日目に、ラットに飼料を随意に与えた。２５日目に、上記動物をストレスに曝露した。
【０８１３】
（４）制限あり、ストレスあり（Ｒ＋Ｓ）。ラットには、４日間通常摂取の６６％に飼料を制限した。５日目および６日目に、彼らに飼料を随意に、およびＨＰＦを２時間与えた。７日目および８日目に、ラットには、通常飼料摂取の６６％を与えた。２５日目に、上記動物をストレスに曝露した。
【０８１４】
ＨＰＦを上記動物に食べさせる前に１５分間、ＨＰＦを、上記動物の目に見える臭いの届く範囲にある手の届かない容器の中に入れることによって、ストレスを誘発した。
【０８１５】
２５日目に、適当な動物がストレスを与えられた後に、動物に、上記ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１（１．０ｍｇ／ｋｇまたは３．０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）、上記ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２０５６（１．０ｍｇ／ｋｇまたは３．０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）、トピラマート（６０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）または対照ビヒクルのいずれかを投与した。１時間後、動物にＨＰＦを与え、飼料を随意に与えた。ＨＰＦの摂取を２時間後に測定した。
【０８１６】
ＯＭＳ１８２４０１については図２３Ａ〜２３Ｄに、ＯＭＳ１８２０５６については図２４Ａ〜２４Ｄに、およびトピラマートについては図２５Ａ〜２５Ｄに結果を示す。
【０８１７】
全ての群において、動物は、２時間という期間にわたってＨＰＦの量を増やして摂食した。ＮＲ＋ＮＳ群、ＮＲ＋Ｓ群およびＲ＋ＮＳ群では、ＯＭＳ１８２４０１の投与は、上記動物が食べたＨＰＦの量に有意に影響を及ぼさなかった。Ｒ＋Ｓ群では、最初のＨＰＦ消費率および２時間で摂食した総量の両方が、他の３群におけるより大きかった。従って、上記Ｒ＋Ｓ条件は、ヒトの過食のモデルとなる。さらに、上記Ｒ＋Ｓ群では、３．０ｍｇ／ｋｇ  ＯＭＳ１８２４０１を投与した動物は、他の動物よりＨＰＦの摂食が少なかった。上記の２時間という期間の終わりまでに、上記対照動物と、３．０ｍｇ／ｋｇ  ＯＭＳ１８２４０１が与えられた動物との間のＨＰＦ消費の差異は、有意であった。従って、上記ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の投与は、上記条件のラットモデルでのストレス誘発性過食を低減した。
【０８１８】
統計的に有意なＯＭＳ１８２０５６効果を、４群のラット：Ｒ＋Ｓ群［Ｆ（２，２２）＝１０．７９，ｐ＜０．００１］、ＮＲ＋ＮＳ群［Ｆ（２，２４）＝０．３１，ｐ＞０．０５］；Ｒ＋ＮＳ群［Ｆ（２，２４）＝０．８４，ｐ＞０．０５］；ＮＲ＋Ｓ群［Ｆ（２，２４）＝１．４１，ｐ＞０．０５］のうちのわずか１群（Ｒ＋Ｓ）で観察した。事後比較から、上記Ｒ＋Ｓ群でのＯＭＳ１８２０５６の両方の用量に応答したＨＰＦ摂取において、統計的有意差が認められた。高い方の用量（３ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）の効果は、全ての観察時点で認められた一方で、１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．の用量は、１５分および１２０分でのみ有効であった（＊ｐ＜０．０５）。
【０８１９】
トピラマート（６０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）はまた、上記Ｒ＋Ｓ群においてのみＨＰＦ摂取を低減した：［Ｆ（１，１５）＝９．０３，ｐ＜０．０１］が、他の群：ＮＲ＋ＮＳ群［Ｆ（１，１６）＝０．８４，ｐ＞０．０５］；Ｒ＋ＮＳ群［Ｆ（１，１６）＝１．５９，ｐ＞０．０５］；ＮＲ＋Ｓ群［Ｆ（１，１６）＝０．４９，ｐ＞０．０５］では低減しなかった。事後比較から、上記効果は、全ての観察時点で明らかであることが示された（＊ｐ＜０．０５）。
【０８２０】
統計的分析から、食物制限の経歴がある動物でのストレス曝露は、顕著な過食行為を誘起することが示された。これらの動物（Ｒ＋Ｓ群）は、食物制限経験およびストレスに供されなかった対照ラット（ＮＲ＋ＮＳ）と比較して、有意に多量のＨＰＦを摂食する。上記Ｒ＋Ｓ群において（しかし他の群ではなく、この群で動物は、過食行為を示さない）ＨＰＦを低減させることでのＯＭＳ１８２４０１の効力およびＯＭＳ１８２０５６の効力は、上記モデルの有効性をさらに示す。これら薬物は、一般的な食物消費に影響を及ぼすことなく、過食行為を低減するようである。興味深いことに、最高用量では、ＯＭＳ１８２０５６は、上記参照薬物トピラマートより強力に強迫性摂食を低減するようであった。
【０８２１】
実施例６：ＰＤＥ７阻害は、食物要求へのストレス誘発性再発を低減する
ＰＤＥ７インヒビターが食物嗜癖における過剰な食物摂取への再発を予防する能力を評価するために、上記ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２３９９を、食物要求に対するヨヒンビン誘発性再発のモデルで評価した。１６匹の雄性Ｌｏｎｇ  Ｅｖａｎｓラットを先ず飼い慣らし、次いで、２ヶ月の訓練期の間に１日あたりの通常の食物摂取のうちの６０％の飼料を与えた。上記訓練期の間に、上記ラットを、安定した割合で非常に味の良い飼料の自己投与をするように訓練した。ラットを、高レベルの脂肪（３５％  ｗ／ｗ）および中程度レベルの炭水化物（４５％  ｗ／ｗ）を含む非常に味の良い飼料（ＨＰＦ）の４５ｍｇ  ペレット（Ｂｉｏｓｅｒｖｅ，Ｆｒｅｎｃｈｔｏｗｎ  ＮＪから入手可能）の送達のために、試験チャンバの中の能動的レバーを押すように訓練した。ラットを、定率１の強化スケジュールで、１日おきに３時間／日で訓練した。各レバー押しは、ＨＰＦのペレットおよび押す間の２０秒間のタイムアウトで強化される。非能動的レバーの押し下げは、食物強化をもたらさなかった。
【０８２２】
その後、この自己投与期に続いて、消去期があり、その間に、上記能動的レバーの押し下げは、いかなるＨＰＦも他の報酬ももたらさなかった。上記消去期は、１４回のセッションの間に毎日継続した。最後の４回のセッションの間に、上記ラットを注射に慣らした。
【０８２３】
上記消去期の後、試験期を開始し、ここでラットに、薬理学的ストレス因子として作用し、過剰な食物要求の再発を促進するヨヒンビンを注射した。ラットに、ＯＭＳ１８２３９９（０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇまたは３．０ｍｇ／ｋｇ）または生理食塩水のいずれかをｉ．ｐ．注射し、１０分間後に、ヨヒンビンまたは蒸留水の注射を行った。試験セッションを上記ヨヒンビンまたは蒸留水注射の３０分後に開始し、そこでラットを、ＨＰＦを送達する能動的レバーおよび非能動的レバーを有する試験チャンバの中に、再び入れた。復活行為（上記能動的レバーの押し下げ）を、１４分、３０分、４５分、６０分および１８０分の時点で測定した。最初の１時間にわたる能動的レバー応答の総数を、ヨヒンビン処置ラットと比較したところ、ＯＭＳ１８２３９９は、図２６に示されるように、統計的に有意かつ用量依存性の様式で、ストレス誘発性食物要求再発を低減したことが示された。非能動的レバー応答は、ヨヒンビンまたはＯＭＳ１８２３９９のいずれによっても影響を受けなかった（データは示さず）。ヨヒンビン処置ラットでのＯＭＳ１８２３９９の効果とは対照的に、さらなる実験では、ＯＭＳ１８２３９９注射は、ビヒクル処置ラットにおいてレバー押しを低減させなかった（データは示さず）。
【０８２４】
実施例７：側坐核における基底のおよびニコチン誘発性のドーパミン放出に対する効果
嗜癖性行為に対する上記ＰＤＥ７インヒビターの作用機構を解明するために、本発明者らは、側坐核（ＮＡｃ）におけるドーパミン（ＤＡ）レベルに対するそれらの効果を調べた。乱用薬物は、ＮＡｃシェルでのＤＡレベル（それらの嗜癖特性に直接拘わる効果）を増大させることが公知である（Ｌａｖｉｏｌｅｔｔｅ，Ｓ．Ｒ．，Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋｏｏｙ，Ｄ．，２００４．  Ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｔｈｅ  ｇａｐ  ｆｒｏｍ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ｂｅｈａｖｉｏｒ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ５，５５−６５）。研究を、インビボ微量透析研究によって、ＷｉｓｔａｒラットのＮＡｃにおける基底のおよびニコチン誘発性ＤＡ放出に対するＯＭＳ１８２３９９の効果を評価するために行った。体重２７５〜３００ｇの雄性Ｗｉｓｔａｒラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）を、中央動物室の中で、一定温度（２３℃）、湿度（６０％）および１２時間明／暗サイクル（８  ａ．ｍ．から８  ｐ．ｍ．まで点灯）の下で、１ケージあたり６匹の群で収容し、少なくとも５日間標準試料（Ｍｏｒｉｎｉ，Ｉｔａｌｙ）および水を随意に与えた。
【０８２５】
透析部  １．５ｍｍを有する同心状透析プローブを、Ｄｅ  Ｌｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）の方法に従って、ＡＮ６９（アクリロニトリルナトリウムメタリルスルホネートコポリマー（ａｃｒｙｌｏｎｉｔｒｉｌｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔｈａｌｌｙｌ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ））透析繊維（３１０μｍ  ｏ．ｄ．  ２２０μｍ  ｉ．ｄ．  Ｈｏｓｐａｌ，Ｄａｓｃｏ，Ｉｔａｌｙ）で調製した。ラットを抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）で麻酔し、脳定位固定装置に置いた。頭皮を切開し、頭蓋骨をラムダ縫合と前項との間で水平にした。２つの小さな孔をドリルで開けて、硬膜を露出し、２つのプローブを、Ｐａｘｉｎｏｓ  ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ（１９９８）による図解書（ａｔｌａｓ）に従って、上記ＮＡｃシェルおよびコアの高さで垂直に挿入した（シェル座標：Ａ：２．２，Ｌ：前項から１．０，Ｖ：硬膜から−７．８；コア座標：Ａ，１．４；Ｌ，前項から１．６；Ｖ  硬膜から−７．６）。プローブを、グラスアイオノマーセメント（ＣＸ−Ｐｌｕｓ，Ｓｈｏｆｕ  Ｉｎｃ．，Ｊａｐａｎ）で頭蓋骨に固定した。プローブ埋め込み後２４時間でラットを自由に移動させて、実験を行った。リンゲル液（１４７ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２）を、１μｌ／分の一定速度で上記透析プローブを通してポンプ輸送した。上記ＮＡｃシェルおよびコアの各々からのサンプルを、１０分ごとまたは２０分ごとに採取し（実験に依存する）、分析した。
【０８２６】
透析サンプル（１０μｌまたは２０μｌ）を、逆相カラム（Ｃ８  ３．５ｕｍ，Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）および電量検出器（ＥＳＡ，Ｃｏｕｌｏｃｈｅｍ  ＩＩ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を備えたＨＰＬＣに注入して、ＤＡを定量した。第１の電極を＋１２５ｍＶに設定し、第２の電極を−１７５ｍＶに設定した。以下の溶液を、移動相として利用した：５０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、０．１ｍＭ  Ｎａ２−ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ  ｎ−オクチル硫酸ナトリウム、１５％（ｖ／ｖ）  メタノール、ｐＨ  ５．５。上記移動相を、流量０．６ｍｌ／分のＪａｓｃｏポンプでポンプ輸送した。ＤＡに関するアッセイの感度は、１サンプルあたり５ｆｍｏｌであった。実験の最後に、１００ｍｌの生理食塩水（０．９％  ＮａＣｌ）および１００ｍｌのホルムアルデヒド（１０％）で経心臓灌流することによって動物を屠殺した。上記プローブを外し、脳を、ビブラトームで連続冠状面スライスの状態に切り出し、微量透析プローブの位置を探し当てた。反復測定の分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、各処置後のＤＡの連続アッセイから得た生データに適用した。有意な全体変化を示す処置結果を、事後Ｔｕｋｅｙ検定に供した。ｐ＜０．０５は、統計的に有意とみなした。１０％以下で異なる３連続サンプルの平均を、基底値とみなした。
【０８２７】
ＮＡｃシェルおよびコアでの基底のおよびニコチン誘発性のＤＡ放出に対するＯＭＳ１８２３９９の効果を決定するために、ラットに、デュアル微量透析プローブを埋め込み、２４時間後に、ビヒクルまたはＯＭＳ１８２３９９（９ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）のいずれかを投与した。ＮＡｃシェルおよびコア透析物ＤＡを、少なくとも３時間モニタリングした。細胞外ＤＡレベルに対して効果が認められなかった場合、すなわち、いかなる効果の場合にも、基底ＤＡレベルに戻って少なくとも２時間後、同じ動物にビヒクルまたはＯＭＳ１８２３９９を、ニコチン注射（０．４ｍｇ／ｋｇ  皮下（ｓｃ））の１０分前に注射した。透析物ＤＡを、ニコチン処置後の少なくとも３時間にわたってモニタリングした。
【０８２８】
図２７は、ＮＡｃシェル／コアの細胞外ＤＡレベルに対して得られたＯＭＳ  １８２３９９（９ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）の効果を示す。結果は、基底値のパーセンテージとして表される、ＤＡ細胞外レベルの変化の平均±標準誤差（ＳＥＭ）として示される。ＯＭＳ１８２３９９は、ＮＡｃのいずれの領域の基底ＤＡレベルに対しても何ら影響を有しなかった。
【０８２９】
図２８は、ＯＭＳ  １８２３９９で予備処置（９ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．；ニコチンの１０分前）したラットのＮＡｃシェルの細胞外ＤＡレベルに対して得られたニコチン（０．４ｍｇ／ｋｇ  ｓｃ）の効果を示す。結果は、基底値のパーセンテージとして表される、ＤＡ細胞外レベルの変化の平均±標準誤差として示される。ニコチンの投与は、ＮＡｃシェルでのＤＡ放出を増大させ、この影響は、ＯＭＳ１８２３９９によって実質的に低減される。
【０８３０】
実施例８：ニコチンに対するドーパミン作動性腹側被蓋野ニューロンの自発活性に関するＰＤＥ７阻害の効果
以下の電気生理学研究は、選択的ＰＤＥ７インヒビターが、ニコチン嗜癖のモデルで有効であり、ＤＲＤ１を介するドーパミンシグナル伝達を増強することによって作用することを示す。ニコチンの強化効果は、腹側被蓋野（ＶＴＡ）におけるドーパミン作動性ニューロンの活性化から生じると考えられる（Ｐｉｄｏｐｌｉｃｈｋｏ  ＶＩ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３９０：４０１−４０４（１９９７）；Ｌｉｕ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌｙ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｖｅｎｔｒａｌ  ｔｅｇｍｅｎｔａｌ  ａｒｅａ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｖｉａ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  α４  ａｎｄ  α６  ｓｕｂｕｎｉｔｓ．  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，８１（４）：５４１−８（２０１２））。本発明者らは、エキソビボでのラットＶＴＡ水平スライスから全細胞電流固定記録を行うことにより、ＶＴＡドーパミン活性での基底のおよび乱用薬物誘発性の変化を改変する能力を研究することによって、ＰＤＥ７インヒビターの抗嗜癖能力を評価しようとした。この目的で、ニコチンを乱用薬物の例として使用した。さらに、ＰＤＥ７アイソフォームが全ての脳の主要領域で広く発現されており、同じニューロンにおいてＤＲＤ１とともに頻繁に共発現されていること［Ｒｅｙｅｓ−Ｉｒｉｓａｒｒｉ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃＡＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ７Ｂ  ｍＲＮＡ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ，”Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １３２：１１７３−８５（２００５）；Ｍｉｒｏ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃＡＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ７Ａ  ｍＲＮＡ  ｉｎ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｏｒｇａｎｓ，”Ｓｙｎａｐｓｅ  ４０：２０１−２１４（２００１）］、およびオープンフィールドアクティビティーアッセイにおいてＤＲＤ１アゴニズム活性がＰＤＥ７阻害によって増強される（以下の実施例１０）ことを考慮すれば、これら薬剤の効果を、電気生理学研究においても比較した。
【０８３１】
ドーパミン作動性ニューロンを、大きな過分極電流の存在によって同定した。Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｐｉｏｉｄｓ  ｅｘｃｉｔｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｂｙ  ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｓ，”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２：４８３−４８８（１９９２）。上記ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１の適用は、０．３μＭおよび１．０μＭで、上記ドーパミン作動性ＶＴＡニューロンの自然発火頻度を有意に低減した（図２９Ａ）。顕著なことには、類似の効果は、図２９Ａにも示されるように、３．０μＭおよび１０．０μＭの濃度で上記ＤＲ  Ｄ１アゴニストＳＫＦ８２９５８の適用によって認められた。
【０８３２】
さらに、ＳＫＦ８２９５８およびＯＭＳ１８２３９９の両方の無効な濃度（すなわち、濃度が低すぎる）が一緒に適用された場合、この組み合わせはまた、活性の実質的な低減（図２９Ｂ）を生じた。このことは、ＰＤＥ７阻害がＤＲＤ１活性化の作用を強化すること、ならびに上記ＰＤＥ７インヒビターおよび上記ＤＲＤ１アゴニストがこの点に関して相乗的に作用したことを示す。
【０８３３】
ＤＲＤ１刺激はＧＡＢＡＢ媒介性抑制性シナプス後電位（ＩＰＳＰ）の振幅を増大させ、ｃＡＭＰ−ＰＫＡはＧＡＢＡＡ媒介性抑制性シナプス後電流（ＩＰＳＣ）を高めたので［Ｂｏｎｃｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ＧＡＢＡ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｆｒｏｍ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ，”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １７：７９６−８０３（１９９７）］、本発明者らは、この観察（すなわち、ＰＤＥ７阻害またはＤＲＤ１活性化のいずれかの後のＶＴＡ  ＤＡニューロンの自発活性の低減）が、シナプス前終末からのＧＡＢＡ放出の確率の増大に帰する可能性があると仮定した。この仮定は、ＰＤＥ７阻害後のｍＩＰＳＰの振幅でなく周波数での増大を示す、微小抑制性シナプス後電位（ｍＩＰＳＰ）の分析によって一部確認された（図３０）。さらに、上記ＰＤＥ７インヒビターをＧＡＢＡ−Ａ受容体アンタゴニストピクロトキシン（１００μＭ，データは示さず）の存在下で適用した場合、上記阻害はなお存在した。このことは、ＰＤＥ７インヒビター効果におけるＧＡＢＡ−Ｂ受容体の関与を示唆する。実際、ＧＡＢＡ−ＢアンタゴニストＣＧＰ３５３４８（１００μＭ）の存在下では、ＶＴＡ  ＤＡニューロンの自然発火に対するＯＭＳ１８２４０１の阻害効果はもはや観察されなかった（データは示さず）。
【０８３４】
さらなる研究において、ＯＭＳ１８２４０１は、ニコチンによるＶＴＡドーパミン作動性ニューロンの活性化を逆にすることが認められた（図３１）。さらに、３０ｎＭ  ＯＭＳ１８２４０１または１μＭ  ＳＫＦ８２９５８のみは無効であった一方で、３０ｎＭ  ＯＭＳ１８２４０１と１μＭ  ＳＫＦ８２９５８との組み合わせは、ニコチン誘発性活性化を逆にした（ｐ＜０．０５）。このことは、ＰＤＥ７阻害がＤＲＤ１シグナル伝達を高めること、および上記ＰＤＥ７インヒビターと上記ＤＲＤ１アゴニストとの組み合わせがこの点に関して、相加的というよりも大きく作用したことを示す。
【０８３５】
ＶＴＡがＰＤＥ７阻害の効果の作用部位であることをインビボで実証するために、ＯＭＳ１８２４０１を、ラットＶＴＡへと直接送達し、ニコチン自己投与に対するその効果を評価した。ラットに、外科的処置により頚静脈カテーテルを埋め込み、１週間回復させた。次いで、それらをＶＴＡの中にガイドカニューレを両側に埋め込むために頭蓋内外科手術に供した。回復後、それらに２時間（短期間）訓練セッションを毎日受けさせ、上記セッションでは、能動的レバーを押すごとに０．０３ｍｇのニコチンが送達されることを引き起こした。能動的レバー押しの安定な確率を達成した後、ビヒクルまたは薬物を、試験セッションの直前にＶＴＡに注射した。強化応答をラテン方格法（すなわち、各動物が各用量を受容する）実験で記録した。頚静脈カテーテルの位置を実験の終わりに組織学的に確認した。図３２に示されるように、ラットＶＴＡへの上記ＰＤＥ７インヒビターの直接投与は、ニコチン自己投与を低減させた。このことは、ＶＴＡが動物におけるＰＤＥ７阻害の効果の作用部位であることを確認する。
【０８３６】
実施例９：コカイン、モルヒネおよびアルコールに対する腹側被蓋野ドーパミンニューロン活性に関するＰＤＥ７阻害の効果
さらなる電気生理学研究を、コカイン、モルヒネまたはアルコールの状況において、ＶＴＡ  ＤＡニューロン活性に対するＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２３９９の効果を評価するために完了させた。ＶＴＡスライスの準備は、上記で実施例８に記載されるとおりであった。
【０８３７】
発火頻度の薬物誘発性変化を、薬物投与（５分間）後の効果を平均して薬物前のベースラインに対して正規化することによって計算した。全ての数値データを、平均±標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ．）として示す。データを、反復測定（処置×回数）に関しては２元配置ＡＮＯＶＡを、または適切な場合、反復測定に関しては、スチューデントｔ検定を利用することによって比較および分析した。統計的分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラムによって行った。有意レベルをＰ＜０．０５で確立した。
【０８３８】
ＯＭＳ１８２３９９の急性効果は、中脳を含むラット水平脳スライス調製物において、ＶＴＡのドーパミンニューロンに対して調査した。全細胞電流固定記録を、ＶＴＡドーパミンニューロンから行った。ＯＭＳ１８２３９９（０．０５μＭ、０．５μＭおよび２．５μＭ，５分）の急性バス適用（ａｃｕｔｅ  ｂａｔｈ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）は、図３３に示されるように、用量依存性様式でＶＴＡドーパミンニューロンの自発活性を有意に低減した。反復測定に関する１元配置ＡＮＯＶＡから、平均が有意に異なることが明らかにされた：Ｆ３，４２＝５．６７，Ｐ＝０．００２（ｎ＝１５）。データは、平均±標準誤差として表される。＊＊  Ｐ＜０．００５。
【０８３９】
図３３にも示されるように、ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２３９９の急性適用（モルヒネ適用の５分前）は、用量依存性様式で、５０ｎＭ（Ｐ＜０．０００１，ｎ＝７）；０．５μＭ（Ｐ＝０．０００１，ｎ＝８）；２．５μＭ（Ｐ＝０．０００２，ｎ＝７）の用量で統計的有意性（片側ｔ検定）をもって、ＶＴＡ  ＤＡ細胞のモルヒネ誘発性興奮（モルヒネ１μＭ，３分：基底発火頻度の２２４．４±１９．５％，ｎ＝７）を遮断できた；これは、本質的にＤＡニューロンの基底自発活性には影響しなかった。図３３中の破線は、ＶＴＡ  ＤＡ細胞の正規化した基底自発活性を表す。データは、平均±標準誤差として表される。＊＊＊  Ｐ＜０．０００１。顕著なことには、統計的分析（両側ｔ検定）からは、モルヒネの存在下または非存在下でのＯＭＳ１８２３９９の効果の間にＶＴＡ  ＤＡ細胞の発火活性に関する差異が何ら明らかにならなかった、すなわち、モルヒネの添加は、ＯＭＳ１８２３９９の効果を超えることができなかった（試験した全ての濃度でＰ＞０．０５）。
【０８４０】
図３４に示されるように、上記ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２３９９の急性適用（エタノールのバス適用の５分前）は、用量依存性様式で、５００ｎＭ（Ｐ＝０．００７，ｎ＝８）；０．０５μＭ（Ｐ＞０．０５，ｎ＝７）；２．５μＭ（Ｐ＝０．０２，ｎ＝７）の用量で統計的有意性（片側ｔ検定）をもって、ＶＴＡ  ＤＡ細胞のエタノール誘発性興奮を遮断した（エタノール  １００ｍＭ，５分：基底発火頻度の１５８．３±２６．７％，ｎ＝６）；これは、本質的にＤＡニューロンの基底自発活性を低減した。図３４の中の破線は、ＶＴＡ  ＤＡ細胞の正規化された基底自発活性を表す。データは、平均±標準誤差として表される。＊＊Ｐ＜０．００１，＊Ｐ＜０．０５。顕著なことには、統計的分析（両側ｔ検定）からは、５００ｎＭのＯＭＳ１８２３９９用量でのエタノールの存在下および非存在下でのＯＭＳ１８２３９９の効果の間には、ＶＴＡ  ＤＡ細胞の発火活性に関する差異があることが明らかにされた（Ｐ＝０．０１，ｎ＝８）のに対して、他の２種の試験用量については、統計的差異は明らかにならなかった（試験した両方の濃度でＰ＝０．６）。
【０８４１】
図３５に示されるように、ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２３９９の急性適用（コカインのバス適用の５分前）は、５０ｎＭ（Ｐ＝０．０３６，ｎ＝７）および０．５μＭ（Ｐ＝０．０４９，ｎ＝７）の用量で、ＶＴＡ  ＤＡ細胞のコカイン誘発性阻害を遮断できた（コカイン  １μＭ，５分：基底発火頻度の３６．４±９．１％，ｎ＝７）。図３５の中の破線は、ＶＴＡ  ＤＡ細胞の正規化された基底自発活性を表す。データは、平均±標準誤差として表される。＊Ｐ＜０．０５。顕著なことには、コカインに対して定量的に類似の効果を本質的に生じる（すなわち、ドーパミンニューロンの発火頻度を低減する）試験した最高用量（２．５μＭ）において、ＯＭＳ１８２３９９は、ドーパミンニューロンの自発活性のコカイン誘発性阻害を予防しなかった（片側ｔ検定  対  コカイン  Ｐ＝０．５；両側ｔ検定  対  ＯＭＳ１８２３９９  Ｐ＝０．８）。顕著なことには、試験した最低用量（すなわち、５０ｎＭ）の存在下では、ドーパミンニューロン活性に対するコカインの効果は、コントロールの逆である（すなわち、阻害とは対照的に興奮）。
【０８４２】
上記の電気生理学研究に示されるように、ＰＤＥ７阻害は、乱用薬物の化学構造および作用機構に拘わらず、一般に使用される乱用薬物の効果を遮断する。顕著なことには、上記で示されるように、ＯＭＳ１８２４０１は、ドーパミン細胞体に位置したα４β２  ｎＡＣｈＲｓの活性化に帰する可能性があるドーパミン細胞発火頻度のニコチン誘発性興奮を遮断し得る［Ｐｉｃｃｉｏｔｔｏ  ＭＲ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３９１：１７３−１７７（１９９８）］。同様に、構造的に関連する化合物ＯＭＳ１８２３９９は、ドーパミンニューロンのモルヒネ誘発性およびエタノール誘発性の両方の興奮を遮断し得る。その両方が、ドーパミン細胞に対する脱抑制機構に起因する［Ｔｈｅｉｌｅ  ＪＷ，ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１７２：９４−１０３；  Ｊａｌａｂｅｒｔ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，１０８：１６４４６−１６４５０（２０１１）］。興味深いことに、ＯＭＳ１８２３９９はまた、コカイン効果を逆戻りさせ得る。コカインに対する効果は、より複雑である。なぜならコカインは、線条体領域における素早いドーパミン増大および中脳ドーパミン細胞発火の低減の両方を（細胞体に位置するＤ２受容体の活性化を介して）誘発するからである。
【０８４３】
実施例１０：オープンフィールドアクティビティーのドーパミンＤ１サブタイプ受容体媒介性刺激に対するＰＤＥ７阻害の効果
ＰＤＥ７インヒビターがインビボでＤＲＤ１シグナル伝達を増強する能力を評価するために、ＰＤＥ７インヒビターＯＭＳ１８２４０１およびＤＲＤ１アゴニストＳＫＦ８２９５８の効果を、単独でおよび組み合わせにおいて、野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスを使用するオープンフィールドアクティビティーモデルで評価した。図３６に示されるように、上記ＤＲＤ１アゴニストは、１ｍｇ／ｋｇでオープンフィールドアクティビティーを刺激した。ＯＭＳ１８２４０１は、単一の薬剤としては効果がなかった（１ｍｇ／ｋｇより高い用量であったとしても，データは示さず）が、ＤＲＤ１アゴニストＳＫＦ８２９５８の刺激効果を有意に増強した。
【０８４４】
実例の実施形態を例示および記載したが、これらにおいて、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変更がなされ得ることは認識される。
【０８４５】
排他的所有権または特権を請求する本発明の実施形態を以下のとおりに規定する：
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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【図２３Ｄ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２４Ｄ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２５Ｃ】
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【図２５Ｄ】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【配列表】
2019142980000001.app
【外国語明細書】
2019142980000001.pdf