(57)【要約】      （修正有）【課題】インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法の提供。【解決手段】化合物（１）又はその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であり、（ａ）パラジウム触媒及びカーボネート塩基又はホスフェート塩基の存在下において、化合物（Ｘ）を化合物（Ｙ）と反応させることにより、化合物（Ｚ）を形成する工程；及び（ｂ）化合物（Ｚ）のＴｓ（トシル）基を脱保護することにより、化合物（１）又はその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む。2019142945.tif 000305［Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、Ｆ又はＣｌ］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１３年１１月１３日に出願された米国仮出願第６１／９０３，８９３号の利益を主張する。この文書は本明細書においてその全体が参照として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、インフルエンザウイルスの複製の阻害剤として有用な化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
インフルエンザは、季節的流行として世界中に広がり、それによって、毎年数十万人、世界的に流行した年には数百万人が死亡する。例えば、インフルエンザの世界的流行は、２０世紀に３度発生し、それにより数千万人が死亡し、これらの世界的流行の各々は、そのウイルスの新しい株がヒトに出現したことが原因だった。これらの新しい株は、既存のインフルエンザウイルスが他の動物種からヒトに伝播することに起因することが多い。
【０００４】
インフルエンザは、主に、感染者が咳またはくしゃみをしたとき生成される、ウイルスを含む大きな液滴を介して人から人に伝染する；次いで、これらの大きな液滴は、感染者に近い（例えば、６フィート以内の）感染しやすい個体の上気道の粘膜表面上に留まることができる。伝染は、呼吸分泌物との直接的接触または間接的接触（例えば、インフルエンザウイルスで汚染された表面に触れた後、眼、鼻または口に触れること）を介しても生じ得る。成人は、症候が現れる１日前から症候が現れ始めておよそ５日後まで、インフルエンザを他者に伝播することが可能であり得る。低年齢の小児および免疫系が弱くなっている人は、症候の発生後１０日間またはそれを超える期間にわたって、感染性であり得る。
【０００５】
インフルエンザウイルスは、５つの属：インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、ＩＳＡウイルスおよびトゴトウイルスを含むオルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスである。
【０００６】
インフルエンザウイルスＡ属は、１つの種、インフルエンザＡウイルスを有する。様々なインフルエンザＡにとって、野生の水鳥が天然の宿主である。時折、ウイルスは、他の種に伝染して、飼いならされた家禽において壊滅的な大流行を引き起こすことがあるか、またはヒトのインフルエンザの世界的大流行を起こすことがある。これらのＡ型ウイルスは、３つのインフルエンザタイプのうち最も病原性のヒト病原体であり、最も重症の疾患を引き起こす。インフルエンザＡウイルスは、これらのウイルスに対する抗体応答に基づいて、異なる血清型に細分され得る。ヒトにおいて確認された血清型は、公知の世界的大流行で死亡した人数の順に：Ｈ１Ｎ１（１９１８年のスペインかぜの原因）、Ｈ２Ｎ２（１９５７年のアジアかぜの原因）、Ｈ３Ｎ２（１９６８年のホンコンかぜの原因）、Ｈ５Ｎ１（２００７〜２００８年のインフルエンザシーズンにおける世界的流行の脅威）、Ｈ７Ｎ７（珍しい人獣共通感染能を有する）、Ｈ１Ｎ２（ヒトおよびブタに固有）、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７である。
【０００７】
インフルエンザウイルスＢ属は、１つの種、インフルエンザＢウイルスを有する。インフルエンザＢは、ほとんどもっぱらヒトに感染し、インフルエンザＡよりも一般的でない。インフルエンザＢへの感染に感受性であると知られている唯一の他の動物は、アザラシである。このタイプのインフルエンザは、Ａ型よりも２〜３倍低い割合で変異し、その結果として、より遺伝的に多様でなく、インフルエンザＢ血清型は、１つしかない。この抗原性の多様性を欠く結果として、インフルエンザＢに対してある程度の免疫が、通常、若年齢で獲得される。しかしながら、インフルエンザＢは、持続免疫があり得ないほど十分に変異する。この低い抗原変化率は、その限られた宿主範囲と相まって（異種間の抗原シフトを阻害する）、インフルエンザＢの世界的流行を生じなくさせている。
【０００８】
インフルエンザウイルスＣ属は、１つの種、インフルエンザＣウイルスを有し、これは、ヒトおよびブタに感染し、重症の疾病および地域的流行を引き起こし得る。しかしながら、インフルエンザＣは、他のタイプよりも一般的でなく、通常、小児において軽症の疾患を引き起こすとみられる。
【０００９】
インフルエンザＡ、ＢおよびＣウイルスは、構造が非常に似ている。そのウイルス粒子は、直径８０〜１２０ナノメートルであり、通常、ほぼ球状であるが、繊維状の形態も生じ得る。ウイルスとしては異例なことだが、そのゲノムは、単一の小片の核酸ではない；代わりに、それは、マイナス−センスＲＮＡの７または８つの分節を含む。インフルエンザＡのゲノムは、１１個のタンパク質：赤血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２（ＮＥＰ）、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ１−Ｆ２およびＰＢ２をコードする。
【００１０】
ＨＡおよびＮＡは、ウイルス粒子の外面上の大きな糖タンパク質である。ＨＡは、ウイルスと標的細胞とが結合し、ウイルスゲノムが標的細胞に進入することを媒介するレクチンであり、ＮＡは、成熟したウイルス粒子に結合する糖を切断することによって、感染した細胞からの子孫ウイルスの放出に関わる。したがって、これらのタンパク質は、抗ウイルス薬に対する標的である。さらに、これらは、抗体を産生させ得る抗原である。インフルエンザＡウイルスは、例えばＨ５Ｎ１における、ＨおよびＮの区別（上記参照）の基準をもたらすＨＡおよびＮＡに対する抗体応答に基づいて、サブタイプに分類される。
【００１１】
インフルエンザは、生産性の損失および関連する医学的処置に起因する直接費用、ならびに予防措置の間接費用を発生させる。米国では、インフルエンザは、１年あたり１００億ドルを超える総費用に関与する一方、将来の世界的大流行が、数千億ドルの直接費用および間接費用を引き起こし得ると推定されている。予防費用もまた高額である。世界中の国家が、薬物およびワクチンの購入、ならびに防災訓練および国境での規制の改善のためのストラテジーの開発に関連する費用とともに、潜在的なＨ５Ｎ１トリインフルエンザの世界的大流行に対して準備し、計画するのに数十億米ドルを費やしている。
【００１２】
インフルエンザに対する現行の処置の選択肢としては、ワクチン接種、および抗ウイルス薬剤による化学療法または化学的予防法が挙げられる。インフルエンザワクチンを用いたインフルエンザに対するワクチン接種は、小児および高齢者などの高リスク群に対して、または喘息、糖尿病もしくは心疾患を有する人々において、推奨されることが多い。しかしながら、ワクチン接種を受けてもインフルエンザにかかる可能性がある。ワクチンは、シーズン毎にいくつかの特定のインフルエンザの株に対して再配合されるが、そのシーズンの世界中の人々に活発に感染するすべての株を含めることはおそらくできない。製造業者が、季節的流行に対処するために必要とされる数百万回分を配合し、生産するのには、６ヶ月を要し得る；時折、その間に、新しい株または見過ごされた株が顕著になって、人々は、ワクチン接種を受けていたにもかかわらず、感染してしまう（２００３〜２００４年のインフルエンザシーズンにおけるＨ３Ｎ２福建かぜのように）。ワクチン接種の直前に感染する可能性もあるし、ワクチンは、有効になるのに数週間を要し得るので、そのワクチンが予防するはずのまさにその株にかかる可能性もある。
【００１３】
さらに、これらのインフルエンザワクチンの有効性は、変化する。そのウイルスの高い変異率に起因して、特定のインフルエンザワクチンは、通常、たった数年間しか防御しない。インフルエンザウイルスが、時間が経つにつれて迅速に変化して、異なる株が優勢になるので、１年間にわたって製剤化されたワクチンは、その翌年には無効であることがある。
【００１４】
また、ＲＮＡ校正酵素は存在しないので、インフルエンザｖＲＮＡのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、インフルエンザｖＲＮＡのおおよその長さである、およそ１００００ヌクレオチド毎に１つのヌクレオチド挿入エラーを起こす。ゆえに、新しく作られたほぼすべてのインフルエンザウイルスは、変異体、すなわち、抗原ドリフトである。１つより多いウイルス系統が単一の細胞に感染した場合、ゲノムが８つの別個のセグメントのｖＲＮＡに分離されることにより、ｖＲＮＡの混合または再集合が可能になる。得られるウイルスの遺伝的性質の急激な変化は、抗原シフトをもたらし、そのウイルスが、新しい宿主種に感染し、直ちに防御免疫に打ち勝つことが可能になる。
【００１５】
抗ウイルス薬もまた、インフルエンザを処置するために使用することができ、特にノイラミニダーゼ阻害剤が有効であるが、ウイルスは、標準的な抗ウイルス薬に対して耐性を生じ得る。
【００１６】
したがって、インフルエンザ感染を処置するための薬物、例えば、処置ウィンドウを広げる薬物、および／またはウイルス価に対する感度を低下させる薬物がなおも必要とされている。さらに、そのような薬物を効率的に調製する方法も必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の要旨
本発明は、概して、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法およびそれらに対するある特定の中間体化合物を調製する方法に関し：
【化１】
2019142945.tif 000002
ここで、Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００１８】
１つの実施形態において、本発明は、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法に関する。その方法は、
（ａ）パラジウム触媒および塩基の存在下において、化合物（Ｘ）
【化２】
2019142945.tif 000003
またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）
【化３】
2019142945.tif 000004
と反応させることにより、化合物（Ｚ）
【化４】
2019142945.tif 000005
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ（トシル）基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含む。
【００１９】
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒（ｃａｔａｌｙｚｅ）は、インサイチュで形成される。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒は、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体であり、ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。他の実施形態において、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体は、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）源をＸＰｈｏｓと混合することによって、インサイチュで調製される。また、いくつかの実施形態において、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）源は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２またはそれらの任意の組み合わせを含み、ここで、ｄｂａは、ジベンジリデンアセトン（ｄｉｂｅｎｚｙｌｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ）であり、ＯＡｃは、アセテートである。例えば、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＸＰｈｏｓを混合することによってインサイチュで調製される。
【００２０】
他の実施形態において、塩基は、ホスフェート塩基またはカーボネート塩基を含む。例えば、ホスフェート塩基またはカーボネート塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４またはＮａ３ＰＯ４から選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、上記の工程（ａ）に提供されるような、化合物（Ｘ）と化合物（Ｙ）とを反応させて化合物（Ｚ）を生成することは、水、および２−メチルＴＨＦもしくはＴＨＦまたはそれらの任意の組み合わせから選択される有機溶媒を含む溶媒系において行われる。
【００２２】
他の実施形態において、上記の工程（ｂ）において提供されるような化合物（Ｚ）のトシル（Ｔｓ）脱保護は、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせを含む無機水酸化物で処理する工程を含む。
【００２３】
いくつかの実施形態は、
（ｃ）化合物（Ｆ）
【化５】
2019142945.tif 000006
またはその薬学的に許容され得る塩を、化合物（Ｇ）
【化６】
2019142945.tif 000007
と反応させることにより、化合物（Ｈ）
【化７】
2019142945.tif 000008
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程（ここで、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである）；および
（ｄ）化合物（Ｈ）またはその薬学的に許容され得る塩を加水分解することにより、化合物（Ｘ）
【化８】
2019142945.tif 000009
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
をさらに含む。
【００２４】
いくつかの実施形態は、
（ｅ）化合物（Ｃ）
【化９】
2019142945.tif 000010
またはその薬学的に許容され得る塩をジフェニルホスホリルアジドおよびベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）
【化１０】
2019142945.tif 000011
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程（ここで、Ｃｂｚは、カルボキシベンジルである）；および
（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ２と反応させることにより、化合物（Ｆ）
【化１１】
2019142945.tif 000012
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
をさらに含む。
【００２５】
いくつかの実施形態は、
（ｇ）化合物（Ａ）
【化１２】
2019142945.tif 000013
をキニン
【化１３】
2019142945.tif 000014
およびＲ１−ＯＨと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）
【化１４】
2019142945.tif 000015
との付加物を形成する工程（ここで、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである）；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との付加物をＨＣｌで処理することによってその付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｉ）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩をエピマー化することにより、化合物（Ｃ）
【化１５】
2019142945.tif 000016
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
をさらに含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、エピマー化工程ｖｉｉ）は、化合物（Ｃ−１）をＣ１−６アルコキシドで処理する工程を含む。いくつかの実施形態において、Ｃ１−６アルコキシドは、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせを含む。他の実施形態において、Ｒ１は、エチルである。
【００２７】
いくつかの実施形態は、パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｓ）
【化１６】
2019142945.tif 000017
またはその薬学的に許容され得る塩（ここで、Ｐｈは、フェニルである）を水素化することにより、化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程をさらに含み、そのパラジウム触媒は、炭素担持Ｐｄ（０）（Ｐｄ（０）／Ｃ）、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００２８】
いくつかの実施形態は、化合物（Ｒ）
【化１７】
2019142945.tif 000018
をＳ−（−）−Ｎ−ベンジル−アルファ−メチルベンジルアミノリチウムと反応させることにより、化合物（Ｓ）
【化１８】
2019142945.tif 000019
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程をさらに含む。
【００２９】
いくつかの実施形態は、
（ｊ）アルミニウム触媒の存在下において、１，３−シクロヘキサジエンをＣＨ≡ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ１と反応させることにより、化合物（Ｑ）
【化１９】
2019142945.tif 000020
を形成する工程（ここで、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである）および
（ｋ）化合物（Ｑ）を水素化することにより、化合物（Ｒ）
【化２０】
2019142945.tif 000021
を形成する工程
をさらに含む。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、エチルである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、アルミニウム触媒は、ＥｔＡｌＣｌ２、Ｅｔ２ＡｌＣｌ、ＡｌＣｌ３とトリオクチルアルミニウムとの混合物またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００３２】
いくつかの実施形態において、化合物（Ｒ）の水素化は、Ｒｈ（Ｉ）触媒または被毒化Ｐｄ（０）触媒の存在下において、化合物（Ｒ）をＨ２と反応させる工程を含む。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒｈ（Ｉ）触媒は、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌとプロピオル酸エチルとの混合物またはそれらの任意の組み合わせを含み、ここで、Ｐｈは、フェニルである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、被毒化Ｐｄ（０）触媒は、ＣａＣＯ３担持鉛被毒化Ｐｄ（０）触媒（Ｐｄ（Ｐｂ）／ＣａＣＯ３）を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態は、ホスフィンリガンドを含むパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｏ）
【化２１】
2019142945.tif 000022
をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ）
【化２２】
2019142945.tif 000023
を形成する工程をさらに含む。
【００３６】
いくつかの実施形態において、ホスフィンリガンドを含むパラジウム触媒は、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４である。
【００３７】
いくつかの実施形態は、化合物（Ｎ）
【化２３】
2019142945.tif 000024
を、Ｂｒ２、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインまたはそれらの任意の組み合わせを含む臭素化剤で処理することにより、化合物（Ｏ）を形成する工程をさらに含む。
【００３８】
いくつかの実施形態は、
（ｌ）化合物（Ｊ）
【化２４】
2019142945.tif 000025
またはその薬学的に許容され得る塩をヨウ素化剤または臭素化剤と反応させることにより、化合物（Ｋ）
【化２５】
2019142945.tif 000026
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程（ここで、Ｘ３は、ＢｒまたはＩである）；
（ｍ）化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩をトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより、化合物（Ｌ）
【化２６】
2019142945.tif 000027
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程（ここで、ＴＭＳは、トリメチルシリルである）；
（ｎ）化合物（Ｌ）またはその薬学的に許容され得る塩をＣ１−６アルコキシド塩基と反応させることにより、化合物（Ｐ）
【化２７】
2019142945.tif 000028
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｏ）化合物（Ｐ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化２８】
2019142945.tif 000029
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化２９】
2019142945.tif 000030
を形成する工程
をさらに含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｃ１−６アルコキシド塩基は、カリウムｔｅｒｔ−アミレート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−アミレート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００４０】
いくつかの実施形態において、化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩とトリメチルシリルアセチレンとの反応は、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２もしくはそれらの任意の組み合わせを含むパラジウム触媒、ハロゲン化銅（Ｉ）触媒またはそれらの任意の組み合わせの存在下において行われる。
【００４１】
いくつかの実施形態において、化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩とトリメチルシリルアセチレンとの反応は、ＣｕＩ、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２またはそれらの任意の組み合わせの存在下において行われる。
【００４２】
いくつかの実施形態において、トシル化工程ｘｉｖ）は、化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をＴｓＣｌと反応させることによって行われる。
【００４３】
いくつかの実施形態において、化合物（Ｊ）またはその薬学的に許容され得る塩は、Ｉ２、ＩＣｌ、Ｎ−ヨードスクシンイミドを含むヨウ素化剤と反応され、Ｘ３は、Ｉである。他の実施形態において、ヨウ素化剤は、Ｉ２である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、化合物（Ｊ）またはその薬学的に許容され得る塩は、Ｂｒ２、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインまたはそれらの任意の組み合わせを含む臭素化剤と反応され、Ｘ３は、Ｂｒである。他の実施形態において、臭素化剤は、Ｂｒ２である。
【００４５】
いくつかの実施形態は、
（ｑ）ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと第３級ホスフィンリガンドＰＲ３（ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルである）との混合物を含むパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）
【化３０】
2019142945.tif 000031
またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化３１】
2019142945.tif 000032
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程（ここで、Ｘ３は、ＢｒまたはＩである）；および
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化３２】
2019142945.tif 000033
を形成する工程
をさらに含む。
【００４６】
いくつかの実施形態において、第３級ホスフィンリガンドＰＲ３は、Ｐ（ｔＢｕ）３、ＰＣｙ３、Ｐ（ｉ−Ｐｒ）３、Ｐ（Ｂｕ３）、ＰＥｔ３、ＰＭｅ３またはそれらの任意の組み合わせを含む。例えば、第３級ホスフィンリガンドは、Ｐ（ｔＢｕ）３を含む。
【００４７】
いくつかの実施形態は、水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系において、脱保護工程（ｂ）の後の化合物（１）をＨＣｌで処理することにより、化合物（１）のＨＣｌ塩を形成する工程をさらに含み、ここで、その有機溶媒は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ｄｉｍｅｎｔｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルまたはそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、溶媒系の有機溶媒は、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエンおよびキシレンからなる群より選択される。
【００４８】
いくつかの実施形態において、溶媒系は、水およびアセトン、または水およびイソプロパノールを含む。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法に関し、ここで、その方法は、
（ｇ）化合物（Ａ）
【化３３】
2019142945.tif 000034
をキニン
【化３４】
2019142945.tif 000035
およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）
【化３５】
2019142945.tif 000036
との付加物を形成する工程（ここで、Ｒ１は、エチルである）；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との付加物をＨＣｌで処理することによってその付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｉ）化合物（Ｃ−１）を化合物（Ｃ）
【化３６】
2019142945.tif 000037
またはその薬学的に許容され得る塩にエピマー化する工程；
（ｅ）化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩をジフェニルホスホリルアジドおよびベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）
【化３７】
2019142945.tif 000038
を形成する工程（ここで、Ｃｂｚは、カルボキシルベンジルである）；
（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒（Ｐｄ（０）／Ｃ）の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ２と反応させることにより、化合物（Ｆ）
【化３８】
2019142945.tif 000039
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｃ）化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｇ）
【化３９】
2019142945.tif 000040
と反応させることにより、化合物（Ｈ）
【化４０】
2019142945.tif 000041
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｄ）化合物（Ｈ）またはその薬学的に許容され得る塩を加水分解することにより、化合物（Ｘ）
【化４１】
2019142945.tif 000042
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ａ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｘ）またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）
【化４２】
2019142945.tif 000043
と反応させることにより、化合物（Ｚ）
【化４３】
2019142945.tif 000044
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み、ここで、Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；各Ｒ１は、独立して、エチルである。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法に関し、ここで、その方法は、
（ｑ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）
【化４４】
2019142945.tif 000045
またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化４５】
2019142945.tif 000046
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化４６】
2019142945.tif 000047
を形成する工程；
（ｓ）化合物（Ｎ）を臭素化することにより、化合物（Ｏ）
【化４７】
2019142945.tif 000048
を形成する工程；
（ｔ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｏ）をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ）
【化４８】
2019142945.tif 000049
を形成する工程；
（ａ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｘ）：
【化４９】
2019142945.tif 000050
またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）と反応させることにより、化合物（Ｚ）：
【化５０】
2019142945.tif 000051
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含む。Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；Ｘ３は、−Ｂｒであり；各Ｒ１は、独立して、エチルである。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、化合物（２）：
【化５１】
2019142945.tif 000052
またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法に関し、ここで、その方法は、
（ｇ）化合物（Ａ）
【化５２】
2019142945.tif 000053
をキニン
【化５３】
2019142945.tif 000054
およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）：
【化５４】
2019142945.tif 000055
との付加物を形成する工程；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との付加物をＨＣｌで処理することによってその付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）を形成する工程；
（ｉ−１）化合物（Ｃ−１）を、ｔｅｒｔ−ブトキシドまたはｔｅｒｔ−アミレートから選択されるＣ１−６アルコキシドと反応させることにより、化合物（Ｃ）
【化５５】
2019142945.tif 000056
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｅ）化合物（Ｃ）をジフェニルホスホリルアジドと反応させ、次いで、ベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）
【化５６】
2019142945.tif 000057
を形成する工程；
（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒（Ｐｄ（０）／Ｃ）の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ２と反応させることにより、化合物（Ｆ）
【化５７】
2019142945.tif 000058
のＨＣｌ塩を形成する工程；
（ｒ）化合物（Ｆ）のＨＣｌ塩を化合物（Ｇ）
【化５８】
2019142945.tif 000059
と反応させることにより、化合物（Ｈ）
【化５９】
2019142945.tif 000060
を形成する工程；
（ｈ−１）化合物（Ｈ）を加水分解することにより、化合物（Ｘ−２）
【化６０】
2019142945.tif 000061
を形成する工程；
（ｌ）化合物（Ｊ）：
【化６１】
2019142945.tif 000062
をヨウ素化するかまたは臭素化することにより、化合物（Ｋ）
【化６２】
2019142945.tif 000063
を形成する工程；
（ｑ−１）化合物（Ｋ）をトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより、化合物（Ｌ）
【化６３】
2019142945.tif 000064
を形成する工程；
（ｊ）化合物（Ｌ）をＣ１−６アルコキシドと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化６４】
2019142945.tif 000065
を形成する工程；
（ｋ）化合物（Ｍ）をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化６５】
2019142945.tif 000066
を形成する工程；
（ｓ）化合物（Ｎ）を臭素化することにより、化合物（Ｏ）
【化６６】
2019142945.tif 000067
を形成する工程；
（ｔ）Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４の存在下において、化合物（Ｏ）をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ−２）
【化６７】
2019142945.tif 000068
を形成する工程；
（ａ）パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびＫ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４から選択されるホスフェート塩基またはカーボネート塩基の存在下において、化合物（Ｘ−２）を化合物（Ｙ−２）と反応させることにより、化合物（Ｚ−２）
【化６８】
2019142945.tif 000069
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ−２）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（２）その薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み、ここで：Ｃｂｚは、カルボキシルベンジルであり；ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルであり；各Ｒ１は、独立して、エチルであり；各Ｘ１は、独立して、Ｆであり；各Ｘ２は、独立して、Ｆであり；各Ｘ３は、独立して、ＢｒまたはＩである。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法に関し、その方法は、
（ｇ）化合物（Ａ）
【化６９】
2019142945.tif 000070
をキニン
【化７０】
2019142945.tif 000071
およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）
【化７１】
2019142945.tif 000072
との付加物を形成する工程（ここで、Ｒ１は、エチルである）；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との付加物をＨＣｌで処理することによってその付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）を形成する工程；
（ｉ）化合物（Ｃ−１）を化合物（Ｃ）
【化７２】
2019142945.tif 000073
またはその薬学的に許容され得る塩にエピマー化する工程
を含む。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、化合物（Ｎ）を調製する方法に関し、その方法は、（ｑ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）
【化７３】
2019142945.tif 000074
またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化７４】
2019142945.tif 000075
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程（Ｘ１は、ＦまたはＣｌであり、Ｘ３は、Ｂｒである）；および
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化７５】
2019142945.tif 000076
を形成する工程
を含む。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１は、ヒトにおける生の弱毒化インフルエンザチャレンジモデルにおける、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の１２００ｍｇ／６００ｍｇの用量群に対するＡＵＣウイルス排出を示しているグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
発明の詳細な説明
Ｉ．通常使用される省略形
ＡＣＮ          アセトニトリル
ｔＢｕＯＡｃ    酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＡＢＣＯ      １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＩＰＡｃ        酢酸イソプロピル
ＭＩＢＫ        メチルイソ−ブチルケトン
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＰＧ            保護基
ＬＧ            脱離基
Ａｃ            アセチル
ＴＭＳ          トリメチルシリル
ＴＢＳ          ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＩＰＳ        トリ−イソ−プロピルシリル
ＴＢＤＰＳ      ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＯＭ          トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル
ＤＭＰ          デス・マーチン・ペルヨージナン
ＩＢＸ          ２−ヨードキシ安息香酸
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＭＴＢＥ        メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＢＡＦ        フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ｄ．ｅ．        ジアステレオマー過剰率
ｅ．ｅ．        鏡像体過剰率
ｄ．ｒ．        ジアステレオマー比
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＴＣＡ          トリクロロ酢酸
ＡＴＰ          アデノシン三リン酸
ＥｔＯＨ        エタノール
Ｐｈ            フェニル
Ｍｅ            メチル
Ｅｔ            エチル
Ｂｕ            ブチル
ＤＥＡＤ        ジエチルアゾジカルボキシレート
ＨＥＰＥＳ      ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＤＴＴ          ジチオトレイトール
ＭＯＰＳ        ４−モルホリンプロパンスルホン酸
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
Ｒｔ            保持時間
ＨＯＢｔ        ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｓ            メシル
Ｔｓ            トシル
Ｔｆ            トリフリル
Ｂｓ            ベシル
Ｎｓ            ノシル
Ｃｂｚ          カルボキシベンジル
Ｍｏｚ          ｐ−メトキシベンジルカルボニル
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ        ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｂｚ            ベンゾイル
Ｂｎ            ベンジル
ＰＭＢ          ｐ−メトキシベンジル
ＡＵＣ          曲線下面積
ＤＭＰＭ        ３，４−ジメトキシベンジル
ＰＭＰ          ｐ−メトキシフェニル
ＸＲＰＤ        粉末Ｘ線回折
【００５６】
ＩＩ．化合物の調製
【００５７】
本明細書中に列挙される工程は、工程の文字に関係なく、任意の経時的な順序で行われ得ることに注意する。例えば、工程（ａ）は、工程（ｇ）、工程（ｅ）、工程（ｆ）または工程（ｓ）に先行することもあるし、それらの後に続くこともある。
【００５８】
化合物（１）
【化７６】
2019142945.tif 000077
化合物（２）（ここで、化合物（１）のＸ１およびＸ２が、両方とも−Ｆである）およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、インフルエンザウイルスの複製の阻害剤であり、ＷＯ２０１０／１４８１９７に記載されているように患者においてインフルエンザを処置するために使用され得る。１つの具体的な実施形態において、Ｘ１は、−Ｆであり、Ｘ２は、−Ｆである。別の具体的な実施形態において、Ｘ１は、−Ｃｌであり、Ｘ２は、−Ｆである。なおも別の具体的な実施形態において、Ｘ１は、−Ｃｌであり、Ｘ２は、−Ｃｌである。なおも別の具体的な実施形態において、Ｘ１は、−Ｆであり、Ｘ２は、−Ｃｌである。
【００５９】
１つの実施形態において、化合物（１）および（２）ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩は、スキーム１に示されているように調製され得る：（ａ）パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびホスフェート塩基またはカーボネート塩基の存在下において、化合物（Ｘ）：
【化７７】
2019142945.tif 000078
またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）：
【化７８】
2019142945.tif 000079
と反応させることにより、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩：
【化７９】
2019142945.tif 000080
を形成する工程；および（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のトシル（Ｔｓ）基を脱保護する工程。Ｘ１は、−Ｆまたは−Ｃｌであり；Ｔｓは、トシルであり；ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（
【化８０】
2019142945.tif 000081
ここで、Ｃｙは、シクロヘキシルであり、ｉ−Ｐｒは、イソプロピルである）である。
【００６０】
パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体は、予め調製された試薬として使用され得るか、あるいはインサイチュで調製され得る。１つの具体的な実施形態において、パラジウム−Ｘｐｈｏｓ錯体は、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）源をＸＰｈｏｓと混合することによって調製される。Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）源の代表例としては、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄＣｌ２が挙げられ、ここで、ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンであり、ＯＡｃは、アセテートである。１つの具体的な実施形態において、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＸＰｈｏｓを混合することによってインサイチュで調製される。
【００６１】
化合物（Ｘ）またはその薬学的に許容され得る塩と化合物（Ｙ）との反応は、ホスフェート塩基またはカーボネート塩基の存在下において行われる。ホスフェート塩基またはカーボネート塩基の代表例としては、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４が挙げられる。１つの具体的な実施形態において、塩基には、Ｋ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４が含まれる。別の具体的な実施形態において、塩基には、Ｋ２ＣＯ３が含まれる。なおも別の実施形態において、塩基には、Ｋ３ＰＯ４が含まれる。
【００６２】
化合物（Ｘ）またはその薬学的に許容され得る塩と化合物（Ｙ）との反応は、任意の好適な溶媒系において行われ得る。１つの具体的な実施形態において、それは、水、および２−ＭｅＴＨＦもしくはＴＨＦまたはそれらの組み合わせから選択される有機溶媒を含む溶媒系において行われる。別の具体的な実施形態において、それは、水およびＴＨＦを含む溶媒系において行われる。別の具体的な実施形態において、それは、水および２−ＭｅＴＨＦを含む溶媒系において行われる。
【００６３】
脱保護工程（ｂ）は、トシル基を脱保護するための当該分野で公知の任意の好適な条件において行われ得る。１つの具体的な実施形態において、脱保護工程は、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を無機水酸化物で処理する工程を用いる。好適な無機水酸化物の代表例としては、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨが挙げられる。１つの具体的な実施形態において、ＬｉＯＨが使用される。別の具体的な実施形態において、脱保護工程（ｂ）は、ＴＨＦを含む溶媒系においてＬｉＯＨを用いる。
【００６４】
スキーム１：
【化８１】
2019142945.tif 000082
【００６５】
別の実施形態において、化合物（２）およびその薬学的に許容され得る塩は、スキーム１−Ａに示されているように調製され得る：（ａ）パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびホスフェート塩基またはカーボネート塩基の存在下において、化合物（Ｘ−２）：
【化８２】
2019142945.tif 000083
またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ−２）：
【化８３】
2019142945.tif 000084
と反応させることにより、化合物（Ｚ−２）またはその薬学的に許容され得る塩：
【化８４】
2019142945.tif 000085
を形成する工程；および（ｂ）化合物（Ｚ−２）またはその薬学的に許容され得る塩のトシル（Ｔｓ）基を脱保護する工程。工程（ａ）および（ｂ）の各々に対する好適な反応条件、ならびにホスフェート塩基またはカーボネート塩基を含むそれらの具体的な例は、スキーム１に対して上で記載されたとおりである。
【００６６】
スキーム１−Ａ：
【化８５】
2019142945.tif 000086
【００６７】
別の実施形態において、スキーム１および１−Ａの工程（ａ）（例えば、化合物（Ｘ）と（Ｙ）との反応および化合物（Ｘ−２）と（Ｙ−２）との反応）は、それらの反応の後であるがＴｓ基の脱保護工程（ｂ）の前に、残留している任意のＰｄ触媒を除去するため、またはその量を減少させるために、Ｐｄスカベンジャー（例えば、樹脂または炭素）をさらに使用し得る。好適なＰｄスカベンジャーの代表例としては、ポリスチレンに結合したトリメルカプトトリアジン樹脂（例えば、ＭＰ−ＴＭＰ樹脂）が挙げられる。
【００６８】
スキーム１および１−Ａに示されているような化合物（１）および（２）ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩を調製するための本発明の方法は、化合物（Ｘ）および（Ｚ）を使用し、それらの化合物の各々は、遊離カルボン酸基を有する。特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、化合物（Ｘ）および（Ｚ）は、通常、固体であるのに対して、それらの対応するエステルは、油状物であるので、それらの対応するエステルの代わりに化合物（Ｘ）および（Ｚ）を使用することにより、鏡像異性的に純粋な化合物（１）および（２）ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩が、より好都合かつ効率的に提供され得る。油状の材料は、一般に、固形の材料と比べて精製しにくいことから、特に、大規模調製、例えば、化合物（１）および（２）またはそれらの薬学的に許容され得る塩の商業生産では、最終生成物の全収率および／または鏡像異性体の純度が損なわれることがある。特に、化合物（Ｘ）および（Ｚ）の対応するエステルは、通常、エピマー化に供される（例えば、化合物（Ｘ）から化合物（Ｚ）への鈴木反応中および化合物（Ｚ）のＴｓの脱トシル化中に）ことから、最終生成物の全収率および／または鏡像異性体の純度が損なわれることがある。
【００６９】
別の実施形態において、本発明の方法は、下記のスキーム２に示されているような、化合物（Ｘ）およびその薬学的に許容され得る塩の調製法を用いる。その調製法は、（ｃ）化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩：
【化８６】
2019142945.tif 000087
を化合物（Ｇ）：
【化８７】
2019142945.tif 000088
と反応させることにより、化合物（Ｈ）：
【化８８】
2019142945.tif 000089
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および（ｄ）化合物（Ｈ）またはその薬学的に許容され得る塩を加水分解することにより、化合物（Ｘ）：
【化８９】
2019142945.tif 000090
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む。Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル（例えば、エチルまたはメチル）である。１つの具体的な実施形態において、Ｒ１は、エチルである。別の具体的な実施形態において、Ｒ１は、メチルである。
【００７０】
スキーム２：
【化９０】
2019142945.tif 000091
【００７１】
化合物（Ｇ）と化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩とのカップリング（工程ｃ）および化合物（Ｈ）またはその薬学的に許容され得る塩の加水分解（工程ｄ）は、当該分野で公知の任意の好適な条件において行われ得る。１つの具体的な実施形態において、化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩と化合物（Ｇ）とのカップリングは、アミン塩基などの塩基の存在下において、１５℃〜４０℃（例えば、２５℃〜３５℃）の範囲内の温度において行われる。そのようなアミン塩基の代表例としては、Ｎ，Ｎ，ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミンなどが挙げられる。別の具体的な実施形態において、化合物（Ｈ）またはその薬学的に許容され得る塩の加水分解は、無機塩基などの塩基の存在下において行われる。そのような無機塩基の代表例としては、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどが挙げられる。１つのさらに具体的な実施形態において、加水分解は、２０℃〜５０℃、例えば、３５℃〜５０℃の範囲内の温度（例えば、４５℃）において、化合物（Ｈ）またはその薬学的に許容され得る塩をＬｉＯＨで処理することによって行われる。
【００７２】
別の実施形態において、本発明の方法は、下記のスキーム３に示されるような、化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩の調製法を用いる。
【００７３】
スキーム３：
【化９１】
2019142945.tif 000092
【００７４】
化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩の調製法は、（ｅ）化合物（Ｃ）：
【化９２】
2019142945.tif 000093
またはその薬学的に許容され得る塩をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させ、次いで、ベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）：
【化９３】
2019142945.tif 000094
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒（Ｐｄ（０）／Ｃ）の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ２と反応させることにより、化合物（Ｆ）
【化９４】
2019142945.tif 000095
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む。Ｃｂｚは、カルボキシベンジルである。
【００７５】
化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩をＤＰＰＡおよびベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程は、クルチウス転位に適した任意の条件において行われ得る。特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、クルチウス転位の間に、ＤＰＰＡを化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩と反応させることによって、アシルニトレン中間体が形成され、次いで、その中間体は、イソシアネート中間体に転位される。そのイソシアネート中間体は、ベンジルアルコールと反応することにより、続いて、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩のＣｂｚで保護されたアミンを生成する。１つの具体的な実施形態において、クルチウス転位は、６０℃〜１００℃（例えば、９０℃〜１００℃または９５℃〜１００℃）の範囲内の温度において行われる。１つの具体的な実施形態において、その反応は、アミン塩基などの塩基の存在下において行われる。そのようなアミン塩基の代表例としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミンなどが挙げられる。別の具体的な実施形態において、クルチウス転位は、９０℃〜１１０℃などの高温においてフロー（ｆｌｏｗ）装置を使用して行われる。
【００７６】
化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩のＣｂｚ基の脱保護による二重結合の水素化は、二重結合の一般的な水素化およびＣｂｚ基の脱保護に対する当該分野で公知の任意の好適な条件において行われ得る。１つの具体的な実施形態において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩は、炭素担持Ｐｄ（０）触媒（Ｐｄ／Ｃ）、例えば、１０％（乾燥ベースの重量基準）Ｐｄ／Ｃの存在下においてＨ２と反応する。別の具体的な実施形態において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩とＨ２との反応生成物は、エタノール中においてＨＣｌでさらに処理されることにより、化合物（Ｆ）のＨＣｌ塩を形成する。
【００７７】
別の実施形態において、本発明の方法は、下記のスキーム４に示されるような、化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩の調製法を用いる。
【００７８】
スキーム４：
【化９５】
2019142945.tif 000096
【００７９】
化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩の調製法は、（ｇ）化合物（Ａ）：
【化９６】
2019142945.tif 000097
をキニン：
【化９７】
2019142945.tif 000098
およびＲ１ＯＨと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）：
【化９８】
2019142945.tif 000099
との付加物またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；（ｈ）その付加物をＨＣｌで処理することによってその付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程（ここで、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル）である）；および化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩にエピマー化する工程を含む。具体的な実施形態において、Ｒ１は、エチルである。化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩のエピマー化は、当該分野で公知の任意の好適な条件を用いて行われ得る。代表的には、そのエピマー化は、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩をアルコキシドなどの塩基で処理することによって行われる。１つの具体的な実施形態において、Ｃ１−６アルコキシド（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウムもしくはカリウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウムもしくはマグネシウム）Ｃ１−６アルコキシド）が、使用される。別の具体的な実施形態において、ｔｅｒｔ−ブトキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−アミレート）またはｔｅｒｔ−アミレート（例えば、カリウムｔｅｒｔ−アミレート）が、使用される。
【００８０】
１つの具体的な実施形態において、本発明の方法は、下記のスキーム５に示されるような、化合物（Ｘ）またはその薬学的に許容され得る塩の調製法を用いる。
【００８１】
スキーム５：
【化９９】
2019142945.tif 000100
【００８２】
スキーム５の各工程に対する好適な反応条件およびその具体的な例は、上に記載されたとおりである。
【００８３】
別の実施形態において、本発明の方法は、化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩の調製法を用いる。１つの具体的な実施形態において、化合物（Ｆ）のＨＣｌ塩が、調製される（例えば、スキーム６を参照のこと）。その調製法は、パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｓ）：
【化１００】
2019142945.tif 000101
またはその薬学的に許容され得る塩（ここで、Ｐｈは、フェニルである）を水素化分解することにより、化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩（ここで、Ｐｈは、フェニルである）を形成する工程を含む。代表的には、水素化分解とは、炭素−炭素または炭素−ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）単結合が切断されるかまたは水素によって「分解（ｌｙｓｉｓ）」を起こす化学反応のことを指す。特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、化合物（Ｓ）またはその薬学的に許容され得る塩の水素化分解の間、化合物（Ｓ）の−Ｎ（ＣＨ２Ｐｈ）（ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ））の炭素−窒素結合が、切断される。代表的には、水素化分解は、水素ガスを用いて触媒的に行われる。水素化分解工程に対するパラジウム触媒の好適な例としては、炭素担持Ｐｄ（０）（Ｐｄ／Ｃ）、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８４】
１つの具体的な実施形態において、水素化分解工程は、ＨＣｌ（例えば、水中３７．７ｗｔ％）の存在下において行われ、化合物（Ｆ）のＨＣｌ塩を生成する。
【００８５】
スキーム６：
【化１０１】
2019142945.tif 000102
【００８６】
別の実施形態において、本発明の方法は、化合物（Ｓ）またはその薬学的に許容され得る塩の調製法を用いる。その調製法は、化合物（Ｒ）：
【化１０２】
2019142945.tif 000103
をＳ−（−）−Ｎ−ベンジル−アルファ−メチルベンジルアミノリチウムと反応させることにより、化合物（Ｓ）：
【化１０３】
2019142945.tif 000104
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む。この反応は、当該分野で公知の任意の好適な反応条件において行われ得る。１つの具体的な実施形態において、Ｓ−（−）−Ｎ−ベンジル−アルファ−メチルベンジルアミノリチウムは、Ｓ−（−）−Ｎ−ベンジル−アルファ−メチルベンジルアミンをｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムと混合することによって、インサイチュで調製される。
【００８７】
別の実施形態において、本発明の方法は、化合物（Ｒ）の調製法を用いる。その調製法は、（ｊ）アルミニウム触媒の存在下において、１，３−シクロヘキサジエンをＣＨ≡ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ１と反応させることにより、化合物（Ｑ）：
【化１０４】
2019142945.tif 000105
を形成する工程；および（ｋ）化合物（Ｑ）を水素化することにより、化合物（Ｒ）：
【化１０５】
2019142945.tif 000106
を形成する工程を含む。Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ１は、エチルである。別の具体的な実施形態において、Ｒ１は、メチルである。
【００８８】
前述のパラグラフの工程（ｊ）は、１，３−シクロヘキサジエンとＣＨ≡ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ１との間のディールス−アルダー反応である。ディールス−アルダー反応に対する当該分野で公知の任意の好適なアルミニウム触媒を、工程（ｊ）に対して使用することができる。アルミニウム触媒の好適な例としては、ＥｔＡｌＣｌ２（Ｅｔ＝エチル）、Ｅｔ２ＡｌＣｌおよびＡｌＣｌ３とトリオクチルアルミニウムとの混合物が挙げられる。前述のパラグラフの水素化工程（ｋ）は、一般的な水素化に対する当該分野で公知の任意の好適な条件において行われ得る。１つの具体的な実施形態において、工程（ｋ）は、Ｒｈ（Ｉ）または被毒化Ｐｄ（０）触媒の存在下において化合物（Ｒ）をＨ２と反応させる工程を含む。Ｒｈ（Ｉ）触媒の好適な例としては、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌおよび（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌとプロピオル酸エチルとの混合物が挙げられ、ここで、Ｐｈは、フェニルである。被毒化Ｐｄ（０）触媒とは、Ｐｄの反応性を調節するために、その活性な表面部位に別の化合物を化学的に結合させたＰｄ（０）触媒のことを指す。被毒化部位は、その触媒が触媒するはずの反応をもはや促進することができない。一般に、触媒の被毒化は、反応の選択性を改善するために用いられ得る。被毒化Ｐｄ（０）触媒の好適な例としては、ＣａＣＯ３担持鉛被毒化Ｐｄ（０）触媒（Ｐｄ（Ｐｂ）／ＣａＣＯ３）が挙げられる。
【００８９】
別の実施形態において、本発明の方法は、化合物（Ｙ）：
【化１０６】
2019142945.tif 000107
の調製法を用いる。化合物（Ｙ）の調製法は、パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｏ）：
【化１０７】
2019142945.tif 000108
をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ）を形成する工程を含む。例えば、スキーム７を参照のこと。
【００９０】
スキーム７：
【化１０８】
2019142945.tif 000109
【００９１】
好適なパラジウム触媒の代表例としては、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４が挙げられる。
【００９２】
別の実施形態において、本発明の方法は、化合物（Ｙ）を調製するために、パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｏ）をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させる工程を用い、上記のスキーム８に示されているような化合物（Ｏ）の調製法をさらに用いる。化合物（Ｏ）の調製法は、化合物（Ｎ）：
【化１０９】
2019142945.tif 000110
を臭素化剤で臭素化する工程を含む。臭素化剤の代表例としては、Ｂｒ２、ＮＢＳおよびＤＢＤＭＨが挙げられ、ここで、ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり、ＤＢＤＭＨは、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである。１つの具体的な実施形態において、臭素化剤には、Ｂｒ２またはＮＢＳが含まれる。別の具体的な実施形態において、臭素化剤には、ＮＢＳが含まれる。なおも別の具体的な実施形態において、臭素化剤には、Ｂｒ２が含まれる。
【００９３】
別の実施形態において、本発明の方法は、スキーム８に示されるような化合物（Ｎ）の調製法を用いる。
【００９４】
スキーム８：
【化１１０】
2019142945.tif 000111
【００９５】
化合物（Ｎ）の調製法は、（ｌ）化合物（Ｊ）：
【化１１１】
2019142945.tif 000112
またはその薬学的に許容され得る塩をヨウ素化剤または臭素化剤と反応させることにより、化合物（Ｋ）：
【化１１２】
2019142945.tif 000113
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；（ｍ）化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩をトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより、化合物（Ｌ）：
【化１１３】
2019142945.tif 000114
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；（ｎ）化合物（Ｌ）またはその薬学的に許容され得る塩をＣ１−６アルコキシド塩基と反応させることにより、化合物（Ｍ）：
【化１１４】
2019142945.tif 000115
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）：
【化１１５】
2019142945.tif 000116
を形成する工程を含み、ここで、Ｘ１は、−Ｆまたは−Ｃｌであり；Ｘ３は、−Ｂｒまたは−Ｉであり；ＴＭＳは、トリメチルシリルであり；Ｔｓは、トシルである。
【００９６】
スキーム８におけるヨウ素化または臭素化は、当該分野で公知の好適な条件および試薬を用いて行われ得る。臭素化剤の代表例としては、Ｂｒ２、ＮＢＳおよびＤＢＤＭＨが挙げられ、ここで、ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり、ＤＢＤＭＨは、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである。ヨウ素化剤の代表例としては、Ｉ２、ＩＣｌおよびＮＩＳが挙げられ、ＮＩＳは、Ｎ−ヨードスクシンイミドである。１つの具体的な実施形態において、臭素化が用いられる。別の具体的な実施形態において、Ｂｒ２を使用することによる臭素化が用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、ＮＢＳを使用することによる臭素化が用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、ヨウ素化が用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ｉ２を使用することによるヨウ素化が用いられる。
【００９７】
化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩とトリメチルシリルアセチレンとの反応は、ハロゲン化アリールとトリメチルシリル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙ）アセチレンとの間の薗頭カップリングに対する当該分野で公知の任意の好適な条件において行われ得る。代表的には、それは、パラジウム触媒および／またはハロゲン化銅（Ｉ）触媒の存在下において行われる。ハロゲン化銅（Ｉ）の代表的な例としては、ＣｕＩが挙げられる。パラジウム触媒の代表例としては、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（Ｐｈ＝フェニル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、Ｐｄ（ａｃａｃ）２（ａｃａｃ＝アセチルアセトネート）、ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２（Ｃｙ＝シクロヘキシル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。１つの具体的な実施形態において、それは、パラジウム触媒および／またはハロゲン化銅（Ｉ）触媒の存在下において行われる。別の具体的な実施形態において、それは、アミン塩基（例えば、Ｃ１−４アルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミン）ならびにパラジウム触媒および／またはハロゲン化銅（Ｉ）触媒の存在下において行われる。別の具体的な実施形態において、それは、ＣｕＩ、ならびにＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２またはそれらの任意の組み合わせから選択されるＰｄ触媒の存在下において行われる。別の具体的な実施形態において、それは、Ｃ１−４アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、ならびにＣｕＩ、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２またはそれらの任意の組み合わせから選択されるＰｄ触媒の存在下において行われる。
【００９８】
化合物（Ｌ）またはその薬学的に許容され得る塩とＣ１−６アルコキシド塩基との反応の工程（ｎ）もまた、当該分野で公知の好適な条件および試薬を用いて行われ得る。Ｃ１−６アルコキシドの代表例は、上に記載されたとおりである。具体的な例としては、ｔｅｒｔ−アミレート、ｔｅｒｔ−ブトキシドおよびメトキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−アミレート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムメトキシド）ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。１つの具体的な実施形態において、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが用いられる。別の具体的な実施形態において、工程（ｎ）は、化合物（Ｌ）またはその薬学的に許容され得る塩をナトリウムメトキシドと反応させることにより、化合物（Ｐ）：
【化１１６】
2019142945.tif 000117
またはその薬学的に許容され得る塩を形成し、続いてそれをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび／またはカリウムｔｅｒｔ−アミレートと反応させることにより、化合物（Ｍ）：
【化１１７】
2019142945.tif 000118
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む。
【００９９】
トシル化工程（ｐ）は、トシル化に対する当該分野で公知の任意の好適な条件において行われ得る。１つの具体的な実施形態において、トシル化工程は、化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をＴｓＣｌと反応させることによって行われる。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、スキーム９に示されるような化合物（Ｎ）の調製法を用いる。
【０１０１】
スキーム９：
【化１１８】
2019142945.tif 000119
【０１０２】
この調製法は、（ｑ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）：
【化１１９】
2019142945.tif 000120
またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）：
【化１２０】
2019142945.tif 000121
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程（ここで、Ｘ３は、−Ｂｒまたは−Ｉである）；および（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）：
【化１２１】
2019142945.tif 000122
を形成する工程を含む。
【０１０３】
化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩とアセトアルデヒドとの反応のためのパラジウム触媒の代表例としては、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと第３級ホスフィンリガンドＰＲ３との混合物（ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルである）が挙げられる。第３級ホスフィンリガンドＰＲ３の代表例としては、Ｐ（ｔＢｕ）３、ＰＣｙ３、Ｐ（ｉ−Ｐｒ）３、Ｐ（Ｂｕ３）、ＰＥｔ３、ＰＭｅ３またはそれらの混合物が挙げられる。１つの具体的な実施形態において、Ｐ（ｔＢｕ）３が用いられる。
【０１０４】
１つの具体的な実施形態において、スキーム１０に示されるような化合物（Ｎ）の調製法は、トシル化工程の前に、化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩の反応混合物を、Ｎａ２ＣＯ３などのカーボネート塩基とともにアセトアルデヒドで処理することにより、化合物（Ｎ）を形成する工程をさらに含む。
【０１０５】
トシル化工程（ｐ）は、トシル化に対する当該分野で公知の任意の好適な条件において行われ得る。１つの具体的な実施形態において、トシル化工程は、化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をＴｓＣｌと反応させることによって行われる。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明の方法は、スキーム１０に示されるような化合物（Ｙ）の調製法を用いる。スキーム１１の各工程に対する例および条件は、独立して、上に記載されたとおりである。
【０１０７】
スキーム１０：
【化１２２】
2019142945.tif 000123
【０１０８】
別の実施形態において、本発明の方法は、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためのものであり、ここで、その方法は、（ｇ）化合物（Ａ）：
【化１２３】
2019142945.tif 000124
をキニン：
【化１２４】
2019142945.tif 000125
およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）：
【化１２５】
2019142945.tif 000126
との付加物を形成する工程；（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との付加物をＨＣｌで処理することによって、その付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；（ｉ）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｃ）：
【化１２６】
2019142945.tif 000127
またはその薬学的に許容され得る塩にエピマー化する工程；（ｅ）化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）およびベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）：
【化１２７】
2019142945.tif 000128
を形成する工程（ここで、Ｃｂｚは、カルボキシルベンジルである）；（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒（Ｐｄ（０）／Ｃ）の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ２と反応させることにより、化合物（Ｆ）
【化１２８】
2019142945.tif 000129
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；（ｃ）化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｇ）：
【化１２９】
2019142945.tif 000130
と反応させることにより、化合物（Ｈ）：
【化１３０】
2019142945.tif 000131
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；（ｄ）化合物（Ｈ）またはその薬学的に許容され得る塩を加水分解することにより、化合物（Ｘ）；
【化１３１】
2019142945.tif 000132
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；（ａ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｘ）またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）：
【化１３２】
2019142945.tif 000133
と反応させることにより、化合物（Ｚ）：
【化１３３】
2019142945.tif 000134
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む。Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；Ｒ１は、エチルである。各工程に対する好適な条件および試薬（具体的なものを含む）は、スキーム１〜１０に対して上に記載されたとおりである。１つの具体的な実施形態において、化合物（Ｘ）またはその薬学的に許容され得る塩と化合物（Ｙ）との反応の工程ｈ）は、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびホスフェート塩基またはカーボネート塩基の存在下において行われる。そのホスフェート塩基およびカーボネート塩基の具体的な例は、上に記載されたとおりである。別の具体的な実施形態において、化合物（Ｘ）またはその薬学的に許容され得る塩と化合物（Ｙ）との反応の工程（ｈ）は、水、および２−メチルＴＨＦもしくはＴＨＦまたはそれらの組み合わせから選択される有機溶媒を含む溶媒系において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、脱保護工程（ｉ）は、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨからなる群より選択される無機水酸化物で処理する工程を含む。なおも別の具体的な実施形態において、脱保護工程（ｉ）は、ＴＨＦを含む溶媒系において化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩をＬｉＯＨで処理する工程を含む。なおも別の具体的な実施形態において、化合物（Ｄ）の水素化の工程（ｄ）は、炭素担持Ｐｄ触媒（Ｐｄ／Ｃ）の存在下において化合物（Ｄ）をＨ２と反応させる工程を含む。なおも別の実施形態において、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩のエピマー化は、その化合物をＣ１−６アルコキシドで処理することによって行われる。Ｃ１−６アルコキシドの具体的な例は、上に記載されたとおりである。
【０１０９】
なおも別の具体的な実施形態において、本発明の方法は、化合物（２）またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためのものであり、ここで、その方法は、前述のパラグラフの工程（ａ）〜（ｉ）を含み、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−Ｆであり、Ｒ１は、エチルである。各工程に対する好適な反応条件およびその具体的な例は、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩の調製に対して上に記載されたとおりである。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明の方法は、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためのものである。その方法は、（ｑ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩：
【化１３４】
2019142945.tif 000135
をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）：
【化１３５】
2019142945.tif 000136
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）：
【化１３６】
2019142945.tif 000137
を形成する工程；（ｓ）化合物（Ｎ）を臭素化することにより、化合物（Ｏ）：
【化１３７】
2019142945.tif 000138
を形成する工程；（ｔ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｏ）をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ）：
【化１３８】
2019142945.tif 000139
を形成する工程；（ａ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｘ）：
【化１３９】
2019142945.tif 000140
またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）と反応させることにより、化合物（Ｚ）：
【化１４０】
2019142945.tif 000141
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む。Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；Ｘ３は、−Ｂｒである。各工程に対する好適な条件および試薬（具体的なものを含む）は、スキーム１〜１１に対して上に記載されたとおりである。１つの具体的な実施形態において、化合物（Ｘ）と化合物（Ｙ）との反応の工程（ｅ）は、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびホスフェート塩基またはカーボネート塩基の存在下において行われる。そのホスフェート塩基およびカーボネート塩基の具体的な例は、上に記載されたとおりである。別の具体的な実施形態において、化合物（Ｘ）またはその薬学的に許容され得る塩と化合物（Ｙ）との反応の工程（ｅ）は、水、および２−メチルＴＨＦもしくはＴＨＦまたはそれらの組み合わせから選択される有機溶媒を含む溶媒系において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、脱保護工程（ｆ）は、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨからなる群より選択される無機水酸化物で処理する工程を含む。なおも別の具体的な実施形態において、脱保護工程（ｆ）は、ＴＨＦを含む溶媒系において、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩をＬｉＯＨで処理する工程を含む。なおも別の具体的な実施形態において、化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩とアセトアルデヒドとの反応の工程（ａ）のパラジウム触媒には、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと第３級ホスフィンリガンドＰＲ３との混合物が含まれ、ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルである。なおも別の具体的な実施形態において、第３級ホスフィンリガンドには、Ｐ（ｔＢｕ）３が含まれる。
【０１１１】
なおも別の具体的な実施形態において、本発明の方法は、化合物（２）またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためのものであり、ここで、その方法は、前述のパラグラフの工程（ａ）〜（ｆ）を含み、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−Ｆである。各工程に対する好適な反応条件およびその具体的な例は、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩の調製に対して上に記載されたとおりである。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明の方法は、化合物（２）またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためものである。その方法は、（ｇ）化合物（Ａ）：
【化１４１】
2019142945.tif 000142
をキニン：
【化１４２】
2019142945.tif 000143
およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）：
【化１４３】
2019142945.tif 000144
との付加物を形成する工程；（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との付加物をＨＣｌで処理することによって、その付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；（ｉ）化合物（Ｃ−１）を化合物（Ｃ）：
【化１４４】
2019142945.tif 000145
またはその薬学的に許容され得る塩にエピマー化する工程；（ｅ）化合物（Ｃ）をジフェニルホスホリルアジドと反応させ、次いで、ベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）：
【化１４５】
2019142945.tif 000146
を形成する工程；（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒（Ｐｄ（０）／Ｃ）の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ２と反応させることにより、化合物（Ｆ）のＨＣｌ塩を形成する工程；ｒ）化合物（Ｆ）のＨＣｌ塩を化合物（Ｇ）：
【化１４６】
2019142945.tif 000147
と反応させることにより、化合物（Ｈ）：
【化１４７】
2019142945.tif 000148
を形成する工程；（ｈ−１）化合物（Ｈ）を加水分解することにより、化合物（Ｘ−２）：
【化１４８】
2019142945.tif 000149
を形成する工程；（ｌ）化合物（Ｊ）：
【化１４９】
2019142945.tif 000150
をヨウ素化するかまたは臭素化することにより、化合物（Ｋ）：
【化１５０】
2019142945.tif 000151
を形成する工程；（ｑ−１）化合物（Ｋ）をトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより、化合物（Ｌ）：
【化１５１】
2019142945.tif 000152
を形成する工程；（ｊ）化合物（Ｌ）をＣ１−６アルコキシドと反応させることにより、化合物（Ｍ）：
【化１５２】
2019142945.tif 000153
を形成する工程；（ｋ）化合物（Ｍ）をトシル化することにより、化合物（Ｎ）：
【化１５３】
2019142945.tif 000154
を形成する工程；（ｓ）化合物（Ｎ）を臭素化することにより、化合物（Ｏ）：
【化１５４】
2019142945.tif 000155
を形成する工程；（ｔ）Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４の存在下において、化合物（Ｏ）をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ−２）：
【化１５５】
2019142945.tif 000156
を形成する工程；（ｎ）パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびＫ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４から選択されるホスフェート塩基またはカーボネート塩基の存在下において、化合物（Ｘ−２）を化合物（Ｙ−２）と反応させることにより、化合物（Ｚ−２）：
【化１５６】
2019142945.tif 000157
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および（ｏ）化合物（Ｚ−２）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（２）その薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む。各Ｒ１は、独立して、エチルであり；各Ｘ１は、独立して、−Ｆであり；各Ｘ２は、独立して、−Ｆであり；各Ｘ３は、独立して、−Ｂｒまたは−Ｉである。各工程に対する好適な条件および試薬（具体的なものを含む）は、スキーム１〜１１に対して上に記載されたとおりである。
【０１１３】
なおも別の実施形態において、本発明は、化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法に関する。その方法は、（ｇ）化合物（Ａ）：
【化１５７】
2019142945.tif 000158
をキニン：
【化１５８】
2019142945.tif 000159
およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）：
【化１５９】
2019142945.tif 000160
との付加物を形成する工程；（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との付加物をＨＣｌで処理することによってその付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および（ｉ）化合物（Ｃ−１）を化合物（Ｃ）：
【化１６０】
2019142945.tif 000161
またはその薬学的に許容され得る塩にエピマー化する工程を含む。特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、キニンと、Ｒ１がエチルである化合物（Ｃ）との付加物は、キニンと化合物（Ａ）との反応混合物から沈殿し、それにより、化合物（Ｃ）が９９％超の鏡像異性的に純粋な形態で提供され得る。
【０１１４】
なおも別の実施形態において、本発明は、化合物（Ｎ）を調製する方法に関する。その方法は、（ｑ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）：
【化１６１】
2019142945.tif 000162
またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）：
【化１６２】
2019142945.tif 000163
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程（ここで、Ｘ１は、−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｘ３は、−Ｂｒまたは−Ｉである）；および（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）：
【化１６３】
2019142945.tif 000164
を形成する工程を含む。１つの具体的な実施形態において、Ｘ１は、−Ｆである。別の具体的な実施形態において、Ｘ３は、−Ｂｒである。なおも別の具体的な実施形態において、Ｘ１は、−Ｆであり、Ｘ３は、−Ｂｒである。特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、スキーム９に係る化合物（Ｎ）の調製法は、スキーム９に係る化合物（Ｎ）の調製法が、全体的に概してより良好な収率およびより少ない濾過をもたらすという点において、スキーム８に係る調製法（化合物（Ｋ）→化合物（Ｎ））にまさるいくつかの利点を有する。その調製法は、トリメチルシリルアセチレンの費用よりもアセトアルデヒドの費用が相対的に低いので、大規模反応（例えば、工業規模の反応）の場合、費用効果も高い。
【０１１５】
なおも別の実施形態において、本発明の方法は、上記スキーム１の脱保護工程（ｂ）の後の化合物（１）をＨＣｌで処理することにより、化合物（１）のＨＣｌ塩を形成する工程をさらに用いる。１つの具体的な実施形態において、そのＨＣｌ処理は、水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系において行われることにより、化合物（１）のＨＣｌ塩が形成され、ここで、その有機溶媒は、独立して、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン（ｔｏｌｕｎｅ）、１，１，２−トリクロロエテンおよびキシレンからなる群より選択されるクラスＩＩの有機溶媒、または酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよび酢酸プロピルからなる群より選択されるクラスＩＩＩの有機溶媒から選択される。別の具体的な実施形態において、上記溶媒系の有機溶媒は、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール（２−ｍｅｔｈｙ−１−ｐｒｏｐａｎｏｌ）、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフランおよびメチルテトラヒドロフランからなる群より選択される。別の具体的な実施形態において、上記溶媒系の有機溶媒は、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエンおよびキシレンからなる群より選択される。なおも別の具体的な実施形態において、上記溶媒系は、水およびアセトン、または水およびイソプロパノールを含む。
【０１１６】
なおも別の実施形態において、本発明の方法は、上記スキーム１−Ａの脱保護工程（ｂ）の後に化合物（２）をＨＣｌで処理することにより、化合物（２）のＨＣｌ塩を形成する工程をさらに用いる。好適な溶媒系（具体的な例を含む）は、化合物（１）に対して上に記載されたとおりである。
【０１１７】
スキーム１〜１１の各工程に適した具体的で例示的な条件（それらは、各々独立して本発明の方法において使用され得る）は、下記の例証の項に記載される。
【０１１８】
上に記載された本発明の方法は、特定の固体の形態の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製するために使用され得る。例えば、化合物（１）は、種々の多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍｓ）で存在し得るか、または種々の多形体を形成し得る。当該分野で公知であるように、多形性は、１つより多い異なる結晶性または「多形性」種として結晶化する化合物の能力である。多形は、固体状態の化合物分子に少なくとも２つの異なる配置または多形体がある、その化合物の固体結晶相である。任意の所与の化合物の多形体は、同じ化学式または組成によって定義されるが、異なる２つの化学的化合物の結晶構造と同程度に化学構造が異なる。一般に、異なる多形は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの分析方法によって、またはその融点によって、または当該分野で公知の他の手法によって特徴づけられ得る。本明細書中で使用されるとき、用語「多形体」は、溶媒和物、およびいかなる溶媒和物も有しないニートの（ｎｅａｔ）多形体を含む。別段特定されない限り、化合物（１）および化合物（１）の塩は、溶媒和または非溶媒和であり得ることに注意する。また、別段特定されない限り、化合物（１）および化合物（１）の塩は、結晶性または非晶質であり得ることにも注意する。
【０１１９】
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩の固体の形態の例は、多形Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩である。この形態は、化合物（１）１つあたり半当量（ｈａｌｆ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）の水を溶媒和物として含む化合物（１）のＨＣｌ塩の多形体である。１つの具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、１０．５±０．２、５．２±０．２、７．４±０．２および１２．８±０．２に、２−シータ（度）の単位で計測された特徴的なピークを有するＸＲＰＤを有すると特徴づけられる。別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、以下の実施例の表３Ａに列挙される位置に、２−シータ（度）の単位で計測された特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。それらのＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫアルファ線を用いて室温において得られる。なおも別の具体的な実施形態において、多形Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２９．２、１０７．０、１１４．０および１５０．７（±０．３ｐｐｍ）にピークを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、実施例の表３Ｂに列挙されるＣ１３  ＳＳＮＭＲピークを有すると特徴づけられる。
【０１２０】
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩の固体の形態の別の例は、多形Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩である。この形態は、化合物（１）１つあたり３当量の水を溶媒和物として含む化合物（１）のＨＣｌ塩の多形体である。１つの具体的な実施形態において、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、７．１±０．２、１１．９±０．２および１２．４±０．２に、２−シータ（度）の単位で計測された特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。別の具体的な実施形態において、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、以下の実施例の表５に列挙される位置に、２−シータ（度）の単位で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。それらのＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫアルファ線を用いて室温において得られる。なおも別の具体的な実施形態において、多形Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２０．７、２７．４、１０４．８、１４２．５、１７８．６（±０．３ｐｐｍ）にピークを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、実施例の表６に列挙されるＣ１３  ＳＳＮＭＲピークを有すると特徴づけられる。
【０１２１】
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩の固体の形態の別の例は、多形Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩である。この形態は、化合物（１）のＨＣｌ塩の非溶媒和の形態である。１つの具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、５．８±０．２、１７．１±０．２および１９．５±０．２に、２−シータ（度）の単位で計測された特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。別の具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、実施例の表７に列挙される位置に、２−シータ（度）の単位で計測された特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。それらのＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫアルファ線を用いて室温において得られる。なおも別の具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２９．４、５３．４、１１３．３、１３５．４、１７７．８（±０．３ｐｐｍ）にピークを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、実施例の表８に列挙されるＣ１３  ＳＳＮＭＲピークを有すると特徴づけられる。
【０１２２】
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩の固体の形態の別の例、多形Ａ形の化合物（１）。この形態は、化合物（１）の非溶媒和の遊離塩基の形態である。１つの具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）は、１５．５±０．２、１８．９±０．２および２２．０±０．２に、２−シータ（度）の単位で計測された特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）は、実施例の表１０に列挙される位置に、２−シータ（度）の単位で計測された特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。それらのＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫアルファ線を用いて室温において得られる。なおも別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）は、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２１．０、２８．５、５０．４、１２０．８、１３８．５および１７６．２（±０．３ｐｐｍ）にピークを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）は、実施例の表１１に列挙されるＣ１３  ＳＳＮＭＲピークを有すると特徴づけられる。
【０１２３】
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩の固体の形態の別の例は、多形Ａ形の化合物（１）のトシレート塩である。この形態は、化合物（１）のトシレート塩の非溶媒和の形態である。１つの具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）のトシレート塩は、以下の実施例の表１４に列挙される位置に、２−シータ（度）の単位で計測された特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。それらのＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫアルファ線を用いて室温において得られる。
【０１２４】
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩の固体の形態の他の例は、化合物（１）の２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物である。１つの具体的な実施形態において、それらの溶媒和物は、化合物（１）１つあたり０．５〜１．５当量の２−ＭｅＴＨＦ（例えば、化合物（１）１つあたり１当量の２−ＭｅＴＨＦ）を含む。別の具体的な実施形態において、それらの溶媒和物は、１当量の２−ＭｅＴＨＦを含み、実施例の表１２に列挙されるある特定のＸＲＰＤピークを有することを特徴とする。
【０１２５】
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、塩化水素（ＨＣｌ）を化合物（１）と混合する（例えば、撹拌する）工程を用いることによって調製され得る。化合物（１）は、溶媒和であり得るか、非溶媒和であり得るか、非晶質であり得るか、または結晶性であり得る。化合物（１）の溶液、スラリーまたは懸濁液は、水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系においてＨＣｌと混合され得、ここで、その溶媒系は、０．０５に等しいかまたはそれを超え、かつ０．８５に等しいかまたはそれ未満、すなわち、０．０５〜０．８５という水分活性を有する。用語「水分活性」（ａｗ）は、当該分野で公知であるように本明細書中で使用され、ある溶媒系における水のエネルギー状態の尺度を意味する。それは、ある液体の蒸気圧を同じ温度の純水の蒸気圧で除算したものとして定義される。具体的には、それは、
【化１６４】
2019142945.tif 000165
と定義され、式中、ｐは、その物質における水の蒸気圧であり、ｐ０は、同じ温度の純水の蒸気圧であるか、またはａｗ＝ｌｗ×ｘｗと定義され、式中、ｌｗは、水の活量係数であり、ｘ０は、水性画分における水のモル分率である。例えば、純水は、１．０という水分活性値を有する。水分活性値は、代表的には、静電容量式湿度計または露点式湿度計のいずれかによって得ることができる。様々なタイプの水分活性計測機器もまた商業的に入手可能である。あるいは、２つまたはそれを超える溶媒の混合物の水分活性値は、それらの溶媒の量およびそれらの溶媒の公知の水分活性値に基づいて算出され得る。
【０１２６】
結晶性化合物（１）の例としては、Ａ形の化合物（１）が挙げられる。化合物（１）の溶媒和物の例としては、２−ＭｅＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−メタノール、キシレン、アセトン、２−ブタノール、酢酸メチル、１−ペンタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  １，４−ジオキサン、１−ペンタノール、２−メチル−１−プロパノール、メチルエチルケトン、３−メチル−１−ブタノール、ヘプタン、ギ酸エチル、１−ブタノール、酢酸およびエチレングリコールの溶媒和物が挙げられる。具体的な実施形態において、２−ＭｅＴＨＦの溶媒和物（例えば、化合物（１）・１（２−ＭｅＴＨＦ））が使用される。
【０１２７】
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の調製に適した溶媒系は、水と有機溶媒との多種多様の組み合わせから構成され得、ここで、それらの溶媒系の水分活性は、０．０５に等しいかまたはそれを超え、かつ０．８５に等しいかまたはそれ未満（０．０５〜０．８５）である。具体的な実施形態において、水分活性の値は、０．４〜０．６である。好適な有機溶媒としては、医薬品規制調和国際会議のガイドラインに列挙されたクラスＩＩまたはクラスＩＩＩの有機溶媒が挙げられる。好適なクラスＩＩの有機溶媒の具体的な例としては、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテンおよびキシレンが挙げられる。好適なクラスＩＩＩの有機溶媒の具体的な例としては：酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよび酢酸プロピルが挙げられる。１つの具体的な実施形態において、上記溶媒系の有機溶媒は、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフランおよびメチルテトラヒドロフランからなる群より選択される。別の具体的な実施形態において、上記溶媒系の有機溶媒は、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエンおよびキシレンからなる群より選択される。なおも別の実施形態において、上記有機溶媒は、アセトン、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、酢酸イソブチルおよび酢酸からなる群より選択される。なおも別の実施形態において、上記有機溶媒は、アセトンおよびイソプロパノールからなる群より選択される。なおも別の具体的な実施形態において、溶媒系は、水および（ａｎ）アセトンを含む。なおも別の具体的な実施形態において、溶媒系は、水およびイソプロパノールを含む。
【０１２８】
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の調製は、任意の好適な温度において行われ得る。代表的には、それは、５℃〜７５℃の温度において行われる。具体的な実施形態において、それは、１５℃〜７５℃の温度において行われる。別の具体的な実施形態において、それは、１５℃〜６０℃の温度において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、それは、１５℃〜３５℃の温度において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、その調製は、０．４〜０．６の水分活性値を有する溶媒系において５℃〜７５℃において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、その調製は、０．４〜０．６の水分活性値を有する溶媒系において１５℃〜７５℃において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、その調製は、０．４〜０．６の水分活性値を有する溶媒系において１５℃〜６０℃において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、その調製は、０．４〜０．６の水分活性値を有する溶媒系において１５℃〜３５℃において行われる。
【０１２９】
塩化水素は、溶液または気体として投入され得る。好適な塩化水素源の１つの例は、３０〜４０重量パーセント（例えば、３４ｗｔ％〜３８ｗｔ％）の塩化水素の水溶液である。
【０１３０】
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、水を含むかまたは水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系においてＨＣｌおよび化合物（１）を混合することによって調製され得、ここで、その溶媒系は、０．９に等しいかまたはそれを超える（≧０．９）水分活性を有する。その混合物は、溶液、スラリーまたは懸濁液であり得る。化合物（１）は、溶媒和であり得るか、非溶媒和であり得るか、非晶質であり得るか、または結晶性であり得る。あるいは、それは、水を含むかまたは水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系においてＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を撹拌することによって調製され得、ここで、その溶媒系は、０．９に等しいかまたはそれを超える水分活性を有する。代表的には、純水は、１．０という水分活性値を有する。したがって、０．９〜１．０の水分活性を有する溶媒系が、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の調製にとって好適であり得る。具体的な実施形態において、混合または撹拌は、周囲温度（１８℃〜２５℃）において行われる。別の具体的な実施形態において、混合または撹拌は、１５℃〜３０℃の温度において行われる。別の具体的な実施形態において、混合または撹拌は、２０℃〜２８℃の温度（例えば、２５℃）において行われる。Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を形成するために好適な有機溶媒（具体的な例を含む）は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩に対して上に記載されたとおりである。なおも別の具体的な実施形態において、溶媒系は、水およびアセトンを含む。なおも別の具体的な実施形態において、溶媒系は、水およびイソプロパノールを含む。
【０１３１】
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を脱水することによって調製され得る。その脱水は、任意の好適な手段（例えば、加熱もしくは乾燥窒素パージまたはその両方）によって行われ得る。
【０１３２】
Ａ形の化合物（１）は、（ａ）水およびエタノールを含む溶媒系において、非晶質化合物（１）の混合物または化合物（１）の溶媒和物（例えば、化合物（１）の２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物）を撹拌することによって調製され得る。その混合物は、溶液またはスラリーであり得る。具体的な実施形態において、撹拌工程は、１８℃〜９０℃の範囲内の温度において行われる。別の具体的な実施形態において、撹拌工程（ａ）は、溶媒系の還流温度において行われる。別の具体的な実施形態において、溶媒系は、水を５〜１５ｗｔ％含む。化合物（１）の溶媒和物の例は、上に記載されたとおりである。具体的な実施形態において、２−ＭｅＴＨＦの溶媒和物（例えば、化合物（１）・１（２−ＭｅＴＨＦ））が使用される。
【０１３３】
別の実施形態において、Ａ形の化合物（１）を調製する方法は、（ｂ）非晶形の化合物（１）をニトロメタン中で撹拌することにより、Ａ形の化合物（１）の種結晶を形成する工程；および（ｃ）そのＡ形の化合物（１）の種結晶を、混合工程（ａ）で得られた混合物に加える工程をさらに含む。具体的な実施形態において、その方法は、（ｂ）非晶形の化合物（１）をニトロメタン中で撹拌することにより、Ａ形の化合物（１）の種結晶を形成する工程；（ｃ）混合工程（ａ）で得られた混合物を１８℃〜６０℃（例えば、５０〜５５℃または５５℃）の範囲内の温度に冷却する工程；および（ｄ）工程（ｃ）で得られた混合物にＡ形の化合物（１）の種結晶を加える工程をさらに含む。別の具体的な実施形態において、その方法は、水の添加後に、結果として生じる溶媒系が水を１５〜２５ｗｔ％含むことになるような量の水を、Ａ形の化合物（１）の種結晶を加える前に、還流工程を経て得られた混合物に加える工程をさらに含む。なおも別の具体的な実施形態において、その方法は、水の添加後に、結果として生じる溶媒系が水を３５〜４５ｗｔ％含むことになるような量の水を、Ａ形の化合物（１）の種結晶を含む混合物に加える工程をさらに含む。なおも別の具体的な実施形態において、その方法は、水の添加後の、Ａ形の化合物（１）の種結晶を含む混合物を、０℃〜１０℃の温度に冷却する工程をさらに含む。
【０１３４】
１つの具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）の種結晶は、ニトロメタン中の化合物（１）の２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物によって調製され得る。１つの実施形態において、還流工程のための溶媒系は、水を５〜１５ｗｔ％（例えば、１０ｗｔ％）含む。
【０１３５】
Ａ形の化合物（１）のトシレート塩は、非晶質の化合物（１）または化合物（１）の溶媒和物（（例えば、化合物（１）の２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物）と、ｐ−トルエンスルホン酸と、アセトニトリルを含む溶媒系との混合物を撹拌することによって調製され得る。具体的な実施形態において、混合工程または撹拌工程は、周囲温度において行われる。別の具体的な実施形態において、混合工程または撹拌工程は、１５℃〜３０℃の温度において行われる。別の具体的な実施形態において、混合工程または撹拌工程は、２０℃〜３０℃（例えば、２５℃）の温度において行われる。化合物（１）の溶媒和物の好適な例（具体的な例を含む）は、Ａ形の化合物（１）の調製に対して上に記載されたとおりである。
【０１３６】
なおも別の実施形態において、本発明は、非晶形の化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩（例えば、化合物（１）の非晶質のＨＣｌ塩および非晶質の化合物（１））を包含する。なおも別の実施形態において、本発明は、Ｂ形の化合物（１）水和物も包含する。Ｂ形の化合物（１）水和物は、Ａ形の化合物（１）と同形であり、Ａ形の化合物（１）に対するＸＲＰＤピークと同じＸＲＰＤピークを示すが、水の存在下において、例えば、周囲温度において０．６超（例えば、０．６〜１．０）の水分活性を有する系において形成される。
【０１３７】
本発明は、単離された形態の、純粋な形態の、または他の材料、例えば、他の形態（すなわち、非晶形、Ａ形の化合物（１）など）の化合物（Ｉ）もしくは他の任意の材料と混和されているときは固体組成物としての混合物の、上に記載された多形体の化合物（１）を包含する。
【０１３８】
１つの態様において、本発明は、多形体、例えば、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）、Ｂ形の化合物（１）水和物およびＡ形の化合物（１）のトシレート塩を、単離された固体の形態で提供する。なおも別の態様において、本発明は、非晶形の化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩、例えば、化合物（１）の非晶質のＨＣｌ塩および非晶質の化合物（１）を、単離された固体の形態で提供する。
【０１３９】
さらなる態様において、本発明は、多形体、例えば、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）、Ｂ形の化合物（１）水和物およびＡ形の化合物（１）のトシレート塩を純粋な形態で提供する。その純粋な形態は、特定の多形体が、９５％（ｗ／ｗ）超、例えば、９８％（ｗ／ｗ）超、９９％（ｗ／ｗ％）超、９９．５％（ｗ／ｗ）超または９９．９％（ｗ／ｗ）超含むことを意味する。別のさらなる態様において、非晶形の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩が、純粋な形態で提供される。その純粋な形態は、その非晶形が、９５％（ｗ／ｗ）超、例えば、９８％（ｗ／ｗ）超、９９％（ｗ／ｗ％）超、９９．５％（ｗ／ｗ）超または９９．９％（ｗ／ｗ）超であることを意味する。
【０１４０】
より具体的には、本発明は、１つまたはそれを超える他の結晶形、溶媒和物、非晶形もしくは他の多形体またはそれらの組み合わせを含む多形体の組成物または混合物の形態における多形体の各々を提供する。例えば、１つの実施形態において、その組成物は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を化合物（１）の１つまたはそれを超える他の多形体（例えば、非晶形、溶媒和物、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）および／もしくは他の形態またはそれらの組み合わせ）とともに含む。同様に、別の実施形態において、その組成物は、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を化合物（１）の１つまたはそれを超える他の多形体（例えば、非晶形、溶媒和物、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）および／もしくは他の形態またはそれらの組み合わせ）とともに含む。同様に、別の実施形態において、その組成物は、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩を化合物（１）の１つまたはそれを超える他の多形体（例えば、非晶形、溶媒和物、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）および／もしくは他の形態またはそれらの組み合わせ）とともに含む。なおも別の実施形態において、その組成物は、Ａ形の化合物（１）を化合物（１）の１つまたはそれを超える他の多形体（例えば、非晶形、水和物、溶媒和物および／もしくは他の形態またはそれらの組み合わせ）とともに含む。なおも別の実施形態において、その組成物は、Ａ形の化合物（１）のトシレート塩を化合物（１）の１つまたはそれを超える他の多形体（例えば、非晶形、水和物、溶媒和物および／もしくは他の形態またはそれらの組み合わせ）とともに含む。より具体的には、その組成物は、その組成物中の化合物（１）の総量に基づいて、微量から１００％まで、またはそれらの間の任意の量、例えば、０．１重量％〜０．５重量％、０．１重量％〜１重量％、０．１重量％〜２重量％、０．１重量％〜５重量％、０．１重量％〜１０重量％、０．１重量％〜２０重量％、０．１重量％〜３０重量％、０．１重量％〜４０重量％または０．１重量％〜５０重量％の特定の多形体を含み得る。あるいは、その組成物は、その組成物中の化合物（１）の総量に基づいて、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％または９９．９重量％の特定の多形体を含み得る。
【０１４１】
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中においてそれらの化学構造および／または化学名によって定義される。ある化合物が、化学構造と化学名の両方によって言及され、その化学構造と化学名とが矛盾する場合、その化学構造が、その化合物が何であるかを決定する。
【０１４２】
本発明のプロセスにおいて、出発試薬または中間体化合物におけるある特定の官能基（例えば、ヒドロキシル基またはアミノ基）は、保護基によって保護される必要がある場合があることが、当業者によって認識される。したがって、上に記載された化合物の調製法は、様々な段階において、１つまたはそれを超える保護基の付加および除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．”Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅおよび“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，”３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ（２００５）に記載されている。
【０１４３】
本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９９９および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（これらの全内容が参照により本明細書に援用される）に記載されている。
【０１４４】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用されるとき、完全に飽和であるか、または１つもしくはそれを超える不飽和単位を含むが非芳香族である、直鎖（すなわち、非分枝状）または分枝状の炭化水素鎖を意味する。別段特定されない限り、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、鎖状または分枝状の置換または非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり得る。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニルおよびｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
用語「脂環式」（または「炭素環」または「カルボシクリル」または「炭素環式」）とは、飽和であり得るか、または１つもしくはそれを超える不飽和単位を含み、３〜１４個の環炭素原子を有する、非芳香族炭素だけを含む環系のことを指す。いくつかの実施形態において、炭素原子の数は、３〜１０である。他の実施形態において、炭素原子の数は、４〜７である。なおも他の実施形態において、炭素原子の数は、５または６である。この用語は、単環式、二環式または多環式の縮合、スピロまたは架橋炭素環式環系を含む。この用語は、炭素環式環が、１つまたはそれを超える非芳香族の炭素環式環もしくは複素環式環または１つもしくはそれを超える芳香環あるいはそれらの組み合わせに「縮合」され得る多環式環系も含み、ここで、その結合のラジカルまたは点は、炭素環式環上に存在する。「縮合」二環式環系は、隣接する２つの環原子を共有する２つの環を含む。架橋二環式基は、隣接する３または４つの環原子を共有する２つの環を含む。スピロ二環式環系は、１つの環原子を共有する。脂環式基の例としては、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な例としては、シクロヘキシル、シクロプロペニルおよびシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用されるとき、飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。いくつかの実施形態において、「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用されるとき、飽和の環状鎖の炭化水素を意味する。いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、Ｃ３−Ｃ８アルキルまたはＣ５−Ｃ６アルキルである。「アルキル」または「シクロアルキル」の各々は、本明細書中で使用されるとき、下記に示されるように必要に応じて置換され得る。
【０１４７】
アルキル、脂肪族、シクロアルキルまたは脂環式基の飽和炭素上の好適な置換基は、ハロゲン；−Ｒｏ；−ＯＲｏ；−ＳＲｏ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒｏで必要に応じて置換されるフェニル（Ｐｈ）；Ｒｏで必要に応じて置換される−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒｏで必要に応じて置換される−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；−Ｒｏで必要に応じて置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−ＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）３Ｒｏ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＳＯ２Ｒｏ；−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２；または−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏからなる群より選択され；ここで、Ｒｏの独立した各存在は、水素、必要に応じて置換されるＣ１−６脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、または同じ置換基上もしくは異なる置換基上のＲｏの独立した２つの存在は、各Ｒｏ基が結合している原子（単数または複数）と一体となって、５〜８員ヘテロシクリル、炭素環式アリールもしくはヘテロアリール環または３〜８員シクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒｏの脂肪族基上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）またはハロＣ１−４脂肪族、ＣＨＯ、Ｎ（ＣＯ）（Ｃ１−４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここで、Ｒｏの前述のＣ１−４脂肪族基の各々は、非置換である。さらなる置換基としては、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）または＝ＮＲ＊が挙げられ、ここで、各Ｒ＊は、独立して、水素または必要に応じて置換されるＣ１−６脂肪族から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここで、Ｒ＊の前述のＣ１−４脂肪族基の各々は、非置換である。
【０１４８】
本明細書中で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用されるとき、酸素（「アルコキシ」、例えば、−Ｏ−アルキル）原子を介して分子に結合される、先に定義されたようなアルキル基のことを指す。
【０１４９】
本明細書中で使用されるとき、用語「ハロゲン」、「ハロ」および「ｈａｌ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【０１５０】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」は、場合に応じて、１つまたはそれを超えるハロゲン原子で置換され得た、アルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。この用語は、ペルフルオロ化アルキル基、例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３を含む。
【０１５１】
本明細書中で使用されるとき、「シクロ」、「環式」、「環式基」または「環式部分」は、脂環式、ヘテロ脂環式、炭素環式アリールまたはヘテロアリール（それらの各々は、先に定義されたものである）を含む単環式、二環式および三環式の環系を含む。
【０１５２】
本明細書中で使用されるとき、「二環式環系」は、２つの環を形成する８〜１２（例えば、９、１０または１１）員の構造を含み、ここで、それらの２つの環は、少なくとも１つの原子を共通して（例えば、２つの原子を共通して）有する。二環式環系は、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式炭素環式アリールおよび二環式ヘテロアリールを含む。
【０１５３】
本明細書中で使用されるとき、「架橋二環式環系」とは、環が架橋されている、二環式のヘテロシクロ脂肪族（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｉｐａｈｔｉｃ）環系または二環式の脂環式環系のことを指す。架橋二環式環系の例としては、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよび２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられるが、これらに限定されない。架橋二環式環系は、１つまたはそれを超える置換基（例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、炭素環式アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、（炭素環式アリール）オキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、（炭素環式アリール）カルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイル）で必要に応じて置換され得る。
【０１５４】
本明細書中で使用されるとき、「架橋」とは、ある分子の２つの異なる部分を接続する結合または原子または原子の非分枝鎖のことを指す。架橋を介して接続される２つの原子（通常、２つの第３級炭素原子であるが必ずしもこれらでない）は、「橋頭」と表される。
【０１５５】
本明細書中で使用されるとき、用語「スピロ」とは、１つの原子（通常、四級炭素）を、２つの環の間に共通の唯一の原子として有する環系のことを指す。
【０１５６】
用語「環原子」は、芳香族基の環、シクロアルキル基の環または非芳香族複素環式環に存在する原子（例えば、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳ）である。
【０１５７】
芳香族基における「置換可能な環原子」は、水素原子に結合した環炭素原子または環窒素原子である。その水素は、必要に応じて好適な置換基で置き換えられ得る。したがって、２つの環が縮合されているとき、用語「置換可能な環原子」には、共有されている環窒素原子または環炭素原子が含まれない。さらに、環炭素原子または環窒素原子がすでに水素以外の部分に結合されているとその構造によって表されているとき、「置換可能な環原子」には、その環炭素原子または環窒素原子が含まれない。
【０１５８】
用語「ヘテロ原子」は、１つまたはそれを超える酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化型；任意の塩基性窒素の四級化型または；複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）もしくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）を含む）を意味する。
【０１５９】
本発明が想定する置換基および置換基の組み合わせの選択は、安定した化合物または化学的にあり得る化合物の形成をもたらすものである。用語「安定した」は、本明細書中で使用されるとき、本明細書中に開示される１つまたはそれを超える目的のために、それらの生成、検出、および具体的には、それらの回収、精製および使用を可能にする条件に供されたとき、実質的に変化しない化合物のことを指す。いくつかの実施形態において、安定した化合物または化学的にあり得る化合物は、４０℃またはそれ未満の温度で、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下において、少なくとも１週間維持されたとき、実質的に変化しない化合物である。安定した構造をもたらす置換基の選択および組み合わせだけが、企図される。そのような選択および組み合わせは、当業者に明らかであり、過度の実験を行うことなく決定され得る。
【０１６０】
用語「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」および「保護性基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書中で使用されるとき、相互交換可能であり、複数の反応性部位を有する化合物における１つまたはそれを超える所望の官能基を一時的にブロックするために使用される作用物質のことを指す。ある特定の実施形態において、保護基は、以下の特色：ａ）良好な収率で官能基に選択的に付加されることにより、保護された基質をもたらす特色、ｂ）１つまたはそれを超える他の反応性部位において生じる反応に対して安定している特色；およびｃ）再生され脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に取り除くことができる特色のうちの１つまたはそれを超える特色または明確にすべての特色を有する。当業者が理解するように、場合によっては、それらの試薬は、その化合物における他の反応基を攻撃しない。他の場合、それらの試薬は、その化合物における他の反応基とも反応し得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（およびこの書籍の他の版）（この全内容が参照により本明細書に援用される）に詳述されている。用語「窒素保護基」は、本明細書中で使用されるとき、多官能性化合物における１つまたはそれを超える所望の窒素反応性部位を一時的にブロックするために使用される作用物質のことを指す。好ましい窒素保護基も、上で保護基に対して例証された特色を有し、ある特定の例示的な窒素保護基も、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９のＣｈａｐｔｅｒ  ７（この全内容が参照により本明細書に援用される）に詳述されている。
【０１６１】
本明細書中で使用されるとき、用語「置換可能な部分」または「脱離基」とは、本明細書中で定義されるような脂肪族基または芳香族基と結合しており、求核剤による求核攻撃によって置換される状況にさらされている基のことを指す。
【０１６２】
別段示されない限り、本明細書中に描かれる構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、配座異性体および回転異性体）を含むとも意味される。例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体のうちの１つしか、明確に描かれていない限り、それらの異性体は、本発明に含まれる。当業者には理解され得るように、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転し得る。例えば、
【化１６５−１】
2019142945.tif 000166
として描かれる置換基は、
【化１６５−２】
2019142945.tif 000167
にも相当する。
【０１６３】
ゆえに、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体混合物、ジアステレオ異性体混合物、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の混合物、配座異性体の混合物および回転異性体の混合物が、本発明の範囲内である。
【０１６４】
別段示されない限り、本発明の化合物の互変異性体のすべてが、本発明の範囲内である。
【０１６５】
さらに、別段示されない限り、本明細書中に描かれる構造は、１つまたはそれを超える同位体的に富化された原子の存在だけが異なる化合物を含むとも意味される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富化された炭素による炭素の置き換え以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールまたは生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。そのような化合物、特に、重水素アナログは、治療的にも有用であり得る。
【０１６６】
本明細書中に記載される化合物は、それらの化学構造および／または化学名によって定義される。ある化合物が、化学構造と化学名の両方によって言及され、その化学構造と化学名とが矛盾する場合、その化学構造が、その化合物が何であるかを決定する。
【０１６７】
本発明に係る化合物がキラル中心を含み得ることは、当業者によって認識される。したがって、それらの式の化合物は、２つの異なる光学異性体（すなわち、（＋）または（−）鏡像異性体）の形態で存在し得る。そのようなすべての鏡像異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれる。単一の光学異性体または鏡像異性体は、当該分野で周知の方法（例えば、キラルＨＰＬＣ、酵素的分割およびキラル補助剤）によって得ることができる。
【０１６８】
１つの実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する鏡像異性体を含まず、少なくとも９５％、少なくとも９７％および少なくとも９９％の単一の鏡像異性体の形態で提供される。
【０１６９】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（−）鏡像異性体を含まず、少なくとも９５％の（＋）鏡像異性体の形態で存在する。
【０１７０】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（−）鏡像異性体を含まず、少なくとも９７％の（＋）鏡像異性体の形態で存在する。
【０１７１】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（−）鏡像異性体を含まず、少なくとも９９％の（＋）鏡像異性体の形態で存在する。
【０１７２】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を含まず、少なくとも９５％の（−）鏡像異性体の形態で存在する。
【０１７３】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を含まず、少なくとも９７％の（−）鏡像異性体の形態で存在する。
【０１７４】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を含まず、少なくとも９９％の（−）鏡像異性体の形態で存在する。
【０１７５】
ＩＩＩ．化合物の使用
【０１７６】
本明細書中に開示される化合物は、生物学的サンプルまたは患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、生物学的サンプルまたは患者におけるインフルエンザウイルスの量を減少させるため（ウイルス価を低下させるため）、および患者におけるインフルエンザを処置するために使用され得る。１つの実施形態において、本発明は、概して、上で特定された使用法のいずれかのための、本明細書中に開示される化合物（例えば、薬学的に許容され得る組成物中の化合物）の使用に関する。
【０１７７】
なおも別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、生物学的サンプル（例えば、感染した細胞培養物）中のウイルス価またはヒトにおけるウイルス価（例えば、患者における肺のウイルス価）を低下させるために使用され得る。
【０１７８】
用語「インフルエンザウイルスによって媒介される症状」、「インフルエンザ感染」または「インフルエンザ」は、本明細書中で使用されるとき、インフルエンザウイルスによる感染によって引き起こされる疾患を意味するために相互交換可能に使用される。
【０１７９】
インフルエンザは、インフルエンザウイルスによって引き起こされる、鳥類および哺乳動物が発症する感染症である。インフルエンザウイルスは、５つの属：インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、ＩＳＡウイルスおよびトゴトウイルスを含むオルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスである。インフルエンザウイルスＡ属は、１つの種、インフルエンザＡウイルスを有し、それは、これらのウイルスに対する抗体応答に基づいて異なる血清型に細分され得る：Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７。インフルエンザＡウイルスのさらなる例としては、Ｈ３Ｎ８およびＨ７Ｎ９が挙げられる。インフルエンザウイルスＢ属は、１つの種、インフルエンザＢウイルスを有する。インフルエンザＢは、ほとんどもっぱらヒトに感染し、インフルエンザＡよりも一般的でない。インフルエンザウイルスＣ属は、１つの種、インフルエンザＣウイルスを有し、これは、ヒトおよびブタに感染し、重症の疾病および地域的流行を引き起こし得る。しかしながら、インフルエンザウイルスＣは、他のタイプよりも一般的でなく、通常、小児において軽症の疾患を引き起こすとみられる。
【０１８０】
本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザまたはインフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスＡまたはＢに関連する。本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザまたはインフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスＡに関連する。本発明のいくつかの具体的な実施形態において、インフルエンザウイルスＡは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２またはＨ５Ｎ１である。本発明のいくつかの具体的な実施形態において、インフルエンザウイルスＡは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１およびＨ７Ｎ９である。本発明のいくつかの具体的な実施形態において、インフルエンザウイルスＡは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８およびＨ５Ｎ１である。
【０１８１】
ヒトでは、インフルエンザの一般的な症候は、悪寒、発熱、咽頭炎、筋痛、重度の頭痛、咳嗽、脱力および全体的な不快感である。より重症の場合、インフルエンザは、肺炎を引き起こし、それは、特に低年齢小児および高齢者において致死的であり得る。インフルエンザは、感冒と混同されることが多いが、さらにいっそう重症の疾患であり、異なるタイプのウイルスによって引き起こされる。インフルエンザは、特に、小児では悪心および嘔吐を生じさせ得るが、これらの症候は、無関係な胃腸炎に特徴的であり、それは、時折、「ウイルス性胃腸炎（ｓｔｏｍａｃｈ  ｆｌｕ）」または「２４時間インフルエンザ（２４−ｈｏｕｒ  ｆｌｕ）」と呼ばれる。
【０１８２】
インフルエンザの症候は、感染の１〜２日後にかなり突然始まり得る。通常、最初の症候は、悪寒または寒気であるが、感染の初期では発熱も一般的であり、体温は、３８〜３９℃（およそ１００〜１０３°Ｆ）である。多くの人は、全身にわたる痛みおよび疼痛（背中および脚においてより不良）を伴って、数日間にわたって病床に伏せるほど不調である。インフルエンザの症候としては、身体の痛み、特に、関節および咽頭の痛み、極度の冷感および発熱、疲労、頭痛、刺激されて涙が出ている眼、赤くなった眼、皮膚（特に、顔面）、口、咽頭および鼻、腹痛（インフルエンザＢを有する小児において）が挙げられ得る。インフルエンザの症候は、非特異的であり、多くの病原体と重複する（「インフルエンザ様疾病）。通常、診断を確定するためには、検査データが必要である。
【０１８３】
用語「疾患」、「障害」および「症状」は、インフルエンザウイルスによって媒介される医学的または病理学的な症状のことを指すために交換可能に本明細書中で使用され得る。
【０１８４】
本明細書中で使用されるとき、用語「被験体」および「患者」は、交換可能に使用される。用語「被験体」および「患者」とは、動物（例えば、鳥類、例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウ、または哺乳動物）、具体的には、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌおよびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含む「哺乳動物」、より具体的にはヒトのことを指す。１つの実施形態において、被験体は、非ヒト動物、例えば、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）である。好ましい実施形態において、被験体は、「ヒト」である。
【０１８５】
用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用されるとき、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、便、精液、涙液もしくは他の体液またはそれらの抽出物を含むがこれらに限定されない。
【０１８６】
本明細書中で使用されるとき、「感染効率」または「ＭＯＩ」は、感染性物質（例えば、ファージまたはウイルス）と感染の標的（例えば、細胞）との比である。例えば、感染性ウイルス粒子を接種された細胞の群について言及しているとき、感染効率またはＭＯＩは、ウェル内に沈着した感染性ウイルス粒子の数をそのウェルの中に存在する標的細胞の数で除算することによって定義される比である。
【０１８７】
本明細書中で使用されるとき、用語「インフルエンザウイルスの複製の阻害」は、ウイルス複製の量の減少（例えば、少なくとも１０％減少）とウイルス複製の完全な停止（すなわち、ウイルス複製の量の１００％減少）の両方を含む。いくつかの実施形態において、インフルエンザウイルスの複製は、少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％阻害される。
【０１８８】
インフルエンザウイルスの複製は、当該分野で公知の任意の好適な方法によって計測され得る。例えば、生物学的サンプル（例えば、感染した細胞培養物）中のインフルエンザウイルス価またはヒトにおけるインフルエンザウイルス価（例えば、患者における肺のウイルス価）が、計測され得る。より具体的には、細胞ベースのアッセイの場合、各場合において、細胞をインビトロで培養し、試験物質の存在下または非存在下において、その培養物にウイルスを加え、好適な長さの時間が経過した後、ウイルスに依存するエンドポイントを評価する。代表的なアッセイの場合、Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）および標準的な組織培養に適合されたインフルエンザ株であるＡ／Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ／８／３４が使用され得る。本発明において使用され得る第１のタイプの細胞アッセイは、細胞変性効果（ＣＰＥ）と呼ばれるプロセス（ここで、ウイルス感染は、細胞資源の消耗およびその細胞の最終的な溶解を引き起こす）である、感染した標的細胞の死滅に依存する。この第１のタイプの細胞アッセイでは、マイクロタイタープレートのウェルの中の低い割合の細胞を感染させ（通常、１／１０〜１／１０００）、ウイルスを、４８〜７２時間にわたって数回複製させ、そして非感染のコントロールと比べたときの細胞のＡＴＰ含有量の減少を用いて、細胞死の量を計測する。本発明において使用され得る第２のタイプの細胞アッセイは、感染した細胞におけるウイルス特異的ＲＮＡ分子の分裂増殖に依存し、ここで、ＲＮＡレベルは、分枝鎖ＤＮＡハイブリダイゼーション法（ｂＤＮＡ）を用いて直接計測される。この第２のタイプの細胞アッセイでは、はじめにマイクロタイタープレートのウェルの中の少数の細胞を感染させ、そのウイルスを、感染した細胞の中で複製させてさらなる世代の細胞にまで広げ、そして、それらの細胞を溶解してウイルスＲＮＡ含有量を計測する。このアッセイは、すべての標的細胞が生存可能である間に、早期に、通常、１８〜３６時間後に停止される。ウイルスＲＮＡは、アッセイプレートのウェルに固定された特異的なオリゴヌクレオチドプローブへのハイブリダイゼーション、次いで、レポーター酵素に連結されたさらなるプローブとのハイブリダイゼーションによるシグナルの増幅によって定量される。
【０１８９】
本明細書中で使用されるとき、「ウイルス価（または力価）」は、ウイルス濃度の尺度である。力価の試験は、段階希釈を使用することにより、陽性または陰性とだけ本質的に評価する分析手順からおおよその定量的情報を得ることができる。この力価は、なおも陽性の読み取りをもたらす最も高い希釈係数に対応する；例えば、２倍の段階希釈物の最初の８つにおける陽性の読み取りは、１：２５６という力価に言い換えられる。具体的な例は、ウイルス価である。その力価を測定するために、いくつかの希釈物（例えば、１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８）が調製される。なおも細胞に感染する最も低いウイルス濃度が、ウイルス価である。
【０１９０】
本明細書中で使用されるとき、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置」および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、治療的な処置と予防的な処置の両方のことを指す。例えば、治療的な処置には、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の進行、重症度および／もしくは持続時間の減少もしくは回復、または１つもしくはそれを超える治療（例えば、１つまたはそれを超える治療薬、例えば、本発明の化合物または組成物）の投与に起因する、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の１つもしくはそれを超える症候（具体的には、１つまたはそれを超える識別可能な症候）の回復が含まれる。特定の実施形態において、治療的な処置には、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の少なくとも１つの計測可能な身体的パラメータの回復が含まれる。他の実施形態において、治療的な処置には、身体的（例えば、識別可能な症候の安定化によるもの）、生理的（例えば、身体的パラメータの安定化によるもの）またはその両方による、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の進行の阻害が含まれる。他の実施形態において、治療的な処置には、インフルエンザウイルスによって媒介される感染症の減少または安定化が含まれる。抗ウイルス薬は、症候の重症度を低下させるためおよび体調の悪い日数を減少させるために、すでにインフルエンザを有する人々を処置するために社会環境において使用され得る。
【０１９１】
用語「化学療法」とは、障害または疾患を処置するための薬剤、例えば、小分子薬物（「ワクチン」ではないもの）の使用のことを指す。
【０１９２】
用語「予防法」または「予防的使用」および「予防的な処置」は、本明細書中で使用されるとき、目的が疾患を処置または治癒することではなく予防することである、任意の医学的なまたは公衆衛生上の手順のことを指す。本明細書中で使用されるとき、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防」および「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」とは、現在は病気ではないが、その疾患を有していた人の近くにいたことがあるかまたは近くにいる可能性がある被験体における、所与の症状を獲得するかもしくは発症するリスクの低下、または再発もしくは前記症状の減少もしくは阻害のことを指す。用語「化学的予防法」とは、障害または疾患を予防するための、薬剤、例えば、小分子薬物（「ワクチン」ではないもの）の使用のことを指す。
【０１９３】
本明細書中で使用されるとき、予防的使用には、重度のインフルエンザ合併症のリスクが高い多数の人々が互いに密接に接触して生活している場所（例えば、病棟、デイケアセンター、刑務所、ナーシングホームなど）において接触感染または感染の広がりを防ぐために、大流行が検出された状況において使用することが含まれる。予防的使用には、インフルエンザからの保護を必要とするが、ワクチン接種後に保護されていない（例えば、免疫系が弱いことに起因して）集団の間で使用すること、またはその集団がワクチンを入手できないとき、もしくはその集団が副作用のせいでワクチンを受けられないとき、その集団の間で使用することも含まれる。ワクチン接種後の２週間の間は、ワクチンがまだ無効である時間であるので、予防的使用には、その２週間の間に使用することも含まれる。予防的使用には、インフルエンザにかかっていないかまたは合併症のリスクが高いと考えられない人がインフルエンザに感染する確率を低下させるため、およびその人（例えば、医療従事者、ナーシングホームの労働者など）と密接に接触する高リスク者に伝染させる確率を低下させるために、そのインフルエンザにかかっていないかまたは合併症のリスクが高いと考えられない人を処置することも含まれることがある。
【０１９４】
米国のＣＤＣによると、インフルエンザの「大流行」は、互いに近接している人々の群（例えば、介護付き老人ホームの同じ区域にいる人々、同じ世帯の人々など）において、正常なバックグラウンドの割合を超えて、または解析された集団内のいずれかの被験体がインフルエンザの検査で陽性と出たとき、４８〜７２時間以内に生じる急性熱性呼吸器疾患（ＡＦＲＩ）の急増と定義される。任意の検査方法によって確定されたインフルエンザの１例は、大流行と考えられる。
【０１９５】
「クラスター」は、互いに近接している人々の群（例えば、介護付き老人ホームの同じ区域にいる人々、同じ世帯の人々など）において４８〜７２時間以内に生じる３例またはそれを超える症例のＡＦＲＩの群として定義される。
【０１９６】
本明細書中で使用されるとき、「インデックスケース」、「最初の症例」または「患者第１号」は、疫学的調査の集団サンプルにおける最初の患者である。疫学的調査におけるそのような患者のことを指すために広く使用されるとき、その用語は、大文字で書かれない。その用語が、具体的な調査に関する報告の中でその人の名前の代わりに特定人物のことを指すために使用されるとき、その用語は、患者第１号（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｚｅｒｏ）と大文字で書かれる。しばしば、科学者らは、その疾患がどのように広がるか、およびどの貯蔵所が大流行の間にその疾患を保持しているかを明らかにするために、インデックスケースを探し求める。インデックスケースは、大流行の出現を示す１番目の患者であることに注意されたい。それより早い症例が見つかる場合があり、それらは、第１、第２、第３などと名称がつけられる。
【０１９７】
１つの実施形態において、本発明の方法は、インフルエンザウイルスによる感染に起因する合併症の素因を有する患者、具体的にはヒトに対する予防的なまたは「先制」の措置である。例えば、先制の使用、「先制的に」などにおけるような、用語「先制」は、本明細書中で使用されるとき、「インデックスケース」または「大流行」が確認された状況における、コミュニティーまたは集団群の残りの部分への感染の広がりを予防するための予防的な使用である。
【０１９８】
別の実施形態において、本発明の方法は、感染の広がりを予防するために、コミュニティーまたは集団群のメンバー、具体的にはヒトに「先制」の措置として利用される。
【０１９９】
本明細書中で使用されるとき、「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量のことを指す。本発明において、所望の生物学的応答は、インフルエンザウイルスの複製を阻害すること、インフルエンザウイルスの量を減少させること、またはインフルエンザウイルスの感染の重症度、期間、進行もしくは発生を減少させるかもしくは回復させること、インフルエンザウイルスの感染の進行を妨げること、インフルエンザウイルスの感染に関連する症候の再発、発症、発生もしくは進行を妨げること、またはインフルエンザの感染に対して使用される別の治療の予防もしくは治療効果（単数または複数）を増強するかもしくは改善することである。被験体に投与される化合物の正確な量は、投与様式、感染のタイプおよび重症度、ならびに被験体の特色（例えば、全般的な健康状態、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性）に依存する。当業者は、これらの因子および他の因子に応じて適切な投与量を決定することができる。他の抗ウイルス剤と共投与されるとき、例えば、抗インフルエンザ薬と共投与されるとき、その第２の薬剤の「有効量」は、使用される薬物のタイプに依存する。好適な投与量は、承認された薬剤については公知であり、被験体の症状、処置されている症状（単数または複数）のタイプおよび使用されている本明細書中に記載される化合物の量に従って、当業者によって調整され得る。量が明白に述べられていない場合、有効量が想定されるべきである。例えば、本明細書中に開示される化合物は、治療的な処置または予防的な処置のために、およそ０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の範囲内で被験体に投与され得る。
【０２００】
一般に、投与レジメンは、処置されている障害およびその障害の重症度；使用されている具体的な化合物の活性；使用されている具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；使用されている具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；被験体の腎臓および肝臓の機能；ならびに使用されている特定の化合物またはその塩、処置の期間；使用されている具体的な化合物と併用してまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む種々の因子に従って選択され得る。当業者は、その疾患を処置するため、予防するため、阻害するため（完全にまたは部分的に）またはその疾患の進行を停止するために必要な本明細書中に記載される化合物の有効量を容易に決定することおよび処方することができる。
【０２０１】
本明細書中に記載される化合物の投与量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日または１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。１日あたりの総量は、単回用量で投与され得るか、または複数回用量（例えば、１日２回（例えば、１２時間毎）、１日３回（例えば、８時間毎）または１日４回（例えば、６時間毎））で投与され得ると理解される。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩（様々な固体の形態を含む））の投与量は、１００ｍｇ〜１，６００ｍｇ（例えば、４００ｍｇ〜１，６００ｍｇまたは４００ｍｇ〜１，２００ｍｇ）の範囲内である。各用量は、１日１回（ＱＤ）、１日あたり２回（例えば、１２時間毎（ＢＩＤ））または１日あたり３回（例えば、ｑ８ｈ（ＴＩＤ））で取り入れられ得る。所望であれば、ＱＤ、ＢＩＤおよびＴＩＤの任意の組み合わせ（例えば、１日目のＢＩＤに続いてその後はＱＤ）を使用することができることに注意する。
【０２０３】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日１回の４００ｍｇ〜１，６００ｍｇ、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇまたは６００ｍｇ〜１，２００ｍｇである。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日２回の４００ｍｇ〜１，６００ｍｇ、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇまたは３００ｍｇ〜９００ｍｇである。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日１回の４００ｍｇ〜１，０００ｍｇである。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日１回の６００ｍｇ〜１，０００ｍｇである。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日１回の６００ｍｇ〜８００ｍｇである。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日２回の４００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、１２時間毎の４００ｍｇ〜８００ｍｇ）である。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日２回の４００ｍｇ〜６００ｍｇである。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、負荷投与レジメンが用いられる。１つの具体的な実施形態において、４００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。別の具体的な実施形態において、６００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。別の具体的な実施形態において、８００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、９００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、１，０００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、１，２００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。
【０２０５】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与レジメンは、１日目に６００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって３００ｍｇ〜１，２００ｍｇの定まった投与量を使用する。定まった各用量は、１日１回、１日２回もしくは１日３回またはそれらの任意の組み合わせで取り入れられ得る。さらに具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，６００ｍｇ（例えば、９００ｍｇ、１，２００ｍｇまたは１，６００ｍｇ）の負荷投与量が用いられる。別のさらに具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（例えば、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇ）の負荷投与量が用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇ）の定まった投与量が、その処置期間の残りの期間にわたって用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、その処置の残りの期間にわたる４００ｍｇ〜１，０００ｍｇの定まった投与量。なおも別のさらに具体的な実施形態において、４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量が、その処置期間の残りの期間にわたって用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、１日２回の３００ｍｇ〜９００ｍｇの定まった投与量が用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、１日１回の６００ｍｇ〜１，２００ｍｇの定まった投与量が用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態では、２日目に１日２回の６００ｍｇの定まった投与量の後、その処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ。
【０２０６】
治療的な処置のために、本明細書中に記載される化合物は、例えば、症候（例えば、鼻閉、咽喉炎、咳、痛み、疲労、頭痛および悪寒／発汗）の発生の４８時間以内（または４０時間以内、または２日未満、または１．５日未満、または２４時間以内）に患者に投与され得る。あるいは、治療的な処置のために、本明細書中に記載される化合物は、例えば、症候の発生の９６時間以内に患者に投与され得る。その治療的な処置は、任意の好適な期間、例えば、３日間、４日間、５日間、７日間、１０日間、１４日間などにわたって継続し得る。地域社会の大流行の間の予防的な処置のために、本明細書中に記載される化合物は、インデックスケースにおいて、例えば、症候の発生の２日以内に患者に投与され得、任意の好適な期間、例えば、７日間、１０日間、１４日間、２０日間、２８日間、３５日間、４２日間などにわたって、インフルエンザシーズン全体まで、続けられ得る。インフルエンザシーズンは、インフルエンザの大流行の蔓延を特徴とする、毎年繰り返し発生する時期である。インフルエンザの活動は、時折、予測することができ、地理的に追跡することさえもできる。各シーズンにおける主要なインフルエンザの活動の開始は、場所によって異なるが、いずれの具体的な場所においても、これらの小さい流行は、通常、ピークを迎えるまでに３〜４週間を要し、著しく減少するまでにさらに３〜４週間を要する。代表的には、Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＣＤＣ）が、米国において一年中、インフルエンザの活動に関する情報を収集し、集計し、および解析し、１０月から５月中旬まで週報を作成する。
【０２０７】
１つの実施形態において、治療的な処置は、１日間からインフルエンザシーズン全体にわたって継続する。１つの具体的な実施形態において、治療的な処置は、３日間〜１４日間継続する。別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、５日間〜１４日間継続する。別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、３日間〜１０日間継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、４日間〜１０日間継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、５日間〜１０日間継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、４日間〜７日間（例えば、４日間、５日間、６日間または７日間）継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、５日間〜７日間（例えば、５日間、６日間または７日間）継続する。１つの具体的な実施形態において、予防的な処置は、インフルエンザシーズン全体まで継続する。
【０２０８】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって３００ｍｇ〜１，２００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって４００ｍｇ〜１，０００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。各用量は、１日１回、１日２回もしくは１日３回またはそれらの任意の組み合わせで取り入れられ得る。
【０２０９】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ〜１，０００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇまたは８００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、処置期間は、４日間〜１０日間、５日間〜１０日間または５日間〜７日間である。
【０２１０】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日２回の４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日２回の４００ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇまたは６００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、その期間は、４日間〜１０日間、５日間〜１０日間または５日間〜７日間である。
【０２１１】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、４日間または５日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（例えば、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇ）の負荷投与量、およびその処置の残りの期間（例えば、２〜４日目または２〜５日目）にわたって１日２回の４００ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、４００ｍｇまたは６００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、４日間または５日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（例えば、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇ）の負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、６００ｍｇまたは８００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。
【０２１２】
様々なタイプの投与方法が、本発明において使用することができ、それは、下記の「投与方法」という標題の項に詳細に記載されている。
【０２１３】
ＩＶ．併用療法
【０２１４】
有効量は、本発明の化合物（薬学的に許容され得る塩または溶媒和物（例えば、水和物）を含む）を単独でまたは好適なさらなる治療薬、例えば、抗ウイルス剤もしくはワクチンと併用して使用する本発明の方法または薬学的組成物において達成され得る。「併用療法」が用いられるとき、有効量は、第１の量の本発明の化合物および第２の量の好適なさらなる治療薬（例えば、抗ウイルス剤またはワクチン）を使用して達成され得る。
【０２１５】
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物およびさらなる治療薬は、各々、有効量で（すなわち、各々が単独で投与される場合に治療的に有効である量で）投与される。別の実施形態において、本発明の化合物およびさらなる治療薬は、各々、単独では治療効果をもたらさない量（治療用量以下の用量）で投与される。なおも別の実施形態において、本発明の化合物は、有効量で投与され得、さらなる治療薬は、治療用量以下の用量で投与される。なおも別の実施形態において、本発明の化合物は、治療用量以下の用量で投与され得、さらなる治療薬、例えば、好適な癌治療薬は、有効量で投与される。
【０２１６】
本明細書中で使用されるとき、用語「併用して」または「共投与」は、１つより多い治療（例えば、１つまたはそれを超える予防薬および／または治療薬）の使用のことを指すために交換可能に使用され得る。それらの用語の使用は、治療（例えば、予防薬および／または治療薬）が被験体に投与される順序を限定しない。
【０２１７】
共投与は、本質的に同時の様式（例えば、第１の量と第２の量の固定された比率を有する単一の薬学的組成物、例えば、カプセル剤または錠剤）における、または各々に対して別個の複数のカプセル剤もしくは錠剤における、第１の量および第２の量の化合物の共投与を包含する。さらに、そのような共投与は、いずれかの順序での連続した様式での各化合物の使用も包含する。
【０２１８】
１つの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される化合物を使用して、生物学的サンプルもしくは患者においてインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、または患者におけるインフルエンザウイルスの感染を処置するためもしくは予防するための併用療法の方法に関する。したがって、本発明の薬学的組成物には、本発明のインフルエンザウイルスの複製の阻害剤を、抗インフルエンザウイルス活性を示す抗ウイルス化合物とともに含む組成物も含まれる。
【０２１９】
本明細書中に記載される化合物および本発明の組成物を使用する方法は、化学療法と本発明の化合物もしくは組成物との併用、または本発明の化合物もしくは組成物と別の抗ウイルス剤およびインフルエンザワクチンによるワクチン接種との併用も含む。
【０２２０】
共投与が、第１の量の本発明の化合物および第２の量のさらなる治療薬の別個の投与を含むとき、それらの化合物は、所望の治療効果をもたらすのに十分に近い時点において投与される。例えば、所望の治療効果をもたらし得る各投与の間の時間の長さは、数分から数時間の範囲であり得、各化合物の特性（例えば、効力、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿半減期および動態学的プロファイル）を考慮に入れて決定され得る。例えば、本発明の化合物および第２の治療薬は、互いの２４時間以内に、互いの１６時間以内に、互いの８時間以内に、互いの４時間以内に、互いの１時間以内に、または互いの３０分以内に、任意の順序で投与され得る。
【０２２１】
より具体的には、第１の治療（例えば、予防薬または治療薬、例えば、本発明の化合物）は、被験体に第２の治療（例えば、予防薬または治療薬、例えば、抗癌剤）を投与する前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前または１２週間前）、その投与と同時、またはその投与の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後または１２週間後）に投与され得る。
【０２２２】
第１の量の本発明の化合物と第２の量のさらなる治療薬との共投与の方法は、増強された治療効果または相乗的な治療効果をもたらし得ることが理解され、ここで、その組み合された効果は、第１の量の本発明の化合物と第２の量のさらなる治療薬との別個の投与から生じる相加効果より大きい。
【０２２３】
本明細書中で使用されるとき、用語「相乗的な」とは、本発明の化合物と別の治療（例えば、予防薬または治療薬）との組み合わせのことを指し、それは、それらの治療の相加効果よりも効果的である。治療の併用（例えば、予防薬または治療薬の併用）の相乗効果は、１つまたはそれを超えるそれらの治療をより低い投与量で使用すること、および／または前記治療を被験体により低い頻度で投与することを可能にし得る。より低い投与量の治療（例えば、予防薬または治療薬）を使用することおよび／またはより低い頻度で前記治療を投与することができることにより、障害の予防、管理または処置において前記治療の有効性を低下させることなく、被験体への前記治療の投与に関連する毒性を減少させることができる。さらに、相乗効果は、障害の予防、管理または処置における薬剤の有効性の改善をもたらし得る。最終的には、治療の併用（例えば、予防薬または治療薬の併用）の相乗効果は、いずれかの治療を単独で使用するのに関連する有害なまたは望まれない副作用を回避し得るか、または減少させ得る。
【０２２４】
本発明の化合物を使用する併用療法が、インフルエンザワクチンと併用されるとき、各投与間の時間を、より長くすることができるように（例えば、数日間、数週間または数ヶ月間）、両方の治療薬が投与され得る。
【０２２５】
相乗効果の存在は、薬物の相互作用を評価するのに適した方法を用いて判定され得る。好適な方法としては、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ加算方程式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ
Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））および半有効方程式（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））が挙げられる。上で言及した各方程式は、実験データに利用することにより、対応するグラフを作成することができ、薬物の併用の効果の評価に役立つ。上で言及した方程式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線および併用指数曲線である。
【０２２６】
本明細書中に記載される化合物と共投与され得る具体的な例としては、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））およびザナミビル（Ｒｌｅｎｚａ（登録商標）））、ウイルスイオンチャネル（Ｍ２タンパク質）遮断剤（例えば、アマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標））およびリマンタジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ（登録商標）））、および日本の富山化学工業が開発中のＴ−７０５を含むＷＯ２００３／０１５７９８に記載されている抗ウイルス薬（Ｒｕｒｕｔａら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８２：９５−１０２（２００９），“Ｔ−７０５（ｆｌａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｎｏｖｅｌ  ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ”も参照のこと）が挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、従来のインフルエンザワクチンと共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ザナミビルと共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、オセルタミビルと共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、Ｔ−７０５と共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、アマンタジンまたはリマンタジンと共投与され得る。オセルタミビルは、そのラベルに明記された投与レジメンで投与され得る。いくつかの具体的な実施形態において、オセルタミビルは、７５ｍｇを１日２回または１５０ｍｇを１日１回投与される。
【０２２７】
Ｖ．薬学的組成物
【０２２８】
本明細書中に記載される化合物は、薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、佐剤またはビヒクルをさらに含む薬学的組成物に製剤化され得る。１つの実施形態において、本発明は、上に記載された本発明の化合物、および薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、佐剤またはビヒクルを含む薬学的組成物に関する。１つの実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、佐剤またはビヒクルを含む薬学的組成物である。薬学的に許容され得るキャリアとしては、例えば、意図される投与形式に関して適切に選択され、従来の薬務に一致する、薬学的希釈剤、賦形剤またはキャリアが挙げられる。
【０２２９】
「有効量」は、「治療有効量」および「予防有効量」を含む。用語「治療有効量」とは、インフルエンザに感染した患者におけるインフルエンザウイルスの感染を処置する際および／または回復させる際に有効な量のことを指す。用語「予防有効量」とは、インフルエンザウイルスの感染の大流行を予防する際および／またはその確率もしくはサイズを実質的に減少させる際に有効な量のことを指す。有効量の具体的な例は、開示される化合物の使用という標題の項において上に記載された量である。
【０２３０】
薬学的に許容され得るキャリアは、化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性な成分を含み得る。薬学的に許容され得るキャリアは、生体適合性、例えば、無毒性、非炎症性、非免疫原性であるべきであるか、または被験体に投与した際に他の望まれない反応もしくは副作用を欠くべきである。標準的な薬学的製剤化の手法が使用され得る。
【０２３１】
薬学的に許容され得るキャリア、佐剤またはビヒクルは、本明細書中で使用されるとき、所望の特定の剤形にふさわしい任意のおよびすべての溶媒、希釈剤または他の液状のビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、薬学的に許容され得る組成物を製剤化する際に使用される様々なキャリア、およびそれを調製するための公知の手法が開示されている。任意の従来のキャリア媒体が、本明細書中に記載される化合物と適合しない場合を除いて（例えば、任意の望ましくない生物学的作用をもたらすことによって、またはそうでなければ、薬学的に許容され得る組成物の他の任意の構成要素（単数または複数）と有害な様式で相互作用することによって）、その使用は、本発明の範囲内であると企図される。本明細書中で使用されるとき、句「副作用」は、治療（例えば、予防薬または治療薬）の望まれない作用および有害作用を包含する。副作用は、常に望まれないが、望まれない効果は、必ずしも有害ではない。治療（例えば、予防薬または治療薬）からの有害作用は、害を及ぼすものであり得るか、または不快なものであり得るか、または危険なものであり得る。副作用としては、発熱、悪寒、嗜眠、胃腸毒性（胃および腸管の潰瘍およびびらんを含む）、悪心、嘔吐、神経毒性、腎毒性（ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ）、腎毒性（ｒｅｎａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ）（乳頭部壊死および慢性間質性腎炎のような症状を含む）、肝毒性（血清肝臓酵素レベルの上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少、骨髄抑制、血小板減少および貧血を含む）、口渇、金気、妊娠期間の延長、脱力、傾眠、疼痛（筋痛、骨痛および頭痛を含む）、脱毛、無力症、眩暈、錐体外路症状、静座不能、心血管障害および性機能障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３２】
薬学的に許容され得るキャリアとして機能し得る材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ｔｗｉｎ  ８０、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムまたは亜鉛塩）、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；トラガント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤ろう）；油（例えば、落花生油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール；例えば、（ｓｕｃｈ  ａ）プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびホスフェート緩衝液、ならびに他の無毒性で適合性の滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、これらに限定されず、ならびに着色剤、放出剤（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香料、保存剤および酸化防止剤もまた、配合者の判断に従って組成物中に存在してもよい。
【０２３３】
ＶＩ．投与方法
【０２３４】
上に記載された化合物および薬学的に許容され得る組成物は、処置される感染症の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤または液滴によって）、頬側に（ｂｕｃａｌｌｙ）、経口スプレー剤または点鼻薬などとして、投与され得る。
【０２３５】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容され得る乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。液体剤形は、有効な化合物に加えて、当該分野において通常使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。経口組成物は、不活性な希釈剤のほかに、佐剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料および芳香料）も含み得る。
【０２３６】
注射可能な調製物、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤でもあり得る。使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁媒として従来法で使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の非刺激性の固定油が、使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において使用される。
【０２３７】
注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによって、または滅菌水もしくは他の滅菌された注射可能な媒体に溶解され得るかもしくは分散され得る滅菌された固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２３８】
本明細書中に記載される化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性に乏しい結晶性材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって達成され得る。化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらにその溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される化合物の形態の吸収の遅延は、その化合物を油性ビヒクルに溶解するかまたは懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にその化合物のマイクロカプセルマトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）を形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンの中に化合物を封入することによっても調製される。
【０２３９】
直腸投与用または膣投与用の組成物は、具体的には、周囲温度において固体であるが体温では液体であるがゆえに直腸または膣腔において融解して有効な化合物を放出する好適な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろう）と本明細書中に記載される化合物を混合することによって調製され得る坐剤である。
【０２４０】
経口投与用の固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。そのような固形剤形では、有効な化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）ならびに／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）保水剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、およびｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は、緩衝剤も含み得る。
【０２４１】
類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセルにおいて充填剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティングおよび製剤配合の分野において周知の他のコーティング）を用いて調製され得る。それらは、必要に応じて不透明化剤を含むことがあり、ある特定の腸管部分において、必要に応じて遅延様式で、有効成分（単数または複数）だけを放出するかまたは有効成分（単数または複数）を優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレン（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコールなどのような賦形剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセルにおいて充填剤としても使用され得る。
【０２４２】
有効な化合物は、上で述べたような１つまたはそれを超える賦形剤を有するマイクロカプセル化された形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製剤配合の分野において周知の他のコーティング）を用いて調製され得る。そのような固形剤形において、有効な化合物は、少なくとも１つの不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混和され得る。そのような剤形は、通常の慣行のように、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース）も含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、それらの剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは、必要に応じて不透明化剤を含むことがあり、ある特定の腸管部分において、必要に応じて遅延様式で、有効成分（単数または複数）だけを放出するかまたは有効成分（単数または複数）を優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。
【０２４３】
本明細書中に記載される化合物の局所的投与用または経皮的投与用の剤形としては、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤または貼付剤が挙げられる。有効な構成要素は、必要とされ得るとき、薬学的に許容され得るキャリアおよび任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と、滅菌された条件下において混和される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内であると企図される。さらに、本発明は、化合物を身体に制御して送達するという追加の利点を有する経皮貼付剤の使用を企図する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解するかまたは分散することによって作製され得る。吸収促進剤もまた、皮膚を越える化合物の流入を増加させるために使用され得る。その速度は、速度制御された膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することによって、制御され得る。
【０２４４】
本明細書中に記載される組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレー剤によって、局所的に、直腸に、経鼻的に、頬側に、経膣的にまたは埋め込まれたレザバーを介して、投与され得る。用語「非経口的」は、本明細書中で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射または注入の手法を含むが、これらに限定されない。具体的には、それらの組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。
【０２４５】
本明細書中に記載される組成物の滅菌された注射可能な形態は、水性懸濁剤または油性懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いる当該分野で公知の手法に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤でもあり得る。使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁媒として従来法で使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の非刺激性の固定油が、使用され得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、薬学的に許容され得る天然の油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化されたバージョン）と同様に、注射可能物の調製において有用である。これらの油性の液剤または懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容され得る剤形の製剤化において通常使用される類似の分散剤も含み得る。他の通常使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤）、または薬学的に許容され得る固体剤形、液体剤形もしくは他の剤形の製造において通常使用されるバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。
【０２４６】
本明細書中に記載される薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容され得る剤形で、経口的に投与され得る。経口で使用するための錠剤の場合、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常加えられる。カプセルの形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口で使用するために必要とされるとき、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と混和される。所望であれば、ある特定の甘味料、香味料または着色料も加えてよい。
【０２４７】
あるいは、本明細書中に記載される薬学的組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温において固体であるが直腸温度では液体であるがゆえに直腸で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって、調製され得る。そのような材料としては、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４８】
本明細書中に記載される薬学的組成物は、特に処置の標的が、局所的付与によって容易に接近可能な領域または器官（眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む）を含むとき、局所的にも投与され得る。好適な局所的製剤は、これらの領域または器官の各々に対して容易に調製される。
【０２４９】
下部腸管に対する局所的付与は、直腸坐剤製剤（上記を参照のこと）または好適な浣腸製剤において実施され得る。局所経皮貼付剤もまた使用され得る。
【０２５０】
局所的付与の場合、薬学的組成物は、１つまたはそれを超えるキャリアに懸濁されたまたは溶解された有効な構成要素を含む好適な軟膏剤として製剤化され得る。本発明の化合物の局所的投与用のキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得るキャリアに懸濁されたまたは溶解された有効な構成要素を含む好適なローション剤またはクリーム剤として製剤化され得る。好適なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５１】
眼科的使用の場合、薬学的組成物は、ｐＨが調整され滅菌された等張性の食塩水中に微粒子化された懸濁剤として、または具体的には、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むもしくは含まない、ｐＨが調整され滅菌された等張性食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科的使用の場合、薬学的組成物は、ワセリンなどの軟膏剤として製剤化され得る。
【０２５２】
薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。そのような組成物は、薬学的製剤化の分野で周知の手法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させる吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水中の液剤として調製され得る。
【０２５３】
化合物は、単位剤形で製剤化され得る。用語「単位剤形」とは、処置を受けている被験体に対する単位投与量として好適な物理的に別個の単位のことを指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすと算出された所定の量の有効物質を、必要に応じて好適な薬学的キャリアとともに含む。単位剤形は、１日あたり１回の投薬または１日あたり複数回（例えば、１日あたり１〜４回またはそれを超える回数）の投薬のうちの１回に対するものであり得る。１日あたり複数回の投薬が用いられる場合、単位剤形は、各投薬に対して同じであり得るか、または異なり得る。
【実施例】
【０２５４】
ＶＩＩ．実施例
【０２５５】
実施例１：２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロピリジン（化合物２ａ）の調製
【化１６６】
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【０２５６】
手順Ａ：１４℃の水（２４Ｌ）中の２−アミノ−５−フルオロピリジン（６ｋｇ，５３．６ｍｏｌ）のスラリーに、１０分間にわたって４８％臭化水素酸（１８．５ｋｇ，１１０ｍｏｌ）を加えた。その反応は、発熱性であり、温度が２４℃まで上昇した。その混合物を１２℃まで再冷却し、次いで、臭素（９ｋｇ，５６．３ｍｏｌ）を、５０分間にわたって９回に分けて加えた（発熱性、２０℃で維持）。その混合物を２２℃で一晩撹拌し、クエンチされたアリコートの１ＨＮＭＲによってモニターした（１ｍｌの２０％Ｋ２ＣＯ３、０．３ｍｌの１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および０．７ｍｌのＤＣＭの混合物に５滴でクエンチした。有機層を蒸発させ、アッセイした）。その混合物を１０℃に冷却し、次いで、水（２Ｌ）における重亜硫酸ナトリウム（５６０ｇ，５．４ｍｏｌ）を加えることによってクエンチし、さらに０℃に冷却した。この混合物を、ＤＣＭ（１８Ｌ）と５．４Ｍ水酸化ナトリウム（３５Ｌ，１８９ｍｏｌ）との低温（−４℃）の混合物に加えた。底部の約３５Ｌをセライトパッドで濾過したところ、相の分離が生じた。水層をＤＣＭ（１０Ｌ）で再抽出した。有機相を、ＤＣＭ（８Ｌ）で洗浄しながら３ｋｇのマグネゾール（ｍａｇｎｅｓｏｌ）のパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、ヘキサンを用いて摩砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、濾過した。
【０２５７】
工程中のアッセイが９７％の完了を示したにも関わらず、全４回からのこの最初の生成物は、代表的には約１０％のＳＭ（出発原料）を含んでいた。これらを合わせ、５０℃のヘキサン（物質１ｋｇあたり２Ｌ）で摩砕し、次いで１５℃に冷却し、濾過することにより、化合物２ａを得た（３０．０ｋｇ，約９５％純度，１４９ｍｏｌ，６７％）。最初の摩砕および再精製からの母液をクロマトグラフィー（２０ｋｇシリカ，ヘキサン中２５〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離剤）にかけることにより、さらなる化合物２ａを得た（４．７ｋｇ，約９９％純度，２４．４ｍｏｌ，１１％）。
【０２５８】
手順Ｂ：あるいは、ＨＢｒの代わりにＨＯＡｃを使用することによって、臭素化を行った。１つの具体的な例において、アミノピリジン（９５２ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（７Ｌ）に溶解し、ＮａＯＡｃ（１．０４ｋｇ，１２．７ｍｍｏｌ）で処理した後、Ｂｒ２を滴下して添加（滴下漏斗を使用し、反応物を冷却するために氷を使用した）。Ｂｒ２を添加した後、その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ込み、６Ｎ  ＮａＯＨを加えることによって塩基性にした。その反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。かなりの量の固体が、有機相または水相に溶解しなかった。全混合物を濾過したところ、相が分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ＥｔＯＡｃで溶出しながらＳｉＯ２プラグで濾過した。濾液を蒸発させることにより、茶色固体，８８９ｇを得た。
【０２５９】
手順Ｃ：あるいは、Ｈ２ＳＯ４を使用することによって、臭素化を行った。１つの具体的な例において、５０Ｌの反応容器内の水（２６Ｌ）中の９３％硫酸（１２．５ｋｇ，１１９ｍｏｌ）に、２−アミノ−５−フルオロピリジン（６．５ｋｇ，５８ｍｏｌ）を加えた。温度を３０℃に調整し、次いで、臭素（１０ｋｇ，６３ｍｏｌ）を、３時間にわたって１０回に分けて加えた。その混合物を４５℃で１８時間撹拌し、次いで、５０℃で５時間撹拌した。その混合物を、ワークアップに向けて４００Ｌの反応容器内で１５℃に冷却した。
【０２６０】
４つの上記反応物（４×６．５ｋｇ）を合わせ、−３℃の水（１００Ｌ）中の５０％水酸化ナトリウム（１１０ｋｇ，１３７５ｍｏｌ）とチオ硫酸ナトリウム（１．８ｋｇ，１１．４ｍｏｌ）との混合物中で１時間にわたってクエンチした。温度を３２℃に調整し、スラリーを濾過し、水（８０Ｌ）で洗浄することにより、水で湿った粗生成物（６２ｋｇ）を得た。２回目の３つの反応物（３×６．５ｋｇ  ＳＭ）を同様に行うことにより、水で湿った粗生成物（４１ｋｇ）を得た。それらの粗生成物（１０３ｋｇ）を２５〜３０℃のトルエン（２８０ｋｇ）に溶解した（いくつかの不溶性物）。ブライン（２０ｋｇ）を加えたが、固体のせいで、相分離は生じ得なかった。その混合物を、トルエンで洗浄しながらセライトパッドで濾過したところ、層が分離した。化合物３ａの調製において使用するために、有機相を３４７Ｌの体積まで濃縮して、残留水を共沸した（ａｚｅｏｔｒｏｐｅ）。アリコートを使用して、生成物の濃度が溶液１リットルあたり１８１ｇであると測定された。収量＝６２．８ｋｇ。水／ブライン層を酢酸エチル（１０Ｌ）で抽出し、続いてマグネゾールのパッドで濾過し、蒸発させ、ヘキサンで摩砕することによって、さらなる６００ｇを単離した。総収率は、８２％である。
【０２６１】
化合物３ａの調製
【化１６７】
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【０２６２】
手順Ａ：不活性な４００Ｌの反応容器に、２ａ（２７．５ｋｇ，９６％純度，１３８ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０４４ｇ，０．９０ｍｏｌ）およびＣｕＩ（１６５ｇ，０．８７ｍｏｌ）を投入した後、トルエン（９０ｋｇ）を投入した。その混合物を３回の真空−窒素サイクルによって脱酸素し、次いで、トリエチルアミン（１９．０ｋｇ，１８８ｍｏｌ）を加えた。その混合物を、もう１回の真空−窒素サイクルによって脱酸素し、次いで、ＴＭＳ−アセチレン（１６．５ｋｇ，１６８ｍｏｌ）を加えた。その混合物を２３時間にわたって４８℃に加熱し（最初の発熱（ｅｘｏｔｈｅｒｍ）によって、その温度が５３℃の最高値になった）、次いで１８℃に冷却した。スラリーをセライトパッドで濾過し、トルエン（８０ｋｇ）で洗浄した。濾液を１２％Ｎａ２ＨＰＯ４（７５Ｌ）で洗浄し、次いで、１：１ヘキサン：ＭＴＢＥ（１２０Ｌ）で洗浄しながらシリカ（２５ｋｇ）のパッドで濾過した。この濾液を茶色油状物になるまで蒸発させ、次いで、次の工程に向けてＮＭＰに溶解した。化合物３ａの溶液の重量−５８ｋｇ，約５０ｗｔ％，１３８ｍｏｌ，１００％。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ７．９０  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．３３−７．２７  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．９２  （ｓ，  ＮＨ２），
０．２８  （ｓ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２６３】
手順Ｂ：２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロピリジン（２ａ：１０．７ｇ，５６ｍｍｏｌ）をＣｕＩ（１．７２ｇ，９．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．８７ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）、ＴＭＳアセチレン（８．２５ｇ，１１．８ｍＬ，８４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１９０ｍＬ）で処理し、一晩、加温して還流した。その反応は、ＴＬＣによって完了したと判定され、その反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ込んだ。相が分離し、それらの相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮することにより、油状物が得られ、それは、真空にしたところ凝固した。その固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出しながらＳｉＯ２のプラグに通すことにより、黄色固体を得た。１１．７ｇ，９３％収率。
【０２６４】
化合物４ａの調製
【化１６８】
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【０２６５】
不活性な４００Ｌの反応容器に、カリウムｔ−ブトキシド（１７．５ｋｇ，１５６ｍｏｌ）およびＮＭＰ（４５ｋｇ）を投入した。その混合物を５４℃に加熱し、次いで、ＮＭＰ（３８ｋｇ）中の化合物３ａ（２９ｋｇ，１３８ｍｏｌ）の溶液を２．７５時間にわたって加え、ＮＭＰ（６ｋｇ）ですすいだ（発熱性、７０〜７７℃で維持）。その反応物を７４℃で２時間撹拌し、次いで３０℃に冷却し、ＮＭＰ（３０ｋｇ）中の塩化トシル（２８．５ｋｇ，１５０ｍｏｌ）の溶液を１．５時間にわたって加え、ＮＭＰ（４ｋｇ）ですすいだ。その反応は、発熱性であり、その反応物を３０〜４３℃で維持した。その反応物を２０℃に冷却しながら１時間撹拌し、次いで、水（２２０Ｌ）を３５分間にわたって加えた（発熱性、１８〜２３℃で維持）。その混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで、濾過し、水（１００Ｌ）で洗浄した。固体を、ＤＣＭ（２５０ｋｇ）を用いてフィルターから溶解し、残留水から分離し、有機相を追加のＤＣＭ（２８０ｋｇ）で洗浄しながら、マグネゾール（１５ｋｇ，上層）およびシリカ（１５ｋｇ，下層）のパッドで濾過した。濾液を濃厚なスラリーになるまで濃縮し（約５０Ｌの体積）、次いで、一定の体積で蒸留を続けながらＭＴＢＥ（３０ｋｇ）を加えた（５１℃という最終的な留出物温度）。さらにＭＴＢＥ（１０ｋｇ）を加え、そのスラリーを１５℃に冷却し、濾過し、ＭＴＢＥ（４０Ｌ）で洗浄することにより、化合物４ａを得た（１９．１３ｋｇ，９５％純度，６２．６ｍｏｌ，４５％）。濾液の部分的な濃縮により、第２の収穫物を得た（２．５５ｋｇ，９１％純度，８．０ｍｏｌ，６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．２８−８．２７  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．０６−８．０２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７７  （ｄ，  Ｊ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．５４−７．５０  （ｍ，
１Ｈ）；  ７．２８−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．５６  （ｄ，  Ｊ＝  ４．０
Ｈｚ，  １Ｈ）；  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２６６】
化合物５ａの調製
【化１６９】
2019142945.tif 000171
【０２６７】
手順Ａ：１５℃のＤＣＭ（３０ｋｇ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１４．１６ｋｇ，７９．６ｍｏｌ）のスラリーに、ＤＣＭ（１１５ｋｇ）中の化合物４ａ（１９．１３ｋｇ，９５％純度および２．８６ｋｇ，９１％純度，７１．６ｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２０ｋｇ）ですすぎながら投入した。その混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで９℃に冷却し、水（１３０Ｌ）中のチオ硫酸ナトリウム（４００ｇ）および５０％水酸化ナトリウム（９．１ｋｇ）の溶液を加えることによってクエンチした。その混合物を２０℃に加温し、層を分離し、有機相を１２％ブライン（４０Ｌ）で洗浄した。水層を順次、ＤＣＭで再抽出した（４×５０ｋｇ）。有機相を合わせ、４０Ｌを、水と共沸する蒸留を行い、次いで、その溶液を、ＤＣＭ（１８０ｋｇ）で洗浄しながらシリカ（１５ｋｇ，下層）およびマグネゾール（ｍａｇｅｎｓｏｌ）（１５ｋｇ，上層）のパッドで濾過した。濾液を濃厚なスラリー（約３２Ｌの体積）になるまで濃縮し、次いで、ヘキサン（１５ｋｇ）を加えた。一定の体積で蒸留を続けながら、さらにヘキサン（１５ｋｇ）を加えた（最終的な留出物の温度５２℃）。そのスラリーを１６℃に冷却し、濾過し、ヘキサン（２５ｋｇ）で洗浄することにより、化合物５ａを得た（２５．６ｋｇ，６９．３ｍｏｌ，９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．３４−８．３３  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．８５  （ｓ，
１Ｈ）；  ７．５２−７．４９  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．３２−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２６８】
手順Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中のＢｒ２（１１５ｍＬ，１．１５ｅｑ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４Ｌ）中の化合物４ａ（５６６ｇ，１．９５ｍｏｌ）の溶液に９０分間にわたって滴下して添加した。添加の間に、温度は１６℃から２３℃に上昇し、その反応混合物を、氷塩浴を用いて１０℃に冷却した。添加が完了した後、温度は、１２℃に達していた。懸濁液（添加の間に、橙色固体が形成していた）を３０分間撹拌した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４Ｌ）を、５〜１０分間にわたって慎重に加えた。その反応混合物を１時間にわたって激しく撹拌し、層を分離させた。得られた溶液をフィルターで濾過した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｌ）およびブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカ（２ｋｇ）の上にフラッシュし、ＣＨ２Ｃｌ２（合計約１０Ｌ）で溶出した。溶媒（約２０Ｌ）を減圧下で除去することにより、化合物５ａ（５８０ｇ）を白色固体として得た。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２．５Ｌ）に再溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出しながら、シリカ（２ｋｇ）とともに別のフィルターで濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、化合物５ａ（５６８ｇ，７９％収率）をオフホワイトの固体として得た。次の工程に向けた試験反応の後、残りの材料をヘプタン類で洗浄し（２×）、乾燥することにより、次の工程においてより良好な結果が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ８．３４−８．３３  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．５２−７．４９  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．３２−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ）；
２．４０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２６９】
化合物６ａの調製：ＢＥＦＴＡＩ反応
【化１７０】
2019142945.tif 000172
【０２７０】
不活性な４００Ｌの反応容器に、化合物５ａ（２５．６ｋｇ，６９．３ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９ｋｇ，７４．８ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９ｋｇ，１９４ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５６ｇ，０．６９ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５６４ｇ，２．１５ｍｏｌ）を投入した後、ジオキサン（１７２ｋｇ）を投入した（それらは、真空−窒素サイクル（×３）を用いて別々に脱酸素しておいた）。その混合物を撹拌し、真空−窒素サイクル（×２）を用いて脱酸素し、次いで、１５時間にわたって１００℃に加熱した。その混合物を３５℃に冷却し、次いで、３０℃のＴＨＦ（７５ｋｇ）で洗浄しながら濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（約９０Ｌ）に溶解した。その溶液を１ｋｇの炭素および２ｋｇのマグネゾールとともに４５分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１６０ｋｇ）で洗浄しながらシリカ（２２ｋｇ，下層）およびマグネゾール（１０ｋｇ，上層）のパッドで濾過した。濾液を濃厚なスラリー（約４０Ｌの体積）になるまで濃縮し、次いで、３５℃で摩砕し、ヘキサン（２６ｋｇ）を加えた。そのスラリーを２０℃に冷却し、濾過し、ＤＣＭ（５．３ｋｇ）とヘキサン（１５ｋｇ）との混合物で洗浄し、次いで、ヘキサン（１５ｋｇ）で洗浄し、フィルター上で窒素下において乾燥することにより、化合物６ａ（２３．３１ｋｇ，５６．０ｍｏｌ，８１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲは、所望の生成物と一致し、ＨＰＬＣ９９．５％，パラジウムアッセイ２ｐｐｍ。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．０９−８．０２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．９１−７．８３  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．３０−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．３９
（ｓ，  ３Ｈ）；  １．３８  （ｓ，  １２Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２７１】
化合物８ａおよび９ａの調製
【化１７１】
2019142945.tif 000173
【０２７２】
化合物８ａ：無水物７ａ（２４．６ｋｇ，Ａｐｅｘ）およびキニン（４９．２ｋｇ，Ｂｕｃｈｌｅｒ）を反応容器に加えた後、無水ＰｈＭｅ（７９５．１ｋｇ）を加えた。次いで、その反応容器を−１６℃に冷却し、反応容器の内部温度を＜−１２℃に維持するような速度でＥｔＯＨ（無水，４１．４ｋｇ）を加えた。この実験に対して記録された反応物の最高温度は、−１６℃だった。次いで、その反応混合物を−１６℃で１６時間撹拌した。サンプルを取り出し、濾過した。固体を乾燥し、１Ｈ−ＮＭＲによって評価したところ、それは、無水物が残っていないことを示した。その反応容器の内容物を濾過した。その反応容器およびその後の湿ったケーキをＰｈＭｅ（無水，２０ｋｇ）で洗浄した。Ｎ２を流しながら少なくとも４８時間、得られた固体を＜４５℃の箱形乾燥機の中に入れた。この実験では、実際の温度は、４４℃あり、真空は、−３０ｉｎＨＧだった。材料を乾燥の２．５日後にサンプリングし、その材料は、ＮＭＲによって３％ＰｈＭｅであると示された。さらに８時間後、分析されたＰｈＭｅの量は、同じ３％ＰｈＭｅが存在することを示したので、乾燥を停止した。白色固体の重量は、５７．７ｋｇであり、７６％収率だった。１Ｈ−ＮＭＲは、構造と一致することを示し、キラルＳＦＣ解析は、材料＞９９％ｄｅを示した。
【０２７３】
化合物９ａ：反応容器に、キニン塩８ａ（５７．７ｋｇ）およびＰｈＭｅ（２５０．５ｋｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ  ＡＣＳグレード，＞９９．５％）を投入し、撹拌機を開始した。内容物を＜１５℃に冷却し、温度を＜２５℃に維持しながら、６Ｎ  ＨＣｌ（１８ｋｇのＨ２Ｏを２１．４ｋｇの濃ＨＣｌで処理した）で処理した。その混合物を４０分間撹拌し、視覚的に調べることにより、固体が存在していないことを確かめた。撹拌を停止し、相を静置し、相を分離させた。水相をＰｈＭｅ（１６０ｋｇ；通常使用される量は、もっと少なく、４３ｋｇと計算される）で再度抽出した。しかしながら、体積が最小限であることに起因して、効率的に撹拌するために、さらにＰｈＭｅを加えた。有機相を合わせた。有機相をサンプリングし、ＨＰＬＣ解析を行うことにより、生成物が存在していることを確実にする（情報を得るためだけの試験として）。
【０２７４】
有機相を＜５℃（０〜５℃）に冷却し、８時間（この場合、１２時間）にわたって撹拌しながら、硫酸ナトリウム（無水，５３．１ｋｇ）を加えた。有機相を含む反応容器の内容物を、硫酸ナトリウム（３１ｋｇ，無水）を含むフィルターに通し、乾燥した清浄な反応容器に移した。その反応容器をＰｈＭｅ（５７．４ｋｇ）ですすぎ、フィルターに通して反応容器２０１に移した。撹拌機を開始し、さらなる量のＰｈＭｅ（４４ｋｇ）を加え、その反応混合物を−２０℃に冷却した。その温度において、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシドのＰｈＭｅ溶液を、温度を−１５〜−２２℃で維持しながら、２時間にわたって加えた。その反応混合物を、さらに３０分間、およそ−２０℃で保持した後、サンプリングした。サンプリングは、アリコート（ａｌｉｑｕａｔ）を取り出すことによって行い、直ちに６Ｎ  ＨＣｌ中にクエンチした。
【０２７５】
目標の比（９６：４（ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ）が達成したら、６分間にわたって反応容器に酢酸（２．８ｋｇ）を投入した。温度は、−２０℃のままだった。次いで、温度を−５℃に調整し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６５．７ｋｇの水を１５．４ｋｇの濃ＨＣｌで処理したもの）を加えた。内容物を５℃＋／−５℃に加温し、４５分間撹拌した後、撹拌しながら１５分間、２０℃＋／−５℃に加温した。撹拌機を停止し、相を静置させた。水層を除去した。有機相を水（４８ｋｇ，飲用）で洗浄し、１５分間撹拌し、相を静置させ（少なくとも１５分間）、水層を取り出し、水層に加えた。調製された（７．９ｋｇのＮａＨ２ＰＯ４、１．３ｋｇのＮａ２ＨＰＯ４および１４３．６ｋｇの水）緩衝液の１／３（５０Ｌ）を、有機相に加え、少なくとも１５分間撹拌した。撹拌を停止し、少なくとも１５分間にわたって相を分離させた。下層を廃棄した。別の部分の緩衝液（５０Ｌ）を使用して、先に記載されたように有機層を洗浄した。３回目の洗浄を、上に記載されたように行った。
【０２７６】
ＰｈＭｅ相（１５０Ｌ）の真空蒸留を４２℃／−１３．９ｐｓｉｇで開始し、およそ２０Ｌの体積の油状物になるまで蒸留した。体積が実質的に減少した後、混合物をより小さい容器に移し、蒸留を完了した。ヘプタン類（１３．７ｋｇ）を加え、その混合物を４０＋／−５℃に３０分間加温し、次いで、内容物を１．５時間にわたって０〜５℃に冷却した。固体を濾過し、反応容器をおよそ１４ｋｇの冷（０〜５℃）ヘプタン類で洗浄した。固体を真空下で乾燥させた後、ＬＯＤが＜１％になるまで、ハウスバキューム（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃ）（−２８ｐｓｉｇ）下の＜４０℃のオーブンに入れた。１５．３ｋｇ，６４％，９６％ＨＰＬＣ純度。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．４５  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８    （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｍ，
１Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ），  １．１２  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２７７】
化合物１０ａの調製
【化１７２】
2019142945.tif 000174
【０２７８】
メカニカルスターラー、温度プローブ、還流冷却器、滴下漏斗および窒素入口を備えた３つ口フラスコに、化合物９ａ（１４５．０ｇ，１当量）および無水トルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃２４４５１１）（１４０８ｇ，１６５５ｍｌ）を窒素の雰囲気下において投入した。次いで、その撹拌溶液に、トリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃４７１２８３）（１４０ｇ，１９３ｍｌ，２．１４当量）を小分けにして５分間にわたって加え、その間に、２７℃の最高温度までの発熱が観察された。ＲｅａｃｔＩＲによるデータ取得を開始した。次いで、その反応混合物を７０分間にわたって９５℃に加熱した。次いで、ジフェニルホスホリルアジド（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃１７８７５６）（１７６．２ｇ；１３８．０ｍｌ，０．９９当量）を小分けにして合計２．２５時間にわたって滴下漏斗によって加えた。
【０２７９】
ジフェニルホスホリルアジドの添加が完了した後（滴下漏斗を少量のトルエンですすいだ）、得られた混合物をさらに５０分間、９６℃で加熱した。トルエンに希釈された反応混合物のサンプルをＧＣ／ＭＳによって分析したところ、ジフェニルホスホリルアジドの消費が示された。次いで、ベンジルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃１０８００６）（６９．９ｇ，６７．０ｍｌ，１．０当量）を、５〜１０分間にわたって滴下漏斗によって加えた。次いで、得られた混合物を９７℃で一晩（およそ１９時間）加熱した。トルエンに希釈された反応混合物のサンプルは、ＧＣ／ＭＳによって、生成物の形成を示した（ｍ／ｅ＝３３０）。次いでその反応混合物を２１℃に冷却し、その後、水（８７０ｇ，８７０ｍｌ）を小分けにして加えた（２２℃の最高温度までのわずかな発熱が観察された）。その反応混合物を、まず、５００ｇの水を加えることによってクエンチし、１０分間、機械的に撹拌した。次いで、その混合物を、残りの３７０ｇの水を含む分液漏斗に移し、次いで、手作業で撹拌した。撹拌および相分離の後、有機層および水層を分離した（約１０のｐＨにおける水性カット）。次いで、有機層をさらなる部分の水で洗浄した（８７０ｇ；１×８７０ｍｌ）。有機層および水層を分離した（約１０のｐＨにおける水性カット）。次いで、回収した有機相を減圧下で濃縮乾固することにより（４５〜５０℃のウォーターバス）、２１５ｇの粗化合物１０ａ（およそ１９０ｍｌの体積）を得た。１Ｈ  ＮＭＲおよびＧＣ／ＭＳは、化合物１０ａ（残留トルエンおよびベンジルアルコールを含む）と一致した。
【０２８０】
化合物１１ａの調製
【化１７３】
2019142945.tif 000175
【０２８１】
ａ．）エタノール中のＨＣｌの調製：温度プローブ、窒素入口およびマグネチックスターラーを備えた３つ口フラスコに、窒素雰囲気下においてエタノール（１０００ｍｌ，７７３ｇ）を投入した。その溶液を撹拌し、−１２℃という内部温度に達するまで、ドライアイス／アセトン浴において冷却した。次いで、無水ＨＣｌ（約８０ｇ，２．１９ｍｏｌ）を、２時間にわたって、その冷却溶液中でゆっくり泡立たせた（添加中、−２４〜−６℃の温度が観察された）。添加後、その溶液をガラス瓶に移し、周囲温度まで加温した。その溶液のサンプルを滴定のために提出したところ、２．６Ｍの濃度が得られた。次いで、その溶液を低温室（およそ５℃）において一晩保管した。
【０２８２】
ｂ．）水素化／ＨＣｌ塩の形成：２ガロンのＰａｒｒオートクレーブに対するガラスインサートに、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃３３０１０８），１０％乾燥基準；（５０％湿）、１３．１１ｇ，化合物１０ａに基づいて０．０１当量）を窒素雰囲気下において投入し、次いで、エタノール（９３ｇ；１２０ｍｌ）で湿らせた。次いで、エタノール（１２４６ｇ；１６００ｍｌ）中の粗化合物１０ａ（２１２ｇ，１ｅｑ）の溶液を、そのガラスインサートに加えた（移すのを助けるためにエタノールで少しすすいだ）。そのガラスインサートをオートクレーブ内に置き、その後、エタノール中のＨＣｌ（上に記載されたように調製される；２．６Ｍ；化合物１０ａに基づいて１．０４当量；２２３ｇ；２５９ｍｌ）を加えた。オートクレーブを密閉し、次いで、水素をパージした（２０ｐｓｉにおいて３×）。次いで、その水素化は、水素ガスの印加圧力（１５ｐｓｉ）の下、３時間にわたって開始し、その時点において、水素の圧力は、一定であるとみられた。１Ｈ  ＮＭＲおよびＧＣ／ＭＳによる、その反応混合物のアリコートの解析は、出発物質の消費／生成物の形成を示した。次いで、得られた混合物を、セライト床（１９２ｇ）で濾過し、その後、そのセライト床をさらなるエタノールで洗浄した（３×；合計１１７６ｇのエタノールを洗浄中に使用した）。次いで、濾液（緑色）を、減圧下で（４５℃のウォーターバス）、約３８２ｇ（（約４３５ｍｌ；化合物１１ａの理論的収量に基づいて２．９体積）になるまで濃縮した。次いで、酢酸イソプロピル（１５３９ｇ；１８１３ｍｌ（化合物１１ａの理論的収量に基づいて１２体積））を、その残りに加えた。得られた溶液を真空下で、温度を徐々に上げながら蒸留した。
【０２８３】
蒸留を停止し、その後、残りの溶液（３７０ｇ，約３６５ｍｌの総体積；茶色がかった色）を週末にわたって周囲温度において静置させた。その混合物を濾過し（濾過を助けるために酢酸イソプロピルを使用した）、回収された固体をさらなる酢酸イソプロピルで洗浄した（２×１１６ｍｌ；各洗浄は、およそ１００ｇだった）。次いで、その固体を真空下、４０℃で（観察された最高温度は４２℃）一晩乾燥することにより、１１８ｇ（２工程にわたって７８．１％）の化合物１１ａを得た。その材料の１Ｈ  ＮＭＲは、化合物１１ａの構造と一致し、ＧＣ／ＭＳは、９９％の純度を示した。
【０２８４】
化合物１３ａの調製
【化１７４】
2019142945.tif 000176
【０２８５】
手順Ａ：５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（１２ａ，３９．３ｇ，２３５ｍｍｏｌ，１．１当量）とＨＣｌアミン塩（１１ａ、５０ｇ，２１４ｍｍｏｌ）との混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１６９ｍＬ）で処理し、その混合物を３０℃に加温した。次いで、その混合物を、シリンジポンプを介して３時間にわたってＤＩＥＡ（６０．８ｇ，８２ｍＬ，４７１ｍｍｏｌ，２．２当量）でゆっくり処理した。ピーク温度は、最高３２℃だった。その反応物を２０時間撹拌したところ、その反応混合物は、ＨＰＬＣによって完了したと判断され、室温に冷却した。得られた反応混合物を、水（２１１ｍＬ，ｐＨ＝８〜９）、５％ＮａＨＳＯ４（２１１ｍＬ，ｐＨ＝１〜２）、次いで、５％ＮａＣｌ水溶液（２１１ｍＬ，ｐＨ＝５〜６）で順次洗浄した。
【０２８６】
次いで、有機相を減圧下で１９０ｍＬになるまで蒸留した。ＰｈＭｅを投入し（４２２ｍＬ）、体積が１９０ｍＬに戻るまで、温度を７０〜８０℃および内部温度を６０〜６５℃に設定した。その混合物を、撹拌しながらおよそ３７℃に冷却し、およそ１０分後、結晶化が生じ始め、温度がおよそ４１℃に上昇するのが観察された。３７℃で平衡させた後、その懸濁液に、ｎ−ヘプタン（４２１ｍＬ）を３．５時間にわたって投入した後、１時間にわたって２２℃に冷却した。その混合物を、その温度で一晩撹拌した後、濾過した。フィルター上の得られた固体を、ｎ−ヘプタン溶液中の１０％ＰｈＭｅで洗浄した（２×２１０ｍＬ）。次いで、その固体を真空下のオーブン内においてＮ２をパージしながら５０℃で一晩乾燥した。得られた固体は、６２ｇの重量だった（８８％収率）。
【０２８７】
手順Ｂ：メカニカルスターラー、温度プローブ、還流冷却器、窒素入口および滴下漏斗を備えた３つ口フラスコに、化合物１１ａ（５１．２ｇ）および化合物１２ａ（４０．２ｇ）を窒素の雰囲気下において投入した。ジクロロメタン（１７３ｍｌ，２３０ｇ）を加え、得られた混合物を、３０℃の内部温度まで加温しながら撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｌ，６３．０９ｇ）を、２．５〜３時間にわたって滴下漏斗によってゆっくり加え、その時間の間に、３３．５℃の観察された最高温度までの発熱が観察された。添加が完了した後、得られた溶液を３０〜３１℃において一晩、窒素雰囲気下において撹拌した（およそ１９時間）。
【０２８８】
その反応混合物の１００μｌのサンプルを、１０ｍｌという総体積までジクロロメタンで希釈し、その溶液を十分混合した。その希釈されたアリコートのサンプルをＧＣ／ＭＳによって分析したところ、その反応が完了したとＧＣ／ＭＳによって示された；生成物の形成が観察された（ｍ／ｅ＝３２８））。その反応混合物を２６℃に冷却し、分液漏斗に移した（ジクロロメタンの助けを借りて）。次いで、その混合物を、水（２１１ｍｌ，２１１ｇ；水性カットのｐＨは約８だった；少量のラグ層（ｒａｇ  ｌａｙｅｒ）を水性カットとともに移した）、５％ＮａＨＳＯ４水溶液（（５０ｇの重硫酸ナトリウム一水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ．＃２３３７１４）および９５０ｇの水を用いて調製された）２１１ｍｌ，２１６ｇ；水性カットのｐＨは約２だった）、次いで、５％ＮａＣｌ水溶液（（５０ｇの塩化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ．＃Ｓ９８８８）および９５０ｇの水を用いて調製された）２１１ｍｌ，２１５ｇ；水性カットのｐＨは約４〜５だった）で順次洗浄した。次いで、回収された有機相を、減圧下で（３５℃のウォーターバス）、約１９０ｍｌ（化合物１３ａの理論的収量に基づいて２．７体積）まで濃縮し、その後、トルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ．＃１７９４１８，４２２ｍｌ，３６１ｇ）を加えた。得られた混合物を、減圧下で（５５〜６５℃のウォーターバス）、約１９０ｍｌ（化合物１３ａの理論的収量に基づいて２．７体積）まで濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲによるこの段階におけるその溶液のサンプルの解析から、ジクロロメタンが存在しないことが示された。残りの混合物を３７℃に冷却した（ロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）において撹拌しながら３７℃のウォーターバスを用いて）。この時間の間に、明白な結晶化が観察された。次いで、その混合物を機械的に撹拌し、およそ３７℃（外部熱源を３８℃に設定した）に加熱し、その後、ｎ−ヘプタン（４３０ｍｌ，２８８ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ＃Ｈ２１９８）を、３時間にわたって滴下漏斗によってゆっくり加えた。添加後、加熱を止め、得られたスラリーを、一晩、周囲温度まで冷却しながら機械的に撹拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、回収された固体を、ｎ−ヘプタン中の１０％トルエンで洗浄した（２×２１０ｍｌ；各洗液は、２１ｍｌ（１６ｇ）のトルエンおよび１８９ｍｌ（１３２ｇ）のｎ−ヘプタンを混合することによって調製された）。ほんの少しの濾液しか観察されなくなるまで、真空を付加した。次いで、固体を、窒素を流しながら真空下、５０℃でさらに一定重量になるまで（３．５時間）乾燥することにより、６４．７ｇ（９０％）の化合物１３ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲによるその固体のサンプルの解析は、その材料が構造と一致することを示し、ＬＣ解析は、提供されるＬＣ方法を用いて、９９．８％の純度を示した。
【０２８９】
化合物１４ａの調製
【化１７５】
2019142945.tif 000177
【０２９０】
エチルエステル１３ａ（８５ｇ，２５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３４０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（２Ｍ，３８９ｍＬ，７７８ｍｍｏｌ）の溶液で１０分間にわたって処理した（２１〜２４℃の温度）。その混合物を、１７時間にわたって撹拌しながら４５℃に加温し、その時点において、ＨＰＬＣによってその反応は完了したと判断された（ＳＭは観察されなかった）。その反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた（４２５ｍＬ）。次いで、クエン酸の溶液（２Ｍ，４００ｍＬ）を４５分間にわたってゆっくり加えた（２６℃までの温度）。投入している間、いくつかの白色固体が形成されたが、撹拌によって急速に溶解したことに注意した。その反応混合物を、さらに１５分間撹拌した後、相を分離させた。相を分割した後、水相のｐＨは、ｐＨ＝４．０と計測された。有機相を水（２５５ｍＬ）で洗浄し（１５分間撹拌）、相を分離させた。次いで、所望の生成物を含む下層（有機層）を一晩、冷蔵庫内に保管した。
【０２９１】
有機相を、およそ１５０ｍＬ（ＳＭに対して推定１．７６ｖｏｌ）になるまで減圧下で濃縮した（ポットを６５℃に設定）。ＩＰＡ（５１０ｍＬ）を投入し、２５５ｍＬ（３ｖｏｌ）になるまで減圧下で蒸留した（８５℃という冷却機の温度設定）。ＩＰＡ（２９８ｍＬ）を加えることによって、溶媒のレベルをおよそ５５３ｍＬ（６．５ｖｏｌ）にした。次いで、水（１６ｍＬ）を加え、容器の壁に沈殿した固体を溶解する撹拌を十分に行いながら、その反応混合物を加温還流した（７７℃）。次いで反応混合物をゆっくり６５℃に冷却し（６０分間にわたって）、その場で保った（すべての材料がまだ溶液中に存在した（残留溶媒解析のためにサンプルを採取した））。その反応物をさらに６０℃に冷却したところ、その反応混合物は、わずかに不透明に見えた。１５分間撹拌した後、さらに５５℃に冷却した。より多くの生成物が沈殿したが、混合物は、なおも希薄であり、容易に撹拌される。温度をおよそ５５Ｃで維持しながら、水（８０８ｍＬ）を非常にゆっくり（２．５〜３時間）加えた。次いでその混合物を２時間にわたって２２℃に冷却し、一晩撹拌した。次いで、材料を濾過し、水：ＩＰＡの混合物で洗浄した（７５：２５，２×２５５ｍＬ）。５５℃の真空オーブン内において一晩、酸を乾燥した。６９ｇの酸１４ａを、８８％収率の白色固体として得た。その材料は、ＨＰＬＣによって＞９９％の純度と解析された。
【０２９２】
化合物１５ａの調製：鈴木カップリング
【化１７６】
2019142945.tif 000178
【０２９３】
１４ａ（９１．４ｇ，３０５ｍｍｏｌ）、６ａ（１５８．６ｇ，３８１ｍｍｏｌ，１．２５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３４ｇ，１．５ｍｍｏｌ，０．５ｍｏｌ％）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１．４５ｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．０ｍｏｌ％）およびＫ２ＣＯ３（１６８．６ｇ，１２２０ｍｍｏｌ，４当量）に、ＴＨＦ（７３１ｍＬ，８体積）および水（２９ｍＬ，０．３２ｖｏｌ）を加えた。その反応混合物に、３０分間Ｎ２をスパージし、次いで、６５〜７０℃に加温し、５時間撹拌した。その反応混合物のＨＰＬＣ解析は、９９．３％の変換を示した。その反応混合物を２２〜２５℃に冷却し、水を加えた。その混合物を撹拌し、相を分離させ、水相をデカントした。１８ｗｔ％ＮａＣｌの水溶液（半飽和のＮａＣｌ水溶液）を、有機相に加え、その混合物のｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌを使用して６．０〜６．５に調整した。相を分離させ、水相をデカントした。有機相を最小体積まで濃縮し、アセトニトリルを加えた。このプロセスをもう一度繰り返し、アセトニトリルを加えることにより、最終体積を９１０ｍＬ（１０ｖｏｌ）にした。そのスラリーを、６時間にわたって８０〜８５℃に加温し、次いで２０〜２５℃に冷却した。そのスラリーを２時間撹拌し、次いで、濾過した。固体をアセトニトリルですすぐことにより、１５ａを得た（１６１ｇ，８９％収率）。
【０２９４】
化合物（２）の調製：脱トシル化工程
【化１７７】
2019142945.tif 000179
【０２９５】
１５ａ（２５ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１２５ｍｌ，５ｖｏｌ）、次いで、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（６．２５ｇ，２５ｗｔ％）を加えた。その混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌し、１ｖｏｌのＴＨＦですすぎながら濾過した。この樹脂処理プロセスおよび濾過を繰り返した。そのＴＨＦ溶液を５ｖｏｌまで濃縮した。２２〜２５℃のその混合物に、２Ｍ  ＬｉＯＨの水溶液（９０．３ｍＬ，４当量）を加えた。その反応混合物を４０〜４５℃に加温し、５時間撹拌した。ＨＰＬＣ解析は、９９．７％の変換を示した。その反応混合物を２２〜２５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ，２ｖｏｌ）を加えた。相分離が生じた。下の水相を回収した。水相をＭＴＢＥで抽出した。下の水相を回収した。その水相に、２−ＭｅＴＨＦを加え、その混合物を撹拌した。その混合物のｐＨを６．０〜６．５に調整し、下の水相をデカントした。有機相をｐＨ６．５緩衝液で洗浄した。有機相を８５ｍＬまで濃縮し、２−ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）で希釈し、１８０ｍＬの最終体積まで濃縮した。結果として生じたスラリーを７０〜７５℃に加温し、完全に溶解するまで撹拌し、次いで、４５〜５０℃に冷却することにより、スラリーを得た。そのスラリーを１時間撹拌し、次いで、ヘプタン（１８０ｍＬ）を加えた。そのスラリーを、１時間にわたって２０〜２５℃に冷却し、１６時間撹拌した。ヘプタンで固体をすすぎながら、そのバッチを濾過した。固体を乾燥することにより、粗化合物（２）・２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物を得た。７９％収率。
【０２９６】
化合物（２）のＨＣｌ塩の半水和物の調製：塩の形成
【化１７８】
2019142945.tif 000180
【０２９７】
手順Ａ：化合物（２）・２−ＭｅＴＨＦ（９５３ｇ，２．３９ｍｏｌ）を３０Ｌのジャケット付き反応容器に入れ、ＩＰＡ（１５Ｌ）および水（０．５７Ｌ）で処理した。撹拌機を開始し、その反応混合物を７３℃に加温することにより、すべてを溶液にし、次いで、５０〜５５℃に冷却した。５０〜５５℃においてその反応混合物を４時間にわたってゆっくり加えることによって、新たに調製されたＨＣｌのＩＰＡ溶液（０．８３Ｍ，４．３４Ｌ）で処理した。正しい形態であることをＸＲＰＤによって確かめるために、その反応物をサンプリングした。添加後、冷却機を、撹拌しながら４８０分間にわたって０℃まで低下するようにプログラムした。ＸＲＰＤ解析による形態の確認の後、スラリーを２枚のフィルターで濾過した。その反応容器を３ＬのＩＰＡで洗浄し、各濾過ケークを、その反応容器からのＩＰＡ洗浄液（ｒｉｎｓａｔｅ）の約１．５ＬのＩＰＡで洗浄した。それらのケークを吸引によって一晩風乾させた。次いで、それらのケークを、加熱せず、真空下でＮ２をパージしながら（２２ｉｎＨｇ）、２４時間、箱形乾燥機の中に入れた。残留している溶媒および水の解析から、５０５ｐｐｍのＩＰＡ、８ｐｐｍの２−Ｍｅ−ＴＨＦおよびおよそ２．１５％Ｈ２Ｏが示された。物質をオーブンから取り出し、共に粉砕して塊をくずす（ｄｅｌｕｍｐ）ことにより、８０５ｇの化合物（２）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を得た。
【０２９８】
手順Ｂ：あるいは、ＩＰＡの代わりにアセトンを、上記の手順Ａに記載された様式と類似の様式で使用することにより、化合物（２）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を形成した。
【０２９９】
実施例２：ある特定の化合物の代替の調製法および鈴木反応の条件
【０３００】
Ａ．実施例１の化合物３ａの調製
【化１７９】
2019142945.tif 000181
【０３０１】
工程１：５−フルオロ−３−ヨードピリジン−２−アミン（２ｂ）
【０３０２】
Ｈ２ＳＯ４（１２０ｍＬ）を、ＡｃＯＨ（４Ｌ）およびＨ２Ｏ（１Ｌ）中の２−アミノ−５−フルオロピリジン（１ｋｇ，８．９ｍｏｌ）の溶液に、５分間にわたって滴下して加えた。過ヨウ素酸（Ｈ５ＩＯ６；４５０ｇ，１．９７ｍｏｌ，０．２２ｅｑ）およびＩ２（１ｋｇ，３．９４ｍｏｌ，０．４４ｅｑ）を加え、その反応混合物を８２℃（内部）で一晩撹拌した。サンプル（Ｈ２Ｏで希釈し、３０％ＮａＯＨでアルカリ性にし、濃ＥｔＯＡｃで抽出したもの）は、１３〜１５％の出発物質を示した。さらなるＨ５ＩＯ６（８０ｇ）およびＩ２（１８０ｇ）を加え、撹拌を８０℃で一晩続けた。外部加熱を取り除き、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を氷水（８Ｌ）の上に注ぎ、３３％ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にし（約６．５Ｌ必要）、２時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により回収し、熱Ｈ２Ｏで洗浄した（８×３Ｌ）。フィルター洗液を一晩放置し、その後、生成物をヘプタン類で洗浄した（３×）。生成物を、４５℃の乾燥室で週末にわたって乾燥した。化合物２ｂ（１３９０ｇ，６５％収率）を黒色固体として得た。Ｈ２Ｏをヘプタン類層に加え、それを週末にわたって放置した。暗い色の水層を淡黄色の有機層から分離し、それを濃縮乾固した。このようにして、より多くの化合物２ｂ（９５ｇ，７０％総収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ７．９５−７．９０  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．６８−７．６２  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．８５  （ｓ，  ＮＨ２）  ｐｐｍ．
【０３０３】
工程２：５−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン（３ａ）
【化１８０】
2019142945.tif 000182
【０３０４】
ＴＨＦ（２．９Ｌ）中の化合物２ｂ（７９０ｇ，３．３ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２（ｇ）／真空サイクルを用いて脱気した（３×）。Ｎ２（ｇ）によるパージを開始した後、ＣｕＩ（６．３２ｇ，０．０１ｅｑ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２３．４ｇ，０．０１ｅｑ）およびＥｔ３Ｎ（１．４Ｌ，３ｅｑ）を加えた。パージを１０分間続け、その反応混合物を一度脱気した後、４０〜４５分間にわたってトリメチルシリルアセチレン（６０５ｍＬ，１．３ｅｑ）を滴下して添加した。添加中、発熱反応は自然に開始せず、その反応物を約４５℃に加熱した。外部加熱を取り除いた。この時までには発熱反応は開始しており、温度は、約６６℃に達した（添加が終了した４０分後）。その反応混合物をさらに２時間撹拌し、その後、温度は２６℃に低下した。サンプル（セライトで濾過したもの、濃厚）は、完全な変換を示し、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（合計９Ｌ）で溶出しながら、その溶液をシリカ（２Ｋｇ）で濾過した。溶媒を減圧下で除去することにより、化合物３ａ（６４２ｇ，９３％収率）を暗い色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．３３−７．２７  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．９２  （ｓ，  ＮＨ２），  ０．２８  （ｓ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ．
【０３０５】
Ｂ．実施例１の化合物４ａの調製
【化１８１】
2019142945.tif 000183
【０３０６】
工程１：５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３ｂ）
【化１８２】
2019142945.tif 000184
【０３０７】
窒素をパージした５００ｍＬの圧力フラスコに、３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−アミン（化合物２ａ）（２０ｇ，１０４．７ｍｍｏｌ，１当量）、ＤＡＢＣＯ（１７．６ｇ，１５７．０ｍｍｏｌ，１．５当量）および臭化テトラブチルアンモニウム（３．３８ｇ，１０．５ｍｍｏｌ，０．１当量）を投入した。そのフラスコに、ジメチルスルホキシド（無水，４０ｍＬ）および酢酸エチル（無水，１２０ｍＬ）を投入し、得られた混合物に３０分間にわたって窒素をスパージした。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３．０１ｇ，５．２４ｍｍｏｌ，０．０５当量）、ヘキサン中のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの１０％ｗ／ｗ溶液（２１．２ｇ，１０．４７ｍｍｏｌ，０．１当量）およびアセトアルデヒド（５．０８ｇ，１１５．２ｍｍｏｌ，１．１当量）を投入し、そのフラスコを密封した。その混合物を室温において１時間撹拌し、次いで、７６．５℃の油浴において５時間加熱した。そのバッチを冷却し、ＨＰＬＣ解析のためにサンプリングした。化合物３ｂへの完全な変換が観察された後（通常、５時間後に１００％の変換）、そのバッチを水（４０ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（４０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機相をセライトパッドで濾過することにより、微細な固体を除去した。そのセライトを酢酸エチル（４０ｍＬ）ですすぎ、得られた粗生成物の溶液に、５％Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍＬ）を投入し、混合しながら３０分間、窒素をスパージした。得られた有機相を水（６０ｍＬ）で洗浄し、＜３０℃で４３ｍＬまで濃縮した。３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−アミンからのその溶液の収量は、ＨＰＬＣ標準物質に基づいて、１３．１ｇ（９２％）だった。
【０３０８】
工程２：５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４ａ）
【化１８３】
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【０３０９】
工程１からの酢酸エチル中の粗化合物３ｂの溶液（１４．２６ｇ（工程１からの１００％），１当量と想定する）に、アセトン（７１．２ｍＬ）、ＤＡＢＣＯ（５．８ｇ，５２．３５ｍｍｏｌ，０．５当量）およびトリエチルアミン（２９．４ｍＬ，２０９．４ｍｍｏｌ，２当量）を投入し、その反応フラスコに窒素をパージした。別のフラスコにおいて、アセトン（３５．６ｍＬ）中の塩化トシル（２９．９ｇ，１５７．０ｍｍｏｌ，１．５当量）の溶液を調製した。その塩化トシルの溶液を、室温において３０分間にわたって化合物３ｂの溶液に加えた。４時間後に変換％について、その反応物をＨＰＬＣによって解析した。＜０．２％ＡＵＣの化合物３ｂが残ったとき（通常、４時間後）、その反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌し、ＨＣｌ（８０ｍＬ）およびジクロロメタン（１４４ｍＬ）を投入した。そのバッチを３０分間撹拌した。水相をジクロロメタン（４３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を５％ＮａＣｌ（７２ｍＬ）で洗浄した。この工程に対する化合物４ａの溶液の収量は、ＨＰＬＣ標準物質に基づいて、２７．０ｇ（９７％）だった。
【０３１０】
工程３：５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４ａ）の単離
【０３１１】
工程２からの粗化合物４ａの溶液を真空下で５７ｍＬまで濃縮し、２−プロパノール（１８４ｍＬ）を投入し、１２０．８ｍＬまで濃縮した。得られた混合物を８３．６℃に加熱した。その温度で１時間撹拌した後、その混合物を２時間にわたって２２．５℃に冷却し、その温度で２０時間維持した。次いで、そのスラリーを濾過し、反応容器および回収された固体を２５／７５の水／２−プロパノールで洗浄した（２×８０ｍＬ）。その物質を、窒素を流しながら５６℃で７時間、真空下で乾燥した。化合物４ａが、３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−アミンから８１％収率（２４．５ｇ）で単離された（単離を含む３工程）。９８．４％ＡＵＣ純度。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．２８−８．２７  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．０６−８．０２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７７  （ｄ，  Ｊ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．５４−７．５０  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２８−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．５６  （ｄ，  Ｊ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０３１２】
Ｃ．実施例１の化合物４ａの調製
【化１８４】
2019142945.tif 000186
【０３１３】
方法Ａ：化合物３ｂ（２８０ｇ，２ｍｏｌ）をＴＨＦ（６Ｌ）に溶解し、その溶液を、氷浴内で＜１０℃に冷却した。鉱油中の６０％ＮａＨ（９５ｇ，５７ｇ  ＮａＨ，１．１５ｅｑ）の分散液を、小分けにして３０分間にわたって加えた。温度を５〜１０℃で維持した。その反応混合物を４０分間撹拌した。ＴＨＦ中のパラ−トルエンスルホニルクロリド（４０８ｇ，１．０４ｅｑ）の溶液（合計２．５Ｌの溶液）を４０分間にわたって滴下して添加した。外部冷却を取り除き、その反応混合物を７０分間撹拌し、その時点において、温度は８℃に達した。サンプル（ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮したもの）のＮＭＲ解析から、その反応が完了したことが示された。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８Ｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を２つのバッチに分けた。各バッチを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１．５Ｌ）およびブライン（２×１Ｌ）で洗浄した。それらのバッチを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ＥｔＯＡｃ（合計約１０Ｌ）で溶出しながらシリカ（２Ｋｇ）で濾過した。溶媒（約２８Ｌ）を減圧下で除去し、得られた固体（６２８ｇ）をフィルターに移し、ヘプタン類で洗浄した（２×）。注：１回目のヘプタン類洗液は、橙赤色を有し、２回目は、ほぼ無色だった。乾燥後、純粋な化合物４ａ（５６６ｇ，９４．６％収率）を淡茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．２８−８．２７  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．０６−８．０２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７７  （ｄ，  Ｊ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．５４−７．５０  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２８−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．５６  （ｄ，  Ｊ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０３１４】
方法Ｂ：
【化１８５】
2019142945.tif 000187
【０３１５】
工程１：化合物３ｃの調製
【０３１６】
化合物２ａのトルエン溶液（１８５Ｌ，約３３．５ｋｇ，１７５ｍｏｌ）を含む不活性な４００Ｌの反応容器に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２１５ｇ，１．０５ｍｏｌ）およびＣｕＩ（２００ｇ，１．０５ｍｏｌ）を投入した。その混合物を、２回の真空−窒素サイクルで脱酸素し、次いで、トリエチルアミン（２３ｋｇ，２２７ｍｏｌ）を加えた。その混合物を、もう１回の真空−窒素サイクルで脱酸素し、次いで、ＴＭＳ−アセチレン（１９ｋｇ，１９３ｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２２時間にわたって５０℃に加熱し、次いで、さらに９時間にわたって５４℃に加熱し、一晩２５℃に冷却した。メタノール中の２５ｗｔ％ナトリウムメトキシド（４１．６ｋｇ，１９３ｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を２５℃で４０分間撹拌した。その混合物を２０℃に冷却し、次いで、酢酸（２Ｌ，３５ｍｏｌ）を一度に加え、１時間撹拌した。そのスラリーを、トルエン（３０ｋｇ）で洗浄しながらセライトパッドで濾過し、生成物の単離のために濾液を保持した。化合物２ａ（１５６ｍｏｌ）の約２９．８ｋｇのトルエン溶液からの２回目のランを同様に行った。
【０３１７】
両方のランからの濾液を約２２０Ｌの体積まで濃縮し（メタノールを蒸発させて）、新たなトルエンで約２９０Ｌに希釈した。この溶液を、ＭＴＢＥ（２４０Ｌ）で洗浄しながらマグネゾール（２０ｋｇ）のパッドで濾過した。濾液を、濃厚なスラリー（約７５Ｌの体積）になるまで蒸発させ、次いで、ヘキサン（６５ｋｇ）を約３５℃において加えた。そのスラリーを２０℃に冷却した。濾過を試みたとき、固体は、反応容器から出てこなかったが、液体は容易に出てきた。その液体を流した後、タンク内の固体をヘキサン（９３ｋｇ）で洗浄した。再度、固体はそのタンクに留まり、洗液が出てきた。真空によって、固体をタンク内で乾燥した（約９５％純粋，２４９ｍｏｌ，７５％収率）。
【０３１８】
濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２５Ｌ）と２Ｍ  ＨＣｌ（３０Ｌ）とに分配した。上の水層をＤＣＭ（５Ｌ）で洗浄した。連続的に有機層を２Ｍ  ＨＣｌ（６Ｌ）で再抽出した。水層をＤＣＭ（２５Ｌ）とともに撹拌し、Ｋ３ＰＯ４（１ｋｇ）、次いで、８Ｍ  ＮａＯＨ（８．３Ｌ）を加えることによって、ｐＨを約８に調整した。層を分離し（有機層に生成物）、水層をＤＣＭ（５Ｌ）で再抽出した。有機層を、ＤＣＭ（７Ｌ）で洗浄しながらマグネゾール（３ｋｇ）のパッドで濾過した。濾液を濃縮乾固し、４５℃のヘキサン（４Ｌ）を用いて摩砕し、２０℃に冷却し、濾過し、ヘキサンで洗浄することにより、さらなる工程２（８．２５ｋｇ，約９５％純粋，５８ｍｏｌ，１７％）を橙褐色固体として得た。
【０３１９】
工程２：化合物４ａの調製
【０３２０】
不活性な４００Ｌの反応容器に、ＮＭＰ（８０ｋｇ）およびカリウムｔ−ブトキシド（４０ｋｇ，３５７ｍｏｌ）を投入した。その混合物を５９℃に加熱し、次いで、ＮＭＰ（８０ｋｇ）中の工程２（４４ｋｇ，約９５％純粋，３０７ｍｏｌ）の溶液を２時間にわたって加え、ＮＭＰ（１０ｋｇ）ですすいだ（発熱性、７０〜８３℃で維持）。その反応物を７５℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３にクエンチされたサンプルは、ＮＭＲによって出発物質が残っていないと示した。過剰なＴｓＣｌでクエンチされ、次いで、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３でワークアップされたサンプルは、約４％のＮ−Ｈが残っていると示した。その混合物を４８℃に冷却し、さらなるカリウムｔ−ブトキシド（２ｋｇ，１８ｍｏｌ）を加えた。その混合物をさらに３７℃に冷却し、ＮＭＰ（６０ｋｇ）中の塩化トシル（６２ｋｇ，３２６ｍｏｌ）の溶液を１．５時間にわたって加え、ＮＭＰ（４ｋｇ）ですすいだ（発熱性、３０〜４５℃で維持）。その反応物を、２０℃に冷却しながら１時間撹拌した。
【０３２１】
ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３中にクエンチされたサンプルは、約９％のＮ−Ｈが残っていると示した。さらなる塩化トシル（３ｋｇ，１６ｍｏｌ）を加え、その混合物を２０℃で一晩撹拌し、次いで、不活性な８００Ｌの反応容器に移し、ＮＭＰ（１０ｋｇ）ですすいだ。５℃の水（５００Ｌ）を２．５時間にわたって加えた（発熱性、１７〜２３℃で維持）。その混合物を１７℃で３０分間撹拌した。濾過を試みたとき、その混合物は、反応容器から出てこなかった。静置した後、液体を上部から（フィルターを介して）吸い出した。タンク内の固体を水（１００Ｌ，撹拌しなかった）に浸し、次いで、その液体を再度上部から吸い出した。この洗浄を、さらに１００Ｌ（一晩静置）、次いで２００Ｌの水（７時間静置）を用いて繰り返した。その反応容器に、週末にわたって窒素を、固体を通って底のバルブから外に（フィルターを介して）ゆっくり流すように設定した。得られた固体をＤＣＭ（４００ｋｇ）に溶解し、残留水から分離した。水相をＤＣＭ（５０ｋｇ）で再抽出した。合わせた有機相を蒸留することにより、約３０Ｌの溶媒を除去し（残留水を共沸し）、次いで、過剰なＤＣＭ（約６００ｋｇ）で洗浄しながら、マグネゾール（３０ｋｇ）のパッド、次いで、シリカ（５０ｋｇ）のパッドで濾過した。濾液を濃厚なスラリー（約１１０Ｌの体積）になるまで濃縮し、次いで、５０℃という最終的な蒸気温度まで（最終体積１４５Ｌ）蒸留を続けながら、ＭＴＢＥ（６５ｋｇ）を小分けにして加えた。そのスラリーを１５℃に冷却し、濾過し、ＭＴＢＥ（６５ｋｇ）で洗浄することにより、生成物（４３．４６ｋｇ，１５０ｍｏｌ，４９％）を淡橙色固体として得た。濾液の部分的な濃縮により、第２の収穫物を得た（２．６５ｋｇ，約９３％純度，８．５ｍｏｌ，３％）。この濾液を濃縮乾固し、次いで、ＤＣＭ（６０Ｌ）と２．２Ｍ  ＮａＯＨ（３５Ｌ）とに分配した。有機層を水（２×３０Ｌ）、次いで、ブライン（２０Ｌ）で洗浄し、ＤＣＭで溶出しながらシリカ（３５ｋｇ）のパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ＭＴＢＥ（２０Ｌ）を用いて摩砕し、濾過することにより、第３の収穫物を得た（３．７２ｋｇ，１２．８ｍｏｌ，４％）。
【０３２２】
Ｄ．実施例１の化合物１１ａの調製
【０３２３】
【化１８６】
2019142945.tif 000188
【０３２４】
化合物２０ａの調製：ディールス−アルダー反応
【０３２５】
ＡｌＣｌ３（３８０．６ｇ，２．８５ｍｏｌ，０．７当量）を、Ｎ２を流しながら、１０ＬのＣｈｅｍｇｌａｓｓジャケット付き下排出型（ｂｏｔｔｏｍｄｒａｉｎ）反応容器に投入した後、ヘプタン（１．６Ｌ，４ｖｏｌ）を投入した。その混合物を０℃に冷却した。トリオクチルアルミニウム（２．９９Ｌ，１．４３ｍｏｌ，０．３５当量，ヘキサン類中２５ｗｔ％）を、滴下漏斗を介して４０分間にわたって加えた。薄緑色の希薄なスラリーを１時間撹拌した。プロピオル酸エチル（４００ｇ，４１３ｍＬ，１．０当量）を１時間にわたって加えた。添加終了時の温度は、６．０℃だった。１，３−シクロヘキサジエン（４２５ｇ，４９４ｍＬ，１．３当量）を３時間にわたって加えた。その反応物を１６時間撹拌して放置した。反応物の出現により、橙色の希薄なスラリーから均一な橙色の溶液に変化した。その反応物を０℃に冷却した。シュウ酸の９％水溶液を、Ｎ２雰囲気下において３０ＬのＣｈｅｍｇｌａｓｓジャケット付き下排出型反応容器に入れ、０℃に冷却した。その反応混合物を、その１０Ｌの反応容器から３０Ｌのクエンチ反応容器に、小分けにして１時間にわたって移した。その１０Ｌの反応容器をヘプタン（８００ｍＬ，２ｖｏｌ）ですすぎ、すすぎ液を３０Ｌのクエンチ反応容器に移した。クエンチされた反応混合物を、撹拌しながら２２．５℃に加温した。撹拌を止め、相を分離させた。下の水相を排出した。水（８００ｍＬ，２ｖｏｌ）を、３０Ｌのクエンチ反応容器に投入し、その混合物を３０分間撹拌した。撹拌を止め、相を分離させた。下の水相を排出し、上の有機相を、別のバッチにおいて同一の条件およびスケールで生成された溶液とともに、ロータリーエバポレーター（浴温度は４０〜５０℃だった）において濃縮した。濃縮された物質の重量は、１７７１ｇであり、それは、８３％の生成物を含んでいると見出された（残りは残留オクタンだった）。収率は、１０１％と算出された。ＨＰＬＣ純度は、９９．３９％ＡＵＣだった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝
７．５，  ６．２，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ５．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  −  ４．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７８  −  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  −  １．１９  （ｍ，  ７Ｈ）．
【０３２６】
化合物２１ａの調製
【０３２７】
ウィルキンソン触媒Ｒｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ（２２．９７ｇ，２５ｍｍｏｌ，０．００５当量）を粗化合物２０ａ（１０６８ｇ，８３ｗｔ．％，４．９７ｍｏｌ，１当量）に加えた。その懸濁液を、ジャケット温度を２０℃に設定した３ＬのＢｕｃｈｉ水素添加器に移した。出発物質を含むボトルをアセトン（８８５ｍＬ，１ｖｏｌ）ですすぎ、それをその水素添加器に移した。プロピオル酸エチル（１９．４９ｇ，２０．２ｍＬ，２００ｍｍｏｌ，０．０４当量）を加えた。その反応物を４ｂａｒの水素ガスにおいて２０℃で１７時間撹拌した。所望の化合物２１ａへの９９．６％ＡＵＣ変換が観察された。６９７ｇの粗化合物２０ａを、同じ条件で処理したところ、実質的に同一の変換が達成された。化合物２１ａの両方の粗溶液を、４０〜５０℃の浴温度のロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。１９１３ｇの粗生成物が得られた。精製された標準物質を用いるＷ／ｗアッセイから、７０．９％という有効な含有率が算出された：２工程にわたって、１３５７ｇの有効な生成物、９２％収率。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．７３
（ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２３−１．２７  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３２８】
化合物２２ａの調製
【０３２９】
Ｓ−（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン（５８５ｇ，５７９ｍＬ，２．７７ｍｏｌ，１．１当量）を、２２Ｌの丸底フラスコに投入した後、無水ＴＨＦ（５．１Ｌ，１１ｖｏｌ）を投入した。撹拌を開始し、そのフラスコをドライアイス／アセトン浴で０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．１Ｌ，２．７７ｍｏｌ，１．１当量，ヘキサン類中２．５Ｍ）を５０分間にわたって加えた。その反応物を１５分間撹拌した。その反応混合物をドライアイス／アセトン浴において１０分間にわたって−４２．２℃に冷却した。トルエン（６４０ｍＬ，１．４ｖｏｌ）中の化合物（Ｒ）（６４０ｇ，７０．９ｗｔ．％，４５４ｇ有効，２．５２ｍｏｌ，１．０当量）を、内部温度を−４５〜−４０℃で維持しながら３０分間にわたって加えた。その反応物を１時間撹拌した。無水ＴＨＦ（９５ｍＬ，０．２ｖｏｌ）中のｔ−ＢｕＯＨ（１８６ｇ，２４０ｍＬ，２．５２ｍｏｌ，１．０当量）の溶液を２０分間にわたって加えた後、ｔ−ＢｕＯＫの溶液（１．２６Ｌ，１．２６ｍｏｌ，０．５当量，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、全体を通して内部温度を−４５〜−４０℃で維持しながら２０分間にわたって加えた。その反応物を室温にし、１８時間撹拌した。その反応物を０℃に冷却し、水（３．０Ｌ）中の塩化ナトリウム（１６０ｇ）の溶液を加えた。その混合物を２０℃に加温し、相を分離させた。下の水相を排出した。水（３Ｌ）を、撹拌しながらその反応容器に投入した。温度は、２１℃から２６℃に上昇した。その混合物を３０分間撹拌し、次いで、撹拌を止め、３０分間、相を静置した。上の有機相を回収した。このバッチにおいて調製された溶液を、同じ条件下および同様のスケールで行われたそれより前の他の２つのバッチの溶液とともに回転蒸発させた（ｒｏｔｏｖａｐｐｅｄ）。粗生成物（黄色油状物）の総重量は、３６３０ｇだった。材料を次の工程に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４９  −  ７．４１
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  −  ７．１４  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．２７  −  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  −  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  −  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  −  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  −  １．２１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３３０】
化合物１１ａの調製
【０３３１】
パールマン触媒（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ，担体上で２０ｗｔ．％，５０％水，合計５００ｇ，５０ｇ有効，０．３６ｍｏｌ，０．０９５当量）を、ジャケット温度が２０℃に設定された２０ＬのＢｕｃｈｉ水素添加器に投入した。化合物２２ａ（１８１５ｇ実重量，推定１４６８ｇ有効，３．７５ｍｏｌ，１．０当量）を加えた後、ＥｔＯＨ（７．５Ｌ，推定される有効な投入量に基づいて５．１ｖｏｌ）を加えた。濃ＨＣｌ（３７．７ｗｔ．％水溶液，３０５ｍＬ，３６３ｇ，１３７ｇ有効，３．７５ｍｏｌ，１．０当量）を２０分間にわたって加えた。その反応物のｐＨをｐＨペーパーで計測したところ、１と記録された。その反応物を、１ｂａｒのＨ２下で水素化し、５０℃に加熱した。５０℃に達したら、その反応容器をＨ２で４ｂａｒにさらに加圧した。その反応物を、上で設定された条件下において９６時間維持した。触媒をセライトにおいて濾別し、水素添加器をＥｔＯＨ（２Ｌ）ですすぎ、そのすすぎ液を、セライト層を同様にすすぐために使用し、主要な濾液と合わせた。粗生成物である化合物１１ａのエタノール溶液を、本質的に同じ条件下および同一のスケールで調製された先のバッチとともにロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。濃厚なペーストが生成された。先の工程からの生成物を含むそのロータリーエバポレーターの球状部に、酢酸イソプロピル（２Ｌ）を加えた。次いで、その球状部を周囲圧力のＮ２において３０分間回転させることにより、固体を懸濁した。溶媒を真空下で蒸留して除去した。別の部分の酢酸イソプロピル（２Ｌ）を加え、球状部を周囲圧力のＮ２において回転させて固体を懸濁した。そのスラリーを３０ＬのＣｈｅｍｇｌａｓｓジャケット付き反応容器に移した。球状部を酢酸イソプロピル（２Ｌ）ですすぎ、そのすすぎ液を反応容器に加えた。酢酸イソプロピル（１２Ｌ，合計１６Ｌ，推定される有効な化合物１１ａに基づいて５．５ｖｏｌ）を加えた。その黄色懸濁液を２４．４℃の室温で２０時間撹拌した。そのスラリーを、濾紙を有する磁器フィルター上で濾過した。その反応容器を酢酸イソプロピル（４Ｌ）ですすぎ、そのすすぎ液を、濾過ケークをすすぐために使用した。白色の高密度な濾過ケークが得られた。それを、数時間にわたって吸引真空下に置いたままにした。Ｎ２を流しながら２０時間、４０℃の真空オーブン内でそのケークを乾燥した。得られた生成物の量は、９２４ｇ（３．９５ｍｏｌ，プロピオル酸エチルから４８％収率）だった。純度（ＧＣ）は、９８．３１％ＡＵＣだった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ４．２８  −  ４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  −  ３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３  −  ２．５６  （ｍ，  １Ｈ），
２．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５  −  １．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  −  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  −  １．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５４  −  １．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，
ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  １７４．０３，  ６２．３７，  ５２．００，  ４８．８９，
２９．５８，  ２８．９６，  ２５．９４，  ２５．０５，  ２１．４８，  １９．２８，  １４．５６．
【０３３２】
Ｆ．化合物（Ｚ−２）の調製に向けた鈴木反応の条件のスクリーニング
【０３３３】
化合物（Ｚ−２）の１ｇスケールの調製を１３回行い、それらの調製は、ベースラインの（ｂａｓｅｌｉｎｉｎｇ）目的のためのＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ−Ｐｈｏｓの組み合わせの使用を含む、種々の触媒系を用いて完了した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ−Ｐｈｏｓの組み合わせは、他の触媒と比べて優れているとみられた。
【０３３４】
スクリューキャップセプタムを備えた４０ｍＬの反応バイアルに、化合物（Ｘ−２）（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ，１．０当量）、化合物（Ｙ−２）（１．７ｇ，４．２ｍｍｏｌ，１．２５当量）、触媒（０．２５ｍｏｌ％）および炭酸カリウム（１．８ｇ，１３．３ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）を投入した後、ＴＨＦ（８ｍＬ，８ｖｏｌ）を投入した。撹拌を開始した後、濃厚なスラリーを、３回の真空／窒素サイクルで脱気し、６０〜６５℃に加熱した。所望の温度に達したら、脱気した水（０．３２ｍＬ，０．３ｖｏｌ）を１５分間にわたって加えた。水の添加が完了した後、その反応混合物をその設定温度で撹拌し、種々の時点においてＨＰＬＣアッセイを行った（表１）。
【０３３５】
【表１】
2019142945.tif 000189
【０３３６】
実施例３：化合物（１）のＨＣｌ塩の多形の形成
【０３３７】
３Ａ：Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の調製
【０３３８】
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を、水と有機溶媒（単数または複数）との混合物中で化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）溶媒和物（１当量）（化合物（１）・１（２−ＭｅＴＨＦ））を塩化水素と混合することによって調製した（ここで、その水と有機溶媒（単数または複数）との混合物は、０．０５〜０．８５の水分活性を有した）。使用された特定の反応条件を下記の表２に要約する。
【０３３９】
【表２】
2019142945.tif 000190
【０３４０】
あるいは、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を、以下の手順によっても調製した：手順Ａ：化合物（１）・２−ＭｅＴＨＦ（９５３ｇ，２．３９ｍｏｌ）を３０Ｌのジャケット付き反応容器に入れ、ＩＰＡ（１５Ｌ）および水（０．５７Ｌ）で処理した。撹拌機を開始し、その反応混合物を７３℃に加温することにより、すべてを溶液にし、次いで、５０〜５５℃に冷却した。５０〜５５℃においてその反応混合物を、新たに調製されたＨＣｌのＩＰＡ溶液（０．８３Ｍ，４．３４Ｌ）で、４時間にわたってゆっくり加えることによって、処理した。正しい形態であることをＸＲＰＤによって確かめるために、その反応物をサンプリングした。添加後、冷却機を、撹拌しながら４８０分間にわたって０℃まで低下するようにプログラムした。ＸＲＰＤ解析による形態の確認の後、スラリーを２枚のフィルターで濾過した。その反応容器を３ＬのＩＰＡで洗浄し、各濾過ケークを、その反応容器からのＩＰＡ洗浄液の約１．５ＬのＩＰＡで洗浄した。それらのケークを吸引によって一晩風乾させた。次いで、それらのケークを、加熱せず、真空下でＮ２をパージしながら（２２ｉｎＨｇ）、２４時間、箱形乾燥機の中に入れた。残留していた溶媒および水の解析から、５０５ｐｐｍのＩＰＡ、８ｐｐｍの２−Ｍｅ−ＴＨＦおよびおよそ２．１５％Ｈ２Ｏが示された。物質をオーブンから取り出し、共に粉砕して塊をくずすことにより、８０５ｇの化合物（２）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を得た。手順Ｂ：あるいは、ＩＰＡの代わりにアセトンを、上記の手順Ａに記載された様式と類似の様式で使用することにより、化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を形成した。
【０３４１】
観察されたある特定のＸＲＰＤピークおよびＣ１３  ＳＳＮＭＲピークを、それぞれ表３Ａおよび表３Ｂに要約する。
【０３４２】
【表３Ａ】
2019142945.tif 000191
【０３４３】
【表３Ｂ】
2019142945.tif 000192
【０３４４】
調製されたＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、以下の溶媒系（これらに限定されないが）中で安定であると見出された：クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン。具体的には、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩に対する溶解度試験および安定性試験に向けて、その化合物のサンプルを、５００μｌの溶媒とともに２ｍＬのＨＰＬＣバイアルに充填した。その混合物を周囲温度で２週間撹拌し、次いで、遠心分離機によって濾過した。得られた固体をＸＲＰＤによって解析し、溶液を、ヒドロキノン標準物質に対する定量的ＮＭＲによって溶解度について解析した。結果を表４に要約する。
【０３４５】
【表４−１】
2019142945.tif 000193
【表４−２】
2019142945.tif 000194
【０３４６】
白金サンプルパンにサンプルを入れ、室温から３００℃まで１０℃／分で加熱することによって、サーモグラムデータを得た（データ示さず）。そのサーモグラムデータは、３０°から１７０℃まで２．１％の重量減少を示し、これは、理論上の半水和物（２．０％）と一致した。
【０３４７】
室温から３００℃まで１０℃／分でサンプルを加熱することによって、ＤＳＣサーモグラムデータを得た（データ示さず）。ＤＳＣサーモグラムは、５０〜１００℃の脱水開始温度の後、２００〜２６０℃の融解／分解開始温度を示した。
【０３４８】
３Ｂ：Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の調製
【０３４９】
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩をイソプロパノールおよび水、またはアセトンおよび水、または水においてスラリー化することによって調製され得る（０．９に等しいかまたはそれを超える水分活性値で）。
【０３５０】
例えば、０．９の水分活性の、５ｍＬのイソプロパノール／水またはアセトン／水における１００ｍｇのＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のスラリーを、周囲温度で一晩撹拌した。上清をデカントし、得られた固体材料を静かに風乾することにより、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を得た。
【０３５１】
観察されたある特定のＸＲＰＤピークおよびＣ１３  ＳＳＮＭＲピークを、それぞれ表５および表６に要約する。
【０３５２】
【表５】
2019142945.tif 000195
【０３５３】
【表６】
2019142945.tif 000196
【０３５４】
ＭＤＳＣサーモグラムを、−２０℃から３５０℃まで２℃／分でサンプルを加熱することによって得て（データ示さず）、６０秒ごとに±１℃で調節した。そのＭＤＳＣサーモグラムは、１５０℃未満において脱水、１５０℃〜２００℃において融解および再結晶、ならびに２５０℃超において分解を示した。
【０３５５】
その形態の熱重量分析（ＴＧＡ）も行った。そのサーモグラムは、１２５℃まで１２％の重量減少を示し、これは、理論上の三水和物（１１％）と近かった。２００℃未満における第２の工程の重量減少は、ＴＧＡ−ＭＳによってＨＣｌの減少であると示された。融解／分解の開始は、およそ２７０〜２９０℃だった。
【０３５６】
３Ｃ：Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩の調製
【０３５７】
無水Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、通常、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を脱水することによって作製され得る。この脱水は、加熱もしくは乾燥窒素のパージ、またはそれら２つの組み合わせによって行われ得た。例えば、２ｍｇのＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩をホットプレート上で加熱することにより、およそ８５℃において所望の無水Ｄ形が生成された。
【０３５８】
観察されたある特定のＸＲＰＤピークおよびＣ１３  ＳＳＮＭＲピークを、それぞれ表７および表８に要約する。
【０３５９】
【表７】
2019142945.tif 000197
【０３６０】
【表８】
2019142945.tif 000198
【０３６１】
３Ｄ：水分活性試験
【０３６２】
イソプロピルアルコール／水の０．０〜０．８の水分活性において、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を種結晶にしたＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の競合スラリー研究は、周囲条件下でおよそ２週間撹拌した後、Ａ形が、Ｄ形の化合物（１）の無水ＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩およびＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のうち最も安定した形態であることを示した。０．９のＩＰＡ／水分活性において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩をＦ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩に変換した。これらの研究の結果を下記の表９に要約する。
【０３６３】
【表９】
2019142945.tif 000199
【０３６４】
３Ｆ：化合物（１）の非晶質のＨＣｌ塩
【０３６５】
化合物（１）の非晶質のＨＣｌ塩を、水および２−ＭｅＴＨＦにおける化合物（１）のＭｅ２ＮＥｔ塩（１．９８５ｇ）を１．０５当量のＮａＯＨで処理した後、ＨＣｌで処理することにより、アミンを除去し、水層（ｐＨ２〜３）から析出する（ｃｒａｓｈ  ｏｕｔ）ことによって形成できた。得られたスラリーを濃縮することにより、すべての有機相を除去し、次いで、濾過した。得られた固体を少量の水ですすぎ、乾燥した。化合物（１）のＭｅ２ＮＥｔ塩を、ＷＯ２０１０／１４８１９７に従って調製した後、通常のキラル分離および精製：Ｍｅ２ＮＥｔを含む調節剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を用いるＳＣＦキラルクロマトグラフィーを行った（これにより、化合物（１）のＭｅ２ＮＥｔ塩が生成された）。
【０３６６】
実施例４：遊離塩基化合物（１）の多形の形成
【０３６７】
４Ａ：Ａ形の遊離塩基化合物（１）の調製
【０３６８】
Ａ形の遊離塩基化合物（１）を、以下の手順によって生成した：粗非晶質の遊離塩基化合物（１）（およそ１３５ｇ）を、４Ｌのジャケット付き反応容器に移し、その反応容器にエタノール（２．６７Ｌ）および水（０．３２５Ｌ）を投入した（１０％水溶液）。その混合物を加熱還流した。工程２）の得られた混合物に、水（３００ｍＬ）を加えることにより、２０％水溶液を調製した。次いで、得られた混合物を５５℃に冷却し（速度＝−１℃／分）、続いて、３０分間保持した。次いで、遊離塩基のＡ形の化合物（１）の種結晶（１．５ｇ，３．７５６ｍｍｏｌ）を、冷却した混合物に加え、得られた混合物を３０分間保持したところ、生成物が沈殿した。結晶性の遊離塩基のＡ形の化合物（１）の種晶を、非晶質の遊離塩基化合物（１）（２０ｍｇ）をニトロメタン（０．５ｍＬ）においてスラリー化することによって作製した。結晶性の遊離塩基のＡ形の化合物（１）のさらなる種晶材料を、ニトロメタンを使用して得られた種晶とともに非晶質の遊離塩基化合物（１）（９００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）においてスラリー化することによって作製した。結晶性の遊離塩基のＡ形の化合物（１）の種晶を含む混合物に、水（７９５．０ｍＬ）をゆっくり加えることにより、４０％水溶液を調製した。得られた混合物を、０℃にゆっくり冷却し（約−１０℃／時）、続いて２時間保持した。次いで、固体材料を濾過し、風乾し、次いで、６０℃のオーブン内でさらに１８時間乾燥した。
【０３６９】
あるいは、非晶質の遊離塩基化合物（１）の代わりに遊離塩基化合物（１）の２−メチルＴＨＦ溶媒和物を使用し、上に記載されたものと同様の様式（ｍａｔｔｅｒ）でＡ形の遊離塩基化合物（１）を得た。
【０３７０】
調製されたＡ形の化合物（１）は、以下の溶媒系（これらに限定されないが）中で安定であると見出された：アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリジノン、ニトロメタン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、酢酸、アニソール、１−ブタノール、酢酸ブチル、クメン、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、酢酸プロピル、水、水−イソプロパノール（１：３ｖｏｌ／ｖｏｌ）および水−アセトニトリル（１：１ｖｏｌ／ｖｏｌ；１：３ｖｏｌ／ｖｏｌ）。
【０３７１】
観察されたある特定のＸＲＰＤピークおよびＣ１３  ＳＳＮＭＲピークを、それぞれ表１０および表１１に要約する。
【０３７２】
【表１０】
2019142945.tif 000200
【０３７３】
【表１１−１】
2019142945.tif 000201
【表１１−２】
2019142945.tif 000202
【０３７４】
白金サンプルパンに生成物であるＡ形の化合物（１）のサンプルを入れ、続いて、室温から３００℃まで１０℃／分でそのパンを加熱することによって、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡモデルＱ５００において、Ａ形の化合物（１）の熱重量分析を行った（ここにはデータ示さず）。そのサーモグラムは、分解の開始がおよそ２９３℃だったことを示した。
【０３７５】
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ２００を使用して、Ａ形の化合物（１）に対するＤＳＣサーモグラムも得た。その形態のサンプルを１０℃／分で３５０℃まで加熱した。ＤＳＣサーモグラムは、融解温度がおよそ２７８℃であることを示した。
【０３７６】
４Ｂ：Ｂ形の遊離塩基化合物（１）の水和物の調製
【０３７７】
水和した形態の遊離塩基化合物（１）は、Ａ形の遊離塩基化合物（１）と同形であり、すなわち、Ａ形の遊離塩基化合物（１）は、高湿度に曝されたとき、水和したＢ形に自由に変換し得、湿度が低下したとき、元に戻り得る。ＤＳＣ実験を用いて測定された相の変化によると（データ示さず）、転移温度は、周囲温度に近く、水分活性によって変化する。例えば、周囲温度において、水分活性が、０．６超（例えば、０．６〜１．０）だった場合、水和物の形態が観察された。
【０３７８】
４Ｃ：非晶質の遊離塩基化合物（１）の調製
【化１８７】
2019142945.tif 000203
【０３７９】
クロロピリミジン、化合物１３ａ、ボロン酸エステル化合物６ａ、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびリガンド（Ｘ−Ｐｈｏｓ）を１０ｖｏｌの２−ＭｅＴＨＦに溶かすことによって、鈴木カップリングを行った。この混合物を６５℃に加熱し、その反応混合物を６５℃で維持する速度で２ｖｏｌのＫ３ＰＯ４の５０％水溶液を加えた。両方の反応物が、完全変換まで進み、次いで、２０℃に冷却し、セライトで濾過した。水層を分離して廃棄し、有機層を５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、濃縮乾固することにより、各々に対して、およそ３．５ｋｇの濃緑色ペースト状物を得た。その粗油状物を等しい４つの部分に分け、４００ｇのＳｉＯ２および５００ｇのフロリジルでスラリー化し、２．３ｋｇのＳｉＯ２カラムに通してヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５：１〜３：１，２Ｌ画分）で溶出して、生成物を含むすべての画分を合わせた。これらの画分を濃縮乾固することにより、およそ２．９ｋｇの化合物２１ａを得た。
【０３８０】
化合物２１ａを１０ｖｏｌ（２５Ｌ）のＣＨ３ＣＮに溶解し、７０℃の４当量のＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．３１Ｌの４Ｎ  ＨＣｌ）で１５時間処理した。その反応物は、ＨＰＬＣによって１００％完了したと判断され、希薄なスラリーを１時間、２０℃に冷却した。ＴＢＭＥ（２８Ｌ，１１ｖｏｌ）を０．５Ｌ／分で加えたところ、その添加の終わりに、そのスラリーは、非常に濃厚（ゼラチン状）になった。４〜５時間撹拌した後、そのスラリーは、より希薄になった。得られた固体を、吸引濾過によって回収し、３×５ＬのＴＢＭＥで洗浄したところ、低密度ケークが得られ、Ｎ２蒸気の下で３日間乾燥することにより、１．７１ｋｇ（８６％収率，９８．９％ＡＵＣ純度）の化合物２２ａ・ＨＣｌを得た。
【化１８８】
2019142945.tif 000204
【０３８１】
ＮａＯＨの溶液（５５．６０ｍＬの２Ｍ，１１１．２ｍｍｏｌ）を、２０℃の２−ＭｅＴＨＦ（１００．００ｍＬ）中の化合物２２ａ・ＨＣｌ（１０ｇ，２２．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、次いで、さらに６７℃で撹拌した。およそ２２時間撹拌した後、得られた混合物に、１００ｍＬ（１０ｖｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦを加えた。次いで、そのバッチを０℃に冷却した。得られた混合物にＨＣｌを加えてｐＨをｐＨ６．６に調整することにより、粗遊離塩基化合物（１）を得た。６０ｍＬ（６ｖｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ中の粗材料を５０℃に加熱した。得られた混合物に、５０ｍＬ（５ｖｏｌ）のｎ−ヘプタンを１時間にわたって加えた。次いで、そのバッチを２０℃に冷却した。固体生成物を濾過し、その固体生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１〜４：１）によってさらに精製した。そのＸＲＰＤデータは、非晶質の遊離塩基化合物（１）を示した。
【０３８２】
あるいは、非晶質の遊離塩基化合物（１）が、Ａ形の遊離塩基化合物（１）と、２−エトキシエタノール、２−メトキシエタノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、ギ酸またはメチルエチルケトンから選択される溶媒との混合物（周囲温度で撹拌された）から観察された（例えば、下記の表１３を参照のこと）。
【０３８３】
４Ｄ：遊離塩基化合物（１）の２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物の調製
【０３８４】
化合物（１）・１（２−ＭｅＴＨＦ）を、上記の実施例２に記載されたように調製した。その化合物の観察されたある特定のＸＲＰＤピークを表１２に要約する。
【０３８５】
【表１２】
2019142945.tif 000205
【０３８６】
４Ｆ：様々な溶媒系におけるＡ形の遊離塩基化合物（１）および非晶質の化合物（１）の溶解度および安定性データ
【０３８７】
様々な溶媒系におけるＡ形の遊離塩基化合物（１）（「Ａ形」）および非晶質の化合物（１）（「非晶質」）の溶解度および安定性を、Ａ形の化合物（１）のＨＣｌ塩の溶解度および安定性について上に記載されたものと同様の様式で、周囲温度において試験した。得られたデータを表１３に要約する。
【０３８８】
【表１３−１】
2019142945.tif 000206
【表１３−２】
2019142945.tif 000207
【０３８９】
実施例５：Ａ形の化合物（１）のトシレート塩の調製
【０３９０】
Ａ形の化合物（１）のトシレート塩を、非晶質の遊離塩基化合物（１）（５００ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸をアセトニトリル（２０ｍｌ）においてスラリー化することによって、調製した。サンプルを一晩撹拌した。その化合物の観察されたある特定のＸＲＰＤピークを表１４に要約する。
【０３９１】
あるいは、非晶質の遊離塩基化合物（１）の代わりに遊離塩基化合物（１）の２−メチルＴＨＦ溶媒和物を使用することにより、上に記載されたものと同様の様式でＡ形の化合物（１）のトシレート塩を調製できた。
【０３９２】
【表１４】
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【０３９３】
実施例６：化合物（１）の製剤
【０３９４】
Ａ．化合物（１）の錠剤
【０３９５】
組成物
【０３９６】
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩（本明細書中以後、簡潔に、実施例６における化合物（１））を錠剤の形成のために使用した。すべての賦形剤が、欧州薬局方およびＵＳＰ／ＮＦの現行のモノグラフに従い、承認された供給業者から購入した。
【０３９７】
造粒前のブレンドおよび造粒結合剤溶液に対する配合組成およびバッチサイズを表１５Ａに示す。その結合剤溶液のバッチサイズは、ポンプのキャリブレーションおよび溶液ラインのプライミングのために１００％過多量を含んだ。圧縮ブレンドの理論上の組成も、表１５Ｂに示される。そのバッチに対する実際の量を、乾燥顆粒の収量に基づいて算出した。フィルムコーティング懸濁液の組成およびおおよそのバッチサイズを表１５Ｂに示し、それは、ポンプのキャリブレーションおよび懸濁液ラインのプライミングのために１００％過多量を含んだ。フィルムコーティングの目標量は、錠剤重量の３．０％ｗ／ｗだった。
【０３９８】
【表１５Ａ】
2019142945.tif 000209
【０３９９】
【表１５Ｂ】
2019142945.tif 000210
【０４００】
結合剤溶液の調製
【０４０１】
結合剤溶液は、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（ポビドン）および水からなった。その溶液を、最終的な造粒における４０％含水量に基づいて調製した。したがって、溶液（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）中の固体の総量は、３．６％（ｗ／ｗ）だった。ラインをプライミングするなどのために１００％の過剰量を調製した。造粒実行の始動の目視検査に基づいて、最終的な造粒において＋／−２％の水のさらなる保存溶液（３８〜４２％）を調製した。代表的には、８７．００ｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０および２３２０．００ｇの精製（ＤＩ）水を量り取り、一定で撹拌しながら、ＤＩ水を含む容器にＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０を加えた。添加後、その容器を密封することにより、蒸発を最小限にし、存在するすべての固体が完全に溶解するまで、その溶液を撹拌した。
【０４０２】
湿式造粒プロセスの流れ
【０４０３】
湿式造粒を、下記に記載される手順で行った：過剰（１０％）量の化合物（１）、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１、Ｆａｓｔｆｌｏラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムを量り取った（表１５Ａを参照のこと）。それらを、２０メッシュのハンドスクリーンまたは８１３μｍの格子状（ｇｒａｔｅｄ）メッシュスクリーンを備えたコーンミルを１０００ｒｐｍで（Ｕ５  Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏ−ｍｉｌｌの場合）使用して、ふるいにかけた。ふるいにかけられた材料を個別のバッグまたは容器に入れた。次いで、それらの材料をブレンダーに移し、通常１５ＲＰＭで１５分間ブレンドした。ブレンドされた材料を、４ｍｍ角のホールスクリーンを備えたＵ５  Ｑｕａｄｒｏコーンミルを１０００ｒｐｍにおいて使用して粉砕した。上記ブレンド工程を繰り返して、粉砕された材料を再度ブレンドした。次いで、再度ブレンドされた材料をツインスクリュー造粒機に供給した。そのバルク湿式造粒物を、ロスインウェイトフィーダー（Ｋ−ｔｒｏｎまたは同様のもの）を使用して造粒機に供給した。次いで、得られた材料を造粒した。結合剤の流体（表１５Ａを参照のこと）を、蠕動ポンプを使用して、そのツインスクリュー造粒機に注入した。粉末の供給速度に対する溶液の供給速度の比は、０．４０９５だった。例えば、粉末の供給速度が、１５．００ｇ／分だった場合、溶液の供給速度は、０．４０９５＊１５．００＝６．１４ｇ／分だった（ここで、含水量は、４０％だった（乾燥質量に基づいて））。その顆粒サブバッチを、風袋を量っておいた乾燥トレイに回収した。回収された材料を、トレイ上に均一に噴霧し、その材料をオーブン内で乾燥することにより、乾燥した顆粒を形成した。その乾燥した顆粒をＫ−ｔｒｏｎに入れることにより、連続してコーンミルにスターブフィードし（ｓｔａｒｖｅ  ｆｅｅｄ）、続いて粉砕した。
【０４０４】
顆粒外のブレンドおよび圧縮プロセス
【０４０５】
顆粒外のブレンドおよび圧縮プロセスを、下記に記載される手順によって行った：圧縮ブレンド組成物に基づく顆粒外賦形剤（ｅｘｔｒａ−ｇｒａｎｕｌａｒ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）の量を量り取った。Ｕ５  Ｃｏｍｉｌを３２Ｃスクリーンおよび丸棒インペラーとともに１０００ｒｐｍにおいて使用して、量り取った賦形剤をふるいにかけた。まず、化合物（１）の粉砕された顆粒を、ふるいにかけられたＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２およびＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌを含むブレンダーに加えた。それらを１６ＲＰＭで８分間ブレンドした。ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）を、メッシュ５０ハンドスクリーンでふるいにかけて、適切な容器に入れた。ＳＳＦの量の質量基準でおよそ１０倍に等しい顆粒外ブレンドの一部を、ＳＳＦとともにその容器に入れ、３０秒間バッグブレンド（ｂａｇ  ｂｌｅｎｄ）した後、その混合物をビンブレンダー（ｂｉｎ  ｂｌｅｎｄｅｒ）に加えた。次いで、すべての材料を１６ｒｐｍで２分間ブレンドした。次いで、最終的なブレンドを、規定の錠剤圧縮プロセスパラメータに従って圧縮した。
【０４０６】
フィルムコーティングプロセス
【０４０７】
フィルムコーティングを、１５％ｗ／ｗ  Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ｗｈｉｔｅ  ＃３３Ｇ水性懸濁液として、Ｖｅｃｔｏｒ  ＶＰＣ  １３５５パンコーターにおいてコア錠剤に付与した。目標のコーティングは、コア錠剤の重量の３．０％ｗ／ｗであり、許容され得る範囲は、２．５％〜３．５％だった。これを達成するために、３．２％の重量増加に等しいコーティング懸濁液の量を噴霧し、これにより、コーティング効率を９５％と仮定して３．０％のコーティングが得られた。
【０４０８】
化合物（１）の静脈内（ＩＶ）製剤
【０４０９】
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩（本明細書中以後、簡潔に、実施例６における化合物（１））を、静脈内（ＩＶ）投与用に２ｍｇ／ｍＬ溶液として供給した。その溶液の組成を、品質の参照および各構成要素の機能とともに、表１６Ａおよび表１６Ｂに提供した。
【０４１０】
【表１６Ａ】
2019142945.tif 000211
【０４１１】
【表１６Ｂ】
2019142945.tif 000212
【０４１２】
実施例７：オセルタミビル有りまたは無しでの化合物（１）の併用に対するインビボアッセイ
【０４１３】
感染したマウスを、インフルエンザＡチャレンジの４８時間後またはインフルエンザＢチャレンジの２時間前に開始する臨床的に妥当な用量のオセルタミビルと組み合わせて、ビヒクルまたは漸増用量レベルのＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩で処置した。
【０４１４】
方法：これらの研究では、Ａ形の化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩（本明細書中以後、簡潔に、実施例７における化合物（１））を、０．５％（ｗ／ｖ）ＭＣ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含むビヒクルにおいて製剤化して、均一な懸濁液を得た。化合物の用量は、化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩に基づいた。オセルタミビルを蒸留脱イオン水において製剤化して、均一な懸濁液を得た。化合物（１）とオセルタミビルとの組み合わせを０．５％（ｗ／ｖ）ＭＣを含むビヒクルにおいて製剤化した。その併用製剤は、各研究の始めに調製し、暗所で撹拌しながら最大１０日間、４℃で保管した。すべての製剤およびビヒクルを、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で経口胃管栄養法によってマウスに投与した。
【０４１５】
雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（５〜７週齢，１７〜１９グラム）を麻酔し、致死量のマウス適合型インフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４またはＢ／Ｍａｓｓ／３／６６を鼻腔内滴下によって接種した。研究群１つあたり８匹のマウスを組み入れた。インフルエンザＡに対しては接種の＋４８時間後、またはインフルエンザＢに対しては接種の２時間前に、処置を開始した。インフルエンザＡ研究では、ビヒクル（１０ｍＬ／ｋｇ）および０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（１）を、１０日間にわたって１日２回（ＢＩＤ）経口的に（ＰＯ）、単独でまたは１０ｍｇ／ｋｇオセルタミビルと併用して投与した。インフルエンザＢ研究では、ビヒクル（１０ｍＬ／ｋｇ）および１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（１）を、１０日間にわたって１日２回（ＢＩＤ）経口的に（ＰＯ）、単独でまたは１０ｍｇ／ｋｇオセルタミビルと併用して投与した。マウスの体重を測定し、感染後２１日間にわたって罹患の徴候について毎日観察した。さらに、肺機能を無拘束型ＷＢＰ（Ｂｕｘｃｏ，Ｔｒｏｙ，ＮＹ）によってモニターした。
【０４１６】
インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４（ＶＲ−１４６９）およびインフルエンザＢ／Ｍａｓｓ／３／６６（ＶＲ−５２３）は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。ストックを、当該分野で公知の標準的な方法によって調製した。簡潔には、ウイルスを低感染効率でＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ細胞，ＣＣＬ−３４，ＡＴＣＣ）に継代接種し、上清をおよそ４８時間後に回収し、６５０×ｇで１０分間遠心分離した。ウイルスストックを、使用するまで−８０℃で凍結した。ウイルスサンプルを段階希釈し、複製されたＭＤＣＫ培養物に感染させ、９６時間後にＡＴＰ含有量に基づいて細胞変性効果（ＣＰＥ）を計測した後（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）、ウイルス価（ＴＣＩＤ５０／ｍｌ）をＳｐｅａｒｍａｎ−Ｋａｒｇｅｒ法によって算出した。
【０４１７】
マウスの体重を、感染後２１日間にわたって毎日測定した。群を比較するために、２元配置ＡＮＯＶＡおよびボンフェローニ事後検定を用いて、体重データを解析した。０．０５未満のＰ値を有意とみなした。
【０４１８】
マウスを、インフルエンザ感染後２１日間にわたって毎日観察した。以下の６つの観察所見（＞３５％体重減少、乱れた毛、背中を丸めた姿勢、呼吸窮迫、移動の減少または低体温）のうちの４つについて陽性とスコア付けされたいずれのマウスも瀕死であると考えられたので、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって制定されたガイドラインに従って安楽死させ、死亡とスコア付けした。生存データをＫａｐｌａｎ  Ｍｅｉｅｒ法によって解析した。
【０４１９】
マウスを無拘束型ＷＢＰ（Ｂｕｘｃｏ，Ｔｒｏｙ，ＮＹ）に供した。肺機能を、肺の抵抗力を反映する無単位の計算値であるエンハンスドポーズ（Ｐｅｎｈ）として表す。この値は、動物の呼吸パターンの変化の結果として変動する保持容器圧力の変化から得られる。動物の気道の気管支収縮は、空気の流れ、およびゆえに保持容器内の圧力に影響する。圧力の変化は、呼息（ＰＥＰ）および吸息（ＰＩＰ）の間に追跡される。Ｐｅｎｈ値は、式Ｐｅｎｈ＝ポーズ×ＰＥＰ／ＰＩＰに従って算出され、式中、「ポーズ」は、呼息のタイミングを反映する。マウスを、プレチスモグラフィーチャンバー内に１５分間順化させ、次いで、データを１分間隔で収集し、１０分間で平均し、絶対Ｐｅｎｈ値として表現した。群を比較するために、２元配置ＡＮＯＶＡおよびボンフェローニ事後検定を用いて、データを解析した。０．０５未満のＰ値を有意とみなした。
【０４２０】
結果：インフルエンザ肺感染のマウスモデルにおいて、化合物（１）をオセルタミビルと併用して、死亡および罹患を防ぐ能力、体重減少を減少させる能力、ならびに肺機能を守るおよび／または回復する能力について、化合物（１）またはオセルタミビルの単独処置に対して評価した。その併用は、単独で投与された各薬物と比較して、各薬物の有効性に対して悪影響を示さなかった。さらに、単独での各化合物に対する不十分な用量（ｆａｉｌｕｒｅ  ｄｏｓｅ）（それぞれ０．３および１０ｍｇ／ｋｇの化合物（１）およびオセルタミビル（Ｏｓｅｌａｔａｍｉｖｉｒ））が、併用されたとき、０パーセントから１００パーセントに生存率が上昇したので、併用処置は、インフルエンザＡ処置において相乗作用を示した。化合物（１）は、インビボではインフルエンザＢに対してほとんど活性を有さず（入手可能なインビトロデータから予想されるように）、オセルタミビルの有効性を干渉しない。
【０４２１】
インフルエンザＡマウスモデル：ビヒクルで処置されたコントロールのすべてが、９または１０日目までに疾患に屈した。感染の＋４８時間後に投薬を開始したとき、１、３および１０ｍｇ／ｋｇの化合物（１）を単独でＢＩＤで処置することにより、ビヒクルコントロールと比べて、死亡からの完全な保護、体重減少の低下および肺機能の回復がもたらされた（表１７）。単独で投与される０．１および０．３ｍｇ／ｋｇの化合物（１）ならびに１０ｍｇ／ｋｇのオセルタミビルでの処置は、インフルエンザＡ感染の＋４８時間後に処置を開始したとき、死亡から保護しないか、体重減少を減少させないか、または肺機能を回復させなかった。興味深いことに、インフルエンザＡ感染の＋４８時間後に共に投与された０．３ｍｇ／ｋｇの化合物（１）およびオセルタミビルは、死亡からの完全な保護を提供し、体重減少を低下させ、肺機能を回復させた。
【０４２２】
【表１７】
2019142945.tif 000213
【０４２３】
インフルエンザＢマウスモデル：ビヒクルで処置されたコントロールのすべてが、７または８日目までに疾患に屈した。１、３または１０ｍｇ／ｋｇの化合物（１）を、インフルエンザＢ感染の−２時間前に単独で、および１０日間にわたってＢＩＤで継続して投与することにより、コントロールと比べて、罹患、体重減少または肺機能の喪失からの有意な保護がもたらされなかった。オセルタミビルを、インフルエンザＢ感染の−２時間前に１０ｍｇ／ｋｇにおいて単独でまたは１、３もしくは１０ｍｇ／ｋｇの化合物（１）と組み合わせて投与することにより、死亡からの完全な保護、体重減少の低下および肺機能の回復がもたらされた（表１８）。
【０４２４】
【表１８】
2019142945.tif 000214
【０４２５】
実施例８：化合物（１）とオセルタミビルとの併用に対するインビボアッセイ
【０４２６】
感染したマウスを、５×１０３ＴＣＩＤ５０Ａ／ＰＲ／８／３４によるインフルエンザＡチャレンジの２４時間前に開始するザナミビルと組み合わせて、ビヒクルまたは漸増用量レベルのＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩（本明細書中以後、簡潔に、実施例８における化合物（１））で処置した。インフルエンザＡチャレンジおよび化合物（１）の懸濁液を、実施例７において上に記載されたのと同様の様式で調製した。チャレンジされたマウスを、５×１０３ＴＣＩＤ５０Ａ／ＰＲ／８／３４によるＩＮ（鼻腔内）チャレンジの２４時間前に一度、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇのＩＮによるザナミビル、および５×１０３ＴＣＩＤ５０Ａ／ＰＲ／８／３４によるチャレンジの−２時間前に開始して１０日間にわたってＢＩＤで０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇの化合物（１）で処置した。
【０４２７】
結果を下記の表１９Ａおよび表１９Ｂに要約する。下記の表１８Ａに示されているように、化合物（１）およびザナミビルによる併用療法は、追加の生存効果をもたらした（表１９Ａ）。生存率、体重減少および肺機能の複合的な尺度である効率指数（Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｑｕｏｔｉｅｎｔ）（％生存／（８日目の％体重減少）＊（６日目のＰｅｎｈ））を表１９Ｂに要約する。
【０４２８】
【表１９Ａ】
2019142945.tif 000215
【０４２９】
【表１９Ｂ】
2019142945.tif 000216
【０４３０】
実施例９：マウスインフルエンザＡ感染モデルにおける化合物（１）の予防的な有効性および感染後の有効性
【０４３１】
材料および方法
【０４３２】
動物：雌の１８〜２０ｇのＢＡＬＢ／ｃマウスを、抗ウイルス実験のためにＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から入手した。それらの動物を、自由に摂取できる標準的なげっ歯類用固形飼料および水道水によって維持した。それらの動物を、使用の４８時間前に隔離した。
【０４３３】
ウイルス：マウス適合型インフルエンザＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９（ｐｎｄＨ１Ｎ１）ウイルスを、Ｄｒ．Ｅｌｅｎａ  Ｇｏｖｏｒｋｏｖａ（Ｓｔ．Ｊｕｄｅ
Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｍｅｍｐｈｉｓ，ＴＮ）から入手した。ウイルスストックをＭＤＣＫ細胞において増幅した後、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて致死性について滴定した。インフルエンザＡ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／３／７５（Ｈ３Ｎ２）ウイルスを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。そのウイルスを、マウスに適合させるためにマウスにおいて７回継代接種した後、ＭＤＣＫ細胞において１回継代した。適切な致死性のチャレンジ用量を得るために、そのウイルスを、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて致死性についてさらに滴定した。インフルエンザＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４（Ｈ５Ｎ１）ウイルスを、Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）のＤｒ．Ｊａｃｋｉｅ  Ｋａｔｚから入手した。マウスを致死量のそのウイルス（５ＭＬＤ５０，５ＰＦＵ／マウス）に曝露した。この致死量は、以前に６〜１３日目の間に死亡させたことがあり、この用量では１０日目までに９０〜１００％の死亡率だった。
【０４３４】
化合物：オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標）として）を地元の薬局から入手した。Ｔａｍｉｆｌｕの各カプセルは、身体内で代謝された際に７５ｍｇの有効成分、すなわちオセルタミビルカルボキシレートを含む。オセルタミビルの用量は、この測定値に基づく。Ａ形の化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩（本明細書中以後、簡潔に、実施例９における化合物（１））が、この研究の対象であり、その化合物の用量は、化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩に基づいた。化合物（１）とオセルタミビルの両方が、マウスへの経口胃管栄養法（ｐ．ｏ．）投与のために０．５％メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）中に調製された。
【０４３５】
実験デザイン：上記マウスを、ケタミン／キシラジン（５０／５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射によって麻酔し、それらの動物の鼻腔内に９０μｌのインフルエンザウイルス懸濁液を感染させた。ウイルスチャレンジは、５０％マウス感染致死量のおよそ４倍だった。処置は、示されるように、ウイルスチャレンジの２時間前またはチャレンジの４８時間後に開始して１０日間にわたって１日２回（１２時間間隔で）行った。感染を評価するためのパラメータは、生存、平均死亡日、体重の変化および肺感染症パラメータ（出血スコア、体重およびウイルス価）だった。動物の体重を、感染の２１日目まで１日おきに個別に測定した。処置期間の最初の６日間に死亡したマウスは、インフルエンザウイルス感染以外の原因で死亡したと考えられ、全体のカウントから除外した。
【０４３６】
肺感染症パラメータを評価するために、屠殺した動物（この目的のために、最初に１群あたり５匹の動物を別にしておいた）の肺を回収した。肺出血スコアを、淡紅色から暗紫色への色の変化について目視検査によって評価した。これは、肺全体がより暗い色に徐々に変化することによるのではなく、肺において局所的に生じる。出血スコアは、０（正常）から４（肺全体が暗紫色を示す）の範囲であり、ゆえに、ノンパラメトリックな測定値である。肺の重量を測定し、次いで、−８０℃で凍結した。その後、解凍した肺を１ｍｌの細胞培養媒体中で均質化し、上清の流体を遠心分離することにより、粒子状物質を除去し、液体サンプルを−８０℃で再度凍結した。ＭＤＣＫ細胞の９６ウェルプレートを調製した後、サンプルを解凍し、１０倍の希釈増分で段階希釈し、１希釈率あたり４つのマイクロウェルを用いて、そのプレート（１）において終点希釈法によって滴定した。ウイルス価を、肺組織１グラムあたりのｌｏｇ１０  ５０％細胞培養感染用量（ｌｏｇ１０  ＣＣＩＤ５０／ｇ）として算出した。
【０４３７】
統計解析：複数の群を比較するためのカプラン・マイヤー（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｒ）プロットをマンテル−コックスログランク検定によって解析することにより、統計的有意性を判定した。続いて、対ごとの比較を、ゲーハン−ブレスロー−ウィルコクソン検定によって行った。相対的な実験の有意性を、行われた処置比較の数に基づいて、ボンフェローニ補正された有意性閾値に対して調整した。平均死亡日および平均肺出血スコアの比較を、クラスカル・ワリス検定に続く、Ｄｕｎｎの多重比較検定によって解析した。平均体重、肺の重量およびｌｏｇ１０肺ウイルス価を、等しい分散および正規分布を仮定してＡＮＯＶＡによって評価した。ＡＮＯＶＡの後、個別の処置値をチューキー・クレーマー多重比較検定によって比較した。解析は、Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて行った。
【０４３８】
結果および考察
【０４３９】
化合物（１）の予防用量反応をマウスインフルエンザＡモデルにおいて調べた。ビヒクルまたは化合物（１）の投与を、感染の２時間前に開始し、１０日間にわたって１日２回続けた。結果を表２０および表２１に要約する。ビヒクルを単独で投与されたすべてのマウスが、研究の９日目までに感染に屈し、平均して、体重（ＢＷ）の約３２％が減少した。１、３または１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで投与された化合物（１）は、完全な生存および体重減少の用量依存的低下をもたらした。０．３ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで投与された化合物（１）は、いくらかの生存効果をもたらしたが（２匹／８匹マウス）、それらのマウスは、有意に体重が減少した。同じ実験において、臨床的に等価なヒト用量（ＡＵＣに基づいて）である１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤでオセルタミビルをマウスに投与した。オセルタミビルを投与されたすべてのマウスが、１ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで化合物（１）を投与されたマウスと同様の体重減少プロファイルで生存した。
【０４４０】
化合物（１）は、感染の４８時間後に投与し、１０日間にわたってＢＩＤでの投与を続けたとき、インフルエンザＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４（Ｈ５Ｎ１）ウイルスでチャレンジしたこのモデルにおいてもなお有効性をもたらした（表２２）。１０ｍｇ／ｋｇでの化合物（１）の投与は、表２０に示されているように完全な保護をもたらした。
【０４４１】
【表２０】
2019142945.tif 000217
【０４４２】
【表２１】
2019142945.tif 000218
【０４４３】
【表２２】
2019142945.tif 000219
【０４４４】
実施例１０：インフルエンザ株の範囲に対する化合物（１）のインビトロ有効性
【０４４５】
細胞およびウイルス。Ｍａｄｉｎｅ  Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞を、最初にＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手し、感染アッセイにおいて使用する前に標準的な実験室の手法を用いて継代した。細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）が補充されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中で３７℃において維持した。インフルエンザウイルスを、ＡＴＣＣ、Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ；Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡのｔｈｅ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎのｔｈｅ  Ｖｉｒｕｓ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｂｒａｎｃｈまたはｔｈｅ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ，Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＷＨＯ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒ
ｆｏｒ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ，ＣＤＣから入手した。ウイルスストックを作製するために、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび１μｇ／ｍＬトリルスルホニルフェニルアラニルクロロメチルケトン（ＴＰＣＫ）処理トリプシン（ＵＳＢ  Ｃｏｒｐ．；Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）が補充されたＤＭＥＭ中でＭＤＣＫ細胞を低感染効率（ＭＯＩ）で感染させた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートし、その後、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＧＳ−６Ｒ遠心分離機を用いて９００×ｇで１０分間遠心分離することによって上清を回収した。ウイルスストックを等分し、−８０℃で凍結した。
【０４４６】
化合物。化合物（１）の遊離塩基またはＨＣｌ塩（例えば、化合物（１）の非晶質のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩、非晶質の遊離塩基化合物（１））（本明細書中以後、簡潔に、実施例１０における化合物（１））を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解することにより、１０ｍＭの濃度の溶液を調製した。
【０４４７】
抗ウイルス活性。化合物（１）およびアマンタジンの抗ウイルス活性を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ；Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用してＡＴＰレベルによって計測してＭＤＣＫ細胞において評価した。ＭＤＣＫ細胞を、底が透明の黒色３８４ウェルプレートに、５０μＬのＶＧＭにおいて１ウェルあたり２×１０４細胞の密度でプレーティングした。細胞を３７℃、５％ＣＯ２、飽和湿度でインキュベートすることにより、細胞を接着させ、単層を形成させた。５時間後、４０μＬの培地を除去し、１５μＬのウイルスを０．００５のＭＯＩで加えた。補充を含むＤＭＥＭ（０．５％という最終ＤＭＳＯ濃度）中の２５μＬの１０点３倍希釈物として化合物を加えた。内部コントロールは、細胞だけを含むウェルおよびウイルスに感染した未処置細胞を含むウェルからなった。７２時間のインキュベーションの後、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを各ウェルに加え、室温において１０分間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用してルミネセンスを計測した。ＥＣ５０値（非感染コントロールの５０％細胞生存率を保証する化合物の濃度）を、Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ  Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム（Ｃｏｎｄｏｓｅｏソフトウェア；Ｇｅｎｅｄａｔａ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用する４パラメータカーブフィッティング法を用いて化合物の用量を反応データに当てはめることによって算出した。ｈｐａｉＨ５Ｎ１のインビトロ試験を、ＢＳＬ−３封じ込め下のＳｏｕｔｈｅｒｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにおいて行った。
【０４４８】
下記の表２３に示されるように、化合物（１）は、１９３４年〜２００９年のＨ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２参照株、ならびに２００９年に世界的に流行したＨ１Ｎ１株Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０７／２００９、Ａ／Ｔｅｘａｓ／４８／２００９および高病原性のトリＨ５Ｎ１株Ａ／ＶＮ／１２０３／２００４を含む試験されたすべてのインフルエンザＡ株に対して強力な活性を示した。化合物（１）は、アマンタジン阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤に抵抗性である株を含むすべての株に対して等しく効果的だった。化合物（１）は、インフルエンザＢウイルスに対しては限定的な活性を示した。
【０４４９】
【表２３−１】
2019142945.tif 000220
【表２３−２】
2019142945.tif 000221
【０４５０】
実施例１１：化合物（１）とオセルタミビル、ザナミビルまたはファビピラビル（Ｆａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）とのインビトロ併用実験
【０４５１】
１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の化合物（１）（実施例１０におけるものと同様の化合物（１）の遊離塩基またはＨＣｌ塩）の溶液を、ノイラミニダーゼ阻害剤であるオセルタミビルカルボキシレートおよびザナミビルまたはポリメラーゼ阻害剤Ｔ−７０５のいずれかとの併用実験において、０．０１のＭＯＩでＡ／Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ／８／３４に感染させた、３日間のＭＤＣＫ細胞ＣＰＥベースアッセイにおいて試験した。オセルタミビルカルボキシレートおよびＴ−７０５を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し；ザナミビルを１０ｍＭの濃度でダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に溶解し、−２０℃で保管した。この研究では、Ｂｌｉｓｓ非依存法（Ｂｌｉｓｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｍｅｔｈｏｄ）（Ｍａｃｓｙｎｅｒｇｙ）（例えば、Ｐｒｉｃｈａｒｄ，Ｍ．Ｎ．ａｎｄ  Ｃ．Ｓｈｉｐｍａｎ，Ｊｒ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ，１９９０．１４（４−５）：ｐ．１８１−２０５）またはＬｏｅｗｅ相加／半有効法（Ｌｏｅｗｅ  ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ／Ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｍｅｔｈｏｄ）（例えば、Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｐ．Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ，１９８４．２２：ｐ．２７−５５）のいずれかを用いた。Ｂｌｉｓｓ非依存法は、チェッカーボード形式での阻害剤の異なる濃度の組み合わせを試験することを含み、Ｌｏｅｗｅ非依存法は、固定比率の阻害剤の組み合わせをその固定比率の種々の希釈率において試験することを含む。コントロールとして化合物（１）とそれ自体との組み合わせを使用する実験も行って、相加性を確かめた。細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して測定した。
【０４５２】
Ｂｌｉｓｓ非依存法は、オセルタミビルカルボキシレートおよびザナミビルに対してそれぞれ３１２および２６８という相乗作用の大きさをもたらし；ファビピラビルに対しては、３１７という相乗作用の大きさが得られた。１００より大きい相乗作用の大きさは、通常、強い相乗作用と考えられ、５０〜１００の大きさは、中程度の相乗作用と考えられる。Ｌｏｅｗｅ相加法は、５０％有効レベルにおいて、オセルタミビル、ザナミビルおよびＴ−７０５に対してそれぞれ０．５８、０．６４および０．８９というＣ．Ｉ．（併用指標）値をもたらした。０．８未満のＣ．Ｉ．値は、強い相乗作用と考えられ、０．８〜１．０の値は、相加的からやや相乗的であると考えられる。これらのデータを合わせると、表２４に示されるように、化合物（１）は、試験されたノイラミニダーゼ阻害剤およびポリメラーゼ阻害剤と相乗的であると示唆される。
【０４５３】
【表２４】
2019142945.tif 000222
【０４５４】
実施例１２：マウスインフルエンザＡ感染モデルにおける有効性
【０４５５】
化合物（１）（非晶質またはＡ形の化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩（本明細書中以後、実施例において、簡潔に化合物（１））の予防用量反応を、マウスインフルエンザＡモデルにおいて調べた。ビヒクルまたは化合物（１）の投与を感染の２時間前に開始し、１０日間にわたって１日２回続けた。ビヒクルを単独で投与されたすべてのマウスが、研究の９日目までに感染に屈し、平均して、体重（ＢＷ）の約３２％が減少した。１、３または１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで投与された化合物（１）は、完全な生存および体重減少の用量依存的低下をもたらした。０．３ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで投与された化合物（１）は、いくらかの生存効果をもたらしたが（２匹／８匹マウス）、それらのマウスは、有意に体重が減少した。同じ実験において、臨床的に等価なヒト用量（ＡＵＣに基づいて）である１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤでオセルタミビルをマウスに投与した。オセルタミビルを投与されたすべてのマウスが、１ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで化合物（１）を投与されたマウスと同様の体重減少プロファイルで生存した。
【０４５６】
このモデルにおいて化合物（１）の投与が遅れ得る程度およびなおも有効性を提供し得る程度を、マウスにインフルエンザＡウイルスをチャレンジし、およびビヒクル、オセルタミビルまたは化合物（１）の投与を感染の２４、４８、７２、９６または１２０時間後に開始して１０日間にわたってＢＩＤ投与を続けることによって、調べた（表２５）。すべてのビヒクルコントロールが、研究の８または９日目までに疾患に屈した。感染の７２時間後までに投薬を開始したとき、化合物（１）を１、３または１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで投与することにより、ビヒクルコントロールと比べて、死亡からの完全な保護および体重減少の低下がもたらされた。投薬を感染の２４時間後またはそれより早く開始したとき、１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤでのオセルタミビルの投与だけで完全な保護がもたらされた。３または１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤでの化合物（１）は、化合物投与の開始をさらに遅らせたとき、感染の９６時間後に完全な生存をもたらし、投薬開始を感染の１２０時間後に遅らせたとき、部分的な保護をもたらした。
【０４５７】
肺のウイルス価を低下させる化合物（１）の有効性を調べた。マウスにインフルエンザＡを感染させ、２４時間後に、ビヒクル、オセルタミビル（１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）または化合物（１）（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）を、６日目における肺の回収およびウイルス負荷の測定まで投与した（表２６）。化合物（１）を投与されたすべての群が、オセルタミビルおよびビヒクルを投与された動物と比べて、肺のウイルス価の確固とした統計学的に有意な低下を示した。
【０４５８】
ＰＫ／ＰＤモデルを確立するために、マウスにインフルエンザウイルスを２４時間感染させ、次いで、化合物（１）をさらに２４時間投与した。用量を、単回とするか、または１２時間毎もしくは６時間毎にそれぞれ投与される２もしくは４回に分割した。肺のウイルス量および化合物（１）の濃度を測定するために、肺および血漿を回収した。これらの投与レジメン（ｑ６ｈ、ｑ１２ｈおよびｑ２４ｈ）からの個別の肺の力価データを、個別のＣｍａｘ  ＣｍｉｎまたはＡＵＣ値に対してプロットした（データ示さず）。肺の力価の低下とＣｍｉｎとの間には、明らかな相関関係が存在したが、Ｃｍａｘとはほとんど相関関係がなく、ＡＵＣとは弱い相関関係しかなかった。血漿中の計測された化合物（１）の濃度を、計測された肺の力価に対してプロットしたとき、Ｃｍｉｎとの強い相関関係が存在した。肺の力価の最大半量の減少（２〜３ｌｏｇ）が、血清シフト（ｓｅｒｕｍ−ｓｈｉｆｔｅｄ）ＥＣ９９（１００ｎｇ／ｍＬ）付近に生じる。肺の力価と、肺において計測された化合物（１）濃度との間にも、同様の相関関係が見出された（データ示さず）。
【０４５９】
【表２５】
2019142945.tif 000223
【０４６０】
【表２６】
2019142945.tif 000224
【０４６１】
実施例１３：インフルエンザチャレンジの概念実証
【０４６２】
ヒトの天然の感染におけるインフルエンザ抗ウイルス剤の有効性を予測するために、生の弱毒化インフルエンザチャレンジモデルが以前に用いられた（Ｃａｌｆｅｅ，Ｄ．Ｐ．，Ｐｅｎｇ，Ａ．Ｗ．，Ｈｕｓｓｅｙ，Ｅ．Ｋ．，Ｌｏｂｏ，Ｍ．＆  Ｈａｙｄｅｎ  Ｆ．Ｇ．Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｏｎｃｅ  ｄａｉｌｙ  ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｚａｎａｍｉｖｉｒ  ｉｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ａ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ａｎｔｉｖｉｒ
Ｔｈｅｒ．４，１４３−１４９（１９９９）；Ｈａｙｄｅｎ，Ｆ．Ｇ．ら、Ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ．ＪＡＭＡ  ２８２，１２４０−１２４６（１９９９）。生のインフルエンザＡ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／６７／２００５（Ｈ３Ｎ２）チャレンジ株ウイルスを接種された健常志願者におけるＡ形の化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩（本明細書中以後、この実施例において、簡潔に化合物（１））のランダム化二重盲検プラセボ対照単施設研究を行った。被験体に、１日量のプラセボ（Ｎ＝３３）または化合物（１）のいずれかを１日１回（ＱＤ）で、５回投与した（未希釈の化合物（１）からなるカプセルの形態で）：１日目に１００ｍｇ（Ｎ＝１６）、４００ｍｇ（Ｎ＝１９）もしくは９００ｍｇ、続いて、２〜５日目に６００ｍｇ（Ｎ＝２０）、または１日目に１２００ｍｇ、続いて、２〜５日目に６００ｍｇ（Ｎ＝１８）。被験体は、１日３回鼻スワブを受け、１〜７日目に１日３回臨床症候についてのスコアカードをつけ、８日目に施設から解放され、およそ２８日目に安全性の経過観察を受けた。鼻スワブを、細胞培養（主要解析）およびｑＲＴ−ＰＣＲ（副次解析）によって、インフルエンザウイルスについてアッセイした。
【０４６３】
有効性の解析は、被験薬物（化合物（１）またはプラセボ）の少なくとも１回の投与を受け、ウイルス濃度が、接種後４８時間以内の任意の時点においてＴＣＩＤ５０細胞培養アッセイに対する定量下限より上かもしくは等しかったか、または血球凝集阻害力価が、接種後期間におけるベースライン（１日目）から４倍またはそれを超えて上昇した、ランダム化されたすべての被験体と定義される最大の解析対象（ＦＡ）集団に対して行った（Ｎ＝７４）。安全性の集団（ｓａｆｅｔｙ  ｓｅｔ）には、０日目にインフルエンザを接種され、プラセボまたは化合物（１）のいずれかを少なくとも１回投与された、すべての被験体が含まれた（Ｎ＝１０４）。
【０４６４】
有効性の評価
【０４６５】
この研究における主要な尺度は、ＦＡ集団における細胞培養アッセイでのＴＣＩＤ５０によって計測される、研究の１日目（薬物投与の初日）から７日目までのウイルス排出のＡＵＣにおける用量反応の傾向の実証だった。統計学的に有意な用量反応の傾向が、鼻スワブにおけるＡＵＣウイルス排出中央値において観察された（Ｐ＝０．０３６，ヨンクヒール・タプストラ傾向検定）。さらに、対ごとの比較を、併合されたプラセボ群と化合物（１）の各用量群との間で、ＡＵＣウイルス排出中央値、排出期間中央値およびウイルス排出ピークの平均規模について行った（表２７）。ＡＵＣウイルス排出の統計学的に有意な減少が、１２００／６００ｍｇ用量群に対して観察され（Ｐ＝０．０１０，ウィルコクソン順位和検定）、ピーク排出の有意な減少が、１２００／６００ｍｇ用量群（図１）、４００ｍｇ用量群および併合された化合物（１）用量群に対して観察された。さらなるＦＡ群の解析を行った（データ示さず）。
【０４６６】
鼻のインフルエンザ排出をｑＲＴ−ＰＣＲによっても定量し、結果は、細胞培養で観察された結果と似ていた。接種前のベースラインからの抗インフルエンザ力価の４倍またはそれを超える増加によって定義される、セロコンバージョンの速度に、化合物（１）用量群とプラセボとの間に差は無く、インフルエンザ接種の２４時間後に投与された化合物（１）は、インフルエンザ感染の獲得の速度に影響せず、その後の感染に対する体液性免疫応答を無効にしなかったことが示唆される（表２８Ａ）。
【０４６７】
被験体は、１日３回、臨床症候を日誌に記録した。１日目〜７日目の臨床スコアおよびインフルエンザ様症候スコアのＡＵＣを算出した。プラセボと比べて、化合物（１）の１２００／６００ｍｇ用量群は、複合的な臨床症候の持続時間の中央値（Ｐ＝０．００１）、インフルエンザ様症候のＡＵＣ中央値（Ｐ＝０．０４０）およびインフルエンザ様症候の持続時間の中央値（Ｐ＜０．００１）の統計学的に有意な減少を示した（表２８Ｂ）。
【０４６８】
【表２８Ａ】
2019142945.tif 000225
ＡＵＣ：値−時間曲線下面積（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｖａｌｕｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｔｉｍｅ  ｃｕｒｖｅ）；ＣＩ：信頼区間；ＮＡ：該当なし；ｑＲＴ−ＰＣＲ：定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応；ＳＤ：標準偏差；ＴＣＩＤ５０：５０％組織培養感染量
注：統計学的に有意なＰ値（Ｐ＜０．０５）は太字である。
ａヨンクヒール・タプストラ傾向検定からのＡＵＣの用量反応傾向についてＰ＝０．０３６。
ｂウィルコクソン順位和検定から算出されたＰ値。
ｃＡＮＯＶＡから算出されたＰ値。
ｄログランク検定から算出されたＰ値。
ｅヨンキー（Ｊｏｎｃｋｈｅｒｒｅ）・テルプストラ傾向性検定からのＡＵＣの用量反応傾向についてＰ＝０．０３１。
ｆセロコンバージョンは、経過観察の来院時の抗インフルエンザ抗体価の、ベースラインと比較したときの≧４倍増加として定義される。フィッシャーの正確確率検定を用いて算出されたＰ値。
【０４６９】
【表２８Ｂ】
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ＡＵＣ：値−時間曲線下面積；ＣＩ：信頼区間；ＮＡ：該当なし。
注：統計学的に有意なＰ値（Ｐ＜０．０５）は太字である。
ｂウィルコクソン順位和検定から算出されたＰ値。
ｃＡＮＯＶＡから算出されたＰ値。
ｄログランク検定から算出されたＰ値。
【０４７０】
安全性の評価
【０４７１】
化合物（１）は耐容性がよく、化合物（１）に関連する有害事象（ＡＥ）に起因する中断は無く、いかなる重篤な有害事象も無かった。任意の処置群における被験体の≧１０％において生じる有害事象のリストを提示する（表２９）。インフルエンザ様疾病が、最も高頻度で報告された有害事象であり、プラセボ群および化合物（１）群でほぼ等しい割合の被験体によって報告された。化合物（１）群とプラセボレシピエントとの間で≧１０％の発生率の差で生じた有害事象は、血中リンレベルの低下（１８．１％，化合物（１）；０％，プラセボ）、鼻漏（化合物（１），４．２％；１８．８％，プラセボ）および鼻閉（１．４％，化合物（１）；１５．６％プラセボ）だった。さらに、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加が、プラセボと化合物（１）の両方のレシピエントにおいて観察された。肝機能の異常も血清ホスフェートの減少も、１０日間にわたる毎日の、最大１６００ｍｇの単回用量および最大８００ｍｇの複数回用量における化合物（１）のファースト・イン・ヒューマン用量漸増研究において観察されなかった；ＡＬＴの増加と血清ホスフェートの減少の両方が、上気道ウイルス感染において以前に報告されていた。
【０４７２】
【表２９】
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注：複数の事象を有する被験体は、ＡＥのもとで一度カウントされた。被験体は、複数のカテゴリーに見られることがある。
ａ１日目における９００ｍｇの単回の負荷量および２〜５日目におけるｑｄの６００ｍｇ。
ｂ１日目における１２００ｍｇの単回の負荷量および２〜５日目におけるｑｄの６００ｍｇ。
ｃ有効性の解析において定義されたようなインフルエンザ様疾病を本文に列挙されたパラメータに基づいて評価した。インフルエンザ様疾病のＡＥは、医師によって判定された。
【０４７３】
考察
【０４７４】
健常志願者におけるインフルエンザチャレンジ研究において、化合物（１）は、ＴＣＩＤ５０細胞培養とｑＲＴ−ＰＣＲの両方によって鼻スワブ中のＡＵＣウイルス価の用量反応傾向を示し、評価された最も高い用量の化合物（１）は、ＡＵＣウイルス価ならびにインフルエンザ症候のＡＵＣおよび期間の有意な減少を引き起こした。プラセボにまさる同様の規模の改善は、２番目に高い用量群９００／６００ｍｇでは観察されなかったが（表２７）、この用量は、複合的な臨床症候およびインフルエンザ様症候のエンドポイントについてのＡＵＣ中央値に関して、１２００／６００ｍｇ用量と類似の結果を示した（表２８）；この矛盾に対する理由は、完全には理解されていない。ＰＯＣ試験では確たる安全性の傾向に遭遇しなかったが、観察されたホスフェートの減少およびＡＬＴの増加は、今後の研究において使用するためには、両方のパラメータの適切なモニタリングが必要であること示唆する。
【０４７５】
全体的に見て、インフルエンザチャレンジモデルの限界は、この研究で使用されたインフルエンザウイルスが、インフルエンザウイルス感染の最も重篤な臨床症候をもたらさないように特異的に選択された株であることである。さらに、投与されたウイルス接種材料は、天然のインフルエンザの曝露における接種材料よりもおそらく多い。患者は、実質的な症候を発症するまで（それはおそらく曝露後２４時間後を超える）診断または処置を求めないことが多い社会環境では、曝露の２４時間後に化合物（１）を投与するタイミングは、治療の開始に対する現実的な時間枠ではない可能性がある。しかしながら、自然感染した被験体は、最初にかなり低いウイルス価で接種されることを考えると、時間スケールは、直接比較できない。
【０４７６】
要約すると、化合物（１）は、独特の新規のクラスの抗ウイルス剤を代表する強力なインフルエンザＡ  ＰＢ２阻害剤である。前臨床データと臨床データの両方によって説明されるこの阻害剤の特性は、化合物（１）が、インフルエンザ感染を処置するために使用されている現行の抗ウイルス剤にまさるいくつかの潜在的な利点を有する、さらなる評価に対する興味深い候補であることを示す。
【０４７７】
本明細書中に提供されたすべての参考文献が、参照によりその全体が本明細書中に援用される。本明細書中で使用されるとき、すべての省略形、記号および慣習は、現代の科学文献において使用されるものと一致する。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ，ｅｄ．，Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ
ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７を参照のこと。
【０４７８】
他の実施形態
本発明は、その詳細な説明とともに記載されてきたが、前述の説明は、本発明を例証することを意図したものであって、本発明の範囲を限定することを意図しておらず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるべきである。他の態様、利点および改変は、添付の特許請求の範囲内である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化１８９】
2019142945.tif 000228
によって表され、該方法は、
（ａ）パラジウム触媒および塩基の存在下において、化合物（Ｘ）
【化１９０】
2019142945.tif 000229
またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）
【化１９１】
2019142945.tif 000230
と反応させることにより、化合物（Ｚ）
【化１９２】
2019142945.tif 000231
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み；
ここで：
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；
Ｔｓは、トシルであり；
該パラジウム触媒は、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体を含み、ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルであり；
該塩基は、ホスフェート塩基またはカーボネート塩基である、
方法。
（項目２）
前記パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体が、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）源をＸＰｈｏｓと混合することによってインサイチュで調製される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）源が、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２またはそれらの任意の組み合わせを含み、ｄｂａが、ジベンジリデンアセトンであり、ＯＡｃが、アセテートである、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＸＰｈｏｓを混合することによってインサイチュで調製される、項目３に記載の方法。
（項目５）
Ｘ１およびＸ２の各々が、−Ｆである、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
Ｘ１が、−Ｃｌであり、Ｘ２が、−Ｆである、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。（項目７）
前記塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４またはＮａ３ＰＯ４から選択されるホスフェート塩基またはカーボネート塩基である、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記塩基が、Ｋ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４から選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
工程（ａ）が、水、および２−メチルＴＨＦもしくはＴＨＦまたはそれらの任意の組み合わせから選択される有機溶媒を含む溶媒系において行われる、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
工程（ｂ）が、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせを含む無機水酸化物で処理する工程を含む、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
工程（ｂ）が、ＴＨＦを含む溶媒系において、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩をＬｉＯＨで処理する工程を含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
（ｃ）化合物（Ｆ）
【化１９３】
2019142945.tif 000232
またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｇ）
【化１９４】
2019142945.tif 000233
と反応させることにより、化合物（Ｈ）
【化１９５】
2019142945.tif 000234
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである、工程；および
（ｄ）化合物（Ｈ）またはその薬学的に許容され得る塩を加水分解することにより、化合物（Ｘ）
【化１９６】
2019142945.tif 000235
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
をさらに含む、項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
（ｅ）化合物（Ｃ）
【化１９７】
2019142945.tif 000236
またはその薬学的に許容され得る塩をジフェニルホスホリルアジドおよびベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）
【化１９８】
2019142945.tif 000237
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｃｂｚは、カルボキシベンジルである、工程；および
（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ２と反応させることにより、化合物（Ｆ）
【化１９９】
2019142945.tif 000238
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
をさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
（ｇ）化合物（Ａ）
【化２００】
2019142945.tif 000239
をキニン
【化２０１】
2019142945.tif 000240
および
Ｒ１−ＯＨと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）
【化２０２】
2019142945.tif 000241
との付加物を形成する工程であって、ここで、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである、工程；（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｉ）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩をエピマー化することにより、化合物（Ｃ）
【化２０３】
2019142945.tif 000242
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
をさらに含む、項目１２または１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記エピマー化工程が、化合物（Ｃ−１）をＣ１−６アルコキシドで処理する工程を含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記Ｃ１−６アルコキシドが、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
Ｒ１が、エチルである、項目１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｓ）
【化２０４】
2019142945.tif 000243
またはその薬学的に許容され得る塩を水素化することにより、化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程をさらに含み、ここで、Ｐｈは、フェニルであり、該パラジウム触媒は、炭素担持Ｐｄ（０）（Ｐｄ（０）／Ｃ）、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１９）
化合物（Ｒ）
【化２０５】
2019142945.tif 000244
をＳ−（−）−Ｎ−ベンジル−アルファ−メチルベンジルアミノリチウムと反応させることにより、化合物（Ｓ）
【化２０６】
2019142945.tif 000245
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程をさらに含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
（ｊ）アルミニウム触媒の存在下において、１，３−シクロヘキサジエンをＣＨ≡ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ１と反応させることにより、化合物（Ｑ）
【化２０７】
2019142945.tif 000246
を形成する工程であって、ここで、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである、工程、および
（ｋ）化合物（Ｑ）を水素化することにより、化合物（Ｒ）
【化２０８】
2019142945.tif 000247
を形成する工程
をさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
Ｒ１が、エチルである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記アルミニウム触媒が、ＥｔＡｌＣｌ２、Ｅｔ２ＡｌＣｌ、ＡｌＣｌ３とトリオクチルアルミニウムとの混合物またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目２０または２１に記載の方法。
（項目２３）
化合物（Ｒ）の前記水素化が、Ｒｈ（Ｉ）触媒または被毒化Ｐｄ（０）触媒の存在下において、化合物（Ｒ）をＨ２と反応させる工程を含む、項目２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記Ｒｈ（Ｉ）触媒が、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌとプロピオル酸エチルとの混合物またはそれらの任意の組み合わせを含み、ここで、Ｐｈは、フェニルである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記被毒化Ｐｄ（０）触媒が、ＣａＣＯ３担持鉛被毒化Ｐｄ（０）触媒（Ｐｄ（Ｐｂ）／ＣａＣＯ３）を含む、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
ホスフィンリガンドを含むパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｏ）
【化２０９】
2019142945.tif 000248
をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ）
【化２１０】
2019142945.tif 000249
を形成する工程をさらに含む、項目１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記ホスフィンリガンドを含むパラジウム触媒が、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
化合物（Ｎ）
【化２１１】
2019142945.tif 000250
を、Ｂｒ２、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインまたはそれらの任意の組み合わせを含む臭素化剤で処理することにより、化合物（Ｏ）を形成する工程をさらに含む、項目２６または２７に記載の方法。
（項目２９）
（ｌ）化合物（Ｊ）
【化２１２】
2019142945.tif 000251
またはその薬学的に許容され得る塩をヨウ素化剤または臭素化剤と反応させることにより、化合物（Ｋ）
【化２１３】
2019142945.tif 000252
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｘ３は、ＢｒまたはＩである、工程；
（ｍ）化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩をトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより、化合物（Ｌ）
【化２１４】
2019142945.tif 000253
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、ＴＭＳは、トリメチルシリルである、工程；
（ｎ）化合物（Ｌ）またはその薬学的に許容され得る塩をＣ１−６アルコキシド塩基と反応させることにより、化合物（Ｐ）
【化２１５】
2019142945.tif 000254
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｏ）化合物（Ｐ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化２１６】
2019142945.tif 000255
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化２１７】
2019142945.tif 000256
を形成する工程
をさらに含む、項目２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記Ｃ１−６アルコキシド塩基が、カリウムｔｅｒｔ−アミレート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−アミレート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはそれらの任意の組み合わせを含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩とトリメチルシリルアセチレンとの前記反応が、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２もしくはそれらの任意の組み合わせを含むパラジウム触媒、ハロゲン化銅（Ｉ）触媒またはそれらの任意の組み合わせの存在下において行われる、項目２９〜３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩とトリメチルシリルアセチレンとの前記反応が、ＣｕＩ、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２またはそれらの任意の組み合わせの存在下において行われる、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記トシル化工程ｘｉｖ）が、化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をＴｓＣｌと反応させることによって行われる、項目２９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
化合物（Ｊ）またはその薬学的に許容され得る塩が、Ｉ２、ＩＣｌ、Ｎ−ヨードスクシンイミドを含むヨウ素化剤と反応され、Ｘ３が、Ｉである、項目２９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記ヨウ素化剤が、Ｉ２である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
化合物（Ｊ）またはその薬学的に許容され得る塩が、Ｂｒ２、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインまたはそれらの任意の組み合わせを含む臭素化剤と反応され、Ｘ３が、Ｂｒである、項目２９〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記臭素化剤が、Ｂｒ２である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
（ｑ）ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと第３級ホスフィンリガンドＰＲ３との混合物を含むパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）
【化２１８】
2019142945.tif 000257
またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化２１９】
2019142945.tif 000258
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルであり、Ｘ３は、ＢｒまたはＩである、工程；および
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化２２０】
2019142945.tif 000259
を形成する工程
をさらに含む、項目２７〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記第３級ホスフィンリガンドＰＲ３が、Ｐ（ｔＢｕ）３、ＰＣｙ３、Ｐ（ｉ−Ｐｒ）３、Ｐ（Ｂｕ３）、ＰＥｔ３、ＰＭｅ３またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記第３級ホスフィンリガンドが、Ｐ（ｔＢｕ）３を含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系において、前記脱保護工程（ｂ）の後の化合物（１）をＨＣｌで処理することにより、化合物（１）のＨＣｌ塩を形成する工程をさらに含み、ここで、該有機溶媒は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルまたはそれらの任意の組み合わせから選択される、項目１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記溶媒系の有機溶媒が、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエンおよびキシレンからなる群より選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記溶媒系が、水およびアセトン、または水およびイソプロパノールを含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化２２１】
2019142945.tif 000260
によって表され、該方法は、
（ｇ）化合物（Ａ）
【化２２２】
2019142945.tif 000261
をキニン
【化２２３】
2019142945.tif 000262
およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）
【化２２４】
2019142945.tif 000263
との付加物を形成する工程；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｉ）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩をエピマー化することにより、化合物（Ｃ）
【化２２５】
2019142945.tif 000264
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｅ）化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩をジフェニルホスホリルアジドおよびベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）
【化２２６】
2019142945.tif 000265
を形成する工程であって、ここで、Ｃｂｚは、カルボキシルベンジルである、工程；
（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒（Ｐｄ（０）／Ｃ）の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ２と反応させることにより、化合物（Ｆ）
【化２２７】
2019142945.tif 000266
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｃ）化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｇ）
【化２２８】
2019142945.tif 000267
と反応させることにより、化合物（Ｈ）
【化２２９】
2019142945.tif 000268
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｄ）化合物（Ｈ）またはその薬学的に許容され得る塩を加水分解することにより、化合物（Ｘ）
【化２３０】
2019142945.tif 000269
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ａ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｘ）またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）
【化２３１】
2019142945.tif 000270
と反応させることにより、化合物（Ｚ）
【化２３２】
2019142945.tif 000271
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み；
ここで：
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；
Ｔｓは、トシルであり；
各Ｒ１は、独立して、エチルである、
方法。
（項目４５）
工程（ｈ）の前記パラジウム触媒が、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびホスフェート塩基またはカーボネート塩基を含み、ここで、ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである、項目４４に記載の方法。（項目４６）
前記カーボネート塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはそれらの組み合わせを含み、前記ホスフェート塩基が、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４またはそれらの組み合わせを含む、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
カーボネート塩基が、Ｋ２ＣＯ３を含み、前記ホスフェート塩基が、Ｋ３ＰＯ４を含む、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記塩基が、Ｋ２ＣＯ３を含む、項目４５に記載の方法。
（項目４９）
脱保護工程（ｉ）が、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせを含む無機水酸化物で処理する工程を含む、項目４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
Ｘ１およびＸ２の各々が、−Ｆである、項目４４〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
Ｘ１が、−Ｃｌであり、Ｘ２が、−Ｆである、項目４４〜５０のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
工程（ｃ）の前記エピマー化が、化合物（Ｃ−１）をＣ１−６アルコキシドで処理する工程を含む、項目４４〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記Ｃ１−６アルコキシドが、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせを含む、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化２３３】
2019142945.tif 000272
によって表され、該方法は、
（ｑ）第１のパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）
【化２３４】
2019142945.tif 000273
またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化２３５】
2019142945.tif 000274
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化２３６】
2019142945.tif 000275
を形成する工程；
（ｓ）化合物（Ｎ）を臭素化することにより、化合物（Ｏ）
【化２３７】
2019142945.tif 000276
を形成する工程；
（ｔ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｏ）をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ）
【化２３８】
2019142945.tif 000277
を形成する工程；
（ａ）第２のパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｘ）：
【化２３９】
2019142945.tif 000278
またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）と反応させることにより、化合物（Ｚ）：
【化２４０】
2019142945.tif 000279
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み、ここで、Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；Ｘ３は、−Ｂｒであり；Ｔｓは、トシルである、方法。
（項目５５）
工程（ｅ）の前記第２のパラジウム触媒が、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびホスフェート塩基またはカーボネート塩基を含み、ここで、ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記ホスフェート塩基が、Ｋ３ＰＯ４を含み、前記カーボネート塩基が、Ｋ２ＣＯ３を含む、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
工程（ｆ）の前記脱保護が、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせを含む無機水酸化物で処理する工程を含む、項目５４〜５６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
工程（ａ）の前記第１のパラジウム触媒が、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと第３級ホスフィンリガンドＰＲ３との混合物を含み、ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルである、項目５４〜５７のいずれか１項に記載の方法。
（項目５９）
前記第３級ホスフィンリガンドが、Ｐ（ｔＢｕ）３を含む、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
Ｘ１およびＸ２の各々が、−Ｆである、項目５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
Ｘ１が、−Ｃｌであり、Ｘ２が、−Ｆである、項目５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
化合物（２）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（２）は、以下の構造式：
【化２４１】
2019142945.tif 000280
によって表され、該方法は、
（ｇ）化合物（Ａ）
【化２４２】
2019142945.tif 000281
をキニン
【化２４３】
2019142945.tif 000282
およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）：
【化２４４】
2019142945.tif 000283
との付加物を形成する工程；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｉ−１）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を、ｔｅｒｔ−ブトキシドまたはｔｅｒｔ−アミレートから選択されるＣ１−６アルコキシドと反応させることにより、化合物（Ｃ）
【化２４５】
2019142945.tif 000284
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｅ）化合物（Ｃ）をジフェニルホスホリルアジドと反応させ、次いで、ベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）
【化２４６】
2019142945.tif 000285
を形成する工程；
（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒（Ｐｄ（０）／Ｃ）の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ２と反応させることにより、化合物（Ｆ）
【化２４７】
2019142945.tif 000286
のＨＣｌ塩を形成する工程；
（ｒ）化合物（Ｆ）のＨＣｌ塩を化合物（Ｇ）
【化２４８】
2019142945.tif 000287
と反応させることにより、化合物（Ｈ）
【化２４９】
2019142945.tif 000288
を形成する工程；
（ｈ−１）化合物（Ｈ）を加水分解することにより、化合物（Ｘ−２）
【化２５０】
2019142945.tif 000289
を形成する工程；
（ｌ）化合物（Ｊ）：
【化２５１】
2019142945.tif 000290
をヨウ素化するかまたは臭素化することにより、化合物（Ｋ）
【化２５２】
2019142945.tif 000291
を形成する工程；
（ｑ−１）化合物（Ｋ）をトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより、化合物（Ｌ）
【化２５３】
2019142945.tif 000292
を形成する工程；
（ｊ）化合物（Ｌ）をＣ１−６アルコキシドと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化２５４】
2019142945.tif 000293
を形成する工程；
（ｋ）化合物（Ｍ）をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化２５５】
2019142945.tif 000294
を形成する工程；
（ｓ）化合物（Ｎ）を臭素化することにより、化合物（Ｏ）
【化２５６】
2019142945.tif 000295
を形成する工程；
（ｔ）Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４の存在下において、化合物（Ｏ）をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ−２）
【化２５７】
2019142945.tif 000296
を形成する工程；
（ｎ）パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびＫ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４から選択されるホスフェート塩基またはカーボネート塩基の存在下において、化合物（Ｘ−２）を化合物（Ｙ−２）と反応させることにより、化合物（Ｚ−２）
【化２５８】
2019142945.tif 000297
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｏ）化合物（Ｚ−２）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（２）その薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み；
ここで：
Ｃｂｚは、カルボキシルベンジルであり；
ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルであり；
Ｔｓは、トシルであり；
各Ｒ１は、独立して、エチルであり；
各Ｘ１は、独立して、Ｆであり；
各Ｘ２は、独立して、Ｆであり；
各Ｘ３は、独立して、ＢｒまたはＩである、
方法。
（項目６３）
化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、該方法は、
（ｇ）化合物（Ａ）
【化２５９】
2019142945.tif 000298
をキニン
【化２６０】
2019142945.tif 000299
およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）
【化２６１】
2019142945.tif 000300
との付加物を形成する工程であって、ここで、Ｒ１は、エチルである、工程；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｉ）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩をエピマー化することにより、化合物（Ｃ）
【化２６２】
2019142945.tif 000301
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含む、方法。
（項目６４）
エピマー化工程（ｃ）が、化合物（Ｃ−１）をＣ１−６アルコキシドで処理する工程を含む、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記Ｃ１−６アルコキシドが、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせを含む、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
化合物（Ｎ）を調製する方法であって、該方法は、
（ｑ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）
【化２６３】
2019142945.tif 000302
またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化２６４】
2019142945.tif 000303
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｘ１は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｘ３は、−Ｂｒである、工程；および
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化２６５】
2019142945.tif 000304
を形成する工程
を含む、方法。
（項目６７）
工程（ａ）の前記パラジウム触媒が、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと第３級ホスフィンリガンドＰＲ３との混合物を含み、ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルである、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記第３級ホスフィンリガンドが、Ｐ（ｔＢｕ）３を含む、項目６７に記載の方法。
【図１】
2019142945.tif 000306
【外国語明細書】
2019142945000001.pdf