(57)【要約】      （修正有）【課題】抗ウイルス治療用の２’−フルオロ置換カルバヌクレオシド類似体の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される、ヌクレオシド糖の２’位がハロゲン及び炭素置換基に置換されている、選択されたイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルヌクレオシド、リン酸ヌクレオシド及びそれらのプロドラッグ。2019014726.tif 000250［Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｒ２はハロゲン；Ｒ３〜Ｒ５及びＲ７は、各々独立してＨ等；Ｒ８はアミノ等；Ｒ９はＨ等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載のＣ型肝炎ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤など。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、抗ウイルス活性化合物、より具体的にはフラビウイルス感染に対して活性を示すヌクレオシド、最も具体的にはＣ型肝炎ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フラビウイルス族を含むウイルスには、分類可能な少なくとも３つの属（ペスチウイルス、フラビウイルス、およびヘパシウイルス）が含まれる（Ｃａｌｉｓｈｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｇｅｎ．  Ｖｉｒｏｌ．，  １９９３，  ７０，  ３７−４３）。ペスチウイルスは多くの経済的に重要な動物疾患（ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、従来型ブタ熱ウイルス（ＣＳＦＶ、豚コレラ）およびヒツジのボーダー病（ＢＤＶ）など）を引き起こすが、ヒト疾患におけるそれらの重要性は十分に特性化されていない（Ｍｏｅｎｎｉｇ，  Ｖ．，  ｅｔ  ａｌ，  Ａｄｖ．  Ｖｉｒ．  Ｒｅｓ．  １９９２，  ４８，  ５３−９８）。フラビウイルスは重要なヒト疾患（デング熱および黄熱病など）に関与するのに対し、ヘパシウイルスはヒトのＣ型肝炎ウイルス感染を引き起こす。フラビウイルス族に起因する他の重要なウイルス感染としては、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マーレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルスおよびジカウイルスが挙げられる。フラビウイルス科ウイルス族感染は、合併して、世界的に有意な死亡率、罹患率および経済損失を引き起こす。したがって、フラビウイルス感染の効果的な治療を開発する必要性がある。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界的に慢性肝疾患の主因であるため（Ｂｏｙｅｒ，  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．  ３２：９８−１  １２，  ２０００）、現在の抗ウイルス研究において、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染の改善された治療方法の開発に大きな関心が向けられている（Ｄｉ  Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，  Ａ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｂａｃｏｎ，  Ｂ．  Ｒ．，  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ，  Ｏｃｔ．：  ８０−８５，  （１９９９）；Ｇｏｒｄｏｎ，  Ｃ．  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ４８，  １−２０；Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，  Ｄ．；ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｉｃｒｏ．  ２００７，  ５（６），  ４５３−４６３）。いくつかのＨＣＶ治療は、Ｂｙｍｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  １１  ：２；７９−９５  （２０００）により概説されている。
【０００４】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）は、新規ＨＣＶ治療薬開発のために最も研究されている対象の１つである。ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、早期ヒト臨床試験における阻害剤の対象である（Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ，  Ｊ．、ＷＯ０１／９０１２１Ａ２号、米国特許第２００４／０００６００２Ａ１号）。これらの酵素は、選択的阻害剤の同定スクリーニングアッセイを用いて生化学的および構造的レベルで広範囲にわたって特性化されている（Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，  Ｅ．  （２００１）  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．  ２９７：１−１０；Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，  Ｅ．  （２００１）  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｖｉｒｏｌ．  ２２：７３−８９）。ＨＣＶは実験室で複製されず、細胞ベースのアッセイおよび前臨床動物系の開発が困難であるため、ＨＣＶ療法開発においてＮＳ５Ｂなどの生化学的対象が重要である。
【０００５】
現在、主に２つの抗ウイルス化合物、リバビリン（ヌクレオシド類似体）およびインターフェロンアルファ（α）（ＩＦＮ）があり、これらはヒトにおける慢性ＨＣＶ感染治療に使用されている。リバビリン単独では、ウイルスＲＮＡレベル低減に有効ではなく、有意な毒性を有し、貧血を誘発することが知られている。ＩＦＮとリバビリンの併用は、慢性Ｃ型肝炎の管理において有効であることが報告されているが（Ｓｃｏｔｔ，  Ｌ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｒｕｇｓ  ２００２，  ６２，  ５０７−５５６）、この治療施行時に継続的な便益を示すのは一部の遺伝子型の感染患者の半分未満である。Ｃ型肝炎ウイルス治療におけるヌクレオシド類似体の使用について開示している他の特許出願は、ＷＯ０１／３２１５３号、ＷＯ０１／６０３１５号、ＷＯ０２／０５７４２５号、ＷＯ０２／０５７２８７号、ＷＯ０２／０３２９２０号、ＷＯ０２／１８４０４号、ＷＯ０４／０４６３３１号、ＷＯ２００８／０８９１０５号およびＷＯ２００８／１４１０７９号などであるが、ＨＣＶ感染の追加治療は未だ患者にとって利用不能である。
【０００６】
慢性感染患者における大量な１日ウイルス産生およびＨＣＶウイルスの高い自然易変性のため、慢性ＨＣＶ感染患者をウイルス学的に治癒することは困難である（Ｎｅｕｍａｎｎ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，  ２８２，  １０３−７；Ｆｕｋｉｍｏｔｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  １９９６，  ２４，  １３５１−４；Ｄｏｍｉｎｇｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅ，  １９８５，  ４０，  １  −８；Ｍａｒｔｅｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．  １９９２，  ６６，  ３２２５−９）。実験抗ウイルスのヌクレオシド類似体は、ＨＣＶウイルスをインビボおよびインビトロ共に生存できる突然変異を誘発することが示されている（Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ９２６；Ｃａｒｒｏｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００９，  ９２６；Ｂｒｏｗｎ，  Ａ．  Ｂ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ  ２００９，  １８，  ７０９−７２５）。したがって、抗ウイルス特性が改善され、特にウイルス耐性株に対する活性が高まり、経口生物学的利用能が改善され、望ましくない副作用が少なく、効果的なインビボ半減期が延長された薬剤（Ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：１−１６）が、早急に必要とされている。
【０００７】
核酸塩基ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジンの特定のリボシドについて、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００１，  ３３１（１），  ７７−８２；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  （１９９６），  １５（１  −３），  ７９３−８０７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （１９９４），  ３５（３０），  ５３３９−４２；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  （１９９２），  ３４（３），  ５６９−７４；Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １  １９８５，  ３，  ６２１  −３０；Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １  １９８４，  ２，  ２２９−３８；ＷＯ２００００５６７３４号；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （２００１），  ３（６），  ８３９−８４２；Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １  １９９９，  ２０，  ２９２９−２９３６；およびＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９８６，  ２９（１  １），  ２２３１−５に開示されている。しかしながら、これらの化合物は、ＨＣＶ治療に有用であるとは開示されていない。
【０００８】
抗ウイルス、抗ＨＣＶ、および抗ＲｄＲｐ活性を有する、ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジニル核酸塩基のリボシドについて、Ｂａｂｕ，  Ｙ．  Ｓ．、ＷＯ２００８／０８９１０５号およびＷＯ２００８／１４１０７９号；Ｃｈｏ，  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ２００９／１３２１２３号およびＦｒａｎｃｏｍ，  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ２０１０／００２８７７号により開示されている。Ｂｕｔｌｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ２００９／１３２１３５号には、ヌクレオシド糖類の１’位が置換されている抗ウイルスのピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジニルヌクレオシドについて開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
フラビウイルス族ウイルスを阻害する化合物を提供する。本発明はまた、細胞核酸ポリメラーゼではなく、ウイルスの核酸ポリメラーゼ、特にＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）を阻害する式Ｉまたは式ＩＶ〜ＶＩの化合物を含む。式Ｉまたは式ＩＶ〜ＶＩの化合物は、ＨＣＶウイルスの野生型およびＳ２８２Ｔ突然変異株の両方に対して有効であることが見出された。したがって、式Ｉまたは式ＩＶ〜ＶＩの化合物は、ヒトおよび他の動物のフラビウイルス感染の治療に有用である。
【００１０】
１つの実施形態では、式Ｉ：
【化１】
2019014726.tif 000002
式Ｉ
の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩を提供し；
式中：
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２はハロゲンであり；
各Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５は独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
または隣接炭素原子上のＲ３、Ｒ４もしくはＲ５の任意の２つが一緒になって−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、またはそれらが結合している環炭素原子と一緒になって二重結合を形成しており；
Ｒ６はＨ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各ｎは独立して、０、１、もしくは２であり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは
【化２】
2019014726.tif 000003
であり；
各ＹもしくはＹ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、もしくはＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１およびＷ２は、一緒になったときに、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であり；またはＷ１もしくはＷ２の１つはＲ３もしくはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は式Ｉａであり；または
各Ｗ１およびＷ２は、独立して、式Ｉａ基
【化３】
2019014726.tif 000004
式Ｉａ
であり、式中：
各Ｙ２は独立して、単結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１もしくは２であり；
各ＲＸは独立して、Ｒｙもしくは式
【化４】
2019014726.tif 000005
であり、式中
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは独立して、０もしくは１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２であり；
各Ｒｙは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、もしくはＷ３であり；または同一炭素原子上の２つのＲｙは一緒になったときに、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
各Ｒは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキルであり；
Ｗ３は、Ｗ４もしくはＷ５であり；Ｗ４はＲ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、もしくは−ＳＯ２Ｗ５であり；ならびにＷ５は独立して、０〜３個のＲｙ基に置換されている炭素環もしくは複素環であり；
各Ｘ１もしくはＸ２は独立して、Ｃ−Ｒ１０もしくはＮであり；
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１もしくはＳＲ１１であり；
各Ｒ９もしくはＲ１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１もしくはＳＲ１１であり；
各Ｒ１１もしくはＲ１２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；またはＲ１１およびＲ１２はそれらが共に結合している窒素と一緒になって３〜７員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の１つは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲａ−に置換されていることができ；
式中、各Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１もしくはＲ１２の各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは独立して、１つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２もしくはＯＲａに置換されていてもよく；ならびに、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルのそれぞれの１個もしくは複数の非末端炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲａ−に置換されていてよい。
【００１１】
別の実施形態では、式Ｉもしくは式ＩＶ〜ＶＩの化合物ならびにそれらの医薬上許容可能な塩およびそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、偽多型および非晶質型のすべてを提供する。
【００１２】
別の実施形態では、感染フラビウイルス科ウイルスに対して活性を有する新規の式Ｉまたは式ＩＶ〜ＶＩの化合物を提供する。理論に束縛されることは望まないが、本発明の化合物は、ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し得るため、ウイルス複製を阻害する。それらは、ヒトウイルス（Ｃ型肝炎など）に感染したヒト患者の治療に有用である。
【００１３】
別の実施形態では、有効量の式Ｉもしくは式ＩＶ〜ＶＩの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩を含む医薬組成物を、医薬上許容可能な希釈剤または担体と併用して提供する。
【００１４】
別の実施形態では、本願は、
ａ）式Ｉもしくは式ＩＶ〜ＶＩの化合物；またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む第１医薬組成物；ならびに
ｂ）インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、他の抗線維剤、エンドセリンアンタゴニスト、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のＨＣＶ治療薬；またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの追加治療薬を含む第２医薬組成物
を含む医薬品の組み合わせを提供する。
【００１５】
別の実施形態では、本願は、有効量の式Ｉもしくは式ＩＶ〜ＶＩの化合物；またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルをＨＣＶ感染細胞と接触させることを含む、ＨＣＶポリメラーゼ阻害方法を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、本願は、有効量の式Ｉもしくは式ＩＶ〜ＶＩの化合物；またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステル；ならびに少なくとも１つの追加治療薬をＨＣＶ感染細胞と接触させることを含む、ＨＣＶポリメラーゼ阻害方法を提供する。
【００１７】
別の実施形態では、本願は、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＶ〜ＶＩの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩を、それを必要としている対象に投与することにより、ウイルス感染起因の疾患の治療および／または予防方法を提供し、前記ウイルス感染は、デングウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マーレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ジカウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスに起因する。
【００１８】
別の実施形態では、本願は、患者におけるＨＣＶ治療方法を提供し、前記患者へ治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＶ〜ＶＩの化合物；またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを投与することを含む。
【００１９】
別の実施形態では、本願は、患者におけるＨＣＶ治療方法を提供し、前記患者へ治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＶ〜ＶＩの化合物；またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステル；ならびに少なくとも１つの追加治療薬を投与することを含む。
【００２０】
本発明の別の態様は、有効量の式Ｉの化合物もしくは式ＩＶ〜ＶＩ、ならびに抗ＨＣＶ特性を有する第２化合物を含む医薬的併用組成物もしくは製剤の前記動物への投与、すなわちそれらを用いた治療を含む、感染動物におけるＨＣＶ感染の症状もしくは作用の治療もしくは予防方法を提供する。
【００２１】
別の態様では、本発明はまた、ＨＣＶ感染哺乳類へ、前記哺乳類の感染細胞においてＨＣＶ複製阻害に有効な量の式Ｉまたは式ＩＶ〜ＶＩの化合物を投与することを含む、ＨＣＶ阻害方法を提供する。
【００２２】
別の態様では、フラビウイルス感染治療のための製薬における式Ｉまたは式ＩＶ〜ＶＩの化合物の使用を提供する。別の態様では、フラビウイルス感染治療における使用のための式Ｉまたは式ＩＶ〜ＶＩの化合物を提供する。１つの実施形態では、フラビウイルス感染は、急性または慢性ＨＣＶ感染である。使用および化合物の各態様の１つの実施形態では、治療により、患者における１つまたは複数のウイルス負荷またはＲＮＡクリアランスが低下する。
【００２３】
別の態様では、本発明はまた、本発明の式Ｉまたは式ＩＶ〜ＶＩの化合物の調製に有用である本明細書に開示された過程および新規の中間体も提供する。
【００２４】
他の態様では、本発明の化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特性化、および検査の新規方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式ＩＶ
【化１７６】
2019014726.tif 000006
式ＩＶの化合物もしくはその医薬上許容可能な塩であり；
式中：
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２はハロゲンであり；
各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
または隣接炭素原子上のＲ３、Ｒ４もしくはＲ５の任意の２つが一緒になって−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、またはそれらが結合している環炭素原子と一緒になって二重結合を形成しており；
各ｎは独立して、０、１、もしくは２であり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは
【化１７７】
2019014726.tif 000007
であり、
ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、もしくはＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１およびＷ２は、一緒になったときに、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であり；またはＷ１もしくはＷ２の１つはＲ３もしくはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は式Ｉａであり、または
各Ｗ１およびＷ２は、独立して、式ＩＶａ基
【化１７８】
2019014726.tif 000008
式ＩＶａ
であり、式中：
各Ｙ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、もしくはＮ−ＮＲ２であり；
各Ｙ２は独立して、単結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１もしくは２であり；
各ＲＸは、式ＩＶｂ基
【化１７９】
2019014726.tif 000009
式ＩＶｂ
であり、式中
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは独立して、０もしくは１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２であり；
各Ｒｙは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；
式中、各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ２０基に置換されていてもよく；
または同一炭素原子上の２つのＲｙは一緒になったときに、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
各Ｒは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり；
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＯＲ１１もしくはＳ（Ｏ）ｎＲ１１であり；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１もしくはＳ（Ｏ）ｎＲ１１であり；
各Ｒ１１もしくはＲ１２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；またはＲ１１およびＲ１２はそれらが共に結合している窒素と一緒になって３〜７員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の１つは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲｂ−に置換されていることができ；
各Ｒ１３は独立して、１〜３個のＲ２０基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり；
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、もしくはＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２であり；
式中、各Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１もしくはＲ１２の各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは独立して、１つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒｂ）２もしくはＯＲｂに置換されていてもよく；ならびに、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルのそれぞれの１個もしくは複数の非末端炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲｂに置換されていてよく；
各Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２１）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２であり；ならびに
各Ｒ２１もしくはＲ２２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである、
化合物もしくはその医薬上許容可能な塩。
（項目２）
前記各ＹおよびＹ１はＯである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１またはＳ（Ｏ）ｎＲ１１である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
前記Ｒ９がＨ、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１またはＮＲ１１Ｒ１２である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
前記Ｒ４がＯＲａである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
前記Ｒ１がＣＨ３である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
前記Ｒ２がＦである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
前記Ｒ７が、
【化１８０】
2019014726.tif 000010
であり；
式中、Ｙは−Ｏ−であり；Ｗ１は式Ｉａであり、Ｗ２はＲ４と一緒になって−Ｏ−である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
式Ｖ
【化１８１】
2019014726.tif 000011
式Ｖ
により表され、
式中、Ｒ１がメチルまたはエチニルであり、Ｒ４がＯＲａである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
前記Ｒ７がＨまたは
【化１８２】
2019014726.tif 000012
である、項目９に記載の化合物
（項目１１）
下記構造
【化１８３】
2019014726.tif 000013
の、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
式ＶＩ
【化１８４】
2019014726.tif 000014
式ＶＩ
の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩であり；
式中：
Ｒ４はＯＲａであり；
各ｎは独立して、０、１、もしくは２であり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは
【化１８５】
2019014726.tif 000015
であり；
Ｙは、Ο、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、もしくはＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１およびＷ２は、一緒になったときに、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であり；または
Ｗ１もしくはＷ２の１つはＲ４と一緒になって−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は式Ｉａであり；または
各Ｗ１およびＷ２は、独立して、式ＶＩａ基
【化１８６】
2019014726.tif 000016
式ＶＩａ
であり、式中：
各Ｙ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、もしくはＮ−ＮＲ２であり；
各Ｙ２は独立して、単結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１もしくは２であり；
各ＲＸは、式ＶＩｂ基
【化１８７】
2019014726.tif 000017
式ＶＩｂ
であり、式中
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは独立して、０もしくは１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２であり；
各Ｒｙは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；
式中、各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ２０基に置換されていてもよく；
各Ｒは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり；
各Ｒ１１もしくはＲ１２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒ１３は独立して、１〜３個のＲ２０基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり；
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、もしくはＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２であり；
式中、各Ｒ４、Ｒ１１もしくはＲ１２の各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは独立して、１つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒｂ）２もしくはＯＲｂに置換されていてもよく；ならびに、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルのそれぞれの１個もしくは複数の非末端炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲｂに置換されていてよく；
各Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２１）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２であり；ならびに
各Ｒ２１もしくはＲ２２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである、
式ＶＩの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
（項目１３）
前記Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７もしくはＲ４と一緒になったＲ７は
【化１８８】
2019014726.tif 000018
または
【化１８９】
2019014726.tif 000019
であり、式中、
ａは、Ｒ７結合点であり；
ｂは、Ｒ４結合点であり；
Ａｒは、フェニルもしくはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチルは、１〜３個のＲ２０基に置換されていてもよく；
各Ｒｙは独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６カルボシクリル、前記アルキルおよびカルボシクリルは、１〜３個のＲ２０基に置換されていてもよく；
各Ｒは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはアリールアルキルであり；ならびに
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、もしくはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
構造
【化１９０−１】
2019014726.tif 000020
【化１９０−２】
2019014726.tif 000021
【化１９０−３】
2019014726.tif 000022
【化１９０−４】
2019014726.tif 000023
または
【化１９１】
2019014726.tif 000024
を有する化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
（項目１５）
治療有効量の項目１に記載の化合物および医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
（項目１６）
インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、他の抗線維剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のＨＣＶ治療薬；またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの追加治療薬をさらに含む、項目１５に記載の医薬組成物。
（項目１７）
治療有効量の項目１の化合物を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む、フラビウイルス感染治療方法。
（項目１８）
前記ウイルス感染がＣ型肝炎ウイルス感染である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ウイルス感染がＣ型肝炎ウイルスのＳ２８２Ｔ突然変異体に起因する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、他の抗線維剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のＨＣＶ治療薬；またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの追加治療薬を投与することをさらに含む、項目１７に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
ここで本発明のある実施形態、添付の詳細に例証される実施例、構造および式を詳細に参照する。本発明は、列挙した実施形態と併記されるが、本発明がそれらの実施形態に限定されることを意図しないことが理解される。反対に、本発明は、すべての代替物、修飾、および等価物を網羅し、これらは本発明の範囲内に含まれ得るものとする。
【００２６】
別の態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ
【化５】
2019014726.tif 000025
式ＩＩ
もしくはその医薬上許容可能な塩により表され；
式中：
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５は独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
または隣接炭素原子上のＲ３、Ｒ４もしくはＲ５の任意の２つが一緒になって−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、またはそれらが結合している環炭素原子と一緒になって二重結合を形成しており；
Ｒ６はＨ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各ｎは独立して、０、１、もしくは２であり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは
【化６】
2019014726.tif 000026
であり；
各ＹもしくはＹ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、もしくはＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１およびＷ２は、一緒になったときに、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であり；またはＷ１もしくはＷ２の１つはＲ３もしくはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は式Ｉａであり；または
各Ｗ１およびＷ２は、独立して、式Ｉａ基
【化７】
2019014726.tif 000027
式Ｉａ
であり、式中：
各Ｙ２は独立して、単結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１もしくは２であり；
各ＲＸは独立して、Ｒｙもしくは式
【化８】
2019014726.tif 000028
であり、式中
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは独立して、０もしくは１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２であり；
各Ｒｙは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、もしくはＷ３であり；または同一炭素原子上の２つのＲｙは一緒になったときに、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
各Ｒは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキルであり；
Ｗ３は、Ｗ４もしくはＷ５であり；Ｗ４はＲ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、もしくは−ＳＯ２Ｗ５であり；ならびにＷ５は独立して、０〜３個のＲｙ基に置換されている炭素環もしくは複素環であり；
各Ｘ１もしくはＸ２は独立して、Ｃ−Ｒ１０もしくはＮであり；
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１もしくはＳＲ１１であり；
各Ｒ９もしくはＲ１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１もしくはＳＲ１１であり；
各Ｒ１１もしくはＲ１２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；またはＲ１１およびＲ１２はそれらが共に結合している窒素と一緒になって３〜７員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の１つは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲａ−に置換されていることができ；
式中、各Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１もしくはＲ１２の各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは独立して、１つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２もしくはＯＲａに置換されていてもよく；ならびに、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルのそれぞれの１個もしくは複数の非末端炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲａ−に置換されていてよい。
【００２７】
式ＩＩの本発明の１つの実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。
【００２８】
式ＩＩの１つの実施形態では、Ｒ３はＨ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の１つの態様では、Ｒ３はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＨであり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＨであり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＨであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００２９】
式ＩＩの１つの実施形態では、Ｒ４はＨ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００３０】
式ＩＩの１つの実施形態では、Ｒ５はＨ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６は、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ５はＮ３である。
【００３１】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ５はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００３２】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ６はＨ、ＣＮ、ＯＲａまたはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００３３】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ６は、ＣＮ、ＯＲａまたはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。
【００３４】
式ＩＩの１つの実施形態では、Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１または
【化９】
2019014726.tif 000029
である。この実施形態の１つの態様では、Ｒ７はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、式中、Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は
【化１０】
2019014726.tif 000030
である。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００３５】
式ＩＩの１つの実施形態では、Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ１０である。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＮである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ−Ｒ１０である。この実施形態の別の態様では、Ｘ２はＣ−Ｈである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣ−Ｈである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘ２はＣＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００３６】
式ＩＩの別の実施形態では、各Ｒ８は独立して、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１またはＳＲ１１である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２Ｆまたはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨまたはハロゲンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨまたはハロゲンであり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨまたはハロゲンであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８およびＲ９はそれぞれＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８およびＲ９はそれぞれＮＨ２であり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８およびＲ９はそれぞれＮＨ２であり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６は、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００３７】
式ＩＩの別の実施形態では、各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨまたはハロゲンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨまたはハロゲンであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨまたはハロゲンであり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８およびＲ９はそれぞれＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８およびＲ９はそれぞれＮＨ２であり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８およびＲ９はそれぞれＮＨ２であり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００３８】
別の実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ
【化１１】
2019014726.tif 000031
式ＩＩＩ
により表され、またはその医薬上許容可能な塩であり；
式中：
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルであり、残っている変数はすべて式Ｉで定義したとおりである。
【００３９】
式ＩＩＩの１つの実施形態では、Ｒ４はＨ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００４０】
式ＩＩＩの別の実施形態では、Ｒ６はＨ、ＣＮ、ＯＲａまたはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００４１】
式ＩＩＩの別の実施形態では、Ｒ６は、ＣＮ、ＯＲａまたはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。
【００４２】
式ＩＩＩの１つの実施形態では、Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１または
【化１２】
2019014726.tif 000032
である。この実施形態の１つの態様では、Ｒ７はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、式中、Ｒ１１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は
【化１３】
2019014726.tif 000033
である。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６は、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００４３】
式ＩＩＩの１つの実施形態では、Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ１０である。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＮである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ−Ｒ１０である。この実施形態の別の態様では、Ｘ２はＣ−Ｈである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣ−Ｈである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ−Ｒ１０であり、Ｘ２はＣＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００４４】
式ＩＩＩの別の実施形態では、各Ｒ８は独立して、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１またはＳＲ１１である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨまたはハロゲンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨまたはハロゲンであり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨまたはハロゲンであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８およびＲ９はそれぞれＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８およびＲ９はそれぞれＮＨ２であり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８およびＲ９はそれぞれＮＨ２であり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００４５】
式ＩＩＩの別の実施形態では、各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９は、Ｈまたはハロゲンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９は、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８およびＲ９はそれぞれＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８およびＲ９はそれぞれＮＨ２であり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００４６】
別の実施形態では、式ＩＶ：
【化１４】
2019014726.tif 000034
式ＩＶ
の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩を提供し；
式中：
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２はハロゲンであり；
各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
または隣接炭素原子上のＲ３、Ｒ４もしくはＲ５の任意の２つが一緒になって−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、またはそれらが結合している環炭素原子と一緒になって二重結合を形成しており；
各ｎは独立して、０、１、もしくは２であり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは
【化１５】
2019014726.tif 000035
であり；
Ｙは、Ο、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、もしくはＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１およびＷ２は、一緒になったときに、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であり；またはＷ１もしくはＷ２の１つはＲ３もしくはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は式Ｉａであり；または
各Ｗ１およびＷ２は、独立して、式ＩＶａ基
【化１６】
2019014726.tif 000036
式ＩＶａ
であり、式中：
各Ｙ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、もしくはＮ−ＮＲ２であり；
各Ｙ２は独立して、単結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１もしくは２であり；
各ＲＸは、式ＩＶｂ基
【化１７】
2019014726.tif 000037
式ＩＶｂ
であり、式中
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは独立して、０もしくは１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２であり；
各Ｒｙは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；式中、各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ２０基に置換されていてもよく；または同一炭素原子上の２つのＲｙは一緒になったときに、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
各Ｒは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり；
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＯＲ１１もしくはＳ（Ｏ）ｎＲ１１であり；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１もしくはＳ（Ｏ）ｎＲ１１であり；
各Ｒ１１もしくはＲ１２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；またはＲ１１およびＲ１２はそれらが共に結合している窒素と一緒になって３〜７員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の１つは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲｂ−に置換されていることができ；
各Ｒ１３は独立して、１〜３個のＲ２０基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり；
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、もしくはＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２であり；
式中、各Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１もしくはＲ１２の各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは独立して、１つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒｂ）２もしくはＯＲｂに置換されていてもよく；ならびに、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルのそれぞれの１個もしくは複数の非末端炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲｂに置換されていてよく；
各Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２１）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２であり；
各Ｒ２１もしくはＲ２２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
ただし、化合物１、１ｄ、１ｅ、２、ＴＰ−１、Ａ−１、８、および２１は、除外されてもよい。
【００４７】
この実施形態の別の態様では、ＹおよびＹ１はＯである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１またはＳ（Ｏ）ｎＲ１１である。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨ、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１またはＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１はＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は
【化１８】
2019014726.tif 000038
であり；
式中、Ｙは、−Ｏ−であり；Ｗ１は、式Ｉａであり、Ｗ２はＲ４と一緒になって−Ｏ−である。別の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式Ｖ
【化１９】
2019014726.tif 000039
により表され、
式中、Ｒ１は、メチルまたはエチニルであり、Ｒ４はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨまたは
【化２０】
2019014726.tif 000040
である。
【００４８】
この実施形態の別の態様では、式Ｖの化合物は、以下の構造
【化２１】
2019014726.tif 000041
で表される。
【００４９】
別の実施形態では、式ＶＩ：
【化２２】
2019014726.tif 000042
の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩を提供し；
式中：
Ｒ４はＯＲａであり；
各ｎは独立して、０、１、もしくは２であり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは
【化２３】
2019014726.tif 000043
であり；
ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、もしくはＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１およびＷ２は、一緒になったときに、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であり；またはＷ１もしくはＷ２の１つはＲ４と一緒になって−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は式Ｉａであり；または
各Ｗ１およびＷ２は、独立して、式ＶＩａ基
【化２４】
2019014726.tif 000044
であり、式中：
各Ｙ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、もしくはＮ−ＮＲ２であり；
各Ｙ２は独立して、単結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１もしくは２であり；
各ＲＸは、式ＶＩｂ基
【化２５】
2019014726.tif 000045
式ＶＩｂ
であり、式中
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは独立して、０もしくは１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２であり；
各Ｒｙは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；
式中、各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ２０基に置換されていてもよく；
各Ｒは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり；
各Ｒ１１もしくはＲ１２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒ１３は独立して、１〜３個のＲ２０基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり；
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、もしくはＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２であり；
式中、各Ｒ４、Ｒ１１もしくはＲ１２の各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは独立して、１つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒｂ）２もしくはＯＲｂに置換されていてもよく；ならびに、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルのそれぞれの１個もしくは複数の非末端炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲｂに置換されていてよく；
各Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２１）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２であり；
各Ｒ２１もしくはＲ２２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
ただし、化合物１、１ｃ、１ｄ、１ｅ、２、ＴＰ−１、Ａ−１、８、および２１は、除外されてもよい。
【００５０】
この実施形態の別の態様では、Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ７もしくはＲ４と一緒になったＲ７は
【化２６】
2019014726.tif 000046
もしくは
【化２７】
2019014726.tif 000047
であり、
式中、
ａは、Ｒ７結合点であり；
ｂは、Ｒ４結合点であり；
Ａｒは、フェニルもしくはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチルは、１〜３個のＲ２０基に置換されていてもよく；
各Ｒｙは独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＣ５〜Ｃ６カルボシクリルであり、前記アルキルおよびカルボシクリルは、１〜３個のＲ２０基に置換されていてもよく；
各Ｒは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはアリールアルキルであり；ならびに
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、もしくはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。
【００５１】
別の実施形態では、式ＩＶ〜ＶＩの化合物は、構造
【化２８−１】
2019014726.tif 000048
【化２８−２】
2019014726.tif 000049
【化２８−３】
2019014726.tif 000050
【化２８−４】
2019014726.tif 000051
もしくは
【化２９】
2019014726.tif 000052
を有する化合物により表され、またはそれらの医薬上許容可能な塩である。
【００５２】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの１つの実施形態では、Ｒ１１またはＲ１２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２はそれらが共に結合している窒素と一緒になって３〜７員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の１つは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−に置換されていることができる。したがって、非限定的な例として、−ＮＲ１１Ｒ１２部分は
【化３０】
2019014726.tif 000053
などの複素環で表すことができる。
【００５３】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの別の実施形態では、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１またはＲ１２は独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａに置換されていてもよい。したがって、非限定的な例として、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１またはＲ１２は−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｎ３）ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＮＨ２などの部分を表すことができる。
【００５４】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１またはＲ１２は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルのそれぞれの１つまたは複数の非末端炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−に置換されていてよい。したがって、非限定的な例として、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１またはＲ１２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）６Ｎ（ＣＨ３）２などの部分を表すことができる。
【００５５】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩは、
【化３１−１】
2019014726.tif 000054
【化３１−２】
2019014726.tif 000055
【化３１−３】
2019014726.tif 000056
【化３１−４】
2019014726.tif 000057
【化３１−５】
2019014726.tif 000058
【化３１−６】
2019014726.tif 000059
【化３１−７】
2019014726.tif 000060
および
【化３２】
2019014726.tif 000061
からなる群から選択される化合物；
またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルである。
【００５６】
別の実施形態では、
【化３３】
2019014726.tif 000062
および
【化３４】
2019014726.tif 000063
からなる群から選択される式Ｉの化合物；またはそれらの塩もしくはエステル合成に有用な化合物を提供する。
【００５７】
定義
記載のない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有するものとする。
【００５８】
本明細書に商標名が使用される場合、出願人らは、商標名の製品と商標名の製品の活性医薬成分（１つまたは複数）を独立して含むことを意図する。
【００５９】
本明細書で使用される「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」とは、式Ｉの化合物またはその医薬上許容可能な塩を意味する。同様に、分離可能な中間体に関して、「式（番号）の化合物」という語句は、式の化合物およびその医薬上許容可能な塩を意味する。
【００６０】
「アルキル」とは、直鎖、第二級、第三級または環式炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、i−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「アルコキシ」とは、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味し、上で定義されたアルキル基が酸素原子を介して親分子に結合されている。アルコキシ基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）を有することができる。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
「ハロアルキル」とは、上に定義されたアルキル基の１つまたは複数の水素原子がハロゲン原子に置換されているアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３、などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「アルケニル」とは、直鎖、第二級、第三級または環式炭素原子を含み、少なくとも１個の不飽和、すなわち炭素−炭素のｓｐ２二重結合を有する炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例としては、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
「アルキニル」とは、直鎖、第二級、第三級または環式炭素原子を含み、少なくとも１個の不飽和、すなわち炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例としては、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
「アルキレン」とは、親アルカンの同一炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により得られる２個の一価ラジカル中心を有する飽和、分岐または直鎖または環式炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレンラジカルとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
「アルケニレン」とは、親アルケンの同一炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により得られる２個の一価ラジカル中心を有する不飽和、分岐または直鎖または環式炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレンラジカルとしては、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
「アルキニレン」とは、親アルキンの同一炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により得られる２個の一価ラジカル中心を有する不飽和、分岐または直鎖または環式炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレンラジカルとしては、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
「アミノ」とは、一般に、式−Ｎ（Ｘ）２（式中、各「Ｘ」は独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルなどである）を有するアンモニア誘導体とみなすことができる窒素ラジカルを指す。窒素の混成は、ほぼｓｐ３である。非限定的なアミノの例としては、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（カルボシクリル）２、−ＮＨ（カルボシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（カルボシクリル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）などが挙げられる。「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１つのアルキル基に置換されているアミノ基を指す。アミノ基の非限定的な例としては、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（ベンジル）２などが挙げられる。置換アルキルアミノは、一般に、本明細書に定義される少なくとも１つの置換アルキルがアミノ窒素原子に結合する上に定義されたアルキルアミノ基を指す。置換アルキルアミノの非限定的な例としては、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）２、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）２などが挙げられる。
【００６９】
「アリール」とは、親芳香環系の炭素原子１個から水素原子１個を除去することによって誘導される芳香炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を有することができる。典型的なアリール基としては、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１個がアリールラジカルに置換されている非環式アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、７〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【００７１】
「アリールアルケニル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子であるが、ｓｐ２炭素原子であることもある）に結合した水素原子の１個がアリールラジカルに置換されている非環式アルケニルラジカルを指す。アリールアルケニルのアリール部分は、例えば、本明細書に開示された任意のアリール基を含むことができ、アリールアルケニルのアルケニル部分は、例えば、本明細書に開示された任意のアルケニル基を含むことができる。アリールアルケニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルケニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【００７２】
「アリールアルキニル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子であるが、ｓｐ炭素原子であることもある）に結合した水素原子の１個が、アリールラジカルに置換されている非環式アルキニルラジカルを指す。アリールアルキニルのアリール部分は、例えば、本明細書に開示された任意のアリール基を含むことができ、アリールアルキニルのアルキニル部分は、例えば、本明細書に開示された任意のアルキニル基を含むことができる。アリールアルキニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【００７３】
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなどについての言及における「置換された」、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」、および「置換カルボシクリル」という用語は、別段の定めのない限り、１つまたは複数の水素原子がそれぞれ独立して非水素置換基に置換されているアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意味する。典型的な置換基としては、−Ｘ、−Ｒｂ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｂ２、−Ｎ＋Ｒｂ３、＝ＮＲｂ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ２、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂ２（式中、各Ｘは独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）が挙げられるが、これらに限定されず；ならびに各Ｒｂは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基も同様に置換されていてよい。別段の定めのない限り、置換可能な部分を２つ以上有するアリールアルキルなどの基と併用して「置換された」という用語が使用される場合、置換基は、アリール部分、アルキル部分、または両方に結合することができる。
【００７４】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生体系に投与時に自発的化学反応（１つまたは複数）、酵素触媒化学反応（１つまたは複数）、光分解、および／または代謝化学反応（１つまたは複数）の結果として薬剤物質、すなわち、活性成分を生成する任意の化合物を指す。したがって、プロドラッグは、治療的活性化合物の共有修飾類似体または潜在型である。
【００７５】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物の置換基および他の部分は、許容可能に安定した医薬組成物へと製剤化できる、医薬上有用な化合物を提供する上で十分に安定した化合物を提供するために選択されるべきであることを当業者は認識するであろう。本化合物の各種属および亜属の定義および置換基は、本明細書に記載および例証される。上記の定義および置換基の組み合わせはいずれも実施不能な種または化合物に至るべきではないことが当業者によって理解されるべきである。「実施不能な種または化合物」とは、関連する科学的原理にそぐわない化合物構造（例えば、４つを超える共有結合に結合した炭素原子など）または単離および医薬上許容可能な投与形態への製剤化を可能とするには不安定すぎる化合物を意味する。
【００７６】
「ヘテロアルキル」とは、１つまたは複数の炭素原子が、ヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、またはＳなど）に置換されているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）に置換されている場合、結果として生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）に置換されている場合、結果として生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）に置換されている場合、結果として生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【００７７】
本明細書で使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」としては、非限定的な例として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）の、特に１章、３章、４章、６章、７章、および９章；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０年から現在まで）の特に１３巻、１４巻、１６巻、１９巻、および２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載の複素環が挙げられる。本発明の１つの具体的な実施形態では、「複素環」とは、１個または複数（例えば１、２、３、または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、またはＳ）に置換されている、本明細書で定義された「カルボシクリル」を含む。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環、部分的不飽和環、および芳香環（すなわち、芳香族複素環）を含む。置換ヘテロシクリルは、例えば、カルボニル基を含む、本明細書で開示される置換基のいずれかで置換された複素環を含む。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定的な例は：
【化３５】
2019014726.tif 000064
である。
【００７８】
非限定的な複素環の例としては、、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：
【化３６】
2019014726.tif 000065
が挙げられる。
【００７９】
非限定的な例として、炭素結合複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５位、もしくは６位、ピリダジンの３位、４位、５位、もしくは６位、ピリミジンの２位、４位、５位、もしくは６位、ピラジンの２位、３位、５位、もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２位、４位、もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３位、４位、もしくは５位、アジリジンの２位もしくは３位、アゼチジンの２位、３位、もしくは４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、もしくは８位、またはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、もしくは８位で結合されている。さらにより典型的には、炭素結合複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、もしくは５−チアゾリルが挙げられる。
【００８０】
非限定的な例として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、もしくはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合されている。さらにより典型的には、窒素結合複素環としては、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
【００８１】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個が、ヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン部分）に置換されている非環式アルキルラジカルを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イルなど（式中「ヘテロシクリル」部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載のものを含む上記の任意のヘテロシクリル基を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。当業者はまた、生成基が化学的に安定している限り、ヘテロシクリル基が炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によりヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合することができることを理解するであろう。ヘテロシクリルアルキル基は、３〜２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４個の炭素原子である。非限定的なヘテロシクリルアルキルの例としては、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなどの複素環を含む５員硫黄、酸素、および／または窒素、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなどの複素環を含む６員硫黄、酸素、および／または窒素が挙げられる。
【００８２】
「ヘテロシクリルアルケニル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子であるが、ｓｐ２炭素原子であることもある）に結合した水素原子の１個が、ヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン部分）に置換されている非環式アルケニルラジカルを指す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分はＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載のものを含む本明細書に記載の任意のヘテロシクリル基を含み、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は、本明細書に開示された任意のアルケニル基を含む。当業者はまた、生成基が化学的に安定している限り、ヘテロシクリル基が炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によりヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分に結合することができることを理解するであろう。ヘテロシクリルアルケニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４個の炭素原子である。
【００８３】
「ヘテロシクリルアルキニル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子すなわちｓｐ３炭素原子であるが、ｓｐ炭素原子でもある）に結合した水素原子の１個が、ヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン部分）に置換されている非環式アルキニルラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分はＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｍ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載のものを含む本明細書に記載の任意のヘテロシクリル基を含み、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、本明細書に開示された任意のアルキニル基を含む。当業者はまた、生成基が化学的に安定している限り、ヘテロシクリル基が炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によりヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分に結合することができることを理解するであろう。ヘテロシクリルアルキニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４個の炭素原子である。
【００８４】
「ヘテロアリール」とは、環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリルを指す。芳香環中に含まれ得る適切なヘテロ原子の非限定的な例としては、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなどを含む、「ヘテロシクリル」の定義に列挙した芳香環のすべてが挙げられる。
【００８５】
「炭素環」または「カルボシクリル」とは、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子、および多環として最大約２０個の炭素原子を有する飽和（すなわち、シクロアルキル）、部分的な不飽和（例えば、シクロアケニル、シクロアルカジエニルなど）または芳香環を指す。単環炭素環は３〜７環原子、さらにより典型的には、５または６環原子を有する。二環炭素環は７〜１２環原子、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配列されるか、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配列される９もしくは１０環原子、またはスピロ融合環を有する。単環炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、ｌ−シクロヘキサ−３−エニル、およびフェニルが挙げられる。ビシクロ炭素環の非限定的な例としては、ナフチル、テトラヒドロナフタリン、およびデカリンが挙げられる。
【００８６】
「カルボシクリルアルキル」とは、炭素原子に結合している水素原子の１個が、本明細書に記載のカルボシクリルラジカルに置換されている非環式アルキルラジカルを指す。典型的であるが限定されないカルボシクリルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【００８７】
「アリールヘテロアルキル」とは、本明細書に定義されるように（炭素原子またはヘテロ原子のいずれかと結合し得る）水素原子がアリール基に置換されている、本明細書に定義されるヘテロアルキルを指す。アリール基は、結果として生じるアリールヘテロアルキル基が化学的に安定した部分を提供する限り、ヘテロアルキル基の炭素原子、またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合し得る。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリールなどを有することができる。さらに、上の一般式の任意のアルキレン部分は、本明細書に定義または例示された任意の置換基とさらに置換されていることができる。
【００８８】
「ヘテロアリールアルキル」とは、本明細書に定義されるように水素原子がヘテロアリール基に置換されている、本明細書に定義されるアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例としては、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジルなどが挙げられる。
【００８９】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物の特定部分（例えば、置換されていてもよいアリール基）について言及する「置換されていてもよい」という用語は、全置換基が水素であるか、または該部分の１つもしくは複数の水素が、「置換された」定義下に列挙されたものなどの、または別に示すような置換基により置換されていてよい部分を指す。
【００９０】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物の特定部分（例えば、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−により置換されていてよい）について言及する「置換されていてもよい」という用語は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの１つまたは複数のメチレン基は、０、１、２、またはそれ以上の特定基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−）により置換されていてよいことを意味する。
【００９１】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン部分について言及する用語「非末端炭素原子（１つまたは複数）」とは、該部分の第１炭素原子と該部分内の最終炭素原子間を媒介する該部分内の炭素原子を指す。したがって、非限定的な例として、アルキル部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ３またはアルキレン部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ２内のＣ＊原子は非末端炭素原子とみなされる。
【００９２】
あるＹおよびＹ１代替物は、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）または＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）などの窒素酸化物である。本明細書に示すように炭素原子に結合するこれらの窒素酸化物は、それぞれ、
【化３７】
2019014726.tif 000066
などの荷電を分離した基により表すこともでき、本発明を説明する目的において上記表示と同じものであるとする。
【００９３】
「リンカー」または「リンク」とは、原子の共有結合または鎖を含む化学部分を意味する。リンカーとしては、反復単位のアルキルオキシ（例えばポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えばポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））；ならびに二価酸エステルおよびアミド（コハク酸塩、コハク酸アミド、ジグリコール酸塩、マロン酸塩、およびカプロアミドなど）が挙げられる。
【００９４】
「酸素結合」、「窒素結合」、「炭素結合」、「硫黄結合」、または「リン結合」などの用語は、部分内の複数タイプの原子を使用することにより２つの部分間の結合を形成できる場合、部分間で形成される結合は、特定原子を介することを意味する。例えば、窒素結合したアミノ酸は、アミノ酸の酸素または炭素原子を介してではなくアミノ酸の窒素原子を介して結合する。
【００９５】
別段の定めのない限り、式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物の炭素原子は、４価を有するものとする。炭素原子が４価となるために十分な数の結合基を有さない一部の化学構造表示においては、４価となるのに必要な残りの炭素置換基は水素とみなされる。例えば、
【化３８】
2019014726.tif 000067
は、
【化３９】
2019014726.tif 000068
と同じ意味である。
【００９６】
「保護基」とは、官能基の特性または化合物全体の特性を隠すかまたは改変する化合物部分を指す。保護基の化学構造は広範囲に変わる。保護基の１つの機能は、親薬物質の合成において中間体としての役割を果たす。化学的保護基および保護／脱保護の戦略は、当該技術分野において周知である。”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。保護基は、ある官能基の反応性を隠して所望の化学反応の有効性を補助するため、例えば化学結合を順番に、計画された様式で形成および破壊するために使用されることが多い。化合物の官能基の保護は、極性、親油性（疎水性）、および共通の分析方法により測定できる他の特性など、保護される官能基の反応性に加え他の物理的特性を改変する。化学的に保護された中間体は、単独で生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
【００９７】
保護された化合物はまた、インビトロおよびインビボで、改変されたか、場合によっては、最適化された特性（細胞膜の通過ならびに酵素分解もしくは腐骨化耐性など）を示し得る。この役割において、意図された治療効果を有する保護された化合物は、プロドラッグと称される場合もある。保護基の別の機能は、親薬をプロドラッグに転換し、これによって、プロドラッグのインビボ変換時に親薬を放出することである。活性プロドラッグは、親薬より効果的に吸収され得るため、プロドラッグは、インビボで親薬より高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の例においてはインビトロで、またはプロドラッグの場合においてはインビボでの、いずれかで除去される。化学中間体の場合、脱保護後に生成した生成物、例えばアルコールが生理的許容可能であることは特に重要ではないが、一般的には、生成物が薬理学的に無害であれば、より望ましい。
【００９８】
「プロドラッグ部分」とは、代謝中にか、全身でか、細胞内でか、加水分解によってか、酵素切断によってか、または他の何らかのプロセスによって、活性阻害化合物から分離される不安定な官能基を意味する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホン酸塩プロドラッグ化合物との酵素により活性化される機序が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬剤送達、生物学的利用能および有効性を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を増強するように働くことができる。
【００９９】
プロドラッグ部分は、活性代謝産物または薬剤自体を含み得る。
【０１００】
例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３０（式中、Ｒ３０はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである）が挙げられる。アシルオキシアルキルエステルは、最初、カルボン酸のプロドラッグ戦略として使用され、次いで、リン酸塩およびホスホン酸塩に応用された（Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；さらに米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号および同第５７９２７５６号により）。本発明のある化合物では、プロドラッグ部分は、リン酸基の一部である。アシルオキシアルキルエステルは、リン酸を細胞膜を横切って送達し、経口生物学的利用能を増強するために使用し得る。アシルオキシアルキルエステルに近い改変物であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（炭酸塩）もまた、本発明の化合物の組み合わせにおけるプロドラッグ部分として経口生物学的利用能を増強し得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１０１】
リン酸基は、リン酸プロドラッグ部分であり得る。プロドラッグ部分は、加水分解に感受性であり得るピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、プロドラッグ部分は、酵素増強切断（乳酸塩エステルまたはホスホナミデートエステル基など）に感受性であり得る。
【０１０２】
リン基のアリールエステル、特にフェニルエステルは、経口生物学的利用能を増強することが報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。ホスフェートに対するオルト位にカルボン酸エステルを含むフェニルエステルについても記載されている（Ｋｈａｍｎｅｉ  ａｎｄ  Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成することが報告されている。いくつかの場合において、オルト位またはパラ位の置換基は、加水分解を加速し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似体は、酵素（例えばエステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用によって、フェノール化合物を生成し得、これは続いてベンジルのＣ−Ｏ結合で切断されてリン酸およびキノンメチド中間体を生成する。このクラスのプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．I  ２３４５；Ｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ  ＷＯ９１／１９７２１号により記載されている。さらに、ベンジルのメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含む他のベンジルプロドラッグについて記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ＷＯ９１／１９７２１号）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬物の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルはエチルチオ基を含み、このエチルチオ基において、チオール基はアシル基でエステル化されているかまたは別のチオール基と結合しているかのいずれかでジスルフィドを形成している。このジスルフィドの脱エステル化または還元は遊離チオ中間体を生成し、このチオ中間体は続いて、リン酸とエピスルフィドに分解される（Ｐｕｅｃｈ  ｅｔ  ａｌ（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。環式ホスホン酸塩エステルはまた、リン含有化合物のプロドラッグとしても記載されている（Ｅｒｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ、米国特許第６３１２６６２号）。
【０１０３】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの範囲内の化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、多形体、偽多型およびそれらの医薬上許容可能な塩は、本発明に含まれることに留意されたい。かかるエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物はすべて、本発明の範囲内である。
【０１０４】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物ならびにそれらの医薬上許容可能な塩は、異なる多形体または偽多型として存在し得る。本明細書で使用される結晶多型とは、異なる結晶構造で存在する結晶化合物の能力を意味する。結晶多型は、異なる結晶パッキング（パッキング多型）に起因してもよいし、同じ分子で異なる配座異性体間の異なるパッキング（配座多型）に起因してもよい。本明細書で使用される結晶偽多型とは、異なる結晶構造で存在する化合物の水和物または溶媒和物の能力を意味する。本発明の偽多型は、異なる結晶パッキング（パッキング偽多型）に起因して存在してもよいし、同じ分子で異なる配座異性体間の異なるパッキング（配座偽多型）に起因して存在してもよい。本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物のすべての多形体および偽多型ならびにそれらの医薬上許容可能な塩を含む。
【０１０５】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物ならびにそれらの医薬上許容可能な塩はまた、非晶質固体としても存在し得る。本明細書で使用される非晶質固体は、固体中の原子位置順が長距離となっていない固体である。この定義は、結晶サイズが２ナノメートル以下である場合にも同様に適用される。添加物（溶媒など）は、本発明の非晶質型作製に使用し得る。本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物の全非晶質型ならびにそれらの医薬上許容可能な塩を含む。
【０１０６】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物を構成する選択された置換基を含むが再帰的な程度まで存在する。本文脈において、「再帰的置換基」とは、ある置換基がそれ自体の別の例として列挙され得ることを意味する。かかる置換基の再帰的性質のため、理論的には、任意の所定の実施形態において、大量の化合物が存在し得る。例えば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を含む。Ｒｙは、Ｒであることができる。Ｒは、Ｗ３であることができる。Ｗ３は、Ｗ４であることができ、Ｗ４は、ＲであるかまたはＲｙを含む置換基を含むことができる。かかる置換基の総数は、意図する化合物の所望の特性により合理的に制限されることが医薬品化学の当業者により理解される。かかる特性の非限定的な例としては、物理的特性（分子量、溶解度またはログＰなど）、適応特性（意図する標的に対する活性など）、および実用特性（合成の容易性など）が挙げられる。
【０１０７】
非限定的な例として、ある実施形態では、Ｗ３およびＲｙは、再帰的置換基である。典型的には、所定の実施形態において、各再帰的置換は独立して、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０回起こることができる。より典型的には、所定の実施形態において、各再帰的置換は独立して、１２回以下起こることができる。さらにより典型的には、所定の実施形態において、各再帰的置換は独立して、３回以下起こることができる。例えば、所定の実施形態において、Ｗ３は０〜８回起こり、Ｒｙは０〜６回起こる。さらにより典型的には、所定の実施形態において、Ｗ３は０〜６回起こり、Ｒｙは０〜４回起こる。
【０１０８】
再帰的置換基は、本発明の意図された態様である。医薬品化学の当業者は、かかる置換基の汎用性を理解する。本発明の実施形態において再帰的置換基が存在する程度まで、総数は上に説明するように決定する。
【０１０９】
量に関して使用される「約」という修飾語句は所定値を含み、文脈に示された意味を有する（例えば、特定量の測定に伴う誤差程度を含む）。
【０１１０】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物は、Ｒ７としてリン酸基を含み得、これは、プロドラッグ部分
【化４０】
2019014726.tif 000069
であり得、式中、各ＹもしくはＹ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、もしくはＮ−ＮＲ２であり；Ｗ１およびＷ２は、一緒になったときに、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であり；またはＷ１もしくはＷ２の１つはＲ３もしくはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は式Ｉａであり；または各Ｗ１およびＷ２は、独立して、式Ｉａ基
【化４１】
2019014726.tif 000070
であり、式中：
各Ｙ２は独立して、単結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１もしくは２であり；
各Ｒｙは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、もしくは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、保護基もしくはＷ３であり；または同一炭素原子上の２つのＲｙは一緒になったときに、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
各ＲＸは独立して、Ｒｙ、保護基、もしくは式
【化４２】
2019014726.tif 000071
であり、式中：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは独立して、０もしくは１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２であり；
各ＲはＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキルもしくは保護基であり；
Ｗ３は、Ｗ４もしくはＷ５であり；Ｗ４はＲ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、もしくは−ＳＯ２Ｗ５であり；ならびにＷ５は独立して、０〜３個のＲｙ基に置換されている炭素環もしくは複素環である。
【０１１１】
Ｗ５炭素環およびＷ５複素環は独立して、０〜３個のＲｙ基に置換されていてよい。Ｗ５は、単環または二環の炭素環または複素環を含む飽和、不飽和または芳香環であり得る。Ｗ５は、３〜１０環原子、例えば、３〜７環原子を有し得る。Ｗ５環は、３環原子を含む場合に飽和、４環原子を含む場合に飽和またはモノ不飽和、５環原子を含む場合に飽和、または単環もしくは二環の不飽和、ならびに６環原子を含む場合に飽和、単環もしくは二環の不飽和もしくは芳香環である。
【０１１２】
Ｗ５複素環は、３〜７環員（２〜６個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する単環または７〜１０環員（４〜９個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する二環であり得る。Ｗ５複素単環は、３〜６環原子（２〜５個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）；または５もしくは６環原子（３〜５個の炭素原子ならびにＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有し得る。Ｗ５複素二環は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配列される７〜１０環原子（６〜９個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）；またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配列される９〜１０環原子（８〜９個の炭素原子ならびにＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有する。Ｗ５複素環は、安定した共有結合により炭素、窒素、硫黄または他の原子を介してＹ２に結合し得る。
【０１１３】
Ｗ５複素環としては、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニル、およびピロリルが挙げられる。Ｗ５の例としてはまた、
【化４３】
2019014726.tif 000072
および
【化４４】
2019014726.tif 000073
なども挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
Ｗ５炭素環および複素環は、上に定義されるように、独立して、０〜３個のＲ基に置換されていてよい。例えば、置換されたＷ５炭素環としては、
【化４５】
2019014726.tif 000074
が挙げられる。
【０１１５】
置換フェニル炭素環の例としては、
【化４６】
2019014726.tif 000075
が挙げられる。
【０１１６】
Ｒ７もしくはＲ４と一緒のＲ７の実施形態としては、構造
【化４７】
2019014726.tif 000076
もしくは
【化４８】
2019014726.tif 000077
が挙げられ、式中、
ａは、Ｒ７結合点であり；
ｂは、Ｒ４結合点であり；
Ａｒは、フェニルもしくはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチルは、１〜３個のＲ２０基に置換されていてもよく；
各Ｒｙは独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６カルボシクリル、前記アルキルおよびカルボシクリルは、１〜３個のＲ２０基に置換されていてもよく；
各Ｒは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはアリールアルキルであり；ならびに
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、もしくはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。
【０１１７】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物の
【化４９】
2019014726.tif 000078
の実施形態は、
【化５０】
2019014726.tif 000079
などの部分構造を含み、式中、各Ｙ２ｂは独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である。この実施形態の別の態様では、各Ｙ２ｂはＯであり、各ＲＸは独立して、
【化５１】
2019014726.tif 000080
であり、式中、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、各Ｙ２は独立して、単結合、Ｏ、ＣＲ２、またはＳである。この実施形態の別の態様では、Ｙ２ｂ−ＲＸの片方はＮＨ（Ｒ）であり、Ｙ２ｂ−ＲＸの他方はＯ−ＲＸであり、式中ＲＸは、
【化５２】
2019014726.tif 000081
であり、式中、Ｍ１２ｃは２である。この実施形態の別の態様では、各Ｙ２ｂはＯであり、各ＲＸは独立して、
【化５３】
2019014726.tif 000082
であり、式中、Ｍ１２ｃは２である。この実施形態の別の態様では、各Ｙ２ｂはＯであり、各ＲＸは独立して、
【化５４】
2019014726.tif 000083
であり、式中、Ｍ１２ｃは１であり、Ｙ２は、単結合、Ｏ、またはＣＲ２である。
【０１１８】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物の
【化５５】
2019014726.tif 000084
の他の実施形態は、
【化５６】
2019014726.tif 000085
などの部分構造を含み、式中、各Ｙ３は独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である。この実施形態の別の態様では、各Ｙ３はＯである。この実施形態の別の態様では、部分構造は
【化５７】
2019014726.tif 000086
であり、式中、Ｒｙは、本明細書に定義されるＷ５である。
【０１１９】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの
【化５８】
2019014726.tif 000087
の別の実施形態は、部分構造
【化５９】
2019014726.tif 000088
を含み、式中、各Ｙ２ｃは独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０１２０】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物の
【化６０】
2019014726.tif 000089
の別の実施形態は、式中、Ｗ１またはＷ２の片方はＲ３またはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２の他方は式Ｉａである部分構造を含む。かかる実施形態は、
【化６１】
2019014726.tif 000090
または
【化６２】
2019014726.tif 000091
式Ｉｂ
から選択される式Ｉｂの化合物により表される。
【０１２１】
式Ｉｂの実施形態の別の態様では、各ＹおよびＹ３はＯである。式Ｉｂの実施形態の別の態様では、Ｗ１またはＷ２はＹ２ｂ−ＲＸであり；各Ｙ、Ｙ３およびＹ２ｂはＯであり、ＲＸは、
【化６３】
2019014726.tif 000092
であり、式中、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、各Ｙ２は独立して、単結合、Ｏ、ＣＲ２、またはＳである。式Ｉｂの実施形態の別の態様では、Ｗ１またはＷ２はＹ２ｂ−ＲＸであり；各Ｙ、Ｙ３およびＹ２ｂはＯであり、ＲＸは、
【化６４】
2019014726.tif 000093
であり、式中、Ｍ１２ｃは２である。式Ｉｂの実施形態の別の態様では、Ｗ１またはＷ２はＹ２ｂ−ＲＸであり：各Ｙ、Ｙ３およびＹ２ｂはＯであり、ＲＸは、
【化６５】
2019014726.tif 000094
であり、式中、Ｍ１２ｃは１であり、Ｙ２は、単結合、Ｏ、またはＣＲ２である。
【０１２２】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物の
【化６６】
2019014726.tif 000095
の別の実施形態は、部分構造
【化６７】
2019014726.tif 000096
を含み、式中、Ｗ５は炭素環（フェニルまたは置換フェニルなど）である。この実施形態の別の態様では、部分構造は
【化６８】
2019014726.tif 000097
であり、式中、Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ）であり、フェニル炭素環は、０〜３個のＲ基に置換されている。この部分構造の実施形態の別の態様では、ＲＸは、
【化６９】
2019014726.tif 000098
であり、式中、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、各Ｙ２は独立して、単結合、Ｏ、ＣＲ２、またはＳである。
【０１２３】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの
【化７０】
2019014726.tif 000099
の別の実施形態は、部分構造
【化７１】
2019014726.tif 000100
または
【化７２】
2019014726.tif 000101
を含む。
【０１２４】
アミノ酸および乳酸塩部分のキラル炭素は、Ｒ配置またはＳ配置のいずれかであってもラセミ混合物であってもよい。
【０１２５】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの
【化７３】
2019014726.tif 000102
の別の実施形態は、部分構造
【化７４】
2019014726.tif 000103
であり、式中、各Ｙ２は独立して、−Ｏ−または−ＮＨ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒｙは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒｙは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニルであり；ならびにＲはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒｙは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニルであり；Ｒは、ＣＨ３であり；ならびに各Ｙ２は、−ＮＨ−である。この実施形態の１つの態様では、Ｗ１およびＷ２は独立して、窒素結合、天然アミノ酸または天然アミノ酸エステルである。この実施形態の別の態様では、Ｗ１およびＷ２は独立して、天然２−ヒドロキシカルボン酸または天然２−ヒドロキシカルボン酸エステルであり、前記酸またはエステルは、２−ヒドロキシ基を介してＰに結合されている。
【０１２６】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの
【化７５】
2019014726.tif 000104
の別の実施形態は、部分構造
【化７６】
2019014726.tif 000105
である。
【０１２７】
この実施形態の１つの態様では、各ＲＸは独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様では、各ＲＸは独立して、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。
【０１２８】
１つの好ましい実施形態では、
【化７７】
2019014726.tif 000106
は、
【化７８】
2019014726.tif 000107
または
【化７９】
2019014726.tif 000108
から選択される。
【０１２９】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの
【化８０】
2019014726.tif 000109
の別の実施形態は、部分構造
【化８１】
2019014726.tif 000110
であり、式中、Ｗ１およびＷ２は独立して、下表２０．１〜２０．３７および下表３０．１の式の１つから選択される。表２０．１〜２０．３７に使用される基（例えば、Ｗ２３、Ｒ２１など）は、別段の定めのない限り、表２０．１〜２０．３７のみに付随する。
表２０．１〜２０．３７に使用される基は、以下の定義を有する：
各Ｒ２１は独立して、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒ２２は独立して、Ｈ、Ｒ２１、Ｒ２３もしくはＲ２４であり、式中、各Ｒ２４は独立して、０〜３個のＲ２３に置換されており；
各Ｒ２３は独立して、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃもしくはＲ２３ｄであり、Ｒ２３がヘテロ原子へ結合する場合、Ｒ２３は、Ｒ２３ｃもしくはＲ２３ｄであり；
各Ｒ２３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３もしくは−ＮＯ２であり；
各Ｒ２３ｂは独立して、Ｙ２１であり；
各Ｒ２３ｃは独立して、−Ｒ２ｘ、−Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ）、−ＳＲ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２ｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２ｘ）、−ＯＣ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−ＯＣ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、−ＯＣ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））、−ＳＣ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−ＳＣ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、−ＳＣ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））、−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、もしくは−Ｎ（Ｒ２Ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ2Ｘ））であり；
各Ｒ２３ｄは独立して、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−Ｃ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘもしくは−Ｃ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））であり；
各Ｒ２ｘは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、ヘテロアリールであり；または２つのＲ２ｘはそれらが共に結合している窒素と一緒になって３〜７員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の１つは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ２１−に置換されていることができ；ならびに、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルのそれぞれの１個もしくは複数の非末端炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ２１−に置換されていてよく；
各Ｒ２４は独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、もしくは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり；
各Ｒ２５は独立してＲ２４であり、各Ｒ２４は、０〜３個のＲ２３基に置換されており；
各Ｒ２５ａは独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニレン、もしくは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニレンであり、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニレン、もしくは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニレンの任意の１つは、０〜３個のＲ２３基に置換されており；
各Ｗ２３は独立して、Ｗ２４もしくはＷ２５であり；
各Ｗ２４は独立して、Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｗ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、もしくは−ＳＯ２Ｗ２５であり；
各Ｗ５は独立して、０〜３個のＲ２２基に独立して置換されている炭素環もしくは複素環であり；ならびに
各Ｙ２１は独立して、ＯもしくはＳである。
表２０．１
【表１】
2019014726.tif 000111
表２０．２
【表２】
2019014726.tif 000112
表２０．３
【表３】
2019014726.tif 000113
表２０．４
【表４】
2019014726.tif 000114
表２０．５
【表５】
2019014726.tif 000115
表２０．６
【表６】
2019014726.tif 000116
表２０．７
【表７】
2019014726.tif 000117
表２０．８
【表８】
2019014726.tif 000118
表２０．９
【表９】
2019014726.tif 000119
表２０．１０
【表１０】
2019014726.tif 000120
表２０．１１
【表１１】
2019014726.tif 000121
表２０．１２
【表１２】
2019014726.tif 000122
表２０．１３
【表１３】
2019014726.tif 000123
表２０．１４
【表１４】
2019014726.tif 000124
表２０．１５
【表１５】
2019014726.tif 000125
表２０．１６
【表１６】
2019014726.tif 000126
表２０．１７
【表１７】
2019014726.tif 000127
表２０．１８
【表１８】
2019014726.tif 000128
表２０．１９
【表１９】
2019014726.tif 000129
表２０．２０
【表２０】
2019014726.tif 000130
表２０．２１
【表２１】
2019014726.tif 000131
表２０．２２
【表２２】
2019014726.tif 000132
表２０．２３
【表２３】
2019014726.tif 000133
表２０．２４
【表２４】
2019014726.tif 000134
表２０．２５
【表２５】
2019014726.tif 000135
表２０．２６
【表２６】
2019014726.tif 000136
表２０．２７
【表２７】
2019014726.tif 000137
表２０．２８
【表２８】
2019014726.tif 000138
表２０．２９
【表２９】
2019014726.tif 000139
表２０．３０
【表３０】
2019014726.tif 000140
表２０．３１
【表３１】
2019014726.tif 000141
表２０．３２
【表３２】
2019014726.tif 000142
表２０．３３
【表３３】
2019014726.tif 000143
表２０．３４
【表３４】
2019014726.tif 000144
表２０．３５
【表３５】
2019014726.tif 000145
表２０．３６
【表３６】
2019014726.tif 000146
表２０．３７
【表３７】
2019014726.tif 000147
表３０．１
【表３８】
2019014726.tif 000148
【０１３０】
ＲＸの実施形態としては、エステル、カルバメート、炭酸塩、チオエステル、アミド、チオアミドおよび尿素基：
【化８２】
2019014726.tif 000149
および
【化８３】
2019014726.tif 000150
が挙げられる。
【０１３１】
本明細書に記載の本発明の化合物への言及はいずれも、それらの生理的許容可能な塩への言及も含む。本発明の化合物の生理的許容可能な塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類など適切な塩基に由来する塩（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２）、アンモニウムおよびＮＲ４＋（式中、Ｒは、本明細書に定義される）が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の生理的許容可能な塩としては、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などで形成された酸付加塩；（ｂ）有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフテート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシンなどで形成された塩；ならびに（ｃ）元素アニオン、例えば、塩素、臭素、およびヨウ素で形成された塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理的許容可能な塩としては、前記化合物のアニオンと適切なカチオン（Ｎａ＋およびＮＲ４＋など）との組み合わせが挙げられる。
【０１３２】
治療使用において、本発明の化合物の活性成分の塩は生理的許容可能である、すなわち、生理的許容可能な酸または塩基に由来する塩である。しかしながら、生理的許容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理的許容可能な化合物の調製または精製における用途を見出し得る。生理的許容可能な酸または塩基の由来の有無を問わず、すべての塩が本発明の範囲内である。
【０１３３】
最終的に、本明細書の組成物は、非イオン化、ならびに両性イオン形態、および水和物としての化学量論量の水との組み合わせにおける本発明の化合物を含むことが理解されるべきである。
【０１３４】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩに例示される本発明の化合物は、不斉中心、例えばキラル炭素またはリン原子を有し得る。したがって、本発明の化合物は、すべての立体異性体のラセミ混合物（エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体など）を含む。さらに、本発明の化合物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子で富化または分割された光学異性体を含む。すなわち、描写から明らかな不斉中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供する。ラセミおよびジアステレオマーの両混合物、ならびに単離もしくは合成され、実質的にそれらのエナンチオマーもしくはジアステレオマーパートナーを含まない個々の光学異性体は、すべて本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、例えば、光学活性添加物（例えば、酸または塩基）で形成されたジアステレオマー塩の分離などの周知の技術を介して、個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離してから、光学活性物質へ変換し戻す。ほとんどの例において、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体で開始する立体特異反応法により合成される。
【０１３５】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ねることができない特性を有する分子を指し、一方「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナー上に重ねることができる分子を意味する。
【０１３６】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
【０１３７】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上の不斉中心を有し、これらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、分光特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順によって分離し得る。
【０１３８】
「エナンチオマー」とは、互いに重ねることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【０１３９】
本明細書において使用される立体化学の定義および規定は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、面偏光面の回転能を有する光学活性形態で存在する。光学活性化合物の説明において、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、その不斉中心（１つまたは複数）に関する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転徴候を示すために使用され、Ｓ、（−）、またはｌは化合物が左旋性であることを意味し、対してＲ、（＋）またはｄの接頭辞がついた化合物は右旋性である。所定の化学構造において、これらの立体異性体は、互いに鏡像である点を除いて同じである。特定の立体異性体はエナンチオマーと称される場合もあり、かかる異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、化学反応または化学過程中に立体選択または立体特異性がない場合に起こり得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く２種のエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【０１４０】
本明細書に記載の化合物が、複数の同一指定基、例えば、「Ｒ」または「Ｒ１」に置換されている場合、基は同じでも異なってもよく、すなわち、各基は独立して、選択されることが理解される。波線
【数１】
2019014726.tif 000151
は、隣接部分構造、基、部分、または原子への共有結合部位を示す。
【０１４１】
ある場合では、本発明の化合物は、互変異性異性体としても存在することができる。非局在化共鳴構造の１つのみを示し得るが、かかる形態はすべて本発明の範囲内であることが企図される。例えば、エナミン互変異性体はプリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系において存在でき、それらの可能な互変異性型はすべて本発明の範囲内である。
【０１４２】
ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジンヌクレオシドは互変異性型で存在できることを当業者は認識するであろう。例えば、限定されないが、構造（ａ）および（ｂ）は、
【化８４】
2019014726.tif 000152
に示すとおり、等価の互変異性型を有することができる。
【０１４３】
本明細書で開示するすべての実施形態における複素環の可能な互変異性型はすべて本発明の範囲内である。
【０１４４】
ＨＣＶポリメラーゼの阻害方法
本発明の別の態様は、本発明の組成物を用いた、ＨＣＶ含有の疑いがある試料の処理工程を含む、ＨＣＶポリメラーゼ活性阻害方法に関する。
【０１４５】
本発明の組成物は、かかる阻害剤の中間体としてＨＣＶポリメラーゼ阻害剤として作用し得、または下記の他の用途を有する。阻害剤は、ＨＣＶポリメラーゼに独特な幾何学的形状を有するＨＣＶポリメラーゼの表面上または空洞内の位置に結合する。ＨＣＶポリメラーゼに結合する組成物は、様々な可逆度で結合し得る。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法での使用における理想的な候補である。標識後、実質的に不可逆的に結合する組成物は、ＨＣＶポリメラーゼ検出プローブとして有用である。したがって、本発明は、以下の工程：標識結合した本発明の化合物を含む組成物を用いた、ＨＣＶポリメラーゼ含有の疑いがある試料の処理；ならびに標識活性に対する試料効果の観察を含む、ＨＣＶポリメラーゼ含有の疑いがある試料中のＨＣＶポリメラーゼ検出方法に関する。適切な標識は、診断分野において周知であり、安定した遊離ラジカル、蛍光体、放射同位体、酵素、化学発光基および色原体を含む。本明細書の化合物は、官能基（ヒドロキシル、カルボキシル、スルフヒドリルまたはアミノなど）を使用した従来形式で標識される。
【０１４６】
本発明の文脈内で、ＨＣＶポリメラーゼ含有の疑いがある試料としては、天然または人工物質（生体；組織または細胞培養など）；生体物質試料などの生体試料（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、喀痰、唾液、組織試料、など）；実験室試料；食物、水、または大気試料；バイオ生成物試料（細胞抽出物、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞など）；などが挙げられる。典型的には、試料は、病原体（ＨＣＶなど）であることが多い、ＨＣＶポリメラーゼを生成する生体含有の疑いがある。試料は、水および有機溶媒水混合物を含む任意の培地に含まれることができる。試料としては、生体（ヒトなど）、および人工物質（細胞培養など）が挙げられる。
【０１４７】
本発明の処理工程は、試料への本発明の組成物添加を含むかまたは、試料への組成物前駆体添加を含む。添加工程は、上記の任意の投与方法を含む。
【０１４８】
所望の場合、組成物適用後のＨＣＶポリメラーゼ活性は、直接的および間接的ＨＣＶポリメラーゼ活性検出方法を含む任意の方法により観察できる。ＨＣＶポリメラーゼ活性を決定する定量、定性、および半定量方法はすべて企図される。典型的には、上記のスクリーニング方法の１つを適用するが、任意の他の方法（生体の生理的特性の観察など）も適用可能である。
【０１４９】
ＨＣＶポリメラーゼを含む有機体としては、ＨＣＶウイルスが挙げられる。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＣＶ感染の治療または予防に有用である。
【０１５０】
しかしながら、ヒト免疫不全ウイルスの阻害可能な化合物スクリーニングにおいて、酵素アッセイ結果は細胞培養アッセイと相関しない場合があることを留意すべきである。したがって、細胞ベースのアッセイが主要スクリーニング方法であるべきである。
【０１５１】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤スクリーニング
酵素活性評価のための任意の従来技術により、本発明の組成物のＨＣＶポリメラーゼ阻害活性についてスクリーニングする。本発明の文脈内で、典型的には、組成物は、ＨＣＶポリメラーゼのインビトロ阻害を初めにスクリーニングしてから、阻害活性を示す組成物のインビボ活性についてスクリーニングする。インビトロＫｉ（阻害定数）約５×１０−６Ｍ未満、典型的には、約１×１０−７Ｍ未満、好ましくは約５×１０−８Ｍ未満の組成物が、インビボ使用に好ましい。
【０１５２】
有用なインビトロスクリーニングについて詳述されているが、本明細書では詳述しない。しかしながら、実施例には適切なインビトロアッセイについて記載する。
【０１５３】
医薬品製剤
本発明の化合物は、従来の担体および賦形剤を用いて製剤化され、これは、通常の慣例を踏まえて選択される。錠剤としては、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などが挙げられる。水性製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外の送達が意図される場合、一般には等張である。すべての製剤は、賦形剤（“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”（１９８６）に説明するものなど）を含んでもよい。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート化剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えばデキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のｐＨ範囲は約３〜約１１であるが、通常約７〜１０である。
【０１５４】
活性成分は単独投与が可能であるが、医薬品として存在することが好ましい場合がある。動物とヒト使用の両方のための本発明の製剤は、上に定義する少なくとも１つの活性成分を１つまたは複数の許容可能な担体と共に含み、したがって他の治療成分も含んでもよい。担体（１つまたは複数）は、他の製剤成分と適合し、そのレシピエントに対して生理的に無害であるという意味で「許容可能」でなければならない。
【０１５５】
製剤としては、前述の投与経路に適したものが挙げられる。製剤は、好都合に単位投与形態で存在し得、製薬分野において周知である任意の方法により調製し得る。技術および製剤化は、一般には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。かかる方法は、１つまたは複数の副成分を構成する担体と活性成分を会合させる工程を含む。一般的に、製剤は均一に調製され、液体担体もしくは細分固体担体または両方と活性成分を密接に会合させてから、必要な場合、生成物を成形する。
【０１５６】
経口投与に適した本発明の製剤は、所定量の活性成分をそれぞれ含むカプセル（ｃａｐｓｕｌｅおよびｃａｃｈｅｔ）もしくは錠剤などの不連続単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として存在し得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとしても投与し得る。
【０１５７】
錠剤は、１つまたは複数の副成分を用いてもよく、圧縮または型打ちにより作製される。圧縮錠は、フリーフロー形態（散剤または顆粒剤など）の活性成分を適切な機械内で圧縮することにより調製し得、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性または分散剤と混合してもよい。成型錠は、不活性希釈液を用いて湿らせた散剤活性成分の混合物を適切な機械内で型打ちして作製し得る。錠剤は、コーティングまたは印をつけることができ、活性成分の遅いまたは制御放出が得られるように製剤化されてもよい。
【０１５８】
眼部または他の外部組織、例えば口内および皮膚の感染のため、製剤は、好ましくは、活性成分（１つまたは複数）を、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（活性成分（１つまたは複数）を、０．１％ｗ／ｗずつ増える、０．１％〜２０％の範囲、例えば０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどで含む）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で含む局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏として製剤化する時、活性成分はパラフィンまたは水と混和する軟膏ベースのいずれかと適用し得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム系を用いてクリームに製剤化し得る。
【０１５９】
所望の場合、クリーム系の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗ多価アルコール、すなわち２つ以上のヒドロキシル基（プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００など）およびそれらの混合物を有するアルコールを含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部からの活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。かかる真皮浸透エンハンサーの例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０１６０】
本発明の乳濁液の油相は、既知の方法で既知の成分から構成され得る。油相は乳化剤（あるいはエマルジェントとして知られている）のみを含み得るが、望ましくは、脂質もしくは油、または脂質と油の両方と少なくとも１つの乳化剤との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂質の両方を含むことも好ましい。総合して、安定剤（１つまたは複数）の有無を問わず、乳化剤（１つまたは複数）はいわゆる乳化ワックスを作製し、該ワックスは油および脂質と共にいわゆる乳化軟膏ベースを生成し、これはクリーム製剤の油型分散相を形成する。
【０１６１】
本発明の製剤における使用に適した乳剤（Ｅｍｕｌｇｅｎｔおよびｅｍｕｌｓｉｏｎ）安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１６２】
製剤に適した油または脂質の選択は、所望の外観特性を得ることに基づく。クリームは、好ましくは試験管または他の容器からの漏出を回避する適切な粘稠度を有して、ベタつかない、非染色および洗浄可能な生成物であるべきである。直鎖または分鎖、一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えばアジピン酸ジイソ、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、２−エチルヘキシルパルミテートまたはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られている分鎖エステル混合物を使用し得、最後の３つが好ましいエステルである。これらは単独で使用してもよいし、または必要な特性に応じて組み合わせて使用してもよい。あるいは、高融点脂質（白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンまたは他の鉱油など）を使用する。
【０１６３】
本発明による医薬品は、１つまたは複数の医薬上許容可能な担体もしくは賦形剤、ならびに必要に応じて他の治療薬との本発明に従った併用を含む。活性成分を含む医薬品は、意図された投与方法に適した任意の形態であり得る。経口使用に使用する場合、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンデー、水性または油性懸濁液、分散剤または顆粒剤、乳濁液、硬または軟カプセル、シロップまたはエリキシル剤を調製し得る。経口使用用に意図された組成物は、医薬組成物製造分野において知られている任意の方法に従って調製し得、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤を含む１つまたは複数の薬剤を含み得る。錠剤の製造に適している非毒性医薬上許容可能な賦形剤との混合における活性成分を含む錠剤も許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸など）；結合剤（デンプン、ゼラチンもしくはアカシアなど）；ならびに平滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなど）であり得る。錠剤はコーティングを施していなくてもよいし、既知の技術（消化管内での崩壊および吸着を遅らせて、より長期間にわたって持続した活性を提供するためのマイクロカプセル封入など）によりコーティングしていてもよい。例えば、時間遅延化物質（グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなど）を単独またはワックスと併用して適用し得る。
【０１６４】
経口使用用の製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして存在してもよく、または活性成分が水もしくは油培地（ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油など）と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【０１６５】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合において活性物質を含む。かかる賦形剤としては、懸濁剤（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジオン、ガムトラガカントおよびガムアカシアなど）、ならびに分散剤もしくは湿潤剤（天然リン脂質（例えば、レシチン）など）、脂肪酸とアルキレンオキシドの凝縮生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの凝縮生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分的エステルとエチレンオキシドの凝縮生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つもしくは複数の防腐剤（エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートなど）、１つもしくは複数の着色剤、１つもしくは複数の香味剤ならびに１つもしくは複数の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含み得る。
【０１６６】
油懸濁液は、植物性油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油など）、または鉱油（液体パラフィンなど）中で活性成分の懸濁化により製剤化し得る。経口懸濁液は、増粘剤（蜜ろう、硬パラフィンまたはセチルアルコールなど）を含み得る。口当たりの良い経口調製物を提供するために、甘味剤（上に説明するものなど）および香味剤を添加し得る。これらの組成物は、抗酸化剤（アスコルビン酸など）を添加することにより保存され得る。
【０１６７】
水性懸濁液の調製に適した本発明の分散剤および顆粒剤は、水を添加することにより、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、ならびに１つもしくは複数の防腐剤との混合において活性成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤ならびに懸濁剤は、上の開示により例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味料および着色剤も存在し得る。
【０１６８】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であり得る。油相は、植物性油（オリーブ油または落花生油など）、鉱油（液体パラフィンなど）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然ガム（ガムアカシアおよびガムトラガカントなど）、天然リン脂質（大豆レシチン、エステルまたは脂肪酸由来の部分的エステルなど）およびヘキシトール無水物（ソルビタンモノオレエートなど）、およびエチレンオキシドとこれら部分的エステルの凝縮生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）であり得る。乳剤はまた、甘味剤および香味剤も含み得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤（グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなど）を用いて製剤化し得る。かかる製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味料または着色剤も含み得る。
【０１６９】
本発明の医薬組成物は、滅菌注入調製物（滅菌注入水性または油性懸濁液など）の形態であり得る。この懸濁液は、上述した適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の分野に従って製剤化し得る。滅菌注入調製物はまた、非毒性非経口で許容可能な希釈剤または溶媒（１，３−ブタン−ジオール溶液など）中の滅菌注射液または懸濁液であってもよく、凍結乾燥散剤として調製してもよい。適用し得る許容可能なビヒクルおよび溶媒はとりわけ、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁培地として従来的に使用し得る。この目的において、合成モノもしくはジグリセリドを含む任意の無菌性不揮発性油を適用し得る。さらに、脂肪酸（オレイン酸など）を同様に注入液の調製に使用し得る。
【０１７０】
単回投与形態を得る担体物質と併用し得る活性成分量は、治療する宿主、特定の投与方法によって変わる。例えば、ヒトへの経口投与用に意図された時間放出剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）の範囲で変わり得る適切かつ好都合な量の担体物質と共に約１〜１０００ｍｇの活性物質化合物を含み得る。医薬組成物は調製して容易に測定可能な投与量を提供することができる。例えば、静注用に意図される水溶液は、速度約３０ｍＬ／時間で適切な容量を注入できるように、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μｇの活性成分を含み得る。
【０１７１】
眼内局所投与に適した製剤としては、適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒に活性成分が溶解または懸濁した点眼液も挙げられる。活性成分は、好ましくはかかる製剤に、濃度０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、および特に約１．５％ｗ／ｗで存在する。
【０１７２】
口内局所投与に適した製剤としては、香味料ベース（通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）の活性成分を含む薬用キャンデー；不活性ベース（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなど）中に活性成分を含むトローチ；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄液が挙げられる。
【０１７３】
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオ脂もしくはサリチル酸塩を含む適切な基剤と共に坐剤として存在し得る。
【０１７４】
肺内または経鼻投与に適した製剤の粒径は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲（０．５、１、３０、３５など）であり、肺胞嚢に達するように経鼻的な急速吸入により、または経口吸入により投与される。適切な製剤としては、活性成分の水溶液または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥散剤投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製し得、他の治療薬（下記、ＨＣＶ感染の治療または予防に従来使用されている化合物など）と送達し得る。
【０１７５】
膣投与に適した製剤は、活性成分の他に、適切であることが当該技術分野において知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として存在し得る。
【０１７６】
非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。
【０１７７】
製剤は、単位用量または複数回用量容器（例えば、密封アンプルおよびバイアル）内に存在し、使用直前に滅菌液体担体（例えば、注射水）の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存し得る。簡易注射液および懸濁液は、先に記載した種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、本明細書の上に列挙する活性成分の１日用量もしくは単位１日副用量、またはその適切な分割量を含む。
【０１７８】
上に特記した成分の他に、本発明の製剤は、対象の製剤タイプに関して当該技術分野において従来、用いられてきた他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含み得ることが理解されるべきである。
【０１７９】
本発明はさらに、動物用担体と共に上に定義した少なくとも１つの活性成分を含む動物用組成物を提供する。
【０１８０】
動物用担体は、組成物を投与する目的において有用な物質であり、そうでなければ獣医分野において不活性または許容可能な固体、液体または気体物質であり得、活性成分と適合する。これらの動物用組成物は、経口、非経口または任意の他の所望の経路により投与し得る。
【０１８１】
本発明の化合物は、活性成分として１つまたは複数の本発明の化合物を含む制御放出医薬品（「制御放出剤」）を提供するように使用され、活性成分放出は、投薬回数が少ないように、または所定の活性成分の薬力学もしくは毒性プロファイルが改善されるように制御および調節される。
【０１８２】
活性成分の有効量は、治療する状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されるか（低用量）もしくは活性ウイルス感染に対して使用されるか、送達方法、ならびに医薬品の剤形に少なくとも依存し、従来の漸量試験を使用して臨床医により決定される。約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日；典型的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日；より典型的には、約．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日；最も典型的には、約．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日であることが予想できる。例えば、約７０ｋｇ体重の成人ヒトの１日候補用量は１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、単回用量形態でも複数回用量形態でもよい。
【０１８３】
投与経路
１つまたは複数の本発明の化合物（本明細書において活性成分と称す）は、治療する状態に適した任意の経路により投与される。適切な経路としては、経口、経腸、経鼻、局所（口腔内および舌下など）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静注、皮内、髄腔内および硬膜外など）、などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態により変わり得ることが理解されるであろう。本発明の化合物の利点は、経口で生物的に利用できる点および経口投与できる点である。
【０１８４】
併用療法
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物の組み合わせは、典型的には、治療する状態、成分の交差反応および組み合わせの薬理学的特性に基づき選択される。例えば、感染（例えば、ＨＣＶ）治療時、本発明の組成物は、他の活性治療薬（本明細書に記載のものなど）と併用される。
【０１８５】
本発明の組成物はまた、１つまたは複数の他の活性成分とも併用使用される。好ましくは、他の活性治療成分もしくは薬剤は、インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、他の抗線維剤、エンドセリンアンタゴニスト、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサーもしくは他のＨＣＶ治療薬；またはそれらの混合物である。
【０１８６】
より具体的には、１つもしくは複数の本発明の化合物は、以下からなる群から選択される１つもしくは複数の化合物と併用し得る、
１）インターフェロン、例えば、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−α２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＡ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロンα（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、スバリン）、インターフェロンアルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、インターフェロンα−ｎｌ（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンα−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロン−β（アボネックス、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−オメガ（ｏｍｅｇａ  ＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ５１０）、アルビンテルフェロンα−２ｂ（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ＩＦＮαＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ＰＥＧ化インターフェロンλ（ＰＥＧ化ＩＬ−２９）、ベレロフォン、
２）リバビリンおよびその類似体、例えば、リバビリン（Ｒｅｂｅｔｏｌ、Ｃｏｐｅｇｕｓ）、およびテリバビリン（Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、
３）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４、ＳＣＨ−７）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＴＭＣ−４３５（ＴＭＣ４３５３５０）、ＡＢＴ−４５０、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００９、ＳＣＨ−９００５１８、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６０５３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、およびＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、
４）α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、Ｍｉｇｌｉｔｏｌ、ＵＴ−２３１Ｂ、
５）肝保護剤、例えば、エメリカサン（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビリン、およびＭｉｔｏＱ、
６）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、例えば、Ｒ１６２６、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、およびＭＫ−０６０８、
７）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＢＩ−２０７１２７、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル）、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、およびＧＳ−９１９０、
８）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、およびＢＭＳ−７９００５２、
９）ＴＬＲ−７アゴニスト、例えば、イミキモド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、ＰＦ−０４８７８６９１、およびＳＭ−３６０３２０、
１０）シクロフィリン阻害剤、例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、およびＮＩＭ８１１、
１１）ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、例えば、ＭＣＩ−０６７、
１２）薬物動態エンハンサー、例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン、
１３）他のＨＣＶ治療薬、例えば、サイモシンα１（Ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｅａ，ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルティレクス）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ、ＦＫ−７８８、およびＶＸ−４９７（メリメポジブ）、
１４）メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、例えば、スタチン、ＨＭＧＣｏＡシンターゼ阻害剤（例えば、ヒメグルシン）、スクアレン合成阻害剤（例えば、ザラゴジン酸）；
１５）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン；
１６）アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル；
１７）他の抗線維剤、例えば、アミロリドならびに
１８）エンドセリンアンタゴニスト、例えばボセンタンおよびアンブリセンタン。
【０１８７】
さらに別の実施形態では、本願は、少なくとも１つの追加治療薬、ならびに医薬上許容可能な担体もしくは賦形剤と併用して、本発明の化合物、またはその医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを含む医薬組成物を開示する。
【０１８８】
本発明に従い、本発明の化合物または組成物と併用使用される治療薬は、本発明の化合物と併用使用時に治療効果を有する任意の薬剤であることができる。例えば、本発明の化合物もしくは組成物と併用使用される治療薬は、インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、他の抗線維剤、エンドセリンアンタゴニスト、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサーもしくは他のＨＣＶ治療薬；またはそれらの混合物であることができる。
【０１８９】
より具体的には、１つもしくは複数の本発明の化合物の組成物は、以下からなる群から選択される１つもしくは複数の化合物と併用し得る、
１）インターフェロン、例えば、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−α２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＡ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロンα（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、スバリン）、インターフェロンアルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、インターフェロンα−ｎｌ（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンα−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロン−β（アボネックス、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−オメガ（ｏｍｅｇａ  ＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ５１０）、アルビンテルフェロンα−２ｂ（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ＩＦＮαＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ＰＥＧ化インターフェロンλ（ＰＥＧ化ＩＬ−２９）、ベレロフォン、
２）リバビリンおよびその類似体、例えば、リバビリン（Ｒｅｂｅｔｏｌ、Ｃｏｐｅｇｕｓ）、およびテリバビリン（Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、
３）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４、ＳＣＨ−７）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＴＭＣ−４３５（ＴＭＣ４３５３５０）、ＡＢＴ−４５０、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００９、ＳＣＨ−９００５１８、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６０５３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、およびＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、
４）α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、Ｍｉｇｌｉｔｏｌ、ＵＴ−２３１Ｂ、
５）肝保護剤、例えば、エメリカサン（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビリン、およびＭｉｔｏＱ、
６）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、例えば、Ｒ１６２６、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、およびＭＫ−０６０８、
７）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＢＩ−２０７１２７、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル）、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、およびＧＳ−９１９０、
８）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、およびＢＭＳ−７９００５２、
９）ＴＬＲ−７アゴニスト、例えば、イミキモド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、ＰＦ−０４８７８６９１、およびＳＭ−３６０３２０、
１０）シクロフィリン阻害剤、例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、およびＮＩＭ８１１、
１１）ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、例えば、ＭＣＩ−０６７、
１２）薬物動態エンハンサー、例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン、
１３）他のＨＣＶ治療薬、例えば、サイモシンα１（Ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｅａ，ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルティレクス）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ、ＦＫ−７８８、およびＶＸ−４９７（メリメポジブ）、
１４）メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、例えば、スタチン、ＨＭＧＣｏＡシンターゼ阻害剤（例えば、ヒメグルシン）、スクアレン合成阻害剤（例えば、ザラゴジン酸）；
１５）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン；
１６）アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル；
１７）他の抗線維剤、例えば、アミロリドならびに
１８）エンドセリンアンタゴニスト、例えばボセンタンおよびアンブリセンタン。
【０１９０】
さらに別の実施形態では、本願は、
ａ）本発明の化合物、またはその医薬上許容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む第１医薬組成物；ならびに
ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、および他のＨＣＶ治療薬、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの追加治療薬を含む第２医薬組成物
を含む医薬品の組み合わせを提供する。
【０１９１】
式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物と追加の活性治療薬の組み合わせは、ＨＣＶ感染および他の状態（ＨＩＶ感染など）の患者の治療に選択し得る。したがって、式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物は、ＨＩＶ治療に有用な１つまたは複数の化合物、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、および他のＨＣＶ治療薬と併用し得る。
【０１９２】
より具体的には、１つもしくは複数の本発明の化合物は、１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ  ３５５  ＢＳ、ＶＲＸ  ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６、３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキシビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、フォジブジンチドキシル、フォサルブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキシビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、ジドブジン＋ラミブジン、４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、例えば、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン＋エファビレンツ、およびアデホビル、５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコル酸、チコル酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキニン酸、３，５−ジカフェオイルキニン酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−０１１、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、６）ｇｐ４１阻害剤、例えば、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ  ｇｐ４１、ＣｏｖＸ、およびＲＥＰ  ９、７）ＣＸＣＲ４阻害剤、例えば、ＡＭＤ−０７０、８）侵入阻害剤、例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、９）ｇｐ１２０阻害剤、例えば、ＢＭＳ−４８８０４３およびＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、１０）Ｇ６ＰＤオキシダーゼ阻害剤およびＮＡＤＨオキシダーゼ阻害剤、例えば、イムニチン、１０）ＣＣＲ５阻害剤、例えば、アプラビロク、ビクリビロク、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、およびマラビロク、１１）インターフェロン、例えば、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ＰＥＧ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フェロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲン＋アクチムン、ＩＦＮ−ωとＤＵＲＯＳ、およびアルブフェロン、１２）リバビリン類似体、例えば、レベトール、コペガス、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン）、１３）ＮＳ５ａ阻害剤、例えば、Ａ−８３１、Ａ−６８９、およびＢＭＳ−７９００５２、１４）ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＩＤＸ１８４、ＰＳＩ−７８５１、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ  １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、およびＸＴＬ−２１２５、１５）ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５、１６）α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）およびＵＴ−２３１Ｂ、１７）肝保護剤、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１、１８）ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体、１９）他のＨＣＶ治療薬、例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１、１９）薬物動態エンハンサー、例えば、ＢＡＳ−１００およびＳＰＩ４５２、２０）ＲＮＡｓｅ  Ｈ阻害剤、例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２、２１）他の抗ＨＩＶ薬、例えば、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマト）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、サイトリン、ポリムン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ  ００２６、ＣＹＴ  ９９００７、Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＢＡＹ  ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イプリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０からなる群から選択される１つもしくは複数の化合物と併用し得る。
【０１９３】
患者への同時または連続投与用の単回投与形態の本発明の任意の化合物と１つまたは複数の他の活性治療薬の組みあわせも可能である。併用療法は、同時投与計画として投与しても連続投与計画として投与してもよい。連続投与の場合、２回以上で併用投与し得る。
【０１９４】
本発明の化合物と１つまたは複数の他の活性治療薬の併用投与とは、一般に、患者の体内で治療有効量の本発明の化合物と１つまたは複数の他の活性治療薬が共に存在する形の、本発明の化合物と１つまたは複数の他の活性治療薬の同時または連続投与を指す。
【０１９５】
併用投与は、１つまたは複数の他の活性治療薬の単位投与量の投与前または後の本発明の化合物の単位投与量投与、例えば、１つまたは複数の他の活性治療薬投与の数秒、数分、または数時間内に本発明の化合物を投与することを含む。例えば、単位用量の本発明の化合物を初めに投与し、数秒または数分内に単位用量の１つまたは複数の他の活性治療薬を投与できる。あるいは、単位用量の１つまたは複数の他の治療薬を初めに投与し、続いて数秒または数分内に単位用量の本発明の化合物を投与できる。場合によって、単位用量の本発明の化合物を初めに投与し、続いて、一定時間（例えば、１〜１２時間）後、単位用量の１つまたは複数の他の活性治療薬を投与することが所望され得る。他の場合では、単位用量の１つまたは複数の他の活性治療薬を初めに投与し、続いて、一定時間（例えば、１〜１２時間）後、単位用量の本発明の化合物を投与することが所望され得る。
【０１９６】
併用療法は、「相乗作用」および「相乗作用性」を提供し得る、すなわち、活性成分を併用使用時に得られる効果は、化合物を別々に使用した場合に得られる効果の総合より高い。相乗効果は、活性成分が、（１）共製剤化され、配合剤中で同時に投与もしくは送達される；（２）別々の製剤として交互にもしくは平行して送達される；または（３）一部の他の投与計画による場合に達し得る。交互療法における送達時、相乗効果は、化合物を、例えば別々の錠剤、丸剤またはカプセルとして、または別々のシリンジでの異なる注射により連続して投与もしくは送達時に達し得る。一般的に、交互療法では、有効量の各活性成分を連続的に、すなわち続けて投与するのに対し、併用療法においては、有効量の２つ以上の活性成分を共に投与する。相乗抗ウイルス効果は、併用した個々の化合物の予測された単純な相加効果より高い抗ウイルス効果を示す。
【０１９７】
さらに別の実施形態では、本願は、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルをＨＣＶ感染細胞と接触させ、それによってＨＣＶポリメラーゼを阻害することを含む、細胞内ＨＣＶポリメラーゼ阻害方法を提供する。
【０１９８】
さらに別の実施形態では、本願は、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の活性治療薬をＨＣＶ感染細胞と接触させ、それによってＨＣＶポリメラーゼを阻害することを含む、細胞内ＨＣＶポリメラーゼ阻害方法を提供する。
【０１９９】
さらに別の実施形態では、本願は、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の活性治療薬（１つもしくは複数のインターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、他の抗線維剤、エンドセリンアンタゴニスト、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のＨＣＶ治療薬；またはそれらの混合物からなる群から選択される）をＨＣＶ感染細胞と接触させることを含む、細胞内ＨＣＶポリメラーゼ阻害方法を提供する。
【０２００】
さらに別の実施形態では、本願は、患者におけるＨＣＶ治療方法を提供し、治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを該患者へ投与することを含む。
【０２０１】
さらに別の実施形態では、本願は、患者におけるＨＣＶ治療方法を提供し、治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の活性治療薬を該患者に投与し、それによってＨＣＶポリメラーゼを阻害することを含む。
【０２０２】
さらに別の実施形態では、本願は、患者におけるＨＣＶ治療方法を提供し、治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩおよび式ＩＶ〜ＶＩの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の活性治療薬（１つもしくは複数のインターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、他の抗線維剤、エンドセリンアンタゴニスト、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のＨＣＶ治療薬；またはそれらの混合物からなる群から選択される）を該患者へ投与することを含む。
【０２０３】
さらに別の実施形態では、本願は、患者におけるＨＣＶ感染治療の薬品調製のための本発明の化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの使用を提供する。
【０２０４】
本発明の化合物の代謝物
本明細書に記載の化合物のインビボ代謝生成物も、かかる生成物が新規であり、先行技術から自明ではない範囲で本発明の範囲内である。かかる生成物は、主に酵素過程に起因する、投与した化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、本発明は、哺乳類と本発明の化合物を、その代謝生成物を得る上で十分な時間接触させることを含むプロセスにより産生された新規かつ非自明の化合物を含む。かかる生成物は、典型的には、放射性標識化した（例えば１４Ｃまたは３Ｈ）本発明の化合物の調製、代謝作用が起こる上で十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）における動物（ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなど）への検出可能量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ超）の非経口投与、ならびにその変換生成物の尿、血液もしくは他の生体試料からの単離により同定される。これらの生成物は標識されているため、容易に単離される（他は、代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体を使用して単離される）。代謝産物構造は、例えばＭＳまたはＮＭＲ分析により、従来の形式において決定する。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬剤代謝試験と同じ方法で行われる。変換生成物は、インビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイにおいて、それら自体がＨＣＶポリメラーゼ阻害活性を有さない場合でも有用である。
【０２０５】
代用胃腸分泌物中における化合物の安定性を決定する手法および方法が知られている。３７℃で１時間インキュベーション時に代用腸または胃液中で保護基の約５０モル％未満が脱保護される場合、化合物は消化管内で安定していると本明細書において定義する。化合物が消化管において安定しているというだけでは、インビボ加水分解できないことを意味しない。本発明のプロドラッグは典型的には消化系で安定しているが、消化内腔、肝臓もしくは他の代謝臓器、または一般的な細胞内で親薬に対して実質的に加水分解し得る。
【０２０６】
実施例
実験詳細の説明において一定の略語および頭文字を使用する。これらのほとんどは当業者によって理解されるであろうが、表１にこれら略語および頭文字の多くのリストを挙げる。
表１
【表３９−１】
2019014726.tif 000153
【表３９−２】
2019014726.tif 000154
【０２０７】
化合物の調製
化合物１
【化８５】
2019014726.tif 000155
７−ブロモ−２，４−ビス−メチルスルファニル−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（ＷＯ２００８１１６０６４号に従って調製、５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液（５ｍＬ）にＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、１．６１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。５分後に懸濁液は赤褐色溶液になり、次いで１ａ（ＷＯ２００６３１７２５号に従って調製、６７５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エーテラート（２．４０ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）の混合物を前記混合物に滴下した。−７８℃で２時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加して反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈した；有機層をブラインで洗浄して、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１ｂを濃黄色発泡体（６５０ｍｇ、６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｄ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｔ、２Ｈ）、６．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．０１（ｄｄ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｄｄ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−１６７．５．ＭＳ＝５８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０８】
【化８６】
2019014726.tif 000156
１ｂ（８２０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に三フッ化ホウ素エーテラート（２ｍＬ）およびトリエチルシラン（２ｍＬ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。さらなる三フッ化ホウ素エーテラート（１ｍＬ）およびトリエチルシラン（１ｍＬ）を添加して、７日間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を水、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで連続洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１ｃ（６０５ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．７８（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｄｄ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−１４９．９．ＭＳ＝５６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
【化８７】
2019014726.tif 000157
化合物１ｃ（６３５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を鋼製オートクレーブに入れた。液体アンモニア（〜３０ｍＬ）を帯電し、オートクレーブを堅く密封した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、アンモニアを蒸発させ、固体残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムエトキシド（２５重量％、０．６３ｍＬ）を添加して、６０℃で４０分間撹拌した。混合物をＡｃＯＨにて中性化して、濃縮した。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、生成物１ｄ（１７５ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、１Ｈ）、４．９１（ｔ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１５３．５．ＭＳ＝３３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
【化８８】
2019014726.tif 000158
１ｄ（１７５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１１ｍＬ）にＭＣＰＢＡ（３７０ｍｇ、〜１．５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して粗１ｅを得、これを精製せずに次の反応に使用した．ＭＳ＝３６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
【化８９】
2019014726.tif 000159
（先行反応から得た）化合物１ｅを鋼製オートクレーブに入れた。液体アンモニア（〜３０ｍＬ）を帯電し、オートクレーブを堅く密封した。混合物を１１５℃で３日間撹拌した。室温に冷却後、アンモニアを蒸発させた。固体残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、化合物１（１０５ｍｇ、２工程中６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．３１（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２３．２、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ、３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ−１５３．５．ＭＳ＝２９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
化合物２
【化９０】
2019014726.tif 000160
化合物１（８２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の水溶液（３４０ｍＬ）にアデノシンデアミナーゼ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製Ａ５１６８ウシ脾臓ＩＸ型、０．１２５単位／ｍＬ水）を添加して、３７℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、化合物２（５６ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．３５（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２２．６、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝２３．２Ｈｚ、３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ−１５３．４．ＭＳ＝３００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１３】
化合物３
【化９１】
2019014726.tif 000161
７−ブロモ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン（ＷＯ２００７０５６１７０号に従って調製、２．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（２０ｍＬ）にＴＭＳＣｌ（２．６６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加して、アルゴン下で室温で１６時間撹拌した。−７８℃に冷却後、ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、２１ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を滴下した。混合物を同温で１時間撹拌した。次いで１ａ（ＷＯ２００６３１７２５号に従って調製、４．４６ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を添加した。−７８℃で２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウムを添加して反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／ヘキサン）、３ｂを黄色固体（１．６ｇ、３２％）として得た。ＭＳ＝５０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
クロロトリメチルシランの代わりに１，２−ビス−［（クロロジメチル）シラニル］エタンを使用した化合物３ｂの代替方法
７−ブロモ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（６．５ｍＬ）にＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液、１．６ｍＬ）を−７８℃で添加した。３０分後、ｌ，２−ビス−［（クロロジメチル）シラニル］エタン（５３８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．２ｍＬ）を添加した。４５分後、ＢｕＬｉ（１．６ｍＬ）を添加した。さらに３０分間後、ＢｕＬｉ（１．５ｍＬ）を添加した。次いで３０分後、１ａ（６１０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を滴下した。反応混合物をアルゴン下で−７８℃で２時間撹拌した。酢酸（０．７ｍＬ）を滴下して反応物をクエンチし、続いて飽和塩化アンモニウムを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／ヘキサン）、３ｂ（３２０ｍｇ、４０％）を得た。出発１ａもクロマトグラフィーから回収した（３５０ｍｇ）。
【０２１５】
【化９２】
2019014726.tif 000162
化合物３ｂ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（６７μｌ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２．０ｍＬ）に０℃でＴＭＳＯＴｆ（９１μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間、次いで６５℃で３日間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で室温でクエンチし、ＣＨ３ＣＯ２Ｅｔで希釈した。有機相を分離して、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリル／水）、所望の化合物３ｃ（２８ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ＝５１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１６】
【化９３】
2019014726.tif 000163
３ｃ（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．２ｍＬ）に水酸化アンモニウム（２８％水溶液、０．８ｍＬ）を添加して、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し（水／アセトニトリル）、化合物３（２０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｄｄ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ）．ＭＳ＝３０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１７】
化合物４
【化９４】
2019014726.tif 000164
化合物３ｂ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（０．５ｍＬ）に水酸化アンモニウム（２８％水溶液、０．５ｍＬ）を添加して、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し（水／アセトニトリル）、化合物４（２５ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ＝２９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
化合物５
【化９５】
2019014726.tif 000165
１ｂの１ｃへの変換に類似した方法により化合物３ｂを化合物５ａへ変換した。次いで、３ｃの３への変換に類似した方法により化合物５ａを化合物５へ変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｄｄ、１Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ、３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ−１５４．２．ＭＳ＝２８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１９】
三リン酸ヌクレオシドの一般的な調製法：
梨型フラスコ（５〜１５ｍＬ）にヌクレオシド（〜２０ｍｇ）を入れる。トリメチルホスフェート（０．５〜１．０ｍＬ）を添加する。溶液を氷水浴で冷却する。ＰＯＣｌ３（４０〜４５ｍｇ）を添加して、反応が完了するまで０℃で撹拌する（１〜４時間；反応進行は、イオン交換ＨＰＬＣによりモニタリングする；分析試料は、〜３μＬ反応混合物を回収して１．０Ｍ  Ｅｔ３ＮＨ２ＣＯ３（３０〜５０μＬ）を用いて希釈することにより調製する）。次いでピロリン酸塩−Ｂｕ３Ｎ（２５０ｍｇ）およびＢｕ３Ｎ（９０〜１０５ｍｇ）のアセトニトリルまたはＤＭＦ溶液（１〜１．５ｍＬ）を添加する。混合物を０℃で０．３〜２時間半撹拌してから、反応物を１．０Ｍ  Ｅｔ３ＮＨ２ＣＯ３（〜５ｍＬ）でクエンチする。反応混合物は、室温まで加温しながらさらに半時間〜１時間撹拌する。混合物を濃縮して乾燥させて、水（４ｍＬ）に再溶解させ、イオン交換ＨＰＬＣにより精製する。所望の生成物を含む画分を濃縮して乾燥させて、水（〜５ｍＬ）に溶解させ、濃縮して乾燥させて、再び水（〜５ｍＬ）に溶解させる。ＮａＨＣＯ３（３０〜５０ｍｇ）を添加して、濃縮して乾燥させる。残渣を水に溶解させ、再び濃縮して乾燥させる。このプロセスを２〜５回反復する。次いで残渣をＣ−１８  ＨＰＬＣ精製に供して、所望の生成物をナトリウムまたは塩として得る。あるいは、粗反応混合物は、初めにＣ−１８  ＨＰＬＣに、次いでイオン交換ＨＰＬＣ精製に供して、所望の生成物をトリエチルアンモニウム塩として得る。
【０２２０】
化合物ＴＰ−１
【化９６】
2019014726.tif 000166
化合物２を出発物質として使用して一般的方法により化合物ＴＰ−１を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．４４（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝２５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０−４．４（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ３）、１．１０（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ３および２’−Ｃ−ＣＨ３）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ−９．５（ｄ、Ｊ＝２２．１Ｈｚ）、−１１．０（ｄ、Ｊ＝１９．９Ｈｚ）、−２３．２（ｔ、Ｊ＝２３．０Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ−１５３．９。
【０２２１】
化合物ＴＰ−２
【化９７】
2019014726.tif 000167
化合物３を出発物質として使用して一般的方法により化合物ＴＰ−２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、４．１−４．４（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ３）、１．１０（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ３および２’−Ｃ−ＣＨ３）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ−１０．７（ｄ、Ｊ＝１９．５Ｈｚ）、−１１．３（ｄ、Ｊ＝１９．８Ｈｚ）、−２３．１（ｔ、Ｊ＝１９．８Ｈｚ）。
【０２２２】
化合物ＴＰ−３
【化９８】
2019014726.tif 000168
化合物５を出発物質として使用して一般的方法により化合物ＴＰ−３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝２４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０−４．４（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ３）、１．１４（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ３）、１．００（ｄ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ、３Ｈ、２’−Ｃ−ＣＨ３）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ−８．１（ｄ、Ｊ＝２２．１Ｈｚ）、−１１．１（ｄ、Ｊ＝１９．９Ｈｚ）、−２２．７（ｔ、Ｊ＝２３．０Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ−１５５．６．ＭＳ＝５２０．９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２２３】
化合物ＴＰ−８ａ
【化９９】
2019014726.tif 000169
化合物８を出発物質として使用して一般的方法により化合物ＴＰ−８ａを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝２５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０−４．４（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ３）、１．１０（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ３および２’−Ｃ−ＣＨ３）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ−９．２０（ｄ、Ｊ＝２２．１Ｈｚ）、−１１．０７（ｄ、Ｊ＝１９．９Ｈｚ）、−２３．８２（ｔ、Ｊ＝２３．０Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ−１５５．９．ＭＳ＝５２１．６（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２２４】
ヌクレオシドプロドラッグの一般的な調製法（Ａ方法）：
【化１００】
2019014726.tif 000170
ヌクレオシド（０．１ｍｍｏｌ）のトリメチル亜リン酸溶液（１．０ｍＬ）に１Ｈ−テトラゾール（４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加してから、２，２−ジメチル−チオプロピオン酸Ｓ−（２−｛ジイソプロピルアミノ−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルスルファニル）−エトキシ］−ホスファニルオキシ｝−エチル）エステル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，３８，３９４１に従って調製、９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２時間撹拌後、３０％過酸化水素水溶液（１４０μＬ）を混合物に添加した。次いで混合物を室温まで加温した。３０分撹拌後、１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄して、真空濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し（ＭｅＣＮ〜Ｈ２Ｏ勾配）、プロドラッグＡを得た。
【０２２５】
化合物Ａ−１
【化１０１】
2019014726.tif 000171
化合物１を出発物質として使用してＡ方法により化合物Ａ−１を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｓ、１Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝２６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ、４’−Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ、５’−Ｈ）、４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｄ、９Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６１．９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−１．２６．ＭＳ＝６６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】
ヌクレオシドプロドラッグの一般的な調製法（Ｂ方法）：
本発明を含むモノホスホロアミド酸プロドラッグの非限定的な例は、一般的スキーム１に従って調製し得る。
【０２２７】
スキーム１
【化１０２】
2019014726.tif 000172
一般的方法は、約２〜１０等量の適切な塩基の存在下で、アミノ酸エステル塩１９ｂ、例えば、ＨＣｌ塩とアリールジクロロホスフェート１９ａを反応させて、ホスホロアミド酸１９ｃを得ることを含む。適切な塩基としては、イミダゾール、ピリジン（ルチジンおよびＤＭＡＰなど）、三級アミン（トリエチルアミンおよびＤＡＢＣＯなど）、および置換アミジン（ＤＢＮおよびＤＢＵなど）が挙げられるが、これらに限定されない。三級アミンが特に好ましい。好ましくは、各工程の生成物を再結晶またはクロマトグラフィーなしで後続工程に直接使用する。１９ａ、１９ｂ、および１９ｃの非限定的な具体例は、ＷＯ２００６／１２１８２０号に見ることができ、これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。ヌクレオシド塩基１９ｄは適切な塩基の存在下でホスホロアミド酸１９ｃと反応する。適切な塩基としては、イミダゾール、ピリジン（ルチジンおよびＤＭＡＰなど）、三級アミン（トリエチルアミンおよびＤＡＢＣＯなど）、および置換アミジン（ＤＢＮおよびＤＢＵなど）が挙げられるが、これらに限定されない。生成物Ｂは、再結晶および／またはクロマトグラフィーにより単離し得る。
【０２２８】
化合物Ｂ−１
【化１０３】
2019014726.tif 000173
フェニルエトキシアラニニル塩化リン（１２４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ；ＭｃＧｕｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１０４８−１０５２に従って調製）を、化合物３（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（４２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の無水トリメチルホスフェート溶液（０．８ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物は、３時間室温で撹拌してから、メタノールを添加して反応物をクエンチした。メタノール溶媒は減圧除去する。残渣を逆相ＨＰＬＣ、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製し、化合物Ｂ−１（１０ｍｇ、２７％）を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−３．４２、３．７７．ＭＳ＝５６３．０（Ｍ＋Ｈ＋）、５６１．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２２９】
化合物Ｂ−２
【化１０４】
2019014726.tif 000174
約３．１ｍｍｏｌの４−クロロフェニル２−プロピロキシアラニニル塩化リン（ＭｃＧｕｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１０４８−１０５２に従って調製）を約０．５ｍｍｏｌの化合物３および約３．８ｍｍｏｌのＮ−メチルイミダゾールの約３ｍＬ無水トリメチルホスフェート溶液の混合物に添加した。反応混合物を室温で約１時間〜２４時間撹拌し、メタノールを添加して反応物をクエンチした。メタノール溶媒は減圧除去する。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｂ−２を得る。
【０２３０】
化合物Ｂ−３
【化１０５】
2019014726.tif 000175
化合物Ｂ−１に使用されるものと類似の方法により化合物Ｂ−３を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−３．５０、３．７６．ＭＳ＝５７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３１】
化合物Ｂ−４
【化１０６】
2019014726.tif 000176
化合物Ｂ−１に使用されるものと類似の方法により化合物Ｂ−４を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ２．２．ＭＳ＝６３３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
化合物Ｂ−５
【化１０７】
2019014726.tif 000177
化合物Ｂ−１に使用されるものと類似の方法により化合物Ｂ−５を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．１５、４．２７．ＭＳ＝５４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３３】
化合物Ｂ−６
【化１０８】
2019014726.tif 000178
化合物Ｂ−１に使用されるものと類似の方法により化合物Ｂ−６を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．５０、４．０７．ＭＳ＝６１３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３４】
化合物Ｂ−７
【化１０９】
2019014726.tif 000179
化合物５を親ヌクレオシドとして使用して、化合物Ｂ−１に使用されるものと類似の方法により化合物Ｂ−７を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．３７、３．９７．ＭＳ＝５３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３５】
化合物Ｂ−８
【化１１０】
2019014726.tif 000180
化合物５を親ヌクレオシドとして使用して、化合物Ｂ−１に使用されるものと類似の方法により化合物Ｂ−８を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．６９、４．３９．ＭＳ＝５８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３６】
ヌクレオシドプロドラッグ調製の代替方法（Ｃ方法）：
【化１１１】
2019014726.tif 000181
エチルＬ−バリン塩酸塩（２．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１等量）を含むフラスコ内にＣＨ２Ｃｌ２（４６ｍＬ、０．３Ｍ）およびフェニルジクロロホスフェート（２．１ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、１等量）を添加後に−１０℃に冷却した。１０分後、ＴＥＡ（３．８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に５分間かけてゆっくりと添加した。反応を１時間進行させた後、ｐ−ニトロフェノール（１．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１等量）を反応混合物に添加してから、さらなるＴＥＡ（３．８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、１等量）を５分間かけて添加した。反応物を加温して、さらに２時間進行させた。反応物を真空濃縮して、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中で取り上げた。不溶性塩を濾過して、ろ液を真空濃縮した。４／１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、透明な油をＣ−１ａとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ８．２１（ｓ、２Ｈ）、７．４１−７．２０（ｍ、７Ｈ）、４．２２−４．０５（ｍ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｄｄ、Ｊ＝２３．０、２０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、１Ｈ）、１．２０−１．０５（ｍ、８Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ−２．７９（ｄｄ、Ｊ＝２８．０、４．２Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４２２．９９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３７】
化合物Ｃ−１
【化１１２】
2019014726.tif 000182
化合物３（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１等量）を含むフラスコ内にＴＨＦ（１ｍＬ、０．２Ｍ）およびＮＭＰ（１ｍＬ、０．２Ｍ）を添加後に０℃に冷却した。ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（５６０μＬ、２．５等量、１Ｍ  ＴＨＦ）をゆっくりと添加して、５分間撹拌後、上記フェノラートＣ−１ａ（２０７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２等量。５００μＬのＴＨＦに溶解）を添加した。反応混合物を５０℃に加温した。反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応完了後、混合物を真空濃縮して、残渣をＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｃ−１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝２４．０、１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｄｔ、Ｊ＝７．２、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、１Ｈ）、１．１７（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄｄ、Ｊ＝２２．８、６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ５．１１。
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ−１５２．２８。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５９１．２１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３８】
【化１１３】
2019014726.tif 000183
化合物Ｃ−１ａに例示したものに類似した方法だが、メチオニンエステルを使用して化合物Ｃ−２ａを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ８．１９（ｓ、２Ｈ）、７．４４−７．０３（ｍ、７Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝４４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．０１−０．６５（ｍ、４Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ−２．００（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４５５．０３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３９】
化合物Ｃ−２
【化１１４】
2019014726.tif 000184
化合物Ｃ−１に例示したものに類似した方法により、化合物３およびＣ−２ａを使用して化合物Ｃ−２を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ７．９６（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．０６（ｍ、１３Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝２１．６、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、６．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、５Ｈ）、１．８９（ｓ、２Ｈ）、１．３５−１．１３（ｍ、７Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ４．１２、３．５８。
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ−１５２．２８（ｓ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６２３．２７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４０】
【化１１５】
2019014726.tif 000185
化合物Ｃ−１ａに例示したものに類似した方法だが、トリプトファンエステルを使用して化合物Ｃ−３ａを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ８．１８−８．０３（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．０８（ｍ、８Ｈ）、７．３６−６．９８（ｍ、３Ｈ）、４．４１−４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１５−３．９５（ｍ  ２Ｈ）、３．６８−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．０４（ｍ、２Ｈ）、１．０６−１．１７（ｍ、３Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ−２．８７、−２．９９。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５１０．０３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４１】
化合物Ｃ−３
【化１１６】
2019014726.tif 000186
化合物Ｃ−１に例示したものに類似した方法により、化合物３およびＣ−３ａを使用して化合物Ｃ−３を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３６−６．７７（ｍ、１１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、４．４０−３．９６（ｍ、６Ｈ）、３．２０（ｓ、４Ｈ）、２．６０（ｓ、１Ｈ）、１．３０−１．０４（ｍ、６Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ４．０２、３．７５
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ−１５２．１３。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６７８．３２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４２】
【化１１７】
2019014726.tif 000187
化合物Ｃ−１ａに例示したものに類似した方法により、フェニルアラニンエステルを置換することにより化合物Ｃ−４ａを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ８．１５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３−７．１１（ｍ、１０Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、６．７、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．３、１１．３、６．１Ｈｚ、４Ｈ）、４．１５−３．９９（ｍ、７Ｈ）、３．７４（ｔｄ、Ｊ＝１１．０、５．０Ｈｚ、８Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｔｄ、Ｊ＝７．１、５．２Ｈｚ、２Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ−２．９７、−２．９９。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４７１．０３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４３】
化合物Ｃ−４
【化１１８】
2019014726.tif 000188
化合物Ｃ−１に例示したものに類似した方法により、化合物３およびＣ−４ａを使用して化合物Ｃ−４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ７．９２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−６．９７（ｍ、１７Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝２９．６、１９．２Ｈｚ、８Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．３２−１．０５（ｍ、７Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ５．１１。
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ−１５２．３４（ｓ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６３９．２４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４４】
【化１１９】
2019014726.tif 000189
化合物Ｃ−１ａに例示したものに類似した方法だが、プロリンエステルを使用して化合物Ｃ−５ａを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ８．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５−７．０８（ｍ、７Ｈ）、４．３７（ｔｄ、Ｊ＝８．０、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２１−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．１９（ｔｄ、Ｊ＝７．１、３．８Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ−３．９２、−３．９６。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４２０．９８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４５】
化合物Ｃ−５
【化１２０】
2019014726.tif 000190
化合物Ｃ−１に例示したものに類似した方法により、化合物３およびＣ−５ａを使用して化合物Ｃ−５を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ７．９５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｂｓ、２Ｈ）、４．４６−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．３６−３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝５８．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．３９−１．１２（ｍ、８Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ３．４７、２．７５。
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ−１５２．３６。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５８９．１４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４６】
【化１２１】
2019014726.tif 000191
化合物Ｃ−１に例示したものに類似した方法により、化合物３およびＣ−１ａのスルホン類似体を使用して化合物Ｃ−６を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．０１（ｍ、５Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｂｓ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、６Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、３．１０−２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、６Ｈ）、１．３１−１．１５（ｍ、６Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ３．３９、３．３３。
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ−１５２．４０
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６５５．２４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４７】
化合物ＰＤ−Ａ−８ｂ
【化１２２】
2019014726.tif 000192
化合物８（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）およびＮＭＰ（１ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。１５分後、化合物３０ｄ−１（２８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液として添加した。５分後、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却して、ＭｅＯＨでクエンチして、濃縮した。反応物をシリカゲルクロマトグラフィー、次いでＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、ＰＤ−Ａ−８ｂ（２２５ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ８．０９（２ｓ、１Ｈ）、７．５４（２ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．１２（ｍ、５Ｈ）、５．６６（ｄｄ、１Ｈ）、４．５２−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１９−４．０３（ｍ、４Ｈ）、３．８７−３．６９（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．１５（ｍ、９Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ４．１４（ｓ）、３．５５（ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ＝５３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
保持時間：１．９４分間
ＬＣ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＨＰＬＣ
ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＡＸ質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｐｏｌａｒ  ＲＰ  ３０ｍｍ×４．６ｍｍ
溶媒：０．１％ギ酸−アセトニトリル溶液、０．１％ギ酸−水
勾配：０分間〜０．１分間５％ＡＣＮ、０．１分間〜１．９５分間５％〜１００％ＡＣＮ、１．９５分間〜３．５分間１００％ＡＣＮ、３．５分間〜３．５５分間１００％〜５％ＡＣＮ、３．５５分間〜４分間５％ＡＣＮ。
【０２４８】
３０ｄ−１の調製
【化１２３】
2019014726.tif 000193
３０ｄ−２に類似した形でアラニンエチルエステル塩酸塩をアラニンイソプロピルエステル塩酸塩に代えて、化合物３０ｄ−１を３０ａから調製した。
【０２４９】
化合物（Ｓ）−ＰＤ−Ａ−８ｃ
【化１２４】
2019014726.tif 000194
ＰＤ−Ａ−８ｂに類似した形で（Ｓ）−３０ｄ−２を３０ｄ−１に代えて化合物（Ｓ）−ＰＤ−Ａ−８ｃを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ、５Ｈ）、５．６６（ｄｄ、１Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．３（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．１５−１．４（ｍ、１２Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ３．７０（ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ＝５５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
（Ｓ）−３０ｄ−２の調製
【化１２５】
2019014726.tif 000195
アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（７．９５ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁した。化合物３１ａ（１０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いでトリエチルアミン（１３．２ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を１５分間滴下した（内部反応温度；−１０℃〜−３℃）。反応が（リンＮＭＲにより）ほぼ完了時、ｐ−ニトロフェノール（６．２９ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を固体部分として添加した。生成スラリーにトリエチルアミン（６．２８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を１５分間添加した。次いで混合物を室温まで加温した。反応完了時、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加した。白色沈殿物を濾過により除去した。濾過ケーキをＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液および洗浄物を併合して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）、ジアステレオマー混合物１：１比として化合物３０ｄ−２（１４．１ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（２ｄ、２Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、７Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、１．３９（２ｄ、３Ｈ）、１．２２（ｍ、６Ｈ）．ＭＳ＝４０９．０（Ｍ＋Ｈ＋）、４０７．２（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２５１】
化合物３０ｄ−２の２つのジアステレオマーの分離
【化１２６】
2019014726.tif 000196
２つのジアステレオマーを以下の条件下でキラルカラムクロマトグラフィーにより分離した；
カラム：キラルパックＩＣ、２×２５ｃｍ
溶媒系：７０％ヘプタンおよび３０％イソプロパノール（ＩＰＡ）
流速：６ｍＬ／分。
流速負荷容量：１．０ｍＬ
負荷試料の濃度：７０％ヘプタンおよび３０％ＩＰＡ中１５０ｍｇ／ｍＬ
（Ｓ）−化合物３０ｄ−２：保持時間４３分間。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−２．９９（ｓ）。
（Ｒ）−化合物３０ｄ−２：保持時間６２分間。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−３．０２（ｓ）。
【０２５２】
あるいは、２つのジアステレオマーを以下の方法に従った結晶化により分離した；
【０２５３】
化合物３０ｄ−２をジエチルエーテル（〜１０ｍＬ／グラム）に溶解させた。次いで、撹拌しながら、溶液が混濁するまでヘキサンを添加した。種結晶（〜１０ｍｇ／グラム化合物３０ｄ−２）を添加して結晶化を促進した。生成した懸濁液を穏やかに１６時間撹拌して、〜０℃に冷却して、さらに２時間撹拌して、濾過し、結晶物質を回収した（結晶物質３５％〜３５％収率）。結晶物質には、〜９５％の（Ｓ）−化合物３０ｄ−２および〜５％の（Ｒ）−化合物３０ｄ−２が含まれる。再結晶化により、ジアステレオマー的に純粋な（Ｓ）異性体９９％を得た。
【０２５４】
例として、以下のＰＤ−Ａ化合物を一般的方法により作製する。
【化１２７】
2019014726.tif 000197
【化１２８】
2019014726.tif 000198
【化１２９】
2019014726.tif 000199
【化１３０】
2019014726.tif 000200
、および
【化１３１】
2019014726.tif 000201
【０２５５】
ヌクレオシドプロドラッグの一般的な調製法（Ｄ方法）：
本発明を含む３’−Ｏ−非環式モノホスホロアミド酸プロドラッグの非限定的な例は、一般的スキーム２に従って調製し得る。
【０２５６】
スキーム２
【化１３２】
2019014726.tif 000202
一般的方法は、ＰＤ−Ａ（Ｒ４＝ＯＨ）とカルボン酸または活性化したカルボキシレート（アシルクロライドまたは無水酸など）との反応を含み、これは一般に当業者に知られている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４９，６６１４  ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，６，８０７）。Ｒ８＝ＮＨ２の場合、アミノ基の保護が必要となり得る。簡単に述べると、化合物ＰＤ−Ａのアセトニトリル溶液（２ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタル（〜１．１当量）を添加して、室温で１時間撹拌する。６−アミノ基の保護完了後、混合物を濃縮して乾燥させる。残渣にＤＣＣ（〜４当量）などの脱水剤、アセトニトリルおよびカルボン酸（〜２当量）を添加する。混合物を室温で２４〜４８時間撹拌する。水（０．２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を０℃で添加して、室温で６４時間撹拌する。重炭酸ナトリウムを０℃で添加する。混合物を室温で半時間撹拌して、濾過する。ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物ＰＤ−Ｂを得る。アシルクロライドまたは無水酸を使用する場合、適切な塩基（トリエチルアミンなど）を脱水剤の代わりに添加する。
【０２５７】
化合物ＰＤ−Ｂ−８ｉ
【化１３３】
2019014726.tif 000203
ＰＤ−Ａ−８ｂ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．０ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタル（２５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で室温で添加した。３０分後、反応混合物を濃縮した。反応物をＤＣＭ中で取り上げ、濃縮した。このプロセスを２回反復した。生成した残渣をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中で取り上げ、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。溶液にトリエチルアミン（７９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、塩化イソブチリル（６０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応物を室温に加温し、３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却して、５％ＴＦＡ水溶液でクエンチしてから、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。併合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリル／水）、ＰＤ−Ｂ−８ｉ（７１ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ８．１７（２ｓ、１Ｈ）、７．６６（２ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．１４（ｍ、５Ｈ）、５．６９（ｄｄ、１Ｈ）、５．５６−５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．０１（ｍ、５Ｈ）、３．７９−３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．１７（ｍ、１５Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ２．９９（ｓ）、２．８８（ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ＝６０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
保持時間：２．２１分間
ＬＣ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＨＰＬＣ
ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＡＸ質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｐｏｌａｒ  ＲＰ  ３０ｍｍ×４．６ｍｍ
溶媒：０．１％ギ酸−アセトニトリル溶液、０．１％ギ酸−水
勾配：０分間〜０．１分間５％ＡＣＮ、０．１分間〜１．９５分間５％〜１００％ＡＣＮ、１．９５分間〜３．５分間１００％ＡＣＮ、３．５分間〜３．５５分間１００％〜５％ＡＣＮ、３．５５分間〜４分間５％ＡＣＮ。
【０２５８】
例として、以下のＰＤ−Ｂ化合物を一般的方法により作製する。
【化１３４】
2019014726.tif 000204
【化１３５】
2019014726.tif 000205
【化１３６】
2019014726.tif 000206
【化１３７】
2019014726.tif 000207
【化１３８】
2019014726.tif 000208
、および
【化１３９】
2019014726.tif 000209
【０２５９】
ヌクレオシドプロドラッグの一般的な調製法（Ｅ方法）：
本発明を含む３’，５’−環式モノホスホロアミド酸プロドラッグの非限定的な例は、一般的スキーム３に従って調製し得る。
【０２６０】
スキーム３
【化１４０】
2019014726.tif 000210
スキーム３は、化合物ＰＤ−Ｃの調製に有用であり得る化学プロセスを例証する。したがって、Ａｒが電子求引基（ｐ−ニトロまたはｐ−クロロ基など）に置換されている場合に、塩基の存在下でＰＤ−Ａ１をＰＤ−Ｃに変換する（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，４４，３７６９）。あるいは、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，１７，２４５２に従って化合物４０を化合物４１へ変換し、これを、次いでアミノ酸エステル塩と結合させて、ＰＤ−Ｃを形成する。
【０２６１】
化合物ＰＤ−Ｃ−８ｑ
【化１４１】
2019014726.tif 000211
ＰＤ−Ａ−８ｐのＤＭＳＯ溶液を室温でカリウムｔ−ブトキシド（〜１当量）を用いて処理し、反応混合物を約１０分間〜約２時間撹拌する。次いで混合物を０℃に冷却して、１Ｎ  ＨＣｌを用いて、〜ｐＨ６に中性化する。混合物をＨＰＬＣにより精製し、化合物ＰＤ−Ｃ−８ｑを得る。
【０２６２】
追加的に、例として、以下のＰＤ−Ｃ化合物を一般的方法により作製する。
化合物ＰＤ−Ｃ−８ｒ
【化１４２】
2019014726.tif 000212
化合物ＰＤ−Ｃ−８ｓ
【化１４３】
2019014726.tif 000213
化合物ＰＤ−Ｃ−８ｔ
【化１４４】
2019014726.tif 000214
【０２６３】
化合物ＰＤ−Ｄ−８ｕ
【化１４５】
2019014726.tif 000215
化合物８をＰＯ（ＯＭｅ）３（０．１〜０．５Ｍ溶液）に溶解させて、アルゴン下で０℃に冷却する。この撹拌溶液にＰＯＣｌ３（１．０〜５．０当量）を滴下して、反応混合物を室温に約２〜１６時間加温する。生成した溶液をアセトニトリルおよび０．０５〜０．５Ｍ  ＫＯＨの急速に撹拌した水溶液に滴下する。添加完了時、溶媒を減圧除去する。生成した残渣を水に溶解させ、ＨＰＬＣにより精製し、化合物４１−１を得る。
【０２６４】
【化１４６】
2019014726.tif 000216
化合物４１−１のＤＣＭおよびＰＯ（ＯＭｅ）３溶液を調製して、０℃に冷却する。この溶液に塩化オキサリル（１．０〜５．０当量）、次いで触媒量のＤＭＦを添加する。混合物を約１０分間〜約ｌ時間撹拌する。活性化が完了時、大量の２−プロパノールを反応混合物に添加して、撹拌し、室温に加温する。溶媒を減圧除去して、生成した粗物質を前段階ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＰＤ−Ｄ−８ｕを得る。
【０２６５】
化合物ＰＤ−Ｅ−８ｖ
【化１４７】
2019014726.tif 000217
化合物ＰＤ−Ｄ−８ｕに類似した形で２−アミノプロパンを２−プロパノールに代えて化合物ＰＤ−Ｅ−８ｖを化合物４１−１から調製する。
【０２６６】
化合物ＰＤ−Ｆ−８ｗ
【化１４８】
2019014726.tif 000218
化合物２０に類似した形で化合物８を化合物１８に代えて化合物ＰＤ−Ｆ−８ｗを調製する。
【０２６７】
化合物ＰＤ−Ｇ−８ｘ
【化１４９】
2019014726.tif 000219
約９０ｍＭ化合物８のＴＨＦ溶液を約−７８℃に冷却して、約２．２〜約５等量のｔ−ブチルマグネシウムクロライド（約１ＭのＴＨＦ溶液）を添加する。混合物を約０℃に約３０分間加温し、再び約−７８℃に冷却する。（２Ｓ）−２−｛［クロロ（ｌ−フェノキシ）ホスホリル］アミノ｝エチルイソ酪酸塩（ＷＯ２００８０８５５０８号）（１ＭのＴＨＦ溶液、約２等量）の溶液を滴下する。冷却をやめ、反応物を約１〜約２４時間撹拌する。反応物を水でクエンチして、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥および蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物ＰＤ−Ｇ−８ｘを得る。
【０２６８】
化合物６
【化１５０】
2019014726.tif 000220
化合物４（約０．０４ｍｍｏｌ）および無水ＭｅＯＨ（約５ｍＬ）を酢酸（約５ｍＬ）で処理して、反応物を室温で一晩撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、反応混合物を中性化し、ＨＰＬＣ系（アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）を使用して粗物質を精製し、６を得る。
【０２６９】
化合物７
【化１５１】
2019014726.tif 000221
乾燥したアルゴンで置換した丸底フラスコ（５０ｍＬ）に化合物３ｂ（約０．３９ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（約１０ｍＬ）を添加する。フラスコを乾燥氷／アセトン浴（〜−７８℃）に入れ、溶液を約１０分間撹拌する。ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（約０．１０ｍＬ）を滴下して、反応物を約１０分間撹拌する。次いで、ＡｌＭｅ３（約１．１６ｍｍｏｌ、２．０Ｍのトルエン溶液）を添加する。数分後、乾燥氷／アセトン浴を除去して、反応混合物を室温〜約４５℃で約４時間〜約４日間撹拌する。ピリジン（約２ｍＬ）のＭｅＯＨ溶液（約１０ｍＬ）を添加して、溶媒を減圧除去する。粗物質をクロマトグラフィーにより精製し、水酸化アンモニウムのメタノール溶液でほぼ室温で約１６時間処理する。混合物を濃縮して、残渣をＨＰＬＣにより精製し、７を得る。
【０２７０】
化合物８
【化１５２】
2019014726.tif 000222
７−ブロモイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，１，２８６に従って得た；３７５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（（４．０ｍＬ）に１，２−ビス−［（クロロジメチル）シラニル］エタン（４５２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。６０分後、反応物を−７８℃に冷却して、ＢｕＬｉ（１．６ＭのＴＨＦ溶液、３．８ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、−７８℃で、１ａ（ＷＯ２００６３１７２５号に従って得た、７８２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して、０℃に加温した。全固体が溶解性となるまで水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／ヘキサン）、８ｂ（６０６ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝５０８（Ｍ＋Ｈ＋）
保持時間：２．１７〜２．２６分間
ＬＣ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＨＰＬＣ
ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＡＸ質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｐｏｌａｒ  ＲＰ  ３０ｍｍ×４．６ｍｍ
溶媒：０．１％ギ酸−アセトニトリル溶液、０．１％ギ酸−水
勾配：０分間〜０．１分間５％ＡＣＮ、０．１分間〜１．９５分間５％〜１００％ＡＣＮ、１．９５分間〜３．５分間１００％ＡＣＮ、３．５分間〜３．５５分間１００％〜５％ＡＣＮ、３．５５分間〜４分間５％ＡＣＮ。
【０２７１】
【化１５３】
2019014726.tif 000223
化合物８ｂ（５１０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（１０．０ｍＬ）に０℃でアルゴン雰囲気下、トリエチルシラン（１．７７ｍＬ、１１．０９ｍｍｏｌ）、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．４１ｍＬ、１１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。反応物を０℃に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応物をＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。併合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／ヘキサン）、８ｃ（４５３ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ８．１０−７．９４（ｍ、５Ｈ）、７．６−７．３３（ｍ、７Ｈ）、５．９１（ｄｄ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝２４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄｄ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝２２．４Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ＝４９１（Ｍ＋）。
保持時間：２．３６分間
ＬＣ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＨＰＬＣ
ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＡＸ質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｐｏｌａｒ  ＲＰ  ３０ｍｍ×４．６ｍｍ
溶媒：０．１％ギ酸−アセトニトリル溶液、０．１％ギ酸−水
勾配：０分間〜０．１分間５％ＡＣＮ、０．１分間〜１．９５分間５％〜１００％ＡＣＮ、１．９５分間〜３．５分間１００％ＡＣＮ、３．５分間〜３．５５分間１００％〜５％ＡＣＮ、３．５５分間〜４分間５％ＡＣＮ。
【０２７２】
【化１５４】
2019014726.tif 000224
８ｃ（５００ｍｇ、０１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）に水酸化リチウム（１２２ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を水溶液（５．０ｍＬ）として添加し、室温でｌ時間撹拌した。反応物を０℃に冷却して、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５．１ｍＬ）で中性化した。混合物を濃縮して、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し（水／アセトニトリル）、化合物８（１８５ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：ｄ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝２４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝２２．１Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ＝２８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
保持時間：１．０６分間
ＬＣ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＨＰＬＣ
ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＡＸ質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｐｏｌａｒ  ＲＰ  ３０ｍｍ×４．６ｍｍ
溶媒：０．１％ギ酸−アセトニトリル溶液、０．１％ギ酸−水
勾配：０分間〜０．１分間５％ＡＣＮ、０．１分間〜１．９５分間５％〜１００％ＡＣＮ、１．９５分間〜３．５分間１００％ＡＣＮ、３．５分間〜３．５５分間１００％〜５％ＡＣＮ、３．５５分間〜４分間５％ＡＣＮ。
【０２７３】
化合物８の代替方法
【化１５５】
2019014726.tif 000225
化合物１ｅ（先行反応工程から得た粗生物）をＥｔＯＨに溶解させた。反応がほぼ完了するまで過剰水素化ホウ素ナトリウムを部分的に添加した。混合物を酢酸にて中性化した。混合物を濃縮して、固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）、化合物２７（２１０ｍｇ、２工程中５０％）を得た。
【０２７４】
化合物８のさらなる代替方法
【化１５６】
2019014726.tif 000226
ラネーニッケル（約５００ｍｇ）をＨ２Ｏで洗浄することにより中性化し、１ｄ（約１００ｍｇ）のエタノール溶液（約１０ｍＬ）に添加した。次いで、反応が完了するまで混合物を８０℃に加熱した。触媒を濾過により除去し、溶液を真空濃縮した。混合物を濃縮して、残渣をＨＰＬＣにより精製し、８を得た。
【０２７５】
化合物９
【化１５７】
2019014726.tif 000227
化合物３（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１等量）を含むフラスコ内にＰＯ（ＯＭｅ）３（１．５ｍＬ、０．２５Ｍ）を添加して、０℃に冷却後にＰＯＣｌ３（１２５μＬ、１．３７ｍｍｏｌ、３．５等量）を添加した。反応混合物を５時間撹拌後に反応物を水でクエンチした。これをＨＰＬＣにより直接精製し、一リン酸化合物９を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３８７．９５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７６】
化合物１０
【化１５８】
2019014726.tif 000228
化合物９（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１等量）を含むフラスコ内にＮＭＰ（０．８ｍＬ、０．１Ｍ）を添加してから、ＴＥＡ（４３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ、４等量）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１等量）を添加し、続いて炭酸クロロメチルイソプロピル（６０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ、５等量）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱して、一晩撹拌した。ＨＰＬＣにより直接精製し、化合物１０を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｂｓ、２Ｈ）、５．７４−５．６１（ｍ、４Ｈ）、４．９１（ｄｄｔ、Ｊ＝１２．６、９．４、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４−４．２８（ｍ、４Ｈ）、１．３７−１．１９（ｍ、１５Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ−４．０６。
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ−７６．５８、−１５１．９５  ＴＦＡ塩。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６２０．０３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７７】
化合物１１
【化１５９】
2019014726.tif 000229
化合物Ｂ−２のＤＭＳＯ溶液を約３モル等量のカリウムｔ−ブトキシドで約１５分間〜２４時間処理する。反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチして、逆相ＨＰＬＣにより化合物１１を単離する。
【０２７８】
化合物１２
【化１６０】
2019014726.tif 000230
化合物１ｂ（約１ｍｍｏｌ）を鋼製オートクレーブに入れる。反応器に液体アンモニア（約３０ｍＬ）を入れ、混合物を約０℃〜５０℃で約１６時間撹拌する。アンモニアを蒸発させて、残渣を精製し、１２ａを得る。１２ａ（約１００ｍｇ）のエタノール溶液（約１０ｍＬ）をラネーニッケル（約５００ｍｇ）で処理し、Ｈ２Ｏで洗浄することにより中性化する。次いで、反応が完了するまで混合物を約３５〜約８０℃に加熱する。触媒を濾過により除去し、溶液を真空濃縮する。混合物を濃縮して、残渣をＨＰＬＣにより精製し、１２ｂを得る。化合物１２ｂ（約５０ｍｇ）およびＴＭＳＣＮ（約０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（約２．０ｍＬ）に約０℃でＴＭＳＯＴｆ（約０．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で約１時間、次いで６５℃で約３日間撹拌する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で室温でクエンチし、ＣＨ３ＣＯ２Ｅｔで希釈する。有機相を分離して、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製してから、メタノール（約１ｍＬ）に溶解させる。水酸化アンモニウム（２８％水溶液、約０．８ｍＬ）を添加して、混合物をほぼ室温で１６時間撹拌する。混合物を濃縮して、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、１２を得る。
【０２７９】
化合物１３
【化１６１】
2019014726.tif 000231
化合物１２を出発物質として使用して化合物９と同じ方法により化合物１３を調製する。
【０２８０】
化合物１４
【化１６２】
2019014726.tif 000232
約１〜約５等量のＤＣＣのピリジン溶液を用いた化合物１３処理により化合物１４を調製し、反応物を約１〜約２４時間加熱還流する。従来のイオン交換および逆相ＨＰＬＣにより化合物１４を単離する。
【０２８１】
化合物１５
【化１６３】
2019014726.tif 000233
約０．４ｍｍｏｌ化合物１４のＤＭＦ溶液約１０ｍＬを約０．８ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡおよび約０．８ｍｍｏｌの炭酸クロロメチルイソプロピルで処理する（ＷＯ２００７／０２７２４８号）。反応物を約２５〜約８０℃に約１５分間〜約２４時間加熱する。溶媒を真空除去し、残渣をＨＰＬＣにより精製し、化合物１５を得る。
【０２８２】
化合物１６
【化１６４】
2019014726.tif 000234
化合物３（約０．２２ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（約２ｍＬ）に溶解させて、クロロトリメチルシラン（約０．１７ｍＬ）を添加する。混合物を約０℃〜約２５℃で約１〜約２４時間撹拌する。さらなるクロロトリメチルシラン（約０．１ｍＬ）を添加して、反応物を約１〜約２４時間撹拌する。４，４’−ジメトキシトリチルクロライド（約０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（約０．１１〜約０．２２ｍｍｏｌ）を連続添加する。混合物を約１〜約２４時間撹拌する。ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、約０．２２ｍＬ）のＴＨＦ溶液を添加して、反応物を約１〜約２４時間撹拌する。混合物を酢酸エチルと水の間で分配する。酢酸エチル層を乾燥させて、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物１６を得る。
【０２８３】
化合物１７
【化１６５】
2019014726.tif 000235
約１．２５ｍｍｏｌの化合物１６および約１．９ｍｍｏｌのトリエチルアンモニウム２−（２，２−ジメチル−３−（トリチルオキシ）プロパノイルチオ）エチルホスフィネート（ＷＯ２００８０８２６０１号）の混合物を無水ピリジン（約１９ｍＬ）に溶解させる。ピバロイルクロライド（約２．５ｍｍｏｌ）を約−３０〜約０℃で滴下し、溶液を約３０分間〜約２４時間撹拌する。反応物を塩化メチレンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液（約０．５Ｍ）にて中性化する。塩化メチレン相を蒸発させ、残渣を乾燥させ、クロマトグラフィーにより精製し、化合物１７を得る。
【０２８４】
化合物１８
【化１６６】
2019014726.tif 000236
約０．４９ｍｍｏｌ化合物１７の無水炭素四塩化物溶液（約５ｍＬ）にベンジルアミン（約２．４５ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を約１〜約２４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物１８を得る。
【０２８５】
化合物２０
【化１６７】
2019014726.tif 000237
約２ｍｍｏｌ化合物１８の塩化メチレン溶液（約１０ｍＬ）をトリフルオロ酢酸水溶液（９０％、約１０ｍＬ）で処理する。反応混合物を約２５〜約６０℃で約１〜約２４時間撹拌する。反応混合物をエタノールで希釈して、揮発性物質を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物２０を得る。
【０２８６】
化合物２１
【化１６８】
2019014726.tif 000238
約９０ｍＭ化合物２のＴＨＦ溶液を約−７８℃に冷却して、約２．２〜約５等量のｔ−ブチルマグネシウムクロライド（約１ＭのＴＨＦ溶液）を添加する。混合物を約０℃に約３０分間加温し、再び約−７８℃に冷却する。
（２Ｓ）−２−｛［クロロ（１−フェノキシ）ホスホリル］アミノ｝プロピルピバロエート溶液（ＷＯ２００８０８５５０８号）（１ＭのＴＨＦ溶液、約２等量）を滴下する。冷却をやめ、反応物を約１〜約２４時間撹拌する。反応物を水でクエンチして、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物２１を得る。
【０２８７】
化合物２２
【化１６９】
2019014726.tif 000239
Ｃ−１ａ調製に類似した方法により化合物２２ａを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ８．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｄｔ、Ｊ＝１４．９、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７−５．０３（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、９．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、１Ｈ）、３．３５−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ、２Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ４．２７。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４５２．０９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８８】
【化１７０】
2019014726.tif 000240
化合物３および２２ａを使用してＣ−１調製に類似した方法により化合物２２ｂを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｄ７．７６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．０６−６．８１（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝４．６、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．３５−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｄｔ、Ｊ＝３．２、１．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．１８−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｄｔ、Ｊ＝１４．７、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝２２．４Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｄ１０．７６、１０．７１。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６２０．０５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８９】
化合物２２
【化１７１】
2019014726.tif 000241
２２ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１等量）を含むフラスコ内にエタノール（４ｍＬ）、続いてＰｄ（ＯＨ）２（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１等量）およびギ酸アンモニウム（４２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、８等量）を添加した。反応物を８０℃に約１時間加熱した。固体を濾過して、物質をＨＰＬＣにより精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１０．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．８９（ｂｓ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−６．６６（ｍ、３Ｈ）、４．２０−３．７５（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、９．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．５８（ｍ、８Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝２２．３Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ７．４９。
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ−１５４．８９。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５３０．２１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９０】
化合物２３
【化１７２】
2019014726.tif 000242
化合物３（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＰＯ（ＯＭｅ）３（５ｍＬ、０．１６Ｍ）に溶解させて、アルゴン下で０℃に冷却した。この撹拌溶液にＰＯＣｌ３（０．３２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して、反応混合物を室温に１６時間加温した。生成した溶液をアセトニトリル（４００ｍＬ）および０．０８Ｍ  ＫＯＨ水溶液（３００ｍＬ）の急速に撹拌した溶液に滴下した。添加完了時、反応進行をＬＣＭＳにより確認した。反応完了時、溶媒を減圧除去した。生成固体残渣を水に溶解させ、ＨＰＬＣにより精製し、１４０ｍｇの化合物２３を得た（収率；４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：ｄ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ；Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０９（ｄ、１Ｈ；Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．６４（ｄｄ、１Ｈ；Ｊ＝２４Ｈｚ、７．２Ｈｚ）、４．５０−４．３６（ｍ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ；Ｊ＝２２Ｈｚ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：ｄ−１５３．１１。
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：ｄ−２．２０。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７０．２。
【０２９１】
化合物２４
【化１７３】
2019014726.tif 000243
化合物２３（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）およびＰＯ（ＯＭｅ）３（１ｍＬ）を調製して、０℃に冷却した。この溶液に塩化オキサリル（１０μＬ）、続いてＤＭＦ（２μＬ）を添加した。混合物を１分間撹拌後に一部を取り出し、ＭｅＯＨ中でクエンチしてから、活性化をＬＣＭＳにより確認した。後続量の塩化オキサリル（１０μＬ）およびＤＭＦ（２μＬ）を活性化が完了するまで添加した。この時点で、大量の２−プロパノール（５ｍＬ）を反応混合物に添加して、撹拌し、室温に加温した。反応完了後、溶媒を減圧除去し、生成した粗物質を前段階ＨＰＬＣにより精製し、５．５ｍｇの化合物２４を得た（収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ８．２６（ｂｒ、１Ｈ）、８．１５（ｂｒ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ；Ｊ＝４．４Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ；Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．５９−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．２５（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、３Ｈ；Ｊ＝２２．８Ｈｚ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：ｄ−１５１．７２。
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：ｄ−５．６９。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１２．０。
【０２９２】
化合物２５
【化１７４】
2019014726.tif 000244
化合物２４に類似した形でアラニンのヘプチルエステルを２−プロパノールに代えて化合物２５を化合物２３から調製した（収率５．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：ｄ７．９１（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ；Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．９２（ｄ、１Ｈ；Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．２９（ｄｄ、１Ｈ；Ｊ＝２４．４Ｈｚ、８．８Ｈｚ）、４．６６−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．４８−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｄｄ、１Ｈ；Ｊ＝９．６Ｈｚ、７．２Ｈｚ）、１．６７−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．２７（ｍ、１５Ｈ）、０．９１−０．８７（ｍ、６Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：ｄ−１５１．４６。３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：ｄ７．３６。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３９．４。
【０２９３】
化合物２６
【化１７５】
2019014726.tif 000245
化合物１０の調製に類似した形で化合物２６を化合物２２から調製する。
【０２９４】
抗ウイルス活性
本発明の別の態様は、本発明の組成物を用いてかかる阻害を必要とする疑いがある試料または対象の処理工程を含むウイルス感染阻害方法に関する。
【０２９５】
本発明の文脈内で、ウイルス含有の疑いがある試料としては、天然または人工物質（生体；組織または細胞培養など）；生体物質試料などの生体試料（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、喀痰、唾液、組織試料、など）；実験室試料；食物、水、または大気試料；バイオ生成物試料（細胞抽出物、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞など）；などが挙げられる。典型的には、試料は、病原体（腫瘍ウイルスなど）であることが多い、ウイルス感染を誘発する生体含有の疑いがある。試料は、水および有機溶媒水混合物を含む任意の培地に含まれることができる。試料としては、生体（ヒトなど）、および人工物質（細胞培養など）が挙げられる。
【０２９６】
所望の場合、組成物適用後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、かかる活性の直接的および間接的検出方法を含む任意の方法により観察できる。かかる活性を決定する定量、定性、および半定量方法はすべて企図される。典型的には、上記のスクリーニング方法の１つを適用するが、任意の他の方法（生体の生理的特性の観察など）も適用可能である。
【０２９７】
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、既知の標準的なスクリーニングプロトコルを使用して測定できる。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的プロトコルを使用して測定できる。
【０２９８】
細胞ベースのフラビウイルス免疫検出アッセイ
ＢＨＫ２１またはＡ５４９細胞をトリプシン化してカウントし、２％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＨａｍｓ  Ｆ−１２培地（Ａ５４９細胞）またはＲＰＭＩ−１６４０培地（ＢＨＫ２１細胞）にて２×１０５細胞／ｍＬに希釈する。２×ｌ０４細胞を透明な９６ウェル組織培養プレートのウェル内に分配し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩置く。翌日、各種濃度の試験化合物の存在下で、３７℃で１時間および５％ＣＯ２でさらに４８時間、細胞を感染の重複感染度（ＭＯＩ）０．３でウイルスに感染させる。細胞をＰＢＳで１回洗浄して、冷メタノールで１０分間固定化する。ＰＢＳで２回洗浄後、固定化細胞を１％ＦＢＳおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳで室温で１時間遮断する。次いで一次抗体溶液（４Ｇ２）を濃度１：２０〜１：１００で、１％ＦＢＳおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ中３時間添加する。次いで細胞をＰＢＳで３回洗浄してから、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合抗マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ、１：２０００希釈）を用いて１時間インキュベーションする。ＰＢＳで３回洗浄後、５０マイクロリットルの３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質溶液（Ｓｉｇｍａ）を各ウェルに２分間添加する。０．５Ｍ硫酸を添加することにより反応を停止させる。ウイルス負荷定量化のためにプレートを４５０ｎｍ吸光度で読み込む。測定後、細胞をＰＢＳで３回洗浄してから、ヨウ化プロピジウムを用いて５分間インキュベーションする。細胞数定量化のためにＴｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ（商標）リーダー（勃起５３７ｎｍ、放出６１７ｎｍ）内でプレートを読み込む。用量反応曲線を試験化合物濃度の対数に対する平均吸光度からプロットする。ＥＣ５０を非線形回帰分析により算出する。陽性対照（Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシンなど）を使用し得る。
【０２９９】
細胞ベースのフラビウイルス細胞変性効果アッセイ
西ナイルウイルスまたは日本脳炎ウイルス検査のため、ＢＨＫ２１細胞をトリプシン化し、２％ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシン添加ＲＰＭＩ−１６４０培地にて濃度４×１０５細胞／ｍＬに希釈する。デングウイルス検査のため、Ｈｕｈ７細胞をトリプシン化し、５％ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシン添加ＤＭＥＭ培地にて濃度４×１０５細胞／ｍＬに希釈する。５０マイクロリットル細胞懸濁液（２×１０４細胞）を９６ウェル光学底ＰＩＴポリマーベースプレート（Ｎｕｎｃ）中の各ウェルに分配する。細胞を培養培地で３７℃、５％ＣＯ２で一晩増殖させてから、各種濃度の試験化合物の存在下、西ナイルウイルス（例えばＢ９５６株）または日本脳炎ウイルス（例えば中山株）にＭＯＩ＝０．３で、またはデングウイルス（例えばＤＥＮ−２  ＮＧＣ株）にＭＯＩ＝１で感染させる。ウイルスおよび化合物を含むプレートをさらに３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベーションする。インキュベーション終了時、１００マイクロリットルＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬を各ウェルに添加する。内容物をオービタルシェーカー上で２分間混合して、細胞溶解を誘発する。プレートを室温で１０分間インキュベーションして発光シグナルを安定化させる。プレートリーダーを使用して発光リーディングを記録する。陽性対照（Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシンなど）を使用し得る。
【０３００】
デング感染マウスモデルにおける抗ウイルス活性。
デングウイルス感染マウスモデルにおいて化合物をインビボ試験する（Ｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓ．２００７；１９５：６６５−７４）。６〜１０週齢ＡＧ１２９マウス（Ｂ＆Ｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｌｔｄ，Ｈｌｌ，ＵＫ）を換気したケージ内に個別に収容する。マウスに０．４ｍＬ  ＴＳＶ０１デングウイルス２懸濁液を腹腔内注射する。血液試料をイソフルラン麻酔下で後眼窩内穿刺により採取する。クエン酸ナトリウムを含む試験管内に血液試料を最終濃度０．４％で回収し、直ちに６０００ｇで３分間遠心して血漿を得た。血漿（２０マイクロリットル）を７８０マイクロリットルＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈し、プラークアッセイ分析用に液体窒素中で簡易凍結する。残っている血漿をサイトカインおよびＮＳ１タンパク質レベル決定用に保存する。マウスはデングウイルス血症を発現し、これは数日間にわたって上昇し、感染後３日目にピークとなる。
【０３０１】
抗ウイルス活性検査のため、本発明の化合物をビヒクル流体、例えば１０％エタノール、３０％ＰＥＧ３００および６０％Ｄ５Ｗ（５％デキストロースの水溶液；または６Ｎ  ＨＣｌ（１．５当量）：ｌＮ  ＮａＯＨ（ｐＨを３．５に調節）：１００ｍＭクエン酸塩緩衝液、ｐＨ３．５（０．９％ｖ／ｖ：２．５％ｖ／ｖ：９６．６％ｖ／ｖ）に溶解させる。３６匹の６〜１０週齢ＡＧ１２９マウスを６群各６匹に分類する。すべてのマウスを上記デングウイルスに感染させる（０日目）。１群では、本発明の化合物０．２ｍｇ／ｋｇを２００ｍＬ／マウスにて０日目に開始し（デング感染直前の初回投与）、連続３日間、１日２回（早朝１回および夕刻頃１回）経口強制投与する。２、３および４群には、同じ方法でそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇ化合物を投与する。前記の群と同じ方法で２００マイクロリットル／マウス経口強制投与する（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチルｌ−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールなどの陽性対照を使用し得る。さらなる群をビヒクル流体のみで処理する。
【０３０２】
感染後３日目、約１００マイクロリットルの（クエン酸ナトリウムにて抗凝固する）血液試料をイソフルラン麻酔下の後眼窩内穿刺によりマウスから採取する。伝染病アッセイ分析用の液体窒素中の遠心分離および簡易凍結により、各血液試料から血漿を得る。回収した血漿試料をＳｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌに記載の伝染病アッセイにより分析する。サイトカインもＳｃｈｕｌにより記載されているように分析する。ＮＳ１タンパク質レベルを、Ｐｌａｔｅｌｉａ（商標）キット（ＢｉｏＲａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用して分析する。抗ウイルス効果は、サイトカインレベルおよび／またはＮＳ１タンパク質レベル低下により示される。
【０３０３】
典型的には、本発明の化合物の５〜５０ｍｇ／ｋｇ１日２回投与により、ウイルス血症は約５〜１００倍、より典型的には、１０〜６０倍、最も典型的には、２０〜３０倍低下する。
【０３０４】
ＨＣＶ  ＩＣ５０決定
アッセイプロトコル：野生型またはＳ２８２Ｔ（Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，４９１６４−４９１７０；Ｋｌｕｍｐｐ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，３７９３−３７９９）突然変異体のいずれかのポリメラーゼ酵素をこのアッセイに使用した。２８μＬポリメラーゼ混合物（最終濃度：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＫＣＬ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、４ｎｇ／μＬのＲＮＡテンプレート、および７５ｎＭ  ＨＣＶΔ２１  ＮＳ５ｂポリメラーゼ）をアッセイプレートに添加してから、４μＬの希釈化合物を加えることにより、ＮＳ５ｂポリメラーゼアッセイ（４０μＬ）とした。ポリメラーゼおよび化合物を３５℃で１０分間プレインキュベーション後にヌクレオチド基質の混合物（ＫＭの３３Ｐ−α標識競合ヌクレオチド、および０．５ｍＭの残りの３つのヌクレオチド）８μＬを添加した。アッセイプレートを覆い、３５℃で９０分間インキュベーションした。次いで、反応物を９６ウェルＤＥＡＥ−８１フィルタープレートで真空濾過した。次いで、複数容量の０．１２５Ｍ  ＮａＨＰ０４、水、およびエタノールでフィルタープレートを真空洗浄して、組み込まれない標識を除去した。次いで、バックグラウンド対照に対する生成物合成レベルを評価するためＴｏｐＣｏｕｎｔ上でプレートをカウントした。ＩＣ５０値をプリズム適合プログラムを使用して決定する。
【０３０５】
好ましくは、本明細書に記載の化合物は、ＩＣ５０  １０００μΜ未満、より好ましくは１００μΜ未満、最も好ましくは１０μΜ未満でＮＳ５ｂポリメラーゼを阻害した。例えば、ＨＣＶポリメラーゼの野生型およびＳ２８２Ｔ突然変異体酵素の両方に対する化合物ＴＰ−１のＩＣ５０は０．１５μΜである。下表２に、２’−メチルグアニジンの三リン酸塩および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの三リン酸塩を用いて得られた活性と比較した野生型とＳ２８２Ｔ突然変異体酵素の両方に対するＴＰ−１およびＴＰ−２活性を示す。これは、ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルヌクレオシドの２’ＯＨを２’Ｆに置換すると、予想外に、ウイルスの耐性Ｓ２８２Ｔ  ＨＣＶ突然変異株に対する活性が付与されることを示す。
【表４０−１】
2019014726.tif 000246
【表４０−２】
2019014726.tif 000247
【０３０６】
ＨＣＶ  ＥＣ５０決定
レプリコン細胞を、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを除いた１００μＬ培養培地中８×１０３細胞／ウェル密度で９６ウェルプレートに播種した。化合物を１００％ＤＭＳＯで連続希釈してから、１：２００希釈で細胞に添加し、最終濃度０．５％ＤＭＳＯおよび総容量２００μＬにした。プレートを３７℃で３日間インキュベーション後、培養培地を除去して、細胞をＰｒｏｍｅｇａのルシフェラーゼアッセイ系により提供された溶解緩衝液中で溶解させた。製造業者の説明書に従い、１００μＬのルシフェラーゼ基質を溶解細胞に添加して、ルシフェラーゼ活性をＴｏｐＣｏｕｎｔ照度計で測定した。好ましくは、本明細書に記載の化合物のＥＣ５０は１０００μΜ未満、より好ましくは１００μΜ未満、最も好ましくは１０μΜ未満である。式Ｉの化合物の代表的な活性を下表３に示す。
【表４１】
2019014726.tif 000248
【０３０７】
本発明の化合物の細胞障害性は、以下の一般的プロトコルを使用して決定できる。
【０３０８】
代謝作用試験：
出願人らは、Ｘ１位が窒素であるヌクレオシド類似体の一リン酸プロドラッグは、Ｘ１位が炭素であるカウンターパートより高い活性を有する可能性があることを観察した。この活性相違は、細胞内化合物の活性三リン酸塩類似体量に相関する。これは、三リン酸塩類似体の細胞内濃度を定量化する代謝試験により定量化できる。三リン酸塩代謝産物のより高い細胞内濃度は、活性の増強されたプロドラッグに相関する。
【０３０９】
例えば、プロドラッグ化合物Ｂ−７とプロドラッグ化合物ＰＤ−Ａ−８ｂとの比較により、Ｘ１位が窒素である場合に活性が増大したことが示される。これは、表３にて、化合物のＨＣＶ  ＥＣ５０はＸ１位が窒素である場合（化合物ＰＤ−Ａ−８ｂ）に化合物Ｂ−７の６３〜７３μΜと比較して０．６８μΜであることから観察できる。プロドラッグ類似体ＰＤ−Ａ−８ｂの活性化（その三リン酸塩類似体ＴＰ−８ａに対し）は、表４に見られるように、Ｘ１位が炭素であるそのプロドラッグのカウンターパートＢ−７（その三リン酸塩類似体ＴＰ−３に対し）に観察されるより効率が２桁超高いことが見出された。
【０３１０】
実験：
１０％熱不活性化ウシ胎仔血清、ペニシリン−ストレプトマイシン、およびＧ４１８二硫酸塩溶液を添加したｇｌｕｔａｍａｘを含むダルベッコの改変イーグル培地にて、ＨＣＶ遺伝子型１ｂ副ゲノムレプリコンを含むＨｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏレプリコン細胞を維持した。トリプシン処理により細胞を１２ウェル組織培養プレートに移し、密集度（０．８８×１０６細胞／ウェル）に増殖させた。１０μΜヌクレオシド、または１０μΜプロドラッグを用いて細胞を２４時間処理した。２４時間後、細胞を２．０ｍＬ氷冷０．９％塩化ナトリウム食塩水で２回洗浄した。次いで細胞を０．５ｍＬ  ７０％メタノール（ＭｅＯＨ）にスクレープし、一晩凍結してヌクレオチド代謝物抽出を促進した。抽出した細胞物質の７０％ＭｅＯＨ溶液を試験管内に移して、乾燥させた。乾燥後、内部標準（１００ｎＭ  Ｃｌ  ＡＴＰ）を含む１ｍＭアンモニウムリン酸ｐＨ８．５で試料を再懸濁した。三リン酸ヌクレオシドの細胞内レベルを、タンデム質量分析と連結した液体クロマトグラフィーにより正式な標準曲線に基づき定量化した。
【０３１１】
結果
【表４２】
2019014726.tif 000249
【０３１２】
細胞障害性細胞培養アッセイ（ＣＣ５０決定）：
アッセイは、代謝基質を使用した試験化合物の細胞障害作用評価に基づく。
ＣＣ５０決定アッセイプロトコル：
１．５％ウシ胎仔血清および抗生剤を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地内でＭＴ−２細胞を維持する。
２．細胞を９６ウェルプレート中に分配し、（１００μＬ培地／ウェル中２０，０００細胞）各種濃度の試験化合物を３回添加する（１００μＬ／ウェル）。未処理対照を含む。
３．細胞を３７℃で５日間インキュベーションする。
４．暗所でリン酸緩衝食塩水ｐＨ７．４にて濃度２ｍｇ／ｍＬのＸＴＴ溶液（６ｍＬ／アッセイプレート）を調製する。５５℃の水浴で溶液を５分間加熱する。６ｍＬ  ＸＴＴ溶液ごとに５０μＬのＮ−メチルフェナゾニウムメトサルフェート（５μｇ／ｍＬ）を添加する。
５．アッセイプレート上の各ウェルから１００μＬ培地を除去し、各ウェル１００μＬのＸＴＴ基質溶液を添加する。ＣＯ２インキュベーター内で３７℃で４５〜６０分間インキュベーションする。
６．各ウェルに２０μＬの２％トリトンＸ−１００を添加して、ＸＴＴの代謝変換を阻止する。
７．６５０ｎｍにおけるバックグラウンドを差し引き、４５０ｎｍにおける吸光度を読み込む。
８．未処理対照に対して吸光度割合をプロットし、細胞増殖を５０％阻害する薬剤濃度としてＣＣ５０値を推定する。細胞増殖と直接比例する吸光度を検討する。
【０３１３】
上の本明細書に引用したすべての刊行物、特許、および特許文書は、あたかも個別に参照して組み込まれたかのように、参照することにより本明細書に組み込まれる。本発明は、様々な具体的および好ましい実施形態および技術に関して記載されている。しかしながら、多くの変更および修正を行い得、かつ本発明の真意および範囲内であり続けることを当業者は理解するであろう。
【外国語明細書】
2019014726000001.pdf