(57)【要約】      （修正有）【課題】複合構造体及びこれらの複合体を生成するために用いられるヒドラジニル−ピロロ化合物構造体を提供する。【解決手段】ヒドラジニル−ピロロ化合物構造体及びポリペプチドを含む複合体を生成する方法。及び該複合体を含む医薬組成物。当該医薬組成物は、該複合体及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む。また、複合体を対象に送達するための方法を含み、対象の病態を処置するための方法を含む。【選択図】図１
2019142870.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2019142870.tif 000320
（式中、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置
換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロ
アルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ
ル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アル
キルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され
るか、またはＲ２とＲ３は、環状に結合して５員もしくは６員ヘテロシクリルを形成して
もよく、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、ＣＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択
され、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つは任意であり、
Ｘ５は、Ｃであり、
Ｙ５、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置
換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ
、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、
置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれ
ぞれ独立して選択され、
Ｑ１は、Ｚ４またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ１がＺ４への結合である場合、Ｚ
４はＣＲ１１もしくはＮＲ１２であり、Ｒ１１もしくはＲ１２は存在しないか、またはＱ
１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在せず、
Ｒ１５は、−Ｌ−Ｗ１であるか、または−Ｌ−Ｗ１はＺ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４のう
ちの１つに結合し、−Ｌ−Ｗ１がＺ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４のうちの１つに結合する
場合、Ｒ１５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選
択され、
Ｌは、−（Ｔ１−Ｖ１）ａ−（Ｔ２−Ｖ２）ｂ−（Ｔ３−Ｖ３）ｃ−（Ｔ４−Ｖ４）ｄ−
（Ｔ５−Ｖ５）ｅ−を含むリンカーであり、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独
立して０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、１〜５であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ１２）
アルキル、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリ
ジン−４−アミノ（Ｐ４Ａ）、パラ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、
メタ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル（ＭＡＢＣ）、パラ−アミノ−ベンジルオキシ
（ＰＡＢＯ）、メタ−アミノ−ベンジルオキシ（ＭＡＢＯ）、パラ−アミノベンジル、ア
セタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニダーゼ
切断可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分及びエステルからそれぞれ独立して選択さ
れ、ＥＤＡはエチレンジアミン部分であり、ＰＥＧはポリエチレングリコールまたは修飾
ポリエチレングリコールであり、ＡＡはアミノ酸残基であり、
ｗは、１〜２０の整数であり、
ｎは、１〜３０の整数であり、
ｐは、１〜２０の整数であり、
ｈは、１〜１２の整数であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯＮＲ１
１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ
）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−及び−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−から
なる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｗ１及びＷ２の一方はポリペプチドであり、他方は化学成分であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和が２であり、Ｔ１−Ｖ１、Ｔ２−Ｖ２、Ｔ３−Ｖ３、Ｔ４−Ｖ
４またはＴ５−Ｖ５のうちの１つが（ＰＥＧ）ｎ−ＣＯであるとき、ｎは６ではない）
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む複合体。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
2019142870.tif 000321
（式中、
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ５、Ｌ、Ｑ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４
は、式（Ｉ）に定義する通りである）
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
2019142870.tif 000322
（式中、
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ５、Ｌ、Ｗ１及びＷ２は、式（Ｉ）に定義する通りであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、存在する場合、水素、ハロゲン、アルキル、置換ア
ルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換
アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシ
ルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホ
ニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール
、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換
ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２、Ｙ２とＹ３またはＹ３とＹ
４は、環状に結合してもよく、
Ｑ１は、Ｘ４またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ１がＸ４への結合である場合、Ｙ
４は存在しないか、またはＱ１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在しない）
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む、請求項１に記載の複合体。
【請求項４】
Ｙ１とＹ２、Ｙ２とＹ３またはＹ３とＹ４が、環状に結合してベンゾ縮合環を形成する
、請求項３に記載の複合体。
【請求項５】
式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
2019142870.tif 000323
（式中、
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、Ｘ５、Ｙ５、Ｌ、Ｗ１及びＷ２は、式（Ｉ）に定義する
通りであり、
Ｘ１及びＸ３はそれぞれ独立してＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、存在する場合、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル
、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコ
キシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキ
シ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、
チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロ
シクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２またはＹ３とＹ４は、環状に結合し
てもよく、
Ｑ１は、Ｘ４またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ１がＸ４への結合である場合、Ｘ
４はＣであり、Ｙ４は存在しないか、またはＱ１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在
せず、
Ｑ２は、Ｘ３またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ２がＸ３への結合である場合、Ｘ
３はＮＲ１２であり、Ｒ１２は存在しないか、またはＱ２がＸ５への結合である場合、Ｙ
５は存在しない）
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む、請求項１に記載の複合体。
【請求項６】
Ｔ１が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル及び置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルから選択され、
Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５が、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル
、置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリジン−
４−アミノ、ＭＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、パラ−アミノベンジル、アセタ
ール基、ジスルフィド、ヒドラジン、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニダーゼ切断
可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分、エステル、（ＡＡ）ｐ−ＭＡＢＣ−（ＡＡ）
ｐ、（ＡＡ）ｐ−ＭＡＢＯ−（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ−ＰＡＢＯ−（ＡＡ）ｐ及び（ＡＡ
）ｐ−ＰＡＢＣ−（ＡＡ）ｐからそれぞれ独立して選択され、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５が、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯＮＲ１
１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ
）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−及び−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−から
なる群からそれぞれ独立して選択され、
式中、
（ＰＥＧ）ｎは
2019142870.tif 000324
であり、式中、ｎは、１〜３０の整数であり、
ＥＤＡは次の構造：
2019142870.tif 000325
を有するエチレンジアミン部分であり、式中、ｑは１〜６の整数であり、ｒは０または１
であり、
ピペリジン−４−アミノは
2019142870.tif 000326
であり、
各Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、
アリール及び置換アリールから独立して選択され、任意の２つの隣接するＲ１２基が環状
に結合してピペラジニル環を形成してもよく、
Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールから選択される、
請求項１に記載の複合体。
【請求項７】
ａ、ｂ、ｃ及びｄがそれぞれ１であり、ｅが０であるか、
ａ、ｂ及びｃがそれぞれ１であり、ｄ及びｅがそれぞれ０であるか、
ａ及びｂがそれぞれ１であり、ｃ、ｄ及びｅがそれぞれ０である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項８】
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５並びにＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５が、次の表か
ら選択される、請求項１に記載の複合体。
2019142870.tif 000327
2019142870.tif 000328
2019142870.tif 000329
【請求項９】
Ｌが、次の構造：
2019142870.tif 000330
2019142870.tif 000331
2019142870.tif 000332
（式中、
各ｆは、独立して、０または１〜１２の整数であり、
各ｗは、独立して、０または１〜２０の整数であり、
各ｎは、独立して、０または１〜３０の整数であり、
各ｐは、独立して、０または１〜２０の整数であり、
各ｈは、独立して、０または１〜１２の整数であり、
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、アル
ケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、
アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、ア
シルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオア
ルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ
アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリ
ルであり、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アミノ酸の側鎖基、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置
換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ
、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、
置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルである）
のうちの１つにより記述される、請求項１に記載の複合体。
【請求項１０】
Ｑ１がＸ４への結合で、Ｙ４が存在しないか、またはＱ１がＸ５への結合で、Ｙ５が存
在しない、請求項３に記載の複合体。
【請求項１１】
ｍが１である、請求項１に記載の複合体。
【請求項１２】
Ｒ２及びＲ３が、アルキル及び置換アルキルからそれぞれ独立して選択される、請求項
１に記載の複合体。
【請求項１３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がそれぞれＣである、請求項３に記載の複合体。
【請求項１４】
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＨであり、Ｙ４またはＹ５のいずれか１つがＨである、
請求項３に記載の複合体。
【請求項１５】
式（ＩＩＩａ）：
2019142870.tif 000333
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む、請求項３に記載の複合体。
【請求項１６】
式（ＩＩＩｄ）：
2019142870.tif 000334
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む、請求項３に記載の複合体。
【請求項１７】
前記化学成分が、薬物または検出可能な標識である、請求項１〜１６のいずれか一項に
記載の複合体。
【請求項１８】
Ｗ１が前記化学成分で、Ｗ２が前記ポリペプチドであるか、またはＷ１が前記ポリペプ
チドで、Ｗ２が前記化学成分である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１９】
式（Ｖ）：
2019142870.tif 000335
（式中、
Ｑ３及びＱ４のうちの一方は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、他方はＹ４であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ
ル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アル
キルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され
るか、またはＲ２とＲ３は、環状に結合して５員もしくは６員ヘテロシクリルを形成して
もよく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され、Ｘ１、
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは任意であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、
置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、
置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミ
ノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ
、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそ
れぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２またはＹ２とＹ３は環状に結合してもよく、Ｑ４が
Ｙ４であるとき、Ｙ３とＹ４は環状に結合してもよく、
Ｒ１６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＱ４のうちの１つは、−Ｌ−Ｗ１であり、Ｑ４が−Ｌ−
Ｗ１である場合、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｙ４は存在せず、Ｙ１、
Ｙ２、Ｙ３またはＱ４のうちの１つが−Ｌ−Ｗ１である場合、Ｒ１６は水素、アルキル、
置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｌは、−（Ｔ１−Ｖ１）ａ−（Ｔ２−Ｖ２）ｂ−（Ｔ３−Ｖ３）ｃ−（Ｔ４−Ｖ４）ｄ−
（Ｔ５−Ｖ５）ｅ−を含むリンカーであり、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独
立して０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、１〜５であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ１２）
アルキル、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリ
ジン−４−アミノ（Ｐ４Ａ）、パラ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、
メタ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル（ＭＡＢＣ）、パラ−アミノ−ベンジルオキシ
（ＰＡＢＯ）、メタ−アミノ−ベンジルオキシ（ＭＡＢＯ）、パラ−アミノベンジル、ア
セタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニダーゼ
切断可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分及びエステルからそれぞれ独立して選択さ
れ、ＥＤＡはエチレンジアミン部分であり、ＰＥＧはポリエチレングリコールまたは修飾
ポリエチレングリコールであり、ＡＡはアミノ酸残基であり、
ｗは、１〜２０の整数であり、
ｎは、１〜３０の整数であり、
ｐは、１〜２０の整数であり、
ｈは、１〜１２の整数であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯＮＲ１
１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ
）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−及び−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−から
なる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｗ１は、ポリペプチド及び化学成分から選択され、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和が２であり、Ｔ１−Ｖ１、Ｔ２−Ｖ２、Ｔ３−Ｖ３、Ｔ４−Ｖ
４またはＴ５−Ｖ５のうちの１つが（ＰＥＧ）ｎ−ＣＯであるとき、ｎは６ではない）
の化合物。
【請求項２０】
式（ＶＩ）：
2019142870.tif 000336
（式中、
Ｑ３、Ｑ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｌ、Ｗ１、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、式（Ｖ）に定
義する通りである）
の化合物である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）：
2019142870.tif 000337
（式中、
Ｘ１及びＸ３はそれぞれ独立してＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
式（ＶＩＩａ）中、Ｑ３及びＱ４のうちの一方は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、
他方はＹ４であり、
式（ＶＩＩｂ）中、Ｑ３及びＲ１２のうちの一方は、存在する場合、−（ＣＨ２）ｍＮＲ
３ＮＨＲ２であり、他方はＹ３であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、存在する場合、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル
、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコ
キシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキ
シ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、
チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロ
シクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２は環状に結合してもよく、Ｑ４がＹ
４であるとき、Ｙ３とＹ４は環状に結合してもよく、
ｍ、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｖ）に定義する通りである）
の化合物である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙ１とＹ２またはＹ３とＹ４が、環状に結合してベンゾ縮合環を形成する、請求項１９
に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｔ１が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル及び置換（Ｃ１〜−Ｃ１２）アルキルから選択され
、
Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５が、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル
、置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリジン−
４−アミノ、ＭＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、アセタール基、ジスルフィド、
ヒドラジン、グルクロニダーゼ切断可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分、エステル
、（ＡＡ）ｐ−ＭＡＢＣ−（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ−ＭＡＢＯ−（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ
−ＰＡＢＯ−（ＡＡ）ｐ及び（ＡＡ）ｐ−ＰＡＢＣ−（ＡＡ）ｐからそれぞれ独立して選
択され、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５が、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯＮＲ１
１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ
）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−及び−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−から
なる群からそれぞれ独立して選択され、
式中、
（ＰＥＧ）ｎは
2019142870.tif 000338
であり、式中、ｎは１〜３０の整数であり、
ＥＤＡは次の構造：
2019142870.tif 000339
を有するエチレンジアミン部分であり、
式中、ｑは１〜６の整数であり、ｒは０または１であり、
ピペリジン−４−アミノは
2019142870.tif 000340
であり、
各Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、
アリール及び置換アリールから独立して選択され、任意の２つの隣接するＲ１２基が環状
に結合してピペラジニル環を形成してもよく、
Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールから選択される、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
ａ、ｂ、ｃ及びｄがそれぞれ１であり、ｅが０であるか、
ａ、ｂ及びｃがそれぞれ１であり、ｄ及びｅがそれぞれ０であるか、
ａ及びｂがそれぞれ１であり、ｃ、ｄ及びｅがそれぞれ０である、
請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４並びにＶ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４が、次の表から選択される
、請求項１９に記載の化合物。
2019142870.tif 000341
2019142870.tif 000342
2019142870.tif 000343
2019142870.tif 000344
【請求項２６】
Ｌが、次の構造：
2019142870.tif 000345
2019142870.tif 000346
2019142870.tif 000347
2019142870.tif 000348
（式中、
各ｆは、独立して、０または１〜１２の整数であり、
各ｗは、独立して、０または１〜２０の整数であり、
各ｎは、独立して、０または１〜３０の整数であり、
各ｐは、独立して、０または１〜２０の整数であり、
各ｈは、独立して、０または１〜１２の整数であり、
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、アル
ケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、
アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、ア
シルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオア
ルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ
アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリ
ルであり、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アミノ酸の側鎖基、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置
換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ
、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、
置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルである）
のうちの１つにより記述される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｑ３が−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２で、Ｑ４がＹ４であるか、またはＱ４が−（ＣＨ
２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２で、Ｑ３がＹ４である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが１である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２及びＲ３が、アルキル及び置換アルキルからそれぞれ独立して選択される、請求項
１９に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がそれぞれＣである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４がそれぞれＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ１及びＸ３がそれぞれＳで、Ｘ４がＣであるか、またはＸ１及びＸ３がそれぞれＯで
、Ｘ４がＣであるか、またはＸ１及びＸ３がそれぞれＮＲ１２で、Ｘ４がＣである、請求
項１９に記載の化合物。
【請求項３３】
式（ＶＩＩＩ）：
2019142870.tif 000349
の化合物である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３４】
式（ＩＸ）：
2019142870.tif 000350
の化合物である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｗ１が薬物または検出可能な標識である、請求項１９〜３４のいずれか一項に記載の化
合物。
【請求項３６】
ポリペプチド複合体を生成するための方法であって、
請求項１９〜３４のいずれか一項に記載の化合物と、
反応性アルデヒド基または反応性ケトン基を含有する第２の化合物とを
反応混合物中に混合することであって、
前記化合物と前記第２の化合物の前記反応性アルデヒド基または前記反応性ケトン基との
間の反応を促進して前記複合体を形成するのに適した反応条件下で混合することと、
前記反応混合物から前記複合体を単離することとを含む、方法。
【請求項３７】
Ｗ１が前記化学成分で、前記第２の化合物が前記ポリペプチドを含むか、またはＷ１が
前記ポリペプチドで、前記第２の化合物が前記化学成分を含む、請求項３６に記載の方法
。
【請求項３８】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の複合体及び
薬学的に許容可能な賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項３９】
複合体を対象に送達するための方法であって、
有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の複合体を前記対象に投与することを含む
、方法。
【請求項４０】
対象の病態を治療するための方法であって、
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の複合体を含む治療的有効量の医薬組成物を、前記
病態を有する前記対象に投与することを含み、前記投与が前記対象の前記病態を治療する
のに有効である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１３年１１月２７日に出願され
た米国仮特許出願第６１／９０９，８９７号の優先権を主張するものであり、当該出願の
全体を参照により本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
概説
タンパク質−小分子治療用複合体の分野は大きな進歩を遂げており、臨床的に有益な多
くの薬物が供給され、今後もさらに供給される見込みである。タンパク質複合体治療薬は
、複数の利点をもたらすことができ、例えば、特異性、機能の多様性及び比較的低いオフ
ターゲット作用により、副作用がより少なくなる。タンパク質の化学修飾は、タンパク質
をより強力にし、安定化させ、多様化させることによって、これらの利点を拡大すること
ができる。
【０００３】
タンパク質に対する翻訳後修飾をもたらし、かつこれを操作するために、多数の標準的
な化学的変化が一般に用いられている。多数の方法が存在するが、そのうちの１つでは、
ある特定のアミノ酸の側鎖を選択的に修飾することができる。例えば、カルボン酸側鎖（
アスパラギン酸及びグルタミン酸）は、水溶性カルボジイミド試薬を用いた最初の活性化
及びそれに続くアミンでの反応による対象となり得る。同様に、リシンは、活性化エステ
ルまたはイソチオシアネートの使用を介した対象となり得、システインチオールはマレイ
ミド及びα−ハロ−カルボニルを用いた対象となり得る。
【０００４】
化学的に改変したタンパク質治療薬または試薬の創出における１つの重大な障害は、生
物学的に活性のある均質な形態のタンパク質を生成することである。薬物または検出可能
な標識をポリペプチドに結合すると、制御が困難になることがあり、その結果、結合した
薬物分子の数及び化学的結合の位置が異なる、不均質な複合体混合物が生じる。場合によ
っては、ポリペプチドにおける化学結合の正確かつ選択的な形成を導くために、有機合成
化学の手段を用いて、結合位置及び／またはポリペプチドに結合される薬物もしくは検出
可能な標識を制御することが望ましい場合がある。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、複合構造体及びこれらの複合体を生成するために用いられるヒドラジニル−ピ
ロロ化合物構造体を提供する。本開示はまた、当該複合体を用いるための方法のみならず
、当該複合体の生成方法も包含する。
【０００６】
本開示の態様は、式（Ｉ）： 
2019142870.tif 000003
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む複合体を含み、
式中、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置
換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロ
アルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ
ル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アル
キルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され
るか、またはＲ２とＲ３は、環状に結合して５員もしくは６員ヘテロシクリルを形成して
もよく、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、ＣＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択
され、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つは任意であり、
Ｘ５は、Ｃであり、
Ｙ５、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置
換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ
、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、
置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれ
ぞれ独立して選択され、
Ｑ１は、Ｚ４またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ１がＺ４への結合である場合、Ｚ
４はＣＲ１１もしくはＮＲ１２であり、Ｒ１１もしくはＲ１２は存在しないか、またはＱ
１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在せず、
Ｒ１５は、−Ｌ−Ｗ１であるか、または−Ｌ−Ｗ１は、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４の
うちの１つに結合し、−Ｌ−Ｗ１がＺ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４のうちの１つに結合す
る場合、Ｒ１５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから
選択され、
Ｌは、−（Ｔ１−Ｖ１）ａ−（Ｔ２−Ｖ２）ｂ−（Ｔ３−Ｖ３）ｃ−（Ｔ４−Ｖ４）ｄ−
（Ｔ５−Ｖ５）を含むリンカーであり、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立し
て０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、１〜５であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ１２）
アルキル、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリ
ジン−４−アミノ（Ｐ４Ａ）、パラ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、
メタ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル（ＭＡＢＣ）、パラ−アミノ−ベンジルオキシ
（ＰＡＢＯ）、メタ−アミノ−ベンジルオキシ（ＭＡＢＯ）、パラ−アミノベンジル、ア
セタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニダーゼ
切断可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分及びエステルからそれぞれ独立して選択さ
れ、ＥＤＡはエチレンジアミン部分であり、ＰＥＧはポリエチレングリコールまたは修飾
ポリエチレングリコールであり、ＡＡはアミノ酸残基であり、
ｗは、１〜２０の整数であり、
ｎは、１〜３０の整数であり、
ｐは、１〜２０の整数であり、
ｈは、１〜１２の整数であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯＮＲ１
１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ
）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−及び−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−から
なる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｗ１及びＷ２の一方はポリペプチドであり、他方は化学成分であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和が２であり、Ｔ１−Ｖ１、Ｔ２−Ｖ２、Ｔ３−Ｖ３、Ｔ４−Ｖ
４またはＴ５−Ｖ５のうちの１つが（ＰＥＧ）ｎ−ＣＯであるとき、ｎは６ではない。
【０００７】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩ）:
2019142870.tif 000004
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含み、
式中、
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ５、Ｌ、Ｑ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４
は、式（Ｉ）に定義する通りである。
【０００８】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩ）： 
2019142870.tif 000005
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含み、
式中、
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ５、Ｌ、Ｗ１及びＷ２は、式（Ｉ）に定義する通りであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、存在する場合、水素、ハロゲン、アルキル、置換ア
ルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換
アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシ
ルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホ
ニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール
、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換
ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２、Ｙ２とＹ３またはＹ３とＹ
４は、環状に結合してもよく、
Ｑ１は、Ｘ４またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ１がＸ４への結合である場合、Ｙ
４は存在しないか、またはＱ１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在しない。
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｙ１とＹ２、Ｙ２とＹ３またはＹ３とＹ４は、環状に結
合してベンゾ縮合環を形成する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
2019142870.tif 000006
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含み、
式中、
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、Ｘ５、Ｙ５、Ｌ、Ｗ１及びＷ２は、式（Ｉ）に定義する
通りであり、
Ｘ１及びＸ３はそれぞれ独立してＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、存在する場合、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル
、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコ
キシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキ
シ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、
チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロ
シクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２またはＹ３とＹ４は、環状に結合し
てもよく、
Ｑ１は、Ｘ４またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ１がＸ４への結合である場合、Ｘ
４はＣであり、Ｙ４は存在しないか、またはＱ１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在
せず、
Ｑ２は、Ｘ３またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ２がＸ３への結合である場合、Ｘ
３はＮＲ１２であり、Ｒ１２は存在しないか、またはＱ２がＸ５への結合である場合、Ｙ
５は存在しない。
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ｙ１とＹ２またはＹ３とＹ４は、環状に結合してベンゾ
縮合環を形成する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、
Ｔ１は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル及び置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルから選択され、
Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル
、置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリジン−
４−アミノ、ＭＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、パラ−アミノベンジル、アセタ
ール基、ジスルフィド、ヒドラジン、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニダーゼ切断
可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分、エステル、（ＡＡ）ｐ−ＭＡＢＣ−（ＡＡ）
ｐ、（ＡＡ）ｐ−ＭＡＢＯ−（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ−ＰＡＢＯ−（ＡＡ）ｐ及び（ＡＡ
）ｐ−ＰＡＢＣ−（ＡＡ）ｐからそれぞれ独立して選択され、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯＮＲ１
１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ
）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−及び−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−から
なる群からそれぞれ独立して選択され、
式中、
（ＰＥＧ）ｎは
2019142870.tif 000007
であり、式中、ｎは１〜３０の整数であり、
ＥＤＡは次の構造：
2019142870.tif 000008
を有するエチレンジアミン部分であり、式中、ｑは１〜６の整数であり、ｒは０または１
であり、
ピペリジン−４−アミノは
2019142870.tif 000009
であり、
各Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、ＰＥＧ、アリール及び置換アリ
ールから独立して選択され、任意の２つの隣接するＲ１２基が環状に結合してピペラジニ
ル環を形成してもよく、
Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールから選択される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ１であり、ｅは０である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、ａ、ｂ及びｃはそれぞれ１であり、ｄ及びｅはそれぞれ
０である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、ａ及びｂはそれぞれ１であり、ｃ、ｄ及びｅはそれぞれ
０である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５並びにＶ１、Ｖ２、Ｖ
３、Ｖ４及びＶ５は、次の表から選択される。
2019142870.tif 000010
2019142870.tif 000011
2019142870.tif 000012
2019142870.tif 000013
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｌは、次の構造のうちの１つにより記述される。
2019142870.tif 000014
2019142870.tif 000015
2019142870.tif 000016
2019142870.tif 000017
式中、
各ｆは、独立して、０または１〜１２の整数であり、
各ｗは、独立して、０または１〜２０の整数であり、
各ｎは、独立して、０または１〜３０の整数であり、
各ｐは、独立して、０または１〜２０の整数であり、
各ｈは、独立して、０または１〜１２の整数であり、
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、アル
ケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、
アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、ア
シルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオア
ルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ
アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリ
ルであり、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アミノ酸の側鎖基、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置
換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ
、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、
置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルである。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｑ１はＸ４への結合であり、Ｙ４は存在しない。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｑ１はＸ５への結合であり、Ｙ５は存在しない。
【００２０】
いくつかの実施形態において、ｍは１である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、アルキル及び置換アルキルからそれぞ
れ独立して選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれＣである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３はそれぞれＨであり、Ｙ４またはＹ
５のいずれか１つはＨである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩａ）：
2019142870.tif 000018
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩｂ）：
2019142870.tif 000019
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩｄ）：
2019142870.tif 000020
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩｅ）：
2019142870.tif 000021
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態において、化学成分は、薬物または検出可能な標識である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｗ１は化学成分であり、Ｗ２はポリペプチドである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｗ１はポリペプチドであり、Ｗ２は化学成分である。
【００３２】
本開示の態様は、式（Ｖ）：
2019142870.tif 000022
の化合物を含み、
式中、
Ｑ３及びＱ４のうちの一方は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、他方はＹ４であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ
ル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アル
キルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され
るか、またはＲ２とＲ３は、環状に結合して５員もしくは６員ヘテロシクリルを形成して
もよく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され、Ｘ１、
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは任意であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、
置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、
置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミ
ノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ
、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそ
れぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２またはＹ２とＹ３は環状に結合してもよく、Ｑ４が
Ｙ４であるとき、Ｙ３とＹ４は環状に結合してもよく、
Ｒ１６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＱ４のうちの１つは、−Ｌ−Ｗ１であり、Ｑ４が−Ｌ−
Ｗ１である場合、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｙ４は存在せず、Ｙ１、
Ｙ２、Ｙ３またはＱ４のうちの１つが−Ｌ−Ｗ１である場合、Ｒ１６は水素、アルキル、
置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｌは、−（Ｔ１−Ｖ１）ａ−（Ｔ２−Ｖ２）ｂ−（Ｔ３−Ｖ３）ｃ−（Ｔ４−Ｖ４）ｄ−
（Ｔ５−Ｖ５）ｅ−を含むリンカーであり、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独
立して０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、１〜５であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ１２）
アルキル、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリ
ジン−４−アミノ（Ｐ４Ａ）、パラ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、
メタ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル（ＭＡＢＣ）、パラ−アミノ−ベンジルオキシ
（ＰＡＢＯ）、メタ−アミノ−ベンジルオキシ（ＭＡＢＯ）、パラ−アミノベンジル、ア
セタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニダーゼ
切断可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分及びエステルからそれぞれ独立して選択さ
れ、ＥＤＡはエチレンジアミン部分であり、ＰＥＧはポリエチレングリコールまたは修飾
ポリエチレングリコールであり、ＡＡはアミノ酸残基であり、
ｗは、１〜２０の整数であり、
ｎは、１〜３０の整数であり、
ｐは、１〜２０の整数であり、
ｈは、１〜１２の整数であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯＮＲ１
１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ
）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−及び−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−から
なる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｗ１は、ポリペプチド及び化学成分から選択され、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和が２であり、Ｔ１−Ｖ１、Ｔ２−Ｖ２、Ｔ３−Ｖ３、Ｔ４−Ｖ
４またはＴ５−Ｖ５のうちの１つが（ＰＥＧ）ｎ−ＣＯであるとき、ｎは６ではない。
【００３３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩ）:
2019142870.tif 000023
の化合物であり、
式中、
Ｑ３、Ｑ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｌ、Ｗ１、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、式（Ｖ）に定
義する通りである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）：
2019142870.tif 000024
の化合物であり、
式中、
Ｘ１及びＸ３はそれぞれ独立してＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
式（ＶＩＩａ）中、Ｑ３及びＱ４のうちの一方は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、
他方はＹ４であり、
式（ＶＩＩｂ）中、Ｑ３及びＲ１２のうちの一方は、存在する場合、−（ＣＨ２）ｍＮＲ
３ＮＨＲ２であり、他方はＹ３であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、存在する場合、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル
、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコ
キシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキ
シ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、
チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロ
シクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２は環状に結合してもよく、Ｑ４がＹ
４であるとき、Ｙ３とＹ４は環状に結合してもよく、
ｍ、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｖ）に定義する通りである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｙ１とＹ２またはＹ３とＹ４は、環状に結合してベンゾ
縮合環を形成する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、
Ｔ１は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル及び置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルから選択され、
Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル
、置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリジン−
４−アミノ、ＭＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、パラ−アミノベンジル、アセタ
ール基、ジスルフィド、ヒドラジン、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニダーゼ切断
可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分、エステル、（ＡＡ）ｐ−ＭＡＢＣ−（ＡＡ）
ｐ、（ＡＡ）ｐ−ＭＡＢＯ−（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ−ＰＡＢＯ−（ＡＡ）ｐ及び（ＡＡ
）ｐ−ＰＡＢＣ−（ＡＡ）ｐからそれぞれ独立して選択され、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯＮＲ１
１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ
）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−及び−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−から
なる群からそれぞれ独立して選択され、
式中、
（ＰＥＧ）ｎは
2019142870.tif 000025
であり、式中、ｎは１〜３０の整数であり、
ＥＤＡは次の構造：
2019142870.tif 000026
を有するエチレンジアミン部分であり、
式中、ｑは１〜６の整数であり、ｒは０または１であり、
ピペリジン−４−アミノは
2019142870.tif 000027
であり、
各Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、
アリール及び置換アリールから独立して選択され、任意の２つの隣接するＲ１２基が環状
に結合してピペラジニル環を形成してもよく、
Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールから選択される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ１であり、ｅは０である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、ａ、ｂ及びｃはそれぞれ１であり、ｄ及びｅは０である
。
【００３９】
いくつかの実施形態において、ａ及びｂはそれぞれ１であり、ｃ、ｄ及びｅは０である
。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５並びにＶ１、Ｖ２、Ｖ
３、Ｖ４及びＶ５は、次の表から選択される。
2019142870.tif 000028
2019142870.tif 000029
2019142870.tif 000030
2019142870.tif 000031
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｌは、次の構造のうちの１つにより記述される。
2019142870.tif 000032
2019142870.tif 000033
2019142870.tif 000034
2019142870.tif 000035
式中、
各ｆは、独立して、０または１〜１２の整数であり、
各ｗは、独立して、０または１〜２０の整数であり、
各ｎは、独立して、０または１〜３０の整数であり、
各ｐは、独立して、０または１〜２０の整数であり、
各ｈは、独立して、０または１〜１２の整数であり、
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、アル
ケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、
アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、ア
シルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオア
ルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ
アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリ
ルであり、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アミノ酸の側鎖基、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置
換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ
、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、
置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｑ４はＹ
４である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｑ４は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｑ３はＹ
４である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、ｍは１である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、アルキル及び置換アルキルからそれぞ
れ独立して選択される。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれＣである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれＨである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３はそれぞれＳであり、Ｘ４はＣである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３はそれぞれＯであり、Ｘ４はＣである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３はそれぞれＮＲ１２であり、Ｘ４はＣであ
る。
【００５２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
2019142870.tif 000036
の化合物である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩａ）：
2019142870.tif 000037
の化合物である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＸ）：
2019142870.tif 000038
の化合物である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＸａ）：
2019142870.tif 000039
の化合物である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｗ１は、薬物または検出可能な標識である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、検出可能な標識は、フルオロフォアを含む。
【００５８】
本開示の態様は、ポリペプチド複合体を生成するための方法を含む。当該方法は、本明
細書に記載の化合物と、反応性アルデヒド基または反応性ケトン基を含有する第２の化合
物とを反応混合物として混合することであって、当該化合物と第２の化合物の反応性アル
デヒド基または反応性ケトン基との間の反応を促進して複合体を形成するのに適した反応
条件下で混合することと、複合体を反応混合物から単離することとを含む。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｗ１は化学成分であり、第２の化合物はポリペプチドを
含む。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｗ１はポリペプチドであり、第２の化合物は化学成分を
含む。
【００６１】
いくつかの実施形態において、反応混合物は、ｐＨが７である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、反応条件は、３７℃の温度である。
【００６３】
本開示の態様は、医薬組成物を含む。当該医薬組成物は、本明細書に記載の複合体及び
薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００６４】
本開示の態様は、複合体を対象に送達するための方法を含む。当該方法は、有効量の本
明細書に記載の複合体を対象に投与することを含む。
【００６５】
本開示の態様は、対象の病態を処置するための方法を含む。当該方法は、本明細書に記
載の複合体を含む治療的有効量の医薬組成物を、病態を有する対象に投与することを含み
、当該投与は対象の病態を治療するのに有効である。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】パネルＡ及びＢは、本開示の実施形態に従った、ヒドラジニル−ピロロ結合部分を含むポリペプチド複合体の生成のための反応スキームを示す。
【図２】パネルＡは、本開示の実施形態に従った、官能化された検出可能な標識を合成するための反応スキームを示す。パネルＢは、本開示の実施形態に従った、抗体に対する、官能化された検出可能な標識の結合反応の模式図を示す。
【図３】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１を参照）。
【図４】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１を参照）。
【図５】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例２を参照）。
【図６】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例２を参照）。
【図７】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＮ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例３を参照）。
【図８】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＮ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例３を参照）。
【図９】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールカダベリンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５５５を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例４を参照）。
【図１０】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ  ５５０を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例５を参照）。
【図１１】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ  ５５０を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例５を参照）。
【図１２】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ  ５５０を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例６を参照）。
【図１３】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ  ５５０を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例６を参照）。
【図１４】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例７を参照）（本明細書にて使用する場合、ＮＭＣ３は−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−の基を表す）。
【図１５】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例７を参照）（本明細書にて使用する場合、ＮＭＣ３は−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−の基を表す）。
【図１６】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例７を参照）（本明細書にて使用する場合、ＮＭＣ３は−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−の基を表す）。
【図１７】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例７を参照）（本明細書にて使用する場合、ＮＭＣ３は−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−の基を表す）。
【図１８】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例７を参照）（本明細書にて使用する場合、ＮＭＣ３は−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−の基を表す）。
【図１９】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例７を参照）（本明細書にて使用する場合、ＮＭＣ３は−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−の基を表す）。
【図２０】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例８を参照）。
【図２１】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例９を参照）。
【図２２】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例９を参照）。
【図２３】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＮ（（ＯＨ）３ＡｃＮＨ−β−Ｇｌｃ）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１０を参照）。
【図２４】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールエチレンジアミン酒石酸（ＯＨ）２  βアラニンメイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１１を参照）。
【図２５】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールグリシンジヒドロキシペプトイド（ＯＨ）２  βアラニンメイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１２を参照）。
【図２６】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールグリシントリヒドロキシペプトイド（ＯＨ）３  βアラニンメイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１３を参照）。
【図２７】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールグリシントリメトキシペプトイドβアラニンメイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１４を参照）。
【図２８】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールグリシン３メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１５を参照）。
【図２９】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールアミノエチルグリシンＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１６を参照）。
【図３０】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールアミノエチルグリシンＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１６を参照）。
【図３１】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールエチレンジアミンチオ尿素ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１７を参照）。
【図３２】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールエチレンジアミンチオ尿素ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１７を参照）。
【図３３】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳセリンＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３３パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３３パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３３パネルＣ）を示す。
【図３４】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳホスホセリンＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３４パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３４パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３４パネルＣ）を示す。
【図３５】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳシステイン酸ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３５パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３５パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３５パネルＣ）を示す。
【図３６】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳグルタミン酸ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３６パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３６パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３６パネルＣ）を示す。
【図３７】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳアスパラギンＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３７パネルＡ）及び疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３７パネルＢ）を示す。
【図３８】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳホスホチロシンＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３８パネルＡ）及び疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３８パネルＢ）を示す。
【図３９】本開示の実施形態に従った、ＡｚａＨＩＰＳグルタミン酸ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３９パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３９パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３９パネルＣ）を示す。
【図４０】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ酒石酸メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図４０パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４０パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４０パネルＣ）を示す。
【図４１】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳジヒドロキシメイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図４１パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４１パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４１パネルＣ）を示す。
【図４２】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳグルタミン酸Ｃ３メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図４２パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４２パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４２パネルＣ）を示す。
【図４３】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳトリメトキシメイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図４３パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４３パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４３パネルＣ）を示す。
【図４４】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  Ｇｌｃ  ＮＡｃ  ＰＥＧ２  Ａｃ３メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図４５】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  Ｇｌｃ  ＮＡｃ  ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図４６】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  Ｎｉｔ  ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４６パネルＡ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４６パネルＢ）を示す。
【図４７】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  ＰＥＧ２  ＭＭＡＦに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４７パネルＡ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４７パネルＢ）を示す。
【図４８】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  Ｓ  ＰＥＧ４メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図４９】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  Ｓ  ＰＥＧ６メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５０】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ−Ｓ−Ｃ５−メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５１】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  Ｇ  ＰＥＧ６メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５２】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５３】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  Ｇｌｙ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＭＭＡＥに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５４】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳシステイン酸メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５５】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８に結合したアルデヒドタグ付き抗体を示すＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルの画像を示す。
【図５６】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  ＰＥＧ６メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５７】本開示の実施形態に従った、ＰＩＰＳ  ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５８】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳトリヒドロキシメイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５９】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳリシンＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図６０】本開示の実施形態に従った、（２Ｓ）−８−（１−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１−（（（１４Ｓ，１６Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）−８６−クロロ−１４−ヒドロキシ−８５，１４−ジメトキシ−３３，２，７，１０−テトラメチル−１２，６−ジオキソ−７−アザ−１（６，４）−オキサジナナ−３（２，３）−オキシラナ−８（１，３）−ベンゼンアシクロテトラデカファン−１０，１２−ジエン−４−イル）オキシ）−２，３−ジメチル−１，４，７−トリオキソ−１１，１４−ジオキサ−３，８−ジアザヘプタデカン−１７−酸（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−メイタンシン）を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例２０を参照）。
【図６１】本開示の実施形態に従った、（２Ｓ，５Ｓ，１８Ｓ）−１−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）アミノ）−１８−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−５−イソプロピル−２−メチル−１，４，７，１７−テトラオキソ−１０，１３−ジオキサ−３，６，１６−トリアザヘニコサン−２１−酸（ＨＩＰＳ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−ＰＥＧ２−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例２１を参照）。
【図６２】本開示の実施形態に従った、１３−（１−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−４，１４−ジオキソ−３，７，１０−トリオキサ−１３−アザヘプタデカン−１７−酸（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ））ＣＯ２Ｈ）を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例２２を参照）。
【図６３】本開示の実施形態に従った、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）アミノ）−１１−（１−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−１，４，７，１０−テトラオキソ−１４，１７−ジオキサ−３，６，１１−トリアザイコサン−２０−酸を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例２３を参照）。
【図６４】本開示の実施形態に従った、（６Ｓ，９Ｓ）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−１５−（１−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−９−イソプロピル−１，８，１１，１４−テトラオキソ−１８，２１−ジオキサ−２，７，１０，１５−テトラアザテトラコサン−２４−酸を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例２４を参照）。
【図６５】本開示の実施形態に従った、（６Ｓ，９Ｓ）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−１５−（１−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−９−イソプロピル−１，８，１１，１４−テトラオキソ−１８，２１−ジオキサ−２，７，１０，１５−テトラアザテトラコサン−２４−酸を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例２５を参照）。
【図６６】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図６６パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図６６パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図６６パネルＣ）を示す。
【図６７】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ−グルタミン酸−ＰＥＧ２−バリン−アラニン−ＰＡＢＣ−メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図６８】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−バリン−アラニン−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図６９】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−バリン−シトルリン−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図６９パネルＡ）及び疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図６９パネルＢ）を示す。
【図７０】本開示の実施形態に従った、ＡｚａＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−バリン−シトルリン−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図７０パネルＡ）及び疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図７０パネルＢ）を示す。
【図７１】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ−グルタミン酸−ＰＥＧ２−バリン−シトルリン−ＰＡＢＣ−メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図７１パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図７１パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図７１パネルＣ）を示す。
【図７２】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ−アスパラギン−ＰＥＧ２−メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図７２パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図７２パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図７２パネルＣ）を示す。
【図７３】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ−アラニン−ＰＥＧ２−メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図７３パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図７３パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図７３パネルＣ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
定義
以下の用語は、別途指定のない限り、以下の意味を有する。未定義の用語はいずれも当該
技術分野で認識されている意味を有する。
【００６８】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子または１〜５個も
しくは１〜４個もしくは１〜３個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基
を指す。本用語には、例として、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−
プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル
（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−
ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−
ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）及びネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ
２−）などの直鎖状及び分岐状のヒドロカルビル基が含まれる。
【００６９】
「置換アルキル」という用語は、本明細書にて定義するアルキル基であって、アルキル
鎖中の１つまたは複数の炭素原子が−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎ
は０〜２）、−ＮＲ−（式中、Ｒは水素またはアルキル）などのヘテロ原子で置換されて
いてもよく、かつアルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミ
ノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリ
ールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアル
コキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミ
ノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２
−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール及び−ＮＲａＲｂ（式中、
Ｒ’及びＲ’’は同じでも異なっていてもよく、水素、置換されていてもよいアルキル、
シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリー
ル及び複素環から選択される）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有するアル
キル基を指す。
【００７０】
「アルキレン」とは、直鎖状または分岐状のいずれかであり、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、
−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−などから選択される１つまたは複数の基で
中断されていてもよい、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有す
る二価の脂肪族ヒドロカルビル基を指す。本用語には、例として、メチレン（−ＣＨ２−
）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ
プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−）、（−
Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、（−
ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などが含まれる。
【００７１】
「置換アルキレン」とは、以下の「置換」の定義にて炭素に関して記載する置換基で置
換された１〜３個の水素を有するアルキレン基を指す。
【００７２】
「アルカン」という用語は、本明細書にて定義するアルキル基及びアルキレン基を指す
。
【００７３】
「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノアルケニル」及び「アルキルアミノア
ルキニル」という用語は、Ｒ’ＮＨＲ’’−基を指し、式中、Ｒ’は、本明細書に定義す
るアルキル基であり、Ｒ’’は、本明細書に定義するアルキレン基、アルケニレン基また
はアルキニレン基である。
【００７４】
「アルカリル」または「アラルキル」という用語は、−アルキレン−アリール基及び−
置換アルキレン−アリール基を指し、アルキレン、置換アルキレン及びアリールは本明細
書にて定義されるものである。
【００７５】
「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を指し、アルキルは本明細書に定義する通りである
。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどが含まれる。「ア
ルコキシ」という用語はまた、アルケニル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケ
ニル−Ｏ−及びアルキニル−Ｏ−の基を指し、アルケニル、シクロアルキル、シクロアル
ケニル及びアルキニルは本明細書に定義される通りである。
【００７６】
「置換アルコキシ」という用語は、置換アルキル−Ｏ−、置換アルケニル−Ｏ−、置換
シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−及び置換アルキニル−Ｏ−の基を指
し、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル及び置
換アルキニルは本明細書に定義する通りである。
【００７７】
「アルコキシアミノ」という用語は、−ＮＨ−アルコキシ基を指し、アルコキシは本明
細書に定義するものである。
【００７８】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−基であって、アルキル基上の１つま
たは複数の水素原子がハロ基で置換されている基を指し、例として、トリフルオロメトキ
シなどの基が挙げられる。
【００７９】
「ハロアルキル」という用語は、上述の置換アルキル基であって、アルキル基上の１つ
または複数の水素原子がハロ基で置換されている基を指す。こうした基の例には、限定す
るものではないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチルなどの
フルオロアルキル基が挙げられる。
【００８０】
「アルキルアルコキシ」という用語は、−アルキレン−Ｏ−アルキル基、アルキレン−
Ｏ−置換アルキル基、置換アルキレン−Ｏ−アルキル基及び置換アルキレン−Ｏ−置換ア
ルキル基を指し、アルキル、置換アルキル、アルキレン及び置換アルキレンは本明細書に
定義する通りである。
【００８１】
「アルキルチオアルコキシ」という用語は、−アルキレン−Ｓ−アルキル基、アルキレ
ン−Ｓ−置換アルキル基、置換アルキレン−Ｓ−アルキル基及び置換アルキレン−Ｓ−置
換アルキル基を指し、アルキル、置換アルキル、アルキレン及び置換アルキレンは本明細
書に定義する通りである。
【００８２】
「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、か
つ少なくとも１個、好ましくは１〜２個の二重結合不飽和部位を有する、直鎖状または分
岐状のヒドロカルビル基を指す。本用語には、例として、ビ−ビニル、アリル及びブタ−
３−エン−１−イルが挙げられる。シス異性体及びトランス異性体またはこれらの異性体
の混合物も本用語に含まれる。
【００８３】
「置換アルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、
アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノ
アシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、
カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシ
クロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキ
シ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒ
ドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル
、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換ア
ルキル、−ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置
換基または１〜３個の置換基を有する、本明細書に定義するアルケニル基を指す。
【００８４】
「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、か
つ少なくとも１個、好ましくは１〜２個の三重結合不飽和部位を有する、直鎖状または分
岐状の一価のヒドロカルビル基を指す。こうしたアルキニル基の例には、アセチレニル（
−Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【００８５】
「置換アルキニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、
アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノ
アシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、
カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシ
クロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキ
シ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒ
ドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル
、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換ア
ルキル、−ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置
換基または１〜３個の置換基を有する、本明細書に定義するアルキニル基を指す。
【００８６】
「アルキニルオキシ」は、−Ｏ−アルキニル基を指し、アルキニルは本明細書に定義す
る通りである。アルキニルオキシには、例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシな
どが挙げられる。
【００８７】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−
、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置
換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ
）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−
Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリ
ール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−及び置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−の
基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換ア
ルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケ
ニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換
複素環は、本明細書に定義する通りである。例えば、アシルには、「アセチル」基ＣＨ３
Ｃ（Ｏ）−が挙げられる。
【００８８】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキ
ル、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ
２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０
Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニ
ル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（
Ｏ）置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ
アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）複素環及び−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換複素環の基を指し、式
中、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換
アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シク
ロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は、本明細書に定義する通りである。
【００８９】
「アミノカルボニル」または「アミノアシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２
２の基を指し、式中、Ｒ２１及びＲ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル
、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール
、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群から独立して選択され、Ｒ２１
及びＲ２２は、結合している窒素と互いに連結して複素環基または置換複素環基を形成し
ていてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置
換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロア
ルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び
置換複素環は、本明細書に定義する通りである。
【００９０】
「アミノカルボニルアミノ」とは、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３基を指し、式中
、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルから独
立して選択され、２つのＲ基が連結してヘテロシクリル基を形成する。
【００９１】
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基を指し、式中、
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘ
テロシクリルであり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシ
クリルは、本明細書に定義する通りである。
【００９２】
「アシルオキシ」という用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基を指
し、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリール及びヘテロシクリルは本明細書に定義する通りである。
【００９３】
「アミノスルホニル」とは、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２基を指し、式中、Ｒ２１及びＲ２
２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロア
ルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換
複素環からなる群から独立して選択され、Ｒ２１及びＲ２２は、結合している窒素と互い
に連結して複素環基または置換複素環基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル
、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シ
クロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘ
テロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は、本明細書に定義する通り
である。
【００９４】
「スルホニルアミノ」とは、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２基を指し、式中、Ｒ２１及びＲ２
２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロア
ルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置
換複素環からなる群から独立して選択され、Ｒ２１及びＲ２２は、結合している原子と互
いに連結して複素環基または置換複素環基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキ
ル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、
ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は、本明細書に定義する通
りである。
【００９５】
「アリール」または「Ａｒ」とは、単環（フェニル基中に存在するものなど）または複
数の縮合環を有する環系（こうした芳香環系の例にはナフチル、アントリル及びインダニ
ルが挙げられる）を有する６〜１８個の炭素原子からなる一価の芳香族炭素環基を指し、
当該縮合環は、結合点が芳香環の原子を介するものであるならば、芳香族であってもなく
てもよい。本用語には、例として、フェニル及びナフチルが挙げられる。アリール置換基
に関する定義に別途拘束される場合を除き、こうしたアリール基は、アシルオキシ、ヒド
ロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アル
キニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシ
ル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カ
ルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキ
シ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、
チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ
、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリー
ル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘ
テロアリール及びトリハロメチルから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換
基で置換されていてもよい。
【００９６】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基を指し、アリールは本明細書に定義する通
りであり、例として、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられ、本明細書に定義する置換
されていてもよいアリール基もまた含まれる。
【００９７】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。
【００９８】
「置換アミノ」という用語は、−ＮＲＲ基を指し、式中、各Ｒは、水素、アルキル、置
換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シク
ロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロ
アリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。ただし、少なくとも１
つのＲは、水素ではない。
【００９９】
「アジド」という用語とは、−Ｎ３基を指す。
【０１００】
「カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボキシレート」とは、−ＣＯ２Ｈまた
はその塩を指す。
【０１０１】
「カルボキシルエステル」もしくは「カルボキシエステル」または「カルボキシアルキ
ル」もしくは「カルボキシルアルキル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロ
アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素
環及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置
換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シ
クロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置
換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は、本明細書に定義する通りである。
【０１０２】
「（カルボキシルエステル）オキシ」または「カーボネート」とは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換
アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘ
テロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環及び
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換
アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シク
ロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は、本明細書に定義する通りである。
【０１０３】
「シアノ」または「ニトリル」とは、−ＣＮ基を指す。
【０１０４】
「シクロアルキル」とは、縮合型、架橋型及びスピロ型の環系を含む、単環式環または
多環式環を有する３〜１０個の炭素原子からなる環状アルキル基を指す。好適なシクロア
ルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロオクチルなどが挙げられる。こうしたシクロアルキル基には、例として、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造またはア
ダマンタニルなどの多環構造が挙げられる。
【０１０５】
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換ア
ルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケ
ニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミ
ノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキ
ソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロ
アリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシク
リル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−ア
ルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２
−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリー
ルから選択される、１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基
を指す。
【０１０６】
「シクロアルケニル」とは、１つまたは複数の環を有し、かつ少なくとも１つの二重結
合、好ましくは１〜２つの二重結合を有する、３〜１０個の炭素原子からなる非芳香族環
状アルキル基を指す。
【０１０７】
「置換シクロアルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルア
ミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシ
アミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ
ル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテ
ロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリール
オキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ
、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アル
キル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置
換アルキル、−ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される、１〜５
個の置換基または１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基を指す。
【０１０８】
「シクロアルキニル」とは、１つまたは複数の環を有し、かつ少なくとも１つの三重結
合を有する、５〜１０個の炭素原子からなる非芳香族シクロアルキル基を指す。
【０１０９】
「シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキルを指す。
【０１１０】
「シクロアルケニルオキシ」とは、−Ｏ−シクロアルケニルを指す。
【０１１１】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【０１１２】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基を指す。
【０１１３】
「ヘテロアリール」とは、環内に１〜１５個の炭素原子、例えば１〜１０個の炭素原子
並びに酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１〜１０個のヘテロ原子からなる芳
香族基を指す。こうしたヘテロアリール基は、環系内に１つの環（ピリジニル、イミダゾ
リルまたはフリルなど）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベ
ンゾフラン、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾチエニルなどの基）を有することができ、
当該環系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、当該環系内の少なくとも１つの環は芳
香族である。ただし、結合点は芳香環の原子を介する。ある特定の実施形態において、ヘ
テロアリール基の窒素及び／または硫黄の環原子は、酸化されて、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ
）、スルフィニル部分またはスルホニル部分を提供してもよい。本用語には、例として、
ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル及びフラニルが挙げられる。ヘテロア
リール置換基に関する定義に別途拘束される場合を除き、こうしたヘテロアリール基は、
アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換ア
ルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換
アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド
、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オ
キシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘ
テロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−
ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリ
ール及び−ＳＯ２−ヘテロアリール並びにトリハロメチルから選択される、１〜５個の置
換基または１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１４】
「ヘテロアラルキル」という用語は、−アルキレン−ヘテロアリール基を指し、アルキ
レン及びヘテロアリールは本明細書に定義するものである。本用語には、例として、ピリ
ジルメチル、ピリジルエチル、インドリルメチルなどが挙げられる。
【０１１５】
「ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
【０１１６】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」、
「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」とは、縮合型、架橋型及びスピロ型の
環系を含む、単環または複数の縮合環を有し、かつ１〜１０個のヘテロ原子を含む３〜２
０個の環原子を有する飽和または不飽和の基を指す。これらの環原子は、窒素、硫黄また
は酸素からなる群から選択され、縮合環系において、当該環のうちの１つまたは複数はシ
クロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。ただし、結合点は非芳香環を
介する。ある特定の実施形態において、複素環基の窒素及び／または硫黄原子は、酸化さ
れて、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−部分を形成してもよい。
【０１１７】
複素環及びヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、イ
ンドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キ
ノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテ
リジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン
、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、
イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ
］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モル
ホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオ
モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、
これらに限定されない。
【０１１８】
複素環置換基に関する定義に別途拘束される場合を除き、こうした複素環基は、アルコ
キシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノ
アシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロ
キシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ
、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置
換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ
、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ
、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリー
ル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘ
テロアリール及び縮合複素環から選択される、１〜５個または１〜３個の置換基で置換さ
れていてもよい。
【０１１９】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指す。
【０１２０】
「ヘテロシクリルチオ」という用語は、複素環−Ｓ−基を指す。
【０１２１】
「ヘテロシクレン」という用語は、本明細書に定義する複素環から形成される二価ラジ
カル基を指す。
【０１２２】
「ヒドロキシアミノ」という用語は、−ＮＨＯＨ基を指す。
【０１２３】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を指す。
【０１２４】
「オキソ」とは、原子（＝Ｏ）を指す。
【０１２５】
「スルホニル」とは、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−置換アルキル、ＳＯ２−アルケニル
、ＳＯ２−置換アルケニル、ＳＯ２−シクロアルキル、ＳＯ２−置換シクロアルキル、Ｓ
Ｏ２−シクロアルケニル、ＳＯ２−置換シクロアルケニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−
置換アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−置換ヘテロアリール、ＳＯ２−複素環
及びＳＯ２−置換複素環の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケ
ニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアル
ケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ
アリール、複素環及び置換複素環は、本明細書に定義する通りである。スルホニルには、
例として、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−及び４−メチルフェニル−ＳＯ２−が
挙げられる。
【０１２６】
「スルホニルオキシ」とは、−ＯＳＯ２−アルキル、ＯＳＯ２−置換アルキル、ＯＳＯ
２−アルケニル、ＯＳＯ２−置換アルケニル、ＯＳＯ２−シクロアルキル、ＯＳＯ２−置
換シクロアルキル、ＯＳＯ２−シクロアルケニル、ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、Ｏ
ＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−置換アリール、ＯＳＯ２−ヘテロアリール、ＯＳＯ２−置
換ヘテロアリール、ＯＳＯ２−複素環及びＯＳＯ２置換複素環の基を指し、アルキル、置
換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換ア
リール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は、本明細書に定
義する通りである。
【０１２７】
「アミノカルボニルオキシ」という用語は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、式中、各Ｒ
は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環
であり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、本明細書に
定義する通りである。
【０１２８】
「チオール」とは、−ＳＨ基を指す。
【０１２９】
「チオキソ」または「チオケト」という用語は、原子（＝Ｓ）を指す。
【０１３０】
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」という用語は、−Ｓ−アルキル基を指し、
アルキルは本明細書に定義する通りである。ある特定の実施形態において、硫黄は、−Ｓ
（Ｏ）−に酸化していてもよい。スルホキシドは、１つまたは複数の立体異性体として存
在してもよい。
【０１３１】
「置換チオアルコキシ」という用語は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。
【０１３２】
「チオアリールオキシ」という用語は、アリール−Ｓ−基を指し、アリール基は本明細
書に定義する通りであり、本明細書に定義する置換されていてもよいアリール基もまた含
まれる。
【０１３３】
「チオヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｓ−基を指し、ヘテロ
アリール基は本明細書に定義する通りであり、本明細書に定義する置換されていてもよい
アリール基もまた含まれる。
【０１３４】
「チオヘテロシクロオキシ」という用語は、ヘテロシクリル−Ｓ−基を指し、ヘテロシ
クリル基は本明細書に定義する通りであり、本明細書に定義する置換されていてもよい置
換ヘテロシクリルもまた含まれる。
【０１３５】
本明細書での開示に加えて、「置換」という用語は、指定の基またはラジカルを修飾す
るために用いる場合、当該指定の基またはラジカルの１つまたは複数の水素原子がそれぞ
れ互いに独立して、以下に定義するように、同一のまたは異なる置換基で置換されること
も意味し得る。
【０１３６】
本明細書の個々の用語に関して開示した基に加えて、指定の基またはラジカル中の飽和
炭素原子上の１つまたは複数の水素を置換するための置換基（１つの炭素上の任意の２つ
の水素が＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、＝Ｎ２または＝Ｓで置換され得る）は、別
段の指定がない限り、−Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−ＮＲ８０Ｒ８
０、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３
、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ-Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ
２Ｏ-Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７
０）Ｏ-Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ
（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−
ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７
０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２-Ｍ＋、
−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ
８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０で
あり、式中、Ｒ６０は、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒ７０は
、独立して、水素またはＲ６０であり、各Ｒ８０は、独立して、Ｒ７０あるいは２つのＲ
８０’であり、結合している窒素原子とともに５員、６員または７員ヘテロシクロアルキ
ルを形成し、当該ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される同一
のまたは異なるさらなる１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、このうちのＮは、−
ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換を有してよく、各Ｍ＋は、１つの正味正電荷を持つ対イ
オンである。各Ｍ＋は、独立して、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋などのアルカリイオン
、＋Ｎ（Ｒ６０）４などのアンモニウイオンまたは［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０
．５もしくは［Ｂａ２＋］０．５などのアルカリ土類イオンであってよい（下付きの０．
５は、当該二価のアルカリ土類イオンの対イオンのうちの一方が本発明の化合物のイオン
化形態であり、他方が塩素などの通常の対イオンであり得るか、または本明細書に開示す
る２つのイオン化化合物が当該二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして機能し得るか
、または本発明の二重イオン化された化合物が当該二価のアルカリ土類イオンの対イオン
として機能し得ることを意味する）。具体例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−
ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４Ｎ−メチル−ピペラジン−１
−イル及びＮ−モルホリニルを包含することを意味する。
【０１３７】
本明細書の開示に加えて、「置換された」アルケン、アルキン、アリール及びヘテロア
リールの基中の不飽和炭素原子上の水素の置換基は、別段の指定がない限り、−Ｒ６０、
ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ-Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロ
メチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２
Ｒ７０、−ＳＯ３-Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３-Ｍ＋、−ＯＳ
Ｏ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ-Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（
ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ
２-Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（Ｎ
Ｒ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２-Ｍ＋
、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ
（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２-Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）
ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−
ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、式中、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋
は先に定義した通りである。ただし、置換アルケンまたは置換アルキンの場合、置換基は
−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０または−Ｓ-Ｍ＋でない。
【０１３８】
本明細書の個々の用語に関して開示した基に加えて、「置換された」ヘテロアルキル及
びシクロヘテロアルキルの基中の窒素原子上の水素の置換基は、別段の指定がない限り、
−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリ
ハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２
Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−
ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−
Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−
Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０
Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、
−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０
Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７
０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７
０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、式中、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は先に定義した通り
である。
【０１３９】
本明細書の開示に加えて、ある特定の実施形態では、置換されている基は、１、２、３
もしくは４個の置換基、１、２もしくは３個の置換基、１もしくは２個の置換基または１
個の置換基を有する。
【０１４０】
先に定義したすべての置換基において、置換基自体に対するさらなる置換基で置換基を
定義することによって得られる高分子（それ自体が置換アリール基で置換されている置換
基として置換アリール基を有する置換アリールであって、さらに置換アリール基によって
置換される置換アリールなど）は、本明細書での包含は意図されないことが理解される。
かかる場合、こうした置換の最大数は、３である。例えば、本明細書にて具体的に企図さ
れる置換アリール基の一連の置換は、置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに
限定される。
【０１４１】
別途指定がない限り、本明細書にて明確に定義されていない置換基の命名法は、官能基
の末端部分の後に、結合点に向かって隣接する官能基を続けて命名することによって行わ
れる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アル
キル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１４２】
本明細書にて開示する１つまたは複数の置換基を含有する基のいずれかについて、当然
のことながら、こうした基は、立体的に実現不可能及び／または合成上実行不可能である
置換または置換パターンをいずれも含まないことが理解される。加えて、本対象の化合物
は、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学異性体を包含する。
【０１４３】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与に認められる塩
（所与の投与計画について許容可能な哺乳類における安全性を有する対イオンを伴う塩）
を意味する。こうした塩は、薬学的に許容可能な無機塩基または有機塩基及び薬学的に許
容可能な無機酸または有機酸から誘導することができる。「薬学的に許容可能な塩」とは
、化合物の薬学的に許容可能な塩を指し、当該塩は当該技術分野において周知の種々の有
機対イオン及び無機対イオンから誘導され、例にすぎないが、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ、
当該分子が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベ
シル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸または無機酸の
塩が挙げられる。
【０１４４】
「それらの塩」という用語は、酸のプロトンが金属カチオンまたは有機カチオンなどの
カチオンによって置き換えられて形成される化合物を意味する。該当する場合、当該塩は
薬学的に許容可能な塩であるが、これは、患者への投与が意図されていない中間体化合物
の塩については必要とされない。例として、本化合物の塩には、当該化合物が無機酸また
は有機酸によってプロトン化されてカチオンを形成し、当該塩のアニオン成分として無機
酸または有機酸の共役塩基を伴う化合物の塩が挙げられる。
【０１４５】
「溶媒和物」とは、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの混合によって形成される複
合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物または双方の混合物であり得る。溶媒のい
くつかの例には、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホキシド及び水が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合
、形成される溶媒和物は水和物である。
【０１４６】
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」及び「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏ
ｍｅｒｓ）」とは、同じ原子結合性を有するが、空間において異なる原子配置を有する化
合物を指す。立体異性体には、シス−トランス異性体、Ｅ異性体及びＺ異性体、鏡像異性
体並びにジアステレオマーが挙げられる。
【０１４７】
「互変異性体」とは、エノール−ケト互変異性体及びイミン−エナミン互変異性体など
の原子の電子結合のみ及び／またはプロトンの位置のみが異なる分子の互換形態、または
ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールなどの
−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配置を含有するヘテロアリール基の互変異形態を指す。当
業者であれば、他の互変異性環原子配置が可能であることを認識するであろう。
【０１４８】
「またはそれらの塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体」という用語は、塩、溶媒和
物及び立体異性体のすべての並べ替え、例えば、本対象の化合物の立体異性体の薬学的に
許容可能な塩の溶媒和物などを包含することが意図されることは認識されよう。
【０１４９】
「薬学的有効量」及び「治療的有効量」とは、特定の障害もしくは疾患もしくはその症
状の１つもしくは複数を治療すること、及び／またはその障害もしくは疾患の発症を予防
することに十分である化合物の量を指す。腫瘍形成性増殖障害に関して、薬学的または治
療的有効量は、とりわけ、腫瘍の縮小または腫瘍の増殖速度の低下をもたらすのに十分な
量を含む。
【０１５０】
「患者」とは、ヒト及び非ヒト対象、特に哺乳類の対象を指す。
【０１５１】
本明細書で使用する「治療すること」または「治療」という用語は、哺乳動物（特にヒ
ト）などの患者の疾患または医学的状態を治療することまたはその治療を意味し、（ａ）
疾患または医学的状態の発生を予防すること（例えば、対象の予防治療）、（ｂ）疾患ま
たは医学的状態を改善すること（例えば、患者の疾患または医学的状態を排除することま
たは退行させること）、（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること（例えば、患者の疾
患または医学的状態の進行を遅らせることまたは止めること）、あるいは（ｄ）患者の疾
患または医学的状態の症状を緩和することを含む。
【０１５２】
「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は本明細書では同じ意
味で用いられ、任意の長さのアミノ酸からなる高分子形態を指す。別途具体的な指定がな
い限り、「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は、遺伝子的にコードされ
たアミノ酸及び遺伝子的にコードされていないアミノ酸、化学的または生化学的に修飾さ
れたまたは誘導されたアミノ酸並びに修飾ペプチド骨格を有するポリペプチドを含み得る
。本用語は、融合タンパク質を包含し、異種アミノ酸配列を有する融合タンパク質、異種
及び同種リーダー配列との融合体、少なくとも１つのＮ末端メチオニン残基（例えば、組
換え細菌宿主細胞中での産生を促進するため）を含むタンパク質、免疫学的にタグ付けさ
れたタンパク質などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
「未変性アミノ酸配列」または「親アミノ酸配列」は、本明細書では同じ意味で用いら
れ、修飾にて修飾アミノ酸残基を含める前のポリペプチドのアミノ酸配列を指す。
【０１５４】
「アミノ酸類似体」、「非天然アミノ酸」などの用語は、同じ意味で用いられる場合が
あり、天然タンパク質において通常認められる１つまたは複数のアミノ酸（例えば、Ａｌ
ａまたはＡ、ＣｙｓまたはＣ、ＡｓｐまたはＤ、ＧｌｕまたはＥ、ＰｈｅまたはＦ、Ｇｌ
ｙまたはＧ、ＨｉｓまたはＨ、ＩｌｅまたはＩ、ＬｙｓまたはＫ、ＬｅｕまたはＬ、Ｍｅ
ｔまたはＭ、ＡｓｎまたはＮ、ＰｒｏまたはＰ、ＧｌｎまたはＱ、ＡｒｇまたはＲ、Ｓｅ
ｒまたはＳ、ＴｈｒまたはＴ、ＶａｌまたはＶ、ＴｒｐまたはＷ、ＴｙｒまたはＹ）と構
造及び／または全体的形状が類似するアミノ酸様化合物を包含する。アミノ酸類似体には
、修飾された側鎖または主鎖を有する天然アミノ酸も含まれる。アミノ酸類似体は、アミ
ノ酸類似体のＬ型だけでなく、天然Ｄ型と同じ立体化学を有するアミノ酸類似体も包含す
る。いくつかの場合、アミノ酸類似体は、１つまたは複数の天然アミノ酸の主鎖構造及び
／または側鎖構造を共有し、差異は、当該分子内に１つまたは複数の修飾基がある点であ
る。こうした修飾には、原子（例えばＮ）の関連原子（例えばＳ）での置換、基（例えば
メチルまたはヒドロキシルなど）または原子（例えばＣｌまたはＢｒなど）の付加、基の
削除、共有結合の変更（単結合を二重結合に変えることなど）またはこれらの組み合わせ
を挙げることができるが、これらに限定されない。例えば、アミノ酸類似体には、α−ヒ
ドロキシ酸及びα−アミノ酸などを挙げることができる。
【０１５５】
「炭水化物」などの用語は、単糖、二糖、オリゴ糖及び多糖のモノマー単位及び／また
は重合体を指すために用いられる。糖という用語は、単糖、二糖などのより小さい炭水化
物を指すために用いることがある。「炭水化物誘導体」という用語は、目的とする炭水化
物のうちの１つまたは複数の官能基が、置換（任意の適当な置換基による置換）されてい
るか、修飾（任意の適当な化学作用を用いた別の基への変換）されているか、不在（例え
ば、除去またはＨによる置換）である化合物を含む。種々の炭水化物及び炭水化物誘導体
が利用可能であり、本対象の化合物及び複合体における使用に適し得る。
【０１５６】
「抗体」という用語は、最も広範な意味で使用され、モノクローナル抗体（完全長モノ
クローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体及び多重特異性抗体（例えば、二重特異性
抗体）、ヒト化抗体、一本鎖抗体、キメラ抗体、抗体断片（例えば、Ｆａｂ断片）などを
包含する。抗体は、標的抗原に結合することができる（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖ
ｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ  
Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙ
ｏｒｋ）。標的抗原は、エピトープとも呼ばれる１つまたは複数の結合部位を有し得、抗
体の１つまたは複数の可変領域によって形成される相補性決定領域（ＣＤＲ）によって認
識される。
【０１５７】
「天然抗体」という用語は、抗体の重鎖及び軽鎖が多細胞生物の免疫系によって作られ
、対形成された抗体を指す。脾臓、リンパ節、骨髄及び血清が天然抗体を産生する組織の
例である。例えば、抗原で免疫化された第１の動物から単離された抗体産生細胞によって
産生される抗体は、天然抗体である。
【０１５８】
「ヒト化抗体」または「ヒト化免疫グロブリン」という用語は、ヒト抗体から対応する
位置のアミノ酸で置換した１つまたは複数のアミノ酸を（例えば、フレームワーク領域、
定常領域またはＣＤＲに）含有する非ヒト（例えば、マウスまたはウサギ）抗体を指す。
一般に、ヒト化抗体は、同じ抗体の非ヒト化型抗体と比較して、ヒト宿主における免疫応
答が低い。抗体は、当該技術分野において知られている種々の技術を用いてヒト化するこ
とができる。これらの技術には、例えば、ＣＤＲグラフト化（ＥＰ２３９，４００、ＰＣ
Ｔ公報ＷＯ９１／０９９６７、米国特許第５，２２５，５３９号、同第５，５３０，１０
１号及び同第５，５８５，０８９号）、張り合わせ（ｖｅｎｅｅｒｉｎｇ）または表面再
構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）（ＥＰ５９２，１０６、ＥＰ５１９，５９６、Ｐａｄｌ
ａｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２８（４／５）：４８９−４９８（
１９９１）；Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉ
ｎｇ  ７（６）：８０５−８１４（１９９４）；Ｒｏｇｕｓｋａ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡ
Ｓ  ９１：９６９−９７３（１９９４））及び鎖シャッフリング（米国特許第５，５６５
，３３２号）が挙げられる。ある特定の実施形態において、フレームワーク置換は、ＣＤ
Ｒとフレームワーク残基との相互作用をモデリングし、抗原結合及び配列比較に重要なフ
レームワーク残基を識別し、特定の位置の異常なフレームワーク残基を特定することによ
って、特定される（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３（１９８８）を参照のこと）。本発明におけ
る使用が企図される、抗体をヒト化するためのさらなる方法は、米国特許第５，７５０，
０７８号、同第５，５０２，１６７号、同第５，７０５，１５４号、同第５，７７０，４
０３号、同第５，６９８，４１７号、同第５，６９３，４９３号、同第５，５５８，８６
４号、同第４，９３５，４９６号及び同第４，８１６，５６７号並びにＰＣＴ公報ＷＯ９
８／４５３３１及びＷＯ９８／４５３３２に記載されている。特定の実施形態において、
対象のウサギ抗体をＵＳ２００４００８６９７９及びＵＳ２００５００３３０３１に記載
の方法に従ってヒト化することができる。したがって、上述の抗体は、当該技術分野にお
いて周知の方法を用いてヒト化することができる。
【０１５９】
「キメラ抗体」という用語は、抗体の軽鎖及び重鎖の遺伝子が、通常は遺伝子工学によ
って、異なる種に属する抗体の可変領域及び定常領域の遺伝子から構築された抗体を指す
。例えば、マウスモノクローナル抗体に由来する遺伝子の可変部を、γ１及びγ３などの
ヒト定常部に接合することができる。治療用キメラ抗体の一例は、マウス抗体に由来する
可変ドメインまたは抗原結合ドメイン及びヒト抗体に由来する定常ドメインまたはエフェ
クタードメインからなるハイブリッドタンパク質であるが、他の哺乳類動物種に由来する
ドメインを使用してもよい。
【０１６０】
ポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質のアミノ酸配列に関して使用する「遺伝子的
にコードできる」とは、当該アミノ酸配列が、アミノ酸配列をコードする核酸の転写及び
翻訳によって産生が可能なアミノ酸残基からなることを意味し、この場合、転写及び／ま
たは翻訳は、細胞内で行われてもよいし、無細胞のインビトロ転写／翻訳系で行われても
よい。
【０１６１】
「制御配列」という用語は、特定の発現系、例えば、哺乳類動物細胞、細菌細胞、無細
胞合成などにて、機能的に連結したコード配列の発現を促進するＤＮＡ配列を指す。原核
細胞系に適した制御配列には、例えば、プロモーター、並びにオペレーター配列及びリボ
ソーム結合部位を含んでもよい。真核細胞系は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル
及びエンハンサーを利用することができる。
【０１６２】
核酸は、別の核酸配列と機能的関係に置かれている場合、「機能的に連結」している。
例えば、プレ配列または分泌リーダーのＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に関与するタンパ
ク質前駆体として発現される場合、ポリペプチドのＤＮＡに機能的に連結しており、プロ
モーターまたはエンハンサーは、当該配列の転写に影響を与える場合、コード配列に機能
的に連結しており、リボソーム結合部位は、翻訳の開始を促進するように位置付けられて
いる場合、コード配列に機能的に連結されている。一般に、「機能的に連結」とは、連結
しているＤＮＡ配列が連続的であることを意味し、分泌リーダーの場合、連続的でありか
つリーディングフレーム内にあることを意味する。連結は、ライゲーションによってまた
は増幅反応を介して行われる。配列を連結するために、合成オリゴヌクレオチドアダプタ
ーまたはリンカーを従来の手法に従って用いてもよい。
【０１６３】
本明細書で使用する「発現カセット」という用語は、核酸に挿入することができる（例
えば、目的とする構築物へのライゲーションに適合する制限部位の使用によってまたは目
的とする構築物もしくは宿主細胞ゲノムへの相同組換えによって挿入できる）核酸のセグ
メント、通常はＤＮＡのセグメントを指す。一般に、核酸セグメントは、目的とするポリ
ペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、カセット及び制限部位は、転写及び翻訳
に適切なリーディングフレーム内に当該カセットを容易に挿入できるように設計される。
発現カセットはまた、宿主細胞にて、目的とするポリペプチドをコードするポリヌクレオ
チドの発現を促進する要素も含むことができる。これらの要素には、プロモーター、最小
プロモーター、エンハンサー、応答配列、ターミネーター配列、ポリアデニル化配列など
を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１６４】
本明細書にて使用する場合、「単離された」とは、目的とする化合物が、自然に生じる
環境とは異なる環境内にある化合物であることを説明するものである。「単離された」は
、目的の化合物を実質的に多く含む試料中の化合物及び／または目的の化合物が部分的に
もしくは実質的に精製された試料中の化合物を包含することが意図される。
【０１６５】
本明細書にて使用する場合、「実質的に精製された」という用語は、その自然環境から
取り出され、かつ自然に会合している他の成分が少なくとも６０％、少なくとも７５％、
少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくと
も９８％、少なくとも９８％を越えて存在しない化合物を指す。
【０１６６】
「生理学的条件」という用語は、生細胞に適合する条件、例えば、主に、生細胞に適合
する温度、ｐＨ、塩分などの水性条件を包含することが意図される。
【０１６７】
「反応性パートナー」とは、別の反応性パートナーと特異的に反応して反応生成物を生
成する分子または分子部分を意味する。例示的な反応性パートナーには、スルファターゼ
モチーフのシステインまたはセリンとホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）が挙げられ、
これらが反応してモチーフ内のシステインまたはセリンの代わりにホルミルグリシン（ｆ
Ｇｌｙ）を含有する、変換されたアルデヒドタグの反応生成物が形成される。他の例示的
な反応性パートナーには、変換されたアルデヒドタグのｆＧｌｙ残基のアルデヒド（例え
ば、反応性アルデヒド基）と「アルデヒド反応性反応性パートナー」が挙げられ、アルデ
ヒド反応性反応性パートナーは、アルデヒド反応性基及び目的対象部分を含み、かつ修飾
ｆＧｌｙ残基を介して修飾ポリペプチドに結合した対象目的部分を有する修飾アルデヒド
タグ付きポリペプチドの反応生成物を形成するように反応する。
【０１６８】
「Ｎ末端」とは、遊離アミン基を有するポリペプチドの末端アミノ酸残基を指し、Ｎ末
端以外のアミノ酸残基中のアミン基は、通常、ポリペプチドの共有結合主鎖の部分を形成
する。
【０１６９】
「Ｃ末端」とは、遊離カルボキシル基を有するポリペプチドの末端アミノ酸残基を指し
、Ｃ末端以外のアミノ酸残基中のカルボキシル基は、通常、ポリペプチドの共有結合主鎖
の部分を形成する。
【０１７０】
ポリペプチドまたはポリペプチドのアミノ酸配列に関して用いられる「内部部位」は、
Ｎ末端またはＣ末端ではないポリペプチドの領域を意味する。
【０１７１】
本発明をさらに説明する前に、本発明は、記載される特定の実施形態に限定されず、そ
のため、当然のことながら、多様であり得ることを理解すべきである。さらに、本発明の
範囲は、添付する特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書にて用いられる
用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的にしており、限定することを意図する
ものではないことも理解すべきである。
【０１７２】
値の範囲が記載される場合、その範囲の上限値及び下限値の間にある、別途明確な記載
がない限りはその下限値の単位の１０分の１までの各値、並びにその指定範囲内の任意の
他の指定された値または間にある値が本発明に包含されることが理解される。これらのよ
り狭い範囲の上限値及び下限値は、より狭い範囲に独立して含まれてもよく、同様に本発
明に包含されるが、当該指定範囲内の特に除外された任意の限界値が適用される。指定範
囲が限界値の一方または両方を含む場合、これら含まれる限界値の一方または両方を除い
た範囲もまた本明細書に含まれる。
【０１７３】
明確を期すために個別の実施形態中で記載した本発明のいくつかの特徴が、１つの実施
形態にて組み合わせで提供され得ることも認識される。逆に、煩雑になるのを避けるため
に１つの実施形態にて記載した種々の特徴が個別に提供されてもよいし、任意の部分的組
み合わせで提供されてもよい。かかる組み合わせが、例えば、安定な化合物である化合物
（すなわち、生成され、単離され、特性決定され、生物活性について試験され得る化合物
）である主題を包含する限りにおいて、各々の組み合わせ及びすべての組み合わせが個別
にかつ明示的に開示されたものとして、本発明に関係する実施形態のすべての組み合わせ
が本明細書に明確に包含され、本明細書にて開示される。加えて、種々の実施形態及びこ
れらの要素（例えば、こうした変数を記載する実施形態にて列挙された化学基の要素）の
すべての部分的組み合わせもまた本発明に明確に包含され、それぞれすべての部分的組み
合わせが個別にかつ明示的に開示されたものとして、本明細書に開示される。
【０１７４】
別途の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属す
る技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同一の意味を有する。本発明
の実施または検証においては、本明細書に記載のものと同様または同等の任意の方法及び
材料を用いることができるが、好ましい方法及び材料を以下に記載する。本明細書にて言
及するすべての公開物は、当該公開物に関連して引用される方法及び／または材料を開示
及び説明するために参照することにより本明細書に援用される。
【０１７５】
単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、本明細書及び添付の特許請求の範囲におい
て用いる場合、別途明確な記載がない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければな
らない。さらに、特許請求の範囲は、何らかの任意の要素を除外して起草される場合があ
ることにも留意されたい。したがって、本陳述は、請求項の要素の詳述に関連した「単独
で」、「のみ」などの排他的用語の使用または「否定による」限定の使用に関する先行記
述として働くことが意図される。
【０１７６】
明確を期すために個別の実施形態中で記載した本発明のいくつかの特徴が、１つの実施
形態にて組み合わせで提供され得ることも認識される。逆に、煩雑になるのを避けるため
に１つの実施形態にて記載した種々の特徴が個別に提供されてもよいし、任意の部分的組
み合わせで提供されてもよい。
【０１７７】
本明細書にて考察する公開物は、本出願の出願日以前の開示についてのみ記載している
。本明細書におけるいかなる記載も、先行発明の存在を理由に、本発明がかかる公開物に
先行する権利がないという自認を構成するものではない。さらに、記載する公開日は、実
際の公開日とは異なる場合があり、これは個別に確認する必要がある場合がある。
【０１７８】
詳細な説明
本開示は、複合体（例えば、ポリペプチド複合体）、当該複合体を生成するためのヒド
ラジニル−ピロロ化合物並びに同複合体の生成方法及び使用方法を提供する。それぞれの
実施形態について、以下のセクションでより詳細に説明する。
【０１７９】
複合体
本開示は、複合体を提供する。「複合体」とは、第２の部分と安定的に結合する第１の部
分を意味する。「安定的に結合」とは、ある部分が標準条件下で別の部分または構造に結
合していることを意味する。ある特定の実施形態において、第１及び第２の部分は、１つ
または複数の共有結合を介して互いに結合している。
【０１８０】
ある特定の実施形態において、複合体は、ポリペプチド複合体であり、第２の部分に結
合されるポリペプチドを含む。以下でより詳細に記載するように、ポリペプチドに結合さ
れる部分は、限定するものではないが、検出可能な標識、薬物、水溶性ポリマーまたは膜
もしくは表面へのポリペプチドの固定化のための部分などの種々の部分のいずれかであっ
てよい。この対象目的部分は、ポリペプチドの任意の所望の部位でポリペプチドに結合す
ることができる。したがって、本開示は、例えば、１つの部分がポリペプチドのＣ末端部
位またはＣ末端近傍の部位で結合した修飾ポリペプチドを提供する。他の例には、１つの
部分がポリペプチドのＮ末端位置またはＮ末端近傍の位置で結合した修飾ポリペプチドが
挙げられる。また、１つの部分がポリペプチドのＣ末端とＮ末端の間の位置（例えば、ポ
リペプチドの内部部位）で結合した修飾ポリペプチドも例に挙げられる。修飾ポリペプチ
ドが２つまたはそれ以上の部分に結合する場合、上記の組み合わせもまた可能である。
【０１８１】
本開示の実施形態は、ポリペプチドが１つまたは複数の部分、例えば、２個の部分、３
個の部分、４個の部分、５個の部分、６個の部分、７個の部分、８個の部分、９個の部分
もしくは１０個の部分またはそれ以上の部分に結合している複合体を含む。当該部分は、
ポリペプチドの１つまたは複数の部位でポリペプチドに結合し得る。例えば、１つまたは
複数の部分がポリペプチドの単一のアミノ酸残基に結合し得る。ある場合には、１つの部
分がポリペプチドのアミノ酸残基に結合している。他の実施形態において、２つの部分が
ポリペプチドの同じアミノ酸残基に結合していてもよい。他の実施形態において、第１部
分がポリペプチドの第１のアミノ酸残基に結合しており、第２の部分がポリペプチドの第
２のアミノ酸残基に結合している。上記の組み合わせ、例えば、ポリペプチドが第１のア
ミノ酸残基で第１の部分に結合し、第２のアミノ酸残基で他の２つの部分に結合している
こともまた可能である。他の組み合わせ、例えば、限定するものではないが、第１のアミ
ノ酸残基で第１及び第２の部分に結合し、第２のアミノ酸残基で第３及び第４の部分に結
合しているポリペプチドなども可能である。
【０１８２】
１つまたは複数の部分に結合している１つまたは複数のアミノ酸残基は、天然アミノ酸
、非天然アミノ酸またはこれらの組み合わせであってよい。例えば、複合体は、ポリペプ
チドの天然アミノ酸残基に結合した部分を含み得る。他の場合、複合体は、ポリペプチド
の非天然アミノ酸残基に結合した部分を含み得る。１つまたは複数の部分は、前述の通り
、単一の天然または非天然アミノ酸残基でポリペプチドに結合し得る。ポリペプチド中の
１つまたは複数の天然または非天然のアミノ酸残基は、本明細書に記載の１つの部分また
は複数の部分に結合し得る。例えば、ポリペプチド中の２つ（またはそれ以上）のアミノ
酸残基（例えば、天然または非天然アミノ酸残基）が、ポリペプチド中の複数の部位が修
飾されるように、１つまたは２つの部分にそれぞれ結合してよい。
【０１８３】
本明細書では１つまたは複数の部分（例えば、化学成分、ポリペプチドなど）に結合し
たポリペプチドに関して記載しているが、本開示の実施形態には、１つの部分（例えば、
薬物または検出可能な標識などの化学成分）が１つまたは複数の他の部分（例えば、化学
成分、ポリペプチドなど）に結合している複合体も含まれる。例えば、薬物が１つまたは
複数の他の部分（例えば、化学成分、ポリペプチドなど）に結合していてもよいし、他の
実施形態では、検出可能な標識が１つまたは複数の他の部分（例えば、化学成分、ポリペ
プチドなど）に結合していてもよい。したがって、例えば、本開示の実施形態には、ポリ
ペプチドと薬物の複合体、ポリペプチドと検出可能な標識の複合体、２つまたはそれ以上
のポリペプチドの複合体、２つまたはそれ以上の薬物の複合体、２つまたはそれ以上の検
出可能な標識の複合体、薬物と検出可能な標識の複合体、ポリペプチド、薬物及び検出可
能な標識の複合体、ポリペプチドと２つまたはそれ以上の薬物の複合体、ポリペプチドと
２つまたはそれ以上の検出可能な標識の複合体、薬物と２つまたはそれ以上のポリペプチ
ドの複合体、検出可能な標識２つまたはそれ以上のポリペプチドの複合体などが挙げられ
るが、これらに限定されない。
【０１８４】
ある特定の実施形態において、ポリペプチド及び目的対象部分は、結合部分を介して結
合される。例えば、ポリペプチド及び目的対象部分は、結合部分にそれぞれ結合すること
ができ（例えば、共有結合）、したがって、ポリペプチドと目的対象部分とを結合部分を
介して間接的に結合させる。ある場合には、結合部分は、ヒドラジニル−ピロロ化合物ま
たはヒドラジニル−ピロロ化合物の誘導体を含む。例えば、目的対象部分をヒドラジニル
−ピロロ結合部分を介してポリペプチドに結合するための一般的スキームを以下の一般反
応スキームにて示す。
2019142870.tif 000040
【０１８５】
上記の反応スキームにおいて、Ｒは、ポリペプチドに結合した目的対象部分であり得る
。本明細書に記載する通り、当該部分は、限定するものではないが、化学成分、例えば、
検出可能な標識、薬物、水溶性ポリマーまたは膜もしくは基質表面へのポリペプチドの固
定化のための部分などの種々の部分のいずれかであってよい。Ｒ’及びＲ’’は、それぞ
れ独立して、限定するものではないが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置
換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ
、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、
置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルなどの任
意の所望の置換基であってよい。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、ＣＲ１１、ＮＲ１２、Ｎ
、ＯまたはＳであってよく、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つは任意であり、Ｒ１
１及びＲ１２は、任意の所望の置換基であってよい。
【０１８６】
他のヒドラジニル−ピロロ結合部分も可能である。例えば、目的対象部分をヒドラジニ
ル−ピロロ結合部分を介してポリペプチドに結合するための別の一般的スキームを以下の
一般反応スキームにて示す。
2019142870.tif 000041
【０１８７】
上記の反応スキームにおいて、Ｒは、ポリペプチドに結合した目的対象部分であり得る
。前述の通り、当該部分は、限定するものではないが、化学成分、例えば、検出可能な標
識、薬物、水溶性ポリマーまたは膜もしくは基質表面へのポリペプチドの固定化のための
部分などの種々の部分のいずれかであってよい。Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、
限定するものではないが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル
、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カ
ルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシ
ル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアル
コキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルなどの任意の所望の置
換基であってよい。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、ＣＲ１１、ＮＲ１２、Ｎ、ＯまたはＳ
であってよく、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つは任意であり、Ｒ１１及びＲ１２
は、任意の所望の置換基であってよい。以下に詳述する複合体及び化合物にて示すように
、他の結合部分もまた可能である。
【０１８８】
ある特定の実施形態において、複合体は、式（Ｉ）：
2019142870.tif 000042
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含み、
式中、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置
換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロ
アルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ
ル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アル
キルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され
るか、またはＲ２とＲ３は、環状に結合して５員もしくは６員ヘテロシクリルを形成して
もよく、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、ＣＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｎ及びＳからそれぞれ独立して
選択され、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つは任意であり、
Ｘ５は、Ｃであり、
Ｙ５、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置
換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ
、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、
置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれ
ぞれ独立して選択され、
Ｑ１は、Ｚ４またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ１がＺ４への結合である場合、Ｚ
４はＣＲ１１もしくはＮＲ１２であり、Ｒ１１もしくはＲ１２は存在しないか、またはＱ
１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在せず、
Ｒ１５は、−Ｌ−Ｗ１であるか、または−Ｌ−Ｗ１はＺ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４のう
ちの１つに結合し、−Ｌ−Ｗ１がＺ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４のうちの１つに結合する
場合、Ｒ１５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選
択され、
Ｌは、リンカー（例えば、本明細書に記載するリンカー）であり、
Ｗ１及びＷ２の一方はポリペプチドであり、他方は化学成分である。
【０１８９】
ある特定の実施形態において、ｍは、０または１である。ある特定の実施形態において
、ｍは、０である。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。
【０１９０】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、
置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリー
ル、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置
換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の
実施形態において、Ｒ１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形
態において、Ｒ１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態にお
いて、Ｒ１は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１
は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ
１は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０１９１】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、
置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、
置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミ
ノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ
、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選
択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、水素である。ある特定の実施形態にお
いて、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２
は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ア
ルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルコキ
シまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アミノまたは置
換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、カルボキシルまたはカルボキシ
ルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アシルまたはアシルオキシで
ある。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アシルアミノまたはアミノアシルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである
。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、スルホニルである。ある特定の実施形態におい
て、Ｒ２は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態にお
いて、Ｒ２は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ２
は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ
２は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、
Ｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０１９２】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである。例えば、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキルまたは置換アルキルであってよい
。ある場合には、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどである。ある特定の場合、Ｒ２は、メチル
である。
【０１９３】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、
置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、
置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミ
ノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ
、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選
択される。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、水素である。ある特定の実施形態にお
いて、Ｒ３は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３
は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ア
ルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アルコキ
シまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アミノまたは置
換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、カルボキシルまたはカルボキシ
ルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アシルまたはアシルオキシで
ある。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アシルアミノまたはアミノアシルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである
。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、スルホニルである。ある特定の実施形態におい
て、Ｒ３は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態にお
いて、Ｒ３は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ３
は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ
３は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、
Ｒ３は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０１９４】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルまたは置換アルキルである。例えば、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキルまたは置換アルキルであってよい
。ある場合には、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどである。ある特定の場合、Ｒ３は、メチル
である。
【０１９５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、アルキル及び置換アルキルからそれぞ
れ独立して選択される。例えば、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置換
アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキル
または置換アルキルであってよく、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置
換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキ
ルまたは置換アルキルであってよい。ある場合には、Ｒ２及びＲ３は、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルな
どからそれぞれ独立して選択される。ある特定の場合、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルで
ある。
【０１９６】
ある特定の実施形態において、Ｒ２とＲ３は、環状に結合して５員または６員ヘテロシ
クリルを形成してもよい。いくつかの場合、Ｒ２とＲ３は（結合している原子とともに）
、環状に結合して５員ヘテロシクリルを形成してよい。いくつかの場合、Ｒ２とＲ３は（
結合している原子とともに）、環状に結合して６員ヘテロシクリルを形成してよい。例え
ば、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置換
アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキル
または置換アルキルであってよく、Ｒ２とＲ３は、前述の通り、環状に結合して５員また
は６員ヘテロシクリルを形成してもよい。いくつかの場合、Ｒ２及び／またはＲ３中の１
つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子によって置き換えられても
よい。
【０１９７】
ある特定の実施形態において、Ｚ１は、ＣＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｎ及びＳから選択さ
れる。ある特定の実施形態において、Ｚ１は、ＣＲ１１である。ある特定の実施形態にお
いて、Ｚ１は、ＮＲ１２である。ある特定の実施形態において、Ｚ１は、Ｎである。ある
特定の実施形態において、Ｚ１は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｚ１は、Ｓ
である。
【０１９８】
ある特定の実施形態において、Ｚ２は、ＣＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｎ及びＳから選択さ
れる。ある特定の実施形態において、Ｚ２は、ＣＲ１１である。ある特定の実施形態にお
いて、Ｚ２は、ＮＲ１２である。ある特定の実施形態において、Ｚ２は、Ｎである。ある
特定の実施形態において、Ｚ２は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｚ２は、Ｓ
である。
【０１９９】
ある特定の実施形態において、Ｚ３は、ＣＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｎ及びＳから選択さ
れる。ある特定の実施形態において、Ｚ３は、ＣＲ１１である。ある特定の実施形態にお
いて、Ｚ３は、ＮＲ１２である。ある特定の実施形態において、Ｚ３は、Ｎである。ある
特定の実施形態において、Ｚ３は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｚ３は、Ｓ
である。
【０２００】
ある特定の実施形態において、Ｚ４は、ＣＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｎ及びＳから選択さ
れる。ある特定の実施形態において、Ｚ４は、ＣＲ１１である。ある特定の実施形態にお
いて、Ｚ４は、ＮＲ１２である。ある特定の実施形態において、Ｚ４は、Ｎである。ある
特定の実施形態において、Ｚ４は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｚ４は、Ｓ
である。
【０２０１】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４の各種組み合わせが可能である。例えば、ある特定の実施形
態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のそれぞれは、ＣＲ１１である。他の場合、Ｚ１
、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの３つはＣＲ１１であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうち
の１つはＮである。他の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの２つはＣ
Ｒ１１であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの２つはＮである。他の実施形態におい
て、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つはＣＲ１１であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ
４のうちの３つはＮである。他の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの
１つは存在せず、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの２つはＣＲ１１であり、Ｚ１、Ｚ２
、Ｚ３及びＺ４のうちの１つはＮＲ１２である。他の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ
３及びＺ４のうちの１つは存在せず、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの２つはＣＲ１１
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つはＳである。他の実施形態において、Ｚ
１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つは存在せず、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの２
つはＣＲ１１であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つはＯである。Ｚ１、Ｚ２、
Ｚ３及びＺ４については、ＣＲ１１、Ｎ、Ｏ及びＳの他の組み合わせが所望の通り可能で
ある。
【０２０２】
ある特定の実施形態において、Ｘ５は、Ｃである。
【０２０３】
ある特定の実施形態において、各Ｒ１１（存在する場合）は、水素、ハロゲン、アルキ
ル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコ
キシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ア
シル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミ
ド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテ
ロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリ
ル及び置換ヘテロシクリルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１
１は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩな
どのハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、Ｆである。ある特定の実
施形態において、Ｒ１１は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、Ｂｒ
である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、Ｉである。ある特定の実施形態におい
て、Ｒ１１は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１
１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は
、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、ア
ルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アミノ
または置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、カルボキシルまたは
カルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アシルまたはア
シルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アシルアミノまたはアミノ
アシルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アルキルアミドまたは置換アル
キルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、スルホニルである。ある特
定の実施形態において、Ｒ１１は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。あ
る特定の実施形態において、Ｒ１１は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の
実施形態において、Ｒ１１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特
定の実施形態において、Ｒ１１は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。あ
る特定の実施形態において、Ｒ１１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである
。
【０２０４】
ある特定の実施形態において、各Ｒ１２（存在する場合）は、水素、ハロゲン、アルキ
ル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコ
キシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ア
シル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミ
ド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテ
ロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリ
ル及び置換ヘテロシクリルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１
２は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩな
どのハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、Ｆである。ある特定の実
施形態において、Ｒ１２は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、Ｂｒ
である。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、Ｉである。ある特定の実施形態におい
て、Ｒ１２は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１
２は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は
、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、ア
ルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、アミノ
または置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、カルボキシルまたは
カルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、アシルまたはア
シルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、アシルアミノまたはアミノ
アシルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、アルキルアミドまたは置換アル
キルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、スルホニルである。ある特
定の実施形態において、Ｒ１２は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。あ
る特定の実施形態において、Ｒ１２は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の
実施形態において、Ｒ１２は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特
定の実施形態において、Ｒ１２は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。あ
る特定の実施形態において、Ｒ１２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである
。
【０２０５】
ある特定の実施形態において、Ｙ５（存在する場合）は、水素、ハロゲン、アルキル、
置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ
、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル
、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、
スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロア
リール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及
び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、水素であ
る。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであ
る。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ
５は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、Ｂｒである。ある特定の実施
形態において、Ｙ５は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、アルキルまた
は置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、アルケニルまたは置換ア
ルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、アルキニルまたは置換アルキニ
ルである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、アルコキシまたは置換アルコキシであ
る。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の
実施形態において、Ｙ５は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定
の実施形態において、Ｙ５は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態に
おいて、Ｙ５は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において
、Ｙ５は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態におい
て、Ｙ５は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、チオアルコキシ
または置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、アリールまた
は置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、ヘテロアリールまたは置
換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、シクロアルキルまたは
置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、ヘテロシクリルまた
は置換ヘテロシクリルである。
【０２０６】
ある特定の実施形態において、Ｑ１は、Ｚ４またはＸ５のいずれかへの結合である。あ
る特定の実施形態において、Ｑ１は、Ｚ４への結合である。ある特定の実施形態において
、Ｑ１がＺ４への結合である場合、Ｚ４はＣＲ１１であり、Ｒ１１は存在しない。ある特
定の実施形態において、Ｑ１がＺ４への結合である場合、Ｚ４はＮＲ１２であり、Ｒ１２
は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｑ１は、Ｘ５への結合である。ある特定の
実施形態において、Ｑ１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在しない。
【０２０７】
ある特定の実施形態において、Ｒ１５は、−Ｌ−Ｗ１であるか、−Ｌ−Ｗ１は、Ｚ１、
Ｚ２、Ｚ３またはＺ４のうちの１つに結合している。ある特定の実施形態において、Ｒ１
５は、−Ｌ−Ｗ１である。ある特定の実施形態において、Ｒ１５は、−Ｌ−Ｗ１ではない
。ある特定の実施形態において、−Ｌ−Ｗ１は、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４のうちの１
つに結合している。ある特定の実施形態において、−Ｌ−Ｗ１は、Ｚ１に結合している。
ある特定の実施形態において、−Ｌ−Ｗ１は、Ｚ２に結合している。ある特定の実施形態
において、−Ｌ−Ｗ１は、Ｚ３に結合している。ある特定の実施形態において、−Ｌ−Ｗ
１は、Ｚ４に結合している。
【０２０８】
ある特定の実施形態において、−Ｌ−Ｗ１がＺ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４のうちの１つ
に結合している場合、Ｒ１５は、−Ｌ−Ｗ１ではない。これらの実施形態において、Ｒ１
５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロア
ルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。
いくつかの場合、Ｒ１５は、水素である。いくつかの場合、Ｒ１５は、アルキルまたは置
換アルキルである。いくつかの場合、Ｒ１５は、アルケニルまたは置換アルケニルである
。いくつかの場合、Ｒ１５は、アルキニルまたは置換アルキニルである。いくつかの場合
、Ｒ１５は、アリールまたは置換アリールである。いくつかの場合、Ｒ１５は、ヘテロア
リールまたは置換ヘテロアリールである。いくつかの場合、Ｒ１５は、シクロアルキルま
たは置換シクロアルキルである。いくつかの場合、Ｒ１５は、ヘテロシクリルまたは置換
ヘテロシクリルである。
【０２０９】
ある特定の実施形態において、Ｌは、任意のリンカーである。ある特定の実施形態にお
いて、Ｌは存在せず、したがって、インドール環の窒素はＷ１に直接結合している。ある
特定の実施形態において、Ｌは存在し、したがって、インドール環の窒素はリンカーＬを
介してＷ１に間接的に結合している。リンカーＬのさらなる説明については、本明細書の
開示に示される。
【０２１０】
例えば、ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、
置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、
置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置
換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シ
クロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択さ
れる基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキル基または置換アルキル基を
含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルケニル基または置換アルケニル基を含む
。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキニル基または置換アルキニル基を含む。あ
る特定の実施形態において、Ｌは、アルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある特
定の実施形態において、Ｌは、アミノ基または置換アミノ基を含む。ある特定の実施形態
において、Ｌは、カルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある特定の実施
形態において、Ｌは、アシルアミノ基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アル
キルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、
アリール基または置換アリール基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、ヘテロア
リール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、シク
ロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、
ヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０２１１】
ある特定の実施形態において、Ｌは、ポリマーを含む。例えば、ポリマーには、ポリエ
チレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモポリ
マー、ポリプロピレングリコールホモポリマー、エチレングリコールとプロピレングリコ
ールのコポリマー（例えば、ホモポリマー及びコポリマーが無置換であるか、一端がアル
キル基で置換されている）を含めたポリアルキレングリコール及びその誘導体、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン及びこれらの組み合わ
せなどが挙げることができる。ある特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアルキレ
ングリコールである。ある特定の実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコー
ルである。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃ−（Ｌ４
）ｄ−（Ｌ５）ｅ−を含むリンカーであり、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＬ５はそ
れぞれリンカー単位であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立して０または１であ
り、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、１〜５である。以下に詳述する複合体及び化合物にて
示すように、他のリンカーもまた可能である。
【０２１３】
ある特定の実施形態において、Ｗ１は、ポリペプチド及び化学成分から選択される。あ
る特定の実施形態において、Ｗ１は、化学成分である。ある特定の実施形態において、化
学成分は、薬物である。ある特定の実施形態において、化学成分は、検出可能な標識であ
る。ある特定の実施形態において、Ｗ１は、検出可能な標識及びポリペプチドから選択さ
れる。ある特定の実施形態において、Ｗ１は、薬物、検出可能な標識及びポリペプチドか
ら選択される。ある特定の実施形態において、Ｗ１は、ポリペプチドである。
【０２１４】
ある特定の実施形態において、Ｗ２は、薬物及び化学成分から選択される。ある特定の
実施形態において、Ｗ２は、化学成分である。ある特定の実施形態において、化学成分は
、薬物である。ある特定の実施形態において、化学成分は、検出可能な標識である。ある
特定の実施形態において、Ｗ２は、薬物、検出可能な標識及びポリペプチドから選択され
る。ある特定の実施形態において、Ｗ２は、薬物である。ある特定の実施形態において、
Ｗ２は、検出可能な標識である。ある特定の実施形態において、Ｗ２は、ポリペプチドで
ある。
【０２１５】
ある特定の実施形態において、Ｗ１及びＷ２のうちの一方はポリペプチドであり、他方
は化学成分である。ある特定の実施形態において、化学成分は、薬物である。ある特定の
実施形態において、化学成分は、検出可能な標識である。ある特定の実施形態において、
Ｗ１は化学成分であり、Ｗ２はポリペプチドである。ある特定の実施形態において、Ｗ１
はポリペプチドであり、Ｗ２は化学成分である。
【０２１６】
ある特定の実施形態において、複合体は、式（ＩＩ）：
2019142870.tif 000043
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含み、
式中、
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ５、Ｌ、Ｑ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４
は、式（Ｉ）に定義する通りである。
【０２１７】
上述の通り、式（Ｉ）において、いくつかの場合、Ｒ１５は−Ｌ−Ｗ１であり、よって
、上記の式（ＩＩ）の修飾アミノ酸残基となる。
【０２１８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩ）の置換基は、上記の式（Ｉ）のと同じである
。例えば、ある特定の実施形態において、ｍは、０または１である。ある特定の実施形態
において、ｍは、０である。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。ある特定の
実施形態において、式（ＩＩ）の置換基、例えば、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ５、Ｌ、Ｑ
１、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、式（Ｉ）に定義する通りである。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩ）：
2019142870.tif 000044
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含み、
式中、
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ５、Ｙ５、Ｌ、Ｗ１及びＷ２は、式（Ｉ）に定義する通りであ
り、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され、Ｘ１、
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは任意であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、存在する場合、水素、ハロゲン、アルキル、置換ア
ルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換
アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシ
ルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホ
ニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール
、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換
ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２、Ｙ２とＹ３またはＹ３とＹ
４は、環状に結合してもよく、
Ｑ１は、Ｘ４またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ１がＸ４への結合である場合、Ｙ
４は存在しないか、またはＱ１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在しない。
【０２２０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の置換基は、上記の式（Ｉ）のと同じであ
る。例えば、ある特定の実施形態において、ｍは、０または１である。ある特定の実施形
態において、ｍは、０である。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。ある特定
の実施形態において、式（ＩＩＩ）の置換基、例えば、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ５、Ｙ
５、Ｌ、Ｗ１及びＷ２は、式（Ｉ）に定義する通りである。
【０２２１】
ある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。ある特定の
実施形態において、Ｘ１は、Ｃである。ある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｎである
。ある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ１
は、Ｓである。
【０２２２】
ある特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。ある特定の
実施形態において、Ｘ２は、Ｃである。ある特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｎである
。ある特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ２
は、Ｓである。
【０２２３】
ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。ある特定の
実施形態において、Ｘ３は、Ｃである。ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｎである
。ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ３
は、Ｓである。
【０２２４】
ある特定の実施形態において、Ｘ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。ある特定の
実施形態において、Ｘ４は、Ｃである。ある特定の実施形態において、Ｘ４は、Ｎである
。ある特定の実施形態において、Ｘ４は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ４
は、Ｓである。
【０２２５】
ある特定の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは、任意である
。ある特定の実施形態において、Ｘ１は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｘ２
は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｘ３は存在しない。ある特定の実施形態に
おいて、Ｘ４は存在しない。
【０２２６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各種組み合わせが可能である。例えば、ある特定の実施形
態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれは、Ｃである。他の場合、Ｘ１、Ｘ２
、Ｘ３及びＸ４のうちの３つはＣであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つはＮで
ある。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つはＣであり、Ｘ１
、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ
３及びＸ４のうちの１つはＣであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの３つはＮである
。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４については、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳの他の組み合わせが所望の通
り可能である。
【０２２７】
ある特定の実施形態において、Ｙ１（存在する場合）は、水素、ハロゲン、アルキル、
置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ
、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル
、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、
スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロア
リール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及
び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、水素であ
る。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであ
る。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ
１は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｂｒである。ある特定の実施
形態において、Ｙ１は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルキルまた
は置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルケニルまたは置換ア
ルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルキニルまたは置換アルキニ
ルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルコキシまたは置換アルコキシであ
る。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の
実施形態において、Ｙ１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定
の実施形態において、Ｙ１は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態に
おいて、Ｙ１は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において
、Ｙ１は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態におい
て、Ｙ１は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、チオアルコキシ
または置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アリールまた
は置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、ヘテロアリールまたは置
換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、シクロアルキルまたは
置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、ヘテロシクリルまた
は置換ヘテロシクリルである。
【０２２８】
ある特定の実施形態において、Ｙ２（存在する場合）は、水素、ハロゲン、アルキル、
置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ
、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル
、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、
スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロア
リール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及
び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、水素であ
る。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであ
る。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ
２は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｂｒである。ある特定の実施
形態において、Ｙ２は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルキルまた
は置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルケニルまたは置換ア
ルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルキニルまたは置換アルキニ
ルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルコキシまたは置換アルコキシであ
る。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の
実施形態において、Ｙ２は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定
の実施形態において、Ｙ２は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態に
おいて、Ｙ２は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において
、Ｙ２は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態におい
て、Ｙ２は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、チオアルコキシ
または置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アリールまた
は置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、ヘテロアリールまたは置
換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、シクロアルキルまたは
置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、ヘテロシクリルまた
は置換ヘテロシクリルである。
【０２２９】
ある特定の実施形態において、Ｙ３（存在する場合）は、水素、ハロゲン、アルキル、
置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ
、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル
、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、
スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロア
リール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及
び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、水素であ
る。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであ
る。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ
３は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｂｒである。ある特定の実施
形態において、Ｙ３は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルキルまた
は置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルケニルまたは置換ア
ルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルキニルまたは置換アルキニ
ルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルコキシまたは置換アルコキシであ
る。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の
実施形態において、Ｙ３は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定
の実施形態において、Ｙ３は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態に
おいて、Ｙ３は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において
、Ｙ３は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態におい
て、Ｙ３は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、チオアルコキシ
または置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アリールまた
は置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、ヘテロアリールまたは置
換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、シクロアルキルまたは
置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、ヘテロシクリルまた
は置換ヘテロシクリルである。
【０２３０】
ある特定の実施形態において、Ｙ４（存在する場合）は、水素、ハロゲン、アルキル、
置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ
、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル
、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、
スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロア
リール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及
び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、水素であ
る。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであ
る。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ
４は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｂｒである。ある特定の実施
形態において、Ｙ４は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルキルまた
は置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルケニルまたは置換ア
ルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルキニルまたは置換アルキニ
ルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルコキシまたは置換アルコキシであ
る。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の
実施形態において、Ｙ４は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定
の実施形態において、Ｙ４は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態に
おいて、Ｙ４は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において
、Ｙ４は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態におい
て、Ｙ４は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、チオアルコキシ
または置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アリールまた
は置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、ヘテロアリールまたは置
換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、シクロアルキルまたは
置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、ヘテロシクリルまた
は置換ヘテロシクリルである。
【０２３１】
ある特定の実施形態において、Ｙ１とＹ２、Ｙ２とＹ３またはＹ３とＹ４は、環状に結
合してベンゾ縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｙ１とＹ２は、環状に結
合してベンゾ縮合環を形成する。式のある特定の実施形態において、Ｙ２とＹ３は、環状
に結合してベンゾ縮合環を形成する。式のある特定の実施形態において、Ｙ３とＹ４は、
環状に結合してベンゾ縮合環を形成する。
【０２３２】
ある特定の実施形態において、Ｑ１は、Ｘ４またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ
１がＸ４への結合である場合、Ｙ４は存在しないか、またはＱ１がＸ５への結合である場
合、Ｙ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｑ１はＸ４への結合であり、Ｑ１
がＸ４への結合である場合、Ｙ４は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｑ１はＸ
５への結合であり、Ｑ１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在しない。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
2019142870.tif 000045
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含み、
式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、Ｘ５、Ｙ５、Ｌ、Ｗ１及びＷ２は、式（Ｉ）に定
義する通りであり、
Ｘ１及びＸ３はそれぞれ独立してＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、存在する場合、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル
、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコ
キシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキ
シ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、
チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロ
シクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２またはＹ３とＹ４は、環状に結合し
てもよく、
Ｑ１は、Ｘ４またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ１がＸ４への結合である場合、Ｘ
４はＣであり、Ｙ４は存在しないか、またはＱ１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在
せず、
Ｑ２は、Ｘ３またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ２がＸ３への結合である場合、Ｘ
３はＮＲ１２であり、Ｒ１２は存在しないか、またはＱ２がＸ５への結合である場合、Ｙ
５は存在しない。
【０２３４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）の置換基は、式（Ｉ）につ
いて上述した通りである。ある特定の実施形態において、置換基ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ１２、Ｘ５、Ｙ５、Ｌ、Ｗ１及びＷ２は、式（Ｉ）に定義する通りである。
【０２３５】
式（ＩＶａ）のある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１２である。
式（ＩＶａ）のある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。式（ＩＶａ）のある特
定の実施形態において、Ｘ１は、Ｓである。式（ＩＶａ）のある特定の実施形態において
、Ｘ１は、ＮＲ１２である。
【０２３６】
式（ＩＶｂ）のある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１２である。
式（ＩＶｂ）のある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｏである。式（ＩＶｂ）のある特
定の実施形態において、Ｘ３は、Ｓである。式（ＩＶｂ）のある特定の実施形態において
、Ｘ３は、ＮＲ１２である。
【０２３７】
式（ＩＶｂ）のある特定の実施形態において、Ｙ１は、水素、ハロゲン、アルキル、置
換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、
置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、
アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、ス
ルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリ
ール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び
置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、水素である
。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである
。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ１
は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｂｒである。ある特定の実施形
態において、Ｙ１は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルキルまたは
置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルケニルまたは置換アル
ケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルキニルまたは置換アルキニル
である。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルコキシまたは置換アルコキシである
。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実
施形態において、Ｙ１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の
実施形態において、Ｙ１は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態にお
いて、Ｙ１は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、
Ｙ１は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において
、Ｙ１は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、チオアルコキシま
たは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アリールまたは
置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、ヘテロアリールまたは置換
ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、シクロアルキルまたは置
換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、ヘテロシクリルまたは
置換ヘテロシクリルである。
【０２３８】
式（ＩＶｂ）のある特定の実施形態において、Ｙ２は、水素、ハロゲン、アルキル、置
換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、
置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、
アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、ス
ルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリ
ール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び
置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、水素である
。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである
。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ２
は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｂｒである。ある特定の実施形
態において、Ｙ２は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルキルまたは
置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルケニルまたは置換アル
ケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルキニルまたは置換アルキニル
である。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルコキシまたは置換アルコキシである
。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実
施形態において、Ｙ２は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の
実施形態において、Ｙ２は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態にお
いて、Ｙ２は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、
Ｙ２は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において
、Ｙ２は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、チオアルコキシま
たは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アリールまたは
置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、ヘテロアリールまたは置換
ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、シクロアルキルまたは置
換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、ヘテロシクリルまたは
置換ヘテロシクリルである。
【０２３９】
式（ＩＶａ）のある特定の実施形態において、Ｙ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置
換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、
置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、
アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、ス
ルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリ
ール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び
置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、水素である
。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである
。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ３
は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｂｒである。ある特定の実施形
態において、Ｙ３は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルキルまたは
置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルケニルまたは置換アル
ケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルキニルまたは置換アルキニル
である。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルコキシまたは置換アルコキシである
。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実
施形態において、Ｙ３は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の
実施形態において、Ｙ３は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態にお
いて、Ｙ３は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、
Ｙ３は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において
、Ｙ３は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、チオアルコキシま
たは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アリールまたは
置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、ヘテロアリールまたは置換
ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、シクロアルキルまたは置
換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、ヘテロシクリルまたは
置換ヘテロシクリルである。
【０２４０】
式（ＩＶａ）のある特定の実施形態において、Ｙ４（存在する場合）は、水素、ハロゲ
ン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニ
ル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエ
ステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換ア
ルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリ
ール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘ
テロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ
４は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなど
のハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｆである。ある特定の実施形
態において、Ｙ４は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｂｒである。
ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は
、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルケニ
ルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルキニルまた
は置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルコキシまたは置換
アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アミノまたは置換アミノであ
る。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルで
ある。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アシルまたはアシルオキシである。ある特
定の実施形態において、Ｙ４は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実
施形態において、Ｙ４は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の
実施形態において、Ｙ４は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、
チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は
、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、ヘテロア
リールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、シクロ
アルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、ヘテ
ロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２４１】
ある特定の実施形態において、Ｙ１とＹ２またはＹ３とＹ４は、環状に結合してベンゾ
縮合環を形成する。式（ＩＶａ）のある特定の実施形態において、Ｙ３とＹ４は、環状に
結合してベンゾ縮合環を形成する。式（ＩＶｂ）のある特定の実施形態において、Ｙ１と
Ｙ２は、環状に結合してベンゾ縮合環を形成する。
【０２４２】
式（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｑ１はＸ４への結合であり、Ｙ４は存在
しない。
【０２４３】
式（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｑ１はＸ５への結合であり、Ｘ５はＣで
あり、Ｙ５は存在しない。
【０２４４】
式（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、Ｑ２はＸ３への結合であり、Ｘ３はＮＲ
１２であり、Ｒ１２は存在しない。
【０２４５】
式（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、Ｑ２はＸ５への結合であり、Ｙ５は存在
しない。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、アルキル及び置換アルキルからそれぞ
れ独立して選択される。
【０２４７】
式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、ｍは、１である。
【０２４８】
式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ
メチルである。
【０２４９】
式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３は、式（Ｉ）
にて上述した通り、環状に結合して５員または６員ヘテロシクリルを形成してもよい。
【０２５０】
式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及びＸ
５はそれぞれＣである。
【０２５１】
式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３はそ
れぞれＨであり、Ｙ４またはＹ５のいずれか１つはＨである。
【０２５２】
式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、化学成分は、薬物または
検出可能な標識である。
【０２５３】
式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、Ｗ１は化学成分であり、
Ｗ２はポリペプチドである。
【０２５４】
式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、Ｗ１はポリペプチドであ
り、Ｗ２は化学成分である。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩａ）：
2019142870.tif 000046
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩｂ）：
2019142870.tif 000047
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【０２５７】
ある特定の実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩｃ）：
2019142870.tif 000048
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩｄ）：
2019142870.tif 000049
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩｅ）：
2019142870.tif 000050
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【０２６０】
ある特定の実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩｆ）
2019142870.tif 000051
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【０２６１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩ
Ｉｄ）、（ＩＩＩｅ）及び（ＩＩＩｆ）の置換基は、式（ＩＩＩ）について上述した通り
である。
【０２６２】
複合体及び化合物に有用なリンカー
本開示は、本明細書に記載の複合体及び化合物、例えば、本明細書に開示する式（例え
ば、本明細書に記載する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）
、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）
、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（
ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）及び（ＩＸｂ））のそれぞれの複合体及び化合物な
どに有用なリンカー（Ｌ）を提供する。当該リンカーは、結合部分と、１つもしくは複数
の目的対象部分及び／または１つもしくは複数のポリペプチドとを結合させるために用い
ることができる。いくつかの実施形態において、リンカーは、結合部分と、ポリペプチド
または化学成分のいずれかとを結合させる。リンカーは、結合部分（例えば、本明細書に
記載のもの）に任意の適当な位置で結合（例えば、共有結合）することができる。
【０２６３】
ある特定の実施形態において、リンカー（Ｌ）は、任意である。ある特定の実施形態に
おいて、Ｌは存在せず、したがって、ポリペプチドまたは化学成分は、結合部分に直接結
合している。ある特定の実施形態において、Ｌは存在し、したがって、結合部分は、リン
カーＬを介してＷ１に間接的に結合している。
【０２６４】
任意の適当なリンカーを本対象の複合体及び化合物に用いることができる。ある特定の
実施形態において、Ｌは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキ
シル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、ア
リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シ
クロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。ある特
定の実施形態において、Ｌは、アルキル基または置換アルキル基を含む。ある特定の実施
形態において、Ｌは、アルケニル基または置換アルケニル基を含む。ある特定の実施形態
において、Ｌは、アルキニル基または置換アルキニル基を含む。ある特定の実施形態にお
いて、Ｌは、アルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある特定の実施形態において
、Ｌは、アミノ基または置換アミノ基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、カル
ボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、
アシルアミノ基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキルアミド基または置
換アルキルアミド基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アリール基または置換
アリール基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、ヘテロアリール基または置換ヘ
テロアリール基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、シクロアルキル基または置
換シクロアルキル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、ヘテロシクリル基また
は置換ヘテロシクリル基を含む。
【０２６５】
ある特定の実施形態において、Ｌは、ポリマーを含む。例えば、ポリマーには、ポリエ
チレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモポリ
マー、ポリプロピレングリコールホモポリマー、エチレングリコールとプロピレングリコ
ールのコポリマー（例えば、ホモポリマー及びコポリマーが無置換であるか、一端がアル
キル基で置換されている）を含めたポリアルキレングリコール及びその誘導体、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン及びこれらの組み合わ
せなどが挙げることができる。ある特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアルキレ
ングリコールである。ある特定の実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコー
ルである。以下に詳述する複合体及び化合物にて示すように、他のリンカーもまた可能で
ある。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、Ｌは、式−（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃ−（Ｌ
４）ｄ−（Ｌ５）ｅ−によって記述されるリンカーであり、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ
４及びＬ５はそれぞれ独立してリンカー単位であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ
独立して０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、１〜５である。
【０２６７】
ある特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、１である。ある特定の実
施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、２である。ある特定の実施形態において
、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、３である。ある特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、
ｄ及びｅの和は、４である。ある特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は
、５である。ある特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅはそれぞれ１である。
ある特定の実施形態において、ａ、ｂ及びｃはそれぞれ１であり、ｄ及びｅはそれぞれ０
である。ある特定の実施形態において、ａ及びｂはそれぞれ１であり、ｃ、ｄ及びｅはそ
れぞれ０である。ある特定の実施形態において、ａは１であり、ｂ、ｃ、ｄ及びｅはそれ
ぞれ０である。
【０２６８】
任意の適当なリンカー単位を本対象のリンカーに用いることができる。対象となるリン
カー単位には、ポリエチレングリコール、ポリエチレン及びポリアクリレートなどのポリ
マー単位、アミノ酸残基、炭水化物系ポリマーまたは炭水化物残基及びこれらの誘導体、
ポリヌクレオチド、アルキル基、アリール基、複素環基、切断可能なリンカー基、これら
の組み合わせ及びこれらの置換されたものが挙げられるが、これらに限定されない。いく
つかの実施形態において、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＬ５のそれぞれ（存在する場合）
は、ポリエチレングリコール、修飾ポリエチレングリコール、アミノ酸残基、アルキル基
、置換アルキル、アリール基、置換アリール基、ジアミン（例えば、アルキレンジアミン
を含む連結基）及び切断可能部分（例えば、化学的に切断可能な部分、酵素的に切断可能
な部分（限定するものではないが、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニダーゼ切断可
能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分など）、光で切断可能な部分など）から独立して
選択される、１つまたは複数の基を含む。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、Ｌ１（存在する場合）は、ポリエチレングリコール、修
飾ポリエチレングリコール、アミノ酸残基、アルキル基、置換アルキル、アリール基、置
換アリール基、ジアミンまたは切断可能部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ１
は、ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、修飾ポリエ
チレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、アミノ酸残基を含む。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、アルキル基または置換アルキルを含む。いくつか
の実施形態において、Ｌ１は、アリール基または置換アリール基を含む。いくつかの実施
形態において、Ｌ１は、ジアミンを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、切断可
能部分を含む。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、Ｌ２（存在する場合）は、ポリエチレングリコール、修
飾ポリエチレングリコール、アミノ酸残基、アルキル基、置換アルキル、アリール基、置
換アリール基、ジアミンまたは切断可能部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ２
は、ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、修飾ポリエ
チレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、アミノ酸残基を含む。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、アルキル基または置換アルキルを含む。いくつか
の実施形態において、Ｌ２は、アリール基または置換アリール基を含む。いくつかの実施
形態において、Ｌ２は、ジアミンを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、切断可
能部分を含む。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、Ｌ３（存在する場合）は、ポリエチレングリコール、修
飾ポリエチレングリコール、アミノ酸残基、アルキル基、置換アルキル、アリール基、置
換アリール基、ジアミンまたは切断可能部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ３
は、ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、修飾ポリエ
チレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、アミノ酸残基を含む。
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、アルキル基または置換アルキルを含む。いくつか
の実施形態において、Ｌ３は、アリール基または置換アリール基を含む。いくつかの実施
形態において、Ｌ３は、ジアミンを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、切断可
能部分を含む。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、Ｌ４（存在する場合）は、ポリエチレングリコール、修
飾ポリエチレングリコール、アミノ酸残基、アルキル基、置換アルキル、アリール基、置
換アリール基、ジアミン（例えば、アルキレンジアミンを含む連結基）及び切断可能部分
から独立して選択される基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、ポリエチレン
グリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、修飾ポリエチレングリコール
を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形
態において、Ｌ４は、アルキル基または置換アルキルを含む。いくつかの実施形態におい
て、Ｌ４は、アリール基または置換アリール基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ
４は、ジアミンを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、切断可能部分を含む。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、Ｌ５（存在する場合）は、ポリエチレングリコール、修
飾ポリエチレングリコール、アミノ酸残基、アルキル基、置換アルキル、アリール基、置
換アリール基、ジアミン（例えば、アルキレンジアミンを含む連結基）及び切断可能部分
から独立して選択される基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ５は、ポリエチレン
グリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ５は、修飾ポリエチレングリコール
を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ５は、アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形
態において、Ｌ５は、アルキル基または置換アルキルを含む。いくつかの実施形態におい
て、Ｌ５は、アリール基または置換アリール基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ
５は、ジアミンを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ５は、切断可能部分を含む。
【０２７４】
任意の適当な切断可能部分を切断可能なリンカー単位として本対象の複合体及び化合物
に用いることができる。ある特定の実施形態において、切断可能部分は、パラ−アミノ−
ベンジルオキシカルボニル基（ＰＡＢＣ）、メタ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル基
（ＭＡＢＣ）、パラ−アミノ−ベンジルオキシ基（ＰＡＢＯ）、メタ−アミノ−ベンジル
オキシ基（ＭＡＢＯ）、パラ−アミノベンジル、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジ
ン、プロテアーゼ切断可能部分（例えば、Ｃａｔ  Ｂ切断可能部分）、グルクロニダーゼ
切断可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分またはエステルである。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃ−（Ｌ４
）ｄ−（Ｌ５）ｅ−を含むリンカーであり、
−（Ｌ１）ａ−は、−（Ｔ１−Ｖ１）ａ−であり、
−（Ｌ２）ｂ−は、−（Ｔ２−Ｖ２）ｂ−であり、
−（Ｌ３）ｃ−は、−（Ｔ３−Ｖ３）ｃ−であり、
−（Ｌ４）ｄ−は、−（Ｔ４−Ｖ４）ｄ−であり、
−（Ｌ５）ｅ−は、−（Ｔ５−Ｖ５）ｅ−であり、
式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、存在する場合、係留基であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｚ４及びＶ５は、存在する場合、共有結合または官能性連結基であり
、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立して０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの
和は、１〜５である。
【０２７６】
係留基Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５に関して、任意の適当な係留基を本対象のリン
カーに用いることができる。いくつかの実施形態において、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及び
Ｔ５は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＥＤＡ）ｗ、（
ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリジン−４−アミノ（Ｐ４Ａ）
、ＭＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、パラ−アミノベンジル、アセタール基、ジ
スルフィド、ヒドラジン、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニダーゼ切断可能部分、
β−ラクタマーゼ切断可能部分及びエステルから独立して選択される１つまたは複数の基
をそれぞれ含み、
ｗは１〜２０の整数であり、ｎは１〜３０の整数であり、ｐは１〜２０の整数であり、ｈ
は１〜１２の整数である。
【０２７７】
ある特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和が２であり、Ｔ１−Ｖ１、Ｔ
２−Ｖ２、Ｔ３−Ｖ３、Ｔ４−Ｖ４またはＴ５−Ｖ５のうちの１つが（ＰＥＧ）ｎ−ＣＯ
であるとき、ｎは６ではない。例えば、いくつかの場合、リンカーは、以下の構造：
2019142870.tif 000052
を有し得、
式中、ｎは６ではない。
【０２７８】
ある特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和が２であり、Ｔ１−Ｖ１、Ｔ
２−Ｖ２、Ｔ３−Ｖ３、Ｔ４−Ｖ４またはＴ５−Ｖ５のうちの１つが（Ｃ１〜Ｃ１２）ア
ルキル−ＮＲ１１であるとき、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルは、Ｃ５−アルキルではない。
例えば、いくつかの場合、リンカーは、以下の構造：
2019142870.tif 000053
を有し得、
式中、ｇは４ではない。
【０２７９】
ある特定の実施形態において、係留基は、エチレンジアミン（ＥＤＡ）部分、例えば、
係留を含有するＥＤＡを含む。ある特定の実施形態において、（ＥＤＡ）ｗは、１つまた
は複数のＥＤＡ部分（例えばｗが１〜５０の整数、例えば１〜４０、１〜３０、１〜２０
、１〜１２または１〜６、例えば１、２、３、４、５または６など）を含む。連結したエ
チレンジアミン（ＥＤＡ）部分は、所望により、１つまたは複数の適当な位置で、任意の
適当な置換基、例えば、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールまたは
置換アリールで置換されていてもよい。ある特定の実施形態において、ＥＤＡ部分は、次
の構造：
2019142870.tif 000054
によって記述され、
式中、ｑは１〜６の整数であり、ｒは０または１であり、各Ｒ１２は、水素、アルキル、
置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ
、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル
、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、
スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロア
リール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及
び置換ヘテロシクリルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、ｑは、１
、２、３、４、５または６である。ある特定の実施形態において、ｑは１であり、ｒは０
である。ある特定の実施形態において、ｑは１であり、ｒは１である。ある特定の実施形
態において、ｑは２であり、ｒは０である。ある特定の実施形態において、ｑは２であり
、ｒは１である。ある特定の実施形態において、各Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アル
キル、アリール及び置換アリールから独立して選択される。ある特定の実施形態において
、ＥＤＡの任意の２つの隣接するＲ１２基は、環状に連結して、例えば、ピペラジニル環
を形成してもよい。ある特定の実施形態において、ｑは１であり、２つの隣接するＲ１２
基はアルキル基であり、環状に連結してピペラジニル環を形成する。ある特定の実施形態
において、ｑは１であり、隣接するＲ１２基は水素、アルキル（例えば、メチル）及び置
換アルキル（例えば、エチル−ＯＨまたはプロピル−ＯＨなどの低級アルキル−ＯＨ）か
ら選択される。
【０２８０】
ある特定の実施形態において、係留基は、ピペリジン−４−アミノ（Ｐ４Ａ）部分を含
む。Ｐ４Ａ部分は、所望により、１つまたは複数の適当な位置で、任意の適当な置換基、
例えば、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、アシル、置換アシル、
アリールまたは置換アリールで置換されていてもよい。ある特定の実施形態において、Ｐ
４Ａ部分は、次の構造：
2019142870.tif 000055
によって記述され、
式中、Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分（例えば
、ポリエチレングリコールまたは修復ポリエチレングリコール）、アルケニル、置換アル
ケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミ
ノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミ
ノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チ
オアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロ
アルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される
。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、ポリエチレングリコール部分である。ある特
定の実施形態において、Ｒ１２は、カルボキシ修飾ポリエチレングリコールである。
【０２８１】
ある特定の実施形態において、係留は（ＰＥＧ）ｎであり、（ＰＥＧ）ｎはポリエチレ
ングリコールまたは修飾ポリエチレングリコール連結単位である。ある特定の実施形態に
おいて、（ＰＥＧ）ｎは、次の構造：
2019142870.tif 000056
によって記述され、
式中、ｎは、１〜５０の整数であり、例えば１〜４０、１〜３０、１〜２０、１〜１２ま
たは１〜６、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。いくつかの場合、ｎは３である。
いくつかの場合、ｎは６である。いくつかの場合、ｎは１２である。
【０２８２】
ある特定の実施形態において、係留基は（ＡＡ）ｐを含み、ＡＡはアミノ酸残基である
。任意の適当なアミノ酸を用いることができる。対象となるアミノ酸には、Ｌ−及びＤ−
アミノ酸、２０の主要α−アミノ酸及びβ−アラニンのいずれかなどの天然アミノ酸、非
天然α−アミノ酸または非天然β−アミノ酸などの非天然アミノ酸（例えばアミノ酸類似
体）などが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、ｐは１
である。ある特定の実施形態において、ｐは、１〜５０の整数であり、例えば１〜４０、
１〜３０、１〜２０、１〜１２または１〜６、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、
９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
【０２８３】
ある特定の実施形態において、係留基は、式−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−によって記述され
る部分を含み、式中、ｈは０であるか、ｎは、１〜５０の整数であり、例えば１〜４０、
１〜３０、１〜２０、１〜１２または１〜６、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、
９、１０、１１または１２である。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、水素、アル
キル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アル
コキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、
アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルア
ミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘ
テロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシク
リル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、
水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、アルキルまたは置換アルキルであ
る。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、アルケニルまたは置換アルケニルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある
特定の実施形態において、Ｒ１３は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定
の実施形態において、Ｒ１３は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ１３は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形
態において、Ｒ１３は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において
、Ｒ１３は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｒ
１３は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において
、Ｒ１３は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、チオアルコキ
シまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、アリール
または置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、ヘテロアリールま
たは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、シクロアルキ
ルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、ヘテロシ
クリルまたは置換ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、水素
、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールから選択される。
【０２８４】
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５に関して、任意の適当な官能性連結基を本対象のリン
カーに用いることができる。対象となる官能性連結基には、アミノ、カルボニル、アミド
、オキシカルボニル、カルボキシ、スルホニル、スルホキシド、スルホニルアミノ、アミ
ノスルホニル、チオ、オキシ、ホスホ、ホスホロアミダート、チオホスホロアミダートな
どが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、
Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯＮＲ１１−、−ＮＲ
１１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ
２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−及び−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−からなる群からそ
れぞれ独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、水素、アルキル、
置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ
、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル
、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、
スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロア
リール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及
び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、水素で
ある。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アルキルまたは置換アルキルである。あ
る特定の実施形態において、Ｒ１１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特
定の実施形態において、Ｒ１１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の
実施形態において、Ｒ１１は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施
形態において、Ｒ１１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の
実施形態において、Ｒ１１は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ１１は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態におい
て、Ｒ１１は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ１１は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、チオア
ルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、ア
リールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、ヘテロアリ
ールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、シクロ
アルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、ヘ
テロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、係留は、次の構造によって記述されるＭＡＢＣ基を含む
。
2019142870.tif 000057
【０２８６】
いくつかの実施形態において、係留は、次の構造によって記述されるＭＡＢＯ基を含む
。
2019142870.tif 000058
【０２８７】
上述したＭＡＢＯ及びＭＡＢＣの係留構造のいくつかの実施形態において、Ｒは、水素
、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボ
キシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド
、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、
置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。上述したＭＡＢＯ及びＭ
ＡＢＣの係留構造のいくつかの実施形態において、Ｒは、炭水化物または炭水化物誘導体
である。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、係留は、次の構造によって記述されるＰＡＢＣ基を含む
。
2019142870.tif 000059
【０２８９】
いくつかの実施形態において、係留は、次の構造によって記述されるＰＡＢＯ基を含む
。
2019142870.tif 000060
【０２９０】
いくつかの実施形態において、係留は、次の構造によって記述されるパラ−アミノベン
ジル（ＰＡＢ）基を含む。
2019142870.tif 000061
【０２９１】
上述したＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＭＡＢＣ及びＰＡＢの係留構造のいくつかの
実施形態において、Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケ
ニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ
、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノ
アシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオ
アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロア
ルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。
ＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＭＡＢＣ及びＰＡＢのある特定の実施形態において、Ｒ
１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールから選択される。Ｐ
ＡＢＯ、ＰＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＭＡＢＣ及びＰＡＢのある特定の実施形態において、Ｒ１
２は、水素、アルキル（例えば、メチル）及び置換アルキル（例えば、エチル−ＯＨまた
はプロピル−ＯＨなどの低級アルキル−ＯＨ）から選択される。いくつかの実施形態にお
いて、上述したＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＭＡＢＣ及びＰＡＢの係留構造のいずれ
かは、１つまたは複数の適当なアリール及び／またはアルキル置換基でさらに置換されて
いてもよい。ＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＭＡＢＣ及びＰＡＢのある特定の実施形態
において、Ｒ１２は、水素である。二価のＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＭＡＢＣ及び
ＰＡＢ係留基は、任意の適当な化学作用を介して隣接する部分と共有結合することができ
る。
【０２９２】
ある特定の実施形態において、係留基は、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、
グルクロニダーゼ切断可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分またはエステルを含む。
いくつかの実施形態において、係留基は、アセタール基である。いくつかの実施形態にお
いて、係留基は、ジスルフィドである。いくつかの実施形態において、係留基は、ヒドラ
ジンである。いくつかの実施形態において、係留基は、グルクロニダーゼ切断可能部分で
ある。いくつかの実施形態において、係留基は、β−ラクタマーゼ切断可能部分である。
いくつかの実施形態において、係留基は、エステルである。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、本対象のリンカーにおいて、
Ｔ１は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル及び置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルから選択され、
Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル
、置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリジン−
４−アミノ（Ｐ４Ａ）、ＭＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、パラ−アミノベンジ
ル、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニ
ダーゼ切断可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分、エステル、（ＡＡ）ｐ−ＭＡＢＣ
−（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ−ＭＡＢＯ−（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ−ＰＡＢＯ−（ＡＡ）ｐ
及び（ＡＡ）ｐ−ＰＡＢＣ−（ＡＡ）ｐからそれぞれ独立して選択され、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯＮＲ１
１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ
）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−及び−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−から
なる群からそれぞれ独立して選択され、
式中、
（ＰＥＧ）ｎは
2019142870.tif 000062
であり、式中、ｎは１〜３０の整数であり、
ＥＤＡは次の構造：
2019142870.tif 000063
を有するエチレンジアミン部分であり、
式中、ｑは１〜６の整数であり、ｒは０または１であり、
ピペリジン−４−アミノ（Ｐ４Ａ）は
2019142870.tif 000064
であり、
ＡＡはアミノ酸残基であり、式中、ｐは１〜２０の整数であり、
ＰＡＢＣはパラ−アミノ−ベンジルオキシカルボニルであり、ＭＡＢＣはメタ−アミノ−
ベンジルオキシカルボニルであり、ＰＡＢＯはパラ−アミノ−ベンジルオキシであり、Ｍ
ＡＢＯはメタ−アミノ−ベンジルオキシであり、
各Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、ＰＥＧ、アリール及び置換アリ
ールから独立して選択され、任意の２つの隣接するＲ１２基が環状に結合してピペラジニ
ル環を形成してもよく、
Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールから選択される。
【０２９４】
ある特定の実施形態において、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５並びにＶ１、Ｖ２、Ｖ
３、Ｖ４及びＶ５は、次の表、例えば、次の表の１行から選択される。
2019142870.tif 000065
2019142870.tif 000066
2019142870.tif 000067
2019142870.tif 000068
【０２９５】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃ−（Ｌ４
）ｄ−（Ｌ５）ｅ−を含むリンカーであり、式中、−（Ｌ１）ａ−は−（Ｔ１−Ｖ１）ａ
−であり、−（Ｌ２）ｂ−は−（Ｔ２−Ｖ２）ｂ−であり、−（Ｌ３）ｃ−は−（Ｔ３−
Ｖ３）ｃ−であり、−（Ｌ４）ｄ−は−（Ｔ４−Ｖ４）ｄ−であり、−（Ｌ５）ｅ−は−
（Ｔ５−Ｖ５）ｅ−である。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アル
キルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ
−であり、Ｔ３は存在せず、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は
存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）ア
ルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−で
あり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在
せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１
〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は存
在せず、Ｔ３は存在せず、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存
在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アル
キルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＮＲ
１１−であり、Ｔ３は存在せず、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ
５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２
）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１
−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＮＲ１１−であり、Ｔ４は存在せず、Ｖ
４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１
は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＥＤＡ）ｗであり
、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は存在せず、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存
在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ
１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（Ｃ１〜Ｃ１２）
アルキルであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は存在せず、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は
存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態に
おいて、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２
は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＥＤＡ）ｗであり、Ｖ３は存在
せず、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定
の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、
Ｔ２は（ＥＤＡ）ｗであり、Ｖ２は存在せず、Ｔ３は存在せず、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は
存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態に
おいて、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＥＤ
Ａ）ｗであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＣＲ１３ＯＨ）ｈであり、Ｖ３は−ＣＯ
ＮＲ１１−であり、Ｔ４は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ４は−ＣＯ−であり、Ｔ
５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２
）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１
−であり、Ｔ３は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は存在
せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態におい
て、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（
ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ３は存在せず、
Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施
形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は
（ＥＤＡ）ｗであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＣＲ１３ＯＨ）ｈであり、Ｖ３は
−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存
在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１
は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（Ｃ１
〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存
在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ
１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は
−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ
）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態
において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（Ａ
Ａ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ
３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５
は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、
Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（
ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐ−ＰＡＢＣ−（ＡＡ）ｐで
あり、式中、各ｐは独立して０、１、２、３、４、５または６であり、Ｖ４は存在せず、
Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１
２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１
１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐ−Ｐ
ＡＢＯであり、式中、ｐは０、１、２、３、４、５または６であり、Ｖ４は存在せず、Ｔ
５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２
）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１
−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＳＯ２−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであ
り、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において
、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（Ｐ
ＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ３は存在せず、Ｔ
４はＰＡＢＣ−（ＡＡ）ｐであり、式中、ｐは０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ
１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＥＤＡ）ｗであ
り、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＣＲ１３ＯＨ）ｈであり、Ｖ３は−ＣＯＮＲ１１−
であり、Ｔ４は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ４は−ＣＯ−であり、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存
在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１
は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥ
Ｇ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４
はＭＡＢＣ−（ＡＡ）ｐ−であり、式中、ｐは０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ
１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ
）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３はＭＡＢＯであり、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は存
在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態にお
いて、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）
ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であ
り、Ｔ４はＭＡＢＯであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある
特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１
１−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３はＭＡＢＣであり
、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は
存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ
１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＣＲ１３ＯＨ）ｈであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は
存在せず、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は
存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ
１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ２は−Ｎ
Ｒ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は存在せず、
Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ
１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＳＯ２−であり、Ｔ２は（Ｃ１〜Ｃ１２
）アルキルであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は存在せず、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は存
在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態にお
いて、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は
（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ３は存在せず
、Ｔ４はＰＡＢＣであり、Ｖ４は−ＮＲ１１−であり、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しな
い。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−Ｃ
ＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ２は存在せず、Ｔ３は
（ＣＲ１３ＯＨ）ｈであり、Ｖ３は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存
在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ
１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２はＰ４Ａであり、Ｖ２は−Ｃ
Ｏ−であり、Ｔ３は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（
ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施
形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり
、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ３は
存在せず、Ｔ４はＭＡＢＯであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない
。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ
ＮＲ１１−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＡＡ）
ｐであり、Ｖ３は存在せず、Ｔ４はＰＡＢＯであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、
Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであ
り、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり
、Ｔ３は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ３は存在せず、Ｔ４はＰＡＢＣであり、Ｖ４は存在せず、
Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１
２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１
１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４はＰＡＢＯであり
、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、
Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであ
り、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ
４はＰＡＢＣであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃ−（Ｌ４
）ｄ−（Ｌ５）ｅ−を含むリンカーであり、式中、−（Ｌ１）ａ−は−（Ｔ１−Ｖ１）ａ
−であり、−（Ｌ２）ｂ−は−（Ｔ２−Ｖ２）ｂ−であり、−（Ｌ３）ｃ−は−（Ｔ３−
Ｖ３）ｃ−であり、−（Ｌ４）ｄ−は−（Ｔ４−Ｖ４）ｄ−であり、−（Ｌ５）ｅ−は−
（Ｔ５−Ｖ５）ｅ−である。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アル
キルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であ
り、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４
は存在せず、Ｔ５はＰＡＢＣ−（ＡＡ）ｐであり、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形
態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（
ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ
−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５はＰＡＢＯであり、Ｖ５は存
在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１
は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＡＡ）
ｐであり、Ｖ３は存在せず、Ｔ４はＰＡＢＣであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は（ＡＡ）ｐ
であり、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アル
キルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であ
り、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４はＭＡＢＣであり、Ｖ４は
存在せず、Ｔ５は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、
Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２はＰ４Ａであり、
Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり
、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５はＰＡＢＯであり、Ｖ５は−ＣＯ−で
ある。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−
ＣＯ−であり、Ｔ２はＰ４Ａであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（Ｃ１〜Ｃ１２）ア
ルキルであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５
はＰＡＢＯであり、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ
１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２はＰ４Ａであり、Ｖ２は−ＣＯ−で
あり、Ｔ３は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）
ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５はＰＡＢＣ−（ＡＡ）ｐであり、Ｖ５は存在しない。あ
る特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−で
あり、Ｔ２はＰ４Ａであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルで
あり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せ
ず、Ｖ５は存在しない。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、リンカーは、次の構造のうちの１つにより記述される。
2019142870.tif 000069
2019142870.tif 000070
【０２９８】
上記のリンカー構造のある特定の実施形態において、各ｆは、独立して、０または１〜
１２の整数であり、各ｗは、独立して、０または１〜２０の整数であり、各ｎは、独立し
て、０または１〜３０の整数であり、各ｐは、独立して、０または１〜２０の整数であり
、各ｈは、独立して、０または１〜１２の整数であり、各Ｒは、独立して、水素、アルキ
ル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコ
キシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ア
シル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミ
ド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテ
ロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリ
ル及び置換ヘテロシクリルであり、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アミノ酸の側鎖、アルキル
、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキ
シ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシ
ル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド
、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロ
アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル
及び置換ヘテロシクリルである。上記のリンカー構造のある特定の実施形態において、各
ｆは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、各ｗは、独立して、０、１、
２、３、４、５または６であり、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５または６で
あり、各ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、各ｈは、独立して、
０、１、２、３、４、５または６である。上記のリンカー構造のある特定の実施形態にお
いて、各Ｒは、独立して、Ｈ、メチルまたは−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨであり、式中、ｍは、
１、２、３または４（例えば、２）である。
【０２９９】
ある特定の実施形態において、リンカーは、切断可能な基、例えば、次の構造にて示す
ような基を含む。
2019142870.tif 000071
2019142870.tif 000072
2019142870.tif 000073
【０３００】
上記のリンカー構造のある特定の実施形態において、各ｆは、独立して、０または１〜
１２の整数であり、各ｗは、独立して、０または１〜２０の整数であり、各ｎは、独立し
て、０または１〜３０の整数であり、各ｐは、独立して、０または１〜２０の整数であり
、各ｈは、独立して、０または１〜１２の整数であり、各Ｒは、独立して、水素、アルキ
ル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ
ル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アル
キルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルであり、各Ｒ’は、独立して、
Ｈ、アミノ酸の側鎖、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ
ル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル
、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキ
ルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、ア
リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シ
クロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルである。上記のリンカー構造のあ
る特定の実施形態において、各ｆは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり
、各ｗは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、各ｎは、独立して、０、
１、２、３、４、５または６であり、各ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５または
６であり、各ｈは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である。上記のリンカー
構造のある特定の実施形態において、各Ｒは、独立して、Ｈ、メチルまたは−（ＣＨ２）
ｍ−ＯＨであり、式中、ｍは、１、２、３または４（例えば、２）である。
【０３０１】
複合体を生成するのに有用な化合物
本開示は、本明細書に記載の複合体を生成するのに有用なヒドラジニル−ピロロ化合物
を提供する。ある特定の実施形態において、ヒドラジニル−ピロロ化合物は、ポリペプチ
ドと第２の部分の結合に有用な結合部分であり得る。例えば、ヒドラジニル−ピロロ化合
物は、ポリペプチドに結合することができ、また第２の部分にも結合することができ、し
たがって、ポリペプチドと第２の部分とを間接的に結合させる。
【０３０２】
ある特定の場合、ヒドラジニル−ピロロ化合物は、式（Ｖ）：
2019142870.tif 000074
の化合物であり得、
式中、
Ｑ３及びＱ４のうちの一方は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、他方はＹ４であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ
ル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アル
キルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され
るか、またはＲ２とＲ３は、環状に結合して５員もしくは６員ヘテロシクリルを形成して
もよく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され、Ｘ１、
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは任意であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、
置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、
置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミ
ノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ
、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそ
れぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２またはＹ２とＹ３は環状に結合してもよく、Ｑ４が
Ｙ４であるとき、Ｙ３とＹ４は環状に結合してもよく、
Ｒ１６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＱ４のうちの１つは、−Ｌ−Ｗ１であり、Ｑ４が−Ｌ−
Ｗ１である場合、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｙ４は存在せず、Ｙ１、
Ｙ２、Ｙ３またはＱ４のうちの１つが−Ｌ−Ｗ１である場合、Ｒ１６は水素、アルキル、
置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｌは、任意のリンカー（例えば、本明細書に記載するリンカー）であり、
Ｗ１は、ポリペプチド及び化学成分から選択される。
【０３０３】
例えば、Ｌは、次のようなリンカーであってよい。
Ｌは、−（Ｔ１−Ｖ１）ａ−（Ｔ２−Ｖ２）ｂ−（Ｔ３−Ｖ３）ｃ−（Ｔ４−Ｖ４）ｄ−
（Ｔ５−Ｖ５）ｅ−を含むリンカーであり、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独
立して０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、１〜５であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ１２）
アルキル、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリ
ジン−４−アミノ（Ｐ４Ａ）、パラ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、
メタ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル（ＭＡＢＣ）、パラ−アミノ−ベンジルオキシ
（ＰＡＢＯ）、メタ−アミノ−ベンジルオキシ（ＭＡＢＯ）、パラ−アミノベンジル、ア
セタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニダーゼ
切断可能部分、ベータ−ラクタマーゼ切断可能部分及びエステルからそれぞれ独立して選
択され、ＥＤＡはエチレンジアミン部分であり、ＰＥＧはポリエチレングリコールまたは
修飾ポリエチレングリコールであり、ＡＡはアミノ酸残基であり、
ｗは、１〜２０の整数であり、
ｎは、１〜３０の整数であり、
ｐは、１〜２０の整数であり、
ｈは、１〜１２の整数であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯＮＲ１
１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ
）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−及び−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−から
なる群からそれぞれ独立して選択される。
【０３０４】
ある特定の実施形態において、Ｑ３及びＱ４のうちの一方は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨ
Ｒ２であり、他方はＹ４である。ある特定の実施形態において、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｍＮ
Ｒ３ＮＨＲ２であり、Ｑ４はＹ４である。ある特定の実施形態において、Ｑ４は−（ＣＨ
２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｑ３はＹ４である。ある特定の実施形態において、ｍは、
０または１である。ある特定の実施形態において、ｍは、０である。ある特定の実施形態
において、ｍは、１である。
【０３０５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、
置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、
置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミ
ノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ
、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選
択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、水素である。ある特定の実施形態にお
いて、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２
は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ア
ルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルコキ
シまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アミノまたは置
換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、カルボキシルまたはカルボキシ
ルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アシルまたはアシルオキシで
ある。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アシルアミノまたはアミノアシルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである
。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、スルホニルである。ある特定の実施形態におい
て、Ｒ２は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態にお
いて、Ｒ２は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ２
は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ
２は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、
Ｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３０６】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである。例えば、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキルまたは置換アルキルであってよい
。ある場合には、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどである。ある特定の場合、Ｒ２は、メチル
である。
【０３０７】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、
置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、
置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミ
ノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ
、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選
択される。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、水素である。ある特定の実施形態にお
いて、Ｒ３は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３
は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ア
ルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アルコキ
シまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アミノまたは置
換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、カルボキシルまたはカルボキシ
ルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アシルまたはアシルオキシで
ある。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アシルアミノまたはアミノアシルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである
。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、スルホニルである。ある特定の実施形態におい
て、Ｒ３は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態にお
いて、Ｒ３は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ３
は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ
３は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、
Ｒ３は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３０８】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルまたは置換アルキルである。例えば、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキルまたは置換アルキルであってよい
。ある場合には、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどである。ある特定の場合、Ｒ３は、メチル
である。
【０３０９】
ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、アルキル及び置換アルキルからそれぞ
れ独立して選択される。例えば、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置換
アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキル
または置換アルキルであってよく、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置
換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキ
ルまたは置換アルキルであってよい。ある場合には、Ｒ２及びＲ３は、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルな
どからそれぞれ独立して選択される。ある特定の場合、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルで
ある。
【０３１０】
ある特定の実施形態において、Ｒ２とＲ３は、環状に結合して５員または６員ヘテロシ
クリルを形成してもよい。いくつかの場合、Ｒ２とＲ３は（結合している原子とともに）
、環状に結合して５員ヘテロシクリルを形成してよい。いくつかの場合、Ｒ２とＲ３は（
結合している原子とともに）、環状に結合して６員ヘテロシクリルを形成してよい。例え
ば、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置換
アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキル
または置換アルキルであってよく、Ｒ２とＲ３は、前述の通り、環状に結合して５員また
は６員ヘテロシクリルを形成してもよい。いくつかの場合、Ｒ２及び／またはＲ３中の１
つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子によって置き換えられても
よい。
【０３１１】
ある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。ある特定の
実施形態において、Ｘ１は、Ｃである。ある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｎである
。ある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ１
は、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘ１は存在しない。
【０３１２】
ある特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。ある特定の
実施形態において、Ｘ２は、Ｃである。ある特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｎである
。ある特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ２
は、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘ２は存在しない。
【０３１３】
ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。ある特定の
実施形態において、Ｘ３は、Ｃである。ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｎである
。ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ３
は、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘ３は存在しない。
【０３１４】
ある特定の実施形態において、Ｘ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。ある特定の
実施形態において、Ｘ４は、Ｃである。ある特定の実施形態において、Ｘ４は、Ｎである
。ある特定の実施形態において、Ｘ４は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ４
は、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘ４は存在しない。
【０３１５】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各種組み合わせが可能である。例えば、ある特定の実施形
態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれは、Ｃである。他の場合、Ｘ１、Ｘ２
、Ｘ３及びＸ４のうちの３つはＣであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つはＮで
ある。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つはＣであり、Ｘ１
、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ
３及びＸ４のうちの１つはＣであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの３つはＮである
。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは存在せず、Ｘ１、Ｘ
２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つはＣであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つはＮ
である。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは存在せず、Ｘ
１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つはＣであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１
つはＳである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは存在せ
ず、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つはＣであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のう
ちの１つはＯである。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４については、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳの他の組
み合わせが所望の通り可能である。
【０３１６】
ある特定の実施形態において、Ｙ１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ア
ルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ
、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、
アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオ
アルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシク
リルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、水素である。ある特定の実
施形態において、Ｙ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実
施形態において、Ｙ１は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｃｌである
。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｙ
１は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルキルまたは置換アルキルで
ある。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。
ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特
定の実施形態において、Ｙ１は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実
施形態において、Ｙ１は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において
、Ｙ１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態におい
て、Ｙ１は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、
アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルキ
ルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、スル
ホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、チオアルコキシまたは置換チオア
ルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アリールまたは置換アリールで
ある。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール
である。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキ
ルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシク
リルである。
【０３１７】
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ア
ルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ
、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、
アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオ
アルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシク
リルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、水素である。ある特定の実
施形態において、Ｙ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実
施形態において、Ｙ２は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｃｌである
。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｙ
２は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルキルまたは置換アルキルで
ある。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルケニルまたは置換アルケニルである。
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特
定の実施形態において、Ｙ２は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実
施形態において、Ｙ２は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において
、Ｙ２は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態におい
て、Ｙ２は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、
アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルキ
ルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、スル
ホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、チオアルコキシまたは置換チオア
ルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アリールまたは置換アリールで
ある。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール
である。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキ
ルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシク
リルである。
【０３１８】
ある特定の実施形態において、Ｙ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ア
ルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ
、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、
アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオ
アルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシク
リルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、水素である。ある特定の実
施形態において、Ｙ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実
施形態において、Ｙ３は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｃｌである
。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｙ
３は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルキルまたは置換アルキルで
ある。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルケニルまたは置換アルケニルである。
ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特
定の実施形態において、Ｙ３は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実
施形態において、Ｙ３は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において
、Ｙ３は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態におい
て、Ｙ３は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、
アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルキ
ルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、スル
ホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、チオアルコキシまたは置換チオア
ルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アリールまたは置換アリールで
ある。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール
である。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキ
ルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシク
リルである。
【０３１９】
ある特定の実施形態において、Ｙ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ア
ルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ
、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、
アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオ
アルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシク
リルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、水素である。ある特定の実
施形態において、Ｙ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実
施形態において、Ｙ４は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｃｌである
。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｙ
４は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルキルまたは置換アルキルで
ある。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルケニルまたは置換アルケニルである。
ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特
定の実施形態において、Ｙ４は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実
施形態において、Ｙ４は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において
、Ｙ４は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態におい
て、Ｙ４は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、
アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルキ
ルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、スル
ホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、チオアルコキシまたは置換チオア
ルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アリールまたは置換アリールで
ある。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール
である。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキ
ルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシク
リルである。
【０３２０】
ある特定の実施形態において、Ｙ１とＹ２またはＹ２とＹ３は、環状に結合してベンゾ
縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｙ１とＹ２は、環状に結合してベンゾ
縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｙ２とＹ３は、環状に結合してベンゾ
縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｑ４がＹ４であるとき、Ｙ３とＹ４は
環状に結合してもよい。
【０３２１】
ある特定の実施形態において、Ｒ１６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＱ４のうちの１つは−
Ｌ−Ｗ１であり、Ｑ４が−Ｌ−Ｗ１である場合、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２で
あり、Ｙ４は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｒ１６は、−Ｌ−Ｗ１である。
ある特定の実施形態において、Ｙ１は、−Ｌ−Ｗ１である。ある特定の実施形態において
、Ｙ２は、−Ｌ−Ｗ１である。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、−Ｌ−Ｗ１である
。ある特定の実施形態において、Ｑ４は、−Ｌ−Ｗ１である。ある特定の実施形態におい
て、Ｑ４が−Ｌ−Ｗ１である場合、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｙ４は
存在しない。
【０３２２】
ある特定の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＱ４のうちの１つは−Ｌ−Ｗ１
であり、Ｒ１６は−Ｌ−Ｗ１ではない。これらの実施形態において、Ｒ１６は、水素、ア
ルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ア
リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シ
クロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。いくつかの場合
、Ｒ１６は、水素である。いくつかの場合、Ｒ１６は、アルキルまたは置換アルキルであ
る。いくつかの場合、Ｒ１６は、アルケニルまたは置換アルケニルである。いくつかの場
合、Ｒ１６は、アルキニルまたは置換アルキニルである。いくつかの場合、Ｒ１６は、ア
リールまたは置換アリールである。いくつかの場合、Ｒ１６は、ヘテロアリールまたは置
換ヘテロアリールである。いくつかの場合、Ｒ１６は、シクロアルキルまたは置換シクロ
アルキルである。いくつかの場合、Ｒ１６は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル
である。
【０３２３】
ある特定の実施形態において、Ｌは、任意のリンカーである。ある特定の実施形態にお
いて、Ｌは存在せず、したがって、インドール環の窒素はＷ１に直接結合している。ある
特定の実施形態において、Ｌは存在し、したがって、インドール環の窒素はリンカーＬを
介してＷ１に間接的に結合している。リンカーＬのさらなる説明については、本明細書の
開示に示される。
【０３２４】
例えば、ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、
置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、
置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置
換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シ
クロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択さ
れる基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキル基または置換アルキル基を
含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルケニル基または置換アルケニル基を含む
。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキニル基または置換アルキニル基を含む。あ
る特定の実施形態において、Ｌは、アルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある特
定の実施形態において、Ｌは、アミノ基または置換アミノ基を含む。ある特定の実施形態
において、Ｌは、カルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある特定の実施
形態において、Ｌは、アシルアミノ基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アル
キルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、
アリール基または置換アリール基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、ヘテロア
リール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、シク
ロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、
ヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０３２５】
ある特定の実施形態において、Ｌは、ポリマーを含む。例えば、ポリマーには、ポリエ
チレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモポリ
マー、ポリプロピレングリコールホモポリマー、エチレングリコールとプロピレングリコ
ールのコポリマー（例えば、ホモポリマー及びコポリマーが無置換であるか、一端がアル
キル基で置換されている）を含めたポリアルキレングリコール及びその誘導体、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン及びこれらの組み合わ
せなどが挙げることができる。ある特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアルキレ
ングリコールである。ある特定の実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコー
ルである。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃ−（Ｌ４
）ｄ−（Ｌ５）ｅ−を含むリンカーであり、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＬ５はそ
れぞれリンカー単位であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立して０または１であ
り、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、１〜５である。本明細書にて詳述する複合体及び化合
物にて示すように、他のリンカーもまた可能である。
【０３２７】
ある特定の実施形態において、Ｗ１は、化学成分及びポリペプチドから選択される。あ
る特定の実施形態において、Ｗ１は、化学成分（例えば、薬物または検出可能な標識）で
ある。ある特定の実施形態において、Ｗ１は、薬物である。ある特定の実施形態において
、Ｗ１は、検出可能な標識である。ある特定の実施形態において、Ｗ１は、ポリペプチド
である。
【０３２８】
ある特定の場合、ヒドラジニル−ピロロ化合物は、式（ＶＩ）：
2019142870.tif 000075
の化合物であり、
式中、
Ｑ３、Ｑ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｌ、Ｗ１、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、式（Ｖ）に定
義する通りである。
【０３２９】
上述の通り、式（Ｖ）において、いくつかの場合、Ｒ１６は、−Ｌ−Ｗ１であり、よっ
て、上記の式（ＶＩ）の化合物となる。
【０３３０】
ある特定の実施形態において、式（ＶＩ）の置換基は、上記の式（Ｖ）のと同じである
。例えば、ある特定の実施形態において、式（ＶＩ）の置換基、例えば、Ｑ３、Ｑ４、Ｘ
１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｌ、Ｗ１、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、式（Ｖ）に定義する通りであ
る。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）：
2019142870.tif 000076
の化合物であり、
式中、
Ｘ１及びＸ３はそれぞれ独立してＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
Ｘ４は、Ｃであり、
式（ＶＩＩａ）中、Ｑ３及びＱ４のうちの一方は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、
他方はＹ４であり、
式（ＶＩＩｂ）中、Ｑ３及びＲ１２のうちの一方は、存在する場合、−（ＣＨ２）ｍＮＲ
３ＮＨＲ２であり、他方はＹ３であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、存在する場合、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル
、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコ
キシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキ
シ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、
チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロ
シクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２は環状に結合してもよく、Ｑ４がＹ
４であるとき、Ｙ３とＹ４は環状に結合してもよく、
ｎ、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｖ）に定義する通りである。
【０３３２】
ある特定の実施形態において、式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の置換基は、上記の式
（Ｖ）のと同じである。
【０３３３】
例えば、式（ＶＩＩａ）の特定の実施形態において、Ｘ４はＣであり、Ｑ３及びＲ１２
のうちの一方は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、他方はＹ３である。式（ＶＩＩａ
）のある特定の実施形態において、Ｘ４はＣであり、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ
２であり、Ｑ４はＹ３である。式（ＶＩＩａ）のある特定の実施形態において、Ｘ４はＣ
であり、Ｑ４は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｑ３はＹ３である。ある特定の実
施形態において、ｍは、０または１である。ある特定の実施形態において、ｍは、０であ
る。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。
【０３３４】
式（ＶＩＩｂ）のある特定の実施形態において、Ｘ３はＮＲ１２であり、Ｑ３及びＲ１
２のうちの一方は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、他方はＹ３である。式（ＶＩＩ
ｂ）のある特定の実施形態において、Ｘ３はＮＲ１２であり、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｍＮＲ
３ＮＨＲ２であり、Ｒ１２はＹ３である。式（ＶＩＩｂ）のある特定の実施形態において
、Ｘ３はＮＲ１２であり、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｑ３はＹ３で
ある。ある特定の実施形態において、ｍは、０または１である。ある特定の実施形態にお
いて、ｍは、０である。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。
【０３３５】
ある特定の実施形態において、Ｙ１とＹ２は環状に結合してもよく、Ｑ４がＹ４である
とき、Ｙ３とＹ４は環状に結合してベンゾ縮合環を形成してもよい。式（ＶＩＩｂ）のあ
る特定の実施形態において、Ｙ１とＹ２は、環状に結合してベンゾ縮合環を形成する。式
（ＶＩＩａ）のある特定の実施形態において、Ｑ４はＹ４であり、Ｙ３とＹ４は環状に結
合してベンゾ縮合環を形成する。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、当該化合物において、Ｑ２は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨ
Ｒ２であり、Ｑ３はＹ４である。いくつかの実施形態において、当該化合物において、Ｑ
３は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｑ２はＹ４である。ある特定の実施形態にお
いて、ｍは、１である。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、アルキル及び置換アルキルからそれぞ
れ独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルで
ある。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれＣである。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれＨである。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３はそれぞれＳであり、Ｘ４はＣである。い
くつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３はそれぞれＯであり、Ｘ４はＣである。式（Ｖ
ＩＩａ）のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＳであり、Ｘ４はＣである。式（ＶＩＩ
ａ）のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＯであり、Ｘ４はＣである。式（ＶＩＩｂ）
のいくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｓである。式（ＶＩＩｂ）のいくつかの実施形
態において、Ｘ３は、Ｏである。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３はそれぞれＮＲ１２であり、Ｘ４はＣであ
る。式（ＶＩＩａ）のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮＲ１２であり、Ｘ４はＣで
ある。式（ＶＩＩａ）のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮＨであり、Ｘ４はＣであ
る。式（ＶＩＩｂ）のいくつかの実施形態において、Ｘ３は、ＮＲ１２である。式（ＶＩ
Ｉｂ）のいくつかの実施形態において、Ｘ３は、ＮＨである。
【０３４２】
いくつかの実施形態において、Ｗ１は、化学成分である。いくつかの実施形態において
、Ｗ１は、薬物または検出可能な標識である。ある特定の実施形態において、検出可能な
標識は、フルオロフォアを含む。いくつかの実施形態において、Ｗ２は、ポリペプチドで
ある。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
2019142870.tif 000077
の化合物であり、
式中、
ｍは、０または１であり、
Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ
ル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アル
キルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され
るか、またはＲ２とＲ３は、環状に結合して５員もしくは６員ヘテロシクリルを形成して
もよく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、
置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、
置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミ
ノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ
、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそ
れぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２、Ｙ２とＹ３またはＹ３とＹ４は、環状に結合して
もよく、
Ｌは、任意のリンカー（例えば、本明細書に記載するリンカー）であり、
Ｗ１は、化学成分及びポリペプチドから選択される。
【０３４４】
ある特定の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の置換基は、上記の式（Ｖ）のと同じで
ある。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物である。
2019142870.tif 000078
【０３４６】
ある特定の実施形態において、式（ＶＩＩＩａ）の置換基は、式（ＶＩＩＩ）について
上述した通りである。
【０３４７】
化合物の実施形態には、式（ＶＩＩＩｂ）：
2019142870.tif 000079
の化合物が挙げられ、
式中、Ｗ１及びＬは、式（ＶＩＩＩ）について上述した通りである。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＸ）：
2019142870.tif 000080
の化合物であり、
式中、
ｍは、０または１であり、
Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ
ル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アル
キルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され
るか、またはＲ２とＲ３は、環状に結合して５員もしくは６員ヘテロシクリルを形成して
もよく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、
置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、
置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミ
ノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ
、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそ
れぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２またはＹ２とＹ３は、環状に結合してもよく、
Ｌは、任意のリンカー（例えば、本明細書に記載するリンカー）であり、
Ｗ１は、化学成分及びポリペプチドから選択される。
【０３４９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＸ）の置換基は、式（Ｖ）について上述した通り
である。例えば、ある特定の実施形態において、ｍは、０または１である。ある特定の実
施形態において、ｍは、０である。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＸａ）の化合物である。
2019142870.tif 000081
【０３５１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＸａ）の置換基は、式（ＩＸ）について上述した
通りである。
【０３５２】
化合物の実施形態には、式（ＩＸｂ）の化合物が挙げられる。
2019142870.tif 000082
【０３５３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＸｂ）の置換基は、式（ＩＸ）について上述した
通りである。
【０３５４】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000083
【０３５５】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000084
【０３５６】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000085
【０３５７】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000086
【０３５８】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000087
【０３５９】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000088
【０３６０】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000089
【０３６１】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000090
【０３６２】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000091
【０３６３】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000092
【０３６４】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000093
【０３６５】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000094
【０３６６】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000095
【０３６７】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000096
【０３６８】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000097
【０３６９】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000098
【０３７０】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000099
【０３７１】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000100
【０３７２】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000101
【０３７３】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000102
【０３７４】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000103
【０３７５】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000104
【０３７６】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000105
【０３７７】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000106
【０３７８】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000107
【０３７９】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000108
【０３８０】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000109
【０３８１】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000110
【０３８２】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000111
【０３８３】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000112
【０３８４】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000113
【０３８５】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000114
【０３８６】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000115
【０３８７】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000116
【０３８８】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000117
【０３８９】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000118
【０３９０】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000119
【０３９１】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000120
【０３９２】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000121
【０３９３】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000122
【０３９４】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000123
【０３９５】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000124
【０３９６】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000125
【０３９７】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000126
【０３９８】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000127
【０３９９】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000128
【０４００】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000129
【０４０１】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000130
【０４０２】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000131
【０４０３】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000132
【０４０４】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000133
【０４０５】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000134
【０４０６】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000135
【０４０７】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000136
【０４０８】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000137
【０４０９】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000138
【０４１０】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000139
【０４１１】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000140
【０４１２】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000141
【０４１３】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000142
【０４１４】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000143
【０４１５】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000144
【０４１６】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000145
【０４１７】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000146
【０４１８】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000147
【０４１９】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000148
【０４２０】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000149
【０４２１】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000150
【０４２２】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000151
【０４２３】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000152
【０４２４】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000153
【０４２５】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000154
【０４２６】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
2019142870.tif 000155
【０４２７】
上記の構造に記載される化学成分、リンカー及び結合部分のいずれもが本対象の化合物
及び複合体における使用に適し得る。
【０４２８】
ヒドラジニル−インドール化合物及び複合体を生成するための方法に関するさらなる開
示は、２０１３年３月１１日に出願された米国特許出願第１３／７９４，１５９号に記載
されており、当該開示を参照により本明細書に援用する。
【０４２９】
標的ポリペプチド
多種多様なポリペプチドのいずれかを修飾して、上述した第２の部分に結合することが
できる。修飾に適したポリペプチドには、天然アミノ酸配列を有するタンパク質、天然ポ
リペプチドの断片並びに非天然ポリペプチド及びその断片のいずれもが挙げられる。
【０４３０】
以下は、本明細書に記載の化合物及び方法を用いて本明細書に記載のポリペプチド複合
体を生成する、修飾の対象となるポリペプチドの種類及び型の例である。
【０４３１】
治療用ポリペプチド
ある特定の実施形態において、複合体を生成するための方法は、治療上の利益をもたら
し得るポリペプチド、例えば、部分への結合が、例えば、血清半減期の延長、有害な免疫
応答の低下、追加的もしくは代替的な生物活性もしくは生物学的機能性及び同等のものの
うちの１つもしくは複数、または他の利益、すなわち有害な副作用の低減をもたらすこと
ができるポリペプチドなどの修飾に適用される。治療用ポリペプチドがワクチン用抗原で
ある場合、修飾によりポリペプチドの免疫原性を高めることができる。
【０４３２】
治療用タンパク質の種類の例には、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、ホルモン、
抗体及び抗原であるものが挙げられる。さらなる例としては、エリスロポエチン（ＥＰＯ
、例えば、未変性ＥＰＯまたは合成ＥＰＯ（例えばＵＳ２００３／０１９１２９１を参照
）、限定するものではないが、例えば、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、ＥＰＲＥＸ（登録
商標）またはＥＰＯＧＥＮ（登録商標）（エポエチン−α）、ＡＲＡＮＥＳＰ（登録商標
）（ダルベポエチン−α）、ＮＥＯＲＥＣＯＲＭＯＮ（登録商標）、ＥＰＯＧＩＮ（登録
商標）（エポエチン−β）など）；成長ホルモン（例えば、ソマトトロピン、例えば、Ｇ
ＥＮＯＴＲＯＰＩＮ（登録商標）、ＮＵＴＲＯＰＩＮ（登録商標）、ＮＯＲＤＩＴＲＯＰ
ＩＮ（登録商標）、ＳＡＩＺＥＮ（登録商標）、ＳＥＲＯＳＴＩＭ（登録商標）、ＨＵＭ
ＡＴＲＯＰＥ（登録商標）など）；ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）；ウシ成長ホルモン（ｂ
ＧＨ）；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）；インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ
−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−ω；ＩＦＮ−τ、コンセンサスインターフェロンなど）；イ
ンスリン（（例えば、ノボリン、ヒューマリン、ヒューマログ、ランタス、ウルトラレン
テなど）、インスリン様成長因子（（例えば、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ）；血液因子（
例えば、第Ｘ因子、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）など、限定するものでは
ないが、例えば、ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標）（アルテプラーゼ）組織プラスミノーゲ
ン活性化因子、ＮＯＶＯＳＥＶＥＮ（登録商標）（組換えヒト第ＶＩＩａ因子）、第ＶＩ
Ｉａ因子、第ＶＩＩＩ因子（例えば、ＫＯＧＥＮＡＴＥ（登録商標））、第ＩＸ因子、β
−グロビン、ヘモグロビンなど）；コロニー刺激因子（例えば、顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−Ｃ
ＳＦ、例えば、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム））、マクロファージ
−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、ニューラ
スタ（ペグフィルグラスチム）、顆粒球−単球コロニー刺激因子、巨核球コロニー刺激因
子など）、トランスフォーミング増殖因子（例えば、ＴＧＦ−β、ＴＧＦ−α）；インタ
ーロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２（例えば、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））
、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１
２など）；成長因子（例えば、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ
、例えば、ＲＥＧＲＡＮＥＸ（登録商標）（ベカプレルミン））、線維芽細胞増殖因子（
ＦＧＦ、例えば、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦ、例えば、ＦＩＢＬＡＳＴ（登録商標）（トラフェ
ルミン））、グリア細胞株由来成長因子（ＧＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、幹細胞
因子（例えば、ＳＴＥＭＧＥＮ（登録商標）（アンセスチム））、ケラチノサイト成長因
子、肝細胞成長因子など）；可溶性受容体（例えば、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネ
ルセプト）などのＴＮＦ−α−結合可溶性受容体、可溶性ＶＥＧＦ受容体、可溶性インタ
ーロイキン受容体、可溶性γ／δＴ細胞受容体など）；酵素（例えば、α−グルコシダー
ゼ、ＣＥＲＡＺＹＭＥ（登録商標）（イミグルセラーゼ、β−グルコセレブロシダーゼ、
ＣＥＲＥＤＡＳＥ（登録商標）（アルグルセラーゼ）；酵素活性化因子（例えば、組織プ
ラスミノーゲン活性化因子）；ケモカイン（例えば、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、Ｇｒｏα／Ｉ
Ｌ−８、調節性正常Ｔ細胞発現分泌タンパク質（ＲＡＮＴＥＳ）、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ
−１β、ＭＣＰ−１、ＰＦ−４など）；血管新生薬（例えば、血管内皮細胞成長因子（Ｖ
ＥＧＦ）；抗血管新生薬（例えば、可溶性ＶＥＧＦ受容体）；タンパク質ワクチン；ブラ
ジキニン、コレシストキニン、ガスチン、セクレチン、オキシトシン、ゴナドトロピン放
出ホルモン、β−エンドルフィン、エンケファリン、サブスタンスＰ、ソマトスタチン、
ガラニン、成長ホルモン放出ホルモン、ボンベシン、ワルファリン、ダイノルフィン、ニ
ューロテンシン、モチリン、サイロトロピン、神経ペプチドＹ、黄体形成ホルモン、カル
シトニン、インスリン、グルカゴン、バソプレッシン、アンギオテンシンＩＩ、サイロト
ロピン放出ホルモン、血管活性腸管ペプチド、睡眠ペプチドなどの神経刺激性ペプチド；
血栓溶解薬、心房性ナトリウム利尿ペプチド、骨形成タンパク質、トロンボポエチン、リ
ラキシン、グリア線維性酸性タンパク質、卵胞刺激ホルモン、ヒトα−１抗トリプシン、
白血病抑制因子、トランスフォーミング増殖因子、組織因子、インスリン様成長因子、黄
体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、マクロファージ活性化因子、腫瘍壊死因子、好中球
遊走因子、神経成長因子、メタロプロテアーゼの組織阻害因子などの他のタンパク質；血
管活性腸管ペプチド、アンギオゲニン、アンギオトロピン、フィブリン；ヒルジン；白血
病阻害因子；ＩＬ−１受容体拮抗薬（例えば、Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（アナキンラ
））などが挙げられるが、これらに限定されない。上述した治療用タンパク質の未変性形
態もまた本開示の標的ポリペプチドとして目的対象となることは容易に認識されるであろ
う。
【０４３３】
さらなる例には、抗体、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗
体、抗原結合断片（例えば、Ｆ（ａｂ）’、Ｆａｂ、Ｆｖ）、一本鎖抗体など（例えば、
ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフ
リキシマブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＨＵＭＩＲＡ（商
標）（アダリムマブ）、ＸＯＬＡＩＲ（登録商標）（オマリズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（登
録商標）（トシツモマブ）、ＲＡＰＴＩＶＡ（商標）（エファリズマブ）、ＥＲＢＩＴＵ
Ｘ（商標）（セツキシマブ）など）が挙げられる。いくつかの場合、抗体は、腫瘍抗原、
免疫細胞抗原（例えば、ＣＤ４、ＣＤ８など）、微生物の抗原、特に病原微生物（例えば
、細菌抗原、ウイルス抗原、真菌抗原または寄生虫抗原）などに特異的に結合する抗体を
含む。
【０４３４】
いくつかの場合、本明細書に記載の方法、複合体及び化合物は、治療用タンパク質の高
グリコシル化された形態に認められるものなどの未変性または遺伝子操作されたグリコシ
ル化部位における部分（例えば、水溶性ポリマー）を提供するために適用することができ
る。
【０４３５】
修飾した標的ポリペプチドの生物活性は、当該技術分野で知られた方法に従って評価す
ることができる。対応する親タンパク質の少なくとも１つの所望の薬理学的活性を保持す
る修飾ポリペプチドが対象となる。
【０４３６】
免疫原性組成物
本明細書にて開示する方法、複合体及び化合物はまた、免疫原性組成物（例えば、治療
用ワクチン）の成分の生成における用途も見出される。例えば、当該化合物は、ポリペプ
チド抗原の血清半減期の延長、ポリペプチドの免疫原性の増大または非アミノ酸抗原のポ
リペプチド担体への結合をもたらす部分の結合を容易にするために用いることができる。
この点に関して、当該化合物は、微生物抗原（例えば、細菌抗原、ウイルス抗原、真菌抗
原または寄生虫抗原）、腫瘍抗原及び対象における免疫応答を誘発するために対象に投与
することが目的とされる他の抗原の修飾を容易にするために用いることができる。また、
研究手段として有益であり得る抗体を誘発するのに有用な抗原の修飾も対象となる。
【０４３７】
本明細書に開示する化合物を用いた修飾の対象となるポリペプチドのさらなる例には、
アッセイにおける検出または機能モニタリング（例えば、研究手段、薬物スクリーニング
アッセイなど）を目的にしたものが挙げられる。この種のポリペプチドの例には、受容体
（例えば、Ｇタンパク質結合受容体（オーファンＧＰＣＲを含むＧＰＣＲ））、受容体リ
ガンド（天然及び合成を含む）、タンパク質チャネル（例えば、イオンチャネル（例えば
、カリウムチャネル、カルシウムチャネル、ナトリウムチャネルなど）及び他のポリペプ
チドが挙げられる。いくつかの実施形態では、細胞表面結合ポリペプチド（膜貫通ポリペ
プチドなど）の修飾、例えば、ポリペプチドが膜内に存在している状態でかかる修飾が達
成されることも対象である。生理学的条件下でポリペプチドを修飾するための方法を以下
にさらに記載する。
【０４３８】
ポリペプチド生成方法
一般に、本明細書に記載のポリペプチドは、発現の目的に応じて、従来の方法に従って
、原核生物中または真核生物中で発現され得る。したがって、本発明は、宿主細胞、例え
ば、ポリペプチドをコードする核酸を含有する、遺伝子的に改変された宿主細胞をさらに
提供する。
【０４３９】
本明細書に記載の複合体を形成するのに適した結合していないまたは修飾されたポリペ
プチドの産生（大規模産生を含む）のための宿主細胞は、入手可能な種々の宿主細胞のい
ずれかから選択することができる。宿主細胞の例には、原核生物または真核単細胞生物、
例えば、細菌（例えば、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）株、バシラス属（
Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）（例えば、枯草菌（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ））など）、酵
母菌または真菌（例えば、出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ピキア属（Ｐｉｃｈ
ｉａ  ｓｐｐ．）など）が挙げられ、他のこうした宿主細胞を用いることができる。昆虫
、哺乳類を含む脊椎動物などの高等生物に本来由来する宿主細胞の例（例えば、ＣＨＯ、
ＨＥＫなど）を発現宿主細胞として使用してもよい。
【０４４０】
好適な哺乳類動物細胞株には、ＨｅＬａ細胞（例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  
Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）番号ＣＣＬ−２）、ＣＨＯ細胞（例
えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ９６１８及びＣＲＬ９０９６）、ＣＨＯ  ＤＧ４４細胞（Ｕｒ
ｌａｕｂ（１９８３）Ｃｅｌｌ  ３３：４０５）、ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ
−６１）、２９３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５７３）、Ｖｅｒｏ細胞、ＮＩ
Ｈ  ３Ｔ３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６５８）、Ｈｕｈ−７細胞、ＢＨＫ細
胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ１０）、ＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１７２１）
、ＣＯＳ細胞、ＣＯＳ−７細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１６５１）、ＲＡＴ１細胞、マウス
Ｌ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬＩ．３）、ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ番号
ＣＲＬ１５７３）、ＨＬＨｅｐＧ２細胞などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４１】
対象となる具体的な発現系には、細菌、酵母菌、昆虫細胞及び哺乳類細胞由来の発現系
が挙げられる。
【０４４２】
発現されたポリペプチドは、当該技術分野にて知られた任意の適切な手段によって回収
することができる。さらに、任意の適当なタンパク質精製手順を用いることができ、好適
なタンパク質精製方法は、Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏ
ｎ（Ｄｅｕｔｈｓｅｒ  ｅｄ．）（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０）に記載さ
れている。例えば、所望のポリペプチドを発現する発現ベクターを含有する細胞から溶解
物を調製し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、排除クロマトグラフィー、ゲル
電気泳動、親和性クロマトグラフィーなどを用いて精製することができる。
【０４４３】
ポリペプチドの修飾方法
ある特定の実施形態において、ポリペプチドは、最初に当該ポリペプチドを修飾するこ
となく、目的対象部分に結合させてよい。例えば、ポリペプチドは、目的対象部分（例え
ば、本明細書に記載のピラゾリノンまたはピラゾリノン誘導体などの結合部分を含有する
部分）への結合に適した１つまたは複数の反応性基を含み得る。他の実施形態において、
目的対象部分への結合の前に、ポリペプチドを修飾してもよい。ポリペプチドを修飾する
ことにより、目的対象部分への結合に適した１つまたは複数の反応性基を含む修飾ポリペ
プチドを生成することができる。
【０４４４】
ある場合には、ポリペプチドを１つまたは複数のアミノ酸残基にて修飾して、目的対象
部分（例えば、本明細書に記載のピラザリノンまたはピラザリノン誘導体などの結合部分
を含有する部分）への結合に適した１つまたは複数の反応性基をもたらすことができる。
例えば、ポリペプチドに導入されたカルボニルは、アミノオキシ含有化合物及びヒドラジ
ド含有化合物などのα求核試薬と選択的に反応することができる。反応速度、部位選択性
及び複合体安定性の向上を伴うタンパク質上のカルボニル官能基の選択的な化学的性質は
、バイオ複合体の改善をもたらし、本明細書に開示するような新しい生成物及び治療標的
を得る方法を提供し得る。
【０４４５】
ある特定の実施形態において、反応性アルデヒド基（例えば、反応性アルデヒド）を含
むようにポリペプチドを修飾することができる。反応性アルデヒドは、「アルデヒドタグ
」または「ａｌｄタグ」に含まれ得、これは、ホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）の作
用によって２−ホルミルグリシン残基（本明細書にて「ｆＧｌｙ」と呼ぶ）を含むように
変換されたスルファターゼモチーフに由来するアミノ酸配列を指す。ＦＧＥによって生成
されるｆＧｌｙ残基は、文献において「ホルミルグリシン」とも呼ばれる。換言すれば、
「アルデヒドタグ」という用語は、「変換された」スルファターゼモチーフ（すなわち、
システイン残基またはセリン残基がＦＧＥの作用によってｆＧｌｙに変換されたスルファ
ターゼモチーフ、例えば、Ｌ（ｆＧｌｙ）ＴＰＳＲ）を含有するアミノ酸配列を指すため
に本明細書にて用いられる。変換されたスルファターゼモチーフは、「未変換」スルファ
ターゼモチーフ（すなわち、システイン残基またはセリン残基がＦＧＥによってｆＧｌｙ
に変換されていないが、変換が可能なスルファターゼモチーフ、例えば、配列：Ｌ（Ｃ／
Ｓ）ＴＰＳＲを有する未変換スルファターゼモチーフ）を含有するアミノ酸配列に由来し
得る。スルファターゼモチーフに対するホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）の作用に関
して用いる「変換」とは、スルファターゼモチーフ中のシステイン残基またはセリン残基
のホルミルグリシン（ｆＧｌｙ）残基への生化学的修飾（例えば、ＣｙｓからｆＧｌｙま
たはＳｅｒからｆＧｌｙ）を指す。部位特異的タンパク質修飾におけるアルデヒドタグ及
びその使用のさらなる態様については、Ｕ．Ｓ．７，９８５，７８３及び２００９年３月
２０日に出願された米国特許出願公開第２０１１／０１１７６２１号に記載されており、
これらのそれぞれの開示を参照により本明細書に援用する。
【０４４６】
ｆＧｌｙを含めるためのポリペプチドの変換は、細胞ベース（インビボ）または無細胞
方法（インビトロ）によって達成することができる。同様に、結合に適したポリペプチド
を生成するためのポリペプチドの修飾（例えば、結合に適した反応性基を含有するポリペ
プチドを生成するための修飾）も、細胞ベース（インビボ）または無細胞方法（インビト
ロ）によって達成することができる。
【０４４７】
あるいは、好適な酵素を欠く宿主細胞における組換え産生後または合成生成によって、
単離未修飾ポリペプチドを単離することができる。次いで、ｆＧｌｙをポリペプチドに含
めるための所望の修飾をもたらす条件下で、単離されたポリペプチドを好適な酵素と接触
させることができる。当該技術分野にて知られた方法（例えば、熱の使用、ｐＨの調節、
カオトロピック剤（例えば、尿素など）、有機溶媒（例えば、炭化水素：オクタン、ベン
ゼン、クロロホルム）など）によってポリペプチドをほどき、変性タンパク質を好適な酵
素と接触させることができる。その後、好適な条件下で修飾ポリペプチドを再度折り畳む
ことができる。
【０４４８】
ある場合には、ｆＧｌｙ残基を含む修飾ポリペプチドを、ｆＧｌｙと本明細書に記載の
化合物（例えば、本明細書に記載のピラザリノンまたはピラザリノン誘導体などの結合部
分を含有する化合物）との反応によって、目的対象部分に結合することができる。例えば
、ｆＧｌｙ含有ポリペプチドを生成源（例えば、組換え宿主細胞産生物、合成生成物）か
ら単離し、薬物または他の部分のポリペプチドへの結合をもたらすのに適切な条件下で、
反応性パートナーを含有する薬物または他の部分（例えば、検出可能な標識）と接触させ
ることができる。例えば、反応性パートナーを含有する薬物または他の部分は、反応性部
分（例えば、本明細書に記載のピラザリノンまたはピラザリノン）を含み得る。ピラザリ
ノンを含有する薬物または他の部分は、ポリペプチドと反応して、本明細書に記載のポリ
ペプチド複合体を生成することができる。例えば、図１は、本開示の実施形態に係るポリ
ペプチド複合体の概略図を示す。図１Ａは、環状結合部分を含むポリペプチド複合体を生
成するための反応スキームを示す。図１Ａにおいて、ｆＧｌｙを含むポリペプチドは、環
状結合部分（例えば、ピラザリノンまたはピラザリノン誘導体）と反応して、環状結合部
分を含むポリペプチド複合体を生成する。図１Ｂは、非環状結合部分を含むポリペプチド
複合体の生成のための反応スキームを示す。図１Ｂにおいて、ｆＧｌｙを含むポリペプチ
ドは、非環状結合部分と反応して、非環状結合部分を含むポリペプチド複合体を生成する
。
【０４４９】
ある場合には、ｆＧｌｙ残基を含有する修飾ポリペプチドは、ｆＧｌｙと、限定するも
のではないが、次の化合物：
2019142870.tif 000156
2019142870.tif 000157
のうちの１つなどの化合物との反応によって、目的対象部分に結合することができる。
【０４５０】
ポリペプチド複合体
ポリペプチドは、複合化されて多種多様の部分の結合をもたらすことができる。目的対
象部分の例には、薬物、検出可能な標識、小分子、水溶性ポリマー、ペプチドなどが挙げ
られるが、これらに限定されない（本明細書中、「ペイロード」または「積荷」とも呼ぶ
）。したがって、本開示は、上述のポリペプチド複合体を提供する。
【０４５１】
目的対象部分は、ポリペプチドの残基との反応のための反応性パートナーの成分として
提供される。ある特定の実施形態において、ポリペプチドの結合方法は、ポリペプチドに
適した反応条件に適合するものである。例えば、反応条件には、水を含む反応混合物を挙
げることができる。ある場合には、反応混合物は、ポリペプチドに適合するｐＨを有し得
、例えば、限定するものではないが、ｐＨ４〜１１またはｐＨ５〜１０またはｐＨ６〜９
またはｐＨ６〜８である。ある特定の場合、反応混合物は、ｐＨが７である。いくつかの
実施形態において、反応条件は、ポリペプチドに適合する温度で実施される。例えば、反
応条件は、２０℃〜４５℃の温度、例えば、２５℃〜４０℃または３０℃〜４０℃または
３５℃〜４０℃であり得る。ある場合には、反応条件は、室温（例えば、２５℃）である
。いくつかの場合、反応条件は、３７℃の温度である。
【０４５２】
本開示に示すように、当業者であれば、種々の部分のいずれかを、本明細書にて企図さ
れるポリペプチドへの結合のための反応性パートナーをもたらすように容易に適合させら
れる。当業者であれば、ｐＨ及び立体障害（すなわち、目的対象の反応性パートナーと反
応するための修飾アミノ酸残基のアクセス容易性）などの要素が重要であることを理解す
るであろう。最適の結合条件をもたらすように反応条件を変更することは、十分に当業者
の技術範囲内であり、当該技術分野において常である。結合が生細胞中または生細胞上に
存在するポリペプチドを用いて実施される場合、条件は、生理学的に適合するように選択
される。例えば、反応を生じさせるのに十分な時間であるが、細胞によって許容される期
間内（例えば、約３０分〜１時間）、ｐＨを一時的に下げることができる。細胞表面上の
ポリペプチドの修飾を行うための生理学的条件は、細胞表面アジドを担持する細胞の修飾
におけるケトン−アジド反応にて使用される条件に類似し得る（例えば、Ｕ．Ｓ．６，５
７０，０４０参照）。
【０４５３】
ある特定の実施形態において、本開示は、ポリペプチドが抗体であるポリペプチド複合
体を提供する。したがって、実施形態は、目的対象部分に結合した抗体を含み、目的対象
部分に結合した抗体を「抗体複合体」と呼ぶ。Ｉｇポリペプチドは、一般に、少なくとも
Ｉｇ重鎖定常領域またはＩｇ軽鎖定常領域を含み、Ｉｇ可変領域（例えば、ＶＬ領域及び
／またはＶＨ領域）を更に含み得る。Ｉｇ重鎖定常領域には、任意の重鎖アイソタイプの
Ｉｇ定常領域、非天然Ｉｇ重鎖定常領域（コンセンサスＩｇ重鎖定常領域を含む）が挙げ
られる。Ｉｇ定常領域は、目的対象部分に結合するように修飾することができ、この目的
対象部分は、Ｉｇ定常領域の溶媒露出ループ領域内またはその近傍に存在する。
【０４５４】
ある場合には、本開示の抗体複合体には、１）１つもしくは複数の目的対象部分に結合
したＩｇ重鎖定常領域、及び１つもしくは複数の目的対象部分に結合したＩｇ軽鎖定常領
域、２）１つもしくは複数の目的対象部分に結合したＩｇ重鎖定常領域、及び目的対象部
分に結合していないＩｇ軽鎖定常領域、または３）目的対象部分に結合していないＩｇ重
鎖定常領域、及び１つもしくは複数の目的対象部分に結合したＩｇ軽鎖定常領域を挙げる
ことができる。対象の抗体複合体はまた、可変ＶＨ及び／またはＶＬドメインを含み得る
。前述したように、１つまたは複数の目的対象部分は、１つのアミノ酸残基にてＩｇ重鎖
定常領域またはＩｇ軽鎖定常領域に結合してもよいし（例えば、１つのアミノ酸残基に結
合した１つまたは２つの目的対象部分）、２つまたはそれ以上の異なるアミノ酸残基にて
Ｉｇ重鎖定常領域及び／またはＩｇ軽鎖定常領域に結合してもよい。
【０４５５】
本開示の抗体複合体は、結合部分として、本明細書に記載の通り、種々の化合物のいず
れか、例えば、薬物（例えば、ペプチド薬物、小分子薬物など）、水溶性ポリマー、検出
可能な標識、合成ペプチドなどを含み得る。
【０４５６】
抗体複合体は、上述したように、種々の抗原結合特異性のいずれかを有し得、例えば、
癌細胞上に存在する抗原、自己免疫細胞上に存在する抗原、病原微生物に存在する抗原、
ウイルス感染細胞（例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染細胞）上に存在する抗原、例えば
、ＣＤ４またはｇｐ１２０、異常細胞上に存在する抗原などが挙げられる。例えば、抗体
複合体は、抗原が細胞の表面に存在する場合、上述したように抗原に結合する。本開示の
抗体複合体は、好適な結合親和性、例えば、５×１０−６Ｍ〜１０−７Ｍ、１０−７Ｍ〜
５×１０−７Ｍ、５×１０−７Ｍ〜１０−８Ｍ、１０−８Ｍ〜５×１０−８Ｍ、５×１０
−８Ｍ〜１０−９Ｍまたは１０−９Ｍを超える結合親和性で抗原に結合することができる
。
【０４５７】
非限定的な例として、対象の抗体複合体は、癌細胞に存在する抗原（例えば、腫瘍特異
抗原、癌細胞上に過剰発現している抗原など）に結合することができ、結合部分は、細胞
傷害性化合物（例えば、細胞傷害性小分子、細胞傷害性合成ペプチドなど）であり得る。
例えば、結合部分が細胞傷害性化合物（例えば、細胞傷害性小分子、細胞傷害性合成ペプ
チドなど）である場合、対象の抗体複合体は、癌細胞上の抗原に特異的であり得る。
【０４５８】
更なる非限定的な例として、対象の抗体複合体は、ウイルスに感染した細胞上に存在す
る抗原に結合することができ（例えば、抗原がウイルスによってコードされている場合、
ウイルスに感染した細胞型上に抗原が発現している場合など）、結合部分は、ウイルス融
合阻害剤であり得る。例えば、対象の抗体複合体は、ウイルスに感染した細胞上に存在す
る抗原に結合することができ、結合部分は、ウイルス融合阻害剤であり得る。
【０４５９】
本開示の実施形態はまた、ポリペプチドが担体タンパク質であるポリペプチド複合体を
含む。例えば、担体タンパク質は、共有結合的かつ部位特異的に薬物に結合して、薬物含
有足場を提供することができる。担体タンパク質は、共有結合する目的対象分子、例えば
薬物（例えば、ペプチド、小分子薬物など）、検出可能な標識などに部位特異的に結合す
ることができる。ある特定の実施形態において、薬物足場複合体は、薬物の血清半減期の
向上をもたらし得る。
【０４６０】
一般に、「担体タンパク質」は、生物学的に不活性であり、本明細書に開示する修飾を
受けやすく、生理学的環境において、担体タンパク質中の修飾アミノ酸残基を介して（例
えば、アルデヒドタグ付き担体タンパク質の変換スルファターゼモチーフ内のオキシムま
たはヒドラゾン結合を介して）当該担体タンパク質に結合した目的対象部分の溶媒露出提
示をもたらすことができるタンパク質である。「生物学的に不活性」は、適切な対象に投
与したとき、例えばヒト対象に投与したとき、担体タンパク質が臨床的に有意なまたは検
出可能な生物活性を示さないことを意味する。したがって、担体タンパク質は、例えば、
低免疫原性であり、有意なまたは検出可能な標的特性を示さず（例えば、特定の受容体へ
の結合において有意なまたは検出可能な活性を示さない）、アルデヒドタグ付き担体タン
パク質に結合した部分（例えば、薬物または検出可能な標識）の活性と干渉し得る検出可
能な生物活性をほとんどまたは全く示さないという点で、生物学的に不活性である。「低
免疫原性」とは、哺乳類対象、例えばヒト対象などの対象への投与時に、担体タンパク質
が検出可能な免疫応答をほとんどまたは全く誘発しないことを意味する。担体タンパク質
は、単量体または多量体（例えば、二量体）の形態で提供され得る。
【０４６１】
対象になるものとしては、折り畳まれたときに、修飾（したがって目的対象部分への結
合）を受けやすい複数の異なる溶媒露出部位を提供する三次元構造を有する担体タンパク
質である。一般に、対象となる担体タンパク質は、結合した１つまたは複数の目的対象部
分の活性及び生物学的利用能が生じるように空間的に十分に離れた状態で、結合した目的
対象部分を溶媒露出面上に提示するような大きさ及び三次元折り畳み構造のものである。
担体タンパク質は、限定するものではないが、担体タンパク質に結合される部分（例えば
、薬物または検出可能な標識）を含む、種々の要因に従って選択することができる。
【０４６２】
したがって、多種多様のポリペプチドのいずれもが本開示の担体タンパク質複合体にて
使用するための担体タンパク質としての使用に好適であり得る。こうした担体タンパク質
には、天然アミノ酸配列を有するタンパク質、天然ポリペプチドの断片並びに非天然ポリ
ペプチド及びその断片を挙げることができる。
【０４６３】
担体タンパク質の例には、アルブミン及びその断片（例えば、ヒト血清アルブミン、ウ
シ血清アルブミンなど）、トランスフェリン及びその断片（例えば、ヒトトランスフェリ
ン）及び哺乳類Ｆｃ受容体、特にヒトＦｃ受容体への結合を抑えたＦｃ断片（例えば、哺
乳類抗体、例えば、ヒト抗体などの抗体（例えばＩｇＧ）の修飾Ｆｃ断片）が挙げられる
が、これらに限定されない。Ｆｃ受容体への結合を抑えた修飾Ｆｃ断片の例には、Ｆｃ受
容体結合を減少させる点変異を含む、ハーセプチン（トラスツズマブ）及びリツキサン（
リツキシマブ）のＦｃ断片が例示される（例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ
ｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０００），６，４４３−４４６参照）。あるいはまたは加
えて、Ｆｃ受容体結合の所望の程度に従って、Ｆｃ断片のアイソタイプを選択することが
できる（例えば、ＩｇＧ１またはＩｇＧ３由来のものではなく、ＩｇＧ４アイソタイプヒ
ト重鎖定常領域のＦｃ断片の使用）（例えば、Ｆｒｉｄｍａｎ  ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １９９
１  Ｓｅｐ；５（１２）：２６８４−９０参照）。一般に、担体タンパク質は、少なくと
も約４ｋＤａ（例えば、長さ約５０アミノ酸残基）、通常少なくとも約２５ｋＤａであり
得、より大きい大きさでもよい（例えば、トランスフェリンは９０ｋＤａの分子量を有す
るが、Ｆｃ断片は３０ｋＤａ〜５０ｋＤａの分子量を有し得る）。
【０４６４】
本明細書に記載の複合体は、多種多様な用途に用いることができ、限定するものではな
いが、蛍光またはエピトープ標識を用いる可視化（例えば、本明細書に記載の化合物及び
複合体に結合するための反応性基を備えた金粒子を用いる電子顕微鏡検査）、タンパク質
固定化（例えば、タンパク質マイクロアレイ作製）、タンパク質動態及び局在の研究及び
用途、並びにタンパク質と目的対象部分（例えば、親タンパク質の半減期を改善する部分
（例えば、ポリ（エチレングリコール））、標的部分（例えば、作用部位への送達を向上
するため）及び生物学的に活性な部分（例えば、治療用部分）との結合が挙げられる。
【０４６５】
ポリペプチド複合体は、多種多様な機能または特徴のうちの１つまたは複数をもたらす
１つの部分または複数の部分に結合したポリペプチドを含み得る。一般に、部分の例とし
ては、検出可能な標識（例えば蛍光標識）、光活性化動的部分（例えば、アゾベンゼン仲
介型細孔閉鎖、アゾベンゼン仲介型構造変化、光崩壊性認識モチーフ）、水溶性ポリマー
（例えばペグ化）、精製用タグ（例えば、親和性クロマトグラフィーによる単離を容易に
するため（例えば、ＦＬＡＧエピトープの結合）、膜局在ドメイン（例えば、脂質または
グリコホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）型アンカー）、固定化タグ（例えば、選択
的結合を含む、ポリペプチドの表面への結合を容易にするため）、薬物（例えば、薬物の
抗体への結合を介して薬物標的化を容易にするため）、標的送達部分（例えば、標的受容
体に結合するためのリガンド（例えば、ウイルス結合、リポソーム上に存在する標的タン
パク質の結合などを容易にするため））などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６６】
特定の非限定的な例を以下に記載する。
【０４６７】
ポリペプチドに結合させる薬物
多数の薬物のいずれもが使用に適しており、あるいは、ポリペプチドに結合する反応性
パートナーとしての使用に適するように修飾することもできる。薬物の例には、小分子薬
物及びペプチド薬物が挙げられる。したがって、本開示は、薬物ポリペプチド複合体を提
供する。
【０４６８】
本明細書にて使用する「小分子薬物」とは、化合物、例えば、対象とする薬学的活性を
示し、一般的には８００Ｄａ以下または２０００Ｄａ以下の分子量を有するが、最大５ｋ
Ｄａまでの分子を包含することができ、１０ｋＤａの大きさであり得る、有機化合物を指
す。無機小分子は炭素原子を含まない分子を指し、有機小分子は少なくとも１つの炭素原
子を含む化合物を指す。
【０４６９】
本明細書にて使用する「ペプチド薬物」とは、アミノ酸含有高分子化合物を指し、天然
及び非天然のペプチド、オリゴペプチド、環状ペプチド、ポリペプチド及びタンパク質並
びにペプチド模倣物を包含することが意図される。ペプチド薬物は、化学合成によって得
ることもできるし、遺伝子的にコードされた供給源（例えば、組み換え供給源）から生成
することもできる。ペプチド薬物は、分子量に幅があり得、２００Ｄａ〜１０ｋＤａまた
はそれ以上の分子量であり得る。
【０４７０】
ある場合には、薬物は、癌化学療法薬である。例えば、ポリペプチドが腫瘍細胞に対す
る特異性を有する抗体（またはその断片）である場合、後に癌化学療法薬に結合すること
ができる修飾アミノ酸を含めるように、抗体を本明細書に記載する通りに修飾することが
できる。癌化学療法薬には、癌細胞の増殖を低減する非ペプチド（すなわち非タンパク質
性）化合物が挙げられ、細胞傷害性薬剤及び細胞増殖抑制性薬剤を包含する。化学療法薬
の非限定的な例としては、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質
、植物（ビンカ）アルカロイド及びステロイドホルモンが挙げられる。ペプチド化合物も
使用することができる。
【０４７１】
好適な癌化学療法薬には、ドラスタチン及びその活性類似体及び誘導体並びにアウリス
タチン及びその活性類似体及び誘導体（例えば、モノメチルアウリスタチンＤ（ＭＭＡＤ
）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ
）など）が挙げられる。例えば、ＷＯ９６／３３２１２、ＷＯ９６／１４８５６及びＵＳ
６，３２３，３１５を参照されたい。例えば、ドラスタチン１０またはアウリスタチンＰ
Ｅが本開示の抗体薬物複合体に含まれ得る。好適な癌化学療法薬にはまた、メイタンシノ
イド及びその活性類似体及び誘導体（例えば、ＥＰ１３９１２１３及びＬｉｕ  ｅｔ  ａ
ｌ（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：８６１８−８６
２３参照）、デュオカルマイシン及びその活性類似体及び誘導体（例えば、合成類似体Ｋ
Ｗ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）並びにベンゾジアゼピン及びその活性類似体及
び誘導体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ））も挙げられる。
【０４７２】
細胞増殖を低減するように作用する薬剤については、当該技術分野において知られてお
り、広く使用されている。このような薬剤には、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿
素、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート及びトリアゼンなどのアルキル化剤が
挙げられ、限定するものではないが、メクロレタミン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘ
ａｎ（商標））、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロム
スチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾト
シン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロ
マン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、ダカル
バジン及びテモゾロミドを含む。
【０４７３】
代謝拮抗物質には、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンデア
ミナーゼ阻害剤が挙げられ、限定するものではないが、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ
）、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（Ｆｕｄ
Ｒ）、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、ペントスタチン、５−フ
ルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキサート、１０−プロパルギル−５，８−ジデア
ザフォレート（ＰＤＤＦ、ＣＢ３７１７）、５，８−ジデアザテトラヒドロ葉酸（ＤＤＡ
ＴＨＦ）、ロイコボリン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン及びゲムシタビンを含む
。
【０４７４】
好適な天然生成物及びこれらの誘導体類（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物
質、酵素、リンホカイン及びエピポドフィロトキシン）には、Ａｒａ−Ｃ、パクリタキセ
ル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、デオ
キシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン；ブ
レキナル；アルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビ
ンデシンなど；ポドフィロトキシン、例えば、エトポシド、テニポシドなど；抗生物質、
例えば、アントラサイクリン、塩酸ダウノルビシン（ダウノマイシン、ルビドマイシン、
セルビジン）、イダルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン及びモルホリノ誘導体など
；フェノキシゾンビスシクロペプチド、例えば、ダクチノマイシン；塩基性グリコペプチ
ド、例えば、ブレオマイシン；アントラキノングリコシド、例えば、プリカマイシン（ミ
トラマイシン）；アントラセンジオン、例えば、ミトキサントロン；アジリノピロロイン
ドールジオン、例えば、マイトマイシン；大環状免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、
ＦＫ−５０６（タクロリムス、プログラフ）、ラパマイシンなどが挙げられるが、これら
に限定されない。
【０４７５】
他の抗増殖細胞傷害性薬剤は、ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトラ
ゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イホスファミド及びドロ
ロキサフィンである。
【０４７６】
抗増殖性活性を有する微小管作用剤もまた使用に適しており、アロコルヒチン（ＮＳＣ
４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７
）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ３７６
１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、
パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体、ドセタキ
セル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリ
チルシステリン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、天然及び合成エポチロン（
限定するものではないが、エポチロンＡ、エポチロンＢを含む）、ディスコデルモリド；
エストラムスチン、ノコダゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７７】
使用に適したホルモン調節因子及びステロイド（合成類似体を含む）には、副腎皮質ス
テロイド、例えば、プレドニゾン、デキサメタゾンなど；エストロゲン及びプロゲスチン
、例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸
メゲストロール、エストラジオール、クロミフェン、タモキシフェンなど；並びに副腎皮
質抑制剤、例えば、アミノグルテチミド；１７α−エチニルエストラジオール；ジエチル
スチルベストロール、テストステロン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタ
ノロン、テストラクトン、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾ
ロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグル
テチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミ
ド（Ｄｒｏｇｅｎｉｌ）、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）及びＺｏｌａｄｅｘ（登録
商標）が挙げられるが、これらに限定されない。エストロゲンは、増殖及び分化を刺激す
るので、この活性を阻害するためにエストロゲン受容体に結合する化合物を用いる。コル
チコステロイドは、Ｔ細胞増殖を阻害することができる。
【０４７８】
他の好適な化学療法剤には、金属錯体、例えば、シスプラチン（ｃｉｓ−ＤＤＰ）、カ
ルボプラチンなど；尿素、例えば、ヒドロキシ尿素；及びヒドラジン、例えば、Ｎ−メチ
ルヒドラジン；エピポドフィロトキシン；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミ
トキサントロン；ロイコボリン；テガフールなどが挙げられる。他の対象となる抗増殖性
剤には、免疫抑制剤、例えば、マイコフェノール酸、サリドマイド、デオキシスパーガリ
ン、アザスポリン、レフルノミド、ミゾリビン、アザスピラン（ＳＫＦ１０５６８５）；
Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ＺＤ１８３９、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルア
ミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナゾリン）など
が挙げられる。
【０４７９】
タキサンが使用に好適である。「タキサン」には、パクリタキセルだけでなく、任意の
活性タキサン誘導体またはプロドラッグを含む。「パクリタキセル」（本明細書では、例
えば、ドセタキセル、ＴＡＸＯＬ（商標）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）（ドセタキセルの
製剤）、パクリタキセルの１０−デスアセチル類似体及びパクリタキセルの３’Ｎ−デス
ベンゾイル−３’Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル類似体などの類似体、製剤及び誘導体を包
含することを理解されたい）は、当業者に知られた技術を利用して容易に調製することも
でき（ＷＯ９４／０７８８２、ＷＯ９４／０７８８１、ＷＯ９４／０７８８０、ＷＯ９４
／０７８７６、ＷＯ９３／２３５５５、ＷＯ９３／１００７６；米国特許第５，２９４，
６３７号、同第５，２８３，２５３号、同第５，２７９，９４９号、同第５，２７４，１
３７号、同第５，２０２，４４８号、同第５，２００，５３４号、同第５，２２９，５２
９号及びＥＰ５９０，２６７も参照）、種々の市販供給元、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．（太平洋イチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖ
ｉｆｏｌｉａ）由来のＴ７４０２または雲南紅豆杉（Ｔａｘｕｓ  ｙａｎｎａｎｅｎｓｉ
ｓ）由来のＴ−１９１２）から得てもよい。
【０４８０】
パクリタキセルとは、パクリタキセルの通常の化学的に利用可能な形態だけでなく、類
似体及び誘導体（例えば、上述のＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）ドセタキセル）及びパクリタ
キセル複合体（例えば、パクリタキセル−ＰＥＧ、パクリタキセル−デキストランまたは
パクリタキセル−キシロース）も指すことを理解されたい。
【０４８１】
また、親水性誘導体と疎水性誘導体の両方を含む、様々な既知の誘導体も「タキサン」
という用語に包含される。タキサン誘導体には、国際特許出願第ＷＯ９９／１８１１３号
に記載のガラクトース及びマンノース誘導体；ＷＯ９９／１４２０９に記載のピペラジノ
及び他の誘導体；ＷＯ９９／０９０２１、ＷＯ９８／２２４５１及び米国特許第５，８６
９，６８０号に記載のタキサン誘導体；ＷＯ９８／２８２８８に記載の６−チオ誘導体；
米国特許第５，８２１，２６３号に記載のスルフェンアミド誘導体；並びに米国特許第５
，４１５，８６９号に記載のタキソール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
更に、限定するものではないが、ＷＯ９８／５８９２７、ＷＯ９８／１３０５９及び米国
特許第５，８２４，７０１号に記載のものを含む、パクリタキセルのプロドラッグも挙げ
られる。
【０４８２】
使用に適した生物学的応答調節物質には、（１）チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性の阻
害剤、（２）セリン／スレオニンキナーゼ活性の阻害剤、（３）腫瘍関連抗原拮抗薬（腫
瘍抗原に特異的に結合する抗体など）、（４）アポトーシス受容体作動薬、（５）インタ
ーロイキン−２、（６）ＩＦＮ−α、（７）ＩＦＮ−γ、（８）コロニー刺激因子、及び
（９）血管新生の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８３】
反応性パートナーを含むように薬物を修飾するための方法
ポリペプチドに結合させる薬物を修飾して、ポリペプチドと反応するための反応性パー
トナーを組み込むことができる。薬物がペプチド薬物である場合、反応性部分（例えば、
アミノオキシまたはヒドラジド）は、Ｎ端末領域、Ｎ末端、Ｃ末端領域、Ｃ末端またはペ
プチド内部の位置に位置し得る。例えば、方法の一例は、アミノオキシ基を有するペプチ
ド薬物を合成することを伴う。この例において、ペプチドは、Ｂｏｃ保護された前駆体か
ら合成される。ペプチドのアミノ基は、カルボン酸基及びオキシ−Ｎ−Ｂｏｃ基を含む化
合物と反応することができる。一例として、ペプチドのアミノ基は、３−（２，５−ジオ
キソピロリジン−１−イルオキシ）プロパン酸と反応する。カルボン酸基及びオキシ−Ｎ
−保護基を含む化合物の他の変形には、アルキレンリンカー内の炭素及びアルキレンリン
カー上の置換基の数が異なるものが含まれ得る。ペプチドのアミノ基とカルボン酸基及び
オキシ−Ｎ−保護基を含む化合物との間の反応は、標準的なペプチドカップリング反応を
介して生じる。使用することができるペプチドカップリング試薬の例には、ＤＣＣ（ジシ
クロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ジ−ｐ−ト
ルオイルカルボジイミド、ＢＤＰ（１−ベンゾトリアゾールジエチルホスフェート−１−
シクロヘキシル−３−（２−モルホリニルエチル）カルボジイミド）、ＥＤＣ（１−（３
−ジメチルアミノプロピル−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩）、フッ化シアヌル、塩
化シアヌル、ＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフ
ェート）、ＤＰＰＡ（ジフェニルリン酸アジド）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イ
ルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＨＢＴＵ（
Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキ
サフルオロリン酸塩）、ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩）、ＴＳＴＵ（Ｏ−（Ｎ−スクシ
ンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩）
、ＨＡＴＵ（Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１−Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５，６
］−ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフ
ェートＮ−オキシド）、ＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホス
フィン酸クロリド）、ＰｙＢＯＰ（（１−Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
ルオキシ）−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムテトラフルオロリン酸塩）、ＢｒＯＰ（
ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＤＥＰＢＴ（
３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オ
ン）、ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
）が挙げられるが、これらに限定されない。非限定的な例として、ＨＯＢｔ及びＤＩＣを
ペプチドカップリング試薬として用いることができる。
【０４８４】
アミノオキシ官能基を露出させるための脱保護は、Ｎ保護基を含むペプチド上で実施さ
れる。Ｎ−オキシスクシンイミド基の脱保護は、例えば、環状アミド基の標準的な脱保護
条件に従って生じる。脱保護条件は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．，
１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ及びＨａｒｒｉｓｏｎらに見出すこと
ができる。ある特定の脱保護条件には、ヒドラジン試薬、アミノ試薬または水素化ホウ素
ナトリウムが挙げられる。Ｂｏｃ保護基の脱保護は、ＴＦＡにより生じ得る。脱保護の他
の試薬には、ヒドラジン、メチルヒドラジン、フェニルヒドラジン、水素化ホウ素ナトリ
ウム及びメチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。生成物及び中間体は、Ｈ
ＰＬＣ精製などの従来の手段によって精製することができる。
【０４８５】
当業者であれば、ｐＨ及び立体障害（すなわち、目的対象の反応性パートナーと反応す
るためのアミノ酸残基のアクセス容易性）などの要素が重要であることを理解するであろ
う。最適の結合条件をもたらすように反応条件を変更することは、十分に当業者の技術範
囲内であり、当該技術分野において常である。結合が生細胞中または生細胞上に存在する
ポリペプチドを用いて実施される場合、条件は、生理学的に適合するように選択される。
例えば、反応を生じさせるのに十分な時間であるが、細胞によって許容される期間内（例
えば、約３０分〜１時間）、ｐＨを一時的に下げることができる。細胞表面上のポリペプ
チドの修飾を行うための生理学的条件は、細胞表面アジドを担持する細胞の修飾における
ケトン−アジド反応にて使用される条件に類似し得る（例えば、Ｕ．Ｓ．６，５７０，０
４０参照）。
【０４８６】
本明細書にて開示する化合物または複合体との反応性パートナーとして機能するα−求
核基を含有するまたは含むように修飾された小分子化合物もまた、本開示のポリペプチド
薬物複合体における薬物としての使用が企図される。目的対象の化合物を合成するのに有
用な化学反応合成スキーム及び条件に関する一般的な方法は、当該技術分野において既知
である（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，
ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓ
ｃｉｅｎｃｅ，２００１、またはＶｏｇｅｌ，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔ
ｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａ
ｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８参照）。
【０４８７】
ペプチド薬物
ある場合には、複合体は、共有結合したペプチドを含む。好適なペプチドには、細胞傷
害性ペプチド、血管新生ペプチド、抗血管新生ペプチド、Ｂ細胞を活性化するペプチド、
Ｔ細胞を活性化するペプチド、抗ウイルスペプチド、ウイルス融合を阻害するペプチド、
１つまたは複数のリンパ球集団の生成を増加させるペプチド、抗微生物ペプチド、成長因
子、成長ホルモン放出因子、血管作動性ペプチド、抗炎症ペプチド、グルコース代謝を調
節するペプチド、抗血栓ペプチド、抗侵害受容性ペプチド、血管拡張薬ペプチド、血小板
凝集抑制剤、鎮痛剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８８】
いくつかの実施形態において、ペプチドは、ポリペプチドのアミノ酸残基または修飾ア
ミノ酸残基と反応する基を含むように化学的に合成することができる。好適な合成ペプチ
ドは、５アミノ酸〜１００アミノ酸または１００アミノ酸より長い長さを有し、例えば、
好適なペプチドは、５アミノ酸（ａａ）〜１０ａａ、１０ａａ〜１５ａａ、１５ａａ〜２
０ａａ、２０ａａ〜２５ａａ、２５ａａ〜３０ａａ、３０ａａ〜４０ａａ、４０ａａ〜５
０ａａ、５０ａａ〜６０ａａ、６０ａａ〜７０ａａ、７０ａａ〜８０ａａ、８０ａａ〜９
０ａａまたは９０ａａ〜１００ａａの長さを有する。
【０４８９】
ある特定の実施形態において、ペプチドは、α−求核試薬含有部分（例えば、アミノオ
キシまたはヒドラジド部分）を含むように修飾することができ、例えば、ｆＧｌｙ含有ポ
リペプチドと反応させて複合体を得ることができ、この複合体では、ポリペプチドとペプ
チドはそれぞれヒドラゾンまたはオキシム結合によって結合する。合成ペプチドがポリペ
プチドのアミノ酸残基または修飾アミノ酸残基と反応する反応性基を含むようにペプチド
を合成するための方法の例は上述の通りである。
【０４９０】
好適なペプチド類には、限定するものではないが、抗微生物ペプチドであるｈＬＦ−１
１（ラクトフェリンの１１−アミノ酸Ｎ末端断片）；抗微生物ペプチドであるグラニュラ
イシン；抗微生物ペプチドであるＰｌｅｃｔａｓｉｎ（ＮＺ２１１４；ＳＡＲ２１５５０
０）；Ｆｕｚｅｏｎ（エンフビルチド）、ＴＲＩ−１２４９（Ｔ−１２４９；例えば、Ｍ
ａｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ５：ｅ９８３０参照）、ＴＲＩ
−２６３５（Ｔ−２６３５；例えば、Ｅｇｇｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８４：２６９４１参照）、Ｔ６５１及びＴＲＩ−１１４４などのウイ
ルス融合阻害剤；ＰＭＸ−５３、ＪＰＥ−１３７５及びＪＳＭ−７７１７などのＣ５ａ受
容体阻害剤；ＰＯＴ−４、ヒト補体因子Ｃ３阻害剤；Ｐａｎｃｒｅａｔｅ（ＩＮＧＡＰ誘
導体配列、ＨＩＰ−ヒト膵島タンパク質）；ソマトスタチン；ＤＥＢＩＯ８６０９（Ｓａ
ｎｖａｒ）、オクトレオチド、オクトレオチド（Ｃ２Ｌ）、オクトレオチドＱＬＴ、オク
トレオチドＬＡＲ、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ、ＳｏｍａＬＡＲ、Ｓｏｍａｔｕｌ
ｉｎｅ（ランレオチド）などのソマトスタチン類似体、例えばＤｅｇｈｅｎｇｈｉ  ｅｔ
ａｌ．（２００１）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ１４：２９を参照；ＴＨ９５０７（Ｔｅｓａｍ
ｏｒｅｌｉｎ、成長ホルモン放出因子）；ＰＯＬ７０８０（プロテグリン類似体、抗微生
物ペプチド）；レラキシン；ウロテンシン、ソーバジンなどの副腎皮質刺激ホルモン放出
因子作動薬；ＤｉａＰｅｐ２７７などの熱ショックタンパク質誘導体；ヒト免疫不全ウイ
ルス侵入阻害剤；ＡＺＸ１００などの熱ショックタンパク質２０模倣体；ＴＰ５０８（Ｃ
ｈｒｙｓａｌｉｎ）などのトロンビン受容体活性化ペプチド；ウロコルチン−２などのウ
ロコルチン２模倣体（例えば、ＣＲＦ２作動薬）；Ｚａｄａｘｉｎ（チマルファシン；チ
モシン−α１）などの免疫活性化剤、例えば、Ｓｊｏｇｒｅｎ（２００４）Ｊ．Ｇａｓｔ
ｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１９：Ｓ６９を参照；ＨＣＶ３などのＣ型肝炎ウ
イルス（ＨＣＶ）侵入阻害剤Ｅ２ペプチド；ＨＡＮＰ（Ｓｕｎ４９３６；カルペリチド）
などの心房性ナトリウム利尿ペプチド；アネキシンペプチド；ｈＢＤ２−４などのデフェ
ンシン（抗微生物ペプチド）；ｈＢＤ−３などのデフェンシン（抗微生物ペプチド）；Ｐ
ＭＸ−３００６３などのデフェンシン（抗微生物ペプチド）；ヒスタチン−３、ヒスタチ
ン−５、ヒスタチン−６及びヒスタチン−９などのヒスタチン（抗微生物ペプチド）；Ｐ
ＡＣ−１１３などのヒスタチン（抗微生物ペプチド）；ＭＸ−５９４ＡＮ（Ｏｍｎｉｇａ
ｎｉｎ；ＣＬＳ００１）などのインドリシジン（抗微生物ペプチド）；Ｏｍｎｉｇａｒｄ
（ＭＢＩ−２２６；ＣＰＩ−２２６）などのインドリシジン（抗微生物ペプチド）；昆虫
セクロピンなどの抗微生物ペプチド；ラクトフェリン（タラクトフェリン）などの抗微生
物ペプチド；Ｐ６０．４（ＯＰ−１４５）などのＬＬ−３７／カテリシジン誘導体（抗微
生物ペプチド）；Ｐｅｘｉｇａｎａｎ（ＭＳＩ−７８；Ｓｕｐｏｎｅｘ）などのマゲイニ
ン（抗微生物ペプチド）；ＩＢ−３６７（Ｉｓｅｇａｎａｎ）などのプロテグリン（抗微
生物ペプチド）；アガンペプチド；ＮａｔｒｅｃｏｒまたはＮｏｒａｔａｋ（Ｎｅｓｉｒ
ｉｔｉｄｅ）またはウラリチドなどのβナトリウム利尿ペプチド；ビバリルジン（Ａｎｇ
ｉｏｍａｘ）、トロンビン阻害剤；Ｃペプチド誘導体；Ｍｉａｃａｌｃｉｎ（Ｆｏｒｔｉ
ｃａｌ）などのカルシトニン；エンケファリン誘導体；Ｈｅｍａｔｉｄｅなどの赤血球生
成刺激ペプチド；Ｄａｎｅｇａｐｔｉｄｅ（ＺＰ１６０９）などのギャップ結合調節因子
；ガストリン放出ペプチド；グレリン；グルカゴン様ペプチド；ＺＰ１８４６またはＺＰ
１８４８などのグルカゴン様ペプチド−２類似体；ＧＭＤＰなどのグルコサミニルムラミ
ルジペプチド；Ｏｒｉｔａｖａｎｃｉｎなどのグリコペプチド系抗生物質；Ｄａｌｂａｖ
ａｎｃｉｎなどのテイコプラニン誘導体；Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｌｕｐｏｎ）またはＴｒｉｐ
ｔｏｒｅｌｉｎなどのゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）；ＰＭ０２７３４（Ｉｒ
ｖａｌｅｃ）などのヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害デプシペプチド；エプチ
フィバチドなどのインテグリン；Ｈｕｍｕｌｏｇなどのインスリン類似体；ＰＭ０２７３
４などのカハラリドデプシペプチド；Ｋａｌｂｉｔｏｒ（エカランチド）などのカリクレ
イン阻害剤；Ｔｅｌａｖａｎｃｉｎなどの抗生物質；ＣｕｂｉｃｉｎまたはＭＸ−２４０
１などのリポペプチド；ゴセレリンなどの黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）；
Ｔｒｅｉｓｔａｒ（トリプトレリンパモ酸塩）などのＬＨＲＨ合成デカペプチド作動薬類
似体；ＥｌｉｇａｒｄなどのＬＨＲＨ；Ｍ２タンパク質チャネルペプチド阻害剤；メトレ
レプチン；ブレメラノチド／ＰＴ−１４１などのメラノコルチン受容体作動薬ペプチド；
メラノコルチン；Ｍｅｐａｃｔ（ミファムルチド）などのムラミルトリペプチド；ＭＢＰ
８２９８（ジルコチド）などのミエリン塩基性タンパク質ペプチド；Ｚｉｃｏｎｏｔｉｄ
ｅ（Ｐｒｉａｌｔ）などのＮ型電位依存性カルシウムチャネル遮断薬；副甲状腺ホルモン
ペプチド；７６８９７４などの副甲状腺類似体；ＵＧＰ２８１などのペプチドホルモン類
似体；ＰＤＣ３１などのプロスタグランジンＦ２−α受容体阻害剤；ＰＰＬ−１００など
のプロテアーゼ阻害薬；サーファクシン；ＣＶＸ−０４５またはＡＢＴ５１０などのトロ
ンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）模倣体；血管活性腸管ペプチド；バソプレッシン；Ｒ
Ｇ７０８９などのＹ２Ｒ作動薬ペプチド；オビネペプチド；並びにＴＭ３０３３９が挙げ
られる。
【０４９１】
検出可能な標識
本開示の複合体、化合物及び方法は、検出可能な標識をポリペプチドに結合するために
用いることができる。検出可能な標識の例には、蛍光分子（例えば、自己発光分子、試薬
と接触すると蛍光を発する分子など）、放射線標識（例えば、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１
３１Ｉ、２１２Ｂ、９０Ｙ、１８６Ｒｈなど）、ビオチン（例えば、ビオチン及びアビジ
ンの反応を介して検出される）、蛍光タグ、イメージング用試薬などが挙げられるが、こ
れらに限定されない。検出可能な標識にはまた、抗体結合、例えば、検出可能に標識され
た抗体の結合またはサンドイッチ型アッセイを介して結合した抗体の検出によって検出す
ることができるペプチドまたはポリペプチドが挙げられる。検出可能な標識の更なる例に
は、色素標識（例えば、発色団、フルオロフォアなど、例えば、限定するものではないが
、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）蛍光色素（例えば、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登
録商標）３５０、４０５、４３０、４８８、５３２、５４６、５５５、５６８、５９４、
５９５、６１０、６３３、６３５、６４７、６６０、６８０、７００、７５０、７９０な
ど））、クマリン、ローダミン（５−カルボキシローダミン及びそのスルホ誘導体、例え
ば、５−カルボキシ−ジスルホ−ローダミン、カルボピラニン及びオキサジン、例えば、
ＡＴＴＯ色素（例えば、ＡＴＴＯ３９０、４２５、４６５、４８８、４９５、５２０、５
３２、５５０、５６５、５９０、５９４、６１０、６１１Ｘ、６２０、６３３、６３５、
６３７、６４７、６４７Ｎ、６５５、６６５、６８０、７００、７２５または７４０）な
ど、生物物理学的なプローブ（スピン標識、核磁気共鳴（ＮＭＲ）プローブ）、フェルス
ター共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）型標識（例えば、フルオロフォア／クエンチャーペ
アの少なくとも１つのメンバーを含む、ＦＲＥＴペアの少なくとも１つのメンバー）、生
物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）型標識（例えば、ＢＲＥＴペアの少なくとも１つ
のメンバー）、免疫検出可能タグ（例えば、ＦＬＡＧ、Ｈｉｓ（６）など）、局在化タグ
（例えば、組織または分子細胞レベルでタグ付けしたポリペプチドの結合を特定するため
（例えば、組織型または特定の細胞膜との結合））などが挙げられるが、これらに限定さ
れない。
【０４９２】
標的部位に送達するための部分の結合
本開示の実施形態はまた、限定するものではないが、薬物（例えば、小分子薬物）、毒
素、または標的部位（例えば細胞）に送達するためのものであって、薬学的活性をもたら
すことができる他の分子もしくは他の分子の送達のための標的として機能することができ
る他の分子などの１つまたは複数の部分に結合したポリペプチドを含む。
【０４９３】
結合パートナーの対のうちの１つ（例えば、リガンド、受容体のリガンド結合部分、リ
ガンドの受容体結合部分など）を含む複合体も企図される。例えば、複合体は、ウイルス
受容体として機能し、ウイルスエンベロープタンパク質またはウイルスカプシドタンパク
質と結合すると、修飾ポリペプチドが発現している細胞表面へのウイルスの結合を促すポ
リペプチドを含み得る。あるいは、複合体には、抗体（例えば、モノクローナル抗体）が
特異的に結合し、修飾ポリペプチドを発現している宿主細胞の検出及び／または分離を容
易にする抗原を挙げることができる。
【０４９４】
標的分子の支持体への結合
本方法により、ポリペプチドの固体基板への結合を促進するための部分（例えば、アッ
セイを促進するため）または簡素分離を促進するための部分（例えば、磁気ビーズに結合
した抗体によって認識されるハプテン）へのポリペプチド結合をもたらすことができる。
いくつかの実施形態において、本方法は、決められた配向でのタンパク質のアレイ（例え
ばチップ）への結合をもたらすために用いられる。例えば、選択した部位（例えば、Ｎ末
端またはＮ末端近傍）で修飾ポリペプチドを生成し、本方法、複合体及び化合物を用いて
、この修飾ポリペプチドに部分を送達することができる。次いで、この部分を、支持体（
例えば、高処理アッセイにおけるマイクロチップとしての使用に適した支持体などの固体
または半固体支持体）にポリペプチドを固定するための結合部位として用いることができ
る。
【０４９５】
水溶性ポリマー
ある場合には、複合体は、共有結合した水溶性ポリマーを含む。特に対象となる部分は
、水溶性ポリマーである。「水溶性ポリマー」とは、水に可溶性のポリマーであって、通
常、実質的に非免疫原性であり、通常、１，０００ダルトンを上回る原子分子量を持つポ
リマーを指す。本明細書に記載の方法、複合体及び化合物は、１つまたは複数の水溶性ポ
リマーをポリペプチドに結合するために用いることができる。薬学的活性（例えば治療用
）ポリペプチドなどのポリペプチドへの水溶性ポリマー（例えばＰＥＧ）の結合は、こう
した修飾がタンパク質分解安定性を増大し、且つ／または腎クリアランスを減少する結果
、血清半減期が延長することによって治療指数が高くなる可能性があるため、望ましい場
合がある。更に、１つまたは複数のポリマーの結合（例えば、ペグ化）により、タンパク
質薬剤の免疫原性を下げることができる。
【０４９６】
いくつかの実施形態において、水溶性ポリマーは、５，０００Ｄａ超、１０，０００Ｄ
ａ超、２０，０００超〜５００，０００Ｄａ、４０，０００Ｄａ超〜３００，０００Ｄａ
、５０，０００Ｄａ超〜７０，０００Ｄａ、例えば６０，０００Ｄａ超の有効な流体力学
的分子量を有する。いくつかの実施形態において、水溶性ポリマーは、１０ｋＤａ〜２０
ｋＤａ、２０ｋＤａ〜２５ｋＤａ、２５ｋＤａ〜３０ｋＤａ、３０ｋＤａ〜５０ｋＤａま
たは５０ｋＤａ〜１００ｋＤａの有効な流体力学的分子量を有する。「有効な流体力学的
分子量」とは、水性サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定した、水で溶
媒和された有効なポリマー鎖の大きさを意図する。水溶性ポリマーがエチレンオキシド繰
り返し単位などのポリアルキレンオキシド繰り返し単位を有するポリマー鎖を含む場合、
各鎖は、２００Ｄａ〜８０，０００Ｄａまたは１，５００Ｄａ〜４２，０００Ｄａの原子
分子量を有し得、２，０００〜２０，０００Ｄａを含む。明示しない限り、分子量は、原
子分子量を指すものとする。直鎖状、分枝状及び末端荷電水溶性ポリマー（例えばＰＥＧ
）を用いることができる。
【０４９７】
ポリペプチドに結合させる部分として有用なポリマーは、広範な分子量及びポリマーサ
ブ単位を有し得る。これらのサブ単位には、生体高分子、合成ポリマーまたはこれらの組
み合わせを挙げることができる。こうした水溶性ポリマーの例には、デキストラン及びデ
キストラン誘導体（硫酸デキストラン、Ｐ−アミノ架橋デキストリン及びカルボキシメチ
ルデキストリンを含む）、セルロース及びセルロース誘導体（メチルセルロース及びカル
ボキシメチルセルロースを含む）、デンプン及びデキストリン並びにデンプンの誘導体及
びヒドロイルアクト（ｈｙｄｒｏｙｌａｃｔｅ）、ポリアルキレングリコール及びその誘
導体（ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコ
ールホモポリマー、ポリプロピレングリコールホモポリマー、エチレングリコールとプロ
ピレングリコールのコポリマーを含み、当該ホモポリマー及びコポリマーは、無置換であ
るか、あるいは一端がアルキル基で置換されている）、ヘパリン及びヘパリンの断片、ポ
リビニルアルコール及びポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、アスパルタ
ミド、並びにデキストラン及びデキストラン誘導体、デキストリン及びデキストリン誘導
体を含むポリオキシエチル化ポリオールが挙げられる。具体的に列挙した水溶性ポリマー
の種々の誘導体も企図されることは理解されよう。
【０４９８】
上述したような水溶性ポリマーには、ポリエチレングリコール「ＰＥＧ」などのポリア
ルキレンオキシド系ポリマーが挙げられる（例えば、“Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇ
ｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉ
ｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ  
Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９９２）及び“Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎ
ｅ  ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃ
ａｔｉｏｎｓ”，Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｚａｌｉｐｓｋｙ，Ｅｄｓ．，Ａ
ＣＳ（１９９７）、並びに国際特許出願：ＷＯ９０／１３５４０、ＷＯ９２／００７４８
、ＷＯ９２／１６５５５、ＷＯ９４／０４１９３、ＷＯ９４／１４７５８、ＷＯ９４／１
７０３９、ＷＯ９４／１８２４７、ＷＯ９４／２８９３７、ＷＯ９５／１１９２４、ＷＯ
９６／０００８０、ＷＯ９６／２３７９４、ＷＯ９８／０７７１３、ＷＯ９８／４１５６
２、ＷＯ９８／４８８３７、ＷＯ９９／３０７２７、ＷＯ９９／３２１３４、ＷＯ９９／
３３４８３、ＷＯ９９／５３９５１、ＷＯ０１／２６６９２、ＷＯ９５／１３３１２、Ｗ
Ｏ９６／２１４６９、ＷＯ９７／０３１０６、ＷＯ９９／４５９６４、並びに米国特許第
４，１７９，３３７号、同第５，０７５，０４６号、同第５，０８９，２６１号、同第５
，１００，９９２号、同第５，１３４，１９２号、同第５，１６６，３０９号、同第５，
１７１，２６４号、同第５，２１３，８９１号、同第５，２１９，５６４号、同第５，２
７５，８３８号、同第５，２８１，６９８号、同第５，２９８，６４３号、同第５，３１
２，８０８号、同第５，３２１，０９５号、同第５，３２４，８４４号、同第５，３４９
，００１号、同第５，３５２，７５６号、同第５，４０５，８７７号、同第５，４５５，
０２７号、同第５，４４６，０９０号、同第５，４７０，８２９号、同第５，４７８，８
０５号、同第５，５６７，４２２号、同第５，６０５，９７６号、同第５，６１２，４６
０号、同第５，６１４，５４９号、同第５，６１８，５２８号、同第５，６７２，６６２
号、同第５，６３７，７４９号、同第５，６４３，５７５号、同第５，６５０，３８８号
、同第５，６８１，５６７号、同第５，６８６，１１０号、同第５，７３０，９９０号、
同第５，７３９，２０８号、同第５，７５６，５９３号、同第５，８０８，０９６号、同
第５，８２４，７７８号、同第５，８２４，７８４号、同第５，８４０，９００号、同第
５，８７４，５００号、同第５，８８０，１３１号、同第５，９００，４６１号、同第５
，９０２，５８８号、同第５，９１９，４４２号、同第５，９１９，４５５号、同第５，
９３２，４６２号、同第５，９６５，１１９号、同第５，９６５，５６６号、同第５，９
８５，２６３号、同第５，９９０，２３７号、同第６，０１１，０４２号、同第６，０１
３，２８３号、同第６，０７７，９３９号、同第６，１１３，９０６号、同第６，１２７
，３５５号、同第６，１７７，０８７号、同第６，１８０，０９５号、同第６，１９４，
５８０号、同第６，２１４，９６６を参照）。
【０４９９】
対象となるポリマーの例には、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）−のエチレンオキシド繰り
返し単位を含有するポリアルキレンオキシド及びポリアミドアルキレンオキシドを含む、
ポリアルキレンオキシド、ポリアミドアルキレンオキシドまたはこれらの誘導体を含有す
るものが挙げられる。対象となるポリマーの更なる例には、１，０００ダルトンを上回る
分子量の式−［Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｙ−ＮＨ］ｎ−または−［ＮＨ−Ｙ−Ｎ
Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）］ｎ−を有するポリアミドが挙げられる。式中、Ｘ及びＹは
、同じであっても異なっていてもよく、分枝状でも直鎖状でもよい二価の基であり、ｎは
、２〜１００、例えば２〜５０の別個の整数であり、Ｘ及びＹの一方または両方は、直鎖
状でも分岐状でもよい生体適合性の実質的に抗原性でない水溶性繰り返し単位を含む。水
溶性繰り返し単位の更なる例には、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）−または−（Ｏ−ＣＨ２
−ＣＨ２）−のエチレンオキシドが含まれる。こうした水溶性繰り返し単位の数は、大幅
に変動し得、当該単位の数は、２〜５００、２〜４００、２〜３００、２〜２００、２〜
１００、例えば２〜５０である。実施形態の一例は、Ｘ及びＹの１つまたは両方が−（（
ＣＨ２）ｎ１−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ２−（ＣＨ２）−または−（（ＣＨ２）ｎ１−
（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ２−（ＣＨ２）ｎ−１−）から選択され、式中ｎ１は１〜６、
１〜５、１〜４または１〜３であり、ｎ２は２〜５０、２〜２５、２〜１５、２〜１０、
２〜８または２〜５であるものである。実施形態の更なる例は、Ｘが−（ＣＨ２−ＣＨ２
）−であり、Ｙが−（ＣＨ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−
または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）３−ＣＨ２）−であるもの
である。
【０５００】
ポリマーは、１つまたは複数のスペーサーまたはリンカーを含み得る。スペーサーまた
はリンカーの例には、水溶性ポリマーにて用いられる１つまたは複数の繰り返し単位、ジ
アミノ及び二塩基酸単位、天然もしくは非天然アミノ酸またはこれらの誘導体を含有する
直鎖状または分枝状の部分、並びに脂肪族部分（例えば、最大１８個の炭素原子または更
なる追加のポリマー鎖を含み得る、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリー
ル、アルコキシなどを含む）が挙げられる。
【０５０１】
ポリマー部分またはポリマー部分のスペーサーもしくはリンカーのうちの１つもしくは
複数は、存在する場合、生体内安定性または生分解性であるポリマー鎖またはポリマー単
位を含み得る。例えば、反復連結を有するポリマーは、生理学的条件下での安定度が結合
の不安定性に応じて変化する。このような結合を有するポリマーは、低分子量の類似体に
関する既知の加水分解速度に基づき、生理学的条件下における相対的な加水分解速度に応
じて分類することができ、例えば、安定性が低い方から高い方へ、例えば、ポリウレタン
（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）＞ポリオルトエステル（−Ｏ−Ｃ（（ＯＲ）（Ｒ’））−Ｏ
−）＞ポリアミド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）である。同様に、水溶性ポリマーを標的分子に
結合させる連結系は、生体内安定性であっても生分解性であってもよく、例えば、安定性
が低い方から高い方へ、カーボネート（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）＞エステル（−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−）＞ウレタン（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）＞オルトエステル（−Ｏ−Ｃ（（ＯＲ）
（Ｒ’））−Ｏ−）＞アミド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）である。一般に、硫酸化多糖の使用
は、硫酸基の不安定性によっては、避けるのが望ましい場合がある。加えて、ポリカーボ
ネート及びポリエステルの使用もあまり望ましくない場合がある。これらの結合は、例と
して示すものであり、本明細書に開示する修飾アルデヒドタグ付きポリペプチドに有用な
水溶性ポリマーのポリマー鎖または連結系に採用可能な結合の種類の限定を意図するする
ものではない。
【０５０２】
製剤
本開示の複合体（抗体複合体を含む）は、種々の異なる方法で製剤化することができる
。一般に、複合体がポリペプチド薬物複合体である場合、複合体は、ポリペプチドに結合
されている薬物、治療を行う病態及び用いられる投与経路に適合する方法で製剤化される
。
【０５０３】
複合体（例えば、ポリペプチド薬物複合体）は、任意の好適な形態、例えば、薬学的に
許容可能な塩の形態で提供することができ、任意の好適な投与経路、例えば、経口、局所
または非経口投与用に製剤化することができる。複合体が注入可能な液体（静脈投与また
は組織に直接投与する実施形態におけるものなど）として提供される場合、複合体は、す
ぐに使用できる剤形として、または薬学的に許容可能な担体及び賦形剤からなる再構成可
能な貯蔵安定性の粉末もしくは液体として提供することができる。
【０５０４】
複合体を製剤化するための方法は、当該技術分野にて利用可能な方法を応用することが
できる。例えば、治療的有効量の複合体及び薬学的に許容可能な担体（例えば、生理食塩
水）を含む医薬組成物にて、複合体を提供することができる。医薬組成物は、他の添加剤
（例えば、緩衝剤、安定剤、保存剤など）を含んでもよい。いくつかの実施形態において
、製剤は、哺乳類への投与に適し、例えば、ヒトへの投与に適したものである。
【０５０５】
治療方法
本開示のポリペプチド薬物複合体は、親薬物（すなわち、ポリペプチドに結合させる前
の薬物）の投与による治療に適した、対象の病態または疾患の治療での用途を見出す。「
治療」とは、宿主に悪影響を及ぼす状態に関連する症状が少なくとも改善することを意味
し、この場合、改善とは、広義に用いられるものであり、治療を行う病態に関連する指標
（例えば、症状）の程度が少なくとも低減することを指す。したがって、治療はまた、病
的状態または少なくともそれに伴う症状が完全に阻害されるか（例えば発症の阻止）、あ
るいは停止し（例えば終了）、これにより宿主が当該状態または少なくともその状態を特
徴付ける症状をもはや患っていない状況を含む。したがって、治療は、（ｉ）防止、すな
わち臨床症状の発症リスクを低減すること（臨床症状が進行しないようにすること、例え
ば、疾患が有害な状態に進行することを防ぐことを含む）、（ｉｉ）阻害、すなわち臨床
症状の発症もしくは更なる進行を停止させること（例えば、活動性疾患の緩和または完全
な阻害）、及び／または（ｉｉｉ）軽減、すなわち臨床症状を退行させることを含む。
【０５０６】
癌との関係において、「治療」という用語は、固形腫瘍の成長を抑制すること、癌細胞
の複製を阻害すること、全身腫瘍組織量を低減すること及び癌関連症状のうちの１つまた
は複数を改善することのうちのいずれかまたは全てを含む。
【０５０７】
治療を受ける対象は、治療を必要とする対象であり得、治療を受ける宿主は、親薬物を
用いる治療に適した宿主である。したがって、様々な対象が、本明細書にて開示するポリ
ペプチド薬物複合体を用いた治療に適し得る。一般に、このような対象は「哺乳類」であ
り、ヒトも対象となる。他の対象には、家庭内ペット（例えば、イヌ及びネコ）、家畜（
例えば、ウシ、ブタ、ヤギ、ウマなど）、齧歯類（例えば、マウス、モルモット及びラッ
ト、例えば、疾患の動物モデルとなるもの）及び非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー及
びサル）を挙げることができる。
【０５０８】
ポリペプチド薬物複合体の投与量は、まず初めに、親薬物の用量及び／または投与計画
の指針に基づいて決定することができる。一般に、ポリペプチド薬物複合体は、結合した
薬物の標的送達及び／または血清半減期の延長をもたらすことができ、これにより、投与
計画における用量の減少または投与回数の減少のうちの少なくとも１つが可能となる。し
たがって、ポリペプチド薬物複合体は、本開示のポリペプチド薬物複合体として結合させ
る前の親薬物と比較して、投与計画における用量の減少及び／または投与回数の減少をも
たらすことができる。
【０５０９】
更に、上記した通り、ポリペプチド薬物複合体は、薬物送達の化学量論を制御すること
ができるので、１つ当たりのポリペプチド薬物複合体を基準にして与えられる薬物の分子
数に基づいて、ポリペプチド薬物複合体の用量を算出することができる。
【０５１０】
いくつかの実施形態において、多用量のポリペプチド薬物複合体が投与される。ポリペ
プチド薬物複合体の投与頻度は、様々な要因、例えば、症状の重症度、対象の状態などの
いずれかに応じて変動し得る。例えば、いくつかの実施形態において、ポリペプチド薬物
複合体は、月１回、月２回、月３回、隔週（ｑｏｗ）、週１回（ｑｗ）、週２回（ｂｉｗ
）、週３回（ｔｉｗ）、週４回、週５回、週６回、隔日（ｑｏｄ）、毎日（ｑｄ）、１日
２回（ｑｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）投与される。
【０５１１】
癌の治療方法
本開示は、癌に罹っている個人に癌化学療法薬を送達するための方法を提供する。本方
法は、癌腫、肉腫、白血病及びリンパ腫を含めた多種多様な癌を治療するのに有用である
。
【０５１２】
対象方法を用いて治療することができる癌腫には、食道癌、肝細胞癌、基底細胞癌（皮
膚癌の形態）、扁平上皮細胞癌（各種組織）、膀胱癌（膀胱の悪性新生物である移行上皮
癌を含む）、気管支原性癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、肺癌（肺の小細胞癌非小細胞癌
を含む）、副腎皮質癌、甲状腺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腺癌、汗腺癌、皮
脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、腎細胞癌、腺管上皮内癌または胆管
癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、骨形成
性癌、上皮癌及び鼻咽腔癌などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１３】
対象方法を用いて治療することができる肉腫には、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟
骨肉腫、脊索腫、骨原性肉腫、骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内
皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫及び他の軟組織肉腫
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１４】
対象方法を用いて治療することができる他の固形腫瘍には、神経膠腫、星細胞腫、髄芽
腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、希突起膠腫、髄膜腫、黒
色腫、神経芽細胞腫及び網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１５】
対象方法を用いて治療することができる白血病には、ａ）慢性骨髄増殖性症候群（多能
性造血幹細胞の腫瘍性疾患）、ｂ）急性骨髄性白血病（多能性造血幹細胞の腫瘍性形質転
換または系列分化能が制限された造血細胞）、ｃ）慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ；免疫学
的に未成熟で機能不全である小リンパ球のクローン性増殖）、これにはＢ細胞ＣＬＬ、Ｔ
細胞ＣＬＬ、前リンパ球性白血病及び毛様細胞性白血病を含む、及びｄ）急性リンパ芽球
性白血病（リンパ芽球の蓄積を特徴とする）が挙げられるが、これらに限定されない。対
象方法を用いて治療することができるリンパ腫には、Ｂ細胞リンパ腫（例えばバーキット
リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンＢ細胞リンパ腫などが挙げられるが、これら
に限定されない。
【実施例】
【０５１６】
以下の実施例は、本発明の実施法及び使用法に関する完全な開示と説明とを当業者に提
供するために記載されるものであり、発明者らが発明とみなすものの範囲を限定するもの
でも、以下の実験が実施した実験の全てであることまたは以下の実験のみを実施したこと
を示すものでもない。用いた数（例えば量、温度など）に関しては、正確さを確保するよ
うに努めたが、多少の実験誤差及び偏差を考慮されたい。別途指定のない限り、部は重量
部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセ氏温度であり、圧力は大気圧または
略大気圧である。「平均」とは、相加平均を意味する。標準的な略語、例えば、ｂｐ：塩
基対、ｋｂ：キロベース、ｐｌ：ピコリットル、ｓまたはｓｅｃ：秒、ｍｉｎ：分、ｈま
たはｈｒ：時間、ａａ：アミノ酸、ｋｂ：キロベース、ｂｐ：塩基対、ｎｔ：ヌクレオチ
ド、ｉ．ｍ．：筋肉内、ｉ．ｐ．：腹腔内、ｓ．ｃ．：皮下などが使用され得る。
【０５１７】
一般的合成手順
開示化合物の合成に有用な一般的に知られている化学合成スキーム及び条件は、多くの
一般的な参考文献に記載されており、入手可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍ
ａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ
Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；またはＶｏｇｅ
ｌ，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓ
ｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を
参照）。
【０５１８】
本明細書に記載の化合物は、当該技術分野において既知の任意の精製プロトコルによっ
て精製することができ、例えば、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーが
挙げられる。順相及び逆相並びにイオン性樹脂を含めた任意の好適な固定相を使用するこ
とができる。ある特定の実施形態において、開示化合物は、シリカゲル及び／またはアル
ミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ
Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏ
ｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉ
ｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９；及びＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ
ｒａｐｈｙ，ｅｄ  Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒ
ｋ，１９６９を参照されたい。
【０５１９】
対象の化合物のいずれかの調製工程中、関係する分子のいずれか上の感受性基または反
応性基を保護することが必要かつ／または望ましい場合がある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．Ｍ
ｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  
１９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄ
ｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９、“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”
；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆ
ｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １
９８１、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｈｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／ｌ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉ
ｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａ
ｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅ
ｉｎｅ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅ
ａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２及び／またはＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，“
Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  
ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ”，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇ
ａｒｔ  １９７４などの標準的な研究に記載されている従来の保護基を用いて達成するこ
とができる。保護基は、当該技術分野において既知の方法を用いて、簡便な後続の段階で
除去することができる。
【０５２０】
対象の化合物は、市販の出発材料及び／または従来の合成方法によって調製された出発
材料を用いて、種々の異なる合成ルートを介して合成することができる。本明細書に開示
の化合物を合成するために用いることができる合成ルートの種々の例については、以下の
スキームに記載する。
【０５２１】
ＨＰＬＣ分析
ＨＰＬＣ分析は、以下に記載の方法に従って、デガッサ（モデルＧ１３２２Ａ）、クォ
ータナリポンプ（モデルＧ１３１１Ａ）、オートサンプラ（モデルＧ１３２９Ａ）、可変
波長検出器（モデルＧ１３１４）及びフラクションコレクタ（モデルＧ１３６４Ｃ）を備
えるＡｇｉｌｅｎｔ分析ＨＰＬＣ１１００シリーズで室温にて実施した。
【０５２２】
方法Ａ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＳＢ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×
１５０ｍｍ（２．７ｕｍ）（１．０ｍＬ  ｍｉｎ−１）。溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣ
Ｏ２Ｈ）、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）。
2019142870.tif 000158
【０５２３】
方法Ｂ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＳＢ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×
５０ｍｍ（２．７ｕｍ）（２．５ｍＬ  ｍｉｎ−１）。溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ
２Ｈ）、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）。
2019142870.tif 000159
【０５２４】
方法Ｃ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＳＢ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×
１５０ｍｍ（２．７ｕｍ）（１．０ｍＬ  ｍｉｎ−１）。溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣ
Ｏ２Ｈ）、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）。
2019142870.tif 000160
【０５２５】
方法Ｄ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ３００  ＳＢ  ＣＮ、４．６ｍｍ×２５０ｍ
ｍ（５．０ｕｍ）（１．０ｍＬ  ｍｉｎ−１）。溶媒Ａ：ＮＨ４ＯＡｃ（１０ｍＭ）、溶
媒Ｂ：Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ（０．０５、０．９５）。
2019142870.tif 000161
【０５２６】
実施例１
方法１−（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１５−（３−（
２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロ
パンアミド）−２，３−ジメチル−１，４，１４−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３
，１３−ジアザオクタデカン−１８−酸（ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メ
イタンシン）（化合物１）の調製
【０５２７】
2019142870.tif 000162
化合物ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応
スキームを図３及び図４に示す。
【０５２８】
（Ｓ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−１−（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）−３，６−ジオキソ−２，１０，１３−トリオキサ−４，７−ジア
ザヘキサデカン−１６−酸（ＦＭＯＣ  Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ）（化合
物２）の調製（図３）
【０５２９】
２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに豆型攪拌子を入れ、Ｈ２Ｎ  ＰＥＧ２
ＣＯ２Ｈ（７１０．３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６３７．９ｍｇ、６．
０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で攪拌した。Ｎ
−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルペンタフルオロフェニルエス
テル（１１８５．７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を別の２０ｍＬのガラス製シンチレーション
バイアルに添加し、無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解させ、水溶液にゆっく
り滴加した。攪拌を継続すると、白色沈殿物が生じた。反応物を室温で４時間攪拌し、Ｈ
２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌを滴加してｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（
２×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、Ｂ
ｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  
ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジ
エントで用いて精製し、所望の生成物を透明で粘稠な油として得た（１１３７．３ｍｇ、
収率９７％）。ＨＰＬＣ保持時間１２．２６０分。方法Ａ。
【０５３０】
2019142870.tif 000163
（２Ｓ，１５Ｓ）−１８−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１
５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２，３−
ジメチル−４，１４−ジオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアザオクタデカン−
１，１８−ジオエート（ＦＭＯＣ  Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物
３）の調製（図３）
【０５３１】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型（ｆｌｅａ）攪
拌子を入れ、ＦＭＯＣ  Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ（３１１．３ｍｇ、０．
５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０１．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（２ｍＬ）
を添加した。無色透明の溶液を室温で１５分間攪拌した。デアシルメイタンシン（３４３
．４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０４．８ｍｇ、２７６．０ｕＬ、１．６ｍ
ｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバ
イアル中で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂ
ｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  
ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジ
エントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（３７７．８ｍｇ、収率５９％
）。ＨＰＬＣ保持時間１４．３８５分。方法Ａ。
【０５３２】
2019142870.tif 000164
（２Ｓ，１５Ｓ）−１８−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１
５−アミノ−２，３−ジメチル−４，１４−ジオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−
ジアザオクタデカン−１，１８−ジオエート（Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２メイタンシン
）（化合物４）の調製（図３）
【０５３３】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、
ＦＭＯＣ  Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２メイタンシン（３７７．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ
）を添加した。ＤＭＦ（２．４５２ｍＬ）中のピペリジン（５２８．８ｍｇ、０．６１３
ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直
接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇ
ｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグ
ラジエントで用いて精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（２６９．２ｍｇ、収
率８７％）。ＨＰＬＣ保持時間９．６８３分。方法Ａ。
【０５３４】
2019142870.tif 000165
（２Ｓ，１５Ｓ）−１８−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１
５−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）
−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンア
ミド）−２，３−ジメチル−４，１４−ジオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジア
ザオクタデカン−１，１８−ジオエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２ｔＢ
ｕ）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物５）の調製（図４）
【０５３５】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｅ
（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２メイタンシン（２６９．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ
ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（２１１．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（
１０５．１ｍｇ、１４１．６ｕＬ、０．８ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し
た。溶液を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプ
レットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ
中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を淡黄色固体と
して得た（３６１．６ｍｇ、収率９２％）。ＨＰＬＣ保持時間１５．９８９分。方法Ａ。
【０５３６】
2019142870.tif 000166
（２Ｓ，１５Ｓ）−１５−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）
メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール
−１−イル）プロパンアミド）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−２，３−ジメ
チル−１，４，１４−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアザオクタデカン
−１８−酸（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシン）（化
合物６）の調製（図４）
【０５３７】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、
ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２メイタンシン（３６１．６ｍ
ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中にて
０℃まで冷却し、ＳｎＣｌ４（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、無水ＣＨ２Ｃｌ２中１．０
Ｍ溶液）をシリンジで滴加し、淡黄色沈殿物を得た。溶液を０℃にて５分間攪拌した後、
氷水浴を外し、溶液を室温まで加温した。反応物を１時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  
ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  Ｈ
Ｓ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精
製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（２６０．９ｍｇ、収率７５％）。ＨＰＬＣ
保持時間１３．８３３分。方法Ａ。
【０５３８】
2019142870.tif 000167
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１５−（３−（２−（（
１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミ
ド）−２，３−ジメチル−１，４，１４−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−
ジアザオクタデカン−１８−酸（ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシ
ン）（化合物７）の調製（図４）
【０５３９】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、
ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシン（２６０．９ｍｇ、
０．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（１．６ｍＬ）中のピペリジン（３４４．８ｍｇ、
０．４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌
し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔ
ａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％
のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（２１８．１ｍｇ、収
率９９％）。
【０５４０】
ＨＰＬＣ保持時間９．３７２分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５８Ｈ８２ＣｌＮ８Ｏ
１６［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１１８１．６；実測値１１８１．３。
【０５４１】
実施例２
方法２−（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１５−（３−（
２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロ
パンアミド）−２，３−ジメチル−１，４，１４−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３
，１３−ジアザオクタデカン−１８−酸（ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メ
イタンシン）（化合物８）の調製
【０５４２】
2019142870.tif 000168
化合物ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応
スキームを図５及び図６に示す。
【０５４３】
（Ｓ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−１−（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）−３，６−ジオキソ−２，１０，１３−トリオキサ−４，７−ジア
ザヘキサデカン−１６−酸（ＦＭＯＣ  Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ）の調製
（図５）
【０５４４】
方法１と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間１２．２６０分。方法Ａ。
【０５４５】
2019142870.tif 000169
（Ｓ）−７−アミノ−２，２−ジメチル−４，８−ジオキソ−３，１２，１５−トリオ
キサ−９−アザオクタデカン−１８−酸（Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ）（化
合物８）の調製（図５）
【０５４６】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、
ＦＭＯＣ  Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ（２６３８．７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ
）を添加した。ＤＭＦ（８．８７１ｍＬ）中のピペリジン（１９２１．４ｍｇ、２．２２
９ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し
、多量の白色沈殿物を得た。反応物を濾過し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ
１２ｇサンプレットに吸着させ（×２）、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０
ｇカートリッジでＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し（
×２）、所望の生成物を無色の粘稠な油として得た（８１３．１ｍｇ、収率５０％）。Ｈ
ＰＬＣ保持時間５．４８０分。方法Ａ。
【０５４７】
2019142870.tif 000170
（Ｓ）−７−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カ
ルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）
プロパンアミド）−２，２−ジメチル−４，８−ジオキソ−３，１２，１５−トリオキサ
−９−アザオクタデカン−１８−酸（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２ｔＢｕ）
ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ）（化合物９）の調製（図５）
【０５４８】
２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに豆型攪拌子を入れ、Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ
）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ（５８２．４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインド
ールＣＯ２ＰＦＰ（１２５３．７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６２３．１ｍｇ
、８３９．８ｕＬ、４．８ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。溶液を室温
で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着
させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ
を０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物をろう状固体として得た（４
０６．３ｍｇ、収率３１％）。ＨＰＬＣ保持時間４．０３７分。方法Ｂ。
【０５４９】
2019142870.tif 000171
（２Ｓ，１５Ｓ）−１８−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１
５−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）
−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンア
ミド）−２，３−ジメチル−４，１４−ジオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジア
ザオクタデカン−１，１８−ジオエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２ｔＢ
ｕ）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物１０）の調製（図６）
【０５５０】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ（２８９．８ｍｇ、
０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１ｍ
Ｌ）を添加した。無色透明の溶液を室温で１５分間攪拌した。デアシルメイタンシン（２
２７．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３５．７ｍｇ、１８２．９ｕＬ、１．
１ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーショ
ンバイアル中で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直
接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ
ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラ
ジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（２６８．４ｍｇ、収率５
３％）。ＨＰＬＣ保持時間１３．８３３分。方法Ａ。
【０５５１】
2019142870.tif 000172
（２Ｓ，１５Ｓ）−１５−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）
メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール
−１−イル）プロパンアミド）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−２，３−ジメ
チル−１，４，１４−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアザオクタデカン
−１８−酸（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシン）の調
製（図６）
【０５５２】
方法１と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間１３．８３３分。方法Ａ。
【０５５３】
2019142870.tif 000173
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１５−（３−（２−（（
１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミ
ド）−２，３−ジメチル−１，４，１４−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−
ジアザオクタデカン−１８−酸（ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシ
ン）の調製（図６）
【０５５４】
方法１と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．３７２分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ
５８Ｈ８２ＣｌＮ８Ｏ１６［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１１８１．６；実測値１１８１
．３。
【０５５５】
実施例３
方法３−（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（２−アミ
ノ−２−オキソエチル）−１９−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−
１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１４，１７−トリオキソ−７，
１０−ジオキサ−３，１３，１６−トリアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインド
ールＮ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシン）の調製（酸脱保護）
【０５５６】
2019142870.tif 000174
化合物ＨＩＰＳインドールＮ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反
応スキームを図７及び図８に示す。
【０５５７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６−ジオキソ−
５−（２−オキソ−２−（トリチルアミノ）エチル）−２，１０，１３−トリオキサ−４
，７−ジアザヘキサデカン−１６−オエート（ＦＭＯＣ  Ｎ（Ｔｒｔ）ＰＥＧ２  ＣＯ２
ｔＢｕ）（化合物１１）の調製（図７）
【０５５８】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した豆型攪拌子を入れ、
ＦＭＯＣ  Ｎ（Ｔｒｔ）ＣＯ２Ｈ（５９７．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８
０．９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を
室温で１５分間攪拌した。Ｈ２Ｎ  ＰＥＧ２  ＣＯ２ｔＢｕ（２３８．２ｍｇ、１．０ｍ
ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５８．５ｍｇ、３４８．４ｕＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び無水Ｄ
ＭＦ（３ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し、
攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、分液漏斗中のＨ２Ｏ（１０
０ｍＬ）及び５Ｍ  ＮａＣｌ（２５ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（５×２５ｍＬ）で抽出し
た。有機画分を合わせ、Ｈ２Ｏ（１×２５ｍＬ）、１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１×２５ｍ
Ｌ）、５Ｍ  ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、
Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ
ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラ
ジエントで用いて精製し、表題化合物を白色結晶性固体として得た（７０８．４ｍｇ、収
率８７％）。ＨＰＬＣ保持時間１５．９７１分。方法Ａ。
【０５５９】
2019142870.tif 000175
（Ｓ）−５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル
）−３，６−ジオキソ−２，１０，１３−トリオキサ−４，７−ジアザヘキサデカン−１
６−酸（ＦＭＯＣ  Ｎ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ）（化合物１２）の調製（図７
）
【０５６０】
２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに豆型攪拌子を入れ、ＴＦＡ、ＴＩＰＳ
、Ｈ２Ｏの溶液（６．８ｍＬ、０．２ｍＬ、０．２ｍＬ）を添加した。ＦＭＯＣ  Ｎ（Ｔ
ｒｔ）ＰＥＧ２  ＣＯ２ｔＢｕ（７０８．４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、
反応物を室温で４時間攪拌した。溶液を蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ
１２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカート
リッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成
物を白色固体として得た（３８５．３ｍｇ、収率８６％）。ＨＰＬＣ保持時間８．０８４
分。方法Ａ。
【０５６１】
2019142870.tif 000176
（５Ｓ，１８Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）５−（２−アミノ−２−オ
キソエチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１７，１８−ジメチル−３，６，
１６−トリオキソ−２，１０，１３−トリオキサ−４，７，１７−トリアザノナデカン−
１９−オエート（ＦＭＯＣ  Ｎ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物１３）の
調製（図７）
【０５６２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  Ｎ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ（９８．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡ
ＴＵ（７２．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。無色透明
の溶液を室温で１５分間攪拌した。デアシルメイタンシン（１２２．１ｍｇ、０．２ｍｍ
ｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７２．８ｍｇ、９８．１ｕＬ、０．６ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（
１ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し、攪拌溶
液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１
８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇ
カートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題
化合物を白色固体として得た（１４９．１ｍｇ、収率６９％）。ＨＰＬＣ保持時間１１．
５６９分。方法Ａ。
【０５６３】
2019142870.tif 000177
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５，１７−ジアミノ−２
，３−ジメチル−４，１４，１７−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアザ
ヘプタデカン−１−オエート（Ｎ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物１４）
の調製（図８）
【０５６４】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、
ＦＭＯＣ  Ｎ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシン（１４９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）
を添加した。ＤＭＦ（１．０３ｍＬ）中のピペリジン（２２１．６ｍｇ、０．２６ｍＬ）
をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ
Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  
３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し
、所望の生成物を白色固体として得た（１１５．０ｍｇ、収率９６％）。ＨＰＬＣ保持時
間８．１５４分。方法Ａ。
【０５６５】
2019142870.tif 000178
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１９−（２−（（２−（（
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニ
ル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１５−（２−アミノ−２−オキソエチル
）−２，３−ジメチル−４，１４，１７−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，
１６−トリアザノナデカン−１−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＮ（ＣＯＮＨ
２）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物１５）の調製（図８）
【０５６６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｎ
（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシン（１１５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  
ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（８６．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３２
．３ｍｇ、４３．５ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。溶液
を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに
吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３
ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を極淡黄色固体として得
た（１４３．３ｍｇ、収率８３％）。ＨＰＬＣ保持時間１３．５５７分。方法Ａ。
【０５６７】
2019142870.tif 000179
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（２−アミノ−２−
オキソエチル）−１９−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−イ
ンドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１４，１７−トリオキソ−７，１０−ジ
オキサ−３，１３，１６−トリアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＮ（
ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物１６）の調製（図８）
【０５６８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＮ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシン（８３．３ｍｇ、０
．１ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（０．４７４ｍＬ）中のピペリジン（１０２．１ｍｇ
、０．１１８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分
間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ
、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０
〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（３８．
８ｍｇ、収率５５％）。ＨＰＬＣ保持時間９．０８４分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ
５７Ｈ８０ＣｌＮ９ＮａＯ１５［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１１８８．５；実測値１
１８８．５。
【０５６９】
実施例４
方法４−ＨＩＰＳインドールカダベリンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５５５の調製
【０５７０】
2019142870.tif 000180
化合物ＨＩＰＳインドールカダベリンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５５５を合成するための
反応スキームを図９に示す。
【０５７１】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（（１−（３−（（５−（カルボキサミド
）ペンチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）
−１，２−ジメチルヒドラジンカルボキシレートＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５５５（ＦＭＯ
Ｃ  ＨＩＰＳインドールカダベリンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５５５）（化合物１７）の調
製（図９）
【０５７２】
４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに小型攪拌子を入れ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ（２
８５ｕＬ、１５ｕＬ）中のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５５５カダベリン（８ｍｇ、０．０１
ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（３６．１ｍｇ、０．０６ｍｍ
ｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．４ｍｇ、７．３ｕＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応
物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレ
ットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中
ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を紫赤色の膜とし
て得た（１１．８ｍｇ、収率９９％）。ＨＰＬＣ保持時間６．０９２分。方法Ａ。
【０５７３】
2019142870.tif 000181
Ｎ−（５−カルボキサミドペンチル）−３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル
）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミドＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５５
５（ＨＩＰＳインドールカダベリンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５５５）（化合物１８）の調
製（図９）
【０５７４】
４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳ
インドールカダベリンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５５５（２２．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ
）を添加した。ＤＭＡ、Ｈ２Ｏ（２２８ｕＬ、１２ｕＬ）中のピペリジン（５１．７ｍｇ
、０．０６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間
攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、
Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜
１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を紫赤色の膜として得た（１８．
４ｍｇ、収率９９％）。ＨＰＬＣ保持時間５．０８５分。方法Ａ。
【０５７５】
実施例５
方法５−（Ｓ）−１−カルボキサミド−１３−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒド
ラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１，１２−ジオ
キソ−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザヘキサデカン−１６−酸ＡＴＴＯ５５０（Ｈ
ＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０）の調製
【０５７６】
2019142870.tif 000182
化合物ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０を合成する
ための反応スキームを図１０及び図１１に示す。
【０５７７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カ
ルボニル）アミノ）−２，２−ジメチル−４，１５−ジオキソ−３，８，１１−トリオキ
サ−５，１４−ジアザノナデカン−１９−オエート（ＦＭＯＣ  Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥ
Ｇ２  ＮＨＢＯＣ）（化合物１９）の調製（図１０）
【０５７８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｎ
−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルペンタフルオロフェニ
ルエステル（２９６．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｎ  ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ（１２
４．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２９．２ｍｇ、１７４．２ｕＬ、１．０
ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で２時間攪
拌し、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）及び５Ｍ  ＮａＣｌ（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍ
Ｌ）で抽出した。有機画分をＨ２Ｏ（１×５ｍＬ）、１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１×５ｍ
Ｌ）及び５Ｍ  ＮａＣｌ（１×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、
Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  
ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジ
エントで用いて精製し、表題化合物を白色結晶性固体として得た（２５３．９ｍｇ、収率
７７％）。ＨＰＬＣ保持時間１４．３３３分。方法Ａ。
【０５７９】
2019142870.tif 000183
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１６−アミノ−２，２−ジメチル−４，１５−ジオキソ−３
，８，１１−トリオキサ−５，１４−ジアザノナデカン−１９−オエート（Ｅ（ＣＯ２ｔ
Ｂｕ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ）（化合物２０）の調製（図１０）
【０５８０】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、
ＦＭＯＣ  Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ（２５３．９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ
）を添加した。ＤＭＦ（３．１ｍＬ）中のピペリジン（６５９．４ｍｇ、０．７６５ｍＬ
７．７ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉ
ｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｋ
Ｐ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエ
ントで用いて精製し、所望の生成物を無色固体として得た（１６５．７ｍｇ、収率９９％
）。ＨＰＬＣ保持時間７．５９９分。方法Ａ。
【０５８１】
2019142870.tif 000184
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１６−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−
イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−イン
ドール−１−イル）プロパンアミド）−２，２−ジメチル−４，１５−ジオキソ−３，８
，１１−トリオキサ−５，１４−ジアザノナデカン−１９−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰ
ＳインドールＥ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ）（化合物２１）の調製（図１０
）
【０５８２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｅ
（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ（６４．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ
ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（９８．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（
５８．０ｍｇ、７８．２ｕＬ、０．４５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加
した。溶液を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇ
サンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジで
Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を無色固
体として得た（８３．４ｍｇ、収率６２％）。ＨＰＬＣ保持時間１６．０５４分。方法Ａ
。
【０５８３】
2019142870.tif 000185
（Ｓ）−４−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カ
ルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）
プロパンアミド）−５−（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミ
ノ）−５−オキソペンタン酸（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２ 
ＮＨ２）（化合物２２）の調製（図１１）
【０５８４】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ（８３．４ｍｇ、
０．１ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃
まで冷却し、ＳｎＣｌ４（０．９２８ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ、無水ＣＨ２Ｃｌ２中１
．０Ｍ溶液）をシリンジで滴加し、淡黄色沈殿物を得た。溶液を０℃にて５分間攪拌した
後、氷水浴を外し、溶液を室温まで加温した。反応物を１時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇ
ｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８
ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用い
て精製し、所望の生成物を白色の膜として得た（３６．２ｍｇ、収率５２％）。ＨＰＬＣ
保持時間１０．３８０分。方法Ａ。
【０５８５】
2019142870.tif 000186
（Ｓ）−１３−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）
カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル
）プロパンアミド）−１−カルボキサミド−１，１２−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２
，１１−ジアザヘキサデカン−１６−酸ＡＴＴＯ５５０（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドール
Ｅ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０）（化合物２３）の調製（図１１）
【０５８６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ２（５．３ｍｇ、７．１ｕｍ
ｏｌ）、ＡＴＴＯ５５０  ＮＨＳ（５．０ｍｇ、６．３ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５
ｍｇ、３．４ｕＬ、１９．３ｕｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加した。溶液
を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサンプレット
に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジで０％ＭｅＯ
Ｈ（０．１％ＡｃＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％ＡｃＯＨ）から１０％ＭｅＯＨ（０．
１％ＡｃＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％ＡｃＯＨ）のグラジエントを用いて精製し、表
題化合物を紫赤色の膜として得た（４．９ｍｇ、収率５４％）。ＴＬＣ  Ｒｆ（ＳｉＯ２
）０．３０８（１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＡｃＯＨ、８９．９％ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０５８７】
2019142870.tif 000187
（Ｓ）−１−カルボキサミド−１３−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル
）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１，１２−ジオキソ−５
，８−ジオキサ−２，１１−ジアザヘキサデカン−１６−酸ＡＴＴＯ５５０（ＨＩＰＳイ
ンドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０）（化合物２４）の調製（図１
１）
【０５８８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０（４．９ｍ
ｇ、３．４ｕｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（２４０ｕＬ）中のピペリジン（５１．７ｍｇ
、６０．０ｕＬ、０．６ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間
攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、
Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜
１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を濃赤色の膜として得た（３．２
ｍｇ、収率７８％）。ＨＰＬＣ保持時間１０．５６８分、１０．６８９分、１０．９４７
分（カダベリン異性体の混合物）。
【０５８９】
実施例６
方法６−（Ｒ）−１−カルボキサミド−１３−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒド
ラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１，１２−ジオ
キソ−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザテトラデカン−１４−スルホン酸ＡＴＴＯ５
５０（ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０）の調製
【０５９０】
2019142870.tif 000188
化合物ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０を合成する
ための反応スキームを図１２及び図１３に示す。
【０５９１】
（Ｒ）−１６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ
）−２，２−ジメチル−４，１５−ジオキソ−３，８，１１−トリオキサ−５，１４−ジ
アザヘプタデカン−１７−スルホン酸（ＦＭＯＣ  Ｃ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ
）の調製（図１２）
【０５９２】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した豆型攪拌子を入れ、
ＦＭＯＣ  Ｃ（ＳＯ３Ｈ）ＣＯ２Ｈ（３６１．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４
０３．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５２．０ｍｇ、３３９．６ｕＬ、２．
０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で１５分間
攪拌した。Ｈ２Ｎ  ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ（２５８．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び無水
ＤＭＦ（１ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し
、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇ
ｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １００
ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表
題化合物を無色のガラス状固体として得た（２６２．０ｍｇ、収率４６％）。ＨＰＬＣ保
持時間８．９６１分。方法Ａ。
【０５９３】
2019142870.tif 000189
（Ｒ）−１６−アミノ−２，２−ジメチル−４，１５−ジオキソ−３，８，１１−トリ
オキサ−５，１４−ジアザヘプタデカン−１７−スルホン酸（Ｃ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２ 
ＮＨＢＯＣ）の調製（図１２）
【０５９４】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  Ｃ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ（２４８．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添
加した。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のピペリジン（６８１．２ｍｇ、０．７９０ｍＬ、８．
０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で１．５時間攪拌し、濃縮し、直
接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ
ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラ
ジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（２５０．０ｍｇ、収率３
１％）。ＨＰＬＣ保持時間２．３１１分。方法Ａ。
【０５９５】
2019142870.tif 000190
（Ｒ）−１６−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）
カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル
）プロパンアミド）−２，２−ジメチル−４，１５−ジオキソ−３，８，１１−トリオキ
サ−５，１４−ジアザヘプタデカン−１７−スルホン酸（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドール
Ｃ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ）の調製（図１２）
【０５９６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｃ
（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  Ｈ
ＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（８５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５
１．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（２．０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１
．５時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着さ
せ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを
０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色泡状固体として得た（４
１．０ｍｇ、収率３６％）。ＨＰＬＣ保持時間１１．０２４分。方法Ａ。
【０５９７】
2019142870.tif 000191
（Ｒ）−２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カ
ルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）
プロパンアミド）−３−（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミ
ノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３
Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ２）の調製（図１３）
【０５９８】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、
ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ（４１．０ｍｇ、０
．０５ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃
まで冷却し、ＴＦＡ（２７３．６ｍｇ、０．１８４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をシリンジで
滴加した。溶液を０℃で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ３
ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ２５ｇカートリッ
ジで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た
（３１．０ｍｇ、収率８６％）。ＨＰＬＣ保持時間１０．２８４分。方法Ａ。
【０５９９】
2019142870.tif 000192
（Ｒ）−１３−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）
カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル
）プロパンアミド）−１−カルボキサミド−１，１２−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２
，１１−ジアザテトラデカン−１４−スルホン酸ＡＴＴＯ５５０（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳイ
ンドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０）（化合物２５）の調製（図１
３）
【０６００】
４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳ
インドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ２（５．３ｍｇ、７．０ｕｍｏｌ）、ＡＴＴＯ
５５０  ＮＨＳ（５．０ｍｇ、６．３ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．０ｍｇ、５．５ｕＬ
、３１．６ｕｍｏｌ）、ＤＭＦ（２７０．０ｕＬ）及びＨ２Ｏ（３０．０ｕＬ）を添加し
た。溶液を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサン
プレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジで０
％ＭｅＯＨ（０．１％ＡｃＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％ＡｃＯＨ）から１０％ＭｅＯ
Ｈ（０．１％ＡｃＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％ＡｃＯＨ）のグラジエントを用いて精
製し、表題化合物を紫赤色の膜として得た（１０．０ｍｇ、収率９９％）。ＨＰＬＣ保持
時間１５．２２０分、１５．３６６分、１５．５７３分（異性体の混合物）。方法Ａ。
【０６０１】
2019142870.tif 000193
（Ｒ）−１−カルボキサミド−１３−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル
）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１，１２−ジオキソ−５
，８−ジオキサ−２，１１−ジアザテトラデカン−１４−スルホン酸ＡＴＴＯ５５０（Ｈ
ＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０）（化合物２６）の調
製（図１３）
【０６０２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０（１０．０
ｍｇ、６．３ｕｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（２４０ｕＬ）中のピペリジン（５１．７ｍ
ｇ、６０．０ｕＬ、０．６ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分
間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ
、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０
〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を濃赤色の膜として得た（３．
３ｍｇ、収率３８％）。ＨＰＬＣ保持時間１１．３４３分、１１．４９９分、１１．７７
１分。方法Ａ。
【０６０３】
実施例７
方法７−（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（４−（（（（４−（（
２Ｓ，５Ｓ）−３４−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−イン
ドール−１−イル）−５−イソプロピル−４，７，２９，３２−テトラオキソ−２−（３
−ウレイドプロピル）−１０，１３，１６，１９，２２，２５−ヘキサオキサ−３，６，
２８，３１−テトラアザテトラトリアコンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）
（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド）プロパノエート（ＨＩＰＳインドールＧ
ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン）の調製
【０６０４】
2019142870.tif 000194
化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタ
ンシンを合成するための反応スキームを図１４〜図１９に示す。ＮＭＣ３は基−Ｎ（ＣＨ
３）−（ＣＨ２）３−を示す。
【０６０５】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６−ジオキソ−２，１０
，１３，１６，１９，２２，２５−ヘプタオキサ−４，７−ジアザオクタコサン−２８−
オエート（ＦＭＯＣ  Ｇ  ＰＥＧ６  ＣＯ２ｔＢｕ）（化合物２７）の調製
【０６０６】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した豆型攪拌子を入れ、
ＦＭＯＣ  Ｇ  ＣＯ２Ｈ（２９７．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８１．０ｍ
ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で１
５分間攪拌した。Ｈ２Ｎ  ＰＥＧ６  ＣＯ２ｔＢｕ（４１５．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）
、ＤＩＰＥＡ（３８７．７ｍｇ、５２２．５ｕＬ、３．０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１
ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し、攪拌溶液
にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８
ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇ
カートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題
化合物を淡黄色の粘稠な油として得た（６６９．０ｍｇ、収率９７％）。ＨＰＬＣ保持時
間１２．４８１分。方法Ａ。
【０６０７】
2019142870.tif 000195
１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６−ジオキソ−２，１０，１３，１６，１
９，２２，２５−ヘプタオキサ−４，７−ジアザオクタコサン−２８−酸（ＦＭＯＣ  Ｇ
ＰＥＧ６  ＣＯ２Ｈ）（化合物２８）の調製（図１４）
【０６０８】
２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに豆型攪拌子を入れ、ＴＦＡ、ＴＩＰＳ
、Ｈ２Ｏの溶液（７．６ｍＬ、０．２ｍＬ、０．２ｍＬ）を添加した。ＦＭＯＣ  Ｇ  Ｐ
ＥＧ６  ＣＯ２ｔＢｕ（６６９．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応物を
室温で１時間攪拌した。溶液を蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇ
サンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジで
Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色
固体として得た（５００．２ｍｇ、収率７９％）。ＨＰＬＣ保持時間９．６８６分。方法
Ａ。
【０６０９】
2019142870.tif 000196
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（４−（（（（９Ｈ−フルオレン
−９−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド）プ
ロパノエート（ＦＭＯＣ  ＮＭＣ３メイタンシン）（化合物２９）の調製（図１４）
【０６１０】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  Ｎメチルγ−アミノ酪酸（７６．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５．
４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．６ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を
室温で１５分間攪拌した。デアシルメイタンシン（１４５．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（８６．７ｍｇ、１１６．９ｕＬ、０．７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．３
ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し、攪拌溶液
にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８
ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカ
ートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化
合物を白色固体として得た（１８２．７ｍｇ、収率８４％）。ＨＰＬＣ保持時間１４．２
２０分。方法Ａ。
【０６１１】
2019142870.tif 000197
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（Ｎ−メチル−４−（メチルアミ
ノ）ブタンアミド）プロパノエート（ＮＭＣ３メイタンシン）（化合物３０）の調製（図
１４）
【０６１２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  ＮＭＣ３メイタンシン（１８２．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ
（１．６ｍＬ）中のピペリジン（３４４．８ｍｇ、０．４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をシリ
ンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１
８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇ
カートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望
の生成物を白色固体として得た（１１０．６ｍｇ、収率７９％）。ＨＰＬＣ保持時間１３
．５１０分。方法Ａ。
【０６１３】
2019142870.tif 000198
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（４−（（（（４−（（Ｓ）−２
−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ
）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カル
ボニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド）プロパノエート（ＦＭＯＣ  Ｖ
ａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン）（化合物３１）の調製（図１５）
【０６１４】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｎ
ＭＣ３メイタンシン（３９．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  
ＰＡＢＣ  ＰＮＯ２Ｐ（４２．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１２．８ｍｇ、
０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０．６ｍｇ、２７．８ｕＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及
び無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２４時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａ
ｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  
Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエント
で用いて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（４６．９ｍｇ、収率６４％）。Ｈ
ＰＬＣ保持時間１２．７０２分。方法Ａ。
【０６１５】
2019142870.tif 000199
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（４−（（（（４−（（Ｓ）−２
−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベ
ンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド）プロパノ
エート（Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン）（化合物３２）の調製（図
１５）
【０６１６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン（４６．９ｍｇ、０．０３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中のピペリジン（８６．２ｍｇ、０．１ｍＬ
、１．０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂ
ｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ
ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラ
ジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（３１．１ｍｇ、収率７９
％）。ＨＰＬＣ保持時間８．７７４分。方法Ａ。
【０６１７】
2019142870.tif 000200
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（４−（（（（４−（（３０Ｓ，
３３Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３０−イソプロピル−３，６，２８，
３１−テトラオキソ−３３−（３−ウレイドプロピル）−２，１０，１３，１６，１９，
２２，２５−ヘプタオキサ−４，７，２９，３２−テトラアザテトラトリアコンタンアミ
ド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド）プ
ロパノエート（ＦＭＯＣ  Ｇ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタン
シン）の調製（化合物３３）（図１６）
【０６１８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  Ｇ  ＰＥＧ６  ＣＯ２Ｈ（２１．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２
．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。無色透明の溶
液を室温で１５分間攪拌した。Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン（３１
．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．５ｍｇ、１４．２ｕＬ、０．０８ｍ
ｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーショ
ンバイアル中で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直
接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａ
ｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％の
グラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（４３．６ｍｇ、収率９
１％）。ＨＰＬＣ保持時間１１．３０５分。方法Ａ。
【０６１９】
2019142870.tif 000201
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（４−（（（（４−（（２６Ｓ，
２９Ｓ）−１−アミノ−２６−イソプロピル−２，２４，２７−トリオキソ−２９−（３
−ウレイドプロピル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２５，２
８−トリアザトリアコンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−メチルブタンアミド）プロパノエート（Ｇ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢ
Ｃ  ＮＭＣ３メイタンシン）（化合物３４）の調製（図１７）
【０６２０】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン（４３．６ｍｇ、０．０３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中のピペリジン（８６．２ｍｇ、０．１ｍＬ
、１．０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂ
ｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ
ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラ
ジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（３３．７ｍｇ、収率８９
％）。ＨＰＬＣ保持時間８．８１７分。方法Ａ。
【０６２１】
2019142870.tif 000202
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（（１−（（６Ｓ，９Ｓ）−１−アミノ−
６−（（４−（（１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−４，９
，１０−トリメチル−３，８，１１−トリオキソ−２，１２−ジオキサ−４，９−ジアザ
テトラデシル）フェニル）カルバモイル）−９−イソプロピル−１，８，１１，３３，３
６−ペンタオキソ−１４，１７，２０，２３，２６，２９−ヘキサオキサ−２，７，１０
，３２，３５−ペンタアザオクタトリアコンタン−３８−イル）−１Ｈ−インドール−２
−イル）メチル）−１，２−ジメチルヒドラジンカルボキシレート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳ
インドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン）（化合物
３５）の調製（図１８）
【０６２２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｇ
ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン（３３．７ｍｇ、０．０
２ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（１７．４ｍｇ、０．０３ｍ
ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８．５ｍｇ、１１．５ｕＬ、０．０７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ
（０．３ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ
１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  
１２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し
、表題化合物を淡黄色固体として得た（３９．３ｍｇ、収率９０％）。ＨＰＬＣ保持時間
１２．９００分。方法Ａ。
【０６２３】
2019142870.tif 000203
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（４−（（（（４−（（２Ｓ，５
Ｓ）−３４−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−
１−イル）−５−イソプロピル−４，７，２９，３２−テトラオキソ−２−（３−ウレイ
ドプロピル）−１０，１３，１６，１９，２２，２５−ヘキサオキサ−３，６，２８，３
１−テトラアザテトラトリアコンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル
）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド）プロパノエート（ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ
６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン）（化合物３６）の調製（図１９
）
【０６２４】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタ
ンシン（３９．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（０．４ｍＬ）中のピペ
リジン（８６．２ｍｇ、０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶
液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプ
レットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ
中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体と
して得た（３１．３ｍｇ、収率９０％）。ＨＰＬＣ保持時間９．４２５分。方法Ａ。ＬＲ
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８７Ｈ１２９ＣｌＮ１４ＮａＯ２４＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：
１８１１．９；実測値１８１１．７。
【０６２５】
実施例８
方法８−３−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピルエトキシ）−１−オキソ
プロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒド
ラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−３−オキソプロ
パン−１−スルホネート（ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）メイタンシン）の調製
【０６２６】
2019142870.tif 000204
化合物ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）メイタンシンを合成するための反応スキーム
を図２０に示す。
【０６２７】
（Ｒ）−２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カ
ルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）
プロパンアミド）−３−スルホプロパン酸（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ
）ＣＯ２Ｈ）（化合物３６）の調製（図２０）
【０６２８】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した豆型攪拌子を入れ、
Ｌ−システイン酸一水和物（４１１．１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳイ
ンドールＣＯ２ＰＦＰ（７０４．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８５１．８ｍ
ｇ、１．１４８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。溶液を室
温で４時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸
着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３Ｃ
Ｎを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（６
５４．２ｍｇ、収率９５％）。ＨＰＬＣ保持時間１０．７２５分。方法Ｃ。
【０６２９】
2019142870.tif 000205
２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル
）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン
アミド）−３−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１−オキソプロパ
ン−２−イル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホネート（ＦＭＯＣ
ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）メイタンシン）（化合物３７）の調製（図２０）
【０６３０】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した豆型攪拌子を入れ、
ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＣＯ２Ｈ（５８６．２ｍｇ、０．９ｍｍｏ
ｌ）、ＨＡＴＵ（３５１．３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し
た。無色透明の溶液を室温で１５分間攪拌した。デアシルメイタンシン（３１６．９ｍｇ
、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８８．３ｍｇ、５２３．３ｕＬ、３．０ｍｍｏｌ）
及び無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中
で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａ
ｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ
１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで
用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（５０５．９ｍｇ、収率８２％）。Ｈ
ＰＬＣ保持時間１６．４９３分、１６．８９９分（ジアステレオマーの混合物）。方法Ｃ
。
【０６３１】
2019142870.tif 000206
３−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１−オキソプロパン−２−
イル）（メチル）アミノ）−２−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチ
ル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−３−オキソプロパン−１−スル
ホネート（ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）メイタンシン）（化合物３８）の調製（図
２０）
【０６３２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）メイタンシン（２５３．０ｍｇ、０．２ｍｍ
ｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（０．８ｍＬ）中のピペリジン（１７２．４ｍｇ、０．２ｍＬ
、２．０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂ
ｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ
ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラ
ジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（８３．２ｍｇ、収率４０％
）。ＨＰＬＣ保持時間１３．６４３分、１３．９６８分（ジアステレオマーの混合物）。
方法Ｃ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４９Ｈ６５ＣｌＮ７Ｏ１４Ｓ−［Ｍ−Ｈ］−に対する計算
値：１０４２．４；実測値１０４２．１。
【０６３３】
実施例９
方法９−（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）３１−（２−（（１，２−ジ
メチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４
，２６，２９−トリオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２−ヘキサオキサ−３，２
５，２８−トリアザヘントリアコンタン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ
６メイタンシン）の調製
【０６３４】
2019142870.tif 000207
化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６メイタンシンを合成するための反応スキームを
図２１及び図２２に示す。
【０６３５】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）
−２９，３０−ジメチル−３，６，２８−トリオキソ−２，１０，１３，１６，１９，２
２，２５−ヘプタオキサ−４，７，２９−トリアザヘントリアコンタン−３１−オエート
（ＦＭＯＣ  Ｇ  ＰＥＧ６メイタンシン）（化合物３９）の調製（図２１）
【０６３６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  Ｇ  ＰＥＧ６  ＣＯ２Ｈ（６２．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７．
８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を
室温で１５分間攪拌した。デアシルメイタンシン（６３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＩＰＥＡ（３８．２ｍｇ、５１．４ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ
）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し、攪拌溶液にゆ
っくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  Ｈ
Ｓ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカ
ートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の
生成物を白色固体として得た（８７．３ｍｇ、収率７０％）。ＨＰＬＣ保持時間１２．１
２２分。方法Ａ。
【０６３７】
2019142870.tif 000208
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１−アミノ−２５，２６−ジメチル−
２，２４−ジオキソ−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２５−ジア
ザヘプタコサン−２７−オエート（Ｇ  ＰＥＧ６メイタンシン）（化合物４０）の調製（
図２１）
【０６３８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  Ｇ  ＰＥＧ６メイタンシン（８７．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｄ
ＭＦ（０．８ｍＬ）中のピペリジン（１７２．４ｍｇ、０．２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を
シリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  
Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ
１２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製
し、表題化合物を白色固体として得た（５９．１ｍｇ、収率８２％）。ＨＰＬＣ保持時間
１４．０９０分。方法Ａ。
【０６３９】
2019142870.tif 000209
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）３１−（２−（（２−（（（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル
）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，２６，２９−トリオキソ−
７，１０，１３，１６，１９，２２−ヘキサオキサ−３，２５，２８−トリアザヘントリ
アコンタン−１−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６メイタンシン）
（化合物４１）の調製（図２１）
【０６４０】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｇ
ＰＥＧ６メイタンシン（５９．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳイン
ドールＣＯ２ＰＦＰ（４４．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６．６ｍｇ、
４９．４ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加した。溶液を室温
で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸
着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３Ｃ
Ｎを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（
６７．２ｍｇ、収率７９％）。ＨＰＬＣ保持時間１３．９６３分。方法Ａ。
【０６４１】
2019142870.tif 000210
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）３１−（２−（（１，２−ジメチルヒ
ドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，２６，
２９−トリオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２−ヘキサオキサ−３，２５，２８
−トリアザヘントリアコンタン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６メイタ
ンシン）（化合物４２）の調製（図２２）
【０６４２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６メイタンシン（６７．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。ＤＭＡ（０．４ｍＬ）中のピペリジン（８６．２ｍｇ、０．１ｍＬ、１
．０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏ
ｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｋ
Ｐ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエ
ントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（４８．０ｍｇ、収率８４％）。
ＨＰＬＣ保持時間９．４１６分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６３Ｈ９４ＣｌＮ８Ｏ１
８＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１２８５．６；実測値１２８５．５。
【０６４３】
実施例１０
方法１０−（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（２−（
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトアミド−４，５−ジヒドロキシ−６−
（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アミノ）−２−オキソエ
チル）−１９−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール
−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１４，１７−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−
３，１３，１６−トリアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＮ（（ＯＨ）
３ＡｃＮＨ−β−Ｇｌｃ）ＰＥＧ２メイタンシン）の調製
【０６４４】
2019142870.tif 000211
化合物ＨＩＰＳインドールＮ（（ＯＨ）３ＡｃＮＨ−β−Ｇｌｃ）ＰＥＧ２メイタンシ
ンを合成するための反応スキームを図２３に示す。
【０６４５】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトアミド−２−（アセトキシメチル）−
６−（（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１５−（３−（２−
（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン
アミド）−２，３−ジメチル−１，４，１４−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１
３−ジアザヘプタデカンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイルジアセテ
ート（ＨＩＰＳインドールＮ（（Ａｃ）３ＡｃＮＨ−β−Ｇｌｃ）ＰＥＧ２メイタンシン
）（化合物４３）の調製（図２３）
【０６４６】
方法３と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．４５１分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ
７１Ｈ１００ＣｌＮ１０Ｏ２３＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１４９５．７；実測値１
４９５．４。
【０６４７】
2019142870.tif 000212
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（２−（（（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトアミド−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキ
シメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１
９−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル
）−２，３−ジメチル−４，１４，１７−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，
１６−トリアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＮ（（ＯＨ）３ＡｃＮＨ
−β−Ｇｌｃ）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物４４）の調製（図２３）
【０６４８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｈ
ＩＰＳインドールＮ（（Ａｃ）３ＡｃＮＨ−β−Ｇｌｃ）ＰＥＧ２メイタンシン（７．２
ｍｇ、４．８ｕｍｏｌ）及び無水ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加した。ＮＨ３（１．０ｍ
Ｌ、２．０ｍｍｏｌ、無水ＭｅＯＨ中２．０Ｍ溶液）をシリンジを用いて添加した。溶液
を室温で４時間攪拌し、蒸発させ、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇ
サンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジで
Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色
の膜として得た（６．５ｍｇ、収率９９％）。ＨＰＬＣ保持時間８．５２０分。方法Ａ。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６５Ｈ９４ＣｌＮ１０Ｏ２０＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１３
６９．６；実測値１３６９．５。
【０６４９】
実施例１１
方法１１−（２Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１８−（
２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−９
，１０−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−４，８，１１，１６−テトラオキソ−３，７
，１２，１５−テトラアザオクタデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールエチレンジ
アミン酒石酸（ＯＨ）２βアラニンメイタンシン）の調製（中間体化合物４５より）
【０６５０】
2019142870.tif 000213
化合物ＨＩＰＳインドールエチレンジアミン酒石酸（ＯＨ）２βアラニンメイタンシン
を合成するための反応スキームを図２４に示す。
【０６５１】
ベンジルｔｅｒｔ−ブチルエタン−１，２−ジイルジカルバメートの調製
【０６５２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、
Ｅｔ３Ｎ（０．９４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液にＣｂｚＣｌ（
１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。反応物を室温で１０時間攪拌し、
濃縮して白色固体を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：Ｅｔ
ＯＡｃ＝１０：１〜３：１）によって精製して所望の化合物を得た（１．５ｇ、収率８３
％）。
【０６５３】
2019142870.tif 000214
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エタンアミニウムクロリドの調製
【０６５４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジルｔｅｒｔ−ブチルエタン−１，２−ジイルジカルバ
メート（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で処理した。反応
物を室温で１０時間攪拌し、濃縮して表題化合物を得た（１．０ｇ、収率８５％）。
【０６５５】
2019142870.tif 000215
ベンジル（２−アミノエチル）カルバメートの調製
【０６５６】
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エタンアミニウムクロリド（１．０
ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液に無水Ｎａ２ＣＯ３をリトマス試験がｐＨ９
を示すまで添加した。溶媒除去により残留物を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、濾過
した。濾液を濃縮し、所望の遊離アミンを得た（０．９３ｇ、収率９９％）。
【０６５７】
2019142870.tif 000216
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−４−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボ
ニル）アミノ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸の調製
【０６５８】
０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中ベンジル（２−アミノエチル）カルバメート（１００ｍｇ、
０．５２ｍｍｏｌ）に（＋）−アセチル−Ｌ−酒石酸無水物（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。溶媒を除去して表題化合物を
淡黄色固体として得た（２１２ｍｇ、収率８３％）。更に精製することなく、この化合物
を後続の工程にて用いた。
【０６５９】
2019142870.tif 000217
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）
アミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸の調製
【０６６０】
Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−４−（（２−（（（
ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（３．３
ｇ、８ｍｍｏｌ）の懸濁液に水酸化カリウム（０．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。溶
液を室温で１．５時間攪拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５まで酸性化して白色沈殿物を得た
。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た（１．２ｇ、収率４５％）。
更に精製することなく、この化合物を後続の工程にて用いた。
【０６６１】
2019142870.tif 000218
（９Ｒ，１０Ｓ）−ベンジル９，１０−ジヒドロキシ−３，８，１１−トリオキソ−１
−フェニル−２−オキサ−４，７，１２−トリアザペンタデカン−１５−オエートの調製
【０６６２】
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）
アミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸（４ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（１００ｍＬ）中溶液にＨＯＢＴ（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２．３ｇ
、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間攪拌した後、ベンジル３−アミノ
プロパノエート（２．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、１
０％Ｎａ２ＣＯ３溶液に滴加し、白色沈殿物を得た。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下
にて乾燥させて表題化合物を得た（５．２ｇ、収率７８％）。
【０６６３】
2019142870.tif 000219
（９Ｒ，１０Ｓ）−ベンジル９，１０−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシ）−３，８，１１−トリオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，７，１２−トリア
ザペンタデカン−１５−オエートの調製
【０６６４】
（９Ｒ，１０Ｓ）−ベンジル９，１０−ジヒドロキシ−３，８，１１−トリオキソ−１
−フェニル−２−オキサ−４，７，１２−トリアザペンタデカン−１５−オエート（５．
８ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液中にＴＢＳＣｌ（１８ｇ、０．７２ｍｏ
ｌ）及びイミダゾール（８．１ｇ、０．７２ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪
拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１×５Ｍ  ＮａＣｌ及び２×Ｈ２Ｏで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して淡黄色の粘稠な油を得た。この油をシリカゲル上
のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１〜２：１）によって精製し
て表題化合物を薄ピンク色の固体として得た（４．９ｇ、収率８７％）。
【０６６５】
2019142870.tif 000220
３−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（２−アミノエチル）アミノ）−２，３−ビス（（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−オキソブタンアミド）プロパン酸（化合物
４５）の調製（図２４）
【０６６６】
（９Ｒ，１０Ｓ）−ベンジル９，１０−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシ）−３，８，１１−トリオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，７，１２−トリア
ザペンタデカン−１５−オエート（４．０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ
）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３．７ｇ、５０重量％）を添加した。混合物を二重のＨ２バ
ルーン下にて室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮
し、表題化合物を得た（３．７ｇ、収率９１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋Ｈ
）＋＝４９２．５５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１８（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ
，２Ｈ），３．３４−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７
４（ｓ，２Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．０２
（ｓ，６Ｈ），−０．０４（ｓ，６Ｈ）．
【０６６７】
2019142870.tif 000221
３−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−
インドール−１−イル）プロパンアミド）エチル）アミノ）−２，３−ビス（（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−オキソブタンアミド）プロパン酸の調製（図２
４）
【０６６８】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した豆型攪拌子を入れ、
３−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（２−アミノエチル）アミノ）−２，３−ビス（（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−オキソブタンアミド）プロパン酸（２３６．
０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（２０６．０ｍ
ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１３４．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（
５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯ
Ａｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、５Ｍ  ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  
３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッ
ジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を
白色固体として得た（２３０．０ｍｇ、収率７６％）。ＨＰＬＣ保持時間１６．２１分。
方法Ａ。
【０６６９】
2019142870.tif 000222
（２Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１８−（２−（（２
−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒド
ラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−９，１０−ビス（（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジメチル−４，８，１１，１６−テトラオキソ
−３，７，１２，１５−テトラアザオクタデカン−１−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳイ
ンドールエチレンジアミン酒石酸（ＯＴＢＤＭＳ）２βアラニンメイタンシン）の調製（
図２４）
【０６７０】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、３
−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−
イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−イン
ドール−１−イル）プロパンアミド）エチル）アミノ）−２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル）オキシ）−４−オキソブタンアミド）プロパン酸（１２９．０ｍｇ
、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．
５ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で１５分間攪拌した。デアシルメイタンシン
（９６．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６．０ｍｇ、４８．５ｕＬ、０．３
ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーシ
ョンバイアル中で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、
直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇ
ｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグ
ラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（１０３．０ｍｇ、収率４
８％）。ＨＰＬＣ保持時間１７．２３分。方法Ａ。
【０６７１】
2019142870.tif 000223
（２Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１８−（２−（（１
，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−９，１０−ジ
ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４，８，１１，１６−テトラオキソ−３，７，１２，１
５−テトラアザオクタデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールエチレンジアミン酒石
酸（ＯＨ）２βアラニンメイタンシン）の調製（図２４）
【０６７２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールエチレンジアミン酒石酸（ＯＴＢＤＭＳ）２βアラニンメイ
タンシン（１０２．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（０．６ｍＬ）を添加し
た。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却し、ＴＢＡＦ（０．２２５ｍＬ、０．２２５ｍｍｏ
ｌ、無水ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）をシリンジで滴加した。溶液を０℃で３５分間攪拌し、
直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔ
ａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％
のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（４５．０ｍｇ、収
率６０％）。ＨＰＬＣ保持時間８．７２分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５５Ｈ７６Ｃ
ｌＮ９ＮａＯ１５＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１１６０．５；実測値１１６０．５
。
【０６７３】
実施例１２
方法１２−（Ｓ）−（Ｓ）−１−シクロプロピルエチル１６−（２−（（１，２−ジメ
チルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−７，１０−ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）−２，３−ジメチル−４，８，１１，１４−テトラオキソ−３，７，１
０，１３−テトラアザヘキサデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールグリシンジヒド
ロキシペプトイド（ＯＨ）２βアラニンメイタンシン）の調製（中間体化合物４６より）
【０６７４】
2019142870.tif 000224
化合物ＨＩＰＳインドールグリシンジヒドロキシペプトイド（ＯＨ）２βアラニンメイ
タンシンを合成するための反応スキームを図２５に示す。
【０６７５】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタンアミン（化合物１）の調製
【０６７６】
無水ＤＣＭ（１Ｌ）中の２−アミノエタノール（５０ｇ、０．８２ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ
（１２４ｇ、１．２３ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２ｇ）の撹拌溶液にＴＢＳＣｌ（１３５ｇ
、０．９０１６ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でク
エンチし、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題
化合物を得た（３０．５ｇ、収率２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ３．６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．
３６（ｂｒｓ，１Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）．
【０６７７】
2019142870.tif 000225
ベンジル３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ
）プロパノエート（化合物２）の調製
【０６７８】
０℃のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）中の塩化リチウム（２０ｍｇ）及
び化合物１（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアクリル酸ベンジル（１．０ｇ
、６．２８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。反応混合物を室温まで徐々に加温し、室
温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出し、
５Ｍ  ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、脱水した。残留物
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜０：１）によって精製し
て所望の化合物を得た（０．７ｇ、収率３７％）。
【０６７９】
2019142870.tif 000226
ベンジル３−（２−ブロモ−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
）エチル）アセトアミド）プロパノエート（化合物３）の調製
【０６８０】
０℃の化合物２（０．７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に窒素下
にてＥｔ３Ｎ（１．２当量、０．２５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びブロモアセチルブロミ
ド（１．２当量、０．５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間攪拌
し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真
空下で乾燥させて粗ブロモアセチルアミドを得た。生成物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）によって精製して純粋な化合物３を得た（０
．３ｇ、収率３１％）。ＭＳ＋：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８１】
2019142870.tif 000227
ベンジル１０−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２，
２，３，３−テトラメチル−９−オキソ−４−オキサ−７，１０−ジアザ−３−シラトリ
デカン−１３−オエート（化合物４）の調製
【０６８２】
０℃の化合物３（３６．８ｇ、８０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３５０ｍＬ
）中溶液に窒素下にてＥｔ３Ｎ（１６．３ｇ、１６０．７ｍｍｏｌ、２当量）及び２−（
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタンアミン（２８．１ｇ、１６０．７ｍ
ｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で
希釈し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を濃縮して粗アミンを得た。生成物
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して化合物
４を得た（２７ｇ、収率６０％）。
【０６８３】
2019142870.tif 000228
ベンジル７，１０−ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル
）−３，６，９−トリオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，７，１０−トリアザトリ
デカン−１３−オエート（化合物５）の調製
【０６８４】
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＣｂｚ−グリシン（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
Ｉ（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１．７５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩ
ＰＥＡ（４．２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。
溶液に化合物４（６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で一晩攪拌し、蒸発乾
固し、ＤＣＭ中に懸濁し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ及び５Ｍ  ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
精製して化合物５を得た（３．０１ｇ、収率３８％）。
【０６８５】
2019142870.tif 000229
７−（２−アミノアセチル）−１０−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシ）エチル）−２，２，３，３−テトラメチル−９−オキソ−４−オキサ−７，１０−
ジアザ−３−シラトリデカン−１３−酸（化合物４６）の調製（図２５）
【０６８６】
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の化合物５（１．９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（
５００ｍｇ）の混合物をＰａｒｒシェーカー中でＨ２（５０ｐｓｉ）下にて室温で一晩攪
拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮して表題化合物（ＡＢ４２９６）
を得た（７３０ｍｇ、収率５５％）。ＬＣ−ＭＳ：５２０（Ｍ＋１）．
【０６８７】
2019142870.tif 000230
７−（２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カル
ボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プ
ロパンアミド）アセチル）−１０−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
）エチル）−２，２，３，３−テトラメチル−９−オキソ−４−オキサ−７，１０−ジア
ザ−３−シラトリデカン−１３−酸の調製（図２５）
【０６８８】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した豆型攪拌子を入れ、
ペプトイドＡＢ４２９６（２６４．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳイン
ドールＣＯ２ＰＦＰ（２２０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１２０．０ｍ
ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で６時間攪拌し、Ｈ
２Ｏ（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ
、５Ｍ  ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、Ｂｉ
ｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ
Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエン
トで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（１８４．０ｍｇ、収率５５％）。
ＨＰＬＣ保持時間１８．８８分。方法Ａ。
【０６８９】
2019142870.tif 000231
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）７−（２−（３−（２−（（２−（（
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニ
ル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）アセチル）−１０−（２
−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２，２，３，３，１４，１
５−ヘキサメチル−９，１３−ジオキソ−４−オキサ−７，１０，１４−トリアザ−３−
シラヘキサデカン−１６−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールグリシンジヒドロキ
シペプトイド（ＯＴＢＤＭＳ）２βアラニンメイタンシン）の調製（図２５）
【０６９０】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、７
−（２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニ
ル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパ
ンアミド）アセチル）−１０−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エ
チル）−２，２，３，３−テトラメチル−９−オキソ−４−オキサ−７，１０−ジアザ−
３−シラトリデカン−１３−酸（１８０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２．
０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を
室温で１５分間攪拌した。デアシルメイタンシン（１２３．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（５１．０ｍｇ、６８．７ｕＬ、０．４ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．５ｍ
Ｌ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し、攪拌溶液に
ゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  
ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカー
トリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生
成物を白色固体として得た（２３５．０ｍｇ、収率８０％）。ＨＰＬＣ保持時間２０．２
１分。方法Ａ。
【０６９１】
2019142870.tif 000232
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１６−（２−（（１，２−ジメチルヒ
ドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−７，１０−ビス（２−ヒドロキ
シエチル）−２，３−ジメチル−４，８，１１，１４−テトラオキソ−３，７，１０，１
３−テトラアザヘキサデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールグリシンジヒドロキシ
ペプトイド（ＯＨ）２βアラニンメイタンシン）の調製（図２５）
【０６９２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールグリシンジヒドロキシペプトイド（ＯＴＢＤＭＳ）２βアラ
ニンメイタンシン（１１４．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）
を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却し、ＴＢＡＦ（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏ
ｌ、無水ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）をシリンジで滴加した。溶液を０℃で１時間攪拌し、直
接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａ
ｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％の
グラジエントで用いて精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（４１．７ｍ
ｇ、収率５１％）。ＨＰＬＣ保持時間８．０３分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５７Ｈ
８０ＣｌＮ９ＮａＯ１５＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１１８８．５；実測値１１８
８．４。
【０６９３】
実施例１３
方法１３−（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１９−（２−（（１，２−
ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−７，１０，１３−ト
リス（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジメチル−４，８，１１，１４，１７−ペンタ
オキソ−３，７，１０，１３，１６−ペンタアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳイ
ンドールグリシントリヒドロキシペプトイド（ＯＨ）３βアラニンメイタンシン）の調製
（中間体化合物４７より）
【０６９４】
2019142870.tif 000233
化合物ＨＩＰＳインドールグリシントリヒドロキシペプトイド（ＯＨ）３βアラニンメ
イタンシンを合成するための反応スキームを図２６に示す。
【０６９５】
ベンジル７−（２−ブロモアセチル）−１０−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）オキシ）エチル）−２，２，３，３−テトラメチル−９−オキソ−４−オキサ−７
，１０−ジアザ−３−シラトリデカン−１３−オエート（化合物６）の調製
【０６９６】
０℃の化合物４（１６ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に窒素下にて
Ｅｔ３Ｎ（３．５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及びブロモアセチルブロミド（７ｇ、３４．７
ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈
し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を濃縮して粗ブロモアセチルアミドを得
た。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精
製して化合物６を得た（１２．６ｇ、収率６４％）。
【０６９７】
2019142870.tif 000234
ベンジル１０，１３−ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチ
ル）−２，２，３，３−テトラメチル−９，１２−ジオキソ−４−オキサ−７，１０，１
３−トリアザ−３−シラヘキサデカン−１６−オエート（化合物７）の調製
【０６９８】
０℃の化合物６（１２．６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に窒
素下にてＥｔ３Ｎ（３．７５ｇ、３７ｍｍｏｌ）及び２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル）オキシ）エタンアミン（６．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で
一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した
。濾液を真空下で濃縮し、粗アミンを得た。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して純粋な化合物７を得た（５．８ｇ、収率４１
％）。
【０６９９】
2019142870.tif 000235
ベンジル７，１０，１３−トリス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
）エチル）−３，６，９，１２−テトラオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，７，１
０，１３−テトラアザヘキサデカン−１６−オエート（化合物８）の調製
【０７００】
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＣｂｚ−グリシン（１．７４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、Ｅ
ＤＣＩ（１．７３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１．２２ｇ、９．０６ｍｍｏｌ
）の溶液にＤＩＰＥＡ（２．９１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３０分間攪
拌した。溶液にＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物７（５．８ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を滴加し
た。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ中に懸濁し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ及
び５Ｍ  ＮａＣｌで洗浄し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
して純粋な化合物８を得た（２．７２ｇ、収率３８％）。ＬＣ−ＭＳ：９６０（Ｍ＋１）
．
【０７０１】
2019142870.tif 000236
７−（２−アミノアセチル）−１０，１３−ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル）オキシ）エチル）−２，２，３，３−テトラメチル−９，１２−ジオキソ−４−
オキサ−７，１０，１３−トリアザ−３−シラヘキサデカン−１６−酸（化合物４７）の
調製（図２６）
【０７０２】
ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中の化合物８（２．７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（
１ｇ）の混合物をＰａｒｒシェーカー中でＨ２（６０ｐｓｉ）下にて室温で一晩攪拌した
。混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して残留物を得、こ
れを凍結乾燥してＡＢ４２９７を得た（１．７ｇ、収率５５％）。ＬＣ−ＭＳ：７３５．
６（Ｍ＋１）．
【０７０３】
2019142870.tif 000237
７−（２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カル
ボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プ
ロパンアミド）アセチル）−１０，１３−ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）エチル）−２，２，３，３−テトラメチル−９，１２−ジオキソ−４−オキ
サ−７，１０，１３−トリアザ−３−シラヘキサデカン−１６−酸の調製（図２６）
【０７０４】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ペ
プトイドＡＢ４２９７（５０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインド
ールＣＯ２ＰＦＰ（３８．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１４．２ｍｇ、
０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（０．４ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１６時間攪拌し、
１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分
を１Ｍ  ＨＣｌ／５Ｍ  ＮａＣｌ（１／１）の混合物（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサン
プレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジでＣ
Ｈ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを０〜１０％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固
体として得た（４０．０ｍｇ、収率４９％）。ＨＰＬＣ保持時間７．１２分。方法Ａ。Ｌ
ＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４７Ｈ８７Ｎ７Ｏ９Ｓｉ３［Ｍ−Ｈ］−に対する計算値：１１９８．
６；実測値１１９８．０。
【０７０５】
2019142870.tif 000238
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）７−（２−（３−（２−（（２−（（
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニ
ル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）アセチル）−１０，１３
−ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２，２，３，３
，１７，１８−ヘキサメチル−９，１２，１６−トリオキソ−４−オキサ−７，１０，１
３，１７−テトラアザ−３−シラノナデカン−１９−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳイン
ドールグリシントリヒドロキシペプトイド（ＯＴＢＤＭＳ）３βアラニンメイタンシン）
の調製（図２６）
【０７０６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、７
−（２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニ
ル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパ
ンアミド）アセチル）−１０，１３−ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）
オキシ）エチル）−２，２，３，３−テトラメチル−９，１２−ジオキソ−４−オキサ−
７，１０，１３−トリアザ−３−シラヘキサデカン−１６−酸（２８．１ｍｇ、０．０３
ｍｍｏｌ）、デアシルメイタンシン（１５．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（０
．１３ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却した後、２，４，６−トリメ
チルピリジン（５．７ｍｇ、６．２ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１０．０ｍ
ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温まで加
温し、３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ
（３×２ｍＬ）、１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（３×２ｍＬ）及び５Ｍ  ＮａＣｌ（３×２ｍ
Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠な油を得た。生成物をＢ
ｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ
ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラ
ジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１１．７ｍｇ、収率３２
％）。ＨＰＬＣ保持時間１８．７２分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９４Ｈ１３９Ｃｌ
Ｎ１０Ｏ１９Ｓｉ３［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１８５３．９；実測値１８５４．７
。
【０７０７】
2019142870.tif 000239
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１９−（２−（（１，２−ジメチルヒ
ドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−７，１０，１３−トリス（２−
ヒドロキシエチル）−２，３−ジメチル−４，８，１１，１４，１７−ペンタオキソ−３
，７，１０，１３，１６−ペンタアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールグ
リシントリヒドロキシペプトイド（ＯＨ）３βアラニンメイタンシン）の調製（図２６）
【０７０８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールグリシントリヒドロキシペプトイド（ＯＴＢＤＭＳ）３βア
ラニンメイタンシン（１１．７ｍｇ、６．４ｕｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（６３．４ｕＬ）
を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却し、ＴＢＡＦ（２５．０ｕＬ、０．２５ｍ
ｍｏｌ、無水ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）をマイクロピペットで滴加した。溶液を０℃で１時
間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ
、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０
〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た
（４．９ｍｇ、収率６１％）。ＨＰＬＣ保持時間８．５０分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ
）Ｃ６１Ｈ８７ＣｌＮ１０Ｏ１７［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１２６７．６；実測値１
２６７．３。
【０７０９】
実施例１４
方法１４−（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１９−（２−（（１，２−
ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−７，１０，１３−ト
リス（２−メトキシエチル）−２，３−ジメチル−４，８，１１，１４，１７−ペンタオ
キソ−３，７，１０，１３，１６−ペンタアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳイン
ドールグリシントリメトキシペプトイドβアラニンメイタンシン）の調製（中間体化合物
４８より）
【０７１０】
2019142870.tif 000240
化合物ＨＩＰＳインドールグリシントリメトキシペプトイドβアラニンメイタンシンを
合成するための反応スキームを図２７に示す。
【０７１１】
ベンジル３−（（２−メトキシエチル）アミノ）プロパノエート（化合物１）の調製
【０７１２】
０℃のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−メトキシエタンアミン（
０．４２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（２０ｍｇ）の溶液にアクリル酸ベンジ
ル（１．０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。反応物を室温まで徐々に加
温し、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２５
０ｍＬ）中に溶解させた。有機画分を５Ｍ  ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜０：１）によって精製して化合物１を得た（０．９５ｇ、収率
７１％）。
【０７１３】
2019142870.tif 000241
ベンジル３−（２−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド）プロパノエー
ト（化合物２）の調製
【０７１４】
０℃の化合物１（０．９５ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にＥｔ３Ｎ（
０．４９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びブロモアセチルブロミド（０．９７ｇ、４．８ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過
し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて粗ブロモアセチルアミド
を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製
して純粋な化合物２を得た（１．１５ｇ、収率８０％）。（ＭＳ＋：３５８、３６０）．
【０７１５】
2019142870.tif 000242
ベンジル３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）
アセトアミド）プロパノエート（化合物３）の調製
【０７１６】
０℃の化合物２（１．１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にＥｔ３
Ｎ（０．６４７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタンアミン（０．４８ｇ、６．
４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過
し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて粗アミンを得、これをフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜０：１）によって精製して純
粋な化合物３を得た（０．３５ｇ、収率３１％）。ＬＣ−ＭＳ：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７１７】
2019142870.tif 000243
ベンジル３−（２−（２−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド）−Ｎ−
（２−メトキシエチル）アセトアミド）プロパノエート（化合物４）の調製
【０７１８】
０℃の化合物３（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液にＥｔ３Ｎ（
０．１２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びブロモアセチルブロミド（０．２４２ｇ、１．２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応物が１時間０℃であり、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾
過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して粗ブロモアセチルアミドを
得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）による精製にて化合物４を得た（０
．２９ｇ、収率６１％）。ＬＣ−ＭＳ：４７３、４７５．
【０７１９】
2019142870.tif 000244
ベンジル８，１１−ビス（２−メトキシエチル）−７，１０−ジオキソ−２−オキサ−
５，８，１１−トリアザテトラデカン−１４−オエート（化合物５）の調製
【０７２０】
０℃の化合物４（０．２９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にＥｔ
３Ｎ（０．１２４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタンアミン（９１ｍｇ、１
．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希
釈し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮して粗アミンを得、これをフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥＡ＝１：５）によって精製して純粋な化
合物５を得た（０．１５ｇ、収率５２％）。ＬＣ−ＭＳ：４６８（Ｍ＋１）．
【０７２１】
2019142870.tif 000245
ベンジル７，１０，１３−トリス（２−メトキシエチル）−３，６，９，１２−テトラ
オキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，７，１０，１３−テトラアザヘキサデカン−１
６−オエート（化合物６）の調製
【０７２２】
０℃のＣｂｚ−グリシン（１８１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、Ｅ
ＤＣＩ（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ
）の混合物にＤＩＰＥＡ（４００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で
１５分間攪拌した後、化合物５（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を
室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ及び５Ｍ  ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。
粗生成物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）によっ
て精製して化合物６を得た（３００ｍｇ、収率６２％）。ＬＣ−ＭＳ：６６０（Ｍ＋１）
．
【０７２３】
2019142870.tif 000246
５−（２−アミノアセチル）−８，１１−ビス（２−メトキシエチル）−７，１０−ジ
オキソ−２−オキサ−５，８，１１−トリアザテトラデカン−１４−酸（化合物４８）の
調製（図２７）
【０７２４】
ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中の化合物６（２．６３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（
５００ｍｇ）の混合物をＰａｒｒシェーカー中でＨ２（６５ｐｓｉ）下にて室温で一晩攪
拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して残留物を
得、これを凍結乾燥してＡＢ４２９８を得た（１．２ｇ、収率６９％）。ＬＣ−ＭＳ：４
３５（Ｍ＋１）．
【０７２５】
2019142870.tif 000247
１６−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−
１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−４，７，１
０−トリス（２−メトキシエチル）−５，８，１１，１４−テトラオキソ−４，７，１０
，１３−テトラアザヘキサデカン−１−酸の調製（図２７）
【０７２６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ペ
プトイドＡＢ４２９８（２２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインド
ールＣＯ２ＰＦＰ（３３．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４．３ｍｇ、０
．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（０．４ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１６時間攪拌し、
１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分
を１Ｍ  ＨＣｌ／５Ｍ  ＮａＣｌ（１／１）の混合物（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサン
プレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジでＣ
Ｈ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを０〜１０％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固
体として得た（２８．４ｍｇ、収率６３％）。ＨＰＬＣ保持時間１２．６８分。方法Ａ。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４７Ｈ６１Ｎ７Ｏ１１［Ｍ−Ｈ］−に対する計算値：８９８．４；
実測値８９７．７。
【０７２７】
2019142870.tif 000248
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１９−（２−（（２−（（（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル
）−１Ｈ−インドール−１−イル）−７，１０，１３−トリス（２−メトキシエチル）−
２，３−ジメチル−４，８，１１，１４，１７−ペンタオキソ−３，７，１０，１３，１
６−ペンタアザノナデカン−１−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールグリシントリ
メトキシペプトイドβアラニンメイタンシン）の調製（図２７）
【０７２８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、１
６−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，
２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−４，７，１０−
トリス（２−メトキシエチル）−５，８，１１，１４−テトラオキソ−４，７，１０，１
３−テトラアザヘキサデカン−１−酸（２１．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、デアシルメ
イタンシン（１５．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（０．１３ｍＬ）を添加した
。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却した後、２，４，６−トリメチルピリジン（５．７ｍ
ｇ、６．２ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１３．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）
を添加した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温まで加温し、３時間攪拌した。
反応混合物をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（３×２ｍＬ）、１．２
Ｍ  ＮａＨＣＯ３（３×２ｍＬ）及び５Ｍ  ＮａＣｌ（３×２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ
４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠な油を得た。生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ
Ｕｌｔｒａ  １ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  
１０ｇカートリッジでＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを２〜１５％のグラジエントで用いて精製
し、所望の生成物を白色固体として得た（１３．２ｍｇ、収率３６％）。ＨＰＬＣ保持時
間１４．４０分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７９Ｈ１０３ＣｌＮ１０Ｏ１９［Ｍ＋Ｎ
ａ］＋に対する計算値：１５５３．７；実測値１５５３．６。
【０７２９】
2019142870.tif 000249
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１９−（２−（（１，２−ジメチルヒ
ドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−７，１０，１３−トリス（２−
メトキシエチル）−２，３−ジメチル−４，８，１１，１４，１７−ペンタオキソ−３，
７，１０，１３，１６−ペンタアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールグリ
シントリメトキシペプトイドβアラニンメイタンシン）の調製（図２７）
【０７３０】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールグリシントリメトキシペプトイドβアラニンメイタンシン（
１３．２ｍｇ、８．６ｕｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中のピペリジン（１
４．７ｍｇ、１７．０ｕＬ、０．１７ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室
温で１時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに
吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３
ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（
９．３ｍｇ、収率８２％）。ＨＰＬＣ保持時間９．７１分。方法Ａ。
【０７３１】
実施例１５
方法１５−（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（２−（（１，２−
ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−
４，７，１０，１３−テトラオキソ−３，６，９，１２−テトラアザペンタデカン−１−
オエート（ＨＩＰＳインドールグリシン３メイタンシン）の調製
【０７３２】
2019142870.tif 000250
化合物ＨＩＰＳインドールグリシン３メイタンシンを合成するための反応スキームを図
２８に示す。
【０７３３】
２−（２−（２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ
）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イ
ル）プロパンアミド）アセトアミド）アセトアミド）酢酸の調製（図２８）
【０７３４】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ト
リグリシン（２７．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２
ＰＦＰ（４６．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２５．９ｍｇ、０．３ｍｍ
ｏｌ）、ＤＭＡ（０．６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（０．３ｍＬ）を
添加した。溶液を室温で２２時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡ
ｃ（１×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１Ｍ  ＨＣｌ／５Ｍ  ＮａＣｌ（１／１）の
混合物（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔ
ａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡ
Ｐ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジでＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを０〜１０％のグラジエ
ントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（５３．４ｍｇ、収率８２％）
。ＨＰＬＣ保持時間１１．４１分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３５Ｈ３７Ｎ６Ｏ７［
Ｍ−Ｈ］−に対する計算値：６５３．３；実測値６５２．９。
【０７３５】
2019142870.tif 000251
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（２−（（２−（（（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル
）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，７，１０，１３−テトラオ
キソ−３，６，９，１２−テトラアザペンタデカン−１−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳ
インドールグリシン３メイタンシン）の調製（図２８）
【０７３６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、２
−（２−（２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カ
ルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）
プロパンアミド）アセトアミド）アセトアミド）酢酸（２８．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ
）、デアシルメイタンシン（２８．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（０．２ｍＬ
）を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却した後、２，４，６−トリメチルピリジ
ン（１０．５ｍｇ、１１．５ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（２０．５ｍｇ、０
．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温まで加温し、
１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（３
×２ｍＬ）、１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（３×２ｍＬ）及び５Ｍ  ＮａＣｌ（３×２ｍＬ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠な油を得た。生成物をＢｉｏ
ｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮ
ＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジでＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを２〜１５％のグラジ
エントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（３．２ｍｇ、収率６％）。Ｈ
ＰＬＣ保持時間１３．６３分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６７Ｈ８０ＣｌＮ９Ｏ１５
［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１３０８．５；実測値１３０８．７。
【０７３７】
2019142870.tif 000252
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（２−（（１，２−ジメチルヒ
ドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，７，１
０，１３−テトラオキソ−３，６，９，１２−テトラアザペンタデカン−１−オエート（
ＨＩＰＳインドールグリシン３メイタンシン）の調製（図２８）
【０７３８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールグリシン３メイタンシン（３．２ｍｇ、２．５ｕｍｏｌ）を
添加した。ＤＭＡ（０．２ｍＬ）中のピペリジン（３０．２ｍｇ、３５．０ｕＬ、０．３
５ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、Ｗｈａｔｍａｎ
１０００ｕｍの分取薄層クロマトグラフィープレート（ＳｉＯ２）上で１４％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２を用いる分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白色
固体として得た（１．８ｍｇ、収率６８％）。ＨＰＬＣ保持時間８．８１分。方法Ａ。Ｌ
ＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５２Ｈ７０ＣｌＮ９Ｏ１３［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１０６３．
５；実測値１０６４．２。
【０７３９】
実施例１６
方法１６−（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２２−（２−（（１，２−
ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−
４，１４，２０−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，１６，１９−テトラアザ
ドコサン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールアミノエチルグリシンＰＥＧ２メイタンシ
ン）の調製
【０７４０】
2019142870.tif 000253
化合物ＨＩＰＳインドールアミノエチルグリシンＰＥＧ２メイタンシンを合成するため
の反応スキームを図２９及び図３０に示す。
【０７４１】
ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−
２，２−ジメチル−４，１０−ジオキソ−３，１４，１７−トリオキサ−５，８，１１−
トリアザイコサン−２０−オエートの調製（図２９）
【０７４２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、２
−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（２−（（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）酢酸（９０．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）
、Ｈ２Ｎ  ＰＥＧ２  ＣＯ２ｔＢｕ（６２．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（０．
８ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却した後、２，４，６−トリメチル
ピリジン（４９．５ｍｇ、５４．０ｕＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（９７．０ｍｇ
、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温まで加温し
、１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（
３×７ｍＬ）、１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（３×７ｍＬ）及び５Ｍ  ＮａＣｌ（３×７ｍＬ
）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠な油を得た。生成物をＢｉ
ｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓ
ＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ２５ｇカートリッジでＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを２〜１５％のグラ
ジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（１３２．０ｍｇ、収率９８
％）。
【０７４３】
2019142870.tif 000254
３−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１４−カルボキシ
−５−オキソ−９，１２−ジオキサ−３，６−ジアザテトラデカン−１−アミニウム２，
２，２−トリフルオロアセテートの調製（図２９）
【０７４４】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ｔ
ｅｒｔ−ブチル８−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−２，
２−ジメチル−４，１０−ジオキソ−３，１４，１７−トリオキサ−５，８，１１−トリ
アザイコサン−２０−オエート（６５．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．
５ｍＬ）、ＴＦＡ（０．１８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．０２ｍＬ）を添加した。反応物を２
．５時間攪拌し、真空下で乾燥させ、トルエン（３×２ｍＬ）と共沸して、所望の生成物
をろう状の残留物として得た（５５．０ｍｇ、収率９０％）。更に精製することなく、こ
の化合物を後続の工程にて用いた。
【０７４５】
2019142870.tif 000255
７−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（２−（（２
−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒド
ラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３，９−ジオキソ−１３，１６−
ジオキサ−４，７，１０−トリアザノナデカン−１９−酸の調製（図２９）
【０７４６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、３
−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１４−カルボキシ−５
−オキソ−９，１２−ジオキサ−３，６−ジアザテトラデカン−１−アミニウム２，２，
２−トリフルオロアセテート（５５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳ
インドールＣＯ２ＰＦＰ（３８．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３０．０
ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び１，４ジオキサン（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で
１６時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で抽
出した。有機画分を１Ｍ  ＨＣｌ／５Ｍ  ＮａＣｌ（１／１）の混合物（１×１０ｍＬ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌ
ｔｒａ  １ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇ
カートリッジでＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを２〜８％のグラジエントで用いて精製し、表題
化合物を白色固体として得た（２８．４ｍｇ、収率４９％）。ＨＰＬＣ保持時間１５．０
４分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５５Ｈ６０Ｎ６Ｏ１０［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値
：９６５；実測値９６５。
【０７４７】
2019142870.tif 000256
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１６−（（（９Ｈ−フルオレン−９−
イル）メトキシ）カルボニル）−２２−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イ
ル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インド
ール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１４，２０−トリオキソ−７，１０−ジオキ
サ−３，１３，１６，１９−テトラアザドコサン−１−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳイ
ンドールアミノエチルグリシン（ＦＭＯＣ）ＰＥＧ２メイタンシン）の調製（図３０）
【０７４８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、７
−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（２−（（２−（
（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジ
ニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３，９−ジオキソ−１３，１６−ジオ
キサ−４，７，１０−トリアザノナデカン−１９−酸（３０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ
）、デアシルメイタンシン（２３．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．３
ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却した後、２，４，６−トリメチルピ
リジン（７．４ｍｇ、８．１ｕＬ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１５．６ｍｇ、０
．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで加温し、
２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（３×
２ｍＬ）、１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（３×２ｍＬ）及び５Ｍ  ＮａＣｌ（３×２ｍＬ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠な油を得た。生成物をＢｉｏｔ
ａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡ
Ｐ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジでＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを２〜７％のグラジエン
トで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（２６．７ｍｇ、収率５６％）。
ＨＰＬＣ保持時間１６．２８分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８７Ｈ１０２ＣｌＮ９Ｏ
１８［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１６１８．７；実測値１６１９．７。
【０７４９】
2019142870.tif 000257
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２２−（２−（（１，２−ジメチルヒ
ドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１４，
２０−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，１６，１９−テトラアザドコサン−
１−オエート（ＨＩＰＳインドールアミノエチルグリシンＰＥＧ２メイタンシン）の調製
（図３０）
【０７５０】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールアミノエチルグリシン（ＦＭＯＣ）ＰＥＧ２メイタンシン（
２６．６ｍｇ、１７ｕｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（０．１６ｍＬ）中のピペリジン（２
８．４ｍｇ、３３．０ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温
で１時間攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサンプレットに吸着させ
、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２を用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（５．６ｍｇ、収率２９％）。
ＨＰＬＣ保持時間８．１０分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７２Ｈ９２ＣｌＮ９Ｏ１６
［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１１５２．５；実測値１１５２．４。
【０７５１】
実施例１７
方法１７−（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２１−（２−（（１，２−
ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−
４，１９−ジオキソ−１４−チオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，１５，１８−テ
トラアザヘンイコサン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールエチレンジアミンチオ尿素Ｐ
ＥＧ２メイタンシン）の調製
【０７５２】
2019142870.tif 000258
化合物ＨＩＰＳインドールエチレンジアミンチオ尿素ＰＥＧ２メイタンシンを合成する
ための反応スキームを図３１及び図３２に示す。
【０７５３】
ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−オキソ−９−チオキソ−３，１３，１６−ト
リオキサ−５，８，１０−トリアザノナデカン−１９−オエートの調製（図３１）
【０７５４】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（２−イソチオシアナトエチル）カルバメート（１２９．０ｍｇ、０．６
ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｎ  ＰＥＧ２  ＣＯ２ｔＢｕ（１６６．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び
無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を添加した。反応物を１６時間攪拌し、真空下で濃縮し、Ｂｉ
ｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓ
ＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ２５ｇカートリッジで３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いて精製し、
所望の生成物を白色の残留物として得た（２６８．０ｍｇ、収率９６％）。
【０７５５】
2019142870.tif 000259
１３−カルボキシ−４−チオキソ−８，１１−ジオキサ−３，５−ジアザトリデカン−
１−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテートの調製（図３１）
【０７５６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ｔ
ｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−オキソ−９−チオキソ−３，１３，１６−トリオ
キサ−５，８，１０−トリアザノナデカン−１９−オエート（１３０．０ｍｇ、０．３ｍ
ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）、ＴＦＡ（０．１８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．０２
ｍＬ）を添加した。反応物を２．５時間攪拌し、真空下で乾燥させ、トルエン（３×２ｍ
Ｌ）と共沸して、表題化合物をろう状の残留物として得た（１１６．０ｍｇ、収率９９％
）。更に精製することなく、この化合物を後続の工程にて用いた。
【０７５７】
2019142870.tif 000260
１−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１
，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−オキソ−
８−チオキソ−１２，１５−ジオキサ−４，７，９−トリアザオクタデカン−１８−酸の
調製（図３１）
【０７５８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、１
３−カルボキシ−４−チオキソ−８，１１−ジオキサ−３，５−ジアザトリデカン−１−
アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（３８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｆ
ＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（３８．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ
ＣＯ３（３０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び１，４ジオキサン（０．５ｍＬ）を添加し
た。溶液を室温で１６時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１
×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１Ｍ  ＨＣｌ／５Ｍ  ＮａＣｌ（１／１）の混合物
（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ
ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕ
ｌｔｒａ  １０ｇカートリッジでＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを３〜８％のグラジエントで用
いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１７．６ｍｇ、収率４０％）。ＨＰＬ
Ｃ保持時間１３．０２分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３９Ｈ４８Ｎ６Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ
］＋に対する計算値：７４３．３；実測値７４３．１。
【０７５９】
2019142870.tif 000261
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２１−（２−（（２−（（（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル
）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１９−ジオキソ−１４−チ
オキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，１５，１８−テトラアザヘンイコサン−１−オ
エート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールエチレンジアミンチオ尿素ＰＥＧ２メイタンシン
）の調製（図３２）
【０７６０】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、１
−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２
−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−オキソ−８−
チオキソ−１２，１５−ジオキサ−４，７，９−トリアザオクタデカン−１８−酸（１７
．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ
（０．１ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で１５分間攪拌した。デアシルメイタ
ンシン（１５．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．１ｍｇ、８．２ｕＬ、０
．０５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．０６ｍＬ）を別の１．５ｍＬのマイクロ遠心チュ
ーブ中で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉ
ｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  
ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジ
エントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（１２．７ｍｇ、収率３９％）
。ＨＰＬＣ保持時間１４．７１分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８７Ｈ１０２ＣｌＮ９
Ｏ１８［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１３９８．６；実測値１３９８．５。
【０７６１】
2019142870.tif 000262
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２１−（２−（（１，２−ジメチルヒ
ドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１９−
ジオキソ−１４−チオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，１５，１８−テトラアザヘ
ンイコサン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールエチレンジアミンチオ尿素ＰＥＧ２メイ
タンシン）の調製（図３２）
【０７６２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｆ
ＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールエチレンジアミンチオ尿素ＰＥＧ２メイタンシン（１２．６
ｍｇ、９．２ｕｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（０．１ｍＬ）中のピペリジン（１７．２ｍ
ｇ、２０．０ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で１時間
攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、
Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜
１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（８．６ｍ
ｇ、収率８１％）。ＨＰＬＣ保持時間９．８２分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５６Ｈ
８０ＣｌＮ９Ｏ１３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１１５４．５；実測値１１５４．４
。
【０７６３】
実施例１８
2019142870.tif 000263
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（４−アミノブチル
）−１９−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１
−イル）−２，３−ジメチル−４，１４，１７−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，
１３，１６−トリアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＫ（ＮＨ２）ＰＥ
Ｇ２メイタンシン）（化合物４９）の調製
【０７６４】
方法１と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間８．９２１分。方法Ｄ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ
５９Ｈ８６ＣｌＮ９ＮａＯ１４＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１２０２．６；実測値
１２０２．７。
【０７６５】
2019142870.tif 000264
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１９−（２−（（１，２−
ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１５−（ヒドロキシ
メチル）−２，３−ジメチル−４，１４，１７−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，
１３，１６−トリアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＳ（ＯＨ）ＰＥＧ
２メイタンシン）の調製
【０７６６】
方法３と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．１４７分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ
５６Ｈ７９ＣｌＮ８ＮａＯ１５＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１１６１．５；実測値
１１６１．５。
【０７６７】
2019142870.tif 000265
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１９−（２−（（１，２−
ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−
４，１４，１７−トリオキソ−１５−（（ホスホノオキシ）メチル）−７，１０−ジオキ
サ−３，１３，１６−トリアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＳ（ＯＰ
Ｏ３Ｈ２）ＰＥＧ２メイタンシン）の調製
【０７６８】
方法３と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間８．９１６分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ
５６Ｈ７９ＣｌＮ８Ｏ１８Ｐ−［Ｍ−Ｈ］−に対する計算値：１２１７．５；実測値１２
１７．２。
【０７６９】
2019142870.tif 000266
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１９−（２−（（１，２−
ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−
４，１４，１７−トリオキソ−１５−（４−（ホスホノオキシ）ベンジル）−７，１０−
ジオキサ−３，１３，１６−トリアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＹ
（ＯＰＯ３Ｈ２）ＰＥＧ２メイタンシン）の調製
【０７７０】
方法３と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．０７０分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ
６２Ｈ８３ＣｌＮ８Ｏ１８Ｐ−［Ｍ−Ｈ］−に対する計算値：１２９３．５；実測値１２
９３．３。
【０７７１】
2019142870.tif 000267
（２Ｓ，５Ｓ，１８Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１８−（３−（２
−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパ
ンアミド）−５，６−ジメチル−４，７，１７−トリオキソ−３，１０，１３−トリオキ
サ−６，１６−ジアザノナデカン−１９−スルホン酸（ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ
）ＰＥＧ２メイタンシン）の調製
【０７７２】
方法３と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．１２８分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ
５６Ｈ７８ＣｌＮ８Ｏ１７Ｓ−［Ｍ−Ｈ］−に対する計算値：１２０１．５；実測値１２
０１．４。
【０７７３】
2019142870.tif 000268
（２Ｓ，２１Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２５−（２−（（１，２−
ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２１−（ヒドロキシ
メチル）−２，３−ジメチル−４，２０，２３−トリオキソ−７，１０，１３，１６−テ
トラオキサ−３，１９，２２−トリアザペンタコサン−１−オエート（ＨＩＰＳインドー
ルＳ（ＯＨ）ＰＥＧ４メイタンシン）の調製
【０７７４】
方法３と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．２２８分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ
６０Ｈ８７ＣｌＮ８ＮａＯ１７＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１２４９．６；実測値
１２４９．６。
【０７７５】
2019142870.tif 000269
（２Ｓ，２７Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）３１−（２−（（１，２−
ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２７−（ヒドロキシ
メチル）−２，３−ジメチル−４，２６，２９−トリオキソ−７，１０，１３，１６，１
９，２２−ヘキサオキサ−３，２５，２８−トリアザヘントリアコンタン−１−オエート
（ＨＩＰＳインドールＳ（ＯＨ）ＰＥＧ６メイタンシン）の調製
【０７７６】
方法３と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．３０５分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ
６４Ｈ９５ＣｌＮ８ＮａＯ１９＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１３３７．６；実測値
１３３７．６。
【０７７７】
2019142870.tif 000270
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（６−（（Ｓ）−２−（３−（２
−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパ
ンアミド）−３−ヒドロキシプロパンアミド）−Ｎ−メチルヘキサンアミド）プロパノエ
ート（ＨＩＰＳインドールＳ（ＯＨ）Ｃ５メイタンシン）の調製
【０７７８】
方法３と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．３０７分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ
５５Ｈ７８ＣｌＮ８Ｏ１３＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１０９３．５；実測値１０９
３．４。
【０７７９】
2019142870.tif 000271
４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３４−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−
１Ｈ−インドール−１−イル）−５−イソプロピル−４，７，２９，３２−テトラオキソ
−２−（３−ウレイドプロピル）−１０，１３，１６，１９，２２，２５−ヘキサオキサ
−３，６，２８，３１−テトラアザテトラトリアコンタンアミド）ベンジル（（Ｓ）−１
−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−
３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）
−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メト
キシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−
１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（
メチル）カルバメート（ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣモ
ノメチルアウリスタチンＥ）の調製
【０７８０】
方法７と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．８３２分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ
８９Ｈ１４３Ｎ１５ＮａＯ２１＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１７８１．１；実測値
１７８０．９。
【０７８１】
2019142870.tif 000272
Ｎ−（５−カルボキサミドペンチル）−３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル
）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミドＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８
８（ＨＩＰＳインドールカダベリンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８）の調製
【０７８２】
方法４と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間６．４４８分。方法Ａ。
【０７８３】
2019142870.tif 000273
Ｎ−（５−カルボキサミドペンチル）−３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル
）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミドＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９
４（ＨＩＰＳインドールカダベリンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４）の調製
【０７８４】
方法４と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間７．６６６分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ
５４Ｈ６２Ｎ７Ｏ１１Ｓ２−［Ｍ−Ｈ］−に対する計算値：１０４８．４；実測値１０４
８．２。
【０７８５】
2019142870.tif 000274
Ｎ−（５−カルボキサミドペンチル）−３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル
）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミドＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４
７（ＨＩＰＳインドールカダベリンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７）の調製
【０７８６】
方法４と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間５．４１５分。方法Ａ。
【０７８７】
2019142870.tif 000275
Ｎ−（５−カルボキサミドペンチル）−３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル
）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミドＡＴＴＯ４８８（ＨＩＰＳイ
ンドールカダベリンＡＴＴＯ４８８）の調製
【０７８８】
方法４と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間６．６９９分。方法Ａ。
【０７８９】
2019142870.tif 000276
（Ｓ）−１−カルボキサミド−１３−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル
）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１，１２−ジオキソ−５
，８−ジオキサ−２，１１−ジアザヘキサデカン−１６−酸ＡＴＴＯ６４７Ｎ（ＨＩＰＳ
インドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ６４７Ｎ）の調製
【０７９０】
方法５と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間１１．５９５分、１１．８９６分（異性体の混
合物）。方法Ａ。
【０７９１】
2019142870.tif 000277
（Ｒ）−１−カルボキサミド−１３−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル
）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１，１２−ジオキソ−５
，８−ジオキサ−２，１１−ジアザテトラデカン−１４−スルホン酸ＡＴＴＯ６４７Ｎ（
ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ６４７Ｎ）の調製
【０７９２】
方法６と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間１２．５１９分、１２．８８４分（異性体の混
合物）。方法Ａ。
【０７９３】
2019142870.tif 000278
（Ｓ）−５−（（６−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１−オキ
ソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）アミノ）−４−（３
−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）
プロパンアミド）−５−オキソペンタン酸（ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）Ｃ５メイ
タンシン）の調製
【０７９４】
方法１と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．３６１分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ
５７Ｈ８０ＣｌＮ８Ｏ１４＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１１３５．６；実測値１１３
５．４。
【０７９５】
2019142870.tif 000279
（Ｓ）−５−（（４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１−オキ
ソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−４−オキソブチル）アミノ）−４−（３−
（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プ
ロパンアミド）−５−オキソペンタン酸（ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）Ｃ３メイタ
ンシン）の調製
【０７９６】
方法１と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．０６７分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ
５５Ｈ７６ＣｌＮ８Ｏ１４＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１１０７．５；実測値１１０
７．３。
【０７９７】
2019142870.tif 000280
（２Ｓ，５Ｓ，１８Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１８−（３−（２
−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−１−イル）プロパンアミド）−５，６−ジメチル−４，７，１７−トリオキソ−３，１
０，１３−トリオキサ−６，１６−ジアザヘンイコサン−２１−酸（ＨＩＰＳアザインド
ールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシン）の調製
【０７９８】
方法１と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間８．５３４分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ
５７Ｈ８０ＣｌＮ９ＮａＯ１６＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１２０４．５；実測値１
２０４．５。
【０７９９】
2019142870.tif 000281
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１６−（２−（（１，２−ジメチルヒ
ドラジニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２，３−ジ
メチル−４，１４−ジオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアザヘキサデカン−１
−オエート（ＨＩＰＳアザインドールＰＥＧ２メイタンシン）の調製
【０８００】
方法１と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間８．８６７分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ
５２Ｈ７４ＣｌＮ８Ｏ１３＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１０５３．５；実測値１０５
３．３。
【０８０１】
2019142870.tif 000282
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（３−（２−（（１，２−ジメチ
ルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−メ
チルプロパンアミド）プロパノエート（ＨＩＰＳアザインドールメイタンシン）の調製
【０８０２】
方法１と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．１９８分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ
４５Ｈ６１ＣｌＮ７Ｏ１０＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：８９４．４；実測値８９４．
３。
【０８０３】
実施例１９
ＨＩＰＳ−リンカー薬物をアルデヒドタグ付き抗体に結合するための基本手順
本明細書に記載のＨＩＰＳ−リンカー薬物をアルデヒドタグ付き抗体に結合するには、
以下の一般プロトコルを用いた。５０ｍＭのクエン酸ナトリウム（ｐＨ５．５）、２．５
％ＤＭＡ及び０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むＰＢＳ中で、１．８５ｍＭのＨＩ
ＰＳ−リンカー薬物（例えば、ＨＩＰＳ−リンカーメイタンシン）と１０２μＭのアルデ
ヒドタグ付き抗体（例えば、鎖当たりに１つのアルデヒドタグを有するアルデヒドタグ付
き抗体（二量体））とを３７℃で１６〜２４時間反応させた。反応が完了した後、ダイア
フィルトレーションを用いて未反応の薬物を除去した。次いで、疎水性相互作用カラムを
用いて非結合材料からモノ及びジ複合種を精製し分離した（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ
Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃１７−５１９５−０１；移動相Ａ：２５ｍＭ  ＮａＰ
Ｏ４、１．０Ｍ  ＮＨ４ＳＯ４、ｐＨ７．０；移動相Ｂ：１８．７５ｍＭ  ＮａＰＯ４、
２５％ＩＰＡ、ｐＨ７．０）。ダイアフィルトレーションを用いて、濃縮したサンプルを
ＰＢＳの最終製剤用緩衝液中に入れた。最終試料を疎水性相互作用クロマトグラフィーを
用いて分析してＤＡＲを特定し（Ｔｏｓｏｈ＃１４９４７；移動相Ａ：２５ｍＭ  ＮａＰ
Ｏ４、１．５Ｍ  ＮＨ４ＳＯ４、ｐＨ７．０；移動相Ｂ：１８．７５ｍＭ  ＮａＰＯ４、
２５％ＩＰＡ、ｐＨ７．０）、サイズ排除クロマトグラフィーにより凝集度を特定した（
Ｔｏｓｏｈ＃０８５４１；移動相Ａ：２５ｍＭ  ＮａＰＯ４緩衝液、３００ｍＭ  ＮａＣ
ｌ、ｐＨ６．８）。
【０８０４】
ＨＩＰＳセリンＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳセリンＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒドタグ付き
抗体と反応させた。
【０８０５】
結果を図３３に示す。当図は、ＨＩＰＳセリンＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデ
ヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３
３パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３３パネルＢ）及び質量
分析計（ＭＳ）のトレース（図３３パネルＣ）を示すものである。非コンジュゲート、モ
ノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８０６】
ＨＩＰＳホスホセリンＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳホスホセリンＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒドタ
グ付き抗体と反応させた。
【０８０７】
結果を図３４に示す。当図は、ＨＩＰＳホスホセリンＰＥＧ２メイタンシンに結合した
アルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース
（図３４パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３４パネルＢ）及
び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３４パネルＣ）を示すものである。非コンジュゲー
ト、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８０８】
ＨＩＰＳシステイン酸ＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳシステイン酸ＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒドタ
グ付き抗体と反応させた。
【０８０９】
結果を図３５に示す。当図は、ＨＩＰＳ  ＨＩＰＳシステイン酸ＰＥＧ２メイタンシン
に結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）
のトレース（図３５パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３５パ
ネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３５パネルＣ）を示すものである。非コ
ンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた
。
【０８１０】
ＨＩＰＳグルタミン酸ＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳグルタミン酸ＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒドタ
グ付き抗体と反応させた。
【０８１１】
結果を図３６に示す。当図は、ＨＩＰＳグルタミン酸ＰＥＧ２メイタンシンに結合した
アルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース
（図３６パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３６パネルＢ）及
び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３６パネルＣ）を示すものである。モノコンジュゲ
ート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８１２】
ＨＩＰＳアスパラギンＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳアスパラギンＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒドタ
グ付き抗体と反応させた。
【０８１３】
結果を図３７に示す。当図は、ＨＩＰＳアスパラギンＰＥＧ２メイタンシンに結合した
アルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース
（図３７パネルＡ）及び疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３７パネルＢ）
を示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパ
ク質複合体が認められた。
【０８１４】
ＨＩＰＳホスホチロシンＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳホスホチロシンＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒド
タグ付き抗体と反応させた。
【０８１５】
結果を図３８に示す。当図は、ＨＩＰＳホスホチロシンＰＥＧ２メイタンシンに結合し
たアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレー
ス（図３８パネルＡ）及び疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３８パネルＢ
）を示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタン
パク質複合体が認められた。
【０８１６】
ＡｚａＨＩＰＳグルタミン酸ＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＡｚａＨＩＰＳグルタミン酸ＰＥＧ２メイタンシンをアルデ
ヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８１７】
結果を図３９に示す。当図は、ＡｚａＨＩＰＳグルタミン酸ＰＥＧ２メイタンシンに結
合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のト
レース（図３９パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３９パネル
Ｂ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３９パネルＣ）を示すものである。コンジュ
ゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８１８】
ＨＩＰＳ酒石酸メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ酒石酸メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反
応させた。
【０８１９】
結果を図４０に示す。当図は、ＨＩＰＳ酒石酸メイタンシンに結合したアルデヒドタグ
付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図４０パネル
Ａ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４０パネルＢ）及び質量分析計（
ＭＳ）のトレース（図４０パネルＣ）を示すものである。非コンジュゲート、モノコンジ
ュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８２０】
ＨＩＰＳジヒドロキシメイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳジヒドロキシメイタンシンをアルデヒドタグ付き抗
体と反応させた。
【０８２１】
結果を図４１に示す。当図は、ＨＩＰＳジヒドロキシメイタンシンに結合したアルデヒ
ドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図４１
パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４１パネルＢ）及び質量分
析計（ＭＳ）のトレース（図４１パネルＣ）を示すものである。モノコンジュゲート及び
ジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８２２】
ＨＩＰＳグルタミン酸Ｃ３メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳグルタミン酸Ｃ３メイタンシンをアルデヒドタグ付
き抗体と反応させた。
【０８２３】
結果を図４２に示す。当図は、ＨＩＰＳグルタミン酸Ｃ３メイタンシンに結合したアル
デヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図
４２パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４２パネルＢ）及び質
量分析計（ＭＳ）のトレース（図４２パネルＣ）を示すものである。非コンジュゲート、
モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８２４】
ＨＩＰＳトリメトキシメイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳトリメトキシメイタンシンをアルデヒドタグ付き抗
体と反応させた。
【０８２５】
結果を図４３に示す。当図は、ＨＩＰＳトリメトキシメイタンシンに結合したアルデヒ
ドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図４３
パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４３パネルＢ）及び質量分
析計（ＭＳ）のトレース（図４３パネルＣ）を示すものである。モノコンジュゲート及び
ジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８２６】
ＨＩＰＳ  Ｇｌｃ  ＮＡｃ  ＰＥＧ２  Ａｃ３メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体へ
の結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  Ｇｌｃ  ＮＡｃ  ＰＥＧ２  Ａｃ３メイタンシン
をアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８２７】
結果を図４４に示す。当図は、ＨＩＰＳ  Ｇｌｃ  ＮＡｃ  ＰＥＧ２  Ａｃ３メイタン
シンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のト
レースを示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲート
タンパク質複合体が認められた。
【０８２８】
ＨＩＰＳ  Ｇｌｃ  ＮＡｃ  ＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  Ｇｌｃ  ＮＡｃ  ＰＥＧ２メイタンシンをアルデ
ヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８２９】
結果を図４５に示す。当図は、ＨＩＰＳ  Ｇｌｃ  ＮＡｃ  ＰＥＧ２メイタンシンに結
合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを
示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク
質複合体が認められた。
【０８３０】
ＨＩＰＳ  Ｎｉｔ  ＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  Ｎｉｔ  ＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒドタグ
付き抗体と反応させた。
【０８３１】
結果を図４６に示す。当図は、ＨＩＰＳ  Ｎｉｔ  ＰＥＧ２メイタンシンに結合したア
ルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４６パ
ネルＡ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４６パネルＢ）を示すものである。非コ
ンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた
。
【０８３２】
ＨＩＰＳ  ＰＥＧ２  ＭＭＡＦのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  ＰＥＧ２  ＭＭＡＦをアルデヒドタグ付き抗体と
反応させた。
【０８３３】
結果を図４７に示す。当図は、ＨＩＰＳ  ＰＥＧ２  ＭＭＡＦに結合したアルデヒドタ
グ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４７パネルＡ）及
び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４７パネルＢ）を示すものである。非コンジュゲー
ト、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８３４】
ＨＩＰＳ  Ｓ  ＰＥＧ４メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  Ｓ  ＰＥＧ４メイタンシンをアルデヒドタグ付き
抗体と反応させた。
【０８３５】
結果を図４８に示す。当図は、ＨＩＰＳ  Ｓ  ＰＥＧ４メイタンシンに結合したアルデ
ヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものであ
る。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認
められた。
【０８３６】
ＨＩＰＳ  Ｓ  ＰＥＧ６メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  Ｓ  ＰＥＧ６メイタンシンをアルデヒドタグ付き
抗体と反応させた。
【０８３７】
結果を図４９に示す。当図は、ＨＩＰＳ  Ｓ  ＰＥＧ６メイタンシンに結合したアルデ
ヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものであ
る。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認
められた。
【０８３８】
ＨＩＰＳ  Ｓ  Ｃ５メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  Ｓ  Ｃ５メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体
と反応させた。
【０８３９】
結果を図５０に示す。当図は、ＨＩＰＳ  Ｓ  Ｃ５メイタンシンに結合したアルデヒド
タグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものである。
非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認めら
れた。
【０８４０】
ＨＩＰＳ  Ｇ  ＰＥＧ６メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  Ｇ  ＰＥＧ６メイタンシンをアルデヒドタグ付き
抗体と反応させた。
【０８４１】
結果を図５１に示す。当図は、ＨＩＰＳ  Ｇ  ＰＥＧ６メイタンシンに結合したアルデ
ヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものであ
る。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認
められた。
【０８４２】
ＨＩＰＳ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンのアルデヒドタ
グ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３
メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８４３】
結果を図５２に示す。当図は、ＨＩＰＳ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭ
Ｃ３メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（
ＨＩＣ）のトレースを示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコ
ンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８４４】
ＨＩＰＳ  Ｇｌｙ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＭＭＡＥのアルデヒドタグ付
き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  Ｇｌｙ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  
ＭＭＡＥをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８４５】
結果を図５３に示す。当図は、ＨＩＰＳ  Ｇｌｙ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢ
Ｃ  ＭＭＡＥに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩ
Ｃ）のトレースを示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジ
ュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８４６】
ＨＩＰＳシステイン酸メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳシステイン酸メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗
体と反応させた。
【０８４７】
結果を図５４に示す。当図は、ＨＩＰＳシステイン酸メイタンシンに結合したアルデヒ
ドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものである
。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認め
られた。
【０８４８】
ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８のア
ルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  Ａｌｅ
ｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８をアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８４９】
結果を図５５に示す。当図は、ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  Ａ
ｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８に結合したアルデヒドタグ付き抗体を示すＳＤＳ−ＰＡＧ
Ｅゲルの画像を示すものである。アルデヒドタグ付き抗体の重鎖及び軽鎖との複合体が認
められた。
【０８５０】
ＨＩＰＳ  ＰＥＧ６メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  ＰＥＧ６メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体
と反応させた。
【０８５１】
結果を図５６に示す。当図は、ＨＩＰＳ  ＰＥＧ６メイタンシンに結合したアルデヒド
タグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものである。
非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認めら
れた。
【０８５２】
ＰＩＰＳ  ＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＰＩＰＳ  ＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体
と反応させた。
【０８５３】
結果を図５７に示す。当図は、ＰＩＰＳ  ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒド
タグ付き抗体につ臣ꚁ臣躖냦Ꞁ鯧銺뷤ꢔ苣ꦃ菣袼볯ꦼ볯覼臣袃菣벃苣銂ꓧ馁苣꺁臣芁苣芀戼㹲麝苣뎃苣ꖃ苣벃菣膀菣躃苣뎃苣ꖃ苣벃菣誏臣뢂苣뎃苣ꖃ苣벃菣뾂菣醃苣ꪳꓨ袐뷤貁ꫨ膂苣㲉牢ਾ苣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볯ꦼ볯뎼菣ꪃ菣覃菣궂苣ꆃ苣뾂菣랂菣꺁苣ꮃ菣銃菣뾂苣颻臣鞊뷤뢁臣邵郥㲈牢ਾ†룤風臣邵郥릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀볯ꦼ볯뎼菣ꪃ菣覃菣궂苣ꆃ苣뾂菣랂菣銂苣ꮃ菣銃菣뾂苣颻臣㲍牢ਾ諦鎽臣趏뿥閁臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†뗧鲞苣뎛볯颼臣몤臣芀뷥뎛臣膀볯ꦼ볯뎼菣ꪃ菣覃菣궂苣ꆃ苣뾂菣랂菣ꮁ뗧袐臣龁苣ꮃ菣㲇牢ਾ菣覃苣낂믤趁諦鎽臣ꒁ臣ꚁ臣躖냦Ꞁ鯧銺뷤ꢔ苣ꦃ菣袼볯ꦼ볯覼臣袃菣벃苣銂ꓧ馁苣꺁臣芁戼㹲讂胣麝苣뎃苣ꖃ苣벃菣誏臣뎂菣뢂菣늂菣袃苣뎃菣꾂돨螤郥鎽臣趪苣覂苣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯ꦼ볯뎼菣랂菣낼볯Ꞽ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢菣ꒂ苣뎃苣뎃臣ꊂ菣螃菣覃苣낂믤趁諦鎽臣꺁뗧袐戼㹲 誸꣨꺁뗧袐雦閳臣鎾臣ꚁ胣ꢼ볯낼볯ꪃ苣뎃볯ꖼ볯㲧畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꆃ苣뾂菣랂菣銂苣ꮃ菣銃菣뾂苣颻臣㲍牢ਾ諦鎽臣趏뿥閁臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†뗧鲞苣뎛볯馼臣몤臣芀뷥뎛臣膀볯ꦼ볯뎼菣랂菣낼볯Ꞽ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢菣ꒂ苣뎃苣뎃臣邵郥鞁臣ꊂ菣螃戼㹲銃菣뾂苣颻臣鞊뷤ꮁ臣蒁臣꺁雧뒰胦뢛뫤鲽铧ꮂ菣ꂃ볯ꢼ볯ꎼ볯꺁菣것菣릂苣몤臣节臣ꞁ臣㲂牢ਾ苣芀鷩뎂菣뢂菣늂菣袃迥뎁苣뎃苣ꖃ苣벃菣뾂菣醃苣ꪳꓨ袐뷤貁ꫨ膂苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꢼ볯낼볯銈볯ꆼ볯覽뷯袼볯ꖼ볯銼볯ꎼ볯銼볯覼裢ꆃ苣뾂菣랂菣꺁苣ꮃ菣銃菣뾂苣颻臣鞊뷤㲓牢ਾ臣꺁뗧袐戼㹲 誸꣨꺁뗧袐雦閳臣鎾臣ꚁ胣ꢼ볯낼볯銈볯ꆼ볯覽뷯袼볯ꖼ볯銼볯ꎼ볯銼볯覼볯銈菣ꒂ苣뎃戼㹲랂菣銂苣ꮃ菣銃菣뾂苣颻臣鞊뷤ꢁ迥鲿臣鮁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 邵黦銂鯥隼볯ꮁꓧ馁胣鎽鯥꾁胣ꢼ볯낼볯銈볯ꆼ볯覽뷯袼볯ꖼ볯銼볯ꎼ볯銼볯覼볯銈菣ꒂ戼㹲뾂菣랂菣ꮁ뗧袐臣龁苣ꮃ菣銃菣뾂苣颻臣鞊뷤ꮁ臣蒁臣꺁苣ꒂ苣銎駩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯㲈牢ਾ볯ꖼ볯覼臣袃菣벃苣袼鯥隼볯醃菣ꮃ볯覼胣躖냦Ꞁ鯧銺뷤ꢔ苣ꦃ菣袼볯ꦼ볯覼臣袃菣벃苣袼戼㹲뎛볯隼菣趃菣ꊼ볯誏臣ꪳ蟩蚈黦袨볯궼볯覼臣袃菣벃苣袼鯥隼볯醃菣ꮃ볯覼苣몤臣节臣ꞁ臣㲂牢ਾ苣芀鷩뎂菣뢂菣늂菣袃胣ꊃ菣뎂菣뢂菣늂菣袃迥뎁苣뎂菣뢂菣늂菣袃苣뎃菣꾂돨螤郥鎽臣趪戼㹲膂苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꢼ볯낼볯銈苣ꮃ苣龃菣뢅裢낼볯Ꞽ볯銈菣ꪃ菣銈苣ꦃ菣뎃裢낼볯ꊼ볯銈菣ꒂ苣뎃苣뎃臣ꊂ菣㲫牢ਾ菣銃菣뾂苣颻臣鞊뷤뢁臣邵郥㲈牢ਾ†룤風臣邵郥릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀볯ꦼ볯뎼裢낂菣뾂菣뎃藩銈볯ꖼ볯銼裢邃菣뎃裢ꊂ菣讃菣銈볯㲰牢ਾ볯ꊼ볯銈菣ꒂ苣뎃苣뎃苣ꊂ菣螃菣覃苣낂믤趁諦鎽臣趏뿥閁臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†뗧鲞苣뎛볯鞼臣몤臣芀뷥뎛臣膀볯ꦼ볯뎼裢낂菣뾂菣뎃藩銈볯ꖼ볯銼裢邃菣뎃裢ꊂ菣讃菣㲳牢ਾ裢낼볯ꊼ볯銈菣ꒂ苣뎃苣뎃臣邵郥鞁臣ꊂ菣螃菣覃苣낂믤趁諦鎽臣ꒁ臣ꚁ臣躖냦Ꞁ鯧銺뷤ꢔ戼㹲ꮂ菣ꂃ볯ꢼ볯ꎼ볯꺁菣것菣릂苣몤臣节臣ꞁ臣讂胣麝苣뎃苣ꖃ苣벃菣膀菣躃苣뎃苣ꖃ苣벃菣㲈牢ਾ迥뎁苣뎂菣뢂菣늂菣袃苣뎃菣꾂돨螤郥鎽臣趪苣覂苣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ볯ꦼ볯뎼裢낼볯낼뷯邽볯낼볯Ꞽ볯袼볯꾼볯ꢼ볯覼裢邃菣뎃裢ꊂ菣讃菣銈볯ꆼ볯ꎼ裢궼볯ꆼ戼㹲꒼臣ꊂ菣螃菣覃苣낂믤趁諦鎽臣꺁뗧袐戼㹲 誸꣨꺁뗧袐雦閳臣鎾臣ꚁ胣ꢼ볯낼볯銈볯ꆼ볯覽뷯袼볯ꖼ볯銼볯ꎼ볯銼볯覼볯銈菣ꪃ菣銈戼㹲ꊂ菣讃菣銈볯ꆼ볯ꎼ裢궼볯ꆼ볯銂苣ꮃ菣銃菣뾂苣颻臣鞊뷤ꢁ迥鲿臣鮁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 邵黦銂鯥隼볯ꮁꓧ馁胣鎽鯥꾁胣ꢼ볯낼볯銈볯ꆼ볯覽뷯袼볯ꖼ볯銼볯ꎼ볯銼볯覼볯銈菣ꪃ戼㹲뎃裢ꊂ菣讃菣銈볯ꆼ볯ꎼ裢궼볯ꆼ볯ꮁ뗧袐臣龁苣ꮃ菣銃菣뾂苣颻臣鞊뷤ꮁ臣蒁臣꺁雧뒰胦㲧牢ਾ鯧銺뷤ꢔ苣ꦃ菣袼볯ꦼ볯覼臣袃菣벃苣銂ꓧ馁苣꺁臣芁苣芀鷩뎂菣뢂菣늂菣袃胣ꊃ菣뎂菣뢂戼㹲ꖃ苣벃菣誏臣뢂苣뎃苣ꖃ苣벃菣뾂菣醃苣ꪳꓨ袐뷤貁ꫨ膂苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꢼ볯낼볯銈볯ꆼ볯覽뷯袼볯ꖼ볯銼볯ꎼ볯銼볯覼볯銈菣ꪃ菣銈苣袃菣ꪃ菣銈볯ꆼ볯ꎼ裢궼볯㲭牢ਾ볯꒼臣ꊂ菣螃菣覃苣낂믤趁諦鎽臣꺁뗧袐戼㹲 誸꣨꺁뗧袐雦閳臣鎾臣ꚁ胣ꢼ볯낼볯銈볯ꆼ볯覽뷯袼볯ꖼ볯銼볯ꎼ볯銼볯覼볯銈菣ꪃ菣銈戼㹲랂菣ꮃ菣뎃裢낼볯ꊼ볯銈볯궼볯꒼苣ꊂ菣螃菣覃苣낂믤趁諦鎽臣趏뿥閁臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†뗧鲞苣뎛볯馼臣몤臣芀뷥뎛臣膀볯ꦼ볯뎼裢낼볯낼뷯邽볯낼볯Ꞽ볯袼볯꾼볯ꢼ볯覼裢邃菣㲪牢ਾ菣銈苣袃菣ꪃ菣銈볯ꆼ볯ꎼ裢궼볯ꆼ볯ꮁ뗧袐臣龁苣ꮃ菣銃菣뾂苣颻臣鞊뷤ꮁ臣蒁臣꺁苣ꒂ戼㹲몂軦꒙苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯覼臣袃菣벃苣袼鯥隼볯醃菣ꮃ볯覼迥뎁雧뒰胦뢛뫤鲽铧㲨牢ਾ苣ꦃ菣袼볯ꦼ볯覼臣袃菣벃苣袼鯥隼볯醃菣ꮃ볯覼苣몤臣节臣ꞁ臣讂胣麝苣뎃苣ꖃ苣벃菣膀戼㹲ꊃ菣뎂菣뢂菣늂菣袃迥뎁苣뎂菣뢂菣늂菣袃苣뎃菣꾂돨螤郥鎽臣趪苣覂苣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯骽뷯ꢼ볯낼볯銈볯ꆼ볯覽뷯袼볯ꖼ볯銼볯ꎼ볯銼볯覼볯銈菣ꪃ菣銈苣袃菣ꪃ菣銈볯ꆼ볯ꎼ戼㹲銈볯궼볯꒼臣ꊂ菣螃菣覃苣낂믤趁諦鎽臣꺁뗧袐戼㹲 誸꣨꺁뗧袐雦閳臣鎾臣ꚁ胣ꆼ뷯膽볯ꦼ볯뎼裢낼볯낼뷯邽볯낼볯Ꞽ볯袼볯꾼볯ꢼ볯覼裢邃戼㹲ꪃ菣銈苣袃菣ꪃ菣銈볯ꆼ볯ꎼ裢궼볯ꆼ볯銂苣ꮃ菣銃菣뾂苣颻臣鞊뷤ꢁ迥鲿臣鮁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 邵黦銂鯥鞼볯ꮁꓧ馁胣鎽鯥꾁胣ꆼ뷯膽볯ꦼ볯뎼裢낼볯낼뷯邽볯낼볯Ꞽ볯袼볯꾼볯ꢼ볯覼戼㹲銈菣ꪃ菣銈苣袃菣ꪃ菣銈볯ꆼ볯ꎼ裢궼볯ꆼ볯ꮁ뗧袐臣龁苣ꮃ菣銃菣뾂苣颻臣鞊뷤ꮁ臣蒁臣㲦牢ਾ臣떂苣몂軦꒙苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯覼臣袃菣벃苣袼鯥鞼볯醃菣ꮃ볯覼迥뎁雧뒰胦뢛戼㹲銺뷤ꢔ苣ꦃ菣袼볯ꦼ볯覼臣袃菣벃苣袼鯥鞼볯醃菣ꮃ볯覼苣몤臣节臣ꞁ臣讂胣麝苣뎃苣ꖃ苣㲲牢ਾ菣袃胣ꊃ菣뎂菣뢂菣늂菣袃迥뎁苣뎂菣뢂菣늂菣袃苣뎃菣꾂돨螤郥鎽臣趪苣覂苣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯ꦼ볯뎼裢낂菣뾂菣뎃藩銈볯ꖼ볯銼裢邃菣뎃裢랂菣ꮃ菣뎃裢낼볯ꊼ볯銈菣ꒂ苣뎃苣뎃臣ꊂ戼㹲ꮃ菣銃菣뾂苣颻臣鞊뷤뢁臣邵郥㲈牢ਾ†룤風臣邵郥릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀볯ꦼ볯뎼裢낂菣뾂菣뎃藩銈볯ꖼ볯銼裢邃菣뎃裢랂菣ꮃ菣뎃裢㲒牢ਾ볯ꆼ볯ꎼ裢ꆃ苣뾂菣랂菣銂苣ꮃ菣銃菣뾂苣颻臣鞊뷤ꢁ迥鲿臣鮁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 邵黦銂鯥鞼볯ꮁꓧ馁胣鎽鯥꾁胣ꢼ볯낼볯銈苣ꮃ苣龃菣뢅裢낼볯Ꞽ볯銈菣ꪃ菣銈苣袃菣ꪃ戼㹲뎃裢낼볯ꊼ볯銈菣ꒂ苣뎃苣뎃臣邵郥鞁臣ꊂ菣螃菣覃苣낂믤趁諦鎽臣ꒁ臣ꚁ臣떂苣몂軦꒙苣㲯牢ਾ菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼볯ꎼ볯꺁菣것菣릂볯뎛볯醼菣趃菣ꆼ볯膀雧뒰胦뢛뫤鲽铧ꮂ菣ꂃ볯ꢼ戼㹲ꦼ볯覼臣袃菣벃苣袼鯥鞼볯醃菣ꮃ볯覼迥뎁돨辇裥邞꣨袼볯뎼볯꺁菣것菣릂볯뎛볯醼菣趃菣㲫牢ਾ볯覼苣몤臣节臣ꞁ臣讂胣麝苣뎃苣ꖃ苣벃菣誏臣ꊃ菣뎂菣뢂菣늂菣袃苣뎃菣꾂돨螤郥鎽臣趪戼㹲膂苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꢼ볯낼볯銈苣릂菣ꦃ苣뎃裢낼볯Ꞽ볯銈菣ꒂ苣뎃苣뎃臣ꊂ菣螃菣覃苣낂믤趁諦鎽臣꺁뗧袐戼㹲 誸꣨꺁뗧袐雦閳臣鎾臣ꚁ胣ꢼ볯낼볯銈苣릂菣ꦃ苣뎃裢낼볯Ꞽ볯銈菣ꒂ苣뎃苣뎃苣ꊂ菣螃戼㹲銃菣뾂苣颻臣鞊뷤ꢁ迥鲿臣鮁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 邵黦銂鯥鞼볯ꮁꓧ馁胣鎽鯥꾁胣ꢼ볯낼볯銈苣릂菣ꦃ苣뎃裢낼볯Ꞽ볯銈菣ꒂ苣뎃苣뎃臣邵戼㹲袐臣龁苣ꮃ菣銃菣뾂苣颻臣鞊뷤ꮁ臣蒁臣꺁苣ꒂ苣銎駩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼볯ꎼ볯꺁菣㲈牢ਾ菣벃苣袼鯥鞼볯醃菣ꮃ볯覼胣躖냦Ꞁ鯧銺뷤ꢔ苣ꦃ菣袼볯ꦼ볯覼臣袃菣벃苣袼鯥鞼볯醃菣ꮃ戼㹲ꊼ볯誏臣ꪳ蟩蚈黦袨볯궼볯覼臣袃菣벃苣袼鯥鞼볯醃菣ꮃ볯覼苣몤臣节臣ꞁ臣讂胣麝苣뎃苣㲸牢ਾ菣늂菣袃胣ꊃ菣뎂菣뢂菣늂菣袃迥뎁苣뎂菣뢂菣늂菣袃苣뎃菣꾂돨螤郥鎽臣趪苣覂苣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ볯ꦼ볯뎼裢ꊂ菣讃菣銈볯ꖼ볯銼裢ꆃ苣뾂菣랂菣꺁苣ꮃ菣銃菣뾂苣颻臣鞊뷤뢁臣邵郥㲈牢ਾ†룤風臣邵郥릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀볯ꦼ볯뎼裢ꊂ菣讃菣銈볯ꖼ볯銼裢ꆃ苣뾂菣랂菣銂苣ꮃ菣銃菣㲉牢ਾ苣낂믤趁諦鎽臣趏뿥閁臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†뗧鲞苣뎛볯鎼臣몤臣芀뷥뎛臣膀볯ꦼ볯뎼裢ꊂ菣讃菣銈볯ꖼ볯銼裢ꆃ苣뾂菣랂菣ꮁ뗧袐臣㲗牢ਾ臣ꊂ菣螃菣覃苣낂믤趁諦鎽臣ꒁ臣ꚁ臣떂苣몂軦꒙苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯覼臣袃菣벃戼㹲릂볯뎛볯鎼菣趃菣ꆼ볯膀雧뒰胦뢛뫤鲽铧ꮂ菣ꂃ볯ꢼ볯ꎼ볯꺁菣것菣릂볯뎛볯鎼菣趃菣ꊼ볯㲉牢ਾ迥뎁돨辇裥邞꣨袼볯뎼볯꺁菣것菣릂볯뎛볯鎼菣趃菣ꎼ볯銂ꓧ馁苣꺁臣芁苣芀鷩뎂菣뢂菣늂戼㹲벃菣膀菣躃苣뎃苣ꖃ苣벃菣誏臣뢂苣뎃苣ꖃ苣벃菣뾂菣醃苣ꪳꓨ袐뷤貁ꫨ膂苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼戼㹲 袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰볯貼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵뎼볯鎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯貼볯늼볯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