(57)【要約】【課題】  不安定な原料化合物を使用することなく、不純物の生成を回避しつつ、少ない工程数により高い収率を達成できる工業的に利用可能なシナカルセトの製造方法を提供する。【解決手段】  シナカルセトの製造方法であって、保護された(R)-1-(1-ナフチル)エチルアミンと3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパノールとを(a)アゾジカルボン酸エステルとホスフィンとの組み合わせを含む試薬を用いて反応させて保護基を有する(R)-N-[1-(1-ナフチル)エチル]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-アミンを製造する工程を含む方法【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シナカルセトの製造方法であって、保護された(R)-1-(1-ナフチル)エチルアミンと3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパノールとを(a)アゾジカルボン酸エステルとホスフィンとの組み合わせを含む試薬、又は(b)ホスホラン試薬を用いて反応させて保護基を有する(R)-N-[1-(1-ナフチル)エチル]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-アミンを製造する工程を含む方法。
【請求項２】
(R)-1-(1-ナフチル)エチルアミンの保護基が2-ニトロベンゼンスルホニル基、4-ニトロベンゼンスルホニル基、又は2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
試薬としてアゾジカルボン酸エステルとホスフィンとの組み合わせを用いる請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
アゾジカルボン酸エステルとホスフィンとの組み合わせがジイソプロピルアゾジカルボキシラートとトリフェニルホスフィンとの組み合わせである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
さらに保護基を脱離する工程を含む請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
脱保護の後に得られたシナカルセトを塩酸塩に変換する工程をさらに含む請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はカルシウム受容体作動薬として使用されているシナカルセトの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シナカルセト((R)-N-[1-(1-ナフチル)エチル]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-アミン)は末期腎不全における二次性副甲状腺機能亢進症の治療に使用されており、副甲状腺癌又は原発性副甲状腺機能亢進症(副甲状腺摘出不能又は術後再発)による高カルシウム血症の治療に用いることもできる(「レグパラ錠」、協和発酵キリン株式会社)。
【０００３】
シナカルセトの製造方法に関して従来いくつかの報告がある。
特表2009-539824号公報には、(R)-1-(1-ナフチル)エチルアミン(以下、「(R)-NEA」と略す場合がある)とアルデヒド体とを反応させ、生成物を還元してシナカルセトを得る製造方法が開示されている(式中、「CNAC」で表される化合物がシナカルセトであり、CNAC baseはフリー体のシナカルセトであることを意味する)。しかしながら、この方法で使用するアルデヒド体は-28℃でも不安定であり、工業的規模の製造に適さないという問題がある。
【化１】
2019014687.tif 000002
【０００４】
特許第4773436号公報には、(R)-NEAに対して塩素原子やメタンスルホニルオキシ基(OMs)などの脱離基を導入した化合物を反応させる方法が開示されているが、この方法では不純物が生成してしまい、その分離のためにカラム精製が必要になるため、工業的規模の生産に適さないという問題がある。
【化２】
2019014687.tif 000003
【０００５】
特表2012-500187号公報には、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いて(R)-NEAのアミノ基を4-ニトロベンゼンスルホニル基で保護した後に、脱離基として塩素原子を有する化合物(e)を反応させる方法が開示されている。しかしながら、この方法ではアルコール体(d)をハライド(e)に変換する工程が必要になることから、総工程数が4工程となり、処理が煩雑になるという問題を有している。
【化３】
2019014687.tif 000004
【０００６】
特許5358566号公報にはクロスメタセシスを用いるシナカルセトの製造方法が開示されている。この方法は3工程で目的物が得られるものの、通算収率が75%であり、収率の点で問題を有している。
【化４】
2019014687.tif 000005
【０００７】
また、中華人民共和国特許公開CN106543010Aには、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いて(R)-NEAのアミノ基をノシル基(2-ニトロベンゼンスルホニル基)で保護した後に、下記アルコール体(d)の水酸基を脱離基のp-トルエンスルホニルオキシ基(OTs)に変換した化合物(j)を反応させ、ノシル基の脱保護を行うことによりシナカルセトを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法においてもアルコール体(d)をp-トルエンスルホニルオキシ体(j)に変換する工程が必要になることから、総工程数が多く処理が煩雑になるという問題を有している。
【化５】
2019014687.tif 000006
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表2009-539824号公報
【特許文献２】特許第4773436号公報
【特許文献３】特表2012-500187号公報
【特許文献４】特許5358566号公報
【特許文献５】中華人民共和国特許公開CN106543010A
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題はシナカルセトの効率的な製造方法を提供することにある。
より具体的には、本発明の課題は、不安定な原料化合物を使用することなく、不純物の生成を回避しつつ、少ない工程数により高い収率を達成できる工業的に利用可能なシナカルセトの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、(R)-NEAをノシル基などの保護基で保護した後にアゾジカルボン酸エステルとホスフィンとの組み合わせを含む試薬などを用いて上記アルコール体(d)をそのまま反応させることにより、不純物の生成を回避しつつ、工程数を短縮して高い収率でシナカルセトを製造できることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明により、シナカルセトの製造方法であって、保護された(R)-1-(1-ナフチル)エチルアミンと3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパノールとを(a)アゾジカルボン酸エステルとホスフィンとの組み合わせを含む試薬、又は(b)ホスホラン試薬を用いて反応させて保護基を有する(R)-N-[1-(1-ナフチル)エチル]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-アミンを製造する工程を含む方法が提供される。
【００１２】
本発明の好ましい態様によれば、(R)-1-(1-ナフチル)エチルアミンの保護基が2-ニトロベンゼンスルホニル基、4-ニトロベンゼンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、又は2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基、好ましくは2-ニトロベンゼンスルホニル基である上記の方法；試薬としてアゾジカルボン酸エステルとホスフィンとの組み合わせを用いる上記の方法；アゾジカルボン酸エステルとホスフィンとの組み合わせがジイソプロピルアゾジカルボキシラートとトリフェニルホスフィンとの組み合わせである上記の方法が提供される。
【００１３】
また、本発明の別の好ましい態様によれば、さらに保護基を脱離する工程を含む上記の方法；及び脱保護の後に得られたシナカルセトを塩酸塩に変換する工程をさらに含む上記の方法が提供される。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の方法は、不安定な原料化合物を使用することなく、不純物の生成を回避することができ、少ない工程数により高い収率を達成できるので、工業的に極めて有利な方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の方法において保護基導入前の原料として使用される (R)-1-(1-ナフチル)エチルアミン((R)-NEA)は、先行技術文献として提示した特表2009-539824号公報などに開示されているとおり公知物質であり、当業者が容易に入手することができる物質である。
【００１６】
本発明の方法では保護基を導入した(R)-NEAを出発原料として使用する。保護基の種類は、本発明の方法の反応条件において不活性であり、かつ反応後に通常の条件下で容易に脱保護できるものであれば特に限定されることはない。アミノ基の保護基としては、例えばGreene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition(Peter G. M. Wuts)などに記載されている保護基を適宜選択することができる。一般的なアミノ基の保護基として、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、又はトリフルオロアセチル基などのほか、2-ニトロベンゼンスルホニル基(Ns基)、4-ニトロベンゼンスルホニル基(Nos基)、2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基(DNs基)、又はp-トルエンスルホニル基(Ts基)などを用いることができるが、これらに限定されることはない。本発明の方法において好適に使用される保護基としては、2-ニトロベンゼンスルホニル基(Ns基)、4-ニトロベンゼンスルホニル基(Nos基)、又は2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基(DNs基)などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００１７】
保護基の導入方法は特に限定されず、保護基の種類に応じて適宜の溶媒、反応温度、及び反応時間などを選択することができる。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)、又はシクロペンチルメチルエーテル(CPME)等)、芳香族炭化水素系溶媒(トルエン、ベンゼン、又はキシレン等)、ハロゲン系溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、又はジクロロエタン等)、アミド系溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等)、又はアセトニトリルなどを用いることができるが、これらに限定されることはない。溶媒として2種以上の溶媒を組み合わせて用いてもよい。例えばCPME及びアセトニトリルを含む混合溶媒やトルエン及びアセトニトリルを含む混合溶媒などを用いることができるが、これらに限定されることはない。好ましくはエーテル系溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン系溶媒を用いることができ、これらの1種以上とアセトニトリルとの混合溶媒も好ましく使用できる。保護基として2-ニトロベンゼンスルホニル基を用いる場合には、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリドをアセトニトリルに溶解し、トルエン又はCPMEを溶媒とする反応系に滴下することが好ましい。反応温度は-20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは-5℃〜室温、さらに好ましくは-5℃〜5℃の範囲を選択することができ、反応時間は通常1〜数時間程度であるが、これらの条件は当業者が適宜選択できる。
【００１８】
本発明の方法は、保護された(R)-1-(1-ナフチル)エチルアミンと3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパノールとを(a)アゾジカルボン酸エステルとホスフィンとの組み合わせを含む試薬、又は(b)ホスホラン試薬により反応させて保護基を有する(R)-N-[1-(1-ナフチル)エチル]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-アミンを製造する工程を含むことを特徴としている。
【００１９】
上記の工程は、一般的に光延反応(Mitsunobu reaction)として知られている反応、すなわちアルコールのヒドロキシル基をアゾカルボン酸エステルとホスフィンとの組み合わせなどからなる光延試薬により活性化して求核試薬により置換を行う反応に準じて行うことができる。上記の工程では、一般的に光延試薬として知られている試薬、すなわち(a)アゾジカルボン酸エステルとホスフィンとの組み合わせを含む試薬、又は(b)ホスホラン試薬を用いることができる。
【００２０】
アゾカルボン酸エステルとしては、例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジメチルアゾジカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジベンジルアゾジカルボキシラート、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート、1,1'-(アゾジカルボニル)-ジピペリジン、ビス(2,2,2-トリクロロエチル)アゾジカルボキシラート、1,1'-アゾビス(N,N-ジメチルホルムアミド)、ビス(2-メトキシエチル)アゾジカルボキシラートなどを用いることができるが、これらに限定されることはない。
【００２１】
ホスフィンとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、ジフェニル-2-ピリジルホスフィン、4-(ジメチルアミノ)-フェニルジフェニルホスフィン、イソプロピルジフェニルホスフィン、フェノキシジフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ-n-オクチルホスフィン、トリヘキシルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、又は4-ジフェニルホスフィノメチルポリスチレン樹脂などを用いることができるが、これらに限定されることはない。また、ホスホラン試薬としては、シアノメチレントリメチルホスホラン、又はシアノメチレントリブチルホスホランなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００２２】
本発明の方法において、好ましくはアゾジカルボン酸エステルとホスフィンとの組み合わせを含む試薬を用いることができ、さらに好ましくはアゾジカルボン酸エステルとしてジイソプロピルアゾジカルボキシラート、及びホスフィンとしてトリフェニルホスフィンを用いることができるが、この特定の態様に限定されることはない。
【００２３】
反応に用いる溶媒の種類や反応温度及び反応時間などは、用いる試薬の種類などに応じて適宜選択することがでる。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、MTBE、又はCPME等)、芳香族炭化水素系溶媒(トルエン、ベンゼン、又はキシレン等)、ハロゲン系溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、又はジクロロエタン等)、アミド系溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等)、又はアセトニトリルなどを用いることができるが、これらに限定されることはない。2種以上の溶媒を混合して使用してもよい。例えば収率の改善などの観点からCPMEやトルエンなどを好ましく使用することができるが、これらに限定されることはない。反応温度及び反応時間は一般的な光延反応の条件に従って当業者に適宜選択可能である。一般的には0℃〜溶媒の還流温度の範囲で30分〜数時間程度で反応を行うことができるが、これらの条件に限定されることはない。
【００２４】
反応終了後、必要に応じて目的物を精製し、脱保護反応を行って通常の後処理を行うことによりシナカルセト(フリー体)を単離することができる。脱保護反応の条件は保護基の種類に応じて当業者が適宜選択できる。例えば保護基として2-ニトロベンゼンスルホニル基を用いる場合には、通常の脱保護反応として炭酸カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミンなどの弱塩基の存在下に1-ドデカンチオールなどのチオール化合物を作用させることにより収率よく脱保護させることができるが、これらの条件に限定されることはない。得られた遊離形態のシナカルセトは医薬として使用されている塩酸塩の形態に変換することができ、例えば濃塩酸や希塩酸などで処理することにより容易にシナカルセトの塩酸塩を取得することができる。目的物の単離及び精製は当業者に利用可能な通常の方法に従って行うことができる。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例1
以下のスキームに従って(R)-NEAからシナカルセト塩酸塩を製造した。
【化６】
2019014687.tif 000007
【００２６】
(R)-1-(1-ナフチル)エチルアミン40gにトルエン200mL及びトリエチルアミン23.6gを加えて撹拌した。液温を0℃に冷却し、2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド51.8gにアセトニトリル184mLを加えて溶解した液を滴下した。滴下終了後、トルエン40mLを加えて、0℃で2時間撹拌した。反応終了後、水道水200mLを加えて液温を25℃に調整した。分液操作により水層と有機層に分けた後、水層にトルエン200mLを加えて撹拌した。分液操作により水層を除去し、得られた有機層に先に得た有機層を加えて混合撹拌し、次いで水道水200mLを加えて撹拌した。分液操作により水層を除去し、得られた有機層を400mLになるまで45℃で減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエン400mLを加えて撹拌し、(R)-N-[1-(1-ナフチル)エチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドのトルエン溶液を得た(純分収量83g、純分収率100%、化学純度99%)。
【００２７】
(R)-N-[1-(1-ナフチル)エチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドのトルエン溶液(純分83g)にトリフェニルホスフィン92g、3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパノール72g及びトルエン125mLを加えて撹拌した。液温を50℃に調整し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート71gにトルエン330mLを加えて希釈した液を滴下した。滴下終了後、トルエン50mLを加えて、50℃で1時間撹拌した。反応終了後、無水塩化マグネシウム133g及びトルエン42mLを加えた。50℃で2時間撹拌した後、液温を0℃まで冷却した。反応液をろ過して不溶物を除去した後、0℃に冷却したトルエン415mLで洗浄した。ろ過液に水道水415mLを加えて撹拌し、分液操作により水層を除去した。同様な操作を2回繰り返し、得られた有機層を1165mLになるまで55℃で減圧濃縮し、(R)-N-[1-(1-ナフチル)エチル]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-2-ニトロベンゼンスルホンアミドのトルエン溶液を得た(純分収量127g、純分収率100%、化学純度92%)。
【００２８】
(R)-N-[1-(1-ナフチル)エチル]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-2-ニトロベンゼンスルホンアミドのトルエン溶液(純分127g)に水酸化リチウム1水和物53g、N,N-ジメチルホルムアミド1100ｍL及びトルエン64mLを加えて撹拌した。続いて、1-ドデカンチオール103gを液温25℃で滴下した。滴下終了後、25℃で2時間撹拌した。反応終了後、水道水640mLを加え、次いで6mol/L塩酸を加えてpH７に調整し、分液操作により水層を除去した。得られた有機層に水道水1020mLを加え、液温を40℃に調整し、次いで6mol/L塩酸を加えてpH1に調整した。分液操作により水層を除去し、得られた有機層に70%メタノール水1270mLを加え、次いで6mol/L塩酸を加えてpH1に調整後、40℃で撹拌した。分液操作により水層と有機層に分けた後、有機層に70%メタノール水1270mLを加え、同様な操作を2回繰り返した。分液操作によりそれぞれ得られた水層に10%炭酸カリウム水溶液を加えてpH8に調整後、1270mLになるまで55℃で減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル1270mLを加えて撹拌した。分液操作により水層と有機層に分けた後、水層に酢酸エチル1270mLを加えて撹拌した。分液操作により水層を除去し、得られた有機層に先に得た有機層を加えて混合撹拌し、水道水640mLを加えて撹拌した。分液操作により水層を除去した。得られた有機層を890mLになるまで40℃で減圧濃縮し、(R)-N-[1-(1-ナフチル)エチル]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-アミンの酢酸エチル溶液を得た(純分収量68g、純分収率81%、化学純度98%)。
【００２９】
(R)-N-[1-(1-ナフチル)エチル]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-アミンの酢酸エチル溶液(純分68g)に35%塩酸21gを加えて撹拌し、540mLになるまで45℃で減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル540mLを加えて、540mLになるまで45℃で減圧濃縮し、液温を0℃まで冷却した。析出した結晶をろ取し、0℃に冷却した酢酸エチル68mLで洗浄後、減圧乾燥を行い、(R)-N-[1-(1-ナフチル)エチル]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-アミン塩酸塩を得た(収量66g、収率89%、化学純度99.9%、光学純度100%)。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明により提供されるシナカルセトの製造方法は、不安定な原料化合物を使用することなく、不純物の生成を回避することができ、少ない工程数により高い収率を達成できるので、工業的に利用可能な方法として有用である。