(57)【要約】【課題】デオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤を提供すること。【解決手段】本明細書において、ｄＵＴＰアーゼインヒビター、かかる化合物を含む組成物ならびにかかる化合物および組成物の使用方法を提供する。一部の態様において、本開示により、単独または少なくとも１種類のｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法と併用して使用した場合、ｄＵＴＰアーゼが阻害される化合物、組成物および方法を提供する。一部の態様では、本開示により、少なくとも１種類のＴＳ指向型化学療法と併用して使用した場合にがんが処置される、がん細胞を死滅させる、および／またはがん細胞の増殖が阻害されるための化合物、組成物および方法を提供する。2019014758.tif 000118【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年１月７日に出願された米国仮特許出願第６１／７４９，７９１号および２０１３年９月６日に出願された米国仮特許出願第６１／８７４，６４３号の優先権を米国特許法§１１９（ｅ）の下、主張する。これらの米国仮特許出願の各々の内容は、そのまま、参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
チミジル酸（ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ）の代謝は、分裂中の細胞内でのＤＮＡの複製に必要な不可欠の構成ブロックが作製されるのに必要とされ、長い間、基礎的な制がん薬の重要な治療標的となっている。この経路を標的化する５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの薬物は、酵素チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）を阻害し、現在、極めて重要な標準治療の治療薬である。ＴＳ標的化剤は、さまざまながん、例えばとりわけ、結腸、胃、頭頸部、乳房、肺および血液に関連する悪性腫瘍の処置のために頻繁に使用されている。Ｇｒｅｍ，Ｊ．Ｌ．，５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ  ｐｌｕｓ  ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｕｐｄａｔｅ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊ．Ｄｅ  Ｖｉｔａ，Ｖ．Ｔ．，Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ，およびＡ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ編．１９８８，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ。
【０００３】
ＴＳ酵素を標的化する薬物には二つの類型：フルオロピリミジンと抗葉酸薬がある。フルオロピリミジンである５  ＦＵ、Ｓ−１およびカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））は胃腸のがんおよび乳がんの処置において幅広く使用されているが、抗葉酸薬であるペメトレキセド（Ａｌｉｍｔ（登録商標））は、現在、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置に使用されている。５０年以上前のＣｈａｒｌｅｓ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｒによる５−ＦＵの知得以来、フルオロピリミジンは相変わらず、世界中で使用されている最も一般的で有効な抗がん制がん薬の一つである。この事実のため、このような剤の作用機序に対する臨床実績および見識は豊富に存在している。
【０００４】
ＴＳ阻害剤である５−フルオロウラシル（５  ＦＵ）は相変わらず、結腸がんの処置における多くの第一選択および第二選択レジメンの基盤である。単剤療法、例えば、オキサリプラチン、イリノテカン、アービタックスおよびアバスチンは５−ＦＵと比べて、結腸がんにおいて示される活性が低い。結腸がんに加え、ＴＳ指向型剤は、いくつかの他の充実性腫瘍型においても有効性が示されている。
【０００５】
デオキシウリジントリホスファターゼ（「ｄＵＴＰアーゼ」）は、原核生物および真核生物のどちらの生物体の生存能力に不可欠な遍在酵素である；ｄＵＴＰプールの主要調節因子として、ｄＵＴＰアーゼの発現は、チミジル酸の生合成を阻害する化学療法の有用性に対して顕著な効果を有し得る。通常、ｄＵＴＰアーゼは、ｄＵＴＰプールの拡張を制限し、ウラシル誤取込の細胞傷害効果に対抗することにより保護的役割を媒介する。このモデルによれば、高レベルのｄＵＴＰアーゼによりＴＳ阻害薬誘発性ｄＵＴＰ蓄積が抑制され、薬物抵抗性が誘発され得る。ｄＵＴＰアーゼの過剰発現により、対照と比べて有意なｄＵＴＰ蓄積の減少および薬物処置に対する抵抗性の増大がもたらされることが示されている。
デノボチミジル酸代謝を標的化する化学療法剤はさまざまな充実性腫瘍の処置のために極めて重要であるが、多くの場合、臨床的有効性が薬物抵抗性によって障害される。この
ような剤に対する抵抗性はよく起こることであるため、この経路内の治療有用性が実証された薬物感受性の新規な決定因子の同定および探索が重要である。Ｌａｄｎｅｒらによる米国特許出願公開公報番号ＵＳ２０１１／０２１２４６７（「Ｌａｄｎｅｒ」）に開示されているように、ウラシル−ＤＮＡ誤取込経路は、ＴＳ指向型化学療法に対する細胞傷害性の媒介において駆動的役割を果たしている可能性がある。
例えば、がん患者のほぼ半数は、内因的または後天的な薬物抵抗性のため５−ＦＵ系処置の恩恵を受けない。この事実により、薬物抵抗性の基本的な課題を解決し、新たな治療ストラテジーを提供して患者の転帰を改善する極めて重要な必要性が存在している。本開示は、この必要性を満たし、また、関連する利点をもたらすものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１１／０２１２４６７号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｒｅｍ，Ｊ．Ｌ．，５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ  ｐｌｕｓ  ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｕｐｄａｔｅ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊ．Ｄｅ  Ｖｉｔａ，Ｖ．Ｔ．，Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ，およびＡ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ編．１９８８，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
概要
一部の態様において、本開示により、単独または少なくとも１種類のｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法と併用して使用した場合、ｄＵＴＰアーゼが阻害される化合物、組成物および方法を提供する。一部の態様では、本開示により、少なくとも１種類のＴＳ指向型化学療法と併用して使用した場合にがんが処置される、がん細胞を死滅させる、および／またはがん細胞の増殖が阻害されるための化合物、組成物および方法を提供する。この類型の化合物としては下記の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物が挙げられる。
【０００９】
したがって、一態様では、本明細書において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）
【化１】
2019014758.tif 000002
（式中、
【化２】
2019014758.tif 000003
はウラシルアイソスターまたはハロウラシルであり；
【化３】
2019014758.tif 000004
はウラシル、ハロウラシルまたはウラシルアイソスターであり；
Ｗは結合または任意選択的に置換された−ＣＨ２−であり；
Ｗ１は結合、Ｎ、または任意選択的に置換されたＣＨ基であり；
Ｘは結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１９、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基、二価の任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０芳香族炭化水素基、または二価の任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ１０複素環式基または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり；
Ｒ１９は水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｙは結合または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレン（該アルキレンは任意選択でさらに、１個の炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有している）であるか、あるいは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であるか、あるいはＹは−Ｌ１０−Ｂ１−Ｌ１１−であり；
Ｌ１０およびＬ１１は、独立して、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であり；
Ｂ１は、二価の任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０芳香族炭化水素基、または二価の任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ１０複素環式基または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり；
Ｚは−ＰＯ２−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３ＰＯ２−Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２−Ｒ４またはＲ４であり、ここで、Ｒ３１とＲ３２は同じであるか異なっており、各々は、水素原子、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基はＲ１またはＲ２と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはＲ３１とＲ３２が、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基を形成しており；
Ｚ１は、−ＰＯ２−ＮＲ３１Ｒ３２または−（ＯＲ３）Ｐ（Ｏ）−Ｒ４であり、ここで、Ｒ３１とＲ３２は、独立して、水素原子、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基はＲ３１またはＲ３２と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはＲ３１とＲ３２が、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基を形成しており；
Ｒ３は水素または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基である）
の化合物もしくはその互変異性体、またはその各々の薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１０】
また、本開示により、本明細書に開示した化合物の互変異性体（ｔａｕｔｏｔｏｍｅｒ）またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。そのようなものの調製方法は当該技術分野で知られている。
【００１１】
また、本開示により、本明細書に記載の化合物の立体化学的に純粋なエナンチオマー、その互変異性体、ジアステレオ異性体またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。純粋なエナンチオマーの精製方法および同定方法は当該技術分野で知られており、本明細書において記載している。
【００１２】
一態様において、該化合物を立体化学的に純粋なエナンチオマー、例えば、本明細書において記載のＰＣＩ  １０５８６として提供する。また、ＰＣＩ  １０５８６の薬学的に許容され得る塩も本明細書において提供する。
【００１３】
別の態様では、上記の化合物の１種または複数種および担体を含む組成物を提供する。一実施形態では、該組成物は医薬組成物であり、したがって、さらに、少なくとも薬学的に許容され得る担体または薬学的に許容され得る賦形剤を含むものである。該組成物は、種々の送達様式のために、例えば、全身用（経口）または局所用に製剤化される。
【００１４】
別の態様では、本開示により、本明細書において提供する１種または複数種の化合物とｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法および担体、例えば、薬学的に許容され得る担体を含む組成物を提供する。該化合物と化学療法は種々の量であり得、一態様では、各々を有効量で併用して使用すると、本明細書において記載のような治療有益性がもたらされる。該組成物は、種々の送達様式のために、例えば、全身用（経口）または局所用に製剤化される。
【００１５】
別の態様では、ｄＵＴＰアーゼを有効量の本明細書において提供する化合物または組成物と接触させることを含む、デオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰアーゼ）の阻害方法を提供する。別の態様では、該方法は、さらに、ｄＵＴＰアーゼを、単独または本明細書において提供する化合物との併用でのｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法と接触させることを含む。該接触は同時であっても並行であってもよい。さらなる一態様では、ｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法を本明細書に記載の化合物または組成物の前に接触させる。別の態様では、ｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法を該化合物または組成物の後に接触させる。またさらなる一態様では、該化合物または組成物とｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法は数回の治療で逐次投与される。該接触は同時であっても並行であってもよい、および／またはインビトロ（無細胞）であってもエキソビボであってもインビボであってもよい。さらなる一態様では、本開示の化合物または組成物は、患者がｄＵＴＰアーゼを過剰発現する腫瘍または腫瘤を有することを判定することにより該治療薬のために認定または選択された患者に投与される。かかる患者を認定するための方法は当該技術分野で知られており、本明細書に組み込まれる。該方法は、ヒト患者などの被検体に投与する場合、第一選択療法であっても、第二選択療法であっても、第三選択療法であっても、第四選択療法であっても、さらなる療法であってもよい。
【００１６】
また、ｄＵＴＰアーゼを過剰発現している細胞を、単独またはｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法との併用での有効量の本明細書において提供する化合物または組成物と接触させることを含む、ｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法に対する抵抗性を逆転させる方法を提供する。一態様において、細胞をまず、米国特許第５，９６２，２４６号に開示されたスクリーニングにより、ｄＵＴＰアーゼを過剰発現していると認定する。別の態様では、該方法は、さらに、ｄＵＴＰアーゼを発現している細胞を続いてｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法と接触させることを含む。該方法は、第二選択療法、第三選択療法、第四選択療法、またはさらなる療法として実施され得る。
【００１７】
さらに、細胞、例えば、一態様ではｄＵＴＰアーゼを過剰発現している細胞を、有効量の本明細書において提供する化合物または組成物と接触させることを含む、ｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法の有効性を増強するための方法を提供する。別の態様では、該方法は、さらに、該細胞をｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法と接触させることを含む。該接触は同時であっても並行であってもよい、および／またはインビトロ（無細胞）であってもエキソビボであってもインビボであってもよい。さらなる一態様では、ｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法を本明細書に記載の化合物または組成物の前に接触させるか、あるいはその逆である。該方法は、ヒト患者などの被検体に投与する場合、第一選択療法であっても、第二選
択療法であっても、第三選択療法であっても、第四選択療法であっても、さらなる療法であってもよい。
【００１８】
別の態様では、本明細書において、ｄＵＴＰアーゼ経路と関連している疾患、例えば、がん、ウイルス感染、細菌感染または自己免疫障害の処置方法であって、かかる処置を必要とする患者に、有効量の本明細書において提供する化合物または本明細書において提供される組成物を、該疾患の処置に好適な剤と併用して投与し、それにより該疾患を処置することを含む方法を提供する。本発明の化合物と該疾患に好適な剤（例えば、ｄＵＴＰアーゼインヒビター）の投与は同時であっても並行であってもよい、および／またはインビトロ（無細胞）であってもエキソビボであってもインビボであってもよい。さらなる一態様では、該疾患の処置に好適な剤が本明細書に記載の化合物または組成物の前に投与されるか、あるいはその逆である。一態様において、処置対象の患者は、該患者から単離した細胞試料または組織試料をｄＵＴＰアーゼの過剰発現に関してスクリーニングすることにより、該治療薬に対して選択される。次いで、該治療薬がこの患者にスクリーニング後に投与される。
【００１９】
別の態様では、本明細書において、本明細書において提供する化合物または本明細書において提供される組成物および１種または複数種のｄＵＴＰアーゼインヒビター（例えば、抗腫瘍剤）ならびに該剤を投与するための指示を備えたキットを提供する。またさらに、キットには、試薬およびｄＵＴＰアーゼ発現をスクリーニングするための指示が備えられる。
【００２０】
上記の各実施形態において、ｄＵＴＰアーゼ媒介型化学療法の非限定的な一例には、ＴＳ−阻害薬、例えば、５−ＦＵまたは５−ＦＵ含有治療薬、例えば５−ＦＵ系補助療法、およびその化学的等価体が含まれる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
任意の立体異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体を含む、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物
【化８４】
2019014758.tif 000005
もしくはその互変異性体またはその各々の薬学的に許容され得る塩であって、式中、
【化８５】
2019014758.tif 000006
はウラシルアイソスターであり；
Ｗは結合または任意選択的に置換された−ＣＨ２−であり；
Ｗ１は結合、Ｎ、または任意選択的に置換されたＣＨ基であり；
Ｘは結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１９、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アル
キニレン基、二価の任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０芳香族炭化水素基、または二価の任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ１０複素環式基または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり；
Ｒ１９は水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｙは結合または直鎖もしくは分枝鎖状の任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレン（該アルキレンは任意選択でさらに、１個の炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有している）であるか、あるいは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であり；
Ｚは、−ＰＯ２−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３ＰＯ２−Ｒ４、または−ＮＲ３ＳＯ２−Ｒ４であり、ここで、Ｒ３１とＲ３２は同じであるか異なっており、各々は水素原子、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基は該Ｒ３１またはＲ３２と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはＲ１とＲ２は、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基を形成しており；
Ｚ１は、−ＰＯ２−ＮＲ３１Ｒ３２またはＲ３ＰＯ２−Ｒ４であり、ここで、Ｒ３１とＲ３２は独立して、水素原子、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基は該Ｒ３１またはＲ３２と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはＲ３１およびＲ３２は、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基を形成しており；
Ｒ３は水素または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールまたは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基である、
化合物もしくはその互変異性体またはその各々の薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
前記ウラシルアイソスターが任意選択的に置換されたシクロアルキルまたは任意選択的に置換されたヘテロシクリル環であり、該環は単環式、二環式、三環式または四環式であり、ここで、該環は、−Ｃ（＝Ｖ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｖ）−、−Ｃ（＝Ｖ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｖ）−、任意選択的に置換されたメタ−ジハロフェニル、例えばメタ−ジフルオロフェニル、
【化８６】
2019014758.tif 000007
から選択される部分を含むものであり、
ここで、各Ｖは独立してＯまたはＳであり、
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、またはハロであり、ここで、Ｒ１は上で定義したとおりであり、
Ｒ１０は水素、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は、１〜３個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１１は水素、ハロ、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は上で定義したとおりであり、
ｒは１、２または３であり、
Ｑ１およびＱ２は各々独立して、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓもしくはその酸化形態、ＮＨもしくはその酸化形態であるか、あるいはＱ１とＱ２が一体となって−ＣＨ＝ＣＨ−部分を形成しているが；
ただし、Ｑ１とＱ２はともにＯでも、Ｓでもその酸化形態でも、ＮＨでもその酸化形態でも、その各々の組合せでもなく、
ここで、各−ＣＨ＝、各−ＣＨ２−、および各−ＮＨ−は任意選択的に置換されている、
項目１に記載の化合物。
（項目３）
各Ｒ１が、独立して水素またはメチルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
各Ｒ１が水素である、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
各Ｒ１がメチルである、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
各Ｖが、独立してＯである、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
各Ｖが、独立してＳである、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
各Ｑ１が、独立してＯである、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
各Ｑ１が、独立してＳである、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
各Ｑ１が、独立して、任意選択的に置換された−ＣＨ２−である、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
各Ｑ１が、独立して、任意選択的に置換された−ＮＨ−である、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
各Ｑ２が、独立してＯである、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
各Ｑ２が、独立してＳである、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
各Ｑ２が、独立して、任意選択的に置換された−ＣＨ２−である、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
各Ｑ１が、独立して、任意選択的に置換された−ＮＨ−である、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
前記ウラシルアイソスターが
【化８７】
2019014758.tif 000008
である、項目１および２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
前記ウラシルアイソスターが
【化８８】
2019014758.tif 000009
である、項目１または２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
前記ウラシルアイソスターが
【化８９】
2019014758.tif 000010
である、項目１および２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
前記ウラシルアイソスターが
【化９０】
2019014758.tif 000011
である、項目１および２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
前記ウラシルアイソスターが
【化９１】
2019014758.tif 000012
である、項目１および２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨ２−Ｘ−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＨ（ＲＹ）−、−ＣＨ２−Ｘ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（ＲＹ）２−または−ＣＨ２−Ｘ−Ｂ−ＣＨ２ＣＲＺＲＷ−であり、
Ｘは、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここで、該アルキレン鎖内のメチレン基のうちの一つが、Ｘが任意選択的に置換されたアルキレンまたはヘテロアルキレンとなるようにＯまたはＳ原子で任意選択的に置き換えられており；
Ｂは、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリールであり；
ＲＹおよびＲｗは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＲＺは水素またはヒドロキシである、
項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が
【化９２】
2019014758.tif 000013
であり、ここで、Ｙ１はＣＨ２、ＯまたはＳであり、Ｘ１０はＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、ＯまたはＣＨ２であり、Ｒ２０は、１〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｕは０、１、２、３または４であり、ＲＺはヒドロキシまたは水素であり、ＲｗはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは水素であり、該フェニレンおよび該ヘテロアリーレン環は任意選択的に置換されている、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｚが
【化９３】
2019014758.tif 000014
であり；
Ｒ６が水素またはハロであり、
Ｒ７が、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフ
ェニルである、
項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
任意の立体異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体を含む、化合物またはその互変異性体およびその各々の薬学的に許容され得る塩であって、該化合物が
【化９４−１】
2019014758.tif 000015
【化９４−２】
2019014758.tif 000016
から選択される、化合物またはその互変異性体およびその各々の薬学的に許容され得る塩。
（項目２５）
任意の立体異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体を含む、式（ＩＩＩ）の化合物
【化９５】
2019014758.tif 000017
もしくはその互変異性体またはその各々の薬学的に許容され得る塩であって、式中、Ａは
【化９６】
2019014758.tif 000018
であり、
Ｒ１０は水素、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、
Ｒ１２は、１〜３個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１１は水素、ハロ、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は上で定義したとおりであり、
ｒは１、２または３であり、
Ｌ１−は
【化９７】
2019014758.tif 000019
であり、
ここで、Ｙ１はＣＨ２、Ｏ、Ｓであり、
Ｘ１０はＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ２０は、１〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｕは０、１、２、３または４であり、
ＲＺはヒドロキシまたは水素であり、
ＲｗはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは水素であり、
該フェニレンおよび該ヘテロアリーレン環は任意選択的に置換されており、
Ｚは、Ｒ６基およびＲ６０基で置換されたフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｒ６および該Ｒ６０は互いに対して１，２位に存在しており、
Ｒ６は水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロであり、
Ｒ６０は−ＯＲ７または−ＮＨＲ７Ｒ７０であり、
Ｒ７は、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒ７０は水素またはＲ７である、
化合物もしくはその互変異性体またはその各々の薬学的に許容され得る塩。
（項目２６）
Ｌ１が
【化９８】
2019014758.tif 000020
である、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｌ１が
【化９９】
2019014758.tif 000021
である、項目２７に記載の化合物。
（項目２８）
前記ウラシルアイソスターが
【化１００】
2019014758.tif 000022
である、項目２５〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
前記ウラシルアイソスターが
【化１０１】
2019014758.tif 000023
である、項目２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
前記ウラシルアイソスターが
【化１０２】
2019014758.tif 000024
である、項目２５〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
前記ウラシルアイソスターが
【化１０３】
2019014758.tif 000025
である、項目２５〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｚが
【化１０４】
2019014758.tif 000026
から選択され、
ここで、Ｒ６とＲ７は各々独立して、先の項目２５に定義したとおりであり、
Ｒ６１とＲ６２は各々独立してＮまたはＣＨであるが、ただし、Ｒ６１とＲ６２のうちの少なくとも一方はＮであるものとし、
各Ｒ６３は、独立してＮＲ７０、Ｓ、Ｏであり、
各Ｒ６４は、独立してＮまたはＣＨである、
項目２５〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
式
【化１０５】
2019014758.tif 000027
の項目２５に記載の化合物。
（項目３４）
Ｌ１が先の項目２４に定義したとおりであり、
Ｒ６が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅまたはＯＣＦ３であり、
Ｒ７が
【化１０６】
2019014758.tif 000028
であり、
ここで、ｔは１、２または３である、
項目２５に記載の化合物。
（項目３５）
項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の立体化学的に純粋なエナンチオマー、またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３６）
化合物ＰＣＩ  １０５８６またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３７）
項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物および担体または賦形剤を含む組成物。
（項目３８）
前記担体または前記賦形剤が薬学的に許容され得る担体または賦形剤である、項目３７に記載の組成物。
（項目３９）
ｄＵＴＰアーゼの阻害またはｄＵＴＰアーゼ指向型療法の有効性の増強の一つまたは複数を行う方法であって、該ｄＵＴＰアーゼを項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７もしくは３８に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
（項目４０）
さらに、前記ｄＵＴＰアーゼをｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触させることを含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法との接触が、項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合
物または項目３７もしくは３８に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記ｄＵＴＰアーゼがヒトｄＵＴＰアーゼである、項目３９〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記ｄＵＴＰアーゼがＵＴＰ−ＮまたはＵＴＰ−Ｍである、項目３７〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、項目３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記接触がインビボで行われる、項目３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
ｄＵＴＰアーゼ指向型療法に対する抵抗性を逆転させる方法であって、該ｄＵＴＰアーゼを項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７もしくは３８に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
（項目４７）
さらに、前記ｄＵＴＰアーゼをｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触させることを含む、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法との接触が、項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７もしくは３８に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記ｄＵＴＰアーゼがヒトｄＵＴＰアーゼである、項目３９〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記ｄＵＴＰアーゼがＵＴＰ−ＮまたはＵＴＰ−Ｍである、項目３７〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、項目３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記接触がインビボで行われる、項目３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
処置がｄＵＴＰアーゼの発現または過剰発現によって妨害される疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする患者に有効量の項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７もしくは３８に記載の組成物を投与することを含む、方法。
（項目５４）
さらに、細胞試料または組織試料を前記患者から単離すること、およびｄＵＴＰアーゼの発現レベルをスクリーニングすることを含む項目５３に記載の方法であって、対照試料と比べたときの該試料中のｄＵＴＰアーゼの過剰発現が、該患者を該方法に適している患者として選択するための根拠として役立つ、方法。
（項目５５）
前記患者が動物またはヒト患者である、項目５３または５４に記載の方法。
（項目５６）
前記動物がイヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットまたはサルである、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記疾患ががんである、項目５３〜５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記疾患ががんであり、該がんが、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病から選択される、項目５３に記載の方法。
（項目５９）
前記化合物または組成物が、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法の実施に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四選択療法、もしくはそれより後の選択療法の一つまたは複数として投与される、項目５３に記載の方法。
（項目６０）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法が代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法またはその等価体である、項目５３に記載の方法。
（項目６１）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法が、５−ＦＵ、５−ＦＵ系補助療法、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその各々の等価体のうちの１種もしくは複数種である、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
がん細胞の増殖を抑止する方法であって、該細胞を有効量の項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７もしくは３８に記載の組成物および有効量のｄＵＴＰアーゼ指向型治療剤と接触させ、それにより該がん細胞の増殖を抑止することを含む、方法。
（項目６３）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法との接触が、項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７もしくは３８に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記ｄＵＴＰアーゼがヒトｄＵＴＰアーゼであり、前記細胞がヒト細胞である、項目６２または６３に記載の方法。
（項目６５）
前記ｄＵＴＰアーゼがＤＵＴ−ＮまたはＤＵＴ−Ｍである、項目６２〜６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、項目６２〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記接触がインビボで行われる、項目６２〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記接触がインビトロまたはインビボであり、前記細胞がｄＵＴＰアーゼを過剰発現するものである、項目６２〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記細胞が動物細胞またはヒト細胞である、項目６２〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記動物細胞が、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットおよびサルの群の種のものである、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記がん細胞が、結腸がん細胞、結腸直腸がん細胞、胃のがんの細胞、頭頸部がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞または血液細胞から選択される、項目６２〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記化合物または組成物が、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法の実施に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四選択療法、もしくはそれより後の選択療法の一つまたは複数として投与される、項目６２に記載の方法。
（項目７３）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法が代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法、５−ＦＵ系補助療法またはその等価体である、項目６２〜７２のいずれか一項に記載の方法。（項目７４）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法が、５−ＦＵ、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその化学的等価体のうちの１種または複数種である、項目６７２または７３に記載の方法。
（項目７５）
項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７もしくは３８に記載の組成物および１種または複数種のｄＵＴＰアーゼ療法ならびに前記抗腫瘍剤を投与するための指示を備えるキット。
（項目７６）
処置がｄＵＴＰアーゼの発現または過剰発現によって妨害される患者の疾患を処置する方法であって、
ａ．該患者から単離した細胞試料または組織試料をスクリーニングすること；
ｂ．該試料中のｄＵＴＰアーゼの発現レベルを測定すること、
ｃ．試料がｄＵＴＰアーゼの過剰発現を示す患者に有効量の項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７もしくは３８に記載の組成物を投与すること
を含む、方法。
（項目７７）
前記疾患ががんである、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記がんが、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病からなる群より選択される、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
以下の式の
【化１０７】
2019014758.tif 000029
項目１に記載の化合物であって、式中、Ａは
【化１０８】
2019014758.tif 000030
から選択され、
Ｘ１０はＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ２０は、１〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｕは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは各々、１〜３個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ６０はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｒは１、２または３である、
化合物。
（項目８０）
Ａが
【化１０９】
2019014758.tif 000031
である、項目７９に記載の化合物。
（項目８１）
Ａが
【化１１０】
2019014758.tif 000032
から選択される、項目８０に記載の化合物。
（項目８２）
Ｘ１０がＣＨ２またはＮＨである、項目７９〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８３）
ｔが１である、項目７９〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８４）
ｔが２である、項目７９〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８５）
ｔが３である、項目７９〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８６）
以下の
【化１１１−１】
2019014758.tif 000033
【化１１１−２】
2019014758.tif 000034
ならびにこれらのジアステレオマーもしくはエナンチオマーから選択される、項目７９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目８７）
項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物および担体または賦形剤を含む組成物。（項目８８）
前記担体または前記賦形剤が薬学的に許容され得る担体または賦形剤である、項目８７に記載の組成物。
（項目８９）
ｄＵＴＰアーゼの阻害またはｄＵＴＰアーゼ指向型療法の有効性の増強の一つまたは複数を行う方法であって、該ｄＵＴＰアーゼを項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物または項目７７もしくは８８に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
（項目９０）
さらに、前記ｄＵＴＰアーゼをｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触させることを含む、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法との接触が、項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物または項目８７もしくは８８に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
前記ｄＵＴＰアーゼがヒトｄＵＴＰアーゼである、項目８９〜９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記ｄＵＴＰアーゼがＵＴＰ−ＮまたはＵＴＰ−Ｍである、項目８９〜９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、項目８９〜９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記接触がインビボで行われる、項目８９〜９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
ｄＵＴＰアーゼ指向型療法に対する抵抗性を逆転させる方法であって、前記ｄＵＴＰアーゼを項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物または項目８７もしくは８８に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
（項目９７）
さらに、前記ｄＵＴＰアーゼをｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触させることを含む、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法との接触が、項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物または項目９７もしくは９８に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
前記ｄＵＴＰアーゼがヒトｄＵＴＰアーゼである、項目９６〜９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１００）
前記ｄＵＴＰアーゼがＵＴＰ−ＮまたはＵＴＰ−Ｍである、項目９６〜９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０１）
前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、項目９６〜１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０２）
前記接触がインビボで行われる、項目９６〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０３）
処置がｄＵＴＰアーゼの発現または過剰発現によって妨害される疾患を処置する方法であって、かかる処置を必要とする患者に有効量の項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物または項目８７もしくは８８に記載の組成物を投与することを含む、方法。
（項目１０４）
さらに、細胞試料または組織試料を前記患者から単離すること、およびｄＵＴＰアーゼの発現レベルをスクリーニングすることを含む項目１０３に記載の方法であって、対照試
料と比べたときの該試料中のｄＵＴＰアーゼの過剰発現が、該患者を該方法に適している患者として選択するための根拠として役立つ、方法。
（項目１０５）
前記患者が動物またはヒト患者である、項目１０３または１０４に記載の方法。
（項目１０６）
前記動物がイヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットまたはサルである、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
前記疾患ががんである、項目１０３〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
前記疾患ががんであり、前記がんが、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病から選択される、項目１０３に記載の方法。
（項目１０９）
前記化合物または組成物が、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法の実施に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四選択療法、もしくはそれより後の選択療法の一つまたは複数として投与される、項目１０３に記載の方法。
（項目１１０）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法が代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法またはその等価体である、項目１０３に記載の方法。
（項目１１１）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法が、５−ＦＵ、５−ＦＵ系補助療法、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその各々の等価体のうちの１種または複数種である、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
がん細胞の増殖を抑止する方法であって、該細胞を有効量の項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物または項目８７もしくは８８に記載の組成物および有効量のｄＵＴＰアーゼ指向型治療剤と接触させ、それにより該がん細胞の増殖を抑止することを含む、方法。
（項目１１３）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法との接触が、項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物または項目８７もしくは８８に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、項目１０２に記載の方法。
（項目１１４）
前記ｄＵＴＰアーゼがヒトｄＵＴＰアーゼであり、前記細胞がヒト細胞である、項目１１２または１１３に記載の方法。
（項目１１５）
前記ｄＵＴＰアーゼがＤＵＴ−ＮまたはＤＵＴ−Ｍである、項目１１２〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１６）
前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、項目１１２〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１７）
前記接触がインビボで行われる、項目１１２〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１８）
前記接触がインビトロまたはインビボであり、前記細胞がｄＵＴＰアーゼを過剰発現するものである、項目１１２〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１９）
前記細胞が動物細胞またはヒト細胞である、項目１１２〜１１５のいずれか一項に記載
の方法。
（項目１２０）
前記動物細胞が、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットおよびサルの群の種のものである、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
前記がん細胞が、結腸がん細胞、結腸直腸がん細胞、胃のがんの細胞、頭頸部がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞または血液細胞から選択される、項目１１２〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２２）
前記化合物または組成物が、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法の実施に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四選択療法、もしくはそれより後の選択療法の一つまたは複数として投与される、項目１１２に記載の方法。
（項目１２３）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法が代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法、５−ＦＵ系補助療法またはその等価体である、項目１１２〜１１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２４）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法が、５−ＦＵ、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその化学的等価体のうちの１種または複数種である、項目１２２または１２３に記載の方法。
（項目１２５）
項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物または項目８７もしくは８８に記載の組成物および１種または複数種のｄＵＴＰアーゼ療法ならびに前記抗腫瘍剤を投与するための指示を備えるキット。
（項目１２６）
処置がｄＵＴＰアーゼの発現または過剰発現によって妨害される患者の疾患を処置する方法であって、
ａ．該患者から単離した細胞試料または組織試料をスクリーニングすること、
ｂ．該試料中のｄＵＴＰアーゼの発現レベルを測定すること、
ｃ．試料がｄＵＴＰアーゼの過剰発現を示す患者に有効量の項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物または項目８７もしくは８８に記載の組成物を投与すること
を含む、方法。
（項目１２７）
前記疾患ががんである、項目１２６に記載の方法。
（項目１２８）
前記がんが、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病からなる群より選択される、項目１２７に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１Ａ１】図１ＡおよびＢは、（Ａ）ＨＰＬＣ（Ａ１）およびＭＳ（Ａ２）ならびに（Ｂ）１Ｈ−ＮＭＲによるＰＣＩ  １０２１３の特性評価を示す。
【図１Ａ２】図１ＡおよびＢは、（Ａ）ＨＰＬＣ（Ａ１）およびＭＳ（Ａ２）ならびに（Ｂ）１Ｈ−ＮＭＲによるＰＣＩ  １０２１３の特性評価を示す。
【図１Ｂ】図１ＡおよびＢは、（Ａ）ＨＰＬＣ（Ａ１）およびＭＳ（Ａ２）ならびに（Ｂ）１Ｈ−ＮＭＲによるＰＣＩ  １０２１３の特性評価を示す。
【００２２】
【図２Ａ１】図２ＡおよびＢは、（Ａ）ＨＰＬＣ（Ａ１）およびＭＳ（Ａ２）（Ｂ）１Ｈ−ＮＭＲによるＰＣＩ  １０２１４の特性評価を示す。
【図２Ａ２】図２ＡおよびＢは、（Ａ）ＨＰＬＣ（Ａ１）およびＭＳ（Ａ２）（Ｂ）１Ｈ−ＮＭＲによるＰＣＩ  １０２１４の特性評価を示す。
【図２Ｂ】図２ＡおよびＢは、（Ａ）ＨＰＬＣ（Ａ１）およびＭＳ（Ａ２）（Ｂ）１Ｈ−ＮＭＲによるＰＣＩ  １０２１４の特性評価を示す。
【００２３】
【図３】図３Ａ〜Ｃは、（Ａ）に、漸増濃度のＰＣＩ  １０２１３およびＰＣＩ  １０２１６での阻害％を示すｄＵＴＰアーゼ酵素阻害アッセイ、ならびに（Ｂ）と（Ｃ）に、結腸がん細胞およびＮＳＣＬＣがん細胞をＰＣＩ  １０２１３、ＰＣＩ  １０２１４およびＰＣＩ  １０２１６単独で処理した場合のＭＴＳアッセイを示す。データは、ビヒクル処理対照である対照に対する％として示す。
【００２４】
【図４】図４ＡおよびＢは、ＨＣＴ１１６（Ａ）および  ＳＷ６２０（Ｂ）結腸がん細胞を、固定用量２５μｍｏｌ／ＬのＰＣＩ  １０２１３またはＰＣＩ  １０２１６単独および漸増用量の５−ＦＵとの併用で処理した場合のＭＴＳアッセイを示す。データは、ビヒクル処理対照である対照に対する％として示す。
【００２５】
【図５−１】図５は、ＮＳＣＬＣ細胞、結腸がん細胞および乳がん細胞をＰＣＩ  １０２１３単独および固定用量のＦＵｄＲとの併用で処理した場合のコロニー形成アッセイを示す。データは、ビヒクル処理対照である対照に対する％として示す。バーは平均±ＳＥＭを表す。一例のＮＳＣＬＣ細胞株、一例の結腸がん細胞株および一例の乳がん細胞株の代表的な画像を図６および７に示す。
【図５−２】図５は、ＮＳＣＬＣ細胞、結腸がん細胞および乳がん細胞をＰＣＩ  １０２１３単独および固定用量のＦＵｄＲとの併用で処理した場合のコロニー形成アッセイを示す。データは、ビヒクル処理対照である対照に対する％として示す。バーは平均±ＳＥＭを表す。一例のＮＳＣＬＣ細胞株、一例の結腸がん細胞株および一例の乳がん細胞株の代表的な画像を図６および７に示す。
【００２６】
【図６】図６Ａ〜６Ｄは、ＨＣＴ１１６結腸がん細胞をＰＣＩ  １０２１３、ＰＣＩ  １０２１４、ＰＣＩ  １０２１６単独および固定用量のＦＵｄＲとの併用で処理した場合のコロニー形成アッセイを示す。代表的な画像はクリスタルバイオレットで染色したコロニーのスキャンである。（Ａ）漸増濃度のＦＵｄＲ単独で処理した細胞。（Ｂ）漸増濃度のＰＣＩ  １０２１３単独（上列）および０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲとの併用で処理した細胞。（Ｃ）漸増濃度のＰＣＩ  １０２１４単独（上列）および０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲとの併用で処理した細胞。（Ｄ）漸増濃度のＰＣＩ  １０２１６単独（上列）および０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲとの併用で処理した細胞。
【００２７】
【図７】図７Ａ〜Ｃは、Ａ５４９  ＮＳＣＬＣ細胞をＰＣＩ  １０２１３またはＰＣＩ  １０２１６単独および固定用量のＦＵｄＲとの併用で処理した場合のコロニー形成アッセイを示す。代表的な画像はクリスタルバイオレットで染色したコロニーのスキャンである。（Ａ）漸増濃度のＦＵｄＲ単独で処理した細胞。（Ｂ）漸増濃度のＰＣＩ  １０２１３単独（上列）および０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲとの併用で処理した細胞。（Ｃ）漸増濃度のＰＣＩ  １０２１６単独（上列）および０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲとの併用で処理した細胞。
【００２８】
【図８】図８Ａ〜Ｃは、ＭＣＦ７乳がん細胞をＰＣＩ  １０２１３またはＰＣＩ  １０２１６単独および固定用量のＦＵｄＲとの併用で処理した場合のコロニー形成アッセイを示す。代表的な画像はクリスタルバイオレットで染色したコロニーのスキャンである。（Ａ）漸増濃度のＦＵｄＲ単独で処理した細胞。（Ｂ）漸増濃度のＰＣＩ  １０２１３単独（上列）および０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲとの併用で処理した細胞。（Ｃ）漸増濃度のＰＣＩ  １０２１６単独（上列）および０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲとの併用で処理した細胞。
【００２９】
【図９】図９はＰＣＩ  １０５８６のＨＰＬＣクロマトグラムを示し、保持時間（Ｒｔ）＝＝２８．４分である。
【００３０】
【図１０】図１０はＰＣＩ  １０５８５のＨＰＬＣクロマトグラムを示し、Ｒｔ＝２２．１３分である。
【００３１】
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｃはコロニー形成アッセイの結果を示す。ＨＣＴ１１６結腸がん細胞をＰＣＩ  １０２１３、ＰＣＩ  １０５８５、ＰＣＩ  １０２５８６単独および固定用量のＦＵｄＲとの併用で処理した。代表的な画像はクリスタルバイオレットで染色したコロニーのスキャンである。（Ａ）漸増濃度のＦＵｄＲ単独で処理した細胞。（Ｂ）漸増濃度のＰＣＩ  １０２１３、１０５８５、１０５８６単独で処理した細胞。（Ｃ）漸増濃度のＰＣＩ  １０２１３、１０５８５および１０５８６と０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲとの併用で処理した細胞。
【００３２】
【図１２】図１２は、コロニー形成アッセイの定量をグラフで示す。簡単には、ＨＣＴ１１６結腸がん細胞をＰＣＩ  １０２１３、ＰＣＩ  １０５８５、ＰＣＩ  １０２５８６単独および固定用量０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲとの併用で処理した。バーは、クリスタルバイオレットでの染色後に計数されたコロニーの数を表す。上部，ＰＣＩ  １０２１３；中央，ＰＣＩ  １０５８５；下部，ＰＣＩ  １０５８６。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
詳細な説明
本開示全体を通して、種々の刊行物、特許および公開特許明細書を列挙による特定によって引用している。これらの刊行物、特許および公開特許明細書の開示内容は、本明細書において引用により本開示にその全体が、本発明が関連する当該技術分野の水準をより充分に記載するために組み込まれる。
【００３４】
定義
本技術の実施には、特に記載のない限り、有機化学、薬理学、免疫学、分子生物学、微生物学、細胞生物学および組換えＤＮＡの慣用的な当該技術分野の技量の範囲内である手法が使用される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ．ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版（１９８９）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編，（１９８７））；ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ  ２：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．ＨａｍｅｓおよびＧ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ編（１９９５）），ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ編．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編．（１９８７））を参照のこと。
【００３５】
本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、本文中にそうでないことを明示していない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は複数の指示対象物を包含している。例えば、用語“ａ  ｃｅｌｌ（細胞）”は複数の細胞、例えば、その混合物を包含している。
【００３６】
本明細書で用いる場合、用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、組成物および方法が、記載の要素を含むものであるが他のものを排除しないことを意味していることを意図する。「本質的に〜からなる」とは、組成物および方法を定義するために用いている場合、当該組合せに対して重要で不可欠な他の要素はいずれも排除されることを意味しているものとする。したがって、本質的に本明細書に定義した要素からなる組成物には、例えば単離および精製方法による微量の混入物、ならびに薬学的に許容され得る担体、保存料などは排除され得ない。「〜からなる」とは、微量にとどまらない量の要素である他の成分は排除されることを意味しているものとする。このような各移行句によって定義される実施形態は本技術の範囲に含まれる。
【００３７】
数値表示、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度および分子量（範囲を含む）はすべて近似値であり、これは１、５または１０％の増加量で変化（＋）または（−）する。常に明示はしていないが、数値表示にはすべて、用語「約」が前にあると理解されたい。また、常に明示はしていないが、本明細書に記載の試薬は単なる例示であり、かかるのものの等価体は当該技術分野で知られていることも理解されたい。
【００３８】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この用語は、一例として、直鎖および分枝鎖状のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）を包含している。
【００３９】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも一つ、好ましくは１〜２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和部位を有する一価の直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基をいう。かかる基としては、例えば、ビニル、アリル、およびブト−３−エン−１−イルが例示される。この用語は、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物を包含している。
【００４０】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも一つ、好ましくは１〜２個のアセチレン性（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和部位を有する直鎖または分枝鎖の一価のヒドロカルビル基をいう。かかるアルキニル基の例としては、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【００４１】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ（ここで、前記置換基は本明細書に定義したとおりである）からなる群より選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキル基をいう。
【００４２】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複
素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ（ここで、前記置換基は本明細書に定義したとおりであるが、ヒドロキシル置換部またはチオール置換部（あれば）はビニル（不飽和）炭素原子に結合されないものとする）からなる群より選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基をいう。
【００４３】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ（ここで、前記置換基は本明細書に定義したとおりであるが、ヒドロキシル置換部またはチオール置換部（あれば）はアセチレン性炭素原子に結合されないものとする）からなる群より選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキニル基をいう。
【００４４】
「アルキレン」は、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖のいずれかである二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この用語には、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ−）などの基が例示される。同様に、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ、１または２個の炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合を含むアルキレン部分をいう。
【００４５】
「置換アルキレン」は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびオキソ（ここで、前記置換基は本明細書に定義したものである）からなる群より選択される置換基で置き換えられた１〜３個の水素を有するアルキレン基をいう。一部の実施形態では、該アルキレンは、前述の基のうちの１〜２個を有するもの、または−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲＱ−部分（式中、ＲＱはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）で置き換えられた１〜３個の炭素原子を有するものである。アルキレンがオキソ基で置換される場合、該アルキレン基の同じ炭素に結合している２個の水素は「＝Ｏ」で置き換えられることに注意されたい。「置換アルケニレン」および「置換アルキニレン」は、置換アルキレンについて記載した置換基で置換されたアルケニレン部分および置換アルキニレン部分をいう。
【００４６】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−アルキルをいい、ここで、アルキルは本明細書に定義したものである。アルコキシとしては、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシが挙げられる。
【００４７】
「置換アルコキシ」は基−Ｏ−（置換アルキル）をいい、ここで、置換アルキルは本明細書に定義したものである。
【００４８】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。アシルとしては「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が挙げられる。
【００４９】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）複素環式、および−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換複素環式をいい、ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００５０】
「アシルオキシ」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｃ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００５１】
診断または処置のための動物、被検体または患者は、動物、例えば、哺乳動物、またはヒト、ヒツジ、ウシ、ネコ、イヌ、ウマ、サルなどをいう。診断または処置の非ヒト動物被検体としては、例えば、サル、ネズミ、例えば、ラット、マウス、イヌ、ウサギ、家畜、競技用動物、および愛玩動物が挙げられる。
【００５２】
「アミノ」は基−ＮＨ２をいう。
【００５３】
「置換アミノ」は基−ＮＲ４８Ｒ４９をいい、ここで、Ｒ４８およびＲ４９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロ（ｃｙｌｃｏ）アルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、および−ＳＯ２−置換複素環式からなる群より選択され、ここで、Ｒ４８とＲ４９は任意選択で、これらが結合している窒素と一体に連接されて複素環式または置換複素環式の基を形成しているが、ただし、Ｒ４８とＲ４９がともに水素であることはないものとし、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。Ｒ４８が水素であり、Ｒ４９がアルキルである場合、置換アミノ基は、場合によっては、本明細書においてアルキルアミノと称している。Ｒ４８とＲ４９がアルキルである場合、置換アミノ基は、場合によっては、本明細書においてジアルキルアミノと称している。一置換アミノに言及している場合、Ｒ４８またはＲ４９のいずれかが水素であるが両方ではないことを意図している。二置換アミノに言及している場合、Ｒ４８もＲ４９も水素でないことを意図している。
【００５４】
「アミノカルボニル」は基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１をいい、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、Ｒ５０とＲ５１は任意選択で、これらが結合している窒素と一体に連接されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００５５】
「アミノチオカルボニル」は基−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５０Ｒ５１をいい、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、Ｒ５０とＲ５１は任意選択で、これらが結合している窒素と一体に連接されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００５６】
「アミノカルボニルアミノ」は基−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１をいい、ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる
群より選択され、Ｒ５０とＲ５１は任意選択で、これらが結合している窒素と一体に連接されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００５７】
「アミノチオカルボニルアミノ」は基−ＮＲ４７Ｃ（Ｓ）ＮＲ５０Ｒ５１をいい、ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、Ｒ５０とＲ５１は任意選択で、これらが結合している窒素と一体に連接されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００５８】
「アミノカルボニルオキシ」は基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１をいい、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、Ｒ５０とＲ５１は任意選択で、これらが結合している窒素と一体に連接されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００５９】
「アミノスルホニル」は基−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１をいい、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、Ｒ５０とＲ５１は任意選択で、これらが結合している窒素と一体に連接されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００６０】
「アミノスルホニルオキシ」は基−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１をいい、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、Ｒ５０とＲ５１は任意選択で、これらが結合している窒素と一体に連接されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素
環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００６１】
「アミノスルホニルアミノ」は基−ＮＲ４７ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１をいい、ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、Ｒ５０とＲ５１は任意選択で、これらが結合している窒素と一体に連接されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００６２】
「アミジノ」は基−Ｃ（＝ＮＲ５２）ＮＲ５０Ｒ５１をいい、ここで、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、Ｒ５０とＲ５１は任意選択で、これらが結合している窒素と一体に連接されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００６３】
「アリール」または「Ａｒ」は、単独の環（例えば、フェニル）または多重縮合環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の一価の炭素環式の芳香族基をいい、該縮合環は芳香族であってもそうでなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）が、ただし、結合点は芳香族炭素原子に存在するものとする。好ましいアリール基としてはフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００６４】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ（ここで、前記置換基は本明細書に定義したとおりである）からなる群より選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基で置換されているアリール基をいう。
【００６５】
「アリールオキシ」は基−Ｏ−アリールをいい、ここでアリールは本明細書に定義したとおりであり、一例としてフェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
【００６６】
「置換アリールオキシ」は基−Ｏ−（置換アリール）をいい、ここで、置換アリールは本明細書に定義したとおりである。
【００６７】
「アリールチオ」は基−Ｓ−アリールをいい、ここで、アリールは本明細書に定義したとおりである。
【００６８】
「置換アリールチオ」は基−Ｓ−（置換アリール）をいい、ここで、置換アリールは本明細書に定義したとおりである。
【００６９】
「カルボニル」は二価の基−Ｃ（Ｏ）−をいい、これは−Ｃ（＝Ｏ）−と等価である。
【００７０】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は−ＣＯＯＨまたはその塩をいう。
【００７１】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００７２】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は基−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｒ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式および−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式をいい、ここで、Ｒ４７はアルキルまたは水素であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００７３】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置
換複素環式をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００７４】
「組成物」は、本明細書で用いる場合、本明細書に開示した化合物などの活性作用物質および不活性または活性な担体を意図する。担体は、限定されないが、固形、例えば、ビーズもしくは樹脂、または液状、例えば、リン酸緩衝生理食塩水であり得る。
【００７５】
「併用」での投与または処置は、２種類の剤をこれらの薬理学的効果が同時に現れるように投与することをいう。併用は、同時または実質的に同時の投与を必要とするものではないが、併用にはかかる投与も包含され得る。
【００７６】
「シアノ」は基−ＣＮをいう。
【００７７】
「シクロアルキル」は、単一または多数の環式の環（例えば、縮合、橋状およびスピロ環系）を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基をいう。縮合環はアリール環であってもよいが、ただし、非アリール部分が分子の残部に連接されているものとする。好適なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００７８】
「シクロアルケニル」は、単一または多数の環式の環を有し、少なくとも一つの＞Ｃ＝Ｃ＜環内不飽和、好ましくは１〜２個の＞Ｃ＝Ｃ＜環内不飽和部位を有する３〜１０個の炭素原子の非芳香族環状アルキル基をいう。
【００７９】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、オキソ、チオキソ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ（ここで、前記置換基は本明細書に定義したとおりである）からなる群より選択される１〜５個、または好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基をいう。
【００８０】
「シクロアルキルオキシ」は−Ｏ−シクロアルキルをいう。
【００８１】
「置換シクロアルキルオキシは−Ｏ−（置換シクロアルキル）をいう。
【００８２】
「シクロアルキルチオ」は−Ｓ−シクロアルキルをいう。
【００８３】
「置換シクロアルキルチオ」は−Ｓ−（置換シクロアルキル）をいう。
【００８４】
「シクロアルケニルオキシ」は−Ｏ−シクロアルケニルをいう。
【００８５】
「置換シクロアルケニルオキシ」は−Ｏ−（置換シクロアルケニル）をいう。
【００８６】
「シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−シクロアルケニルをいう。
【００８７】
「置換シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−（置換シクロアルケニル）をいう。
【００８８】
「グアニジノ」は基−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２をいう。
【００８９】
「置換グアニジノ」は−ＮＲ５３Ｃ（＝ＮＲ５３）Ｎ（Ｒ５３）２をいい、ここで、各Ｒ５３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、共通のグアニジノ窒素原子に結合している二つのＲ５３基は、任意選択で、これらが結合している窒素と一体に連接されて複素環式または置換複素環式の基を形成しているが、ただし、少なくとも一つのＲ５３は水素でないものとし、前記置換基は本明細書に定義したとおりである。
【００９０】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００９１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は基−ＯＨをいう。
【００９２】
「ヘテロアリール」は、環内において１〜１０個の炭素原子ならびに酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子の芳香族基をいう。かかるヘテロアリール基は単独の環（例えば、ピリジニルもしくはフリル）を有するものであってもよく、多重縮合環（例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル）を有するものであってもよく、ここで、該縮合環は芳香族であってもそうでなくてもよい、および／またはヘテロ原子を含むものであってもよいが、ただし、結合点は芳香族ヘテロアリール基の原子によるものであるものとする。一実施形態では、該ヘテロアリール基の窒素および／またはイオウ環内原子（１個または複数）が、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル部分がもたらされるように任意選択的に酸化されている。非限定的な一例としては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、およびフラニルが挙げられる。
【００９３】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義した置換基と同じ基からなる群より選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール基をいう。
【００９４】
「ヘテロアリールオキシ」は−Ｏ−ヘテロアリールをいう。
【００９５】
「置換ヘテロアリールオキシ」は基−Ｏ−（置換ヘテロアリール）をいう。
【００９６】
「ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−ヘテロアリールをいう。
【００９７】
「置換ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−（置換ヘテロアリール）をいう。
【００９８】
「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリ
ル」は、１〜１０個の環内炭素原子ならびに窒素、イオウまたは酸素からなる群より選択される１〜４個の環内ヘテロ原子を有する飽和または部分飽和であるが芳香族ではない基をいう。複素環は、単独の環または多重縮合環、例えば、縮合  橋状およびスピロ環系を包含している。縮合環系において、環の一つまたは複数がシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得るが、ただし、結合点は非芳香族環によるものであるものとする。一実施形態では、該複素環式基の窒素および／またはイオウ原子（１個または複数）は、Ｎ−オキシド、スルフィニルまたはスルホニル部分がもたらされるように任意選択的に酸化されている。
【００９９】
「置換複素環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルについて定義したものと同じ置換基のうちの１〜５個、または好ましくは１〜３個で置換されたヘテロシクリル基をいう。
【０１００】
「ヘテロシクリルオキシ」は基−Ｏ−ヘテロシクリル（ｃｙｃｙｌ）をいう。
【０１０１】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は基−Ｏ−（置換ヘテロシクリル（ｃｙｃｙｌ））をいう。
【０１０２】
「ヘテロシクリルチオ」は基−Ｓ−ヘテロシクリル（ｃｙｃｙｌ）をいう。
【０１０３】
「置換ヘテロシクリルチオ」は基−Ｓ−（置換ヘテロシクリル（ｃｙｃｙｌ））をいう。
【０１０４】
複素環およびヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【０１０５】
「ニトロ」は基−ＮＯ２をいう。
【０１０６】
「オキソ」は原子（＝Ｏ）をいう。
【０１０７】
フェニレンは二価のアリール環をいい、ここで、該環は６個の炭素原子を含むものである。
【０１０８】
置換フェニレンは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）
オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ（ここで、前記置換基は本明細書に定義したとおりである）からなる群より選択される１〜４個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基で置換されたフェニレンをいう。
【０１０９】
「スピロシクロアルキル」および「スピロ環系」は、下記の構造
【化４】
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に例示するようなスピロ単位（環の唯一の共通構成員である単一の原子によって形成された単位）
を有するシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を有する３〜１０個の炭素原子の二価の環式基をいう。
【０１１０】
「スルホニル」は二価の基−Ｓ（Ｏ）２−をいう。
【０１１１】
「置換スルホニル」は、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、−ＳＯ２−置換複素環式をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりであり、置換スルホニルとしては、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が挙げられる。
【０１１２】
「置換スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−複素環式、−ＯＳＯ２−置換複素環式をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【０１１３】
「チオアシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ
（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、複素環式−Ｃ（Ｓ）−および置換複素環式−Ｃ（Ｓ）−をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【０１１４】
「チオール」は基−ＳＨをいう。
【０１１５】
「チオカルボニル」は二価の基−Ｃ（Ｓ）−をいい、これは−Ｃ（＝Ｓ）−と等価である。
【０１１６】
「チオキソ」は原子（＝Ｓ）をいう。
【０１１７】
「アルキルチオ」は基−Ｓ−アルキルをいい、ここで、アルキルは本明細書に定義したとおりである。
【０１１８】
「置換アルキルチオ」は基−Ｓ−（置換アルキル）をいい、ここで、置換アルキルは本明細書に定義したとおりである。
【０１１９】
「任意選択的に置換された」とは、ある基が該基および該基の置換された形態から選択されることをいう。置換された基は本明細書に定義したものである。一実施形態では、置換基（ｓｕｂｔｉｔｕｅｎｔｓ）は、Ｃ１〜Ｃ１０またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２ＨまたはそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルから選択される。
【０１２０】
「互変異性体」は、化合物のプロトンの位置が異なる択一的な形態、例えば、エノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、または環内−ＮＨ−部分と環内＝Ｎ−部分の両方に結合している環内原子を含有しているヘテロアリール基、例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールの互変異性形態をいう。
【０１２１】
「ウラシルアイソスター」はウラシルのアイソスターをいう。かかる部分は、ウラシルの水素結合受容体−供与体−受容体特性の一部または全部をもたらし、任意選択で、ウラシルの他の構造的特徴をもたらすものである。当業者には、本明細書において提供するかかるウラシルアイソスターの非限定的な例を読むことにより、この用語の意味がさらに認識されよう。
【０１２２】
本明細書で用いる場合、立体化学的に純粋なという用語は、化合物が８０重量％もしくは８０重量％超の指示立体異性体および２０重量％もしくは２０重量％未満の他の立体異性体を有することを表す。さらなる一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、９０重量％もしくは９０重量％超の記載の立体異性体および１０重量％もしくは１０重量％未満の他の立体異性体を有するものである。またさらなる一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は９５重量％もしくは９５重量％超の記載の立体異性体および５重量％もしくは５重量％未満の他の立体異性体を有するものである。なおさらなる一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、９７重量％もしくは９７重量％超の記載の立体異性体および３重量％もしくは３重量％未満の他の立体異性体を有するものである。
【０１２３】
「薬学的に許容され得る塩」は、化合物の塩であって、医薬としての使用に適しており、当該技術分野でよく知られたさまざまな有機および無機対イオンから誘導される塩をいい、化合物が酸性官能部を含むものである場合、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウム；分子が塩基性官能部を含むものである場合、有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩およびシュウ酸塩が挙げられる。（ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ編，“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，”（２００２），Ｖｅｒｌａｇ
Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ参照）（医薬用の塩、その選択、調製および使用の論考について）。
【０１２４】
一般的に、薬学的に許容され得る塩は、親化合物の所望の薬理学的活性の実質的に一つまたは複数を保持しており、インビボ投与に適した塩である。薬学的に許容され得る塩としては、無機酸または有機酸と形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容され得る酸付加塩の形成に適した無機酸としては、一例として限定されないが、ハロゲン化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｄｅ  ａｃｉｄｓ）（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【０１２５】
薬学的に許容され得る酸付加塩の形成に適した有機酸としては、一例として限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸など）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など）、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが挙げられる。
【０１２６】
また、薬学的に許容され得る塩としては、親化合物に存在している酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオン）またはアンモニウムイオン（例えば、有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびアンモニアから誘導されるアンモニウムイオン）のいずれかによって置き換えられた場合に形成される塩も挙げられる。
【０１２７】
「有効量」は、有益な結果または所望の結果がもたらされるのに充分な量である。有効量は、１回もしくは複数回の投与、適用または投薬で投与され得る。かかる送達は、いくつかの可変量、例えば、個々の投薬単位が使用される期間、治療剤のバイオアベイラビリティ、投与経路などに依存する。しかしながら、任意の特定の被検体に対する本明細書に開示した治療剤の具体的な用量レベルは、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性、化合物のバイオアベイラビリティ、投与経路、動物の年齢ならびにその動物の体重、一般健康状態、性別、食事、投与期間、排出速度、薬物併用、ならびに処置対象の具体的な障害の重症度および投与形態に依存することは理解されよう。一般に、インビボで有効であることがわかっている濃度に相応する血清レベルを得るのに有効な量の化合物を投与することが所望される。このような考慮事項ならびに有効な製剤および投与手順は当該技術分野でよく知られており、標準的な教本に記載されている。この定義に整合して本明細書で用いる場合、用語「治療有効量」は、特定の障害もしくは疾患が処置されるのに充分な量、あるいはまたｄＵＴＰアーゼの阻害などの薬理学的応答が得られるのに
充分な量である。
【０１２８】
本明細書で用いる場合、患者の疾患を「処置すること」または「処置」とは、（１）疾患の素因を有するか、もしくは疾患の症状がまだ現れていない動物において、該症状もしくは疾患が起こるのを妨げること；（２）疾患を抑止すること、もしくはその発症を停止させること；または（３）疾患もしくは疾患の症状を改善すること、もしくはその消退を引き起こすことをいう。当該技術分野において理解されているように、「処置」は、有益な成果または所望の成果、例えば臨床成果を得るためのアプローチである。本技術の解釈上、有益な成果または所望の成果としては、限定されないが、一つまたは複数の症状の緩和または改善、病状（疾患を含む）の程度の縮小、病状（疾患を含む）の安定化（すなわち、悪化していない）状態、病状（疾患を含む）、進行の遅延または遅滞、病状（疾患を含む）、状態の改善または待期、および寛解（一部であれ完全であれ）の一つまたは複数（検出可能であれ検出不可能であれ）が挙げられ得る。
【０１２９】
「ｄＵＴＰアーゼ」は、以下のもの（同義であるとみなす）、「デオキシウリジン三リン酸ヌクレオチドヒドロラーゼ」、「デオキシウリジン三リン酸ピロホスファターゼ」、「ｄＵＴＰヌクレオチドヒドロラーゼ」、「ｄＵＴＰピロホスファターゼ」、および他のｄＵＴＰアーゼ酵素に対する等価な命名のいずれかを意味する。一態様において、ｄＵＴＰアーゼはＤＵＴ−ＮおよびＤＵＴ−Ｍを意図する。他の態様では、これはＤＵＴ−Ｎだけ、あるいはまたＤＵＴ−Ｍだけである。ｄＵＴＰアーゼのアミノ酸配列およびコード配列は当該技術分野で知られており、米国特許第５，９６２，２４６号に開示されている。該酵素の発現方法および発現レベルのスクリーニング方法は米国特許第５，９６２，２４６号およびＬａｄｎｅｒら（米国特許出願公開公報第２０１１／０２１２４６７Ａ１号）に開示されている。
【０１３０】
「ＤＵＴ−Ｎ」はｄＵＴＰアーゼの核内形態を意味する。
【０１３１】
「ＤＵＴ−Ｍ」はｄＵＴＰアーゼのミトコンドリア内または細胞質内形態を意味する。
【０１３２】
「ｄＵＴＰアーゼ指向型療法」は、ｄＵＴＰアーゼ経路を標的化する治療剤を意図し、例えば、がんの場合、例えば、ＴＳ指向型治療薬およびフルオロピリミジン（５−ＦＵなど）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｓ−１および抗葉酸薬（メトトレキサートなど）ならびにその化学的等価体を意図する。非限定的な例としては５−フルオロ（ｆｌｕｒｏ）ウラシル（５−ＦＵ）、ＴＳ指向型療法および５−ＦＵ系補助療法が挙げられる。併用療法としては、ヌクレオチドプールを改変する、および／またはｄＵＴＰアーゼインヒビターに対して免疫細胞もしくはウイルスを増感させる、当業者によく知られた任意の介入が挙げられ得る。関節リウマチのためには、例えば、組合せは、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）インヒビター、例えばメトトレキサートとの組合せであり得る。
【０１３３】
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、ピリミジン系代謝拮抗物質と称される治療薬物のファミリーに属する。これはピリミジン類似体であり、異なる細胞傷害性代謝産物に変換され、次いで、該代謝産物がＤＮＡおよびＲＮＡに組み込まれ、それにより細胞周期の停止およびアポトーシスが誘導される。化学的等価体は、ＤＮＡ複製の破壊をもたらすピリミジン類似体である。化学的等価体は細胞周期の進行をＳ期で阻止し、細胞周期の破壊およびその後にアポトーシスをもたらすものである。５−ＦＵの等価体としては、そのプロドラッグ、類似体および誘導体、例えば、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（ドキシフルオロウリジン（ｆｌｕｏｒｏｉｄｉｎｅ））、１−テトラヒドロフラニル−５−フルオロウラシル（フトラフール）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｓ−１（ＭＢＭＳ−２４７６１６，テガフールと２種類のモジュレータ、５−クロロ−２，４
−ジヒドロキシピリジンおよびオキソン酸カリウムとからなる）、ラルチトレキセド（ｒａｌｉｔｉｔｒｅｘｅｄ）（トムデックス）、ノラトレキセド（Ｔｈｙｍｉｔａｑ，ＡＧ３３７）、ＬＹ２３１５１４およびＺＤ９３３１（例えば、Ｐａｐａｍｉｃｈｅａｌ（１９９９）Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ４：４７８−４８７に記載のような）が挙げられる。
【０１３４】
「５−ＦＵ系補助療法」は、５−ＦＵ単独あるいは５−ＦＵと他の処置との組合せをいい、該処置としては、限定されないが、放射線、メチル−ＣＣＮＵ、ロイコボリン、オキサリプラチン、イリノテシン（ｉｒｉｎｏｔｅｃｉｎ）、マイトマイシン、シタラビン、レバミゾールが挙げられる。具体的な処置の補助レジメンは、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＭＯＦ（セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））および５−ＦＵ）として当該技術分野で知られている。このような治療薬の概説については、ＢｅａｖｅｎおよびＧｏｌｄｂｅｒｇ（２００６）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０（５）：４６１−４７０を参照のこと。かかるものの一例は有効量の５−ＦＵとロイコボリンである。他の化学療法剤、例えば、オキサリプラチンまたはイリノテカンを添加してもよい。
【０１３５】
カペシタビンは、三つの酵素的工程ならびに二つの中間代謝産物５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（５’−ＤＦＣＲ）および５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＤＦＵＲ）の経路後に腫瘍特異的酵素ＰｙｎＰａｓｅによって、その活性な形態に変換される（５−ＦＵ）のプロドラッグである。カペシタビンは、Ｒｏｃｈｅにより商標名Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）で市販されている。
【０１３６】
ロイコボリン（フォリン酸）はがん治療に使用される補助薬である。これは、化学療法剤の有効性を改善するために５−ＦＵと相乗的併用で使用される。理論に拘束されないが、ロイコボリンの添加により、チミジル酸シンターゼが阻害されることによって５−ＦＵの有効性が増強されると考えられる。これは解毒薬として、正常細胞を高用量の抗がん薬メトトレキサートから保護するため、ならびにフルオロウラシル（５−ＦＵ）およびテガフール−ウラシルの抗腫瘍効果を増大させるために使用されている。また、これは、シトロボラム因子およびウェルコボリンとしても知られている。この化合物は、Ｌ−グルタミン酸Ｎ［４［［（２−アミノ−５−ホルミル１，４，５，６，７，８ヘキサヒドロ４オキソ６−プテリジニル）メチル］アミノ］ｂ−エンゾイル］，カルシウム塩（１：１）という化学表示を有する。
【０１３７】
「オキサリプラチン」（エロキサチン）は、シスプラチンおよびカルボプラチンと同じファミリーの白金系化学療法薬物である。これは、典型的にはフルオロウラシルおよびロイコボリンと併用して、ＦＯＬＦＯＸとして知られる組合せで結腸直腸がんの処置のために投与される。シスプラチンと比較すると、抗腫瘍活性の改善のために二つのアミン基がシクロヘキシルジアミンで置き換えられている。塩素配位子は、水溶性を改善するために、シュウ酸から誘導されるオキサラト二座配位子で置き換えられている。オキサリプラチンの等価物は当該技術分野で知られており、限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチン、ロバプラチン、ネダプラチンおよびＪＭ−２１６が挙げられる（ＭｃＫｅａｇｅら（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１：１２３２−１２３７および一般的には、Ｓｅｒｉｅｓ  Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ａｎｇｉｏｌｉら編，２００４のＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｎｅｏｐｌａｓｍ，Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｎｏｖｅｌ
Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ参照）。
【０１３８】
「ＦＯＬＦＯＸ」は、がんを処置するために使用される併用療法の型の一つの略号である。この治療薬は、５−ＦＵ、オキサリプラチンおよびロイコボリンを含むものである。
「ＦＯＬＦＩＲＩ」は、がんを処置するために使用される併用療法の型の一つの略号であり、５−ＦＵ、ロイコボリンおよびイリノテカンを含む、あるいはまた本質的にこれらからなる、またさらにはこれらからなるものである。これらの処置薬に関する情報は、米国立がん研究所のウェブサイト、ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ（最終アクセス時は２００８年１月１６日）において入手可能である。
【０１３９】
イリノテカン（ＣＰＴ−１１）はカンプトサールの商標名で販売されている。これはアルカロイドカンプトテシンの半合成類似体であり、加水分解によってＳＮ−３８に活性化され、トポイソメラーゼＩを標的化する。化学的等価体は、トポイソメラーゼＩとＤＮＡの相互作用を阻害して触媒活性なトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体を形成するものである。化学的等価体は細胞周期の進行をＧ２−Ｍ期で阻止し、細胞増殖の破壊をもたらす。
【０１４０】
用語「補助」療法は、手術による腫瘍の除去後の患者への治療または化学療法レジメンの施与をいう。補助療法は、典型的にはがん再発の可能性を最小限にするため、または予防するために施される。あるいはまた、「術前」療法は、典型的には、外科処置の前に該処置の際に取り除く組織の程度を最小限にするために腫瘍の縮小を試みた手術前の治療または化学療法レジメンの施与をいう。
【０１４１】
語句「第一選択」または「第二選択」または「第三選択」などは、患者が受ける処置の順序をいう。第一選択療法レジメンは最初に施される処置であり、一方、第二選択または第三選択療法は、それぞれ、第一選択療法の後または第二選択療法の後に施される。米国立がん研究所では、第一選択療法を「疾患または病状に対する最初の処置と定義している。がんを有する患者では、一次処置は手術、化学療法、放射線療法、これらの治療の組合せであり得る。また、第一選択療法は当業者により一次治療および一次処置と称される」。米国立がん研究所のウェブサイトｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ（最終訪問時は２００８年５月１日）を参照のこと。典型的には、患者は第一選択療法に対してプラスの臨床応答または準臨床的応答を示さなかったか、または第一選択療法を中止したため、患者にはその後、化学療法レジメンが施される。
【０１４２】
本明細書で用いる場合、用語「抗葉酸薬」は、葉酸の機能を障害する薬物または生物製剤、例えば、代謝産物の使用を阻害する代謝拮抗剤、すなわち、通常の代謝の一部である別の化学物質を意図する。がんの処置では、代謝拮抗物質はＤＮＡの生成を妨害し、したがって、腫瘍の細胞分裂および増殖を妨害する。このような剤の非限定的な例は、ジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター、例えば、メトトレキサート、アミノプテリン、およびペメトレキセド；チミジル酸シンターゼインヒビター、例えば、ラルチトレキセドまたはペメトレキセド；プリン系、すなわち、アデノシンデアミナーゼインヒビター、例えば、ペントスタチン、チオプリン、例えば、チオグアニンおよびメルカプトプリン、ハロゲン化／リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、またはグアニン／グアノシン：チオプリン、例えば、チオグアニン；またはピリミジン系すなわち、シトシン／シチジン：低メチル化剤、例えば、アザシチジンおよびデシタビン、ＤＮＡポリメラーゼインヒビター、例えば、シタラビン、リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、例えば、ゲムシタビン、またはチミン／チミジン：チミジル酸シンターゼインヒビター、例えば、フルオロウラシル（５−ＦＵ）である。
【０１４３】
一態様において、用語「化学的等価体」は、化学物質がその標的タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはその断片と選択的に相互作用できる能力（該標的タンパク質の不活化、該化学物質の該ＤＮＡもしくはＲＮＡへの組込みまたは他の適当な方法による測定時）を意味する。化学的等価体としては、限定されないが、同じまたは同様の生物学的活性を有する剤が包含され、限定されないが、参照化学物質と同じ標的タンパク質、ＤＮＡまたはＲＮＡと相互作用する、および／または不活化するその薬学的に許容され得る塩または混合物
が挙げられる。
【０１４４】
用語「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」またはその「一部」もしくは「セグメント」は、ｍＲＮＡまたはＤＮＡ分子の同一部分または関連部分を同定または増幅するためにＰＣＲまたは種々のハイブリダイゼーション手順において使用されるのに充分に長いポリヌクレオチド残基の鎖をいう。本発明のポリヌクレオチド組成物としてはＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、合成形態および混合型ポリマー（センス鎖およびアンチセンス鎖どちらも）が挙げられ、化学的または生化学的に修飾されていてもよく、非天然または誘導体化ヌクレオチド塩基を含むものであってもよく、これらは当業者に容易に認識されよう。かかる修飾としては、例えば、天然に存在するヌクレオチドの一つまたは複数の類似体、ヌクレオチド内修飾、例えば、非電荷結合（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）、電荷結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）、懸垂部分（例えば、ポリペプチド）、インターカレータ（例えば、アクリジン、ソラレンなど）、キレート剤、アルキル化剤、および修飾結合（例えば、αアノマー核酸など）での標識、メチル化、置換が挙げられる。また、水素結合または他の化学的相互作用によって指定配列に結合するポリヌクレオチドの能力を模倣する合成分子も包含される。かかる分子は当該技術分野で知られており、例えば、分子の主鎖内でリン酸結合がペプチド結合に置き換えられたものが挙げられる。
【０１４５】
遺伝子マーカー、例えばｄＵＴＰアーゼの過剰発現を、患者を本明細書に記載の処置のために選択する根拠として使用する場合、遺伝子マーカーは処置前および／または処置中に測定され、得られた値が臨床医により、以下：（ａ）たぶんもしくはおそらく個体は最初に処置（単数または複数）を受けるのに適していること；（ｂ）たぶんもしくはおそらく個体は最初に処置（単数または複数）を受けるのに適していないこと；（ｃ）処置に対する応答性；（ｄ）たぶんもしくはおそらく個体は処置（単数または複数）を受けることを継続するのに適していること；（ｅ）たぶんもしくはおそらく個体は処置（単数または複数）を受けることを継続するのに適していないこと；（ｆ）投薬の調整；（ｇ）臨床的有益性の尤度の予測；または（ｈ）毒性のいずれかの評価に使用される。当業者には充分に理解され得ようが、臨床場面における遺伝子マーカーの測定は、このパラメータを本明細書に記載の処置薬の投与の開始、継続、調整および／または中止の根拠として使用したという明白な表示になる。
【０１４６】
「がん」は、医学的には悪性新生物として知られており、無秩序な細胞増殖を伴う広い一群の疾患である。がんでは、細胞が制御不能に分裂して増殖して悪性腫瘍を形成し、身体の近傍部分に浸潤する。非限定的な例としては、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道（ｅｓｏｐｈｏｇｅａｌ）がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病が挙げられる。
【０１４７】
化合物
一態様において、本明細書において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）
【化５】
2019014758.tif 000036
（式中、
【化６】
2019014758.tif 000037
はウラシルアイソスターまたはハロウラシルであり；
【化７】
2019014758.tif 000038
はウラシル、ハロウラシルまたはウラシルアイソスターであり；
Ｗは結合または任意選択的に置換された−ＣＨ２−であり；
Ｗ１は結合、Ｎまたは任意選択的に置換されたＣＨ基であり；
Ｘは結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１９、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基、二価の任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０芳香族炭化水素基、または二価の任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ１０複素環式基または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり；
Ｒ１９は水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｙは結合または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレン（該アルキレンは任意選択でさらに、１個の炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有している）であるか、あるいは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であるか、あるいはＹは−Ｌ１０−Ｂ１−Ｌ１１−であり；
Ｌ１０およびＬ１１は、独立して、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であり；
Ｂ１は、二価の任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０芳香族炭化水素基、または二価の任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ１０複素環式基または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり；
Ｚは−ＰＯ２−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３ＰＯ２−Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２−Ｒ４またはＲ４であり、ここで、Ｒ３１とＲ３２は同じであるか異なっており、各々は、水素原子、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基はＲ３１またはＲ３２と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはＲ３１とＲ３２が、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基を形成しており；
Ｚ１は、−ＰＯ２−ＮＲ３１Ｒ３２または−（ＯＲ３）Ｐ（Ｏ）−Ｒ４であり、ここで、Ｒ３１とＲ３２は、独立して、水素原子、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基はＲ３１またはＲ３２と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはＲ３１とＲ３２が、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基を形成しており；
Ｒ３は水素または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基である）
の化合物もしくはその互変異性体、またはその各々の薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０１４８】
一実施形態では、本明細書において、式（ＩＩＩ）
【化８】
2019014758.tif 000039
（式中、Ａは
【化９】
2019014758.tif 000040
から選択されるウラシルアイソスターであり、
Ｒ１０は水素、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、
Ｒ１２は、１〜３個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１１は水素、ハロ、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は上で定義したとおりであり、
ｒは１、２または３であり、
Ｌ１−は
【化１０】
2019014758.tif 000041
であり、
ここで、
Ｙ１はＣＨ２、Ｏ、Ｓであり、
Ｘ１０はＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ２０は、１〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｕは０、１、２、３または４であり、
ＲＺはヒドロキシまたは水素であり、
ＲｗはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは水素であり、
該フェニレンおよびヘテロアリーレン環は任意選択的に置換されており、
Ｚは、Ｒ６基およびＲ６０基で置換されたフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ６およびＲ６０は互いに対して１，２位に存在しており、
Ｒ６は水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロであり、
Ｒ６０は−ＯＲ７または−ＮＨＲ７Ｒ７０であり、
Ｒ７は、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒ７０は水素またはＲ７である）
の化合物を提供する。
【０１４９】
別の実施形態では、ウラシルアイソスターが任意選択的に置換されたシクロアルキルまたは任意選択的に置換されたヘテロシクリル環であり、該環は単環式、二環式、三環式または四環式であり、ここで、該環は、−Ｃ（＝Ｖ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｖ）−、−Ｃ（＝Ｖ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｖ）−から選択される部分を含むものである。
【０１５０】
別の実施形態では、ウラシルアイソスターが任意選択的に置換されたメタ−ジハロフェニルまたは任意選択的に置換された１，３−二ハロ置換Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリールである。別の実施形態では、ウラシルアイソスターが任意選択的に置換されたメタ−ジフルオロフェニルまたはメタ−フルオロ−ハロフェニルである。
【０１５１】
一部の特定の実施形態では、ウラシルアイソスター（ｉｓｏｔｅｒｅ）がハロウラシルである。一部の特定の実施形態では、ウラシルアイソスターが、特に式（Ｉ）および（ＩＩ）の場合はハロウラシルでない。本明細書で用いる場合、ハロウラシルはハロゲン化ウラシルをいい、その非限定的な一例としては５−ハロウラシルが挙げられる。
【０１５２】
別の実施形態では、ウラシルアイソスターが式
【化１１】
2019014758.tif 000042
のものであり、
式中、各Ｖは独立してＯまたはＳであり、
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、またはハロであり、ここで、Ｒ１は上で定義したとおりであり、
Ｑ１とＱ２は各々独立して、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓもしくはその酸化形態、ＮＨもしくはその酸化形態であるか、あるいはＱ１とＱ２が一体となって−ＣＨ＝ＣＨ−部分を形成しているが；
ただし、Ｑ１とＱ２はともに、Ｏでも、Ｓでもその酸化形態でも、ＮＨでもその酸化形態でも、その各々の組合せでもなく；
ここで、各−ＣＨ＝、各−ＣＨ２−、および各−ＮＨ−は任意選択的に置換されている。
【０１５３】
別の実施形態では、Ｒ１が、独立して水素またはメチルである。別の実施形態では、各Ｒ１が水素である。別の実施形態では、各Ｒ１がメチルである。別の実施形態では、各Ｖが独立してＯである。別の実施形態では、各Ｖが独立してＳである。
【０１５４】
別の実施形態では、各Ｑ１が独立してＯである。別の実施形態では、各Ｑ１が独立してＳである。別の実施形態では、各Ｑ１が独立して任意選択的に置換された−ＣＨ２−である。別の実施形態では、各Ｑ１が独立して任意選択的に置換された−ＮＨ−である。
【０１５５】
別の実施形態では、各Ｑ２が独立してＯである。別の実施形態では、各Ｑ２が独立してＳである。別の実施形態では、各Ｑ２が独立して任意選択的に置換された−ＣＨ２−である。別の実施形態では、各Ｑ１が独立して任意選択的に置換された−ＮＨ−である。
【０１５６】
別の実施形態では、ウラシルアイソスターが
【化１２】
2019014758.tif 000043
である。
【０１５７】
一部の実施形態では、ウラシルアイソスターが
【化１３】
2019014758.tif 000044
である。
【０１５８】
一部の実施形態では、ウラシルアイソスターが
【化１４】
2019014758.tif 000045
である。
【０１５９】
一部の実施形態では、ウラシルアイソスターが
【化１５】
2019014758.tif 000046
である。
【０１６０】
一部の実施形態では、ウラシルアイソスターが
【化１６】
2019014758.tif 000047
である。
【０１６１】
別の実施形態では、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｘ−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＨ（ＲＹ）−；−ＣＨ２−Ｘ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（ＲＹ）２−；または−ＣＨ２−Ｘ−Ｂ−ＣＨ２ＣＲＺ
ＲＷ−であり、
Ｘが任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここで、該アルキレン鎖内のメチレン基のうちの一つが、Ｘが任意選択的に置換されたアルキレンまたは任意選択的に置換されたヘテロアルキレンとなるようにＯまたはＳ原子で任意選択的に置き換えられており；
Ｂが任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリールであり；
ＲＹおよびＲＷが独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＲＺが水素またはヒドロキシである。
【０１６２】
一実施形態では、Ｂが、窒素、イオウおよび酸素から選択される３個または４個までのヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールである。一実施形態では、Ｂが
【化１７】
2019014758.tif 000048
である。
【０１６３】
別の実施形態では、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−またはＬ１が
【化１８】
2019014758.tif 000049
であり、
式中、
Ｘ１０はＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ２０は、１〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｕは０、１、２、３または４であり、
Ｙ１はＣＨ２、ＯまたはＳであり、
ＲＺはヒドロキシまたは水素であり、
ＲｗはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは水素であり、
該フェニレンおよびヘテロアリーレン環は任意選択的に置換されている。
【０１６４】
一部の実施形態では、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−またはＬ１が
【化１９】
2019014758.tif 000050
である。
【０１６５】
一部の実施形態では、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−またはＬ１が
【化２０】
2019014758.tif 000051
である。
【０１６６】
別の実施形態では、Ｒ４が、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。別の実施形態では、Ｒ４が、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基である。別の実施形態では、Ｒ４が、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基である。別の実施形態では、Ｙが−Ｌ１０−Ｂ１−Ｌ１１−である場合、ＺはＲ４である。
【０１６７】
一部の実施形態では、Ｚが、Ｒ６およびＲ６０基で置換されたフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ６およびＲ６０は互いに対して１，２位に存在しており、
Ｒ６が水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロであり、
Ｒ６０が−ＯＲ７または−ＮＨＲ７Ｒ７０であり、
Ｒ７が、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒ７０が水素またはＲ７である。
【０１６８】
一部の実施形態では、ＺまたはＲ４が
【化２１】
2019014758.tif 000052
から選択され、
式中、Ｒ６およびＲ７は各々独立して、上記のいずれかの態様または実施形態に定義したとおりであり、
Ｒ６１およびＲ６２は各々独立してＮまたはＣＨであるが、ただし、Ｒ６１とＲ６２のうちの少なくとも一方はＮであるものとし、
各Ｒ６３は独立してＮＲ７０、Ｓ、Ｏであり、
各Ｒ６４は独立してＮまたはＣＨである。
【０１６９】
一部の実施形態では、本明細書において、式
【化２２】
2019014758.tif 000053
（式中、Ｌ１は上で定義したとおりである）
の化合物を提供する。
【０１７０】
一部の実施形態では、本明細書において、式
【化２３】
2019014758.tif 000054
（式中、Ｌ１は上で定義したとおりである）
の化合物を提供する。
【０１７１】
別の実施形態では、Ｚが
【化２４】
2019014758.tif 000055
であり、
Ｒ６が、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロであり、
Ｒ７が、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフェニルである。
【０１７２】
一実施形態では、Ｒ６が水素である。一実施形態では、Ｒ６がハロである。別の実施形態では、Ｒ６がフルオロである。一実施形態では、Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ６が、１〜３個のフルオロ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ６が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅまたはＯＣＦ３である
【０１７３】
一実施形態では、Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリルまたはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ７が
【化２５】
2019014758.tif 000056
である。
【０１７４】
一実施形態では、Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ７が、１〜３個のフルオロ原子で置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ  ｗｉｔｈ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１７５】
別の実施形態では、Ｒ７が
【化２６】
2019014758.tif 000057
であり、式中、ｔは１、２または３である。別の実施形態では、ｔが１である。別の実施形態では、ｔが２である。別の実施形態では、ｔが３である。
【０１７６】
別の実施形態では、シクロアルキルがシクロプロピルである。別の実施形態では、シクロアルキルがシクロブチルである。別の実施形態では、シクロアルキルがシクロペンチルである。別の実施形態では、シクロアルキルがシクロヘキシルである。別の実施形態では、Ｒ７がイソブチルである。別の実施形態では、Ｒ７がネオペンチルである。
【０１７７】
別の実施形態では、ヘテロシクリルが
【化２７】
2019014758.tif 000058
である。
【０１７８】
別の実施形態では、ヘテロシクリルが
【化２８】
2019014758.tif 000059
である。
【０１７９】
別の実施形態では、ヘテロシクリルが
【化２９】
2019014758.tif 000060
である。
【０１８０】
一実施形態では、該化合物が、式
【化３０】
2019014758.tif 000061
のＰＣＩ１０２１３である。
【０１８１】
別の実施形態では、該化合物が式
【化３１】
2019014758.tif 000062
（式中、Ｌ１は上で定義したとおりである）
のものである。
【０１８２】
別の実施形態では、該化合物が式
【化３２】
2019014758.tif 000063
（式中、Ｌ１は上で定義したとおりである）
のものである。
【０１８３】
別の実施形態では、該化合物が式
【化３３】
2019014758.tif 000064
（式中、Ｌ１は上で定義したとおりである）
のものである。
【０１８４】
別の実施形態では、該化合物が式
【化３４】
2019014758.tif 000065
（式中、Ｌ１は上で定義したとおりである）
のものである。
【０１８５】
一実施形態では、本明細書において、式
【化３５】
2019014758.tif 000066
（式中、Ａは
【化３６】
2019014758.tif 000067
から選択され；
Χ１０はＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ２０は、１〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ア
ルキルであり；
ｕは０、１，２、３または４であり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは各々、１〜３個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ６０はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｒは１、２または３である）
の化合物を提供（ｐｒｏｉｄｅｄ）する。
【０１８６】
一実施形態では、Ａが
【化３７】
2019014758.tif 000068
である。
【０１８７】
別の実施形態では、Ａが
【化３８】
2019014758.tif 000069
から選択される。
【０１８８】
別の実施形態では、Ｘ１０がＣＨ２またはＮＨである。別の実施形態では、ｔが１である。別の実施形態では、ｔが２である。別の実施形態では、ｔが３である。
【０１８９】
別の実施形態では、本明細書において
【化３９】
2019014758.tif 000070
から選択される化合物ならびにそのジアステレオマーもしくはエナンチオマーを提供する。
【０１９０】
別の実施形態では、本明細書において、化合物
【化４０−１】
2019014758.tif 000071
【化４０−２】
2019014758.tif 000072
およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０１９１】
本明細書において提供する化合物は、分離された個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー、互変異性体、ならびにその各々の薬学的に許容され得る塩（適用可能である限り）を包含している。一態様において、該化合物は、立体化学的に純粋なもの、例えば、本明細書において記載のようなＰＣＩ  １０５８６およびその薬学的に許容され得る塩として提供される。本明細書で用いる場合、立体化学的に純粋なという用語は、化合物が８０重量％もしくは８０重量％超の指示立体異性体および２０重量％もしくは２０重量％未満の他の立体異性体を有していることを表す。さらなる一態様では、本明細書に記載の化合物は、９０重量％もしくは９０重量％超の表示した立体異性体および１０重量％もしくは１０重量％未満の他の立体異性体を有するものである。またさらなる一実施形態では、本開示の化合物は、９５重量％もしくは９５重量％超の表示した立体異性体および５重量％もしくは５重量％未満の他の立体異性体を有するものである。なおさらなる一実施形態では、該化合物は、９７重量％もしくは９７重量％超の表示した立体異性体および３重量％もしくは３重量％未満の他の立体異性体を有するものである。
【０１９２】
合成
以下の一般合成スキームが、本明細書において提供する化合物を調製するために使用される。例えば、式Ｉの化合物は、以下の反応スキームに示すようにして合成される。
【化４１】
2019014758.tif 000073
一般に、ウラシル、ウラシルアイソスターまたはハロウラシルを適当な塩基、例えばブチルリチウムで、溶媒中、例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中にて処理する。また、Ａ（−）アニオンを、Ａ−ハロ結合とアルキルリチウムとのハロゲン交換によって生成させることもできる。次いで、これを化合物Ｂ（式中、ＬＧは脱離基、例えば、ハロゲン、トシレートまたはメシレートである）とカップリングさせ、式（Ｉ）の化合物を得る。一部の実施形態では、ウラシル、ウラシルアイソスター、ハロウラシルまたは−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ部分においてＮＨ、ＯＨまたはかかる他の基の保護が必要とされる。また、式（ＩＩＩ）の化合物も同様の様式で合成され得る。
【０１９３】
例えば、式ＩＩの化合物は、以下に模式的に示したようにして合成され得る。
【化４２】
2019014758.tif 000074
【０１９４】
ケト基との縮合反応、脱水、ウィッティヒ試薬の形成およびその後のウィッティヒ（Ｗ
ｉｔｔｉｎｇ）反応、ならびにシッフ塩基の形成のための好適な条件は当業者によく知られている。
【化４３】
2019014758.tif 000075
【０１９５】
他のリンカー、例えばＬ１または−Ｗ−Ｘ−Ｙ−を含む他の化合物の例示的で非限定的な合成は上記に示している。
【０１９６】
本明細書において提供するＡ−環置換化合物は、以下に示すようにして、または本開示に鑑みて当該技術分野でよく知られた方法に従って合成される。また、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）第４２巻，２号  第２０１〜２０７頁、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（２００９）第１３１巻，第８１９６〜８２１０頁、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９４）第３１巻，２号  第５６５〜５６８頁、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９４）第３７巻，１３号  第２０５９〜２０７０頁（これらは各々、引用により本明細書に組み込まれる）も参照のこと。
【化４４】
2019014758.tif 000076
【０１９７】
さらなる−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ部分は、ＵＳ２０１１／００８２１６３；ＵＳ２０１２／０２２５８３８；Ｍｉｙａｈａｒａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５，２９７０−２９８０；Ｍｉｙａｋｏｓｈｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５，２９６０−２９６９；Ｍｉｙａｈａｒａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５（１１），第５４８３〜５４９６頁；およびＭｉｙａｋｏｓｈｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５（１４），第６４２７〜６４３７頁（これらは各々、引用により本明細書に組み込まれる）に開示されており、本明細書に開示したＡ部分とともに使用され得る。
【０１９８】
本明細書において提供するこれらおよび他の化合物は、当該技術分野で認知された方法に従い、必要に応じて市販の試薬の適切な置き換えを伴って合成される。例えば限定されないが、一部の特定の他の化合物の合成方法は、ＵＳ２０１１／００８２１６３；ＵＳ２０１２／０２２５８３８；Ｍｉｙａｈａｒａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５，２９７０−２９８０；Ｍｉｙａｋｏｓｈｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５，２９６０−２９６９；Ｍｉｙａｈａｒａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５（１１），第５４８３〜５４９６頁；およびＭｉｙａｋｏｓｈｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５（１４），第６４２７〜６４３７頁（各々は上掲）に記載されており、当業者はこれらの方法を、本開示を読むと、および／または当該技術分野でよく
知られた合成方法に基づいて、本明細書において提供する化合物が調製されるように適合させることができよう。保護および脱保護の方法ならびにかかる目的に有用な保護基は当該技術分野において、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｗｉｌｅｙ，２００６またはこの本の後続の版においてよく知られている。
【０１９９】
該化合物および中間体は、所望される場合、反応混合物から当該技術分野で知られた方法、例えば、晶出、クロマトグラフィー、蒸留などに従って分離される。該化合物および中間体は、当該技術分野で知られた方法、例えば、薄層クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、高速液体クロマトグラフィーなどによって特性評価される。本明細書において詳述しているように、該化合物のラセミ混合物をジアステレオマーに分離し、本明細書において記載のように診断的または（ａｏｒ）治療的に試験および使用してもよい。したがって、一態様では、該化合物を立体化学的に純粋なエナンチオマーとして、例えば、本明細書において記載のＰＣＩ  １０５８６またはＰＣＩ  １０５８５として提供する。
【０２００】
本明細書において提供する化合物の試験方法および使用方法は、当該技術分野で認知されたインビトロ（無細胞）、エキソビボまたはインビボでの方法に従って行われる。例えば限定されないが、一部の特定の他の化合物の試験方法および使用方法は、ＵＳ２０１１／００８２１６３；ＵＳ２０１２／０２２５８３８；Ｍｉｙａｈａｒａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５，２９７０−２９８０；Ｍｉｙａｋｏｓｈｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５，２９６０−２９６９；Ｍｉｙａｈａｒａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５（１１），第５４８３〜５４９６頁；Ｍｉｙａｋｏｓｈｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５（１４），第６４２７〜６４３７頁（これらは各々、引用により組み込まれ）に記載されており、当業者はこれらの方法を、本開示を読むと、および／または当該技術分野でよく知られた方法に基づいて、本明細書において提供する化合物を試験および使用するために適合させることができよう。
【０２０１】
組成物
本明細書に記載の化合物を含む組成物、例えば医薬組成物は、慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣作製  研和、乳化、封入、閉じ込めまたは凍結乾燥のプロセスによって製造され得る。該組成物は慣用的な様式で、１種または複数種の生理学的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤または、本明細書において提供する化合物を医薬として使用され得る調製物に加工成形するのを容易にする助剤を用いて製剤化され得る。
【０２０２】
本技術の化合物は、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは輸注、皮下注射、または埋め込み）、経口、吸入スプレー剤による経鼻、経膣、経直腸、舌下、尿道内（例えば、尿道内坐薬）あるいは経表面経路の投与（例えば、ゲル剤、軟膏、クリーム剤、エーロゾル剤など）によって投与され得、単独または一体で、各投与経路に適切な慣用的な無毒性の薬学的に許容され得る担体、佐剤、賦形剤およびビヒクルを含む適当な投薬単位製剤に製剤化され得る。
【０２０３】
一実施形態では、本技術は、本明細書に記載の化合物および担体を含む組成物に関する。
【０２０４】
別の実施形態では、本技術は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
【０２０５】
別の実施形態では、本技術は、治療有効量の本明細書に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
【０２０６】
該化合物の投与のための医薬組成物は単位投薬形態で簡便に提示され得、製薬技術分野でよく知られた任意の方法によって調製され得る。医薬組成物は、例えば、本明細書において提供する化合物を液状担体、微粉状固形担体または両方と均一かつ充分に合わせ、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することにより調製され得る。医薬組成物には、本明細書において提供する化合物を所望の治療効果がもたらされるのに充分な量で含める。例えば、本技術の医薬組成物には、事実上、任意の投与様式、例えば、経表面、経眼、経口、口腔内、全身用、経鼻、注射、輸注、経皮、経直腸および経膣などに適した形態、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態が採用され得る。
【０２０７】
経表面投与のためには、該化合物は、液剤、ゲル剤、軟膏、クリーム剤、懸濁剤など（これらは当該技術分野でよく知られている）として製剤化され得る。
【０２０８】
全身用製剤としては、注射（例えば、皮下、静脈内、輸注、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射）による投与のために設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または経肺投与のために設計されたものが挙げられる。
【０２０９】
有用な注射用調製物としては、本明細書において提供する化合物の水性または油性のビヒクル中の滅菌懸濁剤、液剤、または乳剤が挙げられる。また、該組成物に、製剤化剤、例えば、縣濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含めてもよい。注射のための製剤は、単位投薬形態で、例えば、アンプルまたは反復用量容器内に提示され得、保存料の添加を含めてもよい。
【０２１０】
あるいはまた、注射用製剤を、適当なビヒクル、例えば限定されないが、滅菌パイロジェンフリー水、バッファーおよびデキストロース液で使用前に再構成するための粉末形態で提供してもよい。この目的のため、本明細書において提供する化合物は、任意の当該技術分野で知られた手法、例えば凍結乾燥によって乾燥させ、使用前に再構成され得る。
【０２１１】
経粘膜投与のためには、透過すべきバリアに適切な浸透剤が製剤に使用される。かかる浸透剤は当該技術分野で知られている。
【０２１２】
経口投与のためには、医薬組成物には、慣用的な手段によって薬学的に許容され得る賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファー化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、もしくはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、イモデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて調製される例えばロゼンジ剤、錠剤またはカプセル剤の形態が採用され得る。錠剤を当該技術分野でよく知られた方法により、例えば、糖、フィルムまたは腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
【０２１３】
経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬品として優美で口当たりのよい調製物を得るために、甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１種または複数種の剤が含有され得る。錠剤には、本明細書において提供する化合物を、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤との混合状態で含める。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア）；ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングなしのままにしてもよく、胃腸管内での崩壊お
よび吸収を遅延させ、それにより持続的作用を長期間にわたってもたらすために既知の手法によってコーティングしてもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルが使用され得る。また、錠剤は、当業者によく知られた手法によってコーティングされ得る。また、本技術の医薬組成物は水中油型の乳剤の形態であってもよい。
【０２１４】
経口投与のための液状調製物には、例えば、エリキシル剤、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態が採用され得るか、または使用前に水もしくは他の適当なビヒクルで再構成するための乾燥製剤品として提示され得る。かかる液状調製物は、慣用的な手段により薬学的に許容され得る添加剤、例えば、縣濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水添食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン、またはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（商標）、または分別植物油）；および保存料（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いて調製され得る。また、該調製物に適宜、バッファー塩、保存料、フレーバー剤、着色剤および甘味剤を含めてもよい。医薬の調製のための化合物の使用
【０２１５】
また、本発明の化合物および組成物は、本明細書において記載のようなさまざまな病態を処置するための医薬の調製においても有用である。組成物の医薬を調製するための方法および手法は当該技術分野で知られている。単なる例示の目的で、医薬用製剤および送達経路を本明細書において詳述する。
【０２１６】
したがって、当業者であれば、上記の組成物（例えば、多くの具体的な実施形態）の任意の１種もしくは複数種が、標準的な医薬製造手順を適用して医薬を調製することにより本明細書に記載の多くの障害を処置するために使用され得ることが容易に認識され得よう。かかる医薬は被検体に、製薬技術分野で知られた送達方法を使用することにより送達され得る。
方法および治療
【０２１７】
本明細書に開示した組成物および化合物は、ｄＵＴＰアーゼの阻害またはｄＵＴＰアーゼ指向型療法の有効性の増強方法、またはなおさらには、ｄＵＴＰアーゼ治療薬に対する抵抗性を逆転させる方法に有用である。該方法は、ｄＵＴＰアーゼを有効量の本明細書に開示した化合物または組成物と接触させることを含むもの、あるいはまた、本質的に該接触からなるもの、またさらには該接触からなるものである。一実施形態では、該方法はさらに、ｄＵＴＰアーゼを有効量のｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触させることを含むもの、あるいはまた、本質的に該接触からなるもの、またさらには該接触からなるものである。一態様において、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法との接触は、本開示の化合物または組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である。
【０２１８】
また、当業者は、化合物または組合せがｄＵＴＰアーゼをインビトロで阻害するかどうかを、該化合物または組合せを精製または組換えｄＵＴＰアーゼを無細胞系において接触させることによって判定することができよう。精製または組換えｄＵＴＰアーゼは、任意の種、例えば、サル、イヌ、ウシ、ヒツジ、ラット、マウスまたはヒトに由来するものであり得る。一態様において、ｄＵＴＰアーゼはＤＵＴ−ＮまたはＤＵＴ−Ｍである。ｄＵＴＰアーゼアイソフォームの単離、特性評価および発現は米国特許第５，９６２，２４６号に開示されており、当該技術分野で知られている。
【０２１９】
該接触は、無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行なわれ得る。インビトロまたはエキソビボで行う場合、化合物、組成物または剤を直接、酵素溶液に添加してもよく、細胞培養培地に添加してもよい。インビトロまた
はエキソビボで行う場合、該方法は、動物またはヒト患者に投与する前に（ｐｒｉｏｒ  ｔｏ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）新規の併用療法、製剤または処置レジメンをスクリーニングするために使用され得る。阻害の定量方法は当該技術分野で知られており、米国特許出願公開公報第２０１０／００７５９２４号および同第２０１１／０２１２４６７号ならびに米国特許第７，６０１，７０２号を参照のこと。例えば、固定用量のｄＵＴＰアーゼ指向型療法（例えば、５−ＦＵまたはペメトレキセド）が系に添加され得、続いて、種々の量の該化合物が系に添加され得る。あるいはまた、固定用量の本発明の化合物が系に添加され得、続いて、種々の量のｄＵＴＰアーゼ指向型療法（例えば、５−ＦＵまたはペメトレキセド）化合物が系に添加され得る。
【０２２０】
一態様において、該接触はエキソビボであり、接触対象の細胞または組織はｄＵＴＰアーゼを過剰発現するものである。このような細胞は、患者から該患者への投与前に単離してもよく、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）などの寄託機関から購入してもよい。ｄＵＴＰアーゼを過剰発現することが知られている動物（例えば、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットまたはサル）細胞およびヒトの細胞の非限定的な例としては、限定されないが、がん細胞、例えば、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、頭頸部がん、乳がん、胃がんまたは肺がんが挙げられる。がんは転移性であっても非転移性であってもよい。阻害の定量方法は当該技術分野で知られており、米国特許出願公開公報第２０１０／００７５９２４号および同第２０１１／０２１２４６７号ならびに米国特許第７，６０１，７０２号ならびにＷｉｌｓｏｎら（２０１２）Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１１：６１６−６２８を参照のこと。
【０２２１】
動物またはヒトなどの患者においてインビボで行う場合、化合物、組成物または剤は有効量で、処置担当医が患者、疾患および他の要素を考慮して決定した適当な投与経路によって投与される。非ヒト動物、例えば適切なマウスモデルで行う場合、該方法は、ヒト患者への投与の前に新規な併用療法、製剤または処置レジメンをスクリーニングするために使用され得る。
【０２２２】
また、本開示により、処置がｄＵＴＰアーゼの発現によって妨害される疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする患者に有効量の本開示の化合物または組成物を投与し、それにより該疾患を処置する工程を含むもの、あるいはまた、本質的に該工程からなるもの、またはまたさらには該工程からなるもの方法を提供する。一態様において、該方法はさらに、細胞試料または組織試料を患者から単離すること、およびｄＵＴＰアーゼの発現レベルをスクリーニングすることを含み、ここで、対照試料と比べたときの試料中のｄＵＴＰアーゼの過剰発現が、上記患者を該方法および療法に適している患者として選択するための根拠として役立つ。ｄＵＴＰアーゼの定量方法は当該技術分野で知られている。有効量は、患者、疾患および患者の一般健康状態により異なり、処置担当医によって決定される。阻害の定量方法は当該技術分野で知られており、米国特許出願公開公報第２０１０／００７５９２４号および同第２０１１／０２１２４６７号ならびに米国特許第７，６０１，７０２号ならびにＷｉｌｓｏｎら（２０１２）Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１１：６１６−６２８を参照のこと。患者の試料がｄＵＴＰアーゼの過剰発現を示す場合、該治療薬が該患者に投与される。患者の試料が過剰発現を示さない場合、択一的な治療薬が選択される。スクリーニングは、治療薬および／または投薬レジメンをモニタリングするための手段として治療全体を通して繰り返してもよい。
【０２２３】
この方法を行うためには、試料は、腫瘍組織、前記腫瘍に隣接している正常組織、前記腫瘍に遠位の正常組織または末梢血リンパ球を含む患者の試料である。さらなる一態様では、処置対象の患者または患者集団はまた、処置を受けていない患者である。
【０２２４】
一態様において、該方法はまた、試験対象の遺伝物質を含む試料の単離を必要とするも
のである；しかしながら、将来のある時期には当業者が遺伝子マーカーをインサイチュで解析して同定することができるようになろうことが考えられ得る。したがって、一態様では、本出願の発明は、解析の前に遺伝物質の単離を必要とするものに限定されない。
【０２２５】
また、このような方法は、発現レベルを確認するために使用される手法によって限定されず、あるいは発現が多型と関連している態様では、目的の多型に限定されない。好適な方法としては、限定されないが、ハイブリダイゼーションプローブ、抗体、ＰＣＲ解析用プライマー、および遺伝子チップ、スライドならびにハイスループット解析のためのソフトウェアの使用が挙げられる。さらなる遺伝子マーカーをアッセイして陰性対照として使用してもよい。
【０２２６】
一態様において、被検体または患者は動物またはヒト患者である。動物の非限定的な例としてはネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、マウス、ラットまたはサルが挙げられる。
【０２２７】
処置がｄＵＴＰアーゼの発現によって妨害される疾患としては、限定されないが、がん、ウイルス感染、細菌感染または自己免疫障害が挙げられる。例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患または他の自己免疫障害には、ｄＵＴＰアーゼインヒビターは、抗葉酸薬またはフルオロピリミジンまたは他のチミジル酸シンターゼとジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビターを併用して使用され得；寄生虫、ウイルスまたは細菌感染は、ｄＵＴＰアーゼインヒビターを含む併用療法を用いて同様に処置され得る。がんの非限定的な例としては、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、頭頸部がん、乳がん、胃がん、肺がんまたは白血病が挙げられる。がんは転移性であっても非転移性であってもよい。
【０２２８】
一態様において、該化合物または組成物は：ｄＵＰＴアーゼ指向型療法の投与に対する第一選択療法あるいは第二選択療法、第三選択療法、または第四選択療法、もしくはそれより後の選択療法の一つまたは複数として投与される。ｄＵＴＰアーゼ指向型療法の非限定的な例としては、代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン（ｐｙｒｍｉｄｉｎｅ）療法もしくは５−ＦＵ系補助療法またはその各々の等価体、例えば、５−ＦＵ、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン（ｃａｐｃｉｔａｂｉｎｅ）、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、メトトレキサート、もしくはペメトレキセドまたはその各々の等価体が挙げられる。
【０２２９】
本明細書において提供する一部の特定の化合物では、本明細書において以下に記載する条件下および／または当業者に知られた条件下で、例えば、本明細書において提供する化合物
【化４５】
2019014758.tif 000077
と比べて相当な、例えば２０〜１００％のＤＵＴＰアーゼ阻害効果、例えばｄＵＴＰアーゼの阻害能力が示された。一実施形態では、本明細書において提供する一部の特定の治療方法は、化合物ＰＣＩ  １０８９８、１０８９７、１０９２８および１０９２９の使用は除外される。
【０２３０】
キット
本明細書に記載の化合物および組成物はキットで提供され得る。キットにさらに、さらなるｄＵＴＰアーゼインヒビターおよび任意選択で、使用のための指示を含めてもよい。さらなる一態様では、キットに試薬、および上記の治療薬に対してより応答し易い患者を認定するためのスクリーニングを行うための指示を含める。
【０２３１】
スクリーニングアッセイ
また、本発明は、既知化合物および新たな化合物ならびに組合せの潜在的治療剤を同定するためのスクリーニングアッセイを提供する。また、例えば、当業者は、化合物または組合せがｄＵＴＰアーゼをインビトロで阻害するかどうかを、該化合物または組合せを精製または組換えｄＵＴＰアーゼを無細胞系において接触させることによって判定することができよう。精製または組換えｄＵＴＰアーゼは、任意の種、例えば、サル、イヌ、ウシ、ヒツジ、ラット、マウスまたはヒトに由来するものであり得る。一態様において、ｄＵＴＰアーゼはＤＵＴ−ＮまたはＤＵＴ−Ｍである。ｄＵＴＰアーゼアイソフォームの単離、特性評価および発現は米国特許第５，９６２，２４６号に開示されており、当該技術分野で知られている。
【０２３２】
該接触は、無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行なわれ得る。インビトロまたはエキソビボで行う場合、化合物、組成物または剤を直接、酵素溶液に添加してもよく、細胞培養培地に添加してもよい。インビトロまたはエキソビボで行う場合、該方法は、動物またはヒト患者に投与する前に新規な併用療法、製剤または処置レジメンをスクリーニングするために使用され得る。阻害の定量方法は当該技術分野で知られており、米国特許出願公開公報第２０１０／００７５９２４号および同第２０１１／０２１２４６７号ならびに米国特許第７，６０１，７０２号を参照のこと。例えば、固定用量のｄＵＴＰアーゼ指向型療法（例えば、５−ＦＵまたはペメトレキセド）が系に添加され得、続いて、種々の量の該化合物が系に添加され得る。あるいはまた、固定用量の本発明の化合物が系に添加され得、続いて、種々の量のｄＵＴＰアーゼ指向型療法（例えば、５−ＦＵまたはペメトレキセド）化合物が系に添加され得る。
【０２３３】
別の態様では、アッセイは、適当な細胞または組織を含む第１試料（「対照試料」）を有効量の本発明の組成物および任意選択でｄＵＴＰアーゼインヒビターと接触させること、ならびに該適当な細胞または組織の第２試料（「試験試料」）をアッセイ対象の剤および任意選択でｄＵＴＰアーゼインヒビターと接触させることを必要とするものである。一態様において、細胞または組織はｄＵＴＰアーゼを過剰発現するものである。第１および第２の細胞試料の増殖の阻害を測定する。第２試料の増殖の阻害が第１試料と実質的に同じであるか大きいならば、該剤は治療のための潜在的薬物である。一態様において、実質的に同じであるか大きい細胞増殖の阻害は、約１％未満、あるいはまた約５％未満、あるいはまた約１０％未満、あるいはまた約１０％より大きい、あるいはまた約２０％より大きい、あるいはまた約５０％より大きい、あるいはまた約９０％より大きい差である。該接触はインビトロであってもインビボであってもよい。細胞増殖の阻害を測定するための手段は当該技術分野でよく知られている。
【０２３４】
さらなる一態様では、試験剤を、正常対応細胞または組織を含む細胞または組織の第３試料と、対照（あるいはまたｄＵＴＰアーゼを過剰発現しない細胞）および試験試料と接触させ、細胞または組織の第２試料を処理するが第３試料に悪影響を及ぼさない剤を選択する。本明細書に記載のアッセイの解釈上、適当な細胞または組織は、本明細書において、例えば、本明細書において記載のようながんまたは他の疾患を示す。かかるものの例としては、限定されないが、生検によって得られるがんの細胞または組織、血液、乳房細胞、結腸細胞が挙げられる。
【０２３５】
試験組成物の有効性は、当該技術分野で知られた方法を用いて測定され、該方法として
は、限定されないが、細胞バイアビリティアッセイまたはアポトーシス評価が挙げられる。
【０２３６】
またさらなる一態様では、該アッセイは少なくとも２種類の細胞型を必要とするものであり、第１のものは適当な対照細胞である。
【０２３７】
また、該アッセイは、組成物を処置対象の細胞を含む試料に送達し、病態により異なる処置または新たな薬物および組合せのスクリーニングをアッセイすることにより、被検体が本発明によって好適に処置されるかどうかを予測するのに有用である。一態様において、細胞または組織は被検体または患者から生検によって採取される。本出願人らは、病的細胞または患者がこの治療薬で好適に処置されるかどうかを判定するためのキットを、少なくとも１種類の本発明の組成物および使用のための指示を提供することにより提供する。
【０２３８】
試験細胞は、小型のマルチウェルプレート内で増殖させ得、試験化合物の生物学的活性を検出するために使用される。本発明の解釈上、成功裡の候補薬物とは、病原体を死滅させるかまたはその増殖を阻止するが、対照細胞型には無害のままのものである。
【０２３９】
以下の実施例は、本開示の一部の実施形態の実例を示すために含める。しかしながら、当業者には、本開示に鑑みて、開示した具体的な実施形態において、本発明の精神および範囲から逸脱することなく多くの変更が行われ得、それでもなお同様または類似の結果が得られ得ることが認識されよう。
【実施例】
【０２４０】
実施例１
ＰＣＩ  １０２１３の合成
【化４６】
2019014758.tif 000078
ピペリジン−２，６−ジオンを適当な塩基で、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはＬＤＡ／ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＴ）で、溶媒としてテトラヒドロフラン中で処理した。次いで、これを、上記の工程２に示すようなブロミドまたはクロリドとカップリングさせた後、酸加水分解してスルホンアミド保護基を除去し、ＰＣＩ  １０２１３を得た。
【０２４１】
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の他の化合物は同様の様式で調製した。一部の場合では、ピペリジン−２，４−ジオン上の「ＮＨ」基の保護が必要とされる。
実施例２
ＰＣＩ  １０２１４の合成
【化４７】
2019014758.tif 000079
【０２４２】
チアゾリジン−２，４−ジオンを適当な塩基で、例えば、ｎ−ブチルリチウム、セカンダリーブチルリチウムまたはＬＤＡ／ＨＭＰＴで、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で処理した。次いで、これを、上記の工程２に示すようなブロミドまたはクロリドとカップリングさせた後、酸加水分解してスルホンアミド保護基を除去し、ＰＣＩ  １０２１４を得た。
【０２４３】
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の他の化合物は同様の様式で調製され得、同様の様式で調製した。一部の場合では、チアゾリジン−２，４−ジオン上の「ＮＨ」基の保護が必要とされる。
実施例３
立体化学的に純粋な化合物の調製
【０２４４】
開示した化合物は、単一の唯一の不斉中心において異なる二つのジアステレオマーとして存在する。この実施例では分離プロトコルを示す。立体化学的純粋化合物を調製し、次いで、生物学的活性が一方の立体異性体に帰属するのか、両方の立体異性体に帰属するのかを調べるために試験した。
【０２４５】
ジアステレオマーの分離は、分取用キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、２５０×３０ｍｍ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（５μｍ）カラム，ヘプタン／イソ−プロパノール（７０／３０）を用いて行ない、流速は４２．５ｍＬ／分とし、ＵＶ検出（２５℃でλ＝２７０ｎｍ）を行なった。解析用キラルＨＰＬＣは、２５０×４．６ｍｍ
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（５μｍ）カラム，ヘプタン／イソ−プロパノール／ジエチルアミン（７０／３０／０．１）を用いて行ない、流速は１ｍＬ／分とし、ＵＶ検出（２５℃でλ＝２３０ｎｍ）を行なった。
【０２４６】
ＰＣＩ  １０２１３は、実施例１に示したキラル炭素において異なるジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）の混合物として存在する。ＰＣＩ  １０２１３を、上記に明示した条件下での分取用キラルＨＰＬＣによって分離し、エナンチオマーＰＣＩ  １０５８６とＰＣＩ  １０５８５を得た。これらは＞９９％エナンチオマー過剰および＞９５％純度であった。図９および１０は、ＰＣＩ  １０５８６およびＰＣＩ  １０５８５のキラルＨＰＬＣクロマトグラムを示し、保持時間（Ｒｔ）は、それぞれ２８．４分および２２．１３分である。
実施例４
重要中間体Ｉ
（Ｓ）−１−アジド−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル
）ブタン−２−オール
【０２４７】
重要中間体Ｉは、文献のデータ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，６４２７）に従って調製した。
一般手順Ａ：ＬｉＨＭＤＳでのアルキル化
【化４８】
2019014758.tif 000080
【０２４８】
−４０℃で、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（３８．９ｍｍｏｌ，３８．９ｍＬ，２．２当量）溶液を、グルタルイミド（２．０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に滴下した。ヨードアルカン（５３．１ｍｍｏｌ，３．０当量）を直ちに添加した。−４０℃で１５分後、混合物を昇温させ、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から０／１００まで）を使用）によって精製し、予測された化合物を得た。
一般手順Ｂ：ＬＤＡでのアルキル化
【化４９】
2019014758.tif 000081
【０２４９】
０℃で、２Ｍのリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン（３８．９ｍｍｏｌ，１９．５ｍＬ，２．２当量）溶液を、グルタルイミド（２．０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に滴下した。ヨードアルカン（５３．１ｍｍｏｌ，３．０当量）を直ちに添加した。０℃で１５分後、混合物を昇温させ、次いで、室温で１８時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から０／１００まで）を使用）によって精製し、予測された化合物を得た。
一般手順Ｃ：還元的アミノ化
【化５０】
2019014758.tif 000082
【０２５０】
アミノ化合物（ＨＣｌ塩）（１．０当量）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に７Ｎのアンモニアのメタノール（３．０当量）溶液を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、ｐＨ＝５になるまで酢酸を添加した。アルデヒド（１．０当量）とナトリウムシアノボロヒ
ドリド（３．０当量）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）で注意深くクエンチした。水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から０／１００まで）を使用）によって精製し、予測された化合物を得た。
一般手順Ｄ：「クリックケミストリー」
【化５１】
2019014758.tif 000083
【０２５１】
アルキニル化合物（１．０当量）と重要中間体Ｉ（１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）（アルゴンで脱気）溶液に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウムＩＩ（０．１当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物を真空下でエバポレートし、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から０／１００まで）を使用）によってシリカゲル上に吸収させて精製し、予測された化合物を得た。
実施例５  
３−（４−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル｝−ブチル）−ピペリジン−２，６−ジオン
【化５２】
2019014758.tif 000084
【化５３】
2019014758.tif 000085
工程１：
【０２５２】
３−ヘキス−５−イニル−ピペリジン−２，６−ジオンを一般手順Ａに従って、グルタルイミド（２．０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）および６−ヨード−１−ヘキシン（５．６ｍＬ．４２．４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。予測された化合物をオレンジ色の油状物として１７％収率（５７０ｍｇ）で単離し、これは保存中に固化した。
工程２：
【０２５３】
標題化合物を一般手順Ｄに従って、工程１で調製した３−ヘキス−５−イニル−ピペリジン−２，６−ジオン（１７３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）および重要中間体Ｉ（２５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を用いて調製した。予測された化合物をベージュ色の泡状物として６９％収率（２９１ｍｇ）で単離した。
【化５４】
2019014758.tif 000086
実施例６：
３−（５−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル｝−ペンチル）−ピペリジン−２，６−ジオン
【化５５】
2019014758.tif 000087
工程１：
【０２５４】
３−ヘプト−６−イニル−ピペリジン−２，６−ジオンを一般手順Ａに従って、グルタルイミド（２．０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）および７−ヨード−ヘプト−１−イン（９．４ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。予測された化合物をベージュ色の粉末として２９％収率（１．０７ｇ）で単離した。
工程２：
【０２５５】
標題化合物を一般手順Ｄに従って、工程１で調製した３−ヘプト−６−イニル−ピペリジン−２，６−ジオン（１８５ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）および重要中間体Ｉ（２５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を用いて調製した。予測された化合物を固化した油状物として６７％収率（２９０ｍｇ）単離した。
【化５６】
2019014758.tif 000088
実施例７
３−（３−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル｝−プロピル）−ピペリジン−２，６−ジオン
【化５７】
2019014758.tif 000089
工程１：
【０２５６】
３−ペント−４−イニル−ピペリジン−２，６−ジオンを一般手順Ａに従って、グルタルイミド（１．０ｇ，８．８ｍｍｏｌ）および５−ヨード−ペント−１−イン（５．０ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を用いて調製した。予測された化合物を白色粉末として１０％収率（１５２ｍｇ）で単離した。
工程２：
【０２５７】
標題化合物を一般手順Ｄに従って、工程１で調製した３−ペント−４−イニル−ピペリジン−２，６−ジオン（１５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および重要中間体Ｉ（２３４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を用いて調製した。精製および凍結乾燥後、予測された化合物を白色粉末として６４％収率（２４６ｍｇ）で単離した。
【化５８】
2019014758.tif 000090
実施例８
３−（４−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル｝−ブチルアミノ）−ピペリジン−２，６−ジオン
【化５９】
2019014758.tif 000091
工程１：
【０２５８】
３−ヘキス−５−イニルアミノ−ピペリジン−２，６−ジオンを一般手順Ｃに従って、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（５００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、およびヘキス−５−イン−１−オールから文献（ＵＳ２０１１／３０６５５１）に記載の手順に従って調製したヘキス−５−イナール（２９２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を用いて調製した。炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の溶液の添加前に、反応混合物を濃縮した。予測された化合物を３２％収率（２０３ｍｇ）で単離した。
工程２：
【０２５９】
工程１で調製した３−ヘキス−５−イニルアミノ−ピペリジン−２，６−ジオン（１８８ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４３３ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ，２．２当量）と４−ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から６０／４０まで）を使用）によって精製し、（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−ヘキス−５−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５０％収率（１３９ｍｇ）で得た。
工程３：
【０２６０】
（４−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル｝−ブチル）−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを一般手順Ｄに従って、工程２で調製した（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−ヘキス−５−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および重要中間体Ｉ（１１３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。予測された化合物をベージュ色の泡状物として６８％収率（１６０ｍｇ）で得た。
工程４：
【０２６１】
工程３で調製した（４−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル｝−ブチル）−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．０当量）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍの塩酸塩のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を添加した。室温で３時間撹拌後、混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１５ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルとメタノール（１００／０から８０／２０まで）を使用）によって精製し、凍結乾燥させ、予測された化合物を白色固形物として５４％収率（７１ｍｇ）で得た。
【化６０】
2019014758.tif 000092
実施例９
３−（３−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル｝−プロピルアミノ）−ピペリジン−２，６−ジオン
【化６１】
2019014758.tif 000093
工程１：
【０２６２】
３−ペント−４−イニルアミノ−ピペリジン−２，６−ジオンを一般手順Ｃに従って、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（８００ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）、および
ペント−５−イン−１−オールから文献（ＵＳ２０１１／３０６５５１）に記載の手順に従って調製したペント−４−イナール（１．５ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を用いて調製した。炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の溶液の添加前に、反応混合物をエバポレートした。予測された化合物を２１％収率（２００ｍｇ）で単離した。
工程２：
【０２６３】
工程１で調製した３−ペント−４−イニルアミノ−ピペリジン−２，６−ジオン（１９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４７０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，２．２当量）と４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から６０／４０まで）を使用）によって精製し、（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−ペント−４−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを６０％収率（１８０ｍｇ）で得た。
工程３：
（３−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル｝−プロピル）−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを一般手順Ｄに従って、工程２で調製した（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−ペント−４−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，１．０当量）および重要中間体Ｉ（１７１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，１．０当量）を用いて調製した。該化合物をベージュ色の泡状物として４９％収率（１７０ｍｇ）で得た。
工程４：
【０２６４】
工程３で調製した（３−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル｝−プロピル）−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．０当量）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍの塩酸塩のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を添加した。室温で３時間撹拌後、混合物を濃縮し、炭酸水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）ナトリウムの飽和溶液（１５ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルとメタノール（１００／０から９０／１０まで）を使用）によって精製し、凍結乾燥させ、標題化合物を８８％収率で淡青色固形物（１２５ｍｇ）として得た。
【化６２】
2019014758.tif 000094
実施例１０
３−（４−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル｝−ブチルアミノ）−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン
【化６３】
2019014758.tif 000095
工程１：
【０２６５】
３−ヘキス−５−イニルアミノ−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオンは一般手順Ｃに従って、文献（ＷＯ２００６／０８１２５１）に記載の手順に従って調製した３−アミノ−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩一水和物（６００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、およびヘキス−５−イン−１−オールから文献（ＵＳ２０１１／３０６５５１）に記載の手順に従って調製したヘキス−５−イナール（４４０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を用いて調製した。予測された化合物を４１％収率（２８０ｍｇ）で単離した。
工程２：
【０２６６】
標題化合物を一般手順Ｄに従って、工程１で調製した３−ヘキス−５−イニルアミノ−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および重要中間体Ｉ（１２６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。精製および凍結乾燥後、予測された化合物を白色粉末として２９％収率（６５ｍｇ）で得た。
【化６４】
2019014758.tif 000096
実施例１１
３−（４−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル｝−ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
【化６５】
2019014758.tif 000097
工程１：
【０２６７】
３−ヘキス−５−イニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンを一般手順Ｂに従って、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（３００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）および６−ヨード−１−ヘキシン（７９０μＬ，６．０ｍｍｏｌ）を用いて調製した。予測された化合物を黄色粉末として１３％収率で単離した。
工程２：
【０２６８】
標題化合物を一般手順Ｄに従って、工程１で調製した３−ヘキス−５−イニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および重要中間体Ｉ（７３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィーおよび凍結乾燥後、予測された化合物を白色粉末として５５％収率（７３ｍｇ）で単離した。
【化６６】
2019014758.tif 000098
実施例１２
３−（４−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル｝−ブチル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化６７】
2019014758.tif 000099
工程１：
【０２６９】
２−クロロ−８−メトキシ−キノリン（２．１ｇ，１０．７ｍｍｏｌ，１．０当量）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に水（５ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。冷却後、溶媒をエバポレートした。水（３０ｍＬ）および水酸化アンモニウムの２５％溶液（２０ｍＬ）を添加した。水相を塩化メチレン（２×２０ｍＬ）とクロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートし、８−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンを白色粉末として定量的収率（１．９ｇ）で得た。
工程２：
【０２７０】
工程１で調製した８−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４３０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（４０ｍＬ）溶液にロジウム担持アルミナ粉末を添加した。この懸濁液を４バールのジハイドロジェン（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ）下で３０℃にて４時間水素化した。次いで、懸濁液をセライトで濾過し、真空下でエバポレートし、８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンと出発物質の７０／３０の混合物を得た。この混合物（４３０ｍｇ）を精製せずに粗製で次の工程に使用した。
工程３：
【０２７１】
３−ヘキス−５−イニル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを一般手順Ｂに従って、工程２で調製した８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４３０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）および６−ヨード−１−ヘキシン（９６０μＬ，７．３ｍｍｏｌ）を用いて調製した。予測された化合物を淡黄色粉末（２３１ｍｇ）として単離した。
工程４：
【０２７２】
標題化合物を一般手順Ｄに従って、工程３で調製した３−ヘキス−５−イニル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および重要中間体Ｉ（１１９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィーおよび凍結乾燥後、予測された化合物をベージュ色の粉末として６９％収率（１４５ｍｇ）で単離した。
【化６８】
2019014758.tif 000100
実施例１３
２−（４−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル｝−ブチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
【化６９】
2019014758.tif 000101
工程１：
【０２７３】
トリメチルシリルアセチレン（５９５μＬ，４．２ｍｍｏｌ，３．０当量）の乾燥テトラヒドロフラン撹拌溶液に、−７８℃で、２Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２．４ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ，３．５当量）溶液を添加した。２分後、ヘキサメチルホスホルア
ミド（０．６４ｍＬ）と２−（４−ブロモ−ブチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（４００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。混合物を−７８℃から室温まで１８時間撹拌した。次いで混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。得られたオレンジ色の油状物のＬＣ／ＭＳ解析により、シリル化化合物と末端アルキンの混合物が示された。
【０２７４】
この混合物をＴＨＦ中に可溶化させ、１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ，２．０当量）溶液を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から８０／２０まで）を使用）によって精製し、２−ヘキス−５−イニル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンを１９％（６０ｍｇ）の全収率で得た。
工程２：
【０２７５】
予測された化合物を一般手順Ｄに従って、工程１で調製した２−ヘキス−５−イニル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および重要中間体Ｉ（７３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー後、化合物を分取用ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥後、予測された化合物を淡青色固形物として３８％収率（５１ｍｇ）で得た。
【化７０】
2019014758.tif 000102
実施例１４
６−（４−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル｝−ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
【化７１】
2019014758.tif 000103
【化７２】
2019014758.tif 000104
工程１：
【０２７６】
密封チューブ内で、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（８００ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ，１．０当量）のトルエン（２０ｍＬ）懸濁液に、連続に炭酸ナトリウム（７４６ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ，２．０当量）、トリブチル（ビニル）スズ（１．３ｇ，４．２ｍｍｏｌ，１．２当量）および水（１ｍＬ）を添加した。この懸濁液をアルゴンで脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。冷却後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）と塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から５０／５０まで）を使用）によって精製した。溶媒のエバポレーション後に得られた残渣を塩化メチレンとｎ−ペンタン中で析出させ、６−ビニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンを白色粉末として７５％収率（４６０ｍｇ）で得た。
工程２：
【０２７７】
工程１で調製した６−ビニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（３１０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，１．０当量）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−１−ブテン（３６０μＬ，３．６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。溶液をアルゴンで脱気した後、グラブス触媒（第２世代）（７５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。冷却後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を添加し、水相を塩化メチレン（１５ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から５０／５０まで）を使用）によって精製し、６−（（Ｅ）−４−ブロモ−ブト−１−エニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンを白色粉末として６６％収率（３３０ｍｇ）で得た。
工程３：
【０２７８】
工程２で調製した６−（（Ｅ）−４−ブロモ−ブト−１−エニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（３３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（４０ｍＬ）溶液にロジウム担持アルミナ粉末を添加した。この懸濁液を１バールのジハイドロジェン下で１５℃にて４時間水素化した。次いで、懸濁液をセライトで濾過し、真空下でエバポレートした。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から５０／５０まで）を使用）によって精製し、
６−（４−ブロモ−ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンを白色粉末として５４％収率（２２０ｍｇ）で得た。
工程４：
【０２７９】
トリメチルシリルアセチレン（１．１μＬ，７．８ｍｍｏｌ，１０．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、２Ｍのｎ−ブチルリチウムのシクロヘキサン（１．６ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ，４．０当量）溶液およびＨＭＰＡ（０．５ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。５分後、工程３で調製した６−（４−ブロモ−ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（２２０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃から室温まで１８時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１５ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から５０／５０まで）を使用）によって精製し、６−（６−トリメチルシラニル−ヘキス−５−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンを微量のＨＭＰＡとの混合物の白色粉末（２１０ｍｇ）として得た。この混合物を次の工程に使用した。
工程５：
【０２８０】
６−（６−トリメチルシラニル−ヘキス−５−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（２１０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（２．１ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ，３．０当量）溶液を添加した。室温で１２時間後、水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から４０／６０まで）を使用）によって精製し、６−ヘキス−５−イニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンを白色粉末（１００ｍｇ）として、工程４と工程５の全収率５６％で得た。
工程６：
【０２８１】
標題化合物を一般手順Ｄに従って、工程５で調製した６−ヘキス−５−イニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および重要中間体Ｉ（１２２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィーおよび凍結乾燥後、予測された化合物を白色粉末として５６％収率（１２５ｍｇ）で単離した。
【化７３】
2019014758.tif 000105
実施例１５
６−（４−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル｝−ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
【化７４】
2019014758.tif 000106
【化７５】
2019014758.tif 000107
工程１：
【０２８２】
密封チューブ内で、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（８００ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ，１．０当量）のトルエン（２０ｍＬ）懸濁液に、連続に炭酸ナトリウム（７４６ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ，２．０当量）、トリブチル（ビニル）スズ（１．３ｇ，４．２ｍｍｏｌ，１．２当量）および水（１ｍＬ）を添加した。この懸濁液をアルゴンで脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。冷却後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）と塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から５０／５０まで）を使用）によって精製した。溶媒のエバポレーション後に得られた残渣を塩化メチレンとｎ−ペンタン中で析出させ、６−ビニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンを白色粉末として７５％収率（４６０ｍｇ）で得た。
工程２：
【０２８３】
工程１で調製した６−ビニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（３１０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，１．０当量）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−１−ブテン（３６０μＬ，３．６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。溶液をアルゴンで脱気した後、グラブス触媒（第２世代）（７５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。冷却後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を添加し、水相を塩化メチレン（１５ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキ
サンと酢酸エチル（１００／０から５０／５０まで）を使用）によって精製し、６−（（Ｅ）−４−ブロモ−ブト−１−エニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンを白色粉末として６６％収率（３３０ｍｇ）で得た。
工程３：
【０２８４】
工程２で調製した６−（（Ｅ）−４−ブロモ−ブト−１−エニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（３３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（４０ｍＬ）溶液にロジウム担持アルミナ粉末を添加した。この懸濁液を１バールのジハイドロジェン下で１５℃にて４時間水素化した。次いで、懸濁液をセライトで濾過し、真空下でエバポレートした。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から５０／５０まで）を使用）によって精製し、６−（４−ブロモ−ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンを白色粉末として５４％収率（２２０ｍｇ）で得た。
工程４：
【０２８５】
トリメチルシリルアセチレン（１．１μＬ，７．８ｍｍｏｌ，１０．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、２Ｍのｎ−ブチルリチウムのシクロヘキサン（１．６ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ，４．０当量）溶液およびＨＭＰＡ（０．５ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。５分後、工程３で調製した６−（４−ブロモ−ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（２２０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃から室温まで１８時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１５ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から５０／５０まで）を使用）によって精製し、６−（６−トリメチルシラニル−ヘキス−５−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンを微量のＨＭＰＡとの混合物の白色粉末（２１０ｍｇ）として得た。この混合物を次の工程に使用した。
工程５：
【０２８６】
６−（６−トリメチルシラニル−ヘキス−５−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（２１０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（２．１ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ，３．０当量）溶液を添加した。室温で１２時間後、水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から４０／６０まで）を使用）によって精製し、６−ヘキス−５−イニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンを白色粉末（１００ｍｇ）として、工程４と工程５の全収率５６％で得た。
工程６：
【０２８７】
標題化合物を一般手順Ｄに従って、工程５で調製した６−ヘキス−５−イニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および重要中間体Ｉ（１２２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィーおよび凍結乾燥後、予測された化合物を白色粉末として５６％収率（１２５ｍｇ）で単離した。
【化７６】
2019014758.tif 000108
実施例１６
３−（４−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル｝−ブチル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化７７】
2019014758.tif 000109
【化７８】
2019014758.tif 000110
工程１：
【０２８８】
２−クロロ−８−メトキシ−キノリン（２．１ｇ，１０．７ｍｍｏｌ，１．０当量）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に水（５ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。冷却後、溶媒をエバポレートした。水（３０ｍＬ）および水酸化アンモニウムの２５％溶液（２０ｍＬ）を添加した。水相を塩化メチレン（２×２０ｍＬ）とクロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートし、８−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンを白色粉末として定量的収率（１．９ｇ）で得た。
工程２：
【０２８９】
工程１で調製した８−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４３０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（４０ｍＬ）溶液にロジウム担持アルミナ粉末を添加した。この懸濁液を４バールのジハイドロジェン下で３０℃にて４時間水素化した。次いで、懸濁液をセライトで濾過し、真空下でエバポレートし、８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンと出発物質の７０／３０の混合物を得た。この混合物（４３０ｍｇ）を精製せずに粗製で次の工程に使用した。
工程３：
【０２９０】
３−ヘキス−５−イニル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを一般手順Ｂに従って、工程２で調製した８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４３０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）および６−ヨード−１−ヘキシン（９６０μＬ，７．３ｍｍｏｌ）を用いて調製した。予測された化合物を淡黄色粉末（２３１ｍｇ）として単離した。
工程４：
【０２９１】
標題化合物を一般手順Ｄに従って、工程３で調製した３−ヘキス−５−イニル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および重要中間体Ｉ（１１９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィーおよび凍結乾燥後、予測された化合物をベージュ色の粉末として６９％収率（１４５ｍｇ）で単離した。
【化７９】
2019014758.tif 000111
実施例１７
３−（４−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル｝−ブチル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
【化８０】
2019014758.tif 000112
工程１：
【０２９２】
３−ヘキス−５−イニル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンを一般手順Ｂに従って、１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３５０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ，１．０当量）および６−ヨード−１−ヘキシン（３１０μＬ，２．３ｍｍｏｌ，０．９当量）を用いて調製した。予測された化合物を白色粉末として１８％収率（１００ｍｇ）で単離した。
工程２：
【０２９３】
予測された化合物を一般手順Ｄに従って、工程１で調製した３−ヘキス−５−イニル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および重要中間体Ｉ（１３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィーおよび凍結乾燥後、予測された化合物を白色粉末として３３％収率（７７ｍｇ）で単離した。
【化８１】
2019014758.tif 000113
実施例１８
生物学的方法
Ａ．薬物、試薬および細胞株
【０２９４】
ＰＣＩ  １０２１３、１０２１４および１０２１６は、ＤＭＳＯ中に１００ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で懸濁させる。フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）はＳｉｇｍａ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得られ得、滅菌２回蒸留水中に５０ｍｍｏｌ／Ｌのストック濃度で維持され得る。ＰＣＩ  １０２１６は構造
【化８２】
2019014758.tif 000114
を有する。
【０２９５】
組換えヒトデオキシウリジンヌクレオチドヒドロラーゼ（ｄＵＴＰアーゼ）を、Ｌａｄｎｅｒ  ＲＤ，Ｃａｒｒ  ＳＡ，Ｈｕｄｄｌｅｓｔｏｎ  ＭＪ，ＭｃＮｕｌｔｙ  ＤＥ，Ｃａｒａｄｏｎｎａ  ＳＪ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９６  Ｍａｒ  ２９；２７１（１３）：７７５２−７に記載のようにして発現させ、精製する。薬物ストックはすべて、使用前にアリコートに分け、適宜希釈した。オリゴヌクレオチド（ｎｕｃｅｌｏｔｉｄｅ）プライマー、鋳型ならびにフルオロフォア−およびクエンチャー−標識検出プローブはＩｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ＤＮＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ，ＩＡ）で合成され、ポリアクリルアミドゲル電気泳動精製に供し、Ｏｍｎｉｐｕｒ滅菌ヌクレアーゼ無含有水（ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ  ＮＪ）中にて１００μｍｏｌ／Ｌのストック濃度で再構成する。検出プローブに組み込まれる２種類の非発光性（暗）クエンチング分子としては、Ｉｏｗａ  ｂｌａｃｋフルオレセインクエンチャー（ＩＢＦＱ；最大吸収５３１ｎｍ）およびＺＥＮ（非省略形；最大吸収５３２ｎｍ）が挙げられる。使用した蛍光標識は、６−ＦＡＭ（５’−カルボキシフルオレセイン；最大励起＝４９４ｎｍ，最大発光＝５２０ｎｍ）であった。プローブをさらに１０μｍｏｌ／Ｌの作業ストック濃度まで希釈し、アリコートに分けて凍結／解凍サイクルの反復を回避した。ＡｍｐｌｉＴａｑ  Ｇｏｌｄ  ＤＮＡポリメラーゼ、ＧｅｎｅＡｍｐ
１０×ＰＣＲバッファー２、ＭｇＣｌ２およびＭｉｃｒｏＡｍｐ  Ｏｐｔｉｃａｌ  ９６−ｗｅｌｌ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ＰｌａｔｅはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から購入した。ｄＮＴＰは個々に１００ｍｍｏｌ／Ｌのストック濃度でＮｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏｌａｂｓからＨＰＬＣ認定＞９９％純度で購入した（Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ）。
Ｂ．アッセイ成分、機器類およびリアルタイム蛍光条件
【０２９６】
反応混合物にはプライマー、プローブおよび鋳型を０．４μｍｏｌ／Ｌの等モル終濃度で含めた。塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）を２ｍｍｏｌ／Ｌの終濃度で含めた。非限定的ｄＮＴＰを反応ミックス中に１００μｍｏｌ／Ｌの終濃度で過剰に含めた（ｄＵＴＰ／ｄＴＴＰは除外した）。ＡｍｐｌｉＴａｑ  Ｇｏｌｄ  ＤＮＡポリメラーゼを０．８７５Ｕ／反応液で添加し、２．５μｌの１０×ＰＣＲバッファー２を添加し、ヌクレアーゼ無含有ｄｄＨ２Ｏを２５μｌの最終反応容量まで添加した。ｄＵＴＰ阻害解析用に、ｄｄＨ２Ｏの容量を、さらに１μｌのｄＵＴＰアーゼ（１０ｎｇ／μｌ）および１μｌのインヒビターまたはＤＭＳＯ対照に適応するようにさらに改良した。熱プロファイリングおよび蛍光検出は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ７５００  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍに搭載された「等温」プログラムを用いて行なった。ｄＮＴＰの解析では、熱プロフィールを３７℃で８分間の工程後、「ホットスタート」Ｔａｑポリメラーゼのための９５℃で１０分間の工程、および適用に応じて６０℃で３０分間までのプライマー伸長時間からなるものとした。６−ＦＡＭの未加工蛍光スペクトルを、フィルターＡを用いて指定の時間間隔で測定し、アッセイの進行を、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＳＤＳ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．４，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて追跡し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ  ＷＡ）およびＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ  ＣＡ）にエクスポートして解析した。すべての場合で、ブランク反
応（省くｄＮＴＰを限定）の蛍光の値を差し引き、バックグラウンド蛍光を考慮するために標準化した蛍光単位（ＮＦＵ）を得た。
Ｃ．ＭＴＳ増殖阻害アッセイ
【０２９７】
Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ９６  ＡＱｕｅｏｕｓ  ＭＴＳアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造業者のガイドラインに従って行なった。ＩＣ５０（７２時間）の値を用量応答シグモイド曲線から、Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて計算した。併用効果は、Ｃａｌｃｕｓｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，ＭＯ）を用いた併用係数（ＣＩ）法によって調べた。抑制細胞率（ＦＡ）は増殖阻害パーセントから計算した：ＦＡ＝（１００−％増殖阻害）／１００。ＣＩ値＜１，相乗性；１〜１．２，付加的および＞１．２，拮抗。
Ｄ．コロニー形成アッセイ
【０２９８】
コロニー形成アッセイは、結腸（ＳＷ６２０，ＨＣＴ１１６）、非小細胞肺（Ａ５４９，Ｈ４６０，ＨＩ２９９およびＨ３５８）ならびに乳房（ＭＣＦ７）のがん細胞が単剤ＰＣＩ  １０１３、ＦＵｄＲおよび組合せへの一過的２４時間曝露後に生存し、増殖する能力を示す。具体的には、細胞を５０〜１００細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレート内に播種した。２４時間後、細胞を漸増濃度のＰＣＩ  １０２１３、固定用量のＦＵｄＲおよびこれらの組合せで処理した。２４時間後、薬物を除去し、細胞をすすぎ洗浄し、１０〜１４日間派生させた。派生終了時、細胞を６０％氷冷メタノール中に固定し、０．１％クリスタルバイオレットで染色し、スキャンし、計数した。データは、未処理対照に対するパーセンテージ（平均±ＳＤ）として示す。抑制細胞率および併用係数をＣｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙの方法に従って計算し、このとき、＜１は薬物の相乗的相互作用を示す。
Ｅ．インビボ解析
【０２９９】
異種移植片実験を、６〜８週齢の雄ＮＵ／ＮＵヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）において実施した。皮下Ａ５４９異種移植片を確立させ、約５０ｍｍ３に達するまで増殖させた（１日目）。動物を処置群：ビヒクル、ペメトレキセド５０ｍｇ／ｋｇ、ＰＣＩ  １０２１３およびペメトレキセド＋ＰＣＩ  １０２１３の組合せ（ｎ＝５／群）に無作為化した。ペメトレキセドは、５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射により２日毎に投与した。ＰＣＩ  １０２１３は、７５ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射により２日毎に投与した。ペメトレキセドとＰＣＩ  １０２１４の組合せは腹腔内注射により２日毎に投与した。腫瘍の垂直方向の二つの直径を２日毎に、同じ調査員がデジタルカリパスで測定した。腫瘍体積を下記の式：ＴＶ（ｍｍ３）＝（長さ［ｍｍ］×（幅［ｍｍ］２）／２に従って計算した。マウスを毎日、全般的な健康状態について検査し、体重を毒性の指標として２日毎に測定した。動物プロトコルはすべて、ＵＳＣ所内動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ））によって承認されたものであった。
実施例１９
ｄＵＴＰアーゼインヒビターＰＣＩ  １０２１３の同定
【０３００】
ＰＣＩ  １０２１３および参照化合物１０２１６を蛍光系アッセイにおいてスクリーニングした。このアッセイでは、三つの相違する領域：３’プライマー結合領域、中間の鋳型ｄＵＴＰ／チミジン三リン酸（ＴＴＰ）検出領域およびブラックホールクエンチング部分が組み込まれた５’６−フラビンアデニンモノヌクレオチド（ＦＡＭ）標識プローブ結合領域を有するオリゴヌクレオチド鋳型を用いるＤＮＡポリメラーゼ系アプローチを使用する。
【表１】
2019014758.tif 000115
反応中、プローブおよびプライマーがオリゴヌクレオチド鋳型にハイブリダイズして、鋳型：プライマー：プローブ複合体が形成される。ＴａｑポリメラーゼがＴＰＰ複合体内のプライマーに結合し、ｄＵＴＰが存在する場合、生成中の鎖の成功裡の伸長が起こり、Ｔａｑポリメラーゼの固有の５’→３’エキソヌクレアーゼ活性により６−ＦＡＭ−標識プローブが切断されて５’→３’方向に置換され、６−ＦＡＭ  フルオロフォアがその三つのクエンチャーの近傍から放出される。この置換によりフェルスター共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）が有効に破壊され、励起時に発生して検出される蛍光はアッセイでの取込みに利用可能なｄＵＴＰの量に正比例する（図３）。逆に、ｄＵＴＰが利用可能でなく、消耗しているか、またはｄＵＴＰアーゼによって分解されており、もはや取込みに利用可能でない場合、Ｔａｑポリメラーゼは失速し、伸長が遅くなる、および／または生成中の鎖の伸長停止が起こる。この場合、プローブの加水分解／分解は起こらず、蛍光がＦＲＥＴによってクエンチされたままになるため、プローブは暗いままである。蛍光はｄＵＴＰの濃度に正比例するため、アッセイは、ｄＵＴＰおよび酵素ｄＵＴＰアーゼによるｄＵＴＰ加水分解に対するインヒビターの効果が測定されるように容易に改良された。６０ｐｍｏｌまでのｄＵＴＰを検出するための鋳型ＢＨＱ−ＤＴ６（Ｂｌａｃｋ  Ｈｏｌｅ  Ｑｕｅｎｃｈｅｒ−Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｔｅｍｐｌａｔｅ  ６）を、このアッセイの適用のために、５０ｐｍｏｌのｄＵＴＰおよび５ｎｇの組換えｄＵＴＰアーゼとともに含めた。反応を３７℃で８分間インキュベートし、９５℃で１０分間のインキュベーションによって終了すると同時にｄＵＴＰアーゼを失活させ、ホットスタートＴａｑポリメラーゼを活性化させた。検出工程中に発生する蛍光は、８分間のインキュベーション後に残留しているｄＵＴＰの濃度に正比例する。反応終了時のｄＵＴＰの濃度、したがって、インヒビターならびに適切なジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）対照の存在下および非存在下でのｄＵＴＰアーゼの阻害が測定され得る。予備ｄＵＴＰアーゼ阻害実験では、ＰＣＩ  １０２１３をＰＣＩ  １０２１６と直接、０〜８３μｍｏｌ／Ｌの濃度範囲で比較した（表１，図３Ａ）。最大用量８３μｍｏｌ／ＬにおけるｄＵＴＰアーゼの酵素活性の阻害は、どちらの化合物でも、それぞれ、ＰＣＩ  １０２１６および１０２１３について９５％および８６％で有意であった。１．３μｍｏｌ／Ｌでの阻害レベルはそれぞれ、６０％および２８％であった。ＰＣＩ  １０２１６についてＰｒｉｓｍで計算されたＩＣ５０は０．８μｍｏｌ／Ｌであり、ＰＣＩ  １０２１３では７．２μｍｏｌ／Ｌであった。
実施例２０
ＰＣＩ  １０２１３は、ＰＣＩ  １０２１６とは対照的に単剤活性をほとんどまたは全く示さない
【０３０１】
ＰＣＩ  １０２１３、１０２１４および１０２１６をその抗腫瘍活性について、結腸直腸がん細胞においてＭＴＳ増殖阻害アッセイを用いて評価した。
【０３０２】
ＨＣＴ１１６細胞およびＳＷ６２０細胞を漸増濃度の各剤に７２時間曝露し、増殖阻害をビヒクル処理対照と直接比較した。ＨＣＴ１１６細胞では、ＰＣＩ  １０２１３およびＰＣＩ  １０２１４は７５μｍｏｌ／Ｌまでの高濃度になっても単剤活性をほとんどまたは全く示さず、１００μｍｏｌ／ＬのＰＣＩ  １０２１３では２８％という控えめな増殖の低減が観察された。対照的に、ＰＣＩ  １０２１６は、６．２５μｍｏｌ／Ｌという低
い濃度で検出可能な用量依存性の細胞増殖の低減を示し、１００μｍｏｌ／Ｌでは最高で６７％の増殖の低減がみられた。
【０３０３】
ＳＷ６２０細胞では、ＰＣＩ  １０２１３も１０２１４も７５μｍｏｌ／Ｌまで、なんら単剤活性を有さず、１００μｍｏｌ／Ｌではわずか約３０％という控えめな活性であった。ＰＣＩ  １０２１６では、１００μｍｏｌ／Ｌにおいて７０％までの用量依存性の増殖の低減が示された（図３Ｂ）。
【０３０４】
ＮＳＣＬＣ細胞株Ａ５４９およびＨＩ２９９を漸増濃度の各剤に７２時間曝露し、増殖阻害をビヒクル処理対照と直接比較した。Ａ５４９細胞では、ＰＣＩ  １０２１３およびＰＣＩ  １０２１４は、７５および１００μｍｏｌ／Ｌの高濃度で控えめな単剤活性を示し、１００μｍｏｌ／ＬのＰＣＩ  １０２１３および１０２１４で約２５％という控えめな増殖の低減が示された。ＰＣＩ  １０２１６は、低用量で１０２１３および１０２１４と同様の細胞増殖の低減を示したが、高用量では有意に高く、それぞれ７５および１００μｍｏｌ／Ｌでは３０％および５５％の増殖の低減であった。ＨＩ２９９細胞においては、ＰＣＩ  １０２１３、１０２１４および１０２１６は１２．５μｍｏｌ／Ｌまでは控えめな単剤活性を有しており、１００μｍｏｌ／Ｌでは約４０％まで活性が増大した。注目すべきことには、ＰＣＩ  １０２１３では１００μｍｏｌ／ＬにおいてＰＣＩ  １０２１６よりも大きな増殖阻害が示され、１００μｍｏｌ／Ｌでは細胞増殖の低減はそれぞれ、４０％および３０％であった。
実施例２１
ＰＣＩ  １０２１３は増殖阻害の増大による５−ＦＵとの相乗作用を示す
【０３０５】
ＭＴＳ増殖阻害アッセイを行ない、ＰＣＩ  １０２１３および参照化合物ＰＣＩ  １０２１６単独およびフルオロピリミジンチミジル酸シンターゼ（ＴＳ）インヒビター５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）との併用での両方の有効性を、結腸直腸（ＨＣＴ１１６およびＳＷ６２０）細胞株モデルの増殖の阻害において評価した。０〜１００μｍｏｌ／Ｌの漸増濃度の５−ＦＵでは、評価した両方の結腸直腸がん細胞株において用量依存性の増殖阻害の増大が示された。漸増濃度の５−ＦＵと２５μｍｏｌ／Ｌの固定濃度ＰＣＩ  １０２１３および１０２１６のいずれかでの同時処置では、調べた両方のＣＲＣ細胞株において、試験した２５μｍｏｌ／Ｌまでの濃度のほどんとの５−ＦＵで付加的および相乗的な増殖阻害の増大がもたらされた。注目すべきことには、２５μｍｏｌ／Ｌで単剤として使用したＰＣＩ  １０２１６により、ＳＷ６２０細胞では３０％およびＨＣＴ１１６細胞では４４％の増殖阻害が誘導されたが、ＰＣＩ  １０２１３は、５−ＦＵとの付加的および相乗的相互作用が示されたにもかかわらず、２５μｍｏｌ／Ｌにおいていずれも細胞株でも増殖阻害に対する検出可能な効果を有しなかった。このデータは、ＰＣＩ  １０２１６よりも単剤活性が有意に低いＰＣＩ  １０２１３の添加による５−ＦＵの増殖阻害活性の明白な増強を示す。図４参照。
実施例２２
ＰＣＩ  １０２１３は、がん細胞のバイアビリティの低減においてＦＵｄＲとの相乗作用を示す
【０３０６】
コロニー形成アッセイを行ない、ＰＣＩ  １０２１３、ＰＣＩ  １０２１４および参照化合物ＰＣＩ  １０２１６単独およびフルオロピリミジンチミジル酸シンターゼ（ＴＳ）インヒビターフルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）との併用での両方の有効性を、結腸直腸（ＨＣＴ１１６）、乳房（ＭＣＦ−７）ならびに非小細胞肺（ＨＩ２９９、Ａ５４９、Ｈ３５８およびＨ４６０）細胞株モデルでのがん細胞のバイアビリティの低減において評価した。０．５〜２．５μｍｏｌ／Ｌの漸増濃度のＦＵｄＲでは、評価したすべての細胞株で、形成されるコロニーの用量依存性の減少が示された。３．１〜２５μｍｏｌ／Ｌの漸増濃度のＰＣＩ  １０２１３は、形成されるコロニーの数に対する有意な効果を有し
なかったが、２５および５０μｍｏｌ／Ｌの高濃度のＰＣＩ  １０２１６では、Ａ５４９、Ｈ４６０およびＨＣＴ１１６細胞において、形成されるコロニーの数のいくらかの低減が示された。参照化合物ＰＣＩ  １０２１６では、固定用量のＦＵｄＲと併用した場合、調べたすべての細胞株において強い相乗作用が示された。続いて、漸増濃度のＰＣＩ  １０２１３を固定用量のＦＵｄＲと併用し、薬物の併用効果を評価した。ＮＳＣＬＣ細胞では、３．１μｍｏｌ／Ｌ〜２５μｍｏｌ／Ｌの範囲の濃度のＰＣＩ  １０２１３を１μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲと併用した。１μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲは、ビヒクル処理対照と比べて、形成されるコロニーの数に対して有意な効果を有しなかった。しかしながら、ＰＣＩ
１０２１３と１μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲの組合せではすべて、対応する単剤濃度のＰＣＩ  １０２１３単独または１μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲと比べて、形成されるコロニーの非常に有意な低減が示された。この組合せの有効性はＡ５４９およびＨ４６０細胞において顕著であり、このとき、１２．５および２５μｍｏｌ／ＬのＰＣＩ  １０２１３と１μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲの併用により、細胞バイアビリティがビヒクル処理対照と比べて＞９５％低下した。
【０３０７】
結腸直腸がん細胞では３．１μｍｏｌ／Ｌ〜５０μｍｏｌ／Ｌの範囲の濃度のＰＣＩ  １０２１３を、ＨＣＴ１１６細胞では０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲと、ＳＷ６２０細胞では１μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲと併用した。
【０３０８】
ＮＳＣＬＣ細胞と同様、ＨＣＴ１１６およびＳＷ６２０細胞において、ＰＣＩ  １０２１３も固定用量のＦＵｄＲ単剤も、形成されるコロニーの数に対してなんら有意な効果を有しなかったが、試験したすべての組合せでコロニーの強い相乗的減少が示された。具体的には、１２．５および２５μｍｏｌ／ＬのＰＣＩ  １０２１３と０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲの併用による組合せにより、ＨＣＴ１１６細胞においてコロニー形成が＞９５％、強いＦＵｄＲ抵抗性ＳＷ６２０細胞株では＞５０％低減された。重要なことに、いずれの剤も単独では、形成されるコロニーの数になんら効果を奏しないにもかかわらず、５０μｍｏｌ／ＬのＰＣＩ  １０２１３とＦＵｄＲの組合せではＨＣＴ１１６細胞において、バイアビリティの完全な喪失がもたらされた。ＭＣＦ−７乳がん細胞株では、０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲでの処置で、形成されるコロニーの数に対して有意な影響を有しなかったが、３．１μｍｏｌ／Ｌ〜２５μｍｏｌ／Ｌの範囲の濃度のＰＣＩ  １０２１３と併用した場合、３０〜６０％というコロニー形成の有意な低減が観察された。図５〜７参照。
実施例２３
ジアステレオマーＰＣＩ  １０５８６はＰＣＩ  １０２１３の主要活性成分である
Ａ．薬物および試薬
【０３０９】
ＰＣＩ  １０５８６、１０５８５および１０２１３をＤＭＳＯ中に１００ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で懸濁させ、フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）をＳｉｇｍａ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から取得し、滅菌２回蒸留水中に５０ｍｍｏｌ／Ｌのストック濃度で維持した。組換えヒトデオキシウリジンヌクレオチドヒドロラーゼ（ｄＵＴＰアーゼ）を、既報［上記のものを参照するか、または確認されたい］のようにして発現させ、精製した。薬物ストックはすべて、使用前にアリコートに分け、適宜希釈した。オリゴヌクレオチドプライマー、鋳型ならびにフルオロフォア−およびクエンチャー−標識検出プローブをＩｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ＤＮＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ，ＩＡ）によって合成し、ポリアクリルアミドゲル電気泳動精製に供し、Ｏｍｎｉｐｕｒ滅菌ヌクレアーゼ無含有水（ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ  ＮＪ）中にて１００μｍｏｌ／Ｌのストック濃度で再構成した。検出プローブに組み込まれる２種類の非発光性（暗）クエンチング分子としては、Ｉｏｗａ  ｂｌａｃｋフルオレセインクエンチャー（ＩＢＦＱ；最大吸収５３１ｎｍ）およびＺＥＮ（非省略形；最大吸収５３２ｎｍ）が挙げられる。使用した蛍光標識は６−ＦＡＭ（５’−カルボキシフルオレセイ
ン；最大励起＝４９４ｎｍ，最大発光＝５２０ｎｍ）であった。プローブをさらに１０μｍｏｌ／Ｌの作業ストック濃度まで希釈し、アリコートに分けて凍結／解凍サイクルの反復を回避した。ＡｍｐｌｉＴａｑ  Ｇｏｌｄ  ＤＮＡポリメラーゼ、ＧｅｎｅＡｍｐ  １０×ＰＣＲバッファー２、ＭｇＣｌ２およびＭｉｃｒｏＡｍｐ  Ｏｐｔｉｃａｌ  ９６−ｗｅｌｌ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ＰｌａｔｅはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から購入した。ｄＮＴＰは個々に１００ｍｍｏｌ／Ｌのストック濃度でＮｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏｌａｂｓからＨＰＬＣ認定＞９９％純度で購入した（Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ）。
Ｂ  アッセイ成分、機器類およびリアルタイム蛍光条件
【０３１０】
反応混合物にはプライマー、プローブおよび鋳型を０．４μｍｏｌ／Ｌの等モル終濃度で含めた。ＭｇＣｌ２を３ｍｍｏｌ／Ｌの終濃度で含めた。非限定的ｄＮＴＰを反応ミックス中に１００μｍｏｌ／Ｌの終濃度で過剰に含めた（ｄＵＴＰ／ｄＴＴＰは除外した）。ＡｍｐｌｉＴａｑ  Ｇｏｌｄ  ＤＮＡポリメラーゼを０．８７５Ｕ／反応液で添加し、２．５μｌの１０×ＰＣＲバッファー２を添加し、ヌクレアーゼ無含有ｄｄＨ２Ｏを３０μｌの最終反応容量まで添加した。ｄＵＴＰ阻害解析用に、ｄｄＨ２Ｏの容量を、さらに１μｌのｄＵＴＰアーゼ（２．５ｎｇ／μｌ）および１μｌのインヒビターまたはＤＭＳＯ対照に適応するようにさらに改良した。熱プロファイリングおよび蛍光検出は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ７５００  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍに搭載された「等温」プログラムを用いて行なった。ｄＮＴＰの解析では、熱プロフィールを３７℃で１０分間の工程後、「ホットスタート」Ｔａｑポリメラーゼのための９５℃で１０分間の工程、および６０℃で１０分間の５サイクルプライマー伸長時間からなるものとした。６−ＦＡＭの未加工蛍光スペクトルを、フィルターＡを用いて指定の時間間隔で測定し、アッセイの進行を、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＳＤＳ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．４，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて追跡し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ  ＷＡ）およびＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ  ＣＡ）にエクスポートして解析した。すべての場合で、ブランク反応（省くｄＮＴＰを限定）の蛍光の値を差し引き、バックグラウンド蛍光を考慮するために標準化した蛍光単位（ＮＦＵ）を得た。
Ｃ．ｄＵＴＰアーゼ阻害のスクリーニングによりジアステレオマーＰＣＩ  １０５８６がＰＣＩ  １０２１３の主要活性成分であることが示される
【０３１１】
ＰＣＩ  １０２１３は二つの分子ジアステレオマー：ＰＣＩ  １０５８６と１０５８５を有する。これらのジアステレオマー化合物を分取用キラルＨＰＬＣによって単離し、Ｗｉｌｓｏｎら（２０１１）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，Ｓｅｐｔ．１３９（１７）に記載のような新規な蛍光系アッセイでスクリーニングした。このアッセイでは、先に記載のような三つの相違する領域：３’プライマー結合領域、中間の鋳型ｄＵＴＰ／ＴＴＰ検出領域およびブラックホールクエンチング部分が組み込まれた５’６−ＦＡＭ−標識プローブ結合領域を有するオリゴヌクレオチド鋳型を用いるＤＮＡポリメラーゼ系アプローチを使用する。蛍光はｄＵＴＰの濃度に正比例するため、アッセイは、ｄＵＴＰおよび酵素ｄＵＴＰアーゼによるｄＵＴＰ加水分解に対するインヒビターの効果が測定されるように容易に改良された。６０ｐｍｏｌまでのｄＵＴＰを検出するための鋳型ＢＨＱ−ＤＴ６を、このアッセイの適用のために、５０ｐｍｏｌのｄＵＴＰおよび２．５ｎｇの組換えｄＵＴＰアーゼとともに含めた。反応を３７℃で１０分間インキュベートし、９５℃で１０分間のインキュベーションによって終了すると同時にｄＵＴＰアーゼを失活させ、ホットスタートＴａｑポリメラーゼを活性化させた。後続の蛍光検出工程は、終了まで６０℃で５回の１０分間サイクルを伴うものにした。検出工程中に発生する蛍光は、１０分間のインキュベーション後に残留しているｄＵＴＰの濃度に正比例する。反応終了時のｄＵＴＰの濃度は、インヒビターおよび適切なＤＭＳＯ対照の存在下および非存在下でのｄ
ＵＴＰアーゼの阻害の程度に正比例する。
表２
ＰＣＩ  １０５８６、ＰＣＩ  １０５８５およびＰＣＩ  １０２１３を明示した化合物濃度で、蛍光系ｄＵＴＰアーゼ阻害アッセイを用いてスクリーニングし、ｄＵＴＰアーゼ酵素阻害を調べる
【表２】
2019014758.tif 000116
【０３１２】
ｄＵＴＰアーゼ阻害の比較を化合物ＰＣＩ  １０２１３、１０５８５および１０５８６間で、１．３〜８３．３μｍｏｌ／Ｌの濃度範囲で行なった（表２）。８３．３μｍｏｌ／Ｌの最大用量でのｄＵＴＰアーゼの酵素活性の阻害は、化合物１０５８６では有意で７５．６％阻害、化合物１０２１３では中程度で５４．６％阻害、および化合物１０５８５では控えめで９．５％であった。５．２μｍｏｌ／Ｌの中程度の濃度では、化合物１０５８６では３８％の強い阻害が示され、化合物１０２１３は１４．５％阻害を有し、１０５８５は３．４％阻害を有した。１．３μｍｏｌ／Ｌでの阻害レベルは、それぞれ、１０５８５、１０２１３および１０５８５で１６．４％、４．７％および０．６％であった。１０５８６で観察された強いｄＵＴＰアーゼ阻害、不均一系１０２１３の中間の阻害および１０５８５によるｄＵＴＰアーゼ阻害の明らかな欠如により、ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）ＰＣＩ  １０５８６（２８．４６分の保持時間）が化合物ＰＣＩ  １０２１３における主要活性分子であることが確認される。
Ｄ．ＰＣＩ  １０５８６はＦＵｄＲとの相乗作用を示した
【０３１３】
コロニー形成アッセイを行ない、ＰＣＩ  １０２１３、ＰＣＩ  １０５８５およびＰＣＩ  １０５８６単独およびフルオロピリミジンチミジル酸シンターゼ（ＴＳ）インヒビターフルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）との併用での両方の有効性を、ＨＣＴ１１６結腸直腸がん細胞でのがん細胞のバイアビリティの低減において評価した。０．５〜５μｍｏｌ／Ｌの漸増濃度のＦＵｄＲでは、形成されるコロニーの用量依存性の減少が示された（図１１Ａ）。０．７８〜１２．５μｍｏｌ／Ｌの漸増濃度のＰＣＩ  １０２１３、１０５８５または１０５８６は、形成されるコロニーの数に対する有意な効果を有しなかった（図１１Ｂ）。
【０３１４】
薬物の併用効果を評価するため、漸増濃度のＰＣＩ  １０２１３、０１５８５および１０５８６を固定用量０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲと併用した。注目すべきことには、０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲは、ビヒクル処理対照と比べて、形成されるコロニーの数に対して有意な効果を有しなかった（図１１Ａ）。ＰＣＩ  １０２１３は、６．２５μｍｏｌ／Ｌもしくはそれを超える濃度のＦＵｄＲと併用した場合、形成されるコロニーの有意
な低減を示した。しかしながら、０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲと併用したＰＣＩ  １０２８６ではすべての濃度で、０．７８μｍｏｌ／Ｌの最低濃度であっても、対応する単剤濃度のＰＣＩ  １０５８６および０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲと比べて、形成されるコロニーの低減が示された。重要なことに、ＰＣＩ  １０５８５では、６．２５μｍｏｌ／Ｌまでのいずれの濃度のＦＵｄＲと併用した場合もコロニー形成の低減が示されず、１２．５μｍｏｌ／Ｌでは控えめな低減がみられた（図１１Ｃ）。これらのデータは、ＰＣＩ
１０５８６がＰＣＩ  １０２１３よりも有意に大きな細胞系活性を有すること、およびＰＣＩ  １０５８５が１０２１３または１０５８６のいずれかよりも効力が有意に低いことを示すインビトロｄＵＴＰアーゼインヒビタースクリーニングの裏付けとなる。
【０３１５】
参照化合物ＰＣＩ  １０９５０
【化８３】
2019014758.tif 000117
は、固定用量のＦＵｄＲと併用した場合、調べたすべての細胞株において強い相乗作用を示した。続いて、漸増濃度のＰＣＩ  １０２９５１およびＰＣＩ  １０９５２を固定用量の０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲと併用し、薬物の併用効果を評価した。ＰＣＩ  １０９５１を０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲと併用した場合、対応する単剤濃度のＰＣＩ  １０２９５１単独または０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲと比べて、形成されるコロニーの相当な低減が観察された。ＰＣＩ  １０９５２は、０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲと併用した場合、ＨＣＴ１１６細胞において試験した条件下で、形成されるコロニーの控えめな低減を示した。
【０３１６】
続いて、コロニー形成アッセイを行ない、さらなるＰＣＩ化合物単独およびＦＵｄＲとの併用での有効性を、ＨＣＴ−８結腸直腸細胞株モデルでのがん細胞のバイアビリティの低減において評価した。１μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲでは、形成されるコロニーに対する実質的な効果は示されなかった。また、１．５６〜６．２５μｍｏｌ／Ｌの漸増濃度の全ＰＣＩ化合物も、形成されるコロニーの数に対する有意な効果を有しなかった。参照化合物ＰＣＩ  １０９５０は、固定用量のＦＵｄＲと併用した場合、強い相乗作用を示した。続いて、漸増濃度のＰＣＩ化合物を固定用量１μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲと併用し、薬物の併用効果を評価した。ＰＣＩ  １０９５１、ＰＣＩ  １０９２７、ＰＣＩ  １０９２８、ＰＣＩ  １０９２９、ＰＣＩ  １０９３０およびＰＣＩ  １０９３３を１μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲと併用した場合、対応する単剤濃度と比べてＨＣＴ−８細胞において、形成されるコロニーの相当な低減が観察された。
【０３１７】
また、他の化合物も、本明細書に記載の種々のアッセイを用いてアッセイした。他の化合物は、これらおよび当業者に知られた他のアッセイに従ってアッセイされ得る。
【０３１８】
本発明を一部の特定の態様、実施形態および任意選択の特長によって具体的に開示したが、かかる態様、実施形態および任意選択の特長の改良、改善および変形が当業者によってなされ得ること、ならびにかかる改良、改善および変形は本開示の範囲に含まれるとみなされることを理解されたい。
【０３１９】
本発明を本明細書において広く一般的に説明した。一般的な本開示の範囲に含まれるより狭い種および下位概念の各々もまた、本発明の一部を構成する。また、本発明の特長ま
たは態様をマーカッシュによる群によって記載している場合、当業者には、本発明がまた、それにより該マーカッシュによる群の任意の個々の構成員または下位群の構成員によっても説明されていることが認識されよう。
【図１Ａ１】
2019014758.tif 000119
【図１Ａ２】
2019014758.tif 000120
【図１Ｂ】
2019014758.tif 000121
【図２Ａ１】
2019014758.tif 000122
【図２Ａ２】
2019014758.tif 000123
【図２Ｂ】
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【図３】
2019014758.tif 000125
【図４】
2019014758.tif 000126
【図５−１】
2019014758.tif 000127
【図５−２】
2019014758.tif 000128
【図６】
2019014758.tif 000129
【図７】
2019014758.tif 000130
【図８】
2019014758.tif 000131
【図９】
2019014758.tif 000132
【図１０】
2019014758.tif 000133
【図１１】
2019014758.tif 000134
【図１２】
2019014758.tif 000135
【外国語明細書】
2019014758000001.pdf