(57)【要約】      （修正有）【課題】個体における癌を治療する方法の提供。【解決手段】オーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）が過剰発現していると決定された個体におけるＡＵＲＫＡの発現レベルを減少させるための剤であって、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を有効成分として含有し、有効量のＴＳＡが前記個体に投与されるように用いられる、剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における癌を治療する方法であって、
有効量のトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を個体に投与するステップ
を含む方法。
【請求項２】
前記有効量は、個体におけるオーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）レベルを減少させるのに十分な量である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有効量は、個体におけるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害し、オーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）レベルを減少させるのに十分な量である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記有効量は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記有効量は約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＴＳＡが、個体に投与される唯一のＡＵＲＫＡ阻害剤である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記癌は、乳癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、血液癌、皮膚癌、及び悪性腫瘍からなる群から選択される少なくとも１種の癌を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
投与が経口投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
投与が静脈内投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
個体における癌を治療する方法であって、
個体の身体から得られた腫瘍試料からオーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）発現のレベルを決定するステップと、
ＡＵＲＫＡ発現のレベルが過剰発現を示す場合に、有効量のトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を個体に投与するステップと、
を含む方法。
【請求項１１】
前記有効量は、個体におけるオーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）レベルを減少させるのに十分な量である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記有効量は、個体におけるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害し、オーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）レベルを減少させるのに十分な量である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記有効量は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記有効量は約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＴＳＡが、個体に投与される唯一のＡＵＲＫＡ阻害剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌は、乳癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、血液癌、皮膚癌、及び悪性腫瘍からなる群から選択される少なくとも１種の癌を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
投与が経口投与を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
投与が静脈内投与を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
単独の又は主要なオーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）阻害剤としてのトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）と、
薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と、
を含む医薬組成物。
【請求項２０】
経口投与用に製剤化されている、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
静脈内投与用に製剤化されている、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ＴＳＡを約１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ＴＳＡの量が、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量に相当する、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ＴＳＡの量が、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の用量に相当する、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＴＳＡの量が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害するのに有効である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、同時係属の米国仮特許出願第６１／８６９０３９号（２０１３年８月２２日出願）（本明細書に組み入れられている。）の利益を主張するものである。
【背景】
【０００２】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、比較的低い毒性で腫瘍細胞成長を阻害するその能力により、癌治療におけるその使用に関して研究されてきた。既知のＨＤＡＣ阻害剤としては、例えば、ロシリノスタット（ｒｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔ）（ＡＣＹ−１２１５）、ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ）（ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ））、アベキシノスタット塩酸塩（ａｂｅｘｉｎｏｓｔａｔ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＰＣＩ−２４７８１）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）（ＳＡＨＡ）、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ）（ＶＰＡ）、プラシノスタット（ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ）（ＳＢ９３９）、ＰＣＩ−２４７８１（ＣＲＡ−０２４７８１）、ＪＮＪ−２６４８１５８５、モセチノスタット（ｍｏｃｅｔｉｎｏｓｔａｔ）（ＭＧＣＤ０１０３、ＭＧ０１０３）、ドロキシノスタット（ｄｒｏｘｉｎｏｓｔａｔ）、ＭＣ１５６８、ギビノスタット（ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）（ＩＴＦ２３５７）、ツバスタチン（ｔｕｂａｓｔａｔｉｎ）Ａ  ＨＣｌ、ＰＣＩ−３４０５１、タセジナリン（ｔａｃｅｄｉｎａｌｉｎｅ）（ＣＩ９９４）、及びパノビノスタット（ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）（ＬＢＨ５８９、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９）が挙げられる。
【０００３】
オーロラキナーゼ（ａｕｒｏｒａ  ｋｉｎａｓｅ）Ａ（ＡＵＲＫＡ）は、正常な有糸分裂染色体分離の維持に重要であることが知られているセリン及びトレオニンキナーゼファミリーの１メンバーである。そのタンパク質は、間期細胞の中心体及び有糸分裂細胞の紡錘体に局在化している。ＡＵＲＫＡ過剰発現はヒトにおける発癌に関連付けられており、乳房、胃組織、大腸組織、膀胱、膵臓、卵巣、前立腺、及び肺の腫瘍で検出されている。しかし、どのような癌もＡＵＲＫＡを過剰発現する可能性があり、それは、例えば、ＡＵＲＫＡ過剰発現について腫瘍を検査することによって決定され得る。ＡＵＲＫＡ発現の阻害は生体内における細胞浸潤を低減することが示されている。したがって、ＡＵＲＫＡも、典型的には小分子阻害を介する癌治療の標的である。既知のＡＵＲＫＡ阻害剤としては、例えば、ＶＥ４６５、トザセルチブ（ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ）（ＶＸ−６８０）、ＭＫ−０４５７、ＭＫ−５１０８、アリセルチブ（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）（ＭＬＮ８２３７）が挙げられる。
【０００４】
単独で癌進行を阻止することにおけるＨＤＡＣ阻害剤及びＡＵＲＫＡ阻害剤の有効性により、非ヒト癌モデルにおけるそれらの組み合わせ投与の効果が研究により評価されてきた。例えば、Ｌｉらは、ＶＰＡ及びＶＥ４６５による共処置（ｃｏ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）がいずれかの化合物単独よりも多くのアポトーシスを誘導することを見出した。同様に、Ｏｋａｂｅらは、トザセルチブと組み合わせたボリノスタット又はプラシノスタットの投与を通じて癌細胞の増殖に対する相乗的な阻害効果を見出した。癌の治療においてＨＤＡＣ及びＡＵＲＫＡの二重阻止効果が望ましいとしても、この二重効果を有することが一般的に知られている単一の実体はないため、本発明の発見をもたらす研究が行われた。
【概要】
【０００５】
本発明の一実施形態は、個体における癌を治療する方法であって、有効量のトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を個体に投与するステップを含む方法を提供する。
【０００６】
本発明の別の実施形態は、単独の又は主要なオーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）阻害剤としてのトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）と、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
別の実施形態では、本発明は、個体における癌を治療する方法であって、個体の身体から得られた腫瘍試料からオーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）発現のレベルを決定するステップと、ＡＵＲＫＡの発現のレベルが過剰発現を示す場合に、有効量のトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を個体に投与するステップと、を含む方法を提供する。
【０００８】
本発明のさらに別の実施形態では、ＴＳＡによる治療は１つ又は複数の他の癌治療と組み合わされる。そのような他の治療は例えば小分子ＡＵＲＫＡ阻害を含み得る。そのような組み合わせ治療は時にＡＵＲＫＡレベルをほぼゼロにまで減少させ得る。
【詳細な説明】
【０００９】
トリコスタチンＡ（ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ）（ＴＳＡ又は７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７−オキソヘプタ−２，４−ジエンアミド）は抗真菌性抗生物質であり、既知のクラスＩ及びＩＩのＨＤＡＣ阻害剤である。ＴＳＡの構造を下記式Ｉに示す。
【化１】
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【００１０】
出願人は、ＴＳＡが、これまでＨＤＡＣ阻害剤としては知られていたが、ＡＵＲＫＡ発現を阻害することもできることを驚くべきことに見出した。したがって、ＴＳＡを癌の治療において主要な又は単独のＡＵＲＫＡ阻害剤として使用され得る。本発明の実施形態に従って治療され得る癌としては、例えば、乳癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、血液癌、皮膚癌、及び悪性腫瘍が挙げられる。
【００１１】
ヒト網膜色素上皮細胞株をトリコスタチン又はビヒクルで２４時間処理し、１２４９０個の遺伝子をカバーする２２２３８個のプローブセットに対する遺伝子発現を、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社製機器を用いて生じさせた。ＡＵＲＫＡ発現に対するトリコスタチンＡの効果を下記表１に示し、ＡＵＲＫＡ発現の完全に１０倍を超えるダウンレギュレーションを示す。
【００１２】
表１：
【表１】
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【００１３】
これらの結果は癌の治療におけるＴＳＡの使用を支持する。例えば、個体の癌は、有効量のＴＳＡを個体に投与することによって治療され得、ここで、有効量とは、個体におけるＡＵＲＫＡの発現を阻害するのに十分な量である。そのような量は、個体におけるＨＤＡＣ活性を阻害するのに十分なものでもあり得る。本発明のいくつかの実施形態において、有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、個体を治療することは、個体の身体から得られた腫瘍試料からＡＵＲＫＡ発現のレベルを決定することをさらに含み得る。そのような決定は、任意の既知の又は後に開発される方法又は技術、例えば、定量的抗原−抗体相互作用、標識されたヌクレオチドプローブの使用等を含み得る。
【００１５】
ＴＳＡは、治療される個体に医薬組成物の形態で投与され得る。本発明の種々の実施形態に従って使用される医薬組成物は、治療有効量のＴＳＡ若しくはＴＳＡの活性代謝物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは他の形態（例えば溶媒和物）を、１種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とともに含む。「医薬組成物」という語は、医療用途における投与に適した組成物を指す。特定の患者に対する適切な剤形、用量、及び投与の経路の決定は、薬学及び医学の技術分野における通常の技能のレベルの範囲内にあることが理解されるべきである。
【００１６】
投与は経口であり得るが、他の投与経路、例えば、非経口、経鼻、頬側、経皮、舌下、筋肉内、静脈内、直腸内、膣内等も採用され得る。経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を含む。そのような固体剤形において、化合物は少なくとも１種の不活性な薬学的に許容可能な賦形剤と混合されている。そのような賦形剤は、例えば、（ａ）充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア、（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯若しくはタピオカ澱粉、アルギン酸、一部の複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイト、及び（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、或いはそれらの混合物である。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤などの固体剤形は、コーティング及びシェル（例えば、腸溶性コーティング及び当技術分野で周知の他のもの）を用いて調製することもできる。固体剤形は乳白剤を含有してもよく、また、１種又は複数種の活性化合物を腸管のある特定の部分に遅延した様式で放出するような組成物でもあり得る。使用可能な包埋組成物の例はポリマー物質及びロウである。活性化合物はまた、上記賦形剤の１種又は複数種を適宜含むマイクロカプセル化形態のものであり得る。そのような固体剤形は、概して１％〜９５％（重量／重量）の活性化合物を含有し得る。ある実施形態では、活性化合物は５％〜７０％（重量／重量）の範囲である。
【００１７】
経口投与用の固体組成物は、各用量が約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形に製剤化することができる。「単位剤形」という語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位用量として適した物理的に離散した単位を指し、ここで、各単位は、治療期間にわたって所望の効果を生じるように計算された所定量の活性成分を所要の医薬担体とともに含有する。ＴＳＡは、例えば、賦形剤に加えて１〜５００ｍｇの活性成分を有するカプセルである単位剤形に製剤化することができる。
【００１８】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含む。化合物又は組成物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。そのような不活性希釈剤は、例えば、水若しくは他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、又はそれらの物質の混合物である。そのような不活性希釈剤に加えて、組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、香味料、及び芳香剤などの補助剤を含み得る。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態では、ＴＳＡは液体形態で提供され、個体に静脈内投与される。
【００２０】
上で概略が記載された特定の実施形態と併せて本発明を説明したが、多くの代替形態、修正形態及び変更形態が当業者に明らかであり、又はそうでなければそれらが包含されることが意図されていることは明白である。すなわち、上述の本発明の実施形態は説明を意図したものであり、限定を意図したものではない。特許請求の範囲に規定された本発明の精神及び範囲から逸脱することなく種々の変更がなされ得る。本明細書に引用されたすべての特許、特許出願、科学論文及び他の公開された文献は、その開示の内容についてそれらの全体がここに組み入れられている。
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月7日(2019.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
上で概略が記載された特定の実施形態と併せて本発明を説明したが、多くの代替形態、修正形態及び変更形態が当業者に明らかであり、又はそうでなければそれらが包含されることが意図されていることは明白である。すなわち、上述の本発明の実施形態は説明を意図したものであり、限定を意図したものではない。特許請求の範囲に規定された本発明の精神及び範囲から逸脱することなく種々の変更がなされ得る。本明細書に引用されたすべての特許、特許出願、科学論文及び他の公開された文献は、その開示の内容についてそれらの全体がここに組み入れられている。
本発明の実施形態は例えば下記実施形態１〜２５を含む。
実施形態１：
個体における癌を治療する方法であって、
有効量のトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を個体に投与するステップ
を含む方法。
実施形態２：
前記有効量は、個体におけるオーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）レベルを減少させるのに十分な量である、実施形態１に記載の方法。
実施形態３：
前記有効量は、個体におけるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害し、オーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）レベルを減少させるのに十分な量である、実施形態１に記載の方法。
実施形態４：
前記有効量は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である、実施形態１に記載の方法。
実施形態５：
前記有効量は約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である、実施形態４に記載の方法。
実施形態６：
ＴＳＡが、個体に投与される唯一のＡＵＲＫＡ阻害剤である、実施形態５に記載の方法。
実施形態７：
前記癌は、乳癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、血液癌、皮膚癌、及び悪性腫瘍からなる群から選択される少なくとも１種の癌を含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態８：
投与が経口投与を含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態９：
投与が静脈内投与を含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態１０：
個体における癌を治療する方法であって、
個体の身体から得られた腫瘍試料からオーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）発現のレベルを決定するステップと、
ＡＵＲＫＡ発現のレベルが過剰発現を示す場合に、有効量のトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を個体に投与するステップと、
を含む方法。
実施形態１１：
前記有効量は、個体におけるオーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）レベルを減少させるのに十分な量である、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１２：
前記有効量は、個体におけるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害し、オーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）レベルを減少させるのに十分な量である、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１３：
前記有効量は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１４：
前記有効量は約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である、実施形態１３に記載の方法。
実施形態１５：
ＴＳＡが、個体に投与される唯一のＡＵＲＫＡ阻害剤である、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１６：
前記癌は、乳癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、血液癌、皮膚癌、及び悪性腫瘍からなる群から選択される少なくとも１種の癌を含む、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１７：
投与が経口投与を含む、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１８：
投与が静脈内投与を含む、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１９：
単独の又は主要なオーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）阻害剤としてのトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）と、
薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と、
を含む医薬組成物。
実施形態２０：
経口投与用に製剤化されている、実施形態１９に記載の医薬組成物。
実施形態２１：
静脈内投与用に製剤化されている、実施形態１９に記載の医薬組成物。
実施形態２２：
ＴＳＡを約１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で含む、実施形態１９に記載の医薬組成物。
実施形態２３：
ＴＳＡの量が、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量に相当する、実施形態２２に記載の医薬組成物。
実施形態２４：
ＴＳＡの量が、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の用量に相当する、実施形態２３に記載の医薬組成物。
実施形態２５：
ＴＳＡの量が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害するのに有効である、実施形態２２に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）が過剰発現していると決定された個体におけるＡＵＲＫＡの発現レベルを減少させるための剤であって、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を有効成分として含有し、有効量のＴＳＡが前記個体に投与されるように用いられる、剤。
【請求項２】
前記個体におけるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害し、ＡＵＲＫＡの発現レベルを減少させるための、請求項１に記載の剤。
【請求項３】
前記有効量は０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１又は２に記載の剤。
【請求項４】
前記有効量は０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項３に記載の剤。
【外国語明細書】
2019167351000001.pdf