(57)【要約】      （修正有）【課題】健康人における認知実行機能を増強又は保持するための安全で効果的な方法の提供。【解決手段】健常者における実行機能を保持若しくは増強するための、又は健常者における実行機能の低下を軽減するための、２５−ヒドロキシビタミンＤ３を含む組成物であって、ビタミンＤを含まない、組成物。前記組成物は医薬品、栄養補助食品又は食品として経口投与されることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
健常者における実行機能を保持もしくは増強するため、または健常者における実行機能の低下を軽減するための、２５−ヒドロキシビタミンＤ３を含む組成物であって、
ビタミンＤを含まない、組成物。
【請求項２】
経口投与用である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
健常者における実行機能を保持もしくは増強するため、または健常者における実行機能の低下を軽減するための医薬品、栄養補助食品もしくは食品の製造における２５−ヒドロキシビタミンＤ３の使用であって、
前記医薬品、栄養補助食品および食品がビタミンＤを含まない、使用。
【請求項４】
前記医薬品または栄養補助食品が経口投与される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
栄養補助食品が製造される、請求項３または４に記載の使用。
【請求項６】
食品サプリメントが製造される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
実行機能の増強もしくは保持を望んでいるか、または認知実行機能の低下の軽減を望んでいる健康な人に投与することで、認知実行機能能力を増強する、保持する、またはその低下を軽減するための、有効量の２５−ヒドロキシビタミンＤ３を含む、組成物であって、
ビタミンＤを含まない、組成物。
【請求項８】
経口投与用である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
実行機能を増強もしくは保持するため、または実行機能の低下を軽減するためのキットであって、
ａ）  ２５−ヒドロキシビタミンＤ３の少なくとも１つの剤形（ビタミンＤを除く）と、
ｂ）  健常者における実行機能の増強もしくは保持において、または実行機能の低下の軽減において２５−ヒドロキシビタミンＤ３を用いる利点について将来のユーザーに知らせる情報と、を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の簡単な説明］
本発明は、特に実行機能の分野において、ヒトの認知の特定の態様を増強および／または保持するための、２５−ヒドロキシビタミンＤ（「２５−ＯＨ  Ｄ３」）の単独使用またはビタミンＤ３と組み合わせた使用に関する。
【０００２】
［発明の背景］
老化はビタミンＤ欠乏の発生の危険因子の１つであることが示されている。また一般に、老化は認知低下および認知症の重要な危険因子であることが知られている。ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）を欠いたマウスでは、不安レベルの上昇、粗悪な営巣、および運動能力の障害が実証され、種々の脳プロセスにおけるビタミンＤの役割が示唆される。機構的に、ニューロン内カルシウムの制御ならびにいくつかの神経伝達物質およびニューロトロフィンの合成および分解に対して、ビタミンＤの効果があると思われる。さらに、ビタミンＤは、マクロファージによるアミロイドβ食作用およびクリアランスに対して有利に影響することが示唆されている。
【０００３】
Ｅｙｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｙｆｒｎｅ．２０１２．０７．００１）による最近の概説は、特定の脳機能におけるビタミンＤの役割は神経生物学的な証拠によって確認されることを示したが、これを検証するためのヒトにおける疫学的研究および適切に設計された無作為化対照試験からのデータはまだ不十分であり、矛盾があるという結論も出された。
【０００４】
いくつかのヒト集団に基づく研究では、認知能力において２５−ＯＨ  Ｄ３の果たし得る役割が調査されたが、これらはどれも、２５−ＯＨ  Ｄ３を含む介入試験を記載しておらず、Ａｎｎｗｅｉｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２００９  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  １６（１０）：１０８３−１０８９では、２５−ＯＨ  Ｄ３レベルと認知能力との間の有意な正の相関関係を示す研究の文献が調べられた。結果は矛盾していた。
【０００５】
Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ  ４７（１）：１２２−１２７では、低ビタミンＤレベルは、５年後に評価された高齢者において、認知機能の悪化と関連していることが見出された。高レベルのビタミンＤでは、認知能力機能が定常状態にあることが示された。
【０００６】
Ｂｒｏｕｗｅｒ−Ｂｒｏｌｓｍａ  ｅｔ  ａｌ  ２３  Ｊｕｎ３  ２０１２  Ｅｕｒ  Ｊ．Ｎｕｔｒ．ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ＤＯＩ  １０．１００７／ｓ００３９４−０１２−０３９９−０からのデータは、より高い２５−ＯＨ  Ｄ３レベルがより良い認知機能と関連しているという仮説を支持しなかった。具体的に実行機能について報告された情報はなかった。
【０００７】
Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｆｆｅｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄ．Ａｐｒ  ２０１１；１３０（１−２）：２５１−２５９。２５−ＯＨ  Ｄ３の血清レベルは、うつ病と逆に関連していることが見出された。しかしながら、２５−ＯＨ  Ｄ３レベルと認知機能障害との間に関連性は見出されなかった。実行機能に対する特異的効果は報告されなかった。
【０００８】
Ｓｅａｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０  Ｅｕｒ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ．４（１０）：１１７２−１１７８は、血清の２５−ＯＨ  Ｄ３状態と、認知機能の種々の態様との間の関連性を調べた。空間作業記憶のいくつかの態様において２５−ＯＨ  Ｄ３レベルとの間に関連性があったが、このような態様の全てではなかった。
【０００９】
Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ  ２００９．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ８０（７）：７２２−７２９は、デジタル記号置換検査（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｓｙｍｂｏｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）におけるより低いスコアがより低い２５ＯＨ  Ｄ３レベルに関連していることを見出したが、この相関関係は、他の認知検査では見られなかった。
【００１０】
国際公開第１９９５／０２４０９号パンフレット（Ｔｒｕｓｔｅｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖ  ｏｆ  Ｋｅｎｔｕｃｋｙ）は、アルツハイマーおよび他のニューロンベースの疾患において観察されるようなニューロン損失を防ぐための、ビタミンＤ、その代謝産物および前駆体の使用を開示する。
【００１１】
健康な人における認知実行機能を増強または保持するために安全で効果的な方法を提供することは望ましいであろう。
【００１２】
［発明の詳細な説明］
本発明によると、血清２５−ヒドロキシビタミンＤ３（２５−ＯＨ  Ｄ３）レベルは、「実行機能」と呼ばれる認知プロセスと正に関連していることが見出され、従って、健常者において、実行機能を保持もしくは増強するため、または認知機能の低下を軽減するために使用することができる。しかしながら、本発明によると、特に高齢者において、ビタミンＤの摂取と、血清２５−ＯＨ  Ｄ３レベルの間の有意な相関関係は常にあるわけではないことも見出されており、そして日光への暴露がより大きい影響力を有し得ることが推定される。
【００１３】
従って、本発明の１つの態様は、健常者における実行機能を保持または増強するための２５−ＯＨ  Ｄ３の投与である。本発明の別の態様は、認知実行機能を増強または保持するための、２５−ＯＨ  Ｄ３の非治療的な使用である。本発明の別の態様は、認知実行機能を増強または保持するための医薬品、食品、または栄養補助食品の製造における、２５−ＯＨ  Ｄ３の使用である。
【００１４】
本発明の別の態様は、認知実行機能能力を増強し、保持し、またはその低下を軽減する方法に関し、本方法は、認知実行機能の増強または保持を望んでいる健康な人に、有効量の２５−ヒドロキシビタミンＤ３を投与するステップを含む。
【００１５】
本発明の別の態様は、認知実行機能能力を増強し、保持し、またはその低下を軽減する方法に関し、本方法は、
実行機能評価の前に、認知実行機能の増強または保持を望んでいる健康な人に、有効量の２５−ヒドロキシビタミンＤ３を経口投与するステップと、
実行機能を必要とする課題を健康な人に課するステップと、
結果として得られたそれぞれの実行機能の増強または保持を評価するステップと
を含む。
【００１６】
また本発明は、実行機能を保持し、増強し、またはその低下を軽減するためのキットにも関し、本キットは、
ａ）  ２５−ＯＨ  Ｄ３の経口剤形と、
ｂ）  健常者における認知実行機能の増強、保持、またはその低下の軽減において２５−ＯＨ  Ｄ３を用いる利点について将来のユーザーに知らせる情報と
を含む。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、経口投与される２５−ＯＨ  Ｄ３の使用による、健常者における実行機能不全の予防、実行機能不全の重症度の軽減、および／または実行機能不全の発症の遅延である。これらの使用には、非治療的な使用も含まれる。
【００１８】
経口投与される２５−ＯＨ  Ｄ３の使用による認知実行機能の増強または保持は、任意選択でさらに、２５−ＯＨ  Ｄ３と組み合わせたビタミンＤの非治療的な使用を含む使用を含み得る。
【００１９】
本発明の別の態様は、実行機能の態様に正の影響を与えるための、ビタミンＤが欠乏している人における２５−ＯＨ  Ｄ３の非治療的な使用である。
【００２０】
本発明の別の態様は、実行機能増強特性を有する唯一の活性成分としての２５−ＯＨ  Ｄ３および任意選択的なビタミンＤ３の、さらなる活性成分との混合物における使用である。さらなる成分は健康の他の態様に役立つことができ、他のビタミン、ミネラル、カロリー源、植物抽出物、または他のこのような医薬もしくは活性成分であり得る。しかしながら、さらなる成分は、実行機能に影響を与えない。
【００２１】
［定義］
本明細書および特許請求の範囲の全体を通して使用される場合、以下の定義が適用される。
【００２２】
実行機能  −  これは認知プロセスの包括的な用語であり、計画、作業記憶、注意、問題解決、言語的推論、抑制、精神的柔軟性、仕事の切替え、意味記憶、言語流暢性、ならびに行動の開始および監視などの態様を含む、他の認知プロセスを制御、調節および管理する。前頭葉の前頭前野は、これらの機能を実行するために必要であるが、十分ではない。
【００２３】
実行システム  −  心理学における理論化された認知システムであり、他の認知プロセスを調節および管理する。これは、実行機能、実行技能、監督的注意システム、または認知制御とも呼ばれることもあるプロセスへの責任を負う。前頭葉の前頭前野は、これらの機能を実行するために必要であるが十分ではない。
【００２４】
健常者  −  本発明との関連で使用される場合、健常者は、以下の状態：うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、自閉症、パーキンソン病、精神病状態（例えば、潜在性統合失調症など）、アルツハイマー様認知症、ＡＩＤＳ認知症複合、他の認知症、グルコース不耐性、糖尿病、または腎臓もしくは肝臓移植を必要とする状態をどれも有さない。さらに、「健常者」は、骨粗鬆症、またはビタミンＤ欠乏に関連する健康状態の処置のために以前に２５−ＯＨ  Ｄ３を受けたことがない。
【００２５】
「ビタミンＤ」は、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）および／またはビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）のいずれかを意味する。ヒトはビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）を作ることができないが、ビタミンＤの源として使用することができる。ビタミンＤ２は、種々の植物による合成が可能であり、ビタミンＤサプリメントにおいてビタミンＤ３の等価物として使用されることが多い。
【００２６】
「予防」は疾患の寛解、症状の重症度の軽減、早期介入、および疾患の開始期間の長期化を含むことを意味し、患者が実行機能障害のどの症状も経験し得ない状況に制限されることは意図しない。
【００２７】
「ビタミンＤ欠乏」は、２５−ＯＨ  Ｄ３の血清レベルが２５〜４９ｎｍｏｌ／ｌの間であることを意味する。２５ｎｍｏｌ／ｌ未満の量は大幅な欠乏であると考えられる。
【００２８】
「ビタミンＤ充足」は、２５−ＯＨ  Ｄ３の血清レベルが５０〜７５ｎｍｏｌ／ｌの間であることを意味し、７５ｎｍｏｌ／ｌよりも高いレベルが望ましい、または最適であると考えられる。
【００２９】
また本発明は、以下の状態：うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、自閉症、パーキンソン病、精神病状態（例えば、潜在性統合失調症など）、アルツハイマー様認知症、ＡＩＤＳ認知症複合、他の認知症、グルコース不耐性または糖尿病をいずれも有さない個人における、実行機能の増大、保持、またはその低下の軽減の使用のための、２５−ＯＨ  Ｄ３の使用、任意選択でビタミンＤ３と一緒の使用にも関係している。
【００３０】
２５−ＯＨ  Ｄ３は、２５−ＯＨ  Ｄ３の血清レベルが正常よりも低い人、あるいは血清レベルが正常である人に投与され得る。本発明の態様の１つは、２５−ＯＨ  Ｄ３の投与（Ｄ３とは対照的に）が血清２５−ＯＨ  Ｄ３レベルの増大をもたらすことができ、実行機能の臨床的に有意な増大につながり得ることである。いくつかの実施形態では、特に２５−ＯＨ  Ｄ３の血清レベルが正常よりも低い個人の場合、その個人には、２５−ＯＨ  Ｄ３およびビタミンＤ３の組み合わせを与えることができる。
【００３１】
また本発明は、ヒトの医薬品または栄養補助食品または食品サプリメント組成物にも引き付けられ、ここで、活性成分は、本質的に、ビタミンＤおよび２５−ＯＨ  Ｄ３の組み合わせからなり、そしてより好ましくは、活性成分は、本質的に、実行機能を増大または保持するために有用であるビタミンＤ３および２５−ＯＨ  Ｄ３の組み合わせからなる。
【００３２】
別の実施形態では、ビタミンＤまたはビタミンＤ３の複数の別々の投薬量を、２５−ＯＨ  Ｄ３の投薬量と共に含むキットが提供される。これらは、容器、例えば、ボトル、ブリスターパック、またはバイアルラックに封入され得る。さらに、キット内には、組成物を投薬量でヒトに投与するための説明書が提供される。
【００３３】
このような投与によって達成される２５−ＯＨ  Ｄ３のピーク濃度は、３０ｎｍｏｌ／Ｌ〜３７５ｎｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約１２０ｎｍｏｌ／Ｌ〜約３００ｎｍｏｌ／Ｌであり得る。このような投与によって達成される２５−ＯＨ  Ｄ３の定常状態の濃度は、好ましくは、６０ｎｍｏｌ／Ｌを超える。
【００３４】
前頭前野は、実行機能の重要な決定因子である脳の領域であると思われるが、脳の他の領域も関与し得る。従って、本発明の別の態様は、前頭前皮質保護剤（ｐｒｏｔｅｃｔｏｒａｎｔ）としての２５−ＯＨ  Ｄ３の使用である。
【００３５】
実行機能を含む能力の例としては、
計画：多段階戦略の考案における先見性
アイデアの創造＆コンセプトの発見：予備的知識に基づいてアイデアを構築する能力
柔軟性：適切な精神的状態へ迅速に切り替える能力
抑制：注意散漫および内部衝動に耐える能力
予測：パターン認識に基づいた予想
決定的な評価：論理分析
作業記憶：心の中で「オンラインの」情報をリアルタイムで保持および操作する能力
ファジー論理：不完全な情報で選択する能力
分割的注意：同時に２つ以上の物事に注意を払う能力
意思決定：質および速度の両方
が挙げられる。
【００３６】
実行機能を増強すること、または健全な実行機能を保持することから潜在的に恩恵を受け得る人々は、以下のカテゴリーを含むであろう。
【００３７】
ａ）学習障害（ＬＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を有する人々  −  ＬＤおよびＡＤＨＤはいずれも実行機能不全に関連している。従って、ＡＤＨＤまたはＬＤを有するが、その他の点では健康である人々は、２５−ＯＨ  Ｄ３の経口投与の恩恵を受けることができる。
【００３８】
ｂ）学力  −  実行機能は、読む、理解、作文を書く、プロジェクトを書く、および試験を受けるなどの学力に関与する。本発明に従う実行機能の増大は、学生、新しい主題を学習する人々、仕事のために情報を整理する必要のある人々、報告書を書く人々、および試験を受ける必要のある人々にとって有用であり得る。
【００３９】
ｃ）長期的プロジェクト  −  実行機能は、長期的計画および複雑な課題の完了に関与する。例えば、時間管理、現実的な画期的出来事の設定、プロジェクト中の進行の監視、プロジェクトの整理の能力は全て、実行機能に適する。従って、プロジェクトの管理に関与する人々は、本発明の恩恵を受けるであろう。
【００４０】
ｄ）課題間の移行  −  「マルチタスク」の能力、すなわち混乱することなく２つ以上の課題間で迅速に移行することができる能力も実行機能の一種である。従って、マルチタスクを期待される人々は、２５−ＯＨ  Ｄ３から恩恵を受けるであろう。
【００４１】
ｅ）アイデアの創造  −  作家、編集者、発明者、科学者などの創造的に機能する能力。
【００４２】
本発明の別の態様は、単独でまたはビタミンＤ３と組み合わせて経口投与される２５−ＯＨ  Ｄ３が血清血漿レベルを増大させ、従って実行機能を保持し、増強し、および／またはその低下を軽減することが可能なことである。両方の活性成分の組み合わせは、１）２５−ＯＨ  Ｄ３の急速かつ相乗的な血漿応答をもたらし、そして２）血漿２５−ＯＨ  Ｄ３レベルの明白で長期の定常状態につながる場合に、特に有利であり得る。
【００４３】
従って、本発明は、その実行機能の保存、増強、または保持を望んでいる以下の健康な人々にとって特に興味深いであろう：老齢者、学生、研究者、学者、作家、編集者、弁護士、政治家、芸術家、芸能人（劇場、オペラ、ラジオ、テレビ、映画またはサーカスの人々を含む）、振付師、指揮者、テストまたは試験に直面している人々、イベント、課題、およびまたはプロセスを組織化する人々、例えばプロジェクトプランナー、軍司令官、他のタイプのコーディネーター、マルチタスキングを実行することが期待される人々、例えば航空管制官、パイロット、教師、公務員、医療従事者、および／または経営者。
【００４４】
［製剤］
本発明に従う栄養補助食品および医薬組成物は、ヒトへの投与に適した任意の生薬（ｇａｌｅｎｉｃ）形態であってもよいが、経口形態は、好ましくは、例えば固体形態、例えば、食品用の添加剤／サプリメント、食品、強化食品もしくは飼料、錠剤、丸薬、顆粒、糖衣錠、カプセル、粘着性製剤、および発泡性製剤、例えば、粉末および錠剤など、または液体形態、例えば、溶液、エマルションまたは懸濁液、例えば、飲料、ペーストおよび油性懸濁液である。ペーストはハードまたはソフトシェルカプセル内に封入されてもよく、それにより、カプセルは、例えば、（魚、ブタ、家禽、雌ウシ）ゼラチン、植物タンパク質またはリグニンスルホン酸塩のマトリックスを特徴とする。食事および医薬組成物は、制御（遅延）放出製剤の形態であり得る。
【００４５】
本発明に従う食品組成物はさらに、保護親水コロイド（例えば、ガム、タンパク質、加工デンプンなど）、結合剤、膜形成剤、カプセル化剤／材料、壁／シェル材料、マトリックス化合物、コーティング、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、ワックス、レシチンなど）、吸着剤、キャリア、充填剤、補助化合物（ｃｏ−ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動化剤、矯味剤、増量剤、ゼリー化剤、ゲル形成剤、酸化防止剤および抗菌剤を含有していてもよい。
【００４６】
加えて、本発明に従う医薬品または栄養補助食品組成物はさらに、従来の医薬品添加剤および補助剤、賦形剤または希釈剤を含有していてもよく、水、任意の起源のゼラチン、植物ガム、リグニンスルホン酸塩、タルク、糖、デンプン、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、風味剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、緩衝剤、潤滑剤、着色剤、湿潤剤、充填剤などが含まれるが、これらに限定されない。キャリア材料は、経口／非経口／注射投与に適した有機または無機の不活性キャリア材料であり得る。
【００４７】
２５−ＯＨ  Ｄ３によって、または任意選択で２５−ＯＨ  Ｄ３およびビタミンＤの両方によって補充または強化され得る食品の例としては、シリアルバー、ヨーグルトなどの乳製品、ならびにパン、ケーキおよびクッキーなどのベーカリー製品、ソフトドリンク、果実ジュース、レモネード、ニアウォーター飲料、茶および牛乳ベース飲料などのノンアルコール飲料、スープおよび乳製品（ムースリ飲料）などの流動食の形態が挙げられる。
【００４８】
［投薬量］
ビタミンＤおよび２５−ＯＨ  Ｄ３の組み合わせは、１日に１回、１週間に１回、または１か月に１回投与され得る。ビタミンＤおよび２５−ＯＨ  Ｄ３の組み合わせの送達は、相乗的に２５−ＯＨ  Ｄ３の血漿レベルの増大をもたらす。この効果は急速に観察され、最初の約６時間の後に最も顕著である。さらに、血漿レベルの上昇は少なくとも約２０６時間継続する（より低いレベルであるが、まだ臨床的に有効なレベル）。急速な効果は急性の生物学的利用能を提供するが、持続的な高血漿レベルは、長期の生物学的利用能を保証する。
【００４９】
毎日。２つの活性成分が別々の剤形で投与される本発明に従う組成物は、約１μｇ〜約５０μｇ、好ましくは約５μｇおよび２５μｇの量のビタミンＤまたは２５−ＯＨ  Ｄ３を含有する。あるいは、ビタミンＤおよび２５−ＯＨ  Ｄ３の両方を有する単一の毎日の投薬量は、約１μｇ〜約５０μｇ、好ましくは約５μｇおよび２５μｇの量の各活性成分を含有する。２５−ＯＨ  Ｄ３が、ビタミンＤタイプの活性を有する唯一の活性成分である場合、その投薬量は約１μｇ〜約５０μｇである。
【００５０】
ビタミンＤ対２５−ＯＨ  Ｄ３の投薬量比は、約５０：１〜約１：５０、より好ましくは約２５：１〜約１：２５、さらにより好ましくは約６：１〜約１：６であり得る。
【００５１】
複数の別々の投薬量は、単一のキット（または容器）内にパッケージングされてもよい。例えば、キットは、両方の活性剤の３０の別々の毎日の投薬量を、別々に（すなわち、６０の別々の投薬量）、または組み合わせて（すなわち、両方の活性成分を含有する３０の投薬量）含み得る。投薬量をヒトに投与するための説明書がキット内に含まれていてもよい。
【００５２】
毎週。単一の毎週の投薬量は、約７μｇ〜約３５０μｇ、好ましくは約３５〜１７５μｇの量の２５−ＯＨ  Ｄ３を含有する。あるいは、単一の毎週の投薬量はビタミンＤおよび２５−ＯＨ  Ｄ３の両方を含有していてもよく、それぞれの量は、約７μｇ〜約３５０μｇ、好ましくは約３５〜１７５μｇである。ビタミンＤ対２５−ＯＨ  Ｄ３の投薬量比は、約５０：１〜約１：５０、より好ましくは約２５：１〜約１：２５、さらにより好ましくは約６：１〜約１：６であり得る。
【００５３】
毎月。単一の毎月の投薬量は、３０μｇ〜約１５００μｇ、好ましくは約７５μｇ〜約５００μｇの量のビタミンＤまたは２５−ＯＨ  Ｄ３を含有する。あるいは、単一の毎月の投薬量はビタミンＤおよび２５−ＯＨ  Ｄ３の両方を含有していてもよく、それぞれの量は、３０μｇ〜約１５００μｇ、好ましくは約７５μｇ〜約５００μｇである。キットは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の毎週または毎月の投薬量を含み得る。
【００５４】
ビタミンＤ対２５−ＯＨ  Ｄ３の投薬量比は、５０：１〜約１：５０、より好ましくは約２５：１〜約１：２５、さらにより好ましくは約６：１〜約１：６の範囲でなければならない。約６：１のビタミンＤ対２５−ＯＨ  Ｄ３の投薬量比は、血漿２５−ＯＨ  Ｄ３レベルを急速に（すなわち、数時間以内に）上昇させ、そして高い定常状態レベルを保持する際に特に有益であることが見出された。
【００５５】
［実行機能の説明］
簡単に言うと、実行機能についての質問は、人が何かを「どのようにして（ｈｏｗ）」するか、または人が何かをする「かどうか（ｗｈｅｔｈｅｒ）」を尋ねる（例えば、活動Ｘをしますか？そうだとしたら、いつどのようにして？）。対照的に、認知機能についての質問は、一般に、「何（ｗｈａｔ）」または「どれくらい（ｈｏｗ  ｍｕｃｈ）」に関して表現される（例えば、あなたは何を知っていますか？あなたは何をできますか？）。さらに説明するために、人が外国語などの新しい主題を学びたいことを決心したと仮定する。実行機能は、何か新しいことを試みる決心、学習の計画を立てること、すなわち、クラスまたはチューターを見つけること、教育的な本を見つけること、勉強するための時間を可能にするために自分のスケジュールを再調整すること、および教材に集中する決心に関与する。
【００５６】
実行機能に関する問題を抱えている人は、以下に記載されるような困難を経験し得る。
【００５７】
１．  歩く、話す、物を持ち上げてそれを元の場所に下す、または電話機を操作するなどの行動を遂行するためのステップを正しい順序で決定および調整することが困難である。
【００５８】
２．  ＡからＢまで運転するなどのいくつかのステップを含む行動を開始する、継続する、移行する、または停止することが困難である。
【００５９】
３．  選択を導くために情報の断片を記憶ストレージに保持することが困難であり、従って、重要な情報の断片を忘れ、誤った選択をする。例えば、友人がイベントに来ないことについての知らせを忘れると、その人がまだ来ていない理由を尋ねることになり得る。
【００６０】
４．  適切な反応を認識し、限度を守ること、例えば、議論に意見を付加するときが分かる、知らない人に触らないまたは話しかけない、または店もしくは博物館で美術品（「触らないでください（Ｄｏ  Ｎｏｔ  Ｔｏｕｃｈ）」の表示の隣で）に触れないなどが困難である。
【００６１】
５．  自発的な行動または意見が無作法である、人を傷つける、時機が悪い、または規則もしくは法律に反するかもしれなくても、それを自制することが困難である。停止の標識または赤信号を通過して車を運転するなどの自発的な行動が別の車にぶつかる結果となったときにその人は驚く場合がある。実行機能が低下した危険なドライバーは、「あなたは道を空けるべきだった（Ｙｏｕ  ｓｈｏｕｌｄ  ｈａｖｅ  ｇｏｔｔｅｎ  ｏｕｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｗａｙ）」と他の（過失のない）ドライバーを非難する場合がある。
【００６２】
６．  感情を安定に保つことが困難である。言い換えると、他者が深刻である、または最愛の人を失って悲嘆しているときに、突然の怒りを爆発させる、イライラしたもしくは無作法なふるまいをする、または笑う。その感情は極端である、または他者の状況もしくは相互作用にふさわしくない場合がある。その感情は、真の関心から切り離されているように見える場合がある（言い換えると、その人は他者が表す感情に無関心に見える場合がある）。
【００６３】
７．  活動または会話のペースについていくことが困難である。考える、動く、そして話すときに、あたかも「時差ぼけ」であるか、またはスローモーション映画であるかのように非常にゆっくり行動する。
【００６４】
８．  理解力がまだ高度であるにもかかわらず、行動する前に結果について考えることが困難である。過去の結果を現在の選択または行動に適用することができない。例えば、その人は、決して読まないいくつかの雑誌を無意識に買う、または決して使用しないいくつかの製品を買う（メールまたは店で）場合がある。
【００６５】
９．  一組の考え、語句、または行動から、次のステップまたは異なる考えもしくは活動に移行することが困難である。あたかもしばらく溝にはまって動けないかのように行動する。
【００６６】
１０．  不測の変化がある場合に新しい行動を計画することが困難である。例えば、通りおよび歩道が修理のために通れないことを見て、とにかくそこを歩く。
【００６７】
実行機能が損傷を受けない限り、人はかなりの認知喪失に耐えることができ、依然として独立して、建設的に利己的に、そして生産的に生活し続けることができる。実行機能の喪失は、その人の認知能力がどれくらい良く保存されている（すなわち、その人は依然として技能、知識および能力のテストで高スコアをとることができる）かに関係なく、その人がもはや満足にセルフケアする、仕事を持つ、または正常な社会的関係を維持することができない可能性があることを意味する。
【００６８】
認知障害は、通常、特定の機能または機能領域を含むが、実行機能は包括的な傾向があり、行動の全ての態様に影響を与える。実行機能は、その人が認知課題を計画もしくは実行する決定を行うための取り組みおよび／もしくは動機付け、または遂行の監視における能力の低下を有するという点で、認知機能に影響を与え得る。
【００６９】
［アルツハイマー病または他の認知症との区別］
ビタミンＤは、アルツハイマー病（「ＡＤ」）または他の認知症を患っている患者においていくらかの利益を有し得るという報告があることが注目される。ａ）本発明に従って２５−ＯＨ  Ｄ３および任意選択的なＤ３を受ける人の集団が健康な集団である、そしてｂ）ＡＤ集団における効果は血管経路に関連すると思われるが、本発明では、理論に縛られることは望まないが、異なるメカニズムが作用しているように見えるという点で、本発明は、これらの知見とは区別されなければならない。
【００７０】
血管性認知症には主として皮質下の欠陥／特徴があるが、大部分は、局所的な皮質損傷がある。ＭＲＩでは、血管に深く浸透した結果として、脳室周囲ゾーンおよび深部白質を含む、散在性で多くの場合集密的な白質病態（白質希薄化）が示される。ＡＤとは対照的に、エピソード記憶障害は密度が低く、回復よりも想起を含む。患者は、精神的柔軟性、移行および応答抑制を必要とする実行課題における欠陥を示す。
【００７１】
ＡＤの最初の頃は、主に記憶および言語が影響を受ける。注意および実行機能は、ＡＤの最初の頃にはまだ影響を受けない場合が多い。
【００７２】
ＡＤまたは皮質認知症では、主に記憶、言語および視空間能力に影響を与える灰白質が損傷される。Ｅｐｉｃ記憶（深刻な影響を受ける想起、認識など）は、最初の兆候の１つであることが多い。注意および実行機能は、最初の段階では、きわめて十分に保存される。ＭＲＩでは、多くの場合、海馬萎縮が示され、初期段階は容量分析が実行される場合にだけ検出される。機能性スキャンは後帯状および／または両側前頭側頭の代謝低下による変化を示し得る。
【００７３】
本発明の別の態様は、
ａ）  概念移行干渉（Ｃｏｎｃｅｐｔ  ｓｈｉｆｔｉｎｇ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ）；（これは、例えば、ＴＭＴ  Ｂ検査によって測定される実行機能である）、
ｂ）  行動干渉に対する感受性（これは、例えば、ストループテストによって測定される実行機能である）、
ｃ）  流暢性または意味記憶（これは、例えば、「動物命名」検査によって測定される実行機能である、
ｄ）  例えば、反応時間検査によって測定される、視覚刺激に対する反応時間応答
からなる群から選択される実行機能の態様の１つを改善するための、２５−ＯＨ  Ｄ３および任意選択的なビタミンＤの使用である。
【００７４】
以下の非限定的な実施例は、本発明をより良く説明するために提供される。
【００７５】
［実施例１］
［２５−ＯＨ  Ｄ３レベルおよび実行機能］
ＰｒｏＭｕｓｃｌｅ研究の１２７人の参加者のベースラインデータを用いて分析を実施した。ＰｒｏＭｕｓｃｌｅ研究は、最初は、筋肉機能および筋肉量を鍛える漸進的な訓練と組み合わせて、または組み合わせずに、タンパク質補給の効果を研究するために設計された。適格性は、６５歳以上であり、虚弱または前虚弱（ｐｒｅ−ｆｒａｉｌ）であると定義した。虚弱性は、Ｆｒｉｅｄらの基準に従って、意図しない体重減少、脱力、自己申告の疲労困憊、遅い歩行速度、および／または低い身体活動を有すると定義した。上記の基準の１つまたは２つが満たされる場合に参加者を前虚弱と分類し、３つ以上の基準が存在する場合に虚弱と分類した。参加者が、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル＝７．０ｍｍｏｌ／Ｌ、癌、慢性閉塞性肺疾患、腎不全を有する場合、または過去２年間に任意の組織化された運動訓練計画に参加した場合は、その参加者を除外した。Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｔｈｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによりこの研究は承認され、全ての参加者は、書面によるインフォームド・コンセントを提出した。
【００７６】
［精神的健康］
ミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ）（ＭＭＳＥ）を用いて全体的な認知機能を評価した。分析のための変数は、誤答の数を反映する、最大ＭＭＳＥスコアから参加者のＭＭＳＥスコアを差し引いたものであると定義した。領域特異的な認知能力は、十分に訓練された研究助手により厳格なプロトコルに従って実施される広範な認知検査バッテリーを用いて測定した。認知検査バッテリーには、エピソード記憶を測定するための単語学習検査（ＷＬＴ）直接想起、減衰した（ｄｅｃａｙｅｄ）想起および認識；注意および作業記憶を決定するためのＷｅｃｈｓｌｅｒディジットスパン順方向および逆方向検査（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  ｄｉｇｉｔ  ｓｐａｎ  ｆｏｒｗａｒｄ  ａｎｄ  ｂａｃｋｗａｒｄ  ｔｅｓｔ）；情報処理速度および概念移行干渉を評価するためのトレイルメイキングテスト（Ｔｒａｉｌ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）Ａ（ＴＭＴ−Ａ）およびトレイルメイキングテストＢ（ＴＭＴ−Ｂ）；選択的注意および行動干渉に対する感受性を決定するためのストループカラーワードテスト（Ｓｔｒｏｏｐ  Ｃｏｌｏｒ−Ｗｏｒｄ  Ｔｅｓｔ）；および実行機能を測定するための言語流暢性検査および反応時間課題が含まれた。反応時間課題は別として、全ての上記の検査は、常に午後に実施した。反応時間（ＲＴ）は、コンピュータ化されたフィンガー先行手がかり課題（ｆｉｎｇｅｒ  ｐｒｅ−ｃｕｅｉｎｇ  ｔａｓｋ）によって午前中に絶食状態で評価した。
【００７７】
［生化学分析］
参加者が絶食状態にある間にベースラインの血液サンプルを採取した。ＥＤＴＡを含有する管を４℃において１０００ｘｇで１０分間遠心分離し、血液採取の９０分後に、血清管を１８℃において１０００ｘｇで３０分間遠心分離した。血漿および血清のアリコートを液体窒素中で凍結し、さらなる分析まで−８０℃で貯蔵した。血漿グルコース濃度は、ＣＯＢＡＳ  ＦＡＲＡアナライザー（Ｕｎｉ  Ｋｉｔ  ＩＩＩ；Ｒｏｃｈｅ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて分析した。インスリンは、ラジオイムノアッセイ（Ｉｎｓｕｌｉｎ  ＲＩＡ  Ｋｉｔ；ＬＩＮＣＯ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ，Ｓｔ  Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯ）により分析した。血清２５−ＯＨ  Ｄ３は、同位体希釈−オンライン固相抽出液体クロマトグラフィ−タンデム質量分析（ＩＤ−ＸＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）（これは、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＶＵ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒで行った）により測定した。血清２５−ＯＨ  Ｄ３をその結合タンパク質から放出させ、重水素化内部標準（ＩＳ：２５−ＯＨ  Ｄ３３−ｄ６）を添加した。サンプルを抽出し、ＸＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥタンデム質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）に連結されたＳｙｍｂｉｏｓｉｓオンラインＳＰＥシステム（Ｓｐａｒｋ  Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｅｍｍｅｎ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））により分析した。方法の特徴：ＬＯＱ４．０ｎｍｏｌ／Ｌ；２５〜１８０ｎｍｏｌ／Ｌの間の３つの濃度に対するアッセイ内ＣＶ＜６％およびアッセイ内ＣＶ＜８％。
【００７８】
［食事摂取］
食事摂取データは、３日間の食事記録によって得た。訓練を受けた栄養士により、食品の種類の記録および家庭での測定における一人前の分量の推定についての口頭および書面による指示が与えられた。２回目の来診時に、栄養士は食事記録を完全性についてチェックし、不明確な項目または量について付加的な情報を入手し、一人前の分量の推定を改善するために家庭での測定の例を使用した。週末を含む一週間の全ての日が等しく表されるように、記録日を無作為に割り当てた。食事摂取データをコード化（食品の種類、摂取時間、および量）し、栄養素計算プログラム（ＢＡＳ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ｓｏｆｔｗａｒｅ，２００４，Ａｒｎｈｅｍ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）およびオランダ食品組成データベースを用いてエネルギーおよび主要栄養素の摂取を計算した。
【００７９】
［共変数］
身長は、壁に取り付けたスタジオメータによりベースラインにおいて最も近くの０．１ｃｍまで測定した。体重は、絶食状態で、較正したデジタルスケール（ＥＤ−６−Ｔ；Ｂｅｒｋｅｌ，Ｒｏｔｔｅｒｄａｍ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて最も近くの０．１ｋｇまで測定した。続いて、肥満度指数（ＢＭＩ）を体重／身長２として計算した。教育レベル（初等、中等または高等教育）、喫煙状態（非喫煙者または現在の喫煙者）、病歴および慢性疾患（腎臓疾患、肝臓疾患、心血管疾患、筋肉疾患、人工股関節または人工膝関節置換を含む）の存在についての情報を、アンケートを用いて収集した。血圧は、午前中、仰臥位で１０分間休憩した後に、Ｏｍｒｏｎ  ＨＥＭ−９０７（Ｌａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ，ＩＬ，ＵＳＡ）装置を用いて測定した。習慣的な身体活動は、１週間臀部につけた三軸加速度計（ＡｃｔｉＧｒａｐｈ  ＧＴＸ３，２００９，Ｐｅｎｓａｃｏｌａ，ＦＬ）を用いて定量化した。１秒当たりの加速度変化および６０秒のエポック（ｅｐｏｃｈ）を使用した。７日後に分析のためにデータをアップロードし、ＭＡＨ／ＵＦＦＥアナライザー、バージョン１．９．０．３（ＭＲＣ１４９  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  Ｕｎｉｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）を用いて分析した。少なくとも５日間１日あたり１０時間のモニタリングを満たさないデータファイル、および１００分を超える活動のない期間を含むファイルは、分析から除外した。
【００８０】
［統計分析］
研究集団の特徴は、標準偏差（ＳＤ）を伴う平均、または百分率を用いて報告される。四分位間の範囲を有する中央値は歪曲（ｓｋｅｗｅｄ）変数を報告するために使用した。カテゴリー変数のカイ二乗検定および連続変数の一元配置分散分析を実施して、２５−ＯＨ  Ｄ３の三分位数に関してベースライン特徴を比較した。多変数回帰分析を実施して、２５−ＯＨ  Ｄ３と、領域特異的な認知機能との関連性を研究した。個々の認知検査の結果を比較するため、そして従属変数の数を制限するために、４つの神経心理学的領域：エピソード記憶、注意および作業記憶、情報処理速度、および実行機能に対して、粗検査スコア（ｃｒｕｄｅ  ｔｅｓｔｓ  ｓｃｏｒｅ）を合成Ｚ−スコア（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｚ−ｓｃｏｒｅｓ）にクラスタ化した。式の形態では、
エピソード記憶＝（ＷＬＴ全即時想起＋ＷＬＴ減衰（ｄｅｃａｙｅｄ）想起＋ＷＬＴ認識）／３；
注意および作業記憶＝（ディジットスパン順方向＋ディジットスパン逆方向）／２；
情報処理速度＝（平均ストループカード１および２＋−ＴＭＴ−Ａ＋−ＲＴ手がかりなし）／３；
実行機能＝（ストループ比＋言語流暢性＋−ＴＭＴ−比＋−ＲＴフィンガー手がかり＋−ＲＴハンド手がかり＋−ＲＴどちらの手がかりもなし）／６。
【００８１】
ＷＬＴ減衰想起は、ＷＬＴの第５セッションの後、約１５分後に想起された単語の数から、ＷＬＴの第５セッション中に想起された単語の数を引いたものとして計算した。
【００８２】
ストループ比は、ストループカード３／（（ストループカード１＋ストループカード２）／２）によって計算した。ストループテスト中に犯された誤りを考慮に入れるように、正確さ、および速度−正確さトレードオフ（ＳＡＴＯ）を計算した。正確さ＝（最大正解数−誤りの量／最大正解数）。ＳＡＴＯ＝正確さ／課題を完了するために必要な時間。ＴＭＴ比は、ＴＭＴ−Ｂ／ＴＭＴ−Ａによって計算した。
【００８３】
ＭＭＳＥスコアはポアソン分布に従ったので、２５−ＯＨ  Ｄ３および全体的な認知能力についてのレート比（Ｒａｔｅ  Ｒａｔｉｏ）（ＲＲ）は、全体的な認知機能に対する結果として誤答の数と共に多変数ポアソン回帰を用いて計算した。このＲＲは、この集団において、最低２５−ＯＨ  Ｄレベルを有する参加者と比較して、中間または最高のいずれかの２５−ＯＨ  Ｄ３レベルを有する参加者がうつ病または全体的な認知機能不全が発症する確率に相当する。
【００８４】
参加者を、基準カテゴリーとして最低三分位数を用いて２５−ＯＨ  Ｄ３の三分位数に従って分類した。全ての分析は、年齢、性別（モデル１）、ＢＭＩ、教育、喫煙、アルコール消費、習慣的身体活動および採血の季節（モデル２）に応じて調整した。ＳｐｅａｒｍａｎおよびＰｅａｒｓｏｎの相関分析は、ビタミンＤ摂取、２５−ＯＨ  Ｄレベル、および領域特異的認知機能の間の相関係数を得るために実施した。全ての分析は、統計パッケージＳＡＳ、バージョン９．１（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）を用いて実施した。
【００８５】
［結果］
ＰｒｏＭｕｓｃｌｅ研究の参加者は平均して７９歳であり、２５−ＯＨ  Ｄレベルは年齢と共に低下した（Ｐ＝０．０３）。以下の表１を参照されたい。平均血清２５−ＯＨ−Ｄレベルは５４ｎｍｏｌ／Ｌであった。しかしながら、集団の１７％は３０ｎｍｏｌ／Ｌよりも低い２５−ＯＨ  Ｄ３レベルを有し、５３％は５０ｎｍｏｌ／Ｌよりも低いレベルを有した。参加者の２３％だけが、７５ｎｍｏｌ／Ｌよりも高い２５−ＯＨ  Ｄ３レベルを示した。平均ビタミンＤ摂取は４．５９μｇ／ｄであり、２５パーセンタイルが２．４８μｇ／ｄであり、７５パーセンタイルが５．７８μｇ／ｄであった。カルシウム摂取は、２５−ＯＨ  Ｄの三分位数の全体で増大した（Ｐ＝０．０４）。
【００８６】
【表１】
2019142937.tif 000002
【００８７】
【表２】
2019142937.tif 000003
【００８８】
ビタミンＤ摂取は、血清２５−ＯＨ  Ｄ３と有意に相関しなかった、ｒ＝０．０９（Ｐ＝０．３０）。
【００８９】
［ビタミンＤおよび認知能力］
２５−ＯＨ  Ｄ３の最低三分位数における参加者と比べて、中間および最高三分位数の人はＭＭＳＥにおけるスコアがより高かったが、この知見は有意ではなかった（以下の表２を参照）。２５−ＯＨ  Ｄ３と種々の認知領域との間の関連性は、以下の表３に示される。
【００９０】
【表３】
2019142937.tif 000004
【００９１】
【表４】
2019142937.tif 000005
【００９２】
完全に調整したモデルは、２５−ＯＨ  Ｄの１ｎｍｏｌ／Ｌの増大によって、実行機能を含む課題における能力が著しく良好になることを示した、β０．００７（Ｐ＝０．０１）。２５−ＯＨ  Ｄ３と、情報処理速度との間の関連性はほぼ有意性に達した、β０．００６（Ｐ＝０．０６）。うつ病またはカルシウムの影響を捕捉するためにモデルを拡張した際、βは、有意に変化しなかった（データは示さず）。
【００９３】
実行機能領域内で、２５−ＯＨ  Ｄ３と、言語流暢性検査との関連性はほぼ有意性に達し、２５−ＯＨ  Ｄ３が１７ｎｍｏｌ／Ｌ増大するごとに平均して１語多く想起されることが示された（Ｐ＝０．０９）。また、２５−ＯＨ  Ｄ３と反応時間課題との適度の関連性が観察された（どちらの手がかりもなし：β−２．８６、ｐ＝０．０１；フィンガー手がかり：β−２．７１、Ｐ＝０．０１；ハンド手がかり：β−２．８６、Ｐ＝０．０１）。
【００９４】
血清２５−ＯＨ  Ｄ３は、情報処理速度領域に関連する課題である、手がかりなしの反応時間課題との有意な関連性を示した（β−２．５８、ｐ＝０．０１）。
【００９５】
さらに、注意および作業記憶領域内で、２５−ＯＨ  Ｄ３と、Ｄｉｇｉｔ  Ｓｐａｎとの適度な関連性が観察された（β０．０２、ｐ＝０．０７）。
【００９６】
単語学習検査におけるスコアは、２５−ＯＨ  Ｄ３が１１ｎｍｏｌ／Ｌ増大するごとに１語多く記憶され得ることを示した（Ｐ＝０．００８）。
【００９７】
本発明者らは、ビタミンＤ摂取と、種々の結果の測定値との間に関連性を認めなかった。さらに、ビタミンＤ摂取と２５−ＯＨ  Ｄ３との相関関係は少ないと思われた。この集団では、本発明者らは、２５−ＯＨ  Ｄ３と実行機能領域との間に統計的に有意な関連性を認めた。この研究では、実行機能は、応答抑制、認知柔軟性および精神的移行に関係する課題を用いて評価した。
【００９８】
［実施例２］
［実行機能に対する２５（ＯＨ）ビタミンＤ３の効果］
［虚弱高齢者における二重盲検無作為化プラセボ対照試験］
［主要な目的および第２の目的］
研究の主要な目的は、低ビタミンＤ状態を有する虚弱高齢者の実行機能に対する２５−ＯＨ  Ｄ３の効果をビタミンＤ３と比較して評価することである。第２の目的は、２５−ＯＨ  Ｄ３の血清レベルの増大に対する２５−ＯＨ  Ｄ３効果をビタミンＤ３と比較して評価することである。
【００９９】
［研究設計、参加者および処置］
設計は、３つの異なる適用群による並行群無作為化プラセボ対照二重盲検研究である。各群は、適切な数の参加者（例えば、２０人の参加者）を有する。適格性は、６５歳以上であり、かつ虚弱または前虚弱であると定義される。虚弱性は、意図しない体重減少、脱力、自己申告の疲労困憊、遅い歩行速度、および／または低い身体活動を有すると定義される（Ｆｒｉｅｄ  ＬＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｆｒａｉｌｔｙ  ｉｎ  ｏｌｄｅｒ  ａｄｕｌｔｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．Ｊ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ  Ａ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ．Ｍａｒ  ２００１；５６（３）：Ｍ１４６−１５６を参照）。
【０１００】
参加者は、上記の基準の１つまたは２つが満たされる場合に前虚弱と分類され、３つ以上の基準が存在する場合に虚弱と分類される。研究の被験者は５０μｍｏｌ／Ｌよりも低い血漿２５−ＯＨ  Ｄ３レベルを有さなければならない。処置条件は、２５−ＯＨ  Ｄ３、ビタミンＤ３（乾燥ビタミンＤ３  １００ＳＤ／Ｓ）、２５−ＯＨ  Ｄ３およびビタミンＤ３の組み合わせ、またはプラセボのいずれかである。補給期間は６カ月（１８０日間）である。
【０１０１】
［研究手順］
参加者は、２５−ＯＨ  Ｄ３群（Ｎ＝２０）、ビタミンＤ３群（Ｎ＝２０）、ビタミンＤ３＋２５−ＯＨ  Ｄ３群（Ｎ＝２０）またはプラセボ群（Ｎ＝２０）のいずれかに無作為に割り当てられる。二重盲検無作為化は特定の参加者ＩＤ番号に関連されるラベルコード（その意味は供給者しか知らない）によって行われる。参加者はこれらの番号が無作為に割り当てられる。
【０１０２】
スクリーニングの際（−１４日目〜０日目の間）、５０μｍｏｌ／Ｌ未満の血清２５−ＯＨ  Ｄ３レベルについて選別するために以下の検査が実施される：血清：２５−ＯＨ  Ｄ３、ビタミンＤ３、カルシウム、クレアチニン、アルブミン；尿：カルシウムおよびクレアチニン；血圧。
【０１０３】
ベースライン（０日目）のために、以下の検査が実施される：身体検査、バイタルサイン（血圧、心拍数）、人口統計学データ、臨床検査室、ＦＦＱ、血清：２５−ＯＨ  Ｄ３、２４，２５−ＯＨ  ２Ｄ、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３、ビタミンＤ３、カルシウム、アルブミン、クレアチニン、空腹時グルコース、ＰＴＨ；尿：カルシウム、クレアチニン；実行機能検査（以下を参照）。ベースライン評価の後、被験者は無作為化される。２日目以降、被験者は研究化合物の摂取を開始する。２５−ＯＨ  Ｄ３を受ける人の毎日の投薬量は１日あたり５〜２５μｇ、または１週間に３５〜１７５μｇである。ビタミンＤ３については、投薬量は１日当たり５〜２５μｇ、または１週間に３５〜１７５μｇの範囲である。組み合わせの投与については、同じ範囲で両方の活性剤が投与される。
【０１０４】
９０日目および１８０日目の来診時に、以下の検査が実施される：バイタルサイン（血圧、心拍数）、血清：カルシウム、クレアチニン、アルブミン、２５−ＯＨ  Ｄ３、２４，２５（ＯＨ）２Ｄ、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３、ＶＤ３、空腹時グルコース；尿：カルシウムおよびクレアチニン；服薬順守；実行機能検査。加えて、１８０日目の来診時に、以下の検査が実施される：身体検査、臨床検査室、血清ＰＴＨ、尿ＤＰＤ。
【０１０５】
実行機能検査バッテリーには、以下の実行機能の標準検査が含まれる：トレイルメイキングテストＡおよびＢ（ＴＭＴ−Ｂ／ＴＭＴ−Ａ比を決定するため）、ストループカード３／（（ストループカード１＋ストループカード２）／２）によって計算されるストループ比の決定を含むストループカラーワードテスト、および動物流暢性検査（ａｎｉｍａｌ  ｆｌｕｅｎｃｙ  ｔｅｓｔ）。これらの検査は常にその日の同じ時間に行われる。
【０１０６】
［結果］
２５−ＯＨ  Ｄ３は、ビタミンＤ３およびプラセボとそれぞれ比較して、虚弱高齢者における実行機能の改善に対して著しく高い効果を有する。また、２５ＯＨ  Ｄ３＋ビタミンＤ３を受けた群は、いずれかの活性物質を単独で受けた群よりも高い持続性血漿２５−ＯＨ  Ｄ３レベルを有すると思われ、従って、毎週の投与においてもこの組み合わせの使用は有効である。
【０１０７】
さらに、２５−ＯＨ  Ｄ３の投与は、ビタミンＤ３のみの投与と比較して２５−ＯＨ  Ｄ３の血清レベルを有意に増大させることが示されている。
【０１０８】
［実施例３］
［実行機能に対する２５（ＯＨ）ビタミンＤ３の効果］
［一般成人集団における二重盲検無作為化プラセボ対照試験］
［研究設計、参加者および処置］
設計は、参加者が６５歳未満の健康な成人であることを除いて上記の実施例２と同様の並行群無作為化プラセボ対照二重盲検研究である。補給期間は６カ月（１８０日間）である。群の大きさは、プラセボと検査群の間で統計的に有意な差（存在する場合）が観察され得るように選択される
【０１０９】
［研究手順］
参加者は、２５−ＯＨ  Ｄ３群、ビタミンＤ３群、（ビタミンＤ３＋２５−ＯＨ  Ｄ３）群またはプラセボ群のいずれかに無作為に割り当てられる。二重盲検無作為化は特定の参加者ＩＤ番号に関連されるラベルコード（その意味は供給者しか知らない）によって行われる。参加者はこれらの番号が無作為に割り当てられる。
【０１１０】
ベースライン（０日目）のために、以下の検査が実施される：身体検査、バイタルサイン（血圧、心拍数）、人口統計学データ、臨床検査室、ＦＦＱ、血清：２５−ＯＨ  Ｄ３、２４，２５（ＯＨ）２Ｄ、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３、ビタミンＤ３、カルシウム、アルブミン、クレアチニン、空腹時グルコース、ＰＴＨ；尿：カルシウム、クレアチニン；実行機能検査（以下を参照）。ベースライン評価の後、被験者は無作為化される。２日目以降、被験者は研究化合物の摂取を開始する。９０日目および１８０日目の来診時に、以下の検査が実施される：バイタルサイン（血圧、心拍数）、血清：カルシウム、クレアチニン、アルブミン、２５−ＯＨ  Ｄ３、２４，２５（ＯＨ）２Ｄ、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３、ＶＤ３、空腹時グルコース；尿：カルシウムおよびクレアチニン；服薬順守；実行機能検査。加えて、１８０日目の来診時に、以下の検査が実施される：身体検査、臨床検査室、血清ＰＴＨ、尿ＤＰＤ。
【０１１１】
実行機能検査バッテリーには、以下の実行機能の標準検査が含まれる：トレイルメイキングテストＡおよびＢ（ＴＭＴ−Ｂ／ＴＭＴ−Ａ比を決定するため）、ストループカード３／（（ストループカード１＋ストループカード２）／２）によって計算されるストループ比の決定を含むストループカラーワードテスト、および動物流暢性検査。これらの検査は常にその日の同じ時間に行われる。
【０１１２】
［結果］
プラセボとの比較では正の結果が見られる。組み合わせの毎週投与を受けた群もプラセボとは有意に異なる。
【０１１３】
さらに、２５−ＯＨ  Ｄ３の投与は、ビタミンＤ３のみの投与と比較して、２５−ＯＨ  Ｄ血清レベルを有意に増大させることが示されている。
【０１１４】
本発明の好適な実施形態は以下の通りである。
〔１〕
健常者における実行機能を保持もしくは増強するため、または健常者における実行機能の低下を軽減するための、２５−ヒドロキシビタミンＤ３（「２５−ＯＨ  Ｄ３」）の使用。
〔２〕
上記２５−ＯＨ  Ｄ３が経口投与される、〔１〕に記載の使用。
〔３〕
上記２５−ＯＨ  Ｄ３の使用がビタミンＤと組み合わせられる、〔１〕または〔２〕に記載の使用。
〔４〕
健常者における実行機能を保持もしくは増強するため、または健常者における実行機能の低下を軽減するための医薬品、栄養補助食品もしくは食品の製造における２５−ＯＨ  Ｄ３の使用。
〔５〕
上記医薬品または栄養補助食品が経口投与される、〔４〕に記載の使用。
〔６〕
栄養補助食品が製造される、〔４〕または〔５〕に記載の使用。
〔７〕
食品サプリメントが製造される、〔４〕〜〔６〕のいずれかに記載の使用。
〔８〕
認知実行機能能力を増強する、保持する、またはその低下を軽減する方法であって、
実行機能の増強もしくは保持を望んでいるか、または認知実行機能の低下の軽減を望んでいる健康な人に、有効量の２５−ＯＨ  Ｄ３を投与するステップ
を含む方法。
〔９〕
上記２５−ＯＨ  Ｄ３が経口投与される〔８〕に記載の方法。
〔１０〕
上記２５−ＯＨ  Ｄ３がビタミンＤと組み合わせて投与される、〔８〕に記載の方法。
〔１１〕
実行機能を増強もしくは保持するため、または実行機能の低下を軽減するためのキットであって、
ａ）  ２５−ＯＨ  Ｄ３の少なくとも１つの剤形と、
ｂ）  健常者における実行機能の増強もしくは保持において、または実行機能の低下の軽減において２５−ＯＨ  Ｄ３を用いる利点について将来のユーザーに知らせる情報と
を含むキット。
〔１２〕
上記キットがさらにビタミンＤを含む、〔１１〕に記載のキット。
【外国語明細書】
2019142937000001.pdf