(57)【要約】【課題】  眼内注射のための医薬組成物が提供される。【解決手段】  眼内注射のための医薬組成物が記載され、本組成物は、保存剤を含まず、かつ亜硫酸塩を含まない治療有効量の凍結乾燥されたエピネフリンまたはアドレナリンと、金属キレート剤と、を含む。本組成物を製造するための方法、及びそれらを眼内注射のために使用するための方法もまた記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）
（ａ１）エピネフリン、フェニレフリン、ＥＰＩ−Ｓｈｕｇａｒｃａｉｎｅ、及びトロピカミドからなる群から選択される治療有効量の少なくとも１つの化合物を含む活性構成成分と、
（ａ２）少なくとも１つの金属キレート剤と、
（ａ３）任意で少なくとも１つの麻酔剤と、
（ａ４）任意で少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬と、
を含む治療要素と、
（ｂ）そのための医薬的に許容可能な水性担体と、
を含む医薬組成物であって、
前記治療要素が完全に凍結乾燥されるか、または任意で凍結乾燥部分及び非凍結乾燥部分を含み、
但し、当該組成物が任意で亜硫酸塩を含まず、かつ任意で保存剤を含まないことを条件とする、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に眼科の分野に関し、より具体的にはエピネフリンを含む注射可能な眼科用組成物及びそのような組成物を調製する方法に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、以下の米国仮出願：「Ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｆａｂｒｉｃａｔｉｎｇ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題する２０１３年１０月３日に出願された第６１／８８６，２６９号、「Ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｆａｂｒｉｃａｔｉｎｇ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題する２０１３年１０月１８日に出願された第６１／８９２，８７２号、及び「Ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｆａｂｒｉｃａｔｉｎｇ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題する２０１４年３月４日に出願された第６１／９４７，７７８号のそれぞれに対する優先権を主張し、これらのそれぞれの内容の全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
エピネフリン（ＥＰＩまたはｅｐｉ）は、眼科的治療、手順、及び手術、例えば白内障手術または緑内障手術においてしばしば使用される薬物である。エピネフリンは、単独で、または組成物中、例えば手術中の虹彩緊張低下症候群（ＩＦＩＳ）及び瞳孔散大のための前房内ｅｐｉ−Ｓｈｕｇａｒｃａｉｎｅ中の活性成分として、そのような目的のために使用されることが知られる。エピネフリンは、限られた有効期間及び限られた安定性を有する腐敗しやすい生成物である。エピネフリンは、非常に容易に酸化して、アドレノクロム（化学的にはカテコラミンキノン）を形成する。酸化は、エピネフリンの非活性化及びその価値ある薬用特性の同時損失を引き起こす。したがって、ほとんどの商業的に入手可能なエピネフリンは、延長された有効期間及び安定性のために保存剤及び安定剤、典型的に重亜硫酸塩を含有する。
【０００４】
しかしながら、保存剤を有するエピネフリンを使用することは、それが眼における毒性を引き起こし、患者を前眼部の急性炎症である中毒性前眼部症候群（ＴＡＳＳ）のリスクにさらし得るために、望ましくない。ほとんどのＴＡＳＳの症例は外用ステロイドで治癒されるものの、重度の症例は角膜移植及び虹彩萎縮につながり得る。したがって、より安全であるが同等に有効である代替的な非毒性エピネフリン系組成物及びそれらを利用する手順を有することが、望ましい。
【０００５】
本開示は、保存剤を含まず、亜硫酸塩を含まないエピネフリンの組成物、または保存剤を含まず、亜硫酸塩を本質的に含まないその組成物を用いる眼内注射を含む代替的な手順を提供する。そのような代替的な手順は、毒性の問題を除去し、現在の治療計画と同等に良好な、またはそれよりも良好な患者転帰(patient  outcome)を達成することができる。本特許出願は、そのような正の患者転帰を達成することができる眼内注射のために好適なエピネフリン系医薬組成物、ならびにそれらを製造するための方法、及びそれらを投与する方法を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の一実施形態に従うと、眼内注射のための医薬組成物（複数可）が提供され、本組成物（複数可）は治療有効量の凍結乾燥されたエピネフリン、フェニレフリン、ＥＰＩ−Ｓｈｕｇａｒｃａｉｎｅ、及び／またはトロピカミドを含み、本医薬組成物（複数可）は亜硫酸塩を含まず、かつ保存剤を含まないか、または亜硫酸塩を本質的に含まず、かつ保存剤を本質的に含まないか、または亜硫酸塩を含まず、かつ保存剤を本質的に含まないか、または亜硫酸塩を本質的に含まず、かつ保存剤を含まない。
【０００７】
本発明の別の実施形態に従うと、眼内注射のための医薬組成物（複数可）が提供され、本組成物（複数可）は治療有効量の凍結乾燥されたエピネフリン、フェニレフリン、フェニレフリン、ＥＰＩ−Ｓｈｕｇａｒｃａｉｎｅ、及び／またはトロピカミドと、例えばエチレンジアミン四酢酸またはアセチルシステイン、及びこれらの医薬的に許容可能な塩などの少なくとも１つの金属キレート剤と、を含む。
【０００８】
本発明の更に別の実施形態に従うと、眼内注射のための医薬組成物を調製するための方法が提供され、本方法は、亜硫酸塩を含まないか、または実質的に含まず、保存剤を含まないか、または実質的に含まない治療有効量のエピネフリン、フェニレフリン、ＥＰＩ−Ｓｈｕｇａｒｃａｉｎｅ、及び／またはトロピカミドを含む水性組成物を凍結乾燥させることと、その使用の直前に組成物を再構成することと、を含み、これによって眼内注射のための医薬組成物を得る。
【０００９】
本発明の更に別の実施形態に従うと、本明細書に記載される凍結乾燥されたエピネフリン含有、フェニレフリン含有、ＥＰＩ−Ｓｈｕｇａｒｃａｉｎｅ含有、及び／またはトロピカミド含有組成物（複数可）は、麻酔剤（複数可）（例えばリドカイン）及び／またはケトロラクなどの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの、治療有効量（複数可）の１つまたはいくつかの他の化合物を任意で含み得る。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
Ａ．用語、定義、及び略称
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、及び無機化学との関連で利用される命名法、ならびに分析化学の実験室手順及び技術は、当該技術分野において既知のものである。標準化学記号が、そのような記号によって表される完全な名称と互換的に使用される。したがって、例えば、「水素」及び「Ｈ」という用語は、同一の意味を有するものとして理解される。化学合成、化学分析、組成物の製剤化及びそれらの試験のために標準技術が使用され得る。前述の技術及び手順は、一般的に当該技術分野において既知である従来の方法に従って実行され得る。
【００１１】
前述の一般的な記載及び以下の詳細な記載の両方は、例示的かつ説明的であるにすぎず、主張される本発明を制限するものではないことが理解される。本明細書で使用される場合、別段特に述べない限り単数の使用は複数を含む。本明細書で使用される節の見出しは構造化の目的のためのみであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００１２】
本明細書で使用される場合、別段述べない限り「または」は「及び／または」を意味する。更に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「約」は、「約」として言及される数が列挙される数、及びその列挙される数のプラスまたはマイナス１〜１０％を含むことを意味する。例えば「約」１００度は、文脈に応じて９５〜１０５度、またはわずか９９〜１０１度を意味する場合がある。本明細書で「１〜２０」などの数的範囲が現れるときはいつでも、所与の範囲内の各整数を指し、すなわち１のみ、２のみ、３のみなどから、２０のみを含む最大２０までを意味する。
【００１４】
「医薬組成物」という用語は、医学的診断、治癒、治療、または疾患もしくは症状の予防における使用が意図される、化学的もしくは生物学的化合物または物質、あるいは２つ以上のそのような化合物もしくは物質の混合物または組み合わせとして定義される。
【００１５】
「眼内注射」という用語は、患者の眼球に進入することによって投与される注射を指す。
【００１６】
本発明の目的のための「保存剤」という用語は、医薬組成物の変質、腐敗、もしくは分解を予防するため、あるいはそのような変質、腐敗、もしくは分解の程度及び／または速度を実質的に低減もしくは減速させるために医薬組成物に添加される化学物質を指す。
【００１７】
したがって、「保存剤を含まない」とは、保存剤を含まないか、または微量以下の保存剤を含む医薬組成物を意味する。したがって、医薬組成物は実質的に保存剤を含まなくてもよいか、または代替的には微量以下の保存剤を含む。本出願の目的のために、以下に定義されるＥＤＴＡなどの金属キレート剤は保存剤とは見なされないことが明確に理解される。したがって、ＥＤＴＡなどの金属キレート剤を含む組成物は、それらが他の保存剤（複数可）を含まない場合、保存剤を含まないと見なされる。本出願の目的のために、アセチルシステインは同様に保存剤とは見なされないことが更に明示的に理解される。したがって、ＥＤＴＡ及び／またはアセチルシステインなどの金属キレート剤を含む組成物は、それらが他の保存剤（複数可）を含まない場合、保存剤を含まないと見なされる。
【００１８】
微量の保存剤には、医薬組成物中の比較的低濃度または低量の保存剤が挙げられ得る。特定の実施形態において、比較的低濃度の保存剤には、約１μＭ以下の濃度、または医薬組成物の約１重量％以下、または医薬組成物の投薬量単位当たり約１μｇ以下が挙げられる。
【００１９】
他の実施形態において、比較的低濃度の保存剤には、約１００ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約１ｎＭ以下、約１００ｐＭ以下、約１０ｐＭ以下、もしくは約１ｐＭ以下の濃度、または医薬組成物の約０．１重量％以下、もしくは約０．０１重量％以下、もしくは約０．００１重量％以下、もしくは約０．０００１重量％以下が挙げられる。
【００２０】
他の実施形態において、医薬組成物中の比較的低量の保存剤には、保存剤が医薬組成物の投薬量当たり約１００ｎｇ以下、約１０ｎｇ以下、約１ｎｇ以下、約１００ｐｇ以下、約１０ｐｇ以下、または約１ｐｇ以下で提供される医薬組成物が挙げられる。
【００２１】
本発明の目的のための「抗酸化剤」という用語は、エピネフリンなどの組成物の活性構成成分中に存在する分子の酸化を予防または抑制するために医薬組成物に添加される化学物質を指す。本出願の目的のために、抗酸化剤は保存剤とは見なされないことが明示的に理解される。したがって、任意で以下に記載するような抗酸化剤を含む組成物は、それらが他の保存剤（複数可）を含まない場合、保存剤を含まないと見なされる。
【００２２】
「亜硫酸塩」という用語は、亜硫酸Ｈ２ＳＯ３の正塩などの亜硫酸塩イオンＳＯ３２−を含む化合物を指す。本出願の目的のために、「亜硫酸塩」という用語はまた、重亜硫酸塩、すなわち亜硫酸の酸性塩などの重硫酸イオンＨＳＯ３−を含む化合物も含む。
【００２３】
したがって、「亜硫酸塩を含まない」とは、亜硫酸塩を含まないか、または比較的低濃度もしくは低量の亜硫酸塩を含む医薬組成物を意味する。したがって、医薬組成物は実質的に亜硫酸塩を含まなくてもよいか、または微量以下の亜硫酸塩を含む。本出願の目的のために、以下に定義されるＥＤＴＡなどの金属キレート剤は亜硫酸塩とは見なされないことが明確に理解される。したがって、ＥＤＴＡなどの金属キレート剤を含む組成物は、それらが他の亜硫酸塩（複数可）を含まない場合、亜硫酸塩を含まないと見なされる。
【００２４】
微量の亜硫酸塩には、医薬組成物中の比較的低濃度または低量の亜硫酸塩が挙げられ得る。特定の実施形態において、比較的低濃度の亜硫酸塩には、約１μＭ以下の濃度、または医薬組成物の約１重量％以下、または医薬組成物の投薬量単位当たり約１μｇ以下が挙げられる濃度が挙げられる。
【００２５】
他の実施形態において、比較的低濃度の亜硫酸塩には、約１００ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約１ｎＭ以下、約１００ｐＭ以下、約１０ｐＭ以下、もしくは約１ｐＭ以下の濃度、または医薬組成物の約０．１重量％以下、もしくは約０．０１重量％以下、もしくは約０．００１重量％以下、もしくは約０．０００１重量％以下が挙げられる。
【００２６】
他の実施形態において、医薬組成物中の比較的低量の亜硫酸塩には、保存剤が医薬組成物の投薬量当たり約１００ｎｇ以下、約１０ｎｇ以下、約１ｎｇ以下、約１００ｐｇ以下、約１０ｐｇ以下、または約１ｐｇ以下で提供される医薬組成物が挙げられる。
【００２７】
「凍結乾燥する」及び「凍結乾燥された」は、凍結乾燥するプロセス（材料を凍結し、その後圧力を低減して、材料中の凍結された水を昇華させることを含む脱水プロセス）、及びこのプロセスの生成物を指す。
【００２８】
「部分的に凍結乾燥された」という用語は、生成物の凍結乾燥部分及びその非凍結乾燥部分の両方を含む組成物を指す。
【００２９】
「アドレナリン」と同義である「エピネフリン」（２つの用語は互換的に使用され得る）という用語は、以下の化学構造を有する化学化合物である４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル）ベンゼン−１，２−ジオールのいずれの立体異性体を指す（Ｒ立体異性体を示す）。
【化１】
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【００３０】
「フェニレフリン」という用語は、以下の化学構造を有する化学化合物である３−［１−ヒドロキシ−（メチルアミノ）エチル］フェノールのいずれの立体異性体を指す（Ｒ立体異性体をまた示す）。
【化２】
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【００３１】
「ＥＰＩ−Ｓｈｕｇａｒｃａｉｎｅ」という用語は、約２５％（体積）の１：１，０００の重亜硫酸塩を含まないエピネフリン水溶液と、約１９％（体積）の保存剤を含まないリドカインと、残部の(the  balance)、ＢＳＳ  Ｐｌｕｓ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ，Ｔｅｘａｓから入手可能な平衡塩類(balanced  salt)溶液）と、からなる組成物を指す。
【００３２】
「麻酔剤」という用語は、感覚の損失を引き起こし、したがって疼痛に対する無感覚または低感覚を誘発する物質を指す。
【００３３】
「リドカイン」という用語は、以下の化学構造を有する化学化合物である２−ジエチルアミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミドを指す。
【化３】
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【００３４】
「ＥＤＴＡ」という略称は、２−（｛２［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝（カルボキシメチル）アミノ）酢酸（エデト酸またはエチレンジアミン四酢酸などのいくつか他の名称でもまた知られる化学化合物）及びその様々なプロトン化形態であり、ＥＤＴＡは以下の化学構造を有する。
【化４】
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【００３５】
「キレート剤」または「金属キレート剤」という用語は、金属と調和して、２つ以上の点で中心金属原子に結合した有機リガンドを含有する化合物であるキレートを形成する化学化合物を指す。
【００３６】
「非ステロイド抗炎症薬」または「ＮＳＡＩＤ」という用語は、いかなるステロイド部分も含まないが、鎮痛、解熱、及び／または抗炎症効果を提供することができる化合物の種類を指す。
【００３７】
「ケトロラク」という用語は、１：１の質量比で、ＮＨ２−Ｃ−（ＣＨ２ＯＨ）３の化学構造を有する化学化合物である２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールと、以下の化学構造を有する化学化合物である５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸と、を含む化学組成物を指す。
【化５】
2019142964.tif 000006
【００３８】
「塩」という用語は、酸と塩基との中和反応の生成物であるイオン性化合物を指す。
【００３９】
「超音波水晶体乳化吸引術」(phacoemulsification)という用語は、眼の内部水晶体が超音波的に乳化され、眼から吸引される眼科外科的手順を指す。
【００４０】
「担体」という用語は、医薬組成物の送達及び有効性の効率を改善するためのビヒクルとしての役割を果たす物質を指す。本用途の目的のための担体の非限定的な一例は、脱イオン滅菌水などの水である。
【００４１】
「治療有効量」という用語は、研究者、医師、または他の臨床医によって求められている、組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する化合物または医薬組成物の量として定義される。
【００４２】
「医薬的に許容可能な」という用語は、希釈剤であろうと賦形剤であろうと、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に対して有害ではない担体として定義される。
【００４３】
「組成物の投与」または「組成物を投与する」という用語は、本出願の化合物または医薬組成物を、治療を必要とする対象に提供する行為を含むように定義される。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
Ｂ．実施形態
前房内エピネフリンは、手術中の虹彩緊張低下症候群を予防することによって、手術中に瞳孔を散大させ、安定化させるために一般的に適応外で（ｏｆｆ−ｌａｂｅｌ）使用される。しかしながら、上述のように、一般的に入手可能なエピネフリンはしばしば非常に毒性がある。当業者は、毒性はエピネフリン自体によってよりもむしろエピネフリン溶液中に存在する重硫酸塩の高い緩衝能によって引き起こされると考える。したがって、直接前房内注射には、重亜硫酸塩もまた含まない、保存剤を含まないエピネフリンの調製物のみを使用することが望ましい。バイアルから直接取得される無希釈のエピネフリンに関する別の潜在的な問題は、それが、当業者によって角膜内皮にとって安全であると考えられる６．０〜８．０ｐＨ範囲をかなり外れる約３．０の低いｐＨを有することである。
【００４５】
前述のことを考慮して、本出願に記載される実施形態は、前述の問題、弱点、欠点を含まない眼内注射のための医薬組成物を対象とする。本組成物は、保存剤及び亜硫酸塩を含まずに、治療有効量のエピネフリンもしくはアドレナリン、またはこれらの医薬的に許容可能な塩（例えば塩酸塩、例えばエピネフリン塩酸塩）と、そのための医薬的に許容可能な担体と、を含むか、それらを主体としてなるか、またはそれらからなる活性構成成分を含む。重亜硫酸塩を含まないエピネフリンは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒｅｇｅｎｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｓｈｉｒｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋから入手可能である。
【００４６】
更なる実施形態において、エピネフリンのすべてまたは一部分は、任意でフェニレフリン、ＥＰＩ−Ｓｈｕｇａｒｃａｉｎｅ、及び／またはトロピカミド、またはこれらの組み合わせと置換され得る。所望される場合、いくつかの抗酸化剤もまた、活性構成成分の一部分として、例えばエピネフリンとの組み合わせで任意で使用されて、エピネフリンにいくらかの追加の安定性を提供し得る。そのように使用され得る許容される抗酸化剤の非限定的な例には、アスコルビン酸、ビタミンＥ、グルタチオン、及びアセチルシステインが挙げられる。これらの追加の抗酸化剤は、典型的に、組成物が冷蔵されている場合に通常最大６０日間の限られた安定性のみをエピネフリンに提供することが留意されなくてはならない。
【００４７】
いくつかの更なる実施形態において、活性構成成分は、任意で１つもしくはいくつかの麻酔剤（例えばリドカイン）、及び／または１つもしくはいくつかの非ステロイド抗炎症薬（複数可）などの更に他の化合物を含み得る。リドカインとの任意の組み合わせ、またはその代わりに使用され得る代替的な許容される麻酔剤の非限定的な例には、プロパラカイン、プロカイン、テトラカイン、及びこれらの組み合わせが挙げられる。そのように利用され得る許容されるＮＳＡＩＤの非限定的な例には、ケトロラク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００４８】
本発明のいくつかの実施形態は、エピネフリン及び／またはフェニレフリン及び／またはＥＰＩ−Ｓｈｕｇａｒｃａｉｎｅのうちの任意の組み合わせと、それに加えて任意で麻酔剤（複数可）及び／または非ステロイド抗炎症薬（複数可）のうちの任意の組み合わせと、を含む活性構成成分を有する、保存剤を含まず、かつ亜硫酸塩を含まない組成物を想起する。換言すれば、エピネフリン、フェニレフリン、ＥＰＩ−Ｓｈｕｇａｒｃａｉｎｅ、及びトロピカミドのうちの少なくとも１つは活性構成成分中に存在するべきであるが、上述のいずれの他の追加の構成成分の存在も任意である。
【００４９】
本出願の医薬組成物中の活性構成成分の含有量は、約０．０１〜約０．３質量％などの約０．００１〜約０．５質量％であり、例えば約０．０３〜約０．１質量％であり得る。本出願に記載される組成物は特定の添加物を更に含むが、上に示したように保存剤を含まず、かつ亜硫酸塩を含まない。ＮＳＡＩＤ（複数可）が使用される場合、当業者は、エピネフリン及び／またはフェニレフリン及び／またはＥＰＩ−ＳｈｕｇａｒｃａｉｎｅとＮＳＡＩＤ（複数可）との間の適切な比率を選択し得る。例示的で非限定的な実施形態において、フェニレフリンとケトロラクとの間の質量比は約１０：１〜約３：１、例えば約４：１であり得る。
【００５０】
本発明のいくつかの実施形態に従うと、眼内注射のための医薬組成物は、ある量の少なくとも１つのキレート剤（金属キレート剤など）を更に含む。エピネフリンとの組み合わせで使用され得る許容されるキレート剤の非限定的な一例は、キレート剤及び安定剤の両方であるエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその医薬的に許容可能な塩である。エピネフリンの安定化を提供し得るＥＤＴＡの１つの塩は、ＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）である。ＥＤＴＡの他の塩の非限定的な例には、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム及びＥＤＴＡマグネシウム二ナトリウムが挙げられ、これらはまた、ＥＤＴＡ二ナトリウムの代わりに、またはそれとの組み合わせで使用され得る。
【００５１】
本出願の医薬組成物中のキレート剤の含有量は、（キレート剤対エピネフリンの質量比として表される）約４：１〜１：４、例えば約１：２であり得る（すなわち、１ｍｇのエピネフリン当たり約０．５ｍｇのＥＤＴＡ）。当業者は、特定の患者の必要性または最終組成物の所望される特性に基づく特定のキレート剤を選択し得、また所望される場合、組成物中の活性構成成分及び／またはキレート剤の濃度を調節し得る。
【００５２】
活性構成成分（複数可）、キレート剤（複数可）、麻酔剤（複数可）、及び／または非ステロイド抗炎症薬（複数可）に加えて、組成物が以上に定義する「保存剤」の意味において保存剤を含まず、かつ亜硫酸塩を含まないままである限り、組成物は任意で添加物、アジュバント、希釈剤、修飾剤、賦形剤などの他の構成成分を含み得る。そのような任意で有用、好適な添加物、希釈剤、アジュバント、修飾剤、または賦形剤のいくつかの非限定的な例には、アセチルシステイン（フリーラジカルの量を除去または少なくとも低減すること、及び眼に栄養物を提供することができるアセチルシステイン）、グルタチオン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、及び平衡塩類溶液が挙げられる。
【００５３】
当業者が、本出願に記載される実施形態に従う、保存剤を含まず、かつ亜硫酸塩を含まない眼内注射のためのエピネフリン系医薬組成物を調製するために用いることができる、様々な好適な方法が想起される。非限定的な一実施形態に従うと、組成物Ｉがまず調製され得る。組成物Ｉを調製するために、ある量のエピネフリンなどの活性成分と、ある量のＥＤＴＡなどの金属キレート剤と、任意である量の少なくとも１つの麻酔剤と、任意である量の少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬と、任意でＮａＣｌなどのある量の非保存剤添加物（例えば、等張性が調節されなくてはならない場合）とが、脱発熱ガラス容器内で組み合わせられ得る。その後、混合物は滅菌脱イオン水中に溶解されて、透明の水溶液を形成し得る。
【００５４】
組成物Ｉを作製するために使用される成分のうちのそれぞれは、最終医薬組成物が所望される成分間の比率及びそれらのうちのそれぞれの所望される濃度を有するように、所定の量で使用されるべきである。当業者は、所望される比率及び濃度を決定することができる。溶液のｐＨは、わずかに酸性、例えば約６．０から、わずかに塩基性、例えば約８．０の範囲であるｐＨレベルに調節され得る。その後、組成物Ｉの凍結乾燥のプロセスが実行されて、凍結乾燥された生成物、つまり組成物ＩＩを得る。
【００５５】
凍結乾燥のプロセスを実行するために、溶液は任意で脱ガスされ得、その後低温（例えば−７０℃以下）である期間（例えば少なくとも２４時間）凍結して、溶液を完全に凝固させ、固有の氷晶を形成させる。その後、凍結された組成物を少なくとも３０ｍｍＨｇの真空にある期間（例えば少なくとも２４時間）供する。真空への暴露の結果として、水は凍結された溶液から（すなわち、液相を迂回しての固相からガス相への転移）昇華して、凍結乾燥された組成物ＩＩである、完全に乾燥した粉末様物質を形成する。したがって、組成物ＩＩは、活性成分（例えばエピネフリン）と、金属キレート剤（ＥＤＴＡ）と、任意で以上に論じる他の成分（そのような任意の成分が組成物Ｉを調製する上で使用される場合）と、を含有する、完全に凍結乾燥され、保存剤を含まず、かつ亜硫酸塩を含まない医薬組成物である。凍結乾燥のプロセスが完了した後、微量以下の残留水が組成物ＩＩ中に典型的に含有される。
【００５６】
組成物ＩＩ、すなわち、本書に記載される方法に従って調製される、保存剤を含まず、かつ亜硫酸塩を含まない、凍結乾燥された乾燥エピネフリン系組成物は数ヶ月間安定なままであり、最大２年間安定であり続けることが期待される。安定性は、１つ以上の様々な方法に従って、例えばある期間の貯蔵後の効力の保持によって、貯蔵期間中にエピネフリンの濃度の損失が発生していない（もしくは無視できる以下の損失が発生している）ことを示すことによって、または色の変化がないなどの目視観察によって、当業者により評価され得る。
【００５７】
次に、乾燥した組成物ＩＩが、その使用の直前、例えば手術前１時間以下、または３０分以下に再構成される。組成物を再構成するために、注射のための量の滅菌脱イオン水が乾燥した組成物に添加され、このようにして透明な溶液が得られる。注射のために有することが望ましいエピネフリンなどの活性構成成分の濃度は、乾燥した組成物に添加されるべき水の量を決定し、当業者によって選択されるべきである。例示的で非限定的な一実施形態において、注射される最終生成物は約１ｍｇ／ｍＬのエピネフリンを含有し、すなわち１：１，０００の溶液である。
【００５８】
以上の議論から明らかであるように、凍結乾燥され、その後再構成された組成物ＩＩの使用は、その後本出願の実施形態に従って典型的に想定される。しかしながら、実施され得る他の実施形態においてもまた、以上に記載される組成物Ｉは、同時に添加される注射のための純滅菌脱イオン水ありまたはなしで、任意で再構成のために使用され得る。したがって、そのような任意の実施形態において、医薬組成物は、完全凍結乾燥部分（すなわち組成物ＩＩ）と、非凍結乾燥部分（すなわち組成物Ｉ）と、任意で追加の量の純滅菌脱イオン水と、を含む。当業者は、完全凍結乾燥部分及び非凍結乾燥部分の量及び水の量を決定して、所望される成分の比率及びそれらの濃度を達成することができる。
【００５９】
組成物の再構成のために、様々な器具が使用され得る。例えば、バイアルなどの単一の容器内で乾燥した組成物に水が添加され得る。透明な溶液が形成されると、それはシリンジによって採取され、注射され得るか、所望される場合、それは点眼器またはピペットで取られ、液滴として投与される。組成物が噴霧剤として投与される場合、当業者は適切な器具を使用するであろう。あるいは、所望される場合、乾燥した組成物は超音波水晶体乳化吸引手順で送達されるように、輸液ボトル内で滅菌水または平衡塩類溶液と混合され得る。
【００６０】
更に別の代替的な実施形態において、二室性の(bicameral)容器が使用され得る。当業者は、そのような二室性の容器を考案することができる。例えば、典型的な二室性の容器には、仕切りによって分けられた２つの部分が存在し得る。１つの部分は以上に記載される乾燥した組成物を含有し、第２の部分は滅菌水を含有するであろう。仕切りは、２つの部分の含有物が化合することを予防する。必要とされる場合、仕切りは破壊されて、両方の部分の含有物が混合して、患者に投与される透明な溶液を形成することを可能にし得る。
【００６１】
その後、再構成された組成物は、本出願に記載される活性構成成分、例えばエピネフリンを外科的治療の一部として投与することが必要な場合、ヒトなどの哺乳類の対象における眼科疾患、病態、障害、症候群、または症状を外科的に治療するために使用され得る。ヒトに加えて、再構成された組成物はまた、必要な場合様々な動物、例えばネコ、イヌ、及び家畜などを治療するためにも使用され得る。
【００６２】
治療される眼科疾患、病態、障害、症候群、または症状の非限定的な例には、白内障手術、緑内障手術、網膜の疾患を治療するための手術、及び予防されなければ他の種類の眼科手術中に発生し得る虹彩緊張低下症候群の予防が挙げられる。以上に記載される組成物は主に眼内注射によって患者の眼に送達されることが想定される一方で、所望される場合、いくつかの代替的な送達方法もまた許容され得る。そのような代替的な方法の例には、上述のように、点眼薬を介した、または噴霧剤を介した送達が挙げられる。当業者は、最良の薬学的実践に従い、以上に記載される凍結乾燥された組成物を使用して、最も適切な点眼薬及び／または噴霧剤製剤（複数可）を製剤化するであろう。
【００６３】
任意の特定の患者のための特定の用量レベル及び投薬の頻度は変動し得、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の活性の代謝安定性及び長さ、ならびに治療される特定の眼科的病態の年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、及び重症度を含む様々な要因に依存することが当業者によって理解されるであろう。
【００６４】
更なる実施形態において、薬学的キットが提供される。キットは、医薬組成物の貯蔵のために承認された密封容器を含み、容器は以上に記載される医薬組成物のうちの１つを含有する。組成物の使用のための説明書及び組成物についての情報が、キットの中に含まれるべきである。
【００６５】
以下の実施例は、本出願の利点及び特徴を更に明らかにするために提供されるが、本出願の範囲を限定することが意図されない。実施例は、例示的な目的のためのみである。以下に記載される製剤の調製において、米国薬局方(ＵＳＰ)医薬品グレードの生成物が使用される。
【実施例】
【００６６】
実施例１．医薬組成物の調製
医薬組成物を以下に記載するように調製する。１：１，０００の凍結乾燥された注射（１ｍｇ／ｍＬ）の１００個のバイアルを、１個のバイアル当たり１．２ｍｇで調製するために十分な、特定される量及び濃度で以下の生成物を使用する。
（１）約０．１２０ｇのＤＬ−エピネフリンＨＣｌ塩酸塩、
（２）約０．８０ｇの塩化ナトリウム、
（３）約０．０１ｇのエデト酸二ナトリウム、
（４）約０．０１ｇのアセチルシステイン、
（５）ｐＨ調節のための塩酸／水酸化ナトリウム、及び
（６）適量の注射のための約１００ｍＬの滅菌水。
【００６７】
上に示した構成成分を光及び空気から保護して、酸化及び分解を最小化した。半分の体積の注射のための滅菌水を脱発熱ガラス容器に添加し、その後上に示した量で構成成分（１）〜（４）を添加する。その後、十分な量の注射のための滅菌水を添加して、必要な体積を得た。その後、そのように組み合わせられた生成物を完全に溶解するまで混合し、透明な溶液を得た。塩酸及び／または水酸化ナトリウムで溶液のｐＨを約６．０に調節した。以下に記載される更なる処理を滅菌室で完了させた。
【００６８】
以上に記載されるように得られた溶液を０．２２ミクロンのＳｕｐｏｒフィルタに通して、３つ又の凍結乾燥栓を部分的にかぶせた脱発熱滅菌（高圧蒸気殺菌法による）バイアル中へと濾過し、直ちに−７１℃で約２４時間凍結して、完全に凍結させ、適当な(proper)氷晶を形成させた。凍結乾燥前の溶液の脱ガスは任意であるが、本方法においては必須ではない。
【００６９】
その後、凍結されたバイアルを真空チャンバ内に定置し、真空引きし、凍結乾燥プロセスを開始した。この間、その後の２４時間かけて、２段階乾燥プロセス（一次及び二次乾燥）を行った。完了時、バイアルに完全に栓をし、密封した。バイアル内部に存在する固形粉末は完全に乾燥しており、安定で、亜硫酸塩を含まず、かつ保存剤を含まなかった。
【００７０】
最終生成物を、いくらかの時間貯蔵した後、効力及び安定性についてクロマトグラフ的に試験（ＨＰＬＣ）した。約５週間後、及び約４ヶ月後に再度、それは安定なままであり、その効力を保持していた。目視で知覚できる色の変化は観察されていない。
【００７１】
実施例２．凍結乾燥された医薬組成物の再構成
その後、実施例１に記載されるように調製した組成物を、患者に投与される約３０分前に再構成した。バイアル中で、実施例１に記載されるように調製した乾燥した組成物に、注射のためのある量の滅菌水を添加し、透明な溶液を得た。注射に使える最終生成物は約１ｍｇ／ｍＬのエピネフリンを含有し、すなわち１：１，０００の水溶液であった。
【００７２】
本発明は以上の実施例を参照して説明されているものの、本発明の趣旨及び範囲内において修正及び変更が網羅されることが理解されるであろう。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【００７３】
本発明はまた、以下の態様に関する。：
[請求項１]
（ａ）
（ａ１）エピネフリン、フェニレフリン、ＥＰＩ−Ｓｈｕｇａｒｃａｉｎｅ、及びトロピカミドからなる群から選択される治療有効量の少なくとも１つの化合物を含む活性構成成分と、
（ａ２）少なくとも１つの金属キレート剤と、
（ａ３）任意で少なくとも１つの麻酔剤と、
（ａ４）任意で少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬と、
を含む治療要素と、
（ｂ）そのための医薬的に許容可能な水性担体と、
を含む医薬組成物であって、
前記治療要素が完全に凍結乾燥されるか、または任意で凍結乾燥部分及び非凍結乾燥部分を含み、
但し、当該組成物が任意で亜硫酸塩を含まず、かつ任意で保存剤を含まないことを条件とする、医薬組成物。
[請求項２]
前記治療要素が完全に凍結乾燥される、請求項１に記載の医薬組成物。
[請求項３]
エピネフリンがエピネフリン塩酸塩の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
[請求項４]
前記金属キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸及びその医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
[請求項５]
エチレンジアミン四酢酸の前記医薬的に許容可能な塩が、エデト酸二ナトリウムである、請求項４に記載の医薬組成物。
[請求項６]
アセチルシステイン、グルタチオン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、及び平衡塩類溶液からなる群から選択される添加物を更に含む、請求項４に記載の医薬組成物。
[請求項７]
前記麻酔剤が、リドカイン、プロパラカイン、プロカイン、テトラカイン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
[請求項８]
前記非ステロイド抗炎症薬が、ケトロラク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
[請求項９]
任意で亜硫酸塩または保存剤を更に含み、前記亜硫酸塩または保存剤が約１μＭ未満の濃度で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
[請求項１０]
前記麻酔剤が、リドカイン、プロパラカイン、プロカイン、テトラカイン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
[請求項１１]
前記非ステロイド抗炎症薬が、ケトロラク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
[請求項１２]
請求項１に記載の前記医薬組成物及びある量の滅菌水を含む、再構成された医薬組成物。
[請求項１３]
（ａ）請求項１に記載の構成成分（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、及び（ｂ）を含む水性組成物であって、前記組成物が任意で亜硫酸塩を含まず、かつ任意で保存剤を含まない、組成物を調製するステップと、
（ｂ）前記水性組成物を凍結乾燥するステップと、
を含む、医薬組成物を調製するための方法であって、
これによって任意で亜硫酸塩を含まず、かつ任意で保存剤を含まない凍結乾燥された医薬組成物を得る、方法。
[請求項１４]
前記凍結乾燥された組成物に、その使用の直前にある量の滅菌水を添加するステップを更に含み、
これによって再構成された医薬組成物を得る、請求項１３に記載の方法。
[請求項１５]
当該方法が単一の容器内または二室性の容器内で行われる、請求項１４に記載の方法。
[請求項１６]
前記単一の容器が、超音波水晶体乳化吸引手順において使用可能なバイアル及び輸液ボトルからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
[請求項１７]
前記凍結乾燥された組成物に、その使用の直前に、前記構成成分（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、及び（ｂ）を含む前記水性組成物ならびに任意である量の滅菌水を添加するステップを更に含み、
これによって液体形態の医薬組成物を得る、請求項１３に記載の方法。
[請求項１８]
エピネフリンがエピネフリン塩酸塩の形態である、請求項１３に記載の方法。
[請求項１９]
前記金属キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項１３に記載の方法。
[請求項２０]
エチレンジアミン四酢酸の前記医薬的に許容可能な塩が、エデト酸二ナトリウムである、請求項１３に記載の方法。
[請求項２１]
前記医薬組成物が、アセチルシステイン、グルタチオン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、及び平衡塩類溶液からなる群から選択される添加物を更に含む、請求項１３に記載の方法。
[請求項２２]
前記麻酔剤が、リドカイン、プロパラカイン、プロカイン、テトラカイン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
[請求項２３]
前記非ステロイド抗炎症薬が、ケトロラク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
[請求項２４]
前記水性組成物が微量の亜硫酸塩または保存剤を更に含み、前記亜硫酸塩または保存剤が約１μＭ未満の濃度で存在する、請求項１３に記載の方法。
[請求項２５]
眼科疾患、病態、障害、症候群、または症状の外科的治療を必要とする哺乳類の対象におけるそのような治療のための方法であって、前記対象に請求項１２に記載の再構成された組成物を投与するステップを含む、方法。
[請求項２６]
前記投与するステップが、眼内注射によるか、点眼薬を介するか、または噴霧剤を介する、請求項２５に記載の方法。
[請求項２７]
前記哺乳類の対象が、ヒト、ネコ、イヌ、または家畜である、請求項２５に記載の方法。
[請求項２８]
前記眼科疾患、病態、障害、症候群、または症状が、白内障、緑内障、網膜の疾患、及び虹彩緊張低下症候群からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【外国語明細書】
2019142964000001.pdf