(57)【要約】      （修正有）【課題】ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤および免疫療法との組み合わせの提供。【解決手段】ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤、例えば１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）および免疫チェックポイント阻害剤、例えばＣＴＬＡ−４阻害剤の組み合わせを投与することによって、癌および自己免疫性疾患を処置する方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の処置のためのＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用。
【請求項２】
免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、 ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、またはＴＩＭ３の阻害剤であることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
癌が、血液の癌であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
血液の癌が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはＢ細胞悪性腫瘍であることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
Ｂ細胞悪性腫瘍が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）であることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
ＤＬＢＣＬが、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）であることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
Ｂ細胞悪性腫瘍が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
Ｂ細胞悪性腫瘍が、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍であることを特徴とする、請求項６乃至８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
再発性または難治性のＤＬＢＣＬが、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）であることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【請求項１３】
Ｂ細胞悪性腫瘍が、転移性のＢ細胞悪性腫瘍であることを特徴とする、請求項６乃至８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
転移性のＢ細胞悪性腫瘍が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
癌が、肉腫または癌腫であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項１６】
癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および黒色腫から選択されることを特徴とする、請求項１または１５に記載の使用。
【請求項１７】
癌が乳癌であることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
乳癌が、乳管内癌、上皮内小葉癌、侵襲性または浸潤性の腺管癌、侵襲性または浸潤性の小葉腺癌、炎症性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、血管肉腫または浸潤性乳癌であることを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
癌が結腸癌であることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
結腸癌が、腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発性結腸直腸リンパ腫、平滑筋肉腫、黒色腫、扁平上皮癌、粘液性腺癌、または印環細胞癌であることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
癌が、再発性または難治性の癌であることを特徴とする、請求項１５乃至２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
再発性または難治性の癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および黒色腫から選択されることを特徴とする、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
癌が、転移性の癌であることを特徴とする、請求項１５乃至２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
転移性の癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および黒色腫から選択されることを特徴とする、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
免疫チェックポイント阻害剤が、抗体であることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
免疫チェックポイント阻害剤が、モノクローナル抗体であることを特徴とする、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項２８】
イブルチニブが、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、または１日当たり５回投与されることを特徴とする、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
イブルチニブが、約４０ｍｇ／日乃至約１０００ｍｇ／日の量で投与されることを特徴とする、請求項２７または２８に記載の使用。
【請求項３０】
イブルチニブが、経口で投与されることを特徴とする、請求項２７乃至２９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】
イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤が、同時に、連続して、または断続的に投与されることを特徴とする、請求項２７乃至３０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３２】
追加の抗癌剤の投与をさらに含むことを特徴とする、請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３３】
追加の抗癌剤が、化学療法剤または放射線治療薬の中から選択されることを特徴とする、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
化学療法剤が、クロラムブチル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメサゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択されることを特徴とする、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
ａ）ＢＴＫ阻害剤；および
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤；および
ｃ）薬学的に許容可能な賦形剤を含む、
薬学的組み合わせ。
【請求項３６】
免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、 ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせであることを特徴とする、請求項３５に記載の薬学的組み合わせ。
【請求項３７】
免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、またはＴＩＭ３の阻害剤であることを特徴とする、請求項３５または３６に記載の薬学的組み合わせ。
【請求項３８】
免疫チェックポイント阻害剤が、抗体であることを特徴とする、請求項３５乃至３７のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ。
【請求項３９】
免疫チェックポイント阻害剤が、モノクローナル抗体であることを特徴とする、請求項３８に記載の薬学的組み合わせ。
【請求項４０】
ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブであることを特徴とする、請求項３５に記載の薬学的組み合わせ。
【請求項４１】
薬学的組み合わせが、組み合わさった剤形にあることを特徴とする、請求項３５乃至４０のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ。
【請求項４２】
薬学的組み合わせが、個別の剤形にあることを特徴とする、請求項３５乃至４０のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ。
【請求項４３】
追加の抗癌剤をさらに含むことを特徴とする、請求項３５に記載の薬学的組み合わせ。
【請求項４４】
イブルチニブ耐性の癌の処置のためのイブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用。
【請求項４５】
免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、 ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせであることを特徴とする、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、またはＴＩＭ３の阻害剤であることを特徴とする、請求項４４または４５に記載の使用。
【請求項４７】
イブルチニブ耐性の癌が、血液の癌であることを特徴とする、請求項４４に記載の使用。
【請求項４８】
血液の癌が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはＢ細胞悪性腫瘍であることを特徴とする、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
Ｂ細胞悪性腫瘍が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）であることを特徴とする、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
ＤＬＢＣＬが、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）であることを特徴とする、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
Ｂ細胞悪性腫瘍が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項４８に記載の使用。
【請求項５２】
Ｂ細胞悪性腫瘍が、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍であることを特徴とする、請求項４８乃至５１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５３】
再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）であることを特徴とする、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
再発性または難治性のＤＬＢＣＬが、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）であることを特徴とする、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項５２に記載の使用。
【請求項５６】
Ｂ細胞悪性腫瘍が、転移性のＢ細胞悪性腫瘍であることを特徴とする、請求項４８乃至５１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５７】
転移性のＢ細胞悪性腫瘍が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
イブルチニブ耐性の癌が、肉腫または癌腫であることを特徴とする、請求項４４に記載の使用。
【請求項５９】
イブルチニブ耐性の癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および黒色腫から選択されることを特徴とする、請求項４４または５８に記載の使用。
【請求項６０】
イブルチニブ耐性の癌が、乳癌であることを特徴とする、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
乳癌が、乳管内癌、上皮内小葉癌、侵襲性または浸潤性の腺管癌、侵襲性または浸潤性の小葉腺癌、炎症性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、血管肉腫または浸潤性乳癌であることを特徴とする、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
イブルチニブ耐性の癌が、結腸癌であることを特徴とする、請求項５９に記載の使用。
【請求項６３】
結腸癌が、腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発性結腸直腸リンパ腫、平滑筋肉腫、黒色腫、扁平上皮癌、粘液性腺癌、または印環細胞癌であることを特徴とする、請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
イブルチニブ耐性の癌が、再発性または難治性の癌であることを特徴とする、請求項４４または５８乃至６３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６５】
再発性または難治性の癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および黒色腫から選択されることを特徴とする、請求項４４または５８乃至６４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６６】
イブルチニブ耐性の癌が、転移性の癌であることを特徴とする、請求項４４または５８乃至６３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６７】
転移性の癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および黒色腫から選択されることを特徴とする、請求項４４、５８乃至６３、または６６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６８】
免疫チェックポイント阻害剤が、抗体であることを特徴とする、請求項４４乃至４６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６９】
免疫チェックポイント阻害剤が、モノクローナル抗体であることを特徴とする、請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
イブルチニブが、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、または１日当たり５回投与されることを特徴とする、請求項４４に記載の使用。
【請求項７１】
イブルチニブが、約４０ｍｇ／日乃至約１０００ｍｇ／日の量で投与されることを特徴とする、請求項４４または７０に記載の使用。
【請求項７２】
イブルチニブが、経口で投与されることを特徴とする、請求項４４、７０または７１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７３】
イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤が、同時に、連続して、または断続的に投与されることを特徴とする、請求項４４乃至４６または７０乃至７２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７４】
追加の抗癌剤の投与をさらに含むことを特徴とする、請求項４４乃至７３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７５】
追加の抗癌剤が、化学療法剤または放射線治療薬の中から選択されることを特徴とする、請求項７４に記載の使用。
【請求項７６】
化学療法剤が、クロラムブチル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメサゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択されることを特徴とする、請求項７５に記載の使用。
【請求項７７】
癌患者においてＴｈ１：Ｔｈ２のバイオマーカー比率を増加させるためのＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用であって、該組み合わせが、癌患者においてＴｈ２反応を減少させ、Ｔｈ１反応を増加させる、使用。
【請求項７８】
癌は、Ｔｈ１反応が抑制され、Ｔｈ２反応が増強される、バイオマーカー特性を特徴とする、請求項７７に記載の使用。
【請求項７９】
イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの投与前に被験体において１つ以上のＴｈ１またはＴｈ２のバイオマーカーの発現を測定することをさらに含むことを特徴とする、請求項７７または７８に記載の使用。
【請求項８０】
Ｔｈ２バイオマーカーが、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、またはそれらの組み合わせの中から選択されることを特徴とする、請求項７７乃至７９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８１】
Ｔｈ１バイオマーカーが、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、またはそれらの組み合わせの中から選択されることを特徴とする、請求項７７乃至７９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８２】
免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、 ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせであることを特徴とする、請求項７７に記載の使用。
【請求項８３】
免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、またはＴＩＭ３の阻害剤であることを特徴とする、請求項７７または８２に記載の使用。
【請求項８４】
癌が、血液の癌であることを特徴とする、請求項７７に記載の使用。
【請求項８５】
血液の癌が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはＢ細胞悪性腫瘍であることを特徴とする、請求項８４に記載の使用。
【請求項８６】
Ｂ細胞悪性腫瘍が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）であることを特徴とする、請求項８５に記載の使用。
【請求項８７】
ＤＬＢＣＬが、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）であることを特徴とする、請求項８６に記載の使用。
【請求項８８】
Ｂ細胞悪性腫瘍が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項８５に記載の使用。
【請求項８９】
Ｂ細胞悪性腫瘍が、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍であることを特徴とする、請求項８５乃至８８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９０】
再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）であることを特徴とする、請求項８９に記載の使用。
【請求項９１】
再発性または難治性のＤＬＢＣＬが、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）であることを特徴とする、請求項９０に記載の使用。
【請求項９２】
再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項８９に記載の使用。
【請求項９３】
Ｂ細胞悪性腫瘍が、転移性のＢ細胞悪性腫瘍であることを特徴とする、請求項８５乃至８８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９４】
転移性のＢ細胞悪性腫瘍が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項９３に記載の使用。
【請求項９５】
癌が、肉腫または癌腫であることを特徴とする、請求項７７に記載の使用。
【請求項９６】
癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および黒色腫から選択されることを特徴とする、請求項７７または９５に記載の使用。
【請求項９７】
癌が乳癌であることを特徴とする、請求項９６に記載の使用。
【請求項９８】
乳癌が、乳管内癌、上皮内小葉癌、侵襲性または浸潤性の腺管癌、侵襲性または浸潤性の小葉腺癌、炎症性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、血管肉腫または浸潤性乳癌であることを特徴とする、請求項９７に記載の使用。
【請求項９９】
癌が結腸癌であることを特徴とする、請求項９６に記載の使用。
【請求項１００】
結腸癌が、腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発性結腸直腸リンパ腫、平滑筋肉腫、黒色腫、扁平上皮癌、粘液性腺癌、または印環細胞癌であることを特徴とする、請求項９９に記載の使用。
【請求項１０１】
癌が、再発性または難治性の癌であることを特徴とする、請求項７７または９５乃至１００のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０２】
再発性または難治性の癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および黒色腫から選択されることを特徴とする、請求項１０１に記載の使用。
【請求項１０３】
癌が、転移性の癌であることを特徴とする、請求項７７または９５乃至１００のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０４】
転移性の癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および黒色腫から選択されることを特徴とする、請求項１０３に記載の使用。
【請求項１０５】
免疫チェックポイント阻害剤が、抗体であることを特徴とする、請求項７７、８２または８３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０６】
免疫チェックポイント阻害剤が、モノクローナル抗体であることを特徴とする、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１０７】
ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブであることを特徴とする、請求項７７に記載の使用。
【請求項１０８】
イブルチニブが、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、または１日当たり５回投与されることを特徴とする、請求項７７または１０７に記載の使用。
【請求項１０９】
イブルチニブが、約４０ｍｇ／日乃至約１０００ｍｇ／日の量で投与されることを特徴とする、請求項７７、１０７、または１０８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１０】
イブルチニブが、経口で投与されることを特徴とする、請求項７７、１０７乃至１０９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１１】
イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤が、同時に、連続して、または断続的に投与されることを特徴とする、請求項７７、８２、８３、または１０７乃至１１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１２】
追加の抗癌剤の投与をさらに含むことを特徴とする、請求項７７乃至１１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１３】
追加の抗癌剤が、化学療法剤または放射線治療薬の中から選択されることを特徴とする、請求項１１２に記載の使用。
【請求項１１４】
化学療法剤が、クロラムブチル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメサゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択されることを特徴とする、請求項１１３に記載の使用。
【請求項１１５】
乳癌を処置するためのＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用。
【請求項１１６】
乳癌が、乳管内癌、上皮内小葉癌、侵襲性または浸潤性の腺管癌、侵襲性または浸潤性の小葉腺癌、炎症性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、血管肉腫または浸潤性乳癌であることを特徴とする、請求項１１５に記載の使用。
【請求項１１７】
乳癌が、再発性または難治性の乳癌であることを特徴とする、請求項１１５または１１６に記載の使用。
【請求項１１８】
乳癌が、転移性の乳癌であることを特徴とする、請求項１１５または１１６に記載の使用。
【請求項１１９】
免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、 ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせであることを特徴とする、請求項１１５に記載の使用。
【請求項１２０】
免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、またはＴＩＭ３の阻害剤であることを特徴とする、請求項１１５または１１９に記載の使用。
【請求項１２１】
免疫チェックポイント阻害剤が、抗体であることを特徴とする、請求項１１５、１１９、または１２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２２】
免疫チェックポイント阻害剤が、モノクローナル抗体であることを特徴とする、請求項１２１に記載の使用。
【請求項１２３】
ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブであることを特徴とする、請求項１１５に記載の使用。
【請求項１２４】
イブルチニブが、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、または１日当たり５回投与されることを特徴とする、請求項１２３に記載の使用。
【請求項１２５】
イブルチニブが、約４０ｍｇ／日乃至約１０００ｍｇ／日の量で投与されることを特徴とする、請求項１１５、１２３、または１２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２６】
イブルチニブが、経口で投与されることを特徴とする、請求項１１５、１２３乃至１２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２７】
イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤が、同時に、連続して、または断続的に投与されることを特徴とする、請求項１１５、１２３乃至１２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２８】
追加の抗癌剤の投与をさらに含むことを特徴とする、請求項１１５乃至１２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２９】
追加の抗癌剤が、化学療法剤または放射線治療薬の中から選択されることを特徴とする、請求項１２８に記載の使用。
【請求項１３０】
化学療法剤が、クロラムブチル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメサゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択されることを特徴とする、請求項１２９に記載の使用。
【請求項１３１】
結腸癌を処置するためのＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用。
【請求項１３２】
結腸癌が、腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発性結腸直腸リンパ腫、平滑筋肉腫、黒色腫、扁平上皮癌、粘液性腺癌、または印環細胞癌であることを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１３３】
結腸癌が、再発性または難治性の結腸癌であることを特徴とする、請求項１３１または１３２に記載の使用。
【請求項１３４】
結腸癌が、転移性の結腸癌であることを特徴とする、請求項１３１または１３２に記載の使用。
【請求項１３５】
免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、 ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせであることを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１３６】
免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、またはＴＩＭ３の阻害剤であることを特徴とする、請求項１３１または１３５に記載の使用。
【請求項１３７】
免疫チェックポイント阻害剤が、抗体であることを特徴とする、請求項１３１、１３５、または１３６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３８】
免疫チェックポイント阻害剤が、モノクローナル抗体であることを特徴とする、請求項１３７に記載の使用。
【請求項１３９】
ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブであることを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１４０】
イブルチニブが、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、または１日当たり５回投与されることを特徴とする、請求項１３１または１３９に記載の使用。
【請求項１４１】
イブルチニブが、約４０ｍｇ／日乃至約１０００ｍｇ／日の量で投与されることを特徴とする、請求項１３１、１３９、または１４０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４２】
イブルチニブが、経口で投与されることを特徴とする、請求項１３１、１３９乃至１４１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４３】
イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤が、同時に、連続して、または断続的に投与されることを特徴とする、請求項１３１、１３９乃至１４２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４４】
追加の抗癌剤の投与をさらに含むことを特徴とする、請求項１３１乃至１４３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４５】
追加の抗癌剤が、化学療法剤または放射線治療薬の中から選択されることを特徴とする、請求項１４４に記載の使用。
【請求項１４６】
化学療法剤が、クロラムブチル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメサゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択されることを特徴とする、請求項１４５に記載の使用。
【請求項１４７】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するためのＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用。
【請求項１４８】
ＤＬＢＣＬが、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）であることを特徴とする、請求項１４７に記載の使用。
【請求項１４９】
ＤＬＢＣＬが、再発性または難治性のＤＬＢＣＬであることを特徴とする、請求項１４７または１４８に記載の使用。
【請求項１５０】
ＤＬＢＣＬが、転移性のＤＬＢＣＬであることを特徴とする、請求項１４７または１４８に記載の使用。
【請求項１５１】
免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、 ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせであることを特徴とする、請求項１４７に記載の使用。
【請求項１５２】
免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、またはＴＩＭ３の阻害剤であることを特徴とする、請求項１４７または１５１に記載の使用。
【請求項１５３】
免疫チェックポイント阻害剤が、抗体であることを特徴とする、請求項１４７、１５１、または１５２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５４】
免疫チェックポイント阻害剤が、モノクローナル抗体であることを特徴とする、請求項１５３に記載の使用。
【請求項１５５】
ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブであることを特徴とする、請求項１４７に記載の使用。
【請求項１５６】
イブルチニブが、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、または１日当たり５回投与されることを特徴とする、請求項１４７または１５５に記載の使用。
【請求項１５７】
イブルチニブが、約４０ｍｇ／日乃至約１０００ｍｇ／日の量で投与されることを特徴とする、請求項１４７、１５５、または１５６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５８】
イブルチニブが、経口で投与されることを特徴とする、請求項１４７、１５５乃至１５７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５９】
イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤が、同時に、連続して、または断続的に投与されることを特徴とする、請求項１４７、１５５乃至１５８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６０】
追加の抗癌剤の投与をさらに含むことを特徴とする、請求項１４７乃至１５９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６１】
追加の抗癌剤が、化学療法剤または放射線治療薬の中から選択されることを特徴とする、請求項１６０に記載の使用。
【請求項１６２】
化学療法剤が、クロラムブチル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメサゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択されることを特徴とする、請求項１６１に記載の使用。
【請求項１６３】
癌の処置のための、ＢＴＫ阻害剤およびＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、またはＣＴＬＡ−４の阻害剤を含む組み合わせの使用。
【請求項１６４】
ａ）ＢＴＫ阻害剤；および
ｂ）ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、またはＣＴＬＡ−４の阻害剤；および
ｃ）薬学的に許容可能な賦形剤を含む、
薬学的組み合わせ。
【請求項１６５】
イブルチニブ耐性の癌の処置のための、イブルチニブおよびＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、またはＣＴＬＡ−４の阻害剤を含む組み合わせの使用。
【請求項１６６】
癌患者においてＴｈ１：Ｔｈ２のバイオマーカー比率を増加させるための、ＢＴＫ阻害剤およびＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、またはＣＴＬＡ−４の阻害剤を含む組み合わせの使用であって、該組み合わせが、癌患者においてＴｈ２反応を減少させ、Ｔｈ１反応を増加させる、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１３年１０月２５日に出願の米国仮特許出願第６１／８９５，９８８号；２０１３年１１月４日に出願の第６１／８９９，７６４号；２０１３年１２月４日に出願の第６１／９１１，９５３号；２０１４年２月７日に出願の第６１／９３７，３９２号；２０１４年３月２０日に出願の第６１／９６８，３１２号；２０１４年７月１１日に出願の第６２／０２３，７０５；および２０１４年７月１１日に出願の第６２／０２３，７４２号の優先権の利益を主張し、それらすべては、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
非受容体型チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーである、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞以外のすべての造血細胞タイプにおいて発現される主要なシグナル伝達酵素である。Ｂｔｋは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流の細胞内の応答に結びつけるＢ細胞シグナル伝達経路で本質的な役割を果たす。
【０００３】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、そのＩＵＰＡＣ名によって、１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロプ−２−エン−１−オンまたは２−プロペン−１−オン、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−としても知られ、ＵＳＡＮ名、イブルチニブ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）を与えられた。イブルチニブに与えられた様々な名称は、本明細書で互換的に使用される。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書には、特定の実施形態において、癌の処置のためのＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用が開示される。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、またはＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、癌は血液の癌である。幾つかの実施形態では、血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはＢ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態では、血液の癌は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性B細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。幾つかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。幾つかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。幾つかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせである��幾つかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、転移性のＢ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態では、転移性のＢ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、癌は、肉腫、または癌腫である。幾つかの実施形態では、癌は、肛門癌；虫垂癌；胆管癌（即ち、肝内胆管癌）；膀胱癌；乳癌；子宮頚癌；結腸癌；原発不明の癌（ＣＵＰ）；食道癌；眼癌；卵管癌；消化器癌；腎臓癌；肝臓癌；肺癌；髄芽細胞腫；黒色腫；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；甲状腺傍疾患；陰茎癌；下垂体腫瘍；前立腺癌；直腸癌；皮膚癌；胃癌；精巣癌；咽喉癌；甲状腺癌；子宮癌；膣癌；または外陰癌から選択される。幾つかの実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌および黒色腫から選択される。幾つかの実施形態では、癌は乳癌である。幾つかの実施形態では、乳癌は、乳管内癌、上皮内小葉癌、浸潤性（ｉｎｖａｓｉｖｅ ｏｒ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ）腺管癌、浸潤性小葉腺癌、炎症性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、血管肉腫または浸潤性乳癌である。幾つかの実施形態では、癌は結腸癌である。幾つかの実施形態では、結腸癌は、腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発性結腸直腸リンパ腫、平滑筋肉腫、黒色腫、扁平上皮癌、粘液性腺癌、または印環細胞癌である。幾つかの実施形態では、癌は、再発性または難治性の癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および黒色腫から選択される。幾つかの実施形態では、癌は転移性の癌である。幾つかの実施形態では、転移性の癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および黒色腫から選択される。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、または１日当たり５回投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日乃至約１０００ｍｇ／日の量で投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、経口で投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤は、同時に、連続して、または断続的に投与される。幾つかの実施形態では、癌の処置のためのＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用は、追加の抗癌剤の投与をさらに含む。幾つかの実施形態では、追加の抗癌剤は、化学療法剤または放射線治療薬（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）の中から選択される。幾つかの実施形態では、化学療法剤は、クロラムブチル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメサゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択される。
【０００５】
本明細書には、特定の実施形態において、（ａ）ＢＴＫ阻害剤；および（ｂ）免疫チェックポイント阻害剤；および（ｃ）薬学的に許容可能な賦形剤を、含む薬学的組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）が開示される。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、またはＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、薬学的組み合わせは、組み合わさった剤形にある。幾つかの実施形態では、薬学的組み合わせは、個別の剤形にある。幾つかの実施形態では、薬学的組み合わせは、追加の抗癌剤をさらに含む。
【０００６】
本明細書には、特定の実施形態において、イブルチニブ耐性の癌の処置のためのイブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用が開示される。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、またはＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の癌は、血液の癌である。幾つかの実施形態では、血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはＢ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態では、血液の癌は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性B細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。幾つかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。幾つかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。幾つかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリ��血症、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、転移性のＢ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態では、転移性のＢ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の癌は、肉腫、または癌腫である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の癌は、肛門癌；虫垂癌；胆管癌（即ち、肝内胆管癌）；膀胱癌；乳癌；子宮頚癌；結腸癌；原発不明の癌（ＣＵＰ）；食道癌；眼癌；卵管癌；消化器癌；腎臓癌；肝臓癌；肺癌；髄芽細胞腫；黒色腫；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；甲状腺傍疾患；陰茎癌；下垂体腫瘍；前立腺癌；直腸癌；皮膚癌；胃癌；精巣癌；咽喉癌；甲状腺癌；子宮癌；膣癌；または外陰癌から選択される。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および黒色腫から選択される。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の癌は、乳癌である。幾つかの実施形態では、乳癌は、乳管内癌、上皮内小葉癌、侵襲性または浸潤性の腺管癌、侵襲性または浸潤性の小葉腺癌、炎症性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、血管肉腫または浸潤性乳癌である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の癌は、結腸癌である。幾つかの実施形態では、結腸癌は、腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発性結腸直腸リンパ腫、平滑筋肉腫、黒色腫、扁平上皮癌、粘液性腺癌、または印環細胞癌である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の癌は、再発性または難治性の癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および黒色腫から選択される。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の癌は、転移性の癌である。幾つかの実施形態では、転移性の癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および黒色腫から選択される。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体である。幾つかの実施形態で��、免疫チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体である。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、または１日当たり５回投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日乃至約１０００ｍｇ／日の量で投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、経口で投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤は、同時に、連続して、または断続的に投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用は、追加の抗癌剤の投与をさらに含む。幾つかの実施形態では、追加の抗癌剤は、化学療法剤または放射線治療薬の中から選択される。幾つかの実施形態では、化学療法剤は、クロラムブチル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメサゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択される。
【０００７】
本明細書には、特定の実施形態において、癌患者においてＴｈ１：Ｔｈ２のバイオマーカー比率を増加させるためのＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用が開示され、ここで組み合わせは、癌患者において、Ｔｈ２反応を減少させ、Ｔｈ１反応を増加させる。幾つかの実施形態では、癌は、Ｔｈ１反応が抑制され、Ｔｈ２反応が増強される、バイオマーカー特性が特徴である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの投与前に被験体において１つ以上のＴｈ１またはＴｈ２のバイオマーカーの発現を測定することをさらに含む。幾つかの実施形態では、Ｔｈ２バイオマーカーは、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、またはそれらの組み合わせの中から選択される。幾つかの実施形態では、Ｔｈ１バイオマーカーは、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、またはそれらの組み合わせの中から選択される。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、またはＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、癌は血液の癌である。幾つかの実施形態では、血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはＢ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態では、血液の癌は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性B細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。幾つかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。幾つかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、転移性のＢ細胞悪性腫瘍である。
幾つかの実施形態では、転移性のＢ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、癌は、肉腫または癌腫である。幾つかの実施形態では、癌は、肛門癌；虫垂癌；胆管癌（即ち、肝内胆管癌）；膀胱癌；乳癌；子宮頚癌；結腸癌；原発不明の癌（ＣＵＰ）；食道癌；眼癌；卵管癌；消化器癌；腎臓癌；肝臓癌；肺癌；髄芽細胞腫；黒色腫；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；甲状腺傍疾患；陰茎癌；下垂体腫瘍；前立腺癌；直腸癌；皮膚癌；胃癌；精巣癌；咽喉癌；甲状腺癌；子宮癌；膣癌；または外陰癌から選択される。幾つかの実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および黒色腫から選択される。幾つかの実施形態では、癌は乳癌である。幾つかの実施形態では、乳癌は、乳管内癌、上皮内小葉癌、侵襲性または浸潤性の腺管癌、侵襲性または浸潤性の小葉腺癌、炎症性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、血管肉腫または浸潤性乳癌である。幾つかの実施形態では、癌は結腸癌である。幾つかの実施形態では、結腸癌は、腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発性結腸直腸リンパ腫、平滑筋肉腫、黒色腫、扁平上皮癌、粘液性腺癌、または印環細胞癌である。幾つかの実施形態では、癌は、再発性または難治性の癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および黒色腫から選択される。幾つかの実施形態では、癌は転移性の癌である。幾つかの実施形態では、転移性の癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および黒色腫から選択される。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、または１日当たり５回投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日乃至約１０００ｍｇ／日の量で投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、経口で投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤は、同時に、連続して、または断続的に投与される。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用は、追加の抗癌剤の投与をさらに含む。幾つかの実施形態では、追加の抗癌剤は、化学療法剤または放射線治療薬の中から選択される。幾つかの実施形態では、化学療法剤は、クロラムブチル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメサゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択される。
【０００８】
本明細書には、特定の実施形態において、乳癌を処置するためのＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用が開示される。幾つかの実施形態では、乳癌は、乳管内癌、上皮内小葉癌、侵襲性または浸潤性の腺管癌、侵襲性または浸潤性の小葉腺癌、炎症性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、血管肉腫または浸潤性乳癌である。幾つかの実施形態では、乳癌は、再発性または難治性の乳癌である。幾つかの実施形態では、乳癌は、転移性の乳癌である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、またはＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、または１日当たり５回投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日乃至約１０００ｍｇ／日の量で投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、経口で投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤は、同時に、連続して、または断続的に投与される。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用は、追加の抗癌剤の投与をさらに含む。幾つかの実施形態では、追加の抗癌剤は、化学療法剤または放射線治療薬の中から選択される。幾つかの実施形態では、化学療法剤は、クロラムブチル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメサゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択される。
【０００９】
本明細書には、特定の実施形態において、結腸癌を処置するためのＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用が開示される。幾つかの実施形態では、結腸癌は、腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発性結腸直腸リンパ腫、平滑筋肉腫、黒色腫、扁平上皮癌、粘液性腺癌、または印環細胞癌である。幾つかの実施形態では、結腸癌は、再発性または難治性の結腸癌である。幾つかの実施形態では、結腸癌は、転移性の結腸癌である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、またはＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、または１日当たり５回投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日乃至約１０００ｍｇ／日の量で投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、経口で投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤は、同時に、連続して、または断続的に投与される。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用は、追加の抗癌剤の投与をさらに含む。幾つかの実施形態では、追加の抗癌剤は、化学療法剤または放射線治療薬の中から選択される。幾つかの実施形態では、化学療法剤は、クロラムブチル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメサゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択される。
【００１０】
本明細書には、特定の実施形態において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するためのＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用が開示される。幾つかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。幾つかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、再発性または難治性のＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、転移性のＤＬＢＣＬである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、またはＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、または１日当たり５回投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日乃至約１０００ｍｇ／日の量で投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、経口で投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤は、同時に、連続して、または断続的に投与される。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの使用は、追加の抗癌剤の投与をさらに含む。幾つかの実施形態では、追加の抗癌剤は、化学療法剤または放射線治療薬の中から選択される。幾つかの実施形態では、化学療法剤は、クロラムブチル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメサゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、腹部の２つの側面上にＡ２０（イブルチニブ抵抗性）細胞株を注入したマウスモデルにおけるイブルチニブおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与スケジュールを例示する。イブルチニブは、Ａ２０細胞の注入の８−１５日後に投与された。抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ａ２０細胞の注入の８、１０および１３日後に投与され、一方で抗ＣＴＬＡ−４抗体は、Ａ２０細胞の注入の８及び１２日後に投与された。血液は、注入の１６日後に採取された。
【図２Ａ】図２Ａは、Ａ２０細胞の注入後の未処置の対照マウスからの腫瘍容積を例示する。
【図２Ｂ】図２Ｂは、Ａ２０細胞の注入後の未処置の対照マウスからの平均腫瘍容積を例示する。
【図３Ａ】図３Ａは、Ａ２０細胞の注入後の抗ＰＤ−Ｌ１抗体単独で処置したマウスからの腫瘍容積を例示する。
【図３Ｂ】図３Ｂは、Ａ２０細胞の注入後の抗ＰＤ−Ｌ１抗体単独で処置したマウスからの平均腫瘍容積を例示する。
【図４Ａ】図４Ａは、Ａ２０細胞の注入後のイブルチニブおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせで処置したマウスからの腫瘍容積を例示する。
【図４Ｂ】図４Ｂは、Ａ２０細胞の注入後のイブルチニブおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせで処置したマウスからの平均腫瘍容積を例示する。
【図５Ａ】図５Ａは、Ａ２０細胞の注入後のイブルチニブおよび抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせで処置したマウスからの腫瘍容積を例示する。
【図５Ｂ】図５Ｂは、Ａ２０細胞の注入後のイブルチニブおよび抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせで処置したマウスからの平均腫瘍容積を例示する。
【図６Ａ】図６Ａは、イブルチニブで処置した濾胞性リンパ腫（ＦＬ）患者におけるＰＤ−１及び／又はＰＤＬ−１の発現を例示する。ＦＬ Ｂ細胞上でＰＤ−１レベルが増加したイブルチニブで処置したＦＬ患者はいなかった。一般に、イブルチニブで処置した患者のＰＤ−１レベルは減少しなかった。使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体クローンＭＩＨ１であった。使用される抗ＰＤ−１抗体は、抗体クローンＭＩＨ４であった。一般に、イブルチニブで処置した患者のＰＤ−１レベルは減少しなかった。使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体クローンＭＩＨ１であった。使用される抗ＰＤ−１抗体は、抗体クローンＭＩＨ４であった。したがって、濾胞性リンパ腫患者におけるＰＤ−１またはＰＤＬ−１のレベルが減少しなかったため、ヒトの濾胞性リンパ腫患者が、イブルチニブと抗ＰＤ１／ＰＤＬ１の組み合わせから恩恵を得ることが予想される。
【図６Ｂ】図６Ｂは、イブルチニブで処置した濾胞性リンパ腫（ＦＬ）患者におけるＰＤ−１及び／又はＰＤＬ−１の発現を例示する。一般に、ＰＤＬ−１発現に対する効果は、イブルチニブで処置したリンパ腫細胞において観察されなかった。一般に、イブルチニブで処置した患者のＰＤ−１レベルは減少しなかった。使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体クローンＭＩＨ１であった。使用される抗ＰＤ−１抗体は、抗体クローンＭＩＨ４であった。したがって、濾胞性リンパ腫患者におけるＰＤ−１またはＰＤＬ−１のレベルが減少しなかったため、ヒトの濾胞性リンパ腫患者が、イブルチニブと抗ＰＤ１／ＰＤＬ１の組み合わせから恩恵を得ることが予想される。
【図６Ｃ】図６Ｃは、イブルチニブで処置した濾胞性リンパ腫（ＦＬ）患者におけるＰＤ−１及び／又はＰＤＬ−１の発現を例示する。ＣＤ４＋Ｔ細胞上でＰＤ−１レベルが増加したイブルチニブで処置したＦＬ患者はいなかった。一般に、イブルチニブで処置した患者のＰＤ−１レベルは減少しなかった。使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体クローンＭＩＨ１であった。 使用される抗ＰＤ−１抗体は、抗体クローンＭＩＨ４であった。 したがって、濾胞性リンパ腫患者におけるＰＤ−１またはＰＤＬ−１のレベルが減少しなかったため、ヒトの濾胞性リンパ腫患者が、イブルチニブと抗ＰＤ１／ＰＤＬ１の組み合わせから恩恵を得ることが予想される。
【図６Ｄ】図６Ｄは、イブルチニブで処置した濾胞性リンパ腫（ＦＬ）患者におけるＰＤ−１及び／又はＰＤＬ−１の発現を例示する。ＣＤ８＋Ｔ細胞上でＰＤ−１レベルが増加したイブルチニブで処置したＦＬ患者が存在した。一般に、イブルチニブで処置した患者のＰＤ−１レベルは減少しなかった。使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体クローンＭＩＨ１であった。 使用される抗ＰＤ−１抗体は、抗体クローンＭＩＨ４であった。 したがって、濾胞性リンパ腫患者におけるＰＤ−１またはＰＤＬ−１のレベルが減少しなかったため、ヒトの濾胞性リンパ腫患者が、イブルチニブと抗ＰＤ１／ＰＤＬ１の組み合わせから恩恵を得ることが予想される。
【図７】図７は、ＴＭＤ８（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）細胞の注入後にイブルチニブおよび抗ＰＤ１／ＰＤＬ１抗体の組み合わせで処置したマウスからの平均腫瘍容積を例示する。イブルチニブおよび抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１治療の組み合わせは、イブルチニブまたは抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１抗体単独での処置と比較して、腫瘍容積の減少に相乗効果を有することが分かった。
【図８Ａ】図８Ａは、イブルチニブおよび抗ＰＤ１／ＰＤＬ１抗体の組み合わせで処置したマウスからの腫瘍容積を例示する。図８Ａは、ビヒクル＋ＩｇＧで処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図８Ｂ】図８Ｂは、イブルチニブおよび抗ＰＤ１／ＰＤＬ１抗体の組み合わせで処置したマウスからの腫瘍容積を例示する。図８Ｂは、ビヒクルおよび抗ＰＤ１＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図８Ｃ】図８Ｃは、イブルチニブおよび抗ＰＤ１／ＰＤＬ１抗体の組み合わせで処置したマウスからの腫瘍容積を例示する。図８Ｃは、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）＋ＩｇＧで処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図８Ｄ】図８Ｄは、イブルチニブおよび抗ＰＤ１／ＰＤＬ１抗体の組み合わせで処置したマウスからの腫瘍容積を例示する。図８Ｄは、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）および抗ＰＤ１＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図９Ａ】図９Ａは、イブルチニブ単独に耐性のある癌患者（ＣＬＬ、ＣＬＬ／ＰＬＬおよびＣＬＬ／ＳＬＬ）におけるＰＤ−Ｌ１レベルのアップレギュレーションを例示する。ＰＤ−Ｌ１のレベルは、イブルチニブに耐性のある患者においてアップレギュレートされることが観察された（図９Ａ；図９Ｂは図９Ａと同じデータを表わすがＹ軸が拡大されている）。
【図９Ｂ】図９Ｂは、イブルチニブ単独に耐性のある癌患者（ＣＬＬ、ＣＬＬ／ＰＬＬおよびＣＬＬ／ＳＬＬ）におけるＰＤ−Ｌ１レベルのアップレギュレーションを例示する。ＰＤ−Ｌ１のレベルは、イブルチニブに耐性のある患者においてアップレギュレートされることが観察された（図９Ａ；図９Ｂは図９Ａと同じデータを表わすがＹ軸が拡大されている）。
【図１０Ａ】図１０Ａは、イブルチニブに耐性のある癌患者（ＣＬＬ、ＣＬＬ／ＰＬＬおよびＣＬＬ／ＳＬＬ）におけるＰＤ１レベルのアップレギュレーションを例示する。ＰＤ１のレベルは、イブルチニブに耐性のある患者においてアップレギュレートされることが観察された。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、イブルチニブに耐性のある癌患者（ＣＬＬ、ＣＬＬ／ＰＬＬおよびＣＬＬ／ＳＬＬ）におけるＰＤ１レベルのアップレギュレーションを例示する。ＰＤ１のレベルは、イブルチニブに耐性のある患者においてアップレギュレートされることが観察された。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、イブルチニブに耐性のある癌患者（ＣＬＬ、ＣＬＬ／ＰＬＬおよびＣＬＬ／ＳＬＬ）におけるＰＤ１レベルのアップレギュレーションを例示する。ＰＤ１のレベルは、イブルチニブに耐性のある患者においてアップレギュレートされることが観察された。
【図１０Ｄ】図１０Ｄは、イブルチニブに耐性のある癌患者（ＣＬＬ、ＣＬＬ／ＰＬＬおよびＣＬＬ／ＳＬＬ）におけるＰＤ１レベルのアップレギュレーションを例示する。ＰＤ１のレベルは、イブルチニブに耐性のある患者においてアップレギュレートされることが観察された。
【図１０Ｅ】図１０Ｆは、イブルチニブに耐性のある癌患者（ＣＬＬ、ＣＬＬ／ＰＬＬおよびＣＬＬ／ＳＬＬ）におけるＰＤ１レベルのアップレギュレーションを例示する。ＰＤ１のレベルは、イブルチニブに耐性のある患者においてアップレギュレートされることが観察された。
【図１０Ｆ】図１０Ｆは、イブルチニブに耐性のある癌患者（ＣＬＬ、ＣＬＬ／ＰＬＬおよびＣＬＬ／ＳＬＬ）におけるＰＤ１レベルのアップレギュレーションを例示する。ＰＤ１のレベルは、イブルチニブに耐性のある患者においてアップレギュレートされることが観察された。
【図１０Ｇ】図１０Ｇは、イブルチニブに耐性のある癌患者（ＣＬＬ、ＣＬＬ／ＰＬＬおよびＣＬＬ／ＳＬＬ）におけるＰＤ１レベルのアップレギュレーションを例示する。ＰＤ１のレベルは、イブルチニブに耐性のある患者においてアップレギュレートされることが観察された。
【図１０Ｈ】図１０Ｈは、イブルチニブに耐性のある癌患者（ＣＬＬ、ＣＬＬ／ＰＬＬおよびＣＬＬ／ＳＬＬ）におけるＰＤ１レベルのアップレギュレーションを例示する。ＰＤ１のレベルは、イブルチニブに耐性のある患者においてアップレギュレートされることが観察された。
【図１０Ｉ】図１０Ｉは、イブルチニブに耐性のある癌患者（ＣＬＬ、ＣＬＬ／ＰＬＬおよびＣＬＬ／ＳＬＬ）におけるＰＤ１レベルのアップレギュレーションを例示する。ＰＤ１のレベルは、イブルチニブに耐性のある患者においてアップレギュレートされることが観察された。
【図１１Ａ】図１１Ａは、マウス腫物モデルにおける抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１と組み合わせたイブルチニブの処置を例示する。図１１Ａは、Ａ２０細胞の注入後のマウスからの平均腫瘍容積を例示する。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、マウス腫物モデルにおける抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１と組み合わせたイブルチニブの処置を例示する。図１１Ｂは、Ａ２０細胞の注入後のマウスのパーセンテージ生存率を例示する。
【図１２Ａ】図１２Ａは、Ａ２０細胞の注入後のマウスの腫瘍容積を例示する。図１２Ａは、未処置（Ｎ／Ｔ）の対照群からの腫瘍容積を例示する。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、Ａ２０細胞の注入後のマウスの腫瘍容積を例示する。図１２Ｂは、ＩＣ対照群からの腫瘍容積を例示する。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、Ａ２０細胞の注入後のマウスの腫瘍容積を例示する。図１２Ｃは、イブルチニブ単独の群からの腫瘍容積を例示する。
【図１２Ｄ】図１２Ｄは、Ａ２０細胞の注入後のマウスの腫瘍容積を例示する。図１２Ｄは、抗ＰＤ−１単独の群からの腫瘍容積を例示する。
【図１２Ｅ】図１２Ｅは、Ａ２０細胞の注入後のマウスの腫瘍容積を例示する。図１２Ｅは、抗ＰＤ−Ｌ１単独の群からの腫瘍容積を例示する。
【図１２Ｆ】図１２Ｆは、Ａ２０細胞の注入後のマウスの腫瘍容積を例示する。図１２Ｆは、イブルチニブおよび抗ＰＤ−１の群からの腫瘍容積を例示する。
【図１２Ｇ】図１２Ｇは、Ａ２０細胞の注入後のマウスの腫瘍容積を例示する。図１２Ｇは、イブルチニブおよび抗ＰＤ−Ｌ１の群からの腫瘍容積を例示する。
【図１３Ａ】図１３Ａは、マウス腫物モデルにおける２つの異なる濃度の抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせたイブルチニブの処置を例示する。図１３Ａは、Ａ２０細胞の注入後のマウスからの平均腫瘍容積を例示する。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、マウス腫物モデルにおける２つの異なる濃度の抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせたイブルチニブの処置を例示する。図１３Ｂは、Ａ２０細胞の注入後のマウスのパーセンテージ生存率を例示する。
【図１４Ａ】図１４Ａは、Ａ２０細胞の注入後のマウスの腫瘍容積を例示する。図１４Ａは、未処置（Ｎ／Ｔ）の対照群からの腫瘍容積を例示する。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、Ａ２０細胞の注入後のマウスの腫瘍容積を例示する。図１４Ｂは、イブルチニブ単独の群からの腫瘍容積を例示する。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、Ａ２０細胞の注入後のマウスの腫瘍容積を例示する。図１４Ｃは、１００μｇの抗ＰＤ−Ｌ１群からの腫瘍容積を例示する。
【図１４Ｄ】図１４Ｄは、Ａ２０細胞の注入後のマウスの腫瘍容積を例示する。図１４Ｄは、２００μｇの抗ＰＤ−Ｌ１群からの腫瘍容積を例示する。
【図１４Ｅ】図１４Ｅは、Ａ２０細胞の注入後のマウスの腫瘍容積を例示する。図１４Ｅは、イブルチニブおよび１００μｇの抗ＰＤ−Ｌ１の群からの腫瘍容積を例示する。
【図１４Ｆ】図１４Ｆは、Ａ２０細胞の注入後のマウスの腫瘍容積を例示する。図１４Ｆは、イブルチニブおよび２００μｇの抗ＰＤ−Ｌ１の群からの腫瘍容積を例示する。
【図１５】図１５は、イブルチニブまたはイブルチニブおよび抗ＰＤ−Ｌ１での処置によるＣＤ８＋Ｔ細胞のフローサイトメトリー分析を例証する。細胞は、示された濃度のイブルチニブ（図１５のＥ−Ｈ）、１００μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１（図１５のＩ−Ｌ）または２００μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１（図１５のＭ−Ｐ）またはイブルチニブおよび抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇの抗ＰＤ−Ｌ１（図１５のＱ−Ｔ）；２００μｇの抗ＰＤ−Ｌ１（図１５のＵ−Ｘ））で処置されなかった（図１５のＡ−Ｄ）かあるいは前処置されたかのいずれかであり、また抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８で刺激されたか（または刺激されなった）、あるいは照射されたかのいずれかであった。パーセンテージは、各四分円（ｑｕａｄｒａｎｔ）において表わされる。
【図１６】図１６は、イブルチニブまたはイブルチニブおよび抗ＰＤ−Ｌ１での処置によるＣＤ４＋Ｔ細胞のフローサイトメトリー分析を例証する。細胞は、示された濃度のイブルチニブ（図１６のＥ−Ｈ）、１００μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１（図１６のＩ−Ｌ）または２００μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１（図１６のＭ−Ｐ）またはイブルチニブおよび抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇの抗ＰＤ−Ｌ１（図１６のＱ−Ｔ；２００μｇの抗ＰＤ−Ｌ１（図１６のＵ−Ｘ））で処置されなかった（図１６のＡ−Ｄ）かあるいは前処置されたかのいずれかであり、また抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８で刺激されたか（または刺激されなった）、あるいは照射されたかのいずれかであった。パーセンテージは、各四分円において表わされる。
【図１７Ａ】図１７Ａは、マウス腫物モデルにおける抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせたイブルチニブの処置を例示する。図１７Ａは、４Ｔ１細胞の注入後のマウスからの平均腫瘍容積を例示する。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、マウス腫物モデルにおける抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせたイブルチニブの処置を例示する。図１７Ｂは、４Ｔ１細胞の注入後のマウスのパーセンテージ生存率を例示する。
【図１８Ａ】図１８Ａは、４Ｔ１細胞の注入後のマウスの腫瘍容積を例示する。図１８Ａは、未処置（Ｎ／Ｔ）の対照群からの腫瘍容積を例示する。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、４Ｔ１細胞の注入後のマウスの腫瘍容積を例示する。図１８Ｂは、イブルチニブ単独の群からの腫瘍容積を例示する。
【図１８Ｃ】図１８Ｃは、４Ｔ１細胞の注入後のマウスの腫瘍容積を例示する。図１８Ｃは、抗ＰＤ−Ｌ１単独の群からの腫瘍容積を例示する。
【図１８Ｄ】図１８Ｄは、４Ｔ１細胞の注入後のマウスの腫瘍容積を例示する。図１８Ｄは、イブルチニブおよび抗ＰＤ−Ｌ１の群からの腫瘍容積を例示する。
【図１９Ａ】図１９Ａは、Ａ２０マウスのリンパ腫モデルにおける抗ＰＤ−Ｌ１およびイブルチニブの組み合わせを例証する。図１９Ａは、Ｂｔｋのゲル発現を例示する。
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、Ａ２０マウスのリンパ腫モデルにおける抗ＰＤ−Ｌ１およびイブルチニブの組み合わせを例証する。図１９Ｂは、イブルチニブのＩＣ５０が１０μＭより大きいことを例証する。
【図１９Ｃ】図１９Ｃは、Ａ２０マウスのリンパ腫モデルにおける抗ＰＤ−Ｌ１およびイブルチニブの組み合わせを例証する。図１９Ｃは、未処置およびイブルチニブ単独の群におけるＡ２０腫瘍の位置を例証する。
【図１９Ｄ】図１９Ｄは、Ａ２０マウスのリンパ腫モデルにおける抗ＰＤ−Ｌ１およびイブルチニブの組み合わせを例証する。図１９Ｄは、Ａ２０細胞の注入後の未処置およびイブルチニブ単独でのマウスからの平均腫瘍容積を例証する。
【図２０Ａ】図２０Ａは、４Ｔ１乳癌モデルを使用する実験の第１セットを例証する。図２０Ａは、マウスの腹部の右側面に４Ｔ１−Ｌｕｃ（０．０５ｘ１０６）細胞を注入したマウスモデルにおけるイブルチニブおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与スケジュールを例示する。イブルチニブは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入の６−２０日後に６ｍｇ／ｋｇで投与された。抗ＰＤ−Ｌ１（２００μｇ）は、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入の６、８、１１、１３、１５および１８日後に投与された。４Ｔ１細胞株は、トリプルネガティブ乳癌のモデルであり、イブルチニブに感受性がない。注入の約３−４週間後、乳癌は肺に転移する。
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、４Ｔ１乳癌モデルを使用する実験の第１セットを例証する。図２０Ｂは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの平均腫瘍容積を例証する。
【図２１Ａ】図２１Ａは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独で、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独で、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図２１Ｃ】図２１Ｃは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独で、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図２１Ｄ】図２１Ｄは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独で、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図２２Ａ】図２２Ａは、４Ｔ１乳癌モデルを使用する実験の第２セットを例証する。図２２Ａは、マウスの腹部の右側面に４Ｔ１−Ｌｕｃ（０．０１ｘ１０６）細胞を注入したマウスモデルにおけるイブルチニブおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与スケジュールを例示する。イブルチニブは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入の６−２０日後に６ｍｇ／ｋｇで投与された。抗ＰＤ−Ｌ１（２００μｇ）は、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入の６、８、１１、１３、１５および１８日後に投与された。４Ｔ１細胞株は、トリプルネガティブ乳癌のモデルであり、イブルチニブに感受性がない。注入の約３−４週間後、乳癌は肺に転移する。
【図２２Ｂ】図２２Ｂは、４Ｔ１乳癌モデルを使用する実験の第２セットを例証する。図２２Ｂは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（３日後に開始した）のマウスからの平均腫瘍容積を例証する。
【図２３】図２３は、対照（ビヒクル）群、イブルチニブ単独の群、抗ＰＤ−Ｌ１群、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１の群に対する、肺転移、生物発光画像、および皮下腫瘍成長を例示する。イブルチニブおよび抗ＰＤ−Ｌ１の組み合わせは、同系の４Ｔ１モデルにおいて原発腫瘍成長および肺転移を有効に阻害する。
【図２４】図２４は、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（３日後に開始した）のマウスにおける肺転移の数を例示する。
【図２５Ａ】図２５Ａは、４Ｔ１乳癌モデルを使用する実験の第３セットを例証する。図２５Ａは、マウスの腹部の右側面に４Ｔ１−Ｌｕｃ（０．０５ｘ１０６）細胞を注入したマウスモデルにおけるイブルチニブおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与スケジュールを例示する。イブルチニブは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入の６−２０日後に６ｍｇ／ｋｇで投与された。抗ＰＤ−Ｌ１（２００μｇ）は、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入の６、８、１１、１３、１５および１８日後に投与された。４Ｔ１細胞株は、トリプルネガティブ乳癌のモデルであり、イブルチニブに感受性がない。注入の約３−４週間後、乳癌は肺に転移する。
【図２５Ｂ】図２５Ｂは、４Ｔ１乳癌モデルを使用する実験の第３セットを例証する。図２５Ｂは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの平均腫瘍容積を例証する。
【図２６Ａ】図２６Ａは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図２６Ｂ】図２６Ｂは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図２６Ｃ】図２６Ｃは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図２６Ｄ】図２６Ｄは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図２７Ａ】図２７Ａは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの生物発光画像法を例示する。
【図２７Ｂ】図２７Ｂは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの生物発光画像法を例示する。
【図２７Ｃ】図２７Ｃは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの生物発光画像法を例示する。
【図２７Ｄ】図２７Ｄは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの生物発光画像法を例示する。
【図２８】図２８は、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスにおける肺転移の数を例示する。
【図２９Ａ】図２９Ａは、ＣＴ２６結腸癌モデルを使用する実験の第１セットを例証する。図２９Ａは、マウスの腹部の右側面にＣＴ２６（１ｘ１０６）細胞を注入したマウスモデルにおけるイブルチニブおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与スケジュールを例示する。イブルチニブは、ＣＴ２６細胞の注入の５−２０日後に６ｍｇ／ｋｇで投与された。抗ＰＤ−Ｌ１（２００μｇ）は、ＣＴ２６細胞の注入の５、７、１０、１２、１４、および１７日後に投与された。ＣＴ２６細胞株は、イブルチニブに感受性がない。
【図２９Ｂ】図２９Ｂは、ＣＴ２６結腸癌モデルを使用する実験の第１セットを例証する。図２９Ｂは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの平均腫瘍容積を例証する。
【図３０Ａ】図３０Ａは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図３０Ｂ】図３０Ｂは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図３０Ｃ】図３０Ｃは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図３０Ｄ】図３０Ｄは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図３１Ａ】図３１Ａは、ＣＴ２６結腸癌モデルを使用する実験の第２セットを例証する。図３１Ａは、マウスの腹部の右側面にＣＴ２６（０．５ｘ１０６）細胞を注入したマウスモデルにおけるイブルチニブおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与スケジュールを例証する。イブルチニブは、ＣＴ２６細胞の注入の５−２０日後に６ｍｇ／ｋｇで投与された。抗ＰＤ−Ｌ１（２００μｇ）は、ＣＴ２６細胞の注入の５、７、１０、１２、１４、および１７日後に投与された。ＣＴ２６細胞株は、イブルチニブに感受性がない。
【図３１Ｂ】図３１Ｂは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの腫瘍容積および腫瘍位置を例証する。
【図３１Ｃ】図３１Ｃは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからの平均腫瘍容積を例証する。
【図３１Ｄ】図３１Ｄは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のマウスからのパーセント生存率を例証する。
【図３２Ａ】図３２Ａは、ＣＴ２６結腸癌モデルを使用する実験の第３セットを例証する。図３２Ａは、マウスの腹部の右側面にＣＴ２６（０．５ｘ１０６）細胞を注入したマウスモデルにおけるイブルチニブおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与スケジュールを例証する。イブルチニブは、ＣＴ２６細胞の注入の５−２０日後に６ｍｇ／ｋｇで投与された。抗ＰＤ−Ｌ１（２００μｇ）および抗ＰＤ−１（２００μｇ）は、ＣＴ２６細胞の注入の５、７、１０、１２、１４、および１７日後に投与された。ＣＴ２６細胞株は、イブルチニブに感受性がない。
【図３２Ｂ】図３２Ｂは、ＣＴ２６結腸癌モデルを使用する実験の第３セットを例証する。図３２Ｂは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、抗ＰＤ−１単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−１のマウスからの平均腫瘍容積を例証する。
【図３３】図３３は、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−１単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−１のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図３４Ａ】図３４Ａは、ＣＴ２６結腸癌モデルを使用する実験の第４セットを例証する。図３４Ａは、マウスの腹部の右側面にＣＴ２６（０．５ｘ１０６）細胞を注入したマウスモデルにおけるイブルチニブおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与スケジュールを例証する。イブルチニブは、ＣＴ２６細胞の注入の５−２０日後に６ｍｇ／ｋｇで投与された。抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇまたは５０μｇ）は、ＣＴ２６細胞の注入の５、７、１０、１２、１４、および１７日後に投与された。ＣＴ２６細胞株は、イブルチニブに感受性がない。
【図３４Ｂ】図３４Ｂは、ＣＴ２６結腸癌モデルを使用する実験の第４セットを例証する。図３４Ｂは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、１００μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、５０μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ）、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（５０μｇ）のマウスからの平均腫瘍容積を例証する。
【図３５Ａ】図３５Ａは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、１００μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、５０μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ）、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（５０μｇ）のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図３５Ｂ】図３５Ｂは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、１００μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、５０μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ）、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（５０μｇ）のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図３５Ｃ】図３５Ｃは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、１００μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、５０μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ）、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（５０μｇ）のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図３５Ｄ】図３５Ｄは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、１００μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、５０μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ）、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（５０μｇ）のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図３５Ｅ】図３５Ｅは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、１００μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、５０μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ）、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（５０μｇ）のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図３６Ａ】図３６Ａは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、１００μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、５０μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ）、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（５０μｇ）のマウスからの平均腫瘍容積を例証する。
【図３６Ｂ】図３６Ｂは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、１００μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、５０μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ）、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（５０μｇ）のマウスからのパーセント生存率を例証する。
【図３７Ａ】図３７Ａは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、１００μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、５０μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ）、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（５０μｇ）のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図３７Ｂ】図３７Ｂは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、１００μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、５０μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ）、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（５０μｇ）のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図３７Ｃ】図３７Ｃは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、１００μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、５０μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ）、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（５０μｇ）のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図３７Ｄ】図３７Ｄは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、１００μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、５０μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ）、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（５０μｇ）のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図３７Ｅ】図３７Ｅは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、１００μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、５０μｇでの抗ＰＤ−Ｌ１単独、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ）、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（５０μｇ）のマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図３８】図３８は、イブルチニブでのＣＤ８＋Ｔ細胞のフローサイトメトリー分析を例証する。細胞は、イブルチニブで処置されていないまたは前処置されたかのいずれかであり、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８で刺激された（または刺激されなかった）。パーセンテージは、各四分円において表わされる。
【図３９】図３９は、抗ＰＤ−Ｌ１単独またはイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１によるＣＤ８＋Ｔ細胞のフローサイトメトリー分析を例証する。細胞は、抗ＰＤ−Ｌ１単独またはイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１のいずれかで前処置され、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８で刺激された（または刺激されなかった）。パーセンテージは、各四分円において表わされる。
【図４０Ａ】図４０Ａは、ＣＤ８およびＣＤ４のＴ細胞における、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１によるＩＦＮ−γ−発現するＴｅｆｆ細胞の分析を例証する。
【図４０Ｂ】図４０Ｂは、ＣＤ８およびＣＤ４のＴ細胞における、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１によるＩＦＮ−γ−発現するＴｅｆｆ細胞の分析を例証する。
【図４１Ａ】図４１Ａは、ひ臓、血液、および腫瘍におけるＣＤ８、ＣＤ４およびＣＤ４＋／ＣＤ２５＋Ｔ細胞中の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１による処置からの抗原特異的なＴ細胞のパーセンテージを例証する。
【図４１Ｂ】図４１Ｂは、ひ臓、血液、および腫瘍におけるＣＤ８、ＣＤ４およびＣＤ４＋／ＣＤ２５＋Ｔ細胞中の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１による処置からの抗原特異的なＴ細胞のパーセンテージを例証する。
【図４１Ｃ】図４１Ｃは、ひ臓、血液、および腫瘍におけるＣＤ８、ＣＤ４およびＣＤ４＋／ＣＤ２５＋Ｔ細胞中の、未処置、イブルチニブ単独、抗ＰＤ−Ｌ１単独、およびイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１による処置からの抗原特異的なＴ細胞のパーセンテージを例証する。
【図４２Ａ】図４２Ａは、１００万のＣＴ２６腫瘍細胞を注入したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図４２Ｂ】図４２Ｂは、５００万のＣＴ２６腫瘍細胞を注入したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図４２Ｃ】図４２Ｃは、１０００万のＣＴ２６腫瘍細胞を注入したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図４３Ａ】図４３Ａは、ＩｇＧ単独で処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図４３Ｂ】図４３Ｂは、スケジュール１によって、イブルチニブと組み合わせてＩｇＧで処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図４３Ｃ】図４３Ｃは、スケジュール２によって、イブルチニブと組み合わせてＩｇＧで処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図４４Ａ】図４４Ａは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体単独で処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図４４Ｂ】図４４Ｂは、スケジュール１によって、イブルチニブと組み合わせて抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図４４Ｃ】図４４Ｃは、スケジュール２によって、イブルチニブと組み合わせて抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図４５Ａ】図４５Ａは、抗ＣＴＬＡ−４抗体単独で処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図４５Ｂ】図４５Ｂは、スケジュール１によって、イブルチニブと組み合わせて抗ＣＴＬＡ−４抗体で処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図４５Ｃ】図４５Ｃは、スケジュール２によって、イブルチニブと組み合わせて抗ＣＴＬＡ−４抗体で処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図４６Ａ】図４６Ａは、抗ＰＤ−Ｌ１および抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせで処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図４６Ｂ】図４６Ｂは、スケジュール２によって、イブルチニブとともに、抗ＰＤ−Ｌ１および抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせで処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図４７Ａ】図４７Ａは、ＩｇＧ単独で処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図４７Ｂ】図４７Ｂは、イブルチニブと組み合わせてＩｇＧで処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図４８Ａ】図４８Ａは、抗ＣＴＬＡ−４（αＣＴＬＡ４）単独で処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図４８Ｂ】図４８Ｂは、イブルチニブと組み合わせて抗ＣＴＬＡ−４（αＣＴＬＡ４）で処置したマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図４９】図４９は、ＩｇＧまたは抗ＣＴＬＡ−４（αＣＴＬＡ４）のいずれか単独で、またはイブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）と組み合わせて処置したマウスのパーセンテージ生存率を例証する。
【図５０Ａ】図５０Ａは、Ａ２０腫瘍細胞を注入され、ＩｇＧ単独で処置されたマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図５０Ｂ】図５０Ｂは、Ａ２０腫瘍細胞を注入され、イブルチニブと組み合わせてＩｇＧで処置されたマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図５１Ａ】図５１Ａは、Ａ２０腫瘍細胞を注入され、抗ＣＴＬＡ−４単独で処置されたマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図５１Ｂ】図５１Ｂは、Ａ２０腫瘍細胞を注入され、イブルチニブと組み合わせて抗ＣＴＬＡ−４で処置されたマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図５２】図５２は、ＣＤ４４＋、Ｋｉ６７＋、およびＣＤ４＋の細胞における、免疫チェックポイントタンパク質のレベルを例証する。
【図５３Ａ】図５３Ａは、Ｊ５５８腫瘍細胞を注入され、ＩｇＧ単独で処置されたマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図５３Ｂ】図５３Ｂは、Ｊ５５８腫瘍細胞を注入され、イブルチニブと組み合わせてＩｇＧで処置されたマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図５４Ａ】図５４Ａは、Ｊ５５８腫瘍細胞を注入され、抗ＰＤ−Ｌ１単独で処置されたマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図５４Ｂ】図５４Ｂは、Ｊ５５８腫瘍細胞を注入され、イブルチニブと組み合わせて抗ＰＤ−Ｌ１で処置されたマウスからの腫瘍容積を例証する。
【図５５】図５５は、Ｊ５５８腫瘍細胞を注入され、ＩｇＧまたは抗ＰＤ−Ｌ１（α−ＰＤ−Ｌ１）のいずれか単独で、またはイブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）と組み合わせて処置されたマウスのパーセンテージ生存率を例証する。
【図５６】図５６は、システムを処理するために使用される典型的なコンピューターサーバーおよび本明細書に記載される方法の概念概略図を例証する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
イブルチニブなどの小分子Ｂｔｋ阻害剤は、例えば、自己免疫性疾患、異種免疫性の疾病または疾患、炎症性疾患、癌（例えば、Ｂ細胞増殖性疾患）、および血栓塞栓性疾患を含む、造血系の多くの細胞タイプによって影響を受ける又はそれらに影響を与える様々な疾患のリスクの減少または処置に有用である。
【００１３】
本明細書には、特定の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与を含む癌の処置のための、方法、組み合わせ、組成物、バイオマーカー、およびキットが記載される。幾つかの実施形態では、本明細書において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与を含む乳癌の処置のための、方法、組み合わせ、組成物、バイオマーカー、およびキットが記載される。幾つかの実施形態では、本明細書において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与を含む結腸癌の処置のための、方法、組み合わせ、組成物、バイオマーカー、およびキットが記載される。幾つかの実施形態では、本明細書において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与を含むびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置のための、方法、組み合わせ、組成物、バイオマーカー、およびキットが記載される。
【００１４】
本明細書にはまた、特定の実施形態において、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与を含むイブルチニブ耐性の癌の処置のための、方法、組み合わせ、組成物、バイオマーカー、およびキットが記載される。
【００１５】
幾つかの態様では、本明細書において、癌患者においてＴｈ１：Ｔｈ２のバイオマーカー比率を増加させる方法が記載され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与を含み、ここで、その組み合わせは、癌患者においてＴｈ２反応を減少させ、Ｔｈ１反応を増加させる。
【００１６】
幾つかの態様では、本明細書において、ＢＴＫ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組み合わせが記載される。幾つかの実施形態では、薬学的組み合わせは、追加の抗癌剤をさらに含む。
【００１７】
特定の化学用語
特に他に定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、請求される主題が属する当該技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。前述の一般的な説明及び次の詳細な説明が、単に典型的且つ例示的なものであり、請求される任意の主題を限定するものでないことを理解されたい。本出願では、単数形の使用は、特に他に明記されない限り、複数形を包含している。本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その内容が特に他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を包含することが留意されなければならない。本出願では、「または」の使用は、特に他に明記されない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定されない。
【００１８】
本明細書で使用されるセクションの表題は、構成上の目的のみにあり、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。限定されないが、特許、特許出願、記事、書籍、説明書、および論文を含む、本出願で引用されるすべての文献または文献の一部は、任意の目的のためにその全体が引用によって本明細書に明確に組み込まれる。
【００１９】
本明細書で使用されているように、製剤、組成物または成分に関する、用語「許容可能な」または「薬学的に許容可能な」は、処置されている被験体の一般的な健康に対して持続的な有害効果を及ぼさないこと又は生物活性または化合物の特性を抑制しないこと、および比較的無毒であることを意味する。
【００２０】
「バイオアベイラビリティ」は、研究される動物またはヒトの全身循環に送達される、投与されるイブルチニブのパーセンテージを指す。静脈内に投与された時の薬物の総曝露（ＡＵＣ（０−∞））は、１００％生物学的に利用可能である（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）（Ｆ％）ものとして通常定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、静脈注射と比較して、医薬組成物が経口でとられるときにイブルチニブが全身循環に吸収される程度を指す。
【００２１】
「血漿濃度」は、被験体の血液の血漿成分中のイブルチニブの濃度を指す。代謝及び／又は他の治療剤との考えられる相互作用に関する変動性のため、イブルチニブの血漿濃度は、被験体間で著しく変わり得ることが理解される。本明細書に開示される一実施形態に従うと、イブルチニブの血液または血漿の濃度は、被験体ごとに変わり得る。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）または最大血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）、あるいは血漿濃度時間曲線下の合計領域（ＡＵＣ（０−∞））などの値は、被験体ごとに異なり得る。この変動性のため、イブルチニブの「治療上有効な量」を構成するのに必要な量は、被験体ごとに変わり得る。
【００２２】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者に対する選択された治療剤の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路または同じ又は異なる投与時間で薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
【００２３】
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで緩和する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因が減少および／または軽減され得るか、あるいは生物系の任意の他の所望の変化がもたらされ得る。例えば、治療用途での「有効な量」は、過度の有害な副作用なしで疾患症状を臨床的に十分に減少させるのに必要な本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効な量」は、用量漸増試験などの技術を使用して判定され得る。用語「治療上有効な量」は、例えば、予防上有効な量を含む。本明細書に開示される化合物の「有効な量」は、過度の有害な副作用なしで所望の薬理学的効果または治療上の改善を達成するのに有効な量である。「有効な量」または「治療上有効な量」は、イブルチニブの代謝の変動、被験体の年齢、体重、全身状態、処置されている疾病、処置されている疾病の重症度、および主治医の判断によって、被験体ごとに変わり得ることが理解される。ほんの一例として、治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増臨床試験を含む定期的な試験によって判定され得る。
【００２４】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効力または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増加または延長することを意味する。一例として、治療剤の効果を「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかにおいて、疾患、障害、または疾病の処置の間に治療剤の効果を増加または延長する能力を指す。本明細書で使用されるように、用語「増強に有効な量」は、疾患、障害、または疾病の処置において治療剤の効果を増強するのに適切な量を指す。患者に用いる場合、この用途に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する応答、処置する医師の判断に依存する。
【００２５】
用語「被験体」、「患者」、および「個体」は、交換可能に使用される。本明細書で使用されるように、それらは動物を指す。ほんの一例として、被験体は、限定されないが、ヒトを含む哺乳動物であり得る。この用語は、医療専門家の監督を（連続的でも断続的であっても）必要としない。
【００２６】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の症状を軽減、減少、または寛解すること、さらなる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を寛解または予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を阻止すること、疾患または疾病を緩和すること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病により生じる状態を緩和すること、あるいは疾患または疾病を止めることを含む。用語「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、限定されないが、予防及び／又は治療上の処置を含む。
【００２７】
本明細書で使用されるように、ＩＣ５０は、最大反応を測定するアッセイにおいて、Ｂｔｋの阻害などの、最大反応の５０％阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度または投与量を指す。
【００２８】
本明細書で使用されるように、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘発される、引き起こされる、または強められる特定の反応の最大発現の５０％で用量依存性の反応を誘発する特定の試験化合物の投与量、濃度または量を指す。
【００２９】
本明細書で使用されるように、「癌の再発（ｃａｎｃｅｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ）」「癌の再発（ｃａｎｃｅｒ ｒｅｌａｐｓｅ）」、「再発性または難治性の疾患」は、処置後の癌の再発を指すように本明細書で交換可能に使用され、癌が主要な臓器の外部に戻る、遠隔再発と同様に主要な臓器における癌の再発を含んでいる。
【００３０】
イブルチニブを含むＢｔｋ阻害剤化合物、およびその薬学的に許容可能な塩
本明細書に記載されるＢｔｋ阻害剤化合物（即ち、イブルチニブ）は、Ｂｔｋにおけるシステイン４８１のアミノ酸配列位置に相同性のあるチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置においてシステイン残基を有しているＢｔｋおよびキナーゼに対して選択的である。Ｂｔｋ阻害化合物は、（例えば、マイケル反応を介して）Ｂｔｋのシステイン４８１との共有結合を形成することができる。
【００３１】
幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、以下の構造を有する式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり：
【００３２】
【化１】
2019142890.tif 000003
式中、
Ａは、Ｎであり；
Ｒ１は、フェニル−Ｏ−フェニルまたはフェニル−Ｓ−フェニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨであり；
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４Ｇであり、ここで、
Ｌ３は、随意であって、存在する場合、単結合、随意に置換された又は非置換のアルキル、随意に置換された又は非置換のシクロアルキル、随意に置換された又は非置換のアルケニル、随意に置換された又は非置換のアルキニルであり；
Ｘは、随意であって、存在する場合、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、または−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は、随意であって、存在する場合、単結合、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環であり；
または共に得られたＬ３、Ｘ、およびＬ４は、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは、
【００３３】
【化２】
2019142890.tif 000004
であり、式中、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールの中から独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換の低級アルキル、および置換または非置換の低級シクロアルキルの中から独立して選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、置換または非置換の低級アルキル、または置換または非置換の低級シクロアルキルであり；または、
２つのＲ１０基はともに、５、６、７、または８員環の複素環を形成することができ；または、
Ｒ１０およびＲ１１はともに、５、６、７、または８員環の複素環を形成することができ；または各Ｒ１１は、Ｈまたは置換または非置換のアルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態では、共に得られたＬ３、ＸおよびＬ４は、窒素含有複素環を形成する。幾つかの実施形態では、窒素含有複素環は、ピペリジン基である。幾つかの実施形態では、Ｇは、
【００３４】
【化３】
2019142890.tif 000005
である。幾つかの実施形態では、式（Ａ）の化合物は、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンである。
【００３５】
「イブルチニブ」または「１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン」または「１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロプ−２−エン−１−オン」または「２−プロペン−１−オン，１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−」またはイブルチニブまたは他の適切な名称は、以下の構造を有する化合物を指す：
【００３６】
【化４】
2019142890.tif 000006
【００３７】
種々様々な薬学的に許容可能な塩は、イブルチニブから形成され、次のものを含む：
脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニルで置換したアルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカンジオール（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸、アミノ酸等を含む、および例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む、有機酸とイブルチニブとを反応させることによって形成された、酸付加塩；
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸とイブルチニブとを反応させることによって形成された、酸付加塩。
【００３８】
イブルチニブに関連する用語「薬学的に許容可能な塩」は、イブルチニブの塩を指し、これは、投与される哺乳動物に対して著しい刺激作用を引き起こさず、生物学的活性および化合物の特性をほとんど抑制しない。
【００３９】
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、その溶媒付加形態（溶媒和物）を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量または非化学量の溶媒のいずれかを含有し、水、エタノール、メタノール、メチル ｔｅｒｔ‐ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなどの、薬学的に許容可能な溶媒とともに、生産物の生成または分離のプロセスの間に形成される。一態様では、溶媒和物は、限定されないが、クラス３の溶媒を使用して形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ （ＩＣＨ）， ”Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ， Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５）に定義されている。水和物は、溶媒が水であるときに形成されるか、あるいはアルコラートは、溶媒がアルコールであるときに形成される。幾つかの実施形態では、イブルチニブの溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載されるプロセスの間に好都合に調製または形成される。幾つかの実施形態では、イブルチニブの溶媒和物は、無水である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩は、非溶媒和形態で存在する。幾つかの実施形態では、イブルチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩は、非溶媒和形態で存在し、無水である。
【００４０】
また他の実施形態では、イブルチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩は、限定されないが、非晶相、結晶形態、粉砕された形態、およびナノ粒子形態を含む、様々な形態で調製される。幾つかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、非晶質である。幾つかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、非晶質であり、無水である。幾つかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、結晶である。幾つかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、結晶であり、無水である。
【００４１】
幾つかの実施形態では、イブルチニブは、米国特許第７，５１４，４４４号に概説されるように調製される。
【００４２】
幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５，ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。
【００４３】
幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６）；７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン（ＣＴＡ−０５６）；（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４）；６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＲＮ−４８６）；Ｎ−［５−［５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル］スルファニル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル］ベンズアミド（ＢＭＳ−５０９７４４、ＨＹ−１１０９２）；またはＮ（５−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオ）チアゾール−２−イル）−４−（（（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（ＨＹ１１０６６）；またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００４４】
幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は以下であるか、またはその薬学的に許容可能な塩である：
【００４５】
【化５】
2019142890.tif 000007
【００４６】
【化６】
2019142890.tif 000008
【００４７】
【化７】
2019142890.tif 000009
【００４８】
追加のＴｅｃファミリーキナーゼ阻害剤
ＢＴＫは、キナーゼのチロシンタンパク質キナーゼ（ＴＥＣ）ファミリーのメンバーである。幾つかの実施形態では、ＴＥＣファミリーは、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫおよびＢＭＸを含む。幾つかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫおよびＢＭＸのキナーゼ活性を抑制する。幾つかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤であり、これは本明細書で別に開示されている。幾つかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＴＥＣ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＲＬＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＭＫ阻害剤である。
【００４９】
幾つかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＩＴＫのシステイン４４２に共有結合する。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００２／０５０００７１に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００５／０７０４２０に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００５／０７９７９１に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００７／０７６２２８に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００７／０５８８３２に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６１０に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６１１に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６００に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６１５に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００５／０２６１７５に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００６／０６５９４６に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００７／０２７５９４に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００７／０１７４５５に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００８／０２５８２０に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００８／０２５８２１に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００８／０２５８２２に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１１／０１７２１９に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１１／０９０７６０に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００９／１５８５７１に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００９／０５１８２２に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＵＳ１３／１７７６５７に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物であり、これは引用によってその全体が組み込まれる。
【００５０】
幾つかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、以下から選択される構造を有している：
【００５１】
【化８】
2019142890.tif 000010
【００５２】
免疫療法との組み合わせ
本明細書には、特定の実施形態において、ＴＥＣ阻害剤および免疫療法薬を含む薬学的組み合わせが開示される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ、またはＢＭＸ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫療法薬は、免疫チェックポイント阻害剤である。
【００５３】
本明細書で使用されるように、用語「免疫チェックポイント」は、ＣＤ４およびＣＤ８のＴ細胞の細胞表面上の分子の群を指す。これらの分子は、抗腫瘍免疫反応をダウンモジュレートする（ｄｏｗｎ−ｍｏｄｕｌａｔｅ）または阻害する「ブレーキ」として効果的に働く。免疫チェックポイント分子は、限定されないが、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、２Ｂ４、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＰＤＬ２、Ｂ７Ｈ３、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ａＲ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７６、ＶＴＣＮ１、ＣＤ７０、およびＣＤ１６０を含む。
【００５４】
本明細書で使用されるような、「免疫チェックポイント阻害剤」は、免疫チェックポイント分子の活性を阻害するモジュレーターを指す。免疫チェックポイント阻害剤は、小分子阻害剤、抗体、抗体誘導体（ＦａｂフラグメントおよびｓｃＦｖｓを含む）、抗体薬物複合体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、アプタマー、ペプチドおよび擬似ペプチドを含む。免疫チェックポイント分子の発現及び／又は活性を減少させる阻害性（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ）核酸も、本明細書に開示される方法で使用することができる。一実施形態は、標的遺伝子の発現の干渉または阻害のための小さな阻害性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である。ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２をコード化する核酸配列は、ＧＥＮＢＡＮＫＲ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏｓ．ＮＭ＿００５０１８、ＡＦ３４４４２４、ＮＰ＿０７９５１５、およびＮＰ＿０５４８６２に開示される。
【００５５】
本明細書で別記されるように、幾つかの例では、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）および免疫チェックポイント阻害剤は、同時に（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ処置プロトコル内に）または連続して同時投与される。
【００５６】
幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）および免疫チェックポイント阻害剤は、個別の剤形で同時投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤は、組み合わさった剤形で同時投与される。
【００５７】
幾つかの実施形態ではで、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、Ｔｈ２反応を増強しながらＴｈ１反応を抑制するように機能する。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、被験体におけるＴｈ２極性化したＴ細胞の数を減少させるように機能する。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、被験体におけるＴｈ１極性化したＴ細胞の数を増加させるように機能する。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、被験体における活性化したＣＤ８＋細胞毒性Ｔ細胞の数を増加させるように機能する。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、被験体におけるＴｈ２極性化したＴ細胞に対するＴｈ１極性化したＴ細胞の比率を増加させるように機能する。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、被験体におけるＩＦＮ−γ発現を増加させるように機能する。
【００５８】
幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）および免疫チェックポイント阻害剤の同時投与は、イブルチニブの経口バイオアベイラビリティを増加させる。幾つかの実施形態では、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の同時投与は、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる。幾つかの実施形態では、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の同時投与は、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。
【００５９】
幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）および免疫チェックポイント阻害剤の同時投与は、免疫チェックポイント阻害剤なしで投与されたイブルチニブのＴｍａｘおよびＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘまたはＴ１／２に著しい影響を与えない。
【００６０】
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されたときのＢｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）の毎日の投与量は、約１０ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されたときのイブルチニブの毎日の投与量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇまたは約８００ｍｇである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されたときのイブルチニブの毎日の投与量は、約４０ｍｇ乃至約１４０ｍｇである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されたときのイブルチニブの毎日の投与量は、約４０ｍｇ乃至約１００ｍｇである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されたときのイブルチニブの毎日の投与量は、約４０ｍｇ乃至約７０ｍｇである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されたときのイブルチニブの毎日の投与量は、約４０ｍｇである。
【００６１】
免疫チェックポイント阻害剤の任意の適切な日用量は、本明細書で開示される組成物、剤形、および方法との使用のために熟考される。免疫チェックポイント阻害剤の日用量は、複数の因子に依存し、この決定は、当業者の技術内にある。例えば、免疫チェックポイント阻害剤の日用量は、免疫チェックポイント阻害剤の強度に依存する。弱い免疫チェックポイント阻害剤は、中程度の免疫チェックポイント阻害剤より多い日用量を必要とし、中程度の免疫チェックポイント阻害剤は、強い免疫チェックポイント阻害剤より多い日用量を必要とする。
【００６２】
典型的な免疫チェックポイント阻害剤
幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と同時投与され、ここで、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤である。
【００６３】
幾つかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と同時投与され、ここで、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。
【００６４】
幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と同時投与され、ここで、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【００６５】
幾つかの実施形態では、イブルチニブは、免疫チェックポイント阻害剤と同時投与され、ここで、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体である。
【００６６】
任意の適切な免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書で開示される組成物、剤形、および方法との使用のために熟考される。免疫チェックポイント阻害剤の選択は、複数の因子に依存し、当業者の技術内にある。例えば、考慮されるべき因子は、イブルチニブの日用量の所望の減少、免疫チェックポイント阻害剤の任意の追加の薬物相互作用、および免疫チェックポイント阻害剤が摂取され得る期間を含む。特定の例では、免疫チェックポイント阻害剤は、長期間、例えば慢性的に摂取され得る免疫チェックポイント阻害剤である。本明細書で言及されるような免疫チェックポイント阻害剤は、問題の免疫のチェックポイント分子が調節する免疫チェックポイント遮断シグナルを阻害する任意の薬剤を指す。免疫チェックポイント阻害剤は、限定されないが、免疫チェックポイント分子結合タンパク質、免疫チェックポイント分子に結合する抗体（またはそのフラグメントまたはその変異体）、免疫チェックポイント分子の発現をダウンレギュレートする核酸、または免疫チェックポイント分子に結合する任意の他の分子（即ち、有機小分子、擬似ペプチド、アプタマーなど）を包含することができる。
【００６７】
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体である。本発明で使用するための抗体は、限定されないが、モノクローナル抗体、合成抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（二重特異性抗体を含む）、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）（二重特異性ｓｃＦｖｓを含む）、一本鎖抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、ジスルフィド結合したＦｖｓ（ｓｄＦｖ）、および上記のいずれかのエピトープ結合フラグメントを含む。特に、本発明で使用するための抗体は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、即ち、免疫チェックポイント分子に免疫特異的に結合する免疫チェックポイント分子のための結合部位を含有する分子を含む。本発明で使用するための免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）またはサブクラスであり得る。好ましくは、本発明で使用するための抗体は、ＩｇＧ、より好ましくはＩｇＧ１である。
【００６８】
本明細書で開示される方法との使用に適した免疫チェックポイント分子に対する抗体は、鳥および哺乳動物（例えばヒト、ネズミ、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、サメまたはニワトリ）を含む任意の動物からのものであり得る。好ましくは、抗体は、ヒトまたはヒト化のモノクローナル抗体である。本明細書で使用されるように、「ヒト」抗体は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有している抗体を含み、ヒト免疫グロブリンライブラリー、マウス、またはヒト遺伝子から抗体を発現する他の動物から分離された抗体を含む。
【００６９】
本明細書で開示される方法との使用に適した免疫チェックポイント分子に対する抗体は、単一特異性、二重特異性、三重特異性、またはそれ以上の多重特異性であり得る。多重特異性抗体は、ポリペプチドの異なるエピトープに免疫特異的に結合し得るか、あるいは異種ポリペプチドまたは固体担体物質（ｓｏｌｉｄ ｓｕｐｐｏｒｔ ｍａｔｅｒｉａｌ）などの、ポリペプチドと異種エピトープの両方に免疫特異的に結合し得る。
【００７０】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に対するモノクローナル抗体である。他の又は追加の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に対するヒトまたはヒト化の抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１などの、１つ以上の免疫チェックポイントタンパク質の発現または活性を減少させる。別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を減少させる。典型的な免疫チェックポイント阻害剤は、抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、ＲＮＡｉ分子（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１ ＲＮＡｉ）、アンチセンス分子（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１アンチセンスＲＮＡ）、優性ネガティブ型タンパク質（例えば、優性ネガティブ型ＰＤ−Ｌ１タンパク質）、および小分子阻害剤を含む。抗体は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、脱免疫化（ｄｅｉｍｍｕｎｉｚｅｄ）抗体、およびＩｇ融合タンパク質を含む。典型的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、クローンＥＨ１２を含む。ＰＤ−Ｌ１に対する典型的な抗体は、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈのＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）；ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ−Ｌ１抗体クローン１０Ｆ．９Ｇ２（Ｃａｔ ＃ ＢＥ０１０１）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒ'ｓ Ｓｑｕｉｂｂからの抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９）およびＢＭＳ−９３５５５９；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；マウス抗ＰＤ−Ｌ１クローン２９Ｅ．２Ａ３；およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＭＥＤＩ４７３６、を含む。幾つかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、以下の特許公報（引用によって本明細書に組み込まれる）のいずれかに開示される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である：ＷＯ２０１３０７９１７４；ＣＮ１０１１０４６４０；ＷＯ２０１００３６９５９；ＷＯ２０１３０５６７１６；ＷＯ２００７００５８７４；ＷＯ２０１００８９４１１；ＷＯ２０１００７７６３４；ＷＯ２００４００４７７１；ＷＯ２００６１３３３９６；ＷＯ２０１３０９９０６；ＵＳ ２０１４０２９４８９８；ＷＯ２０１３１８１６３４またはＷＯ２０１２１４５４９３。
【００７１】
幾つかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１発現の核酸阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、以下の特許公報（引用によって本明細書に組み込まれる）の１つに開示される：ＷＯ２０１１１２７１８０またはＷＯ２０１１０００８４１。幾つかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ラパマイシンである。
【００７２】
幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のために上に及び別に記載されるＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５，ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【００７３】
幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈのＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）；ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ−Ｌ１抗体クローン１０Ｆ．９Ｇ２（Ｃａｔ ＃ ＢＥ０１０１）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒ'ｓ Ｓｑｕｉｂｂからの抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９）およびＢＭＳ−９３５５５９；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；マウス抗ＰＤ−Ｌ１クローン２９Ｅ．２Ａ３；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＭＥＤＩ４７３６；ＥＨ１２；およびラパマイシン、から選択される。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のために、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈのＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）；ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ−Ｌ１抗体クローン１０Ｆ．９Ｇ２（Ｃａｔ ＃ ＢＥ０１０１）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒ'ｓ Ｓｑｕｉｂｂからの抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９）およびＢＭＳ−９３５５５９；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；マウス抗ＰＤ−Ｌ１クローン２９Ｅ．２Ａ３；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＭＥＤＩ４７３６；ＥＨ１２；およびラパマイシン、から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７４】
幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈのＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）；ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ−Ｌ１抗体クローン１０Ｆ．９Ｇ２（Ｃａｔ ＃ ＢＥ０１０１）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒ'ｓ Ｓｑｕｉｂｂからの抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９）およびＢＭＳ−９３５５５９；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；マウス抗ＰＤ−Ｌ１クローン２９Ｅ．２Ａ３；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＭＥＤＩ４７３６；ＥＨ１２；およびラパマイシン、から選択される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のために、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈのＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）；ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ−Ｌ１抗体クローン１０Ｆ．９Ｇ２（Ｃａｔ ＃ ＢＥ０１０１）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒ'ｓ Ｓｑｕｉｂｂからの抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９）およびＢＭＳ−９３５５５９；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；マウス抗ＰＤ−Ｌ１クローン２９Ｅ．２Ａ３；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＭＥＤＩ４７３６；ＥＨ１２；およびラパマイシン、から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７５】
ＰＤ−Ｌ２阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２に対する抗体である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２に対するモノクローナル抗体である。他の又は追加の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２に対するヒトまたはヒト化の抗体である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２などの、１つ以上の免疫のチェックポイントタンパク質の発現または活性を減少させる。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との間の相互作用を減少させる。典型的な免疫チェックポイント阻害剤は、抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ２抗体）、ＲＮＡｉ分子（例えば、抗ＰＤ−Ｌ２ ＲＮＡｉ）、アンチセンス分子（例えば、抗ＰＤ−Ｌ２アンチセンスＲＮＡ）、優性ネガティブ型タンパク質（例えば、優性ネガティブ型ＰＤ−Ｌ２タンパク質）、および小分子阻害剤を含む。抗体は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、脱免疫化抗体、およびＩｇ融合タンパク質を含む。
【００７６】
幾つかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）である。幾つかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７である。
【００７７】
幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のために上に及び別に記載されるＰＤ−Ｌ２阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【００７８】
幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＰＤ−Ｌ２阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）およびｒＨＩｇＭ１２Ｂ７から選択される。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のために、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）およびｒＨＩｇＭ１２Ｂ７から選択されるＰＤ−Ｌ２阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７９】
幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＰＤ−Ｌ２阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）およびｒＨＩｇＭ１２Ｂ７から選択される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のために、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）およびｒＨＩｇＭ１２Ｂ７から選択されるＰＤ−Ｌ２阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８０】
ＰＤ−１阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１に対する抗体である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１に対するモノクローナル抗体である。他の又は追加の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１に対するヒトまたはヒト化の抗体である。例えば、米国特許第７，０２９，６７４号；第６，８０８，７１０号；または米国特許第２００５０２５０１０６号および第２００５０１５９３５１号に開示されるＰＤ−１の生物学的活性の阻害剤（またはそのリガンド）は、本明細書で提供される方法に使用され得る。ＰＤ−１に対する典型的な抗体は、ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ−１抗体クローンＪ４３（Ｃａｔ ＃ ＢＥ００３３−２）；
ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ−１抗体クローンＲＭＰ１−１４（Ｃａｔ ＃ ＢＥ０１４６）；マウス抗ＰＤ−１抗体クローンＥＨ１２；ＭｅｒｃｋのＭＫ−３４７５抗マウスＰＤ−１抗体（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、ペンブロリズマブ、ラムブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ））；およびＡＮＢ０１１として知られる、ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏの抗ＰＤ−１抗体；抗体ＭＤＸ−１ １０６（ＯＮＯ−４５３８）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂのヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ１１０６）；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＭＰ−５１４、およびＡＭＰ−２２４；およびＰｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ＣＴ−０１１）、ＣｕｒｅＴｅｃｈ Ｌｔｄを含む。
【００８１】
追加の典型的な抗ＰＤ−１抗体およびその使用のための方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ， Ｂｌｏｏｄ １ １０（１）： １８６−１９２ （２００７）， Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １３（６）： １７５７− １７６１ （２００７）， およびＫｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ， 国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６ （国際公開番号ＷＯ ２００６／１２１１６８ Ａ１） によって記載され、その各々は、本明細書に引用によって明確に組み込まれる。幾つかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、以下の特許公報（引用によって本明細書に組み込まれる）のいずれかに開示される抗ＰＤ−１抗体である：ＷＯ０１４５５７；ＷＯ２０１１１１０６０４；ＷＯ２００８１５６７１２；ＵＳ２０１２０２３７５２；ＷＯ２０１１１１０６２１；ＷＯ２００４０７２２８６；ＷＯ２００４０５６８７５；ＷＯ２０１０００３６９５９；ＷＯ２０１００２９４３４；ＷＯ２０１２１３５４８；ＷＯ２００２０７８７３１；ＷＯ２０１２１４５４９３；ＷＯ２０１００８９４１１；ＷＯ２００１０１４５５７；ＷＯ２０１３０２２０９１；ＷＯ２０１３０１９９０６；ＷＯ２００３０１１９１１；ＵＳ２０１４０２９４８９８；およびＷＯ２０１０００１６１７。
【００８２】
幾つかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＷＯ２００９１４３３５（引用によって本明細書に組み込まれる）に開示されるようなＰＤ−１結合タンパク質である。
【００８３】
幾つかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＷＯ２０１３１３２３１７（引用によって本明細書に組み込まれる）に開示されるようなＰＤ−１の擬似ペプチド阻害剤である。
【００８４】
幾つかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、特定の悪性腫瘍の処置のために臨床研究で試験された、抗体ＭＤＸ−１ １０６（ＯＮＯ−４５３８）に加えて、ＰＤ−Ｌ１タンパク質、ＰＤ−Ｌ２タンパク質、またはフラグメントである（Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０１０ ２８（１９）： ３１６７−７５， Ｅｐｕｂ ２０１０ Ｊｕｎ １）。他の遮断抗体は、上に議論されるように、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２との間の相互作用の既知のドメインに基づいて、当業者によって容易に特定且つ調製され得る。例えば、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２のＩｇＶ領域に（またはこの領域の一部に）対応するペプチドは、当該技術分野に既知の方法を使用して遮断抗体を発達させるための抗原としてを使用され得る。
【００８５】
幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のために上に及び別に記載されるＰＤ−１阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【００８６】
幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＰＤ−１阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ−１抗体クローンＪ４３（Ｃａｔ ＃ ＢＥ００３３−２）；ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ−１抗体クローンＲＭＰ１−１４（Ｃａｔ ＃ ＢＥ０１４６）；マウス抗ＰＤ−１抗体クローンＥＨ１２；ＭｅｒｃｋのＭＫ−３４７５抗マウスＰＤ−１抗体（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、ペンブロリズマブ、ラムブロリズマブ）；およびＡＮＢ０１１として知られる、ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏの抗ＰＤ−１抗体；抗体ＭＤＸ−１ １０６（ＯＮＯ−４５３８）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂのヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ１１０６）；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＭＰ−５１４およびＡＭＰ−２２４；Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ＣＴ−０１１）、ＣｕｒｅＴｅｃｈ Ｌｔｄ；ＭＤＸ−１ １０６（ＯＮＯ−４５３８）；ＰｄＬ１；およびＰＤ−Ｌ２、から選択される。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のために、ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ−１抗体クローンＪ４３（Ｃａｔ ＃ ＢＥ００３３−２）；ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ−１抗体クローンＲＭＰ１−１４（Ｃａｔ ＃ ＢＥ０１４６）；マウス抗ＰＤ−１抗体クローンＥＨ１２；ＭｅｒｃｋのＭＫ−３４７５抗マウスＰＤ−１抗体（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、ペンブロリズマブ、ラムブロリズマブ）；およびＡＮＢ０１１として知られる、ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏの抗ＰＤ−１抗体；抗体ＭＤＸ−１ １０６（ＯＮＯ−４５３８）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂのヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ１１０６）；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＭＰ−５１４およびＡＭＰ−２２４；Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ＣＴ−０１１）、ＣｕｒｅＴｅｃｈ Ｌｔｄ；ＭＤＸ−１ １０６（ＯＮＯ−４５３８）；ＰｄＬ１；およびＰＤ−Ｌ２、から選択されるＰＤ−１阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８７】
幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＰＤ−１阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ−１抗体クローンＪ４３（Ｃａｔ ＃ ＢＥ００３３−２）；ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ−１抗体クローンＲＭＰ１−１４（Ｃａｔ ＃ ＢＥ０１４６）；マウス抗ＰＤ−１抗体クローンＥＨ１２；ＭｅｒｃｋのＭＫ−３４７５抗マウスＰＤ−１抗体（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、ペンブロリズマブ、ラムブロリズマブ）；およびＡＮＢ０１１として知られる、ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏの抗ＰＤ−１抗体；抗体ＭＤＸ−１ １０６（ＯＮＯ−４５３８）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂのヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ１１０６）；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＭＰ−５１４およびＡＭＰ−２２４；Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ＣＴ−０１１）、ＣｕｒｅＴｅｃｈ Ｌｔｄ；ＭＤＸ−１ １０６（ＯＮＯ−４５３８）；ＰｄＬ１；およびＰＤ−Ｌ２、から選択される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のために、ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ−１抗体クローンＪ４３（Ｃａｔ ＃ ＢＥ００３３−２）；ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ−１抗体クローンＲＭＰ１−１４（Ｃａｔ ＃ ＢＥ０１４６）；マウス抗ＰＤ−１抗体クローンＥＨ１２；ＭｅｒｃｋのＭＫ−３４７５抗マウスＰＤ−１抗体（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、ペンブロリズマブ、ラムブロリズマブ）；およびＡＮＢ０１１として知られる、ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏの抗ＰＤ−１抗体；抗体ＭＤＸ−１ １０６（ＯＮＯ−４５３８）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂのヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ１１０６）；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＭＰ−５１４およびＡＭＰ−２２４；Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ＣＴ−０１１）、ＣｕｒｅＴｅｃｈ Ｌｔｄ；ＭＤＸ−１ １０６（ＯＮＯ−４５３８）；ＰｄＬ１；およびＰＤ−Ｌ２、から選択されるＰＤ−１阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８８】
ＣＴＬＡ−４阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４に対する抗体である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４に対するモノクローナル抗体である。他の又は追加の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４に対するヒトまたはヒト化の抗体である。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、抗原提示細胞上で発現されたＣＤ８０（Ｂ７−１）及び／又はＣＤ８６（Ｂ７−２）に対するＣＴＬＡ−４の結合を阻止する。ＣＴＬＡ−４に対する典型的な抗体は、
Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂの抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、ＭＤＸ−０１０、ＢＭＳ−７３４０１６およびＭＤＸ−１０１としても知られる）；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅからの抗ＣＴＬＡ４抗体、クローン９Ｈ１０；Ｐｆｉｚｅｒのトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６、チシリムマブ）；およびＡｂｃａｍからの抗ＣＴＬＡ４抗体クローンＢＮＩ３、を含む。
【００８９】
幾つかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、以下の特許公報（引用によって本明細書に組み込まれる）のいずれかに開示される抗ＣＴＬＡ−４抗体である：ＷＯ２００１０１４４２４；ＷＯ２００４０３５６０７；ＵＳ ２００５／０２０１９９４；ＥＰ １２１２４２２ Ｂ １；ＷＯ２００３０８６４５９；ＷＯ２０１２１２０１２５；ＷＯ２００００３７５０４；ＷＯ２００９１００１４０；ＷＯ２００６０９６４９；ＷＯ２００５０９２３８０；ＷＯ２００７１２３７３７；ＷＯ２００６０２９２１９；ＷＯ２０１００９７９５９７；ＷＯ２００６１２１６８；およびＷＯ１９９７０２０５７４。追加のＣＴＬＡ−４抗体は、米国特許第５，８１１，０９７号、第５，８５５，８８７号、第６，０５１，２２７号、および第６，９８４，７２０号；ＰＣＴ公開番号ＷＯ ０１／１４４２４およびＷＯ ００／３７５０４；および米国公開番号２００２／００３９５８１および２００２／０８６０１４；及び／又は米国特許第５，９７７，３１８号、第６，６８２，７３６号、第７，１０９，００３号、および第７，１３２，２８１号（引用によって本明細書に組み込まれる）。幾つかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、以下に開示されるものである：  ＷＯ ９８／４２７５２；米国特許第６，６８２，７３６号および第６，２０７，１５６号；Ｈｕｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９５（１７）： １００６７−１００７１ （１９９８）； Ｃａｍａｃｈｏ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．， ２２（１４５）： Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ． ２５０５ （２００４） （抗体ＣＰ− ６７５２０６）； Ｍｏｋｙｒ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ５８：５３０１−５３０４ （１９９８）（引用によって本明細書に組み込まれる）。
【００９０】
幾つかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、ＷＯ１９９６０４０９１５に開示されるようなＣＴＬＡ−４リガンドである。
【００９１】
幾つかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、ＣＴＬＡ−４発現の核酸阻害剤である。例えば、抗ＣＴＬＡ４ ＲＮＡｉ分子は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ１９９９／０３２６１９およびＷＯ２００１／０２９０５８；米国公開番号２００３／００５１２６３、２００３／００５５０２０、２００３／００５６２３５、２００４／２６５８３９、２００５／０１００９１３、２００６／００２４７９８、２００８／００５０３４２、２００８／００８１３７３、２００８／０２４８５７６、および２００８／０５５４４３；及び／又は米国特許第６，５０６，５５９号、第７，２８２，５６４号、第７，５３８，０９５号、および第７，５６０，４３８号（引用によって本明細書に組み込まれる）においてメローとＭｅｌｌｏ ａｎｄ Ｆｉｒｅによって記載される分子の形態をとり得る。幾つかの例では、抗ＣＴＬＡ４ ＲＮＡｉ分子は、欧州特許番号ＥＰ １３０９７２６（引用によって本明細書に組み込まれる）にＴｕｓｃｈｌによって記載される二本鎖ＲＮＡｉ分子の形態をとる。幾つかの例では、抗ＣＴＬＡ４ ＲＮＡｉ分子は、米国特許第７，０５６，７０４号および第７，０７８，１９６号（引用によって本明細書に組み込まれる）にＴｕｓｃｈｌによって記載される二本鎖ＲＮＡｉ分子の形態をとる。幾つかの実施形態では、ＣＲＬＡ４阻害剤は、Ｄｅｌ ６０またはＭ９−１４ ｄｅｌ ５５などの、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００４０８１０２１に記載されるアプタマーである。
【００９２】
さらに、本発明の抗ＣＴＬＡ４ ＲＮＡｉ分子は、米国特許第５，８９８，０３１号、第６，１０７，０９４号、第７，４３２，２４９号、および第７，４３２，２５０号、および欧州出願番号ＥＰ ０９２８２９０（引用によって本明細書に組み込まれる）においてＣｒｏｏｋｅによって記載されるＲＮＡ分子の形態をとり得る。
【００９３】
幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のために上に及び別に記載されるＣＴＬＡ−４阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【００９４】
幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＣＴＬＡ−４阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂの抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、ＭＤＸ−０１０、ＢＭＳ−７３４０１６およびＭＤＸ−１０１としても知られる）；抗ＣＴＬＡ４抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅからのクローン９Ｈ１０）；Ｐｆｉｚｅｒのトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６、チシリムマブ）；Ａｂｃａｍからの抗ＣＴＬＡ４抗体クローンＢＮＩ３；Ｄｅｌ ６０；およびＭ９−１４ ｄｅｌ ５５、から選択される。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のために、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂの抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、ＭＤＸ−０１０、ＢＭＳ−７３４０１６およびＭＤＸ−１０１としても知られる）；抗ＣＴＬＡ４抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅからのクローン９Ｈ１０）；Ｐｆｉｚｅｒのトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６、チシリムマブ）；Ａｂｃａｍからの抗ＣＴＬＡ４抗体クローンＢＮＩ３；Ｄｅｌ ６０；およびＭ９−１４ ｄｅｌ ５５、から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９５】
幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＣＴＬＡ−４阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂの抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、ＭＤＸ−０１０、ＢＭＳ−７３４０１６およびＭＤＸ−１０１としても知られる）；抗ＣＴＬＡ４抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅからのクローン９Ｈ１０）；Ｐｆｉｚｅｒのトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６、チシリムマブ）；Ａｂｃａｍからの抗ＣＴＬＡ４抗体クローンＢＮＩ３；Ｄｅｌ ６０；およびＭ９−１４ ｄｅｌ ５５、から選択される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のために、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂの抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、ＭＤＸ−０１０、ＢＭＳ−７３４０１６およびＭＤＸ−１０１としても知られる）；抗ＣＴＬＡ４抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅからのクローン９Ｈ１０）；Ｐｆｉｚｅｒのトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６、チシリムマブ）；Ａｂｃａｍからの抗ＣＴＬＡ４抗体クローンＢＮＩ３；Ｄｅｌ ６０；およびＭ９−１４ ｄｅｌ ５５、から選択されるＣＴＬＡ−４阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９６】
ＬＡＧ３阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３（ＣＤ２２３）の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３に対する抗体である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３に対するモノクローナル抗体である。他の又は追加の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３に対するヒトまたはヒト化の抗体である。追加の実施形態では、ＬＡＧ３に対する抗体は、ＬＡＧ３の主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩ分子との相互作用を遮断する。ＬＡＧ３に対する典型的な抗体、以下を含む：ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅからの抗Ｌａｇ−３抗体クローンｅＢｉｏＣ９Ｂ７Ｗ（Ｃ９Ｂ７Ｗ）；ＬｉｆｅＳｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの抗Ｌａｇ３抗体ＬＳ−Ｂ２２３７；ＩｍｍｕｔｅｐからのＩＭＰ３２１（ＩｍｍｕＦａｃｔ）；抗Ｌａｇ３抗体ＢＭＳ−９８６０１６；およびＬＡＧ−３キメラ抗体Ａ９Ｈ１２。幾つかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、以下の特許公報（引用によって本明細書に組み込まれる）のいずれかに開示される抗ＬＡＧ３抗体である：ＷＯ２０１００１９５７０；ＷＯ２００８１３２６０１；またはＷＯ２００４０７８９２８。
【００９７】
幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のために上に及び別に記載されるＬＡＧ３阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【００９８】
幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＬＡＧ３阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅからの抗Ｌａｇ−３抗体クローンｅＢｉｏＣ９Ｂ７Ｗ（Ｃ９Ｂ７Ｗ）；ＬｉｆｅＳｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの抗Ｌａｇ３抗体ＬＳ−Ｂ２２３７；ＩｍｍｕｔｅｐからのＩＭＰ３２１（ＩｍｍｕＦａｃｔ）；抗Ｌａｇ３抗体ＢＭＳ−９８６０１６；およびＬＡＧ−３キメラ抗体Ａ９Ｈ１２、から選択される。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のために、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅからの抗Ｌａｇ−３抗体クローンｅＢｉｏＣ９Ｂ７Ｗ（Ｃ９Ｂ７Ｗ）；ＬｉｆｅＳｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの抗Ｌａｇ３抗体ＬＳ−Ｂ２２３７；ＩｍｍｕｔｅｐからのＩＭＰ３２１（ＩｍｍｕＦａｃｔ）；抗Ｌａｇ３抗体ＢＭＳ−９８６０１６；およびＬＡＧ−３キメラ抗体Ａ９Ｈ１２、から選択されるＬＡＧ３阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９９】
幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＬＡＧ３阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅからの抗Ｌａｇ−３抗体クローンｅＢｉｏＣ９Ｂ７Ｗ（Ｃ９Ｂ７Ｗ）；ＬｉｆｅＳｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの抗Ｌａｇ３抗体ＬＳ−Ｂ２２３７；ＩｍｍｕｔｅｐからのＩＭＰ３２１（ＩｍｍｕＦａｃｔ）；抗Ｌａｇ３抗体ＢＭＳ−９８６０１６；およびＬＡＧ−３キメラ抗体Ａ９Ｈ１２、から選択される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のために、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅからの抗Ｌａｇ−３抗体クローンｅＢｉｏＣ９Ｂ７Ｗ（Ｃ９Ｂ７Ｗ）；ＬｉｆｅＳｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの抗Ｌａｇ３抗体ＬＳ−Ｂ２２３７；ＩｍｍｕｔｅｐからのＩＭＰ３２１（ＩｍｍｕＦａｃｔ）；抗Ｌａｇ３抗体ＢＭＳ−９８６０１６；およびＬＡＧ−３キメラ抗体Ａ９Ｈ１２、から選択されるＬＡＧ３阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１００】
ＴＩＭ３阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２としても知られる）に対する抗体である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３に対するモノクローナル抗体である。他の又は追加の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３に対するヒトまたはヒト化の抗体である。追加の実施形態では、ＴＩＭ３に対する抗体は、ＴＩＭ３のガレクチン−９（Ｇａｌ９）との相互作用を遮断する。幾つかの実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、以下の特許公報（引用によって本明細書に組み込まれる）のいずれかに開示される抗ＴＩＭ３抗体である：ＷＯ２０１３００６４９０；ＷＯ２０１１５５６０７；ＷＯ２０１１１５９８７７；またはＷＯ２００１１７０５７。別の実施形態では、ＴＩＭ３阻害剤は、ＷＯ２００９０５２６２３に開示されるＴＩＭ３阻害剤である。
【０１０１】
幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のために上に及び別に記載されるＴＩＭ３阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＴＩＭ３阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＴＩＭ３阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０２】
Ｂ７−Ｈ３阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｂ７−Ｈ３に対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＭＧＡ２７１である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のためにＢ７−Ｈ３阻害剤（例えばＭＧＡ２７１）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＴＩＭ３阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＴＩＭ３阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＢ７−Ｈ３阻害剤（例えばＭＧＡ２７１）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＢ７−Ｈ３阻害剤（例えばＭＧＡ２７１）と組み合わせて投与される。
【０１０３】
ＫＩＲ阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＫＩＲに対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ（ＩＰＨ２１０１）である。幾つかの実施形態では、ＫＩＲに対する抗体は、ＫＩＲのＨＬＡとの相互作用を遮断する。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のためにＫＩＲ阻害剤（例えばＬｉｒｉｌｕｍａｂ）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＫＩＲ阻害剤（例えばＬｉｒｉｌｕｍａｂ）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＫＩＲ阻害剤（例えばＬｉｒｉｌｕｍａｂ）と組み合わせて投与される。
【０１０４】
ＣＤ１３７阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢまたはＴＮＦＲＳＦ９としても知られる）に対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）（ＢＭＳ−６６３５１３Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＦ−０５０８２５６６（抗４−１ＢＢ、ＰＦ−２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）、またはＸｍＡｂ−５５９２（Ｘｅｎｃｏｒ）である。一実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、米国公開出願番号２００５／００９５２４４に開示される抗体；米国特許第７，２８８，６３８号に開示される抗体（２０Ｈ４．９−ＩｇＧ４［１０Ｃ７またはＢＭＳ−６６３５１３］または２０Ｈ４．９−ＩｇＧ１［ＢＭＳ−６６３０３１］など）；米国特許第６，８８７，６７３号に開示される抗体［４Ｅ９またはＢＭＳ−５５４２７１］；米国特許第７，２１４，４９３号に開示される抗体；米国特許第６，３０３，１２１号に開示される抗体；米国特許第６，５６９，９９７号に開示される抗体；米国特許第６，９０５，６８５号に開示される抗体；米国特許第６，３５５，４７６号に開示される抗体；米国特許第６，３６２，３２５号に開示される抗体［１Ｄ８またはＢＭＳ−４６９４９２；３Ｈ３またはＢＭＳ−４６９４９７；または３Ｅ１］；米国特許第６，９７４，８６３号に開示される抗体（５３Ａ２など）；米国特許第６，２１０，６６９号に開示される抗体（１Ｄ８、３Ｂ８、または３Ｅ１など）、である。さらなる実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＷＯ ２０１４０３６４１２に開示される免疫チェックポイント阻害剤である。別の実施形態では、ＣＤ１３７に対する抗体は、ＣＤ１３７のＣＤ１３７Ｌとの相互作用を遮断する。
【０１０５】
幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のためにＣＤ１３７阻害剤（例えば、ガレクチン、ＰＦ−０５０８２５６６、ＸｍＡｂ−５５９２）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＣＤ１３７阻害剤（例えば、ガレクチン、ＰＦ−０５０８２５６６、ＸｍＡｂ−５５９２）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＣＤ１３７阻害剤（例えば、ガレクチン、ＰＦ−０５０８２５６６、ＸｍＡｂ−５５９２）と組み合わせて投与される。
【０１０６】
ＰＳ阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＳに対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のためにＰＳ阻害剤（例えばバビツキシマブ）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＰＳ阻害剤（例えばバビツキシマブ）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＰＳ阻害剤（例えばバビツキシマブ）と組み合わせて投与される。
【０１０７】
ＣＤ５２阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ５２に対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、アレムツズマブである。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のためにＣＤ５２阻害剤（例えばアレムツズマブ）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＣＤ５２阻害剤（例えばアレムツズマブ）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＣＤ５２阻害剤（例えばアレムツズマブ）と組み合わせて投与される。
【０１０８】
ＣＤ３０阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ３０に対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ブレンツキシマブベドチンである。別の実施形態では、ＣＤ３０に対する抗体は、ＣＤ３０のＣＤ３０Ｌとの相互作用を遮断する。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のためにＣＤ３０阻害剤（例えばブレンツキシマブベドチン）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＣＤ３０阻害剤（例えばブレンツキシマブベドチン）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＣＤ３０阻害剤（例えばブレンツキシマブベドチン）と組み合わせて投与される。
【０１０９】
ＣＤ３３阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ３３に対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ジェムツツマブオゾガミシンである。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のためにＣＤ３３阻害剤（例えばジェムツツマブオゾガミシン）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＣＤ３３阻害剤（例えばジェムツツマブオゾガミシン）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＣＤ３３阻害剤（例えばジェムツツマブオゾガミシン）と組み合わせて投与される。
【０１１０】
ＣＤ２０阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ２０に対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イブリツモマブチウクセタンである。別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、オファツムマブである。別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、リツキシマブである。別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、トシツモマブである。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のためにＣＤ２０阻害剤（例えば、イブリツモマブチウクセタン、オファツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＣＤ２０阻害剤（例えば、イブリツモマブチウクセタン、オファツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＣＤ２０阻害剤（例えば、イブリツモマブチウクセタン、オファツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ）と組み合わせて投与される。
【０１１１】
ＣＤ２７阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７としても知られる）に対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤＸ−１１２７（Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。別の実施形態では、ＣＤ２７に対する抗体は、ＣＤ２７のＣＤ７０との相互作用を遮断する。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のためにＣＤ２７阻害剤（例えばＣＤＸ−１１２７）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＣＤ２７阻害剤（例えばＣＤＸ−１１２７）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＯＸ４０阻害剤（例えばＣＤＸ−１１２７）と組み合わせて投与される。
【０１１２】
ＯＸ４０阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＴＮＦＲＳＦ４またはＣＤ１３４としても知られる）に対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０マウスＩｇＧである。別の実施形態では、ＯＸ４０に対する抗体は、ＯＸ４０のＯＸ４０Ｌとの相互作用を遮断する。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のためにＯＸ４０阻害剤（例えば抗ＯＸ４０マウスＩｇＧ）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＯＸ４０阻害剤（例えば抗ＯＸ４０マウスＩｇＧ）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＯＸ４０阻害剤（例えば抗ＯＸ４０マウスＩｇＧ）と組み合わせて投与される。
【０１１３】
ＧＩＴＲ阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）に対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＲＸ５１８（ＧＩＴＲ， Ｉｎｃ．）である。別の実施形態では、ＧＩＴＲに対する抗体は、ＧＩＴＲのＧＩＴＲＬとの相互作用を遮断する。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のためにＧＩＴＲ阻害剤（例えばＴＲＸ５１８）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＧＩＴＲ阻害剤（例えばＴＲＸ５１８）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＯＸ４０阻害剤（例えばＴＲＸ５１８）と組み合わせて投与される。
【０１１４】
ＩＣＯＳの阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞ＣＯＳｔｉｍｕｌａｔｏｒ（ＣＤ２７８としても知られる、ＩＣＯＳ）に対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ５７０（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ， ＬＬＣ）またはＡＭＧ５５７（Ａｍｇｅｎ）である。別の実施形態では、ＩＣＯＳに対する抗体は、ＩＣＯＳのＩＣＯＳＬ及び／又はＢ７−Ｈ２との相互作用を遮断する。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のためにＩＣＯＳの阻害剤（例えばＭＥＤＩ５７０またはＡＭＧ５５７）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のためにＩＣＯＳ阻害剤（例えばＭＥＤＩ５７０またはＡＭＧ５５７）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のためにＯＸ４０阻害剤（例えばＭＥＤＩ５７０またはＡＭＧ５５７）と組み合わせて投与される。
【０１１５】
追加の免疫チェックポイント阻害剤
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＬＡＩＲ１、ＴＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ、ＤＲ３、ＣＤ２２６、ＣＤ２、またはＳＬＡＭに対する阻害剤である。本明細書で別記されるように、免疫チェックポイント阻害剤は、１つ以上の結合タンパク質、免疫チェックポイント分子に結合する抗体（またはそのフラグメントまたは変異体）、免疫チェックポイント分子の発現をダウンレギュレートする核酸、または免疫チェックポイント分子に結合する任意の他の分子（即ち、有機小分子、擬似ペプチド、アプタマーなど）であり得る。幾つかの例では、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）の阻害剤は、ＨＶＥＭである。幾つかの例では、ＣＤ１６０の阻害剤は、ＨＶＥＭである。幾つかの例では、２Ｂ４の阻害剤は、ＣＤ４８である。幾つかの例では、ＬＡＩＲ１の阻害剤は、コラーゲンである。幾つかの例では、ＴＩＧＨＴの阻害剤は、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、またはＣＤ１５５である。幾つかの例では、ＣＤ２８の阻害剤は、ＣＤ８０またはＣＤ８６である。幾つかの例では、ＬＩＧＨＴの阻害剤は、ＨＶＥＭである。幾つかの例では、ＤＲ３の阻害剤は、ＴＬ１Ａである。幾つかの例では、ＣＤ２２６の阻害剤は、ＣＤ１５５またはＣＤ１１２である。幾つかの例では、ＣＤ２の阻害剤は、ＣＤ４８またはＣＤ５８である。幾つかの例では、ＳＬＡＭは自己阻害であり、ＳＬＡＭの阻害剤はＳＬＡＭである。
【０１１６】
幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、癌の処置のために、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＬＡＩＲ１、ＴＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ、ＤＲ３、ＣＤ２２６、ＣＤ２、またはＳＬＡＭに対する阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、癌の処置のために、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＬＡＩＲ１、ＴＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ、ＤＲ３、ＣＤ２２６、ＣＤ２、またはＳＬＡＭに対する阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、イブルチニブは、癌の処置のために、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＬＡＩＲ１、ＴＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ、ＤＲ３、ＣＤ２２６、ＣＤ２、またはＳＬＡＭに対する阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１７】
使用の方法
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＴＥＣ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ、またはＢＭＸの阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、組み合わせは、イブルチニブまたは免疫チェックポイント阻害剤単独の投与と比較して、相乗的治療効果を提供する。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、癌は、固形腫瘍である。幾つかの実施形態では、癌は、血液の癌である。
【０１１８】
本明細書にはまた、幾つかの実施形態において、イブルチニブ耐性の癌を処置する方法が開示され、該方法は、ａ）イブルチニブ；およびｂ）免疫チェックポイント阻害剤を含む治療上有効な量の組み合わせを、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、組み合わせは、イブルチニブまたは免疫チェックポイント阻害剤の投与と単独で比較して、相乗効果の治療効果を提供する。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の癌は、固形腫瘍である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の癌は、血液の癌である。
【０１１９】
固形腫瘍
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において固形腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、ＴＥＣ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、肉腫または癌腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、肉腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、癌腫である。
【０１２０】
幾つかの実施形態では、肉腫は、胞巣状横紋筋肉腫；胞状軟部肉種；エナメル上皮腫；血管肉腫；軟骨肉腫；脊索腫；軟組織の明細胞肉腫；脱分化脂肪肉腫；類腱腫；線維形成性小円形細胞腫瘍；胎児性横紋筋肉腫；類上皮線維肉腫；類上皮血管内皮腫；類上皮肉腫；感覚神経芽腫；ユーイング肉腫；腎外ラブドイド腫瘍；骨格外粘液様軟骨肉腫；骨外性骨肉腫；線維肉腫；巨細胞腫；血管周囲細胞腫；乳児線維肉腫；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；カポジ肉腫；骨の平滑筋肉腫；脂肪肉腫；骨の脂肪肉腫；悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）；骨の悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）；悪性間葉腫；悪性末梢神経鞘腫；間充織軟骨肉腫；粘液線維肉腫；脂肪肉腫；粘液炎症性（ｍｙｘｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）線維芽細胞肉腫；血管周囲の類上皮細胞分化を伴う新生物；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；血管周囲の類細胞分化を伴う新生物；骨膜骨肉腫；多形成脂肪肉腫；多形型横紋筋肉腫；ＰＮＥＴ／骨格外ユーイング腫瘍；横紋筋肉腫；円形細胞脂肪肉腫；小細胞骨肉腫；単発性線維性腫瘍；滑膜肉腫；血管拡張性骨肉腫、から選択される。
【０１２１】
幾つかの実施形態では、癌腫は、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、退形成癌、大細胞癌、または小細胞癌から選択される。幾つかの実施形態では、癌腫は、肛門癌；虫垂癌；胆管癌（即ち、肝内胆管癌）；膀胱癌；乳癌；子宮頚癌；結腸癌；原発不明の癌（ＣＵＰ）；食道癌；眼癌；卵管癌；消化器癌；腎臓癌；肝臓癌；肺癌；髄芽細胞腫；黒色腫；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；甲状腺傍疾患；陰茎癌；下垂体腫瘍；前立腺癌；直腸癌；皮膚癌；胃癌；精巣癌；咽喉癌；甲状腺癌；子宮癌；膣癌；または外陰癌、から選択される。幾つかの実施形態では、癌腫は、乳癌である。幾つかの実施形態では、乳癌は、浸潤性腺管癌、腺管上皮内癌、浸潤性小葉癌、または上皮内小葉癌である。幾つかの実施形態では、癌腫は、膵臓癌である。幾つかの実施形態では、膵臓癌は、腺癌、または島細胞癌である。幾つかの実施形態では、癌腫は、大腸（結腸）癌である。幾つかの実施形態では、大腸癌は、腺癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、結腸ポリープである。幾つかの実施形態では、結腸ポリープは、家族性腺腫性ポリポーシスに関連する。幾つかの実施形態では、癌腫は、膀胱癌である。幾つかの実施形態では、膀胱癌は、移行細胞膀胱癌、扁平上皮細胞膀胱癌、または腺癌である。幾つかの実施形態では、膀胱癌は、尿生殖路の癌を包含する。幾つかの実施形態では、尿生殖路の癌はまた、腎臓癌、前立腺癌、および生殖器に関連する癌を包含する。幾つかの実施形態では、癌腫は、肺癌である。幾つかの実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。幾つかの実施形態では、非小細胞肺癌は、腺癌、扁平上皮細胞肺癌、または大細胞肺癌である。幾つかの実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌である。幾つかの実施形態では、癌腫は、前立腺癌である。幾つかの実施形態では、前立腺癌は、腺癌または小細胞癌である。幾つかの実施形態では、癌腫は、卵巣癌である。幾つかの実施形態では、卵巣癌は、上皮性卵巣癌である。幾つかの実施形態では、癌腫は、胆管癌である。幾つかの実施形態では、胆管癌は、近位胆管癌腫または遠位胆管癌腫である。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、胞状軟部肉種、膀胱癌、乳癌、大腸（結腸）癌、ユーイング骨肉腫、消化器癌、頭頸部癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、肺癌、黒色腫、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および神経芽細胞腫から選択される。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、前立腺癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、乳癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、大腸（結腸）癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、消化器癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、黒色腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、腎臓癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、頭頸部癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、近位または遠位の胆管癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、胞状軟部肉種である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、ユーイング骨肉腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、膀胱癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、卵巣癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、平滑筋肉腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、骨肉腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫である。
【０１２３】
幾つかの実施形態では、乳癌は、腺管上皮内癌（分泌管内癌）、上皮内小葉癌、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、炎症性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、血管肉腫または浸潤性乳癌である。幾つかの実施形態では、浸潤性乳癌は、サブタイプへとさらに分類される。幾つかの実施形態では、サブタイプは、腺様嚢胞癌、低級の腺扁平上皮癌、髄様癌、粘液性（またはコロイド）癌、乳頭状癌、管状腺癌、化生性癌、微小乳頭癌（ｍｉｃｒｏｐａｐｉｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）または混合癌を含む。
【０１２４】
幾つかの実施形態では、乳癌は、ステージ、または腫瘍細胞が胸部組織内のどこまで転移したか及び身体の他の部分に転移したかどうかによって分類される。幾つかの実施形態では、乳癌には５つのステージ、ステージ０−ＩＶが存在する。幾つかの実施形態では、ステージ０の乳癌は、非侵襲性乳癌を指すか、または起点部位から飛び出す（ｂｒｅａｋｉｎｇ ｏｕｔ）癌細胞または異常な非癌性細胞の証拠がないことを指す。幾つかの実施形態では、ステージＩの乳癌は、癌細胞が周辺組織に侵入した、侵襲性乳癌を指す。幾つかの実施形態では、ステージＩは、ステージＩＡおよびＩＢに下位分類され、ステージＩＡは、癌細胞の転移のない２ｃｍまでの腫瘍の測定を記載している。ステージＩＢは、胸部に腫瘍がないことを記載しているが、リンパ節内に０．２ｍｍ乃至２ｍｍの癌細胞の小塊を有している。幾つかの実施形態では、ステージＩＩの乳癌は、ステージＩＩＡおよびＩＩＢへとさらに細分化される。幾つかの実施形態では、ステージＩＩＡは、胸部のみに２ｃｍ乃至５ｃｍの腫瘍があるか、または胸部に腫瘍はないが腋窩リンパ節に２ｍｍ乃至２ｃｍの癌を有していることを記載している。幾つかの実施形態では、ステージＩＩＢは、胸部のみに５ｃｍより大きな腫瘍があるか、または胸部に２ｃｍ乃至５ｃｍの腫瘍を有し、腋窩リンパ節に０．２ｍｍ乃至２ｍｍの小さな腫瘍があることを記載している。幾つかの実施形態では、ステージＩＩＩの乳癌は、ステージＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、およびＩＩＩＣへとさらに細分化される。幾つかの実施形態では、ステージＩＩＩＡは、４−９の腋窩リンパ節に小さな腫瘍または腋窩リンパ節に０．２ｍｍ−２ｍｍのサイズの小さな腫瘍を有して、胸部に腫瘍または５ｃｍを超える腫瘍がないことを記載している。  幾つかの実施形態では、ステージＩＩＩＢは、腫脹または潰瘍を引き起こす胸部の胸壁または皮膚へと転移する腫瘍を有し、９つまでの腋窩リンパ節に腫瘍が存在していることを記載している。幾つかの実施形態では、炎症性乳癌も、ステージＩＩＩＢと考えられる。幾つかの実施形態では、ステージＩＩＩＣは、１０以上の腋窩リンパ節に腫瘍を有して、胸部の腫瘍または胸壁または胸部の皮膚へと転移する腫瘍がないことを記載している。  幾つかの実施形態では、ステージＩＶの乳癌は、リンパ節および身体の他の部分に転移した侵襲性乳癌を指す。
【０１２５】
幾つかの実施形態では、結腸癌は、大腸癌である。本明細書で使用されるように及びその全体にわたって、結腸癌は、大腸癌と交換可能に使用される。幾つかの実施形態では、大腸（結腸）癌は、直腸癌を指す。幾つかの実施形態では、結腸癌は、腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発性結腸直腸リンパ腫、平滑筋肉腫、黒色腫、または扁平上皮癌である。幾つかの実施形態では、腺癌は、粘液性腺癌または印環細胞腺癌である。
【０１２６】
幾つかの実施形態では、結腸癌は、ステージ、または癌が結腸および直腸の壁を通ってどこまで転移したかによって分類される。幾つかの実施形態では、結腸癌には５つのステージ、ステージ０−ＩＶが存在する。幾つかの実施形態では、ステージ０の結腸癌は、癌のまさに初期段階を指す。幾つかの実施形態では、ステージＩの結腸癌は、癌が結腸の最も内側を構成する層を越えて第２および第３の層へと転移したときを指し、これは結腸の内壁も包含する。幾つかの実施形態では、ステージＩＩの結腸癌は、腫瘍が筋肉壁を通って拡張したが、リンパ節にはまだ転移していないときを指す。幾つかの実施形態では、ステージＩＩＩの結腸癌は、腫瘍が結腸を１つ以上のリンパ節へと転移させたときを指す。幾つかの実施形態では、ステージＩＶの結腸癌は、腫瘍が身体の他の部位に転移したときを指す。幾つかの実施形態では、ステージ０およびステージＩとして分類される、直腸癌の２つのステージがある。幾つかの実施形態では、ステージ０の直腸癌は、腫瘍が直腸の内側の層にのみに位置するときを指す。幾つかの実施形態では、ステージＩは、腫瘍が、直腸の内側の層を通って進行したが、筋肉壁をまだ通り過ぎていないときを指す。
【０１２７】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において固形腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、ＴＥＣ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ、またはＢＭＸの阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、胞状軟部肉種、膀胱癌、乳癌、大腸（結腸）癌、ユーイング骨肉腫、消化器癌、頭頸部癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、肺癌、黒色腫、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および神経芽細胞腫から選択される。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、前立腺癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、乳癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、大腸（結腸）癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、消化器癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、黒色腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、腎臓癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、頭頸部癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、近位または遠位の胆管癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、胞状軟部肉種である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、ユーイング骨肉腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、膀胱癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、卵巣癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、平滑筋肉腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、骨肉腫である。
幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫である。
【０１２８】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において固形腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、ＩＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、胞状軟部肉種、膀胱癌、乳癌、大腸（結腸）癌、ユーイング骨肉腫、消化器癌、尿生殖路の癌、頭頸部癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、肺癌、黒色腫、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および神経芽細胞腫から選択される。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、前立腺癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、乳癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、大腸（結腸）癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、消化器癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、黒色腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、腎臓癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、頭頸部癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、近位または遠位の胆管癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、胞状軟部肉種である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、ユーイング骨肉腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、膀胱癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、卵巣癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、平滑筋肉腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、骨肉腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫である。
【０１２９】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において固形腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、胞状軟部肉種、膀胱癌、乳癌、大腸（結腸）癌、ユーイング骨肉腫、消化器癌、頭頸部癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、肺癌、黒色腫、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および神経芽細胞腫から選択される。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、前立腺癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、乳癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、大腸（結腸）癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、消化器癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、黒色腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、腎臓癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、頭頸部癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、近位または遠位の胆管癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、胞状軟部肉種である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、ユーイング骨肉腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、膀胱癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、卵巣癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、平滑筋肉腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、骨肉腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫である。
【０１３０】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において固形腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、
ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、胞状軟部肉種、膀胱癌、乳癌、大腸（結腸）癌、ユーイング骨肉腫、消化器癌、頭頸部癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、肺癌、黒色腫、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および神経芽細胞腫から選択される。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、前立腺癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、乳癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、大腸（結腸）癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、消化器癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、黒色腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、腎臓癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、頭頸部癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、近位または遠位の胆管癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、胞状軟部肉種である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、ユーイング骨肉腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、膀胱癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、卵巣癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、平滑筋肉腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、骨肉腫である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫である。
【０１３１】
幾つかの実施形態では、必要としている個体においてイブルチニブ耐性の固形腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の固形腫瘍は、胞状軟部肉種、膀胱癌、乳癌、大腸（結腸）癌、ユーイング骨肉腫、消化器癌、尿生殖路の癌、頭頸部癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、肺癌、黒色腫、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および神経芽細胞腫から選択される。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の固形腫瘍は、前立腺癌である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の固形腫瘍は、乳癌である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の固形腫瘍は、大腸（結腸）癌である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の固形腫瘍は、消化器癌である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の固形腫瘍は、黒色腫である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の固形腫瘍は、腎臓癌である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の固形腫瘍は、頭頸部癌である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の固形腫瘍は、近位または遠位の胆管癌である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の固形腫瘍は、胞状軟部肉種である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の固形腫瘍は、ユーイング骨肉腫である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の固形腫瘍は、膀胱癌である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の固形腫瘍は、卵巣癌である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の固形腫瘍は、平滑筋肉腫である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の固形腫瘍は、骨肉腫である。幾つかの実施形態では、イブルチニブ耐性の固形腫瘍は、神経芽細胞腫である。
【０１３２】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において乳癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１３３】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において乳癌を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１３４】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において結腸癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１３５】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において結腸癌を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１３６】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において肺癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１３７】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において肺癌を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１３８】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において前立腺癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１３９】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において前立腺癌を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１４０】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において膵癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１４１】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において膵癌を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１４２】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において卵巣癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１４３】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において卵巣癌を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１４４】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において膀胱癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１４５】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において膀胱癌を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１４６】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において近位または遠位の胆管癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１４７】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において近位または遠位の胆管癌を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１４８】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において黒色腫癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１４９】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において黒色腫癌を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１５０】
幾つかの実施形態では、癌は、未処置の癌である。幾つかの例では、未処置の癌は、例えば、ＴＥＣ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、及び／又は本明細書で別に開示される追加の治療剤などによる治療によって処置されていない癌である。幾つかの実施形態では、未処置の癌は、固形腫瘍である。幾つかの実施形態では、未処置の固形腫瘍は、膀胱、乳癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、近位または遠位の胆管癌、または黒色腫などの、固形腫瘍である。幾つかの実施形態では、必要としている個体において未処置の固形腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１５１】
再発性または難治性の固形腫瘍
幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、再発性または難治性の固形腫瘍である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、肉腫または癌腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、癌腫である。幾つかの実施形態では、肉腫は、胞巣状横紋筋肉腫；胞状軟部肉種；エナメル上皮腫；血管肉腫；軟骨肉腫；脊索腫；軟組織の明細胞肉腫；脱分化脂肪肉腫；類腱腫；線維形成性小円形細胞腫瘍；胎児性横紋筋肉腫；類上皮線維肉腫；類上皮血管内皮腫；類上皮肉腫；感覚神経芽腫；ユーイング肉腫；腎外ラブドイド腫瘍；骨格外粘液様軟骨肉腫；骨外性骨肉腫；線維肉腫；巨細胞腫；血管周囲細胞腫；乳児線維肉腫；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；カポジ肉腫；骨の平滑筋肉腫；脂肪肉腫；骨の脂肪肉腫；悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）；骨の悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）；悪性間葉腫；悪性末梢神経鞘腫；間充織軟骨肉腫；粘液線維肉腫；脂肪肉腫；粘液炎症性線維芽細胞肉腫；血管周囲の類上皮細胞分化を伴う新生物；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；血管周囲の類細胞分化を伴う新生物；骨膜骨肉腫；多形成脂肪肉腫；多形型横紋筋肉腫；ＰＮＥＴ／骨格外ユーイング腫瘍；横紋筋肉腫；円形細胞脂肪肉腫；小細胞骨肉腫；単発性線維性腫瘍；滑膜肉腫；血管拡張性骨肉腫、から選択される。幾つかの実施形態では、癌腫は、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、退形成癌、大細胞癌、または小細胞癌から選択される。幾つかの実施形態では、癌腫は、肛門癌；虫垂癌；胆管癌（即ち、肝内胆管癌）；膀胱癌；乳癌；子宮頚癌；結腸癌；原発不明の癌（ＣＵＰ）；食道癌；眼癌；卵管癌；消化器癌；腎臓癌；肝臓癌；肺癌；髄芽細胞腫；黒色腫；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；甲状腺傍疾患；陰茎癌；下垂体腫瘍；前立腺癌；直腸癌；皮膚癌；胃癌；精巣癌；咽喉癌；甲状腺癌；子宮癌；膣癌；または外陰癌、から選択される。幾つかの実施形態では、癌腫は、乳癌である。幾つかの実施形態では、乳癌は、浸潤性腺管癌、腺管上皮内癌、浸潤性小葉癌、又は上皮内小葉癌である。幾つかの実施形態では、癌腫は膵臓癌である。幾つかの実施形態では、膵臓癌は腺癌又は島細胞癌である。幾つかの実施形態では、癌は大腸（結腸）癌である。幾つかの実施形態では、結腸直腸癌は腺癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は結腸ポリープである。幾つかの実施形態では、結腸ポリープは家族性腺腫性ポリポーシスに関連する。幾つかの実施形態では、癌腫は膀胱癌である。幾つかの実施形態では、膀胱癌は移行細胞膀胱癌、扁平上皮細胞膀胱癌、又は腺癌である。幾つかの実施形態では、癌腫は肺癌である。幾つかの実施形態では、肺癌は非小細胞肺癌である。幾つかの実施形態では、非小細胞肺癌は腺癌、扁平上皮細胞肺癌、又は大細胞肺癌である。幾つかの実施形態では、肺癌は小細胞肺癌である。幾つかの実施形態では、癌腫は前立腺癌である。幾つかの実施形態では、前立腺癌は腺癌又は小細胞癌である。幾つかの実施形態では、癌腫は卵巣癌である。幾つかの実施形態では、卵巣癌は上皮性卵巣癌である。幾つかの実施形態では、癌腫は胆管癌である。幾つかの実施形態では、胆管癌は近位胆管癌腫又は末梢胆管癌腫である。
【０１５２】
幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、胞状軟部肉種、膀胱癌、乳癌、大腸（結腸）癌、ユーイング骨肉腫、消化器癌、頭頸部癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、肺癌、黒色腫、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および神経芽細胞腫から選択される。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、前立腺癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、乳癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、大腸（結腸）癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、消化器癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、黒色腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、腎臓癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、頭頸部癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、近位または遠位の胆管癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、胞状軟部肉種である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、ユーイング骨肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、膀胱癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、卵巣癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、平滑筋肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、骨肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、神経芽細胞腫である。
【０１５３】
幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、再発性または難治性の乳癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の乳癌は、腺管上皮内癌（分泌管内癌）、上皮内小葉癌、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、炎症性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、血管肉腫または浸潤性乳癌である。幾つかの実施形態では、浸潤性乳癌は、サブタイプへとさらに分類される。幾つかの実施形態では、サブタイプは、腺様嚢胞癌、低級の腺扁平上皮癌、髄様癌、粘液性（またはコロイド）癌、乳頭状癌、管状腺癌、化生性癌、微小乳頭癌または混合癌を含む。
【０１５４】
幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、再発性または難治性の結腸癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の結腸癌は、腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発性結腸直腸リンパ腫、平滑筋肉腫、黒色腫、扁平上皮癌、粘液性腺癌、または印環細胞癌である。
【０１５５】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の固形腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、ＴＥＣ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、個体は、再発したか、または難治性の固形腫瘍を進行させた。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ、またはＢＭＸ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、胞状軟部肉種、膀胱癌、乳癌、大腸（結腸）癌、ユーイング骨肉腫、消化器癌、頭頸部癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、肺癌、黒色腫、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および神経芽細胞腫から選択される。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、前立腺癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、乳癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、大腸（結腸）癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、消化器癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、黒色腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、腎臓癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、頭頸部癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、近位または遠位の胆管癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、胞状軟部肉種である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、ユーイング骨肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、膀胱癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、卵巣癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、平滑筋肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、骨肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、神経芽細胞腫である。
【０１５６】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の固形腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、ＩＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、胞状軟部肉種、膀胱癌、乳癌、大腸（結腸）癌、ユーイング骨肉腫、消化器癌、頭頸部癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、肺癌、黒色腫、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および神経芽細胞腫から選択される。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、前立腺癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、乳癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、大腸（結腸）癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、消化器癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、黒色腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、腎臓癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、頭頸部癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、近位または遠位の胆管癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、胞状軟部肉種である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、ユーイング骨肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、膀胱癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、卵巣癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、平滑筋肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、骨肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、神経芽細胞腫である。
【０１５７】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の固形腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、
ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、胞状軟部肉種、膀胱癌、乳癌、大腸（結腸）癌、ユーイング骨肉腫、消化器癌、頭頸部癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、肺癌、黒色腫、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および神経芽細胞腫から選択される。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、前立腺癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、乳癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、大腸（結腸）癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、消化器癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、黒色腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、腎臓癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、頭頸部癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、近位または遠位の胆管癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、胞状軟部肉種である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、ユーイング骨肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、膀胱癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、卵巣癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、平滑筋肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、骨肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、神経芽細胞腫である。
【０１５８】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の固形腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、胞状軟部肉種、膀胱癌、乳癌、大腸（結腸）癌、ユーイング骨肉腫、消化器癌、頭頸部癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、肺癌、黒色腫、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および神経芽細胞腫から選択される。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、前立腺癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、乳癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、大腸（結腸）癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、消化器癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、黒色腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、腎臓癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、頭頸部癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、近位または遠位の胆管癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、胞状軟部肉種である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、ユーイング骨肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、膀胱癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、卵巣癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、平滑筋肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、骨肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、神経芽細胞腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性の固形腫瘍は、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍である。
【０１５９】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、胞状軟部肉種、膀胱癌、乳癌、大腸（結腸）癌、ユーイング骨肉腫、消化器癌、頭頸部癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、肺癌、黒色腫、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、および神経芽細胞腫から選択される。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、前立腺癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、乳癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、大腸（結腸）癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、消化器癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、黒色腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、腎臓癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、頭頸部癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、近位または遠位の胆管癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、胞状軟部肉種である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、ユーイング骨肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、膀胱癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、卵巣癌である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、平滑筋肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、骨肉腫である。幾つかの実施形態では、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、神経芽細胞腫である。
【０１６０】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の乳癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１６１】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の乳癌を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１６２】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の結腸癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１６３】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の結腸癌を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は」、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１６４】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の肺癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１６５】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の肺癌を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１６６】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の前立腺癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１６７】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の前立腺癌を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１６８】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の膵癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１６９】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の膵癌を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１７０】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の卵巣癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１７１】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の卵巣癌を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１７２】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の膀胱癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１７３】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の膀胱癌を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１７４】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の近位または遠位の胆管癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１７５】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の近位または遠位の胆管癌を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１７６】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の黒色腫を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１７７】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において再発性または難治性の黒色腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１７８】
転移性の固形腫瘍
幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、転移性の固形腫瘍である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、肉腫または癌腫である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、肉腫である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、癌腫である。幾つかの実施形態では、肉腫は、胞巣状横紋筋肉腫；胞状軟部肉種；エナメル上皮腫；血管肉腫；軟骨肉腫；脊索腫；軟組織の明細胞肉腫；脱分化脂肪肉腫；類腱腫；線維形成性小円形細胞腫瘍；胎児性横紋筋肉腫；類上皮線維肉腫；類上皮血管内皮腫；類上皮肉腫；感覚神経芽腫；ユーイング肉腫；腎外ラブドイド腫瘍；骨格外粘液様軟骨肉腫；骨外性骨肉腫；線維肉腫；巨細胞腫；血管周囲細胞腫；乳児線維肉腫；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；カポジ肉腫；骨の平滑筋肉腫；脂肪肉腫；骨の脂肪肉腫；悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）；骨の悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）；悪性間葉腫；悪性末梢神経鞘腫；間充織軟骨肉腫；粘液線維肉腫；脂肪肉腫；粘液炎症性線維芽細胞肉腫；血管周囲の類上皮細胞分化を伴う新生物；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；血管周囲の類細胞分化を伴う新生物；骨膜骨肉腫；多形成脂肪肉腫；多形型横紋筋肉腫；ＰＮＥＴ／骨格外ユーイング腫瘍；横紋筋肉腫；円形細胞脂肪肉腫；小細胞骨肉腫；単発性線維性腫瘍；滑膜肉腫；血管拡張性骨肉腫、から選択される。幾つかの実施形態では、癌腫は、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、退形成癌、大細胞癌、または小細胞癌から選択される。幾つかの実施形態では、癌腫は、肛門癌；虫垂癌；胆管癌（即ち、肝内胆管癌）；膀胱癌；乳癌；子宮頚癌；結腸癌；原発不明の癌（ＣＵＰ）；食道癌；眼癌；卵管癌；消化器癌；腎臓癌；肝臓癌；肺癌；髄芽細胞腫；黒色腫；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；甲状腺傍疾患；陰茎癌；下垂体腫瘍；前立腺癌；直腸癌；皮膚癌；胃癌；精巣癌；咽喉癌；甲状腺癌；子宮癌；膣癌；または外陰癌、から選択される。幾つかの実施形態では、癌腫は、乳癌である。幾つかの実施形態では、乳癌は、浸潤性腺管癌、腺管上皮内癌、浸潤性小葉癌、または上皮内小葉癌である。幾つかの実施形態では、癌腫は、膵臓癌である。幾つかの実施形態では、膵臓癌は、腺癌、または島細胞癌である。幾つかの実施形態では、癌腫は、大腸（結腸）癌である。幾つかの実施形態では、大腸癌は、腺癌である。幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、結腸ポリープである。幾つかの実施形態では、結腸ポリープは、家族性腺腫性ポリポーシスに関連する。幾つかの実施形態では、癌腫は、膀胱癌である。幾つかの実施形態では、膀胱癌は、移行細胞膀胱癌、扁平上皮細胞膀胱癌、または腺癌である。幾つかの実施形態では、癌腫は、肺癌である。
幾つかの実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。幾つかの実施形態では、非小細胞肺癌は、腺癌、扁平上皮細胞肺癌、または大細胞肺癌である。幾つかの実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌である。幾つかの実施形態では、癌腫は、前立腺癌である。幾つかの実施形態では、前立腺癌は、腺癌または小細胞癌である。幾つかの実施形態では、癌腫は、卵巣癌である。幾つかの実施形態では、卵巣癌は、上皮性卵巣癌である。幾つかの実施形態では、癌腫は、胆管癌である。幾つかの実施形態では、胆管癌は、近位胆管癌腫または末梢胆管癌腫である。
【０１７９】
幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、尿生殖路の癌、骨肉腫、平滑筋肉腫、悪性線維性組織球腫、胞状軟部肉種、ユーイング骨肉腫、黒色腫、頭頸部癌、腎臓癌、大腸癌、膵癌、および神経芽細胞腫から選択される。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、乳癌である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、肺癌である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、卵巣癌である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、前立腺癌である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、尿生殖路の癌である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、骨肉腫である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、平滑筋肉腫である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、悪性線維性組織球腫である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、胞状軟部肉種である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、ユーイング骨肉腫である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、黒色腫である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、頭頸部癌である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、腎臓癌である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、大腸癌である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、膵癌である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、神経芽細胞腫である。
【０１８０】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において転移性の固形腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、ＴＥＣ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ、またはＢＭＸの阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、尿生殖路の癌、骨肉腫、平滑筋肉腫、悪性線維性組織球腫、胞状軟部肉種、ユーイング骨肉腫、黒色腫、頭頸部癌、腎臓癌、大腸癌、膵癌、および神経芽細胞腫から選択される。
【０１８１】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において転移性の固形腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、ＩＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、尿生殖路の癌、骨肉腫、平滑筋肉腫、悪性線維性組織球腫、胞状軟部肉種、ユーイング骨肉腫、黒色腫、頭頸部癌、腎臓癌、大腸癌、膵癌、および神経芽細胞腫から選択される。
【０１８２】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において転移性の固形腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、尿生殖路の癌、骨肉腫、平滑筋肉腫、悪性線維性組織球腫、胞状軟部肉種、ユーイング骨肉腫、黒色腫、頭頸部癌、腎臓癌、大腸癌、膵癌、および神経芽細胞腫から選択される。
【０１８３】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において転移性の固形腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、尿生殖路の癌、骨肉腫、平滑筋肉腫、悪性線維性組織球腫、胞状軟部肉種、ユーイング骨肉腫、黒色腫、頭頸部癌、腎臓癌、大腸癌、膵癌、および神経芽細胞腫から選択される。
【０１８４】
幾つかの実施形態では、転移性の固形腫瘍は、イブルチニブ耐性の固形腫瘍である。幾つかの実施形態では、必要としている個体において転移性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、転移性のイブルチニブ耐性の固形腫瘍は、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、尿生殖路の癌、骨肉腫、平滑筋肉腫、悪性線維性組織球腫、胞状軟部肉種、ユーイング骨肉腫、黒色腫、頭頸部癌、腎臓癌、大腸癌、膵癌、および神経芽細胞腫から選択される。
【０１８５】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において転移性の乳癌を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ ７７４（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。幾つかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１８６】
幾つかの実施形態では、必要としている個体において転移性の乳癌を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性の結腸癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｃｏｌｌａｇｅｎｅｏｕｓ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性の肺癌を処置する方法が本明細書で開示される。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）７７４、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０およびＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性の肺癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０およびＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性の前立腺癌を処置する方法が本明細書で開示される。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性の前立腺癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性の膵臓癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）７７４、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性の膵臓癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０およびＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性の卵巣癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性の卵巣癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性の膀胱癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、���疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性の膀胱癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、転移性の近位の癌またはＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において末梢胆管癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの���施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含むそれを必要とする個体の中で転移性の近位または遠位の胆管癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）およびプログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性の黒色腫を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、���疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性黒色腫を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２０２】
＜血液の癌＞
特定の実施形態において、ＴＥＣ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において血液の癌を治療する方法がここに開示される。いくつかの実施形態において、血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、血液の癌はＴ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｎｏｔ  ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾（ｈｅｍａｔｏｓｐｌｅｎｉｃ）ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、又は治療関連Ｔ細胞リンパ腫である。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、血液の癌はＢ細胞増殖性疾患である。いくつかの実施形態において、癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬまたは非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態において、癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは次のサブタイプにさらに分けられる：活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ）およびダブルヒット（ＤＨ）ＤＬＢＣＬ。いくつかの実施形態において、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＣＤ７９Ｂ突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＣＤ７９Ａ突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＭｙＤ８８、Ａ２０の突然変異、またはそれらの組み合わせを特徴とする。幾つかの実施形態において、癌は、急性もしくは慢性骨髄性（或いは脊髄性）の白血病、骨髄異形成症候群、又は急性リンパ性白血病である。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、癌はびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、癌は活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、癌は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態において、癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、癌は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態において、癌は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、癌は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態において、癌は高リスクＣＬＬまたは高リスクＳＬＬである。いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において血液の癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫまたはＢＭＸ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、血液の癌はＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔のＢ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、血液の癌はＣＬＬである。いくつかの実施形態において、血液の癌はＳＬＬである。いくつかの実施形態において、血液の癌はＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、血液の癌はマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、血液の癌はＦＬである。いくつかの実施形態において、血液の癌はヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、血液の癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、血液の癌はバーキットリンパ腫である。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において血液の癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、血液の癌はＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔のＢ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔の（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、血液の癌はＣＬＬである。いくつかの実施形態において、血液の癌はＳＬＬである。いくつかの実施形態において、血液の癌はＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、血液の癌はマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、血液の癌はＦＬである。いくつかの実施形態において、血液の癌はヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、血液の癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、血液の癌はバーキットリンパ腫である。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において血液の癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チ���ックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、血液の癌はＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔の（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、血液の癌はＣＬＬである。いくつかの実施形態において、血液の癌はＳＬＬである。いくつかの実施形態において、血液の癌はＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、血液の癌はマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、血液の癌はＦＬである。いくつかの実施形態において、血液の癌はヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、血液の癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、血液の癌はバーキットリンパ腫である。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において血液の癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、血液の癌はＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、血液の癌はＣＬＬである。いくつかの実施形態において、血液の癌はＳＬＬである。いくつかの実施形態において、血液の癌はＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、血液の癌はマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、血液の癌はＦＬである。いくつかの実施形態において、血液の癌はヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、血液の癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、血液の癌はバーキットリンパ腫である。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、血液の癌はイブルチニブ耐性の血液の癌である。いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体においてイブルチニブ耐性の血液の癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、イブルチニブ耐性の血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、イブルチニブ耐性の血液の癌はＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、イブルチニブ耐性の血液の癌はＣＬＬである。いくつかの実施形態において、イブルチニブ耐性の血液の癌はＳＬＬである。いくつかの実施形態において、イブルチニブ耐性の血液の癌はＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、イブルチニブ耐性の血液の癌はマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、イブルチニブ耐性の血液の癌はＦＬである。いくつかの実施形態において、イブルチニブ耐性の血液の癌はヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、イブルチニブ耐性の血液の癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、イブルチニブ耐性の血液の癌はバーキットリンパ腫である。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体においてＣＬＬを処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェ���クポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体においてＣＬＬを処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体においてＳＬＬを処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェ���クポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体においてＳＬＬを処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体においてマントル細胞リンパ腫を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態にお���て、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体においてマントル細胞リンパ腫を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体においてＤＬＢＣＬを処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫���ェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬまたはＤＨ−ＤＬＢＣＬである。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体においてＤＬＢＣＬを処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬはＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬまたはＤＨ−ＤＬＢＣＬである。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体においてヴァルデンストレームマクログロブリン血症を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。い���つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体においてヴァルデンストレームマクログロブリン血症を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、癌は未処置の癌である。いくつかの実施例において、未処置の癌とは、たとえばＴＥＣ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、及び／又は、本明細書の他のところで開示した付加的な治療薬による治療法によって処置されていない癌である。いくつかの実施形態において、未処置の癌は血液の癌である。いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において未処置の血液の癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、未処置血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、イブルチニブ耐性の血液の癌はＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、未処置血液の癌はＣＬＬである。いくつかの実施形態において、未処置血液の癌はＳＬＬである。いくつかの実施形態において、未処置血液の癌はＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、未処置血液の癌はマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、未処置血液の癌はＦＬである。いくつかの実施形態において、未処置血液の癌はヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、未処置血液の癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、未処置血液の癌はバーキットリンパ腫である。
【０２２２】
＜再発性又は難治性の血液の癌＞
いくつかの実施形態において、血液の癌は再発性または難治性の血液の癌である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌はＴ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性のＴ細胞悪性腫瘍は、非特定末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患タイプＴ細胞性リンパ腫、肝脾ガンマ・デルタＴ細胞性リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻型ＮＫ／Ｔ細胞性リンパ腫または治療関連Ｔ細胞性リンパ腫。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌はＢ細胞増殖性疾患である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性のがんは、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬまたは非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態において、癌は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性の縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性のＤＬＢＣＬは、次のサブタイプにさらに分割される：活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ）、およびダブルヒット（ＤＨ）ＤＬＢＣＬ。いくつかの実施形態において、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＣＤ７９Ｂ突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＣＤ７９Ａ突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＭｙＤ８８、Ａ２０の突然変異、またはそれらの組み合わせを特徴とする。いくつかの実施形態において、癌は、急性もしくは慢性の骨髄性（または脊髄性）白血病、骨髄異形成症候群または急性リンパ芽球性白血病である。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、癌は再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、癌は、再発性または難治性の活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、癌は再発性または難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態において、癌は再発性または難治性の多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、癌は再発性または難治性の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態において、癌は再発性または難治性の小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。いくつかの実施形態において、癌は再発性または難治性の非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態において、癌は再発性または難治性の高リスクＣＬＬまたは高リスクＳＬＬである。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において再発性または難治性の血液の癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、個体は、既存の治療法に対する難治性の血液の癌を再発したか、または進行させた。いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫまたはＢＭＸ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性の大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＣＬＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＳＬＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＦＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性の多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のバーキットリンパ腫である。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において再発性または難治性の血液の癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔のＢ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＣＬＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＳＬＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＦＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性の多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のバーキットリンパ腫である。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において再発性または難治性の血液の癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施���態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＣＬＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＳＬＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＦＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性の多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のバーキットリンパ腫である。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において再発性または難治性の血液の癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔のＢ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＣＬＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＳＬＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＦＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性の多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のバーキットリンパ腫である。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のイブルチニブ耐性の血液の癌である。いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において再発性または難治性のイブルチニブ耐性の血液の癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、イブルチニブ耐性の再発性または難治性の血液の癌は再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の血液の癌は再発性または難治性のＣＬＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の血液の癌は再発性または難治性のＳＬＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の血液の癌は再発性または難治性のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の血液の癌は再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の血液の癌は再発性または難治性のＦＬである。いくつかの実施形態において、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の血液の癌は再発性または難治性のヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の血液の癌は再発性または難治性の多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性のイブルチニブ耐性の血液の癌は再発性または難治性のバーキットリンパ腫である。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において再発性または難治性のＣＬＬを処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形���において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において再発性または難治性のＣＬＬを処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において再発性または難治性のＳＬＬを処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形���において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において再発性または難治性のＳＬＬを処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。い���つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において再発性または難治性のＤＬＢＣＬを処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実���形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬはＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬまたはＤＨ−ＤＬＢＣＬである。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において再発性または難治性のＤＬＢＣＬを処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬはＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬまたはＤＨ−ＤＬＢＣＬである。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において再発性または難治性のヴァルデンストレームマクログロブリン血症を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−���の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において再発性または難治性のヴァルデンストレームマクログロブリン血症を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２４１】
＜転移性の血液の癌＞
いくつかの実施形態において、血液の癌は転移性の血液の癌である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌はＴ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞リンパ腫、悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、又は治療関連Ｔ細胞リンパ腫である。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌はＢ細胞増殖性疾患である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬまたは非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、次のサブタイプにさらに分割される：活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ）、およびダブルヒット（ＤＨ）ＤＬＢＣＬ。いくつかの実施形態において、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＣＤ７９Ｂ突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＣＤ７９Ａ突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＭｙＤ８８、Ａ２０の突然変異、またはそれらの組み合わせを特徴とする。いくつかの実施形態において、癌は、急性か慢性の骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  または  ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病、骨髄異形成症候群または急性リンパ芽球性白血病である。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌はびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は高リスクＣＬＬまたは高リスクＳＬＬである。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性の血液の癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫまたはＢＭＸ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、転移性のＢ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＣＬＬである。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＳＬＬである。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＦＬである。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性の多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のバーキットリンパ腫である。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性の血液の癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、転移性のＢ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＣＬＬである。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＳＬＬである。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＦＬである。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性の多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のバーキットリンパ腫である。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性の血液の癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において���免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、転移性のＢ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＣＬＬである。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＳＬＬである。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＦＬである。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性の多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のバーキットリンパ腫である。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性の血液の癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、転移性のＢ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＣＬＬである。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＳＬＬである。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のＦＬである。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性の多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌は転移性のバーキットリンパ腫である。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、転移性の血液の癌はイブルチニブ耐性の血液の癌である。いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性のイブルチニブ耐性の血液の癌を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、転移性のイブルチニブ耐性の血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、転移性のイブルチニブ耐性の血液の癌は転移性のＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、転移性のＢ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、プラスマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、転移性のイブルチニブ耐性の血液の癌は転移性のＣＬＬである。いくつかの実施形態において、転移性のイブルチニブ耐性の血液の癌は転移性のＳＬＬである。いくつかの実施形態において、転移性のイブルチニブ耐性の血液の癌は転移性のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、転移性のイブルチニブ耐性の血液の癌は転移性のマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、転移性のイブルチニブ耐性の血液の癌は転移性のＦＬである。いくつかの実施形態において、転移性のイブルチニブ耐性の血液の癌は転移性のヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、転移性のイブルチニブ耐性の血液の癌は転移性の多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、転移性のイブルチニブ耐性の血液の癌は転移性のバーキットリンパ腫である。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性のＣＬＬを処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、���疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性のＣＬＬを処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性のＳＬＬを処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、���疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性のＳＬＬを処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性のマントル細胞リンパ腫を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施���態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性のマントル細胞リンパ腫を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性のＤＬＢＣＬを処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態におい���、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬはＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬまたはＤＨ−ＤＬＢＣＬである。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性のＤＬＢＣＬを処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬはＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬまたはＤＨ−ＤＬＢＣＬである。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性のヴァルデンストレームマクログロブリン血症を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  ＰＨＡＲＭＡ／ＧＩＬＥＡＤ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＬＦＭ−Ａ１３である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤で���る。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、それを必要とする個体において転移性のヴァルデンストレームマクログロブリン血症を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０２６０】
＜追加治療薬＞
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤は、癌治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、追加治療薬は固形腫瘍の治療用の抗癌剤である。いくつかの実施形態において、追加治療薬は血液の癌の治療用の抗癌剤である。いくつかの実施形態において、追加抗癌剤は、ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫またはヴァルデンストレームマクログロブリン血症のようなＢ細胞悪性腫瘍の治療用の抗癌剤である。いくつかの実施形態において、追加抗癌剤は、膀胱、胸、結腸、膵臓、肺、前立腺、卵巣、近位もしくは遠位胆管の癌または黒色腫のような、固形腫瘍の治療用の抗癌剤である。抗癌剤の制限しない実施例は、化学療法剤、生物学的薬剤、放射線治療薬、熱的治療または外科手術を含む。いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫまたはＢＭＸ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブのような、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチン、メトトレキセート、エトポシド、ブレオマイシン、ビンブラスチン、アクチノマイシン（ダクチノマイシン）、シクロホスファミド、イホスファミド、ゴシフォール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ  １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、あるいはＰＤ１８４３５２、微小管形成を増強および安定することによって作用する周知の抗癌剤である「パクリタキセル」とも呼ばれるＴａｘｏｌ（商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）のようなＴａｘｏｌ（商標）のアナログのような抗癌剤、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブのような、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、マイトゲン活性化蛋白質キナーゼシグナリングの阻害剤、例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマニンまたはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えばリツキサン）のような抗癌剤と組み合わせて投与される。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブのような、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、以下のような抗癌剤と組み合わせて投与される。ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテーパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ビスナフィドジメシレート（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ  ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ）；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベティマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セデフィンゴル；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デクソロマプラティン；デザグアミン；デザグアミンメシレート；ジアジコン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドゥアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラティン；エンプロメイト；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスクィダン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモフォシン；インターロイキンＩＩ（組み換えインターロイキンＩＩ又はｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−ｌａ；インターフェロンガンマ−ｌｂ；イプロプラティン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸レウプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾイ；ノガラマイシン；オルマプラチン；オクシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタマスチン；硫��ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロクサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴル；塩酸サフィンゴル；セムスチン；シムトラゼーネ；スパルフォスエートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロマスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェナール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロクサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシビリン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロジン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾキジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブのような、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、以下のような抗癌剤と組み合わせて投与される。２０−ｅｐｉ−１、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アキルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバマスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォライド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質−１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン（前立腺癌）；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポｔ−シスレギュレーター；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリマスティン；アクシナスタチン１；アクシナスタチン２；アクシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾチロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；ビサジリジンイルスペルミン；ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来の阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ‐ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クラムベシジン（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ）８１６；クリスナトール；クリプトファイシン８；クリプトファイシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンチラキノーズ；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞傷害性因子；シトスタチン；ダクリズマブ；デシタビン；デヒドロジデミンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシフォスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデミンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオクサマイシン；ジフェニルスピロマスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ズオカルマイシンＳＡ；���ブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ）；フラステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；フォルフェニメックス；ホルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテクサピリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレン・ビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロニック酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントーネ；イルモフォシン；イルモスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活剤ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖ポリアミンアナログ；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロクソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテクサピリン；リソフィリン；細胞溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メタレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナファイド；マイトトキシン繊維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；複数腫瘍抑制因子１に基づく治療薬；マスタード抗癌剤；ミカペロキサイドＢ；ミコバクテリウムの細胞壁抽出物；ミラポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスティップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフターピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチターゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−���ンジルグアミン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカインインデューサ；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン・ポリサルフェート・ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピル・ビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡ系免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；チロシンホスファターゼタンパク質阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポロキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ）接合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴル；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１ミメティック；セムスチン；セネスセンス由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロル（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソナーミン；スパルフォス酸；スピカマイシンＤ；スピロマスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクワラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スティピアミド；ストロメリシン阻害剤；サルフィノジン；過活動的脈管活性腸管ペプチドアンタゴニスト；サラディスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロマスチンン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン・ミメティック；チマルファジン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプロプリン；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；ト���メトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；テュロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来の増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクターシステム、赤血球遺伝子治療薬；ベラレゾール；ベラミン；バーデン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマー。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブのような、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物またはホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えばブルスファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチンなど）、トリアゼン（デカルバジンなど）のような抗癌剤と組み合わせて投与される。代謝拮抗薬の例は、葉酸アナログ（例えばメトトレキサート）、又はピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含むが、これらに限定されない。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブのような、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、抗生物質（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えばＬ−アスパラギナーゼ）または生物学的応答修飾物質（例えばインターフェロンα、ＩＬ−２、ＩＬ−２１）のような抗癌剤と組み合わせて投与される。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブのような、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えばブルスファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）のような抗癌剤と組み合わせて投与される。代謝拮抗薬の例は、葉酸アナログ（例えばメトトレキサート）、又はピリミジンアナログ（例えばフルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリンアナログ（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含むが、これらに限定されない。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブのような、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン）、プロゲスチン（例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えばジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）、アンドロゲン（例えばプロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン物質（例えばフルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（例えばロイプロリド）のような抗癌剤と組み合わせて投与されるが、これらに限定されない。癌の治療または予防のための本明細書に記載された方法および組成物に使用される他の薬剤は、白金配位化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン）、置換された尿素（例えばヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えばプロカルバジン）、副腎皮質の抑制薬（例えばミトタン、アミノグルエチミド）を含む。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブのような、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、血栓溶解剤（例えばアルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼまたは組織プラスミノーゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えばダビガトランエテキシレート）、因子Ｘａ阻害剤（例えばフォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７またはＹＭ１５０）、因子ＶＩＩａ阻害剤、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトランまたはＢＩＢＲ１０４８のような抗癌剤と組み合わせて投与される。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなど、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）と免疫のチェックポイント阻害剤は、例えば、ＡＢＶＤ（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカルバジン）、ＣｈｌｖＰＰ（クロラムブチル、ビンブラスチン、プロカルバジンおよびプレドニゾロン）、スタンフォードＶ（ムスチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、エトポシドおよびステロイド）、ＢＥＡＣＯＰＰ（ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン、およびプレドニゾロン）、ＢＥＡＭ（カルムスチン（ＢｉＣＮＵ）エトポシド、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ、サイトシンアラビノサイド）およびメルファラン）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびプレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＩＣＥ（イホスファミド−カルボプラチン−エトポシド、Ｒ−ＡＣＶＢＰ（リツキシマブ、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、ブレオマイシンおよびプレドニゾン）、ＤＨＡＰ（デキサメタゾン、高用量シタラビン（Ａｒａ  Ｃ）、シスプラチン）、Ｒ−ＤＨＡＰ（リツキシマブ、デキサメタゾン、高用量のシタラビン（Ａｒａ  Ｃ）、シスプラチン）、ＥＳＨＡＰ（エトポシド（ＶＰ−１６）、メチル−プレドニゾロンおよび高用量のシタラビン（Ａｒａ  Ｃ）、シスプラチン）、ＣＤＥ（シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびエトポシド）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）＋Ｄｏｘｉｌ（登録商標）（リポソーマルドキソルビシン）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）（レナリドミド）＋デキサメタゾン、および、ボルテゾミブ＋デキサメタゾン、のような抗癌剤と組み合わせて投与される。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブのような、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、例えば癌ワクチンのような抗癌剤と組み合わせて投与される。いくつかの実例において、癌ワクチンは、ペプチド系ワクチン、核酸系ワクチン、細胞系ワクチン、ウイルス系もしくはウイルスフラグメント系ワクチン、抗体系もしくは抗体フラグメント系ワクチン、または、抗原提示細胞（ＡＰＣ）系ワクチン（例えば樹状細胞系ワクチン）である。典型的な癌ワクチンは、以下を含む。Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｃｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）、シプロイセルＴ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））、ＮｅｕＶａｘ（商標）、ＨＥＲ−２  ＩＣＤペプチド系ワクチン、ＨＥＲ−２／ｎｅｕペプチド系ワクチン、ＡｄＨＥＲ２／ｎｅｕ樹状細胞ワクチン、ＨＥＲ−２パルスＤＣ１ワクチン、Ａｄ−ｓｉｇ−ｈＭＵＣ−１／ｅｃｄＣＤ４０Ｌ融合タンパク質ワクチン、ＭＶＸ−ＯＮＣＯ−１、ｈＴＥＲＴ／サバイビン／ＣＭＶ多重ペプチドワクチン、Ｅ３９、Ｊ６５、Ｐ１０ｓ−ＰＡＤＲＥ、ｒＶ−ＣＥＡ−Ｔｒｉｃｏｍ、ＧＶＡＸ（登録商標）、Ｌｕｃａｎｉｘ（登録商標）、ＨＥＲ２  ＶＲＰ、ＡＶＸ９０１、ＯＮＴ−１０、ＩＳＡ１０１、ＡＤＸＳ１１−００１、ＶＧＸ−３１００、ＩＮＯ−９０１２、ＧＳＫ１４３７１７３Ａ、ＢＰＸ−５０１、ＡＧＳ−００３、ＩＤＣ−Ｇ３０５、ＨｙｐｅｒＡｃｕｔｅ（登録商標）−腎臓（ＨＡＲ）免疫療法、Ｐｒｅｖｅｎａｒ１３、ＭＡＧＥＲ−３．Ａ１、ＮＡ１７．Ａ２、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、潜在膜蛋白質２（ＬＭＰ２）負荷樹状細胞ワクチン（ＮＣＴ０２１１５１２６）、ＨＳ４１０−１０１（ＮＣＴ０２０１０２０３、Ｈｅａｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＥＡＵ  ＲＦ（ＮＣＴ０１４３５３５６、ＧＳＫ）、１４００３６（ＮＣＴ０２０１５１０４、Ｒｕｔｇｅｒｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、１３００１６（ＮＣＴ０１７３０１１８、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＭＶＸ−２０１１０１（ＮＣＴ０２１９３５０３、Ｍａｘｉｖａｘ  ＳＡ）、ＩＴＬ−００７−ＡＴＣＲ−ＭＢＣ（ＮＣＴ０１７４１０３８、Ｉｍｍｕｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＣＤＲ００００６４４９２１（ＮＣＴ００９２３１４３、Ａｂｒａｍｓｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＳｕＭｏ−Ｓｅｃ−０１（ＮＣＴ００１０８８７５、Ｊｕｌｉｕｓ  Ｍａｘｉｍｉｌｉａｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｅｔ  Ｈｏｓｐｉｔａ）、またはＭＣＣ−１５６５１（ＮＣＴ０１１７６４７４、Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ，ＢＭＳ）。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、癌の治療用の追加抗癌剤または治療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤は、癌の治療用の追加抗癌剤または治療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、癌の治療用の付加の治療法は、化学療法剤、生物学的薬剤、放射線治療、骨髄移植手術または外科手術の適用の中から選択される。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、クロラムブチル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デクサメタゾーン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択される。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤）は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）が１つ以上の免疫のチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、少なくとも２つの免疫のチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘発性Ｔ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡまたはＶＴＣＮ１の阻害剤である。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、乳癌の治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）および免疫チェックポイント阻害剤は、乳癌の治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。乳癌の治療用の典型的な治療薬は、下記を含むが、これらに限定されない。ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、シクロホスファミド（Ｃｌａｆｅｎ、Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、ドセタセル（タキソテール）、塩酸ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ、アドリアマイシンＲＤＦ）、塩酸エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エベロリムス、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、フルオロウラシル（Ｅｆｕｄｅｘ、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、塩酸ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）、イクサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）、ラパチニブジトシラート（Ｔｙｋｅｒｂ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）、メトトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ、Ｆｏｌｅｘ  ＰＦＳ、Ｆｏｌｅｘ、メトトレキサートＬＰＦ、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ、Ｍｅｘａｔｅ）、パクリタキセル（タキソール）、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤（Ａｂｒａｘａｎｅ）、パミドロン酸二ナトリウム（アレディア）、ペルツズマブ（パジェット）、クエン酸タモキシフェン（ノルバデックス）、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ＡＣ（塩酸ドキソルビシンとシクロホスファミド）、ＡＣーＴ（塩酸ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシンおよびフルオロウラシル）、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサートおよびフルオロウラシル）、ＦＥＣ（フルオロウラシル、塩酸エピルビシンおよびシクロホスファミド）およびＴＡＣ（ドセタセル、塩酸ドキソルビシンおよびシクロホスファミド）。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、乳癌の治療用の下記と組み合わせて投与される。ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、シクロホスファミド（Ｃｌａｆｅｎ、Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、ドセタセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、塩酸ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ、アドリアマイシンＲＤＦ）、塩酸エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エベロリムス、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、フルオロウラシル（Ｅｆｕｄｅｘ、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、塩酸ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）、イクサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）、ラパチニブジトシラート（Ｔｙｋｅｒｂ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）、メトトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ、Ｆｏｌｅｘ  ＰＦＳ、Ｆｏｌｅｘ、メトトレキサートＬＰＦ、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ、Ｍｅｘａｔｅ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤（Ａｂｒａｘａｎｅ）、パミドロン酸二ナトリウム（アレディア）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ＡＣ（塩酸ドキソルビシンとシクロホスファミド）、ＡＣーＴ（塩酸ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシンおよびフルオロウラシル）、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサートおよびフルオロウラシル）、ＦＥＣ（フルオロウラシル、塩酸エピルビシンおよびシクロホスファミド）、またはＴＡＣ（ドセタセル、塩酸ドキソルビシンおよびシクロホスファミド）。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、乳癌の治療用の追加治療薬とともに、連続して、同時にまたは断続的に投与される。いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、結腸癌の治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）および免疫チェックポイント阻害剤は、結腸癌の治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。結腸癌の治療用の典型的な治療薬は、下記を含むが、これらに限定されない。カペシタビン（例えばＸｅｌｏｄａ）、セツキシマブ（例えばＥｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（例えばＡｖａｓｔｉｎ）、フルオロウラシル（例えばＡｄｒｕｃｉｌ、Ｅｆｕｄｅｘ、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ）、塩酸イリノテカン（例えばＣａｍｐｔｏｓａｒ）、ロイコボリンカルシウム（例えばＷｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）、オキサリプラチン（例えばＥｌｏｘａｔｉｎ）、パニツムマブ（例えばＶｅｃｔｉｂｉｘ）、レゴラフェニブ（例えばＳｔｉｖａｒｇａ）、ｚｉｖ−アフリベルセプト（例えばＺａｌｔｒａｐ）、ＣＡＰＯＸ（カペシタビンとオキサリプラチン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシルおよび塩酸イリノテカン）、ＦＯＬＦＩＲＩ−ＢＥＶＡＣＩＺＵＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩ−ＣＥＴＵＸＩＭＡＢ、ＦＯＬＦＯＸ（ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシルおよびオキサリプラチン）またはＸＥＬＯＸ（カペシタビンとオキサリプラチン）。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、カペシタビン（例えばＸｅｌｏｄａ）、セツキシマブ（例えばＥｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（例えばＡｖａｓｔｉｎ）、フルオロウラシル（例えばＡｄｒｕｃｉｌ、Ｅｆｕｄｅｘ、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ）、塩酸イリノテカン（例えばＣａｍｐｔｏｓａｒ）、ロイコボリンカルシウム（例えばＷｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）、オキサリプラチン（例えばＥｌｏｘａｔｉｎ）、パニツムマブ（例えばＶｅｃｔｉｂｉｘ）、レゴラフェニブ（例えばＳｔｉｖａｒｇａ）、ｚｉｖ−アフリベルセプト（例えばＺａｌｔｒａｐ）、ＣＡＰＯＸ（カペシタビンとオキサリプラチン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシルおよび塩酸イリノテカン）、ＦＯＬＦＩＲＩ−ＢＥＶＡＣＩＺＵＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩ−ＣＥＴＵＸＩＭＡＢ、ＦＯＬＦＯＸ（ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシルおよびオキサリプラチン）、またはＸＥＬＯＸ（カペシタビンとオキサリプラチン）と組み合わせて投与される。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、結腸癌の治療用の追加治療薬とともに、連続して、同時にまたは断続的に投与される。いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、膀胱癌の治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）および免疫チェックポイント阻害剤は、膀胱癌の治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。膀胱癌の治療用の典型的な治療薬は、塩酸ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ／ＲＤＦ）、シスプラチン、マイトマイシン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ビンブラスチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ、Ｔｅｐａｄｉｎａ）、免疫療法的薬剤（例えばＢａｃｉｌｌｅ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ、インターフェロンα−２ｂ）、および放射線治療剤を含むが、これらに限定されない。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、塩酸ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ／ＲＤＦ）、シスプラチン、マイトマイシン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ビンブラスチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ、Ｔｅｐａｄｉｎａ）、免疫療法的薬剤（例えばＢａｃｉｌｌｅ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ，インターフェロンα−２ｂ））、および放射線治療剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、膀胱癌の治療用の追加治療薬とともに、連続して、同時にまたは断続的に投与される。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、結腸癌の治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）および免疫チェックポイント阻害剤は、結腸癌の治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。結腸癌の治療用の典型的な治療薬は、フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、塩酸イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、カペシタビン、セツキシマブ、Ｅｆｕｄｅｘ、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、Ｅｒｂｕｔｉｘ、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ、ロイコボリンカルシウム（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）、ｚｉｖ−アフリベルセプト、ＣＡＰＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＯＸおよびＸＥＬＯＸを含むが、これらに限定されない。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、塩酸イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、カペシタビン、セツキシマブ、Ｅｆｕｄｅｘ、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、Ｅｒｂｕｔｉｘ、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ、ロイコボリンカルシウム（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）、ｐａｎｉｔｕｍａｍａｂ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）、ｚｉｖ−ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ、ＣＡＰＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＯＸおよびＸＥＬＯＸと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、結腸癌の治療用の追加治療薬とともに、連続して、同時にまたは断続的に投与される。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、肺癌の治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）および免疫チェックポイント阻害剤は、肺癌の治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。肺癌の治療用の典型的な治療薬は、アドリアマイシンＩＶ、リウマトレックス、マスタージェン、メトトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ）、Ａｂｒａｘａｎｅ、アファチニブジマレアート（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ）、ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ）、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、クリゾチニブ、エルロチニブ塩酸塩、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（エトポシドリン酸塩）、Ｆｏｌｅｘ、Ｆｏｌｅｘ  ＰＦＳ、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、塩酸ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）、メトトレキセートＬＰＦ、Ｍｅｘａｔｅ、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ、パクリタキセル、Ｐａｒａｐｌａｔ、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｔａｘｏ、Ｘａｌｋｏｒｉ、Ｔｏｐｏｓａｒ、ＶｅＰｅｓｉｄおよびＭＰＤＬ３２８０Ａを含むが、これらに限定されない。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、下記と組み合わせて投与される。アドリアマイシンＩＶ、リウマトレックス、マスタージェン、メトトレキセート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ）、Ａｂｒａｘａｎｅ、アファチニブジマレアート（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ）、ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｘｕｍａｂ）、カルボプラチン、シスプラチン、クリゾチニブ、エルロチニブ塩酸塩、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（エトポシドリン酸）、Ｆｏｌｅｘ、Ｆｏｌｅｘ  ＰＦＳ、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、塩酸ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）、メトトレキセートＬＰＦ、Ｍｅｘａｔｅ、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ、パクリタキセル、Ｐａｒａｐｌａｔ、パラプラチン、Ｐｌａｔｉｎｏｌ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｔａｘｏｌ、Ｘａｌｋｏｒｉ、Ｔｏｐｏｓａｒ、ＶｅＰｅｓｉｄおよびＭＰＤＬ３２８０Ａ。いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、肺癌の治療用の追加治療薬とともに、連続して、同時にまたは断続的に投与される。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、卵巣癌の治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）および免疫チェックポイント阻害剤は、卵巣癌の治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。卵巣癌の治療用の典型的な治療薬は、塩酸ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ／ＲＤＦ）、カルボプラチン、シクロホスファミド（Ｃｌａｆｅｎ）、シスプラチン、Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｄｏｘ−ＳＬ、ＤＯＸＩＬ、塩酸ドキソルビシンリポソーム（Ｅｖａｃｅｔ）、塩酸ゲムシタビン（ジェムザール）、トポテカン塩酸塩（ハイカムチン）、Ｎｅｏｓａｒ、Ｐａｃｌｉｔａｘｅ、Ｐａｒａｐｌａｔ、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ、ＴａｘｏｌおよびＢＥＰを含むが、これらに限定されない。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、塩酸ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ／ＲＤＦ）、カルボプラチン、シクロホスファミド（Ｃｌａｆｅｎ）、シスプラチン、Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｄｏｘ−ＳＬ、ＤＯＸＩＬ、塩酸ドキソルビシンリポソーム（Ｅｖａｃｅｔ）、塩酸ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）、Ｎｅｏｓａｒ、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，Ｐａｒａｐｌａｔ，Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ，Ｐｌａｔｉｎｏｌ，Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ，ＴａｘｏｌおよびＢＥＰと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、卵巣癌の治療用の追加治療薬とともに、連続して、同時にまたは断続的に投与される。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤はと組み合わせて投与される、膵臓癌の治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）および免疫チェックポイント阻害剤は、膵臓癌の治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。膵臓癌の治療用の典型的な治療薬は、アドリアマイシンＰＦＳ  ＩＶ、Ａｄｒｕｃｉｌ、Ｅｆｕｄｅｘ、エルロチニブ塩酸塩、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ、フルオロウラシル、塩酸ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、マイトマイシンＣ、Ｔａｒｃｅｖａ、オキサリプラチンパクリタキセル−タンパク質結合ＩＶ、ａｎｃカペシタビンを含むが、これらに限定されない。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、アドリアマイシンＰＦＳ  ＩＶ、Ａｄｒｕｃｉｌ、Ｅｆｕｄｅｘ、エルロチニブ塩酸塩、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ、フルオロウラシル、塩酸ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、マイトマイシンＣ、Ｔａｒｃｅｖａ、オキサリプラチンパクリタキセルータンパク質結合ＩＶ、ａｎｃカペシタビンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、膵臓癌の治療用の追加治療薬とともに、連続して、同時にまたは断続的に投与される。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、前立腺癌の治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）および免疫チェックポイント阻害剤は、前立腺癌の治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。前立腺癌の治療用の典型的な治療薬は、アビラテロン酢酸塩、カバジタキセル、デガレリクス、ドセタセル、エンザルタミド、酢酸ロイプロリド、プレドニゾン、デノスマブ、シプロイセルＴ、アブラキサンおよびｇｅｍｚａｒ、およびラジウム２２３ジクロリドを含むが、これらに限定されない。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、アビラテロン酢酸塩、カバジタキセル、デガレリクス、ドセタセル、エンザルタミド、酢酸ロイプロリド、プレドニゾン、デノスマブ、シプロイセルＴ、アブラキサンおよびｇｅｍｚａｒ、およびラジウム２２３ジクロリドと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、前立腺癌の治療用の追加治療薬とともに、連続して、同時にまたは断続的に投与される。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、近位または遠位の胆管の癌の治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）および免疫チェックポイント阻害剤は、近位または遠位の胆管癌の治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。近位または遠位の胆管の癌の治療用の典型的な治療薬は、シスプラチン、ゲムシタビン、フルオロウラシルおよびドキソルビシンを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、シスプラチン、ゲムシタビン、フルオロウラシルおよびドキソルビシンと組み合わせて投与される。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、近位または遠位の胆管癌の治療用の追加治療薬とともに、連続して、同時にまたは断続的に投与される。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＬＬの治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）および免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＬＬの治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。ＣＬＬの治療用の典型的な治療薬は、アレムツズマブ（例えばＣａｍｐａｔｈ）、塩酸ベンダムスチン（例えばＴｒｅａｎｄａ）、クロラムブチル（例えばＡｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ、Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ、Ｌｅｕｋｅｒａｎ、Ｌｉｎｆｏｌｉｚｉｎ）、シクロホスファミド（例えばＣｌａｆｅｎ、Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、リン酸フルダラビン（例えばフルダラ）、イデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）（例えばＺｙｄｅｌｉｇ）、塩酸メクロレタミン（例えばマスタージェン）、オビヌツズマブ（例えばＧａｚｙｖａ）、オファツムマブ（例えばＡｒｚｅｒｒａ）、プレドニゾン、リツキシマブ（例えばＲｉｔｕｘａｎ）、クロラムブチル・プレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）、ＰＣＲ（ペントスタチン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ（ｒｉｔｕｓｉｍａｂ））、ＢＲ（ベンダムスチン、リツキシマブ）およびＣＶＰ（シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン）を含むが、これらに限定されない。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、アレムツズマブ（例えばＣａｍｐａｔｈ）、ベンダムスチン塩酸塩（例えばＴｒｅａｎｄａ）、クロラムブチル（例えばＡｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ、Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ、Ｌｅｕｋｅｒａｎ、Ｌｉｎｆｏｌｉｚｉｎ）、シクロホスファミド（例えばＣｌａｆｅｎ、Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、リン酸フルダラビン（例えばフルダラ）、イデラリシブ（例えばＺｙｄｅｌｉｇ）、塩酸メクロレタミン（例えばマスタージェン）、オビヌツズマブ（例えばＧａｚｙｖａ）、オファツムマブ（例えばＡｒｚｅｒｒａ）、プレドニゾン、リツキシマブ（例えばリツキサン）、クロラムブチル・プレドニゾン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＰＣＲ（ペントスタチン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ（ｒｉｔｕｓｉｍａｂ））、ＢＲ（ベンダムスチン、リツキシマブ）およびＣＶＰ（シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＬＬの治療用の追加治療薬とともに、連続して、同時にまたは断続的に投与される。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、ＳＬＬの治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）および免疫チェックポイント阻害剤は、ＳＬＬの治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。ＳＬＬの治療用の典型的な治療薬は、アレムツズマブ（例えばＣａｍｐａｔｈ）、ベンダムスチン塩酸塩（例えばＴｒｅａｎｄａ）、クロラムブチル（例えばＡｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ、Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ、Ｌｅｕｋｅｒａｎ、Ｌｉｎｆｏｌｉｚｉｎ）、シクロホスファミド（例えばＣｌａｆｅｎ、Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、リン酸フルダラビン（例えばフルダラ）、イデラリシブ（例えばＺｙｄｅｌｉｇ）、塩酸メクロレタミン（例えばマスタージェン）、オビヌツズマブ（例えばＧａｚｙｖａ）、オファツムマブ（例えばＡｒｚｅｒｒａ）、プレドニゾン、リツキシマブ（例えばリツキサン）、クロラムブチル・プレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）、ＰＣＲ（ペントスタチン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ（ｒｉｔｕｓｉｍａｂ））、ＢＲ（ベンダムスチン、リツキシマブ）およびＣＶＰ（シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン）を含むが、これらに限定されない。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、アレムツズマブ（例えばＣａｍｐａｔｈ）、ベンダムスチン塩酸塩（例えばＴｒｅａｎｄａ）、クロラムブチル（例えばＡｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ、Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ、Ｌｅｕｋｅｒａｎ、Ｌｉｎｆｏｌｉｚｉｎ）、シクロホスファミド（例えばＣｌａｆｅｎ、Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、リン酸フルダラビン（例えばフルダラ）、イデラリシブ（例えばＺｙｄｅｌｉｇ）、塩酸メクロレタミン（例えばマスタージェン）、オビヌツズマブ（例えばＧａｚｙｖａ）、オファツムマブ（例えばＡｒｚｅｒｒａ）、プレドニゾン、リツキシマブ（例えばリツキサン）、クロラムブチル・プレドニゾン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＰＣＲ（ペントスタチン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ（ｒｉｔｕｓｉｍａｂ））、ＢＲ（ベンダムスチン、リツキシマブ）およびＣＶＰ（シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、ＳＬＬの治療用の追加治療薬とともに、連続して、同時にまたは断続的に投与される。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤）および免疫チェックポイント阻害剤は、ＤＬＢＣＬの治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）および免疫チェックポイント阻害剤は、ＤＬＢＣＬの治療用の追加治療薬と組み合わせて投与される。ＤＬＢＣＬの治療用の典型的な治療薬は、Ｒ−ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ＥＰＯＣＨ、レナリドマイド、シスプラチン、シタラビン、デクサメタゾーン、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＧＤＰ（ゲムシタビン、デクサメタゾーン、シスプラチン）、ＧＥＭＰ（ゲムシタビン、メチルプレドニゾロン、シスプラチン）、Ｒ＋ＧＥＭＯＸ（リツキシマブ、ゲムシタビン、オキサリプラチン）、ＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シスプラチン、シタラビン）、ＤＨＡＰ（デクサメタゾーン、シタラビン、シスプラチン）、Ｒ−ＤＨＡＰ、Ｒ−ＤＨＡＰ−ＶＩＭ−ＤＨＡＰ、ＤＨＡＰ−ＶＩＭ−ＤＨＡＰ、ＧＶ（ゲムシタビン、ビノレルビン）、ＧＶＰ（ゲムシタビン、ビノレルビン、プレドニゾン）、ＶｉＧｅＰＰ（ビノレルビン、ゲムシタビン、プロカルバジン、プレドニゾン）、ＩＥＶ（イホスファミド、エトポシド、エピルビシン）、ＭＩＮＥ（イホスファミド、エトポシド、ミトキサントロン）、ＩＶＡＤ（イホスファミド、エトポシド、シタラビン、デクサメタゾーン）およびＭｉｎｉ−ＢＥＡＭ（ブスルファン、エトポシド、シタラビン、メルファラン）を含むが、これらに限定されない。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、Ｒ−ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ＥＰＯＣＨ、レナリドマイド、シスプラチン、シタラビン、デクサメタゾーン、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＧＤＰ（ゲムシタビン、デクサメタゾーン、シスプラチン）、ＧＥＭＰ（ゲムシタビン、メチルプレドニゾロン、シスプラチン）、Ｒ＋ＧＥＭＯＸ（リツキシマブ、ゲムシタビン、オキサリプラチン）、ＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シスプラチン、シタラビン）、ＤＨＡＰ（デクサメタゾーン、シタラビン、シスプラチン）、Ｒ−ＤＨＡＰ、Ｒ−ＤＨＡＰ−ＶＩＭ−ＤＨＡＰ、ＤＨＡＰ−ＶＩＭ−ＤＨＡＰ、ＧＶ（ゲムシタビン、ビノレルビン）、ＧＶＰ（ゲムシタビン、ビノレルビン、プレドニゾン）、ＶｉＧｅＰＰ（ビノレルビン、ゲムシタビン、プロカルバジン、プレドニゾン）、ＩＥＶ（イホスファミド、エトポシド、エピルビシン）、ＭＩＮＥ（イホスファミド、エトポシド、ミトキサントロン）、ＩＶＡＤ（イホスファミド、エトポシド、シタラビン、デクサメタゾーン）およびＭｉｎｉ−ＢＥＡＭ（ブスルファン、エトポシド、シタラビン、メルファラン）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブおよび免疫チェックポイント阻害剤は、ＤＬＢＣＬの治療用の追加治療薬とともに、連続して、同時にまたは断続的に投与される。
【０２９８】
幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＢＴＫ阻害剤又はＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤は、マントル細胞リンパ腫の処置用の追加の治療剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、マントル細胞リンパ腫の処置用の追加の治療剤と組み合わせて投与される。マントルリンパ腫の処置用の典型的な治療剤は、限定されないが、ＣＨＯＰ、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾロン）、フルダラビン、シクロホスファミド、クロラムブシル、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、レナリドミド、イデラリシブ（ＧＳ−１１０１）、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ）、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ）、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、パノビノスタット、及びテムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ）を含む。
【０２９９】
幾つかの実施形態において、イブルチニブ及び免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＨＯＰ、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾロン）、フルダラビン、シクロホスファミド、クロラムブシル、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、レナリドミド、イデラリシブ（ＧＳ−１１０１）、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ）、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ）、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、パノビノスタット、及びテムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブ及び免疫チェックポイント阻害剤は、マントル細胞リンパ腫の処置用の追加の治療剤と共に、連続的に、同時に、又は断続的に投与される。
【０３００】
幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＢＴＫ阻害剤又はＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤は、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症の処置用の追加の治療剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症の処置用の追加の治療剤と組み合わせて投与される。ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症の処置用の典型的な治療剤は、限定されないが、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、クラドリビン、リツキシマブ、プレドニゾン、メルファラン、２−クロロデオキシアデノシン、インターフェロン・アルファ及びインターフェロン・ガンマを含む。
【０３０１】
幾つかの実施形態において、イブルチニブ及び免疫チェックポイント阻害剤は、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、クラドリビン、リツキシマブ、プレドニゾン、メルファラン、２−クロロデオキシアデノシン、インターフェロン・アルファ、及びびインターフェロン・ガンマと組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブ及び免疫チェックポイント阻害剤は、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症の処置用の追加の治療剤と共に、連続的に、同時に、又は断続的に投与される。
【０３０２】
＜病原体感染の処置＞
病原体感染（例えばウィルス感染）は、ヒトの癌の約１５−２０％に起因し得る。例えば、病原微生物（例えばウィルス）は、増殖、分化、細胞死、ゲノムの完全性、及び／又は免疫系を制御する宿主細胞シグナル経路を調節することができる、タンパク質をコード化することができる。幾つかの例において、病原体は、ゲノムに既に存在する腫瘍形成性遺伝子を増強するために、そのウィルス遺伝子を宿主細胞に挿入する。幾つかの例において、病原体は、癌の進行を引き起こす、宿主における慢性の非特異的炎症を及ぼす。
【０３０３】
幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする個体の感染症を処置する方法が開示され、該方法は、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤又はＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする個体の感染症を処置する方法が開示され、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、感染症は慢性感染症である。幾つかの実施形態において、感染症は、限定されないが、ウィルス、細菌、寄生虫、原虫、又は真菌類により引き起こされる感染症を含む。幾つかの実施形態において、病原体は癌に関連する病原体である。幾つかの実施形態において、癌に関連する病原体は、癌を直接又は間接的に引き起こすか又は誘発し得る任意の病原体、或いは、日和見感染性の病原体である。幾つかの例において、癌に関連する病原体は癌を誘発する病原体である。幾つかの例において、「間接的に」は、例えば病原体により引き起こされる炎症、又は、病原体により生成される毒素など、癌を引き起こし得る病原体の副産物を指す。
【０３０４】
幾つかの実施形態において、感染症はウィルスにより引き起こされる。幾つかの例において、ウィルスはＤＮＡウィルスまたはＲＮＡウィルスである。幾つかの例において、ＤＮＡウィルスは、単鎖（ｓｓ）ＤＮＡウィルス、二本鎖（ｄｓ）ＤＮＡウィルス、又は、ｓｓとｄｓのＤＮＡ領域の両方を含有するＤＮＡウィルスである。幾つかの場合、ＲＮＡウィルスは、単鎖（ｓｓ）ＲＮＡウィルス又は二本鎖（ｄｓ）ＲＮＡウィルスである。幾つかの場合、ｓｓＲＮＡウィルスは更に、正の向きのＲＮＡウィルス又は負の向きのＲＮＡウィルスに分類される。
【０３０５】
典型的なｄｓＤＮＡウィルスは、以下のファミリーを含む：ミオウィルス科、ポドウィルス科、サイフォウィルス科、Ａｌｌｏｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ、ヘルペスウィルス科、Ｍａｌａｃｏｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ、リポスリクスウィルス科、ルディウィルス科、アデノウィルス科、Ａｍｐｕｌｌａｖｉｒｉｄａｅ、アスコウィルス科、アスファウィルス科、バキュロウィルス科、Ｂｉｃａｕｄａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｌａｖａｖｉｒｉｄａｅ、コルチコウィルス科、フセロウィルス科、Ｇｌｏｂｕｌｏｖｉｒｉｄａｅ、グッタウィルス科、Ｈｙｔｒｏｓａｖｉｒｉｄａｅ、イリドウィルス科、Ｍａｒｓｅｉｌｌｅｖｉｒｉｄａｅ、ミミウィルス科、ニムラブス科（Ｎｉｍａｖｉｒｉｄａｅ）、パンドラウィルス科、パピローマウィルス科、フィコドナウィルス科、プラズマウィルス科、ポリドナウィルス科、ポックスウィルス科、Ｓｐｈａｅｒｏｌｉｐｏｖｉｒｉｄａｅ、及びテクティウィルス科。
【０３０６】
典型的なｓｓＤＮＡウィルスは、以下のファミリーを含む：Ａｎｅｌｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｂａｃｉｌｌａｒｉｏｄｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｉｄｎａｖｉｒｉｄａｅ、サーコウィルス科、ジェミニウィルス科、イノウィルス科、ミクロウィルス科、ナノウィルス科、パルボウィルス科、及びＳｐｉｒａｖｉｒｉｄａｅ。
【０３０７】
ｓｓとｄｓのＤＮＡ領域の両方を包含する典型的なＤＮＡウィルスは、ｐｌｅｏｌｉｐｏｖｉｒｕｓｅｓの群である。幾つかの場合、ｐｌｅｏｌｉｐｏｖｉｒｕｓｅｓは、ハロアーキュラ  ｈｉｓｐａｎｉｃａ多形性ウィルス１、Ｈａｌｏｇｅｏｍｅｔｒｉｃｕｍ多形態ウィルス１、Ｈａｌｏｒｕｂｒｕｍ多形性ウィルス１、Ｈａｌｏｒｕｂｒｕｍ多形性ウィルス２、Ｈａｌｏｒｕｂｒｕｍ多形性ウィルス３、及びＨａｌｏｒｕｂｒｕｍ多形性ウィルス６を含む。
【０３０８】
典型的なｄｓＲＮＡウィルスは、以下のファミリーを含む：ビルナウィルス科、Ｃｈｒｙｓｏｖｉｒｉｄａｅ、シストウィルス科、Ｅｎｄｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｈｙｐｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｍｅｇａｖｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、パルティティウィルス科、Ｐｉｃｏｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、レオウィルス科、ロタウィルス、及びトティウィルス科。
【０３０９】
典型的な正の向きのｓｓＲＮＡウィルスは、以下のファミリーを含む：Ａｌｐｈａｆｌｅｘｉｖｉｒｉｄａｅ、Ａｌｐｈａｔｅｔｒａｖｉｒｉｄａｅ、Ａｌｖｅｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、アルテリウィルス科、アストロウィルス科、バルナウィルス科、Ｂｅｔａｆｌｅｘｉｖｉｒｉｄａｅ、ブロモウィルス科、カリシウィルス科、Ｃａｒｍｏｔｅｔｒａｖｉｒｉｄａｅ、クロステロウィルス科、コロナウィルス科、ジシストロウィルス科、フラビウィルス科、Ｇａｍｍａｆｌｅｘｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｉｆｌａｖｉｒｉｄａｅ、レヴィウィルス科、ルテオウィルス科、Ｍａｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｍｅｓｏｎｉｖｉｒｉｄａｅ、ナルナウィルス科、ノダウィルス科、Ｐｅｒｍｕｔｏｔｅｔｒａｖｉｒｉｄａｅ、ピコルナウィルス科、Ｐｏｔｙｖｉｒｉｄａｅ、ロニウィルス科、Ｓｅｃｏｖｉｒｉｄａｅ、トガウィルス科、Ｔｏｍｂｕｓｖｉｒｉｄａｅ、ティモウィルス科、及びＶｉｒｇａｖｉｒｉｄａｅ。
【０３１０】
典型的な負の向きのｓｓＲＮＡウィルスは、以下のファミリーを含む：ボルナウィルス科、フィロウィルス科、パラミクソウィルス科、ラブドウィルス科、Ｎｙａｍｉｖｉｒｉｄａｅ、アレナウィルス科、ブンヤウィルス科、Ｏｐｈｉｏｖｉｒｉｄａｅ、及びオルソミクソウィルス科。
【０３１１】
典型的なウィルスは、以下のものを含むがこれらに限定されない：エーベルソン白血病ウィルス、エーベルソンマウス白血病ウィルス、エーベルソンウィルス、急性喉頭気管気管支炎ウィルス、アデレードリバーウィルス、アデノ随伴ウィルス群、アデノウィルス、アフリカ馬疫ウィルス、アフリカ豚コレラウィルス、ＡＩＤＳウィルス、アリューシャンミンク病パルボウィルス、アルファレトロウィルス、アルファウィルス、ＡＬＶ関連ウィルス、アマパリウィルス、アフタウィルス、アクアレオウィルス、アルボウィルス、アルボウィルスＣ、アルボウィルス群Ａ、アルボウィルス群Ｂ、アレナウィルス群、アルゼンチン出血熱ウィルス、アルゼンチン出血熱ウィルス、アルテリウィルス、アストロウィルス、Ａｔｅｌｉｎｅヘルペスウィルス群、オーエスキー病ウィルス、アウラウィルス、Ａｕｓｄｕｋ病ウィルス、オーストラリアバット・リッサウィルス、アビアデノウィルス、ニワトリ赤芽球症ウィルス、ニワトリ伝染性気管支炎ウィルス、トリ白血病ウィルス、ニワトリ白血病ウィルス、トリリンパ腫症ウィルス、トリ骨髄芽細胞症ウィルス、トリパラミクソウィルス、トリ肺脳炎ウィルス、トリ網内皮症ウィルス、トリ肉腫ウィルス、トリＣ型レトロウィルス群、アビヘパドナウィルス、アビポックスウィルス、Ｂウィルス、Ｂ１９ウィルス、Ｂａｂａｎｋｉウィルス、ヒヒヘルペスウィルス、バキュロウィルス、Ｂａｒｍａｈ  Ｆｏｒｅｓｔウィルス、ベバルウィルス、Ｂｅｒｒｉｍａｈウィルス、ベータレトロウィルス、ビルナウィルス、ビトナーウィルス、ＢＫウィルス、Ｂｌａｃｋ  Ｃｒｅｅｋ  Ｃａｎａｌウィルス、ブルータングウィルス、ボリビア出血熱ウィルス、Ｂｏｍａ  ｄｉｓｅａｓｅウィルス、ヒツジ・ボーダー病ウィルス、ｂｏｒｎａウィルス、ウシ・アルファヘルペスウィルス１、ウシ・アルファヘルペスウィルス２、ウシ・コロナウィルス、ウシ流行熱ウィルス、ウシ免疫不全ウィルス、ウシ白血病ウィルス、ウシ白血病ウィルス、ウシ乳頭炎ウィルス、ウシ乳頭腫ウィルス、ウシ丘疹性口内炎ウィルス、ウシ・パルボウィルス、ウシ多核体ウィルス、ウシＣ型オンコウィルス、牛ウィルス性下痢症ウィルス、Ｂｕｇｇｙ  Ｃｒｅｅｋウィルス、弾丸形状ウィルス群、ブニヤンベラウィルスの超群、ブンヤウィルス、バーキットリンパ腫ウィルス、ブワンバ熱、ＣＡウィルス、カリチウィルス、カリフォルニア脳炎ウィルス、ラクダ痘ウィルス、カナリア痘ウィルス、ｃａｎｉｄヘルペスウィルス、イヌコロナウィルス、イヌジステンパーウィルス、イヌヘルペスウィルス、イヌ微小ウィルス、イヌパルボウィルス、Ｃａｎｏ  Ｄｅｌｇａｄｉｔｏウィルス、ヤギ関節炎ウィルス、ヤギ脳炎ウィルス、ヤギヘルペスウィルス、Ｃａｐｒｉｐｏｘウィルス、カルジオウィルス、テンジクネズミ科ヘルペスウィルス１、サルヘルペスウィルス１、オナガザルヘルペスウィルス１、オナガザルヘルペスウィルス２、チャンディプラウィルス、チャンギノラウィルス、ブチナマズウィルス、チャールビルウィルス、水痘ウィルス、チクングニヤウィルス、チンパンジーヘルペスウィルス、ウグイレオウィルス、シロザケウィルス、球菌ウィルス、ギンザケレオウィルス、媾疹ウィルス、コロラドダニ熱ウィルス、コルチウィルス、コロンビアＳＫウィルス、カゼウィルス、伝染性膿瘡ウィルス、伝染性膿胞性皮膚炎ウィルス、コロナウィルス、コリパルタウィルス、鼻風邪ウィルス、牛痘ウィルス、コクサッキーウィルス、ＣＰＶ（細胞質多角体病ウィルス）、クリケット麻痺（ｃｒｉｃｋｅｔ  ｐａｒａｌｙｓｉｓ）ウィルス、クリミア・コンゴ出血熱ウィルス、偽膜性喉頭炎随伴ウィルス、クリプトウィルス、サイポウィルス、サイトメガロウィルス、サイトメガロウィルス基、細胞質多角体病ウィルス、シカ乳頭腫ウィルス、デルタレトロウィルス、デング熱ウィルス、デンソウィルス、デペンドウィルス、ドーリウィルス、ｄｉｐｌｏｍａウィルス、Ｃ型ショウジョウバエウィルス、Ｂ型アヒル肝炎ウィルス、アヒル肝炎ウィルス１、アヒル肝炎ウィルス２、ｄｕｏｖｉｒｕｓ、デュベンヘイジウィルス、変形翼ウィルス（Ｄｅｆｏｒｍｅｄ  ｗｉｎｇ  ｖｉｒｕｓ）ＤＷＶ、東部ウマ脳脊髄炎ウィルス、東部ウマ脳脊髄炎ウィルス、ＥＢウィルス、エボラウィルス、エボラ様ウィルス、エコーウィルス、エコーウィルス、エコーウィルス１０、エコーウィルス２８、エコーウィルス９、エクトロメリアウィルス、ＥＥＥウィルス、ＥＩＡウィルス、ＥＩＡウィルス、脳炎ウィルス、脳心筋炎群ウィルス、脳心筋炎ウィルス、エンテロウィルス、酵素上昇ウィルス、酵素上昇ウィルス（ＬＤＨ）、流行性出血熱ウィルス、伝染性出血性疾患ウィルス、エプスタイン−バーウィルス、ウマアルファヘルペスウィルス１、ウマアルファヘルペスウィルス４、ウマヘルペスウィルス２、ウマ流産ウィルス、ウマ動脈炎ウィルス、ウマ大脳症ウィルス、ウマ伝染性貧血ウィルス、ウマモルビリウィルス、ウマ鼻腔肺炎ウィルス、ウマリノウィルス、ユーベナンジーウィルス、ヨーロッパエルク乳頭腫ウィルス、ヨーロッパブタコレラウィルス、Ｅｖｅｒｇｌａｄｅｓウィルス、Ｅｙａｃｈウィルス、ネコヘルペスウィルス１、ネコカリチウィルス、ネコ線維肉腫ウィルス、ネコヘルペスウィルス、ネコ免疫不全ウィルス、ネコ伝染性腹膜炎ウィルス、ネコ白血病／肉腫ウィルス、ネコ白血病ウィルス、ネコ汎白血球減少症ウィルス、ネコパルボウィルス、ネコ肉腫ウィルス、ネコ多核体ウィルス、フィロウィルス、フランダースウィルス、フラビウィルス、口蹄疫ウィルス、フォートモーガンウィルス、フォーコーナーズ・ハンタウィルス、家禽アデノウィルス１、鶏痘ウィルス、フレンドウィルス、ガンマレトロウィルス、ＧＢ肝炎ウィルス、ＧＢウィルス、風疹ウィルス、ゲタウィルス、テナガザル白血病ウィルス、腺熱ウィルス、ヤギ痘ウィルス、ｇｏｌｄｅｎ  ｓｈｉｎｎｅｒウィルス、Ｇｏｎｏｍｅｔａウィルス、ガチョウパルボウィルス、顆粒病ウィルス、グロスウィルス、リスＢ型肝炎ウィルス、Ａ群アルボウィルス、グアナリトウィルス、モルモット−サイトメガロウィルス、モルモットＣ型ウィルス、ハンタンウィルス、ハンタウィルス、クォーホグレオウィルス、野兎線維腫ウィルス、ＨＣＭＶ（ヒトサイトメガロウィルス）、赤血球吸着ウィルス２、日本血球凝集性ウィルス、出血熱ウィルス、ヘンドラウィルス、ヘニパウィルス、ヘパドナウィルス、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス群、Ｃ型肝炎ウィルス、���型肝炎ウィルス、デルタ肝炎ウィルス、Ｅ型肝炎ウィルス、Ｆ型肝炎ウィルス、Ｇ型肝炎ウィルス、肝炎ｎｏｎＡ  ｎｏｎＢウィルス、肝炎ウィルス、肝炎ウィルス（非ヒト）、肝因性脳脊髄炎レオウィルス３、ヘパトウィルス、アオサギＢ型肝炎ウィルス、Ｂ型ヘルペスウィルス、単純疱疹ウィルス、単純疱疹ウィルス１、単純疱疹ウィルス２、ヘルペスウィルス、ヘルペスウィルス７、ヘルペスウィルスアテレス、ヘルペスウィルスホミニス、ヘルペスウィルス感染、ヘルペスウィルスサイミリ、ヘルペスウィルススイス、ヘルペスウィルスｖａｒｉｃｅｌｌａｅ、高地Ｊウィルス（Ｈｉｇｈｌａｎｄｓ  Ｊ  ｖｉｒｕｓ）、ヒラメラブドウィルス、ブタコレラウィルス、ヒトアデノウィルス２、ヒトアルファヘルペスウィルス１、ヒトアルファヘルペスウィルス２、ヒトアルファヘルペスウィルス３、Ｂ型ヒトリンパ向性ウィルス、ヒトベータヘルペスウィルス５、ヒトコロナウィルス、ヒトサイトメガロウィルス群、ヒトフォーミーウィルス、ヒトガンマヘルペスウィルス４、ヒトガンマヘルペスウィルス６、ヒトＡ型肝炎ウィルス、ヒトヘルペスウィルス１群、ヒトヘルペスウィルス２群、ヒトヘルペスウィルス３群、ヒトヘルペスウィルス４群、ヒトヘルペスウィルス６、ヒトヘルペスウィルス６、ヒト免疫不全ウィルス、ヒト免疫不全ウィルス１、ヒト免疫不全ウィルス２、ヒトパピローマウィルス、ヒトＴ細胞白血球ウィルス２、ヒトＴ細胞白血球ウィルスＩ、ヒトＴ細胞白血球ウィルスＩＩ、ヒトＴ細胞白血病３型ウィルスＩＩＩ、ヒトＴ細胞リンパ腫ウィルスＩ、ヒトＴ細胞リンパ腫ウィルスＩＩ、１型ヒトＴリンパ球好性ウィルス、２型ヒトＴリンパ球好性ウィルス、ヒトＴリンパ向性ウィルスＩ、ヒトＴリンパ向性ウィルスＩＩ、ヒトＴリンパ向性ウィルスＩＩＩ、Ｉｃｈｎｏｖｉｒｕｓ、幼児胃腸炎ウィルス、ウシ伝染性鼻気管炎ウィルス、伝染性造血性壊死ウィルス、伝染性膵臓壊死症ウィルス、インフルエンザウィルスＡ、インフルエンザウィルスＢ、インフルエンザウィルスＣ、インフルエンザウィルスＤ、インフルエンザウィルスｐｒ８、ｉｎｓｅｃｔ  ｉｒｉｄｅｓｃｅｎｔウィルス、昆虫ウィルス、イリドウィルス、日本Ｂウィルス、日本脳炎ウィルス、ＪＣウィルス、フニンウィルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウィルス、ケメロボウィルス、キラムラットウィルス、クラマスウィルス、Ｋｏｌｏｎｇｏウィルス、韓国型出血熱ウィルス、ｋｕｍｂａウィルス、キャヌサール森林病ウィルス、Ｋｙｚｙｌａｇａｃｈウィルス、ラクロスウィルス、乳酸デヒドロゲナーゼ上昇ウィルス、乳酸脱水素酵素ウィルス、ラゴスコウモリウィルス、ラングールウィルス、ｌａｐｉｎｅパルボウィルス、ラッサ熱ウィルス、ラッサウィルス、潜伏性ラットウィルス、ＬＣＭウィルス、Ｌｅａｋｙウィルス、レンチウィルス、レポリポックスウィルス、白血病ウィルス、ロイコウィルス、ランピースキン病ウィルス、リンパ節腫関連ウィルス、リンホクリプトウィルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウィルス、リンパ増殖性ウィルス群、マチュポウィルス、狂犬病恐怖症ウィルス、Ｂ型哺乳動物オンコウィルス群、Ｂ型哺乳動物レトロウィルス、Ｃ型哺乳動物レトロウィルス群、Ｄ型哺乳動物レトロウィルス、乳癌��ィルス、Ｍａｐｕｅｒａウィルス、マールブルグウィルス、マールブルク様ウィルス、マソンファイザーサルウィルス、マストアデノウィルス、マヤロウィルス、ＭＥウィルス、麻疹ウィルス、メナングルウィルス、メンゴウィルス、メンゴウィルス、ミデルビュルフウィルス、授乳者小結節ウィルス、ミンク腸炎ウィルス、マウスの微小ウィルス、ＭＬＶ関連ウィルス、ＭＭウィルス、Ｍｏｌｏｌａウィルス、モルシポックスウィルス、伝染性軟属腫ウィルス、サルＢウィルス、サル痘ウィルス、モノネガウィルス、モルビリウィルス、マウントエルゴンコウモリウィルス、マウス−サイトメガロウィルス、マウス脳脊髄炎ウィルス、マウス肝炎ウィルス、マウスＫウィルス、マウス白血病ウィルス、マウス乳癌ウィルス、マウス微小ウィルス、マウス肺炎ウィルス、マウスポリオウィルス、マウスポリオーマウィルス、マウス肉腫ウィルス、マウス痘ウィルス、モザンビークウィルス、ムカンボウィルス、粘膜病ウィルス、ムンプスウィルス、ネズミベータヘルペスウィルス１、ネズミサイトメガロウィルス２、ネズミサイトメガロウィルス群、マクス脳脊髄炎ウィルス、マウス肝炎ウィルス、マウス白血病ウィルス、マウス小結節誘発ウィルス、マウスポリオーマウィルス、マウス肉腫ウィルス、ムロメガロウィルス、マリーバレー脳炎ウィルス、ミキソーマウィルス、ミクソウィルス、ミクソウィルスの多形、耳下腺炎ミクソウィルス、ナイロビヒツジ病ウィルス、ナイロウィルス、Ｎａｎｉｒｎａｖｉｒｕｓ、Ｎａｒｉｖａウィルス、Ｎｄｕｍｏウィルス、ニースリングウィルス、ネルソンベイウィルス、神経向性ウィルス、ニューワールドアレナウィルス、新生児肺炎ウィルス、ニューカッスル病ウィルス、ニパウィルス、非細胞病原性ウィルス、ノーウォークウィルス、核多角体病ウィルス（ＮＰＶ）、ニップルネックウィルス、オニョンニョンウィルス、Ｏｃｋｅｌｂｏウィルス、腫瘍ウィルス、腫瘍形成性ウィルス様粒子、オンコルナウィルス、オルビウィルス、オルフウィルス、オロポーシェウィルス、オルトヘパドナウィルス、オルトミクソウィルス、オルソポックスウィルス、オルソレオウィルス、Ｏｒｕｎｇｏ、ヒツジパピロマウィルス、ヒツジカタル熱ウィルス、フクロウ・サル・ヘルペスウィルス、パリアムウィルス、パピロマウィルス、ウサギパピロマウィルス（Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ  ｓｙｌｖｉｌａｇｉ）、パポバウィ
ルス、パラインフルエンザウィルス、１型パラインフルエンザウィルス、２型パラインフルエンザウィルス、３型パラインフルエンザウィルス、４型パラインフルエンザウィルス、パラミクソウィルス、パラポックスウィルス、パラワクシニアウィルス、パルボウィルス、パルボウィルスＢ１９、パルボウィルス群、ペスチウィルス、フレボウィルス、アザラシジステンパーウィルス、ピコドナウィルス、ピコルナウィルス、ブタサイトメガロウィルス鳩痘ウィルス、ピリウィルス、ピクスナウィルス、マウス肺炎ウィルス、肺炎ウィルス、灰白脊髄炎ウィルス、ポリオウィルス、ポリドナウィルス、多角性ウィルス、ポリオーマウィルス、ポリオーマウィルス、ポリオーマウィルスｂｏｖｉｓ、ポリオーマウィルスｃｅｒｃｏｐｉｔｈｅｃｉ、ポリオーマウィルスｈｏｍｉｎｉｓ  ２、ポリオーマウィルスｍａｃｃａｃａｅ  １、ポリオーマウィルスｍｕｒｉｓ  １、ポリオーマウィルスｍｕｒｉｓ  ２、ポリオーマウィルスｐａｐｉｏｎｉｓ  １、ポリオーマウィルスｐａｐｉｏｎｉｓ  ２、ポリオーマウィルスｓｙｌｖｉｌａｇｉ、Ｐｏｎｇｉｎｅヘルペスウィルス１、ブタ伝染性下痢ウィルス、ブタ血球凝集脳脊髄炎ウィルス、ブタパルボウィルス、ブタ伝染性胃腸炎ウィルス、ブタＣ型ウィルス、ポックスウィルス、ポックスウィルス、痘瘡ウィルス、Ｐｒｏｓｐｅｃｔ  Ｈｉｌｌウィルス、プロウィルス、偽牛痘ウィルス、仮性狂犬病ウィルス、ｐｓｉｔｔａｃｉｎｅｐｏｘウィルス、ｑｕａｉｌｐｏｘウィルス、ウサギ線維腫ウィルス、ウサギ腎臓空胞化ウィルス、ウサギパピロマウィルス、狂犬病ウィルス、アライグマパルボウィルス、アライグマポックスウィルス、ラニケットウィルス、ラットサイトメガロウィルス、ラットパルボウィルス、ラットウィルス、ローシャーウィルス、組み換え型ワクシニアウィルス、組み替えウィルス、レオウィルス、レオウィルス１、レオウィルス２、レオウィルス３、爬虫類Ｃ型ウィルス、呼吸器感染症ウィルス、呼吸系発疹ウィルス、呼吸系ウィルス、細網内皮症ウィルス、ラブドウィルス、ラブドウィルスｃａｒｐｉａ、ラジノウィルス、ライノウィルス、Ｒｈｉｚｉｄｉｏｖｉｒｕｓ、リフトバレー熱ウィルス、ライリーウィルス、牛疫ウィルス、ＲＮＡ腫瘍ウィルス、ロスリバーウィルス、ロタウィルス、ｒｏｕｇｅｏｌｅウィルス、ラウス肉腫ウィルス、風疹ウィルス、風疹ウィルス、ルビウィルス、ロシア秋脳炎ウィルス、ＳＡ  １１シミアンウィルス、ＳＡ２ウィルス、サビアウィルス、サギヤマウィルス、サイミリンヘルペスウィルス１、唾液腺ウィルス、パパタシ熱ウィルス群、Ｓａｎｄｊｉｍｂａウィルス、ＳＡＲＳウィルス、ＳＤＡＶ（唾液腺炎ウィルス）、ｓｅａｌｐｏｘウィルス、セムリキ森林熱ウィルス、ソウルウィルス、ヒツジ痘ウィルス、ショープ線維腫ウィルス、ショープ乳頭腫ウィルス、シミアンフォーミーウィルス、シミアンＡ型肝炎ウィルス、シミアンヒト免疫不全ウィルス、シミアン免疫不全ウィルス、シミアンパラインフルエンザウィルス、シミアンＴ細胞リンパ増殖性ウィルス、シミアンウィルス、シミアンウィルス４０、単純ウィルス、シンノンブルウィルス、シンドビスウィルス、天然痘ウィルス、南アメリカ出血熱ウィルス��スズメ痘ウィルス、スプマウィルス、リス線維腫ウィルス、リスザルレトロウィルス、ＳＳＶ  １ウィルス群、Ｉ型ＳＴＬＶ（シミアンＴリンパ向性ウィルス）、ＩＩ型ＳＴＬＶ（シミアンＴリンパ向性ウィルス）、ＩＩＩ型ＳＴＬＶ（シミアンＴリンパ向性ウィルス）、口内炎ｐａｐｕｌｏｓａウィルス、顎下腺ウィルス、ブタアルファヘルペスウィルス１、ブタヘルペスウィルス２、スイポックスウィルス、沼地熱ウィルス、豚痘ウィルス、スイスマウス白血病ウィルス、ＴＡＣウィルス、タカリベウィルス群、タカリベウィルス、タナ痘ウィルス、Ｔａｔｅｒａｐｏｘウィルス、テンチレオウィルス、Ｔｈｅｉｌｅｒ脳脊髄炎ウィルス、Ｔｈｅｉｌｅｒウィルス、トゴトウィルス、Ｔｈｏｔｔａｐａｌａｙａｍウィルス、ダニ媒介性脳炎ウィルス、チオマンウィルス、トガウィルス、トロウィルス、腫瘍ウィルス、Ｔｕｐａｉａウィルス、七面鳥鼻気管炎ウィルス、七面鳥痘ウィルス、Ｃ型レトロウィルス、Ｄ型オンコウィルス、Ｄ型レトロウィルス群、潰瘍性疾患ラブドウィルス、ウナウィルス、ウークニエミウィルス群、ワクシニアウィルス、空胞形成ウィルス、水痘帯状疱疹ウィルス、バリセロウィルス、Ｖａｒｉｃｏｌａウィルス、大痘瘡ウィルス、痘瘡ウィルス、Ｖａｓｉｎ  Ｇｉｓｈｕ疾患ウィルス、ＶＥＥウィルス、ベネズエラウマ脳炎ウィルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウィルス、ベネズエラ出血熱ウィルス、水疱性口内炎ウィルス、ベシクロウィルス、ビリュイスクウィルス、クサリヘビレトロウィルス、ウィルス性造血性敗血症ウィルス、ビスナマエディウィルス、ビスナウィルス、ｖｏｌｅｐｏｘウィルス、ＶＳＶ（水疱性口内炎ウィルス）、Ｗａｌｌａｌウィルス、ウォリゴウィルス、疣ウィルス、ＷＥＥウィルス、西ナイルウィルス、西部ウマ脳炎ウィルス、西部ウマ脳脊髄炎ウィルス、ワタロアウィルス、冬季嘔吐ウィルス、ウッドチャックＢ型肝炎ウィルス、ウーリーモンキー肉腫ウィルス、創傷腫瘍ウィルス、ＷＲＳＶウィルス、ヤバサル腫瘍ウィルス、ヤバウィルス、ヤタポックスウィルス、黄熱ウィルス、及びＹｕｇ  Ｂｏｇｄａｎｏｖａｃウィルス。
【０３１２】
幾つかの例において、ウィルスは癌に関連するウィルスである。幾つかの例において、癌に関連するウィルスは、限定されないが、ヒトＴ細胞白血球ウィルス（ＨＴＬＶ−１）、Ｃ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）、ヒトパピローマウィルス（ＨＰＶ）、エプスタイン−バーウィルス（ＥＢＶ）、カポジ肉腫関連ヘルペスウィルス（ＫＳＨＶ）／ヒトヘルペスウィルス８（ＨＨＶ８）、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、及びインフルエンザを含む。
【０３１３】
幾つかの例において、癌に関連する病原体は、細菌、真菌類、寄生生物、又は原虫である。細菌の例は、次のものを含む：Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉｓ、Ｂｏｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．  （例えば、Ｍ．  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．  ａｖｉｕｍ、Ｍ．  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍ．  ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．  ｇｏｒｄｏｎａｅ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ  （群ＡのＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ  （群ＢのＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  （ビリダンス群）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｏｖｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  （ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｓｐｐ．）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ  ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐａｓｔｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐ．、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐｅｒｔｅｎｕｅ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ、及びＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｉｓｒａｅｌｌｉ。
【０３１４】
真菌類の例は、次のものを含む：Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ。他の感染性の生体（即ち原生生物）は次のものを含む：Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ及びＴｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ。
【０３１５】
寄生生物の例は、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ（膀胱の扁平上皮癌）、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、及びｌｉｖｅｒ  ｆｌｕｋｅｓ、Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ  ｖｉｖｅｒｒｉｎｉ並びにＣｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓを含む。
【０３１６】
原虫の例はプラスモジウム（マラリア原虫としても知られる）を含む。
【０３１７】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、病原体感染症の処置用の追加の治療剤と組み合わせて投与される感染症。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、ウィルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、寄生生物感染症、又は原虫感染症の処置用の治療剤である。幾つかの実施形態において、ウィルス感染症の処置用の治療剤は抗ウィルス剤である。幾つかの実施形態において、細菌感染症の処置用の治療剤は抗菌剤である。幾つかの実施形態において、真菌感染症の処置用の治療剤は抗真菌剤である。幾つかの実施形態において、寄生生物感染症の処置用の治療剤は抗寄生虫剤である。幾つかの実施形態において、原虫感染症の処置用の治療剤は抗原虫剤である。幾つかの実施形態において、病原体は癌に関連する病原体である。
【０３１８】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、ウィルス感染症の処置用の抗ウィルス剤と組み合わせて投与される。典型的な抗ウィルス剤は、限定されないが、インターフェロン（例えば、アルファインターフェロン、ベータインターフェロン、ガンマインターフェロン、ペグ化アルファインターフェロン、ペグ化ベータインターフェロン、ペグ化ガンマインターフェロン、及びそれらの任意の２以上の混合物）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エキナシン、イソプリノシン、アジュバント、生物分解性小球体（例えばポリ乳酸ガラクチド）及びリポソーム（化合物が組み込まれる）、及び胸腺因子などの免疫賦活剤；シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、ＦＫ  ５０６、コルチゾール、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン（ｄｅｓａｍｅｔａｓｏｎｅ）、フルニソリド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、アルクロメタゾン、アムシノニド・デソニド、デスオキシメタゾン、プレドニゾン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、及びタクロリムスなどの免疫抑制剤；アバカビル、アシクロビル（ＡＣＶ）、アデフォビル、ジドブジン（ＺＤＶ）、リバビリン、ラミブジン、アデフォビル及びエンテカビル、テノホビル、エムトリシタビン、テルビブジン（ｔｅｌｂｕｖｉｄｉｎｅ）、クレブジン、バルトシタビン、シドフォビル、並びにそれらの誘導体などの、ヌクレオシド及びヌクレオチドの抗ウィルス剤；サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、及びＨＣＶ、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤；ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ（ＶＸ−４９７）などのイノシン５’−一燐酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤；ウィルス侵入阻害剤；ウィルス成熟阻害剤；アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、及びそれらの誘導体などのウィルス脱殻阻害剤；インテグラーゼ阻害剤；ウィルス酵素阻害剤；アンチセンス抗ウィルス分子；ＲＮａｓｅ  Ｐリボザイムなどのリボザイム抗ウィルス剤；ナノ殺ウィルス剤を含み、アンチセンス抗ウィルス分子は、限定されないが、ウィルス遺伝子と抗体を認識且つ不活性化するように設計されたオリゴヌクレオチドを含む。
【０３１９】
幾つかの実施形態において、ウィルス感染症は、Ｃ型肝炎ウィルス又はＢ型肝炎ウィルスなどの肝炎ウィルス；ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、或いは、インフルエンザＡ型ウィルス又はインフルエンザＢ型ウィルスなどのインフルエンザウィルスにより引き起こされる。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、肝炎ウィルス、ＨＩＶ、又はインフルエンザウィルスにより引き起こされるウィルス感染症の処置用の抗ウィルス剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）又はＢ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）により引き起こされる感染症などの、肝炎感染症の処置用の抗ウィルス剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、ＨＩＶ感染症の処置用の抗ウィルス剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、インフルエンザウィルス感染症の処置用の抗ウィルス剤と組み合わせて投与される。
【０３２０】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、ＨＣＶ感染症の処置用の抗ウィルス剤と組み合わせて投与される。ＨＣＶ感染症の処置用の典型的な抗ウィルス剤は、限定されないが、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、組み換えインターフェロンアルファ−２ａ、スミフェロン（天然のアルファインターフェロンの精製された混合物）、ＡＬＦＥＲＯＮ（登録商標）（天然のアルファインターフェロンの混合物）、コンセンサスアルファインターフェロン、ペグ化インターフェロンラムダなどの、インターフェロン又はインターフェロン誘導体；リバビリン又はその誘導体、Ｄ−リバビリン、Ｌ−リバビリン、又はｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎなどのヌクレオシド類似体；ソホスプビルなどのヌクレオシド及びヌクレオチドのＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤；ダクラタスビル、レジパスビル、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−３１０２、ＧＳ−５８１６、ＧＳ−５８８５、ＩＤＸ７１９、ＭＫ−８７４２、又はＰＰＩ−６６８などのＮＳ５Ａ阻害剤；ｄｅｌｅｏｂｕｖｉｒ、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−３３３、ＢＭＳ−７９１３２５、ＶＸ−２２２、又はテゴブビルなどの非ヌクレオシドＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤；ボセプレビル、ダノプレビル、ｆａｌｄａｐｒｅｖｉｒ、インシベック、テラプレビル、ｓｉｍｅｐｒｅｖｉｒ、ビクトレリス、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−２６８４、ＡＢＴ−４５０／ｒ、又はＶＸ−９５０などのプロテアーゼ阻害剤；ｄｅｌｅｏｂｕｖｉｒ、ソフォスブビル、又はＶＸ−１３５などのポリメラーゼ阻害剤；アスナプレビル、ダノプレビル、ＭＫ−５１７２、又はＶＸ−９５０などのＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤；ＡＬＮ−ＶＳＰ；ＰＶ−１０；アベキシノスタット、ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ、ボリノスタット、ベリノスタット、及びパノビノスタットなどのＨＤＡＣ阻害剤；アリニア（ニタゾキサニド）などのチアゾリド；ＣＦ１０２などのＡ３ＡＲアゴニスト；ＧＩ‐５００５（Ｔａｒｍｏｇｅｎ）；ＭＢＬ−ＨＣＶ１；ｍｉｒａｖｉｒｓｅｎなどのｍｉｃｒｏＲＮＡ；経口インターフェロン；ＳＣＹ−６３５などシクロフィリン阻害剤；ＴＧ４０４０；ドキソルビシン、ｌｉｖａｔａｇ；Ｃｃ−、β−、及びγ−インターフェロン又はサイモシン、ペグ化され誘導されたインターフェロン−α化合物、及びサイモシンなどの免疫調節剤；リバビリン、アマンタジン、及びテルビブジンなどの他の抗ウィルス剤；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤及びＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、及びメタロプロテアーゼ阻害剤を含む、ＨＣＶの生活環における他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入阻害剤；ＩＭＰＤＨ阻害剤などの広域スペクトルウィルス阻害剤（例えば、米国特許第５，８０７，８７６号、第６，４９８，１７８号、第６，３４４，４６５号、及び第６，０５４，４７２号；及びＰＣＴ公報ＷＯ９７／４００２８、ＷＯ９８／４０３８１、及びＷＯ００／５６３３１に記載される化合物；及び、ミコフェノール酸並びにその誘導体、そして限定されないがＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、及びＶＸ−９４４を含む）；リトナビル（ＷＯ９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、及びＶＸ−４９７などのシトクロムＰ−４５０阻害剤；メチル  ２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアン−１，９−ジエン−２８−オアートなどのキナーゼ阻害剤（ＣＨＵＫの阻害用）；セツキシマブ（ＥＧＦＲの阻害用）、ＡＥＥ  ７８８、パニツムマブ、ＢＭＳ−５９９６２６、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＸＬ６４７、カネルチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ−２７２、ＰＤ  １５３０３５、ラパチニブ、バンデタニブ、及びエルロチニブ（ＥＧＦＲの阻害用）；ＢＭＳ−３８７０３２及びフラボピリドール（ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ８の阻害用）；ＸＬ６４７（ＥＰＨＢ４の阻害用）；ダサチニブ及びＡＺＭ−４７５２７１（ＳＲＣの阻害用）；イマチニブ（ＢＣＲの阻害用）；ダサチニブ（ＥＰＨＡ２の阻害用）；及びＡＺＤ−１１５２（ＡＵＲＫＢの阻害用）を含む。既知のキナーゼ阻害剤の他の例は、限定されないが、ソラフェニブ（ＢＲＡＦの阻害用）；ＢＭＳ−５９９６２６（ＥＲＢＢ４の阻害用）；ＰＤ−０３３２９９１及びフラボピリドール（ＣＤＫ４の阻害用）を含む。
【０３２１】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、ＨＢＶ感染症の処置用の抗ウィルス剤と組み合わせて投与される。ＨＢＶ感染症の処置用の典型的な抗ウィルス剤は、限定されないが、インターフェロンアルファ−２ｂ及びペグインターフェロンアルファ−２ａなどのインターフェロン又はインターフェロン誘導体；ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ）、アデホビルジピボキシル（Ｈｅｐｓｅｒａ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ）、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ／Ｓｅｂｉｖｏ）、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ）、Ｌ−ＦＭＡＵ（Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ）、ＬＢ８０３８０（Ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）、及びＡＧＸ−１００９などのヌクレオシドアナログ；ＢＡＭ  ２０５（ＮＯＶ−２０５）、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＨＡＰ化合物Ｂａｙ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｉａ）、ｄｄ−ＲＮＡｉ化合物、ＡＲＣ−５２０、ＮＶＲ−１２２１、及びＩＨＶＲ−２５などの非ヌクレオシド抗ウィルス剤；サイモシンアルファ−１（ｚａｄａｘｉｎ）、インターロイキン−７（ＣＹＴ１０７）、ＤＶ−６０１  ＨＢＶコア抗原ワクチン、ＧＳ−９６２０、及びＧＩ１３０００などの非インターフェロン免疫増強剤；ｈｙｐｅｒＨＥＰ  Ｓ／Ｄ、Ｎａｂｉ−ＨＢ、及びＨｅｐａ  Ｇａｍ  Ｂなどの曝露後及び／又は肝移植後の処置；及び、オオアザミなどの代替的な天然の薬剤を含む。
【０３２２】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、ＨＩＶ感染症の処置用の抗ウィルス剤と組み合わせて投与される。ＨＩＶ感染症の処置用の典型的な抗ウィルス剤は、限定されないが、アトリプラ（エファビレンツ＋テノホビル＋エムトリシタビン）などの多クラスの配合剤；ｃｏｍｐｌｅｒａ（ｅｖｉｐｌｅｒａ、リルピビリン＋テノホビル＋エムトリシタビン）；ｓｔｒｉｂｉｌｄ（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビル＋エムトリシタビン）；「５７２−Ｔｒｉｉ」（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン又はＤＴＧ＋ＡＢＣ＋３ＴＣ）；コンビビル（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）を含むヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）；エムトリバ（エムトリシタビン、ＦＴＣ）；エピビル（ラミブジン、３ＴＣ）；エプジコム（Ｌｉｖｅｘａ、アバカビル＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）；レトロビル（ジドブジン、ＡＺＴ、ＺＤＶ）；トリジビル（アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ツルバダ（テノホビルＤＦ＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ヴァイデックス及びヴァイデックスＥＣ（ジダノシン、ｄｄｌ）；ビリアード（フマル酸テノホビルジソプロキシル、ＴＤＦ）；ゼリット（スタブジン、ｄ４Ｔ）；ザイアジェン（アバカビル、ＡＢＣ）；アムドキソビル（ＡＭＤＸ、ＤＡＰＤ）；テノホビルアラフェンアミドフマラート（ＴＡＦ）；ｅｄｕｒａｎｔ（リルピビリン、ＲＰＶ、ＴＭＣ−２７８）を含む非核酸系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）；インテレンス（エトラビリン、ＥＴＲ、ＴＭＣ−１２５）；レスクリプター（デラビルジン、ＤＬＶ）；サスティバ（ストックリン、エファビレンツ、ＥＦＶ）；ビラミューン及びビラミューンＸＲ（ネビラピン、ＮＶＰ）、レルシビリン（ＵＫ−４５３０６１）；ａｒａｌｅｎ（リン酸クロロキン）、ｄｅｒｍａＶｉｒ、インターロイキン−７、ｌｅｘｇｅｎｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（ＶＲＸ−４９６）、プラキニル（水酸化クロロキン）、プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）、ＳＢ−７８２−Ｔ、及びＶａｃｃ−４ｘを含む免疫ベースの治療；アプティバス（チプラナビル、ＴＰＶ）、クリキシバン（インジナビル、ＩＤＶ）、インビラーゼ（サキナビル、ＳＱＶ）、カレトラ（Ａｌｕｖｉａ、ロピナビル／リトナビル、ＬＰＶ／ｒ）、レクシヴァ（Ｔｅｌｚｉｒ、ホスアンプレナビル、ＦＰＶ）、ノービア（リトナビル、ＲＴＶ）、プレジスタ（ダルナビル、ＤＲＶ）、レイアタッツ（アタザナビル、ＡＴＶ）、及びビラセプト（ネルフィナビル、ＮＦＶ）などのプロテアーゼ阻害剤；フゼオン（エンフビルチド、ＥＮＦ、Ｔ−２０）、シーエルセントリ（Ｃｅｌｓｅｎｔｒｉ、マラビロク、ＵＫ−４２７，８５７）、ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ（ＴＢＲ−６５２、ＴＡＫ−６５２）、ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ（ＴＮＸ−３５５）、及びＰＲＯ１４０などの侵入阻害剤（融合阻害剤を含む）；アイセントレス（ラルテグラビル、ＭＫ−０５１８）、ｔｉｖｉｃａｙ（ドルテグラビル、Ｓ／ＧＳＫ−５７２）、及びエルビテグラビル（ＧＳ−９１３７）などのインテグラーゼ阻害剤；ノービア（リトナビル、ＲＴＶ）、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）、及びＳＰＩ−４５２などの薬物動態増強剤；ペプチドワクチン、組み換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ウィルス様粒子ワクチン（偽ビリオンワクチン）、ワクチンの組み合わせ、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）（ＶＡＸ００３及びＶＡＸ００４）、ＡＬＶＡＣ  ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、５型アデノウィルス（Ａｄ５）／ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ（ＨＶＴＮ  ５０２／Ｍｅｒｃｋ  ０２３）、Ａｄ５  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ（ＨＶＴＢ  ５０３）、及びＤＮＡ−Ａｄ５  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）などのＨＩＶワクチン；ペグ化インターフェロンアルファ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）並びにそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）などの、免疫応答を誘発する併用療法；リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、或いはそれらの組み合わせ；コトリモキサゾールなどのＨＩＶ関連の日和見感染症の処置；及び、刺鍼術と運動などの代替的なライフスタイル併用療法を含む。
【０３２３】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、インフルエンザウィルス感染症の処置用の抗ウィルス剤と組み合わせて投与される。インフルエンザウィルス感染症の処置用の典型的な抗ウィルス剤は、限定されないが、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えばオセルタミビル、ペラミビル、及びザナミビル）、並びにアダマンタン（例えばアマンタジン及びリマンタジン）などの抗ウィルス薬；Ｆｌｕｍｉｓｔ  Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ  （ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）、Ｆｌｕａｒｉｘ  Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ  （Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）、Ｆｌｕｚｏｎｅ  Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ  （Ｓａｎｏｆｉ  Ｐａｓｔｅｕｒ、Ｓｗｉｆｔｗａｔｅｒ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、Ｆｌｕｌａｖａｌ  Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ  （ＩＤ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｑｕｅｂｅｃ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ  （Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、及びＦｌｕＢｌｏｋ  （Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）などの、季節性インフルエンザワクチン（３（三価）又は４（四価）のインフルエンザウィルス株を表わす抗原）；及び、免疫抑制剤又は免疫増強剤及び抗炎症剤などの１以上の免疫調節剤を含むインフルエンザの処置用の配合剤を含む。
【０３２４】
幾つかの実施形態において、抗炎症剤は、非ステロイド性、ステロイド性、又はその組み合わせであり得る。非ステロイド性の抗炎症剤の代表的な例は、限定されないが、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカムなどのオキシカム；アスピリン、ジサルシド、ベノリレート、トリリサート、サファピリン、ソルプリン、ジフルニサル、及びフェンドサールなどのサリチル酸塩；ジクロフェナク、フェンクロフェナック、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパック、フロフェナク、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、ゾメピラク、クリダナク、オキセピナク、フェルビナク、及びケトロラクなどの酢酸誘導体；メフェナム、メクロフェナム、フルフェナム、ｎｉｆｉｕｍｉｃ、トルフェナム酸などのフェナム酸塩；イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、及びチアプロフェン酸などのプロピオン酸誘導体；フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、及びトリメタゾンなどのピラゾールを含む。ステロイド抗炎症薬の代表的な例は、限定されないが、ヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド、ヒドロキシル−トリアムシノロン、アルファ−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デゾキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フロシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルドロキシコルチド、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセテート、フルラドレノロン、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセテート、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン及びそのエステルの平衡、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプレドニゾン、クロコルトロン、クレスシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドナート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニソロン、ヒドロコルチゾン吉草酸塩、ヒドロコルチゾン、ハイドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン、及びそれらの混合物を含む。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、インフルエンザウィルス感染症の処置用の抗炎症剤と組み合わせて投与される。
【０３２５】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、ヒトパピローマウィルス（ＨＰＶ）感染症の処置用の抗ウィルス剤と組み合わせて投与される。ＨＰＶ感染症の処置用の典型的な抗ウィルス剤は、限定されないが、ポドフィロックス又はイミキモドを含む。
【０３２６】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、エプスタインバーウィルス（ＥＢＶ）感染症の処置用の抗ウィルス剤と組み合わせて投与される。ＥＢＶ感染症の処置用の典型的な抗ウィルス剤は、限定されないが、アシクロビル、ガンシクロビル、及びフォスカルネットを含む。
【０３２７】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、ヒトＴ細胞白血病ウィルス（ＨＴＬＶ−１）感染症の処置用の抗ウィルス剤と組み合わせて投与される。ＨＴＬＶ−１の処置用の典型的な抗ウィルス剤薬剤は、限定されないが、モガリズマブ、インターフェロンアルファ、ジドブジン、バルプロ酸、三酸化ヒ素、及び、ＣＨＯＰやＲ−ＣＨＯＰなどの化学療法剤を含む。
【０３２８】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、カポジ肉腫関連ヘルペスウィルス（ＫＳＨＶ）／ヒトヘルペスウィルス８（ＨＨＶ８）感染症の処置用の抗ウィルス剤と組み合わせて投与される。ＫＳＨＶ／ＨＨＶ８の処置用の典型的な抗ウィルス剤は、限定されないが、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、シドフォビル、及びフォスカルネットを含む。
【０３２９】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、細菌性感染症の処置用の抗菌剤と組み合わせて投与される。典型的な抗菌剤は、限定されないが、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、ロドストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ヒグロマイシンＢ、硫酸パラモマイシン、シソマイシン、イセパミシン、ベルダマイシン、アストロマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、及びアプラマイシンなどのアミノグリコシド；ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン、又はストレプトマイシンなどのアンサマイシン；イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム／ベタミプロン、ビアペネム、ラズペネム、テビペネム、レナペネム、又はトモペネムなどのカルバペネム（ベータ−ラクタム）；セファセトリル（セファセトリル）、セファドロキシル（セファドロキシル；Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファレキシン（セファレキシン；Ｋｅｆｌｅｘ）、セファログリシン（セファログリシン）、セファロニウム（セファロニウム）、セファロリジン（セファロラジン）、セファロチン（セファロチン；ケフリン）、セファピリン（セファピリン；セファドリル）、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン（セファゾリン；Ａｎｃｅｆ、Ｋｅｆｚｏｌ）、セフラジン（セフラジン；Ｖｅｌｏｓｅｆ）、セフロキサジン、セフテゾールセファクロル（セクラー、Ｄｉｓｔａｃｌｏｒ、Ｋｅｆｌｏｒ、Ｒａｎｉｃｌｏｒ）、セフォニシド（Ｍｏｎｏｃｉｄ）、セフプロジル（ｃｅｆｐｒｏｘｉｌ；Ｃｅｆｚｉｌ）、セフロキシム（Ｚｅｆｕ、Ｚｉｎｎａｔ、ジナセフ、セフチン、Ｂｉｏｆｕｒｏｋｓｙｍ、Ｘｏｒｉｍａｘ）、セフォペラゾン（セフォビッド）、セフタジジム（Ｍｅｅｚａｔ、フォータム、Ｆｏｒｔａｚ）、セフトビプロール、セフタロリンなどのセファロスポリン；バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、及びデカプラニンなどのグリコペプチド抗生物質；クリンダマイシン又はリンコマイシンなどのリンコサミド；ダプトマイシンなどのリポペプチド；アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、ｓｏｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、又はチロシンなどのマクロライド；テリスロマイシン、セスロマイシン、ｓｏｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ、スピラマイシン、アンサマイシン、オレアンドマイシン、又はカルボマイシンなどのケトライド；アズトレオナムなどのモノバクタム；フラゾリドン、フリルフラミド、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニフラテル、ニフルキナゾール、ニフルトイノール、ニフロキサジド、又はランベゾリドなどのニトロフラン；リネゾリド、ｐｏｓｉｚｏｌｉｄ、ｔｏｒｅｚｏｌｉｄ、ｒａｄｅｚｏｌｉｄ、シクロセリン、リバロキサバン、又はオキサゾリジノン並びにその誘導体などのオキサゾリジノン；全ての天然のペニシリン（例えば、Ｐ．ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕｍにより自然に作られるペニシリン−例えば、ペニシリンＧ）、生合成ペニシリン（例えば、側鎖の酸が媒体に加えられる場合、生合成に向けられたＰ．ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕｍｔｈｒｏｕｇｈにより作られるペニシリン−例えば、ペニシリンＶ）、半合成のペニシリン（天然又は生合成のペニシリンからそれは化学的手段により作られるニシリン−例えば、アンピシリン）、合成ペニシリン（例えば、全体として合成的に作られるペニシリン）、アジピル−６−ＡＰＡ、アモキシシリン、アンピシリン、ブチリル−６−ＡＰＡ、デカノイル−６−ＡＰＡ、ヘプタノイル−６−ＡＰＡ、ヘキサノイル−６−ＡＰＡ、ノナノイル−６−ＡＰＡ、オクタノイル−６−ＡＰＡ、ペニシリンＦ、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ペニシリンｍＸ、ペニシリンＸ、２−チオフェニルアセチル−６−ＡＰＡ、又はバレリル基−６−ＡＰＡ、アズロシリン、フルクロキサシリン、アモキシシリン／クラブラン、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、チカルシリン／クラブランなどのペニシリン；バシトラシン、コリスチン、又はポリミキシンＢなどのポリペプチド；シノキサシン、ナリジクス酸、オキソリン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、デラフロキサシン、ＪＮＪ−Ｑ２、又はネモノキサシンなどのキノロン；マフェナイド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、ＴＭＰ−ＳＭＸ、又はスルホンアミドクリイソジンなどのスルホンアミド；自然発生のテトラサイクリン、クロールテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、又はロリテトラサイクリンなどのテトラサイクリン；クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジンアミド、リファンピン（リファンピシン）、リファブチン、リファペンチン、又はストレプトマイシンなどの抗ミコバクテリア剤を含む。
【０３３０】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、真菌感染症の処置用の抗真菌剤と組み合わせて投与される。典型的な抗真菌剤は、限定されないが、アムホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、又はリモシジンなどのポリエン抗真菌剤；ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミチコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、又はチオコナゾールなどのイミダゾール；アルバコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、又はボリコナゾールなどのトリアゾール；抗真菌薬（ａｂａｆｕｎｇｉｎ）などのチアゾール；アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、又はテルビナフィンなどのアリルアミン；アニデュラファンギン、カスポファンギン、又はミカファンギンのなどエキノカンジン；ポリエン抗真菌剤（例えばアムホテリシンＢ、ナイスタチン安息香酸）などの抗真菌性マクロライド；シクロピロックス；フルシトシン；グリセオフルビン；ハロプロジン；ポリゴジアール；トルナフタート；ウンデシレン酸；又はクリスタルバイオレット；及び、オレガノ、アリシン、シトロネラ油、ココナツ油、ヨウ素、レモンマートル、インドセンダン種子油、オリーブ（ｏｌｉｆｅ）の葉、オレンジ油、パルマローザ油、パチョリ、セレニウム、ティー・ツリー油、亜鉛、ホロピト、カブラ、エゾアサツキ、ラディッシュ、及びガーリックなどの天然の代替物を含む。
【０３３１】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、寄生生物感染症の処置用の抗寄生虫剤と組み合わせて投与される。典型的な抗寄生虫剤は、限定されないが、アンチモン酸メグルミン及びスチボグルコン酸ナトリウム、アムホテリシンＢ、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミルテホシン、パロモマイシン、及びペンタミジンなどのアンチモン含有化合物を含む。
【０３３２】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、原虫感染症の処置用の抗原虫剤と組み合わせて投与される。典型的な抗原虫剤は、限定されないが、アセタルゾール、アザニダゾール、クロロキン、メトロニダゾール、ニフラテル、ニモラゾール、オミダゾール（Ｏｍｉｄａｚｏｌｅ）、プロペニダゾール、セクニダゾール、シネファンギン（Ｓｉｎｅｆｌｎｇｉｎ）、テノニトロゾール、テミダゾール（Ｔｅｍｉｄａｚｏｌｅ）、チニダゾール、及びそれらの薬学的に許容可能な塩又はエステルを含む。
【０３３３】
＜Ｔｈ１／Ｔｈ２特性の調節＞
適応免疫はＴ細胞とＢ細胞の複合ネットワークにより調節され、Ｔヘルパ−（Ｔｈ）細胞がこのネットワークのレギュレータである。Ｔｈ細胞は、細胞性免疫を促進するＴｈ１細胞、又は体液性免疫を促進するＴｈ２細胞に分化することができる。特定の例において、癌細胞は、宿主免疫系からのこれら癌細胞の生存と回避を可能にするＴｈ２反応を促進する。本明細書には、特定の実施形態において、必要とする被験体におけるＴｈ１：Ｔｈ２バイオマーカーの比率を増加させることにより、被験体の癌を処置する方法が記載され、該方法は、ＴＥＣ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせの治療上有効な量を被験体に投与する工程を含み、ここで、前記組み合わせは被験体のＴｈ２反応を減少させ、被験体のＴｈ１反応を増加させる。幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤又はＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、Ｔｈ１反応を抑え、その間にＴｈ２反応を増強させるように機能する。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、被験体におけるＴｈ２極性化Ｔ細胞の数を減らすように機能する。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、被験体におけるＴｈ１極性化Ｔ細胞の数を増やすように機能する。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、被験体における活性化ＣＤ８＋細胞毒性Ｔ細胞の数を増やすように機能する。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、被験体におけるＴｈ２極性化Ｔ細胞に対するＴｈ１極性化Ｔ細胞の比率を増やすように機能する。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、被験体におけるＩＦＮ−γ発現を増やすように機能する。幾つかの実施形態において、癌は固形腫瘍である。幾つかの実施形態において、固形腫瘍は、胞状軟部肉種、膀胱癌、乳癌、大腸（結腸）癌、ユーイング骨肉腫、消化器の癌、頭頚部癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、肺癌、黒色腫、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、近位又は末梢胆管癌、及び神経芽腫から選択される。幾つかの実施形態において、癌は血液癌である。幾つかの実施形態において、血液癌はＢ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクのＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、プラズマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、���発性滲出液リンパ腫、又はリンパ腫様肉芽腫症である。
【０３３４】
幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＢｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、Ｔｈ１反応を抑え、その間にＴｈ２反応を増強させるように機能する。幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、被験体におけるＴｈ２極性化Ｔ細胞の数を減らすように機能する。幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、被験体におけるＴｈ１極性化Ｔ細胞の数を増やすように機能する。幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、被験体における活性化ＣＤ８＋細胞障害性Ｔ細胞の数を増やすように機能する。幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、被験体におけるＴｈ２極性化Ｔ細胞に対するＴｈ１極性化Ｔ細胞の比率を増やすように機能する。幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、被験体におけるＩＦＮ−γ発現を増やすように機能する。
【０３３５】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）による処置が無いものと比較して、癌に対するＴｈ１免疫応答を増加させる。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）による処置が無いものと比較して、癌に対するＴｈ２免疫応答を減少させる。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）による処置が無いものと比較して、癌に対するＴｈ１−Ｔｈ２免疫応答の比率を変更する。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）による処置が無いものと比較して、癌に対するＴｈ１−Ｔｈ２免疫応答の比率を増加させる。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）による処置が無いものと比較して、Ｔｈ１細胞の集まりを約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上に増加させる。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）による処置が無いものと比較して、Ｔｈ２細胞の集まりを約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上に減少させる。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、１以上のＴｈ１関連マーカーの発現を増加させる。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）による処置が無いものと比較して、１以上のＴｈ１関連マーカーの発現を約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上に増加させる。幾つかの実施形態において、１以上のＴｈ１関連マーカーは、ＣＣＲ１、ＣＤ４、ＣＤ２６、ＣＤ９４、ＣＤ１１９、ＣＤ１８３、ＣＤ１９５、ＣＤ２１２、ＧＭ−ＣＳＦ、グランザイムＢ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、ＩＬ−２７Ｒ、リンホトキシン、パーフォリン、ｔ−ｂｅｔ、Ｔｉｍ−３、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＮＣＥ、ｓＣＤ４０Ｌ、又はそれらの任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、１以上のＴｈ１関連マーカーは、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、又はそれらの任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、Ｔｈ２関連マーカーの発現を減少させる。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）は、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）による処置が無いものと比較して、Ｔｈ２関連マーカーの発現を約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上に減少させる。幾つかの実施形態において、１以上のＴｈ２関連マーカーは、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＤ４、ＣＤ３０、ＣＤ８１、ＣＤ１８４、ＣＤ２７８、ｃ−ｍａｆ、ＣＲＴＨ２、Ｇａｔａ−３���ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮγＲ、ＩｇＤ、ＩＬ−１Ｒ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＳＴ２Ｌ／Ｔ１、Ｔｉｍ−１、又はそれらの任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、１以上のＴｈ１関連マーカーは、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
【０３３６】
幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、これら組み合わせによる処置が無いものと比較して、癌に対するＴｈ１免疫応答を増加させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、これら組み合わせによる処置が無いものと比較して、癌に対するＴｈ２免疫応答を減少させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、これら組み合わせによる処置が無いものと比較して、癌に対するＴｈ１−Ｔｈ２免疫応答の比率を変更する。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、これら組み合わせによる処置が無いものと比較して、癌に対するＴｈ１−Ｔｈ２免疫応答の比率を増加させる。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、これら組み合わせによる処置が無いものと比較して、Ｔｈ１細胞の集まりを約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上に増加させる。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、これら組み合わせによる処置が無いものと比較して、Ｔｈ２細胞の集まりを約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上に減少させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、１以上のＴｈ１関連マーカーの発現を増加させる。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、これら組み合わせによる処置が無いものと比較して、１以上のＴｈ１関連マーカーの発現を約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上に増加させる。幾つかの実施形態において、１以上のＴｈ１関連マーカーは、ＣＣＲ１、ＣＤ４、ＣＤ２６、ＣＤ９４、ＣＤ１１９、ＣＤ１８３、ＣＤ１９５、ＣＤ２１２、ＧＭ−ＣＳＦ、グランザイムＢ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、ＩＬ−２７Ｒ、リンホトキシン、パーフォリン、ｔ−ｂｅｔ、Ｔｉｍ−３、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＮＣＥ、ｓＣＤ４０Ｌ、又はそれらの任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、１以上のＴｈ１関連マーカーは、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、又はそれらの任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、Ｔｈ２関連マーカーの発現を減少させる。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、これら組み合わせによる処置が無いものと比較して、Ｔｈ２関連マーカーの発現を約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上に減少させる。幾つかの実施形態において、１以上のＴｈ２関連マーカーは、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＤ４、ＣＤ３０、ＣＤ８１、ＣＤ１８４、ＣＤ２７８、���−ｍａｆ、ＣＲＴＨ２、Ｇａｔａ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮγＲ、ＩｇＤ、ＩＬ−１Ｒ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＳＴ２Ｌ／Ｔ１、Ｔｉｍ−１、又はそれらの任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、１以上のＴｈ１関連マーカーは、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
【０３３７】
幾つかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、これら組み合わせによる処置が無いものと比較して、癌に対するＴｈ１免疫応答を増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、これら組み合わせによる処置が無いものと比較して、癌に対するＴｈ２免疫応答を減少させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、これら組み合わせによる処置が無いものと比較して、癌に対するＴｈ１−Ｔｈ２免疫応答の比率を変更する。幾つかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、これら組み合わせによる処置が無いものと比較して、癌に対するＴｈ１−Ｔｈ２免疫応答の比率を増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、これら組み合わせによる処置が無いものと比較して、Ｔｈ１細胞の集まりを約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上に増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、これら組み合わせによる処置が無いものと比較して、Ｔｈ２細胞の集まりを約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上に減少させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、１以上のＴｈ１関連マーカーの発現を増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、これら組み合わせによる処置が無いものと比較して、１以上のＴｈ１関連マーカーの発現を約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上に増加させる。幾つかの実施形態において、１以上のＴｈ１関連マーカーは、ＣＣＲ１、ＣＤ４、ＣＤ２６、ＣＤ９４、ＣＤ１１９、ＣＤ１８３、ＣＤ１９５、ＣＤ２１２、ＧＭ−ＣＳＦ、グランザイムＢ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、ＩＬ−２７Ｒ、リンホトキシン、パーフォリン、ｔ−ｂｅｔ、Ｔｉｍ−３、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＮＣＥ、ｓＣＤ４０Ｌ、又はそれらの任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、１以上のＴｈ１関連マーカーは、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、又はそれらの任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、Ｔｈ２関連マーカーの発現を減少させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、これら組み合わせによる処置が無いものと比較して、Ｔｈ２関連マーカーの発現を約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上に減少させる。幾つかの実施形態において、１以上のＴｈ２関連マーカーは、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＤ４、ＣＤ３０、ＣＤ８１、ＣＤ１８４、ＣＤ２７８、���−ｍａｆ、ＣＲＴＨ２、Ｇａｔａ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮγＲ、ＩｇＤ、ＩＬ−１Ｒ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＳＴ２Ｌ／Ｔ１、Ｔｉｍ−１、又はそれらの任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、１以上のＴｈ１関連マーカーは、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
【０３３８】
＜バイオマーカー特性＞
本明細書には、特定の実施形態において、バイオマーカー特性に基づいて、患者の選択及び層別化、治療レジメンの選択、及び／又は治療レジメンの最適化を行う方法が、開示される。幾つかの実施形態において、バイオマーカー特性は、バイオマーカーの発現、バイオマーカーの発現レベル、バイオマーカーの変異、又はバイオマーカーの存在を示す。幾つかの実施形態において、バイオマーカー特性は、対照のバイオマーカー特性と比較される。幾つかの実施形態において、治療レジメンは、ＴＥＣ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせである。幾つかの実施形態において、バイオマーカー特性は、ＴＥＣ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与の前、最中、及び／又はその後に分析される。幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤又はＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態において、バイオマーカー特性は、ＢＴＫ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与の前、最中、及び／又はその後に分析される。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。幾つかの実施形態において、バイオマーカー特性は、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与の前、最中、及び／又はその後に分析される。幾つかの実施形態において、バイオマーカー特性は、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）、免疫チェックポイント阻害剤、及び追加の治療剤との組み合わせの投与の前、最中、及び／又はその後に分析される。
【０３３９】
幾つかの実施形態において、バイオマーカーは、任意の細胞遺伝学の細胞表面分子、又はタンパク質、又はＲＮＡ発現のマーカーである。幾つかの実施形態において、バイオマーカーは、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導可能なＴ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を伴うマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、及びＶＴＣＮ１を含む。
【０３４０】
幾つかの例において、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導可能なＴ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を伴うマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、及びＶＴＣＮ１から選択されるバイオマーカーの発現レベルが、対照と比較される。幾つかの実施形態において、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導可能なＴ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を伴うマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、及びＶＴＣＮ１から選択されるバイオマーカーの発現レベルが、対照と比較して、０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、５００倍、又は１０００倍以下に減らされる。幾つかの実施形態において、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導可能なＴ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を伴うマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、及びＶＴＣＮ１から選択されるバイオマーカーの発現レベルが、対照と比較して、０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、５００倍、又は１０００倍以上に増やされる。幾つかの実施形態において、対照は、癌を患っていない個体のプログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導可能なＴ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を伴うマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、及びＶＴＣＮ１の発現レベル、或いはＴＥＣ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせによる処置の前の個体の発現レベルである。
【０３４１】
幾つかの態様において、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導可能なＴ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を伴うマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、及びＶＴＣＮ１から選択されるバイオマーカーの発現レベルの上昇は、予後不良に関連する。幾つかの実施形態において、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、及びＴＩＭ３から選択されるバイオマーカーの発現レベルの上昇は、予後不良に関連する。
【０３４２】
幾つかの実施形態において、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導可能なＴ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を伴うマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、及びＶＴＣＮ１から選択されるバイオマーカーの発現レベルの上昇は、生存率の低下、腫瘍の大きさの増加、腫瘍の侵略性、再発、転移、及び／又は腫瘍浸潤リンパ球の減少に関連する。幾つかの実施形態において、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、及びＴＩＭ３から選択されるバイオマーカーの発現レベルの上昇は、生存率の低下、腫瘍の大きさの増加、腫瘍の侵略性、再発、転移、及び／又は腫瘍浸潤リンパ球の減少に関連する。
【０３４３】
幾つかの実施形態において、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導可能なＴ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を伴うマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、及びＶＴＣＮ１から選択されるバイオマーカーの発現レベルは、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブ等のＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤を含む併用療法のための耐性の進行に関する、患者の選択、層別化、又はモニタリングに使用される。
【０３４４】
幾つかの実施形態において、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導可能なＴ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を伴うマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、及びＶＴＣＮ１から選択されるバイオマーカーの発現レベルは、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブ等のＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを含む、治療レジメンの選択又は最適化のために使用される。
【０３４５】
幾つかの実施形態において、バイオマーカーは、例えば膀胱癌、結腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、近位又は末梢胆管癌腫などの固形腫瘍により発現されるか又はそれに関連付けられる、バイオマーカーから選択される。幾つかの実施形態において、膀胱癌のためのバイオマーカーは、ＢＴＡ  Ｓｔａｔ、ＢＴＡ  Ｔｒａｃｋ、ＮＭＰ  ２２、Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｃｈｅｋ、ｉｍｍｕｎｏｃｙｔ、ＵｒｏＶｙｓｉｏｎ、サイトケラチン８、１８、及び１９、テロメラーゼＴＲＡＰ、ｈＴｅｒｔ及びｈＴＲ、ＢＬＣＡ−４、サバイビン、ヒアルロン酸／ヒアルロニダーゼ、ＤＤ２３モノクローナル抗体、フィブロネクチン、及びＨＣＧを含む。幾つかの実施形態において、結腸癌のためのバイオマーカーは、ＣＥＡ、ＣＡ  １９−９、ＣＹＦＲＡ  ２１−１、フェリチン、オステオポンチン、ｐ５３、セプラーゼ、及びＥＧＦＲを含む。幾つかの実施形態において、肺癌のためのバイオマーカーは、ＥＲＣＣ−１、ＮＳＥ、ＰｒｏＧＲＰ、ＳＣＣ、ベータ−チューブリン、ＲＲＭ１、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＣＹＦＲＡ−２１−１、ＣＥＡ、ＣＲＰ、ＬＤＨ、ＣＡ１２５、ＣｇＡ、ＮＣＡＭ、及びＴＰＡを含む。幾つかの実施形態において、卵巣癌のためのバイオマーカーは、ＣＡ１２５、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、Ａｋｔ−２、インヒビン、ＨＬＡ−Ｇ、ＴＡＴＩ、ＣＡＳＡ、ＴＰＡ、ＣＥＡ、ＬＰＡ、ＰＡＩ−１、ＩＬ−６、カリクレイン５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１４、１５、ｈＣＧβｃｆ、プロスタシン、オステオポンチン、ＨＥ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＩＧＦＢＰ−２、ＲＳＦ−１、及びＮＡＣ−１を含む。幾つかの実施形態において、膵臓癌のためのバイオマーカーは、ＣＡ１９−９、ＣＥＡ、ＴＩＭＰ−１、ＣＡ５０、ＣＡ２４２、ＭＵＣ１、ＭＵＣ５ＡＣ、Ｃｌａｕｄｉｎ  １８、及びアネキシンＡ８を含む。幾つかの実施形態において、前立腺癌のためのバイオマーカーは、ＰＳＡ、ヒトカリクレイン２、ＩＧＦ−１、ＩＧＦＢＰ−３、ＰＣＡ３、ＡＭＡＣＲ、ＧＳＴＰｉ、ＣＤＫＮ１Ｂ、Ｋｉ−６７、ＰＴＥＮ、及びＰＳＣＡを含む。幾つかの実施形態において、近位又は末梢胆管癌腫のためのバイオマーカーは、ＣＡ１２５、ＣＡ１９−９、ＣＥＡ、ＣｇＡ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ５ＡＣ、ＰＭＬ、ｐ５３、ＤＰＣ４、Ｋｉ６７、マトリックスメタロプロテイナーゼ、アルファ−フェトプロテイン、Ｎ−カドヘリン、ＶＥＧＦ−Ｃ、クローディン、トロンボスポンジン−１、サイトケラチン、及びＣＹＦＲＡ  ２１−１を含む。幾つかの実施形態において、乳癌のためのバイオマーカーは、ＨＥＲ−１、−２、−３、−４；ＥＧＦＲ；ＨＥＲ−２／ｎｅｕ；Ｆｏｘｐ３＋；ＡＴＡＤ２；ＤＥＲＬ１；ＥＳＲ１；ＣＣＮＤ１；ＭＹＣ；Ｅ２Ｆ１；ＮＥＫ２Ａ；ＣＲＹＡＢ；ＨＳＰＢ２；ＦＯＸＭ１；ＤＮＭＴ３Ｂ；及びＭＡＴ１Ａを含む。
【０３４６】
幾つかの実施形態において、固形腫瘍（例えば膀胱癌、結腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、及び近位又は末梢胆管癌腫）に関連したバイオマーカーの発現レベルは、対照と比較される。幾つかの実施形態において、固形腫瘍（例えば膀胱癌、結腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、及び近位又は末梢胆管癌腫）に関連したバイオマーカーの発現レベルは、対照と比較して、０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、５００倍、又は１０００倍以上増加される。幾つかの実施形態において、固形腫瘍（例えば膀胱癌、結腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、及び近位又は末梢胆管癌腫）に関連したバイオマーカーの発現レベルは、対照と比較して、０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、５００倍、又は１０００倍以下に減少される。幾つかの実施形態において、対照は、癌を患っていない個体における固形腫瘍（例えば膀胱癌、結腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、及び近位又は末梢胆管癌腫）に関連したバイオマーカーの発現レベル、或いはＴＥＣ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせによる処置の前の個体の発現レベルである。
【０３４７】
幾つかの例において、固形腫瘍（例えば膀胱癌、結腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、及び近位又は末梢胆管癌腫）に関連したバイオマーカーの発現レベルは、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤を含む併用療法のための耐性の進行に関する、患者の選択、層別化、又はモニタリングのために使用される。
【０３４８】
幾つかの例において、固形腫瘍（例えば膀胱癌、結腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、及び近位又は末梢胆管癌腫）に関連したバイオマーカーの発現レベルは、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを含む、治療レジメンの選択又は最適化のために使用される。
【０３４９】
幾つかの実施形態において、バイオマーカーは、例えばＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症などの血液癌により発現されるか又はそれと関連付けられる、バイオマーカーから選択される。幾つかの実施形態において、ＣＬＬのためのバイオマーカーは、ｄｅｌ（１７ｐ１３．１）、ｄｅｌ（１１ｑ２２．３）、ｄｅｌ（１１ｑ２３）、ＺＡＰ−７０＋及び／又はＣＤ３８＋とともに未変異のＩｇＶＨ、トリソミー１２、ｄｅｌ（１３ｑ１４）、複雑な核形、ＴＰ５３、ＮＯＴＣＨ１、ＳＦ３Ｂ１、ＢＩＲＣ３、ＬＰＬ、及びＣＬＬＵ１を含む。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬのためのバイオマーカーは、ＢＣＬ６、ＧＣＥＴ１、ＭＵＭ１、ＣＤ１０、ＦＯＸＰ１、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２３Ａ、ｍｉＲ−２７Ａ、ｍｉＲ−１９Ａ、ｍｉＲ−１９５、ｍｉＲ−ＬＥＴ７Ｇ、ｍｉＲ−１２７、ｍｉＲ−２２２、ｍｉＲ−２２１、ｔ（１４：１８）、トリソミー３、ｄｅｌ（８ｐ２３．１）、ｄｅｌ（８ｐ２３．１−２１．２）、ｄｅｌ（８ｐ）、ｔ（６；１４）（ｐ２５；ｑ３２）、ＴＰ５３、ＴＰ２１、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＭＹＣ、Ｋｉ−６７、及びＣＤ４３を含む。幾つかの実施形態において、マントル細胞リンパ腫のためのバイオマーカーは、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、ＭＹＣ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＣＣＤＮ１、Ｋｉ−６７、及びＳＯＸ１１を含む。幾つかの実施形態において、ワルデンシュトローム型マクログロブリン血症のためのバイオマーカーは、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３８、ＣＤ７９ａ、ＣＤ５、ＣＤ１３８、モノクローナル表面Ｉｇ、ＭＹＤ８８、ＣＸＣＲ４、ＴＰ５３、ＡＴＭ、ＩｇＨ、ｄｅｌ（６ｑ）、及びトリソミー１８を含む。
【０３５０】
幾つかの実施形態において、血液癌のバイオマーカー特性は、細胞遺伝学的変異などの、バイオマーカーの存在又は不在である。幾つかの実施形態において、血液癌のバイオマーカー特性はバイオマーカーの発現レベルである。幾つかの実施形態において、血液癌（例えばＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、又はワルデンシュトローム型マクログロブリン血症）に関連したバイオマーカーの発現レベルは、対照と比較される。幾つかの実施形態において、血液癌（例えば、ＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、又はワルデンシュトローム型マクログロブリン血症）に関連したバイオマーカーの発現レベルは、対照と比較して、０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍以上に増加される。幾つかの実施形態において、血液癌（例えば、ＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、又はワルデンシュトローム型マクログロブリン血症）に関連したバイオマーカーの発現レベルは、対照と比較して、０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍以下に減少される。幾つかの実施形態において、対照は、癌を患っていない個体における血液癌（例えば、ＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、又はワルデンシュトローム型マクログロブリン血症）に関連したバイオマーカーの発現レベル、或いはＴＥＣ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせによる処置の前の個体の発現レベルである。
【０３５１】
幾つかの例において、血液癌（例えば、ＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、又はワルデンシュトローム型マクログロブリン血症）に関連したバイオマーカーの発現レベルの存在又は不在は、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤を含む併用療法のための耐性の進行に関する、患者の選択、層別化、又はモニタリングのために使用される。
【０３５２】
幾つかの場合、血液癌（例えば、ＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、又はワルデンシュトローム型マクログロブリン血症）に関連したバイオマーカーの発現レベルの存在又は不在は、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを含む、治療レジメンの選択又は最適化のために使用される。
【０３５３】
幾つかの実施形態において、バイオマーカーは腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。幾つかの実施形態において、腫瘍浸潤リンパ球による免疫チェックポイントタンパク質（例えばＰＤ−１）の発現レベルは、対照の腫瘍浸潤リンパ球の発現レベルと比較される。幾つかの実施形態において、腫瘍浸潤リンパ球による免疫チェックポイントタンパク質（例えばＰＤ−１）の発現レベルは、対照と比較して、０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍以上に増加される。幾つかの実施形態において、腫瘍浸潤リンパ球による免疫チェックポイントタンパク質（例えばＰＤ−１）の発現レベルは、対照と比較して、０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍以下に減少される。幾つかの実施形態において、対照は、癌を患っていない個体、又は、ＴＥＣ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせによる処置の前の個体から得られる。幾つかの実施形態において、腫瘍浸潤リンパ球による免疫チェックポイントタンパク質（例えばＰＤ−１）の発現レベルの上昇は、サイトカイン産生などの損なわれたエフェクター機能、及び腫瘍細胞に対する細胞毒性効果、及び／又は予後不良に関連する。
【０３５４】
幾つかの実施形態において、バイオマーカーは絶対リンパ球数（ＡＬＣ）である。幾つかの実施形態において、ＡＬＣレベルは、１００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００細胞／μＬよりも大きい、或いはそれ以上である。幾つかの実施形態において、ＡＬＣレベルは、１００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００細胞／μＬ未満、或いはそれ以下である。幾つかの実施形態において、約１０００細胞／μＬより大きいＡＬＣレベルは、粗生存率の改善に関連する。
【０３５５】
幾つかの実施形態において、バイオマーカーは、ＢＴＫの変異又は修飾を含む。幾つかの実施形態において、修飾は、ＢＴＫのアミノ酸位置４８１における変異である。幾つかの実施形態において、変異はＢＴＫのＣ４８１Ｓである。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の治療レジメンは、ＢＴＫのＣ４８１Ｓ変異の存在又は不在に基づいて修飾される。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）、免疫チェックポイント阻害剤、及び追加の治療剤の治療レジメンは、ＢＴＫのＣ４８１Ｓ変異の存在又は不在に基づいて修飾される。幾つかの実施形態において、癌のＣ４８１Ｓ変異の存在は、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）に対する癌の耐性を付与する。幾つかの実施形態において、Ｃ４８１Ｓ変異を有する癌は、イブルチニブ耐性の癌として特徴化される。
【０３５６】
幾つかの例において、ＢＴＫのＴＩＬ、ＡＬＣ、及びＣ４８１Ｓなどのバイオマーカーの発現レベルの存在又は不在は、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤を含む併用療法のための耐性の進行に関する、患者の選択、層別化、又はモニタリングのために使用される。幾つかの例において、ＢＴＫのＴＩＬ、ＡＬＣ、及びＣ４８１Ｓなどのバイオマーカーは、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）と免疫のチェックポイント阻害剤の組み合わせを含む、治療レジメンの選択又は最適化のために使用される。
【０３５７】
＜Ｔｈ１／Ｔｈ２に関連したバイオマーカー特性＞
幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤又はＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、細胞の１つの集まりのバイオマーカー特性を減少させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、細胞の１つの集まりのバイオマーカー特性を減少させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、細胞の１つの集まりのバイオマーカー特性を減少させる。幾つかの実施形態において、細胞の集まりは、Ｔｈ２極性化Ｔ細胞である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、Ｔｈ２極性化Ｔ細胞の集まりのバイオマーカー特性を減少させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体のＴｈ極性化Ｔ細胞の集まりのバイオマーカー特性を減少させる。
【０３５８】
幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤又はＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、細胞の第２の集まりのバイオマーカー特性を増加させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、細胞の第２の集まりのバイオマーカー特性を増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、細胞の第２の集まりのバイオマーカー特性を増加させる。幾つかの実施形態において、細胞の第２の集まりは、Ｔｈ１極性化Ｔ細胞である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、Ｔｈ１極性化Ｔ細胞の集まりのバイオマーカー特性を増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体のＴｈ１極性化Ｔ細胞の集まりのバイオマーカー特性を増加させる。
【０３５９】
幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体におけるＴｈ２極性化Ｔ細胞に対するＴｈ１極性化Ｔ細胞の比率を増加させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体におけるＴｈ２極性化Ｔ細胞に対するＴｈ１極性化Ｔ細胞の比率を、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍以上に増加させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の数を増加させる。
【０３６０】
幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体の１以上のバイオマーカーの発現を減少させる。幾つかの実施形態において、バイオマーカーは、被験体のＴｈ２関連マーカーである。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＤ４、ＣＤ３０、ＣＤ８１、ＣＤ１８４、ＣＤ２７８、ｃ−ｍａｆ、ＣＲＴＨ２、Ｇａｔａ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮγＲ、ＩｇＤ、ＩＬ−１Ｒ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＳＴ２Ｌ／Ｔ１、及びＴｉｍ−１の中から選択される、１以上のＴｈ２関連マーカーの発現を減少させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体のＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、又はＩＬ−１５の発現を減少させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体のＩＬ−４の発現を減少させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体のＩＬ−５の発現を減少させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体のＩＬ−６の発現を減少させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体のＩＬ−１０の発現を減少させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体のＩＬ−１３の発現を減少させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体のＩＬ−１５の発現を減少させる。
【０３６１】
幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体の１以上のバイオマーカーの発現を増加させる。幾つかの実施形態において、バイオマーカーは、被験体のＴｈ１関連マーカーである。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、ＣＣＲ１、ＣＤ４、ＣＤ２６、ＣＤ９４、ＣＤ１１９、ＣＤ１８３、ＣＤ１９５、ＣＤ２１２、ＧＭ−ＣＳＦ、グランザイムＢ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、ＩＬ−２７Ｒ、リンホトキシン、パーフォリン、ｔ−ｂｅｔ、Ｔｉｍ−３、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＮＣＥ、及びｓＣＤ４０Ｌの中から選択される、１以上のＴｈ１関連マーカーの発現を増加させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体のＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２（ｐ７０）の発現を減少させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体のＩＦＮ−γの発現を増加させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体のＧＭ−ＣＳＦの発現を増加させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体のＩＬ−２の発現を増加させる。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与は、被験体のＩＬ−１２（ｐ７０）の発現を増加させる。
【０３６２】
＜診断法＞
上述のバイオマーカーの発現又は存在を判定する方法は、当該技術分野において周知である。候補の被験体から得た血液サンプル中のバイオマーカーの血中濃度は、例えばＥＬＩＳＡ、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、電気化学ルミネセンス（ＥＣＬ）、ウェスタンブロット、多重化技術、又は他の同様の方法により測定される。バイオマーカーの細胞表面発現は、例えばフローサイトメトリー、免疫組織化学的検査、ウェスタンブロット、免疫沈降、磁気ビーズの選択、及び、これらの細胞表面マーカーの何れかを発現する細胞の定量化により測定される。バイオマーカーＲＮＡ発現レベルは、ＲＴ−ＰＣＲ、Ｑｔ−ＰＣＲ、マイクロアレイ、ノーザン法、又は他の同様の技術により測定され得る。
【０３６３】
本明細書に開示されるように、タンパク質及び／又はヌクレオチドのレベルでの対象のバイオマーカーの発現又は存在の判定は、当業者に既知の任意の検出方法を使用して達成される。「発現の検出」又は「そのレベルの検出」により、生物サンプルにおけるバイオマーカーのタンパク質又は遺伝子の発現レベル又は存在の判定が、意図される。故に、「発現の検出」は、バイオマーカーが、発現されない、検出可能に発現されない、低レベルで発現される、通常レベルで発現される、又は過剰発現されると判定される例を、包含する。
【０３６４】
本明細書で提供される方法の特定の態様において、リンパ球の１以上の亜集団は、単離され、検出され、又は測定される。特定の実施形態において、リンパ球の１以上の亜集団は、免疫表現型検査技術を使用して、単離され、検出され、又は測定される。他の実施形態において、リンパ球の１以上の亜集団は、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）技術を使用して、単離され、検出され、又は測定される。
【０３６５】
特定の態様において、判定する工程は、バイオマーカーの発現又は存在を判定する工程を必要とする。特定の態様において、本明細書に記載される方法、判定する工程は、バイオマーカーの組み合わせの発現又は存在を判定する工程を必要とする。特定の態様において、生物サンプル中のこれらの様々なバイオマーカー及び任意の臨床的に有用な予後のマーカーの発現又は存在は、インサイハイブリダイゼーション及びＲＴ−ＰＣＲなどの例えば、免疫組織化学的検査技術又は核酸ベースの技術を使用して、タンパク質又は核酸のレベルで検出される。１つの実施形態において、１以上のバイオマーカーの発現又は存在は、核酸増幅のための手段、核酸配列のための手段、核酸マイクロアレイ（ＤＮＡ及びＲＮＡ）を利用する手段、又は明確に標識化したプローブを使用するインサイツハイブリダイゼーションのための手段により、実行される。
【０３６６】
他の実施形態において、１以上のバイオマーカーの発現又は存在の判定は、ゲル電気泳動法を介して行なわれる。１つの実施形態において、判定は、膜への移動、及び特異的プローブによるハイブリダイゼーションを介して行なわれる。
【０３６７】
他の実施形態において、１以上のバイオマーカーの発現又は存在の決定は、画像診断法により行われる。
【０３６８】
また他の実施形態において、１以上のバイオマーカーの発現又は存在の判定は、検知可能な固体基板により行われる。１つの実施形態において、検知可能な固体基板は、抗体により機能化された常磁性ナノ粒子である。
【０３６９】
別の態様において、本明細書には、処置の継続又は中止に誘導するために、或いは１つの治療レジメンから別の治療レジメンへの変更を誘導するために、処置の過程の後に残りのリンパ腫を検出又は測定する方法が提供され、該方法は、被験体におけるリンパ球の１以上の亜集団から１以上のバイオマーカーの発現又は存在を判定する工程を含み、ここで、処置の過程は、Ｂｔｋ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤による処置である。
【０３７０】
試験及び対照の生物サンプル内で、本明細書に記載されるバイオマーカーの発現を検出する方法は、核酸又はタンパク質のレベルの何れかで、これらマーカーの量又は存在を判定する任意の方法を含む。そのような方法は当該技術分野で周知であり、限定されないが、ウェスタンブロット、ノーザンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫蛍光法、フローサイトメトリー、免疫組織化学的検査、核酸ハイブリダイゼーション技術、核酸逆転写方法、及び核酸増幅方法を含む。特定の実施形態において、バイオマーカーの発現は、例えば、特異的なバイオマーカータンパク質に対して向けられる抗体を使用して、タンパク質レベル上で検出される。これら抗体は、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、多重化技術、免疫沈降、又は免疫組織化学的検査技術など様々な方法に使用される。幾つかの実施形態において、バイオマーカーの検出はＥＬＩＳＡにより達成される。幾つかの実施形態において、バイオマーカーの検出は電気化学ルミネセンス（ＥＣＬ）により達成される。
【０３７１】
候補被験体の生物サンプルにおけるバイオマーカー（例えば、バイオマーカー、細胞の生存又は増殖のバイオマーカー、アポトーシスのバイオマーカー、Ｂｔｋ媒介シグナル伝達経路のバイオマーカー）を具体的に同定し且つ定量化するための任意の手段が、考慮される。故に、幾つかの実施形態において、生物サンプルにおける対象のバイオマーカーのタンパク質の発現レベルは、そのバイオマーカーのタンパク質或いは生物学的に活性な変異体と具体的に相互に作用することができる、結合タンパク質によって検出される。幾つかの実施形態において、標識抗体、その結合部分、或いは他の結合パートナーが使用される。単語「ラベル」は、本明細書で使用される場合、「標識化」抗体を生じさせるように抗体に直接又は間接的に共役する、検知可能な化合物又は組成物を指す。幾つかの実施形態において、ラベルはそれ自体により（例えば、放射性同位体ラベル又は蛍光ラベル）により検知可能であり、又は、酵素ラベルの場合、検知可能な基質化合物或いは組成物の化学変換を触媒する。
【０３７２】
バイオマーカータンパク質の検出のための抗体は、元来はモノクローナル又はポリクローナルの何れかであるか、又は合成的或いは組み換えにより作られる。複合タンパク質の量、例えば、結合タンパク質（例えばバイオマーカータンパク質に特異的に結合する抗体）に関連したバイオマーカータンパク質の量は、当業者に既知の標準タンパク質検出方法を使用して判定される。免疫アッセイの設計、理論、及びプロトコルの詳細なレビューは、当該技術分野における多くのテキストに見出される（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．  （１９９５）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）  （Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＮＹ））；  Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．  （１９９４）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．）を参照）。
【０３７３】
抗体を標識化するために使用されるマーカーの選択は、用途に依存して異なる。しかし、マーカーの選択は、当業者により容易に決定可能である。これら標識抗体は、任意のバイオマーカー又は対象のタンパク質の存在を検出するために、組織学的な用途と同様、イムノアッセイにおいても使用される。標識抗体はポリクローナル又はモノクローナルの何れかである。更に、対象のタンパク質の検出に使用される抗体は、放射性原子、酵素、発色団又は蛍光性の部分、或いは本明細書に別記されるような比色定量のタグにより標識化される。ラベルにタグを付けるという選択肢も、所望の検出制限に依存する。酵素アッセイ（ＥＬＩＳＡ）は典型的に、酵素でタグを付けた複合体の酵素基質との相互作用により形成された有色の生成物の検出を可能にする。検知可能なラベルとして役立つ放射性核種は、例えば、１−１３１、１−１２３、１−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ−１８６、Ａｔ−２１１、Ｃｕ−６７、Ｂｉ−２１２、及びＰｄ−１０９を含む。検知可能なラベルとして役立つ酵素の例は、限定されないが、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、及びグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼを含む。発色団部分は、フルオレセイン及びローダミンを含むが、これらに限定されない。抗体は、当該技術分野で既知の方法により、これらのラベルに共役される。例えば、酵素と発色団分子は、ジアルデヒド、カルボジイミド、ジマレイミドなどのカップリング剤により抗体に共役される。代替的に、共役はリガンド受容体の対を介して生じる。適切なリガンド受容体の対の例は、ビオチン−アビジン又はビオチン−ストレプトアビジン、及び抗体−抗原である。
【０３７４】
特定の実施形態において、生物サンプル、例えば体液のサンプルを伴う１以上のバイオマーカー又は対象の他のタンパク質の発現又は存在は、放射免疫測定法又は酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、競合的結合酵素免疫測定法、ドットブロット（例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｇｕｉｄｅ，  Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （１９９１）を参照）、ウェスタンブロット（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｖｏｌ．  ３，  Ｃｈａｐｔｅｒ  １８  （Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ，  Ｎ．Ｙ．）を参照）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などのクロマトグラフィー、又は当該技術分野で既知の他のアッセイにより判定される。故に、検出アッセイは、限定されないが、免疫ブロット法、免疫拡散、免疫電気泳動法、又は免疫沈降などの工程を含む。
【０３７５】
特定の他の実施形態において、本発明の方法は、癌の同定及び処置に有用であり、癌は上記に連居したものを含み、第１腫瘍治療（ｏｎｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）処置に対する耐性がある（即ち、耐性を持つ、或いは耐性を持つようになる）。
【０３７６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるバイオマーカーの１以上の発現又は存在も、核酸レベルで判定される。発現を評価するための核酸ベースの技術は当該技術分野で周知であり、例えば、生物サンプルにおけるバイオマーカーｍＲＮＡのレベルを判定する工程を含む。多くの発現検出方法は、単離されたＲＮＡを使用する。ｍＲＮＡの単離に対して選択されない任意のＲＮＡ単離方法は、ＲＮＡの精製のために利用される（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄ．  （１９８７−１９９９）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照）。加えて、多くの組織サンプルは、例えば米国特許第４，８４３，１５５号に開示された単一工程のＲＮＡ単離プロセスなど、当業者に周知の技術を使用して、容易に処理される。
【０３７７】
故に、幾つかの実施形態において、バイオマーカー又は他の対象のタンパク質の検出は、核酸プローブを使用して核酸レベルで分析される。用語「核酸プローブ」は、具体的に意図した標的核酸分子（例えばヌクレオチド転写物）と選択的に結合することができる任意の分子を指す。プローブは、当業者により合成されるか、又は適切な生物学的調製物から生じる。プローブは、例えば、放射性標識、蛍光標識、酵素、化学発光のタグ、比色定量のタグ、又は、上記に議論した或いは当該技術分野で既知の他のラベル又はタグにより標識化されるように、特異的に設計される。プローブとして利用される分子の例は、限定されないが、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む。
【０３７８】
例えば、単離されたｍＲＮＡは、限定されないがサウザン解析又はノーザン解析、ポリメラーゼ連鎖反応解析、及びプローブアレイを含む、ハイブリダイゼーション又は増幅のアッセイに使用される。ｍＲＮＡレベルの検出のための１つの方法は、単離したｍＲＮＡを、検知されている遺伝子によりコード化されるｍＲＮＡにハイブリダイズする核酸分子（プローブ）と接触させる工程を含む。核酸プローブは、例えば、少なくとも長さが７、１５、３０、５０、１００、２５０、又は５００であり、且つ厳密な条件下で上記の本明細書に記載されるバイオマーカーをコード化するｍＲＮＡ又はゲノムＤＮＡに特異的にハイブリダイズするのに十分である、ヌクレオチドのオリゴヌクレオチドなどの完全長のｃＤＮＡ、又はその一部で構成される。プローブによるｍＲＮＡのハイブリダイゼーションは、バイオマーカー又は他の対象の標的タンパク質が発現されていることを示す。
【０３７９】
１つの実施形態において、ｍＲＮＡは固体表面上に固定され、例えばアガロースゲル上で単離したｍＲＮＡを実行し（ｒｕｎｎｉｎｇ）、且つｍＲＮＡをゲルからニトロセルロースなどの膜まで転写することにより、プローブに接触させられる。代替的な実施形態において、プローブは固体表面上に固定され、ｍＲＮＡは、例えばＤＮＡ遺伝子チップアレイにおいてプローブに接触させられる。当業者は、バイオマーカー又は他の対象のタンパク質をコード化するｍＲＮＡのレベルの検出における使用に、既知のｍＲＮＡの検出方法を適応させる。
【０３８０】
サンプルにおける対象のｍＲＮＡのレベルを判定するための代替的な方法は、例えば、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、米国特許第４，６８３，２０２号を参照）、リガーゼ連鎖反応（Ｂａｒａｎｙ  （１９９１）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１８９  １９３）、自律的配列複製（Ｇｕａｔｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８７：１８７４−１８７８）、転写増幅システム（Ｋｗｏｈ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８６：１１７３−１１７７）、Ｑ−ベータ・レプリカーゼ（Ｌｉｚａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８８）  Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６：１１９７）、ローリングサークル複製（米国特許第５，８５４，０３３号）、又は、任意の他の核酸増幅方法、その後の当業者に周知の技術を使用した増幅分子の検出による、核酸増幅のプロセスを含む。これら検出スキームは、そのような分子が非常に少ない数で存在する場合、核酸分子の検出に特に有用である。本発明の特定の態様において、バイオマーカー発現は、定量的な蛍光発生ＲＴ−ＰＣＲ（即ち、ＴａｑＭａｎ０  Ｓｙｓｔｅｍ）により評価される。対象のＲＮＡの発現レベルは、膜ブロット（ノーザンやドットなどのハイブリダイゼーション解析に使用されるようなもの）、又は微小ウェル、サンプルチューブ、ゲル、ビーズ、又は繊維（或いは、結合された核酸を含む任意の固体支持体）を使用してモニタリングされる。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，７７０，７２２号、第５，８７４，２１９号、第５，７４４，３０５号、第５，６７７，１９５号、及び第５，４４５，９３４号を参照。発現の検出は、溶液中で核酸プローブを使用する工程も含む。
【０３８１】
本発明の１つの実施形態において、マイクロアレイは、１以上のバイオマーカーの発現又は存在を判定するために使用される。マイクロアレイは、異なる実験間での再現性のため、この目的に特に十分に適している。ＤＮＡマイクロアレイは、多くの遺伝子の発現レベルの同時測定のための１つの方法を提供する。各アレイは、固体支持体に付けられた捕捉プローブの再生可能なパターンから成る。標識化したＲＮＡ又はＤＮＡは、アレイ上で相補的なプローブにハイブリダイズされ、そして、アレイ上の各プローブに関してハイブリダイゼーション強度を走査するレーザーにより検出され、判定され、相対的な遺伝子発現レベルを表わす定量値に変換される。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０４０，１３８号、第５，８００，９９２号、及び第６，０２０，１３５号、第６，０３３，８６０号を参照。高密度オリゴヌクレオチドアレイは、サンプル中の多くのＲＮＡに関して遺伝子発現プロファイルを判定するのに特に有用である。
【０３８２】
機械的な合成方法を使用するこれらアレイの合成のための技術は、例えば、その全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，３８４，２６１号に記載される。幾つかの実施形態において、アレイは、事実上任意の形状の表面、又は数多くの表面上にも製作される。幾つかの実施形態において、アレイは、平面アレイ表面である。幾つかの実施形態において、アレイは、ビーズ、ゲル、高分子表面、光ファイバーなどの繊維、ガラス、又は任意の他の適切な基質上のペプチド又は核酸を含む。全ての目的のためにその全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第５，７７０，３５８号、第５，７８９，１６２号、第５，７０８，１５３号、第６，０４０，１９３号、及び第５，８００，９９２号を参照。幾つかの実施形態において、アレイは、診断、又は包括的なデバイスの他の操作を可能にするといった方法で、包まれる。
【０３８３】
＜サンプル＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に使用されるサンプルは、患者の任意の組織又は流体のものである。サンプルは、限定されないが、全血液、乖離された骨髄、骨髄穿刺液、胸膜液、腹腔液、中心の髄液、腹部の流体、膵液、脳脊髄液、腹水、囲心腔液、尿、唾液、気管支洗浄法液（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｌａｖａｇｅ）、汗、涙、耳流体（ｅａｒ  ｆｌｏｗ）、痰、陰嚢水腫流体、精液、膣流体、乳、羊水、及び、呼吸器又は腸管又は尿生殖器管の分泌物を含む。幾つかの実施形態において、サンプルは血清サンプルである。幾つかの実施形態において、サンプルは、リンパ系又は循環系の一部、又はそれらに関連する、流体又は組織からのものである。幾つかの実施形態において、サンプルは、静脈、動脈、末梢、組織、臍帯の血液サンプルである、血液サンプルである。幾つかの実施形態において、サンプルは、１以上の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を包含する血液細胞サンプルである。幾つかの実施形態において、サンプルは、１以上の循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を含む。幾つかの実施形態において、サンプルは、１以上の播種性の腫瘍細胞（例えば骨髄穿刺液サンプルにおけるＤＴＣ）を含む。
【０３８４】
幾つかの実施形態において、サンプルは、周知の及び型通りの臨床方法を使用してサンプルを得る任意の適切な手段により、患者から得られる。個体から流体サンプルを得るための手順は、周知である。例えば、全血液及びリンパ液を引き抜き且つ処理するための手順は周知であり、提供される方法に使用するためにサンプルを得るために利用され得る。典型的に、血液サンプルの収集のために、抗凝固剤（例えばＥＤＴＡ、又はクエン酸塩とヘパリン、又はＣＰＤ（クエン酸塩、リン酸塩、デキストロース）、或いは同等の物質）が、血液の凝固を妨げるためにサンプルに加えられる。幾つかの例において、血液サンプルは、血液サンプルの凝固を妨げる量のＥＤＴＡを含有する、収集チューブの中に収集される。
【０３８５】
更に、様々な身体サンプルを収集するための手順が、当該技術分野で周知である。例えば、乳房組織サンプルを収集するための手順は周知であり、例えば、穿刺吸引生検、コア針生検、又は切除生検により得ることができる。固定剤と染色液が、試料の保存のために、及び診察の促進のために、細胞又は組織に適用され得る。
【０３８６】
幾つかの例において、サンプルは、血液の悪性細胞株、又は固形腫瘍細胞株の細胞などの、細胞サンプルである。幾つかの例において、血液の悪性細胞株は、例えば、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクのＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトローム型マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、プラズマ細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、又はリンパ腫様肉芽腫症から得られる細胞を含む。幾つかの例において、固形腫瘍細胞株は、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器の癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、近位又は末梢胆管癌、或いは黒色腫から得られる細胞を含む。
【０３８７】
幾つかの例において、サンプルは、血液の悪性細胞又は血液の悪性細胞の集まりである。幾つかの例において、細胞株は、Ａ２０、Ｊ５５８、ＢＡＬＭ−１、ＢＡＬＭ−２、ＢＡＬＭ−３、ＥＬ４、Ｊｕｒｋａｔ、ＴＨＰ１、ＯＣＩ−Ｌｙ１、ＯＣＩ−Ｌｙ２、ＯＣＩ−Ｌｙ３、ＯＣＩ−Ｌｙ４、ＯＣＩ−Ｌｙ６、ＯＣＩ−Ｌｙ７、ＯＣＩ−Ｌｙ１０、ＯＣＩ−Ｌｙ１８、ＯＣＩ−Ｌｙ１９、Ｕ２９３２、ＤＢ、ＨＢＬ−１、ＲＩＶＡ、ＳＵＤＨＬ２、又はＴＭＤ８を含む。幾つかの例において、細胞株は、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせによる処置に感受性がある。幾つかの例において、細胞株は、ＢＴＫ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせによる処置に感受性がある。幾つかの例において、細胞株は、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせによる処置に感受性がある。幾つかの例において、細胞株は、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）、免疫チェックポイント阻害剤、及び追加の抗癌剤の組み合わせによる処置に感受性がある。
【０３８８】
幾つかの例において、サンプルは、固形腫瘍細胞又は固形腫瘍細胞の集まりである。幾つかの例において、細胞株は、２９３−Ｔ、４Ｔ１、７２１、９Ｌ、Ａ２７８０、ＡＬＣ、Ｂ１６、Ｂ３５、ＢＣＰ−１、ＢＥＡＳ−２Ｂ、ＢＨＫ−２１、ＢＲ２９３、ＢｘＰＣ３、Ｃ３Ｈ−１０Ｔ１／２、ＣＯＲ−Ｌ２３、ＣＯＳ−７、ＣＴ２６、ＤＨ８２、ＤＵ１４５、ＤｕＣａＰ、ＥＭＴ６／ＡＲ１、ＥＭＴ６／ＡＲ１０．０、Ｈ１２９９、Ｈ６９、ＨｅＬａ、Ｈｅｐａ１ｃ１ｃ７、Ｈｉｇｈ  Ｆｉｖｅ  ｃｅｌｌ、ＨＴ−２９、ＭＣＦ−７、ＭＤＡＰ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡＰ−ＭＢ−４６８、ＭＧ６３、ＭＤＣＫ  ＩＩ、ＭＲＣ５、ＲＩＮ−５Ｆ、又はＴ８４を含む。幾つかの例において、細胞株は、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせによる処置に感受性がある。幾つかの例において、細胞株は、ＢＴＫ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせによる処置に感受性がある。幾つかの例において、細胞株は、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせによる処置に感受性がある。幾つかの例において、細胞株は、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）、免疫チェックポイント阻害剤、及び追加の抗癌剤の組み合わせによる処置に感受性がある。
【０３８９】
幾つかの実施形態において、個体からのサンプルの収集は、例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、１年、毎日、毎週、隔月、四半期、二年毎、又は毎年といった、規則的な間隔で実行される。
【０３９０】
幾つかの実施形態において、サンプルの収集は、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせによる処置に関連して、予め定めた時間又は規則的な間隔で、実行される。例えば、サンプルは、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせによる処置の前、最中、或いはその後、又は成功的な処置の間の、予め定めた時間又は規則的な間隔で、患者から収集される。幾つかの例において、サンプルは、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）、免疫チェックポイント阻害剤、及び追加の抗癌剤の組み合わせによる処置の前、最中、或いはその後、又は成功的な処置の間の、予め定めた時間又は規則的な間隔で、患者から収集される。幾つかの例において、サンプルはまた、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）、免疫チェックポイント阻害剤、及び／又は追加の抗癌剤の１以上による処置の前、最中、或いはその後、又は成功的な処置の間の、予め定めた時間又は規則的な間隔で、患者から収集される。
【０３９１】
＜治療上の解析をベースとするシステム＞
本明細書にはまた、特定の態様において、本明細書に記載されるバイオマーカーの１以上の存在又は不在、或いはその発現レベルに基づく治療上の処置のために、癌を患う個体を評価するためのシステムが記載される。例えば、本明細書には、処置のために癌（例えば、固形腫瘍、血液癌、再発性、難治性、又は転移性の癌）を患う個体を評価するシステムが記載され、該システムは、（ａ）実行可能命令を実行するように構成された操作システムと電子メモリとを含むデジタル処理デバイス；（ｂ）例えばプログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られる、ＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導可能なＴ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を伴うマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１、又はそれらの組み合わせといった、本明細書に別記されたバイオマーカーのデータを含む、電子メモリに保存されたデータセット；及び、（ｃ）アプリケーションを作成するためにデジタル処理デバイスにより実行可能な命令を含むコンピュータプログラムであって、（ｉ）本明細書に別記されるバイオマーカーの存在又は不在、或いはその発現レベルを判定するためにデータセットを解析するよう構成された、第１のソフトウェアモジュール；並びに（ｉｉ）バイオマーカーの結果に基づいてＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせによる処置のための候補として個体を割り当てる、第２のソフトウェアモジュールを含む、コンピュータプログラム、を備える。
【０３９２】
幾つかの態様において、及び本明細書の記載に従って、適切なデジタル処理デバイスは、限定されないが、サーバコンピュータ、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、ノートブックコンピュータ、サブノートブックコンピュータ、ネットブックコンピュータ、ネットパッド（ｎｅｔｐａｄ）コンピュータ、セットトップコンピュータ、メディアストリーミングデバイス、ハンドヘルドコンピュータ、インターネット家電、モバイルスマートホン、タブレットコンピュータ、パーソナルデジタルアシスタント、ビデオゲームコンソール、及び伝達手段（ｖｅｈｉｃｌｅｓ）を含む。当業者は、多くのスマートホンが、本明細書に記載されるシステムにおいて使用するのに適していることを認識する。当業者はまた、随意のコンピュータネットワーク接続性を備えた、選択したテレビ、ビデオプレーヤー、及びデジタル音楽プレーヤーが、本明細書に記載されるシステムにおいて使用するのに適していることを認識する。適切なタブレットコンピュータは、当業者に既知の、ブックレット、スレート、及び変換可能な構成を備えたものを含む。
【０３９３】
幾つかの実施形態において、デジタル処理デバイスは、実行可能命令を実行するように構成された操作システムを含む。操作システムは、例えば、デバイスのハードウェアを管理し、アプリケーションの遂行のためのサービスを提供する、プログラム及びデータを含むソフトウェアである。当業者は、適切なサーバ操作システムが、限定されないが、ＦｒｅｅＢＳＤ、ＯｐｅｎＢＳＤ、ＮｅｔＢＳＤ（登録商標）、Ｌｉｎｕｘ（登録商標）、Ａｐｐｌｅ（登録商標）、Ｍａｃ  ＯＳ  Ｘ  Ｓｅｒｖｅｒ（登録商標）、Ｏｒａｃｌｅ（登録商標）Ｓｏｌａｒｉｓ（登録商標）、Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｓｅｒｖｅｒ（登録商標）、及びＮｏｖｅｌｌ（登録商標）ＮｅｔＷａｒｅ（登録商標）を含み；且つ、適切なパーソナルコンピュータ操作システムが、限定されないが、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ｍａｃ  ＯＳ  Ｘ（登録商標）、ＵＮＩＸ（登録商標）、及び、ＧＮＵ／Ｌｉｎｕｘ（登録商標）などのＵＮＩＸ（登録商標）のような操作システムを含むことを、認識するであろう。幾つかの実施形態において、付加的な操作システムは、例えば、モバイルスマートホン操作システム（例えば、Ｎｏｋｉａ（登録商標）Ｓｙｍｂｉａｎ（登録商標）ＯＳ、Ａｐｐｌｅ（登録商標）ｉＯＳ（登録商標）、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎ  Ｍｏｔｉｏｎ（登録商標）ＢｌａｃｋＢｅｒｒｙ  ＯＳ（登録商標）、Ｇｏｏｇｌｅ（登録商標）Ａｎｄｒｏｉｄ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｐｈｏｎｅ（登録商標）ＯＳ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｍｏｂｉｌｅ（登録商標）ＯＳ、Ｌｉｎｕｘ（登録商標）、及びＰａｌｍ（登録商標）ＷｅｂＯＳ（登録商標））；メディアストリーミングデバイス操作システム（例えば、Ａｐｐｌｅ  ＴＶ（登録商標）、Ｒｏｋｕ（登録商標）、Ｂｏｘｅｅ（登録商標）、Ｇｏｏｇｌｅ  ＴＶ（登録商標）、Ｇｏｏｇｌｅ  Ｃｈｒｏｍｅｃａｓｔ（登録商標）、Ａｍａｚｏｎ  Ｆｉｒｅ（登録商標）、及びＳａｍｓｕｎｇ（登録商標）ＨｏｍｅＳｙｎｃ（登録商標））；及び、ビデオゲームコンソール操作システム（例えば、Ｓｏｎｙ（登録商標）ＰＳ３（登録商標）、Ｓｏｎｙ（登録商標）ＰＳ４（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｘｂｏｘ  ３６０（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｘｂｏｘ  Ｏｎｅ、Ｎｉｎｔｅｎｄｏ（登録商標）Ｗｉｉ（登録商標）、Ｎｉｎｔｅｎｄｏ（登録商標）Ｗｉｉ  Ｕ（登録商標）、及びＯｕｙａ（登録商標））などのクラウドコンピューティングにより提供されるものを含む。
【０３９４】
幾つかの実施形態において、デバイスは、記憶デバイス及び／又はメモリデバイスを含む。記憶デバイス及び／又はメモリデバイスは、一時的又は恒久的な基礎に基づいてデータ又はプログラムを記憶するために使用される１以上の物理的な装置である。幾つかの実施形態において、デバイスは揮発性メモリであり、記憶した情報を維持するための電力を必要とする。幾つかの実施形態において、デバイスは不揮発性メモリであり、デジタル処理デバイスに電力が供給されない場合、記憶した情報を保持する。更なる実施形態において、不揮発性メモリはフラッシュメモリを含む。幾つかの実施形態において、不揮発性メモリはダイナミック・ランダム・アクセス・メモリ（ＤＲＡＭ）を含む。幾つかの実施形態において、不揮発性メモリは強誘電体ランダムアクセスメモリ（ＦＲＡＭ（登録商標））を含む。幾つかの実施形態において、不揮発性メモリは相変化ランダムアクセスメモリ（ＰＲＡＭ）を含む。他の実施形態において、デバイスは、限定されないが、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ、フラッシュメモリデバイス、磁気ディスクドライブ、磁気テープドライブ、光ディスクドライブ、及びクラウドコンピューティングベースの記憶装置などを含む、記憶デバイスである。更なる実施形態において、記憶及び／又はメモリデバイスは、本明細書に開示されるものなどのデバイスの組み合わせである。
【０３９５】
幾つかの実施形態において、デジタル処理デバイスは、ユーザーに視覚情報を送信するためのディスプレイを備える。幾つかの実施形態において、ディスプレイはブラウン管（ＣＲＴ）である。幾つかの実施形態において、ディスプレイは液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）である。更なる実施形態において、ディスプレイは薄膜トランジスタ液晶ディスプレイ（ＴＦＴ−ＬＣＤ）である。幾つかの実施形態において、ディスプレイは有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）ディスプレイである。様々な更なる実施形態において、ＯＬＥＤディスプレイは、パッシブマトリクスＯＬＥＤ（ＰＭＯＬＥＤ）又はアクティブマトリクスＯＬＥＤ（ＡＭＯＬＥＤ）のディスプレイである。幾つかの実施形態において、ディスプレイはプラズマディスプレイである。他の実施形態において、ディスプレイはビデオプロジェクタである。また更なる実施形態において、ディスプレイは、本明細書に開示されるものなどのデバイスの組み合わせである。
【０３９６】
幾つかの実施形態において、デジタル処理デバイスは、ユーザーから情報を受信するための入力デバイスを備える。幾つかの実施形態において、入力デバイスはキーボードである。幾つかの実施形態において、入力デバイスは、限定されないが、マウス、トラックボール、トラックパッド、ジョイスティック、ゲームコントローラ、又はスタイラスを含むポインティングデバイスである。幾つかの実施形態において、入力デバイスはタッチスクリーン又はマルチタッチスクリーンである。他の実施形態において、入力デバイスは、声又は他の音入力を捕らえるマイクロホンである。他の実施形態において、入力デバイスは、動作又は視覚の入力を捕捉するビデオカメラ又は他のセンサである。更なる実施形態において、入力デバイスは、Ｋｉｎｅｃｔ（商標）、Ｌｅａｐ  Ｍｏｔｉｏｎ（商標）などである。また更なる実施形態において、入力デバイスは、本明細書に開示されるものなどのデバイスの組み合わせである。
【０３９７】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるシステム及び方法は、少なくとも１つのコンピュータプログラム、又はその使用を含む。コンピュータプログラムは、デジタル処理デバイスのＣＰＵにおいて実行可能であり、特別なタスクを実行するために文書化した一連の命令を含む。幾つかの実施形態において、コンピュータ読み取り可能な命令は、特定のタスクを実行するか又は特定の抽象データ型を実装する、機能、対象（ｏｂｊｅｃｔｓ）、アプリケーションプログラムインターフェース（ＡＰＩ）、データ構造などのプログラムモジュールとして実行される。本明細書で提供される開示に照らして、当業者は、コンピュータプログラムが特定の実施形態において、様々な言語の様々なバージョンで文書化されることを認識するであろう。
【０３９８】
幾つかの場合、コンピュータ読み取り可能な命令の機能性は、様々な環境に所望されるものとして組み合わせられるか、又は配置されてもよい。幾つかの実施形態において、コンピュータプログラムは命令の１つの順序を含む。幾つかの実施形態において、コンピュータプログラムは命令の複数の順序を含む。幾つかの実施形態において、コンピュータプログラムは、１つの場所から提供される。他の実施形態において、コンピュータプログラムは複数の場所から提供される。様々な実施形態において、コンピュータプログラムは、１以上のソフトウェアモジュールを含む。様々な実施形態において、コンピュータプログラムは、部分的又は全体的に、１以上のウェブアプリケーション、１以上のモバイルアプリケーション、１以上の独立型アプリケーション、１以上のウェブブラウザプラグイン、エクステンション、アドイン、又はアドオン、或いはそれらの組み合わせを含む。
【０３９９】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及びシステムは、１以上のデータベース又はその使用を含む。本明細書で提供される開示に照らして、当業者は、多くのデー夕ベースが、本明細書に別記される解析情報の保管及び復旧に適切であることを認識するであろう。様々な実施形態において、適切なデータベースは、限定されないが、リレーショナルデータベース、非リレーショナルデータベース、オブジェクト指向型データベース、オブジェクトデータベース、実体関連モデルデータベース、連想型データベース、及びＸＭＬデータベースを含む。他の実施形態において、デー夕ベースはインターネットベースである。更なる実施形態において、データベースはウェブベースである。また更なる実施形態において、デー夕ベースは、クラウドコンピューティングベースである。他の実施形態において、データベースは、１以上のローカルコンピュータ記憶デバイスベースである。
【０４００】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及びシステムは、サービスとして実行される。幾つかの実施形態において、サービスプロバイダは、顧客が解析を望む癌のサンプルを得る。幾つかの実施形態において、サービスプロバイダはその後、本明細書に記載される方法の何れかにより解析される癌のサンプルそれぞれをコード化し、解析を実行し、そして顧客に報告を提供する。幾つかの実施形態において、顧客はまた、解析を実行し、解読のためにサービスプロバイダに結果を提供する。幾つかの実施形態において、サービスプロバイダはその後、顧客に解読された結果を提供する。幾つかの実施形態において、顧客はまた、癌のサンプルをコード化し、サンプルを解析し、そして、局所的（顧客がいる場所で）又は遠隔的（例えば、ネットワークを介して到達可能なサーバ上で）にインストールされたソフトウェアと相互に作用することにより結果を解読する。幾つかの実施形態において、ソフトウェアは、報告を作成し、顧客にその報告を送達する。典型的な顧客は、臨床検査室や病院などを含む。幾つかの実施形態において、顧客又は関係当事者は、本発明の方法、システム、薬学的組み合わせ、組成物、及び／又はキットを必要或いは所望する、任意の適切な顧客又は関係当事者である。
【０４０１】
幾つかの実施形態において、本明細書に提供される方法は、サーバ又はコンピュータサーバ上で処理される（図５６）。幾つかの実施形態において、サーバ（４０１）は、シングルコアプロセッサ、マルチコアプロセッサ、又は、並行処理のための複数のプロセッサである、中央処理装置（ＣＰＵ、「プロセッサ」とも称す）（４０５）を含む。幾つかの実施形態において、制御組立体の一部として使用されるプロセッサは、マイクロプロセッサである。幾つかの実施形態において、サーバ（４０１）はまた、メモリ（４１０）（例えば、ランダムアクセスメモリ、読み出し専用メモリ、フラッシュメモリ）；電子記憶装置ユニット（４１５）（例えばハードディスク）；１以上の他のシステムと通信するための通信用インターフェース（４２０）（例えばネットワークアダプタ）；及び、キャッシュ、他のメモリ、データストレージ、及び／又は電子表示装置アダプタを含む周辺機器（４２５）を含む。メモリ（４１０）、保管ユニット（４１５）、インターフェース（４２０）、及び周辺機器（４２５）は、マザーボードなどの通信バス（実線）を介してプロセッサ（４０５）と通信状態にある。幾つかの実施形態において、保管ユニット（４１５）は、データを保存するためのデータ記憶装置である。サーバ（４０１）は、通信用インターフェース（４２０）の補助によりコンピュータネットワーク（「ネットワーク」）（４３０）に操作自在につながれる。幾つかの実施形態において、追加のハードウェアの補助によりプロセッサも、ネットワークに操作自在につながれる。幾つかの実施形態において、ネットワーク（４３０）は、インターネット、イントラネット及び／又はエクストラネット、インターネットと通信状態にあるイントラネット及び／又はエクストラネット、テレコミュニケーション、又はデータネットワークである。幾つかの実施形態において、サーバ（４０１）の補助によりネットワーク（４３０）は、サーバ（４０１）につながれたデバイスがクライアント又はサーバとして作用するのを可能にする、ピアツーピアのネットワークを実施する。幾つかの実施形態において、サーバは、ネットワーク（４３０）を通って運ばれた電子信号を介して、コンピュータ読み取り可能な命令（例えば、デバイス／システム操作プロトコル又はパラメータ）、又はデータ（例えば、センサ測定値、代謝物質の検出から得た生データ、代謝物質の検出から得た生データの解析、代謝物質の検出から得た生データの解釈など）を送受信することができる。更に、幾つかの実施形態において、ネットワークは例えば、国境線にわたってデータを送受信するために使用される。
【０４０２】
幾つかの実施形態において、サーバ（４０１）は、ディスプレイ又はプリンタなどの１以上の出力デバイス（４３５）と通信状態、及び／又は、例えばキーボード、マウス、又はジョイスティックなどの１以上の入力デバイス（４４０）と通信状態にある。幾つかの実施形態において、ディスプレイはタッチスクリーンディスプレイであり、その場合、ディスプレイデバイスと入力デバイスの両方として機能する。幾つかの実施形態において、異なる及び／又は追加の入力デバイスは、アナンシエイタ（ｅｎｕｎｃｉａｔｏｒ）、スピーカ、又はマイクロホンなどとして存在する。幾つかの実施形態において、サーバは、例えば、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、ＭａｃＯＳ（登録商標）、又はＵｎｉｘ（登録商標）、或いはＬｉｎｕｘ（登録商標）の幾つかのバージョンの何れか１つなどの、様々な操作システムの何れか１つを使用する。
【０４０３】
幾つかの実施形態において、記憶装置（４１５）は、本明細書に記載されるデバイス、システム、又は方法の操作に関連したファイル又はデータを保存する。
【０４０４】
幾つかの実施形態において、サーバは、ネットワーク（４３０）を通って１以上のリモートコンピュータシステムと通信する。幾つかの実施形態において、１以上のリモートコンピュータシステムは、例えば、パーソナルコンピュータ、ラップトップ、タブレット、電話、スマートホン、又は携帯情報端末を含む。
【０４０５】
幾つかの実施形態において、制御組立体は単一のサーバ（４０１）を含む。他の状況において、システムは、イントラネット、エクストラネット、及び／又はインターネットを通じて互いに通信する複数のサーバを含む。
【０４０６】
幾つかの実施形態において、サーバ（４０１）は、デバイス操作パラメータ、プロトコル、本明細書に記載される方法、及び潜在的な関連の他の情報を保存するのに適している幾つかの実施形態において、そのような情報は、記憶装置（４１５）又はサーバ（４０１）に保存され、そのようなデータはネットワークを通じて送信される。
【０４０７】
＜薬学的組み合わせ／製剤＞
本明細書には、特定の実施形態において、（ａ）Ｂｔｋ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤、及び（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的組み合わせ及び／又は組成物が開示される。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。幾つかの実施形態において、組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの例において、組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、付加的な治療効果を提供する。幾つかの例において、組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、拮抗作用を提供する。幾つかの例において、組み合わせは、癌（例えば固形腫瘍、血液癌）をＢＴＫ阻害剤に対して敏感にする。幾つかの例において、組み合わせは、癌（例えば固形腫瘍、血液癌）を免疫チェックポイント阻害剤に対して敏感にする。幾つかの例において、組み合わせは、癌（例えば固形腫瘍、血液癌）をＢＴＫ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の両方に対して敏感にする。幾つかの例において、組み合わせは更に、追加の抗癌剤を含む。幾つかの例において、ＢＴＫ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、及び追加の抗癌剤の組み合わせは、ＢＴＫ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、又は追加の抗癌剤のみの投与と比較して、或いは二重の組み合わせにおいて、相乗的な治療効果、又は付加的な治療効果を提供する。幾つかの例において、ＢＴＫ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、及び追加の抗癌剤の組み合わせは、癌（例えば固形腫瘍、血液癌）を、追加の抗癌剤、或いは、ＢＴＫ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、及び追加の抗癌剤の組み合わせに対して敏感にする。
【０４０８】
幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、２Ｂ４、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＰＤＬ２、Ｂ７Ｈ３、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ａＲ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を伴うマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＩＣＯＳ（誘導可能なＴ細胞補助刺激分子）、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７６、ＶＴＣＮ１、ＣＤ７０、ＣＤ１６０、又はそれらの任意の組み合わせの阻害剤である。幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０４０９】
幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約１０ｍｇと約１０００ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、又は約８００ｍｇである。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約４０ｍｇと約１４０ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約４０ｍｇと約１００ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約４０ｍｇと約７０ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、イブルチニブは非晶質又は結晶である。幾つかの実施形態において、イブルチニブは粉砕されるか、又はナノ粒子である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、組み合わせた剤形である。
【０４１０】
薬学的組み合わせ及び／又は組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性化合物の処理を促進する、賦形剤及び助剤を含む１以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で、処方されてもよい。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技術、担体、及び賦形剤の何れかは、適切な、及び当該技術分野において理解されるものとして使用され得る。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出され得る。
【０４１１】
薬学的組み合わせは、本明細書で使用されるように、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分を含む、イブルチニブ、免疫チェックポイント阻害剤、及び／又は追加の治療剤の混合物を指す。
【０４１２】
本明細書に提供される処置又は使用の方法の実施において、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物は、処置される疾患、障害、疾病を患うものへと投与される。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。治療上有効な量の化合物は、化合物、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、及び他の因子に依存して異なってもよい。
【０４１３】
用語「組み合わせ」は、本明細書に使用されるように、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤（及び、任意の追加の治療剤）の混合又は結合に起因し、且つ、固定及び非固定の両方の組み合わせを含む、生成物を意味する。用語「固定の組み合わせ」は、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤が両方とも単一の実体又は剤形で投与されることを意味する。用語「非固定の組み合わせ」は、イブルチニブ及び免疫チェックポイント阻害剤が、特定の時間制限の介入なく同時に、平行して、又は連続して、別個の実体又は剤形として投与されることを意味し、このような投与は患者の体に２つの化合物の有効なレベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与に適応する。
【０４１４】
幾つかの実施形態において、薬学的組み合わせ及び／又は組成物はまた、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；及びクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、並びに塩化アンモニウムなどのバッファーを含む、１以上のｐＨ調整剤、又は緩衝剤を含む。このような酸、塩基、及びバッファーは、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持することを必要とする量で含まれる。
【０４１５】
幾つかの実施形態において、薬学的組み合わせ及び／又は組成物は、組成物の重量モル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするために必要な量で、１以上の塩も含む。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、又はアンモニウムカチオン、及び塩化物アニオン、クエン酸塩アニオン、アスコルビン酸塩アニオン、ホウ酸塩アニオン、リン酸塩アニオン、重炭酸塩アニオン、硫酸塩アニオン、チオ硫酸塩アニオン、又は亜硫酸水素塩アニオンを有するものを含み；適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムを含む。
【０４１６】
本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、又は経皮の投与経路を含むが、これらに限定されない複数の投与経路によって、被験体に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、即時混合且つ制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。
【０４１７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物を含む薬学的組み合わせ及び／又は組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で製造され得る。
【０４１８】
「消泡剤」は、水分散液の凝集、完成したフィルム中の気泡を結果としてもたらし得、又は一般的に処理を損なう処理中に、泡立ちを減少させる。典型的な消泡剤は、シリコンエマルジョン又はセスキオレイン酸（ｓｅｓｑｕｏｌｅａｔｅ）ソルビタンを含む。
【０４１９】
「酸化防止剤」は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、及びトコフェロールを含む。特定の実施形態において、酸化防止剤は、必要とされる化学安定性を高める。
【０４２０】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される組成物はまた、微生物活性を阻害するための１以上の防腐剤を含む。適切な防腐剤は、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）及びチオマーサルなどの水銀含有物質；安定した二酸化塩素；及び、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジウムなどの第四級アンモニウム化合物を含む。
【０４２１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び他の一般的な安定化剤から利益を得る。前記安定化剤の例は、限定されないが：（ａ）約０．５％乃至約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％乃至約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％乃至約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ乃至約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％乃至約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％乃至約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％乃至約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛などの２価カチオン；又は（ｎ）それらの組み合わせを含む。
【０４２２】
「結合剤」は接着性の性質を付与するものであり、例えば、アルギン酸及びその塩；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））などのセルロース誘導体；微結晶性デキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ポリサッカリド酸（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｃｉｄｓ）；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；α化デンプン；トラガカント、デキストリン、スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、及びラクトースなどの糖；アカシア、トラガカント、ガッチガム、イサポールハスク（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツアラビノガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどの天然又は合成ゴム、を含む。
【０４２３】
「担体」又は「担体材料」は、医薬品において使用される任意の通常の賦形剤を含み、且つ、イブルチニブの化合物等の本明細書に開示される化合物との適合性、及び所望の投薬形態の放出プロファイル特性に基づいて選択されねばならない。典型的な担体材料としては、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などが含まれる。「薬学的に適合する担体材料」は、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン塩ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロース及びセルロース接合体、糖ステアロイル乳酸ナトリウム（ｓｕｇａｒｓ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔｅａｒｏｙｌ  ｌａｃｔｙｌａｔｅ）、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプンなどを含むが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）を参照。
【０４２４】
「分散剤」及び／又は「粘度調節剤」は、液体培地、又は造粒方法或いは混合方法を介して薬物の拡散性及び均質性を制御する材料を含む。幾つかの実施形態において、これらの薬剤はまた、コーティングの効果又はマトリックスを腐食する効果を促進する。典型的な拡散促進剤／分散剤は、例えば、親水性ポリマー、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０又は８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業上、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として知られる）、及び炭水化物系の分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・ステアラート（ＨＰＭＣＡＳ）、非晶質セルロースなど）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシドとホルムアルデヒドを伴う４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られる）、ポロクサマー（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、Ｆ１０８（登録商標）であり、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；及びポロキサミン（例えば、ポロキサミン９０８（登録商標）とも知られるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標）であり、それは、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドとエチレンオキシドの連続的な追加から得た四官能性のブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，  Ｎ．Ｊ．））、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又はポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００乃至約６０００、又は約３３５０乃至約４０００、又は約７０００乃至約５４００の分子量を持つことができる）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ゴム（例えばトラガカントゴム、アカシアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタン）、糖、セルロース化合物（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギン酸塩、キトサン、及びそれらの組み合わせを含む。セルロース又はトリエチルセルロースなどの可塑剤も、分散剤として使用され得る。リポソーム分散と自己乳化性分散に特に有用な分散剤は、ジミリストイル・ホスファチジルコリ��、卵由来の天然ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルグリセロール、コレステロール、及びミリスチン酸イソプロピルである。
【０４２５】
１以上の侵食促進剤と１以上の拡散促進剤の組み合わせも、本組成物において使用することができる。
【０４２６】
用語「希釈剤」は、送達前に対象となる化合物を希釈するために用いられる化学化合物を表す。希釈剤はまた、より安定した環境を提供できるので、化合物を安定させるために用いられることもある。緩衝液（ｐＨの制御又は維持も提供できる）中で溶解された塩は、当技術分野で希釈剤として利用され、希釈剤はリン酸緩衝生理食塩溶液を含むが、これに限定されない。特定の実施形態において、希釈剤は、圧縮を促進するか、又はカプセル充填のための均質混合のために十分な大きさ（ｂｕｌｋ）を作成するために、組成物の大きさを増加させる。そのような化合物は、例えばラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）などの微結晶性セルロース；リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水乳糖、噴霧乾燥したラクトース；α化デンプン、Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの圧縮可能な糖；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・ステアラート、スクロース系の希釈剤、粉砂糖；一塩基の硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストラート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）；加水分解したシリアル固形物、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイトなどを含む。
【０４２７】
用語「分解する」は、胃腸液と接触した場合の剤形の溶解と分散の両方を含む。「崩壊剤（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ  ｏｒ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）」は、物質の分解又は崩壊を促進する。崩壊剤の例は、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１又はＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのα化デンプン、又は、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）或いはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのナトリウムデンプングリコラート）、セルロース、例えば、木製品、メチル結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は架橋セルロース（例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、又は架橋クロスカルメロース）、ナトリウムデンプングリコラートなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩といったアルギン酸塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、ゴム（寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、又はトラガカントなど）、ナトリウムデンプングリコラート、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類のパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンを組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなど、を含む。
【０４２８】
「薬物吸収」又は「吸収」は典型的に、障壁をわたる薬物の投与部位から、血管又は作用部位までの薬物の移動のプロセスを指し、例えば薬物は、胃腸管から門脈又はリンパ系に移動する。
【０４２９】
「腸溶コーティング」は、胃の中でほぼ無傷のまま残るが、小腸又は結腸において薬物を溶解及び放出する物質である。一般的に、腸溶コーティングはポリマー材料であり、該ポリマー材料は、胃の低ｐＨ環境での放出を妨げるが、より高いｐＨ、典型的には６乃至７のｐＨでイオン化し、及び故に、小腸又は結腸の中で十分に溶解することで中にある活性薬剤を放出する。
【０４３０】
「侵食促進剤」は、胃腸液の中の特定の材料の侵食を制御する材料を含む。浸食促進剤は一般的に、当業者に既知である。例示的な侵食促進剤は、例えば親水性ポリマー、電解液、タンパク質、ペプチド、及びアミノ酸を含む。
【０４３１】
「充填剤」は、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物を含む。
【０４３２】
本明細書に記載される製剤に有用な「香味剤」及び／又は「甘味料」は、例えばアカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラス・パンチ、シトラス・クリーム、コットンキャンディー、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツ・パンチ、ショウガ、グリチルレチナート（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎａｔｅ）、カンゾウ（甘草）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモン・クリーム、モノアンモニウム・グリリチナート（ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、カエデ、マシュマロ、メントール、ミント・クリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）ＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミント・クリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミント・クリーム、イチゴ、イチゴ・クリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファム・カリウム、マンニトール、タリン（ｔａｌｉｎ）、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、スクラロース、ソルビトール、スイス・クリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、アメリカザクラ、ヒメコウジ、キシリトール、又はこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びそれらの組み合わせを含む。
【０４３３】
「潤滑剤」及び「流動促進剤」は、材料の接着又は摩擦を妨げるか、減少させるか、又は阻害する化合物である。典型的な潤滑剤は、例えばステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、ナトリウム・ステアリル・フマラート、鉱油などの炭化水素、例えば水素添加大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））などの硬化植物油、高級脂肪酸、及びアルカリ金属とアルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ−４０００）又はＣａｒｂｏｗａｘ（商標）などのメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウム又はラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）などのコロイダルシリカ、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコーン油、界面活性剤などを含む。
【０４３４】
「測定可能な血清中濃度」又は「測定可能な血漿濃度」は、投与後に血流へ吸収された、血清１ｍｌ、１ｄＬ又は１Ｌ当たりの治療薬のｍｇ、μｇ又はｎｇで典型的に測定された、血清又は血漿濃度について記載する。本明細書に使用されるように、測定可能な血漿濃度は、ｎｇ／ｍｌ又はμｇ／ｍｌで典型的に測定される。
【０４３５】
「薬力学」は、生物学的な反応が作用部位で薬物の濃度に関係すると観察されたと断定する因子を指す。
【０４３６】
「薬物動態学」は、作用部位における薬物の適切な濃度の達成と維持を断定する因子を指す。
【０４３７】
「可塑剤」は、マイクロカプセル化材料又はフィルムコーティングを軟化することでそれらの脆さを抑えるために使用される化合物である。適切な可塑剤は、例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、及びＰＥＧ８００などのポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、トリアセチンを含む。幾つかの実施形態において、可塑剤はまた、分散剤又は湿潤剤としても機能することができる。
【０４３８】
「可溶化剤」は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール２００−６００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビド等の化合物を含む。
【０４３９】
「安定剤」は、任意の抗酸化剤、バッファー、酸、防腐剤などの化合物を含む。
【０４４０】
「定常状態」は、本明細書に用いられるように、投与された薬物の量がプラトー又は定常性の血漿薬物曝露を結果としてもたらす１つの投与間隔内で除去された薬の量と等しい場合のことである。
【０４４１】
「懸濁化剤」は、ポリビニルピロリドン（例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又はポリビニルピロリドンＫ３０）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００乃至６０００、約３３５０乃至約４０００、又は約７０００乃至約５４００の分子量を持つことができる）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム（例えば、トラガカントゴム、アカシアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタンなど）、砂糖、セルロース化合物（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなど）、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ソルビタンモノラウリン酸、ポリオキシエチレン硬化ソルビタンモノラウリン酸、ポビドンなどの化合物を含む。
【０４４２】
「界面活性剤」は、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクセート、Ｔｗｅｅｎ６０又は８０、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロクサマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒ）、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などの化合物を含む。他の幾つかの界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油（例えばポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油）；及び、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０等のポリオキシエチレンアルキルエーテルとアルキルフェニルエーテルを含む。幾つかの実施形態において、界面活性剤は、物理的安定性を高めるために、又は他の目的のために含まれる。
【０４４３】
「粘度増強剤」は、例えば、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート・ステアラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタラート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン、及びそれらの組み合わせを含む。
【０４４４】
「湿潤剤」は、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ナトリウムドクセート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アンモニウム塩などの化合物を含む。
【０４４５】
＜剤形＞
本明細書には、特定の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を含む剤形が開示される。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。幾つかの実施形態において、剤形は、組み合わせた剤形である。幾つかの実施形態において、剤形は、固形経口投薬形態である。幾つかの実施形態において、剤形は、錠剤、丸剤、又はカプセルである。幾つかの実施形態において、剤形は、制御放出剤形、遅延放出剤形、拡張放出剤形、パルス放出剤形、多重微粒子剤形、又は混合した即時放出及び制御放出の製剤である。幾つかの実施形態において、剤形は制御放出コーティングを含む。幾つかの実施形態において、剤形は、イブルチニブの放出を制御する第１の制御放出コーティングと、免疫チェックポイント阻害剤の放出を制御する第２の制御放出コーティングを含む。幾つかの実施形態において、組み合わせは、イブルチニブ又は第２の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的又は付加的な治療効果を提供する。
【０４４６】
幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死−リガンド１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られるＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導可能なＴ細胞補助刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を伴うマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１、又はそれらの任意の組み合わせの阻害剤である。幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。
【０４４７】
幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約１０ｍｇと約１０００ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、又は約８００ｍｇである。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約４０ｍｇと約１４０ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約４０ｍｇと約１００ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約４０ｍｇと約７０ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、イブルチニブは非晶質又は結晶である。
【０４４８】
本明細書に記載される薬学的組み合わせは、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）、頬側、鼻腔内、直腸、又は経皮の投与経路を含む、任意の従来の手段を介する投与のために処方され得る。本明細書で使用されるように、用語「被験体」、「個体」、及び「患者」は互換的に使用され、動物、好ましくは、ヒト又は非ヒトを含む哺乳動物を意味する。この用語は、医療専門家の監督（連続的又は別のもの（ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ））を要求しない。
【０４４９】
本明細書に記載される薬学的組み合わせは、限定されないが、固形経口剤形、制御放出製剤、速溶製剤、発泡性製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、カプセル、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、混合した即時放出及び制御放出製剤を含む、任意の適切な剤形に処方される。
【０４５０】
経口用の医薬調製物は、所望される場合、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、適切な助剤を添加した後、１以上の固形賦形剤を、本明細書に記載の１以上の化合物と混合し、結果として生じる混合物を随意に粉砕し、及び顆粒の混合物を処理することによって得ることができる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填材；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；又は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）或いはリン酸カルシウムなどの他のものを含む。幾つかの実施形態において、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、或いはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤が添加される。
【０４５１】
糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のため、幾つかの実施形態において、濃縮した糖液が使用され、それは、特定の実施形態において、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を随意に含む。幾つかの実施形態において、染料又は色素が、活性化合物の用量の異なる組み合わせの識別又は特徴化のために、錠剤又は糖衣錠のコーティングに添加される。
【０４５２】
経口で使用され得る医薬調製物は、ゼラチン製の押し出し型カプセル、同様に、ゼラチン製のソフト密封カプセル、及び、グリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。押し出し型カプセルは、ラクトースなどの充填材、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク或いはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定剤を備えた混合剤中に、活性成分を含み得る。幾つかの実施形態において、ソフトカプセル中、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解される又は懸濁される。加えて、幾つかの実施形態において、安定剤が添加される。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に適した投与量でなければならない。
【０４５３】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される固形剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶錠剤、咬傷分解錠剤、急崩壊錠剤、発泡錠、又はカプレットを含む）、丸剤、粉末剤（無菌包装した粉末剤、分配可能な粉末剤、又は発泡粉末を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル剤又はハードカプセル剤、例えば、動物由来のゼラチン又は植物由来のＨＰＭＣから作られるカプセル、或いは、「スプリンクルカプセル」）、固形分散剤、固溶体、生物分解可能な剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多重微粒子剤形、ペレット剤、果粒剤、又はエアロゾルの形態である。他の実施形態において、医薬製剤は、粉末剤の形態である。また他の実施形態において、医薬製剤は、限定されないが速溶錠剤を含む錠剤の形態である。加えて、幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬製剤は、単一のカプセルとして、又は複数のカプセルの剤形として、投与される。幾つかの実施形態において、医薬製剤は、２、３、又は４つのカプセル又は錠剤で投与される。
【０４５４】
幾つかの実施形態において、固形剤形（例えば錠剤、発泡錠、カプセル）は、バルク混合組成物を形成するために、イブルチニブの粒子を１以上の医薬賦形剤と混合することにより、調製される。均質なものとしてこれらバルク混紡組成に言及する場合、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの均等に効果的な単位剤形へと容易に細分され得るように、イブルチニブの粒子が組成物の全体にわたって平等に分散することを意味する。幾つかの実施形態において、個々の単位投与量はまた、経口摂取或いは希釈剤との接触後に崩壊する、フィルムコーティングを含み得る。これら製剤は、従来の薬理学的技術によって製造され得る。
【０４５５】
従来の薬理学的技術は、例えば、以下の方法の１つ又は組み合わせを含む：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）ミリング、（４）乾燥又は非水性の造粒、（５）湿式造粒法、又は（６）融合。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （１９８６）を参照。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒（ｍｅｌｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティング（例えばウースターコーティング）、接点コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ  ｃｏａｔｉｎｇ）、頂部噴霧（ｔｏｐ  ｓｐｒａｙｉｎｇ）、錠剤化、押し出しなどを含む。
【０４５６】
本明細書に記載された薬学的に固形の剤形は、本明細書に記載の化合物、及び、互換性をもつ担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料添加剤、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、加湿剤、可塑剤、安定剤、経皮吸収促進剤、湿潤剤、抗起泡剤、酸化防止剤、防腐剤又はそれらの１つ以上の組み合わせなどの、１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含み得る。また外の態様において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）に記載されるものなどの、標準のコーティング手順を使用し、フィルムコーティングは、イブルチニブの製剤の周囲に提供される。また別の実施形態において、イブルチニブの粒子の幾つか又は全ては、マイクロカプセル化されず、コーティングされない。
【０４５７】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な担体は、限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ナトリウムステアロイルラクチレート、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート・ステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどを含む。
【０４５８】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な充填剤は、限定されないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・ステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどを含む。
【０４５９】
出来るだけ効率的に、固形剤形マトリクスから、本明細書に記載される１以上の治療剤の化合物を放出するために、特に剤形が結合剤と共に圧縮される場合、崩壊剤が大抵、製剤において使用される。崩壊剤は、水分が剤形に吸収される場合、膨張又は毛管作用によって剤形マトリクスの破裂を支援する。本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な崩壊剤は、限定されないが、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１又はＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのα化デンプン、又は、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）或いはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのナトリウムデンプングリコラート、木製品、メチル結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）  Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は架橋セルロース（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、又は架橋クロスカルメロースなど）、ナトリウムデンプングリコラートなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギン酸塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、ゴム（寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、又はトラガカント）、ナトリウムデンプングリコラート、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類のパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンを組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなど、を含む。
【０４６０】
結合剤は、固形経口剤形の製剤に粘着性を与える：粉末を充填したカプセル製剤について、それらは、ソフトシェル又はハードシェルのカプセルに充填され得る栓の形成を支援し、及び錠剤製剤について、それらは、圧縮後に錠剤を確実に無傷で残るようにし、圧縮又は充填の工程前に混合均一性を確実にするのを支援する。本明細書に記載される固形剤形中の結合剤としての使用に適した材料は、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・ステアレート（Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリサッカリド酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセタートコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガカント、デキストリン、糖（スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース）、天然又は合成のゴム（アカシア、トラガカント、ガッチゴム、イサポールハスク（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）粘液）、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツアラビノガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなど、を含む。
【０４６１】
一般に、２０−７０％の結合剤レベルが、粉末剤を充填したゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤製剤における結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、又は、それ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤の使用の何れかで、異なる。当該技術分野における処方者は、製剤に関する結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤における７０％までの結合剤使用レベルは、共通である。
【０４６２】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な潤滑剤又は流動促進剤は、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ナトリウムステアリルフマレート、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール又はメトキシポリエチレングリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００など）、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、マグネシウム、又はラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
【０４６３】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な希釈剤は、限定されないが、糖（ラクトース、スクロース、及びデキストロースを含む）、ポリサッカリド（デキストラート、及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどを含む。
【０４６４】
用語「非水溶性希釈剤」は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、及び微結晶性セルロースなどの製薬、及び微細セルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有し、例えばアビセル、粉末セルロースである）、及びタルクの処方において典型的に使用される化合物を表わす。
【０４６５】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な湿潤剤は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、第四アンモニウム化合物（例えばＰｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳなどを含む。
【０４６６】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などを含む。
【０４６７】
本明細書に記載され固形剤形に使用される適切な懸濁化剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン（例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又はポリビニルピロリドンＫ３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００乃至６０００、約３３５０乃至約４０００、又は約７０００乃至約５４００の分子量を持つことができる）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム（例えば、トラガカントゴム、アカシアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタンなど）、砂糖、セルロース化合物（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなど）、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ソルビタンモノラウリン酸、ポリオキシエチレン硬化ソルビタンモノラウリン酸、ポビドンなどを含む。
【０４６８】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な抗酸化剤は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェロールを含む。
【０４６９】
本明細書に記載される固形剤形において使用される添加剤の間に、相当な重なりが存在することを、理解されたい。故に、上記の列挙された添加剤は、単に例示的なものとして、及び、限定されないが、本明細書に記載される固形剤形に含まれ得る添加剤のタイプのものとして、得られねばならない。そのような添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。
【０４７０】
他の実施形態において、医薬製剤の１以上の層が可塑化される。例示的に、可塑剤は一般的に高沸点の固体又は液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％乃至約５０重量％（ｗ／ｗ）まで加えられ得る。可塑剤は、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油を含む。
【０４７１】
圧縮錠剤は、上記の製剤のバルク混合の圧縮により調製される、固形剤形である。様々な実施形態において、口の中で溶解するよう設計される圧縮錠剤は、１以上の香味料を含む。他の実施形態において、圧縮錠剤は、最終的な圧縮錠剤を囲むフィルムを含む。幾つかの実施形態において、フィルムコーティングは、製剤からのイブルチニブ又は第２の薬剤の遅延放出を提供することができる。他の実施形態において、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスを支援する（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング、又は糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは典型的に、約１％から約３％までの錠剤重量の範囲にある。他の実施形態において、圧縮錠剤は１以上の賦形剤を含む。
【０４７２】
幾つかの実施形態において、カプセルは、例えば、カプセルの内部に、上述のイブルチニブ又は第２の薬剤の製剤のバルク配合（ｂｕｌｋ  ｂｌｅｎｄ）を入れることにより、調製され得る。幾つかの実施形態において、製剤（非水性の懸濁液及び溶液）は、ソフトゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において、製剤は、ＨＰＭＣを含むカプセルなどの、標準のゼラチンカプセル又は非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において、製剤はスプリンクルカプセルに入れられ、ここで、カプセルはその全てが呑み込まれ得るか、又は、カプセルが開かれ、内容物を食事前に食物にまき散らしてもよい。幾つかの実施形態において、治療用量は、複数の（例えば２、３、又は４の）カプセルに分けられる。幾つかの実施形態において、製剤の全用量は、カプセル形態で送達される。
【０４７３】
様々な実施形態において、イブルチニブの粒子及び１以上の賦形剤は、乾燥混合され、錠剤などの塊に圧縮され、該塊は、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、又は約６０分未満で実質的に崩壊し、それにより胃腸液の中に製剤を放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する。
【０４７４】
別の態様において、幾つかの実施形態では、剤形はマイクロカプセル化した製剤を含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の他の互換性をもつ材料が、マイクロカプセル化材料の中に存在する。典型的な材料は、限定されないが、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味料、及び、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、及び希釈剤などの担体材料を含む。
【０４７５】
本明細書に記載されるマイクロカプセル化に役立つ材料は、他の互換性のない賦形剤からイブルチニブの何れかの化合物を十分に単離する、イブルチニブと互換性をもつ材料を含む。イブルチニブの何れかの化合物と互換性をもつ材料は、インビボでイブルチニブの何れかの化合物の放出を遅らせるものである。
【０４７６】
本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに有用な、典型的なマイクロカプセル化材料は、限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）又はＮｉｓｓｏ  ＨＰＣ、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）など）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）（Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４、及びＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３など）、メチルセルロースポリマー（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・ステアレートＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）、及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）など）、エチルセルロース（ＥＣ）及びその混合物（Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢなど）、ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）など）、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩（Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣなど）、ポリビニルアルコール、及びポリエチレングリコールコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）など）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、加工食物デンプン、アクリルポリマー及びアクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄなど）、酢酸フタル酸セルロース、セプフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍｓ）（ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物など）、シクロデキストリン、及びこれら材料の混合物を含む。
【０４７７】
また他の実施形態において、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、及びＰＥＧ８００）、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、及びトリアセチンなどの可塑剤は、マイクロカプセル化材料に組み込まれる。他の実施形態において、医薬組成物の放出を遅らせるのに有用なマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰ又は国民医薬品集（ＮＦ）からのものである。また他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はＫｌｕｃｅｌである。また他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はｍｅｔｈｏｃｅｌである。
【０４７８】
幾つかの実施形態において、イブルチニブの何れかのマイクロカプセル化した化合物は、当業者に既知の方法によって処方され得る。そのような既知の方法は、例えば、噴霧乾燥法、回転盤による溶解プロセス、ホットメルトプロセス、噴霧冷却方法、流動床、静電気沈着、遠心排出、回転懸濁液分離、液体ガス又は固形ガスのインターフェースでの重合、圧力排出、又はスプレー溶媒抽出槽を含む。これらに加え、様々な化学技術、例えば、複合コアセルベーション、溶解蒸発、ポリマー−ポリマーの不適合性、液体培地中の界面重合、インサイツの重合、液中乾燥法、及び液体培地中の脱溶媒和も、使用され得る。更に、幾つかの実施形態において、ローラー圧縮、排出／球形化、コアセルベーション、又はナノ粒子コーティングなど他の方法も使用される。
【０４７９】
１つの実施形態において、イブルチニブの何れかの化合物の粒子は、上記の形態の１つに処方される前に、マイクロカプセル化される。また別の実施形態において、粒子の幾つか又は大半は、標準のコーティング手順（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）に記載されるものなど）を使用することによって更に処方される前に、コーティングされる。
【０４８０】
他の実施形態において、イブルチニブの何れかの化合物の固形投与製剤は、１以上の層で可塑化される（コーティングされる）。例示的に、可塑剤は一般的に高沸点の固体又は液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％乃至約５０重量％（ｗ／ｗ）まで加えられ得る。可塑剤は、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油を含む。
【０４８１】
他の実施形態において、何れかのイブルチニブの化合物を備えた製剤を含む粉末は、１以上の医薬賦形剤と着香料を含むように処方される。幾つかの実施形態において、そのような粉末は、例えば、バルク混合組成物を形成するために製剤と任意の医薬賦形剤を混合することにより、調製され得る。追加の実施形態はまた、懸濁化剤及び／又は湿潤剤を含む。このバルク混合は、単位投与量パッケージ又は多重投与量パッケージのユニットへと均一に細分される。
【０４８２】
また他の実施形態において、消泡剤も、本開示に従って調製される。発泡塩は、経口投与のために水中で薬を分散させるために使用されてきた。発泡塩は、通常は重炭酸ナトリウム、クエン酸、及び／又は酒石酸で構成される、乾燥混合物中で薬剤を含む果粒剤又は粗粉である。本明細書に記載される組成物の塩が水に加えられる場合、酸と塩基は反応して炭酸ガスを遊離し、それにより「発泡」を引き起こす。発泡塩の例は、例えば以下の成分を含む：重炭酸ナトリウム、又は重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸及び／又は酒石酸。成分が医薬的用途に適しており、且つ結果として約６．０以上のｐＨをもたらす限り、二酸化炭素の遊離を結果的にもたらす任意の酸−塩基の組み合わせは、重炭酸ナトリウム、クエン酸、及び酒石酸の組み合わせの代わりに使用され得る。
【０４８３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される固形剤形は、腸溶コーティングした遅延放出経口剤形、即ち、胃腸管の小腸における放出に影響を及ぼすために腸溶コーティングを利用する、本明細書で記載されるような医薬組成物の経口剤形として、処方され得る。幾つかの実施形態において、腸溶コーティングした剤形は、活性成分及び／又は他の組成成分（それ自体がコーティングされる又はコーティングされない）の、果粒剤、粉末、ペレット、ビーズ、又は微粒子を含む、圧縮した、成型した、又は押し出し加工した錠剤／特徴（コーティングされる又はコーティングされない）である。幾つかの実施形態において、腸溶コーティングした経口剤形は、固形担体又は組成物（それ自体がコーティングされる又はコーティングされない）のペレット、ビーズ、又は顆粒を含むカプセル（コーティングされる又はコーティングされない）であり得る。
【０４８４】
本明細書で使用されるように、用語「遅延放出」は、遅延放出の変化が存在しない場合に達成されるものよりも遠位の胃腸管にある、幾つかの一般的に予測可能な位置で、放出が達成され得るような送達を指す。幾つかの実施形態において、放出の遅延の方法は、コーティングである。任意のコーティングは、全体のコーティングが、約５未満のｐＨで胃腸液中で溶解しないが、約５以上のｐＨでは溶解するような、十分な厚みに適用されねばならない。下方の胃腸管への送達を達成するための、本明細書に記載される方法及び組成物における腸溶コーティングとして、ｐＨ依存性の可溶性特性を示す任意の陰イオンポリマーが使用され得ることが、予測される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるポリマーは、陰イオンのカルボン酸ポリマーである。他の実施形態において、ポリマー及びその互換性をもつ混合物、及びそれらの特性の幾つかは、限定されないが次のものを含む：
【０４８５】
セラック、精製されたラックとも称され、昆虫の樹脂質の分泌物から得た精製品である。このコーティングは、ｐＨ＞７の培地で溶解する；
【０４８６】
アクリルポリマー。アクリルポリマーのパフォーマンス（主として生体液中のそれらの可溶性）は、置換の程度及び型に基づいて異なり得る。適切なアクリルポリマーの例は、メタクリル酸コポリマー及びアンモニウムメタクリル酸塩コポリマーを含む。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、及びＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水分散液、又は乾燥粉末中で可溶化されるように、利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、及びＲＳは、胃腸管において不溶性であるが、透過性であり、主として結腸の標的化に使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ、及びＳは、胃において不溶性であり、腸で溶解する；
【０４８７】
セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は次のとおりである：エチルセルロース；セルロースの部分的酢酸エステルの無水フタル酸との反応混合物。そのパフォーマンスは、置換の程度及びタイプに基づいて異なり得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、ｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は、水性ベースの系であり、＜１μｍの粒子を伴うスプレー乾燥したＣＡＰ偽ラテックス（ｐｓｕｅｄｏｌａｔｅｘ）である。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ中の他の成分は、ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ、及びアセチル化モノグリセリドを含み得る。他の適切なセルロース誘導体は：酢酸セルローストリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタラート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース・スクシナート（ＨＰＭＣＳ）；及び、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・スクシナート（例えば、ＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ））を含む。そのパフォーマンスは、置換の程度及びタイプに基づいて異なり得る。例えば、ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆのグレードなど）が、適切である。そのパフォーマンスは、置換の程度及びタイプに基づいて異なり得る。例えば、適切なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・スクシナートは、限定されないが、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、及びより高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）を含む。これらのポリマーは、水分散液のために果粒剤又は微粉として提供される；ポリ酢酸ビニル・フタラート（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶解し、それは、水蒸気及び胃液に対する浸透性があまりない。
【０４８８】
幾つかの実施形態において、コーティングは、可塑剤、及び、当該技術分野で周知の着色剤、タルク、及び／又はステアリン酸マグネシウムなどの他のコーティング賦形剤を含有し得、及びそれらを通常は含有している。適切な可塑剤は、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ  ２）、トリアセチン（グリセリルトリアセタート）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びフタル酸ジブチルを含む。特に、陰イオンのカルボン酸アクリルポリマーは通常、可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、及びトリアセチンの１０−２５重量％を含む。噴霧又はパンコーティングなどの従来のコーティング技術が、コーティングを施すために利用される。コーティングの厚みは、経口剤形が、胃管中の局所送達の所望の部位が到達するまで無傷のまま残ることを確実にするのに、十分でなければならない。
【０４８９】
幾つかの実施形態において、着色剤、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒｓ）、界面活性剤、消泡剤、潤滑剤（例えば、カルナウバロウ（ｃａｒｎｕｂａ  ｗａｘ）又はＰＥＧ）は、コーティング材料を可溶化又は分散するため、及びコーティングパフォーマンス及びコーティングした生成物を改善するために、可塑剤に加えてコーティングに加えられ得る。
【０４９０】
他の実施形態において、イブルチニブを含む、本明細書に記載される製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間の後の予め定めた時点で、又は特定の部位で、１以上の即時放出パルスを提供することができる。当業者に既知の他の多くの型の制御放出システムは、本明細書に記載される製剤の用途に適している。そのような送達システムの例は、例えば、ポリ乳酸及びポリグリコール酸、ポリ酸無水物（ｐｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）、及びポリカプロラクトンなどのポリマーベースの系；ステロール（コレステロール、コレステロールのエステル及び脂肪酸、又は中性脂肪（モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリド）など）を含む脂質である、多孔性のマトリクス、非ポリマーベースの系；ヒドロゲル放出系；サイラスティック系（ｓｉｌａｓｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ）；ペプチドベースの系；ワックスコーティング、生体分解可能な剤形、従来の結合剤等を使用する圧縮錠を含む。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  ２  Ｅｄ．，  Ｖｏｌ．  １，  ｐｐ．  ２０９−２１４  （１９９０）；  Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５１−７５３  （２００２）；米国特許第４，３２７，７２５号、第４，６２４，８４８号、第４，９６８，５０９号、第５，４６１，１４０号、第５，４５６，９２３号、第５，５１６，５２７号、第５，６２２，７２１号、第５，６８６，１０５号、第５，７００，４１０号、第５，９７７，１７５号、第６，４６５，０１４号、及び第６，９３２，９８３号を参照。
【０４９１】
幾つかの実施形態において、医薬製剤は、被験体への経口投与のために、本明細書に記載されるイブルチニブの粒子、少なくとも１つの分散剤又は懸濁化剤を含んで提供される。幾つかの実施形態において、製剤は、懸濁液用の粉末剤及び／又は顆粒剤であり、水との混合後、実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０４９２】
経口投与のための液体製剤の剤形は、薬学的に許容可能な水性の経口分散剤、乳剤、溶液、エリキシル剤、ゲル剤、及びシロップ剤を含むが、これらに限定されない群から選択された水性懸濁液であり得る。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５４−７５７  （２００２）を参照。加えて、幾つかの実施形態において、液体剤形は、次のものなどの添加物を含む：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味料、及び（ｇ）少なくとも１つの香味料。幾つかの実施形態において、水性分散剤は更に、結晶化阻害剤を含み得る。
【０４９３】
本明細書に記載される水性懸濁液及び分散剤は、ＵＳＰ薬剤師薬局方（２００５年版、第９０５章）において定められるように、少なくとも４時間、均質な状態で残り得る。均質性は、全体の組成物の均質性の判定に関して一貫したサンプリング法によって判定されねばならない。１つの実施形態において、水性懸濁液は、１分未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁され得る。別の実施形態において、水性懸濁液は、４５秒未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁され得る。また別の実施形態において、水性懸濁液は、３０秒未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁され得る。また別の実施形態において、撹拌は、均質な水性分散液を維持するのに必要ではない。
【０４９４】
水性懸濁液及び分散剤における使用のための崩壊剤の例は、限定されないが、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１又はＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのα化デンプン、又は、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）或いはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのナトリウムデンプングリコラート）、セルロース（木製品など）、メチル結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は架橋セルロース（架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）など）、架橋カルボキシメチルセルロース、又は架橋クロスカルメロース；ナトリウムデンプングリコラートなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などの、アルギナート；Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土；寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、又はトラガカントなどのゴム；ナトリウムデンプングリコラート；ベントナイト；天然スポンジ；界面活性剤；カチオン交換樹脂などの樹脂；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
【０４９５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される水性懸濁液と分散液に適切な分散剤は、当該技術分野で既知であり、例えば、親水性ポリマー、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０又は８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業上、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として知られる）、及び炭水化物系の分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース・アセテート・ステアラート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、例えばＳ−６３０）、エチレンオキシドとホルムアルデヒドを伴う４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られる）、ポロクサマー（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標）であり、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；及びポロキサミン（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても知られるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標）であり、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのエチレンジアミンへの連続する追加から得た四官能性のブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，  Ｎ．Ｊ．））を含む。他の実施形態において、分散剤は、以下の薬剤の１つを含まない群から選択される：親水性ポリマー；電解液；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０又は８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ、及びＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）ＵＳＰ  ２９１０（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタラート；ヒドロキシプロピルメチル−セルロース・アセタート・ステアラート；非晶質セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを伴う４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；ポロクサマー；（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録証用）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標）であり、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；又はポロキサミン（例えばＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８（登録商標）としても知られるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標））を含む。
【０４９６】
本明細書に記載される水性懸濁液と分散液に適切な湿潤剤は当該技術分野で既知であり、限定されないが、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販で入手可能なＴｗｅｅｎｓ２０（登録商標）及びＴｗｅｅｎ８０などのＴｗｅｅｎ（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））、及びポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ  ３３５０（登録商標）と１４５０（登録商標）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ  ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリンなどを含む。
【０４９７】
本明細書に記載される水性懸濁液又は分散液に適切な防腐剤は、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン（例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン）、安息香酸及びその塩、ブチルパラベンなどのパラオキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコール又はベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、或いは塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物を含む。本明細書で使用されるように、防腐剤は、微生物増殖を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込まれる。
【０４９８】
本明細書に記載される水性懸濁液又は分散液に適切な粘度増強剤は、限定されないが、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギナート、アカシア、キトサン、及びそれらの組み合わせを含む。粘度増強剤の濃度は、選択された薬剤及び所望の粘度に依存する。
【０４９９】
本明細書に記載される水性懸濁液又は分散液に適切な甘味料は、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラス・パンチ、シトラス・クリーム、コットンキャンディー、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツ・パンチ、ショウガ、グリチルレチナート（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎａｔｅ）、カンゾウ（甘草）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモン・クリーム、モノアンモニウム・グリリチナート（ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、カエデ、マシュマロ、メントール、ミント・クリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）ＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミント・クリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミント・クリーム、イチゴ、イチゴ・クリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファム・カリウム、マンニトール、タリン（ｔａｌｉｎ）、スクラロース、ソルビトール、スイス・クリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、アメリカザクラ、ヒメコウジ、キシリトール、又はこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモンミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びそれらの組み合わせを含む。１つの実施形態において、水性液体分散液は、水分散液の容量の約０．００１％から約１．０％に及ぶ濃度で、甘味料又は香味料を含むことができる。別の実施形態において、水性液体分散液は、水分散液の容量の約０．００５％から約０．５％に及ぶ濃度で、甘味料又は香味料を含むことができる。また別の実施形態において、水性液体分散液は、水分散液の容量の約０．０１％から約１．０％に及ぶ濃度で、甘味料又は香味料を含むことができる。
【０５００】
上記に列挙した添加剤に加えて、液体製剤はまた、水又は他の溶媒などの当該技術分野で共通して使用される不活性希釈剤、可溶化剤、及び乳化剤を含む。典型的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、油（綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油など）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれら物質の混合物などである。
【０５０１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬製剤は、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であり得る。乳剤は、通常は液滴の形であるが、別の形で不混和相における１つの不混和相の分散液である。一般的に、乳剤は激しい機械分散によって作成される。任意の外部の機械的な分散又は撹拌無しで過剰な水を加えると、ＳＥＤＤＳは、乳剤又はマイクロエマルジョンとは反対に、自発的に乳剤を形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶液の全体にわたって液滴を分配するために、緩やかな混合だけが要求されるということである。加えて、水又は水相は、投与の直前に加えられ得、不安定な又は疎水性の活性成分の安定性を確保する。故に、ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分の経口及び非経口の送達に有効な送達システムを提供する。幾つかの実施形態において、ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分のバイオアベイラビリティの改善を提供する。自己乳化剤形を作る方法は、当該技術分野で既知であり、限定されないが、米国特許第５，８５８，４０１号、第６，６６７，０４８号、及び第６，９６０，５６３号を含み、その各々は参照によって本明細書に明確に組み込まれる。
【０５０２】
与えられた添加剤が頻繁に、当該技術分野における異なる従事者によって異なって分類され、又は様々な異なる機能の何れかのために共通して使用されるので、本明細書に記載される水分散液又は懸濁液において使用される、上記に列挙した添加剤の間に重なりが存在することが、理解される。故に、上記に列挙した添加剤は、単に例示的なものとして、及び限定されないが、本明細書に記載される製剤に含まれ得る添加剤のタイプのものとして、得られねばならない。そのような添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。
【０５０３】
＜鼻腔内製剤＞
鼻腔内製剤は当該技術分野で既知であり、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号、及び第６，３９１，４５２号に記載されており、その各々は参照によって本明細書に明確に組み込まれる。当該技術分野で周知であるこれら及び他の技術に従って調製される、イブルチニブを含む製剤は、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、フルオロカーボン、及び／又は、当該技術分野で既知の他の可溶化剤又は分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ，  Ｈ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．  （１９９５）を参照。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、適切な無毒の薬学的に許容可能な成分と共に調製される。これらの成分は、鼻の剤形の調製において当業者に既知であり、その幾つかは、当該技術分野で標準の文献、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００５に見出され得る。適切な担体の選択は、所望される鼻用剤形、例えば溶液、懸濁液、軟膏、又はゲルの正確な性質に多いに依存する。鼻用剤形は一般的に、活性成分に加えて大量の水を含む。幾つかの実施形態において、ｐＨ調整剤、乳化剤、又は分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、又はバッファー、及び他の安定化剤並びに可溶化剤などの少量の他の成分も、存在する。鼻用剤形は、鼻汁と等張でなければならない。
【０５０４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される吸入による投与のため、薬学的組み合わせは、エアロゾル、霧、又は粉末の形態である。本明細書に記載される医薬組成物は、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体を使用して、加圧パック又はネブライザからのエアロゾル噴霧提供の形態で、都合よく送達される。幾つかの実施形態において、加圧したエアロゾルの場合、投与量単位は、測定した量を送達するためのバルブを提供することにより決定されてもよい。幾つかの実施形態において、吸入器又は注入器で使用するための、ほんの一例ではあるが、ゼラチンなどから成るカプセル剤及び薬包は、本明細書に記載される化合物の粉末混合、及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤を含んで処方される。
【０５０５】
＜頬側製剤＞
幾つかの実施形態において、頬側製剤は、当該技術分野で既知の様々な製剤を使用して投与される。例えば、そのような製剤は、限定されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号、及び第５，７３９，１３６号に記載されるものを含み、各々は参照によって明確に組み込まれる。加えて、本明細書に記載される頬側剤形は更に、頬側粘膜に剤形を付着させるようにも機能する、生体分解可能な（加水分解性の）ポリマー担体を含み得る。頬側剤形は、予め定めた期間にわたって徐々に浸蝕するように製作され、送達は実質的に全体に提供される。頬側薬物送達は、当業者に認識されるように、経口薬物投与が遭遇する不都合、例えば、遅い吸収、胃腸管に存在する流体による活性薬剤の劣化、及び／又は肝臓における初回通過不活性化を回避する。生体腐食性（加水分解性）ポリマー担体に関して、所望の薬物放出特性が損なわれない限り、任意のそのような担体が使用され得、該担体は、イブルチニブ、及び、頬側投与単位に存在し得る任意の他の構成要素に適合可能であることが、認識される。一般的に、ポリマー担体は、頬側粘膜の湿った表面に接着する疎水性（水溶性及び水膨張性）ポリマーを含む。本明細書で有用なポリマー担体の例は、アクリル酸ポリマー、及びコポリマー（ｃｏ）、例えば「カルボマー」として知られるものを含む（Ｂ．Ｆ．  Ｇｏｏｄｒｉｃｈから得られるＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）が、１つのそのようなポリマーである）。幾つかの実施形態において、他の構成要素も、本明細書に記載される頬側剤形に組み込まれ、限定されないが、崩壊剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、香味料、着色剤、防腐剤などを含む。幾つかの実施形態において、頬側投与又は舌下投与のために、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、又はゲル剤の形態である。
【０５０６】
＜経皮製剤＞
本明細書に記載される経皮製剤は、当該技術分野で述べられている様々なデバイスを使用して投与される。例えば、そのようなデバイスは、限定されないが、米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第３，７１０，７９５号、第３，７３１，６８３号、第３，７４２，９５１号、第３，８１４，０９７号、第３，９２１，６３６号、第３，９７２，９９５号、第３，９９３，０７２号、第３，９９３，０７３号、第３，９９６，９３４号、第４，０３１，８９４号、第４，０６０，０８４号、第４，０６９，３０７号、第４，０７７，４０７号、第４，２０１，２１１号、第４，２３０，１０５号、第４，２９２，２９９号、第４，２９２，３０３号、第５，３３６，１６８号、第５，６６５，３７８号、第５，８３７，２８０号、第５，８６９，０９０号、第６，９２３，９８３号、第６，９２９，８０１号、及び第６，９４６，１４４号に記載されるものを含み、その各々は全体において参照によって明確に組み込まれる。
【０５０７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される経皮剤形は、当該技術分野において従来の特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込んでもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの構成成分：（１）イブルチニブの化合物の製剤；（２）浸透促進剤；及び（３）水性アジュバントを含む。加えて、経皮製剤は、限定されないがゲル化剤、クリーム剤、及び軟膏基剤などの追加の構成成分を含み得る。幾つかの実施形態において、経皮製剤は更に、吸収を促進するとともに、皮膚からの経皮製剤の除去を防ぐために、織布又は不織布のバッキング材を含み得る。他の実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、皮膚への拡散を促進するために、飽和又は過飽和の状態を維持することができる。
【０５０８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の経皮投与に適切な製剤は、経皮送達装置及び経皮送達パッチを利用し、且つ、ポリマー又は粘着剤で溶解及び／又は分散される、親油性エマルション又は緩衝水溶液であり得る。幾つかの実施形態において、このようなパッチは、治療剤の連続送達、パルス送達、又はオンデマンド送達のために構築される。また更に、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの手段により達成され得る。更に、経皮パッチは、イブルチニブの制御送達を提供し得る。吸収速度は、律速膜（ｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を使用することで、又は化合物をポリマーマトリクス或いはゲル内に捕捉することで遅くされ得る。反対に、吸収促進剤は吸収性を高めるために使用され得る。吸収促進剤又は担体は、皮膚を介する通過を補助する、薬学的に許容可能な吸収性溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、バッキング材、担体を随意に備える化合物を含むリザーバ、長時間にわたって制御された速度及び予め定められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための律速バリア、及び皮膚にデバイスを固定する手段を含む、包帯の形態である。
【０５０９】
＜注入可能な製剤＞
幾つかの実施形態において、筋肉内、皮下、腫瘍周囲、又は静脈内の注入に適切なＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを含む製剤は、生理学的に許容可能な無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、及び無菌の注入可能な溶液又は分散液への再構成のための無菌の粉末剤を含む。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール、（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホール（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）など）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散の場合に必要とされた粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって、維持され得る。幾つかの実施形態において、皮下注入に適した製剤は、保存料、湿潤剤、乳化剤、及び分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）などの添加剤も含む。微生物の増殖の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌性及び抗真菌性の薬剤によって確実にされ得る。幾つかの実施形態において、糖、塩化ナトリウムなどの等張性の薬剤を含むことも望ましい。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤の使用によって、注入可能な医薬形態の持続的吸収が引き起こされ得る。
【０５１０】
幾つかの実施形態において、静脈注入のために、本明細書に記載される化合物は、水溶液中で、好ましくはハンク溶液、リンガー溶液、又は生理的食塩水のバッファーなどの生理学的に互換性をもつバッファー中で処方されてもよい。口腔粘膜投与のために、浸透される障壁に適切な浸透剤が、製剤の中で使用される。そのような浸透剤は通常、当該技術分野で既知である。幾つかの実施形態において、他の非経口注入のために、適切な製剤は、好ましくは生理学的に互換性をもつバッファー又は賦形剤を備えた、水性又は非水性の溶液を含む。そのような賦形剤は通常、当該技術分野で既知である。
【０５１１】
幾つかの実施形態において、非経口注入は、ボーラス注入又は持続注入を含む。幾つかの実施形態において、注入用製剤は、単位投薬形態（例えば、アンプル）において、又は追加の保存料を伴う複数回用量容器において提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、油性又は水性のビヒクル内で無菌の懸濁液、溶液又は乳剤のように、非経口注入に適した形態であり、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの調合剤を含む。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性の形態である活性化合物の水溶液を含む。加えて、幾つかの実施形態において、活性な化合物の懸濁剤は、適切な油性注入懸濁剤として調製される。適切な親油性の溶媒又はビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル或いはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。幾つかの実施形態において、水性注入懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランのような懸濁剤の粘度を増加させる物質を含む。随意に、幾つかの実施形態において、懸濁剤は、高濃縮溶液の調製を可能にするため、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤又は薬剤も含む。代替的に、幾つかの実施形態において、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と共に構成するために粉末形態である。
【０５１２】
＜他の製剤＞
特定の実施形態において、医薬化合物のための送達システムは、例えばリポソーム及びエマルジョンなどで利用される。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物はまた、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランの中から選択される、粘膜付着性ポリマーを含み得る。
【０５１３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は局所投与され、且つ、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム剤、又は軟膏剤などの、様々な局所投与可能な組成物へと処方される。そのような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、バッファー、及び保存剤を含み得る。
【０５１４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーだけでなく、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐薬用基剤を含む、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬、又は保持用浣腸剤などの直腸用組成物で処方される。組成物の坐薬形態において、限定されないが例えば脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わされて最初に融解する。
【０５１５】
＜投薬及び処置レジメン＞
幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されるＴＥＣ阻害剤の量は、１０ｍｇ／日までであり、及び１０００ｍｇ／日を含む。幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤又はＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。
【０５１６】
幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されるＢｔｋ阻害剤の量は、１０ｍｇ／日までであり、及び１０００ｍｇ／日を含む。幾つかの実施形態において、投与されるＢｔｋ阻害剤の量は約４０ｍｇ／日乃至７０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、１日につき投与されるＢｔｋ阻害剤の量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、又は約１４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。
【０５１７】
幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されるイブルチニブの量は、１０ｍｇ／日までであり、及び１０００ｍｇ／日を含む。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は約４０ｍｇ／日乃至７０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、１日につき投与されるイブルチニブの量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、又は約１４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約５０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約６０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約７０ｍｇ／日である。
【０５１８】
幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤と同時投与されるイブルチニブのＡＵＣ０−２４は、約５０と約１００００ｎｇ／ｍＬの間である。幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤と同時投与されるイブルチニブのＣｍａｘは、約５ｎｇ／ｍＬと約１０００ｎｇ／ｍＬの間である。
【０５１９】
幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）と組み合わせて投与される、本明細書に記載される免疫チェックポイント阻害剤の量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至５００ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、投与される免疫チェックポイント阻害剤の量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ乃至約１００ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、投与される免疫チェックポイント阻害剤の量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約８．５ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約９．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、又は約９５ｍｇ／ｋｇである。
【０５２０】
幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）は、月に１回、月に２回、月に３回、隔週、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、１日おき、毎日、１日２回、１日３回、又はそれよりも頻繁に、約１日乃至約１週、約２週乃至約４週、約１か月乃至約２か月、約２か月乃至約４か月、約４か月乃至約６か月、約６か月乃至約８か月、約８か月乃至約１年、約１年乃至約２年、又は約２年乃至約４年、又はそれ以上に及ぶ期間にわたり継続的に、投与される。
幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。
【０５２１】
幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、月に１回、月に２回、月に３回、隔週、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、１日おき、毎日、１日２回、１日３回、又はそれよりも頻繁に、約１日乃至約１週、約２週乃至約４週、約１か月乃至約２か月、約２か月乃至約４か月、約４か月乃至約６か月、約６か月乃至約８か月、約８か月乃至約１年、約１年乃至約２年、又は約２年乃至約４年、又はそれ以上に及ぶ期間にわたり継続的に、投与される。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。
【０５２２】
幾つかの実施形態において、イブルチニブは、月に１回、月に２回、月に３回、隔週、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、１日おき、毎日、１日２回、１日３回、又はそれよりも頻繁に、約１日乃至約１週、約２週乃至約４週、約１か月乃至約２か月、約２か月乃至約４か月、約４か月乃至約６か月、約６か月乃至約８か月、約８か月乃至約１年、約１年乃至約２年、又は約２年乃至約４年、又はそれ以上に及ぶ期間にわたり継続的に、投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは１日１回投与される。
【０５２３】
幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、月に１回、月に２回、月に３回、隔週、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、１日おき、毎日、１日２回、１日３回、又はそれよりも頻繁に、約１日乃至約１週、約２週乃至約４週、約１か月乃至約２か月、約２か月乃至約４か月、約４か月乃至約６か月、約６か月乃至約８か月、約８か月乃至約１年、約１年乃至約２年、又は約２年乃至約４年、又はそれ以上に及ぶ期間にわたり継続的に、投与される。幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。幾つかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は１日１回投与される。
【０５２４】
幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）及び免疫チェックポイント阻害剤は、月に１回、月に２回、月に３回、隔週、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、１日おき、毎日、１日２回、１日３回、又はそれよりも頻繁に、約１日乃至約１週、約２週乃至約４週、約１か月乃至約２か月、約２か月乃至約４か月、約４か月乃至約６か月、約６か月乃至約８か月、約８か月乃至約１年、約１年乃至約２年、又は約２年乃至約４年、又はそれ以上に及ぶ期間にわたり継続的に、連続的に又は同時に投与される。幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。
【０５２５】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤は、月に１回、月に２回、月に３回、隔週、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、１日おき、毎日、１日２回、１日３回、又はそれよりも頻繁に、約１日乃至約１週、約２週乃至約４週、約１か月乃至約２か月、約２か月乃至約４か月、約４か月乃至約６か月、約６か月乃至約８か月、約８か月乃至約１年、約１年乃至約２年、又は約２年乃至約４年、又はそれ以上に及ぶ期間にわたり継続的に、連続的に又は同時に投与される。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。
【０５２６】
幾つかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、月に１回、月に２回、月に３回、隔週、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、１日おき、毎日、１日２回、１日３回、又はそれよりも頻繁に、約１日乃至約１週、約２週乃至約４週、約１か月乃至約２か月、約２か月乃至約４か月、約４か月乃至約６か月、約６か月乃至約８か月、約８か月乃至約１年、約１年乃至約２年、又は約２年乃至約４年、又はそれ以上に及ぶ期間にわたり継続的に、連続的に又は同時に投与される。
【０５２７】
幾つかの例において、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）は、予定されたレジメンの後に投与され、一方で免疫チェックポイント阻害剤は断続的に投与される。他の例において、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）は、断続的に投与され、一方で免疫チェックポイント阻害剤は、予定されたレジメンの後に投与される。
【０５２８】
幾つかの例において、ＴＥＣ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の両方が、断続的に投与される。幾つかの例において、ＴＥＣ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤は、追加の抗癌剤と共に断続的に投与される。幾つかの例において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤又はＩＴＫ阻害剤である。幾つかの例において、ＢＴＫ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の両方が、断続的に投与される。幾つかの例において、ＢＴＫ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤は、追加の抗癌剤と共に断続的に投与される。幾つかの場合、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。幾つかの例において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の両方が、断続的に投与される。幾つかの例において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、追加の抗癌剤と共に断続的に投与される。
【０５２９】
幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤は、月に１回、月に２回、月に３回、隔週、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、１日おき、毎日、１日２回、１日３回、又はそれよりも頻繁に、約１日乃至約１週、約２週乃至約４週、約１か月乃至約２か月、約２か月乃至約４か月、約４か月乃至約６か月、約６か月乃至約８か月、約８か月乃至約１年、約１年乃至約２年、又は約２年乃至約４年、又はそれ以上に及ぶ期間にわたり継続的に、追加の抗癌剤と共に同時投与される（例えば、単一の剤形で）。幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。
【０５３０】
幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）と免疫チェックポイント阻害剤は、月に１回、月に２回、月に３回、隔週、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、１日おき、毎日、１日２回、１日３回、又はそれよりも頻繁に、約１日乃至約１週、約２週乃至約４週、約１か月乃至約２か月、約２か月乃至約４か月、約４か月乃至約６か月、約６か月乃至約８か月、約８か月乃至約１年、約１年乃至約２年、又は約２年乃至約４年、又はそれ以上に及ぶ期間にわたり継続的に、追加の抗癌剤と共に同時投与される（例えば、単一の剤形で）。
【０５３１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される薬学的組み合わせ及び／又は組成物は、未処置の癌患者に投与される。幾つかの実施形態において、未処置の癌患者は、癌に関連する未処置の患者、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）の未処置の患者、免疫チェックポイント阻害剤を受けていない患者、又は、ＴＥＣ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、及び／又は本明細書に別記される追加の抗癌剤の任意の組み合わせを受けていない患者である。
【０５３２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される薬学的組み合わせ及び／又は組成物は、１以上の前処置を既に受けた癌患者に投与される。幾つかの実施形態において、１以上の前処置は、手術、化学療法、放射線治療などの処置を含み、及び、本明細書に別記された抗癌剤の１以上による処置を含む。
【０５３３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される薬学的組み合わせ及び／又は組成物は、予防的処置、治療的処置、又は維持療法のために患者に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、治療用途のために投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、治療用途のために投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、例えば小康状態の患者のための維持療法として投与される。
【０５３４】
幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤（例えばイブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤は、維持療法として投与される。幾つかの例において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤は、維持療法として投与される。幾つかの例において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。幾つかの実施形態において、イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤は、維持療法として投与される。
【０５３５】
患者の状態が改善する場合、医師の判断後、化合物の投与が連続的に与えられ得；代替的に、投与される薬物の用量は、特定の期間、一時的に減らされ、又は一時的に中止され得る（即ち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、２日と１年の間（ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、又は３６５日を含む）で異なり得る。休薬期間中の用量の減少は、１０％−１００％（ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％を含む）であり得る。
【０５３６】
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。続いて、投与量又は投与頻度、或いはその両方が、症状に応じて、疾患、障害、又は疾病の改善を持続するレベルにまで減らされ得る。しかし、患者は、任意の症状の再発後、断続的な処置を長期的に必要とする。
【０５３７】
このような量に対応する、与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、バイオマーカー特性（例えば、Ｔｈ１：Ｔｈ２の比率、又は本明細書に記載されるバイオマーカーの何れか）、処置が必要とされている被験体又は宿主のアイデンティティ（例えば、体重）などの因子に依存して異なるが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、及び処置される被験体又は宿主を含む、症例を取り囲む特定の状況に従って、当該技術分野で既知の様式で環境に応じて日常的に決定され得る。しかし、一般的に、成人のヒトの処置に利用される用量は典型的に、１日につき０．０２−５０００ｍｇ、又は１日につき１−１５００ｍｇの範囲にある。所望の用量は、単回投与で、又は、同時に（或いは短時間にわたって）、或いは適切な間隔（例えば１日に２回、３回、４回、或いはそれ以上のサブ用量）で投与される分割用量で、都合よく提供されてもよい。
【０５３８】
本明細書に記載される薬学的組み合わせ及び／又は組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形ユニットにある。単位剤形において、製剤は、適量の１以上の化合物を含む単位用量に分割される。単位投与量は、製剤の離散量を含むパッケージの形態でもよい。制限のない例は、包装された錠剤又はカプセル、及びバイアル又はアンプルの中にある粉末剤である。水性懸濁液組成物は、単回用量の再密閉できない容器に包装され得る。代替的に、複数回用量用の再密閉可能な容器が使用され得、この場合、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。ほんの一例ではあるが、非経口注入用の製剤は、限定されないがアンプルを含む単位剤形で、又は追加の保存料を備えた複数回用量容器で、提供されてもよい。
【０５３９】
個々の処置レジメンに関して変更可能なものの数が大きいため、前述の範囲は単に示唆的なものであり、これらの推奨値からの相当な可動域は、珍しいものではない。このような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の形態、個々の被験体の必要条件、処置される疾患又は疾病の重症度、及び医師の判断といった多くの変更可能なものに依存して変更されてもよい。
【０５４０】
このような処置レジメンの毒性及び治療効果は、ＬＤ５０（個体群の５０％致死量）及びＥＤ５０（個体群の５０％における治療上有効な用量）の決定などを含むが、これらに限定されない細胞培養物又は実験動物における標準の薬学的手順により定められ得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であるとともに、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。高い治療上の指数を示す化合物が、好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得たデータは、ヒトにおける使用のために様々な範囲の投与量を処方する際に、使用され得る。そのような化合物の投与量は、好ましくは最小の毒性を備えたＥＤ５０を含む、一連の血中濃度内にある。投与量は、利用された剤形及び利用された投与経路に依存して、この範囲内で異なってもよい。
【０５４１】
＜キット／製造品＞
本明細書に記載される使用の治療方法において使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、例えば、バイアル、チューブ、及びその他同種のもの、つまり、本明細書中に記載される方法で使用される、別個の要素の１つを含む容器の各々などの、１以上の容器を受けるために仕切られる、運搬装置、パッケージ、又は容器を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。１つの実施形態において、容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成される。
【０５４２】
本明細書で提供される製造品は、パッケージ材料を含む。医薬パッケージ材料の例は、ブリスターパック、瓶、チューブ、バッグ、容器、瓶、及び、選択された製剤並びに意図された投与と処置の様式に適切な任意のパッケージ材料を含むが、これらに限定されない。
【０５４３】
例えば、容器は、随意に組成物中に、又は、本明細書に開示されるような免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた、イブルチニブを含む。このようなキットは、本明細書に記載される方法での使用に関する、識別の解説書、ラベル、或いは説明書を随意に含む。
【０５４４】
キットは典型的に、内容物を列挙するラベル及び／又は使用説明書、及び、使用説明書を備えた添付文書を含む。１セットの説明書も典型的に含まれる。
【０５４５】
１つの実施形態において、ラベルは包装容器の上にあるか、又は包装容器に付随する。１つの実施形態において、ラベルを形成する文字、数字、又は他の表示が、容器自体に貼り付けられ、成形され、又は刻まれる場合、ラベルは容器上に取り付けられる。例えば添付文書として、コンテナを同様に保持するレセプタクル又は運搬装置内に存在する場合、ラベルはコンテナに付随する。１つの実施形態において、ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられるべきであることを示すために用いられる。ラベルはまた、本明細書に記載される方法などで、内容物の使用のための指示を示す。
【０５４６】
特定の実施形態において、薬学的組み合わせ及び／又は組成物は、本明細書で提供される化合物を含む１以上の単位剤形を含む、パック又はディスペンサーデバイスで提供される。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチック箔を含む。１つの実施形態において、パック又はディスペンサーデバイスには、投与の説明書が添付してある。１つの実施形態において、パック又はディスペンサーデバイスには、医薬品の製造、使用、又は、販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に付随する通知書が添付され、この通知書は、ヒト又は動物の投与のための薬物の形態についての、政府機関の承認を反映するものである。このような通知書は、例えば、処方薬又は承認された生成物の挿入物に関する、米国食品医薬品局により承認されたラベルである。１つの実施形態において、適合する医薬担体に処方された、本明細書に記載される化合物を含む組成物はまた、示された疾病の処置のために、調製され、適切な容器に配され、且つラベル付けされる。
【実施例】
【０５４７】
本明細書に開示される方法を実行するための、以下の成分、製剤、プロセス、及び手順は、上記のものに対応する。
【０５４８】
＜実施例１：イブルチニブ耐性のマウス腫瘍モデルにおける、イブルチニブと、抗ＰＬ−Ｄ１抗体又は抗ＣＴＬＡ−４抗体何れかとの併用療法＞
マウスの腹部の両側部に、イブルチニブによる処置に耐性があるＡ２０  ＢＡＬＢ／Ｃ  Ｂ細胞リンパ腫細胞株から細胞を注入した。イブルチニブを、Ａ２０細胞の注入後、８−１５日目に注入した。抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈの抗ＰＤＬ１抗体ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６））を、Ａ２０の注入後、８日目、１０日目、及び１３日目に投与した。抗ＣＴＬＡ−４抗体を、Ａ２０の注入後、８日目と１２日目に投与した（図１）。
【０５４９】
腫瘍容積を、Ａ２０細胞の注入後１５日まで周期的に測定した。抗ＰＤ−Ｌ１抗体とイブルチニブの組み合わせは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体のみと比較して、腫瘍容積を減らすのに相乗効果があると見出された（図３Ａ乃至３Ｂ、及び４Ａ乃至４Ｂ）。同様の効果が、イブルチニブと抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせに見られた（図５Ａ乃至５Ｂ）。
【０５５０】
＜実施例２：イブルチニブと免疫チェックポイント阻害剤の同時投与の安全性と耐用性の研究＞
目的：この研究の目的は、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫／びまん性分化型リンパ性リンパ腫を患う患者における、経口投与されたイブルチニブと、注入された抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈの抗ＰＤＬ１抗体ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６））の、安全性及び最適な投与量を確立することである。
【０５５１】
第１評価項目：イブルチニブと抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせの安全性と耐用性（頻度、重症度、及び有害事象の関連性）。
【０５５２】
第２評価項目：薬物動態学／薬力学の評価。
【０５５３】
腫瘍反応−ＣＬＬ及びＳＬＬ（Ｂ細胞リンパ腫）に関する最近のガイドラインによって定義されるような全奏功率、及び反応の持続時間。
【０５５４】
適格性：１８歳以上；両方の性別が適格である。
【０５５５】
包含基準：
未処置の群のみについて：ＮＣＩ又はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐのガイドライン１１−１４について処置を必要とする、ＣＬＬ／ＳＬＬの確定診断を備えた、≧６５歳の男性及び女性。
【０５５６】
再発した／耐性がある群のみについて：治療に無反応の、再発した／耐性があるＣＬＬ／ＳＬＬの確定診断を備えた、≧１８歳の弾性及び女性（即ち、ＣＬＬ／ＳＬＬについて≧２の以前の処置に失敗し、且つ、少なくとも１つのレジメンが、ＣＬＬを持つ被験体のためにプリンアナログ［例えば、フルダラビン］を有していなければならない）。
【０５５７】
体重≧４０ｋｇ。
【０５５８】
≦２のＥＣＯＧパフォーマンスステータス。
【０５５９】
性的に活動的且つ子供を生むことができる場合、研究中、及び治験薬の最後の投与後３０日間、避妊法の使用に同意する。
【０５６０】
難なくカプセルを呑み込むことを含む、この研究プロトコルにおける全ての必要とされた評価及び手順に、快く参加することができる。
【０５６１】
研究の目的及び危険性を理解し、インフォームドコンセント、及び保護された健康情報の使用の承認についての署名及び日付を付けることができる（全国及び地方の被験体のプライバシー規則に従う）。
【０５６２】
除外基準：
研究者の意見において、被験体の安全性を損ね、イブルチニブのＰＯの吸収及び代謝に干渉し、又は研究結果を過度の危険に曝し得る、生命にかかわる病気、病状、又は臓器系機能不全。
【０５６３】
治験薬の最初の投与前の４週以内の、任意の免疫療法、化学療法、放射線療法、又は実験的治療（疾患関連の症状に関するコルチコステロイドは認められるが、治験薬の投与前に１週間の洗い流しを必要とする）。
【０５６４】
リンパ腫による中枢神経系（ＣＮＳ）の関与。
【０５６５】
治験薬の最初の投与前の４週以内の大手術。
【０５６６】
クレアチニン＞１．５×制度上の正常上限（ＵＬＮ）；総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ（ジルベール病によるものでない限り）；及び、疾患が関連しない限り、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞２．５×ＵＬＮ。
【０５６７】
ＱＴの延長又はトルサードドポアンを引き起こすと知られる薬の併用。
【０５６８】
左脚ブロック、二次ＡＶブロック型ＩＩ（２ｎｄ  ｄｅｇｒｅｅ  ＡＶ  ｂｌｏｃｋ  ｔｙｐｅ  ＩＩ）、三次ブロック、徐脈、及びＱＴｃ＞４７０ｍｓｅｃ含む、有意なスクリーニング心電図（ＥＣＧ）異常性。
【０５６９】
乳を分泌している、又は妊娠している。
【０５７０】
＜実施例３：ＦＬ患者における、イブルチニブと抗ＰＤ１／ＰＤＬ１抗体の併用療法＞
濾胞性リンパ腫（ＦＬ）患者を、イブルチニブと抗ＰＤ１／ＰＤＬ１抗体の組み合わせで処置した（図６Ａ乃至６Ｄ）。全体的に、ＰＤＬ−１発現に対する効果は、イブルチニブで処置したリンパ腫細胞には観察されなかった。イブルチニブで処置したＦＬ患者の中には、ＣＤ８＋Ｔ細胞上のＰＤ−１レベルを増加させた者がいることが分かった。全体的に、イブルチニブで処置した患者のＰＤ−１レベルは減少しなかった。使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は抗体クローンＭＩＨ１であった。使用される抗ＰＤ−１抗体は抗体クローンＭＩＨ４であった。従って、濾胞性リンパ腫患者におけるＰＤ−１又はＰＤＬ−１のレベルが減少しなかったため、ヒト濾胞性リンパ腫患者は、抗ＰＤ１／ＰＤＬ１とイブルチニブの組み合わせから利益を得ることが予測された。
【０５７１】
＜実施例４：ＤＬＢＣＬ腫瘍モデルにおける、イブルチニブと抗ＰＤ１／ＰＤＬ１抗体の併用療法＞
ＣＢ１７  ＳＣＩＤマウス（６−８週齢）の、１００％のマトリゲルを備えた横腹に、１０００万のＴＭＤ８腫瘍細胞（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）を植え付けた。腫瘍サイズが約１５０ｍｍ３に達した時、腫瘍が膨れた（ｔｕｍｏｒｅｄ）動物の腫瘍内に、３ｍｇ／ｋｇの用量のイブルチニブ、又は抗ＰＤＬ１／ＰＤ１、又はイブルチニブと抗ＰＤＬ１とＰＤ１（１００μｇ）の何れかを投与した。全身腫瘍組織量を２日ごとに測定し、８日目に終えた。抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１抗体とイブルチニブの組み合わせは、イブルチニブ又は抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ２抗体のみによる処置と比較して、腫瘍容積を減らすことに相乗効果があると分かった（図７と８）。
【０５７２】
＜実施例５：ＣＬＬ患者における、イブルチニブと抗ＰＤ１／ＰＤＬ１抗体の併用療法＞
処置の前、反応を伴う処置中、及び（平均２年での）イブルチニブへの逆戻りの後に、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ＣＬＬ／ＰＬＬ、及びＣＬＬ／ＳＬＬを患う患者から、ＲＮＡを単離した。その後、これらＲＮＡサンプルを、ＲＮＡｓｅｑ（発現解析）にさらし、トランスクリプトームアライメント（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）用のＢｏｗｔｉｅ、異なる転写物に対する数を定量化するＲＳＥＭ、及び差次的に発現した遺伝子を位置合わせするＥＢＳｅｑを使用して、差次的な発現を分析した。
【０５７３】
イブルチニブによる処置に耐性のある患者において、ＰＤ１とＰＤ−Ｌ１のレベルは、アップレギュレートされると観察された（図９Ａ乃至９Ｂ、と１０Ａ乃至１０Ｉ）。
【０５７４】
＜実施例６：イブルチニブ耐性のマウス腫瘍モデルにおける異なる腫瘍サイズを標的とする、イブルチニブと抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の併用療法＞
＜材料＞
細胞株Ａ２０、ＭＨＣクラスＩとクラスＩＩのＨ−２ｄ分子を発現するＢＡＬＢ／ｃ  Ｂ細胞リンパ腫株を、ＡＴＣＣから得た。Ａ２０細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（共にＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ由来）、及び５０μＭの２−ＭＥ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する、完全なＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  １６４０の培地（ｃＲＰＭＩ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の中で培養した。
【０５７５】
マウスの抗ＰＤ−Ｌ１−１０Ｆ．９Ｇ２抗体を、アイソタイプ対照ラットのハイブリドーマＳＦＲ８−Ｂ６（ＡＴＣＣ  ＨＢ−１５２）から精製し、ＳＣＩＤマウスの腹水からＢｉｏｎｅｘｕｓ  Ｉｎｃ．により集めた。
【０５７６】
Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｓｔａｎｆｏｒｄ，  ＣＡ）の実験動物施設にマウスを収容した。全ての実験は、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ上のＳｔａｎｆｏｒｄ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｖｅ  Ｐａｎｅｌにより承認され、Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｆａｃｉｌｉｔｙ及びＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈのガイドラインに従って行なわれた。
【０５７７】
＜腫瘍移植と処置＞
異なる処置レジメン（ｒｅｇｉｍｅｎｔｓ）を、最大直径が０．７−１ｃｍ又は０．５−０．７ｃｍの何れかの腫瘍サイズで適用した。指数増殖期（１．５×１０６細胞／ｍＬより下）にある間、腫瘍細胞をマウスに移植した。処置レジメンの第１セットにおいて、６乃至８週齢のメスのＢＡＬＢ／ｃの腹部の右側と左側に、皮下（ｓ．ｃ．）注射により５×１０６  Ａ２０細胞を植え付けた。腫瘍増殖を２〜３日ごとにデジタルキャリパ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）でモニタリングし、容量（長さ×幅×高さ）として発現した。ｓ．ｃ．腫瘍サイズが１．５ｃｍ２に達した時、マウスを安楽死させた。
【０５７８】
腫瘍が最大直径０．７−１ｃｍの大きさに達した時、治療を始めた。抗ＰＤ−Ｌ１（２００μｇ／注入；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）を週に３回、腹腔内に与えた。イブルチニブ（６ｍｇ／ｋｇ）を、１−８日目に毎日、ＩＰで与えた。
【０５７９】
処置レジメンの第２セットにおいて、６乃至８週齢のメスのＢＡＬＢ／ｃに、ｓ．ｃ．注入により５×１０６  Ａ２０細胞を植え付けて、腫瘍増殖をキャリパ測定によりモニタリングした。腫瘍が最大直径０．５−０．７ｃｍの大きさに達した時、処置を始めた。イブルチニブ（６ｍｇ／ｋｇ）を８日間毎日、ＩＰで与えて、抗ＰＤ−Ｌ１（１００又は２００μｇ／注入）を週に３回、ＩＰで与えた。
【０５８０】
腫瘍増殖が０．７−１ｃｍの大きさに達した時、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１処置へのイブルチニブの追加（２００μｇ／注入）により、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１処置のみと比較して、腫瘍サイズが減少した（図１１Ａと図１２Ａ乃至１２Ｇ）。同様に、マウスの生存率は、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１処置のみと比較して、イブルチニブを組み合わせた処置により改善した（図１１Ｂ）。抗ＰＤ−１と組み合わせたイブルチニブで処置したマウスの生存率は、抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせたイブルチニブで処置したマウスの生存率よりも高かった。
【０５８１】
腫瘍サイズが０．５−０．７ｃｍに達した時、抗ＰＤ−Ｌ１（α−ＰＤ−Ｌ１）処置へのイブルチニブの追加により、抗ＰＤ−Ｌ１処置のみと比較して、腫瘍サイズは減少した（図１３Ａ、図１４Ａ乃至１４Ｆ、及び図１９Ａ乃至１９Ｄ）。マウスの生存率は、抗ＰＤ−Ｌ１処置のみと比較して、イブルチニブを組み合わせた処置により改善した（図１３Ｂ）。２００μｇ／注入の抗ＰＤ−Ｌ１濃度では、マウスの生存率は５０％より上であった。１００μｇ／注入の抗ＰＤ−Ｌ１濃度では、マウスの生存率は５０％より下であった。
【０５８２】
＜ＩＦＮ−γ産生アッセイ＞
単細胞浮遊液を、処置したマウスの脾臓から作り、塩化アンモニウム・カリウム・バッファー（Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  ＭＤ）により赤血球を溶解した。その後、脾細胞をＲＰＭＩで共培養し、０．０５μｇの抗マウスＣＤ３ｍＡｂ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で刺激し、０．５μｇの抗マウスＣＤ２８ｍＡｂで２４時間、そして３７℃と５％のＣＯ２で最後の６時間モネンシン（Ｇｏｌｇｉｓｔｏｐ；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の存在下で、１×１０６の照射された２Ｆ３又はＡ２０の細胞と共培養した。細胞内のＩＦＮ−γとパーフォリンの発現を、１つのインストラクションにつき、ＢＤ  Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ  Ｐｌｕｓ  Ｋｉｔを使用して評価した。
【０５８３】
＜フローサイトメトリー＞
細胞を洗浄バッファー（ＰＢＳ、１％のＦＢＳ、及び０．０１％のナトリウムアジド）で表面染色し、２％のパラホルムアルデヒドで固定し、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上でのフローサイトメトリーにより分析した。マウスＦｃ受容体を、１×１０６細胞につき１μｇのＦｃγＲＩＩＩ／ＩＩ−特異的抗体（クローン２．４Ｇ２、ラットＩｇＧ２ｂκ；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で遮断した。Ｃｙｔｏｂａｎｋを使用してＦＡＣＳデータを分析した。
【０５８４】
ＣＤ８＋とＣＤ４＋Ｔ細胞を、イブルチニブ又は抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ／注入又は２００μｇ／注入）のみ、或いは抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせたイブルチニブによる処置にさらした（図１５と図１６）。ＣＤ８＋Ｔ細胞において、照射されたＡ２０は、照射２Ｆ３ではなくＰＤ−Ｌ１と組み合わせたイブルチニブの処置に反応した。同様に、ＣＤ４＋Ｔ細胞において、照射されたＡ２０は、ＰＤ−Ｌ１と組み合わせたイブルチニブの処置に反応した。２Ｆ３はサブクローンの腎細胞株であり、Ａ２０はマウスＢリンパ腫細胞株である。
【０５８５】
＜実施例７：マウス腫瘍モデルにおける抗癌免疫応答を誘導するための、イブルチニブと抗ＰＤ−Ｌ１の併用療法＞
マウスに４Ｔ１細胞株の細胞を注入し、それは動物の第４期のヒト乳癌を誘導する。抗ＰＤ−Ｌ１（α−ＰＤ−Ｌ１）処置へのイブルチニブの追加により、抗ＰＤ−Ｌ１処置のみと比較して、腫瘍サイズは減少した（図１７Ａと図１８Ａ乃至１８Ｄ）。マウスの生存率は、抗ＰＤ−Ｌ１処置のみと比較して、イブルチニブを組み合わせた処置により改善した（図１７Ｂ）。
【０５８６】
＜実施例８：乳癌と結腸癌のマウスモデルにおける、イブルチニブと抗ＰＤ−Ｌ１／抗ＰＤ−１の併用療法＞
＜試薬＞
イブルチニブは、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ，  Ｉｎｃ．（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ）により提供された。抗マウスＰＤ−Ｌ１、クローン１０Ｆ．９Ｇ２；及び抗マウスＰＤ−１、クローンＲＭＰ１−１４の抗体を、（ＢｉｏＸｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔ  Ｌｅｂａｎｏｎ，  ＮＨ）から購入した。アイソタイプ対照ラットのハイブリドーマ、ＳＦＲ８−Ｂ６（ＡＴＣＣ  ＨＢ−１５２）を、Ｂｉｏｎｅｘｕｓ（Ｏａｋｌａｎｄ、ＣＡ）によりＳＣＩＤマウス中の腹水として作成した。
【０５８７】
以下のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を、フローサイトメトリーに使用した：ラット抗マウスＣＤ４−ＰｅｒＣＰ  ｃｙ５．５、ラット抗マウスＣＤ３−ＰｅｒＣＰ  ｃｙ５．５、ラット抗マウスＣＤ８ａ−ＦＩＴＣ、ラット抗マウスＣＤ４４−ＡＰＣ、ラット抗マウスＣＤ４９ｂ−ＡＰＣ、ラット抗マウスＩＦＮ−ガンマ−ＰＥ、ラット抗マウス・パーフォリン−ＰＥ、ハムスター抗マウスＣＤ８０−ＰＥ、抗Ｈ−２Ｋｂ−ＰＥ、及び抗Ｉａ−ＰＥ。これら抗体とそのアイソタイプ対照を、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ又はｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅの何れかから購入した。
【０５８８】
＜細胞株とマウス＞
ＣＴ２６結腸癌株を、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ）から得た。４Ｔ１−Ｌｕｃ乳癌細胞株は、Ｓ．  Ｓｔｒｏｂｅｒ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）とＣ．  Ｃｏｎｔａｇ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）から贈られた。腫瘍細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ；ＨｙＣｌｏｎｅ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、及び５０μＭの２−ＭＥ（Ｇｉｂｃｏ）を含有する、完全培地（ＲＰＭＩ  １６４０；ｃｅｌｌｇｒｏ）の中で培養した。
【０５８９】
６〜８週齢のメスのＢＡＬＢ／ｃマウスをＪＡＸ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｓｔａｎｆｏｒｄ，  ＣＡ）の実験動物施設にマウスを収容した。全ての実験は、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ上のＳｔａｎｆｏｒｄ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｖｅ  Ｐａｎｅｌにより承認され、Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｆａｃｉｌｉｔｙ及びＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈのガイドラインに従って行なわれた。
【０５９０】
＜腫瘍の接種＞
４Ｔ１−ｌｕｃとＣＴ２６腫瘍細胞（それぞれ０．０１×１０６、０．５×１０６）を、腹部の右側に注入した。腫瘍移植後８日目の始めに、又は腫瘍が最大直径５ｍｍの最小サイズに達した時に、イブルチニブを６ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内経路により注入し、８−１４日間毎日継続した。
【０５９１】
腫瘍サイズを２〜３日ごとにデジタルキャリパ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）でモニタリングし、容量（長さ×幅×高さ）として発現した。腫瘍サイズが１．５ｃｍに達した時、２つの腫瘍を植え付けた時、及びガイドラインにつき１つの腫瘍を植え付けて２ｃｍ２に達した時に、マウスを屠殺した。
【０５９２】
＜フローサイトメトリー＞
細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、１％のＦＢＳ、及び０．０１％のナトリウムアジドで表面染色し、２％のパラホルムアルデヒドで固定し、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上でのフローサイトメトリーにより分析した。データを保存し、Ｃｙｔｏｂａｎｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｙｔｏｂａｎｋ．ｏｒｇ）を使用して分析した。
【０５９３】
＜統計分析＞
Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ；Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，  ＣＡ）を使用して、腫瘍増殖を分析し、かつ無対のスチューデントのｔ検定の適用により群の間の差の統計的有意差を判定した。＜０．０５のＰ値を、有意であると考慮した。
【０５９４】
＜ＩＦＮ−γ及びパーフォリンアッセイ＞
単細胞浮遊液を、処置したマウスの脾臓から作り、塩化アンモニウム・カリウム・バッファー（Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  ＭＤ）により赤血球を溶解した。その後、脾細胞を、０．５のμｇの抗マウスＣＤ２８ｍＡｂ（ＢＤ  ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）の存在下で、３７℃と５％のＣＯ２において２４時間、１×１０６の照射したＣＴ２６、４Ｔ１−ｌｕｃ、Ａ２０、又は２Ｆ３の細胞で共同培養した。モネンシン（Ｇｏｌｇｉｓｔｏｐ；  ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＣＡ）を、最後の５時間に加えた。細胞内のＩＦＮ−γとパーフォリンの発現を、製造業者のインストラクションにつき、ＢＤ  Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ  Ｐｌｕｓ  Ｋｉｔを使用して評価した。
【０５９５】
＜考察＞
３セットの実験を、４Ｔ１乳癌モデルを使用して行った。図２０Ａ乃至２０Ｂ、及び図２１Ａ乃至２１Ｄは、４Ｔ１乳癌モデルを使用する、実験の第１セットを示す。図２０Ａは、４Ｔ１−Ｌｕｃ（０．０５ｘ１０６）細胞を乳房の脂肪体に注入されたマウスモデルにおける、イブルチニブと抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与スケジュールを例証する。イブルチニブを、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後６−２０日目に、６ｍｇ／ｋｇで投与した。抗ＰＤ−Ｌ１（２００μｇ）を、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後６、８、１１、１３、１５、及び１８日目に投与した。４Ｔ１細胞株はトリプルネガティブ乳癌のモデルであり、イブルチニブに感受性がない。約３−４週間の注入の後、乳癌は肺に転移する。図２０Ｂは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブのみで処置した、抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置したマウスの、平均腫瘍容積を示す。図２１Ａ−２１Ｄは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブのみで処置した、抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置したマウスの、腫瘍容積を例証する。
【０５９６】
図２２Ａ乃至２２Ｂ−図２４は、４Ｔ２乳癌モデルを使用する、実験の第２セットを示す。図２２Ａは、４Ｔ１−Ｌｕｃ（０．０１×１０６）細胞を乳房の脂肪体に注入されたマウスモデルにおける、イブルチニブと抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与スケジュールを例証する。イブルチニブを、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後６−２０日目に、６ｍｇ／ｋｇで投与した。抗ＰＤ−Ｌ１（２００μｇ）を、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後６、８、１１、１３、１５、及び１８日目に投与した。４Ｔ１細胞株はトリプルネガティブ乳癌のモデルであり、イブルチニブに感受性がない。約３−４週間の注入の後、乳癌は肺に転移する。図２２Ｂは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブのみで処置した、抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置した（３日後に開始）マウスの、平均腫瘍容積を示す。図２３は、対照（ビヒクル）群、イブルチニブのみの群、抗ＰＤ−Ｌ１の群、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１の群に関する、肺転移、生物発光画像、及び皮下腫瘍の増殖を例証する。イブルチニブと抗ＰＤ−Ｌ１の組み合わせは、同系の４Ｔ１モデルにおいて、原発腫瘍成長と肺転移を有効に阻害する。図２４は、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、処置していない、イブルチニブのみで処置した、抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置した（３日後に開始）マウスにおける、肺転移の数を例証する。
【０５９７】
図２５Ａ乃至２５Ｂ−図２８は、４Ｔ１乳癌モデルを使用する、実験の第３セットを示す。図２５Ａは、４Ｔ１−Ｌｕｃ（０．０５×１０６）細胞を乳房の脂肪体に注入されたマウスモデルにおける、イブルチニブと抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与スケジュールを例証する。イブルチニブを、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後６−２０日目に、６ｍｇ／ｋｇで投与した。抗ＰＤ−Ｌ１（２００μｇ）を、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後６、８、１１、１３、１５、及び１８日目に投与した。４Ｔ１細胞株はトリプルネガティブ乳癌のモデルであり、イブルチニブに感受性がはない。約３−４週間の注入の後、乳癌は肺に転移する。図２５Ｂは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブのみで処置した、抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置したマウスの、平均腫瘍容積を示す。図２６Ａ−２６Ｄは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブのみで処置した、抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置したマウスの、腫瘍容積を例証する。図２７Ａ−２７Ｄは、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブのみで処置した、抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置したマウスの、生物発光画像を例証する。図２８は、４Ｔ１−Ｌｕｃ細胞の注入後の、未処置、イブルチニブのみで処置した、抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置したマウスにおける、肺転移の数を例証する。
【０５９８】
これら３セットの実験から、イブルチニブと抗ＰＤ−Ｌ１の組み合わせは、イブルチニブ及び抗ＰＤ−Ｌ１のみのものよりも、腫瘍の減少に対する大きな効果があった。このことは、肺転移においても観察された。
【０５９９】
４セットの実験を、ＣＴ２６結腸癌モデルを使用して行った。図２９Ａ乃至２９Ｂ、及び図３０Ａ乃至３０Ｄは、ＣＴ２６結腸癌モデルを使用する、実験の第１セットを示す。図２９Ａは、ＣＴ２６（１×１０６）細胞を乳房の脂肪体に注入されたマウスモデルにおける、イブルチニブと抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与スケジュールを例証する。イブルチニブを、ＣＴ２６細胞の注入後５−２０日目に、６ｍｇ／ｋｇで投与した。抗ＰＤ−Ｌ１（２００μｇ）を、ＣＴ２６細胞の注入後５、７、１０、１２、１４、及び１７日目に投与した。ＣＴ２６細胞株はイブルチニブに感受性がない。図２９Ｂは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、イブルチニブのみで処置した、抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置したマウスの、平均腫瘍容積を示す。図３０Ａ−３０Ｄは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、イブルチニブのみで処置した、抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置したマウスの、腫瘍容積を例証する。
【０６００】
図３１Ａ乃至３１Ｄは、ＶＣＴ２６結腸癌モデルを使用する、実験の第２セットを示す。図３１Ａは、ＣＴ２６（０．５×１０６）細胞を乳房の脂肪体に注入されたマウスモデルにおける、イブルチニブと抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与スケジュールを例証する。イブルチニブを、ＣＴ２６細胞の注入後５−２０日目に、６ｍｇ／ｋｇで投与した。抗ＰＤ−Ｌ１（２００μｇ）を、ＣＴ２６細胞の注入後５、７、１０、１２、１４、及び１７日目に投与した。ＣＴ２６細胞株はイブルチニブに感受性がない。図３１Ｂは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、イブルチニブのみで処置した、抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置したマウスの、腫瘍容積及び腫瘍位置を例証する。図３１Ｃは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、イブルチニブのみで処置した、抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置したマウスの、平均腫瘍容積を例証する。図３１Ｄは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、イブルチニブのみで処置した、抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置したマウスの、パーセント生存率を例証する。
【０６０１】
図３２Ａ乃至３２Ｂと図１４は、ＣＴ２６結腸癌モデルを使用する、実験の第３セットを例証する。図３２Ａは、ＣＴ２６（０．５×１０６）細胞を乳房の脂肪体に注入されたマウスモデルにおける、イブルチニブと抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与スケジュールを例証する。イブルチニブを、ＣＴ２６細胞の注入後５−２０日目に、６ｍｇ／ｋｇで投与した。抗ＰＤ−Ｌ１（２００μｇ）と抗ＰＤ−１（２００μｇ）を、ＣＴ２６細胞の注入後５、７、１０、１２、１４、及び１７日目に投与した。ＣＴ２６細胞株はイブルチニブに感受性がはない。図３２Ｂは、４Ｔ１−細胞の注入後の、未処置、抗ＰＤ−１のみで処置した、抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−１で処置したマウスの、平均腫瘍容積を例証する。図３３は、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、イブルチニブのみで処置した、抗ＰＤ−１のみで処置した、抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１で処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−１で処置したマウスの、腫瘍容積を例証する。
【０６０２】
図３４Ａ乃至３４Ｂと図４１Ａ乃至４１Ｃは、ＣＴ２６結腸癌モデルを使用する、実験の第４セットを例証する。図３４Ａは、ＣＴ２６（０．５×１０６）細胞を乳房の脂肪体に注入されたマウスモデルにおける、イブルチニブと抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与スケジュールを例証する。イブルチニブを、ＣＴ２６細胞の注入後５−２０日目に、６ｍｇ／ｋｇで投与した。抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ又は５０μｇ）を、ＣＴ２６細胞の注入後５、７、１０、１２、１４、及び１７日目に投与した。ＣＴ２６細胞株はイブルチニブに感受性がない。図３４Ｂは、ＣＴ２６細胞の注入後の、処置していない、１００μｇの抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、５０μｇの抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ）で処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（５０μｇ）で処置したマウスの、平均腫瘍容積を例証する。図３５Ａ−３５Ｅは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、１００μｇの抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、５０μｇの抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ）で処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（５０μｇ）で処置したマウスの、腫瘍容積を例証する。図３６Ａは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、１００μｇの抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、５０μｇの抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ）で処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（５０μｇ）で処置したマウスの、平均腫瘍容積を例証する。図３６Ｂは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、１００μｇの抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、５０μｇの抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ）で処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（５０μｇ）で処置したマウスの、パーセント生存率を例証する。図３７Ａ−３７Ｅは、ＣＴ２６細胞の注入後の、未処置、１００μｇの抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、５０μｇの抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した、イブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（１００μｇ）で処置した、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１（５０μｇ）で処置したマウスの、腫瘍容積を例証する。図３８は、イブルチニブでのＣＤ８＋Ｔ細胞のフローサイトメトリー分析を示す。細胞をイブルチニブで処置せず、或いはイブルチニブで予め処置して、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８で刺激した（又は刺激しなかった）。パーセンテージを各四分円に表わす。図３９は、抗ＰＤ−Ｌ１のみ、又はイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１による、ＣＤ８＋Ｔ細胞のフローサイトメトリー分析を示す。細胞を処置せず、或いは抗ＰＤ−Ｌ１のみ又はイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１で予め処置して、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８で刺激した（又は刺激しなかった）。パーセンテージを各四分区間に表わす。図４０Ａと４０Ｄは、ＣＤ８及びＣＤ４のＴ細胞における、未処置、イブルチニブのみ、抗ＰＤ−Ｌ１のみ、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１による、ＩＮＦ−γ−発現Ｔｅｆｆ細胞の分析を示す。図４１Ａ−４１Ｃは、脾細胞、血液、及び腫瘍における、未処置、イブルチニブのみ、抗ＰＤ−Ｌ１のみ、及びイブルチニブ＋抗ＰＤ−Ｌ１による処置からの、抗原特異的なＴ細胞のパーセンテージを示す。
【０６０３】
４つの実験のセットを、ＣＴ２６結腸癌モデル上で行った。抗ＰＤ１とイブルチニブの組み合わせはＣＴ２６腫瘍増殖を阻害したが、この阻害は、抗ＰＤ−Ｌ１＋イブルチニブの組み合わせほど強力ではなかった。加えて、併用療法は、腫瘍細胞の死滅に重要なインターフェロン−ガンマを発現する、抗原特異的なＴ細胞を増加させた。
【０６０４】
＜実施例９：ＣＴ２６マウスモデルにおける腫瘍増殖を評価するための試験規模の研究＞
＜材料＞
細胞株ＣＴ２６（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２６３８、Ｌｏｔ：６１５５９１２３）は、ＢＡＬＢ／ｃからの、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレタンで誘導した、未分化の結腸癌細胞株である。ＣＴ２６はＨ−２ｄ抗原を発現する。ＣＴ２６細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（共にＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ由来）を含有する、完全なＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  １６４０の培地（ｃＲＰＭＩ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の中で培養した。細胞を４つのＴ７５（７５ｃｍ２）フラスコに分けて、約８０％のコンフルエンスに増殖させた。次に、細胞を２つのＴ１７５（１７５ｃｍ２）フラスコに更に継代して、約１００％のコンフルエンスに増殖させた。更に、細胞を計数し、４つのＴ７５フラスコに分けて、約８０％のコンフルエンスに増殖させて、凍結細胞の１９のバイアルを培養物から調製した。残りの細胞を、Ｔ１７５フラスコへと４分の１の希釈度で分離した。一旦細胞を用意すると、それらをトリプシン処理し、ＲＰＭＩ−１６４０で３回洗浄し、１００万の細胞／ｍＬ、５００万の細胞／ｍＬ、及び１０００万の細胞／ｍＬの３つの異なる濃度で、ＲＰＭＩ−１６４０の中で再懸濁した。
【０６０５】
＜腫瘍移植＞
ＢＡＬＢ／ｃマウスの右後の大腿（５匹のマウス）と背中（５匹のマウス）に、ＣＴ２６結腸癌細胞株の５００万の細胞を注入した。腫瘍は８日後に目に見え、腫瘍容積は約１００ｍｍ３であると測定された。右後の大腿の腫瘍のサイズと背中のものとの間に差は検出されなかった。腫瘍容積を、１０日目と１２日目で再度測定した。結果を表１に示す。
【０６０６】
【表１】
2019142890.tif 000011
【０６０７】
＜実施例１０：腫瘍増殖についてＣＴ２６細胞の最適な接種物を判定するための大規模研究＞
ＢＡＬＢ／ｃマウスの３つの群の右後の大腿に、ＣＴ２６結腸癌細胞株の１００万、５００万、及び１０００万の細胞を注入した。実施例９に記載される方法に従い、ＣＴ２６細胞を調製した。腫瘍容積を、注入後７、９、１４、１６、１９、２２、及び２６日目に測定した。結果を表２−４と、図４２Ａ−Ｃにおいて示す。
【０６０８】
注入の７日後、群Ｉの１０匹のマウスの内３匹は視認可能な腫瘍を示さなかったが（表２及び図４２Ａ）、群ＩＩの９匹のマウス全て（表３と図４２Ｂ）と群ＩＩＩの１０匹のマウスの内９匹（表４と図４２Ｃ）は、視認可能な腫瘍を示した。平均の腫瘍サイズは群ＩＩ及びＩＩＩマウスについて同様であったが、より多くの用量は、群ＩＩＩに属する幾つかのマウスにおいて１６日目以後、結果として壊死をもたらした。上記の観察に基づいて、５００万のＣＴ２６細胞を、後の実験に最適な接種物として選択した。
【０６０９】
【表２】
2019142890.tif 000012
【０６１０】
【表３】
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【０６１１】
【表４】
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【０６１２】
＜実施例１１：マウスモデルにおける、イブルチニブと抗ＰＤＬ−１抗体又は抗ＣＴＬＡ−４抗体との併用療法＞
＜材料＞
ラットＩｇＧ２ｂ／ｋ抗マウスＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ、ｃａｔ＃  ＢＥ０１０１、Ｌｏｔ：５３６０／０８１４、６．１５ｍｇ／ｍＬ）を、ＢｉｏＸｃｅｌｌから入手し、無菌のダルベッコ燐酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）の中で２ｍｇ／ｍＬに希釈した。マウスＩｇＧ２ｂ抗マウスＣＴＬＡ−４（クローン９Ｄ９、Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ、ｃａｔ＃  ＢＥ  ０１６４、Ｌｏｔ：５１５９／０６１４、６．４３ｍｇ／ｍＬ）を、ＢｉｏＸｃｅｌｌから入手し、無菌のＤＰＢＳの中で１ｍｇ／ｍＬに希釈した。ラットＩｇＧ２ｂ／ｋ抗体（クローンＬＴＦ−２、Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ、ｃａｔ＃  ＢＥ００９０、Ｌｏｔ：５１０１−４／０７１４、８．３４ｍｇ／ｍＬ）を、ＢｉｏＸｃｅｌｌから入手し、無菌のＤＰＢＳの中で２ｍｇ／ｍＬに希釈した。マウスＩｇＧ２ｂ／（クローンＭＰＣ−１１、Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ、ｃａｔ＃  ＢＥ００８６、Ｌｏｔ：４７００−２／０４１４、８．７１ｍｇ／ｍＬ）を、ＢｉｏＸｃｅｌｌから入手し、無菌のＤＰＢＳの中で２ｍｇ／ｍＬに希釈した。ＬＴＦ−２とＭＰＣ−１１のクローンを、ＩｇＧ対照を作るために１：１の比率で混合した。
【０６１３】
イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）を、０．５％のメチルセルロースと０．１％のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の中で、４．８ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。
【０６１４】
＜腫瘍移植と処置＞
合計１４０匹のマウスの右後の大腿に、実施例９に記載される方法に従って調製した５００万のＣＴ２６腫瘍細胞を注入した。腫瘍が膨らんだマウスを１１の群に分けて、表５に列挙されるように、ビヒクルとして１００μｌのＲＰＭＩ培地を使用して２４ｍｇ／ｋｇの用量で毎日イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）のみ、又は、様々な組み合わせで、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（２００μｇ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（１００μｇ）、又はＩｇＧ（２００μｇ）の何れかと共に、同じ用量でイブルチニブを、動物に投与した。特定の群において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の両方の組み合わせを、各々１００μｇの用量で投与した。経口洗浄を介してイブルチニブをマウスに与えて、抗体を腹腔内（ｉ．ｐ．）に注入した。処置のタイムラインを、２つの異なる投与スケジュールが併用療法を受ける動物に従うように、設計した。スケジュール１の群（群４、６、及び８）に属する動物に、処置の初日から抗体と組み合わせたイブルチニブを投与し、一方でスケジュール２の群（群５、７、９、及び１１）に属する動物には、最初の４日間だけ抗体を投与し、５日目にイブルチニブの投薬を開始した。
【０６１５】
【表５】
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【０６１６】
＜結果＞
腫瘍容積を、４０日間周期的に測定した。ＩｇＧのみによる処置の結果、遅い腫瘍の増加がもたらされた（図４３Ａ）。図４３Ｂに例証されるようにイブルチニブとＩｇＧが同時に投与された時（スケジュール１）、イブルチニブとＩｇＧ対照の組み合わせは全身腫瘍組織量を減らしたが、効果はイブルチニブの遅い投薬により逆転され（スケジュール２）、また結果として、図４３Ｃに例証されるように、腫瘍の遅い増殖をもたらした。
【０６１７】
抗ＰＤ−Ｌ１のみによる処置の結果、腫瘍の遅い進行がもたらされた（図４４Ａ）。抗ＰＤ−Ｌ１のみで処置した１１匹のマウス（図４４Ａ）から、３匹のマウスが完全回帰を示した。図４４Ｂに例証されるように、スケジュール１の後のイブルチニブと抗ＰＤ−Ｌ１の同時発生的な投与は、抗ＰＤ−Ｌ１の効果を拮抗した。拮抗作用は、スケジュール２に従う場合、図４４Ｃに示されるようにあまり明白ではなく、そこでは、イブルチニブの用量が遅らされ、抗ＰＤＬ−１抗体のみでの処置の４日後にのみ開始された。
【０６１８】
抗ＣＴＬＡ−４抗体のみでの処置は、腫瘍のより速い増殖を引き起こしたが（図４５Ａ）、効果は、イブルチニブとの併用療法により逆転された（図４５Ｂ）。故に、スケジュール１に従う、イブルチニブと抗ＣＴＬ−４抗体の同時発生的な投与による併用療法は、明白な相乗的又は相加的作用を作り出した。図４５Ｃに例証されるように、この効果は、イブルチニブ投薬がスケジュール２の後に遅くされた場合には、観察されなかった。
【０６１９】
１０匹のマウスを、各々１００μｇの抗ＰＤ−Ｌ１と抗ＣＴＬＡ−４抗体で処置した（図４６Ａ）。１０匹の治療したマウスのうち、３匹のマウスが完全回帰を示し、２匹のマウスの腫瘍容積は２００ｍｍ３未満であった。同様に、１０匹のマウスを、イブルチニブと組み合わせた各々１００μｇの抗ＰＤ−Ｌ１及び抗ＣＴＬＡ−４抗体で処置した（図４６Ｂ）。１０匹の治療したマウスのうち、３匹のマウスが完全回帰を示し、２匹のマウスの腫瘍容積は２００ｍｍ３未満であった。
【０６２０】
＜実施例１２：マウスモデルにおける、イブルチニブと抗ＣＴＬＡ−４抗体の併用療法＞
＜腫瘍移植と処置＞
ＢＡＬＢ／ｃマウスの皮下に、０日目の５００万のＣＴ２６腫瘍細胞を注入した。腫瘍容積が約８５ｍｍ３に達した時、ＩｇＧ対照又は抗ＣＴＬＡ−４抗体のみ、或いはイブルチニブとの組み合わせの何れかによる処置を、７日目に開始した。イブルチニブを、２４ｍｇ／ｋｇの用量で、経口経管栄養を介して毎日投与した。ＩｇＧ対照又は抗ＣＴＬＡ−４抗体（αＣＴＬＡ−４）を、処置全体の間、一日おきに腹腔内に注入した。サイズが２０００ｍｍ３以上に達した腫瘍を持つマウスを安楽死させた。
【０６２１】
＜結果＞
腫瘍増殖は、ＩｇＧのみ、又はイブルチニブと組み合わせて処置したマウスにおいては抑えられなかった（図４７Ａ、４７Ｂ）。αＣＴＬＡ−４抗体のみで処置したマウスはまた、急速に腫瘍を増大させたが（図４８Ａ）、αＣＴＬＡ−４とイブルチニブの併用療法は、腫瘍の増殖を遅くした（図４８Ｂ）。腫瘍が無い生存に関して長期間の間、マウスをモニタリングした。αＣＴＬＡ−４とイブルチニブの組み合わせで処置された、１０匹のマウスのうちの６匹は、４４日後に腫瘍を残していなかったが、αＣＴＬＡ−４抗体のみで処置された１１匹のマウスのうちの１匹しか、表６に例証されるように、同じ期間の後に腫瘍を残していなかった。ＩｇＧのみ、又はイブルチニブと組み合わせて処置したマウスはいずれも、表６に例証されるように、４４日後に腫瘍を残していないものはいなかった。マウスの生存率は、αＣＴＬＡ−４の処置のみと比較して、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）を組み合わせた処置により改善した（図４９）。
【０６２２】
【表６】
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【０６２３】
＜実施例１３：イブルチニブ耐性Ａ２０マウス腫瘍モデルにおける、イブルチニブと抗ＣＴＬＡ−４抗体の併用療法＞
＜材料＞
細胞株Ａ２０（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−２０８）、ＭＨＣクラスＩとクラスＩＩのＨ−２ｄ分子を発現するＢＡＬＢ／ｃ  Ｂ細胞リンパ腫株を、ＡＴＣＣから得た。Ａ２０細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（共にＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ由来）、及び５０μＭのβ−ＭＥを含有する、完全なＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  １６４０の培地（ｃＲＰＭＩ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の中で培養した。
【０６２４】
イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）を、０．５％のメチルセルロースと０．１％のＳＬＳの中で、４．８ｍｇ／ｍＬで調製した。
【０６２５】
＜腫瘍移植と処置＞
マウスの背中に、イブルチニブによる処置に耐性があるＡ２０  ＢＡＬＢ／Ｃ  Ｂ細胞リンパ腫細胞株から５百万の細胞を注入した。Ａ２０細胞の注入後、５〜１７日目に２４ｍｇ／ｋｇで毎日、経口胃管栄養を介してイブルチニブを投与した。抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、マウスＩｇＧ２ｂ／ｋ抗マウスＣＴＬＡ−４（クローン９Ｄ９、Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ、ｃａｔ  ＃  ＢＥ  ０１６４、Ｌｏｔ：５１５９／０４１４）をＢｉｏＸｃｅｌｌから得て、無菌のＤＰＢＳの中で希釈した。Ａ２０の注入後、５、７、９、１１、１３、及び１５日目に、抗ＣＴＬＡ−４抗体を、単独で、又は上述の用量でイブルチニブと組み合わせて投与した。
【０６２６】
＜結果＞
腫瘍容積を、注入後６４日目まで周期的に測定した。図５０Ａと５０Ｂに例証されるように、腫瘍増殖は、ＩｇＧのみ、又はイブルチニブと組み合わせて処置したマウスにおいては抑えられなかった。イブルチニブと抗ＣＴＬＡ−４抗体との併用療法は、Ａ２０腫瘍細胞を注入されたマウスにおいて、明白な相乗効果をもたらし、腫瘍進行を遅くした。結果を図５１Ａと５１Ｂに例証する。αＣＴＬＡ−４とイブルチニブの組み合わせで処置された、９匹のマウスのうちの７匹は、２０日後に腫瘍を残しておらず、αＣＴＬＡ−４抗体のみで処置された９匹のマウスのうちの５匹しか、表７に例証されるように、同じ期間の後に腫瘍を残していなかった。ＩｇＧのみ、又はイブルチニブと組み合わせて処置したマウスはいずれも、表７に例証されるように、２０日後に腫瘍を残していないものはいなかった。
【０６２７】
【表７】
2019142890.tif 000017
【０６２８】
＜実施例１４：イブルチニブと抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせにより処置されたマウスにおける、腫瘍特異的Ｔ細胞反応＞
＜材料と方法＞
ゴールデンシリアンハムスターＩｇＧ２／ｌ１  抗マウスＣＤ２８（クローン３７．５１、ＢＤ  ５５３２９４、ＮＡ／ＬＥ）をＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎから得て、５％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩの中で１ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。ＡｒハムスターＩｇＧ１／ｋ抗マウスＣＤ３ｅ（クローン１４５−２Ｃ１１、ＢＤ  ５５３０５７、ＮＡ／ＬＥ）をＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎから得て、５％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩの中で１ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。ＦｃブロッキングラットＩｇＧ２／ｌ１  抗マウスＣＤ１６／３２（クローン２．４２Ｇ２、ＢＤ  ５５３２９４、ＮＡ／ＬＥ）をＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎから得て、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。
【０６２９】
細胞培養グレードのマイトマイシンＣ（Ｓｉｇｍｅ  Ｍ４２８７）を、１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩの中で１：２４の比率で、ＮａＣｌと合わせた。ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ  Ｆｉｘａｂｌｅ  Ａｑｕａ  Ｓｔａｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌ３４９５７）を室温で平衡に保ち、５０μＬのＤＭＳＯを各バイアルに加え、１μＬの混合物をＰＢＳ１ｍＬごとに加えた。Ｇｏｌｇｉｓｔｏｐ（モネンシン（ｍｏｎｅｎｓｉｓ）を含有するＢＤ  ５５４７２４）をＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから得て、１Ｘ濃縮物は６ｍＬの培養物につき４μＬであった。
【０６３０】
フロー染色（ｆｌｏｗ  ｓｔａｉｎｉｎｇ）用の抗体は全て、０．２ｍｇ／ｍＬの抗マウス・モノクローナル抗体であり、０．２５μＬの容量を１つのサンプルにつき使用した。ＡＦ４８８接合体は、ラットＩｇＧ２ｂ／ｋ抗ＣＤ４（クローンＧＫ１．５、ｅＢｉｏ  ５３−００４１−８２）であった。ＰＥ接合体は、ラットＩｇＧ２ｂ／ｋ抗ＣＤ１１ｂ（クローンＭ１／７０、ＢＤ  ５５７３９７）、ラット（ＬＥＷ）ＩｇＧ２ａ／ｋ抗ＣＤ１９（クローン１Ｄ３、ＢＤ  ５５７３９９））、ラット（Ｆ３４４）ＩｇＧ２ａ／ｋ抗マウスＣＤ１３８（クローン２８１−２、ＢＤ  ５６１０７０）、ラット（Ｌｏｕ）ＩｇＧ２ａ／ｋ抗ＣＤ４（クローンＨ１２９．１９、ＢＤ  ５５３６５３）であった。ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５−接合体は、ＡｒハムスターＩｇＧ１／ｋ抗ＣＤ３ｅ（クローン１４５−２Ｃ１１、ＢＤ  ５５１１６３）、ラット（ＤＡ）ＩｇＧ２ａ／ｋ抗ＣＤ４（クローンＲＭ４−５、ＢＤ  ５５０９５４）であった。ＰＥ−Ｃｙ７−接合体は、ラットＩｇＧ２ｂ／ｋ抗ＣＤ４４（クローンＩＭ７、ＢＤ  ５６０５６９）、ラット（ＤＡ）ＩｇＧ２ａ／ｋ抗ＣＤ４（クローンＲＭ４−５、ＢＤ  ５５２７７５）であった。ｅＦｌｕｏｒ  ６６０−接合体は、ラットＩｇＧ２ａ／ｋ抗ｍｓ／ｈｕ  Ｋｉ−６７（クローンＳｏｌＡ１５、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ５０−５６９８−８０）、ラットＩｇＧ２ｂ／ｋ抗ＣＤ４（クローンＧＫ１．５、ｅＢｉｏ  １７−００４１−８１／８３）であった。ＡＰＣ−Ｃｙ７接合体は、ラット（Ｌｏｕ）ＩｇＧ２ａ／ｋ抗ＣＤ８ａ（Ｌｙｔ−２）（クローン５３−６．７、ＢＤ  ５５７６５４）、ラット（ＬＥＷ）ＩｇＧ２ｂ／ｋ抗ＣＤ４（Ｌ３Ｔ４）（ＲＭ４−４ではなくＨ１２９．１９とＲＭ４−５を遮断する、クローンＧＫ１．５、ＢＤ  ５５２０５１）であった。ＢＶ４２１接合体は、ラットＩｇＧ１／ｋ抗ＩＦＮ−γ（クローンＸＭＧ１．２、ＢＤ  ５６３３７６）であった。Ｖ４５０接合体は、ラット（ＤＡ）ＩｇＧ２ａ／ｋ抗ＣＤ４（クローンＲＭ４−５、ＢＤ  ５６０４６８）であった。
【０６３１】
抗ＣＴＬＡ−４とイブルチニブの組み合わせによる処置後、長期間腫瘍が無いまま生存した、選択されたマウスの脾臓から単細胞浮遊液を作り、氷の上で一晩インキュベートした。脾細胞懸濁液を５分間、１０００ｒｐｍで遠心分離し、赤血球を、塩化アンモニウム・カリウム溶解バッファー（ＡＣＫ溶解バッファー；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で溶解した。加えて、腫瘍細胞懸濁液（それぞれ１５００万のＪ５５８、Ａ２０、又は２ＰＫ３の細胞を含有する）を、１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ培地の中で調製し、３７℃で２０分間、５０μｇ／ｍＬのマイトマイシンＣで予め処理した。その後、平底の９６ウェルのプレートの各ウェルにおいて５００，０００の細胞を蒔くことにより、脾細胞をＲＰＭＩで共培養した。培地を遠心分離により取り除き、４８時間、５％のＦＢＳ（培地）で補われたＲＰＭＩ培地、抗ＣＤ２８抗体を備えた培地、抗ＣＤ２８抗体と、マイトマイシンＣで予め処理した腫瘍細胞とを備えた培地、又は抗ＣＤ２８抗体と１μｇの抗ＣＤ３抗体とを備えた培地の何れか２００μＬの中で、細胞をインキュベートした。１００μＬの容量を４８時間後に各ウェルから取り除き、インキュベーションを更に１１時間継続し、その後、同じ容量の新鮮培地と交換して、Ｇｏｌｇｉｓｔｏｐを含有する５０μＬの新鮮培地を加えた。最終のインキュベーション工程は、Ｇｏｌｇｉｓｔｏｐの存在下で５時間であった。細胞を遠心分離して分離し、培地を取り除き、２００μＬのＰＢＳ（又は２％のＦＢＳ／ＰＢＳ）の中で再懸濁し、９６−ウェルのＵ字形状の底を持つプレートに移した。
【０６３２】
＜フローサイトメトリー＞
上述の手順に従い刺激した細胞を、固定洗浄バッファー（ｆｉｘａｔｉｏｎ  ｗａｓｈ  ｂｕｆｆｅｒ）（ＦＷ）の中で５０μＬのマウスＦｃブロッカー抗体でインキュベートし、洗浄し、再懸濁して、抗ＣＤ４−ＡＦ４８８、抗ＣＤ１９、抗ＣＤ１１ｂ、抗ＣＤ１３８−ＰＥ、抗ＣＤ３−ＰｅｒＣＰ  Ｃｙ  ５．５、抗ＣＤ４４−ＰＥ  Ｃｙ７、及び抗ＣＤ８ａ−ＡＰＣを含む、５０μＬの表面染色抗体カクテルで表面染色した。細胞を洗浄し、遠心分離し、５０μｌのＰＢＳ含有Ａｑｕａで再懸濁し、２０分間氷の上でインキュベートした。細胞をＦＷで２回洗浄し、１％のパラホルムアルデヒド／ＰＢＳの中で固定し、−４℃で保管した。その後、細胞を解凍し、Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎバッファー／洗剤（ＰＷ）（ｅｂｉｏ  ００−８３３３−５６）で洗浄し、１％のラット血清を含有する洗浄バッファーの中で再懸濁し、１０分間氷の上でインキュベートした。抗ＩＦＮｇ−ＢＶ４２１と抗Ｋｉ６７を含有する、５０μＬの容量のＰＷを細胞に加え、３０分間氷の上でインキュベートし、ＰＷで２回、ＰＢＳで１回洗浄して、２００μＬの１％のパラホルムアルデヒドで固定した。補償細胞及びＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｍｉｎｕｓ  ｏｎｅ（ＦＭＯ）細胞を、未処置の脾臓から得て、マウスＦｃブロッカー抗体で遮断して、抗ＣＤ４、抗ＣＤ１９、抗ＣＤ１１ｂ、抗ＣＤ１３８−ＰＥ、及び抗ＣＤ４−ＰＥを含むカクテルで染色した。Ａｑｕａ染色のために７０℃で７分間インキュベートすることにより、補償細胞を、熱で死滅させた。ＦＭＯサンプルは、Ａ２０又はＪ５５８の細胞株の何れかに由来する５００，０００の細胞を備えた２０００万の脾細胞を含んでいた。ＦＭＯ細胞もＡｑｕａで染色した。対照、及び処置した細胞を、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上でのフローサイトメトリーにより分析した。Ｃｙｔｏｂａｎｋを使用してＦＡＣＳデータを分析した。
【０６３３】
＜結果＞
ＩＦＮ−γの有意な分泌物は、抗ＣＤ３抗体と抗ＣＤ２８抗体により刺激された細胞からのサンプルについては、検出されなかった。Ｋｉ６７についての読み出しも、特異的な腫瘍刺激の後に観察した。同様に、分泌物は、ＣＤ４＋細胞における特異的な腫瘍刺激の後には観察されたが、ＣＤ８細胞＋においては観察されなかった。図５２は、ＣＤ４４＋とＫｉ６７＋細胞における、免疫チェックポイントタンパク質のレベルを例証する。
【０６３４】
＜実施例１５：イブルチニブと抗ＰＤ−Ｌ１抗体の併用療法を使用する、Ｊ５５８マウスモデルにおける腫瘍増殖研究＞
＜材料＞
細胞株Ｊ５５８（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−６、Ｌｏｔ：３６３８８２４）、ＢＡＬＢ／ｃからのプラズマ細胞腫細胞株、マウス発現Ｈ−２ｄ及びＰＣ．１抗原を、ＡＴＣＣから得た。細胞を、２−ＭＥの無い、１０％のＦＢＳで補われたＤＭＥＭの中で最初に増殖させたが、後に増殖培地を、１０％のＦＢＳで補われたＲＰＭＩ−１６４０に切り替えた。
【０６３５】
ラットＩｇＧ２ｂ／ｋ抗マウスＰＤ−Ｌ１（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ、ｃａｔ＃  ＢＥ０１０１、Ｌｏｔ：５０８９−４／０１１４、５．２ｍｇ／ｍＬ）を、ＢｉｏＸｃｅｌｌから入手し、無菌のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の中で２ｍｇ／ｍＬに希釈した。ラットＩｇＧ２ｂ／ｋ抗体（クローンＬＴＦ−２、Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ、ｃａｔ＃  ＢＥ００９０、Ｌｏｔ：４６８９−２／１０１３、４．６８ｍｇ／ｍＬ）を、ＢｉｏＸｃｅｌｌから入手し、無菌のＰＢＳの中で２ｍｇ／ｍＬに希釈した。
【０６３６】
イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）を、０．５％のメチルセルロースと０．１％のＳＬＳの中で、４．８ｍｇ／ｍＬで調製した。
【０６３７】
＜腫瘍移植と処置＞
マウスの後方の横腹に、５００万のＪ５５８細胞を摂取させた。注入量は１００μＬであった。Ｊ５５８細胞の注入後、１２〜２０日目に２４ｍｇ／ｋｇで毎日、経口胃管栄養を介してイブルチニブを投与した。抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はアイソタイプ対照（ｉｓｏｔｙｐｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）ＩｇＧを、２００μｇで、注入後１２、１４、１６、１８、及び２０日目に腹腔内に注入した。処置を始めた時、大半の腫瘍容積は約１００ｍｍ３未満であった。
【０６３８】
＜結果＞
腫瘍増殖は、ＩｇＧのみ、又はイブルチニブと組み合わせて処置したマウスにおいては抑えられなかった（図５３Ａ、５３Ｂ）。抗ＰＤ−Ｌ１のみでの処置には、この処置群に属する９匹のマウスのうち４匹において腫瘍退縮に繋がる効果があった（図５４Ａ）。３つの場合において、退行は完全ではなく、処置が止められた後に腫瘍増殖が促進された。１匹のマウスにおいて、遅発性再発は完全に退行した腫瘍から見られた。イブルチニブは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて投与された時、この処置群に属する１匹のマウスを除く全てにおいて腫瘍の退行に通じる明白な相乗効果を結果としてもたらした（図５４Ｂ）。動物は全て、遅発性再発を有していたもの以外、完全寛解を示した。イブルチニブと抗ＰＤ−Ｌ１抗体による処置群における１０匹のマウスのうち、２匹のマウスが死亡し、残りのマウスは、他の群には観察されなかった体重の減少を経験した。抗ＰＤ−Ｌ１とイブルチニブの組み合わせで処置された、８匹のマウスのうちの６匹は、２０日後に腫瘍を残しておらず、α抗ＰＤ−Ｌ１抗体のみで処置された１０匹のマウスのうちの３匹しか、表８に例証されるように、同じ期間の後に腫瘍を残していなかった。表８にも例証されるように、イブルチニブとＩｇＧの組み合わせで処置された１０匹のマウスのうち１匹だけが、２０日後に腫瘍は無く、ＩｇＧのみで処置されたマウスには、腫瘍があった。
【０６３９】
【表８】
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【０６４０】
＜実施例１６：イブルチニブと抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせにより処置されたマウスにおける、腫瘍特異的Ｔ細胞反応＞
＜材料と方法＞
ゴールデンシリアンハムスターＩｇＧ２／ｌ１抗マウスＣＤ２８（クローン３７．５１、ＢＤ  ５５３２９４）を、１ｍｇ／ｍＬで調製した。ＡｒハムスターＩｇＧ１／ｋ抗マウスＣＤ３ｅ（クローン１４５−２Ｃ１１、ＢＤ  ５５３０５７、ＮＡ／ＬＥ）を、１ｍｇ／ｍＬで調製した。マウスＩｇＧ２ｂ／ｋ  抗ＡｒとＳｙｒハムスターＩｇＧ１（クローンＧ９４−５６、ＢＤ  ５５４００５、ＮＡ／ＬＥ）を、１ｍｇ／ｍＬで調製した。
【０６４１】
細胞培養グレードのマイトマイシンＣ（Ｓｉｇｍｅ  Ｍ４２８７）を、１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩの中で１：２４の比率で、ＮａＣｌと合わせた。ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ  Ｆｉｘａｂｌｅ  Ａｑｕａ  Ｓｔａｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌ３４９５７）を室温で平衡に保ち、５０μＬのＤＭＳＯを各バイアルに加え、１μＬの混合物をＰＢＳ１ｍＬごとに加えた。Ｇｏｌｇｉｓｔｏｐ（モネンシン（ｍｏｎｅｎｓｉｓ）を含有するＢＤ  ５５４７２４）をＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから得て、１Ｘ濃縮物は６ｍＬの培養物につき４μＬであった。
【０６４２】
フロー染色抗体は全て、０．２ｍｇ／ｍＬの抗マウス・モノクローナル抗体であり、１μＬを１つのサンプルにつき使用した。ＦＩＴＣ接合体は、ラットＩｇＧ２ｂ／ｋ抗ＣＤ４（クローンＲＭ４−４、ＢＤ  ５５３０５５）であった。Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８接合体は、ＡｒハムスターＩｇＧ抗マウスＣＤ３ｅ（クローン１４５−２Ｃ１１、ｅＢｉｏ  ５３−００３１−８２）であった。ＰＥ接合体は、ラットＩｇＧ２ｂ／ｋ抗ＮＫｐ４６（クローン２９Ａ１．４、ｅＢｉｏ  １２−３３５１−８２）、及びラットＩｇＧ２ａ／ｋ抗ＣＤ４（クローンＨ１２９．１９、ＢＤ  ５５３６５３）であった。ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５−接合体は、ラットＩｇＧ２ｂ／ｋ抗ＣＤ４４（クローンＩＭ７、ｅＢｉｏ  ４５−０４４１−８２）、及びラットＩｇＧ２ａ／ｋ抗ＣＤ４（クローンＲＭ４−５、ＢＤ  ５５３９５４）であった。ＰＥ−Ｃｙ７−接合体は、ラットＩｇＧ１／ｋ抗ＩＮＦγ（クローンＸＭＧ１．２、ｅＢｉｏ  ２５−７３１１−８２）、及びラットＩｇＧ２ａ／ｋ抗ＣＤ４（クローンＲＭ４−５、ＢＤ  ５５２７７５）であった。ＡＰＣ接合体は、ラットＩｇＧ２ｂ／ｋ抗ＣＤ４（クローンＧＫ１．５、ｅＢｉｏ  １７−００４１−８１）であった。ＡＰＣ−Ｃｙ７接合体は、ラットＩｇＧ２ａ／ｋ抗ＣＤ８ａ（クローン５３−６．７、ＢＤ  ５５７６５４）、及びラットＩｇＧ２ｂ／ｋ抗ＣＤ４（クローンＧＫ１．５、ＢＤ  ５５２０５１）であった。ｅ４５０接合体は、ＡｒハムスターＩｇＧ抗ＣＤ６９（クローンＨ１．２Ｆ３、ｅＢｉｏ  ４８−０６９１−８２）であった。ＢＶ４２１接合体は、ラットＩｇＧ２ａ／ｋ抗ＣＤ４（クローンＲＭ４−５、ＢＤ  ５６０４６８）であった。
【０６４３】
選択された処置済みのマウスから脾臓を集め、１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩの中で懸濁した。脾臓を、７０μｍのストレーナー上で単細胞浮遊液に縮小した。脾細胞を１０ｍＬのＲＰＭＩ−１６４０で洗浄し、５ｍＬのＲＰＭＩ−１６４０の中で再懸濁した。２ｍＬの容量のＬｙｍｐｈｏｌｙｔｅ  Ｍを、懸濁液の下に加えた。脾細胞を２０分間、２０００ｒｐｍで遠心分離した。細胞を平坦な培地の中で培養した。マイトマイシンＣで標的細胞を処置するために、１億のＪ５５８細胞又はＡ２０細胞を、２−ＭＥを備えた１０％のＦＢＳを含有する１．４２５ｍＬのＲＰＭＩの中で再懸濁した。マイトマイシンＣを５０μｇ／ｍＬで加えて、２０分間インキュベートした。細胞を培地により２回洗浄した。各々が５００，０００の脾細胞を含有する、３つのサンプルのセットを、０．５μｇの抗ＣＤ２８抗体を備えた培地、０．５μｇの抗ＣＤ２８抗体と５００，０００のＪ５５８細胞を備えた培地、又は０．５μｇの抗ＣＤ２８抗体と５００，０００のＡ２０細胞を備えた培地の何れかで刺激した。５００，０００の脾細胞を、０．５μｇの抗ＣＤ２８、０．２５μｇの抗ＣＤ３、及び１μｇの抗ハムスターを備えた培地でインキュベートした場合、正の対照も設定した。細胞を２４時間、ＧｏｌｇｉＳｔｏｐの存在下で最後に５時間、インキュベートした。
【０６４４】
＜フローサイトメトリー＞
細胞を、上述のように刺激した後、採取し、遠心分離して、氷の上で１０分間、２％のＦＢＳ／ＰＢＳ（ＦＷ）における０．５のμｇ／サンプルＦｃブロッカーで遮断した。抗ＣＤ３−ＦＩＴＣ、抗ＣＤ４−ＡＰＣ、抗ＣＤ８−ＡＰＣ−Ｃｙ７、抗ＣＤ６９−ｅＦ４５０、抗ＮＫｐ４６−ＰＥ、抗ＣＤ４４−ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５を含む、蛍光色素（ｆｌｏｕｒｏｃｈｒｏｍｅ）抗体のカクテルを、１つのサンプルにつき５０μＬで加えた。Ａｑｕａも、短い遅延の後に加えた。細胞を、Ｆｉｘａｔｉｏｎ／Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ（Ｆ／Ｐ）溶液（ｅＢｉｏ  ００−５５２３−００）で透過処理して、４℃で暗所の中で一晩保管した。細胞をＰｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎバッファー／洗剤（ＰＷ）（ｅｂｉｏ  ００−８３３３−５６）で洗浄し、室温で１５分間、２％のラット血清を含有する１００μＬのＰＷの中で再懸濁した。抗ＩＦＮｇ−ＰＥ−Ｃｙ７を備えた、５０μＬの容量のＰＷを細胞に加え、３０分間暗所の中、室温でインキュベートした。細胞を最初にＰＷで、その後ＦＷで洗浄して、２００μＬの２％のＰＦＡで固定した。補償チューブとＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｍｉｎｕｓ  ｏｎｅ（ＦＭＯ）を、各セットにおいて脾細胞のプールから作成した。補償チューブをＣＤ４蛍光色素抗体で染色し、熱で死滅させた脾細胞をＡｑｕａで染色した。数日後、サンプルをＣａｎｔｏＩＩの上で取得した。細胞を、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上でのフローサイトメトリーにより分析した。Ｃｙｔｏｂａｎｋを使用してＦＡＣＳデータを分析した。
【０６４５】
＜結果＞
回復したマウスからのＣＤ４４＋脾臓Ｔ細胞は、培地のみと比較した場合にＪ５５８での一晩のインキュベーションの後にＩＦＮ−γの産生を増加させたと観察され、そして、Ａ２０細胞での一晩のインキュベーションと比較した場合にレベルを同様に増加させたと観察された。ＣＤ８＋細胞には、ＣＤ４＋細胞よりも頑強なＩＦＮ−γの反応があったことが、観察された。
【０６４６】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、実例的なものであり、当業者に示唆される様々な修正又は変更は、本開示内に含まれるべきである。当業者によって認識されるように、上記実施例に列挙される特定の構成成分は、他の機能的に同等な構成成分、例えば、賦形剤、結合剤、潤滑剤、充填剤などと取り替えられてもよい。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
2019142890.tif 000030
【図６Ｄ】
2019142890.tif 000031
【図７】
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【図８Ａ】
2019142890.tif 000033
【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
2019142890.tif 000036
【図９Ａ】
2019142890.tif 000037
【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
2019142890.tif 000040
【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
2019142890.tif 000042
【図１０Ｅ】
2019142890.tif 000043
【図１０Ｆ】
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【図１０Ｇ】
2019142890.tif 000045
【図１０Ｈ】
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【図１０Ｉ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
2019142890.tif 000050
【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【図１２Ｇ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１４Ｅ】
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【図１４Ｆ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２１Ｄ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【図２６Ｄ】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２７Ｃ】
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【図２７Ｄ】
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【図２８】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３０Ｃ】
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【図３０Ｄ】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３１Ｃ】
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【図３１Ｄ】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【図３３】
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【図３４Ａ】
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【図３４Ｂ】
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【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ】
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【図３５Ｃ】
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【図３５Ｄ】
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【図３５Ｅ】
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【図３６Ａ】
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【図３６Ｂ】
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【図３７Ａ】
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【図３７Ｂ】
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【図３７Ｃ】
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【図３７Ｄ】
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【図３７Ｅ】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０Ａ】
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【図４０Ｂ】
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【図４１Ａ】
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【図４１Ｂ】
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【図４１Ｃ】
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【図４２Ａ】
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【図４２Ｂ】
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【図４２Ｃ】
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【図４３Ａ】
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【図４３Ｂ】
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【図４３Ｃ】
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【図４４Ａ】
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【図４４Ｂ】
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【図４４Ｃ】
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【図４５Ａ】
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【図４５Ｂ】
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【図４５Ｃ】
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【図４６Ａ】
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【図４６Ｂ】
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【図４７Ａ】
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【図４７Ｂ】
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【図４８Ａ】
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【図４８Ｂ】
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【図４９】
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【図５０Ａ】
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【図５０Ｂ】
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【図５１Ａ】
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【図５１Ｂ】
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【図５２】
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【図５３Ａ】
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【図５３Ｂ】
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【図５４Ａ】
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【図５４Ｂ】
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【図５５】
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【図５６】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年4月17日(2019.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の処置のためのＢＴＫ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせ医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月2日(2019.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の処置のための薬剤の製造におけるイブルチニブとＣＴＬＡ−４の阻害剤の使用であって、
前記癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、黒色腫およびその組み合わせから選択される、
使用。
【請求項２】
前記癌は、再発性、難治性、または転移性の癌である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ＣＴＬＡ−４の阻害剤は、抗体である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記抗体は、ヒトのモノクローナル抗体である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記ＣＴＬＡ−４の阻害剤は、イピリムマブ、クローン９Ｈ１０、チシリムマブおよび、ＢＮＩ３から選択される、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記イブルチニブは、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、または１日当たり５回投与される、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
前記イブルチニブは、約４０ｍｇ／日乃至約１０００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記イブルチニブは、約４２０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記イブルチニブは、約５６０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記イブルチニブは、経口で投与される、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記イブルチニブと前記ＣＴＬＡ−４の阻害剤は、同時に、連続して、または断続的に投与される、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記癌は、イブルチニブ耐性の癌である、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
ａ）イブルチニブ；および、
ｂ）ＣＴＬＡ−４の阻害剤；を含有する、
被検体の癌を処置するための、薬学的組み合わせ剤であって、
前記癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、膀胱癌、乳癌、結腸癌、消化器癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、近位または遠位の胆管癌、黒色腫およびその組み合わせから選択され、
前記組み合わせ剤は、個別の剤形である、
組み合わせ剤。
【請求項１４】
前記癌は、再発性、難治性、または転移性の癌である、請求項１３に記載の組み合わせ剤。
【請求項１５】
前記ＣＴＬＡ−４の阻害剤は、抗体である、請求項１３または１４に記載の組み合わせ剤。
【請求項１６】
前記抗体は、ヒトのモノクローナル抗体である、請求項１５に記載の組み合わせ剤。
【請求項１７】
前記ＣＴＬＡ−４の阻害剤は、イピリムマブ、クローン９Ｈ１０、チシリムマブおよび、ＢＮＩ３から選択される、請求項１３乃至１６のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
【請求項１８】
前記イブルチニブは、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、または１日当たり５回投与される、請求項１３乃至１７のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
【請求項１９】
前記イブルチニブは、約４０ｍｇ／日乃至約１０００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１３乃至１８のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
【請求項２０】
前記イブルチニブは、約４２０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１３乃至１９のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
【請求項２１】
前記イブルチニブは、約５６０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１３乃至１９のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
【請求項２２】
前記イブルチニブは、経口で投与される、請求項１３乃至２１のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
【請求項２３】
前記イブルチニブと前記ＣＴＬＡ−４の阻害剤は、同時に、連続して、または断続的に投与される、請求項１３乃至２２のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
【請求項２４】
前記癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１３乃至２３のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
【請求項２５】
前記癌は、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である、請求項１３乃至２３のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
【請求項２６】
前記癌は、イブルチニブ耐性の癌である、請求項１３乃至２５のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
【外国語明細書】
2019142890000001.pdf