(57)【要約】      （修正有）【課題】ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６のモジュレーターであり得る化合物および組成物、および治療薬剤としてのそれらの使用、それらの調製のための過程、および少なくとも１つの活性剤としての開示される化合物を含む医薬組成物の提供。【解決手段】１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（５−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩等のカルバメート化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下によって表わされる化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体であって：
【化１】
2019142891.tif 000432
式中、ｐは、０、１、または２であり；
Ｒｄは、Ｈ、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、およびＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択され、
ＲａおよびＲｂは、各々に対して、水素およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択され；ここでＣ１−３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、複素環、およびフェニルから選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換されてもよく；
またはＲａおよびＲｂは、それらが付けられている窒素と一緒に生じるときに、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る、４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環を形成し；ここで４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環は、随意に、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（ここでｗは０、１または２である）、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択される、１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｌ３は、Ｃ１−６アルキレンであり、Ｃ１−６アルキレンは追加のＲ７によって置換され；
Ｒ７は、フェニル、ナフチル、単環式または二環式のヘテロアリール、および単環式または二環式のヘテロシクリルから成る群から選択され、ここでヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される、１、２または３のヘテロ原子を有し；ここでＲ７は、随意に、Ｒｈから独立して選択される、１、２、３または４の部分により随意に置換され；
Ｒｈは、ハロゲン、（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニル、（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ２−６アルケニル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ２−６アルキニル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂ−、（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換され、炭素またはヘテロ原子を介してＲ７に接続された）ヘテロアリール、（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換され、炭素またはヘテロ原子を介してＲ７に接続された）複素環、および（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）ヘテロアリールオキシから成る群から選択され、または２つの隣接するＲｈ基は、それらが付けられている炭素とともに取り込まれ得、ＦおよびＣｌから選択される０、１または２のハロゲンで随意に置換され、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１または２の追加のヘテロ原子を有し得る、５員または６員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、および
Ｒｃは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、（１、２または３のハロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ２−６アルケニル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここでｗは０、１または２である）、およびＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ―（ここでｗは０、１または２である）から成る群から選択される、化合物。
【請求項２】
Ｒ７は、フェニル、ナフチル、ベンゾジオキソール、ベンゾキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チエニル、チアゾール、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾチアジアゾール、ピラゾール、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、から成る群から選択され、およびＲ７が、ハロゲン、（ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、シアノおよびＣＦ３から成る群から選択される、１、２または３の置換基によって随意に置換された）フェニル、フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｂ−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、（各々がＣ１−６アルキルまたはハロゲンから選択される、１または２の置換基によって随意に置換された）ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシから成る群から選択される、１、２、３または４の置換基によって随意に置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ７は、以下から成る群から選択され、
【化２】
2019142891.tif 000433
Ｒ７は、Ｒｈから独立して選択される、１、２、３または４の置換基によって遊離炭素上で随意に置換され、および
Ｒｅは、Ｈ、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、および（ハロゲン、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、および（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシから成る群から各々が独立して選択される１、２または３の置換基によって随意に置換された）フェニルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ７は、以下から成る群から選択され、
【化３】
2019142891.tif 000434
Ｒ７は、Ｒｈから独立して選択される、１または２の置換基によって遊離炭素上で随意に置換される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体。
【請求項５】
Ｒｈは、ハロゲン、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、および（ハロゲン、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、および（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシから成る群から各々が独立して選択される１、２または３の置換基によって随意に置換された）フェニルから成る群から選択される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体。
【請求項６】
Ｌ３はＣ１アルキレンである、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体。
【請求項７】
ｐは０である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的に許容可能な組成物。
【請求項９】
疼痛の処置、固形腫瘍癌の処置、肥満の処置または脂肪組織の減少、あるいはダウン症候群またはアルツハイマー病の処置または改善に使用するための請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１２年１月６日出願の、米国仮特許出願第６１／６３１，５５８号の優先権を主張し、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）は、神経系において、アラキドン酸塩に基づいた脂質である、２−ＡＧ（２−アラキドノイルグリセロール）などの、内在性カンナビノイドの加水分解の要因である、主要な酵素である。内在性カンナビノイド系は、例えば、食欲、痛覚、炎症、および記憶を含む、様々な生理学的過程を調節する。さらに、肥満、慢性疼痛、不安および鬱病などの障害は、内在性カンナビノイド系のシグナル伝達活性の調節に関連している。
【０００３】
例えば、ＭＡＧＬを調節する化合物は、２−ＡＧ媒介性のシグナル伝達活性、および疼痛、炎症、代謝障害などを含む、そのようなシグナル伝達活性に関係する障害の刺激に有用であり得る
【０００４】
しかしながら、今までのＭＡＧＬを調節する化合物は、典型的に、インビボの薬学的に許容可能な薬剤、特に、主要なＮ−アラキドノイルエタノールアミド（ＡＥＡ）を加水分解する酵素である、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）に対して選択的である薬剤としての一般的な使用に必要とされる、選択性を欠いてきた。ＦＡＡＨの遺伝的または薬理学的な破壊は、結果的に、１つ以上のカンナビノイド依存性の行動的影響、例えば、炎症、不安、鬱病、痛覚の低下をもたらし得る。
【０００５】
さらに、ＭＡＧＬおよびその遊離脂肪酸の生成物が、侵攻性の癌細胞および一次腫瘍においてアップレギュレートされることが最近発見され、ここでＭＡＧＬは、癌細胞移動および腫瘍成長を促進する脂肪酸ネットワークを調整する。それ故、ＭＡＧＬの新しい、選択的な阻害剤が、癌の処置に有用であり得る。
【０００６】
セリンヒドロラーゼ α−β−ヒドロラーゼドメイン６（ＡＢＨＤ６）は，別の脂質メディエーターであり、カンナビノイド受容体で２−ＡＧの蓄積および効果を制御し得る。ＡＢＨＤ６は、２−ＡＧシグナル伝達の律速段階であってもよく、したがって、内在性カンナビノイドのシグナル伝達系のメンバーである。それ故、ＡＢＨＤ６はまた、単独で又はＭＡＧＬ及び／又は別のセリンヒドロラーゼと併用して、カンナビノイド依存性の障害に対する有用な標的であり得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、例えば、ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６のモジュレーターであり得る化合物および組成物、およびそれらの治療薬剤としての使用、それらの調製のための過程、および少なくとも１つの活性成分としての開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。本開示はまた、ヒトなどの温血動物におけるＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６の活性の阻害のための薬剤として及び／又は薬剤の製造において、開示される化合物の使用を提供する。
【０００８】
１つの実施形態において、本明細書には、以下の式Ｉによって表わされる化合物：
【０００９】
【化１】
2019142891.tif 000002
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステルまたはプロドラッグが提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、およびＸは、本明細書に定義される通りである。
【００１０】
本開示はまた、開示される化合物の投与によって、疼痛、固形腫瘍癌、または肥満などの徴候を処置する方法を提供する。また、少なくとも１つの開示される化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本開示は、ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６のモジュレーターまたは阻害剤に、少なくとも部分的に向けられる。例えば、本明細書には、ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６を阻害することができる化合物が提供される。
【００１２】
本開示の特徴およびの他の詳細は、ここでより具体的に記載される。さらなる説明の前に、明細書、実施例および添付の請求項において使用される特定の用語は、ここでまとめられる。これらの定義は開示の残部を考慮して、および当業者によって理解されるように読まれるべきである、また他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的な用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１３】
＜定義＞
「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、任意の効果、例えば、低下、減少、調整、または除去することを含み、これは結果的に、疾病、疾患、障害などの改善をもたらす。
【００１４】
本明細書に使用されるような用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素を指す。典型的なアルケニル基は、限定されないが、２−６または３−４の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を含み、これらは、それぞれ、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ３−４アルケニルとして本明細書で言及される。典型的なアルケニル基は、限定されないが、ビニル、アルキル、ブテニル、ペンテニルなどを含む。
【００１５】
本明細書に使用されるような用語「アルコキシ」は、酸素に付けられた、直鎖または分枝鎖のアルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。典型的なアルコキシ基は、限定されないが、１−６または２−６の炭素原子のアルコキシ基を含み、これらは、それぞれ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ２−６アルコキシとして本明細書で言及される。典型的なアルコキシ基は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００１６】
本明細書に使用されるような用語「アルコキシアルキル」は、第２の直鎖または分枝鎖のアルキル基に付けられた、酸素に付けられた直鎖または分枝鎖のアルキル基（アルキル−Ｏ−アルキル−）を指す。典型的なアルコキシアルキル基は、限定されないが、アルキル基の各々が、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルとして本明細書に言及される、１−６の炭素原子を独立して含有している、アルコキシアルキル基を含む。典型的なアルコキシアルキル基は、限定されないが、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−イソプロポキシエチルなどを含む。
【００１７】
本明細書に使用されるような用語「アルコキシカルボニル（ａｌｋｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）」は、カルボニル基に付けられた、酸素に付けられた直鎖または分枝鎖のアルキル基（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を指す。典型的なアルコキシカルボニル基は、限定されないが、Ｃ１−６アルコキシカルボニルとして本明細書に言及される、１−６の炭素原子のアルコキシカルボニル基を含む。典型的なアルコキシカルボニル基は、限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどを含む。
【００１８】
本明細書に使用される用語「アルケニルオキシ」は、酸素に付けられた直鎖または分枝鎖のアルケニル基（アルケニル−Ｏ−）を指す。典型的なアルケニルオキシ基は、限定されないが、Ｃ３−６アルケニルオキシとして本明細書に言及される、３−６の炭素原子のアルケニル基を有する基を含む。典型的な「アルケニルオキシ」基は、限定されないが、アリルオキシ、ブテニルオキシなどを含む。
【００１９】
本明細書に使用される用語「アルキニルオキシ」は、酸素に付けられた直鎖または分枝鎖のアルキニル基（アルキニル−Ｏ）を指す。典型的なアルキニルオキシ基は、限定されないが、Ｃ３−６アルキニルオキシとして本明細書に言及される、３−６の炭素原子のアルキニル基を有する基を含む。典型的なアルキニルオキシ基は、限定されないが、プロピニルオキシ、ブチニルオキシなどを含む。
【００２０】
本明細書に使用されるような用語「アルキル」は、飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素を指す。典型的なアルキル基は、限定されないが、１−６、１−４、または１−３の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素を含み、これらは、それぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルとして本明細書に言及される。典型的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどを含む。
【００２１】
本明細書に使用されるような用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基に付けられた直鎖または分枝鎖のアルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。典型的なアルキルカルボニル基は、限定されないが、Ｃ１−６アルキルカルボニル基として本明細書に言及される、１−６の原子のアルキルカルボニル基を含む。典型的なアルキルカルボニル基は、限定されないが、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどを含む。
【００２２】
本明細書に使用されるような用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素を指す。典型的なアルキニル基は、限定されないが、２−６、または３−６の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を含み、これらは、それぞれ、Ｃ２−６アルキニル、およびＣ３−６アルキニルとして本明細書に言及される。典型的なアルキニル基は、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどを含む。
【００２３】
本明細書に使用されるような用語「アリール」は、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含む、１つまたは２つの芳香環を有する３−１４の炭素原子を備える単環式または二環式の環状炭素系を指す。
【００２４】
本明細書に使用されるような用語「カルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００２５】
本明細書に使用されるような用語「シアノ」は、ラジカル−ＣＮを指す。
【００２６】
本明細書に使用されるような用語「シクロアルコキシ」は、酸素に付けられたシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。典型的なシクロアルコキシ基は、限定されないが、Ｃ３−７シクロアルコキシ基として本明細書に言及される、３−７の炭素原子のシクロアルコキシ基を含む。典型的なシクロアルコキシ基は、限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。
【００２７】
本明細書に使用されるような用語「シクロアルキル」または「炭素環式の基」は、例えば、３−７、３−６、または４−６の炭素の飽和または部分的に不飽和の炭化水素基を指し、これらは、それぞれ、例えば、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルキルとして本明細書に言及される。典型的なシクロアルキル基は、限定されないが、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルを含む。
【００２８】
本明細書に使用されるような用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００２９】
本明細書に使用されるような用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族基」は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄などの１乃至３のヘテロ原子を含有している単環式の芳香５−６員環の環構造を指す。可能ならば、前記ヘテロアリール環は、炭素または窒素を介して（ｔｈｏｕｇｈ）隣接するラジカルに連結されてもよい。ヘテロアリール環の例は、限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、インダゾール、ピラゾール、キノリン、トリアゾール、ピリジン、ピリミジンなどを含む。
【００３０】
用語「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」または「複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）」は、当該技術分野で認識されており、飽和または部分的に不飽和の４−７員の環構造、または８−１０員の二環式またはスピロ環式の環構造を指し、該環構造は、窒素、酸素、および硫黄などの、１乃至３のヘテロ原子を含む。可能ならば、ヘテロシクリル環は、炭素または窒素を介して隣接するラジカルに連結されてもよい。複素環は、１以上のアリール、または部分的に不飽和の、または飽和した環に縮合され得る。ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、アゼチジン、ベンゾジオキソール、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンジヒドロベンゾフラン（ｏｘａｚｉｎｅｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）、ジヒドロフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、インドリン、モルホリン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン、オキセタン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンなどを含む。
【００３１】
本明細書に使用されるような用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素に付けられたヘテロシクリル基（ヘテロシクリル−Ｏ−）を指す。
【００３２】
本明細書に使用されるような用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素に付けられたヘテロアリール基（ヘテロアリール−Ｏ−）を指す。
【００３３】
本明細書に使用されるような用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、ラジカル−ＯＨを指す。
【００３４】
本明細書に使用されるような用語「オキソ」は、ラジカル＝Ｏを指す。
【００３５】
「薬学的にまたは薬理学的に許容可能な」は、必要に応じて、動物、またはヒトに投与されるときに、副作用、アレルギー性、または他の有害な反応をもたらさない、分子の実体および組成物を含む。ヒトへの投与に関して、調剤物は、Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ基準のＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅによって必要とされる、無菌性、発熱性、および一般的な安全性および純度の基準を満たすべきである。
【００３６】
本明細書に使用されるような用語「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬の投与に適合性のある、すべての溶媒、分散媒、被覆剤（ｃｏａｔｉｎｇｓ）、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質に対するそのような培地および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。組成物はまた、補足的な、追加の、または増強された治療上の機能提供する他の活性化合物を含有してもよい。
【００３７】
本明細書に使用されるような用語「医薬組成物」は、１以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤された、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【００３８】
「個体」、「患者」、または「被験体」は、交換可能に使用され、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長動物、および最も好ましくは、ヒトを含む、任意の動物を含む。開示される化合物は、ヒトなどの、哺乳動物に投与され得るがが、獣医の処置を必要とする動物、例えば、家庭動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、カウ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの、他の哺乳動物に投与されてもよい。「調整（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」は、アンタゴニズム（例えば、阻害）、アゴニズム、部分的アンタゴニズム及び／又は部分的アゴニズムを含む。
【００３９】
本明細書では、用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている、組織、系または動物（例えば、哺乳動物またはヒト）の生物学的または医学的な反応を誘発する対象化合物の量を意味する。本発明の化合物は、疾患を処置するのに治療上有効な量で投与される。代替的に、化合物の治療上有効な量は、所望の治療上及び／又は予防的な効果を達成するのに必要とされる量である。
【００４０】
本明細書に使用されるような用語「薬学的に許容可能な塩」は、組成物において使用される化合物中に存在し得る、酸性または塩基性の基の塩を指す。自然では（ｉｎ ｎａｔｕｒｅ）塩基性である本組成物に含まれた化合物は、様々な無機酸および有機酸とともに種々様々な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒な酸付加塩、すなわち、限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチナート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルフォナート、ベンゼンスルフォナート、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）塩を含む、薬理学的に許容可能な陰イオンを含有している塩を形成する酸である。自然では酸性である本組成物に含まれた化合物は、様々な薬理学的に許容可能な陽イオンとともに塩基性の塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩を含む。塩基性または酸性の部分を含む本組成物に含まれた化合物はまた、様々なアミノ酸とともに薬学的に許容可能な塩を形成し得る。本開示の化合物は、酸性および塩基性両方の基；例えば、１つのアミノ酸基および１つのカルボン酸基、を含有してもよい。そのような場合では、化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基性の塩として存在することができる。
【００４１】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し得、それ故、立体異性体として存在し得る。本明細書に使用されるときの用語「立体異性体」は、すべてのエナンチオマーまたはジアステレオマーから成る。これらの化合物は、ステレオジェニックな（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子のまわりの置換基の構成に依存して、記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」で示され得るが、構造がキラル中心を暗に示し得ることを、当業者は認識するであろう。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、専門用語（ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）で「（±）」と示され得るが、構造がキラル中心を暗に示し得ることを、当業者は認識するであろう。
【００４２】
本開示の化合物は、１つ以上の二重結合を含有し得、それ故、炭素−炭素二重結合のまわりの置換基の配列またはシクロアルキルまたは複素環のまわりの置換基の配列から結果として生じる幾何異性体として存在し得る。
以下の記号は、本明細書に記載されるように、単一、二重または三重の結合であり得る結合を示す：
【００４３】
【化２】
2019142891.tif 000003
炭素−炭素二重結合のまわりの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」の構成にあるものとして示され、ここで、用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。別段の定めのない限り、二重結合を描写する構造は、「Ｅ」および「Ｚ」両方の異性体を包含する。炭素−炭素二重結合のまわりの置換基は、代替的に「シス」または「トランス」として呼ぶことができ、ここで、「シス」は、二重結合の同じ側面上の置換基を表わし、「トランス」は、二重結合の反対側面上の置換基を表わす。
【００４４】
熟考される化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、非対称またはステレオジェニックな中心を含有する市販の出発物質から合成的に、またはラセミ混合物の調製、その後の当業者に周知の分解方法によって、調製され得る。分解のこれらの方法は、（１）キラル補助基（ｃｈｉｒａｌ ａｘｉｌｌａｒｙ）へのエナンチオマーの混合物の付着、再結晶またはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの結果として生じる混合物の分離、およびキラル補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学的に活性な分割剤を利用する造塩、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラム上の光学エナンチオマーの混合物の直接の分離、または（４）立体選択性の化学的または酵素的な試薬を使用する速度論的分割、によって例証される。ラセミ混合物はまた、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中の化合物の結晶化などの、公知法によって、それらの成分のエナンチオマーへと分解され得る。新しい立体中心の生成中に又は既存の立体中心の転換中に、単一の反応物が立体異性体の不均一な混合物を形成する、化学的または酵素的な反応である、立体選択的合成は、当該技術分野において周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的転換およびジアステレオ選択的転換の両方を包含し、キラル補助基の使用を含み得る。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ ａｎｄ Ｋｖａｅｒｎｏ， Ｃｌａｓｓｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ： Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， ２００９を参照。
【００４５】
本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する、溶媒和および不溶媒和の形態で存在することができ、本発明が溶媒和および不溶媒和両方の形態を包含することが意図される。１つの実施形態では、化合物は、非晶質である。１つの実施形態では、化合物は、単一の多形体である。別の実施形態では、化合物は、多形体の混合物である。別の実施形態では、化合物は、結晶形態にある。
【００４６】
本明細書はまた、本明細書に列挙されるものと同一である、本明細書に開示されるような同位体的に標識化された化合物を包含するが、これは、１以上の原子が、通常自然に見出される原子の質量または質量数とは異なる原子の質量または質量数を有する原子によって置き換えられるということを除外する。本明細書の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体を含む。例えば、本発明の化合物は、重水素と置き換えられた１つ以上のＨ原子を有してもよい。
【００４７】
特定の同位体的に標識化された開示の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃによって標識化されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識した（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）の同位体は、調製と検出性のそれらの容易性のために特に好ましい。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）などのより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性から結果として生じる特定の治療上の利点をもたらし得（例えば、増加したインビボの半減期または減少した必要用量）、したがって、幾つかの状況において好ましいかもしれない。本発明の同位体的に標識化された化合物は、同位体的に標識化された試薬を非同位体的に標識化された試薬と置換することによって、本明細書および実施例に開示されたものと類似した手順に従って一般に調製され得る。
【００４８】
用語「プロドラッグ」は、開示された化合物または薬学的に許容可能な塩、化合物の水和物または溶媒和物をもたらすために、インビボで転換される化合物を指す。転換は、様々な位置（腸管腔において、または腸、血液または肝臓の移行後など）における様々な機構によって（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化及び／又は還元の代謝になどによって）生じ得る。プロドラッグは、当該技術分野に周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ， Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ， ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００８， ７， ２５５を参照）。例えば、本発明の化合物または化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有していると、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−１２）アルキルカルボニルオキシメチル、４乃至９の炭素原子を有する１−（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５乃至１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルキルカルボニルオキシ）−エチル、３乃至６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４乃至７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５乃至８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３乃至９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４乃至１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル（ｃｒｏｔｏｎｏｌａｃｔｏｎｙｌ）、ガンマ−ブチロラクトン（ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎ）−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ２−３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−あるいはモルホリノ（Ｃ２−３）アルキル、などの基と置換することによって形成されたエステルを含むことができる。
【００４９】
同様に、本開示の化合物が、アルコール官能基を含有していると、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルおよびα−アミノアルキルカルボニル、またはα−アミノアルキルカルボニル−α−アミノアルキルカルボニル、などの基と置換することによって形成することができ、ここで、各α−アミノアルキルカルボニル基は、自然発生のＬアミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態の水酸基の除去から結果として生じるラジカル）から独立して選択される。
【００５０】
Ｉ．カルバメート化合物
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉによって表わされるものなどの化合物、およびその薬学的に許容可能な塩または立体異性体を提供し：
【００５１】
【化３】
2019142891.tif 000004
式中、Ｘは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから、各々（ｅａｃｈ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）に対して、独立して選択され；
ここで、Ｘの少なくとも３つはＦであり；
ｔは、ＣＸ３または以下であり：
【００５２】
【化４】
2019142891.tif 000005
Ｖは、ＯまたはＮＲａであり；
ＲＶは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから成る群から選択され、またはＲａおよびＲＶは、それらが付けられている窒素と一緒に生じ、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る、４−６員複素環を形成し；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、複素環およびヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、フェニルから成る群から独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換され；および
ここで、
ａ）
Ｒ１は、−Ｌ１−Ｒ６であり；
Ｒ２は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは単結合であり；
Ｒ６は、フェニル、ナフチル、単環式またはニ環式のヘテロアリール、および単環式または二環式の複素環から成る群から選択され、ここで複素環またはヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される、１、２または３のヘテロ原子を有し；およびＲ６は、以下から成る群から独立して選択される、１、２、３または４の部分によって随意に置換され：ハロゲン、（Ｒｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニル、（Ｒｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニルオキシ、（Ｒｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって炭素上で随意に置換された）アニリニル（ａｎｉｌｉｎｙｌ）、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここでｗは０、１または２である）、（Ｒｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）ヘテロアリール、またはヘテロアリールオキシ；
または、
ｂ）
Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられている窒素と一緒に取り込まれ、
４−７員複素環Ａ；または、
追加の窒素を有する４−７員複素環Ｂ、から選択される部分を形成し；
ここで環Ａの１つの炭素は以下によって表わされる置換基を有し：
【００５３】
【化５】
2019142891.tif 000006
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲａ−であり；
Ｒ３およびＲ５は、各々、フェニル、ナフチル、単環式またはニ環式のヘテロアリール、および単環式または二環式の複素環から独立して選択され、ここで複素環またはヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される、１、２または３のヘテロ原子を有し；およびここで、Ｒ３およびＲ５は、各々がＲｇから独立して選択される、１、２、３または４の部分によって独立して及び随意に置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、またはＣ１−Ｃ５アルコキシから成る群から選択され；
Ａは、各々がＲｄから独立して選択される、１、２、３または４の置換基によって別の炭素上で随意に置換され；
環Ｂの追加の窒素は、以下によって表わされる置換基を有し：
【００５４】
【化６】
2019142891.tif 000007
Ｌ３は、単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−、およびＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｗ−から成る群から選択され、ここでｗは、０、１、または２であり、ここでＣ１−Ｃ６アルキレンは、次のものから成る群から選択される、１または２の置換基によって随意に置換され：ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、および更なるＲ７；ここでＬ３が、−Ｓ（Ｏ）ｗ−であると、Ｒ７はＨではなく；
Ｒ７は、Ｈ、フェニル、ナフチル、単環式またはニ環式のヘテロアリール、および単環式または二環式のヘテロシクリルから成る群から選択され、ここでヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される、１、２または３のヘテロ原子を有し；ここでＲ７は、随意に、各々がＲｈから独立して選択される、１、２、３または４の部分による部分であり；
Ｂは、各々がＲｄから独立して選択される、１、２、３または４の部分によって１つ以上の炭素上で随意に置換され；
ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１−３アルキルから成る群から、各々に対して、独立して選択されてもよく；ここでＣ１−３アルキルは、随意に、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、複素環、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
またはＲａおよびＲｂは、それらが付けられている窒素と一緒に生じるときに、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る、４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環を形成し；ここで４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環は、随意に、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（ここでｗは０、１または２である）、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択される１以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒｃは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ２−６アルケニル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、−ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここでｗは０、１または２である）、またはＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここでｗは０、１または２である）から成る群から選択され；
Ｒｄは、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキルまたはＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択され；
Ｒｇは、ハロゲン、フェニル、フェニルオキシ、アニリニル、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ３−６シクロアルキル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ２−６アルケニル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ２−６アルキニル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂ−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換され、炭素またはヘテロ原子を介してＲ３またはＲ５に接続された）複素環、または（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換され、炭素またはヘテロ原子を介してＲ３またはＲ５に接続された）ヘテロアリールから成る群から選択され、または２つの隣接するＲｇ基は、それらが付けられている炭素とともに取り込まれ得、ＦまたはＣｌから選択される０、１または２のハロゲンで随意に置換され、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１または２の追加のヘテロ原子を有し得る、５員または６員の複素環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒｈは、ハロゲン、（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニル、（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ２−６アルケニル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ２−６アルキニル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂ−、（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換され、炭素またはヘテロ原子を介してＲ７に接続された）ヘテロアリール、（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換され、炭素またはヘテロ原子を介してＲ７に接続された）複素環、または（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）ヘテロアリールオキシから成る群から選択され、または２つの隣接するＲｈ基は、それらが付けられている炭素とともに取り込まれ得、ＦまたはＣｌから選択される０、１または２のハロゲンで随意に置換され、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１または２の追加のヘテロ原子を有し得る、５員または６員の複素環またはヘテロアリール環を形成する。
【００５５】
幾つかの実施形態では、ＴはＣＸ３であり、及び／又はＲＶは、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルおよびフェニルから成る群から選択される。例えば、本明細書には、式Ｉによって表わされる化合物が熟考され、ここで少なくとも１つ、２つまたは３つのＸはハロゲンであり、例えば、ここで少なくとも２つのＸはハロゲンであり、またはＸの３つはハロゲンであり、例えば、少なくとも１つ、２つ、または３つ、あるいは少なくとも１つに対するＸは、フッ素である。幾つかの実施形態では、例えば、式Ｉは以下によって表わされてもよく：
【００５６】
【化７】
2019142891.tif 000008
式中、Ｒ１およびＲ２は、上に提供され；例えば、ここでＲ１およびＲ２は、それらが付けられている窒素と一緒に取り込まれ、本明細書に記載されるように置換され得る追加の窒素を有する、４−７員複素環、例えば、上に記載されるような環Ｂを形成する。
【００５７】
別の実施形態では、提供される化合物は、以下によって表わされ：
【００５８】
【化８】
2019142891.tif 000009
式中：
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；および
Ｒ６は、フェニル、ナフチル、インダニル、ベンゾジオキソール、ベンゾキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チエニル、チアゾール、ベンゾチオフェン（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｅｎｅ）、インドール、ベンゾチアジアゾール、ピラゾール、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンから成る群から選択され、Ｒ６は、ハロゲン、（ハロゲン、シアノ、メチルまたはＣＦ３によって随意に置換された）フェニル、フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここでｗは０、１、または２である）、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここでｗは０、１または２である）、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、（Ｃ１−６アルキルによって随意に置換された）ヘテロアリール、またはヘテロアリールオキシから成る群から各々が独立して選択される、１、２、３または４の部分によって随意に置換されてもよい。
【００５９】
例えば、Ｒ６は、例えば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、（メチルによって随意に置換された）ピリジン、フェニル、またはフェニルオキシよって随意に置換された、フェニルであってもよい。Ｒ６は、例えば、以下の１つによって表わされてもよく：
【００６０】
【化９】
2019142891.tif 000010
及び／又はＲ２は、メチルまたはエチルである。Ｌ１は、特定の実施形態では、−ＣＨ２−であり得る。
【００６１】
幾つかの実施形態では、Ｒ６は、以下から成る群から選択され：
【００６２】
【化１０】
2019142891.tif 000011
各Ｒ６の部分は、上に記載されるように遊離炭素上で随意に置換される。
【００６３】
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられている窒素と一緒に取り込まれ、４−７員複素環Ａを形成し、ここで環Ａの１つの炭素は、以下によって表わされる置換基を有し：
【００６４】
【化１１】
2019142891.tif 000012
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、上に記載される通りである。例えば、熟考される化合物は、以下によって表わされてもよく：
【００６５】
【化１２】
2019142891.tif 000013
例えば式中、Ｒ３およびＲ５は、上に記載される通りであるか、または、例えば、各々が、以下から成る群から独立して選択され：
【００６６】
【化１３】
2019142891.tif 000014
（各部分が、上に記載されるように遊離炭素上で随意に置換される）；および
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒｄは、Ｈ、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、またはＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択される。
【００６７】
幾つかの実施形態では、式ＩまたはＩＩａのＲ４は、Ｈ、ヒドロキシルおよびメトキシから成る群から選択されてもよい。更なる又は他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられている窒素と一緒に取り込まれ、追加の窒素を有する４−７員複素環Ｂを形成する（ここで環Ｂは、本明細書に記載されるように炭素及び／又は窒素上で置換されてもよい）。
【００６８】
本明細書にはまた、以下によって表わされる化合物、およびその薬学的に許容可能な塩および立体異性体が熟考され：
【００６９】
【化１４】
2019142891.tif 000015
式中、ｐは、０、１、または２であり；
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−エチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イソ−プロピル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニルおよびＣＸ３から成る群から選択され、ここで各々に対するＸは、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ）であり；
Ｌ３は、上に提供され、例えば、ここでＬ３は、−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（ヘテロアリール）−、または−ＣＨ（複素環）−であり、あるいは、例えばＬ３は、単結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレン（または例えば、Ｃ１−Ｃ２アルキレンまたは−ＣＨ２−）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−）、およびＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｗ−、例えば、Ｃ１−Ｃ２アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｗ−から成る群から選択され、ここでｗは、０、１、または２であり、およびここで、Ｃ１−Ｃ３アルキレン（または例えば、−ＣＨ２−）は、例えば、フェニル、ビフェニル、（各々がハロゲンによって随意に置換された）フェニルオキシフェニル、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、（Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択された１、２または３のヘテロ原子を有する）単環式またはニ環式のヘテロアリール、から成る群から選択される置換基によって随意に置換され；Ｒｄは、上に提供され、および
Ｒ７は、フェニル、ビフェニル、フェニルオキシフェニル、単環式またはニ環式のヘテロアリールまたは単環式または二環式の複素環から成る群から選択され、ここでヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される、１、２または３のヘテロ原子を有し；ここでＲ７は、ハロゲン、シアノ、（ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、シアノまたはＣＦ３から成る群から選択される、１、２または３の置換基によって随意に置換された）フェニル、フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここでｗは０、１または２である）、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、（各々がＣ１−６アルキルまたはハロゲンから選択される、１または２の置換基によって随意に置換された）ヘテロアリール、または（各々がＣ１−６アルキルまたはハロゲンから選択される、１または２の置換基によって随意に置換された）ヘテロアリールオキシから成る群から選択される、１、２、３または４の置換基によって随意に置換される。
【００７０】
特定の実施形態では、Ｌ３は、（例えば、式ＩまたはＩＩＩ）の−ＣＨ−Ｒ１０でもよく、ここでＲ１０は、フェニル、ナフチル、インダニル、ベンゾジオキソール、ベンゾキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チエニル、チアゾール、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾチアジアゾール、ピラゾール、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンから成る群から選択され、ここでＲ１０は、ハロゲン、（ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシまたはＣＦ３によって随意に置換された）フェニル、（ハロゲン、シアノ、メチルまたはＣＦ３によって随意に置換された）フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、（１、２または３ハのロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここでｗは０、１または２である）、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、（Ｃ１−６アルキルによって随意に置換された）ヘテロアリール、またはヘテロアリールオキシ、から成る群から各々が独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換されてもよい。他の実施形態では、Ｌ３は、単結合、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択される。
【００７１】
例えば、特定の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩのＲ７及び／又はＲ１０は、以下から成る群から選択され得：
【００７２】
【化１５】
2019142891.tif 000016
式中、上の各部分は、上に記載される、Ｒｈから独立して選択される、１、２、３または４の置換基によって遊離炭素上で随意に置換され得る。
【００７３】
他の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩのＲ７及び／又はＲ１０（または式ＩＩのＲ３及び／又はＲ５）は、以下から成る群から選択され得：
【００７４】
【化１６】
2019142891.tif 000017
式中：
Ｒｅは、Ｈ、（各々がハロゲンから独立して選択される、１、２または３の置換基によって随意に置換された）フェニル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、および（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され；
ＲｉおよびＲｊは、Ｈ、ＣＨ３、（Ｒｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）Ｃ２−６アルキル、（Ｒｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニル、および（Ｒｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）Ｃ３−６シクロアルキル、から成る群から独立して選択されてもよく：ここでＲｃは上に記載される通りである。上の各部分が、存在するならば、上に記載される、Ｒｈから独立して選択される、１、２、３または４の置換基によって、遊離炭素上で随意に置換され得ることが理解される。
【００７５】
特定の実施形態では、Ｒ７は、フェニル、ナフチル、インダニル、インダゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チエニル、チアゾール、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾチアジアゾール、ピラゾール、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、から成る群から選択されてもよく、Ｒ７は、ハロゲン、（ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、シアノ、またはＣＦ３から成る群から選択される、１、２または３の置換基によって随意に置換された）フェニル、フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここでｗは０、１または２である）、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、（Ｃ１−６アルキルによって随意に置換された）複素環、（Ｃ１−６アルキルによって随意に置換された）ヘテロアリール、またはヘテロアリールオキシ、から成る群から選択される、１、２、３または４の置換基によって随意に置換されてもよい。
【００７６】
本明細書にはまた、以下によって表わされる化合物が熟考され：
【００７７】
【化１７】
2019142891.tif 000018
式中：
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒｄは、各々に対して、Ｈ、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキルおよびＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から独立して選択され；
Ｌ３は、単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−、およびＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｗ−から成る群から選択され、ここでｗは０、１、または２であり、ここでＣ１−Ｃ６アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、および追加のＲ７から成る群から選択される、１または２の置換基によって随意に置換され；
Ｒ７は、Ｈ、フェニル、ナフチル、単環式またはニ環式のヘテロアリール、または単環式または二環式の複素環から成る群から選択され、ここでヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される、１、２または３のヘテロ原子を有し；ここでＲ７は、ハロゲン、（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニル、（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、（１、２または３のハロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ２−６アルケニル、（１、２または３のハロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここでｗは０、１または２である）、（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）ヘテロアリールまたは（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）ヘテロアリールオキシから成る群から独立して選択される、１、２、３または４の部分によって随意に置換され；
ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１−３アルキルから成る群から、各々に対して、独立して選択されてもよく；ここでＣ１−３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、複素環、およびフェニルから選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換されてもよく；
またはＲａおよびＲｂは、それらが付けられている窒素と一緒に生じるときに、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る、４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環を形成し；ここで４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環は、随意に、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（ここでｗは０、１または２である）、ヒドロキシル、−ＮＨ２、およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択される、１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒｃは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、（１、２または３のハロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−；Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここでｗは０、１または２である）、またはＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ―（ここでｗは０、１または２である）、から成る群から選択される。
【００７８】
１つの実施形態では、本明細書で提供される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩および立体異性体は、以下によって表わされてもよく：
【００７９】
【化１８】
2019142891.tif 000019
式中、ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒｄは、各々に対して、Ｈ、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、およびＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から独立して選択され、ここでＲａおよびＲｂは、各々に対して、水素およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択されてもよく；ここでＣ１−３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、複素環、およびフェニルから選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換されてもよく；またはＲａおよびＲｂは、それらが付けられている窒素と一緒に取り込まれ、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る、４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環を形成し；ここで４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（ここでｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、から成る群から選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換されてもよく；
Ｒｆは、各々に対して、Ｈ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、フェニルオキシ（ｐｈｅｎｙｏｘｙ）、（１、２または３のハロゲンまたはメチルによって随意に置換された）フェニル；（１、２または３のハロゲンまたはメチルによって随意に置換された）ピリジニル、ハロゲン、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、および（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシから独立して選択され、ここでＲａおよびＲｂは、各々に対して、水素およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択されてもよく；ここで、Ｃ１−３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、複素環、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によって随意に置換されてもよく；またはＲａおよびＲｂは、それらが付けられている窒素と一緒に取り込まれ、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る、４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環を形成し；ここで４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（ここでｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、から成る群から選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換されてもよく；
ＲｉおよびＲｊは、Ｈ、（Ｒｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、（Ｒｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニル、および（Ｒｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）Ｃ３−６シクロアルキル、から成る群から独立して選択されてもよく、ここでＲｃは上に記載される通りである。上の各部分が、存在するならば、上に記載される、Ｒｈから独立して選択される、１、２、３または４の置換基によって、遊離炭素上で随意に置換され得ることが理解される。
【００８０】
例えば、１つのＲｆは、例えば、化合物ＩＶにおいて、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピラゾールから選択される複素環であってもよい。
【００８１】
別の実施形態では、熟考される化合物、およびその立体異性体または薬学的に許容可能な塩は、以下によって表わされてもよく：
【００８２】
【化１９】
2019142891.tif 000020
式中、
Ｔは、ＣＸ３または以下であり：
【００８３】
【化２０】
2019142891.tif 000021
Ｘは、独立して、各々に対して、ハロゲンまたはＨであり；
Ｖは、ＯまたはＮＲａであり；
ＲＶは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルから成る群から選択され；ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、フェニル、およびヘテロシクリルから成る群から独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換され；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルまたはフェニルから成る群から選択され；ここでＲＥは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルから成る群から独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換される。
【００８４】
本明細書には、以下によって表わされる化合物、およびその薬学的に許容可能な塩および立体異性体が熟考され：
【００８５】
【化２１】
2019142891.tif 000022
式中、
Ｔは、ＣＸ３または以下であり；
【００８６】
【化２２】
2019142891.tif 000023
Ｘは、独立して、各々に対して、ハロゲンまたはＨであり；
Ｖは、ＯまたはＮＲａであり；
ＲＶは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルから成る群から選択され；ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、フェニル、およびヘテロシクリルから成る群から独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換され；
Ｒ７は、Ｈ、フェニル、ナフチル、Ｏ、Ｓ、またはＮから独立して選択される、１、２または３のヘテロ原子を有する単環式またはニ環式のヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、またはＮから独立して選択される、１、２または３のヘテロ原子を有する単環式または二環式の複素環、から成る群から選択され：ここでＲ７は、ハロゲン、（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニル、（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、（１、２または３のハロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ２−６アルケニル、（１、２または３のハロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここでｗは０、１または２である）、（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）ヘテロアリールまたは（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）ヘテロアリールオキシから成る群から独立して選択される、１、２、３または４の部分によって随意に置換され；
ＲａおよびＲｂは、各々に対して、水素およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択されてもよく；ここでＣ１−３アルキルは、随意に、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される、１つ以上の置換基によって置換されてもよく；または
ＲａおよびＲｂは、それらが付けられている窒素と一緒に生じるときに、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る、４−６員複素環を形成し得；ここで４−６員複素環は、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから成る群から選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換されてもよく；
Ｒｃは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、（１、２または３のハロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここでｗは０、１または２である）、またはＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここでｗは０、１または２である）、から成る群から選択される。
【００８７】
本明細書に記載される化合物を作るための手順は、模式図１−１５に対する代表的な参照とともに以下に提供される。以下に記載される反応において、反応の望まれない関与を回避するために、反応性官能基（ヒドロキシル、アミノ、チオまたはカルボキシル基など）を保護する必要があり得る。そのような基の取り込み、およびそれらを導入且つ取り除くために必要な方法は、当業者に公知である［例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ Ｅｄ． （１９９９）を参照］。以下の模式図で使用される出発物質は、当業者に公知の方法を使用して、化学文献に記載される方法、またはその適応によって、購入または準備され得る。工程が行われる順序は、導入される基および使用される試薬によって様々であり得るが、当業者に明白である。
【００８８】
式Ｉのカルバメート化合物を調製するために使用される一般的な合成戦略は、模式図１に描写される。活性化したヘキサフルオロイソプロピルクロロ炭酸塩、Ｃは、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、ヘキサフルオロイソプロパノールＢをトリホスゲンＡと反応させる、または塩化メチレンまたはアセトニトリルなどの溶媒中で、２，６−ルチジンを触媒性のジメチルアミノピリジンと反応させることによって調製され得る。カルバマートの所望の−ＮＲ１Ｒ２基（ここでＲ１およびＲ２は上に記載される通りである）は、活性化したクロロ炭酸塩を適切なアミンＤと反応させることによってもたらされ得る。特異的なＲ１およびＲ２の基は、最終的なカルバマート生成物Ｅにおいて所望の基に基づいて選択される。
【００８９】
【化２３】
2019142891.tif 000024
【００９０】
模式図２は、模式図１で利用されるアミン出発物質を作るための典型的な合成手順を提供する。所望のアミン置換基Ｃは、Ｂｏｃ保護された変異体Ｆに由来する。Ｂｏｃ基の除去は、Ｂｏｃ保護されたアミンの、Ｎ−メチルモルホリンおよびヨードトリメチルシランとの反応によって、あるいは、０乃至２５℃の範囲の温度で、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中でのジオキサンにおけるＨＣｌの４Ｎ溶液での処理によって、またはＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中でのトリフルオロ酢酸での処理によって達成される。
【００９１】
【化２４】
2019142891.tif 000025
【００９２】
模式図３は、一般的な構造Ｋのピペリジン基を有するカルバマート誘導体を作るための詳細な代表的合成手順を提供する。アリールブロミドＧは、商用源から得られ、還元温度で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを使用して、アリールリチウムに変換され得る。アリールリチウムをエステルＨと反応させることで、アルコールＩが提供される。アルコールＩは、模式図２に記載される代表的なプロトコルに従って、中間体Ｊに変換され得る。Ｒｇは、上に記載される通りである。一般的な構造Ｋの化合物は、模式図１に対して上に記載される代表的なプロトコルに従って調製され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリールブロミドを使用して実行され得る。
【００９３】
【化２５】
2019142891.tif 000026
【００９４】
模式図４は、一般的な構造Ｍ、Ｏ、およびＱのカルバマートを作るための詳細な代表的合成手順を提供する。Ｒｇは、上に記載される通りである。中間体Ｉは、ＴＨＦなどの溶媒中における、ＮａＨまたは同様の塩基およびヨウ化メチルでの処理によってメチルエーテルに変換され得、中間体Ｌを形成する。中間体Ｌは、上の模式図１および２に記載される代表的なプロトコルに従って、生成物Ｍに変換され得る。代替的に、中間体Ｉは、Ｅｔ３ＳｉＨに続いて、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｔｅｔｉｃ ａｃｉｄ）での処理によってＮに変換され得る。中間体Ｎは、上の模式図１に記載される代表的なプロトコルに従って、生成物Ｏに変換されてもよい。さらに、中間体Ｉは、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中で、トリフルオロ酢酸を使用してＰに変換され得る。所望の生成物ＱへのＰの変換は、模式図１に記載される代表的なプロトコルに従って達成され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリールブロミドを使用して実行され得る。
【００９５】
【化２６】
2019142891.tif 000027
【００９６】
模式図５は、一般的な構造Ｗのピペラジン基を有するカルバマート誘導体を作るための詳細な代表的合成手順を提供する。Ｒｇは上に記載される通りである。アリールブロミドＧは、商用源から得られ、還元温度でｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムのいずれかを使用してアリールリチウムに、または当業者にとっての標準条件を使用する、または商用源から購入された、グリニャール試薬に変換され得る。アリールリチウムまたはグリニャール試薬をギ酸エチルまたは適切なアルデヒドＲと反応させることで、アルコールＳが提供され、これは対称性（ギ酸エチルを利用する（ここでＲｇは等価性である））または非対称性（アルデヒドＲを利用する（ここでＲｇは等価性でない））であり得る。上の手順に従って上に作られた又は市販で購入されたアルコールＳは、塩化チオニルを使用してクロロ変異体Ｔに変換され得、その時点で、炭酸カリウムなどの塩基を加えて、または加えることなく、アセトニトリルなどの溶媒中で、ＴをＢｏｃ保護されたピペラジンにより処理することによって、所望のピペラジンがもたらされ、ジアリールメチルピペラジン（ｄｉａｒｙｌｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）生成物Ｕを得る。代替的に、アルコールＳは、ＭｅＯＨまたはＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中でのＮａＢＨ４または同様の試薬との還元後に、市販で入手可能なケトンから得られ得る。保護されたジアリールメチルピペラジンＵは、中間体Ｖに変換され、その後、上の模式図１および２に記載される代表的なプロトコルに従って、所望のカルバマート生成物Ｗが形成された。同様の化学検査が、ヘテロアリールブロミドを使用して実行され得る。
【００９７】
【化２７】
2019142891.tif 000028
【００９８】
さらに、一般的な構造Ｉの化合物は、模式図６に示されるように、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムを使用して、オキサゾールなどの市販で入手可能な芳香族複素環Ｘのメタル化から得られ得る。アリールリチウムを適切なアルデヒドＹと反応させることで、アルコールＺが提供される。アルコールＺは、塩化メシルを使用して、クロロ変異体ＡＡに変換され得、この時点で、ＡＡをＢｏｃ保護されたピペラジンで処理することによって、所望のピペラジンがもたらされ、ジアリールメチルピペラジン生成物ＡＢを得る。保護されたジヘテロアリールメチルピペラジン（ｄｉｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）ＡＢは、模式図１および模式図２に関して上に記載される代表的なプロトコルに従って、所望のカルバマート生成物ＡＤに変換された。
【００９９】
【化２８】
2019142891.tif 000029
【０１００】
模式図７は、スルホンアミド基を有するピペラジンカルバマート誘導体を作るための典型的な合成手順を提供する。Ｂｏｃ保護されたピペラジンカルバマートＡＥは、上に記載される手順を利用して調製され得る。Ｂｏｃ基の除去は、模式図２に記載される代表的なプロトコルを利用して達成され得る。所望のスルフォニル基は、遊離アミンを適切な塩化アリールスルホニルＡＦと反応させることによってもたらされ得、最終生成物ＡＧを与える。Ｒｈは上に記載される通りである。同様の化学検査が、塩化ヘテロアリールスルホニルを使用して実行され得る。
【０１０１】
【化２９】
2019142891.tif 000030
【０１０２】
模式図８は、アミン置換基としてピペラジン基または置換されたピペラジン基を有するカルバマート誘導体を作るための詳細な代表的合成手順を提供する。市販で入手可能な又は模式図９、１０、１１に記載される一般法に従って調製された、（上に記載されるような）１−３のＲｈ基で随意に置換された、アルデヒドＡＨは、モレキュラシーブスの存在下または不存在下で、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどにおいて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤を使用して、アミンと反応させられ得、中間体ＡＩを得る。Ｂｏｃ保護基の除去は、模式図２に記載されるように達成され得、ＡＪを与える。所望のカルバマート生成物ＡＫへの変換は、模式図１に関して上に記載される代表的なプロトコルに従って達成され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリールアルデヒドを使用して実行され得る。
【０１０３】
【化３０】
2019142891.tif 000031
【０１０４】
置換されたフルオロベンズアルデヒドＡＬは、高温で、ＤＭＳＯまたはジメチルアセトアミドにおいて、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、適切に置換されたフルオロベンズアルデヒド、および所望のアミンまたはフェノールを使用して、模式図９に記載される典型的な合成手順に従って、芳香族求核置換の条件にさらされ得、アルデヒドＡＭまたはＡＮを提供する。Ｒｈが、上に記載され、独立して選択され得る。これらのアルデヒドは、置換されたピペラジンカルバマート誘導体ＡＫ（模式図８）の調製に使用するためのアルデヒドＡＨ（模式図８）の変異体として使用され得る。
【０１０５】
【化３１】
2019142891.tif 000032
【０１０６】
置換されたアルデヒドＡＰは、高温で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのＰｄ触媒、ＢＩＮＡＰなどのリガンド、およびナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、およびトルエンなどの溶媒中で、適切に置換されたブロモベンズアルデヒドＡＯ、および所望のアミンを使用して、模式図１０に記載される代表的な合成手順に従ってパラジウムのクロスカップリング反応下で調整されてもよい。Ｒａ、ＲｂおよびＲｈは、上に記載される通りである。これらのアルデヒドは、置換されたピペラジンカルバマート誘導体ＡＫ（模式図８）の調製に使用するためのアルデヒドＡＨ（模式図８）の変異体として使用され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリールアルデヒドおよびヘテロアリールボロン酸を使用して実行され得る。
【０１０７】
【化３２】
2019142891.tif 000033
【０１０８】
代替的に、パラジウム触媒されたクロスカップリングは、模式図１１に示される代表的な合成手順で記載されるように、Ｂｏｃピペラジンとの還元的アミノ化後に、置換されたアリールブロミド上で行われ得る。Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｈは、上に記載される通りである。適切に置換されたアリールブロミドカルボキサルデヒドＡＱは、模式図８に記載されているように、Ｂｏｃピペラジンと反応させられ、ＡＲを提供する。アリールブロミドＡＲは、模式図８に示されるように、高温で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのＰｄ触媒、ＢＩＮＡＰなどのリガンド、およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、およびトルエンなどの溶媒中で、所望のアミンによって処理され、ＡＫの変異体にその後変換され得る、中間体ＡＳを提供する。中間体ＡＲはまた、模式図８に示されるように、高温で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２などのＰｄ触媒の存在下、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、およびジオキサンまたはＴＨＦ／水の混合液などの溶媒中で、パラジウムのクロスカップリング反応下で、Ｒｃで随意に置換された、適切に置換されたアリールボロン酸によって処理され得、ＡＫの変異体にその後変換され得るＡＴをもたらす。同様の化学検査が、ヘテロアリールアルデヒドを使用して実行され得る。
【０１０９】
【化３３】
2019142891.tif 000034
【０１１０】
代替的に、一般的な構造ＡＵのアルデヒドは、模式図１２に示されるように、モレキュラシーブスの存在下または不存在下で、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどにおいて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤を使用して、アミンと反応させられ得、中間体ＡＩを得る。Ｒａ、ＲｂおよびＲｈは、上に記載される通りである。中間体ＡＶは、リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基とさらに反応されてもよく、ＭｅＯＨ／水などの溶媒中で、一般的な構造ＡＷの化合物を提供する。ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたは同様の試薬およびヒドロキシベンゾトリアゾールを使用する、標準的なアミドカップリング条件下での、アミンによるＡＷの処理によって、中間体ＡＸを得る。式１の生成物への変換は、模式図１および模式図２に記載されるプロトコルに従って達成され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリールアルデヒドを使用して実行され得る。
【０１１１】
【化３４】
2019142891.tif 000035
【０１１２】
一般式ＢＢの化合物は、模式図１３に従って調製され得る。Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲｂは、上に記載される通りである。活性化されたメチル２−（（クロロカルボニル）オキシ）−３，３，３−トリフルオロプロパノアートＡＹは、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、メチル３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノアートをトリホスゲンＡと反応させる、または塩化メチレンまたはアセトニトリルなどの溶媒中で、２，６−ルチジンを触媒性のジメチルアミノピリジンと反応させることによって調製され得る。カルバマートの所望の−ＮＲ１Ｒ２基は、ＡＹを適切なアミンＤと反応させることによってもたらされ得る。特異的なＲ１およびＲ２の基は、最終的なカルバマート生成物ＡＺにおける所望の基に基づいて選択される。水と混合したジオキサンなどの溶媒中で、ＮａＯＨまたは同様の塩基を使用する、加水分解の条件下でのＡＺの更なる改変（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、ＢＡを提供する。アミドＢＢへの変換は、模式図１１に記載される条件に類似した条件を使用して、あるいはＴＨＦ中でのメチルアミンによる処理によって達成され得、化合物ＢＢを提供し、ここでＲａは水素と等しい且つＲｂはＭと等しい。
【０１１３】
【化３５】
2019142891.tif 000036
【０１１４】
一般式ＢＦの置換されたヘテロアリールアルデヒドは、模式図１４に示されるように調製され得る且つ模式図８に示されるように使用され得、ＡＫのヘテロアリールアナログ、例えばＢＧを調製する。ＲｉおよびＲｊは、独立して選択され得る、および例えば、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルなどのうちのいずれかであり得るか、または上に記載される通りである。市販で入手可能なメチルケトンＢＣは、数時間から一晩、還流するまで室温で、アルコール性溶媒において市販で入手可能なヒドラジンまたはヒドラジン塩ＢＤによって濃縮され得、ヒドラゾンＢＥを提供する。ヒドラゾンは、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチル−メタンアミニウム（ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｉｕｍ）塩化物によって処理され、一晩、１００℃までの室温で撹拌され得る。水性のワークアップ（ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋｕｐ）後に、アルデヒドＢＦがもたらされる。これらのアルデヒドは、模式図８に記載されるように、化合物ＢＧへと進められ得る（ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）。
【０１１５】
【化３６】
2019142891.tif 000037
【０１１６】
一般式ＢＫの置換されたヘテロアリールアルデヒドは、模式図１５に示されるように調製され得る且つ模式図８に示されるように使用され得、ＡＫのヘテロアリールアナログ、例えばＢＬを調製する。ＲｉおよびＲｊは、独立して選択され得る、およびＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルなどのうちのいずれかであり得るか、または上に記載される通りである。市販で入手可能な２，４−ジオキソ−ペンタン酸エステルＢＨは、モレキュラシーブスの存在下で、数時間から一晩、還流するまで室温で、アルコール性溶媒において市販で入手可能なＯ−メチルヒドロキシルアミンまたはその塩によって濃縮され得、オキシムＢＩを提供する。オキシムは、その後、エタノールなどのアルコール性溶媒中で、例えば、市販で入手可能なヒドラジンまたはヒドラジン塩によって処理され、一晩、還流するまで室温で撹拌され得、エステルＢＪを提供する。エステルは、−７８℃から０℃でのトルエンまたはジクロロメタンなどの溶媒中のジ−イソブチルアルミニウム水素化物との直接還元に続く、水性のワークアップ、または−７８℃から室温でのテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの溶媒中の水素化硼素リチウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤によるアルコールへの還元に続く、水性のワークアップ、および還流するまで０℃でジクロロメタンなどの溶媒中のクロロクロム酸ピリジニウムまたはピリジニウムジクロマートなどの試薬によるアルデヒドへの酸化を含む、当業者に公知の様々な手段を介してアルデヒドＢＫに変換され得る。他の適切な酸化剤は、ジクロロメタンなどの溶媒中で−７８℃から０℃での塩化オキサリル、または室温でのジクロロメタンなどの溶媒中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなどの、適切な活性化剤とともにジメチルスルホキシドを含む。結果として生じるアルデヒドは、模式図８に記載されるように、化合物ＢＬへと進められ得る。
【０１１７】
【化３７】
2019142891.tif 000038
【０１１８】
塩及び／又は立体異性体を含む、代表的な熟考される化合物は、表１、２、３、４および５にリストされる。
【０１１９】
【表１−１】
2019142891.tif 000039
【０１２０】
【表１−２】
2019142891.tif 000040
【０１２１】
【表１−３】
2019142891.tif 000041
【０１２２】
【表１−４】
2019142891.tif 000042
【０１２３】
【表１−５】
2019142891.tif 000043
【０１２４】
【表１−６】
2019142891.tif 000044
【０１２５】
【表１−７】
2019142891.tif 000045
【０１２６】
【表１−８】
2019142891.tif 000046
【０１２７】
別の実施形態では、化合物は、以下によって表わされてもよく：
【０１２８】
【化３８】
2019142891.tif 000047
ここでＲ１およびＲ２は、上に記載される通りである。
【０１２９】
【表２−１】
2019142891.tif 000048
【０１３０】
【表２−２】
2019142891.tif 000049
【０１３１】
【表２−３】
2019142891.tif 000050
【０１３２】
【表２−４】
2019142891.tif 000051
【０１３３】
【表２−５】
2019142891.tif 000052
【０１３４】
【表２−６】
2019142891.tif 000053
【０１３５】
【表２−７】
2019142891.tif 000054
【０１３６】
【表３−１】
2019142891.tif 000055
【０１３７】
【表３−２】
2019142891.tif 000056
【０１３８】
【表３−３】
2019142891.tif 000057
【０１３９】
【表３−４】
2019142891.tif 000058
【０１４０】
【表３−５】
2019142891.tif 000059
【０１４１】
【表３−６】
2019142891.tif 000060
【０１４２】
【表３−７】
2019142891.tif 000061
【０１４３】
【表３−８】
2019142891.tif 000062
【０１４４】
【表３−９】
2019142891.tif 000063
【０１４５】
【表３−１０】
2019142891.tif 000064
【０１４６】
【表３−１１】
2019142891.tif 000065
【０１４７】
【表３−１２】
2019142891.tif 000066
【０１４８】
【表４−１】
2019142891.tif 000067
【０１４９】
【表４−２】
2019142891.tif 000068
【０１５０】
【表５−１】
2019142891.tif 000069
【０１５１】
【表５−２】
2019142891.tif 000070
【０１５２】
【表５−３】
2019142891.tif 000071
【０１５３】
【表５−４】
2019142891.tif 000072
【０１５４】
【表５−５】
2019142891.tif 000073
【０１５５】
【表５−６】
2019142891.tif 000074
【０１５６】
ＩＩ．方法
開示の別の態様は、ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６の活性を調整する方法を提供する。熟考される方法は、例えば、本明細書に記載される化合物に前記酵素を曝露する工程を含む。幾つかの実施形態では、前述の方法の１つ以上によって利用される化合物は、式Ｉの化合物などの、本明細書に記載される、ジェネリック（ｇｅｎｅｒｉｃ）、サブジェネリック（ｓｕｂｇｅｎｅｒｉｃ）、または特異的な化合物の１つである。ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６を調整または阻害する、本明細書に記載される化合物の能力は、当該技術分野に既知の及び／又は本明細書に記載される手順によって評価され得る。本開示の別の態様は、患者においてＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６の発現または活性に関係する疾患を処置する方法を提供する。例えば、本明細書には、他のセリンヒドロラーゼ、例えばＦＡＡＨの阻害と比較して、ＭＡＧＬまたはＡＢＨＤ６またはその両方を阻害する（例えば、ＦＡＡＨよりも１０、１００、または１０００倍以上のＭＡＧＬの阻害）ことに選択的であり得る化合物が提供される。他の実施形態では、開示される化合物は、ＡＢＨＤ６と比較して、ＭＡＧＬの阻害により選択的であり得る。
【０１５７】
本明細書にはまた、急性的または慢性的な疼痛、肥満、代謝障害（症候群Ｘなど）、嘔吐または吐き気、食欲不振及び／又は過食症などの摂食障害；脂質異常症（ｄｉｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ）、糖尿病性神経障害、ペラグリック神経障害（ｐｅｌｌａｇｒｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、アルコール神経障害、脚気性神経障害などの神経障害、灼熱脚症候群、多発性硬化症などの神経変性障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、睡眠障害、循環器疾患、高血圧症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、変形性関節症、嘔吐、癲癇、統合失調症および鬱病など精神障害、緑内障、悪態症、不眠症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、発作、興奮毒曝露（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｎ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）、虚血、エイズ消耗症候群、腎虚血、癌（例えば、胸部、肺、頭頸部、卵巣、肉腫、黒色腫、及び／又は前立腺の癌などの固形腫瘍癌）；黒色腫、転移性腫瘍などの癌、腎臓または膀胱の癌、脳癌、消化器癌（例えば、結腸癌）、白血病または血液癌（例えば、脊髄、リンパまたは単球の癌）、炎症性疼痛を含む炎症性障害（例えば、膀胱の炎症）、及び／又は不安障害（例えば、パニック障害、急性ストレス障害、外傷後ストレス障害、物質誘発性の不安障害、強迫性障害、広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症）を含む精神障害、の１つ以上などの障害を、必要としている患者において処置及び／又は予防する方法が熟考される。熟考される方法は、薬学的に有効な量の開示される化合物を投与する工程を含む。
【０１５８】
１つの実施形態において、本明細書には、必要としている患者において、虚血、例えば、肝虚血または再潅流からの損傷を処置、改善及び／又は予防するための方法が提供され、該方法は、開示される化合物を投与する工程を含む。酸化ストレス及び／又は炎症性の損傷から結果として生じる肝臓の疾病を有する患者を処置する方法が、本明細書で熟考され、例えば、本明細書には、必要としている患者において、肝臓線維症、鉄過剰を処置する方法、及び／又は結果として肝損傷をもたらし得るコルチコステロイド治療が熟考される。
【０１５９】
例えば、本明細書には、炎症性疼痛、内臓痛、術後痛、偏頭痛と関連する疼痛、変形性関節症、または関節リウマチなどの慢性的疼痛、背部痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚病、歯痛、胸やけ（ｐｙｒｅｓｉｓ）、火傷、日焼け、蛇咬症、毒ヘビ咬傷、クモ咬症、虫刺され、神経因性膀胱障害、間質性膀胱炎、尿路感染症、鼻炎、接触皮膚炎／過敏性、そう痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、小腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵臓炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、疼痛、身体的外傷による疼痛、頭痛、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、またはくも膜炎を処置するための方法が提供される。
【０１６０】
例えば、本明細書には、必要としている患者において、神経障害性疼痛（例えば、神経障害性腰痛、複合性局所疼痛症候群、術後の（ｐｏｓｔ）三叉神経痛、灼熱痛、中毒性神経炎、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、化学療法剤によって引き起こされた慢性神経障害）を処置するための方法が熟考され、該方法は、薬学的に有効な量の開示される化合物を投与する工程を含む。
【０１６１】
本明細書にはまた、ダウン症候群またはアルツハイマー病を患う患者において、認知機能を改善するための方法が熟考され、該方法は、有効な量の開示される化合物を投与する工程を含む。ダウン症候群を患う典型的な患者は、小児患者（例えば、０−１１歳、０−１８歳、０−６歳、または例えば、１２−１８歳の患者）、成人患者（例えば、１８歳以上）、あるいは例えば、それ以上の年齢の患者（例えば、１８−４０歳、２０−５０歳）であり得る。そのような患者は、プロスタグランジン及び／又はアミロイドベータの産生が原因であり得るか、または原因であり得ない、さらなる認知障害及び／又は認知症、及び／又は発作も患い得る。例えば、そのような患者はまた、初期、中期または後期の認知障害に関係する以下の症状の１つ以上を患うか、または有し得る：失語（ｌｏｓｓ ｏｆ ｌａｎｇｕａｇｅ）、社会的技能の障害、日常生活動作の進歩的な損失（および精神病的行動も含み得る）。本明細書には、例えば、認知障害のあるダウン症候群またはアルツハイマー病を有する患者を処置するための方法が提供され、該方法は、有効な量の開示される化合物を投与する工程を含む。そのような開示される方法は、例えば、ＩＱまたはＡｒｉｚｏｎａ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｔｅｓｔ Ｂａｔｔｅｒｙによって測定された（例えば、ダウン症候群の個体に使用するように設計された一連の認識力テスト（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｔｅｓｔ ｂａｔｔｅｒｙ）で測定された）、認知改善を結果的にもたらし得る。例えば、開示される方法を使用して処置される患者は、以下の少なくとも１つを有し得る：増加した記憶力、改善した記憶力または改善した言語能力。幾つかの実施形態では、そのような開示される方法によって、前記投与後に適応行動評価尺度によって測定されるように、患者の生活の質が結果的に向上し得る。
【０１６２】
他の実施形態では、神経変性の発症の遅れを結果としてもたらし得る、または神経変性を実質的に予防し得る、ダウン症候群の患者に神経保護（開示される化合物など）を少なくとも部分的に提供するための方法が提供される。神経変性の発症及び／又は神経変性症状の発症の前に、患者への投与が開始されてもよい。本明細書には、必要としている患者において、認知力低下を処置及び／又は改善する、睡眠時間及び／又は睡眠の質を向上させる、及び／又はＰＡＮＤＡＳ（レンサ球菌感染に関係する小児の自己免疫性神経精神障害）を処置するための方法が熟考され、該方法は、開示される化合物を投与する工程を含む。
【０１６３】
特定の実施形態では、前述の方法の１つ以上によって利用される開示される化合物は、式Ｉの化合物などの、本明細書に記載される、ジェネリック、サブジェネリック、または特異的な化合物の１つである。
【０１６４】
開示される化合物は、最適な薬学的効果を提供する投与量でそのような処置を必要としている患者（動物およびヒト）に投与され得る。当然のことながら、任意の特定用途に使用するために必要な用量は、患者ごとに、選択される特定の化合物または組成物だけでなく、投与経路、処置されている疾病の性質、年齢および患者の状態、患者が従う併用投薬または特別食、および当業者が認識する他の要因によって変わり得、最終的に、適切な投与量は、医師の判断に委ねられる。上に留意される臨床症状および疾患の処置のために、本明細書に開示された熟考される化合物は、従来の無毒な薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有している投与ユニット製剤（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）において、経口で、皮下に、局所に、非経口で、吸入噴霧剤によって、または直腸に投与され得る。非経口投与は、皮下注射、静脈内または筋肉内の注射、または注入の技術を含み得る。
【０１６５】
本明細書にはまた、例えば、これらの治療薬剤の相互作用からの有益な効果を提供するように意図された特殊療法レジメンの一部として、開示される化合物と追加の活性剤を同時投与する、併用療法が熟考される。その組み合わせの有益な効果は、限定されないが、治療薬剤の組み合わせから結果として生じる、薬物動態学的または薬理学的な相互作用を含む。その組み合わせでのこれらの治療薬剤の投与は、典型的に、定められた期間にわたって実行される（選択される組み合わせによって、通常、数週間、数か月間または数年間）。併用療法は、連続する方法で、複数の治療薬剤の投与を包含するように意図され、すなわち、ここで各治療薬剤は、異なる時に投与される他に、略同時の方法で、これらの治療薬剤、または治療薬剤の少なくとも２つが投与される。
【０１６６】
略同時の投与は、例えば、被験体に対して、各治療薬剤の固定比率を有するまたは複数での単一の製剤または組成物（例えば、錠剤またはカプセル剤）、治療薬剤の各々に対する単一の製剤（例えば、カプセル剤）を投与することによって達成され得る。各治療薬剤の連続する又は略同時の投与は、限定されないが、経口経路、静注経路、筋肉内の経路、および粘膜組織を介する直接吸収を含む、任意の適切な経路によって達成され得る。治療薬剤は、同じ経路によって、または異なる経路によって投与され得る。例えば、選択される組み合わせの第１治療薬剤は、静脈注射によって投与され得るが、その組み合わせの他の治療薬剤は、経口で投与され得る。代替的に、例えば、すべての治療薬剤は、経口で投与され得るか、または静脈注射によって投与され得る。
【０１６７】
併用療法はまた、他の生物学的に活性な成分と非薬物療法の更なる組み合わせでの、上に記載されるような治療薬剤の投与を包含することができる。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、治療薬剤と非薬物治療の組み合わせの相互作用からの有益な効果が達成される限り、非薬物治療は、任意の適切な時に行われ得る。例えば、適切な場合では、非薬物治療が、恐らく数日間またはさらに数週間、治療薬剤の投与から一時的に排除されるときであっても、有益な効果はまだ達成されている。
【０１６８】
その組み合わせの成分は、患者に同時にまたは連続して投与され得る。当然のことながら、成分は、同じ薬学的に許容可能な担体中で存在し得、それ故、同時に投与される。代替的に、活性成分は、従来の経口剤形などの、個別の薬学的担体中に存在し得、これは同時にまたは連続してのいずれかで投与され得る。
【０１６９】
例えば、疼痛または他の熟考される徴候（例えば、アルツハイマー症候群またはダウン症候群）の熟考される処置のために、開示される化合物は、オピオイド、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１またはＣＢ−２）モジュレーター、ＣＯＸ−２阻害剤、アセトアミノフェン、及び／又は非ステロイド性抗炎症剤などの、疼痛のための別の治療薬と同時投与され得る。例えば、同時投与され得る疼痛の処置のための、更なる治療薬は、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、トラマドール、およびレボルファノールを含む。
【０１７０】
同時投与のための他の熟考される治療薬は、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、サルサレート、ジフルニサル、デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、セレコキシブ、パレコキシブ、リモナバン、及び／又はエトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｃ）を含む。
【０１７１】
ＩＩＩ．医薬組成物
本開示は、薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤された本明細書に記載されるような化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤された本明細書に記載されるような化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの製剤は、経口、直腸、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、直腸、膣、エアロゾルの投与に適した製剤を含むが、任意の与えられた場合における投与の最も適切な形態は、処置されている疾病の程度および重症度、および使用されている特定の化合物の性質に依存する。例えば、開示される組成物は、ユニット用量として製剤され得る、及び／又は経口または皮下の投与のために製剤され得る。
【０１７２】
典型的な医薬組成物は、医薬品製剤の形態で、例えば、固体、半固体または液体の形態で使用され得、これは、外用、腸内用または非経口用に適した有機または無機の担体または賦形剤と組み合わせた、活性成分としての、開示される化合物の１つ以上を含む。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した任意の他の形態のための通常の無毒な、薬学的に許容可能な担体で調合され得る。活性な対象化合物は、疾患の過程または状態上で所望の効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物中に含まれる。
【０１７３】
錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬学的な担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの、従来の打錠成分（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）、および他の薬学的な賦形剤、例えば、水と混合され得、開示される化合物またはその無毒な薬学的に許容可能な塩の均質混合物を含有している固体予備処方組成物を形成する。均質であるとしてこれらの予備処方組成物を参照すると、活性成分が、組成物中に均一に分散され、その結果、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの、等しく有効なユニット剤形へと容易に細分され得ることが意図される。
【０１７４】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末剤、果粒剤など）では、主題の組成物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、及び／又は以下のいずれかと混合される：（１）スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸などの、充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアラビアゴムなどの、結合剤；（３）グリセロールなどの保水剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウムなどの、崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶液緩染剤；（６）第四アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの、湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの、吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの、滑沢剤；および（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、組成物は、緩衝剤も含み得る。同様の型の固形組成物も、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤を使用する軟充填ゼラチンカプセル剤および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤の他に、高分子量ポリエチレングリコールなどとしても利用され得る。
【０１７５】
錠剤は、圧縮または成形によって、随意に１つ以上の副成分とともに作られ得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムスターチグリコラートまたは交差結合されたカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製され得る。湿製錠剤（Ｍｏｌｄｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ）は、適切な機械において、不活性な液体希釈剤と湿潤された主題の組成物の混合物を成型する（ｍｏｌｄｉｎｇ）ことによって作られ得る。錠剤、および糖衣錠、カプセル剤、丸剤および果粒剤などの他の固体剤形は、随意に、腸溶コーティング、および医薬製剤の当該技術分野に周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェル（ｓｈｅｌｌｓ）によってスコア化（ｓｃｏｒｅｄ）または調整され得る。
【０１７６】
吸引または吸入のための組成物は、薬学的に許容可能な、水溶性または有機の溶媒中の溶液および懸濁液、またはそれらの混合物、および粉末剤を含む。経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。主題の組成物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿の実、落花生類、トウモロコシ、細菌、オリーブ、カストリウム（ｃａｓｔｏｒ）およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフラニルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン、シクロデキストリンおよびそれらの混合物の脂肪酸エステルなどの、可溶化剤および乳化剤などの、当該技術分野で一般に使用される不活性な賦形剤を含み得る。
【０１７７】
主題の組成物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化したイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、およびそれの混合物としての懸濁化剤を含み得る。
【０１７８】
直腸または膣の投与のための製剤は、坐剤として示され得、これは、主題の組成物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む、１つ以上の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製され得、およびこれは、室温で固体であるが、体温で液体であるため、体腔で溶融し、活性剤を放出する。
【０１７９】
主題の組成物の経皮投与のための剤形は、粉末剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、貼付剤および吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体とともに、および必要とされ得る、任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合され得る。
【０１８０】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、主題の組成物に加えて、動物性および植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。
【０１８１】
粉末剤および噴霧剤は、主題の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末剤などの賦形剤、またはこれらの物質の混合物を含み得る。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）などの慣例の噴射剤、およびブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換の炭化水素をさらに含み得る。
【０１８２】
本明細書に開示される組成物および化合物は、エアロゾルによって代替的に投与され得る。これは、水溶性のエアロゾル、リポソーム調剤または化合物を含有している固形微粒子を調製することによって達成される。非水溶性の（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液が使用され得る。音波ネブライザーは、薬剤の剪断への曝露を最小限にするため使用され得、これは、主題の組成物に含まれる化合物の分解を結果的にもたらし得る。通常、水溶性のエアロゾルは、主題の組成物の水溶液または懸濁液を、従来の薬学的に許容可能な担体および安定剤と一緒に製剤することによって作られる。担体および安定剤は、特定の主題の組成物の必要性に応じて様々であるが、典型的に、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、 Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、砂糖または糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般に、等張液から調製される。
【０１８３】
非経口投与に適した医薬組成物は、１以上の薬学的に許容可能な無菌等張の、水溶性または非水溶性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、または使用前に無菌注射可能な溶液または分散液へと再構成され得る無菌の粉末剤と組み合わせた、主題の組成物を含み、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図したレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁化剤または増粘剤を含み得る。
【０１８４】
医薬組成物中で利用され得る、適切な水溶性および非水溶性の担体は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルおよびサイクロデキストリンなどの注射可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材の使用によって、分散の際の必要な粒子の大きさの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０１８５】
また、開示される化合物および腸溶性材料を含む腸内の医薬製剤；およびその薬学的に許容可能な担体または賦形剤が熟考される。腸溶性材料は、胃の酸性環境において略不溶性である、および特異的なｐＨで腸液において主に可溶性であるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の胃腸管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸、および回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位の回腸のｐＨは約７．５である。したがって、腸溶性材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０のｐＨまでは可溶性ではない。典型的な腸溶性材料は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースフタレートプロピオネート、セルロースアセテートマレアート、酢酸酪酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸（Ｇａｎｔｒｅｚ ＥＳ シリーズ）のコポリマー、エチル メタクリラート（ｍｅｔｈｙａｃｒｙｌａｔｅ）−メタクリル酸メチル−クロロトリメチルアンモニウム アクリル酸エチルコポリマー、ゼイン、シェラックおよびコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌ ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂、および幾つかの市販で入手可能な腸溶性の分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）を含む。上述の材料の各々の溶解性は、インビトロで公知であるか、または容易に決定できる。上述のものは、可能性のある材料のリストであるが、本開示の利益を有する当業者は、それが包括的なものではなく、本開示の目的を満たすであろう他の腸溶性材料があることを認識するであろう。
【実施例】
【０１８６】
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示および当該技術分野に既知の合成手順に基づいた多くの方法で調製され得る。以下に記載される合成方法の説明において、他に明示がない限り、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間およびワークアップ手順を含む、すべての提案された反応条件が、その反応に対して標準化された条件として選択され得ることが理解されるであろう。分子の様々な部分上で存在する官能性が、提案される試薬および反応と適合性があるべきであると有機合成の技術分野の当業者に理解されている。反応条件と適合性のない置換基は、当業者に明白となり、それ故、代替方法が示される。実施例に関する出発物質は、市販で入手可能であるか、または既知の物質から標準方式によって容易に調製される。
【０１８７】
すべての市販で入手可能な化学薬品を、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｆｌｕｋａ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅなどから得て、他に留意されない限り、さらなる精製なしで使用した。乾燥した溶媒は、例えば、活性化したアルミナカラムに通すことによって得られる。すべての反応は、特に明記のない限り、オーブン焼きのガラス製品を使用して、不活性な窒素雰囲気下で典型的には行なわれる。フラッシュクロマトグラフィーは、２３０−４００メッシュのシリカゲル６０を使用して行われる。ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ ３００、Ｂｒｕｋｅｒ ４００、Ｂｒｕｋｅｒ ５００またはＢｒｕｋｅｒ ６００ ＭＨｚの器具などの上で生じさせた。化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで典型的には記録され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロード・シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）、ｑ（クアドルプレット）、ｑｄ（ダブレットのクアドルプレット）、ｈｅｐｔ（ヘプタプレット（ｈｅｐｔｕｐｌｅｔ））、ｍ（マルチプレット）として与えられる。
【０１８８】
実施例１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１ａ）
【０１８９】
【化３９】
2019142891.tif 000075
【０１９０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（ヒドロキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸塩の調製
【０１９１】
【化４０】
2019142891.tif 000076
【０１９２】
Ｎ２下の７８℃での乾燥したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモベンゾ−１，３−ジオキソール（１．７７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１０．５ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ、ペンタン中に１．７Ｍ）を加えた。２時間後、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸塩（１．１３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、７８℃で反応混合物に滴下で加え、また１時間撹拌した。続いて、反応混合物を、室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を、飽和した水溶性のＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチし、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わさった有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、減圧下で濃縮した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色固形物（１．３ｇ、７３％）として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を得た：１Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ６．９３−６．８９（ｍ、４Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、４Ｈ）、４．１４（ｂｓ、２Ｈ）、２．７４−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）、１．５５−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３２−１．２３（ｍ、２Ｈ）。
【０１９３】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１ａ）の調製
【０１９４】
【化４１】
2019142891.tif 000077
【０１９５】
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）（ヒドロキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（８２μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示した後、混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液上へと注ぎ、生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。組み合わさった有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、減圧下で濃縮して、さらなる精製なしで次の工程で使用する、未精製の第二級アミンを提供する。
【０１９６】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中のトリホスゲン（８．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサフルオロイソプロパノール（１０μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、第二級アミン（０．０９５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の溶液として加え、さらに２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製して、表題化合物を提供した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ６．９１−６．８９（ｍ、４Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、４Ｈ）、５．７２（ｍ、Ｊ＝６．３、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝１５．１、２Ｈ）、２．８９（ｑ、Ｊ＝１４．７、２Ｈ）、２．４４（ｔｔ、Ｊ＝１１．８、３．０、１Ｈ）、１．９７（ｓ、１Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．３２（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ １５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１５１．４、１４７．９７、１４７．９４、１４６．５、１３９．６２、１３９．５８、１２１．８、１１９．９、１１８．８９、１１８．８５、１０８．０８、１０８．０７、１０６．７８、１０６．７３、１０１．３、７９．４、６８．４、６８．１、６７．９、６７．７、４５．４、４４．８、４４．３、２６．７、２６．３；［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ２４Ｈ２１Ｆ６ＮＯ７に対して計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ： ５７２．１１１４、実測値 ５７２．１１１１。
【０１９７】
実施例２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（メトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１ｂ）
【０１９８】
【化４２】
2019142891.tif 000078
【０１９９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（メトキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２００】
【化４３】
2019142891.tif 000079
【０２０１】
乾燥したＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＮａＨ（８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）のスラリーに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ヨードメタン（４６８ｍｇ、１４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、さらに２時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｌ）の飽和溶液の付加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。組み合わさった有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、透明な粘性油（９４ｍｇ、９１％）として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（メトキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を得た：１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ６．７９−６．７４（ｍ、６Ｈ）、５．９６−５．９５（ｍ、４Ｈ）、４．０８（ｂｓ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、０．９４−０．８１（ｍ、２Ｈ）。
【０２０２】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（メトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１ｂ）の調製
【０２０３】
【化４４】
2019142891.tif 000080
【０２０４】
表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）（メトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩から調製した：１Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ６．８８−６．８４（ｍ、６Ｈ）、６．０６（ｓ、４Ｈ）、５．７９−５．７１（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０−０．９３（ｍ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２４Ｆ６ＮＯ７に対して計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：５６４．１４５７、実測値 ５６４．１４６０。
【０２０５】
実施例３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１ｃ）
【０２０６】
【化４５】
2019142891.tif 000081
【０２０７】
工程１：ジベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（ピペリジン−４−イル）メタノールの調製
【０２０８】
【化４６】
2019142891.tif 000082
【０２０９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−保護されたアミン（０．０５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。１分後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下で加えた。２時間後、反応混合物を、Ｎ２の気流下で濃縮して、さらなる精製なしで次の工程で使用する、未精製の生成物を提供した。
【０２１０】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１ｃ）の調製
【０２１１】
【化４７】
2019142891.tif 000083
【０２１２】
表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、未精製のアミンから調製した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ６．７２（ｍ、６Ｈ）、５．９１（ｓ、４Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｍ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２１Ｆ６ＮＯ６に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５３４．１３４６、実測値 ５３４．１３４１。
【０２１３】
実施例４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１ｄ）
【０２１４】
【化４８】
2019142891.tif 000084
【０２１５】
工程１：ジベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（ピペリジン−４−イル）メタノールの調製
【０２１６】
【化４９】
2019142891.tif 000085
【０２１７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−保護されたアミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を、Ｎ２の気流下で濃縮して、さらなる精製なしで次の工程で使用する、未精製の生成物を提供した。
【０２１８】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１ｄ）の調製
【０２１９】
【化５０】
2019142891.tif 000086
【０２２０】
表題化合物は、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、未精製のアミンから調製した：１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ６．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８−６．５３（ｍ、４Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、４Ｈ）、５．７６（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｄｔ、Ｊ＝１８．１、５．８Ｈｚ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２０Ｆ６ＮＯ６に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５３２．１１９５、実測値 ５３２．１１９２。
【０２２１】
実施例５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ａ）
【０２２２】
【化５１】
2019142891.tif 000087
【０２２３】
表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能な１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジンから直接合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｍ、４Ｈ）、６．９８（ｍ、４Ｈ）、５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｍ、４Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ１８Ｆ８Ｎ２Ｏ２に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４８３．１３１３、実測値 ４８３．１３１５。
【０２２４】
実施例６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｂ）
【０２２５】
【化５２】
2019142891.tif 000088
【０２２６】
表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能な１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジンから直接合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｍ、８Ｈ）、５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ６Ｎ２Ｏ２に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５１５．０７２２、実測値 ５１５．０７２５。
【０２２７】
実施例７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（４−ブロモフェニル）メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｃ）
【０２２８】
【化５３】
2019142891.tif 000089
【０２２９】
工程１−２：１−（ビス（４−ブロモフェニル）メチル）ピペラジンの調製
【０２３０】
【化５４】
2019142891.tif 000090
【０２３１】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中のビス（４−ブロモフェニル）メタノール（０．０６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（４０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、４８時間撹拌した。反応物を、Ｎ２の気流下で蒸発乾固させ、未精製の生成物を、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中で再溶解した。１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２２．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、４時間還流させた。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中で再溶解し、ＳｉＯ２の短いパッド（ｐａｄ）に通して、１−Ｂｏｃ−４−ジフェニルメチルピペラジンを提供した。
【０２３２】
保護されたジフェニルメチル−ピペラジンを、上の実施例１、工程２に記載されるようなＢｏｃ脱保護のための代表的なプロトコルに従って、ＴＭＳＩによって処理した。
【０２３３】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（４−ブロモフェニル））−ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｃ）の調製
【０２３４】
【化５５】
2019142891.tif 000091
【０２３５】
表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ１８Ｂｒ２Ｆ６Ｎ２Ｏ２に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：６０２．９７１２、実測値 ６０２．９７２０。
【０２３６】
実施例８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｄ）
【０２３７】
【化５６】
2019142891.tif 000092
【０２３８】
工程１：ジベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメタノールの調製
【０２３９】
【化５７】
2019142891.tif 000093
【０２４０】
−７８℃でのｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．８ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、ペンタン中に１．７Ｍ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモベンゾ−１，３−ジオキソール（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。３０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−カルバルデヒド（１．５ｍｍｏｌ）またはギ酸エチル（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間−７８℃で撹拌し、続いて、室温まで温め、さらに４時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液の付加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を、組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による原油の精製は、ジフェニルメタノール生成物を提供した。
【０２４１】
工程２−４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｄ）の調製
【０２４２】
【化５８】
2019142891.tif 000094
【０２４３】
表題化合物を、実施例７の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ ＮＭＲ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、４Ｈ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ６に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５３５．１２９８、実測値 ５３５．１３１６。
【０２４４】
実施例９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｅ）
【０２４５】
【化５９】
2019142891.tif 000095
【０２４６】
表題化合物を、実施例８の代表的な手順に従って、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフランおよびギ酸エチルから合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．７２（７、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）、４．１３−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、９．８、５．１Ｈｚ、４Ｈ）。
【０２４７】
実施例１０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｆ）
【０２４８】
【化６０】
2019142891.tif 000096
【０２４９】
表題化合物を、実施例８の代表的な手順に従って、５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ−［ｄ］［１，３］ジオキソールおよびギ酸エチルから合成した：１Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．７２（７、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ１６Ｆ１０Ｎ２Ｏ６に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：６０７．０９２１、実測値 ６０７．０９２３。
【０２５０】
実施例１１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｇ）
【０２５１】
【化６１】
2019142891.tif 000097
【０２５２】
表題化合物を、実施例８の代表的な手順に従って、５−ブロモベンゾ−１，３−ジオキソールおよび４−フェニルベンズアルデヒドから合成した：１Ｈ−４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．７３（７、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．６０−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．７、４．８、４．８Ｈｚ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ２４Ｆ６Ｎ２Ｏ４に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５６７．１７１３、実測値 ５６７．１７１２。
【０２５３】
実施例１２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−フェノキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３ａ）
【０２５４】
【化６２】
2019142891.tif 000098
【０２５５】
表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能な１−（３−フェノキシベンジル）ピペラジンから直接合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ），５．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、６Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ３に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４６３．１４５１、実測値 ４６３．１４５３。
【０２５６】
実施例１３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（３ｂ）
【０２５７】
【化６３】
2019142891.tif 000099
【０２５８】
表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能な１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ピペラジンから直接合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｍ、５Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、６Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ２に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４４７．１５０２、実測値 ４４７．１４９９。
【０２５９】
実施例１４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（３ｃ）
【０２６０】
【化６４】
2019142891.tif 000100
【０２６１】
表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能な［１，１’−ビフェニル］−４−イル（ピペラジン−１−イル）メタノンから直接合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、８Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ３に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４６１．１２９４、実測値 ４６１．１２９０。
【０２６２】
実施例１５：１−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）
【０２６３】
【化６５】
2019142891.tif 000101
【０２６４】
表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能な１−Ｂｏｃ−ピペラジンから直接合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、８Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ１３Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ４に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ、４０３．１０６３；実測値、４０３．１０６６。
【０２６５】
実施例１６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−メトキシフェニル）−−１−カルボン酸塩（３ｅ）
【０２６６】
【化６６】
2019142891.tif 000102
【０２６７】
表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能な１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンから直接合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ６．８９（ｍ、４Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ１６Ｆ６Ｎ２Ｏ３に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８７．１１３８、実測値 ３８７．１１４３。
【０２６８】
実施例１７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルメチル（３−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−カルバミン酸塩（３ｆ）
【０２６９】
【化６７】
2019142891.tif 000103
【０２７０】
表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能なＮ−メチル−１−（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）メタンアミンから直接合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｍ、６Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ２Ｏ２に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９３．１０３２、実測値 ３９３．１０３４。
【０２７１】
実施例１８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルメチル（３−（ピリジン−３−イル）ベンジル）−カルバミン酸塩（３ｇ）
【０２７２】
【化６８】
2019142891.tif 000104
【０２７３】
表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能なＮ−メチル−１−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）メタンアミンから直接合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、５．８３（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ２Ｏ２に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９３．１０３２、実測値 ３９３．１０２６。
【０２７４】
実施例１９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチルキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３ｈ）
【０２７５】
【化６９】
2019142891.tif 000105
【０２７６】
表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能な２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キノリンから直接合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、６Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ２に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４２２．１２９８、実測値 ４２２．１２９２。
【０２７７】
実施例２０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−（メチル）カルバミン酸塩（３ｉ）
【０２７８】
【化７０】
2019142891.tif 000106
【０２７９】
表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能な１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンから直接合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１３Ｈ１１Ｆ６ＮＯ４に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６０．０６６５、実測値 ３６０．０６７１。
【０２８０】
実施例２１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルメチル（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）カルバミン酸塩（３ｊ）
【０２８１】
【化７１】
2019142891.tif 000107
【０２８２】
表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能なＮ−メチル−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタンアミンから直接合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、５．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ１３Ｆ６Ｎ３Ｏ３に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９８．０９２６、実測値 ３９８．０９２９。
【０２８３】
実施例２２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（４ａ）
【０２８４】
【化７２】
2019142891.tif 000108
【０２８５】
工程１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２８６】
【化７３】
2019142891.tif 000109
【０２８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（６３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液によって処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。組み合わさった有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、ろ過し、濃縮して、さらなる精製なしで次の反応に使用する、未精製の脱保護されたアミンを提供した。
【０２８８】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（フェニルスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（４ａ）の調製
【０２８９】
【化７４】
2019142891.tif 000110
【０２９０】
未精製のアミンを、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中で再溶解し、この溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。６時間撹拌した後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。組み合わさった有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色固形物として表題化合物（３８ｍｇ、８３％の収率）を与えた：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１４Ｈ１４Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓに対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４２１．０６５、実測値 ４２１．０６５３。
【０２９１】
実施例２３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−トシルピペラジン−１−カルボン酸塩（４ｂ）
【０２９２】
【化７５】
2019142891.tif 000111
【０２９３】
表題化合物を、実施例２２の代表的な手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）および４−メチルベンゼン−１−塩化スルフォニルから合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ１６Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓに対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３５．０８０８、実測値 ４３５．０８１５。
【０２９４】
実施例２４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルフォニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（４ｃ）
【０２９５】
【化７６】
2019142891.tif 000112
【０２９６】
表題化合物を、実施例２２の代表的な手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）および４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン−１−塩化スルフォニルから合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓに対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４７７．１２７７、実測値 ４７７．１２８５。
【０２９７】
実施例２５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（４−シアノフェニル）スルフォニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（４ｄ）
【０２９８】
【化７７】
2019142891.tif 000113
【０２９９】
表題化合物を、実施例２２の代表的な手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）および４−シアノベンゼン−１−塩化スルフォニルから合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｍ、４Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ１３Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓに対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４４６．０６０４、実測値 ４４６．０６０８。
【０３００】
実施例２６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（４−アセトアミドフェニル）スルフォニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（４ｅ）
【０３０１】
【化７８】
2019142891.tif 000114
【０３０２】
表題化合物を、実施例２２の代表的な手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）および４−アセトアミドベンゼン−１−塩化スルフォニルから合成した：
ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓに対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４７８．０８６６、実測値 ４７８．０８６８。
【０３０３】
実施例２７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）−スルフォニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（４ｆ）
【０３０４】
【化７９】
2019142891.tif 000115
【０３０５】
表題化合物を、実施例２２の代表的な手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）および４，６−トリイソプロピルベンゼン−１−塩化スルフォニルから合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１８Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓに対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５４７．２０６、実測値 ５４７．２０６４。
【０３０６】
実施例２８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ｏ−トリルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（４ｇ）
【０３０７】
【化８０】
2019142891.tif 000116
【０３０８】
表題化合物を、実施例２２の代表的な手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）および２−メチルベンゼン−１−塩化スルフォニルから合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、５．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ１６Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓに対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３５．０８０８、実測値 ４３５．０８１３。
【０３０９】
実施例２９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（４ｈ）
【０３１０】
【化８１】
2019142891.tif 000117
【０３１１】
表題化合物を、実施例２２の代表的な手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）およびナフタレン−２−塩化スルフォニルから合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｍ、３Ｈ）、５．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１６Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓに対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４７１．０８０８、実測値 ４７１．０８０６。
【０３１２】
実施例３０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スルフォニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（４ｉ）
【０３１３】
【化８２】
2019142891.tif 000118
【０３１４】
表題化合物を、実施例２２の代表的な手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）および３−（トリフルオロメチル）−ベンゼン−１−塩化スルフォニルから合成した：１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ１３Ｆ９Ｎ２Ｏ４Ｓに対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４８９．０５２５、実測値 ４８９．０５２０。
【０３１５】
実施例３１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｈ）
【０３１６】
【化８３】
2019142891.tif 000119
【０３１７】
工程１：１−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゼンの調製
【０３１８】
【化８４】
2019142891.tif 000120
【０３１９】
１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ビス（４−クロロフェニル）メタノール（４９．６ｇ、１９６ｍｍｏｌ、１．００等量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を充填した。液体の塩化チオニル（９３．３ｇ、７９０ｍｍｏｌ、４．００等量）を、滴下で加えた。結果として生じる溶液を、油浴中で４０℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーで分離し（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｅｄ）、灰色固形物として、４７．８ｇ（８８％の収率）の１−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゼンを提供した。１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．３９（ｍ、８Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）。ＧＣＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ］＋。
【０３２０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０３２１】
【化８５】
2019142891.tif 000121
【０３２２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００等量）、１−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゼン（５．４６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、２．０１等量）、炭酸カリウム（６．９０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、５．００等量）、アセトニトリル（３０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、油浴中で８２℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を、組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーで分離し、淡黄色固形物として、１．７０ｇ（５３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
工程３：１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチルピペラジンの調製
【０３２４】
【化８６】
2019142891.tif 000122
【０３２５】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．８００ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。混合物を、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を、室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、淡黄色半固形物として、１．６０ｇ（未精製）の１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチルピペラジンを得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０３２７】
【化８７】
2019142891.tif 000123
【０３２８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３３６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、トリホスゲン（１９８ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、０．３３０等量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９４２ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ、３．６５等量）を、滴下で加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。その後、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチルピペラジン（６７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を、室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を、組み合わせ、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーで分離した。生成物（２１８ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製し：ｗａｔｅｒｓの２７６７−５クロマトグラフ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａを、１０分にわたって８０％のＣＨ３ＣＮまで増加させ、その後０．１分にわたって１００％のＣＨ３ＣＮまで増加させ、その後１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮで保持し、その後０．１分にわたって２０％まで減少させ、および１．９分間２０％で保持した。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相（Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ）：相Ａ：水溶性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０ ＆ ２５４ｎｍ。精製は、結果的に、淡黄色固形物として、５６．４ｍｇ（５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．３６（ｍ、８Ｈ）、５．６９−５．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｂｒ、１Ｈ）、２．３９−２．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．９９（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例３２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｉ）
【０３３０】
【化８８】
2019142891.tif 000124
【０３３１】
工程１：ビス（オキサゾール−４−イル）メタノールの調製
【０３３２】
【化８９】
2019142891.tif 000125
【０３３３】
丸底フラスコに、オキサゾール（４７６μＬ、７．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を充填した。溶液を、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．３Ｍ、３．５ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で加えた。４０分間−７８℃で撹拌した後に、オキサゾール−４−カルバルデヒド（８ｍＬのＴＨＦ中に、７７３ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で加えた。反応物を室温まで温めた。３０分後、反応物を、飽和したＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。有機物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（１００％のＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中で１０％のＭｅＯＨまで）上でクロマトグラフィーで分離し、薄茶色固形物として、ビス（オキサゾール−４−イル）メタノール（３５４ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０３３５】
【化９０】
2019142891.tif 000126
【０３３６】
丸底フラスコに、ビス（オキサゾール−４−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（４１２μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を充填した。溶液を、０℃まで冷却し、ＭｓＣｌ（１１２μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。３０分間０℃で撹拌した後に、ＭｓＣｌ（１００μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）をさらに加えた。０℃でさらに３０分後、反応物を、ブラインでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。有機物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、未精製の塩化アルキルをもたらした。未精製の中間体を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中で溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２２４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）によって処理し、室温で撹拌した。室温で４８時間後、反応物を、ブラインでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。有機物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（１００％のＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中で４％のＭｅＯＨまで）上でクロマトグラフィーで分離し、薄茶色油として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１４ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣ３）δ７．８７（ｓ、２Ｈｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．５３−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｉ）の調製
【０３３８】
【化９１】
2019142891.tif 000127
【０３３９】
表題化合物を、実施例１、工程２に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（２６ｍｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．６４−２．５４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例３３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｊ）
【０３４１】
【化９２】
2019142891.tif 000128
【０３４２】
工程１：ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メタノールの調製
【０３４３】
【化９３】
2019142891.tif 000129
【０３４４】
丸底フラスコに、４−クロロ−２−メチルフェニル・マグネシウムブロミド溶液（０．５ＭのＴＨＦ溶液１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を充填した。溶液を、−７８℃まで冷却し、ギ酸エチル溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中に、２００μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を、滴下で加えた。反応物を、１５分間−７８℃で撹拌し、ゆっくりと室温まで温め、また１８時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ中で希釈し、ブライン（３Ｘ）で洗浄した。有機物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサンからヘキサン中で１５％のＥｔＯＡｃまで）上でクロマトグラフィーで分離し、透明な結晶固形物として、ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メタノール（６４３ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．２５−７．１４（ｍ、６Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）、１．５７（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０３４６】
【化９４】
2019142891.tif 000130
【０３４７】
丸底フラスコに、ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メタノール（２００ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）を充填した。塩化チオニル（１００μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、２４時間室温で撹拌した。反応物を濃縮した。アセトニトリルを加えた、反応物を２回濃縮した。アセトニトリル（６ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、４時間で８０℃まで及び１８時間で１２０℃まで加熱した。反応物を、ブラインへと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。残留物を、シリカゲルカラム（１００％のヘキサンから２０％のＥｔＯＡｃまで）上でクロマトグラフィーで分離し、透明な油として表題化合物（ｔｉｔｌｅ）（１８４ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
工程３；１−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジンの調製
【０３４９】
【化９５】
2019142891.tif 000131
【０３５０】
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１８４ｍｇ、４０９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、およびＮＭＭ（９０μＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を充填した。０℃まで冷却し、ＴＭＳＩ（７０μＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。４℃で１５分後、反応物を、飽和したＮａ２ＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。有機物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（１００％のＣＨ２Ｃｌ２からＭｅＯＨ中で６％の２Ｍ ＮＨ３まで）上でクロマトグラフィーで分離し、１−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジン（１４３ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、２．８８−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ、５Ｈ）、２．２８（ｓ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｊ）の調製
【０３５２】
【化９６】
2019142891.tif 000132
【０３５３】
表題化合物を、実施例１、工程２に記載されるように、１−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジンから調製した（１８ｍｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、５．８３−５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、３．５８−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．５１−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６３［ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メタン・カチオン］＋。
【０３５４】
実施例３４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール（ｉｎｄａｚｏｌ）−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｋ）
【０３５５】
【化９７】
2019142891.tif 000133
【０３５６】
工程１：ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノールの調製
【０３５７】
【化９８】
2019142891.tif 000134
【０３５８】
丸底フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４５ｍＬ）を充填した。溶液を、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム溶液（ＴＨＦ中に２．３Ｍ、６８０μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を、滴下で加えた。３０分後、ギ酸エチル（１０ｍＬのＴＨＦ中に、５７μＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で加え、反応物を、１０分間−７８℃で及び３時間室温で撹拌した。反応物を、飽和したＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機物を、乾燥し（Ｎａ２ＣＯ３）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（１００％のＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中で１０％のＭｅＯＨまで）上でクロマトグラフィーで分離し、茶色油として、ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（１３４ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０３６０】
【化９９】
2019142891.tif 000135
【０３６１】
丸底フラスコに、ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を充填した。塩化チオニル（２５μＬ、３４２ｍｍｏｌ）を加え、結果として、濁った溶液を得た。１５分後、溶液は、透明なピンク色の溶液になり、それを４８時間室温で撹拌した。溶液を、減圧下で濃縮した。アセトニトリルを加え、溶液を２回濃縮した。アセトニトリル（７ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩室温で撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（１００％のＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中で３％のＭｅＯＨまで）によって精製し、薄茶色油として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５３ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．９７−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、６Ｈ）、３．４７（ｓ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｋ）の調製
【０３６３】
【化１００】
2019142891.tif 000136
【０３６４】
表題化合物を、実施例１、工程２に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（１２ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、５．８０−５．６７（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、６Ｈ）、３．５８（ｓ、４Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例３５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｌ）
【０３６６】
【化１０１】
2019142891.tif 000137
【０３６７】
工程１：ジ（ピリジン−３−イル）メタノールの調製
【０３６８】
【化１０２】
2019142891.tif 000138
【０３６９】
丸底フラスコに、ジ（ピリジン−３−イル）メタノン（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を充填し、それを０℃まで冷却した。ＮａＢＨ４（５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を、０℃で１時間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。有機層を、組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製のジ（ピリジン−３−イル）メタノール（５０５ｍｇ、１００％）を、さらなる精製なしで次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９−７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）。
【０３７０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０３７１】
【化１０３】
2019142891.tif 000139
【０３７２】
丸底フラスコに、ジ（ピリジン−３−イル）メタノール（６００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を充填した。塩化チオニル（３５３μｌ、４．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温で１８時間撹拌した。溶液を、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（１００％のＣＨ２Ｃｌ２からＭｅＯＨ中で５％の２Ｍ ＮＨ３まで）上でクロマトグラフィーで分離し、３，３’−（クロロメチレン）ジピリジン（４１５ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０３７３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０３７４】
【化１０４】
2019142891.tif 000140
【０３７５】
丸底フラスコに、３，３’−（クロロメチレン）−ジピリジン（４１５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．２０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を充填した。反応物を、２時間８０℃まで加熱し、減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（１００％のＣＨ２Ｃｌ２からＭｅＯＨ中で５％の２Ｍ ＮＨ３まで）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２２０ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．７０（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８、０．７Ｈｚ、３Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ、６Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
工程４：１−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジンの調製
【０３７７】
【化１０５】
2019142891.tif 000141
【０３７８】
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２２０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、およびＮＭＭ（１３６μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を、０℃まで冷却し、ＴＭＳＩ（１０６μＬ、０．７４５ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。０℃で１０分後、さらなるＴＭＳＩ（１００μＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分撹拌した後に、反応物を、室温まで温めた。室温で１５分後、反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２中で希釈し、（１Ｘ）飽和したＮａ２ＣＯ３で洗浄した。有機物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、次の工程でさらなる精製なしで使用する、黄色油としての１０３ｍｇの未精製の生成物（０．４０６ｍｍｏｌ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．４７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄｔ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｌ）の調製
【０３８０】
【化１０６】
2019142891.tif 000142
【０３８１】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を、実施例、工程２に記載されるように、１−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジンから調製した（２３ｍｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ、３Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、５．７２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、Ｈ）、２．４３（ｄｔ、Ｊ＝１０．４、４．４Ｈｚ、８Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ１８Ｆ６Ｎ４Ｏ２に対して計算されたＭＳ ｍ／ｚ：４４９．１、実測値 ４４９．０。
【０３８２】
実施例３６：１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシ−３−オキソプロパン−２−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６ｈ）
【０３８３】
【化１０７】
2019142891.tif 000143
【０３８４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のトリホスゲン（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル−３，３，３−トリフルオロ−ＤＬ−乳酸塩（１１６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液として加え、さらに２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製して、表題化合物（１５６ｍｇ、６２％）を提供した：１Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４７Ｈｚ、４Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、４Ｈ）、５．４３（ｑ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．４６（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．３２（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５０５．０９０３、実測値 ５０５．０９０５。
【０３８５】
実施例３７：２−（（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）−３，３，３−トリフルオロプロパン酸（６ｉ）
【０３８６】
【化１０８】
2019142891.tif 000144
【０３８７】
１，４−ジオキサン：水（１ｍｌ）の１：１の混合物中の、１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシ−３−オキソプロパン−２−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６ｈ）（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（３６０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ、水中に１．０Ｎ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後に、反応物を、水溶性の１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）の付加によってクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。組み合わさった有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２の分取ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％のＨＣＯ２Ｈ）によって精製し、無色の油（９．１ｍｇ、５２％）として、表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ６００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、４Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、４Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｂｓ、１Ｈ）、３．７８−３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．８１−２．５４（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４９１．０７４７、実測値 ４９１．０７３５。
【０３８８】
実施例３８：１，１，１−トリフルオロ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパン−２−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６ｊ）
【０３８９】
【化１０９】
2019142891.tif 000145
【０３９０】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシ−３−オキソプロパン−２−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６ｈ）（４１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルアミン（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後に、反応物を、水溶性の１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）の付加によってクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ、２５ｍＬ）で抽出した。組み合わさった有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２の分取ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色の油（３０ｍｇ、７３％）として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、４Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、４Ｈ）、６．０５（ｂｓ、１Ｈ）、５．４８（ｑ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、３．６６−３．５１（ｍ、３Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．６７、１５．５１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝４．９０Ｈｚ、３Ｈ），２．４５（ｄ、Ｊ＝８．９１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝１６．２３Ｈｚ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ３に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５０４．１０６３、実測値 ５０４．１０６５。
【０３９１】
実施例３９：メチル３，３，３−トリフルオロ−２−（（メチル（フェネチル）カルバモイル）オキシ）プロパン酸（７ｋ）
【０３９２】
【化１１０】
2019142891.tif 000146
【０３９３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のトリホスゲン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル−３，３，３−トリフルオロ−ＤＬ−乳酸塩（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、Ｎ−メチルフェネチルアミン（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液として加え、さらに２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製して、表題化合物（４７ｍｇ、６４％）を提供した：１Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、３Ｈ）、５．５１−５．４２（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、１．８Ｈ）、３．８６（ｓ、１．２Ｈ）、３．６０−３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．９０（ｍ、２．５Ｈ）、２．９０−２．８３（ｍ、２．５Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ４に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３２０．１１０４、実測値 ３２０．１１０９。
【０３９４】
実施例４０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａ）
【０３９５】
【化１１１】
2019142891.tif 000147
【０３９６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０３９７】
【化１１２】
2019142891.tif 000148
【０３９８】
磁気撹拌子を備えた、５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下でｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボン酸塩（４４５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を充填した。固形物を、１０ｍＬのジクロロメタン（無水）中に溶解し、室温で撹拌した。２−フルオロ−４−モルホリノベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加え、その後、モレキュラシーブス（４４０ｍｇ、８−１２メッシュのビーズ）を加えた。反応物を、１時間室温で撹拌し続けた。その時点で、ナトリウム・水素化トリアセトキシ硼素（５５７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．１０等量）を加えた。反応物を、薄層クロマトグラフィーによってアルデヒドの消失をモニタリングした。１５時間後、反応物を、飽和した炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）でクエンチした。ジクロロメタン（１５ｍＬ）の付加後、混合物を、二相へと分割した。水相を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で２回抽出した。組み合わさった有機層を、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮した。未精製の混合物を、２４ｇのシリカおよびジクロロメタンを含むクロマトグラフィーカラムに適用した。勾配溶媒を、１００％のジクロロメタンからジクロロメタン中で１０％のメタノールまで使用し、浅黄色固形物として、８３３ｍｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｂｓ、４Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｂｓ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０３９９】
工程２：４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）モルホリンの調製
【０４００】
【化１１３】
2019142891.tif 000149
【０４０１】
磁気撹拌子を備えた、１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（８１９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１４ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、０℃まで冷却した。塩化水素酸（３．２ｍＬ、ジオキサン中に４Ｎ）を、シリンジを介して加えた。氷浴を取り除き、結果として生じる濁った懸濁液を、一晩室温で撹拌した。２０時間後、白色懸濁液を、２５０ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに移し、３０分間、飽和した水溶性の炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）とともに撹拌した。層を分離し、水層を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を、飽和した水溶性の炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。結果として生じる黄色油を、勾配（１００％のジクロロメタンから９０％のジクロロメタン／２Ｍのアンモニアを含有している１０％のメタノールまで）を有する２４ｇのシリカカラム上でクロマトグラフィーで分離し、黄色油（５８０ｍｇ、９６％）として、４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）モルホリンを提供した。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．９２−２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｂｓ、４Ｈ）、１．６４（ｓ、１Ｈ）。
【０４０２】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａ）の調製
【０４０３】
【化１１４】
2019142891.tif 000150
磁気攪拌バーを備えた１０ｍＬのスクリューキャップバイアルに、窒素下で、トリホスゲン（２２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、０．３５等量）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を充填し、０℃に冷却した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（２９ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を１分間かけてシリンジを介して加え、続いて、１分間かけて２，６−ルチジン（５２ｕＬ、０．４４ｍｍｏｌ、２．１等量）を加えた。後者の追加は、発熱性であり、追加の間、内部温度を５℃未満に維持した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．１等量）を反応混合物に加えた。溶液は、無色のままであり、氷浴を除去した。結果として生じる透明な溶液を１時間室温で撹拌することを可能とした。磁気攪拌バーを備えた別の１０ｍＬのバイアルに、４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）モルホリン（５９．１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を充填した。クロロホルメート溶液を０℃に再冷却し、アミン溶液を１分間かけてシリンジを介してクロロホルメート溶液に加えた。アミンを含有するフラスコをジクロロメタン（０．２５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応フラスコに加えた。氷浴を除去し、透明な無色の反応物を室温で一晩撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をジクロロメタン（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を組み合わせ、濃縮し、４０ｇのシリカゲルカラムに付与し、５４ｍｇ（５８％）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｈｅｐ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｂｓ、６Ｈ）、３．１８−３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．５２−２．４３（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９４．１（４−モルホリノ−２−フルオロベンジルカチオン）。
【０４０４】
実施例４１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−ブロモ−２−フェノキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂ）
【０４０５】
【化１１５】
2019142891.tif 000151
密閉管に、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０等量）、フェノール（４７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０等量）、Ｋ２ＣＯ３（６９１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０等量）、及びＤＭＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応物を１５０℃まで加熱し、４時間撹拌した。室温に冷却すると、反応混合物を、ブライン（２５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ、生成物をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ、３×）で抽出した。組み合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残留物を、さらに精製することなくその後の工程において使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の未精製のアルデヒド（６１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０等量）及びＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（４５１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．１等量）の撹拌溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６９９ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．５等量）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、続いて水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ、１．０Ｍ）を加えてクエンチした。二相混合物を３０分間激しく撹拌し、ブライン（１００ｍＬ）を含む分液漏斗に注いだ。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ、３×）で抽出し、組み合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製の無色油を得た。該未精製の無色油を、さらに精製することなくその後の工程において使用した。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の未精製のピペラジン（２９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０等量）及びＮＭＭ（０．４２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、６．０等量）の撹拌溶液に、ＴＭＳ−Ｉ（０．２８ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ、３．０等量）を滴下で加えた。１時間後、反応混合物を、Ｎ２流下で濃縮したＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチした。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）において再溶解し、減圧下で濃縮して、原油を得た。該原油を、さらに精製することなく使用した。実施例１の工程２に従って、表題の化合物を脱保護アミンから合成した。未精製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、表題の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，４Ｈ），［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＦ６Ｎ２Ｏ３に対して計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：５４１．０５６１，実測値  ５４１．０５５８。
【０４０６】
実施例４２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−（モルホリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｃ）
【０４０７】
【化１１６】
2019142891.tif 000152
工程１：２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【０４０８】
【化１１７】
2019142891.tif 000153
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．９０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（１．３０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．５１等量）、炭酸カリウム（３．４５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、２．５２等量）、及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、油浴中で１００℃で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１．０６ｇ（４１％の収率）の２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４０９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０４１０】
【化１１８】
2019142891.tif 000154
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．６５０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、０．９１等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。混合物を０．５時間、室温で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、２．７３等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色油として１．３０ｇ（７８％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−[２−（モルホリン−４−イル）トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４１１】
工程３：４−[２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル]モルホリン
【０４１２】
【化１１９】
2019142891.tif 000155
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．３０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、圧力をかけて濃縮し、淡黄色固形物として０．８００ｇ（未精製）の４−［２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５（トリフルオロメチル）フェニル−モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３０[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４１３】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−（モルホリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０４１４】
【化１２０】
2019142891.tif 000156
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．１０等量）、トリホスゲン（９９．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、０．３３等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、３．２４等量）を滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−[２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル]モルホリン（３００ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離した。未精製の生成物（３３７ｍｇ）を、以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、淡黄色油として１７１．９ｍｇ（３５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−（モルホリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４−７．６２３（ｍ，１Ｈ）， ７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５７（ｍ，４Ｈ），２．９６−３．００（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．５２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。  
【０４１５】
実施例４３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｄ）
【０４１６】
【化１２１】
2019142891.tif 000157
工程１：３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドの調製
【０４１７】
【化１２２】
2019142891.tif 000158
１００ｍＬの丸底フラスコに、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（１．８４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．５０等量）、炭酸カリウム（４．９０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、２．５２等量）、及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、油浴中で１００℃で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として０．８４０ｇ（２８％の収率）の３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ１０．５４（ｓ， １Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ，４Ｈ），３．２３（ｂｒ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０４１９】
【化１２３】
2019142891.tif 000159
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（０．５００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（４０４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、０．９１等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、２．７２等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。結果として生じる混合物を、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、無色油として１．００ｇ（未精製）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４２０】
工程３：４−[２−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリンの調製
【０４２１】
【化１２４】
2019142891.tif 000160
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として０．６００ｇ（未精製）の４−[２−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４２２】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｄ）の調製
【０４２３】
【化１２５】
2019142891.tif 000161
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１２０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリホスゲン（７０．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、０．３３等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、３．６５等量）を滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−[２−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリン（２００ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離した。未精製の生成物（２１７ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、淡黄色油として１２５．４ｍｇ（３６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ−３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０７−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．８３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ，４Ｈ），３．８０（ｂｒ，２Ｈ），３．５２−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｂｒ，４Ｈ），２．４９−２．５２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
実施例４４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−クロロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｅ）
【０４２５】
【化１２６】
2019142891.tif 000162
実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の２−クロロ−４−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２１０．０（４−モルホリノ−２−クロロベンジルカチオン）。
【０４２６】
実施例４５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｆ）
【０４２７】
【化１２７】
2019142891.tif 000163
実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の４−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７９−５．５１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８．５（４−モルホリノベンジルカチオン）。
【０４２８】
実施例４６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｇ）
【０４２９】
【化１２８】
2019142891.tif 000164
実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７６−５．５６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，４Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２０．６ （４‐ピロリジノベンジルカチオン）。
【０４３０】
実施例４７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−クロロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｈ）
【０４３１】
【化１２９】
2019142891.tif 000165
実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の３−クロロ−４−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．１４−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
実施例４８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｓ）−４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン１−カルボン酸塩（９ｉ）
【０４３３】
【化１３０】
2019142891.tif 000166
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０４３４】
【化１３１】
2019142891.tif 000167
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（０．８００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．８４０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．１０等量）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、白色固形物として１．４０ｇ（９３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９４[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４３５】
工程２：４−（４−[[（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンの調製
【０４３６】
【化１３２】
2019142891.tif 000168
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−［[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．４０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（３．８０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、９．４０等量）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、無色油として０．９００ｇ（８３％の収率）の４−（４−[[（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９４[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４３７】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｓ）−４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｉ）の調製
【０４３８】
【化１３３】
2019142891.tif 000169
１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（１４２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、０．７０等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２２９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．００等量）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３５２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、４．００等量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−（３−フルオロ−４−[[（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]フェニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００等量）及び４−ジメチルアミノピリジン（８３．０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（５００ｍｇ）は、以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、橙色油として３０７ｍｇ（９２％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｓ）−４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５８（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝ ４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝ １．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
実施例４９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル〕ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｊ）
【０４４０】
【化１３４】
2019142891.tif 000170
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０４４１】
【化１３５】
2019142891.tif 000171
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．８５０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１．１０等量）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１．７０ｇ（９９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４４２】
工程２：４−（４−[[（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンの調製
【０４４３】
【化１３６】
2019142891.tif 000172
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−[［４−（モルホリン−４−イル）−２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．７０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（３．８０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、８．７０等量）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮して、茶色油として１．００ｇ（未精製）の４−（４−[[（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４４[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４４４】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｓ）２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｊ）
【０４４５】
【化１３７】
2019142891.tif 000173
１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（１２１ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、０．７０等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１９６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．００等量）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６０２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、８．００等量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−（４−[[（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．００等量）及び４−ジメチルアミノピリジン（７１．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（５００ｍｇ）を、以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、黄色油として２２８ｇ（７３％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
実施例５０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｒ）−４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン１−カルボン酸塩（９ｋ）
【０４４７】
【化１３８】
2019142891.tif 000174
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０４４８】
【化１３９】
2019142891.tif 000175
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（０．８００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．８４０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．１０等量）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、白色固形物として１．４０ｇ（９３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９４[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４４９】
工程２：４−（３−フルオロ−４−[[（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]フェニル）モルホリンの調製
【０４５０】
【化１４０】
2019142891.tif 000176
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．４０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（３．８０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、９．４０等量）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として０．９０ｇ（８６％の収率）の４−（３−フルオロ−４−[[（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]フェニル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９４[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４５１】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｒ）−４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｋ）の調製
【０４５２】
【化１４１】
2019142891.tif 000177
１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（１４２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、０．７０等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２２９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．００等量）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３５２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、４．００等量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−（３−フルオロ−４−[[（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]フェニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００等量）及び４−ジメチルアミノピリジン（８３．０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（５００ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、黄色油として３１５ｍｇ（９５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｒ）−４[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５８（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８１ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
実施例５１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｒ）−２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル〕ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｌ）
【０４５４】
【化１４２】
2019142891.tif 000178
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０４５５】
【化１４３】
2019142891.tif 000179
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．８５０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１．１０等量）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１．７０ｇ（９９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４５６】
工程２：４−（４−[[（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンの調製
【０４５７】
【化１４４】
2019142891.tif 000180
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−４−［[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．７０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（３．８０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、８．７０等量）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として１．００ｇ（未精製）の４−（４−[[（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４４[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４５８】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｒ）−２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｌ）
【０４５９】
【化１４５】
2019142891.tif 000181
１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（１２１ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、０．７０等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１９６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．００等量）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３０１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、４．００等量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−（４−[[（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．００等量）及び４−ジメチルアミノピリジン（７１．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（５００ｍｇ）を、以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、黄色油として２２９ｍｇ（７３％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｒ）−２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．８３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
実施例５２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｍ）
【０４６１】
【化１４６】
2019142891.tif 000182
工程１：２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
【０４６２】
【化１４７】
2019142891.tif 000183
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピロリジン（１．３４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．４９等量）、炭酸カリウム（４．３４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、２．４９等量）、及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、油浴中で１００℃で一晩撹拌した。次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として１．４０ｇ（５３％の収率）の２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．４９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１９（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０４６４】
【化１４８】
2019142891.tif 000184
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１．４０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．１３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．８５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、２．９９等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／７）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１．９５ｇ（７７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４６５】
工程３：１−[[２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジンの調製
【０４６６】
【化１４９】
2019142891.tif 000185
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として４９０ｍｇ（未精製）の１−[[２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４６７】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｍ）の調製
【０４６８】
【化１５０】
2019142891.tif 000186
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１２６ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリホスゲン（７４．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、０．３３等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．９９等量）を滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。１−[[２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン（２１０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離した。未精製の生成物（２４５ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、淡黄色油として１１９ｍｇ（３３％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０６−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．８３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ，４Ｈ），３．１６−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５６（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
実施例５３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｎ）
【０４７０】
【化１５１】
2019142891.tif 000187
工程１：５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
【０４７１】
【化１５２】
2019142891.tif 000188
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピロリジン（１．３４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．４９等量）、炭酸カリウム（４．３４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１．９２等量）、及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を油浴中で１００℃で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、茶色油として１．８０ｇ（６８％の収率）の５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．０５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６７−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．３７（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０４７３】
【化１５３】
2019142891.tif 000189
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１．８０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．４５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．９６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、３．０１等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として２．５０ｇ（７７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４７４】
工程３：１−[[５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジンの調製
【０４７５】
【化１５４】
2019142891.tif 000190
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を、減圧下で濃縮して、茶色固形物として４９０ｍｇ（未精製）の１−[[５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４７６】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｎ）の調製
【０４７７】
【化１５５】
2019142891.tif 000191
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１２６ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリホスゲン（７４．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、０．３３等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．９９等量）を室温で滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。１−[[５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン（２１０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離した。未精製の生成物（１５０ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、淡黄色油として５１．５ｍｇ（１４％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，６Ｈ），３．１０‐３．１４ （ｍ，４Ｈ），２．４６−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
実施例５４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｏ）
【０４７９】
【化１５６】
2019142891.tif 000192
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０４８０】
【化１５７】
2019142891.tif 000193
実施例４０の工程１の記載のように、表題の化合物を４−クロロベンズアルデヒドから調製した（８００ｍｇ、９６％）：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９−７．２３（ｍ，５Ｈ），３．５３−３．４１（ｍ，６Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｏ）の調製
【０４８２】
【化１５８】
2019142891.tif 000194
実施例１の工程２の記載のように、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（２４ｍｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．６８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．３８（ｍ，６Ｈ），２．３６（ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
実施例５５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチル−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｐ）
【０４８４】
【化１５９】
2019142891.tif 000195
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０４８５】
【化１６０】
2019142891.tif 000196
実施例４０の工程１の記載のように、表題の化合物を２−メチル−４−モルホリノベンズアルデヒドから調製した（１３０ｍｇ、１６％）：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，７Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８６】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチル−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｐ）
【０４８７】
【化１６１】
2019142891.tif 000197
実施例１の工程２の記載のように、表題の化合物を１ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（２５ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，３Ｈ），５．７８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
実施例５６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｑ）
【０４８９】
【化１６２】
2019142891.tif 000198
工程１：３−ブロモ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
【０４９０】
【化１６３】
2019142891.tif 000199
２０ｍＬのスクリューキャップバイアルに、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１１６μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡ（１ｍＬ）を充填した。反応物を３時間１２０℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、ブライン（３×）で抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し（ヘキサン中、０％から２０％のＥｔＯＡｃまで）、４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（２４２ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１７（ｍ，２Ｈ），４（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０４９２】
【化１６４】
2019142891.tif 000200
実施例４０の工程１の記載のように、表題の化合物を５−フェニルイソオキサゾール−３−カルバルデヒドから調製した（３０２ｍｇ、９２％）：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，７Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，７Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ， ８Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，１２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｑ）
【０４９４】
【化１６５】
2019142891.tif 000201
実施例１の工程２の記載のように、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（１９ｍｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，６Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．４６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
実施例５７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−ブロモ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｒ）
【０４９６】
【化１６６】
2019142891.tif 000202
工程１：３−ブロモ−５−モルホリノベンズアルデヒドの調製
【０４９７】
【化１６７】
2019142891.tif 000203
実施例５６の工程１の記載のように、表題の化合物を４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）から調製した（１８０ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．２６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製。
【０４９９】
【化１６８】
2019142891.tif 000204
実施例４０の工程１の記載のように、表題の化合物を３−ブロモ−５−モルホリノベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）から調製した（２３０ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−ブロモ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｒ）の調製
【０５０１】
【化１６９】
2019142891.tif 000205
実施例１の工程２の記載のように、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）から調製した（２２ｍｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．１８（ｍ，３Ｈ），５．８２−５．７０（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
実施例５８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メトキシ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｓ）
【０５０３】
【化１７０】
2019142891.tif 000206
実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の２−メトキシ−４−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．３７（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．４３（ｍ，６Ｈ），３．２４−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０６．１（モルホリノ−２−メトキシベンジルカチオン）。
【０５０４】
実施例５９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｔ）
【０５０５】
【化１７１】
2019142891.tif 000207
工程１：３−クロロ−５−モルホリノベンズアルデヒドの調製
【０５０６】
【化１７２】
2019142891.tif 000208
実施例５６の工程１の記載のように、表題の化合物を４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド及びモルホリンから調製した（２．２１ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．１７−２．９６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０５０８】
【化１７３】
2019142891.tif 000209
実施例４０の工程１の記載のように、表題の化合物を４−クロロ−２−モルホリノベンズアルデヒド（２．２１ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）から調製した（２．７３ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，８Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，６Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，８Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｔ）
【０５１０】
【化１７４】
2019142891.tif 000210
実施例１の工程２の記載のように、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を調製した（１１６ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．１Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
実施例６０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｕ）
【０５１２】
【化１７５】
2019142891.tif 000211
実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．２９（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
実施例６１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｖ）
【０５１４】
【化１７６】
2019142891.tif 000212
実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の４−メトキシベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８１−５．６４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ， ４Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
実施例６２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｗ）
【０５１６】
【化１７７】
2019142891.tif 000213
実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の４−メチルベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２３−７．１０（ｍ，４Ｈ），５．７４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）３．５８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
実施例６３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｘ）
【０５１８】
【化１７８】
2019142891.tif 000214
工程１：４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
【０５１９】
【化１７９】
2019142891.tif 000215
実施例５６の工程１の記載のように、表題の化合物を４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド及びピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎｅ）から調製した（１．０ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．０４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｔｔ，Ｊ＝５．１，２．１Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０５２１】
【化１８０】
2019142891.tif 000216
実施例４０の工程１の記載のように、表題の化合物を４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドから調製した（１．２ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，６Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｘ）
【０５２３】
【化１８１】
2019142891.tif 000217
実施例１の工程２の代表的な手順に従って、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．４４（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
実施例６４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｙ）
【０５２５】
【化１８２】
2019142891.tif 000218
実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の２−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
実施例６５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｚ）
【０５２７】
【化１８３】
2019142891.tif 000219
工程１：４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
【０５２８】
【化１８４】
2019142891.tif 000220
実施例５６の工程１の代表的な手順に従って、表題の化合物を４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及びピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎｅ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．０４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０５３０】
【化１８５】
2019142891.tif 000221
実施例４０の工程１の代表的な手順に従って、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．７９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，４．２，２．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９４（ｔｄ，Ｊ＝５．５，４．８，２．９Ｈｚ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｚ）
【０５３２】
【化１８６】
2019142891.tif 000222
実施例１の工程２の代表的な手順に従って、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
実施例６６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａａ）
【０５３４】
【化１８７】
2019142891.tif 000223
実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０３−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６３−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．２９（ｍ，６Ｈ），２．５１−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．８３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
実施例６７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｂ）
【０５３６】
【化１８８】
2019142891.tif 000224
工程１：２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
【０５３７】
【化１８９】
2019142891.tif 000225
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．５０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピロリジン（２．２０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、２．００等量）、炭酸カリウム（４．４０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、２．００等量）、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を１００℃で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として２．４０ｇ（７３％の収率）の２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１０[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０５３８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０５３９】
【化１９０】
2019142891.tif 000226
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（０．６００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．５９０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．１０等量）、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間温撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８０ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、無色油として０．９００ｇ（８３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０５４０】
工程３：１−[[２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジンの調製
【０５４１】
【化１９１】
2019142891.tif 000227
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．２７０ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（３．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、３７．００等量）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として１６０ｇ（未精製）の１−[[２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０５４２】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｂ）
【０５４３】
【化１９２】
2019142891.tif 000228
１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（１１９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、０．７０等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１９３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２．００等量）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５９２ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、８．００等量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。１−[[２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン（１６０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３００ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、黄色油として１０６ｍｇ（３９％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．８０（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５６（ｍ，６Ｈ），３．２３−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
実施例６８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｃ）
【０５４５】
【化１９３】
2019142891.tif 000229
工程１：２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド
【０５４６】
【化１９４】
2019142891.tif 000230
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（８．００ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（６．６０ｇ、７５．８ｍｍｏｌ、１．５０等量）、炭酸カリウム（１７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ、２．５０等量）、及びジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、油浴中で１００℃で３時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固形体として５．００ｇ（４４％）の２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０５４７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０５４８】
【化１９５】
2019142891.tif 000231
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（１．３４ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、０．９１０等量）、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．４２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、２．７２等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、無色油として１．８０ｇ（７７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０５４９】
工程３：４−[３−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリン
【０５５０】
【化１９６】
2019142891.tif 000232
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．８０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として０．９９０ｇ（未精製）の４−[３−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０５５１】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｃ）
【０５５２】
【化１９７】
2019142891.tif 000233
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．９９等量）、トリホスゲン（９９．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、０．３３０等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７１ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、３．５９等量）を滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−[３−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離した。未精製の生成物（２０４ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、淡黄色油として２７３ｍｇ（５５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．８６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．００（ｂｒ，４Ｈ），２．６０（ｂｒ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
実施例６９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（ａｄ）
【０５５４】
【化１９８】
2019142891.tif 000234
工程１：３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドの調製
【０５５５】
【化１９９】
2019142891.tif 000235
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（２．５０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、１．５２等量）、炭酸カリウム（６．５０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、２．４９等量）、及びジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、油浴中で１００℃で３時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として１．４０ｇ（３３％の収率）の３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０５５６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０５５７】
【化２００】
2019142891.tif 000236
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（１．３４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、０．８２等量）、１，２−ジクロロメタン（３０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．４２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、２．４８等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、１，２−ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡赤色油として０．８００ｇ（３４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０５５８】
工程３：４−[２−クロロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリンの調製
【０５５９】
【化２０１】
2019142891.tif 000237
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（８００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、無色油として５８０ｍｇ（未精製）の４−[２−クロロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０５６０】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｄ）の調製
【０５６１】
【化２０２】
2019142891.tif 000238
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０２等量）、トリホスゲン（９９．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、０．３３等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７１ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、３．７２等量）を滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−[２−クロロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリン（２９０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、１．００等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離した。未精製の生成物（３１３ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、淡黄色油として１３４ｍｇ（２７％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．８４（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．７８（ｍ，１０Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．４９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
実施例７０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｅ）
【０５６３】
【化２０３】
2019142891.tif 000239
工程１：４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
【０５６４】
【化２０４】
2019142891.tif 000240
スクリューキャップを有する２０ｍＬのバイアルに、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ピラゾール（２５８ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）で充填した。反応物を３．５時間１２０℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し（ヘキサン中、０％から１０％のＥｔＯＡｃまで）、４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３５０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０５６６】
【化２０５】
2019142891.tif 000241
実施例４０の工程１の記載のように、表題の化合物を４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１８０ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）から調製した（２１０ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．０Ｈｚ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，９Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，７Ｈ），１．４２（ｓ，１１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６７】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｅ）の調製
【０５６８】
【化２０６】
2019142891.tif 000242
実施例１の工程２の記載したように、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）から調製した（３８ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．４３（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，６Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
実施例７１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｆ）
【０５７０】
【化２０７】
2019142891.tif 000243
工程１：Ｎ−（１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミドの調製
【０５７１】
【化２０８】
2019142891.tif 000244
実施例７０の工程１の記載のように、表題の化合物を４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）から調製した（６４６ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０５７３】
【化２０９】
2019142891.tif 000245
実施例４０の工程１の記載のように、表題の化合物をＮ−（１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミドから調製した（３４６ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３４（ｍ， ８Ｈ），３．２０−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｆ）の調製
【０５７５】
【化２１０】
2019142891.tif 000246
実施例１の工程２の記載のように、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（３５ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
実施例７２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（ａｇ）
【０５７７】
【化２１１】
2019142891.tif 000247
工程１：５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドの調製
【０５７８】
【化２１２】
2019142891.tif 000248
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（２．５０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、１．５２等量）、炭酸カリウム（６．５０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、２．４９等量）、メチルスルホキシド（２０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、油浴中で１００℃で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、茶色油として３．２４ｇ（７６％の収率）の５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０５７９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０５８０】
【化２１３】
2019142891.tif 000249
丸底フラスコに、５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（１．６０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．２０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、０．９１０等量）、１，２−ジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．０９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、２．７２等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として２．９０ｇ（未精製）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０５８１】
工程３：４−[４−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリン
【０５８２】
【化２１４】
2019142891.tif 000250
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（２．９０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（３５ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を減圧下で濃縮して、淡黄色油として２．６０ｇ（未精製）の４−[４−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０５８３】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（ａｇ）
【０５８４】
【化２１５】
2019142891.tif 000251
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリホスゲン（９９．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、０．３３等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、３．１８等量）を滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−[４−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離した。未精製の生成物（２０６ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、白色固形物として９１．９ｍｇ（１８％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１ＨＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．８１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｂｒ，６Ｈ），２．８８−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｂｒ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
実施例７３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｈ）
【０５８６】
【化２１６】
2019142891.tif 000252
実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の３−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７３（ｍ，３Ｈ），５．６８（ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６。１［Ｍ＋１］＋。
【０５８７】
実施例７４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｉ）
【０５８８】
【化２１７】
2019142891.tif 000253
工程１：４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
【０５８９】
【化２１８】
2019142891.tif 000254
実施例７０の工程１の記載のように、表題の化合物を、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド及び４−クロロピラゾールから調製した（４７８ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．０８−１０．０１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０５９１】
【化２１９】
2019142891.tif 000255
実施例４０の工程１の代表的な手順に従って、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，６Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，１０Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
工程３：１−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジンの調製
【０５９３】
【化２２０】
2019142891.tif 000256
実施例３３の工程３の記載のように、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から白色固形物として調製した（２２７ｍｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｉ）の調製
【０５９５】
【化２２１】
2019142891.tif 000257
実施例１の工程２の代表的な手順に従って、表題の化合物を１−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，７Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
実施例７５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（ａｊ）
【０５９７】
【化２２２】
2019142891.tif 000258
工程１：４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
【０５９８】
【化２２３】
2019142891.tif 000259
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（０．５００ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．１０等量）、炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、２．００等量）、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、１００℃で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として１．００ｇ（７４％の収率）の４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０５９９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０６００】
【化２２４】
2019142891.tif 000260
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．７２０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を、室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１．６０ｇ（９７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０６０１】
工程３：４−[４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル]モルホリンの調製
【０６０２】
【化２２５】
2019142891.tif 000261
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．６０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（３．１０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、７．３０等量）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として１．００ｇ（８１％の収率）の４−[４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル]モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３０[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０６０３】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（ａｊ）の調製
【０６０４】
【化２２６】
2019142891.tif 000262
１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（１２６ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、０．７０等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２０４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．００等量）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６２７ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ、８．００等量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−[４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル]モルホリン（２００ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を、室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３００ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、黄色油として５７．４ｍｇ（１８％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．８２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４５−２．４７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
実施例７６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｋ）
【０６０６】
【化２２７】
2019142891.tif 000263
工程１：４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの調製
【０６０７】
【化２２８】
2019142891.tif 000264
５００ｍＬの丸底フラスコを、窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、次いで、該丸底フラスコに、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（８．００ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（２．５９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（４．２８ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、１．５０等量）、Ｐｄ２（ｂｄａ）３（１．３６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、０．０５等量）、ＢＩＮＡＰ（１．８５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、０．１０等量）、トルエン（１５０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、油浴中で７５℃で１５時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる溶液を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として０．８００ｇ（１０％の収率）の４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０６０８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０６０９】
【化２２９】
2019142891.tif 000265
４０ｍＬのバイアルに、４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（９２５ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１５時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる溶液を水１５ｍＬで希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として５９０ｍｇ（９１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０６１０】
工程３：４−[４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル]モルホリンの調製
【０６１１】
【化２３０】
2019142891.tif 000266
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（５９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を充填した。トリフルオロ酢酸（２６２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．７４等量）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮して、淡黄色油として４４５ｍｇ（未精製）の４−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０６１２】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｋ）の調製
【０６１３】
【化２３１】
2019142891.tif 000267
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（１２２ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、０．７１等量）の溶液を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１９５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．００等量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９８ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、７．９９等量）を０℃で滴下で順次加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。４−[４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル]モルホリン（２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる溶液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３８１ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、淡黄色油として１８５ｍｇ（５９％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．８０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５２（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ‐Ｃ８Ｈ９Ｆ６Ｎ２Ｏ２］＋。
【０６１４】
実施例７７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｓ）−４−[[２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン１−カルボン酸塩（９ａｌ）
【０６１５】
【化２３２】
2019142891.tif 000268
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−[[２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩
【０６１６】
【化２３３】
2019142891.tif 000269
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（０．８００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．７８３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．１０等量）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を、室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、白色固形物として１．２０ｇ（７４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−[[２−クロロ−４−（モルホリン４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１０[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０６１７】
工程２：４−（３−クロロ−４−[[（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]フェニル）モルホリンの調製
【０６１８】
【化２３４】
2019142891.tif 000270
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−[[２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．２０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として０．９１０ｇ（未精製）の４−（３−クロロ−４−[[（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]フェニル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１０[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０６１９】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｓ）−４−[[２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｌ）の調製
【０６２０】
【化２３５】
2019142891.tif 000271
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリホスゲン（８６．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、０．３００等量）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１６３ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．９０等量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−（３−クロロ−４−[[（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]フェニル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を、室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（１８０ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、淡黄色油として７７．５ｍｇ（１５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｓ）−４−[[２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．８０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２１】
実施例７８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｒ）−４−[[２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン１−カルボン酸塩（９ａｍ）
【０６２２】
【化２３６】
2019142891.tif 000272
実施例５０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
実施例７９：（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−メチル−４−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｎ）
【０６２４】
【化２３７】
2019142891.tif 000273
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０６２５】
【化２３８】
2019142891.tif 000274
実施例４８の工程１の代表的な手順に従って、表題の化合物を４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用いて合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０６２６】
工程２：（Ｓ）−４−（４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリンの調製
【０６２７】
【化２３９】
2019142891.tif 000275
実施例４８の工程２の代表的な手順に従って、表題の化合物を４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用いて合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５９[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０６２８】
工程３：（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−メチル−４−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｎ）の調製
【０６２９】
【化２４０】
2019142891.tif 000276
実施例４８の工程３の代表的な手順に従って、表題の化合物を４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．８３（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．３７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２８（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ‐Ｃ９Ｈ１１Ｆ６Ｎ２Ｏ２］＋。
【０６３０】
実施例８０：（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−メチル−４−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｏ）
【０６３１】
【化２４１】
2019142891.tif 000277
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０６３２】
【化２４２】
2019142891.tif 000278
実施例５０の工程１の代表的な手順に従って、表題の化合物を４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから合成した（３０１ｍｇ、９０％）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０６３３】
工程２：（Ｒ）−４−（４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリンの調製
【０６３４】
【化２４３】
2019142891.tif 000279
実施例５０の工程２の代表的な手順に従って、表題の化合物を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５９[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０６３５】
工程３：（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−メチル−４−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｏ）の調製
【０６３６】
【化２４４】
2019142891.tif 000280
実施例５０の工程３の代表的な手順に従って、表題の化合物を（Ｒ）−４−（４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリンから合成した（１２０ｍｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．８３（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．８３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２９（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ‐Ｃ９Ｈ１１Ｆ６Ｎ２Ｏ２］＋。
【０６３７】
実施例８１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｐ）
【０６３８】
【化２４５】
2019142891.tif 000281
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０６３９】
【化２４６】
2019142891.tif 000282
実施例６７の工程２の代表的な手順に従って、表題の化合物を４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから合成した（２．３ｇ、９７％）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０６４０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０６４１】
【化２４７】
2019142891.tif 000283
窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピロリジン（１９４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．２０等量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（３０７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．４０等量）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１０４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、０．０５等量）、ＢＩＮＡＰ（２１３ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、０．１５０等量）、トルエン（２０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、油浴中で７０℃で１５時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる溶液を水（１５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色油として９４０ｍｇ（９６％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。
【０６４２】
工程３：１−（４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジンの調製
【０６４３】
【化２４８】
2019142891.tif 000284
実施例４２の工程３の代表的な手順に従って、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ピロリジン−１−イル）−２）−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から合成した。
【０６４４】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｐ）の調製
【０６４５】
【化２４９】
2019142891.tif 000285
実施例４２の工程４の記載のように、表題の化合物を１−（４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジンから合成した（８７ｍｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．６８−５．８０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，６Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｓ，４Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ‐Ｃ８Ｈ９Ｆ６Ｎ２Ｏ２］＋。 
【０６４６】
実施例８２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｑ）
【０６４７】
【化２５０】
2019142891.tif 000286
工程１：２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
【０６４８】
【化２５１】
2019142891.tif 000287
実施例６７の工程１の記載のように、表題の化合物を２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド及びピロリジンから合成した（１．６ｇ、６３％）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４４[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０６４９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０６５０】
【化２５２】
2019142891.tif 000288
実施例６７の工程２の記載のように、表題の化合物を２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから調製した（２．１０ｇ、７７％）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１４[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０６５１】
工程３：１−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンの調製
【０６５２】
【化２５３】
2019142891.tif 000289
【０６５３】
表題化合物を、実施例４２の工程３に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から合成した。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｑ）の調製
【０６５５】
【化２５４】
2019142891.tif 000290
【０６５６】
表題化合物を、実施例４２の工程４に記載されるように、１−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンから合成した（２０５ｍｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７４−５．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｂｒ，  ６Ｈ），  ３．２２−３．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６−２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９０−１．９８  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５７】
実施例８３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｒ）
【０６５８】
【化２５５】
2019142891.tif 000291
【０６５９】
工程１：３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
【０６６０】
【化２５６】
2019142891.tif 000292
【０６６１】
表題化合物を、実施例６７の工程１に記載されるように、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及びピロリジンから合成した（８００ｍｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）δ  １０．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０１−２．１０  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０６６３】
【化２５７】
2019142891.tif 000293
【０６６４】
表題化合物を、実施例６７の工程２に記載されるように、３−クロロ−２−ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドから合成した（１．１４ｇ、７９％）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
工程３：１−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジンの調製
【０６６６】
【化２５８】
2019142891.tif 000294
【０６６７】
表題化合物を、実施例４２の工程３に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル））ベンジルピペラジン−１−カルボン酸塩から合成した：ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｒ）の調製
【０６６９】
【化２５９】
2019142891.tif 000295
【０６７０】
表題化合物を、実施例４２の工程４に記載されるように、１−（３−クロロ−２−ピロリジン−１−イル）（ベンジル）ピペラジンから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２５−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７１−５．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４−３．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１９−３．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６−２．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９３−２．０３  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
実施例８４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｓ）
【０６７２】
【化２６０】
2019142891.tif 000296
【０６７３】
表題化合物を、実施例７５の工程１−４に記載されるように、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド及びピロリジンから調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１８−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０−６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７２−５．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１２−３．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４５−２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８８−１．９７  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
実施例８５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（３−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｔ）
【０６７５】
【化２６１】
2019142891.tif 000297
【０６７６】
表題化合物を、実施例１１８に記載されるように、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド及びピロリジンから調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５−５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３８−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２−２．５３  （ｍ，  ４Ｈ）  ，  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７７】
実施例８６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｕ）
【０６７８】
【化２６２】
2019142891.tif 000298
【０６７９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０６８０】
【化２６３】
2019142891.tif 000299
【０６８１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（５０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピロリジン（１１．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．２０等量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１７．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．４５等量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．００ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．０５０等量）、ＢＩＮＡＰ（１２．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１５等量）、トルエン（２ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、窒素の不活性雰囲気で８０℃で一晩撹拌し、その後、水（５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色油として３１．０ｍｇ（６１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（プロパン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８２】
工程２：１−（２−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジンの調製
【０６８３】
【化２６４】
2019142891.tif 000300
【０６８４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素の不活性雰囲気で、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（プロパン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。４−メチルモルホリン（２６５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、５．００等量）及びヨードトリメチルシラン（４１２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、４．００等量）を、０℃で加えた。結果として生じる溶液を０℃で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、淡黄色油として１５０ｍｇ（未精製）の１−［［２−（プロパン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８５】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｕ）の調製
【０６８６】
【化２６５】
2019142891.tif 000301
【０６８７】
表題化合物を、実施例４２の工程４に記載されるように、１−（３−クロロ−２−ピロリジン−１−イル）（ベンジル）ピペラジンから合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．００−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３３−６．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０−５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．４９  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ２．４２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．９７−２．０１  （ｍ，  ４Ｈ）  ，  １．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８８】
実施例８７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｖ）
【０６８９】
【化２６６】
2019142891.tif 000302
【０６９０】
表題化合物を、実施例７５の工程１−４に記載されるように、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及び８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカンから調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０−６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６９−５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４９−３．５３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５９−１．７０  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９１】
実施例８８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｗ）
【０６９２】
【化２６７】
2019142891.tif 000303
【０６９３】
表題化合物を、実施例７５の工程１−４に記載されるように、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及び１−（ピペラジン−１−イル）エタノンから調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７１−５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．６１  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．９０−２．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
実施例８９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカノ−８−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｘ）
【０６９５】
【化２６８】
2019142891.tif 000304
【０６９６】
表題化合物を、実施例７５の工程１−４に記載されるように、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及び１−（ピペラジン−１−イル）エタノンから調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６９−５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｂｒ，  ６Ｈ），  ３．３６−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７−３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．０１−２．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５３−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９７】
実施例９０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｙ）
【０６９８】
【化２６９】
2019142891.tif 000305
【０６９９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０７００】
【化２７０】
2019142891.tif 000306
【０７０１】
表題化合物を、実施例６７の工程２の代表的な手順に従い、２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドから合成した（４０．０ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．４９  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０７０３】
【化２７１】
2019142891.tif 000307
【０７０４】
表題化合物を、実施例８１の工程２に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（６７０ｍｇ、８９％）：ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
工程３：１−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジンの調製
【０７０６】
【化２７２】
2019142891.tif 000308
【０７０７】
表題化合物を、実施例８１の工程２に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（アゼチジン−１−イル）４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した：ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｙ）の調製
【０７０９】
【化２７３】
2019142891.tif 000309
【０７１０】
表題化合物を、実施例８１の工程２に記載されるように、１−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジンから調製した（５４ｍｇ、１２％）：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）δ  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８−６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７１−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−４．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．３８  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２４−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１１】
実施例９１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｚ）
【０７１２】
【化２７４】
2019142891.tif 000310
【０７１３】
表題化合物を、実施例４０の代表的な手順に従い、市販の３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  −  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  −  ７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４５  −  ６．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５  −  ５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５３  −  ２．１７  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１４】
実施例９２：（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂａ）
【０７１５】
【化２７５】
2019142891.tif 000311
【０７１６】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピロリジン−３−イル）カルバマートの調製
【０７１７】
【化２７６】
2019142891.tif 000312
【０７１８】
表題化合物を、実施例７０の工程１に記載されるように、４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマートから調製した（３０．０ｍｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  −  ６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２５  −  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．００  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１９】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０７２０】
【化２７７】
2019142891.tif 000313
【０７２１】
表題化合物を、実施例４０の工程１に記載されるように、４−クロロベンズアルデヒドから調製した（２．１ｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  −  ６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５５  −  ３．３３  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．２９  −  ３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３２  −  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４  −  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２２】
工程３：（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０７２３】
【化２７８】
2019142891.tif 000314
【０７２４】
丸底フラスコに、トリホスゲン（１８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オル（３０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下で加え、クロロホルメートを２時間、室温で形成することを可能にした。別のフラスコに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を充填し、０℃にまで冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を１分にわたり滴下で加えた。反応物を１５分間０℃で攪拌した。反応物を室温にまで暖めることを可能にした。６０分後、反応物を減圧下で濃縮した。メタノールを加え、溶液を濃縮し、未精製のジアミンを得た。未精製のジアミンをＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中で溶解し、４℃にまで冷却した。ＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）を加え、その後５分にわたりクロロホルメートを加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３の追加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し（ＭｅＯＨにおいて１００％ＣＨ２Ｃｌ２から１０％２Ｍ  ＮＨ３まで）、（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２８ｍｇ、２８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９  −  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２  −  ６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８２  −  ５．６６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｔｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３７．８，  ２２．２，  １１．８，  ６．２  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ３．２１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．３，  １０．０，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  −  ３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  −  ２．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．５，  １３．０，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２５】
工程４：（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂａ）の調製
【０７２６】
【化２７９】
2019142891.tif 000315
【０７２７】
４ｍＬのバイアルに、（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、磁気撹拌バー、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を０℃にまで冷却し、塩化アセチル溶液（１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２において７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、滴下で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し（ＣＨ２Ｃｌ２において１００％から１０％のＭｅＯＨまで）、（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−アセトアミノピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３０ｍｇ、３５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８４  −  ５．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６２  −  ４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  −  ３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４８  −  ３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  −  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  −  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  −  ２．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１  −  １．７９  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２８】
実施例９３：（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｂ）
【０７２９】
【化２８０】
2019142891.tif 000316
【０７３０】
表題化合物を、実施例９２に記載されるように、４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  −  ５．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５４  −  ４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  −  ３．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４０  −  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  −  ３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２  −  ３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  −  ２．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８３  −  １．７０  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３１】
実施例９４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｃ）
【０７３２】
【化２８１】
2019142891.tif 000317
【０７３３】
表題化合物を、実施例７６の代表的な手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩及びモルホリンから直接合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６−６．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０−５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．６１−３．６４（ｍ，  ６Ｈ），  ３．３６−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６（ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）。ＬＣＭ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３４】
実施例９５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｄ）
【０７３５】
【化２８２】
2019142891.tif 000318
【０７３６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０７３７】
【化２８３】
2019142891.tif 000319
【０７３８】
表題化合物を、実施例６７の工程２に記載されるように、メチル３−クロロ−４−ホルミルベンゾアートから調製した（３．５ｇ、９５％）：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０−７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３９】
工程２：４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−クロロ安息香酸の調製
【０７４０】
【化２８４】
2019142891.tif 000320
【０７４１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（３．５４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１．００等量）、メタノール（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、水酸化リチウム（０．６９０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、３．００等量）を充填した。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色固形物として２．９０ｇ（未精製）の４−（［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル）３−クロロ安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８９−８．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．６８  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０７４３】
【化２８５】
2019142891.tif 000321
【０７４４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル）−３−クロロ安息香酸（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．００等量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．５０等量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．５０等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌し、ピロリジン（２４０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、２．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（８０／２０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、白色固形物として４３０ｍｇ（６２％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−クロロ−４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４５】
工程４：（３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの調製
【０７４６】
【化２８６】
2019142891.tif 000322
【０７４７】
表題化合物を、実施例４２の工程３に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した：ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４８】
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｄ）の調製
【０７４９】
【化２８７】
2019142891.tif 000323
【０７５０】
表題化合物を、実施例４２の工程４に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３９−７．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６９−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．６６  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．４２−３．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．８５−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５１】
実施例９６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｅ）
【０７５２】
【化２８８】
2019142891.tif 000324
【０７５３】
表題化合物を、実施例９５に記載されるように、メチル３−クロロ−４−ホルミルベンゾアート及びアゼチジンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７１−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５０−２．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３１−２．４２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５４】
実施例９７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｆ）
【０７５５】
【化２８９】
2019142891.tif 000325
【０７５６】
表題化合物を、実施例９５に記載されるように、メチル２−クロロ−６−ホルミルベンゾアート及びモルホリンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２７−７．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７０−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．８６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５０−３．５８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３０−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．４８  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５７】
実施例９８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｇ）
【０７５８】
【化２９０】
2019142891.tif 000326
【０７５９】
表題化合物を、実施例９５に記載されるように、メチル２−クロロ−６−ホルミルベンゾアート及びピロリジンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２３−７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６８−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．６７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２４−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８５−２．０６  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６０】
実施例９９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｈ）
【０７６１】
【化２９１】
2019142891.tif 000327
【０７６２】
表題化合物を、実施例７５の工程１−４に記載されるように、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及び６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンから調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８−６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６７−５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８−４．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３−３．７６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６９  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６３】
実施例１００：（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｉ）
【０７６４】
【化２９２】
2019142891.tif 000328
【０７６５】
表題化合物を、実施例９５に記載されるように、メチル２−クロロ−６−ホルミルベンゾアート及びピロリジンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７１−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｂｒ，  ６Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８−３．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９０−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２３−２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４５−１．５２（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
実施例１０１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｊ）
【０７６７】
【化２９３】
2019142891.tif 000329
【０７６８】
表題化合物を、実施例９５に記載されるように、メチル２−クロロ−６−ホルミルベンゾアート及びピロリジンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７０−５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｂｒ，  ６Ｈ），  ３．３６−３．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０５−３．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６９】
実施例１０２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ａ）
【０７７０】
【化２９４】
2019142891.tif 000330
【０７７１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調剤
【０７７２】
【化２９５】
2019142891.tif 000331
【０７７３】
表題化合物を、実施例４０の工程１に記載されるように、５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルバルデヒドから調製した（３００ｍｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ４Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７４】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ａ）の調製
【０７７５】
【化２９６】
2019142891.tif 000332
【０７７６】
表題化合物を、実施例１の工程２に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（７０ｍｇ、８２％）：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  −  ３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７４  −  ２．４１  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７７】
実施例１０３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｂ）
【０７７８】
【化２９７】
2019142891.tif 000333
【０７７９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０７８０】
【化２９８】
2019142891.tif 000334
【０７８１】
表題化合物を、実施例４０の工程１に記載されるように、５−フェニルイソキサゾール−３−カルバルデヒドから調製した（３００ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４  −  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  −  ７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２  −  ３．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ４Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８２】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｂ）の調製
【０７８３】
【化２９９】
2019142891.tif 000335
【０７８４】
表題化合物を、実施例１の工程２に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（６０ｍｇ、６４％）：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４  −  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  −  ７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８  −  ３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６４  −  ２．５３  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８５】
実施例１０４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｃ）
【０７８６】
【化３００】
2019142891.tif 000336
【０７８７】
表題化合物を、実施例４０の代表的な手順に従い、市販の３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １Ｈ），  ５．６８  （ｈｅｐ，  Ｊ  ＝  ６．２，  １Ｈ），  ３．５３−３．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３７（ｓ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８８】
実施例１０５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｄ）
【０７８９】
【化３０１】
2019142891.tif 000337
【０７９０】
表題化合物を、実施例４０の代表的な手順に従い、市販の１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｈｅｐ，  Ｊ  ＝  ６．２，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５−３．４５  （ｂｓ，  ６Ｈ），  ２．４５−２．３５  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９１】
実施例１０６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｅ）
【０７９２】
【化３０２】
2019142891.tif 000338
【０７９３】
表題化合物を、実施例４０の代表的な手順に従い、市販の１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７５  （ｈｅｐ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  −  ３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５３  −  ２．４２  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９４】
実施例１０７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｆ）
【０７９５】
【化３０３】
2019142891.tif 000339
【０７９６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０７９７】
【化３０４】
2019142891.tif 000340
【０７９８】
表題化合物を、実施例４０の工程１に記載されるように、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から調製した（３１０ｍｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ３．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ４Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９９】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｆ）の調製
【０８００】
【化３０５】
2019142891.tif 000341
【０８０１】
表題化合物を、実施例１の工程２に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（１２９ｍｇ、６６％）：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０２】
実施例１０８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｇ）
【０８０３】
【化３０６】
2019142891.tif 000342
【０８０４】
工程１：（Ｚ）−１−［１−（２−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチルヒドラジン
【０８０５】
【化３０７】
2019142891.tif 000343
【０８０６】
１００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、１−（２−クロロフェニル）エタン−１−オン（３．８０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．２０等量）、メチルヒドラジン硫酸塩（３．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びエタノール（３０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を一晩、還流にまで加熱した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色油として７．０ｇ（未精製）の（Ｚ）−１−［１−（２−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチルヒドラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０７】
工程２：３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
【０８０８】
【化３０８】
2019142891.tif 000344
【０８０９】
１００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、（Ｚ）−１−［１−（２−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチルヒドラジン（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．００等量）、（クロロメチリデン）ジメチルアザニウム塩化物（１２．７ｇ、９９．２ｍｍｏｌ、９．０６等量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として１．００ｇ（４１％の収率）の３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１０】
工程３−５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｇ）の調製
【０８１１】
【化３０９】
2019142891.tif 000345
【０８１２】
表題化合物を、本実施例の工程２の３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを使用して、実施例４０の代表的な手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２６−７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．６７−５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｂｒ，  ６Ｈ），  ２．３１  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１３】
実施例１０９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［３−フェニル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｈ）
【０８１４】
【化３１０】
2019142891.tif 000346
【０８１５】
表題化合物を、市販のプロパン−２−イルヒドラジン塩酸塩及び１−フェニルエタン−１−オンを使用して、実施例１３１の工程１−５の代表的な手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．７０−５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１６】
実施例１１０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［３−（２−クロロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｉ）
【０８１７】
【化３１１】
2019142891.tif 000347
【０８１８】
表題化合物を、市販のイソプロピルヒドラジン塩酸塩及び１−（２−クロロフェニル）エタン−１−オンを使用して、実施例１３１の工程１−５の代表的な手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２５−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７−５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３１  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１９】
実施例１１１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル３−メチル４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ａ）
【０８２０】
【化３１２】
2019142891.tif 000348
【０８２１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０８２２】
【化３１３】
2019142891.tif 000349
【０８２３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００等量）、４−フェニルベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．１８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、３．０１等量）、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を水（１×１２０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色固形物として１．７１ｇ（９３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２４】
工程２：２−メチル−１−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジンの調製
【０８２５】
【化３１４】
2019142891.tif 000350
【０８２６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を減圧下で濃縮し、茶色油として５３２ｍｇ（未精製）の２−メチル１−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２７】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル３−メチル−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ａ）の調製
【０８２８】
【化３１５】
2019142891.tif 000351
【０８２９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリホスゲン（９９．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、０．３３等量）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７１ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、３．６５等量）を滴下で加えた。混合物を２時間、室温で撹拌した。２−メチル−１−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン（２６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離した。生成物（２０８ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％のＣＨ３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、無色油として９１．３ｍｇ（２０％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル３−メチル−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４−７．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３３−７．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．７５−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１−３．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９  （ｂｒ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３０】
実施例１１２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｂ）
【０８３１】
【化３１６】
2019142891.tif 000352
【０８３２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０８３３】
【化３１７】
2019142891.tif 000353
【０８３４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−カルバルデヒド（２．５０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２．３４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．００ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ろ過し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２２／７８）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、白色固形物として３．８０ｇ（８２％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０８３６】
【化３１８】
2019142891.tif 000354
【０８３７】
５０ｍＬの丸底フラスコを、窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（８００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．００等量）、（２−メチルフェニル）ボロン酸（５９０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、２．００等量）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（２５０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、炭酸カリウム（８９８ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ、３．００等量）、ジオキサン（１２ｍＬ）、及び水（２ｍｌ）を充填した。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２２／７８）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として８００ｍｇ（９７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３８】
工程３：１−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジンの調製
【０８３９】
【化３１９】
2019142891.tif 000355
【０８４０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（８００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色油として５９０ｍｇ（未精製）の１−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４１】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｂ）の調製
【０８４２】
【化３２０】
2019142891.tif 000356
【０８４３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（６３．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、０．３０等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１１９ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．００等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。１−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン（２００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ろ過し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（２３０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％のＣＨ３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、オフホワイト固形物として１４６．２ｍｇ（４３％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７２−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１−２．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４４】
実施例１１３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［６−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｃ）
【０８４５】
【化３２１】
2019142891.tif 000357
【０８４６】
表題化合物を、（２−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１１２の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９７−８．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７２−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｂｒ，  ６Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４７】
実施例１１４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−６−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｄ）
【０８４８】
【化３２２】
2019142891.tif 000358
【０８４９】
表題化合物を、（３−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１１２の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．５８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５０】
実施例１１５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［６−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｅ）
【０８５１】
【化３２３】
2019142891.tif 000359
【０８５２】
表題化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１１２の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７６−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５７−５．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９−２．５５  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５３】
実施例１１６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（３−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｆ）
【０８５４】
【化３２４】
2019142891.tif 000360
【０８５５】
丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−ブロモ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（実施例５７、３０ｍｇ、０．０５６２ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５ｍｇ、６．１３μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１０ｍｇ、８２．０μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２１ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を充填した。ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）を加え、反応物を２時間、７０℃にまで加熱した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２中で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２Ｘ）及びブライン（１Ｘ）で洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し（ＥｔＯＡｃにおいて１００％から８０％のヘキサンまで）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（３−モルノリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１８ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５４  −  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  −  ７．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１  −  ７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６８  （ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  −  ３．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  −  ３．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．００  −  ２．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５６】
実施例１１７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｇ）
【０８５７】
【化３２５】
2019142891.tif 000361
【０８５８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０８５９】
【化３２６】
2019142891.tif 000362
【０８６０】
５００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１２．０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリエチルアミン（８．１０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、１．４９等量）、及びジクロロエタン（１００ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの固形物（３４．２ｇ、１６１ｍｍｏｌ、３．０１等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（２００ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１６．０ｇ（８０％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０８６２】
【化３２７】
2019142891.tif 000363
【０８６３】
２５ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．００等量）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（０．７３７ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、２．０１等量）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．３１１ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、炭酸カリウム（１．１０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、２．９７等量）、ジオキサン（１０ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を７５℃で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（１０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として０．６００ｇ（５８％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６４】
工程３：１−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン
【０８６５】
【化３２８】
2019142891.tif 000364
【０８６６】
１００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（２０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色油として０．３００ｇ（４１％の収率）の１−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６７】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｇ）
【０８６８】
【化３２９】
2019142891.tif 000365
【０８６９】
２５ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、トリホスゲン（５５．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、０．３５等量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１４３ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（３ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３．０２等量）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を０℃で２時間撹拌した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．００等量）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を０℃で５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（１０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：３０％のＣＨ３ＣＮ／７０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり７０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり３０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間３０％のＣＨ３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色油として１２０ｍｇ（４８％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７４−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１−２．５８  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７０】
実施例１１８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｈ）
【０８７１】
【化３３０】
2019142891.tif 000366
【０８７２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０８７３】
【化３３１】
2019142891.tif 000367
【０８７４】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２．８０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．００等量）、４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（３．２８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．１０等量）、及びジクロロメタン（８０ｍＬ）を充填した。トリエチルアミン（４．５６ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．６０ｇ、４５．３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（１００ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ろ過し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色油として５．７０ｇ（９８％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０８７６】
【化３３２】
2019142891.tif 000368
【０８７７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素の不活性雰囲気で、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．９０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１．００等量）、（３−メチルフェニル）ボロン酸（２．１２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、３．００等量）、炭酸カリウム（２．１５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、３．００等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６００ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、ジオキサン（２５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色油として２．００ｇ（９５％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７８】
工程３：１−［［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル］ピペラジンの調製
【０８７９】
【化３３３】
2019142891.tif 000369
【０８８０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（２．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として１．５０ｇ（未精製）の１−［［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８１】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｈ）の調製
【０８８２】
【化３３４】
2019142891.tif 000370
【０８８３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（１６０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、０．３０等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３０２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．９０等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。１−［［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（２５０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％のＣＨ３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、無色油として１４１ｍｇ（１６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０−７．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６−５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．５８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４５−２．５３  （ｍ，  １０Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８４】
実施例１１９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｉ）
【０８８５】
【化３３５】
2019142891.tif 000371
【０８８６】
表題化合物を、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸を使用して、実施例１１８の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．７５−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．５８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９−２．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８７】
実施例１２０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｊ）
【０８８８】
【化３３６】
2019142891.tif 000372
【０８８９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０８９０】
【化３３７】
2019142891.tif 000373
【０８９１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．９０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．５０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．１０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、白色固形物として２．６６ｇ（８６％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０８９３】
【化３３８】
2019142891.tif 000374
【０８９４】
１００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．００等量）、フェニルボロン酸（０．６４０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、２．０２等量）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．３００ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、及び炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、３．０１等量）、ジオキサン（２４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／７）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として０．８５０ｇ（８６％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９５】
工程３：１−［（２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジンの調製
【０８９６】
【化３３９】
2019142891.tif 000375
【０８９７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（８５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１．５０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色油として６００ｍｇ（未精製）の１−［（２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９８】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｊ）の調製
【０８９９】
【化３４０】
2019142891.tif 000376
【０９００】
１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（６３．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、０．３０等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１１９ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．９０等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。１−［［２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン（２００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ろ過し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（２６０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％のＣＨ３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色油として１２０ｍｇ（３６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１５−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７２−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８−３．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５１−２．５７  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０１】
実施例１２１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｋ）
【０９０２】
【化３４１】
2019142891.tif 000377
【０９０３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０９０４】
【化３４２】
2019142891.tif 000378
【０９０５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（１．６０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ、１．０７等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．５０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．１０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４５／５５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として２．７０ｇ（９４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０９０７】
【化３４３】
2019142891.tif 000379
【０９０８】
１００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．００等量）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．７９０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、２．００等量）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．３２５ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、３．００等量）、ジオキサン（２４ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として０．９５５ｇ（９２％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０９】
工程３：１−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジンの調製
【０９１０】
【化３４４】
2019142891.tif 000380
【０９１１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（９５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色油として５００ｍｇ（未精製）の１−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１２】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｋ）の調製
【０９１３】
【化３４５】
2019142891.tif 000381
【０９１４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（６６．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、０．３０等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１２４ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、１．００等量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．９０等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。１−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン（２００ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ろ過し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３５２ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％のＣＨ３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として１６４ｍｇ（４８％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６９−５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５８  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１５】
実施例１２２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｌ）
【０９１６】
【化３４６】
2019142891.tif 000382
【０９１７】
表題化合物を、（ピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、実施例１１８の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８−８．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５−７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４−７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．７２−５．８０  （ｍ，  １Ｈ）），  ３．５６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．４９−２．５１  （ｍ，  ７Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１８】
実施例１２３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｍ）
【０９１９】
【化３４７】
2019142891.tif 000383
【０９２０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０９２１】
【化３４８】
2019142891.tif 000384
【０９２２】
５００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（８．００ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（９．４０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１．２６等量）、トリエチルアミン（６．５０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ、１．６０等量）、及びジクロロエタン（２００ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの固形物（２７．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ、３．１７等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（１００ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、白色固形物として１０．０ｇ（６７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０９２４】
【化３４９】
2019142891.tif 000385
【０９２５】
窒素の不活性雰囲気下で維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（３６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸（３００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．９９等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、０．１０等量）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．０１等量）、ジオキサン（６ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を７５℃で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（１０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として３５０ｍｇ（８９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２６】
工程３：１−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジンの調製
【０９２７】
【化３５０】
2019142891.tif 000386
【０９２８】
窒素の不活性雰囲気下で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（３５０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（１０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色油として２７０ｍｇ（未精製）の１−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２９】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｍ）の調製
【０９３０】
【化３５１】
2019142891.tif 000387
【０９３１】
窒素の不活性雰囲気下で維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（４６．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、０．３５等量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１１１ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、１．５０等量）、及びジクロロメタン（３ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．９９等量）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を０℃で２時間撹拌した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン（１３０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．００等量）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を０℃で３時間撹拌した。その後、反応物を水（２０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：３０％のＣＨ３ＣＮ／７０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり７０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり３０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間３０％のＣＨ３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色油として１０１ｍｇ（４７％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７５−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．５８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．４８−２．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３２】
実施例１２４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｎ）
【０９３３】
【化３５２】
2019142891.tif 000388
【０９３４】
表題化合物を、（３−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸を使用して、実施例１１８の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７５−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５１−２．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３５】
実施例１２５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｏ）
【０９３６】
【化３５３】
2019142891.tif 000389
【０９３７】
表題化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１１７の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３−７．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６９−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．８１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５４  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３８】
実施例１２６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（２−フルオロ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｐ）
【０９３９】
【化３５４】
2019142891.tif 000390
【０９４０】
表題化合物を、フェニルボロン酸を使用して、実施例１１７の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．７４−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５７−２．７４  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４１】
実施例１２７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（２−メチル−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｑ）
【０９４２】
【化３５５】
2019142891.tif 000391
【０９４３】
表題化合物を、フェニルボロン酸を使用して、実施例１１８の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．５７−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．７２−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４３−２．４９  （ｍ，  ７Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４４】
実施例１２８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｒ）
【０９４５】
【化３５６】
2019142891.tif 000392
【０９４６】
工程１：４−ブロモ−２−フェノキシベンズアルデヒドの調製
【０９４７】
【化３５７】
2019142891.tif 000393
【０９４８】
２５０ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、１．００等量）、フェノール（０．９２６ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、１．００等量）、炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、０．９９等量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を１５０℃で４時間撹拌し、その後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９９）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色固形物として２．４０ｇ（８８％の収率）の４−ブロモ−２−フェノキシベンズアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４９】
工程２：４−［（４−ブロモ−２−フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０９５０】
【化３５８】
2019142891.tif 000394
【０９５１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−フェノキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．６７４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．３０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、３．０１等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（８／９２）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１．２０ｇ（７４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０９５３】
【化３５９】
2019142891.tif 000395
【０９５４】
１００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．２０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．００等量）、（３−メチルフェニル）ボロン酸（０．７３０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、２．００等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３１０ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、炭酸カリウム（１．１０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、２．９７等量）、ジオキサン（１２ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１．００ｇ（８１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５５】
工程４：１−［［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル］ピペラジンの調製
【０９５６】
【化３６０】
2019142891.tif 000396
【０９５７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として０．８００ｇ（未精製）の１−［［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５８】
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｒ）の調製
【０９５９】
【化３６１】
2019142891.tif 000397
【０９６０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（５０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、０．３０等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（９４．０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．００等量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、２．００等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。１−［［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル］ピペラジン（２００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（２３０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％のＣＨ３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色油として１７３ｍｇ（５６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２１−７．２４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２−６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７１−５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５０−２．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６１】
実施例１２９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｓ）
【０９６２】
【化３６２】
2019142891.tif 000398
【０９６３】
表題化合物を、（２−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、実施例１１８の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７６−５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５１−２．５４  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６４】
実施例１３０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｔ）
【０９６５】
【化３６３】
2019142891.tif 000399
【０９６６】
表題化合物を、（２−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、実施例１１７の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７４−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５４−２．５８  （ｍ，  ７Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６７】
実施例１３１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｕ）
【０９６８】
【化３６４】
2019142891.tif 000400
【０９６９】
工程１：５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルバルデヒド
【０９７０】
【化３６５】
2019142891.tif 000401
【０９７１】
２５０ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、その後、メチル５−ブロモ６−メチルピリジン−２−カルボン酸塩（７．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、１．００等量）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を充填した。ジイソブチルアルミニウムヒドライド（ヘキサン中で６０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を−７８℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を−７８℃で６０分間撹拌し、塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色固形物として４．９０ｇ（７６％の収率）の５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １０．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０９７３】
【化３６６】
2019142891.tif 000402
【０９７４】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（４．９０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（４．６０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１．０１等量）、１，２−ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５．６ｇ、７３．６ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３０／７０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色固形物として７．８０ｇ（８２％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０９７６】
【化３６７】
2019142891.tif 000403
【０９７７】
４０ｍＬのバイアルを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００等量）、（２−メチルフェニル）ボロン酸（０．７３０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、２．００等量）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．３１０ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、炭酸カリウム（１．１５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、３．０８等量）、ジオキサン（１５ｍＬ）、水（３ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（６０／４０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１．００ｇ（９２％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７８】
工程４：１−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジンの調製
【０９７９】
【化３６８】
2019142891.tif 000404
【０９８０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色固形物として０．８００ｇ（未精製）の１−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８１】
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｕ）の調製
【０９８２】
【化３６９】
2019142891.tif 000405
【０９８３】
４０ｍＬのバイアルに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（８３．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、０．３９等量）の溶液、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１４１ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、１．１８等量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４２ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、５．９０等量）を０℃で滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。１−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン（２００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水（４０／６０）によりＣ１８カラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として２１９ｍｇ（６５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７２−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．６３  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８４】
実施例１３２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｖ）
【０９８５】
【化３７０】
2019142891.tif 000406
【０９８６】
表題化合物を、（２−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１３１の工程３−５の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７２−５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８７】
実施例１３３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［５−（３−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｗ）
【０９８８】
【化３７１】
2019142891.tif 000407
【０９８９】
表題化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１３１の工程３−５の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７２−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９０】
実施例１３４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｘ）
【０９９１】
【化３７２】
2019142891.tif 000408
【０９９２】
工程１：５−ブロモ−２−ホルミル安息香酸の調製
【０９９３】
【化３７３】
2019142891.tif 000409
【０９９４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル５−ブロモ−２−ホルミルベンゾアート（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．００等量）、水酸化リチウム（２．００ｇ、８３．５ｍｍｏｌ、２０．０等量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩化水素溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。固形物をろ過によって集め、淡黄色固形物として０．７００ｇ（未精製）の５−ブロモ−２−ホルミル安息香酸を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２７［Ｍ−Ｈ］−。
【０９９５】
工程２：５−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
【０９９６】
【化３７４】
2019142891.tif 000410
【０９９７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−ホルミル安息香酸（３５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００等量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２０等量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．５０等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で１５分間撹拌した。ジメチルアミン（２０８ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５０／５０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色油として８６．０ｍｇ（２２％の収率）の５−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−ブロモ−２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０９９９】
【化３７５】
2019142891.tif 000411
【１０００】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（８６．０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．００等量）、５−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１３０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、１．１０等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。トリエチルアミン（１３９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５０／５０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色油として１７０ｍｇ（８７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−ブロモ−２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００１】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【１００２】
【化３７６】
2019142891.tif 000412
【１００３】
窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−ブロモ−２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１３０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．００等量）、フェニルボロン酸（１１３ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、３．００等量）、炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、３．００等量）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（３６．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、ジオキサン（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色油として１００ｍｇ（７９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００４】
工程５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンズアミドの調製
【１００５】
【化３７７】
2019142891.tif 000413
【１００６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として２２９ｍｇ（未精製）のＮ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００７】
工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｘ）の調製
【１００８】
【化３７８】
2019142891.tif 000414
【１００９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（５５．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、０．３０等量）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１０４ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．９０等量）を滴下で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（２４０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％のＣＨ３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、淡黄色油として９３．２ｍｇ（２８％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６−７．８１  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．７０−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０３−３．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８４−３．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０−２．６６  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１０】
実施例１３５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（［４−フェニル−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｙ）
【１０１１】
【化３７９】
2019142891.tif 000415
【１０１２】
表題化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１３１の工程３−５の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２６−７．７０  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．７２−５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２７−３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２３−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８８−２．０５  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１３】
実施例１３６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｚ）
【１０１４】
【化３８０】
2019142891.tif 000416
【１０１５】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を使用して、実施例１３９の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｂｒ，  ６Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１６】
実施例１３７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ａａ）
【１０１７】
【化３８１】
2019142891.tif 000417
【１０１８】
表題化合物を、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸を使用して、実施例１１７の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．４６−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７４−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．５２−２．５８  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１９】
実施例１３８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ａｂ）
【１０２０】
【化３８２】
2019142891.tif 000418
【１０２１】
表題化合物を、（３−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸を使用して、実施例１１７の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．５１−８．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７４−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６３  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２２】
実施例１３９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ａｃ）
【１０２３】
【化３８３】
2019142891.tif 000419
【１０２４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【１０２５】
【化３８４】
2019142891.tif 000420
【１０２６】
１００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（２．００ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．００等量、実施例１１７、工程１）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．１０等量）、酢酸カリウム（１．０５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、２．００等量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．１９７ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、０．０５等量）、及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を７５℃で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（３０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、緑色油として１．５０ｇ（６７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【１０２８】
【化３８５】
2019142891.tif 000421
【１０２９】
２５ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．５０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．００等量）、２−ブロモ−６−メチルピリジン（０．９１６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．４９等量）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．４１３ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、３．０４等量）、ジオキサン（１５ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を７５℃で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（２０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１．１０ｇ（８０％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３０】
工程３：１−［［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジンの調製
【１０３１】
【化３８６】
2019142891.tif 000422
【１０３２】
５０ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．１０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（１２ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（２０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色油として０．７００ｇ（８６％の収率）の１−［［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３３】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ａｃ）の調製
【１０３４】
【化３８７】
2019142891.tif 000423
【１０３５】
２５ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、トリホスゲン（５５．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、０．３５等量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１３３ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、１．５１等量）、及びジクロロメタン（３ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、３．００等量）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を０℃で２時間撹拌した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−［［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．００等量）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を０℃で３時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（１０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３２０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：３０％のＣＨ３ＣＮ／７０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり７０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり３０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間３０％のＣＨ３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として１０２ｍｇ（４０％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７３−７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  −３．６９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３６】
実施例１４０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［６−メチル−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ａｄ）
【１０３７】
【化３８８】
2019142891.tif 000424
【１０３８】
表題化合物を、（３−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１３１の工程３−５の代表的な手順に従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７２−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５８−２．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３９】
実施例１４１
以下のインビトロ及びインビボのアッセイを使用してＭＡＧＬ及びセリンヒドロラーゼ活性を評価するため、化合物を試験する。
【１０４０】
インビトロの競合的な活性に基づくタンパク質プロファイリング
プロテオーム（マウスの脳の膜画分又は細胞溶解物）（５０μＬ、１．０ｍｇ／ｍＬの総タンパク量濃度）を、３７℃で阻害剤の濃度を変更することでプレインキュベートした。３０分後、ＦＰＲｈ（ＤＭＳＯ中で１．０μＬ、５０μＭ）を加え、混合物を３７℃で更に３０分間インキュベートした。反応物をＳＤＳローディングバッファー（５０μＬ−４Ｘ）でクエンチし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で実行した。ゲル画像化の後、ＩｍａｇｅＪ  １．４３ｕソフトウェアを使用する、ＭＡＧＬ、ＡＢＨＤ６、及びＦＡＡＨに対応するゲルバンドの蛍光の強度の測定により、セリンヒドロラーゼ活性を測定した。
【１０４１】
阻害剤で処置したマウスからの、マウスの脳のプロテオームの調製
阻害剤を、ポリエチレングリコールのビヒクル中の経口の胃管栄養法によって、野生型Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊに投与した。各動物を、投与の４時間後に犠牲にし、脳プロテオームを、以前に確立された方法（Ｎｉｐｈａｋｉｓ，  Ｍ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ａｎｄ  Ｌｏｎｇ，  Ｊ．  Ｚ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ５：３７−４４を参照）に従って調製及び分析した。
【１０４２】
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるヒトＭＡＧＬの組み換え発現
ｈＭＡＧＬを、以前に報告された方法（Ｎｉｐｈａｋｉｓ，  Ｌｏｎｇ，  ａｎｄ  Ｂｌａｎｋｍａｎ，  Ｊ．  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  １４：１３４７−１３５６を参照）に従って、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞中で発現した。細胞溶解物を、競合的なＡＢＰＰ実験で使用される模擬のプロテオームで希釈した。
【１０４３】
化合物は、以下の表（表６、７、及び８）に示されるように、本実施例のアッセイにおける活性を実証した。化合物Ａは、４−ニトロフェニル４−（ジベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩である。
【１０４４】
【表６−１】
2019142891.tif 000425
【１０４５】
【表６−２】
2019142891.tif 000426
【１０４６】
【表７−１】
2019142891.tif 000427
【１０４７】
【表７−２】
2019142891.tif 000428
【１０４８】
【表７−３】
2019142891.tif 000429
【１０４９】
【表８−１】
2019142891.tif 000430
【１０５０】
【表８−２】
2019142891.tif 000431
【１０５１】
引用による組み込み
以下に記載される項目を含む、本明細書にて言及される全ての刊行物及び特許は、あたかも個々の刊行物又は特許が引用により具体的且つ個別に組み込まれるかの如く、全ての目的のためその全体において引用により組み込まれる。食い違う場合には、本明細書における任意の定義を含む本出願が、統制するであろう。
【１０５２】
等価物
本開示の具体的な実施形態が議論されている一方で、上記の明細書は実例的であるが限定的ではない。多くの変形が、本明細書のレビューに際して当業者に明白となる。本開示の十分な範囲は、等価物の十分な範囲を伴う請求項、及びそのような変形を伴う明細書への言及によって決定されるべきである。他に示されない限り、本明細書及び請求項で使用される、成分の量、反応条件などを発現する数はすべて、用語「約」によってすべての例において修飾されているものとして理解されるべきである。従って、反対に示されない限り、本明細書及び添付の請求項で述べられた数のパラメーターは、本発明によって得られるよう求められる所望の特性に依存して変わり得る概算である。
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月20日(2019.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式によって表わされる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体であって、
【化１】
2019142891.tif 000435
ここで、
Ｌ３は、単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−、およびＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｗ−から成る群から選択され、ここでｗは、０、１、または２であり、ここでＣ１−Ｃ６アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシルおよび、シアノ、から成る群から選択される、１または２の置換基によって随意に置換され；ここでＬ３が、−Ｓ（Ｏ）ｗ−であると、Ｒ７はＨではなく；
Ｒ７は、単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここでヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される、１、２または３のヘテロ原子を有し；ここでＲ７は、Ｒｈから独立して選択される、１、２、３または４の部分によって随意に置換され；
ＲａおよびＲｂは、各々があらわれるとき、水素およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択されてもよく；ここで、Ｃ１−３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、複素環、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によって随意に置換されてもよく；
またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に生じるときに、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る、４−６員複素環を形成し；ここで４−６員複素環は、随意に、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（ここでｗは０、１または２である）、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換され；
Ｒｃは、ハロゲン、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、および（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、から成る群から選択され；
Ｒｄは、Ｈ、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、およびＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択され；
Ｒｈは、ハロゲン、（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂ−、および（各々がＲｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）ヘテロアリール、から成る群から選択され、
ｐは０、１、または２であることを特徴とする、化合物。
【請求項２】
Ｌ３が、単結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−、から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ３は−ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が、インダゾール、イソオキサゾール、ピリジン、および、ピラゾールから成る群から選択され、およびＲ７が、ハロゲン、（ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ＣＦ３またはＣ1-6アルコキシから成る群から選択される、１、２または３の置換基によって随意に置換された）フェニル、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、および、（各々がＣ１−６アルキルまたはハロゲンから選択される、１または２の置換基によって随意に置換された）ヘテロアリールから成る群から選択される、１、２または、３の置換基によって随意に置換されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、以下から成る群から選択され：
【化２】
2019142891.tif 000436
式中、
Ｒｅは、Ｈ、（各々がハロゲンから独立して選択される、１、２または３の置換基によって随意に置換された）フェニル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキル、および（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルコキシ、および（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され；および
ＲｉおよびＲｊは、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、（Ｒｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）Ｃ２−６アルキル、および（Ｒｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニル、から成る群から独立して選択されることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
以下から成る群から選択される式によって表わされる
ことを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物。
【化３】
2019142891.tif 000437
【請求項７】
ＲｉおよびＲｊは、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、（Ｒｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）Ｃ２−６アルキル、および（Ｒｃから独立して選択される、１また、２の部分によって随意に置換された）フェニルからなる群から独立して選択され；
Ｒｃは、ハロゲン、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ１−６アルキルおよび、Ｃ１−６アルコキシからなる群から選択され；
ｐは０であることを特徴とする、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
以下から成る群から選択される式によって表わされることを特徴とする、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物。
【化４】
2019142891.tif 000438
【請求項９】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（５−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［３−フェニル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［３−（２−クロロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［６−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−６−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［６−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［６−メチル−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩、から成る群から選択される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩または立体異性体。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および
薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的に許容可能な組成物。
【請求項１１】
疼痛、固形腫瘍癌、肥満、ダウン症候群又は、アルツハイマー病を処置するための、請求項１０に記載の薬学的に許容可能な組成物。
【外国語明細書】
2019142891000001.pdf
2019142891000002.pdf
2019142891000003.pdf