(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた溶出性を備えたフェブキソスタット含有錠剤の製造方法の提供。【解決手段】平均粒径が１．０〜３０．０μｍである２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＣ型結晶を用いて流動層造粒する工程を含むことを特徴とする、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を有効成分として含む錠剤の製造方法。好ましくは、結合剤としてポリビニルアルコールを用いる、製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を有効成分として含む錠剤の製造方法であって、
平均粒径が１．０〜３０．０μｍである２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＣ型結晶を用いて流動層造粒する工程を少なくとも含む、前記錠剤の製造方法。
【請求項２】
前記流動層造粒工程において、結合剤としてポリビニルアルコールを用いる、請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【請求項３】
前記流動層造粒工程の前に、前記Ｃ型結晶と添加剤を混合する工程を含む、請求項１または２に記載の錠剤の製造方法。
【請求項４】
前記Ｃ型結晶が、さらにｄ１０：３．０〜６．０μｍ、ｄ５０：８．０〜１８．０μｍ、及びｄ９０：２０．０〜３８．０μｍを満たす、請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
【請求項５】
前記Ｃ型結晶が無溶媒和物である、請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
【請求項６】
錠剤がフィルムコーティング剤である、請求項１〜５のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出性に優れるフェブキソスタット含有錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェブキソスタット（化学名称：（２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸）は、ＷＯ９２／０９２７９号明細書に記載されているように、生体において強いキサンチンオキシターゼ阻害活性または尿酸低下作用を有し、痛風または高尿酸血症の治療薬として期待されている化合物である。
【０００３】
フェブキソスタットは、製品名を「フェブリク錠１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ」として、痛風、高尿酸血症およびがん化学療法に伴う高尿酸血症の治療薬として、日本で販売されている。
【０００４】
フェブキソスタットは複数の結晶多形が知られており、例えば、特許文献１などに記載のように、以下の６種類が報告されている。すなわち粉末Ｘ線回折パターンが、反射角度２θで表してほぼ６．６２°、７．１８°、１２．８０°、１３．２６°、１６．４８°、１９．５８°、２１．９２°、２２．６８°、２５．８４°、２６．７０°、２９．１６°、及び３６．７０°に特徴的なピークを有するもの（Ａ晶）、
同様に、ほぼ６．７６°、８．０８°、９．７４°、１１．５０°、１２．２２°、１３．５６°、１５．７６°、１６．２０°、１７．３２°、１９．３８°、２１．１４°、２１．５６°、２３．１６°、２４．７８°、２５．１４°、２５．７２°、２６．１２°、２６．６８°、２７．６８°、および２９．３６°に特徴的なピークを有するもの（Ｂ晶）、
同様に、ほぼ６．６２°、１０．８２°、１３．３６°、１５．５２°、１６．７４°、１７．４０°、１８．００°、１８．７０°、２０．１６°、２０．６２°、２１．９０°、２３．５０°、２４．７８°、２５．１８°、３４．０８°、３６．７２°、および３８．０４°に特徴的なピークを有するもの（Ｃ晶）、
同様に、ほぼ８．３２°、９．６８°、１２．９２°、１６．０６°、１７．３４°、１９．３８°、２１．５６°、２４．０６°、２６．００°、３０．０６°、３３．６０°、および４０．３４°に特徴的なピークを有するもの（Ｄ晶）、
同様に、ほぼ６．８６°、８．３６°、９．６０°、１１．７６°、１３．７４°、１４．６０°、１５．９４°、１６．７４°、１７．５６°、２０．００°、２１．２６°、２３．７２°、２４．７８°、２５．１４°、２５．７４°、２６．０６°、２６．６４°、２７．９２°、２８．６０°、２９．６６°、および２９．９８°に特徴的なピークを有するもの（Ｇ晶）、及び
非晶質体（「Ｅ晶」ということがある）である。
【０００５】
これらの結晶形を含む錠剤の製造方法として、特許文献１には、フェブキソスタットを添加剤と混合して、流動層造粒する工程を含む方法が開示されている。
【０００６】
なお、特許文献１の中では、Ａ型結晶が製剤化に適しているとして、Ａ型結晶を含む錠剤の製造方法が実施例として開示されているが、フェブキソスタットの結晶形のうち、Ｃ晶が長期保存による晶形維持の観点から有用であることが報告されている（例えば、特許文献２等）。
【０００７】
この特許文献２では、粉砕されたフェブキソスタットＣ型結晶を添加剤と混合して撹拌造粒する工程を含む、錠剤の製造方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第４０８４３０９号公報
【特許文献２】国際公開第２０１５／０６３５６１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
効果的な医薬を得るには、有効成分の生体利用率を向上させることが重要であるが、生体利用率の高い経口製剤を提供するためには、有効成分の高い溶出性が求められる。
【００１０】
この点、前記特許文献２では、長径の長さが実質的に約２００μｍ以下の結晶のみからなるフェブキソスタットのＣ型結晶が溶出性等に優れることを報告している。
【００１１】
しかし、単に微粉砕するだけでは、十分な溶出性が得られないことが本発明者らの研究によりわかってきた。すなわち、フェブキソスタットのＣ型結晶含有錠剤における溶出性のさらなる改善には、微粉化する以外の工夫も必要と考えられた。
【００１２】
本発明は上記の点に鑑みてなされたものであり、従来よりもさらに優れた溶出性を備えたフェブキソスタット含有錠剤の製造方法を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、鋭意検討を重ねて下記構成を有する製剤によって上記課題が解決し得ることを見出し、その知見に基づき、さらに研究を重ねて下記の発明を完成させた。
【００１４】
本発明の一態様に係る２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を有効成分として含む錠剤の製造方法は、平均粒径が１．０〜３０．０μｍである２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＣ型結晶を用いて流動層造粒する工程を少なくとも含むことを特徴とする。
【００１５】
また、前記流動層造粒工程において、結合剤としてポリビニルアルコールを用いることが好ましい。
【００１６】
さらに、前記流動層造粒工程の前に、前記Ｃ型結晶と添加剤を混合する工程を含むことが好ましい。
【００１７】
また、前記Ｃ型結晶が、さらにｄ１０：３．０〜６．０μｍ、ｄ５０：８．０〜１８．０μｍ、ｄ９０：２０．０〜３８．０μｍを満たすことが好ましい。
【００１８】
さらに、前記錠剤の製造方法において、前記Ｃ型結晶が無溶媒和物であることが好ましい。
【００１９】
また、前記錠剤の製造方法において、錠剤がフィルムコーティング剤であることが好ましい。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、従来よりもさらに溶出性に優れた、フェブキソスタット含有錠剤の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明に係る実施形態について説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２２】
本実施形態の２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を有効成分として含む錠剤の製造方法は、平均粒径が１．０〜３０．０μｍである２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（以下、「フェブキソスタット」とも称す）のＣ型結晶を用いて流動層造粒する工程を少なくとも含むことを特徴とする。
【００２３】
本発明者らは、上記のような構成、すなわち、所定の平均粒径を有する微粉化されたフェブキソスタットＣ型結晶を、流動層造粒することによって、顕著に溶出性が改善することを見出した。
【００２４】
（有効成分）
本実施形態の経口製剤における有効成分であるフェブキソスタットは、−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の化学名を有する化合物である。
【００２５】
また、フェブキソスタットのＣ型結晶（以下、単に「Ｃ型結晶」とも称す）とは、粉末Ｘ線回折パターンが、反射角度２θで表して、ほぼ６．６２°、１０．８２°、１３．３６°、１５．５２°、１６．７４°、１７．４０°、１８．００°、１８．７０°、２０．１６°、２０．６２°、２１．９０°、２３．５０°、２４．７８°、２５．１８°、３４．０８°、３６．７２°、および３８．０４°に特徴的なピークを有する結晶形を意味する。このＣ型結晶は、特許第３５４７７０７号公報に記載されている粉末Ｘ線回折図（図４）、赤外吸収スペクトル（図１５）などから特定可能な物質である。例えば、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１１１６−１１２２，２００２の「２．３．Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ」の項に記載された結晶化方法に従って製造することができる。
【００２６】
本実施形態の製造方法に使用するフェブキソスタットは、平均粒径が１．０〜３０．０μｍであるＣ型結晶である。本実施形態において、「平均粒径」とは、体積基準における体積平均径を意味し、レーザー回折・散乱法による測定によって得られる値である。
【００２７】
前記平均粒径が１．０〜３０．０μｍの範囲であることによって、流動層造粒法を用いて製造した場合に薬物の溶出性が良好な錠剤が得られる。Ｃ型結晶の平均粒径が１．０μｍ未満となると、流動層造粒時における原薬同士の凝集が促進されることが懸念され、一方で、３０．０μｍを超えると十分な薬物の溶出性が得られない事態となるため、問題である。Ｃ型結晶のより好ましい平均粒径の範囲は、３．０〜９．０μｍである。
【００２８】
Ｃ型結晶の平均粒径の調整は、従来公知の方法で行うことができ、特に限定はされないが、例えば、ジェットミル、ハンマーミル、ボールミル、ピンミル等の手段によって、上記範囲に調整することが可能である。
【００２９】
さらに、前記Ｃ型結晶は、ｄ１０が３．０〜６．０μｍ、ｄ５０が８．０〜１８．０μｍ、ｄ９０が２０．０〜３８．０μｍであることが好ましい。Ｃ型結晶のｄ１０、ｄ５０およびｄ９０が前記範囲となっていれば、流動層造粒法を用いて製造した場合に薬物の溶出性が良好な錠剤が得られるという利点がある。
本実施形態において、Ｃ型結晶の平均粒径およびｄ１０、ｄ５０およびｄ９０の測定は、特に限定はされないが、例えば、レーザー回折・散乱法（体積基準）等を用いて行うことができる。
【００３０】
さらに、本実施形態のＣ型結晶は、無溶媒和物であることが好ましい。
【００３１】
本実施形態の錠剤中における前記Ｃ型結晶の含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、錠剤全重量に対して、フェブキソスタットＣ型結晶の含有量が好ましくは４．０〜２５．０重量％、より好ましくは７．０〜１７．０重量％である。
【００３２】
本実施形態の錠剤には、医薬的に許容可能な添加剤が含有されていてもよい。具体的には、通常使用されている結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等が使用できる。
【００３３】
（賦形剤）
本実施形態で使用可能な賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、部分アルファ化でんぷん、糖アルコール、結晶セルロース、無水乳糖、トウモロコシデンプン、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。好ましくは、乳糖水和物、部分アルファ化でんぷん等を使用できる。これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。特に限定はされないが、賦形剤は錠剤全重量に対して好ましくは５０．０〜８０．０重量％の範囲で含有される。
【００３４】
（崩壊剤）
本実施形態で使用可能な崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、部分アルファ化デンプン等が挙げられる。より好ましくはカルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンから選ばれ、最も好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。特に限定はされないが、崩壊剤は錠剤の全重量に対して好ましくは１．０〜２０．０重量％の範囲で含有される。
【００３５】
（結合剤）
本実施形態で使用され得る結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられる。これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。好ましくはポリビニルアルコールを含むことが好ましい。特に限定はされないが、結合剤は錠剤全重量に対して０．５〜５．０重量％の範囲で含有されることが好ましい。
【００３６】
（滑沢剤）
本実施形態で使用可能な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸等が挙げられる。好ましくはステアリン酸マグネシウムである。これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。滑沢剤は錠剤全重量に対して０．５〜２．５重量％の範囲で含有されることが好ましい。
【００３７】
（製造方法）
本実施形態のフェブキソスタット含有錠剤の製造方法は、少なくとも、平均粒径が１．０〜３０．０μｍである２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＣ型結晶を用いて流動層造粒する工程を少なくとも含む。
【００３８】
本実施形態における製造方法では、まず、前記Ｃ型結晶として、平均粒径が１．０〜３０．０μｍとなるように粉砕したもの（一次粒子）を用いる。粉砕の方法は特に限定されず、乾式粉砕（回転型衝撃式ミル（ピンミル、ハンマーミルなど）、ジェットミル、ボールミル等）又は湿式粉砕（回転子−固定子混合、ボールミル、高圧ホモジナイザー等）で所望の粒子サイズとなるように粉砕することができる。
【００３９】
より好ましくは、平均粒径が１．０〜３０．０μｍであって、さらにｄ１０：３．０〜６．０μｍ、ｄ５０：８．０〜１８．０μｍ、及びｄ９０：２０．０〜３８．０μｍを満たすように、粉砕されたＣ型結晶を用いることが好ましい。
【００４０】
本実施形態において、流動層造粒工程は公知の方法で行うことができ、例えば、前記Ｃ型結晶と添加剤（賦形剤、崩壊剤等）との混合物を流動層造粒機に仕込んで流動させ、精製水に溶解した結合剤をスプレーして造粒した後に乾燥・整粒して顆粒を得ることができる。
【００４１】
その後、得られた顆粒に、さらに必要に応じて滑沢剤等を混合して混合末を得、これを打錠により圧縮成形して素錠とすることができる。打錠には例えば、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機又はロータリー式打錠機等を利用することができる。打錠圧力は、製造する錠剤としての錠剤重量に応じて、適宜設定することができる。
【００４２】
本実施形態では、上述したような平均粒径を有するＣ型結晶を用いて流動層造粒を行うことによって、流動層造粒法を用いて錠剤を製造した場合であっても優れた溶出速度を有する錠剤を提供することができる。
【００４３】
また、流動層造粒を行う前に、前記Ｃ型結晶と添加剤との混合物を解砕してもよい。本実施形態において、解砕は、例えば、目開き１００〜５０００μｍの篩を通過するために解砕整粒機で行うことができる。
【００４４】
ただし、フェブキソスタット結晶は一次粒子が集まって二次凝集塊になりやすい結晶形のものもあるが、本実施形態の製造方法では、前記Ｃ型結晶を使用するため、この解砕工程は原則として不要であるという利点がある。
【００４５】
本実施形態の錠剤の形状は、特に限定されないが、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む）等｝や異形錠（楕円錠等）とすることが可能である。
【００４６】
（フィルムコーティング錠）
本実施形態の錠剤は、苦味抑制のためのマスキングとして素錠表面にフィルム層を形成してフィルムコーティング錠剤としてもよい。フィルムコーティング層にはレーザー印字等の目的で着色剤が含有され、使用可能な着色剤として酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、タルク等が挙げられるが、好ましくは酸化チタンである。着色剤は、錠剤全重量に対して好ましくは０．０５〜０．５重量％の範囲で含有される。また、フィルムコーティング層を形成するためのコーティング剤としてはヒプロメロース、ポリエチレングリコール、乳糖水和物、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール等が挙げられるが、好ましくはヒプロメロース、ポリエチレングリコール、乳糖水和物等である。これらは１種または２種以上を併用して用いる事も可能である。コーティング剤は、錠剤全重量に対して好ましくは１．０〜１０．０重量％の範囲で含有される。
【００４７】
（効能・用量）
本実施形態のフェブキソスタット含有錠剤は、痛風、高尿酸血症およびがん化学療法に伴う高尿酸血症の治療または予防等のために、有効に用いることができる。
【００４８】
本実施形態の錠剤におけるフェブキソスタットＣ型結晶の配合量は、ヒト患者に対するフェブキソスタットの日用量が、通常、１日１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇ（１回）程度となるような配合量にすることが好ましい。  以下に、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４９】
まず、用いたフェブキソスタット結晶は以下の表１に示すＣ型結晶とＩＩＩ型結晶である。
【００５０】
【表１】
2019142814.tif 000002
【００５１】
上記表におけるそれぞれの平均粒径、ｄ１０、ｄ５０およびｄ９０は、湿式・乾式粒度分布測定装置（ＬＳ １３ ３２０）を用いてレーザ回折・散乱法によって乾式測定した。
【００５２】
（実施例１）
フェブキソスタット（Ｃ型結晶）８０．０ｇ、乳糖水和物３３４．８ｇ、部分アルファ化デンプン８０．０ｇ及びクロスカルメロースナトリウム１０．０ｇの混合物を解砕整粒機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ型／パウレック社製）に投入して解砕し、目開き０．９９１ｍｍのスクリーンを通過したものを得た。
【００５３】
得られた解砕後の混合物を流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入して流動させ、これにポリビニルアルコール（部分けん化物）１０．０ｇを精製水１９０．０ｇに溶解した液（造粒液）を噴霧・乾燥して造粒し、３０メッシュ（目開き５００μｍ）の篩にて篩過して顆粒を得た。
【００５４】
得られた顆粒２５７．４ｇをステアリン酸マグネシウム２．６ｇと共に混合し、打圧１０００ｋｇｆで打錠して１錠質量２６０．０ｍｇ、直径９．０ｍｍ、厚み４．０ｍｍの錠剤（２段Ｒ円形割線錠）を得た。
【００５５】
（実施例２）
フェブキソスタット（Ｃ型結晶）８０．０ｇ、乳糖水和物３３４．８ｇ、部分アルファ化デンプン８０．０ｇ及びクロスカルメロースナトリウム１０．０ｇの混合物を流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入して流動させ、これにポリビニルアルコール（部分けん化物）１０．０ｇを精製水１９０．０ｇに溶解した液（造粒液）を噴霧・乾燥して造粒し、３０メッシュ（目開き５００μｍ）の篩にて篩過して顆粒を得た。
【００５６】
得られた顆粒２５７．４ｇをステアリン酸マグネシウム２．６ｇと共に混合し、打圧１０００ｋｇｆで打錠して１錠質量２６０．０ｍｇ、直径９．０ｍｍ、厚み４．０ｍｍの錠剤（２段Ｒ円形割線錠）を得た。
【００５７】
（比較例１）
フェブキソスタット（ＩＩＩ型結晶）８０．０ｇ、乳糖水和物３２４．８ｇ、部分アルファー化デンプン８０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸４．０ｇの混合物を解砕整粒機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ型／パウレック社製）に投入して解砕し、目開き０．９９１ｍｍのスクリーンを通過したものを得た。
【００５８】
得られた解砕後の混合物を流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入して流動させ、これにポリビニルアルコール（部分けん化物）１６．０ｇを精製水２９７．０ｇに溶解した液（造粒液）を噴霧・乾燥して造粒し、３０メッシュ（目開き５００μｍ）の篩にて篩過して顆粒を得た。
【００５９】
得られた顆粒２５７．４ｇをステアリン酸マグネシウム２．６ｇと共に混合し、打圧１０００ｋｇｆで打錠して１錠質量２６０．０ｍｇ、直径９．０ｍｍ、厚み４．０ｍｍの錠剤（２段Ｒ円形割線錠）を得た。
【００６０】
（比較例２）
フェブキソスタット（ＩＩＩ型結晶）８０．０ｇ、乳糖水和物３２４．８ｇ、部分アルファー化デンプン８０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸４．０ｇの混合物を流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入して流動させ、これにポリビニルアルコール（部分けん化物）１６．０ｇを精製水２９７．０ｇに溶解した液（造粒液）を噴霧・乾燥して造粒し、３０メッシュ（目開き５００μｍ）の篩にて篩過して顆粒を得た。
【００６１】
得られた顆粒２５７．４ｇをステアリン酸マグネシウム２．６ｇと共に混合し、打圧１０００ｋｇｆで打錠して１錠質量２６０．０ｍｇ、直径９．０ｍｍ、厚み４．０ｍｍの錠剤（２段Ｒ円形割線錠）を得た。
【００６２】
（評価試験）
得られた各実施例のフェブキソスタット含有錠剤について、下記条件で、フェブキソスタットに対する溶出試験を行った。
・溶出試験方法：第１７改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（パドル法）
・試験液：溶出試験第２液（ｐＨ６．８）
・試験液量：９００ｍL
・試験液の温度：３７℃±０．５℃
・パドル回転数：毎分５０回
そして、解砕を行ったもの（実施例１、比較例１）と解砕を行わなかったもの（実施例２、比較例２）との溶出率（％）の差を算出した。
【００６３】
その結果を、表２に示す。
【００６４】
【表２】
2019142814.tif 000003
【００６５】
表２の結果から、本発明の製造方法に基づいて所定の粒径を有するＣ型結晶を用いた実施例では、解砕を行わなくとも優れた溶出率が得られることが示された。これに対し、ＩＩＩ型結晶を用いた比較例では、解砕を行わなかった場合、溶出率にかなり劣ることが示された。このことにより、本発明の製造方法によれば、溶出性に優れるフェブキソスタット結晶含有錠剤が得られることが確認できた。
【００６６】
（製造例：フィルムコーティング錠）
実施例１及び２で得られた素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、ヒプロメロース２１．０ｇ、乳糖水和物５．０ｇ、マクロゴール６０００  ３．０ｇ及び酸化チタン１．０ｇを精製水２７０．０ｇに加えて均一分散させた液を噴霧し・乾燥し、１錠質量２６６．０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月28日(2018.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
【表１】
2019142814.tif 000004
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
【表２】
2019142814.tif 000005