(57)【要約】      （修正有）【課題】２型糖尿病の治療方法に関する。【解決手段】上部消化管をバイパスすることによって結腸に、酪酸、胆汁酸、長鎖脂肪酸またはグルタミンをデリバリーすることによる治療方法。治療のための医薬組成物は、同一または異なる投与経路のいずれかによって、ビルダグリプチンなどのDPP-IVインヒビターと併用される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
個人の２型糖尿病の状態を治療する方法であって、
ａ）酪酸、胆汁酸、長鎖脂肪酸およびグルタミンを含む群から、L細胞からの消化管ホルモンの分泌を引き起こす作用剤を選択し、結腸標的化デリバリーシステムまたは直腸放出システムにて放出するように組成物を製剤化すること；
ｂ）DPP-IVインヒビターを選択すること；および
ｃ)個人の結腸中のL細胞からの消化管ホルモンの放出を引き起こすのに十分な該作用剤と該インヒビターの同時結腸放出を引き起こす結腸デリバリーシステムを介して、DPP-IVインヒビターと併用して該作用剤を個人に投与すること(ここで、該インヒビターは、該作用剤の分解を阻害する)；
を含む方法。
【請求項２】
作用剤がグルタミンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
作用剤が酪酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
結腸標的化デリバリーシステムが、マトリックス内マトリックスデリバリーシステムである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
結腸標的化デリバリーシステムが、親油性相および両親媒性相を含む親水性の第一マトリックスの制御放出製剤であって、親油性相および両親媒性相が第二マトリックス内に一緒に存在し、かつ、第二マトリックスが親水性の第一マトリックス全体にわたって分散され、医薬組成物が両親媒性相に少なくとも部分的に組み込まれている、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
標的化デリバリーシステムが、同時に直腸投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
DPP-IVインヒビターが、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、ジェミグリプチン、アログリプチンおよびベルベリンからなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
DPP-IVインヒビターが、ビルダグリプチンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
L細胞からの消化管ホルモンが、GLP-1、GLP-2、PYYおよびオキシントモジュリンからなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
２型糖尿病の治療のための医薬組成物であって、
ａ）酪酸、胆汁酸、長鎖脂肪酸およびグルタミンを含む群から選ばれるL細胞からの消化管ホルモンの放出を誘発するための成分；および
ｂ）DPP-IVインヒビター；
[ここで、成分およびインヒビターは、結腸への同時デリバリー用に製剤化される]
を含む組成物。
【請求項１１】
組成物が、結腸標的化デリバリーシステム用に製剤化される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
組成物が、直腸投与用に製剤化される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
医薬組成物が、グルタミンを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
医薬組成物が、酪酸を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
結腸標的化デリバリーシステムが、マトリックス内マトリックスデリバリーシステムである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
結腸標的化デリバリーシステムが、親油性相および両親媒性相を含む親水性の第一マトリックスの制御放出製剤であって、親油性相および両親媒性相が第二マトリックス内に一緒に存在し、かつ、第二マトリックスが親水性の第一マトリックス全体にわたって分散され、医薬組成物が両親媒性相に少なくとも部分的に組み込まれている、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
DPP-IVインヒビターが、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、ジェミグリプチン、アログリプチンおよびベルベリンからなる群から選ばれる、請求項１０に記載の組成物  消化管ホルモンが、GLP-1、GLP-2、PYYおよびオキシントモジュリンからなる群から選ばれる、請求項１１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2011年5月2日に出願された米国仮出願第61/481,268号の優先権を主張し、該出願は、全内容が参照することによって本願に組み込まれる。
著作権に関する通知
本特許書類の開示の一部には、著作権保護の対象となる題材が含まれている。著作権者は、米国特許商標局の記録に記載されているとおりに特許書類あるいは特許の開示を複製することには反対しないが、それ以外の全ての著作権に対する権利を留保する。
【０００２】
技術分野
本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、高グリセリド血症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)および肥満を治療するための新規な方法および組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、分泌された内因性の消化管ホルモンの分泌を誘発し、該ホルモンの分解を防止するように、下部消化管に、ジペプチジルペプチダーゼインヒビターと併用で特定の天然に存在する化合物をデリバリーすることによる、糖尿病、メタボリックシンドローム、高グリセリド血症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)および肥満の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の記載
肥満症治療手術の利用は、肥満を治療する一般的で非常に効果的な方法である。
糖尿病は、増大する世界的な健康への脅威であり、先進国および途上国の療法において重大な健康リスクであるとみなされている。２型糖尿病は、糖尿病に関与する症例の圧倒的多数の割合を占め、米国での死亡の第７位の主因である。２型糖尿病の発生の主な要因は、過体重であると思われる。米国だけでも、17.6百万人以上の人々が糖尿病を患っていると推定され、さらに5.7百万人の人々が糖尿病にかかっていると気付いていないと推定される。さらに、糖尿病前症とみなされる約57百万人の米国人がいる。
【０００４】
２型糖尿病は、非インスリン依存性糖尿病としても知られている。それは、一般的に、血糖値を適切に調節できないこととして現れる。このことは、インスリンの膵臓産生の欠陥を特徴とする１型糖尿病とは対照的である。言い換えれば、２型糖尿病の患者は、インスリン耐性に苦しんでいると思われる。２型糖尿病の発生に寄与することが分かっている因子として、肥満、遺伝的背景、年齢、食事および運動不足のうちの１つ以上が挙げられる。２型糖尿病は、しばしば、「成人発症」と呼ばれるが、食事が因子の１つなので、事実上すべての年齢において発生する可能性がある。
【０００５】
２型糖尿病は、血液および尿中のグルコースレベルの上昇を引き起こし、次に、空腹、排尿、のどの渇きおよび代謝関連問題を引き起こしうる。症状が治療されない場合、最も一般的で重篤な結果として、心臓疾患、腎臓疾患および失明が挙げられる。いくつかの治療が現在行われている。肥満は、糖尿病の病因であることが多いので、通常、食事および運動が、第一防衛線である。インスリンまたは血液および尿中のグルコースレベルを低下させる薬剤の使用などの治療薬もまた、第二防衛線として用いられる。
【０００６】
グルコース低下エフェクター（glucose lowering effectors）、GLP-1類縁体、DPP-IVインヒビター、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γの活性化因子およびα−グルコシダーゼインヒビターなどのいくつかの薬物が、２型糖尿病用に現在使用されている。DPP-IVインヒビターによる治療における１つの特定の問題は、GLP-1および関連消化管ホルモン(PYY、GLP-2、オキシントモジュリン)の放出のフィードバックメカニズムを介する遮断というよく知られた問題である。これらの現在の治療にはそれらに関連するいくつかの問題があるため、２型糖尿病を治療するための代替療法が依然として必要である。
【０００７】
消化管ホルモンは、特に、食後、血糖値が上昇する前でさえも、ランゲルハンス島のベータ細胞から放出されるインスリン量の増加を引き起こす胃腸ホルモンの一種である。該ホルモンは、結腸のL細胞から最も高い濃度で棒出される。また、該ホルモンは、胃内容排出毒度を遅くすることによって血流への栄養素の吸収速度を遅くし、食物摂取を直接減少させることができる。また、該ホルモンは、ランゲルハンス島のアルファ細胞からのグルカゴン放出を阻害する。インクレチンと呼ばれることが多いグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1)は、L細胞によって分泌される消化管ホルモンである。グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)(インクレチン)は、その分泌が刺激されるとおそらく糖尿病の治療に用いることができる１つの成分として同定されている。
【０００８】
GLP-1は、腸内分泌細胞であるL細胞から分泌されるペプチドであり、過去20年間に数多くの刊行物に記載されている広範な生理作用を有する。最近になって、多くの研究が、糖尿病、ストレス、肥満、食欲制御および満腹、アルツハイマー病、炎症、ならびに中枢神経系の疾患などの病気および障害の治療におけるGLP-1の使用に焦点を合せている。しかしながら、臨床治療におけるペプチドの使用は、投与が困難であることや十分なインビボ安定性に欠けていることにより、厳しく制限されている。したがって、GLP- 1の効果を直接模倣するか、またはGLP- 1分泌を増加させる小分子は、上述したさまざまな病気または障害、すなわち、糖尿病および肥満の治療におけるインクレチン生成の増加において最適治療であると考えられている。
【０００９】
PYY(ペプチドYY)は、食物摂取に応答して回腸および結腸の細胞によって放出される短い(36アミノ酸)タンパク質である消化管ホルモンである。ヒトにおいて、それは食欲を抑える。PYYは、消化管、特に回腸および結腸の粘膜中のL細胞に見出される。食道、胃、十二指腸および空腸にも、少量、約1〜10パーセントのPYYがある。循環血液中のPYYの濃度は、食後(食物摂取後)に増加し絶食によって減少する。
【００１０】
GLP-2(消化管ホルモン)は、小腸および大腸の腸内分泌細胞からGLP-1とともに共分泌される33アミノ酸のペプチドである。特に、GLP-2は、小腸および大腸にける粘膜増殖を刺激し、胃内容排出および胃酸分泌を阻害し、腸透過性を低下させ、腸管血流を刺激する。
【００１１】
オキシントモジュリン(消化管ホルモン)は、胃酸分泌および腸運動性においてGLP-1およびGLP-2の効果を模倣し、食欲を抑制し、正常なヒトにおいて食物摂取を減少させ、過体重で肥満のヒト患者において水分摂取に影響を及ぼすことなくエネルギー摂取を約17％まで減少させる、L細胞からGLP-1とともに共分泌される37アミノ酸のペプチドである。
【００１２】
酪酸は、動物性脂肪および植物油中にエステルの形態で天然に存在する脂肪酸である。たとえば、酪酸のトリグリセリドは、バターの3〜4％を占める。それは、悪臭のするバターおよび悪臭のするチーズなどの悪臭のする食物に見出され、非常に不快な臭いと味を有する。それは、単鎖脂肪酸と呼ばれる脂肪酸サブグループの重要なメンバーである。
【００１３】
胆汁酸(胆汁酸塩としても知られる)は、哺乳類の胆汁中に主として見出されるステロイド酸である。ヒトにおいて、タウロコール酸およびグリココール酸(コール酸の誘導体)は、すべての胆汁酸の約80％である。2つの主要な胆汁酸は、コール酸とケノデオキシコール酸である。それら、それらの複合体およびそれらの7-アルファ-脱ヒドロキシ化誘導体は、すべてヒトの腸の胆汁に見出されている。胆汁流量の増加は、胆汁酸の分泌の増加と共に現れる。胆汁酸の主な機能は、ミセルの形成を促進し、食事由来の脂肪の処理を促進することである。胆汁酸塩は、分子の大きなファミリーを構成し、4つの環を有するステロイド構造、末端がカルボン酸である5個または8個の炭素側鎖で構成され、さまざまな数のヒドロキシル基が存在および配向している。4つの環は左から右へ（通常描かれる骨格において）A、B、CおよびDと命名され、環Dは他の3つの環よりも炭素が1つ少ない。ヒドロキシル基は、2つの位置、すなわちベータと呼ばれる（慣例によりしばしば実線で描かれる）上向き（もしくは外向き）の位置、またはアルファと呼ばれる（図では破線で示される）下向きの位置の選択肢がある。すべての胆汁酸は３位にヒドロキシル基を有するが、これは親分子、すなわちコレステロールに由来する。コレステロールにおいて、4つのステロイド環は平面であり、かつ、３−ヒドロキシルの位置はベータである。
【００１４】
長鎖脂肪酸(LCFA)は、16個以上の炭素の脂肪族末端を有する脂肪酸である。脂肪酸は、動物性もしくは植物性脂肪、油またはワックス中のエステル化形態に由来するか、またはそれに含まれる脂肪族モノカルボン酸である。天然脂肪酸は、通常、4〜28個の炭素鎖（通常、非分枝状の偶数鎖）を有し、飽和であっても不飽和であってもよい。
【００１５】
グルタミンは、癌を含むさまざまな疾患の治療に栄養補助剤として用いられるアミノ酸である。グルタミンはヒトの体内に最も豊富に存在する遊離アミノ酸であり、タンパク質の構成成分としての役割に加えて、体内でさまざまな機能を果たす。それは体細胞によって作られるため、非必須アミノ酸である。さらに、ほとんどの食事由来のタンパク質は十分量のグルタミンを含有するため、健康な人は、通常、必要とする全ての追加のグルタミンを彼らの食事で得る。
【００１６】
上記天然産物は、特に、味が非常にまずく、消化管内で容易に分解および／または吸収されるため、投与が困難である。
【００１７】
肥満症は、世界中の多数の国々のヒトの間で大流行している医学的状態である。それは、生命活動および生活様式を破壊する他の疾患または状態とも関連し、またはそれらを誘導する状態である。肥満症は他の疾患および状態、たとえば糖尿病、高血圧症、および動脈硬化症などの重篤なリスク因子であると認められ、血中コレステロールレベルの上昇に寄与しうる。肥満症による体重増加は膝関節などの関節に負担をかける可能性があり、関節炎、疼痛、およびこわばりを引き起こしうることも認められている。肥満症は、特定の皮膚状態、たとえばアトピー性皮膚炎および褥瘡などに寄与しうる。過食および肥満症は普通の人々の間で大きな問題となっているため、多くの個人は現在、体重を減らし、体重を減少させ、ならびに／または健康な体重および生活様式を維持することに興味を持っている。
【００１８】
高トリグリセリド血症（hTG）は、米国でよく見られる障害である。該状態はコントロール不良の糖尿病、肥満症、および座りがちな習慣によって悪化し、その全ては、発展途上国よりも工業化社会、特に米国でより蔓延している。疫学的研究および介入研究の両方において、高トリグリセリド血症は冠動脈疾患(CAD)のリスク因子である。高トリグリセリド血症の治療は、食事中の炭水化物および脂肪の制限、ならびにナイアシン、フィブラート系薬剤およびスタチン系薬剤（3種類の薬物）による。魚油摂取の増加は実質的に個人のトリグリセリドを低下させうる。
【００１９】
明らかに、下部消化管に薬剤をデリバリーするように多数の組成物がデザインされている。このような組成物は、たとえば2008年10月7日に発行されたVillaらの米国特許第7,431,943号等に開示されている3成分マトリックス構造を含む（その全体において参照することによって本明細書に援用される）。
【００２０】
GPR120、TGR5、GPR41およびGPR43受容体等の消化管ホルモンを刺激すると思われる受容体の刺激に対する多数の新たなアプローチが試みられている。特許出願：2008年6月5日に公開されたWO/2008/067219；2007年11月8日に公開されたUS2007/060759；2006年3月9日に公開されたJP2006-630 4Aおよび2006年3月2日に公開されたJP2006-56881Aにおいて、TGR5受容体、すなわち胆汁酸Gタンパク質共役受容体を刺激するようにデザインされたいくつかの種類の小分子アゴニストが開示されている。
【００２１】
所望の組成物を結腸へデリバリーするために、多数の異なる製剤、たとえばアミロースコーティング錠剤、腸溶性コーティングキトサン錠剤）、マトリックス内マトリックス（matrix within matrix）もしくはマルチマトリックスシステム、または多糖コーティング錠剤が利用できる。マルチマトリックス制御放出システムの一例は、2008年10月7日に発行されたVillaらの米国特許第7,431,943号に開示されている（参照することによって本明細書に援用される）。親油性相および両親媒性相がインナーマトリックス内に組み込まれ、かつ有効成分の少なくとも一部が両親媒性相に組み込まれた、マトリックス内マトリックスデザイン（matrix within matrix design）が開示されている。
【００２２】
ジペプチジルペプチダーゼ4(DDP-IV)のインヒビターは、DPP-IVを遮断することによって作用する血糖降下薬に分類され、２型糖尿病の治療に用いることができる。その作用機序は、GLP-1の分解を阻害して、インスリン分泌を増加させ、胃内容排出を減少させ、そして血糖値を低下させることに起因すると考えられる。これらの化合物は、内因性消化管ホルモンの食事誘発性分泌を妨げるという点において一般的な欠点を有する。市販されている、あるいは臨床試験中のこのような薬物の例として、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、ジェミグリプチン、アログリプチンおよびベルベリンが挙げられる(ベルベリンは、坑高血糖活性を有することが知られているハーブ栄養補助食品であるが、そのような治療用には販売されていない)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
発明の概略
本発明は、特定の天然組成物が、胃および上部消化器系をバイパスするように結腸または直腸内にデリバリーされ得、L細胞からの特定の消化管ホルモンの産生を増加させることができるという発見に関する。これは、結腸標的化製剤中でジペプチジルペプチダーゼ4(DDP-IV)のインヒビターと組み合わせると、２型糖尿病を治療するために用いることができる。経口投与されたDPP-IVインヒビターは、すばやく吸収されて、高い血漿濃度をもたらし、それは最大24時間維持される。DPP-IVインヒビターの血漿濃度が、高濃度にならず、したがって、酵素(DPP-IV)による血漿中のGLP-1の処理の遅延化を可能にし、食後の消化管ホルモンの放出を低下させないように、本発明組成物は選択される。さらに、有利な心臓血管系作用を有することが報告されているGLP-1 9-36の濃度の上昇が、体循環中に存在するようになる。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明の１つの実施態様では、個人の２型糖尿病の状態を治療する方法であって、
ａ）酪酸、胆汁酸、長鎖脂肪酸およびグルタミンを含む群から、L細胞からの消化管ホルモンの分泌を引き起こす作用剤を選択し、結腸標的化デリバリーシステムまたは直腸放出システムにて放出するように組成物を製剤化すること；
ｂ）DPP-IVインヒビターを選択すること；および
ｃ)個人の結腸中のL細胞からの消化管ホルモンの放出を引き起こすのに十分な該作用剤と該インヒビターの同時結腸放出を引き起こす結腸デリバリーシステムを介して、DPP-IVインヒビターと併用して該作用剤を個人に投与すること(ここで、該インヒビターは、該作用剤の分解を阻害する)；
を含む方法を提供する。
【００２５】
本発明のもう１つの実施態様では、２型糖尿病の治療のための医薬組成物であって、
ａ）酪酸、胆汁酸、長鎖脂肪酸およびグルタミンを含む群から選ばれるL細胞からの消化管ホルモンの放出を誘発するための成分；および
ｂ）DPP-IVインヒビター；
[ここで、成分およびインヒビターは、結腸への同時デリバリー用に製剤化される]
を含む組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な記載
この詳細な記載は、本明細書で用いる用語の意味を定義し、特に、当業者が本発明を実施するための実施態様を記載する。
【００２７】
用語は「約」および「本質的に」は、±10パーセントを意味する。
【００２８】
用語「を含む(comprising)」は、このような「含む」語法で本発明を特許請求することのみに本発明を限定することを意図していない。用語「を含む」を用いる発明は、「からなる(consistingまたはconsisting of)」クレーム語法を用いる１つ以上の請求項に分離することができ、そのように意図されている。
【００２９】
本明細書で用いる用語「a」または「an」は、１つまたはそれ以上のものとして定義される。本明細書で用いる用語「複数（plurality）」は、２つまたはそれ以上のものとして定義される。本明細書で用いる用語「もう１つの」は、少なくとも第二番目以降のものとして定義される。本明細書で用いる用語「含む」および／または「有する」は、含むこと（すなわち、オープンランゲージ）として定義される。本明細書で用いる用語「共役した（coupled）」は、必ずしも直接的にではなく、必ずしも機械的にではないが、結合しているものとして定義される。
【００３０】
この文書全体にわたって、「１つの実施態様」、「特定の実施態様」、および「実施態様」または類似の用語への言及は、実施態様に関連して記載されている特定の特性、構造、または特徴が本発明の少なくとも１つの実施態様に含まれていることを意味する。したがって、本明細書全体にわたる様々な場所における該語句の出現は、必ずしも全て同一の実施態様に言及しているわけではない。さらに、特定の特性、構造、または特徴は、１つ以上の実施態様のいずれかの適切な様式にて制限なく組み合わせられてよい。
【００３１】
本明細書で用いる用語「または」は、いずれか１つまたはいずれかの組み合わせを含む包括的な意味として解釈されるべきである。それゆえ、「Ａ、ＢまたはＣ」は以下のいずれかを意味する：「Ａ；Ｂ；Ｃ；ＡおよびＢ；ＡおよびＣ；ＢおよびＣ；Ａ、ＢおよびＣ」。この定義の例外は、要素、機能、ステップまたは作用の組み合わせが何らかの本質的な相互排他性を有する場合にのみ生じるであろう。
【００３２】
操作の現在分詞の前にある用語「手段」は、１つ以上の実施態様、すなわち、所望の機能を達成するための１つ以上の方法、装置（devices）、または装置（apparatuses）がある所望の機能を指し、当業者は本明細書の開示を考慮してこれらまたはこれらの等価物から選択することができ、かつ、用語「手段（means）」の使用は限定することを意図していない。
【００３３】
本明細書で用いる用語「治療すること」は、特定の状態を軽減すること、該状態の症状を除去または減少させること、該状態の進行を遅延または除去すること、および対象における状態の最初の発症、または以前に罹患した対象における状態の再発を予防または遅延させることを指す。
【００３４】
本明細書で用いる「状態」または「障害」は、インヒビターDPP-IVで治療されているが、食事中のL細胞からの消化管ホルモンの産生の増加が積極的な影響を及ぼすヒトなどの哺乳類における２型糖尿病を意味する。
【００３５】
本発明における消化管ホルモンの分泌は、通常は消化管における栄養の存在に応答して、結腸に存在しているL細胞において刺激される。DPP-IVのインヒビターで２型糖尿病を治療する場合、この作用を部分的または大幅に阻害することができ、したがって、これらのタイプの組成物の使用は、状態の治療が改善されるのを補助する。このようなL細胞は消化管の他の部分および生物の他の部分にも存在しているが、結腸において最高濃度を有する。結腸におけるL細胞の刺激は、可能な最も効果的な消化管ホルモンの産生をもたらし、したがって、最も効果的な治療をもたらす。本発明のL細胞からの消化管ホルモンとして、GLP-1、GLP-2、PYYおよびオキシントモジュリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。GLP-1などのインクレチンは、特に、１つの実施態様における興味深い消化管ホルモンである。
【００３６】
消化管ホルモンの放出を刺激する本発明の化合物は、酪酸、胆汁酸、長鎖脂肪酸およびグルタミンを含む群から選択される天然化合物である。これは、化合物の組み合わせ、および各化合物を個別的に含むと理解されるべきである。
【００３７】
本明細書で用いる用語「DPP-IVのインヒビター」は、DPP-IVを遮断することによって作用する血糖降下薬に分類され、２型糖尿病の治療に用いることができる組成物を意味する。その作用機序は、グルカゴンの放出を阻害してGLP-1を高レベルで維持し、インスリン分泌を増加させ、胃内容排出を減少させ、そして血糖値を低下させることに起因すると考えられる。これらの化合物は、内因性消化管ホルモンの食事誘発性分泌を妨げるという点において一般的な欠点を有する。市販されている、あるいは臨床試験中のこのような薬物の例として、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、ジェミグリプチン、アログリプチンおよびベルベリンが挙げられる(ベルベリンは、坑高血糖活性を有することが知られているハーブ栄養補助食品であるが、そのような治療用には販売されていない)。
【００３８】
本明細書で用いる本発明の「化合物」は、本明細書に記載されている全ての化合物を含む。
【００３９】
本発明の化合物は複数の形に結晶化してよいが、これは多形（polymorphism）として知られている特徴であり、該多形（polymorphic forms）（「多形（polymorphs）」）は本発明の範囲内に含まれる。多形は一般的に、温度、圧力、またはその両方の変化に応答して生じうる。多形は、結晶化プロセスのバリエーションにも起因しうる。多形は、ｘ線回折パターン、溶解度および融点等の当該技術分野で周知の様々な物理的特徴によって区別することができる。
【００４０】
本明細書で記載されている特定の化合物は１つ以上のキラル中心を含有するか、または複数の立体異性体として存在することができる。本発明の範囲内には、立体異性体の混合物、および精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー／ジアステレオマー濃縮された混合物が含まれる。本発明の範囲内には本発明の化合物の個々の異性体、およびそのいずれかの完全または部分的に平衡した（equilibrated）混合物も含まれる。また、本発明は、上記式によって表される化合物の個々の異性体を、その１つ以上のキラル中心が反転した異性体との混合物として含む。
【００４１】
絶対的というわけではないが、典型的には、本明細書の化合物は本組成物の塩を含み、医薬的に許容される塩を含む。用語「医薬的に許容しうる塩」に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明の化合物の塩は、酸付加塩を含んでよい。代表的な塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸モノカリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボ酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩を含む。医薬的に許容されない他の塩は、本発明の化合物の製造に有用であり得、これらも本発明のさらなる態様を形成していると見なされるべきである。
【００４２】
Ｌ細胞からの消化管ホルモン刺激性の組成物の「同時投与」、「同時放出」および「同時デリバリー」は、結腸へ同時に、該刺激性の組成物およびDPP-IVのインヒビターを組合せデリバリーすることを意味する。本明細書で用いる「結腸へのデリバリー」は、活性組成物が結腸にデリバリーされる本発明組成物の経口または直腸投与を意味する。本明細書の他の箇所に記載されているように、化合物は経口的に摂取され、上部消化管および胃をバイパスして結腸にデリバリーされるように製剤化される。
【００４３】
本発明の組成物の「投与すること」は、経口、直腸などを意味することができ、無傷の組成物(intact compositions)としての結腸へのデリバリー以外のいずれか特定の投与手段に依存しているのではない。DPP-IVのインヒビターは、投与経路に関係なく、消化管ホルモン刺激性の組成物と一緒に投与されてよい。DPP-IVのインヒビターは、インクレチン刺激性の組成物と同じ経路によって投与されてよい。本発明によって投与されるDPP-IVのインヒビターの量は、結腸による消化管ホルモン分泌刺激性組成物の分解を妨げるのに有用であり、それが肝臓に到達するまで有用である量である。その時点で、DPP-IVインヒビターは、GLP-1の正常な代謝プロセスを可能にして代謝される。当業者は、特定のDPP-IVのインヒビターおよび本発明による治療を受けている個人に応じる正確な量を決定することができるであろう。DPP-IVのインヒビターであるビルダグリプチンを用いる本発明の治療において、１つの実施態様において、平均用量は、約0.01 mg/kg〜約1 mg/kgである。L細胞刺激性の組成物の有効量は、同時投与組成物において、100 mg〜2 gである。
【００４４】
本明細書で用いる用語「有効量」は、たとえば研究者または臨床医によって求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するであろう薬物または医薬品の量を意味する。
【００４５】
用語「治療有効量」は、該量を摂取しなかった類似の対象と比較して、治療の改善、治癒、予防、疾患、障害、もしくは副作用の寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらすいずれかの量を意味する。該用語は、その範囲内に、正常な生理的機能を増強するために有効な量も含む。治療有効量は、「治療効果」を生じるであろう。
【００４６】
治療における使用のために、本発明の化合物およびその塩の治療有効量は、結腸標的化デリバリーシステムにて放出されるように製剤化された医薬組成物として提供される。
【００４７】
本発明は、本明細書で記載されている化合物またはその塩の有効量、および１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、医薬組成物の受容者に有害でなく、投与様式、すなわち経口または直腸投与と調和するという意味において許容されなければならない。
【００４８】
本発明のもう１つの態様では、本発明の化合物またはその塩を、１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法も提供される。
【００４９】
本発明の化合物の治療有効量は、多数の要因に依存するであろう。たとえば、受容者の人種、年齢、および体重、治療を要する正確な状態およびその重症度、製剤の性質、ならびに結腸標的化デリバリーシステムの種類が、考慮されるべき全要因である。治療有効量は、最終的には付添い人、医師または獣医師の裁量で決定されるべきである。それでも、糖尿病または過体重状態および関連状態に苦しんでいるヒトの治療のための本発明のインクレチン刺激性の化合物の有効量は、一般的に、１日当たり受容者（哺乳類）の体重につき0.01〜100mg/kg体重の範囲内であるべきである。より一般的には、有効量は１日当たり0.3〜30mg/kg体重の範囲内であるべきである。それゆえ、70kgの成体哺乳類については、１日当たりの実際の量は、通常21〜2100mgであろう。この量は、１日当たり単回用量にて、または１日当たりの総用量が同一になるように１日当たり複数回（たとえば、２回、３回、４回、５回、またはそれ以上）の分割用量（sub-doses）にて与えられてよい。その塩または溶媒和物の有効量は、本発明の化合物自体の有効量の割合として決定されてよい。類似の投与量は、本明細書で言及している他の状態の治療にも適しているであろう。
【００５０】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位用量形態にて提供されてよい。このような単位は、非限定的な例として、治療される状態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および状態に依存して、0.5mg〜1gの本発明のインクレチン刺激性の化合物を含有してよい。好ましい単位投与量製剤は、本明細書で上述した有効成分の１日用量または分割用量（sub-dose）、またはその適切なフラクションを含有する製剤である。該医薬製剤は、薬学の分野で周知のいずれかの方法によって製造されてよい。
【００５１】
本発明の化合物またはその塩は、標的化薬物デリバリーシステムによって投与される。１つの実施態様では、デリバリーシステムは、結腸への薬物デリバリーを標的にし、上部消化器系および胃をバイパスするために利用されてよい。このような薬物デリバリーシステムとして、共有結合組成物、ポリマーコーティング組成物、マトリックスに組み込まれた組成物、持続放出組成物、酸化還元感受性ポリマー組成物、生体接着性組成物、微小粒子コーティング組成物および浸透圧デリバリー組成物が挙げられる。適切な組成物として、多糖、たとえばキトサン、ペクチン、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、グアーガム、イヌリン、アミロースおよびローカストビーンガムを含有する組成物が挙げられる。化合物は可溶性ポリマーと共役していてもよい。このようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン（PVP）、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。さらに、化合物は一種の生分解性ポリマー；たとえば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと共役していてよい。本発明の特定の効果は、マルチマトリックス標的化システムの実施態様を含む。本発明の特定の効果は、親油性相および両親媒性相を含む親水性の第一マトリックスの製剤を含む標的化マトリックス内マトリックスシステム（targeted matrix in matrix systems）であって、親油性相および両親媒性相が第二マトリックス内に一緒に存在し、かつ、第二マトリックスが親水性の第一マトリックス全体にわたって分散され、化合物を含有する医薬組成物が両親媒性相に少なくとも部分的に組み込まれているシステムである。マトリックス内マトリックス製剤のいくつかの例は、上記の米国特許第7,431,943号に開示されている。当業者であれば、本発明の化合物またはその塩の、治療されている対象の結腸へのデリバリーを標的にすることを目的としたこのような組成物の使用を理解できるであろう。標的化デリバリーのための該組成物の製剤化方法は、本開示を考慮すると、当業者の技術の範囲内である。
【００５２】
本発明の化合物またはその塩は、単独または他の治療薬と組み合わせて利用されてよい。１つの実施態様において、それらは２型糖尿病の治療に有用な他の作用剤と組み合わせられる。本発明の化合物および他の医薬活性剤は、一緒にまたは別々に投与されてよく、別々に投与される場合、投与は同時に、またはいずれかの順序で連続して行われてよい。本発明の化合物および他の医薬活性剤の量、ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の併用療法の効果を達成するように選択されるであろう。本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と他の治療剤との組み合わせにおける投与は、(1)両化合物を含む単一の医薬組成物；または(2)化合物の１つをそれぞれ含む別々の医薬組成物における同時投与による組み合わせであってよい。あるいは、組み合わせは、１つの治療剤が第一に投与され、他の治療剤が第二に投与されるか、またはその逆の連続様式にて別々に投与されてよい。該連続投与は、短い時間間隔または長い時間間隔でなされてよい。
【００５３】
化合物は、たとえばココアバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐剤の基剤を含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸組成物に製剤化されてもよい。そのように製剤化される組成物は、直腸投与が影響しうる他の部位に加えて、結腸に効果的な投与量を与えるようにデザインされるであろう。
【００５４】
本発明の化合物は、２型糖尿病の治療に用いられてよい。それ自体、本発明の化合物は、この状態の治療に有用な様々な他の治療薬と組み合わせて用いられてよい。上で簡単に述べたように、現在の糖尿病治療は食事、運動、インスリン、インスリン分泌促進物質、グルコース低下エフェクター、PPAR-γアゴニスト、およびα−グルコシダーゼ阻害剤を含む。本発明の化合物は、糖尿病ならびに関連する障害および状態、たとえば、限定されるものではないが、１型および２型糖尿病、肥満症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、および炎症および脳卒中などの他の兆候を治療および／または予防するために、これらの治療または他の医学的治療と組み合わせられてよい。
【実施例１】
【００５５】
参考文献１に記載されているように製造した浣腸または坐剤（1gのグルタミンを含有する）として薬物をデリバリーする。一晩絶食させた２型糖尿病患者10人に、１つの坐剤（または浣腸）を直腸投与する。薬物投与から30分後、患者に経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）を受けさせるか、または標準的食事を与える。以下の時点で血液を採取する：-30、0、5、10、15、30、60、90および120分。グルコース、インスリン、GLP-1、PYY、他のホルモンおよび脂質のレベルについて血液を分析する。グルコースおよび脂質（標準的食事後）レベルを治療計画後に測定すると、減少していることが示される。
【実施例２】
【００５６】
参考文献１に記載されているように製造した浣腸または坐剤（2gの酪酸を含有する）として薬物をデリバリーする。一晩絶食させた２型糖尿病患者10人に、１つの坐剤（または浣腸）を直腸投与する。薬物投与から30分後、患者に経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）を受けさせるか、または標準的食事を与える。以下の時点で血液を採取する：-30、0、5、10、15、30、60、90および120分。グルコース、インスリン、GLP-1、PYY、他のホルモンおよび脂質のレベルについて血液を分析する。グルコースおよび脂質（標準的食事後）レベルを治療計画後に測定すると、減少していることが示される。
【実施例３】
【００５７】
MMX技術で製剤化された錠剤（1gのグルタミンを含有する）を参考文献２に記載されているように製造する。一晩絶食させた２型糖尿病患者10人に、午前8:00に１つのMMX錠剤を投与する。薬物投与から4時間後、患者に経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）を受けさせるか、または標準的食事を与える。以下の時点で血液を採取する：-30、0、5、10、15、30、60、90および120分。グルコース、インスリン、GLP-1、PYY、他のホルモンおよび脂質のレベルについて血液を分析する。グルコースおよび脂質（標準的食事後）レベルを治療計画後に測定すると、減少していることが示される。
【実施例４】
【００５８】
MMX技術で製剤化された錠剤（2gの酪酸を含有する）を参考文献２に記載されているように製造する。一晩絶食させた２型糖尿病患者10人に、午前8:00に１つのMMX錠剤を投与する。薬物投与から4時間後、患者に経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）を受けさせるか、または標準的食事を与える。以下の時点で血液を採取する：-30、0、5、10、15、30、60、90および120分。グルコース、インスリン、GLP-1、PYY、他のホルモンおよび脂質のレベルについて血液を分析する。グルコースおよび脂質（標準的食事後）レベルを治療計画後に測定すると、減少していることが示される。
【実施例５】
【００５９】
MMX技術で製剤化された錠剤（1gのグルタミンを含有する）を参考文献２に記載されているように製造する。一晩絶食させた２型糖尿病患者10人に、6週間、最初の食事前、午前8:00に１つのMMX錠剤を投与する。薬物投与から4時間後、患者に経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）を受けさせるか、または標準的食事を与える。以下の時点で血液を採取する：-30、0、5、10、15、30、60、90および120分。グルコース、インスリン、GLP-1、PYY、他のホルモンおよび脂質のレベルについて血液を分析する。グルコースおよび脂質（標準的食事後）レベルを治療計画後に測定すると、減少していることが示される。治療前ならびに治療開始から1、2および6週間後、HbA1c、空腹時血糖およびインスリンを測定する。さらに、これらの時点で患者に経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）を受けさせるか、または標準的食事を与える。以下の時点で血液を採取する：-30、0、5、10、15、30、60、90および120分。グルコース、インスリン、GLP-1、PYY、他のホルモンおよび脂質のレベルについて血液を分析する。治療計画後、グルコース濃度が減少していることが測定される。治療は、トリグリセリドレベルが治療前レベルから低下することももたらした。
【実施例６】
【００６０】
1つの1日1回投与用の時限放出錠剤(MMX)において、上記実施例のそれぞれをビルダグリプチン(ガルバス(Galvus)、ノバルティス) 5mgと組み合わせる。２型糖尿病患者を併用療法で治療し、再び、OGTTにおける糖処理を急性実験にて試験し、HbA1cレベルを長期間実験にて測定した。どちらの薬物も単剤の使用と比較して低用量であることが、同じ効力にとって必要であるという点において単独療法における２型糖尿病状態と比較した場合に、併用療法は状態の改善をもたらすことが観察され、あるいは、長期間投与後のHbA1cの低下によって測定されるように、単剤療法と同じ量を用いてより高い効力が達成される。
【００６１】
下記の参考文献は、それらの全体において参照することによって本出願に含まれる。
1.  Mayo Clin. Proc. 1993, Vol 68, 978、参照することによって本明細書に援用される；
2.  特許7,431,943 B1、参照することによって本明細書に援用される；
3.  Diabetes, Obesity and Metabolism, 9 (Suppl. 1), 2007, 23-31、参照することによって本明細書に援用される；
4.  Toft-Nielsen MB, Damholt MB, Madsbad S et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717-3723；
5.  Rask E, Olsson T, Soderberg S et al. Impaired incretin response after a mixed meal is associated with insulin resistance in nondiabetic men. Diabetes Care 2001;24:1640-1645；
6.  Provisional patent applications (BIOK001PR) 61/143,951 filed January 12, 2009 and (BIOK001PR-C) 61/293,773 filed January 11, 2010、参照することによって全体を本明細書に援用される；および
7.  BIOK001-C-PCT application number PCT/US2010/020629、参照することによって全体を本明細書に援用される。
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月10日(2019.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口医薬組成物であって、
ａ）L細胞からの消化管ホルモンの放出を誘発するための単一作用剤であって、作用剤が、有効量である、約100 mg〜2 gのグルタミンまたは酪酸であり；および
ｂ）結腸における該消化管ホルモンの分解を防止するのに十分な約0.01 mg/kg〜約1 mg/kgの、ビルダグリプチン；
[ここで、作用剤およびビルダグリプチンは、上部消化管および胃をバイパスする結腸標的化デリバリーシステムを用いて結腸への同時デリバリーおよび結腸内での放出用に一緒に製剤化される]
を含む組成物。
【請求項２】
結腸標的化デリバリーシステムが、マトリックス内マトリックスシステム、共有結合組成物、ポリマーコーティング組成物、マトリックスに組み込まれた組成物、持続放出組成物、酸化還元感受性ポリマー組成物、生体接着性組成物、微小粒子コーティング組成物および浸透圧デリバリー組成物から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
結腸標的化デリバリーシステムが、親油性相および両親媒性相を含む親水性の第一マトリックスの制御放出製剤であって、親油性相および両親媒性相が第二マトリックス内に一緒に存在し、かつ、第二マトリックスが親水性の第一マトリックス全体にわたって分散され、医薬組成物が両親媒性相に少なくとも部分的に組み込まれている、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
消化管ホルモンが、GLP-1、GLP-2、PYYおよびオキシントモジュリンからなる群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。