(57)【要約】【課題】  ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含有し、高い溶出性と安定性を両立させた医薬組成物を提供する。【解決手段】  ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含有する医薬組成物であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、有機酸を実質的に含まない医薬組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含有する医薬組成物であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、有機酸を実質的に含まない医薬組成物。
【請求項２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースがダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩に対する溶解補助剤である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
錠剤の形態である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、虚血性疾患の予防薬であるダビガトランエテキシラートを含有する安定性が改善された医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ダビガトランは直接トロンビン阻害剤であり、そのプロドラッグであるダビガトランエテキシラート(3-([[2-([[4-(アミノ[[(ヘキシルオキシ)カルボニル]イミノ]メチル)フェニル]アミノ]メチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルボニル](ピリジン-2-イル)アミノ)プロパン酸エチルエステル)は、虚血性疾患の予防薬として非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中又は全身性塞栓症の発症抑制のために臨床的に使用されている(ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を有効成分として含む「プラザキサ(登録商標)カプセル」、日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社製造及び販売)。海外では非経口的に5〜10日間の低分子へパリン投与を受けた後の患者の深部静脈血栓症（DVT）や肺塞栓症（PE）の治療や予防にも使用されている。
【０００３】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩としては、国際公開WO2005/28468に記載されている2種の無水結晶多形体(I型及びII型)が知られている。この結晶物質の水に対する溶解度はpH依存性であり、酸性媒体において高い溶解度を示し、中性および塩基性媒体において極めて低い溶解度を示すが、このような物理化学的特性から、低胃酸患者(例えば胃酸のpHが5程度の患者)においては、製剤からのダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の溶出が不十分になり、バイオアベイラビリティが低下してしまうという問題がある。この問題を解決し、低胃酸患者においても高いバイオアベイラビリティを確保すべく、酸性物質を配合した医薬組成物が提案されている(特許第3866715号公報、特許第4977462号公報、及び特表2015-511241号公報)。
【０００４】
しかしながら、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩は固体状態では安定であるものの、水分の存在下で加水分解を受け、酸に対して不安定であるという問題も有している。この特性から、先生物質を配合した上記の医薬組成物はいずれも保存安定性に大きな問題を有している。例えば、プラザキサ(登録商標)の75 mg及び110 mgカプセル剤は、14 カプセルのPTPシート2枚を乾燥剤入りのアルミピロー包装にして提供されており、薬剤を患者に手渡す際には、吸湿性があるのでできるだけアルミピロー包装のまま保管すること、及び服用直前にPTPシートから取り出して服用することを指導するように注意喚起されている(プラザキサ(登録商標)カプセル 75mg、110mgの医薬品インタビューフォーム(第11版)、2016年11月、X.管理的事項に関する項目、4.薬剤取扱い上の注意点)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開WO2005/28468
【特許文献２】特許第3866715号公報
【特許文献３】特許第4977462号公報
【特許文献４】特表2015-511241号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】プラザキサ(登録商標)カプセル 75mg及び110mgの医薬品インタビューフォーム(第11版)、2016年11月
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含有し、高い溶出性と安定性を両立させた医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記の課題を解決すべく、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含有する医薬組成物において、酸性物質を使用することなく、低胃酸患者においても高い溶出性とバイオアベイラビリティを達成できる添加剤を鋭意検討した。その結果、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加した医薬組成物では、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸の分解が進行せずに同成分が医薬組成物中で安定に維持され、高い保存安定性を有していること、及びこの医薬組成物ではpH5程度の弱酸性条件下においても優れた溶出性を有しており、低胃酸患者においても高いバイオアベイラビリティを達成できることを見いだした。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００９】
すなわち、本発明により、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含有する医薬組成物であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、有機酸を実質的に含まない医薬組成物が提供される。
【００１０】
本発明の好ましい態様によれば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩に対する溶解補助剤である上記の医薬組成物；及び、錠剤の形態である上記の医薬組成物が提供される。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の医薬組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩に対して溶解補助作用を発揮することにより、pH5程度の弱酸性条件下においても優れた溶出性を有しており、低胃酸患者においても高いバイオアベイラビリティを達成できる。また、有機酸を実質的に含まないことから、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸が医薬組成物中で安定に維持されており、高い保存安定性を有するという特徴も有している。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を成分とする医薬は、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中又は全身性塞栓症の発症抑制のためにすでに臨床的に使用されており、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩は当業者に容易に入手可能である。ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の性状は特に限定されないが、国際公開WO2005/28468に記載されている2種の無水結晶多形体(I型及びII型)のいずれかまたは混合物を使用することが好ましい。また、粒子径について特に限定されないが、D50が100μm以下、より好ましくはD50が50μm以下のものを使用することが好ましい。
【００１３】
本発明の医薬組成物はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことを特徴としている。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)は、基剤、結合剤、コーティング剤、賦形剤、粘着剤、又は粘稠剤などの用途で医薬組成物を製造する際の医薬用添加物として汎用されており、容易に入手することができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量は特に限定されないが、一般的にはダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の重量に対して5〜25重量％程度、より好ましくは10〜20重量％程度であり、医薬組成物の全重量に対して1〜10重量％程度、より好ましくは2〜8重量％程度である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは医薬組成物中に粉末として添加されていてもよいが、造粒物の調製の際に水溶液として添加することもでき、添加の方法及び時期は特に限定されない。
【００１４】
本発明の医薬組成物は、医薬組成物中でのダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の安定性を高めるために、有機酸を含まないように調製される。有機酸としては、例えば、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、又はアスパラギン酸などの有機酸を挙げることができる。本明細書において、「有機酸を実質的に含まない」との用語は、上記の目的から明らかなように、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の分解を防止するために、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩と直接接触する状態において有機酸を含有しない意味に解釈されるべきである。例えば、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩と直接接触しない状態であれば、有機酸を使用できる場合がある。また、有機酸が中性の塩となっている場合(例えばフマル酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウムなど)には、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の分解を促進しないので、有機酸の塩の配合は許される場合がある。さらに、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の安定性を十分に高めるためには、酸性の医薬用添加物を含まないことも好ましい。酸性の医薬用添加物としては、例えば、軽質無水ケイ酸やリン酸二水素ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００１５】
本発明の医薬組成物の形態は特に限定されず、一般的には、経口投与に適する固形製剤の形態として提供されるが、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの形態の医薬組成物として調製することが好ましい。特に好ましいのは錠剤である。例えば、錠剤の調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などの医薬用添加物を用いることができる。医薬用添加物を単独で使用してもよいが、2種以上の組み合わせてとして使用してもよい。
【００１６】
賦形剤としては、例えば、D-マンニトール、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、乳糖、無水乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、白糖、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、又はケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
【００１７】
崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、又は結晶セルロースなどが挙げられる。
【００１８】
結合剤としては、例えば、部分アルファー化デンプン、酸化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ミツロウ、又は結晶セルロースなどが挙げられる。
【００１９】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、サラシミツロウ、カルナウバロウ、ポリエチレングリコール6000、又はフマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
【００２０】
その他、必要に応じて、亜硫酸塩、トコフェロール、又はジブチルヒドロキシトルエンなどの安定化剤、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン、マクロゴール、ラウロマクロゴール、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、又はクエン酸トリエチルなどの界面活性剤を配合することもできる。もっとも、医薬用添加物は上記に例示したものに限定されることはなく、当業者であれば目的に応じて適宜選択できる。
【００２１】
本発明の医薬組成物が錠剤の形態の場合には、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩とともに適宜の医薬用添加物の1種又は2種以上を含む混合物を調製し、その混合物を造粒した後に、打錠工程により素錠を製造しすることができる。造粒工程を経ずに、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩とともに適宜の医薬用添加物の1種又は2種以上を含む混合物を直接打錠して素錠を製造することも可能である。素錠を錠剤としてそのまま用いることもできるが、必要に応じてフイルムコーティングなどの適宜のコーティングを付することにより錠剤を製造してもよい。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【００２３】
例1
薄めたMcIlvaine緩衝液(pH5.0) 20mLに各種添加剤を表1に示す添加量で添加し、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を溶け残りが出るまで加え、37℃で一晩(16時間以上)攪拌して飽和溶液を調製した。0.45μmのメンブランフィルターでろ過し、最初の5mLを捨てて次の5mLを採取した。ろ液：希釈液(薄めたMacIlvaine緩衝液 ｐH5.0/アセトニトリル＝7/3)＝1：1で希釈し、高速液体クロマトグラフィーによる分析を行い、溶解度を測定した。
【００２４】
【表１】
2019014712.tif 000002
【００２５】
結果を表2に示す。この結果、ヒプロメロースによりpH5.0での溶出性を高めることができることが分かった。
【００２６】
【表２】
2019014712.tif 000003
【００２７】
例2
(a)ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩(Laurus製、D50=32μm)82.44g、乳糖水和物(商品名：Pharmatose 200M、DFE社製)70.7g、結晶セルロース(商品名：セオラスUF-711、旭化成ケミカルズ株式会社製)69.03g、クロスポビドン(商品名：XL-10、ISP社製)4.88ｇを流動層造粒機に投入し、これにヒプロメロース(商品名：TC-5E、信越化学工業株式会社製)13gを水247gに溶解した液を噴霧し造粒、乾燥を行った。得られた顆粒203.12gにステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社製)3.14gを添加し、混合した。前記混合物をロータリー式打錠機で1錠375mgになるように打錠し、例2(a)の錠剤を得た。
【００２８】
比較例として以下の錠剤(b)及び(c)を調製した。
(b)ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩(Laurus製)152.2g、結晶セルロース(商品名：セオラスUF-711、旭化成ケミカルズ株式会社製)125.96g、クロスポビドン(商品名：XL-10、ISP社製)9gを流動層造粒機に投入し、これにヒプロメロース(商品名：TC-5E、信越化学工業株式会社製)24gを水456gに溶解した液を噴霧し造粒、乾燥を行った。得られた顆粒142.62gにクエン酸60.5g、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社製)3.14gを添加し、混合した。前記混合物をロータリー式打錠機で1錠375mgになるように打錠し、例2(b)の錠剤を得た。
【００２９】
(c)ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩(Laurus製)152.2g、結晶セルロース(商品名：セオラスUF-711、旭化成ケミカルズ株式会社製)125.96g、クロスポビドン(商品名：XL-10、ISP社製)9gを流動層造粒機に投入し、これにヒプロメロース(商品名：TC-5E、信越化学工業株式会社製)24gを水四五六gに溶解した液を噴霧し造粒、乾燥を行った。得られた顆粒142.62gに酒石酸60.5g、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社製)3.14gを添加し、混合した。前記混合物をロータリー式打錠機で1錠375mgになるように打錠し、例2(c)の錠剤を得た。
【００３０】
得られた錠剤について保存安定性を評価した。例2(a)、2(b)、及び2(c)の錠剤について、アルミ包装の密封条件下又は開放条件下で冷所、50℃／相対湿度90％及び60℃で2週間保存した。その後、前記保管後の各試料における総類縁物質量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。結果を表3に示す。なお、総類縁物質量の数値は、すべてのピーク面積の合計に対するダビガトラン以外の類縁物質のピーク面積の割合を百分率（％）で表した。
【００３１】
【表３】
2019014712.tif 000004
【００３２】
例3
(a)乳糖水和物(商品名：Pharmatose 200M、DFE社製)124.97g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(商品名：LH-21、信越化学工業株式会社製)100gを流動層造粒機に投入し、これにヒプロメロース(商品名：TC-5R、信越化学工業株式会社製)10gとダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩(Laurus製、D50=32μm)126.83gを水700g、エタノール1000gの混液に溶解した液を噴霧し造粒、乾燥を行った。得られた顆粒217.08gにクロスポビドン(商品名：XL-10、ISP社製)4.5ｇ、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社製)3.42gを添加し、混合した。前記混合物をロータリー式打錠機で1錠375mgになるように打錠し、例3(a)の錠剤を得た。
(b)ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩(Laurus製、D50=32μm)126.83g、乳糖水和物（商品名：Super Tab 30GR、DFE Pharma製）128.77g、結晶セルロース（商品名：セオラスUF-711、旭化成ケミカルズ株式会社製）106.2g、クロスポビドン(商品名：XL-10、ISP社製)7.5ｇ、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社製)5.7gを混合した。前記混合物をロータリー式打錠機で1錠375mgになるように打錠し、例3(b)の錠剤を得た。
【００３３】
得られた錠剤について薄めたMcIlvaine緩衝液(pH5.0)900mL、回転バスケット法、100回転の条件で溶出試験を行い、6時間後の溶出率を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
【表４】
2019014712.tif 000005