(57)【要約】 【解決すべき課題】  バイオフィルムを溶媒和してバクテリア細胞壁を破壊し、細胞融解によりバクテリアを殺し、バイオフィルムを除去することのできる組成物の提供。【解決手段】  ａ）  １）水、および２）１以上のＣ１−Ｃ１６非環式アルコールからなる溶剤成分であって、１３．７〜１５．４  ＭＰａ１／２のδｐ値を示す溶剤成分；並びに、ｂ）  少なくとも０．５  Ｏｓｍ／Ｌの有効な溶質濃度を与えるのに十分な量で存在する浸透性の活性溶質を含む溶質成分であって、該浸透性の活性溶質は陽イオン界面活性剤、１以上の酸の解離生成物、または該１以上の酸の塩の解離生成物を含む溶質成分を含む抗菌性組成物であって、  該組成物が３．５から５．５のｐＨ値を有する、抗菌性組成物。【選択図】  図１３
2019014755.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）  １）水、および
２）１以上のＣ１−Ｃ１６非環式アルコールからなり、１３．７から１５．４  ＭＰａ１／２のδｐ値を示す溶剤成分；
並びに、
ｂ）  少なくとも０．５  Ｏｓｍ／Ｌの有効な溶質濃度を有する組成物を与えるのに十分な量で存在する浸透性の活性溶質を含み、該浸透性の活性溶質は陽イオン界面活性剤、１以上の酸の解離生成物、または該１以上の酸の塩の解離生成物を含む溶質成分を含む抗菌性組成物であって、
該組成物が３．５から５．５のｐＨ値を有する、抗菌性組成物。
【請求項２】
該溶剤成分が１５．１ＭＰａ１／２未満のδｐ値を示す、請求項１記載の抗菌性組成物。
【請求項３】
該有効な溶質濃度が少なくとも１．５  Ｏｓｍ／Ｌである、請求項１記載の抗菌性組成物。
【請求項４】
該１以上の酸が酢酸である、請求項１記載の抗菌性組成物。
【請求項５】
該Ｃ１−Ｃ１６非環式アルコールがエタノールである、請求項１記載の抗菌性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この国際出願は米国の２０１３年５月２日出願の仮特許出願番号６１／８１８，５８６、および２０１３年９月４日出願の仮特許出願番号６１／８７３，５００に対して優先権を主張する。両方の出願は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
背景
バクテリアはかなりの量の疾病および感染の原因である。バクテリアを表面から除去することは人間の暴露を低減するのに望ましい。バクテリアが自己保存機構を発現するので、それらを除去および／または根絶することは非常に難しい。
【０００３】
バクテリアはいくつかのフォーム、たとえばプランクトン生物またはバイオフィルムで見つけることができる。バイオフィルムでは、バクテリアは表面と相互作用し、コロニーを形成する。コロニーは表面に付着し、成長し続ける。バクテリアはエキソ多糖類(exopolysaccharide:EPS)および／または細胞外多糖類(extracellular-polysaccharide:ECPS)巨大分子を生産する。これは表面へバクテリアが付着することを支援するマトリックスあるいはフィルムを形成するために架橋する。
【０００４】
表面に付着することに加えて、バイオフィルム・マトリックスは多くの形の攻撃からバクテリアを保護する。保護は下層のバクテリアに輸送することができる分子のサイズを制限するマトリックス中のフロー・チャンネルの小さな直径、および構成するＥＰＳおよび／またはＥＣＰＳ巨大分子との相互作用による殺生物剤の消費の両方を含んでいる。
【０００５】
さらに、バイオフィルム中のバクテリアは、下方制御（down-regulated）（固着性：sessile）されて活発に分裂しない。これによりそれらは彼らのライフサイクルの活性時期、例えば細胞分裂の間にバクテリアを攻撃する抗菌剤の大多数の攻撃に対して抵抗性となる。
【０００６】
巨大分子マトリクス、またはそれらの下方制御により与えられる保護のため、バイオフィルム中のバクテリアは処理するのが非常に難しい。この形態のバクテリアを処理するために有効な殺生物剤および殺菌薬のタイプは、強酸性、酸化性、毒性であり、しばしばハロゲン原子、酸素原子、または両方を含んでいる。一般的な例としては濃縮漂白剤、強無機酸（例えばＨＣ１）、高濃度の４級アンモニア化合物およびアルデヒド、過酸化水素があげられる。一般的に、そのような化学物質の多量投与は、バイオフィルムまたは胞子に長時間（いくつかの状況では最大２４時間）接触することが許容されている。これは多くの用途で非実用的である。
【０００７】
巨大分子のマトリックスの分裂またはバイパス、および／またはこれらのマトリックスの本来的な防御を不能にする配合物が、米国特許出願番号２０１０／００８６５７６、および２０１２／００５９２６３に記載されている。これらの配合物は、酸または塩基、比較的高い浸透性を与えるために十分な濃度で加えられたバッファー塩、および大量の界面活性剤を含み、バクテリア細胞壁の内外での浸透圧の差異を発生させる溶質と共に、壁タンパク質との相互作用によりそれらの壁を弱める界面活性剤を含む水性組成物である。
【０００８】
先の組成物は、通常直ちにバイオフィルム巨大分子のマトリックスを壊さず、代わりに、そのマトリックスをゲル様の状態に転換するが、バクテリアのいくらかのシールドを依然として提供する。これらの組成物の総計としての効能および殺菌速度は、バイオフィルム・マトリックスを通って移動する活性成分のフラックスの速度と、細菌細胞壁分解の速度によって制限される。（ＥＰＳの崩壊は、抗菌性成分が移動しなければならない平均自由行程を減少させる。）
【０００９】
さらに、規制当局（米国食品医薬品局および環境保護局）がペンザルコニウムクロライドおよび塩化セチルピリジニウムなどの界面活性剤についてしきい値量を設定した。それらのしきい値より多い量のそのような界面活性剤を含んでいる全ての組成物は、特定の用途のための商業用の導入に先立って安全性が調査されなければならない。この用途としては、制限するものではないが、たとえば食物と接触する物（すすぎの行われないもの）、口のすすぎ剤、医療機器滅菌剤および皮膚に接触する物があげられる。先の組成物は、通常規定するしきい値量を超過する界面活性剤集中を有している。
【００１０】
要約
組成物が中性またはその近傍のｐＨ価である場合でさえ、様々な状態のバクテリアに対して有効な抗菌性組成物が提供される。本発明による組成物はグラム陽性菌およびグラム陰性菌の広いスペクトルに大して致命的であり、ウイルス、菌類、カビ、酵母、および細菌胞子などの微生物に対して致死性を示す。多くの実施態様では、組成物は、人間と動物に対して毒性をほとんどあるいはまったく持っていない。
【００１１】
抗菌性組成物は溶剤成分および溶質成分を含み、溶質成分は組成物の全体のオスモル濃度が少なくとも５００、典型的には少なくとも５７５、一般的には少なくとも６５０ｍＯｓｍ／Ｌのオスモル濃度になるのに十分な量で存在する。溶剤成分は、二極性分子間力（極性）ハンセン溶解パラメーター（ＨＳＰ）であるδｐ値が約１５．１以下となるように選ばれる、１以上の有機液体を含んでいる。
【００１２】
正しい溶解パラメーターと組み合わされた組成物の高いオスモル濃度は、界面活性剤がない状態でさえ、速くバイオフィルムの巨大分子マトリックスおよび細菌細胞壁タンパク質を溶媒和することができる。必要なδｐ値を示す溶剤成分は、一層よくより効率的に微生物細胞壁タンパク質を可溶化することが見いだされた。これらの細胞壁タンパク質のいくらかの部分を溶液とすることによって、同伴されたバクテリアはより容易に細胞漏出(cell leakage)を引き起こす場合があり、細胞壁内外の高い分圧と組み合わされてバクテリアの死に結びつく。さらに、巨大分子マトリックスの溶解を向上し、溶媒系中へのその可溶性を増加させることは、有効成分（バクテリアと相互作用する化学薬品）のためのより短い平均自由行程を許し、それによってそれらの速度と密度を増加させて、それらの必要な接触時間および／または厳格性を減少させる。これらの利点は、より低い合計の成分濃度および／またはより穏やかな使用条件（例えばｐＨ）での組成物の使用を許す。
【００１３】
中性に近いｐＨの組成物は有効であるが、組成物のｐＨは典型的にはやや低い（約４≦ｐＨ≦６）か、あるいはやや高い（約８≦ｐＨ≦１０）。より高いかまたはより低いｐＨ価は、恐らく架橋する金属イオンと反応するか錯体を形成することにより、組成物がバイオフィルムの巨大分子のマトリックスをより効率的に分裂させることを可能にすることにより、効果を高めることができる。
【００１４】
浸透性の活性溶質のうちの少なくともいくつかは、バイオフィルムの巨大分子マトリックスの中のイオン架橋を中断するか壊すために有効な１つ以上の酸あるいは塩基の解離生成物を含んでいてもよい。これは溶質、および使用されている場合には界面活性剤の、バクテリアが同伴されおよび／またはそれにより保護されているマトリックスの通過を促進する。
【００１５】
さらに、先の組成物を使用する方法が提供される。典型的な方法では、上に記述されたタイプの組成物は少なくとも生きているバクテリアの数の３ログの低減を達成するようにバイオフィルムに適用することができる。例えば、下記に述べられた疾病コントロール（ＣＤＣ）バイオフィルム・リアクター・テスト方法用のセンターに従ってテストされたバイオフィルムへの本発明の組成物の適用は、５分の滞留時間の後に少なくとも生きているバクテリアの数の３ログの低減を提供することができる。
【００１６】
さらに、組成物を作る方法が提供される。典型的な方法では、目標δｐ値が特定され、目標値の  ０．５  ＭＰａ１／２内のδｐ値を有する１以上の溶剤が特定され、溶剤は少なくとも５００、６００、７００、あるいは８００  ｍＯｓｍ／Ｌの浸透性を有する組成物を提供するために十分な溶質に混ぜ合わせられる。
【００１７】
別の典型的な方法では、１以上の溶質を含んでいる水性組成物は、１以上の有機液体の追加によって変性することができ、オリジナルの（水性）組成物のδｐよりも小さい目標δｐを組成物に提供するようにされる。
【００１８】
組成物は、ゲルまたはコート面でのコロニー形成を防ぐために、経時的に有効成分が溶出することができる半粘着性のゲルまたは接着性コーティングに組み入れることができるか、あるいはゲルまたはコーティング内に保持されることができる。ゲルの場合には、組成物は様々な水混和性の軟膏基剤を使用することができ、抗菌性組成物の連続的な適用を提供するためにゲルからの溶出速度に対するコントロールを提供するか、表面を保護するために生成物の爆発的な適用または溶出を提供する。
【００１９】
時々、単一のバクテリア株に特別の興味あるいは関心があるかもしれない。それらの場合では、そのバクテリアに対して特に有効な組成物を、異なるバクテリアの種の細胞壁タンパク質の差により配合することができる。これは病原菌を除去するが、ミクロフローラ(microflora)の残存に影響しないことが望まれる状況において特に有益である。（これらの場合では、有望な組成物は上に記述されたそれとは異なっている目標δｐを採用するだろう。それは広域スペクトル効能のために意図され、目標または目標の近くで極性を有する組成物を使用して、組成物に暴露された微生物をすべて殺すことが期待される。）
【００２０】
組成物の高められた有効性は、界面活性剤のより低い濃度での使用を可能にする。絶対に要求されるとは限らないが、界面活性剤（特に極性を有する界面活性剤）の存在はこれらの配合物の効能を高めて、組成物がターゲットとされた微生物に対して作用する速度を増加させる。これは、溶剤成分によって可溶性になる細胞壁タンパク質のそれらの部分に接触することにより、細胞融解を引き起こす界面活性剤のために最もありそうである。
【００２１】
任意の参考文献として言及された特許および／または公開された特許出願は参照され、本明細書に組込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図ｌａおよびｌｂは、黄色ブドウ球菌バクテリアの減少が抗菌性組成物の溶剤成分のδｐ値に対してプロットされて、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤を使用した場合、および界面活性剤を使用しない場合において、ｐＨ＝４およびｐＨ＝１０で組成物についての定量的キャリアー試験結果をそれぞれ表す。
【００２３】
【図２】図２ａと２ｂは、黄色ブドウ球菌バクテリアの減少が抗菌性組成物の溶剤成分のδｐ値に対してプロットされて、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤を使用した場合、および界面活性剤を使用しない場合において、ｐＨ＝４およびｐＨ＝１０で組成物についてのＣＤＣリアクター（バイオ・フィルム）試験結果をそれぞれ表す。
【００２４】
【図３】図３ａと３ｂは、緑膿菌バクテリアの減少が抗菌性組成物の溶剤成分のδｐ値に対してプロットされて、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤を使用した場合、および界面活性剤を使用しない場合において、ｐＨ＝４およびｐＨ＝１０で組成物についてのＣＤＣリアクター（バイオ・フィルム）試験結果をそれぞれ表す。
【００２５】
【図４】図４は、黄色ブドウ球菌バクテリアの減少が抗菌性組成物の溶剤成分のδｐ値に対してプロットされて、ｐＨ＝１０と２．３３  Ｏｓｍ／Ｌで陽イオン界面活性剤を使用する組成物についてのＣＤＣリアクター（バイオ・フィルム）試験結果を表す。
【００２６】
【図５】図５は、緑膿菌バクテリアの減少が抗菌性組成物の溶剤成分のδｐ値に対してプロットされて、ｐＨ＝１０と２．３３  Ｏｓｍ／Ｌで陽イオン界面活性剤を使用する組成物についてのＣＤＣリアクター（バイオ・フィルム）試験結果を表す。
【００２７】
【図６】図６は、緑膿菌バクテリアの減少が抗菌性組成物の溶剤成分のδｐ値に対してプロットされて、ｐＨ＝１０と２．３３  Ｏｓｍ／Ｌで陽イオン界面活性剤を使用する組成物に関して、３分、５分および１０分の滞留時間でのＣＤＣリアクター（バイオ・フィルム）試験結果を表す。
【００２８】
【図７】図７は、黄色ブドウ球菌バクテリアの減少が抗菌性組成物の溶剤成分のδｐ値に対してプロットされて、ｐＨ＝１０で陽イオン界面活性剤を使用する組成物に関してのＣＤＣリアクター（バイオ・フィルム）試験結果を表す。
【００２９】
【図８】図８は、緑膿菌バクテリアの減少が抗菌性組成物の溶剤成分のδｐ値に対してプロットされて、ｐH=１０で陽イオン界面活性剤を使用する組成物に関してのＣＤＣリアクター（バイオ・フィルム）試験結果を表す。
【００３０】
【図９】図９は、黄色ブドウ球菌バクテリアの減少が抗菌性組成物のｐＨ価に対してプロットされ、一定のオスモル濃度、陽イオン界面活性剤濃度および溶剤濃度での組成物に関してのＣＤＣリアクター（バイオ・フィルム）試験結果を表す。
【００３１】
【図１０】図１０は、緑膿菌バクテリアの減少が抗菌性組成物のｐＨ価に対してプロットされ、一定のオスモル濃度、陽イオン界面活性剤濃度および溶剤濃度での組成物に関してのＣＤＣリアクター（バイオ・フィルム）試験結果を表す。
【００３２】
【図１１】図１１は、黄色ブドウ球菌バクテリアの減少が抗菌性組成物の浸透性に対してプロットされ、一定の陽イオン界面活性剤濃度および溶剤濃度での組成物に関してのＣＤＣリアクター（バイオ・フィルム）試験結果を表す。
【００３３】
【図１２】図１２は、緑膿菌バクテリアの減少が抗菌性組成物の浸透性に対してプロットされ、一定の陽イオン界面活性剤濃度および溶剤濃度での組成物に関してのＣＤＣリアクター（バイオ・フィルム）試験結果を表す。
【００３４】
【図１３】図１３は、それぞれ３００秒で行なわれた３０のプランクトン生物（ＡＯＡＣ）テストで、ｐH=８．８およびｐH=１０．０の両方で、δｐ値の関数として、ソイルロードされた(soil-loaded)黄色ブドウ球菌バクテリアに対する一定の浸透性および界面活性剤濃度での、抗菌性組成物のパーセントでの合格率を表す。
【００３５】
【図１４】図１４は、それぞれ３００秒で行なわれた３０のプランクトン生物（ＡＯ  ＡＣ）テストで、界面活性剤濃度１５％および２０％（ｗ／ｖ）の両方で、陽イオン界面活性剤濃度の関数として、ソイルロードされた黄色ブドウ球菌バクテリアに対する、一定の浸透性およびｐＨでの抗菌性組成物のパーセントでの合格率を表す。
【００３６】
詳細な説明
先の簡単な説明で言及されたＨＳＰは、１つの物質が溶液を形成するために他の物質に溶解するか否かを予言する一般的な方法であり、ＨＳＰ値は最も一般的に溶剤を記述するために使用される。（溶剤内の溶質の可溶性を決定する多くの代替方法も利用可能である。最も一般的な代案はヒルデブラントの溶解パラメーターである。それは、溶剤と溶質の凝集エネルギー密度を測定し、類似性についてそれらを比較する。極性の力は分散力および水素結合力から分離されない。また以下で明白になる理由で、ヒルデブラントの溶解パラメーターを測定／選択ツールとして使用することはそれほど望ましくない。しかしながら、当業者は、適切な有機液体および／または溶剤の組み合わせを特定するために他の方法と同様にそれも使用することができることを認識するだろう。）
【００３７】
混合物または組成物での成分はそれぞれ３つのＨＳＰを有する：分散力、ダイポール・ダイポール（極性）相互作用および水素結合。これらのパラメーターは、極座標を使用して視覚化されるＨＳＰ特性記述と共に、三次元の座標として一般に扱われる：３Ｄ座標は、球の中心と、球の半径（Ｒ０あるいは「相互作用半径("interaction radius)」）を有し、これは溶剤または溶質との「よい」相互作用についての許容される親和性の極大差を示す。
言いかえれば、許容可能な溶剤は相互作用半径内に位置し、許容しがたいものはその外側に位置する。
【００３８】
２つの物質のＨＳＰの間の距離である、いわゆるハンセン・スペース（Ｒａ）は、下記式によって計算することができる：
（Ｒａ）２=４（δｄ２−δｄｌ）２  ＋（δｐ２−δｐ１）２  ＋（δh２−δhｌ）２  （Ｉ）
式中、δｄは分子間の分散性力からのエネルギー、δｐはダイポール・ダイポール分子間力からのエネルギー、δhは分子間の水素結合からのエネルギーである。
【００３９】
単純な組成物親和性パラメーター（相対的なエネルギー差（ＲＥＤ））は、相互作用半径（つまりＲＥＤ＝Ｒａ／Ｒ０）（Ｒ０）に対する計算されたＨＳＰ差（Ｒａ）の比を表わす。ＲＥＤ＜１．０の場合、分子の可溶性は十分に類似しており、一方が他方を溶解する。ＲＥＤ＜１．０の場合には、分子の可溶性は、一方が他方を溶かすために十分には類似していない。ＲＥＤがほぼ１．０、の場合、部分的な溶解が可能である。
【００４０】
本発明の組成物の開発の間に集められたデータの回帰分析は、δｐ、δｄおよびＲａ値の各々が組成物の有効性と関連することを示した。（δｐ、δｄおよびＲａ値の間の直接の相関のために、記載されたδｐ値を有する溶剤成分を含む組成物は、δｄとＲａ値の観点からも記述することができる。）
【００４１】
２つの興味のある回帰分析統計はＦ−値およびｐ−値である。Ｆ値は、テスト要因（例えばδｐ）平均平方を、テスト・エラー（割り当てられていない変化）平均平方で割ることにより計算される。より高い値はテスト要因が偶然より重要であることを意味する。（平均平方は平方和を自由度で割ったものである。）ｐ−値は、帰無仮説が真実の場合（この場合、効果の増加の可能性が偶然により、溶剤を加えた場合と加えない場合で違いはない）、検定統計量より大きな値が得られる確率である。
【００４２】
δｐ、δｄ、およびＲａ値の全てが組成物の効果と相関があるにもかかわらず、δｐ値のみに基づくＦ−値およびｐ−値は最も高い相関がある。δｐの要因の支配的な重要性の可能な理由としては、その場に交差結合されているバクテリアの表面上のタンパク質では、効能のために全タンパク質が可溶になることは比較的重要ではない。すなわち、任意に酸／塩基および／または界面活性剤により、タンパク質の一部だけを溶解することが、細胞膜を通してあるいは細胞膜を横切って、細胞含有物の漏れを引き起こすために必要である。
【００４３】
ダイポール・ダイポール相互作用ハンセン溶解パラメータは、特定の溶液または溶剤の組み合わせについて、下記式によって計算することができる：
【００４４】
【数１】
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【００４５】
δｄｉは、溶剤ｉについてのダイポール相互作用からのエネルギー、ｘｄｉは組成物の溶剤部分の中の溶剤ｉのパーセンテージ、ｎは溶剤成分の総数である。
【００４６】
所定の溶剤または溶剤の組み合わせについてのδｐ値は、室温で決定される。なぜなら、溶解性は典型的には温度上昇とともに増加するので、巨大分子のマトリックスおよび細菌細胞壁タンパク質の溶解速度が増加し、本発明の組成物の効果はより高い温度ではより大きくなると期待されるからである。また、ｐＨ価は、適切にキャリブレートされた電極を使用する様々な電位差測定法のうちの任意の物で得ることができる。
【００４７】
組成物は少なくとも以下の２つの成分を含むことができる：細菌細胞壁タンパク質の幾分かを溶解するに十分に低いδｐ値を有する溶剤、および細胞融解を引き起こすに十分高いレベルに、システムの浸透性を上げることができる溶質。以下に議論されるように、組成物の効能は、ｐＨを中性から変化させるに十分な量の酸または塩基を含むこと、および／または１以上のタイプの界面活性剤を含むことにより、しばしば向上させることができる。
【００４８】
そのような成分を調製または提供するために使用される成分は商品で一般に使用される濃度で使用された時、典型的にはバイオフィルムの形のバクテリアに対して効果がないが、適切に配合された組成物はバイオフィルムの防御を破壊し回避し不能にするために非常に有効になることができ、それにより組成物が細菌細胞壁タンパク質のある部分を溶媒和し、バクテリアの細胞膜の漏れを引き起こし、細胞融解をもたらし、それにより固着した状態でのバクテリアでさえ殺すことが可能になる。
【００４９】
溶剤成分は、典型的には水（δｐはほぼ１６．０  ＭＰａ１／２）と、水より低いδｐ値を備えた少なくとも１つの有機液体を含んでいる。
【００５０】
水は、その高い溶質保持能力（それはより高い浸透性組成物を許容する）、ぬれ特性、優れた生物学的適合性、環境へのやさしさおよび低コストのため、組成物の溶剤成分として一般に使用される。本質的に、前処理のないバクテリアが比較的無いものが好ましいが、任意の水源を使用することができる。水を蒸留したり脱イオン化する必要はないが、そのような処理は除外されない。組成物の他の成分の１つ以上の可溶性を高めるために、水を加熱することができる。
【００５１】
溶剤成分が水および１以上の有機液体を含んでいる場合、後者は溶剤成分のδｐ値を溶媒系が細菌細胞壁のタンパク質の１つ以上をよりよく可溶性にするポイントに低下させるように作用する。言いかえれば、溶媒系のＲａは、それが少なくとも１つの細菌細胞壁タンパク質のＲ０以下であるようにされる。つまり、溶媒系−タンパク質ＲＥＤは高々約１．０である。
【００５２】
全体としての溶剤成分のδｐ値は１６．０未満、一般に約１５．８未満、約１５．６未満、約１５．４未満、あるいは約１５．２未満、好ましくは高々約１５．１、高々約１５．０、高々約１４．８、高々約１４．６、高々約１４．４、高々約１４．２、あるいは高々約１４．０  ＭＰａ１／２である。幅広いスペクトルで有効となるために、全体としての溶剤成分のδｐ値は、一般に１３．１から１５．７のＭＰａ１／２、通常１３．３から１５．６ＭＰａ１／２、典型的には１３．５から１５．５ＭＰａ１／２、および最も典型的には１３．７から１５．４ＭＰａ１／２までである。
【００５３】
有機液体に関しては、δｐ値は実際上は約２未満、約３未満、約４未満、約５未満、約６未満、約７未満、約８未満、約９未満、約１０未満、約１１未満、約１２未満、約１３未満、約１４未満、約１４．２未満、約１４．４未満、約１４．６未満、約１４．８未満、約１５．０未満、約１５．１未満、約１５．２未満、約１５．３未満、約１５．５未満のＭＰａ１／２のものを使用することができる。そのようなδｐ値を有する有機液体の非制限的例は、以下の表１および２に提供される。
【００５４】
水と共に使用された時、そのような物質は、一般に０．１〜約３３％、０．２５〜約２５％、０．５〜約２０％、約１〜約１５％、約２〜約１２％、約３〜約１１、約４〜約１０％あるいは約５から約１０％の濃度で存在する。全ての上記の表現は、ｗ／ｖ測定値、すなわち組成物の溶剤成分の合計の１リットル当たりの有機液体のグラム数である。
【００５５】
水に加えられる所定の有機液体（あるいは有機液体の混合物）の量は、ターゲットとされたδｐ値が知られている場合、式（ＩＩ）を使用して計算することができる。同様に、計画されたδｐ値は、有機液体の量およびそれらの個々のδｐ値が知られている場合、式（ＩＩ）を使用して計算することができる。両方のそのようなテクニックに基づいた抗菌性組成物を配合する方法が企図される。
【００５６】
溶剤成分中の水の存在は上に説明された理由により好ましいが、有機液体あるいは多数の有機液体の混合物であって、それぞれが１５．５ＭＰａ１／２未満のδｐ値を有するかまたは１５．５ＭＰａ１／２未満の全体としてのδｐ値を持っている溶液で、溶質成分（および他のオプションの成分）を溶媒和することができるものを、水の存在または非存在下で使用することができる。
【００５７】
溶剤成分は有機液体のみで成るか、あるいは本質的に成ることができる。他の実施態様では、溶剤成分は水、および１５．５ＭＰａ１／２未満のδｐ値を有する有機液体から成るか、あるいは本質的に成ることができる。他の実施態様では、溶剤成分は水、および１５．５ＭＰａ１／２未満のδｐ値を有する溶剤組成物を提供する２以上の有機液体から成るか、あるいは本質的に成ることができる。
【００５８】
有機液体に関して、好ましい化合物としては、それらの低い組織毒性および環境フレンドリーな性質によりエーテルとアルコールがあげられる。これらは、組成物中の他の成分の溶解限度までの濃度で加えることができる。
【００５９】
溶剤成分の中で使用することができるエーテルベースの液体としては、次の一般式によって定義されたものがあげられる：
R1(CH2)xO-R2-[O(CH2)z]yZ        (II)
式中、ｘは０〜２０の整数（任意に２≦ｘ≦２０であり、１以上のエチレン性不飽和を含む）、ｙは０または１、ｚは１〜４の整数、Ｒ２はＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルキレン基、Ｒ１はメチル、イソプロピルあるいはフェニル基である。また、Ｚは水酸基またはメトキシ基である。溶剤成分の中で使用することができるグリコール・エーテル（Ｚ=ＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物）の非制限的例は、表１に示される。
【００６０】
【表１】
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＊  ９位置に不飽和を含む
【００６１】
使用することができるアルコールとしては環式およびＣ１−Ｃ１６非環式（直鎖、または分岐鎖、飽和または不飽和）アルコールがあげられ、任意に１以上のエチレン性不飽和および／またはアルコール酸素以外の１つ以上のヘテロ原子（ハロゲン原子、アミン窒素など）を含む。代表的な例の非制限的例は、次の表に示される。
【００６２】
【表２】
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【００６３】
他の有機液体が水との混和性を達成するために使用されてもよい。それらの非制限的例としては、アセトン、メチル・ブチル・ケトン、メチルエチルケトン、クロロアセトンなどのケトン、酢酸アミル、酢酸エチルおよび酢酸メチルなどの酢酸塩；アクリルアミド、メタクリル酸ラウリルおよびアクリロニトリルなどの（メタ）アクリレートおよび誘導体；ベンゼン、クロロベンゼン、フルオロ・ベンゼン、トルエン、キシレン、アニリンおよびフェノールなどのアリール化合物；ペンタン、イソペンタン、ヘキサン、ヘプタンおよびデカンなどの脂肪族アルカン；クロロホルム、メチレンジクロライド、クロロエタンおよび四塩化エチレンなどのハロゲン化アルカン；シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどの環式アルカン；およびエチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキシレン・グリコールおよびグリセリンなどの多価アルコールがあげられる。組成物の溶剤成分での使用にそのような有機液体を選ぶ場合、組成物の中で使用されている酸／塩基あるいは塩類のいずれかと反応する官能基を含んでいるものを回避することが考慮され、より高度の規定により事前に承認された範囲内のものであることが好ましい。
【００６４】
溶剤濃度および極性値の調整は、バクテリアの特定の１種またはサブ種類(sub-genus)をターゲットとすることを可能にする。例えば、組織表面上の病原菌は、抑圧性の有益フローラ(suppressing native, beneficial flora)（例えばにきび処理）である。ターゲットとされたバクテリアは既知の（あるいは決定可能な）、広域スペクトルの効能範囲の外側にあるδｐ値を有するとき、例えば、それは１５．４のδｐ値を有し、一方有益フローラはそのδｐ値またはより幾分低い領域で安定であり、１５．４のδｐ値を有する溶剤成分を調製してあつらえた組成物は、目標バクテリアを（完全にあるいは本質的に）根絶するが、有益フローラを殺さずに反映させるために使用することができる。それにより、病原菌が除去された後の処理された組織にさらに利点を与える。
【００６５】
抗菌性組成物の溶質成分について述べる。本発明の組成物は高い浸透性を有し、効果はオスモル濃度とともに増加する。しかしながら、低減された浸透性が必要か望ましいいくつかの用途では、細菌細胞壁を横切って浸透圧インバランスを引き起こすのに必要なしいき値が維持される限り、効能はより低い浸透性で維持することができる。これらの溶質のより多くの存在は、マトリックスのＥＰＳ巨大分子によって提供される防衛機構を否定することを支援する；言いかえれば、豊富な溶質を有することは、たとえ多数が巨大分子のマトリックスとの相互作用によって消費されたとしても、細菌細胞壁膜を横切って高い浸透圧を引き起こすために、同伴されたバクテリアに十分な量が到着し、細胞破壊に至ることを保証する。
【００６６】
この効能は、溶質成分の個々の化合物の特定の同一性または性質に依存しない。より小さな分子は溶解能力（つまり等モルの量のより大きな分子よりも、溶剤成分の所定量に、（典型的には）より多くの小さな分子が含まれるという能力）のために、バイオフィルムの巨大分子のマトリックスを通過する相対的な容易さ、および細胞壁膜を横切る移動の容易さにより、より大きな分子より一般に有効である。荷電を有し、キレート化された分子は、ＥＰＳ鎖の間の架橋金属イオンの削除により、巨大分子のマトリックスの溶解を増加させるので、好ましい種類の溶質である。
【００６７】
多くの溶質のうちの任意の物を組成物の浸透性を増加させるために使用することができる。それは細菌細胞壁膜を横切る浸透圧の差異を増加させる。
【００６８】
組成物の増加した浸透性を達成する１つのアプローチは大量のイオン化合物（塩類）を加えることによる；例えば米国特許７，０９０，８８２参照。
【００６９】
１つ以上の有機酸あるいは塩基が組成物中で使用される場合、要求されるわけではないが、１つの好ましい浸透性を増加させるアプローチは、１以上の酸または塩基の塩、または１以上の他の有機酸の塩類を含むことである。例えば、組成物が酸を含んでいる場合、さらにその酸の１つ以上の塩類の数倍の過剰（例えば３倍から１０倍、好ましくは少なくとも５倍、あるいは少なくとも８倍）を含むことができる。塩の対陽イオン部分の同一性は、特に重要であるとは考えられず、アンモニウム・イオンとアルカリ金属のような一般的なものが例として示される。ポリ酸が使用される場合、カルボキシル基のＨ原子のすべてあるいはより少ない数が、同じかまたは異なるカチオン性の原子あるいは基と置き換えることができる。例えば、モノ、ジ−、およびトリナトリウムクエン酸塩が、潜在的に有用なバッファー前駆物質として使用できる。しかしながら、トリナトリウムクエン酸塩は３つの利用可能な塩基性基があるので、それは、クエン酸ナトリウム（それはたった１つのそのようなサイトがある）の最大２００％大きく、クエン酸ジナトリウム（それは２つのそのようなサイトがある）の最大５０％大きい理論的な緩衝能力を持っている。
【００７０】
どのように達成されたかにかかわらず、組成物の浸透性は少なくとも適度に高く、ほとんどの用途のために好ましくは少なくとも約０．５  Ｏｓｍ／Ｌの浸透性を有する。具体的な最終用途によって、組成物は次の濃度のうちの何かを有することができる：少なくとも約０．６、少なくとも約０．７５、少なくとも約１．０、少なくとも約１．５、少なくとも約１．７５、少なくとも約２．０、少なくもと約２．２５、少なくとも約２．５、少なくとも約２．７５、少なくとも約３．０、少なくとも約３．２５および少なくとも約３．５  Ｏｓｍ／Ｌ（溶剤成分の溶質の溶解限度によって上限が定義された）。いくつかの用途、特に人間または動物の組織との接触を含むものでは、通常、比較的より低い溶質濃度（例えば０．７〜２．５  Ｏｓｍ／Ｌ、０．８〜２．４５  Ｏｓｍ／Ｌ、０．９〜２．４  Ｏｓｍ／Ｌ、０．９５〜２．３５  Ｏｓｍ／Ｌおよび１〜２．３３  Ｏｓｍ／Ｌ）を使用することができる。他の用途、たとえば無生物の滅菌を要求するものでは、比較的より高い溶質濃度（例えば１〜３．６  Ｏｓｍ／Ｌ、１．１〜３．５  Ｏｓｍ／Ｌ、１．２〜３．４  Ｏｓｍ／Ｌ、１．３〜３．３  Ｏｓｍ／Ｌ、１．４〜３．２  Ｏｓｍ／Ｌおよび１．５〜３．１  Ｏｓｍ／Ｌ）を使用することができる。（生物学の用途で、比較のポイントとして、０．９％（重量による）の食塩水は約０．３Ｏｓｍ／Ｌであり、典型的には適度な浸透力を持っていると考えられ、一方、３％（重量による）の食塩水は約０．９Ｏｓｍ／Ｌであり、一般に浸透圧が高いと考えられる。理論によって拘束されるものではないが、より高い浸透性を有する組成物は、細菌細胞壁により高い浸透圧をかけることができ、溶剤および／または界面活性剤による破壊への感受性を増加させる。
【００７１】
溶剤成分は、巨大分子のマトリックスの溶解および細胞融解の刺激の両方に関して組成物の効率を増加させる。従って、上に記述された溶剤成分の種類を含んでいない対応組成物よりも、より低い浸透性組成物はより大きな効能を提供するように作成することができる。この高められた効率を考慮して、前節中の値は１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％あるいは約２０％も低減することができる。
【００７２】
ｐＨに関して、本発明の組成物の中性の実施態様は効果的になりえる。これらの中性のｐＨ組成物は、ｐＨが低いかまたは高い対応物と比較して、いくつかのバクテリアに対する効能を低減するかもしれない（代替技術よりは依然として優れているとはいえ）が、反対に、他の種のためには酸性またはアルカリ性の対応物より有効であると予想される。
【００７３】
一般に、組成物のｐＨを中性から離すと、ＥＰＳポリマーと交差結合する金属イオンのキレート化への駆動力の増加により増加した効能に帰着する。そのために、組成物が巨大分子のマトリックスを破壊する（または少なくとも柔らかくする）速度を増大し、また細菌細胞壁崩壊および攻撃の効能を増加し、それにより細胞融解の速度を増大する。この増大は線形ではないかもしれない。つまり、効能の増大はヒドロニウムイオンあるいは水酸化物イオン濃度について漸近するかもしれない。
【００７４】
非常に高いかまたは非常に低いｐＨ価（つまり約１０より高いか、あるいは約４未満のｐＨ）を備えた組成物の比較では、環境に優しくなく安全ではないが、いくつかの用途に高度に有効になりえる。効能が生物学的適合性より重要ないくつかの用途については、組成物のｐＨは約２．０まで低くなりえるか、あるいは約１２．５まで高くなりえる。
【００７５】
生体内の用途（鼻腔すすぎを含む）は、一般に４≦ｐＨ≦７のｐＨの組成物を含んでいる。皮膚への用途は、一般に４≦ｐＨ≦９．５のｐＨの組成物を使用する。組成物のｐＨが約３より大きいか、約１０より小さい場合には、組成物は一般に生物学的適合性になる；具体的には、外部暴露は長期的には皮膚に否定的な結果を与えない。また、食物摂取は生物分解および／またはバイオ収着に帰着し、もし食物摂取の後にすぐに水で薄められれば特にそうである。ｐＨが約４より大きいか、約１０より小さい場合、偶然の吸入あるいは組成物のアエロゾル化されたバージョンへの接触は、咽頭けいれんあるいは他ののどに関連する損傷に帰着しない。しかしながら、約４より下の、あるいは約１０より上のｐＨの組成物の実施態様でさえ、現在利用可能な商品よりも著しく有毒でないと考えられる。
【００７６】
硬質表面クリーニング、たとえば病院およびフードサービス・エリア殺菌の用途は、典型的には４≦ｐＨ≦６あるいは８≦ｐＨ≦１０の組成物を使用する。より厳しい用途、たとえば医療機器と装置の滅菌は、一般に２≦ｐＨ≦４あるいは９≦ｐＨ≦１２の組成物を使用する。
【００７７】
先の記載から、中性以外のｐＨを持っている組成物が好ましいことが分かる。好ましい組成物としては、ｐＨ価が中性から少なくとも０．５ユニット離れたもの、ｐＨ価が中性から少なくとも１．０ユニット離れたもの、ｐＨ価が中性から少なくとも１．５ユニット離れたもの、ｐＨ価が中性から少なくとも２．０ユニット離れたもの、ｐＨ価が中性から少なくとも２．５ユニット離れたもの、ｐＨ価が中性から少なくとも３．０ユニット離れたもの、ｐＨ価が中性から少なくとも３．５ユニット離れたもの、ｐＨ価が中性から少なくとも４．０ユニット離れたもの、ｐＨ価が中性から少なくとも４．５ユニット離れたものがあげられる。
【００７８】
本発明の組成物の酸性の形態では、一般に６．８未満、６．６未満、６．４未満、６．２未満、６．０未満、５．８未満、５．６未満、５．４未満、５．２未満、５．０未満、４．８未満、４．６未満、４．４未満、４．２未満、４．０未満、３．８未満、３．６未満、３．４未満、３．２未満、３．０未満、２．８未満、２．６未満、２．４未満、２．２未満、あるいは約２．０である。範囲として、ｐＨは、約２〜約６．７、約２．５〜約６．５、約２．７〜約６．３、約３〜約６、約３．３〜約５．７、あるいは約３．５〜約５．５でありえる。
【００７９】
酸性度は１つ以上の酸を溶剤成分に加えること（あるいは逆）により達成することができる。強い（鉱物）酸、たとえばＨＣ１、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＨＮＯ３、Ｈ３ＢＯ３など、あるいは好ましくは有機酸、特に有機ポリ酸が使用されてもよい。有機酸の例としては、一塩基酸、たとえばギ酸、酢酸および置換された変成物（例えばヒドロキシ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、フェニル酢酸など）、プロパン酸および置換された変成物（例えば乳酸、ピルビン酸など）、様々な安息香酸変成物（例えばマンデル酸、クロロマンデル酸、サリチル酸など）、グルクロン酸など；二塩基酸、たとえばシュウ酸および置換された変成物（例えばオキサミド酸）、ブタンジオン酸および置換された変成物（例えばリンゴ酸、アスパラギン酸、酒石酸、シトラマル酸など）、ペンタン二酸および置換された変成物（例えばグルタミン酸、２−ケトグルタル酸など）、ヘキサン二酸および置換された変成物（例えば粘液酸）、ブタン二酸（シス−、トランスアイソマーの両者）、イミノ二酢酸など、三塩基酸、たとえばクエン酸、２−メチルプロパン−ｌ、２、３−トリカルボン酸、ベンゼントリカルボン酸、ニトリロ三酢酸など；四塩基酸、たとえばプレーニト酸、ピロメリット酸など；またさらに高度の酸、例えば、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ塩基酸などがあげられる。ここでトリ−、テトラ−、あるいはより高度の酸が使用される場合、カルボキシルプロトンの１つ以上は同じかまたは異なるカチオン性原子あるいは基（例えばアルカリ金属イオン）で置換することができる。
【００８０】
ある実施態様では、水性システムにおいて高度に可溶、または高度に可溶にすることができる有機酸または塩基の使用が優先される。水中への可溶性を高める基（例えば水酸基）を含んでいる酸、たとえば酒石酸、クエン酸およびシトラマル酸が、いくつかの状況で好ましく使用される。これらの塩基の例としては、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３およびＮＨ３があげられる。これらおよび／または他の実施態様では、生物学的適合性の有機酸および塩基が優先して使用される。上にリストされた有機酸と塩基の多くは、食物製品、パーソナルケア製品などを製造するか処理するために使用される。あるいは、またはさらに、バイオフィルムの巨大分子のマトリックスとの交差結合に関与する金属の陽イオンと結合してキレートを作るために作用することができる有機酸および塩基が優先して使用される。
【００８１】
発明の組成物の塩基性の形態では、ｐＨは一般に７．５を超え、一般に８．０を超え、一般に８．４を超え、一般に８．６を超え、一般に９．０を超え、一般に９．２を超え、一般に９．４を超え、一般に９．６を超え、一般に９．８を超え、一般に１０．０を超え、一般に１０．２を超え、一般に１０．４を超え、一般に１０．６を超え、一般に１０．８を超え、一般１１．０にを超え、一般に１１．２を超え、一般に１１．４を超え、一般に１１．６を超え、一般に１１．８を超え、一般に１２．０を超え、一般に１２．２を超え、一般に１２．４を超え、一般に１２．５を超える。範囲の観点からは、ｐＨは、約８〜約１２．５、約８．２〜約１２．０、約８．４〜約１１．５、約８．６〜約１１．０、あるいは約８．８〜約１０．５でありえる。
【００８２】
塩基度は１つ以上の塩基を加えることにより達成される。塩基としては、制限するものではないが、以下があげられる。酢酸塩、重炭酸塩、フルメート(fulmates)、乳酸塩、リン酸塩およびグルタミン酸塩を含む弱酸のアルカリ金属塩；アルカリ金属硝酸塩；特にはＮａＯＨおよびＫＯＨであるアルカリ金属水酸化物；特にはＭｇ（ＯＨ）２であるアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属ホウ酸塩；ＮＨ３；およびアルカリ金属次亜塩素酸塩（例えばＮａＣｌＯ）および重炭酸塩（例えばＮａＨＣＯ３）。
【００８３】
溶剤成分に加えられる酸または塩基の量は計算することができるか、あるいは増加または減少を追跡するための標準ｐＨモニタリング設備を使用して、組成物が希望のｐＨに達するまで、加えることができる。
【００８４】
米国の特許出願番号２０１０／００８６５７６および２０１２／０５９２６３に述べられた組成物においては、溶剤成分の一部として１以上の有機液体を含むようには意図されず、界面活性剤、好ましくはイオン性界面活性剤の添加が必要とされた。本発明の組成物では界面活性剤は必要ではない。界面活性剤の添加はＥＰＳポリマーを安定化する能力（それらのポリマーに結合しそれらを溶液内に取り込むことによる）を向上し、細菌細胞壁からのタンパク質を抽出を支援し、細胞漏出および細胞融解に結びつける。
【００８５】
本質的に、水中で表面活性な特性を有する任意の物質を、組成物の溶剤成分の中に水があるかどうかにかかわらず使用することができる。あるタイプのイオン電荷を有するものは抗菌性を高めると予想される。そのような荷電が、バクテリアと接触した際に、より有効な細胞膜崩壊と、最終的な細胞漏出および細胞融解に結びつくと考えられるからである。それが細胞プロセスの崩壊を含んでいないので、この機構は固着したバクテリアさえ殺すことができる。
【００８６】
極性界面活性剤は無極性の界面活性剤より一般に効果的である。それらがＥＰＳポリマーおよび細菌細胞壁タンパク質と直接相互作用することができるので、イオン性界面活性剤は最も有効である。極性界面活性剤については、陽イオン界面活性剤が最も有効なものであり、両性イオン界面活性剤および陰イオン界面活性剤が後に続く。さらに、バイオフィルム巨大分子マトリックスを通ってより容易に移動し、同伴されたバクテリアにアクセスすることができるので、より小さな界面活性剤はより効果的である。イオン性界面活性剤の効能に影響を及ぼす別の要因は、極性ヘッドに結合する側鎖基のサイズである。極性ヘッドに結合する側鎖基のより大きな寸法およびより多くの数は、界面活性剤の効能を減少させることがある。
【００８７】
界面活性剤がタンパク質を可溶性にすることに関与する（つまりプロセスでの溶解力のアシスト）本発明の組成物中のただ一つの成分ではないので、非イオンの界面活性剤は、溶剤を含んでいない従来の組成物よりも、本発明の組成物においてより多くのユーティリティを見つけることができる。細菌細胞壁タンパク質は、溶剤成分中の有機液体によって既に可溶性にされ、非イオンの界面活性剤が、たとえばファンデルワールス力のようなより低い次元の機構(lower-order mechanisms)によってそれらと相互に作用することを可能にする。
【００８８】
界面活性剤が利点をしばしば備えているので、有機液体によって与えられた効能における改善をほとんどあるいはまったく与えない場合でも、それらは組成物に含まれることができる。
【００８９】
限定するものではないが、潜在的に有用な陰イオン界面活性剤としては以下が含まれる。アンモニウム・ラウリル硫酸塩、スルホコハク酸ジオクチル・ナトリウム、ペルフロオロブタン・スルホン酸、ペルフルオロ・ノナン酸、ペルフルオロオクタンスルホン酸、ペルフルオロ・オクタン酸、カリウム・ラウリル硫酸塩、ナトリウム・ドデシルベンゼンスルホン酸塩、ラディウム(ladium)ラウレス硫酸塩、ナトリウム  ラウロイルサルコシネート(lauroyl sarcosinate)、ナトリウム  ミレス(myreth)硫酸塩、ナトリウムミレス硫酸塩、ナトリウムパレス(pareth)硫酸塩、ステアリン酸ナトリウム、ナトリウム  チェノデオキシ(chenodeoxy)−コール酸塩、Ｎ−ラウロイルサルコシン(lauroylsarcosine)ナトリウム塩、リチウム硫酸ドデシル、１−オクタンスルホン酸ナトリウム塩、ナトリウム・コール酸塩水化物、デオキシコール酸ナトリウム、硫酸ドデシルナトリウム（ＳＤＳ）、ナトリウムグリコデオキシコール酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、および米国特許６，６１０，３１４の中で述べられたアルキルリン酸塩。
【００９０】
限定するものではないが、潜在的に有用な陽イオン界面活性剤としては以下が含まれる。セチル・ピリジニウム塩化物（ＣＰＣ）、セチル・トリメチルアンモニウム塩化物、塩化ベンゼトニウム、５−ブロモ−５−ニトロ−ｌ，３−ジオキサン、ジメチルジオクタデシルアンモニウム塩化物、臭化セトリモニウム、ジオクタ−デシルジメチルアンモニウム臭化物、テトラデシルトリメチル・アンモニウムボリン(borine)、塩化ベンザルコニウム（ＢＫ）、ヘキサデシルピリジニウム塩化物一水化物およびヘキサデシルトリメチル−アンモニウム臭化物。好ましい材料は塩化ベンザルコニウムである。
【００９１】
限定するものではないが、潜在的に有用な非イオン界面活性剤としては以下が含まれる。ナトリウム・ポリオキシエチレン・グリコール・ドデシル・エーテル、Ｎ−デカノイル−Ｎ−メチルグルカミン、ジギトニン、ｎ−ドデシル  β−Ｄ−メルトサイド(maltoside)、オクチル  β−Ｄグリコピラノシド、オクチル・フェノール・エトキシレート、ポリオキシエチレン（８）イソ・オクチル・フェニル・エーテル、ポリオキシエチレン・ソルビタン・モノラウレート、そしてポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、クロルアミドプロピル・ジメチルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−１−プロパン・スルホン酸塩、３−［（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−ｌ−プロパン・スルホン酸塩、３−（デシルジメチルアンモニオ）プロパンスルフォナート  インナーソルト、Ｎ−ドデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アンモニオ−ｌ）−プロパンスルフォナート。
【００９２】
限定するものではないが、潜在的に有用な両性イオン界面活性剤としては以下が含まれる。スルホン酸塩（例えば３−［（３−コロルアミド（cholamide）プロピル）ジメチルアンモニオ］−ｌ−プロパンスルフォナート）、スルタイン類(sultaines)（例えばコカミドプロピル  ヒドロキシスルタイン）、ベタイン（例えばコカミドプロピルベタイン）およびリン酸塩（例えばレシチン）。
【００９３】
他の潜在的に有用な材料については、興味を持った読者は、例えば、米国特許４，１０７，３２８  および６，９５３，７７２、並びに米国特許公開番号２００７／０２６４３１０に示された他の物質を参照のこと。
【００９４】
界面活性剤が配合物に含まれている場合、限定はされないが以下の様々な要因に基づいて量は広範囲で変わる場合がある：バイオフィルムの年齢（特にそれが確固としている(entrenched)か否か、タンパク質のタイプおよび巨大分子のマトリックスの量に関係する因子）、バイオフィルムのサイズ、表面の汚れの量、バクテリアの種、２以上のタイプのバクテリアが存在するか否か、および界面活性剤の可溶性。
【００９５】
界面活性剤の量は一般に約０．０２％以上、典型的に少なくとも約０．０４％、典型的に少なくとも約０．０６％、典型的に少なくとも約０．０８％、そして典型的に少なくとも約０．１０％（すべて組成物の総重量に基づいたｗ／ｗ）である。いくつかの組成物はより多くの界面活性を含むことができ、たとえば少なくとも約０．１２％、少なくとも約０．１３％、少なくとも約０．１４％、少なくとも約０．１５％、少なくとも約０．１６％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．２５％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．７５％および少なくとも１％（すべて組成物の総重量に基づいたｗ／ｗ）を含むことができる。添加される界面活性剤の最大量は、選ばれた特定の界面活性剤の溶解限度によって決定することができる。（先の最低量の任意の２つも界面活性剤の量の典型的な範囲を提供するために組み合わせることができる。）
【００９６】
時々、特定の最終用途（特定の試験、調査および承認のないもの）用の組成物の中に存在できるある種のタイプの界面活性剤の最高量は、政府の規則によって設定される。例えば、すすぎなしで食物に接触することを意図した組成物では最大で０．０２％（重量による）のＢＫ、口内のすすぎ用途に使用することを意図した組成物では最大で０．１％（重量による）のＣＰＣ（さらに０．１３％（重量による）のＢＫが防腐剤として存在することができる）、損傷しているかまたは損傷していない皮膚に使用することを意図した組成物では最大で０．１３％（重量による）のＢＫを含むことができる。医療機器を殺菌するという用途に使用される組成物では少なくとも１％（重量による）、しばしば最大で約２％（重量による）またはそれ以上の量で様々な界面活性剤を使用することができる。
【００９７】
抗菌性組成物は、本質的に否定的にその効能に影響しても、特定の最終用途でそれを使用することに対してより有用な様々な添加剤およびアジュバンドを含むことができる。非制限的な例としては、皮膚軟化剤、殺菌剤、香水、ピグメント、染料、消泡剤、発泡剤、フレーバー、研磨材、漂白剤、防腐剤など（例えば酸化防止剤）があげられる。米国食品医薬品局によって承認された添加剤の包括的なリストは、http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ucmll3978.htm（本出願の申請日の時点で有効なリンク）で利用可能である（圧縮されたテキストファイルへのハイパーリンクによって）。
【００９８】
組成物は、効能のために活性の抗菌剤を必要としない。しかし、そのような材料はある実施態様では含むことができる。潜在的に有用な活性の抗菌剤添加剤の非制限的例としては、Ｃ２−Ｃ８アルコール（溶剤成分の有機液体として使用されるもの以外の、あるいはそれに加えて）、たとえばエタノール、ｎ−プロパノールなど；アルデヒド、たとえばグルタルアルデヒド、ホルムアルデヒドおよびｏ−フタルアルデヒド；ホルムアルデヒドを生成する化合物、たとえばノキシチオリン、タウロリン、ヘキサミン、尿素ホルムアルデヒド、イミダゾロン誘導体など；アニリド、特にトリクロカルバン；ビグアニド、たとえばクロルヘキシジンおよびとアレキシジン、並びにたとえば（ポリ（ヘキサメチレン・ビグアニド）のような重合体の形態；ジカルボキシイミダミド、例えば、置換または非置換のプロパミジン）およびそれらのイセチオン酸塩類；ハロゲン原子を含む化合物またはハロゲン原子を遊離する化合物、たとえば漂白剤、Ｃ１Ｏ２、ジクロロイソシアヌレート、トシルクロルアミド、ヨウ素（およびヨードフォア（iodophors））など；銀および銀化合物、たとえば酢酸銀、スルファジアジン銀および硝酸銀；過酸化物、たとえばＨ２Ｏ２および過酢酸；フェノール、ビスフェノールおよびハロフェノール（（ヘキサクロロフェンを含む）およびフェノキシフェノール（たとえばトリクロサン））；および第四アンモニウム化合物。さらに、抗生物質が医療用途では加えられてもよい。
【００９９】
先の記述に基づいて、組成物の非溶媒部分が、溶質（特に単独あるい他の溶質と組合わされたバッファー前駆物質に由来するもの）と、酸または塩基の解離に起因するイオンから成るか、または実質的に成ることがわかる。他の実施態様では、非溶媒部分は、溶質、酸または塩基の解離に起因するイオン、および１以上の界面活性剤から成るか、または実質的に成る。他の実施態様では、非溶媒部分は、溶質、酸または塩基の解離に起因するイオン、１以上の界面活性剤、および１％ｗ／ｖ未満の漂白剤溶液から成るか、または実質的に成る。
【０１００】
他のフォームはある最終用途には望ましいかもしれないが、組成物は、便利なようにそのまま使用できる溶液製品として、あるいは濃縮物として提供することができる。従って、組成物は可溶性のパウダー（後に希釈される、輸送費を下げることができるオプションである）、スラリーあるいはゲルまたはペーストのようなより濃縮された形態（増加した滞留時間を提供するのに特に役立つ）として提供されることができる。
【０１０１】
組成物はゲルまたはコーティングとして提供されることができ、これは活性物質を溶出し、表面を消毒し、表面のコロニー形成を防ぐ。
【０１０２】
ゲルでは、液体形態の組成物が、油性、吸収性、水／油エマルジョン、油／水エマルジョンあるいは水混和性キャリアーベースに配合されることができる。油性基剤の例は白色ワセリンと白色軟膏のベースを含んでいる。吸収性ベースの例は親水性ワセリン、脱水ラノリン、およびＡｑｕａｂａｓｅ（登録商標）、Ａｑｕａｐｈｏｒ（登録商標）およびＰｏｌｙｓｏｒｂ（登録商標）軟膏のような商品の中で使用されるものを含んでいる。水／油ベースは、コールドクリーム・タイプベース、羊毛脂、およびＨｙｄｒｏｃｒｅａｍ（登録商標）、ユーセリン（登録商標）およびニベア（登録商標）モイスチャライザーのような商品の中で使用されるものを含んでいる。油／水性ベースは、親水軟膏、およびＤｅｒｍａｂａｓｅ（登録商標）、Ｖｅｌｖａｃｈｏｌ（登録商標）およびＵｎｉｂａｓｅ（登録商標）軟膏のような商品の中で使用されるものを含んでいる。水混和性ベースは、ＰＥＧ軟膏、セルロースのゲル、キトサン・ゲル、ポリビニルピロリドン、およびＰｏｌｙｂａｓｅ（登録商標）軟膏のような商品の中で使用されるものを含んでいる。
【０１０３】
安定したゲルとして提供することができる溶剤含有組成物の例を表３に示す。（「安定」は、効能の本質的な低下あるいは外観の変化が数か月の間の室温貯蔵の後にないことを意味する。）それぞれは４．０の有効なｐＨおよび２．３３Ｏｓｍ／Ｌのオスモル濃度を有していた；最初の２つは１０％ｗ／ｖの同伴溶剤（それぞれＤＧＭＥおよびＩＰＡ）を有し、３番目は１％ｗ／ｖの同伴フェノキシエタノール（米国食品医薬品局の規則が皮膚のコンタクトを意図した組成物中においてこの材料でははるかに少ない数量しか許容しない）を有していた。
【０１０４】
【表３】
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【０１０５】
コーティングは、先のゲル形態から配合することができるか、あるいはより多くの接着性および安定した製品、たとえばラテックス、シリコーン、ポリウレタン、架橋されたＰＥＧ、キトサン・ゲル、あるいはポリビニルピロリトデンのようなコアレセント(coalescent)に組み入れることができる。
【０１０６】
組成物の物理的な形態にかかわらず、適用処理中に温度上昇および／または撹拌を増加させることは、殺菌速度および全体としての殺菌に有益な影響を与える。組成物が、巨大分子のマトリックスを溶解および／または破壊し、細菌細胞壁タンパク質を抽出するので、組成物を流動性を有する態様で適用することが好ましい。すなわち部分的にあるいは完全に溶媒和されたＥＰＳ巨大分子は処理領域から取り除くことができ、それが処理化学薬品をブロックすることを防止し、かつ新鮮な組成物を細菌細胞壁に導入することができる。
【０１０７】
組成物は様々な方法で使用することができる。例えば、表面（例えばまな板、カウンター、デスクなど）上のバイオ・フィルムを処理するために使用された時、組成物はバイオフィルムに直接適用することができる。任意に続いて物理的に摩擦しあるいはバフみがきをするか、あるいは組成物は摩擦／バフみがきミディアム（例えば布）に適用することができる。近づきにくい場所のバイオフィルムを処理する場合、過剰な組成物をバイオフィルムに漬けるかまたは液浸し、本質的にバイオフィルムを溶媒和するのに十分な時間で行ない、その後、影響を受けたエリアから洗い流すことができる。接触法にかかわらず、界面活性剤成分は、バクテリアがバイオフィルムから取り除かれる必要なく、またはバクテリアからバイオフィルムが取り除かれる必要も無く、バクテリアの著しい数を殺すと考えられる。溶液はスプレーを含む多くの手段によって適用されることができ、あるいは表面の上を流れることが許容される。圧力下あるいは圧力なしで適用することができ、濡らしたワイプあるいは包帯で適用されることができ、あるいは超音波を利用して適用することができる。
【０１０８】
本発明による組成物はバクテリアの殺数および速度（受容可能な量のバクテリアの減少を達成するための所要時間）の両方で、溶剤成分に有機液体を含んでいない等価な組成物より優れている。界面活性剤成分の量が大幅に低減されるか、省略される場合でさえ、これは真実である。したがって、約１５．５のδｐ値を備えた溶剤成分を含む組成物は、同じ試験状態の下で、１６．０のδｐ値を有する水性組成物と比較して、１〜３ログで緑膿菌を、および１〜２ログで黄色ブドウ球菌を減少させるだろう；約１５．０（つまり１４．９−１５．２）のδｐ値を有する溶剤成分を含む組成物は、より優れた効能を示し、例えば緑膿菌では３から６ｌｏｇ、黄色ブドウ球菌では２から３ログの大きな減少を示すだろう。溶剤成分のδｐ値の、効能へのインパクトのグラフは、例えば図６で見ることができる。
【０１０９】
微生物汚染の存在量により、本発明の組成物には以下に限定されない多くの潜在的な用途がある：住居、商業および産業上の硬い表面、たとえばバスルーム表面（床、カウンタートップ、シンク、床およびシンクを含む排水管、シャワー、便器、便座、壁、床、桶、シャワーカーテンおよびシャワー・ドア、取付け具を含むシャワー）；キッチン表面（カウンタートップ、床、ストーブ表面、シンクおよび配水管、まな板、ポット、鍋、ディッシュ、食器、料理および給仕器具、皿洗い機内表面、すべてのタイプの食品加工装置、コーヒーメーカー、アイスメーカーなど）；産業食品加工器具表面、たとえば、肉、鶏肉、シーフード、搾乳場、生産および飲料処理（床、排水管、切断および準備のための表面、パッケージング表面、処理装置、汚水槽、キャビネット、流体ライン・チャンバ移動ベルト装置表面(surfaces transfer belts fluid lines chambers)など）、および液浸スプレーあるいは他の手段による、食物表面、動物死骸、それらのカット、卵水洗、および製品洗浄。
【０１１０】
さらに本発明の組成物は、以下に限定されないが、たとえば、健診／ヘルスケア表面、たとえば外科手術用品、（例えばテーブル、トレー、床、壁、シンク、ドレイン、任意の道具およびツール、移植器具、設置の前の装置、あるいは手術中に体内で扱われるもの）；人工呼吸器；種々のタイプのスコープ（例えば内視鏡、胃カメラ、腹腔鏡など）のような装置の再処理；透析機；血液、尿あるいは他の組織／流体サンプルのようなすべてのタイプのアナライザー；移植器具または手術道具の再処理、特に熱感受性でオートクレーブ滅菌すると問題を引き起こす場合があるもの、および外科での使用の前の最終滅菌；患者のケア表面、たとえば床、壁、シンク、取付け具、トイレット、排水管、ベッド・レールおよびフレーム、電話、視聴覚器具の遠隔制御装置、テーブル、椅子など；コンタクトレンズのクリーニングおよび義歯のクリーニング、の準備、清浄化および／または殺菌に使用することができる。
【０１１１】
バイオ・フィルムおよびバイオ汚れは、表面摩擦の増加、金属成分の劣化、流体ラインの閉塞、表面のコーティング、および伝熱係数の低下をはじめとする多くの機構によって生産プロセスのエネルギー効率を減少させる。本発明の組成物は、産業用途でのそのような有害な結果を打ち消すことができる。用途としては、たとえば化学反応器の洗浄および／または準備；処理および再パッケージング、特には汚染が繰り返されるメンテナンスの必要を要求する場合；機能に有害な腐食あるいは熱移動特性を引き起こすバイオ汚染がある表面の処理；石油とガス生産のための生産装置とポンプ装置、掘削装置（例えば生産を妨害するか低減するバイオ汚損をコントロールすること）；バイオディーゼル中のバクテリア成長およびガス貯蔵中の腐敗(souring)のような、細菌汚染が蒸気の問題あるいは化学変化をもたらす全ての場合。
【０１１２】
本発明の組成物の適用により利益を得ることができる他の表面は、形態にかかわらず以下を含む：玩具、赤ん坊のおしゃぶり、扉ハンドル、食料品店のカート、電話、リモコン装置、洗濯機のドラム、給湿機、減湿装置、エアコンディショニング・コンデンサー、自動車の配管、空気ハンドリング配管、ごみ入れ、逆浸透フィルターエレメント、およびイオン交換フィルターエレメント。
【０１１３】
本発明の組成物のための他の潜在的な用途としては以下があげられる：織物および布帛、たとえば一般的な衣服の洗濯、特に悪臭除去、殺菌または衛生化のための病院リネン、殺菌または衛生化のための乳児用衣服のクリーニング、および包帯；生きている人間あるいは動物の組織の処理、たとえば、副鼻腔炎の治療（鼻腔キャビィティの直接洗浄または、包装材とともに）、耳炎治療、外科サイト準備、外科の洗浄、手術中または前の外科サイトのすすぎ、特に外科のサイト内にゲル・フォームで直接提供された時、あるいはペースメーカーのようなインプラントあるいは移植された装置を囲むために残された時、延長された抗菌保護を提供するための、閉じた後に体内に残って存在する物、傷の治療、ゲルとしての洗浄し傷に長期間の間残されるよう意図したもの、あるいは陰圧創傷療法装置でのような処理溶液としての使用のために意図したもの、肺からバイオフィルムを取り除く嚢胞性繊維症の治療、扁桃腺とアデノイドの治療、適切な凝結する薬品と組み合わせて抗菌性止血剤として、すすぎまたは練り歯磨きとしての口腔ケア、根管治療の後に埋められた歯のすすぎ、内端部菌類、イースト菌の伝染病、おむつかぶれ、にきび、手消毒剤、スキン・クレンザー、乳房腐敗(udder rot)、足腐敗、子宮炎の治療、搾乳用乳首の浸漬(dairy teat dip)など；フロー・チャンネル装置、たとえば歯科ユニット水ライン、クーリングタワーおよび熱交換器の中のような再循環するクーリング／加熱ループ（開放または閉鎖系）、生産装置あるいは実験室用機器、潤滑剤と切削油剤のための再循環ループ、化学反応器、発酵タンクのような処理装置、液体および飲料パッケージング、汚水槽を含むあらゆるシステム、流体移送ラインとバルブ、水性システムのためのジョイントあるいはディスペンサー、凝縮液収集およびトランスファ・ライン、特に水蒸気が存在するところの蒸気ライン、トラック輸送あるいは鉄道輸送のような輸送タンク。
【０１１４】
本発明の様々な実施態様が提供されたが、それらは制限ではなく例として示される。以下の請求項記載事項およびそれらの等価物は、本発明の方法および組成物の広がりおよび範囲を定義する。また本発明の方法および組成物は、先の典型的な実施態様のうちのどれによっても制限されるものではない。
【０１１５】
先の記述を理解することを支援するために、以下の定義が示される。もし、周囲のテキストが明示的に反対の意図を示さなければ、以下の定義が適用されるように意図される。
「含む」は、列記された成分を含むが、これらに限定されないことを意味する。
「からなる」は、列記された成分と少量の不活性な添加剤およびアジュバンドのみを含むことを意味する。
「本質的に成る」は、列記された成分と、少量（５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．２５％あるいは０．１％ｗ／ｖ未満）の他の成分であって、抗菌力を補足するか、および／または意図した最終用途で望ましい副次的効果（例えば、曇防止、汚れ削除、傷クリーニングなど）を提供する成分、および／または不活性な添加剤およびアジュバンドのみを含むことを意味する；
「細菌」は、すべてのタイプの微生物を意味し、たとえばバクテリア、ウイルス、菌類、ウイルス様体、プリオン、および同様のものを包含するが、これらに限定されない。
「抗菌剤」は１以上の細菌の数を９０％（１  ｌｏｇ）より多く低減する能力を有する物質を意味する。
「活性抗菌剤」は例えば細菌の細胞分裂のようなライフサイクルの活性の間のみ、またはその期間に主として有効な抗菌剤を意味する。
「バイオフィルム」は、細菌のコミュニティーを意味し、特にはバクテリアと菌類のコミュニティーを意味し、自己発生高分子マトリクス中にあるかまたはそれにより守られているコミュニティーメンバーと表面に付着している。
「確固としたバイオフィルム」は、２日以上の成長期の後に定常状態の塊に達したバイオフィルムである；
「バッファー」は加えられた溶液のｐＨを比較的狭い範囲内で維持する能力を持っている化合物または化合物の混合物を意味する；
「バッファー前駆物質」は、酸または塩基を含んでいる混合物に加えられた時、バッファーに帰着する化合物を意味する；
「ポリ酸」は、少なくとも２つのカルボキシル基を有する化合物を意味し、ジカルボン酸、トリカルボン酸などを含んでいる；
「塩化ベンザルコニウム」は、次の一般式によって定義された化合物を指す。
【０１１６】
【化１】
2019014755.tif 000007
【０１１７】
Ｒ３はＣ８−Ｃ１８アルキル基、あるいはそのような化合物の任意の混合物である；
「滞留時間」は、抗生物質とバクテリアのバイオフィルムとの接触が許容される時間をいう；
「生物学的適合性」は、哺乳類の種において、著しい長期的な有害な影響を示さないことをいう；
「生物分解」は、生体内の酵素プロセス、化学的プロセスあるいは物理的なプロセスによる、化学物質のより小さな化学種への変換を意味する；
「バイオ収着」は、哺乳類の種の体内中への材料の吸収を意味する；
「吸収ベース」は脂肪性基剤および１つ以上の界面活性剤のブレンドである；
「漂白剤溶液」は、約４．０％から約６．５％（重量による）の次亜塩素酸塩イオンを含み、１０≦ｐＨ≦１２である水性組成物である；
「ソイルロード(soil load）」は、体分泌物、用便などの存在をシミュレートするために、供試生物のサスペンジョンに加えられた、１つ以上の有機物質および／または無機物質の溶液を意味する；
「接種材料」は、バクテリア、成長溶液（例えばトリプシンソイブロス）およびタンパク質ソイルロードを含んでいる溶液を意味する；
「置換された」は、問題の基の意図した目的の邪魔をしないヘテロ原子または官能基（例えばヒドロカルビル基）を含むものをいう。
【０１１８】
実施例
次の例では、様々なフォーマットでのバクテリアに対する様々な抗菌性組成物を評価するために多くのテストが行われる。これらのテストの簡潔な記述は以下の通りである：
量的キャリアー・テスト（ＱＣＴ）（ＡＳＴＭテスト方法Ｅ２１９７−０２（§  ９））：
３つの別個のベッセル（それぞれ１０ｍＬ  ＫＨ２ＰＯ４溶液（水中約３０％ｗ／ｖを含む））に、それぞれ０．５ｇのトリプトン、０．５ｇのウシ血清アルブミンおよび０．０４ｇのウシムチンが加えられた；各々は別々に殺菌された。個別のコンテナで、３４０マイクロリットルの微生物のサスペンション（マナッサス、ヴァージニアのＡＴＣＣから得られたサスペンションから育てられたバクテリア）、２５マイクロリットルのＢＳＡ溶液、１００マイクロリットルのムチン溶液、３５マイクロリットルのトリプトンストックが一緒に加えられ、調製直後に使用されるソイルロードされた細菌懸濁液を提供する。１０マイクロリットルのソイルロードされた細菌懸濁液のアリコートを、清潔なステンレススチール・ディスクに適用し、乾燥し、５０マイクロリットルの抗菌性組成物のアリコートが適用された。このテストの結果はコントロールからの減少（対数目盛）として報告される。
バイオフィルムＣＤＣリアクター・テスト（ＡＳＴＭ  Ｅ２８７１）−１２：
バイオ・フィルムはＣＤＣリアクター中のクーポン上で成長された（ＡＳＴＭ  Ｅ−２５６２）。除去に際して、クーポンはバッファーを含む無菌の水に浸され、プランクトン生物のバクテリアが削除され、無菌の５０ｍＬの円錐チューブ内に置かれ、４ｍＬの抗菌性組成物がそれに加えられた。指定された滞留時間（例えば３、５あるいは１０分）の後、３６ｍＬのデェイ／エングラー・ブロス（様々な所から商業的に、たとえばシグマ−  オールドリッチから利用可能）がチューブに加えられ、組成物のそれ以上の抗菌を止め、残ったバクテリアのロードが定量される。結果はコントロールからの減少（対数目盛）として報告される。
プランクトン生物のバクテリア・テスト（ＡＯＡＣ  ９５５．１４、９５５．１５、９６４．０２）：
ソイル・ロード（約１０６の懸濁されたバクテリア）は多くのペニ（Ｐｅｎｉ）シリンダ（典型的に６０）に適用される。それは、抗菌性組成物の１０  ｍＬを含んでいる無菌の試験管内に置かれる。処理時間（例えば３、５あるいは１０分）の後、シリンダは、成長メディア、栄養剤（例えばデェイ／エングラー・ブロス）、および成長指標（ｐＨが中性以下に低下する場合（処理の後にペニシリンダで生活する任意のバクテリアによる細胞呼吸中に起こる）に色が変わるｐＨ感受性染料）を含んでいる試験管に転送される。結果が試験表面を完全に消毒するのに必要な時間（秒）の量として提供され、視覚的な色検査が行なわれる。（６０本のテスト・シリンダが実行される場合、合格の結果を達成するためには５８本が色変化を示さないことが必要である。）
【０１１９】
表４に示される前駆物質バッファー組成物ＡからＭが調製され、３７％（重量による）のＨＣｌあるいは５０％（重量による）のＮａＯＨが加えられ、目標ｐＨを達成する。
【０１２０】
例  １−２４
２４の抗菌性組成物が準備された：例１−８は１．７８ｇ（０．００８ｍｏｌ）のＳＤＳ陰イオン界面活性剤を含んでいた。例９−１６は２．１０ｇ（０．００８ｍｏｌ）のＢＫ陽イオン界面活性剤を含んでいた。また、例１７−２４は追加界面活性剤を含んでいなかった。
【０１２１】
これらの組成物はすべて、２．３３Ｏｓｍ／Ｌの有効な溶質濃度を有するように調製され、３つのグループの各々からの組成物の半分は酸性（ｐH=４．０）であり、他の半分はアルカリ性（ｐH=１０．０）とされた：酸性（例１−４、９−１２および１７−２０）は１２７．０ｇ／Ｌのクエン酸および１１２．５ｇ／Ｌのクエン酸ナトリウム二水和物が使用され、アルカリ性（例５−９、１３−１６および２１−２４）は約１９．４ｇ／ＬのＮａＯＨおよび６５．０ｇ／ＬのＫＨ２ＰＯ４が使用された。
【０１２２】
組成物はそれぞれ、１００ｍＬガラス容器の中で準備され、十分な水でそれを分散させるために界面活性剤（もし使用されれば）、バッファー前駆物質（塩）、および次に酸または塩基を加えて調製された。
【０１２３】
例１−４の組成物の各々に、次の有機液体（示される数値は、結果として生じる組成物の溶剤成分のＭＰａ１／２でのδｐ値である）の１つを１０ｇでそれぞれ加えられた：ＰＧＭＥ（１４．９６）、ＤＧＭＥ（１５．３２）、ＩＰＡ（１５．０１）あるいはＤＭＳＯ（１６．０４）。その後、十分な水が各組成物を１００ｍＬにするように加えられ、ベッセルがカバーされ、室温（約２３°Ｃ）で貯蔵された。
【０１２４】
先の溶剤と水の追加は、他のグループ（つまり例５−８、９−１２、１３−１６、１７−２０および２１−２４）の組成物について繰り返された。
【０１２５】
組成物は、以下の表４に要約される。
【０１２６】
【表４】
2019014755.tif 000008
【０１２７】
プランクトン生物のバクテリア、ソイルロードされたバクテリアおよびバイオフィルム形態のバクテリアに対するそれらの有効性を評価するために、これらの組成物は多くの実験の中で評価された。これらの組成物の試験の結果は、以下の表５に要約される。ここで「ＳＡ」は黄色ブドウ球菌を表わし、「ＰＡ」は緑膿菌を表わし、「ＥＣ」は大腸菌を表わす。
【０１２８】
【表５】
2019014755.tif 000009
【０１２９】
殺菌が達成されなかったとしても、表４の黄色ブドウ球菌に対する組成物の抗菌性効能は６０秒を超えてテストされなかった。
【０１３０】
バクテリアの減少対組成物の溶剤成分のδｐ値がプロットされ、結果は以下のように示された：
図ｌａ  黄色ブドウ球菌ＱＣＴデータ、ｐH=４組成物
図ｌｂ  黄色ブドウ球菌ＱＣＴデータ、ｐH=１０組成物
図２ａ  黄色ブドウ球菌ＣＤＣリアクター（バイオフィルム）、ｐH=４組成物
図２ｂ  黄色ブドウ球菌ＣＤＣリアクター（バイオフィルム）、ｐH=１０組成物
図３ａ  緑膿菌ＣＤＣリアクター（バイオフィルム）、ｐH=４組成物
図３ｂ  緑膿菌ＣＤＣリアクター（バイオフィルム）、ｐH=１０組成物
【０１３１】
これらのプロットの各々で、δｐ値が約１５．２ＭＰａ１／２以下に低下する場合、効能の明確な増加が見られる。不連続性が始まる正確なポイントはプランクトン生物のバクテリアおよびバイオフィルム・テストの間で幾分変わるが、遷移は１５．２≦δｐ≦１５．４  ＭＰａ１／２で生じる。
【０１３２】
さらに、陽イオン界面活性剤を含むｐH=１０での黄色ブドウ球菌のためのプロット（図ｌｂおよび２ｂ）は、理論的な境界を超える効能を示す。理論によって拘束されるものではないが、このバクテリアの壁のタンパク質の異なる（サブ）セクションは、変則(anomalous)ログ減少データポイントに対応するδｐ値で可溶性になってもよい。
【０１３３】
表５からのデータは、ｐH=４組成物がｐH=１０組成物より一般に多少有効で、陽イオン界面活性剤を含んでいる組成物が陰イオン界面活性剤を含むもの、および界面活性剤なしの相当物より有効であることを示すように見える。しかし、後者も顕著な抗菌性能力を実証した。
【０１３４】
先の試験が終わった後、結果へのＨＳＰの各々の相関が評価された。基礎的な回帰分析は、個々のパラメーターの結果、および相互作用半径値(interaction radius value）について行なわれた。この回帰分析のためのフィットと確率の結果は、以下の表６に示される。
【０１３５】
【表６】
2019014755.tif 000010
【０１３６】
先のデータは、黄色ブドウ球菌と緑膿菌について、δｐのパラメーターが最も高いフィットと、最低のｐ−値を有することを示す。評価された溶液について、δｄとδｐのパラメーターは溶液中で同じ傾向を示す。そのため、回帰が効能に対して行なわれる時、これらのパラメーター間の強い相関が存在するだろう。従って、δｄ値は組成物を配合するのに役立つと予想される。また、その場合、溶液効能用のデリミネーション(delimination)のポイントはδｐ値から導かれた組成物と機能的に等価になるだろう。
【０１３７】
例  ２５−３２
例１−２４の組成物の調製手続きは、以下の相違を除いて繰り返された（界面活性剤としてすべてに２．１ｇ／ＬのＢＫが使用された）：
例２５−２６  −  １９．０ｇ／Ｌ  ＮａＯＨ、６６．０ｇ／ＬのＫＨ２ＰＯ４（ｐH=７．５と２．３３  Ｏｓｍ／Ｌ）、
例２７−２８  −  ９．７ｇ／Ｌ  ＮａＯＨ、３２．５ｇ／ＬのＫＨ２ＰＯ４（ｐH=１０．０と１．１６５  Ｏｓｍ／Ｌ）、
例２９−３０  −  ６３．５ｇ／Ｌクエン酸、５６．３ｇ／Ｌのクエン酸ナトリウム二水和物（ｐH=４．０と１．１６５  Ｏｓｍ／Ｌ）、
例３１−３２  −  １９．４ｇ／Ｌ  ＮａＯＨ、
６５．０ｇ／ＬのＫＨ２ＰＯ４（ｐH=１０．０と２．３３  Ｏｓｍ／Ｌ）。
【０１３８】
有機液体の量を変えて、表７に示される組成物を得た。その後、それはバイオフィルムＣＤＣリアクター・テストに供された。（組成物はすべて、プランクトン生物の試験で殺菌時間１５秒だった。）
【０１３９】
【表７】
2019014755.tif 000011
【０１４０】
例１−２４および２５−３２からのｐH=１０と２．３３  Ｏｓｍ／Ｌ組成物が識別された、そしてそれらのログ減少対δｐ値データがプロットされた。図４の黄色ブドウ球菌および図５の緑膿菌結果と共にプロットされた。それらはδｐ値約１５．３ＭＰａ１／２の近くでの抗菌力の顕著な増加を示す。
【０１４１】
例  ３３−４３
試験ごとの変化を除去し、かつ異なる溶剤を使用することの潜在的に困惑させる効果を削除するために、例１−２４において使用されたバイオフィルム試験は、濃度を０〜１０％ｗ／ｖの濃度で１つの溶剤（ＰＧＭＥ）の濃度を変え、暴露時間を変えて行なわれた。
【０１４２】
ＰＧＭＥは、２．１ｇ／ＬのＢＫ、１９．４ｇ／ＬのＮａＯＨおよび６５．０ｇ／ＬのＫＨ２ＰＯ４（ｐH=１０．０と２．３３  Ｏｓｍ／Ｌ）を含んでいる組成物に加えられた。
【０１４３】
δｐ値に対してプロットされたこれらのテストからのバクテリアの減少データは図６に示される。それは、溶剤成分のδｐ値の減少とともに、および適用時間の増加とともに組成物の効能が劇的に増加することを示す。（δｐ=１５．３８およびδｐ=１５．１７  ＭＰａ１／２の１０分の適用およびδｐ=１５．１７  ＭＰａ１／２の５分の適用は、バイオフィルムの完全な殺菌を与える。）どんな追加ＰＧＭＥも含んでいなかった組成物は３分適用のテストはされなかった。
例  ４４−６４
【０１４４】
医療用での抗菌性組成物の効能を評価するために、試験は、ドリップフロー反応器(drip flow reactor)を使用して、混合種のバイオフィルム傷モデルを使用して試みられた。混合種バイオフィルムは消毒するのが通常より難しく、データのより広い分散をもたらす。
【０１４５】
緑膿菌と黄色ブドウ球菌の混合種バイオフィルムは、低流量（１０  ｍＬ／時間）でドリップフロー反応器中の水酸基アパタイトでコーティングを施した顕微鏡用スライド上で成長され、１０７から１０８ＣＦＵ／ｃｍのバイオフィルムを得た。
【０１４６】
その後、試験組成物はフローなしで５分間、１つのスライド以外のすべてに適用された。スライドが収穫された後、ログ減少値は、コントロール・スライドおよび試験サンプル上のバクテリアの量を決定し、前者から後者を引くことにより得られた。
【０１４７】
テストされた組成物は、例１−２４と同様に調製された。様々な成分の具体的な量は以下のとおりだった：
例４４−４９  −  ２．１ｇ／ＬのＢＫ、２１．７ｇ／ＬのＮａＯＨ、７４．７ｇ／ＬのＫＨ２ＰＯ４（ｐH=９．０と２．３３  Ｏｓｍ／Ｌ）、
例５０−５２  −  ２．１ｇ／ＬのＢＫ、２２．０ｇ／ＬのＮａＯＨ、７３．７ｇ／ＬのＫＨ２ＰＯ４（ｐH=１０．０と２．３３  Ｏｓｍ／Ｌ）、
例５３−５４  −  １．３ｇ／ＬのＢＫ、４８．０ｇ／Ｌのクエン酸、４２．５ｇ／Ｌのクエン酸ナトリウム二水和物（ｐH=４．０と８８０  ｍＯｓｍ／Ｌ）、
例５５−５６  −  １．３ｇ／ＬのＢＫ、０．５ｇ／ＬのＮａ２ＣＯ３、３７．５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ３（ｐH=８．０と８８０  ｍＯｓｍ／Ｌ）、
例５７−５９  −  １．３ｇ／ＬのＢＫ、１．０ｇ／ＬのＮａ２ＣＯ３、７５．０ｇ／ＬのＮａＨＣＯ３（ｐH=８．０と１．７６  Ｏｓｍ／Ｌ）、
例６０−６２  −  １．３ｇ／ＬのＢＫ、８．２ｇ／ＬのＮａＯＨ、２８．２ｇ／ＬのＫＨ２ＰＯ４（ｐH=９．０と８８０  ｍＯｓｍ／Ｌ）、
例６３−６４  −  １．３ｇ／ＬのＢＫ、１６．４ｇ／ＬのＮａＯＨ、５６．４ｇ／ＬのＫＨ２ＰＯ４（ｐH=９．０と１．７６  Ｏｓｍ／Ｌ）。
【０１４８】
ＣＤＣバイオフィルム試験でのこれらの組成物の性能は、以下の表８に示される。
【０１４９】
【表８】
2019014755.tif 000012
【０１５０】
すべてのバッファー・システムおよびｐＨ価、およびすべてのバクテリアについて、バッファー・システムおよび具体的なバクテリアによる幾分かの変化が示されたが、より低いδｐ値を備えた組成物はδｐ値がより高い同様の組成物に対して高い効能を示した。しかしながら、一般に、δｐ値が約１５．５から約１５．１ＭＰａ１／２まで減少すると、効能の実質的増加が見られた。
【０１５１】
例  ６５−８０
さらなる試験が、ｐＨと浸透性の相対的な重要性と、δｐ値を調節する有機液体の相対的な効果を考慮するために行なわれた。
【０１５２】
テストされた組成物は、例１−２４と同様に調製された。様々な成分の具体的な量は以下のとおりだった：
例６５−６６  −  １９．０ｇ／ＬのＮａＯＨ、６６．０ｇ／ＬのＫＨ２ＰＯ４（ｐH=７．５と２．３３  Ｏｓｍ／Ｌ）、
例６７−６８  −  ９．７ｇ／ＬのＮａＯＨ、３２．５ｇ／ＬのＫＨ２ＰＯ４（ｐH=１０．０と１．１６５  Ｏｓｍ／Ｌ）、
例６９−７０  −  ６３．５ｇ／Ｌのクエン酸、５６．３ｇ／Ｌのクエン酸ナトリウム二水和物（ｐＨ＝４．０と１．１６５  Ｏｓｍ／Ｌ）、
例７１−７６、７９  −  １９．４ｇ／ＬのＮａＯＨ、６５．０ｇ／ＬのＫＨ２ＰＯ４（ｐH=１０．０と２．３３  Ｏｓｍ／Ｌ）、
例７７  −  １２７．０ｇ／Ｌのクエン酸、１１２．５ｇ／Ｌのクエン酸ナトリウム二水和物（ｐＨ＝４．０と２．３３  Ｏｓｍ／Ｌ）、
例７８、８０  −  ９．５ｇ／ＬのＮａＯＨ、３３．０ｇ／ＬのＫＨ２ＰＯ４（ｐH=７．５と１．１６５  Ｏｓｍ／Ｌ）。
【０１５３】
例６５−７７のそれぞれは、２．１ｇ／ＬのＢＫをさらに含み、例７８−８０は追加の界面活性剤を含まなかった。
【０１５４】
これらの例で、次の溶剤のうちの１つが加えられた：ＰＧＭＥ、ＩＰＡ、酢酸エチル（ＥＡ、δｐ=５．３）あるいはクロロベンゼン（ＣＢ、δｐ=４．３）。加えられた具体的な溶剤、加えられた量、およびＣＤＣリアクター試験でのバイオフィルムに対する得られた組成物の有効性は、以下の表９に要約される。
【０１５５】
【表９】
2019014755.tif 000013
【０１５６】
バクテリアの減少対例９−１２と７１−７６からの組成物の溶剤成分のδｐ値がプロットされ、結果が以下に示される。図７  −  黄色ブドウ球菌ＣＤＣリアクター（バイオフィルム）、（ｐH=１０の組成物）図８  −  緑膿菌ＣＤＣリアクター（バイオフィルム）、（ｐH=１０の組成物）。
【０１５７】
図７−８は、視覚的に、δｐ値減少とともに、黄色ブドウ球菌および緑膿菌の両方に対する効能が増加することを示す。後者に対する効果がより大きい。
【０１５８】
バクテリアの減少対例９、１１、１３および１５、ならびに例６５−６６（それらのすべてに１０％（ｗ／ｖ）の溶剤、２．１ｇ／Ｌの陽イオン界面活性剤が加えられ、２．３３Ｏｓｍ／Ｌであった）の組成物のｐＨがプロットされた、図９（黄色ブドウ球菌）および図１０（緑膿菌）に結果が示されている。これらのプロットは、より中性の値を有する組成物が緑膿菌に対して顕著に有効であるのに対し、黄色ブドウ球菌に対しては酸性の組成物（より低いｐＨ価）がより高いｐＨ溶液より大きな効能を持っていることを示すように見える。これに基づいて、組成物の浸透性はｐＨよりも強いインパクトを効能に対して与えるように見える。これは適度な、表面にやさしい組成物が目標バクテリアに対して非常に有効になりえることを示唆する。
【０１５９】
バクテリアの減少対例９、１１、１３、１５、６０、６７−６８および７０（それらのすべては２．１ｇ／Ｌの陽イオン界面活性剤および１０％ｗ／ｖの有機液体を含んでいた）からの組成物の有効な溶質濃度がプロットされた、図１１（黄色ブドウ球菌）および図１２（緑膿菌）に結果が示されている。図１１では、低いｐＨ組成物は、有効な溶質濃度の増加とともに増加した効能を示す傾向にあるように見える。しかし、高いｐＨ組成物は、この傾向に従うようには見えない。図１２では、ＤＧＭＥを含んでいる組成物は、有効な溶質濃度の増加とともに増加した効能を示すという予期された傾向を示すが、ＩＰＡを含んでいる組成物はその傾向を示さない。
【０１６０】
例  ８１−８８
付加的なプランクトン生物（ＡＯＡＣ）の試験は、ソイルロードされた黄色ブドウ球菌バクテリアに対する組成物の効能への、溶剤成分のδｐ値を変えた場合の結果を決定するために行なわれた。組成物はそれぞれ、バッファーとしてのＫＨ２ＰＯ４および溶剤としてのＩＰＡを使用した。各組成物の浸透性は２．３３  Ｏｓｍ／Ｌだった。
【０１６１】
各組成物の３０部が、それぞれ３００秒（約１０６  ＣＦＵ／キャリアーのソイルロードされたバクテリア・サンプル）でテストされた。成長（つまり黄色から紫までの色変化）のどんな視覚表示も、落第点を与えられた。
【０１６２】
テストの合格のパーセンテージは、ｐＨ、界面活性剤の量、および溶剤成分のδｐ値とともに以下の表に示される。
【０１６３】
【表１０】
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【０１６４】
表１０のデータは図１３（溶剤成分のδｐ値の関数としての組成物の効能）および１４（界面活性剤の濃度の関数としての組成物の効能）でプロットされる。
【０１６５】
図１３は、明白に効能と減少するδｐ値の間の相関を示す。グラフは、さらにより高いｐＨ組成物はより高いδｐ値でさえ効能を保持するが、δｐ値がある変曲点を通過するとｐＨは効果がほとんどないことを示すように見える。
【０１６６】
図１４は、界面活性剤濃度の変化による効果がほとんど無いことを示す。しかし、ＩＰＡの量を増加させることは、溶剤成分のδｐ値の低下に伴う減少により、効能に非常に大きな影響を及ぼす。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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