(57)【要約】      （修正有）【課題】アモルファス形態の１，５−ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の工業的に有利な製造方法の提供。【解決手段】対応する遊離のカルボン酸（単量体）に、イソプロピルアルコール中でアルカリ金属水酸化物を反応させ、次いで塩化カルシウム水溶液を加えて反応させる、式（１）で表される１，５−ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の製造方法。2019167295.tif 000015（Ｒ1はｔｅｒｔ−ブチル；Ｒ2はシクロヘキシル基）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（５）
【化１】
2019167295.tif 000010
（式中、Ｒ1はｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ2はシクロヘキシル基を示す）
で表される化合物に、イソプロピルアルコール中でアルカリ金属水酸化物を反応させ、次いで塩化カルシウム水溶液を加えて反応させることを特徴とする式（１）
【化２】
2019167295.tif 000011
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
で表される１，５−ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の製造法。
【請求項２】
得られる１，５−ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩が、アモルファスである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムである請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
式（５）の化合物が、式（３）
【化３】
2019167295.tif 000012
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
で表される化合物に、芳香族炭化水素溶媒中塩酸を反応させて式（６）
【化４】
2019167295.tif 000013
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
で表される化合物を得、次いで第三級アミンの存在下に３−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸を反応させることにより得られたものを使用する請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
【請求項５】
芳香族炭化水素溶媒が、トルエン、キシレン、スチレン、クロロベンゼン及びニトロベンゼンから選ばれる溶媒である請求項４記載の製造法。
【請求項６】
第三級アミンが、トリエチルアミン、トリメチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選ばれるトリアルキルアミンである請求項４又は５記載の製造法。
【請求項７】
式（３）の化合物が、式（２）
【化５】
2019167295.tif 000014
（式中、Ｒ2は前記と同じ）
で表される化合物に、芳香族炭化水素溶媒中アルカリ金属水酸化物の存在下に１−ハロゲノピナコロンを反応させることにより得られたものを使用する請求項４〜６のいずれか１項記載の製造法。
【請求項８】
芳香族炭化水素溶媒が、トルエン、キシレン、スチレン、クロロベンゼン及びニトロベンゼンから選ばれる溶媒である請求項７記載の製造法。
【請求項９】
アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムである請求項７又は８記載の製造法。
【請求項１０】
１−ハロゲノピナコロンが、１−クロロピナコロンまたは１−ブロモピナコロンである請求項７〜９のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１１】
式（２）→式（３）→式（６）→式（５）の化合物までの反応を単離操作なしに連続して行う請求項４〜１０のいずれか１項記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な１，５−ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で表される１，５−ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩は、ＣＣＫ−Ａ受容体拮抗作用又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用を有し、強力な胃酸分泌抑制作用を有し、胃潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、Ｚｏｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群等の治療に加えて、鎮痛の誘導、オピオイド系薬物による鎮痛誘導の増強作用を有し鎮痛薬としても有用であることが知られている（特許文献１及び２）。
【０００３】
【化１】
2019167295.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ1はｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ2はシクロヘキシル基を示す）
【０００５】
この化合物（１）は、特許文献１及び２に記載のように、次の方法により製造できることが知られている。
【０００６】
【化２】
2019167295.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ。ＴＢＡＢは、テトラブチルアンモニウムブロミドを示す）
【０００８】
すなわち、化合物（２）に１−クロロピナコリン、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム及びテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）を反応させて化合物（３）を得る。得られた化合物（３）にエタノール中で塩酸を反応させた後、シュウ酸を加えてシュウ酸塩化合物（４）を得る。得られた化合物（４）に３−（Ｎ−フェノキシカルボニル）アミノ安息香酸を反応させて化合物（５）を得る。次に、化合物（５）にエタノール及びアンモニア水を反応させ、塩化カルシウム水溶液を反応させることにより化合物（１）を製造する方法が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特許第３９２２０２４号公報
【特許文献２】特許第３９９９８１９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、前記特許文献１及び２の製造方法によれば、化合物（１）が結晶として得られたり、アモルファスとして得られたり安定した状態で得られないという問題が生じることが判明した。そこで種々検討した結果、化合物（１）は生物学的利用率を考慮するとアモルファスが好ましく、化合物（１）のアモルファスを工業的に有利に製造する方法の開発が必要であることが判明した。
従って、本発明の課題は、化合物（１）、特にアモルファス形態の化合物（１）の工業的に有利な製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
そこで本発明者は、化合物（１）の新たな製造条件につき種々検討してきたところ、カルシウム塩の製造過程において化合物（５）にイソプロピルアルコール中でアルカリ金属水酸化物を反応させ、次いで塩化カルシウム水溶液を加えて反応させることにより、化合物（１）のアモルファスが安定して高収率で得られることを見出した。また、化合物（２）から化合物（５）への製造条件も、反応溶媒、反応試薬等を変化させることにより、シュウ酸塩を経由することなく高収率で高純度の化合物（１）が安定して得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本発明は次の〔１〕〜〔１１〕を提供するものである。
【００１３】
〔１〕式（５）
【００１４】
【化３】
2019167295.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ1はｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ2はシクロヘキシル基を示す）
で表される化合物に、イソプロピルアルコール中でアルカリ金属水酸化物を反応させ、次いで塩化カルシウム水溶液を加えて反応させることを特徴とする式（１）
【００１６】
【化４】
2019167295.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
で表される１，５−ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の製造法。
〔２〕得られる１，５−ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩が、アモルファスである〔１〕記載の製造法。
〔３〕アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムである〔１〕又は〔２〕記載の製造法。
〔４〕式（５）の化合物が、式（３）
【００１８】
【化５】
2019167295.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
で表される化合物に、芳香族炭化水素溶媒中塩酸を反応させて式（６）
【００２０】
【化６】
2019167295.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
で表される化合物を得、次いで第三級アミンの存在下に３−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸を反応させることにより得られたものを使用する〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の製造法。
〔５〕芳香族炭化水素溶媒が、トルエン、キシレン、スチレン、クロロベンゼン及びニトロベンゼンから選ばれる溶媒である〔４〕記載の製造法。
〔６〕第三級アミンが、トリエチルアミン、トリメチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選ばれるトリアルキルアミンである〔４〕又は〔５〕記載の製造法。
〔７〕式（３）の化合物が、式（２）
【００２２】
【化７】
2019167295.tif 000008
【００２３】
（式中、Ｒ2は前記と同じ）
で表される化合物に、芳香族炭化水素溶媒中アルカリ金属水酸化物の存在下に１−ハロゲノピナコロンを反応させることにより得られたものを使用する〔４〕〜〔６〕のいずれかに記載の製造法。
〔８〕芳香族炭化水素溶媒が、トルエン、キシレン、スチレン、クロロベンゼン及びニトロベンゼンから選ばれる溶媒である〔７〕記載の製造法。
〔９〕アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムである〔７〕又は〔８〕記載の製造法。
〔10〕１−ハロゲノピナコロンが、１−クロロピナコロンまたは１−ブロモピナコロンである〔７〕〜〔９〕のいずれかに記載の製造法。
〔11〕式（２）→式（３）→式（６）→式（５）の化合物までの反応を単離操作なしに連続して行う〔４〕〜〔１０〕のいずれかに記載の製造法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明方法によれば、化合物（１）、特に化合物（１）のアモルファスが工業的に有利に高純度高収率で製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明方法を原料である化合物（２）から化合物（１）への反応式で示せば、次のとおりである。
【００２６】
【化８】
2019167295.tif 000009
【００２７】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
【００２８】
以下、反応工程毎に説明する。
原料化合物である化合物（２）は、特許文献１及び２記載の方法によって製造できる。式（１）〜式（６）の化合物を、それぞれ化合物（１）、化合物（２）、化合物（３）、化合物（６）、化合物（５）と記載する。
【００２９】
［化合物（２）→化合物（３）］
化合物（２）に、芳香族炭化水素溶媒中、アルカリ金属水酸化物の存在下に、１−ハロゲノピナコロンを反応させることにより、化合物（３）を得る。特許文献１及び２に記載の方法では、この反応はジメチルスルホキシド溶媒中、炭酸カリウムの存在下に反応を行っていたが、反応溶媒に芳香族炭化水素を用い、塩基としてアルカリ金属水酸化物を用いることにより、低温かつ短時間で反応が進行し、工業的に有利になった。
【００３０】
１−ハロゲノピナコロンとしては、１−クロロピナコロン、１−ブロモピナコロンが好ましい。芳香族炭化水素溶媒としては、トルエン、キシレン、スチレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等が挙げられるが、入手の容易性、経済性、汎用性の点からトルエン、キシレンがより好ましく、トルエンがさらに好ましい。また、アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムが挙げられるが、入手の容易性、経済性の点から水酸化ナトリウムがより好ましい。
また、この反応においては、第４級アンモニウム塩等の相関移動触媒を用いるのが好ましい。第４級アンモニウム塩としては、テトラブチルアンモニウムブロミド等のテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。
【００３１】
この反応においては、化合物（２）１モルに対して１−ハロゲノピナコロンを１〜１．５モル用いるのが好ましい。また、第４級アンモニウム塩は、化合物（２）１モルに対して０．０３モル以上用いればよい。この反応は、化合物（２）、１−ハロゲノピナコロン及び第４級アンモニウム塩を芳香族炭化水素溶媒に懸濁し、１０℃以下でアルカリ金属水酸化物水溶液を添加して行うことができる。反応時間は、０．５〜２時間で十分である。このように、安価で容易に入手可能な芳香族炭化水素溶媒を使用し、塩基としてアルカリ金属水酸化物を使用することにより、低温での反応が可能となり、反応時間も短縮される。
反応終了後は、化合物（３）は芳香族炭化水素溶媒中に溶解しているので、有機層を分取し、次の反応に供することができる。
【００３２】
［化合物（３）→化合物（６）］
化合物（３）に、芳香族炭化水素溶媒中塩酸を反応させることにより、化合物（６）が得られる。特許文献１及び２に記載の方法では、この反応は、化合物（３）にエタノール溶媒中で塩酸を反応させることにより行われているが、反応系の着色、不純物の問題から化合物（４）の遊離体（化合物（６））を次工程に用いることができず、シュウ酸塩の形態（式（４）の化合物）で単離する必要があった。これに対し、本発明方法によれば、芳香族炭化水素溶媒中で塩酸を反応させることにより、低温での反応が可能となり、反応系が着色せず、不純物が減少したため、シュウ酸塩とせずに化合物（４）の遊離体（化合物（６））を得ている。
【００３３】
芳香族炭化水素溶媒としては、前記化合物（３）を得る反応で用いた溶媒と同じものが用いられる。具体的には、トルエン、キシレン、スチレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等が挙げられるが、入手の容易性、経済性、汎用性の点からトルエン、キシレンが好ましく、トルエンがより好ましい。
なお、化合物（３）を含有する芳香族炭化水素溶液は、前記の反応混合物をそのまま用いることができる。
塩酸は、化合物（２）１モルに対し５〜１０モル用いるのが好ましい。用いる塩酸としては、濃塩酸が好ましい。
【００３４】
反応は、化合物（３）を含む芳香族炭化水素溶液に３０℃以下で塩酸を滴下し、０．５〜２時間反応させればよい。
反応終了後は、水層を分取し、水酸化ナトリウム等の塩基を用いて中和し、芳香族炭化水素溶媒で抽出して溶媒を除去すればよい。
【００３５】
［化合物（６）→化合物（５）］
化合物（６）に、第三級アミンの存在下に３−フェニルオキシカルボニルアミノ安息香酸を反応させることにより、化合物（５）が得られる。この反応は、少量の水を添加することで促進され、低温で、高収率で化合物（５）が得られる。
第三級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミンが好ましく、特にトリエチルアミンが好ましい。化合物（２）１モルに対して、第三級アミン１．５〜３モル、３−フェニルオキシカルボニルアミノ安息香酸１．０〜１．５モル、水１．０〜２０モル用いるのが好ましい。
【００３６】
反応は、化合物（６）、第三級アミン、３−フェニルオキシカルボニルアミノ安息香酸及び水を混合し、３５〜５５℃で０．５〜６時間行うのが好ましい。
化合物（２）→化合物（３）→化合物（６）→化合物（５）を得る反応は、いずれも芳香族炭化水素溶媒中で行うことができ、各反応終了後何ら単離操作を行うことなく、連続して行うことができる。
反応終了後は、生成した化合物（５）を結晶化、再結晶等により単離することができる。
【００３７】
［化合物（５）→化合物（１）］
化合物（５）に、イソプロピルアルコール中でアルカリ金属水酸化物を反応させ、次いで塩化カルシウム水溶液を加えて反応させることにより、化合物（１）が得られる。イソプロピルアルコール中でアルカリ金属水酸化物を反応させることにより、化合物（１）の収率が顕著に向上し、また化合物（１）のアモルファスが安定して得られる。
【００３８】
アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムが挙げられるが、入手容易性、経済性、汎用性の点から、水酸化ナトリウムが好ましい。
【００３９】
化合物（５）１モルに対しアルカリ金属水酸化物は１．０〜１．１モル用いるのが好ましく、塩化カルシウムは０．５〜１．５モル用いるのが好ましい。また、アルカリ金属水酸化物は水溶液として用いるのが好ましい。
【００４０】
反応は、化合物（５）にイソプロピルアルコール及びアルカリ金属水酸化物水溶液を加え０〜３０℃（好ましくは０〜１０℃）で化合物（５）を溶解させればよい。次いで塩化カルシウム水溶液を０〜３０℃（好ましくは０〜１０℃）で添加し、４０〜６０℃（好ましくは４５〜５５℃）で２時間反応させればよい。
ここでの、イソプロピルアルコール／水比を調節することにより、アモルファスを安定的に得ることができる。このときのＩＰＡ／水比は、１／２．５以下が好ましく、１／２．５〜１／１０がより好ましく、１／２．７５〜１／８がさらに好ましく、１／２．７５〜１／５がさらに好ましい。
【００４１】
反応終了後は、冷却、ろ過、洗浄により高純度の化合物（１）のアモルファスが得られる。化合物（１）のアモルファスは、結晶に比べ生物学的利用率が良く、同様の安定性等を持ち、医薬品原料として特に有用である。
【実施例】
【００４２】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【００４３】
実施例１
（１）（Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン（化合物（２））３１０．０ｇ、１−クロロピナコロン１３９．３ｇ、テトラブチルアンモニウムブロミド８．３ｇのトルエン１４３２ｍｌ懸濁液に１０℃以下で３０％水酸化ナトリウム水溶液４６１ｇを滴下した。１時間撹拌後、水層を除去した。トルエン層に水６２０ｍｌを加えて分液し、トルエン層を次工程に用いた。
【００４４】
（２）前工程で得られたトルエン層に３０℃以下で塩酸６２８．９ｇを滴下した。３０分撹拌後分液し、水層を分取した。３０％水酸化ナトリウム水溶液９０８．５ｇで中和し、トルエン１４３２ｍｌで抽出した。トルエン層を２０％塩化ナトリウム水溶液６２０ｇで分液後、トルエンを減圧留去した。（Ｒ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン（化合物（６））を得た。
【００４５】
（３）前工程で得られた（Ｒ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン（化合物（６））に、３−フェニルオキシカルボニルアミノ安息香酸２２１．８ｇ、トリエチルアミン１７４．５ｇ、水７７．７ｇを加え、４５−５０℃で２時間撹拌した。反応液にエタノール１３７５ｍｌ、水９３０ｍｌを加え、３０℃以下で塩酸６２．９ｇを滴下した。析出した結晶を遠心分離した。
得られた結晶をエタノール４７１４ｍｌに６０℃で加熱溶解し、水２７９０ｍｌを滴下して結晶を析出させた。冷却し、析出した結晶を遠心分離、減圧乾燥し、（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸（化合物（５））０．５エタノール和物１水和物４３０．２ｇを得た。
【００４６】
（４）（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸（化合物（５））０．５エタノール和物１水和物４３０．３ｇをイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）１６４５ｍｌに懸濁し、１０℃以下で水酸化ナトリウム３１．６ｇ／水９３４ｍｌ溶液を滴下し溶解した（ａ）。
塩化カルシウム二水和物１１２．７ｇを水３０１２ｍｌに溶解した。ここに（ａ）の溶液を１０℃以下で滴下した。滴下後５０℃に昇温し、２時間撹拌後、１０℃以下に冷却した。析出した粉末を遠心分離し、ＩＰＡ６５８ｍｌ／水２０６５ｍｌ混合液、続いて水４３０３ｍｌで洗浄、減圧乾燥し、（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸  カルシウム（化合物（１））４３２．６ｇを得た。（７％含水として）粉末Ｘ線回折スペクトルを測定したところ、得られた化合物（１）はアモルファスであった。
【００４７】
実施例２
実施例１の工程（４）において、溶媒、水酸化ナトリウム量を変化させて、検討を行った。
まず、ＩＰＡ／水比については、１／２．５〜１／１０、好ましくは１／２．７５〜１／８、より好ましくは１／２．７５〜１／５のときに、化合物（１）のアモルファスが安定して得られることが判明した。
次に水酸化ナトリウム量は、化合物（１）に対して１．０〜１．１０モル、塩化カルシウム量は化合物（１）に対して０．５〜１．５モルとしたときに、化合物（１）が高収率で得られることが判明した。
また、工程（４）における化合物（１）と水酸化ナトリウムの反応温度は２０℃以下、より好ましくは１０℃以下、さらに好ましくは０〜１０℃のときに不純物の生成がないことが判明した。