(57)【要約】      （修正有）【課題】癌処置、疾患に有用なシクロヘキセノン化合物の提供。【解決手段】下記構造等を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物。2019142854.tif 000072（Ｘ及びＹは、各々独立に単結合、Ｏ、又はＳであり、但し、ＸとＹは同時に単結合ではない；Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５又はＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６；Ｒ１及びＲ２は、各々独立に置換／非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル；Ｒ３は、各々独立に置換／非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル；Ｒ４は、Ｈ、置換／非置換のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール又はグルコシル；Ｒ５及びＲ６は、各々独立にＨ又はＣ１−Ｃ８アルキル；点線は随意に存在する単結合；ｎ＝１−１２である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
【化１】
2019142854.tif 000060
該プロセスは、式ＩＩ
【化２】
2019142854.tif 000061
の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物であるＰｈ３ＰＣＨＲｂＲｃＬ（ＩＩＩ）と塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、Ｌは脱離基であり、Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、
ＸおよびＹの各々は、独立して単結合、酸素、ＮＲ５、または硫黄であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５またはＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルであり、ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して随意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルまたは（ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２））ｍ−Ｒ４であって、式中、
Ｒ４は、Ｈ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝０−１１である、プロセス。
【請求項２】
式Ｉａの化合物を調製するプロセスであって、
【化３】
2019142854.tif 000062
該プロセスは、式ＩＩａ
【化４】
2019142854.tif 000063
の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物であるＰｈ３ＰＣＨＲｂＲｃＬ（ＩＩＩ）と塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、Ｌは脱離基であり、Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５またはＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルであり、ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して随意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルまたは（ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２））ｍ−Ｒ４であり、式中、
Ｒ４は、Ｈ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで５員環または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝０−１１である、プロセス。
【請求項３】
式ＩＶの化合物を調製するプロセスであって、
【化５】
2019142854.tif 000064
該プロセスは、式Ｖ
【化６】
2019142854.tif 000065
のエノール又はエノラート化合物を、式（ＶＩ）
【化７】
2019142854.tif 000066
の化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、式中、ＸおよびＹの各々は独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒｐはオキソ保護基であり、
Ｌは脱離基であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、またはＮＲ５Ｒ６であり、および
ｎ＝１−１２である、プロセス。
【請求項４】
式ＩＶａの化合物を調製するプロセスであって、
【化８】
2019142854.tif 000067
該プロセスは、式Ｖ
【化９】
2019142854.tif 000068
のエノール又はエノラート化合物を、式（ＶＩ）
【化１０】
2019142854.tif 000069
の化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、式中、
Ｒｐはオキソ保護基であり、
Ｌは脱離基であり、および
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルである、プロセス。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、および、Ｒ３の各々は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである、請求項１乃至４のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項６】
前記塩基はリチウム塩である、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
【請求項７】
前記リチウム塩はｎ−ブチルリチウムである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記エノラート化合物は塩基性条件下で調製される、請求項３または４に記載のプロセス。
【請求項９】
前記エノール化合物は酸性条件下で調製される、請求項３または４に記載のプロセス。
【請求項１０】
Ｒｐは非環式または環式のアセタール、非環式または環式のケタール、ジチオアセタール、ジチオケタール、環状ジチオアセタール、環状ジチオケタール、置換したヒドラゾン、オキシム、オキシム誘導体、またはオキサゾリジンである、請求項３または４に記載のプロセス。
【請求項１１】
式Ｘ
【化１１】
2019142854.tif 000070
の化合物、又は、薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物またはそのプロドラッグであって、式中、
ＸおよびＹの各々は独立して単結合、酸素、ＮＲ５、または硫黄であり、
ＲはＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、またはＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、またはＮＲ５Ｒ６であり、点線は随意に存在する単結合を示し、
およびｎ＝１−１２であり、ただしＸおよびＹが酸素であるとき、Ｒ１およびＲ２の各々は独立して、置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであることを条件とする、化合物。
【請求項１２】
Ｒは水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、または、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２、および、Ｒ３の各々は、独立して、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換された、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、または、オクチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１はフェニルで置換されたメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２はフェニルで置換されたメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２はフェニルで置換されたメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、またはＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４は、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５または６員環ラクトン、アリール、または、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１つ以上の置換基によって随意に置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は
【化１２】
2019142854.tif 000071
から成る群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本開示はシクロヘキセノン化合物を調製する組成およびプロセスに関する。
【発明の概要】
【０００２】
１態様において、式Ｉの化合物を調製するプロセスが提供され、
【０００３】
【化１】
2019142854.tif 000002
該プロセスは、式ＩＩ
【０００４】
【化２】
2019142854.tif 000003
の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物であるＰｈ３ＰＣＨＲｂＲｃＬ（ＩＩＩ）と塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、Ｌは脱離基であり、Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、
ＸおよびＹの各々は、独立して単結合、ＮＲ５、または硫黄であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５またはＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して随意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルまたは（ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２））ｍ−Ｒ４であって、式中、
Ｒ４は、Ｈ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで５員環または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝０−１１である。
【０００５】
別の態様において、式Ｉａの化合物を調製するプロセスが提供され、
【０００６】
【化３】
2019142854.tif 000004
該プロセスは、式ＩＩａ
【０００７】
【化４】
2019142854.tif 000005
の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物であるＰｈ３ＰＣＨＲｂＲｃＬ（ＩＩＩ）と塩基の存在下で反応させる工程を含み、
式中、Ｌは脱離基であり、Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５またはＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ１−Ｃ１２  アルキルであり、
ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して随意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルまたは（ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２））ｍ−Ｒ４であって、式中、
Ｒ４は、Ｈ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで５員環または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１１である。
【０００８】
本発明の別の態様において、式ＩＶの化合物を調製するプロセスが提供され、
【０００９】
【化５】
2019142854.tif 000006
該プロセスは、式Ｖ
【００１０】
【化６】
2019142854.tif 000007
のエノール又はエノラート化合物を、式（ＶＩ）
【００１１】
【化７】
2019142854.tif 000008
の化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、式中、ＸおよびＹの各々は独立して、単結合、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒｐはオキソ保護基であり、
Ｌは脱離基であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ１−Ｃ１２  アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、またはＮＲ５Ｒ６であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００１２】
本発明の別の態様において、式ＩＶaの化合物を調製するプロセスが提供され、
【００１３】
【化８】
2019142854.tif 000009
該プロセスは、式Ｖ
【００１４】
【化９】
2019142854.tif 000010
のエノール又はエノラート化合物を、式（ＶＩa）
【００１５】
【化１０】
2019142854.tif 000011
の化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、式中、
Ｒｐはオキソ保護基であり、
Ｌは脱離基であり、および
各々のＲ１、Ｒ２およびＲ３は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【００１６】
１態様において、式Ｘ
【００１７】
【化１１】
2019142854.tif 000012
の化合物、または薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグが提供され、式中、ＸおよびＹの各々は独立して単結合、酸素、ＮＲ５、または硫黄であり、
ＲはＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、またはＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ１−Ｃ１２  アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、またはＮＲ５Ｒ６であり、点線は随意に存在する単結合を示し、
およびｎ＝１−１２であり、ただしＸおよびＹが酸素であるとき、Ｒ１およびＲ２の各々は独立して、置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであることを条件とする。
【００１８】
＜参照による組み込み＞
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的且つ個別に示されるかのように、同じ程度まで引用により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
シクロヘキセノン化合物は、Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａの抽出物から単離され得る。例えば、化合物１および３乃至７は、有機溶媒抽出物から単離される。
【００２０】
【化１２】
2019142854.tif 000013
【００２１】
いくつかの実施形態において、特定のシクロヘキセノン化合物は合成して調製され得る。下記はいくつかの制限がない例である。
【００２２】
【化１３−１】
2019142854.tif 000014
【００２３】
【化１３−２】
2019142854.tif 000015
【００２４】
【化１３−３】
2019142854.tif 000016
【００２５】
Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａの抽出物から単離された多くのシクロヘキセノン化合物は、特定の生物学的作用を提供する。化合物２５乃至３１は特に、それらの生物学的な性質を決定するために、調製され、化合物１と比較して試験された。
【００２６】
【化１４】
2019142854.tif 000017
【００２７】
いくつかの実施形態において、式Ｘ
【００２８】
【化１５】
2019142854.tif 000018
の化合物が提供され、または薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物またはそのプロドラッグが提供され、式中、環の点線は単結合または二重結合のどちらかであり、ＸおよびＹの各々は、独立して単結合、酸素、ＮＲ５、または硫黄であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５またはＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ１−Ｃ１２  アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、またはＮＲ５Ｒ６であり、点線は随意に現在の結合を示し、およびｎ＝１−１２であり、ただしＸおよびＹが酸素であるとき、Ｒ１およびＲ２の各々は独立して、置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであることを条件とする。
【００２９】
特定の実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔｅの有機溶媒抽出物から単離される。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、アルカン（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化アルカン（例えば、クロロメタン、クロロエタン、クロロホルム、塩化メチレンなど）などから選択される。特定の実施形態において、有機溶媒はアルコールである。特定の実施形態において、アルコールはエタノールである。いくつかの実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔｅの水性抽出物から単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、本明細書中に開示される方法により合成して調製される。他の実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、合成あるいは半合成の方法など、当該技術において容易に利用可能な他の方法によって、調製される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、ＸおよびＹの各々は独立して単結合である。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。特定の実施形態において、Ｒは、Ｈ、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ５である。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立して水素であり、または随意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立して水素であり、またはアリールまたはヘテロアリール置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルで置換された、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ２−Ｐｈである。特定の実施形態において、ＸおよびＹが単結合である場合、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、フェニルまたはピリジニルで置換された、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２−Ｐｈである。特定の実施形態において、ＸおよびＹが単結合である場合、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、または、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５または６員環ラクトン、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、
【００３１】
【化１６】
2019142854.tif 000019
から成る群から選択される。
【００３２】
精製によってＡｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａからシクロヘキセノン（ｃｙｃｌｏｈｅｘｎｏｎｅ）化合物を得るための高いコストにより、および／または、さらなる臨床試験のための所望のアナログを調製するために、シクロヘキセノン化合物の合成工程プロセスが本明細書に記載されている。
【００３３】
本発明に従って、式Ｉの化合物を調製するプロセスが提供され、
【００３４】
【化１７】
2019142854.tif 000020
該プロセスは、式ＩＩ
【００３５】
【化１８】
2019142854.tif 000021
の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物であるＰｈ３ＰＣＨＲｂＲｃＬ（ＩＩＩ）と塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、Ｌは脱離基であり、Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して単結合、酸素、ＮＲ５、または硫黄であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５またはＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
ＲｂおよびＲｃの各々は、（ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２））ｍ−Ｒ４で随意に置換される水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキルであり、式中
Ｒ４は、水素、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６−部分から成るラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで５員環または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝０−１１である。特定の実施形態において、Ｒは、シリル保護基およびＰ１とは異なる同一の他の適切な保護基などの、ヒドロキシル保護基である。
【００３６】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、Ｗｉｔｔｉｇ反応として知られている。アルデヒドが一般的に化学的に安定ではないため、いくつかの実施形態における式（ＩＩ）の化合物は、インサイチュで調製される。模式図Ｉは、式（Ｉ）の化合物を調製するための非限定の例示的な経路を提供する。化合物３５の遊離ヒドロキシル基を保護し、ラクトン環を還元して式（ＩＩ）のアルデヒド化合物を産出し、その後、Ｐｈ３ＰＣＨＲｂＲＣＩとのＷｉｔｔｉｇ反応を受けて中間体Ａを調製する。脱保護および酸化の後、（式（Ｉ）の化合物である）化合物Ｂが調製される。ＲがＨである化合物３６は、容易に脱保護反応によって調製され得る。
【００３７】
【化１９】
2019142854.tif 000022
【００３８】
アルデヒドは、アシルシラン、カルボン酸、酸ハロゲン化物、無水物、エステル、ラクトン、アミド、ニトリル等の還元から調製され得る。いくつかの例において、アルデヒドは、遊離ヒドロキシル基の酸化により調製され得る。当業者は、式（ＩＩ）の化合物を調製するための本発明に基づく他の適切な反応を容易に考えることができる。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）
【００３９】
【化２０】
2019142854.tif 000023
の化合物は、
【００４０】
【化２１】
2019142854.tif 000024
の構造を有する化合物の還元によって調製され、式中、Ｚはハロゲン、ＯＲ５ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、またはＮＲ５Ｒ６である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）
【００４２】
【化２２】
2019142854.tif 000025
の化合物は、
【００４３】
【化２３】
2019142854.tif 000026
の構造を有する化合物の酸化によって調製される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｗｉｔｔｉｇ反応の条件に耐え得る任意の適切なヒドロキシル保護基である。例えば、Ｒは、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５またはＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６等である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、前記塩基は、例えば、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）等の式（ＩＩＩ）化合物からのイリドを形成し得る塩基である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、独立して、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換されたＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨまたはメチルである。
【００４７】
本明細書で提供されるＷｉｔｔｉｇ反応は、多くのイソプレン単位の前駆体にも適用可能である。例えば、ここでＲｂがＣＨ３であり、Ｒｃが（ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２））ｍ−Ｒ４で置換されたＣＨ２である場合、反応は適用可能であり、式中、Ｒ４は、水素、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、およびグルコシルはＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８  アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、およびＲ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、またはＮＲ５Ｒ６である。
【００４８】
例えば、限定なしで、当業者はＰ１がヒドロキシ保護基である以下のイソプレン前駆体を使用できる。
【００４９】
【化２４】
2019142854.tif 000027
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｘが酸素、ＮＲ５、または硫黄である式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスが提供される。例えば、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３（ＮＣ２Ｈ５）などであってもよい。
【００５１】
他の実施形態において、Ｙが酸素、ＮＲ５、または硫黄である式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスが提供される。例えば、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３（ＮＣ２Ｈ５）などであってもよい。
【００５２】
他の実施形態において、ＸはＯであってＹはＯであり、またはＸはＯであってＹはＳであり、またはＸはＳであってＹはＯであり、またはＸはＯであってＹはＮＨであり、またはＸはＮＨであってＹはＯである、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスが提供される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物を調製するプロセスが提供され、
【００５４】
【化２５】
2019142854.tif 000028
該プロセスは、式ＩＩａの化合物
【００５５】
【化２６】
2019142854.tif 000029
を式（ＩＩＩ）の化合物であるＰｈ３ＰＣＨＲｂＲｃＬ（ＩＩＩ）と塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、Ｌは脱離基であり、Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５またはＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ１−Ｃ１２  アルキルであり、
ＲｂおよびＲｃの各々は（ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２））ｍ−Ｒ４で随意に置換された水素，Ｃ１−Ｃ１２アルキルであり、式中、
Ｒ４は、水素、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルは（この分が重複している）、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝０−１１である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するプロセスが提供され、式中、Ｒは、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、及びＲ１、Ｒ２及びＲ３の各々は独立してＨ、またはＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【００５７】
特定の実施形態において、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物を調製するプロセスが提供され、
【００５９】
【化２７】
2019142854.tif 000030
該プロセスは、式Ｖ
【００６０】
【化２８】
2019142854.tif 000031
のエノール又はエノラート化合物を、式（ＶＩ）
【００６１】
【化２９】
2019142854.tif 000032
の化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、式中、ＸおよびＹの各々は独立して、単結合、酸素、はＮＲ５または硫黄であり、
Ｒｐはオキソ保護基であり、
Ｌは脱離基であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルはＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８  アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、またはＮＲ５Ｒ６であり、
および、ｎ＝１−１２である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、式Ｖ
【００６３】
【化３０】
2019142854.tif 000033
のエノール化合物は、適切な条件下（例えば、酸の促進、またはシリルトラッピング（ｓｉｌｙｌ  ｔｒａｐｐｉｎｇ））で調製される。
【００６４】
【化３１】
2019142854.tif 000034
【００６５】
いくつかの実施形態において、式Ｖ
【００６６】
【化３２】
2019142854.tif 000035
のエノラート化合物は、式Ｖの化合物を強塩基と反応させることによって調製される。当業者は、他の適切な条件が式Ｖのエノール又はエノラート化合物を調製するための既知の手順に従うことを、容易に見出すだろう。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｐは、式Ｖのエノールまたはエノラート化合物を生成するための酸性または塩基性条件に耐え得るオキソ保護基である。例えば、Ｐは、水性および非水性塩基に対して、有機金属反応剤を含む求核試薬に対して、および水素化物還元に対して安定である、非環式または環式のケタールまたは非環式または環式のチオケタールである。いくつかの実施形態においてＰは、水性および非水性の酸に対して、有機金属反応剤を含む求核試薬に対して、および水素化物還元に対して安定である、非環式または環式のチオケタールである。特定の実施形態において、ｐは１，３−ジチオラン等である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｌは、適切な条件下でのＳＮ１、ＳＮ２、またはＳＮｉ反応のいずれかを受ける脱離基である。例えば、ＬはＣｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲン、である。いくつかの例において、Ｌは、トシレートまたはメチラート（ｍｅｔｈｌａｔｅ）のようなヒドロキシル基由来の脱離基であり、当業者は、容易に利用可能な既知の手順に従うことによって、他の適切な脱離基を使用することができる。
【００６９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスが提供され、式中、Ｘは酸素、ＮＲ５、または硫黄である。例えば、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３（ＮＣ２Ｈ５）などであってもよい。
【００７０】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物を調製するプロセスが提供され、式中、Ｙは酸素、ＮＲ５、または硫黄である。例えば、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３（ＮＣ２Ｈ５）などであってもよい。
【００７１】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物を調製するプロセスが提供され、式中、ＸはＯであってＹはＯであり、またはＸはＯであってＹはＳであり、またはＸはＳであってＹはＯであり、またはＸはＯであってＹはＮＨであり、またはＸはＮＨであってＹはＯである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、式ＩＶａの化合物を調製するプロセスが提供され、
【００７３】
【化３３】
2019142854.tif 000036
該工程は、式Ｖ
【００７４】
【化３４】
2019142854.tif 000037
のエノール又はエノラート化合物を、式（ＶＩ）
【００７５】
【化３５】
2019142854.tif 000038
の化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、式中、
Ｒｐはオキソ保護基であり、
Ｌは脱離基であり、および
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物を調製するプロセスが提供され、式中、Ｒは、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＲ１、Ｒ２及びＲ３の各々は独立してＨ、またはＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【００７７】
特定の実施形態において、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシル等である。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。
【００７８】
＜求電子と求核試薬の反応による共有結合の形成＞
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、様々な求電子または求核試薬を用いて修飾されて、新規な官能基または置換基を形成する。「共有結合およびその前駆体の例」と題された表１は、修飾される化合物を調製するために使用される、共有結合および前駆体の官能基の選択された非限定的な例を、列挙する。前駆体の官能基は、求電子基および求核基として示される。
【００７９】
【表１】
2019142854.tif 000039
【００８０】
＜保護基の使用＞
記載される反応において、最終産物で所望され、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオール又はカルボキシ基を保護することが特定の実施形態において必要であり、それによって反応におけるそれらの不要な関与を避ける。保護基は、保護基が除去されるまで、一部のまたはすべての部分をブロックするため、およびこのような基が化学反応に関与するのを妨げるために、使用される。一実施形態において、それぞれの保護基は異なる手段によって除去可能である。全く異なる反応条件下で切断される保護基は、差次的な除去の要件を満たす。いくつかの実施形態において、保護基は、酸、塩基、および／または水素化分解によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は酸不安定性であり、水素化分解によって除去可能であるＣｂｚ基で、および／または塩基不安定性であるＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下において、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために、特定の実施形態において使用される。他の実施形態において、カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ｔ−ブチルカルバメートなど酸不安定性な基で、または酸および塩基の両方に安定であるが加水分解的に除去可能であるカルバメートでブロックされるアミンの存在下において、限定しないが、メチル、エチル、アセチルなどの塩基不安定性の基でブロックされる。
【００８１】
別の実施形態において、カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基でブロックされるが、一方、酸と水素結合できるアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基不安定性基でブロックされる。別の実施形態において、カルボン酸反応性部分は、本明細書中に例示されるように単純なエステル化合物への変換によって保護され、またはそれらは、更に別の実施形態において、２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされるが、一方、共存するアミノ基はフッ化物に不安定性のシリルカルバメートでブロックされる。
【００８２】
アリルブロッキング基は、酸および塩基の保護基の存在下で有用であり、これは、前者が安定しており、随意に続いて金属またはπ酸触媒によって除去されるためである。
例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸不安定性のｔ−ブチルカルバメートまたは塩基不安定性のアセタートアミン保護基の存在下において、Ｐｄ（０）触媒反応で随意に脱保護される。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が付けられた樹脂である。残基が樹脂に付けられる限り、その官能基はブロックされ、反応することができない。一旦樹脂から放出されると、官能基は反応することが可能である。
【００８３】
典型的には、ブロッキング／保護基（ｂｌｏｃｋｉｎｇ／ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ）は、ただ一例として、
【００８４】
【化３６】
2019142854.tif 000040
である。
【００８５】
他の保護基、加えて保護基の生成およびその除去に適用可能な技術の詳細な記述は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９，  ａｎｄ  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９４に記載されており、これは、こうした開示に関する引用により本明細書中に組み入れられる。
【００８６】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、それが投与される生物に顕著な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および性質を抑制しない化合物の製剤を意味する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に提供される化合物を酸と反応させることによって得られる。薬学的に許容可能な塩はまた、本明細書に提供される化合物を、塩を形成するために塩基と反応させることによって得られる。
【００８７】
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩として、形成されてもよく、および／または使用されてもよい。薬学的に許容可能な塩のタイプは、限定されないが、（１）化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な次のもの、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸と、及び、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコへプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などの有機酸と、反応させることにより形成される酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム、又はカルシウム）、またはアルミニウムイオンによって置換される時に形成される塩を含む。幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの、有機塩基と調和し得る。他の場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどの、アミノ酸で塩を形成し得る。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される、許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。
【００８８】
本明細書中で使用される用語「脱離基」は、有機合成における脱離基として通常知られている任意の基であり得、それは限定なしで、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素などのハロゲン、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、およびエタンスルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基である。好ましい「脱離基」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素などのハロゲンである。
【００８９】
薬学的に許容可能な塩への引用はその溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形を含むことを、理解されたい。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒での結晶化のプロセスの間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である時に形成され、あるいはアルコラートは、溶媒がアルコールである時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、都合よく調製または形成され得る。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【００９０】
特に定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、それが属する特許請求される主題に関する標準的な意味を有する。本明細書中の用語についての定義が複数存在する場合には、本項のものが優先する。引用がＵＲＬまたは他のこうした識別子またはアドレスに言及する場合、こうした識別子は変更することができ、インターネット上の特定の情報を行き来させることができるが、同等の情報がインターネットを検索して見つけられる、ということが理解されよう。引用は、こうした情報の利用可能性および公開普及の証拠となる。
【００９１】
前述の一般的な記載および以下の詳細な説明は、ただ例示的および説明的なものであって、請求される任意の主題を制限するものではないことを理解されたい。本出願では、単数形の使用は特に別記しない限り複数形を含む。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。
【００９２】
特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。具体的な定義が提供されない限り、標準的命名法が関連して使用され、標準的な実験手順および分析化学、合成有機化学、および、医薬品ならびに医薬品化学の技術が使用される。特定の例において、標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬学的調製、処方、および送達、および患者の処置のために使用される。特定の実施形態において、標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および組織の培養ならびに形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）のために使用される。いくつかの実施形態において、反応および精製技術は、例えば製造業者の説明書のキットを用いて、または一般的に行われるように、または本明細書に記載されるように実行される。
【００９３】
本出願および添付の特許請求の範囲を通して使用されるように、以下の用語は以下の意味を有する。
【００９４】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、１乃至１０個の炭素原子を含む、直鎖の、分枝鎖の、または環状の（この場合、それはまた、「シクロアルキル」としても知られている）炭化水素を意味する。アルキルの具体例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルを含む。
【００９５】
本明細書で使用する用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、１乃至６個の炭素原子を含む、直鎖の、分枝鎖の、または環状の（この場合、それはまた、「シクロアルキル」としても知られている）炭化水素を意味する。アルキルの代表例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロピル（ｃｙｃｌｏｐｙｌ）、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、およびｎ−ヘキシルを含む。
【００９６】
本明細書で使用されるような用語「チオアルキル」は、硫黄原子を通じて親の分子部分に付加される、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味する。チオアルキルの代表的な例は、限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、およびヘキシルチオを含む。
【００９７】
本明細書中に使用されるような用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｃｌ、―Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００９８】
本明細書で使用されるような用語「スルフィニル」は、Ｓ（＝Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、およびヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される。
【００９９】
本明細書で使用されるような用語「スルホニル」は、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを指し、ここで、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、およびヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される。
【０１００】
用語「随意に置換された」又は「置換された」は、参照の基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、および、一および二置換されたアミノ基を含むアミノ、およびそれらの保護誘導体から個々に及び独立して選択される１以上の追加の基によって置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基は、ハライド、−ＣＮ、−ＮＯ２、またはＬｓＲｓであり、ここで、各Ｌｓは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−から独立して選択され、各ＲはＨ、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択される。上記置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、上記のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓのようにな出典において見つけられてもよい。いくつかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから選択される。いくつかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキル、または、−Ｓ（＝Ｏ）２アルキルである。いくつかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３，および−ＯＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態において、置換される基は、前の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態において、置換される基は、前の基の１つで置換される。いくつかの実施形態において、脂肪族炭素原子（芳香族炭素原子を除く、非環式または環式の、飽和または不飽和の炭素原子）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０１０１】
用語「保護されたアミン」は、アミンの反応性を修飾する、除去可能な保護基を備えるアミンを、合成手順中の望ましくない反応に対する、および後に除去されるように、指す。アミン保護基の例は、限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、（９−フルオレニル  カルボニルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（ＴＲ）、およびカルボベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）を含む。例えば、ピリミジン環系を本発明にしたがって６−アミノ部分で保護し活性化するために、ビス−ＢＯＣ、またはビス−ＦＭＯＣ、ＣＢＺ、ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メチル／エチル‐オキシカルボニル、ビス−アセチル、またはＮ−スクシニルまたはＮ−フタロイルはモノ−Ｎ保護された（ｍｏｎｏ−Ｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）アナログに加えて使用され得る。
【実施例】
【０１０２】
＜実施例１Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａからの典型的なシクロヘキセノン化合物の調製＞
Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａからの１００グラムの菌糸体、子実体、またはその両方の混合物を、フラスコに入れた。適切な量の水とアルコール（７０−１００％のアルコール溶液）をフラスコに加え、少なくとも１時間２０−２５°Ｃで撹拌した。その溶液をフィルタを介してろ過し、０．４５μｍの膜と濾液を抽出物として集めた。
【０１０３】
Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａの濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析にかけた。分離はＲＰ１８カラム上で行い、移動相はメタノール（Ａ）および０．３％酢酸（Ｂ）からなり、１ｍｌ／分の流速で、勾配条件は９５％−２０％Ｂで０−１０分、２０％−１０％Ｂで１０−２０分、１０％−１０％Ｂで２０−３５分、１０％−９５％Ｂで３５−４０分であった。カラム流出物は紫外可視検出器でモニタリングした。
【０１０４】
２５乃至３０分で採取された画分を集めて濃縮し、浅黄色の茶色の液体の生成物である、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノン（化合物１）を得た。化合物１を分析すると、融点が４８〜５２℃で分子量が３９０のＣ２４Ｈ３８Ｏ４の分子式を示した。ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１．５１、１．６７、１．７１、１．７５、１．９４、２．０３、２．０７、２．２２、２．２５、３．６８、４．０５、５．０７、および、５．１４； １３Ｃ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１２．３１、１６．１、１６．１２、１７．６７、２５．６７、２６．４４、２６．７４、２７．００、３９．７１、３９．８１、４０．２７、４３．３４、５９．２２、６０．５９、１２０．９７、１２３．８４、１２４．３０、１３１．３２、１３５．３５、１３５．９２、１３８．０５、１６０．４５、および、１９７．１２を示した。
【０１０５】
【化３７】
2019142854.tif 000041
【０１０６】
化合物１：４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノン
化合物１の代謝物である化合物２７を、動物実験において化合物１を与えられたラットの尿サンプルから得た。化合物２７は分子量が３１２（Ｃ１６Ｈ２４Ｏ６）の４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３−メチル−２−ヘキセノン酸）シクロヘキサ−２−エノンであることと決定された。２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（分子量３８６．５２、Ｃ２４Ｈ３４Ｏ４）であることが決定された化合物２５を精製プロセスから得た。
【０１０７】
【化３８】
2019142854.tif 000042
化合物２６、４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−５−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノンをまた、精製プロセスにより分子量３５０．５３（Ｃ２３Ｈ３６Ｏ３）で調製した。
化合物２８もまた調製した。
【０１０８】
【化３９】
2019142854.tif 000043
【０１０９】
１Ｈ （５００ ＭＨｚ； ＣＤ３ＯＤ） δ １．１６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．５８ （３Ｈ， ｓ）， １．６０ （３Ｈ， ｓ）， １．６２ （３Ｈ， ｓ）， １．６５ （３Ｈ， ｓ）， １．７７−１．８３ （１Ｈ， ｍ）， １．９３−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．００−２．２０ （７Ｈ， ｍ）， ２．２３−２．３１ （１Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．７１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５９ （３Ｈ， ｓ）， ４．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５ および ３．７ Ｈｚ）， ５．０７−５．１２ （２Ｈ， ｍ）， ５．２１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）；  １３Ｃ （１２５ ＭＨｚ； ＣＤ３ＯＤ） δ １３．１， １６．２， １７．８， １７．８， ２５．９， ２７．４， ２７．８， ２８．２， ４０．９， ４３．４， ４７．５， ４８．５， ４９．８， ５５．３， ６５．０， １１６．６， １２３．３， １２５．３， １２５．４， １３２．１， １３６．０， １３８．１， １５２．０， １９８．７．
【０１１０】
【化４０】
2019142854.tif 000044
【０１１１】
［α］２４Ｄ ６６．９ （ｃ ０．６９， ＭｅＯＨ）； １Ｈ （６００ ＭＨｚ； ＣＤ３ＯＤ） δ １．１４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．６５−１．７０ （１Ｈ， ｍ）， １．６７ （３Ｈ， ｓ）， ２．２４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ２．３２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ２．４３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ２．４４−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （３Ｈ， ｓ）， ４．０４ （３Ｈ， ｓ）， ４．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ）， ５．２９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）；  １３Ｃ （１５０ ＭＨｚ； ＣＤ３ＯＤ） δ １２．８， １６．２， ２８．１， ３３．８， ３５．８， ４１．４， ４５．６， ５８．６， ６０．７， ６６．８， １２３．４， １３７．１， １３７．２， １６４．９， １７７．３， １９９．４．
【０１１２】
【化４１】
2019142854.tif 000045
【０１１３】
ＥＩ−ＭＳ， ｍ／ｚ ４８６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋； １Ｈ （６００ ＭＨｚ； ＣＤ３ＯＤ） δ １．１９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．２４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， １．６０ （３Ｈ， ｓ）， １．６９ （３Ｈ， ｓ）， １．９３−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．００−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．０８ （２Ｈ， ｍ）， ２．１１ （３Ｈ， ｓ）， ２．１３−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６−２．３１ （２Ｈ， ｍ）， ２．４０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ および ７．０ Ｈｚ）， ２．５０−２．５６ （１Ｈ， ｍ）， ２．７３−２．８０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６３ （３Ｈ， ｓ）， ４．００ （３Ｈ， ｓ）， ４．６９−４．７４ （１Ｈ， ｍ）， ５．１７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）， ５．３１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ５．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ）；  １３Ｃ （１５０ ＭＨｚ； ＣＤ３ＯＤ） δ １３．１， １６．０， １６．２， １６．５， ２０．９， ２７．１， ２８．０， ３５．０， ３５．６， ４０．５， ４２．５， ４４．２， ４５．９， ６０．３， ６１．１， ７０．４， ７８．８， １２２．５， １２９．２， １３１．７， １３８．３， １３８．７， １６０．５， １７１．４， １８２．７， １９９．０．
【０１１４】
＜実施例２：典型的なシクロヘキセノンコアの調製＞
【０１１５】
【化４２】
2019142854.tif 000046
【０１１６】
化合物３３（Ｒａ＝Ｈ）を、化合物３２から既知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，８７８９−８７９５）により調製した。典型的な中間体３４Ａ（Ｒａ＝Ｈ）を、以下の工程により調製した。他の例示的なコア中間体（３４ｂ−ｄ、Ｒａ＝  ＣＨ３、ＯＭｅ、ＯＢｎ等）を適宜に調製できる。
【０１１７】
＜工程１：［（１Ｒ、２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ）−３−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸の調製＞
【０１１８】
【化４３】
2019142854.tif 000047
【０１１９】
氷浴でのＣＨ２Ｃｌ２（２１０ｍＬ）中の化合物２１の溶液（８．３ｇ，５９ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（２１．０ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（１．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（１６．９ｇ，８８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬｘ３）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，１：３，Ｒｆ０．４６）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として１４．８グラム（５０．２ｍｍｏｌ，８５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ， ｍ／ｚ ３１７ ［Ｍ＋ Ｎａ］＋； ［α］２４Ｄ −１４．８ （ｃ ２．３４，  ＣＨＣｌ３）； １Ｈ （６００ ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３） δ １．０４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８３−１．９０ （１Ｈ， ｍ）， １．９１−１．９７ （１Ｈ， ｍ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）， ４．０２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ）， ４．２２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５ および ５．４ Ｈｚ）， ４．４９ （１Ｈ， ｓ）， ４．７５ （１Ｈ， ｓ）， ６．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ および １．６ Ｈｚ）， ６．４１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８ および １．６ Ｈｚ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）；  １３Ｃ （１５０ ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３） δ １４．１， ２１．４， ３３．６， ３９．２， ７１．０， ８０．０， ８４．５， １２７．６， １２９．７， １３２．６， １３４．４， １３５．９， １４４．７．
【０１２０】
＜工程２：２−［（１Ｒ、２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−３−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル］アセトニトリルの調製＞
【０１２１】
【化４４】
2019142854.tif 000048
【０１２２】
氷浴でのＣＨ２Ｃｌ２（２１０ｍＬ）中の化合物２１の溶液（８．３ｇ，５９ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（２１．０ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（１．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（１６．９ｇ，８８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬｘ３）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，１：３，Ｒｆ０．４６）により精製して、無色の油状物として１４．８グラム（５０．２  ｍｍｏｌ，  ８５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ， ｍ／ｚ ３１７ ［Ｍ＋ Ｎａ］＋； ［α］２４Ｄ −１４．８ （ｃ ２．３４，  ＣＨＣｌ３）； １Ｈ （６００ ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３） δ １．０４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８３−１．９０ （１Ｈ， ｍ）， １．９１−１．９７ （１Ｈ， ｍ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）， ４．０２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ）， ４．２２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５ および ５．４ Ｈｚ）， ４．４９ （１Ｈ， ｓ）， ４．７５ （１Ｈ， ｓ）， ６．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ および １．６ Ｈｚ）， ６．４１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８ および １．６ Ｈｚ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）；  １３Ｃ （１５０ ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３） δ １４．１， ２１．４， ３３．６， ３９．２， ７１．０， ８０．０， ８４．５， １２７．６， １２９．７， １３２．６， １３４．４， １３５．９， １４４．７．
【０１２３】
＜工程３：２−［（１Ｒ、２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−３−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル］酢酸の調製＞
【０１２４】
【化４５】
2019142854.tif 000049
【０１２５】
工程において調製したニトリル（６．７ｇ，４５ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化カリウム溶液（４８０ｍＬ，４８０ｍｍｏｌ）中で４時間加熱還流した。４時間後、混合物を濃縮した。残留物を氷浴で冷却し、濃縮されたＨＣＬ（水溶液）でｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬｘ３）で抽出した。混ぜ合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、酸（７．４ｇ，４４ｍｍｏｌ，９８％）を産出した。ＴＬＣ Ｒｆ ０．６３ （ＥｔＯＡｃヘキサン， ２：１）； ＥＩ−ＭＳ， ｍ／ｚ １９１ ［Ｍ＋ Ｎａ］＋； ［α］２４Ｄ −７．０３ （ｃ １．９５，  ＣＨＣｌ３）； １Ｈ （６００ ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３） δ １．００ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．７７−１．８４ （１Ｈ， ｍ）， １．９８−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， ２．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９ および １０．０ Ｈｚ）， ２．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９ および ５．４ Ｈｚ）， ４．４５ （１Ｈ， ｓ）， ４．６５ （１Ｈ， ｓ）， ６．３１ （２Ｈ， ｓ）；  １３Ｃ （１５０ ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３） δ １５．３， ３３．５， ３４．０， ３５．９， ８２．８， ８４．８， １３５．１， １３５．６， １７９．２．
【０１２６】
工程４：（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−メチル−２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−１−ベンゾフラン−２，５−ジオンの調製
【０１２７】
【化４６】
2019142854.tif 000050
トルエン（２０ｍＬ）中の、工程３から得た酸（５００ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（５７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間１００℃で加熱した。３時間後、混合物を真空内で濃縮して、ヒドロキシルラクトンの化合物３５ａ（４５０ｍｇ）を産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４６（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，２：１）；ＥＩ−ＭＳ，  ｍ／ｚ  １９１  ［Ｍ＋ Ｎａ］＋；
【０１２８】
【化４７】
2019142854.tif 000051
【０１２９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の粗製のヒドロキシラクトン３５Ａ（４５０  ｇ）の攪拌溶液に、ＰＤＣ（２．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、濾過した。残留物を真空内で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１、ＴＬＣＲｆ０．３８）によって精製して、白色固形物として化合物３４ａ２９４ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ，６０％，２ｓｔｅｐｓ）を、２９４ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ、６０％、２工程）を得た。ＥＩ−ＭＳ， ｍ／ｚ １８９ ［Ｍ＋ Ｎａ］＋； ［α］２４Ｄ −２６９．３ （ｃ ２．０３，  ＣＨＣｌ３）； １Ｈ （６００ ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３） δ １．１５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ２．１７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４ および １２．７ Ｈｚ）， ２．５３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４ および ８．５ Ｈｚ）， ２．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７ および ５．５ Ｈｚ）， ３．２６−３．３５ （１Ｈ， ｍ）， ５．３２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ７．２ および １．９ Ｈｚ）， ６．１８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３ および １．３ Ｈｚ）， ６．６８ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ １０．３ および １．９ Ｈｚ）；  １３Ｃ （１５０ ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３） δ １２．９， ２９．６， ４１．１， ７５．２， １３１．１， １４１．１， １７４．４， １９７．７．
【０１３０】
＜実施例３：ラクトン３５ａからの典型的な化合物３６ａの調製＞
【０１３１】
【化４８】
2019142854.tif 000052
【０１３２】
化合物３６ａを、以下の工程のもとで化合物３５ａから調製した。ヒドロキシル基を、まず、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳ−ＣＬ）（強塩基性条件に対して不活性な、他の非限定の典型的な適切なヒドロキシル保護基でも同様に使用され得る、例えば、ＭＯＭ、ＭＥＭ、ＴＨＰ保護基など）で保護する。次に、得られた化合物を、まずＤＩＢＡＬ−Ｈにより還元し、その後、塩基性条件（ｎ−ＢｕＬｉ）下でＰｈ３ＰＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｉと反応させ（Ｗｉｔｔｉｇ反応）、中間体Ａ１を産出した。中間体Ａ１のヒドロキシル基を、アセタート（条件：Ａｃ２Ｏ、ピリジン）で保護し、その後、シリル保護基ＴＢＤＰＳをｎ−Ｂｕ４ＮＦによって除去する。その後、裸のヒドロキシル基はＰＤＣで酸化して、化合物Ｂ１を産出した。アセタート基の脱保護により、化合物３６ａを産出した。一連の化合物３６も同様に調製され得る。
【０１３３】
【化４９】
2019142854.tif 000053
【０１３４】
１Ｈ （６００ ＭＨｚ； ＣＤ３Ｃｌ） δ ０．７７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．０７ （９Ｈ， ｓ）， １．６５ （３Ｈ， ｓ）， １．７３ （３Ｈ， ｓ）， １．８４−１．９０ （１Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．１０ （１Ｈ， ｍ）， ２．２１−２．２８ （２Ｈ， ｍ）， ３．９３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ４．１８ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．２０−５．２５ （１Ｈ， ｍ）， ５．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ および ４．５ Ｈｚ）， ５．８５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ ａｎｄ ４．０ Ｈｚ）， ７．３７−７．４１ （４Ｈ， ｍ）， ７．４２−７．４６ （２Ｈ， ｍ）， ７．６６−７．７０ （４Ｈ， ｍ）．
【０１３５】
＜実施例４：化合物３６からの典型的な化合物３７ａおよび３７ｂの調製＞
【０１３６】
【化５０】
2019142854.tif 000054
【０１３７】
所望の化合物３７ａ及び３７ｂを、水溶液中の濃縮したＨＣＬにより、Ｒ２Ｘ（Ｘが、ハロゲンまたはトシレートなどの脱離基である）と反応させることによって調製した。
【０１３８】
以下の化合物を適宜に調製した。
化合物３１：３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−５−［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン
【０１３９】
【化５１】
2019142854.tif 000055
【０１４０】
ＭｅＯＨ５０ｍＬ中の（４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルド（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｄｏ）−デカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン（１０．０ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）に、０℃まで冷却され、濃縮したＨＣＬ（水溶液）（２２．５ｍＬ，２７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、３０分間室温で撹拌した。３０分後、混合物を真空内で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和で洗浄した。Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥したＮａＨＣＯ３（５０ｍＬＸ３）およびブライン（５０ｍＬ）を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：５、ＴＬＣＲｆ０．２６）によって濾過して、生成物３．０ｇ（６．４ｍｍｏｌ，２５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ， ｍ／ｚ ４８９ ［Ｍ＋ Ｎａ］＋ ； ［α］２４Ｄ ＋１８．６ （ｃ ２．１９，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ （５００ ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３） δ １．１６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．５９ （６Ｈ， ｓ）， １．６４ （３Ｈ， ｓ）， １．６７ （３Ｈ， ｓ）， １．７３−１．７５ （１Ｈ， ｍ）， １．９４−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．００−２．０９ （７Ｈ， ｍ）， ２．２１−２．２４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ）， ４．３５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ５．０５−５．１０ （２Ｈ， ｍ）， ５．１２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ５．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ）， ５．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ）， ７．３４−７．３９ （５Ｈ， ｍ）；  １３Ｃ （１２５ ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３） δ １２．４， １６．０， １６．１， １７．７， ２５．７， ２６．５， ２６．７， ２６．９， ３９．７， ３９．８， ４０．４， ４３．４， ６０．４， ６８．１， ７３．４， １２１．０， １２３．９， １２４．３， １２７．８， １２８．４， １２８．６， １３１．２， １３５．２， １３６．３， １３６．８， １３７．９， １５９．８， １９７．３．
【０１４１】
化合物３０：２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メチル−５−［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン
【０１４２】
【化５２】
2019142854.tif 000056
【０１４３】
６．１ ｇ （１３ ｍｍｏｌ， ５０ ％）； ＴＬＣ Ｒｆ ０．２６ （ＥｔＯＡｃ：ヘキサン， １：５）； ＥＩ−ＭＳ， ｍ／ｚ ４８９ ［Ｍ＋ Ｎａ］＋； ［α］２４Ｄ −８．０４ （ｃ ２．０４，  ＣＨＣｌ３）； １Ｈ （６００ ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３） δ １．２８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．４９ （３Ｈ， ｓ）， １．５５ （３Ｈ， ｓ）， １．５７ （３Ｈ， ｓ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７−１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．９９ （２Ｈ， ｍ）， １．９４−１．９９ （２Ｈ， ｍ）， １．９９−２．０５ （４Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．１０ （１Ｈ， ｍ）， ２．２１−２．２３ （１Ｈ， ｍ）， ２．６１−２．６５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７ （１Ｈ， ｂｒ）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ）， ４．９７−５．００ （１Ｈ， ｍ）， ５．０３−５．０６ （２Ｈ， ｍ）， ５．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ）， ５．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ）， ７．３２−７．３６ （５Ｈ， ｍ）；  １３Ｃ （１５０ ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３） δ １５．９， １６．０， １７．６， １７．７， ２４．０， ２５．６， ２６．４， ２６．７， ３５．４， ３９．６， ３９．７， ４４．９， ６０．５， ７０．８， ７３．４， １２１．８， １２３．９， １２４．３， １２７．７， １２８．４， １２８．６， １３１．２， １３３．７， １３５．１， １３６．５， １３７．９， １６５．７， １９５．１．
【０１４４】
化合物２９：２，３−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−６−［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］シクロヘキサ−２−エン−１−イル  アセタート
【０１４５】
【化５３】
2019142854.tif 000057
【０１４６】
ピリジン５ｍＬ中の（４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルド（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｄｏ）−デカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン（５００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）に、０℃まで冷却され、無水酢酸（３００μＬ，３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、４時間室温で撹拌した。４時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０  ｍＬ）で希釈し、飽和した１ＮのＨＣｌ（水溶液）（１０ｍＬｘ２）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥したＮａＨＣＯ３（１０ｍＬＸ２）、ブライン（２０ｍＬ）を濾過し、濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：１：３， ＴＬＣ Ｒｆ ０．５６）によって精製して、生成物４０４ ｍｇ （０．９３４ ｍｍｏｌ， ６８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ， ｍ／ｚ ４３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ （５００ ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３） δ １．１９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．５６ （３Ｈ， ｓ）， １．５９ （６ Ｈ， ｓ）， １．６６ （３Ｈ， ｓ）， １．８３−１．９０ （１Ｈ， ｍ）， １．９２−２．１０ （１０Ｈ， ｍ）， ２．０８ （３Ｈ， ｓ）， ２．２０−２．３８ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８−２．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ）， ３．９８ （３Ｈ， ｓ）， ５．０６−５．１３ （３Ｈ， ｍ）， ５．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ）．
【０１４７】
＜実施例５：エノラート反応を介した典型的な化合物１の調製＞
【０１４８】
【化５４】
2019142854.tif 000058
【０１４９】
２，３−ジメトキシ−５−メチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオンから化合物３８を調製する。反応フラスコにおいて、低温で、化合物３８をＴＨＦ中のＬＤＡの溶液にゆっくり加える。エノラートの形成後、内部のガスの条件下で、化合物３９を反応混合物にゆっくり加える。低温にて、反応を水でクエンチし、精製して化合物４０を産出した。アセトン中のＣｕＣｌ２、ＣｕＯなどの適切な試薬による化合物４０の脱保護は、化合物１を産出する。
【０１５０】
＜実施例６：典型的なシクロヘキセノン化合物２５−３１の化合物１に対する細胞毒性効果の決定＞
【０１５１】
細胞の生存率を、細胞計測キット−８（ＣＣＫ−８，  Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ，  ＮＹ）を用いて測定した。このアッセイにおいて、細胞中の脱水素酵素によってＷＳＴ−８を還元して、培地中に可溶性の黄色の生成物（ホルマザン）を生成した。生じたホルマザンの量は生細胞の数に正比例する。処理の後、ＣＣＫ−８溶液をそれぞれのウェルに加え、４時間インキュベートした。４５０ｎｍの吸光度波長で分光光度計により、ホルマザンの濃度を測定した。細胞の生存率を、対応する対照の割合として示した。
【０１５２】
化合物１の細胞毒性効果がＲａｓ変異の存在と相関するかどうか決定するために、野生型Ｒａｓ（Ｈ８３８、Ｈｅｐ３Ｂ細胞、およびＫ５６２）または変異型Ｒａｓ（Ａ５４９、ＨｅｐＧ２、およびＴＨＰ−１）を備えた、ヒト肺癌（Ａ５４９およびＨ８３８）、肝臓癌（ＨｅｐＧ２およびＨｅｐ３Ｂ）、および白血病（Ｋ５６２およびＴＨＰ−１）に由来する細胞株を用いた。化合物１の処理の４８時間後に細胞の生存率を測定した。増加の順番での細胞株およびそれらのＩＣ５０は、ＴＨＰ−１ （２．２２ μＭ） ＜ Ａ５４９ （３．２４ μＭ） ＜ Ｈ８３８ （３．３２ μＭ） ＜ Ｈｅｐ３Ｂ （３．７４ μＭ） ＜ Ｋ５６２ （５．１２ μＭ） ＜ ＨｅｐＧ２ （６．４２ μＭ） であった（表１を参照）。
【０１５３】
次に、化合物１のアナログ（化合物２９、３０及び３１）、代謝産物（化合物２７）、および糸状の（ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ）Ａ．  ｃａｍｐｈｏｒａｔａから単離された誘導体（化合物２５、２６、２８）についてのＩＣ  ５０値を、Ｈ８３８細胞において決定した。結果は、化合物１の２'−ヒドロキシ基およびファルネシル基がその細胞毒性効果について重要であることを示した。さらに、化合物３１は化合物１よりさらに細胞毒性を有していた。（表１）
【０１５４】
【表２】
2019142854.tif 000059
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され記載されているが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないことが当業者には明らかであろう。多くの変更、変化および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者に想到されるであろう。当然のことながら、本明細書に記載される発明の実施形態に対する様々な代替物が本発明を実行するために用いられてもよい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、これらの請求項とその同等物の範囲内の方法および構造がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月1日(2019.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物
【化１】
2019142854.tif 000073
または式Ｘ
【化２】
2019142854.tif 000074
の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物であって、式中、
ＸおよびＹの各々は独立して単結合、酸素、または硫黄であり、ただし、ＸとＹは同時に単結合ではないとし、
ＲはＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、またはＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１および、Ｒ２の各々は、独立して随意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキル
Ｒ３は独立してＨ、または随意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよび、グルコシルであり、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
点線は随意に存在する単結合を示し、および、
ｎ＝１−１２である、化合物。
【請求項２】
Ｒは水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、または、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であ
る、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は、水素あるいは、
アリールまたはヘテロアリールで随意に置換された、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、または、オクチルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は
【化３】
2019142854.tif 000075
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【外国語明細書】
2019142854000001.pdf