(57)【要約】【課題】新規のＧＬＰ−１受容体モジュレーターを提供すること。【解決手段】グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）受容体を調節する化合物、ならびにそれらの合成方法、ならびにそれらの治療的使用および／または予防的使用の方法が提供される。そのような化合物は、それら自体で、またはインクレチンペプチド（例えば、ＧＬＰ−１（７−３６）、ＧＬＰ−１（９−３６）およびオキシントモジュリン）とともに、もしくはペプチドベースの治療剤（例えば、エキセナチドおよびリラグルチド）とともに、ＧＬＰ−１受容体のモジュレーターまたは増強剤として作用し得、以下の一般構造を有し：ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐおよびｑは、本明細書中で定義されるとおりである。2019142984.tif 000209【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）受容体に結合する化合物、それらの合成方法、ならびにそれらの治療的使用および／または予防的使用の方法に関する。本発明は、ＧＬＰ−１受容体のモジュレーター、およびインクレチンペプチド（例えば、ＧＬＰ−１（７−３６）、ＧＬＰ−１（９−３６）およびオキシントモジュリン）の増強剤として作用するように適合された化合物、ならびにペプチドベースの治療剤（例えば、エキセナチドおよびリラグルチド）に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）は、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体のファミリーＢ１に属し、その天然のアゴニストリガンドは、ペプチドホルモンであるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）である。ＧＬＰ−１は、ＧＬＰ−１についてのプロホルモン前駆体であるプログルカゴンから選択的な（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）酵素的切断によって生じるペプチドホルモンであり、プログルカゴンは、腸の腸内分泌細胞、膵内分泌部（ランゲルハンス島）のアルファ細胞および脳において高度に発現される（Ｋｉｅｆｆｅｒ  Ｔ．Ｊ．ａｎｄ  Ｈａｂｅｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｒｅｖ．２０：８７６−９１３（１９９９）；Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４２：５２１−７（２００１）；Ｈｏｌｓｔ，Ｊ．Ｊ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ
Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１８：４３０−４１（２００２））。ＧＬＰ−１の作用は、ランゲルハンス島のインスリン産生細胞において初めて観察され、その細胞においてＧＬＰ−１は、グルコース依存性インスリン分泌を刺激する。その後、膵ベータ細胞の成長の刺激および膵ベータ細胞のアポトーシスの阻害をはじめとした、ＧＬＰ−１の複数のさらなる抗糖尿病誘発作用が発見された（Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４４：５１４５−８（２００３）；Ｈｏｌｚ，Ｇ．Ｇ．ａｎｄ  Ｃｈｅｐｕｒｎｙ  Ｏ．Ｇ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０：２４７１−８３（２００３）；Ｌｉｓｔ，Ｊ．Ｆ．ａｎｄ  Ｈａｂｅｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８６：Ｅ８７５−８１（２００４））。
【０００３】
ＧＬＰ−１と同様に、オキシントモジュリンも、選択的なタンパク質分解によってＬ細胞由来のプログルカゴンから生成される。オキシントモジュリンは、グルカゴンのカルボキシ末端にさらなる８アミノ酸が伸長したものと同一である（Ｂａｔａｉｌｌｅ  Ｄ．ら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２  Ｓｕｐｐｌ  ｓ：４１−４（１９８１））。オキシントモジュリンは、ＧＬＰ−１受容体とグルカゴン受容体の両方の二重アゴニストである。オキシントモジュリンは、膵β細胞からのグルコース依存性インスリン分泌を誘導し（Ｍａｉｄａ，Ａ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４９：５６７０−８（２００８）、インビボにおいて、オキシントモジュリンは、食物摂取を調節し（Ｄａｋｉｎ，Ｃ．Ｌ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４２：４２４４−５０（２００１））、有意に食欲を低下させる（Ｂａｇｇｉｏ，Ｌ．Ｌ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １２７：４６−５８（２００４））。
ＧＬＰ−１受容体は、活性化すると、Ｇタンパク質のα−サブユニットと共役し、その後、アデニル酸シクラーゼを活性化し、ｃＡＭＰレベルを上昇させ、それによって、グルコース刺激性インスリン分泌を増強する。ゆえに、ＧＬＰ−１は、血糖を低下させるためおよび糖尿病患者の膵臓のβ細胞を保護するための魅力的な治療標的である。グルカゴンは、糖尿病の医療行為において数十年間にわたって使用されており、いくつかのグルカゴン様ペプチドが、様々な治療適応のために開発されている。糖尿病に罹患した患者を処置
するために、ＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１誘導体が開発されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｋｉｅｆｆｅｒ  Ｔ．Ｊ．ａｎｄ  Ｈａｂｅｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｒｅｖ．２０：８７６−９１３（１９９９）
【非特許文献２】Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４２：５２１−７（２００１）
【非特許文献３】Ｈｏｌｓｔ，Ｊ．Ｊ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１８：４３０−４１（２００２）
【非特許文献４】Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４４：５１４５−８（２００３）
【非特許文献５】Ｈｏｌｚ，Ｇ．Ｇ．ａｎｄ  Ｃｈｅｐｕｒｎｙ  Ｏ．Ｇ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０：２４７１−８３（２００３）
【非特許文献６】Ｌｉｓｔ，Ｊ．Ｆ．ａｎｄ  Ｈａｂｅｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８６：Ｅ８７５−８１（２００４）
【非特許文献７】Ｂａｔａｉｌｌｅ  Ｄ．ら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２  Ｓｕｐｐｌ  ｓ：４１−４（１９８１
【非特許文献８】Ｍａｉｄａ，Ａ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４９：５６７０−８（２００８）
【非特許文献９】Ｄａｋｉｎ，Ｃ．Ｌ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４２：４２４４−５０（２００１）
【非特許文献１０】Ｂａｇｇｉｏ，Ｌ．Ｌ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １２７：４６−５８（２００４）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、ＧＬＰ−１受容体の増強剤またはモジュレーターとして作用するように適合された化合物；それらを調製する方法、およびそれらを使用する方法、例えば、ＧＬＰ−１受容体の活性化によって媒介される異常状態（ｍａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の処置において、またはＧＬＰ−１受容体の調節もしくは増強が医学的に必要とされるときに使用する方法に関する。
【０００６】
本発明のある特定の実施形態は、式Ｉ−ＲもしくはＩ−Ｓの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る異性体、エナンチオマー、ラセミ体、塩、同位体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物を含み、
【化１】
2019142984.tif 000002
【化２】
2019142984.tif 000003
式中、
Ａは、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、それらの各々は、必要に応じて１つまたはそれを超えるＲ４で置換され得；
Ｂは、フェニルまたは複素環であり；
Ｃは、非芳香族カルボシクリルまたは非芳香族カルボシクリルアルキルであり；
各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１）−ＳＯ２−Ｒ７、−ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＲ８、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ４０）、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ４０）、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリルまたは−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ヘテロシクリルであり、そのヘテロシクリルは、必要に応じてＲ７で（単一または複数（ｓｉｎｇｌｙ  ｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｙ））置換され得；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、Ｒ３１で（単一または複数）置換されたアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ７または−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＲ８であるか；または同じ炭素原子上の任意の２つのＲ３もしくはＲ４基が、一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ５は、Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ７または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｌ３−Ｒ７であり、ここで、任意の２つの隣接した−（ＣＲａＲｂ）ｍまたは（ＣＲａＲｂ）ｒ基の炭素原子は、一緒になって、二重結合（−（Ｃ（Ｒａ）＝（Ｃ（Ｒａ）−）または三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を形成し得；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル（それらのいずれもが、必要に応じて、Ｒ７で（単一または複数）置換され得る）、または−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ７であり；
各Ｒ７は、独立して、Ｒ１０；シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される環部分であって、ここで、そのような環部分は、必要に応じてＲ１０で（単一または複数）置換される、環部分であるか；または１つの炭素原子が２つのＲ７基を有するとき、そのような２つのＲ７基は、一緒になって、オキソもしくはチオキソを形成するか、または一緒になって（同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合しているとき）、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される環部分を形成し、ここで、そのような環部分は、必要に応じて、Ｒ１０で単一または複数置換され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ１または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−）ｓ−Ｌ３−Ｒ１であり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＨ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣＮ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ８または−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり；
各Ｒ３１は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ４１Ｒ４２またはアルコキシであり；
各Ｒ４０は、独立して、Ｈ、Ｒ７、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換され得るアルキルであるか、またはＲ４０およびＲ１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換され得る３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４１およびＲ４２の各々は、独立して、Ｒ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ７）、アリールまたはヘテロアリールであり、そのアリールまたはヘテロアリールのいずれもが、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換され得るか；または任意の２つのＲ４１およびＲ４２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換され得る３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル（そのアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルのいずれもが、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換され得る）、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＳＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０もしくは−（ＣＨＲ４０）ｍ−Ｓ−Ｓ−Ｒ４０であるか；または任意の２つのＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換されるシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するか；またはＲ１およびＲａもしくはＲｂのうちのいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換されるヘテロシクリルを形成し；
Ｌ２は、独立して、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造の近位端から遠位端まで、存在しない（ｎｕｌｌ）か、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１）−であり；
各Ｌ３は、独立して、存在しないか、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１）−であり、
各ｍは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり；
各ｎは、独立して、０または１または２であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３であり；
各ｒは、独立して、２、３または４であり；
各ｓは、独立して、１、２、３または４である。
【０００７】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤とともに含む薬学的組成物が提供される。
【０００８】
ある特定の実施形態において、薬（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）の調製を含む、本発明の化合物を使用する方法が提供される。
【０００９】
ある特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および第２の薬を含む医薬の組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を提供する。そのような様々な実施形態において、第２の薬は、グルカゴン受容体、ＧＩＰ受容体、ＧＬＰ−２受容体またはＰＴＨ受容体またはグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）受容体に対するアゴニストまたはモジュレーターである。そのような様々な実施形態において、第２の薬は、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチドもしくはリキシセナチドまたは他のインスリン制御ペプチドである。様々な実施形態において、第２の薬は、ＩＩ型糖尿病の処置のために医学的に必要とされるものである。様々な実施形態において、第２の薬は、ビグアナイド、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、胆汁酸封鎖剤、ＳＧＬＴ阻害剤および／またはドーパミン−２アゴニストであり、より具体的な実施形態では、メトホルミン（ビグアナイド）、シタグリプチン（ＤＰＰＩＶ阻害剤）またはカナグリフロジン、ダパグリフロジンもしくはエンパグリフロジン（ＳＧＬＴ阻害剤）である。
【００１０】
ある特定の実施形態において、ＧＬＰ−１受容体の活性化、増強またはアゴニズムの方法が提供され、その方法は、その受容体を本発明の化合物、薬学的組成物または医薬の組み合わせと接触させる工程を含む。
【００１１】
ある特定の実施形態において、ＧＬＰ−１受容体の活性化、増強またはアゴニズムが医学的に必要とされる被験体における異常状態を処置するための方法が提供され、そのような方法は、そのような被験体に本発明の化合物、薬学的組成物または医薬の組み合わせを投与する工程を含む。そのような様々な実施形態において、ＧＬＰ−１受容体の選択的な活性化、増強またはアゴニズムが、医学的に必要とされる。そのような様々な実施形態において、異常状態は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満症、過剰な食欲、不十分な満腹または代謝障害を含む。
【００１２】
ある特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含むある特定の化合物を合成するための方法を提供する。他のある特定の実施形態において、本発明は、そのような合成方法に関連するある特定の中間体化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
ある特定の実施形態は、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓ（示されるとおりのキラリティを有する）のキラル構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る異性体、エナンチオマー、ラセミ体、塩、同位体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物を含む：
【００１４】
本発明のある特定の実施形態は、式Ｉ−ＲもしくはＩ−Ｓの構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る異性体、エナンチオマー、ラセミ体、塩、同位体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物を含み：
【化３】
2019142984.tif 000004
式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐおよびｑは、上で定義されたとおりである。
【００１５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｂがフェニルである、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。
【００１６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｂが複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ）である、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。
【００１７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｂがチオフェニルである、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。
【００１８】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｂがピリミジニルである、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。
【００１９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｂがピラゾリルである、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。
【００２０】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｂがピリジニルである、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。
【００２１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｂがインドリルである、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。
【００２２】
本発明のある特定の実施形態は、式Ｉ−ＲもしくはＩ−Ｓの構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る異性体、エナンチオマー、ラセミ体、塩、同位体、プロドラッ
グ、水和物もしくは溶媒和物を含み：
【化４】
2019142984.tif 000005
式中、
Ａは、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、それらの各々は、必要に応じて１つまたはそれを超えるＲ４で置換され得；
Ｂは、フェニルまたはチオフェニルであり；
Ｃは、非芳香族カルボシクリルまたは非芳香族カルボシクリルアルキルであり；
各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１）−ＳＯ２−Ｒ７、−ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＲ８、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ４０）、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ４０）、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリルまたは−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ヘテロシクリルであり、そのヘテロシクリルは、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換され得；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、Ｒ３１で（単一または複数）置換されたアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ７もしくは−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＲ８であるか；または同じ炭素原子上の任意の２つのＲ３もしくはＲ４基が、一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ５は、Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ７または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｌ３−Ｒ７であり、ここで、任意の２つの隣接した−（ＣＲａＲｂ）ｍまたは（ＣＲａＲｂ）ｒ基の炭素原子は、一緒になって、二重結合（−（Ｃ（Ｒａ）＝（Ｃ（Ｒａ）−）または三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を形成し得；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル（それらのいずれもが、必要に応じて、Ｒ７で（単一または複数）置換され得る）、または−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ７であり；
各Ｒ７は、独立して、Ｒ１０；シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される環部分であって、ここで、そのような環部分は、必要に応じてＲ１０で（単一または複数）置換される、環部分であるか；または１つの炭素原子が２つのＲ７基を有するとき、そのような２つのＲ７基は、一緒になって、オキソもしくはチオキソを形成するか、または一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される環部分を形成し、ここで、そのような環部分は、必要に応じて、Ｒ１０で単一または複数置換され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ１または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−）ｓ−Ｌ３−Ｒ１であり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＨ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣＮ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ８または−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり；
各Ｒ３１は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ４１Ｒ４２またはアルコキシであり；
各Ｒ４０は、独立して、Ｈ、Ｒ７、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換され得るアルキルであるか、またはＲ４０およびＲ１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換され得る３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４１およびＲ４２の各々は、独立して、Ｒ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ７）、アリールまたはヘテロアリールであり、そのアリールまたはヘテロアリールのいずれもが、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換され得るか；または任意の２つのＲ４１およびＲ４２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換され得る３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル（そのアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルのいずれもが、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換され得る）、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＳＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０もしくは−（ＣＨＲ４０）ｍ−Ｓ−Ｓ−Ｒ４０であるか；または任意の２つのＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換されるシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するか；またはＲ１およびＲａもしくはＲｂのうちのいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換されるヘテロシクリルを形成し；
Ｌ２は、独立して、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造の近位端から遠位端まで、存在しないか
、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１）−であり；
各Ｌ３は、独立して、存在しないか、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１）−であり、
各ｍは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり；
各ｎは、独立して、０または１または２であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３であり；
各ｒは、独立して、２、３または４であり；
各ｓは、独立して、１、２、３または４である。
【００２３】
ある特定の実施形態において、上記化合物は、式Ｉ−Ｒの構造またはその薬学的に許容され得る異性体、エナンチオマー、塩、同位体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物を有する。他の実施形態において、上記化合物は、式Ｉ−Ｓの構造またはその薬学的に許容され得る異性体、エナンチオマー、塩、同位体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物を有する。
【００２４】
ある特定の実施形態において、上記化合物は、実質的に鏡像異性的に純粋であり得る。
【００２５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ａが、必要に応じて１つまたはそれを超えるＲ４で置換されるピリミジニルである、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物は、以下の構造の化合物を含む（ここで「
【化５】
2019142984.tif 000006
」は、当該化合物のＲ型およびＳ型のいずれかまたは両方を表す）：
【化６】
2019142984.tif 000007
【００２６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ａが、必要に応じて１つまたはそれを超えるＲ４で置換されるピリジニルである、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物は、以下の構造の化合物を含む（ここで「
【化７】
2019142984.tif 000008
」は、当該化合物のＲ型およびＳ型のいずれかまたは両方を表す）：
【化８】
2019142984.tif 000009
【化９】
2019142984.tif 000010
【００２７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ａが、必要に応じて１つまたはそれを超えるＲ４で置換されるピリダジニルである、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物は、以下の構造の化合物を含む（ここで「
【化１０】
2019142984.tif 000011
」は、当該化合物のＲ型およびＳ型のいずれかまたは両方を表す）：
【化１１】
2019142984.tif 000012
【００２８】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ａが、必要に応じて１つまたはそれを超えるＲ４で置換されるピラジニルである、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物は、以下の構造の化合物を含む（ここで「
【化１２】
2019142984.tif 000013
」は、当該化合物のＲ型およびＳ型のいずれかまたは両方を表す）：
【化１３】
2019142984.tif 000014
【００２９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｂが、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニルまたはインドリルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（５）の各々の化合物を提供し、さらなる実施形態において、本発明は、Ｂ基が：
【化１４】
2019142984.tif 000015
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（５）の各々の化合物を提供する。
【００３０】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｂ基がフェニルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（５）の各々の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物は、以下の構造の化合物を含む（ここで「
【化１５】
2019142984.tif 000016
」は、当該化合物のＲ型およびＳ型のいずれかまたは両方を表す）：
【化１６】
2019142984.tif 000017
【化１７】
2019142984.tif 000018
【００３１】
ある特定の実施形態において、本発明は、ｎが０または１である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（７）〜（９）の各々の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物は、以下の構造の化合物を含む（ここで「
【化１８】
2019142984.tif 000019
」は、当該化合物のＲ型およびＳ型のいずれかまたは両方を表す）：
【化１９】
2019142984.tif 000020
【化２０】
2019142984.tif 000021
【００３２】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｂ基がチオフェニルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（３）の各々の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物は、以下の構造の化合物を含む（ここで「
【化２１】
2019142984.tif 000022
」は、当該化合物のＲ型およびＳ型のいずれかまたは両方を表す）：
【化２２】
2019142984.tif 000023
【００３３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｂ基がチオフェン−２−イルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１３）〜（１５）の各々の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物は、以下の構造の化合物を含む（ここで「
【化２３】
2019142984.tif 000024
」は、当該化合物のＲ型およびＳ型のいずれかまたは両方を表す）：
【化２４】
2019142984.tif 000025
【００３４】
ある特定の実施形態において、本発明は、ｎが０または１である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１６）〜（１８）の各々の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物は、以下の構造の化合物を含む（ここで「
【化２５−１】
2019142984.tif 000026
」は、当該化合物のＲ型およびＳ型のいずれかまたは両方を表す）：
【化２５−２】
2019142984.tif 000027
【００３５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｃ基が非芳香族カルボシクリルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２１）の各々の化合物を提供する。
【００３６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｃ基がシクロアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２１）の各々の化合物を提供する。
【００３７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｃ基がシクロアルケニルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２１）の各々の化合物を提供する。
【００３８】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｃ基が非芳香族カルボシクリルアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２１）の各々の化合物を提供する。
【００３９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｃ基がシクロアルキルアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２１）の各々の化合物を提供する。
【００４０】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｃ基がシクロアルケニルアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２１）の各々の化合物を提供する。
【００４１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｃ基が：
【化２６】
2019142984.tif 000028
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２１）の各々の化合物を提供する。
【００４２】
ある特定の実施形態において、本発明は、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（２２）〜（２３）の化合物：
【化２７】
2019142984.tif 000029
を提供する。
【００４３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２３）の各々の化合物を提供する。
【００４４】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４がＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２３）の各々の化合物を提供する。
【００４５】
ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが０である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２３）の各々の化合物を提供する。
【００４６】
ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが、１、２または３である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２３）の各々の化合物を提供する。
【００４７】
ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが１である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２３）の各々の化合物を提供する。
【００４８】
ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが、１であり、Ｒ５が、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ７または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−）ｓ−Ｌ３−Ｒ７である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２３）の化合物を提供する。
【００４９】
ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、Ｒ５がＲ７である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２３）の化合物を提供する。
【００５０】
ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが、１であり、Ｒ５が、Ｒ７であり、Ｒ７が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＨ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣＮ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２３）の化合物を提供する。
【００５１】
ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが、１であり、Ｒ５が、Ｒ７であり、Ｒ７が、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される環部分である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２３）の化合物を提供し、ここで、そのような環部分は、必要に応じて、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはペルハロアルキルで（単一または複数）置換される。
【００５２】
ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが、１であり、Ｒ５が、Ｒ７であり、Ｒ７が、アルキルで単一置換される（ｓｉｎｇｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）シクロアルキルから選択される環部分である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２３）の化合物を提供する。
【００５３】
ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが、１であり、Ｒ５が、Ｒ７であり、Ｒ７が、直鎖状Ｃ３−６アルキルで単一置換されるシクロアルキルから選択される環部分である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２３）の化合物を提供する。
【００５４】
ある特定の実施形態において、本発明は、ｐが、１であり、Ｒ３が、ハロ、アルキル、Ｒ３１で置換されたアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ７または−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＲ８である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２３）の化合物を提供する。
【００５５】
ある特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、Ｒ３がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２３）の化合物を提供する。
【００５６】
ある特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、Ｒ３がｔ−ブチルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２３）の化合物を提供する。
【００５７】
ある特定の実施形態において、本発明は、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（２４）〜（２５）の化合物：
【化２８】
2019142984.tif 000030
を提供する。
【００５８】
ある特定の実施形態において、本発明は、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（２６）〜（２７）の化合物：
【化２９】
2019142984.tif 000031
を提供する。
【００５９】
ある特定の実施形態において、本発明は、描かれている各アルキルが、直鎖または分岐鎖のアルキルであり、いくつかの実施形態では、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（２４）〜（２７）の化合物を提供する。
【００６０】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＯＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供する。
【００６１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＲ８である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供する。
【００６２】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２Ｒ７である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供する。
【００６３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供する。
【００６４】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＮＨ（ＣＨＲｂ）ＣＯＯＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒｂは、必要に応じてＲ７で置換されるアルキル、−（ＣＨＲ４０）ｍＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＳＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０または−（ＣＨＲ４０）ｍ−Ｓ−Ｓ−Ｒ４０である。
【００６５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＮＨ（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、必要に応じてＲ７で置換されるアルキル、−（ＣＨＲ４０）ｍＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＳＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍ−ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０または−（ＣＨＲ４０）ｍ−Ｓ−Ｓ−Ｒ４０である。
【００６６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＮＲ１（ＣＨＲｂ）ｍＣＯＯＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒ１およびＲｂは、一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
【００６７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒ１および１つのＲｂは、一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
【００６８】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、任意の２つのＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルを形成する。
【００６９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＮＨ（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、ＲａおよびＲｂの一方
がＨであり、他方のＲａおよびＲｂが、Ｒ７で置換されたアリールである。
【００７０】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨであり、ｍが、２であり、Ｒ１が、水素であり、ＲａおよびＲｂの各存在が、水素であり、Ｒ８が、水素である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供する：
【化３０】
2019142984.tif 000032
【００７１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨであり、ｍが、１であり、Ｒ１、ＲｂおよびＲ８が、水素である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供する：
【化３１】
2019142984.tif 000033
【００７２】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、−ＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨであり、ｍが、２であり、１つのＲａ（すなわち、２つのうちの一方）が、水素であり、Ｒｂの各存在が、水素であり、Ｒ８が、水素である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供する：
【化３２】
2019142984.tif 000034
【００７３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、必要に応じてＲ７で置換されるアルキルであり、ここで、アルキルは、直鎖状および分岐状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ならびにシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００７４】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、メチルである。
【００７６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００７７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、複素環またはヘテロシクリルアルキルであり、これらのいずれかが、必要に応じてＲ７で置換され得る。
【００７８】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、複素環、例えば、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジアゼパニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニルおよびキナゾリニルであり、これらのいずれもが、必要に応じてＲ７で置換され得る。
【００７９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、アリールまたはアラルキルであり、これらのいずれかが、必要に応じてＲ７で置換され得る。
【００８０】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、アリールまたはアラルキル、例えば、フェニルまたはベンジルである。
【００８１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、Ｒ７で置換された、アリールまたはヘテロアリールである。
【００８２】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、ヒドロキシルで置換された、フェニルまたはベンジルである。
【００８３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ６Ｈ５である。
【００８４】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）であ
る、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０である。
【００８５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨである。
【００８６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−（ＣＨＲ４０）ｍＯＲ４０である。
【００８７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−（ＣＨ２）ｍＯＨである。
【００８８】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨである。
【００８９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−（ＣＨＲ４０）ｍＳＲ４０である。
【００９０】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−（ＣＨ２）ｍＳＲ４０であり、Ｒ４０は、Ｈまたはアルキルである。
【００９１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２である。
【００９２】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−（ＣＨ２）ｍＮＲ４１Ｒ４２である。
【００９３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２である。
【００９４】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２である。
【００９５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００９６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２である。
【００９７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨ２）ｍＮＲ４１Ｒ４２である。
【００９８】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２である。
【００９９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２である。
【０１００】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０である。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０である。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａは、−（ＣＨＲ４０）ｍ−Ｓ−Ｓ−Ｒ４０である。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａ基内において、Ｒ１、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、水素である。
【０１０４】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａ基内において、ｍは、１である。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｂ）または（Ｒ２−ｃ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒａ基内において、ｍは、２である。
【０１０６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＲ８である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、ｍは、１であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒｂは、水素であり、Ｒ１およびＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換されるヘテロシクリルを形成する：
【化３３】
2019142984.tif 000035
【０１０７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＲ８である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、ｍは、２であり、Ｒ８は、水素であり、２つ目の（ＣＲａＲｂ）基のＲｂは、水素であり、Ｒ１および２つ目の（ＣＲａＲｂ）基のＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換されるヘテロシクリルを形成する：
【化３４】
2019142984.tif 000036
【０１０８】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｄ）または（Ｒ２−ｅ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒ１およびＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｄｉｎｙｌ）またはピペリジニルを形成し、それらの各々は、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換される。この実施形態の代表的な化合物は、Ｒ２が
【化３５】
2019142984.tif 000037
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を含む。
【０１０９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｎ（Ｒ１）（Ｒ４２）：
【化３６−１】
2019142984.tif 000038
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供する。
【０１１０】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｆ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒ４１およびＲ４２は、独立して、Ｒ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１）（Ｒ７）、アリールまたはヘテロアリールであり、そのアリールまたはヘテロアリールは、必要に応じてＲ７で（単一または多重）置換される。
【０１１１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｆ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒ４１は、水素であり、Ｒ４２は、必要に応じてＲ７で（単一または多重）置換されるアルキルである。
【０１１２】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｆ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒ４１は、水素であり、Ｒ４２は、−（ＣＨＲ４０）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０である。
【０１１３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｆ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒ４１は、水素であり、Ｒ４２は、−（ＣＨＲ４０）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４０である。
【０１１４】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｆ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒ４１は、水素であり、Ｒ４２は、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１）（Ｒ７）である。
【０１１５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｆ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒ４１は、水素であり、Ｒ４２は、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換されるアリールである。
【０１１６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｆ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒ４１は、水素であり、Ｒ４２は、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換されるヘテロアリールである。
【０１１７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｆ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒ４１およびＲ４２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換される３〜７員のヘテロシクリルを形成する。
【０１１８】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｆ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒ４１およびＲ４２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジアゼパニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはピリジニルを形成し、これらのいずれもが、必要に応じてＲ７で（単
一または複数）置換され得る。
【０１１９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ４０）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供する。
【０１２０】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２がＲ２が−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ４０）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、ｍは、１であり、Ｒｂは、水素であり、Ｒ１およびＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換されるヘテロシクリルを形成する：
【化３６−２】
2019142984.tif 000039
【０１２１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２がＲ２が−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ４０）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、ｍは、２であり、２つ目の（ＣＲａＲｂ）基のＲｂは、水素であり、Ｒ１および２つ目の（ＣＲａＲｂ）基のＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換されるヘテロシクリルを形成する：
【化３７】
2019142984.tif 000040
【０１２２】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が（Ｒ２−ｈ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、ここで、Ｒ１およびＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換される、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルを形成する。この実施形態の代表的な化合物は、Ｒ２が：
【化３８】
2019142984.tif 000041
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を含む。
【０１２３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＮ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供する。
【０１２４】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＮ（Ｒ１）（Ｒ７）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供する。
【０１２５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＮ（Ｒ１）ヘテロシクリルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供する。
【０１２６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍ−ヘテロシクリルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２７）の化合物を提供し、そのヘテロシクリルは、必要に応じてＲ７で置換され得る。
【０１２７】
ある特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤とともに含む薬学的組成物を提供する。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および第２の薬を含む薬学的組成物を提供する。そのようなある特定の実施形態において、第２の薬は、ＧＬＰ−１アゴニストまたはＤＰＰＩＶ阻害剤である。
【０１２９】
ある特定の実施形態において、本発明は、薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【０１３０】
ある特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および第２の薬を含む医薬の組み合わせを提供する。そのような様々な実施形態において、第２の薬は、グルカゴン受容体、ＧＩＰ受容体、ＧＬＰ−２受容体またはＰＴＨ受容体またはグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）受容体に対するアゴニストまたはモジュレーターである。そのような様々な実施形態において、第２の薬は、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチドもしくはリキシセナチドまたは他のインスリン制御ペプチド（ｐｅｔｐｔｉｄｅ）である。そのような様々な実施形態において、第２の薬は、ＤＰＰＩＶ阻害剤、例えば、シタグリプチンである。そのような様々な実施形態において、第２の薬は、ＩＩ型糖尿病を処置するために医学的に必要とされるものである。様々な組み合わせにおいて、第２の薬は、ナトリウム−グルコースコトランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤、例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジンおよびカナグリフロジンを含む、ＳＧＬＴ１および／またはＳＧＬＴ２阻害剤である。そのような様々な実施形態において、第２の薬は、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジドおよびグリメピリド）、メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド（ｍａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ））、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースおよびミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ））、胆汁酸封鎖剤（例えば、コレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ））および／またはドーパミン−２アゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）である。
【０１３１】
ある特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および第２の薬を含む薬学的組成物を提供し、ここで、その第２の薬は、メトホルミンである。
【０１３２】
ある特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および第２の薬を含む薬学的組成物を提供し、ここで、その第２の薬は、シタグリプチンである。
【０１３３】
ある特定の実施形態において、グルカゴン様ペプチド１の活性化、増強またはアゴニズムのための方法が提供され、その方法は、その受容体を有効量の本発明の化合物、薬学的組成物または医薬の組み合わせと接触させる工程を含む。
【０１３４】
さらなる実施形態において、ＧＬＰ−１受容体の活性化またはアゴニズムのための方法であって、その受容体を、有効量の本発明の化合物ならびにＧＬＰ−１ペプチドであるＧＬＰ−１（９−３６）およびＧＬＰ−１（７−３６）、薬学的組成物または医薬の組み合わせと接触させることによる方法が提供され、ここで、そのＧＬＰ−１受容体は、生存している哺乳動物の内部に配置されているものであり；ある特定の実施形態において、そのような哺乳動物は、ヒトである。
【０１３５】
ある特定の実施形態において、ＧＬＰ−１受容体の活性化、増強またはアゴニズムが医学的に必要とされる被験体における異常状態を処置するための方法であって、有益な効果をその患者に提供するのに十分な頻度および持続時間で、有効量の本発明の化合物をその被験体に投与することによる、方法が提供される。なおもさらなる実施形態において、ＧＬＰ−１受容体の活性化、増強またはアゴニズムが医学的に必要とされる患者における異常状態を処置するための方法であって、有益な効果をその患者に提供するのに十分な頻度および持続時間で、有効量の本発明の化合物をその患者に投与することによる方法が提供され、ここで、その異常状態は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満症、過剰な食欲、不十分な満腹または代謝障害を含む。ある特定の実施形態において、その被験体は、患者または人間である。ある特定の実施形態において、その人間は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満症、過剰な食欲、不十分な満腹および代謝障害からなる群より選択される疾患または状態に苦しんでいるかまたはそれを発症するリスクがある。ある特定のそのような実施形態において、前記疾患は、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である。
【０１３６】
ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書中においてより十分に例証されるような本発明の化合物をはじめとしたある特定の化合物を合成するための方法を提供する。他のある特定の実施形態において、本発明は、そのような合成方法に関連する、本明細書中に例証されるようなある特定の中間体化合物を提供する。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、ＧＬＰ−１受容体の活性化または阻害が医学的に必要とされる障害または異常状態の処置に適合された薬を調製するために本発明の化合物を使用するための方法が提供される。ある特定の実施形態において、その異常状態は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満症、過剰な食欲、不十分な満腹および代謝障害を含む。好ましくは、前記疾患は、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である。
【０１３８】
ある特定の実施形態において、上記方法は、ビグアナイド、ペプチドＧＬＰ−１アゴニストおよびＤＰＰＩＶ阻害剤の群から選択される第２の薬を被験体に投与する工程をさらに含み、ここで、そのような第２の薬は、薬学的組成物の１つの構成要素または第２の薬学的組成物である。ある特定のそのような実施形態において、第２の薬は、メトホルミン、エキセナチドまたはシタグリプチンであり得る。
【０１３９】
本明細書および添付の請求項において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。
【０１４０】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する」、「構成される」は、本明細書中で使用されるとき、オープンエンドの用語であり、さらなるエレメントまたは構成要素の存在を排除しない。請求項のエレメントにおいて、「
含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する」または「構成される」の形態の使用は、含められる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）か、有されるか、含められる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）か、または構成するエレメントはいずれも、必ずしも、その単語を含む節の主語によって包含される唯一のエレメントではないことを意味している。
【０１４１】
本明細書中で使用されるとき、「個体」（処置の被験体におけるような）は、哺乳動物と非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物には、例えば、ヒト；非ヒト霊長類、例えば、類人猿およびサル；ウシ；ウマ；ヒツジ；およびヤギが含まれる。非哺乳動物には、例えば、魚類および鳥類が含まれる。
【０１４２】
「受容体」は、当該分野で周知であるように、生存している生物においてある構造クラスのリガンドまたは単一の天然のリガンドに特異的に結合するタンパク質を通常含む生体分子の実体であり、そのリガンドの結合によって、その受容体はその結合シグナルを別の種類の生物学的作用に変換し、例えば、結合事象が生じたことを細胞にシグナル伝達し、それにより、その細胞はその機能を何らかの方法で変化させる。変換の例は、リガンドが受容体に結合すると、生細胞の細胞質において「Ｇタンパク質」の活性が変化するというものである。受容体に結合して、その受容体をシグナル伝達のために活性化する、天然に存在するかまたは存在しない任意の分子が、「アゴニスト」または「活性化剤」と称される。受容体に結合するがシグナル伝達を生じさせず、アゴニストの結合およびその結果として生じるシグナル伝達を遮断し得る、天然に存在するかまたは存在しない任意の分子が、「アンタゴニスト」と称される。ある特定の分子は、それらの天然のリガンドの結合部位以外の位置において受容体に結合し、そのようなアロステリックな結合分子は、その受容体を増強し得るか、活性化し得るか、またはアゴナイズし得、天然のリガンドまたは共投与されるリガンドの効果を高め得る。
【０１４３】
「ＧＬＰ−１化合物」または「ＧＬＰ−１アゴニスト」または「ＧＬＰ−１活性化剤」または「ＧＬＰ−１阻害剤」または「ＧＬＰ−１アンタゴニスト」または「ＧＬＰ−１増強剤」または「ＧＬＰ−１モジュレーター」は、これらの用語が本明細書中で使用されるとき、ＧＬＰ−１受容体と何らかの方法で相互作用する化合物のことを指す。それらは、アゴニスト、増強剤もしくは活性化剤であり得るか、またはアンタゴニストもしくは阻害剤であり得る。本発明の「ＧＬＰ−１化合物」は、ＧＬＰ−１受容体ファミリーの作用に選択的であり得る。
【０１４４】
「実質的に」は、この用語が本明細書中で使用されるとき、完全にまたはほぼ完全にを意味し；例えば、ある構成要素を「実質的に含まない」組成物は、その構成要素を全く有しないか、もしくはその組成物の関連性のあるいずれの機能的特性も微量の存在によって影響されないそのような微量を含むか、またはある化合物は、無視できる微量でしか不純物が存在しない「実質的に純粋」である。
【０１４５】
「実質的に鏡像異性的にまたはジアステレオ異性的に（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）」純粋は、少なくとも約８０％、より好ましくは、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％を超える、他方のエナンチオマーまたはジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）に対する一方のエナンチオマーの鏡像異性またはジアステレオ異性（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）の富化のレベルを意味する。
【０１４６】
本明細書中の意味における「処置する」または「処置」は、ある障害もしくは疾患に関連する症候の軽減、またはそれらの症候のさらなる進行もしくは悪化の阻害、またはその疾患もしくは障害の防止または予防のことを指す。
【０１４７】
「有効量」という表現は、ＧＬＰ−１によって媒介される障害または異常状態に罹患している患者に治療を提供する際の本発明の化合物の使用を説明するために使用されるとき、個体の組織においてアゴニストまたはアンタゴニストとしてＧＬＰ−１受容体に結合するのに有効な本発明の化合物の量のことを指し、ここで、そのＧＬＰ−１は、その障害に関わっており、そのような結合は、その患者に有益な治療効果をもたらすのに十分な程度に生じる。同様に、本明細書中で使用されるとき、本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」は、その障害または状態に関連する症候を全体的または部分的に軽減するか、あるいはそれらの症候のさらなる進行または悪化を停止するかまたは遅延させるか、あるいはその障害もしくは状態を防止するか、またはその障害もしくは状態を予防する、その化合物の量のことを指す。特に、「治療有効量」は、ＧＬＰ−１活性のアゴニストとして作用することによって所望の治療の結果を達成するのに必要な投与量および期間で有効な量のことを指す。治療有効量は、その治療的に有益な効果が、本発明の化合物の任意の有毒または有害な作用に勝る量でもある。例えば、ＧＬＰ−１受容体の活性化によって媒介される異常状態を処置する文脈において、本発明のＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療有効量は、その異常状態をコントロールするのに十分な、その異常状態の進行を緩和するのに十分な、またはその異常状態の症候を和らげるのに十分な量である。そのように処置され得る異常状態の例としては、ＩＩ型糖尿病が挙げられるがこれに限定されない。
【０１４８】
特定の立体化学または異性体形態が明確に示されていない限り、ある構造のキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型のすべてが意図される。本発明において使用される化合物は、それらの描写から明らかであるような任意のまたはすべての不斉原子において富化されたまたは分割された光学異性体を任意の富化の程度で含み得る。ラセミ混合物とジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体が、それらの鏡像異性体パートナーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように合成され得、これらのすべてが、本発明のある特定の実施形態の範囲内である。
【０１４９】
キラル中心の存在に起因する異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる、重ね合わせることができない異性体の対を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは、光学活性であり、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させることができる。単一のエナンチオマーは、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ体系に従って命名される。４つの基の優先順位が決定されたら、その分子は、最も順位の低い基が観察者から離れて向くように方向づけられる。次いで、その他の基が降順で時計回りに進む場合、その分子は、（Ｒ）と命名され、その他の基が降順で反時計回りに進む場合、その分子は、（Ｓ）と命名される。スキーム１４における例において、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位は、Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最も順位の低い原子であるＤは、観察者から離れて方向づけられる。
【化３９−１】
2019142984.tif 000042
【０１５０】
「単離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体（複数可）から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、単離された異性体は、少なくとも約８０％、好ましくは、少なくとも８０％またはさらに少なくとも８５％純粋である。他の実施形態において、単離された異性体は、重量で、少なくとも９０％純粋、または少なくとも９８％純粋、または少なくとも約９９％純粋である。
【０１５１】
純粋なエナンチオマーは、特定の方向に平面偏光を回転させるので、エナンチオマーは、光学異性体と呼ばれるときがある。その光が時計回りに回転する場合、そのエナンチオマーは、右旋性のために「（＋）」または「ｄ」と表示され、その対応物は、その光を反時計回りに回転させ、左旋性のために「（−）」または「ｌ」と表示される。
【０１５２】
用語「ラセミ体」および「ラセミ混合物」は、交換可能に使用されることが多い。ラセミ体は、２つのエナンチオマーの等量混合物である。ラセミ体は、光学活性でない（すなわち、その成分のエナンチオマーが互いに打ち消すので、いずれの方向にも平面偏光を回転させない）ので、「（±）」と表示される。
【０１５３】
アミド結合に関して限られた回転の化学的特性（すなわち、Ｃ−Ｎ結合に対していくらかの二重結合の特徴を与える共鳴）（下記に例証されるような）に起因して、別個の回転異性体種を観察すること、およびさらにいくつかの状況下で、そのような種を単離することが可能であると理解され、例が下記に示される。立体容積（ｓｔｅｒｉｃ  ｂｕｌｋ）またはアミド窒素上の置換基を含むある特定の構造エレメントは、ある化合物が、単一の安定した回転異性体として単離され得、いつまでも存在し得る程度まで、回転異性体の安定性を高め得るとさらに理解される。ゆえに、本発明は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満症、過剰な食欲、不十分な満腹または代謝障害の処置において生物学的に活性な本発明の化合物の、可能性のある安定した任意の回転異性体を含む。
【化３９−２】
2019142984.tif 000043
【０１５４】
請求項に包含されるすべての構造は、「化学的に実現可能」であり、これは、請求項が列挙していると意味される随意の置換基の任意の組み合わせまたは部分組み合わせによって描写される構造が、構造化学の法則および実験によって明らかにされ得るように、少なくともいくらかの安定性を有して物理的に存在できることを意味する。化学的に実現可能でない構造は、特許請求される一連の化合物の範囲内でない。さらに、描写される原子の同位体（例えば、水素の場合、ジュウテリウムおよびトリチウム）も、本発明の範囲内に包含される。例えば、１つまたはそれを超える水素原子を有する化合物の本明細書中の描写が、そのような水素原子が１つまたはそれを超える位置においてジュウテリウム（またはトリチウム）で置き換えられた化合物を包含すると意図されることが理解されるべきである。そのような「重水素化された化合物」は、部分的であろうと（すなわち、すべてではない水素原子がジュウテリウムで置き換えられていようと）、完全であろうと（すなわち、すべての水素原子がジュウテリウムで置き換えられていようと）、本発明の化合物の範囲内である。
【０１５５】
一般に、「置換される」とは、含まれている水素原子に対する１つまたはそれを超える結合が、非水素原子（例えば、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，およびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボキシル基（カルボン酸、カルボキシレートおよびカルボン酸（ｃａｒｂｏｙｘｌａｔｅ）エステルを含む）などの基における酸素原子；チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基ならびにスルホンアミド基などの基における硫黄原子；アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、アジドおよびエナミンなどの基における窒素原子；ならびに様々な他の基における他のヘテロ原子であるがこれらに限定されない）に対する１つまたはそれを超える結合によって置き換えられる、本明細書中で定義されるよ
うな有機基のことを指す。置換される炭素（または他の）原子に結合され得る置換基の非限定的な例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’が挙げられ、ここで、Ｒ’は、水素であり得るか、または炭素ベースの部分であり得、その炭素ベースの部分は、それ自体がさらに置換され得る。
【０１５６】
置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基および置換シクロアルケニル基ならびに他の置換基には、水素原子に対する１つまたはそれを超える結合が、炭素原子またはヘテロ原子（例えば、カルボニル（オキソ）、カルボキシル、エステル、アミド、イミド、ウレタンおよび尿素基における酸素；ならびにイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジンおよびニトリルにおける窒素であるがこれらに限定されない）に対する１つまたはそれを超える結合（二重結合または三重結合を含む）によって置き換えられている基も含まれる。
【０１５７】
置換された環基には、置換アリール基、置換ヘテロシクリル基および置換ヘテロアリール基が含まれる。置換された環基は、任意の使用可能な環位置において１つまたはそれを超える置換基によって置換され得る。いくつかの実施形態において、１つの置換された環基上の２つの置換基は、それらが結合している環と一緒になって環を形成し得、その結果、それらの２つの環が共に縮合する。例えば、ベンゾジオキソリルは、２つの置換基がフェニル基上で一緒になって形成された縮合環系である。
【０１５８】
そのような置換された環基には、水素原子への結合が炭素原子への結合で置き換えられた環および縮合環系も含まれる。ゆえに、置換アリール基、置換ヘテロシクリル基および置換ヘテロアリール基は、本明細書中で定義されるようなアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキニル基でも置換され得、これらは、それら自体がさらに置換され得る。
【０１５９】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で使用されるとき、炭素と共有結合を形成することができる、炭素でも水素でもない原子のことを指し、別段限定されない。典型的なヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳである。硫黄（Ｓ）が言及されるとき、酸化状態が明記されない限り、その硫黄はそれが見出される任意の酸化状態であり得ると理解され、ゆえに、スルホキシド（Ｒ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’）およびスルホン（Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’）を含み；したがって、用語「スルホン」は、スルホン型の硫黄だけを包含し；用語「スルフィド」は、スルフィド（Ｒ−Ｓ−Ｒ’）型の硫黄だけを包含する。「Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’およびＳからなる群より選択されるヘテロ原子」または「［変数］は、Ｏ、Ｓ．．．である」などの句が使用されるとき、それらは、スルフィド、スルホキシドおよびスルホンの酸化状態の硫黄のすべてを包含すると理解される。
【０１６０】
「アルキル」基は、１〜約２０個の炭素原子、代表的には、１〜１２個の炭素（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、またはいくつかの実施形態においては、１〜８個の炭素原子（Ｃ１−
Ｃ８アルキル）、またはいくつかの実施形態においては、１〜４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基およびシクロアルキル基を含む。シクロアルキル基の場合、そのような基は、３〜２０個の炭素原子を有する。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチル基が挙げられるがこれらに限定されない。分岐鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチルおよび２，２−ジメチルプロピル基が挙げられるがこれらに限定されない。アルキル基は、本明細書中で使用されるとき、必要に応じて１つまたはそれを超えるさらなる置換基を含み得る。代表的な置換アルキル基は、上に列挙された基のいずれか、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシおよびハロゲン基で１回またはそれを超えて置換され得る。
【０１６１】
「アルケニル」基は、２つの炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合が存在することを除いては、上で定義されたような直鎖および分岐鎖および環式のアルキル基を含む。したがって、アルケニル基は、２〜約２０個の炭素原子、代表的には、２〜１２個の炭素、またはいくつかの実施形態においては、２〜８個の炭素原子を有する。例としては、とりわけ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニルおよびヘキサジエニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６２】
「アルキニル」基は、２つの炭素原子の間に少なくとも１つの三重結合が存在することを除いては、直鎖および分岐鎖のアルキル基を含む。したがって、アルキニル基は、２〜約２０個の炭素原子、代表的には、２〜１２個の炭素、またはいくつかの実施形態においては、２〜８個の炭素原子を有する。例としては、とりわけ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６３】
「シクロアルキル」基は、置換または非置換であり得る、環構造を形成しているアルキル基であり、その環は、完全飽和であるか、部分不飽和であるか、または完全不飽和であり、ここで、不飽和が存在する場合、その環におけるπ電子の共役は、芳香族性を生じさせない。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル基が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環員を有するのに対して、他の実施形態において、環炭素原子の数は、３〜５、３〜６または３〜７の範囲である。シクロアルキル基は、多環式シクロアルキル基（例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニルおよびカレニル基であるがこれらに限定されない）および縮合環（例えば、デカリニルなどであるがこれらに限定されない）をさらに含む。シクロアルキル基は、上で定義されたような直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換された環も含む。代表的な置換シクロアルキル基は、上に列挙された基のいずれか（例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシおよびハロゲン基であるがこれらに限定されない）で一置換され得るか、または１回もしくはそれを超えて置換され得る。
【０１６４】
「シクロアルキルアルキル」とも称される「（シクロアルキル）アルキル」基は、そのアルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたようなシクロアルキル基への結合で置き換えられた、上で定義されたようなアルキル基である。
【０１６５】
用語「シクロアルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１つの二重結合が環構造に存在する環状アルケニル基を表す。シクロアルケニル基は、２つの隣接する炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基を含む。したがって、例えば、シクロアルケニル基としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキサジエニル基、ならびに多環式および／または架橋環系（ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｍｅｓ）、例えば、アダマンタン（ａｄａｍａｎｔｉｎｅ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６６】
「シクロアルキルアルキル」とも称される「（シクロアルケニル）アルキル」基は、そのアルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたようなシクロアルケニル基への結合で置き換えられた、上で定義されたようなアルキル基である。
【０１６７】
用語「炭素環式」および「カルボシクリル」は、その環の原子が炭素である環構造を表す。いくつかの実施形態において、カルボシクリルは、３〜８個の環員を有するのに対して、他の実施形態において、環炭素原子の数は、４、５、６または７である。カルボシクリルとしては、例えば、シクロアルキルおよびシクロアルケニルが挙げられる。明確にそれとは反対のことが示されない限り、その炭素環式環は、Ｎ個もの置換基で置換され得、ここで、Ｎは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルキル、アルコキシおよびハロゲン基を有する炭素環式環のサイズである。
【０１６８】
「カルボシクリルアルキル」とも称される「（カルボシクリル）アルキル」基は、そのアルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたようなカルボシクリルへの結合で置き換えられた、上で定義されたようなアルキル基である。
【０１６９】
「非芳香族カルボシクリル」または「非芳香族カルボシクリルアルキル」は、そのカルボシクリルまたはカルボシクリルアルキルの炭素環式環が、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和のカルボシクリルである基であり、ここで、不飽和が存在する場合、その炭素環式環のπ電子の共役は、芳香族性を生じさせない。
【０１７０】
「アリール」基は、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。したがって、アリール基としては、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニルおよびナフチル基が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基は、その基の環部分に６〜１４個の炭素を含む。句「アリール基」は、縮合環を含む基、例えば、芳香族−脂肪族縮合環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）を含み、また、他の基（アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオまたはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない）がその環原子のうちの１つに結合された置換アリール基も含む。代表的な置換アリール基は、一置換され得るか、または１回より多く置換され得、例えば、２、３、４、５または６置換フェニルまたはナフチル基であるがこれらに限定されず、これらは、上に列挙されたものを含むがこれらに限定されない基で置換され得る。
【０１７１】
「アラルキル」基は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の水素原子が、上で定義されたようなアリール基で置き換えられた、上で定義されたようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。代表的なアラルキル基としては、ベンジル（−ＣＨ２フェニル）、フェニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２フェニル）およびフェニルエチレン（−ＣＨ＝ＣＨフェニル）基ならびに縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基、例えば、４−エチル−インダニルが挙げられる。そのアリール部分またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル部分あるいはその両方が、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオまたはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない他の基で必要
に応じて置換される。
【０１７２】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」基は、３つまたはそれを超える環員を含む芳香環部分および非芳香環部分を含み、それらの環員のうちの１つまたはそれを超える環員は、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰであるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３〜２０個の環員を含むのに対して、他のそのような基は、例えば、５、６または７つの環員を含む単一環系を含む、３〜１５個の環員を有する。少なくとも１つの環は、ヘテロ原子を含むが、多環式系におけるすべての環が、ヘテロ原子を含む必要はない。例えば、ジオキソラニル環およびベンゾジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は、両方とも、本明細書中の意味におけるヘテロシクリル基である。Ｃ２−ヘテロシクリルと命名されるヘテロシクリル基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を有する５環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を有する６環などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロシクリルは、１つのヘテロ原子を有する５環、２つのヘテロ原子を有する６環などであり得る。炭素原子の数＋ヘテロ原子の数は合計すると、最大で環原子の総数に等しい。
【０１７３】
用語「ヘテロシクリル」は、縮合された芳香族基および非芳香族基を有するものを含む、縮合環種を含む。この句は、ヘテロ原子を含む多環式環系および／または架橋環系も含み、例えば、キヌクリジルおよび７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンであるがこれらに限定されず、また、環員のうちの１つに置換基（アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオまたはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない）が結合されたヘテロシクリル基も含む。本明細書中で定義されるようなヘテロシクリル基は、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む、ヘテロアリール基または部分的にもしくは完全に飽和の環式基であり得る。ヘテロシクリル基としては、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジアゼパニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニルおよびキナゾリニル基が挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロシクリル基は、置換され得る。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換（ｍｏｎｏ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）であり得るか、または１回より多く置換され得、それらとしては、置換基（例えば、上に列挙されたものであり、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオおよびアルコキシ基を含むがこれらに限定されない）で一置換、二置換、三置換、四置換、五置換、六置換された、またはそれを超えて置換された、ならびに、その複素環の同じ炭素原子上に２つの置換基が存在する場合はオキソ（＝Ｏ）およびチオキソ（＝Ｓ）を含む、少なくとも１つのヘテロ原子を含む環を含むがこれらに限定されない。
【０１７４】
「ヘテロアリール」基は、５つまたはそれを超える環員を含む芳香環部分であり、それらの環員のうちの１つまたはそれを超える環員は、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯおよびＳであるがこれらに限定されない）である。Ｃ２−ヘテロアリールと命名されるヘテロアリール基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を有する５環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を有する６環などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロアリールは、１つのヘテロ原子を有する５環、２つのヘテロ原子を有する６環などであり得る。炭素原子の数＋ヘテロ原子の数は合計すると、最大で環原子の総数に等しい。ヘテロアリール基とし
ては、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニルおよびキナゾリニル基などの基が挙げられるがこれらに限定されない。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」は、縮合環化合物を含み、例えば、ここで、少なくとも１つの環は、芳香族（テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリルおよび２，３−ジヒドロインドリルを含む）であるが、必ずしもすべての環が芳香族ではない。この用語には、他の基（アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオまたはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない）が環員のうちの１つに結合されたヘテロアリール基も含まれる。代表的な置換ヘテロアリール基は、上に列挙されたものなどの基で１回またはそれを超えて置換され得る。
【０１７５】
アリール基およびヘテロアリール基のさらなる例としては、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、ピラゾロ（ｐｒａｚｏｌｏ）［１，５−α］ピリジニル、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チ
オフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、６−ベンゾイミダゾリル、７−ベンゾイミダゾリル、８−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７６】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の水素または炭素結合が、上で定義されたようなヘテロシクリル基への結合で置き換えられた、上で定義されたようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル（α−ピコリル）、ピリジン−３−イルメチル（β−ピコリル）、ピリジン−４−イルメチル（γ−ピコリル）、テトラヒドロフラン−２−イルエチルおよびインドール−２−イルプロピルが挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリル部分、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル部分またはその両方において置換され得る。
【０１７７】
「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の水素または炭素結合が、上で定義されたようなヘテロアリール基への結合で置き換えられた、上で定義されたようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール部分、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル部分、またはその両方において、置換され得る。
【０１７８】
「環系」は、この用語が本明細書中で使用されるとき、完全飽和、部分不飽和、完全不飽和または芳香族であり得る、非環基もしくは他の環系またはその両方で置換され得る１つ、２つ、３つまたはそれを超える環を含む部分を意味し、その環系が、１つより多い環を含むとき、それらの環は、縮合、架橋またはスピロ環式であり得る。「スピロ環式」は、当該分野で周知であるように、２つの環が単一の四面体炭素原子において縮合している構造のクラスを意味する。
【０１７９】
「単環式、二環式または多環式の芳香族または部分的に芳香族の環」は、この用語が本明細書中で使用されるとき、４ｎ＋２個のπ電子を有する不飽和環を含む環系またはその部分的に還元された（水素化された）形態のことを指す。その芳香族または部分的に芳香族の環は、それら自体が芳香族または部分的に芳香族ではないさらなる縮合環、架橋環またはスピロ環を含み得る。例えば、ナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンは両方とも、本明細書中の意味における「単環式、二環式または多環式の芳香族または部分的に芳香
族の環」である。また、例えば、ベンゾ−［２．２．２］−ビシクロオクタンも、架橋二環系に縮合したフェニル環を含む、本明細書中の意味における「単環式、二環式または多環式の芳香族または部分的に芳香族の環」である。完全に飽和した環は、その中に二重結合を有さず、ヘテロ原子の存在に応じて、本明細書中の意味における炭素環式または複素環式である。
【０１８０】
２つの「Ｒ」基が、共に連結するかまたは一緒になって、環を形成すると言われるとき、それらは、それらが結合している炭素原子または非炭素原子（例えば、窒素原子）とともに、ある環系を形成し得ることが意味される。一般に、それらは、互いに結合して、３〜７員環または５〜７員環を形成する。非限定的な特定の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピリジニルである。
【０１８１】
用語「アルコキシ」とは、上で定義されたようなアルキル基（シクロアルキル基を含む）に接続された酸素原子のことを指す。直鎖状のアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシなどが挙げられるがこれらに限定されない。分岐鎖のアルコキシの例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどが挙げられるがこれらに限定されない。環状アルコキシの例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８２】
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」とは、それぞれ、酸素原子に結合されたアリール基、およびアルキル部分における酸素原子に結合されたアラルキル基のことを指す。例としては、フェノキシ、ナフチルオキシおよびベンジルオキシが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８３】
「アシル」基は、この用語が本明細書中で使用されるとき、カルボニル部分を含む基のことを指し、ここで、その基は、カルボニル炭素原子を介して結合される。そのカルボニル炭素原子は、別の炭素原子にも結合され、その別の炭素原子は、アルキル、アリール、アラルキル  シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基などの一部であり得る。そのカルボニル炭素原子が水素に結合される特別な場合において、その基は、この用語が本明細書中で定義されるようなアシル基である「ホルミル」基である。アシル基は、カルボニル基に結合された０から約１２〜２０個のさらなる炭素原子を含み得る。アシル基は、本明細書中の意味における二重結合または三重結合を含み得る。アクリロイル基は、アシル基の一例である。アシル基は、本明細書中の意味におけるヘテロ原子も含み得る。ニコチノイル基（ピリジル−３−カルボニル）基は、本明細書中の意味におけるアシル基の一例である。他の例としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイルおよびアクリロイル基などが挙げられる。カルボニル炭素原子に結合された炭素原子を含む基が、ハロゲンを含むとき、その基は、「ハロアシル」基と呼ばれる。一例は、トリフルオロアセチル基である。
【０１８４】
用語「アミン」は、例えば、式Ｎ（基）３を有する、第一級、第二級および第三級アミンを含み、式中、各基は、独立して、Ｈまたは非Ｈ、例えば、アルキル、アリールなどであり得る。アミンとしては、Ｒ−ＮＨ２、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；Ｒ２ＮＨ（ここで、各Ｒは独立して選択される）、例えば、ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなど；およびＲ３Ｎ（ここで、各Ｒは独立して選択される）、例えば、トリアルキルアミン、ジアル
キルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミンなどが挙げられるがこれらに限定されない。用語「アミン」は、本明細書中で使用されるとき、アンモニウムイオンも含む。
【０１８５】
「アミノ」基は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋の形態の置換基（ここで、各Ｒは独立して選択される）および各々のプロトン化した形態である。したがって、アミノ基で置換された任意の化合物が、アミンと見なされ得る。
【０１８６】
「アンモニウム」イオンは、非置換アンモニウムイオンＮＨ４＋を含むが、別段特定されない限り、任意のプロトン化したまたは四級化した（ｑｕａｔｅｒｎａｒｉｚｅｄ）形態のアミンも含む。したがって、トリメチルアンモニウム塩酸塩および塩化テトラメチルアンモニウムは両方とも、本明細書中の意味におけるアンモニウムイオンおよびアミンである。
【０１８７】
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）は、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわち、それぞれ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を含む。ゆえに、アミド基としては、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が挙げられるがこれらに限定されない。「カルボキサミド」基は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ２の基であり、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールなどであり得る。
【０１８８】
用語「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−基のことを指す。
【０１８９】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０１９０】
用語「ペルハロアルキル」とは、すべての水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基のことを指す。ペルハロアルキル基としては、−ＣＦ３および−Ｃ（ＣＦ３）３が挙げられるがこれらに限定されない。用語「ハロアルキル」とは、いくつかであって必ずしもすべてではない水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基のことを指す。ハロアルキル基としては、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１９１】
用語「ペルハロアルコキシ」とは、すべての水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルコキシ基のことを指す。ペルハロアルコキシ基としては、−ＯＣＦ３および−ＯＣ（ＣＦ３）３が挙げられるがこれらに限定されない。用語「ハロアルコキシ」とは、いくつかであって必ずしもすべてではない水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルコキシ基のことを指す。ハロアルコキシ基としては、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＨ２Ｆが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１９２】
「塩」は、当該分野で周知であるように、対イオンと組み合わせたイオンの形態の、有機化合物、例えば、カルボン酸、スルホン酸またはアミンを含む。例えば、陰イオンの形態の酸は、陽イオン（例えば、金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウムなど）；テトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩を含むアンモニウム塩（例えば、ＮＨ４＋または様々なアミンの陽イオン）、またはトリメチルスルホニウムなどの他の陽イオンなどと塩を形成し得る。「薬学的に許容され得る」または「薬理学的に許容され得る」塩は、ヒトが消費するのに対して承認され、通常、無毒性である、イオンから形成された塩、例えば、塩化物塩またはナトリウム塩である。「双性イオン」は、少なくとも２つのイオン化できる基（一方は陰イオンを形成し、他方は陽イオンを形成し、これらは互いに釣り合う働きをする）を有する分子において形成され得るような内部塩である。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、双性イオンの形態で存在し得る。「双性イオン」
は、本明細書中の意味における塩である。本発明の化合物は、塩の形態をとり得る。用語「塩」は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。塩は、「薬学的に許容され得る塩」であり得る。用語「薬学的に許容され得る塩」とは、薬学的適用において有用性を提供する範囲内の毒性プロファイルを有する塩のことを指す。それにもかかわらず、薬学的に許容できない塩は、高い結晶化度などの特性を有し得、それは、本発明の実施における有用性、例えば、本発明の化合物の合成、精製または製剤化のプロセスにおける有用性を有する。
【０１９３】
好適な薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）酸、複素環式酸、カルボン酸およびスルホン酸のクラスから選択され得、それらの例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン（ｐａｎｔｈｏｔｈｅｎｉｃ）酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が挙げられる。薬学的に許容できない酸付加塩の例としては、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。
【０１９４】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容され得る塩基付加塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩を含む金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容され得る塩基付加塩には、塩基性アミン、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどから生成される有機塩も含まれる。薬学的に許容できない塩基付加塩の例としては、リチウム塩およびシアン酸塩が挙げられる。薬学的に許容できない塩は、一般に薬として有用でないが、そのような塩は、例えば、式Ｉの化合物の合成において、例えば、再結晶によるそれらの精製において、中間体として有用であり得る。これらの塩のすべてが、例えば、適切な酸または塩基を式Ｉに記載の化合物と反応させることによって、式Ｉに記載の対応する化合物から従来の手段によって調製され得る。用語「薬学的に許容され得る塩」とは、無毒性の無機酸付加塩もしくは有機酸付加塩および／または無機塩基付加塩もしくは有機塩基付加塩のことを指す。例えば、参照により本明細書中に組み込まれるＬｉｔら、Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｄｒｕｇｓ（１９８６），Ｉｎｔ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３３，２０１−２１７を参照のこと。
【０１９５】
「水和物」は、ある組成物において水分子とともに存在している化合物である。その組成物は、化学量論的量で水を含み得、例えば、一水和物もしくは二水和物であり得るか、またはランダムな量で水を含み得る。この用語が本明細書中で使用されるとき、「水和物」とは、固体の形態のことを指し、すなわち、この用語が本明細書中で使用されるとき、水溶液中の化合物は、水和され得るが、水和物ではない。
【０１９６】
「溶媒和物」は、水以外の（ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｔ）溶媒が、上記水を置き換えることを除いては、同様の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは、「アルコラート」を形成し得、これもまた、化学量論的または非化学量論的であり得る。この用語が本明細書中で使用されるとき、「溶媒和物」とは、固体の形態のことを指し、すなわち、
この用語が本明細書中で使用されるとき、ある溶媒における溶液中の化合物は、溶媒和され得るが、溶媒和物ではない。
【０１９７】
「プロドラッグ」は、当該分野で周知であるように、患者に投与され得る物質であり、その物質は、患者の体内の生物化学物質（ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、例えば、酵素の作用によって、インビボにおいて医薬品有効成分に変換される。プロドラッグの例としては、カルボン酸基のエステルが挙げられ、これは、ヒトおよび他の哺乳動物の血流中に見出されるような内因性エステラーゼによって加水分解され得る。
【０１９８】
「同位体」は、当該分野で周知であり、プロトンの数は同じであるが中性子の数が異なる原子のことを指す。例えば、炭素の最も一般的な形態である炭素１２は、６つのプロトンおよび６つの中性子を有するのに対して、炭素１４は、６つのプロトンおよび８つの中性子を有する。
【０１９９】
さらに、本発明の特徴または態様は、マーカッシュ群によって説明されるが、当業者は、それによって、本発明が、そのマーカッシュ群の任意の個別のメンバーまたはメンバーのサブグループによっても説明されることを認識する。例えば、Ｘが、臭素、塩素およびヨウ素からなる群より選択されると説明される場合、Ｘが臭素である請求項ならびにＸが臭素および塩素である請求項が、十分に説明される。さらに、本発明の特徴または態様は、マーカッシュ群によって説明されるが、当業者は、それによって、本発明が、マーカッシュ群の個別のメンバーまたはメンバーのサブグループの任意の組み合わせによっても説明されることを認識する。したがって、例えば、Ｘが、臭素、塩素およびヨウ素からなる群より選択されると説明され、Ｙが、メチル、エチルおよびプロピルからなる群より選択されると説明される場合、Ｘが臭素でありＹがメチルである請求項が、十分に説明される。
【０２００】
本発明のＧＬＰ−１化合物、それらの薬学的に許容され得る塩または加水分解性のエステルは、薬学的に許容され得るキャリアと組み合わせることにより、哺乳動物種、より好ましくはヒトにおいて、本明細書中で述べられる生物学的な状態または障害を処置するために有用な薬学的組成物が提供され得る。これらの薬学的組成物において使用される特定のキャリアは、所望の投与のタイプ（例えば、静脈内、経口、局所、坐剤または非経口）に応じて変化し得る。
【０２０１】
経口液体剤形（例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤）で組成物を調製する際、典型的な薬学的媒体、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを使用することができる。同様に、経口固形剤形（例えば、散剤、錠剤およびカプセル剤）を調製するとき、キャリア、例えば、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。
【０２０２】
本発明の実施形態の別の態様は、単独での、または別のＧＬＰ−１アゴニストあるいは別のタイプの治療薬もしくは第２の薬またはその両方を組み合わせた、本発明の化合物の組成物を提供する。そのＧＬＰ−１受容体アゴニストの非限定的な例としては、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、リキシセナチドおよびそれらの混合物が挙げられる。
【０２０３】
１つの実施形態において、ＧＬＰ−１アゴニストは、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））またはＢｙｅｔｔａ  ＬＡＲ（登録商標）である。エキセナチドは、例えば、米国特許第５，４２４，２８６号；同第６，９０２，７４４号；同第７，２９７，７６１号など（これらの各々の内容は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる）に記載されている。
【０２０４】
１つの実施形態において、ＧＬＰ−１アゴニストは、リラグルチド（ＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標））（ＮＮ−２２１１および［Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６］−（Ｎ−イプシロン−（ガンマ−Ｇｌｕ（Ｎ−アルファ−ヘキサデカノイル））−ＧＬＰ−１（７−３７）とも呼ばれる）であり、配列ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＫＶＲＧＲＧを含み、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ（Ｄｅｎｍａｒｋ）またはＳｃｉｏｓ（Ｆｒｅｍｏｎｔ，Ｃａｌｉｆ．ＵＳＡ）から入手可能である。例えば、Ｅｌｂｒｏｎｄら、２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．Ａｕｇｕｓｔ；２５（８）：１３９８４０４；Ａｇｅｒｓｏら、２００２，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．Ｆｅｂｒｕａｒｙ；４５（２）：１９５−２０２）を参照のこと。
【０２０５】
１つの実施形態において、ＧＬＰ−１アゴニストは、タスポグルチド（ＣＡＳ登録番号２７５３７１−９４−３）であり、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅから入手可能である。例えば、米国特許第７，３６８，４２７号（この内容は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる）を参照のこと。
【０２０６】
１つの実施形態において、ＧＬＰ−１アゴニストは、アルビグルチド（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＳＹＮＣＲＩＡ（登録商標））である。
【０２０７】
別の実施形態において、ＧＬＰ−１アゴニストは、リキシセナチド（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ／Ｚｅａｌａｎｄ  ＰｈａｒｍａのＬｙｘｕｍｉａ（登録商標））である。
【０２０８】
第２の薬の非限定的な例は、上に開示されたとおりである。そのような様々な実施形態において、第２の薬は、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチドもしくはリキシセナチドまたは他のインスリン制御ペプチドである。そのような様々な実施形態において、第２の薬は、ＤＰＰＩＶ阻害剤である。そのような様々な実施形態において、第２の薬は、ＩＩ型糖尿病を処置するために医学的に必要とされるものである。そのような様々な実施形態において、第２の薬は、ビグアナイド、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、胆汁酸封鎖剤および／またはドーパミン−２−アゴニストである。
【０２０９】
別の実施形態において、第２の薬は、メトホルミンである。
【０２１０】
別の実施形態において、第２の薬は、シタグリプチンである。
【０２１１】
本明細書中で示されるように、本発明の化合物には、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容され得る塩を含む塩およびそれらの混合物が含まれる。本発明の化合物を含む組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄ．，１９９５（参照により本明細書中に組み込まれる）に記載されているような、従来の技法によって調製され得る。それらの組成物は、従来の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、エアロゾル剤、溶剤、懸濁剤または局所適用物として現れ得る。
【０２１２】
典型的な組成物は、本発明の化合物、およびキャリアまたは希釈剤であり得る薬学的に許容され得る賦形剤を含む。例えば、活性な化合物は、通常、キャリアと混合されるか、またはキャリアによって希釈されるか、またはアンプル、カプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るキャリアの中に封入される。活性な化合物がキャリアと混合されるとき、またはキャリアが希釈剤として働くとき、それは、その活性な化合物に対してビヒクル、賦形剤または媒体としての機能を果たす、固体、半固体または液体の材料であり得る。活性な化合物は、粒状の固体キャリア上に吸着され得、例えば、サシェの中に含
められ得る。好適なキャリアのいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化されたヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。同様に、キャリアまたは希釈剤は、単独のまたはろうと混合された、当該分野で公知の任意の徐放材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを含み得る。
【０２１３】
上記製剤は、活性な化合物と有害に反応しない助剤と混合され得る。そのような添加物としては、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤ならびに／または着色物質、保存剤、甘味剤もしくは香味剤が挙げられ得る。それらの組成物はまた、所望であれば、滅菌され得る。
【０２１４】
投与経路は、本発明の活性な化合物を適切なまたは所望の作用部位に効率的に運搬する任意の経路であり得、例えば、経口、経鼻、肺、頬側、真皮下、皮内、経皮的または非経口的、例えば、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼科用溶液または軟膏であり得、経口経路が好ましい。
【０２１５】
非経口的投与の場合、キャリアは、代表的には滅菌水を含むが、溶解を助けるかまたは保存剤として働く他の成分も含められ得る。さらに、注射可能な懸濁液も調製され得、この場合、適切な液体キャリア、懸濁化剤などが使用され得る。
【０２１６】
局所的投与の場合、本発明の化合物は、軟膏またはクリームなどの刺激の強くない保湿基剤を用いて製剤化され得る。
【０２１７】
固体キャリアが経口投与のために使用される場合、その調製物は、錠剤にされ得るか、粉末もしくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセルの中に入れられ得るか、またはトローチ剤もしくは舐剤の形態にされ得る。液体キャリアが使用される場合、その調製物は、シロップ剤、エマルジョン、軟ゼラチンカプセルまたは滅菌された注射可能な液体、例えば、水性または非水性の液体の懸濁液または溶液の形態であり得る。
【０２１８】
注射可能な剤形は、通常、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて調製され得る、水性懸濁液または油性懸濁液を含む。注射可能な形態は、溶媒または希釈剤を用いて調製される、溶相であり得るか、または懸濁液の形態であり得る。許容され得る溶媒またはビヒクルとしては、滅菌水、リンガー溶液または等張性食塩水溶液が挙げられる。あるいは、滅菌された油が、溶媒または懸濁化剤として使用され得る。好ましくは、上記油または脂肪酸は、非揮発性であり、それには、天然の油または合成の油、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドが含まれる。
【０２１９】
注射の場合、製剤は、上に記載されたような適切な溶液を用いた再構成に適した粉末でもあり得る。これらの例としては、フリーズドライの、回転乾燥されたもしくは噴霧乾燥された粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物または粒子が挙げられるがこれらに限定されない。注射の場合、製剤は、必要に応じて、安定剤、ｐＨ調節物質、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節物質およびこれらの組み合わせを含み得る。上記化合物は、ボーラス注射または持続注入などの注射による非経口的投与のために製剤化され得る。注射のための単位剤形は、アンプルまたは複数回投与用容器中に存在し得る。
【０２２０】
本発明の製剤は、当該分野で周知の手順を用いることによって患者に投与した後に活性成分の急速放出、徐放または遅延放出を提供するようにデザインされ得る。したがって、それらの製剤は、制御放出または緩徐放出のためにも製剤化され得る。
【０２２１】
本発明によって企図される組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソームまたは他のいくつかの被包性の形態を含み得るか、あるいは長期の貯蔵および／もしくは送達の効果を提供する持続放出の形態で投与され得る。ゆえに、それらの製剤は、ペレットまたは円柱体に圧縮され得、デポー注射として筋肉内または皮下に植え込まれる。そのような埋没物（ｉｍｐｌａｎｔ）は、公知の不活性な材料、例えば、シリコーンおよび生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドを使用し得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。
【０２２２】
経鼻投与の場合、調製物は、エアロゾル適用のために、液体キャリア、好ましくは、水性キャリアに溶解または懸濁された本発明の化合物を含み得る。そのキャリアは、添加物、例えば、可溶化剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、吸収促進剤、例えば、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリン、または保存剤、例えば、パラベンを含み得る。
【０２２３】
非経口的適用の場合、注射可能な溶液または懸濁液、好ましくは、活性な化合物がポリヒドロキシル化（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ）ヒマシ油に溶解された水溶液が、特に好適である。
【０２２４】
剤形は、毎日、または１日１回より多く、例えば、１日２回または３回、投与され得る。あるいは、剤形は、処方医が当を得ていると認める場合、毎日より低い頻度で、例えば、１日おきまたは毎週、投与され得る。投薬レジメンは、例えば、処置される適応症に必要なまたは有用な程度までの用量漸増を含み、それにより、患者の身体がその処置に順応できるようになり、および／またはその処置に関連する望まれない副作用を最小限にするかもしくは回避することが可能になる。他の剤形としては、遅延放出型または制御放出型が挙げられる。好適な投与レジメンおよび／または形態としては、例えば、参照により本明細書中に組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版に詳述されたものが挙げられる。
【０２２５】
本発明の実施形態は、投与されると、代謝プロセスまたは他の生理学的プロセスによって化学変換を起こした後、活性な薬理学的物質になる、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。代謝プロセスまたは他の生理学的プロセスによる変換としては、プロドラッグから活性な薬理学的物質への酵素的（例えば、酵素的に触媒される特異的な）化学的変換および非酵素的（例えば、全般的なまたは特異的な酸または塩基によって誘導される）化学的変換が挙げられるがこれらに限定されない。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボにおいて本発明の化合物に容易に変換可能な、本発明の化合物の機能的な誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０２２６】
別の実施形態において、本発明の化合物を薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤とともに製剤化する工程を含む、本明細書中に記載される化合物の組成物を作製する方法が提供される。いくつかの実施形態において、その薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤は、経口投与に適したものである。そのようないくつかの実施形態において、それらの方法は、組成物を錠剤またはカプセル剤に製剤化する工程をさらに含み得る。他の実施形態において、薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤は、非経口的投与に適したものである。そのようないくつかの実施形態において、それらの方法は、組成物を凍結乾
燥して、凍結乾燥された調製物を形成する工程をさらに含む。
【０２２７】
本発明の化合物は、ｉ）１つもしくはそれを超える他のＧＬＰ−１モジュレーター、および／またはｉｉ）同じ剤形で、別個の経口剤形で（例えば、逐次的にまたは非逐次的に）経口的に、または一緒にもしくは別々に注射によって（例えば、逐次的にまたは非逐次的に）、投与され得る１つもしくはそれを超える他のタイプの治療薬または第２の薬と組み合わせて、治療的に使用され得る。併用治療薬の例としては、メトホルミン、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤クラスの経口抗高血糖薬（抗糖尿病薬）であるシタグリプチン（ＭＫ−０４３１，Ｊａｎｕｖｉａ）、およびインクレチン模倣物であるエキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）が挙げられる。他の実施形態において、第２の薬は、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジドおよびグリメピリド）、メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースおよびミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ））、胆汁酸封鎖剤（例えば、コレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ））および／またはドーパミン−２アゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）である。
【０２２８】
本発明の組み合わせは、単一の製剤としての、ｉ）およびｉｉ）からの化合物の混合物、ならびに別個の製剤としての、ｉ）およびｉｉ）からの化合物を含む。本発明のいくつかの組み合わせは、別個の製剤としてキットに包装され得る。いくつかの実施形態において、ｉｉ）からの２つまたはそれを超える化合物が共に製剤化されるが、本発明の化合物は、別個に製剤化される。
【０２２９】
適用可能である場合、使用される他の薬剤についての投与量および製剤は、参照により本明細書中に組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版に詳述されているとおりである。
【０２３０】
ある特定の実施形態において、本発明は、アゴニストの様式でまたは活性化剤もしくは増強剤として、高い親和性および特異性でＧＬＰ−１受容体に結合する化合物を包含する。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＧＬＰ−１受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして作用する。
【０２３１】
ある特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を用いてＧＬＰ−１受容体を活性化するため、増強するためまたはアゴナイズするための（すなわち、アゴニスト作用（ａｇｏｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）を有することにより、アゴニストとして作用する）方法を提供する。その方法は、その受容体を好適な濃度の本発明の化合物と接触させることにより、その受容体の活性化をもたらす工程を含む。例えば、規制当局の承認のための提出物に関連する実験受ける本発明の化合物のＧＬＰ−１受容体活性化の活性を決定するアッセイを実施することで、その接触は、インビトロにおいて起こり得る。
【０２３２】
ある特定の実施形態において、ＧＬＰ−１受容体を活性化するための方法は、インビボ、すなわち、哺乳動物、例えば、ヒト患者または試験動物の生体内においても行われ得る。本発明の化合物は、上に記載された経路のうちの１つを介して、例えば、経口的に、生存している生物に供給され得るか、または体組織内に局所的に提供され得る。本発明の化合物の存在下において、その受容体の活性化が起き、その効果が調べられ得る。
【０２３３】
本発明の実施形態は、ＧＬＰ−１受容体の活性化が医学的に必要とされる患者における異常状態を処置する方法を提供し、ここで、その患者には、その患者に有益な効果をもたらす投与量、頻度および持続時間で本発明の化合物が投与される。本発明の化合物は、任意の好適な手段によって投与され得、その手段の例は、上に記載される。
【０２３４】
ある特定の実施形態において、本発明は、クラスＢ  ＧＰＣＲのモジュレーターまたは増強剤として作用するように適合された化合物に関する。これらの化合物は、それ自体で、または受容体リガンドの存在下において、活性を有し得る。受容体には、ＧＬＰ−１（７−３６）およびＧＬＰ−１（９−３６）を含むインクレチンペプチドが含まれる。
【０２３５】
本発明によって提供される処置方法は、本発明の化合物を、単独でまたは別の薬理学的に活性な作用物質または第２の薬と組み合わせて、グルカゴン様ペプチド１受容体の活性化、増強またはアゴニズムが医学的に必要とされる異常状態（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満症、過剰な食欲、不十分な満腹または代謝障害）を有する被験体または患者への投与を含む。
【０２３６】
別の実施形態において、本発明によって提供される処置方法は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置するための本発明の化合物の投与を含む。ＮＡＦＬＤは、肝臓の脂質ホメオスタシスの崩壊によって引き起こされると考えられており、少なくとも一部の患者は、ＮＡＳＨに進行し得る。ＮＡＦＬＤは、２型糖尿病におけるインスリン抵抗性に関連し、ＧＬＰ１は、インスリン感受性を高め、グルコース代謝を助ける。本発明の化合物は、この文脈において、脂肪酸の酸化を高める働き、脂質生合成を減少させる働き、および／または肝臓のグルコース代謝を改善する働きをすることによって有益である（例えば、Ｌｅｅら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．Ｊ．３６：２６２−２６７，２０１２；Ｔｒｅｖａｓｋｉｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．３０２：Ｇ７６２−Ｇ７７２，２０１２；Ｋｉｍら、Ｋｏｒｅａｎ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８：３３３−３３９，２０１４を参照のこと；および第ＩＩ相治験におけるリラグルチドの結果に対するＡｒｍｓｔｒｏｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ６２：Ｓ１８７−Ｓ２１２，２０１５を参照のこと）。
化合物を調製するための一般的な合成方法
【０２３７】
本発明の分子の実施形態は、当業者に公知の標準的な合成法を用いて合成され得る。本発明の化合物は、スキーム１〜９に示される一般的な合成手順を用いて合成され得る。
【化４０】
2019142984.tif 000044
試薬：ＰＧは、保護基であり、ＸＡおよびＸＢは、ＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｚ＝ＣＯである場合、酸塩化物とアミドカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、または酸とアミドカップリング：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦもしくはＨＡＴＵ、ＤＭＦ；Ｚ＝ＳＯ２である場合、塩化スルホニルとカップリング：ＤＩＥＡまたはＮＥｔ３、ＤＣＭまたはＤＭＦ、（ｉｉ）ＤＩＥＡ、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド、ＤＣＭ；（ｉｉｉ）ＫＯＡｃ、ビス−ピナコラトボラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｖ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｖ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｖｉ）脱保護、例えば、メチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。
【０２３８】
他のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーも、スキーム１を用いて同じように調製され得る。
【化４１】
2019142984.tif 000045
試薬：ＰＧは、保護基であり、ＸＡおよびＸＢは、ＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｉｉ）脱保護、例えば、メチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。
【０２３９】
他のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーも、スキーム２を用いて同じように調製され得る。
【化４２】
2019142984.tif 000046
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は、保護基である；（ｉ）ＤＩＥＡ、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＫＯＡｃ、ビス−ピナコラトボラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）；（ｉｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｖ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｖ）ＰＧ２、例えば、ＣＢＺの脱保護：Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥＡ；（ｖｉ）Ｚ＝ＣＯである場合、酸塩化物とアミドカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、または酸とアミドカップリング：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦまたはＨＡＴＵ、ＤＭＦ；Ｚ＝ＳＯ２である場合、塩化スルホニルとカップリング：ＤＩＥＡまたはＮＥｔ３、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｖｉｉ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０２４０】
他のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーも、スキーム３を用いて同じように調製され得る。
【化４３】
2019142984.tif 000047
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は、保護基であり、ＸＡおよびＸＢは、ＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｉ）ＰＧ２、例えば、ＣＢＺの脱保護：Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥＡ；（ｉｉｉ）Ｚ＝ＣＯである場合、酸塩化物とアミドカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭまたは酸とアミドカップリング：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦまたはＨＡＴＵ、ＤＭＦ；Ｚ＝ＳＯ２である場合、塩化スルホニルとカップリング：ＤＩＥＡまたはＮＥｔ３、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｉｖ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０２４１】
他のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーも、スキーム４を用いて同じように調製され得る。
【化４４】
2019142984.tif 000048
試薬：ＰＧは、保護基である；（ｉ）（ａ）Ｒ２が、ＮＲ１−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨである場合：ＮＨＲ１−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで、脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｂ）Ｒ２が、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８である場合：Ｒ８ＳＯ２ＮＨ２、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｃ）Ｒ２が、ＮＲ４１Ｒ４２である場合：ＨＮＲ４１Ｒ４２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで、脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｄ）Ｒ２が、Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで、脱
保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｅ）Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ７）である場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで、脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ、次いで、ＨＮ（Ｒ１）（Ｒ７）、ＨＡＴＵ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｆ）Ｒ２が、Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで、脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０２４２】
他のエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体も、スキーム５を用いて同じように調製され得る。
【化４５】
2019142984.tif 000049
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は、保護基であり、ＸＡおよびＸＢは、ＣＲ４またはＮである；（ｉ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｉｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ。
【０２４３】
他のエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体も、スキーム６を用いて同じように調製され得る。
【化４６】
2019142984.tif 000050
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は、保護基であり、ＸＡおよびＸＢは、ＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｉ）ＰＧ２の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０２４４】
他のエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体も、スキーム７を用いて同じように調製され得る。
【化４７】
2019142984.tif 000051
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は、保護基であり、ＸＡおよびＸＢは、ＣＲ４またはＮである；（ｉ）トシルヒドラジン、ＬｉＯｔＢｕ、ＸＰｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジオキサン（ｄｉａｏｘａｎｅ）、１００℃。（ｉｉ）ＰＧ２の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０２４５】
他のエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体も、スキーム８を用いて同じように調製され得る。
【化４８】
2019142984.tif 000052
試薬：ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、保護基である；（ｉ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｉｉ）（ａ）Ｒ２が、ＮＲ１−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨである場合：ＮＨＲ１−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ３、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ；（ｂ）Ｒ２が、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８である場合：Ｒ８ＳＯ２ＮＨ２、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｃ）Ｒ２が、ＮＲ４１Ｒ４２である場合：ＨＮＲ４１Ｒ４２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ（ｄ）Ｒ２が、Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ（ｅ）Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ７）である場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ３、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで、脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ、次いで、ＨＮ（Ｒ１）（Ｒ７）、ＨＡＴＵ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｆ）Ｒ２が、Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、（ｉｉｉ）ＰＧ２、例えば、ＣＢＺの脱保護：Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥＡ；（ｉｖ）Ｚ＝ＣＯである場合、酸塩化物とアミドカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭまたは酸とアミドカップリング：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦまたはＨＡＴＵ、ＤＭＦ；Ｚ＝ＳＯ２である場合、塩化スルホニルとカップリング：ＤＩＥＡまたはＮＥｔ３、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｖ）ＰＧ３の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０２４６】
他のエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体も、スキーム９を用いて同じように調製され得る。
【化４９】
2019142984.tif 000053
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は、保護基であり、ＸＡおよびＸＢは、ＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水。
【０２４７】
他のエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体も、スキーム１０を用いて同じように調製され得る。
【化５０】
2019142984.tif 000054
試薬：ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、保護基である；（ｉ）ＰＧ２の脱保護、例えば、Ｂｏｃ脱保護：イソプロパノール中の６Ｎ  ＨＣｌ、ＤＣＭ；（ｉｉ）Ｚ＝ＣＯである場合、酸塩化物とアミドカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭまたは酸とアミドカップリング：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦまたはＨＡＴＵ、ＤＭＦ；Ｚ＝ＳＯ２である場合、塩化スルホニルとカップリング：ＤＩＥＡまたはＮＥｔ３、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｉｉｉ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｉｖ）（ａ）Ｒ２が、ＮＨ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨである場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ３、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで、脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｂ）Ｒ２が、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８である場合：Ｒ８ＳＯ２ＮＨ２、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｃ）Ｒ２が、ＮＲ４１Ｒ４２である場合：ＨＮＲ４１Ｒ４２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで、脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ：（ｄ）Ｒ２が、Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで、脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｅ）Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ７）である場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ３、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで、脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ、次いで、ＨＮ（Ｒ１）（Ｒ７）、ＨＡＴＵ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｆ）Ｒ２が、Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで、脱保
護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｖ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水。
【０２４８】
他のエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体も、スキーム１１を用いて同じように調製され得る。
【実施例】
【０２４９】
本発明は、以下の実施例によってさらに例証される。下記の実施例は、非限定的であって、本発明の様々な態様の代表に過ぎない。
【０２５０】
本明細書中に開示される構造の中の実線および点線のくさび形は、相対立体化学を図示し、絶対立体化学は、明確に述べられるかまたは描写される（ｄｅｌｉｎｉｅａｔｅｄ）ときだけ示される。
一般的な方法
ＮＭＲスペクトル
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）は、ジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ３）またはジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）の溶液において得た。ＮＭＲスペクトルは、ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ６．０．３−５６０４を用いて処理した。
ＬＣＭＳデータ
【０２５２】
質量スペクトル（ＬＣＭＳ）は、６つのシステムのうちの１つを用いて得た。システム１ａ：移動相Ａとして、０．１％ギ酸を含む水、移動相Ｂとして、０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、移動相Ｃとして、５ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水、および移動相Ｄとして、５ｍＭ酢酸アンモニウムを含むアセトニトリルを１ｍＬ／分の流速で用いる、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＯＤＳ−Ａ，１００Ａ，５μ（５０×４．６ｍｍ）カラムが備え付けられたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／６１１０  ＨＰＬＣシステム。方法１：２．５分間にわたって２０〜１００％移動相Ｂ（８０〜０％Ａ）、次いで、２．５分間にわたって１００％Ｂで保持。方法２：１分間にわたって５％移動相Ｂ（９５％Ａ）、９分間にわたって５〜９５％Ｂ、次いで、５分間にわたって９５％Ｂで保持。方法３：２．５分間にわたって２０〜１００％移動相Ｂ（８０〜０％Ａ）、次いで、４．５分間にわたって１００％Ｂで保持。方法１２：１分間にわたって５％Ｄ（９５％Ｃ）、次いで、９分間にわたって５〜９５％Ｄ、および５分間にわたって９５％Ｄで保持。システム１ｂ：移動相Ｃとして、５ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水、および移動相Ｄとして、５ｍＭ酢酸アンモニウムを含むアセトニトリルを１ｍＬ／分の流速で用いる、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０
ＥＣ−Ｃ８，２．７μ（５０×３ｍｍ）カラムが備え付けられたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／６１１０  ＨＰＬＣシステム。方法１３：１２分間にわたって５％Ｄ（９５％Ｃ）〜９５％Ｄ、次いで、２．８分間にわたって９５％Ｄで保持、および０．２分間にわたって５％Ｄまで。システム１ｃ：移動相Ｃとして、５ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水、および移動相Ｄとして、５ｍＭ酢酸アンモニウムを含むアセトニトリルを１ｍＬ／分の流速で用いる、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８，２．７μ（５０×３ｍｍ）カラムが備え付けられたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／６１１０  ＨＰＬＣシステム。方法１４：１２分間にわたって５％Ｄ（９５％Ｃ）〜９５％Ｄ、次いで、２．８分間にわたって９５％Ｄで保持、次いで、０．２分間にわたって５％Ｄまで。方法１５：３分間にわたって２０％Ｄ（８０％Ｃ）〜９５％Ｄ、１．８分間、９５％Ｄで保持、次いで、０．２分間にわたって２０％Ｄまで。方法１６：３．０分間にわたって２０％Ｄ（８０％Ｃ）〜９５％Ｄ、および３．８分間にわたって９５％Ｄで保持、次いで０．２分間にわたって２０％Ｄまで。システム１ｄ：移動相Ｃとして、５ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水、および移動相Ｄとして、５ｍＭ酢酸アンモニウムを含むアセトニトリルを１ｍＬ／分の
流速で用いる、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ８，２．７μ（５０×３ｍｍ）カラムが備え付けられたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／６１１０  ＨＰＬＣシステム。方法１８：３分間にわたって２０％Ｄ（８０％Ｃ）〜９５％Ｄ、および１．８分間、９５％Ｄで保持、次いで０．２分間にわたって２０％Ｄまで。方法１９：３．０分間にわたって２０％Ｄ（８０％Ｃ）〜９５％Ｄ、および３．８分間にわたって９５％Ｄで保持、次いで０．２分間にわたって２０％Ｄ。方法２０：１２分間にわたって５％Ｄ（９５％Ｃ）〜９５％Ｄ、次いで２．８分間にわたって９５％Ｄで保持、次いで、０．２分間にわたって５％Ｄまで。システム１ｅ：移動相Ｃとして、５ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水、および移動相Ｄとして、５ｍＭ酢酸アンモニウムを含むアセトニトリルを１ｍＬ／分の流速で用いる、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−８，３．５μ（５０×４．６ｍｍ）カラムが備え付けられたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／６１１０  ＨＰＬＣシステム。方法２５：３分間にわたって２０％Ｄ（８０％Ｃ）〜９５％Ｄ、次いで、３．８分間にわたって９５％Ｄで保持、次いで、０．２分間にわたって５％Ｄまで。方法２６：３分間にわたって２０％Ｄ（８０％Ｃ）〜９５％Ｄ、および１．８分間にわたって９５％Ｄで保持、次いで０．２分間にわたって２０％Ｄまで。方法２８：１２．０分間にわたって２０％Ｄ（８０％Ｃ）〜９５％Ｄ、および２．８分間にわたって９５％Ｄで保持、次いで０．２分間にわたって２０％Ｄ。システム２：移動相Ａとして、０．１％ギ酸を含む水、および移動相Ｂとして、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを用いる、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  ＲＲＨＴ  １．８μｍ（４．６×３０ｍｍ）カラムが備え付けられたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳ。方法４：３．０分間にわたって２．５ｍＬ／分の流速で５〜９５％移動相Ｂ、次いで、０．５分間にわたって４．５ｍＬ／分の流速で、９５％で保持。方法５：１４分間にわたって２．５ｍＬ／分の流速で５〜９５％移動相Ｂ、次いで、０．５分間にわたって４．５ｍＬ／分の流速で、９５％で保持。システム３：移動相Ａとして、０．１％ギ酸を含む水、および移動相Ｂとして、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを用いる、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  ＲＲＨＴ  １．８μｍ、（４．６×３０ｍｍ）カラムが備え付けられたＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＬＣＭＳシステム。方法６：３．０分間にわたって２．５ｍＬ／分の流速で５〜９５％移動相Ｂ、次いで、０．５分間にわたって４．５ｍＬ／分の流速で、９５％で保持。方法７：１４分間にわたって２．５ｍＬ／分の流速で５〜９５％移動相Ｂ、次いで、０．５分間にわたって４．５ｍＬ／分の流速で、９５％で保持。システム４：移動相Ａとして、０．１％ギ酸を含む水、および移動相Ｂとして、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを用いる、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  ＲＲＨＴ  １．８μｍ（４．６×３０ｍｍ）カラムが備え付けられたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＬＣＭＳ。方法８：３．０分間にわたって２．５ｍＬ／分の流速で５〜９５％移動相Ｂ、次いで、０．５分間にわたって４．５ｍＬ／分の流速���、９５％で保持。方法９：１４分間にわたって２．５ｍＬ／分の流速で５〜９５％移動相Ｂ、次いで、０．５分間にわたって４．５ｍＬ／分の流速で、９５％で保持。システム５：移動相Ａとして、０．１％ギ酸を含む水、および移動相Ｂとして、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを用いる、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ３．５μｍ（４．６×５０ｍｍ）カラムが備え付けられたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＬＣＭＳ。方法１０：勾配は、１３．０分間にわたって２．５ｍＬ／分の流速で、５〜９５％移動相Ｂ、次いで、１．０分間にわたって４．５ｍＬ／分の流速で、９５％で保持された。方法１１：勾配は、３．０分間にわたって２．５ｍＬ／分の流速で、５〜９５％移動相Ｂ、次いで、０．６分間にわたって４．５ｍＬ／分の流速で、９５％で保持された。システム６：移動相Ａとして、１０ｍＭギ酸アンモニウムを含む水、移動相Ｂとして、アセトニトリルを０．５ｍＬ／分の流速で用いる、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８，１．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８，１．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムが備え付けられたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム。方法１７：０．５分間にわたって１０％移動相Ｂ（９０％Ａ）、３分間にわたって１０〜９５％Ｂ、次いで、１．１分間にわたって９５％Ｂで保持、０．１分間にわたって９５〜１０％Ｂ、次いで、０．３分間
にわたって保持、総実行時間は、５分間である。方法２３：０．５分間にわたって２０％移動相Ｂ（８０％Ａ）、３分間にわたって２０〜９５％Ｂ、次いで、１．１分間にわたって９５％Ｂで保持、０．１分間にわたって９５〜２０％Ｂ、次いで、０．３分間にわたって保持、総実行時間は、５分間である。方法２４：０．５分間にわたって３０％移動相Ｂ（７０％Ａ）、２．２分間にわたって３０〜９５％Ｂ、次いで、１．９分間にわたって９５％Ｂで保持、０．１分間にわたって９５〜３０％Ｂ、次いで、０．３分間にわたって保持、総実行時間は、５分間である。方法２７：０．５分間にわたって４０％移動相Ｂ（６０％Ａ）、１．９分間にわたって４０〜９５％Ｂ、次いで、２．２分間にわたって９５％Ｂで保持、０．１分間にわたって９５〜４０％Ｂ、次いで、０．３分間にわたって保持、総実行時間は、５分間である。方法２１：０．５分間にわたって２０％移動相Ｂ（８０％Ａ）、２．７分間にわたって２０〜９５％Ｂ、次いで、１．４分間にわたって９５％Ｂで保持、０．１分間にわたって９５〜２０％Ｂ、次いで、０．３分間にわたって保持、総実行時間は、５分間である。方法２２：０．５分間にわたって４０％移動相Ｂ（６０％Ａ）、１．６分間にわたって４０〜９５％Ｂ、次いで、２．５分間にわたって９５％Ｂで保持、０．１分間にわたって９５〜４０％Ｂ、次いで、０．３分間にわたって保持、総実行時間は、５分間である。
水素化
【０２５３】
水素化反応は、指定のＣａｔＣａｒｔが備え付けられたＴｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈ−Ｃｕｂｅリアクターまたは標準的な研究室技法を用いて行った。
反応条件および省略形
【０２５４】
上記手順において使用されたピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびトルエンは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ−ＳｅａｌボトルまたはＡｃｒｏｓ  ＡｃｒｏＳｅａｌ乾燥溶媒からのものであり、窒素（Ｎ２）下で維持した。すべての反応物は、磁気的に撹拌し、温度は、外部反応温度である。以下の省略形を用いる：酢酸エチル（ＥＡ）、１−メチル（ｍｅｔｈｙ）−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、塩酸（ＨＣｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）。
精製
【０２５５】
クロマトグラフィーは、Ｒｅｄｉｓｅｐ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）、Ｔｅｌｏｓ（Ｋｉｎｅｓｉｓ）またはＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）シリカゲル（ＳｉＯ２）カラムが備え付けられたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆフラッシュ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）を用いて行った。分取ＨＰＬＣ精製は、２つのシステムのうちの１つを用いて行った。システム１：移動相Ａとして、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水、および移動相Ｂとして、０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルを用いる、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ，５μｍ（１９×１５０ｍｍ）カラムが備え付けられたＶａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ／ＰｒｅｐＳｔａｒシステム。勾配は、１８ｍＬ／分の流速を用いて、１０分間にわたって４０〜９５％移動相Ｂ、５〜１０分間にわたって９５％で保持、次いで、２分間にわたって４０％まで戻すものであった。画分は、Ｖａｒｉａｎ
Ｐｒｏｓｔａｒフラクションコレクターを用いて２５４ｎｍにおけるＵＶ検出によって
回収し、Ｓａｖａｎｔ  ＳｐｅｅｄＶａｃ  Ｐｌｕｓ真空ポンプまたはＧｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２を用いて蒸発させた。システム２：移動相Ａとして、０．１％ギ酸を含む水、および移動相Ｂとして、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを用いる、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，５μｍ（２１．２×５０ｍｍ）カラムが備え付けられたＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム。勾配は、２８ｍＬ／分の流速で、７．５分間にわたって４５〜９５％移動相Ｂ、１分間にわたって９５％で保持、次いで、１．５分間にわたって４５％に戻すものであった。画分は、２５４ｎｍにおけるＵＶ検出または質量によって回収し、Ｇｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２を用いて蒸発させた。
キラル法
【０２５６】
キラル法１：この方法は、例示される化合物中のチロシンのキラル中心であって他の立体中心（ｓｔｅｒｏｅｃｅｎｔｅｒｓ）ではない、キラル中心の鏡像体過剰率を検出するために用いた。鏡像体過剰率は、Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，４．６×２５０ｍｍカラム，５μｍ粒径において分離されたピークを積分することによって決定した。使用した溶媒は、「溶媒Ａ」：４：１（０．２％ＴＦＡを含むヘキサン）：ＤＣＭおよび「溶媒Ｂ」：ＥｔＯＨであった。流速を１．０ｍＬ／分で保持し、以下の勾配を用いた：３０分間にわたって溶媒Ｂを２〜１０％に増加させ、１５分間にわたって溶媒Ｂを１０％で保持する。
【０２５７】
キラル法２：鏡像体過剰率は、７６％（イソヘキサン中の０．２％ＴＦＡ）、１９％ＤＣＭおよび５％ＥｔＯＨからなる均一濃度の混合物を１．５ｍＬ／分の流速で流し、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ，４．６×２５０ｍｍカラム，５μｍ粒径において分離されたピークを積分することによって決定した。
【０２５８】
キラル分取ＨＰＬＣ：これは、移動相Ａ（６０％（イソヘキサン中の０．２％ＴＦＡ）および４０％ＤＣＭ）からなる均一濃度の混合物を１５ｍＬ／分で流し、１．５ｍＬ／分での移動相Ｂ（ＥｔＯＨ）によるアットカラム希釈（ａｔ−ｃｏｌｕｍｎ−ｄｉｌｕｔｉｏｎ）を行う、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム，２０×２５０ｍｍカラム，５μｍ粒径が備え付けられたＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムを用いて行った。画分は、２５４ｎｍにおけるＵＶ検出によって回収し、Ｇｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２を用いて蒸発させた。
一般手順
一般手順４：エステルから酸への加水分解。
【０２５９】
ＴＨＦまたはジオキサンおよび水中のエステル（１当量（ｅｑ））の撹拌溶液に、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ（１〜３ｅｑ）を加えた。その反応混合物を最高６０℃で最大１８時間、撹拌した。その反応混合物をＡｃＯＨまたはＨＣｌで中和し、水で希釈するかまたは濃縮した。その反応混合物を水で希釈した場合、ＨＣｌを加えることにより、その反応混合物をおよそ２のｐＨに酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって単離して生成物を得て、それは、クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣによって精製され得るか、または精製せずに使用され得る。反応混合物が濃縮された場合、その粗材料は、ＤＣＭまたはＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製することにより、最終生成物を得た。あるいは、粗材料は、精製せずに進められ得る。
一般手順７：ペプチドカップリングを介したアミドの調製。
【０２６０】
ＤＣＭまたはＤＭＦ（０．０８〜０．１０Ｍ）中の、アミン（１．０ｅｑ）および塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡまたはＮＭＭ）（０〜３．０ｅｑ）の溶液を、適切なカルボン酸（１．０〜１．５ｅｑ）で処理した。この混合物に、カップリング試薬を加えた。そのカップリング試薬は、ＤＭＡＰ（０．０１〜１ｅｑ）を必要に応じて含むＨＡＴＵ（１．０５〜
２．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．５ｅｑ）またはＤＭＡＰ（０．０１〜１ｅｑ）を含むＥＤＣ（１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．１ｅｑ）を含むＤＣＣ（１．１ｅｑ）またはＤＭＡＰ（２．０ｅｑ）を含むＤＣＣ（１．５ｅｑ）であり得る。反応が完了するまで、その反応混合物を撹拌した。その反応物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィーによって精製するか、あるいは、さらに精製せずに次の工程に進めることができる。
一般手順８：エステルから酸への脱保護、Ｂｏｃ−アミンの脱保護、および／または保護されたアルコールのプロト脱シリル化（ｐｒｏｔｏｄｅｓｉｌｙｌａｔｉｏｎ）
【０２６１】
ＤＣＭ（０．０６Ｍ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはＢｏｃ−アミン（１．００ｅｑ）の溶液を、エーテルまたはジオキサン（１０．０〜２０．０ｅｑ）中の、ＴＦＡ（０．１６〜０．３３Ｍ）または１〜４Ｎ  ＨＣｌで処理した。その反応混合物を、室温または３０℃において完了するまで撹拌した。溶媒を除去し、生成物を、クロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製した。この手順は、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルシリルによって保護されたアルコールのプロト脱シリル化にも適用可能であった。ジオキサン（０．０４〜０．０８Ｍ）中のメチルエステル（１．００ｅｑ）の溶液を１〜６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０〜１００ｅｑ）で処理した。その反応混合物を、室温または３０℃において、完了するまで撹拌した。溶媒を除去し、生成物を、クロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製した。
一般手順９：トリフレートの形成。
【０２６２】
ＤＣＭ（０．２５Ｍ）中のフェノール（１．０ｅｑ）の溶液を、１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．１ｅｑ）で処理した。その反応混合物を、完了するまで室温において撹拌した。その反応物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とともに撹拌した。有機層を乾燥し、濃縮した。その材料をクロマトグラフィーによって精製するか、あるいは精製せずに使用した。
一般手順１０：パラジウムによって触媒されるカップリング反応。
【０２６３】
ボロン酸またはボロン酸エステル（１．０〜１．３ｅｑ）、ハロゲン化物（１．０〜１．３ｅｑ）、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウム十水和物（２．０〜２．５ｅｑ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の溶液を、ＴＨＦ、アセトニトリルまたはジオキサン（０．１〜０．２Ｍ）および水（０．２５〜０．５０Ｍ）において混和した。その反応物を、反応が完了するまで８０〜１００℃において加熱した。その反応物を、ＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物は、クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣによって精製され得るか、またはさらに精製せずに次の工程に進めることができる。
一般手順１３：スルホネートまたはスルホンアミドの形成。
【０２６４】
ＤＣＭ（０．０２Ｍ）中の、アルコールまたはアミンの溶液に、塩化スルホニル（２ｅｑ）およびトリエチルアミン（３ｅｑ）を加えた。その反応物を、反応が完了するまで室温において撹拌した。その反応物を、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物は、クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣによって精製され得るか、またはさらに精製せずに次の工程に進めることができる。
【０２６５】
ＤＣＭ（０．０２Ｍ）中の酸の溶液に、スルホンアミド（２ｅｑ）、ＥＤＣ（２ｅｑ）、次いで（ｔｈｅｍ）ＤＭＡＰ（２ｅｑ）を０℃において加えた。その反応混合物を撹拌し、完了するまで室温で撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機層（ｏｒｇａｒｎｉｃ  ｌａｙｅｒ）をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物は、クロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製さ
れ得る。
一般手順１８：Ｃｂｚからアミンへの脱保護またはベンジルエステルから酸への脱保護。
【０２６６】
従来の水素化：ＥＡ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ（０．０１〜０．０５Ｍ）中の、Ｃｂｚによって保護されたアミンまたはベンジルによって保護されたエステル（１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃを加え、その反応物を、反応が完了するまで水素下で撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を除去した。生成物は、クロマトグラフィーによって精製したか、あるいは、さらに精製せずに次の工程に進めることができる。
【０２６７】
Ｈ−ｃｕｂｅを用いる水素化：ジオキサンまたはＴＨＦ（０．０１〜０．０３Ｍ）中の、Ｃｂｚによって保護されたアミンまたはベンジルによって保護されたエステル（１．０ｅｑ）の溶液を、Ｔｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈ−Ｃｕｂｅリアクターにおいて１０％Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔの上を１ｍＬ／分で通過させた。溶媒を蒸発させ、生成物をさらに精製せずに次の工程に進めた。
一般手順３７：ケトンカップリング
【０２６８】
ジオキサン（０．０６Ｍ）中の臭化アリール（１ｅｑ）の撹拌溶液に、ケトン（１〜２ｅｑ）、トシルヒドラジン（１〜２ｅｑ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３〜５．５ｅｑ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２ｍｏｌ％）およびＸｐｈｏｓ（８ｍｏｌ％）を加えた。その混合物を１６時間にわたって１００℃に加熱し、次いで、酢酸水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物を、カラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって単離した。
【化５１】
2019142984.tif 000055
【０２６９】
一般手順９を用いて調製した：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート水和物（２５ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＭｇＳＯ４（４．０１ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した（２×２０ｍＬ）。有機相（ｏｒｇａｎｉｃｓ）をＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１７．４１ｇ，１３４．７ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌した。この溶液を１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２６．４４ｇ，７４．０１ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を室温において一晩撹拌した。その混合物を水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、１０分間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でさらに洗浄し、濃縮した。化合物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製することにより、２６．８５ｇ（７９％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパノエートＩＮＴ−５を得た。Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３ＮＯ７Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５０３．１；実測値５２６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ
＝４．１２分（方法３）。
【化５２】
2019142984.tif 000056
【０２７０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパノエートＩＮＴ−５（２６．８５ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５．７１ｇ，１６０．１ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトボラン（２７．１ｇ，１０６．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１００ｍＬ）の溶液を、窒素ガスの定常流を用いて５分間にわたって脱気した。この溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．９５ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液をさらに脱気し、窒素雰囲気下で維持した。その混合物を１００℃において１８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、１１．１０ｇ（４１％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエートＩＮＴ−６を油状物として得た。Ｃ２７Ｈ３６ＢＮＯ６に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：４８１．３；実測値５０４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝４．２１分（方法３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）
δ  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  −  ７．１１  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．９８
（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２２  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，
Ｊ  ＝  １３．７，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３０  （ｓ，
９Ｈ），  １．２２  −  １．１３  （ｍ，  ６Ｈ）．
【化５３】
2019142984.tif 000057
【０２７１】
一般手順１０を用いて調製した：水（１００ｍＬ）中の炭酸ナトリウム十水和物（２５．７ｇ，９０ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（４００ｍＬ）中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエートＩＮＴ−６（２１．７ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１５．４ｇ，５４．０ｍｍｏｌ）との撹拌混合物を脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をさらに脱気し、次いで、５時間加熱還流した。その混合物を一晩撹拌しながら冷やした。その混合物を水（１Ｌ）およびＥＡ（３
００ｍＬ）に注ぎ込み、３０分間撹拌した。その混合物を濾過し、層を分離した。水性層をさらにＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって、１４．８４ｇ（６３％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノエートＩＮＴ−７を得た。Ｃ２５Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ４に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５１１．１；実測値５３４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝２．９７分（方法１１）。
【化５４】
2019142984.tif 000058
【０２７２】
一般手順７を用いて調製した：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸（８．３ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１９．２ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７．６ｍＬ，１２６．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、その反応混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製することにより、１２．９ｇ（６９％）のｔｅｒｔ−ブチル（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）−Ｌ−チロシネートを得た。Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ４に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：３９７．５；ｍ／ｚは測定されず、ｔＲ＝３．５９分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．７１  −  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  −  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７８  −  ６．７０
（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１
（ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化５５−１】
2019142984.tif 000059
【０２７３】
一般手順９を用いて調製した：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイ
ル）−Ｌ−チロシネート（８．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（７．０ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。３６時間撹拌した後、その反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、９．５ｇ（１００％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパノエートＩＮＴ−１２を得て、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３ＮＯ６Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５２９．６；ｍ／ｚは測定されず、ｔＲ＝４．４２分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．７１  −  ７．６５  （ｍ，
２Ｈ），  ７．４９  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  −  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  −  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化５５−２】
2019142984.tif 000060
【０２７４】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパノエートＩＮＴ−１２（９．５ｇ，２４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７．０ｇ，７２ｍｍｏｌ）およびビス−ピナコラトボラン（９．１ｇ，３６ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８７ｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１００℃、Ｎ２の雰囲気下において１２時間加熱した。その反応混合物をＥＡで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製することにより、７．２ｇ（６０％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−プロパノエートＩＮＴ−１３を得た。Ｃ３０Ｈ４２ＢＮＯ５に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５０７．５；ｍ／ｚは測定されず、ｔＲ＝４．５３分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  −  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  −  ４．９２  （ｍ，
１Ｈ），  ３．２７  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３６  （ｍ，  ２１Ｈ）．
【化５５−３】
2019142984.tif 000061
【０２７５】
一般手順１０を用いて調製した：２／２／１ＡＣＮ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中の、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−プロパノエートＩＮＴ−１３（１．０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４２０ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（６１５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をマイクロ波反応器中で１１０℃、１時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製することにより、６３０ｍｇ（５８％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパノエートＩＮＴ−１４を得た。Ｃ２８Ｈ３２ＢｒＮ４Ｏ３に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５３８．５；ｍ／ｚは測定されず、ｔＲ＝４．６６分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ８．８４  −  ８．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  −  ７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０  −  ４．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  −  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，
９Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化５６】
2019142984.tif 000062
【０２７６】
一般手順７を用いて調製した：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボン酸（１．９３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．５６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．１８ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温において３０分間撹拌し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２．３７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、その反応混合物を４００ｍＬの氷水に注ぎ込み、固体を濾過した。その固体
をＤＣＭおよびＥＡに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製することにより、３．６ｇ（８９％）のｔｅｒｔ−ブチル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボニル）−Ｌ−チロシネートを得た。Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：４０３．２；実測値：４２６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝９．０７分（方法２）。
【化５７】
2019142984.tif 000063
【０２７７】
一般手順９を用いて調製した：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボニル）−Ｌ−チロシネート（３．５２ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．５６ｍＬ，２６．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．２７ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌した後、その反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製することにより、４．１０ｇ（８７．６％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−プロパノエートＩＮＴ−１５を得た。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３ＮＯ６Ｓ２に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５３５．１；ｍ／ｚは測定されず、ｔＲ＝４．２２分（方法３）。
【化５８】
2019142984.tif 000064
【０２７８】
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパノエートＩＮＴ−１５（３．８９ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．１４ｇ，２１．７９ｍｍｏｌ）およびビス−ピナコラトボラン（２．４０ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２７ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＮ２の雰囲気下において１００℃で１８時間加熱した。その反応混合物を６００ｍＬの氷水に注ぎ込み、固体を濾過した。沈殿物をＥＡで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）に
よって精製することにより、３．６８ｇ（９９％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエートＩＮＴ−１６を得た。Ｃ２８Ｈ４０ＢＮＯ５Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５１３．３；ｍ／ｚは測定されず、ｔＲ＝４．５１分（方法３）。
【化５９】
2019142984.tif 000065
【０２７９】
一般手順１０を用いて調製した：２／２／１ＡＣＮ／ＴＨＦ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエートＩＮＴ−１６（５１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（５７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をマイクロ波反応器中で１２０℃、１時間加熱した。その反応混合物を水（１００ｍＬ）およびＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。水性層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製することにより、３４２ｍｇ（６３％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノエートＩＮＴ−１７を得た。Ｃ２６Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５４３．１；実測値：４８８．０［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１０．９５分（方法２）。
【化６０】
2019142984.tif 000066
【０２８０】
一般手順８およびＩＮＴ−１４を用いて調製した：Ｃ２４Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ３に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：４８２．３；実測値４８１．１［Ｍ−Ｈ］＋，ｔＲ＝２．６分（方法１５）および９８．７％ｅ．ｅ．（キラル法１，２％溶媒Ａ、９８％溶媒Ｂで均一濃度）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８７
（ｓ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３８．８，  １４．０，  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化６１】
2019142984.tif 000067
【０２８１】
一般手順７を用いて調製した：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ＩＮＴ−２７（１．５０ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＤ−アラニネート（６８０．０ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８０２．３ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃において１時間撹拌し、次いで、２ｍＬのＤＭＦ中のＨＡＴＵ（８７７．５ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃において１時間撹拌し、次いで、撹拌しながら１８時間、室温に加温した。その反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥＡ）によって精製することにより、１．４４ｇ（７６％）のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−プロパノイル）−Ｄ−アラニネートＩＮＴ−３２を固体粉末として得た。Ｃ３１Ｈ３７ＢｒＮ４Ｏ４に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：６０９．６；実測値６１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝４．０５分（方法１６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｔ，
Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），７．５４  −  ７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．８５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  −  ２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  −  １．２９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３２  −  １．１７  （ｍ，  １２Ｈ）．
【化６２】
2019142984.tif 000068
【０２８２】
一般手順８を用いて調製した：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノエートＩＮＴ−１７（１５．７ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＴＦＡ（３０．０ｇ，２６３．１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温において１８時間撹拌することにより、反応を完了させた。溶媒を蒸発させ、次いで、トルエン（３×２０ｍＬ）と共蒸発させることにより、微量のＴＦＡを除去した。その化合物を真空下で一晩乾燥することにより、１３．７ｇ（９７％）の（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸を粉末として得た。Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：４８７．１；実測値４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．５５分（方法１６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．６４
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，
２Ｈ），  ４．６４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化６３】
2019142984.tif 000069
【０２８３】
一般手順７を用いて調製した：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボキシレート（３５７．０ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（４６５．２６ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸（７００．０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を氷浴にお
いて０℃に冷却し、次いで、２ｍＬのＤＭＦ溶液中のＨＡＴＵ（６７７．５５ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応物を、０℃において１時間撹拌し、次いで、２時間にわたって撹拌しながらＲＴに加温した。その反応溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。最終の化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％ＤＣＭ）によって精製することにより、５０１．０ｍｇ（５８％）のメチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボキシレートＩＮＴ−３５を粉末として得た。Ｃ２８Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５９８．１；実測値５９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．５５３分（方法１６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．９８  −  ４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．５，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．３，  １２．２，  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．３，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２８．０，  １５．０，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．１８  −  ２．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１７  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １５．２，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３２
（ｓ，  ９Ｈ）．
【化６４】
2019142984.tif 000070
【０２８４】
一般手順７を用いて調製した：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−カルボキシレート（６４．５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１６９．６ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸（１００．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を氷浴において０℃に冷却し、次いで、１ｍＬのＤＭＦ溶液中のＨＡＴＵ（７４．１１ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応物を、０℃において１時間撹拌し、次いで、２時間にわたって撹拌しながらＲＴに加温した。その反応溶液をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させることにより、１１７．６ｍｇ（８５％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシ
レートＩＮＴ−３８を、次の工程のためにさらに精製せずに固体の粉末として得た。Ｃ３０Ｈ３５ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：６２６．２；実測値６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．８８４分（方法１６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），
８．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３０．６，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８２  −  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  −  ４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．３１  −  ４．２４  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．０６  −  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  −  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ６．１  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．４４  −  ３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｔｄｄ，  Ｊ
＝  １３．６，  １１．５，  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝
５．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．３５  −  １．２７  （ｍ，  １４Ｈ）．
【化６５】
2019142984.tif 000071
【０２８５】
一般手順７を用いて調製した：０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸（１．０ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１４ｍＬ，１２．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリネート塩酸塩（０．４６８ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解されたＨＡＴＵ（０．８５６ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって少しずつ加えた。その反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。その反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、１．０６ｇ（８１％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（ＩＮＴ−５４）を得た。Ｃ３１Ｈ３７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：６４０．２；実測値６４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１０．６３分（方法１４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  −  ４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９−１．２８  （ｍ，
１８Ｈ）．
【化６６】
2019142984.tif 000072
【０２８６】
一般手順７を用いて調製した：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＤ−アラニネート（５．６０ｇ，３０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（８．２９ｇ，６４．１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−プロパン酸（１２．５ｇ，２５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を氷浴において０℃に冷却し、次いで、１５ｍＬのＤＭＦ溶液中のＨＡＴＵ（９．０６ｇ，３８．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応物を、０℃において１時間撹拌し、次いで、２時間にわたって撹拌しながらＲＴに加温した。その反応溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。最終の化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％ＤＣＭ）によって精製することにより、１４．７ｇ（９４％）のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）−Ｄ−アラニネートを固体の粉末として得た。Ｃ２９Ｈ３５ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：６１４．２；実測値６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．９１４分（方法１６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），
８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．３２  （ｍ，  １８Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １７２．０２，  １７１．３１，  １６２．２８，  １６２．１３，  １６１．４２，  １５８．５５，  １４２．２７，  １３６．３４，  １３４．６６，  １３０．２０，  １２８．８２，  １２７．９２，  １２３．０７，  １１８．６３，  ８０．９０，  ５４．４５，  ４８．８６，  ３９．５９，  ３９．３８，  ３２．３９，  ２８．０４，  １７．６８．
【化６７】
2019142984.tif 000073
【０２８７】
一般手順１０を用いて調製した：ジオキサン（１２ｍＬ）中の、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（０．１５ｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）および（４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ボロン酸（０．０６１ｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、炭酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎａｔｅ）（０．５４ｍＬの０．９Ｍ水溶液，０．４８７ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃に加温し、脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（７．１３ｍｇ，９．７５μｍｏｌ）を投入し、その混合物を脱気し、次いで、３時間加熱還流した。その反応物を、ＲＴに冷やし、水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって、１４２ｍｇ（７８％）の（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパノエートのジアステレオマーの混合物をオフホワイトの固体として得た。Ｃ４４Ｈ６０Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：７４１．１；ｍ／ｚは測定されず、ｔＲ＝３．４９分（方法１１）。
【化６８】
2019142984.tif 000074
【０２８８】
一般手順８を用いて調製した：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノエートＩＮＴ−７（３．０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。その反応混合物を室温において１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、トルエン（３×２０ｍＬ）と共蒸発させることにより、残留ＴＦＡを除去した。その化合物を真空下で一晩乾燥することにより、１３．７ｇ（９７％）の
（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸を粉末として得た。Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：４５６．３０；実測値４５７．４３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．２１分（方法１６）。
【化６９】
2019142984.tif 000075
【０２８９】
一般手順７を用いて調製した：０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（６．０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５．８ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−カルボキシレート塩酸塩（２．８５ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、ＨＡＴＵ（１４ｇ，３６ｍｍｏｌ）を３０分間隔で３回にわけてゆっくり加えた。その反応物を、０℃において２時間撹拌し、次いで、２時間にわたってＲＴに加温した。次いで、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製することにより、４．６ｇ（６０％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレートを得た。Ｃ２９Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ５に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５９５．５；実測値５９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．５９分（方法１６）。
【化７０】
2019142984.tif 000076
【０２９０】
一般手順１０を用いて調製した：ジオキサンと水との３：１混合物（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレート（１．５ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）および（４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ボロン酸（０．７６ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、炭酸ナトリウム（０．３０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を５分間脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を投入し、その混合物を再度２分間脱気し、次いで、７０℃において７時間加熱した。その反応混合物をＲＴに冷やし、次いで、ＥＡ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層（ａｑｕｏｕｅｓ  ｌａｙｅｒ）をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物のカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥＡ／ヘキサン）によって、１．５６ｇ（８５％）のｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレートのジアステレオマーの混合物をオフホワイトの固体として得た。Ｃ４４Ｈ５６Ｎ４Ｏ５に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：７２０．９５；実測値７２１．６３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝７．０２分（方法１６）。
【化７１】
2019142984.tif 000077
【０２９１】
一般手順１８を用いて調製した。ＥＡ（４０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のジアステレオ異性体混合物の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物に水素ガスを３回流した。その反応混合物を水素雰囲気下において３６時間撹拌し、その混合物をセライトで濾過し、次いで、濃縮することにより、０．７５ｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレート（ＩＮＴ−６４）のジアステレオマーの混合物を灰色の固体として得た。その材料は、さらに精製せずに使用した。Ｃ３６Ｈ５０Ｎ４Ｏ３に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５８６．８  実測値５８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝５．８２分（方法１６）。この材料は、約１０％オレフィン還元副産物（ｂｉ−ｐｒｏｄｕｃｔ）であるｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（４−（５−（４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジ
ン−３−カルボキシレートを含み、カラムクロマトグラフィーによって分離できなかった。Ｃ３６Ｈ５２Ｎ４Ｏ３に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５８８．８２；実測値５８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝５．５８分（方法１６）。
【化７２】
2019142984.tif 000078
【０２９２】
一般手順７を用いて調製した：メチルアゼチジン−３−カルボキシレート塩酸塩（３．５９ｇ，２３．６９ｍｍｏｌ）で処理され、−５℃に冷却された、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸（３．８５ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（８．７５ｍＬ，４７．４ｍｍｏｌ）を加えた。透明の溶液が観察されたら、ＨＡＴＵ（７．５１ｇ，１９．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、内部温度を０〜−５℃に維持した。１５分後、さらなるＨＡＴＵ（０．７５ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を投入した。さらに３０分後、その混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。その混合物を水（約３０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＨで酸性化した。沈殿物を濾過によって回収し、水（３×３０ｍＬ）、次いで、ＡＣＮ（２×５ｍＬ）で順次洗浄することにより、４．２５ｇ（９２％）のメチル（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレートを得た。Ｃ２７Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５８４．１；実測値５８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．５５分（方法１１）。
【化７３】
2019142984.tif 000079
【０２９３】
水（１４０ｍＬ）とＡｃＯＨ（１４０ｍＬ）との撹拌混合物に、硫酸（５３．２ｍＬ，９９３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温に冷やした。次いで、これをジオキサン（２２５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレート（１９．３９ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。２０時間後、その混合物を氷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３５
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ／ＡｃＯＨ）によって、１２．９６ｇ（６９％）の（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ＩＮＴ−７１を得た。Ｃ２６Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５７０．１；実測値５７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．３６分（方法１１）。
【化７４】
2019142984.tif 000080
【０２９４】
一般手順８を用いて調製した：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（４．８ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１８ｍＬ）を加えた。１６時間後、その反応物を、トルエン（１００ｍＬ）で希釈し、溶媒を蒸発させることにより、４．３６ｇ（１００％）の（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）−Ｄ−アラニンＩＮＴ−７２を得た。Ｃ２５Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５５８．１；ｍ／ｚは測定されず、ｔＲ＝２．４３分（方法１１）。
【化７５】
2019142984.tif 000081
【０２９５】
一般手順８を用いて調製した：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４
−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパノエート（１３６ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）のジアステレオ異性体混合物の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．７ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、その反応物を、トルエン（１０ｍＬ）で希釈し、溶媒を蒸発させた。その混合物をさらにトルエン（２×１０ｍＬ）と共蒸発させることにより、薄茶色ガラス状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＡｃＯＨ／ＤＣＭ／イソ−ヘキサン）によって、９４ｍｇ（７５％）の（２Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸（化合物１）のジアステレオマーの混合物をクリーム色固体として得た。Ｃ４０Ｈ５２Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：６８４．４；ｍ／ｚは測定されず、ｔＲ＝１２．１５分（方法１０）。キラル解析は、９２．８％ｄ．ｅ．を示した。ｔＲ＝２１．００分（キラル法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  −  ８．２０
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  −  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （  ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，
４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  −  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  −  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  −  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  −  １．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４４  −  ０．７８  （ｍ，  ２８Ｈ）．
【０２９６】
一般手順１０、次いで、８を用いて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエートから化合物２を調製した。
【０２９７】
一般手順１０、次いで、４を用いて、ＩＮＴ−３５から化合物３を調製した。
【化７６】
2019142984.tif 000082
【０２９８】
一般手順１０および８を用いて調製した：ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、（４’−ペンチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ボロン酸（２００．３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム十水和物（５７．６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレートＩＮＴ−３８（３００．０ｍ
ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５．１ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素によって脱気し、２時間にわたって６０℃に加熱した。その反応溶液を減圧下で蒸発させ、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。その粗材料をＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥＡ）によって精製することにより、３０２．５ｍｇ（８０．８％）のｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４’−ペンチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレートを中間体として得た。その中間体をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、５．０ｍＬのＴＦＡで処理し、室温において１８時間撹拌した。生成物を、ＣＨ３ＣＮ（５×１０ｍＬ）と共蒸発させることにより、２６８．２ｍｇ（７７％）の１−（（２Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４’−ペンチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸（化合物４）のジアステレオマーの混合物を固体粉末として得た。Ｃ４３Ｈ５６Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：７２４．４；実測値７２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１２．５５分（方法１４）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７６  −  ４．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  −  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄｄ，
Ｊ  ＝  １８．４，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  −  ３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  −  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  −  ２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８６  −  １．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６  −  １．１９  （ｍ，  １６Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ４Ｈ），  ０．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２４．６，  １１．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８  −  ０．９５  （ｍ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １７３．４４，  １７０．４３，  １６２．００，  １６１．３２，  １６０．８１，  １５３．２７，  １４０．５７，  １３５．４４，  １３５．２７，  １３１．６２，  １３０．５３，  １２９．５３，  １２９．４９，  １２８．４７，  １２７．２２，  １２２．６６，  ５２．６０，  ５０．２９，  ５０．１７，  ４１．７７，  ３９．５２，  ３９．３１，  ３９．１０，  ３８．８９，  ３８．０２，  ３７．２５，  ３４．３６，  ３２．９４，  ３１．８８，  ３１．５６，  ２９．５４，  ２９．３２，  ２９．２８，  ２６．３０，  ２５．９７，  ２５．６８，  ２２．０４，  １３．８６．
【０２９９】
一般手順１０、次いで、８を用いて、ＩＮＴ−５４から化合物５および８を調製した。
【化７７】
2019142984.tif 000083
【０３００】
一般手順１０および８を用いて調製した：ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中、（４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ボロン酸（３１．９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム十水和物（７．８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）−アゼチジン−３−カルボキシレートＩＮＴ−３８（４０．０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６．８ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液。その反応溶液を窒素によって脱気し、２時間にわたって６０℃に加熱した。その反応溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。その粗材料をＮａＨＣＯ３水溶液（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。１ｍｌのＤＣＭ中のその粗材料に、０．１ｍＬのＴＦＡを加え、室温において１８時間撹拌した。最終生成物をＨＰＬＣによって精製することにより、１．１４ｍｇ（２．６％）の１−（（２Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸（化合物６）のジアステレオマーの混合物を固体として得た。Ｃ４１Ｈ５２Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：６９６．４；実測値：６９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１１．３８分（方法１４）。キラル解析は、９７．２％ｄ．ｅ．を示した。ｔＲ＝２１．０１分（キラル法１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｄ，Ｊ ＝  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．６８  （ｄｄ， Ｊ ＝  ８．２，  ２．６  Ｈｚ，  ０．９Ｈ），  ８．５６  （ｄ， Ｊ ＝  ８．０  Ｈｚ，  ０．１Ｈ），  ８．２６  （ｄｄ，Ｊ ＝  ８．１，  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄ， Ｊ ＝
３．９  Ｈｚ，  ０．８Ｈ），  ７．６１  （ｄ， Ｊ ＝  ３．８  Ｈｚ，  ０．２Ｈ），  ７．４２  （ｄ， Ｊ ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ， Ｊ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｄｄ， Ｊ ＝  １１．５，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  −  ４．２  （ｍ，   ０．５Ｈ）
，  ４．３３  −  ４．２２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２３  −  ４．０９  （ｍ，
１Ｈ），  ４．０９  −  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  −  ３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  −  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７−  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３−  ２．５２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．３２  （ｄｄ，
Ｊ ＝  ４５．３，  １６．２  Ｈｚ，  ２．５Ｈ），  １．９７  （ｄ， Ｊ ＝  １８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８６  −  １．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４３  −  １．２０  （ｍ，  １３Ｈ），  １．２１  −  １．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９９
（ｄｔ， Ｊ ＝  ２４．４，  １２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９２  −  ０．７７
（ｍ，  ５Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １７３．４４，  １７２．９０，  １７０．４４，  １６２．００，  １６１．３１，  １６０．８２，  １５３．２５，  １４０．５６，  １３５．４８，  １３５．２８，  １３５
．２５，  １３１．６０，  １３０．５２，  １２９．５３，  １２９．４８，  １２９．３５，  １２８．４７，  １２７．２３，  １２７．１９，  １２７．１４，  １２２．６５，  ５３．６５，  ５２．６１，  ５０．３０，  ５０．１７，  ４１．７８，  ３８．０２，  ３６．９６，  ３６．３１，  ３６．１９，  ３２．９０，  ３１．８８，  ３１．５８，  ２９．５３，  ２９．３１，  ２９．２８，  ２８．９６，  ２６．３１，  ２５．６８，  １９．４２，  １４．２０．
【０３０１】
同様の手順を用いて、１−（（２Ｒ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸（化合物８１）を調製した。キラル解析は、チロシンのキラル中心において９７．３％ｅ．ｅ．を示した。ｔＲ＝１４．８４分（キラル法１）。
【化７８】
2019142984.tif 000084
【０３０２】
一般手順１０および４を用いて調製した。ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中、（４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ボロン酸（３１．９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム十水和物（７．８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）−ピロリジン−３−カルボキシレートＩＮＴ−３５（３８．９ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６．８ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液。その反応溶液を窒素によって脱気し、２時間にわたって６０℃に加熱した。その反応溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。その粗材料をＮａＨＣＯ３水溶液（２×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。その粗材料を１ｍｌのＭｅＯＨおよび０．１ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に溶解し、室温において１８時間撹拌した。最終生成物をＨＰＬＣによって精製することにより、０．５２ｍｇ（１．１％）の（３Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−プロパノイル）ピロリジン−３−カルボン酸（化合物７）のジアステレオマーの混合物を固体として得た。Ｃ４２Ｈ５４Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：７１０．４；実測値：７１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１１．８４分（方法１４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．７０  （ｄ，Ｊ ＝  ７．９  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ， Ｊ ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｓ，
１Ｈ），  ７．５６  −  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ， Ｊ ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０６  −  ４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，Ｊ ＝  ７．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．６３  −
３．５０  （ｍ，  １．５Ｈ），  ３．４３  （ｄｄ， Ｊ ＝  １７．０，  １０．２
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄｄｄ， Ｊ ＝  ２３．８，  １６．８，  ８．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４２  −  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  （ｄｄ，
Ｊ ＝  ２８．０，  ９．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．８６  −  １．６１  （ｍ，  ４
Ｈ），  １．５０  −  １．２１  （ｍ，  １３Ｈ），  １．２１  −  １．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．００  （ｄｔ， Ｊ ＝  ２４．７，  １２．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９２  −  ０．７８  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０３０３】
一般手順１０、次いで、８を用いて、ＩＮＴ−１７から化合物９を調製した。
【０３０４】
一般手順１０、７、次いで、８を用いて、ＩＮＴ−１７から化合物１０を調製した。
【０３０５】
一般手順１０、次いで、８を用いて、ＩＮＴ−３８から化合物１１を調製した。
【０３０６】
一般手順７、次いで、８を用いて、ＩＮＴ−６４から化合物１３、１５、１７、１９、２１〜２４、２６、２７、２９、３０、３２、３３、３４および３５を調製した。
【化７９】
2019142984.tif 000085
【０３０７】
一般手順１０を用いて調製した：ジオキサン（５００ｍＬ）中の、（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸（一般手順７の後に一般手順４を用いてＩＮＴ−２７から作製したもの）（２１．３ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）およびラセミの（１ＲＳ，１’ｓ，４’ＲＳ）−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ボロン酸（１１．６６ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウムの溶液（１０５ｍＬの０．９Ｍ水溶液，９４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４０℃に加温し、脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１．２３０ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１．５時間にわたって９５℃において加熱した。その混合物を冷やし、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＴＨＦ／ＡｃＯＨ／イソ−ヘキサン／ＤＣＭ）によって精製し、次いで、ＡＣＮから再スラリー化することにより、１６．４２ｇ（６３％）の１−（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（（１ＲＳ，１’ｓ，４’ＲＳ）−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸のジアステレオマーの
混合物を得た。Ｃ４３Ｈ５４Ｎ４Ｏ４に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：６９０．４；ｍ／ｚは測定されず、ｔＲ＝３．４６分（方法１１）。キラル解析（キラル法１）は、＞９５％の単一ピークを示した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．７４
−  ８．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３０  −  ８．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９  −  ７．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７４  −  ４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．３４  −  ４．２７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２５  −  ４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０
−  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  −  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  −  ３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  −  ３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  −  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  −  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  −  １．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２  −  ０．７８  （ｍ，  ２５Ｈ）．
【化８０】
2019142984.tif 000086
【０３０８】
一般手順１０を用いて調製した：ジオキサン（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２７．０ｍＬ，０．９Ｍ水溶液，２４．２９ｍｍｏｌ）中の、（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−エチルチオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸（４．４ｇ，８．１０ｍｍｏｌ）（一般手順８を用いてＩＮＴ−７３から）およびラセミの（１ＲＳ，１’ｓ，４’ＲＳ）−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ボロン酸（２．２２８ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に加温し、脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１７８ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を投入し、その混合物を加熱還流した。６時間後、その混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸（３．４１ｍＬ，４８．６ｍｍｏｌ）で酸性化した。１時間撹拌した後、沈殿物（ｐｒｅｃｉｐｉａｔｅ）を濾過によって回収し、水（２×３０ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製し、次いで、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）から再スラリー化することにより、４．１ｇ（７６％）の１−（（Ｓ）−２−（５−エチルチオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（（１ＲＳ，１’ｓ，４’ＲＳ）−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸のジアステレオマーの混合物を得た。Ｃ３９Ｈ４８Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：６８８．３；ｍ／ｚは測定されず、ｔＲ＝１１．４４分（方法１０）。キラル解析（キラル法１）は、＞９５％の単一ピークを示した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ａｐｐ  ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．７３  （ａｐｐ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  −  ８．２０  （ｍ，
２Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ａｐｐ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ａｐｐ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  −  ６．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７  −  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．３１  −  ４．２７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２５  −  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  −  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  −  ３．３９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．３３  −  ３．２７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．１８  −  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５５  −  ２．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．００  −  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  −  １．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５  −  １．１１  （ｍ，  １１Ｈ），  １．１１  −  ０．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  −  ０．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ５Ｈ）．
【０３０９】
一般手順７、次いで、８を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（４−（５−（４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレートから化合物１２、１６、１８、２０、２５および２８を調製した。
【０３１０】
一般手順１０を用いて、ＩＮＴ−７１から化合物３６〜４０および７７を調製した。
【０３１１】
一般手順１０および１８を逐次的に用いて、ＩＮＴ−７１から化合物４１を調製した。
【０３１２】
一般手順３７を用いて、ＩＮＴ−７１から化合物４３、４５〜４７および４８を調製した。
【化８１】
2019142984.tif 000087
【０３１３】
一般手順１０を用いて調製した：ジオキサン（１１０ｍＬ）中の、（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ＩＮＴ−７１（３．１４ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）およびラセミの４，４，５，５−テトラメチル−２−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−メチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８４ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（１８．３ｍＬの０．９Ｍ水溶液，１６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２０１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、４時間加熱還流した。その混合物を冷やし、次いで、
１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＨ／ＥＡ／ＤＣＭ／イソ−ヘキサン）、次いで、ＡＣＮ、次いでＤＣＭ／イソ−ヘキサンからの再スラリー化によって、２．７８ｇ（７６％）の１−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−メチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸のジアステレオマーの混合物を得た。Ｃ３９Ｈ４８Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：６８８．３；ｍ／ｚは測定されず、ｔＲ＝１１．０３分（方法１０）。キラル解析（キラル法１）は、＞９５％の単一ピークを示した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  −  ８．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｄ，
Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１
−  ６．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９  −  ４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  −  ３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４９  −  ３．３７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．３４  −  ３．３１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．１７  −  ２．９５  （ｍ，
２Ｈ），  ２．５９  −  ２．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１０  −  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  −  １．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４５  −  １．２０
（ｍ，  １２Ｈ），  １．１７  −  ０．７１  （ｍ，  ８Ｈ）．
【０３１４】
一般手順１０を用いて、ＩＮＴ−７２から化合物４９〜６６および６９を調製した。
【０３１５】
一般手順１０および１８を連続して用いて、ＩＮＴ−７２から化合物６７を調製した。
【０３１６】
一般手順３７を用いて、ＩＮＴ−７２から化合物７０を調製した。
【０３１７】
一般手順７、次いで、８を用いて、化合物９から化合物７１、７３、７４および７５を調製した。
【化８２】
2019142984.tif 000088
【０３１８】
一般手順１０を用いて調製した：ジオキサン（１００ｍＬ）中の、（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ＩＮＴ−７１（５．５ｇ，９．６２ｍｍｏｌ）およびラセミの２−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．３７ｇ，１０．５９
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１００ｍＬ）中ＮａＨＣＯ３（２．０２１ｇ，２４．０６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３５２ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１時間加熱還流した。その混合物を冷やし、次いで、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＨで酸性化し、ＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＨ／ＥＡ／ＤＣＭ／イソ−ヘキサン）によって精製し、次いで、ＡＣＮから再スラリー化することにより、５．７ｇ（８７％）の１−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸のジアステレオマーの混合物を得た。Ｃ４０Ｈ５０Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：６８２．４；実測値６８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．４１分（方法１１）。キラル解析（キラル法１）は、＞９５％の単一ピークを示した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ａｐｐ  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．７４  （ａｐｐ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  −  ８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８
（ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ａｐｐ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  −  ６．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ６．１  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２４  −  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），
３．９４  −  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２，  ９．２，  ６．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．３１  −  ３．２７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．１３  −  ２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３  −  ２．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９８  −  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  −  １．７５
（ｍ，  ４Ｈ），  １．３６  −  １．２９  （ｍ，  １０Ｈ），  １．２３  −  ０．７８  （ｍ，  １２Ｈ）．
【０３１９】
一般手順７、４、次いで、８を用いて、化合物９から化合物７２を調製した。
【０３２０】
一般手順７、次いで、４を用いて、化合物９から化合物７８および８０を調製した。
【０３２１】
一般手順１３を用いて、化合物９から化合物７９を調製した。
【０３２２】
一般手順８、１０、７および８を連続して用いて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノエートＩＮＴ−１７から化合物８２を調製した。
【化８３】
2019142984.tif 000089
【０３２３】
Ｌ−セレクチド（ｓｅｌｅｃｔｉｄｅ）（ＴＨＦ中の７．２４ｍＬの１．０Ｍ溶液，７
．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサノン（１．１５ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を３時間撹拌した。その反応混合物を水（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）でクエンチした。５分間撹拌した後、２Ｍ  ＮａＯＨ（９ｍＬ）を加え、その後、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（４ｍＬ）をゆっくり加えた。５分後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。その混合物をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、７４８ｍｇ（６５％）の（１ｓ，４ｓ）−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサン−１−オールを白色固体として得た。
【化８４】
2019142984.tif 000090
【０３２４】
０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサノール（７４８ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１４９ｍｇの鉱油中６０％分散液，３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、ヨードエタン（７４７μＬ，９．３４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温において一晩撹拌した。さらなる水素化ナトリウム（７５ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（ｉｏｄｅｔｈａｎｅ）（３７５μＬ，４．６９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温において一晩撹拌した。ＥＡ（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、３４５ｍｇ（３９％）の８−（（１ｓ，４ｓ）−４−エトキシシクロヘキシル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを無色油状物として得た。
【化８５】
2019142984.tif 000091
【０３２５】
アセトン（３ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）との混合物中の８−（（１ｓ，４ｓ）−４−エトキシシクロヘキシル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（３４５ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．４ｍＬ，３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温において７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンを用いて除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、２１９ｍｇ（７４％）の（１’ｓ，４’ｓ）−４’−エトキシ−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オンを淡黄色油状物として得た。分子式：Ｃ１４Ｈ２４Ｏ２。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ３．５６  
−  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  −  ２．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２  −  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．５４  （ｍ，
１Ｈ），  １．５１  −  １．３６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２９  −  １．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３２６】
一般手順３７を用いて、（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ＩＮＴ−７１および（１’ｓ，４’ｓ）−４’−エトキシ−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オンから化合物８３を調製した。
【化８６】
2019142984.tif 000092
【０３２７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサノン（１．１８ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃において水素化ホウ素ナトリウム（３７５ｍｇ，９．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を３時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）でクエンチした。水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせ、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、６０℃に加熱し、次いで、室温までゆっくり冷却した。沈殿物を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄することにより、７９５ｍｇ（６７％）の（１ｒ，４ｒ）−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサノールを白色固体として得た。
【化８７】
2019142984.tif 000093
【０３２８】
０℃のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサノール（７９５ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１５９ｍｇの鉱油中６０％分散液，３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、ヨードエタン（７９４μＬ，９．９２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温において一晩撹拌した。さらなる水素化ナトリウム（８０ｍｇの鉱油中６０％分散液，１．９９ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（４００μＬ，４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温において一晩撹拌した。ＥＡ（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、５４６ｍｇ（５８％）の８−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを透明の無色油状物として得た。
【化８８】
2019142984.tif 000094
【０３２９】
アセトン（４ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物中の８−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（５４６ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ，３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で７２時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共沸した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、３３０ｍｇ（６９％）の（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エトキシ−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オンを無色油状物として得た。分子式：Ｃ１４Ｈ２４Ｏ２。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ３．５２  （ｑ，
Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１９  −  ３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  −  ２．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１３  −  ２．００  （ｍ，  ４Ｈ），
１．８０  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２７  −  １．１５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１１  −  ０．９８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３３０】
一般手順３７を用いて、（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ＩＮＴ−７１および（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エトキシ−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オンから化合物８４を調製した。
【化８９】
2019142984.tif 000095
【０３３１】
−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＤＡ（４．６２ｍＬの、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液，９．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサノン（２．０ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヨードメタン（０．５７７ｍＬ，９．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、２時間にわたって室温まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えた。その反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー
（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、１．３０ｇ（５８％）の２−メチル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサノンをオフホワイトの固体として得た。
【化９０】
2019142984.tif 000096
【０３３２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリフェニル（プロピル）ホスホニウムブロミド（１．１７ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４１ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温において１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−メチル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサノン（５９０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。その反応混合物を室温において１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。その混合物を濾過し、さらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、４５７ｍｇ（７０％）の（Ｚ）−８−（３−メチル−４−プロピリデンシクロヘキシル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを無色油状物として得た。
【化９１】
2019142984.tif 000097
【０３３３】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１，２０ｍＬ）中の８−（３−メチル−４−プロピリデンシクロヘキシル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（７６０ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７６ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を５０℃において水素化した。その混合物を濾過し、溶媒を蒸発させることにより、７６９ｍｇ（９９％）の８−（３−メチル−４−プロピルシクロヘキシル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを無色油状物として得た。
【化９２】
2019142984.tif 000098
【０３３４】
アセトン（５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）との混合物中の８−（３−メチル−４−プロピルシクロヘキシル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（７６９ｍｇ，２．７４
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ，６４．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温において一晩撹拌した。その反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に加えた。層を分離した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、５８０ｍｇ（８９％）の３’−メチル−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オンを無色油状物として得た。
【化９３】
2019142984.tif 000099
【０３３５】
−７８℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中のＬＤＡ（７９５μＬの、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液，１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３’−メチル−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オン（２８９ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（４８０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで、室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）をその反応混合物に加え、水性層をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、２７０ｍｇ（５９％）の３’−メチル−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートを無色油状物として得た。
【化９４】
2019142984.tif 000100
【０３３６】
ジオキサン（８ｍＬ）中の３’−メチル−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（３３５ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２３１ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２６８ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４０℃において加熱し、脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３．３１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３時間にわたって９０℃において加熱した。その反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、１６５ｍｇ（５１％）の４，４，５，５−テトラメチル−２−（３’−メチル−４’−プロピル−［
１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを無色油状物として得た。分子式：Ｃ２２Ｈ３９ＢＯ２。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２０  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  −  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  −  ０．９５  （ｍ，  ２７Ｈ），  ０．９３  −  ０．６５  （８Ｈ）．
【０３３７】
一般手順１０を用いて、（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ＩＮＴ−７１および４，４，５，５−テトラメチル−２−（３’−メチル−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロランから化合物８５を調製した。
【化９５】
2019142984.tif 000101
【０３３８】
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のイソブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．６６ｇ，１４．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５９１ｇ，１４．１８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた反応混合物を室温において１時間撹拌し、次いで、４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサノン（２．６ｇ，１０．９１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物をｒｔにおいて７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。その混合物を濾過し、さらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、１．６３ｇ（５１％）の８−（４−（２−メチルプロピリデン）シクロヘキシル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを無色油状物として得た。
【化９６】
2019142984.tif 000102
【０３３９】
ＩＰＡ（１４ｍＬ）中の８−（４−（２−メチルプロピリデン）シクロヘキシル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１．９７ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルシラン（０．７８６ｍＬ，６．３７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１．７４ｍＬの、デカン中の５〜６Ｍ溶液，９．５５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を脱気し、次いで、トリス（２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオナト）マンガン（ＩＩＩ）（０．３８５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０秒間だけ脱気した。その反応混合物を室温において２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、６８０ｍｇ（３８％）の８−（４−イソ−ブチルシクロヘキシル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを白色固体として得た。
【化９７】
2019142984.tif 000103
【０３４０】
アセトン（４ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物中の８−（４−イソ−ブチルシクロヘキシル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（６３０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ，３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温において一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。その反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に加え、層を分離した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、３９９ｍｇ（７４％）の４’−イソ−ブチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オンを白色固体として得た。
【化９８】
2019142984.tif 000104
【０３４１】
−７８℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬＤＡ（４９５μＬの、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２．０Ｍの溶液，０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４’−イソ−ブチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オン（１８０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（３５９ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで、室温において撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）をその反応混合物に加え、水性層をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、１６３ｍｇ（５８％）の４’−イソ−ブチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートを無色油状物として得た。
【化９９】
2019142984.tif 000105
【０３４２】
ジオキサン（４ｍＬ）中の４’−イソブチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１５５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１１２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１２４ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４０℃に加熱し、脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．１６ｍｇ，８．４１μｍｏｌ）を加え、その混合物を再度脱気し、次いで、３時間にわたって９０℃に加熱した。その反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水性層をもう一度ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、７８ｍｇ（５１％）の２−（４’−イソ−ブチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを無色油状物として得た。分子式：Ｃ２２Ｈ３９ＢＯ２。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１６  −  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  −  １．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  −  ０．９０  （ｍ，  ２７Ｈ），  ０．８８  −  ０．８０  （ｍ，  ８Ｈ）．
【０３４３】
一般手順１０を用いて、（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ＩＮＴ−７１および２−（４’−イソ−ブチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから化合物８６を調製した。
【化１００】
2019142984.tif 000106
【０３４４】
−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＤＡ（５．６７ｍＬの、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液，１１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オン（２．１ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヨードメタン（０．７０９ｍＬ，１１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、２時間にわたって室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えた。その反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ
）で希釈し、有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、１．５０ｇ（６７％）の（１ＲＳ，１’ｓ，４’ＲＳ）−３−メチル−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オンを淡黄色油状物として得た。分子式：Ｃ１６Ｈ２８Ｏ。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．４７  −  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０  −  ２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  −  １．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５５  −  １．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  −  １．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１９  −  ０．８０  （ｍ，  １４Ｈ）．
【０３４５】
一般手順３７を用いて、（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ＩＮＴ−７１および（１ＲＳ，１’ｓ，４’ＲＳ）−３−メチル−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オンから化合物８７を調製した。
【化１０１】
2019142984.tif 000107
【０３４６】
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３．７４ｇ，１０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２２４ｇ，１０．９１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その溶液を室温において５０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサノン（２ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。その反応混合物を３．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（４４ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。その混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、１．８ｇ（７６％）の８−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを無色油状物として得た。
【化１０２】
2019142984.tif 000108
【０３４７】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の８−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１．８ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５％パラジウム活性炭素（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｔｔｈｅｙ  ｐａｓｔｅ  Ｔｙｐｅ
５８，０．１３２ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、３ｂａｒの水素圧
力下、室温において１６時間撹拌したままにしておいた。その混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）ですすいだ。溶媒を蒸発させることにより、１．８ｇ（９９％）の８−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを無色油状物として得た。
【化１０３】
2019142984.tif 000109
【０３４８】
アセトン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中の８−（４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１．８ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（７．２３ｍＬ，９４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温において２時間撹拌した。溶媒を蒸発させることにより、１．６５ｇ（９７％）の４’−（メトキシメチル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オンを無色油状物として得た。
【化１０４】
2019142984.tif 000110
【０３４９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．０９ｍＬ，７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃においてｎ−ＢｕＬｉ（３．１１ｍＬ，７．７７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４’−（メトキシメチル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オン（１．６５ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２．４３ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で１．７５時間撹拌し、次いで、室温において１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）をその反応混合物に加え、水性層をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、２．３１ｇ（１００％）の４’−（メトキシメチル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートを橙色油状物として得た。
【化１０５】
2019142984.tif 000111
【０３５０】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４’−（メトキシメチル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（４．５２ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．６４２ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．９０４ｇ，１９．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４０℃に加温し、脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０９５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を投入し、その混合物をさらに脱気した。その反応混合物を８時間にわたって１００℃に加熱し、次いで、室温に一晩おいた。その混合物をＥｔ２Ｏ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させることにより、１．７０ｇ（７８％）の２−（４’−（メトキシメチル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを橙色油状物として得た。分子式：Ｃ２０Ｈ３５ＢＯ３。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２５  −  ２．０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８５  −  ０．８１  （ｍ，  ２６Ｈ）
【０３５１】
一般手順１０を用いて、（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ＩＮＴ−７１および２−（４’−（メトキシメチル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから化合物８８を調製した。
【化１０６】
2019142984.tif 000112
【０３５２】
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のラセミの（１ＲＳ，１’ｓ，４’ＲＳ）−３−メチル−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オン（５００ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（８８４μＬ，６．３５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（４０３μＬ，３．１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４７６ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温において１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）をその反応混合物に加え、水性層をイソ−ヘキサン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、５３８ｍｇ（７４％）のラセミのトリメチル（（（１ＲＳ，１’ｓ，４’ＲＳ）−３−メチル−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）オキシ）シランを黄色油状物として得た。
【化１０７】
2019142984.tif 000113
【０３５３】
０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中のラセミのトリメチル（（（１ＲＳ，１’ｓ，４’ＲＳ）−３−メチル−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）オキシ）シラン（４８４ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルリチウム（１１４７μＬの、Ｅｔ２Ｏ中の１．６Ｍ溶液，１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＴＭＥＤＡ（１０６５μＬ，７．０６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（６５６ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に加温した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、水性層をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、２２４ｍｇ（４３％）のラセミの（１ＲＳ，１’ｓ，４’ＲＳ）−３−メチル−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートを無色油状物として得た。
【化１０８】
2019142984.tif 000114
【０３５４】
ジオキサン（５ｍＬ）中のラセミの（１ＲＳ，１’ｓ，４’ＲＳ）−３−メチル−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（２６０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１７９ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２０８ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４０℃に加熱し、脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０．３３ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を再度脱気し、次いで、３時間にわたって９０℃に加熱した。その反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水性層をもう一度ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、１４６ｍｇ（５７％）のラセミの４，４，５，５−テトラメチル−２−（（１ＲＳ，１’ｓ，４’ＲＳ）−３−メチル−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを白色固体として得た。分子式：Ｃ２２Ｈ３９ＢＯ２。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ２．２８  −  ２．１９  （ｍ，  
１Ｈ），  ２．０５  −  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８３  −  １．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３５  −  １．２１  （ｍ，  １４Ｈ），  １．１６  −  ０．８２  （ｍ，  １３Ｈ）．
【０３５５】
一般手順１０を用いて、（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ＩＮＴ−７１および４，４，５，５−テトラメチル−２−（（１ＲＳ，１’ｓ，４’ＲＳ）−３−メチル−４’−プロピル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロランから化合物８９を調製した。
【化１０９】
2019142984.tif 000115
【０３５６】
約６０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のマグネシウム（１．８４７ｇ，７６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヨウ素（約２０ｍｇ）を加えた。３０分後、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（１０ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え（約２時間の添加）、ボーダーライン還流（ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ  ｒｅｆｌｕｘ）を維持した。その混合物を約６０℃でさらに２時間撹拌し、次いで、室温に冷やし、次いでさらに−１０℃に冷却し、ここで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４，４−ジメチルシクロヘキサノン（８．５ｍＬ，３４．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、内部温度を−５℃〜−１０℃で維持した。さらに１時間後、その混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させることにより、１０．７ｇ（１００％）の１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを黄色油状物として得た。Ｃ２１Ｈ２６Ｏ２に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：３１０．２；実測値２９３．２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋，ｔＲ＝２．９０分（方法１１）。
【化１１０】
2019142984.tif 000116
【０３５７】
ＭｅＯＨ（１３５ｍＬ）中の１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール（１０．７ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を１時間にわたって５０℃に加熱した。その反応混合物を冷やし、生成物を濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄することにより、４．３２ｇ（３９％）の４’−（ベンジルオキシ）−４，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１’−ビフェニルを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）イオン化なし，ｔＲ＝３．２６分（方法１１）。
【化１１１】
2019142984.tif 000117
【０３５８】
キシレン（５５ｍＬ）中の４’−（ベンジルオキシ）−４，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１’−ビフェニル（４．３２ｇ，１４．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５％パラジウム／アルミナ（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ａｌｕｍｉｎａ）（粉末タイプ３２５；１ｇ）を加えた。得られた反応混合物を窒素および水素ガスでパージし、次いで、水素（５ｂａｒ）下、１００℃で一晩撹拌した。その反応混合物をガラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、１．５５ｇ（５０％）の４’，４’−ジメチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オンを無色油状物として得た。
【化１１２】
2019142984.tif 000118
【０３５９】
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．２５１ｍＬ，８．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−２０℃においてｎ−ＢｕＬｉ（３．５７ｍＬ，８．９３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の４’，４’−ジメチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オン（１．５５ｇ，７．４４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２．７９ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温において１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（８０ｍＬ）をその反応混合物に加え、水性層をＥＡ（２×１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、８０７ｍｇ（３２％）の４’，４’−ジメチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートを無色油状物として得た。
【化１１３】
2019142984.tif 000119
【０３６０】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の４’，４’−ジメチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（８０７ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６０２ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６９８ｍｇ，７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応（ｒｅａｃｔｉｎ）混合物を４０℃に加熱し、脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４．７ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を再度脱気し、次いで、４時間にわたって９０℃に加熱した。その反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、４５０ｍｇ（５７％）の２−（４’，４’−ジメチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを黄色油状物として得て、それは静置すると結晶化した。分子式：Ｃ２０Ｈ３５ＢＯ２。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ６．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２８  −  １．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９  −  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４１  −  １．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２８  −  ０．９５  （ｍ，  １７Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３６１】
一般手順１０を用いて、（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ＩＮＴ−７１および２−（４’，４’−ジメチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから化合物９０を調製した。
【化１１４】
2019142984.tif 000120
【０３６２】
一般手順８を用いて調製した：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−
（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−エチルチオフェン−２−カルボキサミド）プロパノエート（０．８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＴＦＡ（４ｍＬ）で処理した。その反応混合物を室温において１６時間撹拌して、完了させた。溶媒を蒸発させ、次いで、トルエン（３×２０ｍＬ）と共蒸発させることにより、微量のＴＦＡを除去した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、形成した固体を濾過した。その化合物を真空下で一晩乾燥することにより、０．４６ｇ（６８％）の（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−エチルチオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸を半分白色の（ｈａｌｆ−ｗｈｉｔｅ）粉末として得た。Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：４６０．３；実測値４６２．３［Ｍ＋２］＋，ｔＲ＝２．７６分（方法１８）。
【化１１５】
2019142984.tif 000121
【０３６３】
一般手順７を用いて調製した：０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−エチルチオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸（０．４３ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−カルボキシレート塩酸塩（０．２２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、ＨＡＴＵ（０．８８ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で２時間撹拌し、次いで、１６時間にわたってＲＴに加温した。次いで、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＥＡ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸、水、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製することにより、０．４３ｇ（７６％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−エチルチオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレートＩＮＴ−７３を得た。Ｃ２８Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５９９．５；実測値６０１．３［Ｍ＋２］＋，ｔＲ＝４．２２分（方法２５）。
【化１１６】
2019142984.tif 000122
【０３６４】
０℃のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１７．３ｍＬ，１２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブチルリチウム（４１．９ｍＬの、ヘキサン中の２．７Ｍ溶液，１１３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、その混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ
）中の、（１’ｒ，４’ｒ）−４’−メチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オン（２０ｇ，１０３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって加えて処理した。３０分後、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（４４．１ｇ，１２４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって加えた。得られた混合物をＲＴにゆっくり加温した。その反応混合物を氷／ＮａＨＣＯ３（２００／２５０ｍＬ）で慎重にクエンチし、ＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって、３０．７ｇ（９１％）のラセミの（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−メチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。
【化１１７】
2019142984.tif 000123
【０３６５】
４０℃のジオキサン（４００ｍＬ）中の、ラセミの（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−メチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（３０．７ｇ，９４ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２６．３ｇ，１０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（２７．７ｇ，２８２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．３７７ｇ，１．８８１ｍｍｏｌ）を加え、４時間にわたって１００℃に加熱した。その混合物を冷やし、次いで、水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって、１２．１ｇ（４２％）のラセミの４，４，５，５−テトラメチル−２−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−メチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを得た。分子式：Ｃ１９Ｈ３３ＢＯ２。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ６．６０
−  ６．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  −  １．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９５  −  １．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４０  −  ０．７８  （ｍ，  ２３Ｈ）．
【０３６６】
ラセミの４，４，５，５−テトラメチル−２−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−メチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロランとともに一般手順１０を用いた後、一般手順８を用いて、ＩＮＴ−７３から化合物９１を調製した。
【０３６７】
２−（４’，４’−ジメチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランとともに一般手順１０を用い、次いで、一般手順８を用いて、ＩＮＴ−７３から化合物９２を調製した。
【化１１８】
2019142984.tif 000124
【０３６８】
ＥｔＯＨ（１７００ｍＬ）中の、（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オン（１００ｇ，４７０ｍｍｏｌ）と４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（９０ｇ，４７０ｍｍｏｌ）との撹拌混合物を１００℃において３時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷やした。沈殿物を濾過によって回収し、冷ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブン内で乾燥することにより、１７０ｇ（９４％）のラセミの（Ｚ）−Ｎ’−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジドを白色固体として得た。
【化１１９】
2019142984.tif 000125
【０３６９】
イソヘキサン（４００ｍＬ）中の、ラセミの（Ｚ）−Ｎ’−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（４７ｇ，１２５ｍｍｏｌ）とＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（３８１ｍＬ，２４９６ｍｍｏｌ）との撹拌混合物を−７８℃に冷却し、次いで、１５分後にｎ−ＢｕＬｉ（２００ｍＬの２．５Ｍ溶液，４９９ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、冷却浴を除去した。さらに２時間撹拌した後、その混合物を−７８℃に冷却し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０５ｍＬ，４９９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応混合物を−７８℃で撹拌し、次いで、一晩放置して室温まで温めた。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）でクエンチした。その反応混合物を水（２．５Ｌ）とＥｔ２Ｏ（１．５Ｌ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で処理し、氷水浴を用いて冷却した。形成した固体を濾過によって回収することにより、２３．７８ｇ（５９％）のラセミの２−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランをオフホワイトの固体として得た。分子式：Ｃ２０Ｈ３５ＢＯ２。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１７  −  ２．０４
（ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  −  １．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  −  １．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３１  −  ０．７７  （ｍ，  ２５Ｈ）．
【０３７０】
ラセミの２−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランとともに一般手順１０を用いた後、一般手順８を用いて、ＩＮＴ−７３から化合物９３を調製した。
【化１２０】
2019142984.tif 000126
【０３７１】
一般手順１０を用いて調製した：３：１ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１４ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレート（１．１ｇ，１．９ｍｍｏｌ）およびラセミの２−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム十水和物（１．１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、窒素バブリングを用いて脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１４ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を７０℃において加熱した。３時間後、その反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ｈｅｘ）によって精製することにより、１．３ｇ（９９％）のｔｅｒｔ−ブチル１−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレートのジアステレオマーの混合物を得た。Ｃ４３Ｈ５４Ｎ４Ｏ５に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：７０６．９；実測値７０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝５．３分（方法２５）。
【化１２１】
2019142984.tif 000127
【０３７２】
一般手順１８を用いて調製した。ＥＡ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレートのジアステレオマーの混合物（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物に水素ガスを３回流した。その反応混合物を水素雰囲気下において３６時間撹拌し、次いで、濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、セライトで濾過し、再度濃縮することにより、７６ｍｇ（９５％）のｔｅｒｔ−ブチル１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレートＩＮＴ−７４のジアステレオマーの混合物を得た。Ｃ３５Ｈ４８Ｎ４Ｏ３に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５７２．８  実測値５７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝５．０２分（方法２５）。
【０３７３】
化合物９４〜１０４を、それぞれのカルボン酸とともに一般手順７を用いた後、一般手順８を用いて、ＩＮＴ−７４から調製した。
【０３７４】
化合物１０５〜１０８を、それぞれのアミンとともに一般手順７を用いた後、一般手順８を用いて、化合物１１９から調製した。
【化１２２】
2019142984.tif 000128
【０３７５】
一般手順８を用いて調製した：ＤＣＭ（２１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノエートＩＮＴ−７（１２ｇ，２３．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１５０ｍＬ）を加えた。３時間後、その混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、氷水（５００ｍＬ）に注ぎ込んだ。有機相を分離し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させることにより、１０．７ｇ（１００％）の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（１２．１６ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ，１００％収率）を得た。Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：４５５．１；実測値４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝６．０８分（方法１０）。
【化１２３】
2019142984.tif 000129
【０３７６】
一般手順７を用いて調製した：ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（１２．１６ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホンアミド（２２．３１ｇ，２３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．７３ｇ，４６．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０．４８ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥＤＣ（６．２９ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温において３日間撹拌し、次いで、氷水（２００ｍＬ）中にクエンチし、１Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を０．１Ｍ  ＨＣｌ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、１０．５ｇ（８４％）の（Ｓ）−ベンジル（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−１−（メチルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートを得た。Ｃ２２Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ５Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５３２．０；実測値５３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．３４分（方法１１）。
【化１２４】
2019142984.tif 000130
【０３７７】
撹拌している臭化水素（１０７ｍＬの、ＡｃＯＨ中の３３％溶液，５９１ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−ベンジル（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−１−（メチルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１０．５ｇ，１９．７０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過によって回収し、イソ−ヘキサン（４×５０ｍＬ）で洗浄することにより、９．５ｇ（１００％）の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミドをＨＢｒ塩として得た。Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ３Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：３９８．０；実測値３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２１分（方法１１）。
【化１２５】
2019142984.tif 000131
【０３７８】
一般手順７を用いて調製した：ＤＭＦ（９５ｍＬ）中の、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボン酸（４．５６ｇ，２３．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１．７２ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（８．９５ｇ，２３．５３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。３０分後、その黄色溶液を、ＤＭＦ（１９０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド，ＨＢｒ（９．５ｇ，１９．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。１．５時間後、氷水（１９０ｍＬ）を加えた。１０分後、酢酸（８．９７ｍＬ，１５７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１０分後、さらなる水を加えた（３００ｍＬ）。その混合物を室温において１５分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水（２×１００ｍＬ）、イソ−ヘキサン（２×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）およびイソ−ヘキサン（２×１００ｍＬ）で順次洗浄することにより、１１．１ｇ（１００％）の（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−１−（メチルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミドを得た。Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５６４．１；実測値５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．５８分（方法１１）。
【化１２６】
2019142984.tif 000132
【０３７９】
一般手順１０を用いて調製した：ジオキサン（２００ｍＬ）中の、（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−１−（メチルスルホンアミド）１−オキソプロパン−２−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド（５．２５ｇ，９．２８ｍｍｏｌ）およびラセミの２−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．５５ｇ，１１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（２５．８ｍＬの０．９Ｍ水溶液，２３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４０℃に加温し、脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．３０３ｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、６時間加熱還流した。その混合物を冷やし、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＨ／ＥＡ／ＤＣＭ／イソ−ヘキサン）によって精製し、次いで、ＡＣＮから再スラリー化した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８，ＡＣＮ／水／ギ酸）によってさらに精製することにより、４．２５ｇ（６８％）の５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−（５−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−（メチルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミドのジアステレオマーの混合物を得た。Ｃ３７Ｈ４８Ｎ４Ｏ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：６７６．３；実測値６７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．３９分（方法１１）。キラル解析（キラル法１）は、＞９５％の単一ピークを示した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１８
（ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．７０  −  ８．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４５  −  ８．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  −  ６．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５  −  ４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４  −  ３．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），
２．４９  −  ２．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．００  −  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．２９  （ｍ，  １１Ｈ），  １．２３  −  ０．９５  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９１  −  ０．８２  （ｍ，
５Ｈ）．
【化１２７】
2019142984.tif 000133
【０３８０】
酢酸（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中の、硫酸（１１９ｍＬ，２２２８ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、室温まで冷やした。これをジオキサン（５００ｍＬ）中のメチル１−（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボキシレートＩＮＴ−３５（４４．５ｇ，７４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。１６時間後、その混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ込み、ＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＨ／ＥＡ／ＤＣＭ／イソ−ヘキサン）によって、純粋な（ｃｌｅａｎ）生成物および混合画分を得た。これらの混合画分をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＨ／ＥＡ／ＤＣＭ／イソ−ヘキサン）によってさらに精製し、純粋な生成物を合わせ、ＡＣＮから再スラリー化することにより、２６．３ｇ（６０％）の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボン酸を得た。Ｃ２７Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５８４．１；実測値５８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．４８分（方法１１）
。
【化１２８】
2019142984.tif 000134
【０３８１】
一般手順１０を用いて調製した：ジオキサン（１５０ｍＬ）中の、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボン酸（５．７ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）およびラセミの２−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．４１ｇ，１０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（３２．５ｍＬの０．９Ｍ水溶液，２９．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３５６ｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を加熱還流した。３時間後、その混合物を冷やし、次いで、氷水（７５ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（１２５ｍＬ）との混合物に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過によって回収し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。その固体をＡＣＮ（１５０ｍＬ）から再スラリー化し、次いで、カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＨ／ＴＨＦ／ＤＣＭ／イソ−ヘキサン）によって精製した。生成物を、再度、ＡＣＮ（２００ｍＬ）から再スラリー化することにより、４．７４ｇ（７０％）の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボン酸のジアステレオマーの混合物を得た。Ｃ４１Ｈ５２Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：６９６．４；ｍ／ｚは測定されず、ｔＲ＝１１．０５分（方法１０）。キラル解析（キラル法１）は、＞９５％の単一ピークを示した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  −  ６．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．００  −  ４．７３  （ｍ，  １Ｈ），
３．８８  −  ３．８３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．７２  −  ３．６６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．６２  −  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  −  ２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４９  −  ２．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１３  −  １．６９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３６  −  １．３２  （ｍ，  １１Ｈ），  １．２３  −  ０．６７  （ｍ，  １２Ｈ）．
【０３８２】
化合物１１１〜１１４および１１６を、それぞれのアミンを用いる一般手順７の後、一般手順８を用いて、化合物１２３から調製した。
【０３８３】
一般手順７を用いて、化合物１２３から化合物１１５を調製した。
【化１２９】
2019142984.tif 000135
【０３８４】
水（１Ｌ）中の炭酸水素ナトリウム（３７．４ｇ，４４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（９６ｇ，４０５ｍｍｏｌ）およびアセトン（８５０ｍＬ）を加えた。次いで、アセトン（２２０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９７ｇ，４４５ｍｍｏｌ）の溶液を２時間にわたってゆっくり加えた。さらに１６時間後、その混合物を水（１．７Ｌ）で処理し、次いで、水（３００ｍＬ）中のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）の溶液をゆっくり加えて処理した。その混合物をＥＡ（１Ｌ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、部分的に濃縮した。残渣を、イソ−ヘキサン（１Ｌ）を用いて再スラリー化した。沈殿物を濾過によって回収し、イソ−ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄することにより、１２８．４ｇ（９４％）のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシネートを得た。Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ５に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：３３７．２；実測値３６０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝５．９３分（方法１０）。
【化１３０】
2019142984.tif 000136
【０３８５】
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシネート（１４５ｇ，４２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（９５ｍＬ，５１４ｍｍｏｌ）、次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（７．６６ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、さらなる１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（７．６６ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３時間後、さらなる１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１５３．１１ｇ，４２９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２０時間後、その混合物を、水（１．５Ｌ）中のクエン酸一水和物（１０５ｇ，５００ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）で順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパノエート（フェニルトリフルイミド（ｐｈｅｎｙｌｔｒｉｆｌｉｍｉｄｅ）で重量超過）を得て、次の工程に粗製のまま（ｃｒｕｄｅ）使用した。Ｃ１９Ｈ２６Ｆ３ＮＯ７Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／
ｚ）の計算値：４６９．１；実測値４９２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝２．８７分（方法１１）。
【化１３１】
2019142984.tif 000137
【０３８６】
ＤＭＳＯ（７５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパノエート（前の工程由来の粗製品（ｃｒｕｄｅ），推定４２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２６ｇ，１２８７ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０９ｇ，４２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に加温し、脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（６．２８ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）を投入し、その混合物を再度脱気し、次いで、１００℃に加熱した。２．５時間後、その混合物を冷やし、次いで、Ｅｔ２Ｏ（３×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×６００ｍＬ、次いで、１×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させることにより、１８８．９ｇ（９８％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエートを茶色固体として得て、次の工程のためにそのまま使用した。Ｃ２４Ｈ３８ＢＮＯ６に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：４４７．３；実測値４７０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝２．９９分（方法１１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６３  −  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝
７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ８．１，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  −  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ），１．２９  （ｓ，  １２Ｈ）．
【化１３２】
2019142984.tif 000138
【０３８７】
水（０．９Ｌ）中の炭酸ナトリウム十水和物（２４２ｇ，８４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ジオキサン（１．８Ｌ）中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエート（１８８．９ｇ，４２２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１２０ｇ，４２２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を４０℃に加温し、Ｎ２によるバブリングによって脱気した。ＰｄＣｌ２ｄ
ｐｐｆ（６．１８ｇ，８．４４ｍｍｏｌ）を投入し、その混合物を６時間にわたって穏やかに加熱還流した。その混合物を４０℃まで冷やし、次いで、水（１．８Ｌ）で処理し、２０℃に冷却した。沈殿物を濾過によって回収した。反応容器をアセトン（２５０ｍＬ）で洗い流し、この溶液を水（３００ｍＬ）で処理することにより、第２の産物の沈殿物を得て、これをバルク材料と合わせた。沈殿した固体を水（２×５００ｍＬ）およびイソ−ヘキサン（２×５００ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、これをＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）でスラリー化し、３０分間加熱還流した。その懸濁液を２０℃に冷却し、沈殿物を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄することにより、１４６．８ｇ（７３％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートをベージュ色の微粉として得た。Ｃ２２Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ４に対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：４７７．１；実測値５００．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝２．１８分（方法６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．２５  −  ８．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ４．０５−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｍ，  １８Ｈ）．
【化１３３】
2019142984.tif 000139
【０３８８】
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１４６．７７ｇ，３０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化水素（６１４ｍＬの、ＩＰＡ中の５〜６Ｎ溶液，約３．１ｍｏｌ）を加えた。１時間後、生成物を濾過によって回収し、ＩＰＡ（１００ｍＬ）、次いで、エーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄することにより、１２２．３ｇ（９６％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノエート（塩酸塩）を得た。Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２＊ＨＣｌに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：３７７．１；実測値３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．９９分（方法１０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．６１  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ８．３９  −  ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  −  ７．３７
（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．４２  −  ３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），
１．３１  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３８９】
生成物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄することにより、遊離塩基を得た。
【０３９０】
一般手順７、８、７、４および１０を逐次的に用いて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノエートＩＮＴ−７９から化合物１１７および１１８を調製した。
【０３９１】
一般手順１０、次いで、８を用いて、ＩＮＴ−１７から化合物１１９を調製した。
【化１３４】
2019142984.tif 000140
【０３９２】
ジエチレングリコール（１５ｍＬ）中の４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサノン（１ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン（３．９２ｍＬ，６２．９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．３５４ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１６時間にわたって１６０℃まで加熱し、次いで、１時間にわたって２１０℃まで加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの溶液（１２０ｍＬ）でクエンチした。水性層をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、７２８ｍｇ（７７％）の８−シクロヘキシル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを白色固体として得た。
【化１３５】
2019142984.tif 000141
【０３９３】
アセトン（４ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物中の８−シクロヘキシル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（７２４ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ，３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温において４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、５８２ｍｇ（１００％）の［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オンを無色油状物として得た。
【化１３６】
2019142984.tif 000142
【０３９４】
−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オン（６２２ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１２３３ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．８ｍＬの、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を−７８℃で２時間撹拌し、
次いで、室温において７２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）をその反応混合物に加え、水性層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、５１９ｍｇ（４８％）の［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートを無色油状物として得た。
【化１３７】
2019142984.tif 000143
【０３９５】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の、［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（５１９ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４２２ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４８９ｍｇ，４．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を４０℃に加熱し、脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４．３２ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を再度脱気し、次いで、３時間にわたって９０℃に加熱した。その反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水性層をもう一度ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、１００ｍｇ（２０％）の２−（［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを無色油状物として得た。分子式：Ｃ１８Ｈ３１ＢＯ２。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  −  １．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  −  １．２７  （ｍ，  １Ｈ），
１．０８  −  ０．８１  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．５３  −  ０．１２  （ｍ，  ２０Ｈ）．
【０３９６】
一般手順８の後、２−（［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用する一般手順１０を用いて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノエートＩＮＴ−１７から化合物１２０を調製した。
【化１３８】
2019142984.tif 000144
【０３９７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−プロピルフェニル）マグネシウムブロミド（２３ｍＬの、ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液，１１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を５時
間にわたって加熱還流した。その混合物を冷やし、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中にクエンチし、ＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって、１．３８ｇ、７７％の８−（４−プロピルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールを白色固体として得た。
【化１３９】
2019142984.tif 000145
【０３９８】
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の８−（４−プロピルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１．３８ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（２．３８ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５０℃において３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その反応混合物を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、１．２１ｇ（９３％）の８−（４−プロピルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（１．２１ｇ，４．６４ｍｍｏｌ，９３％収率）を無色油状物として得た。
【化１４０】
2019142984.tif 000146
【０３９９】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の８−（４−プロピルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（１．２０８ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム炭素（１０％Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｐａｓｔｅ  Ｔｙｐｅ  ３９，２００ｍｇ）を加え、その混合物を５ｂａｒにおいて４時間水素化した。その混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させることにより、１．１８ｇ（９６％）の８−（４−プロピルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを得た。
【化１４１】
2019142984.tif 000147
【０４００】
アセトン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の８−（４−プロピルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１．１２ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４．５ｍＬ，５８．４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって精製することにより、生成物
を得て、出発物質を回収した。回収した出発物質を再度、上記の反応条件にかけ、生成物を合わせることにより、６７８ｍｇ（６９％）の４−（４−プロピルフェニル）シクロヘキサノンを得た。
【化１４２】
2019142984.tif 000148
【０４０１】
−２０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．５３ｍＬ，３．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブチルリチウム（１．５ｍＬの、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液，３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃に冷却し、そこでＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（４−プロピルフェニル）シクロヘキサノン（６７８ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１１７６ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、その混合物を室温に加温した。その混合物をＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）中にクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）によって、５０６ｍｇ（４６％）の４’−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。
【化１４３】
2019142984.tif 000149
【０４０２】
ジオキサン（８ｍＬ）中の、４’−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（５０６ｍｇ，１．４５２ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３６９ｍｇ，１．４５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（４２８ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４０℃に加熱し、脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）で処理し、４時間にわたって９０℃に加熱した。その混合物を冷やし、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって、１４６ｍｇ（３１％）の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４’−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを得た。分子式：Ｃ２１Ｈ３１ＢＯ２。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．１７  −  ７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７６  −  ６．５７  （ｍ，
１Ｈ），  ２．８７  −  ２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  −  ２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  −  ２．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．２，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７７  −  １．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３０  −  １．２４  （ｍ，  １３Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  
Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４０３】
一般手順８の後、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４’−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを使用する一般手順１０を用いて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノエートＩＮＴ−１７から化合物１２１を調製した。
【０４０４】
一般手順８の後、２−（４’，４’−ジメチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用する一般手順１０を用いて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノエートＩＮＴ−１７から化合物１２２を調製した。
【化１４４】
2019142984.tif 000150
【０４０５】
一般手順１０を用いて調製した：ジオキサン（１００ｍＬ）中の、（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸（６．１３ｇ，１２．５５ｍｍｏｌ）およびラセミの４，４，５，５−テトラメチル−２−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−メチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．２０ｇ，１３．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（３．１６ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を４０℃に加温し、次いで、脱気し、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．２７６ｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を穏やかに加熱還流した。３時間後、その混合物を冷やし、水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＡｃＯＨで酸性化した。層を分離し、水性層をさらにＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＨ／ＥＡ／ＴＨＦ／ＤＣＭ／イソ−ヘキサン）によって精製した。生成物を、ＭｅＯＨから再スラリー化することにより、４．５７ｇ（６２％）の（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（（１ＲＳ，１’ｒ，４’ＲＳ）−４’−メチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸のジアステレオマーの混合物を得た。Ｃ３５Ｈ４３Ｎ３Ｏ３Ｓに対するＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）の計算値：５８５．３；ｍ／ｚは測定されず、ｔＲ＝１１．１２分（方法１０）。キラル解析（キラル法１）は、＞９５％の単一ピークを示した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  
＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８０  −  ４．４２
（ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５５  −  ２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  −  ２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  −  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  −  １．６２  （ｍ，  ４Ｈ），
１．３９  −  １．２８  （ｍ，  １１Ｈ），  １．１６  −  ０．７０  （ｍ，  ８Ｈ）．
【０４０６】
一般手順８、７、４および工程１０において４，４，５，５−テトラメチル−２−（４’−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを逐次的に用いて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノエートＲ−ＩＮＴ−１７から化合物１２４を調製した。
【０４０７】
一般手順１８を用いて、化合物７６から化合物１２５を調製した。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
2019142984.tif 000159
【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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生物学的アッセイ
アッセイの手順
ＧＬＰ−１  ＰＡＭシフトｃＡＭＰアッセイ：一定濃度の化合物の存在下におけるペプチドリガンドの用量反応
【０４０８】
ＧＬＰ−１Ｒを発現するＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯ−Ｋ１細胞株をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。細胞を３８４ウェル白色平底プレートに５０００細胞／ウェル／２０μＬ成長培地（ＤＭＥＭ−Ｈｉｇｈグルコース、１０％透析済ＦＢＳ、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ
、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン／１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５μｇ／ｍＬブラストサイジン、６００μｇ／ｍＬハイグロマイシン）で播種し、３７℃、５％ＣＯ２において１８時間インキュベートした。成長培地を１２μＬのアッセイ緩衝液（Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、０．１％ＢＳＡ，ｐＨ７．４）に交換した。１．５ｍＭ  ＩＢＭＸ、１２．５％ＤＭＳＯおよび５０μＭ化合物を含むアッセイ緩衝液において、５×ペプチド用量反応曲線（５ｘ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｏｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｕｒｖｅ）（１２点）を作成した。ペプチドリガンドは、ＧＬＰ−１（９−３６）であった。その５×ペプチド用量反応用標品（５ｘ  ｐｅｐｔｉｄｅ
ｄｏｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）に加え化合物混合物を加え（３μＬ）、細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰの直接的な検出を、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰキットを製造者の指示に従って用いて行い、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５プレートリーダーを用いてルミネセンスを読み取った。ルミネセンスを非線形回帰によって解析することにより、ＥＣ５０およびＥｍａｘを決定した。ＧＬＰ−１（７−３６）の用量反応を含めることにより、有効性の最大値を決定した。
ＥＣ２０ＧＬＰ−１（９−３６）ＰＡＭ  ｃＡＭＰアッセイ：一定濃度のＧＬＰ−１（９−３６）の存在下における化合物の用量反応
【０４０９】
成長培地（ＤＭＥＭ−Ｈｉｇｈグルコース、１０％透析済ＦＢＳ、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン／１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５μｇ／ｍＬブラストサイジン、６００μｇ／ｍＬハイグロマイシン）中で培養されたＧＬＰ−１Ｒ  ＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯ−Ｋ１細胞をトリプシン処理し、３８４ウェル白色平底プレートに１２μＬのアッセイ緩衝液（Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液、１０ｍＭ
Ｈｅｐｅｓ、０．１％ＢＳＡ，ｐＨ７．４）中の５０００細胞／ウェルで懸濁液としてプレーティングした。１．５ｍＭ  ＩＢＭＸ、４％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液において、５×化合物用量反応曲線（５ｘ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｄｏｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｕｒｖｅ）（１２点）を作成した。ＧＬＰ−１（９−３６）を、１．５ｍＭ  ＩＢＭＸおよび４％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液において４．２μＭに希釈した。その５×化合物用量反応用標品（５ｘ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｄｏｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を加えた（３μＬ）後、０．５μＬのＧＬＰ−１（９−３６）を加え、細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰの直接的な検出を、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ
ｃＡＭＰキットを製造者の指示に従って用いて行い、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５プレートリーダーを用いてルミネセンスを読み取った。ルミネセンスを、ｃＡＭＰ検量線を用いて総ｃＡＭＰに変換し、データを非線形回帰によって解析することにより、ＥＣ５０およびＥｍａｘを決定した。
ペプチド配列
【０４１０】
ＧＬＰ−１（７−３６）：ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ−ＮＨ２。ＧＬＰ−１（９−３６）：ＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ−ＮＨ２。ＧＬＰ−１（７−３６）は、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔから購入した。ＧＬＰ−１（９−３６）は、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏ．，Ｉｎｃから購入した。
ＧＬＰ−１活性
【０４１１】
代表的なＧＬＰ−１モジュレーターに対する活性データを表２に示す。ＥＣ２０ＧＬＰ−１（９−３６）ＰＡＭ活性の範囲は、以下のとおり表される：＋は、＜０．５μＭの活性を表し、＋＋は、０．５〜２．５μＭの活性を表し、＋＋＋は、２．５〜５μＭ活性を表し、＋＋＋＋は、５〜１０μＭの活性を表す。
【表２−１】
2019142984.tif 000182
【表２−２】
2019142984.tif 000183
【表２−３】
2019142984.tif 000184
【表２−４】
2019142984.tif 000185
【０４１２】
上に記載された様々な実施形態は、組み合わされることにより、さらなる実施形態を提供し得る。本明細書中で言及されたおよび／または出願データシートに列挙された、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物のすべてが、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。上記実施形態の態様は、なおもさらなる実施形態を提供するために、必要であれば、その様々な特許、出願および刊行物の概念を用いるように改変され得る。これらの変更および他の変更は、上記の詳細な説明に照らして、それらの実施形態に対して行われ得る。通常、以下の請求項では、使用される用語は、明細書および請求項に開示されている特定の実施形態に請求項を限定すると解釈されるべきでなく、そのような請求項に権利が与えられる等価物の全範囲とともに、すべての可能性のある実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、それらの請求項は、本開示によって限定されない。
例えば、本発明の実施形態において、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ−ＲもしくはＩ−Ｓの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る異性体
、エナンチオマー、ラセミ体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物であって、
【化１４５】
2019142984.tif 000186
式中、
Ａは、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、それらの各々は、必要に応じて１つまたはそれを超えるＲ４で置換され得；
Ｂは、フェニルまたは複素環であり；
Ｃは、非芳香族カルボシクリルまたは非芳香族カルボシクリルアルキルであり；
各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１）−ＳＯ２−Ｒ７、−ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＲ８、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ４０）、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ４０）、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリルまたは−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換され得；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、Ｒ３１で（単一または複数）置換されたアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ７もしくは−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＲ８であるか；または同じ炭素原子上の任意の２つのＲ３もしくはＲ４基が、一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ５は、Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ７または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｌ３−Ｒ７であり、ここで、任意の２つの隣接した−（ＣＲａＲｂ）ｍまた
は（ＣＲａＲｂ）ｒ基の炭素原子は、一緒になって、二重結合（−（Ｃ（Ｒａ）＝（Ｃ（Ｒａ）−）または三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を形成し得；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル（それらのいずれもが、必要に応じて、Ｒ７で（単一または複数）置換され得る）、または−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ７であり；
各Ｒ７は、独立して、Ｒ１０；シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される環部分であって、ここで、そのような環部分は、必要に応じてＲ１０で（単一または複数）置換される、環部分であるか；または１つの炭素原子が２つのＲ７基を有するとき、そのような２つのＲ７基は、一緒になって、オキソもしくはチオキソを形成するか、または一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される環部分を形成し、ここで、そのような環部分は、必要に応じて、Ｒ１０で単一または複数置換され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ１または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−）ｓ−Ｌ３−Ｒ１であり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＨ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣＮ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ８または−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり；
各Ｒ３１は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ４１Ｒ４２またはアルコキシであり；
各Ｒ４０は、独立して、Ｈ、Ｒ７、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換され得るアルキルであるか、またはＲ４０およびＲ１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換され得る３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４１およびＲ４２の各々は、独立して、Ｒ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ７）、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールのいずれもが、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換され得るか；または任意の２つのＲ４１およびＲ４２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換され得る３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル（該アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルのいずれもが、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換され得る）、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＳＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０もしくは−（ＣＨＲ４０）ｍ−Ｓ−Ｓ−Ｒ４０であるか；または任意の２つのＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換されるシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するか；またはＲ１およびＲａもしくはＲｂのうちのいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で（単一または複数）置換さ
れるヘテロシクリルを形成し；
Ｌ２は、独立して、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造の近位端から遠位端まで、存在しないか、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１）−であり；
各Ｌ３は、独立して、存在しないか、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１）−であり、
各ｍは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり；
各ｎは、独立して、０または１または２であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３であり；
各ｒは、独立して、２、３または４であり；
各ｓは、独立して、１、２、３または４である、
化合物、またはその薬学的に許容され得る異性体、エナンチオマー、ラセミ体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物。
（項目２）
以下の構造：
【化１４６】
2019142984.tif 000187
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
以下の構造：
【化１４７】
2019142984.tif 000188
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４）
以下の構造：
【化１４８】
2019142984.tif 000189
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目５）
以下の構造：
【化１４９】
2019142984.tif 000190
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目６）
以下の構造：
【化１５０】
2019142984.tif 000191
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目７）
以下の構造：
【化１５１】
2019142984.tif 000192
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目８）
以下の構造：
【化１５２】
2019142984.tif 000193
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目９）
以下の構造：
【化１５３】
2019142984.tif 000194
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
以下の構造：
【化１５４】
2019142984.tif 000195
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
以下の構造：
【化１５５】
2019142984.tif 000196
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
以下の構造：
【化１５６】
2019142984.tif 000197
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
以下の構造：
【化１５７】
2019142984.tif 000198
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
以下の構造：
【化１５８】
2019142984.tif 000199
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
以下の構造：
【化１５９】
2019142984.tif 000200
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
以下の構造：
【化１６０】
2019142984.tif 000201
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｂが、ピリミジニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｂが、ピラゾリルである、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｂが、ピリジニルである、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｂが、インドリルである、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｃが、非芳香族カルボシクリルである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
非芳香族カルボシクリルが、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙｌ）である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
非芳香族カルボシクリルが、シクロアルケニルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｃが、
【化１６１】
2019142984.tif 000202
から選択される、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
以下の構造：
【化１６２】
2019142984.tif 000203
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
以下の構造：
【化１６３】
2019142984.tif 000204
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１が、Ｈである、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ４が、Ｈである、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
ｑが、１である、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ５が、アルキルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
ｐが、１である、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ３が、アルキルである、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
アルキルが、直鎖状または分岐状のアルキルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
アルキルが、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙ）である、項目３２に記載の化合物。（項目３５）
以下の構造：
【化１６４】
2019142984.tif 000205
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３６）
以下の構造：
【化１６５】
2019142984.tif 000206
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３７）
以下の構造：
【化１６６】
2019142984.tif 000207
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３８）
以下の構造：
【化１６７】
2019142984.tif 000208
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３９）
各アルキルが、独立して、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ８アルキルである、項目３５〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４０）
各アルキルが、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、項目３５〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＲ８である、項目１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４２）
ｍが、２であり、Ｒ１が、水素であり、ＲａおよびＲｂの各存在が、水素であり、Ｒ８が
、水素である、項目３９に記載の化合物。
（項目４３）
ｍが、１であり、Ｒ１、ＲｂおよびＲ８が、水素であり、Ｒａが、項目１において定義されたとおりである、項目４１に記載の化合物。
（項目４４）
ｍが、２であり、１つのＲａが、水素であり、他のＲａが、項目１において定義されたとおりであり、Ｒｂの各存在が、水素であり、Ｒ１およびＲ８が、水素である、項目４１に記載の化合物。
（項目４５）
前記他のＲａが、必要に応じてＲ７で置換されるアルキルである、項目４３〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４６）
前記他のＲａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される直鎖状または分岐状のアルキルである、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
前記他のＲａが、メチルである、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
前記他のＲａが、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択されるシクロアルキルである、項目４３〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４９）
前記他のＲａが、必要に応じてＲ７で置換されるヘテロシクリルまたは必要に応じてＲ７で置換されるヘテロシクリルアルキルである、項目４３〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５０）
前記他のＲａが、必要に応じてＲ７で置換されるアリールまたは必要に応じてＲ７で置換されるアラルキルである、項目４３〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５１）
前記他のＲａが、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＳＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍ−ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０または−（ＣＨＲ４０）ｍ−Ｓ−Ｓ−Ｒ４０である、項目４３〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５２）
ｍが、１であり、Ｒｂが、水素であり、Ｒ１およびＲａが、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で置換されるヘテロシクリルを形成する、項目４１に記載の化合物。
（項目５３）
ｍが、２であり、２つ目の（ＣＲａＲｂ）基のＲｂが、水素であり、Ｒ１および該２つ目の（ＣＲａＲｂ）基のＲａが、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で置換されるヘテロシクリルを形成する、項目４１に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ２が、−ＯＨである、項目１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ１）−ＳＯ２−Ｒ８である、項目１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ４２）である、項目１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ４１およびＲ４２が、独立して、Ｒ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１）（Ｒ７）、必要に応じてＲ７で置換されるアリールまたは必要に応じてＲ７で置換されるヘテロアリールである、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ４１が、水素であり、Ｒ４２が、必要に応じてＲ７で置換されるアルキルである、項目５６に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ４１が、水素であり、Ｒ４２が、−（ＣＨＲ４０）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１）（Ｒ７）、必要に応じてＲ７で置換されるアリールまたは必要に応じてＲ７で置換されるヘテロアリールである、項目５６に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ４１およびＲ４２が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で置換される３〜７員のヘテロシクリルを形成する、項目５６に記載の化合物。
（項目６１）
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ４０）である、項目１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６２）
ｍが、１であり、Ｒｂが、水素であり、Ｒ１およびＲａが、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で置換されるヘテロシクリルを形成する、項目６１に記載の化合物。
（項目６３）
ｍが、２であり、２つ目の（ＣＲａＲｂ）基のＲｂが、水素であり、Ｒ１および該２つ目の（ＣＲａＲｂ）基のＲａが、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じてＲ７で置換されるヘテロシクリルを形成する、項目６１に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＮ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＮ（Ｒ１）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＮ（Ｒ１）−ヘテロシクリルまたは−（ＣＲａＲｂ）ｍＮ（Ｒ１）ヘテロシクリルである、項目１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６５）
前記化合物が、表１の化合物またはその薬学的に許容され得る異性体、エナンチオマー、ラセミ体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物のいずれか１つの構造を有する、項目１に記載の化合物。
（項目６６）
項目１〜６５のいずれか１項に記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤とともに含む、薬学的組成物。
（項目６７）
項目１〜６５のいずれか１項に記載の化合物および第２の薬を含む、医薬の組み合わせ。（項目６８）
前記第２の薬が、グルカゴン受容体、ＧＩＰ受容体、ＧＬＰ−２受容体またはＰＴＨ受容体またはグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）受容体に対するアゴニストまたはモジュレーターである、項目６７に記載の医薬の組み合わせ。
（項目６９）
前記第２の薬が、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチドまたはリキシセナチドである、項目６７に記載の医薬の組み合わせ。
（項目７０）
前記第２の薬が、ＤＰＰＩＶ阻害剤である、項目６７に記載の医薬の組み合わせ。
（項目７１）
前記第２の薬が、シタグリプチンである、項目６７に記載の医薬の組み合わせ。
（項目７２）
前記第２の薬が、ビグアナイド、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、胆汁酸封鎖剤および／またはドーパミン−２アゴニストである、項目６７に記載の医薬の組み合わせ。
（項目７３）
前記第２の薬が、メトホルミンである、項目６７に記載の医薬の組み合わせ。
（項目７４）
前記第２の薬が、ダパグリフロジン、エンパグリフロジンまたはカナグリフロジンである、項目６７に記載の医薬の組み合わせ。
（項目７５）
グルカゴン様ペプチド１受容体の活性化、増強、調節またはアゴニズムの方法であって、該方法は、該受容体を、有効量の項目１〜６５のいずれか１項に記載の化合物または項目６６に記載の薬学的組成物または項目６７に記載の医薬の組み合わせと接触させる工程を含む、方法。
（項目７６）
グルカゴン様ペプチド１受容体の活性化、増強、調節またはアゴニズムが医学的に必要とされる患者における異常状態を処置する方法であって、該方法は、有益な効果を該患者に提供するのに十分な頻度および持続時間で、有効量の項目１〜６５のいずれか１項に記載の化合物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目７７）
前記異常状態が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満症、過剰な食欲、不十分な満腹、代謝障害、非アルコール性脂肪性肝疾患または非アルコール性脂肪肝炎である、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記異常状態が、ＩＩ型糖尿病である、項目７６に記載の方法。
【外国語明細書】
2019142984000001.pdf