(57)【要約】      （修正有）【課題】多様な組織型の新生細胞における腫瘍認識複合体の発現を活性化し、またはその発現の構成レベル、その構成成分を強く上方調節する組成物の提供。【解決手段】例えば下記の化合物並びに（ａ）Ｔ細胞活性化剤、（ｂ）癌ワクチン、（ｃ）ＩＤＯ阻害剤、及び（ｄ）アジュバントから選択される１種以上の補助治療成分とを含むことを特徴とする組み合わせ。2019142911.tif 000066【選択図】図５
2019142911.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）（Ｉ）
（式中、Ｌは、リン含有リンカーであり、Ｌにおけるリン原子の数が１である）またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ａ）Ｔ細胞活性化剤、
（ｂ）癌ワクチン、
（ｃ）ＩＤＯ阻害剤、及び
（ｄ）アジュバント
から選択される１種以上の補助治療成分と
を含むことを特徴とする組み合わせ。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物において、Ｌが、式（ＩＩ）：
2019142911.tif 000062
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり；Ｒ3は、Ｈであるか、またはＲ3が結合している酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、カーボネート、またはカルバメートを形成し；Ｒ4は、Ｈであるか、またはＲ4が結合している酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、カーボネート、またはカルバメートを形成し；Ｘは、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、ホスホジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノホスフェートジエステル、またはメチルホスホネートジエステルを形成する）を有する、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＯＢｎ、またはＦである、請求項１または請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
Ｘが、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、ホスホジエステルを形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ2が、Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物が、Ｉ−（１〜４４）のいずれか１つである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物が、
Ｉ−１：
2019142911.tif 000063
または
Ｉ−２：
2019142911.tif 000064
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項８】
前記式Ｉの化合物が、式：
2019142911.tif 000065
またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項９】
前記塩が、ナトリウム塩である、請求項８に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
前記式Ｉの化合物またはその塩が、製剤の形態であり、約４５％〜約８５％のプロピレングリコール、約５％〜約４５％のグリセリン、及び０％〜約３０％のエタノールを含む実質的に無水の溶媒に溶解されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
前記溶媒が、約６５％〜約７０％のプロピレングリコール、約２５％〜約３０％のグリセリン、及び０％〜約１０％のエタノールを含む、請求項１０に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
前記溶媒が、６５％〜７０％のプロピレングリコール及び２５％〜３０％のグリセリンを含み、任意の残余がエタノールである、請求項１１に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
前記溶媒が、約６５％のプロピレングリコール、約２５％のグリセリン、及び約１０％のエタノールを含む、請求項１０に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
前記溶媒が、６５％のプロピレングリコール、２５％のグリセリン、及び１０％のエタノールである、請求項１３に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
前記溶媒が、約７０％のプロピレングリコール及び約３０％のグリセリンを含み、エタノールは存在しない、請求項１１に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
前記溶媒が、
（ａ）４５％〜８５％のプロピレングリコール、５％〜４５％のグリセリン、及び０％〜３０％のエタノール、または
（ｂ）６５％〜７０％のプロピレングリコール、２５％〜３０％のグリセリン、及び０％〜１０％のエタノール
を含む、請求項１０に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物またはその塩が、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１１０ｍｇ／ｍＬ、場合により約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で前記製剤中に存在する、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
前記製剤が、ＤＭＳＯを、場合により２：１、１：１、０．５：１、０．３：１または０．２〜０．３：１のＤＭＳＯ：化合物比で、さらに含む、請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
前記製剤が、皮下注射による投与に好適である、請求項１０〜１８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
（ａ）請求項１〜９のいずれか一項に定義されている式Ｉの化合物またはその塩を含有する第１容器と、
（ｂ）請求項１０〜１６のいずれか一項に定義されている実質的に無水の溶媒を含有する第２容器と、
（ｃ）請求項１に定義されている１種以上の補助治療成分と
を備えることを特徴とするキット。
【請求項２１】
前記式Ｉの化合物が、実質的に無水の粉末の形態である、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
前記式Ｉの化合物が、凍結乾燥されている、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
前記第１容器が、約８０ｍｇ〜約１１０ｍｇの前記式Ｉの化合物またはその塩を含有する、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２４】
前記第１容器が、約１００ｍｇの前記式Ｉの化合物またはその塩を含有する、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２５】
皮下注射による投与のための説明書をさらに含む、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２６】
医薬組成物を調製する方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に定義されている式Ｉの化合物またはその塩を、請求項１０〜１６のいずれか一項に定義されている実質的に無水の溶媒に溶解する工程と、前記溶解した式Ｉの化合物を請求項１に定義されている１種以上の補助治療成分と組み合わせる工程とを含むことを特徴とする、方法。
【請求項２７】
（ａ）前記式Ｉの化合物またはその塩をＤＭＳＯに溶解して、前記式Ｉの化合物のＤＭＳＯ溶液を生成する予備工程と、
（ｂ）工程（ａ）の前記溶液を凍結乾燥して、実質的に無水の粉末としての前記式Ｉの化合物またはその塩を提供する予備工程と
をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１〜９のいずれか一項に定義されている式Ｉの化合物またはその塩を実質的に無水の粉末の形態で含む医薬組成物を製造する方法であって、前記式Ｉの化合物またはその塩をＤＭＳＯに溶解して、ＤＭＳＯ溶液を生成する工程と、前記溶液を凍結乾燥して、実質的に無水の粉末としての前記式Ｉの化合物またはその塩を提供する工程と、次いで、前記粉末を、請求項１に定義されている１種以上の補助治療成分と組み合わせる工程とを含むことを特徴とする、方法。
【請求項２９】
前記実質的に無水の粉末が、残存ＤＭＳＯを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記残存ＤＭＳＯが、前記式Ｉの化合物またはその塩１ｇあたり約０．１〜約２０００ｍｇの量で存在する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記残存ＤＭＳＯが、前記式Ｉの化合物またはその塩１ｇあたり約０．１〜約１０００ｍｇ、約０．１〜約６００ｍｇ、約０．１〜約５００ｍｇ、約０．１〜約４００ｍｇ、約０．１〜約３００ｍｇまたは約２００〜約３００ｍｇの量で存在する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記残存ＤＭＳＯが、前記式Ｉの化合物またはその塩１ｇあたり２００〜３００ｍｇの量で存在する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１〜９のいずれか一項に定義されている式Ｉの化合物またはその塩及びＤＭＳＯから本質的になる実質的に無水の粉末であって、前記ＤＭＳＯが、≦２００％ｗ／ｗの量で存在し、請求項１に定義されている１種以上の補助治療成分と組み合わせるものであることを特徴とする、粉末。
【請求項３４】
前記ＤＭＳＯが、約０．１％〜約１００％、約０．１％〜約６０％、約０．１％〜約５０％、約０．１％〜約４０％または約０．１％〜約３０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ／式Ｉの化合物またはその塩の量で存在する、請求項３３に記載の粉末。
【請求項３５】
前記ＤＭＳＯが、２０〜３０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ／式Ｉの化合物またはその塩の量で存在する、請求項３４に記載の粉末。
【請求項３６】
請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の方法によって得ることができるまたは得られる医薬組成物。
【請求項３７】
前記補助治療成分が、Ｔ細胞活性化剤を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組み合わせ、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載のキット、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の方法、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の粉末または請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記補助治療成分が、癌ワクチンを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組み合わせ、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載のキット、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の方法、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の粉末または請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
前記補助治療成分が、ＩＤＯ阻害剤を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組み合わせ、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載のキット、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の方法、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の粉末または請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
前記補助治療成分が、アジュバントを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組み合わせ、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載のキット、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の方法、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の粉末または請求項３６に記載の組成物。
【請求項４１】
前記補助治療成分が、（ａ）Ｔ細胞活性化剤及び癌ワクチン、（ｂ）Ｔ細胞活性化剤及びＩＤＯ阻害剤、または（ｃ）癌ワクチン及びＩＤＯ阻害剤を含み、場合により、前記補助治療成分が、アジュバントをさらに含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組み合わせ、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載のキット、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の方法、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の粉末または請求項３６に記載の組成物。
【請求項４２】
前記補助治療成分が、Ｔ細胞活性化剤、例えばＩＣＯＳ、ＧＩＴＲ、ＭＨＣ、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ガレクチン９及びＬＡＧ−３のためのアゴニストまたは抗体から選択されるＴ細胞活性化剤を含む、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物。
【請求項４３】
前記Ｔ細胞活性化剤が、抗体、例えば（ａ）ＣＤ１３７アゴニスト、（ｂ）ＣＤ４０アゴニスト、（ｃ）ＯＸ４０アゴニスト、（ｄ）ＰＤ−１  ｍＡｂ、（ｅ）ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ、（ｆ）ＰＤ−Ｌ２  ｍＡｂ、（ｇ）ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ、及び（ｈ）（ａ）〜（ｇ）の組み合わせから選択される抗体である、請求項４２に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物。
【請求項４４】
前記抗体が、（ａ）トレメリムマブ、（ｂ）イピリムマブ、（ｃ）ニボルマブ、（ｄ）ランブロリズマブ、（ｅ）ＢＭＳ−９３６５５９、（ｆ）ＭＥＤＩ４７３６、（ｇ）ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及び（ｈ）ＰＦ−０５０８２５６６から選択される抗体を含む、請求項４３に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物。
【請求項４５】
前記補助治療成分が、ＣＴＡ癌ワクチンを含み、例えば前記ＣＴＡ癌ワクチンが、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−Ａ１、−Ａ２、−Ａ３、−Ａ４、−Ａ６、−Ａ１０、−Ａ１２、ＣＴ７、ＣＴ１０、ＧＡＧＥ１−６、ＧＡＧＥ１−２、ＢＡＧＥ、ＳＳＸ１−５、ＳＳＸ２、ＨＡＧＥ、ＰＲＡＭＥ、ＲＡＧＥ−１、ＸＡＧＥ−１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ５Ｂ、Ｂ７．１／２、ＣＤ２８、Ｂ７−Ｈ１、ＨＬＡ、ＣＤ４０Ｌ及びＨＭＷ−ＭＡＡから選択されるＣＴＡ抗原をベースとし、例えばＭＡＧＥ−Ａ３（例えば、ｒｅｃＭＡＧＥ−Ａ３）、ＮＹ−ＥＳＯ−１及びＰＲＡＭＥをベースとする、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物。
【請求項４６】
前記補助治療成分が、ＩＤＯ阻害剤、例えばＩＮＣＢ２４３６０、１メチルトリプトファン及びＮＬＧ９１９から選択されるＩＤＯ阻害剤を含む、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物。
【請求項４７】
（ａ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、
（ｂ）癌、
（ｃ）血液疾患、及び
（ｄ）異常ヘモグロビン合成関連疾患
から選択される疾患の免疫療法または該疾患を処置するための方法であって、
請求項１〜４６のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物を、これを必要とするまたは要求する対象に投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
【請求項４８】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその塩が、前記１種以上の補助治療成分の投与の前に、一緒にまたは後に投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその塩が、前記１種以上の補助治療成分の投与の前に投与され、前記１種以上の補助治療成分が、ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記血液疾患が、白血病である、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、及び慢性骨髄性白血病から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＡＭＬが、高齢者ＡＭＬ、初回再発ＡＭＬ及び第２再発ＡＭＬから選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記癌が、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮・非小細胞肺腺癌、脳腫瘍、咽頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、結腸、胃、気管支の癌、ならびに腎臓癌、基底細胞癌、潰瘍性及び乳頭状の両方のタイプの扁平上皮細胞癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、膵島腫瘍、原発性脳腫瘍、急性及び慢性のリンパ球性及び顆粒球性腫瘍、有毛細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節細胞腫、過形成角膜神経腫、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、白金耐性卵巣癌、平滑筋腫瘍、子宮頸部形成異常及び上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所性皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、多形膠芽細胞腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、類表皮癌、肝細胞癌腫ならびに固形腫瘍から選択される、請求項４７〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記異常ヘモグロビン合成関連疾患が、鎌状赤血球貧血及びβ−地中海貧血から選択される、請求項４７〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＭＤＳが、低、中及び高リスクＭＤＳならびに骨髄増殖性新生物から選択される、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
治療または予防に用いられる、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物。
【請求項５７】
免疫療法に用いられる、請求項５６に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物。
【請求項５８】
請求項４７〜５６のいずれか一項に定義されている疾患を処置する方法において使用するための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物。
【請求項５９】
請求項４７〜５５のいずれか一項に定義されている疾患の免疫療法において、または該疾患を処置する方法において使用するための薬物の製造のための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物の使用。
【請求項６０】
前記製剤、キットまたは組成物を、（ａ）１週間に１回、２回、３回、４回、５回、６回もしくは７回、または（ｂ）５、６、７、８、９もしくは１０日間にわたって毎日、または（ｃ）最大１０日間にわたって毎日、または（ｄ）５〜１０日間にわたって毎日、または（ｅ）５日間にわたって毎日、直後に２日間の非投与、次いで、次の５日間にわたって毎日、（ｆ）５日間にわたって毎日、直後に２日間の非投与、続いて前記１種以上の補助治療成分の投与、の投薬レジメンに従って、対象に投与することを含む、請求項４７〜５９のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
【請求項６１】
前記製剤、キットまたは組成物を、５日間にわたって毎日、直後に２日間の非投与、続いてＣＴＬＡ−４  ｍＡｂを含む１種以上の補助治療成分の投与の投薬レジメンに従って、対象に投与することを含む、請求項６０に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
【請求項６２】
前記補助治療成分の前記投与が、前記非投与日の直後である、請求項６０または６１に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
【請求項６３】
前記投与が、皮下投与である、請求項４７〜６２のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
【請求項６４】
前記１種以上の補助治療成分が、ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂを含む、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
【請求項６５】
前記１種以上の補助治療成分が、イピリムマブを含む、請求項６４に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
【請求項６６】
前記式Ｉの化合物が、請求項８または請求項９に定義されているとおりである、請求項６４または請求項６５に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
【請求項６７】
前記１種以上の補助治療成分が、アジュバントをさらに含む、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
【請求項６８】
前記アジュバントが、病原体認識受容体（ＰＲＲ）リガンドである、請求項６７に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
【請求項６９】
前記アジュバントが、ＴＬＲリガンド、例えばＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０及びＴＬＲ１１の１つ以上のためのＴＬＲリガンドを含む、請求項６８に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
【請求項７０】
前記１種以上の補助治療成分が、（ａ）ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ以外のＴ細胞活性化剤、及び／または（ｂ）癌ワクチン、及び／または（ｃ）ＩＤＯ阻害剤をさらに含む、請求項６４〜６９のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年１０月４日に提出された米国仮特許出願第６１／８８７，１６５号、及び２０１３年３月１日に提出された米国仮特許出願第６１／７７１，５２５号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ゲノムの後成的修飾、特に、ＤＮＡメチル化は、癌の発生及び進行（細胞周期制御、アポトーシス、侵襲かつ転移の可能性及び血管形成を含む）における重要な細胞経路に影響を及ぼすことによって、ヒト悪性腫瘍において主要な役割を担う。ＤＮＡメチル化は、酵素であるＤＮＡメチルトランスフェラーゼによって媒介され、ＣｐＧジヌクレオチドに関連してシトシンが生じるときシトシンへのメチル基の付加をもたらす。
【０００３】
プロモーター関連ＣｐＧアイランドのＤＮＡメチル化は、対応する遺伝子のサイレンシングをもたらす−一般に、プロモーター関連ＣｐＧアイランドは、非悪性細胞においてメチル化されていない。それゆえ、腫瘍細胞の異常なＤＮＡ過剰メチル化は、変異による腫瘍抑制遺伝子の不活性化に機能的に等しく、そのため、新生細胞（ＨＬＡクラスＩ抗原、ＣＴＡ抗原及びアクセサリー／副刺激分子を含む）における腫瘍認識複合体の種々の成分の下方調節を介して宿主免疫認識から逃れる腫瘍を促進する。このことは、癌処置のための免疫治療的アプローチの臨床有効性の低下をもたらす。
【０００４】
ＤＮＡ低メチル化剤（ＤＨＡ）は、全体的かつ遺伝子特異的なＤＮＡ低メチル化を誘発する。これが、腫瘍関連抗原の再発現を促進し、これにより、免疫認識を強化する。例として、５−アザシチジン、５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）及びゼブラリンが挙げられ：５−アザシチジン及び５−アザ−２’−デオキシシチジンは、骨髄異形成症候群の患者の処置のためにアメリカ食品医薬品局によって現在承認されており、デシタビンは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、鎌状赤血球貧血及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のための薬剤として現在開発されている。
【０００５】
（参照による組み込み）
本明細書において言及されている全ての公開公報、特許及び特許出願は、あたかも、それぞれ個々の公開公報、特許または特許出願が参照により組み込まれると具体的かつ個々に示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）（Ｉ）
式中、Ｌは、リン含有リンカーであり、ここで、Ｌにおけるリン原子の数が１である；
またはその薬学的に許容可能な塩と；
（ａ）Ｔ細胞活性化剤；
（ｂ）癌ワクチン；及び
（ｃ）アジュバント
から選択される１種以上の補助治療成分と
を含む組み合わせを提供する。
【０００７】
代替的には、本発明は、式Ｉの化合物：
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）（Ｉ）
式中、Ｌは、リン含有リンカーであり、ここで、Ｌにおけるリン原子の数が１である；
またはその薬学的に許容可能な塩と；
（ａ）Ｔ細胞活性化剤；
（ｂ）癌ワクチン；
（ｃ）ＩＤＯ阻害剤；及び
（ｄ）アジュバント
から選択される１種以上の補助治療成分と
を含む組み合わせを提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物において、Ｌは式（ＩＩ）：
2019142911.tif 000003
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり；Ｒ3は、Ｈであるか、またはＲ3が結合している酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、カーボネート、またはカルバメートを形成し；Ｒ4は、Ｈであるか、またはＲ4が結合している酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、カーボネート、またはカルバメートを形成し；Ｘは、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、ホスホジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノホスフェートジエステル、またはメチルホスホネートジエステルを形成する）を有する。いくつかの実施形態において、Ｒ1及びＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＯＢｎ、またはＦであり、Ｘは、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、ホスホジエステルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ1及びＲ2は、Ｈである。
【０００９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｉ−（１〜４４）のいずれか１つである。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は：
Ｉ−１：
2019142911.tif 000004
または
Ｉ−２：
2019142911.tif 000005
である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式：
2019142911.tif 000006
またはその薬学的に許容可能な塩を有する。いくつかの実施形態において、該塩は、ナトリウム塩である。
【００１１】
上記化合物またはその塩は、例えば、約４５％〜約８５％のプロピレングリコール；約５％〜約４５％のグリセリン；及び０％〜約３０％のエタノールを含む実質的に無水の溶媒に溶解されている、製剤の形態であってよい。かかる実施形態において、上記溶媒は、約６５％〜約７０％のプロピレングリコール；約２５％〜約３０％のグリセリン、及び０％〜約１０％のエタノール、例えば：（ａ）６５％〜７０％のプロピレングリコール及び２５％〜３０％のグリセリン、任意の残余がエタノール；（ｂ）約６５％のプロピレングリコール；約２５％のグリセリン；及び約１０％のエタノール；（ｃ）６５％のプロピレングリコール；２５％のグリセリン；及び１０％のエタノール；（ｄ）約７０％のプロピレングリコール及び約３０％のグリセリン、エタノールが存在しない；（ｅ）４５％〜８５％のプロピレングリコール；５％〜４５％のグリセリン；及び０％〜３０％のエタノール；（ｆ）６５％〜７０％のプロピレングリコール；２５％〜３０％のグリセリン、及び０％〜１０％のエタノールを含むことができる。製剤は、ＤＭＳＯを、場合により２：１、１：１、０．５：１、０．３：１または０．２〜０．３：１のＤＭＳＯ：化合物比で、さらに含むことができる。上記組み合わせは、皮下注射による投与に好適であり得る。
【００１２】
上記化合物は、製剤の一部として存在するとき、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１１０ｍｇ／ｍＬ、場合により約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在することができる。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本発明は：
（ａ）本明細書に記載の上記化合物またはその塩を含有する第１容器と；
（ｂ）本明細書に記載の実質的に無水の溶媒を含有する第２容器と；
（ｃ）本明細書に記載の１種以上の補助治療成分と
を含むキットを提供する。
【００１４】
上記化合物は、例えば凍結乾燥されている実質的に無水の粉末の形態でキットに存在していてよい。いくつかの実施形態において、第１容器は、約８０ｍｇ〜約１１０ｍｇの上記化合物、例えば約１００ｍｇの上記化合物を含有することができ、皮下注射による投与のための説明書をさらに含むことができる。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本発明は、医薬組成物を調製するためのプロセスであって、上記に定義されている化合物またはその塩を上記にも定義されている実質的に無水の溶媒に溶解させることと、次いで、溶解された化合物を上記にも定義されている１種以上の補助治療成分と組み合わせることとを含む上記プロセスを提供する。いくつかの実施形態において、上記プロセスは、
（ａ）上記化合物をＤＭＳＯに溶解させて上記化合物のＤＭＳＯ溶液を生成する予備工程と；
（ｂ）工程（ａ）の上記溶液を凍結乾燥させて、上記化合物を実質的に無水の粉末として提供する予備工程と
をさらに含む。
【００１６】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記に定義されている化合物またはその塩を含む医薬組成物を実質的に無水の粉末の形態で生成するためのプロセスであって、上記化合物をＤＭＳＯに溶解させてＤＭＳＯ溶液を生成することと、上記溶液を凍結乾燥させて上記化合物を実質的に無水の粉末として提供することと、次いで、該粉末を１種以上の補助治療成分と組み合わせることとを含む上記プロセスを提供する。いくつかの実施形態において、上記実質的に無水の粉末は、例えば、（ａ）上記化合物１ｇあたり≦２０００、もしくは約０．１〜約２０００ｍｇの量で存在する；または（ｂ）上記化合物１ｇあたり≦１０００、もしくは約０．１〜約１０００ｍｇ；≦６００、もしくは約０．１〜約６００ｍｇ；≦５００、もしくは約０．１〜約５００ｍｇ；≦４００、もしくは約０．１〜約４００ｍｇ；≦３００、もしくは約０．１〜約３００ｍｇ；または約２００〜約３００ｍｇの量で存在する；または（ｃ）上記化合物１ｇあたり２００〜３００ｍｇの量で存在する残存ＤＭＳＯを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記に定義されている化合物またはその塩とＤＭＳＯとから本質的になる実質的に無水の粉末であって、該ＤＭＳＯが、≦２００、または約０．１％〜約２００％ｗ／ｗの量で存在しており、上記に定義されている１種以上の補助治療成分と組み合わせるものである、上記実質的に無水の粉末を提供する。かかる実施形態において、該ＤＭＳＯは、≦１００％、もしくは約０．１％〜約１００％、≦６０％、もしくは約０．１％〜約６０％、≦５０％、もしくは約０．１％〜約５０％、≦４０％、もしくは約０．１％〜約４０％、または≦３０％、もしくは約０．１％〜約３０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ／化合物の量で、例えば約２０〜約３０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ／化合物の量で存在する。
【００１８】
本発明のプロセスによって得ることができるまたは得られる医薬組成物も提供する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、補助治療成分は、Ｔ細胞活性化剤を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態において、補助治療成分は、癌ワクチンを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態において、補助治療成分は、アジュバントを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態において、補助治療成分は、Ｔ細胞活性化剤及び癌ワクチンを含む。
【００２３】
いくつかの実施形態において、補助治療成分は、例えば、ＩＣＯＳ、ＧＩＴＲ、ＭＨＣ、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ガレクチン９及びＬＡＧ−３のためのアゴニストまたは抗体から選択されるＴ細胞活性化剤を含む。
【００２４】
他の実施形態において、Ｔ細胞活性化剤は、例えば、（ａ）ＣＤ１３７アゴニスト；（ｂ）ＣＤ４０アゴニスト；（ｃ）ＯＸ４０アゴニスト；（ｄ）ＰＤ−１  ｍＡｂ；（ｅ）ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ；（ｆ）ＰＤ−Ｌ２  ｍＡｂ；（ｇ）ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ；及び（ｈ）（ａ）〜（ｇ）の組み合わせから選択される抗体である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、補助治療成分は、トレメリムマブまたはイピリムマブである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、補助治療成分は、例えば、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−Ａ１、−Ａ２、−Ａ３、−Ａ４、−Ａ６、−Ａ１０、−Ａ１２、ＣＴ７、ＣＴ１０、ＧＡＧＥ１−６、ＧＡＧＥ１−２、ＢＡＧＥ、ＳＳＸ１−５、ＳＳＸ２、ＨＡＧＥ、ＰＲＡＭＥ、ＲＡＧＥ−１、ＸＡＧＥ−１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ５Ｂ、Ｂ７．１／２、ＣＤ２８、Ｂ７−Ｈ１、ＨＬＡ、ＣＤ４０Ｌ及びＨＭＷ−ＭＡＡから選択されるＣＴＡ抗原をベースとする、例えばＭＡＧＥ−Ａ３（例えば、ｒｅｃＭＡＧＥ−Ａ３）、ＮＹ−ＥＳＯ−１及びＰＲＡＭＥをベースとするＣＴＡ癌ワクチンを含む。
【００２７】
いくつかの実施形態において、補助治療成分は、例えば、ＩＮＣＢ２４３６０、１メチルトリプトファン及びＮＬＧ９１９から選択されるＩＤＯ阻害剤を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態において、本発明は：
（ａ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；
（ｂ）癌；
（ｃ）血液疾患；または
（ｄ）異常ヘモグロビン合成関連疾患
から選択される疾患の免疫療法または該疾患を処置するための方法であって、
本発明の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物を、これを必要とするまたは要求する対象に投与することを含む上記方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記に定義されている化合物またはその塩は、１種以上の補助治療成分の投与の前に、一緒にまたは後に投与され得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはその塩が、まず（プライミング療法として）投与され、続いて、補助治療成分が投与される。
【００２９】
ＭＤＳは、低、中及び高リスクＭＤＳならびに骨髄増殖性新生物から選択され得る。
【００３０】
血液疾患は、例えば：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、及び慢性骨髄性白血病から選択される白血病であり得る。いくつかの実施形態において、ＡＭＬは、高齢者ＡＭＬ、初回再発ＡＭＬ及び第２再発ＡＭＬから選択され得る。
【００３１】
癌は、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮・非小細胞肺腺癌、脳腫瘍、咽頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、結腸、胃、気管支の癌、及び腎臓癌、基底細胞癌、潰瘍性及び乳頭状の両方のタイプの扁平上皮細胞癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、膵島腫瘍、原発性脳腫瘍、急性及び慢性のリンパ球性及び顆粒球性腫瘍、有毛細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌腫、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節細胞腫、過形成角膜神経腫、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、白金耐性卵巣癌、平滑筋腫瘍、子宮頸部形成異常及び上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所性皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、多形膠芽細胞腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、類表皮癌、肝細胞癌腫ならびに固形腫瘍から選択され得る。
【００３２】
いくつかの実施形態において、癌は、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫及び肺癌から選択される。
【００３３】
いくつかの実施形態において、異常ヘモグロビン合成関連疾患は、鎌状赤血球貧血及びβ−地中海貧血から選択される。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本発明は、治療または予防における使用のために、例えば、添付の特許請求の範囲において定義されており、上記または本明細書において記載されている疾患の免疫療法またはこれを処置するための使用のための、添付の特許請求の範囲において定義されているまたは本明細書に記載されている組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物を提供する。
【００３５】
いくつかの実施形態において、本発明は、添付の特許請求の範囲におけるかつ上記または本明細書において記載されている疾患の免疫療法またはこれを処置する方法における使用のための薬物の製造のための、添付の特許請求の範囲において定義されているまたは本明細書に記載されている組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物の使用を提供する。
【００３６】
本発明の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物は、（ａ）１週間に１回、２回、３回、４回、５回、６回もしくは７回；または（ｂ）５、６、７、８、９もしくは１０日間にわたって毎日；または（ｃ）最大１０日間にわたって毎日；または（ｄ）５〜１０日間にわたって毎日；または（ｅ）５日間にわたって毎日、直後に２日間の非投与、次いで、次の５日間にわたって毎日；の投薬レジメンに従って対象に投与され得る。投与は皮下であってよい。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、薬物動態学的研究において化合物Ｉ−１を週１回皮下投与した雄及び雌のカニクイザルにおける化合物Ｉ−１の平均血漿濃度を示す。
【図２】図２は、薬物動態学的研究においてデシタビンを週１回皮下投与した雄及び雌のカニクイザルにおけるデシタビンの平均血漿濃度を示す。
【図３】図３は、前試験後の種々の日数（Ｄ）においてカニクイザルから取り出した血液サンプルにおいて観察されたＬＩＮＥ１メチル化レベルの減少を示す。
【図４】図４は、種々のＤＭＳＯ及びＤＭＳＯ／水組成物における式Ｉ−１の化合物のナトリウム塩の全関連物質の変化を示す。
【図５】図５は、抗マウスＣＴＬＡ−４との組み合わせにおけるＳＧＩ−１１０の抗腫瘍効果を示す。
【図６】図６は、ＳＧＩ−１１０、続いて抗マウスＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ９Ｈ１０の逐次投与２サイクルの抗腫瘍効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明の組み合わせは、多様な組織型の新生細胞における腫瘍認識複合体の発現を活性化し、またはその発現の構成レベル、その構成成分を強く上方調節する。したがって、該組み合わせは、新生細胞の免疫原性及び免疫認識を増加させる免疫調節剤として用いられ得る。これにより、腫瘍の制御及び退行の点においてより良好な治療結果を可能にし、無病進行を延長し、全生存を改善することとなる。
【００３９】
化合物Ｉ−１のＤＮＡ低メチル化剤（５−アザ−２’−デオキシシチジン及びデオキシグアノシンのジヌクレオチド）を含めた、デシタビンから誘導される第二世代のＤＨＡが、ＷＯ２００７／０４１０７１（全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
本発明の組み合わせにおける使用のための式Ｉの化合物
【００４０】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）（Ｉ）
式中、Ｌは、リン含有リンカーであり、ここで、Ｌにおけるリン原子の数が１である；またはその薬学的に許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。
【００４１】
Ｌは、５−アザシトシン基をグアニン基と連結させるのに好適な基である。いくつかの実施形態において、Ｌは、炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、Ｌは、１を超える炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、Ｌは、２つの炭水化物を含む。Ｌが、１を超える炭水化物を含むとき、これらの炭水化物は、同じであっても異なっていてもよい。炭水化物は、閉環形態、例えば、ピラノースまたはフラノース形態の単糖であってよい。炭水化物は、任意の位置で置換されていてもよく、または天然形態の炭水化物において酸素化される任意の位置で脱酸素化されていてもよい。いくつかの実施形態において、炭水化物は、リボースである。いくつかの実施形態において、炭水化物は、２−デオキシリボースである。リボースまたは２−デオキシリボースは、任意の位置で置換されていてよい。
【００４２】
Ｌのホスフェート原子は、リン原子を含有する任意の天然または合成の官能基に存在していてよい。かかる官能基の非限定例として、ホスホジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノホスフェートジエステル、及びメチルホスホネートジエステルが挙げられる。
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｌは、式ＩＩを含む。いくつかの実施形態において、Ｌは、式ＩＩである。
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式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり；Ｒ3は、Ｈであるか、またはＲ3が結合している酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、カーボネート、またはカルバメートを形成し；Ｒ4は、Ｈであるか、またはＲ4が結合している酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、カーボネート、またはカルバメートを形成し；Ｘは、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、ホスホジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノホスフェートジエステル、またはメチルホスホネートジエステルを形成する。
【００４４】
化合物が１つの５−アザシトシン基と１つのグアニン基とを含有する限り、５−アザシトシン基は、Ｌのいずれかの末端に連結していてよく、グアニン基は、Ｌの他方の末端に連結していてよい。構造異性体は、このように、５−アザシトシン基及びグアニン基の接続性を変更することによって調製され得る。
【００４５】
Ｒ1及びＲ2は、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ1及びＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＢｎ、ＯＢｎ、ＯＡｃ、ＯＢｚ、ＯＣＯＯＭｅ、ＯＣＯＯＥｔ、ＯＣＯＯＢｎ、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＭｅ2、ＯＣＯＮＥｔ2、ＯＣＯＮＢｎ2、ＯＣＯＮＨＭｅ、ＯＣＯＮＨＥｔ、ＯＣＯＮＨＢｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態において、Ｒ1及びＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＯＢｎ、またはＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ1及びＲ2は、独立して、ＨまたはＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ1及びＲ2は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ1及びＲ2は、ＯＨである。
【００４６】
Ｒ3及びＲ4は、同じであっても異なっていてもよい。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ3は、Ｈであるか、またはＲ3が結合している酸素原子と一緒になって、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＢｎ、ＯＢｎ、ＯＡｃ、ＯＢｚ、ＯＣＯＯＭｅ、ＯＣＯＯＥｔ、ＯＣＯＯＢｎ、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＭｅ2、ＯＣＯＮＥｔ2、ＯＣＯＮＢｎ2、ＯＣＯＮＨＭｅ、ＯＣＯＮＨＥｔ、またはＯＣＯＮＨＢｎを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ3は、Ｈであるか、またはＲ3が結合している酸素原子と一緒になって、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、またはＯＢｎを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ3は、Ｈである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ4は、Ｈであるか、またはＲ4が結合している酸素原子と一緒になって、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＢｎ、ＯＢｎ、ＯＡｃ、ＯＢｚ、ＯＣＯＯＭｅ、ＯＣＯＯＥｔ、ＯＣＯＯＢｎ、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＭｅ2、ＯＣＯＮＥｔ2、ＯＣＯＮＢｎ2、ＯＣＯＮＨＭｅ、ＯＣＯＮＨＥｔ、またはＯＣＯＮＨＢｎを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ4は、Ｈであるか、またはＲ4が結合している酸素原子と一緒になって、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、またはＯＢｎを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ4はＨである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＳＨ、Ｐ（→Ｏ）ＢＨ3-、またはＰ（Ｏ）Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｐ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、ホスホジエステルを形成する。
【００５０】
アルキルの非限定例として、直鎖、分岐状、及び環状アルキル基が挙げられる。直鎖アルキル基の非限定例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが挙げられる。
【００５１】
分岐状アルキル基は、任意の数のアルキル基によって置換されている任意の直鎖アルキル基を含む。分岐状アルキル基の非限定例として、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルが挙げられる。
【００５２】
環状アルキル基の非限定例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基が挙げられる。環状アルキル基は、縮合−、架橋−、及びスピロ二環、ならびに縮合−、架橋−、及びスピロ系も含む。環状アルキル基は、任意の数の直鎖または分岐状アルキル基によって置換されていてよい。
【００５３】
ハロアルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子によって置換されている任意のアルキル基であってよい。
【００５４】
アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル基によって置換されている酸素原子であってよい。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びイソブトキシが挙げられる。
【００５５】
アルコキシアルコキシ基は、例えば、任意のアルコキシ基によって任意の位置で置換されたアルコキシ基であってよい。アルコキシアルコキシ基の非限定例として、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、エトキシエトキシエトキシ、任意のオーダーのグライムから誘導される基、及びポリエチレングリコールから誘導される基が挙げられる。
【００５６】
アリール基は、複素環式または非複素環式であってよい。アリール基は、単環式または多環式であってよい。アリール基は、任意の数のヒドロカルビル基、アルキル基、及びハロゲン原子によって置換されていてよい。アリール基の非限定例として、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニル、及びフリルが挙げられる。
【００５７】
アリールオキシ基は、例えば、任意のアリール基、例えば、フェノキシによって置換されている酸素原子であってよい。
【００５８】
アラルキル基は、例えば、任意のアリール基、例えば、ベンジルによって置換されている任意のアルキル基であってよい。
【００５９】
アリールアルコキシ基は、例えば、任意のアラルキル基、例えば、ベンジルオキシによって置換されている酸素原子であってよい。
【００６０】
複素環は、炭素ではない環原子を含有する任意の環であってよい。複素環は、任意の数のアルキル基及びハロゲン原子によって置換されていてよい。複素環の非限定例として、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、及びテトラヒドロピランが挙げられる。
【００６１】
アシル基は、例えば、ヒドロカルビル、アルキル、ヒドロカルビルオキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールアルコキシ、または複素環によって置換されているカルボニル基であってよい。アシルの非限定例として、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、メトキシカルボニル、及びエトキシカルボニルが挙げられる。
【００６２】
アシルオキシ基は、アシル基によって置換されている酸素原子であってよい。エステルまたはエステル基は、アシルオキシ基を含む。
【００６３】
カーボネート基は、ヒドロカルビルオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアリールアルコキシカルボニルによって置換されている酸素原子であってよい。
【００６４】
カルバメート基は、カルバモイル基によって置換されている酸素原子であってよく、カルバモイル基の窒素原子は、ヒドロカルビル、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはアラルキルのうち１つ以上によって置換されていない、一置換されている、または二置換されている。窒素原子が、二置換されているとき、２つの置換基は窒素原子と一緒になって複素環を形成することができる。
【００６５】
本明細書に記載されている化合物の任意の官能基は、キャッピング基によって場合によりキャッピングされていてよい。キャッピング基の例として、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ  ２００６）（１９８０）ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、３ｄ  Ｅｄ．（Ｔｈｉｅｍｅ  ２００５）（１９９４）を参照されたい。
【００６６】
ヒドロキシル基に好適なキャッピング基の非限定例として、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、カーボネート、カルバメート、及びアシル基が挙げられる。
【００６７】
窒素官能性に好適なキャッピング基の非限定例として、アルキル、アリール、アラルキル、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、及びアミノカルボニル基が挙げられる。キャッピング基は、キャッピング基が結合する窒素原子と一緒になって、例えば、アミド、カルバメート、ウレタン、複素環、またはアミンを形成することができる。同じ窒素原子に結合している２つのキャッピング基は、窒素原子と一緒になって複素環を形成することができる。
【００６８】
本発明は、本明細書に記載の任意の化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。薬学的に許容可能な塩として、例えば、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。化合物に添加されて酸付加塩を形成する酸は、有機酸であっても無機酸であってもよい。化合物に添加されて塩基付加塩を形成する塩基は、有機塩基であっても無機塩基であってもよい。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、金属塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、アンモニウム塩である。
【００６９】
酸付加塩は、本明細書に記載の化合物への酸の添加から生じ得る。いくつかの実施形態において、酸は有機である。いくつかの実施形態において、酸は無機である。好適な酸の非限定例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルカロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、グリコール酸、リンゴ酸、桂皮酸、マンデル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、パモ酸、フェニル酢酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、２−ホスホグリセリン酸、３−ホスホグリセリン酸、グルコース−６−リン酸、及びアミノ酸が挙げられる。
【００７０】
好適な酸付加塩の非限定例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、炭酸塩、重炭酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、２−フェノキシ安息香酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エタン−１，２−ジスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、２−ホスホグリセリン酸塩、３−ホスホグリセリン酸塩、グルコース−６−リン酸塩、及びアミノ酸塩が挙げられる。
【００７１】
金属塩は、本明細書に記載の化合物への無機塩基の添加から生じ得る。無機塩基は、塩基性対イオン、例えば、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、またはリン酸塩などと対をなす金属カチオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または主族金属であってよい。好適な金属の非限定例として、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、及び亜鉛が挙げられる。
【００７２】
好適な金属塩の非限定例として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、及び亜鉛塩が挙げられる。
【００７３】
アンモニウム塩は、本明細書に記載の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの添加から生じ得る。好適な有機アミンの非限定例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ビピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ビピラジン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、プロカイン、クロロプロカイン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、及びＮ−メチルグルカミンが挙げられる。
【００７４】
好適なアンモニウム塩の非限定例として、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ビピラゾール塩、イミダゾール塩、ピラジン塩、ビピラジン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、プロカイン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、及びＮ−メチルグルカミン塩が挙げられる。
【００７５】
式Ｉの化合物の非限定例として：
Ｉ−１：
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Ｉ−２：
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Ｉ−３：
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Ｉ−４：
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Ｉ−５：
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Ｉ−６：
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Ｉ−７：
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Ｉ−８：
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Ｉ−９：
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Ｉ−１０：
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Ｉ−１１：
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Ｉ−１２：
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Ｉ−１３：
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Ｉ−１４：
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Ｉ−１５：
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Ｉ−１６：
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Ｉ−１７：
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Ｉ−１８：
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Ｉ−１９：
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Ｉ−２０：
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Ｉ−２１：
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Ｉ−２２：
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Ｉ−２３：
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Ｉ−２４：
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Ｉ−２５：
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Ｉ−２６：
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Ｉ−２７：
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Ｉ−２８：
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Ｉ−２９：
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Ｉ−３０：
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Ｉ−３１：
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Ｉ−３２：
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Ｉ−３３：
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Ｉ−３４：
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Ｉ−３５：
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Ｉ−３６：
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Ｉ−３７：
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Ｉ−３８：
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Ｉ−３９：
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Ｉ−４０：
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Ｉ−４１：
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Ｉ−４２：
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Ｉ−４３：
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Ｉ−４４：
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及び上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。いくつかの実施形態において、塩は、上記のいずれかのナトリウム塩である。
【００７６】
本明細書に記載の化合物は、当該分野において公知の方法、例えば、液相または固相合成によって合成され得る。本発明の化合物の合成の記載について、及び本発明の化合物の作用のメカニズムの記載については、全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００７／０４１０７１を参照されたい。
本発明の組み合わせにおける使用のための製剤
【００７７】
本発明の組み合わせにおける使用のための化合物は、任意の好適な形態で提供され得、公知の技術（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡを参照されたい）に従って製剤化され得る。好適な製剤の例は、教示が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００７／０４１０７１の１３〜２３頁に記載されている。
【００７８】
有効な治療は、有利な効果、例えば、相加性、相乗効果、副作用の減少、毒性の減少、疾患の進行時間の増加、生存時間の増加、１つの剤の別の剤に対する感作もしくは脱感作、または応答率の改善を提供することができる。有利には、有効な効果は、患者に投与される各成分またはいずれかの成分の用量の低減を可能にすることにより、同じ治療効果をもたらし及び／または維持しながらも、化学療法の毒性を低減することができる。
【００７９】
応答率は、応答状態に達する患者の百分率を記載することができる。そのため、例えば、５０％の応答率は、処置された患者の半分が応答状態に達することを意味する。応答状態は、悪性腫瘍の種類、例えば、固形であるか血液であるかに関係し得る。前者の場合には、応答状態は、ＲＥＣＩＳＴ基準（固形腫瘍における応答評価基準）によって通常定義されるが、後者の場合には、他の応答基準が用いられる（主にＩＷＧ（国際ワーキンググループ）のもの）。
【００８０】
相乗効果は、個々に提示される場合の組み合わせの成分の治療効果の合計よりも大きい、組み合わせにより生ずる治療効果であり得る。
【００８１】
相加効果は、個々に提示される場合の組み合わせの成分のいずれかの治療効果よりも大きい、組み合わせにより生ずる治療効果であり得る。
【００８２】
医薬組成物の非限定例として、例えば、ヒトまたは動物対象への投与に好適な形態、濃度、及び／または純度レベルである、患者への投与に好適な任意の組成物が挙げられる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、無菌及び／または非発熱性である。非発熱性医薬組成物は、患者に投与されるとき、望ましくない免疫応答を引き起こさない。
【００８３】
医薬キットの非限定例として、場合により全てが共通の外装内に含有されている、投薬装置（例えば、計量装置）及び／または送達装置（例えば、吸入器またはシリンジ）と一緒になった、医薬組成物の１つ以上の単位用量のアレイが挙げられる。２種以上の化合物／剤の組み合わせを含む医薬キットにおいて、個々の化合物／剤は、単一または非単一製剤であり得る。いくつかの実施形態において、単位用量は、ブリスターパック内に含有されていてよい。いくつかの実施形態において、医薬キットは、使用の説明書をさらに含む。
【００８４】
医薬パックは、場合により共通の外装内に含有されている、医薬組成物の１つ以上の単位用量のアレイであり得る。２種以上の化合物／剤の組み合わせを含む医薬パックにおいて、個々の化合物／剤は、単一または非単一製剤であり得る。単位用量は、ブリスターパック内に含有されていてよい。いくつかの実施形態において、医薬パックは、使用の説明書をさらに含む。
【００８５】
患者用パックは、患者に処方された、全処置過程のための医薬組成物を含有するパッケージであり得る。患者用パックは、１つ以上のブリスターパックを含有することができる。患者用パックは、患者が、患者用処方において通常欠けている、患者用パックに含有されているパッケージ挿入物を常に入手できるという点において、薬剤師がバルクの供給分から患者の薬剤の供給分を分ける常套的な処方よりも有利である。パッケージ挿入物の包含は、医師の指示に対する患者のコンプライアンスを改善することが示されている。
【００８６】
非物理的に会合する組み合わせ化合物／剤の非限定例として：
・２種以上の化合物／剤のうち少なくとも１種を、該少なくとも１種の化合物／剤を即座に会合させて該２種以上の化合物／剤の物理的会合を形成するための説明書と一緒に含む材料（例えば、非単一製剤）；
・２種以上の化合物／剤のうち少なくとも１種を、該２種以上の化合物／剤による組み合わせ療法のための説明書と一緒に含む材料（例えば、非単一製剤）；
・２種以上の化合物／剤のうち少なくとも１種を、該２種以上の化合物／剤の他方が投与された（または投与されている）患者集団への投与のための説明書と一緒に含む材料；
・２種以上の化合物／剤のうち少なくとも１種を、該２種以上の化合物／剤の他方との組み合わせにおける使用に特に適応している量または形態で含む材料
が挙げられる。
【００８７】
組み合わせ療法の非限定例として、２種以上の化合物／剤の組み合わせ（上記に定義されている）の使用を含む治療が挙げられる。化合物は、同じ全処置レジメンの一部として投与され得る。このように、２種以上の化合物／剤の各々の薬量学は異なっていてよく：それぞれ同時にまたは別の時間に投与されてよい。いくつかの実施形態において、組み合わせの化合物／剤は、同じ医薬製剤において（すなわち、一緒に）、または異なる医薬製剤において（すなわち、別個に）のいずれかで、逐次的に（例えば、前もしくは後に）または同時に投与されてよい。同じ製剤において同時にとは単一製剤としてのものであり、一方で、異なる医薬製剤において同時にとは非単一である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはその塩が、まず（プライミング療法として）投与され、続いて、補助治療成分が投与される。組み合わせ療法における２種以上の化合物／剤の各々の薬量学は、投与経路に関して異なっていてもよい。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本発明の組み合わせは、別個に投与されるとき、個々の化合物／剤の治療効果と比較して治療上有効な効果をもたらす。
【００８９】
補助治療成分は、式（Ｉ）の化合物と組み合わされたときに有効な組み合わせを生じさせる化合物／剤であり得る。補助成分は、（例えば、相乗もしくは相加効果をもたらすまたは応答率を改善することによって）組み合わせの効能に寄与し得る。
【００９０】
組み合わせの抗腫瘍効能は、ＤＮＡメチル化及び／または腫瘍免疫学的プロファイルの調節に対する効果を参照することにより評価され得る。全体的なまたは遺伝子特異的なＤＮＡメチル化は、ピロシーケンスの、定量的メチル化特異的ＰＣＲまたはＲＴ−ＰＣＲ及びリアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲ分析を用いて、重亜硫酸ナトリウムで処理したＤＮＡの分析によってモニタリングされてよい。腫瘍免疫学的プロファイルは、活性化Ｔ細胞の存在及び相対度数に関する免疫組織化学（ＩＨＣ）によって特徴付けられ得る。組み合わせの免疫調節活性は、抗原のＮＹ−ＥＳＯ−１またはＭＡＧＥファミリーなどの癌精巣抗原（ＣＴＡ）の誘導または調節のＲＴ−ＰＣＲ及びリアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲ分析によって評価されてもよい。組み合わせ処置の効能は、組み合わせの抗腫瘍活性に対する免疫応答によって決定されてもよい。例えば、抗腫瘍Ｔ細胞応答の調節は、混合リンパ球腫瘍細胞（ＭＬＴＣ）アッセイによって評価され得る。かかる分析技術のさらなる詳細は、例えば、Ｃｏｒａｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＳＧＩ−１１０、５−ａｚａ−２′−ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｄｅｍｅｔｈｙａｔｉｎｇ  ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．ＤＯＩ  １０．１００７／ｓ００２６２−０１２−１３６５−７に提供されている。
【００９１】
抗体の非限定例として：ｉ）全抗体（ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含む）；ｉｉ）組み換えＤＮＡ技術によってまたは無傷の抗体の酵素的もしくは化学的切断によって生成され得る、Ｆ（ａｂ）、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｃ３及び一本鎖抗体（及びこれらの組み合わせ）を含む抗体フラグメント；ｉｉｉ）２つの異なる重／軽鎖対及び２つの異なる結合部位を有する合成ハイブリッド抗体である二特異性または二官能性抗体；ｉｖ）キメラ抗体（１つ以上の非ヒト可変抗体免疫グロブリンドメイン、またはそのフラグメントにカップリングしたヒト不変抗体免疫グロブリンドメインを有する抗体）；ｖ）トランスジェニック動物によって生成された低分子抗体（ＷＯ９４／０９８１７を参照されたい）、一本鎖Ｆｖ−Ｆｃ融合及びヒト抗体；ならびにｖｉ）タンパク質の多重結合抗体及び高次複合体（例えば、ヘテロ二量体抗体）が挙げられる。二特異性抗体は、ハイブリドーマの融合またはＦａｂ’フラグメントの連結を含む種々の方法によって生成され得る。いくつかの実施形態において、キメラ抗体はヒト化抗体である。
【００９２】
免疫療法の非限定例として、疾患の症状を治癒し、寛解し、もしくは少なくし、またはその原因を除去し（もしくは影響を少なくする）、かつ宿主免疫系の構成成分によって少なくとも部分的に媒介される介入（例えば、対象への本発明の組み合わせの投与）が挙げられる。免疫療法は、免疫調節によって達成され得、免疫系の１種以上の構成成分もしくは活性の刺激及び／または抑制であり得る。
【００９３】
本明細書に記載されている製剤は、高い溶解度、低い注入容量、ならびに良好な化学的安定性及び保存期限を有する形態の、本明細書に記載されている化合物を提供する。これらの特性は、長時間にわたって室温以下で貯蔵した後にも高百分率の初期効能を維持しかつ治療有効量の化合物を送達する製剤を提供する。
【００９４】
いくつかの実施形態において、本発明は：ａ）式Ｉの化合物：
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）（Ｉ）
式中、Ｌは、リン含有リンカーであり、ここで、Ｌにおけるリン原子の数が１である；またはその薬学的に許容可能な塩と；ｂ）約４５％〜約８５％のプロピレングリコール；約５％〜約４５％のグリセリン；及び０％〜約３０％のエタノールを含む溶媒と；ｃ）場合により、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む製剤を含む組み合わせを提供する。
【００９５】
好適な製剤は、化合物の溶媒または溶媒の混合物の溶液または懸濁液であり得る。好適な溶媒の非限定例として、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、及び上記の任意の組み合わせが挙げられる。製剤は、非水性製剤として調製され得る。製剤は、無水または実質的に無水であり得る。
【００９６】
溶媒の混合物は、質量または容量基準のいずれかの百分率のプロピレングリコールを含有することができる。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールの百分率は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％であり得る。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールの百分率は、最大で９０％、最大で８０％、最大で７０％、最大で６０％、最大で約９０％、最大で約８０％、最大で約７０％、または最大で約６０％であり得る。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールの百分率は、３０％〜９０％、４５％〜８５％、５５％〜７５％、６０％〜７０％、約３０％〜約９０％、約４５％〜約８５％、約５５％〜約７５％、または約６０％〜約７０％であり得る。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールの百分率は、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、または約９０％であり得る。
【００９７】
溶媒の混合物は、質量または容量基準のいずれかの百分率のグリセリンを含有することができる。いくつかの実施形態において、グリセリンの百分率は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％であり得る。いくつかの実施形態において、グリセリンの百分率は、最大で７０％、最大で６０％、最大で５０％、最大で４０％、最大で３０％、最大で約７０％、最大で約６０％、最大で約５０％、最大で約４０％、または最大で約３０％であり得る。いくつかの実施形態において、グリセリンの百分率は、０％〜５０％、５％〜４５％、１５％〜３５％、２０％〜３０％、０％〜約５０％、約５％〜約４５％、約１５％〜約３５％、または約２０％〜約３０％であり得る。いくつかの実施形態において、グリセリンの百分率は、０％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％であり得る。
【００９８】
溶媒の混合物は、質量または容量基準のいずれかの百分率のエタノールを含有することができる。いくつかの実施形態において、エタノールの百分率は、少なくとも１％、少なくとも３％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、または少なくとも約１５％であり得る。いくつかの実施形態において、エタノールの百分率は、最大で３０％、最大で２５％、最大で２０％、最大で１５％、最大で１０％、最大で約３０％、最大で約２５％、最大で約２０％、最大で約１５％、または最大で約１０％であり得る。いくつかの実施形態において、エタノールの百分率は、０％〜３０％、０％〜２５％、０％〜２０％、５％〜１５％、０％〜約３０％、０％〜約２５％、０％〜約２０％、または約５％〜約１５％であり得る。いくつかの実施形態において、エタノールの百分率は、０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％であり得る。
【００９９】
いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、４５％〜８５％のプロピレングリコール、５％〜４５％のグリセリン、及び０％〜３０％のエタノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約４５％〜約８５％のプロピレングリコール、約５％〜約４５％のグリセリン、及び０％〜約３０％のエタノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、４５％〜８５％のプロピレングリコール、５％〜４５％のグリセリン、及び０％〜３０％のエタノールから本質的になる。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約４５％〜約８５％のプロピレングリコール、約５％〜約４５％のグリセリン、及び０％〜約３０％のエタノールから本質的になる。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、４５％〜８５％のプロピレングリコール、５％〜４５％のグリセリン、及び０％〜３０％のエタノールである。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約４５％〜約８５％のプロピレングリコール、約５％〜約４５％のグリセリン、及び０％〜約３０％のエタノールである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、５５％〜７５％のプロピレングリコール、１５％〜３５％のグリセリン、及び０％〜２０％のエタノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約５５％〜約７５％のプロピレングリコール、約１５％〜約３５％のグリセリン、及び０％〜約２０％のエタノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、５５％〜７５％のプロピレングリコール、１５％〜３５％のグリセリン、及び０％〜２０％のエタノールから本質的になる。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約５５％〜約７５％のプロピレングリコール、約１５％〜約３５％のグリセリン、及び０％〜約２０％のエタノールから本質的になる。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、５５％〜７５％のプロピレングリコール、１５％〜３５％のグリセリン、及び０％〜２０％のエタノールである。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約５５％〜約７５％のプロピレングリコール、約１５％〜約３５％のグリセリン、及び０％〜約２０％のエタノールである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、６０％〜７０％のプロピレングリコール；２０％〜３０％のグリセリン；及び５％〜１５％のエタノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約６０％〜約７０％のプロピレングリコール；約２０％〜約３０％のグリセリン；及び約５％〜約１５％のエタノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、６０％〜７０％のプロピレングリコール；２０％〜３０％のグリセリン；及び５％〜１５％のエタノールから本質的になる。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約６０％〜約７０％のプロピレングリコール；約２０％〜約３０％のグリセリン；及び約５％〜約１５％のエタノールから本質的になる。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、６０％〜７０％のプロピレングリコール；２０％〜３０％のグリセリン；及び５％〜１５％のエタノールである。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約６０％〜約７０％のプロピレングリコール；約２０％〜約３０％のグリセリン；及び約５％〜約１５％のエタノールである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、６５％のプロピレングリコール；２５％のグリセリン；及び１０％のエタノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約６５％のプロピレングリコール；約２５％のグリセリン；及び約１０％のエタノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、６５％のプロピレングリコール；２５％のグリセリン；及び１０％のエタノールから本質的になる。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約６５％のプロピレングリコール；約２５％のグリセリン；及び約１０％のエタノールから本質的になる。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、６５％のプロピレングリコール；２５％のグリセリン；及び１０％のエタノールである。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約６５％のプロピレングリコール；約２５％のグリセリン；及び約１０％のエタノールである。
【０１０３】
本発明の組み合わせにおける使用のための製剤は、無水または実質的に無水の形態で調製され、貯蔵され、輸送され、かつ取り扱われてよい。溶媒は、製剤を調製する前に乾燥され得、化合物は、例えば、凍結乾燥によって乾燥され得る。乾燥剤、または防湿剤は、調製、貯蔵、輸送、または取り扱いの際に用いられて、含水量を調節することができる。乾燥剤の非限定例として、シリカゲル、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、モンモリロナイト、分子篩（ビーズまたは粉末状）、アルミナ、チタニア、ジルコニア、及びピロリン酸ナトリウムが挙げられる。乾燥剤は、製剤に直接接触してよく、透過性の膜による小包の形態で製剤中に挿入されてよく、または密封環境、例えば、デシケーターにおいて製剤と共に貯蔵されてよく、その結果、乾燥剤及び製剤が、同じ制御雰囲気に同時に暴露されるようになっている。乾燥剤は、例えば、濾過または挿管によって製剤から除去され得る。加えて、製剤は、窒素またはアルゴンから本質的になるまたはこれに富む制御雰囲気内で密封容器において貯蔵され得る。
【０１０４】
無水または実質的に無水の状態は、周囲温度及び低温の両方において、本明細書に開示の製剤の保存期限の利益になる。この利益は、製剤の貯蔵、輸送、及び損傷に関連するコストを減少させ、貯蔵及び取り扱いの利便性を増加させ、冷たい製剤を投与する必要性を回避することにより、本発明の製剤のレジメンに対する対象の忍容性及び適合性を改善する。
【０１０５】
製剤は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含むことができる。賦形剤の非限定例として、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、デキストロース、及びシクロデキストリンが挙げられる。賦形剤は、製剤の密度、レオロジー、均一性、及び粘度を調節するのに添加されてよい。
【０１０６】
製剤は、製剤の酸性度及び塩基性度を調節するための酸性または塩基性賦形剤を含むことができる。製剤の酸性度を増加させるのに好適な酸の非限定例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、ギ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マレイン酸、グルタミン酸、コハク酸、アスパラギン酸、ジアトリゾ酸、及び酢酸が挙げられる。製剤の塩基性度を増加させるのに好適な塩基の非限定例として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムアセテート、テトラブチルアンモニウムベンゾエート、及びトリアルキルアミンが挙げられる。多官能性賦形剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、またはその塩は、酸性度または塩基性度を調節するのに用いられてもよい。
【０１０７】
上記で定義した式Ｉの化合物は、任意の量で製剤中に存在していてよい。いくつかの実施形態において、化合物は、１ｍｇ／ｍＬ〜１３０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜１３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ〜１２０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ〜１１０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬ、または約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、化合物は、１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、または約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、化合物は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、化合物は、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【０１０８】
製剤は、本明細書に記載の化合物を溶媒または溶媒の混合物と接触させることによって調製され得る。代替的には、化合物は、単一の溶媒と接触してよく、他の溶媒が、後に、混合物として、または順次添加されてよい。最終的な製剤が溶液であるとき、製造に関して実用的であるいずれのプロセス工程においても完全な溶媒和が達成され得る。場合による賦形剤は、製造に関して実用的であるいずれの工程においても製剤に添加されてもよい。
【０１０９】
製剤の調製は、かき混ぜ、加熱、または溶解期間の延長によって場合により促進され得る。かき混ぜの非限定例として、振とう、音波処理、混合、撹拌、ボルテックス、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、製剤は、場合により滅菌される。滅菌技術の非限定例として、濾過、化学的消毒、照射、及び加熱が挙げられる。
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
【０１１１】
本発明の組み合わせにおける使用のための製剤の調製における溶媒としてのＤＭＳＯの使用は、バルク溶液及び充填容積の減少を可能にし（バルク及び充填容積は、水系において用いられるものの１／５まで減少し得る）、スケールアップにおいて時間及び温度制限を軽減する。さらに、実質的に無水のＤＭＳＯの使用は、安定性を大幅に増大させる：水の濃度の増大は、安定性の低減と相関する（図４に示すように、ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ／水（注入用の水、「ＷＦＩ」）中、２５℃／６０％ＲＨで２４時間貯蔵したときの、式Ｉ−１の化合物のナトリウム塩の全関連物質の変化％を示す）。
【０１１２】
任意のＤＭＳＯ源が本発明によって用いられてよい。いくつかの実施形態において、ＤＭＳＯ源は、例えばＵＳＰまたはＰｈ．Ｅｕｒモノグラフに従って、ヘルスケア及び薬物送達用途に好適であり、ｃＧＭＰ及びＡＰＩガイドラインで製造される。無水またはＰｈａｒｍａ  Ｓｏｌｖｅｎｔなどのグレードが、本発明に従って用いられ得る。
【０１１３】
本発明による使用のためのＤＭＳＯは、非常に低い程度の不純物、例えばＫＦによる＜０．２％の水、＜０．０１％の不揮発性残余及び＜０．１％の関連化合物を有し得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、ＤＭＳＯは、特に、１つ以上の原子が同種同位体によって、例えば水素が重水素によって置き換えられているＤＭＳＯの同配体を含めた、その同配体を含むことができる。
投薬及び投与
【０１１５】
好適な用量の本発明の製剤が、当該分野において公知の方法によって対象に投与されてよく、例示的な投薬及び投与パラメータは、ＷＯ２００７／０４１０７１に記載されており、その教示は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１６】
このように、投与の方法の非限定例として、皮下注射、静脈注射、及び点滴が挙げられる。いくつかの実施形態において、対象は、製剤を必要とするまたは要求している。いくつかの実施形態において、投与は皮下投与である。
【０１１７】
治療有効量の本発明の化合物は、対象の体重１ｋｇあたりの化合物のｍｇとして表されてよい。いくつかの実施形態において、治療有効量は、１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、１〜５００ｍｇ／ｋｇ、１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、１〜５０ｍｇ／ｋｇ、１〜２５ｍｇ／ｋｇ、または１〜１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効量は、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約６００ｍｇ／ｋｇ、約７００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ、約９００ｍｇ／ｋｇ、または約１，０００ｍｇ／ｋｇである。
【０１１８】
治療有効量の本発明の化合物は、対象の体面積１平方メートルあたりの化合物のｍｇとして表されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の組み合わせは、例えば１〜１５００ｍｇ（０．６〜９３８ｍｇ／ｍ２）、または２〜８００ｍｇ（１．２５〜５００ｍｇ／ｍ２）、または５〜５００ｍｇ（３．１〜３１２ｍｇ／ｍ２）、または２〜２００ｍｇ（１．２５〜１２５ｍｇ／ｍ２）、または１０〜１０００ｍｇ（６．２５〜６２５ｍｇ／ｍ２）の用量範囲で皮下投与されてよく、用量の具体例として、１０ｍｇ（６．２５ｍｇ／ｍ２）、２０ｍｇ（１２．５ｍｇ／ｍ２）、５０ｍｇ（３１．３ｍｇ／ｍ２）、８０ｍｇ（５０ｍｇ／ｍ２）、１００ｍｇ（６２．５ｍｇ／ｍ２）、２００ｍｇ（１２５ｍｇ／ｍ２）、３００ｍｇ（１８７．５ｍｇ／ｍ２）、４００ｍｇ（２５０ｍｇ／ｍ２）、５００ｍｇ（３１２．５ｍｇ／ｍ２）、６００ｍｇ（３７５ｍｇ／ｍ２）、７００ｍｇ（４３７．５ｍｇ／ｍ２）、８００ｍｇ（５００ｍｇ／ｍ２）、９００ｍｇ（５６２．５ｍｇ／ｍ２）及び１０００ｍｇ（６２５ｍｇ／ｍ２）が挙げられる。
【０１１９】
組み合わせは、各日に１回またはそれを超えて投与され得る。組み合わせは、典型的には連続投与される（すなわち、処置レジメンの継続期間にわたって途切れることなく毎日摂取される）。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、治療有効量は、１週間に１〜３５回、１週間に１〜１４回、または１週間に１〜７回投与され得る。いくつかの実施形態において、治療有効量は、１日１〜１０回、１日１〜５回、１日１回、２回、または３回投与され得る。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本発明の材料は、：（ａ）１週間に１回、２回、３回、４回、５回、６回もしくは７回；または（ｂ）５、６、７、８、９もしくは１０日間にわたって毎日；または（ｃ）最大１０日間にわたって毎日；または（ｄ）５〜１０日間にわたって毎日；または（ｅ）５日間にわたって毎日、直後に２日間の非投与、次いで、次の５日間にわたって毎日；の投薬レジメンに従って投与され得る。いくつかの実施形態において、投与は皮下である。
治療的使用
【０１２２】
本発明の組み合わせは、広範な疾患を処置するのに用いられ得る。
【０１２３】
処置され得る兆候は、望ましくないまたは制御されていない細胞増殖を含むものが挙げられる。かかる兆候として、良性腫瘍、種々のタイプの癌、例えば、原発腫瘍及び腫瘍転移、再狭窄（例えば、冠動脈、頸動脈、及び脳病変）、血液疾患、内皮細胞の異常刺激（アテローム性動脈硬化症）、手術に起因する体組織への傷害、異常な創傷治癒、異常な血管形成、組織の線維症をもたらす疾患、反復的な運動障害、高度に血管新生されない組織の障害、ならびに臓器移植に関連した増殖反応が挙げられる。
【０１２４】
一般に、良性腫瘍における細胞は、分化した特徴を維持し、完全に制御されていない様式では分裂しない。良性腫瘍は、通常局在化されており、非転移性である。本発明を用いて処置され得る具体的なタイプの良性腫瘍として、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経繊維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ及び化膿性肉芽腫が挙げられる。
【０１２５】
悪性腫瘍では、分化しなくなった細胞は、体の成長制御信号に応答せず、制御されていない様式で増殖する。悪性腫瘍は、侵襲性であり、遠位部位に広がる可能性がある（転移）。悪性腫瘍は、２つのカテゴリー：原発性及び続発性；に一般に分割される。原発性腫瘍は、これらが見られる組織から直接生ずる。続発性腫瘍、または転移癌は、体の他の部位において生じているがここでは遠隔臓器に広がった腫瘍である。転移癌の共通の経路は、隣接する構造内への直接成長であり、血管またはリンパ系を通って広がり、組織平面及び体の空間（腹水、脳脊髄液など）に沿ってたどる。
【０１２６】
本発明を用いて処置され得る、原発性または続発性のいずれかの具体的なタイプの癌または悪性腫瘍として、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、脳腫瘍、咽頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、結腸、胃、気管支、腎臓の癌、基底細胞癌、潰瘍性及び乳頭状の両方のタイプの扁平上皮細胞癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、膵島腫瘍、原発性脳腫瘍、急性及び慢性のリンパ球性及び顆粒球性腫瘍、有毛細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節細胞腫、過形成角膜神経腫、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫、子宮頸部形成異常及び上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所性皮膚病変、真菌病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫及び他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、多形膠芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌腫及び肉腫が挙げられる。
【０１２７】
血液学的疾患は、血液細胞における異形成変化及び血液学的悪性腫瘍、例えば種々の白血病に至る可能性がある血液細胞の異常な成長を含む。血液学的疾患の例として、限定されないが、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び鎌状赤血球貧血が挙げられる。
【０１２８】
手術の際の体組織への傷害に起因する異常な細胞増殖の処置は、関節手術、腸の手術、及びケロイド瘢痕化を含めた種々の手術技法に可能であり得る。線維性組織を生じる疾患として、肺気腫が挙げられる。本発明を用いて処置され得る反復的な運動障害として、手根管症候群が挙げられる。本発明を用いて処置され得る細胞増殖障害の例は、骨腫瘍である。
【０１２９】
本発明を用いて処置され得る臓器移植に関連する増殖反応として、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に寄与するこれらの増殖反応が挙げられる。具体的には、これらの増殖反応は、心臓、肺、肝臓、腎臓、及び他の体臓器または臓器系の移植の際に起こり得る。
【０１３０】
本発明を用いて処置され得る異常な血管形成として、例えば、関節リウマチを伴う異常な血管形成、虚血性再かん流が関係する脳浮腫及び損傷、皮質虚血、卵巣過形成及び血管過多、（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、ならびに他の眼球血管新生疾患、例えば、未熟児網膜症（水晶体後方線維形成性）、筋の変性、角膜移植拒絶反応、神経筋緑内障及びオスラーウェーバー症候群が挙げられる。
【０１３１】
異常な血管形成に関連する疾患は、血管成長を必要とし、または誘発する。例えば、角膜の血管形成は、３つの期：血管潜伏期、活発な新血管形成、ならびに血管の成熟及び後退；を含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本発明の製剤及び組成物は、所望しないまたは異常な血管形成に関連する疾患を処置するのに用いられ得る。上記方法は、望ましくないまたは異常な血管形成に罹患する患者に、本発明の医薬製剤を、単独で、またはインビボでの抗新生物薬としての活性が高レベルのＤＮＡメチル化によって悪影響を及ぼされる抗新生物薬との組み合わせを投与することを含む。血管形成及び／または血管新生疾患を阻害するのに必要とされるこれらの剤の具体的な投薬量は、状態の重篤度、投与経路、及び担当医によって決定され得る関係する因子に左右され得る。一般に、許容される有効な１日用量は、血管形成及び／または血管新生疾患を有効に阻害するのに十分な量である。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬製剤は、望ましくない血管形成に関連する種々の疾患、例えば、網膜／脈絡膜新血管形成及び角膜の新血管形成を処置するのに用いられ得る。網膜／脈絡膜新血管形成の例として、限定されないが、ベスト病、近眼、視窩、シュタルガルト病、ページェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頸動脈閉塞性疾患、慢性ぶどう膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染、推定眼ヒストプラズマ症、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷及びレーザー術後合併症、ルベオーシス（隅角の新血管形成）関連疾患、ならびに全ての形態の増殖性硝子体網膜症を含めた線維血管性または線維性組織の異常な増殖によって引き起こされる疾患が挙げられる。
【０１３４】
角膜の新血管形成の非限定例として、限定されないが、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠損症、コンタクトレンズ疲労、アトピー性角膜炎、上方輪部角膜炎、翼状片乾燥角膜炎、シェーグレン、酒さ、フリクテン症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁表皮剥離、多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、強膜炎、類天疱瘡放射状角膜切開、新血管緑内障及び水晶体後方線維形成症、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状疱疹感染、原虫感染、ならびにカポジ肉腫が挙げられる。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬製剤は、異常な血管形成に関連する慢性炎症性疾患を処置するのに用いられ得る。上記方法は、異常な血管形成に関連する慢性炎症性疾患に罹患する患者に、本発明の医薬製剤を、単独で、またはインビボでの抗新生物薬としての活性が高レベルのＤＮＡメチル化によって悪影響を及ぼされる抗新生物薬との組み合わせを投与することを含む。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持するための毛細血管芽の連続形成に左右される。炎症細胞の流入及び存在は、肉芽腫を生じ、これにより、慢性炎症状態を維持する。本発明の医薬製剤を用いた血管形成の阻害は、肉芽腫の形成を防止することにより、疾患を寛解することができる。慢性炎症性疾患の例として、限定されないが、炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性結腸炎、乾癬、サルコイドーシス、ならびに関節リウマチが挙げられる。
【０１３６】
炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性結腸炎は、消化管における種々の部位での慢性炎症及び血管形成を特徴とする。例えば、クローン病は、遠位の回腸及び結腸に最も一般的に影響するが、口から肛門及び肛門周辺部までの消化管のあらゆる部分において起こり得る慢性貫壁性炎症性疾患として起こる。クローン病の患者は、腹痛、発熱、食欲不振、体重減少及び腹部膨満と関連する慢性下痢を一般に有する。潰瘍性大腸炎もまた、結腸粘膜において生じる、慢性、非特異性、炎症性、及び潰瘍性の疾患であり、出血性下痢の存在を特徴とする。これらの炎症性腸疾患は、円筒状の炎症細胞により包囲された新規の毛細血管芽を含む、消化管全体にわたる慢性の肉芽腫性炎症により一般に引き起こされる。本発明の医薬製剤による血管形成の阻害は、該血管芽の形成を阻害し、肉芽腫の形成を防止するものとする。炎症性腸疾患は、腸外症状、例えば、皮膚病変も示す。かかる病変は、炎症及び血管形成を特徴とし、消化管以外の多くの部位で生じ得る。本発明の医薬製剤による血管形成の阻害は、炎症細胞の流入を低下させ、病変の形成を防止するものとする。
【０１３７】
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多系肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、体内の任意の場所で形成でき、そのため、症状は、肉芽腫の部位、及び疾患が活性であるかどうかに左右される。肉芽腫は、炎症細胞の一定の供給をもたらす血管新生性毛細血管芽により作り出される。血管新生を阻害する本発明の医薬製剤を用いることにより、かかる肉芽腫の形成を阻害することができる。慢性かつ再発性の炎症性疾患でもある乾癬は、種々のサイズの丘疹及び斑紋を特徴とする。本発明の医薬製剤を用いる処置は、特徴的な病変を維持するのに必要な新しい血管の形成を防止し、患者に症状の緩和を提供するものとする。
【０１３８】
関節リウマチ（ＲＡ）もまた、末梢関節の非特異的な炎症を特徴とする慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層における血管が血管形成を経ると考えられる。新しい血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌスの成長及び軟骨の破壊をもたらす因子及び反応性酸素種を放出する。血管形成に関与する因子は、関節リウマチの慢性炎症状態に活発に寄与し、かつこれを維持することを助け得る。単独であるかまたは他の抗ＲＡ剤と組み合わされた本発明の医薬製剤を用いる処置により、慢性炎症を維持するのに必要な新しい血管の形成を防止して、ＲＡ患者に症状の緩和を提供することができる。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬製剤は、異常なヘモグロビン合成に関連する疾患を処置するのに用いられ得る。上記方法は、本発明の医薬製剤を、異常なヘモグロビン合成関連疾患に罹患する患者に投与することを含む。製剤を含有するデシタビンは、胎児ヘモグロビン合成を刺激する、なぜなら、ＤＮＡへの組み込みの機構がＤＮＡ低メチル化に関連するからである。異常なヘモグロビン合成に関連する疾患の例として、限定されないが、鎌状赤血球貧血及びβ−地中海貧血が挙げられる。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬製剤は、細胞内遺伝子発現を制御するのに用いられ得る。上記方法は、本発明の医薬製剤を、異常な遺伝子発現レベルに関連する疾患に罹患した患者に投与することを含む。ＤＮＡメチル化は、遺伝子発現の制御に関連する。具体的には、プロモーター中またはプロモーター付近のメチル化が転写を阻害する一方で、脱メチル化が発現を修復する。記載されている機構の起こり得る適用の例として、限定されないが、治療的に調節された成長阻害、アポトーシスの誘導、及び細胞分化が挙げられる。
【０１４１】
本発明の医薬製剤によって容易になる遺伝子活性化は、治療目的で細胞の分化を誘発することができる。細胞分化は、低メチル化機構によって誘発される。形態学的及び機能的分化の例として、限定されないが、筋肉細胞、筋管、赤血球系細胞及びリンパ球系細胞の形成に向けた分化が挙げられる。
【０１４２】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、骨髄、赤血球、及び巨核球系の異形成変化を含む、造血系列のうち１つ以上の異形成変化の存在に関連する異種クローン性造血幹細胞障害である。これらの変化により、３つの系のうちの１つ以上で血球減少が起こる。ＭＤＳに罹っている対象は、貧血、好中球減少症（感染）、または血小板減少症（出血）に関連する合併症を典型的には発症する。一般に、ＭＤＳの対象の約１０％〜約７０％が急性白血病を発症する。代表的な骨髄異形成症候群として、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、及び慢性骨髄性白血病が挙げられる。
【０１４３】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、成人における急性白血病の最も一般的な型である。いくつかの遺伝による障害及び免疫不全状態は、ＡＭＬのリスクの増加に関連する。これらとして、ＤＮＡ安定性の欠損により、無作為な染色体破壊に至る障害、例えば、ブルーム症候群、ファンコニー貧血、リ−フラウメニ症候群家族、毛細管拡張性失調症、及びＸ連鎖無ガンマグロブリン血症が挙げられる。
【０１４４】
急性前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ）は、ＡＭＬの異なる亜群を表す。この亜型は、１５；１７染色体転座を含有する前骨髄球性芽球を特徴とする。この転座により、レチノイン酸受容体配列及び前骨髄球性白血病配列を含む融合転写物の産生がもたらされる。
【０１４５】
急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）は、種々の亜型によって示される明確な臨床的特徴を有する異種疾患である。再発性の細胞遺伝学的異常が、ＡＬＬにおいて実証されている。最も一般的な関連する細胞遺伝学的異常は、フィラデルフィア染色体の発達をもたらす９；２２配座である。
【０１４６】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、電離放射線によって一般に引き起こされる、多能性幹細胞のクローン性骨髄増殖性障害である。ＣＭＬは、染色体９及び２２の転座に関与する特異的染色体異常を特徴とし、フィラデルフィア染色体を作り出す。
【０１４７】
本明細書に記載の化合物及びその製剤は、ＭＤＳのための治療を提供するのに用いられ得る。いくつかの実施形態において、化合物またはその製剤は、単回投与において１種を超えるＭＤＳのための治療を提供することができる。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、本発明は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、１種以上の骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、対象において急性前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ）を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を処置するための方法を提供する。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、骨髄異形成症候群は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、投与は皮下である。
【０１５１】
上記の任意の状態、例えば、腫瘍成長、骨髄異形成症候群、または血管形成が関係する状態の処置は、ある効能レベルで達成され得る。効能レベルは、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６２．９％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８４．４％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％であり得る。効能レベルは、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６２．９％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８４．４％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％であり得る。
組み合わせ療法
【０１５２】
本発明の化合物、組成物及び製剤は、以下のクラスから選択される１種以上の補助治療成分と併用される：
１．免疫調節抗体を含めたＴ細胞活性化剤；
２．癌ワクチン；
３．インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤；
４．アジュバント；ならびに
５．特に、Ｔ細胞活性化剤及び癌ワクチンの組み合わせを含めた、以上のクラスの２種以上の組み合わせ。
【０１５３】
代替的には、本発明の化合物、組成物及び製剤は、以下のクラスから選択される１種以上の補助治療成分と併用される：
１．免疫調節抗体を含めたＴ細胞活性化剤；
２．癌ワクチン；
３．アジュバント；ならびに
４．特に、Ｔ細胞活性化剤及び癌ワクチンの組み合わせを含めた、以上のクラスの２種以上の組み合わせ。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、補助剤は、補助剤のイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−酸化物、エステル、プロドラッグ、同位体または保護形態（例えば、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−酸化物または溶媒和物）であってよい。
１．免疫調節抗体を含めたＴ細胞活性化剤
【０１５５】
本発明の組み合わせにおける使用のための好適な補助治療成分として、Ｔ細胞活性化剤が挙げられる。
【０１５６】
かかる剤として、例えば、ＣＴＬＡ−４を遮断する剤を含めた、Ｔ細胞活性化を促進し、かつＴエフェクター細胞をＴ制御性細胞（Ｔｒｅｇ）に耐性にする剤が挙げられる。
【０１５７】
抗−ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ治療は、Ｔ細胞活性化の阻害経路を遮断することによる細胞媒介性の免疫系の強化に関与する抗腫瘍戦略を提示する（Ｏ’Ｄａｙ  ＳＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ２００７；１１０：２６１４−２６２７）。ＣＴＬＡ−４シグナリングの遮断は、単独または他の免疫治療的戦略（Ｌｅａｃｈ  ＤＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６；２７１：１７３４−１７３６；Ｗｅｂｅｒ  Ｊ、Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１０；３７：４３０−４３９）と組み合わせて用いられるとき、動物モデルにおいて腫瘍拒絶を誘発することが示されている。抗−ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂは、長続きする臨床反応、及び転移性皮膚黒色腫の患者の生存の改善を誘発するのに有効であることが分かっている（Ｈｏｄｉ  ＦＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１０；３６３：７１１−２３；Ｄｉ  Ｇｉａｃｏｍｏ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  ２０１１；６０：４６７−７７）。
【０１５８】
補助治療成分が、ＣＴＬＡ−４シグナリングを遮断する剤（例えば、上記の抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ）を含む実施形態において、式Ｉの化合物またはその塩は、好ましくは、まず、（プライミング療法として）投与され、続いて、ＣＴＬＡ−４を遮断する剤（例えば、抗ＣＴＬＡ  ｍＡｂ）の投与を行う。
【０１５９】
好適な抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂの非限定例として、トレメリムマブ（ＣＰ６７５，２０６）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩｇＧ２アイソタイプモノクローナル抗体及びイピリムマブ（ＭＤＸ−０１０）（ＢＭＳ／Ｍｅｄａｒｅｘ）、ならびにＩｇＧ１アイソタイプモノクローナル抗体が挙げられる。
【０１６０】
トレメリムマブは、例えば、ＷＯ００／０３７５０４（その教示は、参照により本明細書に組み込まれる）；及びＷＯ２００６／０４８７４９（その教示もまた、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１６１】
イピリムマブは、例えば、ＷＯ０１／０１４４２４（その教示は、参照により本明細書に組み込まれる）；及びＷＯ２０１２／０３３９５３（その教示は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１６２】
補助治療成分としての使用に好適なＴ細胞活性化剤の別のクラスは、末梢寛容を排除もしくは抑制する、及び／または腫瘍部位のＴｒｅｇの数を低減させる剤である。かかる剤の例として、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２に対する抗体を含めた、プログラム死受容体−１（ＰＤ−１）、プログラム死受容体−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）及びプログラム死受容体−２リガンド（ＰＤ−Ｌ２）を遮断する剤が挙げられる。
【０１６３】
プログラム死１（ＰＤ−１）タンパク質、Ｔ細胞共阻害性受容体、ならびにそのリガンド、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２は、腫瘍細胞が宿主の免疫系を回避する能力において重要な役割を担う。ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１／２間の相互作用の遮断は、前臨床モデルにおける抗腫瘍活性を媒介する（Ｉｗａｉ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（２００２）９９：１２２９３−１２２９７）。研究により、非小細胞肺癌、黒色腫、及び腎細胞癌を含めた進行癌の患者における抗ＰＤ−１及び抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂの両方の臨床活性が特定された（Ｂｒａｈｍｅｒ  ＪＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．，２０１２年６月２日；Ｔｏｐａｌｉａｎ  ＳＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．，２０１２年６月２日）。
【０１６４】
好適な抗ＰＤ−１  ｍＡｂ及び抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂの非限定例として、ＷＯ２００７／００５８７４に記載されている、ＢＭＳ−９３６５５８（ニボルマブ、ＯＮＯ４５３８）、ＰＤ−１に対する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ４抗体、及びＢＭＳ−９３６５５９（ＰＤ−１及びＣＤ８０へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害する、完全ヒトのＰＤ−Ｌ１特異的なＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）モノクローナル抗体）が挙げられる。これらのｍＡｂは、製造者の推奨に従って投与され得、ニボルマブに好適な投薬量は、参照により本明細書に具体的に組み込まれるＷＯ２００６／１２１１６８に記載されている。
【０１６５】
他の抗ＰＤ−１剤として、ＭＫ−３４７５（ランブロリズマブ）、ヒト化抗ＰＤ−１ＩｇＧ４モノクローナル抗体が挙げられる。ランブロリズマブの好適な投薬量として、２週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。
【０１６６】
他の抗ＰＤＬ−１剤として、ＭＥＤ１４７３６（ＰＤＬ−１に対するヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体）、及びＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｆｃドメインが、抗体依存性細胞媒介性細胞毒性を抑制するために具体的に操作されている、ヒトＩｇＧモノクローナル抗体である）が挙げられる。これらのｍＡｂは、製造者の推奨に従って投与され得る。
【０１６７】
補助治療成分としての使用に好適なＴ細胞活性化剤の他のクラスとして、ＣＤ１３７、ＣＤ４０及びＯＸ４０のアゴニストが挙げられる。かかる剤の例として、ＣＤ１３７、ＣＤ４０またはＯＸ４０のアゴニストとして作用するモノクローナル抗体が挙げられる。
【０１６８】
ＣＤ１３７は、４−１ＢＢ受容体（４−１ＢＢＲ）としても知られており、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー１〜４のメンバーであって、いくつかの抗原提示細胞、例えば、マクロファージ及び活性化Ｂ細胞において発現される高親和性リガンド（４−１ＢＢＬ）に結合する糖タンパク質である。ＣＤ１３７に好適なアゴニストは、ＰＦ−０５０８２５６６であり、高い親和性及び特異性でヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに結合する完全ヒトＩｇＧ２  ｍＡｂである（Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２），Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ６１，Ｉｓｓｕｅ  １０，ｐｐ  １７２１−１７３３を参照されたい）。
【０１６９】
補助治療成分としての使用に好適なＴ細胞活性化剤の他のクラスとして、ＩＣＯＳ、ＧＩＴＲ、ＭＨＣ、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ガレクチン９及びＬＡＧ−３のためのアゴニストが挙げられる。かかる剤の例として、ＩＣＯＳ、ＧＩＴＲ、ＭＨＣ、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ガレクチン９及びＬＡＧ−３のアゴニストとして作用するモノクローナル抗体が挙げられる。
【０１７０】
２種以上のＴ細胞活性化剤の組み合わせ（例えば、ＣＴＬＡ−４−遮断抗体、ならびに／またはＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１及び／もしくはＰＤ−Ｌ２に対する抗体の組み合わせ）は、本発明による使用のための補助治療成分として用いられてもよい。
２．癌ワクチン
【０１７１】
適応免疫反応を刺激する癌ワクチンは、本発明の組み合わせにおける使用のための補助治療成分としての適用を見出す。
【０１７２】
癌ワクチンは、宿主が、例えばＴ細胞活性化及び／または樹状細胞（ＤＣ）活性化を介して治療適応性の細胞性及び／または体液性免疫応答をマウントすることを促す、該宿主の免疫系への腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を提示する。癌ワクチンは、全腫瘍細胞、腫瘍細胞抽出物またはフラクションをベースとしてよい。サブユニット癌ワクチン、コンジュゲート癌ワクチン及びＤＮＡワクチンも、本発明による使用に好適である。
【０１７３】
本発明のワクチンにおいて、例えば、１つ以上のＴＡＡをコードする核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）；タンパク質またはペプチド；糖タンパク質；多糖及び他の炭水化物；融合タンパク質；脂質；糖脂質；多糖のペプチド模倣体；混合体における炭水化物及びタンパク質；炭水化物−タンパク質コンジュゲート；細胞もしくはその抽出物または腫瘍細胞もしくはその抽出物を含めた、ＴＡＡの任意の好適な抗原または組み合わせが用いられ得る。
【０１７４】
サブユニットワクチンは、（生）化学ならびに／または組み換え技術（例えば、組み換えペプチド、タンパク質及び／もしくは炭水化物の合成もしくは精製）を用いて作り出された合成または単離抗原をベースとする。コンジュゲートワクチンは、より強い免疫原性キャリアタンパク質への、比較的非免疫原性の（通常は炭水化物系）抗原の（通常は、化学的架橋による）連結を含む。ＤＮＡ／ＲＮＡワクチンは、核酸をコードする形態で抗原を送達するため、投与後のコード配列の内因性発現に依存する。かかるワクチンは、コード核酸を宿主の適切なコンパートメントに送達する適切なベクター（例えば、プラスミド、ウィルスまたは脂質ベシクル）を普通は必要とする。
【０１７５】
本発明の組成物、製剤及び化合物との併用に好適な癌ワクチンは、ＴＡＡの性質によって分類され得、癌精巣抗原（ＣＴＡ）ワクチンを含む。
【０１７６】
癌／精巣抗原（ＣＴＡ）は、正常な組織（精巣及び胎盤）における発現がないまたは高度に制限されていて、高度に免疫原性である。例として、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−Ａ１、−Ａ２、−Ａ３、−Ａ４、−Ａ６、−Ａ１０、−Ａ１２、ＣＴ７、ＣＴ１０、ＧＡＧＥ１−６、ＧＡＧＥ１−２、ＢＡＧＥ、ＳＳＸ１−５、ＳＳＸ  ２、ＨＡＧＥ、ＰＲＡＭＥ、ＲＡＧＥ−１、ＸＡＧＥ−１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ５Ｂ、Ｂ７．１／２、ＣＤ２８、Ｂ７−Ｈ１、ＨＬＡ、ＣＤ４０Ｌ及びＨＭＷ−ＭＡＡをベースとするワクチンが挙げられる。いくつかの実施形態において、ＣＴＡワクチンとして、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ３（例えば、ｒｅｃＭＡＧＥ−Ａ３）、ＮＹ−ＥＳＯ−１及びＰＲＡＭＥをベースとするものが挙げられる。以上のＣＴＡワクチンは、単独で用いられても組み合わせて用いられてもよく、例えば、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ３（例えば、ｒｅｃＭＡＧＥ−Ａ３）、ＮＹ−ＥＳＯ−１及び／またはＰＲＡＭＥのうち２種以上の混合物が用いられ得る。
【０１７７】
ＭＡＧＥ−Ａ１は、例えば、ＷＯ２００２／０９４８５９（その教示は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。これは、アジュバント化されていなくても、アジュバント化されていてもよい。
【０１７８】
ＭＡＧＥ−Ａ３（及び特にｒｅｃＭＡＧＥ−Ａ３）、またはＡｓｔｕｐｒｏｔｉｍｕｔ−Ｒ）は、例えば、ＷＯ１９９９／０４０１８８（その教示は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。これは、例えばＡｓｔｕｐｒｏｔｉｍｕｔ−Ｒの形態で、アジュバント化されていなくても、アジュバント化されていてもよい。これは、約１〜約１０００μｇのタンパク質用量で用いられてよい。いくつかの実施形態において、該用量は、約３０〜約３００μｇである。
【０１７９】
ＮＹ−ＥＳＯ−１は、例えば、ＷＯ２００５／０３２４７５（その教示は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。これは、アジュバント化されていなくてもアジュバント化されていてもよく、他の化学療法剤（例えば、ドキソルビシンを含む）と共に用いられてよい。
【０１８０】
ＰＲＡＭＥ（黒色腫の優性抗原、ＭＡＰＥ、ＤＡＧＥ及びＯＩＰ４としても知られている）は、例えば、ＷＯ２００６／０７１９８３（その教示は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。これは、アジュバント化されていなくても、アジュバント化されていてもよい。
【０１８１】
上記の種々のＣＴＡ抗原は、種々の細胞ベースのワクチン、例えば樹状細胞系ワクチンに関連して用いられ得る。例えば、１つの樹状細胞ベースの処置パラダイムにおいて、該細胞は、特定の抗原（例えば、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ３（例えば、ｒｅｃＭＡＧＥ−Ａ３）、ＮＹ−ＥＳＯ−１またはＰＲＡＭＥ）と共に仕込まれ（パルスされ、プライムされ、またはスパイクされ）、次いで、投与されて免疫応答を促進する。このアプローチは、例えばＴＬＲアゴニスト（例えば、イミキモド）を含めた種々のアジュバントと併せて用いられ得る。
【０１８２】
細胞ベースの処置パラダイムの説明的な例において、患者は、５日間、３つの月１回サイクルの式Ｉの化合物（またはその塩）を受け、各サイクルについて、続いて、完全長ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ３、及びＮＹ−ＥＳＯ−１（ＪＰＴ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から誘導される重複ペプチドによってパルスされた自家樹状細胞を含む、２つの週１回のワクチンを受ける。イミキモドは、ワクチン接種前後のワクチン部位で投与され、ワクチン接種部位における免疫細胞浸潤を促進する。
【０１８３】
癌ワクチンの別の好適なクラスは、ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ及びＧｐ１００を含めた分化抗原をベースとするものである。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、癌ワクチンは、上記のように、本発明の組み合わせにおける使用のためのさらなる補助治療成分としての１種以上のアジュバントと併用される。
３．ＩＤＯ阻害剤
【０１８５】
本発明の組み合わせとの使用に好適な補助治療成分として、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤が挙げられる。
【０１８６】
ＩＤＯは、腫瘍免疫監視において主要な役割を有する、重要な免疫調節因子である。免疫回避は、Ｔｈ１−型サイトカインインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）が主要な役割を担うと思われる癌の基本的な特性である。他の殺腫瘍生化学経路の中でも、ＩＦＮ−γは、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）及び腫瘍細胞を含めた種々の細胞においてＩＤＯを誘発する。ＩＤＯは、Ｔ細胞活性化を抑制し、癌細胞への免疫応答を遮断することによって作動する。トリプトファン枯渇に関与する経路は知られていないが、過剰メチル化が、免疫応答のマウントの失敗をもたらす原因となるメカニズムの１つである可能性がある。
【０１８７】
ＩＤＯ阻害剤は、それゆえ、抗癌免疫療法の効能を増加させることができ、本発明の組み合わせにおいて用いられてＩＤＯ媒介免疫寛容／免疫回避を抑制することができる（例えば、Ｓｕｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）ＩＤＯ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ：３，１１３−１２０を参照されたい）。
【０１８８】
任意の好適なＩＤＯ阻害剤が、本発明によって用いられてよい。例えばトリプトファン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）及び／またはＩＤＯ２を含めたＩＤＯイソ酵素の阻害剤も好適である。このように、本発明の組み合わせとの使用のためのＩＤＯ阻害剤は、ＩＤＯ及び／またはＴＤＯ及び／またはＩＤＯ２を直接または間接的に阻害することができる。
【０１８９】
好適なＩＤＯ阻害剤として、天然産物をベースとするもの、例えば、キャベツ抽出物ブラシニン、海生ヒドロ虫抽出物アンヌリンＢ及び海綿抽出物エキシグアミンＡ（これらの合成誘導体を含む）が挙げられる。
【０１９０】
他の好適なＩＤＯ阻害剤として、その基質の分子類縁体、トリプトファンが挙げられる。かかる阻害剤として、トリプトファン模倣１−メチルトリプトファン（１−ＭＴ）が挙げられる。１−ＭＴは、２つの立体異性体として生じ：Ｌ異性体がＩＤＯ１を有意に阻害する一方で、Ｄ異性体は、ＩＤＯ２に対してより特異的である。Ｄ異性体（Ｄ−１−ＭＴ、ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）は、第２相二重盲検無作為プラセボ対照試験において現在評価中である。
【０１９１】
他の好適なＩＤＯ阻害剤として、ヒドロキシアミジン小分子阻害剤であるＩＮＣＢ２４３６０が挙げられる。１−ＭＴ系阻害剤とは異なり、ヒドロキシアミジン阻害剤もまた、ＩＤＯと同一の活性を有する酵素であるトリプトファン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）を阻害する。
【０１９２】
さらに別の好適なＩＤＯ阻害剤は、ＮＬＧ９１９である。
【０１９３】
ＩＤＯ酵素を直接阻害せず、むしろ、ＩＤＯ活性化の下流効果を遮断する剤は、本発明の組み合わせとの使用に好適でもある。かかるＩＤＯ経路阻害剤は、本明細書において用いられている用語「ＩＤＯ阻害剤」に包含されることが意図される。
４．アジュバント
【０１９４】
本発明の組み合わせとの使用に好適な補助治療成分として、アジュバントが挙げられる。
【０１９５】
アジュバントは、外来抗原に対しての免疫応答の強度及び／または持続期間を、抗原単独で引き起こされたものと比較して増加させる任意の化合物または組成物である。そのため、アジュバントの主要な機能的特徴は、標的抗原に対して適切な免疫応答を向上させる能力、広範な用途における長期安全性、及び異なる抗原／疾患用途による使用における柔軟性が挙げられる。アジュバントは、例えば、特異的な抗原を構成しないが、共投与抗原に対しての免疫応答（例えば先天性免疫応答を含む）の強度及び／または期間を強化する剤であり得る。
【０１９６】
アジュバントが補助治療成分として用いられる場合、化合物及びアジュバントは、共投与されてよく、すなわち、同時または順次投与されてよい。アジュバントは、同時に投与されるとき、同じまたは別個の製剤で投与されてよく、後者の場合、同じまたは別個の部位であるが、同時に投与され得る。アジュバントは、少なくとも２種のアジュバントの投与が時間的に離れているとき、順次投与されてよい。２種のアジュバントの投与の間の時間の間隔は、数分の間であってもよく、または、さらに長くてもよい。時間の間隔は、１４日間未満、７日間未満、または１日未満であってよい。時間の間隔は、例えば、まず１種のアジュバント、後に１種のアジュバント、またはまず１種のアジュバント、後に組み合わせ、または、まず１種のアジュバント、後に１種のアジュバントの組み合わせによるものであってよい。
【０１９７】
好適なアジュバント／アジュバントクラスの非限定例として、病原体認識受容体（ＰＲＲ）リガンドが挙げられる。該アジュバント／アジュバントクラスとして、ＲＩＧ−１受容体のためのリガンド／アゴニスト、ＮＯＤ−タンパク質リガンド、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）リガンド及びＣ型レクチンリガンドが挙げられる。好適なＰＲＲリガンドは、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０及びＴＬＲ１１のうち１つ以上、すなわち、ＴＬＲリガンドに結合する。いくつかの実施形態において、リガンドは、ＴＬＲ９またはＴＬＲ４リガンドである。いくつかの実施形態において、リガンドは、例えば、二重または三重のＴＬＲリガンド、例えばＴＬＲ２及び／またはＴＬＲ６及び／またはＴＬＲ３及び／またはＴＬＲ９を含むアジュバントを含めた、２種以上の異なるＴＬＲのためのＴＬＲリガンドを含むアジュバントである。いくつかの実施形態において、三重のＴＬＲリガンドは、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、及びＴＬＲ９のリガンドを含む。いくつかの実施形態において、アジュバントは：（ｉ）ＴＬＲ９アゴニスト及びＴＬＲ７／８アゴニスト；（ｉｉ）ＴＬＲ４アゴニスト及びＴＬＲ７／８アゴニスト；または（ｉｉｉ）ＴＬＲ３アゴニスト及びＴＬＲ９アゴニスト；の組み合わせを含む。
【０１９８】
ＴＬＲ系アジュバントは、Ｓｔｅｉｎｈａｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１），ＴＬＲ−Ｂａｓｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ａｄｊｕｖａｎｔｓ  Ｖａｃｃｉｎｅ  ２９（１７）：３３４１−３３５５にレビューされており、その教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９９】
本発明の組み合わせは、他の化学療法ならびに／または非化学療法処置、例えば、放射線治療、手術及び幹細胞移植と併用されてもよい。例えば、本発明の組み合わせは、原発腫瘍の手術及び／または放射線治療に続いて用いられて、再発／転移癌を抑制または遅延することができる。幹細胞移植との併用の場合には、上記組み合わせが「移植への橋渡し」として用いられ得、ここで、本発明の組み合わせが用いられて、幹細胞移植に十分な（例えば、治癒的な）応答率を達成する。上記組み合わせは、幹細胞移植後、より低い維持量で用いられて、再発生を低減／抑制することもできる。
実施例
実施例１：マウス癌モデルにおける、免疫刺激ｍＡｂと組み合わされたＳＧＩ−１１０の分子、表現、及び機能的インビボ効果
【０２００】
同種のマウス癌モデルを利用して、単独で投与したとき及び抗マウス免疫刺激ｍＡｂと組み合わされたときの式Ｉ−１の化合物（ＳＧＩ−１１０）のナトリウム塩の分子、表現、及び機能的インビボ効果を前臨床レベルで評価する。
【０２０１】
研究分析：（ａ）マウス癌におけるＳＧＩ−１１０及び免疫刺激ｍＡｂの組み合わせ投与の治療有効性；ならびに（ｂ）ＳＧＩ−１１０及び免疫刺激ｍＡｂの最も効果的な治療的投与の潜在的な抗腫瘍効果への宿主免疫応答の関与。
マウス癌におけるインビトロ免疫調節活性ＳＧＩ−１１０
【０２０２】
予備インビトロ試験を行い、免疫表現型、成長速度及びマウスにおいて採取された腫瘍に関して選択されたマウス乳癌細胞ＴＳ／Ａに対するＳＧＩ−１１０の免疫調節効果を研究する。細胞を標準スケジュール及びＲＴ−ＰＣＲに従ってインビトロ処理し、リアルタイム定量ＲＴ−ＰＣＲ分析により、癌細胞においてマウスＣＴＡ（Ｐ１Ａ、Ｍａｇｅ−Ａファミリーを含む）を誘発及び／または上方調節する処理の効能を調査する。
免疫刺激ｍＡｂと組み合わせたＳＧＩ−１１０の、マウス癌における治療効能
【０２０３】
以下に記載する投薬レジメンに従ってＳＧＩ−１１０スケジュールと同時にまたは後のいずれかで免疫刺激ｍＡｂ処置を与える。ＢＡＬＢ／ｃマウス（グループあたり６）の側腹部にＴＳ／Ａ細胞を移植し、単独でまたは抗マウスＣＴＬＡ−４  ｍＡｂもしくは抗マウスＰＤ−１  ｍＡｂと組み合わせて投与されるＳＧＩ−１１０で処置する。処置の有効性及び忍容性を、腫瘍体積及び体重測定によってそれぞれ評価する。
−６日：マウスＴＳ／Ａ細胞を全マウスの側腹部に皮下接種する。
０日：７日の潜伏期の後、明らかに触診可能で目に見える腫瘍移植片（直径≧０．２ｃｍ）を担持するマウスを異なる処置グループに分ける（グループあたり６匹）。
【０２０４】
処置スケジュール：５日間にわたる皮下（ＳＱ）投与（「ＳＱ５」）
グループ１：１〜５日目にビヒクルをｑｄ×５でＳＱ
グループ２：１〜５日目に、ＳＧＩ−１１０、３ｍｇ／ｋｇをｑｄ×５でＳＱ
グループ３：２、５、８日目に抗マウスＣＴＬＡ−４
グループ４：８、１１、１４日目に抗マウスＣＴＬＡ−４
グループ５：ＳＧＩ−１１０、３ｍｇ／ｋｇをｑｄ×５でＳＱ（１〜５日目）＋抗マウスＣＴＬＡ−４（２、５、８日目）（同時スケジュール）
グループ６：ＳＧＩ−１１０、３ｍｇ／ｋｇをｑｄ×５でＳＱ（１〜５日目）＋抗マウスＣＴＬＡ−４（８、１１、１４日目）（後続スケジュール）
グループ７：２、５、８日目に抗マウスＰＤ−１
グループ８：８、１１、１４日目に抗マウスＰＤ−１
グループ９：ＳＧＩ−１１０、３ｍｇ／ｋｇをｑｄ×５でＳＱ（１〜５日目）＋抗マウスＰＤ−１（２、５、８日目）（同時スケジュール）
グループ１０：ＳＧＩ−１１０、３ｍｇ／ｋｇをｑｄ×５でＳＱ（１〜５日目）＋抗マウスＰＤ−１（８、１１、１４日目）（後続スケジュール）
【０２０５】
処置スケジュール：週１回、腹腔内
グループ１１：１及び８日目にビヒクル（３時間毎に３回の腹腔内注射）
グループ１２：１及び８日目にＳＧＩ−１１０、３６．６ｍｇ／ｋｇ／日（３時間毎に３回の腹腔内注射）
グループ１３：３、６、９日目に抗マウスＣＴＬＡ−４
グループ１４：１及び８日目にＳＧＩ−１１０、３６．６ｍｇ／ｋｇ／日（３時間毎に３回の腹腔内注射）＋抗マウスＣＴＬＡ−４（３、６、９日目）
ＳＱ５スケジュールの治療効能
【０２０６】
ＳＱ５スケジュール（上記を参照されたい）に従ったＳＧＩ−１１０のインビボ投与によって得られた結果に基づいて、単回投与の「週１回ＳＱ」スケジュールのＳＧＩ−１１０投与を、免疫刺激ｍＡｂと組み合わせて試験する。ＭＡｂ処置を、ＳＧＩ−１１０スケジュールと同時または後のいずれかで与える。この目的のために、ＢＡＬＢ／ｃマウス（グループあたり６匹）の側腹部にＴＳ／Ａ細胞を移植し、単独または抗マウスＣＴＬＡ−４ｍＡｂもしくは抗マウスＰＤ−１ｍＡｂと組み合わせて投与されるＳＧＩ−１１０で該マウスを処置する。処置の有効性及び忍容性を腫瘍体積及び体重測定によってそれぞれ評価する。
【０２０７】
処置スケジュール：週１回ＳＱ
グループ１：ビヒクルを週１回ＳＱ（１、８、１５日目）
グループ２：ＳＧＩ−１１０、２４．４ｍｇ／ｋｇを週１回ＳＱ（１、８、１５日目）
グループ３：３、６、９日目に抗マウスＣＴＬＡ−４
グループ４：１７、２０、２３日目に抗マウスＣＴＬＡ−４
グループ５：ＳＧＩ−１１０、２４．４ｍｇ／ｋｇを週１回ＳＱ（１、８、１５日目）＋抗マウスＣＴＬＡ−４（３、６、９日目）（同時スケジュール）
グループ６：ＳＧＩ−１１０、２４．４ｍｇ／ｋｇを週１回ＳＱ（１、８、１５日目）＋抗マウスＣＴＬＡ−４（１７、２０、２３日目）（後続スケジュール）
グループ７：３、６、９日目に抗マウスＰＤ−１
グループ８：１７、２０、２３日目に抗マウスＰＤ−１
グループ９：ＳＧＩ−１１０、２４．４ｍｇ／ｋｇを週１回ＳＱ（１、８、１５日目）＋抗マウスＰＤ−１（３、６、９日目）（同時スケジュール）
グループ１０：ＳＧＩ−１１０、２４．４ｍｇ／ｋｇを週１回ＳＱ（１、８、１５日目）＋抗マウスＰＤ−１（１７、２０、２３日目）（後続スケジュール）
【０２０８】
処置スケジュール：週１回、腹腔内
グループ１１：１及び８日目にビヒクル（３時間毎に３回の腹腔内注射）
グループ１２：１及び８日目にＳＧＩ−１１０、３６．６ｍｇ／ｋｇ／日（３時間毎に３回の腹腔内注射）
グループ１３：１及び８日目にＳＧＩ−１１０、３６．６ｍｇ／ｋｇ／日（３時間毎に３回の腹腔内注射）＋抗マウスＣＴＬＡ−４（３、６、９日目）
免疫刺激ｍＡｂと組み合わされたＳＧＩ−１１０の分子、表現、及び機能的相関
【０２０９】
免疫刺激ｍＡｂと組み合わされた、ＳＧＩ−１１０を利用した最も効果的な治療レジメンによってインビボ誘発された変異を、腫瘍及び宿主の両方の免疫コンパートメントにおいて調査する。この目的のために、工程２において得られた結果に基づいて、ＢＡＬＢ／ｃマウス（グループあたり６匹）の側腹部にＴＳ／Ａ細胞を移植し、１つの免疫刺激ｍＡｂと組み合わせて投与されるＳＧＩ−１１０の最も効果的な治療レジメンで該マウスを処置する。
【０２１０】
対照及び処置マウスから摘出されたマウス腫瘍組織の、ＤＮＡ低メチル化、ならびに免疫プロファイルの調節を、分子アッセイ（定量的メチル化特異的ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ及びリアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲ分析を含む）によって評価する。新生物組織の免疫浸潤物を、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって、活性化Ｔ細胞の存在及び相対度数に関して特性決定する。さらに、対照及び処置マウスからの正常組織を手術で除去し、以下の実験分析のために適切に保存する（以下を参照されたい）。
良性組織におけるＳＧＩ−１１０及び免疫刺激ｍＡｂの組み合わせ投与のインビボ免疫調節効果
【０２１１】
インビボ免疫調節活性と全身的自己免疫現象（正常組織における免疫関連遺伝子の誘導及び／または調節を含む）との関連を調査する。
【０２１２】
マウスＣＴＡ（すなわち、Ｐ１Ａ、Ｍａｇｅ−Ａファミリー）の発現の存在及びレベルを、少なくとも４つの良性サンプル（心臓、肺、肝臓、腸、腎臓、筋及び皮膚を含む）においてＲＴ−ＰＣＲ及びリアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲ分析によって評価する。さらに、正常組織の免疫浸潤物を、ＩＨＣによって活性化Ｔ細胞の存在及び相対度数に関して特性決定する。
調査した組み合わせ療法の抗腫瘍活性に対する免疫応答の寄与
【０２１３】
選択された組み合わせレジメンの潜在的な抗腫瘍効果に対する宿主免疫応答の関与を調査する。免疫応答（すなわち、ＢＡＬＢ／ｃ）及び免疫不全（すなわち、Ｔ細胞欠損無胸腺ヌードマウスならびにＴ細胞−、Ｂ細胞−及びナチュラルキラー細胞欠損ＳＣＩＤ／Ｂｅｉｇｅ）の両方のマウス株（グループあたり６マウス）の側腹部にＴＳ／Ａ細胞を移植し、選択した治療レジメンで該マウスを処置する。処置の有効性を腫瘍体積評価によって評価し、かかる比較分析により、組み合わせ化学免疫療法の推定抗腫瘍活性に対するＴ、Ｂ及びＮＫ細胞性免疫の寄与を測定することが可能になる。
【０２１４】
抗腫瘍Ｔ細胞応答の調節は、ＭＬＴＣ、細胞増殖、ＩＦＮ−γ遊離及び／または細胞毒性アッセイを通して評価することができる。
実施例２：本発明の化合物によるＤＮＡメチル化の阻害
【０２１５】
化合物の脱メチル化活性を、細胞ベースの緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）アッセイにおいて試験した。該アッセイにおいて、メチル化阻害剤への暴露から生じるメチル化の低減は、ＧＦＰ発現をもたらし、容易に記録される。
【０２１６】
後成的にサイレンシングされたＧＦＰ導入遺伝子を含有するＣＭＶ−ＥＥ２１０細胞系を、フローサイトメトリーによる、ＧＦＰ発現の再活性化に関するアッセイに用いた。ＣＭＶ−ＥＥ２１０を、ＮＩＨ３Ｔ３細胞をｐＴＲ−ＵＦ／ＵＦ１／ＵＦ２プラスミドによりトランスフェクトすることによって作製し、該プラスミドは、哺乳類細胞における発現に適合したヒト化ＧＦＰ遺伝子を駆動するサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターを含むｐＢＳ（＋）（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｉｎｃ．）を含有した。トランスフェクション後、高レベルのＧＦＰ発現細胞を、初めに、ＦＡＣＳ分析及びＭｏＦｌｏサイトメータ（Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ  Ｉｎｃ．）を用いる選別により選択した。
【０２１７】
哺乳類ＤＮＭＴ１の強力な阻害剤であるデシタビンを陽性対照として用いた。ＣＭＶ−ＥＥ２１０の再活性化に関してスクリーニングするために、デシタビン（１μＭ）または試験化合物（３０〜５０μＭ）を、完全培地（１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）が補充されたフェノールレッド不含ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））に添加した。次いで、細胞を、試験化合物を含有する９６ウェルプレートに３０％コンフルエンス（約５０００細胞／ウェル）となるよう播種し、３７℃、５％ＣＯ2で３日間、成長させた。
【０２１８】
プレートを、４５０〜４９０励起フィルタ（Ｉ３フィルタキューブ、Ｌｅｉｃａ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  ＩＬ）を用いる蛍光顕微鏡下で検査した。ウェルは、ＧＦＰが生細胞の１０％において発現されるとき、ｇ１陽性、３０％において発現されるとき、ｇ２陽性、＞７５％において発現されるとき、ｇ３陽性とそれぞれスコアリングした。
【０２１９】
表１は、ＤＮＡメチル化阻害剤としてのデシタビン及び試験化合物に関する試験結果を提供する。ＧＦＰ50は、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）発現レベルがｇ３からｇ１／２に低減する阻害剤濃度である。表１は、試験した化合物が低濃度でＤＮＡメチル化を効果的に阻害し、その結果、ＧＦＰ遺伝子の転写の再活性化をもたらすことを実証している。
【０２２０】
表１
2019142911.tif 000052
実施例３：溶媒製剤中の代表化合物の安定性
【０２２１】
種々の貯蔵条件下での種々の製剤中での本発明の化合物の安定性を調査した。安定性を、設計した時間間隔でＨＰＬＣによって決定した。化合物Ｉ−１（すなわち、ＳＧＩ−１１０）のナトリウム塩を含む製剤に関しての結果を表２にまとめる：
2019142911.tif 000053
【０２２２】
表２
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【０２２３】
ｐＨ７のＳＧＩ−１１０水溶液（該ｐＨにおいて、このクラスの化合物は、最も安定である）は、製造プロセスに適さなくなるようなさらに低温であっても、数時間で迅速な分解に至った。ＤＭＳＯ／水（１：１）の使用により、さらに高い温度において、僅かにより良好な結果を与えた。３：１ＤＭＳＯ／水製剤を用いる際、僅かな改善が見られた。上記化合物は、無水ＤＭＳＯにおいて安定であるため、製造プロセスに最適な溶媒である。
【０２２４】
投与の準備が整った最終的な製剤のための薬学的に許容可能な溶媒の選択に関して、無水プロピレングリコール／グリセリン系は、より良好な安定性を提供した。少量のプロピレングリコール及びグリセリンをエタノールに置き換えてプロピレングリコール／グリセリン／エタノール（６５：２５：１０）を提供することによって、最終的な製剤を調製した。この製剤は、いくつかの試験されたもののうち、より高温及びより低温の両方で化合物の溶解性及び安定性の大幅な改善を与えた唯一のものであった。
【０２２５】
水中で行った実験に基づいて、室温からより冷たい（２〜８℃）貯蔵条件に変更して安定性が１０倍改善されることを期待することができた。しかし、プロピレングリコール／グリセリン／エタノール（６５：２５：１０）系では、より温かい貯蔵条件から、より冷たい貯蔵条件に変更することにより、安定性の４０倍の改善が提供された。冷却とプロピレングリコール／グリセリン系へのエタノールの添加との組み合わせ効果は、安定性において６６倍の改善を与えた。これまでは、貯蔵の際のＳＧＩ−１１０の安定性においてかかる大幅な改善を期待することができなかった。
【０２２６】
プロピレングリコール／グリセリン／エタノール（６５：２５：１０）系は、スムーズで、自由流動性で、かつ、困難な事態または閉塞を伴うことなく２３ゲージのニードルの通過に好適である、溶液としてのＳＧＩ−１１０を与えた。この媒体への化合物の最大溶解度は、約１３０〜１５０ｍｇ／ｍＬであると決定され、２０ｍｇ／ｍＬの水溶解度に好ましくは匹敵している。優れた溶解度と一緒になった、この良好な化学的安定性により、動物実験における使用のための製剤としてグリコール／グリセリン／エタノール（６５：２５：１０）系が特定された。
実施例４：実施例３の製剤を用いた動物研究
【０２２７】
化合物Ｉ−１のナトリウム塩と等価の遊離塩基１００ｍｇ／ｍＬを含有する、実施例３のグリコール／グリセリン／エタノール（６５：２５：１０）製剤を、生きた動物に投与した。類似のデシタビン製剤を比較のために用いた（注射用水により１０ｍｇ／ｍＬに再構成され、輸液バッグにおいて希釈により点滴として投与される５０ｍｇの凍結乾燥デシタビン粉末ウィルス）。
【０２２８】
サルに単回投与による製剤の投与（１０ｍｇ／ｋｇ）を行ったところ、デシタビンの生理的濃度（Ｃ最大：１６０ｎｇ／ｍＬ；ＡＵＣ：３４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）よりも高い化合物Ｉ−１の生理的濃度（Ｃ最大：１，１３０ｎｇ／ｍＬ；ＡＵＣ：１，４６９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）が得られた。
【０２２９】
繰り返し投与研究において、サルに、週に１回で３回皮下投薬した（３ｍｇ／ｋｇ）。１５日目において、化合物Ｉ−１への全身暴露（Ｃ最大：１８１ｎｇ／ｍＬ；ＡＵＣ：５９２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）がデシタビンへの全身暴露（Ｃ最大：２８ｎｇ／ｍＬ；ＡＵＣ：９９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）よりも多かった。化合物の薬物動態パラメータは、２２日の観察期間を超えて有意に変動せず、最小の蓄積を検出した（図１及び２）。薬物動態特性（図示せず）をモニタリングすると、これらは許容可能であった。血液サンプルを周期的に取り出して、ＬＩＮＥ−１ＤＮＡメチル化をアッセイした。
【０２３０】
生物活性の指標であるＬＩＮＥ−１ＤＮＡメチル化の減少が観察され、２２日の研究の終了まで減少が続いた。観察されたＬＩＮＥ−１メチル化は、最初の投薬の前に観察されたメチル化レベルとは有意に異なった（ρ＜０．０５）（図３）。
【０２３１】
製剤は、試験した種において忍容性が良好であった。３つのレジメンを評価した：ａ）ラット及びウサギに１日１回５日間皮下投与；ｂ）耐えられる限りウサギ及びカニクイザルに週に１回２８日間皮下投与；ならびにｃ）耐えられる限りラットに週に２回２８日間皮下投与。ウサギは、ヒトにおける１８ｍｇ／ｋｇ／日に等しい最大１．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、５日レジメンに、また、最大１．５ｍｇ／ｋｇ／週の用量で３週間、週１回のレジメンに、よく耐えた。
【０２３２】
カニクイザルは、３６ｍｇ／ｋｇ／週に等しい最大３．０ｍｇ／ｋｇ／週の用量で３週間、週１回のレジメンによく耐えた。ラットは、さらに高用量の３０ｍｇ／ｋｇ／日に５日間を超えて、また、週に２回２０ｍｇ／ｋｇで４週間耐えた。
【０２３３】
全ての実験における主な毒性は、骨髄抑制であった。しかし、試験した皮下処方は、より低い骨髄抑制及びより速い回復を示した。
実施例５：本発明による使用のためのキットの作製
第１容器：注射用の式Ｉ−１の化合物１００ｍｇ
【０２３４】
式：
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の化合物（本明細書において「ＳＧＩ−１１０」とも称する）のナトリウム塩を、ＵＳ７７００５６７（内容は参照により本明細書に組み込まれる−特に４１段の最後の２段落を参照されたい）に記載されているように、１ｓ（式中、Ｒ1＝カルバメート保護基）をホスホルアミダイト構成ブロック１ｄ：
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2019142911.tif 000057
とカップリングすることによって調製した。
【０２３５】
保護された２’−デオキシグアノシン連結ＣＰＧ固体支持体１ｓ（式中、Ｒ1＝ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシアセチル）を６０％の０．３Ｍベンジルチオテトラゾール活性化剤
（アセトニトリル中）の存在下に２〜２．５当量のフェノキシアセチルデシタビンホスホルアミダイト（１ｄ、式中、Ｒ1＝フェノキシアセチル）と１０分間カップリングする。
保護されたＤｐＧジヌクレオチドを含有するＣＰＧ固体支持体を、２０ｍＬの、５０ｍＭ  Ｋ2ＣＯ3のメタノール溶液で１時間２０分処理する。カップリング生成物を酸化して保護基を除去し、洗浄し、濾過し、ガードカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）（５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）を備えたＧｅｍｉｎｉＣ１８分取カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）を備えたＡＥＫＴＡ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  １００ＨＰＬＣによって、５０ｍＭトリエチルアンモニウムアセテートのＭｉｌｌｉＱ水溶液（ｐＨ７）（移動相Ａ）及び８０％アセトニトリルのＭｉｌｌｉＱ水溶液（移動相Ｂ）を用いて、カラム体積中２％〜２０／２５％が移動相Ｂで精製する。
【０２３６】
ＤｐＧジヌクレオチド２ｂ：
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式中、Ｘ+＝トリエチルアンモニウム（中性化合物Ｃ18Ｈ24Ｎ9Ｏ10Ｐの正確な計算質量は５５７．１４である）；のＥＳＩ−ＭＳ（−ｖｅ）は、ｍ／ｚ５５６．１［Ｍ−Ｈ］-、及び［２Ｍ−Ｈ］-で１１１３．１を示した（ＵＳ７７００５６７の図３１の質量スペクトルを参照されたい）。
【０２３７】
式Ｉ−１の化合物のナトリウム塩（すなわち、ＤｐＧジヌクレオチド２ｂ、式中、Ｘ+＝ナトリウム；ＳＧＩ−１１０）を、トリエチルアンモニウム塩を４ｍｌの水、０．２ｍｌの２Ｍ  ＮａＣｌＯ4溶液に再溶解することによって得る。３６ｍＬのアセトンを添加すると、ジヌクレオチドが析出する。溶液を−２０℃で数時間保ち、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。上澄みを廃棄し、固体を３０ｍＬのアセトンで洗浄し、続いて、４０００ｒｐｍで２０分間さらに遠心分離する。析出物を水に溶解し、凍結乾燥させる。析出物は、ｍ／ｚ５５６．０［Ｍ−Ｈ］-（ＵＳ７７００５６７の図３６の質量スペクトルを参照されたい）を示した。
バルク製剤の配合及び充填
【０２３８】
ＳＧＩ−１１０ロットのアッセイ値に基づいて、ＳＧＩ−１１０及びＤＭＳＯの所要量を算出し、意図するバッチスケールで適宜秤量する。
【０２３９】
２．ＳＧＩ−１１０を、適切なサイズのステンレス鋼（ＳＳ）容器においてオーバーヘッドミキサーを利用してＤＭＳＯに溶解させる。
【０２４０】
３．ＤＭＳＯ中で薬物が完全に可溶化したら、バルク溶液のサンプルをインプロセス方法においてＵＶまたはＨＰＬＣを用いて試験し、ＳＧＩ−１１０の量が目標濃度の９５〜１０５％内にあると判断する。
【０２４１】
４．ＤＭＳＯ適合性の、一連の２つの予め滅菌した０．２ミクロンの滅菌フィルタを通してバルク溶液を濾過し、２ＬのＳＳサージ容器に収集する。
【０２４２】
サージ容器に充填するのに利用可能な量を目視によりモニタリングすることによって、濾過率を連続的に調整する。
【０２４３】
５ｃｃの透明な脱パイロジェンガラスバイアルの各々に、１ｇの濾過したバルク溶液を充填し、全ての濾過したバルク溶液が充填されるまで操作を続ける。
【０２４４】
フッ素ポリマーをコーティングした、予め滅菌したクロロブチルゴム製の凍結乾燥用の栓を用いて、充填ラインにおいて各バイアルを自動的かつ部分的に塞栓する。
【０２４５】
製品バイアルを無菌輸送条件下で凍結乾燥機に移し、凍結乾燥サイクルを開始する。
バイアルの凍結乾燥及びキャッピング
【０２４６】
以下のサイクルパラメータを使用してバイアルを凍結乾燥する。
2019142911.tif 000059
【０２４７】
２．凍結乾燥サイクルが終了してから、凍結乾燥機に窒素を埋め戻し、バイアルを完全かつ自動的に塞栓する。
【０２４８】
３．バイアルをアイソレーターに無菌輸送し、ここで、各々のバイアルを、青色アルミニウム製フリップオフキャップで自動的に塞栓する。
【０２４９】
４．放出試験のためのサンプリング、ならびにラベル付け及びパッケージング作業に進む前に、バイアルを目視で検査する。バイアルを、使用するまで２〜８℃で維持する。
ラベル付け及びパッケージング
【０２５０】
承認された内容物ごとに各バイアルのラベル付けを行い、ヒートシールされたアルミニウムホイルパウチ内に真空下で乾燥剤と共に個々にパッケージングする。製品バイアルに使用したものと同じラベルでホイルパウチの外側にラベル付けを行う。ラベル付けされ、パッケージングされたバイアルは、さらなる分配まで２〜８℃で保存する。
残存ＤＭＳＯ
【０２５１】
上記と同じプロセスを用いて、同じスケールの３０００バイアル／バッチを４バッチ作製した。以下の残留レベルまでＤＭＳＯを一貫して除去して固体の白色粉末を得たことから、上記のようなＤＭＳＯを含まないＳＧＩ−１１０の凍結乾燥が、安全かつ化学的に安定したＳＧＩ−１１０粉末を生じさせることが実証された：
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第２容器：再構成のためのＳＧＩ−１１０希釈剤、３ｍＬ
バルク製剤の配合及び充填
【０２５２】
算出した量（以下の表を参照）のプロピレングリコール、エタノール、及びグリセリンを、オーバーヘッドミキサーを備えた適当なサイズのステンレス鋼容器内に前述の順序で加える。
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【０２５３】
２．成分の添加の際の断続的な混合の後、少なくとも３０分混合して、十分に混合した溶液を得る。
【０２５４】
３．適合性のある、一連の２つの予め滅菌した０．２ミクロンの滅菌フィルタを通してバルク溶液を濾過し、２ＬのＳＳサージ容器に収集する。
【０２５５】
４．サージ容器を充填するのに利用可能な量を目視によりモニタリングすることによって、濾過率を調整する。
【０２５６】
５ｃｃの透明な脱パイロジェンガラスバイアルの各々に、濾過したバルク溶液３．０ｍＬに等しい少なくとも３．１５ｇを充填し、続いて、フッ素ポリマーをコーティングしたクロロブチルゴム製の栓を用いて自動的に塞栓する。
【０２５７】
塞栓したバイアルを、滅菌した白色アルミニウム製フリップオフキャップで栓をする。
【０２５８】
放出試験のためのサンプリング及びラベル付け作業の前にバイアルを目視で検査し、使用するまで２〜３０℃で保存する。
ラベル付け及びパッケージング
【０２５９】
承認された内容物ごとに各希釈バイアルのラベル付けを行う。ラベル付けされたバイアルは、さらなる分配まで２〜３０℃で保存する。
実施例６：抗ＣＴＬＡ−４抗体との組み合わせにおけるＳＧＩ−１１０の抗腫瘍活性
【０２６０】
抗マウスＣＴＬＡ−４との組み合わせにおけるＳＧＩ−１１０の抗腫瘍効果をマウス乳癌モデルにおいて評価した。
材料及び方法
【０２６１】
ＴＳ／Ａは、２０月齢の雌のＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて自発的に生ずる中分化型の弱い免疫原性乳腺癌に由来するマウス乳癌腫である。
【０２６２】
抗マウスＣＴＬＡ−４は、２００μｌ中１００μｇ／マウスで投与された（ｉｐ）、ＢｉｏＸＣｅｌｌ（Ｗｅｓｔ  Ｌｅｂａｎｏｎ、ＮＨ、ＵＳＡ）から得られるＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ９Ｈ１０であった。
【０２６３】
Ｂａｌｂ／ｃマウス（６／群）の側腹部にマウス乳癌細胞ＴＳ／Ａ（２×１０5）をＳＱ注射した。
【０２６４】
触診可能な腫瘍移植片（直径≧０．２ｃｍ）を担持するマウスに、３ｍｇ／ｋｇの再構成されたＳＧＩ−１１０をＱｄ×５（毎日５日間）で、１〜５日目に、単独でまたは１００μｇ／ハムスター抗マウスＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体（ｍＡｂ）と組み合わせて、同時（２、５及び８日目）、または後に（８、１１及び１４日目）のいずれかで皮下注射した。
【０２６５】
対照マウスに再構成用の希釈剤を注射した。処置の有効性及び忍容性を腫瘍体積及び体重測定によってそれぞれ評価した。
結果及び結論
【０２６６】
結果を図５に示す。ＳＧＩ−１１０、続いて抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂによって処置したマウスにおいて、最も良好な抗腫瘍効果が達成された。この場合、対照マウスの腫瘍質量よりも有意に小さい（ｐ＜０．０５）腫瘍質量が観察され、これは、２６日目で８４．４％の腫瘍成長阻害がなされたことを示した。さらに、ＳＧＩ−１１０処置マウスにおいて、対照マウスと比較して、有意であるが、より低い程度の腫瘍質量の低減が生じた（２６日目で６２．９％の腫瘍成長阻害）。断続的に与えられた抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂと組み合わされたＳＧＩ−１１０で処置されたマウスにおいては、ＳＧＩ−１１０単独で処置されたマウスと比較して、腫瘍成長阻害の差異が観察されなかった。調査した全てのマウスにおいて体重減少は観察されず（データは図示せず）、これは、試験した全ての治療レジメンの良好な忍容性を実証した。
【０２６７】
このように、ＳＧＩ−１１０による後成的プライミング、続いてのＣＴＬＡ−４遮断により、改善された抗腫瘍活性が提供される。
実施例７：２サイクルの逐次的なＳＧＩ−１１０及び抗ＣＴＬＡ−４の抗腫瘍活性
【０２６８】
ＳＧＩ−１１０、続いて抗マウスＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ９Ｈ１０の逐次投与２サイクルの抗腫瘍効果も、ＴＳ／Ａマウスモデルにおいて評価した。
材料及び方法
【０２６９】
Ｂａｌｂ／ｃマウス（６／群）の側腹部にマウス乳癌細胞ＴＳ／Ａ（２×１０5）をＳＱ注射した。
【０２７０】
触診可能な腫瘍移植片（直径≧０．２ｃｍ）を担持するマウスを、２サイクルの３ｍｇ／ｋｇの再構成されたＳＧＩ−１１０をＱｄ×５（毎日５日間皮下注射）で、１〜５日目及び２１〜２５日目に、単独または後続２サイクルの１００μｇ／ハムスター抗マウスＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体（ｍＡｂ）（８、１１、１４、２８、３１及び３４日目）との組み合わせで処置した。
【０２７１】
対照マウスに再構成用希釈剤を注射した。処置の有効性及び忍容性を、腫瘍体積及び体重測定によってそれぞれ評価した。
結果及び結論
【０２７２】
結果を図６に示す：ＳＧＩ−１１０及び抗ＣＴＬＡ４抗体の２サイクルの逐次投与は有効であり、抗体の抗腫瘍効果を向上させる。体重測定（図示せず）は、処置が忍容性良好であることを示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2019142911.tif 000069
【図４】
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【図５】
2019142911.tif 000071
【図６】
2019142911.tif 000072
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月13日(2019.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）（Ｉ）
（式中、Ｌは、リン含有リンカーであり、Ｌにおけるリン原子の数が１である）またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ａ）Ｔ細胞活性化剤、
（ｂ）癌ワクチン、
（ｃ）ＩＤＯ阻害剤、及び
（ｄ）アジュバント
から選択される１種以上の補助治療成分と
を含むことを特徴とする組み合わせ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７２】
結果を図６に示す：ＳＧＩ−１１０及び抗ＣＴＬＡ４抗体の２サイクルの逐次投与は有効であり、抗体の抗腫瘍効果を向上させる。体重測定（図示せず）は、処置が忍容性良好であることを示した。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式Ｉの化合物：
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）（Ｉ）
（式中、Ｌは、リン含有リンカーであり、Ｌにおけるリン原子の数が１である）またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ａ）Ｔ細胞活性化剤、
（ｂ）癌ワクチン、
（ｃ）ＩＤＯ阻害剤、及び
（ｄ）アジュバント
から選択される１種以上の補助治療成分と
を含むことを特徴とする組み合わせ。
〔２〕前記式Ｉの化合物において、Ｌが、式（ＩＩ）：
2019142911.tif 000073
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり；Ｒ3は、Ｈであるか、またはＲ3が結合している酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、カーボネート、またはカルバメートを形成し；Ｒ4は、Ｈであるか、またはＲ4が結合している酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、カーボネート、またはカルバメートを形成し；Ｘは、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、ホスホジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノホスフェートジエステル、またはメチルホスホネートジエステルを形成する）を有する、前記〔１〕に記載の組み合わせ。
〔３〕Ｒ1及びＲ2が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＯＢｎ、またはＦである、前記〔１〕または前記〔２〕に記載の組み合わせ。
〔４〕Ｘが、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、ホスホジエステルを形成する、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔５〕Ｒ1及びＲ2が、Ｈである、前記〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔６〕前記式Ｉの化合物が、Ｉ−（１〜４４）のいずれか１つである、前記〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔７〕前記式Ｉの化合物が、
Ｉ−１：
2019142911.tif 000074
または
Ｉ−２：
2019142911.tif 000075
である、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔８〕前記式Ｉの化合物が、式：
2019142911.tif 000076
またはその薬学的に許容可能な塩を有する、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔９〕前記塩が、ナトリウム塩である、前記〔８〕に記載の組み合わせ。
〔１０〕前記式Ｉの化合物またはその塩が、製剤の形態であり、約４５％〜約８５％のプロピレングリコール、約５％〜約４５％のグリセリン、及び０％〜約３０％のエタノールを含む実質的に無水の溶媒に溶解されている、前記〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔１１〕前記溶媒が、約６５％〜約７０％のプロピレングリコール、約２５％〜約３０％のグリセリン、及び０％〜約１０％のエタノールを含む、前記〔１０〕に記載の組み合わせ。
〔１２〕前記溶媒が、６５％〜７０％のプロピレングリコール及び２５％〜３０％のグリセリンを含み、任意の残余がエタノールである、前記〔１１〕に記載の組み合わせ。
〔１３〕前記溶媒が、約６５％のプロピレングリコール、約２５％のグリセリン、及び約１０％のエタノールを含む、前記〔１０〕に記載の組み合わせ。
〔１４〕前記溶媒が、６５％のプロピレングリコール、２５％のグリセリン、及び１０％のエタノールである、前記〔１３〕に記載の組み合わせ。
〔１５〕前記溶媒が、約７０％のプロピレングリコール及び約３０％のグリセリンを含み、エタノールは存在しない、前記〔１１〕に記載の組み合わせ。
〔１６〕前記溶媒が、
（ａ）４５％〜８５％のプロピレングリコール、５％〜４５％のグリセリン、及び０％〜３０％のエタノール、または
（ｂ）６５％〜７０％のプロピレングリコール、２５％〜３０％のグリセリン、及び０％〜１０％のエタノール
を含む、前記〔１０〕に記載の組み合わせ。
〔１７〕前記式Ｉの化合物またはその塩が、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１１０ｍｇ／ｍＬ、場合により約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で前記製剤中に存在する、前記〔１０〕〜〔１６〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔１８〕前記製剤が、ＤＭＳＯを、場合により２：１、１：１、０．５：１、０．３：１または０．２〜０．３：１のＤＭＳＯ：化合物比で、さらに含む、前記〔１０〕〜〔１７〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔１９〕前記製剤が、皮下注射による投与に好適である、前記〔１０〕〜〔１８〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔２０〕
（ａ）前記〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に定義されている式Ｉの化合物またはその塩を含有する第１容器と、
（ｂ）前記〔１０〕〜〔１６〕のいずれか一項に定義されている実質的に無水の溶媒を含有する第２容器と、
（ｃ）前記〔１〕に定義されている１種以上の補助治療成分と
を備えることを特徴とするキット。
〔２１〕前記式Ｉの化合物が、実質的に無水の粉末の形態である、前記〔２０〕に記載のキット。
〔２２〕前記式Ｉの化合物が、凍結乾燥されている、前記〔２１〕に記載のキット。
〔２３〕前記第１容器が、約８０ｍｇ〜約１１０ｍｇの前記式Ｉの化合物またはその塩を含有する、前記〔２０〕〜〔２２〕のいずれか一項に記載のキット。
〔２４〕前記第１容器が、約１００ｍｇの前記式Ｉの化合物またはその塩を含有する、前記〔２０〕〜〔２３〕のいずれか一項に記載のキット。
〔２５〕皮下注射による投与のための説明書をさらに含む、前記〔２０〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載のキット。
〔２６〕医薬組成物を調製する方法であって、前記〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に定義されている式Ｉの化合物またはその塩を、前記〔１０〕〜〔１６〕のいずれか一項に定義されている実質的に無水の溶媒に溶解する工程と、前記溶解した式Ｉの化合物を前記〔１〕に定義されている１種以上の補助治療成分と組み合わせる工程とを含むことを特徴とする、方法。
〔２７〕
（ａ）前記式Ｉの化合物またはその塩をＤＭＳＯに溶解して、前記式Ｉの化合物のＤＭＳＯ溶液を生成する予備工程と、
（ｂ）工程（ａ）の前記溶液を凍結乾燥して、実質的に無水の粉末としての前記式Ｉの化合物またはその塩を提供する予備工程と
をさらに含む、前記〔２６〕に記載の方法。
〔２８〕前記〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に定義されている式Ｉの化合物またはその塩を実質的に無水の粉末の形態で含む医薬組成物を製造する方法であって、前記式Ｉの化合物またはその塩をＤＭＳＯに溶解して、ＤＭＳＯ溶液を生成する工程と、前記溶液を凍結乾燥して、実質的に無水の粉末としての前記式Ｉの化合物またはその塩を提供する工程と、次いで、前記粉末を、前記〔１〕に定義されている１種以上の補助治療成分と組み合わせる工程とを含むことを特徴とする、方法。
〔２９〕前記実質的に無水の粉末が、残存ＤＭＳＯを含む、前記〔２８〕に記載の方法。
〔３０〕前記残存ＤＭＳＯが、前記式Ｉの化合物またはその塩１ｇあたり約０．１〜約２０００ｍｇの量で存在する、前記〔２９〕に記載の方法。
〔３１〕前記残存ＤＭＳＯが、前記式Ｉの化合物またはその塩１ｇあたり約０．１〜約１０００ｍｇ、約０．１〜約６００ｍｇ、約０．１〜約５００ｍｇ、約０．１〜約４００ｍｇ、約０．１〜約３００ｍｇまたは約２００〜約３００ｍｇの量で存在する、前記〔３０〕に記載の方法。
〔３２〕前記残存ＤＭＳＯが、前記式Ｉの化合物またはその塩１ｇあたり２００〜３００ｍｇの量で存在する、前記〔３１〕に記載の方法。
〔３３〕前記〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に定義されている式Ｉの化合物またはその塩及びＤＭＳＯから本質的になる実質的に無水の粉末であって、前記ＤＭＳＯが、≦２００％ｗ／ｗの量で存在し、前記〔１〕に定義されている１種以上の補助治療成分と組み合わせるものであることを特徴とする、粉末。
〔３４〕前記ＤＭＳＯが、約０．１％〜約１００％、約０．１％〜約６０％、約０．１％〜約５０％、約０．１％〜約４０％または約０．１％〜約３０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ／式Ｉの化合物またはその塩の量で存在する、前記〔３３〕に記載の粉末。
〔３５〕前記ＤＭＳＯが、２０〜３０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ／式Ｉの化合物またはその塩の量で存在する、前記〔３４〕に記載の粉末。
〔３６〕前記〔２６〕〜〔３２〕のいずれか一項に記載の方法によって得ることができるまたは得られる医薬組成物。
〔３７〕前記補助治療成分が、Ｔ細胞活性化剤を含む、前記〔１〕〜〔１９〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、前記〔２０〕〜〔２５〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔２６〕〜〔３２〕のいずれか一項に記載の方法、前記〔３３〕〜〔３５〕のいずれか一項に記載の粉末または前記〔３６〕に記載の組成物。
〔３８〕前記補助治療成分が、癌ワクチンを含む、前記〔１〕〜〔１９〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、前記〔２０〕〜〔２５〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔２６〕〜〔３２〕のいずれか一項に記載の方法、前記〔３３〕〜〔３５〕のいずれか一項に記載の粉末または前記〔３６〕に記載の組成物。
〔３９〕前記補助治療成分が、ＩＤＯ阻害剤を含む、前記〔１〕〜〔１９〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、前記〔２０〕〜〔２５〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔２６〕〜〔３２〕のいずれか一項に記載の方法、前記〔３３〕〜〔３５〕のいずれか一項に記載の粉末または前記〔３６〕に記載の組成物。
〔４０〕前記補助治療成分が、アジュバントを含む、前記〔１〕〜〔１９〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、前記〔２０〕〜〔２５〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔２６〕〜〔３２〕のいずれか一項に記載の方法、前記〔３３〕〜〔３５〕のいずれか一項に記載の粉末または前記〔３６〕に記載の組成物。
〔４１〕前記補助治療成分が、（ａ）Ｔ細胞活性化剤及び癌ワクチン、（ｂ）Ｔ細胞活性化剤及びＩＤＯ阻害剤、または（ｃ）癌ワクチン及びＩＤＯ阻害剤を含み、場合により、前記補助治療成分が、アジュバントをさらに含む、前記〔１〕〜〔１９〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、前記〔２０〕〜〔２５〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔２６〕〜〔３２〕のいずれか一項に記載の方法、前記〔３３〕〜〔３５〕のいずれか一項に記載の粉末または前記〔３６〕に記載の組成物。
〔４２〕前記補助治療成分が、Ｔ細胞活性化剤、例えばＩＣＯＳ、ＧＩＴＲ、ＭＨＣ、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ガレクチン９及びＬＡＧ−３のためのアゴニストまたは抗体から選択されるＴ細胞活性化剤を含む、前記〔１〕〜〔４１〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物。
〔４３〕前記Ｔ細胞活性化剤が、抗体、例えば（ａ）ＣＤ１３７アゴニスト、（ｂ）ＣＤ４０アゴニスト、（ｃ）ＯＸ４０アゴニスト、（ｄ）ＰＤ−１  ｍＡｂ、（ｅ）ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ、（ｆ）ＰＤ−Ｌ２  ｍＡｂ、（ｇ）ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ、及び（ｈ）（ａ）〜（ｇ）の組み合わせから選択される抗体である、前記〔４２〕に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物。
〔４４〕前記抗体が、（ａ）トレメリムマブ、（ｂ）イピリムマブ、（ｃ）ニボルマブ、（ｄ）ランブロリズマブ、（ｅ）ＢＭＳ−９３６５５９、（ｆ）ＭＥＤＩ４７３６、（ｇ）ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及び（ｈ）ＰＦ−０５０８２５６６から選択される抗体を含む、前記〔４３〕に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物。
〔４５〕前記補助治療成分が、ＣＴＡ癌ワクチンを含み、例えば前記ＣＴＡ癌ワクチンが、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−Ａ１、−Ａ２、−Ａ３、−Ａ４、−Ａ６、−Ａ１０、−Ａ１２、ＣＴ７、ＣＴ１０、ＧＡＧＥ１−６、ＧＡＧＥ１−２、ＢＡＧＥ、ＳＳＸ１−５、ＳＳＸ２、ＨＡＧＥ、ＰＲＡＭＥ、ＲＡＧＥ−１、ＸＡＧＥ−１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ５Ｂ、Ｂ７．１／２、ＣＤ２８、Ｂ７−Ｈ１、ＨＬＡ、ＣＤ４０Ｌ及びＨＭＷ−ＭＡＡから選択されるＣＴＡ抗原をベースとし、例えばＭＡＧＥ−Ａ３（例えば、ｒｅｃＭＡＧＥ−Ａ３）、ＮＹ−ＥＳＯ−１及びＰＲＡＭＥをベースとする、前記〔１〕〜〔４４〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物。
〔４６〕前記補助治療成分が、ＩＤＯ阻害剤、例えばＩＮＣＢ２４３６０、１メチルトリプトファン及びＮＬＧ９１９から選択されるＩＤＯ阻害剤を含む、前記〔１〕〜〔４５〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物。
〔４７〕
（ａ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、
（ｂ）癌、
（ｃ）血液疾患、及び
（ｄ）異常ヘモグロビン合成関連疾患
から選択される疾患の免疫療法または該疾患を処置するための方法であって、
前記〔１〕〜〔４６〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物を、これを必要とするまたは要求する対象に投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
〔４８〕前記〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその塩が、前記１種以上の補助治療成分の投与の前に、一緒にまたは後に投与される、前記〔４７〕に記載の方法。
〔４９〕前記〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその塩が、前記１種以上の補助治療成分の投与の前に投与され、前記１種以上の補助治療成分が、ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂを含む、前記〔４８〕に記載の方法。
〔５０〕前記血液疾患が、白血病である、前記〔４７〕〜〔４９〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５１〕前記白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、及び慢性骨髄性白血病から選択される、前記〔５０〕に記載の方法。
〔５２〕前記ＡＭＬが、高齢者ＡＭＬ、初回再発ＡＭＬ及び第２再発ＡＭＬから選択される、前記〔５１〕に記載の方法。
〔５３〕前記癌が、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮・非小細胞肺腺癌、脳腫瘍、咽頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、結腸、胃、気管支の癌、ならびに腎臓癌、基底細胞癌、潰瘍性及び乳頭状の両方のタイプの扁平上皮細胞癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、膵島腫瘍、原発性脳腫瘍、急性及び慢性のリンパ球性及び顆粒球性腫瘍、有毛細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節細胞腫、過形成角膜神経腫、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、白金耐性卵巣癌、平滑筋腫瘍、子宮頸部形成異常及び上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所性皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、多形膠芽細胞腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、類表皮癌、肝細胞癌腫ならびに固形腫瘍から選択される、前記〔４７〕〜〔５２〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５４〕前記異常ヘモグロビン合成関連疾患が、鎌状赤血球貧血及びβ−地中海貧血から選択される、前記〔４７〕〜〔５３〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５５〕前記ＭＤＳが、低、中及び高リスクＭＤＳならびに骨髄増殖性新生物から選択される、前記〔４７〕〜〔４９〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５６〕治療または予防に用いられる、前記〔１〕〜〔４６〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物。
〔５７〕免疫療法に用いられる、前記〔５６〕に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物。
〔５８〕前記〔４７〕〜〔５６〕のいずれか一項に定義されている疾患を処置する方法において使用するための、前記〔１〕〜〔４６〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物。
〔５９〕前記〔４７〕〜〔５５〕のいずれか一項に定義されている疾患の免疫療法において、または該疾患を処置する方法において使用するための薬物の製造のための、前記〔１〕〜〔４６〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、方法、粉末または組成物の使用。
〔６０〕前記製剤、キットまたは組成物を、（ａ）１週間に１回、２回、３回、４回、５回、６回もしくは７回、または（ｂ）５、６、７、８、９もしくは１０日間にわたって毎日、または（ｃ）最大１０日間にわたって毎日、または（ｄ）５〜１０日間にわたって毎日、または（ｅ）５日間にわたって毎日、直後に２日間の非投与、次いで、次の５日間にわたって毎日、（ｆ）５日間にわたって毎日、直後に２日間の非投与、続いて前記１種以上の補助治療成分の投与、の投薬レジメンに従って、対象に投与することを含む、前記〔４７〕〜〔５９〕のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
〔６１〕前記製剤、キットまたは組成物を、５日間にわたって毎日、直後に２日間の非投与、続いてＣＴＬＡ−４  ｍＡｂを含む１種以上の補助治療成分の投与の投薬レジメンに従って、対象に投与することを含む、前記〔６０〕に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
〔６２〕前記補助治療成分の前記投与が、前記非投与日の直後である、前記〔６０〕または〔６１〕に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
〔６３〕前記投与が、皮下投与である、前記〔４７〕〜〔６２〕のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
〔６４〕前記１種以上の補助治療成分が、ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂを含む、前記〔１〕〜〔６３〕のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
〔６５〕前記１種以上の補助治療成分が、イピリムマブを含む、前記〔６４〕に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
〔６６〕前記式Ｉの化合物が、前記〔８〕または前記〔９〕に定義されているとおりである、前記〔６４〕または前記〔６５〕に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
〔６７〕前記１種以上の補助治療成分が、アジュバントをさらに含む、前記〔６４〕〜〔６６〕のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
〔６８〕前記アジュバントが、病原体認識受容体（ＰＲＲ）リガンドである、前記〔６７〕に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
〔６９〕前記アジュバントが、ＴＬＲリガンド、例えばＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０及びＴＬＲ１１の１つ以上のためのＴＬＲリガンドを含む、前記〔６８〕に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
〔７０〕前記１種以上の補助治療成分が、（ａ）ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ以外のＴ細胞活性化剤、及び／または（ｂ）癌ワクチン、及び／または（ｃ）ＩＤＯ阻害剤をさらに含む、前記〔６４〕〜〔６９〕のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、方法、粉末、組成物、または使用。
【外国語明細書】
2019142911000001.pdf