(57)【要約】【課題】原料となる反応基質の合成が容易であり、PET用の[11C]標識トレーサーの製造方法として利用が可能な、芳香族化合物のメチル化方法を提供する。【解決手段】第１のパラジウム錯体形成工程として、０価のパラジウム錯体と、ホスフィン配位子とが溶解した非プロトン性極性溶媒中に[11C]標識ヨウ化メチルを加えて[11C]メチルパラジウム錯体を形成させる。さらに、第２のパラジウム錯体形成工程として、０価のパラジウム錯体と、ホスフィン配位子又はＮ-ヘテロサイクリックカルベン配位子とが溶解した非プロトン性極性溶媒に芳香族ハロゲン（ただし、ハロゲンはＩ又はＢｒ）又は芳香族トリフレートを加えて芳香族パラジウム錯体を形成させる。そして、[11C]メチルパラジウム錯体の溶液と芳香族パラジウム錯体の溶液とを混合して芳香族置換基に[11C]メチル基を結合させる。【選択図】図１
2019014652.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
０価のパラジウム錯体とホスフィン配位子とが溶解した非プロトン性極性溶媒中に[11C]標識ヨウ化メチルを加えて[11C]メチルパラジウム錯体を形成させる第１のパラジウム錯体形成工程と、
０価のパラジウム錯体と、ホスフィン配位子又はＮ-ヘテロサイクリックカルベン配位子とが溶解した非プロトン性極性溶媒に芳香族ハロゲン（ただし、ハロゲンはＩ又はＢｒであり、トリフレート基や２つ以上のハロゲン元素が結合していないことを要件とする）又は芳香族トリフレート（ただし、Ｉ、Ｂｒ、及び２つ以上のトリフレート官能基が結合していないことを要件とする）を加えて芳香族パラジウム錯体を形成させる第２のパラジウム錯体形成工程と、
前記第１のパラジウム錯体形成工程で調製した前記[11C]メチルパラジウム錯体の溶液と、前記第２のパラジウム錯体形成工程で調製した前記芳香族パラジウム錯体の溶液とを混合して芳香族置換基に[11C]メチル基を結合させるカップリング工程を備える芳香族化合物の[11C]メチル化方法。
【請求項２】
前記芳香族ハロゲンは置換基を有してもよいハロゲン化フェニルである請求項１に記載の芳香族化合物の[11C]メチル化方法。
【請求項３】
前記芳香族トリフレートは置換基を有してもよいベンゼントリフレートである請求項１又は２に記載の芳香族化合物の[11C]メチル化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は芳香族化合物の芳香族炭素に[11C]メチル基（すなわち11Cで標識化されたメチル基）を結合させる方法に関する。本発明によれば、極めて迅速に芳香族炭素を[11C]メチル化することができるため、半減期の短い[11C]で標識されたPET薬剤を好適に製造することができる。
【背景技術】
【０００２】
陽電子放射断層画像撮影法（PET）は、理・工・薬・医が連携した一気通貫型研究であり、創薬においては、薬剤の体内動態イメージング法として活用され始めている。PETにおいてキーとなるテクノロジーは、生物活性化合物の陽電子放出核種での標識化であり、優れたPET薬剤の創製がPET分子イメージング研究の成否の鍵となる。
【０００３】
ＰＥＴ法では、短寿命放射核種である11C、18Fなどで標識されたトレーサーが用いられる。この中でも、11Cで標識されたトレーサーは、次に述べるように、多くの長所を有している。
（１）全ての有機化合物中に存在している炭素原子を利用しているため、適用範囲が極めて広い。
（２）11Cで標識されたトレーサーを合成するための前駆体となる11CH3I、11CO、11CO2といった化合物は、調製法が充分に確立されており、精製された前駆体を安定的に入手することができる。
（３）11C含有トレーサーは半減期が短い（20.4分）ため、一日に多くの基礎的研究のための試行実験や臨床研究の実施を行うことができる。また、合成終了後に生じる放射性核種で標識化された副生成物の処理等に関しても、適切な遮蔽をして時間減衰させればよいので、特別な注意を払う必要がない。このため、11Cで標識されたトレーサーは、ＰＥＴ法における最も優れたトレーサーであるということができる。
【０００４】
しかし、11Cの半減期は約20分と極めて短いため、反応開始から生成物を精製して投与するまで、なるべく４０分以内に行うことが理想である。このため、トレーサーの合成反応は極めて短時間で完了しなければならないという問題がある。
また、サイクロトロンで製造できる11C核種は超微量（数十から数百nmolレベル；12Cの混入を考慮した値）であり、超希薄な11C核種と、大過剰の被標識基質という特殊な条件下で反応させなければならない。このため、容器への吸着量等も考慮しなければならない等、通常の化学反応では考慮しなくてもよいような特殊な困難性が存在する。
【０００５】
本発明者らは、こうしたPET用の11C含有トレーサーを製造する方法として、０価のパラジウム錯体とホスフィン配位子存在下において[11C]標識ヨウ化メチルを用いて[11C]メチルパラジウム錯体とし、この[11C]メチルパラジウム錯体と有機スズ化合物や有機ホウ素化合物とをクロスカップリングさせる[11C]標識メチル化方法を開発している(特許文献１，２、非特許文献１〜４)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０２３７８０
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０７４２７２
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】M. Suzuki, H. Doi, M. Biorkman, Y. Andersson, Bengt Langstrom, Y. Watanabe, R. Noyori  “Rapid Coupling of Methyl Iodide with Aryltributylstannnanes Mediated by Palladium(0) Complexes: A General Protocol for the Synthesis of 11CH3-Labeled PET Tracers” Chem. Eur. J., 1997, 3, 2039-2042.
【非特許文献２】T. Hosoya, K. Sumi, H. Doi, M. Wakao, M. Suzuki “Rapid Methylation of Carbon Frameworks Useful for the Synthesis of 11CH3-Incorporated PET Tracers: Pd(0)-Mediated Rapid Coupling of Methyl Iodide with an alkenyltributylstannane Leading to a 1-Methylalkene” Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 410-415.
【非特許文献３】H. Doi, I. Ban, A. Nonoyama, K. Sumi, C. Kuang, T. Hosoya, H. Tsukada, M. Suzuki, “Palladium(0)-Mediated Rapid Methylation and Fluoromethylation on Carbon Frameworks by Reacting Methyl and Fluoromethyl Iodide with Aryl and Alkenyl Boronic Acid Esters: Useful for the Synthesis of [11C]C CH3-C- and [18F]FCH2-C-Containing PET Tracers (PET=Positron Emission Tomography” Chem. Eur. J., 2009, 15, 4165-4171.
【非特許文献４】M. Suzuki, K. Sumi, H. Koyama, Siqin, T. Hosoya, M. Takashima-Hirano, H. Doi “Palladium(0)-Mediated Rapid Coupling between Methyl Iodide and Heteroarylstannanes: An Efficient and General Method for the Incorporation of a Positron-Emitting 11C Radionuclide into Heteroaromatic Frameworks” Chem. Eur. J., 2009, 15, 12489-12495.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、上記従来のパラジウム錯体を用いた有機スズ化合物や有機ホウ素化合物とのクロスカップリングによるメチル化方法では、反応基質となる有機スズ化合物や有機ホウ素化合物の合成が困難であったり、合成ができなかったりする場合があった。また、例え合成できても、不安定であり、短時間で分解する場合もあった。さらには、反応に適した添加剤を使用することが必要な場合もあり、反応系が複雑になって、精製が困難になるという問題もあった。
本発明は、上記従来の実情に鑑みてなされたものであり、原料となる反応基質の合成が容易であり、PET用の[11C]標識トレーサーの製造方法として利用が可能な、芳香族化合物のメチル化方法を提供することを解決すべき課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を解決するため、有機スズ化合物や有機ホウ素化合物に替えて、合成が容易な化合物を反応基質とした[11C]標識メチル基とのクロスカップリング反応について研究を行った。その結果、反応基質として芳香族ハロゲンや芳香族トリフレートから芳香族パラジウム錯体を調製し、さらにこの芳香族パラジウム錯体とメチルパラジウム錯体とを反応させるという、従来には知られていなかった新規な反応を見出し、本発明の製造方法を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明の芳香族化合物のメチル化方法は、
０価のパラジウム錯体とホスフィン配位子とが溶解した非プロトン性極性溶媒中に[11C]標識ヨウ化メチルを加えて[11C]メチルパラジウム錯体を形成させる第１のパラジウム錯体形成工程と、
０価のパラジウム錯体と、ホスフィン配位子又はＮ-ヘテロサイクリックカルベン配位子とが溶解した非プロトン性極性溶媒に芳香族ハロゲン（ただし、ハロゲンはＩ又はＢｒであり、トリフレート基や２つ以上のハロゲン元素が結合していないことを要件とする）又は芳香族トリフレート（ただし、Ｉ、Ｂｒ、及び２つ以上のトリフレート官能基が結合していないことを要件とする）を加えて芳香族パラジウム錯体を形成させる第２のパラジウム錯体形成工程と、
前記第１のパラジウム錯体形成工程で調製した前記[11C]メチルパラジウム錯体の溶液と、前記第２のパラジウム錯体形成工程で調製した前記芳香族パラジウム錯体の溶液と、を混合して芳香族置換基に[11C]メチル基を結合させるカップリング工程と、を備えることを特徴とする。
【００１１】
ここで、ホスフィン配位子とは、３価のリン原子に有機置換基が３つ結合しており、さらに非共有電子対を有する化合物をいう。有機置換基は嵩高いものが好ましく、具体的には嵩高さ指標となる円錐角が１８０度以上のものが好ましい。
【００１２】
本発明の[11C]メチル化方法において、基質となる芳香族ハロゲン及び芳香族トリフレートの適用範囲は極めて広範囲であり、芳香族ハロゲン及び芳香族トリフレートにアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アミノ基、水酸基、アミド基、ホルミル基、オキソ基期、オキシカルボニル基等の置換基が結合していても適用できる。ただし、ハロゲンやトリフレート基が２つ以上置換している化合物は適用できない。ハロゲンやトリフレートが２つ以上置換していると、それぞれの置換基がパラジウム錯体と反応し中間体となる芳香族パラジウム錯体が２種以上生じ、結果として複数の最終生成物が生じてしまうからである。
芳香族ハロゲンとして、置換基を有してもよいハロゲン化フェニルを用いることができる。発明者らは、置換基を有してもよいハロゲン化フェニルを用いて、迅速かつ良い収率でメチル化を行うことができることを確認している。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の芳香族化合物のメチル化方法の反応機構を示す図である。
【図２】実施例１（すなわち[11C]ヨウ化メチルによるヨードベンゼンの[11C]メチル化反応）を行った場合のHPLCチャートである（縦軸：放射線強度、横軸：時間）。
【図３】実施例２（すなわち[11C]ヨウ化メチルによるブロモベンゼンの[11C]メチル化反応）を行った場合のHPLCチャートである（縦軸：放射線強度、横軸：時間）。
【図４】実施例３（すなわち[11C]ヨウ化メチルによるヨードベンゼンの[11C]メチル化反応）を行った場合のHPLCチャートである（縦軸：放射線強度、横軸：時間）。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の芳香族化合物のメチル化方法では、第１のパラジウム錯体形成工程として、０価のパラジウム錯体とホスフィン配位子とが溶解した非プロトン性極性溶媒中に[11C]標識ヨウ化メチルを加え、[11C]メチル基がパラジウムに結合した[11C]メチルパラジウム錯体の溶液とする。一方、第２のパラジウム錯体形成工程として、０価のパラジウム錯体とホスフィン配位子又はＮ-ヘテロサイクリックカルベン配位子の非プロトン性極性溶媒中に芳香族ハロゲン（ただし、ハロゲンはＩ又はＢｒ）又は芳香族トリフレートを加えて芳香族置換基がパラジウムに結合した芳香族パラジウム錯体の溶液とする。こうして得られた[11C]メチルパラジウム錯体の溶液と芳香族パラジウム錯体の溶液とを混合して[11C]メチル化芳香族化合物とする。
【００１５】
第１のパラジウム錯体形成工程及び第２のパラジウム錯体形成工程において用いる０価のパラジウム錯体としては特に限定はなく、例えばPd(OAc)2を還元して得られるパラジウム０価錯体や、Pd2(dba)3等を用いることができる。
また、本明細書において、ホスフィン配位子とは３価のリン原子に有機置換基が３つ結合しており、さらに非共有電子対を有する化合物をいう。具体的には、例えばトリメチルホスフィン、トリオクチルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジメチルオクチルホスフィン等のトリアルキルホスフィンや、トリ（o-トリル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリキシリルホスフィン、トリメシチルホスフィン、トリス（テトラメチルフェニル）ホスフィン、ジフェニル-ｐ-クロロフェニルホスフィン、トリス（ｐ-メトキシフェニル）ホスフィン、ジフェニルエチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、ジオクチルオクトキシホスフィン、ジブチルブトキシホスフィン、ジフェニルフェノキシホスフィン、ジトリルトリルオキシホスフィン、ジキシリルキシリルオキシホスフィン、ジフェニルエトキシホスフィン、ジエチルフェノキシホスフィン、オクチルジオクトキシホスフィン、ブチルブトキシホスフィン、フェニルジフェノキシホスフィン、トリルジトリルオキシホスフィン、キシリルジキシリルオキシホスフィン、フェニルジエトキシホスフィン、エチルジフェノキシホスフィン、トリオクチルホスファイト、トリブチルホスファイト、ジメチルオクチルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト、トリフェニルホスファイト、トリトリルホスファイト、トリキシリルホスファイト、ジフェニルエチルホスファイト、ジメチルフェニルホスファイト、1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン(dppp) 、 (2-ビフェニルイル)ジシクロヘキシルホスフィン、トリ-（１-ナフチル）ホスフィン等が挙げられる。
第１のパラジウム錯体形成工程で用いるホスフィン配位子としては、リン原子に芳香族置換基が２つ以上結合したホスフィンリガンドが好ましく、特にo-トリルホスフィンが好ましい。
また、第２のパラジウム錯体形成工程で用いるホスフィン配位子としては、電子密度が高くて、配位不飽和パラジウム錯体を形成し易い嵩高いホスフィン配位子が好ましい。なぜならば、第２のパラジウム錯体形成工程では、反応性の低い芳香族ハロゲンや芳香族トリフレーと酸化的付加反応を起こさせなければならないからである。具体的には、例えば、1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン(dppp) 、 (2-ビフェニルイル)ジシクロヘキシルホスフィン、トリ-（１-ナフチル）ホスフィン、トリ（o-トリル）ホスフィン等を用いることができる。さらに、第２のパラジウム錯体形成工程で用いる配位子としては、Ｎ-ヘテロサイクリックカルベン配位子を用いることができる。ここで、Ｎ-ヘテロサイクリックカルベン配位子とは、隣接する２つの窒素原子に挟まれた環状カルベン種からなる配位子をいう。
【００１６】
また、第１のパラジウム錯体形成工程及び第２のパラジウム錯体形成工程において用いる非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドなどのホルムアミド系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドなどのアセトアミド系溶媒、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンなどのピロリドン系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、ヘキサメチルホスホルアミド、γ−ブチロラクトン等を用いることができる。これらの中でも、ホルムアミド系溶媒、アセトアミド系溶媒、ピロリドン系極性溶媒が好ましい。
【００１７】
＜本発明の芳香族化合物のメチル化方法の反応機構＞
従来のメチルパラジウム錯体を用いたメチル化方法では、反応基質として有機スズ化合物を用いたり(例えば特許文献１参照)や、有機ホウ素化合物を用いたりしている（例えば特許文献２参照）。とくに、ホウ素基やスズ基が置換した炭素は、適切な反応条件の下では、アニオン性の電荷を持つことが特徴である。
これに対して、本発明のメチル化方法では、適切なパラジウム錯体の使用下に、ヨウ化メチル由来のカチオン性を帯びたメチル基が、芳香族ハロゲンや芳香族トリフレート由来のカチオン性を帯びた芳香族官能基に結合するという、従来の有機化学の常識に反するような、全く新規な化学反応を利用するものである。発明者らは、このような特異な反応が起こる理由について、次のように推測している。以下、[11C] CH3Iとハロゲン化フェニル（あるいはベンゼントリフレート）とのカップリングを例に挙げて説明する。
【００１８】
まず、第1段階として、図１の（１）式に示すように、CH3Iが０価のパラジウム錯体と酸化的付加反応を起こし、三配位トランス-メチル-PdIIヨウ化物Aとなる。他方、（２）式に示すように、ハロゲン化フェニルも０価のパラジウム錯体と酸化的付加反応を起こし、三配位トランス-フェニル-PdIIヨウ化物Bとなる。（１）式や（２）式において四配位錯体ではなく、配位不飽和（unsaturated tri-coordinated）な三配位錯体となるのは、ホスフィン配位子の嵩高さによるものである。さらに、（３）式に示すように、三配位トランス-メチル-PdIIヨウ化物Aと、三配位トランス-フェニル-PdIIヨウ化物Bとから、二核性中間体（binuclear intermediate）（C1又はC2）が生成する。この二核性中間体において、(a)フェニル配位子とヨウ素配位子の分子間交換、あるいは(b)メチル配位子とヨウ素配位子の分子間交換が行われ、その結果、シス（メチル）（フェニル）PdII（D）及びPdIII2が生成する。 最後に、シス（メチル）（フェニル）PdII（D）においてメチル配位子とフェニル配位子とが、還元的脱離をしてトルエンが生成する。
【００１９】
以上のように、本発明の芳香族化合物のメチル化方法では、中間体として配位不飽和なトランス型の三配位錯体が形成され、これが有機基交換によって還元的脱離が容易なシス型の三配位錯体となることによって、反応が容易に進行するものと推定される。このため、従来の、パラジウム錯体を用いた有機スズ化合物や有機ホウ素化合物とのクロスカップリングによるメチル化方法のように、パラジウム錯体及び反応基質以外に、酸や塩基等、特別な添加剤を添加しなくても、迅速にメチル化を行うことができる。
【００２０】
＜実施例＞
以下、本発明を具体化した実施例について述べる。なお、使用した溶媒について以下の略号を用いることがある。
dba : dibenzylideneacetone
NMP : N-methyl-2-pyrrolidone
DMSO : Dimethyl sulfoxide
【００２１】
（ヨウ化メチルによるヨードベンゼンのメチル化反応）
本発明のメチル化反応を行うにあたり、まずは非放射性条件下、ヨウ化メチルとヨードベンゼンを用いたモデル反応を設定し、反応温度を100℃、反応時間5分として反応条件の検討を行った。反応は、エントリー１〜６の６種類の条件で行った（下記表１参照）。反応生成物の分析は、ガスクロマトグラフ(GC)を用いて行った。目的物のトルエンの収率は、ノナンを内部標準物質としてヨウ化メチルの使用量を基準として算出した。なお、本発明者らは、有機スズや有機ホウ素化合物を用いた[11C]メチル化法において、Pd2(dba)3/4P(o-tolyl)3を含む溶液はガス状の[11C]ヨウ化メチルに対して非常に高い捕獲力と反応性を示すことを見出している（特許文献１、２）。そこで、この反応条件を基盤として、アルゴン雰囲気下、ネジ口試験管にヨードベンゼン（10.7μL, 100μmol）、Pd2(dba)3 (45 mg, 50μmol)、Ligand (200μmol)をはかりとり溶媒(500μL)を加え、60℃で１時間撹拌した。また、別途にネジ口試験管にPd2(dba)3 (4.6 mg, 5.0μmol)、P(o-tolyl)3 (6.1 mg, 20 μmol)、CH3I(12.5μL /0.8 M 溶媒溶液を10 mmol)をはかりとり、さらに溶媒(500μL)を加え室温で１分間撹拌した。続いて、前者の反応溶液を後者の反応溶液へ移送し、その後100℃で5分間撹拌した。反応後すぐに冷却し、内部標準としてn-ノナン(50μL /0.1M 溶媒溶液を5μmol)を加えた反応液をシリカゲルのショートカラムにのせ、酢酸エチルで溶出したのちGC分析を行った。結果を表１に示す。
・ガスクロマトグラフィー分析条件
水素炎イオン化検出器（FID検出器）付き
島津製GC-2014 : キャピラリーカラムGL-Science社製InertCap1 (長さ30 m, 内径0.25 mm)
キャリアガス: ヘリウム 流速64.0 mL/min, 線速度25.0 cm/sec
試料導入部及び検出器の温度: 210℃カラム温度:初期温度40℃、最終温度200℃。7分目から23分目まで5℃/分で昇温し、23分目から28分目まで15℃/分で昇温。
保持時間：トルエン（6.3 min）
【００２２】
【表１】
2019014652.tif 000003
【００２３】
Pd(0)錯体としてPd(PPh3)4を用いてヨードベンゼンからフェニルパラジウム錯体を調製して反応を行った場合、DMSO溶媒では65%の収率で目的のトルエンが生成することが分かった（エントリー１）。また、NMP溶媒を用いた時の収率は同様の63％であった（エントリー２）。さらに、Pd2(dba)3の使用下に、二座の配位子の1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン(dppp) 1やBuchwald配位子である(2-ビフェニルイル)ジシクロヘキシルホスフィン2、やＮ-ヘテロサイクリックカルベン配位子3を用いたところ（エントリー３〜５参照）、目的のトルエンが9〜23%の収率で得られた。また、配位子にトリ-1-ナフチルホスフィンを用いた場合（エントリー６）、トルエンが99％という高収率で得られることが分かった。なお、エントリー２における反応時間５分間を１分間に短縮した場合であっても、目的のトルエンは66%収率で得られることを確認した。したがって、本発明のメチル化反応は、例え収率が低い場合であっても反応速度は極めて速く、芳香族化合物の[11C]メチル化方法として充分利用できることが分かった。
【００２４】
【化１】
2019014652.tif 000004
【００２５】
次に、表１のエントリー６において、ヨードベンゼンの使用量を半分の50μmolに減らし、比較的温和な60℃で反応を行った時、目的のトルエンは92%の高収率で得られることが分かった。
【００２６】
【化２】
2019014652.tif 000005
【００２７】
フェニルトリフレートはヒドロキシベンゼンから容易に合成可能である。そこで、ヨードベンゼンの代わりに、ヒドロキシベンゼンから容易に調製できるフェニルトリフレートを基質とし、その他の条件はエントリー２と同様としてメチル化を行った。その結果、目的のトルエンが67%の収率で得られることが分かった。
【００２８】
【化３】
2019014652.tif 000006
【００２９】
（実施例１）
実施例１では[11C]ヨウ化メチルによるヨードベンゼンの[11C]メチル化反応を行った。11C核の製造は住友重機械工業社製サイクロトロンCYPRIS HM-12S を使用し14N(p,α)11Cの核反応より製造した。[11C]ヨウ化メチルの合成は専用の標識用合成装置を用いて、11CO2ガスを出発物質として11CO2→11CH3OH→11CH3Iの順に変換して合成した。Pd2(dba)3 (1.8 mg,1.9μmol)、P(o-tolyl)3 (2.4 mg,7.8μmol)、のNMP溶液（100μL）に[11C]ヨウ化メチルを吹き込んだ。その後、別途調製しておいた溶液｛ヨードベンゼン（1.1μL,10μmol）、Pd2(dba)3 (4.6 mg, 5μmol)、Tri-1-naphthylphosphine (8.2 mg, 20μmol)をはかりとり、NMP(200μL)を加え、60 ℃で１時間撹拌した溶液を添加し、90 ℃、4分間反応を行った。反応終了後アセトニトリルを1 mL加えて、フィルターに通した。この混合溶液から0.1 mLを抜き取って、RI検出-HPLCにて分析を行った。その結果、目的の[11C]トルエンのHPLC分析収率は36%であった（図２参照）。ここで、HPLC分析収率とは、放射線検出器付きHPLCにて分析し[11C]トルエンのピーク面積を全ピーク面積との比で表したものである（以下同様）。
HPLC分取条件
Column : COSMOSIL 5-C18 AR-II 4.6×150 mm
Eluent : CH3CN : H2O = 60 : 40 
Flow rate : 1.0 mL / min 
Retention time : desired compound ([11C]Toluene) 5.5 min
【００３０】
（実施例２）
実施例２では実施例１におけるヨウ化ベンゼンの替りに臭化ベンゼンを用い、その他については同様の条件で[11C]メチル化反応を行った。その結果、図３に示すように目的の[11C]トルエンの生成が観測され、そのHPLC分析収率は61%であった。
【００３１】
（実施例３）
実施例３では[11C]ヨウ化メチルによるデメチル臭化セレコキシブの[11C]メチル化反応を行った。
Pd2(dba)3 (1.8 mg, 1.9μmol)、P(o-tolyl)3 (2.4 mg, 7.8μmol)、のNMP溶液（150μL）に[11C]ヨウ化メチルを吹き込んだ。その後、別途調製しておいた溶液｛ブロモ前駆体（4.5 mg, 10μmol）、Pd2(dba)3 (4.6 mg, 5μmol)、Tri-1-naphthylphosphine (8.2 mg, 20μmol)をはかりとりNMP(500μL)を加え、60 ℃で１時間撹拌した溶液｝を添加し、90 ℃、4分間反応を行った。反応終了後アセトニトリルを1 mL加えて、フィルターに通した。この混合溶液から0.1 mLを抜き取って、RI検出-HPLCにて分析を行った。その結果、目的の[11C]セレコキシブのHPLC分析収率80%で得られた。
HPLC分取条件
Column : COSMOSIL 5-C18 AR-II 4.6×150 mm
Eluent : CH3CN : H2O = 60 : 40 
Flow rate : 1.0 mL / min 
Retention time : desired compound ([11C]セレコキシブ) 5.4 min
【００３２】
この発明は上記発明の実施の態様及び実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明の製造方法によれば、様々な芳香族ハロゲン化物あるいは様々な芳香族トリフレートを迅速に[11C]メチル化することができるため、PET薬剤の製造に利用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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