(57)【要約】      （修正有）【課題】患者における血管新生眼疾患の処置において使用するための医薬製剤および方法の提供。【解決手段】ＶＥＧＦアンタゴニストを含み、反復処方であり、単回の初期用量の製剤、続いて１回またはそれより多い第２次用量の製剤、続いて１回またはそれより多い第３次用量の製剤を逐次的に患者に投与する。ここで、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦＲ１由来のＩｇドメイン２、ＶＥＧＦＲ２由来のＩｇドメイン３、およびマルチマー化成分を含む受容体ベースのキメラ分子であり、血管新生眼疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症および角膜血管新生からなる群より選択される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における血管新生眼疾患を処置するための方法であって、単回の初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、続いて１回またはそれより多い第２次用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、続いて１回またはそれより多い第３次用量のＶＥＧＦアンタゴニストを逐次的に患者に投与する工程；を含んでなり、
ここで各第２次用量は、その直前の用量の２〜４週後に投与され；そして
各第３次用量は、その直前の用量の少なくとも８週後に投与される、
上記方法。
【請求項２】
単回のみの第２次用量が患者に投与され、かつ該単回の第２次用量が、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストの４週後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
２回のみの第２次用量が患者に投与され、各第２次用量が、その直前の用量の４週後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
各第３次用量が、その直前の用量の８週後に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも５回の第３次用量のＶＥＧＦアンタゴニストが患者に投与され、最初の４回の第３次用量がその直前の用量の８週後に投与され、その後の各第３次用量が、その直前の用量の８または１２週後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
血管新生眼疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症および角膜血管新生からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
血管新生眼疾患が、加齢黄斑変性である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＶＥＧＦアンタゴニストが、抗ＶＥＧＦ抗体もしくはそのフラグメント、抗ＶＥＧＦ受容体抗体もしくはそのフラグメント、またはＶＥＧＦ受容体ベースのキメラ分子である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ＶＥＧＦアンタゴニストが、ＶＥＧＦ受容体ベースのキメラ分子である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＶＥＧＦ受容体ベースのキメラ分子が、配列番号１の核酸配列によってコードされるVEGFR1R2−FcΔC1(a)を含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＶＥＧＦ受容体ベースのキメラ分子が、（１）配列番号２のアミノ酸２７〜１２９を含むＶＥＧＦＲ１成分；（２）配列番号２のアミノ酸１３０〜２３１を含むＶＥＧＦＲ２成分；および（３）配列番号２のアミノ酸２３２〜４５７を含むマルチマー化成分、を含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
全ての用量のＶＥＧＦアンタゴニストが、局所投与または眼内投与によって患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
全ての用量のＶＥＧＦアンタゴニストが、眼内投与によって患者に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
眼内投与が、硝子体内投与である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
全ての用量のＶＥＧＦアンタゴニストが、局所投与または眼内投与によって患者に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
全ての用量のＶＥＧＦアンタゴニストが、眼内投与によって患者に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
眼内投与が、硝子体内投与である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
全ての用量のＶＥＧＦアンタゴニストが、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのＶＥＧＦアンタゴニストを含んでなる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
全ての用量のＶＥＧＦアンタゴニストが、０．５ｍｇのＶＥＧＦアンタゴニストを含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
全ての用量のＶＥＧＦアンタゴニストが、２ｍｇのＶＥＧＦアンタゴニストを含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
患者における血管新生眼疾患の処置方法に使用するためのＶＥＧＦアンタゴニストであって、単回の初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、続いて１回またはそれより多い第２次用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、続いて１回またはそれより多い第３次用量のＶＥＧＦアンタゴニストを逐次的に患者に投与する工程；を含んでなり、
ここで各第２次用量は、その直前の用量の２〜４週後に投与され；そして
各第３次用量は、その直前の用量の少なくとも８週後に投与される、上記ＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項２２】
単回のみの第２次用量が患者に投与され、そして単回の第２次用量が、初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストの４週後に投与される、請求項２１に記載のＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項２３】
２回のみの第２次用量が患者に投与され、そして各第２次用量が、その直前の用量の４週後に投与される、請求項２１に記載のＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項２４】
各第３次用量が、その直前の用量の８週後に投与される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載のＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項２５】
少なくとも５回の第３次用量のＶＥＧＦアンタゴニストが患者に投与され、そして最初の４回の第３次用量はその直前の用量の８週後に投与され、その後の各第３次用量は、その直前の用量の８または１２週後に投与される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載のＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項２６】
血管新生眼疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症および角膜血管新生からなる群より選択される、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載のＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項２７】
血管新生眼疾患が、加齢黄斑変性である、請求項２６に記載のＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項２８】
ＶＥＧＦアンタゴニストが、抗ＶＥＧＦ抗体もしくはそのフラグメント、抗ＶＥＧＦ受容体抗体もしくはそのフラグメント、またはＶＥＧＦ受容体ベースのキメラ分子である、請求項２１〜２７のいずれか１項に記載のＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項２９】
ＶＥＧＦ抗体が、ＶＥＧＦ受容体ベースのキメラ分子である、請求項２８に記載のＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項３０】
ＶＥＧＦ受容体ベースのキメラ分子が、配列番号１の核酸配列によってコードされたVEGFR1R2−FcΔC1(a)を含む、請求項２９に記載のＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項３１】
ＶＥＧＦ受容体ベースのキメラ分子が、（１）配列番号２のアミノ酸２７〜１２９を含むＶＥＧＦＲ１成分；（２）配列番号２のアミノ酸１３０〜２３１を含むＶＥＧＦＲ２成分；および（３）配列番号２のアミノ酸２３２〜４５７を含むマルチマー化成分、を含む、請求項２９に記載のＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項３２】
全ての用量のＶＥＧＦアンタゴニストが、局所投与または眼内投与によって患者に投与される、請求項２１〜３１のいずれか１項に記載のＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項３３】
全ての用量のＶＥＧＦアンタゴニストが、眼内投与によって患者に投与される、請求項３２に記載のＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項３４】
眼内投与が、硝子体内投与である、請求項３３に記載のＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項３５】
全ての用量のＶＥＧＦアンタゴニストが、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのＶＥＧＦアンタゴニストを含んでなる、請求項３４に記載のＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項３６】
全ての用量のＶＥＧＦアンタゴニストが、０．５ｍｇのＶＥＧＦアンタゴニストを含んでなる、請求項３５に記載のＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項３７】
全ての用量のＶＥＧＦアンタゴニストが、２ｍｇのＶＥＧＦアンタゴニストを含んでなる、請求項３５に記載のＶＥＧＦアンタゴニスト。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼疾患の治療処置の分野に関連する。さらに詳しくは、本発明は、血管新生によって引き起こされるか、又はこれに関連する眼疾患を処置するためのＶＥＧＦアンタゴニストの投与に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの眼疾患は、病的な血管新生と関連する。例えば、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の発生は、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）と呼ばれるプロセスと関連する。ＣＮＶからの漏出は、黄斑浮腫および黄斑の下の液貯留を引き起こし、視力喪失につながる。糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）は、血管新生成分を伴う別の眼疾患である。ＤＭＥは、糖尿病患者の中等度視力喪失に最も多く見られる原因であって、糖尿病網膜症の一般的な合併症であり、網膜の血管に影響を及ぼす疾患である。臨床的に有意なＤＭＥは、シャープな直接視を担い網膜の光に敏感な部分である黄斑の中心に、流体が漏出したときに起る。黄斑内の流体は、重篤な視力喪失、または失明を引き起こす可能性がある。異常な血管新生に関連するさらに別の眼疾患は、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）である。ＣＲＶＯは、網膜の血液および体液のバックアップを導く中心静脈の閉塞によって引き起こされる。また、網膜も虚血状態になる可能性があり、不適切な新生血管の成長を招き、それがさらなる視力喪失およびより重篤な合併症を引き起こす可能性がある。血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の遊離は、眼や不適切な新生血管の成長における血管透過性亢進の一因となる。従って、ＶＥＧＦの血管新生促進特性を阻害することは、血管新生眼疾患を処置するための有効な戦略であると思われる。
【０００３】
ＡＭＤやＣＲＶＯのような血管新生眼障害のＦＤＡ認可の処置としては、硝子体内注射による月ごとベースの、ラニビズマブ［ルセンティス(R)（Lucentis(R)），ジェネンテック社（ Genentech, Inc.）］と呼ばれる抗ＶＥＧＦ抗体の投与が挙げられる。
【０００４】
ＶＥＧＦアンタゴニストを用いた眼疾患を処置するための方法は、例えば特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４および特許文献５に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７，３０３，７４６号
【特許文献２】米国特許第７，３０６，７９９号
【特許文献３】米国特許第７，３００，５６３号
【特許文献４】米国特許第７，３０３，７４８号
【特許文献５】米国特許出願２００７／０１９００５８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
それにもかかわらず、血管新生眼疾患の投与計画、特に高レベルの有効性を維持しながらより少ない投与頻度を可能にする投与計画のための技術のニーズが、なお存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、血管新生眼疾患を処置するための方法を提供する。本発明の方法は、長時間をかけて患者に対してＶＥＧＦアンタゴニストの反復用量を逐次的に投与することを含んでなる。特に、本発明の方法は、単回の初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、続いて１回またはそれより多い第２次用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、続いて１回またはそれより多
い第３次用量のＶＥＧＦアンタゴニストを患者に逐次的に投与する工程を含んでなる。本発明者らは、驚くべきことに、血管新生眼疾患の罹患者に対して、ＶＥＧＦアンタゴニストの約３回の用量が約２〜４週の頻度で該患者に先に投与されている場合には特に、８週またはそれ以上の週に１度の頻度でＶＥＧＦアンタゴニストを投与することが、該患者において有益な治療効果を達成し得ることを発見した。従って、本発明の方法によれば、ＶＥＧＦアンタゴニストの各２次用量はその直前の用量の２〜４週後に投与され、そして各第３次用量は、その直前の用量の少なくとも８週後に投与される。本発明の投薬計画の例を図１に示す。このような投与計画の利点の１つは、処置の全過程の全体を通して月ごとの投与を必要とする血管新生眼疾患に対する先行技術の投与計画（例えば、ルセンティス(R)［ラニビズマブ］, ジェネンテック社）についての処方情報を参照］と比較して、処
置過程の大半（すなわち第３次用量）にわたって、より少ない頻度での投与（例えば８週ごとに１度）を可能にすることである。
【０００８】
本発明の方法は、例えば加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症、角膜血管新生などを含め、いずれかの血管新生眼疾患の処置に用いることができる。
【０００９】
本発明の方法は、任意のＶＥＧＦアンタゴニストを患者に投与する工程を含んでなる。一実施態様において、ＶＥＧＦアンタゴニストは、１つまたはそれ以上のＶＥＧＦ受容体ベースのキメラ分子（本明細書では、「ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ」または「ＶＥＧＦＴ」ともいう）を含む。本発明の該文脈において用いることのできる例示的なＶＥＧＦアンタゴニストは、本明細書において「VEGFR1R2−FcΔC1(a)」または「アフリベルセプト（aflibercept）」として言及される、２つまたはそれ以上のＶＥＧＦ受容体ベースのキメラ分子を含むマルチマーＶＥＧＦ結合タンパク質である。
【００１０】
例えば、局所投与または眼内投与（例えば、硝子体内投与）を含め、本発明方法の使用のために種々の投与経路が考えられる。
【００１１】
アフリベルセプト［アイリーアTM（EYLEATM）, リジェネロン製薬（Regeneron Pharmaceuticals, Inc)）は、最初の３ヶ月間は２ｍｇの推奨用量を４週ごとに硝子体内注射により投与し、その後８週ごとに１度硝子体内注射により２ｍｇずつ投与することで、血管新生（滲出型）加齢黄斑変性の患者の処置用に、２０１１年１１月にＦＤＡにより認可された。
【００１２】
本発明の他の実施態様は、次の詳細な説明の検討から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の例示的な投与計画を示す図である。この計画において、ＶＥＧＦアンタゴニスト（「ＶＥＧＦＴ」）の単回の「初期用量」は、処置計画の開始時に（すなわち「週０」に）投与され、２回の「第２次用量」は、週４および週８にそれぞれ投与され、少なくとも６回の「第３次用量」は、その後８週ごとに１度（すなわち週１６、２４、３２、４０、４８、５６などに）投与される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の詳細を説明するに先立ち、記載される特定の方法及び実験条件は変動し得るので、本発明がこのような方法及び条件に限定されないことは当然のこととして理解すべきである。また当然ことながら、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものとなるから、本明細書において使用される用語は、特定の実施態様のみを説明する目的のためであり、限定を生じさせるものではない。
【００１５】
別段の定めがない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書において、使用される用語「約」は、特定の指定された数値に関して使用される場合、その値が、挙げられた値から１％以下だけ変化し得ることを意味する。例えば、本明細書において使用される表現「約１００」は９９及び１０１を含み、そしてその間の全ての数値（例えば９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
【００１６】
本明細書において記載される方法及び材料と類似するか又は等価ないずれの方法及び材料も本発明の実施又は試験において使用され得るが、好ましい方法及び材料を以下に記載する。
【００１７】
投与計画
本発明は、血管新生眼疾患を処置するための方法を提供する。本発明の方法は、患者に対して反復用量のＶＥＧＦアンタゴニストを逐次的に投与する工程を含んでなる。本明細書において、用いられる「逐次的に投与」は、ＶＥＧＦアンタゴニストの各用量を、所定の間隔（例えば、数時間、数日、数週または数月）で区切られた異なる時点（例えば異なる日）に患者に投与することを意味する。本発明は、患者に単回の初期用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、続いて１回またはそれより多い第２次用量のＶＥＧＦアンタゴニスト、続いて１回またはそれより多い第３次用量のＶＥＧＦアンタゴニストを逐次的に投与する工程を含んでなる。
【００１８】
用語「初期用量」、「第２次用量」および「第３次用量」は、ＶＥＧＦアンタゴニスト投与の時系列をいう。従って、「初期用量」は、処置計画の開始時に投与される用量（「ベースライン用量」ともいう）であり；「第２次用量」は、初期用量の後に投与される用量であり；そして「第３次用量」は、第２次用量の後に投与される用量である。初期、第２次、および第３次用量は、全て同じ量のＶＥＧＦアンタゴニストを含有していてもよいが、投与頻度の観点から一般的に互いに異なる。しかしながら、一定の実施態様では、初期、第２次および／または第３次用量に含まれるＶＥＧＦアンタゴニストの量は、処置過程の間互いに変動するものとなる（例えば、必要に応じて上下に調整される）。
【００１９】
本発明の例示的な実施態様において、各第２次用量は、その直前の用量の２〜４週後（例えば、２、２1/2、３、３1/2、または４週後）に投与され、各第３次用量は、直前の用量の少なくとも８週後（例えば、８、８1/2、９、９1/2、１０、１０1/2、１１、１１1/2、１２、１２1/2、１３、１３1/2、１４、１４1/2週後、またはそれより多い週の後）に
投与される。本明細書において、用いられる「直前の用量」という語句は、反復投与の順序において、用量の介入なしに、その順序の次の用量の投与に先立って患者に投与されるＶＥＧＦアンタゴニストの用量を意味する。
【００２０】
本発明の１つの例示的な実施態様において、ＶＥＧＦアンタゴニストの単回の初期用量は、その処置計画の最初の日に（すなわち週０に）患者に投与され、続いて２回の第２次用量の各々が、その直前の用量の４週後（すなわち週４に、そして週８に）で投与され、続いて少なくとも５回の第３次用量の各々が、その直前の用量の８週後に（すなわち週１６、２４、３２、４０および４８に）投与される。第３次用量は、処置計画の過程の間、いつまでも（８週またはよれより多い週の間隔で）継続することができる。この例示的な投与計画を図１にグラフで示す。
【００２１】
本発明の方法は、任意回数の第２次および／または第３次用量のＶＥＧＦアンタゴニストを患者に投与する工程を含み得る。例えば、一定の実施態様において、単回のみの第２次用量が患者に投与される。他の実施態様において、２回またはそれより多い（例えば、２、３、４、５、６、７、８回、またはそれより多い回の）第２次用量が患者に投与され
る。同様に、一定の実施態様において、単回のみの第３次用量が患者に投与される。他の実施態様において、２回またはそれ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８回、またはそれより多い回の）第３次用量が患者に投与される。
【００２２】
多回の第２次用量を含む実施態様において、各第２次用量は、それ以外の第２次用量と同一の頻度で投与され得る。例えば、各第２次用量は、直前の用量の４週後患者に投与され得る。同じように、多回の第３次用量を含む実施態様において、各第３次用量は、それ以外の第３次用量と同一の頻度で投与され得る。例えば、各第３次用量は、直前の用量の８週後患者に投与され得る。あるいは、第２次および／または第３次用量が患者に投与される頻度は、処置計画の過程にわたって変動し得る。例えば、本発明は、単回の初期用量のＶＥＧＦアンタゴニストを患者に投与し、続いて１回またはそれより多い第２次用量のＶＥＧＦアンタゴニストを患者に投与し、そして少なくとも５回の第３次用量のＶＥＧＦアンタゴニストを患者に投与する工程を含んでなり、ここで第１回から第４回の第３次用量は、直前の用量の８週後に投与され、それに続く各第３次用量は、直前の用量の８〜１２（例えば、８、８1/2、９、９1/2、１０、１０1/2、１１、１１1/2、１２）週後に投与される。また、投与の頻度は、臨床検査の後、個々の患者の必要性に応じて、処置の過程の間医師によって調整され得る。
【００２３】
ＶＥＧＦアンタゴニスト
本発明の方法は、特定の投与計画に従ってＶＥＧＦアンタゴニストを患者に投与する工程を含んでなる。本明細書において、使用される表現「ＶＥＧＦアンタゴニスト」は、ＶＥＧＦの通常の生物学的活性を遮断する、低減する、または妨害する任意の分子を意味する。
【００２４】
ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ受容体間の相互作用を妨害する分子、例えばＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体に結合し、ＶＥＧＦとＶＥＧＦ受容体間の相互作用を阻害するか、または他の方法で妨げる分子を含む。特定の例示的なＶＥＧＦアンタゴニストは、抗−ＶＥＧＦ抗体、抗−ＶＥＧＦ受容体抗体、およびＶＥＧＦ受容体ベースのキメラ分子［本明細書において以下ＶＥＧＦトラップ（VEGF−traps）という］を含む
。
【００２５】
ＶＥＧＦ受容体ベースのキメラ分子は、ＶＥＧＦ受容体の２つまたはそれより多い免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメイン、例えばＶＥＧＦＲ１（以下Ｆｌｔ１ともいう）および／またはＶＥＧＦＲ２（以下Ｆｌｋ１またはＫＤＲともいう）などを含み、またマルチマー化ドメイン［例えば、２つまたはそれ以上のキメラポリペプチドのマルチマー化（例えば二量体化）を促進するＦｃドメイン］を含むこともできるキメラポリペプチドを含む。例示的なＶＥＧＦ受容体ベースのキメラ分子は、配列番号１の核酸配列によってコードされるVEGFR1R2−FcΔC1(a)と呼ばれる分子である。VEGFR1R2−FcΔC1(a)は、（１）配列番号２のアミノ酸２７〜１２９を含むＶＥＧＦＲ１成分、（２）配列番号２のアミノ酸１３０〜２３１を含むＶＥＧＦＲ２成分、および（３）配列番号２のアミノ酸２３２〜４５７を含むマルチマー化成分（「FcΔC1(a)」）を含む３つの成分を含む［配列番号２のＣ末端
アミノ酸（すなわちＫ４５８）は、本発明の方法に使用されるＶＥＧＦアンタゴニストに含まれていても、含まれていなくともよい；例えば、米国特許第7,396,664号参照］。配
列番号２のアミノ酸１〜２６はシグナル配列である。
【００２６】
以下の本明細書において示される実施例で使用されたＶＥＧＦアンタゴニストは、２つのVEGFR1R2−FcΔC1(a)分子を含む二量体分子であり、本明細書では「ＶＥＧＦＴ」とし
て言及される。本発明のこの文脈において使用可能なさらなるＶＥＧＦ受容体ベースのキメラ分子は、米国特許第7,396,664号、同第7,303,746号、および国際特許出願公開（WO）第00/075319号に記載されている。
【００２７】
血管新生眼疾患
本発明の方法は、いずれかの血管新生眼疾患を処置するために使用できる。本明細書において、使用される表現「血管新生眼疾患」は、血管の成長もしくは増殖によって、もしくはそれと関連して、または血管漏出によって、引き起こされる眼のいずれかの疾患を意味する。本発明の方法を使用して処置可能である血管新生眼疾患の非限定的な例としては、脈絡膜新生血管、加齢黄斑変性(ＡＭＤ)、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、および網膜血管新生が含まれる。
【００２８】
医薬製剤
本発明には、患者に投与されるＶＥＧＦアンタゴニストが医薬製剤中に含有される方法が含まれる。医薬製剤は、少なくとも１つの非活性成分、例えば製薬学的に許容される担体などと共に、ＶＥＧＦアンタゴニストを含み得る。改善された輸送、送達、耐性などを提供するために、医薬組成物中に他の作用物質を組み込むことができる。用語「製薬学的に許容される」とは、動物に、特にヒトに使用するため、連邦または合衆国政府の規制当局により認可されるか、または米国薬局方または他の一般的に承認されている薬局方にリストされることを意味する。用語「担体」は、抗体が共に投与される賦形剤、助剤、添加剤またはビヒクルをいう。全ての製薬化学者に知られた処方集：レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences（第１５版、１９７５年  マック出版社発行、ペ
ンシルバニア州、イーストン（15th ed, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1975)））、特にその中のブラウグ（Blaug）、セイマー（Seymour）による第８７章に数多くの適切な製剤を見出すことができる。これらの製剤には、例えば散剤、パスタ剤、軟膏剤、ゼリー剤、ろう剤、油剤、脂質製剤(lipids)、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有リポソーム剤[ lipid (cationic or anionic) containing vesicles]［例えば、リポフェクチンTM（LIPOFECTINTM）］、ＤＮＡ接合体製剤（DNA conjugates）、無水吸収パスタ剤（anhydrous absorption pastes）、水中油型および油中水型乳剤、カーボワックス乳剤
（emulsions carbowax）（カーボワックス；種々の分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル剤、およびカーボワックス含有半固体混合物製剤が挙げられる。本発明の方法の文脈において、前述の混合物製剤のいずれも適切であり得るが、ただしＶＥＧＦアンタゴニストが製剤によって不活化されず、かつ製剤が生理学的に適合性で、投与経路に許容可能であることを条件とする。製薬化学者によく知られた添加剤および担体に関連するさらなる情報については、パウエルら、ピー・ディー・エー（１９９８）、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス・テクノロジー, ５２：２３８−３１１［Powell et al. PDA(1998), J Pharm Sci Technol. 52:238-311］およびその中の引用文献を参照されたい。
【００２９】
本発明の文脈において、注射によって投与するために有用な医薬製剤は、ＶＥＧＦアンタゴニストを注射剤用に常用される滅菌水性媒質または油性媒質中に溶解、懸濁、または乳化することによって調製することができる。注射剤用の水性媒質としては、例えば生理食塩水、グルコースおよびその他の補助剤を含有する等張液などがあり、これはアルコール（例えばエタノール）、多価アルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えばポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（硬化ひまし油のポリオキシエチレン（５０モル）付加物）］などの適切な可溶化剤と組み合わせて使用できる。油性媒質としては、例えばゴマ油、大豆油などが使用でき、これは安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と組み合わせて使用できる。
【００３０】
投与様式
ＶＥＧＦアンタゴニスト（またはＶＥＧＦアンタゴニストを含む医薬製剤）は、任意の知られた送達システムおよび／または投与方法によって患者に投与することができる。一定の実施態様において、ＶＥＧＦアンタゴニストは、眼球、眼内、硝子体内または結膜下
の注射によって患者に投与され得る。他の実施態様において、ＶＥＧＦアンタゴニストは、例えば点眼剤または他の液剤、ゲル剤、軟膏剤、またはＶＥＧＦアンタゴニストを含有する流体を介する局所投与によって投与でき、眼に直接適用され得る。他の可能性のある投与経路としては、例えば皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口が挙げられる。
【００３１】
投与されるＶＥＧＦアンタゴニストの量
処置計画の過程にわたって患者に投与されるＶＥＧＦアンタゴニストの各用量は、同一または実質的に同一の量のＶＥＧＦアンタゴニストを含み得る。あるいは、個々の用量内に含有されるＶＥＧＦアンタゴニストの量は、処置計画の過程にわたって変動してもよい。例えば、一定の実施態様において、ＶＥＧＦアンタゴニストの第１の量が初期用量で投与され、ＶＥＧＦアンタゴニストの第２の量が第２次用量で投与され、そしてＶＥＧＦアンタゴニストの第３の量が第３次用量で投与される。本発明では、個々の用量内に含有されるＶＥＧＦアンタゴニストの量が経時的に増加する（例えば各後続の用量が、その前のものよりも多いＶＥＧＦアンタゴニストを含有する）、経時的に減少する（例えば各後続の用量が、その前のものよりも少ないＶＥＧＦアンタゴニストを含有する）、初期には増加しその後減少する、初期には減少しその後増加する、または投与計画の過程の全体を通して同一のままである、という用量スキームも可能なものとして考慮される。
【００３２】
各用量において患者に投与されるＶＥＧＦアンタゴニストの量は、ほとんどの場合治療的有効量である。本明細書において使用される語句「治療的有効量」は、血管新生眼疾患の１つまたはそれ以上の症状または徴候における検出可能な改善をもたらすＶＥＧＦアンタゴニストの用量、または血管新生眼疾患の進行を阻害し、予防し、軽減し、または遅延させるＶＥＧＦアンタゴニストの用量を意味する。抗−ＶＥＧＦ抗体、またはVEGFR1R2−FcΔC1(a)のようなＶＥＧＦ受容体ベースのキメラ分子の場合、治療的有効量は、約０．
０５ｍｇ〜約５ｍｇ、例えば約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．０５ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．１５ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．３５ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．４５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．５５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．６５ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．８５ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．０５ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．１５ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．３５ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．４５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．５５ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．６５ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．８５ｍｇ、約２．９ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇの、抗体、または受容体ベースのキメラ分子であり得る。
【００３３】
個々の用量に含有されるＶＥＧＦアンタゴニストの量は、患者の体重１ｋｇ当たりのｍｇ抗体（すなわちｍｇ／ｋｇ）を単位として表現され得る。例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストは、約０．０００１〜１０ｍｇ／患者体重ｋｇの用量で患者に投与され得る。
【００３４】
処置集団と有効性
本発明の方法は、血管新生眼疾患と診断されているか、またはそれに罹患する危険性がある患者における血管新生眼疾患を処置するのに有用である。一般的に、本発明の方法は、処置計画の開始（「週０」に初期用量が投与された状態）の１０４週以内、例えば週１６の終わりまでに、週２４の終わりまでに、週３２の終わりまでに、週４０の終わりまでに、週４８の終わりまでに、週５６の終わりまでになど、に有効性を示す。ＡＭＤ、ＣＲＶＯ、およびＤＭＥのような血管新生眼疾患を処置する方法の文脈において、「有効性」
は、処置の開始から、患者が糖尿病網膜症早期治療研究(ＥＴＤＲＳ)の視力チャートにおいて１５文字またはそれより少ない文字の喪失しか示さないことを意味する。一定の実施態様において、「有効性」は、処置の開始時からＥＴＤＲＤＳチャートで１文字またはそれ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１またはそれ以上）の改善を意味する。
【実施例】
【００３５】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物をどのように作り、どのように使うかの完全なる開示および記載を当業者に提供するために示されるものであり、本発明者らが本発明者らの発明として考慮する範囲の限定を目的とするものではない。使用される数（例えば、量、温度など）に関して正確さを確保する努力が行われているが、幾分かの実験誤差および偏差によって占められるはずである。別段の指示がない限り、部は質量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度においてであり、そして圧力は大気圧か、またはその付近の圧力である。
【００３６】
以下に示される全ての実施例において使用される例示的ＶＥＧＦアンタゴニストは、２つの機能的ＶＥＧＦ結合単位を有する二量体分子である。各機能的結合単位は、ＶＥＧＦＲ２由来のＩｇドメイン３に融合されるＶＥＧＦＲ１由来のＩｇドメイン２から構成され、これがさらにヒトＩｇＧ１Ｆｃドメインのヒンジ領域に融合される［VEGFR1R2−FcΔC1(a)：配列番号１によってコードされる］。このＶＥＧＦアンタゴニストを以下の実施例
において「ＶＥＧＦＴ」という。以下の実施例において、「月ごと」の投与は、４週に１度の投与と等価である。
【００３７】
［実施例１］
血管新生ＡＭＤに罹患した被験者における硝子体内投与ＶＥＧＦ受容体ベースキメラ分子（ＶＥＧＦＴ）のフェーズＩ臨床試験
このフェーズＩ試験では、血管新生ＡＭＤに罹患した２１例の被験者に、単回硝子体内（ＩＶＴ）用量のＶＥＧＦＴを投与した。一群３例５群の被験者の各々に、０．０５、０．１５、０．５、２または４ｍｇのＶＥＧＦＴのいずれかを投与し、一群６例６群の被験者に１ｍｇを投与した。治験薬に関連する重篤な有害事象はなく、識別可能な眼内炎症は報告されなかった。予備的結果は、ＶＥＧＦＴの注射後、中心窩網膜厚および黄班体積の急激な減少が観察され、これは６週を通して維持されたことを示した。日４３に全ての用量群を横断して、光干渉断層撮影の平均網膜厚増大［網膜厚増大＝（網膜厚−１７９μ）］は、急速黄班スキャン（Fast Macular Scan）で評価して１１９μから２７μに、単回
眼球後極スキャン（single Posterior Pole scan）で評価して、１９４μから６０μに減少した。最高矯正視力（ＢＣＶＡ）における平均改善は４．７５文字で、ＢＣＶＡは被験者の９５％において安定であるかまたは改善した。２つの最高用量群（２および４ｍｇ）では、ＢＣＶＡにおける平均改善は、１３．５文字であって、６例の被験者中３例が３ライン以上の改善を示した。
【００３８】
［実施例２］
血管新生ＡＭＤに罹患した被験者における反復用量の硝子体内投与ＶＥＧＦ受容体ベースキメラ分子（ＶＥＧＦＴ）のフェーズII臨床試験
この試験は、４週および／または１２週の投与間隔で試験した３用量（０．５、２、および４ｍｇ）のＶＥＧＦＴの二重盲検、無作為化試験であった。この試験には、５処置群が存在し、以下の通りであった：１）４週ごとに０．５ｍｇ、２）１２週ごとに０．５ｍｇ、３）４週ごとに２ｍｇ、４）１２週ごとに２ｍｇ、および５）１２週ごとに４ｍｇ。被験者は第一の１２週間定間隔で投与され、その後被験者は９ヶ月間４週ごとに評価され、この間追加の用量が予め設定した基準に基づいて投与された。その後、被験者全員をＶＥＧＦＴの最終用量を投与した後１年間フォローした。予め計画された中間解析からの予
備的データは、ＶＥＧＦＴがベースラインと比較して１２週後の網膜厚における統計的に有意な減少のその主要エンドポイントを満たした(全群統合して、１３５μの減少、ｐ＜
０．０００１)ことを示した。視力のベースラインからの平均変化量、試験の重要な副次
的エンドポイントも統計的に有意な改善を示した（全群統合して、５．９文字の改善、ｐ＜０．０００１）。さらに、単回用量のみを投与した投与群の患者は、平均して、１２週で網膜厚増大における減少（ｐ＜０．０００１）および視力改善（ｐ＝０．０１２）を示した。薬物関連の重篤な有害事象はなく、ＶＥＧＦアンタゴニストによる処置は、一般的に忍容性が良好であった。最も頻度の高い有害事象は、硝子体内注射に典型的に関連するものであった。
【００３９】
［実施例３］
血管新生ＡＭＤに罹患した被験者における全身投与ＶＥＧＦ受容体ベースキメラ分子（ＶＥＧＦＴ）のフェーズＩ臨床試験
この試験は、血管新生ＡＭＤに罹患した被験者の点滴静注によるＶＥＦＤＴのプラセボ対照、逐次群、用量漸増の安全性、忍容性、生体効果試験である。ＡＭＤに関連する中心窩下脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）の適格性基準を満たす８被験者の群は、８週の期間にわたって０．３、１、または３ｍｇ／ｋｇの用量段階でＶＥＧＦＴまたはプラセボの４回の点滴静注の投与を受けるように割り付けられた。ＶＥＧＦＴに起因する最も頻度の高い有害事象は、重症度において軽度から中等度であったが、３ｍｇ／ｋｇで処置した５例の被験者中２例で用量規定毒性（dose-limiting toxicity）(ＤＬＴ）を経験した［１例は、重
篤度（Grade）４の高血圧、１例は重篤度２の蛋白尿］；従って３ｍｇ／ｋｇ投与群の全
ての被験者は、試験に入らなかった。網膜厚増大における平均％変化率は：日１５で、プラセボ群、０．３、１、および３ｍｇ／ｋｇ用量群で、−１２％、−１０％、−６６％および−６０％（ＡＮＯＶＡ  ｐ＜０．０２）、ならびに日７１で、プラセボ群、０．３、および１ｍｇ／ｋｇ投与群で、−５．６％、＋４７．１％、および−６３．３％（ＡＮＯＶＡ  ｐ＜０．０２）であった。ＶＥＧＦＴで処置した被験者においてＢＣＶＡの数的な改善があった。このような小さな試験では予測されたように、結果は統計的に有意ではなかった。
【００４０】
［実施例４］
血管新生加齢黄班変性に罹患した被験者における硝子体内反復投与ＶＥＧＦ受容体ベースキメラ分子（ＶＥＧＦＴ）の有効性、安全性および忍容性のフェーズIII臨床試験
Ａ．目的、仮説およびエンドポイント
血管新生型加齢黄班変性の罹患者を処置するためのＶＥＧＦＴの使用を検討するために二並行群間比較フェーズIII臨床試験を実施した（試験１および試験２）。これらの試験
の主要な目的は、全てのサブタイプの血管新生ＡＭＤに罹患した被験者の中等度視力喪失の予防における、ラニビズマブ（ルセンティス(R)、ジェネンテック社）と比較しての非
劣性パラダイムにおいて、ＩＶＴ投与のＶＥＧＦＴの有効性を評価することであった。
【００４１】
副次的な目的は、（ａ）全てのサブタイプの血管新生ＡＭＤに罹患した被験者に２年までの期間ＩＶＴ反復投与したＶＥＧＦＴの安全性および忍容性を評価すること、および（ｂ）全てのサブタイプの血管新生ＡＭＤに罹患した被験者の視力関連の生活の質（ＱＯＬ）に関するＩＶＴ反復投与したＶＥＧＦＴの効果を評価することであった。
【００４２】
これらの試験の主要仮説は、安定した、または改善したＢＣＶＡ（＜１５文字の視力喪失）を有するＶＥＧＦＴ処置被験者の割合が、安定した、または改善したＢＣＶＡを有するラニビズマブ処置の割合と類似し、それにより非劣性を示すことであった。
【００４３】
これらの試験の主要エンドポイントは、ベースラインと比較して、５２週でＥＴＤＲＳチャートの１５文字以上の視力喪失を予防することであった。副次的エンドポイントは、
以下の通りであった：（ａ）ベースラインから週５２までのＥＴＤＲＳチャートの文字スコアにおける変化；（ｂ）ベースラインから週５２までのＥＴＤＲＳチャートの１５文字以上の改善；（ｃ）ベースラインから週５２までの全ＮＥＩ  ＶＦＱ−２５スコアにおける変化；および（ｄ）ベースラインから週５２までのＣＮＶ面積における変化。
【００４４】
Ｂ．試験デザイン
各試験のため、被験者は、４つの投与計画：（１）４週ごとに２mgＶＥＧＦＴ投与（２Ｑ４）；（２）４週ごとに０．５mgＶＥＧＦＴ投与（０．５Ｑ４）；４週から８週ごとに、その後８週ごとに２mgＶＥＧＦＴ投与（治験薬を投与しない中間の４週の来院時（at interim 4 weeks visits）シャム注射）（２Ｑ８）；および（４）４週ごとに０．５mgの
ラニビズマブ投与（Ｒ０．５Ｑ４）；の１つに、１：１：１：１の割合で無作為に割り付けられた。（２Ｑ８）に割り付けられた被験者は、４週から８週ごとに２ｍｇ注射の投与を受け、その後試験の第一の５２週の間中間の４週来院時（治験薬の投与予定がないとき）シャム注射した（シャム注射は週５２では与えられなかった）。
【００４５】
各被験者の治療期間（study duration）は、９６週＋募集期間となるようにスケジュール化された。第一の５２週の間（年１）、被験者は、４週ごとに対象眼（study eye）に
ＩＶＴまたはシャム注射の投与を受けた（シャム注射は週５２で与えられなかった）。試験の２年目の間、被験者は、４週ごとに評価され、設定された投与基準によって決定された間隔であるが、少なくとも１２週ごとに治験薬のＩＶＴ投与を受けることになる（試験の２年目の間、シャム注射は与えられないことになる）。この期間中、注射は、４週ごとの頻度で行い得るが、１２週ごとの頻度を超えることはなく、以下の基準に従って行われる：（ｉ）光干渉断層撮影（ＯＣＴ）により測定して投与前の最小数値と比較して≧１００μｍの中心網膜厚の増加；または（ｉｉ）ＯＣＴで示される再発滲出液（recurrent fluid）に関連する投与前の最高文字スコアからの少なくとも５ＥＴＤＲＳ文字の視力喪失
；または（iii）ＯＣＴで示される新たなまたは繰り返して起る滲出液（persistent fluid）；または(iv)蛍光眼底血管造影（ＦＡ）で典型的(classic)新生血管の新たな発生、または新たなもしくは繰り返して起る漏出；または（ｖ）新たな黄班出血；または(vi)先の注射からの１２週の経過。本プロトコルに従って、被験者は、少なくとも１２週ごとに注射の投与を受ける必要がある。
【００４６】
被験者は、４週隔で４メートルＥＴＤＲＳプロトコルを使用して安全性および最高矯正視力（ＢＣＶＡ）について評価された。生活の質（ＱＯＬ）は、ＮＥＩ  ＶＦＱ−２５質問事項を使用して評価された。ＯＣＴおよびＦＡ検査は定期的に行った。
【００４７】
１処置群当り３００例の被験者の目標組み入れで、約１２００例の被験者が組み入れられた。
【００４８】
本試験に適格であるためには、被験者は、ＡＭＤによる中心窩下脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）を有することを要件とされた。「中心窩下」ＣＮＶは、ＦＡで実証して中心窩下新生血管の存在、または血管造影的に中心窩近傍の位置にあるが中心窩に影響を及ぼす病変の存在、として定義された。試験者適格性は無作為化する前に血管造影基準に基づいて確認された。
【００４９】
単眼のみを対象眼と指定された。両眼が適格基準を満たす被験者については悪いＶＡを有する眼が対象眼として選択された。両眼が同等のＶＡを有する場合には、最も清澄な水晶体および透光体、および最も少ない量の中心窩下の瘢痕または球萎縮（geographic atrophy）を有する眼球が選択された。
【００５０】
両者の試験の選択基準は以下の通りであった：（ｉ）署名されたインフォームドコンセ
ント；(ii)少なくとも５０歳の年齢； (iii) ＦＡで確認して、対象眼において、中心窩
に影響を及ぼす中心窩近傍病変を含め、ＡＭＤによる活動性のある主要中心窩下ＣＮＶ病変；(iv) ＣＮＶが全病変の大きさの少なくとも５０％；（ｖ）対象眼における糖尿病網
膜症早期治療研究（ＥＴＤＲＳ）の最高矯正視力が２０／４０〜２０／３２０（文字スコア７３〜２５）；(vi) 自分の意思で、収容され、そして全ての臨床来院のため戻り、全
ての試験関連手順を完了させることが可能；(vii) 読むこと、理解すること、およびインフォームドコンセントのフォームに自発的に署名すること（または視力障害のため読むことができない場合、インフォームドコンセントを管理する人または家族に読んでもらうこと）が可能。
【００５１】
両者の試験の除外基準は以下の通りであった：１．食事サプリメントまたはビタミン類を除いて、血管新生ＡＭＤの過去の眼処置（対象眼の）もしくは全身処置、または手術；２．食事サプリメントまたはビタミン類を除いて、対象眼における血管新生ＡＭＤを処置するための、過去の他の治験薬による処置または併用療法；３．以下の抗−ＶＥＧＦ剤による過去の処置：(a) 対象眼における抗−ＶＥＧＦ療法による過去の処置は許容されなかった；（ｂ）本試験の第一の用量の３ヶ月前までの僚眼（fellow eye）における治験薬［ＦＤＡ承認されていない、例えばベバシズマブ(bevacizumab)］による抗−ＶＥＧＦ療法
による過去の処置は許容されたが、そのような処置は、本試験中は許容されなかった。僚眼における認可された抗−ＶＥＧＦ療法による過去の処置は許容された；(c) 治験薬、またはＦＤＡ／カナダ保健省承認薬の抗−ＶＥＧＦの過去の全身療法は、本試験の第一の用量の３ヶ月前までのみ許容されたが、本試験中は許容されなかった；４．ＦＡで評価して対象眼における全病変の大きさが＞１２の乳頭面積(disc areas)（血液、瘢痕および血管新生を含め３０．５ｍｍ2）；５．全病変面積の５０％かそれ以上である網膜下出血、ま
たは出血が中心窩の下である場合でかつ対象眼の大きさが１またはそれ以上の乳頭面積（出血が中心窩の下である場合、中心窩は２７０度可視ＣＮＶで囲まれている必要がある）；６．対象眼における瘢痕、線維症で、構成が＞全病変の５０％；７．中心窩の中心を含む瘢痕、線維症、萎縮；８．対象眼における眼球を含む網膜色素上皮の裂孔または裂け目の存在；９．来院１（Visit 1）前４週以内の対象眼における硝子体出血の既往歴；１０
．病的近視（等価球面度数が−８ジオプターまたはそれ以下である，もしくは眼軸長が２５ｍｍまたはそれ以上である）、眼ヒストプラズマ症候群、網膜色素線条症、脈絡膜破裂および多病巣性脈絡膜炎を含め、ＣＮＶを引き起こす他の原因の存在；１１．いずれかの眼における臨床的に顕著な糖尿病網膜症、糖尿病黄班浮腫、またはＡＭＤ以外の網膜に影響を及ぼす他の血管疾患の存在または既往歴；１２．対象眼における過去の硝子体切除術；１３．対象眼における網膜剥離の既往歴、または網膜剥離の処置もしくは手術；１４．対象眼における段階２およびそれを超える黄班円孔の既往歴；１５．対象眼における日１の３ヶ月前以内の眼内または眼周囲の手術、ただし注射の妨げとならないようである限り、日１の１ヶ月前以内に実施されたわけではないまぶた手術を除く；１６．対象眼における過去の線維柱帯切除術または他の濾過手術；１７．対象眼におけるコントロール不良の緑内障（抗緑内障薬による処置にもかかわらず２５ｍｍＨｇまたはそれより大の眼圧として定義された）；１８．いずれかの眼の活動性がある眼炎；１９．いずれかの眼の活動性がある眼または眼周囲の感染症；２０．いずれかの眼のスクリーニング（Screening）の
直ぐ２週前以内の眼または眼周囲の感染症；２１．いずれかの眼のブドウ膜炎の既往歴；２２．いずれかの眼の活動性のある強膜炎または上強膜炎；２３．いずれかの眼の強膜軟化の存在または既往歴；２４．いずれかの眼の無後嚢［イットリウム・アルミニウム・ガーネット（ＹＡＧ）レーザー後嚢切開術の結果として生ずる以外の］を伴う無水晶体または偽無水晶体；２５．対象眼における領域への過去の放射線治療；２６．対象眼における角膜移植または角膜機能不全の既往歴；２７．白内障を含めて、視力、安全性評価または眼底撮影を妨げる可能性がある対象眼における有意な中間透光体の混濁；２８．治験責任医師の意見で９６週試験期間中医療介入または手術介入のいずれかを必要とされる可能性がある対象眼における併発の眼内状態（例えば白内障）；２９．治験責任医師の意見で、
眼内注射の標準手技から予測すべき危険性を超えて被験者への危険性が増したとされるか、またはさもなければ注射手技または有効性もしくは安全性の評価を妨げる可能性があるかのいずれかの対象眼における併発の眼状態；３０．治験薬の使用が禁忌であるか、または試験の結果の解釈に影響を及ぼすか、もしくは処置合併症の高い危険性を与える可能性がある疾患または状態の合理的な疑いを与える、他の疾患の既往歴、代謝機能不全、身体検査所見、または臨床検査所見；３１．日１前１２週以内のいずれかの臨床試験に被験者として参加；３２．日１の過去３ヶ月内の治験薬による全身または眼処置；３３．日１前６ヶ月内の長時間作用型ステロイド類の全身または眼内の使用；３４．ポビドンヨードに対するアレルギーの既往歴；３５．血管造影における注射用のフルオレセインナトリウムに対する知られた重篤なアレルギー；３６．ラニビズマブ（ルセンティス(R)）のＦＤＡ
承認ラベルに指示された禁忌の存在；３７．妊娠中、授乳中、または試験の全期間を通して十分な避妊を行うつもりがない、妊娠の可能性がある女性。十分な避妊の手段には、経口避妊薬（スクリーニング前２サイクルまたはそれ以上の安定使用）；ＩＵＤ；デポ−プロベラ(R)（Depo-Provera(R)）；ノルプラント(R)（Norplant(R)）システムインプラント；卵管結紮術；精管切除術；コンドームまたは避妊ペッサリー＋避妊用スポンジ、避妊フォーム、または避妊ゼリーのいずれか；が含まれる。
【００５２】
被験者は、完了／早期中止来院評価を完了するまで、対象眼におけるＡＭＤを処置するために、プロトコルで特定されたように割り付けられた被験者のＶＥＧＦＴまたはラニビズマブによる試験処置以外の標準的なまたは治験的な薬剤の投与を受けることを許容されなかった。これには、対象眼および／または僚眼を処置する目的で局所的に投与される投薬（例えばＩＶＴ、局所、近傍強膜、または眼窩周囲経路）、および全身的に投与される投薬が含まれる。
【００５３】
試験方法を以下に要約する：
【００５４】
最高矯正視力：対象眼および僚眼の視覚機能は、ＥＴＤＲＳプロトコル（糖尿病網膜症早期治療試験グループ）を４メートルで使用して評価した。視力診査医は、ＢＣＶＡの一貫性ある測定を保証する資格を得ていた。ＶＡ診査医は、処置割付けをマスクされたままであることが必要であった。
【００５５】
光干渉断層撮影：網膜および病変の特性は、対象眼でＯＣＴを用いて評価した。スクリーニング来院（Screen Visit）(来院１)時、両眼について、画像が捕捉され、伝送された。全てのＯＣＴ画像は、ザイス・ストレイタスＯＣＴTM（Zeiss Stratus OCTTM）で、バ
ージョン３またはそれ以降のソフトウェアを用いて捕捉された。ＯＣＴ画像は、独立したリーディングセンターに送信され、そこでＯＣＴ画像が必要とされる来院時マスクされたリーダーにより画像が読み出された。全てのＯＣＴ画像はソース・ドキュメントの一部としてその現場でアーカイブに保管された。ＯＣＴ画像のサブセットが読み出された。ＯＣＴ技術者は、画像取得の一貫性と品質を保証するためリーディングセンターによる認定が必要とされた。その現場のＯＣＴ技術者が処置割付けをマスクされたままであることを保証するために十分な努力が払われた。
【００５６】
眼底撮影および蛍光眼底血管造影（ＦＡ）：対象眼の網膜脈管構造の解剖学的状態は、眼底検査、眼底撮影およびＦＡによって評価された。スクリーニング来院（来院１）時、両眼について眼底検査、眼底撮影およびＦＡで画像捕捉され、伝送された。眼底画像および血管撮影画像は、独立したリーディングセンターに送信され、そこでマスク化されたリーダーにより画像が読み出された。リーディングセンターが、無作為化の前に血管造影基準に基づいて被験者の適格性を確認した。全てのＦＡ写真および眼底写真は、ソース・ドキュメントの一部としてその現場でアーカイブに保管された。写真撮影者は、画像取得の一貫性と品質を保証するためリーディングセンターによる認定が必要とされた。その現場
の全ての写真撮影者が処置割付けをマスクされたままであることを保証するために十分な努力が払われた。
【００５７】
視覚関連の生活の質：視覚関連ＱＯＬは、インタビュアー管理フォーマットの米国眼病研究所２５項目視覚機能アンケート（ＮＥＩ  ＶＦＱ−２５）を用いて評価された。ＮＥＩ  ＶＦＱ−２５は、契約したコールセンターの資格を有する職員により管理された。スクリーニング来院時、その現場が被験者を補助し、コールセンターへの最初の電話を開始させ、全ての被験者の接触情報を集め、そして無作為化およびＩＶＴ注射の前に、電話で第一のＮＥＩ  ＶＦＱ−２５を完了させた。全てのそれに続く来院の間、コールセンターが被験者に電話をかけ、アンケートを完了させた。
【００５８】
眼圧：対象眼における眼圧（ＩＯＰ）は、圧平眼圧測定またはトノペン（Tonopen）を
用いて測定した。試験中の各被験者にＩＯＰ測定の同一の方法を用いた。
【００５９】
Ｃ．結果の概要（５２週データ）
本試験において、三つのＶＥＧＦＴ群（２Ｑ４、０．５Ｑ４、および２Ｑ８）の全てが、主要エンドポイント（先に定義された中等度または重度の視力喪失の予防）を満たした。両者の試験の結果を表１に要約する。
【００６０】
【表１】
2019167366.tif 000002
【００６１】
試験１において、月ごとのラニビズマブ０．５ｍｇ（ＲＱ４）と比較して、月ごとにＶＥＧＦＴ２ｍｇの投与を受けた患者（２Ｑ４）は、５２週でベースラインに対して統計的に有意なより大の視力平均改善（副次的エンドポイント）を達成した；月ごとのラニビズマブ０．５ｍｇ（ＲＱ４）で改善した平均文字数８．１と比較して、月ごとにＶＥＧＦＴ２ｍｇの投与を受けた患者（２Ｑ４）は、平均で１０．９文字改善した（ｐ＜０．０１）
。試験１におけるＶＥＧＦＴの他の用量群の全て、および試験２における全ての用量群は、この副次的なエンドポイントではラニビズマブと統計的な差はなかった。
【００６２】
全般的に好ましい安全性プロファイルが、ＶＥＧＦＴおよびラニビズマブの両者で観察された。眼処置発生有害事象の発現率は、注射手技、基礎疾患および／または老化に関連する最も頻度の高い事象を伴うが、両試験とも４つの処置群の全てで均衡のとれたものであった。最も頻度の高い眼の有害事象は、結膜出血、黄班変性、眼痛、網膜出血、および硝子体浮遊物であった。最も頻度の高い重篤な眼以外の有害事象は、滲出型ＡＭＤの硝子体内処置を受けた高齢者集団で報告された典型的なものであった；最も頻度が高いと報告された事象は、転倒、肺炎、心筋梗塞、心房細動、乳がん、および急性冠症候群であった。治療群間で顕著な差はなかった。
【００６３】
［実施例５］
糖尿病黄班浮腫（ＤＭＥ）に罹患した被験者におけるＶＥＧＦＴのフェーズII臨床試験
この試験では、中心黄班を含む臨床的に有意なＤＭＥに罹患した２２１例の患者を無作為化し、５群に亘って均衡の取れた分布にして２１９例の患者を処置した。対照群は、ベースラインで黄班レーザー治療を受け、そして患者は反復レーザー処置に適格であったが、１６週隔時と同程度の頻度であった。残余の４つの群は、以下のようにＶＥＧＦＴの硝子体内投与を受けた：二つの群は、１２月の投与期間の全体を通して４週に１度の０．５ｍｇまたは２ｍｇのＶＥＧＦＴの投与を受けた（それぞれ０．５Ｑ４および２Ｑ４）。二つの群は、３回の２ｍｇＶＥＧＦＴの初期用量を４週に１度投与を受け（すなわち、ベースライン、週４、週８）、その後５２週を通して８週に１度の投与（２Ｑ８）か、または非常に厳格な反復投与基準で必要に応じて投与（ＰＲＮ）のいずれかの投与を受けた。ベースラインに対する視力の平均改善は表２に示される通りである：
【００６４】
【表２】
2019167366.tif 000003
【００６５】
この試験では、隔月ごとの２ｍｇ投与を含め、全てのＶＥＧＦＴ試験群で、週２４でのＶＥＧＦＴ投与により達成された視力改善が、週５２の試験の完了まで維持されたか、または数的に改善した。
【００６６】
これまでの実施例で実証されているように、血管新生眼疾患（例えば、ＡＭＤおよびＤＭＥ）の罹患者への、単回の初期用量および４週隔てた２回の第２次用量の投与後の、８週に１度の頻度でのＶＥＧＦＴ投与が、中等度または重度の視力喪失を有意な予防または視力の改善をもたらした。
【００６７】
［実施例６］
ＣＲＶＯに伴う黄班浮腫に罹患した過去に処置歴のない患者の無作為化、多施設、二重盲検臨床試験
この無作為化、二重盲検、フェーズ３試験では、患者は６月ごとの２ｍｇＶＥＧＦＴ硝子体内注射（患者１１４例）、またはシャム注射（患者７３例）のいずれかの投与を受けた。週２４から週５２まで、全ての患者は、再処置基準に従って、必要に応じて２ｍｇＶＥＧＦＴ（ＰＲＮ）の投与を受けた。かくして、「シャム処置患者」は、週０から週２０までの４週に１度のシャム注射を受け、その後週２４から週５２まで必要に応じてＶＥＧＦＴの硝子体内投与を受けた患者を意味する。「ＶＥＧＦＴ処置患者」は、週０から週２０までの４週に１度のＶＥＧＦＴ硝子体内注射を受け、その後週２４から週５２まで必要に応じてＶＥＧＦＴの硝子体内投与を受けた患者を意味する。主要なエンドポイントは、ベースラインから週２４で≧１５文字の改善した患者の割合であった。週２４および週５２時の副次的な視力の、解剖学的な、および生活の質ＮＥＩ  ＶＦＱ−２５のアウトカムも評価した。
【００６８】
週２４で、シャム処置患者の１２．３％に対して５６．１％のＶＥＧＦＴ処置患者が、≧１５のＥＴＤＲＳ文字数を改善した（ｐ＜0.0001）。同様に、週５２で、シャム処置患者の３０．１％に対して５５．３％のＶＥＧＦＴ処置患者が、≧１５のＥＴＤＲＳ文字数を改善した（ｐ＜0.01）。週５２で、シャム処置患者の３．８文字に対して、ＶＥＧＦＴ処置患者は、平均１６．２文字改善した（ｐ＜0.001）。注射の平均回数は、シャム処置
患者の３．９に対して、ＶＥＧＦＴ処置患者は、２．７であった。中心網膜厚の平均変化量は、シャム処置患者の−３８１．８μｍに対して、ＶＥＧＦＴ処置患者は、−４１３．０μｍであった。週２４で、眼血管新生の罹患者の割合は、それぞれＶＥＧＦＴ処置患者について０％、シャム処置患者について６．８％であった；ＶＥＧＦＴ  ＰＲＮの投与を受けた後の週５２で、割合はＶＥＧＦＴ処置およびシャム処置について０％および６．８％であった。週２４で、ＶＦＱ−２５合計スコアにおけるベースラインからの平均変化量はＶＥＧＦＴ処置群およびシャム処置群について、７．２対０．７であった；週５２で、そのスコアはＶＥＧＦＴ処置群およびシャム処置群について、７．５対５．１であった。
【００６９】
この実施例により、シャムＰＲＮ注射と比較して、月ごとの２ｍｇＶＥＧＦＴ硝子体内注射の投与が、週２４で視力の統計学的に有意な改善をもたらし、これが週５２までＰＲＮで維持されたことが、確認された。
【００７０】
［配列表］
配列番号１(１３７７ヌクレオチドを有するＤＮＡ配列)：
ATGGTCAGCTACTGGGACACCGGGGTCCTGCTGTGCGCGCTGCTCAGCTGTCTGCTTCTCACAGGATCTAGTTCCGGAAGTGATACCGGTAGACCTTTCGTAGAGATGTACAGTGAAATCCCCGAAATTATACACATGACTGAAGGAAGGGAGCTCGTCATTCCCTGCCGGGTTACGTCACCTAACATCACTGTTACTTTAAAAAAGTTTCCACTTGACACTTTGATCCCTGATGGAAAACGCATAATCTGGGACAGTAGAAAGGGCTTCATCATATCAAATGCAACGTACAAAGAAATAGGGCTTCTGACCTGTGAAGCAACAGTCAATGGGCATTTGTATAAGACAAACTATCTCACACATCGACAAACCAATACAATCATAGATGTGGTTCTGAGTCCGTCTCATGGAATTGAACTATCTGTTGGAGAAAAGCTTGTCTTAAATTGTACAGCAAGAACTGAACTAAATGTGGGGATTGACTTCAACTGGGAATACCCTTCTTCGAAGCATCAGCATAAGAAACTTGTAAACCGAGACCTAAAAACCCAGTCTGGGAGTGAGATGAAGAAATTTTTGAGCACCTTAACTATAGATGGTGTAACCCGGAGTGACCAAGGATTGTACACCTGTGCAGCATCCAGTGGGCTGATGACCAAGAAGAACAGCACATTTGTCAGGGTCCATGAAAAGGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGC
CCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
【００７１】
配列番号２（４５８アミノ酸を有するポリペプチド）：
MVSYWDTGVLLCALLSCLLLTGSSSGSDTGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTSPNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLTHRQTNTIIDVVLSPSHGIELSVGEKLVLNCTARTELNVGIDFNWEYPSSKHQHKKLVNRDLKTQSGSEMKKFLSTLTIDGVTRSDQGLYTCAASSGLMTKKNSTFVRVHEKDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
【００７２】
本発明は、本明細書に記載された特定の実施態様によってその範囲が限定されるべきではない。実際のところ、本明細書に記載されたものに加えて本発明の種々の改変が、当業者には前述の開示と添付する図面から明らかになるであろう。このような改変もまた、添付した特許請求の範囲に属するものとする。
【図１】
2019167366.tif 000004
【配列表】
2019167366000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月5日(2019.6.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における血管新生眼疾患を処置する方法において使用するための医薬製剤であって、ここで、前記医薬製剤は、ＶＥＧＦアンタゴニストを含み、ここで、前記方法は、単回の初期用量の製剤、続いて１回またはそれより多い第２次用量の製剤、続いて１回またはそれより多い第３次用量の製剤を逐次的に患者に投与することを含み、
ここで、各第２次用量は、その直前の用量の２〜４週後に投与され、そして
ここで、少なくとも５回の第３次用量の製剤が患者に投与され、ここで、最初の４回の第３次用量は、その直前の用量の８週後に投与され、そして、ここで、その後の各第３次用量は、その直前の用量の８〜１２週後に投与され、
ここで、血管新生眼疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症および角膜血管新生からなる群より選択され、そして
ここで、ＶＥＧＦアンタゴニストが、ＶＥＧＦＲ１由来のＩｇドメイン２、ＶＥＧＦＲ２由来のＩｇドメイン３、およびマルチマー化成分を含む受容体ベースのキメラ分子である、上記医薬製剤。
【請求項２】
血管新生眼疾患が、加齢黄斑変性である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
血管新生眼疾患が、糖尿病網膜症である、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
血管新生眼疾患が、糖尿病黄斑浮腫である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
血管新生眼疾患が、網膜中心静脈閉塞症である、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
血管新生眼疾患が、角膜血管新生である、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
ＶＥＧＦアンタゴニストが、（１）配列番号２のアミノ酸２７〜１２９を含むＶＥＧＦＲ１成分；（２）配列番号２のアミノ酸１３０〜２３１を含むＶＥＧＦＲ２成分；および（３）配列番号２のアミノ酸２３２〜４５７を含むマルチマー化成分を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
全ての用量のＶＥＧＦアンタゴニストが、局所投与または眼内投与によって患者に投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
全ての用量のＶＥＧＦアンタゴニストが、眼内投与によって患者に投与される、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
眼内投与が、硝子体内投与である、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
全ての用量の製剤が、０．５ｍｇ〜２ｍｇのＶＥＧＦアンタゴニストを含んでなる、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
全ての用量の製剤が、０．５ｍｇのＶＥＧＦアンタゴニストを含んでなる、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
全ての用量の製剤が、２ｍｇのＶＥＧＦアンタゴニストを含んでなる、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１４】
ＶＥＧＦアンタゴニストが、アフリベルセプトである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
【外国語明細書】
2019167366000001.pdf