(57)【要約】      （修正有）【課題】エストロゲン受容体モジュレーター化合物の提供。【解決手段】下式の構造を有する化合物、前記化合物を含む薬学的組成物及び医薬。エストロゲン受容体媒介性又は依存性の疾患又は状態、例えば乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、肺がん又は子宮がんを治療するための、前記化合物を単独で又は他の化合物と組み合わせて使用する方法。2019142871.tif 000078【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の以下の構造
2019142871.tif 000075
式（ＩＩＩ）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
化合物の薬学的に許容される塩が酸付加塩である、請求項２に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
化合物の薬学的に許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩又はバルプロ酸塩である、請求項２に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
化合物の薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項２に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＩ）の以下の構造
2019142871.tif 000076
式（ＩＩ）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
化合物の薬学的に許容される塩が酸付加塩である、請求項７に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
化合物の薬学的に許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩又はバルプロ酸塩である、請求項７に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
化合物の薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項７に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）の以下の構造
2019142871.tif 000077
式（Ｉ）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
化合物の薬学的に許容される塩が酸付加塩である、請求項１２に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
化合物の薬学的に許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩又はバルプロ酸塩である、請求項１２に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
化合物の薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項１２に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む薬学的組成物。
【請求項１７】
薬学的組成物が静脈内注射、皮下注射、経口投与又は局所投与のために製剤化される、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
薬学的組成物が錠剤、丸薬、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散液、溶液、乳液、軟膏又は水薬である、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
哺乳動物におけるがんの治療における、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
【請求項２０】
がんがエストロゲン受容体モジュレーターで治療され得る、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
がんが乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、肺がん又は子宮がんである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
哺乳動物からの血液試料におけるＣＡ−１２５レベルの分析と組み合わせた、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年６月１９日に出願された「エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用」と題する米国仮特許出願第６１／８３６９０１号；及び２０１４年３月１３日に出願された「エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用」と題する米国仮特許出願第６１／９５２４３０号の優先権を主張し、その全ては参照により全体が本明細書中に援用される。
【０００２】
本明細書に記載されるものは、化合物（その薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグを含む）、そのような化合物を作製する方法、そのような化合物を含む薬学的組成物、及びエストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態を治療又は診断するためにそのような化合物を使用する方法である。
【背景技術】
【０００３】
エストロゲン受容体（「Ｅｒ」）は、内因性のエストロゲンとの相互作用を通じて、様々な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写制御タンパク質である。内因性のエストロゲンは１７β−エストラジオール及びエストロンを含む。ＥＲは二つのアイソフォーム、ＥＲ−α及びＥＲ−βを有することが発見されている。
【０００４】
エストロゲン及びエストロゲン受容体は、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がん等の様々な疾患又は状態、及びその他の疾患若しくは状態に関与している。
【発明の概要】
【０００５】
一態様において、本明細書で提示されるものは、エストロゲン受容体によってエストロゲンの効果を減少させる及び／又はエストロゲン受容体の濃度を低下させ、したがってエストロゲン及び／又はエストロゲン受容体の作用が病因又は病理に関与しているか、あるいは、その少なくとも一つの症状の一因となっている疾患又は状態を治療又は予防する薬剤として有用である。式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり、エストロゲン及び／又はエストロゲン受容体のそのような作用は望ましくないものである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物はエストロゲン受容体分解剤化合物である。
【０００６】
一態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、ＥＲ関連の疾患又は状態の治療に有用であり、これらは限定されないが、がん（骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣及び子宮がん）、中枢神経系（ＣＮＳ）欠損（アルコール中毒、片頭痛）、心血管系欠損（大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症）、血液系欠損（深部静脈血栓症）、免疫疾患及び炎症疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変）、感染症（Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）に対する感受性、代謝障害（骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症）、神経学的欠損（アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、目まい）、精神医学的欠損（神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病）、子宮疾患（例えば平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症、子宮内膜症）、及び生殖欠損（初経年齢、子宮内膜症、不妊症）に関連したＥＲ−α機能不全を含む。
【０００７】
一態様において、本明細書に記載されるものは式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝産物及びプロドラッグである。本明細書に記載される化合物はエストロゲン受容体モジュレーターである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物はエストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物はエストロゲン受容体分解剤である。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物はエストロゲン受容体アンタゴニスト及びエストロゲン受容体分解剤である。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、最小限のエストロゲン受容体アゴニスト活性を示すか又は活性を示さない。いくつかの実施態様において、がんを治療する文脈では、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、完全な若しくはより長く持続する腫瘍縮小、低い発生率若しくは速度の遅い治療耐性発現、及び／又は腫瘍侵襲性の低減を特徴とする、改善した治療活性を提供し得る。
【０００８】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物はエストロゲン受容体に対する高い特異性を有し、望ましい、組織選択的な薬理的活性を有する。望ましい、組織選択的な薬理的活性は、乳細胞におけるＥＲアンタゴニスト活性及び子宮細胞における非ＥＲアゴニスト活性を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、ごくわずかな若しくは最小限のエストロゲン受容体アゴニスト活性と共に完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト活性を示すエストロゲン受容体分解剤である。
【０００９】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物はエストロゲン受容体分解剤である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物はエストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は最小限又はごくわずかなエストロゲン受容体アゴニスト活性を有する。
【００１０】
いくつかの実施態様において、本明細書で提示されるものは、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の活性代謝産物、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグから選択される化合物である。
【００１１】
一態様において、本明細書に記載されるものは式（Ｉ）：
2019142871.tif 000002
式（Ｉ）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００１２】
一態様において、本明細書に記載されるものは式（Ｉ）の以下の構造：
2019142871.tif 000003
式（Ｉ）
を有する化合物である。
【００１３】
式（Ｉ）の以下の構造：
2019142871.tif 000004
式（Ｉ）
を有する化合物の薬学的に許容される塩も記載される。
【００１４】
いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は酸付加塩である。
【００１５】
いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩又はバルプロ酸塩である。いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩である。いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は、化合物を無機酸と反応させることにより形成される。いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸又はメタリン酸である無機酸と反応させることにより形成される。いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は、化合物を有機酸と反応させることにより形成される。いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は、化合物を、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸又はバルプロ酸である有機酸と反応させることにより形成される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるものは式（Ｉ）の構造を有する化合物の塩酸塩である。
【００１６】
式（Ｉ）の以下の構造：
2019142871.tif 000005
式（Ｉ）
を有する化合物のプロドラッグも記載される。
【００１７】
式（Ｉ）の以下の構造：
2019142871.tif 000006
式（Ｉ）
を有する化合物のプロドラッグの薬学的に許容される塩も記載される。
【００１８】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【００１９】
いくつかの実施態様において、記載されるものは化合物又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む薬学的組成物である。いくつかの実施態様において、薬学的組成物は静脈内注射、皮下注射、経口投与又は局所投与のために製剤化される。いくつかの実施態様において、薬学的組成物は錠剤、丸薬、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散液、溶液、乳液、軟膏又は水薬である。
【００２０】
式（ＩＩ）の以下の構造：
2019142871.tif 000007
式（ＩＩ）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する化合物も記載される。
【００２１】
一態様において、式（ＩＩ）の以下の構造：
2019142871.tif 000008
式（ＩＩ）
を有する化合物も記載される。
【００２２】
別の態様において、本明細書に記載されるものは式（ＩＩ）の以下の構造：
2019142871.tif 000009
式（ＩＩ）
を有する化合物の薬学的に許容される塩である。
【００２３】
いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は酸付加塩である。いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩又はバルプロ酸塩である。いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩である。いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は、化合物を無機酸と反応させることにより形成される。いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸又はメタリン酸である無機酸と反応させることにより形成される。いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は、化合物を有機酸と反応させることにより形成される。いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は、化合物を、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸又はバルプロ酸である有機酸と反応させることにより形成される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるものは式（ＩＩ）の構造を有する化合物の塩酸塩である。
【００２４】
別の態様において、本明細書に記載されるものは式（ＩＩ）の以下の構造：
2019142871.tif 000010
式（ＩＩ）
を有する化合物のプロドラッグである。
【００２５】
別の態様において、本明細書に記載されるものは式（ＩＩ）の以下の構造：
2019142871.tif 000011
式（ＩＩ）
を有する化合物のプロドラッグの薬学的に許容される塩である。
【００２６】
いくつかの実施態様において、式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグの薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【００２７】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるものは化合物又は式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む薬学的組成物である。いくつかの実施態様において、薬学的組成物は静脈内注射、皮下注射、経口投与又は局所投与のために製剤化される。いくつかの実施態様において、薬学的組成物は錠剤、丸薬、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散液、溶液、乳液、軟膏又は水薬である。いくつかの実施態様において、化合物のエナンチオマー比は９０：１０より大きい。いくつかの実施態様において、化合物のエナンチオマー比は９５：５より大きい。いくつかの実施態様において、化合物のエナンチオマー比は９９：１より大きい。
【００２８】
別の態様において、式（ＩＩＩ）の以下の構造：
2019142871.tif 000012
式（ＩＩＩ）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグも記載される。
【００２９】
一態様において、式（ＩＩＩ）の以下の構造：
2019142871.tif 000013
式（ＩＩＩ）
を有する化合物も記載される。
【００３０】
別の態様において、本明細書に記載されるものは式（ＩＩＩ）の以下の構造：
2019142871.tif 000014
式（ＩＩＩ）
を有する化合物の薬学的に許容される塩である。
【００３１】
いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は酸付加塩である。いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩又はバルプロ酸塩である。いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩である。いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は、化合物を無機酸と反応させることにより形成される。いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸又はメタリン酸である無機酸と反応させることにより形成される。いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は、化合物を有機酸と反応させることにより形成される。いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩は、化合物を、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸又はバルプロ酸である有機酸と反応させることにより形成される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるものは式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物の塩酸塩である。
【００３２】
式（ＩＩＩ）の以下の構造：
2019142871.tif 000015
式（ＩＩＩ）
を有する化合物のプロドラッグも記載される。
【００３３】
式（ＩＩＩ）の以下の構造：
2019142871.tif 000016
式（ＩＩＩ）
を有する化合物のプロドラッグの薬学的に許容される塩も記載される。
【００３４】
いくつかの実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物のプロドラッグの薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【００３５】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるものは化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む薬学的組成物である。いくつかの実施態様において、薬学的組成物は静脈内注射、皮下注射、経口投与又は局所投与のために製剤化される。いくつかの実施態様において、薬学的組成物は錠剤、丸薬、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散液、溶液、乳液、軟膏又は水薬である。いくつかの実施態様において、化合物のエナンチオマー比は９０：１０より大きい。いくつかの実施態様において、化合物のエナンチオマー比は９５：５より大きい。いくつかの実施態様において、化合物のエナンチオマー比は９９：１より大きい。
【００３６】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される薬学的組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物に加えて、コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤及びアロマターゼ阻害剤から選択される一又は複数の治療的に活性な薬剤を更に含む。
【００３７】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるものは、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体媒介性又はエストロゲン受容体依存性である疾患又は状態を有するヒトに、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与する工程を含む方法である。いくつかの実施態様において、ヒトは既に式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ以外の一又は複数の追加の治療的に活性な薬剤を投与されている。いくつかの実施態様において、方法は式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ以外の一又は複数の追加の治療的に活性な薬剤を投与する工程を更に含む。
【００３８】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ以外の一又は複数の治療的に活性な薬剤は、コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される。
【００３９】
本明細書に記載される薬学的製剤は、経口、非経口（例えば静脈内、皮下、筋肉内）、頬側、局所又は経皮投与経路を含むがこれらに限定されない様々な方法で哺乳動物に投与される。本明細書に記載される薬学的製剤は、水性液体分散体、自己乳化分散体、固体溶液、リポソーム分散体、固体投与形態、粉末、即放性製剤、制御放出製剤、即時融解製剤、錠剤、カプセル、丸薬、緩効性製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤並びに速放性及び制御放出混合型製剤を含むがこれらに限定されない。
【００４０】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは経口投与される。
【００４１】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは全身的に投与される。
【００４２】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは静脈内投与される。
【００４３】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは皮下投与される。
【００４４】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは局所投与される。そのような実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、溶液、分散液、水薬、ゲル、ペースト、シャンプー、スクラブ、擦り込み剤、塗抹剤、薬用スティック、薬用包帯、バーム、クリーム又は軟膏等の様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、哺乳動物の皮膚に局所投与される。
【００４５】
別の態様は、エストロゲン受容体の活性が病理学に寄与する疾患、障害若しくは状態及び／又は疾患又は状態の症状を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用である。一態様において、疾患又は状態は、本明細書に明記される疾患又は状態のいずれかである。
【００４６】
前述の態様のいずれかにおいて、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量が（ａ）哺乳動物に全身的に投与される；及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口投与される；及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される；及び／又は（ｄ）哺乳動物に注射で投与される；及び／又は（ｅ）哺乳動物に局所投与される；及び／又は（ｆ）哺乳動物に非全身的に若しくは局所的に投与される更なる実施態様である。
【００４７】
前述の態様の何れかにおいて、（ｉ）化合物が一度に投与される；（ｉｉ）化合物が哺乳動物に一日の間に複数回投与される；（ｉｉｉ）継続的に投与される；又は（ｉｖ）連続して投与される更なる実施態様を含む、化合物の有効量の単回投与を含む更なる実施態様である。
【００４８】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が連続して若しくは単回投与のように断続的に投与される；（ｉｉ）複数回投与間の時間が６時間毎である；（ｉｉｉ）化合物が哺乳動物に８時間毎に投与される；（ｉｖ）化合物が哺乳動物に１２時間毎に投与される；（ｖ）化合物が哺乳動物に２４時間毎に投与される更なる実施態様を含む、化合物の有効量の複数回投与を含む更なる実施態様である。更なる又は代替的な実施態様において、方法は、化合物の投与が一時的に停止されるか又は投与されている化合物の用量が一時的に減少している休薬期間を含み、休薬期間の最後に化合物の投与が再開される。一実施態様において、休薬期間の長さは２日から１年まで様々である。
【００４９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の構造を有する少なくとも一の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む哺乳動物におけるＥＲ活性化を低減する方法も提供される。いくつかの実施態様において、方法は、哺乳動物の乳細胞、肺細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞又は子宮細胞におけるＥＲ活性化を低減する工程を含む。いくつかの実施態様において、方法は、哺乳動物の乳細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞又は子宮細胞におけるＥＲ活性化を低減する工程を含む。いくつかの実施態様において、哺乳動物におけるＥＲ活性化を低減する方法は、哺乳動物においてエストロゲンがエストロゲン受容体に結合することを低減する工程を含む。いくつかの実施態様において、哺乳動物におけるＥＲ活性化を低減する方法は、哺乳動物においてＥＲ濃度を低減する工程を含む。
【００５０】
一態様は、哺乳動物の子宮の疾患又は症状の治療又は予防における式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。いくつかの実施態様において、子宮の疾患又は状態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症又は子宮内膜症である。いくつかの実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮のがん性疾患又は状態である。いくつかのその他実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の非がん性疾患又は状態である。
【００５１】
一態様は、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。
いくつかの実施態様において、疾患又は状態は乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様において、疾患又は症状は本明細書に記載される。
【００５２】
本明細書に記載されるいくつかの場合は、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療又は予防における式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。いくつかの実施態様において、疾患又は症状は本明細書に記載される。
【００５３】
本明細書に開示される実施態様のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【００５４】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、エストロゲン受容体の活性を低下させ、低減させ、又は削減するために使用される。
【００５５】
包装材料；包装材料内の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝産物、プロドラッグ若しくは薬学的に許容される溶媒和物又はその組成物；及び化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝産物、プロドラッグ若しくは薬学的に許容される溶媒和物又はその組成物又はその組成物を示すラベルを含む製品が、エストロゲン受容体の効果を低減し、低下させ又は削減するために使用され、あるいは、エストロゲン受容体活性の低減又は削減の恩恵を受ける疾患又は状態の一又は複数の症状の治療、予防、改善のために提供される。
【００５６】
本明細書に記載される化合物、方法及び組成物のその他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な記載により明らかになるであろう。しかしながら、本開示の精神及び範囲内の様々な変更及び修正は、この詳細な記載から当業者に明らかになるため、詳細な記載及び特定の例は、特定の実施態様を示すが、例示的なものとしてのみ与えられていることが理解されるべきである。
【００５７】
発明の詳細な記載
エストロゲン受容体アルファ（ＥＲ−α；ＮＲ３Ａ１）及びエストロゲン受容体ベータ（ＥＲ−β；ＮＲ３Ａ２）は、ステロイド性ホルモン受容体であり、それらは大きな核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。核内受容体は共通のモジュレーター構造を共有しており、これは、ＤＮＡ結合領域（ＤＢＤ）及びリガンド結合領域（ＬＢＤ）を最小限に含んでいる。ステロイド性ホルモン受容体は、リガンド制御された転写因子として作用する、可溶型の細胞内タンパク質である。脊椎動物は、五つの密接に関連するステロイド性ホルモン受容体（エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体）を含み、これらは、広範囲の生殖活性、代謝活性及び発育活性を制御する。ＥＲの活性は、１７β−エストラジオール及びエストロンを含む内因性のエストロゲンの結合によって制御される。
【００５８】
ＥＲ−α遺伝子は、６ｑ２５．１にあり、５９５ＡＡタンパク質をコード化する。ＥＲ−β遺伝子は、染色体１４ｑ２３．３上に存在し、５３０ＡＡタンパク質を生成する。しかしながら、選択的スプライシング及び翻訳開始部位により、これらの遺伝子のそれぞれは多くのアイソフォームを生じさせ得る。ＤＮＡ結合領域（Ｃ領域と呼ばれる）及びリガンド結合領域（Ｅ領域）に加えて、これらの受容体は、Ｎ−末端（Ａ／Ｂ）領域、ＣとＥの領域を結合するヒンジ（Ｄ）領域、及びＣ−末端拡張部（Ｆ領域）を含む（Gronemeyer and Laudet; Protein Profile 2: 1173-1308, 1995）。ＥＲ−α及びＥＲ−βのＣとＥの領域は完全に保存されている（それぞれ９５％及び５５％のアミノ酸相同性）が、Ａ／Ｂ、Ｄ及びＦの領域の保存は貧弱である（３０％未満のアミノ酸相同性）。両方の受容体は、女性の生殖器の制御及び発達に関与するだけでなく、中枢神経系、心血管系及び骨代謝で様々な役割を果たす。
【００５９】
ステロイド性ホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合領域内に深く埋められている。結合の際、リガンドはこの領域の疎水性コアの一部になる。結果として、ほとんどのステロイド性ホルモン受容体はホルモンのない状態では不安定であり、ホルモン結合能力を維持するためには、Ｈｓｐ９０等のシャペロンからの援助が必要となる。Ｈｓｐ９０との相互作用はまた、これらの受容体の核トランスロケーションを制御する。リガンド結合は受容体を安定させて連続的な構造変化を開始し、この変化が、シャペロンを放出し、様々な受容体領域間の相互作用を変え、これらの受容体を核に移動させ、ＤＮＡを結合させ、クロマチン再構築複合体と転写機構との相互作用に関与させるタンパク質相互作用表面を再構築する。ＥＲはＨｓｐ９０と相互に作用し得るが、この相互作用はホルモン結合に必要ではなく、細胞の文脈に依存して、ａｐｏ−ＥＲは細胞質でも核でもあり得る。生物物理学研究は、リガンド結合よりもむしろＤＮＡ結合の方が受容体の安定性に寄与することを示している（Greenfield et al., Biochemistry 40: 6646-6652, 2001）。
【００６０】
ＥＲは、エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）（古典経路）と呼ばれる特異的なＤＮＡ配列モチーフに直接結合することによって、あるいは、タンパク質間相互作用（非古典経路）を介して間接的に結合することによって、ＤＮＡと相互に作用し得る（Welboren et al., Endocrine-Related Cancer 16: 1073-1089, 2009）。非古典経路において、ＥＲは、ＳＰ−１、ＡＰ−１及びＮＦ−κＢを含む、他の転写因子に繋ぎ止められることが示されている。これらの相互作用は、細胞増殖及び分化を制御するＥＲの能力において、重大な役割を果たしているように見受けられる。
【００６１】
両方のタイプのＥＲ ＤＮＡ相互作用は、それぞれのＥＲ−ＥＲＥ複合体によって補充される転写共調節因子に依存して、遺伝子の活性化又は抑制をもたらし得る（Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000）。共調節因子の動員は、主に二つのタンパク質相互作用表面、ＡＦ２及びＡＦ１によって媒介される。ＡＦ２はＥＲ Ｅ−領域にあり、その立体構造はリガンドによって直接制御される（Brzozowski et al., Nature 389: 753-758, 1997）。完全なアゴニストは、共活性因子の動員を促進するように見受けられるが、弱いアゴニスト及びアンタゴニストは、コリプレッサーの結合を円滑にする。ＡＦ１でのタンパク質の制御はあまりよく理解されていないが、セリンリン酸化によって制御され得る（Ward and Weigel, Biofactors 35: 528-536, 2009）。関与するリン酸化部位（Ｓ１１８）の一つは、乳がんの治療において重要な役割を果たすタモキシフェン等のアンタゴニストの存在下で、ＥＲの転写活性を制御するように見受けられる。完全アゴニストは特定の立体構造においてＥＲを停止させるように見受けられるが、弱いアゴニストは様々な立体構造間でＥＲを平衡に維持する傾向があり、共調節因子レパートリー中の細胞に依存した差が、細胞に依存した方法でＥＲの活性を調節することを可能にしている（Tamrazi et al., Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602, 2003）。ＤＮＡとのＥＲの相互作用は動的であり、限定されないが、プロテアソームによるＥＲの分解を含む（Reid et al., Mol Cell 11: 695-707, 2003）。リガンドでのＥＲの分解は、エストロゲン感受性及び／又は利用可能な抗ホルモン治療に耐性のある疾患又は状態に魅力的な治療戦略を提供する。
【００６２】
ＥＲシグナル伝達は、乳房を含む女性生殖器の発達及び維持、排卵並びに子宮内膜の肥厚に必要不可欠である。ＥＲシグナル伝達は、骨量、脂質代謝、がん等においても一定の役割を果たしている。乳がんの７０％はＥＲ−α（ＥＲ−α陽性）を発現し、成長と存在に関してエストロゲンに依存する。例えば卵巣がんや子宮内膜がん等のその他のがんも、成長と存在に関してＥＲ−αシグナル伝達に依存していると考えられている。ＥＲ−αアンタゴニストであるタモキシフェンは、閉経前後の両方の女性の初期及び進行したＥＲ−α陽性乳がんを治療するために使用されている。ステロイドベースのＥＲアンタゴニストであるフルベストラント（ＦａｓｌｏｄｅｘＴＭ）は、タモキシフェンでの治療にも関わらず進行した女性の乳がんを治療するために使用される。ステロイド性及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤もヒトにおけるがんを治療するために使用される。いくつかの実施態様において、ステロイド性及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性のアンドロステンジオン及びテストステロンからのエストロゲンの生成をブロックし、したがってがんにおけるＥＲ依存の成長をブロックする。これらの抗ホルモン剤に加えて、進行性のＥＲ陽性乳がんは、場合によっては、例えばアントラサイクリン、プラチン、タキサン等の様々な化学療法を用いて治療される。いくつかの場合において、ＥＲＢ−Ｂ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ受容体の遺伝子増幅を担持するＥＲ陽性乳がんは、モノクローナル抗体トラスツズマブ（ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）又は小分子ｐａｎ−ＥＲＢ−Ｂ阻害剤ラパチニブで治療される。一連の抗ホルモン、化学療法並びに小分子及び抗体ベースの標的治療にも関わらず、ＥＲ−α陽性の乳房を有する多くの女性は進行性の転移性疾患を発症させ、新しい治療を必要としている。重要なことは、既存の抗ホルモン療法及びその他の治療で進行するＥＲ陽性の腫瘍のほとんどは、成長及び生存に関して、ＥＲ−αに依存したままであると考えられている。したがって、転移性疾患及び獲得された耐性の設定に活性を有する新しいＥＲ−α標的薬剤が必要とされている。一態様において、本明細書に記載されるものは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＷＥＲＭ）である化合物である。特定の実施態様において、本明細書に記載されるＳＥＲＭは選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）である。いくつかの実施態様において、細胞ベースのアッセイでは、本明細書に記載される化合物は、定常状態のＥＲ−αレベルの減少（即ち、ＥＲ分解）をもたらし、エストロゲン感受性の疾患若しくは状態及び／又は抗ホルモン治療耐性を生じた疾患若しくは状態の治療に有用である。
【００６３】
乳がんの発生及び増殖におけるＥＲ−αの中心的な役割を考慮すると、本明細書で開示される化合物は、単独で、又は乳がんにおけるその他の決定経路を調節し得るＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ｅｒＢ−Ｂ２及び３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ軸、ＨＳＰ９０、ＰＡＲＰ又はヒストンデアセチラーゼを標的とするその他の薬剤と組み合わせて、乳がんの治療に有用である。
【００６４】
乳がんの発生及び増殖におけるＥＲ−αの中心的な役割を考慮すると、本明細書に記載される化合物は、単独で、又は乳がんを治療するために使用されるアロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンを含むがこれらに限定されないその他の薬剤と組み合わせて、乳がんの治療に有用である。乳がんを治療するために使用される例示的な薬剤は、パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、イキサベピロン、及び本明細書に記載されるその他のものを含むが、これらに限定されない。
【００６５】
ＥＲ関連の疾患又は状態は、がん（骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣及び子宮がん）、中枢神経系（ＣＮＳ）欠損（アルコール中毒、片頭痛）、心血管系欠損（大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症）、血液系欠損（深部静脈血栓症）、免疫疾患及び炎症疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変）、感染症（Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）に対する感受性、代謝障害（骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症）、神経学的欠損（アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、目まい）、精神医学的欠損（神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病）、子宮疾患（例えば平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症、子宮内膜症）、及び生殖欠損（初経年齢、子宮内膜症、不妊症）に関連したＥＲ−α機能不全を含む。
【００６６】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療に使用される。
【００６７】
いくつかの実施態様において、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は、がん、中枢神経系（ＣＮＳ）欠損、心血管系欠損、血液系欠損、免疫疾患及び炎症疾患、感染症に対する感受性、代謝欠損、神経学的欠損、精神医学的欠損及び生殖系欠損から選択される。
【００６８】
いくつかの実施態様において、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は、骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、アルコール中毒、片頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、目まい、神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病、初経年齢、子宮内膜症及び不妊症から選択される。
【００６９】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。いくつかの実施態様において、がんは乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様において、がんは乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様において、がんは乳がんである。いくつかの実施態様において、がんはホルモン依存性がんである。いくつかの実施態様において、がんはエストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様において、がんはエストロゲン感受性のがんである。いくつかの実施態様において、がんは抗ホルモン治療に耐性がある。いくつかの実施態様において、がんはエストロゲン感受性のがん又は抗ホルモン治療に耐性のあるエストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様において、がんはホルモン感受性のがん又は抗ホルモン治療に耐性のあるホルモン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様において、抗ホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも一の薬剤での治療を含む。
【００７０】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、抗エストロゲン治療後の疾患進行を有する閉経後の女性における、ホルモン受容体陽性の転移性乳がんを治療するために使用される。
【００７１】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、哺乳動物における乳又は生殖器官のホルモン依存性の良性又は悪性疾患を治療するために使用される。いくつかの実施態様において、良性又は悪性疾患は乳がんである。
【００７２】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される方法のいずれかにおいて使用される化合物は、エストロゲン受容体分解剤であるか；エストロゲン受容体アンタゴニストであるか；最小限若しくはごくわずかなエストロゲン受容体アゴニスト活性を有するか；又はそれらの組合せである。
【００７３】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物での治療の方法は、哺乳動物に対する放射線療法を投与する工程を含む治療レジメンを含む。
【００７４】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物での治療の方法は、手術の前又は後に化合物を投与する工程を含む。
【００７５】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物での治療の方法は、少なくとも一の追加の抗がん剤を投与する工程を含む。
【００７６】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、化学療法を受けていない哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。
【００７７】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、哺乳動物におけるがんの治療に使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、少なくとも一の抗がん剤でがんの治療を受けている哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。一実施態様において、がんは耐ホルモン性がんである。
【００７８】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、哺乳動物における子宮の疾患又は状態の治療又は予防に使用される。いくつかの実施態様において、子宮の疾患又は状態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症又は子宮内膜症である。いくつかの実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮のがん性疾患又は状態である。いくつかのその他実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の非がん性疾患又は状態である。
【００７９】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、哺乳動物における子宮内膜症の治療に使用される。
【００８０】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、哺乳動物における平滑筋腫の治療に使用される。いくつかの実施態様において、平滑筋腫は子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫又は小腸平滑筋腫である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、哺乳動物における類線維腫の治療に使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、哺乳動物における子宮類線維腫の治療に使用される。
【００８１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物（その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物及び薬学的に許容される溶媒和物を含む）は、エストロゲン受容体モジュレーターである。特定の実施態様において、化合物はエストロゲン受容体分解剤である。特定の実施態様において、化合物はエストロゲン受容体アンタゴニストである。特定の実施態様において、化合物はエストロゲン受容体分解剤及び最小限のエストロゲン受容体アゴニスト活性を含むか活性を含まないエストロゲン受容体アンタゴニストである。
【００８２】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、最小限であるか全く無いエストロゲン受容体アゴニズム；及び／又は乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん細胞株に対する抗増殖性活性；及び／又はインビトロの乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸部細胞株に対する最大限の抗増殖性有効性；及び／又はヒト子宮内膜（Ｉｓｈｉｋａｗａ）細胞株における最小限のアゴニズム；及び／又はヒト子宮内膜（Ｉｓｈｉｋａｗａ）細胞株における最小限であるか全くないアゴニズム；及び／又は未成熟ラットの子宮のインビボアッセイにおける最小限であるか全く無いアゴニズム；及び／又は未成熟ラットの子宮のインビボアッセイにおける逆アゴニズム；及び／又はインビボ異種移植アッセイにおける乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん細胞株又はこれらのがんのその他げっ歯類モデルにおける抗腫瘍活性を呈示するエストロゲン受容体分解剤及びエストロゲン受容体アンタゴニストである。
【００８３】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、ｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子）チャネルとの減少した又は最小限の相互作用を有し、及び／又はＱＴ延長の可能性の減少及び／又はトルサード・ド・ポワンツのような心室性頻脈性不整脈のリスクの減少を示す。
【００８４】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、視床下部にアクセスする低減した若しくは最小限の可能性を有し、及び／又は視床下部・下垂体・卵巣（ＨＰＯ）軸を調節する低減した若しくは最小限の可能性を有し、及び／又は卵巣の過刺激を引き起こす低減した可能性を示し、及び／又は卵巣毒性に関する低減した可能性を示す。
【００８５】
いくつかの実施態様において、閉経前の女性における疾患又は状態の治療における使用のための式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、視床下部にアクセスする低減した若しくは最小限の可能性を有し、及び／又は視床下部・下垂体・卵巣（ＨＰＯ）軸を調節する低減した若しくは最小限の可能性を有し、及び／又は卵巣の過刺激を引き起こす低減した可能性を示し、及び／又は卵巣毒性に関する低減した可能性を示す。いくつかの実施態様において、閉経後の女性における疾患又は状態は子宮内膜症である。いくつかの実施態様において、閉経後の女性における疾患又は状態は子宮疾患又は状態である。
【００８６】
一態様において、本明細書に記載されるものは式（Ｉ）
2019142871.tif 000017
式（Ｉ）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む組成物の使用への言及は、化合物のラセミ混合物を指す。
【００８８】
別の態様において、本明細書に記載されるものは式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）−光学異性体であり、式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）−光学異性体は式（ＩＩ）：
2019142871.tif 000018
式（ＩＩ）
の構造又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００８９】
式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を含む組成物の使用への言及は、組成物中の式（ＩＩ）の化合物（光学的に純粋な化合物を含むがこれに限定されない）の光学純度を指す。
【００９０】
いくつかの実施態様において、式（ＩＩ）の化合物のエナンチオマー比は９０：１０より大きい。いくつかの実施態様において、式（ＩＩ）の化合物のエナンチオマー比は９５：５より大きい。いくつかの実施態様において、式（ＩＩ）の化合物のエナンチオマー比は９９：１より大きい。いくつかの実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は光学的に純粋である。
【００９１】
更に別の態様において、本明細書に記載されるものは式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）−光学異性体であり、式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）−光学異性体は式（ＩＩＩ）：
2019142871.tif 000019
式（ＩＩＩ）
の構造又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００９２】
式（ＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物の使用への言及は、組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物（光学的に純粋な化合物を含むがこれに限定されない）の光学純度を指す。
【００９３】
いくつかの実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物のエナンチオマー比は９０：１０より大きい。いくつかの実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物のエナンチオマー比は９５：５より大きい。いくつかの実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物のエナンチオマー比は９９：１より大きい。いくつかの実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は光学的に純粋である。
【００９４】
本明細書に記載される方法、使用、製剤又は組成物のいずれかにおける使用のための追加の化合物は、２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。いくつかの実施態様において、２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オールの（Ｒ）光学異性体（即ち、（Ｒ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、本明細書に記載される方法、使用、製剤又は組成物のいずれかに使用される。（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む組成物の使用への言及は、光学的に純粋な化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含むがこれらに限定されない組成物中の化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを指す。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグのエナンチオマー比は９０：１０より大きい。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグのエナンチオマー比は９５：５より大きい。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグのエナンチオマー比は９９：１より大きい。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは光学的に純粋である。いくつかの実施態様において、２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オールの（Ｓ）光学異性体（即ち、（Ｓ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、本明細書に記載される方法、使用、製剤又は組成物のいずれかに使用される。（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む組成物の使用への言及は、光学的に純粋な化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含むがこれらに限定されない組成物中の化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを指す。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグのエナンチオマー比は９０：１０より大きい。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグのエナンチオマー比は９５：５より大きい。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグのエナンチオマー比は９９：１より大きい。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは光学的に純粋である。
【００９５】
本明細書に記載される方法、使用、製剤又は組成物のいずれかにおける使用のための追加の化合物は、２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。いくつかの実施態様において、２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オールの（Ｒ）光学異性体（即ち、（Ｒ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、本明細書に記載される方法、使用、製剤又は組成物のいずれかに使用される。（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む組成物の使用への言及は、光学的に純粋な化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含むがこれらに限定されない組成物中の化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを指す。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグのエナンチオマー比は９０：１０より大きい。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグのエナンチオマー比は９５：５より大きい。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグのエナンチオマー比は９９：１より大きい。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは光学的に純粋である。いくつかの実施態様において、２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オールの（Ｓ）光学異性体（即ち、（Ｓ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、本明細書に記載される方法、使用、製剤又は組成物のいずれかに使用される。（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む組成物の使用への言及は、光学的に純粋な化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含むがこれらに限定されない組成物中の化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを指す。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグのエナンチオマー比は９０：１０より大きい。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグのエナンチオマー比は９５：５より大きい。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグのエナンチオマー比は９９：１より大きい。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは光学的に純粋である。
【００９６】
本明細書に記載される方法、使用、製剤又は組成物のいずれかにおける使用のための追加の化合物は、２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。いくつかの実施態様において、２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オールの（Ｒ）光学異性体（即ち、（Ｒ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、本明細書に記載される方法、使用、製剤又は組成物のいずれかに使用される。（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む組成物の使用への言及は、光学的に純粋な化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含むがこれらに限定されない組成物中の化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを指す。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグのエナンチオマー比は９０：１０より大きい。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグのエナンチオマー比は９５：５より大きい。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグのエナンチオマー比は９９：１より大きい。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは光学的に純粋である。いくつかの実施態様において、２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オールの（Ｓ）光学異性体（即ち、（Ｓ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、本明細書に記載される方法、使用、製剤又は組成物のいずれかに使用される。（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む組成物の使用への言及は、光学的に純粋な化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含むがこれらに限定されない組成物中の化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを指す。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグのエナンチオマー比は９０：１０より大きい。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグのエナンチオマー比は９５：５より大きい。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグのエナンチオマー比は９９：１より大きい。いくつかの実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは光学的に純粋である。
【００９７】
合成
本明細書に記載される化合物は、標準的な合成技術を使用して又は本明細書に記載される方法と組み合わせて当該技術分野で公知の方法を使用して合成される。加えて、本明細書で提示される溶媒、温度及びその他反応条件は様々である。
【００９８】
本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質は、合成されるか又はSigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar等を含むがこれらに限定されない商業的供給源から入手される。本明細書に記載される化合物及び異なる置換基を有するその他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術及び物質又はMarch, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)及びGreen and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rdEd., (Wiley 1999）で見られるようなものを含むその他の公知の技術及び物質を使用して合成される。化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書で提供されるような式に見られる様々な部分の導入に関する適切な試薬及び条件の使用により、修正され得る。
【００９９】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、以下のスキームで概説されるように調製される。
【０１００】
スキーム１
2019142871.tif 000020
適切な溶媒中適切なルイス酸の存在下での構造ＩＩのフェニル酢酸での構造Ｉのフェノールの処理は、構造ＩＩＩのケトンを提供する。ＰＧは任意の適切なフェノール保護基を提示する。いくつかの実施態様において、ＰＧはメチル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル又はテトラヒドロピランである。いくつかの実施態様において、適切なルイス酸はＢＦ３−Ｅｔ２Ｏである。いくつかの実施態様において、適切な溶媒はトルエン、ジクロロメタン又はジクロロエタンである。いくつかの実施態様において、反応物は加熱される。いくつかの実施態様において、反応物は９０℃−１００℃に加熱される。構造ＩＩＩのケトンは、適切な塩基及び適切な溶媒の存在下で構造ＩＶのベンズアルデヒドと反応し、構造Ｖの化合物を提供する。いくつかの実施態様において、適切な塩基はピペリジン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。いくつかの実施態様において、適切な溶媒はｓ−ブタノール、ｎ−ブタノール及び／又はｉ−プロパノールである。いくつかの実施態様において、構造ＩＩＩのケトンは、ピペリジン、ｓ−ブタノール中ＤＢＵの存在下で構造ＩＶのベンズアルデヒドと還流で３時間反応し、次いでｉ−プロパノールが添加され、反応物は１−３日間室温で撹拌される。構造Ｖの化合物は、適切な溶媒中適切な有機金属試薬で処理され、構造Ｖａの第３級アルコールを提供し、それは次いで脱水され、構造ＶＩのクロメンを提供する。いくつかの実施態様において、適切な有機金属試薬はメチルリチウム、メチル塩化マグネシウム、メチル臭化マグネシウム又はメチルヨウ化マグネシウムである。いくつかの実施態様において、第３級アルコールの形成のための適切な溶媒は非プロトン性溶媒である。いくつかの実施態様において、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。生成された第３級アルコールは、次いで酢酸／水で処理され、クロメンを排除される。いくつかの実施態様において、第３級アルコールはおよそ９０℃で酢酸／水で処理され、クロメンを排除される。次いで保護基は標準的な反応条件下で除去される。例えば、ＰＧがベンジル基である場合、ベンジル基は、メタノール又は酢酸エチル又は酢酸中でＰｄ／Ｃ、水素ガスで除去される。あるいは、ＰＧがベンジル基である場合、ベンジル基は、三塩化アルミニウム等のルイス酸で除去される。いくつかの実施態様において、ＰＧがパラ−メトキシベンジル基である場合、パラ−メトキシベンジル基は、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸で除去される。その他いくつかの実施態様において、ＰＧがテトラヒドロピラン基である場合、テトラヒドロピラン基は水中８０％酢酸で除去される。いくつかの実施態様において、ＰＧがメチル基である場合、メチル基は、ジクロロメタン中トリフルオロボラン−ジメチルスルフィドで除去される。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、構造ＩＶのベンズアルデヒドはスキーム２に概説されるように調製される。
【０１０２】
スキーム２
2019142871.tif 000021
いくつかの実施態様において、構造ＶＩＩａの４−ヒドロキシベンズアルデヒドは、適切な結合条件下で構造ＶＩＩＩの化合物と結合される。いくつかの実施態様において、適切な結合条件は、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びテトラヒドロフランの使用を含む。いくつかの実施態様において、結合は室温で実施される。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、構造ＶＩＩｂの４−ハロベンズアルデヒド（例えば、Ｘ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）は、適切な結合条件下で構造ＶＩＩＩの化合物と結合される。いくつかの実施態様において、Ｘ１がＩである場合、構造ＶＩＩｂとＶＩＩＩの化合物を結合するために適切なウルマン反応条件が使用され、構造ＩＶの化合物を提供する。いくつかの実施態様において、Ｘ１がＩである場合、適切な反応条件は、約１２５℃への加熱を伴うＣｕＩ、炭酸カリウム、ブチロニトリルの使用を含む。代替的な実施態様において、Ｘ１がＩである場合、適切な反応条件は、約１２５℃への加熱を伴うＣｕＩ、１，１０−フェナントロリン、炭酸セシウム、ｍ−キシレンの使用を含む。その他いくつかの実施態様において、Ｘ１がＣｌ、Ｂｒ又はＩである場合、適切なパラジウム媒介性の反応条件は、構造ＶＩＩｂとＶＩＩＩの化合物を結合するために使用され、構造ＩＶの化合物を提供する。いくつかの実施態様において、Ｘ１がＢｒである場合、適切な反応条件は、約１００℃への加熱を伴うＰｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、炭酸セシウム及びジオキサンの使用を含む。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、Ｘ１がＦ又はＣｌである場合、構造ＶＩＩｂとＶＩＩＩの化合物を結合するために適切なＳＮＡＲ反応条件が使用され、構造ＩＶの化合物を提供する。いくつかの実施態様において、ＳＮＡＲ反応条件のための適切な条件は、水素化ナトリウム又は炭酸セシウム等の塩基及びジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はその他適切な非プロトン性溶媒等の溶媒の使用を含む。いくつかの実施態様において、Ｘ１がＦである場合、適切な反応条件は、加熱を伴う水素化ナトリウム及びジメチルホルムアミド又は炭酸セシウム及びジメチルスルホキシドの使用を含む。いくつかの実施態様において、Ｘ１がＣｌである場合、適切な反応条件は、加熱を伴う水素化ナトリウム及びジメチルホルムアミドの使用を含む。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、化合物はスキーム３に概説されるように調製される。
【０１０６】
スキーム３
2019142871.tif 000022
いくつかの実施態様において、構造ＩＩのケトノンはスキーム１に概説されるように調製され、次いで適切な塩基及び適切な溶媒の存在下で４−ヨードベンズアルデヒドと反応し、構造ＩＸの化合物を提供する。いくつかの実施態様において、適切な塩基はピペリジン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。いくつかの実施態様において、適切な溶媒はｓ−ブタノール及びｉ−プロパノールである。その他の実施態様において、構造ＩＩＩのケトンは、１，４−ジメトキシベンゼン（Ｉａ）及び２−（３−メトキシフェニル）塩化アセチル（ＩＩａ）から出発することにより、スキーム３に概説されるように調製される。いくつかの実施態様において、１，４−ジメトキシベンゼン及び２−（３−メトキシフェニル）塩化アセチルは、適切なルイス酸及び適切な溶媒で処理され、構造ＩＩＩａのトリメトキシケトンを提供する。いくつかの実施態様において、適切なルイス酸は三塩化アルミニウムであり、適切な溶媒はジクロロメタンである。構造ＩＩＩａのトリメトキシケトンからのメチル基の除去は、構造ＩＩＩｂのトリヒドロキシケトンを提供する。いくつかの実施態様において、メチル基の除去は、適切なルイス酸の使用により達成される。いくつかの実施態様において、メチル基の除去のための適切なルイス酸は三臭化ホウ素である。構造ＩＩＩｂのトリヒドロキシケトンのあまり立体障害のないヒドロキシル基の保護は、構造ＩＩＩのケトンを提供する。いくつかの実施態様において、構造ＩＩＩのケトンのＰＧはテトラヒドロピランである。その他適切な保護基も考慮される。
【０１０７】
次いで構造ＩＸの化合物は適切な有機金属試薬で処理され、構造ＩＸａの第３級アルコールを提供し、続いて第３級アルコールを脱水して、構造Ｘａのクロメンを提供する。いくつかの実施態様において、適切な有機金属試薬はメチルリチウム、メチル塩化マグネシウム、メチル臭化マグネシウム又はメチルヨウ化マグネシウムである。いくつかの実施態様において、脱水は、約９０℃の温度での水中８０％酢酸の使用により達成される。構造Ｘａの遊離ヒドロキシル基クロメンは保護基で保護される。いくつかの実施態様において、適切な保護基はテトラヒドロピランである。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、構造ＶＩＩＩの化合物をウルマン反応条件下で構造Ｘのクロメンと反応させ、構造ＸＩの化合物を得、続いて保護基ＰＧを除去して構造ＶＩのクロメンを提供する。ウルマン反応条件は銅塩の使用を含む。いくつかの実施態様において、ウルマン反応条件は、約１２５℃への加熱を伴うＣｕＩ、Ｋ２ＣＯ３及びブチロニトリルの使用を含む。いくつかの実施態様において、ウルマン反応条件は、約１２５℃への加熱を伴うＣｕＩ、Ｃｓ２ＣＯ３、１−１０−フェナントロリン及びｍ−キシレンの使用を含む。
【０１０９】
代替的な実施態様において、構造Ｘのクロメンをウルマン反応条件下でエタン−１，２−ジオールと反応させ、構造ＸＩＩの化合物を提供し、続いて−ＯＨの適切な脱離基（ＬＧ１）への変換により構造ＸＩＩａのクロメンを提供する。いくつかの実施態様において、ウルマン反応条件は、約１２５℃への加熱を伴うＣｕＩ、１，１０−フェナントロリン、炭酸カリウム及びブチロニトリル（又はｍ−キシレン）の使用を含む。適切な脱離基（ＬＧ１）の例は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｆ、−ＯＭｓ及び−ＯＴｓを含む。いくつかの実施態様において、−ＯＨは、−ＯＨをジクロロメタン中約０℃でメタンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンで処理することにより、−ＯＭｓに変換される。次いで、構造ＸＩＩａのクロメンの脱離基は構造ＸＩＩＩのアゼチジンに置き換えられ、構造ＸＩのクロメンを提供する。構造ＸＩのクロメンの保護基ＰＧの除去は、構造ＶＩのクロメンを提供する。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、構造ＩＩＩのケトンはスキーム４に概説されるように調製される。
【０１１１】
スキーム４
2019142871.tif 000023
構造ＸＩＶの安息香酸化合物は構造ＸＶのワインレブアミドに変換される。いくつかの実施態様において、構造ＸＩＶの安息香酸化合物は、室温で約２時間塩化オキサリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で処理され、続いて０℃で１時間トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン−ＨＣｌ、ＤＣＭで処理することにより、構造ＸＶのワインレブアミドを提供する。次いで、構造ＸＶのワインレブアミドは構造ＸＶＩの適切な有機金属試薬で処理され、構造ＩＩＩａのケトンを提供する。いくつかの実施態様において、構造ＩＩＩａのケトンは−７８℃から０℃で約３０分間ＢＢｒ３、ＤＣＭで処理され、構造ＩＩＩｂのケトンを提供する。あるいは、構造ＩＩＩａのケトンは０℃から室温で約３０分間ＡｌＣｌ３、ＤＣＭで処理され、構造ＩＩＩｂのケトンを提供する。いくつかの実施態様において、構造ＩＩＩｂのケトンのあまり立体障害のないヒドロキシル基は、テトラヒドロピラン等の適切な保護基で保護される。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、構造ＩＩＩのケトンはスキーム５に概説されるように調製される。
【０１１３】
スキーム５
2019142871.tif 000024
いくつかの実施態様において、構造ＸＶＩの適切に保護されたフェノールは構造ＩＩのポリリン酸及びフェニル酢酸で処理され、構造ＸＶＩＩのケトンを提供する。いくつかの実施態様において、Ｒ１００はフェノール保護基である。いくつかの実施態様では、Ｒ１００はメチルである。次いで、構造ＸＶＩＩのケトンはスキーム４に概説されるものと類似の方法において、構造ＩＩＩのケトンに変換される。
【０１１４】
いくつかの実施態様において、構造ＩＩＩのケトンはスキーム６に概説されるように調製される。
【０１１５】
スキーム６
2019142871.tif 000025
構造ＸＩＸの化合物等のフェニル酢酸のアルキルエステルは適切な塩基で処理され、次いで構造ＸＸの酸塩化物と反応して、構造ＸＶＩＩのケトンを提供するために脱炭酸されたケト−エステルを提供する。いくつかの実施態様では、Ｒ１００はアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ１００はメチルである。いくつかの実施態様において、適切な塩基は水素化ナトリウムである。いくつかの実施態様において、構造ＸＩＸの化合物を、テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムの存在下で０℃から室温で構造ＸＸの酸塩化物と反応させる。その他の実施態様において、適切な塩基はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）である。いくつかの実施態様において、構造ＸＩＸの化合物をテトラヒドロフラン中−７８℃でＬｉＨＭＤＳと反応させ、次いで構造ＸＸの酸塩化物と反応させ、反応混合物を室温に温める。いくつかの実施態様において、ケト−エステルの脱炭酸は、クラプコ脱炭酸条件を使用して達成される。いくつかの実施態様において、クラプコ脱炭酸条件は、約１５０℃への加熱とブライン又は塩化リチウムを伴ったジメチルスルホキシドを含む。その他の脱炭酸条件は、加熱を伴う水又はエタノール中の濃塩酸の使用を含む。次いで、Ｒ１００はスキーム４に記載されるように構造ＸＶＩＩのケトンから除去され、構造ＩＩＩのケトンを提供する。
【０１１６】
いくつかの実施態様において、構造ＩＩＩのケトンはスキーム７に概説されるように調製される。
【０１１７】
スキーム７
2019142871.tif 000026
いくつかの実施態様において、適切なアセトフェノンとフェニルハロゲン化物との間のパラジウム媒介性の結合反応は、構造ＸＶＩＩのケトンを提供する。いくつかの実施態様において、パラジウム媒介性の結合条件は、７０℃でのＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラヒドロフランの使用を含む。次いで、構造ＸＶＩＩのケトンは先に記載されたように構造ＩＩＩのケトンに形質転換される。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、置換されたアゼチジンはスキーム８に概説されるように調製される。
【０１１９】
スキーム８
2019142871.tif 000027
いくつかの実施態様において、ｔ−ＢＯＣ又はＣｂｚ等のＲ３００が保護基である構造ＸＸＩのアゼチジンは、初めに脱保護され、次いで適切な反応条件下でＬＧ１が脱離基である構造ＸＸＩＩの化合物と反応し、構造ＸＸＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施態様において、Ｒ３００がｔ−ＢＯＣである場合、脱保護は、室温でメタノール又はジオキサン中塩酸を使用して、又は室温でジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を使用して実施される。その他いくつかの実施態様において、Ｒ３００がＣｂｚである場合、脱保護はＰｄ／Ｃ、水素ガス、メタノール又は塩酸、ジオキサン及び熱を使用して実施される。いくつかの実施態様において、ＬＧ１が−ＯＭｓである場合、適切な置換反応条件は、任意の加熱を伴う炭酸カリウム（又は炭酸セシウム又は水酸化ナトリウム又はジイソプロピルエチルアミン）及びアセトニトリル（又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又はジオキサン）の使用を含む。いくつかの実施態様において、ＬＧ１が−ＯＭｓである場合、適切な反応条件は、加熱を伴う純反応（即ち溶媒としてのアミン）の実施を含む。いくつかの実施態様において、ＬＧ１が−ＯＴｆである場合、適切な反応条件は、当初−７８℃で実施され次いで室温に温められる反応を伴うジイソプロピルエチルアミン及びジクロロメタンの使用を含む。いくつかの実施態様において、ＬＧ１がＢｒであり、Ｒ２００がＨである場合、適切な反応条件は、室温でのテトラヒドロフラン／水中水酸化ナトリウムの使用を含む。その他いくつかの実施態様において、ＬＧ１がＢｒであり、Ｒ２００がＨである場合、適切な反応条件は、室温でのテトラヒドロフラン中１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の使用を含む。ＬＧ１がＢｒであり、Ｒ２００がＨである場合、適切な反応条件は、室温での純トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン中での反応の実施を含む。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、Ｒ２００は適切な保護基であり、限定されるものではないが、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ベンジル、トリアルキルシリル又はトリチルを含む。いくつかの実施態様において、Ｒ２００は構造ＸＸＩＩＩの化合物から除去されＶＩＩＩを提供する。いくつかの実施態様において、Ｒ２００がベンジルである場合、ベンジルはメタノール又は酢酸エチル又は酢酸中Ｐｄ／Ｃ、水素ガスを使用して除去される。その他いくつかの実施態様において、Ｒ２００がベンジルである場合、ベンジルはＡｌＣｌ３等のルイス酸で除去される。いくつかの実施態様において、Ｒ２００がＴＨＰである場合、ＴＨＰは水中８０％ 酢酸を使用して除去される。いくつかの実施態様において、Ｒ２００がトリチルである場合、トリチルはテトラヒドロフラン／水中塩酸で除去される。
【０１２１】
別の実施態様において、構造ＸＸＩのアゼチジンの保護基Ｒ３００は初めに除去され、遷移金属媒介性の反応条件下でエタン−１，２−ジオールと反応し、ＶＩＩＩを提供する。いくつかの実施態様において、遷移金属媒介性の反応条件はルテニウム又はイリジウム触媒の使用を含む。
【０１２２】
あるいは、適切な反応条件下でのＬＧ２が適切な脱離基である構造ＸＸＶの活性アルカンとの構造ＸＸＩＶのアミンの反応は、構造ＸＸＩＩＩの化合物を提供する。適切な脱離基はクロロ、ブロモ、ヨード、トシレート（−ＯＴｓ）、メシレート（−ＯＭｓ）及びトリフレート（−ＯＴｆ）を含む。いくつかの実施態様において、ＬＧ２がＯＭｓである場合、適切な反応条件は、室温から８０℃で実施される反応を伴う炭酸カリウム及びアセトニトリルの使用を含む。いくつかの実施態様において、ＬＧ２がＯＴｆである場合、適切な反応条件は、−７８℃でのジクロロメタン及びジイソプロピルエチルアミンの使用、続いて加熱を含む。いくつかの実施態様において、ＬＧ２がハロゲンである場合、適切な反応条件は、室温での炭酸カリウム及びアセトニトリルの使用、続いて加熱を含む。その他実施態様において、適切な反応条件は、追加で溶媒又は塩基を使用しない反応（即ち、純条件）の実施を含む。
【０１２３】
あるいは、約８５℃で約３０分間の無水酢酸との構造ＸＸＶの二酸の反応は無水物を提供し、次いでそれは構造ＸＸＩＶのアミン、続いて無水酢酸で処理され、構造ＸＸＶＩＩのイミドを提供する。その他いくつかの実施態様において、構造ＸＸＶＩの塩化二酸を、ジクロロメタン中ジイソプロピルエチルアミンの存在下０℃で構造ＸＸＩＶのアミンと反応させ、構造ＸＸＶＩＩのイミドを提供する。更に他の実施態様において、構造ＸＸＶＩのアルキルジエステルを、加熱を伴うエタノール又はイソプロパノールの存在下又はトルエン中三塩化アルミニウムの存在下で構造ＸＸＩＶのアミンと反応させる。次いで、構造ＸＸＶＩＩのイミドは還元され、構造ＸＸＩＩＩのアミンを提供する。いくつかの実施態様において、還元は、テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウム又はテトラヒドロフラン中ＤＩＢＡＬで実施される。その他適切な還元条件は、加熱を伴うＢＨ３−ＳＭｅ２、ジクロロメタンの使用を含む。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、構造ＸＸＩＶのアミンを、適切な反応条件下で構造ＸＸＶＩＩＩの化合物と反応させ、構造ＸＸＩＸの化合物を提供する。いくつかの実施態様において、適切な反応条件は、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中炭酸カリウムの使用を含む。いくつかの実施態様において、ＬＧ２がＯＭｓである場合、適切な反応条件は、室温から約８０℃での炭酸カリウム及びアセトニトリルの使用を含む。いくつかの実施態様において、ＬＧ２がＯＴｆである場合、適切な反応条件は、−７８℃でのジクロロメタン及びジイソプロピルエチルアミンの使用を含み、加熱する。いくつかの実施態様において、ＬＧ２がハロゲンである場合、適切な反応条件は、室温での炭酸カリウム及びアセトニトリルの使用、加熱する。いくつかの実施態様において、構造ＸＸＩＸのアミドは次いで還元され、上記のように構造ＸＸＩＩＩのアミンを提供する。
【０１２５】
いくつかの実施態様において、フッ素化アゼチジンはスキーム９に概説されるように調製される。
【０１２６】
スキーム９
2019142871.tif 000028
Ｒ３００は適切なアゼチジンの窒素原子に関する保護基である。いくつかの実施態様において、Ｒ３００はｔ−ＢＯＣ又はＣｂｚである。いくつかの実施態様において、Ｒ３００がｔ−ＢＯＣである場合、構造ＸＸＸの化合物は０℃でメタンスルホニルクロリド、トリエチルアミン及びジクロロメタンで処理され、ＬＧ３がＯＭｓである構造ＸＸＸＩの化合物を提供する。いくつかの実施態様において、Ｒ３００がＣｂｚである場合、構造ＸＸＸの化合物は−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物、ジイソプロピルエチルアミン及びジクロロメタンで処理され、ＬＧ３がＯＴｆである構造ＸＸＸＩの化合物を提供する。いくつかの実施態様において、Ｒ３００がｔ−ＢＯＣであり、ＬＧ３がＯＭｓである場合、構造ＸＸＸＩの化合物は還流で、テトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理され、構造ＸＸＩの化合物を提供する。あるいは、構造ＸＸＩの化合物は、−７８℃から室温でジクロロメタン中三フッ化ジエチルアミノ硫黄の使用により、構造ＸＸＸの化合物から直接調製され得る。
【０１２７】
いくつかの実施態様において、構造ＶＩＩＩのアゼチジンはスキーム１０に概説されるように調製される。
【０１２８】
スキーム１０
2019142871.tif 000029
Ｒ３００がｔ−ＢＯＣ又はＣｂｚ等の保護基である構造ＸＸＩのアゼチジンは脱保護され、構造ＸＩＩＩのアゼチジンを提供する。いくつかの実施態様において、Ｒ３００がｔ−ＢＯＣである場合、脱保護は、室温でメタノール又はジオキサン中塩酸を使用して、又は室温でジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を使用して実施される。その他いくつかの実施態様において、Ｒ３００がＣｂｚである場合、脱保護はＰｄ／Ｃ、水素ガス、メタノール又は塩酸、ジオキサン及び熱を使用して実施される。
【０１２９】
いくつかの実施態様において、構造ＸＩＩＩのアゼチジンを、適切な反応条件下で構造ＸＸＸＩＩＩのエポキシドと反応させ、構造ＶＩＩＩのアゼチジンを提供する。いくつかの実施態様において、適切な反応条件は室温でのジイソプロピルエチルアミン及びジクロロメタンの使用を含むか、又は、適切な反応条件は室温での水酸化ナトリウム及びテトラヒドロフラン／水の使用を含むか、あるいは、適切な反応条件は０℃から室温でのトリエチルアミン、ＬｉＣｌＯ４、及びアセトニトリル又はジクロロメタンの使用を含む。
【０１３０】
他の実施態様において、構造ＸＩＩＩのアゼチジンを、適切な反応条件下で構造ＸＸＸＩＶの化合物と反応させ、構造ＶＩＩＩのアゼチジンを提供する。ＬＧ１は適切な脱離基である。適切な脱離基はクロロ、ブロモ、ヨード、トシレート（−ＯＴｓ）、メシレート（−ＯＭｓ）及びトリフレート（−ＯＴｆ）を含む。いくつかの実施態様において、ＬＧ１がＢｒ又はＩである場合、適切な反応条件は以下のいずれかの使用を含む：（ｉ）水酸化ナトリウム、テトラヒドロフラン／水；又は（ｉｉ）水酸化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラヒドロフラン／水；又は（ｉｉｉ）水酸化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラヒドロフラン／水、室温から５０℃；又は（ｉｖ）ジイソプロピルエチルアミン、アセトニトリル、室温から８０℃；又は（ｖ）トリエチルアミン、テトラヒドロフラン、室温から還流；又は（ｖｉ）ＤＢＵ、テトラヒドロフラン、室温；又はｖｉｉ）純アミン（例えばトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン）。
【０１３１】
その他いくつかの実施態様において、構造ＶＩＩＩのアゼチジンはスキーム１１に概説されるように調製される。
【０１３２】
スキーム１１
2019142871.tif 000030
いくつかの実施態様において、構造ＸＩＩＩのアゼチジンを、適切な還元条件下で構造ＸＸＸＶのアルデヒドと反応させ、構造ＸＸＩＩＩの化合物を提供する。適切な還元条件は、（ｉ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、酢酸及びテトラヒドロフラン；又は（ｉｉ）ＮａＣＮＢＨ４、ＮａＯＡｃ及びエタノール、０℃から室温の使用を含む。構造ＸＸＩＩＩの化合物のＲ２００基の除去はスキーム８に概説されるように進められ、構造ＶＩＩＩのアゼチジン化合物を提供する。
【０１３３】
その他いくつかの実施態様において、構造ＸＩＩＩのアゼチジンを、（Ｒ２００が適切なアルコール保護基であり、Ｒがアルキルである）構造ＸＸＸＶＩＩの化合物と結合させ、構造ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施態様において、結合条件は、０℃から室温でのトリエチルアミン及びテトラヒドロフランの使用又は室温でのジイソプロピルエチルアミン及びジクロロメタンの使用又は０℃でのピリジン及びジクロロメタンの使用を含む。構造ＸＸＸＶＩＩＩの化合物のアミドの還元及びＲ２００保護基の脱保護は、構造ＶＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施態様において、Ｒ２００はアセチルであり、構造ＸＸＸＶＩＩＩの化合物のアミドの還元は０℃でテトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムで実施され、構造ＶＩＩＩの化合物を提供する。
【０１３４】
代替的な実施態様において、構造ＸＩＩＩのアゼチジンは：（ｉ）還元アミノ化条件下で構造ＸＸＸＩＸのアルデヒドと；又は（ｉｉ）（Ｘ１がＣｌ、Ｂｒ又はＩ等の脱離基である）構造ＸＬの化合物と結合し；構造ＸＬＩの化合物を提供する。構造ＸＬＩの化合物のアルキルエステルのアルコールへの還元は、ＶＩＩＩを提供する。いくつかの実施態様において、構造ＸＩＩＩのアゼチジンを、還元アミノ化条件下で構造ＸＸＸＩＸのアルデヒドと結合させ、それはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＯＡｃ及びジクロロメタンの使用を含む。いくつかの実施態様において、室温での炭酸カリウム及びアセトニトリルの使用又は０℃から室温でのトリエチルアミン及びテトラヒドロフランの使用又は室温でのジイソプロピルエチルアミン及びジクロロメタンの使用により、構造ＸＩＩＩのアゼチジンを構造ＸＬのアルキルエステルと結合させた。アルキルエステルのアルコールへの還元のための適切な反応条件は、適切な溶媒中水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムの使用を含む。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、構造ＶＩＩＩのアゼチジンはスキーム１２に概説されるように調製される。
【０１３６】
スキーム１２
2019142871.tif 000031
構造ＸＬＩＩＩのトリス（ヒドロキシメチル）メタンはベンズアルデヒド、トルエンスルホン酸、ジクロロメタンで処理及び加熱され、構造ＸＬＩＶの化合物を提供する。次いで、構造ＸＬＩＶの化合物のヒドロキシル基は、初めにヒドロキシル基の適切な脱離基への活性化、次にフッ化イオンの適切なソースでの処理を含む二工程プロセスにより、フルオリド基に変換される。いくつかの実施態様において、構造ＸＬＩＶの化合物は０℃でメタンスルホニルクロリド、トリエチルアミン、ジクロロメタンで処理され、次いで還流でテトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラヒドロフランで処理され、構造ＸＬＶの化合物を提供する。次いで、構造ＸＬＶの化合物は酸で処理され、構造ＸＬＶＩのジオールを提供する。一実施態様において、構造ＸＬＶの化合物は：（ｉ）室温で塩酸、メタノール；又は（ｉｉ）室温で塩酸、水で処理され、構造ＸＬＶＩのジオールを提供する。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、構造ＸＬＶＩのジオールは０℃から室温でメタンスルホニルクロリド、トリエチルアミン、ジクロロメタンで処理され、ＬＧ２がＯＭｓである構造ＸＸＶの化合物を提供する。あるいは、構造ＸＬＶＩのジオールは−７８℃から室温でトリフルオロメタンスルホン酸無水物、ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタンで処理され、ＬＧ２がＯＴｆである構造ＸＸＶの化合物を提供する。いくつかの実施態様において、構造ＸＸＶの化合物は加熱を伴い２−アミノエタノール、アセトニトリル、炭酸カリウムで処理され、構造ＶＩＩＩのアゼチジンを提供する。その他のアミノアルコール（例えば２−（ベンジルオキシ）エタンアミン又は構造ＸＸＩＶの化合物）を、スキーム８に概説されるように構造ＸＸＶの化合物と反応させ、構造ＶＩＩＩのアゼチジンを提供する。いくつかの実施態様において、ＬＧ２がＯＭｓである場合、構造ＸＸＶの化合物は純条件下で適切なアミノアルコールで処理される。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、構造ＶＩの化合物はスキーム１３に概説されるように調製される。
【０１３９】
スキーム１３
2019142871.tif 000032
いくつかの実施態様において、構造ＸＬＶＩＩの化合物を、適切な結合条件下で構造ＶＩＩＩの化合物と反応させ、構造ＸＩの化合物を提供する。いくつかの実施態様において、適切な結合条件は、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びテトラヒドロフランの使用を含む。いくつかの実施態様において、結合は室温で実施される。いくつかの実施態様において、ＰＧはメチル又はテトラヒドロピランである。
【０１４０】
あるいは、適切な反応条件下でのＬＧが適切な脱離基である構造ＶＩＩＩａの活性アルカンとの構造ＸＬＶＩＩのフェノールの反応は、構造ＸＩの化合物を提供する。適切な脱離基はクロロ、ブロモ、ヨード、トシレート（−ＯＴｓ）、メシレート（−ＯＭｓ）及びトリフレート（−ＯＴｆ）を含む。いくつかの実施態様において、ＬＧがＣｌ又はＢｒである場合、適切な反応条件は、室温から還流で実施される反応を伴う、炭酸カリウム及びアセトニトリル（又はアセトン）の使用を含む。
【０１４１】
構造ＸＩの化合物からの保護基の脱保護は、構造ＶＩの化合物を提供する。いくつかの実施態様において、ＰＧがテトラヒドロピランである場合、脱保護反応は室温で水中８０％酢酸で実施される。いくつかの実施態様において、ＰＧがメチルである場合、脱保護反応は室温でジクロロメタン中三フッ化ホウ素−硫化ジメチルで実施される。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、構造ＸＬＶＩＩのフェノールはスキーム１４に概説されるように調製される。
【０１４３】
スキーム１４
2019142871.tif 000033
いくつかの実施態様において、構造ＸＬＶＩＩＩの化合物は適切な溶媒中適切な有機金属試薬で処理され、構造ＸＬＩＸの第３級アルコールを提供する。いくつかの実施態様において、適切な有機金属試薬はメチルリチウム、メチル塩化マグネシウム、メチル臭化マグネシウム又はメチルヨウ化マグネシウムである。いくつかの実施態様において、第３級アルコールの形成のための適切な溶媒は非プロトン性溶媒である。いくつかの実施態様において、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、ＰＧがテトラヒドロピランであり、ＰＧ１がアリル又はベンジルである場合、構造ＸＬＩＸの第３級アルコールは約９０℃で水中８０％ 酢酸で処理され、構造Ｌのジヒドロキシ化合物を提供する。いくつかの実施態様において、構造Ｌのジヒドロキシ化合物は室温でジクロロメタン中ジヒドロピラン、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）で処理され、ＰＧがテトラヒドロピランである構造ＬＩの化合物を提供する。
【０１４５】
いくつかの実施態様において、構造ＬＩの化合物からのＰＧ１保護基の選択的除去は、構造ＸＬＶＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施態様において、ＰＧ１がアリルであり、ＰＧがテトラヒドロピランである場合、構造ＬＩの化合物は室温でテトラヒドロフラン中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ピロリジンで処理され、構造ＸＬＶＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施態様において、ＰＧ１がベンジルであり、ＰＧがテトラヒドロピランである場合、構造ＬＩの化合物は室温でメタノール中パラジウム炭素、水素ガスで処理され、構造ＸＬＶＩＩの化合物を提供する。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、構造ＸＬＩＸの化合物の保護基は酸性条件下で安定しており、第３級アルコールの脱水工程中、元の状態のままである。いくつかの実施態様において、酸性条件下で安定している適切な保護基は、ＰＧがメチル又はベンジルである例及びＰＧ１がアリルである例を含む。
【０１４７】
構造ＬＩの化合物にアクセスするための代替的な方法は、銅触媒反応条件下、適切なアルコールとの構造Ｘの化合物の反応を含む。いくつかの実施態様において、構造Ｘの化合物は、ヨウ化銅、炭酸カリウム、１，１０−フェナントロリン、トルエン（又はキシレン）の存在下、約１１０−１２０℃の温度でアリルアルコール又はベンジルアルコールと反応し、構造ＬＩの化合物を提供する。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、構造ＸＬＶＩＩＩの化合物はスキーム１５に概説されるように調製される。
【０１４９】
スキーム１５
2019142871.tif 000034
いくつかの実施態様において、構造ＬＩＩの塩化ベンゾイルを構造ＩＩＩの化合物と反応させ、構造ＬＩＶの化合物を提供する。いくつかの実施態様において、構造ＬＩＶの化合物を調製するための反応条件は、０℃から室温でのテトラヒドロフラン中トリエチルアミンの使用を含む。構造ＬＩＶの化合物は−７８℃から室温でテトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理され、構造ＬＶの化合物を提供する。構造ＬＶの化合物の、０℃から室温でのジクロロメタン中トリフルオロ酢酸及びトリエチルシランでの処理は、構造ＸＬＶＩＩＩの化合物を提供する。
【０１５０】
あるいは、構造ＩＩの化合物は、適切な反応条件下で構造ＬＩＩＩのベンズアルデヒドと反応させ、構造ＸＬＶＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施態様において、適切な反応条件は、約１２０℃の温度での１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピペリジン及びｓ−ブタノールの使用を含む。
【０１５１】
一態様において、本明細書に記載される化合物は、実施例で概説されるように合成される。
【０１５２】
本明細書を通して、基及びその置換基は当業者により選択され、適切な部分及び化合物を提供する。
【０１５３】
保護基の生成及びその除去に適用され得る技術の詳細な説明は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 及びKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に記載され、これらはそのような開示のため参照により本明細書中に援用される。
【０１５４】
化合物の更なる形態
一態様において、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物として、又は鏡像異性的に富化されたか若しくは鏡像異性的に純粋な形態で存在する。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を任意選択的に活性な分割剤と反応させてジアステレオマー化合物／塩の対を形成すること、ジアステレオマーを分離させること及び任意選択的に純粋な光学異性体を回収することにより、個別の立体異性体として調製される。いくつかの実施態様において、光学異性体の分解は本明細書に記載される化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して行われる。別の実施態様において、ジアステレオマーは溶解度の差異に基づく分離／分解技術により分離される。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物は、酵素分解により、その個別の立体異性体として調製される。いくつかの実施態様において、個別の立体異性体の分解はリパーゼ又はエステラーゼを使用して行われる。いくつかの実施態様において、個別の立体異性体の分解はリパーゼ又はエステラーゼ触媒不斉アシル化により行われる。その他実施態様において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィー又は再結晶化若しくはクロマトグラフィーによるジオステレオマーの形成及び分離、又はそれらの組合せにより実施される。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley and Sons, Inc., 1981。いくつかの実施態様において、立体異性体は立体選択的合成により得られる。
【０１５５】
本明細書に記載される方法及び組成物は、非晶質形態及び結晶性形態（多形としても知られる）を含む。一態様において、本明細書に記載される化合物は薬学的に許容される塩の形態である。また、同種の活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物は、本開示の範囲に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒を有する非溶媒和及び溶媒和形態で存在し得る。本明細書で提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書で開示されるものと考慮される。
【０１５６】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」とは、インビボで親薬剤に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、ある状況において親薬剤よりも容易に投与され得るため、しばしば有用である。例えば、それらは経口投与に利用可能であるのに対し、親薬剤はそうではない。プロドラッグはまた、親薬剤に対し、薬学的組成物において改善した溶解度を有する。いくつかの実施態様において、プロドラッグの設計は、効果的な水溶解度を増加させる。限定するものではないが、プロドラッグの一例は本明細書に記載される化合物であり、それはエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで代謝的に加水分解され、活性物質を提供する。いくつかの実施態様において、活性物質は本明細書に記載されるようなフェノール化合物である。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝され活性部分を示す酸性基に結合した短ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。ある実施態様において、インビボ投与の際、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に又は治療的に活性な形態に化学的に変換される。ある実施態様において、プロドラッグは、一又は複数の工程又はプロセスにより、化合物の生物学的に、薬学的に又は治療的に活性な形態に酵素的に代謝される。
【０１５７】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、限定するものではないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第３級アミンの第４級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、及びスルホン酸エステルを含む。例えば、Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. 「Design and Application of Prodrugs」 in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191;及びBundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38を参照のこと。これらのそれぞれは参照により本明細書に援用される。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために使用され、ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテル等に包含される。いくつかの実施態様において、本明細書で開示され化合物中の一方又は両方のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために使用され、ヒドロキシル基（複数可）はアルキルエステルに包含される。いくつかの実施態様において、アルキルエステルはイソプロピルエステル又はｔｅｒｔ−ブチルエステルである。いくつかの実施態様において、アルキルエステルはイソプロピルエステルである。
【０１５８】
プロドラッグがインビボで代謝され、本明細書に明記されるように式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を産生する、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲に含まれる。いくつかの場合において、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体又は活性化合物に関するプロドラッグであってもよい。
【０１５９】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物の芳香族環部分の部位は様々な代謝反応を受けやすい。芳香族環構造上の適切な置換基の包含は、この代謝経路を低減し、縮小し、又は削減するであろう。特定の実施態様において、芳香族環の代謝反応に対する感受性を減少させるか又は削減する適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素又はアルキル基がある。
【０１６０】
別の実施態様において、本明細書に記載される化合物は同位体で（例えば、放射性同位体で）標識されているか又は、発色団若しくは蛍光性部分、生物発光標識又は化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない別の手段で標識されている。
【０１６１】
本明細書に記載される化合物は、本明細書で提示される様々な式及び構造において引用されるものと同一であるが、但し一又は複数の原子が、自然界に通常みられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている、同位体標識された化合物も含む。本発明の化合物に包含され得る同位体の例は、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体を含む。一態様において、例えば３Ｈ及び１４Ｃ等の放射性同位体が包含される、本明細書に記載される同位体で標識された化合物は、薬物及び／又は基質組織分配アッセイにおいて有用である。一態様において、重水素等の同位体での置換は、より大きな代謝安定性により生じる特定の治療上の利点、例えば増加したインビボ半減期又は低減された投与要件等を提供する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物に提示される一又は複数の水素原子は、一又は複数の重水素原子で置き換えられる。
【０１６２】
追加の又は更なる実施態様において、本明細書に記載される化合物は、必要性のある生物体に対する投与に際して代謝され代謝産物を生成し、次いでそれは、所望の治療効果を含む所望の効果を生成するために使用される。
【０１６３】
本明細書において使用される場合「薬学的に許容される」とは、担体又は希釈剤等の物質を指し、化合物の生物活性又は特性を排除せず、比較的非毒性である、即ち、望ましくない生物学的効果を引き起こす又はそれが含まれる組成物のいずれかの成分と有害な方法で相互作用することなく、その物質が固体に投与されてもよい。
【０１６４】
用語「薬学的に許容される塩」は、化合物が投与される生物体に対して有意な刺激を引き起こさず、化合物の生物活性及び特性を排除しない化合物の製剤を指す。いくつかの実施態様において、薬学的に許容される塩は本明細書に記載される化合物を酸と反応させることにより得られる。薬学的に許容される塩は、塩を形成するために本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることによっても得られる。
【０１６５】
本明細書に記載される化合物は薬学的に許容される塩として形成及び／又は使用される。薬学的に許容される塩の種類は、限定するものではないが：（１）化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容される：無機酸と反応させ塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩等；又は有機酸と反応させ塩、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、バルプロ酸塩等を形成することにより形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えばリチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム塩又はカルシウム塩）、又はアルミニウムイオン（例えばアルミニウム塩）により置き換えられる場合に形成される塩を含む。いくつかの場合において、本明細書に記載される化合物は塩酸塩として調製される。その他いくつかの場合において、本明細書に記載される化合物はマンデル酸塩として調製される。いくつかの場合において、本明細書に記載される化合物は有機塩基と調整して塩、例えば限定するものではないが、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩を形成し得る。その他の場合において、本明細書に記載される化合物はアミノ酸、例えば限定するものではないが、アルギニン塩、リジン塩等と塩を形成し得る。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定するものではないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を含む。
【０１６６】
薬学的に許容される塩についての言及は、溶媒付加形態を含むことが理解される。溶媒和物は化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒での結晶化のプロセス中で形成され得る。溶媒が水の場合に水和物が形成され、溶媒がアルコールの場合にアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、簡便に調製され得るか又は本明細書に記載されるプロセス中で形成され得る。加えて、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和及び溶媒和形態で存在し得る。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は水和物として調製される。
【０１６７】
特定の用語
別途指定のない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を指さない限り複数形を含むことが留意されなければならない。別途指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理学の従来の方法が用いられる。本明細書において、別途指定のない限り、「又は（ｏｒ）」又は「及び（ａｎｄ）」の使用は、「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。更に、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及びその他の形態、例えば「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、限定的ではない。本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のみのものであって、記載される内容を制限するものとして解釈されない。
【０１６８】
「アルキル」基とは、脂肪族炭化水素基を指す。「アルキル部分」は分枝鎖又は直鎖であってもよい。「アルキル」基は、１から６個の炭素原子を有してもよい（本明細書で出現する場合は、「１から６」等の数値範囲は所与の範囲における各整数を指す；例えば「１から６個の炭素原子」とは、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、６個の炭素原子まで（６個を含む）からなり得るアルキル基を指すが、本定義は数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も含む）。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等を含むが、決してこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、アルキルの一又は複数の水素原子は、一又は複数の重水素原子で置換される。
【０１６９】
用語「ハロ」あるいは「ハロゲン」又は「ハロゲン化物」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を意味する。
【０１７０】
用語「結合」又は「単結合」とは、結合によってつながる原子がより大きな部分構造の一部であると考えられる場合、二つの原子又は二つの部分間の化学結合を指す。一態様において、本明細書に記載される基が結合である場合、参照された基は存在せず、したがって残りの同定された基の間で形成される結合を可能にする。
【０１７１】
用語「部分」とは、分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学部分はしばしば、分子に組み込まれている又は付随している化学物質であると認識される。
【０１７２】
本明細書に記載される方法及び製剤は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶性形態（多型としても知られる）、又は式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の構造を有する化合物の薬学的に許容される塩、並びに同種の活性を有するこれらの化合物の代謝産物の使用を含む。いくつかの場合において、化合物は互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書で提示される化合物の範囲に含まれる。特定の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。その他の実施態様において、本明細書に記載される化合物は非溶媒和形態で存在する。
【０１７３】
用語「エナンチオマー比」とは、混合物中の一つの光学異性体の百分率に対するその他の百分率の比を指す。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される組成物は、少なくとも８０％−（Ｓ）：２０％−（Ｒ）、少なくとも８５％−（Ｓ）：１５％−（Ｒ）、少なくとも９０％−（Ｓ）：１０％−（Ｒ）、少なくとも９５％−（Ｓ）：５％−（Ｒ）、少なくとも９９％−（Ｓ）：１％−（Ｒ）、又は９９％−（Ｓ）：１％−（Ｒ）より大きいエナンチオマー比を有する式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される組成物は式（ＩＩＩ）の鏡像異性的に純粋な化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される組成物は、少なくとも８０％−（Ｒ）：２０％−（Ｓ）、少なくとも８５％−（Ｒ）：１５％−（Ｓ）、少なくとも９０％−（Ｒ）：１０％−（Ｓ）、少なくとも９５％−（Ｒ）：５％−（Ｓ）、少なくとも９９％−（Ｒ）：１％−（Ｓ）、又は９９％−（Ｒ）：１％−（Ｓ）より大きいエナンチオマー比を有する式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される組成物は式（ＩＩ）の鏡像異性的に純粋な化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む。
【０１７４】
製剤、組成物又は成分に関して、本明細書において使用される場合、用語「許容される」とは、治療されている対象の一般的な健康に対して持続的な悪影響を有さないことを意味する。
【０１７５】
本明細書において使用される場合、用語「調節する」とは、標的の活性を変える（標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、又は標的の活性を拡張することを含むが、これらは一例に過ぎない）ように、標的と直接的又は間接的に相互作用することを意味する。
【０１７６】
本明細書において使用される場合、用語「モジュレーター」とは、標的と直接的又は間接的に相互作用する分子を指す。相互作用は、アゴニスト、部分的アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、分解剤又はそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、モジュレーターはアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、モジュレーターは分解剤である。
【０１７７】
本明細書において使用される場合、「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」又は「ＳＥＲＭ」とは、異なる組織におけるエストロゲン受容体の活性を別個に調節する分子を指す。例えば、いくつかの実施態様において、ＳＥＲＭは、いくつかの組織においてＥＲアンタゴニスト活性を、その他の組織においてＥＲアゴニスト活性を示す。いくつかの実施態様において、ＳＥＲＭは、いくつかの組織においてＥＲアンタゴニスト活性を示し、その他の組織において最小限のＥＲアゴニスト活性を示すか又は活性を示さない。いくつかの実施態様において、ＳＥＲＭは、乳房組織、卵巣組織、子宮内膜組織及び／又は子宮頸管組織においてＥＲアンタゴニスト活性を示すが、子宮組織においては最小限のＥＲアゴニスト活性を示すか又は活性を示さない。
【０１７８】
本明細書において使用される場合、用語「アンタゴニスト」とは、核ホルモン受容体に結合し、続いて核ホルモン受容体のアゴニスト誘導転写活性を減少させる、小分子薬剤を指す。
【０１７９】
本明細書において使用される場合、用語「アゴニスト」とは、核ホルモン受容体に結合し、続いて公知のアゴニストがない場合、核ホルモン受容体のアゴニスト誘導転写活性を増加させる、小分子薬剤を指す。
【０１８０】
本明細書において使用される場合、用語「逆アゴニスト」とは、核ホルモン受容体に結合し、続いて公知のアゴニストがない場合、存在する核ホルモン受容体のアゴニスト誘導転写活性の基礎レベルを減少させる、小分子薬剤を指す。
【０１８１】
本明細書において使用される場合、用語「分解剤」とは、核ホルモン受容体に結合し、続いて前記受容体の定常状態タンパク質レベルを低下させる、小分子薬剤を指す。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるような分解剤は、定常状態エストロゲン受容体レベルを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％低下させる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるような分解剤は、定常状態エストロゲン受容体レベルを少なくとも６５％低下させる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるような分解剤は、定常状態エストロゲン受容体レベルを少なくとも８５％低下させる。
【０１８２】
本明細書において使用される場合、用語「選択的エストロゲン受容体分解剤」又は「ＳＥＲＤ」とは、他の受容体に対しエストロゲン受容体に選択的に結合し、続いて定常状態エストロゲン受容体レベルを低下させる、小分子薬剤を指す。
【０１８３】
本明細書において使用される場合、用語「ＥＲ依存性」とは、エストロゲン受容体がない場合には生じないか又は同程度には生じない疾患又は状態を指す。
【０１８４】
本明細書において使用される場合、用語「ＥＲ媒介性」とは、エストロゲン受容体がない場合には生じないが、エストロゲン受容体が存在する場合には生じ得る疾患又は状態を指す。
【０１８５】
本明細書において使用される場合、用語「ＥＲ感受性」とは、エストロゲンがない場合には生じないか又は同程度には生じない疾患又は状態を指す。
【０１８６】
本明細書において使用される場合、用語「がん」とは、制御されない方法で増殖する傾向があり、いくつかの場合においては転移する（広がる）傾向がある、細胞の異常成長を指す。がんの種類は、転移を伴うか伴わないかに関わらず、疾患のあらゆる段階での固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、子宮、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓等又はその他内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマ又は基底細胞がん）等の腫瘍）又は血液系腫瘍（白血病及びリンパ腫）を含むが、これらに限定されない。
【０１８７】
がんの更なる非制限的な例は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ、ｓｔｏｍａｃｈ）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫（内分泌性膵臓）、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭がん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞白血病、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、中皮腫、口腔がん、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、上咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中分化の松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、中枢神経系原発リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎性細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ、ｇａｓｔｒｉｃ）がん、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍を含む。
【０１８８】
本明細書において使用される場合、用語「共投与」等は、単一の患者に対する選択された治療剤の投与を包含することが意図され、薬剤が同一若しくは異なる投与経路により、又は同時若しくは異なる時点で投与される治療レジメンを含むことが意図される。
【０１８９】
本明細書において使用される場合、用語「有効量」又は「治療的有効量」とは、治療されている疾患又は状態の一又は複数の症状をある程度軽減する、投与される薬剤又は化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の兆候、症状若しくは原因の低減及び／又は緩和、又は生物系のその他所望の改変であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状における臨床的に有意な減少を提供するために必要とされる本明細書に記載されるような化合物を含む組成物の量である。任意の個別の場合における適切な「有効」量は、用量漸増研究等の技術を使用して決定されてもよい。
【０１９０】
本明細書において使用される場合、用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」又は「増強（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」とは、力価又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加させるか又は延長することを意味する。したがって、治療剤の効果の増強に関して、用語「増強（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」とは、力価又は持続時間のいずれかにおいて、系のその他治療剤の効果を増加又は延長する能力を指す。本明細書において使用される場合、「増強有効量」とは、所望の系における別の治療剤の効果を増強するのに適正な量を指す。
【０１９１】
本明細書において使用される場合、用語「組合せ医薬」とは、一以上の活性成分の混合又は組合せから生じる製品を意味し、活性成分の固定及び非固定の両方の組合せを含む。用語「固定組合せ」とは、活性成分、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と共薬剤の両方が、単一物質又は投与量の形態で、患者に対して同時に投与されることを意味する。用語「非固定組合せ」とは、活性成分、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と共薬剤が、別個の物質として、患者に対して同時に、共に、又は逐次的に投与（そのような投与は、患者の体内における二つの化合物の有効レベルを提供する、特定の時間制限を伴わない）されることを意味する。後者はカクテル療法、例えば三つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０１９２】
用語「キット」及び「製品」は同義語として使用される。
【０１９３】
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、その化合物の誘導体であり、化合物が代謝される場合に形成される。用語「活性代謝産物」とは、化合物の生物学的に活性な誘導体を指し、化合物が代謝される場合に形成される。本明細書において使用される場合、用語「代謝される」とは、プロセス（加水分解反応及び酵素により触媒作用を及ぼされる反応を含むがこれらに限定されない）の相和を指し、それにより特定の物質は生物体に変化する。したがって、酵素は、化合物に対する特定の構造の改変体を生成し得る。例えば、シトクロムＰ４５０は様々な酸化及び還元反応に触媒作用を及ぼし、その一方ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素は活性グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離スルヒドリル基への転移に触媒作用を及ぼす。本明細書で開示される化合物の代謝産物は、宿主に対する化合物の投与及び宿主からの組織試料の分析、又はインビトロでの肝細胞を用いた化合物のインキュベート及び得られた化合物の分析のいずれかにより、任意選択的に同定される。
【０１９４】
用語「対象」又は「患者」は哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、哺乳綱の任意のメンバー：ヒト、チンパンジー並びにその他類人猿及びサル種等の非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ等の家畜；ウサギ、イヌ及びネコ等の家庭動物、ラット、マウス及びモルモット等のげっ歯類を含む実験動物を含むがこれらに限定されない。一態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１９５】
本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療の」又は「治療」とは、疾患又は状態の少なくとも一の症状を緩和する、弱める若しくは改善する、追加の症状を予防する、疾患又は症状を阻害する（例えば疾患又は状態の進行を停止させる、疾患又は状態を軽減する、疾患又は状態の後退を引き起こす、疾患又は状態により引き起こされた状態を軽減する）、あるいは疾患又は状態の症状を予防的及び／又は治療的に止めることを含む。
【０１９６】
投与経路
適切な投与経路は、口腔内、静脈内、直腸内、エアロゾル、非経口、眼科、肺、経粘膜、経皮、経腟、耳内、鼻腔及び局所投与を含むがこれらに限定されない。加えて、非経口送達は筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射並びに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ管内及び鼻腔内注射を例として含む。
【０１９７】
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物は、全身性の方法よりも、例えば器官への化合物の直接的な注射を介して、しばしば持効性製剤又は徐放性製剤で局所的に投与される。特定の実施態様において、長時間作用型の製剤は、注入（例えば、皮下若しくは筋肉内）により、又は筋肉内注射により投与される。更に、他の実施態様において、薬物は標識薬物送達システムで、例えば器官特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。そのような実施態様において、リポソームは標的にされ、器官により選択的に取り込まれる。更に他の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、速放性製剤の形態、徐放性製剤の形態、又は中速放出性製剤の形態で提供される。更に他の実施態様において、本明細書に記載される化合物は局所的に投与される。
【０１９８】
薬学的組成物／製剤
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は薬学的組成物に製剤化される。薬学的組成物は、薬学的に使用可能な調製物への活性化合物の処理を容易にする、一又は複数の薬学的に許容される不活性な成分を使用する従来の方法で製剤化される。適当な製剤は、選択される投与経路によって決定する。本明細書に記載される薬学的組成物の要約は、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)において見られ、そのような開示は参照により本明細書に援用される。
【０１９９】
本明細書で提供されるものは、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも一の薬学的に許容される不活性成分を含む薬学的組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、併用療法のように、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩がその他の活性成分と混合されている薬学的組成物として投与される。その他の実施態様において、薬学的組成物はその他の薬剤、担体、アジュバント、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を制御するための塩及び／又はバッファーを含む。更に他の実施態様において、薬学的組成物はその他の治療的に価値のある物質を含む。
【０２００】
本明細書において使用される場合、薬学的組成物とは、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とその他の化学的成分（即ち薬学的に許容される不活性成分）、例えば担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、消泡剤、抗酸化剤、保存剤、又はそれらの一又は複数の組合せとの混合物を指す。薬学的組成物は哺乳動物に対する化合物の投与を容易にする。
【０２０１】
治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の力価及びその他の要因に応じて、大きく異なり得る。化合物は単独で、又は混合物の成分としての一又は複数の治療剤と組み合わせて使用され得る。
【０２０２】
本明細書に記載される薬学的製剤は、経口、非経口（例えば静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸内又は経皮投与経路を含むがこれらに限定されない適切な投与経路で対象に投与される。本明細書に記載される薬学的製剤は、水性液体分散体、自己乳化分散体、固体溶液、リポソーム分散体、エアロゾル、固体投与形態、粉末、即放性製剤、制御放出製剤、即時融解製剤、錠剤、カプセル、丸薬、緩効性製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤並びに速放性及び制御放出混合型製剤を含むがこれらに限定されない。
【０２０３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は従来の方法で製造され、例えば一例としては従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、粉末化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセス等による。
【０２０４】
薬学的組成物は、少なくとも一の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物を、遊離酸若しくは遊離塩基の形態で、又は薬学的に許容される塩の形態で、活性成分として含む。加えて、本明細書に記載される方法及び薬学的組成物は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶性形態、非晶相並びに同種の活性を有するこれらの化合物の代謝産物の使用を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒を有する非溶媒和形態又は溶媒和形態で存在する。本明細書で提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書で開示されるものと考慮される。
【０２０５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、本明細書に記載される薬学的組成物は、水性経口分散体、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、固体経口投与形態、制御放出製剤、即時融解製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸薬、ドラジェ、カプセル、緩効性製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤並びに速放性及び制御放出混合型製剤を含むがこれらに限定されない任意の適切な投与形態に製剤化される。
【０２０６】
経口投与される薬学的調製物は、ゼラチンでできた押し込み型カプセル、並びにゼラチンでできた軟質の密封カプセル及びグリセロール又はソルビトール等の可塑剤を含む。押し込み型カプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、並びに任意で安定剤を含む混和剤中に活性成分を含む。いくつかの実施態様において、押し込み型カプセルは、カプセル殻及び活性成分以外のその他成分を含まない。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン又はポリエチレングリコール等の適切な液体に溶解又は懸濁している。いくつかの実施態様において、安定剤が添加される。
【０２０７】
経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適した投薬量である。
【０２０８】
一態様において、固体経口投与形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を一又は複数の以下と混合することにより調製される：抗酸化剤、香味剤、並びに結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、溶解剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤及び希釈剤等の担体物質。
【０２０９】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される固体投与形態は、錠剤（懸濁錠剤、即時融解錠剤、噛砕き崩壊剤、速崩壊性錠剤、発泡性錠剤又はカプレットを含む）、丸薬、粉末、カプセル、固体分散体、固体溶液、生体内分解性投与形態、制御放出製剤、パルス放出投与形態、多粒子投与形態、ビーズ、ペレット、顆粒の形態である。その他の実施態様において、薬学的製剤は粉末の形態である。その他の実施態様において、薬学的製剤は錠剤の形態である。その他の実施態様において、薬学的製剤はカプセルの形態である。
【０２１０】
いくつかの実施態様において、固体投与形態、例えば錠剤、発泡性錠剤及びカプセルは、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を一又は複数の薬学的賦形剤と混合し、バルクブレンド組成物を形成することにより、調製される。バルクブレンドは、錠剤、丸薬及びカプセル等の等しく有効な単位投与形態に、容易に細分化される。いくつかの実施態様において、個別の単位投与はフィルムコーティングを含む。これらの製剤は、従来の製剤技術により製造される。
【０２１１】
従来の製剤技術は、例えば以下の方法の一つ又は組合せを含む：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）圧延、（４）乾燥又は非水性造粒、（５）湿式造粒又は（６）融合。その他の方法は、例えば噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティング（例えばウルスターコーティング）、接線コーティング、上部噴霧、錠剤化、押出し等を含む。
【０２１２】
いくつかの実施態様において、錠剤は最終圧縮錠剤の周りのフィルムを含むであろう。いくつかの実施態様において、フィルムコーティングは、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物は又はその薬学的に許容される塩の製剤からの遅延放出を提供し得る。その他の実施態様において、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスを補助する（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング又は糖コーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的には錠剤重量の約１％から約３％の範囲である。
【０２１３】
カプセルは、例えば上記の化合物のバルクブレンド製剤をカプセル内に入れることにより、調製され得る。いくつかの実施態様において、製剤（非水性懸濁液及び溶液）は軟質ゼラチン内に入れられる。その他の実施態様において、製剤は標準的なゼラチンカプセル又はＨＰＭＣを含むカプセル等の非ゼラチンカプセル内に入れられる。その他の実施態様において、製剤は、カプセルが丸飲みされるか又はカプセルが開けられ内容物が食前に食物に振り掛けられる、粉カプセル内に入れられる。
【０２１４】
様々な実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の粒子と一又は複数の賦形剤は乾式混合され、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満又は約６０分未満内に実質的に崩壊し、製剤を胃腸液に放出する薬学的組成物を提供するのに十分な硬さを有する塊、例えば錠剤に圧縮される。
【０２１５】
その他の実施態様において、発泡性粉末も調製される。発泡性の塩は、経口投与のために水中に医薬を分散させるのに使用される。
【０２１６】
いくつかの実施態様において、薬学的固体経口投与形態は、活性化合物の制御放出を提供するように製剤化される。制御放出とは、活性化合物が長期間にわたる所望のプロファイルに従って包含される投与形態からの活性化合物の放出を指す。制御放出プロファイルは、例えば、徐放、持続放出、パルス放出及び遅延放出プロファイルを含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、対象への所定のプロファイルに従った長期間にわたる薬剤の送達を可能にする。そのような放出速度は、長期間に関する治療的に有効なレベルの薬剤を提供し、したがって従来の速放性投与形態と比較して副作用を最小限にする一方、より長時間の薬理的反応を提供し得る。そのようなより長時間の反応は、対応する短時間作用の即時放出調製物では達成されない、多くの固有の効果を提供する。
【０２１７】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される固体投与形態は、腸溶性の遅延放出経口投与形態として、即ち、腸溶コーティングを使用して小腸又は大腸での放出に作用する、本明細書に記載される薬学的組成物の経口投与形態として製剤化される。一態様において、腸溶性の投与形態は、活性成分及び／又はその他の組成物の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ又は粒子を含む、圧縮されたか、成形されたか、又は押し出された（コーティングされているか又はされていない）錠剤／型であり、それらはそれら自体でコーティングされているか又はされていない。一態様において、腸溶性の経口投与形態は、ペレット、ビーズ又は顆粒を含むカプセルの形態である。
【０２１８】
噴霧又はパンコーティング等の従来のコーティング技術は、コーティングに適用するのに用いられる。塗り厚は、腸管での局所送達の所望の部位に達するまで、経口投与形態がそのままの状態であることが確実であるように、十分でなければならない。
【０２１９】
その他の実施態様において、本明細書に記載される製剤は、パルス投与形態を使用して送達される。パルス投与形態は、制御された時間差の後に所定の時点で、又は特定の部位で、一又は複数の即時放出パルスを提供する能力がある。例示的なパルス投与形態及びその製造方法は、米国特許第５０１１６９２号、同第５０１７３８１号、同第５２２９１３５号、同第５８４０３２９号及び同第５８３７２８４号に開示されている。一実施態様において、パルス投与形態は少なくとも二つのグループの粒子を含み（即ち多粒子）、それぞれは本明細書に記載される製剤を含む。第一のグループの粒子は、哺乳動物による摂取の際に活性化合物の実質的な即時投与を提供する。第一のグループの粒子は、コーティングされていないか、あるいはコーティング及び／又は封止剤を含み得る。一態様において、第二のグループの粒子は、コーティングされた粒子を含む。第二のグループの粒子上のコーティングは、二回目の用量の放出前の摂取に続いて、約２時間から約７時間の遅延を提供する。薬学的組成物のための適切なコーティングは、本明細書又は当該技術分野で記載されている。
【０２２０】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の粒子と対象への経口投与のための少なくとも一の分散剤又は懸濁剤を含む薬学的製剤が提供される。製剤は懸濁のための粉末及び／又は顆粒であってもよく、水との混和の際に実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０２２１】
一態様において、経口投与のための液体製剤投与形態は、薬学的に許容される水性経口分散体、乳液、溶液、エリキシル、ゲル及びシロップを含むがこれらに限定されない群より選択される水性懸濁液の形態である。例えば、Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)を参照のこと。式（Ｉ）の化合物の粒子に加えて、液体投与形態は、添加剤例えば（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも一の保存剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも一の甘味剤及び（ｇ）少なくとも一の香味料を含む。いくつかの実施態様において、水性分散体は結晶性阻害剤を更に含み得る。
【０２２２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む頬部製剤は当該技術分野で知られる様々な製剤を使用して投与される。例えば、そのような製剤は米国特許第４２２９４４７号、同第４５９６７９５号、同第４７５５３８６号及び同第５７３９１３６号を含むがそれらに限定されない。加えて、本明細書に記載される頬側投与形態は、投与形態を頬粘膜に付着させるようにも機能する生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体を更に含み得る。頬側又は舌下投与に関し、組成物は従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ又はゲルの形態を取ってもよい。
【０２２３】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は経皮投与形態として調製される。一実施態様において、本明細書に記載される経皮製剤は少なくとも三の成分：（１）式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の製剤；（２）浸透促進剤；及び（３）水性アジュバントを含む。いくつかの実施態様において、経皮製剤は、例えばゲル化剤、クリーム及び軟膏基剤を含むがこれらに限定されない追加の成分を含む。いくつかの実施態様において、経皮製剤は裏地の有無を問わない物質を更に含んで吸収を増強し、皮膚からの経皮製剤の除去を予防する。その他の実施態様において、本明細書に記載される経皮製剤は、飽和又は過飽和の状態を維持し、皮膚への拡散を促進し得る。
【０２２４】
一態様において、本明細書に記載される化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを用い、親油性の乳液であるか、バッファリングされているか、水溶液であるか、ポリマー又は粘着剤に溶解及び／又は分散されている。一態様において、そのようなパッチは、薬剤の継続送達、パルス送達又は需要に基づく送達に関して構成される。更に、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン導入パッチ等により達成され得る。一態様において、経皮パッチは活性化合物の制御送達を提供する。一態様において、経皮デバイスは、裏当て材を含む包帯、任意選択的に担体を伴って化合物を含むリザーバー、任意選択的には長期間にわたり制御された及び所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達させるための律速バリア、並びに皮膚に対するデバイスを確保するための手段の形態である。
【０２２５】
一態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、筋肉内、皮下又は静脈内注射に適した薬学的組成物に製剤化される。一態様において、筋肉内、皮下又は静脈内注射に適した製剤は、生理学的に許容される滅菌水性若しくは非水性溶液、分散体、懸濁液又は乳液、及び滅菌注射用溶液又は分散体への再構成のための滅菌粉末を含む。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホール等）、植物油及びオレイン酸エチル等の有機エステルを含む。いくつかの実施態様において、皮下注射に適した製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等の添加剤を含む。注射用薬学形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅らせる薬剤の使用によってもたらされ得る。
【０２２６】
静脈内注射に関し、本明細書に記載される化合物は水溶液、好ましくは、ハンクス溶液、リンガー溶液又は生理食塩バッファー等の生理学的に適合するバッファーに製剤化される。
【０２２７】
経粘膜投与に関して、透過されるバリアに適した浸透剤は製剤に使用される。そのような浸透剤は、一般的に当該技術分野で知られる。その他の非経口注射に関して、適切な製剤は、好ましくは生理学的に適合するバッファー又は賦形剤を含む水性又は非水性溶液を含む。そのような賦形剤は公知である。
【０２２８】
非経口注射はボーラス注射又は連続的注入に関与し得る。注射のための製剤は、添加された保存剤を含む単位投与形態、例えばアンプル又は複数回投与容器で提示され得る。本明細書に記載される薬学的組成物は、油性又は水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液又は乳液のような非経口注射に適した形態であってもよく、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤等の調合剤を含んでもよい。一態様において、活性成分は、使用前は、適切なビヒクル、例えば滅菌ピロゲンを含まない水を用いた組成に適した粉末形態であってもよい。
【０２２９】
ある実施態様において、薬学的化合物のための送達システムは、例えばリポソーム及び乳液等を用いてもよい。ある実施態様において、本明細書で提供される組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレート共重合体、アルギン酸ナトリウム及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーも含み得る。
【０２３０】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は局所投与されてもよく、様々な局所投与可能な組成物、例えば溶液、懸濁液、水薬、ゲル、ペースト、薬用スティック、バーム、クリーム又は軟膏に製剤化され得る。そのような薬学的化合物は溶解剤、安定剤、等張強化剤、バッファー及び保存剤を含み得る。
【０２３１】
投与方法及び治療レジメン
一実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、エストロゲン受容体活性の低減の恩恵を受ける哺乳動物における疾患又は状態の治療のための医薬の調製に使用される。本明細書に記載される疾患又は状態の治療を必要とする哺乳動物におけるそのような疾患又は状態のいずれかを治療するための方法は、前記哺乳動物への治療的有効量での少なくとも一の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される塩、活性代謝産物、プロドラッグ若しくは薬学的に許容される溶媒和物を含む薬学的組成物の投与に関与する。
【０２３２】
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。ある治療的適用において、組成物は、既に疾患又は状態に罹患している患者に対し、疾患又は状態の少なくとも一の症状を治療するか又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で、投与される。この用途の有効量は、疾患又は状態の重症度及び経過、既に行われた治療、患者の健康状態、体重及び薬物に対する反応、並びに治療する医師の判断に基づく。治療的有効量は、用量漸増臨床治験を含むがこれらに限定されない方法により、任意選択的に決定される。
【０２３３】
予防的適用において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害又は状態の影響を受けやすいか、又はそうでなければその危険がある患者に対して投与される。そのような量は、「予防的有効量又は用量」と定義される。この使用において、正確な量は患者の健康状態、体重等にも基づく。患者に使用される場合、この用途の有効量は、疾患、障害又は状態の重症度及び経過、既に行われた治療、患者の健康状態及び薬物に対する反応、並びに治療する医師の判断に基づく。一態様において、予防処置は、疾患又は状態の症状の再発を防ぐために、治療されている疾患の少なくとも一の症状を既に経験しており現在は寛解している哺乳動物に対し、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０２３４】
患者の状態が改善しないある実施態様において、医師の裁量で、化合物は慢性的に、つまり、患者の寿命全体を含む長期間にわたり、患者の疾患又は状態の症状を改善する、制御する又は限定するために投与される。
【０２３５】
患者の状態が改善するある実施態様において、投与される薬物の用量は、特定の期間（即ち、休薬期間）一時的に低減されるか又は一時的に停止されてもよい。特定の実施態様において、休薬器官の長さは２日間から１年間、一例としては２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間又は２８日間以上である。休薬期間中の用量低減は、一例として１０％−１００％、一例としては１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％を含む。
【０２３６】
一度患者の状態の改善が生じると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、特定の実施態様において、投与量若しくは投与頻度又はその両方は、症状の機能として、改善した疾患、障害又は状態が保たれるレベルに低減される。しかしながら、ある実施態様において、患者は症状の再発に際して長期ベースの間欠的治療を要する。
【０２３７】
そのような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、病状及びその重症度、治療を必要とする対象又は宿主の特性（例えば体重、性別）等の要因により様々であるが、投与されている特定の薬剤、投与経路、治療されている状態及び治療されている対象又は宿主を含む事例を取り巻く特定の状況に従って決定され得る。
【０２３８】
しかしながら、一般には、成人の治療に用いられる用量は、典型的には１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲である。一態様において、成人の治療に用いられる用量は、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適した１日投与量は、１日当たり約１ｍｇから１日当たり約１０００ｍｇである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適した１日投与量は、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約１０００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約９００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約８００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約７００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約６００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇから１日当たり約５００ｍｇ、又は１日当たり約１００ｍｇから１日当たり約４００ｍｇである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適した１日投与量は、１日当たり約１００ｍｇから１日当たり約３００ｍｇである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適した１日投与量は、１日当たり約１ｍｇ、１日当たり５ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ、１日当たり４０ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり６０ｍｇ、１日当たり７０ｍｇ、１日当たり８０ｍｇ、１日当たり９０ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１１０ｍｇ、１日当たり１２０ｍｇ、１日当たり１３０ｍｇ、１日当たり１４０ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１６０ｍｇ、１日当たり１７０ｍｇ、１日当たり１８０ｍｇ、１日当たり１９０ｍｇ、１日当たり２００ｍｇ、１日当たり２１０ｍｇ、１日当たり２２０ｍｇ、１日当たり２３０ｍｇ、１日当たり２４０ｍｇ、１日当たり２５０ｍｇ、１日当たり２６０ｍｇ、１日当たり２７０ｍｇ、１日当たり２８０ｍｇ、１日当たり２９０ｍｇ、１日当たり３００ｍｇ、１日当たり３１０ｍｇ、１日当たり３２０ｍｇ、１日当たり３３０ｍｇ、１日当たり３４０ｍｇ、１日当たり３５０ｍｇ、１日当たり３６０ｍｇ、１日当たり３７０ｍｇ、１日当たり３８０ｍｇ、１日当たり３９０ｍｇ、１日当たり４００ｍｇ、１日当たり４１０ｍｇ、１日当たり４２０ｍｇ、１日当たり４３０ｍｇ、１日当たり４４０ｍｇ、１日当たり４５０ｍｇ、１日当たり４６０ｍｇ、１日当たり４７０ｍｇ、１日当たり４８０ｍｇ、１日当たり４９０ｍｇ、１日当たり５００ｍｇ、１日当たり５１０ｍｇ、１日当たり５２０ｍｇ、１日当たり５３０ｍｇ、１日当たり５４０ｍｇ、１日当たり５５０ｍｇ、１日当たり５６０ｍｇ、１日当たり５７０ｍｇ、１日当たり５８０ｍｇ、１日当たり５９０ｍｇ、１日当たり６００ｍｇ、１日当たり６１０ｍｇ、１日当たり６２０ｍｇ、１日当たり６３０ｍｇ、１日当たり６４０ｍｇ、１日当たり６５０ｍｇ、１日当たり６６０ｍｇ、１日当たり６７０ｍｇ、１日当たり６８０ｍｇ、１日当たり６９０ｍｇ、１日当たり７００ｍｇ、１日当たり７１０ｍｇ、１日当たり７２０ｍｇ、１日当たり７３０ｍｇ、１日当たり７４０ｍｇ、１日当たり７５０ｍｇ、１日当たり７６０ｍｇ、１日当たり７７０ｍｇ、１日当たり７８０ｍｇ、１日当たり７９０ｍｇ、１日当たり８００ｍｇ、１日当たり８１０ｍｇ、１日当たり８２０ｍｇ、１日当たり８３０ｍｇ、１日当たり８４０ｍｇ、１日当たり８５０ｍｇ、１日当たり８６０ｍｇ、１日当たり８７０ｍｇ、１日当たり８８０ｍｇ、１日当たり８９０ｍｇ、１日当たり９００ｍｇ、１日当たり９１０ｍｇ、１日当たり９２０ｍｇ、１日当たり９３０ｍｇ、１日当たり９４０ｍｇ、１日当たり９５０ｍｇ、１日当たり９６０ｍｇ、１日当たり９７０ｍｇ、１日当たり９８０ｍｇ、１日当たり９９０ｍｇ、又は１日当たり１０００ｍｇである。一実施態様において、所望の用量は、同時に又は適切な間隔、例えば１日当たり２回、３回、４回又はそれ以上の回数で投与される単回投与又は分割投与において簡便に提示される。
【０２３９】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適した１日投与量は、１日１回、１日２回又は１日３回投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適した１日投与量は、１日１回投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適した１日投与量は、１日２回投与される。
【０２４０】
一実施態様において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適した１日投与量は、体重当たり約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、１日投与量又は投与形態中の活性物の量は、個別の治療レジメンに関する多くの変動要因に基づき、本明細書に示される範囲よりも低い又は高い。様々な実施態様において、１日投与量及び単位投与量は、使用される化合物の活性、治療される疾患又は状態、投与様式、個別の対象の要件、治療される疾患又は状態の重症度、及び医師の判断を含むがこれらに限定されない多くの変動要因に基づいて変更される。
【０２４１】
そのような治療レジメンの毒性及び治療的有効性は、ＬＤ５０及びＥＤ５０の決定を含むがこれらに限定されない、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順により決定される。毒性と治療効果との用量比が治療指数であり、ＬＤ５０及びＥＤ５０間の比と表現される。ある実施態様において、細胞培養アッセイ及び動物実験から得たデータは、ヒトを含む哺乳動物に置ける使用のための、治療的に有効な１日投与量範囲及び／又は治療的に有効な単位投与量の製剤化に使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物の１日投与量は、最小限の毒性でＥＤ５０を含む血中濃度の範囲にある。ある実施態様において、１日投与量範囲及び／又は単位投与量は、用いられる投与形態及び利用される投与経路に基づき、この範囲で変化する。
【０２４２】
いくつかの実施態様において、ＣＡ−１２５血液レベルは、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与される（又はそれらを用いた治療の候補として考慮される）ヒトにおいてモニターされる。ＣＡ−１２５（ムチン−１６としても知られる）は、ヒトにおける糖タンパク質である。いくつかの実施態様において、ＣＡ−１２５レベルは、特定の種類のがんを有する患者の血液中で上昇する。いくつかの実施態様において、ＣＡ−１２５は特定の種類のがんを有する患者における血清バイオマーカーとして使用される。いくつかの実施態様において、特定の種類のがんは、乳がん、卵巣がん、子宮内膜（子宮）がん、前立腺がん及び肺がんを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、血液中のＣＡ−１２５レベルのモニタリングは、ヒトにおける腫瘍組織量を決定するために使用される。いくつかの実施態様において、血液中のＣＡ−１２５レベルのモニタリングは、抗がん治療（例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）をヒトに与える場合に使用される。いくつかの実施態様において、血液中のＣＡ−１２５レベルのモニタリングは、ヒトが抗がん治療（例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）にどのように反応するかを決定するために使用される。いくつかの実施態様において、ＣＡ−１２５は卵巣がんの診断及び管理のためのバイオマーカーとして使用される。検出可能な転移を伴わない、放射線両方及び手術後のＣＡ−１２５レベルの上昇は、卵巣がんの再発及び抗がん治療の開始の必要性を示し得る。
【０２４３】
ある実施態様において、ＣＡ−１２５レベルは、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療のためのがんを有する患者を選択するために使用される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ヒトの血液試料中のＣＡ−１２５レベルが上昇している、がんを有すると診断されたヒトに対して投与される。いくつかの実施態様において、がんは乳がん又は卵巣がん又は子宮内膜がんである。いくつかの実施態様において、がんは卵巣がんである。いくつかの実施態様において、卵巣がんを有するヒトは、既に子宮摘出術及び／又は両側卵管卵巣摘除術を受けている。いくつかの実施態様において、卵巣がん患者は既に化学療法で治療を受けている。いくつかの実施態様において、卵巣がんは再発性卵巣がんである。いくつかの実施態様において、再発性卵巣がんは、転移発生前及び化学療法での治療が必要となる前に、内分泌療法（例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）で治療される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療は遠隔転移の発生を遅らせる。
【０２４４】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、がん及び１０日未満、２０日未満、３０日未満、４０日未満、５０日未満、６０日未満、７０日未満、８０日未満、９０日未満又は１００日未満の倍加時間のＣＡ−１２５血清濃度を有すると診断されたヒトに対して投与される。いくつかの実施態様において、ＣＡ−１２５の倍加時間は４０日未満である。いくつかの実施態様において、がんは乳がん、卵巣がん、子宮内膜（子宮）がん、前立腺がん又は肺がんである。いくつかの実施態様において、がんは卵巣がんである。
【０２４５】
併用治療
場合によっては、少なくとも一の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を一又は複数の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。
【０２４６】
一実施態様において、本明細書に記載される化合物の一つの治療効率は、アジュバントの投与により増強される（即ち、アジュバントはそれ自体によって最小限の治療効果を有し得るが、別の治療剤と組み合わせて、患者に対する全体的な治療効果が増強される）。又は、いくつかの実施態様において、患者が経験する効果は、本明細書に記載される化合物の一つを別の治療剤（治療レジメンも含む）と共に投与することにより増加し、これも治療効果を有する。
【０２４７】
特定の一実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、第二の治療剤と共投与され、ここで式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は又はその薬学的に許容される塩及び第二の治療剤は、治療されている疾患、障害又は状態の異なる側面を調節し、それによりいずれかの治療剤が単独で投与される場合よりも優れた全体的な効果を提供する。
【０２４８】
いかなる場合にも、治療されている疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する全体的な効果は単に二つの治療剤の付加であり得るか、又は患者は相乗的な効果を経験し得る。
【０２４９】
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物の異なる治療的に有効な投与量は、本明細書に記載される化合物が追加の治療的有効薬物、アジュバント等の一又は複数の追加の薬剤と組み合わせて投与される場合、薬学的組成物の製剤化及び／又は治療レジメンに利用されるであろう。併用治療レジメンにおける使用のための薬物又はその他薬剤の治療的に有効な投与量は、活性物質自体に関する上に明記されたものと同様の手段により決定され得る。更に、本明細書に記載される予防／治療の方法は、規則正しい投与、即ち、毒性のある副作用を最小限にするためのより頻繁な低用量の提供の使用を包含する。いくつかの実施態様において、併用治療レジメンは、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与が、本明細書に記載される第二の薬剤での治療の前、最中又は後に開始され、第二の薬剤での治療中のいかなる時点又は第二の薬剤での治療の終了後まで継続する治療レジメンを包含する。それは、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び組合せで使用されている第二の薬剤が、同時に又は異なる時点で及び／又は治療期間中の減少した若しくは増加した間隔で投与される治療も含む。併用治療は、様々な時点で開始及び停止して患者の臨床管理を補助する定期的な治療を更に含む。
【０２５０】
手当が求められている状態を治療、予防又は軽減するための投与レジメンは、様々な要因（例えば対象が罹患する疾患、障害又は状態；対象の年齢、体重、性別、食習慣及び医学的状態）に従って調節される。したがって、場合によっては、実際に用いられる投与レジメンは様々であり、いくつかの実施態様においては、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０２５１】
本明細書に記載される併用療法に関して、共投与される化合物の投与量は、用いられる共薬物の種類、用いられる特定の薬物、治療されている疾患又は状態等に応じて様々である。追加の実施態様において、一又は複数のその他の治療剤と共投与される場合、本明細書で提供される化合物は、一又は複数のその他の治療剤と同時に又は連続してのいずれかで投与される。
【０２５２】
併用療法において、複数の治療剤（その一つは本明細書に記載される化合物の一つである）はあらゆる順序で又は同時にも投与される。投与が同時の場合、複数の治療剤は、一例として、単一の統一した形態又は複数の形態（例えば単一の丸薬又は二つの別個の丸薬として）で提供される。
【０２５３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び併用療法は、疾患又は状態の発生前、最中又は後に投与され、化合物を含む組成物の投与のタイミングは様々である。したがって、一実施態様において、本明細書に記載される化合物は予防薬として使用され、疾患又は状態の発生を予防するために、状態又は疾患を発症させる傾向を有する対象に対して継続的に投与される。別の実施態様において、化合物及び組成物は、症状の発症中又は発症後可能な限り速やかに対象に投与される。特定の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、疾患又は状態の発症が検出されたか又は疑われた後可能な限り速やかに、疾患の治療に必要な期間投与される。いくつかの実施態様において、治療に要する期間は様々であり、治療期間は各対象の特定の必要性を満たすように調整される。例えば、特定の実施態様において、本明細書に記載される化合物又は化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
【０２５４】
併用療法における使用のための例示的な薬剤
いくつかの実施態様において、がんを含む増殖性疾患等のエストロゲン受容体依存性若しくはエストロゲン受容体媒介性の状態又は疾患の治療のための方法は、少なくとも一の追加の治療剤と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の哺乳動物への投与を含む。
【０２５５】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症材、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、免疫系のモジュレーター、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤及びアロマターゼ阻害剤から選択される一又は複数の追加の治療的に活性な薬剤と組み合わせて使用される。
【０２５６】
場合によっては、少なくとも一の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を一又は複数の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。ある実施態様において、一又は複数のその他の治療剤は抗がん剤である。
【０２５７】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、化学療法又はそれらの任意の組合せと組み合わせて使用される。
【０２５８】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ホルモンブロック療法、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体又はそれらの組合せと組み合わせて使用される。
【０２５９】
ホルモンブロック療法は、エストロゲンの生成をブロックする又はエストロゲン受容体をブロックする薬剤の使用を含む。いくつかの実施態様において、ホルモンブロック療法は、エストロゲン受容体モジュレーター及び／アロマターゼ阻害剤の使用を含む。エストロゲン受容体モジュレーターは、トリフェニルエチレン誘導体（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、３−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、ＴＡＴ−５９（４−  ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化誘導体）及びＧＷ５６３８（タモキシフェンのカルボン酸誘導体））；非ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えばラロキシフェン、ＬＹ３５３３８１（ＳＥＲＭ３）及びＬＹ３５７４８９）；ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えばＩＣＩ−１８２，７８０）を含む。アロマターゼ阻害剤はステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤はエキセメスタンを含むがこれに限定されない。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤はアナストロゾ−ル及びレトロゾールを含むがこれらに限定されない。
【０２６０】
化学療法は抗がん剤の使用を含む。
【０２６１】
モノクローナル抗体はトラスツズマブ（ハーセプチン）を含むがこれに限定されない。
【０２６２】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、アビラテロン；アバレリクス；アドリアマイシン；アクチノマイシン；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アロプリノール；アリトレチノイン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アミホスチン；アムサクリン；アナストロゾ−ル；アントラマイシン；バチマスタット；塩酸ベンダムスチン；ベンゾデパ；ベバシズマブ；ベキサロテン；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシン；硫酸ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ボスチニブ；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カボザンチニブ；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；カペシタビン；セデフィンゴール；セツキシマブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダサチニブ；塩酸ダウノルビシン；ダクチノマイシン；ダルベポエチンアルファ；デシタビン；デガレリクス；デニロイキンジフチトクス；ジナシクリブ；デキソルマプラチン；塩酸デクスラゾキサン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エルトロンボパグオラミン；エンロプラチン；ＥＮＭＤ−２０７６；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エポエチンアルファ；エルブロゾール；塩酸エルロチニブ；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；エベロリムス；エキセメスタン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォレチニブ；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ゲムシタビン−シスプラチン；ゲムツズマブオゾガマイシン；酢酸ゴセレリン；ＧＳＫ１１２０２１２；酢酸ヒストレリン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；イマチニブメシラート；イミキモド；インターロイキンＩｌ（組換えインターロイキンＩＩ又はｒｌＬ２を含む），インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−ｌａ；インターフェロンガンマ−ｌｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；イキサベピロン；酢酸ランレオチド；ラパチニブ；レナリドミド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；ロイコボリンカルシウム；酢酸ロイプロリド；レバミソール；リポソーマルシタラビン；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトキサレン；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；ミトギリン；マイトマルシン；マイトマイシンＣ；マイトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ＭＭ−１２１；ミコフェノール酸；ナンドロロンフェンプロピオネート；ネララビン；ニロチニブ；ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）；ノフェツモマブ；ノガラマイシン；オファツムマブ；オナルツズマブ；オプレルベキン；オルマプラチン；オキサリプラチン；オキスラン；パクリタキセル；パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）；パリフェルミン；塩酸パロノセトロン；パミドロナート；ペグフィルグラスチム；ペメトレキセド二ナトリウム；ペントスタチン；パニツムマブ；塩酸パゾパニブ；ペメトレキセド二ナトリウム；プレリキサフォル；プララトレキサート；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；キナクリン；塩酸ラロキシフェン；ラスブリカーゼ；組換えＨＰＶ２価ワクチン；組換えＨＰＶ４価ワクチン；リボプリン；ログレチミド；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチム；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；サラカチニブ；サルグラモスチム；セリシクリブ；セムスチン；シムトラゼン；シプロイセル−Ｔ；ソラフェニブ；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；リンゴ酸スニチニブ塩；タリソマイシン；クエン酸タモキシフェン；テコガランナトリウム；ＴＡＫ−７３３；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモゾロミド；テモポルフィン；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；サリドマイド；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ及びＩ １３１ヨウ素トシツモマブ；トラスツズマブ；酢酸トレストロン；トレチノイン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；Ｕ３−１２８７；ウラシルマスタード；ウレデパ；バルビシン；バプレオチド；バルテポルフィン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボリノスタット；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾレドロニン酸；又は塩酸ゾルビシンから選択される少なくと��一の追加の治療剤と組み合わせて使用される。
【０２６３】
いくつかの実施態様において、少なくとも一の追加の化学療法剤は一例として、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化された又はノナ−）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチン等の白金ベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、又はホルモンを含む薬物のクラス（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又はホルモンアナログを放出するゴナドトロピン）、アルファインターフェロン等のインターフェロン、ブスルファン若しくはメルファラン若しくはメクロレタミン等のナイトロジェンマスタード、トレチノイン等のレチノイド、イリノテカン若しくはトポテカン等のトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブ若しくはイマチニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、又はそのような治療により誘導される兆候若しくは症状を治療するための薬剤（アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む）から選択される。
【０２６４】
一態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は又はその薬学的に許容される塩は、一又は複数の抗がん剤と組み合わせて投与又は製剤化される。いくつかの実施態様において、一又は複数の抗がん剤はプロアポトーシス薬剤である。抗がん剤の例は、以下のいずれかを含むがこれらに限定されない：ゴシポール、ジェナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ １１−７０８２、ＰＫＣ４１２又はＰＤ１８４３５２、パクリタキセル、及びパクリタキセルの類似体。共通構造特徴として塩基性タキサン骨格を有する化合物は、安定化した微小管に起因してＧ２−Ｍ期の細胞を停止させる能力を有することも示されており、本明細書に記載される化合物を組み合わせたがんの治療に有用であり得る。
【０２６５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた使用のための抗がん剤の更なる例は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３−９００６、ウォルトマニン又はＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えばリツキサン）を含む。
【０２６６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた使用のための抗がん剤の更なる例は、アロマターゼ阻害剤を含む。アロマターゼ阻害剤はステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤はエキセメスタンを含むがこれに限定されない。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤はアナストロゾ−ル及びレトロゾールを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、アロマターゼ阻害剤はアナストロゾ−ル、レトロゾール又はエキセメスタンである。
【０２６７】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩はＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤はパルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）、ＬＥＥ０１１又はＬＹ２８３５１９である。いくつかの実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤はＬＥＥ０１１である。いくつかの実施態様において、ＬＥＥ０１１は１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＬＥＥ０１１は１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約５００ｍｇ又は１日当たり約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＬＥＥ０１１の１日投与量は経口投与される。いくつかの実施態様において、ＬＥＥ０１１の１日投与量は１日１回、３週間投与され、ＬＥＥ０１１が投与されない休薬期間が１週間続く。
【０２６８】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩はホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、エベロリムス、テムシロリムス、ＢＥＺ２３５、ＢＹＬ７１９、ＧＤＣ００３２、ＢＫＭ１２０、ＢＧＴ２２６、ＧＤＣ００６８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ０９４１、ＩＮＫ１２８（ＭＬＮ０１２８）、ＩＮＫ１１１７、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵ−９０６、ＡＺＤ−２０１４又はＣＵＤＣ−９０７である。いくつかの実施態様において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤はエベロリムスである。いくつかの実施態様において、エベロリムスは１日当たり約１ｍｇから１日当たり約２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、エベロリムスは１日当たり約２．５ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ又は１日当たり約１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、エベロリムスの１日投与量は１日１回投与される。いくつかの実施態様において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤はＢＫＭ１２０である。いくつかの実施態様において、ＢＫＭ１２０は１日当たり約５ｍｇから１日当たり約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＢＫＭ１２０は１日当たり約５０ｍｇから１日当たり約１００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＢＫＭ１２０は１日当たり約１００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＢＫＭ１２０の１日投与量は１日１回投与される。いくつかの実施態様において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤はＢＹＬ７１９である。いくつかの実施態様において、ＢＹＬ７１９は１日当たり約２５ｍｇから１日当たり約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＢＹＬ７１９は１日当たり約２５０ｍｇ又は１日当たり約３５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＢＹＬ７１９の１日投与量は１日１回投与される。
【０２６９】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩はヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤はエンチノスタット、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、パノビノスタット又はモセチノスタットである。いくつかの実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤はエンチノスタットである。いくつかの実施態様において、エンチノスタットは１日当たり約０．１ｍｇから１日当たり約１００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、エンチノスタットは１日当たり約４ｍｇから１日当たり約１５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、エンチノスタットは２８日サイクルの第１日及び第１５日に経口投与される。いくつかの実施態様において、エンチノスタットは、４週サイクルで週に１回、３週間経口投与され、１週間の休止が続く。いくつかの実施態様において、エンチノスタットは２８日サイクルの第３日及び第１０日に経口投与される。いくつかの実施態様において、エンチノスタットは第１日、第８日、第１５日、第２２日及び第２９日に１日１回投与される。いくつかの実施態様において、１０ｍｇ又は１５ｍｇのエンチノスタットが隔週投与されるか、又は２８日毎に１５ｍｇが第１日、第８日又は第１５日に投与される。いくつかの実施態様において、エンチノスタットは第１日及び第８日に４ｍｇから８ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施態様において、５ｍｇのエンチノスタットが週に１回経口投与される。
【０２７０】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩はＨＥＲ−２阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ＨＥＲ−２阻害剤はトラスツズマブ、ペルツズマブ又はＴＤＭ−１である。
【０２７１】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ＥＧＦＲ阻害剤はラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ＯＳＩ−６３２、バンデタニブ、アファチニブ、ＭＰ−４１２、ＡＥＥ−７８８、ネラチニブ、ＸＬ−６４７、ダコミチニブ、ＡＺＤ−８９３１、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＰ−２６１１３、ＭＥＨＤ７９４５Ａ又はＣＯ−１６８６である。
【０２７２】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は抗血管新生剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、抗血管新生剤はＶＥＧＦＲ阻害剤である。いくつかの実施態様において、抗血管新生剤は複数キナーゼ標的剤である。いくつかの実施態様において、抗血管新生剤はベバシズマブ、ＡＢＲ−２１５０５０（タスキニモド）、ＣＨＩＲ−２５８（ドビチニブ）、ＥＸＥＬ−７６４７、ＯＳＩ−９３０、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＡＹ−７３−４５０６、ＢＭＳ−５８２６６４（ブリバニブ）、ＲＯ−４９２９０９７、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＡＺＤ−２１７１（セジラニブ）、ソラフェニブ、アフリベルセプト、エンザスタウリン、ＡＧ−０１３７３６（アキシチニブ）、ＧＳＫ−７８６０３４（パゾパニブ）、ＡＰ−２３５７３又はスニチニブである。
【０２７３】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は抗ＰＤ−１剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１剤はＭＫ−３４７５、ニボルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ又はＭＥＤＩ４７３６である。
【０２７４】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩はＡＫＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ＡＫＴ阻害剤はＧＤＣ００６８、ＭＫ−２２０６、ＡＴ７８６７、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、ＡＺＤ５３６３又はＧＳＫ６９０６９３である。
【０２７５】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩はＩＧＦＲ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ＩＧＦＲ阻害剤はシクスツムマブ、ダロツズマブ、ＢＭＳ−７５４８０７又はＭＥＤＩ−５７３である。
【０２７６】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩はＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ＦＧＦＲ阻害剤はＣＨＩＲ−２５８（ドビチニブ）、Ｅ−３８１０又はＡＺＤ４５４７である。
【０２７７】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩はドキソルビシン、シクロホスファミド、カペシタビン、ビノレルビン、パクリタキセルドキセタキセル又はシスプラチンと組み合わせて投与される。
【０２７８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた使用のための更に他の抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物又はホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソウレア類（例えばカルムスチン、ロムスチン等）又はトリアゼン（デカルバジン等）を含む。代謝拮抗剤の例は、養蚕類似体（例えばメトトレキサート）又はピリミジン類似体（例えばシタラビン）、プリン類似体（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含むがこれらに限定されない。
【０２７９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた使用のための天然産物の例は、ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、抗生物質（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えばＬ−アスパラギナーゼ）又は生物学的応答修飾剤（例えばインターフェロンアルファ）を含むがこれらに限定されない。
【０２８０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた使用のためのアルキル化剤の例は、ナイトロジェンマスタード（例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン等）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソウレア類（例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等）又はトリアゼン（デカルバジン等）を含むがこれらに限定されない。
【０２８１】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、第二の抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）、抗アンドロゲン（例えばビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド、ＪＮＪ５６０２１９２７／ＡＲＮ−５０９）、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えばロイプロリド）と組み合わせて、がんの治療に使用される。
【０２８２】
がんの治療又は予防のために本明細書に記載される方法及び組成物で使用され得るその他の薬剤は、白金配位複合体（例えばシスプラチン、カルボブラチン）、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン）、置換尿素（例えばヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えばプロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えばミトタン、アミノグルテチミド）を含む。
【０２８３】
安定化した微小管に起因してＧ２−Ｍ期の細胞を停止させて作用する抗がん剤の例は、以下の市販の薬物又は開発中の薬物を含むがこれらに限定されない：エルブロゾール、ドラスタチン１０、イセチオン酸ミボブリン、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ジスコデルモライド、ＡＢＴ−７５１、アルトリルチン（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ等）、スポンジスタチン（スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８及びスポンジスタチン９等）、塩酸セマドチン、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ−オキシド、エポチロンＡ Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ、２１−ヒドロキシエポチロンＤ、２６−フルオロエポチロン等）、アウリスタチンＰＥ、ソブリドチン、硫酸ビンクリスチン、クリプトフィシン５２、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシジンＡ１フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ナルコシン、ナスカピン、ヘミアステリン、バナドセンアセチルアセトネート、インダノシンエリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアエチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ及びＺ−エリュテロビン）、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タッカロノリドＡ、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン、ミオセベリンＢ、レスベラスタチンリン酸ナトリウム。
【０２８４】
一態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、血栓溶解剤（例えばアルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ又は組織プラスミノーゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えばダビガトランエテキシレート）、Ｘａ因子阻害剤（例えばフォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７又はＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン又はＢＩＢＲ １０４８と共投与される。
【０２８５】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、吐き気又は嘔吐を治療するために制吐剤と組み合わせて使用され、それは式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、抗がん剤及び／又は放射線療法の使用をもたらし得る。
【０２８６】
制吐剤は以下を含むがこれらに限定されない：ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン及びザチセトロン等）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェン等）、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン他等）、ドーパミンアンタゴニスト（限定されないがドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミド等）、抗ヒスタミン（Ｈ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト、限定されないがシクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジン等）、カンナビノイド（限定されないがカンナビス、マリノール、ドロナビノール等）、その他（限定されないがトリメトベンズアミド；ショウガ、エメトロール、プロポフォール等）。
【０２８７】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は貧血の治療に有用な薬剤と組み合わせて投与される。そのような貧血治療剤は、例えば、持続性エリスロポエチン受容体活性化剤（エポエチン−α等）である。
【０２８８】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は好中球減少症の治療に有用な薬剤と組み合わせて投与される。好中球減少症の治療に有用な薬剤の例は、好中球の生成及び機能を制限する造血成長因子、例えばヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）を含むがそれに限定されない。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチムを含む。
【０２８９】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩はコルチコステロイドと共に投与される。コルチコステロイドは以下を含むがこれらに限定されない：ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アミシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコルタル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチレート、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン及びウロベタゾール。
【０２９０】
一実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて哺乳動物に投与される。ＮＳＡＩＤは以下を含むがこれらに限定されない：アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、コリンマグネシウムサリチル酸、サリチル酸コリン、コリンマグネシウムサリチル酸、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナック、エトドラック、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、メクロフェナメート、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（限定されないがセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７及びＮＳ３９８等）。
【０２９１】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は鎮痛剤と共投与される。
【０２９２】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は放射線療法と組み合わせて使用される。放射線療法は電離放射線を用いたがん及びその他の疾患の治療である。放射線療法は、限局性固形腫瘍、例えば皮膚、舌、喉頭、脳、乳房、前立腺、結腸、子宮及び／又は子宮頸部のがんを治療するのに使用され得る。放射線療法はまた、白血病及びリンパ腫（それぞれ血液形成細胞及びリンパ系のがん）を治療するのにも使用され得る。
【０２９３】
がん細胞へ放射線を送達するための技術は腫瘍又は体腔内に放射性挿入管を直接埋植することである。これは、内部放射線療法と呼ばれる（近接照射療法、組織内照射及び腔内照射は内部放射線療法の種類である）。内部放射線療法を使用して、放射線量は狭い面積に濃縮され、患者は数日間の入院ですむ。内部放射線療法は舌、子宮、前立腺、結腸及び子宮頸部のがんにしばしば使用される。
【０２９４】
用語「放射線療法」又は「電離放射線」は、α、β及びγ放射線並びに紫外線光を含むがこれらに限定されない、放射線の全ての形態を含む。
【０２９５】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、乳がんのための少なくとも一の追加の治療選択肢と組み合わせて、乳がんの治療に使用される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は乳がんを治療するのに使用される、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタード、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシド類似体、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｐｄ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤及びＨＳＰ９０阻害剤を含むがこれらに限定されないその他の薬剤と組み合わせて、使用される。乳がんを治療するのに使用される例示的な薬剤はフルベストラント、タモキシフェン、アナストロゾ−ル、レトロゾール、エキセメスタン、ＧＤＣ００３２、ゴセレリン、ロイプロリド、ラロキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、バゼドキシフェン、シスプラチン、カルボプラチン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、フィルグラスチム、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イキサベピロン、ＬＥＥ０１１、ＬＹ２８３５２１９、ミトキサントロン、メトトレキサート、パクリタキセル、パミドロネート、ビノレルビン、ペグフィルグラスチム、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ラパチニブ、エベロリムス、ベバシズマブ、テムシロリムス及びそれらの組合せ、並びに本明細書に記載されるその他を含むがこれらに限定されない。乳がんの治療のための追加の非制限的な例の薬剤は本明細書中の他の部分で提供される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は乳がん手術と組み合わせて、使用される。いくつかの実施態様において、乳がん手術は腫瘍摘出手術、乳房切除術、センチネルリンパ節生検又は腋窩リンパ節郭清を含む。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は放射線療法と組み合わせて、使用される。いくつかの実施態様において、照射は外照射又は近接照射療法を含む。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又はホルモン治療（即ちホルモンブロック治療）と組み合わせて、使用される。いくつかの実施態様において、ホルモン治療は選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例えばタモキシフェン）、アロマターゼ阻害剤又はフルベストラントの使用を含む。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は卵巣を除去する手術若しくは卵巣がエストロゲンを産生するのを止める医薬と組み合わせて、使用される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又はトラスツズマブ、ラパチニブ若しくはベバシズマブと組み合わせて、使用される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は乳がんの再発を予防する骨を作る薬剤（例えばゾレドロン酸（Reclast, Zometa））と組み合わせて、使用される。
【０２９６】
キット／製造品
本明細書に記載される治療的適用における使用に関して、キット及び製品も本明細書に記載される。そのようなキットは、担体、包装、又はバイアル、管等の一又は複数の容器を受けるように区分された容器を含み、容器のそれぞれは本明細書に記載される方法において使用される別個の要素の一つを含む。適切な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ及び試験管を含む。容器は例えばガラス又はプラスチックを含む任意の許容される物質で形成される。
【０２９７】
例えば、容器は、任意選択的に組成物中に、又は本明細書に記載される別の薬剤と組み合わせて、本明細書に記載される一又は複数の化合物を含む。容器は任意選択的に滅菌アクセスポートを有する（例えば、容器は静脈内溶液バッグ又は皮下注射針により穿刺可能なストッパーを有するバイアルであり得る）。そのようなキットは、本明細書に記載される方法におけるその使用に関する同定する記載、ラベル又は説明書を伴い、任意選択的に化合物を含む。
【０２９８】
キットは、一又は複数の追加の容器を典型的に含み、それぞれは、本明細書に記載される化合物の使用に関して、商業的及び使用者の立場から望ましい一又は複数の様々な物質（任意選択的に濃縮形態での試薬及び／又はデバイス等）を含むであろう。そのような物質の非制限的な例は、バッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；担体、放送、容器、バイアル及び／又は内容物を記載する管のラベル及び／又は使用説明書、並びに使用説明書を含む添付文書を含むがこれらに限定されない。一連の説明書も典型的に含まれるであろう。
【０２９９】
ラベルは容器に付されるか又は容器に付随し得る。ラベルを形成する文字、数字又はその他の特性が容器自体に付着、成形又はエッチングされている場合、ラベルは容器に付され得る；容器、例えば添付文書等も保持するレセプタクル又はキャリア内にラベルが存在する場合、ラベルは容器に付随し得る。ラベルは、特定の治療的適用に使用される内容物を示すのに使用される。ラベルはまた、内容物の使用、例えば本明細書に記載される方法にあるものも示し得る。
【実施例】
【０３００】
これらの例は説明のためのみに提供されており、本書で提供される請求の範囲を限定するものではない。
【０３０１】
中間体１
Ｎ，２，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
2019142871.tif 000035
塩化オキサリル（３．６ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に２，５−ジメトキシ安息香酸（６．００ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）が入った溶液に室温で添加した。次いで、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を混合物に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗物質を減圧下に３０分間置き、残留した塩化オキサリルを除去して、粗酸塩化物を得た。粗物質をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。この溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．０３ｇ、４１．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．８ｍＬ、４８．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で更に３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ，２，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（７．３２ｇ、９９％）を、徐々に固化した澄んだ油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｍ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｂｒ ｓ、３Ｈ）。
【０３０２】
中間体２
１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
2019142871.tif 000036
工程１：１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン
2019142871.tif 000037
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中５ｍＬの量の３−メトキシベンジルクロリド（１２．８ｍＬ、８８．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）にマグネシウム（２．８８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１結晶）が入った混合物に添加した。反応混合物を色が消えるまで撹拌し、３−メトキシベンジルクロリドの残りの溶液を４５分間にわたり滴下した。混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで０℃に冷却した。ＴＨＦ（７０ｍＬ）に中間体１（６．６５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）が入った溶液を、３０分にわたり０℃でこの混合物に添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、ブライン（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン（７．９９ｇ、９５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、３Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０３０３】
工程２：１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン
2019142871.tif 000038
−７８℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）に１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン（３．３５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）が入った溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、４８．０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃に温め、３０分間撹拌し、−７８℃に再冷却し、次いでメタノール（１５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を室温に温め、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．７８ｇ、６２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２４（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、３Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）。
【０３０４】
工程３：１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
2019142871.tif 000039
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．６５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）が入ったＤＣＭ（６ｍＬ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．５０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）が入った混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン（２．４２ｇ、９６％）を徐々に固化した黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５５−２．０７（ｍ、１２Ｈ）。
【０３０５】
中間体３
２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン
2019142871.tif 000040
工程１：２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン
2019142871.tif 000041
ｓ−ブタノール（１０ｍＬ）に中間体２（２．４１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンズアルデヒド（１．３７ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１６６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３０１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）が入った溶液を還流加熱した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して、溶媒の半量（５ｍＬ）を４５分にわたり収集し、更なる濃縮をせずに反応物を更に４５分間還流で保持した。反応混合物を９０℃に冷却し、ｉ−プロパノール（１０ｍＬ）を添加し、反応物を室温に冷却するようにし、一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン（３．１７ｇ、８７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｍ、３Ｈ）、５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、１Ｈ）、３．４０−３．８０（ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．９０（ｍ、１２Ｈ）。
【０３０６】
工程２：３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2019142871.tif 000042
メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ、４．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン（１．９９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）が入った溶液に０℃で滴下した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、室温まで温めた。２時間撹拌した後、溶液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次いで室温まで温めた。酢酸エチル（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の泡（１．７５ｇ）を得た。この精製した物質を８０％ 酢酸／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中９０℃で一晩加熱した。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（０．９９ｇ、６８％）をベージュの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．７０（ｍ、４Ｈ）、６．５１（ｓ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。
【０３０７】
工程３：２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン
2019142871.tif 000043
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（９９０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１１５ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）が入った溶液に添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン（１．３０ｇ、９５％）を白色の泡として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、１Ｈ）、５．４３（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．９９（ｍ、１２Ｈ）。
【０３０８】
中間体３の大規模合成
２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン
2019142871.tif 000044
工程１：２−（３−メトキシフェニル）アセチルクロリド
2019142871.tif 000045
塩化チオニル（１Ｌ）を、氷浴中３０分にわたり、２−（３−メトキシフェニル）酢酸（５３０ｇ、３．１９ｍｏｌ）及び乾燥ジクロロメタン（３Ｌ）の懸濁液に添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を１０分にわたり滴下し、内部温度を２０℃未満に保った。氷浴を取り除き、ガス発生が止まるまで反応混合物を撹拌した。混合物を３時間加熱還流し（〜５０℃）、室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して、黄色の油を得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０３０９】
工程２：１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン
2019142871.tif 000046
１，４−ジメトキシベンゼン（４００ｇ、３．１９ｍｏｌ）を、氷／ドライアイス浴中でＡｌＣｌ３（４００ｇ、３．５ｍｏｌ）及び乾燥ジクロロメタン（１０Ｌ）の懸濁液に添加した。ジクロロメタン（１Ｌ）に２−（３−メトキシフェニル）塩化アセチル（６０６ｇ、３．１９ｍｏｌ）が入った溶液を３時間にわたり滴下し、内部温度を０℃未満に保った。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、３０分にわたり氷水（５Ｌ）に撹拌しながら注ぎ（発熱）、次いでジクロロメタン（５Ｌ×２）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を１Ｎの水性ＨＣｌ（２Ｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２Ｌ）、次いでブライン（２Ｌ）で洗浄した。得られた溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル（ｂｐ：６０−９０℃）／ＥｔＯＡｃ−５：１］で精製し、１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン（５００ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．７４−６．７９（ｍ、３Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）。
【０３１０】
工程３：１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン
2019142871.tif 000047
三臭化ホウ素（３３２ｍＬ、３．５ｍｏｌ）を、−７８℃の乾燥ジクロロメタン（１Ｌ）に１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン（２６４ｇ、０．９２ｍｏｌ）が入った溶液に滴下した（内部温度＜−６０℃）。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、３０分かけて０℃まで温め、次いで０℃で更に１時間撹拌した。メタノール（１００ｍＬ）次いで水（１００ｍＬ）を滴下し、内部温度を２０℃未満に保ち、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（１２５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１１．５０（ｂｒ、１Ｈ）、９．２９（ｂｒ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．７０−６．６２（ｍ、３Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２４３．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１１】
工程４：１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
2019142871.tif 000048
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５３．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を、１時間にわたり１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（２８０ｇ、１．０６ｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６２８ｇ、７．４８ｍｏｌ）及びジクロロメタン（２．５Ｌ）の溶液に５−８℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル（ｂｐ：６０−９０℃）／ＥｔＯＡｃ−１０：１］で精製し、１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン（３０５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１１．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．１９−７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．９４（ｍ、４Ｈ）、５．３９−５．４２（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．８５（ｍ、１２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
工程５：２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン
2019142871.tif 000049
１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（５４．３ｇ、０．３２ｍｏｌ）、４−ヨードベンズアルデヒド（２６４ｇ、１．０９ｍｏｌ）及びピペリジン（３０．３ｇ、０．３２ｍｏｌ）を、ｎ−ＢｕＯＨ（６００ｍＬ）に１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン（４４６ｇ、１．０８ｍｏｌ）が入った溶液に添加した。混合物を１２０℃で６時間加熱し、室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。石油エーテル（２Ｌ）を残留物に添加し、混合物を３０分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により収集し、２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン（４００ｇ）を得た。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル（ｂｐ：６０−９０℃）／ＥｔＯＡｃ−２０：１］で精製し、追加で１１０ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．４１−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．３０（ｍ、４Ｈ）、６．７１−６．８１（ｍ、３Ｈ）、５．８３−５．８７（ｍ、１Ｈ）、５．４６−５．４８（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、１Ｈ）、３．５１−３．７５（ｍ、４Ｈ）、１．５１−１．８５（ｍ、１２Ｈ）。
【０３１３】
工程６：２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オール
2019142871.tif 000050
メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ、４８５ｍＬ、１．４２ｍｏｌ）を、Ｎ２下、氷／ドライアイス浴中で１時間にわたり、２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン（２３０ｇ、０．３６７ｍｏｌ）及び乾燥テトラヒドロフラン（１Ｌ）の溶液に添加した（内部温度＜０℃）。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で４時間撹拌し、次いで氷浴で再冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を３０分間にわたり添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル（ｂｐ：６０−９０℃）／ＥｔＯＡｃ−２０：１］で精製し、２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オール（２３０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：６４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
工程７：３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2019142871.tif 000051
酢酸（３．２Ｌ）を、水（０．８Ｌ）に２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オール（２００ｇ、０．３１ｍｏｌ）が入った懸濁液に添加した。反応混合物を９０℃で４８時間加熱し、次いで濃縮してＡｃＯＨの大部分を除去した。水性残留物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル（ｂｐ：６０−９０℃）／ＥｔＯＡｃ−４：１］で精製し、３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（９５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．７５−６．６２（ｍ、４Ｈ）、６．５１（ｓ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５５．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１５】
工程８：２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン
2019142871.tif 000052
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３２ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、氷浴中１０分間にわたり（５−８℃）、３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（１５０ｇ、０．４２ｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２１８ｇ、２．５３ｍｏｌ）及びジクロロメタン（３．５Ｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル（ｂｐ：６０−９０℃）／ＥｔＯＡｃ−４０：１→２０：１］で精製し、２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン（１４５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６２（ｄｄ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ）、６．９０−６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、１Ｈ）、５．３９−５．４５（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｔ、１Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．５２−１．８７（ｍ、１０Ｈ）。
【０３１６】
中間体４
２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エタノール
2019142871.tif 000053
ブチロニトリル（３．２ｍＬ）に中間体３（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（０．４９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．０５８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）が入った混合物を、三回の減圧／窒素サイクルで脱ガスした。反応混合物を１２５℃で２日間加熱し、室温に冷却するようにし、酢酸エチルで希釈した。この混合物をセライトを通して濾過した。有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。次いで、この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２７−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ）、６．９３−６．８４（ｍ、３Ｈ）、６．８０−６．７６（ｍ、３Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、１Ｈ）、５．４３（ｄｔ、１Ｈ）、５．３４（ｂｒ、１Ｈ）、４．７９（ｔ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、２Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｑ、２Ｈ）、３．５４−３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ、６Ｈ）。
【０３１７】
中間体５
２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチルメタンスルホネート
2019142871.tif 000054
ＤＣＭ（２５ｍＬ）に中間体４（０．７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）が入った０℃の溶液に、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．１４６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈した。この混合物に、水（２０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチルメタンスルホネート（０．７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２５（ｄ、３Ｈ）、６．９９−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．８７（ｍ、３Ｈ）、６．８５−６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．７７−６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、１Ｈ）、５．３４（ｂｒ、１Ｈ）、４．４７−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｂｒ、２Ｈ）、３．８３−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．６０−１．４０（ｍ、６Ｈ）。
【０３１８】
中間体６
２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノール
2019142871.tif 000055
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
2019142871.tif 000056
メタンスルホニルクロリド（３２ｍＬ、４０１ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分にわたり、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５０ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７４ｍＬ、５３４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５００ｍＬ）の溶液に添加した。得られた濁ったオレンジ色の混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１０％水性クエン酸（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を１０％水性クエン酸（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ×２）、次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートをダークオレンジの油として得た。この物質を更なる精製をせずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３３（ｄ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０３１９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
2019142871.tif 000057
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７０ｇ、２６７ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）の溶液に溶解させた。得られたオレンジの溶液を１時間還流させ、次いで室温に冷却した。半量の溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた濃い油を酢酸エチル（３００ｍＬ）次いで水とブライン（２００ｍＬ×２）で希釈した。混ぜ合わせたブライン層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機物を混ぜ合わせ、水（２００ｍＬ）で洗浄した。この水性相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機物を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４２ｇのｔｅｒｔ−ブチル ３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５２（ｄｄ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０３２０】
工程３：３−（フルオロメチル）アゼチジン 塩酸塩
2019142871.tif 000058
水性ＨＣｌ（６Ｍ、１１１ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４２ｇ、２２２ｍｍｏｌ）及びメタノール（４５０ｍＬ）の溶液に０℃でゆっくりと添加した。反応物を一晩撹拌し（浴が切れて室温まで温まる）、次いで濃縮した。残留した水を、濃い油が得られるまで、ロータリーエバポレーター上メタノール（４００ｍＬ×３）で共沸除去した。この油を高減圧下で固化し、吸湿性の白色の固体として、２７ｇの３−（フルオロメチル）アゼチジン塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｂｓ、２Ｈ）、４．５６（ｄｄ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）。
【０３２１】
工程４：２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノール
2019142871.tif 000059
ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、１０２ｍＬ、５１０ｍｍｏｌ）を、３−（フルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（２０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６４０ｍＬ）の混合物に室温で添加した。１０分間撹拌した後、２−ブロモエタノール（１２．４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで層を分離した。有機層を飽和水性Ｋ２ＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の油を得た。減圧下で蒸留し（ｂｐ：２トールで６８−７１℃）、２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノールを澄んだ油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．４８（ｄｄ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、１Ｈ）、３．３１−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄｔ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ）、２．７５−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ）。
【０３２２】
注記：２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノールはシリカゲルクロマトグラフィー［酢酸エチル／ヘキサン（１０：７）→酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／トリエチルアミン（１０：７：２：１）］でも精製され得る。
【０３２３】
中間体７
２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エタノール
2019142871.tif 000060
無水ＴＨＦ（４６ｍＬ）に３−メチルアゼチジン塩酸塩（２．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（５．８０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１０．６１ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）が入った混合物を室温で４０時間撹拌した。得られた固体を濾別し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を得、これをシリカゲルカラム上、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール：ＴＥＡ＝１０：７：２：１で溶出し、淡黄色の油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．３２（ｂｒ、１Ｈ）、３．３３−３．２６（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）、２．４２−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｔ、２Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）。
【０３２４】
実施例１
（±）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2019142871.tif 000061
工程１：（±）−３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン
2019142871.tif 000062
ブチロニトリル（９５ｍＬ）に中間体３（３０．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、中間体６（９．６ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．８３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．３ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）が入った混合物を、三回の減圧／窒素サイクルで脱ガスした。反応混合物を１３５℃で３日間加熱し、室温に冷却するようにし、酢酸エチルで希釈した。反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で三回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（±）−３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン（２５．０ｇ、８２％）をベージュの泡として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２７−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ）、６．９３−６．８８（ｍ、３Ｈ）、６．７９−６．７５（ｍ、３Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、１Ｈ）、５．４４−５．３８（ｄｔ、１Ｈ）、５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、２Ｈ）、３．８７−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、２Ｈ）、２．７５−２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．４５（ｍ、１２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
注記：（±）−３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジンは、８０℃で中間体５、３−（フルオロメチル）アゼチジン塩酸塩及び炭酸カリウムが入ったアセトニトリルからも調製された。
【０３２６】
工程２：（±）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2019142871.tif 000063
（±）−３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン（２５．８ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を８０％酢酸／Ｈ２Ｏ（２００．０ｍＬ）中、室温で２日間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、（±）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（１６．１ｇ、８５％）をベージュの泡として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、６．７６−６．７２（ｍ、３Ｈ）、６．６９−６．６０（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、２．７３−２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例２
（Ｒ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2019142871.tif 000064
実施例１がＲｅｇｉｓＣｅｌｌカラム［ＣＯ２／メタノール＋０．５％ジエチルアミン（７５／２５、あるいは７２／２８）、又はＣＯ２／エタノール＋０．５％ジエチルアミン（７３／２７）］上で分離される場合、標題化合物は第１の溶出光学異性体である。エナンチオマー比：９９：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、６．７６−６．７２（ｍ、３Ｈ）、６．６９−６．６０（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、２．７３−２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
（Ｒ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール塩酸塩
2019142871.tif 000065
塩酸が入ったジエチルエーテルの溶液（１０．７ｍＬ、２Ｍ、２１．４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（６．６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）が入った酢酸エチルの溶液に０℃で添加した。得られた沈殿物を０℃で１０分間撹拌するようにした。次いで、この混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、浴温をおよそ０℃に保ち、（Ｒ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール塩酸塩を淡黄色の固体として得た。この固体を減圧下で２日間更に乾燥させた（６．２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５５（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．６８−６．６２（ｍ、３Ｈ）、６．５０−６．４４（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、４．７２−４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．１２（ｍ、４Ｈ）、３．９９−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
実施例３
（Ｓ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2019142871.tif 000066
実施例１がＲｅｇｉｓＣｅｌｌカラム［ＣＯ２／メタノール＋０．５％ジエチルアミン（７５／２５、あるいは７２／２８）、又はＣＯ２／エタノール＋０．５％ジエチルアミン（７３／２７）］上で分離される場合、標題化合物は第２の溶出光学異性体である。エナンチオマー比：９９：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、６．７６−６．７２（ｍ、３Ｈ）、６．６９−６．６０（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、２．７３−２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
（Ｓ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール塩酸塩
2019142871.tif 000067
塩酸が入ったジエチルエーテルの溶液（１０．７ｍＬ、２Ｍ、２１．４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（６．６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）が入った酢酸エチルの溶液に０℃で添加した。得られた沈殿物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、この混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、浴温をおよそ０℃に保ち、淡黄色の固体を得た。この固体を減圧下で２日間更に乾燥させた（６．２３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５１（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．６９−６．６２（ｍ、３Ｈ）、６．５０−６．４４（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、４．７２−４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．１２（ｍ、４Ｈ）、３．９９−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例４
３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
2019142871.tif 000068
工程１：３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
2019142871.tif 000069
２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン（６２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、中間体３）、２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エタノール（０．１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ、中間体７）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びブチロニトリル（２ｍＬ）からの混合物を、三回の減圧／窒素サイクルで脱ガスし、次いで１３０℃で２日間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗３−メチル−１−（２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジンを粘度のあるゴムとして得た。この粗物質を水中（１０ｍＬ）８０％ 酢酸に懸濁させ、室温で１６時間撹拌した。過剰な溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を得、これを酢酸エチルに再溶解させ、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出し、３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、６．８０−６．７３（ｍ、３Ｈ）、６．６９−６．６０（ｍ、３Ｈ）、６．５２−６．４５（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、２Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例５
（Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
2019142871.tif 000070
実施例４のラセミ混合物からの光学異性体の分離は標題化合物を提供する。適切な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えばＲｅｇｉｓＣｅｌｌカラム［ジエチルアミンを伴うＣＯ２／メタノール］又はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム［ジエチルアミンを伴うヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン］）を含む。
【０３３３】
実施例６
（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
2019142871.tif 000071
実施例４のラセミ混合物からの光学異性体の分離は標題化合物を提供する。適切な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えばＲｅｇｉｓＣｅｌｌカラム［ジエチルアミンを伴うＣＯ２／メタノール］又はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム［ジエチルアミンを伴うヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン］）を含む。
【０３３４】
実施例７：３ｘＥＲＥ ＭＣＦ−７レポーターアッセイ
ＭＣＦ７細胞を、１０％ ＦＣＳを補充したＲＰＭＩ １６４０中で維持した。１００μＬの細胞を、２５００００細胞／ｍＬの密度で、１０％活性炭処理済血清を補充したＲＰＭＩ １６４０中９６ウェル細胞培養プレートに播種し、一晩接触させるようにすることにより転写アッセイを実施した。製造業者のプロトコールに従ってリポフェクチン（Life Technologies）を使用し、細胞を一時的にトランスフェクトした。３００ｎｇの３Ｘ ＥＲＥ−ＴＫ−Ｌｕｃ（レポーターベクター）、５０ｎｇのＣＭＶｐＲＬ（正規化ベクター）及び１３０ｎｇのｐＣＭＸ（充填剤ＤＮＡ）を使用して、３重トランスフェクションを実施した。トランスフェクトした細胞を一晩インキュベートし、次いでリガンドで処理した。ＥＲアゴニストアッセイに関して、化合物を順次希釈し、５０μＬの化合物と活性炭処理済血清を補充したＲＰＭＩ １６４０を細胞に添加した。ＥＲアンタゴニストアッセイに関して、化合物を順次希釈し、５０μＬの化合物と活性炭処理済血清を補充したＲＰＭＩ １６４０と１７β−エストラジオールを細胞に添加した。アンタゴニストアッセイに使用した最終１７β−エストラジオール濃度は０．１ｎＭであった。２４時間のインキュベーションに続いて、培地を除去し、細胞を４０μＬのライシスバッファー（２５ｍＭのリン酸トリス、２ｍＭのＣＤＴＡ、１０％のグリセロール、０．５％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２ｍＭのＤＴＴ）中に溶解させた。４０μＬルシフェラーゼバッファー（２０ｍＭのトリシン、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１．０７ｍＭ（ＭｇＣＯ３）４ Ｍｇ（ＯＨ）２・５Ｈ２Ｏ、２．６７ｍＭのＭｇＳＯ４、３３．３ｍＭのＤＴＴ、２７０μＭのコエンザイムＡ、４７０μＭのルシフェリン、５３０μＭのＡＴＰ）の添加の直後にホタルルシフェラーゼ活性を測定した。４０μＬセレンテラジンバッファー（１．１ＭのＮａＣｌ、２．２ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡ、０．２２ＭのＫｘＰＯ４（ｐＨ５．１）、０．４４ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１．３ｍＭのＮａＮ３、１．４３μＭのセレンテラジン、最終ｐＨは５．０に調整）の添加後にウミシイタケルシフェラーゼを測定した。
【０３３５】
実施例８：乳がん細胞生存率アッセイ
１０％ ＦＢＳ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＩ中、１ｍＬ当たり４００００細胞の濃度にＭＣＦ−７細胞を調整した。１６マイクロリットルの細胞懸濁液（６４０細胞）を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を一晩インキュベートし、細胞を付着させた。翌日、１０ポイントの連続１：５希釈の各化合物を、１０−０．０００００５μＭの範囲の最終濃度で１６μＬ中細胞に添加した。５日間の化合物曝露の後、１６μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏ（Promega, Madison WI）を細胞に添加し、各ウェルの相対発光ユニット（ＲＬＵ）を決定した。細胞を含まない３２μＬの培地に添加したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して、バックグラウンド値を得た。各試料の生存率パーセントを以下の通り決定した：（ＲＬＵ試料−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ未処理細胞−ＲＬＵバックグラウンド）×１００＝生存率％。
「フルベストラントに対する生存率％」は以下の通り計算される：１００−｛１００＊［（１００−実施例の生存率％）／（１００−フルベストラントの生存率％）］｝。
【０３３６】
ＢＴ４７４、ＣＡＭＡ１、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＺＲ−７５−１、Ｔ４７Ｄを含む追加のＥＲ＋乳がん細胞株における生存効果は、実施例８と同様のアッセイでプロファイルされ得る。
【０３３７】
本明細書で開示される代表的な化合物に関する例示的な生物学的データを以下の表に示す。
表１
2019142871.tif 000072
【０３３８】
実施例９：乳がん細胞ＥＲ−αセル内ウエスタンアッセイ（ＳＰ１）
ＭＣＦ７細胞をトリプシン処理し、５％活性炭デキストラン処理済血清、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ及びＮＥＡＡを含むフェノールレッド不含ＲＰＭＩ中で二回洗浄し、次いで同一の培地で１ｍＬ当たり２０００００細胞の濃度に調整した。次に、１６μＬの細胞懸濁液（３２００細胞）を、ポリ−Ｄ−リジンでコーティングした３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を３７℃で４日間インキュベートし、細胞を付着及び成長させた。第４日に、１０ポイントの連続１：５希釈の各化合物を、フルベストラント１０−５Ｍから５．１２×１０−１２Ｍ又は１０−６Ｍから５．１２×１０−１３Ｍの範囲の最終濃度で１６μＬ中細胞に添加した。化合物の添加後４時間で、１６μＬの３０％ホルマリンを３２μＬの細胞及び化合物（１０％ホルマリン最終濃度）に２０分間添加することにより、細胞を固定した。次いで、細胞をＰＢＳ Ｔｗｅｅｎ ０．１％で二回洗浄し、次いでＰＢＳ ０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ（５０μｌ／ウェル）中で更に１５分間透過処理した。ＰＢＳ ０．１％トリトンをデカントし、細胞を洗浄した。ＬＩ−ＣＯＲブロッキングバッファー（５０μＬ／ウェル）を添加し、プレートを３０００ｒｐｍで回転させ、次いでブロッキングバッファーをデカントした。追加のＬＩ−ＣＯＲブロッキングバッファー（５０μＬ／ウェル）を添加し、細胞を４℃で一晩インキュベートした。ブロッキングバッファーをデカントし、ＬＩ−ＣＯＲブロッキングバッファー／０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０中で１：１０００に希釈したＳＰ１（Thermo Scientific）抗−ＥＲウサギモノクローナル抗体で細胞を４℃で一晩インキュベートした。Ｔｗｅｅｎとブロッキングバッファーで処理したが抗体では処理していないウェルをバックグラウンドコントロールとして使用した。ウェルをＰＢＳ Ｔｗｅｅｎ ０．１％で二回洗浄して遊離したＳＰ１抗体を除去し、０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０及び０．０１％ ＳＤＳを含むＬＩ−ＣＯＲブロッキングバッファー中で希釈したＬＩ−ＣＯＲヤギ抗ウサギＩＲＤｙｅＴＭ８００ＣＷ（１：１０００）及びＤＲＡＱ５ ＤＮＡ染料（１：１００００の５ｍＭストック溶液）中で細胞を室温で６０−９０分間インキュベートした。次いで、細胞を０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで三回洗浄した。プレートをＬＩ−ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線撮像システム上でスキャンした。８００ｎｍチャネル及び７００ｎｍチャネル中の積分強度を測定し、ＥＲ−α及びＤＮＡのレベルをそれぞれ決定した。ＥＲパーセントレベルは以下の通り決定される：
（積分強度８００ｎｍ試料／積分強度７００ｎｍ試料）／（積分強度８００ｎｍ未処理細胞／積分強度７００ｎｍ未処理細胞×１００＝ＥＲ−αレベル％。
「フルベストラントに対するＥＲ−α残存％」は以下の通り計算される：１００−｛１００＊［（１００−実施例のＥＲレベル％）／（１００−フルベストラントのＥＲレベル％）］｝。
【０３３９】
ＢＴ４７４、ＣＡＭＡ１、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＺＲ−７５−１、Ｔ４７Ｄを含む追加のＥＲ＋乳がん細胞株におけるＥＲ−αの定常状態レベルへの効果は、実施例８と同様のアッセイでプロファイルされ得る。
【０３４０】
本明細書で開示される代表的な化合物に関する例示的な生物学的データを以下の表に示す。
表２
2019142871.tif 000073
【０３４１】
実施例１０：Ｉｓｈｉｋａｗａ子宮細胞アルカリホスファターゼアッセイ
Ｔ２２５中のサブ融合性のＩｓｈｉｋａｗａ細胞を、５％ 活性炭デキストラン処理済ＦＢＳ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＤＭＥＭ：Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２の５０：５０フェノールレッド不含基礎培地からなるエストロゲン不含基礎培地（ＥＦＢＭ）中で２４時間インキュベートした。翌日、細胞を、１ｍＬ当たり２．５×１０５細胞、１ウェル当たり１６μＬ（１ウェル当たり４０００細胞）の濃度で、透明な３８４ウェルプレート中のＥＦＢＭに置いた。各化合物の１２ポイントの半対数希釈をＤＭＳＯ中で行い、続いてＥＦＢＭ中で希釈した。細胞をめっきした直後にＥＦＢＭ中の等容積の化合物を添加し、細胞を３日間インキュベートした。細胞を５％ホルマリンで固定し、ＰＢＳですすいだ。２ｍＭのＭｇＣｌ２、１Ｍのジエタノールアミンを含む溶液にアルカリホスファターゼ基質４−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム六水和物を添加し（１ｍｇ／ｍＬの最終濃度）、ｐＨ９．０に調整した。基質溶液を細胞培養物（１ウェル当たり１６μＬ）に添加し、１−３０ｎＭの範囲の濃度における１７β−エストラジオールで処理した細胞の４０５ｎｍの波長での光学濃度が１．０−１．２吸光度単位に達する場合、多層プレート分光光度計でＯＤ４０５を測定した。ＤＭＳＯのみで処理された細胞はバックグラウンドコントロールとして機能した。バックグラウンド差引試料における活性パーセントは以下の通り測定される：活性％＝ＯＤ４０５試料／１７β−エストラジオール処理した細胞のＯＤ４０５最大値×１００。
【０３４２】
実施例１１：卵巣がん細胞生存率アッセイ
１０％ ＦＢＳ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＩ中でＢＧ−１細胞を希釈する。１６マイクロリットルの細胞懸濁液を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を一晩インキュベートする。翌日、１１ポイントの連続半対数希釈の各化合物を、０．３−０．０００００３μＭの範囲の最終濃度で１６μＬ中細胞に添加する。５から７日間の化合物曝露の後、１６μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏ（Promega, Madison WI）を細胞に添加し、各ウェルの相対発光ユニット（ＲＬＵ）を決定する。細胞を含まない３２μＬの培地に添加したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して、バックグラウンド値を得る。各試料の生存率パーセントを以下の通り決定する：（ＲＬＵ試料−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ未処理細胞−ＲＬＵバックグラウンド）×１００＝生存率％。
【０３４３】
ＯＶＫＡＴＥ、ＯＶＳＡＨＯ、Ａ１８４７、ＳＫＯＶ３、ＳＷ６２６、Ａ２７８０を含む追加のＥＲ＋卵巣がん細胞株における生存効果は、実施例１１と同様のアッセイでプロファイルされ得る。
【０３４４】
実施例１２：卵巣がん細胞ＥＲ−αセル内ウエスタンアッセイ
１０％活性炭処理済ＦＢＳ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＩ中でＢＧ−１細胞を希釈する。１６マイクロリットルの細胞懸濁液を３ポリ−Ｄ−リジン３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を一晩インキュベートする。翌日、１１ポイントの連続半対数希釈の各化合物を、０．３−０．０００００３μＭの範囲の最終濃度で１６μＬ中細胞に添加する。化合物添加後４又は２４時間で、細胞を２０分間固定する（ＰＢＳ中１０％ホルマリン）。固定に続き、細胞をＰＢＳ ０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ中に透過させ、ＬＩＣＯＲブロッキングバッファー（５０μｌ／ウェル、９０’）でブロックする。次いで、ＬＩＣＯＲブロッキングバッファー／０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０中１：１０００に希釈したＳＰ１ウサギモノクローナルＡｂ（Thermo Scientific）で、ウェルを４℃で一晩インキュベートする。Ｔｗｅｅｎとブロッキングバッファーで処理したが抗体では処理していないウェルをバックグラウンドコントロールとして使用する。全てのウェルを０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで洗浄し、次いで０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０及び０．０１％ ＳＤＳを含むＬＩＣＯＲブロッキングバッファー中で希釈したヤギ抗マウスＩＲＤｙｅＴＭ８００ＣＷ（LICOR Inc.；１：１００００）及びＤＲＡＱ５ ＤＮＡ染料（２ｍＭストックにつき１：２０００）中で、６０分間インキュベートする。次いで、細胞を０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳ中で洗浄する（５０μｌ／ウェル、それぞれ５’）。プレートをＬＩＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線撮像システム上でスキャンする。８００ｎｍチャネル及び７００ｎｍチャネル中の積分強度を測定し、ＥＲ及びＤＮＡのレベルをそれぞれ決定する。ＥＲパーセントレベルは以下の通り決定される：
（積分強度８００ｎｍ試料／積分強度７００ｎｍ試料）／（積分強度８００ｎｍ未処理細胞／積分強度７００ｎｍ未処理細胞）×１００＝ＥＲレベル％。
【０３４５】
Ａ１８４７、ＳＫＯＶ３、ＳＷ６２６、Ａ２７８０を含む追加のＥＲ＋卵巣がん細胞株におけるＥＲ−αの定常状態レベルへの効果は、実施例１２と同様のアッセイでプロファイルされ得る。
【０３４６】
本明細書に記載される試験化合物として考慮されるその他がん細胞株は以下を含む：ＥＲ−陽性子宮内膜細胞株（Ｉｓｈｉｋａｗａ、ＥＣＣ１、ＨＥＣ−１、ＥｎＣａ−１０１）及びＥＲ−陽性子宮頚部細胞株（Ｃａｓｋｉ、ＨｅＬａ、ＳｉＨａ）。
【０３４７】
実施例１３：ＰＥＯ細胞生存率アッセイ
ＰＥＯ−１、ＰＥＯ−４及びＰＥＯ−６卵巣がん細胞株を１０％ ＦＢＳを含むＲＰＭＩ中、１ｍＬ当たり２００００細胞の濃度に調整した。１６マイクロリットルの細胞懸濁液（３２０細胞）を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を一晩インキュベートし、細胞を付着させた。翌日、１０ポイントの連続１：５希釈の各化合物を、１−０．００００００５μＭの範囲の最終濃度で１６μＬ中細胞に添加した。７日間の化合物曝露の後、１６μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏ（Promega, Madison WI）を細胞に添加し、各ウェルの相対発光ユニット（ＲＬＵ）を決定した。細胞を含まない３２μＬの培地に添加したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して、バックグラウンド値を得た。各試料の生存率パーセントを以下の通り決定した：（ＲＬＵ試料−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ未処理細胞−ＲＬＵバックグラウンド）×１００＝生存率％。
【０３４８】
実施例１４：ＰＥＯ ＥＲウエスタン分析
細胞をＲＰＭＩ ５％ ＣＳＳ中で４８時間めっきし、次いで化合物で４又は２４時間処理した。細胞を、Ｈａｌｔ Ｐｒｏｔｅａｓｅ＆Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｓｉｎｇｌｅ−Ｕｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Thermo Scientific, Cat. No. 78442）を含む修飾された放射性免疫沈降法バッファー中に溶解させた（ｍＲＩＰＡ；１０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０、０．５％ デオキシコレート０．１％ ＳＤＳ、５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）。浄化した溶解物の総タンパク質をローリーアッセイ（バイオラッドＤＣタンパク質アッセイ）により定量化した。ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）ＬＤＳ試料バッファー及び試料還元剤を溶解物に添加し、７０℃に１０分間加熱した。１５μｇの総細胞タンパク質を、ＭＯＰＳ ＳＤＳランニングバッファー中のＮｕＰＡＧＥ ４−１２％ Ｂｉｓ Ｔｒｉｓ Ｇｅｌ中で電気泳動で分離し、次いで、ＸＣｅｌｌ Ｉブロットモジュールを使用して、移動バッファー中のニトロセルロース膜に移した。膜をブロッキングバッファー（LI-COR, Lincoln, Ne）中室温で３０分間インキュベートし、続いて、ＥＲアルファ（SP-1, Thermo Fisher Scientific, Cat. No. RM-9101）、ＥＲベータ（Cell Signaling Technology, Cat. No. 5513）に対するウサギ抗体又はアルファチューブリン（Sigma, Cat. No. T6199）に対するマウス抗体で、６０分間インキュベートした。ＩＲＤｙｅ（登録商標）コンジュゲートヤギ抗マウス又は抗ウサギＩｇＧ（ＬＩ−ＣＯＲ）でのインキュベーション後、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）赤外線撮像システムを使用してタンパク質バンドを定量化した。ＥＲレベルを決定するためのデータのグラフ化は、Ｇｒａｐｈｐａｄ ＰＲＩＳＭ（登録商標）ソフトウェアを使用して実施される。ＥＲ％レベルは以下の通り計算される：
ＥＲ％＝（試料−バックグラウンドの蛍光ＥＲバンド／試料−バックグラウンドの蛍光チューブリンバンド）／（未処理細胞−バックグラウンドの蛍光ＥＲバンド／未処理細胞−バックグラウンドの蛍光チューブリン）。
【０３４９】
実施例１５：乳がんモデル；異種移植片アッセイ（ＭＣＦ−７）
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含む持続放出ペレットをｎｕ／ｎｕマウスに皮下移植した。１０％ ＦＢＳを含むＲＰＭＩ中、５％ ＣＯ２、３７℃でＭＣＦ−７細胞を成長させた。細胞を回転させ、５０％ ＲＰＭＩ（血清不含）及び５０％マトリゲル中に１Ｘ１０７細胞／ｍＬで再懸濁させた。ペレット移植後２−３日にＭＣＦ−７細胞を右脇腹に皮下注射した（１００μＬ／動物）。腫瘍体積（長さ×幅２／２）を週２回モニターした。腫瘍が〜２００ｍｍ３の平均体積に達した場合、動物を無作為化し、治療を開始した。動物をビヒクル又は化合物で毎日４週間処理した。研究中、腫瘍体積及び体重を週２回モニターした。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料をそれぞれ薬物動態学的及び薬力学的分析に供した。
【０３５０】
実施例１６：乳がんモデル；異種移植片アッセイ（ＭＣＦ−７誘導体）
ＭＣＦ−７腫瘍（平均腫瘍体積２００ｍｍ３）を持った雌のｎｕ／ｎｕマウス（１７−βエストラジオールペレット；０．７２ｍｇ；６０日緩効性を補充）を強制経口投与によりタモキシフェン（クエン酸塩）で処理した。腫瘍体積（長さ×幅２／２）及び体重を週２回モニターした。腫瘍体積が変化しないままであった有意な抗腫瘍反応に続き、およそ１００日間の治療で明らかな腫瘍増殖が初めに観察された。治療の第１２０日にタモキシフェンの用量を増加させた。急速に成長する腫瘍をタモキシフェン耐性と見なし、新たな宿主動物へのインビボ通過のために選択した。タモキシフェン耐性腫瘍からの腫瘍断片（〜１００ｍｍ３／動物）を、雌のｎｕ／ｎｕマウス（１７−βエストラジオールペレット（０．７２ｍｇ；６０日緩効性））の右脇腹に皮下移植した。通過した腫瘍を一定のタモキシフェン選択下で維持し、腫瘍体積（長さ×幅２／２）を毎週モニターした。腫瘍体積が〜１５０−２５０ｍｍ３に達した場合、動物を治療グループに無作為化し（平均腫瘍体積２００ｍｍ３）、タモキシフェン治療を終了させた（タモキシフェンコントロールアームを除く）。動物をビヒクル又は化合物で毎日４週間処理した。研究期間中、腫瘍体積及び体重を週２回モニターした。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料をそれぞれ薬物動態学的及び薬力学的分析に供した。
表３
2019142871.tif 000074
【０３５１】
実施例１７：卵巣がんモデル；異種移植片アッセイ（ＢＧ−１）
持続放出ペレット（０．７２ｍｇの１７−βエストラジオール／６０日）を雌のｎｕ／ｎｕマウスに皮下移植する。ＢＧ−１細胞を１０％ ＦＢＳ、１０ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭの非必須アミノ酸を含むＤＭＥＭ Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２の５０／５０中、５％ ＣＯ２、３７℃で成長させる。注射前に細胞をトリプシン処理し、５０％ ＤＭＥＭ Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２（血清不含）及び５０％マトリゲル中に５Ｘ１０７細胞／ｍＬで懸濁させる。ペレット移植後２−３日にＢＧ−１細胞を右脇腹に皮下注射する（１００μＬ／動物）。腫瘍体積（長さ×幅２／２）を週２回モニターする。腫瘍が〜２５０ｍｍ３の平均体積に達する場合、動物を無作為化し、治療を開始した。動物をビヒクル又は化合物で毎日処理する。研究中、腫瘍体積及び体重を週２回モニターする。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料をそれぞれ薬物動態学的及び薬力学的分析に供する。
【０３５２】
実施例１８：子宮内膜がんモデル；異種移植片アッセイ（ＥＣＣ−１）
１０％ ＦＢＳ、１％ 非必須アミノ酸及び１００単位のペニシリン／ストレプトマイシンを含むＥＣＣ−１細胞をＤＭＥＭ（フェノールレッド、４．５ｇ／Ｌグルコース及びＬ−グルタミン）中、１０％ ＣＯ２、３７℃で成長させた。細胞を回転させ、５０％ ＤＭＥＭ（血清不含）及び５０％マトリゲル（ＢＤ、高濃度）中に５Ｘ１０７細胞／ｍＬで再懸濁させた。持続放出ペレット（０．７２ｍｇの１７−βエストラジオール／６０日）を雌のｎｕ／ｎｕマウスに皮下移植した。ペレット移植後２−３日にＥＣＣ−１細胞を右脇腹に皮下注射した（１００μＬ／動物）。腫瘍体積をモニターし、腫瘍が移植に適した大きさに達した場合、細胞を切除した。切除した細胞を小片に切り（〜１００ｍｍ３）、エストラジオールペレット（０．７２ｍｇの１７−βエストラジオール／６０日）を含む雌のｎｕ／ｎｕに２−３日間連続して移植した（１０Ｇトロカール、右脇腹）。腫瘍体積（長さ×幅×幅／２）をモニターし、触知可能な腫瘍が観察された場合、動物を無作為化し、治療を開始した。動物をビヒクル又は化合物で毎日４週間又は腫瘍体積が２０００ｍｍ３に達するまで（どちらか最初に生じた方）治療した。研究中、腫瘍体積及び体重を週２回モニターした。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料をそれぞれ薬物動態学的及び薬力学的分析に供した。
【０３５３】
実施例１９：未成熟子宮の湿重量−アンタゴニストモード
雌の未成熟ＣＤ−ＩＧＳラット（生後２１日齢）を３日間処理した。３日間毎日動物に投薬した。ビヒクル又は化合物を強制経口投与し、続いて１５分後に０．１ｍｇ／ｋｇのエチニルエストラジオールを経口投与した。第４日目、投薬２４時間後に、薬物動態学的分析のために血漿を収集した。血漿回収の直後に、動物を安楽死させ、子宮を除去して体重を測定した。
【０３５４】
実施例２０：未成熟子宮の湿重量−アゴニストモード
雌の未成熟ＣＤ−ＩＧＳラット（生後２１日齢）を３日間処理した。３日間毎日動物に投薬した。ビヒクル又は試験化合物を強制経口投与した。第４日目、投薬２４時間後に、薬物動態学的分析のために血漿を収集した。血漿回収の直後に、動物を安楽死させ、子宮を除去して体重を測定した。
【０３５５】
実施例２１：成熟子宮の湿重量−１０日
雌のＣＤ−ＩＧＳラット（６９日齢、Charles River Laboratories）を購入し、グループ分けをした。グループ１は供給業者（Charles River Laboratories）により６０日齢で卵巣切除され、手術の２週間後に研究を開始した。グループ２−８はそのままの状態であった。ビヒクル又は試験化合物を１０日間経口投与した。１０回目の最終投与の２時間後、心穿刺を実施し、薬物動態学的及びエストラジオール分析のために血清を収集した。血清回収の直後に、動物を安楽死させ、子宮及び卵巣を除去して体重を測定した。１グループ当たり２動物からの子宮及び卵巣を１０％中性緩衝ホルマリンに固定し、パラフィン包埋を施し、切片化し、Ｈ＆Ｅ（ＳＤＰａｔｈ）について染色した。染色した組織を社内で分析し、次いで資格認定された病理学者により読み取らせた。転写分析のために、１グループ当たり４動物からの子宮及び卵巣を液体Ｎ２中で急速冷凍し、エストロゲン受容体により調節された遺伝子の選択セットを検査した。
【０３５６】
実施例２２：乳がん臨床治験
目的：この研究の目的は、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のエストロゲン受容体（Ｅｒ）陽性転移性乳がんの一次又は二次治療としての有効性を評価すること、化合物が引き起こし得るあらゆる副作用に関する情報を収集すること、及び化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【０３５７】
治療介入：患者は、１日１回又は１日２回、１−５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与される。
【０３５８】
転帰測定：一次転帰測定：腫瘍反応及び／又は疾患コントロール。
【０３５９】
二次転帰測定：（ａ）副作用；（ｂ）動態学的特性；（ｃ）定義された時点での完全若しくは部分寛解又は安定した疾患を有する患者の割合；（ｄ）進行及び全生存までの時間；及び（ｅ）臨床反応の予測的バイオマーカー。
【０３６０】
詳細な説明：患者は、１日１回又は２回、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を経口投与される。各投与サイクル前に、あらゆる副作用の身体検査、血液検査及び評価が実施される。治療の効果があるかを決定するために、患者のがんはＣＴスキャン又はＭＲＩのいずれかで、１２週毎に再評価される。この研究への参加は、疾患進行又は許容されない毒性まで続く。
【０３６１】
適格性：１８歳以上の女性
【０３６２】
対象基準：浸潤性乳がん、ステージＩＶ疾患；以前に局所療法で治療されていない、ＲＥＣＩＳＴにより定義された少なくとも一の測定可能標的病変；閉経後の状態；ＥＲ陽性乳がん；ＨＥＲ２−陰性乳がん；進行又は転移性疾患のための１回までの以前のホルモン治療；ＥＣＯＧ一般状態０−１；平均余命＞１２週間；適正な肝臓及び骨髄機能の組織学的又は細胞学的確定診断：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１５００／μｌ；血小板数＞１０００００／μｌ；正常ＰＴ及びＰＴＴ；以前の照射から少なくとも２週間及び治療関連毒性からの回復。
【０３６３】
除外基準：ＨＥＲ２−陽性乳がん；転移性疾患のための以前の化学療法レジメン；脳転移の既往又は存在；併用治験薬療法；以前の骨髄又は幹細胞移植；子宮頸部のｉｎ ｓｉｔｕの治癒的に治療された癌又は非メラノーマ皮膚がんを含まない過去５年内のその他悪性腫瘍の既往；コントロール不良の感染症；活動性の出血又は輸血を要する出血の既往；活動性の心疾患；重篤な内科的又は精神的疾病。
【０３６４】
実施例２３：子宮内膜癌臨床治験
目的：この研究の目的は、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の進行又は転移性子宮内膜癌の治療における有効性を評価すること、化合物が引き起こし得るあらゆる副作用に関する情報を収集すること、及び化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【０３６５】
治療介入：患者は、１日１回又は１日２回、１−５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与される。
【０３６６】
転帰測定：一次転帰測定：腫瘍反応及び／又は疾患コントロール。
二次転帰測定：二次転帰測定：（ａ）副作用；（ｂ）動態学的特性；（ｃ）定義された時点での完全若しくは部分寛解又は安定した疾患を有する患者の割合；（ｄ）進行及び全生存までの時間；及び（ｅ）臨床反応の予測的バイオマーカー。
【０３６７】
詳細な説明：患者は、１日１回又は２回、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を経口投与される。各投与サイクル前に、あらゆる副作用の身体検査、血液検査及び評価が実施される。治療の効果があるかを決定するために、患者のがんはＣＴスキャン又はＭＲＩのいずれかで、１２週毎に再評価される。この研究への参加は、疾患進行又は許容されない毒性まで続く。
【０３６８】
適格性：１８歳以上の女性
【０３６９】
対象基準：進行又は転移性子宮内膜癌；以前に局所療法で治療されていない、ＲＥＣＩＳＴにより定義された少なくとも一の測定可能標的病変；ホルモン受容体陽性子宮内膜癌；ＥＣＯＧ一般状態０−１；平均余命＞１２週間；適正な肝臓及び骨髄機能の組織学的又は細胞学的確定診断：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１５００／μｌ；血小板数＞１０００００／μｌ；正常ＰＴ及びＰＴＴ；以前の照射から少なくとも２週間及び以前の手術又は治療関連毒性からの回復。
【０３７０】
除外基準：脳転移の既往又は存在；併用治験薬療法；以前の骨髄又は幹細胞移植；子宮頸部のｉｎ ｓｉｔｕの治癒的に治療された癌又は非メラノーマ皮膚がんを含まない過去５年内のその他悪性腫瘍の既往；コントロール不良の感染症；活動性の出血又は輸血を要する出血の既往；活動性の心疾患；重篤な内科的又は精神的疾病。
【０３７１】
実施例２４：卵巣がん臨床治験
目的：この研究の目的は、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の進行卵巣がんの治療における有効性を評価すること、化合物が引き起こし得るあらゆる副作用に関する情報を収集すること、及び化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【０３７２】
治療介入：患者は、１日１回又は１日２回、１−５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与される。
【０３７３】
転帰測定：一次転帰測定：腫瘍反応及び／又は疾患コントロール。
【０３７４】
二次転帰測定：（ａ）副作用；（ｂ）動態学的特性；（ｃ）定義された時点での完全若しくは部分寛解又は安定した疾患を有する患者の割合；（ｄ）進行及び全生存までの時間；及び（ｅ）臨床反応の予測的バイオマーカー。
【０３７５】
詳細な説明：患者は、１日１回又は２回、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を経口投与される。各投与サイクル前に、あらゆる副作用の身体検査、血液検査及び評価（腫瘍マーカー、例えばＣＡ−１２５を含む）が実施される。治療の効果があるかを決定するために、患者のがんはＣＴスキャン又はＭＲＩのいずれかで、１２週毎に再評価される。この研究への参加は、疾患進行又は許容されない毒性まで続く。
【０３７６】
適格性：１８歳以上の女性
【０３７７】
対象基準：進行卵巣がん；以前に局所療法で治療されていない、ＲＥＣＩＳＴにより定義された少なくとも一の測定可能標的病変；ＥＲ陽性卵巣がん；ＥＣＯＧ一般状態０−１；平均余命＞１２週間；適正な肝臓及び骨髄機能の組織学的又は細胞学的確定診断：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１５００／μｌ；血小板数＞１０００００／μｌ；正常ＰＴ及びＰＴＴ；以前の照射から少なくとも２週間及び以前の手術又は治療関連毒性からの回復。
【０３７８】
除外基準：脳転移の既往又は存在；併用治験薬療法；以前の骨髄又は幹細胞移植；子宮頸部のｉｎ ｓｉｔｕの治癒的に治療された癌又は非メラノーマ皮膚がんを含まない過去５年内のその他悪性腫瘍の既往；コントロール不良の感染症；活動性の出血又は輸血を要する出血の既往；活動性の心疾患；重篤な内科的又は精神的疾病。
【０３７９】
実施例２５：ＥＲ−陽性ＮＳＣＬＣ臨床治験
目的：この研究の目的は、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の進行又は転移性エストロゲン受容体（Ｅｒ）陽性転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療における単剤として又は組合せでの有効性を評価すること、単剤として又は組合せでの化合物が引き起こし得るあらゆる副作用に関する情報を収集すること、及び単剤として又は組合せでの化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【０３８０】
治療介入：患者は、１日１回又は１日２回、１−５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、単剤として又は組合せで投与される。
【０３８１】
転帰測定：一次転帰測定：腫瘍反応及び／又は疾患コントロール。二次転帰測定：（ａ）副作用；（ｂ）動態学的特性；（ｃ）定義された時点での完全若しくは部分寛解又は安定した疾患を有する患者の割合；（ｄ）進行及び全生存までの時間；及び（ｅ）臨床反応の予測的バイオマーカー。
【０３８２】
詳細な説明：患者は、１日１回又は２回、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、単剤として又は組合せで経口投与される。各投与サイクル前に、あらゆる副作用の身体検査、血液検査及び評価が実施される。治療の効果があるかを決定するために、患者のがんはＣＴスキャン又はＭＲＩのいずれかで、１２週毎に再評価される。この研究への参加は、疾患進行又は許容されない毒性まで続く。
【０３８３】
適格性：１８歳以上の男性及び女性。
【０３８４】
対象基準：進行又は転移性ＥＲ陽性ＮＳＣＬＣ；以前に局所療法で治療されていない、ＲＥＣＩＳＴにより定義された少なくとも一の測定可能標的病変；ＥＣＯＧ一般状態０−１；平均余命＞１２週間；適正な肝臓及び骨髄機能の組織学的又は細胞学的確定診断：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１５００／μｌ；血小板数＞１０００００／μｌ；正常ＰＴ及びＰＴＴ；以前の照射から少なくとも２週間及び以前の手術又は治療関連毒性からの回復。
【０３８５】
除外基準：脳転移の既往又は存在；併用治験薬療法；以前の骨髄又は幹細胞移植；子宮頸部のｉｎ ｓｉｔｕの治癒的に治療された癌又は非メラノーマ皮膚がんを含まない過去５年内のその他悪性腫瘍の既往；コントロール不良の感染症；活動性の出血又は輸血を要する出血の既往；活動性の心疾患；重篤な内科的又は精神的疾病。
【０３８６】
実施例２６：子宮内膜症臨床治験
目的：この研究の目的は、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の症候性／重量子宮内膜症を有する患者の治療における単剤として又は組合せでの有効性を評価すること、単剤として又は組合せでの化合物が引き起こし得るあらゆる副作用に関する情報を収集すること、及び単剤として又は組合せでの化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【０３８７】
治療介入：患者は、１日１回又は１日２回、１−５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、単剤として又は組合せで投与される。
【０３８８】
転帰測定：この研究の転帰測定は、症状改善及び／又は鎮痛及び子宮内膜組織の縮小である。
【０３８９】
詳細な説明：患者は、１日１回又は２回、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、単剤として又は組合せで経口投与される。各投与サイクル前に、あらゆる副作用の身体検査、血液検査及び評価が実施される。
【０３９０】
適格性：１８歳以上の女性
【０３９１】
対象基準：症候性子宮内膜症；閉経前又は閉経周辺期の状態；ＥＣＯＧ一般状態０−１；適正な肝臓及び骨髄機能の診断ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１５００／μｌ；血小板数＞１０００００／μｌ；正常ＰＴ及びＰＴＴ；以前の手術又は治療関連毒性から少なくとも２週間。
【０３９２】
除外基準：妊娠中又は授乳中；子宮頸部のｉｎ ｓｉｔｕの治癒的に治療された癌又は非メラノーマ皮膚がんを含まない、過去５年内のその他悪性腫瘍の既往；併用治験薬療法；コントロール不良の感染症；活動性の心疾患；重篤な内科的又は精神的疾病。
【０３９３】
実施例２７：子宮平滑筋腫臨床治験
目的：この研究の目的は、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の症候性子宮平滑筋腫を有する患者の治療における単剤として又は組合せでの有効性を評価すること、単剤として又は組合せでの化合物が引き起こし得るあらゆる副作用に関する情報を収集すること、及び単剤として又は組合せでの化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【０３９４】
治療介入：患者は、１日１回又は１日２回、１−５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、単剤として又は組合せで投与される。
【０３９５】
転帰測定：この研究の転帰測定は、症状改善及び／又は鎮痛及び平滑筋腫の縮小である。
【０３９６】
詳細な説明：患者は、１日１回又は２回、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、単剤として又は組合せで経口投与される。各投与サイクル前に、あらゆる副作用の身体検査、血液検査及び評価が実施される。
【０３９７】
適格性：１８歳以上の女性
【０３９８】
対象基準：症候性子宮平滑筋腫；閉経前又は閉経周辺期の状態；ＥＣＯＧ一般状態０−１；適正な肝臓及び骨髄機能の診断ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１５００／μｌ；血小板数＞１０００００／μｌ；正常ＰＴ及びＰＴＴ；以前の手術又は治療関連毒性から少なくとも２週間。
【０３９９】
除外基準：妊娠中又は授乳中；子宮頸部のｉｎ ｓｉｔｕの治癒的に治療された癌又は非メラノーマ皮膚がんを含まない、過去５年内のその他悪性腫瘍の既往；併用治験薬療法；コントロール不良の感染症；活動性の心疾患；重篤な内科的又は精神的疾病。
【０４００】
実施例２８：非経口薬学的組成物
注射（皮下、静脈内）による投与に適した非経口薬学的組成物を調製するために、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の１００ｍｇの水溶性化合物又は薬学的に許容される塩を滅菌水に溶解させ、次いで１０ｍＬの０．９％滅菌生理食塩水と混合した。混合物は注射による投与に適した投与単位形態に包含される。
【０４０１】
別の実施態様において、以下の成分を混合して注射可能な製剤を形成する：１．２ｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、２．０ｍＬの酢酸ナトリウムバッファー溶液（０．４Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｎ）又はＮａＯＨ（１Ｍ）（適切なｐＨになるまで適量）、水（蒸留、滅菌）（２０ｍＬまでで適量）。水を除く上の成分の全てを混ぜ合わせ、（必要に応じてわずかに加熱しながら）必要であれば撹拌する。次いで、十分な量の水を添加する。
【０４０２】
実施例２９：経口溶液
経口送達のための薬学的組成物を調製するために、２０％ プロピレングリコール水溶液を調製する。これに、十分な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を添加し、２０ｍｇ／ｍＬ溶液を得る。
【０４０３】
実施例３０：経口カプセル
経口送達のための薬学的組成物の調製のために、１０−１５００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩がデンプンと混合される。混合物は、硬質ゼラチンカプセル等の経口投与単位に包含され、それは経口投与に適している。
【０４０４】
別の実施態様において、１０−１５００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、サイズ４カプセル又はサイズ１カプセル（ヒプロメロース又は硬質ゼラチン）に入れられ、カプセルは閉じられる。
【０４０５】
実施例３１：経口錠剤
錠剤は、４８重量％の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することにより調製される。錠剤は直接圧縮により調製される。圧縮された錠剤の総重量は２５０−５００ｍｇに維持される。
【０４０６】
実施例３２：局所ゲル組成物
薬学的な局所ゲル組成物を調整するために、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩がヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル及び精製アルコールＵＳＰと混合される。得られたゲル混合物は、次いで管等の容器に包含され、これは局所投与に適している。
【０４０７】
本明細書に記載される実施例及び実施態様は例示のみを目的としており、様々な修正又は変更が当業者に示唆され、本出願及び特許請求の意図及び範囲に含まれる。
【外国語明細書】
2019142871000001.pdf