(57)【要約】【課題】優れた溶出性及び口腔内崩壊性を備えたエゼチミブ含有口腔内崩壊錠およびその製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】ｄ９０が８．０μｍ以下であるエゼチミブ粒子と、錠剤全重量に対して５０．０重量％以上の糖アルコール及び０．０〜０．１重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含み、かつ、糖アルコールのエゼチミブに対する重量比（糖アルコール／エゼチミブ）が６．０以上である、口腔内崩壊錠の提供。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｄ９０が８．０μｍ以下であるエゼチミブ粒子と、錠剤全重量に対して５０．０重量％以上の糖アルコール及び０．０〜０．１重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含み、かつ、糖アルコールのエゼチミブに対する重量比（糖アルコール／エゼチミブ）が６．０以上である、口腔内崩壊錠。
【請求項２】
前記糖アルコールがＤ−マンニトールである、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
さらに結合剤として、ポリビニルアルコールおよびポビドンのうち少なくとも１つを含有する、請求項１または２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
前記糖アルコールのエゼチミブに対する重量比（糖アルコール／エゼチミブ）が８．０以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
前記糖アルコールは前記エゼチミブと共に薬物顆粒として含有されている、請求項１〜４のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
エゼチミブ粒子をｄ９０が８．０μｍ以下となるまで粉砕する工程と、
粉砕後のエゼチミブ粒子に、錠剤全重量に対して５０．０重量％以上となり、かつ、エゼチミブに対する重量比が６．０以上となるような添加量で糖アルコールと、０．０〜０．１重量％となるような添加量でラウリル硫酸ナトリウムを混合する工程とを含む、口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出性及び口腔内崩壊性に優れるエゼチミブ含有口腔内崩壊錠及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エゼチミブ（化学名称：（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐アゼチジノン）は、下記式（１）で表される化合物であり、小腸からのコレステロール吸収を抑制し、血中コレステロール値を低下させる医薬有効成分である。
【０００３】
【化１】
2019014700.tif 000002
【０００４】
エゼチミブは、製品名を「ゼチーア錠１０ｍｇ」として、血液中のコレステロール量を低下させる、小腸コレステロールトランスポーター阻害剤及び高脂血症治療剤として、日本で販売されている。
【０００５】
効果的な医薬を得るには、有効成分の生体利用率を向上させることが重要であるが、生体利用率の高い経口製剤を提供するためには、有効成分の高い溶出性が求められる。
【０００６】
これまでにエゼチミブ含有製剤において溶出性を高める目的で、粒度サイズを調整することが報告されている。例えば、特許文献１では、エゼチミブとロスバスタチンの複合製剤において、エゼチミブの平均粒度サイズ（ｄ（０．９））を１０μｍ以下にすることが開示されている。また、エゼチミブなどの低溶解性医薬活性成分を含む医薬組成物を調製する方法において、エゼチミブなどの一次粒径分布ｄ（０．５）を約５μｍ未満とすることが報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２０１７−５００３０３号公報
【特許文献２】特表２０１４−５００２９４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
確かに微粉化することによってエゼチミブの溶出性は改善されることがわかっている。しかしながら、単に微粉化するのみでは、溶出性の改善効果に限界があることが、本発明者の研究によってわかってきた。すなわち、エゼチミブの微粉化による効率的な溶出性のさらなる改善には、微粉化する以外の工夫が必要と考えられた。
【０００９】
一方で、エゼチミブは難溶性であることが知られており、上述したような市販品においては界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウムが添加されている。ところが、本発明者の研究により、ラウリル硫酸ナトリウムを添加したエゼチミブ製剤では、十分な口腔内崩壊性が得られないことがわかった。
【００１０】
本発明は上記の点に鑑みてなされたものであり、従来よりもさらに優れた溶出性と良好な口腔内崩壊性を備えたエゼチミブ含有口腔内崩壊錠を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、鋭意検討を重ねて下記構成を有する製剤によって上記課題が解決し得ることを見出し、その知見に基づき、さらに研究を重ねて下記の発明を完成させた。
【００１２】
本発明の一態様に係る口腔内崩壊錠は、ｄ９０が８．０μｍ以下であるエゼチミブ粒子と、錠剤全重量に対して５０．０重量％以上の糖アルコール及び０．０〜０．１重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含むこと、並びに、糖アルコールのエゼチミブに対する重量比（糖アルコール／エゼチミブ）が６．０以上であることを特徴とする。
【００１３】
また、前記口腔内崩壊錠において、前記糖アルコールがＤ−マンニトールであることが好ましい。
【００１４】
さらに前記口腔内崩壊錠が、結合剤として、ポリビニルアルコールおよびポビドンのうち少なくとも１つを含有することが好ましい。
【００１５】
また、前記口腔内崩壊錠において、前記糖アルコールのエゼチミブに対する重量比（糖アルコール／エゼチミブ）が８．０以上であることが好ましい。
【００１６】
さらに、前記糖アルコールは前記エゼチミブと共に薬物顆粒として含有されていることが好ましい。
【００１７】
また、本発明の別の態様である口腔内崩壊錠の製造方法は、エゼチミブ粒子をｄ９０が８．０μｍ以下となるまで粉砕する工程と、粉砕後のエゼチミブ粒子に、錠剤全重量に対して５０．０重量％以上となり、かつ、エゼチミブに対する重量比が６．０以上となるような添加量でラウリル硫酸ナトリウムを混合する工程とを含むことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、溶出性及び口腔内崩壊性の両方に優れた、エゼチミブ含有口腔内崩壊錠及びその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明に係る実施形態について説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本実施形態の口腔内崩壊錠は、ｄ９０が８．０μｍ以下であるエゼチミブ粒子と、製剤全重量に対して５０．０重量％以上の糖アルコール及び０．０〜０．１重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含むこと、並びに、糖アルコールのエゼチミブに対する重量比（糖アルコール／エゼチミブ）が６．０以上であることを特徴とする。
【００２１】
本発明者は、上記のような構成、すなわち、微粉化されたエゼチミブ粒子に、高配合量で糖アルコールを加えることによって顕著に溶出性が改善すること、並びに、ラウリル硫酸ナトリウムの添加量を０．１重量％以下と少量にするか、若しくは添加しないことによって口腔内崩壊性に優れるようになることを見出した。
【００２２】
（有効成分）
本実施形態の口腔内崩壊錠における有効成分であるエゼチミブは、上記式（１）で表される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐アゼチジノンの化学名を有する化合物である。
【００２３】
本実施形態に使用するエゼチミブは、ｄ９０が８．０μｍ以下となるように微粉化されたエゼチミブ粒子である。エゼチミブ粒子のｄ９０が８．０μｍを超えると、十分な溶出性を確保できないおそれがある。より好ましいエゼチミブの粒子サイズは、ｄ９０が１．０〜５．０μｍの範囲であり、更に好ましくはｄ９０が２．０〜３．５μｍの範囲にあることである。エゼチミブの粒子サイズ（ｄ９０）の下限値については、特に限定はされないが、製造工程時の流動性の改善という観点から、上記のように１．０μｍ以上、好ましくは２．０μｍ以上である。
【００２４】
本実施形態の口腔内崩壊錠におけるエゼチミブの配合量は、ヒト患者に対するエゼチミブの日用量が、通常、１日１０ｍｇ（１回）程度となるような配合量にすることが好ましい。
【００２５】
よって、本実施形態の口腔内崩壊錠には、１０．０ｍｇのエゼチミブが含まれる。
【００２６】
（糖アルコール）
次に、本実施形態の口腔内崩壊錠は、糖アルコールを錠剤全重量に対して５０．０重量％以上の割合で含み、かつ、本実施形態の口腔内崩壊錠における、糖アルコールのエゼチミブに対する重量比（糖アルコール／エゼチミブ）は６．０以上である。このように錠剤中に高配合量で（かつ、エゼチミブに対して高配合量で）糖アルコールを含むことにより、微粉化されたエゼチミブの溶出性がより改善する。
【００２７】
糖アルコールとしては、具体的に、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール等が挙げられる。中でも、主薬の安定性や吸湿安定性という観点から、Ｄ−マンニトールを使用することが好ましい。これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２８】
本実施形態の口腔内崩壊錠における糖アルコールの配合量は、上述のように錠剤全重量に対して５０．０重量％以上であれば特に上限はないが、錠剤が大きすぎると服用しにくくなるという観点から、９０．０重量％以下であることが好ましい。より好ましい範囲は、５０．０重量％以上８５．０重量％以下、さらに好ましい範囲は６０．０重量％以上８０．０重量％以下である。
【００２９】
さらに、本実施形態の口腔内崩壊錠における糖アルコールのエゼチミブに対する重量比（糖アルコール／エゼチミブ）は６．０以上であることにより優れた溶出性を達成できるが、より好ましい重量比は８．０以上、さらに好ましい重量比は１０．０以上、最も好ましくは１２．０以上である。前記重量比（糖アルコール／エゼチミブ）の上限値は特に限定はないが、錠剤が大き過ぎると服用しづらくなるという観点から２０．０以下であることが好ましく、より好ましくは１５．０以下である。
【００３０】
（ラウリル硫酸ナトリウム）
本実施形態の口腔内崩壊錠においては、ラウリル硫酸ナトリウムが添加されていない（含有量０重量％）が、添加されていても非常に少量であることが重要である。このようにラウリル硫酸ナトリウムの添加量が、錠剤全重量に対して０．０〜０．１重量％であることによって、口腔内崩壊性に優れるエゼチミブ含有口腔内崩壊錠を得ることができる。ラウリル硫酸ナトリウムの添加量は０．１重量％以下であることがより好ましく、添加しないこと（添加量０．０重量％）がさらに好ましい。
【００３１】
さらに本実施形態の口腔内崩壊錠には、上記以外に、医薬的に許容可能な添加剤が含有されていてもよい。具体的には、通常使用されている結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、着色剤等が使用できる。以下にそれらの具体的な例について説明する。
【００３２】
（結合剤）
本実施形態で使用され得る結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、メチルセルロース等が挙げられる。これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。好ましくはポリビニルアルコール又はポビドンのうち少なくとも１種を含むことが好ましい。特に限定はされないが、結合剤は錠剤全重量に対して０．１〜１０．０重量％の範囲で含有されることが好ましい。
【００３３】
（賦形剤）
本実施形態で使用可能な賦形剤としては、例えば、糖アルコール、乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、トウモロコシデンプン、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。好ましくは糖アルコール、結晶セルロース等を使用できる。これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。特に限定はされないが、賦形剤は錠剤全重量に対して好ましくは５．０〜９０．０重量％の範囲で含有される。
【００３４】
（崩壊剤）
本実施形態で使用可能な崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。より好ましくはカルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンから選ばれ、最も好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。特に限定はされないが、崩壊剤は口腔内崩壊錠の全重量に対して好ましくは３．０〜５０．０重量％の範囲で含有される。
【００３５】
（界面活性剤）
本実施形態で使用可能な界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート、マクロゴール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール等が挙げられる。好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである。界面活性剤は製剤の全重量に対して好ましくは０．５〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。なお、これらのうち、ラウリル硫酸ナトリウムを使用する場合、その含有量は、上述の通り、０．０〜０．１重量％となる。
【００３６】
（滑沢剤）
本実施形態で使用可能な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、軟質無水ケイ酸等が挙げられる。好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムである。これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。滑沢剤は製剤の全重量に対して０．１〜５．０重量％の範囲で含有されることが好ましい。
【００３７】
本実施形態の口腔内崩壊錠では、前記エゼチミブは、糖アルコールおよびその他の賦形剤等と共に薬物顆粒として口腔内崩壊錠中に含有されていることが好ましい（すなわち、少なくともエゼチミブと糖アルコールは顆粒内に含有されている）。本実施形態の口腔内崩壊錠は、上記薬物顆粒と、その他の添加剤を含む混合物を打錠して錠剤とすることができる。さらに、錠剤にコーティング等を施してコーティング錠剤等にしてもよい。
【００３８】
本実施形態のエゼチミブ含有口腔内崩壊錠は、血液中のコレステロール量の低減する効果を有するので、高脂血症の治療及び／又は予防等のために、有効に用いることができる。
【００３９】
（製造方法）
次に、本実施形態のエゼチミブ含有口腔内崩壊錠の製造方法について説明する。本実施形態の製造方法は、少なくとも、エゼチミブ粒子をｄ９０が８．０μｍ以下となるまで粉砕する工程と、粉砕後のエゼチミブ粒子に、錠剤全重量に対して５０．０重量％以上となり、かつ、エゼチミブに対する重量比が６．０以上となるような添加量で糖アルコールと、０．０〜０．１重量％となるような添加量でラウリル硫酸ナトリウムを混合する工程とを含む。
【００４０】
以下に、具体例を挙げて本実施形態の製造方法について説明するが、本発明の口腔内崩壊錠の製造方法がこれらに限定されるわけではない。
【００４１】
本実施形態における製造方法では、まず、エゼチミブ粒子をｄ９０が８．０μｍ以下となるまで粉砕する。粉砕の方法は特に限定されず、乾式粉砕（回転型衝撃式ミル（ピンミル、ハンマーミルなど）、ジェットミル、ボールミル等）又は湿式粉砕（回転子−固定子混合、ボールミル、高圧ホモジナイザー等）で所望の粒子サイズとなるように粉砕することができる。
【００４２】
次に、上記で粉砕したエゼチミブ粒子に、糖アルコールを、製剤全重量に対して５０．０重量％以上となり、かつ、エゼチミブに対する重量比（糖アルコール／エゼチミブ）が６．０以上となるような添加量で糖アルコールを混合し、さらに製剤全重量に対して０．０〜０．１重量％となるような添加量でラウリル硫酸ナトリウムを混合する。
【００４３】
その後、例えば、流動層造粒機中に混合したエゼチミブと糖アルコールと、必要に応じて、さらに希釈剤や崩壊剤等と共に仕込み、精製水に溶解した結合剤をスプレーして造粒した後に乾燥・整粒して顆粒となし、これにさらに崩壊剤と滑沢剤を混合して混合末を得、これを打錠により圧縮成形して素錠とすることができる。打錠には例えば、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機又はロータリー式打錠機等を利用することができる。打錠圧力は、製造する錠剤としての錠剤重量に応じて、適宜設定することができる。
【００４４】
本実施形態の口腔内崩壊錠は素錠のままであることが好ましいが、必要に応じて、さらにコーティング剤等を用いてフィルムコーティング錠剤にすることは可能である。
【００４５】
本実施形態の口腔内崩壊錠の形状は、特に限定されないが、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状等の形状とすることが可能である。
【００４６】
以下に、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４７】
＜試験例１：ラウリル硫酸ナトリウムによる口腔内崩壊性への影響＞
（比較例１）
ポビドン、エゼチミブ及びラウリル硫酸ナトリウムを精製水に投入した。次に、このエゼチミブ分散液（造粒液）を高圧ホモジナイザー（「マイクロフルイダイザーＭ−１１０Ｐ」（装置名）、パウレック社製）によって湿式粉砕して、所定の粒子径（ｄ１０：０．８μｍ、ｄ５０：１．６μｍ、ｄ９０：２．６μｍ）を有するエゼチミブの分散液を用意した。
【００４８】
さらにＤ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機（「ＭＰ−０１」（装置名）、パウレック社製）に投入し、微粉化した上記エゼチミブの分散液をスプレーして造粒し、乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒に、結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー打錠機（「ＶＩＲＧＯ」（装置名）、菊水製作所社製）で重量９０ｍｇの錠剤に圧縮成形して素錠を得た。
【００４９】
なお、各成分は、素錠における各成分の配合が、下記表１に示す配合（重量％）となるように添加した。
【００５０】
尚、分散液中のエゼチミブの粒子径は、レーザー回折散乱法（ＬＳ１３  ３２０、ベックマンコールター社）で測定した。
【００５１】
（実施例１）
ラウリル硫酸ナトリウムを添加せず、代わりに打錠する際のD-マンニトールの量を増やした以外は比較例１と同様にして、エゼチミブ含有の口腔内崩壊錠（素錠）を得た。
【００５２】
【表１】
2019014700.tif 000003
【００５３】
（口腔内崩壊性試験）
口腔内（速）崩壊錠測定装置（岡田精工株式会社製：トリコープテスタ）を用いて口腔内を想定した崩壊時間を測定した。測定は、吐出量毎分３．０ｍｌで行った。本実施例においては、崩壊時間が６０秒以内であれば合格とする。
【００５４】
（溶出試験）
得られた各実施例のエゼチミブ含有素錠について、下記条件で、エゼチミブに対する溶出試験を行った。
・溶出試験方法：日本薬局方の溶出試験法第２法に基づく
・試験液：０．１％のポリソルベート８０を添加した溶出試験第２液
・試験液量：９００ｍＬ
・試験機の温度：３７℃
・パドル回転数：毎分５０回
上記それぞれの評価試験の結果を、表２に示す。
【００５５】
【表２】
2019014700.tif 000004
【００５６】
表２の結果から、ラウリル硫酸ナトリウムを添加しなかった実施例１では、ラウリル硫酸ナトリウムを２重量％以上で含む比較例１と比べて、口腔内崩壊時間が大幅に短縮されていることが示された。
【００５７】
＜試験例２：糖アルコール量と溶出性＞
（実施例２）
まず、ジェットミルにより乾式粉砕した、所定の粒子径（ｄ１０：０．９μｍ、ｄ５０：１．８μｍ、ｄ９０：３．２μｍ）を有するエゼチミブ粒子を用意した。
【００５８】
そして微粉化したエゼチミブ粒子と、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウムを攪拌造粒機（「ＶＧ−０１」（装置名）、パウレック社製）に仕込み、精製水６０ｇとポビドンを精製水４０ｇに溶解した液（造粒液）を添加して造粒した。得られた造粒品を流動層乾燥機（「ＭＰ−０１」（装置名）、パウレック社製）で乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒に、結晶セルロース、軟質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー打錠機（「ＶＩＲＧＯ」（装置名）、菊水製作所社製）で重量１８０．１ｍｇの錠剤に圧縮成形して素錠を得た。
【００５９】
なお、各成分は、素錠における各成分の配合が、下記表３に示す配合（重量％）となるように添加した。
【００６０】
また、エゼチミブの粒子径は、実施例１と同じ方法で測定した。
【００６１】
【表３】
2019014700.tif 000005
【００６２】
得られた実施例２の素錠を用いて、試験例１と同様の方法で、口腔内崩壊性試験及び溶出性試験を行った。結果を下記表４に示す。
【００６３】
【表４】
2019014700.tif 000006
【００６４】
表２の結果から、ラウリル硫酸ナトリウムを添加しないと溶出性がやや悪くなる傾向になることが判明したが、表４の結果より、糖アルコールの添加量を増やすことにより、溶出性が向上することがわかった。
【００６５】
＜試験例３：ラウリル硫酸ナトリウム量と口腔内崩壊性＞
（実施例３〜６）
まず、ジェットミルにより乾式粉砕した、所定の粒子径（ｄ１０：０．９μｍ、ｄ５０：１．８μｍ、ｄ９０：３．２μｍ）を有するエゼチミブ粒子を用意した。
【００６６】
そして微粉化したエゼチミブ粒子と、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウムを攪拌造粒機（「ＶＧ−０１」（装置名）、パウレック社製）に仕込み、精製水６０ｇとポビドン及び実施例４〜６についてはラウリル硫酸ナトリウムとを精製水４０ｇに溶解した液（造粒液）を添加して造粒した。得られた造粒品を流動層乾燥機（「ＭＰ−０１」（装置名）、パウレック社製）で乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒に、結晶セルロース、スクラロース、軟質無水ケイ酸、及びフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー打錠機（「ＶＩＲＧＯ」（装置名）、菊水製作所社製）でそれぞれ重量２００．０〜２００．２ｍｇの錠剤に圧縮成形して素錠を得た。
【００６７】
なお、各成分は、素錠における各成分の配合が、下記表５に示す配合（重量％）となるように添加した。
【００６８】
また、エゼチミブの粒子径は、実施例１と同じ方法で測定した。
【００６９】
得られた素錠を用いて、試験例１と同様の方法で、口腔内崩壊性試験を行った。結果を下記表５にあわせて示す。
【００７０】
【表５】
2019014700.tif 000007
【００７１】
表５の結果から、ラウリル硫酸ナトリウムは少量の添加でも口腔内崩壊性に影響を及ぼすことがわかった。ただし、ラウリル硫酸ナトリウムの添加量が０．１重量％以下であれば、合格ライン（口腔内崩壊時間：６０秒以内）の口腔内崩壊性が得られることもわかった。
【００７２】
以上の試験例１〜３により、本発明のエゼチミブ含有口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊性並びに溶出性に優れるものであることが示された。