(57)【要約】【課題】向神経活性ステロイドを提供すること【解決手段】本明細書には、式（Ｉ）：2019142981.tif 000112の向神経活性ステロイドまたは薬学的に許容されるその塩が記載されており、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、本明細書において定義されている通りのものである。このような化合物は、ある特定の実施形態においては、ＧＡＢＡモジュレーターとして挙動することが認識される。本発明はまた、例えば、鎮静および／または麻酔を誘発するための、本発明の化合物を含む医薬組成物、ならびに使用および処置の方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年７月１９日に出願された米国仮特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／
８５６，５９２号への３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での優先権を主張し、当該出
願のは、本明細書に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
脳の興奮性は、昏睡から痙攣に及ぶ連続体である動物の覚醒のレベルとして定義され、
これは様々な神経伝達物質によって調節される。一般に神経伝達物質は、ニューロンの膜
を通るイオンの伝導性を調節することに関与している。静止状態で、ニューロンの膜は概
ね−７０ｍＶの電位（または膜電圧）を有し、細胞内部は細胞外部に対して電位が低い。
電位（電圧）は、ニューロンの半透膜を通るイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ−、有機アニオ
ン）バランスの結果である。神経伝達物質はシナプス前小胞中に貯蔵され、ニューロンの
活動電位の影響下で放出される。シナプス間隙中に放出されるとき、興奮性化学伝達物質
、例えば、アセチルコリンは、膜脱分極（−７０ｍＶから−５０ｍＶへの電位の変化）を
もたらす。この効果は、アセチルコリンによって刺激されてＮａ＋イオンの膜透過性を増
加させる、後シナプス側のニコチン性受容体によって媒介される。低減した膜電位は、シ
ナプス後の活動電位の形態でニューロンの興奮性を刺激する。
【０００３】
ＧＡＢＡ受容体複合体（ＧＲＣ）の場合、脳の興奮性に対する効果は、神経伝達物質で
あるＧＡＢＡによって媒介される。脳におけるニューロンの４０％まではＧＡＢＡを神経
伝達物質として利用するため、ＧＡＢＡは脳の興奮性全体に対して重大な影響を有する。
ＧＡＢＡは、ニューロンの膜を通る塩化物イオンの伝導性を調節することによって個々の
ニューロンの興奮性を調節する。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ上のその認識部位と相互作用して、
細胞中へのＧＲＣの電気化学的勾配に従う塩化物イオンの流れを促進する。このアニオン
レベルの細胞内での増加は膜電位差の過分極をもたらし、ニューロンが興奮性入力に対し
て影響されにくくする（すなわち、ニューロン興奮性の低減）。言い換えると、ニューロ
ンにおける塩化物イオン濃度が高いほど、脳の興奮性（覚醒のレベル）がより低くなる。
【０００４】
ＧＲＣは、不安、発作の機能活動、および鎮静の媒介に関与していることが十分に裏付
けされている。このように、ＧＡＢＡ、ならびにＧＡＢＡのように作用し、またはＧＡＢ
Ａの効果を促進する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピ
ン（ＢＺ）、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特定の調節部位と相互
作用することによって、これらの治療的に有用な効果を生じさせる。ベンゾジアゼピンお
よびバルビツレート結合部位に加えて、ＧＲＣは、向神経活性ステロイドのための別個の
部位を含有するという積み重ねられた証拠が今や示されてきた（Ｌａｎ，  Ｎ．  Ｃ．ら
、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．、１６巻：３４７〜３５６頁（１９９１年））。
【０００５】
向神経活性ステロイドは内因的に生じることができる。最も強力な内因性向神経活性ス
テロイドは、それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコル
チコステロンの代謝物である３α−ヒドロキシ−５−還元プレグナン−２０−オンおよび
３α−２１−ジヒドロキシ−５−還元プレグナン−２０−オンである。脳の興奮性を変化
させるこれらのステロイド代謝物の能力は１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，
Ｍ．  Ｄ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３２巻：１００４〜１００７頁（１９８６年）；Ｈ
ａｒｒｉｓｏｎ，  Ｎ．  Ｌ．ら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、
２４１巻：３４６〜３５３頁（１９８７年））。
【０００６】
卵巣ホルモンであるプロゲステロンおよびその代謝物は、脳の興奮性に対して重大な効
果を有することが示されてきた（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，  Ｔ．ら、Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅ
ｔ．  Ｇｙｎｅｃｏｌ．  Ｓｃａｎｄ．  Ｓｕｐｐｌ．、１３０巻：１９〜２４頁（１９
８５年）；Ｐｆａｆｆ，  Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，  Ｂ．  Ｓ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、
２１９巻：８０８〜８１４頁（１９８３年）；Ｇｙｅｒｍｅｋら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ
．、１１巻：１１７頁（１９６８年）；Ｌａｍｂｅｒｔ，  Ｊ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、８巻：２２４〜２２７頁（１９８７年））。プロゲステロ
ンおよびその代謝物のレベルは、月経周期の相と共に変化する。プロゲステロンおよびそ
の代謝物のレベルは、月経の開始の前に減少することが十分に裏付けされてきた。月経の
開始の前における特定の身体症状の毎月の再発についても十分に裏付けされてきた。月経
前症候群（ＰＭＳ）と関連付けられてきたこれらの症状は、ストレス、不安、および片頭
痛を含む（Ｄａｌｔｏｎ，  Ｋ．、Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎ
ｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、第２版、Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂ
ｏｏｋ、Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４年））。ＰＭＳを有する対象は、月経前において存在
し、月経後において存在しない症状が毎月再発する。
【０００７】
同様の様式で、プロゲステロンの低減はまた、女性のてんかん患者、すなわち、月経随
伴性てんかんにおいて発作の頻度の増加と時間的に関連付けられてきた（Ｌａｉｄｌａｗ
，  Ｊ．、Ｌａｎｃｅｔ、１２３５〜１２３７頁（１９５６年））。プロゲステロン代謝
物の低減とより直接の相関関係が観察されてきた（Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａら、Ｊ．  
Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  Ｐｓｙｃｈ．、４９巻：４７〜５１頁（１９８
６年））。さらに、原発性全般性小発作てんかんを有する対象について、発作の時間的発
生率は、月経前症候群の症状の発生率と関連付けられてきた（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，  Ｔ
．ら、Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．  Ｏｂｓｔｅｔ．  Ｇｙｎａｅｃｏｌ．、２巻：８〜
２０頁（１９８３年））。ステロイドであるデオキシコルチコステロンは、対象の月経周
期と相関するてんかんの発作を有する対象の処置において有効であることが見出されてき
た（Ａｉｒｄ，  Ｒ．Ｂ．およびＧｏｒｄａｎ，  Ｇ．、Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｍｅｄ．  
Ｓｏｃ．、１４５巻：７１５〜７１９頁（１９５１年））。
【０００８】
低プロゲステロンレベルとも関連する症候群は、産後うつ病（ＰＮＤ）である。出産の
直後に、プロゲステロンレベルは劇的に減少し、ＰＮＤの発症をもたらす。ＰＮＤの症状
には、軽度のうつ病から入院を必要とする精神病までの範囲がある。ＰＮＤはまた、重度
の不安および易刺激性を伴う。ＰＮＤが関連するうつ病は古典的抗うつ剤による処置の影
響を受けやすくなく、ＰＮＤを経験している女性はＰＭＳの発生率の増加を示す（Ｄａｌ
ｔｏｎ，  Ｋ．、Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓ
ｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、第２版、Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ、Ｃｈｉｃ
ａｇｏ（１９８４年））。
【０００９】
まとめると、これらの観察は、脳の興奮性の恒常性の調節におけるプロゲステロンおよ
びデオキシコルチコステロン、ならびにさらに具体的にはこれらの代謝物についての決定
的な役割を暗示し、これは発作の機能活動、または月経随伴性てんかん、ＰＭＳ、および
ＰＮＤと関連する症状の増加として顕在化する。プロゲステロンのレベルの低減と、ＰＭ
Ｓ、ＰＮＤ、および月経随伴性てんかんと関連する症状との間の相関関係（Ｂａｃｋｓｔ
ｒｏｍ，  Ｔ．ら、Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．  Ｇｙｎａｅｃｏｌ．、２
巻：８〜２０頁（１９８３年））；Ｄａｌｔｏｎ，  Ｋ．、Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  
Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、第２版、Ｃｈ
ｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ、Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４年））は、これらの処置にお
けるプロゲステロンの使用を促してきた（Ｍａｔｔｓｏｎら、「Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇ
ｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃａｔａｍｅｎｉａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」
、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：  ＸＶｔｈ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ（１９８４年）、２７９〜２８２頁、およびＤａｌｔｏｎ，  Ｋ．、Ｐｒｅｍ
ｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａ
ｐｙ、第２版、Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ、Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４年））。
しかし、プロゲステロンは、上記の症候群の処置において一貫して有効でない。例えば、
ＰＭＳの処置におけるプロゲステロンについて用量反応関係は存在しない（Ｍａｄｄｏｃ
ｋｓら、Ｏｂｓｔｅｔ．  Ｇｙｎｅｃｏｌ．、１５４巻：５７３〜５８１頁（１９８６年
）；Ｄｅｎｎｅｒｓｔｅｉｎら、Ｂｒｉｔ．  Ｍｅｄ  Ｊ、２９０巻：１６〜１７頁（１
９８６年））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｌａｎ，  Ｎ．  Ｃ．ら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．、１６巻：３４７〜３５６頁（１９９１年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
脳の興奮性についての調節剤、ならびにＣＮＳが関連する疾患の予防および処置のため
の薬剤として作用する、新規および改善された向神経活性ステロイドが必要とされている
。本明細書に記載されている化合物、組成物、および方法は、この目的に向けられている
。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書において、ステロイド骨格上の１つまたは複数の位置２、４、および／または
１１において少なくとも１個の置換基を含み、例えばＧＡＢＡモジュレーターとして作用
するように設計された、１７−シアノ置換向神経活性ステロイドが提供される。ある特定
の実施形態では、このような化合物は、対象において麻酔および／または鎮静の誘発のた
めの治療剤として有用であることが認識される。一部の実施形態では、このような化合物
は、必要とする対象（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候
群を有する対象）においてＣＮＳが関連する障害（例えば、睡眠障害、気分障害、統合失
調症スペクトラム障害、痙攣性障害、記憶および／もしくは認知の障害、運動障害、人格
障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳傷害、血管疾患、物質乱用障害および／
もしくは離脱症候群、または耳鳴）を処置するための治療剤として有用であることが認識
される。
【００１３】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2019142981.tif 000002
［式中、Ｒ１ａは、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）
（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、また
は−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アル
キル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ
、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜
２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、水素であり、各Ｒａは、水
素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ
６アルキルであり、あるいはＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒に
なって、３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成し、各ＲｄおよびＲｅは、水
素、置換メチルまたはＣ２〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｄおよびＲｅは、それらが
付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を形
成する］
の化合物を提供する。
【００１４】
本発明はまた、例えば、鎮静および／または麻酔を誘発するための、本発明の化合物を
含む医薬組成物ならびに使用および処置の方法を提供する。
定義
化学的定義
【００１５】
特定の官能基および化学用語の定義を、下記でより詳細に記載する。化学元素は、元素
周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐ
ｈｙｓｉｃｓ、第７５版、内表紙によって確認され、特定の官能基は一般にこの中に記載
されている通りに定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の機能的部
分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９
９年）；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎ
ｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．
、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１年）；Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒ
ｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎ
ｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９年）；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ  Ｍｏ
ｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版（Ｃａ
ｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７年
）に記載されている。
【００１６】
本明細書に記載されている化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、し
たがって、様々な異性体形態、例えば、鏡像異性体および／またはジアステレオマーで存
在することができる。例えば、本明細書に記載されている化合物は、個々の鏡像異性体、
ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態でよく、またはラセミ混合物、および１つも
しくは複数の立体異性体が濃縮された混合物を含めた立体異性体の混合物の形態でよい。
異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成およ
び結晶化を含めた当業者には公知の方法によって混合物から単離することができ、または
好ましい異性体は、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら
、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（
Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１年）；Ｗｉｌｅｎ
ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３３巻：２７２５頁（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ、Ｓｔｅ
ｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−
Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）；およびＷｉｌｅｎ、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖ
ｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、２６８頁（
Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏ
ｔｒｅ  Ｄａｍｅ、ＩＮ、１９７２年）を参照されたい。本発明は、他の異性体を実質的
に含有しない個々の異性体として、および代わりに、様々な異性体の混合物として、本明
細書に記載されている化合物をさらに包含する。
【００１７】
本明細書において使用する場合、純粋な鏡像異性体化合物は、化合物の他の鏡像異性体
または立体異性体が実質的に存在しない（すなわち、鏡像体過剰）。言い換えると、化合
物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態が実質的に存在せず、したがって、「Ｒ」形態が
鏡像体過剰である。用語「鏡像異性的に純粋」または「純粋な鏡像異性体」は、化合物が
７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％
超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重
量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９
．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超または９９．９重量％超の鏡像異性
体を含むことを表す。ある特定の実施形態では、重量は、化合物の全ての鏡像異性体また
は立体異性体の総重量に基づいている。
【００１８】
本明細書において提供する組成物において、鏡像異性的に純粋な化合物は、他の活性成
分または不活性成分と共に存在することができる。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ化合物
を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の添加剤および約１０％の鏡像異性的に純粋なＲ
化合物を含むことができる。ある特定の実施形態では、このような組成物中の鏡像異性的
に純粋なＲ化合物は、化合物の総重量によって、例えば、少なくとも約９５重量％のＲ化
合物および多くても約５重量％のＳ化合物を含むことができる。例えば、鏡像異性的に純
粋なＳ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の添加剤および約１０％の鏡像異性
的に純粋なＳ化合物を含むことができる。ある特定の実施形態では、このような組成物中
の鏡像異性的に純粋なＳ化合物は、化合物の総重量によって、例えば、少なくとも約９５
重量％のＳ化合物および多くても約５重量％のＲ化合物を含むことができる。ある特定の
実施形態では、活性成分は、少ない添加剤もしくは担体と共に、または添加剤もしくは担
体を伴わずに製剤化することができる。
【００１９】
本明細書に記載されている化合物はまた、１つまたは複数の同位体置換を含み得る。例
えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含め
た任意の同位体形態であり得、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含めた任意の同位
体形態であり得、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めた任意の同位体形態であり得るなどで
ある。
【００２０】
値の範囲が列挙されるとき、範囲内の各値および部分領域を包含することを意図する。
例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ
１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ
３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを包含する
ことを意図する。
【００２１】
下記の用語は、下記で提示する意味を有することを意図し、本発明の記載および意図す
る範囲を理解する上で有用である。化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、な
らびにこのような化合物および組成物を使用する方法を含み得る本発明を記載するとき、
下記の用語は、存在する場合、他に示さない限り下記の意味を有する。本明細書に記載さ
れているとき、下記で定義する部分のいずれかは種々の置換基で置換されていてもよく、
それぞれの定義は、下記で示すようなこれらの範囲内にこのような置換されている部分を
含むことを意図することをまた理解すべきである。特に明記しない限り、用語「置換され
た」は、下記で示したように定義される。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書に
おいて使用されるとき互換的であると考えることができるとさらに理解すべきである。冠
詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法上の目的の１つまたは複数
（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書において使用し得る。例として、「
類似体」は、１つの類似体または複数の類似体を意味する。
【００２２】
「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐状飽和炭化水素基の
ラジカルを指す（「Ｃ１〜２０アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜
１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１２アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル
基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。一部の実施形態では、ア
ルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」、本明細書において「
低級アルキル」とまた称される）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜５個の炭素
原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜４個
の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１
〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基
は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。一部の実施形態では、アル
キル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の実施形態では、アルキ
ル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の
例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３
）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−
ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネ
オペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、およ
びｎ−ヘキシル（Ｃ６）が含まれる。アルキル基のさらなる例には、ｎ−ヘプチル（Ｃ７
）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが含まれる。他に特定しない限り、アルキル基のそれぞれ
の場合は、独立に任意選択で置換されており、すなわち、非置換（「非置換アルキル」）
であるか、または１個もしくは複数の置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置
換基、もしくは１個の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。ある特定の実施形
態では、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特
定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。一般のアルキルの略
語は、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ
Ｐｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−
Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
【００２３】
本明細書において使用する場合、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニ
レン」とは、それぞれ、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基の二価ラジカルを指
す。炭素の範囲または数が特定の「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレ
ン」基について提供されるとき、範囲または数は、直線状二価炭素鎖中の炭素の範囲また
は数を指すと理解される。「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」基
は、非置換であるか、または本明細書に記載のような１個もしくは複数の置換基で置換し
得る。
【００２４】
「アルキレン」とは、２個の水素が除去されて二価ラジカルを提供し、かつ置換されて
いるか、または非置換であり得る、アルキル基を指す。非置換アルキレン基には、これら
に限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレ
ン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレ
ン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれる。例示的な置換アルキレン基、例えば、１個または複数
のアルキル（メチル）基で置換されているアルキレン基には、これらに限定されないが、
置換メチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−、（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換エチレン（−ＣＨ（
ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ
（ＣＨ３）２−）、置換プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（
ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−
、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）などが含まれる
。
【００２５】
「アルケニル」とは、２〜２０個の炭素原子、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を
有し、三重結合を有さない直鎖または分岐状炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜２０
アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する
（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜８個の炭素
原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜
６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル
基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。一部の実施形態では、
アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。一部の実施
形態では、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。
一部の実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）
。１つまたは複数の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば、２−ブテニル中）または末端
（例えば、１−ブテニル中）であり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例には、エテニル（Ｃ
２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−
ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが含まれる。Ｃ２〜６アルケニル基の例に
は、上記のＣ２〜４アルケニル基、およびペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）
、ヘキセニル（Ｃ６）などが含まれる。アルケニルのさらなる例には、ヘプテニル（Ｃ７
）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが含まれる。他に特定しない限
り、アルケニル基のそれぞれの場合は、独立に任意選択で置換されており、すなわち、非
置換（「非置換アルケニル」）であるか、または１個もしくは複数の置換基、例えば、１
〜５個の置換基、１〜３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換されている（「置換ア
ルケニル」）。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニル
である。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【００２６】
「アルケニレン」とは、２個の水素が除去されて二価ラジカルを提供し、かつ置換され
ているか、または非置換であり得る、アルケニル基を指す。例示的な非置換二価アルケニ
レン基には、これらに限定されないが、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレ
ン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）が含まれる。例示的な置
換アルケニレン基、例えば、１個または複数のアルキル（メチル）基で置換されているア
ルケニレン基には、これらに限定されないが、置換エチレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）、置換プロピレン（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、
−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ
３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ
２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などが含まれる。
【００２７】
「アルキニル」とは、２〜２０個の炭素原子、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合、
および任意選択で１つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐状炭化水素基のラジ
カルを指す（「Ｃ２〜２０アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜
１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキ
ニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。一部の実施形態で
は、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。一部の
実施形態では、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」
）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４ア
ルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「
Ｃ２〜３アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有す
る（「Ｃ２アルキニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素三重結合は、内部（例えば、２
−ブチニル中）または末端（例えば、１−ブチニル中）であり得る。Ｃ２〜４アルキニル
基の例には、これらに限定されないが、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２
−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが含まれる。
Ｃ２〜６アルケニル基の例には、上記のＣ２〜４アルキニル基、およびペンチニル（Ｃ５
）、ヘキシニル（Ｃ６）などが含まれる。アルキニルのさらなる例には、ヘプチニル（Ｃ
７）、オクチニル（Ｃ８）などが含まれる。他に特定しない限り、アルキニル基のそれぞ
れの場合は、独立に任意選択で置換されており、すなわち、非置換（「非置換アルキニル
」）であるか、または１個もしくは複数の置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個
の置換基、もしくは１個の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある特定の
実施形態では、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある特定の実施形
態では、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００２８】
「アルキニレン」とは、２個の水素が除去されて二価ラジカルを提供し、かつ置換され
ているか、または非置換であり得る、直鎖状アルキニル基を指す。例示的な二価のアルキ
ニレン基には、これらに限定されないが、置換もしくは非置換エチニレン、置換もしくは
非置換プロピニレンなどが含まれる。
【００２９】
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書において使用する場合、親鎖内に１個または複
数（例えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素
、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含む本明細書に定義されているようなアルキル基を指
し、１個または複数のヘテロ原子は、親炭素鎖内の隣接する炭素原子の間に挿入され、か
つ／または１個もしくは複数のヘテロ原子は、炭素原子および親分子の間に、すなわち、
付着点の間に挿入される。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜１０個の
炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基を指す（「ヘ
テロＣ１〜１０アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜９個の炭
素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテ
ロＣ１〜９アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜８個の炭素原
子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ
１〜８アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜７個の炭素原子お
よび１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜
７アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子および
１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する基である（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）
。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜５個の炭素原子および１個または２個
のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）。一部の実施形態で
は、ヘテロアルキル基は、１〜４個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有す
る飽和基である（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル
基は、１〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１
〜３アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜２個の炭素原子およ
び１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）。一部の実施
形態では、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基
である（「ヘテロＣ１アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、２〜６
個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ２〜
６アルキル」）。他に特定しない限り、ヘテロアルキル基のそれぞれの場合は、独立に、
非置換（「非置換ヘテロアルキル」）であるか、または１個もしくは複数の置換基で置換
されている（「置換ヘテロアルキル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は
、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基
は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【００３０】
用語「ヘテロアルケニル」とは、本明細書において使用する場合、１個または複数（例
えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ
素、ケイ素、リン）をさらに含む本明細書に定義されているようなアルケニル基を指し、
１個または複数のヘテロ原子は、親炭素鎖内の隣接する炭素原子の間に挿入され、かつ／
または１個もしくは複数のヘテロ原子は、炭素原子および親分子の間に、すなわち、付着
点の間に挿入される。ある特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２〜１０個の炭
素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子
を有する基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロア
ルケニル基は、２〜９個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個、２個、３
個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。一部の実施形
態では、ヘテロアルケニル基は、２〜８個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、およ
び１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」
）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２〜７個の炭素原子、少なくとも１つ
の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２
〜７アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭素原子
、少なくとも１つの二重結合、および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する（「
ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２〜５個
の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（
「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２〜４
個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する
（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２〜
３個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテ
ロＣ２〜３アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭
素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘ
テロＣ２〜６アルケニル」）。他に特定しない限り、ヘテロアルケニル基のそれぞれの場
合は、独立に、非置換（「非置換ヘテロアルケニル」）であるか、または１個もしくは複
数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。ある特定の実施形態では、
ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態
では、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
【００３１】
用語「ヘテロアルキニル」とは、本明細書において使用する場合、１個または複数（例
えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ
素、ケイ素、リン）をさらに含む本明細書に定義されているようなアルキニル基を指し、
１個または複数のヘテロ原子は、親炭素鎖内の隣接する炭素原子の間に挿入され、かつ／
または１個もしくは複数のヘテロ原子は、炭素原子および親分子の間に、すなわち、付着
点の間に挿入される。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜１０個の炭
素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子
を有する基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロア
ルキニル基は、２〜９個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個、２個、３
個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。一部の実施形
態では、ヘテロアルキニル基は、２〜８個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、およ
び１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルキニル」
）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜７個の炭素原子、少なくとも１つ
の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２
〜７アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子
、少なくとも１つの三重結合、および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する（「
ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜５個
の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（
「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜４
個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する
（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜
３個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテ
ロＣ２〜３アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭
素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘ
テロＣ２〜６アルキニル」）。他に特定しない限り、ヘテロアルキニル基のそれぞれの場
合は、独立に、非置換（「非置換ヘテロアルキニル」）であるか、または１個もしくは複
数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。ある特定の実施形態では、
ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。ある特定の実施形態
では、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。
【００３２】
本明細書において使用する場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン
」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」および「ヘテロアルキニレン」とは
、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル基、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル
、およびヘテロアルキニル基の二価ラジカルを指す。炭素の範囲または数が特定の「アル
キレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアル
ケニレン」または「ヘテロアルキニレン」基について提供されるとき、範囲または数は、
直線状二価炭素鎖中の炭素の範囲または数を指すと理解される。「アルキレン」、「アル
ケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」および
「ヘテロアルキニレン」基は、非置換であるか、または本明細書に記載のような１個もし
くは複数の置換基で置換し得る。
【００３３】
「アリール」とは、芳香族環系中で提供される６〜１４個の環炭素原子および０個のヘ
テロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香
族環系（例えば、環状配列中で共有される６個、１０個、または１４個のπ電子を有する
）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。一部の実施形態では、アリール基は、
６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。一部の実施形態で
は、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、ナフチ
ル、例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチル）。一部の実施形態では、アリール基は、
１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリー
ル」はまた、環系を含み、上記に定義されているようなアリール環は、１個または複数の
カルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは付着点は、アリ
ール環上にあり、このような場合において、炭素原子の数は、アリール環系中の炭素原子
の数を引き続き示す。典型的なアリール基には、これらに限定されないが、アセアントリ
レン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、ク
リセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレ
ン（ｈｅｘａｌｅｎｅ）、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナ
フタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン
、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピ
セン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、およびトリナ
フタレンに由来する基が含まれる。特に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニ
ル、およびテトラヒドロナフチルを含む。他に特定しない限り、アリール基のそれぞれの
場合は、独立に任意選択で置換されており、すなわち、非置換（「非置換アリール」）で
あるか、または１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある
特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある特定の実施
形態では、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３４】
ある特定の実施形態では、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロ
アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、およびアミノから選択される基
の１つまたは複数で置換されている。
【００３５】
代表的な置換アリールの例には、下記
【化２】
2019142981.tif 000003
［式中、Ｒ５６およびＲ５７の１つは、水素でよく、Ｒ５６およびＲ５７の少なくとも１
つは、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員のヘ
テロシクリル、アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル
アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ
５９  ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、
ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯア
ルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択され、あ
るいはＲ５６およびＲ５７は接合して、Ｎ、Ｏ、またはＳの群から選択される１個または
複数のヘテロ原子を任意選択で含有する、５〜８個の原子の環式環（飽和または不飽和）
を形成し得る。Ｒ６０およびＲ６１は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１
０アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または置換５〜
１０員のヘテロアリールである］
が含まれる。
【００３６】
縮合ヘテロシクリル基を有する他の代表的アリール基は、下記
【化３】
2019142981.tif 000004
［式中、各Ｗは、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、およびＳから選択され、各Ｙは、カル
ボニル、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され、Ｒ６６は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アル
キル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリー
ル、および５〜１０員のヘテロアリールである］
を含む。
【００３７】
「縮合アリール」とは、その環炭素の２つが第２のアリール環もしくはヘテロアリール
環と、またはカルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環と共通しているアリールを指す
。
【００３８】
「アラルキル」とは、本明細書に定義されているようなアルキルおよびアリールのサブ
セットであり、任意選択で置換されているアリール基で置換されている、任意選択で置換
されているアルキル基を指す。
【００３９】
「ヘテロアリール」とは、芳香族環系中で提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘ
テロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状
配列中で共有される６個または１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、ここで各ヘ
テロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される（「５〜１０員のヘテロアリー
ル」）。１個または複数の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、付着点は、原
子価が許容する場合、炭素または窒素原子でよい。ヘテロアリール二環式環系は、１つま
たは両方の環において１個または複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリー
ル」は、環系を含み、ここで上記に定義されているようなヘテロアリール環は、１個また
は複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、付着点は、ヘテロアリ
ール環上にあり、このような場合において、環員の数は、ヘテロアリール環系中の環員の
数を引き続き示す。「ヘテロアリール」はまた、環系を含み、ここで上記に定義されてい
るようなヘテロアリール環は、１個または複数のアリール基と縮合しており、付着点は、
アリールまたはヘテロアリール環上にあり、このような場合において、環員の数は、縮合
（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を示す。１つの環がヘテロ原子を含有し
ない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）に
おいて、付着点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を担持する環（例えば、２−イ
ンドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５−インドリル）上に存在し得る
。
【００４０】
一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中で提供される環炭素原子およ
び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子
は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）
。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中で提供される環炭素原子およ
び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は
、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。一
部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中で提供される環炭素原子および１
〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は、窒
素、酸素、および硫黄から独立に選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。一部の
実施形態では、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１
〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員のヘテロアリールは、窒
素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態
では、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘ
テロ原子を有する。他に特定しない限り、ヘテロアリール基のそれぞれの場合は、独立に
任意選択で置換されており、すなわち、非置換（「非置換ヘテロアリール」）であるか、
または１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある特
定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員のヘテロアリールである。あ
る特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員のヘテロアリールである。
【００４１】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基には、これらに限定され
ないが、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有す
る例示的な５員のヘテロアリール基には、これらに限定されないが、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが含まれ
る。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基には、これらに限定さ
れないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれる。４個の
ヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基には、これらに限定されないが、
テトラゾリルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基
には、これらに限定されないが、ピリジニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する例
示的な６員のヘテロアリール基には、これらに限定されないが、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、およびピラジニルが含まれる。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６
員のヘテロアリール基には、これらに限定されないが、それぞれ、トリアジニルおよびテ
トラジニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員のヘテロアリール基に
は、これらに限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが含まれる
。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、インドリル
、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベン
ゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベ
ンゾイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが含まれ
る。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、ナフチリ
ジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、
フタラジニル、およびキナゾリニルが含まれる。
【００４２】
代表的なヘテロアリールの例は、下記の式
【化４】
2019142981.tif 000005
式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、およびＳから選択され、Ｒ６５は、独立
に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシク
リル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールである
を含む。
【００４３】
「ヘテロアラルキル」は、本明細書に定義されているようなアルキルおよびヘテロアリ
ールのサブセットであり、任意選択で置換されているヘテロアリール基で置換されている
、任意選択で置換されているアルキル基を指す。
【００４４】
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香族環系において３〜１０個の環炭
素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ
３〜１０カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、３〜８個の環
炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリ
ル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。一部の実施形
態では、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリ
ル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（
「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基には、これらに限
定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ
４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、
シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）な
どが含まれる。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基には、これらに限定されないが、上記
のＣ３〜６カルボシクリル基、およびシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７
）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル
（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビ
シクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが含まれる。例示的なＣ３〜１０カルボシ
クリル基には、これらに限定されないが、上記のＣ３〜８カルボシクリル基、およびシク
ロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル
（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１
０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが含まれる。上記の例が例示するように
、ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）
であるか、または縮合環、架橋環もしくはスピロ環系、例えば、二環式系を含有し（「二
環式カルボシクリル」）、飽和していてもよく、または部分不飽和でもよい。「カルボシ
クリル」はまた、環系を含み、ここでは上記に定義されているようなカルボシクリル環は
、１個または複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、付着点は、カルボ
シクリル環上にあり、このような場合において、炭素の数は、炭素環式環系中の炭素の数
を引き続き示す。他に特定しない限り、カルボシクリル基のそれぞれの場合は、独立に任
意選択で置換されており、すなわち、非置換（「非置換カルボシクリル」）であるか、ま
たは１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある特定
の実施形態では、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある特
定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００４５】
「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子
を有する３〜１０員の非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫
黄、ホウ素、リン、およびケイ素から独立に選択される（「３〜１０員のヘテロシクリル
」）。１個または複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、付着点は、原子
価が許容する場合、炭素または窒素原子でよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式
ヘテロシクリル」）または縮合環、架橋環もしくはスピロ環系、例えば、二環式系（「二
環式ヘテロシクリル」）でよく、飽和していてもよく、または部分不飽和でもよい。ヘテ
ロシクリル二環式環系は、１つまたは両方の環において１個または複数のヘテロ原子を含
むことができる。「ヘテロシクリル」はまた、上記に定義されているようなヘテロシクリ
ル環が１個または複数のカルボシクリル基と縮合しており、付着点がカルボシクリルまた
はヘテロシクリル環上に存在する環系、あるいは上記に定義されているようなヘテロシク
リル環が１個または複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、付着点がヘ
テロシクリル環上に存在する環系を含み、このような場合において、環員の数がヘテロシ
クリル環系中の環員の数を引き続き示す。他に特定しない限り、ヘテロシクリルのそれぞ
れの場合は、独立に任意選択で置換されており、すなわち、非置換（「非置換ヘテロシク
リル」）であるか、または１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロシ
クリル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員のヘテロ
シクリルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員のヘテ
ロシクリルである。
【００４６】
一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子
を有する５〜１０員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素
、リン、およびケイ素から独立に選択される（「５〜１０員のヘテロシクリル」）。一部
の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有す
る５〜８員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立に
選択される（「５〜８員のヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基
は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であり、
各ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される（「５〜６員のヘテロシ
クリル」）。一部の実施形態では、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫
黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員のヘ
テロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る。一部の実施形態では、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選
択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００４７】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員のヘテロシクリル基には、これらに限定され
ないが、アジリジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒ
ｅｎｙｌ）が含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員のヘテロシクリル基に
は、これらに限定されないが、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが含まれる
。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基には、これらに限定され
ないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒド
ロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが含
まれる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基には、これらに限
定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、
ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、およびオキサゾリジン−２−オンが含ま
れる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基には、これらに限定
されないが、トリアゾリニル（ｔｒｉａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサジアゾリニル（ｏｘａ
ｄｉａｚｏｌｉｎｙｌ）、およびチアジアゾリニル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｉｎｙｌ）が
含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基には、これらに
限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチ
アニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基には、
これらに限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが含
まれる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基には、これらに限
定されないが、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が含まれる。１個のヘテロ原
子を含有する例示的な７員のヘテロシクリル基には、これらに限定されないが、アゼパニ
ル、オキセパニルおよびチエパニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８
員のヘテロシクリル基には、これらに限定されないが、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）
、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）およびチオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）が含まれ
る。Ｃ６アリール環に縮合している例示的な５員のヘテロシクリル基（本明細書において
、５，６−二環式複素環式環とも称される）には、これらに限定されないが、インドリニ
ル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキ
サゾリノニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｉｎｏｎｙｌ）などが含まれる。アリール環に縮合
している例示的な６員のヘテロシクリル基（本明細書において、６，６−二環式複素環式
環とまた称される）には、これらに限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒ
ドロイソキノリニルなどが含まれる。
【００４８】
ヘテロシクリル基の特定の例は、下記の例示的な例、
【化５】
2019142981.tif 000006
［式中、各Ｗは、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、Ｏ、およびＳから選択され、各
Ｙは、ＮＲ６７、Ｏ、およびＳから選択され、Ｒ６７は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アル
キル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリー
ル、および５〜１０員のヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、
アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニ
ルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（カルバモイルまたはアミド）、アミ
ノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ
、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニト
ロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−
アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２−アリールからなる群から選択
される１個または複数の基で任意選択で置換し得る］
で示される。置換基はカルボニルまたはチオカルボニルを含み、これは、例えば、ラクタ
ムおよび尿素誘導体を提供する。
【００４９】
「ヘテロ」とは、化合物上に存在する化合物または基を記載するために使用されるとき
、化合物または基中の１個または複数の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子で
置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１〜５個、特に、１〜３個のヘテロ原子
を有する上記のヒドロカルビル基、例えば、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロ
アルキル、例えば、ヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリール、シクロアルケ
ニル、例えば、シクロヘテロアルケニルなどのいずれかに適用し得る。
【００５０】
「アシル」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０を指し、Ｒ２０は、水素、本明細書に定義
されているような置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換も
しくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテ
ロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで
ある。「アルカノイル」は、アシル基であり、Ｒ２０は、水素以外の基である。代表的な
アシル基には、これらに限定されないが、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ
）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル
（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−Ｃ（Ｏ）−
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）
−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ
１０シクロアルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクリル
）が含まれ、ｔは、０〜４の整数である。ある特定の実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ
８アルキル（ハロもしくはヒドロキシで置換されている）；またはＣ３〜Ｃ１０シクロア
ルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜
１０員のヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれは非置換Ｃ
１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル
、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもし
くはヒドロキシで置換されている）である。
【００５１】
「アシルアミノ」とは、ラジカル−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３を指し、Ｒ２２およびＲ２
３のそれぞれの場合は、独立に、水素、本明細書に定義されているような置換もしくは非
置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換も
しくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換
アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、あるいはＲ２２は、アミノ
保護基である。例示的な「アシルアミノ」基には、これらに限定されないが、ホルミルア
ミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カル
ボニルアミノ、ベンゾイルアミノおよびベンジルカルボニルアミノが含まれる。特定の例
示的な「アシルアミノ」基は、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ２４Ｃ
（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（
５〜１０員のヘテロアリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シク
ロアルキル）、および−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクリル
）であり、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ２４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを独立
に表す。ある特定の実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（ハロもしくはヒ
ドロキシで置換されている）；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリ
ル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールもしくはヘ
テロアリールアルキル（これらのそれぞれは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ
１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアル
キル、もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている）
であり、Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（ハロもしくはヒドロキシで置換されている
）；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール
、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（こ
れらのそれぞれは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置
換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、もしくは非置換Ｃ１
〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシルで置換されている）であり、ただし、Ｒ２５
およびＲ２６の少なくとも１つは、Ｈ以外である。
【００５２】
「アシルオキシ」とは、ラジカル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７を指し、Ｒ２７は、水素、本明細
書に定義されているような置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル
、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非
置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロア
リールである。代表的な例には、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロ
ヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、およびベンジルカ
ルボニルが含まれる。ある特定の実施形態では、Ｒ２８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（ハロも
しくはヒドロキシで置換されている）；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテ
ロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールも
しくはヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、
非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロ
キシアルキル、もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換され
ている）である。
【００５３】
「アルコキシ」とは、基−ＯＲ２９を指し、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、
置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カ
ルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、また
は置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブ
トキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシである。特
定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、１〜６個の炭素原子を有するものであ
る。さらなる特定のアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する。
【００５４】
ある特定の実施形態では、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ア
リールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテ
ロシクリル、ハロゲン、５〜１０員のヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアル
コキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−
、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１
個または複数の置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基、特に、１
個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基には、これらに限定されな
いが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員
のヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｏ
−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクリル）が含まれ、ｔは、０〜４の整数であり、
存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、
非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロ
アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキ
シまたはヒドロキシでそれら自体が置換されていてもよい。特定の例示的な「置換アルコ
キシ」基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２−シクロプロ
ピル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
【００５５】
「アミノ」とは、ラジカル−ＮＨ２を指す。
【００５６】
「置換アミノ」とは、式−Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基を指し、Ｒ３８は、水素、置換も
しくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル
、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしく
は非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはアミノ保護基であり、Ｒ
３８の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態では、各Ｒ３８は、水素、
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリ
ール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、またはＣ３〜Ｃ１０
シクロアルキル；またはＣ１〜Ｃ８アルキル（ハロもしくはヒドロキシで置換されている
）；Ｃ３〜Ｃ８アルケニル（ハロもしくはヒドロキシで置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８ア
ルキニル（ハロもしくはヒドロキシで置換されている）、または−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜
Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、または−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクリル）
から独立に選択され、ｔは、０〜８の整数であり、これらのそれぞれは非置換Ｃ１〜Ｃ４
アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換
Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキ
シで置換されており、あるいは両方のＲ３８基は接合して、アルキレン基を形成する。
【００５７】
例示的な「置換アミノ」基には、これらに限定されないが、−ＮＲ３９−Ｃ１〜Ｃ８ア
ルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）
ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロア
ルキル）、および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクリル）が含まれ、
ｔは、０〜４の整数、例えば、１または２であり、各Ｒ３９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アル
キルを独立に表し、存在する任意のアルキル基は、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、ま
たはヒドロキシでそれら自体が置換されていてもよく、存在する任意のアリール、ヘテロ
アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハ
ロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒ
ドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシでそれら自
体が置換されていてもよい。疑義を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義す
るような基であるアルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換
アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノ、お
よび置換ジアルキルアミノを含む。置換アミノは、一置換アミノおよび二置換アミノ基の
両方を包含する。
【００５８】
「アジド」とは、ラジカル−Ｎ３を指す。
【００５９】
「カルバモイル」または「アミド」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
【００６０】
「置換カルバモイル」または「置換アミド」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２
を指し、各Ｒ６２は、独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換
アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換
もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテ
ロアリール、またはアミノ保護基であり、Ｒ６２の少なくとも１つは、水素でない。ある
特定の実施形態では、Ｒ６２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
、４〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテ
ロアリール、およびヘテロアラルキル；またはＣ１〜Ｃ８アルキル（ハロもしくはヒドロ
キシで置換されている）；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシク
リル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、またはヘテロ
アラルキルから選択され、これらのそれぞれは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置
換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ
アルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されており、
ただし、少なくとも１つのＲ６２は、Ｈ以外である。
【００６１】
例示的な「置換カルバモイル」基には、これらに限定されないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４
−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ６４−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４
−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２
）ｔ（４〜１０員のヘテロシクリル）が含まれ、ｔは、０〜４の整数である、各Ｒ６４は
、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを独立に表し、存在する任意のアリール、ヘテロアリール
、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシア
ルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシでそれら自体が置換さ
れていてもよい。
【００６２】
「カルボキシ」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００６３】
「シアノ」とは、ラジカル−ＣＮを指す。
【００６４】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）
、およびヨード（Ｉ）を指す。ある特定の実施形態では、ハロ基は、フルオロまたはクロ
ロである。
【００６５】
「ヒドロキシ」とは、ラジカル−ＯＨを指す。
【００６６】
「ニトロ」とは、ラジカル−ＮＯ２を指す。
【００６７】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基がシクロアルキル基で置換されているア
ルキルラジカルを指す。典型的なシクロアルキルアルキル基には、これらに限定されない
が、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシ
ルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シク
ロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル
、およびシクロオクチルエチルなどが含まれる。
【００６８】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されているア
ルキルラジカルを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基には、これらに限定されない
が、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチ
ル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチ
ルなどが含まれる。
【００６９】
「シクロアルケニル」とは、３〜１０個の炭素原子を有し、かつ単一の環式環、または
縮合環系および架橋環系を含めた複数の縮合された環を有し、かつオレフィン不飽和の少
なくとも１つ、特に、１〜２つの部位を有する置換もしくは非置換カルボシクリル基を指
す。このようなシクロアルケニル基には、例として、単一の環構造、例えば、シクロヘキ
セニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどが含まれる。
【００７０】
「縮合シクロアルケニル」とは、その環炭素原子の２つが第２の脂肪族環または芳香族
環と共通しており、かつそのオレフィン不飽和がシクロアルケニル環に芳香族性を与える
ように位置しているシクロアルケニルを指す。
【００７１】
「エテニル」とは、置換もしくは非置換の−（Ｃ＝Ｃ）−を指す。「エチレン」とは、
置換もしくは非置換の−（Ｃ−Ｃ）−を指す。「エチニル」とは、−（Ｃ≡Ｃ）−を指す
。
【００７２】
「窒素含有ヘテロシクリル」基とは、少なくとも１個の窒素原子を含有する４〜７員の
非芳香族環式基を意味し、例えば、これらに限定されないが、モルホリン、ピペリジン（
例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（
例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダ
ゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−ア
ルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンである。特定の例には、アゼチジン、
ピペリドンおよびピペラゾン（ｐｉｐｅｒａｚｏｎｅ）が含まれる。
【００７３】
「チオケト」とは、基＝Ｓを指す。
【００７４】
本明細書に定義されているようなアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル
、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意選択で置換されている（
例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル
、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル
、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、
または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換されている
」とは、用語「任意選択で」が先行しようと、または先行しなくても、基（例えば、炭素
または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容される置換基、例えば、置
換によって、安定的な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応によって、例
えば、変換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられていることを意味
する。他に示さない限り、「置換」基は、基の１つまたは複数の置換可能な位置における
置換基を有し、任意の所与の構造における複数の位置が置換されているとき、置換基は、
各位置において同じまたは異なる。用語「置換されている」は、有機化合物の全ての許容
される置換基による置換を含むことを意図し、本明細書に記載されている置換基のいずれ
かは、安定的な化合物の形成をもたらす。本発明は、安定的な化合物に至るために、あり
とあらゆるこのような組合せを意図する。本発明の目的のために、ヘテロ原子、例えば、
窒素は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たし、かつ安定的な部分の
形成をもたらす本明細書に記載のような任意の適切な置換基を有し得る。
【００７５】
例示的な炭素原子置換基には、これらに限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２
、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（
Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、
−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−Ｃ
Ｏ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ
、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ
）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｎ
Ｒｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲ
ｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、
−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ
（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３ 
−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（
＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ
（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、
−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ
ｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｎ
ＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃ
ｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（Ｏ
Ｒｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、
Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６
〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールが含まれ、各アルキル、アルケニル
、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、
０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｄｄ基で独立に置換されており、
あるいは炭素原子上の２個のジェミナルな水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、
＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝
Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられており、
Ｒａａのそれぞれの場合は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜
１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテ
ロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから独立に選択さ
れ、あるいは２個のＲａａ基は接合して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員
のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、
ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０個、１個、２個、３個、４個、
または５個のＲｄｄ基で独立に置換されており、
Ｒｂｂのそれぞれの場合は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＣＮ、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ
（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２
、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−
Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ
ａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０ア
ルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、
Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および
５〜１４員のヘテロアリールから独立に選択され、あるいは２個のＲｂｂ基は接合して、
３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル
、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロ
アリールは、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｄｄ基で独立に置換されて
おり、
Ｒｃｃのそれぞれの場合は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、
Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員
のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから独立に
選択され、あるいは２個のＲｃｃ基は接合して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜
１４員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシク
リル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０個、１個、２個、３個、
４個、または５個のＲｄｄ基で独立に置換されており、
Ｒｄｄのそれぞれの場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ
３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３
＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
ｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、
−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｏ
Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆ
ｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ
）Ｎ（Ｒｆｆ）２，−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ
、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−
ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ
）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）
２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カル
ボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロア
リールから独立に選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘ
テロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０個、１個、２個、３個、４個、ま
たは５個のＲｇｇ基で独立に置換されており、
Ｒｅｅのそれぞれの場合は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６ア
ルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜
１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリールから独立に選択され、各ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、および
ヘテロアリールは、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｇｇ基で独立に置換
されており、
Ｒｆｆのそれぞれの場合は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２
〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロ
シクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから独立に選択され、
あるいは２個のＲｆｆ基は接合して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘ
テロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテ
ロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０個、１個、２個、３個、４個、また
は５個のＲｇｇ基で独立に置換されており、
Ｒｇｇのそれぞれの場合は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ
、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（
Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル
）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６
アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）
、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜
６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６
アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（
Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（
Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ
ＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ
（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１
〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６
アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６ア
ルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ
（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１
〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−
ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２
、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキ
ル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アル
キル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）
、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６ア
ルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−
Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（
＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２
〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール
、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリーであり、Ｘ−は、対イオンで
ある。
【００７６】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン
性第四級アミノ基と会合している負に帯電している基である。例示的な対イオンは、ハロ
ゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ
−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸イオン（
ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエ
ンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、１０−ショウノウスルホン酸イオン、
ナフタレン−２−スルホン酸イオン、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸イオ
ン、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸イオンなど）、およびカルボン酸イオン（
例えば、酢酸イオン、エタノエート、プロパン酸イオン、安息香酸イオン、グリセリン酸
イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、グリコール酸イオンなど）を含む。
【００７７】
窒素原子は、原子価が許容する場合、置換されていても、または置換されていなくても
よく、第一級、第二級、第三級、および第四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基
には、これらに限定されないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ
、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒ
ｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ
、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（
＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝
Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０ア
ルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシク
リル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールが含まれ、あるいは窒素
原子に付着した２個のＲｃｃ基は接合して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４
員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル
、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０個、１個、２個、３個、４個
、または５個のＲｄｄ基で独立に置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄ
は、上記に定義されている通りである。
【００７８】
ある特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、アミノ保護基（本明細書に
おいて窒素保護基とまた称される）である。アミノ保護基には、これらに限定されないが
、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−
Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）
２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、アラルキ
ル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カ
ルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員の
ヘテロアリール基が含まれ、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘ
テロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、０個、１個、２個、３
個、４個、または５個のＲｄｄ基で独立に置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃおよ
びＲｄｄは、本明細書に定義されている通りである。アミノ保護基は当技術分野で周知で
あり、参照により本明細書中に組み込まれているＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  
ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ
．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年）に詳
細に記載されているものを含む。
【００７９】
例示的なアミノ保護基には、これらに限定されないが、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ
）Ｒａａ）（これには、これらに限定されないが、ホルムアミドおよびアセトアミドが含
まれる）；カルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）（これには、これらに限定
されないが、９−フルオレニルカルバミン酸メチル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−カルバミン酸ブチ
ル（ＢＯＣ）、およびベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）が含まれる）；スルホンアミド基
（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）（これには、これらに限定されないが、ｐ−トルエン
スルホンアミド（Ｔｓ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、およびＮ−［２−（トリメチ
ルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）が含まれる）が含まれる。
【００８０】
ある特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル
保護基とも称される）である。酸素保護基には、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−
Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ
（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ
）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ
ａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（
＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が含まれ、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義され
ている通りである。酸素保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書中に組み
込まれているＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ（Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏ
ｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年）に詳細に記載されているものを含む。
【００８１】
例示的な酸素保護基には、これらに限定されないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯ
Ｍ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジル（Ｂｎ）、トリイソプロピルシ
リル（ＴＩＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェ
ニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、メタンスルホネート（メシレート）、およびトシレート（Ｔ
ｓ）が含まれる。
【００８２】
ある特定の実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護
基とも称される）である。硫黄保護基には、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（
Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝
ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３
、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ
）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ
）（ＮＲｂｂ）２が含まれ、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されてい
る通りである。硫黄保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書中に組み込ま
れているＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ（Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年）に詳細に記載されているものを含む。
【００８３】
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な記載、実施例、および特許請求の範囲にお
いてより詳細に記載されている。本発明は、置換基の上記の例示的な列挙によっていかな
る様式において限定されることを意図しない。
他の定義
【００８４】
「薬学的に許容される」とは、連邦政府もしくは州政府の規制機関または米国以外の国
における対応する機関によって承認され、または承認可能であることを意味し、あるいは
動物において、より特定すると、ヒトにおける使用のために米国薬局方または他の一般に
認識されている薬局方において列挙されていることを意味する。
【００８５】
用語「薬学的に許容される塩」とは、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激
作用、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適し
、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合ったこれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は
、当技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６頁：１〜１９頁において薬学的に許容される
塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機
酸および有機酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩
の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸と、または有
機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロ
ン酸と形成された、あるいは当技術分野で使用される他の方法、例えば、イオン交換を使
用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、
アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、ショウノウスルホン酸塩
、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコ
ン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−
エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リン
ゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩
、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペク
チン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸
塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩
、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適当な塩基に
由来する薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムな
どが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩は、適当であるとき、対イオン、例えば、
ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、
硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンを使用し
て形成された、無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含
む。
【００８６】
「溶媒和物」とは、通常加溶媒分解反応によって溶媒または水（「水和物」とまた称さ
れる）と会合している化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含む。従来の
溶媒には、水、エタノール、酢酸などが含まれる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態
で調製してもよく、溶媒和または水和し得る。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶
媒和物、例えば、水和物を含み、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方
をさらに含む。場合によって、例えば、１個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格
子中に組み込まれているとき、溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物」とは、溶
液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノ
レートおよびメタノレートを含む。
【００８７】
投与が意図される「対象」には、これらに限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年
齢群、例えば、小児科の対象（例えば、幼児、小児、青年）または成人の対象（例えば、
若年成人、中年の成人もしくは高齢の成人）の男性または女性）、ならびに／あるいはヒ
トではない動物、例えば、哺乳動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザ
ル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、および／またはイヌが含まれ
る。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、
ヒトではない動物である。用語「ヒト」、「患者」および「対象」は、本明細書において
互換的に使用される。
【００８８】
疾患、障害、および状態は、本明細書において互換的に使用される。
【００８９】
本明細書において使用する場合、および他に特定しない限り、用語「処置する」、「処
置すること」および「処置」は、対象が特定の疾患、障害もしくは状態を患っている間に
起こる、疾患、障害もしくは状態の重症度を低減させ、または疾患、障害もしくは状態の
進行を抑制もしくは遅延させる行為を意図し（「治療的処置」）、あるいは対象が特定の
疾患、障害もしくは状態を患い始める前に起こる行為を意図する（「予防的処置」）。
【００９０】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的反応を引き出すのに十分な量を指す
。当業者が認識するように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント
、化合物の薬物動態、処置する疾患、投与の方式、ならびに対象の年齢、健康、および状
態などの要因によって変化し得る。有効量は、治療的および予防的治療を包含する。
【００９１】
本明細書において使用する場合、および他に特定しない限り、化合物の「治療有効量」
は、疾患、障害もしくは状態の処置において治療上の利点を実現し、または疾患、障害も
しくは状態と関連する１つもしくは複数の症状を遅延もしくは最小化するのに十分な量で
ある。化合物の治療有効量とは、単独で、または疾患、障害もしくは状態の処置において
治療上の利点を実現する他の治療と組み合わせた、治療剤の量を意味する。用語「治療有
効量」は、治療全体を改善させ、症状、または疾患もしくは状態の原因を低減させ、もし
くは回避し、または別の治療剤の治療有効性を増強させる量を包含することができる。
【００９２】
本明細書において使用する場合、および他に特定しない限り、化合物の「予防的有効量
」は、疾患、障害もしくは状態、または疾患、障害もしくは状態と関連する１つもしくは
複数の症状を予防し、あるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的
有効量は、単独で、または疾患、障害もしくは状態の予防において予防的利点を実現する
他の薬剤と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語「予防的有効量」は、予防法全体を
改善させ、または別の予防剤の予防的な有効性を増強させる量を包含することができる。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】図１〜１２は、本明細書に記載されている例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図２】図１〜１２は、本明細書に記載されている例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図３】図１〜１２は、本明細書に記載されている例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図４】図１〜１２は、本明細書に記載されている例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図５】図１〜１２は、本明細書に記載されている例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図６】図１〜１２は、本明細書に記載されている例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図７】図１〜１２は、本明細書に記載されている例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図８】図１〜１２は、本明細書に記載されている例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図９】図１〜１２は、本明細書に記載されている例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図１０】図１〜１２は、本明細書に記載されている例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図１１】図１〜１２は、本明細書に記載されている例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図１２】図１〜１２は、本明細書に記載されている例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【発明を実施するための形態】
【００９４】
本発明のある特定の実施形態についての詳細な説明
本明細書に全体的に記載されているように、本発明は、ステロイド骨格上の１つまたは
複数の位置２、４、または１１において少なくとも１個の置換基を含み、例えばＧＡＢＡ
モジュレーターとして作用するように設計された、１７−シアノ置換向神経活性ステロイ
ドを提供する。一部の実施形態では、本発明は、ステロイド骨格上の１つまたは複数の位
置２、４、および１１において少なくとも１個の置換基を含む１７−シアノ置換向神経活
性ステロイドを提供する。ある特定の実施形態では、このような化合物は、対象において
麻酔および／または鎮静の誘発のための治療剤として有用であることが認識される。ある
特定の実施形態では、このような化合物は、ＣＮＳが関連する障害を処置するための治療
剤として有用であることが認識される。
【００９５】
一態様では、式（Ｉ）
【化６】
2019142981.tif 000007
［式中、Ｒ１ａは、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）
（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、また
は−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒ１ｂは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ア
ルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ａ、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−
ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０
〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、水素であり、各Ｒａは、
水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜
Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒
になって、３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成し、各ＲｄおよびＲｅは、
水素、置換メチルまたはＣ２〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｄおよびＲｅは、それら
が付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を
形成する］
の化合物が提供される。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｒ１ａは、水素であり、Ｒ１ｂは、ヒドロキシ、アルキル、また
はアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、ヒドロキシまたはアルコキシであ
る。一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ｂは
、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、アルキルである。
【００９７】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ１ａは、アルキルまたはアルコキシで
ある。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ａ
は、メトキシである。
【００９８】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）
【化７】
2019142981.tif 000008
［式中、Ｒ１ａは、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）
（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、また
は−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒ１ｂは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ア
ルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ａ、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−
ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０
〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、水素であり、各Ｒａは、
水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜
Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒
になって、３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成し、各ＲｄおよびＲｅは、
水素、置換メチルまたはＣ２〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｄおよびＲｅは、それら
が付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を
形成する］
の化合物である。
【００９９】
一部の実施形態では、Ｒ１ａは、水素であり、Ｒ１ｂは、ヒドロキシ、アルキル、また
はアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、ヒドロキシまたはアルコキシであ
る。一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ｂは
、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、アルキルである。
【０１００】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ１ａは、アルキルまたはアルコキシで
ある。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ａ
は、メトキシである。
【０１０１】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）
【化８】
2019142981.tif 000009
［式中、Ｒ１ａは、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）
（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａまたは
−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒ１ｂは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アル
キル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ
、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜
２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、水素であり、各Ｒａは、水
素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ
６アルキルであり、あるいはＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒に
なって、３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成し、各ＲｄおよびＲｅは、水
素、置換メチルまたはＣ２〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｄおよびＲｅは、それらが
付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を形
成する］
の化合物である。
【０１０２】
一部の実施形態では、Ｒ１ａは、水素であり、Ｒ１ｂは、ヒドロキシ、アルキル、また
はアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、ヒドロキシまたはアルコキシであ
る。一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ｂは
、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、アルキルである。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ１ａは、アルキルまたはアルコキシで
ある。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ａ
は、メトキシである。
【０１０４】
一態様では、
【化９】
2019142981.tif 000010
から選択される化合物が提供される。
【０１０５】
一部の実施形態では、化合物は、
【化１０】
2019142981.tif 000011
から選択される。
【０１０６】
一部の実施形態では、化合物は、
【化１１】
2019142981.tif 000012
から選択される。
【０１０７】
一態様では、式（ＩＩ）
【化１２】
2019142981.tif 000013
［式中、Ｒ２ａは、水素、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロ
キシ、アルキル、メトキシ、置換エトキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、−ＯＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、
−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒ２ｂは
、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、メトキシ、置換エトキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ
、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（
Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−
Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ
ｃ）であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは、水素であり、各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ
６アルキルであり、各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり
、あるいはＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員
（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成し、各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素または
Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｆおよびＲｇは、それらが付着している窒素原子
と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意
選択で含む３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成する］
の化合物が提供される。
【０１０８】
一部の実施形態では、Ｒ２ａは、水素であり、Ｒ２ｂは、アルキルである。一部の実施
形態では、Ｒ２ｂは、アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、メトキシである。
【０１０９】
一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、水素であり、Ｒ２ａは、アルキル、メトキシ、置換エ
トキシ、またはＣ３〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、アルキル
である。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは
、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、メトキシである。一部の実施形態では
、Ｒ２ａは、−ＯＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、置換エトキシである。
一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。一部の実施形態では、
Ｒ２ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ２Ｃ
Ｆ３である。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施
形態では、Ｒ２ａは、プロポキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ２ａは、シクロプロポキシである。
【０１１０】
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ）
【化１３】
2019142981.tif 000014
［式中、Ｒ２ａは、水素、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロ
キシ、アルキル、メトキシ、置換エトキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、−ＯＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、
−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒ２ｂは
、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、メトキシ、置換エトキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ
、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（
Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−
Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ
ｃ）であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは、水素であり、各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ
６アルキルであり、各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり
、あるいはＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員
（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成し、各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素または
Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｆおよびＲｇは、それらが付着している窒素原子
と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意
選択で含む３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成する］
の化合物である。
【０１１１】
一部の実施形態では、Ｒ２ａは、水素であり、Ｒ２ｂは、アルキルである。一部の実施
形態では、Ｒ２ｂは、アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、メトキシである。
【０１１２】
一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、水素であり、Ｒ２ａは、アルキル、メトキシ、置換エ
トキシ、またはＣ３〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、アルキル
である。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは
、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、メトキシである。一部の実施形態では
、Ｒ２ａは、−ＯＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、置換エトキシである。
一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。一部の実施形態では、
Ｒ２ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ２Ｃ
Ｆ３である。Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、プロポキシである
。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、
Ｒ２ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、シクロ
プロポキシである。
【０１１３】
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩｂ）
【化１４】
2019142981.tif 000015
［式中、Ｒ２ａは、水素、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロ
キシ、アルキル、メトキシ、置換エトキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、−ＯＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、
−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒ２ｂは
、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、メトキシ、置換エトキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ
、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（
Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−
Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ
ｃ）であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは、水素であり、各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ
６アルキルであり、各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり
、あるいはＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員
（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成し、各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素または
Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｆおよびＲｇは、それらが付着している窒素原子
と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意
選択で含む３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成する］
の化合物である。
【０１１４】
一部の実施形態では、Ｒ２ａは、水素であり、Ｒ２ｂは、アルキルである。一部の実施
形態では、Ｒ２ｂは、アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、メトキシである。
【０１１５】
一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、水素であり、Ｒ２ａは、アルキル、メトキシ、置換エ
トキシ、またはＣ３〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、アルキル
である。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは
、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、メトキシである。一部の実施形態では
、Ｒ２ａは、−ＯＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、置換エトキシである。
一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。一部の実施形態では、
Ｒ２ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ２Ｃ
Ｆ３である。Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、プロポキシである
。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、
Ｒ２ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、シクロ
プロポキシである。
【０１１６】
一態様では、
【化１５−１】
2019142981.tif 000016
【化１５−２】
2019142981.tif 000017
から選択される化合物が提供される。
【０１１７】
一部の実施形態では、化合物は、
【化１６−１】
2019142981.tif 000018
【化１６−２】
2019142981.tif 000019
から選択される。
【０１１８】
一部の実施形態では、化合物は、
【化１７】
2019142981.tif 000020
から選択される。
【０１１９】
一態様では、式（ＩＩＩ）
【化１８】
2019142981.tif 000021
［式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨー
ド）、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ
）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、
または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、他の１つは、水素であり、あるいは
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが付着している炭素と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成し
、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ
、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｆ）（
Ｒｇ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−
Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ
ｃ）であり、他の１つは、水素であり、Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素ま
たはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素
原子と一緒になって、３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成し、各Ｒｆおよ
びＲｇは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｆおよびＲｇは、
それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１
個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含む３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を
形成し、各Ｒｈは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、各Ｒｉは、水素、置換メチルまた
はＣ２〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｈおよびＲｉは、それらが付着している窒素原
子と一緒になって、３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成する］
の化合物が提供される。
【０１２０】
一部の実施形態では、Ｒ１ａは、水素であり、Ｒ１ｂは、ヒドロキシ、アルキル、また
はアルコキシである。
【０１２１】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ１ａは、ヒドロキシ、アルキル、また
はアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ヒドロキシである。一部の実施形
態では、Ｒ１ａは、アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、メトキシである
。
【０１２２】
一部の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが付着している炭素と一緒になっ
て、Ｃ（＝Ｏ）を形成する。
【０１２３】
一部の実施形態では、Ｒ２ａは、水素であり、Ｒ２ｂは、ヒドロキシ、アルキル、また
はアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、ヒドロキシである。一部の実施形
態では、Ｒ２ｂは、アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、メチルである。一
部の実施形態では、Ｒ２ｂは、アルコキシである。
【０１２４】
一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、水素であり、Ｒ２ａは、ヒドロキシ、アルキル、また
はアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシである。一部の実施形
態では、Ｒ２ａは、アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、メチルである。一
部の実施形態では、Ｒ２ａは、アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、メト
キシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、エトキシである。一部の実施形態では、Ｒ
２ａは、プロポキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３
である。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはアルコ
キシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）である。
【０１２６】
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）
【化１９】
2019142981.tif 000022
［式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ
（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）
、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ
）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）で
あり、他の１つは、水素であり、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂは、それらが付着している
炭素と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは、ハロ（例えば
、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、−
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０
〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり
、他の１つは、水素であり、Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒａは、
水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜
Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒
になって、３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成し、各ＲｆおよびＲｇは、
独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｆおよびＲｇは、それらが付
着している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のさらな
るヘテロ原子を任意選択で含む３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成し、各
Ｒｈは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、各Ｒｉは、水素、置換メチルまたはＣ２〜Ｃ
６アルキルであり、あるいはＲｈおよびＲｉは、それらが付着している窒素原子と一緒に
なって、３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成する］
の化合物である。
【０１２７】
一部の実施形態では、Ｒ１ａは、水素であり、Ｒ１ｂは、ヒドロキシ、アルキル、また
はアルコキシである。
【０１２８】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ１ａは、ヒドロキシ、アルキル、また
はアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ヒドロキシである。一部の実施形
態では、Ｒ１ａは、アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、メトキシである
。
【０１２９】
一部の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが付着している炭素と一緒になっ
て、Ｃ（＝Ｏ）を形成する。
【０１３０】
一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈであり、Ｒ２ｂは、ヒドロキシ、アルキル、または
アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、ヒドロキシである。一部の実施形態
では、Ｒ２ｂは、アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、メチルである。一部
の実施形態では、Ｒ２ｂは、アルコキシである。
【０１３１】
一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｈであり、Ｒ２ａは、ヒドロキシ、アルキル、または
アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシである。一部の実施形態
では、Ｒ２ａは、アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、メチルである。一部
の実施形態では、Ｒ２ａは、アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、メトキ
シである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、エトキシである。一部の実施形態では、Ｒ２
ａは、プロポキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で
ある。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１３２】
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６
アルキルである。
【０１３３】
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｂ）
【化２０】
2019142981.tif 000023
［式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨー
ド）、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ
ｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−
ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ
、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、他の１つは、水素であり、あるい
はＲ１ａおよびＲ１ｂは、それらが付着している炭素と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成
し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード）
、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ
（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、ま
たは−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、他の１つは、水素であり、Ｒ３は、水
素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｂおよ
びＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員（例えば、５〜７員
）の複素環式環を形成し、各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル
であり、あるいはＲｆおよびＲｇは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、窒
素、酸素および硫黄から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含む３〜７員
（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成し、各Ｒｈは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであ
り、各Ｒｉは、水素、置換メチルまたはＣ２〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｈおよび
Ｒｉは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員（例えば、５〜７員）
の複素環式環を形成する］
の化合物である。
【０１３４】
一部の実施形態では、Ｒ１ａは、水素であり、Ｒ１ｂは、ヒドロキシ、アルキル、また
はアルコキシである。
【０１３５】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ１ａは、ヒドロキシ、アルキル、また
はアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ヒドロキシである。一部の実施形
態では、Ｒ１ａは、アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、メトキシである
。
【０１３６】
一部の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが付着している炭素と一緒になっ
て、Ｃ（＝Ｏ）を形成する。
【０１３７】
一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈであり、Ｒ２ｂは、ヒドロキシ、アルキル、または
アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、ヒドロキシである。一部の実施形態
では、Ｒ２ｂは、アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、メチルである。一部
の実施形態では、Ｒ２ｂは、アルコキシである。
【０１３８】
一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｈであり、Ｒ２ａは、ヒドロキシ、アルキル、または
アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシである。一部の実施形態
では、Ｒ２ａは、アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、メチルである。一部
の実施形態では、Ｒ２ａは、アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、メトキ
シである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、エトキシである。一部の実施形態では、Ｒ２
ａは、プロポキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で
ある。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１３９】
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６
アルキルである。
【０１４０】
一態様では、
【化２１−１】
2019142981.tif 000024
【化２１−２】
2019142981.tif 000025
から選択される化合物が提供される。
【０１４１】
一態様では、
【化２２−１】
2019142981.tif 000026
【化２２−２】
2019142981.tif 000027
から選択される化合物が提供される。
【０１４２】
一態様では、式（ＩＶ）
【化２３】
2019142981.tif 000028
［式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ
（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）
、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ
）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）で
あり、他の１つは、水素であり、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂは、それらが付着している
炭素と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成し、Ｒ３は、アルキルまたはアルコキシであり、
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素ま
たはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素
原子と一緒になって、３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成する］
の化合物が提供される。
【０１４３】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ１ａは、ヒドロキシ、アルキル、また
はアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ヒドロキシである。一部の実施形
態では、Ｒ１ａは、アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、アルコキシである
。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、メトキシである。
【０１４４】
一部の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが付着している炭素と一緒になっ
て、Ｃ（＝Ｏ）を形成する。
【０１４５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、メチル
である。
【０１４６】
一部の実施形態では、
【化２４】
2019142981.tif 000029
から選択される化合物が提供される。
【０１４７】
一態様では、式（Ｖ）
【化２５】
2019142981.tif 000030
［式中、Ｒ３は、アルキルまたはアルコキシである］
の化合物が提供される。
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｒ３は、アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、メチル
またはエチルである。
【０１４９】
一部の実施形態では、
【化２６】
2019142981.tif 000031
から選択される化合物が提供される。
【０１５０】
一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（
ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合
物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１５１】
一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（
ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合
物の溶媒和物、同位体のバリアント、または互変異性体が提供される。
【０１５２】
一態様では、対象において鎮静および／または麻酔を誘発する方法であって、対象に有
効量の式（ＩＩＩｃ）
【化２７】
2019142981.tif 000032
［式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨー
ド）、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ
ｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−
ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ
、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂは、
それらが付着している炭素と任意選択で一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成し、Ｒ２ａおよ
びＲ２ｂの１つは、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシ、
アルキル、メトキシ、置換エトキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
ｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（
Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ
、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂの１つは、水素ではなく；Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それらが付着
している炭素と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成するとき、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは
、水素であり、Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒａは、水素またはＣ
１〜Ｃ６アルキルであり、各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル
であり、あるいはＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３
〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成し、各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素
またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｆおよびＲｇは、それらが付着している窒
素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のさらなるヘテロ原子
を任意選択で含む３〜７員（例えば、５〜７員）の複素環式環を形成し、各ＲｊおよびＲ
ｋは、独立に、水素、置換メチル、またはＣ３〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｊおよ
びＲｋは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選
択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含む３〜７員（例えば、５〜７員）の複
素環式環を形成する］
の化合物、その薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を投与することを含む、方法が
提供される。
【０１５３】
一部の実施形態では、Ｒ１ａは、水素であり、Ｒ１ｂは、ヒドロキシ、アルキル、また
はアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、ヒドロキシである。一部の実施形
態では、Ｒ１ｂは、アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、メチルまたはエチ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ
１ｂは、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、エトキシである。一部の実施
形態では、Ｒ１ｂは、プロポキシである。
【０１５４】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ１ａは、ヒドロキシ、アルキル、また
はアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ヒドロキシである。一部の実施形
態では、Ｒ１ａは、アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、メチルまたはエチ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ
１ａは、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、エトキシである。一部の実施
形態では、Ｒ１ａは、プロポキシである。
【０１５５】
一部の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが付着している炭素と一緒になっ
て、Ｃ（＝Ｏ）を形成する。
【０１５６】
一部の実施形態では、Ｒ２ａは、水素であり、Ｒ２ｂは、ヒドロキシ、アルキル、メト
キシ、置換エトキシ、またはＣ３〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂ
は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、−ＯＣＦ３である。一部の実施形
態では、Ｒ２ｂは、置換エトキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、−ＯＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。一部
の実施形態では、Ｒ２ｂは、−ＯＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、
Ｃ３〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、プロポキシである。一部
の実施形態では、Ｒ２ｂは、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ２ｂ
は、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、シクロプロポ
キシである。
【０１５７】
一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、水素であり、Ｒ２ａは、メトキシである。一部の実施
形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、置換エトキシ
である。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。一部の実施形
態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−Ｏ
ＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシである。一
部の実施形態では、Ｒ２ａは、プロポキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−Ｏ
ＣＨ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２
である。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、シクロプロポキシである。
【０１５８】
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６
アルキルである。
【０１５９】
一部の実施形態では、化合物は、静脈内投与によって投与される。
【０１６０】
一部の実施形態では、化合物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
【０１６１】
一態様では、それを必要とする対象においてＧＡＢＡ機能と関連する障害を処置する方
法であって、対象に治療有効量の化合物、薬学的に許容されるその塩、または本明細書に
記載のような化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、
（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、また
は（Ｖ）の化合物）の医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【０１６２】
一態様では、有効量の化合物、薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載のよ
うな化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ
）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）
の化合物）の１つの医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する方法であって、対象
は、２時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する、方法が提供される。
【０１６３】
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトで
ある。
【０１６４】
一部の実施形態では、投与の方法は、静脈内投与である。
【０１６５】
一部の実施形態では、対象は、投与の１時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する
。一部の実施形態では、対象は、鎮静および／または麻酔を即時に経験する。
医薬組成物
【０１６６】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬
組成物、例えば、注射に、例えば、静脈内（ＩＶ）投与に適した組成物を提供する。
【０１６７】
薬学的に許容される添加剤は、所望の特定の剤形、例えば、注射に適した、ありとあら
ゆる賦形剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、保
存剤、滑沢剤などを含む。医薬組成物の製剤および／または製造における全般的な考察は
、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
、第１６版、Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅ
ａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０年）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏ
ｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５年）において見出すことができ
る。
【０１６８】
例えば、注射用調製物、例えば、無菌注射用水性懸濁液は、適切な分散化剤または湿潤
剤および懸濁化剤を使用して公知技術によって製剤化することができる。用いることがで
きる例示的な添加剤には、これらに限定されないが、水、無菌食塩水またはリン酸緩衝食
塩水、またはリンゲル液が含まれる。
【０１６９】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、シクロデキストリン誘導体をさらに含む。最
も一般のシクロデキストリンは、連結された糖部分上に１個または複数の置換基を任意選
択で含む、それぞれ、６、７および８つのα−１，４−連結グルコース単位からなるα−
、β−およびγ−シクロデキストリンであり、これにはこれらに限定されないが、置換も
しくは非置換メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化、およびスルホアルキルエーテ
ル置換が含まれる。ある特定の実施形態では、シクロデキストリンは、スルホアルキルエ
ーテルβ−シクロデキストリン、例えば、またＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）として公知
であるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、Ｕ．Ｓ．５，３７
６，６４５を参照されたい。ある特定の実施形態では、組成物は、ヘキサプロピル−β−
シクロデキストリンを含む。より特定の実施形態では、組成物は、ヘキサプロピル−β−
シクロデキストリンを含む（水中１０〜５０％）。
【０１７０】
注射用組成物は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅
菌水もしくは他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物
の形態の滅菌剤を組み込むことによって、無菌化することができる。
【０１７１】
一般に、本明細書において提供する化合物は、有効量で投与される。実際に投与される
化合物の量は典型的には、処置する状態、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個
々の患者の年齢、体重、反応、患者の症状の重症度などを含めた関連性のある状況を鑑み
て医師が決定する。
【０１７２】
組成物は、正確な投与を容易にする単位剤形で提示される。用語「単位剤形」とは、ヒ
ト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的個別単位を指し、各単
位は、適切な医薬添加剤と会合している所望の治療効果を生じさせるように計算した所定
の量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形は、液体組成物を事前に充填し、事前に測
定したアンプルまたはシリンジを含む。このような組成物において、化合物は通常微量構
成要素であり（約０．１％〜約５０重量％または好ましくは約１％〜約４０重量％）、残
りは所望の投与形態を形成するのに役立つ様々なビヒクルまたは担体および加工助剤であ
る。
【０１７３】
注射用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範
囲であり、全て約１〜約１２０時間および約２４〜約９６時間である。約０．１ｍｇ／ｋ
ｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ超の事前充填ボーラスをまた投与して、適正な定常状態
レベルを達成し得る。最大の総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者について約２ｇ／日を
超えることが予想されない。例示的な組成物は、概ね５ｍｇ／ｍＬの濃度まで、例えば、
無菌緩衝食塩水注射用水性媒体に溶解または懸濁し得る。
【０１７４】
本明細書において提供する化合物は、唯一の活性剤として投与することができ、または
これらは他の活性剤と組み合わせて投与することができる。一態様では、本発明は、本発
明の化合物および別の薬理学的活性剤の組合せを提供する。組合せの投与は、例えば、別
々、逐次、併行、および交互の投与を含めた当業者には明らかな任意の技術によって進め
ることができる。
【０１７５】
本明細書において提供する医薬組成物の記載はヒトへの投与に適した医薬組成物を主に
対象としているが、このような組成物は一般に全ての種類の動物への投与に適しているこ
とを当業者は理解する。組成物を様々な動物への投与に適した組成物とするための、ヒト
への投与に適した医薬組成物の改変はよく理解され、通常の技能の獣医学の薬理学者は、
このような改変を通常の実験法で設計し、かつ／または行うことができる。医薬組成物の
製剤および／または製造における全般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版（Ｌ
ｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５年）に見出すこ
とができる。
使用および処置の方法
【０１７６】
本明細書に全体的に記載されているように、本発明は、ステロイド骨格上の１つまたは
複数の位置２、４、および／または１１において少なくとも１個の置換基を含み、例えば
、ＧＡＢＡモジュレーターとして作用するように設計された、１７−シアノ置換向神経活
性ステロイドを対象とする。ある特定の実施形態では、このような化合物は、対象におい
て麻酔および／または鎮静の誘発のための治療剤として有用であることが認識される。一
部の実施形態では、このような化合物は、必要とする対象（例えば、レット症候群、脆弱
Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する対象）においてＣＮＳが関連する障害（
例えば、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣性疾患、記憶および／
もしくは認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳傷
害、血管疾患、物質乱用障害および／もしくは離脱症候群、または耳鳴）を処置するため
の治療剤として有用であることが認識される。
【０１７７】
このように、一態様では、本発明は、対象に有効量の本発明の化合物またはその組成物
を投与することを含む、対象において鎮静および／または麻酔を誘発する方法を提供する
。ある特定の実施形態では、化合物は、静脈内投与によって投与される。
【０１７８】
従前の研究（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ、１３６巻：４１９〜４２３頁（１９８７年）を参照されたい）は、特
定の３α−水酸化ステロイドが、ＧＡＢＡ受容体複合体（ＧＲＣ）のモジュレーターとし
て、報告されている他のものより数桁より強力であることを示してきた（例えば、Ｍａｊ
ｅｗｓｋａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３２巻：１００４〜１００７頁（１９８６年）；Ｈａ
ｒｒｉｓｏｎら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、２４１巻：３４６
〜３５３頁（１９８７年）を参照されたい）。ＭａｊｅｗｓｋａらおよびＨａｒｒｉｓｏ
ｎらは、３α−水酸化−５−還元ステロイドが、非常により低いレベルの有効性のみが可
能であることを教示した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの実験データは、これ
らのステロイドの高い効力によって、ステロイドがＧＲＣを介した脳の興奮性のモジュレ
ーションにおいて治療的に有用であるものとなることを今や示してきた（例えば、Ｇｅｅ
ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３６巻：
４１９〜４２３頁（１９８７年）；Ｗｉｅｌａｎｄら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ、１１８巻（１号）：６５〜７１頁（１９９５年）を参照されたい）。
【０１７９】
様々な合成ステロイドがまた、向神経活性ステロイドとして調製されてきた。例えば、
治療的に有益な様式で、ストレス、不安、不眠、発作性障害、およびＧＲＣ活性剤の影響
を受けやすい気分障害、例えば、うつ病の処置において有用な向神経活性ステロイド化合
物について開示している米国特許第５，２３２，９１７号を参照されたい。さらに、これ
らのステロイドは、他の公知の相互作用の部位と異なるＧＲＣ上の独特の部位において相
互作用し（例えば、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、およびＧＡＢＡ）、ストレス、
不安、睡眠、気分障害および発作性障害に対する治療的に有益な効果が従前に引き出され
てきたことが従前示されてきた（例えば、Ｇｅｅ，  Ｋ．Ｗ．およびＹａｍａｍｕｒａ，
Ｈ．Ｉ．、「Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅｓ：
Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｘｉｅｔｙ，  Ｉｎｓ
ｏｍｎｉａ  ａｎｄ  Ｓｅｉｚｕｒｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒ
ｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、Ｈｏｒｖｅｌｌ編、Ｍａｒｃｅｌ−Ｄｅ
ｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５年）、１２３〜１４７頁；Ｌｌｏｙｄ，  Ｋ．Ｇ
．およびＭｏｒｓｅｌｌｉ，  Ｐ．Ｌ．、「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏ
ｆ  ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈ
ｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、Ｈ．Ｙ．  Ｍｅｌｔ
ｚｅｒ編、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．（１９８７年）、１８３〜１９５頁；およ
びＧｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１
３６巻：４１９〜４２３頁（１９８７年）を参照されたい）。これらの化合物は、これら
の持続期間、効力、および経口活性のために望ましい（投与の他の形態と共に）。
【０１８０】
本明細書に記載のような本発明の化合物は一般に、ＧＡＢＡ機能をモジュレートし、し
たがって、対象においてＣＮＳが関連する状態の処置および予防のための向神経活性ステ
ロイドとして作用するように設計されている。モジュレーションとは、本明細書において
使用する場合、ＧＡＢＡ受容体機能の阻害または増強を指す。したがって、本明細書にお
いて提供する化合物および医薬組成物は、ヒトおよびヒトではない哺乳動物を含めた哺乳
動物においてＣＮＳの状態を予防および／または処置するための療法として使用される。
このように、および従前に記述したように、本発明は、処置の記載した方法、およびこの
ような方法のための化合物、およびこのような方法のために有用な医薬の調製のためのこ
のような化合物の使用をこの範囲内に含み、かつこれらにまで及ぶ。
【０１８１】
一態様では、本発明は、それを必要とする対象においてＧＡＢＡ機能と関連する障害を
処置する方法を提供し、この方法は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物
、薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載のような化合物の１つを含む医薬組
成物を投与することを含む。
【０１８２】
ＧＡＢＡ−モジュレーションと関連する例示的なＣＮＳの状態には、これらに限定され
ないが、睡眠障害［例えば、不眠］、気分障害［例えば、うつ病、気分変調性障害（例え
ば、軽度のうつ病）、双極性障害（例えば、Ｉおよび／またはＩＩ）、不安障害（例えば
、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害）、ストレス、心的外傷後ストレス障害（Ｐ
ＴＳＤ）、強迫性障害（例えば、強迫性障害（ＯＣＤ））］、統合失調症スペクトラム障
害［例えば、統合失調症、統合失調感情障害］、痙攣性疾患［例えば、てんかん（例えば
、てんかん重積状態（ＳＥ））、発作］、記憶および／もしくは認知の障害［例えば、注
意障害（例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））、認知症（例えば、アルツハイマー
型認知症、レビー小体型認知症（Ｌｅｗｉｓ  ｂｏｄｙ  ｔｙｐｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）
、脳血管型認知症］、運動障害［例えば、ハンチントン病、パーキンソン病］、人格障害
［例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害］、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）［
例えば、自閉症、自閉症の単一起源の原因、例えば、シナプス変性症、例えば、レット症
候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群］、疼痛［例えば、神経因性疼痛、傷害が関
連する疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛］、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、血管疾患［例えば
、卒中、虚血、血管奇形］、物質乱用障害および／もしくは離脱症候群［例えば、オピエ
ート、コカイン、および／またはアルコールへの嗜癖（ａｄｄｉｔｉｏｎ）］、ならびに
耳鳴が含まれる。
【０１８３】
さらに別の態様では、本発明の化合物および別の薬理学的活性剤の組合が提供される。
本明細書において提供する化合物は唯一の活性剤として投与することができ、またはこれ
らは他の薬剤と組み合わせて投与することができる。組合せの投与は、例えば、別々、逐
次、併行、および交互の投与を含めた当業者には明らかである任意の技術によって進める
ことができる。
【０１８４】
別の態様では、対象に有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、脳の興奮
性と関連する状態の影響を受けやすく、またはこれに苦しんでいる対象において脳の興奮
性を処置または予防する方法が提供される。
【０１８５】
さらに別の態様では、対象においてストレスまたは不安を処置または予防する方法であ
って、このような処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物、またはその組成物を
投与することを含む、方法が提供される。
【０１８６】
さらに別の態様では、対象において発作の機能活動を軽減または予防する方法であって
、このような処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方
法が提供される。
【０１８７】
さらに別の態様では、対象において不眠を軽減または予防する方法であって、このよう
な処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物、またはその組成物を投与することを
含む、方法が提供される。
【０１８８】
さらに別の態様では、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、睡眠を誘発し、
かつ実質的な反跳性不眠が誘発されない正常な睡眠において見出されるレム睡眠のレベル
を実質的に維持する方法が提供される。
【０１８９】
さらに別の態様では、対象においてＰＭＳまたはＰＮＤを軽減または予防する方法であ
って、このような処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む
、方法が提供される。
【０１９０】
さらに別の態様では、対象において気分障害を処置または予防する方法であって、この
ような処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法が提
供される。特定の実施形態では、気分障害は、うつ病である。
【０１９１】
さらに別の態様では、対象において麻酔を誘発する方法であって、対象に有効量の本発
明の化合物を投与することを含む、方法が提供される。
【０１９２】
さらに別の態様では、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与する方
法であって、対象は、投与の２時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する、方法が提
供される。一部の実施形態では、対象は、投与の１時間以内に鎮静および／または麻酔を
経験する。一部の実施形態では、対象は、鎮静および／または麻酔を即時に経験する。
【０１９３】
さらに別の態様では、対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、認
知増強または記憶障害を処置する方法が提供される。ある特定の実施形態では、障害は、
アルツハイマー病である。ある特定の実施形態では、障害は、レット症候群である。
【０１９４】
さらに別の態様では、対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、注
意障害を処置する方法が提供される。ある特定の実施形態では、注意障害は、ＡＤＨＤで
ある。
【０１９５】
ある特定の実施形態では、化合物を、対象に慢性的に投与する。ある特定の実施形態で
は、化合物を、対象に経口的、皮下、筋肉内、または静脈内に投与する。
麻酔／鎮静
【０１９６】
麻酔は、健忘症の薬理学的に誘発され可逆的な状態、痛覚消失、反応性の消失、骨格筋
反射の消失、ストレス反応の減少、または同時にこれらの全てである。これらの効果は、
効果の妥当な組合せを単独で実現する単一の薬物から、または場合によって結果の非常に
特定の組合せを達成する薬物（例えば、催眠剤、鎮静剤、麻痺剤、鎮痛剤）の組合せによ
って得ることができる。麻酔によって、患者は、それがなければ患者が経験する窮迫およ
び疼痛を伴わずに、手術および他の措置を受けることができる。
【０１９７】
鎮静は、一般に医療手順または診断手順を容易にするための、薬理学的薬剤の投与によ
る易刺激性または興奮の低減である。
鎮静および痛覚消失は、最小の鎮静（不安緩解）から全身麻酔までの範囲の意識の状態
の連続体を含む。
【０１９８】
最小の鎮静はまた、不安緩解として公知である。最小の鎮静は薬物が誘発する状態であ
り、この間に患者は言葉による命令に正常に反応する。認知機能および協応は損なわれ得
る。換気および心血管機能は典型的には影響されない。
【０１９９】
中等度の鎮静／痛覚消失（意識下鎮静）は、薬物が誘発する意識の低下であり、この間
に患者は単独でまたは軽い触覚刺激を伴って言葉による命令に意図的に反応する。開放気
道を維持するのに介入は通常必要とされない。自発的換気は典型的には適当である。心血
管機能は通常維持される。
【０２００】
深い鎮静／痛覚消失は、薬物が誘発する意識の低下であり、この間に患者は容易に覚醒
することができないが、繰り返されるまたは有痛性刺激に続いて意図的に反応する（有痛
性刺激からの反射離脱ではない）。非依存的な換気機能は損なわれ得、患者は開放気道を
維持するのに補助を必要とし得る。自発的換気は不適当であり得る。心血管機能は通常維
持される。
【０２０１】
全身麻酔は、その間に有痛性刺激に対してでさえも患者が覚醒していない、薬物が誘発
する意識の消失である。非依存的な換気機能を維持する能力は損なわれることが多く、開
放気道を維持するために補助が必要とされることが多い。自発的換気の低下または薬物が
誘発する神経筋機能の低下によって陽圧換気を必要とし得る。心血管機能は損なわれ得る
。
【０２０２】
集中治療室（ＩＣＵ）における鎮静は、環境に対する患者の意識の低下および外部刺激
に対する患者の反応の低減を可能とする。これは危篤状態の患者のケアにおいて役割を果
たすことができ、患者の間で、および疾病の経過に亘って個人の間で異なる広範囲の症状
の管理を包含する。クリティカルケアにおける重い鎮静を使用して、神経筋遮断剤を伴う
ことが多い、気管内チューブに対する耐性および人工呼吸器の同期化が促進されてきた。
【０２０３】
一部の実施形態では、鎮静（例えば、長期間の鎮静、連続的鎮静）は、ＩＣＵにおいて
長期間（例えば、１日、２日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月）
誘発および維持される。長期間の鎮静化剤は、長い作用の持続時間を有し得る。ＩＣＵに
おける鎮静化剤は、短い消失半減期を有し得る。
【０２０４】
意識下鎮静ともまた称される措置上の鎮静および痛覚消失は、鎮痛剤を伴い、または伴
わずに、鎮静剤または解離剤（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）を投与し、対
象が、心肺機能を維持しつつ不快な措置に耐えることを可能とする状態を誘発する技術で
ある。
不安障害
【０２０５】
不安障害は、いくつかの異なる形態の異常な病的恐怖および不安をカバーする包括的用
語である。現在の精神医学的診断基準は、多種多様の不安障害を認識する。
【０２０６】
全般性不安障害は、任意の１つの対象または状況に焦点を合わせない持続性の不安を特
徴とする一般の慢性障害である。全般性不安の罹患者は非特異的で持続的な恐怖および心
配を経験し、日常茶飯事について心配し過ぎるようになる。全般性不安障害は、高齢者に
影響を与える最も一般の不安障害である。
【０２０７】
パニック障害において、人は振戦、震え、混乱、浮動性めまい、悪心、呼吸困難を特徴
とすることが多い、激烈な恐怖および懸念の短期のアタックに苦しむ。ＡＰＡによって急
激に生じ、１０分未満でピークとなる恐怖または不快感と定義されるこれらの不安アタッ
クは数時間続くことがあり、ストレス、恐怖、またはそれどころか運動が引き金になる可
能性がある。しかし、特定の原因は必ずしも明らかでない。再発性の予期しない不安アタ
ックに加えて、パニック障害の診断はまた、前記アタックが慢性的な成り行き（アタック
の潜在的な意味についての心配、今後のアタックへの持続的な恐怖、またはアタックと関
連する挙動のかなりの変化）を有することを必要とする。したがって、パニック障害の罹
患者は、特定のパニックエピソードの外側においてさえ症状を経験する。しばしば、心拍
の正常な変化をパニックの罹患者が気付き、それによって自分の心臓のどこかがおかしい
、またはまさに別の不安アタックが起こると考える。場合によって、体の機能への意識の
高まり（過覚醒）が不安アタックの間に起こり、知覚された生理学的変化は生命を危うく
するかもしれない疾病として解釈される（すなわち、極度の心気症）。
【０２０８】
強迫性障害は、反復性強迫観念（悲惨、持続性、および侵入的な思考またはイメージ）
ならびに強迫行為（特定の行為または儀式を行いたいという衝動）を主に特徴とする不安
障害のタイプである。ＯＣＤの思考パターンは、これが、実際は存在しない因果関係にお
ける信念が関与する限り、迷信になぞらえてもよい。しばしば、この過程は全く非論理的
である。例えば、特定のパターンでの歩行の強迫行為を用いて、切迫した害についての強
迫観念を軽減し得る。多くの場合において、強迫行為はまったく説明不可能であり、単に
神経過敏が引き金になる儀式を完了させようとする衝動にすぎない。少数のケースにおい
て、ＯＣＤの罹患者は、強迫観念のみを経験し、明白な強迫行為を伴わない可能性があり
、強迫行為のみを経験する罹患者はそれより極めて少数である。
【０２０９】
不安障害の単一の最も大きなカテゴリーは、恐怖および不安が特定の刺激または状況が
引き金になる全てのケースを含む、恐怖症のカテゴリーである。罹患者は典型的には、動
物から、体液への位置までの何らかのものであり得る恐怖の対象に遭遇することによる恐
ろしい結果を予測する。
【０２１０】
心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤは、外傷的経験からもたらされる不安障害であ
る。心的外傷後ストレスは、極端な状況、例えば、戦闘、レイプ、人質という状況、また
はそれどころか重大事故が原因で起こる可能性がある。これはまた激しいストレス要因へ
の長期（慢性）曝露からもたらされることがあり、例えば、個々の戦いには耐えるが、連
続的な戦闘に立ち向かうことができない兵士である。一般の症状は、フラッシュバック、
回避性挙動、およびうつ病を含む。
神経変性疾患および障害
【０２１１】
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性消失、またはニュー
ロンの死と関連する疾患および障害を含む。神経変性疾患および障害には、これらに限定
されないが、アルツハイマー病（軽度、中等度、または重度の認知機能低下の関連する症
状を含めた）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；無酸素性および虚血性傷害；運動失調お
よび痙攣（統合失調感情障害によってまたは統合失調症を処置するのに使用される薬物に
よってもたらされる発作の処置および予防のためを含めた）；良性のもの忘れ；脳浮腫；
マクラウド神経有棘赤血球症候群（ＭＬＳ）を含めた小脳性運動失調；閉鎖性頭部傷害；
昏睡；挫傷（ｃｏｎｔｕｓｉｖｅ  ｉｎｊｕｒｉｅｓ）（例えば、脊髄傷害および頭部傷
害）；多発脳梗塞性認知症および老人性認知症を含めた認知症；意識の撹乱；ダウン症候
群；薬物が誘発するまたは医薬が誘発するパーキンソニズム（例えば、神経弛緩薬が誘発
する急性アカシジア、急性ジストニア、パーキンソニズム、または晩発性ジスキネジア、
神経弛緩薬性悪性症候群、または医薬が誘発する姿勢振戦）；てんかん；脆弱Ｘ症候群；
ジルドゥラトゥレット症候群；頭部外傷；聴力機能低下および聴力損失；ハンチントン病
；レノックス症候群；レボドパが誘発するジスキネジア；精神遅滞；無動症および無動（
硬直）症候群を含めた運動障害（基底核石灰症、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、パー
キンソニズム−ＡＬＳ認知症複合、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、および進
行性（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｌｙ）核上性麻痺を含めた）；舞踏病（例えば、良性遺伝
性舞踏病、薬物が誘発する舞踏病、ヘミバリズム、ハンチントン病、神経有棘赤血球症、
シデナム舞踏病、および症候性舞踏病）、ジスキネジア（チック、例えば、複雑チック、
単純チック、および症候性チックを含めた）、ミオクローヌス（全般性ミオクローヌスお
よび焦点性ミオクローヌス（ｃｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）を含めた）、振戦（例えば、静止時
振戦、姿勢振戦、および企図振戦）およびジストニア（軸性ジストニア、ジストニア型書
痙、片麻痺性ジストニア、発作性ジストニア、および焦点性ジストニア、例えば、眼瞼ス
パズム、顎口腔ジストニア、および痙攣性発声障害および斜頸を含めた）を含めた、筋ス
パズム、および筋痙直または脱力と関連する障害；目の損傷、目の網膜症または黄斑変性
症を含めたニューロン損傷；脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性脳卒中、脳虚血、脳血管
攣縮、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、出生時窒息および心停止に続く神経毒性
傷害；パーキンソン病；発作；てんかん重積状態（ｓｔａｔｕｓ  ｅｐｉｌｅｃｔｉｃｕ
ｓ）；卒中；耳鳴；尿細管硬化症、およびウイルス感染症が誘発する神経変性（例えば、
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および脳症によってもたらされる）が含まれる。神経
変性疾患にはまた、これらに限定されないが、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性脳卒中
、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、出生時窒息および心停
止に続く神経毒性傷害が含まれる。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経
変性障害の特徴であるニューロン機能の消失を処置または予防することを含む。
てんかん
【０２１２】
てんかんは、長期に亘る繰り返される発作を特徴とする脳障害である。てんかんのタイ
プには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性
ミオクローヌス（ｎｙｏｃｌｏｎｉｃ）てんかん、覚醒直後に大発作を伴うてんかん、ウ
エスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、
前頭葉てんかん、小児期の良性焦点性てんかんが含まれることができる。
てんかん重積状態（ＳＥ）
【０２１３】
てんかん重積状態（ＳＥ）は、例えば、痙攣性てんかん重積状態、例えば、早期てんか
ん重積状態、確立したてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重
積状態；非痙攣性てんかん重積状態、例えば、全般性てんかん重積状態、複雑部分てんか
ん重積状態；全般性周期性てんかん型発射；および周期性一側性てんかん型発射を含むこ
とができる。痙攣性てんかん重積状態は、痙攣性てんかん発作状態の存在を特徴とし、早
期てんかん重積状態、確立したてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性て
んかん重積状態を含むことができる。早期てんかん重積状態は、一次治療によって処置さ
れる。確立したてんかん重積状態は、一次治療による処置にも関わらず持続するてんかん
発作状態を特徴とし、二次治療が施される。難治性てんかん重積状態は、一次治療および
二次治療による処置にも関わらず持続するてんかん発作状態を特徴とし、全身麻酔剤が一
般に投与される。超難治性てんかん重積状態は、一次治療、二次治療、および２４時間ま
たはそれ超の全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん発作状態を特徴とする
。
【０２１４】
非痙攣性てんかん重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん重積状態、例えば、複
雑部分非痙攣性てんかん重積状態、単純部分非痙攣性てんかん重積状態、微細非痙攣性て
んかん重積状態；全般性非痙攣性てんかん重積状態、例えば、遅発性欠神非痙攣性てんか
ん重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん重積状態、または典型的な欠神非痙攣性てんか
ん重積状態を含むことができる。
【０２１５】
一態様では、本発明は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物、薬学的に
許容されるその塩、または本明細書に記載のような化合物の１つを含む医薬組成物を投与
することを含む、対象においててんかんまたはてんかん重積状態を処置する方法を提供す
る。
【０２１６】
本明細書に記載されている化合物および組成物はまた、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳
傷害、てんかん重積状態、例えば、痙攣性てんかん重積状態、例えば、早期てんかん重積
状態、確立したてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態
；非痙攣性てんかん重積状態、例えば、全般性てんかん重積状態、複雑部分てんかん重積
状態；全般性周期性てんかん型発射；および周期性一側性てんかん型発射を有する対象に
予防として発作の開始の前に投与することができる。
発作
【０２１７】
発作は、脳における異常な電気的活性のエピソードの後に起こる、身体所見、または挙
動の変化である。用語「発作」は、「痙攣」と互換的に使用されることが多い。痙攣は、
人の体が急速および制御できずに震えるときである。痙攣の間に、人の筋肉は繰り返し収
縮し、弛緩する。
【０２１８】
挙動および脳活動のタイプに基づいて、発作は、２つの広範なカテゴリー：全般性およ
び部分（局所または焦点性とまた称される）に分割される。発作のタイプを分類すること
は、患者がてんかんを有するかどうかを医師が診断することを助ける。
【０２１９】
全般性発作は脳全体からの電気インパルスによって生じ、一方、部分発作は脳の相対的
に小さな部分における電気インパルスによって（少なくとも最初に）生じる。発作を生じ
させる脳の部分は焦点と称されることがある。
【０２２０】
６タイプの全般性発作が存在する。最も一般および劇的であり、したがって最も周知で
あるものは、大発作とまた称される全身性痙攣である。このタイプの発作において、患者
は意識を失い、通常崩れるように倒れる。意識の消失に続いて、３０〜６０秒間の全身性
の体の硬化（発作の「強直」相と称される）、次いで、３０〜６０秒間の激烈な単収縮（
「間代」相）が起こり、その後、患者は熟睡する（「発作後」または発作後相）。大発作
の間、傷害およびアクシデント、例えば、咬舌および尿失禁が起こり得る。
【０２２１】
欠神発作は、僅かな症状を伴うまたは症状を伴わない意識の短い消失（数秒のみ）をも
たらす。小児であることが最も多い患者は典型的には活動を中断し、ぼんやりと凝視する
。これらの発作は急激に開始および終了し、１日数回起こり得る。患者は通常、「時間が
過ぎている」ことに気付き得ることを除いては、発作を起こしていることに気が付かない
。
【０２２２】
ミオクローヌス発作は、通常、体の両側の散発性単収縮からなる。患者は、単収縮を短
い電気ショックと説明することがある。激烈であるとき、これらの発作は、転倒または不
本意に物を投げることをもたらし得る。
【０２２３】
間代発作は、同時に体の両側が関与する反復性のリズミカルな単収縮である。
【０２２４】
強直発作は、筋肉の硬化を特徴とする。
【０２２５】
無緊張発作は、特に、腕および足における筋緊張の突然の全体的消失からなり、これは
転倒をもたらすことが多い。
【０２２６】
本明細書に記載されている発作は、てんかん発作；急性反復性発作；群発発作；連続的
発作；間断のない発作；持続性発作；再発性発作；てんかん重積状態発作、例えば、難治
性痙攣性てんかん重積状態、非痙攣性てんかん重積状態発作；難治性発作；ミオクローヌ
ス発作；強直発作；強直間代発作；単純部分発作；複雑部分発作；二次性全般性発作；非
定型欠神発作；欠神発作；無緊張発作；良性ローランド発作；熱性発作；情動発作；焦点
性発作；笑い発作；全般発作；点頭スパズム；ジャックソン発作；汎発性両側性ミオクロ
ーヌス発作；多焦点性発作；新生児発症型発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微
細発作；シルヴァン発作（Ｓｙｌｖａｎ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）；視覚性反射性発作；また
は離脱発作を含むことができる。
同等物および範囲
【０２２７】
特許請求の範囲において、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈ
ｅ）」などの冠詞は、逆に示さない限り、または状況から他に明らかでない限り、１つま
たは複数を意味し得る。群の１つまたは複数のメンバーの間の「または」を含む特許請求
の範囲または記載内容は、逆に示されない限り、または状況からその他の点で明らかでな
い限り、群メンバーの１つ、複数、または全てが、所与の生成物またはプロセスにおいて
存在し、用いられ、またはその他の点で関連する場合、満足されると考えられる。本発明
は、群の正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在し、用いら
れ、またはその他の点で関連する実施形態を含む。本発明は、群メンバーの複数、または
全てが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在し、用いられ、またはその他の点で関
連する実施形態を含む。
【０２２８】
さらに、本発明は、列挙された請求項の１つまたは複数からの１つまたは複数の限定、
要素、条項、および記述用語が別の請求項に導入される、全てのバリエーション、組合せ
、および並べ替えを包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本
請求項に従属する任意の他の請求項において見出される１つまたは複数の限定を含むよう
に修飾することができる。例えば、マーカッシュ形式の群の様式で要素が一覧として提示
される場合、要素の各部分群がまた開示され、任意の要素（複数可）を群から除去するこ
とができる。一般に、本発明、または本発明の態様が、特定の要素および／またはフィー
チャを含むと称されている場合、本発明の特定の実施形態または本発明の態様は、このよ
うな要素および／またはフィーチャからなり、またはこれらから本質的になることを理解
すべきである。簡潔さのために、これらの実施形態は、本明細書においてこのように特に
記載されてきていない。用語「含むこと」および「含有すること」は開放型であることが
意図され、さらなる要素またはステップを含むことを可能とすることがまた留意される。
範囲が示される場合、エンドポイントが含まれる。さらに、他に示さない限り、または状
況および当業者の理解からその他の点で明らかでない限り、範囲として表される値は、文
脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り、本発明の異なる実施形態における
記述された範囲内で、範囲の下限の単位の１０分の１まで、任意の特定の値または部分領
域を想定することができる。
【０２２９】
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、学術論文、および他の公開資
料について言及し、これらの全ては参照により本明細書中に組み込まれている。組み込ま
れた参照文献のいずれかと本明細書との間に矛盾が存在する場合、明細書が優先される。
さらに、従来技術の範囲に入る本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つま
たは複数から明確に除外し得る。このような実施形態は当業者には公知であると見なされ
るため、たとえ除外することが本明細書において明確に記載されていなくても、これらは
除外し得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関連しても、関連しな
くても、何らかの理由によって任意の請求項から除外することができる。
【０２３０】
当業者は、僅かに通例の実験法を使用して、本明細書に記載されている特定の実施形態
の多くの同等物を理解し、または確認することができる。本明細書に記載されている本実
施形態の範囲は、上記の説明に限定されることは意図されないが、むしろ添付の特許請求
の範囲に記載されている。この記載に対する様々な変化および改変を、下記の特許請求の
範囲において定義したような本発明の精神または範囲を逸脱することなく行い得ることを
当業者は認識する。
【実施例】
【０２３１】
本明細書に記載されている本発明をより完全に理解し得るために、下記の実施例を記載
する。本出願において記載する合成および生物学的な実施例は、本明細書で提供する化合
物、医薬組成物および方法を例示するために提供し、これらの範囲を限定すると決して解
釈されない。
合成法
【０２３２】
本明細書において提供する化合物は、下記の一般方法および手順を使用して容易に利用
可能な出発材料から調製することができる。典型的または好ましいプロセス条件（すなわ
ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が所与である場合、特に明記し
ない限り、他のプロセス条件をまた使用することができることを認識されたい。最適な反
応条件は使用する特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、このような条件は通例
の最適化によって当業者が決定することができる。
【０２３３】
さらに、当業者であれば明らかであるように、従来の保護基は、特定の官能基が望まし
くない反応を受けることを防止するのに必要であり得る。特定の官能基のための適切な保
護基の選択、ならびに保護および脱保護のための適切な条件は、当技術分野で周知である
。例えば、多数の保護基、ならびにこれらの導入および除去は、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ
ｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏ
ｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎ
ｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年）、ならびにその中に引用されている参照文献に記載されて
いる。
【０２３４】
本明細書において提供する化合物は、公知の標準的手順によって単離および精製し得る
。このような手順は、（これらに限定されないが）再結晶化、カラムクロマトグラフィー
、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を含む。本明細書において
提供する化合物は、有機合成の当業者が公知または市販の出発材料および試薬から調製し
得る。本明細書において提供する鏡像異性体／ジアステレオマーの分離／精製に使用でき
る例示的なキラルカラムには、これらに限定されないが、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標
）ＡＤ−１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）
ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ
−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、Ｃ
ＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが含まれ
る。
【０２３５】
本明細書において報告される１Ｈ−ＮＭＲ（例えば、中間体について）は、化合物、例
えば、本明細書に記載されている化合物の完全なＮＭＲスペクトルの部分的な表示であり
得る。例えば、報告される１Ｈ  ＮＭＲは、約１〜約２．５ｐｐｍのδ（ｐｐｍ）の間の
領域を除外し得る。代表例についての完全な１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのコピーを、図１〜
１２に提供する。
【０２３６】
分取ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＲＢｒｉｄｇｅ分取
１０μｍ、Ｃ１８、１９＊２５０ｍｍ。移動相：アセトニトリル（ａｅｃｔｏｎｉｔｒｉ
ｌｅ）、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）（３０Ｌの水、２４ｇのＮＨ４ＨＣＯ３、３０ｍＬのＮＨ
３・Ｈ２Ｏ）。流量：２５ｍＬ／分
【０２３７】
分析ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３
）、Ｂ：アセトニトリル勾配：１．６分または２分で５％〜９５％Ｂ、流量：１．８ｍＬ
／分または２ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、４５℃に
て３．５μｍ。
【０２３８】
（実施例１）
化合物１および２の合成
【化２８】
2019142981.tif 000033
【化２９】
2019142981.tif 000034
【０２３９】
００６−１、デヒドロエピアンドロステロン（１１ｇ、３８．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯ
Ｈ（１５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を加えた。次いで、混合物をＨ２
（４０ｐｓｉ）下で４０℃にて１２時間撹拌した。ＴＬＣは出発材料が完全に消費された
ことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、００８−１（１１ｇ、９９％）
を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （００８−１）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ
Ｃｌ３）  δ  ３．５９−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．３９  （ｍ，  
１Ｈ），  ２．１０−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．８１  （ｍ，  １Ｈ
），  １．８０−０．９４  （ｍ，  １９Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８
２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６９−０．６２  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２４０】
００８−１（１１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（１５０ｍＬ）溶液に、ｐ−
ＴｓＣｌ（１１．４ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を４０℃にて６時
間撹拌した。水をゆっくりと加え、次いで、白色の固体が沈殿した。白色の固体を濾過し
、ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ＊３、１Ｍ）、それに続いて水（２００ｍＬ＊３）で洗浄し
た。固体を乾燥させ、００８−２（１３ｇ、７７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （００８−２）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７８  （ｄ，  
Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４
４−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０−
２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．
４５  （ｍ，  １２Ｈ），  １．２９−０．８９  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８３  （ｓ，
３Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６７−０．６１  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２４１】
撹拌したコリジンの溶液（１５０ｍＬ）に、００８−２（１２．０ｇ、２７．０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を１５０℃にて４時間撹拌した。ＴＬＣは出発材料が完全に消費さ
れたことを示した。反応混合物をＨ２ＳＯ４水溶液（５００ｍＬ、１０％）で処置し、固
体が沈殿した。固体を濾過し、Ｈ２ＳＯ４（５００ｍＬ×３、１０％）および水で洗浄し
、乾燥させ、粗生成物を得た。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油
エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜５０：１）による精製によって、００８−３および
００８−３Ａの混合物（７．２ｇ、９８％、００８−３：００８−３Ａ＝３．５：１、Ｈ
−ＮＭＲによって確認）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （００８−３および０
０８−３Ａ）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．６１−５．５９  （ｍ，
２Ｈ），  ２．４７−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−１．６０  （ｍ，  １
０Ｈ），  １．５９−１．２０  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．９９−０．９５  （ｍ，  １Ｈ
），  ０．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７９−０．７５  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２４２】
００８−３および００８−３Ａの撹拌した混合物（７．２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６．８ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を少し
ずつ０℃にて加えた。混合物を、０℃にて１時間、次いで、室温にて１２時間撹拌した。
溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、溶液をＮａ２ＳＯ３の飽和水溶液（
２００ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で脱水し、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜３０：１）によって精製し、
００８−４および００８−４Ａの混合物（７．０ｇ、９４．７％）を白色の固体として得
た。１Ｈ  ＮＭＲ  （００８−４および００８−４Ａ）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣ
ｌ３）  δ  ３．１６−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２−３．１１  （ｍ，  １
Ｈ），  ２．４６−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０１  （ｍ，  １Ｈ）
，  １．９４−０．９０  （ｍ，  １９Ｈ），  ０．８７−０．８５  （ｍ，  ３Ｈ），
０．７９−０．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．６９−０．６８  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２４３】
００８−４および００８−４Ａの混合物（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（
３０ｍＬ）溶液を、５滴のＨ２ＳＯ４（９８％）で室温にて処理した。１時間後、ＴＬＣ
は出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し
、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、
蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離
液：石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜１０：１）によって精製し、Ａ１（１．７ｇ
、５１％）およびＡ２（０．５ｇ、１５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （
Ａ１）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９５−３．９３  （ｍ，  １Ｈ
），  ３．３５−３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６−２．３９（ｍ，  １Ｈ），  
２．１０−１．６６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６２−１．１８  （ｍ，  １１Ｈ），  １
．０５−０．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｓ，
３Ｈ），  ０．７９−０．７３  （ｍ，  １Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （Ａ２）：  （
４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０２−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３
０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３−３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．３９  
（ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−１．６０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５９−１．４３  （ｍ
，  ４Ｈ），  １．３３−０．９９  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  
０．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７７−０．７０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２４４】
撹拌したｔ−ＢｕＯＫ（３．５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（２０ｍＬ）溶液に
、Ａ１（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍ
Ｌ）溶液をＮ２下で加えた。ＴｏｓＭｉｃ（２．５ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）のエチレン
グリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を室温にて１
２時間撹拌し、次いで、塩化ナトリウム水溶液で、それに続いて酸性となるまで塩酸（２
Ｍ）で処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜１０：１）によって精
製し、２（２５０ｍｇ、２４％）および１（１１０ｍｇ、１１％）を白色の固体として得
た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９５−３．
９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２８−２．２３
（ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．５４  （ｍ
，  ８Ｈ），  １．４２−１．２３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１５−０．９８  （ｍ，  
２Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７６−０．
６９  （ｍ，  １Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （１）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３
）  δ  ３．９５−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．３０  （ｍ，  ４Ｈ）
，  ２．５７−２．５４  （ｄｄ，  Ｊ１＝２．０Ｈｚ，  Ｊ２＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ２．１７−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．５７  （ｍ，  ９Ｈ），  
１．４０−１．２２  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０４−１．００  （ｍ，  １Ｈ），  ０
．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３−０．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８０  （ｓ，
３Ｈ）．
【０２４５】
（実施例２）
化合物３および３８の合成
【化３０】
2019142981.tif 000035
【０２４６】
００１−１（２０ｇ、５５ｍｍｏｌ）のピリジン（２００ｍＬ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（８
．４５ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで、混合物を室温にて一晩撹拌した。
ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は出発材料が完全に消費されたことを示し
た。混合物を水（１．５Ｌ）中に撹拌しながら注いだ。得られた固体を濾過によって集め
、５００ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）、それに続いて水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。固体を
凍結乾燥によって乾燥させ、００１−２（１９．１ｇ、８５．９％）を白色の固体として
得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （００１−２）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．
６８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｄ，  Ｊ＝１７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４
（ｄ，  Ｊ＝１７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２
．８１−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１
７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７−１．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９１−１．７９  
（ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−１．４６  （ｍ
，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０−１．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  
０．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０−０．８９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２４７】
００１−２（１７ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１９ｍＬ）およびＴＨＦ（１９０ｍ
Ｌ）溶液に、ＣＨ（ＯＥｔ）３（３８．６ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（
４６３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃にて４時間撹拌した。ＴＬＣ
（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は出発材料が完全に消費されたことを示した。次
いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有
機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝７：１）によって精製し、
００１−３（１２ｇ、６６．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （００１−
３）：  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ５．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１３
−５．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０７−５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７−４
．７１  （ｄ，  Ｊ＝２３．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１
８−４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０−
２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３−１．９２  （ｍ
，  ４Ｈ），  １．８０−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２−１．３９  （ｍ，  
１Ｈ），  １．４７−１．１２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．
９５−０．９２  （ｍ，  Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２４８】
００１−３（１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２
０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２（１ａｔｍ）下
で２０℃にて３０分間撹拌し、次いで、混合物を濾過した。得られた溶液に、ＨＣｌ水溶
液（１２％、５０ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で
抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４
上で脱水し、蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、００１−４（６０５
ｍｇ、６４．４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （００１−４）：  （４０
０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．０４  （ｄ，  Ｊ＝１７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  
４．８３  （ｄ，  Ｊ＝１７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５−４．４４  （ｍ，  １Ｈ
），  ２．７５−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），
２．３５−２．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０−２
．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−１．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７８−１．６
０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５８−１．３０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ３
Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８３−０．７９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２４９】
００１−４（５．３ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ−ｓｅ
ｌｅｃｔｒｉｄｅの溶液（１９．３４ｍＬ、１９．３４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７
８℃にて滴下添加した。混合物を−７８℃にて３時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ
２（０．４ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０
ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮ
ａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させ、粗生成物（５．９ｇ）を得て、これを次のステップに
おいて精製せずに使用した。
【０２５０】
００１−５（５．９ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃ
ｌ２（３３ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１．１ｇ、２８．９２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え
た。混合物を１５℃にて一晩撹拌した。反応混合物をアセトン（３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ
（３３ｍＬ）でクエンチした。混合物にＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）
およびＮａＩＯ４（１２．２６ｇ、５７．５６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を６０
℃にて一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によ
って精製し、００１−６（２．５ｇ、６２％、２ステップ）を白色の固体として得た。１
Ｈ  ＮＭＲ  （００１−６）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４５−４
．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．４
３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７８−１．３５  
（ｍ，  １２Ｈ），  １．２８−１．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ３Ｈ
），  １．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３−０．８３  （ｍ，  ４Ｈ），
【０２５１】
００１−６（２．５ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ
（２．３３ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃にて１０時間撹拌した。
ＴＬＣは出発材料の大部分が消費されたことを示した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×
２）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発
させ、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／
石油エーテル＝１／４）によって精製し、００１−７（２ｇ、５３％）を白色の固体とし
て得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （００１−７）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７
．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ
，  ２Ｈ），  ４．４３−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５−４．３０  （ｍ，  
１Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００−１．６８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．
６２−１．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５４−１．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３５
−１．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０３  （ｓ，  ３Ｈ
），  １．０１−０．９５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２５２】
００１−７（８．０ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、
ＰＣＣ（７．５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を少しずつ室温にて加え、次いで、反応混合物を
一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応が完了したことを示
した。混合物を濾別し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、これを（石油エーテル：酢酸エ
チル＝３：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０１８−１（
６．５ｇ、８１％）を白色の固体として得た。
【０２５３】
化合物０１８−１（１２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をコリジン（４０ｍＬ）に溶解し、次
いで、溶液を１３０℃に加熱し、この温度にて２時間維持した。ＴＬＣ（石油エーテル：
酢酸エチル＝３：１）は反応が完了したことを示した。混合物を周囲温度に回復させた後
、これをＨ２ＳＯ４水溶液（１０％）中に注いだ。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）
で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層
を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を濃縮し、殆ど純粋な０１８−２（７．０ｇ、９３
．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （０１８−２）：  （４００  ＭＨｚ
，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．６５−５．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５−２．７５  
（ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．４０  （ｍ
，  ２Ｈ），  ２．３９−２．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１１−２．０７  （ｍ，  
１Ｈ），  １．９６−１．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６５−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ
），１．５１−１．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８−１．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  
０．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２５４】
０１８−２（７．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ｍ−
ＣＰＢＡ（６．３ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を１０℃に
て２０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は僅かな出発材料が
必ず存在したことを示した。次いで、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１００ｍＬ）を溶液中に加
えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で脱水し、溶媒を濃縮した。残渣を（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で溶
出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０１８−３（４．８ｇ、６６％）
を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ  （０１８−３）：  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）  δ  ３．１７−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．７８  （ｍ，  １Ｈ）
，  ２．５６−２．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  
１．９８−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．
４２−１．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８２  （ｓ，  
３Ｈ）．
【０２５５】
０１８−３および０１８−３Ａの混合物（０．９ｇ、３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍ
Ｌ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（５滴、９８％）を加えた。混合物を２０℃にて２時間撹拌した
。ＴＬＣは出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（
４０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（
２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、粗生成物を得て、こ
れをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）に
よって精製し、純粋な０４４−１（２００ｍｇ、２０％）ならびに０４４−１および０４
４−１Ａの混合物（４００ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （０４４−１）：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９６−
３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．２３  （ｍ
，  １Ｈ），  ２．８０−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．４７  （ｍ，  
１Ｈ），  ２．４５−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４−２．２３  （ｍ，  ２Ｈ
），  ２．２０−２．１５（ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  
１．９８−１．７１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６８−１．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．
４４−１．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８−１．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１７
（ｓ，  ３Ｈ），  １．１５−１．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８２  （ｓ，  ３Ｈ
）．
【０２５６】
撹拌したｔ−ＢｕＯＫ（６．５３ｇ、５８．３５ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（５０ｍＬ）溶
液に、０４４−１（３．９ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５０
ｍＬ）溶液をＮ２下で加えた。次いで、ＴｏｓＭｉｃ（３．４１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）
の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）溶液を滴下添加した。混合物を室温にて４時間
撹拌した。混合物を塩化ナトリウム水溶液で、それに続いてｐＨ＝２まで塩酸（２Ｍ）で
処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４上で脱水し、次いで、濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、３（
１．２４ｇ、３２％）および３８（０．７５ｇ、１９％）を白色の固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ：  （３）  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９２−３．８９  （
ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），
２．７８−２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２
．２９−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９
０−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７−
１．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７−１．
３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０−１．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｓ，  
３Ｈ），  １．１０−１．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７  （ｓ，  ３Ｈ）．    １
Ｈ  ＮＭＲ：  （３８）  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９５−３．９０
（ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．２５  （ｍ，  １Ｈ
），  ２．７８−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），
２．３３−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−１．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２
．２０−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８
８−１．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７７−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５−
１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９−１．２６  （ｍ，  ７Ｈ），１．１３  （ｓ，
３Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２５７】
（実施例３）
化合物４７および４８の合成
【化３１】
2019142981.tif 000036
【化３２】
2019142981.tif 000037
【０２５８】
００８−４および００８−４Ａの混合物（２．５ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（
７５ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１０滴、９８％）を加えた。混合物を２０℃にて３時間
撹拌した。ＴＬＣは出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物をＮａＨＣＯ３水
溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎ
ａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させ、粗
生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エー
テル＝１：２）によって精製し、０３９−１および０５１−１の混合物（１．８ｇ、６０
％）を白色の固体として得た。
【０２５９】
ｔ−ＢｕＯＫ（１．４７ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液に
、０３９−１（４４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）
溶液を室温にて滴下添加した。次いで、ＴｏｓＭｉｃ（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の１
，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）溶液を、混合物に滴下添加した。反応混合物を室温に
温め、４時間撹拌した。ＬＣＭＳが出発材料が完全に消費されたことを示した後、混合物
をＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相
をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって
精製し、生成物４７（４０．８ｍｇ、８．９８％）および４８（２５．５ｍｇ、５．６１
％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４７）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．
９６−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５
−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２
．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．６０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４５−１．２
０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２０−１．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０５−０．９１  
（ｍ，  ５Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８０−０．７１  （ｍ，  １Ｈ）
．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４８）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９５−
３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．
３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．１１
（ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．７５  （
ｍ，  ３Ｈ），  １．７５−１．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８−１．２３  （ｍ，
１０Ｈ），  １．２０−１．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１０−０．９８  （ｍ，  
１Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５−０．８２  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２６０】
（実施例４）
化合物４の合成
【化３３】
2019142981.tif 000038
【０２６１】
００８−４（１．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）溶
液を、３滴の発煙Ｈ２ＳＯ４で室温にて処理した。１時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３
水溶液で処理した。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わ
せ、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。有機相を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製
し、生成物０６３−１（３３０ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  
（０６３−１）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９７−３．９６  （ｍ
，  １Ｈ），  ３．６７−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．５１  （ｍ，  
３Ｈ），  ３．５０−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．
４６−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．６５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５４
−１．２１  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０２−０．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９６  
（ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７８−０．７５  （ｍ，  １Ｈ）
．
【０２６２】
撹拌したｔ−ＢｕＯＫ（１．０１ｇ、９．００ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（３ｍＬ）溶液に
、０６３−１（３３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）
溶液をＮ２下で加えた。ＴｏｓＭｉｃ（７２０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメ
トキシエタン（３ｍＬ）溶液を、次いで滴下添加した。混合物を室温にて１２時間撹拌し
た。混合物を塩化ナトリウム水溶液で、それに続いてｐＨ＝２まで塩酸（２Ｍ）で処理し
た。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で脱水し、次いで、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜１０：１）によって精製し、４
（２５ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ
３）  δ  ３．９７−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．６４  （ｍ，  １Ｈ
），  ３．５３−３．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），
３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２
．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．６０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５３−１．２
３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１５−１．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．０２−０．９７
（ｍ，  １Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．
７６−０．７０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２６３】
（実施例５）
化合物５および６の合成
【化３４】
2019142981.tif 000039
【０２６４】
００８−４（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍＬ）溶液に、濃Ｈ２
ＳＯ４（１０滴）を加えた。溶液を室温にて３時間撹拌した。ＴＬＣが出発材料が完全に
消費されたことを示した後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２
５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、粗生成物
を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸
エチル＝２０：１）によって精製し、０６２−１（４３０ｍｇ、１７．７７％）を白色の
固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （０６２−１）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  ３．８５−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），
３．５０−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２
．１０−１．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３５−１．２５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１
５−１．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５−０．８６  
（ｍ，  ９Ｈ），  ０．８−０．７  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２６５】
ｔ−ＢｕＯＫ（１．３８ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液に
、０６２−１（４３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）
溶液を室温にて滴下添加した。次いで、ＴｏｓＭｉｃ（９６４ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）
の１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）溶液を、混合物に滴下添加した。次いで、反応混
合物を室温に温め、４時間撹拌した。その後、ＬＣＭＳは出発材料が完全に消費されたこ
とを示した。混合物をＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出し
た。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生
成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝
２０：１）によって精製し、白色の粉末として生成物５（２７．１ｍｇ、６．１％）、お
よび６（１２．７ｍｇ、２．８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５）  ：  （４００  ＭＨ
ｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８７−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．６０
（ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．２０  （
ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０−１．６  （ｍ，  ７
Ｈ），  １．５５−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．１９  （ｍ，  ９Ｈ）
，  １．  １．１９−１．０３  （ｍ，  ７Ｈ），  １．０３−０．９２  （ｍ，  ５Ｈ
），  ０．９２−０．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７５−０．６５（ｍ，  １Ｈ）．  
１Ｈ  ＮＭＲ（６）  ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８６−３．８
０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．４７  
（ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１０  （ｍ
，  １Ｈ），  ２．００−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．６０  （ｍ，  
７Ｈ），  １．５５−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．２０  （ｍ，  ９Ｈ
），  １．２０−１．０５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０５−１．００  （ｍ，  Ｈ），  
０．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５−０．７５  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２６６】
（実施例６）
化合物７の合成
【化３５】
2019142981.tif 000040
【化３６】
2019142981.tif 000041
【０２６７】
混合物００８−４および００８−４Ａ（４．０ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
０ｍＬ）溶液に、エタン−１，２−ジオール（３０ｍＬ）を加えた。次いで、４滴の発煙
Ｈ２ＳＯ４をゆっくりと加えた。混合物を室温にて１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテ
ル：酢酸エチル＝１：３）は反応が完了したことを示し、次いで、反応混合物をＮａＨＣ
Ｏ３水溶液で処理した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を
合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。有機相を真空下で濃縮した。粗生成物をシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精
製し、生成物０６６−１（２．８ｇ、５７．６％）および０６６−１Ａ（０．６ｇ、１２
．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（０６６−１）：  （４００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９７−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６５  （
ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１−３．４６  （ｍ，
２Ｈ），  ２．４６−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０１  （ｍ，  １
Ｈ），  １．９５−１．４５  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３４−１．２１  （ｍ，  ７Ｈ
），  １．０３−０．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５
（ｓ，  ３Ｈ），  ０．７９−０．７６  （ｍ，  １Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ（０６６
−１Ａ）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９９−３．９８  （ｍ，  １
Ｈ），  ３．７０−３．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．４３  （ｍ，  １Ｈ）
，  ３．２１−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  
２．０８−１．４５  （ｍ，  １１Ｈ），  １．４２−１．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  １
．０４−１．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９９−０．９５  （ｍ，  ３Ｈ）  ，  ０．
８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７９−０．７５  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２６８】
撹拌したｔ−ＢｕＯＫ（１．２８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）溶
液に、０６６−１（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍ
Ｌ）溶液をＮ２下で加えた。ＴｏｓＭｉｃ（８９０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の１，２−
ジメトキシエタン（３ｍＬ）溶液を、次いで滴下添加した。混合物を室温にて１２時間撹
拌した。混合物を塩化ナトリウム水溶液で、それに続いて酸性となるまで塩酸（２Ｍ）で
処理した。混合物を３×１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで、濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜２：１）によって精製
し、粗生成物を得て、次いで、粗生成物をプレＨＰＬＣによって精製し、７（６０ｍｇ、
１４．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （７）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ
３．９７−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３
．６４−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２
８−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−
１．６１  （ｍ，  ９Ｈ），  １．５０−１．２１  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１８−１
．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３−０．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５  （ｓ，
３Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７９−０．７６  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２６９】
（実施例７）
化合物８および１４の合成
【化３７】
2019142981.tif 000042
【化３８】
2019142981.tif 000043
【０２７０】
００１−７（２ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のコリジン（１０ｍＬ）溶液を１４０℃にて４
時間撹拌した。ＴＬＣは出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物にＨ２ＳＯ４
（１０ｍＬ、１Ｍ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）およびＮａＣｌ水溶液（３０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させ、粗生成物を得て、これを
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２０）によ
って精製し、００１−８および００１−８Ａの混合物（１．１ｇ、８８％）を白色の固体
として得た。
【０２７１】
００１−８および００１−８Ａの混合物（１．１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ
２（１０ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．９９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を０℃にて少し
ずつ加えた。混合物を０℃にて１時間撹拌し、室温に温め、一晩撹拌した。ＴＬＣは出発
材料が完全に消費されたことを示した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）およ
びＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し
、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させ、粗生
成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテ
ル＝１／１５）によって精製し、００１−９および００１−９Ａの混合物（１．０ｇ、８
６％）を得た。
【０２７２】
００１−９および００１−９Ａの混合物（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５
ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１０滴、９８％）を加えた。混合物を２０℃にて１時間撹拌
した。ＴＬＣは出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液
（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン
（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させ、粗生成物を得て
、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２
）によって精製し、Ａ３（５５０ｍｇ、４２．６％）およびＡ４（２４０ｍｇ、１８．６
％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ａ３）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣ
ｌ３）  δ  ４．４５−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．９４  （ｍ，  １
Ｈ），  ３．４２−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５
０−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−１．７８  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６５−
１．２０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ４Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ３Ｈ
），  １．１０−１．００  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８６−０．７９  （ｍ，  １Ｈ）．
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ａ４）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４１−４
．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，
３Ｈ），  ３．０５−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１−２．４４  （ｍ，  １
Ｈ），  ２．０８−１．９６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９５−１．９４  （ｍ，  １Ｈ）
，  １．８２−１．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  
１．５３−１．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｓ
，  ３Ｈ），  １．１０−１．００  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７７−０．７４  （ｍ，  
１Ｈ）．
【０２７３】
撹拌したｔ−ＢｕＯＫ（８３０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（４ｍＬ）溶液に、
Ａ３（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）溶液をＮ
２下で加えた。ＴｏｓＭｉｃ（２９０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエ
タン（３ｍＬ）溶液を、次いで滴下添加した。混合物を室温にて１２時間撹拌した。混合
物を塩化ナトリウム水溶液で、それに続いて酸性となるまで塩酸（２Ｍ）で処理した。混
合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水
し、次いで、濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石
油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜８：１）によって精製し、８（４３ｍｇ、１６％）
および１４（１５ｍｇ、６％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （８）：  （４
００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４０−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６
−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７−３．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２２−２
．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−１．７６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５３−１．５
２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６−１．１８  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１４−１．１３  
（ｍ，  ６Ｈ），  １．００−０．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８０−０．７７  （  
ｍ，  １Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （１４）：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ
４．４８−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３
．３５−３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２
０−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．５９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５０−
１．２２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２１−１．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１５  （ｓ
，  ３Ｈ），  １．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２−０．８３  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２７４】
（実施例８）
化合物９および１５の合成
【化３９】
2019142981.tif 000044
【０２７５】
化合物００１−１（４ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、１０％
Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で３０℃にて一晩撹拌
した。次いで混合物を濾過し、蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２）によって精製し、化合物００
５−１（４ｇ、１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （００５−１）：  
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．０６  （ｄ，  Ｊ＝１７．２Ｈｚ，  １Ｈ
），  ４．８３  （ｄ，  Ｊ＝１７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５−４．４０  （ｍ，
１Ｈ），  ２．７９−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．３４  （ｍ，  １
Ｈ），  ２．２７−２．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１３−１．９６  （ｍ，  ３Ｈ）
，  ２．８３−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  
１．６７−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．
５１−１．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３−１．２１
（ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ３Ｈ
）．
【０２７６】
化合物００５−１（４ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、Ａｃ
２Ｏ（２．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を冷
却した水（２００ｍＬ）中に注いだ。固体を濾過によって集め、２００ｍＬのＨＣｌ（１
Ｍ）で洗浄した。得られた固体を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。固体を空気中で乾燥
させ、００５−２（３．０ｇ、６９％）を白色の固体として得て、それ以上精製すること
なく使用した。
【０２７７】
化合物００５−２（２．４ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＣＨ
２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（４０４ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を１５℃にて一晩撹拌した。次いで、混合物をアセトン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ
（２０ｍＬ）でクエンチした。ＮａＩＯ４（３．３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を、反応混合
物に加えた。混合物を３０℃にて一晩撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ
）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させ、
粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エ
ーテル＝１／２）によって精製し、化合物００５−３（１．３ｇ、７９．７％）を白色の
固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （００５−３）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  ４．４２−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），
２．５１−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−１．９４  （ｍ，  ５Ｈ），  １
．７３−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４
８−１．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ３
Ｈ），  ０．９６−０．８２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２７８】
ｔ−ＢｕＯＫ（２．２ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、
化合物００５−３（６００ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５
ｍＬ）溶液を室温にてＮ２下で滴下添加した。混合物を室温にて２０分間撹拌した。次い
で、１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中のＴｏｓＭｉｃ（５７４ｍｇ、２．９４ｍｍ
ｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温にて３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エ
チル＝３：１）は反応が完了したことを示した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした
。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリ
ウム上で脱水した。有機相を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５．５：１）によって精製し、生成物９（１
７０ｍｇ、２３％）および１５（２００ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  
ＮＭＲ  （９）：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２２−４．１８  （ｍ
，  １Ｈ），  ３．６６−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．１２  （ｍ，  
１Ｈ），  ２．０６−１．５５  （ｍ，  １０Ｈ），  １．４９−１．１２  （ｍ，  ９
Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５−０．９
４  （ｍ，  ２Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （１５）：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３
）  δ  ４．３１−４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．５１  （ｍ，  １Ｈ）
，  ２．５２−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−１．４１  （ｍ，  １６Ｈ），
１．３１−１．１７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１１（ｓ，  ３Ｈ），  １．０８−１．
０２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２７９】
（実施例９）
化合物１０および１１の合成
【化４０】
2019142981.tif 000045
【０２８０】
００１−９（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、濃Ｈ２
ＳＯ４（５滴）を加えた。溶液を室温にて３時間撹拌した。ＴＬＣは出発材料が完全に消
費されたことを示した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯ
Ａｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、
粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテ
ル：酢酸エチル＝６：１）によって精製し、０７５−１（１６０ｍｇ、２８％）を白色の
固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （０７５−１）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  ４．４５−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），
３．６５−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２
．５５−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−１．７０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４
８−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２０−
１．１２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１２−１．１０（ｍ，  ４Ｈ），  １．０８−０．９
８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８５−０．８０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２８１】
ｔ−ＢｕＯＫ（５１１．１７ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）溶液
に、０７５−１（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ
）溶液を室温にて滴下添加した。次いで、ＴｏｓＭｉｃ（１７８．３８ｍｇ、０．９１ｍ
ｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液を、混合物に滴下添加した。反応混
合物を室温に温め、４時間撹拌した。ＬＣＭＳが出発材料が完全に消費されたことを示し
た後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機
相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）によって
精製し、生成物１０（５６．８ｍｇ、３３．４１％）を白色の粉末として、および１１（
３２．８ｍｇ、１９．２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１０）：  （４００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４５−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．９０  （
ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．３５  （ｍ，
２Ｈ），  ２．２５−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−１．８０  （ｍ，  ８
Ｈ），  １．４５−１．１０  （ｍ，  １９Ｈ），  １．０５−０．９５  （ｍ，  １Ｈ
），  ０．８２−０．７５  （ｍ，  １Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （１１）：  （４００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．５−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．
９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．３５
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１５  （
ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．８０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４５−１．１５  （ｍ，
１６Ｈ），  １．０５−１．０２  （ｍ，４Ｈ），  ０．９５−０．８５  （ｍ，  １
Ｈ）．
【０２８２】
（実施例１０）
化合物１２および１３の合成
【化４１】
2019142981.tif 000046
【化４２】
2019142981.tif 000047
【０２８３】
混合物００３−２および００３−２Ａ（２．２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のアセトン（２
０ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（９７５ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を１０℃にて３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は出発材
料が完全に消費されたことを示した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）
でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水
し、蒸発させ、００３−３および００３−３Ａの混合物（２．１ｇ、粗製物）を黄色の油
として得て、これを次のステップにおいて精製せずに直接使用した。
【０２８４】
混合物００３−３および００３−３Ａ（２．１ｇ、粗製物）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ
）溶液に、３−クロロベンゾペルオキソ酸（１．７ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を１０℃にて３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は出
発材料が完全に消費されたことを示した。次いで、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ
３（３／１、４０ｇ）の水（４０ｍＬ）溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）
で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって
精製し、００３−４および００３−４Ａの混合物（１．３５ｇ、６１％）を白色の固体と
して得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （００３−４および００３−４Ａ）：  （４００  ＭＨｚ，  
ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６８−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ）
，  ３．２０−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  
２．３０−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．３１  （ｍ，  １２Ｈ），  １
．２０−１．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４−０．９７  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９
５−０．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７０−０．６５  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２８５】
混合物００３−４および００３−４Ａ（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ
）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１０滴、９８％）を加えた。混合物を１０℃にて２時間撹拌し
た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は出発材料が完全に消費されたことを
示した。次いで、混合物を混合ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡ
ｃ（６０ｍＬ×２）で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させ、粗生成物
を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝
７：１）によって精製し、００３−５（６００ｍｇ、５５％）および００３−５Ａ（２５
０ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（００３−５）：  （４００  
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９６−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．
７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６−３．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  
３Ｈ），  ２．４９−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．２５  （ｍ，  １Ｈ
），  ２．０９−１．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６１−１．５０  （ｍ，  ３Ｈ），
１．４３−１．１６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０４  （
ｓ，  ３Ｈ），  ０．８０−０．７７  （ｍ，  １Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ（００３−５
Ａ）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０３−４．０１  （ｍ，  １Ｈ）
，  ３．７１−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  
（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９−２．４２  （ｍ
，  １Ｈ），  ２．２７−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．００  （ｍ，  
４Ｈ），  １．９１−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．２１  （ｍ，  ８Ｈ
），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９９−０．９７
（ｍ，  １Ｈ），  ０．７４−０．７１  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２８６】
撹拌したｔ−ＢｕＯＫ（３２４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液に
、００３−５（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）
溶液をＮ２下で加えた。ＴｏｓＭｉｃ（８４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメト
キシエタン溶液を、次いで滴下添加した。混合物を室温にて（１５℃）４時間撹拌した。
混合物を塩化ナトリウム水溶液で、それに続いて酸性となるまで塩酸（２Ｍ）で処理した
。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱
水し、次いで、濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（
溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）および分取ＨＰＬＣによって精製し、１２
（２５ｍｇ、２４．３％）および１３（２０ｍｇ、１９．４％）を白色の固体として得た
。１Ｈ  ＮＭＲ  （１２）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９７−３．
９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９−３．３２
（ｍ，  ４Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ）  ，  ２．４４−２．３８  （ｍ，  １
Ｈ），  ２．２３−２．１８  （ｔ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１２−２．
０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．７２
（ｍ，  ４Ｈ），  １．５３−１．１７  （ｍ，  ９Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ３Ｈ
），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９７−０．９０  （ｍ，  ３Ｈ）  ，０．７９
−０．７２  （ｍ，  １Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （１３）：  （４００  ＭＨｚ，  Ｃ
ＤＣｌ３）  δ３．９７−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６８  （ｍ，  
１Ｈ），  ３．３９−３．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．
５２−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８
−１．７１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６０−１．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４１−１
．１８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０４−０．９９  （ｍ，
１Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８９−０．８４  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２８７】
（実施例１１）
化合物１６および１８の合成
【化４３】
2019142981.tif 000048
【０２８８】
００８−４（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のｎ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｈ２
ＳＯ４（５滴、９８％）を加えた。混合物を室温にて５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エー
テル／酢酸エチル＝３／１）は出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を、飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。混合物をＥｔＯ
Ａｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製し、純粋な０６１
−１（３６０ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （０６１−１）：
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８９−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３
．３７−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３
９−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３−
１．９７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１４−１．７１  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．７１−１
．０５  （ｍ，  １６Ｈ）．
【０２８９】
ｔ−ＢｕＯＫ（１．１６ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液に
、１，２−ジメトキシエタン（７ｍＬ）中の０６１−１（０．３６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ
）を室温にてＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温にて３０分間撹拌し、次いで、Ｔｏｓ
Ｍｉｃ（０．４０５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（７ｍＬ）溶液
を加え、得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３
／１）は出発材料が完全に消費されたことを示した。得られた混合物に、飽和ＮａＣｌ水
溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した
。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、
真空下で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石
油エーテル／酢酸エチル＝１２／１）によって精製し、分取−ＨＰＬＣによってさらに精
製し、１６（３９．７ｍｇ、１０．７％）および１８（４６．２ｍｇ、１２．４％）を白
色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１６）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  
δ  ３．８９−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  
３．３７−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．
２２−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８
−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１
．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４８−１．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１９−１．４
４  （ｍ，  ９Ｈ），  １．０２−１．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７７−１．０２  
（ｍ，  １１Ｈ），  ０．６８−０．７５  （ｍ，  １Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （１８
）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８９−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），
３．３７−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２
．５２−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９
２−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６２−
１．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１９−１．４０  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．９５−１
．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８６−０．９７  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．７６−０．８
７  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２９０】
（実施例１２）
化合物１７の合成
【化４４】
2019142981.tif 000049
【０２９１】
０１８−３（９５０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１５ｍＬ）
溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（５滴）を加えた。混合物を３０℃にて２時間撹拌した。ＴＬＣ（
石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発し、残
渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製し、０２２−
１（６８０ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ  （０２２−１）：  （
４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９５−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−
３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．
３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７２−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．４９
（ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．１８  （
ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８３  （ｍ，
４Ｈ），  １．７８−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．１４  （ｍ，  ９
Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２９２】
ｔ−ＢｕＯＫ（８８８ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、
０２２−１（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶
液を室温にてＮ２下で滴下添加した。混合物を室温にて２０分間撹拌した。次いで、１，
２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中のＴｏｓＭｉｃ（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を
滴下添加した。混合物を室温にて３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝
３：１）は反応が完了したことを示した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得ら
れた混合物を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウ
ム上で脱水した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５．５：１）によって精製し、生成物１７（８２
ｍｇ、２７％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１７）：  （４００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９８−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６８  （
ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４２−３．３６  （ｍ，
４Ｈ），  ２．７３−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２−２．４６  （ｍ，  ２
Ｈ），  ２．３０−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−１．９８  （ｍ，  １Ｈ）
，  １．９４−１．７１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４９−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  
１．３５−１．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８−１．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．
８８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２９３】
（実施例１３）
化合物１９および２０の合成
【化４５】
2019142981.tif 000050
【０２９４】
００１−７（８．０ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、
ＰＣＣ（７．５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を少しずつ室温にて加えて、次いで、反応混合物
を一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応が完了したことを
示した。混合物を濾別し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、これを（石油エーテル：酢酸
エチル＝３：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０１８−１
（６．５ｇ、８１％）を白色の固体として得た。
【０２９５】
化合物０１８−１（１２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をコリジン（４０ｍＬ）に溶解し、次
いで、溶液を１３０℃に加熱し、この温度にて２時間維持した。ＴＬＣ（石油エーテル：
酢酸エチル＝３：１）は反応が完了したことを示した。混合物を周囲温度に回復させた後
、これをＨ２ＳＯ４水溶液（１０％）中に注いだ。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）
で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層
を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を濃縮し、殆ど純粋な０１８−２（７．０ｇ、９３
．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （０１８−２）：  （４００  ＭＨｚ
，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．６５−５．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５−２．７５  
（ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．４０  （ｍ
，  ２Ｈ），  ２．３９−２．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１１−２．０７  （ｍ，  
１Ｈ），  １．９６−１．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６５−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ
），１．５１−１．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８−１．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  
０．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２９６】
０１８−２（７．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ｍ−
ＣＰＢＡ（６．３ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を１０℃に
て２０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は僅かな出発材料が
必ず存在したことを示した。次いで、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１００ｍＬ）を溶液中に加
えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で脱水し、溶媒を濃縮した。残渣を（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で溶
出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０１８−３（４．８ｇ、６６％）
を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ  （０１８−３）：  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）  δ  ３．１７−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．７８  （ｍ，  １Ｈ）
，  ２．５６−２．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  
１．９８−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．
４２−１．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８２  （ｓ，  
３Ｈ）．
【０２９７】
化合物０１８−３（０．９５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、
Ｈ２ＳＯ４（９８％、５滴）を加えた。混合物を３０℃にて２時間撹拌した。ＴＬＣ（石
油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応が完了したことを示した。混合物をＮａＨＣＯ
３水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水
Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を濃縮した。残渣を（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１
）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０１８−４（５００ｍｇ、
４７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （０１８−４）：  （４００  ＭＨｚ
，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９５−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．６９  
（ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６９  （ｍ
，  １Ｈ），  ２．５６−２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．２０  （ｍ，  
３Ｈ），  ２．１２−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．６０  （ｍ，  ５Ｈ
），  １．４２−１．１２  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２９８】
過度に乾燥させたフラスコ中に、ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＫ（６４４
ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を加えた。これを蒸発し、Ｎ２で充填した。次いで、１，２−
ジメトキシエタン（４ｍＬ）中のＴｏｓＭｉｃ（２２４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え
、混合物は黄色となった。１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の化合物０１８−４（
２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、懸濁液中に加えた。得られた混合物を室温にて（１
０℃）１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応が完了し
たことを示した。水を加え、混合物を撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽
出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃
縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢
酸エチル＝６：１）によって精製し、１９（４３ｍｇ、２１％）および２０（１４ｍｇ、
７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１９）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ
Ｃｌ３）  δ  ３．９１−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６６  （ｍ，  
１Ｈ），  ３．４０−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６８  （ｍ，  １Ｈ
），  ２．５３−２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），
２．０８−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  １
．６８−１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３
３−１．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２０−１．１１  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８７  
（ｓ，  ３Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （２０）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  
δ  ３．９２−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  
３．４１−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．
６５−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８
−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１
．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２−１．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２１−１．１
４  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．７８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２９９】
（実施例１４）
化合物２１の合成
【化４６】
2019142981.tif 000051
【０３００】
０１８−３および０１８−３Ａの混合物（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の１−プロ
パノール（１０ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（５滴、９８％）を加えた。混合物を１５℃に
て３時間撹拌した。ＴＬＣは出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物をＮａＨ
ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）およびＮａＣｌ水
溶液（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させ、粗生成物を
得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）によって精製し、
０８０−１および０８０−１Ａの混合物（２５０ｍｇ、４１．７％）を白色の固体として
得た。
【０３０１】
撹拌したｔ−ＢｕＯＫ（７７３ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液に
、０８０−１および０８０−１Ａの混合物（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の１，２−
ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液をＮ２下で加えた。ＴｏｓＭｉｃ（２６９ｍｇ、１．３
８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液を、次いで滴下添加した。混合
物を室温にて１６時間撹拌した。混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した
。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、次いで、濃縮し、残渣を得
て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル
：酢酸エチル＝８：１）および分取ＨＰＬＣによって精製し、２１（４０．４ｍｇ、１５
．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２１）：  （３００  ＭＨｚ，  Ｃ
ＤＣｌ３）  δ  ３．９４−３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．５７  （ｍ，
１Ｈ），  ３．３６−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．２２  （ｍ，  １
Ｈ），  ２．７４−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．４７  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ２．２８−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−１．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  
１．６６−１．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５３−１．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．
４８−１．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１２−１．０９
（ｍ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ＝９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８７  （ｓ，
３Ｈ）．
【０３０２】
（実施例１５）
化合物２２の合成
【化４７】
2019142981.tif 000052
【０３０３】
０１８−３および０１８−３Ａの混合物（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のイソプロ
パノール（１０ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（５滴、９８％）を加えた。混合物を１５℃に
て３時間撹拌した。ＴＬＣは出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を、Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）およ
びＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させ
、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル
＝６：１）によって精製し、０８１−１および０８１−１Ａの混合物（１５０ｍｇ、２５
％）を白色の固体として得た。
【０３０４】
撹拌したｔ−ＢｕＯＫ（４５９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液に
、０８１−１および０８１−１Ａの混合物（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の１，２−
ジメトキシエタン（３ｍＬ）溶液をＮ２下で加えた。ＴｏｓＭｉｃ（１６２ｍｇ、０．８
３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン溶液を、次いで滴下添加した。混合物を室温に
て１２時間撹拌した。混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽
出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、次いで、濃縮し、残渣
を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エー
テル：酢酸エチル＝７：１）および分取ＨＰＬＣによって精製し、２２（３１．３ｍｇ、
２０．２％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２２）：  （３００  ＭＨｚ，  
ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８６−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．７１  （ｍ
，  １Ｈ），  ３．４７−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．５６  （ｍ，  
１Ｈ），  ２．５５−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ
），  ２．０８−１．６４  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５８−１．２４  （ｍ，  ６Ｈ），
１．２０−１．０５  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３０５】
（実施例１６）
化合物２３の合成
【化４８】
2019142981.tif 000053
【０３０６】
００１−９（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（１０ｍＬ）溶
液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．１２５ｍＬ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温にて３時間撹
拌した。その後、ＴＬＣは出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物をＮａＨＣ
Ｏ３水溶液でクエンチし、次いで、混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）
中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で
脱水し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶
離液：石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）によって精製し、０７７−１（１５０ｍｇ、
２５．０５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （０７７−１）：  （４００  
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４５−４．３８（ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．８
５（ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．４５  （
ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−１．８５  （ｍ，
８Ｈ），  １．４５−１．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３０−１．２４  （ｍ，  ５
Ｈ），  １．１８−１．０５  （ｍ，  １３Ｈ），  ０．８５−０．７５  （ｍ，  １Ｈ
）．
【０３０７】
ｔ−ＢｕＯＫ（４６１．３３ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（６ｍＬ）溶液
に、０７７−１（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ
）溶液を室温にて滴下添加した。次いで、ＴｏｓＭｉｃ（１６０．８０ｍｇ、０．８２ｍ
ｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）溶液を、混合物中に滴下添加した。反応
混合物を室温に温め、４時間撹拌した。ＬＣＭＳが出発材料が完全に消費されたことを示
した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ
４上で脱水し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝７：１）によって最初に精製し、
次いで、分取ＨＰＬＣによって精製し、２３（１６．６ｍｇ、１１．０７％）を白色の粉
末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２３）  ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  
４．４４−４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．
７４−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５
−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−１
．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４９−１．１８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１８−１．０
８  （ｍ，  １３Ｈ），  １．０２−０．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４−０．７５
（ｍ，  １Ｈ）．
【０３０８】
（実施例１７）
化合物２４および２５の合成
【化４９】
2019142981.tif 000054
【０３０９】
００１−９（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−エタノール（１０ｍＬ
）溶液に、発煙硫酸（３滴）を加えた。溶液を室温にて３時間撹拌した。ＴＬＣが出発材
料が完全に消費されたことを示した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で
クエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上
で脱水し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（
溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）によって精製し、０７８−１（２７０ｍｇ
、４３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （０７８−１）：  （４００  ＭＨ
ｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４６−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９−３．９７
（ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．４６  （
ｍ，  ４Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），
２．０９−１．８２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６３−０．９８  （ｍ，  ２０Ｈ），  
０．８４−０．７７  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３１０】
ｔ−ＢｕＯＫ（７９５．４６ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶
液に、０７８−１（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４ｍ
Ｌ）溶液を室温にて滴下添加した。次いで、ＴｏｓＭｉｃ（２７７．２６ｍｇ、１．４２
ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）溶液を滴下添加した。次いで、反応混
合物を室温に温め、４時間撹拌した。その後、ＬＣ−ＭＳは出発材料が完全に消費された
ことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ
２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって３回精製
し、生成物２４（２２．２ｍｇ、７．９３％）および２５（１０．６ｍｇ、３．７９％）
を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５）  ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４
５−４．３５（ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３
．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３８  （ｓ，
３Ｈ），  ２．３５−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−１．７６  （ｍ，  ８
Ｈ），  １．４６−１．１８  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１８−１．１０  （ｍ，  ６Ｈ
），  １．０６−０．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８２−０．７５  （ｍ，  １Ｈ）．
１Ｈ  ＮＭＲ  （２４）  ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．５５−
４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．
６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  
３Ｈ），  ２．５８−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１４  （ｍ，  １Ｈ
），  ２．１２−１．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８８−１．７２  （ｍ，  ４Ｈ），
１．４０−１．１０  （ｍ，  １３Ｈ），  １．０６−０．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  
０．９５−０．８６  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３１１】
（実施例１８）
化合物２６の合成
【化５０】
2019142981.tif 000055
【化５１】
2019142981.tif 000056
【０３１２】
混合物００１−９および００１−９Ａ（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のプロパン−
１−オール（１０ｍＬ）溶液に、発煙Ｈ２ＳＯ４（０．１２５ｍＬ）の溶液を滴下添加し
た。溶液を室温にて３時間撹拌した。その後、ＴＬＣは出発材料が完全に消費されたこと
を示した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。混合物を水（
１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２
ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）によって精製し、０７６−１およ
び０７６−１Ａの混合物（２５０ｍｇ、４１．８％）を白色の固体として得た。
【０３１３】
ｔ−ＢｕＯＫ（７６８ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、
０７６−１（２５０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）
溶液を室温にてＮ２雰囲気下で滴下添加した。次いで、ＴｏｓＭｉｃ（２６７ｍｇ、１．
３７２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液を、混合物に滴下添加した
。反応混合物を４時間撹拌した。その後、ＬＣ−ＭＳは出発材料が完全に消費されたこと
を示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２Ｓ
Ｏ４上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：
石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）によって精製し、粗２６（１１０ｍｇ）を得て、こ
れを分取−ＨＰＬＣによって精製し、純粋な２６（３６ｍｇ、２７．９％）を白色の粉末
として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２６）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．
４２−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３
−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２
．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−１．７２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６３−１．４
８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４６−１．１０  （ｍ，  １４Ｈ），  １．０４−０．８５
（ｍ，  ５Ｈ），  ０．８３−０．７６  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３１４】
（実施例１９）
化合物２７および３９の合成
【化５２】
2019142981.tif 000057
【０３１５】
ｔ−ＢｕＯＫ（１．８３ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液に
、１，２−ジメトキシエタン（７ｍＬ）中の００１−６（０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）
を室温にてＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温にて３０分間撹拌し、次いで、ＴｏｓＭ
ｉｃ（０．６４０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（７ｍＬ）溶液を
加え、溶液を室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３）は出
発材料が完全に消費されたことを示した。混合物に飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加
え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ
×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、粗生成物を得て、これ
をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）によ
って精製し、ＥＬＳＤ−ＨＰＬＣによってさらに精製し、２７（１１０．６ｍｇ、２１％
）および３９（６３．８ｍｇ、１２．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （
２７）  ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４３−４．３９  （ｍ，  １
Ｈ），  ４．０９−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１８  （ｍ，  １Ｈ）
，  ２．１６−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  
１．８７−１．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７４−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．
６４−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４−１．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０
−１．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９−１
．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３２−１．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７−１．１
８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１０−１．０７  （ｍ，  １
Ｈ），  １．０１−０．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８６−０．７８  （ｍ，  １Ｈ）
．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３９）  ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４５
−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２
．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．６
４  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６４−１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．５３  
（ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３９−１．２１  （ｍ
，  ４Ｈ），  １．２１−１．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０６−０．９０  （ｍ，  
７Ｈ），  ０．８９−０．８０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３１６】
（実施例２０）
化合物２８の合成
【化５３】
2019142981.tif 000058
【０３１７】
９（８００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（５６
９ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３４３ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を室
温にて加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１
：１）は反応が完了したことを示した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた
溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱
水した。有機相を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製し、生成物０６９−１（８００
ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （０６９−１）：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２８−
４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−１．
５２  （ｍ，  １１Ｈ），  １．５２−１．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４２−１．１
２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０
．８４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３１８】
０６９−１（８００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（
３７２ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合物を室温にて３０分間撹拌した。
次いで、ＭｅＩ（５２８ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を一晩４０℃に
て撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は反応が完了したことを示し
た。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を３×３０ｍＬ
の酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。有機相を真
空下で濃縮し、粗生成物（７００ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得て、これを次のス
テップにおいて直接使用した。
【０３１９】
０６９−２（７００ｍｇ、粗製物）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（９ｍＬ、
ＴＨＦ中１Ｍ）を室温にて加えた。混合物を３０℃にて一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エー
テル：酢酸エチル＝５：１）は反応が完了したことを示した。反応物をＮａＨＣＯ３溶液
（２０ｍＬ）でクエンチし、得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層
を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得て
、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１
）によって精製し、生成物２８（２３０ｍｇ、２ステップの３７％）を白色の固体として
得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２８）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７２−
３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｓ
，  ３Ｈ），  ２．４３−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．２２  （ｍ，  
１Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．
９９−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５５
−１．１３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ３Ｈ
），  １．０３−０．９６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３２０】
（実施例２１）
化合物２９および３７の合成
【化５４】
2019142981.tif 000059
【０３２１】
００８−４（２ｇ、ｍｍｏｌ）の２−メチル−プロパン−１−オール（１０ｍＬ）溶液
に、Ｈ２ＳＯ４の溶液（１０滴、９８％）を滴下添加した。溶液を室温にて２時間撹拌し
た。ＴＬＣが出発材料が完全に消費されたことを示した後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液
でクエンチし、次いで、減圧下で濃縮した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡ
ｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、粗
生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル
：酢酸エチル＝３０：１）によって精製し、０９４−１（１ｇ、４０％）を白色の固体と
して得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （０９４−１）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  
４．００−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．
３０−３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０
−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１
．６０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５０−１．１０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１０−０．
９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９２−０．８０  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．８０−０．７０
（ｍ，  １Ｈ）．
【０３２２】
ｔ−ＢｕＯＫ（３．１ｇ、２７．５８ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、
０９４−１（１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液を
室温にて滴下添加した。次いで、ＴｏｓＭｉｃ（１．０８ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の１
，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）溶液を、混合物中に滴下添加した。反応混合物を室
温に温め、４時間撹拌した。ＬＣＭＳが出発材料が完全に消費されたことを示した後、混
合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水
し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝７：１）によって精製し、粗生成物２９および３
７を得て、次いで、２つの生成物の混合物をそれぞれ分取−ＨＰＬＣによって精製し、２
９（１３０．３ｍｇ、１２．７％）および３７（１４．１ｍｇ、１．２％）を白色の粉末
として得た。１ＨＮＭＲ  （２９）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９
５−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−
３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．
２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．６２
（ｍ，  ８Ｈ），  １．４２−１．２２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１６−１．０６  （
ｍ，  １Ｈ），  １．０６−０．９４  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９４−０．８４  （ｍ，
１０Ｈ），  ０．７６−０．６８  （ｍ，  １Ｈ）．    １ＨＮＭＲ  （３７）：  （
４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９５−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４
１−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−
３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．
０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．６８
（ｍ，  ８Ｈ），  １．４２−１．２２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１０−０．８０  （
ｍ，  １５Ｈ）．
【０３２３】
（実施例２２）
化合物３０および３５の合成
【化５５】
2019142981.tif 000060
【０３２４】
００１−６（４ｇ、１３ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ
（７４５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃にて一晩撹拌した。混合物を
ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出
した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させ、粗生成物を得て、これをカラムクロ
マトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製し、１．５ｇの０
７４−１（収率：４０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （０７４−１）：  
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ５．３８−５．３７（ｍ，  １Ｈ），  ４．０６
−４．０５（ｍ，  １Ｈ），  ２．４９−２．４２（ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．１
５（ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−１．９８（ｍ，  ７Ｈ），  １．７５−１．５４（ｍ，
６Ｈ），  １．５２−１．２５（ｍ，  ９Ｈ），  １．１１−１．０３（ｍ，  ２Ｈ）
，  ０．９６（ｓ，  ３Ｈ），  ０．８２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３２５】
０７４−１（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、２，２−ジ
メチルプロパン−１，３−ジオール（２．１６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、ＣＨ（ＯＥｔ）
３（２．２６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混合物を４０℃にて一晩撹拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３溶液
（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をＮａ２Ｓ
Ｏ４上で脱水し、蒸発させ、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エ
ーテル：酢酸エチル＝２５：１）によって精製し、１．３ｇの０７４−２（収率：６７％
）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （０７４−２）：  （４００  ＭＨｚ，  Ｃ
ＤＣｌ３）  δ  ５．３８−５．３６（ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−４．０２（ｍ，  １
Ｈ），  ３．６６−３．６４（ｍ，  １Ｈ），  ３．４７−３．４５（ｍ，  １Ｈ），  
３．３９−３．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５−２．６１（ｍ，  １Ｈ），  ２．３２
−２．２９（ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−２．０１（ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．８
４（ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．４１（ｍ，  １４Ｈ）  ，  １．３６−１．２４（
ｍ，  ５Ｈ），  １．１４（ｓ，  ３Ｈ）  ，  １．０３−０．９５（ｍ，  ２Ｈ），  
０．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ０．７４（ｓ，  ３Ｈ），  ０．７１（ｓ，  ３Ｈ）．
【０３２６】
０７４−２（１．３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、カテコレー
ト（ｃａｔｅｃｈｏｌｏｒａｔｅ）（２．４９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＢＨ４
（１１３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４℃にて一晩撹拌した。混合物に
ＮａＯＨ（５ｍＬのＨ２Ｏ中１．６ｇ）、ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（１１ｍ
Ｌ）を０℃にて加え、１４℃にて５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）
で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させ、粗生成物を得て、これをカラ
ムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、１．０ｇ
の０７４−３（収率：７６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （０７４−３）
：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０１−４．００（ｍ，  １Ｈ），  ３
．９３−３．９２（ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−
３．４１（ｍ，  １Ｈ），  ３．３６−３．３４（ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．２０
（ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１０（ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．８１（ｍ，  
１Ｈ），  １．７６−１．３２（ｍ，  １５Ｈ），  １．２１−１．１５（ｍ，  ２Ｈ）
，  １．１２（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０−０．８５（ｍ，
１Ｈ），  ０．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ０．７０（ｓ，  ３Ｈ）．
【０３２７】
０７４−３（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ
２Ｏ（４８５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃にて１時間撹拌した。
次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍ
Ｌ×２）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させ、７５０ｍｇの０７４
−４（収率：９４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （０７４−４）：  （４
００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０１−４．００（ｍ，  １Ｈ），  ３．９３−
３．９２（ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  −２．４０（ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．０
５（ｍ，  ３Ｈ），  １．９５−１．４８（ｍ，  １２Ｈ），  ０．９３（ｓ，  ３Ｈ）
，  ０．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ０．８４（ｓ，  ３Ｈ）．
【０３２８】
ｔ−ＢｕＯＫ（１．６５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、
０７４−４（４５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶
液を室温にて滴下添加した。次いで、ＴｏｓＭｉｃ（５７３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の
１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液を、混合物中に滴下添加した。反応混合物を室
温に温め、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳが出発材料が完全に消費されたことを示した後、
混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱
水し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、３０（２２０ｍｇ、
４７％）および３５（５１ｍｇ、１２％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３
０）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０３−４．０２（ｍ，  １Ｈ），
４．０１−３．９５（ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  −２．３０（ｍ，  １Ｈ），  ２．
２９−２．２５（ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−１
．９０（ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．６１（ｍ，  ５Ｈ），  １．５７−１．４９  
（ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．１０（ｍ，  １０Ｈ），  ０．９２（ｓ，  ３Ｈ），
０．９０（ｓ，  ３Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３５）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０３−４．０
１（ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．９３（ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  −２．５５（ｍ
，  １Ｈ），  ２．１９−２．００（ｍ，  ４Ｈ），  １．９０−１．８０（ｍ，  １Ｈ
），  １．７５−１．５０（ｍ，  １１Ｈ），  １．５０−１．０８（ｍ，  １０Ｈ），
１．５７−１．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．１０（ｍ，  １０Ｈ），  ０
．９３（ｓ，  ３Ｈ），  ０．８２（ｓ，  ３Ｈ）．
【０３２９】
（実施例２３）
化合物３１の合成
【化５６】
2019142981.tif 000061
【０３３０】
２７（６５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（２７８．７７ｍｇ
、４．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（４
６２．９ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を室温にてＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温にて
一晩撹拌した。ＴＬＣは出発材料が完全に消費されたことを示した。得られた混合物に、
飽和ブライン（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽
出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上
で脱水し、真空下で濃縮し、粗製物を得て、これを（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１
５０）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、０７０−１（５００ｍｇ、
５６．６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （０７０−１）  ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４４
−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２
．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．７
３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６２−１．４７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４７−１．２８  
（ｍ，  ４Ｈ），  １．２８−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７−１．１２  （ｍ
，  ４Ｈ），  １．０７−１．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０１−０．９２  （ｍ，  
４Ｈ），  ０．９１−０．８４  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．８３−０．７８  （ｍ，  １
Ｈ）  ，  ０．０２  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０３３１】
ＮａＨ（４６３．２１ｍｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液（ｓｕ
ｓｐｅｎｔｉｏｎ）に、化合物０７０−１（０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５
ｍＬ）溶液を０℃にてＮ２下で滴下添加した。混合物を０℃にて３０分間撹拌した。次い
で、ＭｅＩ（１．６４ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を３０℃にて一晩
撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ
）でクエンチし、得られた溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ
、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５０）によって精製し、
生成物０７０−２（２７０ｍｇ、５２．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  
（０７０−２）  ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９８−３．９２  （
ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｓ  ３），  ２
．４０−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９
８−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７−
１．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２３−１．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８  （ｓ
，  ３Ｈ），  １．０２−０９１  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  １２Ｈ），  
０．７８−０．７２  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ０．０６−０．０２  （ｍ，  ７Ｈ）．
【０３３２】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の０７０−２（２７０ｍｇ、６０５．７２μｍｍｏｌ）およびＴＢ
ＡＦ（１．５８ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃にて２日間撹拌した。ＴＬＣ
は反応が完了したことを示した。反応混合物に、飽和ブライン（１０ｍＬ）を加え、得ら
れた溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１
０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、粗生成物を得て
、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５
）によって精製し、３１（６５．４ｍｇ、２４．２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  
ＮＭＲ  （３１）  ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０６−４．０２  
（ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ）
，  ２．４１−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  
２．１４−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．
８４−１．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７８−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９
−１．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４８−１．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３２−１
．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  １０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９９−０．８９  （ｍ，  
７Ｈ），  ０．８２−０．７７  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３３３】
（実施例２４）
化合物３２の合成
【化５７】
2019142981.tif 000062
【０３３４】
ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（２０ｍＬ）中の００８−４（２ｇ、６．９３４ｍｍｏｌ）の混合物
に、室温にてＮ２雰囲気下で触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４（１滴）を加えた。反応混合物を室温
にて１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ
（３０ｍｌ）およびＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で
抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で脱水し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製し、生成物Ａ５（７２０ｍｇ、２
６．６％収率）を得た。
【０３３５】
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１．７３ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）の混
合物に、０９３−１（６００ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（
５ｍｌ）溶液をＮ２雰囲気下で加えた。ＴｏｓＭｉｃ（６０３ｍｇ、３．０８９ｍｍｏｌ
）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温にて１６時間
撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、次いで、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製
し、粗生成物Ａ５（２５０ｍｇ、４０．５％収率、１７−ＣＮエピマーの混合物）を得た
。
【０３３６】
Ａ５（３００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）懸濁液に室温にてＮ
２雰囲気下で、ＰｈＣＯＣｌ（３１６ｍｇ、２．２５３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応
混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反
応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２
（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２５：１）によって精製し、純粋な標的生成物
Ａ６（１００ｍｇ、２６．４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ａ６）：  （４００  Ｍ
Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．２０（ｍ，  １Ｈ），  ３．９９−３．８６（ｍ，  ２
Ｈ），  ３．７３（ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．２２（ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−
１．８８（ｍ，  ５Ｈ），  １．７９−１．２１（ｍ，  １４Ｈ），  １．２０−０．７
２（ｍ，  １１Ｈ）．
【０３３７】
Ａ６（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ
（２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温にて１６
時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍ
ｌ）およびＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した
。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、粗
生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：Ｅ
ｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、３２（６７ｍｇ、８５％収率）を得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （３２）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９９（ｍ，  １Ｈ），
３．８９−３．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８（ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．２
２（ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０２（ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．６０（ｍ，
７Ｈ），  １．４４−１．２０（ｍ，  ９Ｈ），  １．１８−０．７０（ｍ，  １１Ｈ
）．
【０３３８】
（実施例２５）
化合物３３および３６の合成
【化５８】
2019142981.tif 000063
【０３３９】
１０４−１（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリ
ウム（５．２ｇ、６０％、１３０ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（３．７ｇ、５１ｍｍｏｌ
）を加えた。次いで、混合物を１０℃にて１６時間撹拌した。次いで、混合物を濾過した
。固体を石油エーテルで洗浄し、ＨＣｌ（１Ｎ、水溶液）に加え、濾過し、水で洗浄した
。固体を真空下で乾燥させ、２０ｇの粗１０４−２を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （１０４−２）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４．３７（ｂｒｓ，
１Ｈ），  ８．６２（ｓ，  １Ｈ），  ３．６４（ｔ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），
２．３９−２．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４−１．９４（ｍ，  ３Ｈ），  １．８
８−１．７９（ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．３２（ｍ，  ７Ｈ），  １．３１−１．
１６（ｍ，  ３Ｈ），  １．１３−０．８０（ｍ，  ５Ｈ），  ０．７７（ｓ，  ３Ｈ）
，  ０．７５（ｓ，  ３Ｈ）．
【０３４０】
１０４−２（２０ｇの粗生成物）のメタノール（４００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ
）を加えた。次いで、混合物を水素（１ａｔｍ）下で１０℃にて１６時間撹拌した。次い
で、混合物を濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸
エチル＝８：１から酢酸エチル）によって精製し、１０４−３（３．１ｇ、３０％、上記
の２ステップ）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１０４−３）：  （４００  Ｍ
Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６３（ｔ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６６−
２．４０（ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．２０（ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−１．９２
（ｍ，  ３Ｈ），  １．８５−１．７５（ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．２０（ｍ，  
１２Ｈ），  １．１０−０．８１（ｍ，  ７Ｈ），  ０．８０−０．７５（ｍ，  ６Ｈ）
．
【０３４１】
１０４−３（３．１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、塩
化クロム酸ピリジウム（４．８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を１５℃にて加え、１５℃にて２
時間撹拌した。次いで、混合物に水を加え、濾過した。次いで、有機層を分離し、無水硫
酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：
酢酸エチル＝８：１）によって精製し、１０４−４（２．６ｇ、８４％）を白色の固体と
して得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１０４−４）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  
２．６７−２．５５（ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．４１（ｍ，  １Ｈ），  ２．３２
−１．２４（ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−１．９５（ｍ，  ５Ｈ），  １．８３−１．７
９（ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．３６（ｍ，  ５Ｈ），  １．３２−１．２３（ｍ，
４Ｈ），  １．０３−０．９８（ｍ，  ４Ｈ），  ０．８８−０．７６（ｍ，  ４Ｈ）
，  ０．７８（ｓ，  ３Ｈ）．
【０３４２】
１０４−４（２．１ｇ、７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ−
ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下添
加した。混合物を−７８℃にて５時間撹拌し、次いで、過酸化水素（２ｍＬ、水中３０％
）を−７８℃にて滴下添加した。次いで、混合物を１０℃に温め、チオ硫酸ナトリウム水
溶液を加えた。次いで、混合物を酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃａｔａｔｅ）（３０ｍＬ
×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮し、カラムクロ
マトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、１０４−５（７
００ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１０４−５）：  （４０
０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８２−３．７５（ｍ，  １Ｈ），  ２．４２（ｄ
ｄ，  Ｊ＝１９．４Ｈｚ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１２−２．００（ｍ，  
１Ｈ），  １．９７−１．８９（ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．６７（ｍ，  ４Ｈ），
１．５６−１．４４（ｍ，  ５Ｈ），  １．３７−１．２０（ｍ，  ７Ｈ），  １．０
７−０．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８
５（ｓ，  ３Ｈ），  ０．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ０．７９−０．７３（ｍ，  １Ｈ）．
【０３４３】
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（
５ｍＬ）溶液に、１０４−５（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタ
ン（５ｍＬ）溶液、およびＴｏｓＭｉｃ（６００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメ
トキシエタン（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１５℃にて１６時間撹拌した。水を混合
物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃
縮し、得られた粗固体をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：
１）によって精製し、３３（８７．２ｍｇ、２１％）および３６（７０．３ｍｇ、１７％
）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３３）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ
３）  δ  ３．８２−３．７５（ｍ，  １Ｈ），  ２．２６（ｔ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ，  
１Ｈ），  ２．１８−２．０４（ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．８７（ｍ，  ２Ｈ），
１．７９−１．６２（ｍ，  ４Ｈ），  １．５６−１．４０（ｍ，  ３Ｈ），  １．３
９−１．１０（ｍ，  ８Ｈ），  １．１０−０．９５（ｍ，  ３Ｈ），  ０．９３（ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ０．７９（ｓ，  ３Ｈ），
０．７８−０．７１（ｍ，  １Ｈ）．
１Ｈ  ＮＭＲ  （３６）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８１−３．７
５（ｍ，  １Ｈ），  ２．５５（ｄｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ２．２０−２．１１（ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．９１（ｍ，  １Ｈ），  １．
８９−１．８０（ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．６２（ｍ，  ５Ｈ），  １．５３−１
．４１（ｍ，  ３Ｈ），  １．３８−１．１３（ｍ，  ８Ｈ），  １．０８−０．９８（
ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８９−０．８２（
ｍ，  １Ｈ），  ０．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ０．７９（ｓ，  ３Ｈ）．
【０３４４】
（実施例２６）
化合物３４の合成
【化５９】
2019142981.tif 000064
【０３４５】
３０（１７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、イミダゾール（７
３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１２１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え
た。反応物を１５℃にて１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２
）は出発材料が完全に消費されたことを示した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および
ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水した。有
機相を真空下で濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１／６０）で溶出するシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製し、１５０ｍｇの０７１−１（６５％）を白色の固体とし
て得た。
【０３４６】
０７１−１（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５
６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２℃にて３０分間撹拌した。反応混合
物に、ＭｅＩ（１９７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて１６時間撹拌した。
ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は出発材料が完全に消費されたことを示し
た。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、有機相を真空下で濃縮した。粗生成物を
酢酸エチル／石油エーテル（１／３０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製し、１００ｍｇの０７１−２（６５％）を白色の固体として得た。
【０３４７】
０７１−２（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＴＦ
Ａ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃にて１５分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテ
ル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は出発材料が完全に消費されたことを示した。反応物をＮａＨ
ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウム上で脱水し、有機相を真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／石油
エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、６６ｍｇ
の３４（８８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３４）：  （４００  ＭＨ
ｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．００（ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．３５（ｍ，  １Ｈ
），  ２．２５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６−２．４２（ｍ，  １Ｈ），  ２．３４−２
．２９（ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．０９（ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．８８（
ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．５６（ｍ，  ７Ｈ），  １．５３−０．９８（ｍ，  １
２Ｈ），  ０．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ０．８９（ｓ，  ３Ｈ）．
【０３４８】
（実施例２７）
化合物４０および４９の合成
【化６０−１】
2019142981.tif 000065
【化６０−２】
2019142981.tif 000066
【化６１】
2019142981.tif 000067
【化６２】
2019142981.tif 000068
【０３４９】
００８−１（２０ｇ、６９ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、Ｍｅ２Ｃ（Ｃ
Ｈ２ＯＨ）２（２２ｇ、２１１ｍｍｏｌ）、ＨＣ（ＯＥｔ）３（４０ｇ、２７０ｍｍｏｌ
）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を５０
℃にて４８時間撹拌した。次いで、混合物にＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。有機層をＮａ
２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油
エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、１０５−１（２３ｇ、８８％）を白色
の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （１０５−１）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６５−
３．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２５−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．
１８  （ｍ，  １６Ｈ），  １．１５−０．６２  （ｍ，  １８Ｈ）．
【０３５０】
１０５−１（２３ｇ、６１ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（２
０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を５０℃にて４時間撹拌した。次いで
、混合物を水中に注ぎ、濾過した。得られた固体を水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、
Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、１０５−２（３５ｇ、１００％）をオフホワ
イトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１０５−２）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣ
ｌ３）  δ  ７．８０−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．２８  （ｍ，  ２
Ｈ），  ４．４５−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．５８  （ｍ，  １Ｈ）
，  ３．４７−３．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５−
２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−０．５７  （ｍ，  ３３Ｈ）．
【０３５１】
１０５−２（３５ｇ、６６ｍｍｏｌ）のコリジン（６０ｍＬ）溶液を、１８０℃にて２
時間撹拌した。次いで、混合物を水中に注ぎ、ｐＨ＝３まで１ＮのＨＣｌで酸性化し、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、粗１０５−
３および１０５−３Ａ（２３ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （１０５−３および１０５−３Ａ）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  
５．６３−５．５０  （ｍ，  １．７５Ｈ，  アルケン−２，３−ＣＨ），  ５．３０−
５．２４  （ｍ，  ０．２５Ｈ，  アルケン−４−ＣＨ），  ３．６７−３．６０  （ｍ
，  １Ｈ），  ３．４８−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８−３．３０  （ｍ，  
２Ｈ），  ２．２７−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．０５  （ｍ，  １６
Ｈ），  ０．９５−０．６５  （ｍ，  １５Ｈ）．
【０３５２】
１０５−３および１０５−３Ａ（２３ｇ、６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ
）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を１５℃
にて１６時間撹拌した。混合物にＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）を加えた。有
機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル
＝２０：１）によって精製し、１０５−４および１０５−４Ａ（８ｇ、３２％）を白色の
固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１０５−４および１０５−４Ａ）：  （４００  ＭＨ
ｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６７−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．４０
（ｍ，  １Ｈ），  ３．３８−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７−３．０３  （
ｍ，  １．７５Ｈ，  エポキシ−２，３−ＣＨ），  ２．７０−２．６５  （ｍ，  ０．
２５Ｈ，  エポキシ−４−ＣＨ），  ２．２７−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６
−０．５５  （ｍ，  ３１Ｈ）．
【０３５３】
ＣｕＣＮ（２．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、ＭｅＬｉ（５３
ｍＬ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ中１Ｍ、５３ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下添加した。混合物を
０℃に温め、次いで、−７８℃に冷却した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．５ｇ、１０．６ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下添加し、次いで、−７８℃にて３０分間撹拌した
。１０５−４および１０５−４Ａ（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を
、次いで滴下添加し、−７８℃にてさらに３時間撹拌した。次いで、混合物に、ＭｅＯＨ
（１５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１５ｍＬ）の混合物を加えた。次いで、混合物を１０℃に
温めた。混合物にＮＨ４Ｃｌ（水溶液）および酢酸エチルを加えた。次いで、混合物を濾
過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、１０５−５および
１０５−５Ａ（３．１ｇ、粗製物）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１０５−
５および１０５−５Ａ）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７２−３．６
７  （ｍ，  ０．４Ｈ，  ４−メチル化合物の３−ＣＨＯＨ），  ３．６７−３．６２  
（ｍ，  ０．６Ｈ，  ２−メチル化合物の３−ＣＨＯＨ），  ３．５８−３．５２  （ｍ
，  １Ｈ），  ３．４１−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２５  （ｍ，  
２Ｈ），  ２．２０−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−０．５８  （ｍ，  ３５
Ｈ）．
【０３５４】
１０５−５および１０５−５Ａ（３．１ｇ、粗製物）のアセトン（３０ｍＬ）溶液に、
ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃にて１時間撹
拌した。混合物にｐＨ＝７までＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えた。混合物を酢酸エチルで
抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１〜５：１）によって精製し、１０
５−６および１０５−６Ａ（１．２ｇ、２ステップの７０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （１０５−６および１０５−６Ａ）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３
）  δ  ３．７２−３．６７  （ｍ，  ０．４Ｈ，  ４−メチル化合物の３−ＣＨＯＨ）
，  ３．６７−３．６２  （ｍ，  ０．６Ｈ，  ２−メチル化合物の３−ＣＨＯＨ），  
２．４８−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．
９７−１．１５  （ｍ，  １８Ｈ），  １．０５−０．６３  （ｍ，  １１Ｈ）．
【０３５５】
ｔ−ＢｕＯＫ（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｔｏｓ
Ｍｉｃ（９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液、なら
びに１０５−６および１０５−６Ａ（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエ
タン（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１５℃にて３時間撹拌した。混合物に水を加え
、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、カラムクロマ
トグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜１０：１）によって精製し、Ａ７
およびＡ８（６００ｍｇ、粗製物）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ａ７およ
びＡ８）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７２−３．６７  （ｍ，  ０
．２５Ｈ，  ４−メチル化合物の３−ＣＨＯＨ），  ３．６７−３．６２  （ｍ，  ０．
７５Ｈ，  ２−メチル化合物の３−ＣＨＯＨ），  ２．２６  （ｔ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ２．１５−０．６８  （ｍ，  ３１Ｈ）．
【０３５６】
Ａ７およびＡ８（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）溶液に、ＢｚＣ
ｌ（１ｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を１５℃にて３日間撹拌した。次いで
、混合物にＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を真
空下で濃縮し、分取−ＨＰＬＣ、次いで、ＳＦＣによって精製し、１０５−７（９０ｍｇ
）および１０５−７Ａ（４０ｍｇ、２ステップの総収率：３０％）を白色の固体として得
た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１０５−７）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０
８−８．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１−
７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０８−５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｔ
，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２２−０．９０  （ｍ，  ２９Ｈ），  ０．８
３−０．７４  （ｍ，  １Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （１０５−７Ａ）：  （４００  Ｍ
Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１０−８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．５
５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１１−５．０４  
（ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３−１．
１３  （ｍ，  １８Ｈ），  １．０７−０．８８  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．８５−０．
７５  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３５７】
１０５−７（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍ
Ｌ）、およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え
た。混合物を４０℃にて１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮ
ａ２ＳＯ４上で脱水し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸
エチル＝８：１〜５：１）によって精製し、４０（７２ｍｇ、１００％）をオフホワイト
の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４０）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ
３．７４−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｔ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ２．２４−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．８１  （ｍ，  ３Ｈ）
，  １．７８−１．４５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４３−０．７５  （ｍ，  １９Ｈ），
０．７５−０．６５  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３５８】
化合物１０５−７Ａ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＭｅＯ
Ｈ（１ｍＬ）、およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶
液を加えた。混合物を４０℃にて１６時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石
油エーテル：酢酸エチル＝８：１〜５：１）によって精製し、４９（２５ｍｇ、１００％
）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４９）：  （４００  ＭＨｚ，  
ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８３−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｔ，  Ｊ＝９
．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．５０
（ｍ，  １１Ｈ），  １．５０−０．７３  （ｍ，  １９Ｈ）．
【０３５９】
（実施例２８）
化合物４１および５０の合成
【化６３】
2019142981.tif 000069
【化６４】
2019142981.tif 000070
【化６５】
2019142981.tif 000071
【０３６０】
ＣｕＣＮ（１．８８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液に、ＥｔＬ
ｉ（８５ｍＬ、ベンゼン／シクロヘキサン中０．５Ｍ、４２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃に
て滴下添加した。混合物を０℃に温め、次いで、−７８℃に冷却した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ
（１．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下添加し、次いで、−７
８℃にて３０分間撹拌した。１０５−４および１０５−４Ａ（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下添加し、−７８℃にてさらに３時間撹拌した。次いで、混
合物に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１５ｍＬ）の混合物を加えた。混合物を
１０℃に温めた。混合物にＮＨ４Ｃｌ（水溶液）および酢酸エチルを加えた。混合物を濾
過し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、１０７−１および１
０７−１Ａ（２．５ｇ、粗製物）を２β−Ｅｔ、３−αＯＨおよび３−αＯＨ、４β−Ｅ
ｔ異性体の混合物である淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１０７−１および１０
７−１Ａ）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９４−３．９０  （ｍ，  
０．１Ｈ，  ４−エチル化合物の３−ＣＨＯＨ），  ３．８５−３．７４  （ｍ，  ０．
６Ｈ，  ２−エチル化合物の３−ＣＨＯＨ），  ３．６８−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），
３．５１−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２
．２８−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−０．７０  （ｍ，  ３８Ｈ）．
【０３６１】
１０７−１および１０７−１Ａ（２．５ｇ、粗製物）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、
ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃にて３時間撹
拌した。混合物にＮａＨＣＯ３（水溶液）をｐＨ＝７まで加えた。混合物を酢酸エチルで
抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。残
渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜
５：１）によって精製し、１０７−２および１０７−２Ａ（１．２ｇ、２ステップの７０
％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１０７−２および１０７−２Ａ）：  （
４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９３−３．８８  （ｍ，  ０．２Ｈ，  ４−
エチル化合物の３−ＣＨＯＨ），  ３．８３−３．７７  （ｍ，  ０．８Ｈ，  ２−エチ
ル化合物の３−ＣＨＯＨ），  ２．４６−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−１．
９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．１３  （ｍ，  ２０Ｈ），  １．０６−０．７
０  （ｍ，  １１Ｈ）．
【０３６２】
ｔ−ＢｕＯＫ（４．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｔｏｓ
Ｍｉｃ（１．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）溶液、な
らびに１０７−２および１０７−２Ａ（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキ
シエタン（２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１５℃にて５時間撹拌した。混合物に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、シリカゲル上のカラム
クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜８：１）によって精製し、
Ａ９およびＡ１０（１ｇ、粗製物）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ａ９およ
びＡ１０）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９７−３．９３  （ｍ，  
０．１５Ｈ，  ４−エチル化合物の３−ＣＨＯＨ），  ３．８７−３．８０  （ｍ，  ０
．８Ｈ，  ２−エチル化合物の３−ＣＨＯＨ），  ２．２８  （ｔ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ２．１７−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９０  （ｍ，  
２Ｈ），  １．８２−０．７０  （ｍ，  ３０Ｈ）．
【０３６３】
Ａ９およびＡ１０（１ｇ、３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ＢｚＣｌ（１
．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃にて１６時間撹拌した。混合物に
ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、分取
−ＨＰＬＣ、次いで、ＳＦＣによって精製し、１０７−３（４５０ｍｇ）および１０７−
３Ａ（８０ｍｇ、２ステップの総収率：４０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（１０７−３）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０７−８．００  （
ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４２  （ｍ，
２Ｈ），  ５．１５−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７（ｔ，  Ｊ＝９．６  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−０．８５  （ｍ，
３０Ｈ），  ０．８２−０．７３  （ｍ，  １Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （１０７−３
Ａ）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１０−８．０２  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ７．５８−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  
５．２５−５．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｔ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ２．１８−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．５０  （ｍ，  １３Ｈ）
，  １．４５−１．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０７−０．８４  （ｍ，  １１Ｈ），
０．８４−０．７４  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３６４】
１０７−３（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ
）、およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。
混合物を４０℃にて１６時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層
をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：
酢酸エチル＝８：１〜５：１）によって精製し、４１（２３３ｍｇ、８０％）を白色の固
体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４１）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８６−３．７
０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｔ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１６−
２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．
０６  （ｍ，  １８Ｈ），  １．０５−０．８８  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８３  （ｓ，
３Ｈ），  ０．７７−０．６７  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３６５】
１０７−３Ａ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（１
ｍＬ）、およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加
えた。混合物を４０℃にて１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を
Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢
酸エチル＝８：１〜５：１）によって精製し、化合物５０（４０ｍｇ、８０％）を白色の
固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  
３．９５−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｔ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ２．１６−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−０．８５  （ｍ，  ２８Ｈ）
，  １．８２−０．７０  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３６６】
（実施例２９）
化合物４２の合成
【化６６】
2019142981.tif 000072
【０３６７】
００８−４（２０ｇ、６９．３４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２００ｍＬ）の混合物を
、１２０℃にて３時間撹拌した。ＴＬＣは出発材料が完全に消費されたことを示した。溶
媒を除去し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で混合物をｐＨ＝７に調整した。
混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブラインで洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、次いで、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリ
カゲル（ｓｉｌｉｃａｌ  ｇｅｌ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：Ｅ
ｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、０３２−１（１７ｇ、７０％）を白色の固体として
得た。１ＨＮＭＲ  （０３２−１）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．８
９−４．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−
２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９６  −１
．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．７６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６９−１．５
０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４９−１．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０７−１．０２  
（ｍ，  １Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８
４−０．８１  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３６８】
撹拌した０３２−１（１６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に
、イミダゾール（６．２ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１３．８ｇ、９１．
８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃にて１２時間撹拌した。混合物を水で処理し、Ｅｔ
ＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×４）で洗浄し
た。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル
上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４０：１）によって精製
し、０３２−２（１８．６ｇ、８８％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ  （０３２
−２）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．７８−４．７７  （ｍ，  １Ｈ
），  ３．７９−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），
２．１０−２．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９６  −１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  
１．８３−１．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５１−１．２２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．
１０−１．００  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９１−０．８９
（ｍ，  ９Ｈ），  ０．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８４−０．８１  （ｍ，  １Ｈ
），  ０．１２−．００１  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０３６９】
撹拌した０３２−２（１８ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｌ
ｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．６ｇ、１９４．６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ
（３０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃にて１２時間撹拌した。溶媒を減圧によって除去
し、固体を分離した。固体を濾過し、ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、真空によって乾燥さ
せた。白色の固体０９２−１（１０．８ｇ、６６％）を得た。１ＨＮＭＲ  （０９２−１
）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８２−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），
３．７９−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２
．１０−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  −１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．
８３−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４
−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１−１．２０  （ｍ，  ８Ｈ）  １．１１−０．
９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  
０．８０−０．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．０．７−．００１  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０３７０】
撹拌したｔ−ＢｕＯＫ（１３．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（８０ｍＬ）溶
液に、０９２−１（１０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を窒素下で加
えた。トシルメチルイソシアニド（９．３ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシ
エタン（４０ｍＬ）溶液を滴下添加した。混合物を室温にて１２時間撹拌した。次いで、
混合物を希釈塩化ナトリウム水溶液で、それに続いて酸性となるまで塩酸（１Ｍ）で処理
した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で
脱水し、濃縮し、残渣を得た、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、０９２−２（４．２ｇ、４１％）を
白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ  （０９２−２）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ
３）  δ  ３．８２−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７６  （ｍ，  １Ｈ
），  ２．３０−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），
１．９４  −１．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８０−１．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  
１．５２−１．２３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１５−１．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０
．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９７−０．８９  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．７３−０．
６５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．０．７−．００１  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０３７１】
撹拌した０９２−２（２．０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のエトキシエチレン（２０ｍＬ）
溶液に、Ｈｇ（ＡｃＯ）２（２．２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃に
て１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を得て、これをＡｌ２Ｏ３
上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精
製し、０９２−３（６７２ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ  （０９
２−３）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．３２−６．２７  （ｍ，  １
Ｈ），  ４．３４−４．３０  （ｄｄ，Ｊ１＝１．６，  Ｊ２＝１４，  １Ｈ），  ４．
０５−４．０３  （ｄｄ，  Ｊ１＝１．６，  Ｊ２＝６．８，  １Ｈ），  ３．９４−３
．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  −３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７−２．
２５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−１．９
３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．６５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４３−１．２０  
（ｍ，  １０），  １．１８−１．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ）
，  ０．９９−０．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２−０．９１  （ｍ，  １２Ｈ），
０．８０−０．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．０７−０．０１  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０３７２】
撹拌した０９２−３（６００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（６ｍＬ）溶液
に、ジエチル亜鉛（３．９３ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を−４０℃にて窒素下で加えた。
１時間後、クロロヨードメタン（４６１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応
混合物を−４０℃にて２時間撹拌し、次いで、室温に温め、１２時間撹拌した。混合物を
ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ
（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上
で脱水し、蒸発乾固させ、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：
ＥｔＯＡｃ＝２００：１）によって精製し、０９２−４（２５２ｍｇ、４１％）を白色の
固体として得た。１ＨＮＭＲ  （０９２−４）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  
δ  ３．９４−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  −３．４３  （ｍ，  １Ｈ），
３．２９−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２
．１８−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７
５−１．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５２−１．１５  （ｍ，  ９），  １．１４−１
．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００−０．９８  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９２−０．９
１  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．７７−０．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６０−０．４５
（ｍ，４Ｈ），  ０．０２−０．０１  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０３７３】
撹拌した０９２−４（２５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）
溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２７ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室
温にて３時間撹拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエ
ンチした。混合物を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有
機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発乾固させ、シリカゲル上の
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製し、４
２（３８ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ  （４２）：  （４００  
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０３−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  −３
．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．２
５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．６１  
（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５２−１．２５  （ｍ
，  １０Ｈ），  １．２０−１．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ３Ｈ），
０．９８−０．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８７−０
．８０  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．６０−０．４７  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３７４】
（実施例３０）
化合物４３の合成
【化６７】
2019142981.tif 000073
【０３７５】
ＮａＨ（２２０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、０９２−２（
８００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下添加した。得られた混合
物を１時間加熱還流させ、次いで、室温に冷却し、ＣＳ２（５６０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ
）を反応混合物にゆっくりと加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。ＭｅＩ（１．
３１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。氷冷
水を０℃にて加え、混合物を塩酸水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡ
ｃで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水
Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｐ
Ｅ：ＥｔＯＡｃ＝１５０：１）によって精製し、０９６−１（４５０ｍｇ、４６％）を白
色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （０９６−１）  ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣ
ｌ３）  δ  ５．１０−５．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−４．０１  （ｍ，  １
Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２
０−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８４−
１．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５３−１．２０  （ｍ，  １２Ｈ），  １．１９−１
．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０３−０．９０  （ｍ，
１４Ｈ），  ０．７８−０．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  
０．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３７６】
撹拌した１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２４５ｍｇ、０．８６ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．５ｍＬ）およびＨＦ／ピ
リジン（１．５ｍＬ）を−７８℃にて滴下添加した。混合物を室温にて１０分間撹拌し、
０℃に冷却した。０９６−１（４５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ
）溶液を滴下添加した。得られた混合物を０℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣ
Ｏ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）
で抽出し、有機層を塩酸水溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ）で、次いで、ブラインで洗浄した
。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発乾固させ、シリカゲル上のフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製し、０９６
−２（１２０ｍｇ、２８％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （０９６−２）  ：
（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１３−４．１１（ｍ，  １Ｈ），  ３．９
５−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．２３（ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２
．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．５８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．５５−１．０
１（ｍ，  １６Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２−０．８０（ｍ，  １３
Ｈ），  ０．７８−０．７０  （ｍ，  ２Ｈ），０．１０−０．０２（ｍ，  ６Ｈ）．
【０３７７】
撹拌した０９６−２（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）
溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室
温にて３時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした
。次いで、混合物を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有
機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発乾固させ、シリカゲル上の
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製し、
４３（３１ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４３）：（４００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．３１−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４
．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．２４（ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．９２
（ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．５７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５０−１．２５  （
ｍ，  ８Ｈ），  １．２０−１．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ），
０．９９−０．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ０．７６−０．
７２（ｍ，  １Ｈ），
【０３７８】
（実施例３１）
化合物４４の合成
【化６８】
2019142981.tif 000074
【０３７９】
ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍｌ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１５．４５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の混合
物に、００８−１（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）溶液
をＮ２雰囲気下で加えた。次いで、ＴｏｓＭｉｃ（５．３８ｇ、２８ｍｍｏｌ）の１，２
−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した
。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２
（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製し、生成物１０８−１
（１．５２ｇ、３６．６３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｃｒｕｄｅ  １０８−１）：
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．７２−４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２
．３０−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９
８−１．５８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４１−１．１０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．０６−
０．７９  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．７０−０．６２  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３８０】
１０８−１（２．３ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍｌ）溶液に、ＴｓＣｌ
（１．７ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、６時間撹拌し
た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、ピリジンを除去した。
残渣をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた
有機層を１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、粗
生成物１０８−２（３．５ｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（粗１０８−２）：
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０−７．７７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７
．３３−７．３０  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．４５−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４
５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．０３  
（ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．５０  （ｍ
，  １１Ｈ），  １．４０−０．７５  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．６３−０．５７  （ｍ
，  １Ｈ）．
【０３８１】
１０８−２（３．５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）のコリジン（１０ｍｌ）溶液を１４０℃に
加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。冷却後、反応混合物を
２ＮのＨＣｌ中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機
層を１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、次いで、濃縮し
、粗生成物１０８−３（２．１ｇ）を黄色の油として得た。
【０３８２】
ＯｓＯ４（５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１．８ｇ、１５．８７６ｍｍ
ｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）溶液に
、１０８−３（１．５ｇ、５．２９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。溶液
を室温にて３時間撹拌した。ＴＬＣが出発材料が完全に消費されたことを示した後、混合
物をＮａＨＳ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有
機層をＮａ２ＳＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、粗生成物を得て
、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ
＝３：１）によって精製し、１０８−４（１．１ｇ、６５．４％）を白色の固体として得
た。１Ｈ  ＮＭＲ（粗１０８−４）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９
８−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−
２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−１．５０  （ｍ，  １４Ｈ），  １．４９−０
．７８  （ｍ，  １８Ｈ）．
【０３８３】
トルエン（１５ｍｌ）中の１０８−４（８００ｍｇ、２．５２４ｍｍｏｌ）の混合物に
、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５（２ｇ）および酢酸ビニルエステル（５ｍｌ）を加えた。反応混
合物を５０℃に加熱し、３日間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残
渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）に
よって精製し、生成物１０８−５（３３０ｍｇ、３６．４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（粗１０８−５）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１３  （ｍ，  １Ｈ
），  ３．８８−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），
２．１８−２．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９８−１．５２  （ｍ，  １２Ｈ），  
１．４３−１．１０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．０３−０．７８  （ｍ，  １０Ｈ）．
【０３８４】
１０８−５（２５０ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（
２７８ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、Ｍ
ｅＩ（９８７ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にてさらに１時間撹
拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×
２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
上で脱水し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油
エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、粗生成物１０８−６（８０ｍｇ、３
０．８％収率）を得た。
【０３８５】
１０８−６（８０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＴＨＦ（２
ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（２６ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍｌ）溶液を加
えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。
反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）およびＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製し、精製された生成物
４４（１７ｍｇ、２３．９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４４）：（４００  ＭＨｚ
，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１５−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３
Ｈ），  ２．３０−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０７  （ｍ，  １Ｈ）
，  １．９８−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．５５  （ｍ，  ５Ｈ），  
１．４５−１．１０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．０７−０．９０  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．
８７−０．８０  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３８６】
（実施例３２）
化合物４５および４６の合成
【化６９】
2019142981.tif 000075
【化７０】
2019142981.tif 000076
【０３８７】
００１−６（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、Ｍｅ２Ｃ（Ｃ
Ｈ２ＯＨ）２（９．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）、ＨＣ（ＯＥｔ）３（１３．３ｇ、９０ｍｍｏ
ｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃
にて３時間撹拌した。次いで、混合物に、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）、およびＬｉＯＨ・Ｈ
２Ｏ（８ｇ、２００ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２０℃にてさ
らに４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２
ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エ
チル＝８：１）によって精製し、１０６−１（９ｇ、７０％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （１０６−１）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４５−
４．３５（ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．２０（ｍ，  ５Ｈ），  ２．２０−２．１０
（ｍ，  １Ｈ），  １．９０−０．８０（ｍ，  ３０Ｈ），  ０．７０（ｓ，  ３Ｈ）．
【０３８８】
１０６−１（９ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（３．
１ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（５．１ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
２０℃にて５時間撹拌した。次いで、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（
石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜２５：１）によって精製し、１０６−２（９ｇ
、８０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１０６−２）：  （４００  ＭＨ
ｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４６−４．３８（ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９５（
ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．４２（ｍ，  １
Ｈ），  ３．４０−３．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．１５（ｍ，  １Ｈ），  
２．０８−２．００（ｍ，  １Ｈ），  １．９０−０．９５（ｍ，  ２７Ｈ），０．９２
−０．８５（ｍ，  １０Ｈ），  ０．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ０．０８−０．００（ｍ，
６Ｈ）．
【０３８９】
ＮａＨ（４ｇ、６０％、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）懸濁液に、１０６−２
（９ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶
液を加えた。混合物を２０℃にて３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（２０ｍＬ）を加え
、混合物を４０℃にて５時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）中に注ぎ、石油エ
ーテルおよび酢酸エチル（１：１）で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で脱水し、真空下で濃縮し、１０６−３（１０．６ｇ、粗生成物）を白色の固体と
して得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１０６−３）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  
４．００−３．９５（ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７２（ｍ，  １Ｈ），  ３．７０
−３．６５（ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．３５（ｍ，  ３Ｈ），  ３．２５−３．２
０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．２５−２．１５（ｍ，  １Ｈ），  １．８０−０．８０（ｍ，
３７Ｈ），  ０．７５−０．７０（ｍ，  ４Ｈ）．
【０３９０】
１０６−３（１０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢ
ＡＦ（３０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。混合物を６０℃にて３日間撹拌
した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢
酸エチル＝１５：１〜１０：１）によって精製し、１０６−４（６．１ｇ、２ステップの
７５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１０６−４）：  （４００  ＭＨｚ
，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１０−３．３０（ｍ，  ６Ｈ），  ３．２２（ｓ，  ３Ｈ）
，  ２．２３−２．１５（ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９２（ｍ，  １Ｈ），  １．
８５−０．８０（ｍ，  ２８Ｈ），  ０．７０（ｓ，  ３Ｈ）．
【０３９１】
１０６−４（５．１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、デス
−マーチン試薬（１５ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃にて２時間撹拌した
。混合物にＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２
ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エ
チル＝３０：１〜２５：１）によって精製し、１０６−５（４．５ｇ、７５％）を白色の
固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１０６−５）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  ３．７５−３．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．３３（ｍ，  ３Ｈ），  ３
．２５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０−２．４０（ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．２０（
ｍ，  ３Ｈ），  ２．０８−１．９５（ｍ，  ３Ｈ），  １．９０−１．２５（ｍ，  １
１Ｈ），  １．２０（ｓ，  ３Ｈ），  １．１５（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９８（ｓ，  ３
Ｈ），  ０．９５−０．７８（ｍ，  ２３Ｈ），  ０．７１（ｓ，  ３Ｈ）．
【０３９２】
１０６−５（３．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（
１．０３ｇ、６０％、２６ｍｍｏｌ）およびＨＣＯＯＥｔ（１．２８ｇ、１７．３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を２０℃にて１６時間撹拌した。次いで、混合物にＮＨ４Ｃｌ（水
溶液）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水
し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１
）によって精製し、１０６−６（３．５ｇ、９５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （１０６−６）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４．３７（ｂｒｓ
，  １Ｈ），  ８．６６（ｓ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７０（ｍ，  １Ｈ），  ３．
７０−３．６０（ｍ，  ３Ｈ），  ３．２６（ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０−０．７８（ｍ
，  ２７Ｈ），  ０．７１（ｓ，  ３Ｈ）．
【０３９３】
１０６−６（４．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（
２ｇ）を加えた。次いで、混合物を３０℃にて水素（３０ｐｓｉ）下で３日間撹拌した。
次いで、混合物を濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：
酢酸エチル＝８０：１〜４０：１）によって精製し、１０６−７（０．７ｇ、２０％）お
よび化合物１０６−７Ａ（０．８ｇ、２２％）および０．４ｇの混合物を得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （１０６−７）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７８−３．７２
（ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６３（ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．４４（ｍ，  
１Ｈ），  ３．４０−３．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５
−２．５０（ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．２８（ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１
４（ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−１．９５（ｍ，  ３Ｈ），  １．９０−０．７５（ｍ，
２５Ｈ），  ０．７１（ｓ，  ３Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （１０６−７Ａ）：  （４
００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７８−３．７２（ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−
３．６３（ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．４４（ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．３３
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０−２．５５（ｍ，  １Ｈ），  
２．２５−２．１５（ｍ，  ３Ｈ），  ２．０５−１．９５（ｍ，  ２Ｈ），  １．８５
−０．８０（ｍ，  ２５Ｈ），  ０．７１（ｓ，  ３Ｈ）．
【０３９４】
１０６−７（０．７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、
Ｋ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（４ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、４ｍｍｏｌ）を−７８
℃にて滴下添加した。混合物を−７８℃にて５時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ２（２ｍＬ、
水中３０％）を−７８℃にて滴下添加した。次いで、混合物を１０℃に温め、Ｎａ２Ｓ２
Ｏ３（水溶液）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ
４上で脱水し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル
＝４０：１）によって精製し、１０６−８（６００ｍｇ、８５％）を白色の固体として得
た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１０６−８）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８
０−３．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．６０（ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．
４４（ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３（ｓ，  ３Ｈ）
，  ２．２０−２．１５（ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９０（ｍ，  １Ｈ），  １．
７２−１．５０（ｍ，  ６Ｈ），  １．４５−１．０５（ｍ，  １２Ｈ），  １．００−
０．８０（ｍ，  １２Ｈ），  ０．７１（ｓ，  ３Ｈ）．
【０３９５】
１０６−８（０．６６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ・
Ｈ２Ｏ（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃にて１時間撹拌した。混
合物にＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、合わせ
、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１２：１〜８：１）によって
精製し、１０６−９（０．５ｇ、１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （
１０６−９）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８２−３．７２（ｍ，  
２Ｈ），  ３．２３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２−２．４２（ｍ，  １Ｈ），  ２．３０
−２．２５（ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−１．７０（ｍ，  ５Ｈ），  １．６０−１．１
０（ｍ，  ９Ｈ），  １．０５−０．７５（ｍ，  １３Ｈ）．
【０３９６】
ｔ−ＢｕＯＫ（０．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）溶液に、ＤＭＥ
（４ｍＬ）、ＴｏｓＭｉｃ（０．２１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、次いで、１０６−９（０
．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃にて１６時間撹拌した。混合物
にＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ
２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸
エチル＝１０：１〜８：１）によって精製し、４５（６７ｍｇ、４５％）および４６（２
３ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４５）：  （４００  ＭＨ
ｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８２−３．７４（ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．６８（
ｍ，  １Ｈ），  ３．２５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．３５（ｍ，  １Ｈ），  ２
．２５−２．１８（ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．００（ｍ，  １Ｈ），  １．９８−
１．８８（ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．６０（ｍ，  ４Ｈ），  １．５６−１．５０
（ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．０６（ｍ，  １１Ｈ），  １．００−０．９０（ｍ，
９Ｈ），  ０．７８−０．７５（ｍ，  １Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４６）：  （４
００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８２−３．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４（
ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５−２．４８（ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１５（ｍ，  ２
Ｈ），  ２．００−１．７０（ｍ，  ５Ｈ），  １．６０−１．１０（ｍ，  １１Ｈ）．
【０３９７】
（実施例３３）
化合物５１および５２の合成
【化７１】
2019142981.tif 000077
【０３９８】
３１（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（１．４ｇ
、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を５０℃にて２時間撹拌した。次いで、混
合物を水中に注ぎ、濾過した。固体を水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４
上で脱水し、１５０−１（１．４ｇ、８０％）へとオフホワイトの固体として真空下で濃
縮した。１Ｈ  ＮＭＲ  （１５０−１）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７
．８０−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４
５−４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５−
３．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２−２．３５  （ｍ
，  １Ｈ），  ２．２５−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−０．７５  （ｍ，  
２５Ｈ）．
【０３９９】
１５０−１（１．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のコリジン（６ｍＬ）溶液を、１８０℃にて
１時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２ＳＯ４（水溶液）中に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、１５０−２および
１５０−２Ａ（１ｇ、粗製物）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１５０−２お
よび１５０−２Ａ）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．６５−５．５８  
（ｍ，  １．７５Ｈ，アルケン−２，３−ＣＨ），  ５．３０−５．２４  （ｍ，  ０．
２５Ｈ，アルケン−４−ＣＨ），  ３．７５−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−
３．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４５−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７−２．
１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−１．６５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４５−０．６５
（ｍ，  １５Ｈ）．
【０４００】
１５０−２（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ
（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２５℃にて１時間撹拌した。混合
物にＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水
し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）によ
って精製し、１５０−３および１５０−３Ａ（０．６５ｇ、２ステップの６０％）を白色
の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１５０−３および１５０−３Ａ）：  （４００  Ｍ
Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６７−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８−３．１
２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４５−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１７  
（ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−１．１７  （ｍ，  １２Ｈ），  １．０７−０．６  （ｍ
，  １１Ｈ）．
【０４０１】
ＣｕＣＮ（６６７ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、ＭｅＬｉ（
１５ｍＬ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ中１Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下添加した。混合
物を０℃に温め、次いで、−７８℃に冷却した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（４２６ｍｇ、３ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下添加し、次いで、−７８℃にて３０分間撹拌した。
１５０−３および１５０−３Ａ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液
を、次いで滴下添加し、−７８℃にてさらに１時間撹拌した。次いで、混合物に、ＭｅＯ
Ｈ（６ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（６ｍＬ）の混合物を加えた。次いで、混合物を１０℃に温
めた。混合物にＮＨ４Ｃｌ（水溶液）および酢酸エチルを加えた。次いで、混合物を濾過
した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラ
フィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）によって精製し、５１および５
２（４２０ｍｇ、８２％、４−メチル混合物を含めた）を白色の固体として得た。１Ｈ  
ＮＭＲ  （５１および５２）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７８−３
．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７−３．２０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．４２−２．３５（
ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１６（ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．０２  （ｍ，  
１Ｈ），  １．９７−１．６３（ｍ，  ６Ｈ），  １．５５−０．７０（ｍ，  ２１Ｈ）
．
【化７２】
2019142981.tif 000078
【０４０２】
５１および５２（５５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）溶液に、ＢｚＣ
ｌ（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２５℃にて１６時間撹拌
した。次いで、混合物にＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）
、次いで、ＳＦＣによって精製し、１５０−４（４３０ｍｇ）および１５０−４Ａ（１７
０ｍｇ、総収率：８５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１５０−４）：  
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６−８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．
５９−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０５
−５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  （
ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−１．７３  （ｍ，
７Ｈ），  １．６８−１．１３  （ｍ，  １２Ｈ），  １．１２−０．７４  （ｍ，  
９Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （１５０−４Ａ）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  
δ  ８．０７−８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  
７．５０−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０９−５．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．
７５−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．３５
（ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１８  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．１３−０．７３  （
ｍ，  ２７Ｈ）．
【化７３】
2019142981.tif 000079
【０４０３】
１５０−４（４３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（
１ｍＬ）、およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を
加えた。混合物を５０℃にて１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層
をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８
：１〜５：１）によって精製し、５１（２３６ｍｇ、７０％）をオフホワイトの固体とし
て得た。絶対配置を、２Ｄ−ＮＭＲによって確認した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５１）：  （４
００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８０−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４
−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．３５  （
ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０４  （ｍ，
１Ｈ），  １．９９−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．５０  （ｍ，  ７
Ｈ），  １．４６−１．１５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１０−１．０５  （ｍ，  ６Ｈ）
，  １．０４−０．８８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８０−０．７４  （ｍ，  １Ｈ）．
【化７４】
2019142981.tif 000080
【０４０４】
１５０−４Ａ（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ
（１ｍＬ）、およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液
を加えた。混合物を５０℃にて１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機
層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝
８：１〜５：１）によって精製し、５２（７９ｍｇ、６１％）をオフホワイトの固体とし
て得た。絶対配置を、２Ｄ−ＮＭＲによって確認した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５２）：  （４
００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８２−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５
−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．３３  （
ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．０２  （ｍ，
１Ｈ），  １．９７−１．３０  （ｍ，  １３Ｈ），  １．１３−１．０２  （ｍ，  
７Ｈ），  １．００−０．８２  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．７８−０．７０  （ｍ，  １Ｈ
）．
【０４０５】
（実施例３４）
化合物５３および５４の合成
【化７５】
2019142981.tif 000081
【化７６】
2019142981.tif 000082
【化７７】
2019142981.tif 000083
【０４０６】
２７（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（１．８ｇ、９
．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２５℃にて１６時間撹拌した。混合物にＮａ
ＨＣＯ３（水溶液）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、
１５１−１（３．５ｇ、粗製物）へと茶色の固体として真空下で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ
（１５１−１）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０−７．７５（ｍ
，  ２Ｈ），  ７．３５−７．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ４．８５−４．６５（ｍ，  １Ｈ
），  ４．４５−４．３２（ｍ，  １Ｈ），  ３．２５−３．１５（ｍ，  ３Ｈ），  ２
．４４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５−０．８０（ｍ，  ２８Ｈ）．
【０４０７】
１５１−１（３．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のコリジン（１０ｍＬ）溶液を、１８０℃に
て１時間撹拌した。混合物にＨＣｌ（水溶液）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、１５１−２および１５１−２Ａ（２ｇ、２ス
テップの１００％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１５１−２および１５
１−２Ａ）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．６５−５．５７（ｍ，  ２
Ｈ），  ４．５０−４．３５（ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１７（ｍ，  １Ｈ），  
２．１５−０．６６（ｍ，  ２５Ｈ）．
【０４０８】
１５１−２および１５１−２Ａ（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）
溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２５
℃にて１時間撹拌した。混合物にＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）を加えた。有
機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル
＝１０：１）によって精製し、１５１−３および１５１−３Ａ（１．５ｇ、７５％）を白
色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１５１−３および１５１−３Ａ）：  （４００  
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４６−４．３０（ｍ，  １Ｈ），  ３．２４−３．１
２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５−０．６０（ｍ，  ２６Ｈ）．
【０４０９】
ＣｕＣＮ（２．１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、ＭｅＬｉ（
４７ｍＬ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ中１Ｍ、４７ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下添加した。混合
物を０℃に温め、次いで、−７８℃に冷却した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．３３ｇ、９．４
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下添加し、次いで、−７８℃にて３０分間撹拌
した。１５１−３および１５１−３Ａ（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ
）溶液を、次いで滴下添加し、−７８℃にてさらに１時間撹拌した。次いで、混合物に、
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）の混合物を加えた。次いで、混合物を
１０℃に温めた。混合物にＮＨ４Ｃｌ（水溶液）および酢酸エチルを加えた。次いで、混
合物を濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、カラムク
ロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）によって精製し、１
５１−４および１５１−４Ａ（５６０ｍｇ、３３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （１５１−４および１５１−４Ａ）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  
４．４５−４．３５（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．７５（ｍ，  １Ｈ），  ２．２５
−２．１５（ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−０．７０（ｍ，  ３０Ｈ）．
【０４１０】
１５１−４および１５１−４Ａ（０．５６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）
溶液に、ＢｚＣｌ（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を３０℃にて
１６時間撹拌した。次いで、混合物に、ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチ
ル＝１５：１〜５：１）、次いで、ＳＦＣによって精製し、１５１−５（３１０ｍｇ）お
よび１５１−５Ａ（１７０ｍｇ、総収率：６９％）を白色の固体として得た。２つの化合
物の絶対配置を、２Ｄ−ＮＭＲによって確認した。１Ｈ  ＮＭＲ  （１５１−５）：  （
４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６−８．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９
−７．５０（ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ５．０５−５．０
０（ｍ，  １Ｈ），  ４．４５−４．３８（ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−０．７４（ｍ，
３０Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （１５１−５Ａ）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３
）  δ  ８．０６−８．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．５０（ｍ，  １Ｈ），  
７．４８−７．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ５．０９−５．０５（ｍ，  １Ｈ），  ４．４５
−４．３８（ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−０．７４（ｍ，  ３０Ｈ）．
【０４１１】
１５１−５（２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＰＣＣ
（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃にて１時間撹拌した。混合物
にＭｇＳＯ４を加え、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石
油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製し、１５１−６（１７０ｍｇ、８５％
）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１５１−６）：  （４００  ＭＨ
ｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６−８．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．５０（
ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ５．０３−４．９５  （ｍ，  
１Ｈ），  ２．５５−２．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−１．６５（ｍ，  １１Ｈ）
，  １．６０−１．４０（ｍ，  ４Ｈ），  １．３５−１．１０（ｍ，  ９Ｈ），  ０．
８９（ｓ，  ３Ｈ）．
【０４１２】
１５１−６（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（
２ｍＬ）、およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液
を加えた。混合物を５０℃にて１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機
層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝
５：１）によって精製し、５３（１１２ｍｇ、７４％）をオフホワイトの固体として得た
。１Ｈ  ＮＭＲ  （５３）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８０−３．
７０（ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２−２．２０（ｍ
，  ２Ｈ），  ２．１５−１．５５（ｍ，  １０Ｈ），  １．４５−１．１２（ｍ，  ７
Ｈ），  １．１０−１．０３（ｍ，  ６Ｈ），  ０．８９（ｓ，  ３Ｈ）．
【０４１３】
１５１−５（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（２
ｍＬ）、およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液
を加えた。混合物を５０℃にて１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機
層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝
５：１）によって精製し、５４（３９ｍｇ、６３％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５４）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４２−４．３
７（ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７５（ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１７（ｍ，
１Ｈ），  ２．１５−２．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−１．８８（ｍ，  ２Ｈ）
，  １．８５−１．５０（ｍ，  １０Ｈ），  １．４５−１．１８（ｍ，  ６Ｈ），  １
．１５（ｓ，  ３Ｈ），  １．１０−０．９０（ｍ，  ８Ｈ），  ０．８２−０．７４（
ｍ，  １Ｈ）．
【０４１４】
（実施例３５）
化合物５５および５６の合成
【化７８】
2019142981.tif 000084
【０４１５】
１５１−５Ａ（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、Ｐ
ＣＣ（１８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃にて１時間撹拌した。
混合物にＭｇＳＯ４を加え、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ
ー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製し、１５１−６Ａ（１１０ｍｇ
、９０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１５１−６Ａ）：  （４
００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６−８．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９−
７．５０（ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ５．０５−５．００
（ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．４５（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３０−２．２０（ｍ，
２Ｈ），  ２．０５−１．８５（ｍ，  ５Ｈ），  １．８０−１．６０（ｍ，  ４Ｈ）
，  １．５０−１．１０（ｍ，  ８Ｈ），  １．０３（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ）
，  ０．９０−０．７６（ｍ，  ４Ｈ）．
【０４１６】
１５１−６Ａ（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ
（２ｍＬ）、およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶
液を加えた。混合物を５０℃にて１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル
＝５：１）によって精製し、５５（２１ｍｇ、２６％）をオフホワイトの固体として得た
。１Ｈ  ＮＭＲ  （５５）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８５−３．
７４（ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５−２．２０（ｍ
，  ３Ｈ），  ２．１０−１．８５（ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．６０（ｍ，  ４Ｈ
），  １．５０−１．３７（ｍ，  ４Ｈ），  １．３３−１．１５（ｍ，  ４Ｈ），  １
．０９（ｓ，  １Ｈ），  ０．９４（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８９（ｓ
，  ３Ｈ）．
【化７９】
2019142981.tif 000085
【０４１７】
１５１−５Ａ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（
２ｍＬ）、およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶
液を加えた。混合物を５０℃にて１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル
＝５：１）によって精製し、５６（１１ｍｇ、２７％）をオフホワイトの固体として得た
。１Ｈ  ＮＭＲ  （５６）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４５−４．
３６（ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．７８（ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１６（ｍ
，  １Ｈ），  ２．１４−１．７０（ｍ，  ８Ｈ），  １．５０−１．２５（ｍ，  ７Ｈ
），  １．２０−１．１０（ｍ，  ７Ｈ），  １．００−０．７５（ｍ，  ８Ｈ）．
【０４１８】
（実施例３６）
化合物５７の合成
【化８０】
2019142981.tif 000086
【０４１９】
撹拌したｔ−ＢｕＯＫ（４．５４ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）
溶液に、０９２−１（３．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を窒素（ｎ
ｉｔｇｅｎ）下で加えた。トシルメチルイソシアニド（３．１６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）
の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）溶液を滴下添加した。混合物を２５℃にて１２
時間撹拌した。混合物を希釈塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で、それに続いて酸性と
なるまで塩酸（１Ｍ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有
機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、次いで、濃縮し
た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル
：酢酸エチル＝１２：１）によって精製し、０９２−２Ａ（５３０ｍｇ、１５％）を白色
の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８１
−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２
．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  −１．
８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７１−１．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５３−１．２３
（ｍ，  １０Ｈ），  １．１５−１．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ３
Ｈ），  ０．８９−０．８８  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．８７−０．８６  （ｍ，  ４Ｈ
），  ０．０．７−０．０１  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０４２０】
撹拌した０９２−２Ａ（５３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のエトキシエテン（１０ｍＬ
）溶液に、Ｈｇ（ＡｃＯ）２（５８５．６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
２５℃にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発した。残渣をＡｌ２Ｏ３上の
フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１
）によって精製し、０９２−３Ａ（２３０ｍｇ、４１％）を無色の油として得た。１Ｈ  
ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．３０−６．２５  （ｍ，  １Ｈ
），  ４．３３−４．２９  （ｄｄ，  Ｊ１＝１．６，  Ｊ２＝１４，  １Ｈ），  ４．
０３−４．０１  （ｄｄ，  Ｊ１＝１．６，  Ｊ２＝６．８，  １Ｈ），  ３．９２−３
．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  −３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．
２５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  −１．
９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．６３  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４１−１．００
（ｍ，  １２），  ０．９７−０．８０  （ｍ，  １３Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  ３
Ｈ），  ０．０７−０．０１  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０４２１】
撹拌した０９２−３Ａ（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３ｍＬ）溶液
に、ジエチル亜鉛（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を窒素下で−４０℃にて加えた。１時
間撹拌した後、クロロヨードメタン（３５１．８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した
。反応混合物を−４０℃にて２時間撹拌し、次いで、２５℃に温め、１２時間撹拌した。
混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍ
Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４上で脱水し、蒸発乾固させた。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（
溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）による精製によって、０９２−４Ａ（
１００ｍｇ、４２％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  Ｃ
ＤＣｌ３）  δ  ３．９４−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  −３．４３  （ｍ
，  １Ｈ），  ３．２９−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．５３  （ｍ，  
１Ｈ），  ２．２３−１．９０（ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ）
，  １．５３−１．００  （ｍ，  １０Ｈ）  ，  ０．９７−０．６５  （ｍ，  １４Ｈ
），  ０．６４−０．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．０２−０．０１  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０４２２】
撹拌した０９２−４Ａ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ
）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃にて
１時間撹拌した。混合物はＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）によってクエンチし、
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発乾固させた。シリカゲル上のフラッシュカラム
クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）による精製によっ
て、粗生成物を得て、これを分取−ＨＰＬＣによって精製し、５７（６ｍｇ、９％）を白
色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０
６−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  −３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３
−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２
．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．５
８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５０−１．２５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３
Ｈ），  ０．９０−０．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６０−０．４８  （ｍ，  ４Ｈ）
．
アッセイ法
【０４２３】
本明細書において提供する化合物は、様々なアッセイを使用して評価することができる
。この例を、下記に記載する。
ＴＢＰＳ結合のステロイド阻害
【０４２４】
５μＭのＧＡＢＡの存在下でのラット脳皮質膜を使用したＴＢＰＳ結合アッセイについ
て記載されてきた（Ｇｅｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、１
９８７年、２４１巻、３４６〜３５３頁；Ｈａｗｋｉｎｓｏｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．、１９９４年、４６巻、９７７〜９８５頁）。手短に言えば、二酸化炭素麻酔し
たＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）の頭切除術に続いて皮質を
迅速に取り出す。皮質を、ガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを使用して１０
容の氷冷の０．３２Ｍのスクロース中でホモジナイズし、１５００×ｇで４℃にて１０分
間遠心分離する。生成した上清を１０，０００×ｇで４℃にて２０分間遠心分離し、Ｐ２
ペレットを得る。Ｐ２ペレットを２００ｍＭのＮａＣｌ／５０ｍＭのＮａ−Ｋリン酸（ｐ
Ｈ７．４）緩衝液に再懸濁させ、１０，０００×ｇで４℃にて１０分間遠心分離する。こ
の洗浄手順を２回繰り返し、ペレットを１０容の緩衝液に再懸濁させる。一定分量（１０
０μＬ）の膜懸濁液を、５μＭのＧＡＢＡの存在下でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
（最終０．５％）に溶解した３ｎＭの［３５Ｓ］−ＴＢＰＳおよび５μＬの一定分量の試
験薬と共にインキュベートする。インキュベーションを、緩衝液で１．０ｍＬの最終容量
にする。非特異的結合を２μＭの非標識ＴＢＰＳの存在下で決定し、１５〜２５％の範囲
である。室温での９０分のインキュベーションに続いて、アッセイを、セルハーベスター
（Ｂｒａｎｄｅｌ）を使用したガラス繊維フィルター（ＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒおよびＳｃ
ｈｕｅｌｌ３２号）を通した濾過によって終了し、氷冷の緩衝液で３回すすぐ。フィルタ
ーに結合した放射能を、液体シンチレーション分光測定によって測定する。各濃度につい
て平均した各薬物についての全体的データの非線形曲線の当てはめを、Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒ
ａｐｈＰａｄ）を使用して行う。Ｆ検定によって平方和が有意により低い場合、データを
完全阻害モデルの代わりに部分阻害モデルにフィットさせる。同様に、Ｆ検定によって平
方和が有意により低い場合、データを１構成要素阻害モデルの代わりに２構成要素阻害モ
デルにフィットさせる。特異的結合の５０％阻害（ＩＣ５０）および阻害の最大程度（Ｉ
ｍａｘ）を生じさせる試験化合物の濃度を、全体的データについて使用した同じモデルに
よる個々の実験について決定し、次いで、個々の実験の平均±ＳＥＭを計算する。
【０４２５】
様々な化合物をスクリーニングして、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの３５Ｓ−ＴＢＰＳ結合のモ
ジュレーターとしてのこれらのポテンシャルを決定し、または決定することができる。こ
れらのアッセイは、上記で考察した手順によって行い、または行うことができる。
【０４２６】
【表１】
2019142981.tif 000087
組換えα１β２γ２およびα４β３δ  ＧＡＢＡ受容体のパッチクランプ電気生理学
【０４２７】
細胞電気生理学を使用して、異種細胞系における記載した化合物の薬理学的特性を測定
する。各化合物を、最大下のアゴニスト用量（ＧＡＢＡ  ＥＣ２０＝２μＭ）におけるＧ
ＡＢＡが媒介する電流に影響を与えるその能力について試験する。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍ
ｉｎｅ方法によって、ＬＴＫ細胞にＧＡＢＡ受容体のα１β２γ２サブユニットを安定的
にトランスフェクトし、ＣＨＯ細胞にα４β３δサブユニットを一過的にトランスフェク
トする。細胞を約５０〜８０％のコンフルエンスで継代し、次いで、抗生物質または抗真
菌剤を伴わない２ｍｌの培養完全培地を含有する３５ｍｍの無菌培養皿上に播種した。細
胞のコンフルエントなクラスターを電気的にカップリングする（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔら、
Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８８年、２４２巻、１３０６〜１３０８頁）。遠い細胞における反
応は適切に電圧クランプされないため、およびカップリングの程度についての不確実性の
ため（Ｖｅｒｄｏｏｒｎら、Ｎｅｕｒｏｎ、１９９０年、４巻、９１９〜９２８頁）、単
一の細胞（他の細胞への目に見える結合を有さない）の記録を可能とする密度で細胞を培
養した。
【０４２８】
ホールセル電流を、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェアを使用して、またはハイスル
ープットＱＰａｔｃｈプラットホーム（Ｓｏｐｈｉｏｎ）を使用することによってＨＥＫ
Ａ  ＥＰＣ−１０増幅器で測定した。全ての実験のための浴溶液は、（ｍＭで）１３７ｍ
ＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍ
ＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＤ−グルコース、ｐＨ（ＮａＯＨ）７．４を含有した。場合
によって、０．００５％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒをまた使用した。細胞内（ピペット）溶液は
、１３０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、１０ｍＭのＨＥＰ
ＥＳ、５ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ７．２を含有した。実験の間、細胞および溶液を室温（１
９℃〜３０℃）にて維持した。手動パッチクランプ記録のために、細胞培養皿を顕微鏡の
皿ホルダー上に置き、浴溶液と共に連続的に灌流（１ｍｌ／分）した。パッチ電極および
細胞の間のギガオームシールの形成の後（ピペット抵抗範囲：２．５ＭΩ〜６．０ＭΩ；
シール抵抗範囲：＞１ＧΩ）、ピペットチップに亘る細胞膜を破裂させ、細胞内部への電
気的アクセスを保証した（ホールセルパッチ構成）。ＱＰａｔｃｈシステムを使用する実
験のために、細胞を浴溶液中のＱＰａｔｃｈシステムへの懸濁液として移動させ、自動式
ホールセル記録を行った。
【０４２９】
細胞を、−８０ｍＶの保持電位にて電圧クランプを行った。試験物質の分析のために、
ＧＡＢＡ受容体を、増加する濃度の試験物質の逐次的プレインキュベーションの後で２μ
ＭのＧＡＢＡによって刺激した。プレインキュベーションの持続期間は３０秒であり、Ｇ
ＡＢＡ刺激の持続期間は２秒であった。試験物質をＤＭＳＯに溶解し、ストック溶液（１
０ｍＭ）を形成させた。試験物質を、浴溶液中で０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、お
よび１０μＭに希釈した。試験物質の全ての濃度を、各細胞上で試験した。相対的強化作
用の百分率は、試験物質の存在下でＧＡＢＡ  ＥＣ２０に反応したピーク振幅をＧＡＢＡ
ＥＣ２０単独に反応したピーク振幅で割り、１００を乗じたものと定義した。
【０４３０】
【表２−１】
2019142981.tif 000088
【表２−２】
2019142981.tif 000089
ラットにおける立ち直り反射の消失
【０４３１】
血漿薬物動態および鎮静の定性的アセスメントは、下記の手順によって雄のＳｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて得た。ラットに静脈内ボーラス用量（６０秒）によっ
て足背部静脈を介して適当なビヒクル中５ｍｇ／ｋｇにて投与した。鎮静を評価するため
に、用量投与のために、ラットを手で穏やかに側臥位に拘束した。用量投与の間に筋緊張
の減少が観察された場合、拘束を徐々に緩和した。動物が直立の位置に戻ることができな
い場合、立ち直り反射の消失（ＬＲＲ）の開始として時間を記録した。投与の間にＬＲＲ
が起こらなかった場合には、動物を、背臥位に置くことによってその後５分間隔で評価し
た。３０秒間隔内の連続して２回の緩慢または不完全な立ち直りは、立ち直り反射の消失
として認定する。ＬＲＲの開始後、動物を同じ様式で５分毎に評価した。立ち直り反射の
回復は、背臥位に置かれた２０秒以内に完全にラット自体が立ち直るラットの能力として
定義する。ＬＲＲの持続期間は、ＬＲＲおよび立ち直り反射の回復の間の時間間隔として
定義する。
【０４３２】
【表３】
2019142981.tif 000090
イヌにおける横向きに寝る姿勢の持続期間
【０４３３】
血漿薬物動態および鎮静の定性的アセスメントは、下記の手順によって雄のビーグル犬
において得た。イヌに静脈内ボーラス用量（６０秒）によって橈側皮静脈を介して適当な
ビヒクル中で２〜５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与した。鎮静をアセスメントするために
、用量投与のためにイヌを穏やかに拘束した。用量投与の間に筋緊張の減少、肢の脱力、
または頭部を垂れることが観察された場合、横向きに寝る姿勢の開始を記録した。横向き
に寝る姿勢が投与の間に起こらなかった場合、横向きに寝る姿勢に置くことによって、動
物をその後５分間隔で評価した。胸を地面につけて腹ばいになる姿勢への緩慢または不完
全な立ち直りは、横向きに寝る姿勢と見なす。横向きに寝る姿勢の開始の後、動物を５分
毎に同じ様式でアセスメントした。横向きに寝る姿勢の持続期間を、横向きに寝る姿勢の
開始および胸を地面につけて腹ばいになる姿勢に戻る間の時間間隔として記録した。
【０４３４】
【表４】
2019142981.tif 000091
【０４３５】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）
【化８１】
2019142981.tif 000092
［式中、
Ｒ１ａは、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）
（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）
、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（
Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒ１ｂは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
ｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（
Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、水素であり、
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式
環を形成し、
各ＲｄおよびＲｅは、水素、置換メチルまたはＣ２〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｄおよびＲｅは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式
環を形成する］
の化合物。
（項２）
式（Ｉｂ）
【化８２】
2019142981.tif 000093
［式中、
Ｒ１ａは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
ｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、
または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒ１ｂは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
ｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（
Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、水素であり、
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式
環を形成し、
各ＲｄおよびＲｅは、水素、置換メチルまたはＣ２〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｄおよびＲｅは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式
環を形成する］
の化合物である、上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ｒ１ａまたはＲ１ｂの１つが、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシである、上記
項１に記載の化合物。
（項４）
Ｒ１ａまたはＲ１ｂの１つが、ヒドロキシである、上記項３に記載の化合物。
（項５）
Ｒ１ａまたはＲ１ｂの１つが、アルコキシである、上記項３に記載の化合物。
（項６）
Ｒ１ａが、メトキシである、上記項５に記載の化合物。
（項７）
【化８３】
2019142981.tif 000094
から選択される化合物。
（項８）
式（ＩＩ）
【化８４】
2019142981.tif 000095
［式中、
Ｒ２ａは、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、アルキル、メトキシ、置換エトキシ、
Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）
０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒ２ｂは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、メトキシ、置換エトキシ、Ｃ３〜Ｃ６ア
ルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（
Ｒｆ）（Ｒｇ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）
Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ
ｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは、水素であり、
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式
環を形成し、
各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｆおよびＲｇは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、窒素および硫黄から
選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含む３〜７員の複素環式環を形成する］
の化合物。
（項９）
式（ＩＩｂ）
【化８５】
2019142981.tif 000096
［式中、
Ｒ２ａは、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、アルキル、メトキシ、置換エトキシ、
Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）
０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒ２ｂは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、メトキシ、置換エトキシ、Ｃ３〜Ｃ６ア
ルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（
Ｒｆ）（Ｒｇ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）
Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒ
ｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは、水素であり、
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式
環を形成し、
各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｆおよびＲｇは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、窒素および硫黄から
選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含む３〜７員の複素環式環を形成する
］
の化合物である、上記項８に記載の化合物。
（項１０）
Ｒ２ａまたはＲ２ｂが、アルキル、メトキシ、置換エトキシ、またはＣ３〜Ｃ６アルコ
キシである、上記項８に記載の化合物。
（項１１）
Ｒ２ａが、アルキル、メトキシ、置換エトキシ、またはＣ３〜Ｃ６アルコキシである、
上記項１０に記載の化合物。
（項１２）
Ｒ２ｂが、水素である、上記項９に記載の化合物。
（項１３）
【化８６−１】
2019142981.tif 000097
【化８６−２】
2019142981.tif 000098
から選択される化合物。
（項１４）
式（ＩＩＩ）
【化８７】
2019142981.tif 000099
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、−ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２
Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、他
の１つは、水素であり、あるいは
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが付着している炭素と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成し
、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒ
ｇ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ
（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ
）であり、他の１つは、水素であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式
環を形成し、
各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｆおよびＲｇは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、窒素および硫黄から
選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含む３〜７員の複素環式環を形成し、
各Ｒｈは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒｉは、水素、置換メチルまたはＣ２〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｈおよびＲｉは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式
環を形成する］
の化合物。
（項１５）
式（ＩＩＩｂ）
【化８８】
2019142981.tif 000100
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、−ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２
Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、他
の１つは、水素であり、あるいは
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが付着している炭素と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成し
、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒ
ｇ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ
（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ
）であり、他の１つは、水素であり、
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式
環を形成し、
各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｆおよびＲｇは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、窒素および硫黄から
選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含む３〜７員の複素環式環を形成し、
各Ｒｈは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒｉは、水素、置換メチルまたはＣ２〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｈおよびＲｉは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式
環を形成する］
の化合物である、上記項１４に記載の化合物。
（項１６）
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それらが付着している炭素と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成
する、上記項１４に記載の化合物。
（項１７）
Ｒ２ａまたはＲ２ｂが、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシである、上記項１４
に記載の化合物。
（項１８）
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それらが付着している炭素と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成
し、Ｒ２ａまたはＲ２ｂが、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシである、上記項１
４に記載の化合物。
（項１９）
Ｒ１ａまたはＲ１ｂが、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシである、上記項１４
に記載の化合物。
（項２０）
Ｒ１ａが、ヒドロキシである、上記項１９に記載の化合物。
（項２１）
Ｒ１ａが、アルコキシである、上記項１９に記載の化合物。
（項２２）
Ｒ１ａまたはＲ１ｂが、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ２ａまた
はＲ２ｂが、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシである、上記項１４に記載の化合
物。
（項２３）
Ｒ２ａが、アルキルである、上記項１７に記載の化合物。
（項２４）
Ｒ２ａが、アルコキシである、上記項１７に記載の化合物。
（項２５）
Ｒ３が、アルキルである、上記項１４に記載の化合物。
（項２６）
【化８９−１】
2019142981.tif 000101
【化８９−２】
2019142981.tif 000102
から選択される化合物。
（項２７）
式（ＩＶ）
【化９０】
2019142981.tif 000103
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２
Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、他
の１つは、水素であり、あるいは
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが付着している炭素と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成し
、
Ｒ３は、アルキルまたはアルコキシであり、
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式
環を形成する］
の化合物。
（項２８）
Ｒ１ｂが、Ｈである、上記項２７に記載の化合物。
（項２９）
Ｒ１ａが、ヒドロキシまたはアルコキシである、上記項２７に記載の化合物。
（項３０）
Ｒ１ｂが、水素であり、Ｒ１ａが、ヒドロキシまたはアルコキシである、上記項２７に
記載の化合物。
（項３１）
Ｒ１ａが、メトキシである、上記項３０に記載の化合物。
（項３２）
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それらが付着している炭素と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成
する、上記項２７に記載の化合物。
（項３３）
Ｒ３が、アルキルである、上記項２７に記載の化合物。
（項３４）
Ｒ３が、メチルである、上記項３３に記載の化合物。
（項３５）
【化９１】
2019142981.tif 000104
から選択される、上記項２７に記載の化合物。
（項３６）
式（Ｖ）
【化９２】
2019142981.tif 000105
［式中、
Ｒ３は、アルキルまたはアルコキシである］
の化合物。
（項３７）
Ｒ３が、アルキルである、上記項３６に記載の化合物。
（項３８）
Ｒ３が、メチルまたはエチルである、上記項３７に記載の化合物。
（項３９）
【化９３】
2019142981.tif 000106
から選択される、上記項３８に記載の化合物。
（項４０）
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（
ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物および薬学
的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
（項４１）
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（
ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物の溶媒和物
、同位体のバリアント、または互変異性体。
（項４２）
対象において鎮静および／または麻酔を誘発する方法であって、前記対象に有効量の式
（ＩＩＩｃ）
【化９４】
2019142981.tif 000107
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２
Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、あ
るいは
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが付着している炭素と任意選択で一緒になって、Ｃ（＝Ｏ
）を形成し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、アルキル、メトキシ、置
換エトキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（
Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、また
は−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂの１つは、水素ではなく；Ｒ１ａおよびＲ１ｂが
、それらが付着している炭素と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成するとき、Ｒ２ａおよび
Ｒ２ｂの１つは、水素であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式
環を形成し、
各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｆおよびＲｇは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、窒素および硫黄から
選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含む３〜７員の複素環式環を形成する
］
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を投与することを含む、方
法。
（項４３）
前記化合物が、静脈内投与によって投与される、上記項４２に記載の方法。
（項４４）
前記化合物が、別の治療剤と組み合わせて投与される、上記項４２に記載の方法。
（項４５）
それを必要とする対象においてＧＡＢＡ機能と関連する障害を処置する方法であって、
前記対象に治療有効量の式（ＩＩＩｃ）
【化９５】
2019142981.tif 000108
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２
Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、あ
るいは
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが付着している炭素と任意選択で一緒になって、Ｃ（＝Ｏ
）を形成し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、アルキル、メトキシ、置
換エトキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（
Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、また
は−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂの１つは、水素ではなく；Ｒ１ａおよびＲ１ｂが
、それらが付着している炭素と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成するとき、Ｒ２ａおよび
Ｒ２ｂの１つは、水素であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式
環を形成し、
各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｆおよびＲｇは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、窒素および硫黄から
選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含む３〜７員の複素環式環を形成する
］
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を投与することを含む、方
法。
（項４６）
対象において発作を処置する方法であって、前記対象に有効量の式（ＩＩＩｃ）
【化９６】
2019142981.tif 000109
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２
Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、あ
るいは
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが付着している炭素と任意選択で一緒になって、Ｃ（＝Ｏ
）を形成し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、アルキル、メトキシ、置
換エトキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（
Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、また
は−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂの１つは、水素ではなく；Ｒ１ａおよびＲ１ｂが
、それらが付着している炭素と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成するとき、Ｒ２ａおよび
Ｒ２ｂの１つは、水素であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式
環を形成し、
各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｆおよびＲｇは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、窒素および硫黄から
選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含む３〜７員の複素環式環を形成する
］
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を投与することを含む、方
法。
（項４７）
対象においててんかんまたはてんかん重積状態を処置する方法であって、前記対象に有
効量の式（ＩＩＩｃ）
【化９７】
2019142981.tif 000110
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２
Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、あ
るいは
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが付着している炭素と任意選択で一緒になって、Ｃ（＝Ｏ
）を形成し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、アルキル、メトキシ、置
換エトキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（
Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、また
は−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂの１つは、水素ではなく；Ｒ１ａおよびＲ１ｂが
、それらが付着している炭素と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成するとき、Ｒ２ａおよび
Ｒ２ｂの１つは、水素であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式
環を形成し、
各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｆおよびＲｇは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、窒素および硫黄から
選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含む３〜７員の複素環式環を形成する
］
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を投与することを含む、方
法。
（項４８）
有効量の式（ＩＩＩｃ）
【化９８】
2019142981.tif 000111
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２
Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、あ
るいは
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが付着している炭素と任意選択で一緒になって、Ｃ（＝Ｏ
）を形成し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、アルキル、メトキシ、置
換エトキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（
Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、また
は−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂの１つは、水素ではなく；Ｒ１ａおよびＲ１ｂが
、それらが付着している炭素と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成するとき、Ｒ２ａおよび
Ｒ２ｂの１つは、水素であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式
環を形成し、
各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＲｆおよびＲｇは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、窒素および硫黄から
選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含む３〜７員の複素環式環を形成する
］
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を、それを必要とする対象
に投与する方法であって、前記対象は、投与の２時間以内に鎮静および／または麻酔を経
験する、方法。
（項４９）
前記対象が、投与の１時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する、上記項４８に記
載の方法。
（項５０）
前記対象が、鎮静および／または麻酔を即時に経験する、上記項４８に記載の方法。
（項５１）
前記対象が、哺乳動物である、上記項４８に記載の方法。
（項５２）
前記対象が、ヒトである、上記項５１に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【外国語明細書】
2019142981000001.pdf