(57)【要約】【課題】プレガバリンの結晶化を抑制したプレガバリン含有組成物の製造方法を提供すること、およびプレガバリンの結晶化を抑制したプレガバリン含有組成物を提供すること。【解決手段】本発明のプレガバリン含有組成物の製造方法は、プレガバリンを酸の水溶液に溶解し、プレガバリンの塩の水溶液を準備する工程（１）、前記プレガバリンの塩の水溶液と親水性樹脂とを混合し、混合液を準備する工程（２）および前記混合液を濃縮する工程（３）を有し、前記酸の酸解離定数がプレガバリンの酸解離定数よりも低いことを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プレガバリンを酸の水溶液に溶解し、プレガバリンの塩の水溶液を準備する工程（１）；前記プレガバリンの塩の水溶液と親水性樹脂とを混合し、混合液を準備する工程（２）；および前記混合液を濃縮する工程（３）；
を有し、
前記酸の酸解離定数がプレガバリンの酸解離定数よりも低いことを特徴とする、プレガバリン含有組成物の製造方法。
【請求項２】
前記酸が無機酸であることを特徴とする請求項１に記載のプレガバリン含有組成物の製造方法。
【請求項３】
前記混合液中に含まれる塩１００質量部に対する親水性樹脂の含有量が０．５〜５０質量部であることを特徴とする請求項１または２に記載のプレガバリン含有組成物の製造方法。
【請求項４】
プレガバリンと酸との塩、および親水性樹脂を含有し、前記酸の酸解離定数がプレガバリンの酸解離定数よりも低いことを特徴とするプレガバリン含有組成物。
【請求項５】
前記プレガバリン含有組成物中に含まれる、前記塩１００質量部に対する前記親水性樹脂の含有量が０．５〜５０質量部であることを特徴とする請求項４に記載のプレガバリン含有組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プレガバリン含有組成物の製造方法およびプレガバリン含有組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プレガバリンは疼痛の緩和に用いられる薬剤であり、経口薬として市販されている。しかしながら、疼痛の治療において、全身投与である経口投与では高い用量の投与が必要であり、また継続的な投与が必要となるため、眠気、めまい、浮腫、発疹、およびかすみ目等の副作用が大きな問題となってくる。このためプレガバリンによる治療には、経皮投与など経口投与以外による方法も考えられてきた（特許文献１参照）。
【０００３】
ところで、経皮投与において、皮膚の最表面を構成する角質層は、体内への異物の侵入を防ぐバリヤー機能を有しており、また、疎水性が高いことから、プレガバリンのような親水性の高い薬剤が角質層を透過するのは難しいと考えられている。
【０００４】
一方、経皮投与における薬剤の皮膚透過性を高める方法も知られており、例えば、経皮投与剤の薬剤含有層中に含まれる薬剤の濃度を上げ過飽和状態にすることで、薬剤が角質層を透過する量（透過性）を向上させる方法が知られている（特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１１２１５２号公報
【特許文献２】特公平６−００６５３４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、薬剤含有層中に含まれる薬剤の濃度を上げるということは、薬剤の薬剤含有層中での安定性を損なわせることになり、ちょっとした刺激により薬剤が結晶化し、結晶析出により、薬剤の透過性の低下という問題が起こる。
本発明は上述の問題を解決することを目的としており、つまり、プレガバリンの結晶化を抑制したプレガバリン含有組成物の製造方法を提供すること、および前記プレガバリン含有組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、例えば、以下の［１］〜［７］である。
［１］プレガバリンを酸の水溶液に溶解し、プレガバリンの塩の水溶液を準備する工程（１）；前記プレガバリンの塩の水溶液と親水性樹脂とを混合し、混合液を準備する工程（２）；および前記混合液を濃縮する工程（３）；
を有し、
前記酸の酸解離定数がプレガバリンの酸解離定数よりも低いことを特徴とする、プレガバリン含有組成物の製造方法。
【０００８】
［２］前記酸が無機酸である、前記［１］に記載のプレガバリン含有組成物の製造方法。
【０００９】
［３］前記混合液中に含まれる塩１００質量部に対する親水性樹脂の含有量が０．５〜５０質量部である、前記［１］または［２］に記載のプレガバリン含有組成物の製造方法。
【００１０】
［４］プレガバリンと酸との塩、および親水性樹脂を含有し、前記酸の酸解離定数がプレガバリンの酸解離定数よりも低いことを特徴とするプレガバリン含有組成物。
【００１１】
［５］前記プレガバリン含有組成物中に含まれる、前記塩１００質量部に対する前記親水性樹脂の含有量が０．５〜５０質量部である、前記［４］に記載のプレガバリン含有組成物。
【００１２】
［６］酸が、ｐＫａが４以下のものから選択され、かつ
親水性樹脂が、２０℃の水において、２０ｇ／ｌ以上溶解する樹脂から選択される、前記［１］〜［３］に記載のプレガバリン含有組成物の製造方法または前記［４］または［５］に記載のプレガバリン含有組成物。
［７］酸が、フィチン酸、アクリル酸、ポリアクリル酸、ポリ（ｐ−スチレンスルホン酸）、ポリビニルスルホン酸、ポリアクリルアミドスルホン酸、アルキル硫酸、乳酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸またはヘパリンから選択され、かつ
親水性樹脂が、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、セルロース、セルロースのエステル、カラギーナン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、デンプン、ゼラチン、ヘパリン、ポリビニルスルホン酸、ポリアクリルアミド、またはポリアクリルアミドスルホン酸から選択される、前記［１］または［３］に記載のプレガバリン含有組成物の製造方法または前記［４］または［５］に記載のプレガバリン含有組成物。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のプレガバリン含有組成物の製造方法によれば、プレガバリンの結晶化を抑制したプレガバリン含有組成物を製造することができる。
また、本発明のプレガバリン含有組成物によれば、プレガバリンの結晶化が抑制されており、よって優れた貯蔵安定性が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１において得られたプレガバリン含有組成物の状態を示す偏光顕微鏡写真である。
【図２】実施例２において得られたプレガバリン含有組成物の状態を示す偏光顕微鏡写真である。
【図３】比較例２において得られた比較用のプレガバリン含有組成物の状態を示す偏光顕微鏡写真である。
【図４】比較例３において得られた比較用のプレガバリン含有組成物の状態を示す偏光顕微鏡写真である。
【図５】比較例４において得られた比較用のプレガバリン含有組成物の状態を示す偏光顕微鏡写真である。
【図６】比較例５において得られた比較用のプレガバリン含有組成物の状態を示す偏光顕微鏡写真である。
【図７】比較例６において得られた比較用のプレガバリン含有組成物の状態を示す偏光顕微鏡写真である。
【図８】実施例３において得られたプレガバリン含有組成物の状態を示す偏光顕微鏡写真である。
【図９】比較例７において得られた比較用のプレガバリン含有組成物の状態を示す偏光顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
本明細書で例示する各化学物質、例えば本発明のプレガバリン含有組成物の製造方法における各工程にて用いられる化学物質、および、本発明のプレガバリン含有組成物を構成する化学物質は、特に言及しない限り、それぞれ１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１６】
＜プレガバリン含有組成物の製造方法＞
本発明のプレガバリン含有組成物の製造方法は、プレガバリンを酸の水溶液（以下、「酸水溶液」ともいう。）に溶解し、プレガバリンの塩の水溶液（以下、「プレガバリン塩水溶液」ともいう。）を準備する工程（１）、前記プレガバリンの塩の水溶液と親水性樹脂とを混合し、混合液を準備する工程（２）および前記混合液を濃縮する工程（３）を有する。
この本発明のプレガバリン含有組成物の製造方法によって得られるプレガバリン含有組成物は、経皮投与剤に好適に用いられるものである。具体的には、薬剤含有層を有する経皮投与剤において、当該薬剤含有層の構成材料として用いられるものである。
【００１７】
＜工程（１）＞
工程（１）では、プレガバリンを酸水溶液に溶解し、プレガバリン塩水溶液を準備する。
この工程（１）においては、酸水溶液として、当該酸水溶液を構成する酸の酸解離定数（以下、単に「ｐＫａ」ともいう。）が、プレガバリンの酸解離定数よりも低いものが用いられる。
【００１８】
工程（１）を経ることにより、プレガバリンが酸処理されて、プレガバリンの塩、具体的には共役酸が形成される。
工程（１）においてプレガバリンの塩（共役酸）を形成する理由について、以下に説明する。
【００１９】
薬剤（特に経皮薬）として用いられる化合物は、生体内への取り込まれやすさの観点から、非晶質の状態、すなわち非晶体で用いられることが好ましい。
然るに、プレガバリンの非晶体を含む組成物を得るには、先ず、プレガバリンの結晶を壊す必要がある。ところで、プレガバリンは双性イオン化合物であるため、プレガバリン同士でイオン結合し、イオン結晶を形成している。このため、プレガバリンの結晶の融点は、１９０〜２００℃であり、加熱によりプレバリンの結晶を壊すのは難しい。
【００２０】
一方、双性イオン化合物であるプレガバリンは、水中では下記式（１）に示すような平衡状態にある。このような平衡状態において、下記式（１）の（ａ）によって示されるような、双性イオン（下記式（１）の（ｂ））ではない状態に平衡を傾けさせることにより、プレガバリン同士のイオン結合を無くすことができ、その結果、プレガバリンの結晶を壊すことができると考えられる。
【００２１】
而して、下記式（１）の（ａ）によって示される状態は、双性イオン（下記式（１）の（ｂ））の共役酸であり、また、プレガバリンのカルボキシル基の酸解離定数（ｐＫａ）が約４．２であることから、工程（１）にて、ｐＫａが４．２よりも低い酸の水溶液でプレガバリンを溶解することにより、共役酸（下記式（１）の（ａ））が形成され、よってプレガバリンの結晶を壊すことができると考えられる。
【００２２】
【化１】
2019167333.tif 000002
【００２３】
なお、双性イオンではない状態としては、上記式（１）の（ｃ）によって示されるような状態、具体的には、双性イオンの共役塩基も挙げられる。しかしながら、プレガバリンを共役塩基の状態にするためには、プレガバリンを塩基によって処理する必要があり、塩基が一般的にタンパク質を溶かすものであるため、得られるプレガバリン含有組成物の組成および使用用途の観点から、塩基を用いた処理を行うことは適当ではない。そのため、本発明のプレガバリン含有組成物の製造方法においては、酸による処理を行い、共役酸を形成する。
【００２４】
酸水溶液を構成する酸は、ｐＫａがプレガバリンのｐＫａよりも低いものであるが、酸水溶液においてより低いｐＫａの酸を用いることにより、プレガバリンの平衡状態を十分に共役酸側に傾けることができる。そのため、酸のｐＫａは、プレガバリンのｐＫａより１以上低いことが好ましく、２以上低いことがより好ましい。より具体的には、酸のｐＫａは、４以下であることが好ましく、より好ましくは３以下であり、さらに好ましくは２以下である。
また、酸水溶液のｐＫａは、３以下であることが好ましく、より好ましくは２以下である。
ここに、本明細書において、酸水溶液のｐＫａは、温度２３℃、酸の濃度６ｍｏｌ／Ｌまたは０．３５ｍｏｌ／Ｌにおける値である。
【００２５】
酸水溶液に用いる酸は、その分子量が小さいものであることが好ましい。
その理由は、工程（３）において混合液を濃縮することによって過剰量の酸（プレガバリンの塩の形成に寄与することのなかった酸）を除去する際に、分子量の小さい酸の方が揮発しやすく除去しやすいためである。
また、プレガバリン含有組成物を経皮投与剤に用いる場合においては、酸水溶液を構成する酸の分子量が小さいほど、薬剤（プレガバリン）の皮膚透過性を高めることができる、という利点もある。具体的に説明すると、プレガバリン含有組成物において、プレガバリンは塩の状態で含有されることから、酸が分子量の大きいものである場合には、プレガバリン含有組成物におけるプレガバリンの含有割合（質量基準）が低下してしまう。そのため、プレガバリン含有組成物を経皮投与剤に用いる場合においては、酸水溶液を構成する酸の分子量を小さくすることにより、経皮投与剤における薬剤含有層（プレガバリン含
有組成物）中に含まれる薬剤の含有割合（濃度）を高めることができ、その結果、薬剤の皮膚透過性を高めることができる。
【００２６】
具体的に、酸水溶液を構成する酸の分子量は、通常、５，０００以下、好ましくは１，０００以下、さらに好ましくは２０〜７００である。
【００２７】
酸水溶液に用いられる酸としては、フィチン酸、アクリル酸、ポリアクリル酸、ポリ（ｐ−スチレンスルホン酸）、ポリビニルスルホン酸、ポリアクリルアミドスルホン酸、アルキル硫酸（ドデシル硫酸等）、および乳酸等の有機酸；並びに塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、およびヨウ化水素酸等の無機酸；ヘパリンなどが挙げられる。
これらの中でも、無機酸が、酸水溶液のｐＫａを低くすることができ、且つその分子量を小さくすることができることから好ましい。
【００２８】
酸水溶液中に含まれる酸の含有量は、通常、１〜１２ｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは２〜８ｍｏｌ／Ｌである。
また、酸水溶液の使用量は、通常、プレガバリンに対して、酸水溶液中に含まれている酸が０．１〜５モル当量、好ましくは０．５〜３モル当量となる量である。
【００２９】
プレガバリンを酸水溶液に溶解する際の温度条件は、通常、０〜８０℃、好ましくは１０〜４０℃である。
また、溶解に際しては、例えば、ミキサー、超音波、ミックスローター、およびマグネチックスターラーなどの撹拌手段を用いることができる。
【００３０】
また、工程（１）においては、プレガバリンを酸水溶液に溶解した後、例えば、自然乾燥、加熱乾燥、凍結乾燥、および真空乾燥などの乾燥手段により、プレガバリンが溶解した酸水溶液を濃縮してもよい。
プレガバリンが溶解した酸水溶液を濃縮することにより、工程（３）において濃縮操作を容易に行うことができる。
【００３１】
以上の操作により、工程（１）では、プレガバリン塩水溶液を得ることができる。
【００３２】
＜工程（２）＞
工程（２）では、前記プレガバリン塩水溶液と親水性樹脂とを混合し、混合液を準備する。
【００３３】
工程（１）で得られたプレガバリン塩水溶液においては、プレガバリンが平衡状態にあることから、熱および酸の揮発などの刺激により、その平衡状態が双性イオン（前記式（１）の（ｂ））に傾き、その結果、プレガバリンの結晶化が進むことになる。
然るに、プレガバリン塩水溶液を、プレガバリンの平衡状態を共役酸（前記式（１）の（ａ））の状態に固定する役割、および／または、前記刺激によりプレガバリンの平衡状態が双性イオンに傾いた場合であってもプレガバリン同士が近づいてイオン結晶を形成することを防止する役割を有するものと考えられる親水性樹脂と混合する。そして、親水性樹脂は、プレガバリンの塩が親水性を有するものであることから、プレガバリンの塩が親水性樹脂と良好に混合される。
【００３４】
親水性樹脂としては、親水性を有するプレガバリンの塩と混合することができる程度の親水性を有するものであればよく、通常、２０℃の水において、２０ｇ／ｌ以上、好ましくは１００ｇ／ｌ以上溶解する樹脂を示す。
【００３５】
親水性樹脂の具体例としては、例えば、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、セルロース、セルロースのエステル、カラギーナン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、デンプン、ゼラチン、ヘパリン、ポリビニルスルホン酸、ポリアクリルアミド、およびポリアクリルアミドスルホン酸が挙げられる。
【００３６】
親水性樹脂のポリスチレン換算の重量平均分子量は、通常、１，０００〜５００，０００、好ましくは１０，０００〜３６０，０００である。
親水性樹脂の分子量が上記の範囲内であることにより、プレガバリン含有組成物中に含まれるプレガバリンの濃度を高くすることができ、且つ、プレガバリン含有組成物中のプレガバリンの結晶化を抑制することができる。
【００３７】
また、濃度５質量％の親水性樹脂水溶液の、ＪＩＳ  Ｚ  ８８０３による粘度は、通常、５〜１，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１０〜２００ｍＰａ・ｓである。
親水性樹脂（親水性樹脂水溶液）の粘度が上記の範囲内であることにより、プレガバリン含有組成物中のプレガバリンの結晶化を抑制することができる。
【００３８】
親水性樹脂の使用量は、混合液中に含まれる塩１００質量部に対する親水性樹脂の含有量が、通常、０．１〜１００質量部、好ましくは０．５〜５０質量部、より好ましくは１〜３０質量部となる量である。
親水性樹脂の使用量が上記の範囲内であることにより、プレガバリン含有組成物中に含まれるプレガバリンの含有割合（質量基準）が高い状態で、プレガバリンの結晶化を抑制したプレガバリン含有組成物を製造することができる。
【００３９】
プレガバリン塩水溶液と親水性樹脂とを混合させる際の温度条件は、通常、０〜８０℃、好ましくは１０〜４０℃である。
また、混合に際しては、例えば、ミキサー、超音波、ミックスローターおよびマグネチックスターラーを用いることができる。
【００４０】
また、工程（２）は、工程（１）が完了してから４８時間経過前に行うことが好ましい。
【００４１】
以上の操作により、工程（２）においては、プレガバリンの塩と親水性樹脂とを含有する混合液を得ることができる。
【００４２】
＜工程（３）＞
工程（３）では、前記混合液を濃縮する。
【００４３】
この工程（３）を経ることにより、混合液中に含まれている、水および工程（１）において用いた酸水溶液を構成する酸であってプレガバリンの塩の形成に寄与しなかったものの一部が除去される。ここに、濃縮された混合液において、水の含有割合は、通常、１０質量％以下、好ましくは５質量％以下である。また、酸の含有割合は、通常、５質量％以下、好ましくは２質量％以下である。
そして、水および酸を除去することによれば、前述した親水性樹脂の役割（プレガバリンの平衡状態を共役酸（前記式（１）の（ａ））の状態に固定する役割、および／または、前記刺激によりプレガバリンの平衡状態が双性イオンに傾いた場合であってもプレガバリン同士が近づいてイオン結晶を形成することを防止する役割）が十分に発現され、その結果、プレガバリンの含有割合（質量基準）が高く、かつプレガバリンの結晶化が抑制されたプレガバリン含有組成物を製造することができる。
【００４４】
混合液を濃縮する方法としては、例えば、自然乾燥、加熱乾燥、凍結乾燥および真空乾燥等の乾燥手段が挙げられる。これらの中でも、自然乾燥が、乾燥によるプレガバリンの分解や変質を防ぐことができることから好ましい。
【００４５】
また、工程（３）においては、混合液を濃縮した後、必要に応じて、経皮投与剤の薬剤含有層に通常用いられる成分を添加することができる。
経皮投与剤の薬剤含有層に通常用いられる成分の具体例としては、例えば、国際公開第２００６／０６４９０６号公報に記載の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、安定化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、抗酸化剤、および湿潤化剤などが挙げられる。
【００４６】
以上の操作により、工程（３）においては、製造目的物であるプレガバリン含有組成物を得ることができる。すなわち、工程（１）、工程（２）および工程（３）をこの順に経ることによってプレガバリン含有組成物を製造することができる。
【００４７】
このように、本発明のプレガバリン含有組成物の製造方法によれば、工程（１）、工程（２）および工程（３）を有することから、プレガバリンの結晶化が十分に抑制されたプレガバリン含有組成物を得ることができる。しかも、プレガバリンが高い含有割合で含有されている場合において、熱などの刺激が加えられたとしても、プレガバリンの結晶化が抑制されていることから、貯蔵環境条件によらず、優れた貯蔵安定性が得られる。
【００４８】
＜プレガバリン含有組成物＞
本発明のプレガバリン含有組成物は、プレガバリンと、プレガバリンの酸解離定数（ｐＫａ）よりも低いｐＫａを有する酸との塩、および、親水性樹脂を含有するものである。
【００４９】
本発明のプレガバリン含有組成物を構成する、プレガバリンの塩に係る酸（プレガバリンのｐＫａよりも低いｐＫａを有する酸）の具体例、および、親水性樹脂の具体例としては、前述の「プレガバリン含有組成物の製造方法」において例示したものが挙げられる。
【００５０】
本発明のプレガバリン含有組成物において、前記塩１００質量部に対する前記親水性樹脂の含有量は、通常、０．１〜１００質量部、好ましくは０．５〜５０質量部、より好ましくは１〜３０質量部である。
親水性樹脂の割合が上記の範囲であることにより、プレガバリン含有組成物が、プレガバリンの含有割合（質量基準）が高い状態で、プレガバリンの結晶化が抑制されたものとなる。
【００５１】
また、本発明のプレガバリン含有組成物は、必要に応じて、任意成分、具体的には経皮投与剤の薬剤含有層に通常用いられる成分を含有することができる。
経皮投与剤の薬剤含有層に通常用いられる成分の具体例としては、前述の「プレガバリン含有組成物の製造方法」において例示したものが挙げられる。
【００５２】
そして、本発明のプレガバリン含有組成物は、例えば、本発明のプレガバリン含有組成物の製造方法によって製造することができる。
【００５３】
このような本発明のプレガバリン含有組成物によれば、プレガバリンが特定の酸との塩として親水性樹脂と共に含有されていることから、プレガバリンの結晶化が十分に抑制されている。しかも、プレガバリンが高い含有割合で含有されている場合において、熱などの刺激が加えられたとしても、プレガバリンの結晶化が抑制されていることから、貯蔵環境条件によらず、優れた貯蔵安定性が得られる。
【００５４】
以上のような本発明に係るプレガバリン含有組成物は、プレガバリンの含有割合が高いにもかかわらず、プレガバリンの結晶化を抑制した貯蔵安定性に優れたものであることから、プレガバリンを主薬効成分とする経皮投与薬の薬剤含有層の形成材料として有用である。
【実施例】
【００５５】
以下、本発明の具体的な実施例について説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５６】
［比較例１］
プレガバリンを、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（ｐＫａ＝−３．７（２３℃）、プレガバリンに対して塩酸が１モル当量となる量を使用）で溶解し、プレガバリン塩酸塩を４９質量％含有する水溶液を得た。前記水溶液をスライド硝子上に０．２ｍｌ載置し、温度２３℃の条件で２４時間乾燥することにより、比較例１のプレガバリン含有組成物（プレガバリンの含有割合は８１質量％）を製造した。
【００５７】
比較例１のプレガバリン含有組成物の状態を偏光顕微鏡にて観察したところ、プレガバリンの結晶はなく、よって、前記の製造方法によって、高濃度のプレガバリンを含有するにもかかわらず、プレガバリンが結晶化していないプレガバリン含有組成物を得た。
【００５８】
比較例１のプレガバリン含有組成物を、さらに、温度２３℃の条件で４８時間貯蔵した後、プレガバリン含有組成物の状態を偏光顕微鏡にて観察したところ、一部で結晶化したプレガバリンが確認された。その結果を下記表１に示す。
【００５９】
［実施例１］
比較例１のプレガバリン含有組成物を、温度２３℃の条件で、プレガバリン塩酸塩が１０質量％となるよう水に溶解してプレガバリン塩水溶液を調整し、次いで、得られたプレガバリン塩水溶液に、温度２３℃の条件にて、ポリビニルピロリドン（ポリスチレン換算の重量平均分子量は４０，０００）を、プレガバリン塩酸塩：ポリビニルピロリドン＝４：１（質量比）となる量で加え混合し、混合液を得た。その後、前記混合液をスライド硝子上に０．２ｍｌ載置し、温度２３℃の条件で２４時間乾燥することにより、実施例１のプレガバリン含有組成物（プレガバリンの含有割合は６４質量％）を製造した。
【００６０】
得られた実施例１のプレガバリン含有組成物について、比較例１のプレガバリン含有組成物と同様に、プレガバリン含有組成物の状態を偏光顕微鏡にて観察した。さらに、実施例１のプレガバリン含有組成物を、温度２３℃の条件で４８時間貯蔵した後、プレガバリン含有組成物の状態を偏光顕微鏡にて観察し、結晶の有無を確認した。その結果を下記表１に示す。
【００６１】
［実施例２］
前記実施例１において、ポリビニルピロリドンを、プレガバリン塩酸塩：ポリビニルピロリドン＝９：１（質量比）となる量で加え混合し、混合液を得た以外は当該実施例１と同様に、実施例２のプレガバリン含有組成物（プレガバリンの含有割合は７２質量％）を製造した。
【００６２】
得られた実施例２のプレガバリン含有組成物について、比較例１のプレガバリン含有組成物と同様に、プレガバリン含有組成物の状態を偏光顕微鏡にて観察した。さらに、実施例２のプレガバリン含有組成物を、比較例１のプレガバリン含有組成物と同様に、温度２３℃の条件で４８時間貯蔵した後、プレガバリン含有組成物の状態を偏光顕微鏡にて観察した。その結果を下記表１に示す。
【００６３】
［比較例２］
プレガバリンを、プレガバリンの含有割合が１０質量％となるよう水に溶解し、次いで、ポリビニルピロリドン（ポリスチレン換算の重量平均分子量は４０，０００）を、プレガバリン：ポリビニルピロリドン＝９：１（質量比）となる量で加え混合し、混合液を得た。その後、前記混合液を、スライド硝子上に０．２ｍｌ載置し、温度２３℃の条件で２４時間乾燥することにより、比較例２のプレガバリン含有組成物（プレガバリンの含有割合は９０質量％）を製造した。
【００６４】
得られた比較例２のプレガバリン含有組成物について、比較例１のプレガバリン含有組成物と同様に、プレガバリン含有組成物の状態を偏光顕微鏡にて観察した。その結果を下記表１に示す。
【００６５】
［比較例３］
プレガバリンを、プレガバリンの含有割合が１０質量％となるよう水に溶解し、次いで、ポリアクリル酸（ポリスチレン換算の重量平均分子量は５，０００）を、プレガバリン：ポリアクリル酸＝１：１（質量比）となる量で加え混合し、混合液を得た。その後、前記混合液を、スライド硝子上に０．２ｍｌ載置し、温度２３℃の条件で２４時間乾燥することにより、比較例３のプレガバリン含有組成物（プレガバリンの含有割合は５０質量％）を製造した。
【００６６】
比較例３のプレガバリン含有組成物について、比較例１のプレガバリン含有組成物と同様に、プレガバリン含有組成物の状態を偏光顕微鏡にて観察した。その結果を下記表１に示す。
【００６７】
［比較例４］
プレガバリンを、プレガバリンの含有割合が１０質量％となるよう水に溶解し、次いで、ヘパリン（製品名「Heparin sodium salt, from porcine intestinal mucosa」、Alfa Aesar製）を、プレガバリン：ヘパリン＝１：２（質量比）となる量で加え混合し、混合液を得た。その後、前記混合液を、スライド硝子上に０．２ｍｌ載置し、温度２３℃の条件で２４時間乾燥することにより、比較例４のプレガバリン含有組成物（プレガバリンの含有割合は３３質量％）を製造した。
【００６８】
比較例４のプレガバリン含有組成物について、比較例１のプレガバリン含有組成物と同様に、プレガバリン含有組成物の状態を偏光顕微鏡にて観察した。その結果を下記表１に示す。
【００６９】
［比較例５］
プレガバリンを、プレガバリンの含有割合が１０質量％となるよう水に溶解し、次いで、ポリ（ｐ−スチレンスルホン酸）（製品名「２０％ポリ（ｐ−スチレンスルホン酸）溶液」、和光純薬株式会社製）を、プレガバリン：ポリ（ｐ−スチレンスルホン酸）＝２：１（質量比）となる量で加え混合し、混合液を得た。その後、前記混合液を、スライド硝子上に０．２ｍｌ載置し、温度２３℃の条件で２４時間乾燥することにより、比較例５のプレガバリン含有組成物（プレガバリンの含有割合は６７質量％）を製造した。
【００７０】
比較例５のプレガバリン含有組成物について、比較例１のプレガバリン含有組成物と同様に、プレガバリン含有組成物の状態を偏光顕微鏡にて観察した。その結果を下記表１に示す。
【００７１】
［比較例６］
プレガバリンを、プレガバリンの含有割合が１０質量％となるよう水に溶解し、次いで、ポリアクリル酸（製品名「ポリアクリル酸５０００」、和光純薬株式会社製）を、プレガバリン：ポリアクリル酸＝１：１（質量比）となる量で加え混合し、混合液を得た。その後、前記混合液を、スライド硝子上に０．２ｍｌ載置し、温度２３℃の条件で２４時間乾燥し、比較例６のプレガバリン含有組成物（プレガバリンの含有割合は５０質量％）を製造した。
【００７２】
比較例６のプレガバリン含有組成物について、比較例１のプレガバリン含有組成物と同様に、プレガバリン含有組成物の状態を偏光顕微鏡にて観察した。その結果を下記表１に示す。
【００７３】
【表１】
2019167333.tif 000003
【００７４】
以上の結果から、本発明に係る実施例１および実施例２においては、プレガバリンの結晶化を抑制したプレガバリン含有組成物を得ることができ、また、得られたプレガバリン含有組成物においては、６０質量％以上の高い含有割合でプレガバリンを含有したものであっても、プレガバリンの結晶化が抑制された優れた貯蔵安定性が得られることが確認された。
【００７５】
［実施例３］
プレガバリンを、０．３５ｍｏｌ／Ｌドデシル硫酸水溶液（ｐＫａ＝−３（２３℃）、プレガバリンに対してドデシル硫酸が１モル当量となる量を使用）で溶解し、プレガバリンドデシル硫酸塩を１５質量％含有する水溶液を得た。前記水溶液をスライド硝子上に０．２ｍｌ載置し、温度２３℃の条件で２４時間乾燥することにより、プレガバリン含有組成物（プレガバリンの含有割合は３８質量％）を製造した。
前記プレガバリン含有組成物に、ポリビニルピロリドン（ポリスチレン換算の重量平均分子量は４０，０００）を、プレガバリンドデシル硫酸塩：ポリビニルピロリドン＝８：２（質量比）となる量で加え、さらにメタノールを加えて混合し、混合液を得た。その後、前記混合液をアルミシャーレ上に１．４ｍｌ滴下し、温度２３℃の条件で２４時間乾燥することにより、実施例３のプレガバリン含有組成物（プレガバリンの含有割合は３０質量％）を製造した。
【００７６】
得られた実施例３のプレガバリン含有組成物について、比較例１のプレガバリン含有組成物と同様に、プレガバリン含有組成物の状態を偏光顕微鏡にて観察した。その結果を下記表２に示す。また、得られた実施例３のプレガバリン含有組成物を厚さ２００μｍになるように調製し、実施例３のプレガバリン含有製剤とした。
【００７７】
［比較例７］
プレガバリンに、ポリビニルピロリドン（ポリスチレン換算の重量平均分子量は４０，０００）を、プレガバリン：ポリビニルピロリドン＝８：２（質量比）となる量で加え、さらにメタノールを加えて混合し、混合液を得た。その後、前記混合液をアルミシャーレ上に１．５ｍｌ滴下し、温度２３℃の条件で２４時間乾燥することにより、比較例７のプレガバリン含有組成物（プレガバリンの含有割合は８０質量％）を製造した。
【００７８】
得られた比較例７のプレガバリン含有組成物について、比較例１のプレガバリン含有組成物と同様に、プレガバリン含有組成物の状態を偏光顕微鏡にて観察した。その結果を下記表２に示す。また、得られた比較例７のプレガバリン含有組成物を厚さ２００μｍになるように調製し、比較例７のプレガバリン含有製剤とした。
【００７９】
（透過性試験）
実施例３および比較例７のプレガバリン含有製剤をそれぞれ６ｍｍφに打ち抜いた後、ヘアレスマウスの腹部から摘出した皮膚（インタクト皮膚）の角質層面に、６ｍｍφに打ち抜いた前記製剤を貼り付け、さらに、前記製剤の上からカバーテープ（３Ｍ社製医療用テープ：１７７４Ｗ）を貼り付け固定した。前記製剤を貼り付け固定した摘出皮膚をフロースルー拡散セル装置に取り付け、一定時間ごとにレセプター液をサンプリングし、２４時間後のプレガバリン皮膚透過量を算出した。レセプター液としては、３２℃のリン酸緩衝生理食塩水を用い、流量は約２．５ｍＬ／ｈとした。レセプター液中のプレガバリン濃度は、「ACQUITY TQD」（ウォーターズ（Waters）社製）を用い、「Validation of Pregabalin in Human Plasma by LCMS Method」, G. Uma, M. Manimala, M. Vasudevan, S. Karpagam and Deecaraman；International Journal of Rsearch and Development in Pharmacy and Life sciences, 2012, Vol.1, No.3, 151-155等に準じて、液体クロマトグラフ−タンデム型質量分析法（ＬＣＭＳＭＳ）により定量した。その結果を下記表３に示す。
【００８０】
【表２】
2019167333.tif 000004
【００８１】
【表３】
2019167333.tif 000005
【００８２】
以上の結果から、本発明に係る実施例３においては、プレガバリンの結晶化を抑制したプレガバリン含有組成物を得ることができ、プレガバリンの結晶化が抑制された優れた貯蔵安定性が得られることが確認された。さらに、本発明に係る実施例３においては、プレガバリンの結晶化を抑制したプレガバリン含有製剤を得ることができ、製剤からのプレガバリンの優れた皮膚への透過性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明は、プレガバリン含有組成物の製造方法およびプレガバリン含有組成物に関し、医薬品の分野において有用である。
【図１】
2019167333.tif 000006
【図２】
2019167333.tif 000007
【図３】
2019167333.tif 000008
【図４】
2019167333.tif 000009
【図５】
2019167333.tif 000010
【図６】
2019167333.tif 000011
【図７】
2019167333.tif 000012
【図８】
2019167333.tif 000013
【図９】
2019167333.tif 000014