(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒトにおけるうつ病の治療のための本質的に２種の治療薬剤を用いる組成物及び方法の提供。【解決手段】プルバンセリン、エプリバンセリン、及びミルタザピン等の選択的５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスト及びリスペリドン、オランザピン、ルラシドン、及びクエチアピン等の抗精神病薬からなる群から選択される第１の化合物と、Ｄ−サイクロセリン等のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである第２の化合物とを含む組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経精神疾患の治療に使用するための組成物であって、選択的５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスト及び抗精神病薬からなる群から選択される第１の化合物と、ＮＭＤＡ受容体（ＮＭＤＡＲ）アンタゴニストである第２の化合物とを含む、
有効な量の経口用量又は非経口用量を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
神経精神疾患がうつ病性障害である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
うつ病性障害が双極性障害、または大うつ病である請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
神経精神疾患が自殺念慮を含む、またはさらに含む請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、非選択的アンタゴニスト、選択的アンタゴニスト、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
選択的５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストは、ＭＤＬ１００，９０７、プルバンセリン、エプリバンセリン、及びミルタザピンからなる群から選択される請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
抗精神病薬は、リスペリドン、オランザピン、ルラシドン、及びクエチアピンからなる群から選択される請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、グリシン認識部位、グルタメート認識部位、及びチャネル認識部位のアンタゴニストからなる群から選択される請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡＲに対して選択的である請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、実質的なＮＭＤＡＲアンタゴニスト用量で投与されるＤ−サイクロセリンからなる請求項１から９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
実質的なＮＭＤＡＲアンタゴニスト用量は、２５μｇ／ｍＬよりも濃いＤ−サイクロセリンの血漿濃度を生じる請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、ＣＧＳ−１９７５５、Ｄ−ＣＰＰｅｎｅ、ＭＫ−０６５７、ＡＺＤ６７６５、Ｇｌｙｘ−１３、ＮＲＸ−１０５９、及びＥＶＴ−１０１からなる群から選択される請求項１から９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
第１の化合物はルラシドンであり、第２の化合物は実質的なＮＭＤＡＲアンタゴニスト用量で投与されるＤ−サイクロセリンである請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、それぞれの内容が参照することにより本願明細書に援用される２０１２年７月１２日付で出願された米国仮特許出願第６１／７４１，１１４号、及び２０１２年７月１２日付で出願された米国仮特許出願第６１／７４１，１１５号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は、妄想や幻覚等の精神病の症状だけでなく、仕事、社会的関係、又はセルフケア等の領域における機能低下に関連する臨床症候群である。
【０００３】
統合失調症の診断は、米国精神医学会により発行される精神障害の診断及び統計の手引き−第四版（ＤＳＭ−ＩＶ）等の当技術分野の標準的な教科書を用いて決定することができる。統合失調症の症状は、典型的には、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）等の評価尺度を用いて評価される。
【０００４】
統合失調症の症状は、主にドパミンＤ２受容体を遮断することで機能する抗精神病薬の投与により治療されている。
【０００５】
抗精神病薬は、受容体結合性、前臨床効果、及び副作用プロフィールに基づき、定型（例えば、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン）と、非定型（例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、バイオアンセリン（ｂｉｏａｎｓｅｒｉｎ）、ビフェプルノックス、カリプラジン、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、モサプロアミン（ｍｏｓａｐｒｏａｍｉｎｅ）、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、ゾテピン）とに分けることができる。抗精神病薬の臨床的に有効な用量は、典型的には６０％を超えるドパミンＤ２受容体の占有率を生じる。非定型抗精神病薬は、部分Ｄ２アンタゴニスト、又は完全Ｄ２アンタゴニストであってもよく、また、５−ＨＴ２Ａ受容体及び５−ＨＴ２Ｃ受容体、並びにアドレナリン作動性α１受容体及びα２受容体等の更なるカテコールアミン及びセロトニンの受容体タイプで活性を有し得る。非定型抗精神病薬はまた、ムスカリン性コリン作動性受容体等の他の受容体タイプにも影響を及ぼし得る。
【０００６】
大うつ病は、治療なしでは少なくとも２週間持続する持続的な悲しい気分や活動への興味の喪失を含む臨床症候群である。大うつ病の症状は、典型的には、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）又はベックうつ病評価尺度（ＢＤＩ）等の評価尺度を用いて評価される。ＨＡＭ−Ｄは、抑うつ気分に関連する症状に加え、罪悪感、離人症／現実感喪失、及び妄想症の項目等の精神病に敏感な症状をも含む。大うつ病は、ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）等の評価尺度を用いて評価することができる不安症状にも関連し得る。うつ病性障害は、大うつ病（ＭＤＤ）と双極性うつ病（ＢＰＤ）とに分けられ、これらは米国精神医学会より発行される診断及び統計の手引き−第四版（ＤＳＭ−ＩＶ）に規定される基準を用いて診断することができる。大うつ病はまた、メランコリー型の特徴を伴って生じることと、メランコリー型の特徴を伴わずに生じることとがある。また、抑うつ症状は、抑うつ気分を伴って、全般性不安障害、解離性障害、人格障害、又は適応障害等の不安障害の状況で生じることがある（ＤＳＭ−ＩＶ）。
【０００７】
大うつ病の現在の治療は、１９６０年代に最初に開発された、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、及び三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）（例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、クロミプラミン）等の古い抗うつ薬、並びに、四環系抗うつ薬（ＴｅＣＡ）（例えば、アモキサピン、セチプチリン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン）、セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、及びセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（例えば、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、デュロキセチン、ベンラファキシン、ダポキセチン、インダルピン、及びバルゾドン（ｖａｌｚｏｄｏｎｅ））等の新しい薬から主に構成されている。これらの薬剤は、モノアミン、特にノルエピネフリン及びセロトニンの脳内レベルを調節することによって、又は５−ＨＴ２Ａ受容体を遮断することによって、或いはその両方によって作用する。ＭＡＯＩ及びＴＣＡは、その後開発されたＳＳＲＩ／ＳＮＲＩに比べて「幅広い」薬剤として見なされ、ＭＡＯＩ、ＴＣＡ、ＴｅＣＡ、ＳＳＲＩ、及びＳＮＲＩは、まとめて従来の抗うつ薬と見なされ得る。
【０００８】
抗精神病薬は、うつ病の治療にも有効となり得る。潜在的に有益な抗精神病薬としては、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、クロザピン、イロペリドン、セルチンドール、アセナピン、ルラシドン、及びカリプラジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】
他の開発中の抗精神病薬及び抗うつ薬としては、バルドキサン（アゴメラチン、ＡＧＯ１７８）（セルヴィエ、ノバルティス）、ＬｕＡＡ２１００４（ルンドベック、武田）、Ｆ２６９５、レボミルナシプラン（Ｆｏｒｅｓｔ、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ）、ＳＥＰ−２２７１６２（セプラコール）、ＬｕＡＡ２４５３０（ルンドベック、武田）、ＳＥＰ−２２５２８９（セプラコール）、エピバンセリン（Ｅｐｉｖａｎｓｅｒｉｎｅ）（サノフィ・アベンティス）、ＳＲ４６３４９（サノフィ・アベンティス）、ＬＹ１２６２４８０３、ＨＹ１０２７５（Ｌｉｌｌｙ、Ｈｙｐｎｉｏｎ）、ＴＩＫ−３０１／ＬＹ１５６７３５（Ｔｉｋｖａｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ロナセン（バイオアンセリン、大日本）、ＬＵ−３１−１３０（ルンドベック）、ＳＬＶ３１３（ソルベイ）、エディボキセチン（ＬＹ２２１６６８４、Ｌｉｌｌｙ）、ＯＰＣ−３４７１２（大塚／ルンドベック）、ビバンセ（リスデキサンフェタミン、シャイアー）、ＢＣＩ−２２４（サコメリン（ｓａｃｏｍｅｌｉｎｅ）、ＢｒａｉｎＣｅｌｌｓ）、ＢＣＩ−５４０（コルラセタム、ＢｒａｉｎＣｅｌｌｓ）、及びＢＭＳ−８２０３６（ＢＭＳ／ＡＭＲＩ）が挙げられる。
【００１０】
しかしながら、現在の治療法には厳しい制限がある。最初の投与計画に反応するのは患者の僅か６０％〜６５％であり、その応答するもののうち、寛解するか又は症状が解消するのは半数以下である。抗うつ薬治療の最初の治療過程に応答しない個人は、多くの場合、一般的に穏やかで漸増的な効果を有する別の薬に切り替えられる。
【００１１】
５−ＨＴ２Ａ受容体は、神経伝達物質であるセロトニンの受容体の一種である。５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは、セロトニン等のアゴニストの５−ＨＴ２Ａ受容体に対する作用を阻害する化合物である。インバースアゴニストは、加えて活性を基礎レベル未満に低下させる化合物である。５−ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニストは、５−ＨＴ２Ａ受容体及び他のセロトニン受容体（例えば５−ＨＴ２Ｃ）に非選択的、又は５−ＨＴ２Ａ受容体に選択的となり得る。選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニストが開発されており、例えばその全体が参照することにより本願明細書に援用される、２０１０年５月１１日付で発行された特許文献１に記載されているような標準的な分析手順を用いて特徴付けることができる。
【００１２】
非選択的なセロトニン受容体のアンタゴニストとして作用する薬剤としては、リタンセリン、ケタンセリン、セガンセリン、及びＩＣＩ  −１６９３６９が挙げられる。選択的な５−ＨＴ２Ａのアンタゴニスト又はインバースアゴニストとして作用する薬剤としては、ボリナンセリン，（Ｍ１００９０７としても知られているＭＤＬ１００，９０７）、プルバンセリン（ＥＭＤ２８１０１４）、エプリバンセリン、ＣＹＲ−１０１及びピマバンセリン（ＡＣＰ−１０３）が挙げられる。選択的な５−ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニスト及びインバースアゴニストは、うつ病及び精神病の両方の治療用として現在開発中であり、潜在的な抗うつ薬／抗精神病薬と見なされる。
【００１３】
更なる５−ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストは、その全体が参照することにより本願明細書に援用される、２０１１年１月２５日付で発行された特許文献２、２０１１年１月１１日付で発行された特許文献３、２０１１年１月４日付で発行された特許文献４、２０１０年１０月２６日付で発行された特許文献５、及び２０１０年５月１１日付で発行された特許文献６の少なくともいずれかに記載されている。
【００１４】
難治性のうつ病は、現在利用可能な治療には応答性が低い形態（例えば、非特許文献１）を言い、他の形態のうつ病と比較して異なる内在の病因学的なメカニズムを有し得る。難治性うつ病については、抗うつ薬の組合せは単剤療法よりも優れていることが示されておらず、典型的に副作用の危険性を増大させるため推奨されない。
【００１５】
抑うつ障害における自殺のリスクは有意に増加するが、全体として抑うつ症状に対する薬物療法とは異なる応答をし得る。自殺が発生する場合、多くの場合、死についての繰返しの思考や自殺念慮の感情だけでなく、無気力や不適切な罪悪感を伴っており、罪悪感は、受け入れられた自殺の代理となるものである。うつ病性障害を有する対象において自殺のリスクが増加する一方で、うつ病性障害を典型的に治療するために今日まで使用された薬物は、逆説的に自殺傾向を増させるものである。
【００１６】
抗精神病薬及び抗うつ薬の使用における主な制約は、特に不安症、興奮、及びアカシジア等の行動的副作用を生じる欠点である。これらは、症状の時間経過と特定のパターンとの両方を考慮することによって、病気の症状から区別することができる。
【００１７】
抗精神病薬は、アカシジアに加え、硬直、振戦、又はジスキネジア等の錐体外路症状をも引き起こす。アカシジアは、しかしながら、錐体外路症状からは区別され、異なった治療応答を示す。現在は、抗精神病薬誘発性のアカシジアには承認された治療法がない。
【００１８】
抗うつ薬の使用もまた、不安症、興奮、及びアカシジアを生じる欠点によって制約されている。
【００１９】
抗うつ薬の制約は、ＦＤＡに規定される「ブラックボックス」警告に以下のようにまとめられている。大うつ病性障害だけでなく、精神科及び非精神科の両方の他の適応症に対して抗うつ薬で治療した成人患者及び小児患者において、不安症、興奮、パニック発作、不眠症、神経過敏、敵対心、攻撃性、衝動性、アカシジア（精神運動不穏）、軽躁病、及び躁病等の症状が報告されている。このような症状の出現と、うつ病の悪化及び自殺衝動の出現の少なくともいずれかとの因果関係は確立されていないが、このような症状は、自殺傾向の出現の前兆を表す可能性のある点が懸念されている（非特許文献２）。
【００２０】
抗精神病薬誘発性のアカシジアと同様に、抗うつ薬誘発性の不安症、興奮、又はアカシジアの治療法は、現在知られていない。
【００２１】
不安症及びアカシジアは、例えば非特許文献３に記載されるように、ラットの欠損モデルや不穏モデル等の動物モデルで研究することができる。
【００２２】
５−ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニストを含む抗精神病薬及び抗うつ薬もまた、双極性障害（躁うつ病）、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、不安障害、痛み、及び自閉症等の発達障害の治療において治療的に使用することができる。
【００２３】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）は、脳の神経伝達物質であるグルタメートの受容体の一種である。ＮＭＤＡＲは、感覚処理、認知、感情調節等の脳機能の範囲に関与する。
【００２４】
ＮＭＤＡＲは、ＧｌｕＮ１、ＧｌｕＮ２、及びＧｌｕＮ３（以前は、ＮＲ１、ＮＲ２、及びＮＲ３）と呼ばれる複数のサブユニットから構成されている。ＧｌｕＮ１、ＧｌｕＮ２、及びＧｌｕＮ３の複数の形態が存在する。特に、ＧｌｕＮ２サブユニットは、ＧｌｕＮ２Ａ〜ＧｌｕＮ２Ｄのサブフォームに分けられ、それらは、ＮＲ２Ａサブユニット〜ＮＲ２Ｄサブユニットとも呼ばれる。ＮＭＤＡＲは、種々の数量のＧｌｕＮ１サブユニット、ＧｌｕＮ２サブユニット、及びＧｌｕＮ３サブユニットの種々の組合せから構成され得る。アゴニスト及びアンタゴニストは、全てのＮＭＤＡＲに同等に影響するか、又は特定のサブタイプを含むＮＭＤＡＲに選択的となり得る。
【００２５】
ＮＭＤＡＲは、神経伝達物質のグルタメートと、内因性調節アミノ酸のグリシン及びＤ−セリンとの両方の結合部位を含む。
【００２６】
グルタメート結合部位はまた、合成グルタメート誘導体であるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸と高親和性で選択的に結合する。この部位は、ＮＭＤＡＲのＮＭＤＡ認識部位のグルタメート認識部位とも呼ばれている。
【００２７】
グリシン／Ｄ−セリン結合部位は、グリシン調節部位、アロステリック調節部位、又はグリシン−Ｂ受容体と呼ばれている。
【００２８】
ＮＭＤＡＲは、フェンサイクリジン（ＰＣＰ）、ケタミン、又はジゾシルピン（ＭＫ−８０１）等の幾つかの乱用薬剤により遮断されるイオンチャネルを形成する。これらの化合物は、ＰＣＰ受容体と呼ばれる部位に結合する。ＮＭＤＡＲ関連イオンチャネルを遮断する薬剤をまとめて、非競合ＮＭＤＡＲアンタゴニスト、又はＮＭＤＡＲチャネル遮断薬と呼ぶ。チャネル遮断薬によるＮＭＤＡＲの遮断は、統合失調症に酷似した臨床精神病状態を引き起こす。
【００２９】
チャンネル部位を経由してＮＭＤＡ受容体を遮断する他の化合物としては、ＡＺＤ６７６５（アストラゼネカ）、Ｇｌｙｘ−１３（Ｎａｕｒｅｘ）、及びＮＲＸ−１０５９（Ｎａｕｒｅｘ）が挙げられる。
【００３０】
他のＮＭＤＡＲアンタゴニストは、その全体が参照することにより本願明細書に援用される、２０１１年１２月１５日付で公開された特許文献７に記載されている。
【００３１】
メマンチン等の低親和性ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、ＰＣＰ、ケタミン、又はジゾシルピン等の高親和性アンタゴニストと区別することができる。一般的に、低親和性ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、げっ歯類において、統合失調症様の精神病、又はＰＣＰ様の行動的影響を誘発しない。
【００３２】
ＮＭＤＡＲはまた、グルタメート認識部位、グリシン認識部位、又はチャネル結合部位に結合するアンタゴニストにより阻害され得る。
【００３３】
セルフォテル（ＣＧＳ１９７５５）は、グルタメート認識部位に結合するアンタゴニストの一例である。幾つかのそのような化合物は、発作又はてんかん等のＣＮＳ適応症を対象として開発されたものである。有意にＮＭＤＡＲを阻害するのに十分な用量で用いる場合、これらの化合物は、チャネル遮断薬のように、臨床精神異常症状を引き起こす。
【００３４】
グルタメート認識部位のアンタゴニストとして機能する更なる化合物としては、アプチガネル（セレスタット、ＣＮＳ−１１０２）、及び非特許文献４に記載されている関連化合物が挙げられる。
【００３５】
グルタメート認識部位のアンタゴニストとして機能する更なる化合物としては、多様なスペーサユニットで区切られた、α−アミノ−カルボン酸官能基及びホスホン酸官能基が挙げられる。修飾されていない例は、飽和炭素鎖を含む２−アミノ−５−ホスホノバレリアン酸（ＡＰ５）（非特許文献５）である。構造的剛性を増強する要素を含み、従って有効性を有する更に複雑な例としては、ＣＰＰ、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸（ＣＧＳ−１９７５５）（非特許文献６）、及び（Ｅ）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸（ＣＧＰ−３７８４９）（非特許文献７）が挙げられる。その全体が参照することにより本願明細書に援用される、２００８年３月１８日付で発行された特許文献８及び特許文献９を参照。
【００３６】
ＮＭＤＡＲはまた、グリシン認識部位に結合するアンタゴニストにより阻害され得る。
【００３７】
Ｄ−サイクロセリンは、グリシン部位の部分アンタゴニストとして作用する化合物である。Ｄ−サイクロセリンの用量は、低用量（０ｍｇ〜２５０ｍｇ）、中用量（２５０ｍｇ〜５００ｍｇ以上）、又は高用量（５００ｍｇ以上）に分けることができる。低用量では、Ｄ−サイクロセリンは、実質的なＮＭＤＡＲアゴニストとして機能し得る。高用量では、Ｄ−サイクロセリン、実質的なＮＭＤＡＲアンタゴニストとして機能し得る。中用量又は高用量に伴う血漿濃度は、２５μｇ／ｍＬよりも濃い。
【００３８】
フェルバメートは、グリシン結合部位を介して作用することができる化合物の他の例である。ヒトに投与する場合、フェルバメートは、その臨床上の有用性を制約する精神病作用をもたらす（例えば、非特許文献８）。
【００３９】
ガベスチネル（ＧＶ−１５０５２６）は、グリシン結合部位のアンタゴニストの他の例である。他の化合物は、参照することにより本願明細書に援用される非特許文献９に記載されている。
【００４０】
本発明の医薬組成物及び方法における使用に好適なグリシン部位のアンタゴニストの他の例は、２００３年１２月２３日付で発行された特許文献１０、２０００年６月２７日付で発行された特許文献１１、１９９９年１１月２３日付で発行された特許文献１２、１９９９年８月２４日付で発行された特許文献１３、１９９９年７月１５日付で発行された特許文献１４、１９９８年１０月２９日付で公開された特許文献１５、１９９８年１０月１日付で公開された特許文献１６、１９９１年１２月２９日付で公開された特許文献１７、１９９８年９月１１日付で公開された特許文献１８、１９９８年２月５日付で公開された特許文献１９、１９９７年１０月１６日付で公開された特許文献２０、１９９６年１０月９日付で発行された特許文献２１、１９９７年６月１２日付で公開された特許文献２２、１９９９年３月２３日付で発行された特許文献２３、１９９８年９月１日付で発行された特許文献２４、１９９５年３月２３日付で発行された特許文献２５、１９９７年１１月１１日付で発行された特許文献２６、１９９７年４月２２日付で発行された特許文献２７、１９９７年３月２５日付で発行された特許文献２８、１９９６年４月２３日付で発行された特許文献２９、１９９２年１２月９日付で公開された特許文献３０、及び１９９３年１１月９日付で公開された特許文献３１に記載されたものである。前述の特許及び特許出願は、その全体が参照することにより本願明細書に援用される。
【００４１】
本発明の医薬組成物及び方法において使用することができるグリシン部位アンタゴニストの他の例は、Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−メタンスルホンアミド、及び６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−５−（１−オキシピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオンである。
【００４２】
更なるＮＭＤＡＲアンタゴニストは、その全体が参照することにより本願明細書に援用される特許文献３２に記載されており、ノルバリン（ＡＰ５）、Ｄ−ノルバリン（Ｄ−ＡＰ５）、４−（３−ホスホノ−プロピル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ＣＰＰ）、Ｄ−（Ｅ）−４−（３−ホスホノ−２−プロペニル）ピペラジン−２−カルボン酸（Ｄ−ＣＰＰｅｎｅ）、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸（セルフォテル、ＣＧＳ１９７５５）、ＳＤＺ−２２０５８１、ＰＤ−１３４７０５、ＬＹ−２７４６１４、及びＷＡＹ−１２６０９０等のＮ含有ホスホン酸、キヌレン酸、７−クロロキヌレン酸、７−クロロ−チオキヌレン酸、及び５，７−ジクロロ−キヌレン酸等のキノリン酸、４−クロロキヌレニン、及び３−ヒドロキシ−キヌレニン等のそれらのプロドラッグ、Ｌ−６８９５６０等の４−アミノテトラヒドロキノリン−カルボキシレート、Ｌ−７０１３２４等の４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、リコスチネル（ＡＣＥＡ−１０２１）、及びＣＧＰ−６８７３０Ａ等のキノキサリンジオン、ＭＤＬ−１０５，５１９、ガベスチネル（ＧＶ−１５０５２６）、及びＧＶ−１９６７７１Ａ等の４，６−ジクロロ−インドール−２−カルボン酸誘導体、ＺＤ−９３７９、ＭＲＺ−２／５７６、及び（＋）−ＨＡ−９６６等の三環式化合物、デキストロメトルファン、及びデキストロファン等のモルフィナン誘導体、ＢＩＩＩ−２７７ＣＬ等のベンゾモルファン、デキストロプロポキシフェン、ケトベミドン、デキストロメタドン、及びＤ−モルヒネ等の他のオピオイド、アマンタジン、及びメマンチン等のアミノアダマンタン、ＭＲＺ−２／５７９等のアミノ−アルキル−シクロヘキサン、イフェンプロジル並びにエリプロジル及びＰＤ−１９６８６０等のイフェンプロジル様化合物、イミノピリミジン、又はニトロプルシド、Ｄ−サイクロセリン、１−アミノシクロプロパン−カルボン酸、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１）、及びその誘導体、フェンサイクリジン（ＰＣＰ）、ケタミン（（ＲＳ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサン−１−オン）、（Ｒ）−ケタミン、（Ｓ）−ケタミン、レマセミド及びそのデスグリシニル代謝物のＦＰＬ−１２４９５、ＡＲ−Ｒ−１５，８９６、メタドン、スルファゾシン、Ａ１９／ＡＶｅｘ−１４４、ＡＮ２／ＡＶｅｘ−７３、ベソンプロジル、ＣＧＸ−１００７、ＥＡＢ−３１８、フェルバメート、及びＮＰＳ−１４０７等の他のＮＭＤＡアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。ＮＭＤＡアンタゴニストは、例えば、非特許文献１０に開示されている。その明細書の各部分は、参照することにより本願明細書に援用され、本開示の一部を構成する。
【００４３】
アンタゴニストは、ＧｌｕＮ２Ｂ（ＮＲ２Ｂ）含有サブタイプに選択的となり得る。ＮＲ２Ｂ含有受容体に対して選択的である化合物の例としては、イフェンプロジル、トラキソプロジル（ＣＰ−１０１６０６）、ベソンプロジル、Ｒｏ２５−６９８１、ＭＫ−０６５７、及びＥＶＴ−１０１が挙げられる。
【００４４】
同定されたＮＭＤＡＲアンタゴニストと同様に、更なるＮＭＤＡＲアンタゴニストは、ＮＭＤＡグルタメート部位アゴニストへのＮＭＤＡ受容体介在応答の調節等の十分に有効性が認められている電気生理学的アッセイ、又はＮＭＤＡ／ＰＣＰ受容体チャネル結合部位への結合の調節等の放射受容体アッセイを用いて同定することができる。グリシン部位のアゴニスト及びアンタゴニストはまた、電気生理学、及び受容体結合の両方に基づき、フェンシクリジン（ＰＣＰ）又はケタミン等のチャンネル部位に結合する化合物から区別することができる。部分アゴニストは、受容体におけるコンフォメーション変化作用が完全アゴニストと比較して（典型的には４０％〜８０％）低下した化合物であり、低用量ではアゴニスト作用を生じるが、高用量ではアンタゴニスト作用を生じることができる。
【００４５】
ＮＭＤＡＲアンタゴニストのケタミンは現在、麻酔薬として承認されている。また、小規模な臨床試験において、治療抵抗性のうつ病に有益な効果を示すことが報告されている。しかしながら、その有用性は精神異常作用により制約されている。低親和性ＮＭＤＡＲアンタゴニストのメマンチンは、認知症における使用が承認されている。一方で、ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、確立された臨床的有用性がない。
【００４６】
一般的に、ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、統合失調症又はうつ病における使用には禁忌であると見なされている。例えば、ＮＭＤＡＲアンタゴニストのＤ−サイクロセリンは、うつ病、重度の不安症、又は精神病における使用はＦＤＡにより禁忌とされている。
【００４７】
本願明細書では、我々は、ＮＭＤＡＲアンタゴニストが、抗うつ薬及び抗精神病薬治療の少なくともいずれかに関連したアカシジア及び不安症を予想外に軽減することを、予想外に示している。
【００４８】
本願明細書では、我々は、抗うつ薬は、ＮＭＤＡＲアゴニストの使用に関連した精神病症状を予防することを予想外に示している。
【００４９】
これらの知見は、抗精神病薬、抗うつ薬、又はＮＭＤＡＲアンタゴニスト薬での治療を必要とするヒトの改善された治療方法を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００５０】
【特許文献１】米国特許第７，７１３，９９５号明細書
【特許文献２】米国特許第７，８７５，６３２号明細書
【特許文献３】米国特許第７，８６８，１７６号明細書
【特許文献４】米国特許第７，８６３，２９６号明細書
【特許文献５】米国特許第７，８２０，６９５号明細書
【特許文献６】米国特許第７，７１３，９９５号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１１／０３０６５８６号明細書
【特許文献８】米国特許第７，３４５，０３２号明細書
【特許文献９】米国特許第５，１６８，１０３号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，６６７，３１７号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，０８０，７４３号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，９９０，１０８号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，９４２，５４０号明細書
【特許文献１４】国際公開第１９９９／３４７９０号
【特許文献１５】国際公開第１９９８／４７８７８号
【特許文献１６】国際公開第１９９８／４２６７３号
【特許文献１７】欧州特許出願公開第９６６４７５号明細書
【特許文献１８】国際公開第１９９８／３９３２７号
【特許文献１９】国際公開第１９９８／０４５５６号
【特許文献２０】国際公開第１９９７／３７６５２号
【特許文献２１】米国特許第５，８３７，７０５号明細書
【特許文献２２】国際公開第１９９７／２０５５３号
【特許文献２３】米国特許第５，８８６，０１８号明細書
【特許文献２４】米国特許第５，８０１，１８３号明細書
【特許文献２５】国際公開第１９９５／０７８８７号
【特許文献２６】米国特許第５，６８６，４６１号明細書
【特許文献２７】米国特許第５，６２２，９５２号明細書
【特許文献２８】米国特許第５，６１４，５０９号明細書
【特許文献２９】米国特許第５，５１０，３６７号明細書
【特許文献３０】欧州特許出願公開第５１７３４７号明細書
【特許文献３１】米国特許第５，２６０，３２４号明細書
【特許文献３２】米国特許出願公開第２００１／０３０６６７４号明細書
【非特許文献】
【００５１】
【非特許文献１】［ｏｎｌｉｎｅ］、［平成２３年６月検索］、インターネット＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｉｍｈ．ｎｉｈ  ｇｏｖ／ｔｒｉａｌｓ／ｐｒａｃｔｉｃａｌ／ｓｔａｒｄ／ｉｎｄｅｘ．ｓｈｔｍｌ＞
【非特許文献２】Ｔｒｉｖｅｄｉ等，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１１年，７２：ｐｐ．７６５−７７４
【非特許文献３】Ｓｃｈｄｅｖ及びＢｒｕｎｅ，「Ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｋａｔｈｉｓｉａ  −  ａ  ｒｅｖｉｅｗ」，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｅｖ，２０００年，２４：ｐｐ．２６９−２７７
【非特許文献４】Ｒｅｄｄｙ等，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９４年，３７：ｐｐ．２６０−２６７
【非特許文献５】Ｗａｔｋｉｎｓ，Ｊ．Ｃ；Ｅｖａｎｓ，Ｒ．Ｈ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１９８１年，２１：ｐ．１６５
【非特許文献６】Ｌｅｈｍａｎ，Ｊ．等，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９８８年，２４６：ｐ．６５
【非特許文献７】Ｓｃｈｍｕｔｚ，Ｍ．等，Ａｂｓ．Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８年，１４：ｐ．８６４
【非特許文献８】Ｂｅｓａｇ  ＦＭ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ，２００４年，３：ｐｐ．１−８
【非特許文献９】ＤｉＦａｂｒｉｏ等，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９７年，４０：ｐｐ．８４１−８５０
【非特許文献１０】Ｈ．Ｂｕｓｃｍａｎｎ，Ｔ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ，Ｅ．Ｆｒｉｄｅｒｉｃｈｓ，Ｃ．Ｍａｕｌ，Ｂ．Ｓｕｎｄｅｒｍａｎｎ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ，２００２年，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．（ドイツヴァインハイムのＫＧａＡ），特にｐｐ．３８９−４２８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５２】
本発明は、ヒトにおけるうつ病及び精神病の治療のための組成物に関する。より詳細には、本発明は、選択的５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストを含み、ＮＭＤＡＲアンタゴニストをも含有する、抗精神病薬、及び抗うつ薬の少なくともいずれかを含有する製剤に関する。本発明はまた、抗うつ作用及び抗精神病作用の少なくともいずれかに有効な量で本発明の組成物を投与することによる、うつ病、及び統合失調症を含む他の精神病に罹患しているヒトの治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００５３】
一実施形態では、本発明は、本質的に２種の治療薬剤からなる経口投与計画又は非経口投与計画であって、前記２種の活性成分の第１の薬剤は、抗うつ薬又は抗精神病薬であり、第２の薬剤は、ＮＭＤＡＲ受容体アンタゴニストからなる経口投与計画又は非経口投与計画を提供する。
【００５４】
本発明のいくつかの実施形態においては、第１の化合物は、定型抗精神病薬、又は非定型抗精神病薬からなる。
【００５５】
本発明のいくつかの実施形態においては、第１の治療薬剤は、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ビフェプルノックス、バイオアンセリン、カリプラジン、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、モサプロアミン、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、ゾテピンを含む一覧から選択される。
【００５６】
本発明のいくつかの実施形態においては、第１の治療薬剤は、四環系抗うつ薬（ＴｅＣＡ）、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト／インバースアゴニスト、又はそれらの組合せを含む。
【００５７】
５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストは、ボリナンセリン（Ｍ１００９０７としても知られているＭＤＬ１００，９０７）、プルバンセリン（ＥＭＤ２８１０１４）、エプリバンセリン、ＣＹＲ−１０１、及びピマバンセリン（ＡＣＰ−１０３）を含む一覧から選択することができる。
【００５８】
ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、グリシン、グルタメート、又はチャネルの認識部位におけるアンタゴニストから選択することができる。
【００５９】
ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、ＮＲ２Ａサブユニット又はＮＲ２Ｂサブユニット等の特定のサブユニットを含むＮＭＤＡＲにおける、非選択的アンタゴニスト又は選択的アンタゴニストとすることができる。
【００６０】
本発明のいくつかの実施形態においては、抗うつ薬は、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、セチプチリン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、デュロキセチン、ベンラファキシン、ダポキセチン、インダルピン、及びバルゾドンからなる群から選択することができる。
【００６１】
本発明のいくつかの実施形態においては、第１の治療薬剤は、アゴメラチン、ＬｕＡＡ２１００４、Ｆ２６９５、レボミルナシプラン、ＳＥＰ−２２７１６２、ＬｕＡＡ２４５３０、ＳＥＰ−２２５２８９、エピバンセリン、ＳＲ４６３４９、ＬＹ１２６２４８０３、ＨＹ１０２７５、ＴＩＫ−３０１／ＬＹ１５６７３５、ロナセン、ＬＵ−３１−１３０、ＳＬＶ３１３、エディボキセチン、ＯＰＣ−３４７１２、リスデキサンフェタミン、サコメリン、コルラセタム、及びＢＭＳ−８２０３６を含む一覧から選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態においては、第２の治療薬剤は、ケタミン、デキストロメトルファン、ＣＮＳ−１１０２、ＡＺＤ６７６５、又はＣＧＳ−１９７５５を含む一覧から選択される。
【００６３】
本発明の好ましい実施形態では、第２の治療薬剤は、１日あたり少なくとも５００ｍｇの用量で投与されるＤ−サイクロセリンからなる。
【００６４】
いくつかの実施形態においては、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、２５μｇ／ｍＬを超過した血清レベルを生じる用量で投与されるＤ−サイクロセリンからなる。
【００６５】
いくつかの実施形態においては、本発明は、その必要がある対象における精神病の治療方法であって、本願明細書に記載の経口投与計画又は非経口投与計画を前記対象に提供することを含む方法を提供する。
【００６６】
いくつかの実施形態においては、本発明は、その必要がある対象におけるうつ病の治療方法であって、本願明細書に記載の経口投与計画又は非経口投与計画を前記対象に提供することを含む方法を提供する。
【００６７】
いくつかの実施形態においては、対象は躁病に罹患しており、いくつかの実施形態においては、対象は双極性障害に罹患している。
【００６８】
いくつかの実施形態においては、本発明は、その必要がある対象における自閉症の症状の治療方法であって、本願明細書に記載の経口投与計画又は非経口投与計画を前記対象に提供することを含む方法を提供する。
【００６９】
いくつかの実施形態においては、本発明は、そのような治療を必要とする対象における抗精神病薬の投与に関連する副作用を低減する方法であって、本願明細書に記載の経口投与計画又は非経口投与計画を前記対象に提供することを含む方法を提供する。
【００７０】
いくつかの実施形態においては、本発明は、そのような治療を必要とする対象における抗うつ薬の投与に関連する副作用を低減する方法であって、本願明細書に記載の経口投与計画又は非経口投与計画を前記対象に提供することを含む方法を提供する。
【００７１】
いくつかの実施形態においては、本発明は、そのような治療を必要とする対象におけるＮＭＤＡＲアンタゴニストの投与に関連する副作用を低減する方法であって、本願明細書に記載の経口投与計画又は非経口投与計画を前記対象に提供することを含むことを提供する。
【００７２】
いくつかの実施形態においては、徐放剤の製造のために、１以上の薬学的に許容される賦形剤と共に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のゲル化剤が使用される。
【００７３】
いくつかの実施形態においては、徐放性製剤は、１以上の薬学的に許容される賦形剤と共に、ゲル化剤を含む親水性マトリックス、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、抗うつ薬、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００７４】
いくつかの実施形態においては、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと、抗うつ薬又は抗精神病薬との両方が、共に持続放出を目的に加工される。
【００７５】
いくつかの実施形態においては、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが持続放出を目的に加工され、抗うつ薬又は抗精神病薬と組み合わされる。
【００７６】
いくつかの実施形態においては、抗うつ薬又は抗精神病薬が持続放出を目的に加工され、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと組み合わされる。
【００７７】
一実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと、抗うつ薬又は抗精神病薬とは、組み合わせた薬剤の１日１回投与を可能にする放出特性によって選択され、独立した徐放加工を必要としない。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】図１は、以下に述べる実施例において記載される結果のグラフ表示であり、薬物そのもの、又は薬物の組合せについての、試験装置のオープンアームにおける滞在時間の割合を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
本発明は、いくつかの実施形態においては、その必要がある対象における統合失調症又はうつ病の治療において、又はその必要がある対象又は集団における発症、アカシジア、又は不安症の軽減において、有用な非経口投与計画又は静脈内投与計画を提供する。
【００８０】
いくつかの実施形態においては、本発明は、本質的に２種の活性成分からなる経口投与計画又は非経口投与計画であって、前記活性成分の第１の活性成分は、抗精神病薬又は抗うつ薬である経口投与計画又は非経口投与計画を提供する。
【００８１】
いくつかの実施形態においては、本態様によれば、第１の治療薬剤は、本願明細書で記載したような任意の薬剤、例えば、四環系抗うつ薬（ＴｅＣＡ）、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、選択的５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、選択的５−ＨＴ２Ａ受容体インバースアゴニスト、うつ病の治療のための使用が承認されている抗精神病薬、又はそれらの組合せを含む。
【００８２】
いくつかの実施形態においては、選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト／インバースアゴニストは、ボリナンセリン（ＭＤＬ１００，９０７、Ｍ１００９０７）、プルバンセリン（ＥＭＤ２８１０１４）、エプリバンセリン、ＣＹＲ−１０１、及びピマバンセリン（ＡＣＰ−１０３）からなる群から選択される。
【００８３】
いくつかの実施形態においては、第１の治療薬剤は、定型抗精神病薬、又は非定型抗精神病薬からなる抗精神病薬である。
【００８４】
いくつかの実施形態においては、抗精神病薬は、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、バイオアンセリン、ビフェプルノックス、カリプラジン、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、モサプロアミン、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、ゾテピンからなる群から選択される。
【００８５】
いくつかの実施形態においては、第２の治療薬剤は、ＮＭＤＡＲアンタゴニストである。
【００８６】
いくつかの実施形態においては、第２の治療薬剤は、グリシン、グルタメート、又はチャネルの認識部位で作用する。
【００８７】
いくつかの実施形態においては、第２の治療薬剤は、ＮＲ２Ａサブユニットを含むＮＭＤＡＲで作用する。
【００８８】
いくつかの実施形態においては、第２の治療薬剤は、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡＲで作用する。
【００８９】
いくつかの実施形態においては、第２の治療薬剤は、ケタミン、セルフォテル、アプチガネル、ＣＰＰ、ＣＧＰ−３７８４９、フェルバメート、ガベスチネル、Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−メタンスルホンアミド、及び６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−５−（１−オキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］−トリアゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン、４−（３−ホスホノ−プロピル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ＣＰＰ）、Ｄ−（Ｅ）−４−（３−ホスホノ−２−プロペニル）ピペラジン−２−カルボン酸（Ｄ−ＣＰＰｅｎｅ）、ＳＤＺ−２２０５８１、ＰＤ−１３４７０５、ＬＹ−２７４６１４、及びＷＡＹ−１２６０９０、キヌレン酸、７−クロロ−キヌレン酸、７−クロロ−チオキヌレン酸、及び５，７−ジクロロ−キヌレン酸等のキノリン酸、４−クロロキヌレニン、及び３−ヒドロキシキヌレニン等のそれらのプロドラッグ、Ｌ−６８９５６０等の４−アミノテトラヒドロキノリン−カルボキシレート、Ｌ−７０１３２４等の４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、リコスチネル（ＡＣＥＡ−１０２１）、及びＣＧＰ−６８７３０Ａ等のキノキサリンジオン、ＭＤＬ−１０５５１９、ガベスチネル（ＧＶ−１５０５２６）、及びＧＶ−１９６７７１Ａ等の４，６−ジクロロ−インドール−２−カルボン酸誘導体、ＺＤ−９３７９、ＭＲＺ−２／５７６、及び（＋）−ＨＡ−９６６等の三環式化合物、デキストロメトルファン、及びデキストロファン等のモルフィナン誘導体、ＢＩＩＩ−２７７ＣＬ等のベンゾモルファン、デキストロプロポキシフェン、ケトベミドン、デキストロメタドン、及びＤ−モルヒネ等の他のオピオイド、アマンタジン、及びメマンチン等のアミノアダマンタン、ＭＲＺ−２／５７９等のアミノ−アルキル−シクロヘキサン、イフェンプロジル並びにエリプロジル及びＰＤ−１９６８６０等のイフェンプロジル様化合物、ニトロプルシド、Ｄ−サイクロセリン、１−アミノシクロプロパン−カルボン酸、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１）、及びその誘導体、（Ｒ）−ケタミン、（Ｓ）−ケタミン、レマセミド及びそのデスグリシニル代謝物ＦＰＬ−１２４９５、ＡＲ−Ｒ−１５８９６、メタドン、スルファゾシン、Ａ１９／ＡＶｅｘ−１４４、ＡＮ２／ＡＶｅｘ−７３、ベソンプロジル、ＣＧＸ−１００７、ＥＡＢ−３１８、及びＮＰＳ−１４０７等の他のＮＭＤＡアンタゴニストを含む一覧から選択される。
【００９０】
いくつかの実施形態においては、第２の化合物は、１日あたり５００ｍｇ以上の用量で投与されるＤ−サイクロセリンである。
【００９１】
いくつかの実施形態においては、２種の活性成分は、単一の医薬組成物で提供され、いくつかの実施形態においては、本発明は、２種の活性成分をそれぞれ含有するキット又は組み合せディスペンサパケットを企図する。
【００９２】
投与は、単一の製剤で組み合わされようと別々の製剤で組み合わされようと、また同時であろうと交互であろうと、本発明は、対象への２種の有効成分のいずれかの同時投与を企図することが理解されるべきである。
【００９３】
本発明の組成物は、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、又は経口等の、十分に確立された種々の医学的経路で投与することができる。
【００９４】
いくつかの実施形態においては、本発明は、その必要がある対象におけるうつ病の治療方法であって、本願明細書に記載の経口投与又は非経口投与、或いは非経口の注射剤の形態で有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
いくつかの実施形態においては、対象は統合失調症に罹患しており、いくつかの実施形態においては、対象は双極性障害に罹患している。いくつかの実施形態においては、本発明は、その必要がある対象又は集団において、発症の軽減、或いは自殺又は自殺念慮の治療をする方法であって、本願明細書に記載の経口投与計画又は非経口投与計画を対象に提供することを含む方法を提供する。
【００９６】
いくつかの実施形態においては、本願明細書で言及される治療薬剤の「有効」量又は「治療有効量」に関しては、非毒性であるが、それが所望の効果を提供するために十分な量を意味する。本発明の併用療法において、組合せの一成分の「有効量」は、組合せの他の成分と組み合わせて使用した場合に所望の効果を提供するのに有効な化合物の量である。「有効」である量は、個人の年齢及び全身状態、及び特定の活性薬剤等に依存して、対象によって変化するであろう。従って、正確な「有効量」を特定することは必ずしも可能ではない。但し、任意の個々の場合における適切な「有効」量は、慣例の実験を用いて当業者により決定することができる。
【００９７】
本願明細書で使用する「治療する」及び「治療」との用語は、症状の重症度及び頻度の少なくともいずれかの軽減、症状及び根本原因の少なくともいずれかの排除、症状及びその根本原因の少なくともいずれかの発生の予防、並びに障害の改善又は矯正を指す。従って、例えば、患者の「治療」は、臨床的に症候性の個人の治療だけでなく、感受性の個人における特定の障害又は有害な生理学的事象の予防を含む。
【００９８】
Ｄ−サイクロセリン、又はＤＣＳは、化学薬品のＤ−サイクロセリン（ＣＡ索引名：３−イソオキサゾリジノン、４−アミノ−（４Ｒ）−（９ＣＩ）、ＣＡＳ登録番号：６８−４１−７）、又はその薬学的に許容される塩を指す。ＤＣＳは、結核の治療用にＦＤＡ（米国食品医薬品局）により承認された薬であり、Ｓｅｒｏｍｙｃｉｎ（登録商標）の商標名でイーライリリー・アンド・カンパニーより販売されている。ＤＣＳは、Ｄ−アラニンの構造類似体であり、ストレプトマイセス・オーキダセウス、及びストレプトマイセス・ガリファラスの幾つかの株により産生される広域抗生物質である。いくつかの実施形態においては、本発明の組合せは、結核の治療に用いることができる。
【００９９】
標識が提供され、日常の日数と一連の週とを表示するための列及び行に隣接して配置される。このように、パッケージは、誤投薬の結果としての有害事象を防止する漸増スケジュールを提供する。その結果、本発明のパッケージは、投与計画の遵守を可能にするための、より安全な、従ってより有益な方法を提供する。
【０１００】
いくつかの実施形態においては、本態様によれば、第１の治療薬剤は、該第１の治療薬剤単独で対象を治療する際にうつ病又は精神病を治療するために準最適であると考えられている投与量で投与される。
【０１０１】
本発明の方法で治療を受けた対象は、うつ病の顕著な改善を体験することができる。うつ病の代替療法で治療された対象と比較して、本発明の方法に従って治療された対象は、いくつかの実施形態においては、うつ病の臨床的に認められた評価法（例えば、２１項目のハミルトンうつ病評価尺度）で測定して、より大きな改善、又はより長期持続する改善を体験するであろう。他の薬剤が通常全ての患者の利益とはならないのと同様に、全ての対象が本発明の方法から利益を得る訳ではないことに留意されたい。
【０１０２】
本発明の方法で治療を受けた対象は、不安症の顕著な改善を体験することができる。不安症の代替療法で治療された対象と比較して、本発明の方法に従って治療された対象は、いくつかの実施形態においては、不安症の臨床的に認められた評価法（例えば、ハミルトン不安評価尺度）で測定して、より大きな改善、又はより長期持続する改善を体験するであろう。他の薬剤が通常全ての患者の利益とはならないのと同様に、全ての対象が本発明の方法から利益を得る訳ではないことに留意されたい。
【０１０３】
本発明の方法で治療を受けた対象は、アカシジアの顕著な改善を体験することができる。アカシジアの代替療法で治療された対象と比較して、本発明の方法に従って治療された対象は、いくつかの実施形態においては、アカシジアの臨床的に認められた評価法（例えば、Ｂａｒｎｅｓアカシジア評価尺度）で測定して、より大きな改善、又はより長期持続する改善を体験するであろう。他の薬剤が通常全ての患者の利益とはならないのと同様に、全ての対象が本発明の方法から利益を得る訳ではないことに留意されたい。
【０１０４】
本発明の方法で治療を受けた対象は、精神病の顕著な改善を体験することができる。精神病の代替療法で治療された対象と比較して、本発明の方法に従って治療された対象は、いくつかの実施形態においては、精神病の臨床的に認められた評価法（例えば、陽性・陰性症状評価尺度）で測定して、より大きな改善、又はより長期持続する改善を体験するであろう。他の薬剤が通常全ての患者の利益とはならないのと同様に、全ての対象が本発明の方法から利益を得る訳ではないことに留意されたい。
【実施例】
【０１０５】
実施例：５−ＨＴ２Ａアンタゴニストにより誘発されるアカシジアへのＮＭＤＡＲアンタゴニストの作用
【０１０６】
背景：薬剤誘発性アカシジアは、抗精神病薬及び抗うつ薬の両方の一般的な副作用であり、新しい非定型抗精神病薬においても見られるものである（Ｉｑｂａｌ等，ＣＮＳ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍｓ，２００７年，１２：ｐｐ．１−１３）。この症候群はまた、不安／ジッタリネス症候群として記載されており（Ｓｉｎｃｌａｉｒ等，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００９年，１９４：ｐｐ．４８３−４９０）、ＳＳＲＩ及び三環系抗うつ薬の両方に続いて見られる。
【０１０７】
正確な動物モデルは現時点では存在しないが、それらの使用を正当化する表面的妥当性（Ｓａｃｈｄｅｖ及びＢｒｕｎｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｄ，２０００年，２４：ｐｐ．２６９−２７７）を得るために、部分的な不穏を評価するげっ歯類の活動性評価が提案されている。（＋／−）−１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）−２−アミノプロパン（ＤＯＩ）等の５−ＨＴ２Ａ受容体のアゴニストは、４プレート試験、又は高架式十字迷路法等のげっ歯類アッセイで検出することができる、十分に説明された抗不安作用を有する（Ｎｉｃ  Ｄｈｏｎｎｃｈａｄｈａ等，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｂｒａｉｎ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３年，１４７：ｐｐ．１７５−１８４）。５−ＨＴ２Ａリガンドの作用はＧＡＢＡシステムを介して部分的に媒介されることがあり（Ｍａｓｓｅ等，Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，２００７年，１７７：ｐｐ．２１４−２２６）、本メカニズムのアカシジアへの関連性が増している。
【０１０８】
本研究は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト／インバースアゴニスト、抗うつ薬、及び非定型抗精神病薬を含む、５−ＨＴ２Ａ遮断を介して全体的又は部分的に働く薬剤のアカシジア誘導作用を、反転させることができるという仮説を試験する。この研究のために使用された主なＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、Ｄ−サイクロセリン（ＤＣＳ）である。
【０１０９】
方法：全ての研究は、薬物の行動的影響を評価するために高架式十字迷路（ＥＰＭ）装置を用いて、ニューヨーク州タリタウン、Ｏｌｄ  Ｓａｗ  Ｍｉｌｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｒｏａｄ  ７６５に本部を置くＰｓｙｃｈｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．において行われた。
【０１１０】
準備：本研究のために、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（メイン州バーハーバー）から提供された雄のＣ５７ＢＩ／６Ｊマウスを使用した。マウスは、６週齢で受領した。受領時に、マウスには固有の識別番号を割り当て（尾にマークした）、ＯＰＴＩマウス換気ケージ中で１ケージにつき４匹のマウスの集団で収容した。研究の残りの間、４匹の集団の全ての動物は収容されたままであった。全てのマウスは、試験の少なくとも１週間前にコロニールームに順応させた後、平均７週齢で試験した。
【０１１１】
順応期間中、マウスは定期的に検査し、取り扱い、十分な健康状態及び適合性を保証するために秤量した。動物は１２／１２の明／暗サイクルで維持し、試験は明期の間に実施した。室温は２０℃〜２３℃に維持し、相対湿度は３０％〜７０％に維持した。飼料及び水は、試験期間の間は自由に与えた。各試験において、動物は無作為に治療群を割り当てた。全ての動物は、試験の終了後に安楽死させた。
【０１１２】
装置：高架式十字迷路試験は、不安症を評価した。前記迷路（Ｋｉｎｄｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（カリフォルニア州パウェイ））は、正方形の中央プラットフォーム（６ｃｍ×６ｃｍ）で交差する２つのクローズドアーム（高さ１４．５ｃｍ×幅５ｃｍ×長さ３５ｃｍ）及び２つのオープンアーム（幅６ｃｍ×長さ３５ｃｍ）から構成されている。全ての可視表面は黒色のアクリルで作られている。迷路の各アームは、床上５６ｃｍの支柱上に配置した。帯電防止の黒色のビニールカーテン（高さ７フィート）でＥＰＭを取り囲み、幅５フィート×長さ５フィートの囲いを作った。動物は、試験前の少なくとも１時間、実験室に順応させた。マウスを、クローズドアームに面する高架式十字迷路の中央に５分間配置した。全ての動物は、一度試験した。各アームにおける滞在時間、移動距離、及び進入を、コンピュータで自動的に記録した。各試験の後、ＥＰＭは十分に洗浄した。
【０１１３】
投薬：薬剤は、腹腔内注射により投与した。全ての薬剤は、適切な賦形剤に溶解した。用量は、ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）で表される。
【０１１４】
統計分析：本研究の主な依存尺度は、抗不安作用の指標と考えらるオープンアーム内での滞在時間の割合（％）からなる。条件間の比較は、ｐ値＜０．０５の優位水準の片側検定でポストホックＬＳＤ法を用いて行った。
【０１１５】
結果：不安症／アカシジア関連症状に対するＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの具体的な作用は、ＥＰＭの囲まれた区域に対して露出した区域に進入する意欲を評価するオープンアームにおける尺度である％時間を用いて評価した。それはオープンアームにおける活動性とクローズドアームにおける活動性との比を表すので、全体的な活動レベルの変化には比較的感度が低い。潜在的な非特異的作用を、全体的な活動性の尺度である総移動距離を用いて評価した。ＮＭＤＡアンタゴニストにより誘発される運動亢進は、精神病のげっ歯類モデルであると考えられている。５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは、げっ歯類の活動性における高親和性ＮＭＤＡＲチャネル遮断薬の効果を反転させることが知られており、抗精神病薬としての利用可能性を反映している。しかしながら、競合的ＮＭＤＡＲアンタゴニストがグリシン部位又はグルタメート部位のいずれかに作用し、潜在的に５−ＨＴ２Ａ受容体における拮抗作用に関与する高親和性５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、或いは抗うつ剤又は非定型抗精神病薬等の他の化合物の潜在的なアカシジア関連の不安惹起作用を反転させる能力を、これまでの研究は調査していない。
【０１１６】
結果の説明
【０１１７】
上述の実験の結果を、表１に記載する。個々の代表的な実験の結果を表２に記載し、図１に示す。
【表１】
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【０１１８】
【表２】
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【０１１９】
ＤＯＩ（２ｍｐｋ）はオープンアームにおける％滞在時間を有意に増加させ、１ｍｐｋ（ｐ値＜０．０５）及び２ｍｇ（ｐ値＜０．０５）の両方の投与量の生理食塩水、３０ｍｐｋ又は３００ｍｐｋの投与量のＤＣＳをＤＯＩ単独に添加した場合は有意な効果はなく、これは、本アッセイ系における非特異的行動的影響がないことを示唆している。ＤＣＳ（３００ｍｐｋ）は有意にＭＤＬ１００７０９の作用を反転させたが（ｐ値＜０．０５）、ＤＣＳ（３０ｍｐｋ）の作用は有意でなかった。更に、オープンアームにおける％滞在時間は、ＤＣＳ（３００ｍｐｋ）と、ケタンセリン及びＥＭＤ２８１０１４との両方の組合せで、いずれかの薬剤単独よりも数値的に大きかった。実験内で分析を実施した場合は、ＤＯＩ（２ｍｐｋ）及びＭＤＬ１００９０７（０．３ｍｐｋ）単独に対するＤ−サイクロセリン（３００ｍｐｋ）の極めて有意な効果が観察された（ｐ値＜０．０１）（図１）。
【０１２０】
ＤＯＩ（２ｍｐｋ）の存在下では、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト／アンバースアンタゴニストのＭＤＬ１００９０７（ｐ値＝０．００１）、ケタンセリン（ｐ値＜０．００１）、及びＥＭＤ２８１０１４（ｐ値＜０．０５）は共に、オープンアームにおける％滞在時間を大幅に減少させ、これは、有意なアカシジアの易罹病性を示唆している。
【０１２１】
競合的グルタメート部位アンタゴニストのＤ−ＣＰＰｅｎｅは、オープンアームにおける％滞在時間へのＭＤＬ１００，９０７（ｐ値＜０．１）の作用について、傾向レベルの反転を生んだ。ＣＧＳ１９７５５及びＣＰ１０１６０６等の他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、数値的改善を生んだ。チャネル部位アンタゴニストであるＰＣＰについては有意な作用は認められず、傾向は作用の増悪であった。また、Ｄ−サイクロセリン／ＤＯＩ／ＤＬ１００９０７の組合せの存在下でのオープンアームにおける％滞在時間は、ＰＣＰ／ＤＯＩ／ＤＬ１００９０７の組合せの存在下でのものよりも有意に大きかった（ｐ値＜０．０５）。
【０１２２】
選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト／インバースアゴニストに加えて、非定型抗精神病薬のクエチアピン（Ｐ値＜０．００１）及びルラシドン（ｐ値＜０．０５）もまた、オープンアームにおける％滞在時間を減少させ、これは、アカシジアの易罹病性を示唆している。クエチアピン（ｐ値＜０．０５）及びルラシドン（ｐ値＜０．０５）の両方について、３００ｍｐｋのＤＣＳにより作用は有意に反転した。
【０１２３】
最後に、デュロキセチン、ミルタザピン、及びベンラファキシンの３種の抗うつ薬を、Ｄ−サイクロセリン（３００ｍｐｋ）及びＤＯＩ（２ｍｐｋ）の存在下で試験した。３種とも全て、ＤＯＩ単独に対して、オープンアームへの進入の割合（％）を有意に減少させ、これは臨床的にアカシジアを誘発する能力と一致した。
【０１２４】
移動距離（ＤＴ）
【０１２５】
オープンアームにおける％時間とは対照的に、ＤＯＩ（２ｍｐｋ）は移動距離を有意に短縮した。ＭＤＬ１００９０７は、ＤＯＩ（２ｍｐｋ）単独に対して有意にＤＴを増加させ（ｐ値＜０．０５）、この効果は、Ｄ−サイクロセリン（３００ｍｐｋ）により（反転ではなく）増強した（ｐ値＜０．００１）。他の５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト及びＮＭＤＡＲアンタゴニストは、オープンアームにおける％滞在時間の尺度について観察されたものに関して、単独と、異なるパターンとの組合せとでは、相反する作用を有しており、これは抗アカシジア作用の特異性を反映している。集団として、ＤＯＩ（２ｍｐｋ）及びＤ−サイクロセリン（３００ｍｐｋ）に添加した、デュロキセチン、ベンラファキシン及びミルタザピンは、ＤＯＩ（２ｍｐｋ）及びＤ−サイクロセリン（３００ｍｐｋ）単独と比較して有意にＤＴを増強させた（Ｐ値＜０．０５）。
【０１２６】
要旨：
【０１２７】
これらの知見は、高用量でのＤ−サイクロセリンが、ＭＤＬ１００７０９等の５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、ケタンセリン又は非定型抗精神病薬により誘発される高架式十字迷路のオープンアームにおける％滞在時間の減少を反転させるという予測できない能力を証明している。治療促進効果は、Ｄ−サイクロセリンだけでなく、Ｄ−ＣＰＰｅｎｅ、ＣＧＳ１９７５５、又はＣＰ１０１６０６等の他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストについても見られた。対照的に、従来のチャネル遮断薬であるＰＣＰは、ＤＣＳと比較して能力を悪化させ、これは、グルタメート又はグリシンの結合部位で作用する薬剤、又はＧｌｙＸ−１３等の低親和性のチャネル遮断薬は、ＰＣＰ又はΜΚ−８０１等の高親和性非競合的アンタゴニストよりも優れていることを示唆している。更に、５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは、ケタミン、ＭＫ−８０１、又はＰＣＰ等のＮＭＤＡチャンネル遮断薬により誘発される運動亢進を反転させることが知られているが、（クローズドアームに対するオープンアームにおける移動距離を比較する）％オープンアーム尺度は、活動レベルの全体的な変化を補正する。
【０１２８】
現在の動物モデルは、げっ歯類において観察される現象がヒトにおける薬剤誘発性のアカシジア及びジッタリネス症候群／不安症候群の少なくともいずれかと同型である程度を保留しているが、この問題は請求された発明には重要ではなく、それでもやはり、Ｄ−サイクロセリン、及び他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストによる、５−ＨＴ２Ａ拮抗化合物、及び非定型抗精神病性化合物の不安惹起特性の極めて強力かつ予想外の反転を示している。これらの知見は、従って、定型／非定型アンタゴニスト及び抗うつ薬等の５−ＨＴ２ＡアンタゴニストへのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの添加からの、特有の予測できない利点を示唆しており、これらの化合物の望ましくない不安惹起性の副作用を、ＮＭＤＡＲアンタゴニストの使用によって最小化することができることを示唆している。
【０１２９】
本発明の特定の特徴を本願明細書で図示して説明したが、多くの修正、置換、変更、及び均等物が当業者にとって想起されるであろう。従って、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神内に入るそのような全ての修正及び変更を包含するものであることを理解されたい。
【０１３０】
添付の特許請求の範囲に記載の本発明の精神及び範囲から逸脱することのない形式及び細部における種々の変更がなされ得ることが、当業者にとって理解されよう。当業者は、本願明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、又は通常の実験を用いて確認することができよう。そのような均等物は、特許請求の範囲に包含されるものとする。
【０１３１】
各々の個別の刊行物又は特許が具体的かつ個別に参照することにより援用されることが示されたのと同然に、本願明細書に記載する全ての刊行物、特許、及び特許出願は、その全体が参照することにより本願明細書中に援用される。明細書と援用された引用文献との間で矛盾がある場合は、明細書が優先するもととする。数値範囲が本文書に記載されている場合は、別段の明記がない限り、端点は範囲内に含まれる。更に、文脈及び当業者の理解から別段の示唆がないか、又は別段明白でない限り、範囲として表現される値は、本発明の異なる実施形態においては、文脈が明確に指示しない限り、範囲の下限の単位の１０分の１まで、随意的に一方又は両方の端点を含むか又は除いた、前述の範囲内の任意の特定の値又は下位範囲と見なすことができると理解されるべきである。割合が本質的に整数の単位を有する値に準拠して記載されている場合は、任意の結果の端数は、最も近い整数に丸められる。
【０１３２】
特許請求の範囲において、「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」等の文言は、反対のことが示されているか、又は文脈から明白でない限り、１以上を意味する。集団の要素間に「又は（ｏｒ）」又は「少なくともいずれか（ａｎｄ／ｏｒ）」等を含む特許請求の範囲又は明細書は、反対のことが示されているか、又は文脈から明白でない限り、所定の製造物又は工程に、１の、１より多い、又は全ての集団の要素が存在するか、採用されるか、又は関与する場合を満たすものと見なされる。本発明は、所定の製造物又は工程に、厳密に集団の１要素が存在するか、採用されるか、又は関与する実施形態を含む。本発明はまた、所定の製造物又は工程に、集団の１より多い、又は全ての要素が存在するか、採用されるか、又は関与する実施形態を含む。更に、本発明は、別段の断りがない限り、或いは矛盾又は不一致が生じ得ることが当業者に明らかでない限り、種々の実施形態において、１以上の記載された請求項からの１以上の限定、要素、句、及び記述用語等が同一の基本請求項に従属する別の請求項に組み込まれる全ての変形、組合せ、及び置換を提供することを理解されたい。要素が例えばマーカッシュグループ形式等の記載で提示される場合は、要素の各下位集団も開示されており、任意の要素を集団から削除することができることを理解されたい。一般的に、本発明又は本発明の態様は、特定の要素及び特徴等を含むものとして言及されているが、本発明の特定の実施形態又は本発明の態様は、そのような要素及び特徴等から本質的に構成されるものであることを理解されたい。簡単にする目的で、それらの実施形態は、全ての場合において、本願明細書には具体的なそれらの用語では記載していない。特定の請求項は、便宜上従属形式で提示するが、出願人は、任意の従属請求項を、独立請求項、及び従属する任意の他の請求項の要素又は限定を含むように独立形式に書き換える権利を留保し、独立形式に書き換えられる前にそれがどのような（補正されているか、又は補正されていない）形式であろうと、そのような書き換えられた請求項は、全ての点においてその従属請求項と等価であると見なされるべきである。
【図１】
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