(57)【要約】      （修正有）【課題】新規の安定な遷延性ＧＬＰ−１／グルカゴン受容体コアゴニストの提供。【解決手段】式Ｉのアミノ酸配列：Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ１０−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ａｌａ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０[Ｉ］を含むグルカゴン誘導体であって、前記グルカゴン誘導体は、親油性部分及び少なくとも３個の負荷電部分を含む置換基を含み、前記負荷電部分の１個は、前記親油性部分から遠位にあり、前記置換基は、アミノ酸１６、１７、１８、２０、２１、２４、２８、１９、又は３０位の１個の中のリシン残基のε位に結合しており；前記グルカゴン誘導体はＣ末端アミドである、グルカゴン誘導体又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iのアミノ酸配列（配列番号４及び配列番号５に対応する）：
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30  [I]
［式中、
X2は、Aib、Acb、又はAcprを表し；
X3は、Gln又はHisを表し；
X10は、Leu、Ile、又はValを表し；
X12は、Lys又はArgを表し；
X15は、Asp又はGluを表し；
X16は、Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val、又はLysを表し；
X17は、Arg又はLysを表し；
X18は、Arg、Ala、又はLysを表し；
X20は、Gln、Arg、Glu、Aib又はLysを表し；
X21は、Asp、Glu、Ser、又はLysを表し；
X24は、Gln、Ala、Arg、Glu、Aib、又はLysを表し；
X27は、Met、Leu、又はValを表し；
X28は、Asn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu、又はLysを表し；
X29は、Thr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu、又はLysを表し；
X30はLysを表すか、又はX30は存在せず；
このアミノ酸配列は、12、16、17、18、20、21、24、28、29、及び／又は30位の1つ又は複数にリシン残基を含む］
を含むグルカゴン誘導体であって、
前記グルカゴン誘導体は、親油性部分及び少なくとも３個の負荷電部分を含む置換基を含み、前記負荷電部分の１個は、前記親油性部分から遠位にあり、前記置換基は、アミノ酸16、17、18、20、21、24、28、29、又は30位の１個の中のリシン残基のε位に結合しており；
前記グルカゴン誘導体はＣ末端アミドである、グルカゴン誘導体
又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
グルカゴン受容体のアゴニスト及びGLP-1受容体のアゴニストである、請求項１に記載のグルカゴン誘導体。
【請求項３】
X10がLeuを表す、請求項１又は２のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体。
【請求項４】
前記置換基が、式II：
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-  [II]
［式中、
Z1は、式IIaによる構造
【化１】
2019167361.tif 000210
（式IIa中のnは6〜20であり、記号*は、隣接する基の窒素との結合点を表す）を表し；Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10は個別に、次のアミノ酸：Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、及びAdoによって表されるか、又は存在せず、
残基Z2〜Z10の少なくとも２個は存在し、
前記置換基は、式IのLysのε位に結合しており、
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10は合わせて、少なくとも３個の負電荷を有する］
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体。
【請求項５】
グルカゴン（配列番号１）と比較して、３〜１５のアミノ酸残基改変、例えば、置換又は付加等を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体。
【請求項６】
前記置換基が、次の９つの式（Chem.A〜Chem.I）のいずれか１つによる構造を表し、*は、式IのLys残基のε位の窒素原子との結合点を示す、請求項１〜５のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体。
【化２】
2019167361.tif 000211
【化３】
2019167361.tif 000212
【化４】
2019167361.tif 000213
【請求項７】
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
【化５】
2019167361.tif 000214
Nε21-(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
【化６】
2019167361.tif 000215
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
【化７】
2019167361.tif 000216
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化８】
2019167361.tif 000217
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【化９】
2019167361.tif 000218
Nα-([Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]-グルカゴニル)-N{ε}[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]Lysアミド
【化１０】
2019167361.tif 000219
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]-グルカゴンアミド
【化１１】
2019167361.tif 000220
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【化１２】
2019167361.tif 000221
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【化１３】
2019167361.tif 000222
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]-グルカゴンアミド
【化１４】
2019167361.tif 000223
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【化１５】
2019167361.tif 000224
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【化１６】
2019167361.tif 000225
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【化１７】
2019167361.tif 000226
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【化１８】
2019167361.tif 000227
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【化１９】
2019167361.tif 000228
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化２０】
2019167361.tif 000229
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-グルカゴンアミド
【化２１】
2019167361.tif 000230
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-グルカゴンアミド
【化２２】
2019167361.tif 000231
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-グルカゴンアミド
【化２３】
2019167361.tif 000232
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化２４】
2019167361.tif 000233
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【化２５】
2019167361.tif 000234
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化２６】
2019167361.tif 000235
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化２７】
2019167361.tif 000236
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化２８】
2019167361.tif 000237
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化２９】
2019167361.tif 000238
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化３０】
2019167361.tif 000239
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化３１】
2019167361.tif 000240
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29]-グルカゴンアミド
【化３２】
2019167361.tif 000241
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]-グルカゴンアミド
【化３３】
2019167361.tif 000242
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化３４】
2019167361.tif 000243
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化３５】
2019167361.tif 000244
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
【化３６】
2019167361.tif 000245
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化３７】
2019167361.tif 000246
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化３８】
2019167361.tif 000247
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化３９】
2019167361.tif 000248
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化４０】
2019167361.tif 000249
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化４１】
2019167361.tif 000250
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【化４２】
2019167361.tif 000251
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【化４３】
2019167361.tif 000252
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【化４４】
2019167361.tif 000253
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化４５】
2019167361.tif 000254
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化４６】
2019167361.tif 000255
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化４７】
2019167361.tif 000256
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化４８】
2019167361.tif 000257
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化４９】
2019167361.tif 000258
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５０】
2019167361.tif 000259
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５１】
2019167361.tif 000260
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５２】
2019167361.tif 000261
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５３】
2019167361.tif 000262
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５４】
2019167361.tif 000263
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５５】
2019167361.tif 000264
Nε28(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５６】
2019167361.tif 000265
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５７】
2019167361.tif 000266
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５８】
2019167361.tif 000267
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５９】
2019167361.tif 000268
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化６０】
2019167361.tif 000269
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化６１】
2019167361.tif 000270
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化６２】
2019167361.tif 000271
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化６３】
2019167361.tif 000272
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化６４】
2019167361.tif 000273
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化６５】
2019167361.tif 000274
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化６６】
2019167361.tif 000275
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化６７】
2019167361.tif 000276
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化６８】
2019167361.tif 000277
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【化６９】
2019167361.tif 000278
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【化７０】
2019167361.tif 000279
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化７１】
2019167361.tif 000280
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化７２】
2019167361.tif 000281
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化７３】
2019167361.tif 000282
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化７４】
2019167361.tif 000283
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Leu16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化７５】
2019167361.tif 000284
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化７６】
2019167361.tif 000285
及び
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Arg12,Leu16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化７７】
2019167361.tif 000286
からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体。
【請求項８】
Ｃ末端アミド、及びグルカゴン（配列番号１）と比較して次の改変：
a) [Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]；
b) [Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]；
c) [Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]；
d) [Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]；
e) [Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]；
f) [Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]；
g) [Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]；
h) [Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]；
i) [Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
j) [Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]；
k) [Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]；
l) [Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
m) Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]；
n) [Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]；
o) [Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]；
p) [Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
q) [Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；
r) [Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；
s) [Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；
t) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
u) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
v) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
w) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
x) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
y) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
z) [Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
aa) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
bb) [Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29]；
cc) [Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]；
dd) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
ee) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28]；
ff) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28]；
gg) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
hh) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
ii) [Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]；
jj) [Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]
kk) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]；
ll) [Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
mm) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
nn) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
oo) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
pp) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
qq) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
rr) [Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
ss) [Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
tt) [Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
uu) [Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
vv) [Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
ww) [Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
xx) [Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
yy) [Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
zz) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
aaa) [Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]；
bbb) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
ccc) [Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
ddd) [Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
eee) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]；
fff) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]；
ggg) [Acb2.Leu10.Arg12.Glu15.Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
hhh) [Aib2.Leu10.Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
iii) [Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
jjj) [Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]；
kkk) [Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]；
lll) [Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]；
mmm) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]；
nnn) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]；
ooo) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
ppp) [Aib2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
qqq) [Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
rrr) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]；
sss) [Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]；
ttt) [Aib2,Val10,Leu16,Leu27,Lys28]；
uuu) [Aib2,Val10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]；又は
vvv) [Aib2,Val10,Arg12,Leu16,Leu27,Lys28]；
のいずれか１つを含む、グルカゴンペプチドの形態の中間体生成物、又は薬学的に許容されるその塩、アミド、若しくはエステル。
【請求項９】
GLP-1化合物又はインスリン化合物と組み合わせた、請求項１〜８のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体。
【請求項１０】
前記GLP-1化合物が、
N-ε26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノ-ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37)
【化７８】
2019167361.tif 000287
及び
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)：
【化７９】
2019167361.tif 000288
並びに薬学的に許容されるそれらの塩、アミド、アルキル、又はエステルからなる群から選択される、請求項９に記載のグルカゴン誘導体。
【請求項１１】
インスリン化合物が、
N-ε-B29-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリル]デスB30ヒトインスリン
【化８０】
2019167361.tif 000289
である、請求項９又は１０に記載のグルカゴン誘導体。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体を含み、さらに任意選択により１種又は複数の薬学的に許容される添加剤を含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項１３】
医療において使用するための、任意選択により場合によっては１種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせられていてもよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体。
【請求項１４】
肥満を治療し、過体重を予防し、かつ／又は体重を減少させる際に使用するための、請求項１３に記載のグルカゴン誘導体。
【請求項１５】
高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、及び／又は１型糖尿病を治療又は予防する際に使用するための、請求項１３に記載のグルカゴン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の安定な遷延性（protracted）GLP-1/グルカゴン受容体コアゴニスト(co-agonist)、療法におけるそれらの使用、患者にそれを投与することを含む治療方法、及び医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
配列表
2013年4月17日に作成された配列表は、3,390バイトであり、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
肥満発症率の上昇は、西側世界では、更に最近では、開発途上国でも流行といえる比率に達している。肥満は、心臓血管疾患及び2型糖尿病等の重大な併存症に関連している。現在、高い有効性で肥満を解消する唯一の治療は肥満外科手術であるが、この治療は、コストがかかり、危険性がある。薬理学的介入は一般に有効性が低く、副作用を伴う。したがって、副作用がより少なく、かつ投与が便利なより有効な薬理学的介入が、明らかに必要とされている。
【０００４】
多数の胃腸ペプチドホルモンは、食欲不振誘発性（例えば、CCK、GLP-1、PYY、セクレチン）又は食欲促進性（例えば、グレリン）のいずれかで、食物摂取の調節に関係していると伝えられている[Moran TH： Gut peptides in the control of food intake; Int. J. Obes. (Lond). 2009 33 S7-10]。最近では、腸管L細胞中のプログルカゴン遺伝子からの生成物であるオキシントモジュリンは、げっ歯類及びヒトの両方において満腹を誘導し、体重を低減させることが示された [Cohen MAら： Oxyntomodulin suppresses appetite and reduces food intake in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab, 2003 88 4696-4701; Dakin CLら： Oxyntomodulin inhibits food intake in the rat; Endocrinology 2001 142 4244-4250]。オキシントモジュリンは、それぞれGLP-1及びグルカゴンと比較すると低い効力ながらも、GLP-1及びグルカゴン受容体の両方を活性化するデュアルアゴニストである。より古い多くの研究は、体重制御における膵臓グルカゴンの関与を示したが、オキシントモジュリンの食欲不振誘発効果は、GLP-1受容体によって媒介されることが以前に推測された。2つの最近の刊行物が、グルカゴンを魅力的なターゲットとして示しており、デュアルアゴニストを構築し、ノックアウトモデルにおいて体重減少を比較することによって、同時にGLP-1/グルカゴン受容体をターゲットにする力を示しているようである [Pocai等; Glucagon-Like Peptide 1/Glucagon Receptor Dual Agonism Reverses Obesity in Mice; Diabetes, 2009, 58, 2258-2266; Day等; A new GLP-1 co-agonist eliminates obesity in rodents; Nat. Chem. Biol., 2009, 5, 749-757]。
【０００５】
グルカゴンの生理学的作用の1つは、グリコーゲン分解及びグルコース生成を刺激することによって、低血糖状態において血糖値を上昇させることである。しかしながら、血糖値に対するグルカゴンの急性作用は、グルカゴンがほぼ生理的レベルで輸注されるときには中程度であるようである [Sherwin RSら： Hyperglucagonemia and blood glucose regulation in normal, obese and diabetic subjects; N. Engl. J. Med. 1976, 294, 455-461]。グルカゴン受容体活性化は、げっ歯類及びヒトの両方において、エネルギー消費を増大させ、食物摂取を減少させることも示されており [Habegger KMら： The metabolic actions of glucagon revisited; Nat. Rev. Endocrinol. 2010 6 689-697]、これらの作用は、げっ歯類において強固で持続的である。グルカゴンアゴニズムによる血糖値の上昇のリスクは、GLP-1アゴニズムの適切なレベルによって相殺され得る。上記2種の受容体に対してバランスのとれた作用を有するGLP-1/glucRコアゴニストは、耐糖能を損なうことなく、純粋なGLP-1アゴニストと比較して体重減少の改善を引き起こし得る。しかしながら、そのようなコアゴニストを医薬製品へと展開するには、半減期、安定性、溶解性、及び受容体活性に関連して、いくつかの障害がある。例えば、グルカゴンを、そのようなコアゴニストのための出発点として使用する場合、GLP-1受容体活性は、グルカゴン受容体での活性を損なうことなく確立されるべきである。更に、グルカゴンは本来的に中性pHにおいて不溶性であるので、これは化学的及び物理的に不安定であり、in vivoでのその半減期はわずか数分に過ぎない。
【０００６】
種々のGLP-1/グルカゴン受容体コアゴニストを開示しているいくつかの特許出願、例えば、WO2008/101017、WO2010/070255、WO2012/150503、及びWO2012/169798が当技術分野で公知である。
【０００７】
まとめると、そのようなコアゴニストを医薬製品へと展開するには、いくつかの障害、特に：
i) 受容体活性（グルコースバランスを損なうことなく、体重の確固とした減少を促進するために、コアゴニストのグルカゴン及びGLP-1受容体効力及び/又は結合親和性比は、バランスが取れているべきである)；
ii) 作用の遷延性プロファイル（protracted profile）、すなわち、例えば1日1回又は週1回の投与を可能にするin vivo半減期；及び
iii) 許容される溶解性、化学的、及び物理的安定性
の問題がある。
【０００８】
グルカゴンを、そのようなコアゴニストのための出発点として使用する場合、GLP-1受容体活性及び/又は親和性は、そのグルカゴン活性を損なうことなく確立されるべきである。天然のグルカゴンは本来的に中性pHでは不溶性であり、これは化学的及び物理的に不安定であり、in vivoでのその半減期はわずか数分にしか過ぎない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】WO2008/101017
【特許文献２】WO2010/070255
【特許文献３】WO2012/150503
【特許文献４】WO2012/169798
【特許文献５】WO2009/083549
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Moran TH： Gut peptides in the control of food intake; Int. J. Obes. (Lond). 2009 33 S7-10
【非特許文献２】Cohen MAら： Oxyntomodulin suppresses appetite and reduces food intake in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003 88 4696-4701
【非特許文献３】Dakin CLら： Oxyntomodulin inhibits food intake in the rat; Endocrinology 2001 142 4244-4250
【非特許文献４】Pocaiら; Glucagon-Like Peptide 1/Glucagon Receptor Dual Agonism Reverses Obesity in Mice; Diabetes, 2009, 58, 2258-2266
【非特許文献５】Dayら; A new GLP-1 co-agonist eliminates obesity in rodents; Nat. Chem. Biol., 2009, 5, 749-757
【非特許文献６】Sherwin RSら： Hyperglucagonemia and blood glucose regulation in normal, obese and diabetic subjects; N. Engl. J. Med. 1976, 294, 455-461
【非特許文献７】Habegger KMら： The metabolic actions of glucagon revisited; Nat. Rev. Endocrinol. 2010 6 689-697
【非特許文献８】Johan Gabrielsson及びDaniel Weiner： Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications, 3rd Ed., Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm, 2000
【非特許文献９】Rowland, M及びTozer TN： Clinical Pharmacokinetics： Concepts and Applications, 3rd edition, 1995 Williams Wilkins
【非特許文献１０】Stability of Protein Pharmaceuticals、Ahern. T.J. & Manning M.C., Plenum Press, New York 1992
【非特許文献１１】Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985
【非特許文献１２】Remington： The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995
【非特許文献１３】Naikiら; Anal. Biochem. 1989 177 244-249
【非特許文献１４】LeVine; Methods. Enzymol. 1999 309 274-284
【非特許文献１５】Nielsenら; Biochemistry 2001 40 6036-6046
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、新規の安定な遷延性（protracted）のGLP-1/グルカゴン受容体コアゴニスト（本明細書では「ペプチド」又は「誘導体」ともいい、特に、本明細書では「グルカゴン誘導体」という）、治療法における前記ペプチドの使用、患者に前記ペプチドを投与することを含む治療方法、並びに糖尿病、肥満、及び関連する疾患及び状態の治療を含む医療において使用するための医薬品の製造における前記ペプチドの使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第1の実施形態では、本発明は、式Iのアミノ酸配列（配列番号4及び配列番号5に対応する）：
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
［式中、
X2は、Aib、Acb、又はAcprを表し；
X3は、Gln又はHisを表し；
X10は、Leu、Ile、又はValを表し；
X12は、Lys又はArgを表し；
X15は、Asp又はGluを表し；
X16は、Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val、又はLysを表し；
X17は、Arg又はLysを表し；
X18は、Arg、Ala、又はLysを表し；
X20は、Gln、Arg、Glu、Aib又はLysを表し；
X21は、Asp、Glu、Ser、又はLysを表し；
X24は、Gln、Ala、Arg、Glu、Aib、又はLysを表し；
X27は、Met、Leu、又はValを表し；
X28は、Asn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu、又はLysを表し；
X29は、Thr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu、又はLysを表し；
X30は、Lysを表すか、又はX30は、存在せず；
このアミノ酸配列は、12、16、17、18、20、21、24、28、29、及び/又は30位の1つ又は複数においてリシン残基を含む］
を含むグルカゴン誘導体であって、前記グルカゴン誘導体は、親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基を含み、前記負荷電部分の1個は、前記親油性部分から遠位にあり、前記置換基は、アミノ酸16、17、18、20、21、24、28、29、又は30位の1個の中のリシン残基のε位に結合しており；前記グルカゴン誘導体は、C末端アミドである、グルカゴン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグに関する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、本発明によるグルカゴン誘導体を含み、任意選択により1種又は複数の薬学的に許容される添加剤を含んでいてもよい医薬組成物に関する。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、C末端アミドと、グルカゴン（配列番号1）と比較して本明細書において定義する改変a)からppp)までのいずれか1つとを含む、グルカゴンペプチドの形態の中間体生成物、又は薬学的に許容されるその塩、アミド、若しくはエステルに関する。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、医療において使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせていてもよい、本発明のグルカゴン誘導体に関する。
【００１６】
本発明は、例示的な実施形態の開示により明らかとなるであろう更なる問題を解決し得る。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、GLP-1及びグルカゴン受容体の両方を活性化するグルカゴン誘導体をもたらす新規のアミノ酸変異を、その他の変異及び負荷電部分を有する置換基と組み合わせて有する、GLP-1/グルカゴン受容体コアゴニストである新規のグルカゴン誘導体を提供する。本発明者らは、例えば、その他の置換に加えて少なくとも3個の負電荷を有する置換基を有する類似体において10位にロイシンを導入することで、物理的安定性が改善されたGLP-1/グルカゴン受容体コアゴニストが生じる、すなわち、その類似体は、物理的安定性を評価するために使用されるアッセイにおいて原線維形成を示さないか、又はその遅延を示し、そのペプチドの回収率が一般に改善されることを発見した。更に、本発明者らは、驚くべきことに、本発明のグルカゴン誘導体は、グルカゴン受容体結合を低減させると同時に、多くの場合に、GLP-1受容体結合を改善させる傾向を有することを発見した。したがって、新規の変異（一つ又は複数）は、体重に対する所望の作用を得るために重要であるグルカゴン親和性とGLP-1親和性との間の割合を調整するためのツールとして使用することができ、血糖値を維持し得る。
【００１８】
本発明者らは、本発明の化合物は、中性pH又はやや塩基性のpHで十分な水溶解性を有し、化学的安定性が改善されている、すなわち、上記類似体の化学的分解は低減されることを発見した。本発明者らは、本発明の化合物は、改善された薬物動態特性を有する、すなわち、これらはin vivoで遷延性半減期（prolonged life-time）を有することを発見した。更に、本発明の化合物は、皮下投与後に、体重の有意な減少を誘導する。
【００１９】
本発明のグルカゴン誘導体は特に、式Iのアミノ酸配列（配列番号4及び配列番号5に対応）：
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
［式中、
X2は、Aib、Acb、又はAcprを表し；
X3は、Gln又はHisを表し；
X10は、Leu、Ile、又はValを表し；
X12は、Lys又はArgを表し；
X15は、Asp又はGluを表し；
X16は、Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val、又はLysを表し；
X17は、Arg又はLysを表し；
X18は、Arg、Ala、又はLysを表し；
X20は、Gln、Arg、Glu、Aib又はLysを表し；
X21は、Asp、Glu、Ser、又はLysを表し；
X24は、Gln、Ala、Arg、Glu、Aib、又はLysを表し；
X27は、Met、Leu、又はValを表し；
X28は、Asn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu、又はLysを表し；
X29は、Thr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu、又はLysを表し；
X30は、Lysを表すか、又はX30は存在せず；
このアミノ酸配列は、12、16、17、18、20、21、24、28、29、及び/又は30位の1つ又は複数にリシン残基を含む］を含むグルカゴン誘導体であって、前記グルカゴン誘導体は、親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基を含み、前記負荷電部分の1個は、親油性部分から遠位にあり、アミノ酸16、17、18、20、21、24、28、29、又は30位の1個の中のリシン残基のε位に結合しており；前記グルカゴン誘導体はC末端アミドである、グルカゴン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグとして特徴づけることができる。
【００２０】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、式Iのアミノ酸配列（配列番号2及び配列番号3に対応）：
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
［式中、
X2は、Aib、Acb、又はAcprを表し；
X3は、Gln又はHisを表し；
X10は、Leu、Ile、又はValを表し;
X12は、Lys又はArgを表し；
X15は、Asp又はGluを表し；
X16は、Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val、又はLysを表し；
X17は、Arg又はLysを表し；
X18は、Arg、Ala、又はLysを表し；
X20は、Gln、Arg、Glu、Aib又はLysを表し；
X21は、Asp、Glu、又はLysを表し；
X24は、Gln、Ala、Arg、Glu、Aib、又はLysを表し；
X27は、Met、Leu、又はValを表し；
X28は、Asn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu、又はLysを表し；
X29は、Thr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu、又はLysを表し；
X30は、Lysを表すか、又はX30は存在せず；
このアミノ酸配列は、12、16、17、18、20、21、24、28、29、及び/又は30位の1つ又は複数にリシン残基を含む］を含み；前記グルカゴン誘導体は、親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基を含み、前記負荷電部分の1個は、親油性部分から遠位にあり、アミノ酸16、17、18、20、21、24、28、29、又は30位の1個の中のリシン残基のε位に結合しており；前記グルカゴン誘導体はC末端アミドであり、又は薬学的に許容されるその塩又はプロドラッグである。
【００２１】
一実施形態では、本発明は、GLP-1及びグルカゴン受容体コアゴニストであるグルカゴン誘導体ペプチドに関する。
【００２２】
グルカゴンペプチド
本発明のグルカゴン誘導体のペプチドは、i) 改変されているアミノ酸残基に対応するヒトグルカゴン（配列番号1）中のアミノ酸残基の数（すなわち、グルカゴン（配列番号1）中の対応する位置）に対する言及、及びii) 実際の改変に対する言及によって記載され得る。グルカゴン化合物における位置番号付けについて：本目的では、任意のアミノ酸の置換、欠失、及び/又は付加は、天然ヒトグルカゴン(1〜29)の配列（配列番号1）に対して示されている。ヒトグルカゴンアミノ酸1〜29位は、本明細書において、アミノ酸X1〜X29位と同じであることとする。ヒトグルカゴン(1〜29)配列は、His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr（配列番号1）である。グルカゴン(1〜30)は、C末端に1個のアミノ酸の伸長部を有するヒトグルカゴンを意味し、グルカゴン(1〜31)は、C末端に2個のアミノ酸の伸長部を有するヒトグルカゴンを意味し、グルカゴン(1〜32)は、C末端に3個のアミノ酸の伸長部を有するヒトグルカゴンを意味する。
【００２３】
言い換えると、グルカゴン誘導体のペプチドは、ヒトグルカゴン（配列番号1）と比較した場合に、アミノ酸残基のいくつかの改変を有するグルカゴンペプチドである。これらの改変は、独立に、1つ又は複数のアミノ酸の置換、付加、及び/又は欠失を表し得る。例えば、「[Aib2、Leu10、Lys16、Arg20、Leu27、Ser28]-グルカゴンアミド」は、2位のアミノ酸がAibで置換されており、10位のアミノ酸がLeuで置換されており、16位のアミノ酸がLysで置換されており、20位のアミノ酸がArgで置換されており、27位のアミノ酸がLeuで置換されており、28位のアミノ酸がSerで置換されており、C末端カルボン酸がC末端アミドで置き換えられているグルカゴン（配列番号1）を指定している。
【００２４】
ある種の規定の変化を「含む」類似体は、配列番号1と比較した場合に、更なる変化を含んでよい。特定の一実施形態では、類似体は、規定の変化を「有する」。
【００２５】
一実施形態では、「ペプチド」及び「類似体」（例えば、「グルカゴンペプチド」、「ペプチド類似体」、及び「グルカゴン類似体」を含む）という用語は、本明細書において互換的に使用され、本発明のグルカゴン誘導体のアミノ酸配列を指す。
【００２６】
「位置」又は「対応する位置」という表現は、グルカゴン（配列番号1）を参照することによって、アミノ酸配列における変化の部位を特徴づけるために使用され得る。その位置、更には、変化の数は、例えば、単純な手書き及び視認によって、容易に推測される。
【００２７】
「グルカゴン類似体」という用語は、本明細書で使用する場合、天然ペプチドの1個又は複数のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基によって置換されていて、かつ/又は1個又は複数個のアミノ酸残基がグルカゴン配列から欠失していて、かつ/又は1個又は複数のアミノ酸残基がペプチドに付加されているグルカゴン配列を指す。アミノ酸残基のそのような付加又は欠失は、ペプチドのN末端及び/又はペプチドのC末端で生じ得る。単純な系を、類似体を記載するために使用する。ペプチド類似体及びその誘導体の式を、IUPAC-IUB命名法に従って使用されるアミノ酸のための標準的な一文字又は三文字略語を使用して表す。「類似体」という用語は、ポリペプチドに関して本明細書で使用する場合、ペプチドの1個又は複数のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基によって置き換えられていて、かつ/又は1個又は複数のアミノ酸残基がペプチドから欠失していて、かつ/又は1個又は複数のアミノ酸残基がペプチドに付加されている改変ペプチドを意味する。アミノ酸残基のそのような付加又は欠失は、ペプチドのN末端及び/又はペプチドのC末端で生じ得る。
【００２８】
「ポリペプチド」及び「ペプチド」という用語は、本明細書で使用する場合、ペプチド結合によって結合された少なくとも5個の構成アミノ酸からなる化合物を意味する。構成アミノ酸は、遺伝コードによってコードされるアミノ酸の群からのものであってよく、それらは、遺伝コードによってコードされない天然アミノ酸、更には合成アミノ酸であってもよい。遺伝コードによってコードされない天然アミノ酸は、例えば、ヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタマート、オルニチン、ホスホセリン、D-アラニン、及びD-グルタミンである。合成アミノ酸は、化学合成によって製造されたアミノ酸、すなわち、D-アラニン及びD-ロイシン等の遺伝コードによってコードされるアミノ酸のD-異性体、Aib（α-アミノイソ酪酸）、Acb（1-アミノシクロブタンカルボン酸）、Acpr（1-アミノシクロプロパンカルボン酸）、Abu（α-アミノ酪酸）、Tle（tert-ブチルグリシン）、β-アラニン、3-アミノメチル安息香酸、アントラニル酸を含む。
【００２９】
上記の例から明らかなとおり、アミノ酸残基は、それらのフルネーム、それらの一文字コード、及び/又はそれらの三文字コードによって同定され得る。これらの3つの方式は、完全に同等である。一実施形態では、ペプチド類似体及びその誘導体を、IUPAC-IUB命名法に従って標準的な一文字又は三文字略語を使用して表す。本内容では、三文字又は一文字アミノ酸コードに基づくペプチド命名法のための共通規則を適用する。簡単には、アミノ酸構造の中央部分を、3文字コード（例えば、Ala、Lys）又は1文字コード（例えば、A、K）によって表し、D立体配置が特に三文字コードが続く「D-」（例えば、D-Ala、D-Lys）によって示されていない限り、L立体配置を想定する。アミノ基の置換基は、1個の水素原子に置き換わっており、その名称は、三文字コードの前に位置する一方で、C末端置換基は、カルボン酸ヒドロキシル基に置き換わっており、その名称は、三文字コードの後に現れる。例えば、「アセチル-Gly-Gly-NH2」は、CH3-C(=O)-NH-CH2-C(=O)-NH-CH2-C(=O)-NH2を表す。別段の指定がない限り、アミノ酸は、N-2(α-窒素)原子及びC-1(C=O)炭素原子で形成されるアミド結合によって、それらの隣接する基に接続される。
【００３０】
本内容で使用されるアミノ酸略語は、次の意味を有する：
【００３１】
【表１Ａ】
2019167361.tif 000002
【００３２】
【表１Ｂ】
2019167361.tif 000003
【００３３】
D-Ser、D-His等のD-で始まって3文字コードが続くアミノ酸略語は、対応するアミノ酸のD-鏡像異性体、例えば、D-セリン、D-ヒスチジン等を指す。
【００３４】
「グルカゴンアミド」という用語は、C末端カルボン酸がC末端アミドで置き換えられているグルカゴンを意味する。
【００３５】
グルカゴン誘導体は、グルカゴン（配列番号1）と比較して、合計15までのアミノ酸の相違（本発明では、改変ともいう）、例えば、1つ若しくは複数の付加、1つ若しくは複数の欠失、及び/又は1つ若しくは複数の置換を有する式Iのアミノ酸配列を含み得る。一実施形態では、式Iのアミノ酸配列は、グルカゴン（配列番号1）と比較して、3〜15のアミノ酸残基の置換又は付加等の改変を含む。一実施形態では、式Iのアミノ酸配列は、グルカゴン（配列番号1）と比較して、4〜15又は5〜15のアミノ酸残基の置換又は付加等の改変を含む。一実施形態では、式Iのアミノ酸配列は、グルカゴン（配列番号1）と比較して、14まで、例えば13まで、又は12まで等のアミノ酸残基の置換又は付加等の改変を含む。一実施形態では、式Iのアミノ酸配列は、グルカゴン（配列番号1）と比較して、11まで、例えば、10まで、又は9まで等のアミノ酸残基の置換又は付加等の改変を含む。一実施形態では、式Iのアミノ酸配列は、グルカゴン（配列番号1）と比較して、8まで、例えば、7まで、又は6まで等のアミノ酸残基の置換又は付加等の改変を含む。
【００３６】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、
X2が、Aib、Acb、又はAcprを表し；
X3が、Gln又はHisを表し；
X10が、Leuを表し；
X12が、Lys又はArgを表し；
X15が、Asp又はGluを表し；
X16が、Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、又はLysを表し；
X17が、Arg又はLysを表し；
X18が、Arg又はAlaを表し；
X20が、Gln、Arg、Glu、又はLysを表し；
X21が、Asp、Glu、又はLysを表し；
X24が、Gln、Ala、Arg、又はLysを表し；
X27が、Met、Leu、又はValを表し；
X28が、Asn、Ser、又はLysを表し；
X29が、Thr、Gly、又はLysを表し；
X30が、Lysを表すか、又はX30が、存在しない、
本明細書に記載の式Iのものである。
【００３７】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、
X2が、Aib、Acb、又はAcprを表し；
X3が、Gln又はHisを表し；
X10が、Leuを表し；
X12が、Lys又はArgを表し；
X15が、Asp又はGluを表し；
X16が、Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、又はLysを表し；
X17が、Arg又はLysを表し；
X18が、Arg又はAlaを表し；
X20が、Gln、Arg、Glu、又はLysを表し；
X21が、Asp、Glu、又はLysを表し；
X24が、Gln、Ala、Arg、又はLysを表し；
X27が、Met、Leu、又はValを表し；
X28が、Asn、Ser、又はLysを表し；
X29が、Thr、Gly、又はLysを表し；
X30が、Lysを表すか、又はX30が、存在しない、
本明細書に記載の式Iのものである。
【００３８】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X2がAib、Acb、又はAcprを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X2がAibを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X2がAcbを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X2がAcprを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X3がGln、又はHisを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X3がGlnを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X3がHisを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X10がLeu、Ile、又はValを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X10がLeuを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X10がIleを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X10がValを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X12がLys、又はArgを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X12がLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X12がArgを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X15がAsp、又はGluを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X15がAspを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X15がGluを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X16がSer、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val、又はLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X16がSer、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、又はLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X16がSer、Ala、Leu、Thr、Glu、又はLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X16が Ala、Leu、Thr、Glu、又はLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X16がSerを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X16がAlaを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X16がLeuを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X16がThrを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X16がGluを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X16がLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X17がArg、又はLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X17がArgを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X17がLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X18がArg、又はAlaを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X18がArgを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X18がAlaを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X20がGln、Arg、Glu、Aib、又はLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X20がGln、Arg、Glu、又はLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X20がGlnを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X20がArgを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X20がGluを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X20がLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X21がAsp、Glu、又はLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X21がGlu、又はLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X21がAspを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X21がGluを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X21がLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X24がGln、Ala、Arg、Glu、Aib、又はLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X24がGln、Ala、Arg、又はLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X24がGlnを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X24がAlaを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X24がArgを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X24がLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X27がMet、Leu、又はValを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X27がLeu、又はValを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X27がMetを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X27がLeuを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X27がValを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X28がAsn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu、又はLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X28がAsn、Ser、又はLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X28がAsnを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X28がSerを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X28がLys表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X29がThr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu、又はLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X29がThr、Gly、又はLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X29がGly、又はLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X29がThrを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X29がGlyを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X29がLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X30がLysを表すか、又はX30が存在しない、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X30がLysを表す、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X30が存在しない、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、X2がAibを表し；X20がArgを表し；X21がGluを表す、本明細書に記載の式Iのものである。
【００３９】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：
[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]；
[Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]；
[Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]；
[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]；
[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]；
[Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]；
[Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]；
[Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；
[Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；
[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；
[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29]；
[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]；
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28]；
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28]；
[Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]；及び
[Aib2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]
のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]；[Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]；及び[Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]；[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]；及び[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]；[Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]；及び[Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]；[Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]；及び[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]；[Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]；及び[Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]；[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；及び[Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；及び[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；及び[Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29]；及び[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28]；及び[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形
態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]；[Acb2,Leu10, Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；及び[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；及び[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]；及び[Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；及び[Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；[Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]；及び[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]；及び[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Acb2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]；及び[Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]；[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]；[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]；及び[Aib2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]；[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；及び[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換： [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；及び[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]を有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、次のアミノ酸置換：[Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]を有するアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の式Iのものである。
【００４０】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、アミノ酸配列が、12、16、17、18、20、21、24、28、29、及び/又は30位の1つ又は複数にリシン残基を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、アミノ酸配列が、12、16、17、18、20、21、24、28、29、及び/又は30位の1つ、2つ、又は3つにリシン残基を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、アミノ酸配列が、12、16、17、18、20、21、24、28、29、及び/又は30位の1つ又は2つにリシン残基を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、アミノ酸配列が、12、16、17、18、20、21、24、28、29、及び/又は30位の2つに；特に、12及び28位にリシン残基を含む、本明細書に記載の式Iのものである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、アミノ酸配列が、12、16、17、18、20、21、24、28、29、又は30位にリシン残基を含む、本明細書に記載の式Iのものである。
【００４１】
一実施形態では、式Iのアミノ酸配列は、式Iからなる。一実施形態では、X2は、Aib、Acb、又はAcprである。一実施形態では、X3は、Hisを表す。一実施形態では、X10は、Leu又はValを表す。一実施形態では、X12は、Argを表す。一実施形態では、X15は、Gluを表す。一実施形態では、X16は、Ala、Glu、Leu、Lys、Thr、若しくはAib、例えば、Ala、Glu、若しくはLeu等、又はLys、Thr、若しくはAib等を表す。一実施形態では、X17は、Lysを表す。一実施形態では、X18は、Alaを表す。一実施形態では、X20は、Arg、Lys、又はGluを表す。一実施形態では、X21は、Lys、Glu、又はSerを表す。一実施形態では、X24は、Ala、Arg、又はLysを表す。一実施形態では、X27は、Leu又はValを表す。一実施形態では、X28は、Lys又はSerを表す。一実施形態では、X29は、Lys又はGlyを表す。一実施形態では、X30は、Lysを表すか、又はX30は存在しない。
【００４２】
グルカゴン誘導体
本発明は、グルカゴン誘導体に関する。「グルカゴン誘導体」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも1個の置換基が非改変ペプチド又はその類似体には存在しない、すなわち、グルカゴンが共有結合で改変されている化学的に改変されたグルカゴン又はその類似体を意味する。典型的な改変は、アミド、炭水化物、アルキル基、アシル基、エステル等である。「誘導体」という用語は、ペプチドに関連して本明細書で使用する場合、少なくとも1個の置換基が非改変ペプチド又はその類似体には存在しない、すなわち、ペプチドが共有結合で改変されている化学的に改変されたペプチド又はその類似体を意味する。典型的な改変は、アミド、炭水化物、アルキル基、アシル基、エステル等である。一実施形態では、「グルカゴン誘導体」という用語は、本明細書で使用する場合、グルカゴン誘導体、グルカゴン化合物、本発明による化合物、本発明の化合物、式Iの化合物、グルカゴン類似体、グルカゴン類似体ヒトグルカゴン、ヒトグルカゴン（1〜29）、グルカゴン（1〜30）、グルカゴン（1〜31）、グルカゴン（1〜32）のグルカゴン誘導体又は誘導体、更には、グルカゴン活性を維持している類似体及びその融合ペプチドを意味する。
【００４３】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、リシンの側鎖を介してグルカゴン類似体に共有結合で結合している置換基を含む。「置換基」という用語は、本明細書で使用する場合、水素に置き換わっている化学的部分又は基を意味する。
【００４４】
「遠位にある」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点から最も離れている(末端にある)ことを意味する。
【００４５】
一実施形態では、「負荷電部分」という用語は、本明細書で使用する場合、以下のものに限定されないが、カルボン酸（例えば、Glu、ガンマ-Glu、Asp、又はベータ-Asp）、スルホン酸、又はテトラゾール部分等の負の電荷を持ち得る化学的部分を意味する。一実施形態では、「負荷電部分」という用語は、本明細書で使用する場合、これだけに限定されないが、カルボン酸、スルホン酸、又はテトラゾール部分等の負の電荷を有しうる化学的部分を意味する。一実施形態では、置換基は、3〜10個の負荷電部分を有する。一実施形態では、置換基は、3、4、5、6、7、8、9又は10個の負荷電部分を有する。一実施形態では、置換基は、生理学的pHで負荷電である。一実施形態では、「負荷電部分」の数は、生理的pH（pH7.4）で決定される。一実施形態では、「負荷電部分」は、カルボン酸基である。
【００４６】
「親油性部分」という用語は、本明細書で使用する場合、追加の置換基を有してもよい6個より多く、30個より少ない炭素原子を有する脂肪族又は環式炭化水素部分を意味する。
【００４７】
「アルブミン結合残基」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒト血清アルブミンに非共有結合で結合する残基を意味する。治療用ポリペプチドに結合しているアルブミン結合残基は典型的には、ヒト血清アルブミンに対して10μM未満、好ましくは1μM未満の親和性を有する。4〜40個の炭素原子を含有する直鎖及び分枝親油性部分のなかに、幅広いアルブミン結合残基が知られている。
【００４８】
本発明の化合物の「遷延性作用（protoracted effect）」という用語は、それらが生物学的活性を発揮する期間が長時間に及ぶことを意味する。
【００４９】
本内容では、「アゴニスト」という用語は、該当する受容体種類を活性化する物質（リガンド）を示すことが意図されている。
【００５０】
一実施形態では、「*」という記号は、化学構造を表す際に本明細書において使用する場合、誘導体中の隣接する位置への結合点を表す。
【００５１】
一実施形態では、1個の置換基が、親油性部分及び3個以上の負荷電部分を含み、前記負荷電部分の1個が、親油性部分から遠位にあり、前記置換基が、前記グルカゴン誘導体の次のアミノ酸位：16、17、18、20、21、24、28、29、及び/又は30位の1個中のLysのε位に結合している本明細書に記載の式Iのグルカゴン誘導体。一実施形態では、親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基は、16、21、24、28、29、又は30位においてリシン残基のε位に結合している。一実施形態では、親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基は、16、21、24、28、29、又は30位においてリシン残基のε位に結合している。一実施形態では、親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基は、16、24、28、29、又は30位においてリシン残基のε位に結合している。一実施形態では、親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基は、24、28、29、又は30位においてリシン残基のε位に結合している。一実施形態では、親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基は、28、29、及び30位においてリシン残基のε位に結合している。一実施形態では、親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基は、28位においてリシン残基のε位に結合している。
【００５２】
一実施形態では、親油性部分及び3個以上の負荷電部分を含む置換基は、式II：Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-(II)
［式中、
Z1-は、式IIaの構造
【００５３】
【化１】
2019167361.tif 000004
【００５４】
（式中、nは、6〜20であり；記号*は、隣接する架橋基の窒素との結合点を表す）を表し；
Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-は架橋基を表し、Z2〜Z10はそれぞれ個別に、次のアミノ酸残基：Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、又はAdoのいずれか1個によって表されるか；又は残基Z2〜Z10の1個又は複数は存在しないが；ただし、残基Z2〜Z10の少なくとも2個は存在することを条件とし；
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-は合わせて、少なくとも3個の負電荷を含有する］
の置換基であり、
前記置換基は、式Iに従って、Lys残基のε位に結合している。
【００５５】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は本明細書に記載の式Iのものであって、式IIのZ1が、式IIaによる構造：
【００５６】
【化２】
2019167361.tif 000005
【００５７】
（式中、nは、6〜20の範囲の整数を表し；記号*は、隣接する基の窒素との結合点を表す）を表し；
Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10が個別に、次のアミノ酸：Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、及びAdoによって表されるか；又はZ2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10の1個又は複数個は存在せず；ただし、残基Z2〜Z10の少なくとも2個は存在することを条件とし；Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10は合わせて、少なくとも3個の負電荷を含有し；
前記置換基は、ここで、式Iに従って、Lys残基のε位に結合している。
を表す、。
【００５８】
一実施形態では、式IIaのZ1中のnは、14、16、又は18である（すなわち、それらを表す）。一実施形態では、式IIaのZ1中のnは、14である。一実施形態では、式IIaのZ1中のnは、16である。一実施形態では、式IIaのZ1中のnは、18である。
【００５９】
一実施形態では、Z2〜Z10がそれぞれ個別に、次のアミノ酸残基：Glu、γGlu、Gly、Ser、又はAdo（Glu、γGlu、若しくはGly等、又はSer若しくはAdo等）の1個によって表されるか；又は残基Z2〜Z10の1個又は複数が存在せず；ただし、残基Z2〜Z10の少なくとも2個が存在することを条件とするZ2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-は、架橋基を表す。
【００６０】
一実施形態では、置換基は、以下の9つの式（Chem.A〜Chem.I）のいずれか1つによる構造を表し、*が、式IのLys残基のε位の窒素原子との結合点を示す：
【００６１】
【化３】
2019167361.tif 000006
【化４】
2019167361.tif 000007
【化５】
2019167361.tif 000008
【００６２】
一実施形態では、置換基は、式Chem.Jによる構造を表し、*が、式IのLys残基のε位の窒素原子との結合点を示す：
【００６３】
【化６】
2019167361.tif 000009
【００６４】
一実施形態では、上記置換基は、本明細書に記載の式Chem.A〜Chem.Iのいずれか1つによる構造を表し、*は、式IのLys残基のε位の窒素原子との結合点を示す。一実施形態では、置換基は、本明細書に記載の式Chem.Jによる構造を表し、*は、式IのLys残基のε位の窒素原子との結合点を示す。一実施形態では、置換基は、本明細書に記載の式Chem.B、Chem.C、又はChem.Hによる構造を表し、*は、式IのLys残基のε位の窒素原子との結合点を示す。
【００６５】
一実施形態では、Z1は、式IIaによる構造
【００６６】
【化７】
2019167361.tif 000010
【００６７】
（式IIa中のnは、6〜20であり、記号*は、隣接する基の窒素との結合点を表す）を表し；
Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10は個別に、次のアミノ酸：Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、Adoによって表されるか、又は存在しない。一実施形態では、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10は個別に、次のアミノ酸：Glu、γGlu、Gly、Ser、Adoによって表されるか、又は存在しない。
【００６８】
一実施形態では、前記負荷電部分の1個は、前記親油性部分から遠位にある。一実施形態では、上記置換基は、アルブミンに非共有結合で結合している。
【００６９】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
【００７０】
【化８】
2019167361.tif 000011
【００７１】
である。
【００７２】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε21-(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
【００７３】
【化９】
2019167361.tif 000012
【００７４】
である。
【００７５】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
【００７６】
【化１０】
2019167361.tif 000013
【００７７】
である。
【００７８】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【００７９】
【化１１】
2019167361.tif 000014
【００８０】
である。
【００８１】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【００８２】
【化１２】
2019167361.tif 000015
【００８３】
である。
【００８４】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nα-([Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]-グルカゴニル)-N{ε}[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]Lysアミド
【００８５】
【化１３】
2019167361.tif 000016
【００８６】
である。
【００８７】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]-グルカゴンアミド
【００８８】
【化１４】
2019167361.tif 000017
【００８９】
である。
【００９０】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【００９１】
【化１５】
2019167361.tif 000018
【００９２】
である。
【００９３】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【００９４】
【化１６】
2019167361.tif 000019
【００９５】
である。
【００９６】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]-グルカゴンアミド
【００９７】
【化１７】
2019167361.tif 000020
【００９８】
である。
【００９９】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【０１００】
【化１８】
2019167361.tif 000021
【０１０１】
である。
【０１０２】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【０１０３】
【化１９】
2019167361.tif 000022
【０１０４】
である。
【０１０５】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【０１０６】
【化２０】
2019167361.tif 000023
【０１０７】
である。
【０１０８】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【０１０９】
【化２１】
2019167361.tif 000024
【０１１０】
である。
【０１１１】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【０１１２】
【化２２】
2019167361.tif 000025
【０１１３】
である。
【０１１４】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１１５】
【化２３】
2019167361.tif 000026
【０１１６】
である。
【０１１７】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-グルカゴンアミド
【０１１８】
【化２４】
2019167361.tif 000027
【０１１９】
である。
【０１２０】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-グルカゴンアミド
【０１２１】
【化２５】
2019167361.tif 000028
【０１２２】
である。
【０１２３】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-グルカゴンアミド
【０１２４】
【化２６】
2019167361.tif 000029
【０１２５】
である。
【０１２６】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１２７】
【化２７】
2019167361.tif 000030
【０１２８】
である。
【０１２９】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【０１３０】
【化２８】
2019167361.tif 000031
【０１３１】
である。
【０１３２】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１３３】
【化２９】
2019167361.tif 000032
【０１３４】
である。
【０１３５】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１３６】
【化３０】
2019167361.tif 000033
【０１３７】
である。
【０１３８】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１３９】
【化３１】
2019167361.tif 000034
【０１４０】
である。
【０１４１】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１４２】
【化３２】
2019167361.tif 000035
【０１４３】
である。
【０１４４】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１４５】
【化３３】
2019167361.tif 000036
【０１４６】
である。
【０１４７】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１４８】
【化３４】
2019167361.tif 000037
【０１４９】
である。
【０１５０】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル] アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29]-グルカゴンアミド
【０１５１】
【化３５】
2019167361.tif 000038
【０１５２】
である。
【０１５３】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ] アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]-グルカゴンアミド
【０１５４】
【化３６】
2019167361.tif 000039
【０１５５】
である。
【０１５６】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１５７】
【化３７】
2019167361.tif 000040
【０１５８】
である。
【０１５９】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１６０】
【化３８】
2019167361.tif 000041
【０１６１】
である。
【０１６２】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
【０１６３】
【化３９】
2019167361.tif 000042
【０１６４】
である。
【０１６５】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１６６】
【化４０】
2019167361.tif 000043
【０１６７】
である。
【０１６８】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１６９】
【化４１】
2019167361.tif 000044
【０１７０】
である。
【０１７１】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１７２】
【化４２】
2019167361.tif 000045
【０１７３】
である。
【０１７４】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１７５】
【化４３】
2019167361.tif 000046
【０１７６】
である。
【０１７７】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシ-プロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１７８】
【化４４】
2019167361.tif 000047
【０１７９】
である。
【０１８０】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【０１８１】
【化４５】
2019167361.tif 000048
【０１８２】
である。
【０１８３】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【０１８４】
【化４６】
2019167361.tif 000049
【０１８５】
である。
【０１８６】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【０１８７】
【化４７】
2019167361.tif 000050
【０１８８】
である。
【０１８９】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１９０】
【化４８】
2019167361.tif 000051
【０１９１】
である。
【０１９２】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１９３】
【化４９】
2019167361.tif 000052
【０１９４】
である。
【０１９５】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１９６】
【化５０】
2019167361.tif 000053
【０１９７】
である。
【０１９８】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０１９９】
【化５１】
2019167361.tif 000054
【０２００】
である。
【０２０１】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２０２】
【化５２】
2019167361.tif 000055
【０２０３】
である。
【０２０４】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２０５】
【化５３】
2019167361.tif 000056
【０２０６】
である。
【０２０７】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２０８】
【化５４】
2019167361.tif 000057
【０２０９】
である。
【０２１０】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２１１】
【化５５】
2019167361.tif 000058
【０２１２】
である。
【０２１３】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２１４】
【化５６】
2019167361.tif 000059
【０２１５】
である。
【０２１６】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acpr 2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２１７】
【化５７】
2019167361.tif 000060
【０２１８】
である。
【０２１９】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２２０】
【化５８】
2019167361.tif 000061
【０２２１】
である。
【０２２２】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２２３】
【化５９】
2019167361.tif 000062
【０２２４】
である。
【０２２５】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２２６】
【化６０】
2019167361.tif 000063
【０２２７】
である。
【０２２８】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２２９】
【化６１】
2019167361.tif 000064
【０２３０】
である。
【０２３１】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２３２】
【化６２】
2019167361.tif 000065
【０２３３】
である。
【０２３４】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２３５】
【化６３】
2019167361.tif 000066
【０２３６】
である。
【０２３７】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２３８】
【化６４】
2019167361.tif 000067
【０２３９】
である。
【０２４０】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２４１】
【化６５】
2019167361.tif 000068
【０２４２】
である。
【０２４３】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２４４】
【化６６】
2019167361.tif 000069
【０２４５】
である。
【０２４６】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２４７】
【化６７】
2019167361.tif 000070
【０２４８】
である。
【０２４９】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２５０】
【化６８】
2019167361.tif 000071
【０２５１】
である。
【０２５２】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２５３】
【化６９】
2019167361.tif 000072
【０２５４】
である。
【０２５５】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２５６】
【化７０】
2019167361.tif 000073
【０２５７】
である。
【０２５８】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２５９】
【化７１】
2019167361.tif 000074
【０２６０】
である。
【０２６１】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【０２６２】
【化７２】
2019167361.tif 000075
【０２６３】
である。
【０２６４】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【０２６５】
【化７３】
2019167361.tif 000076
【０２６６】
である。
【０２６７】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２６８】
【化７４】
2019167361.tif 000077
【０２６９】
である。
【０２７０】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２７１】
【化７５】
2019167361.tif 000078
【０２７２】
である。
【０２７３】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２７４】
【化７６】
2019167361.tif 000079
【０２７５】
である。
【０２７６】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２７７】
【化７７】
2019167361.tif 000080
【０２７８】
である。
【０２７９】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Leu16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２８０】
【化７８】
2019167361.tif 000081
【０２８１】
である。
【０２８２】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２８３】
【化７９】
2019167361.tif 000082
【０２８４】
である。
【０２８５】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Arg12,Leu16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０２８６】
【化８０】
2019167361.tif 000083
【０２８７】
である。
【０２８８】
薬学的に許容される塩、アミド、又はエステル
本発明の誘導体、類似体、及び中間体生成物は、薬学的に許容される塩、アミド、又はエステルの形態であってよい。
【０２８９】
塩は例えば、塩基と酸との間の化学反応、例えば：2NH3+H2SO4→(NH4)2SO4によって形成される。
【０２９０】
塩は、塩基性塩、酸性塩であってもよいし、いずれでもなくともよい（すなわち、中性塩）。水中で、塩基性塩は、ヒドロキシドイオンを生成し、酸性塩は、ヒドロニウムイオンを生成する。
【０２９１】
本発明の誘導体又は類似体の塩は、添加されたカチオン又はアニオンと、アニオン基又はカチオン基との間で、それぞれ形成され得る。これらの基は、ペプチド部分に、かつ/又は本発明の類似体の側鎖に位置してよい。
【０２９２】
本発明の誘導体又は類似体のアニオン基の非限定的例には、側鎖中の、もしあるならば、更にはペプチド部分中の遊離カルボン酸基が含まれる。ペプチド部分は、多くの場合に、Asp及びGlu等の内部酸性アミノ酸残基に、遊離カルボン酸基を含む。
【０２９３】
ペプチド部分中のカチオン基の非限定的例には、N末端の遊離アミノ基、存在するならば、更には、His、Arg、及びLys等の内部塩基性アミノ酸残基の任意の遊離アミノ基が含まれる。
【０２９４】
本発明の誘導体又は類似体のエステルは、例えば、遊離カルボン酸基とアルコール又はフェノールとの反応によって形成されることができ、これはアルコキシ又はアリールオキシ基による少なくとも1個のヒドロキシル基の置換をもたらす。
【０２９５】
エステル形成には、ペプチドのC末端にある遊離カルボン酸基、及び/又は側鎖中の任意の遊離カルボン酸基が関係しうる。
【０２９６】
本発明の誘導体又は類似体のアミドは、例えば、遊離カルボン酸基とアミン若しくは置換アミンとの反応によって、又は遊離若しくは置換アミノ基とカルボン酸との反応によって形成され得る。
【０２９７】
アミド形成には、ペプチドのC末端にある遊離カルボン酸基、側鎖中の任意の遊離カルボン酸基、ペプチドのN末端にある遊離アミノ基、及び/又はペプチド及び/又は側鎖中のペプチドの任意の遊離若しくは置換アミノ基が関係し得る。
【０２９８】
一実施形態では、誘導体又はペプチドは、薬学的に許容される塩の形態である。別の実施形態では、誘導体又はペプチドは、好ましくは、ペプチドのC末端にあるアミド基を有する薬学的に許容されるアミドの形態である。なお更なる一実施形態では、誘導体又はペプチドは、薬学的に許容されるエステルの形態である。
【０２９９】
「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用する場合、活性化合物、例えば、本発明のグルカゴン誘導体又はその塩を、緩衝液、防腐剤、並びに任意選択により場合によって張性調整剤及び/又は安定剤等の医薬品添加剤と一緒に含む製品を意味する。したがって、医薬組成物は、当技術分野において、医薬製剤としても知られている。
【０３００】
本発明に関し、「薬学的に許容される塩」という用語は、患者に対して有害ではない塩を示すことが意図されている。そのような塩には、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム、及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸、更には有機酸の塩が含まれる。
【０３０１】
「添加剤」という用語は、本明細書で使用する場合、医薬組成物に通常添加される化学化合物、例えば、緩衝剤、等張化剤、防腐剤等を意味する。
【０３０２】
本明細書において使用する場合、化合物、例えば、本発明のグルカゴン誘導体の「治療有効量」という用語は、所与の疾患及び/又はその合併症の臨床症状を治癒、緩和、又は部分的に停止するために十分な量を指す。これらを達成するために十分な量が、「治療有効量」と定義される。各目的についての有効量は、疾患又は損傷の重症度、更には、対象の体重及び全身状態に左右される。適切な投薬量の決定は、値のマトリックスを構築し、そのマトリックスの種々のポイントを試験することによって、日常的な実験によって達成することができ、これらはすべて、熟練した医師又は獣医師の通常の技能のレベルの範囲内であることは理解されるであろう。
【０３０３】
「治療」、「治療する」という用語、及び他のその変形は、本明細書で使用する場合、疾患又は障害等の状態に対抗することを目的とした患者の管理及び看護を指す。この用語は、症状又はその合併症を緩和するため、疾患、障害、若しくは状態の進行を遅延させるため、疾患、障害、若しくは状態を治癒若しくは解消するため、並びに/又は、状態を予防するため（ここで、予防は、疾患、状態、又は障害と闘うことを目的とした患者の管理及び看護として理解され、症状又は合併症の発病を予防するための活性化合物（１つ又は複数）の投与を含む）に、該当する活性化合物（１つ又は複数）を投与すること等、患者が罹患している所与の状態のための治療の全範囲を含むことを意図されている。治療される患者は、好ましくは、哺乳動物、特に、ヒトであるが、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、又はブタ等の他の動物の治療も、本発明の範囲内である。
【０３０４】
「糖尿病（diabetes）」又は「糖尿病（diabetes mellitus）」という用語には、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病（妊娠中）、及び高血糖を引き起こす他の状態が含まれる。上記用語は、膵臓が不十分な量のインスリンしか産生しないか、又は身体の細胞がインスリンに適切に応答することができずに、細胞によるグルコースの吸収が妨げられる代謝障害について使用される。結果として、グルコースが血中に蓄積する。
【０３０５】
インスリン依存型糖尿病（IDDM）及び若年発症糖尿病ともよばれる1型糖尿病は、ベータ細胞破壊に起因し、通常、絶対的インスリン欠乏に至る。
【０３０６】
非インスリン依存型糖尿病（NIDDM）及び成人発症型糖尿病としても知られている2型糖尿病は、顕著なインスリン抵抗性、したがって、相対的インスリン欠乏及び/又は主にインスリン抵抗性を伴うインスリン分泌不全に関連している。
【０３０７】
「正常血糖（euglycemia）」という用語は、本明細書で使用する場合、血中グルコースの正常濃度を意味する。これは、正常血糖（normoglycemia）ともいわれる。
【０３０８】
「肥満」という用語は、過剰な脂肪組織を意味する。エネルギー摂取が、エネルギー消費を上回る場合に、その過剰カロリーは脂肪組織に貯蔵され、この正味の黒字が長期になると肥満が生じる、すなわち、バランスを傾かせる2つの成分が存在し、いずれかの側（摂取又は消費）の異常が、肥満につながり得る。この内容において、肥満は最も多くは、健康リスクをもたらすあらゆる程度の過剰な脂肪組織とみなされる。正常な個体と肥満固体との間の識別は近似的に過ぎないが、肥満がもたらす健康リスクは、脂肪組織の増大とおそらく連続している。しかしながら、本発明の内容では、25を超える肥満指数（BMI=身長（メートル）の二乗で割った体重（キログラム））を有する個体が、肥満とみなされ得る。
【０３０９】
肥満又は過体重の治療又は予防に関連した目的で、すなわち、過剰な脂肪蓄積の低減又は予防に関連した目的で、任意選択により、上で開示した1種又は複数の追加の治療活性化合物又は物質と組み合わせて、本発明のグルカゴン誘導体を投与する場合、体重減少を達成するか、又は体重増加を予防することを目的として、外科的介入と組み合わせて、例えば、肥満外科手術的介入と組み合わせて、そのような投与を使用することが適していることがある。頻繁に使用される肥満外科手術の技術の例には、これらだけに限定されないが、次のものが含まれる：胃の一部をステープラーで留めて新たな胃として機能する小型の前胃嚢（pre-stomach pouch）を作成する垂直帯胃形成術（「胃ステープリング」としても公知）；新たな胃として機能する小型の前胃嚢が、患者によってサイズ調整できるエラストマー（例えばシリコーン）バンドを使用して作成される、例えば調整可能な胃バンドシステム（スウェーデン式調整可能胃バンド（SAGB）、LAP-BAND（商標）又はMIDband（登録商標）等）を使用する胃バンディング；及び小型の胃嚢がステープラーデバイスを使用して作成され、遠位小腸に接続され、小腸の上部がY字形に再付着される、胃バイパス手術、例えば「Roux-en-Y」バイパス。
【０３１０】
本発明のグルカゴン誘導体の投与（任意選択により、上で開示した1種又は複数の追加の治療活性化合物又は物質と組み合わせて）を、該当する肥満外科手術的介入を実施する前の期間にわたって、かつ/又はその後の期間にわたって行うことができる。多くの場合に、肥満外科手術的介入を行った後に、本発明の化合物の投与を開始することが好ましいことがある。
【０３１１】
本発明の化合物、及び本明細書において定義した抗肥満薬又は抗糖尿病薬は、同時に、又は順に投与することができる。これらの因子を、両方の化合物を含有する単一剤形で、又は第1の単位剤形としての本発明の化合物及び第2の単位剤形としての抗肥満薬若しくは抗糖尿病薬の製剤を含むキット・オブ・パーツの形態で供給することができる。本明細書を通じて、第1又は第2又は第3等の単位用量について述べるときはいつでも、これらは、投与の好ましい順序を示すものではなく、単に、便宜上の目的のために示されている。
【０３１２】
本発明の化合物の製剤及び抗肥満薬又は抗糖尿病薬の製剤の「同時」投与は、単一剤形での化合物の投与、又は15分未満、好ましくは10分未満、より好ましくは5分未満、より好ましくは2分未満の時間的分離での第1の薬剤の投与、続く、第2の薬剤の投与を意味する。いずれの因子を初めに投与してもよい。
【０３１３】
「順次」投与は、15分超の時間的分離での第1の薬剤の投与、続く、第2の薬剤の投与を意味する。2つの単位剤形のいずれを初めに投与してもよい。好ましくは、両方の製品を、同じ静脈内アクセスを介して注射する。
【０３１４】
すでに示したとおり、上で開示した治療方法又は適応のすべてにおいて、本発明の化合物を単独で投与することができる。しかしながら、これを、1種又は複数の追加の治療活性薬剤、物質、又は化合物と組み合わせて、順次、又は同時に投与することもできる。
【０３１５】
本発明による方法において使用する場合の本発明の化合物の典型的な投薬量は、1〜3用量等、1つ又は複数の用量で投与して1日当たり約0.0001〜約100mg/体重kg、好ましくは、約0.001〜約10mg/体重kg、より好ましくは、1日当たり約0.001〜約5mg/体重kg、例えば、約0.001〜約10mg/体重kg、又は1日当たり約0.001〜約5mg/体重kgの範囲である。正確な投薬量は、投与頻度及び投与様式、治療する対象の性別、年齢、体重、及び全身状態、治療する状態の性質及び重症度、治療する任意の随伴疾患、並びに当業者に明らかな他の因子に左右される。
【０３１６】
本発明の化合物は、例えば、1日1回よりも長い間隔での投与に十分適していると考えられる化合物を含み、したがって、適切に製剤化された本発明の化合物は、本明細書において開示する経路の1つ等の適切な投与経路による、例えば、週2回又は週1回投与に適し得る。
【０３１７】
上記のとおり、本発明の化合物は、1種又は複数の追加の治療活性化合物又は物質と組み合わせて投与又は適用することができ、適切な追加の化合物又は物質は、例えば、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬、抗高血圧症薬、及び糖尿病から生じているか又は糖尿病に関連する合併症を治療するための薬剤から選択することができる。
【０３１８】
グルカゴンペプチドの誘導体の調製
一実施形態では、本発明は、本発明によるグルカゴン誘導体を調製する方法に関する。本発明の誘導体は、下記の方法によって調製することができる。
【０３１９】
SPPS一般的方法
使用されるFmoc保護アミノ酸誘導体は、例えば、Anaspec社、Bachem社、Iris Biotech社、又はNovabioChemから供給される標準推奨の：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(BOC)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(BOC)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、及びFmoc-Lys(Mtt)-OHであってよい。他に規定されていなければ、アミノ酸の天然L型を用いる。N末端アミノ酸は、アルファアミノ基でBoc保護されている（例えば、N末端にHisを有するペプチドではBoc-His(Boc)-OH、又はBoc-His(Trt)-OH）。SPPSは、Protein Technologies社（Tucson、AZ 85714、米国）製のPrelude Solid Phase Peptide Synthesizerで、Fmocベースの化学を使用して行うことができる。C末端ペプチドアミドを調製するための適切な樹脂は、H-Rink Amide-ChemMatrix樹脂（例えば、0.52nmol/gを充填）又はRink Amide AMポリスチレン樹脂（Novabiochem、例えば、0.62mmol/gを充填）等である。Fmoc-脱保護は、NMP中の20%ピペリジンで達成される。ペプチドカップリングを、予備活性化せずに、DIC/HOAt/コリジン又はDIC/Oxyma Pure/コリジンのいずれかを使用して行う。アミノ酸/HOAt又はアミノ酸/Oxyma Pure溶液（3〜10倍のモル過剰でのNMP中0.3M/0.3M）を、樹脂に添加し、続いて、同じモル当量のDIC（NMP中3M）を、続いて、コリジン（NMP中3M）を添加する。例えば、次の量の0.3Mアミノ酸/HOAt溶液を、次のスケールの反応でのカップリングごとに使用することができる：スケール/mL、0.05mmol/1.5mL、0.10mmol/3.0mL、0.25mmol/7.5mL。Mtt基は、樹脂をHFIP/DCM（75：25）で洗浄し（2×2分）、DCMで洗浄し、樹脂をHFIP/DCM（75：25）に懸濁し（2×20分）、続いて、ピペリジン/NMP（20：80）、DCM（1×）、NMP（1×）、DCM（1×）、NMP（1×）で順次洗浄することによって除去することができる。
【０３２０】
置換基の結合
上記の標準的なアミノ酸、Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸及びFmoc-Glu-OtBu等の適切に保護された構成単位を使用し、上記のPreludeペプチドシンセサイザーによって段階的に置換基を導入することができる。脂肪酸部分の導入は、これだけに限定されないが、オクタデカン二酸モノ-tert-ブチル-エステル等の構成単位を使用して達成することができる。各カップリング工程の後に、未反応のペプチド中間体を、酢酸無水物及びコリジンを過剰に（>10当量）使用して、キャッピングすることができる。
【０３２１】
リシンのε-窒素上への置換基の導入は、Mtt（Fmoc-Lys(Mtt)-OH）で保護されたリシンを使用して達成することができる。MTT基は、標準的な手順を使用して除去することができる。あるいは、リシンのε-窒素を、ivDde基（Fmoc-Lys(ivDde)-OH）で保護することができるだろう。置換基におけるガンマ-Glu部分の組み込みは、アミノ酸Fmoc-Glu-OtBuとのカップリングによって達成することができる。
【０３２２】
置換基への各部分の導入は、長時間のカップリング時間（1×6時間）を使用し、続いて、無水酢酸で、又は別法では、酢酸/DIC/HOAt/コリジンでキャッピングすることで達成することができる。
【０３２３】
樹脂からの切断
合成の後に樹脂をDCMで洗浄し、ペプチドを、TFA/TIS/水(95/2.5/2.5)で2〜3時間処理して樹脂から切断し、続いてジエチルエーテルを用いて沈殿させる。沈澱物をジエチルエーテルで洗浄する。
【０３２４】
精製及び定量化
粗製ペプチドを、水/MeCN（4：1）等の水及びMeCNの適切な混合物に溶かし、C18-シリカゲルを含むカラムでの逆相分取HPLC（Waters Deltaprep 4000又はGilson社）によって精製する。溶離は、0.1%TFAを含有する水中のMeCNの上昇勾配で行う。関連する画分を、分析HPLC又はUPLCによってチェックする。純粋なターゲットペプチドを含有する画分を混合し、減圧下で濃縮する。得られた溶液を分析し（HPLC、LCMS）、生成物（すなわち、誘導体）を、化学発光窒素特異的HPLC検出器（Antek 8060 HPLC-CLND）を使用して、又は280nmでのUV吸収を測定することによって定量化する。生成物をガラスバイアルに分配する。バイアルを、Milliporeガラスファイバープレフィルターでキャップする。凍結乾燥により、ペプチドトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得る。
【０３２５】
機能特性
第1の機能性実施形態では、本発明のペプチドは、良好な親和性でGLP-1受容体及びグルカゴン受容体の両方に結合することができる。第2の機能性実施形態では、本発明のペプチドは、好ましくは、両方の受容体に対するそれらの効力に反映されるとおり、GLP-1及びグルカゴン受容体アゴニストである。また、第3の機能性実施形態では、これらは、改善された薬物動態特性を有する。さらに、あるいはそれらに代えて、第4の機能性実施形態では、それらは、良好な生物物理学的特性を有する。
【０３２６】
一実施形態では、本発明は、GLP-1受容体若しくはグルカゴン受容体に、又はそれら両方の受容体に対する向上した受容体性能及び／又は親和性をもつ新規なGLP-1/グルカゴンRコアゴニストを提供する。別の実施形態では、本発明は、安定性が改善された新規のGLP-1/グルカゴンRコアゴニストを提供する。別の実施形態では、本発明は、溶解性が改善された新規のGLP-1/グルカゴンRコアゴニストを提供する。別の実施形態では、本発明は、半減期が長くなった新規のGLP-1/グルカゴンRコアゴニストを提供する。
【０３２７】
グルカゴン及びGLP-1受容体に対する効力（すなわち、受容体活性化）及び親和性（すなわち、受容体結合）は、本明細書において実施例74〜75に記載のアッセイによって測定することができる。
【０３２８】
種々のpH値における本発明の化合物の溶解性は、本明細書において機能特性セクションに記載されているとおりに測定することができる。
【０３２９】
本発明の化合物の物理的安定性は、本明細書において実施例76に記載のチオフラビン（ThT）原線維形成アッセイによって測定することができる。
【０３３０】
本発明のグルカゴン誘導体又は類似体の化学的安定性は、本明細書において実施例79に記載のとおりに測定することができる。
【０３３１】
本発明のペプチドは、また、遷延性のin vivo半減期を有する。本発明のグルカゴン誘導体又は類似体の半減期は、マウス（本明細書において実施例78に記載のとおり）、ラット、及びミニブタを含む様々な種における薬物動態研究で決定することができる。
【０３３２】
体重減少に対する本発明のグルカゴン誘導体の作用は、本明細書において実施例77に記載のとおりに、DIOマウスで決定することができる。
【０３３３】
一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、GLP-1受容体についてのとおり、グルカゴン受容体にも選択的である。
【０３３４】
GLP-1/グルカゴン受容体コアゴニスト
一実施形態では、本発明は、新規の安定な遷延性GLP-1/グルカゴン受容体コアゴニストを提供する。GLP-1/グルカゴン受容体コアゴニストは、GLP-1及びグルカゴン受容体の両方を活性化することができるペプチドと定義することができる。
【０３３５】
本発明の誘導体は、GLP-1受容体に対して1nM未満のEC50及びグルカゴン受容体に対して10nM未満のEC50、又はGLP-1受容体に対して100pM未満のEC50及びグルカゴン受容体に対して100pM未満のEC50、又はGLP-1受容体に対して50pM未満のEC50及びグルカゴン受容体に対して100pM未満のEC50、又はGLP-1受容体に対して10pM未満のEC50及びグルカゴン受容体に対して50pM未満のEC50を示す。上述のとおり、受容体効力は、本明細書において実施例74に記載のアッセイを使用して決定することができる。
【０３３６】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、EC50<100pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<1nMのアゴニストである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、EC50<50pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<1nMのアゴニストである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、EC50<10pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<1nMのアゴニストである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、EC50<50pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<100pMのアゴニストである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、EC50<10pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<100pMのアゴニストである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、EC50<10pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<50pMのアゴニストである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、EC50<1pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<50pMのアゴニストである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、EC50<10pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<10pMのアゴニストである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、GLP-1受容体に対するEC50<グルカゴン受容体に対するEC50であるGLP-1/グルカゴンコアゴニストである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、GLP-1受容体に対するEC50(例えば、pMで)がグルカゴン受容体に対するEC50(例えば、pMで)よりも大きいGLP-1/グルカゴンコアゴニストである。
【０３３７】
グルカゴン受容体アゴニスト
受容体アゴニストは、受容体に結合して、天然リガンドに典型的な応答を誘発するペプチドとして定義することができる。「グルカゴンアゴニスト」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒトグルカゴン受容体に結合して、それを完全に、又は部分的に活性化させる任意のグルカゴン誘導体を指す。一実施形態では、「グルカゴンアゴニスト」は、本明細書において実施例74に記載のアッセイによって測定して、10nM未満又は1nM若しくは100pM未満又は10pM未満の効力(EC50)で、グルカゴン受容体を活性化する任意のグルカゴン誘導体である
【０３３８】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、グルカゴン受容体のアゴニストである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、EC50<10nMを有するグルカゴン受容体のアゴニストである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、EC50<1nMを有するグルカゴン受容体のアゴニストである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、EC50<100pMを有するグルカゴン受容体のアゴニストである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、EC50<10pMを有するグルカゴン受容体のアゴニストである。効力、すなわち、グルカゴン受容体に対するグルカゴン誘導体のEC50は、本明細書において実施例74に記載のアッセイによって決定することができる。
【０３３９】
GLP-1受容体アゴニスト
受容体アゴニストは、受容体に結合して、天然リガンドに典型的な応答を誘発するペプチドとして定義することができる。したがって、例えば、「GLP-1受容体アゴニスト」又は「GLP-1受容体アゴニストペプチド」は、GLP-1受容体に結合して、それを活性化することができる化合物と定義することができる。
【０３４０】
本発明のコアゴニストペプチドは、GLP-1活性を有する。この用語は、GLP-1受容体に結合して、当技術分野で知られているインスリン分泌作用又は他の生理学的作用をもたらすシグナル伝達経路を開始する能力を指す。本発明の誘導体は、本明細書において実施例74に記載のアッセイを使用して、1nM未満又は100pM未満又は50pM未満又は10pM未満のEC50を示す。
【０３４１】
一実施形態では、グルカゴン誘導体は、GLP-1受容体のアゴニストである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、EC50<100pMを有するGLP-1受容体のアゴニストである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、EC50<50pMを有するGLP-1受容体のアゴニストである。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、EC50<10pMを有するGLP-1受容体のアゴニストである。効力、すなわち、GLP-1受容体に対するグルカゴン誘導体のEC50は、本明細書において実施例74に記載のアッセイによって決定することができる。
【０３４２】
生物学的活性、in vitro親和性及び効力
一実施形態では、親和性とは、GLP-1受容体結合親和性アッセイ及びグルカゴン受容体結合親和性アッセイにおけるin vitro結合親和性、すなわち、性能をいい、更に特に、ヒトGLP-1受容体及びヒトグルカゴン受容体に結合する能力をいう。ヒトGLP-1受容体の結合親和性は、結合アッセイにおいて、例えば、ヒトGLP-1受容体を発現する安定的に形質移入されたBHK細胞株において測定することができる。放射標識されたGLP-1は、受容体に結合し、化合物によって競合的に置き換えられ得る。放射性リガンドの結合は、細胞膜に結合していて、放射能がビーズに近づくと、光を生成し、その光が測定されて、in vitro結合親和性の尺度となるシンチレーション近接アッセイ（SPA）ビーズの存在下で決定することができる。そのようなアッセイの非限定的例の1つは、本明細書において実施例75に記載されている。ヒトグルカゴン受容体の結合親和性は、結合親和性アッセイ、例えば、ヒトグルカゴン受容体を発現する安定的に形質移入されたBHK細胞株において測定することができる。放射標識されたグルカゴンは、受容体に結合し、化合物によって競合的に置き換えられ得る。放射性リガンドの結合は、細胞膜に結合していて、放射能がビーズに近づくと、光を生成し、その光が測定されて、in vitro結合親和性の尺度となるシンチレーション近接アッセイ（SPA）ビーズの存在下で決定することができる。
【０３４３】
50%阻害濃度（IC50）という用語は、一般に、用量反応曲線を参照することによって基線と最大間との間の中間に対応する放射性リガンド結合の特異的結合の50%に置き代わる競合化合物の濃度を指す。IC50は、化合物の結合親和性の尺度として使用され、その最大結合の50%が観察される濃度を表す。
【０３４４】
本発明のペプチドのin vitro結合は、上述したとおり測定することができ、該当するペプチドのIC50を測定することができる。IC50値が低いほど、結合親和性は良好である。
【０３４５】
GLP-1受容体に対するグルカゴン誘導体の親和性、すなわち、IC50は、本明細書において実施例75に記載のアッセイによって測定することができる。別の実施形態では、本発明のペプチドは、本明細書における実施例75の方法を使用して測定して、100nM以下、より好ましくは10nM未満、なおより好ましくは5nM未満、又は最も好ましくは1nM未満のIC50に対応するGLP-1受容体に対するin vitro結合親和性を有する。
【０３４６】
グルカゴン受容体に対するグルカゴン誘導体の親和性、すなわち、IC50は、本明細書において実施例75に記載のアッセイによって測定することができる。別の実施形態では、本発明のペプチドは、本明細書における実施例75の方法を使用して測定して、100nM以下、又は50nM未満、又は10nM未満のIC50に対応するグルカゴン受容体に対応するin vitro結合親和性を有する。
【０３４７】
一実施形態では、効力は、in vitro効力、すなわち、機能性GLP-1受容体アッセイ及びグルカゴン受容体アッセイにおける性能、更に特に、ヒトGLP-1受容体及びヒトグルカゴン受容体を活性化する能力を指す。ヒトGLP-1受容体の応答は、レポーター遺伝子アッセイにおいて、例えば、ヒトGLP-1受容体を発現し、プロモーターにカップリングしたcAMP応答要素（CRE）のためのDNA及びホタルルシフェラーゼ（CREルシフェラーゼ）のための遺伝子を含む安定形質移入されたBHK細胞株において測定することができる。cAMPが、GLP-1受容体の活性化の結果として産生されると、次にこれは、ルシフェラーゼの発現をもたらす。ルシフェラーゼの発現は、酵素によってオキシルシフェリンに変換されて生物発光をもたらすルシフェリンを添加してこの発光を測定し、in vitro効力の尺度とすることによって決定することができる。そのようなアッセイの非限定的例の1つは、本明細書において実施例74に記載されている。ヒトグルカゴン受容体の応答は、レポーター遺伝子アッセイにおいて、例えば、ヒトグルカゴン受容体を発現し、プロモーターにカップリングしたcAMP応答要素（CRE）のためのDNA及びホタルルシフェラーゼ（CREルシフェラーゼ）のための遺伝子を含む安定形質移入されたBHK細胞系において測定することができる。cAMPが、グルカゴン受容体の活性化の結果として産生されると、次にこれは、ルシフェラーゼの発現をもたらす。ルシフェラーゼの発現は、酵素によってオキシルシフェリンに変換されて生物発光をもたらすルシフェリンを添加してこの発光を測定し、in vitro効力の尺度とすることによって決定することができる。そのようなアッセイの非限定的例の1つは、本明細書において実施例74に記載されている。
【０３４８】
50%効果濃度（EC50）という用語は、一般に、用量反応曲線を参照することによって、基線と最大間との間の応答中間を引き起こす濃度をいう。EC50は、化合物の効力の尺度として用いられ、その最大作用の50%が観察される濃度を表す。
【０３４９】
本発明のペプチドのin vitro効力は、上記のとおり決定することができ、該当するペプチドのEC50を決定することができる。EC50値が低いほど、効力は良好である。
【０３５０】
生物学的活性、in vivo薬理学
別の実施形態では、本発明の誘導体又はペプチド（又はその類似体）は、in vivoで効力があり、これは、任意の適切な動物モデルにおいて、更には治験において、当技術分野で公知のとおりに測定することができる。
【０３５１】
食事誘発性肥満（DIO）マウスは、適切な動物モデルの一例であり、体重、食物摂取、及び耐糖能に対する作用は、このモデルにおける亜慢性投与の間に評価することができる。体重及び血糖に対する作用は、例えば本明細書において実施例77に記載されているとおり、in vivoでそのようなマウスにおいて測定することができる。食物摂取は、動物を個別収容して1日当たり消費する食物を秤量することによって評価することができる。このモデルは、また、経口又は非経口糖負荷試験（OGTT又はIPGTT）を行うことによって、耐糖能に対する作用を評価するために用いることができる。これらの試験は、半絶食動物に経口又は非経口でグルコース負荷量を投与し、3時間まで、その後の血糖を測定することによって行う。
【０３５２】
薬物動態プロファイル
第3の機能性実施形態によれば、本発明のペプチドは、終末相半減期の増大等の改善された薬物動態特性を有する。
【０３５３】
本発明のペプチドの薬物動態特性は、薬物動態（PK）研究においてin-vivoで適切に決定することができる。そのような研究は、医薬化合物が身体中でどのように吸収され、分布し、かつ除去され、これらのプロセスが、時間経過にわたって身体中の化合物の濃度にどのように影響を及ぼすかを評価するために行われる。
【０３５４】
医薬開発の創薬及び前臨床相では、マウス、ラット、サル、イヌ、又はブタ等の動物モデルを使用して、この特性解析を行うことができる。これらのモデルのいずれも、本発明のペプチドの薬物動態特性を試験するために使用することができる。
【０３５５】
そのような研究では、動物に、典型的には、関連する製剤で静脈内（i.v.）、皮下（s.c.）、又は経口（p.o.）のいずれかで単回用量の薬物を投与する。血液試料を、投与後の予め規定した時点で採取し、関連した定量アッセイを用いて、薬物の濃度について試料を分析する。これらの測定に基づき、研究対象の化合物についての時間-血漿中濃度プロファイルをプロットし、データのいわゆる非コンパートメント薬物動態分析を行う。
【０３５６】
たいていの化合物について、当初の吸収及び分布後に、薬物が一定の分数率で身体から除去されることを反映して、血漿中濃度プロファイルの終末相部分は、片対数プロットで引くと線状となる。その率（ラムダZ又はλz）は、プロットの終末相部分の傾斜のマイナスに等しい。この率から、T1/2=ln(2)/λzとして終末相半減期も計算することができる（例えば、Johan Gabrielsson及びDaniel Weiner： Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications, 3rd Ed., Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm, 2000を参照されたい）。
【０３５７】
クリアランスは、静脈内投与の後に決定することができ、血漿中濃度対時間プロファイルでの曲線下面積（AUC）で割った用量（D）と定義される（Rowland, M及びTozer TN： Clinical Pharmacokinetics： Concepts and Applications, 3rd edition, 1995 Williams Wilkins）。
【０３５８】
終末相半減期及び/又はクリアランスの推定は投与計画の評価に関係しており、薬物開発における、新規薬物化合物の評価における重要なパラメーターである。
【０３５９】
薬物動態プロファイル、ラットにおけるin vivoでの半減期
第3の機能性実施形態によれば、本発明のペプチドは、hGLP-1又はhグルカゴンと比較して、改善された薬物動態特性を有する。好ましくは、本発明のペプチドは、1日1回以下の投与に適した薬物動態特性を有する。
【０３６０】
一実施形態では、薬物動態特性を、静脈内及び皮下投与後のラットにおけるin vivoでの終末相半減期(T1/2)として決定することができる。追加の実施形態では、終末相半減期は、少なくとも1時間、好ましくは少なくとも3時間、好ましくは少なくとも4時間、なおより好ましくは少なくとも5時間、又は最も好ましくは少なくとも6時間である。
【０３６１】
薬物動態プロファイル  −  マウスにおけるin vivoでの半減期
第3の機能性実施形態によれば、本発明のペプチドは、hGLP-1又はhグルカゴンと比較して、改善された薬物動態特性を有する。好ましくは、本発明のペプチドは、1日1回以下の投与に適した薬物動態特性を有する。
【０３６２】
一実施形態では、薬物動態特性を、静脈内及び皮下投与後のマウスにおけるin vivoでの終末相半減期（T1/2）として決定することができる。追加の実施形態では、終末相半減期は、少なくとも1時間、好ましくは少なくとも3時間、好ましくは少なくとも4時間、なおより好ましくは少なくとも5時間、又は最も好ましくは少なくとも6時間である。皮下投与後のマウスにおいて終末相半減期を決定するために適したアッセイは、本明細書において実施例78に開示している。
【０３６３】
薬物動態プロファイル  −  ミニブタにおけるin vivoでの半減期
第3の機能性実施形態によれば、本発明のペプチドは、hGLP-1（すなわち、ヒトGLP-1）又はhグルカゴン（すなわち、ヒトグルカゴン）と比較して、改善された薬物動態特性を有し、好ましくは、1日1回又は週1回の投与に適している。一実施形態では、薬物動態特性を、例えば、下記に記載のとおり、静脈内投与後のミニブタにおけるin vivoでの終末相半減期（T1/2）として決定することができる。
【０３６４】
一実施形態では、ミニブタにおける終末相半減期は、少なくとも5時間、好ましくは少なくとも10時間、なおより好ましくは少なくとも15時間、又は最も好ましくは少なくとも20時間である。
【０３６５】
グルカゴン誘導体のミニブタにおけるin vivoでの半減期は、次の方法に従って決定することができる：
この研究の目的は、ミニブタへの静脈内投与後のグルカゴン誘導体のin vivoでの薬物動態特性を決定することである。これは、他のパラメーターのなかで、該当する誘導体の終末相半減期及びクリアランスを決定する薬物動態(PK)研究において行われる。終末相半減期の増大及びクリアランスの低下は、研究に係る化合物が、身体からゆっくり排出されることを意味する。グルカゴン誘導体又は類似体については、これは、薬理学的作用期間の延長を伴う。
【０３６６】
Ellegaard Gottingen Minipigs（Dalmose、Denmark）から得た約7〜14か月齢で体重約16〜35kgの雌のGottingenミニブタをこの研究では使用する。ミニブタを、個別に（持続カテーテルを装着したブタ）又は群で飼育し、SDSミニブ飼料（Special Diets Services社、Essex、UK）を限定的に1日1回又は1日2回給餌する。
【０３６７】
いくつかの研究では、2本の持続中心静脈カテーテルを、少なくとも2週間の順応の後に、各動物の尾又は脳の大静脈に埋め込む。その動物を、外科手術の後で1週間回復させ、次いで、連続するグルカゴン誘導体の投与の間に適切な洗出し期間を伴う、繰り返し薬物動態研究のために使用する。他の研究では、動物を1週間順応させ、その後、動物を、連続するグルカゴン誘導体の投与の間に適切な洗出し期間を伴う繰り返し薬物動態研究のために使用する。それぞれの投与の際に、これらのブタに、1つの耳介静脈にベンフロン（venflon）を装着し、それを介して誘導体を投与する。血液採取を、頸静脈（v. jugularis）又は脳大静脈への静脈穿刺によって行う。
【０３６８】
動物を、投与前約18時間、及び投与後0〜4時間、非絶食又は絶食させるが、期間全体にわたって、水は自由に摂らせる。
【０３６９】
グルカゴン誘導体を通常、50mMリン酸ナトリウム、145mM塩化ナトリウム、0.05%tween 80、pH7.4に、通常20〜60nmol/mlの濃度まで溶かす。化合物の静脈内注射（通常、2〜3nmol/kg、例えば、0.1ml/kgに対応する体積）を、1本のカテーテル又はベンフロンを介して投与し、投与後13日間までの予め規定した時点に血液を採取する（好ましくは、他のカテーテルを介してか、又は静脈穿刺によって）。血液試料（例えば、0.8ml）を、EDTA緩衝液（8mM）を含む管に収集し（時には、アプロチニン500KIU/血液mlを添加した）、次いで、4℃及び1942Gで10分間、遠心分離する。血漿を、ドライアイス上の微小管にピペット注入し、ELISA又はLC-MS等の適切な定量アッセイを使用して個々のグルカゴン誘導体の血漿中濃度について分析するまで、-20℃で保持する。
【０３７０】
これらの測定に基づき、試験した化合物について時間-血漿中濃度プロファイルをプロットし、データのいわゆる非コンパートメント薬物動態分析を、WinNonlin v. 5.0又はPhoenix v. 6.2（Pharsight社、Mountain View、CA、USA）又は他PK分析用の関連したソフトウェアで行う。たいていの化合物について、当初の分布後に、薬物が一定の分数率で身体から除去されることを反映して、血漿-濃度プロファイルの終末相部分は、片対数プロットで引くと線状となる。その率（ラムダZ又はλz）は、プロットの終末相部分の傾斜のマイナスに等しい。この率から、T1/2=ln(2)/λzとして終末相半減期も計算することができる（例えば、Johan Gabrielsson及びDaniel Weiner： Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications, 3rd Ed., Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm (2000)を参照されたい）。クリアランスは、静脈内投与の後に決定することができ、血漿中濃度対時間プロファイルでの曲線下面積（AUC）で割った用量（D）と定義される（Rowland, M及びTozer TN： Clinical Pharmacokinetics： Concepts and Applications, 3rd edition, 1995 Williams Wilkins）。
【０３７１】
物理化学的特性
第4の実施形態によれば、本発明のペプチドは、有利な物理化学的特性を有する。これらの特性には、以下に限定されないが、物理的安定性、化学的安定性、及び/又は溶解性が含まれる。これらの、及びその他の物理化学的特性は、タンパク質化学の分野で公知の標準的方法を使用して測定することができる。一実施形態では、これらの特性は、天然グルカゴン（配列番号1）と比較して、改善されている。ペプチドのペプチド自己会合特性のより顕著な自己会合が、改善された物理的安定性及び/又は溶解性に少なくとも部分的に寄与しうる。
【０３７２】
生物物理学的特性を調査するためのアッセイの非限定的例は、本明細書において実施例76及び実施例79に記載されている。
【０３７３】
一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、ThT原線維形成アッセイにおいて70%より高い回収率を有する。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、ThT原線維形成アッセイにおいて90%より高い回収率を有する。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、ThT原線維形成アッセイにおいて約100%の回収率を有する。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、ThT原線維形成アッセイにおいて7時間より長いラグタイムを有する。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、ThT原線維形成アッセイにおいて20時間より長いラグタイムを有する。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、ThT原線維形成アッセイにおいて45時間以上のラグタイムを有する。前記ThT原線維形成アッセイは、本明細書において実施例76に記載されているとおりである。
【０３７４】
一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、化学的安定性アッセイにおいて14%未満の分解率を有する。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、化学的安定性アッセイにおいて13%未満の分解率を有する。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、化学的安定性アッセイにおいて12%未満の分解率を有する。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、化学的安定性アッセイにおいて10%未満の分解率を有する。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、化学的安定性アッセイにおいて9%未満の分解率を有する。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、化学的安定性アッセイにおいて7%未満の分解率を有する。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、化学的安定性アッセイにおいて5%未満の分解率を有する。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、化学的安定性アッセイにおいて3%未満の分解率を有する。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、化学的安定性アッセイにおいて2%未満の分解率を有する。一実施形態では、化学的安定性アッセイは、本明細書において実施例79に記載されているとおりである。
【０３７５】
安定性
GLP-1受容体アゴニストペプチド製剤の「物理的安定性」という用語は、本明細書で使用する場合、熱機械的ストレスへのタンパク質の曝露及び/又は疎水性表面及び界面等の不安定化性の表面及び界面との相互作用の結果として、生物学的に不活性な、かつ/又は不溶性のタンパク質凝集物を形成するタンパク質の傾向をいう。水性タンパク質製剤の物理的安定性は、種々の温度で、様々な時間にわたって機械的/物理的応力（例えば、撹拌）に適切な容器（例えば、カートリッジ又はバイアル）に充填した製剤を曝露した後に、目視検査及び/又は混濁度測定の手段によって評価される。製剤の目視検査は、暗い背景で、鋭く集光された光の下で行う。製剤の混濁度は、例えば、0〜3のスケールで混濁度をランク付けする視覚スコア（この際、混濁を示さない製剤が視覚スコア0に対応し、一方、昼光下で目視できる混濁を示す製剤が視覚スコア3に対応する）によって特徴づけられる。製剤は、一般に、昼光下で目視できる混濁を示す場合、タンパク質凝集に関して物理的に不安定であると分類される。別法では、製剤の混濁度は、当業者に周知の単純な混濁度測定によって評価され得る。水性タンパク質製剤の物理的安定性は、タンパク質の配座異性状態の分光剤（spectroscopic agent）又はプローブを使用することによって評価することもできる。プローブは、好ましくは、タンパク質の非天然配座異性体と優先的に結合する低分子である。タンパク質構造の小分子分光学的プローブの一例は、チオフラビンTである。チオフラビンTは、アミロイド原線維の検出に広く使用されている蛍光色素である。原線維の存在下で、他のタンパク質配置である可能性もあるが、チオフラビンTは、原線維形態と結合すると、約450nmにおける新たな励起極大及び約482nmにおける増強発光を生じる。結合しなかったチオフラビンTは、それらの波長において本質的に非蛍光性である。
【０３７６】
タンパク質製剤の「化学的安定性」という用語は、本明細書で使用する場合、元のタンパク質構造と比較して潜在的に低い生物学的効力及び/又は潜在的に増大した免疫原性特性を有する化学的分解生成物の形成につながる共有結合タンパク質構造の変化をいう。元のタンパク質の種類及び性質並びにそれらのタンパク質が曝露される環境に応じて、様々な化学分解生成物が形成され得る。タンパク質製剤の貯蔵及び使用の間に、化学的分解生成物の量の増大が見られることが多い。多くのタンパク質は脱アミド化を生じやすく、この過程ではグルタミニル又はアスパラギニル残基中の側鎖アミド基が加水分解されて遊離カルボン酸を形成するか、又はアスパラギニル残基がIsoAsp誘導体を形成する。他の分解経路には、2個以上のタンパク質分子がアミド基転移及び/又はジスルフィド相互作用を介して相互に共有結合して、共有結合したダイマー、オリゴマー又はポリマー分解生成物の形成をもたらす、高分子量生成物の形成が関係する（Stability of Protein Pharmaceuticals、Ahern. T.J. & Manning M.C.、Plenum Press、New York 1992）。酸化（例えばメチオニン残基の酸化）は、化学分解の別の形として挙げられる。タンパク質製剤の化学的安定性は、さまざまな環境条件への曝露後、様々な時点で化学分解生成物の量を測定することによって評価することができる（分解生成物の形成は、多くの場合、例えば温度を上昇することによって加速され得る）。それぞれ個々の分解生成物の量は、多くの場合に、分子のサイズ及び/又は電荷に応じて、様々なクロマトグラフィー技術（例えばSEC-HPLC及び/又はRP-HPLC）を用いる分解生成物の分離によって測定される。HMWP生成物は潜在的に免疫原性であり、生物学的に活性ではないので、低レベルのHMWPが有利である。
【０３７７】
「安定化製剤」という用語は、物理的安定性を増大させたか、化学的安定性を増大させたか、又は物理的及び化学的安定性を増大させた製剤を指す。一般に、製剤は、有効期限に達するまでは、（推奨用途及び貯蔵条件の遵守の下での）使用及び貯蔵の間、安定でなくてはならない。
【０３７８】
溶解性
本発明に関連して、別途言及しない限り、「溶解性(の)」、「溶解性」、「水溶液に溶解性(の)」、「水溶性」、「水溶性(の)(water soluble)」、「水溶性の(water-soluble)」、「水溶性(water solubility)」、及び「水溶性(water-solubility)」という用語は、水又は塩水溶液又は水性緩衝液、例えば、10mMリン酸溶液、又はその他の化合物を含有する水溶液への化合物の溶解性を指す。溶解性は、次のアッセイを使用して評価することができる。
【０３７９】
pH依存性溶解性アッセイ
ペプチド及びタンパク質の溶解性は、溶液のpHに左右される。多くの場合に、タンパク質又はペプチドは、その実効電荷がゼロである等電点（pI）で、又はその付近で沈殿する。低pH（すなわち、pIよりも低い）で、タンパク質及びペプチドは、典型的には、正に帯電しており、pIよりも高いpHでは負に帯電している。
【０３８０】
安定な薬物製品を製剤化することと、例えば、皮下注射によって患者にその薬物製品を投与することとの両方に適した所定のpHにおいて、十分な濃度で、治療用ペプチドが溶解性であると有利である
【０３８１】
溶解性対pHの曲線は、記載のとおりに測定される：水中の製剤又はペプチド溶液を調製し、その一部（アリコット）にHCl及びNaOHを添加することによって所望の範囲のpH値に調節する。これらの試料を、室温で2〜4日間放置して平衡化させる。次いで、試料を遠心分離する。各試料の少量のアリコットを、溶液中のタンパク質の濃度を測定するための逆HPLC分析のために抜き取る。各試料のpHを、遠心分離の後に測定し、各タンパク質の濃度を、測定されたpHに対して描く。
【０３８２】
本発明のいくつかの特徴を本明細書において例示及び説明してきたが、多くの改変形態、置換形態、変化形態、及び均等物が当業者には想到されよう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の意図の範囲内に該当するならば、すべてのそのような改変形態及び変化形態に及ぶことが意図されていることを理解されたい。
【０３８３】
本発明の化合物は、例えば、少なくとも0.1mmol/l、0.2mmol/l、少なくとも0.5mmol/l、少なくとも2mmol/l、少なくとも4mmol/l、少なくとも8mmol/l、少なくとも10mmol/l、又は少なくとも15mmol/lの溶解性を有する溶解性グルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストであり得る。
【０３８４】
DPP-IV安定性
一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、DPP-IV保護されている。「DPP-IV保護(されている)」という用語は、ポリペプチドに関して本明細書で使用する場合、上記化合物を血漿ペプチダーゼジペプチジルアミノペプチダーゼ-4（DPP-IV）に対して耐性にするために化学的に改変されているポリペプチドを意味する。血漿中のDPP-IV酵素は、いくつかのペプチドホルモン、例えば、グルカゴン、GLP-1、GLP-2、オキシントモジュリン等の分解に関係していることが知られている。したがって、DPP-IVによる分解速度を低下させるために、DPP-IV媒介性加水分解を受けやすいポリペプチドの類似体及び誘導体を開発するためのかなりの努力が成されている。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、DPPIV保護化合物である。一実施形態では、グルカゴン誘導体は、DPPIV安定化されている。
【０３８５】
一実施形態では、本発明の化合物は、アルブミン非含有アッセイにおいて、DPP-IV開裂に対して安定化されている：
10μMのペプチドを、0.005%Tween20が添加されているHEPES緩衝液中、37℃で、二重反復試験で、DPP-IV（2μg/ml）と共にインキュベートする。この実験では、ヒトGLP-1を陽性対照として使用する。3、15、30、60、120、及び240分目に、試料のアリコットを採取し、3倍体積のエタノールを添加して、反応を停止させる。試料を、親ペプチドについてLC-MSによって分析する。データを、一次反応速度に従ってプロットし、安定性を半減期として報告する。
【０３８６】
組合せ
一実施形態では、本発明は、GLP-1化合物又はインスリン化合物と組み合わせた、本明細書に記載のグルカゴン誘導体に関する。一実施形態では、本発明は、GLP-1化合物と組み合わせた、本明細書に記載のグルカゴン誘導体に関する。一実施形態では、本発明は、インスリン化合物と組み合わせた、本明細書に記載のグルカゴン誘導体に関する。
【０３８７】
一実施形態では、上記組み合わせのGLP-1化合物は、N-ε26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノ-ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37)：
【０３８８】
【化８１】
2019167361.tif 000084
【０３８９】
又は薬学的に許容されるその塩、アミド、アルキル、若しくはエステルである。一実施形態では、上記組み合わせのGLP-1化合物は、N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)：
【０３９０】
【化８２】
2019167361.tif 000085
【０３９１】
又は薬学的に許容されるその塩、アミド、アルキル、若しくはエステルである。一実施形態では、上記組み合わせのGLP-1化合物は、N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)：
【０３９２】
【化８３】
2019167361.tif 000086
【０３９３】
又は薬学的に許容されるその塩、アミド、アルキル、若しくはエステルである。一実施形態では、上記組み合わせのGLP-1化合物は、N-ε-37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37)：
【０３９４】
【化８４】
2019167361.tif 000087
【０３９５】
又は薬学的に許容されるその塩、アミド、アルキル、若しくはエステルである。
【０３９６】
一実施形態では、上記組み合わせのインスリン化合物は、N-ε-B29-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリル]デスB30ヒトインスリン
【０３９７】
【化８５】
2019167361.tif 000088
【０３９８】
である。
【０３９９】
医薬組成物
一実施形態では、本発明は、本発明の誘導体と、1種又は複数の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物に関する。一実施形態では、上記組成物は、皮下（ＳＣ）、筋肉内（ＩＭ）、又は静脈内投与（ＩＶ）等の非経口投与に適している。「医薬組成物」及び「組成物」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
【０４００】
本発明の誘導体を含有する医薬組成物は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985又はRemington： The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995に記載されている慣用技術によって調製することができる。
【０４０１】
一実施形態では、単位剤形での医薬組成物は、本明細書に記載のグルカゴン誘導体約0.01mg〜約1000mg、例えば、約0.1mg〜約500mg、約0.5mg〜約5mg、例えば、約0.5mg〜約200mg等を含む。一実施形態では、本発明は、本発明の誘導体を含む医薬組成物に関し、その際、前記誘導体は、約0.01mg/mL〜約25mg/mL、例えば、約0.05mg/mL〜約5mg/mL及び約0.1mg/mL〜約2mg/mL等の濃度で存在し、前記組成物は、2.0〜10.0のpHを有する。前記医薬組成物は、本発明の誘導体を含んでよく、この際、前記誘導体は、約0.01mg/mL〜約50mg/mLの濃度で存在し、前記組成物は、2.0〜10.0のpHを有する。
【０４０２】
一実施形態では、医薬組成物は、本発明の誘導体の水溶液と、緩衝剤とを含み、この際、前記誘導体は、0.01mg/mL以上の濃度で存在し、前記組成物は、約2.0〜約10.0のpHを有する。別の実施形態では、医薬組成物は、本発明の誘導体の水溶液と、緩衝剤とを含み、この際、前記誘導体は、0.01mg/mL以上の濃度で存在し、前記組成物は、約6.5〜約8.5のpHを有する。
【０４０３】
一実施形態では、本発明の組成物は、約2.0〜約10.0のpHを有する。別の実施形態では、組成物は、約6.5〜約8.5のpHを有する。更なる一実施形態では、組成物は、約7.0〜約8.5、例えば、約7.2〜約8.2のpHを有する。
【０４０４】
組成物は、緩衝剤系、防腐剤(１又は複数)、等張化剤(１又は複数)、キレート化剤(１又は複数)、安定剤、及び界面活性剤を更に含んでもよい。一実施形態では、医薬組成物は、水性組成物、すなわち、水を含む組成物である。そのような組成物は、典型的には、溶液又は懸濁液である。本発明の更なる一実施形態では、医薬組成物は、水溶液である。「水性組成物」という用語は、少なくとも50%w/wの水を含む組成物と定義される。同様に、「水溶液」という用語は、少なくとも50%w/wの水を含む溶液と定義される。一実施形態では、組成物は、非水性有機溶媒を含む。
【０４０５】
別の実施形態では、医薬組成物は、例えば、医師又は患者が使用前に、溶媒及び/又は希釈剤を添加する凍結乾燥組成物である。
【０４０６】
別の実施形態では、医薬組成物は、何ら事前の溶解を伴うことなくすぐに使用することができる乾燥組成物(例えば、凍結乾燥又は噴霧乾燥)である。
【０４０７】
一実施形態では、本発明は、本発明の誘導体と、GLP-1、インスリン、又はその類似体及び/又は誘導体等の1種又は複数の他の活性成分とを含む組成物に関する。一実施形態では、本発明は、本発明の誘導体と、GLP-1、又はその類似体及び/又は誘導体とを含む組成物に関する。一実施形態では、本発明は、本発明の誘導体と、インスリン又はその類似体及び/又は誘導体とを含む組成物に関する。本発明の誘導体及び1種又は複数の他の活性成分を含む組成物は、「共製剤（co-formulation）」と称され得る。一実施形態では、そのような共製剤は、物理的に安定で、かつ/又は化学的に安定な組成物である。
【０４０８】
本発明の誘導体が中性pHで溶解性であり得るという事実は、インスリンとの共製剤を可能にし、より安定な血糖値及び低血糖事象の回数の低減、更には、糖尿病関連合併症のリスクの低減を可能にし得る。
【０４０９】
一実施形態では、医薬組成物は、1種又は複数の追加の治療活性化合物又は物質をさらに含む。一実施形態では、追加の治療活性化合物は、GLP-1化合物又はインスリン化合物である。一実施形態では、追加の治療活性化合物は、GLP-1化合物である。一実施形態では、追加の治療活性化合物は、インスリン化合物である。一実施形態では、追加の治療活性化合物は、GLP-1化合物であるN-ε26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノ-ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37)：
【０４１０】
【化８６】
2019167361.tif 000089
【０４１１】
又は薬学的に許容されるその塩、アミド、アルキル、若しくはエステルである。一実施形態では、追加の治療活性化合物は、GLP-1化合物であるN-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)：
【０４１２】
【化８７】
2019167361.tif 000090
【０４１３】
又は薬学的に許容されるその塩、アミド、アルキル、若しくはエステルである。一実施形態では、追加の治療活性化合物は、GLP-1化合物であるN-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)：
【０４１４】
【化８８】
2019167361.tif 000091
【０４１５】
又は薬学的に許容されるその塩、アミド、アルキル、若しくはエステルである。一実施形態では、追加の治療活性化合物は、GLP-1化合物であるN-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37)：
【０４１６】
【化８９】
2019167361.tif 000092
【０４１７】
又は薬学的に許容されるその塩、アミド、アルキル、若しくはエステルである。
【０４１８】
一実施形態では、追加の治療活性化合物は、インスリン化合物であるN-ε-B29-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリル]デスB30ヒトインスリン
【０４１９】
【化９０】
2019167361.tif 000093
【０４２０】
である。一実施形態では、追加の治療活性化合物は、化合物G5の薬学的に許容される塩、アミド、アルキル、又はエステルである。
【０４２１】
製剤投与
本発明の誘導体は、患者に非経口投与することができる。誘導体の投与経路は、筋肉内(IM)、皮下(SC)、又は静脈内(IV)であってよい。医師が、患者に投与すべき本発明の誘導体を含む組成物の投薬量を選択することが推奨される。
【０４２２】
非経口投与は、シリンジ、任意選択により、ペン様シリンジを用いて、皮下、筋肉内、腹腔内、又は静脈内注射によって行うことができる。一実施形態では、本発明の誘導体を含む組成物は、グルカゴン投与用の既成のペン型デバイスにおいて使用することができる。別法では、非経口投与は、注入ポンプを用いて行うことができる。一実施形態では、本発明の誘導体を含む組成物は、グルカゴン投与用のポンプにおいて使用することができる。非経口投与は、経鼻投与であってよい。更なる選択肢として、本発明の誘導体を含有するグルカゴン製剤は、例えば、無針注射によるか、若しくは貼付剤、任意選択により、イオン浸透貼付剤からの経皮投与、また経粘膜、例えば、頬側投与にも適し得る。
【０４２３】
本発明による方法で使用する場合の本発明の誘導体又は組成物の典型的な投薬量は、1日当たり約0.0001〜約1mg/体重kg、好ましくは、約0.001〜約1mg/体重kg、より好ましくは、約0.005〜約0.02mg/体重kgの範囲である。上記のとおり、本発明の誘導体を、1種又は複数の追加の治療活性化合物又は物質と組み合わせて投与又は適用してもよく、適切な追加の化合物又は物質は、例えば、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬、抗高血圧症薬、及び糖尿病から生じるか、又はそれに関連する合併症の治療薬から選択することができる。
【０４２４】
適切な抗糖尿病薬には、インスリン、インスリン誘導体又は類似体、GLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)誘導体又は類似体［WO98/08871(Novo Nordisk A/S社)に開示されているもの、又はエクセナチド(Byetta、Eli Lilly/Amylin；AVE0010、Sanofi-Aventis社)、タスポグルチド(Roche社)、アルビグルチド(Syncria、GlaxoSmithKline社)等の他のGLP-1類似体等］、アミリン、アミリン類似体(例えば、Symlin/Pramlintide)、さらには、経口活性血糖降下薬が含まれる。
【０４２５】
薬学的適応症
本発明は、また、医療において使用するための本発明の誘導体に関する。一実施形態では、本発明は、治療法において使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせたグルカゴン誘導体に関する、一実施形態では、「グルカゴン誘導体」及び「誘導体」という用語は、医療用途に関連して本明細書においては互換的に使用され、本発明のグルカゴン誘導体を指す。一実施形態では、用語「医薬品」及び「療法」は、本明細書において互換的に使用される。一実施形態では、本発明は、疾患又は障害、例えば、具体的な医療用途に関連して本明細書において上述した疾患又は障害の1種又は複数を治療又は予防する方法に関する。一実施形態では、本発明は、治療法において、例えば、本明細書において定義した具体的な医療用途において使用するための医薬品を調製するための方法に関する。
【０４２６】
一実施形態では、本発明は、医薬品において使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせた本発明のグルカゴン誘導体に関する。
【０４２７】
一実施形態では、誘導体を、低血糖の治療及び/又は予防のために使用する。一実施形態では、本発明は、低血糖を治療及び/又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本発明の誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４２８】
一実施形態では、本発明は、2型糖尿病の治療又は予防において使用するためのグルカゴン誘導体に関する。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、耐糖能障害の治療において使用するためのものである。一実施形態では、本発明は、2型糖尿病の疾患進行を遅延又は予防する際に使用するためのグルカゴン誘導体に関する。一実施形態では、本発明は、2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための、食欲を調製する際に使用するための、体重減少の成功後の体重増加を予防する際に使用するための、満腹感を誘導する際に使用するための、体重減少の成功後の体重増加を予防する際に使用するための、過体重又は肥満に関連する疾患又は状態を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされた本発明のグルカゴン誘導体に関する。一実施形態では、本発明は、耐糖能障害(IGT)から2型糖尿病への進行を遅延させる際に使用するためのグルカゴン誘導体に関する。一実施形態では、本発明は、2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させる際に使用するためのグルカゴン誘導体に関する。
【０４２９】
一実施形態では、本発明は、低血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、及び肥満を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本発明は、低血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、及び肥満の治療又は予防において使用するためのグルカゴン誘導体に関する。
【０４３０】
一実施形態では、本発明は、肥満の治療又は過体重の予防において使用するためのグルカゴン誘導体に関する。一実施形態では、本発明は、肥満を治療するか、又は過体重を予防するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４３１】
一実施形態では、本発明は、体重を減少させる際に使用し、食欲を調節する際に使用し、エネルギー消費を上昇させる際に使用し、満腹を誘導する際に使用し、体重減少の成功後の体重増加を予防する際に使用し、過体重又は肥満に関連した疾患又は状態を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本発明は、食物摂取を低減する際に使用するためのグルカゴン誘導体に関する。一実施形態では、本発明は、エネルギー消費を増大させる際に使用するためのグルカゴン誘導体に関する。一実施形態では、本発明は、体重を減少させる際に使用するためのグルカゴン誘導体に関する。一実施形態では、本発明は、食欲を調節する際に使用するためのグルカゴン誘導体に関する。一実施形態では、本発明は、満腹を誘導する際に使用するためのグルカゴン誘導体に関する。一実施形態では、本発明は、体重減少の成功後の体重増加を予防する際に使用するためのグルカゴン誘導体に関する。一実施形態では、本発明は、過体重又は肥満に関連する疾患又は状態を処置する際に使用するためのグルカゴン誘導体に関する。一実施形態では、本発明は、大食症を治療する際に使用するためのグルカゴン誘導体に関する。一実施形態では、本発明は、過食症を治療する際に使用するためのグルカゴン誘導体に関する。
【０４３２】
一実施形態では、本発明は、医薬品を調製するための本発明によるグルカゴン誘導体の使用に関する。
【０４３３】
一実施形態では、本発明は、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、及び肥満を治療又は予防するための医薬品を調製するための本発明によるグルカゴン誘導体の使用に関する。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、及び肥満を治療又は予防する際に使用するためのものである。
【０４３４】
一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、アテローム硬化症を治療又は予防する際に使用するためのものである。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、高血圧を治療する際に使用するためのものである。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、脂質異常症を治療する際に使用するためのものである。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、冠状動脈性心疾患を治療する際に使用するためのものである。一実施形態では、本発明のグルカゴン誘導体は、脂肪肝を治療する際に使用するためのものである。
【０４３５】
一実施形態では、本発明は、食物摂取を低減させるための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４３６】
一実施形態では、本発明は、エネルギー消費を上昇させる際に使用する方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４３７】
一実施形態では、本発明は、体重を減少させる際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４３８】
一実施形態では、本発明は、耐糖能障害(IGT)から2型糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４３９】
一実施形態では、本発明は、2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４４０】
一実施形態では、本発明は、食欲を調節する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４４１】
一実施形態では、本発明は、満腹を誘導する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４４２】
一実施形態では、本発明は、体重減少の成功後の体重回復を予防する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４４３】
一実施形態では、本発明は、過体重又は肥満に関連する疾患又は状況を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４４４】
一実施形態では、本発明は、大食症を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４４５】
一実施形態では、本発明は、過食症を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４４６】
一実施形態では、本発明は、アテローム硬化症を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４４７】
一実施形態では、本発明は、高血圧を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４４８】
一実施形態では、本発明は、2型糖尿病を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合されていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４４９】
一実施形態では、本発明は、耐糖能障害を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４５０】
一実施形態では、本発明は、脂質異常症を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４５１】
一実施形態では、本発明は、冠状動脈性心疾患を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４５２】
一実施形態では、本発明は、脂肪肝を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい本発明による有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法に関する。
【０４５３】
一実施形態では、本発明は、2型糖尿病における疾患進行を遅延又は予防するため、肥満を治療するか、又は過体重を予防するため、食物摂取を減少させるため、エネルギー消費を上昇させるため、体重を減少させるため、耐糖能障害(IGT)から2型糖尿病への進行を遅延させるため； 2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させるため；食欲を調節するため；満腹を誘導するため；体重減少の成功後に体重回復を予防するため；過体重又は肥満に関連する疾患又は状況を治療するため；大食症を治療するため；過食症を治療するため；アテローム硬化症、高血圧、2型糖尿病、IGT、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、脂肪肝を処置するため、ベータ-ブロッカー中毒を治療するため、X線、CTスキャニング、及びNMRスキャニング等の技術を使用する胃腸管の調査に関連して有用な、胃腸管の運動を阻害するために使用するための医薬品を調製するための、本発明によるグルカゴン誘導体の使用に関する。
【０４５４】
一実施形態では、本発明は、新規の安定な遷延性GLP-1/グルカゴン受容体コアゴニスト、治療法における前記ペプチドの使用、患者に前記ペプチドを投与することを含む治療方法、並びに糖尿病、肥満、及び関連疾患及び条件を治療する際に使用するための医薬品を製造する際の前記ペプチドの使用に関する。
【０４５５】
一実施形態では、本発明の誘導体を、低血糖、インスリン誘発性低血糖、反応性低血糖、糖尿病性低血糖、非糖尿病性低血糖、空腹時低血糖、薬物誘発性低血糖、胃バイパス誘発性低血糖、妊娠時低血糖、アルコール誘発性低血糖、インスリノーマ、及び/又はフォン・ギールケ病を治療又は予防するために使用する。
【０４５６】
一実施形態では、本発明の誘導体は、胃腸管の運動性を阻害する際に使用するためのものであり、これは、X線、CTスキャニング、及びNMRスキャニング等の技術を使用する胃腸管の調査に関連して有用である。
【０４５７】
一実施形態では、上記の誘導体は、ベータ-ブロッカー中毒を治療する際に使用するためのものである。一実施形態では、誘導体は、脂肪肝を治療又は防止する際に使用するためのものである。一実施形態では、誘導体は、低血糖を治療又は防止する際に使用するためのものである。一実施形態では、誘導体は、インスリン誘発性低血糖を治療又は防止する際に使用するためのものである。一実施形態では、誘導体は、反応性低血糖を治療又は防止する際に使用するためのものである。一実施形態では、誘導体は、糖尿病性低血糖を治療又は防止する際に使用するためのものである。一実施形態では、誘導体は、非糖尿病性低血糖を治療又は防止する際に使用するためのものである。一実施形態では、誘導体は、空腹時低血糖を治療又は防止する際に使用するためのものである。一実施形態では、誘導体は、薬物誘発性低血糖を治療又は防止する際に使用するためのものである。一実施形態では、誘導体は、胃バイパス誘発性低血糖を治療又は防止する際に使用するためのものである。一実施形態では、誘導体は、妊娠時低血糖を治療又は防止する際に使用するためのものである。一実施形態では、誘導体は、アルコール誘発性低血糖を治療又は防止する際に使用するためのものである。一実施形態では、誘導体は、インスリノーマを治療又は防止する際に使用するためのものである。一実施形態では、誘導体は、フォン・ギールケ病を治療又は防止する際に使用するためのものである。
【０４５８】
一実施形態では、上記の誘導体を、誘導体の治療有効量を提供する投薬計画で投与する。本明細書で使用する場合、本発明の誘導体の「治療有効量」という用語は、所定の疾患及び/又はその合併症の臨床症状を治癒するか、緩和するか、又は部分的に阻止するのに十分な量を指す。これを達成するのに適当な量は、「治療有効量」と定義される。各目的のための有効量は、疾患又は損傷の重症度、さらには、対象の体重及び全身状況に左右されることになる。適切な投薬量の決定は、日常的な試験法を使用して、マトリックス値を構築し、そのマトリックス中の異なる点を試験することによって達成することができ、これらはすべて訓練を受けた医師又は獣医の通常の技術水準の範囲内であることが理解されるであろう。
【０４５９】
「治療」、「治療する」という用語、及び他のその変形は、本明細書で使用する場合、疾患又は障害等の状態に対抗することを目的とした患者の管理及び看護を指す。この用語は、症状及びその合併症を緩和するため、疾患、障害、若しくは状態の進行を遅延させるため、疾患、障害、若しくは状態を治癒若しくは解消するため、並びに/又は、状態を予防するため（ここで、予防は、疾患、状態、又は障害と闘うことを目的とした患者の管理及び看護として理解され、症状又は合併症の発病を予防するための該当する活性化合物（１又は複数）の投与を含む）に、該当する活性化合物（１又は複数）を投与すること等、患者が罹患している所定の状態のための治療の全範囲を含むことが意図されている。治療される患者は、好ましくは、哺乳動物、特に、ヒトであるが、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、又はブタ等の他の動物の治療も、本発明の範囲内である。
【０４６０】
中間体生成物
一実施形態では、本発明は、C末端アミド、及びグルカゴン（配列番号1）と比較して次の改変のいずれか1つを含むグルカゴンペプチドの形態の中間体生成物に関する：
a) [Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]；
b) [Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]；
c) [Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]；
d) [Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]；
e) [Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]；
f) [Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]；
g) [Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]；
h) [Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]；
i) [Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
j) [Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]；
k) [Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]；
l) [Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
m) Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]；
n) [Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]；
o) [Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]；
p) [Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
q) [Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；
r) [Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；
s) [Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；
t) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
u) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
v) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
w) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
x) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
y) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
z) [Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
aa) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
bb) [Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29]；
cc) [Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]；
dd) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
ee) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28]；
ff) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28]；
gg) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
hh) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
ii) [Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]；
jj) [Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]
kk) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]；
ll) [Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
mm) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
nn) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
oo) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
pp) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
qq) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
rr) [Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
ss) [Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
tt) [Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
uu) [Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
vv) [Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
ww) [Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
xx) [Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
yy) [Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
zz) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
aaa) [Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]；
bbb) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
ccc) [Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
ddd) [Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
eee) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]；
fff) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]；
ggg) [Acb2.Leu10.Arg12.Glu15.Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
hhh) [Aib2.Leu10.Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
iii) [Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
jjj) [Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]；
kkk) [Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]；
lll) [Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]；
mmm) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]；
nnn) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]；
ooo) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
ppp) [Aib2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
qqq) [Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
rrr) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]；
sss) [Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]；
ttt) [Aib2,Val10,Leu16,Leu27,Lys28]；
uuu) [Aib2,Val10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]；又は
vvv) [Aib2,Val10,Arg12,Leu16,Leu27,Lys28]；
又は薬学的に許容されるそれらの塩、アミド、若しくはエステル。
【０４６１】
一実施形態では、本発明は、C末端アミド、及びグルカゴン（配列番号1）と比較して上記で定義したとおり改変a)〜ppp)のいずれか1つを含むグルカゴンペプチドの形態の中間体生成物又は薬学的に許容されるその塩、アミド、若しくはエステルに関する。
【０４６２】
本発明のグルカゴン誘導体は、(i) 中間体グルカゴンペプチドの調製、続く(ii) 置換基の結合を含む段階的合成方法に従うことによって調製することができる。この方法の工程(i)は、保護アミノ酸を使用して、実験セクションに記載されているとおり標準的な固相合成法を使用して達成することができ；樹脂からの切断の後に、グルカゴンペプチドを、本明細書において実験セクションに記載されている分取HPLCを使用しての精製にかけて、中間体生成物を得ることができる。別法では、この方法の工程(i)、中間体生成物の調製を、WO2009/083549に記載の半組換え（semirecombinant）合成法を使用して実施することができる。この方法の工程(ii)、すなわち、最終生成物をもたらす中間体生成物への置換基の結合、更には、置換基自体の調製は、WO2009/083549に記載の方法を使用して達成することができる。
【０４６３】
発明の実施形態
本発明のグルカゴン誘導体は、次の非限定的実施形態の1つ又は複数によって更に特徴づけることができる：
1. 式Iのアミノ酸配列（配列番号4及び配列番号5に対応する）：
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
［式中、
X2は、Aib、Acb、又はAcprを表し；
X3は、Gln又はHisを表し；
X10は、Leu、Ile、又はValを表し；
X12は、Lys又はArgを表し；
X15は、Asp又はGluを表し；
X16は、Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val、又はLysを表し；
X17は、Arg又はLysを表し；
X18は、Arg、Ala、又はLysを表し；
X20は、Gln、Arg、Glu、Aib、又はLysを表し；
X21は、Asp、Glu、Ser、又はLysを表し；
X24は、Gln、Ala、Arg、Glu、Aib、又はLysを表し；
X27は、Met、Leu、又はValを表し；
X28は、Asn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu、又はLysを表し；
X29は、Thr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu、又はLysを表し；
X30は、Lysを表すか、又はX30は存在せず；
このアミノ酸配列は、12、16、17、18、20、21、24、28、29、及び/又は30位の1つ又は複数にリシン残基を含む］
を含むグルカゴン誘導体であって、前記グルカゴン誘導体は、親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基を含み、前記負荷電部分の1個は、親油性部分から遠位にあり、アミノ酸16、17、18、20、21、24、28、29、又は30位の1つ中のリシン残基のε位に結合しており；前記グルカゴン誘導体はC末端アミドである、グルカゴン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩又はプロドラッグ。
【０４６４】
2. 式Iのアミノ酸配列（配列番号2及び配列番号3に対応する）：
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
［式中、
X2は、Aib、Acb、又はAcprを表し；
X3は、Gln又はHisを表し；
X10は、Leu、Ile、又はValを表し；
X12は、Lys又はArgを表し；
X15は、Asp又はGluを表し；
X16は、Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val、又はLysを表し；
X17は、Arg又はLysを表し；
X18は、Arg、Ala、又はLysを表し；
X20は、Gln、Arg、Glu、Aib、又はLysを表し；
X21は、Asp、Glu、又はLysを表し；
X24は、Gln、Ala、Arg、Glu、Aib、又はLysを表し；
X27は、Met、Leu、又はValを表し；
X28は、Asn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu、又はLysを表し；
X29は、Thr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu、又はLysを表し；
X30は、Lysを表すか、又はX30は存在せず；
このアミノ酸配列は、12、16、17、18、20、21、24、28、29、及び/又は30位の1つ又は複数にリシン残基を含む］を含むグルカゴン誘導体であって、前記グルカゴン誘導体は、親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基を含み、前記負荷電部分の1個は、親油性部分から遠位にあり、アミノ酸16、17、18、20、21、24、28、29、又は30位の1つ中のリシン残基のε位に結合しており；前記グルカゴン誘導体はC末端アミドである、グルカゴン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩又はプロドラッグ。
【０４６５】
3. X2が、Aib、Acb、又はAcprを表し；
X3が、Gln又はHisを表し；
X10が、Leuを表し；
X12が、Lys又はArgを表し；
X15が、Asp又はGluを表し；
X16が、Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、又はLysを表し；
X17が、Arg又はLysを表し；
X18が、Arg又はAlaを表し；
X20が、Gln、Arg、Glu、又はLysを表し；
X21が、Asp、Glu、又はLysを表し；
X24が、Gln、Ala、Arg、又はLysを表し；
X27が、Met、Leu、又はValを表し；
X28が、Asn、Ser、又はLysを表し；
X29が、Thr、Gly、又はLysを表し；
X30が、Lysを表すか、又はX30が存在しない、
上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４６６】
4. 置換基が、親油性部分及び3個以上の負荷電部分を含む置換基を含み、前記負荷電部分の1個は、親油性部分から遠位にあり、前記置換基が、上記グルカゴン誘導体の次のアミノ酸位16、17、18、20、21、24、28、29、及び/又は30位の1つ中のLysのε位に結合している、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４６７】
5. X2が、Aib、Acb、又はAcprを表し；
X3が、Gln又はHisを表し；
X10が、Leuを表し；
X12が、Lys又はArgを表し；
X15が、Asp又はGluを表し；
X16が、Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、又はLysを表し；
X17が、Arg又はLysを表し；
X18が、Arg又はAlaを表し；
X20が、Gln、Arg、Glu、又はLysを表し；
X21が、Asp、Glu、又はLysを表し；
X24が、Gln、Ala、Arg、又はLysを表し；
X27が、Met、Leu、又はValを表し；
X28が、Asn、Ser、又はLysを表し；
X29が、Thr、Gly、又はLysを表し；
X30が、Lysを表すか、又はX30が存在しない、
上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４６８】
6. X2がAib、Acb、又はAcprを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
7. X2がAibを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
8. X2がAcbを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
9. X2がAcprを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４６９】
10. X3がGln又はHisを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
11. X3がGlnを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
12. X3がHisを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４７０】
13. X10がLeu、Ile、又はValを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
14. X10がLeuを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
15. X10がIleを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
16. X10がValを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４７１】
17. X12がLys又はArgを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
18. X12がLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
19. X12がArgを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４７２】
20. X15がAsp又はGluを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
21. X15がAspを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
22. X15がGluを表す、先行実施形態のいずれか1つによるグルカゴン誘導体。
【０４７３】
23. X16がSer、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val、又はLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
24. X16がSer、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、又はLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
25. X16がSer、Ala、Leu、Thr、Glu、又はLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
26. X16がAla、Leu、Thr、Glu、又はLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
27. X16がSerを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
28. X16がAlaを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
29. X16がLeuを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
30. X16がThrを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
31. X16がGluを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
32. X16がLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４７４】
33. X17がArg又はLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
34. X17がArgを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
35. X17がLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４７５】
36. X18がArg又はAlaを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
37. X18がArgを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
38. X18がAlaを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４７６】
39. X20がGln、Arg、Glu、Aib、又はLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
40. X20がGln、Arg、Glu、又はLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
41. X20がGlnを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
42. X20がArgを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
43. X20がGluを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
44. X20がLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４７７】
45. X21がAsp、Glu、又はLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
46. X21がGlu又はLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
47. X21がAspを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
48. X21がGluを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
49. X21がLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４７８】
50. X24がGln、Ala、Arg、Glu、Aib、又はLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
51. X24がGln、Ala、Arg、又はLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
52. X24がGlnを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
53. X24がAlaを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
54. X24がArgを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
55. X24がLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４７９】
56. X27がMet、Leu、又はValを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
57. X27がLeu又はValを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
58. X27がMetを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
59. X27がLeuを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
60. X27がValを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４８０】
61. X28がAsn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu、又はLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
62. X28がAsn、Ser、又はLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
63. X28がAsnを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
64. X28がSerを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
65. X28がLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４８１】
66. X29がThr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu、又はLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
67. X29がThr、Gly、又はLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
68. X29がGly、又はLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
69. X29がThrを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
70. X29がGlyを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
71. X29がLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４８２】
72. X30がLysを表す、又はX30が存在しない、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
73. X30がLysを表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
74. X30が存在しない、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４８３】
75. X2が、Aibを表し；
X20が、Argを表し；
X21が、Gluを表す、
上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４８４】
76. 次のアミノ酸置換：
[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]；
[Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]；
[Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]；
[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]；
[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]；
[Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]；
[Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]；
[Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；
[Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；
[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；
[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29]；
[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]；
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28]；
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28]；
[Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]；
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]；
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]；及び
[Aib2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]
のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４８５】
77. 次のアミノ酸置換：
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；及び
[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]
のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４８６】
78. 次のアミノ酸置換：
[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；及び
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]
のいずれか1つを有するアミノ酸配列を含む、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４８７】
79. 次のアミノ酸置換：
[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]
を有するアミノ酸配列を含む、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４８８】
80. 次のアミノ酸置換：
[Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]
を有するアミノ酸配列を含む、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４８９】
81. アミノ酸配列が、12、16、17、18、20、21、24、28、29、及び/又は30位の1つ又は複数にリシン残基を含む、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
82. アミノ酸配列が、12、16、17、18、20、21、24、28、29、及び/又は30位の1つ、2つ、又は3つにリシン残基を含む、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
83. アミノ酸配列が、12、16、17、18、20、21、24、28、29、及び/又は30位の1つ又は2つにリシン残基を含む、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
84. アミノ酸配列が、12、16、17、18、20、21、24、28、29、及び/又は30位の2つ；特に、12及び28位にリシン残基を含む、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
85. アミノ酸配列が、12、16、17、18、20、21、24、28、29、又は30位にリシン残基を含む、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４９０】
86. 親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基が、16、21、24、28、29、又は30位のリシン残基のε位に結合している、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
87. 親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基が、16、21、24、28、29、又は30位のリシン残基のε位に結合している、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
88. 親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基が、16、24、28、29、又は30位のリシン残基のε位に結合している、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
89. 親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基が、24、28、29、又は30位のリシン残基のε位に結合している、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
90. 親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基が、28、29、及び30位のリシン残基のε位に結合している、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
91. 親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基が、28位のリシン残基のε位に結合している、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４９１】
92. 親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基が、式IIの置換基：
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-
［式中、
Z1-は、式IIaの構造
【０４９２】
【化９１】
2019167361.tif 000094
【０４９３】
（ここで、nは、6〜20であり；記号*は、隣接する架橋基の窒素との結合点を表す）を表し；
Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-は、架橋基を表し、Z2〜Z10はそれぞれ個別に、次のアミノ酸残基：Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、又はAdoのいずれか1つによって表されるか；又はZ2〜Z10の1個又は複数の残基は存在しないが；ただし、残基Z2〜Z10の少なくとも2個は存在することを条件とし；
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-は合わせて、少なくとも3個の負電荷を含有し；
前記置換基は、式IによるLys残基のε位に結合している］
である、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４９４】
93. 式IIのZ1が、式IIaによる構造：
【０４９５】
【化９２】
2019167361.tif 000095
【０４９６】
［式中、
nは、6〜20の範囲の整数を表し；
記号*は、隣接する基の窒素との結合点を表す］を表し、
Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10が個別に、次のアミノ酸：Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、及びAdoによって表されるか；又はZ2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10の1個又は複数は存在しなくてもよいが；ただし、残基Z2〜Z10の少なくとも2個は存在することを条件とし；
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-は合わせて、少なくとも3個の負電荷を含有し；
前記置換基は、式IによるLys残基のε位に結合している、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４９７】
94. 式IIaのZ1中のnが、14、16、又は18を表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
95. 式IIaのZ1中のnが、14を表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
96. 式IIaのZ1中のnが、16を表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
97. 式IIaのZ1中のnが、18を表す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０４９８】
98. 前記置換基が、次の9つの式（Chem.A〜Chem.I）のいずれか1つによる構造を表し、*は、式IのLys残基のε位の窒素原子との結合点を示す、上記の式Iのグルカゴン誘導体：
【０４９９】
【化９３】
2019167361.tif 000096
【化９４】
2019167361.tif 000097
【化９５】
2019167361.tif 000098
【０５００】
99. 前記置換基が、次の式（Chem.J）による構造を表し、*が、式IのLys残基のε位の窒素原子との結合点を示す、上記の式Iのグルカゴン誘導体：
【０５０１】
【化９６】
2019167361.tif 000099
【０５０２】
100. 前記置換基が、上記のChem.A〜Chem.Iのいずれか1つによる構造を表し、*が、式IによるLys残基のε位の窒素原子との結合点を示す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
101. 前記置換基が、上記の式Chem.B、Chem.C、若しくはChem.Hによるか、又は式Chem.Jによる構造を表し、*が、式IによるLys残基のε位の窒素原子との結合点を示す、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
【０５０３】
102. Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド；
Nε21-(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド；
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド；
Nα-([Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]-グルカゴニル)-Nε[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]Lys アミド；
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド；
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド；
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29]-グルカゴンアミド；
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε284S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド；
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド；
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；及び
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
からなる群から選択される本発明のグルカゴン誘導体。
【０５０４】
103. Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Leu16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド；及び
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Arg12,Leu16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
からなる群から選択される本発明のグルカゴン誘導体。
【０５０５】
104. Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミドである、本発明のグルカゴン誘導体。
【０５０６】
本発明の更なる実施形態は、以下に関する：
105. GLP-1及びグルカゴン受容体コアゴニストである、上記の式Iのグルカゴン誘導体。
106. 前記置換基が、アルブミンに非共有結合で結合している、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
107. 前記置換基が、生理学的pHで負荷電である、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
【０５０７】
108. DPPIV保護化合物である、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
109. DPPIV安定化されている、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
【０５０８】
110. グルカゴン受容体のアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
111. EC50<10nMを有するグルカゴン受容体のアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
112. EC50<1nMを有するグルカゴン受容体のアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
113. EC50<100pMを有するグルカゴン受容体のアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
114. EC50<10pMを有するグルカゴン受容体のアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
【０５０９】
115. GLP-1受容体のアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
116. EC50<100pMを有するGLP-1受容体のアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
117. EC50<50pMを有するGLP-1受容体のアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
118. EC50<10pMを有するGLP-1受容体のアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
119. EC50<100pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<1nMを有するアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
120. EC50<50pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<1nMを有するアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
121. EC50<10pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<1nMを有するアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
122. EC50<50pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<100pMを有するアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
123. EC50<10pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<100pMを有するアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
124. EC50<10pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<50pMを有するアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
125. EC50<1pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<50pMを有するアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
126. EC50<10pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<10pMを有するアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
127. GLP-1受容体に対するEC50<グルカゴン受容体に対するEC50であるGLP-1/グルカゴンコアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
128. GLP-1受容体に対するEC50（例えば、pMで）がグルカゴン受容体に対するEC50(例えば、pMで)よりも大きいGLP-1/グルカゴンコアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
【０５１０】
本発明の更なる実施形態は、次の組み合わせに関する：
129. GLP-1化合物又はインスリン化合物と組み合わせた、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
130. GLP-1化合物と組み合わせた、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
131. インスリン化合物と組み合わせた、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
【０５１１】
132. GLP-1化合物が、
N-ε26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノ-ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37)：
【０５１２】
【化９７】
2019167361.tif 000100
【０５１３】
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デサミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)：
【０５１４】
【化９８】
2019167361.tif 000101
【０５１５】
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)：
【０５１６】
【化９９】
2019167361.tif 000102
【０５１７】
及び
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37)：
【０５１８】
【化１００】
2019167361.tif 000103
【０５１９】
並びに薬学的に許容されるそれらの塩、アミド、アルキル、又はエステルからなる群から選択される、実施形態123〜125のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
【０５２０】
133. インスリン化合物が：
N-ε-B29-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリル]デスB30ヒトインスリン
【０５２１】
【化１０１】
2019167361.tif 000104
【０５２２】
である、実施形態129〜132のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
【０５２３】
本発明の他の実施形態は、医薬組成物に関する：
134. 実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体を含み、任意選択により1種又は複数の薬学的に許容される添加剤を含んでもよい、医薬組成物。
135. 1種又は複数の追加の治療活性化合物又は物質を更に含む、実施形態134に記載の医薬組成物。
136. 前記追加の治療活性化合物がGLP-1化合物又はインスリン化合物である、実施形態135に記載の医薬組成物。
137. 前記追加の治療活性化合物がGLP-1化合物である、実施形態136に記載の医薬組成物。
138. 前記追加の治療活性化合物がインスリン化合物である、実施形態136又は137に記載の医薬組成物。
【０５２４】
139. GLP-1化合物が、
N-ε26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノ-ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37)：
【０５２５】
【化１０２】
2019167361.tif 000105
【０５２６】
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デサミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)：
【０５２７】
【化１０３】
2019167361.tif 000106
【０５２８】
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)：
【０５２９】
【化１０４】
2019167361.tif 000107
【０５３０】
及び
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37)：
【０５３１】
【化１０５】
2019167361.tif 000108
【０５３２】
並びに薬学的に許容されるそれらの塩、アミド、アルキル、又はエステルからなる群から選択される、実施形態136〜138のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５３３】
140. インスリン化合物が、
N-ε-B29-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリル]デスB30ヒトインスリン
【０５３４】
【化１０６】
2019167361.tif 000109
【０５３５】
である、実施形態130〜133のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５３６】
141. 実施形態1〜128のいずれかに記載のグルカゴン誘導体約0.01mg〜約1000mg、例えば、約0.1mg〜約500mg、約0.5mg〜約5mg、例えば、約0.5mg〜約200mg等を含む単位剤形での、実施形態128〜134のいずれか1つに記載の医薬組成物。
142. 非経口投与に適している、実施形態126〜138のいずれか1つに記載の医薬組成物。
143. 治療法において使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
【０５３７】
本発明の更なる実施形態は、次のものに関する：
144. 高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、及び肥満の治療又は予防において使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
145. 2型糖尿病における疾患進行の遅延又は予防において使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
146. 肥満の治療又は過体重の予防において使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
147. 食物摂取を減少させるために使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
148. エネルギー消費を上昇させる際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
149. 体重を減少させる際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
150. 耐糖能障害(IGT)から2型糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
151. 2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
152. 食欲を調節する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
153. 満腹を誘導する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
154. 体重減少の成功後の体重増加を予防する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
155. 過体重又は肥満に関連する疾患又は状態を処置する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
【０５３８】
156. 大食症を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
157. 過食症を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
158. アテローム硬化症を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
159. 高血圧を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
160. 2型糖尿病を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
161. 耐糖能障害を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
162. 脂質異常症を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
163. 冠状動脈性心疾患を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
164. 脂肪肝を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
【０５３９】
本発明の更なる実施形態は、次の方法に関する：
165. 低血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、及び肥満を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
166. 2型糖尿病における疾患進行を遅延又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
167. 肥満を治療するか、又は過体重を予防するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
168. 食物摂取を低減するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
169. エネルギー消費を上昇させる際に使用する方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
170. 体重を減少させる際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
171. 耐糖能障害(IGT)から2型糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
172. 2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
173. 食欲を調節する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
174. 満腹を誘導する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
175. 体重減少の成功後の体重回復を予防する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
176. 過体重又は肥満に関連する疾患又は状況を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
177. 大食症を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
178. 過食症を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
【０５４０】
179. アテローム硬化症を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
180. 高血圧を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
181. 2型糖尿病を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
182. 耐糖能障害を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
183. 脂質異常症を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
184. 冠状動脈性心疾患を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
185. 脂肪肝を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜128のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
【０５４１】
本発明の更なる実施形態は、次の使用に関する：
186. 医薬品を調製するための、実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体の使用。
187. 高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、及び肥満を治療又は予防するための医薬品を調製するための、実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体の使用。
188. 2型糖尿病における疾患進行を遅延又は予防するため、肥満を治療するか、又は過体重を予防するため、食物摂取を減少させるため、エネルギー消費を上昇させるため、体重を減少させるため、耐糖能障害(IGT)から2型糖尿病への進行を遅延させるため；2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させるため；食欲を調節するため；満腹を誘導するため；体重減少の成功後に体重回復を予防するため；過体重又は肥満に関連する疾患又は状況を治療するため；大食症を治療するため；過食症を治療するため；アテローム硬化症、高血圧、2型糖尿病、IGT、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、脂肪肝を処置するため、ベータ-ブロッカー中毒を治療するため、X線、CTスキャニング、及びNMRスキャニング等の技術を使用する胃腸管の調査に関連して有用な、胃腸管の運動を阻害するために使用するための医薬品を調製するための、実施形態1〜128のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体の使用。
【０５４２】
本発明の更なる実施形態は、次のものに関する：
189. ThT原線維形成アッセイにおいて70%超の回収率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
190. ThT原線維形成アッセイにおいて90%超の回収率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
191. ThT原線維形成アッセイにおいて約100%の回収率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
192. ThT原線維形成アッセイにおいて7時間超のラグタイムを有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
193. ThT原線維形成アッセイにおいて20時間超のラグタイムを有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
194. ThT原線維形成アッセイにおいて45時間超のラグタイムを有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
195. 前記ThT原線維形成アッセイが、本明細書において実施例76に記載されているとおりである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
196. 化学的安定性アッセイにおいて、14%未満の分解率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
197. 化学的安定性アッセイにおいて、13%未満の分解率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
198. 化学的安定性アッセイにおいて、12%未満の分解率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
199. 化学的安定性アッセイにおいて、10%未満の分解率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
200. 化学的安定性アッセイにおいて、9%未満の分解率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
201. 化学的安定性アッセイにおいて、7%未満の分解率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
202. 化学的安定性アッセイにおいて、5%未満の分解率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
203. 化学的安定性アッセイにおいて、3%未満の分解率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
204. 化学的安定性アッセイにおいて、2%未満の分解率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
205. 前記化学的安定性アッセイが、本明細書において実施例79に記載されているとおりである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
206. グルカゴン受容体についてと同様にGLP-1受容体についても選択的である、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
207. 医療において使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい先行実施形態のいずれかにおいて定義されているグルカゴン誘導体。
208. i) 肥満を治療し、過体重を予防し、かつ/若しくは体重を減少させ、かつ/又はii) 高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、及び/若しくは1型糖尿病を治療若しくは予防するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態207に記載のグルカゴン誘導体。
【０５４３】
本発明の更なる実施形態
本発明は、次の更なる非限定的実施形態によって更に説明することができる：
1. （式I）（配列番号2及び配列番号3）：
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 （式I）
［式中、
X2は、Aib、Acb、又はAcprであり、
X3は、Gln又はHisであり、
X10は、Leu、Ile、又はValであり、
X12は、Lys又はArgであり、
X15は、Asp又はGluであり、
X16は、Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val、又はLysであり、
X17は、Arg又はLysであり、
X18は、Arg、Ala又はLysであり、
X20は、Gln、Arg、Glu、Aib、又はLysであり、
X21は、Asp、Glu、又はLysであり、
X24は、Gln、Ala、Arg、Glu、Aib、又はLysであり、
X27は、Met、Leu、又はValであり、
X28は、Asn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu、又はLysであり、
X29は、Thr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu、又はLysであり、
X30は、存在しないか、又はLysである］
及び親油性部分及び少なくとも3個の負荷電部分を含む置換基を含むグルカゴン誘導体であって、前記負荷電部分の1個は、親油性部分から遠位にあり、前記置換基は、前記グルカゴン誘導体の次のアミノ酸位：16、17、18、20、21、24、28、29、及び/又は30位の1個の中のリシン残基のε位に結合しており、前記グルカゴン誘導体はC末端アミドである、グルカゴン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグ。
2. GLP-1及びグルカゴン受容体コアゴニストである、実施形態1に記載のグルカゴン誘導体。
【０５４４】
3. X2がAibである、実施形態2に記載のグルカゴン誘導体。
4. X2がAcbである、実施形態2に記載のグルカゴン誘導体。
5. X2がAcprである、実施形態2に記載のグルカゴン誘導体。
【０５４５】
6. X3がGlnである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
7. X3がHisである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
【０５４６】
8. X10がLeuである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
9. X10がIleである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
10. X10がValである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
【０５４７】
11. X12がLysである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
12. X12がArgである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
【０５４８】
13. X15がAspである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
14. X15がGluである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
【０５４９】
15. X16がSer、Ala、Leu、Thr、Glu、又はLysである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
16. X16がSerである、実施形態15に記載のグルカゴン誘導体。
17. X16がAla、Leu、Thr、Glu、又はLysである、実施形態15に記載のグルカゴン誘導体。
18. X16がAlaである、実施形態15に記載のグルカゴン誘導体。
19. X16がLeuである、実施形態15に記載のグルカゴン誘導体。
20. X16がThrである、実施形態15に記載のグルカゴン誘導体。
21. X16がGluである、実施形態15に記載のグルカゴン誘導体。
22. X16がLysである、実施形態15に記載のグルカゴン誘導体。
【０５５０】
23. X17がArgである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
24. X17がLysである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
【０５５１】
25. X18がArg又はAlaである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
26. X18がArgである、実施形態25に記載のグルカゴン誘導体。
27. X18がAlaである、実施形態25に記載のグルカゴン誘導体。
【０５５２】
28. X20がGln、Arg、Glu、又はLysである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
29. X20がGlnである、実施形態28に記載のグルカゴン誘導体。
30. X20がArgである、実施形態28に記載のグルカゴン誘導体。
31. X20がGluである、実施形態28に記載のグルカゴン誘導体。
32. X20がLysである、実施形態28に記載のグルカゴン誘導体。
【０５５３】
33. X21がAspである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
34. X21がGlu又はLysである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
35. X21がGluである、実施形態34に記載のグルカゴン誘導体。
36. X21がLysである、実施形態34に記載のグルカゴン誘導体。
【０５５４】
37. X24がGln、Ala、Arg、又はLysである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
38. X24がGlnである、実施形態37に記載のグルカゴン誘導体。
39. X24がAlaである、実施形態37に記載のグルカゴン誘導体。
40. X24がArgである、実施形態37に記載のグルカゴン誘導体。
41. X24がLysである、実施形態37に記載のグルカゴン誘導体。
【０５５５】
42. X27がMet、Leu、又はValである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
43. X27がMetである、実施形態42に記載のグルカゴン誘導体。
44. X27がLeuである、実施形態42に記載のグルカゴン誘導体。
45. X27がValである、実施形態42に記載のグルカゴン誘導体。
【０５５６】
46. X28がAsn、Ser、又はLysである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
47. X28がAsnである、実施形態46に記載のグルカゴン誘導体。
48. X28がSerである、実施形態46に記載のグルカゴン誘導体。
49. X28がLysである、実施形態46に記載のグルカゴン誘導体。
【０５５７】
50. X29がThr、Gly、又はLysである、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
51. X29がGly又はLysである、実施形態50に記載のグルカゴン誘導体。
52. X29がThrである、実施形態50に記載のグルカゴン誘導体。
53. X29がGlyである、実施形態50に記載のグルカゴン誘導体。
54. X29がLysである、実施形態50に記載のグルカゴン誘導体。
【０５５８】
55. X30が存在しない、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
56. X30がLysである、実施形態1〜54のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
【０５５９】
57. X2がAibを表し、X20がArgを表し、X21がGluを表す、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
【０５６０】
58. アミノ酸置換が、
(i) 2Acb、10L、12R、16L、20R、27L、28K；
(ii) 2Acb、10L、15E、16E、20R、27L 28K；
(iii) 2Acb、10L、15E、17K、20R、21E、27L、28K；
(iv) 2Acb、10L、15E、20R、21E、27L,28K；
(v) 2Acb、10L、16L、17K、20R、21E、27L、28K；
(vi) 2Acb、10L、16L、20R、21E、27L、28K；
(vii) 2Acb、10L、16L、20R、27L、28K；
(viii) 2Acb、3H、10L、15E、27L、28K；
(ix) 2Acpr、10L、15E、20R、21E、27L、28K；
(x) 2Aib、10L、15E、17K、18A、20R、21E、27L、28K；
(xi) 2Aib、10L、15E、17K、20R、21E、27L、28K；
(xii) 2Aib、10L、15E、20R、21E、27L、28K；
(xiii) 2Aib、10L、16A、20R、21E、27L、28K；
(xiv) 2Aib、10L、16E、20K、27L、28S、29K；
(xv) 2Aib、10L、16K、17K、18A、20R、21E、24A、27L；
(xvi) 2Aib、10L、16K、17K、21E、27L；
(xvii) 2Aib、10L、16K、18A、20R、21E、24A、27L；
(xviii) 2Aib、10L、16K、20E、27L、28S、29K；
(xix) 2Aib、10L、16K、20R、21E、24A、27L；
(xx) 2Aib、10L、16K、20R、21E、27L；
(xxi) 2Aib、10L、16K、20R、27L、28S；
(xxii) 2Aib、10L、16K、21E、27L；
(xxiii) 2Aib、10L、16K、21E、27V、28K、29G；
(xxiv) 2Aib、10L、16L、17K、20R、21E、27L、28K；
(xxv) 2Aib、10L、16L、20R、21E、27L、29K；
(xxvi) 2Aib、10L、16T、20K、27L、28S、29K；
(xxvii) 2Aib、10L、16T、24R、27L、28S、29K；
(xxviii) 2Aib、10L、17K、18A、21E、27L、29K；
(xxix) 2Aib、10L、18A、20R、21E、27L、29K；
(xxx) 2Aib、10L、20R、21E、23I、27L、29K；
(xxxi) 2Aib、10L、20R、21E、27L、29K；
(xxxii) 2Aib、10L、20R、21K、27L、28S；
(xxxiii) 2Aib、10L、20R、24K、27L、28S；
(xxxiv) 2Aib、10L、20R、27L、28K；
(xxxv) 2Aib、10L、20R、27L、28S、29K；
(xxxvi) 2Aib、10L、20R、27L、28S、30K；
(xxxvii) 2Aib、3H、10L、15E、16K、20R、21E、24A、27L、28S；
(xxxviii) 2Aib、3H、10L、15E、17K、20R、21E、27L、28K；
(xxxix) 2Aib、3H、10L、15E、20R、21E、24A、27L、28K；
(xl) 2Aib、3H、10L、15E、20R、21E、27L、28K又は
(xli) 2Aib、3H、10L、15E、20R、27L、28K
である、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
【０５６１】
59. 前記置換基が、式II：
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- [II]
［式中、
Z1は、式IIaによる構造
【０５６２】
【化１０７】
2019167361.tif 000110
【０５６３】
（式IIa中のnは、6〜20であり、式Z1中の記号*は、隣接する基の窒素との結合点を表す）表し；Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10は個別に、次のアミノ酸：Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、及びAdoによって表されるか、又は存在せず、
残基Z2〜Z10の少なくとも2個は存在し、
前記置換基は、式IのLysのε位に結合しており、
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10は合わせて、少なくとも3個の負電荷を含有する］
を有する、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
60. 式IIのZ1中のnが14、16、又は18である、実施形態59に記載のグルカゴン誘導体。
61. 式IIのZ1中のnが14である、実施形態59に記載のグルカゴン誘導体。
62. 式IIのZ1中のnが16である、実施形態59に記載のグルカゴン誘導体。
63. 式IIのZ1中のnが18である、実施形態59に記載のグルカゴン誘導体。
【０５６４】
64. 前記置換基が、下式の1つによる構造を表し、*が、式IのLysのε位にある窒素との結合点を示す、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体：
【０５６５】
【化１０８】
2019167361.tif 000111
【化１０９】
2019167361.tif 000112
【０５６６】
65. 前記置換基が、アルブミンに非共有結合で結合している、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
66. 前置換基が、生理学的pHで負荷電である、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
【０５６７】
67. Chem.1；Chem.2；Chem.3；Chem.4；Chem.5；Chem.6；Chem.7；Chem.8；Chem.9；Chem.10；Chem.11；Chem.12；Chem.13；Chem.14；Chem.15；Chem.16；Chem.17；Chem.18；Chem.19；Chem.20；Chem.21；Chem.22；Chem.23；Chem.24；Chem.25；Chem.26；Chem.27；Chem.28；Chem.29；Chem.30；Chem.31；Chem.32；Chem.33；Chem.34；Chem.35；Chem.36；Chem.37；Chem.38；Chem.39；Chem.40；Chem.41；Chem.42；Chem.43；Chem.44；Chem.45；Chem.46；Chem.47；Chem.48；Chem.49、及びChem.50からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
【０５６８】
本発明の更なる実施形態は、以下に関する：
68. DPPIV保護化合物である、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
69. DPPIV安定化されている、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
【０５６９】
70. グルカゴン受容体のアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
71. EC50<10nMを有するグルカゴン受容体のアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
72. EC50<1nMを有するグルカゴン受容体のアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
73. EC50<100pMを有するグルカゴン受容体のアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
74. EC50<10pMを有するグルカゴン受容体のアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
【０５７０】
75. GLP-1受容体のアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
76. EC50<100pMを有するGLP-1受容体のアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
77. EC50<50pMを有するGLP-1受容体のアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
78. EC50<10pMを有するGLP-1受容体のアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
【０５７１】
79. EC50<100pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<1nMを有するアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
80. EC50<50pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<1nMを有するアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
81. EC50<10pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<1nMを有するアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
82. EC50<50pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<100pMを有するアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
83. EC50<10pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<100pMを有するアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
84. EC50<10pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<50pMを有するアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
85. EC50<10pMを有するGLP-1受容体の、及びグルカゴン受容体に対してはEC50<10pMを有するアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
86. GLP-1受容体に対するEC50<グルカゴン受容体に対するEC50であるGLP-1/グルカゴンコアゴニストである、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
【０５７２】
本発明の更なる実施形態は、次の組み合わせに関する：
87. GLP-1化合物又はインスリン化合物と組み合わせた、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
88. GLP-1化合物と組み合わせた、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
89. インスリン化合物と組み合わせた、先行実施形態のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
【０５７３】
90. GLP-1化合物が、
Nε26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノ-ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37)：
【０５７４】
【化１１０】
2019167361.tif 000113
【０５７５】
Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デサミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)：
【０５７６】
【化１１１】
2019167361.tif 000114
【０５７７】
Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)：
【０５７８】
【化１１２】
2019167361.tif 000115
【０５７９】
Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37)：
【０５８０】
【化１１３】
2019167361.tif 000116
【０５８１】
並びに薬学的に許容されるそれらの塩、アミド、アルキル、又はエステルからなる群から選択される、実施形態88に記載のグルカゴン誘導体。
【０５８２】
91. インスリン化合物が：
N-ε-B29-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリル]デスB30ヒトインスリン
【０５８３】
【化１１４】
2019167361.tif 000117
【０５８４】
である、実施形態89に記載のグルカゴン誘導体。
【０５８５】
本発明の他の実施形態は、医薬組成物に関する：
92. 実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体を含む、医薬組成物。
93. 1種又は複数の追加の治療活性化合物又は物質を更に含む、実施形態92に記載の医薬組成物。
94. 前記追加の治療活性化合物がGLP-1化合物又はインスリン化合物である、実施形態93に記載の医薬組成物。
95. 前記追加の治療活性化合物がGLP-1化合物である、実施形態94に記載の医薬組成物。
96. 前記追加の治療活性化合物がインスリン化合物である、実施形態94に記載の医薬組成物。
【０５８６】
97. GLP-1化合物が、
N-ε26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノ-ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37)：
【０５８７】
【化１１５】
2019167361.tif 000118
【０５８８】
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デサミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)：
【０５８９】
【化１１６】
2019167361.tif 000119
【０５９０】
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)：
【０５９１】
【化１１７】
2019167361.tif 000120
【０５９２】
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37)：
【０５９３】
【化１１８】
2019167361.tif 000121
【０５９４】
並びに薬学的に許容されるそれらの塩、アミド、アルキル、又はエステルからなる群から選択される、実施形態95に記載の医薬組成物。
【０５９５】
98. インスリン化合物が、
N-ε-B29-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリル]デスB30ヒトインスリン
【０５９６】
【化１１９】
2019167361.tif 000122
【０５９７】
である、実施形態96に記載の医薬組成物。
【０５９８】
99. 実施形態1〜91のいずれかに記載のグルカゴン誘導体約0.01mg〜約1000mg、例えば、約0.1mg〜約500mg、約0.5mg〜約5mg、例えば、約0.5mg〜約200mg等を含む単位剤形での、実施形態92〜98のいずれか1つに記載の医薬組成物。
100. 非経口投与に適している、実施形態92〜99のいずれか1つに記載の医薬組成物。
101. 療法において使用するための、実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
【０５９９】
本発明の更なる実施形態は、次のものに関する：
102. 高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、及び肥満の治療又は予防において使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
103. 2型糖尿病における疾患進行の遅延又は予防において使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
104. 肥満の治療又は過体重の予防において使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
105. 食物摂取を減少させるために使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
106. エネルギー消費を上昇させる際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
107. 体重を減少させる際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
108. 耐糖能障害(IGT)から2型糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
109. 2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
110. 食欲を調節する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
111. 満腹を誘導する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
112. 体重減少の成功後の体重増加を予防する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
113. 過体重又は肥満に関連する疾患又は状況を処置する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
114. 大食症を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
115. 過食症を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
116. アテローム硬化症を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
117. 高血圧を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
118. 2型糖尿病を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
119. 耐糖能障害を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
120. 脂質異常症を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
121. 冠状動脈性心疾患を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
122. 脂肪肝を治療する際に使用するための、任意選択により1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わされていてもよい実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体。
【０６００】
本発明の更なる実施形態は、次の方法に関する：
123. 低血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、及び肥満を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
124. 2型糖尿病における疾患進行を遅延又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
125. 肥満を治療するか、又は過体重を予防するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
126. 食物摂取を低減するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
127. エネルギー消費を上昇させる際に使用する方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
128. 体重を減少させる際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
129. 耐糖能障害(IGT)から2型糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
130. 2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
131. 食欲を調節する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
132. 満腹を誘導する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
133. 体重減少の成功後の体重回復を予防する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
134. 過体重又は肥満に関連する疾患又は状況を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
135. 大食症を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
136. 過食症を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
137. アテローム硬化症を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
138. 高血圧を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
139. 2型糖尿病を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む。
140. 耐糖能障害を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
141. 脂質異常症を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
142. 冠状動脈性心疾患を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
143. 脂肪肝を治療する際に使用するための方法であって、それを必要とする患者に、任意選択により場合によっては1種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて、実施形態1〜91のいずれかに記載の有効量のグルカゴン誘導体を投与することを含む方法。
【０６０１】
本発明の更なる実施形態は、次の使用に関する：
144. 医薬品を調製するための、実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体の使用。
145. 高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、及び肥満を治療又は予防するための医薬品を調製するための、実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体の使用。
146. 2型糖尿病における疾患進行を遅延又は予防するため、肥満を治療するか、又は過体重を予防するため、食物摂取を減少させるため、エネルギー消費を上昇させるため、体重を減少させるため、耐糖能障害(IGT)から2型糖尿病への進行を遅延させるため； 2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させるため；食欲を調節するため；満腹を誘導するため；体重減少の成功後に体重回復を予防するため；過体重又は肥満に関連する疾患又は状況を治療するため；大食症を治療するため；過食症を治療するため；アテローム硬化症、高血圧、2型糖尿病、IGT、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、脂肪肝を処置するため、ベータ-ブロッカー中毒を治療するため、X線、CTスキャニング、及びNMRスキャニング等の技術を使用する胃腸管の調査に関連して有用な、胃腸管の運動を阻害するために使用するための医薬品を調製するための、実施形態1〜91のいずれか1つに記載のグルカゴン誘導体の使用。
【０６０２】
本発明の更なる実施形態は、次にものに関する：
147. ThT原線維形成アッセイにおいて70%超の回収率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
148. ThT原線維形成アッセイにおいて90%超の回収率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
149. ThT原線維形成アッセイにおいて約100%の回収率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
150. ThT原線維形成アッセイにおいて7時間超のラグタイムを有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
151. ThT原線維形成アッセイにおいて20時間超のラグタイムを有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
152. ThT原線維形成アッセイにおいて45時間超のラグタイムを有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
153. 化学的安定性アッセイにおいて、14%未満の分解率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
154. 化学的安定性アッセイにおいて、13%未満の分解率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
155. 化学的安定性アッセイにおいて、12%未満の分解率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
156. 化学的安定性アッセイにおいて、10%未満の分解率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
157. 化学的安定性アッセイにおいて、9%未満の分解率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
158. 化学的安定性アッセイにおいて、7%未満の分解率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
159. 化学的安定性アッセイにおいて、5%未満の分解率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
160. 化学的安定性アッセイにおいて、3%未満の分解率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
161. 化学的安定性アッセイにおいて、2%未満の分解率を有する、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
162. グルカゴン受容体についてと同様にGLP-1受容体についても選択的である、先行実施形態のいずれかに記載のグルカゴン誘導体。
【実施例】
【０６０３】
本発明を、次の実施例を参照して更に例示するが、これらの実施例は、特許請求の範囲のとおりの本発明の範囲を何らかの方式で限定することを意図したものではない。
【０６０４】
略語のリスト
BOC：tert-ブチルオキシカルボニル
DCM：ジクロロメタン
DIC：ジイソプロピルカルボジイミド
Fmoc：9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HOAt：1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
LCMS：液体クロマトグラフィー質量分析
MeCN：アセトニトリル
Mtt：4-メチルトリチル
NMP：N-メチルピロリドン
Oxyma Pure：シアノ-ヒドロキシイミノ-酢酸エチルエステル
RP：逆相
RP-HPLC：逆相高速液体クロマトグラフィー
RT：室温
Rt：保持時間
SPPS：固相ペプチド合成
TFA：トリフルオロ酢酸
TIPS：トリイソプロピルシラン
UPLC：超高速液体クロマトグラフィー
【０６０５】
一般方法
このセクションは、樹脂結合ペプチドを合成する方法（アミノ酸を脱保護する方法、樹脂からペプチドを切断する方法、及びそれを精製する方法を含むSPPS法）、更には、得られたペプチドを検出及び特性決定するための方法（LCMS及びUPLC法）に関する。
【０６０６】
本明細書における実施例1〜73の化合物を、下記の手順に従って調製し、精製し、分析した。
【０６０７】
SPPS一般方法
使用されるFmoc保護アミノ酸誘導体は、例えば、Anaspec社、Bachem社、Iris Biotech社、又はNovabioChemから供給される標準推奨品：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(BOC)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(BOC)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH及びFmoc-Lys(Mtt)-OHであった。
【０６０８】
N末端アミノ酸を、アルファアミノ基においてBoc保護する（例えば、N末端にHisを有するペプチドではBoc-His(Trt)-OH）。
【０６０９】
リシンのε窒素上への置換基の導入は、Mtt（Fmoc-Lys(Mtt)-OH）で保護されたリシンを使用して達成した。Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、Fmoc-Glu-OtBu、更には、上記の保護された標準アミノ酸等の適切に保護された構成単位を、置換基の導入のために使用した。脂肪酸部分の導入を、オクタデカン二酸モノ-tert-ブチル-エステルを使用して達成した。
【０６１０】
SPPSを、樹脂装填量に対して6倍過剰のFmoc-アミノ酸（300mM HOAt又はOxyma Pure(登録商標)を有するNMP中で300mM）を使用し、100又は250μmol規模で、Protein Technologies社（Tucson、AZ 85714、米国）製のPrelude Solid Phase Peptide Synthesizerで行った。H-Rink Amide-ChemMatrix樹脂（例えば、0.52nmol/gを装填）又はRink Amide AMポリスチレン樹脂（Novabiochem、例えば、0.62mmol/gを装填）を固体支持体として使用した。Fmoc-脱保護を、NMP中20%ピペリジンを使用して行った。カップリングを、NMP中の3：3：3：4のアミノ酸/(HOAt又はOxyma Pure(登録商標))/DIC/コリジンを使用して行った。NMP及びDCMトップ洗浄（7ml、0.5分、各2×2）を、脱保護工程とカップリング工程との間に行った。カップリング時間は、一般に、60分であった。これだけに限定されないが、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OH、又はBoc-His(Trt)-OHを含む一部のアミノ酸、更には、置換基になる構成単位を「二重カップリング」し、これは、第1のカップリング（例えば、60分）の後に、樹脂を排液し、更なる試薬（アミノ酸、(HOAt又はOxyma Pure(登録商標))、DIC、及びコリジン）を加え、混合物を再び反応（例えば、60分）させることを意味する。Mtt基を、樹脂をHFIP/DCM(75：25)（2×2分）で洗浄し、DCMで洗浄し、HFIP/DCM(75：25)（2×20分）中に樹脂を懸濁し、引き続いて、ピペリジン/NMP(20：80)、DCM(1×)、NMP(1×)、DCM(1×)、NMP(1×)で順に洗浄することによって除去した。
【０６１１】
樹脂からの切断
合成の後に、樹脂をDCMで洗浄し、ペプチドを、TFA/TIS/水(95/2.5/2.5)で2〜3時間処理して樹脂から切断し、続いてジエチルエーテルで沈殿させた。沈澱物を、ジエチルエーテルで洗浄した。
【０６１２】
精製及び定量化
粗製ペプチドを、水/MeCN(4：1)等の水及びMeCNの適切な混合物に溶かし、C18-シリカゲルを含むカラムで逆相分取HPLC（Waters Deltaprep 4000又はGilson）によって精製した。溶離を、0.1%TFAを含有する水中のMeCNの上昇勾配で行った。関連する画分を、分析HPLC又はUPLCによってチェックする。純粋なターゲットペプチドを含有する画分を貯め、減圧下で濃縮した。得られた溶液を分析し（HPLC、LCMS）、生成物を、化学発光窒素特異的HPLC検出器（Antek 8060 HPLC-CLND）を使用して、又は280nmでのUV吸収を測定することによって定量化する。生成物をガラスバイアルに分配する。バイアルを、Milliporeガラスファイバープレフィルターでキャッピングする。凍結乾燥により、ペプチドトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得る。
【０６１３】
検出及び特性決定のための方法
LCMS法
方法：LCMS_4
LCMS_4を、Waters Acquity UPLCシステム及びMicromass社製のLCT Premier XE質量分析計からなる構成で行った。
溶離液：
A：水中0.1%ギ酸
B：アセトニトリル中0.1%ギ酸
【０６１４】
A及びBの勾配で溶離させるカラムに、適切な体積の試料（好ましくは、2〜10μl）を注入することによって室温で分析を行った。UPLC条件、検出器設定、及び質量分析計設定は次のとおりであった：カラム：Waters Acquity UPLC BEH、C-18、1.7μm、2.1mm×50mm。勾配：0.4ml/分で4.0分（別法では、8.0分）の間に直線的に5%〜95%アセトニトリル。検出：214nm（TUV（Tunable UV検出器）から誘導体/類似体アウトプット）MSイオン化モード：API-ES
スキャン：100〜2000amu（別法では、500〜2000amu）、0.1amuステップ。
【０６１５】
方法：LCMS01v01
【０６１６】
【表２】
2019167361.tif 000123
【０６１７】
方法：LCMS13v01
【０６１８】
【表３】
2019167361.tif 000124
【０６１９】
UPLC法
方法：04_A9_1
RP-分析を、デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nm及び254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH Shield RP18、C18、1.7um、2.1mm×150mmカラム、60℃を使用して行った。
【０６２０】
UPLCシステムを、
A：90%H2O/10%CH3CN中の200mM Na2SO4 + 20mM Na2HPO4 + 20mM NaH2PO4、pH7.2；
B：70%CH3CN、30%H2O
を含有する2つの溶離液貯槽に接続した。
【０６２１】
次のステップ勾配を使用した：0.40ml/分の流速で、3分かけて90%A、10%Bから80%A、20%B、17分かけて80%A、20%Bから50%A、50%B。
【０６２２】
方法：09_B2_1
RP分析を、デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nm及び254nmでのUV検出は、ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して行った。
【０６２３】
UPLCシステムを、
A：99.95%H2O、0.05%TFA；
B：99.95%CH3CN、0.05%TFA
を含有する2つの溶離液貯槽に接続した。
【０６２４】
次の直線勾配を使用した：0.40ml/分の流速で16分かけて95%A、5%Bから40%A、60%B。
【０６２５】
方法：09_B4_1
RP分析を、デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nm及び254nmでのUV検出は、ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して行った。
【０６２６】
UPLCシステムを、
A：99.95%H2O、0.05%TFA；
B：99.95%CH3CN、0.05%TFA
を含有する2つの溶離液貯槽に接続した。
【０６２７】
次の直線勾配を使用した：0.40ml/分の流速で16分かけて95%A、5%Bから5%A、95%B。
【０６２８】
方法：10_B4_1
RP分析を、デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nm及び254nmでのUV検出は、ACQUITY UPLC BEHC18、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して行った。
【０６２９】
UPLCシステムを、
A：99.95%H2O、0.05%TFA；
B：99.95%CH3CN、0.05%TFA
を含有する2つの溶離液貯槽に接続した。
【０６３０】
次の直線勾配を使用した：0.40ml/分の流速で16分かけて95%A、5%Bから5%A、95%B。
【０６３１】
方法：UPLC01v01
【０６３２】
【表４】
2019167361.tif 000125
【０６３３】
方法：UPLC02v01
【０６３４】
【表５】
2019167361.tif 000126
【０６３５】
（実施例1）
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
【０６３６】
【化１２０】
2019167361.tif 000127
【０６３７】
UPLC法：04_A9_1；保持時間=15.8分
LC-MS法：LCMS_4；保持時間=2.3分；m/3：1429；m/4：1108；m/5：887
UPLC法：10_B4_1；保持時間=8.2分
【０６３８】
（実施例2）
Nε21-(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
【０６３９】
【化１２１】
2019167361.tif 000128
【０６４０】
UPLC法： 10_B4_1； 保持時間= 8.18分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間= 17.4分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.29； m/3：1468； m/4： 1101； m/5： 885
【０６４１】
（実施例3）
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
【０６４２】
【化１２２】
2019167361.tif 000129
【０６４３】
UPLC法： 09_B4_1； 保持時間= 8.4分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間= 17.4分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.4分； m/3：1464； m/4： 1098； m/5： 879
【０６４４】
（実施例4）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０６４５】
【化１２３】
2019167361.tif 000130
【０６４６】
UPLC法： 10_B4_1； 保持時間= 8.2分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間= 16.2分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.3分； m/3：1477； m/4： 1108； m/5： 887
【０６４７】
（実施例5）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【０６４８】
【化１２４】
2019167361.tif 000131
【０６４９】
UPLC法： 10_B4_1； 保持時間= 8.3分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間= 15.2分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.3分； m/3：1473； m/4： 1105； m/5： 884
【０６５０】
（実施例6）
Nα-([Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]-グルカゴニル)-N{ε}[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]Lysアミド
【０６５１】
【化１２５】
2019167361.tif 000132
【０６５２】
UPLC法： 10_B4_1； 保持時間= 8.0分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間= 14.2分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.3分； m/4：1130； m/5： 904； m/6： 754
【０６５３】
（実施例7）
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]-グルカゴンアミド
【０６５４】
【化１２６】
2019167361.tif 000133
【０６５５】
UPLC法： 10_B4_1； 保持時間=8.3分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=15.3分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.3分, m/3： 1472； m/4：1104； m/5：883
【０６５６】
（実施例8）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【０６５７】
【化１２７】
2019167361.tif 000134
【０６５８】
UPLC法： 10_B4_1； 保持時間=8.9分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=16.2分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.3分, m/3： 1439； m/4： 1079； m/5： 863
【０６５９】
（実施例9）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【０６６０】
【化１２８】
2019167361.tif 000135
【０６６１】
UPLC法： 10_B4_1； 保持時間=8.6分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=16.7分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.3分, m/3： 1458； m/4： 1093； m/5： 875
【０６６２】
(実施例10)
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]-グルカゴンアミド
【０６６３】
【化１２９】
2019167361.tif 000136
【０６６４】
UPLC法： 10_B4_1； 保持時間=8.0分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=16.6分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.2分, m/3： 1491； m/4： 1118； m/5： 895
【０６６５】
（実施例11）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【０６６６】
【化１３０】
2019167361.tif 000137
【０６６７】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.5分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.28分； m/6： 734
【０６６８】
（実施例12）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【０６６９】
【化１３１】
2019167361.tif 000138
【０６７０】
UPLC法： 09_B4_1； 保持時間=8.0分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=14.7分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.2分, m/3： 1486； m/4： 1115； m/5： 892
【０６７１】
（実施例13）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【０６７２】
【化１３２】
2019167361.tif 000139
【０６７３】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間= 12.4分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.2分； m/6： 739
【０６７４】
（実施例14）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【０６７５】
【化１３３】
2019167361.tif 000140
【０６７６】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間= 12.5分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間= 13.4分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.3分； m/3： 1108； m/4： 1006； m/5： 886
【０６７７】
（実施例15）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【０６７８】
【化１３４】
2019167361.tif 000141
【０６７９】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間= 12.4分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間= 16.1分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.3分； m/3： 1477； m/4： 1108； m/5： 886
【０６８０】
（実施例16）
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０６８１】
【化１３５】
2019167361.tif 000142
【０６８２】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=7.9分
LC-MS法： LCMS01v01： 保持時間=2.1分； m/3： 1499； m/4： 1124； m/5： 900
【０６８３】
（実施例17）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-グルカゴンアミド
【０６８４】
【化１３６】
2019167361.tif 000143
【０６８５】
UPLC法： 09_B4_1； 保持時間=8.5分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=15.6分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.3分, m/3： 1433； m/4： 1075； m/5： 860
【０６８６】
（実施例18）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-グルカゴンアミド
【０６８７】
【化１３７】
2019167361.tif 000144
【０６８８】
UPLC法： 09_B4_1； 保持時間=8.4分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=16.0分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.3分, m/3： 1443； m/4： 1082； m/5： 866
【０６８９】
（実施例19）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-グルカゴンアミド
【０６９０】
【化１３８】
2019167361.tif 000145
【０６９１】
UPLC法： UPLC01v01： 保持時間=12.2分
LC-MS法： LCMS01v01： 保持時間=1.9分,m/3 1471； m/4 1103； m/5 882
【０６９２】
（実施例20）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０６９３】
【化１３９】
2019167361.tif 000146
【０６９４】
UPLC法： UPLC01v01： 保持時間=12.3分
LC-MS法： LCMS01v01：保持時間=1.8分, m/3 1485； m/4 1114； m/5 891
【０６９５】
（実施例21）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【０６９６】
【化１４０】
2019167361.tif 000147
【０６９７】
UPLC法： UPLC01v01： 保持時間= 12.1分
LC-MS法： 保持時間=1.8分, m/3 1490； m/4 1117； m/5 894
【０６９８】
（実施例22）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０６９９】
【化１４１】
2019167361.tif 000148
【０７００】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.5分
UPLC法： 04_A10_1； 保持時間=9.7分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.6分, m/3： 1476； m/4： 1107； m/5： 886
【０７０１】
（実施例23）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７０２】
【化１４２】
2019167361.tif 000149
【０７０３】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.5分
UPLC法： 04_A10_1； 保持時間=9.7分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.6分, m/3： 1486； m/4： 1114； m/5： 892
【０７０４】
（実施例24）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７０５】
【化１４３】
2019167361.tif 000150
【０７０６】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=13.4分
UPLC法： 04_A10_1； 保持時間=10.1分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.8分, m/3： 1448； m/4： 1086； m/5： 869
【０７０７】
（実施例25）
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７０８】
【化１４４】
2019167361.tif 000151
【０７０９】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.6分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=12.2分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=1.7分, m/3： 1475； m/4： 1107； m/5： 885
【０７１０】
（実施例26）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７１１】
【化１４５】
2019167361.tif 000152
【０７１２】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=13.3分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=17.5分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=1.8分, m/3： 1481； m/4： 1111； m/5： 889
【０７１３】
（実施例27）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７１４】
【化１４６】
2019167361.tif 000153
【０７１５】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.6分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=12.7分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=1.7分, m/3： 1479； m/4： 1110； m/5： 888
【０７１６】
（実施例28）
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29]-グルカゴンアミド
【０７１７】
【化１４７】
2019167361.tif 000154
【０７１８】
UPLC法： UPLC02v01； 保持時間= 7.7分
LC-MS法： LCMS13v01； 保持時間=2.1分, m/3： 1461； m/4： 1096
【０７１９】
（実施例29）
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]-グルカゴンアミド
【０７２０】
【化１４８】
2019167361.tif 000155
【０７２１】
UPLC法： UPLC02v01； 保持時間= 8.1分
LC-MS法： LCMS13v01； 保持時間=2.2分, m/3： 1476； m/4： 1107
【０７２２】
（実施例30）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７２３】
【化１４９】
2019167361.tif 000156
【０７２４】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.1分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=14.3分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.1分, m/3： 1489； m/4： 1117； m/5： 893
【０７２５】
（実施例31）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７２６】
【化１５０】
2019167361.tif 000157
【０７２７】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.2分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=14.2分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.2分, m/4： 1102； m/5： 882
【０７２８】
（実施例32）
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
【０７２９】
【化１５１】
2019167361.tif 000158
【０７３０】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.1分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=14.1分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.1分, m/4： 1102； m/5： 882
【０７３１】
（実施例33）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７３２】
【化１５２】
2019167361.tif 000159
【０７３３】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.2分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=15.2分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.0分, m/3： 1489； m/4： 1117； m/5： 893
【０７３４】
（実施例34）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７３５】
【化１５３】
2019167361.tif 000160
【０７３６】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.2分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=14.9分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.0分, m/3： 1383； m/4： 1037； m/5： 830
【０７３７】
（実施例35）
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７３８】
【化１５４】
2019167361.tif 000161
【０７３９】
UPLC法： UPLC02v01 保持時間= 8.14分
LC-MS法： LCMS01v01； 保持時間=2.1； m/3：1478； m/5：1109； m/6：887
【０７４０】
（実施例36）
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７４１】
【化１５５】
2019167361.tif 000162
【０７４２】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=7.9分
LC-MS法： LCMS01v01： 保持時間=2.1； m/3： 1480； m/4： 1110； m/5： 888
【０７４３】
（実施例37）
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７４４】
【化１５６】
2019167361.tif 000163
【０７４５】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=7.8分
LC-MS法： LCMS01v01： 保持時間=2.1； m/3： 1484； m/4： 1113； m/5： 891
【０７４６】
（実施例38）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【０７４７】
【化１５７】
2019167361.tif 000164
【０７４８】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.8分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=18.6分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.9分, m/3： 1446； m/4： 1084； m/5： 868
【０７４９】
（実施例39）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【０７５０】
【化１５８】
2019167361.tif 000165
【０７５１】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.3分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=16.0分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.8分, m/3： 1432； m/4： 1074； m/5： 859
【０７５２】
（実施例40）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【０７５３】
【化１５９】
2019167361.tif 000166
【０７５４】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.2分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=13.9分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.7分, m/3： 1442； m/4： 1081； m/5： 865
【０７５５】
（実施例41）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７５６】
【化１６０】
2019167361.tif 000167
【０７５７】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.3分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=15.1分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.3分, m/3： 1389； m/4： 1042； m/5： 834
【０７５８】
（実施例42）
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７５９】
【化１６１】
2019167361.tif 000168
【０７６０】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.2分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=14.7分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.3分, m/3： 1486； m/4： 1114； m/5： 892
【０７６１】
（実施例43）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７６２】
【化１６２】
2019167361.tif 000169
【０７６３】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.4分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=17.2分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.4分, m/3： 1476； m/4： 1107； m/5： 886
【０７６４】
（実施例44）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７６５】
【化１６３】
2019167361.tif 000170
【０７６６】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.3分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=15.2分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.3分, m/3： 1490； m/4： 1117； m/5： 894
【０７６７】
（実施例45）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７６８】
【化１６４】
2019167361.tif 000171
【０７６９】
UPLC法： UPLC02v01 保持時間= 8.4分
LC-MS法： LCMS01v01； 保持時間=2.7分； m/3：1532； m/5：1150； m/6：920
【０７７０】
（実施例46）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７７１】
【化１６５】
2019167361.tif 000172
【０７７２】
UPLC法： UPLC02v01 保持時間= 8.4分
LC-MS法： LCMS01v01； 保持時間=2.7分； m/3：1542； m/5：1157； m/6：925
【０７７３】
（実施例47）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７７４】
【化１６６】
2019167361.tif 000173
【０７７５】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.4分
LC-MS法： LCMS01v01： 保持時間=2.7分； m/3： 1528； m/4： 1146； m/5： 917
【０７７６】
（実施例48）
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７７７】
【化１６７】
2019167361.tif 000174
【０７７８】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.3分
LC-MS法： LCMS01v01： 保持時間=2.1分； m/3： 1484； m/4： 1113； m/5： 891
【０７７９】
（実施例49）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７８０】
【化１６８】
2019167361.tif 000175
【０７８１】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.4分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=14.5分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.4分, m/3： 1485； m/4： 1114； m/5： 891
【０７８２】
（実施例50）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７８３】
【化１６９】
2019167361.tif 000176
【０７８４】
UPLC法： 09_B2_1； 保持時間=12.4分
UPLC法： 04_A9_1； 保持時間=14.5分
LC-MS法： LCMS_4； 保持時間=2.4分, m/3： 1485； m/4： 1114； m/5： 891
【０７８５】
（実施例51）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７８６】
【化１７０】
2019167361.tif 000177
【０７８７】
UPLC法： UPLC01v01： 保持時間=12.7分
LC-MS法： LCMS01v01： 保持時間=2.7分； m/3 = 1480； m/4 = 1110； m/5 = 888
【０７８８】
（実施例52）
Nε28(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７８９】
【化１７１】
2019167361.tif 000178
【０７９０】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.0分
LC-MS法： LCMS01v01： 保持時間=2.6分； m/1 = 4570； m/3 = 1524； m/4 = 1143； m/5 = 915
【０７９１】
（実施例53）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７９２】
【化１７２】
2019167361.tif 000179
【０７９３】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.5分
LC-MS法：LCMS01v01： 保持時間=2.8分； m/1 = 4569； m/3 = 1523； m/4 = 1143； m/5 = 915
【０７９４】
（実施例54）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７９５】
【化１７３】
2019167361.tif 000180
【０７９６】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.0分
LC-MS法：LCMS01v01： 保持時間=2.5分； m/3 = 1524； m/4 = 1143； m/5 = 915； m/z = 4571
【０７９７】
（実施例55）
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０７９８】
【化１７４】
2019167361.tif 000181
【０７９９】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.4分
LC-MS法：LCMS01v01： 保持時間=2.8分； m/3 = 1466； m/4 = 1100； m/5 = 880； m/z = 4395
【０８００】
（実施例56）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０８０１】
【化１７５】
2019167361.tif 000182
【０８０２】
UPLC法： UPLC01v01： 保持時間=12.386分
LC-MS法： LCMS01v01： m/3 = 1481.4； m/4 = 1111.03； m/5 = 889.3
【０８０３】
（実施例57）
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０８０４】
【化１７６】
2019167361.tif 000183
【０８０５】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.0分
LC-MS法： LCMS13v01： 保持時間=2.2分； m/3 = 1480.8； m/4 = 1111.04
【０８０６】
（実施例58）
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０８０７】
【化１７７】
2019167361.tif 000184
【０８０８】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.7分
LC-MS法： LCMS13v01： 保持時間=2.2分； m/3 = 1471.05； m/4 = 1103.69
【０８０９】
（実施例59）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０８１０】
【化１７８】
2019167361.tif 000185
【０８１１】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.0分
LC-MS法： LCMS01v01： m/3 = 1542； m/4 = 1157； m/5 = 926； m/z = 4626
【０８１２】
（実施例60）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０８１３】
【化１７９】
2019167361.tif 000186
【０８１４】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=7.9分
LC-MS法： LCMS01v01： 保持時間=2.0分； m/1 = 4587； m/3 = 1529； m/4 = 1147； m/5 = 918
【０８１５】
（実施例61）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０８１６】
【化１８０】
2019167361.tif 000187
【０８１７】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.2分
LC-MS法： LCMS01v01： 保持時間=2.1分； m/1 = 4598； m/4 = 1150； m/5 = 920
【０８１８】
（実施例62）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０８１９】
【化１８１】
2019167361.tif 000188
【０８２０】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.2分
LC-MS法： LCMS13v01： 保持時間=2.3分； m/3 = 1384.04； m/4 = 1038.14
【０８２１】
（実施例63）
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０８２２】
【化１８２】
2019167361.tif 000189
【０８２３】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.3分
LC-MS法： LCMS13v01： 保持時間=2.2分； m/3 = 1476.15； m/4 = 1107.36
【０８２４】
（実施例64）
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０８２５】
【化１８３】
2019167361.tif 000190
【０８２６】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.3分
LC-MS法： LCMS13v01： 保持時間=2.2分； m/3 = 1471.27； m/4 = 1103.76
【０８２７】
（実施例65）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【０８２８】
【化１８４】
2019167361.tif 000191
【０８２９】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.1分
LC-MS法： LCMS01v01： 保持時間=2.2分； m/3 = 1476； m/4 = 1107； m/5 = 886
【０８３０】
（実施例66）
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【０８３１】
【化１８５】
2019167361.tif 000192
【０８３２】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.2分
LC-MS法： LCMS01v01： 保持時間=2.2分； m/3 = 1467； m/4 = 1100； m/5 = 880
【０８３３】
（実施例67）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０８３４】
【化１８６】
2019167361.tif 000193
【０８３５】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.0分
LC-MS法： LCMS01v01： 保持時間=2.1分； m/3 = 1533； m/4 = 1150； m/5 = 920
【０８３６】
（実施例68）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０８３７】
【化１８７】
2019167361.tif 000194
【０８３８】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=7.9分
LC-MS法： LCMS01v01： 保持時間=2.0分； m/3 = 1528； m/4 = 1146； m/5 = 917
【０８３９】
（実施例69）
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０８４０】
【化１８８】
2019167361.tif 000195
【０８４１】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.1分
LC-MS法： LCMS01v01： 保持時間=2.6分； m/3 = 1133； m/4 = 906； m/5 = 756
【０８４２】
(実施例70)
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０８４３】
【化１８９】
2019167361.tif 000196
【０８４４】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.4分
LC-MS法： LCMS13v01： 保持時間=2.2分； m/3 = 1457； m/4 = 1093； m/5 = 874
【０８４５】
（実施例71）
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Leu16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０８４６】
【化１９０】
2019167361.tif 000197
【０８４７】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.5分
LC-MS法： LCMS13v01： 保持時間=2.3分； m/3 = 1471； m/4 = 1104
【０８４８】
（実施例72）
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０８４９】
【化１９１】
2019167361.tif 000198
【０８５０】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.4分
LC-MS法： LCMS13v01： 保持時間=2.3分； m/3 = 1467； m/4 = 1100
【０８５１】
（実施例73）
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Arg12,Leu16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【０８５２】
【化１９２】
2019167361.tif 000199
【０８５３】
UPLC法： UPLC02v01： 保持時間=8.5分
LC-MS法： LCMS13v01： 保持時間=2.3分； m/3 = 1481； m/4 = 1111
【０８５４】
（実施例74）
GLP-1及びグルカゴン受容体効力
この実施例の目的は、in vitroでの本発明のグルカゴン誘導体の効力を試験することであった。in vitro効力は、全細胞アッセイにおけるヒトGLP-1受容体又はグルカゴン受容体活性化のそれぞれの尺度である。
【０８５５】
原理
in vitro効力を、レポーター遺伝子アッセイにおいて、ヒトGLP-1又はグルカゴン受容体の応答をそれぞれ測定することによって測定した。このアッセイを、例えば、ヒトGLP-1受容体又はヒトグルカゴン受容体のいずれかを発現し、プロモーターにカップリングしたcAMP応答要素（CRE）のためのDNA及びホタルルシフェラーゼ（CREルシフェラーゼ）のための遺伝子を含有する安定形質移入されたBHK細胞株において行った。ヒトGLP-1又はグルカゴン受容体がそれぞれ活性化されると、cAMPの産生が生じ、次いで、このcAMPは、ルシフェラーゼタンパク質を発現させた。アッセイインキュベーションが完了したとき、ルシフェラーゼ基質（ルシフェリン）を添加すると、この酵素は、ルシフェリンをオキシルシフェリンに変換し、生物発光を生じる。そのルミネセンスを、アッセイについての読み取りとして測定した。
【０８５６】
(a) GLP-1受容体活性化
細胞培養及び調製
このアッセイで使用する細胞（クローンFCW467-12A/KZ10-1）は、親細胞株としてBHKTS13を有するBHK細胞であった。この細胞は、ヒトGLP-1受容体を発現するクローン（FCW467-12A）に由来し、現在のクローンを得るためにCREルシフェラーゼを更に形質移入することによって樹立した。
【０８５７】
上記細胞を、10%FBS、1×GlutaMAX、1mg/ml G418、240nM MTX（メトトレキサート）、及び1%pen/strep（ペニシリン/ストレプトマイシン）を含むDMEM培地中、5%CO2で培養した。これらを分割し、液体窒素中で貯蔵した。各アッセイの前に、アリコットを取り、PBS中で3回洗浄し、その後、アッセイ培地中に所望の濃度で懸濁した。96ウェルプレートでは、5×10EE3細胞/ウェルの最終濃度が得られるように懸濁を行った。
【０８５８】
材料
次の薬品をアッセイにおいて使用した：Pluronic F-68(10%)(Gibco 2404)、オボアルブミン(Sigma A5503)、DMEM w/oフェノールレッド(Gibco 11880-028)、1M Hepes(Gibco 15630)、Glutamax 100x(Gibco 35050)、及びsteadylite plus(PerkinElmer 6016757)。
【０８５９】
アッセイ培地は、DMEM w/oフェノールレッド、10mM Hepes、1×GlutaMAX、2%オボアルブミン、及び0.2%Pluronic F-68からなった。
【０８６０】
手順
細胞ストックを、37℃水浴内で解凍した。細胞をPBS中で3回洗浄した。細胞をカウントし、アッセイ培地中で5×10EE3細胞/50μl（1×10EE5細胞/ml）に調整した。細胞50μlアリコットを、アッセイプレート内の各ウェルに移した。
【０８６１】
試験化合物及び参照化合物のストックを、アッセイ培地中で0.2μMの濃度まで希釈した。化合物を10倍希釈して、次の濃度を得た：2×10EE-6M、2×10EE-7M、2×10EE-8M；2×10EE-9M、2×10EE-10M、2×10EE-11M、2×10EE-12M、及び2×10EE-13M。各化合物について、ブランクアッセイ培地対照も含まれていた。
【０８６２】
化合物又はブランクの50μlアリコットを、希釈プレートからアッセイプレートに移した。化合物を、次の最終濃度で試験した：1×10EE-6M、1×10EE-7M、1×10EE-8M；1×10EE-9M、1×10EE-10M、1×10EE-11M及び1×10EE-12M、及び1×10EE-13M。
【０８６３】
アッセイプレートを、37℃で、5%CO2インキュベーター中で、3時間インキュベートした。アッセイプレートをインキュベーターから取り出し、室温で15分間放置した。steadylite plus試薬の100μlアリコットを、アッセイプレートの各ウェルに添加した（試薬は、感光性である）。各アッセイプレートをアルミニウムホイルで覆って光から保護し、室温で30分間振盪した。各アッセイプレートをPerkin Elmer社TopCount NXT機器で読み取った。
【０８６４】
計算
TopCount機器からのデータを、GraphPad Prismソフトウェアに移した。このソフトウェアは、非線形回帰（log(アゴニスト)対応答変数スロープ(4パラメーター)）を行った。EC50値をこのソフトウェアによって計算し、pMで報告した。データを表6に示す。
【０８６５】
(b) グルカゴン受容体活性化
細胞培養及び調製
このアッセイで使用する細胞（クローンpLJ6'-4-25）は、CREルシフェラーゼ遺伝子を発現する親細胞としてBHK570を有するBHK細胞（クローンBHK/KZ10-20-48）であり、ヒトグルカゴン受容体（pHZ-1ベクター中のクローンpLJ6'）を更に形質移入することによって樹立した。
【０８６６】
上記細胞を、10%FBS、1×GlutaMAX、1mg/ml G418、240nM MTX（メトトレキサート）、及び1%pen/strep（ペニシリン/ストレプトマイシン）を含むDMEM培地中、5%CO2で培養した。これらを分割し、液体窒素中で貯蔵した。各アッセイの前に、アリコットを取り、PBS中で3回洗浄し、その後、アッセイ培地中に所望の濃度で懸濁した。96ウェルプレートでは、5×10EE3細胞/ウェルの最終濃度が得られるように懸濁を行った。
【０８６７】
材料
次の薬品をアッセイにおいて使用した：Pluronic F-68(10%)(Gibco 2404)、オボアルブミン(Sigma A5503)、DMEM w/oフェノールレッド(Gibco 11880-028)、1M Hepes(Gibco 15630)、Glutamax 100x(Gibco 35050)、及びsteadylite plus(PerkinElmer 6016757)。
【０８６８】
アッセイ培地は、DMEM w/oフェノールレッド、10mM Hepes、1×GlutaMAX、2%オボアルブミン、及び0.2%Pluronic F-68からなる。
【０８６９】
手順
細胞ストックを、37℃水浴内で解凍した。細胞をPBS中で3回洗浄した。細胞をカウントし、アッセイ培地中で5×10EE3細胞/50μl（1×10EE5細胞/ml）に調整した。細胞50μlアリコットを、アッセイプレート内の各ウェルに移した。
【０８７０】
試験化合物及び参照化合物のストックを、アッセイ培地中で0.2μMの濃度まで希釈した。化合物を10倍希釈して、次の濃度を得た：2×10EE-6M、2×10EE-7M、2×10EE-8M；2×10EE-9M、2×10EE-10M、2×10EE-11M、2×10EE-12M、及び2×10EE-13M。各化合物について、ブランクアッセイ培地対照も含めた。
【０８７１】
化合物又はブランクの50μlアリコットを、希釈プレートからアッセイプレートに移した。化合物を、次の最終濃度で試験した：1×10EE-6M、1×10EE-7M、1×10EE-8M；1×10EE-9M、1×10EE-10M、1×10EE-11M及び1×10EE-12M、及び1×10EE-13M。
【０８７２】
アッセイプレートを、37℃で、5%CO2インキュベーター中で、3時間インキュベートした。アッセイプレートを、インキュベーターから取り出し、室温で15分間放置した。steadylite plus試薬の100μlアリコットを、アッセイプレートの各ウェルに添加した（試薬は、感光性である）。各アッセイプレートをアルミニウムホイルで覆って光から保護し、室温で30分間振盪した。各アッセイプレートをPerkin Elmer社TopCount NXT機器で読み取った。
【０８７３】
計算
TopCount機器からのデータを、GraphPad Prismソフトウェアに移した。このソフトウェアは、非線形回帰（log(アゴニスト)対応答変数スロープ(4パラメーター)）を行った。EC50値を、このソフトウェアによって計算し、pMで報告した。データを表６に示す。
【０８７４】
（実施例75）
GLP-1及びグルカゴン受容体結合
(a) GLP-1受容体結合
このアッセイの目的は、本発明のグルカゴン誘導体のin vitro受容体結合活性を試験することであった。受容体結合は、ヒトGLP-1受容体についての化合物の親和性の尺度である。
【０８７５】
原理
ヒトGLP-1受容体への各化合物の受容体結合を、置き換え結合アッセイにおいて測定した。この種のアッセイでは、標識リガンド（この場合、125I-GLP-1）を、受容体に結合させる。各誘導体を、ヒトGLP-1受容体を含有する単離膜に一連の濃度で添加し、標識されたリガンドが置換させるのをモニターした。受容体結合を、標識リガンドの半数が受容体から置き代えられた濃度、IC50値として報告した。
【０８７６】
アルブミンに対する誘導体の結合を試験するために、アッセイを、血清アルブミンの非常に低い濃度（最大0.001%最終アッセイ濃度）で、更には、血清アルブミンのより高い濃度（2.0%最終アッセイ濃度）の存在下で行うことができる。血清アルブミンの存在下でのIC50値の上昇は血清アルブミンに対する親和性を示し、動物モデルにおける試験物質の遷延性薬物動態プロファイルを予測する方法となる。
【０８７７】
材料
次の薬品を、アッセイにおいて使用した：DMEM w/oフェノールレッド（Gibco 11880-028）、Pen/strep（Invitrogen 15140-122）、G418（Invitrogen 10131-027)、1M Hepes（Gibco 15630）、EDTA（Invitrogen 15575-038）、PBS（Invitrogen 14190-094）、ウシ胎児血清（Invitrogen 16140-071）、EGTA、MgCl2（Merck社1.05832.1000）、Tween 20（Amresco社0850C335）、SPA粒子（コムギ麦芽凝集素(WGA) SPAビーズ、Perkin Elmer社RPNQ0001）、[125I]-GLP-1]-(7-36)NH2(社内製造)、OptiPlate(登録商標)-96（Perkin Elmer社）。
【０８７８】
緩衝液1は、20mM Na-HEPES及び10mM EDTAからなり、pHを7.4に調整した。
【０８７９】
緩衝液2は、20mM Na-HEPES及び0.1mM EDTAからなり、pHを7.4に調整した。
【０８８０】
アッセイ緩衝液は、5mM EGTA、5mM MgCl2、0.005%Tween 20を補充された50mM HEPESからなり、pHを7.4に調整した。
【０８８１】
細胞培養及び膜調製
このアッセイにおいて使用した細胞（クローンFCW467-12A）は、親細胞株としてBHKTS13を有するBHK細胞であった。この細胞は、ヒトGLP-1受容体を発現する。
【０８８２】
この細胞を、5%CO2で、DMEM、10%ウシ胎児血清、1%Pen/Strep（ペニシリン/ストレプトマイシン）、及び1.0mg/mlの選択マーカーG418中で成長させた。膜調製物を作成するために、細胞を、集密度約80%まで成長させた。細胞を、リン酸緩衝生理食塩水中で2回洗浄して採取した。細胞を、短時間の遠心分離を使用してペレット化し、細胞ペレットを氷上に維持した。細胞ペレットを、適切な量の緩衝液1（例えば、10ml）中で、20〜30秒間、ULTRA-THURRAX分散機器で均質化した。このホモジネートを、15分間、遠心分離した。そのペレットを10mlの緩衝液2中に再懸濁し（均質化）、遠心分離した。この工程をもう1回繰り返した。得られたペレットを、緩衝液2に再懸濁し、タンパク質濃度を測定した。膜を分割し、-80℃で貯蔵した。
【０８８３】
手順
1. 受容体結合アッセイでは、アッセイ緩衝液50μlを、アッセイプレートの各ウェルに添加した。
2. 試験化合物を連続希釈して、次の濃度を得た：8×10EE-7M、8×10EE-8M、8×10EE-9M、8×10EE-10M、8×10EE-11M、8×10EE-12M、及び8×10EE-13M。25μlを、アッセイプレート内の適切なウェルに添加した。
3. 細胞膜アリコットを解凍し、それらの作業濃度に希釈した。50μlを、アッセイプレート内の各ウェルに添加した。
4. WGA SPAビーズを、20mg/mlでアッセイ緩衝液に懸濁させた。懸濁液を、アッセイプレートに添加する直前に、アッセイ緩衝液中で10mg/mlに希釈した。50μlを、アッセイプレート内の各ウェルに添加した。
5. インキュベーションを、アッセイプレートの各ウェルに[125I]-GLP-1]-(7-36)NH2の480pM溶液25μlを添加することによって開始した。全カウント/ウェルを測定するために、アリコット25μlを取っておいた。
6. アッセイプレートを、30℃で2時間インキュベートした。
7. アッセイプレートを、10分間遠心分離した。
8. アッセイプレートを、Perkin Elmer社TopCount NXT機器において読み取った。
【０８８４】
計算
TopCount機器からのデータを、GraphPad Prismソフトウェアに移した。このソフトウェアは、反復試験について値を平均し、非線形回帰を行った。IC50値を、このソフトウェアによって計算し、nMで報告した。データを表6に示す。
【０８８５】
(b) グルカゴン受容体結合
このアッセイの目的は、本発明のグルカゴン誘導体のin vitro受容体結合活性（すなわち、親和性）を試験することであった。受容体結合活性は、ヒトグルカゴン受容体についての誘導体の親和性の尺度である。
【０８８６】
原理
ヒトグルカゴン受容体への各化合物の受容体結合を、置き換え結合アッセイにおいて測定した。この種のアッセイでは、標識リガンド（この場合、125Iグルカゴン）を、受容体に結合させる。各誘導体を、ヒトグルカゴン受容体を含有する単離膜に一連の濃度で添加し、標識リガンドの置換をモニターする。受容体結合を、標識リガンドの半数が受容体から置き代えられた濃度であるIC50値として報告した。
【０８８７】
アルブミンとの誘導体の結合を試験するために、血清アルブミンの非常に低い濃度（最大0.001%最終アッセイ濃度）で、更には、血清アルブミンのより高い濃度(0.2%最終アッセイ濃度)の存在下でアッセイを行うことができる。血清アルブミンの存在下でのIC50値の上昇は、血清アルブミンに対する親和性を示し、動物モデルにおける試験物質の遷延性薬物動態プロファイルを予測する方法となる。
【０８８８】
材料
次の薬品を、このアッセイにおいて使用した：DMEM w Glutamax（Gibco 61965-026）、Pen/strep（Invitrogen 15140-122）、G418（Invitrogen 10131-027）、Versene（Gibco 15040）、1M Hepes（Gibco 15630）、PBS（Invitrogen 14190-094）、ウシ胎児血清（Invitrogen 16140-071）、MgCl2（Merck社1.05832.1000）、EDTA（Invitrogen 15575-038）、CaCl2（Sigma、C5080）、Tween 20（Amresco社0850C335）、オボアルブミン（Sigma A5503）、SPA粒子（コムギ麦芽凝集素(WGA) SPAビーズ、Perkin Elmer社RPNQ0001）、[125I]-グルカゴン（社内製造）、OptiPlate(登録商標)-96（Packard 6005290）。
【０８８９】
HME緩衝液は、25mM HEPES、2mM MgCl2、及び1mM EDTAからなり、pHを7.4に調整した。アッセイ緩衝液は、5mM MgCl2、1mM CaCl2、0.02%Tween20、及び0.1%オボアルブミンを補充された50mM HEPESからなり、pHを7.4に調整した。
【０８９０】
細胞培養及び膜調製
このアッセイにおいて使用した細胞（クローンBHK hGCGR A3*25）は、ヒトグルカゴン受容体をコードするcDNAを含む発現プラスミドを安定形質移入されたBHK細胞であった。
【０８９１】
この細胞を、5%CO2で、DMEM、10%ウシ胎児血清、1%Pen/Strep（ペニシリン/ストレプトマイシン）、及び1.0mg/mlの選択マーカーG418中で成長させた。膜調製物を作成するために、細胞を、集密度約80%まで成長させた。細胞をリン酸緩衝生理食塩水中で2回洗浄し採取した。短時間の遠心分離を使用して細胞をペレット化し、細胞ペレットを氷上に維持した。HME緩衝液約5mlを添加することによって細胞を溶解し、ピペット操作によって混合し、液体窒素中で急速凍結させる。迅速に解凍し、10mlまでHME緩衝液を添加する。細胞ペレットを、20〜30秒間、ULTRA-THURRAX分散機器で均質化した。このホモジネートを、4℃で10分間、20.000×Gで遠心分離した。そのペレットをHME緩衝液1〜2ml中に再懸濁し(均質化)した。タンパク質濃度を決定した。膜を分割し、液体窒素中で急速冷凍し、-80℃で貯蔵した。
【０８９２】
手順
1. 受容体結合アッセイでは、アッセイ緩衝液50μlを、アッセイプレートの各ウェルに添加した。
2. 試験化合物を連続希釈して、次の濃度を得た：8×10EE-7M、8×10EE-8M、8×10EE-9M、8×10EE-10M、8×10EE-11M、8×10EE-12M、及び8×10EE-13M。25μlを、アッセイプレート内の適切なウェルに添加した。
3. 細胞膜アリコットを解凍し、それらの作業濃度に希釈した。50μlを、アッセイプレート内の各ウェルに添加した。
4. WGA SPAビーズを、20mg/mlでアッセイ緩衝液に懸濁した。懸濁液を、アッセイプレートに添加する直前に、アッセイ緩衝液中で10mg/mlに希釈した。50μlを、アッセイプレート内の各ウェルに添加した。
5. インキュベーションを、アッセイプレートの各ウェルに[125I]-グルカゴンの480pM溶液25μlを添加することによって開始した。全カウント/ウェルを測定するために、アリコット25μlを取っておいた。
6. アッセイプレートを、25℃で2時間インキュベートした。
7. アッセイプレートを、10分間、1500rpmで遠心分離した。
8. アッセイプレートを、Perkin Elmer社TopCount NXT機器において読み取った。
【０８９３】
計算
TopCount機器からのデータを、GraphPad Prismソフトウェアに移した。このソフトウェアは、反復試験について値を平均し、非線形回帰を行った。IC50値を、このソフトウェアによって計算し、nMで報告した。データを表6に示す。
【０８９４】
（実施例76）
ペプチド製剤の物理的安定性を評価するためのチオフラビンT(ThT)原線維形成アッセイ
このアッセイの目的は、水溶液中での本発明のグルカゴン誘導体の物理的安定性を評価することであった。
【０８９５】
低いペプチドの物理的安定性は、試料中で、秩序のとれた糸様高分子構造として観察されるアミロイド原線維形成をもたらしうる、これは最後には、ゲル形成をもたらしうる。これは、従来、試料の目視検査により測定されている。しかしながら、その種の測定は、非常に主観的であり、観察者に左右される。したがって、小分子インジケータープローブの適用が、更により有利である。チオフラビンT(ThT)は、そのようなプローブであり、原線維に結合した場合に明瞭な蛍光サインを示す［Naiki等； Anal. Biochem. 1989 177 244-249； LeVine； Methods. Enzymol. 1999 309 274-284］。
【０８９６】
原線維形成のための時間経過は、次の式を有するS字曲線によって示すことができる［Nielsen等； Biochemistry 2001 40 6036-6046］：
【０８９７】
【数１】
2019167361.tif 000200
【０８９８】
式中、Fは、時間tにおけるThT蛍光である。定数t0は、最大蛍光の50%に達するために必要な時間である。原線維形成を示す2つの重要なパラメーターは、t0-2τによって計算されるラグタイムと、見掛け速度定数kappである1/τである。
【０８９９】
【表６】
2019167361.tif 000201
【０９００】
ペプチドの部分的に折り畳まれた中間体の形成は、原線維形成のための一般的開始機構として示唆されている。これらの中間体のいくつかが核形成してテンプレートを形成し、その上に更なる中間体が集合でき、原繊維形成が進行する。ラグタイムは、核の臨界質量が構築される間隔に対応し、見掛け速度定数は、原線維自体が形成される速度である。
【０９０１】
試料を、各アッセイ前に新たに調製した。各試料組成物は、説明文において記載されている。試料のpHを、適切な量の濃NaOH及びHClを使用して所望の値に調整した。チオフラビンTを、H2O中の保存溶液から1μMの最終濃度まで、試料に添加した。
【０９０２】
200μlの試料アリコット（10mM HEPES緩衝液、pH7.5中の250μMグルカゴン誘導体/類似体）を、96ウェルマイクロタイタープレート（Packard OptiPlate(登録商標)-96、白色ポリスチレン）に入れた。通常、各試料（1試験条件に対応）の4又は8のレプリカを、ウェルの1列に入れた。プレートをScotch Pad（Qiagen社）で密封した。
【０９０３】
所定の温度でのインキュベーション、振盪、及びThT蛍光発光の測定を、Fluoroskan Ascent FL蛍光プレートリーダー（Thermo Labsystems社）において行った。温度を37℃に設定し、プレートを、1mmの振幅で960rpmに調節した楕円振盪でインキュベートした。蛍光測定を、444nmフィルターを通しての励起及び485nmフィルターを通しての発光の測定を使用して行った。
【０９０４】
各試験を、プレートをアッセイ温度で10分間インキュベートすることによって開始した。プレートを、所望の期間にわたって20分ごとに測定した。各測定の間に、プレートを振盪し、上記のとおり加熱した。
【０９０５】
ThTアッセイの完了の後に、各試料の4つ又は8つのレプリカを貯めておき、18℃で30分間、20000rpmで遠心分離した。上清を0.22μmフィルターを通して濾過し、アリコットをHPLCバイアルに移した。
【０９０６】
当初試料中、及び濾過上清中のペプチドの濃度を、適切な標準を参照として用いて、逆相HPLCによって測定した。画分パーセンテージである、当初試料濃度から構成される濾過試料の濃度を、回収率で報告した。
【０９０７】
測定点を、更なる加工のためにMicrosoft Excelフォーマットで保存し、曲線表示及びフィッティングを、GraphPad Prismを使用して行った。原線維が存在しない状態でのThTからのバックグラウンド発光は無視できた。データポイントは典型的には、4つ又は8つの試料の平均であった。
【０９０８】
データセットを、式(1)にフィットさせることができる。しかしながら、原線維形成前のラグタイムは、ThT蛍光がバックグラウンドレベルを有意に超えて上昇する時点を同定する曲線の目視検査によって評価することができる。表６に示したデータは、本発明の化合物の向上した物理的安定性を強く確認するものであった。
【０９０９】
（実施例77）
食事誘発性肥満（DIO）マウスにおけるin vivo試験
この試験の目的は、DIOマウスにおけるin vivoでの体重及び血糖に対する実施例8及び実施例12からのグルカゴン-GLP-1Rコアゴニストの作用を調べることであった。リラグルチド（商品名Victoza(登録商標)でNovo Nordisk A/S社によって市販されているヒトGLP-1類似体）を比較のために含めた。
【０９１０】
Jackson Lab（米国）から入手した雄のc57bl/6Jマウスに、高脂肪食（Research Diets D12451、脂肪45%kcal）を給餌して、年齢の一致する痩せた対照マウスと比較して約50%過体重を得た。DIOマウスは、正常血糖、インスリン抵抗性、及び肥満によって特徴づけられる。約40gの体重を有するDIOマウスを、群の間で同程度の体重及び体脂肪率となるように、動物8匹からなる群に割り振った。
【０９１１】
コアゴニスト、すなわち、グルカゴン誘導体は、50mM Na2HPO4、145mM NaCl、及び0.05%Tween 80、pH7.4に溶かし、一方、リラグルチドは、6mg/ml Victoza(登録商標)penから、0.5%ラット血清アルブミンを含有するDPBS緩衝液（Invitrogen）中で希釈した。ビヒクル処理動物は、50mM Na2HPO4、145mM NaCl、及び0.05%Tween 80、pH7.4を投与された。化合物及びビヒクルを、消灯直前に1日1回、皮下に5週間投与した（1ml/kg）。この試験の最初の半期では、コアゴニストを、5nmol/kgの用量で投与し、試験の第2の半期では、コアゴニストを10nmol/kgの用量で投与した。比較のために、同様に1日1回皮下投与される100nmol/kgの用量でのリラグルチドが含まれた。体重を投与期間の間に1日1回、投与前にモニターした。非空腹時血糖を、投与前に、投与開始日及び投与期間の間に週1回測定した。血糖を測定するための血液は、尾の先端の毛細血管から採取し、血糖を、グルコースオキシダーゼ法に基づき、グルコース分析器（Biosen 5040）を使用して測定した。
【０９１２】
5週間の処置期間の終了時の体重減少／体重及び5週間の処置期間の間の血糖曲線下面積を、以下の表に示す。
【０９１３】
【表７】
2019167361.tif 000202
【０９１４】
【表８】
2019167361.tif 000203
【０９１５】
表１及び表２の結果は、本発明のグルカゴン-GLP-1Rコアゴニスト誘導体は、in vivoで生物学的に活性であり、体重を有効に減少させ、これは、実施例12からの化合物では単独のリラグルチドを上回る傾向がある一方、血糖は、ビヒクルで処置した動物及びリラグルチドで処置した動物と比較して改善された状態を維持していることを示している。
【０９１６】
（実施例78）
マウスにおける薬物動態プロファイル
このアッセイの目的は、マウスにおける本発明のグルカゴン誘導体の薬物動態プロファイルを評価することであった。
【０９１７】
グルカゴン-GLP1コアゴニストの薬物動態プロファイルを、正常な雄のc57/BL6マウス（おおよその体重：30グラム）において、各時点（例えば：t=0.25、0.5、1、3、6、10、24、30、及び48時間）で例えばマウス3匹が代表となるスパースサンプリング設計で試験を行った。化合物を、t=0で10nmol/kgの単回皮下投与として投与した。
【０９１８】
グルカゴン-GLP1コアゴニスト化合物の血漿中レベルを、ELISA/LOCIアッセイ（本明細書における実施例80を参照されたい）を使用して測定した。化合物の半減期(T1/2)、最大濃度(Cmax)及び最大濃度のための時間(Tmax)等の薬物動態計算を、PCベースのソフトウェアPhoenix（Pharsight社、Certara社製のWinNonLin version 6.3）を使用して行った。
【０９１９】
結果は、本発明のグルカゴン-GLP1コアゴニストの遷延性作用（protracted effect）を強く確認するものであった。
【０９２０】
【表９】
2019167361.tif 000204
【０９２１】
（実施例79）
化学的安定性評価
このアッセイの目的は、水溶液での本発明のグルカゴン誘導体の化学的安定性を評価することであった。
【０９２２】
グルカゴン誘導体又は類似体の化学的安定性を、RP-UPLC分離及びUV検出によって調べた。凍結乾燥試料を、8mMリン酸緩衝液pH8.6に溶かし、続いて、333μMの最終濃度まで、HClを使用してpH7.3に調整した。試料を、5℃及び37℃で14日間インキュベートし、RP-UPLC分析を続けた。純度を、各クロマトグラムにおける総積算ピークの全面積に対する主なピークの面積百分率として定義した。37℃で14日間の後の純度低下を、5℃で14日間インキュベートした後の試料の純度で割った、5℃と37℃でインキュベートした試料の間の純度の差違として測定した。
【０９２３】
RP-UPLC分析を、A：MQ-水中の0.05%TFA、 B：アセトニトリル中の0.05%TFAからなる移動相系を使用して50℃及び0.4mL/分の流速で操作されるWaters BEH130、2.1mm×150mm、1.7μmカラムを使用して行った。UV検出を215nmで行った。試料の多くで使用した典型的な勾配プロファイルを以下に示す。
【０９２４】
【表１０】
2019167361.tif 000205
【０９２５】
誘導体又は類似体の多数と比較してかなり異なる保持時間で溶離する一部の個々の誘導体又は類似体については、勾配プロファイルを多少調整して、試料全体で、より良好な純度評価を可能にした。このデータは、本発明のグルカゴン誘導体の向上した化学的安定性を確認するものであった。
【０９２６】
【表１１】
2019167361.tif 000206
【０９２７】
（実施例80）
血漿中のペプチドを測定するためのELISA/LOCIアッセイ
このアッセイの目的は、血漿中のGLP-1/グルカゴン受容体コアゴニストの量を決定することであった。
【０９２８】
発光酸素チャネリング・イムノアッセイ（Luminescence Oxygen Channeling Immunoassay；LOCI）を使用してペプチドレベルについて試料を分析した。ドナービーズをストレプトアビジンでコーティングした。アクセプタービーズを、リンカー中のgGluに特異的なモノクローナル抗体（NN454-1F31）とコンジュゲートさせる一方で、グルカゴンに特異的な第2のモノクローナル抗体（1F120）をビオチン化した。3つの反応剤を分析物と混合し、2部位(two-sited)免疫複合体を形成した。この複合体に光を当てると、ドナービーズから一重項酸素原子が放出された。それらは、アクセプタービーズへと運ばれて化学発光を引き起こし、その化学発光をEnVisionプレートリーダーにおいて測定した。放出光の量は、ペプチドの濃度に比例する。
【０９２９】
1μLの試料／較正物質／対照を、384ウェルLOCIプレートのウェルに入れ、続いて、抗体コーティングしたアクセプタービーズ（0.5μg/ウェル）及びビオチン化抗体の混合物15μLを入れた。プレートを、21〜22℃で終夜インキュベートした。インキュベーションの後に、ストレプトアビジンコーティングしたドナービーズ30μL（2μg/ウェル）を各ウェルに添加し、21〜22℃で30分間インキュベートした。プレートを680nmレーザーによって励起させた後に、520〜645nmの帯域幅を有するフィルターを用いて、21〜22℃で、Envisionプレートリーダーで読み取った。1ウェル当たりの全測定時間は、励起時間70msを含めて210msであった。
【０９３０】
次の表は、上記の実施例において記載したように得られた本発明のグルカゴン誘導体のデータを示している。
【０９３１】
【表１２Ａ】
2019167361.tif 000207
【０９３２】
【表１２Ｂ】
2019167361.tif 000208
【０９３３】
【表１２Ｃ】
2019167361.tif 000209
【０９３４】
本発明のいくつかの特徴を本明細書において例示及び説明してきたが、多くの改変形態、置換形態、変化形態、及び均等物が当業者には想起されよう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の意図に該当するそのようなすべての改変形態及び変化形態に及ぶことが意図されていることを理解されたい。
【配列表】
2019167361000001.app
【外国語明細書】
2019167361000001.pdf