(57)【要約】      （修正有）【課題】慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のためのアルドステロン合成酵素阻害剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化学構造を有する新規化合物、及び前記化合物を含む医薬組成物。2019014738.tif 000072［Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５は、各々独立にＨ等；Ｒ８及びＲ１１はエチレンを形成し、Ｒ６及びＲ９はメチレンを形成し、Ｒ１２は、シクロアルキル等；Ｒ１３はハロゲン等；ＡはＣＯ；ＢはＣ又はＮ；ｍ、ｎ、及びｐは、０〜１］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019014738.tif 000069
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ９は、独立して、Ｈ又はアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ１１は、一緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０は、Ｈであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒に−（ＣＨ２）ｗ−を形成するか；
あるいはＲ６及びＲ９は、一緒に−ＣＨ２−を形成し、Ｒ８は、Ｈであり、そして、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に−ＣＨ２−を形成し；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｂは、−Ｃ−又は−Ｎ−であり；
Ｒ１２は、シクロアルキル又は置換ヘテロアリールであり、該置換ヘテロアリールは、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、又はハロアルコキシであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はハロゲンであり；
ｍ、ｎ、及びｐは、独立して、ゼロ及び１から選択され；
ｗは、１、２、又は３である）
で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩類。
【請求項２】
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１２が、シクロアルキル又は置換ピリジニルであり、該置換ピリジニルが、独立してＨ、アルキル、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２が、シクロアルキル又は置換ピリジニルであり、該置換ピリジニルが、独立してアルキル及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１２が、シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１２が、置換ヘテロアリールであり、該置換ヘテロアリールが、独立してアルキル及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１２が、置換ピリジニルであり、該置換ピリジニルが、独立してアルキル及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換される、請求項１〜５及び７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が、メチルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
ｍ、ｎ、及びｐが、ゼロである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
ｗが、１又は２である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３及びＲ４が、Ｈである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ９が、Ｈである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９が、Ｈであり、そして、Ｒ１０及びＲ１１が、一緒に−（ＣＨ２）ｗ−を形成する、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１４が、Ｈである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１３が、クロロである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１５が、Ｈである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
５−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−シクロプロピルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−シクロプロピルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−４−イル）−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（５−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３−メチル−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［［１−（５−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［２−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［［１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［［１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−２−［５−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−２−［５−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン；
２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニル−４−ピペリジル）アミノ］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
２−［５−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］アミノ］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−４−ピペリジル］アミノ］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
２−［５−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（３−メチルイミダゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］アミノ］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）−４−ピペリジル］アミノ］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（３−メチルイミダゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］アミノ］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物及びこれらの薬学的に許容し得る塩類。
【請求項２１】
５−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−シクロプロピルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（５−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物及びこれらの薬学的に許容し得る塩類。
【請求項２２】
ａ）式（III）で表される化合物の存在下で、式（II）で表される化合物を反応させる工程；
【化２】
2019014738.tif 000070
又は
ｂ）式（Ｖ）で表される化合物の存在下で、式（IV）で表される化合物を反応させる工程
【化３】
2019014738.tif 000071
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ａ、ｍ、ｎ、及びｐは、請求項１に定義した通りであり、そして、工程ａ）におけるＸは、ハロゲン又はトリフラートであり、そして、工程ｂ）においては、ハロゲンである）
を含む、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物を調製する方法。
【請求項２３】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物と、治療的に不活性である担体とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、及びクッシング症候群を治療又は予防するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、及びクッシング症候群を治療又は予防するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、及びクッシング症候群を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、及びクッシング症候群を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２９】
請求項２２に記載の方法に従って製造したときの、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のためのアルドステロン合成酵素阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2019014738.tif 000002
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ９は、独立して、Ｈ又はアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ１１は、一緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０は、Ｈであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒に−（ＣＨ２）ｗ−を形成するか；
あるいはＲ６及びＲ９は、一緒に−ＣＨ２−を形成し、Ｒ８は、Ｈであり、そして、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に−ＣＨ２−を形成し；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｂは、−Ｃ−又は−Ｎ−であり；
Ｒ１２は、シクロアルキル又は置換ヘテロアリールであり、該置換ヘテロアリールは、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、又はハロアルコキシであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はハロゲンであり；
ｍ、ｎ、及びｐは、独立して、ゼロ及び１から選択され；
ｗは、１、２、又は３である）
で表される新規化合物及びその薬学的に許容し得る塩類を提供する。
【０００３】
本明細書において、絶対的又は相対的に過剰なアルドステロンによって引き起こされる臓器／組織障害を防ぐ可能性を有する、アルドステロン合成酵素の阻害剤を記載する。高血圧は、先進国において成人人口の約２０％が罹患している。６０歳以上の人では、このパーセンテージは６０％超に増加する。高血圧患者では、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患及び腎機能障害を含む、その他の生理学的合併症のリスクが増加する。レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系は、高血圧、体液量及び塩分バランスに関連している経路であり、また、最近では、心不全又は腎疾患の進行期における末期臓器障害に直接的に寄与している。ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、患者の寿命及び生活の質の改善に使用され成功している。これらの薬物は、最大限の防御をもたらすわけではない。比較的多くの患者では、ＡＣＥ及びＡＲＢは、いわゆるアルドステロンブレイクスルー（アルドステロンレベルが、まず初期低下を起こし、その後に、病理学的レベルまで再上昇する現象）を導く。アルドステロンレベルの不適切な増加（塩分摂取／レベルに対して）によって生じる有害な結果は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を用いたアルドステロン遮断によって最小限に抑えることができることが実証されている。アルドステロン合成の直接阻害は、アルドステロンの非ゲノム効果も同様に低下させるだろうから、さらに良好な防御を提供すると期待されている。
【０００４】
Ｎａ／Ｋ輸送に対するアルドステロンの作用は、腎臓におけるナトリウム及び水の再吸収ならびにカリウムの分泌の増加を導く。全体として、これは血液量の増加をもたらし、それによって血圧を増加させる。腎臓のナトリウム再吸収の調節において役割を果たす以外に、アルドステロンは、腎臓、心臓及び血管系に対して、特に、「高ナトリウム」環境において有害作用を及ぼしうる。そのような状態下では、アルドステロンは、最終的に臓器障害の一因になりうる酸化ストレスの増加を導くことが知られている。腎機能障害ラット（高い塩分処置又は一側性腎摘出のいずれかによる）へのアルドステロンの注入は、腎臓に様々な損傷（タンパク尿に反映される糸球体拡大、有足細胞損傷、間質性炎症、メサンギウム細胞増殖及び線維症を含む）を引き起こす。より具体的には、アルドステロンが、腎臓において接着分子ＩＣＡＭ−１の発現を増加させることが示された。ＩＣＡＭ−１は、糸球体の炎症に大きく関与している。同様に、アルドステロンが、インターロイキンＩＬ−１ｂ及びＩＬ−６、ＭＣＰ−１ならびにオステオポンチンなどの炎症性サイトカインの発現を増加させることが示された。細胞レベルでは、血管の線維芽細胞において、アルドステロンが線維症のメディエーターであるＩ型コラーゲンｍＲＮＡの発現を増加させたことが実証された。アルドステロンは、また、ラットのメサンギウム細胞においてＩＶ型コラーゲンの蓄積を刺激し、平滑筋細胞においてプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）の発現を誘導する。まとめると、アルドステロンは、腎障害に関与する重要なホルモンであることが明らかとなった。アルドステロンは、心血管系リスクの媒介において同様に重要な役割を担っている。
【０００５】
ＭＲ拮抗薬（スピロノラクトン及びエプレレノン）が、様々な前臨床モデルにおいて、血圧、心臓及び腎臓の機能を改善するという数多くの前臨床証拠がある。
【０００６】
最近の前臨床研究で、心血管及び腎臓の疾病率及び死亡率にＣＹＰ１１Ｂ２が大きく寄
与していることが明らかにされた。ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６及びＭＲ拮抗薬のスピロノラクトンが、慢性腎疾患のラットモデル（高いアンジオテンシンＩＩ曝露；高い塩分の食事制限及び一側性腎摘出）で評価された。アンジオテンシンＩＩ及び高い塩分処置は、アルブミン尿、高窒素血症、腎血管肥大（renovascular hypertrophy）、糸球体障害、増加したＰＡＩ−１及びオステオポンチンｍＲＮＡの発現ならびに尿細管間質線維症を引き起こした。両方の薬物は、これらの腎臓への効果を抑制し、心臓及び大動脈の中膜肥厚を軽減した。ＦＡＤ２８６による処置の４週間後、血漿アルドステロンは減少したが、一方でスピロノラクトンでは、処置の４及び８週目の時点でアルドステロンが増加していた。同様に、ＦＡＤ２８６ではなくスピロノラクトンだけが、大動脈及び心臓においてアンジオテンシンＩＩ及び塩刺激によるＰＡＩ−１のｍＲＮＡの発現を増大させた。その他の研究で、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６は、実験的心不全ラットにおいて血圧及び心血管の機能及び構造を改善した。同じ研究において、ＦＡＤ２８６が腎臓の機能及び形態を改善することが示された。
【０００７】
原発性アルドステロン症の患者への活性ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＬＣＩ６９９の経口投与から、この阻害剤が、原発性アルドステロン症の患者において、ＣＹＰ１１Ｂ２を効果的に阻害して血中アルドステロンレベルを著しく低下させ、そして、低カリウム血症及び軽度の血圧低下を修正するという結論に到達する。この糖質コルチコイド系への効果は、該化合物の低い選択性及びコルチゾール合成の潜在的阻害と一致した。まとめると、これらのデータは、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤が不適切に高いアルドステロンレベルを低下させることができるという概念を支持する。ＣＹＰ１１Ｂ１に対して良好な選択性を達成することは、ＨＰＡ系への望ましくない副作用を回避するために重要であり、また、異なるＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤との差別化になるであろう。
【０００８】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、ＣＹＰＢ１１Ｂ２の強力な阻害剤であり、そして、改善された代謝安定性と合わせて、ＣＹＰ１１Ｂ１に比べてＣＹＰ１１Ｂ２に対する改善された選択性を提示する。
【０００９】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造プロセス、中間体、医薬組成物、前記化合物、その薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のための、特に、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、ならびに、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の製造のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
【００１０】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子、より特定の実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルを含み、そして。特定のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む。より特定のアルキル基は、メチルである。
【００１１】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００１２】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に用いられ、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。特定のハロゲンは、クロロである。
【００１３】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環の単環式又は二環式環系を示す。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルを含む。特定のヘテロアリール基は、ピリジニルである。また、特定のヘテロアリール基は、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル及びピリミジニルである。更に特定のヘテロアリール基は、ピリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル及びピラゾリルである。
【００１４】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００１５】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製することもできる。無機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００１６】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。加えて、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体は、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を製造することが可能な代謝的に不安定なエステルと同様に、本発明の範囲内である。
【００１７】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去され得る。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。さらなる特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００１８】
略語ｕＭは、マイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。
【００１９】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つ又は複数に非天然の割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、本発明は、また、本明細書において列挙したものと同一であるが、１つ又は複数の原子が、その原子について天然に通常見出される主要な原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換わっている、同位体標識された本発明の変形体も包含する。指定されるような任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが意図される。本発明の化合物に組み込むことができる典型的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ（「Ｔ」）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出を容易にするために有用である。より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）によるさらなる置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、in vivo半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらすことができ、そのため幾つかの状況において好ましい。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、本明細書において後述するスキーム及び／又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。特に、１つ又は複数のＨ原子が２Ｈ原子により置き換わっている式（Ｉ）の化合物も本発明の一実施態様である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２１】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【００２２】
また、本発明のある実施態様は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より特定すると、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００２３】
また、本発明は、本明細書に記載する式（Ｉ）：
【化２】
2019014738.tif 000003
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ９は、独立して、Ｈ又はアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ１１は、一緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０は、Ｈであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒に−（ＣＨ２）ｗ−を形成するか；
あるいはＲ６及びＲ９は、一緒に−ＣＨ２−を形成し、Ｒ８は、Ｈであり、そして、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に−ＣＨ２−を形成し；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１２は、シクロアルキル又は置換ヘテロアリールであり、該置換ヘテロアリールは、独立してＨ、アルキル、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１３は、ハロゲンであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はハロゲンであり；
ｍ、ｎ、及びｐは、独立して、ゼロ及び１から選択され；
ｗは、１、２、又は３である）
で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩類に関する。
【００２４】
また、本発明の実施形態は、Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−である、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、Ａが、−Ｃ（Ｏ）−である、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２６】
また、本発明の具体的な実施形態は、Ｂが、−Ｃ−である、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１２が、シクロアルキル又は置換ピリジニルであり、該置換ピリジニルが、独立してＨ、アルキル、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換される、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２８】
本発明の具体的な実施形態は、Ｒ１２が、シクロアルキル又は置換ピリジニルであり、該置換ピリジニルが、独立してアルキル及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換される、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２９】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１２が、シクロアルキルである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３０】
本発明の別の更なる実施形態は、Ｒ１２が、置換ヘテロアリールであり、該置換ヘテロアリールが、独立してアルキル及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換される、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３１】
本発明の別の具体的な実施形態は、Ｒ１２が、置換ピリジニル、置換イミダゾリル、又は置換ピラゾリルであり、該置換ピリジニル、該置換イミダゾリル、及び該置換ピラゾリルが、１個のアルキル又はハロゲンで置換される、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３２】
本発明の別の具体的な実施形態は、Ｒ１２が、置換ピリジニルであり、該置換ピリジニルが、独立してアルキル及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換される、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択される、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３４】
本発明の具体的な実施形態は、Ｒ１及びＲ２が、アルキルである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３５】
本発明の更に具体的な実施形態は、Ｒ１及びＲ２が、メチルである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３６】
また、本発明の具体的な実施形態は、ｍ、ｎ、及びｐが、ゼロである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３７】
本発明の更に具体的なものは、ｗが、１又は２である、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３８】
本発明の具体的な実施形態は、Ｒ３及びＲ４が、Ｈである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ９が、Ｈである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４０】
また、本発明の具体的な実施形態は、Ｒ９が、Ｈであり、そして、Ｒ１０及びＲ１１が、一緒に−（ＣＨ２）ｗ−を形成する、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４１】
本発明の具体的な実施形態は、Ｒ１４が、Ｈ又はアルキルである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４２】
本発明の更に具体的な実施形態は、Ｒ１４が、Ｈである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４３】
また、本発明の実施形態は、Ｒ１３が、シアノ又はハロゲンである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４４】
本発明の更に具体的な実施形態は、Ｒ１３が、クロロである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４５】
本発明のより具体的な実施形態は、Ｒ１５が、Ｈである、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４６】
本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩の特定の例は、以下から選択される：
５−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−シクロプロピルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−シクロプロピルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−４−イル）−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン  ；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン  ；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（５−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン  ；
５−クロロ−２−［５−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３−メチル−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［［１−（５−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［２−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン。
【００４７】
また、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩の特定の例は、以下から選択される：
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［［１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［［１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−２−［５−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−２−［５−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン；
２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニル−４−ピペリジル）アミノ］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
２−［５−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］アミノ］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−４−ピペリジル］アミノ］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
２−［５−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（３−メチルイミダゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］アミノ］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）−４−ピペリジル］アミノ］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（３−メチルイミダゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］アミノ］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル。
【００４８】
本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩のさらなる特定の例は、以下から選択される：
５−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−シクロプロピルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（５−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン。
【００４９】
また、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩のさらなる特定の例は、以下から選択される：
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル。
【００５０】
本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【００５１】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成は、以下の一般スキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
【００５２】
本明細書では以下の略称を用いる：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝ジ−ｉ−ブチルアルミニウムヒドリド、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＩＰＣ＝工程管理、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＢＨ３ＣＮ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ＝定量。
【００５３】
スキーム１ａ及びスキーム１ｂに記載の通り、１，４−ジオキサン等の溶媒中で、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸カリウム又はセシウム、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン若しくはtrans−１，２−ジアミノ−シクロヘキサン等のキレート化１，２−ジアミノ化合物、又は２−イソブチリル−シクロヘキサノン等のキレート化ベータケトエステル化合物の存在下で、高温にて、好ましくは、マイクロ波加熱を用いて、ハロゲン又はトリフラート、好ましくは、ヨウ素置換ピリジン化合物２又は８をアリールラクタム１と反応させて、ラクタム置換複素環式化合物３及び５を形成する（工程ａ）。工程ａと同様の条件下で（一級アミノ化合物４又は６に好ましい条件）（工程ｂ）、又は「ブーフバルト」条件を用いることによって、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等の触媒及びキサントホス等のキレート配位子を用いて、ｔ−ＢｕＯＮａ等の塩基の存在下で、ジオキサン等の溶媒中にて、高温で（二級アミノ化合物４又は６に好ましい条件）、アミノ化合物４又は６（公知であるか又は当技術分野において公知の方法によって容易に調製することができる化合物）を置換ピリジン化合物３と反応させて、化合物５又は７を与える。次いで、保護基Ｒ１０１を除去し、そして、好適な活性化カルボキシル又はスルホニル化合物と反応させることによって、Ｒ１０１が保護基、例えば、Ｂｏｃ基である化合物５を化合物７に変換してよい（工程ｃ、ｄ；スキーム１ａ及び１ｂ）。
【００５４】
【化３】
2019014738.tif 000004
【００５５】
【化４】
2019014738.tif 000005
【００５６】
高温（例えば、１００〜１８０℃）で、カルバマート１０１（スキーム２ａ）をポリリン酸と反応させて、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン誘導体１０２を形成する（工程ａ）。好ましくは約室温で、濃硫酸と酢酸との混合物中のパラホルムアルデヒドで処理することによって、トリフルオロアセトアミド１０３を１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン化合物１０４に環化してよい（工程ｂ）。約室温で、エタノール等の溶媒中にて、例えば、水酸化カリウムで処理することによって、トリフルオロアセチル基を除去して、テトラヒドロ−イソキノリン化合物１０５を与える（工程ｃ）。好ましくは水中で、テトラヒドロ−イソキノリン化合物１０５を、例えば、ヨードソベンゼン及び臭化カリウムで酸化して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン化合物１０２を与える（工程ｄ）。好ましくは約０℃で、ＴＨＦ等の溶媒中にて、イソインドール−１，３−ジオン化合物１０６（スキーム２ｂ）をグリニャール試薬Ｒ１ＭｇＸと反応させて、付加物１０７を与える（工程ｅ）。次いで、ジクロロメタン等の溶媒中で、そして、好ましくは−２５℃〜ＲＴの温度範囲で、トリエチルシラン及び三フッ化ホウ素エーテラートで処理して、イソインドロン化合物１０８を与える（工程ｆ）。（例えば、ＴＨＦ中で、０℃〜ＲＴにて、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及び１−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼンで処理することによって）メトキシベンジル保護基をイソインドロン化合物１０９に導入して、保護化合物１１０を与え（工程ｇ）；同様に、メトキシベンジル保護基を化合物１０８に導入してよい。更なるメトキシベンジル保護基を有する化合物１０８又は化合物１１０を、ＴＨＦ等の溶媒中にて、水素化ナトリウム等の塩基で処理し、次いで、好ましくは、ＲＴと溶媒の還流温度との間で、ハロゲン化アルキル、メシラート、又はトシラートで処理して、構造的に異なるか又は構造的に同一のＲ１及びＲ２基を有する化合物１１１を与える（工程ｈ）。あるいは、更なるメトキシベンジル保護基を有する化合物１０８又は化合物１１０を、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、又は１，２−ジメトキシエタン等の溶媒中にて、ＮａＨ、ＬＤＡ、又はＬｉＨＭＤＳ等の塩基で処理し、次いで、好ましくは、−７８℃と溶媒の還流温度との間で、１つのハロゲン化アルキル、メシラート、又はトシラートで処理するか、あるいは２つの異なるハロゲン化アルキル、メシラート、又はトシラートで連続して処理して、構造的に異なるか又は構造的に同一のＲ１及びＲ２基を有する化合物１１１を与える（工程ｈ）。例えば、高温にてトリフルオロ酢酸で処理することによって保護基を除去して、イソインドロン化合物１１２を与える（工程ｉ）。あるいは（スキーム２ｃ）、好ましくはチタンテトラ−イソプロポキシドの存在下で、ＴＨＦ等の溶媒中にて、好ましくは０℃とＲＴとの間の温度範囲で、２つの異なる試薬を連続して添加するか又は（同一のＲ１及びＲ２基を有する化合物を得るために）単一のグリニャール試薬を過剰に添加することによって、シアノ化合物１１３及び好適なグリニャール試薬からＲ１及びＲ２がアルキル基である化合物１１４を得ることもできる。ＴＨＦ等の溶媒中で、好ましくは０℃とＲＴとの間の温度範囲にて、シアノ化合物１１３及び好適なグリニャール試薬から、Ｒ１＝Ｈであり、そして、Ｒ２がアルキル基である化合物１１４を得ることができ（工程ｋ）、次いで、例えば、メタノール中で、約室温にて、水素化ホウ素ナトリウムを用いて形成されたイミンを還元する（工程ｋ）。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）等の触媒を用いて、ＤＭＦ等の溶媒中で、ｉＰｒ２ＮＥｔ等の塩基の存在下にて、好ましくは約１００℃〜１５０℃の温度範囲で、オートクレーブ内にて、一酸化炭素の存在下で、反応させることによって、化合物１１４を閉環させる（工程ｌ）。
【００５７】
【化５】
2019014738.tif 000006
【００５８】
【化６】
2019014738.tif 000007
【００５９】
【化７】
2019014738.tif 000008
【００６０】
ハロゲン又はトリフラート置換化合物８は、スキーム１に記載の条件を用いて、アミノ化合物４とジハロ又はジトリフラート置換ピリジン２とを反応させることによって調製することができる（スキーム３）（工程ａ）。
【００６１】
【化８】
2019014738.tif 000009
【００６２】
また、本発明の実施形態は、以下を含む、上に定義した式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法である： 
ａ）式（III）で表される化合物の存在下で、式（II）で表される化合物を反応させる工程；
【化９】
2019014738.tif 000010
又は
ｂ）式（Ｖ）で表される化合物の存在下で、式（IV）で表される化合物を反応させる工程；
【化１０】
2019014738.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ａ、ｍ、ｎ、及びｐは、本明細書に記載した通りであり、そして、工程ａ）におけるＸは、ハロゲン又はトリフラートであり、そして、工程ｂ）においては、ハロゲンである）。
【００６３】
具体的には、工程ａ）では、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸カリウム又はセシウム、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン若しくはtrans−１，２−ジアミノ−シクロヘキサン等のキレート化１，２−ジアミノ化合物、又は２−イソブチリル−シクロヘキサノン等のキレート化ベータケトエステル化合物の存在下で、高温にて、好ましくはマイクロ波加熱を用いて、１，４−ジオキサン等の溶媒中である。
【００６４】
具体的には、工程ｂ）では、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、ジクロロメタン等の溶媒中にて、−１０℃とＲＴとの間の温度である。
【００６５】
また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００６６】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物と治療的に不活性である担体とを含む医薬組成物である。
【００６７】
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６８】
糖尿病性腎症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６９】
本発明はまた、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明はまた、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７１】
本発明はまた、鬱血性心不全の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７２】
本発明はまた、高血圧の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７３】
本発明はまた、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７４】
本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７５】
また、糖尿病ネフロパシの処理又は予防のために本願明細書において記載されているように、本発明の具体例は式（Ｉ）による化合物である。
【００７６】
もう一方本発明の特定の実施態様は、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７７】
また、本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７８】
また、本発明の特定の実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７９】
また、本発明の特定の実施態様は、高血圧の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８０】
また、本発明の特定の実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８１】
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００８２】
また、本発明は、糖尿病性腎症を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
【００８３】
また、本発明は、腎臓又は心臓の線維症を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
【００８４】
また、本発明の実施形態は、慢性腎疾患を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
【００８５】
また、本発明の実施形態は、うっ血性心不全を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
【００８６】
また、本発明の実施形態は、高血圧を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
【００８７】
また、本発明の実施形態は、原発性アルドステロン症を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
【００８８】
また、本発明の目的は、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、及びクッシング症候群を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む方法である。
【００８９】
また、本発明の目的は、糖尿病性腎症を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む方法である。
【００９０】
また、本発明の目的は、腎臓又は心臓の線維症を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む方法である。
【００９１】
また、本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００９２】
また、本発明のある実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００９３】
また、本発明のある実施態様は、高血圧の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００９４】
また、本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００９５】
また、本発明の実施態様は、記載するプロセスのいずれか１つに従って製造される、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物である。
【００９６】
アッセイ手順
本明細書において、ＣＹＰ１１ファミリーの酵素を異所的に発現する（一過性に又は安定的に）宿主細胞としてＧ−４０２細胞株が使用できるかを確認した。具体的には、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２、ヒトＣＹＰ１１Ａ１、カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はカニクイザルＣＹＰ１１Ｂ２酵素活性を異所的に発現する安定なＧ−４０２細胞を開発した。重要なことに、確認した細胞株Ｇ−４０２は、ＣＹＰ１１ファミリーの活性に重要な補因子（アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素）を発現し、そして、ＣＹＰ１１ファミリーの無関係な酵素活性（Ｈ２９５Ｒ細胞と比較して）がこれらの細胞で検出された。従って、Ｇ−４０２細胞株は、ＣＹＰ１１ファミリー由来の酵素の異所的発現の宿主細胞として独自に適する。
【００９７】
Ｇ−４０２細胞は、ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１４４０）から得ることができ、これは腎平滑筋芽腫由来のものであった。
【００９８】
発現プラスミドは、好適なプロモーター（ＣＭＶ−プロモーター）及び好適な耐性マーカー（ネオマイシン）の制御下にあるヒト／カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はＣＹＰ１１Ｂ２のいずれかのＯＲＦを含有する。標準的な技術を用いて、発現プラスミドをＧ−４０２細胞にトランスフェクトし、次に、これらの細胞において所与の耐性マーカーを発現するものを選択する。次に、所望の酵素活性を示す個々の細胞クローンを、１１−デオキシコルチコステロン（Ｃｙｐ１１Ｂ２）又は１１−デオキシコルチゾール（Ｃｙｐ１１Ｂ１）を基質として使用して選択及びアッセイする。
【００９９】
ＣＹＰ１１構築物を発現するＧ−４０２細胞を上述したように構築し、これを、１０％ＦＣＳ及び４００μg/ml Ｇ４１８（ジェネティシン）を含有するMcCoy's 5a改変培地（ATCC Catalog No.30-2007）中、５％ＣＯ２／９５％大気の雰囲気下、３７℃で維持した。細胞酵素アッセイを、２．５％活性炭で処理したＦＣＳ及び適切な濃度の基質（０．３〜１０uM１１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾール又はコルチコステロン）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で実施した。酵素活性をアッセイするために、細胞を９６ウェルプレート上にプレーティングし、１６時間インキュベートした。次に、上清のアリコートを移し、予想される生成物（ＣＹＰ１１Ｂ２の場合アルドステロン；ＣＹＰ１１Ｂ１の場合コルチゾール）の濃度を分析した。これらのステロイドの濃度は、アルドステロン又はコルチゾールを分析するCisBio社のＨＴＲＦアッセイを用いて決定することができる。
【０１００】
生成したステロイドの放出の阻害は、細胞酵素アッセイ中に加えられる試験化合物による各酵素の阻害の指標として使用することができる。化合物による酵素活性の用量依存的阻害は、加えられた阻害剤の濃度（ｘ軸）と測定されたステロイド／生成物レベル（ｙ軸）をプロットすることによって計算する。次に、最小二乗法を使用して、下記の４パラメーターシグモイド関数（Morgan-Mercer-Flodin（ＭＭＦ）モデル）を原データ点にフィッティングすることによって阻害を計算する：
【数１】
2019014738.tif 000012
［式中、Ａは、最大ｙ値であり、Ｂは、ＸＬＦｉｔを使用して決定されるＥＣ５０因子であり、Ｃは、最少ｙ値であり、そして、Ｄは、スロープ値である］。
【０１０１】
最大Ａ値は、阻害剤の非存在下で生成したステロイドの量に対応し、Ｃ値は、酵素が完全に阻害されたときに検出されるステロイドの量に対応する。
【０１０２】
本明細書において請求される化合物のＥＣ５０値は、記載されるＧ４０２ベースアッセイ系を用いて試験した。Ｃｙｐ１１Ｂ２酵素活性は、１μMデオキシコルチコステロン及び可変量の阻害剤の存在下で試験し；Ｃｙｐ１１Ｂ１酵素活性は、１μMデオキシコルチゾールン及び可変量の阻害剤の存在下で試験した。
【０１０３】
【表１】
2019014738.tif 000013
2019014738.tif 000014
【０１０４】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルは、０．０００００１uM〜１０００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、特定の化合物は、０．００００５uM〜５００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、さらなる特定の化合物は、０．０００５uM〜５０uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有、より特定の化合物は、０．０００５uM〜５umのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）の値を有する。これらの結果は、記載される酵素アッセイを使用して得た。
【０１０５】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射剤の剤形で）達成することができる。
【０１０６】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【０１０７】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０１０８】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１０９】
注射液剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１１０】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１１１】
更には、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【０１１２】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし、本願明細書においての上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
【０１１３】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、アルドステロン媒介疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１１４】
本明細書の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤である。また、本明細書における式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩類及びエステル類は、ＣＹＰ１１Ｂ１の変動阻害を示すが、ＣＹＰ１１Ｂ１に比べてＣＹＰ１１Ｂ２に対して改善された選択性を提示する。そのような化合物は、過剰なコルチゾール生成／レベル、又は過剰なコルチゾールレベルとアルドステロンレベルの両方を示す状態（例えば、クッシング症候群、熱傷患者、鬱病、心的外傷後ストレス障害、慢性ストレス、副腎皮質刺激ホルモン分泌腺腫、クッシング病（Morbus Cushing））の治療又は予防のために使用してもよい。
【０１１５】
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩類及びエステル類は、心血管疾患（高血圧及び心不全を含む）、血管疾患、内皮機能不全、圧受容器機能不全、腎疾患、肝疾患、線維症、炎症性疾患、網膜症、ニューロパシー（例えば、末梢性ニューロパシー）、疼痛、異常インスリン症、浮腫、浮腫性疾患、鬱病等を治療又は予防するために用いることができる。
【０１１６】
心血管疾患としては、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、不整脈、動脈細動、心臓病変、駆出率の低下、拡張期及び収縮期心機能不全、冠動脈の線維素様壊死、心臓の線維症、肥大型心筋症、動脈コンプライアンスの障害、拡張期充満の障害、虚血、左室肥大、心筋及び血管の線維症、心筋梗塞、心筋壊疽病変、心不整脈、突然心臓死の予防、再狭窄、発作、血管損傷が挙げられる。
【０１１７】
腎疾患としては、急性及び慢性の腎不全、腎症、末期腎疾患、糖尿病性腎症、クレアチニンクリアランスの低下、糸球体濾過率の低下、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の拡大、糸球体毛細血管の局所性血栓症、全身性線維素様壊死、糸球体硬化症、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば、虚血性収縮、微量アルブミン尿、タンパク尿、腎血流量低下、腎動脈症、毛細血管内細胞（内皮及びメサンギウム）及び／又は毛細血管外細胞（半月）の膨潤及び増殖が挙げられる。
【０１１８】
また、腎疾患としては、糸球体腎炎（例えば、びまん性増殖性、巣状増殖性、メサンギウム増殖性、膜性増殖性、微小変化型膜性糸球体腎炎）、ループス腎炎、非免疫性基底膜異常（例えば、アルポート症候群）、腎線維症及び糸球体硬化症（例えば、結節性、又は全身性及び巣状分節状糸球体硬化症）が挙げられる。
【０１１９】
肝疾患としては、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝腹水、肝うっ血等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
血管疾患には、特に限定されないが、血栓性血管疾患（壁在線維素様壊死、赤血球の溢出及び破砕ならびに管腔及び／又は壁在血栓症など）、増殖性動脈症（粘液性細胞外基質によって囲まれた筋内膜細胞（myointimal cell）の腫大及び結節性肥厚など）、アテローム性動脈硬化、血管コンプライアンスの減少（剛性、心室コンプライアンスの低下及び血管コンプライアンスの低下など）、内皮機能不全などが含まれる。
【０１２１】
炎症性疾患には、特に限定されないが、関節炎（例えば、骨関節炎）、炎症性気道疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））などが含まれる。
【０１２２】
疼痛には、特に限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛（例えば、関節痛）などが含まれる。
【０１２３】
水腫は、特に限定されないが、末梢組織浮腫、肝欝血、肝臓腹水、脾臓欝血、呼吸器又は肺欝血などが含まれる。
【０１２４】
異常インスリン症には、特に限定されないが、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、前糖尿病、Ｘ症候群などが含まれる。
【０１２５】
線維症には、特に限定されないが、心筋及び腎内線維症、腎間質線維症及び肝線維症が含まれる。
【０１２６】
さらに、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、また、高血圧、心不全（特に、心筋梗塞後心不全）、左室肥大及び卒中からなる群より選択される心血管病態の治療又は予防のために使用することができる。
【０１２７】
別の実施態様において、心血管病態は、高血圧である。
【０１２８】
特定の実施態様において、心血管状態は、治療抵抗性高血圧である。
【０１２９】
別の実施態様において、心血管病態は、心不全である。
【０１３０】
別の実施態様において、心血管病態は、左室肥大である。
【０１３１】
別の実施態様において、心血管状態は鬱血性心不全であり、より特定には保存された左室駆出分画を有する患者でである。
【０１３２】
別の実施態様において、心血管病態は、卒中である。
【０１３３】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、腎疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１３４】
別の実施態様において、腎疾患は、腎症である。
【０１３５】
別の実施態様において、腎疾患は、自己免疫性糸球体腎炎である。
【０１３６】
別の実施態様において、慢性腎疾患は、糖尿病性腎症である。
【０１３７】
別の実施態様において、線維症は、腎臓又は心臓の線維症である。
【０１３８】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０１３９】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、Ｉ型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０１４０】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、糖尿病性網膜症の治療又は予防のために使用することができる。
【０１４１】
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０１４２】
調製例では、エナンチオマーの混合物として得られるが、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
【０１４３】
実施例
すべての実施例及び中間体は、特に指示しない限り、アルゴン雰囲気下で調製した。
【０１４４】
中間体Ａ−１
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１１】
2019014738.tif 000015
【０１４５】
［Ａ］［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
【化１２】
2019014738.tif 000016
０℃で、クロロギ酸メチル（４．６ｇ、４８mmol）を、ＤＣＭ（１００mL）中の２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミン（５．０ｇ、３２mmol）及びＥｔ３Ｎ（６．４ｇ、６４mmol）の溶液に滴下した。添加後、混合物を室温で０．５時間撹拌した。有機層を水（３×３０mL）、１N ＨＣｌ（２０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。真空乾燥後、標記化合物を白色の固体として得た（６．４９ｇ、９５％）。ＭＳ：２１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
［Ｂ］  ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１３】
2019014738.tif 000017
Ｎ２保護下、２５０mLの丸底フラスコ中の［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル（５．０ｇ、２３．４mmol）とＰＰＡ（ポリリン酸）（２０ｇ）の混合物を、１２０℃で２時間激しく撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を、氷水及びアンモニア水溶液で処理してｐＨを８に調整した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。減圧下での溶媒の除去後、さらに得られた粗生成物をエチルエーテルで洗浄して、標記化合物（１．６６ｇ、３９％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：１８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
中間体Ａ−２
５−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１４】
2019014738.tif 000018
【０１４８】
［Ａ］  １−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−エチルアミン
【化１５】
2019014738.tif 000019
０℃で、ＴＨＦ（１０００mL）中の２−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（８０ｇ、３７０mmol）の撹拌した溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（３７０mL、１１１０mmol）を滴下した。反応混合物を０〜５℃で５時間撹拌し、その後ＭｅＯＨ（５００mL）を滴下した。溶液をさらに１５分間撹拌した後、ＮａＢＨ４（２８ｇ、７４０mmol）を注意深く加え、そして得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応溶液を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、標記化合物（３０ｇ、３４．６％）を黄色を帯びた油状物として与えた。ＭＳ：２３５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４９】
［Ｂ］  ５−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１６】
2019014738.tif 000020
ＤＭＦ（１．２Ｌ）中の１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−エチルアミン（３０ｇ、１２７．９mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．２ｇ、１２．７９mmol）、及びＤＩＰＥＡ（４９．５ｇ、３８３．７mmol）の混合物を、ＣＯ ２MPa下、オートクレーブ中で１３０℃で２４時間撹拌した。反応物を室温に冷やした後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これをクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、標記化合物（５．２ｇ、２２．５％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ：１８１．７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５０】
中間体Ａ−３
５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１７】
2019014738.tif 000021
【０１５１】
［Ａ］  １−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン
【化１８】
2019014738.tif 000022
０℃で、ＴＨＦ（２００mL）中の２−ブロモ−５−クロロ−ベンゾニトリル（１０ｇ、４６mmol）の撹拌した溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（７７mL、２３０mmol）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（１３ｇ、４６mmol）を加え、溶液をさらに１６時間撹拌し、その後、ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を、ＮａＯＨ水溶液でｐＨを約１０に調整し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗標記生成物（３．８ｇ、収率３３％）を油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。ＭＳ：２４９．３０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５２】
［Ｂ］  ５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１９】
2019014738.tif 000023
ＤＭＦ（２０mL）中の１−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（３．８ｇ、１５．３mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４ｇ、０．５５mmol）及びＤＩＰＥＡ（６ｇ、４５．９mmol）の混合物を、ＣＯ ２MPa下、オートクレーブ中で１３０℃で１６時間撹拌した。次に、それを室温まで冷やし、そして反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００mL）で希釈した。有機層をブライン（２×８０mL）で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これをクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．１３ｇ、３８％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ：１９５．７０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５３】
中間体Ａ−４
３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化２０】
2019014738.tif 000024
【０１５４】
［Ａ］  ４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化２１】
2019014738.tif 000025
メタノール（１１５mL）中の４−ブロモ−２−メチル−安息香酸（３０．０ｇ、０．１４mol）の溶液に、塩化チオニル（２０．２５mL、０．２８mol）をゆっくり加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、その後濃縮して粗生成物を与え、次に、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３０．０３ｇ、９３．６％）を固体として与えた。
【０１５５】
［Ｂ］  ４−シアノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化２２】
2019014738.tif 000026
４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２６．０ｇ、１１３．５mmol）とＣｕＣＮ（１２．４８ｇ，１４０．７mmol）の混合物を、１８０℃で５時間加熱し、その後氷水に注いだ。固体の沈殿物を真空濾過により集めて粗生成物を与え、次に、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１２．５３ｇ、６３％）を固体として与えた。
【０１５６】
［Ｃ］  ２−ブロモメチル−４−シアノ−安息香酸メチルエステル
【化２３】
2019014738.tif 000027
ＣＣｌ４（２００mL）中の４−シアノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１２．５ｇ，７１．３５mmol）、ＮＢＳ（１２．７ｇ、７１．３５mmol）及びジベンゾイルペルオキシド（ＢＰＯ）（０．８ｇ、３．２８mmol）の混合物を、還流温度に３時間加熱した。室温に冷やした後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物（１８．２ｇ）を与え、これをさらに精製することなく次の反応工程において使用した。
【０１５７】
［Ｄ］  ２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化２４】
2019014738.tif 000028
ＴＨＦ（３００mL）中の２−ブロモメチル−４−シアノ−安息香酸メチルエステル（１８．１ｇ、７１．２４mmol）の溶液に、ＰＭＢＮＨ２（２３．４ｇ、１７８．１mmol）を０℃で加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。真空濾過後、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、そして水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を固体として与えた（１１．６９ｇ、５６．０％）。
【０１５８】
［Ｅ］  ２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化２５】
2019014738.tif 000029
ＴＨＦ（３００mL）中の２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（１１．６ｇ，４１．７mmol）の溶液に、ＮａＨ（８．３４ｇ、２０８．４mmol、鉱油中６０％）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後ヨードメタン（３５．５ｇ、２５０．１mmol）を加えた。添加後、すべての出発物質が消費されるまで、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温に冷やした後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ（２００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７．２２ｇ、５６．５％）を固体として与えた。
【０１５９】
［Ｆ］  ３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化２６】
2019014738.tif 000030
ＭｅＣＮ（７０mL）中の２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（３．５ｇ、１１．４２mmol）の溶液に、０℃で、水（３０mL）中のＣＡＮ（１８．７９ｇ、３４．２７mmol）を加えた。すべての出発物質が消費されるまで、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．０６ｇ、４９．８％）を固体として与えた。
【０１６０】
中間体Ａ−５
３，５−ジヨード−ピリジン
【化２７】
2019014738.tif 000031
ジオキサン（４００mL）中の３，５−ジブロモピリジン（２０ｇ、８４mmol）、ＣｕＩ（４．７６ｇ、２５mmol）、ＫＩ（８３．７ｇ、５０４mmol）及びＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４．４ｇ、５０．４mmol）の混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。その間に、反応の進展をＬＣ／ＭＳによりモニターした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して固体を与え、次にこれをＥｔＯＡｃ（１００mL）及びＤＣＭ（１００mL）で洗浄して、粗標記化合物を灰色の固体として与えた（１３ｇ、４７％）。ＭＳ：３３１．５０（Ｍ＋Ｈ＋）。それをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０１６１】
中間体Ａ−６
３−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２８】
2019014738.tif 000032
【０１６２】
［Ａ］  ５−クロロ−２−（５−ヨード−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２９】
2019014738.tif 000033
７５mLの密閉管中で、３，５−ジヨード−ピリジン（中間体Ａ−５、６．６ｇ、２０mmol）、５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−３、１．９５ｇ、１０mmol）、ＣｕＩ（５７１mg、３mmol）、Ｋ３ＰＯ４（４．２４ｇ、２０mmol）及び（＋）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．７mL、６mmol）を、ジオキサン（２０mL）に溶解した。得られた反応混合物を１２０℃で３時間に加熱し、その後水（５０mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１２５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、標記化合物（１．８ｇ、４５％）を明黄色の固体として生成した。ＭＳ：３９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
［Ｂ］  ３−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３０】
2019014738.tif 000034
ＤＭＦ（１２mL）中の５−クロロ−２−（５−ヨード−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（２．１６ｇ、５．４mmol）、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．８ｇ、１０．８mmol）、ＣｕＩ（１０３mg、０．５４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．８mmol）及び２−イソブチリル−シクロヘキサノン（０．３６mL、２．１６mmol）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を水（２０mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、標記化合物（１．１ｇ、４８％）を明黄色の泡状物として生成した。ＭＳ：４４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６４】
表１に列挙した以下の中間体は、適切な反応パートナーを使用し、中間体Ａ−６の調製について記載した手順と同様に調製した。
表１
【表２】
2019014738.tif 000035
2019014738.tif 000036
2019014738.tif 000037
【０１６５】
実施例１
５−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化３１】
2019014738.tif 000038
【０１６６】
［Ａ］  ２−［５−（アゼチジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化３２】
2019014738.tif 000039
メタノール（１２mL）中の３−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体Ａ−６、３６０mg、０．８１２mmol）、塩化アセチル（０．５６mL）の混合物を、室温で２時間撹拌した。減圧下での濃縮後、粗生成物を明黄色の泡状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ：３４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
［Ｂ］  ５−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化３３】
2019014738.tif 000040
ＤＣＭ（５mL）中の２−［５−（アゼチジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（５６mg、０．１６３mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．５mL）の撹拌した溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（３０mg、０．２１mmol）を０℃で加え、そして撹拌を０℃で１時間続けた。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（２２mg、３０％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ：４４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
実施例２
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン
【化３４】
2019014738.tif 000041
ＤＣＭ（５mL）中の２−［５−（アゼチジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例１［Ａ］、５６mg、０．１６３mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．５mL）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（１２４mg、０．３２６mmol）及び１−メチルイミダゾール−２−カルボン酸（２７mg、０．２１２mmol）を室温で加え、撹拌を室温で１時間続けた。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１５．４mg、２１％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ：４５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６９】
実施例３
５−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化３５】
2019014738.tif 000042
【０１７０】
［Ａ］  ３−｛［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３６】
2019014738.tif 000043
ジオキサン（６mL）中の５−クロロ−２−（５−ヨード−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（３９８mg、１mmol、中間体Ａ−６［Ａ］）、３−メチルアミノ−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５０mg、１．３mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５mg、１０重量％）、Xanphos（７０mg、２０重量％）及びｔ−ＢｕＯＮａ（１９２mg、２mmol）の混合物を、１１５℃で２時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を水（２０mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、標記化合物（１９６mg、４３％）を明黄色の泡状物として生成した。ＭＳ：４５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７１】
［Ｂ］  ２−［５−（アゼチジン−３−イル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化３７】
2019014738.tif 000044
メタノール（１２mL）中の３−｛［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９６mg、０．４３mmol）、塩化アセチル（０．５６mL）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、真空下で濃縮して、粗生成物を明黄色の泡状物として与えた。それをさらに精製することなく次の反応工程において使用した。ＭＳ：３５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
［Ｃ］  ５−クロロ−２−［５−［（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化３８】
2019014738.tif 000045
ＤＣＭ（５mL）中の２−［５−（アゼチジン−３−イル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（６０mg、０．１７mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．５０mL）の撹拌した溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（３１mg、０．２２mmol）を０℃で加え、０℃での撹拌を１時間続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１９mg、２４％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ：４６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
実施例４及び実施例５
（＋）−５−クロロ−２−［５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−シクロプロピルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン及び（−）−５−クロロ−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−シクロプロピルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化３９】
2019014738.tif 000046
【０１７４】
［Ａ］  ３−｛［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４０】
2019014738.tif 000047
実施例３［Ａ］の調製について記載した手順と同様にして、３−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標記化合物を明黄色の泡状物として与えた（４７％）。ＭＳ：４７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
［Ｂ］  ５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（メチル−ピロリジン−３−イル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化４１】
2019014738.tif 000048
実施例３［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、標記化合物を明黄色の泡状物の粗生成物として得た。それをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ：３７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
［Ｃ］  （rac）−５−クロロ−２−｛５−［（１−シクロプロピルスルホニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化４２】
2019014738.tif 000049
実施例３［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、シクロプロパンスルホニルクロリドを使用して、標記化合物（１０５mg、４０％）を白色の泡状物のラセミ混合物として生成した。ＭＳ：４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７７】
［Ｄ］  （＋）−５−クロロ−２−［５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−シクロプロピルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン（実施例４）及び（−）−５−クロロ−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−シクロプロピルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン（実施例５）
【化４３】
2019014738.tif 000050
標記化合物を、Chiralpak IAカラム（エタノール中１０％ ＡＣＮ）の（rac）−５−クロロ−２−｛５−［（１−シクロプロピルスルホニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンのキラル分離により調製して、（＋）−５−クロロ−２−［５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−シクロプロピルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン（１０mg、２０％、実施例４）、ＭＳ：４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）及び（−）−５−クロロ−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−シクロプロピルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン（１２．５mg、２５％、実施例５）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ：４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７８】
表２に列挙した以下の実施例は、適切な出発物質を使用し、実施例１、２，３、４（又は５）の調製について記載した手順と同様に調製した：
表２
【表３】
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【０１７９】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                      ２００mg
微晶質セルロース                              １５５mg
トウモロコシデンプン                            ２５mg
タルク                                          ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ２０mg
４２５mg
【０１８０】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                                  １００．０mg
トウモロコシデンプン                        ２０．０mg
乳糖                                        ９５．０mg
タルク                                        ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                      ０．５mg
２２０．０mg
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月1日(2018.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載される発明。
【外国語明細書】
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