(57)【要約】      （修正有）【課題】緑内障、ドライアイ、神経変性眼疾患、又は高眼圧症等の眼障害の治療用薬剤の提供。【解決手段】病状又は病気を改善するように作用するローキナーゼ及びモノアミン輸送体（ＭＡＴ）の両方の阻害剤である、下式（Ｅ１２）に代表されるアミド化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む薬剤。2019142953.tif 000212【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019142953.tif 000161
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または、互いに置換もしくは非置換の炭素環、芳香族環、複素環、もしくは複素芳香族環を形成するか、または、Ａと共に置換もしくは非置換の炭素環、芳香族環、複素環、もしくは複素芳香族環を形成し、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、または、Ｒ１またはＲ２と共に置換もしくは非置換の炭素環、芳香族環、複素環、もしくは複素芳香族環構造を形成し、
Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ２２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキシル、または、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
Ｒは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、またはＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
二重丸
【化２】
2019142953.tif 000162
は、フェニレン環またはチオフェニレン環を表し、
各Ｚは独立に、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各場合の複素芳香族環は独立に、炭素環に１つ以上のヘテロ原子を有する単環式または二環式の芳香族炭素環基を指し、
各場合のヘテロアリールは独立に、炭素環に１つ以上のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香族炭素環基を指し、
各場合の複素環は独立に、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する一価の飽和または不飽和の炭化水素環を指し、
各場合のヘテロ原子は独立に、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される）。
【請求項２】
式ＩＩＩ：
【化３】
2019142953.tif 000163
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって置換もしくは非置換の炭素環、芳香族環、複素環、または複素芳香族環を形成し、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキシル、または、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
Ｒは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、またはＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり、
Ｚは、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各場合の複素芳香族環は独立に、炭素環に１つ以上のヘテロ原子を有する単環式または二環式の芳香族炭素環基を指し、
各場合のヘテロアリールは独立に、炭素環に１つ以上のヘテロ原子を有する単環式または二環式の芳香族炭素環基を指し、
各場合の複素環は独立に、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する一価の飽和または不飽和の炭化水素環を指し、
各場合のヘテロ原子は独立に、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される）。
【請求項３】
式ＩＶ：
【化４】
2019142953.tif 000164
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって置換もしくは非置換の炭素環、芳香族環、複素環、または複素芳香族環を形成し、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ２２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキシル、または、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
Ｒは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、またはＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり、
Ｚは、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各場合の複素芳香族環は独立に、炭素環に１つ以上のヘテロ原子を有する単環式または二環式の芳香族炭素環基を指し、
各場合のヘテロアリールは独立に、炭素環に１つ以上のヘテロ原子を有する単環式または二環式の芳香族炭素環基を指し、
各場合の複素環は独立に、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する一価の飽和または不飽和の炭化水素環を指し、
各場合のヘテロ原子は独立に、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される）。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がメチルまたは水素であり、かつＸ１、Ｘ２およびＸ３が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項５】
Ｂが脂肪族カルボニル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項６】
Ｂがベンゾイック、ピリジル、ナフチル、ベンゾチオフェンまたはチアゾールカルボニル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項７】
Ｂが、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアリール、Ｃ２カルボニル、Ｃ２カルボキシルまたはＣ２ヒドロキシルアリールである、請求項３に記載の薬剤。
【請求項８】
式ＩＩ：
【化５】
2019142953.tif 000165
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または、互いに置換もしくは非置換の炭素環、芳香族環、複素環、もしくは複素芳香族環を形成するか、または、Ａと共に置換もしくは非置換の炭素環、芳香族環、複素環、もしくは複素芳香族環を形成し、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、または、Ｒ１またはＲ２と共に置換もしくは非置換の炭素環、芳香族環、複素環、または複素芳香族環構造を形成し、
Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ２２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキシル、または、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
Ｒは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、またはＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
二重丸
【化６】
2019142953.tif 000166
は、フェニレン環またはチオフェニレン環を表し、
各Ｚは独立に、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各場合の複素芳香族環は独立に、炭素環に１つ以上のヘテロ原子を有する単環式または二環式の芳香族炭素環基を指し、
各場合のヘテロアリールは独立に、炭素環に１つ以上のヘテロ原子を有する単環式または二環式の芳香族炭素環基を指し、
各場合の複素環は独立に、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する一価の飽和または不飽和の炭化水素環を指し、
各場合のヘテロ原子は独立に、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される）。
【請求項９】
Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＢはＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は水素であり、Ｚは、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１０】
Ｚが結合または−ＣＨ２−である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１１】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がそれぞれ水素である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１２】
Ａが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が独立に水素またはメチルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１４】
Ｒ３が水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１５】
式Ｖ：
【化７】
2019142953.tif 000167
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤
（式中、
Ｚは、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ２２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキシル、または、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
Ｒは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、またはＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり、
ヘテロアリールは、炭素環に１つ以上のヘテロ原子を有する単環式または二環式の芳香族炭素環基を指す）。
【請求項１６】
以下：
【化８】
2019142953.tif 000168
【化９】
2019142953.tif 000169
【化１０】
2019142953.tif 000170
【化１１】
2019142953.tif 000171
【化１２】
2019142953.tif 000172
【化１３】
2019142953.tif 000173
【化１４】
2019142953.tif 000174
および
【化１５】
2019142953.tif 000175
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤。
【請求項１７】
式（ＶＩ）：
【化１６】
2019142953.tif 000176
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤
（式中、Ｒ４はメチルであり、ｎは２である）。
【請求項１８】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリノ−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルを含む眼障害の治療のための薬剤。
【請求項１９】
安息香酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリノ−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルを含む眼障害の治療のための薬剤。
【請求項２０】
以下の式：
【化１７】
2019142953.tif 000177
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤。
【請求項２１】
以下の式：
【化１８】
2019142953.tif 000178
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤。
【請求項２２】
以下の式：
【化１９】
2019142953.tif 000179
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤。
【請求項２３】
以下の式：
【化２０】
2019142953.tif 000180
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤。
【請求項２４】
以下の式：
【化２１】
2019142953.tif 000181
【化２２】
2019142953.tif 000182
【化２３】
2019142953.tif 000183
【化２４】
2019142953.tif 000184
【化２５】
2019142953.tif 000185
【化２６】
2019142953.tif 000186
【化２７】
2019142953.tif 000187
【化２８】
2019142953.tif 000188
【化２９】
2019142953.tif 000189
【化３０】
2019142953.tif 000190
【化３１】
2019142953.tif 000191
【化３２】
2019142953.tif 000192
【化３３】
2019142953.tif 000193
【化３４】
2019142953.tif 000194
【化３５】
2019142953.tif 000195
【化３６】
2019142953.tif 000196
【化３７】
2019142953.tif 000197
【化３８】
2019142953.tif 000198
【化３９】
2019142953.tif 000199
または
【化４０】
2019142953.tif 000200
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤。
【請求項２５】
以下の式：
【化４１】
2019142953.tif 000201
【化４２】
2019142953.tif 000202
【化４３】
2019142953.tif 000203
【化４４】
2019142953.tif 000204
【化４５】
2019142953.tif 000205
【化４６】
2019142953.tif 000206
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤。
【請求項２６】
以下の式：
【化４７】
2019142953.tif 000207
【化４８】
2019142953.tif 000208
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤。
【請求項２７】
式Ｉ：
【化４９】
2019142953.tif 000209
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｂは、トリアルキルシリル、シクロアルキルカルボニル、ピペリジンカルボニル、アルキル基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、フェニルアルキルカルボニルであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、水素であり、
二重丸
【化５０】
2019142953.tif 000210
は、フェニレン環を表し、
各Ｚは独立に、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレンである）。
【請求項２８】
前記化合物は、Ｓの鏡像異性体またはその医薬的に許容される塩である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２９】
前記化合物は、Ｒの鏡像異性体またはその医薬的に許容される塩である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項３０】
前記化合物は、前記化合物の医薬的に許容される塩の形態である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項３１】
２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリノ−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルまたはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤。
【請求項３２】
２，４−ジメチル安息香酸（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリノ−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルまたはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤。
【請求項３３】
安息香酸（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリノ−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルまたはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤。
【請求項３４】
安息香酸（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリノ−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルまたはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤。
【請求項３５】
以下の式：
【化５１】
2019142953.tif 000211
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む眼障害の治療のための薬剤。
【請求項３６】
前記化合物は、前記化合物の塩酸塩の形態である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項３７】
前記眼障害は、緑内障、ドライアイ、神経変性眼疾患、または高眼圧症である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００９年５月１日に出願された米国仮出願第６１／１７４，６７２号の優先権を主張するものであり、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、細胞中のキナーゼの機能および輸送体の機能に影響を与え、かつ治療薬としてあるいは治療薬との併用において有用な置換イソキノリンアミド化合物および置換ベンズアミド化合物に関する。特に、これらの化合物は、緑内障などの眼の疾患および障害、呼吸器系および心血管系の疾患および障害、癌などの異常増殖を特徴とする疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
様々なホルモン、神経伝達物質および生物活性物質が、特異的細胞受容体との相互作用を介して、体の機能を制御、調整または調節する。これらの受容体の多くは、受容体が結合するグアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）を活性化させることによって細胞内シグナルの伝達を媒介する。そのような受容体は一般にＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）と呼ばれ、特に、アドレナリン作動性受容体、オピオイド受容体、カンナビノイド受容体およびプロスタグランジン受容体が挙げられる。これらの受容体を活性化させる生物学的作用は直接的なものではなく、細胞内タンパク質のホストによって媒介される。これらの二次タンパク質の重要性は最近になってから認識され、病状における介入点として研究されている。下流エフェクターの中で最も重要なクラスのうちの１つは「キナーゼ」クラスである。
【０００４】
キナーゼは、多くの生理機能の調整に重要な役割を担っている。例えば、キナーゼは、これらに限定されるものではないが、狭心症、本態性高血圧症、心筋梗塞、上室性および心室性不整脈、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症などの心疾患、喘息、慢性気管支炎、気管支痙攣、気腫、気道閉塞、鼻炎および季節性アレルギーなどの呼吸器疾患、炎症、関節リウマチ、腎不全および糖尿病などの多くの病状に関わっている。他の病気としては、慢性炎症性腸疾患、緑内障、高ガストリン血症、胃腸疾患（例えば、酸性／消化性疾患）、びらん性食道炎、胃腸液の分泌過多(gastrointestinal hypersecretion)、肥満細胞症、胃腸逆流、消化性潰瘍、疼痛、肥満症、神経性過食症、鬱病、強迫性障害、内臓奇形（例えば、心奇形）、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病およびアルツハイマー病）、多発性硬化症、エプスタイン・バーウイルス感染症および癌が挙げられる(Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1: 493-502)。他の病状におけるキナーゼの役割は、今やっと明らかになりつつある。
【０００５】
慢性骨髄性白血病の治療におけるチロシンキナーゼ阻害剤ＳＴＩ５７１（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ））の成功によって(Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2: 296-313)、他の広範囲な癌治療用の他のキナーゼ阻害剤を開発する大きな取り組みに拍車がかかった(Nature Reviews Cancer 2003, 3: 650-665)。それ以来、７種類のさらなるキナーゼ阻害剤が市場に出回っており、キナーゼ阻害剤が重要な新薬クラスであることが証明されている。現在、１００を超えるタンパク質キナーゼ阻害剤が臨床的に開発されている(Kinase Inhibitor Drugs 2009, Wiley Press)。
【０００６】
多くの病状におけるキナーゼの役割を考慮すると、キナーゼの活性を阻害または調節する低分子リガンドが緊急かつ継続的に必要とされている。理論に縛られたくはないが、本発明の化合物によるローキナーゼ（ＲＯＣＫ）などのキナーゼの活性の調節がそれらの有益な効果に部分的に関与していると思われる。
【０００７】
医薬における有益な調査のさらなる領域は、モノアミン輸送体およびその阻害の利点の研究である。モノアミン輸送体（ＭＡＴ）は、細胞へあるいは細胞からモノアミンを含む神経伝達物質を輸送する細胞膜中の構造体である。いくつかの異なるモノアミン輸送体すなわちＭＡＴが存在し、それらは、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）およびセロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）である。ＤＡＴ、ＮＥＴおよびＳＥＲＴは構造的に類似しており、それぞれが１２個の膜貫通ヘリックス構造を含んでいる。現代の抗鬱薬は、それらの各輸送体に結合し、それにより神経伝達物質再取り込みを阻害し、シナプスにおける神経伝達物質の濃度を有効に上昇させて、セロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性もしくはドーパミン作動性神経伝達を高めることによって作用すると考えられている。この機構で作用すると考えられている薬物の例としては、フルオキセチン、選択的ＳＥＲＴ阻害剤、レボキセチン、ノルエピネフリン（ＮＥＴ）阻害剤およびブプロピオン（ＮＥＴおよびＤＡＴの両方を阻害する）が挙げられる(He, R. et al. J. Med. Chem. 2005, 48: 7970-9; Blough, B. E. et al. J. Med. Chem. 2002, 45: 4029-37; Blough, B. E., et al. J. Med. Chem. 1996, 39: 4027-35; Torres, G. E., et al. Nat. Rev. Neurosci. 2003, 4: 13-25)。
【０００８】
緑内障は、眼の神経節細胞から脳まで画像を運ぶ眼の視神経（神経束）の変形を引き起こす。眼内圧の上昇は緑内障の最も一般的な形態のうちの一特徴であり、この眼内圧の上昇によって、複数の機構を介して視神経および神経節細胞が損傷される可能性がある。現在の緑内障の治療薬は、眼の中への眼房水の流れを遅くするか、あるいは、この流体の眼からの排出を改善することで眼内圧を低下させることによって作用する。ローキナーゼ阻害剤は、小柱網からの眼房水の排出を増加させることでウサギおよびサルにおける眼内圧を低下させることが分かっている(Tian and Kaufman, Arch Ophthalmol 2004, 122: 1171-1178; Tokushige et al., IOVS 2007, 48(7): 3216-3222)。いくつかの系統の実験的証拠によって、眼房水の流出経路内のローキナーゼ活性を調節することが緑内障患者の治療にとって有益となり得ることが示されている(Honjo et al., IOVS 2001; 42: 137-144; Waki et al., Curr Eye Res 2001; 22: 470-474; Rao et al., IOVS 2001; 42: 1029-1037)。多くの証拠によって、交感神経系が眼内圧の調整に重要であるが複雑な役割を担っていることが示唆されている(Nathanson, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1980; 77(12):7420-7424)。交感神経線維は、毛様体突起および小柱網の神経を支配し(Ehinger, Acta Univ. Lund Sect 2 1964; 20:3-23; Sears, 1975, Handbook of Physiology, Endocrinology VI. Eds Astwood E & Greep R: 553-590)、交感神経刺激および局所投与されるエピネフリンなどのβ−アドレナリン作動薬によって眼内圧が低下する(Sears, 1975, ibid; Davson et al.,J. Physiol. (London) 1951; 113:389-397)。
【発明の概要】
【０００９】
一側面では、本発明は、以下に記載する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩに係る化合物を提供する。
【００１０】
他の側面では、本発明は、以下に記載する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩに係る化合物および担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
さらなる側面では、本発明は、以下に記載する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩに係る化合物の有効量を対象に投与することを含む、対象における疾患の治療方法を提供する。該疾患は、緑内障および網膜疾患（例えば、滲出型加齢黄斑変性症（Wet AMD）、萎縮型加齢黄斑変性症（Dry AMD）（炎症）および糖尿病性網膜症（ＤＭＥ））などの眼疾患、骨粗鬆症などの骨障害、脳血管痙攣、冠状動脈血管痙攣、高血圧症、肺高血圧症、突然死症候群、狭心症、心筋梗塞、再狭窄、発作、高血圧性血管疾患、心不全、移植心冠動脈病変、静脈移植片疾患などの血管疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息などの肺疾患、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、鬱病、注意欠陥多動性障害および神経因性疼痛などの神経障害、血管新生疾患および癌、肥満症および勃起障害からなる群から選択されるものであってもよい。
【００１２】
さらなる側面では、本発明は、キナーゼ活性を調節するのに有効な量の以下に記載する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩに係る化合物に細胞を接触させることを含む、キナーゼ活性を調節する方法を提供する。
【００１３】
さらなる側面では、本発明は、眼内圧を低下させるのに有効な量の以下に記載するの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩに係る化合物に細胞を接触させることを含む、眼内圧を低下させる方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、Ｅ１〜Ｅ８を含む化合物の合成スキームである。
【図２】図２は、Ｅ４５７〜Ｅ４６６を含む化合物の合成スキームである。
【図３】図３は、ベンズアミジンＥ４６７〜Ｅ４７６の合成スキームである。
【図４】図４は、図３の合成スキームのためのパラアミノベンズアミド前駆体Ｅ４７７〜Ｅ４７８の合成スキームである。
【図５】図５は、図３の合成スキームのためのパラアミノベンズアミド前駆体Ｅ４７９〜Ｅ４８１の合成スキームである。
【図６】図６は、Ｅ８〜Ｅ１２を含む化合物の合成スキームである。
【図７】図７は、Ｅ１３２〜Ｅ１３９を含む化合物の合成スキームである。
【図８】図８は、Ｅ１４０〜Ｅ１４３を含む化合物の合成スキームである。
【図９】図９は、Ｅ１４５〜Ｅ１４８を含む化合物の合成スキームである。
【図１０】図１０は、Ｅ１９７−ＳおよびＥ１９７−Ｒを含む化合物の合成スキームである。
【図１１】図１１は、Ｅ１９９〜Ｅ２０３を含む化合物の合成スキームである。
【図１２】図１２は、Ｅ２０４〜Ｅ２０６を含む化合物の合成スキームである。
【図１３】図１３は、Ｅ２３１〜Ｅ２４１を含む化合物の合成スキームである。
【図１４】図１４は、Ｅ２４９〜２５３を含む化合物の合成スキームである。
【図１５】図１５は、Ｅ２７５〜Ｅ２７８を含む化合物の合成スキームである。
【図１６】図１６は、Ｅ２８９〜Ｅ２９０を含む化合物の合成スキームである。
【図１７】図１７は、Ｅ３００〜Ｅ３０８を含む化合物の合成スキームである。
【図１８】図１８は、Ｅ３１９〜Ｅ３２５を含む化合物の合成スキームである。
【図１９】図１９は、Ｅ３７１〜Ｅ３７７を含む化合物の合成スキームである。
【図２０】図２０は、Ｅ３９８〜Ｅ４０４を含む化合物の合成スキームである。
【図２１】図２１は、化合物Ｅ４２９〜Ｅ４３３を含む化合物の合成の一般的なスキームである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本開示の全体にわたって刊行物および特許が参照されている。本明細書で引用されている全ての米国特許は参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用されているすべてのパーセント、比および割合は、特に明記しない限り重量％である。
【００１６】
アミノイソキノリルアミドおよびアミノベンズアミジルアミドが提供される。いくつかの側面では、ローキナーゼおよびモノアミン輸送体（ＭＡＴ）の両方の阻害剤になり得る化合物が病状または病気を改善するように作用する、疾患および病気を治療するための組成物および方法が提供される。そのような疾患の１つは、とりわけ有益な効果すなわち眼内圧（ＩＯＰ）の顕著な低下を達成することができる緑内障であってもよい。
【００１７】
定義
「アルキル」とは、直鎖および分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素部分を指す。「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルなどの基によって例示することができる。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換基自体も置換されていてもよい。
【００１８】
置換されている場合、置換基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシルであるが、これらに限定されない。「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」とは、１個〜４個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
【００１９】
「アルケニル」とは、直鎖および分岐鎖基を含む不飽和脂肪族炭化水素部分を指す。アルケニル部分は、少なくとも１つのアルケンを含んでいなければならない。「アルケニル」は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニルなどの基によって例示することができる。アルケニル基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換基自体も置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロアリール、ハロゲンまたはアルコキシである。置換基自体も置換されていてもよい。置換基は、アルケン自体およびさらにアルキニル部分の隣接する構成原子に配置されていてもよい。「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」とは、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル基を指す。
【００２０】
「アルキニル」とは、直鎖および分岐鎖基を含む不飽和脂肪族炭化水素部分を指す。アルキニル部分は少なくとも１つのアルキンを含んでいなければならない。「アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニルなどの基によって例示することができる。アルキニル基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシルまたはヒドロキシルである。置換基自体も置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキン自体ではなく、アルキニル部分の隣接する構成原子に位置する。「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」とは、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル基を指す。
【００２１】
「アシル」または「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ部分（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素炭素環、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルとは、炭素原子数１〜４のアルキル鎖がカルボニル部分の前に付いた基を指す。
【００２２】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｒ部分（式中、Ｒは、アシル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アリール、炭素環、複素炭素環、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。
【００２３】
「アミノ」とは、−ＮＲ’Ｒ’部分（式中、各Ｒ’は独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。２つのＲ’基は互いに結合して環を形成していてもよい。Ｒ’基自体がさらに置換されていてもよく、その場合、グアニジニルとしても知られている基は、「アミノ」という言葉により具体的に想定される。
【００２４】
「アリール」または「芳香族環」とは、芳香族炭素環部分を指す。「アリール」はフェニルによって例示することができる。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換基自体も置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルコキシル、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、カルボニルアミノ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルであるが、これらに限定されない。
【００２５】
「カルボキシル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ基（式中、Ｒは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールから選択される）を指す。
【００２６】
「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、各Ｒは独立に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。
【００２７】
「カルボニルアミノ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’基（式中、各Ｒ’は独立に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。２つのＲ’基は互いに結合して環を形成していてもよい。カルボニルアミノは、アミド結合としても知られている。
【００２８】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール」とは、アルキル基を介して結合されるアリール置換基などのアリール置換基を有するＣ１〜Ｃ４アルキル基を指す。「Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール」はベンジルおよびフェネチルによって例示することができる。
【００２９】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール」とは、アルキル基を介して結合されるヘテロアリール置換基などのヘテロアリール置換基を有するＣ１〜Ｃ４アルキル基を指す。
【００３０】
「炭素環基」または「シクロアルキル」とは、一価の飽和もしくは不飽和炭化水素環を意味する。炭素環基は単環であるか、二環式の縮合、スピロもしくは架橋環系である。単環式炭素環基は、その環に３〜１０個の炭素原子、好ましくは４〜７個の炭素原子、より好ましくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式の炭素環基は、環に８〜１２個の炭素原子、好ましくは９〜１０個の炭素原子を含む。炭素環基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換基自体も置換されていてもよい。好ましい炭素環基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが挙げられる。より好ましい炭素環基としては、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。最も好ましい炭素環基はシクロヘキシルである。炭素環基は芳香族ではない。
【００３１】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード部分を指す。好ましくは、ハロゲンは、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【００３２】
「ヘテロアリール」または「複素芳香族環」とは、炭素環に１つ以上のヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式の芳香族炭素環基を指す。ヘテロアリールは置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基自体も置換されていてもよい。置換基の非限定的な例としては、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボニルアミノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルが挙げられる。好ましい複素芳香族基としては、テトラゾイル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、プリニル、ピリミジル、ピリジルおよびフラニルが挙げられる。より好ましい複素芳香族基としては、ベンゾチオフラニル、チエニル、フラニル、テトラゾイル、トリアゾリルおよびピリジルが挙げられる。
【００３３】
「ヘテロ原子」とは、複素環基または複素芳香族基の環あるいはヘテロ原子含有基の鎖の中の炭素以外の原子を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される。２個以上のヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００３４】
「複素炭素環基」または「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」とは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価の飽和もしくは不飽和炭化水素環を意味する。複素炭素環基は単環であるか、あるいは二環式の縮合、スピロもしくは架橋系である。単環式複素炭素環基は、その環に３〜１０個の炭素原子、好ましくは４〜７個の炭素原子、より好ましくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式複素炭素環基は、その環に８〜１２個の炭素原子、好ましくは９〜１０個の炭素原子を含む。複素炭素環基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換基自体も置換されていてもよい。好ましい複素炭素環基としては、エポキシ、テトラヒドロフラニル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、ピペリジルおよびホモピペリジルが挙げられる。より好ましい複素炭素環基としては、ピペリジルおよびホモピペリジルが挙げられる。最も好ましい複素炭素環基はピペリジルである。複素炭素環基は芳香族ではない。
【００３５】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨからなる化学的構成要素を意味する。アルコールはヒドロキシ基を含む。ヒドロキシ基は、遊離の状態であっても保護されていてもよい。ヒドロキシルの別名はアルコールである。
【００３６】
「リンカー」とは、ｎ個（ｎは約１〜約４個の構成原子の整数である）の構成原子からなる直鎖を意味する。
【００３７】
「構成原子」とは、炭素、窒素、酸素または硫黄原子を意味する。構成原子は、それらの通常の原子価まで置換されていてもよい。置換が特定されていない場合、原子価に必要とされる置換基は水素である。
【００３８】
「環」とは、構成原子の環状集合体を意味する。環は、炭素環、芳香族環、複素環または複素芳香族環であってもよく、置換されていても置換されていなくてもよく、飽和または不飽和であってもよい。主鎖との環接合部は、縮合環またはスピロ環であってもよい。環は単環または二環であってもよい。環は、少なくとも３個の構成原子、最大で１０個の構成原子を含む。単環式の環は３〜７個の構成原子を含んでいてもよく、二環式の環は８〜１２個の構成原子を含んでいてもよい。二環式の環自体が縮合環またはスピロ環であってもよい。
【００３９】
「チオアルキル」とは、−Ｓ−アルキル基を指す。
【００４０】
「スルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基（式中、Ｒ’は、アルコキシ、アルキル、アリール、炭素環、複素炭素環、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。
【００４１】
「スルホニルアミノ」とは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’基（式中、各Ｒ’は独立に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。
【００４２】
「医薬的に許容される担体」とは、医薬組成物の調製に有用な担体、すなわち、一般に組成物の他の成分と混合可能であり、被投与者に害がなく、かつ生物学的にまたはそれ以外においても望ましくないものではない担体を意味する。「医薬的に許容される担体」には、１種および２種以上の担体の両方が含まれる。いくつかの態様としては、局所投与、眼投与、非経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、舌下投与、経鼻投与および経口投与用の担体が挙げられる。「医薬的に許容される担体」としては、注射または分散のための水性分散液および滅菌粉末の調製剤も挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用される「賦形剤」としては、医薬組成物の調製に有用な生理学的に適合する添加剤が挙げられる。医薬的に許容される担体および賦形剤の例は、例えばRemington Pharmaceutical Science（レミントン薬学）, 16th Edに記載されている。
【００４４】
本明細書で使用される「有効量」とは、キナーゼまたは輸送体タンパク質の活性に影響を与える、それらの活性を減少または阻害する、あるいはそれらの活性化を防止するのに有効な化合物または組成物の投与量を指す。また、本明細書で使用されるこの用語は、動物（好ましくはヒト）における所望の生体内効果、例えば眼内圧の低下をもたらすのに有効な量を指す場合もある。
【００４５】
本明細書で使用される「投与すること」とは、所望の効果を達成するために必要とされる化合物の投与を指す。
【００４６】
本明細書で使用される「眼疾患」としては、緑内障、アレルギー、眼癌、眼の神経変性疾患およびドライアイが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
「キナーゼ活性に関連する疾患または病気」という用語は、１種以上のキナーゼの阻害によって全体または部分的に治療が可能な疾患または病気を意味するように使用される。当該疾患または病気としては、緑内障および網膜疾患（例えば、Wet AMD、Dry AMD（炎症）およびＤＭＥ）などの眼疾患、高眼圧症、骨粗鬆症などの骨障害、脳血管痙攣、心血管疾患、冠状動脈血管痙攣、高血圧症、肺高血圧症、突然死症候群、狭心症、心筋梗塞、再狭窄、発作、高血圧性血管疾患、心不全、移植心冠動脈病変、静脈移植片疾患などの血管疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息などの肺疾患、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、鬱病、注意欠陥多動性障害および神経因性疼痛などの神経障害、血管新生疾患および癌、肥満症および勃起障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
「疾患または病気を制御する」という用語は、１種以上のキナーゼの活性を変化させて疾患または病気に影響を与えることを意味するように使用される。
【００４９】
「細胞を接触させること」という用語は、生体外または生体内（すなわち、ヒト、ネコおよびイヌを含む哺乳類などの対象の体内）で細胞を接触させることを意味するように使用される。
【００５０】
化合物
本発明の第１の側面では、イソキノリンアミド化合物が提供される。本発明に係る化合物としては、式Ｉに係る化合物が挙げられる：
【００５１】
【化１】
2019142953.tif 000002
【００５２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルであるか、または、互いに環を形成するか、または、Ａと共に環を形成し、
Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールであるか、あるいはＲ１、Ｒ２またはＲ３と共に環構造を形成し、
Ｂは、水素、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２２アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ２２アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２２カルボニル、Ｃ１〜Ｃ２２カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２２スルホニル、Ｃ１〜Ｃ２２スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２２チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ２２カルボキシルであり、存在する場合、その立体中心は独立に「Ｒ」または「Ｓ」配置のいずれかであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、
二重丸
【００５３】
【化２】
2019142953.tif 000003
【００５４】
は、芳香族環もしくは複素芳香族環を表し、
各Ｚは独立に、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアルキルまたはＯ原子である）。
【００５５】
式Ｉでは、あらゆるすべての立体中心は独立に、「Ｒ」または「Ｓ」配置のいずれかである。
【００５６】
式Ｉの特定の態様としては，式ＩＩＩの化合物が挙げられる：
【００５７】
【化３】
2019142953.tif 000004
【００５８】
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロシクリルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、環すなわちシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルであるか、あるいはＲ３はそれ自体またはＲ１もしくはＲ２と共に環を形成していてもよく、存在する場合、その立体中心は独立に「Ｒ」または「Ｓ」配置のいずれかであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、
Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１８カルボニル、Ｃ１〜Ｃ１８カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１８スルホニル、Ｃ１〜Ｃ１８スルホニルアミノまたはＣ１〜Ｃ１８カルボキシルであり、存在する場合、その立体中心は独立に「Ｒ」または「Ｓ」配置のいずれかである）。
【００５９】
式ＩＩＩの特定の態様としては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立にメチルまたは水素であり、かつＸ１、Ｘ２およびＸ３が水素である化合物が挙げられる。式ＩＩＩの別の好ましい態様では、Ｂは脂肪族カルボニル基である。式ＩＩＩの別の好ましい態様では、Ｂはベンゾイックカルボニル基である。
【００６０】
式ＩＩＩの他の態様では、Ｂは脂肪族カルボニル基である。式ＩＩＩの別の好ましい態様では、Ｂはベンゾイックカルボニル基である。
【００６１】
式Ｉの特定の態様は式ＩＶの化合物である：
【００６２】
【化４】
2019142953.tif 000005
【００６３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロシクリルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、環すなわちシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、存在する場合、その立体中心は独立に「Ｒ」または「Ｓ」配置のいずれかであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、
Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１８カルボニル、Ｃ１〜Ｃ１８カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１８スルホニル、Ｃ１〜Ｃ１８スルホニルアミノまたはＣ１〜Ｃ１８カルボキシルであり、存在する場合、その立体中心は独立に「Ｒ」または「Ｓ」配置のいずれかであり、
Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアルキルまたはＯ原子である）。
【００６４】
式ＩＶの特定の態様は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立にメチルまたは水素であり、かつＸ１、Ｘ２およびＸ３が水素である化合物である。
【００６５】
式ＩＶの他の態様では、Ｂは脂肪族カルボニル基である。式ＩＶの他の態様では、Ｂは、ベンゾイック、ピリジル、ナフチル、ベンゾチオフェンまたはチアゾールカルボニル基である。式ＩＶの他の態様では、ＢはＣ１〜Ｃ２アルキルアリール、Ｃ２カルボニル、Ｃ２カルボニルアミノ、Ｃ２カルボキシルまたはＣ２ヒドロキシルアリールである。
【００６６】
本発明に係るベンズアミド化合物としては、式ＩＩで表される化合物が挙げられる：
【００６７】
【化５】
2019142953.tif 000006
【００６８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルであるか、または、互いに環を形成するか、または、Ａと共に環を形成し、
Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３と共に環構造を形成し、
Ｂは、水素、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２２アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ２２アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２２カルボニル、Ｃ１〜Ｃ２２カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２２スルホニル、Ｃ１〜Ｃ２２スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２２チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ２２カルボキシルであり、存在する場合、その立体中心は独立に「Ｒ」または「Ｓ」配置のいずれかであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、
二重丸
【００６９】
【化６】
2019142953.tif 000007
【００７０】
は、芳香族環もしくは複素芳香族環を表し、
各Ｚは独立に、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアルキルまたはＯ原子である）。
【００７１】
式ＩＩでは、あらゆるすべての立体中心は独立に、「Ｒ」または「Ｓ」配置のいずれかである。
【００７２】
式ＩＩの特定の態様では、Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＢはＣ１〜Ｃ２２カルボニルであり、存在する場合、その立体中心は独立に「Ｒ」または「Ｓ」配置のいずれかであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立に水素またはハロゲンであり、二重丸
【００７３】
【化７】
2019142953.tif 000008
【００７４】
は、芳香族環もしくは複素芳香族環を表し、Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアルキルまたはＯ原子である。
【００７５】
本発明に係る化合物としては、式Ｖに係る化合物が挙げられる：
【００７６】
【化８】
2019142953.tif 000009
【００７７】
（式中、Ｚは結合または−ＣＨ２−であり、
Ｂは、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２２アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ２２アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２２カルボニル、Ｃ１〜Ｃ２２カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２２スルホニル、Ｃ１〜Ｃ２２スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２２チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ２２カルボキシルである）。
【００７８】
本発明に係る化合物としては、式（ＶＩ）に係る化合物が挙げられる：
【００７９】
【化９】
2019142953.tif 000010
【００８０】
（式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｎは０〜３である）。
【００８１】
いくつかの態様では、Ｒ４はメチルであり、ｎは２である。
【００８２】
本発明に係る化合物としては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩに係る化合物の塩および溶媒和物が挙げられる。ラセミ化合物が存在する場合、各鏡像異性体またはジアステレオマーは別々に使用してもよく、あるいは任意の割合で一緒にしてもよい。互変異性体が存在する場合、すべての可能な互変異性体が具体的に想定される。
【００８３】
本発明に係る化合物としては、以下に示す化合物Ｅ４８２〜Ｅ４９６が挙げられる：
【００８４】
【化１０】
2019142953.tif 000011
【００８５】
【化１１】
2019142953.tif 000012
【００８６】
【化１２】
2019142953.tif 000013
【００８７】
【化１３】
2019142953.tif 000014
【００８８】
【化１４】
2019142953.tif 000015
【００８９】
【化１５】
2019142953.tif 000016
【００９０】
【化１６】
2019142953.tif 000017
【００９１】
および
【００９２】
【化１７】
2019142953.tif 000018
【００９３】
化合物の合成
アミノイソキノリンアミドまたは置換ベンズアミド化合物は、図１〜図５に示す一般的なスキームに従って合成することができる。
【００９４】
図１の合成スキームに従って、エステル（１）をＴＩＰＳ基で保護し、ブロモメチルフタルイミドでアルキル化して化合物（３）を得ることができる。次いで、このエステルをＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで加水分解して二酸（４）を得て、カップリング剤としてＥＤＣを用いて６−アミノイソキノリンと結合させてもよい。ヒドラジンを用いてアミン（６）を得た後、Ｂｏｃ２Ｏで保護して（７）を得ることができる。ヒドロキシル基の脱保護はＴＢＡＦを用いて行ってもよく、適当な酸との結合は、ＥＤＣまたは酸塩化物を用いて達成してもよい。ＨＣｌを用いてアミンの脱保護を達成して最終的なアミノイソキノリンアミドを得ることができる。
【００９５】
図１と同様に、図２の合成スキームを、メチルエステルおよびＴＩＰＳアルコールとして２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）酢酸を保護することで開始してＥ４５７を得ることができる。次いで、このメチルエステルをブロモメチルフタルイミドでアルキル化して化合物Ｅ４５９を得てもよい。このエステルをＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで加水分解して二酸Ｅ４６０を得て、カップリング剤としてＥＤＣを用いて６−アミノイソキノリンに結合させて化合物Ｅ４６１を得てもよい。アミンＥ４６２の形成はヒドラジンを用いて達成し、次いでＢｏｃ２Ｏで保護してＥ４６３を得ることができる。ヒドロキシル基の脱保護はＴＢＡＦを用いて行ってもよく、適当な酸との結合はＥＤＣまたは酸塩化物を用いて達成してもよい。アミンの脱保護はＨＣｌを用いて達成して最終的なアミノイソキノリンアミドを得ることができる。
【００９６】
ベンズアミドは、図３の合成スキームに示すように、図２に概説されている手順を用いるが、最適なパラアミノベンズアミドをアミノイソキノリンの代わりに用いて合成することができる。
【００９７】
図３の合成スキームのパラアミノベンズアミド前駆体は、市販されているものであっても、図４〜図５の一般的な合成スキームによって合成したものであってもよい。
【００９８】
図４によれば、塩化オキサリルを用いて適当な酸をその酸塩化物に変換し、次いでアンモニアガスまたは別のアミンと反応させてアミドを得てもよい。ニトロ基を水素または別の還元剤を用いてアニリンに還元してもよい。次いで、図３に示すように、ＥＤＣおよびＤＭＡＰのピリジン溶液などの標準的なカップリング手順を用いてアニリンを適当な酸と結合させてもよい。
【００９９】
他の合成経路は、図５の合成スキームに概説されている。図５によれば、ＥＤＣおよびＤＭＡＰのピリジン溶液などの標準的なカップリング手順を用いてアニリンを適当な酸と結合させてもよい。次いで、このエステルを、ホルムアミドおよびＮａＯＭｅのＤＭＦ溶液を用いて対応する第一級アミドに、あるいはＭｅＯＨなどの溶媒に溶解した適当なアミンと共に加熱して置換アミドに変換してもよい。
【０１００】
図に示す合成スキームに使用されている略語は以下の意味を有する：Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＨＡＴＵは２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートであり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
【０１０１】
組成物
式Ｉ〜ＶＩの化合物を組成物として提供または製剤化してもよい。本化合物を、医薬的に許容される担体に入れるかそれと一緒にした医薬的に許容される製剤として投与してもよい。
【０１０２】
本発明に係る化合物を１種以上のさらなる治療薬と併用投与してもよい。好適なさらなる治療薬としては、β遮断薬、α作用薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン様化合物、縮瞳薬すなわちコリン作用薬、またはエピネフリン化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
β遮断薬によって眼房水の生成を減少させる。例としては、レボブノロール（ＢＥＴＡＧＡＮ（登録商標））、チモロール（ＢＥＴＩＭＯＬ（登録商標）、ＴＩＭＯＰＴＩＣ（登録商標））、ベタキソロール（ＢＥＴＯＰＴＩＣ（登録商標））およびメチプラノロール（ＯＰＴＩＰＲＡＮＯＬＯＬ（登録商標））が挙げられる。
【０１０４】
α作用薬によって眼房水の生成を減少させ、かつ排水を増加させる。例としては、アプラクロニジン（ＩＯＰＩＤＩＮＥ（登録商標））およびブリモニジン（ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標））が挙げられる。
【０１０５】
炭酸脱水酵素阻害剤によって眼房水の生成を減少させる。例としては、ドルゾラミド（ＴＲＵＳＯＰＴ（登録商標））およびブリンゾラミド（ＡＺＯＰＴ（登録商標））が挙げられる。
【０１０６】
プロスタグランジンおよびプロスタグランジン様化合物によって眼房水の流出を増加させる。例としては、ラタノプロスト（ＸＡＬＡＴＡＮ（登録商標））、ビマトプロスト（ＬＵＭＩＧＡＮ（登録商標））およびトラボプロスト（ＴＲＡＶＡＴＡＮ（商標））が挙げられる。
【０１０７】
縮瞳薬すなわちコリン作用薬によって眼房水の流出を増加させる。例としては、ピロカルピン（ISOPTO CARPINE（登録商標）、ＰＩＬＯＰＩＮＥ（登録商標））およびカルバコール（ISOPTO CARBACHOL（登録商標））が挙げられる。
【０１０８】
また、エピネフリン化合物（例えばジピベフリン）（ＰＲＯＰＩＮＥ（登録商標））によって眼房水の流出を増加させる。
【０１０９】
さらなる治療薬または薬剤は、本発明の本化合物と同時または順次に投与してもよい。順次投与としては本発明の化合物の前後の投与が挙げられる。いくつかの態様では、さらなる治療薬または薬剤を本発明の化合物と同じ組成物に入れて投与してもよい。他の態様では、さらなる治療薬の投与時間と本発明の化合物の投与時間とを空けてもよい。
【０１１０】
いくつかの態様では、本発明の化合物と併用するさらなる治療薬の投与によって、他の治療薬の用量を減少させ、かつ／またはより少ない頻度で投与してもよい。
【０１１１】
本発明に従って使用される医薬組成物を、１種以上の生理学的に許容される担体または賦形剤を用いる従来の方法で製剤化してもよい。従って、本化合物およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物を、例えば、固形投与、局所油性製剤(topical oil-based formulation)での点眼、注射、（経口または経鼻）吸入、埋め込み、経口、口内、非経口または直腸投与のために製剤化してもよい。技術および製剤については、一般に「Reminington's Pharmaceutical Sciences（レミントン薬学）」(Meade Publishing Co., Easton, Pa.)を参照することができる。治療用組成物は典型的に、製造および保存条件下で無菌かつ安定でなければならない。
【０１１２】
本発明の組成物は、安全かつ有効な量の対象化合物と、医薬的に許容される担体とを含む。本明細書で使用される「安全かつ有効な量」とは、正しい医学的判断の範囲内で、治療対象の病気の好ましい変化(positive modification)を顕著に誘発するのに十分であるが、重大な副作用を回避する程に低量の（適切な便益／リスク比の）化合物量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、治療中の特定の病気、治療中の患者の年齢および健康状態、病気の重症度、治療期間、併用療法の性質、使用される特定の医薬的に許容される担体、および主治医の知識および専門技術内での同様の因子によって異なる。
【０１１３】
本発明の化合物（構成成分Ａ）の投与経路および組成物の形態によって、使用される担体（構成成分Ｂ）の種類が決まる。本組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸内、経鼻、舌下、口内、埋め込みまたは非経口投与）あるいは局所投与（例えば、経皮、経肺、経鼻、耳内(aural)もしくは眼投与、リポソーム送達系またはイオン導入）に適した様々な形態であってもよい。
【０１１４】
全身投与用の担体は典型的に、ａ）希釈剤、ｂ）滑沢剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）着香剤、ｇ）甘味料、ｈ）抗酸化剤、ｊ）防腐剤、ｋ）流動促進剤、ｍ）溶剤、ｎ）懸濁化剤、ｏ）湿潤剤、ｐ）界面活性剤、それらの組み合わせおよびその他のうちの少なくとも１種を含む。全ての担体は、全身用組成物においては任意成分である。
【０１１５】
成分ａ）は希釈剤である。固体剤形に適した希釈剤としては、グルコース、ラクトース、デキストロースおよびスクロースなどの糖類、プロピレングリコールなどのジオール類、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グリセリンなどの糖アルコール類、マンニトールおよびソルビトールが挙げられる。全身もしくは局所組成物中の成分ａ）の量は、典型的には約５０〜約９０％である。
【０１１６】
成分ｂ）は滑沢剤である。固体剤形に適した滑沢剤は、シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウム塩およびカルシウム塩、硫酸カルシウムなどの固体滑沢剤ならびにポリエチレングリコールおよび植物油（例えば、落花生油、綿実油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂）などの液体滑沢剤によって例示される。全身もしくは局所組成物中の成分ｂ）の量は、典型的には約５〜約１０％である。
【０１１７】
成分ｃ）は結合剤である。固体剤形に適した結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、コーンスターチおよびじゃがいも澱粉などの澱粉類、ゼラチン、トラガントならびにセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのその誘導体が挙げられる。全身組成物中の成分ｃ）の量は、典型的には約５〜約５０％であり、眼用固体剤形では９９％以下である。
【０１１８】
成分ｄ）は崩壊剤である。固体剤形に適した崩壊剤としては、寒天、アルギン酸およびそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、粘土類およびイオン交換樹脂類が挙げられる。全身もしくは局所組成物中の成分ｄ）の量は、典型的には約０．１〜約１０％である。
【０１１９】
固体剤形のための成分ｅ）は、ＦＤ＆Ｃ色素などの着色剤である。成分ｅ）が使用される場合、全身もしくは局所組成物中の成分ｅ）の量は、典型的には約０．００５〜約０．１％である。
【０１２０】
固体剤形のための成分ｆ）は、メントール、ペパーミントおよび果物フレーバーなどの着香剤である。成分ｆ）が使用される場合、全身もしくは局所組成物中の成分ｆ）の量は、典型的には約０．１〜約１．０％である。
【０１２１】
固体剤形のための成分ｇ）は、アスパルテームおよびサッカリンなどの甘味料である。全身もしくは局所組成物中の成分ｇ）の量は、典型的には約０．００１〜約１％である。
【０１２２】
成分ｈ）は、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびビタミンＥなどの抗酸化剤である。全身もしくは局所組成物中の成分ｈ）の量は、典型的には約０．１〜約５％である。
【０１２３】
成分ｊ）は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムなどの防腐剤である。全身もしくは局所組成物中の成分ｊ）の量は、典型的には約０．０１〜約５％である。
【０１２４】
固体剤形のための成分ｋ）は、二酸化ケイ素などの流動促進剤である。全身もしくは局所組成物中の成分ｋ）の量は、典型的には約１〜約５％である。
【０１２５】
成分ｍ）は、水、等張食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、水添ヒマシ油、アルコール類（例えば、エタノール）およびリン酸緩衝液などの溶剤である。全身もしくは局所組成物中の成分ｍ）の量は、典型的には約０〜約１００％である。
【０１２６】
成分ｎ）は懸濁化剤である。好適な懸濁化剤としては、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ−５９１（ペンシルベニア州フィラデルフィアのＦＭＣ社製）およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。全身もしくは局所組成物中の成分ｎ）の量は、典型的には約１〜約８％である。
【０１２７】
成分ｏ）は、レシチン、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびデラウエア州ウィルミントンのAtlas Powder社製ＴＷＥＥＮＳ（登録商標）などの界面活性剤である。好適な界面活性剤としては、C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook（ＣＴＦＡ化粧品成分ハンドブック）, 1992, pp.587-592、Remington's Pharmaceutical Sciences（レミントン薬学）, 15th Ed. 1975, pp. 335-337およびMcCutcheon's Volume 1, Emulsifiers & Detergents（マカッチョンの第１巻：乳化剤および洗剤）, 1994, North American Edition, pp. 236-239に開示されているものが挙げられる。全身もしくは局所組成物中の成分ｏ）の量は、典型的には約０．１％〜約５％である。
【０１２８】
全身組成物中の構成成分ＡおよびＢの量は、調製される全身組成物の種類、構成成分Ａのために選択される特定の誘導体および構成成分Ｂの成分に応じて異なり得るが、一般に、全身組成物は、０．０１％〜５０％の構成成分Ａと、５０％〜９９．９９％の構成成分Ｂとを含む。
【０１２９】
非経口投与用の組成物は典型的に、０．１％〜１０％のＡ）本発明の化合物と、ａ）希釈剤およびｍ）溶剤を含む９０％〜９９．９％のＢ）担体とを含む。一態様では、成分ａ）はプロピレングリコールを含み、成分ｍ）はエタノールまたはオレイン酸エチルを含む。
【０１３０】
経口投与用の組成物は、様々な剤形を有することができる。例えば、固形としては、錠剤、カプセル、顆粒および原末が挙げられる。これらの経口剤形は、安全かつ有効な量の、通常は少なくとも約５％、特に約２５％〜約５０％の構成成分Ａを含む。経口投与組成物は、約５０〜約９５％、特に約５０〜約７５％の構成成分Ｂをさらに含む。
【０１３１】
錠剤は、圧縮錠、粉薬錠剤、腸溶性錠剤、糖衣錠、フィルムコート錠または多重圧縮錠(multiple-compressed)であってもよい。錠剤は典型的に、構成成分Ａと、ａ）希釈剤、ｂ）滑沢剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）着香剤、ｇ）甘味料、ｋ）流動促進剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される成分を含む構成成分Ｂ（担体）とを含む。具体的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースが挙げられる。具体的な結合剤としては、澱粉、ゼラチンおよびスクロースが挙げられる。具体的な崩壊剤としては、アルギン酸およびクロスカルメロースが挙げられる。具体的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクが挙げられる。具体的な着色剤は、見栄えのために添加することができるＦＤ＆Ｃ色素である。咀嚼錠は、好ましくは、アスパルテームおよびサッカリンなどのｇ）甘味料、メントール、ペパーミント、果物フレーバーなどのｆ）着香剤、またはそれらの組み合わせを含む。
【０１３２】
カプセル（埋め込み製剤、持続放出性および徐放性製剤を含む）は典型的に、ゼラチンを含むカプセル内に、構成成分Ａと、１種以上の上に開示したａ）希釈剤を含む担体とを含む。顆粒は、典型的には構成成分Ａを含み、好ましくは流動特性を向上させるための二酸化ケイ素などの）流動促進剤をさらに含む。埋め込み製剤は、生分解性または非生分解性であってもよい。埋め込み製剤は、任意の公知の生体適合性製剤を用いて調製してもよい。
【０１３３】
経口組成物用の担体中の成分の選択は、本発明の目的にとって重要ではない味、費用および貯蔵性のような二次的検討事項によって決まる。当業者であれば過度な実験をせずに適当な成分を選択する方法が分かっている。
【０１３４】
また、構成成分Ａが所望の投与箇所(application)近くの消化管で、あるいは所望の作用を広げるために様々な箇所および時間で放出されるように、固体組成物を、典型的にはｐＨまたは時間依存性コーティングを用いる従来の方法でコーティングしてもよい。コーティングは典型的に、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（ドイツ、ダルムシュタットのRohm & Haas社製）、ワックス類およびシェラックからなる群から選択される１種以上の構成成分を含む。
【０１３５】
経口投与用の組成物は、液体の形態を有することもできる。例えば、好適な液体の形態としては、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成される溶液、非発泡性顆粒から再構成される懸濁液、発泡性顆粒から再構成される発泡性製剤、エリキシル、チンキおよびシロップなどが挙げられる。液体の経口投与組成物は典型的に、構成成分Ａと、ａ）希釈剤、ｅ）着色剤、ｆ）着香剤、ｇ）甘味料、ｊ）防腐剤、ｍ）溶剤、ｎ）懸濁化剤およびｏ）界面活性剤からなる群から選択される成分を含む構成成分Ｂすなわち担体とを含む。経口液体組成物は、好ましくはｅ）着色剤、ｆ）着香剤およびｇ）甘味料からなる群から選択される１種以上の成分を含む。
【０１３６】
対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下、口内および経鼻剤形が挙げられる。そのような組成物は典型的に、ａ）希釈剤（例えば、スクロース、ソルビトールおよびマンニトール）およびｃ）結合剤（例えば、アカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの１種以上の可溶性充填剤物質を含む。そのような組成物は、ｂ）滑沢剤、ｅ）着色剤、ｆ）着香剤、ｇ）甘味料、ｈ）抗酸化剤およびｋ）流動促進剤をさらに含んでいてもよい。
【０１３７】
本発明の一態様では、本発明の化合物を局所投与する。眼に局所塗布可能な局所組成物は当該技術分野で知られている任意の形態であってもよく、非限定的な例としては、固形、液体点眼薬、ゲル化点眼薬、スプレー、軟膏または眼の結膜円蓋または別の適当な位置に配置される徐放性もしくは非徐放性単位剤形(unit)が挙げられる。
【０１３８】
皮膚に局所塗布可能な局所組成物は、固体、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、流さない／流すタイプのヘアコンディショナー、ミルク、洗浄剤、保湿剤、スプレーおよび皮膚パッチなどを含む任意の形態であってもよい。局所組成物は、構成成分Ａ（上記化合物）と、構成成分Ｂ（担体）とを含む。局所組成物の担体は、好ましくは本化合物の皮膚への浸透を助ける。構成成分Ｂは、任意成分として１種以上の成分をさらに含んでいてもよい。
【０１３９】
構成成分Ａと共に用いられる担体の量は、薬の単位投与量当たりの投与組成物の実用的な量を与えるのに十分な量である。本発明の方法において有用な剤形を製造する技術および組成は以下の参考文献に記載されている：Modern Pharmaceutics（現代の薬剤学）, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979)、Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets（医薬剤形：錠剤） (1981)およびAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms（医薬剤形の入門書）, 2nd Ed., (1976)。
【０１４０】
構成成分Ｂは、１種の成分あるいは２種以上の成分の組み合わせを含んでいてもよい。局所組成物では、構成成分Ｂは局所用担体を含む。好適な局所用担体は、リン酸緩衝液、等張水、脱イオン水、単官能アルコール類、対称性アルコール類、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２プロピオン酸ミリスチル、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油およびそれらの組み合わせなどからなる群から選択される１種以上の成分を含む。より詳細には、皮膚塗布用の担体としては、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビドおよび水が挙げられ、さらにより詳細には、リン酸緩衝液、等張水、脱イオン水、単官能アルコール類および対称性アルコール類が挙げられる。
【０１４１】
局所組成物の担体は、ｑ）皮膚軟化剤、ｒ）噴射剤、ｓ）溶剤、ｔ）保湿剤、ｕ）増粘剤、ｖ）粉末、ｗ）芳香剤、ｘ）顔料およびｙ）防腐剤からなる群から選択される１種以上の成分をさらに含んでいてもよい。
【０１４２】
成分ｑ）は皮膚軟化剤である。皮膚用の局所組成物中の成分ｑ）の量は、典型的には約５〜約９５％である。好適な皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンクオイル、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリル酸イソプロピル、ラウリル酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、胡麻油、ココナッツ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール類、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチルおよびそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコールおよびポリジメチルシロキサンが挙げられる。
【０１４３】
成分ｒ）は噴射剤である。局所組成物中の成分ｒ）の量は、典型的には約０％〜約９５％である。好適な噴射剤としては、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１４４】
成分（ｓ）は溶剤である。局所組成物中の成分ｓ）の量は、典型的には約０％〜約９５％である。好適な溶剤としては、水、エチルアルコール、塩化メチレン、２−プロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な溶剤としては、エチルアルコールおよびホモトピック(homotopic)アルコール類が挙げられる。
【０１４５】
成分ｔ）は保湿剤である。局所組成物中の成分ｔ）の量は、典型的には０％〜９５％である。好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な保湿剤としてはグリセリンが挙げられる。
【０１４６】
成分ｕ）は増粘剤である。局所組成物中の成分ｕ）の量は、典型的には約０％〜約９５％である。
【０１４７】
成分ｖ）は粉末である。局所組成物中の成分ｖ）の量は、典型的には０％〜９５％である。好適な粉末としては、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、澱粉、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、有機修飾モンモリロナイト粘土、含水珪酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコールおよびそれらの組み合わせが挙げられる。眼投与用の具体的な粉末としては、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンおよびポリアクリル酸ナトリウムが挙げられる。ゲル状(gel dosing)眼用製剤のために、ポリアクリル酸ナトリウムを使用してもよい。
【０１４８】
成分ｗ）は芳香剤である。局所組成物中の成分ｗ）の量は、典型的には約０％〜約０．５％、特に約０．００１％〜約０．１％である。眼投与用では、芳香剤は通常使用されない。
【０１４９】
成分ｘ）は顔料である。皮膚塗布に適した顔料としては、無機顔料、有機レーキ顔料、真珠光沢顔料およびそれらの混合物が挙げられる。本発明に有用な無機顔料としては、カラーインデックスに参照番号ＣＩ７７，８９１としてコード化されているルチル型またはアナターゼ型二酸化チタン、参照番号ＣＩ７７，４９９、７７，４９２および７７，４９１としてコード化されている黒色、黄色、赤色および褐色酸化鉄、マンガンバイオレット（ＣＩ７７，７４２）、群青（ＣＩ７７，００７）、酸化クロム（ＣＩ７７，２８８）、水酸化クロム（ＣＩ７７，２８９）およびフェリックブルー（ＣＩ７７，５１０）およびそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
【０１５０】
本発明に有用な有機顔料およびレーキとしては、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１９（ＣＩ４５，１７０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．９（ＣＩ１５，５８５）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２１（ＣＩ４５，３８０）、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．４（ＣＩ１５，５１０）、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５（ＣＩ４５，３７０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２７（ＣＩ４５，４１０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１３（ＣＩ１５，６３０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．７（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．６（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．５（ＣＩ１９，１４０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３６（ＣＩ１２，０８５）、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．１０（ＣＩ４５，４２５）、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．６（ＣＩ１５，９８５）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３０（ＣＩ７３，３６０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３（ＣＩ４５，４３０）、コチニールカルミン（ＣＩ７５，５７０）をベースとする色素またはレーキおよびそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
【０１５１】
本発明に有用な真珠光沢顔料としては、酸化チタンまたはオキシ塩化ビスマスでコーティングされた雲母などの白色真珠光沢顔料、酸化鉄でコーティングされたチタン雲母、フェリックブルーおよび酸化クロムなどでコーティングされたチタン雲母、上記種類の有機顔料でコーティングされたチタン雲母などの有色真珠光沢顔料ならびにオキシ塩化ビスマスをベースとするもの、およびそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。局所組成物中の顔料の量は、典型的には約０％〜約１０％である。眼投与用では、顔料は一般に使用されない。
【０１５２】
本発明の他の特定の態様では、典型的に構成成分Ａと、精製水などの構成成分Ｂ（担体）と、デキストラン、特にマンニトールおよびデキストラン７０などのｙ）糖類または糖アルコール類、ｚ）セルロースまたはその誘導体、ａａ）塩、ｂｂ）ＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）、およびｃｃ）ｐＨ調節剤からなる群から選択される１種以上の成分とを含む、眼投与用の局所医薬組成物を調製する。
【０１５３】
眼投与用の局所医薬組成物での使用に適したｚ）セルロース誘導体の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、特にヒドロキシプロピル−メチルセルロースが挙げられる。
【０１５４】
眼投与用の局所医薬組成物での使用に適したａａ）塩の例としては、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１５５】
ｃｃ）ｐＨ調節剤の例としては、眼投与用の局所医薬組成物のｐＨを５．０〜７．５に調節するのに十分な量のＨＣｌまたはＮａＯＨが挙げられる。
【０１５６】
構成成分Ａは、構成成分Ａ（上記全身もしくは局所組成物またはその両方）と、情報もしくは説明書またはその両方とを含むキット内に含まれていてもよく、そのキットの使用によって、哺乳類（特にヒト）における美容および病気の治療が提供される。情報および説明書は、言葉もしくは絵またはその両方などの形態であってもよい。追加として、あるいは代わりとして、当該キットは、薬もしくは組成物またはその両方と、好ましくは哺乳類（例えばヒト）における美容および病気の治療または予防に有益な、薬または組成物の投与方法に関する情報もしくは説明書またはその両方とを含んでいてもよい。
【０１５７】
使用方法
式Ｉ〜ＶＩに係る化合物およびそれらを含む組成物はキナーゼ阻害活性を有していてもよく、従って、キナーゼによって影響を受ける疾患または病気の治療および／または予防において、キナーゼの作用に影響を与えるかキナーゼの作用を阻害するのに有用となり得る。少なくとも本化合物はＮＥＴ活性を有していてもよく、これはＮＥＴの作用に影響を与えるのに有用となり得る。いくつかの態様では、キナーゼすなわち具体的には少なくともローキナーゼと強く相互作用し、かつモノアミン輸送体タンパク質（ＭＡＴ）すなわち具体的には少なくともＮＥＴタンパク質とも相互作用する特異的なリガンドを含む組成物を投与することを含んでいてもよい方法が提供される。
【０１５８】
特定の態様によれば、細胞または培地においてキナーゼの作用に影響を与えかつ／またはキナーゼの作用を阻害する方法が提供される。特定の態様では、細胞または培地においてＮＥＴに影響を与えかつ／またはＮＥＴを阻害する方法が提供される。細胞は生体外にあっても、体内にあっても、生体内にあってもよい。培地としてはアッセイ培地が挙げられる。本方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩに係る化合物の有効量を培地に添加することまたはそれらに細胞を接触させることを含んでいてもよい。本方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩに係る化合物の有効量および医薬的に許容される担体を含む組成物を培地に添加することまたはそれらに細胞を接触させることを含んでいてもよい。いくつかの態様では、阻害されるキナーゼはローキナーゼであってもよい。
【０１５９】
特定の態様によれば、疾患、障害または病気の治療方法が提供される。本方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩに係る化合物を対象に投与することを含んでいてもよい。本方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩに係る化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物を対象に投与することを含んでいてもよい。疾患、障害または病気としては、キナーゼ活性に関連する疾患または病気あるいはキナーゼによって影響を受ける疾患または病気のいずれかが挙げられる。例えば、当該疾患は、緑内障および網膜疾患（例えば、Wet AMD、Dry AMD（炎症）およびＤＭＥ）などの眼疾患、骨粗鬆症などの骨障害、脳血管痙攣、冠状動脈血管痙攣、高血圧症、肺高血圧症、突然死症候群、狭心症、心筋梗塞、再狭窄、発作、高血圧性血管疾患、心不全、移植心冠動脈病変、静脈移植片疾患などの血管疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息などの肺疾患、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、鬱病、注意欠陥多動性障害および神経因性疼痛などの神経障害、血管新生疾患および癌、肥満症および勃起障害からなる群から選択されるものであってもよい。本発明の化合物は、眼内圧の低下においても有用となり得る。従って、これらの化合物は緑内障の治療において有用となり得る。緑内障を治療するための好ましい投与経路は局所的なものである。
【０１６０】
さらなる側面では、本発明は、キナーゼ活性を調節するのに有効な量の上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩに係る化合物に細胞を接触させることを含む、キナーゼ活性を調節する方法を提供する。
【０１６１】
さらなる側面では、本発明は、眼内圧を低下させるのに有効な量の上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩに係る化合物に細胞を接触させることを含む、眼内圧を低下させる方法を提供する。
【０１６２】
全身投与のための本化合物の投与量範囲は、１日約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．０５〜約５ｍｇ／ｋｇ体重である。経皮投与量は、薬物動態および経皮製剤の当業者に知られている技術に基づいて同様の血清または血漿中濃度を達成するように設計されているであろう。全身投与のための血漿中濃度は、０．１〜１０００ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜５００ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは１〜１００ｎｇ／ｍＬの範囲であると予測される。これらの投与量は１日ごとの投与に基づいているが、臨床的必要量の計算のために週または月ごとの累積投与量を使用してもよい。
【０１６３】
投与量は、所望の効果を達成するために、治療中の患者、治療中の病気、治療中の病気の重症度、投与経路などに基づいて変更してもよい。
【０１６４】
以下の例示的な実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明はそれらによって限定されるものではない。
【実施例】
【０１６５】
参考例１
すべての温度は摂氏温度であった。試薬および出発物質は、商業的供給源から購入したか公開文献の手順に従って調製した。
【０１６６】
特に断りのない限り、必要に応じて化合物を少量のＤＭＳＯに再溶解し、０．４５ミクロンの（ナイロン製ディスク）注射器フィルターで濾過してＨＰＬＣ精製を行った。次いで、この溶液を、例えば、50mm Varian Dynamax HPLC 21.4 mm Microsorb Guard-8 C8カラムを用いて精製した。目的化合物に適したものとして、４０〜８０％ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏからなる典型的な初期溶出混合液を選択した。この初期勾配を０．５分間維持した後、５分間かけて１００％ＭｅＯＨ：０％Ｈ２Ｏに増加させた。１００％ＭｅＯＨをさらに２分間維持した後、初期開始勾配に戻して再平衡化させた。典型的な全操作時間は８分間だった。得られた画分を分析し、必要に応じて一緒にした後、蒸発させて精製材料を得た。
【０１６７】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルを、Varian INOVA 600 MHz (1H) NMR分光計、Varian INOVA 500 MHz (1H) NMR分光計、Varian Mercury 300 MHz (1H) NMR分光計またはVarian Mercury 200 MHz (1H) NMR分光計のいずれかを用いて測定した。全スペクトルを指定の溶媒で測定した。化学シフトはテトラメチルシランの低磁場側のｐｐｍで表わすが、１Ｈ−ＮＭＲの各溶媒ピークの残りのプロトンピークを基準とする。プロトン間の結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で表わす。
【０１６８】
Alliance 2695 HPLCおよび2487二波長ＵＶ検出器を備えたWaters ZQ MS ESI装置を用いて、分析ＬＣＭＳスペクトルを得た。スペクトルを２５４ｎｍおよび２３０ｎｍで分析した。試料を、ガードカラム（３．９×２０ｍｍ、５μ）を備えたまたは備えていないWaters Symmetry C18 4.6×75 mm 3.5μカラム内に通した。勾配は０．８ｍＬ／分の流速で、移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液および移動相Ｂ：ＡＣＮ（アセトニトリル）を用いて行なった。２種類の勾配を以下に示す：
勾配Ａ                                  勾配Ｂ
時間        Ａ％        Ｂ％            時間        Ａ％        Ｂ％
０．００    ８０．０    ２０．０        ０．００    ９５．０    ２０．０
１．００    ８０．０    ２０．０        １．００      ９．０    ２５．０
６．００    ２５．０    ７５．０        ６．００    ４０．０    ７５．０
７．００      ５．０    ９５．０        ７．００      ５．０    ９５．０
８．００      ５．０    ９５．０        ８．００      ５．０    ９５．０
９．００    ８０．０    ２０．０        ９．００    ９５．０    ２０．０
１２．００    ８０．０    ２０．０      １２．００    ９５．０    ２０．０
ＭＳプローブの設定は、コーン電圧が３８ｍＶ、脱溶媒和温度が２５０℃であった。これらの方法の任意の変形例を以下に記載する。
【０１６９】
以下の調製は、中間体の調製手順およびアミノイソキノリンアミド誘導体または置換されたベンズアミド誘導体の調製方法を説明するものである。
【０１７０】
実施例１〜１２
化合物Ｅ１〜Ｅ１２を、図１および図６に示すスキームに従って合成することができる。例えば、２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）酢酸メチル（Ｅ２）を以下に従ってＥ１から合成した：
【０１７１】
【化１８】
2019142953.tif 000019
【０１７２】
０℃の２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（Ｅ１）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２，６−ルチジンおよびＴＩＰＳ−ＯＴｆを添加した。氷浴を外し、この溶液を室温まで温め、撹拌した。４時間後、この溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）およびＣＨ２Ｃｌ２に入れ、有機層をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でさらに抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）酢酸メチル（Ｅ２）を得た。
【０１７３】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３）を以下に従ってＥ２から調製した：
【０１７４】
【化１９】
2019142953.tif 000020
【０１７５】
−７８℃に冷却したＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液に、冷却した２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）酢酸メチル（Ｅ２）のＴＨＦ溶液（約−７８℃）を注射器で添加した。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ブロモメチルフタルイミドを直接アニオンに添加し、この溶液を−７８℃の浴からすぐに取り出し、氷浴に入れ、２時間撹拌した。次いで、反応系をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３）を得た。
【０１７６】
２−（２−カルボキシ−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）エチルカルバモイル）安息香酸（Ｅ４）を以下に従ってＥ３から調製した：
【０１７７】
【化２０】
2019142953.tif 000021
【０１７８】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、この溶液を１．５時間すなわち生成物への変換がＬＣ−ＭＳで確認できるまで撹拌した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃ／ＮＨ４Ｃｌ（飽和）／１規定ＨＣｌ（３：１）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、乾燥して、粗製の２−（２−カルボキシ−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）エチルカルバモイル）安息香酸（Ｅ４）を得た。
【０１７９】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシフェニル）プロパンアミド（Ｅ５）を以下に従ってＥ４から調製した：
【０１８０】
【化２１】
2019142953.tif 000022
【０１８１】
２−（２−カルボキシ−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）エチルカルバモイル）安息香酸（Ｅ４）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを添加し、この溶液を窒素で置換し、蓋をし、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシフェニル）プロパンアミド（Ｅ５）を得た。
【０１８２】
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパンアミド（Ｅ６）を以下に従ってＥ５から調製した：
【０１８３】
【化２２】
2019142953.tif 000023
【０１８４】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシフェニル）プロパンアミド（Ｅ５）のＥｔＯＨ溶液にＮＨ２−ＮＨ２を添加し、この溶液を１．２時間〜２時間還流した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５％２規定ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパンアミド（Ｅ６）を得た。
【０１８５】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ７）を以下に従ってＥ６から調製した：
【０１８６】
【化２３】
2019142953.tif 000024
【０１８７】
０℃の３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパンアミド（Ｅ６）のＣＨ２Ｃｌ２（７．３ｍＬ）溶液に、添加前に同様に０℃に冷却したＢｏｃ２ＯのＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、さらなるＢｏｃ２Ｏを添加し、この溶液をさらに３０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れた。水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ７）を得た。
【０１８８】
２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ８）を以下に従ってＥ７から調製した：
【０１８９】
【化２４】
2019142953.tif 000025
【０１９０】
０℃の３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ７）のＴＨＦ溶液にＴＢＡＦを添加し、この溶液を０℃で４５分間撹拌した。この化合物をＥｔＯＡｃに入れ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ８）を得た。
【０１９１】
ピバリン酸４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル（Ｅ９）を以下に従ってＥ８から調製した：
【０１９２】
【化２５】
2019142953.tif 000026
【０１９３】
２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ８）のピリジン溶液に塩化ピバロイルを添加し、この溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋なピバリン酸４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル（Ｅ９）を得た。
【０１９４】
ピバリン酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル（Ｅ１０）を以下に従ってＥ９から調製した：
【０１９５】
【化２６】
2019142953.tif 000027
【０１９６】
ピバリン酸４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル（Ｅ９）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋なピバリン酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル（Ｅ１０）を得た。
【０１９７】
１−メチルシクロプロパンカルボン酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル（Ｅ１１）を以下に従ってＥ８から調製した：
【０１９８】
【化２７】
2019142953.tif 000028
【０１９９】
２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ８）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび１−メチルシクロプロパンカルボン酸を添加し、この溶液を窒素で置換し、蓋をし、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な１−メチルシクロプロパンカルボン酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル（Ｅ１１）を得た。
【０２００】
１−メチルシクロプロパンカルボン酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニルの二塩酸塩（Ｅ１２）を以下に従ってＥ１１から調製した：
【０２０１】
【化２８】
2019142953.tif 000029
【０２０２】
１−メチルシクロプロパンカルボン酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル（Ｅ１１）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な１−メチルシクロプロパンカルボン酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニルの二塩酸塩（Ｅ１２）を得た。
【０２０３】
実施例１３〜１２２
市販の化合物および基本的に実施例２〜１２に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表１に示す化合物Ｅ１３〜Ｅ９１を調製し、表２に示す化合物Ｅ９２〜Ｅ１２２を合成することができるであろう。
【０２０４】
【表１−１】
2019142953.tif 000030
【０２０５】
【表１−２】
2019142953.tif 000031
【０２０６】
【表１−３】
2019142953.tif 000032
【０２０７】
【表１−４】
2019142953.tif 000033
【０２０８】
【表２−１】
2019142953.tif 000034
【０２０９】
【表２−２】
2019142953.tif 000035
【０２１０】
実施例１２３〜１３１
市販の化合物および基本的に実施例２〜１２に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表３に示す化合物Ｅ１２３〜Ｅ１３１を調製した。
【０２１１】
【表３】
2019142953.tif 000036
【０２１２】
実施例１３２〜１３９
化合物Ｅ１３２〜Ｅ１３９を図７のスキームに従って調製した。
【０２１３】
２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）酢酸メチル（Ｅ１３２）を以下に従って調製した：
【０２１４】
【化２９】
2019142953.tif 000037
【０２１５】
０℃の２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）酢酸のＭｅＯＨ溶液にＴＭＳ−ＣＨＮ２を添加した。この溶液を３時間撹拌した後、数滴のＡｃＯＨでクエンチした。溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）酢酸メチル（Ｅ１３２）を得た。
【０２１６】
２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）酢酸メチル（Ｅ１３３）を以下に従ってＥ１３２から調製した：
【０２１７】
【化３０】
2019142953.tif 000038
【０２１８】
０℃の２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）酢酸メチル（Ｅ１３２）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２，６−ルチジンおよびＴＩＰＳ−ＯＴｆを添加した。氷浴を外し、この溶液を室温まで温め、撹拌した。４時間後、この溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）およびＣＨ２Ｃｌ２に入れ、有機層をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でさらに抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）酢酸メチル（Ｅ１３３）を得た。
【０２１９】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ１３４）を以下に従ってＥ１３３から調製した：
【０２２０】
【化３１】
2019142953.tif 000039
【０２２１】
−７８℃に冷却したＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液に、冷却した２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）酢酸メチル（Ｅ１３３）のＴＨＦ溶液（−７８℃）を注射器で添加した。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ブロモメチルフタルイミドを直接アニオンに添加し、この溶液を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、反応系をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ１３４）を得た。
【０２２２】
２−（２−カルボキシ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）エチルカルバモイル）安息香酸（Ｅ１３５）を以下に従ってＥ１３４から調製した：
【０２２３】
【化３２】
2019142953.tif 000040
【０２２４】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ１３４）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、この溶液を１．５時間すなわち生成物への変換がＬＣ−ＭＳで確認できるまで撹拌した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃ／ＮＨ４Ｃｌ（飽和）／１規定ＨＣｌ（３：１）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗製の２−（２−カルボキシ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）エチルカルバモイル）安息香酸（Ｅ１３５）を得た。
【０２２５】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパンアミド（Ｅ１３６）を以下に従ってＥ１３５から調製した：
【０２２６】
【化３３】
2019142953.tif 000041
【０２２７】
２−（２−カルボキシ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）エチルカルバモイル）安息香酸（Ｅ１３５）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを添加し、この溶液を窒素で置換し、蓋をし、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパンアミド（Ｅ１３６）を得た。
【０２２８】
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパンアミド（Ｅ１３７）を以下に従ってＥ１３６から調製した：
【０２２９】
【化３４】
2019142953.tif 000042
【０２３０】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパンアミド（Ｅ１３６）のＥｔＯＨ溶液にＮＨ２−ＮＨ２を添加し、この溶液を１．２〜２時間還流した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％２規定ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパンアミド（Ｅ１３７）を得た。
【０２３１】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３８）を以下に従ってＥ１３７から調製した：
【０２３２】
【化３５】
2019142953.tif 000043
【０２３３】
０℃の３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパンアミド（Ｅ１３７）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、添加前に同様に０℃に冷却したＢｏｃ２ＯのＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、さらなるＢｏｃ２Ｏを添加し、この溶液をさらに３０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れた。水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３８）を得た。
【０２３４】
２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３９）。
【０２３５】
【化３６】
2019142953.tif 000044
【０２３６】
０℃の３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３８）のＴＨＦ溶液にＴＢＡＦを添加し、この溶液を０℃で４５分間撹拌した。この化合物をＥｔＯＡｃに入れ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３９）を得た。
【０２３７】
実施例１４０〜１４３
化合物Ｅ１４０〜Ｅ１４３を図８のスキームに従って調製した。
【０２３８】
２−メチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４０）を以下に従ってＥ１３９から調製した：
【０２３９】
【化３７】
2019142953.tif 000045
【０２４０】
２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３９）のピリジン溶液に、塩化２−メチルベンゾイルを添加し、この溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−メチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４０）を得た。
【０２４１】
２−メチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１４１）を以下に従ってＥ１４０から調製した：
【０２４２】
【化３８】
2019142953.tif 000046
【０２４３】
２−メチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４０）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な２−メチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１４１）を得た。
【０２４４】
シクロヘキサンカルボン酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４２）を以下に従ってＥ１３９から調製した：
【０２４５】
【化３９】
2019142953.tif 000047
【０２４６】
２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３９）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよびシクロヘキサンカルボン酸を添加し、この溶液を窒素で置換し、蓋をし、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋なシクロヘキサンカルボン酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４２）を得た。
【０２４７】
シクロヘキサンカルボン酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１４３）を以下に従ってＥ１４２から調製した：
【０２４８】
【化４０】
2019142953.tif 000048
【０２４９】
シクロヘキサンカルボン酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４２）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋なシクロヘキサンカルボン酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１４３）を得た。
【０２５０】
実施例１４４
３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ１４４）を以下に従ってＥ１３９から調製した：
【０２５１】
【化４１】
2019142953.tif 000049
【０２５２】
０℃に冷却した２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３９）のＴＨＦ水溶液に、ＨＣｌ（１規定、Ｅｔ２Ｏ溶液）を添加した。３０分後、混合物を室温まで温め、この溶液を４８時間撹拌した。２ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５〜１０％（２ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、１規定ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を添加した。溶媒を蒸発させて、純粋な３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ１４４）を得た。
【０２５３】
実施例１４５〜１４８
化合物Ｅ１４５〜Ｅ１４８を図９のスキームに従って調製した。
【０２５４】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４５）を以下に従ってＥ１３９から調製した：
【０２５５】
【化４２】
2019142953.tif 000050
【０２５６】
２，４−ジメチル安息香酸のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３９）を添加し、この溶液に蓋をし、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、純粋な２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４５）を得た。
【０２５７】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１４６）を以下に従ってＥ１４５から調製した：
【０２５８】
【化４３】
2019142953.tif 000051
【０２５９】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４５）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な２，４−ジメチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１４６）を得た。
【０２６０】
酪酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４８）を以下に従ってＥ１３９から調製した：
【０２６１】
【化４４】
2019142953.tif 000052
【０２６２】
酪酸のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３９）を添加し、この溶液に蓋をし、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、純粋な酪酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４８）を得た。
【０２６３】
酪酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１４８）を以下に従ってＥ１４７から調製した：
【０２６４】
【化４５】
2019142953.tif 000053
【０２６５】
酪酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４７）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な酪酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１４８）を得た。
【０２６６】
実施例１４９〜１７５
市販の化合物および基本的に実施例１４０〜１４３に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表４に示す化合物Ｅ１４９〜Ｅ１７５を調製した。
【０２６７】
【表４−１】
2019142953.tif 000054
【０２６８】
【表４−２】
2019142953.tif 000055
【０２６９】
実施例１７６〜１９６
市販の化合物および基本的に実施例１４０〜１４３に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表５に示す化合物Ｅ１７６〜Ｅ１９６を調製することができるであろう。
【０２７０】
【表５】
2019142953.tif 000056
【０２７１】
実施例１９７
２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４５−Ｓ）および２，４−ジメチル安息香酸（Ｒ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４５−Ｒ）を図１０のスキームに従ってＥ１４５から調製した。２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルをメタノールに溶解し、ＲおよびＳ鏡像異性体を超臨界流体クロマトグラフィー（Chiralpak AS-Hカラム、溶出液：１８．８％ＭｅＯＨ、０．２％ジメチルエチルアミン、８０％ＣＯ２）で分離した。次いで、鏡像異性体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）でそれぞれ精製した。各鏡像異性体の鏡像体過剰率は９８％超であった。
【０２７２】
２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１９７−Ｓ）を図６のスキームに従ってＥ１４５−Ｓから調製した。２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４５−Ｓ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１９７−Ｓ）を得た。キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AS-H、溶出液：９０：１０：０．１＝ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ：ジエチルアミン）による分析から、鏡像体過剰率は９８％超であることが分かった。
【０２７３】
２，４−ジメチル安息香酸（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１９７−Ｒ）を図６のスキームに従ってＥ１４５−Ｒから調製した。２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４５−Ｒ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な２，４−ジメチル安息香酸（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１９７−Ｒ）を得た。キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AS-H、溶出液：９０：１０：０．１＝ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ：ジエチルアミン）による分析から、鏡像体過剰率は９８％超であることが分かった。
【０２７４】
実施例１９８〜２０３
化合物Ｅ１９９〜Ｅ２０３を図１１のスキームに従って調製した。
【０２７５】
（４−ヨードベンジルオキシ）トリイソプロピルシラン（Ｅ１９９）を以下に従ってＥ１９８から調製した：
【０２７６】
【化４６】
2019142953.tif 000057
【０２７７】
０℃の（４−ヨードフェニル）メタノール（Ｅ１９８）およびイミダゾールのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＴＩＰＳＣｌを滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。この溶液をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離した。有機層を０．５規定ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３（飽和）でさらに洗浄した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の黄色油（４−ヨードベンジルオキシ）トリイソプロピルシラン（Ｅ１９９）を、次の工程で直接使用した。
【０２７８】
２−シアノ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）酢酸エチル（Ｅ２００）を以下に従ってＥ１９９から調製した：
【０２７９】
【化４７】
2019142953.tif 000058
【０２８０】
２−シアノ酢酸エチルおよび（４−ヨードベンジルオキシ）トリイソプロピルシラン（Ｅ１９９）のジオキサン溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｕＩおよびピコリン酸を添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌した。固体を濾過によって除去し、ジオキサンを減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）によって、純粋な２−シアノ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）酢酸エチル（Ｅ２００）を黄色油として得た。
【０２８１】
３−アミノ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（Ｅ２０１）を以下に従ってＥ２００から調製した：
【０２８２】
【化４８】
2019142953.tif 000059
【０２８３】
ＣｏＣｌ２・６Ｈ２ＯのＴＨＦ懸濁液に、２−シアノ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）酢酸エチル（Ｅ２００）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４を３０分かけて数回に分けて混合物に添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応系を水でクエンチした。混合物を濾過し、濾液をエーテルで２回抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝５０：１）によって、純粋な３−アミノ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（Ｅ２０１）を黄色油として得た。
【０２８４】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（Ｅ２０２）を以下に従ってＥ２０１から調製した：
【０２８５】
【化４９】
2019142953.tif 000060
【０２８６】
３−アミノ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（Ｅ２０１）のＤＣＭ溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏおよびトリエチルアミンを添加した。混合物を２時間撹拌した後、０．５規定ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（Ｅ２０２）を得た。
【０２８７】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ２０３）を以下に従ってＥ２０２から調製した：
【０２８８】
【化５０】
2019142953.tif 000061
【０２８９】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（Ｅ２０２）のメタノール溶液に、４規定ＮａＯＨを滴下した。混合物を２時間撹拌し、２規定ＨＣｌでｐＨを７に調節し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を０．５規定ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ２０３）を白色固体として得た。
【０２９０】
実施例２０４〜２０６
化合物Ｅ２０４〜Ｅ２０６を、Cheung, S.T. et al. Can. J. Chem. 1977, 55, 906-910による手順に修正を加えた図１２のスキームに従って調製した。
【０２９１】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ２０４）を以下に従ってＥ２０３から調製した：
【０２９２】
【化５１】
2019142953.tif 000062
【０２９３】
窒素中で０℃に冷却した３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ２０３）のＴＨＦ溶液に、ＣＨ３Ｉ、次いでＮａＨを添加し、この溶液を温め、１８時間撹拌させた。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、純粋な３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ２０４）を得た。
【０２９４】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２０５）を以下に従ってＥ２０４から調製した：
【０２９５】
【化５２】
2019142953.tif 000063
【０２９６】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ２０４）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、純粋な３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２０５）を得た。
【０２９７】
２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２０５−１）を以下に従ってＥ２０５から調製した：
【０２９８】
【化５３】
2019142953.tif 000064
【０２９９】
窒素置換した０℃の３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２０５）のＴＨＦ溶液にＴＢＡＦを添加し、この溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応系を室温まで温め、さらに４．５時間撹拌した。この化合物をＥｔＯＡｃに入れ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、純粋な２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２０５−１）を得た。
【０３００】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ２０５−２）を以下に従ってＥ２０５−１から調製した：
【０３０１】
【化５４】
2019142953.tif 000065
【０３０２】
２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２０５−１）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび２，４−ジメチル安息香酸を添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、純粋な２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ２０５−２）を得た。
【０３０３】
２，４−ジメチル安息香酸４−（１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ２０６）を以下に従ってＥ２０５−２から調製した：
【０３０４】
【化５５】
2019142953.tif 000066
【０３０５】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ２０５−２）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な２，４−ジメチル安息香酸４−（１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ２０６）を得た。
【０３０６】
実施例２０７〜２１１
市販の化合物および基本的に実施例２０４〜２０６に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表６に示す化合物Ｅ２０６〜Ｅ２１１を調製した。
【０３０７】
【表６】
2019142953.tif 000067
【０３０８】
実施例２１２
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ２１２）を調製した。
【０３０９】
【化５６】
2019142953.tif 000068
【０３１０】
市販の化合物および基本的に実施例１９８〜２０３に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ２１２）を調製した。
【０３１１】
実施例２１３〜２１６
市販の化合物および基本的に実施例２０４〜２０６に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表７に示す化合物Ｅ２１３〜Ｅ２１６を調製した。
【０３１２】
【表７】
2019142953.tif 000069
【０３１３】
実施例２１７〜２２５
市販の化合物および基本的に実施例１９８〜２０３および実施例２０４〜２０６に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表８に示す化合物Ｅ２１７〜Ｅ２２５を調製することができるであろう。
【０３１４】
【表８】
2019142953.tif 000070
【０３１５】
実施例２２６
３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルプロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２２６）を以下に示すように調製した：
【０３１６】
【化５７】
2019142953.tif 000071
【０３１７】
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルプロパンアミドのＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ溶液に、アセトンおよびＮａＣＮＢＨ３を添加した。次いで１５分後、混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％２規定ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルプロパンアミドを得た。この化合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌ（１モル、Ｅｔ２Ｏ溶液）を添加した。この溶液を蒸発させて、３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルプロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２２６）を得た。
【０３１８】
実施例２２７〜２３０
市販の化合物および基本的に実施例２２６に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表９に示す化合物Ｅ２２７〜Ｅ２３０を調製することができるであろう。
【０３１９】
【表９】
2019142953.tif 000072
【０３２０】
実施例２３１〜２４１
化合物Ｅ２３１〜Ｅ２４１を図１３のスキームに従って調製した。
【０３２１】
２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）酢酸メチル（Ｅ２３２）を以下に従ってＥ２３１から調製した：
【０３２２】
【化５８】
2019142953.tif 000073
【０３２３】
０℃の２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）酢酸（Ｅ２３１）のＭｅＯＨ溶液に、この溶液が黄色を持続し、かつＴＬＣが反応の完了を示すまでＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２を添加した。この溶液を３０分間撹拌した後、数滴のＡｃＯＨでクエンチした。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）酢酸メチル（Ｅ２３２）を得た。
【０３２４】
２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸メチル（Ｅ２３３）を以下に従ってＥ２３２から調製した：
【０３２５】
【化５９】
2019142953.tif 000074
【０３２６】
−７８℃に冷却したＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液に、冷却した２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）酢酸メチル（Ｅ２３２）のＴＨＦ溶液（約−７８℃）を注射器で添加した。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ブロモメチルフタルイミドを直接アニオンに添加し、この溶液を−７８℃の浴からすぐに取り出し、氷浴に入れ、２時間撹拌した。次いで、反応系をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸メチル（Ｅ２３３）を得た。
【０３２７】
２−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−２−カルボキシエチルカルバモイル）安息香酸（Ｅ２３４）を以下に従ってＥ２３３から調製した：
【０３２８】
【化６０】
2019142953.tif 000075
【０３２９】
２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸メチル（Ｅ２３３）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、この溶液を１．５時間すなわち生成物への完全な変換がＬＣ−ＭＳで確認できるまで撹拌した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃ／ＮＨ４Ｃｌ（飽和）／１規定ＨＣｌ（３：１）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、乾燥して、粗製の２−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−２−カルボキシエチルカルバモイル）安息香酸（Ｅ２３４）を得た。
【０３３０】
２−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド（Ｅ２３５）を以下に従ってＥ２３４から調製した：
【０３３１】
【化６１】
2019142953.tif 000076
【０３３２】
２−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−２−カルボキシエチルカルバモイル）安息香酸（Ｅ２３４）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを添加し、この溶液を窒素で置換し、蓋をし、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド（Ｅ２３５）を得た。
【０３３３】
３−アミノ−２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド（Ｅ２３６）を以下に従ってＥ２３５から調製した：
【０３３４】
【化６２】
2019142953.tif 000077
【０３３５】
２−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド（Ｅ２３５）のＥｔＯＨ溶液に、ＮＨ２−ＮＨ２を添加し、この溶液を室温で７時間撹拌した後、５０℃まで１時間加熱した。この溶液を冷却し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜８％２規定ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−アミノ−２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド（Ｅ２３６）を得た。
【０３３６】
２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２３７）を以下に従ってＥ２３６から調製した：
【０３３７】
【化６３】
2019142953.tif 000078
【０３３８】
０℃の３−アミノ−２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド（Ｅ２３６）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、（添加前に同様に０℃に冷却した）Ｂｏｃ２ＯのＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加した。この溶液を０℃で２時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３（飽和）に入れた。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出し、一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２３７）を得た。
【０３３９】
２−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２３８）を以下に従ってＥ２３７から調製した：
【０３４０】
【化６４】
2019142953.tif 000079
【０３４１】
０℃の２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２３７）のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦを添加し、この溶液を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで２時間温めた。この化合物をＥｔＯＡｃに入れ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２３８）を得た。
【０３４２】
３−アミノ−２−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２３９）を以下に従ってＥ２３８から調製した：
【０３４３】
【化６５】
2019142953.tif 000080
【０３４４】
２−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２３８）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、４規定ＨＣｌ−ジオキサンを添加し、この溶液を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、３−アミノ−２−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２３９）を得た。
【０３４５】
２，４−ジメチル安息香酸（５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）メチル（Ｅ２４０）を以下に従ってＥ２３９から調製した：
【０３４６】
【化６６】
2019142953.tif 000081
【０３４７】
２−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２３８）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび２，４−ジメチル安息香酸を添加し、この溶液を窒素で置換し、蓋をし、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２，４−ジメチル安息香酸（５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）メチル（Ｅ２４０）を得た。
【０３４８】
２，４−ジメチル安息香酸（５−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチルの二塩酸塩（Ｅ２４１）を以下に従ってＥ２４０から調製した：
【０３４９】
【化６７】
2019142953.tif 000082
【０３５０】
２，４−ジメチル安息香酸（５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）メチル（Ｅ２４０）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な２，４−ジメチル安息香酸（５−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチルの二塩酸塩（Ｅ２４１）を得た。
【０３５１】
実施例２４２〜２４８
市販の化合物および基本的に実施例２３１〜２４１に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表１０に示す化合物Ｅ２４２〜Ｅ２４８を合成することができるであろう。
【０３５２】
【表１０】
2019142953.tif 000083
【０３５３】
実施例２４９〜２５３
２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸メチル（Ｅ２５０）を図１４のスキームに従ってＥ２４９から調製した。−３５℃に冷却した２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２４９）のＤＭＦ溶液にＮａＨを添加し、この溶液を−３５℃で３０分間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸メチルを添加し、この溶液を温め、０℃で１時間撹拌した。この溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）／ＥｔＯＡｃに入れ、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸メチル（Ｅ２５０）を得た。
【０３５４】
２−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸（Ｅ２５１）を以下に従ってＥ２５０から調製した：
【０３５５】
【化６８】
2019142953.tif 000084
【０３５６】
０℃の２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸メチル（Ｅ２５０）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、この溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物をＨＣｌ（１規定、Ｅｔ２Ｏ溶液）でクエンチし、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸（Ｅ２５１）を得た。
【０３５７】
２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸２，４−ジメチルフェニル（Ｅ２５２）を以下に従ってＥ２５１から調製した：
【０３５８】
【化６９】
2019142953.tif 000085
【０３５９】
２−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸（Ｅ２５１）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび２，４−ジメチルフェノールを添加し、この溶液を５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸２，４−ジメチルフェニル（Ｅ２５２）を得た。
【０３６０】
２−（４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸２，４−ジメチルフェニルの二塩酸塩（Ｅ２５３）を以下に従ってＥ２５２から調製した：
【０３６１】
【化７０】
2019142953.tif 000086
【０３６２】
２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸２，４−ジメチルフェニル（Ｅ２５２）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、２−（４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸２，４−ジメチルフェニルの二塩酸塩（Ｅ２５３）を得た。
【０３６３】
実施例２５４〜２７３
市販の化合物および基本的に実施例２４９〜２５３に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、Ｅ２５４〜Ｅ２６１（表１１に示す）を調製し、Ｅ２６２〜Ｅ２７３（表１２に示す）を合成することができるであろう。
【０３６４】
【表１１】
2019142953.tif 000087
【０３６５】
【表１２】
2019142953.tif 000088
【０３６６】
実施例２７４
市販の化合物および基本的に実施例２４９〜２５３に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、Ｅ２７４を調製した。
【０３６７】
【化７１】
2019142953.tif 000089
【０３６８】
実施例２７５〜２７８
化合物Ｅ２７５〜Ｅ２７８を図１５に示すスキームに従って調製した。３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２７５）を以下に従ってＥ２４９から調製した：
【０３６９】
【化７２】
2019142953.tif 000090
【０３７０】
−３５℃に冷却した２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２４９）のＤＭＦ溶液にＮａＨを添加し、この溶液を−３５℃で３０分間撹拌した。次いで、２−ブロモアセトフェノンを添加し、この溶液を温め、０℃で２時間撹拌した。この溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）／ＥｔＯＡｃに入れ、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２７５）を得た。
【０３７１】
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２７７）を以下に従ってＥ２７５から調製した：
【０３７２】
【化７３】
2019142953.tif 000091
【０３７３】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２７５）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン）を添加し、この溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２７７）を得た。
【０３７４】
２−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２７６）を以下に従ってＥ２７５から調製した：
【０３７５】
【化７４】
2019142953.tif 000092
【０３７６】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２７５）のＥｔＯＨ溶液にＮａＢＨ４を添加し、この溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２７６）を得た。
【０３７７】
３−アミノ−２−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２７８）を以下に従ってＥ２７６から調製した：
【０３７８】
【化７５】
2019142953.tif 000093
【０３７９】
２−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２７６）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン）を添加し、この溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、３−アミノ−２−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２７８）を得た。
【０３８０】
実施例２７９〜２８８
市販の化合物および基本的に実施例２７５〜２７８に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、Ｅ２７９〜Ｅ２８２（表１３に示す）を調製し、Ｅ２８３〜Ｅ２８８（表１４に示す）を合成することができるであろう。
【０３８１】
【表１３】
2019142953.tif 000094
【０３８２】
【表１４】
2019142953.tif 000095
【０３８３】
実施例２８９〜２９０
化合物Ｅ２８９およびＥ２９０を図１６に示すスキームに従って調製した。
【０３８４】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（フェネトキシフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２８９）を以下に従ってＥ２４９から調製した：
【０３８５】
【化７６】
2019142953.tif 000096
【０３８６】
−３５℃に冷却した２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２４９）のＤＭＦ溶液にＮａＨを添加し、この溶液を−４０℃で３０分間撹拌した。次いで、２−ブロモエチルベンゼンを添加し、この溶液を温め、室温で２時間撹拌した。この溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）／ＥｔＯＡｃに入れ、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（フェネトキシフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２８９）を得た。
【０３８７】
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−フェネトキシフェニル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２９０）を以下に従ってＥ２８９から調製した：
【０３８８】
【化７７】
2019142953.tif 000097
【０３８９】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（フェネトキシフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２８９）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン）を添加し、この溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−フェネトキシフェニル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２９０）を得た。
【０３９０】
実施例２９１〜２９９
市販の化合物および基本的に実施例２８９〜２９０に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、Ｅ２９１〜Ｅ２９２（表１５）を調製し、Ｅ２９４〜Ｅ２９９（表１６）を合成することができるであろう。
【０３９１】
【表１５】
2019142953.tif 000098
【０３９２】
＊＊Ｅ２９２は上記スキームから合成したが、保護基はＴＩＰＳに代えてベンジルとした。
【０３９３】
市販の化合物および基本的に実施例２８９〜２９０に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、Ｅ２９３を調製した。
【０３９４】
【化７８】
2019142953.tif 000099
【０３９５】
【表１６】
2019142953.tif 000100
【０３９６】
実施例３００〜３０８
化合物Ｅ３００〜Ｅ３０８を図１７のスキームに従って調製した。
【０３９７】
２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸ベンジル（Ｅ３０１）を以下に従ってＥ３００から合成した：
【０３９８】
【化７９】
2019142953.tif 000101
【０３９９】
０℃に冷却した２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸のＤＭＦ溶液にＫ２ＣＯ３を添加し、この溶液を３０分間撹拌した。次いで、臭化ベンジルを添加し、この溶液を０℃で撹拌し、１５〜２０℃まで徐々に温めた。すべての氷が溶けた後、この溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸ベンジル（Ｅ３０１）を得た。
【０４００】
２−（４−（トリイソプロピルシロキシ）フェニル）酢酸ベンジル（Ｅ３０２）を以下に従ってＥ３０１から調製した：
【０４０１】
【化８０】
2019142953.tif 000102
【０４０２】
０℃の２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸ベンジル（Ｅ３０１）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２，６−ルチジンおよびＴＩＰＳ−ＯＴｆを添加し、この溶液を０℃で２．５時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な２−（４−（トリイソプロピルシロキシ）フェニル）酢酸ベンジル（Ｅ３０２）を得た。
【０４０３】
３−シアノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパン酸ベンジル（Ｅ３０３）を以下に従ってＥ３０２から調製した：
【０４０４】
【化８１】
2019142953.tif 000103
【０４０５】
−７８℃のＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液に、同様に約−７８℃に冷却した２−（４−（トリイソプロピルシロキシ）フェニル）酢酸ベンジル（Ｅ３０２）のＴＨＦ溶液を添加し、この混合物を−７８℃で３０分間撹拌させた。次いで、ヨードアセトニトリルを添加し、混合物を０℃まで温め、２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な３−シアノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパン酸ベンジル（Ｅ３０３）を得た。
【０４０６】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）酪酸ベンジル（Ｅ３０４）を以下に従ってＥ３０３から調製した：
【０４０７】
【化８２】
2019142953.tif 000104
【０４０８】
０℃に冷却した３−シアノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパン酸ベンジル（Ｅ３０３）のＭｅＯＨ溶液に、ＣｏＣｌ２・６Ｈ２ＯおよびＮａＢＨ４を添加し、この溶液を２０分間撹拌させた。次いで、ＨＣｌ（１．２５規定、ＭｅＯＨ溶液）を添加し、この溶液を０℃でさらに２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却した。Ｂｏｃ２ＯおよびＮＥｔ３を添加し、この溶液を０℃で１．５時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）酪酸ベンジル（Ｅ３０４）を得た。
【０４０９】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブタン酸（Ｅ３０５）を以下に従ってＥ３０４から調製した：
【０４１０】
【化８３】
2019142953.tif 000105
【０４１１】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）酪酸ベンジル（Ｅ３０４）のＥｔＯＡｃ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、この溶液を２時間水素雰囲気下に維持した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブタン酸（Ｅ３０５）を得た。
【０４１２】
４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソ−３−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３０６）を以下に従ってＥ３０５から調製した：
【０４１３】
【化８４】
2019142953.tif 000106
【０４１４】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブタン酸（Ｅ３０５）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−ＡＩＱを添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソ−３−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３０６）を得た。
【０４１５】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３０７）を以下に従ってＥ３０６から調製した：
【０４１６】
【化８５】
2019142953.tif 000107
【０４１７】
０℃の４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソ−３−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３０６）のＴＨＦ溶液にＴＢＡＦを添加し、この溶液を０℃で３０分間撹拌した。この溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３０７）を得た。
【０４１８】
４−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）ブタンアミドの二塩酸塩（Ｅ３０８）を以下に従ってＥ３０７から調製した：
【０４１９】
【化８６】
2019142953.tif 000108
【０４２０】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３０７）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）および２滴のＨ２Ｏを添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、４−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）ブタンアミドの二塩酸塩（Ｅ３０８）を得た。
【０４２１】
実施例３０９〜３１８
市販の化合物および基本的に本願に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、Ｅ３０９〜Ｅ３１８を合成することができるであろう。
【０４２２】
【表１７】
2019142953.tif 000109
【０４２３】
実施例３１９〜３２５
化合物Ｅ３１９〜Ｅ３２５を図１８のスキームに従って調製した。
【０４２４】
３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フェニルプロパン酸メチル（Ｅ３２０）を以下に従ってＥ３１９から調製した：
【０４２５】
【化８７】
2019142953.tif 000110
【０４２６】
３−アミノ−２−フェニルプロパン酸メチルの塩酸塩のＣＨ２Ｃｌ２溶液にベンゾフェノンイミンを添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで洗浄し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フェニルプロパン酸メチル（Ｅ３２０）を得た。
【０４２７】
３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メチル−２−フェニルプロパン酸メチル（Ｅ３２１）を以下に従ってＥ３２０から調製した：
【０４２８】
【化８８】
2019142953.tif 000111
【０４２９】
−７８℃に冷却したＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液に、同様に約−７８℃に冷却した３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フェニルプロパン酸メチル（Ｅ３２０）のＴＨＦ溶液を添加した。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチルを直接添加し、この溶液を０℃まで温めた。３時間後、この溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メチル−２−フェニルプロパン酸メチル（Ｅ３２１）を得た。
【０４３０】
３−アミノ−２−メチル−２−フェニルプロパン酸の塩酸塩（Ｅ３２２）を以下に従ってＥ３２１から調製した：
【０４３１】
【化８９】
2019142953.tif 000112
【０４３２】
３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メチル−２−フェニルプロパン酸メチル（Ｅ３２１）および６規定ＨＣｌの混合物を一晩還流した。この溶液を冷却し、蒸発させて、３−アミノ−２−メチル−２−フェニルプロパン酸の塩酸塩（Ｅ３２２）を得た。
【０４３３】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−２−フェニルプロパン酸（Ｅ３２３）を以下に従ってＥ３２２から調製した：
【０４３４】
【化９０】
2019142953.tif 000113
【０４３５】
０℃に冷却したＢｏｃ２Ｏのジオキサン溶液に、３−アミノ−２−メチル−２−フェニルプロパン酸の塩酸塩（Ｅ３２２）の１規定ＮａＯＨ溶液を添加し、この溶液を３時間撹拌した後、この溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水層をＨＣｌ（１規定）で酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にしたこれらの有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−２−フェニルプロパン酸（Ｅ３２３）を得た。
【０４３６】
３−（イソキノリン−６−イル）−２−メチル−３−オキソ−２−フェニルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３２４）を以下に従ってＥ３２３から調製した：
【０４３７】
【化９１】
2019142953.tif 000114
【０４３８】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−２−フェニルプロパン酸（Ｅ３２３）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−ＡＩＱを添加し、この溶液を室温で４８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−（イソキノリン−６−イル）−２−メチル−３−オキソ−２−フェニルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３２４）を得た。
【０４３９】
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−メチル−２−フェニルプロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ３２５）を以下に従ってＥ３２４から調製した：
【０４４０】
【化９２】
2019142953.tif 000115
【０４４１】
３−（イソキノリン−６−イル）−２−メチル−３−オキソ−２−フェニルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３２４）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−メチル−２−フェニルプロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ３２５）を得た。
実施例３２６〜３３４
市販の化合物および基本的に上記実施例に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表１８に示すＥ３２６〜Ｅ３３４を合成することができるであろう。
【０４４２】
【表１８】
2019142953.tif 000116
【０４４３】
実施例３３５〜３３８
２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド（Ｅ３３５）を以下に従って調製した：
【０４４４】
【化９３】
2019142953.tif 000117
【０４４５】
アルゴン中でＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸に、ＤＭＦ、次いで、塩化オキサリルを添加した。反応系を室温で１．５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物をＴＨＦに溶解し、アンモニアガスを反応系に１５分間通気させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド（Ｅ３３５）を得た。
【０４４６】
４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（Ｅ３３６）を以下に従ってＥ３３５から調製した：
【０４４７】
【化９４】
2019142953.tif 000118
【０４４８】
２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド（Ｅ３３５）をＥｔＯＨにアルゴン中で溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応系を水素でポンプパージし、室温で一晩撹拌し続けた。触媒を濾過によって除去し、反応系を濃縮して、純粋な４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（Ｅ３３６）を得た。
【０４４９】
３−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３３７）を以下に従ってＥ３３６から調製した：
【０４５０】
【化９５】
2019142953.tif 000119
【０４５１】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（Ｅ３３６）を添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、純粋な３−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３３７）を得た。
【０４５２】
３−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３３７−１）を以下に従ってＥ３３７から調製した：
【０４５３】
【化９６】
2019142953.tif 000120
【０４５４】
窒素置換した０℃の３−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３３７）のＴＨＦ溶液にＴＢＡＦを添加し、この溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応系を室温まで温め、さらに３．５時間撹拌した。この化合物をＥｔＯＡｃに入れ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、純粋な３−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３３７−１）を得た。
【０４５５】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３３７−２）を以下に従ってＥ３３７−１から調製した：
【０４５６】
【化９７】
2019142953.tif 000121
【０４５７】
３−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３３７−１）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび２，４−ジメチル安息香酸を添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、純粋な２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３３７−２）を得た。
【０４５８】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３３８）を以下に従ってＥ３３７−２から調製した：
【０４５９】
【化９８】
2019142953.tif 000122
【０４６０】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３３７−２）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な２，４−ジメチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３３８）を得た。
【０４６１】
実施例３３９〜３７０
市販の化合物および基本的に実施例３３５〜３３８に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、化合物Ｅ３３９〜Ｅ３５４（表１９）およびＥ３５５〜Ｅ３７０（表２０）を調製することができるであろう。
【０４６２】
【表１９】
2019142953.tif 000123
【０４６３】
【表２０】
2019142953.tif 000124
【０４６４】
実施例３７１〜３７７
化合物Ｅ３７１〜Ｅ３７７を図１９のスキームに従って調製した。
【０４６５】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３７２）の調製のために、０℃の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３７１）のＭｅＯＨ溶液に、２．０Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を添加した。この溶液を室温で２０分間撹拌した後、数滴のＡｃＯＨを添加してクエンチした。この溶液を濃縮し、残留物の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３７２）を精製せずに使用した。
【０４６６】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３７３）の調製のために、０℃の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３７２）のＴＨＦ溶液に、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液を添加し、反応系を室温で一晩撹拌した。反応系をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３７３）を得た。
【０４６７】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３７４、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ）の調製のために、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３７３）のピリジン溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドの塩酸塩（ＥＤＣＩ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、および２，４−ジメチル安息香酸を添加した。反応系を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製して、２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３７４、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ）を得た。
【０４６８】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ３７５、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ）の調製のために、２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３７４、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ）の２：１ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、この溶液を室温で３時間撹拌した。（ｐＨが酸性になるまで）１規定ＨＣｌを添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ３７５、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ）を得た。
【０４６９】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−メトキシイソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３７６、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ、Ｘ＝１−ＯＭｅ）の調製のために、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ３７５、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ）のピリジン溶液に、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰおよび６−アミノ−１−メトキシイソキノリンを添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製して、２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−メトキシイソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３７６、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ、Ｘ＝１−ＯＭｅ）を得た。
【０４７０】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（１−メトキシイソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３７７、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ、Ｘ＝１−ＯＭｅ）の調製のために、２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−メトキシイソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３７６、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ、Ｘ＝３−Ｍｅ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、４規定ＨＣｌのジオキサン溶液を添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再び濃縮して、２，４−ジメチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（１−メトキシイソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３７７、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ、Ｘ＝２−ＯＭｅ）を塩酸塩として得た。実施例３７８〜３８０
基本的に上に示した手順を使用して、表２１に示す以下の化合物Ｅ３７８〜Ｅ３８０を合成した。
【０４７１】
【表２１】
2019142953.tif 000125
【０４７２】
実施例３８１〜３９７
基本的に上に示した手順を使用して、表２２に示す以下の化合物Ｅ３８１〜Ｅ３９７を合成することができるであろう。
【０４７３】
【表２２−１】
2019142953.tif 000126
【０４７４】
【表２２−２】
2019142953.tif 000127
【０４７５】
実施例３９８〜４０４
化合物Ｅ３９９〜Ｅ４０４を図２０のスキームに従って調製した。
【０４７６】
２−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン酸メチル（Ｅ３９９）を以下に従ってＥ３９８から調製した：
【０４７７】
【化９９】
2019142953.tif 000128
【０４７８】
０℃の３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸メチルのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２，６−ルチジンおよびＴＩＰＳ−ＯＴｆを添加し、この溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な２−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン酸メチル（Ｅ３９９）を得た。
【０４７９】
２−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン酸（Ｅ４００）を以下に従ってＥ３９９から調製した：
【０４８０】
【化１００】
2019142953.tif 000129
【０４８１】
２−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン酸メチル（Ｅ３９９）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）／ＨＣｌ（１規定）（３：１）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０％〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン酸（Ｅ４００）を得た。
【０４８２】
Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパンアミド（Ｅ４０１）を以下に従ってＥ４００から調製した：
【０４８３】
【化１０１】
2019142953.tif 000130
【０４８４】
２−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン酸（Ｅ４００）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを添加し、この溶液を窒素で置換し、蓋をし、一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋なＮ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパンアミド（Ｅ４０１）を得た。
【０４８５】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルプロパンアミド（Ｅ４０２）を以下に従ってＥ４０１から調製した：
【０４８６】
【化１０２】
2019142953.tif 000131
【０４８７】
０℃に冷却したＮ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパンアミド（Ｅ４０１）のＴＨＦ溶液にＴＢＡＦを添加し、この溶液を０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−ヒドロキシ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルプロパンアミド（Ｅ４０２）を得た。
【０４８８】
メタンスルホン酸３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピル（Ｅ４０３）を以下に従ってＥ４０２から調製した：
【０４８９】
【化１０３】
2019142953.tif 000132
【０４９０】
０℃の３−ヒドロキシ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルプロパンアミド（Ｅ４０２）のピリジン溶液にＭｓＣｌを添加し、この溶液を０℃で２．５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、メタンスルホン酸３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピル（Ｅ４０３）を得た。
【０４９１】
Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルプロパンアミド（Ｅ４０４）を以下に従ってＥ４０３から調製した：
【０４９２】
【化１０４】
2019142953.tif 000133
【０４９３】
メタンスルホン酸３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピル（Ｅ４０３）のメタノール溶液に、１−メチルピペラジンを添加し、この溶液を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１０〜２０％２規定ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルプロパンアミド（Ｅ４０４）を得た。
【０４９４】
実施例４０５〜４２８
市販の化合物および基本的に上記実施例に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、化合物Ｅ４０５〜Ｅ４１０（表２３）およびＥ４１１〜Ｅ４２８（表２４および表２５）を合成することができるであろう。
【０４９５】
【表２３】
2019142953.tif 000134
【０４９６】
【表２４】
2019142953.tif 000135
【０４９７】
【表２５】
2019142953.tif 000136
【０４９８】
実施例４２９〜４３３
化合物Ｅ４２９〜Ｅ４３３を、Calmes et al., Eur. J. Org. Chem. 2000, 2459-2466による手順に修正を加えた図２１のスキームに従って調製した。
【０４９９】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｅ４２９）を以下に従って調製した：
【０５００】
【化１０５】
2019142953.tif 000137
【０５０１】
−７８℃に冷却した純粋な２−（チオフェン−３−イル）酢酸メチルのＴＨＦ溶液にＬｉＨＭＤＳを添加し、この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ−（ブロモメチル）フタルイミドを直接添加し、この溶液を０℃まで温めた。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｅ４２９）を得た。
【０５０２】
３−アミノ−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸の塩酸塩（Ｅ４３０）を以下に従ってＥ４２９から調製した：
【０５０３】
【化１０６】
2019142953.tif 000138
【０５０４】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｅ４２９）に、６規定ＨＣｌを添加し、この溶液を４時間還流した。溶媒を蒸発させて、３−アミノ−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４３０）を得た。
【０５０５】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４３１）を以下に従ってＥ４３０から調製した：
【０５０６】
【化１０７】
2019142953.tif 000139
【０５０７】
０℃のＢｏｃ２Ｏのジオキサン溶液に、冷却した３−アミノ−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸の塩酸塩（Ｅ４３０）の１規定ＮａＯＨ溶液（０℃）を添加した。この溶液を０℃で３０分間、次いで、室温で４時間撹拌した。混合物をＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ（飽和）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、純粋な３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４３１）を得た。
【０５０８】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ４３２）を以下に従ってＥ４３１から調製した：
【０５０９】
【化１０８】
2019142953.tif 000140
【０５１０】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４３１）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ４３２）を得た。
【０５１１】
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ４３３）を以下に従ってＥ４３２から調製した：
【０５１２】
【化１０９】
2019142953.tif 000141
【０５１３】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ４３２）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ４３３）を得た。
【０５１４】
実施例４３４〜４５６
市販の化合物および基本的に実施例４２９〜４３３に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、以下の化合物Ｅ４３４〜Ｅ４４１（表２６）およびＥ４４２〜Ｅ４５６（表２７）を調製した。
【０５１５】
【表２６】
2019142953.tif 000142
【０５１６】
【表２７】
2019142953.tif 000143
【０５１７】
実施例４５７
眼内圧を低下させるための局所医薬組成物を慣用の方法で調製し、以下の組成で製剤化する：
成分                              量（ｗｔ％）
有効成分                            ０．５０
デキストラン７０                    ０．１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ０．３
塩化ナトリウム                      ０．７７
塩化カリウム                        ０．１２      
ＥＤＴＡ二ナトリウム                ０．０５
塩化ベンザルコニウム                ０．０１
ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ        ｐＨ５．５〜６．５
精製水                              １００％まで適量
本発明に係る化合物を有効成分として使用する。本組成物を１日１回眼に局所投与すると、この組成物によって、緑内障に罹患している患者の眼内圧は低下する。
【０５１８】
実施例４５８
本発明に係るＥ６を用いて実施例４５７を繰り返す。１滴を１日２回投与すると、この組成物によって眼内圧が実質的に低下し、神経保護薬として機能する。
【０５１９】
実施例４５９
本発明に係るγアミノ酸イソキノリルアミドを用いて実施例４５７を繰り返す。１滴を１日２回投与すると、この組成物によって眼内圧は実質的に低下する。
【０５２０】
実施例４６０
本発明に係るベンズアミドを用いて実施例４５７を繰り返す。１滴を１日２回投与すると、この組成物によってアレルギー症状は実質的に低下し、ドライアイ症候群は軽減される。
【０５２１】
実施例４６１
本発明に係るＥ１９を用いて実施例４５７を繰り返す。１滴を必要に応じて投与すると、この組成物によって充血、発赤および眼の炎症は実質的に緩和される。
【０５２２】
実施例４６２
本発明に係るＥ１８を用いて実施例４５７を繰り返す。１滴を１日４回投与すると、この組成物によって眼内圧は実質的に低下し、神経保護薬として機能する。
【０５２３】
実施例４６３
本発明に係るＥ２１を用いて実施例４５７を繰り返す。１滴を１日２回投与すると、この組成物によって眼内圧は実質的に低下する。
【０５２４】
実施例４６４
本発明に係るＥ１１５を用いて実施例４５７を繰り返す。１滴を１日２回投与すると、この組成物によって、眼圧およびアレルギー症状は実質的に低下し、ドライアイ症候群は軽減される。
【０５２５】
参考例２
細胞に基づくブタ小柱網（ＰＴＭ）アッセイ
死後４時間以内のブタの眼の前部を回収する。虹彩および毛様体を除去し、小柱網細胞を鈍的切開によって回収する。細かく刻んだ小柱網組織を、２０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有する１９９培地を含む、コラーゲンでコーティングした６ウェルプレートに蒔いて培養する。集密した状態での２回の継代培養後、１０％ＦＢＳを含有する低グルコースＤＭＥＭに細胞を移す。３回目と８回目の継代培養間の細胞を使用する。
【０５２６】
標準的な培養状態下での化合物の試験前に、細胞をフィブロネクチンでコーティングしたガラス製マルチウェルプレートに蒔いて培養する。化合物を１％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭおよび１％ＤＭＳＯの存在下で細胞に添加する。最適になるように決定された持続時間にわたって化合物を細胞と共にインキュベートし、培地および化合物を除去し、メタノールを含まない３％パラホルムアルデヒドで細胞を２０分間固定する。細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で２回すすぎ、０．５％Triton X-100で２分間透過処理する。ＰＢＳでさらに２回洗浄した後、Ｆ−アクチンをAlexa-fluor 488で標識したファロイジンで染色し、核をＤＡＰＩで染色する。
【０５２７】
データは、平均の直線状アクチン繊維長に換算し、ＤＭＳＯ処理した対照細胞（１００％）および５０μＭのＹ−２７６３２（０％）に正規化する。Ｙ−２７６３２は、これらの細胞中のＦ−アクチンの解重合を生じさせることが知られているローキナーゼ阻害剤である。
【０５２８】
参考例３
ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）膜放射リガンド結合アッセイ
細胞膜全体を、１５０ｍｍの組織培養皿内で集密になるまで増殖させた、組み換え型ヒトノルエピネフリン輸送体（ｈＮＥＴ）を発現しているＭＤＣＫ細胞から調製する。細胞を回収し、標準的な培地に入れ、１６００ｇでペレット化する。培地を廃棄し、ペレットを粉砕してプレート当たり５ｍｌの氷冷した結合緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのトリス、室温でｐＨ７．４）に再懸濁し、細胞を２０，０００ｇで再ペレット化する。上澄みを廃棄し、細胞を結合緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、１μＭのロイペプチン、１０μＭのＰＭＳＦ）に再懸濁し、ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ社）を用いて２５，０００回転／分で５秒間均質化する。遠心分離、再懸濁および均質化を繰り返し、懸濁液の試料をブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）タンパク質定量（ＢｉｏＲａｄ社）のために使用する。膜懸濁液の試料を使用前に−８０℃で冷凍する。典型的な収率は、１０６個の細胞当たり約１００μｇの膜タンパク質である。２度行ったアッセイは０．２ｎＭの［１２５Ｉ］ＲＴＩ−５５を用いて開始する。１０μＭのデシプラミンを用いて非特異的結合を測定する。４℃で３時間インキュベーションを行う。アッセイは、自動化したセルハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ社）を用いて、０．５％ポリエチリンイミン(polyethylineimine)に浸漬したＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターで急速濾過した後に、氷冷した５ｍｌの結合緩衝液で３回急速洗浄して終了する。結合した放射能は、γ線発光分析によって測定する。
【０５２９】
参考例４
セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）膜放射リガンド結合アッセイ
細胞膜全体を、１５０ｍｍの組織培養皿内で集密になるまで増殖させた、組み換え型ヒトセロトニン輸送体（ｈＳＥＲＴ）を発現しているＨＥＫ−２９３細胞から調製する。細胞を回収し、標準的な培地に入れ、１６００ｇでペレット化する。培地を廃棄し、ペレットを粉砕してプレート当たり５ｍｌの氷冷した結合緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのトリス、室温でｐＨ７．４）に再懸濁し、細胞を２０，０００ｇで再ペレット化する。上澄みを廃棄し、細胞を結合緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ）に再懸濁し、ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ社）を用いて２５，０００回転／分で５秒間均質化する。遠心分離、再懸濁および均質化を繰り返し、懸濁液の試料をブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）タンパク質定量（ＢｉｏＲａｄ社）のために使用する。膜懸濁液の試料を使用前に−８０℃で冷凍する。典型的な収率は、１０６個の細胞当たり約１００μｇの膜タンパク質である。２度行ったアッセイは０．４ｎＭの［３Ｈ］パロキセチンを用いて開始する。１０μＭのイミプラミンを用いて非特異的結合を測定する。２５℃で６０分間インキュベーションを行う。アッセイは、自動化したセルハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ社）を用いて、０．５％ポリエチリンイミン(polyethylineimine)に浸漬したＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターで急速濾過した後に、氷冷した５ｍｌの結合緩衝液で３回急速洗浄して終了する。結合した放射能は、β線発光分析によって測定する。
【０５３０】
参考例５
緑内障アッセイのための薬理活性
緑内障治療のための薬理活性は、対象化合物の眼内圧低下能力を試験するように設計されたアッセイを用いて実証することができる。そのようなアッセイの例は以下の参考文献に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる：C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz, and U. Hacksell, "Derivatives of 17-phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2Isopropyl Ester: Potential Anti-glaucoma Agents（１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２イソプロピルエステルの誘導体：可能な抗緑内障薬）", Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38 (2): 289-304。
【０５３１】
参考例６
ＮＥＴ活性修飾物質の機能的スクリーニング
細胞アッセイの間に、生体アミンを模倣し、かつ細胞内に能動輸送されるフルオロフォアを使用して、ヒトのノルエピネフリン輸送体（ｈＮＥＴ）の阻害を特徴づける。可能な阻害剤とのインキュベーション後、蛍光遮蔽色素の存在下で色素溶液を添加する。蛍光色素を細胞内に輸送し、遮蔽色素から取り外すと、４２５ｎｍの光によって励起された場合、５１０ｎｍの波長で光が放射される。ノルエピネフリン輸送体阻害剤は、蛍光のこの時間依存的増加を阻止する(Blakely RD, DeFelice LJ, and Galli A. A. Physiol. 2005. 20,225-231)。
【０５３２】
ヒトのノルエピネフリン輸送体を組み換えにより過剰発現しているＨＥＫ−２９３細胞を、５％ＣＯ２中３７℃で、１０％ウシ胎児血清（Atlanta Biologicals社＃Ｓ１１０５０）、１００単位／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ社＃１５１４０−１２２）および２５０μｇ／ｍＬのＧ−４１８（Ｇｉｂｃｏ社＃１０１３１０２７）を含むフェノールレッド非含有ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ社＃２１０６３−０２９）内で増殖させた。
【０５３３】
試験の前日に、１ウェル当たり１００，０００個の密度で、黒い透明の床板（Ｃｏｓｔａｒ社＃３９０４）に細胞を蒔いて培養する。アッセイの朝に、培地を取り出し、試験化合物を含む１００μＬのＨＢＳＳ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含む１×ハンクス液）（１０×ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ社＃１４０６５）、１モルＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ社＃１５６３０−８０））で置き換える。細胞を、試験化合物（または対照ウェルに入れたＤＭＳＯ）に３０分間曝露する。プレインキュベーション期間の最後に、１０μＬの１０×色素溶液を添加し、化合物溶液と十分に混合する。３０分のインキュベーション期間後、Analyst HT蛍光プレートリーダー（Molecular Devices社、カリフォルニア州サニーヴェール）を用いて蛍光を定量化する。
【０５３４】
本発明をその具体的な態様を参照しながら詳細に説明したが、当業者には、本発明の趣旨および範囲を逸脱しない様々な変形および修正が可能であることは明らかであろう。
【０５３５】
（付記）
（付記１）
式Ｉ：
【化１１０】
2019142953.tif 000144
の化合物、およびその塩および溶媒和物
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルであるか、または、互いに環を形成するか、または、Ａと共に環を形成し、
Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールであるか、または、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３と共に環構造を形成し、
Ｂは、水素、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２２アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ２２アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２２カルボニル、Ｃ１〜Ｃ２２カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２２スルホニル、Ｃ１〜Ｃ２２スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２２チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ２２カルボキシルであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、
二重丸
【化１１１】
2019142953.tif 000145
は、芳香族環もしくは複素芳香族環を表し、
各Ｚは独立に、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアルキルまたはＯ原子である）。
【０５３６】
（付記２）
式ＩＩＩ：
【化１１２】
2019142953.tif 000146
の化合物、およびその塩および溶媒和物
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロシクリルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、環すなわちシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルであるか、あるいはＲ３はそれ自体またはＲ１もしくはＲ２と共に環を形成していてもよく、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、
Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１８カルボニル、Ｃ１〜Ｃ１８カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１８スルホニル、Ｃ１〜Ｃ１８スルホニルアミノまたはＣ１〜Ｃ１８カルボキシルであ
る）。
【０５３７】
（付記３）
式ＩＶ：
【化１１３】
2019142953.tif 000147
の化合物、およびその塩および溶媒和物
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロシクリルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって環すなわちシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、
Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１８カルボニル、Ｃ１〜Ｃ１８カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１８スルホニル、Ｃ１〜Ｃ１８スルホニルアミノまたはＣ１〜Ｃ１８カルボキシルであり、
Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアルキルまたはＯ原子である）。
【０５３８】
（付記４）
Ｒ１およびＲ２がメチルまたは水素であり、かつＸ１、Ｘ２およびＸ３が水素である、付記１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【０５３９】
（付記５）
Ｂが脂肪族カルボニル基である、付記１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０５４０】
（付記６）
Ｂがベンゾイック、ピリジル、ナフチル、ベンゾチオフェンまたはチアゾールカルボニル基である、付記１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０５４１】
（付記７）
Ｂが、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアリール、Ｃ２カルボニル、Ｃ２カルボニルアミノ、Ｃ２カルボキシルまたはＣ２ヒドロキシルアリールである、付記３に記載の化合物。
【０５４２】
（付記８）
式ＩＩ：
【化１１４】
2019142953.tif 000148
の化合物、およびその塩および溶媒和物
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルであるか、または、互いに環を形成するか、または、Ａと共に環を形成し、
Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３と共に環構造を形成し、
Ｂは、水素、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル
基、Ｃ１〜Ｃ２２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２２アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ２２アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２２カルボニル、Ｃ１〜Ｃ２２カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２２スルホニル、Ｃ１〜Ｃ２２スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２２チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ２２カルボキシルであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、
二重丸
【化１１５】
2019142953.tif 000149
は、芳香族環もしくは複素芳香族環を表し、
各Ｚは独立に結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアルキルまたはＯ原子である）。
【０５４３】
（付記９）
Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＢはＣ１〜Ｃ２２カルボニルであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は水素であり、
二重丸
【化１１６】
2019142953.tif 000150
は、芳香族環もしくは複素芳香族環を表し、Ｚ、は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルまたはＯ原子である、付記８に記載の化合物。
【０５４４】
（付記１０）
Ｚが結合または−ＣＨ２−である、付記１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【０５４５】
（付記１１）
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がそれぞれ水素である、付記１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０５４６】
（付記１２）
Ａが−ＣＨ２ＣＨ２−である、付記１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０５４７】
（付記１３）
Ｒ１およびＲ２が独立に水素またはメチルである、付記１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０５４８】
（付記１４）
Ｒ３が水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである、付記１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０５４９】
（付記１５）
式Ｖ：
【化１１７】
2019142953.tif 000151
の化合物
（式中、Ｚは、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｂは、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２２アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ２２アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ２２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２２カルボニル、Ｃ１〜Ｃ２２カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２２スルホニル、Ｃ１〜Ｃ２２スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２２チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ２２カルボキシルである）。
【０５５０】
（付記１６）
以下：
【化１１８】
2019142953.tif 000152
【化１１９】
2019142953.tif 000153
【化１２０】
2019142953.tif 000154
【化１２１】
2019142953.tif 000155
【化１２２】
2019142953.tif 000156
【化１２３】
2019142953.tif 000157
【化１２４】
2019142953.tif 000158
および
【化１２５】
2019142953.tif 000159
からなる群から選択される化合物。
【０５５１】
（付記１７）
式（ＶＩ）：
【化１２６】
2019142953.tif 000160
の化合物
（式中、Ｒ４はメチルであり、ｎは２である）。
【０５５２】
（付記１８）
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリノ−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル。
【０５５３】
（付記１９）
付記１〜１８のいずれか１つに記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０５５４】
（付記２０）
対象における疾患の治療方法であって、付記１〜１８のいずれか１つに記載の化合物の有効量を対象に投与することを含み、該疾患が、眼疾患、骨障害、肥満症、心疾患、肝疾患、腎疾患、膵炎、癌、心筋梗塞、胃障害、高血圧症、避妊、毛髪成長不全、鼻詰まり、神経因性膀胱障害、胃腸障害および皮膚疾患うちの少なくとも１つを含む、方法。
【０５５５】
（付記２１）
該疾患が眼疾患を含む、付記２０に記載の方法。
【０５５６】
（付記２２）
該眼疾患が緑内障または神経変性眼疾患を含む、付記２１に記載の方法。
【０５５７】
（付記２３）
キナーゼ活性を調節するのに有効な量の付記１〜１８のいずれか１つに記載の化合物に細胞をさせることを含む、キナーゼ活性を調節する方法。
【０５５８】
（付記２４）
該細胞が対象である、付記２３に記載の方法。
【０５５９】
（付記２５）
眼内圧を低下させるのに有効な量の付記１〜１８のいずれか１つに記載の化合物に細胞を接触させることを含む、眼内圧を低下させる方法。
【０５６０】
（付記２６）
該細胞が対象である、付記２５に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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