(57)【要約】      （修正有）【課題】心血管疾患及び関連の障害、例えばうっ血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および卒中の処置、及び／又は予防法の提供。【解決手段】処置を必要とする患者にＰＤＥ１阻害剤（例えば特定のピラゾロピリミジン誘導体）、或いはＰＤＥ１阻害剤とＰＤＥ５阻害剤の組み合わせを投与する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする患者にＰＤＥ１阻害剤を投与することを含む、ｃＧＭＰ／ＰＫＧ依存性シグナル伝達経路(例えば心臓組織における)の調節(例えば増強)により軽減しうる状態(例えば心血管疾患)の処置または予防方法。
【請求項２】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式II
【化１】
2019142875.tif 000026
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ２)−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、
Ｈ
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成する；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
または
(ｖ) Ｒ５は
ｇ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであって、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
ＦはＨ、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)または
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは独立し、場合により１個以上のハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
例えば、Ｆはヘテロアリール、例えば、１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)またはＣ１−４アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)で置換されているピリジルであるかまたはＦは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか、またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；または
ｈ) 例えば、ハロＣ１−４アルキルで置換されている置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｉ) 式II−ＡまたはII−Ｂのピロロ部分の窒素上に結合し、式Ａ
【化２】
2019142875.tif 000027
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)
Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イルまたはピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えばイミダゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニル；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により１個以上のＣ１−４アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により１個以上のＣ１−４アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく；
(vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)、ハロゲン(例えばＣｌ)、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
(viii) ｎ＝０または１であり；
(ix) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるかまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
(ｘ) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり
(xi) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xii) Ｒ１８およびＲ１９は独立して
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロヘキシルまたはシクロペンチル)、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えばフェニル)または
ヘテロアリール(例えばピリジル)であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、場合により次の１個以上で置換されていてよく
ハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
Ｃ１−４カルボキシまたは
さらなるアリール、ヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)またはＣ３−８シクロアルキル、
(xiii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記戴の方法。
【請求項３】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式Ｉ
【化３】
2019142875.tif 000028
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ２)−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、
Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
(ｖ) Ｒ５は
ｄ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであって、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
ＦはＨ、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)または
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは独立し、場合により１個以上のハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Ｆはヘテロアリール、例えば、１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)またはＣ１−４アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)で置換されているピリジルであるかまたはＦは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか、またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；または
ｅ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｆ) 式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化４】
2019142875.tif 000029
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えばＦ、Ｃｌ)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
(vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン(例えばＣｌ)、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
(viii) ｎ＝０または１であり；
(ix) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであり；
(ｘ) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり
(xi) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xii) Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、ここで、該アリールは場合により１個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく
(xiii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記戴の方法。
【請求項４】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式III
【化５】
2019142875.tif 000030
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して：
Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたは
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成する；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
(ｖ) Ｒ５は
ｊ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであって、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
ＦはＨ、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、
−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１または
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは独立し、場合により次の１個以上で置換されていてよく：
ハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
Ｃ１−４アルコキシ)または
Ｃ１−４アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)、
例えば、Ｆは１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)で置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジルであるか、
またはＦは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか
またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；
または
ｋ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｌ) 式IIIのピラゾロン部分の窒素に結合し、式Ａ
【化６】
2019142875.tif 000031
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は：
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ｈｅｔＣ３−７シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニル；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立し、場合により１個以上のハロ(例えばＦまたはＣｌ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、−ＳＨで置換されていてよく；
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、例えば、ピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上のハロ(例えばＦ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vii) ｎ＝０または１であり；
(viii) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシ,(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるかまたはＲ１３またはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
(ix) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり
(ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xi) Ｒ１８およびＲ１９は独立して
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
アリール(例えばフェニル)または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により次の１個以上で置換されていてよく
ハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリールまたは
Ｃ３−８シクロアルキルであり；
(xii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはＣ３−７シクロアルキルであり、
(xiii) Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記戴の方法。
【請求項５】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式IV
【化７】
2019142875.tif 000032
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
(ｖ) Ｒ５は
ｄ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであって、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
ＦはＨ、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１または場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは独立し、場合により次の１個以上で置換されていてよく：
ハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
例えば、Ｆはヘテロアリール、例えば、
またはＦは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか
またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；
または
ｅ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｆ) 式IVのピラゾロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化８】
2019142875.tif 000033
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は：
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または
チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、例えば、ピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えばＦ、Ｃｌ)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vii) ｎ＝０または１であり；
(viii) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであり；
(ix) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり
(ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xi) Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、ここで、該アリールは場合により１個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく
(xii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはＣ３−７シクロアルキルであり、
(xiii) Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記戴の方法。
【請求項６】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離または薬学的に許容される塩形態の、式Ｖ
【化９】
2019142875.tif 000034
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル
(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３はイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
(iii) Ｒ５は例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか
または
Ｒ５は式Ｖのピラゾロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１０】
2019142875.tif 000035
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣおよびＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
(iv) Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)であり；
(ｖ) ｎ＝０または１であり；
(vi) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであり；
ここで、アリールは場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−４カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく；または
ヘテロアリールまたはチアジアゾリルは場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−４カルボキシで置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項１に記戴の方法。
【請求項７】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離、塩または生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステルプロドラッグ形態の、式VI：
【化１１】
2019142875.tif 000036
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
(ii) Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり；
(iii) Ｒ３はヘテロアリールメチルまたは式Ａ
【化１２】
2019142875.tif 000037
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣおよびＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；Ｒ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニル；
(iv) Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり；
(ｖ) Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリールであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
ここで、“ａｌｋ”または“アルキル”はＣ１−６アルキルを指し、“シクロアルキル”はＣ３−６シクロアルキルを指す。〕
の化合物である、請求項１に記戴の方法。
【請求項８】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、式VII
【化１３】
2019142875.tif 000038
〔式中、
(ｉ) ＸはＣ１−６アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
(ii) Ｙは単結合、アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
(iii) ＺはＨ、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、例えば、ピリド−２−イル)、ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)または場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
(iv) Ｒ１はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり；
(ｖ) Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(vi) Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたは場合により１個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)またはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリール(例えばフェニル)であり；
(vii) ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立し、場合により１個以上のハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Ｚが１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)で置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジルであり、ハロＣ１−６アルキル(例えば５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)またはＣ１−６−アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)であるかまたはＺは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルである。〕
の化合物である、請求項１に記戴の方法。
【請求項９】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式VIII
【化１４】
2019142875.tif 000039
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(ii) Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
場合により１個以上のアミノで置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、
場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、
アリールＣ０−６アルキル、
ヘテロアリールアルキル、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキルまたは
−Ｇ−Ｊであり、ここで
Ｇは単結合またはアルキレンであり；
Ｊは場合によりアルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
(iii) Ｒ３は
ａ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで、
１. Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレンまたはアリールＣ１−６アルキレンであり；
２. ＥはＣ１−６アルキレン、アリーレン、Ｃ１−６アルキルアリーレン、アミノＣ１−６アルキレンまたはアミノであり；
３. Ｆは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロＣ３−８シクロアルキルであり；
(iv) Ｒ４は場合により１個以上のハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリール；ヘテロアリール；またはヘテロＣ３−６シクロアルキルであり；
(ｖ) Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたはｐ−ベンジルアリールであり；
ここで、“ａｌｋ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”はＣ１−６アルキルを指し、“シクロアルキル”はＣ３−８シクロアルキルを指す。〕
の化合物である、請求項１に記戴の方法。
【請求項１０】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式IX
【化１５】
2019142875.tif 000040
〔式中、
(ｉ) Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル)であり、ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロ(例えばフルオロ)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロプル)で置換されていてよい、
ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル)、
Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、
アリールＣ０−６アルキル(例えばフェニルまたはベンジル)、ここで、該アリールは場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えば、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ０−６アルキル(例えば４−メトキシベンジル)、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル(例えばピリジニルメチル)、ここで、該ヘテロアリールは場合により１個以上のアルコキシ(例えばＣ１−６アルコキシヘテロアリールＣ１−６アルキル)で置換されていてよく；
−Ｇ−Ｊであり、ここで、Ｇは単結合またはＣ１−６アルキレン(例えばメチレン)であり、ＪはＣ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合により１個以上の次のもので置換されていてよく
Ｃ１−６アルキルまたはアミノ、例えば、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば−Ｃ０−４アルキル−シクロペンチル、−Ｃ０−４アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ０−４アルキル−シクロプロピル)、ここで、該シクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノ(例えば２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)で置換されていてよく、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、例えば、−Ｃ０−４アルキルピロリジン−３−イル)ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されていてよく、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル)であり；
(iv) Ｒ３は
４) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)またはアリールＣ１−６アルキレン(例えばベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
Ｅは
単結合、
Ｃ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、
Ｃ０−４アルキルアリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり、ここで、アリーレン基は場合によりハロ(例えばＣｌまたはＦ)で置換されていてよく、
ヘテロアリーレン(例えばピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノＣ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)、
アミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)；
場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレン(例えばピペリジニレン)であり、
ＦはＨ、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピルまたはイソブチル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
場合によりＮ、ＳまたはＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、場合によりＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えばピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えばイミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル))、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)であり、ここで、該ヘテロアリールは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロ(例えばフルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよく；
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール；
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であるか；
または
５) 例えば、ハロＣ１−６アルキルで置換されている置換ヘテロアリールＣ１−６アルキルであるか；
または
６) 式Ｉのピラゾロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１６】
2019142875.tif 000041
の部分であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣ、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；
Ｒ１０は
ハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)；
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(ｖ) Ｒ４およびＲ５は独立して：
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル(例えばピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル)、ピペリジニル(例えばピペリジン−１−イル)、モルホリニル)、
−Ｃ０−６アルキルアリール(例えばフェニルまたはベンジル)または
−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えばビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi) Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記戴の方法。
【請求項１１】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式Ｘ、例えば
【化１７】
2019142875.tif 000042
〔式中、
(ｉ) Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)であり、ここで、該アルキル基は場合によりハロ(例えばフルオロ)またはヒドロキシ(例えば１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、Ｒ２はトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル、Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、アリールＣ１−６アルキル(例えばフェニルまたはベンジル)、ヘテロアリールＣ１−６アルキル(例えばピリジニルメチル)、Ｃ１−６アルコキシアリール−Ｃ１−６アルキル(例えば４−メトキシベンジル)であってよく；
−Ｇ−Ｊであり、ここで
Ｇは単結合またはアルキレンであり(例えばメチレン)であり；Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば(ｌ−メチルピロリジン−２−イル))、アミノ(例えば−ＮＨ２)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、例えば、−Ｇ−Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、アミノ(例えば−ＮＨ２)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルで置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)であり、ここで、該シクロアルキルは場合によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えばピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル)；
(iv) Ｒ３は
１) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン
(例えばｐ−ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
Ｅは単結合、
Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)、Ｃ２−６アルキニレン(例えばエチニレン、プロプ−２−イン−ｌ−イレン)、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、−Ｃｏ−４アルキルアリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり、ここで、アリーレン基は場合によりハロ(例えばＣｌまたはＦ)で置換されていてよく、ヘテロアリーレン(例えばピリジニレンまたはピリミジニレン)、アミノＣ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)、アミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)；
場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレン(例えばピペリジニレン)であり、
ＦはＨ、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピルまたはイソブチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、Ｎ−シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり、該シクロアルキルは場合によりＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、ｌ−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ｌ−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えばピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えばイミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、ｌ−メチルイミダゾール−２−イル)、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−ｌ−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば５−メチル−ｌ,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)であり、ここで、該ヘテロアリールは、場合によりハロ(例えばフルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよく、例えば、６−フルオロピリド−２−イル；アミノ(例えば−ＮＨ２)、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)；または
２) 例えば、ハロアルキルで置換されている置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
３) 式Ｉのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１８】
2019142875.tif 000043
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ(例えばメトキシ)、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピロリジニル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えばｌ,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えばイミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−ｌ−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば５−メチル−ｌ,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、好ましくはＲ１０はフェニルまたはピリジル、例えば、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい２−ピリジルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(ｖ) Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えばビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi) Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、オキソ(例えば＝Ｏ)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により１個以上のオキソで置換されていてよく(例えば２,５−ジオキソピロリジン−１−イル)；
(viii) Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリールであり；
(ix) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−６アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項１に記戴の方法。
【請求項１２】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式XI
【化１９】
2019142875.tif 000044
〔式中、
(ｉ) ＬはＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
(ii) Ｒ２はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)であり、ここで、該アルキル基は場合によりハロ(例えばフルオロ)またはヒドロキシ(例えば１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)で置換されていてよく、場合により１個以上のアミノ(例えば−ＮＨ２)で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)であり、ここで、該シクロアルキルは場合によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＣ１−６アルキル(例えば１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル)、場合によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル)、例えば、ｌ−メチルピロリジン−３−イル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル(例えばシクロプロピルメチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチル、２−アミノプロピル)、ヒドロキシＣ１−６アルキル(例えば(例えば３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル)、アリールＣ０−６アルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールＣ１−６アルキル(例えばピリジニルメチル)、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル(例えば４−メトキシベンジル)で置換されていてよく；
−Ｇ−Ｊであり、ここで、Ｇは単結合またはアルキレンであり(例えばメチレン)；
Ｊは場合によりＣ１−６アルキル(例えば(ｌ−メチルピロリジン−２−イル))で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり；
(iv) Ｒ３は式Ｉのピラゾロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化２０】
2019142875.tif 000045
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣおよびＲ８、Ｒ９、
Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えばｌ,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−ｌ−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば５−メチル−ｌ,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；好ましくはフェニル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；ここで、アリール、ヘテロアリールシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のハロ(例えばＦまたはＣｌ)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)および／または−ＳＨ(例えばトリフルオロメチル)および／または−ＳＨで置換されていてよく、ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(ｖ) Ｒ４は
Ｈ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えばビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記戴の方法。
【請求項１３】
化合物が、ｃＧＭＰ／ＰＫＧ(例えば心臓組織における)のホスホジエステラーゼ仲介加水分解を阻害し、ホスホジエステラーゼの阻害が心肥大を予防または処置する(例えば逆転させる）、請求項１〜１２のいずれかに記戴の方法。
【請求項１４】
ＰＤＥ１阻害剤がＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｃ阻害剤である、請求項１〜１３のいずれかに記戴の方法。
【請求項１５】
ＰＤＥ１阻害剤がＰＤＥ１Ｂ阻害剤である、請求項１〜１４のいずれかに記戴の方法。
【請求項１６】
ＰＤＥ１阻害剤を、心血管疾患または障害を予防または処置するために投与する、請求項１〜１５のいずれかに記戴の方法。
【請求項１７】
患者が、狭心症、卒中、腎不全、本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、孤立性収縮期高血圧、糖尿病と関係する高血圧、アテローム性動脈硬化症と関係する高血圧、腎血管高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、卒中および腎不全、高血圧、炎症性疾患または障害および結合組織疾患または障害(例えばマルファン症候群)からなる群から選択されるｃＧＭＰ／ＰＫＧシグナル伝達疾患または障害を有している、請求項１〜１６のいずれかに記戴の方法。
【請求項１８】
疾患および障害が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィーおよびエメリ・ドレフュス型筋ジストロフィーからなる群から選択される筋ジストロフィーに由来する心血管機能不全である、請求項１〜１７のいずれかに記戴の方法。
【請求項１９】
疾患または障害が卒中である、請求項１〜１８のいずれかに記戴の方法。
【請求項２０】
卒中が一過性脳虚血発作により特徴付けられる、請求項２０に記戴の方法。
【請求項２１】
ＰＤＥ１阻害剤(例えばＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｃ阻害剤)を、心肥大の予防または処置のために投与する、請求項１〜２０のいずれかに記戴の方法。
【請求項２２】
ＰＤＥ１阻害剤をＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて投与する、請求項１〜２１のいずれかに記戴の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年２月１７日出願の米国仮出願番号６１／７６５,８０４に基づく優先権を主張し、引用によりその内容の全体を本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本分野は、あるｃＧＭＰ／ＰＫＧ仲介経路の混乱または損傷により特徴付けられる疾患または障害(例えば心臓組織における)の処置のためのホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)の阻害剤の投与に関する。本分野は、さらに、心血管疾患および関連障害、例えば、うっ血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および卒中の処置のためのホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ホスホジエステラーゼ類(ＰＤＥ)の１１ファミリーが同定されているが、ファミリーＩにおけるＰＤＥのみが、Ｃａ２＋−カルモジュリンにより活性化され、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ)シグナル伝達経路により仲介されることが示されているＣａ２＋−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ類(ＣａＭ−ＰＤＥｓ)である。３種の既知ＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子であるＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃは、中枢神経系組織で発現される。ＰＤＥ１Ａは脳にくまなく発現され、海馬のＣＡ１〜ＣＡ３層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。ＰＤＥ１Ａはまた肺および心臓でも発現される。ＰＤＥ１Ｂは主に線条体、歯状回、嗅索および小脳で発現され、その発現は、ドパミン作動性神経支配が高レベルの脳領域と相関する。
【０００４】
ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系でも発現されるが、心臓でも検出され得る。ＰＤＥ１Ｃは嗅上皮、小脳顆粒細胞、線条体、心臓および血管平滑筋で発現される。特に、ヒト心室における主ＰＤＥ活性はＰＤＥ１である。そして、ＰＤＥ１はヒト動脈性平滑筋細胞増殖を促進することが示されている。単球におけるｃＧＭＰにおけるその調節により、ＰＤＥ１は肥大制御因子としての可能性を有する(Circ Res. 2009 November 6; 105(10): 931.)。一般に、心筋細胞、血管内皮平滑筋、線維芽細胞および運動神経にＰＤＥ１アイソフォームが豊富である。
【０００５】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ類は、これらの環状ヌクレオチドをそれぞれの不活性５'−一リン酸(５’ＡＭＰおよび５’ＧＭＰ)に加水分解することにより細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を下方制御する。ｃＧＭＰは、多数の細胞機能を制御する中枢細胞内二次メッセンジャーである。心筋細胞において、ｃＧＭＰは、一酸化窒素および心房ナトリウム利尿ペプチドの作用を仲介し、そのカウンターパートであるｃＡＭＰは、カテコラミンシグナル伝達を仲介する。各環状ヌクレオチドは、対応する一次標的化タンパク質キナーゼを有し、ｃＡＭＰにはＰＫＡおよびｃＧＭＰにはＰＫＧである。ＰＫＡ刺激は増強された収縮力と相関し、増殖を刺激でき、一方、ＰＫＧは心臓のブレーキとして作用し、ｃＡＭＰ−ＰＫＡ−収縮性刺激に対抗し、肥大を阻止できる。重要なことに、これらのシグナル伝達カスケードの期間および強度が、環状ヌクレオチド類の産生だけでなく、またホスホジエステラーゼ類(ＰＤＥｓ)により触媒される加水分解によっても決定される。ＰＤＥ制御は、かなり強力である  −  しばしばある環状ヌクレオチドの急性の上昇を数秒〜数分でベースラインに抑制する。これはまた細胞内で区画化され、従って、特異的標的タンパク質が同じ“一般的”環状ヌクレオチドにより制御され得る。
【０００６】
心疾患は典型的に慢性かつ進行性の疾患であり、毎年２４０万人を超える米国人が脂肪している。毎年約５００,０００例の新規心不全があり、おおよそ５００万の患者が米国単独でこの疾患を有する。早期介入は、心機能の保全に最も有効である可能性がある。心疾患と関係する形態、細胞および分子リモデリングを予防ならびに逆転することが最も望ましい。心臓リスクの最も重要な指標は年齢、遺伝性因子、体重、喫煙、血圧、運動歴および糖尿病である。心臓リスクの他の指標は、典型的に血液検査を使用してアッセイされる対象の脂質プロファイルまたは心疾患または高血圧と関係するあらゆる他のバイオマーカーを含む。心臓リスクをアッセイする他の方法は、ＥＫＧ負荷試験、タリウム負荷試験、ＥＫＧ、ＣＴ走査、心エコー図、磁気共鳴画像法試験、非侵襲性および侵襲性動脈造影図および心臓カテーテル法を含むが、これらに限定されない。
【０００７】
肺高血圧(ＰＨまたはＰＨＴ)は、肺動脈、肺静脈および／または肺毛細血管の血圧上昇である。これは極めて重篤な状態であり、潜在的に息切れ、めまい、失神、運動耐容能減少、心不全、肺浮腫および死に至る。次のとおり世界保健機関により分類された５群のうちの一つであり得る。
ＷＨＯ群Ｉ  −  肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)
ａ. 特発性(ＩＰＡＨ)
ｂ. 家族性(ＦＰＡＨ)
ｃ. 他の疾患と関係する(ＡＰＡＨ)：コラーゲン血管疾患(例えば強皮症)、全身循環と肺循環の間の先天性短絡、門脈高血圧、ＨＩＶ感染、薬物、毒素または他の疾患または障害。
ｄ. 静脈または毛細血管疾患と関係する
肺動脈性高血圧は、肺に接続するおよび肺内の血管の血管収縮または拘縮を含む。これは、心臓が肺を通って血液をポンプ輸送することを困難にし、同程度に狭いパイプを水が流れることを、広いパイプと反対に困難にする。時間と共に、罹患した血管は、線維症として知られる過程において、硬くかつ厚くなる。これは、肺内の血圧をさらに上げ、血流を障害する。さらに、心臓の作業負荷増加は右心室の肥厚および拡張をもたらし、心臓が肺を通って血液をポンプ輸送する能力をさらに下げ、右心不全に至る。肺を通る血流が減るに連れて、心臓の左側が受容する血液が減る。この血液はまた正常より少ない酸素を運搬する。それゆえに、心臓の左側が、体の残りの部分に、特に身体活動性中に十分な酸素を供給するためにポンプ輸送することがさらに困難となる。
【０００８】
ＷＨＯ群II  −  左心疾患と関係する肺高血圧
ａ. 心房性または心室性疾患
ｂ. 心臓弁疾患(例えば僧帽弁狭窄)
肺静脈高血圧(ＷＨＯ群II)において、肺の血流に何らの閉塞がない可能性がある。その変わり、左心臓が心臓を出て体へと十分な血液をポンプにより排泄できず、肺から左心臓への静脈内への血液の貯留に至る(うっ血性心不全またはＣＨＦ)。これは、肺浮腫および胸水に至る。体液集積および肺の損傷は、低酸素症および結果としての肺動脈の血管収縮も生じ得て、従って病理は群ＩまたはIIIに似たものとなり得る。
【０００９】
ＷＨＯ群III  −  肺疾患および／または低酸素血症と関係する肺高血圧
ａ. 慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、間質性肺疾患(ＩＬＤ)
ｂ. 睡眠呼吸障害、肺胞低換気
ｃ. 高地への慢性暴露
ｄ. 発育性肺異常
低酸素性肺高血圧(ＷＨＯ群III)において、低レベルの酸素が肺動脈の血管収縮または拘縮を起こし得る。これは、肺動脈性高血圧に類似する病態生理学に至る。
【００１０】
ＷＨＯ群IV  −  慢性血栓性および／または塞栓性疾患が原因の肺高血圧
ａ. 近位または遠位肺動脈における肺塞栓症
ｂ. 腫瘍細胞または寄生虫のような他の問題の塞栓形成
慢性血栓塞栓性肺高血圧(ＷＨＯ群IV)において、血管は血餅により遮断または狭窄される。またこれも肺動脈性高血圧と類似の病態生理学に至る。
【００１１】
ＷＨＯ群Ｖ  −  雑
【００１２】
肺高血圧の処置は極めて困難であることが証明されている。
末梢動脈の拡張により作用する降圧剤は肺脈管構造上にはしばしば無効である。例えば、カルシウムチャネルブロッカーは、ＩＰＡＨの患者の約５％にしか効かない。左心室性機能は利尿剤、ベータブロッカー、ＡＣＥ阻害剤などまたは僧帽弁または大動脈弁の修復／置換によりしばしば改善され得る。肺動脈性高血圧が存在するとき、処置はさらに困難であり、ライフスタイル変更を含み得て、ジゴキシン、利尿剤、経口抗凝血剤および酸素治療が一般的であるが、あまり有効ではない。肺動脈を標的とする新しい薬物は、エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えばボセンタン、シタクスセンタン、アンブリセンタン)、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤(例えばシルデナフィル、タダラフィル)、プロスタサイクリン誘導体(例えばエポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、ベラプロスト)および可溶性グアニル酸シクラーゼ(ｓＧＣ)アクティベーター(例えばシナシグアトおよびリオシグアト)を含む。ＰＡＨへの外科的手法は、右および左心房の間の連絡を測り、それにより心臓の右側の圧を軽減するが、血中低酸素レベル(低酸素症)は犠牲する心房中隔裂開術、肺移植および肺動脈内膜に添った大きな血餅を除去するための肺血栓動脈内膜切除術(ＰＴＥ)を含む。心不全および急性心筋梗塞は、しばしば冠血管動脈における血栓症および／またはプラーク集積と関係する、一般的かつ重篤な状態である。
【００１３】
心血管疾患または機能不全はまた典型的に骨格筋に影響すると考えられる疾患または障害とも関係し得る。このような疾患の一つはデュシェンヌ型筋ジストロフィー(ＤＭＤ)であり、これは、骨格筋発達に主に影響するが、心機能不全および心筋症にも至り得る障害である。ＤＭＤは、筋ジストロフィーの劣性Ｘ染色体連鎖形態であり、男児３,６００人に一人が罹患し、筋変性および最終的に死に至る。この障害は、細胞膜のジストログリカン複合体(ＤＧＣ)に構造的安定性を提供する、筋肉組織内の重要な構造的成分であるタンパク質ジストロフィンをコードする、ヒトＸ染色体に存在するジストロフィン遺伝子の変異が原因である。両方の性別ともこの変異を担持し得るが、女性がこの疾患の徴候を示すことは稀である。
【００１４】
ＤＭＤの患者は、Ｘ染色体連鎖ジストロフィン遺伝子の変異の結果として、タンパク質ジストロフィンを発現しない。さらに、ジストロフィン喪失は、重篤な骨格筋病態ならびに心筋症に至り、これは、うっ血性心不全および不整脈として顕在化する。機能的ジストロフィンタンパク質の不在は、神経型一酸化窒素(ＮＯ)シンターゼを含むジストロフィン関連タンパク質の発現減少および誤局在化に至ると考えら得る。ｎＮＯＳシグナル伝達の混乱は、運動中の筋肉疲労および対立しない交感神経性血管収縮に至り、それにより、ジストロフィン欠損筋肉の収縮誘発損傷を増加させ得る。運動中の正常ｎＮＯＳシグナル伝達の喪失は、ＤＭＤにおける重要な病原性機構で提案されている血管機能不全の中枢である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
現在、心血管疾患および障害(例えばうっ血性心疾患)および心機能不全または心筋症を生じ得る疾患および障害(例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィー)の処置の有効な方法についての要求は大きく満たされていない。心臓状態および機能不全の処置のための改善された治療組成物および方法が緊急に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の要約
ＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｃは心臓、血管および肺組織で豊富に発現されると考えられる。さらに、ＰＤＥ１は、アテローム性動脈硬化症、心臓圧負荷ストレスおよび心不全のような慢性疾患状態ならびに硝酸薬への長期暴露に対する応答として上方制御されると考えられる。理論に縛られないが、本発明の化合物はｃＧＭＰ／ＰＫＧ仲介経路を調節できると考えられる。その結果、ここに開示するＰＤＥ１阻害剤は、ＰＤＥ１アイソフォームが優性である体の領域、例えば、心臓、血管および肺組織において顕著な調節活性(例えばｃＧＭＰの増強)を有すると考えら得る。ＰＤＥ１阻害剤は、安静時機能には相対的にわずかな影響しか有さなくてよいが、血管作動性アゴニストにより刺激された細胞における急性収縮性緊張を強力に調節する能力はむしろ維持する。
【００１７】
例えば、ＰＤＥ１は肥大型刺激により活性化された細胞における急性収縮性緊張を調節し得ると考えられる。その結果、理論に縛られないが、一つの態様において、ここに開示するＰＤＥ１阻害剤の適用または投与が、肥大型応答の予防に作用し、おそらく、存在する組織肥大を反転させると考えられる。
【００１８】
理論に縛られないが、一つの態様において、選択的ＰＤＥ１阻害剤、例えば、ここに記載する式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸおよびXIの化合物が、心肥大へのｃＧＭＰ／ＰＫＧ関与の制御に関与し得る。先の研究により、細胞内Ｃａ２＋／ＣａＭ依存性シグナル伝達が、タンパク質ホスファターゼカルシニューリン、Ｃａ２＋／ＣａＭ依存性キナーゼII(ＣａＭＫII)のような種々のエフェクターにより、心筋細胞における不適応肥大型遺伝子発現を促進することが示されている。いかなる理論にも拘束されないが、内在性ｃＧＭＰ／ＰＫＧ依存性シグナル伝達はＧｑ／１１活性化を抑制し、Ｃａ２＋シグナル伝達を正常化することにより心肥大を負に制御できる可能性がある。Ｃａ２＋／ＣａＭは、ＰＤＥ１Ａの活性化により、ｃＧＭＰレベルおよびＰＫＧ活性を減少し得る。すぎに、この過程は、増強された心筋細胞肥大に至り得る。さらに、心肥大中の神経液性または生体力学性ストレスによるＰＤＥ１Ａ発現上方制御は、ＰＤＥ１Ａ活性を増強し、ｃＧＭＰ／ＰＫＧシグナル伝達を減弱する。従って、いかなる理論にも縛られないが、ＰＤＥ１Ａ阻害は、例えば、ｃＧＭＰ／ＰＫＧシグナル伝達の減弱を逆転または予防すると考えられる。それゆえに、ここに記載する好ましいＰＤＥ１阻害剤の投与は、心肥大を制御する可能性のある手段を提供し、延長線上で考えると種々の心血管疾患および障害の処置を提供する。
【００１９】
従って、一つの態様において、本発明は、ホスホジエステラーゼＩ型の特異的阻害剤(例えばＰＤＥ１阻害剤、例えば、ＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｃ阻害剤)(例えばここに記載する式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘおよび／またはXIのＰＤＥ１阻害剤)の投与による、心血管疾患および障害(例えばアテローム性動脈硬化症、肺動脈性高血圧、心筋梗塞)の処置または予防のための新規方法を提供する。
【００２０】
一つの態様において、心血管疾患または障害は、高血圧、うっ血性心不全、狭心症、卒中、本態性高血圧、肺高血圧、二次性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、糖尿病と関係する高血圧、アテローム性動脈硬化症と関係する高血圧、腎血管高血圧、うっ血性心不全、狭心症、卒中からなる群から選択され得る。ある態様において、処置する心血管疾患または障害はｃＧＭＰ／ＰＫＧ依存性シグナル伝達障害と関係し得る。
【００２１】
他の態様において、ＰＤＥ１阻害剤(例えばここに記載する式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘおよび／またはXIのＰＤＥ１阻害剤)を、アンギオテンシンII受容体アンタゴニストと組み合わせて投与し得る。本発明で使用するためのアンギオテンシンII受容体アンタゴニストの例は、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、サララシン、テルミサルタンおよびバルサルタンを含む。
【００２２】
本発明はまた、筋ジストロフィー(例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィー)と関係する心血管疾患または障害の新規処置または予防方法も提供する。先に示したとおり、ＤＭＤは機能的ジストロフィンタンパク質の不在が原因であり、これが、神経型一酸化窒素(ＮＯ)シンターゼを含むジストロフィン関連タンパク質の発現減少および誤局在化をもたらす。ｎＮＯＳシグナル伝達の混乱は、運動中の筋肉疲労および対立しない交感神経性血管収縮をもたらし、それにより、ジストロフィン欠損筋肉における収縮誘発損傷を増加させ得る。理論に縛られないが、運動中の正常ｎＮＯＳシグナル伝達の喪失は、ＤＭＤにおける重要な病原性機構で提案されている血管機能不全の中枢である。理論に縛られないが、ホスホジエステラーゼ類(例えばＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｃ)の阻害により(例えばここに記載する式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘおよび／またはXIのＰＤＥ１阻害剤の投与または使用により)、ここに記載する化合物の少なくとも１個の機構がジストロフィーの骨格および／または心臓筋肉における欠損したｎＮＯＳシグナル伝達を回避し、それにより、少なくとも、ＤＭＤ患者で心臓アウトカムを潜在的に改善することが考慮される。
【００２３】
一つの特定の態様において、本発明は、ここに記載するホスホジエステラーゼＩ型(ＰＤＥ１阻害剤、例えば、ここに記載する式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘおよび／またはXIのＰＤＥ１阻害剤)の投与により軽減され得る、デュシェンヌ型筋ジストロフィーと関係する心機能不全の新規処置または予防方法を影響する。
【００２４】
他の態様において、ＰＤＥ１阻害剤を、ベッカー型、肢帯型、筋緊張性およびエメリ・ドレフュス型筋ジストロフィーからなる群から選択され得るタイプの筋ジストロフィーの患者に投与する。
【００２５】
一つの態様において、本発明は、ｃＧＭＰシグナル伝達(例えばｃＧＭＰ／ＰＫＧシグナル伝達)障害と関係し得る心血管疾患または障害の処置を提供し、ここで、疾患または障害は狭心症、卒中、本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、孤立性収縮期高血圧、糖尿病と関係する高血圧、アテローム性動脈硬化症と関係する高血圧、腎血管高血圧、うっ血性心不全、狭心症、卒中、高血圧、線維症、炎症性疾患または障害、心肥大および結合組織疾患または障害(例えばマルファン症候群)から選択され得る。
【００２６】
発明の詳細な記載
本発明の方法において使用するための化合物
一つの態様において、ここに記載する処置および予防方法で使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、場合により置換されていてよい４,５,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[３,４−ｅ]ピリミジンまたは４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−２Ｈ−ピリミド[１,２−ａ]ピロロ[３,４−ｅ]ピリミジン、例えば、遊離形態または塩形態の、式II、例えば、II−ＡまたはII−Ｂ
【化１】
2019142875.tif 000002
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ２)−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、
Ｈ
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成する；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
または
【００２７】
(ｖ) Ｒ５は
ａ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであって、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
ＦはＨ、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)または
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは独立し、場合により１個以上のハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
例えば、Ｆはヘテロアリール、例えば、１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)またはＣ１−４アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)で置換されているピリジルであるかまたはＦは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか、またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；または
ｂ) 例えば、ハロＣ１−４アルキルで置換されている置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｃ) 式II−ＡまたはII−Ｂのピロロ部分の窒素上に結合し、式Ａ
【化２】
2019142875.tif 000003
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)
Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イルまたはピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えばイミダゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により１個以上のＣ１−４アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
【００２８】
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により１個以上のＣ１−４アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく；
(vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)、ハロゲン(例えばＣｌ)、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
(viii) ｎ＝０または１であり；
(ix) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるかまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
(ｘ) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり；
(xi) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xii) Ｒ１８およびＲ１９は独立して
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロヘキシルまたはシクロペンチル)、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えばフェニル)または
ヘテロアリール(例えばピリジル)であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、場合により次の１個以上で置換されていてよく
ハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
Ｃ１−４カルボキシまたは
さらなるアリール、ヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)またはＣ３−８シクロアルキル、
(xiii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物である。
【００２９】
他の態様において、ここに記載する処置および予防方法で使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形態または塩形態の、式Ｉ、例えば式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ
【化３】
2019142875.tif 000004
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ２)−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、
Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
【００３０】
(ｖ) Ｒ５は
ａ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであって、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
ＦはＨ、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)または
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは独立し、場合により１個以上のハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Ｆはヘテロアリール、例えば、１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)またはＣ１−４アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)で置換されているピリジルであるかまたはＦは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか、またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；または
ｂ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｃ) 式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化４】
2019142875.tif 000005
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
【００３１】
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えばＦ、Ｃｌ)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
(vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン(例えばＣｌ)、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
(viii) ｎ＝０または１であり；
(ix) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであり；
(ｘ) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり
(xi) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xii) Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、ここで、該アリールは場合により１個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく
(xiii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物である。
【００３２】
１.１ 例えば、固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて１μM未満、好ましくは７５０nM未満、より好ましくは５００nM未満、より好ましくは５０nM未満のＩＣ５０で、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ介在(例えばＰＤＥ１介在、特にＰＤＥ１Ｂ介在)加水分解を阻害する、遊離形態または塩形態の前記のいずれかの式の化合物。
【００３３】
本発明は、さらに、遊離形態または塩形態の、場合により置換されていてよい４,５,７,８−テトラヒドロ−(場合により４−チオキソまたは４−イミノ)−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジンまたは４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン化合物、例えば、(１または２および／または３および／または５)−置換４,５,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン、４,５,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン、４,５,７,８−テトラヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−イミン、７,８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−チオンまたは７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−チオン化合物、例えば、遊離形態または塩形態の、式III
【化５】
2019142875.tif 000006
〔式中、
(xiv) ＱはＣ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(xv) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−であり；
(xvi) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(xvii) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して：
Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたは
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成する；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
【００３４】
(xviii) Ｒ５は
ｄ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであって、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
ＦはＨ、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、
−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１または
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは独立し、場合により次の１個以上で置換されていてよく：
ハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
Ｃ１−４アルコキシ)または
Ｃ１−４アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)、
例えば、Ｆは１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)で置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジルであるか、
またはＦは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか
またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；
または
ｅ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキル；
ｆ) 式IIIのピラゾロン部分の窒素に結合し、式Ａ
【化６】
2019142875.tif 000007
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は：
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ｈｅｔＣ３−７シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニル；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立し、場合により１個以上のハロ(例えばＦまたはＣｌ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、−ＳＨで置換されていてよく；
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
【００３５】
(xix) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、例えば、ピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上のハロ(例えばＦ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(xx) ｎ＝０または１であり；
(xxi) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシ,(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるかまたはＲ１３またはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
(xxii) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり
(xxiii) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xxiv) Ｒ１８およびＲ１９は独立して
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
アリール(例えばフェニル)または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により次の１個以上で置換されていてよく
ハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリールまたは
Ｃ３−８シクロアルキル；
(xxv) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはＣ３−７シクロアルキルであり、
(xxvi) Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。〕
の化合物を提供する。
【００３６】
さらに別の他の態様において、本発明はまた、遊離形態または塩形態の、式IV
【化７】
2019142875.tif 000008
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
【００３７】
(ｖ) Ｒ５は
ａ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであって、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
ＦはＨ、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１または場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは独立し、場合により次の１個以上で置換されていてよく：
ハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
例えば、Ｆはヘテロアリール、例えば、
またはＦは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか
またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；
または
ｂ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキル；
ｃ) 式IVのピラゾロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化８】
2019142875.tif 000009
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は：
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または
チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
【００３８】
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、例えば、ピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えばＦ、Ｃｌ)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vii) ｎ＝０または１であり；
(viii) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであり；
(ix) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり
(ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xi) Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、ここで、該アリールは場合により１個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく
(xii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはＣ３−７シクロアルキルであり、
(xiii) Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。〕
の化合物を提供する。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明は、出願人自身の公報のいずれかから選択され、その全体を引用により本明細書に包含させるＵＳ２００８−０１８８４９２Ａ１、ＵＳ２０１０−０１７３８７８Ａ１、ＵＳ２０１０−０２７３７５４Ａ１、ＵＳ２０１０−０２７３７５３Ａ１、ＷＯ２０１０／０６５１５３、ＷＯ２０１０／０６５１５１、ＷＯ２０１０／０６５１５１、ＷＯ２０１０／０６５１４９、ＷＯ２０１０／０６５１４７、ＷＯ２０１０／０６５１５２、ＷＯ２０１１／１５３１２９、ＷＯ２０１１／１３３２２４、ＷＯ２０１１／１５３１３５、ＷＯ２０１１／１５３１３６およびＷＯ２０１１／１５３１３８のいずれかから選択される、ここに記載の処置および予防方法に使用するための、ＰＤＥ１阻害剤を提供する。
【００４０】
さらに別の他の態様において、本発明は、ここに記載する処置および予防方法で使用するためのＰＤＥ１阻害剤を提供し、それは、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む遊離、塩またはプロドラッグ形態の、式Ｖ
【化９】
2019142875.tif 000010
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３はイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
【００４１】
(iii) Ｒ５は例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか
または
Ｒ５は式Ｖのピラゾロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１０】
2019142875.tif 000011
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣおよびＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
(iv) Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)であり；
(ｖ) ｎ＝０または１であり；
(vi) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルである。〕
の化合物である。
【００４２】
一つの態様において、本発明は、ここに記載する処置および予防方法で使用するためのＰＤＥ１阻害剤を提供し、それは、遊離、塩または生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステルプロドラッグ形態の、式VI
【化１１】
2019142875.tif 000012
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
(ii) Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり；
(iii) Ｒ３はヘテロアリールメチルまたは式Ａ
【化１２】
2019142875.tif 000013
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣおよびＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；Ｒ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニル；
(iv) Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり；
(ｖ) Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリールであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
ここで、“ａｌｋ”または“アルキル”はＣ１−６アルキルを指し、“シクロアルキル”はＣ３−６シクロアルキルを指す。〕
の化合物である。
【００４３】
一つの態様において、本発明は、ここに記載する処置および予防方法で使用するためのＰＤＥ１阻害剤を提供し、これは、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、式VII
【化１３】
2019142875.tif 000014
〔式中、
(ｉ) ＸはＣ１−６アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
(ii) Ｙは単結合、アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
(iii) ＺはＨ、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、例えば、ピリド−２−イル)、ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)または場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
(iv) Ｒ１はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり；
(ｖ) Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(vi) Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたは場合により１個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)またはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリール(例えばフェニル)であり；
(vii) ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立し、場合により１個以上のハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Ｚが１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)で置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジルであり、ハロＣ１−６アルキル(例えば５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)またはＣ１−６−アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)であるかまたはＺは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルである。〕
の化合物である。
【００４４】
一つの態様において、本発明は、ここに記載する処置および予防方法で使用するためのＰＤＥ１阻害剤を提供し、これは、遊離形態または塩形態の、式VIII
【化１４】
2019142875.tif 000015
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(ii) Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
場合により１個以上のアミノで置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、
場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、
アリールＣ０−６アルキル、
ヘテロアリールアルキル、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキルまたは
−Ｇ−Ｊであり、ここで
Ｇは単結合またはアルキレンであり；
Ｊは場合によりアルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
(iii) Ｒ３は
ａ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで、
１. Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレンまたはアリールＣ１−６アルキレンであり；
２. ＥはＣ１−６アルキレン、アリーレン、Ｃ１−６アルキルアリーレン、アミノＣ１−６アルキレンまたはアミノであり；
３. Ｆは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロＣ３−８シクロアルキルであり；
(iv) Ｒ４は場合により１個以上のハロ、ヒドロキシ[[ｌ]]またはＣ１−６アルコキシ[[,]]で置換されていてよいアリール；ヘテロアリール；またはヘテロＣ３−６シクロアルキルであり；
(ｖ) Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたはｐ−ベンジルアリールであり；
ここで、“ａｌｋ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”はＣ１−６アルキルを指し、“シクロアルキル”はＣ３−８シクロアルキルを指す。〕
の化合物である。
【００４５】
一つの態様において、本発明は、ここに記載する処置および予防方法で使用するためのＰＤＥ１阻害剤を提供し、これは、遊離形態または塩形態の、式IX
【化１５】
2019142875.tif 000016
〔式中、
(ｉ) Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル)であり、ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロ(例えばフルオロ)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロプル)で置換されていてよい、
ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル)、
Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、
アリールＣ０−６アルキル(例えばフェニルまたはベンジル)、ここで、該アリールは場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えば、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ０−６アルキル(例えば４−メトキシベンジル)、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル(例えばピリジニルメチル)、ここで、該ヘテロアリールは場合により１個以上のアルコキシ(例えばＣ１−６アルコキシヘテロアリールＣ１−６アルキル)で置換されていてよく；
−Ｇ−Ｊであり、ここで、Ｇは単結合またはＣ１−６アルキレン(例えばメチレン)であり、ＪはＣ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合により１個以上の次のもので置換されていてよく
Ｃ１−６アルキルまたはアミノ、例えば、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば−Ｃ０−４アルキル−シクロペンチル、−Ｃ０−４アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ０−４アルキル−シクロプロピル)、ここで、該シクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノ(例えば２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)で置換されていてよく、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、例えば、−Ｃ０−４アルキルピロリジン−３−イル)ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されていてよく、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル)であり；
【００４６】
(iv) Ｒ３は
１) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)またはアリールＣ１−６アルキレン(例えばベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
Ｅは
単結合、
Ｃ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、Ｃ０−４アルキルアリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり、ここで、アリーレン基は場合によりハロ(例えばＣｌまたはＦ)で置換されていてよく、
ヘテロアリーレン(例えばピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノＣ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)、
アミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)；
場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレン(例えばピペリジニレン)であり、
ＦはＨ、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピルまたはイソブチル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
場合によりＮ、ＳまたはＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、場合によりＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えばピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えばイミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル))、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)であり、ここで、該ヘテロアリールは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロ(例えばフルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよく；
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール；
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であるか；
または
２) 例えば、ハロＣ１−６アルキルで置換されている置換ヘテロアリールＣ１−６アルキルであるか；
または
３) 式Ｉのピラゾロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１６】
2019142875.tif 000017
の部分であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；
Ｒ１０は
ハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)；
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
【００４７】
(ｖ) Ｒ４およびＲ５は独立して：
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル(例えばピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル)、ピペリジニル(例えばピペリジン−１−イル)、モルホリニル)、
−Ｃ０−６アルキルアリール(例えばフェニルまたはベンジル)または
−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えばビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi) Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である。
【００４８】
一つの態様において、本発明は、ここに記載する処置および予防方法で使用するためのＰＤＥ１阻害剤を提供し、これは、遊離形態または塩形態の、式Ｘ、例えば：
【化１７】
2019142875.tif 000018
〔式中、
(ｉ) Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)であり、ここで、該アルキル基は場合によりハロ(例えばフルオロ)またはヒドロキシ(例えば１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、Ｒ２はトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル、Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、アリールＣ１−６アルキル(例えばフェニルまたはベンジル)、ヘテロアリールＣ１−６アルキル(例えばピリジニルメチル)、Ｃ１−６アルコキシアリール−Ｃ１−６アルキル(例えば４−メトキシベンジル)であってよく；
−Ｇ−Ｊであり、ここで
Ｇは単結合またはアルキレンであり(例えばメチレン)であり；Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば(ｌ−メチルピロリジン−２−イル))、アミノ(例えば−ＮＨ２)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、例えば、−Ｇ−Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、アミノ(例えば−ＮＨ２)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルで置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)であり、ここで、該シクロアルキルは場合によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えばピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル)；
【００４９】
(iv) Ｒ３は
１) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えばｐ−ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
Ｅは単結合、
Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)、Ｃ２−６アルキニレン(例えばエチニレン、プロプ−２−イン−ｌ−イレン)、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、−Ｃｏ−４アルキルアリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり、ここで、アリーレン基は場合によりハロ(例えばＣｌまたはＦ)で置換されていてよく、ヘテロアリーレン(例えばピリジニレンまたはピリミジニレン)、アミノＣ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)、アミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)；
場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレン(例えばピペリジニレン)であり、
ＦはＨ、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピルまたはイソブチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、Ｎ−シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり、該シクロアルキルは場合によりＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、ｌ−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ｌ−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えばピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えばイミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、ｌ−メチルイミダゾール−２−イル)、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−ｌ−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば５−メチル−ｌ,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)であり、ここで、該ヘテロアリールは、場合によりハロ(例えばフルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよく、例えば、６−フルオロピリド−２−イル；アミノ(例えば−ＮＨ２)、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)；または
【００５０】
２) 例えば、ハロアルキルで置換されている置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
３) 式Ｉのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１８】
2019142875.tif 000019
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ(例えばメトキシ)、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピロリジニル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えばｌ,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えばイミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−ｌ−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば５−メチル−ｌ,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、好ましくはＲ１０はフェニルまたはピリジル、例えば、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい２−ピリジルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
【００５１】
(ｖ) Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えばビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi) Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、オキソ(例えば＝Ｏ)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により１個以上のオキソで置換されていてよく(例えば２,５−ジオキソピロリジン−１−イル)；
(viii) Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリールであり；
(ix) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−６アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよい。〕
の化合物である。
【００５２】
一つの態様において、本発明は、ここに記載する処置および予防方法で使用するためのＰＤＥ１阻害剤を提供し、これは、遊離形態または塩形態の、式XI：
【化１９】
2019142875.tif 000020
〔式中、
(ｉ) ＬはＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
(ii) Ｒ２はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)であり、ここで、該アルキル基は場合によりハロ(例えばフルオロ)またはヒドロキシ(例えば１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)で置換されていてよく、場合により１個以上のアミノ(例えば−ＮＨ２)で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)であり、ここで、該シクロアルキルは場合によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＣ１−６アルキル(例えば１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル)、場合によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル)、例えば、ｌ−メチルピロリジン−３−イル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル(例えばシクロプロピルメチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチル、２−アミノプロピル)、ヒドロキシＣ１−６アルキル(例えば(例えば３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル)、アリールＣ０−６アルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールＣ１−６アルキル(例えばピリジニルメチル)、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル(例えば４−メトキシベンジル)で置換されていてよく；
−Ｇ−Ｊであり、ここで、Ｇは単結合またはアルキレンであり(例えばメチレン)；
Ｊは場合によりＣ１−６アルキル(例えば(ｌ−メチルピロリジン−２−イル))で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり；
【００５３】
(iv) Ｒ３は式Ｉのピラゾロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化２０】
2019142875.tif 000021
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣおよびＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えばｌ,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−ｌ−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば５−メチル−ｌ,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；好ましくはフェニル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；ここで、アリール、ヘテロアリールシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のハロ(例えばＦまたはＣｌ)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)および／または−ＳＨ(例えばトリフルオロメチル)および／または−ＳＨで置換されていてよく、ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(ｖ) Ｒ４は
Ｈ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えばビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である。
【００５４】
本発明は、さらに、先の式(例えば式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI)のいずれかのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供し、ここで、該化合物は次のいずれかから選択される。
【化２１】
2019142875.tif 000022
【化２２】
2019142875.tif 000023
【００５５】
一つの態様において、先の式(例えば式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI)のいずれかの選択的ＰＤＥ１阻害剤は、固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて１μM未満、好ましくは７５０nM未満、より好ましくは５００nM未満、より好ましくは５０nM未満のＩＣ５０で、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ介在(例えばＰＤＥ１介在、特にＰＤＥ１Ｂ介在)加水分解を阻害する、遊離形態または塩形態の化合物である。
【００５６】
特に断らない限りまたは文脈から明らかではない限り、ここでの下記用語は次の意味を有する。
(ａ) ここで使用する“アルキル”は、好ましくは飽和の、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、飽和または不飽和炭化水素基であり、これは直鎖でも分枝鎖でもよく、場合により、例えば、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで一、二または三置換されていてよい。
【００５７】
(ｂ) ここで使用する“シクロアルキル”は、好ましくは飽和、好ましくは３〜９個の炭素原子を含み、少なくともそのいくつかが非芳香族単または二環式または架橋環構造を形成する、飽和または不飽和非芳香族炭化水素基であり、これは、場合により、例えば、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。シクロアルキルが、場合によりＮおよびＯおよび／またはＳから選択される１個以上の原子を含んでよいとき、該シクロアルキはヘテロシクロアルキルでもあり得る。
【００５８】
(ｃ) “ヘテロシクロアルキル”は、特に断らない限り好ましくは飽和、好ましくは３〜９個の炭素原子を含み、少なくともそのいくつかが非芳香族単または二環式または架橋環構造を形成する、飽和または不飽和非芳香族炭化水素基であり、ここで、少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳにより置き換えられており、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、例えば、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【００５９】
(ｄ) ここで使用する“アリール”は、場合により、例えば、アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい、単または二環式芳香族炭化水素、好ましくはフェニルである。
【００６０】
(ｅ) ここで使用する“ヘテロアリール”は、芳香環を構成する１個以上の原子が炭素ではなく硫黄または窒素である芳香族基、例えば、ピリジルまたはチアジアゾリルであり、これは、場合により、例えば、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【００６１】
(ｆ) 参照を容易にするため、本発明の化合物のピラゾロ−ピリミジンコアの原子は、特に断らない限り、式Ｉに示す番号付けに従い番号を付す。
【００６２】
(ｇ) Ｅがフェニレンであるとき、番号付けは次のとおりである。
【化２３】
2019142875.tif 000024
【００６３】
(ｈ) 例えば、アルキレン、フェニレンまたはアリールアルキレンのように“エン”で終わる置換基において、該置換基は、２個の他の置換基を架橋するまたは結合することを意図することは注意すべきである。それゆえに、メチレンは−ＣＨ２−を意図し、フェニレンは−Ｃ６Ｈ４−を意図し、アリールアルキレンは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を意図する。
【００６４】
(ｉ) 本発明の化合物は次のとおり番号付けする。
【化２４】
2019142875.tif 000025
【００６５】
本発明の化合物、例えば、置換４,５,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[３,４−ｅ]ピリミジンまたは４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−２Ｈ−ピリミド[１,２−ａ]ピロロ[３,４−ｅ]ピリミジン、例えば、式Ｉ(式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ)の化合物または式II(例えばII−ＡまたはII−Ｂ)の化合物は、遊離形態または塩形態で、例えば、酸付加塩で存在し得る。本明細書において、特に断らない限り、“本発明の化合物”のような用語は、あらゆる形態の化合物、例えば遊離または酸付加塩形態または該化合物が酸性置換基を含むとき、塩基付加塩形態を包含することを意図する。本発明の化合物は医薬としての使用が意図され、それゆえに、薬学的に許容される塩が好ましい。医薬用途に不適切な塩は、例えば、遊離の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の単離または精製に有用である可能性があり、それゆえにまた包含される。
【００６６】
本発明の化合物は、ここに開示するあらゆる化合物、例えば、場合により置換されていてよい４,５,７,８−テトラヒドロ−(場合により４−チオキソまたは４−イミノ)−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジンまたは４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン化合物、例えば、(１または２および／または３および／または５)−置換４,５,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン、４,５,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン、４,５,７,８−テトラヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−イミン、７,８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−チオンまたは７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−チオン化合物、例えば、ここに記載する式IIIの化合物または式IVの化合物を含み、遊離形態または塩形態で、例えば、酸付加塩で存在し得る。
【００６７】
本発明の化合物はプロドラッグ形態でも存在し得る。プロドラッグ形態は、体内で本発明の化合物に変換する化合物である。例えば本発明の化合物がヒドロキシ置換基またはカルボキシ置換基を含むとき、これらの置換基は生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステル類を形成し得る。ここで使用する“生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステル”は、生理学的条件下で加水分解可能であり、投与される投与量で生理学的に耐容性である酸類(ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)またはアルコール類(カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)を生じる、本発明の化合物のエステル類をimいする。それゆえに、本発明の化合物がヒドロキシ基、例えば、化合物−ＯＨを含むとき、このような化合物のアシルエステルプロドラッグ、すなわち、化合物−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキルは体内で加水分解されて、一方で生理学的に加水分解可能アルコール(化合物−ＯＨ)および他方で酸(例えばＨＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキル)を生じ得る。あるいは、本発明の化合物がカルボン酸、例えば、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨを含むとき、このような化合物の酸エステルプロドラッグ、化合物−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−４アルキルは加水分解されて、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＨＯ−Ｃ１−４アルキルを生じ得る。当然であるが、この用語は、それゆえに、慣用の医薬プロドラッグ形態を包含する。
【００６８】
他の態様において、本発明は、さらに、遊離または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を、薬学的に許容される担体と混合して含む、医薬組成物を提供する。
【００６９】
本発明の化合物はプロドラッグ形態でも存在し得る。プロドラッグ形態は、体内で本発明の化合物に変換する化合物である。例えば本発明の化合物がヒドロキシ置換基またはカルボキシ置換基を含むとき、これらの置換基は生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステル類を形成し得る。ここで使用する“生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステル”は、生理学的条件下で加水分解可能であり、投与される投与量で生理学的に耐容性である酸類(ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)またはアルコール類(カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)を生じる、本発明の化合物のエステル類をimいする。それゆえに、本発明の化合物がヒドロキシ基、例えば、化合物−ＯＨを含むとき、このような化合物のアシルエステルプロドラッグ、すなわち、化合物−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキルは体内で加水分解されて、一方で生理学的に加水分解可能アルコール(化合物−ＯＨ)および他方で酸(例えばＨＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキル)を生じ得る。あるいは、本発明の化合物がカルボン酸、例えば、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨを含むとき、このような化合物の酸エステルプロドラッグ、化合物−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−４アルキルは加水分解されて、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＨＯ−Ｃ１−４アルキルを生じ得る。当然であるが、この用語は、それゆえに、慣用の医薬プロドラッグ形態を包含する。
【００７０】
他の態様において、本発明は、さらに、遊離または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を、薬学的に許容される担体と混合して含む、医薬組成物を提供する。
【００７１】
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ここに記載し、ここに例示する方法を使用しておよびそれらに類似する方法によりおよび化学分野で知られる方法により、製造し得る。このような方法は下記のものを含むが、これらに限定されない。これらの方法のための出発物質は、市販されていないならば、既知化合物の合成に類似するまたは準ずる技術を使用して、化学分やから選択される方法により製造し得る。
【００７２】
種々の出発物質および／または本発明の化合物は、ＵＳ２００８−０１８８４９２Ａ１、ＵＳ２０１０−０１７３８７８Ａ１、ＵＳ２０１０−０２７３７５４Ａ１、ＵＳ２０１０−０２７３７５３Ａ１、ＷＯ２０１０／０６５１５３、ＷＯ２０１０／０６５１５１、ＷＯ２０１０／０６５１５１、ＷＯ２０１０／０６５１４９、ＷＯ２０１０／０６５１４７、ＷＯ２０１０／０６５１５２、ＷＯ２０１１／１５３１２９、ＷＯ２０１１／１３３２２４、ＷＯ２０１１／１５３１３５、ＷＯ２０１１／１５３１３６、ＷＯ２０１１／１５３１３８に記載する方法により製造し得る。ここに引用する全ての参考文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【００７３】
本発明の化合物は、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体、ならびにその多形、水和物、溶媒和物および複合体を含む。本発明の範囲内のいくつかの化合物は、二重結合を含み得る。本発明での二重結合の表示は、二重結合のＥおよびＺ異性体の両者を含み得る。さらに、本発明の範囲内のいくつかの化合物は、１箇所以上の不斉中心を含み得る。本発明は、光学的に純粋な立体異性体のいずれかならびに立体異性体のあらゆる組み合わせを含む。
【００７４】
本発明の化合物がその安定なおよび不安定な同位体を含むことも意図される。安定な同位体は、同じ種の豊富な核種(すなわち、元素)と比較して、１個の余分な中性子を含む非放射性同位体である。このような同位体を含む化合物の活性は保持され、このような化合物はまた非同位体類似体の薬物動態の測定にも有用性があることが期待される。例えば、本発明の化合物のある位置の水素原子を重水素(非放射性の安定な同位体)と置き換え得る。既知の安定な同位体の例は、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏを含むが、これらに限定されない。あるいは、同じ種の豊富な核種(すなわち、元素)と比較して、余分な中性子を含む放射性同位体である不安定な同位体、例えば、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１８Ｆを、Ｉ、ＣおよびＦの対応する豊富な核種と置き換え得る。本発明の化合物の有用な同位体の他の例は、１１Ｃ同位体である。これらの放射性同位体は、本発明の化合物の放射性イメージングおよび／または薬物動態に有用である。
【００７５】
融点は未補正であり、(dec)は分解を意味する。温度は摂氏度(℃)で示し、特に断らない限り、操作は室温または環境温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で行う。クロマトグラフィーはフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを意味し、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレートで行う。ＮＭＲデータは、主構造決定的プロトンのデルタ値であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で示す。シグナルの形について慣用の略語を使用する。結合定数(Ｊ)はHzで示す。マススペクトル(ＭＳ)について、同位体分裂により複数マススペクトルピークが生じるとき、最低質量主要イオンを、分子について記戴する。溶媒混合物組成は体積パーセンテージまたは体積比で示す。ＮＭＲスペクトルが複雑であるとき構造決定的シグナルのみ示す。
【００７６】
用語および略語：
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＢｕｔＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ＣＡＮ＝硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
equiv.＝当量、
ｈ＝時間、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム、
Ｐｄ２(ｄｂａ)３＝トリス［ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(０)
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン、
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＦＭＳＡ＝トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００７７】
本発明の化合物の使用方法
本発明の化合物は、例えば、ドーパミンおよび一酸化窒素(ＮＯ)のような環状ヌクレオチドの合成阻害またはレベル減少が原因のＰＤＥ１発現増加またはｃＧＭＰ／ＰＫＧ活性の発現減少の結果としての、ｃＧＭＰ／ＰＫＧ仲介経路の混乱または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。ＰＤＥ１Ａの阻害により、例えば、この作用は、ｃＧＭＰ／ＰＫＧシグナル伝達(例えばｃＧＭＰ増強)の減弱を逆転または予防し、この作用が心肥大を調節すると考えられる。それゆえに、ここに記戴する好ましいＰＤＥ１阻害剤、例えば、先に記戴したＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉａ、Ｉｂ、IIａ、IIｂ、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XIの化合物の投与または使用は、心肥大を制御する(例えば心肥大を予防するおよび／または逆転させる)可能性のある手段を提供し、ある態様において、多様な心血管疾患および障害の処置を提供する。
【００７８】
本発明の(例えば式Ｉａ、Ｉｂ、IIａ、IIｂ、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XIの)選択的ＰＤＥ１阻害剤は、マウスにおいて血漿における良好な経口利用能を示し、脳浸透は極めて少ない。好ましくは、化合物の半減期は２時間より短い。好ましくはＴｍａｘは１時間より短い。本発明の選択的ＰＤＥ１阻害剤を投与されたマウスにおける血液／血漿比は好ましくは.２０未満である。
【００７９】
例えば、式Ｉａ、Ｉｂ、IIａ、IIｂ、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XIの化合物を使用する、ｃＧＭＰ／ＰＫＧシグナル伝達の増強により予防または改善し得る疾患および障害(例えば心血管疾患)は、狭心症、卒中、腎不全、本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、孤立性収縮期高血圧、糖尿病と関係する高血圧、アテローム性動脈硬化症と関係する高血圧、腎血管高血圧、うっ血性心不全、心筋、狭心症、卒中および腎不全、高血圧、炎症性疾患または障害、線維症、心肥大、血管リモデリングおよび結合組織疾患または障害(例えばマルファン症候群)を含むが、これらに限定されない。
【００８０】
一つの態様において、ここに記戴する本発明の化合物(例えば式Ｉａ、Ｉｂ、IIａ、IIｂ、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XIの化合物)は、一過性脳虚血発作(ＴＩＡ)の処置または予防により、卒中の処置または予防に有用である。いかなる理論にも縛られないが、本化合物は、脳における血流の量および／または濃度を実際増加させることにより一過性脳虚血発作を予防または処置し得ると考えられる。ここに記戴する化合物は、血液脳関門の顕著な通過がなく、脳の血流を増加かすることが意図される。
【００８１】
他の態様において、本発明は、さらに、次の疾患および障害のための本発明の化合物(例えば式Ｉａ、Ｉｂ、IIａ、IIｂ、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XIの化合物)の使用を提供する。デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィーおよびエメリ・ドレフュス型筋ジストロフィー。一つの態様において、本発明の化合物は、前記タイプの筋ジストロフィーと関係する心機能不全の処置に有用である。一つの態様において、ここに記戴する化合物は、潜在的に前記タイプの筋ジストロフィーと関係し得る心肥大を軽減しまたは逆転させ得る。
【００８２】
ここで使用する“ＰＤＥ１阻害剤”は、例えば、固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて１μM未満、好ましくは７５０nM未満、より好ましくは５００nM未満、より好ましくは５０nM未満のＩＣ５０で、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ仲介(例えばＰＤＥ１仲介、特にＰＤＥ１Ｂ仲介)加水分解を選択的に阻害する化合物をいう。
【００８３】
用語“本発明の化合物”または“本発明のＰＤＥ１阻害剤”または類似用語は、ここに開示する任意かつ全ての化合物、例えば、式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIII、式IX、式Ｘまたは式XIの化合物を包含する。
【００８４】
用語“処置”および“処置する”は、それに合うように、疾患の症状の予防および処置または改善ならびに疾患原因の処置を含むと理解すべきである。
【００８５】
処置方法について、用語“有効量”は、特異的疾患または障害の処置のための治療有効量を含むことを意図する。
【００８６】
用語“肺高血圧”は肺動脈性高血圧を含むことを意図する。
【００８７】
用語“患者”はヒトまたは非ヒト(すなわち、動物)患者を含む。具体的態様において、本発明はヒトおよび非ヒトの両者を含む。他の態様において、本発明は非ヒトを含む。他の態様において、本用語はヒトを含む。
【００８８】
本明細書で使用する用語“含む”は開放末端であることを意図し、さらなる、付加的要素または方法工程を除外しない。
【００８９】
遊離または薬学的に許容される塩形態の本発明の、例えば、前記式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸおよびXIの化合物は唯一の治療剤として使用し得るが、他の活性剤との組み合わせまたは併用でも使用し得る。
【００９０】
本発明の実施に際して使用する投与量は、当然、例えば処置する特定の疾患または状態、使用する特定の本発明の化合物、投与方法および望む治療により変わる。本発明の化合物は、経口、非経腸、経皮または吸入を含むあらゆる適切な経路で投与し得るが、好ましくは経口投与する。一般に、例えば前記疾患の処置のための満足のいく結果は、約０.０１〜２.０mg／kgの程度の投与量での経口投与により得られることが示唆される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される経口投与のための１日量は、約０.７５〜１５０mgの範囲であり、簡便には１日１回または２〜４回の分割量で、または徐放製形態で投与する。経口投与のための単位投与形態は、それゆえに、例えば本発明の化合物約０.２〜７５または１５０mg、例えば約０.２または２.０〜５０、７５または１００mgを、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【００９１】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または添加物および製剤分野で知られる技術を使用して製剤し得る。例えば、経口投与形態は錠剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁液剤などを含み得る。
【実施例】
【００９２】
実施例１
ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを使用するインビトロＰＤＥＩＢ阻害の測定
ホスホジエステラーゼＩＢ(ＰＤＥＩＢ)は、環状グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)を５'−グアノシン一リン酸(５'−ＧＭＰ)に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥＩＢはまた修飾ｃＧＭＰ基質、例えば蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインを、対応するＧＭＰ−フルオレセインに変換できる。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの産生は、例えば、ＩＭＡＰ(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
【００９３】
簡単にいうと、ＩＭＡＰ試薬は、ＧＭＰ−フルオレセインに見られ、ｃＧＭＰ−フルオレセインに見られない遊離５'−ホスフェートに高親和性で結合する。得られたＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体は、ｃＧＭＰ−フルオレセインに比して大きい。大きく、ゆっくり転回している複合体に結合している小さなフルオロフォアは、それらが蛍光を発して放出される光子が、蛍光を励起させるのに使用する光子と同じ極性を維持するため、未結合フルオロフォアと区別できる。
【００９４】
本ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰと結合できず、それゆえに小さな蛍光極性化を維持するｃＧＭＰ−フルオレセインが、ＩＭＡＰと結合したとき、蛍光極性化(Ａｍｐ)を大きく増加させるＧＭＰ−フルオレセインに変換させる。ホスホジエステラーゼの阻害は、それゆえに、Ａｍｐの減少として測定される。
【００９５】
酵素アッセイ
物質：Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能であるＩＭＡＰ試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ)以外、全ての化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
【００９６】
アッセイ：次のホスホジエステラーゼ酵素を使用し得る。３’,５'−環状−ヌクレオチド−特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)(主にＰＤＥＩＢ)および例えば、ＨＥＫまたはＳＦ９細胞において当業者が製造し得る組み換え完全長ヒトＰＤＥｌＡおよびＰＤＥ１Ｂ(それぞれｒ−ｈＰＤＥｌＡおよびｒ−ｈＰＤＥｌＢ)。ＰＤＥｌ酵素を、５０％グリセロールで２.５Ｕ／mlに再構成する。酵素１単位は、ｐＨ７.５、３０℃で１分あたり１.０μmの３’,５'−ｃＡＭＰを５'−ＡＭＰに加水分解する。１部の酵素を１９９９部の反応緩衝液(３０μM  ＣａＣｌ２、１０Ｕ／mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、ｌ０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.２、ｌ０mM  ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ、０.０５％ＮａＮ３)に添加して、最終濃度１.２５mU／mlとする。９９μlの希釈酵素溶液を、平底９６ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに１００％ＤＭＳＯに溶解した１μlの試験化合物を添加する。化合物を混合し、酵素と１０分、室温でプレインキュベートする。
【００９７】
ＦＬ−ＧＭＰ変換反応を、４部の酵素および阻害剤混合物と１部の基質溶液(０.２２５μM)を３８４ウェルマイクロタイタープレート中で併せることにより開始させる。反応物を、暗所で室温で１５分インキュベートする。６０μlの結合試薬(１：１８００希釈の消泡剤を添加した結合緩衝液中の１：４００希釈のＩＭＡＰビーズ)を、３８４ウェルプレートの各ウェルに添加して反応停止させる。プレートを、室温で１時間インキュベートして、ＩＭＡＰ結合を完了するまで進行させ、その後Envisionマルチモードマイクロプレートリーダー(PerkinElmer, Shelton, CT)に入れて、蛍光極性化(Ａｍｐ)を測定する。
【００９８】
Ａｍｐの減少により測定したＧＭＰ濃度減少は、ＰＤＥ活性阻害の指標である。ＩＣ５０値を、０.００３７nM〜８０,０００nMの範囲の８〜１６濃度の化合物の酵素活性をパーセンテージで測定し、薬物濃度対ＡｍＰをプロットし、これにより、ＩＣ５０値を非線形回帰ソフトウェア(XLFit; IDBS, Cambridge, MA)を使用して概算することが可能となる。
【００９９】
本発明の化合物を、ＰＤＥ１阻害活性について記戴したまたは記戴したものに類似するアッセイで試験する。
【０１００】
実施例２
心肥大の阻止
本発明の選択的ＰＤＥ１阻害剤を、マウスをイソプロテレノールで処置したマウスモデルで試験する。このようなモデルは、心臓または心臓組織の拡張を含む疾患または障害、例えば、うっ血性心疾患の推定に有効であり得る。
【０１０１】
マウスのイソプロテレノール処置は、本発明の選択的ＰＤＥ１阻害剤で処置していないマウスの心臓のサイズを増加させる。サイズは、心臓重量(ｇ)／脛骨長(mm)により示す。３mg／kgで、本発明の選択的ＰＤＥ１阻害剤の投与は、イソプロテレノールで処置したマウスの心肥大を顕著に軽減する。本発明の選択的ＰＤＥ１阻害剤はまた１０mg／kgの投与で心肥大を顕著に予防する。
【０１０２】
実施例３
細胞スクリーニングシステム
一次ヒト心筋細胞
一次ヒト心筋細胞は、適切な収縮力を達成するためのカルシウムとｃＡＭＰの相乗作用を含む、独特なシグナル伝達系を含む。ｃＧＭＰは、心疾患の指標である肥大型応答を予防する細胞機能の重要なモジュレーターであり、ＰＤＥ１Ｃはこれらの細胞で豊富である。
【０１０３】
本発明の選択的ＰＤＥ１阻害剤は培養中のヒト心筋細胞におけるｃＧＭＰを上昇させる。シルデナフィルと結び付けて測定したとき、本選択的ＰＤＥ１阻害剤は、ｃＧＭＰの増強にシルデナフィルの約１００倍強力である。このような効力は、種々の心血管適用における種々の適用を有し得る。
【０１０４】
一次ヒト平滑筋細胞
一次ヒト平滑筋細胞はＰＤＥ１ＣならびにＰＤＥ３、４を含む。その結果、一次ヒト平滑筋細胞は心疾患における病理の重要なメディエーターであり得る。
【０１０５】
心房ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＰ)はナトリウム利尿ペプチド受容体−Ａ(ＮＰＲＡ)に結合し、グアニリルシクラーゼドメインの活性化の引き金を引き、ｃＧＭＰ産生を増加させ得るペプチドである。本発明の選択的ＰＤＥ１阻害剤での３０分前処理後、血管大動脈平滑筋(ＶＡＳＭ)細胞におけるＡＮＰ応答の増加がある。
【０１０６】
好中球
心疾患進行中、心疾患ＰＤＥ１Ｂの一部の炎症性要素は、好中球からマクロファージへの分化の過程の間に上方制御され得る。
【０１０７】
不死化ヒト好中球株(ＨＬ６０細胞)を、マクロファージ分化(炎症性)過程の研究に使用する。ＨＬ６０マクロファージにおいて、約１００nMで、本発明の選択的ＰＤＥ１阻害剤は心房ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＦ)の作用を増強し、ここで、ｃＧＭＰ産生は、選択的ＰＤＥ１阻害剤をＡＮＦと組み合わせて使用していない細胞と比較して増加する。
【０１０８】
実施例４
ｍｄｘマウスモデル
ｍｄｘマウスモデルを、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの筋変性および再生の理解のために使用する。
【０１０９】
ジストロフィーｍｄｘマウスは、点変異をそのジストロフィン遺伝子内に有する。この変異は、グルタミンアミノ酸を表すものからチミンアミノ酸を表すものにコドンを変更させる。この単アミノ酸変化が細胞の機構を停止させ、これが起こったとき、ジストロフィンの合成は早まって停止する(早熟停止コドンとしても知られる)。その結果、マウスは筋肉内に機能的ジストロフィンを有しない。
【０１１０】
慢性投与と組み合わせて、本発明の選択的ＰＤＥ１阻害剤は、拡張期心不全のｍｄｘマウスモデルにおける心保護作用を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月17日(2019.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
慢性投与と組み合わせて、本発明の選択的ＰＤＥ１阻害剤は、拡張期心不全のｍｄｘマウスモデルにおける心保護作用を示す。
さらに、本願発明は次の態様を含む。
項１．処置を必要とする患者にＰＤＥ１阻害剤を投与することを含む、ｃＧＭＰ／ＰＫＧ依存性シグナル伝達経路(例えば心臓組織における)の調節(例えば増強)により軽減しうる状態(例えば心血管疾患)の処置または予防方法。
項２．ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式II
【化２５】
2019142875.tif 000046
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ２)−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、
Ｈ
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成する；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
または
(ｖ) Ｒ５は
ｇ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであって、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
ＦはＨ、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)または
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは独立し、場合により１個以上のハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
例えば、Ｆはヘテロアリール、例えば、１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)またはＣ１−４アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)で置換されているピリジルであるかまたはＦは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか、またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；または
ｈ) 例えば、ハロＣ１−４アルキルで置換されている置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｉ) 式II−ＡまたはII−Ｂのピロロ部分の窒素上に結合し、式Ａ
【化２６】
2019142875.tif 000047
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)
Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イルまたはピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えばイミダゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニル；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により１個以上のＣ１−４アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により１個以上のＣ１−４アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく；
(vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)、ハロゲン(例えばＣｌ)、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
(viii) ｎ＝０または１であり；
(ix) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるかまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
(ｘ) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり
(xi) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xii) Ｒ１８およびＲ１９は独立して
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロヘキシルまたはシクロペンチル)、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えばフェニル)または
ヘテロアリール(例えばピリジル)であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、場合により次の１個以上で置換されていてよく
ハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
Ｃ１−４カルボキシまたは
さらなるアリール、ヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)またはＣ３−８シクロアルキル、
(xiii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物である、項１に記戴の方法。
項３．ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式Ｉ
【化２７】
2019142875.tif 000048
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ２)−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、
Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
(ｖ) Ｒ５は
ｄ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであって、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
ＦはＨ、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)または
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは独立し、場合により１個以上のハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Ｆはヘテロアリール、例えば、１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)またはＣ１−４アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)で置換されているピリジルであるかまたはＦは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか、またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；または
ｅ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｆ) 式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化２８】
2019142875.tif 000049
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えばＦ、Ｃｌ)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
(vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン(例えばＣｌ)、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
(viii) ｎ＝０または１であり；
(ix) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであり；
(ｘ) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり
(xi) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xii) Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、ここで、該アリールは場合により１個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく
(xiii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物である、項１に記戴の方法。
項４．ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式III
【化２９】
2019142875.tif 000050
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して：
Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたは
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成する；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
(ｖ) Ｒ５は
ｊ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであって、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
ＦはＨ、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、
−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１または
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは独立し、場合により次の１個以上で置換されていてよく：
ハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
Ｃ１−４アルコキシ)または
Ｃ１−４アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)、
例えば、Ｆは１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)で置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジルであるか、
またはＦは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか
またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；
または
ｋ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｌ) 式IIIのピラゾロン部分の窒素に結合し、式Ａ
【化３０】
2019142875.tif 000051
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は：
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ｈｅｔＣ３−７シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニル；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立し、場合により１個以上のハロ(例えばＦまたはＣｌ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、−ＳＨで置換されていてよく；
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、例えば、ピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上のハロ(例えばＦ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vii) ｎ＝０または１であり；
(viii) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシ,(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるかまたはＲ１３またはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
(ix) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり
(ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xi) Ｒ１８およびＲ１９は独立して
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
アリール(例えばフェニル)または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により次の１個以上で置換されていてよく
ハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリールまたは
Ｃ３−８シクロアルキルであり；
(xii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはＣ３−７シクロアルキルであり、
(xiii) Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である、項１に記戴の方法。
項６．ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式IV
【化３１】
2019142875.tif 000052
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
(ｖ) Ｒ５は
ｄ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであって、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
ＦはＨ、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１または場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは独立し、場合により次の１個以上で置換されていてよく：
ハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
例えば、Ｆはヘテロアリール、例えば、
またはＦは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか
またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；
または
ｅ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｆ) 式IVのピラゾロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化３２】
2019142875.tif 000053
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は：
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または
チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、例えば、ピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えばＦ、Ｃｌ)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vii) ｎ＝０または１であり；
(viii) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであり；
(ix) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり
(ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xi) Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、ここで、該アリールは場合により１個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく
(xii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはＣ３−７シクロアルキルであり、
(xiii) Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である、項１に記戴の方法。
項６．ＰＤＥ１阻害剤が、遊離または薬学的に許容される塩形態の、式Ｖ
【化３３】
2019142875.tif 000054
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル
(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３はイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
(iii) Ｒ５は例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか
または
Ｒ５は式Ｖのピラゾロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化３４】
2019142875.tif 000055
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣおよびＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
(iv) Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)であり；
(ｖ) ｎ＝０または１であり；
(vi) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであり；
ここで、アリールは場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−４カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく；または
ヘテロアリールまたはチアジアゾリルは場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−４カルボキシで置換されていてよい。〕
の化合物である、項１に記戴の方法。
項７．ＰＤＥ１阻害剤が、遊離、塩または生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステルプロドラッグ形態の、式VI：
【化３５】
2019142875.tif 000056
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
(ii) Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり；
(iii) Ｒ３はヘテロアリールメチルまたは式Ａ
【化３６】
2019142875.tif 000057
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣおよびＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；Ｒ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニル；
(iv) Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり；
(ｖ) Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリールであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
ここで、“ａｌｋ”または“アルキル”はＣ１−６アルキルを指し、“シクロアルキル”はＣ３−６シクロアルキルを指す。〕
の化合物である、項１に記戴の方法。
項８．ＰＤＥ１阻害剤が、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、式VII
【化３７】
2019142875.tif 000058
〔式中、
(ｉ) ＸはＣ１−６アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
(ii) Ｙは単結合、アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
(iii) ＺはＨ、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、例えば、ピリド−２−イル)、ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)または場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
(iv) Ｒ１はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり；
(ｖ) Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(vi) Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたは場合により１個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)またはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリール(例えばフェニル)であり；
(vii) ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立し、場合により１個以上のハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Ｚが１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)で置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジルであり、ハロＣ１−６アルキル(例えば５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)またはＣ１−６−アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)であるかまたはＺは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルである。〕
の化合物である、項１に記戴の方法。
項９．ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式VIII
【化３８】
2019142875.tif 000059
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(ii) Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
場合により１個以上のアミノで置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、
場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、
アリールＣ０−６アルキル、
ヘテロアリールアルキル、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキルまたは
−Ｇ−Ｊであり、ここで
Ｇは単結合またはアルキレンであり；
Ｊは場合によりアルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
(iii) Ｒ３は
ａ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで、
１. Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレンまたはアリールＣ１−６アルキレンであり；
２. ＥはＣ１−６アルキレン、アリーレン、Ｃ１−６アルキルアリーレン、アミノＣ１−６アルキレンまたはアミノであり；
３. Ｆは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロＣ３−８シクロアルキルであり；
(iv) Ｒ４は場合により１個以上のハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリール；ヘテロアリール；またはヘテロＣ３−６シクロアルキルであり；
(ｖ) Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたはｐ−ベンジルアリールであり；
ここで、“ａｌｋ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”はＣ１−６アルキルを指し、“シクロアルキル”はＣ３−８シクロアルキルを指す。〕
の化合物である、項１に記戴の方法。
項１０．ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式IX
【化３９】
2019142875.tif 000060
〔式中、
(ｉ) Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル)であり、ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロ(例えばフルオロ)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロプル)で置換されていてよい、
ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル)、
Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、
アリールＣ０−６アルキル(例えばフェニルまたはベンジル)、ここで、該アリールは場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えば、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ０−６アルキル(例えば４−メトキシベンジル)、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル(例えばピリジニルメチル)、ここで、該ヘテロアリールは場合により１個以上のアルコキシ(例えばＣ１−６アルコキシヘテロアリールＣ１−６アルキル)で置換されていてよく；
−Ｇ−Ｊであり、ここで、Ｇは単結合またはＣ１−６アルキレン(例えばメチレン)であり、ＪはＣ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合により１個以上の次のもので置換されていてよく
Ｃ１−６アルキルまたはアミノ、例えば、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば−Ｃ０−４アルキル−シクロペンチル、−Ｃ０−４アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ０−４アルキル−シクロプロピル)、ここで、該シクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノ(例えば２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)で置換されていてよく、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、例えば、−Ｃ０−４アルキルピロリジン−３−イル)ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されていてよく、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル)であり；
(iv) Ｒ３は
４) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)またはアリールＣ１−６アルキレン(例えばベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
Ｅは
単結合、
Ｃ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、
Ｃ０−４アルキルアリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり、ここで、アリーレン基は場合によりハロ(例えばＣｌまたはＦ)で置換されていてよく、
ヘテロアリーレン(例えばピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノＣ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)、
アミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)；
場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレン(例えばピペリジニレン)であり、
ＦはＨ、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピルまたはイソブチル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
場合によりＮ、ＳまたはＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、場合によりＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えばピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えばイミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル))、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)であり、ここで、該ヘテロアリールは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロ(例えばフルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよく；
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール；
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であるか；
または
５) 例えば、ハロＣ１−６アルキルで置換されている置換ヘテロアリールＣ１−６アルキルであるか；
または
６) 式Ｉのピラゾロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化４０】
2019142875.tif 000061
の部分であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣ、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；
Ｒ１０は
ハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)；
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(ｖ) Ｒ４およびＲ５は独立して：
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル(例えばピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル)、ピペリジニル(例えばピペリジン−１−イル)、モルホリニル)、
−Ｃ０−６アルキルアリール(例えばフェニルまたはベンジル)または
−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えばビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi) Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である、項１に記戴の方法。
項１１．ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式Ｘ、例えば
【化４１】
2019142875.tif 000062
〔式中、
(ｉ) Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)であり、ここで、該アルキル基は場合によりハロ(例えばフルオロ)またはヒドロキシ(例えば１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、Ｒ２はトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル、Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、アリールＣ１−６アルキル(例えばフェニルまたはベンジル)、ヘテロアリールＣ１−６アルキル(例えばピリジニルメチル)、Ｃ１−６アルコキシアリール−Ｃ１−６アルキル(例えば４−メトキシベンジル)であってよく；
−Ｇ−Ｊであり、ここで
Ｇは単結合またはアルキレンであり(例えばメチレン)であり；Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば(ｌ−メチルピロリジン−２−イル))、アミノ(例えば−ＮＨ２)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、例えば、−Ｇ−Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、アミノ(例えば−ＮＨ２)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルで置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)であり、ここで、該シクロアルキルは場合によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えばピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル)；
(iv) Ｒ３は
１) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン
(例えばｐ−ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
Ｅは単結合、
Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)、Ｃ２−６アルキニレン(例えばエチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、−Ｃｏ−４アルキルアリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり、ここで、アリーレン基は場合によりハロ(例えばＣｌまたはＦ)で置換されていてよく、ヘテロアリーレン(例えばピリジニレンまたはピリミジニレン)、アミノＣ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)、アミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)；
場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレン(例えばピペリジニレン)であり、
ＦはＨ、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピルまたはイソブチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、Ｎ−シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり、該シクロアルキルは場合によりＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えばピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えばイミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル)、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば５−メチル−ｌ,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)であり、ここで、該ヘテロアリールは、場合によりハロ(例えばフルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよく、例えば、６−フルオロピリド−２−イル；アミノ(例えば−ＮＨ２)、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)；または
２) 例えば、ハロアルキルで置換されている置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
３) 式Ｉのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化４２】
2019142875.tif 000063
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ(例えばメトキシ)、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピロリジニル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えばイミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−ｌ−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、好ましくはＲ１０はフェニルまたはピリジル、例えば、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい２−ピリジルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(ｖ) Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えばビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi) Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、オキソ(例えば＝Ｏ)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により１個以上のオキソで置換されていてよく(例えば２,５−ジオキソピロリジン−１−イル)；
(viii) Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリールであり；
(ix) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−６アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよい。〕
の化合物である、項１に記戴の方法。
項１２．ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式XI
【化４３】
2019142875.tif 000064
〔式中、
(ｉ) ＬはＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
(ii) Ｒ２はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)であり、ここで、該アルキル基は場合によりハロ(例えばフルオロ)またはヒドロキシ(例えば１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)で置換されていてよく、場合により１個以上のアミノ(例えば−ＮＨ２)で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)であり、ここで、該シクロアルキルは場合によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＣ１−６アルキル(例えば１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル)、場合によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル)、例えば、ｌ−メチルピロリジン−３−イル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル(例えばシクロプロピルメチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチル、２−アミノプロピル)、ヒドロキシＣ１−６アルキル(例えば(例えば３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル)、アリールＣ０−６アルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールＣ１−６アルキル(例えばピリジニルメチル)、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル(例えば４−メトキシベンジル)で置換されていてよく；
−Ｇ−Ｊであり、ここで、Ｇは単結合またはアルキレンであり(例えばメチレン)；
Ｊは場合によりＣ１−６アルキル(例えば(ｌ−メチルピロリジン−２−イル))で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり；
(iv) Ｒ３は式Ｉのピラゾロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化４４】
2019142875.tif 000065
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣおよびＲ８、Ｒ９、
Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−ｌ−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば５−メチル−ｌ,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；好ましくはフェニル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；ここで、アリール、ヘテロアリールシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のハロ(例えばＦまたはＣｌ)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)および／または−ＳＨ(例えばトリフルオロメチル)および／または−ＳＨで置換されていてよく、ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(ｖ) Ｒ４は
Ｈ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えばビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である、項１に記戴の方法。
項１３．化合物が、ｃＧＭＰ／ＰＫＧ(例えば心臓組織における)のホスホジエステラーゼ仲介加水分解を阻害し、ホスホジエステラーゼの阻害が心肥大を予防または処置する(例えば逆転させる）、項１〜１２のいずれかに記戴の方法。
項１４．ＰＤＥ１阻害剤がＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｃ阻害剤である、項１〜１３のいずれかに記戴の方法。
項１５．ＰＤＥ１阻害剤がＰＤＥ１Ｂ阻害剤である、項１〜１４のいずれかに記戴の方法。
項１６．ＰＤＥ１阻害剤を、心血管疾患または障害を予防または処置するために投与する、項１〜１５のいずれかに記戴の方法。
項１７．患者が、狭心症、卒中、腎不全、本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、孤立性収縮期高血圧、糖尿病と関係する高血圧、アテローム性動脈硬化症と関係する高血圧、腎血管高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、卒中および腎不全、高血圧、炎症性疾患または障害および結合組織疾患または障害(例えばマルファン症候群)からなる群から選択されるｃＧＭＰ／ＰＫＧシグナル伝達疾患または障害を有している、項１〜１６のいずれかに記戴の方法。
項１８．疾患および障害が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィーおよびエメリ・ドレフュス型筋ジストロフィーからなる群から選択される筋ジストロフィーに由来する心血管機能不全である、項１〜１７のいずれかに記戴の方法。
項１９．疾患または障害が卒中である、項１〜１８のいずれかに記戴の方法。
項２０．卒中が一過性脳虚血発作により特徴付けられる、項２０に記戴の方法。
項２１．ＰＤＥ１阻害剤(例えばＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｃ阻害剤)を、心肥大の予防または処置のために投与する、項１〜２０のいずれかに記戴の方法。
項２２．ＰＤＥ１阻害剤をＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて投与する、項１〜２１のいずれかに記戴の方法。
【外国語明細書】
2019142875000001.pdf