(57)【要約】      （修正有）【課題】強力なＬＰＡ受容体拮抗作用を有する、新規なα位ハロゲン置換チオフェン化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。2019014739.tif 000366［Ａはフェニル環、チオフェン環又はイソチアゾール環；Ｒ１はハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基；Ｒ２はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル基；ｐは０−５；ＶはＣＲ３（Ｒ３はＨ、アミノ基、ＮＯ２又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基）又はＮ；Ｘはハロゲン原子。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化３２０】
2019014739.tif 000351
（式中、
Ａは、フェニル環、チオフェン環、又は、イソチアゾール環を示し、
Ｒ１は、同一、又は、異なって、ハロゲン原子、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｐは、０乃至５の整数を示し、
Ｖは、ＣＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子、アミノ基、ニトロ基、又は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基を示す）、又は、窒素原子を示し、
Ｘは、ハロゲン原子を示す。
）で示される、化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉａ）：
【化３２１】
2019014739.tif 000352
（式中、
Ｒ１は、同一、又は、異なって、ハロゲン原子、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｐは、０乃至５の整数を示し、
Ｖは、ＣＨ、又は、窒素原子を示し、
Ｘは、ハロゲン原子を示す。
）で示される請求項１記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項３】
一般式（Ｉａ）において、
基：
【化３２２】
2019014739.tif 000353
が、以下の基：
【化３２３】
2019014739.tif 000354
からなる群より選択される請求項２記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項４】
一般式（Ｉａ）において、
基：
【化３２４】
2019014739.tif 000355
が、以下の基：
【化３２５】
2019014739.tif 000356
からなる群より選択される請求項２記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項５】
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−ブロモ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４−［５−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−［４’−（５−フルオロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−(２−フルオロフェニル)エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−(４−フルオロフェニル)エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−(２−クロロ−4−フルオロフェニル)エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【請求項６】
一般式（Ｉ）において、
Ｖが、ＣＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子、アミノ基、ニトロ基、又は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基を示す）、又は、窒素原子を示す（但し、Ａが、フェニル環を示すときは、Ｖは、ＣＨ、又は、窒素原子ではない）、請求項１記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項７】
一般式（Ｉｂ）：
【化３２６】
2019014739.tif 000357
（式中、
Ｒ１は、同一、又は、異なって、ハロゲン原子、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｐは、０乃至５の整数を示し、
Ｘは、ハロゲン原子を示す。
）で示される請求項６記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項８】
一般式（Ｉｂ）において、
基：
【化３２７】
2019014739.tif 000358
が、以下の基：
【化３２８】
2019014739.tif 000359
からなる群より選択される請求項７記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項９】
一般式（Ｉｂ）において、
基：
【化３２９】
2019014739.tif 000360
が、以下の基：
【化３３０】
2019014739.tif 000361
からなる群より選択される請求項７記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１０】
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−［４’−（５−フルオロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
からなる群より選択される請求項７記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）において、
Ｖが、ＣＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子、又は、メトキシ基を示す）、又は、窒素原子を示し、
基：
【化３３１】
2019014739.tif 000362
が、以下の基：
【化３３２】
2019014739.tif 000363
からなる群より選択される請求項６記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）において、
基：
【化３３３】
2019014739.tif 000364
が、以下の基：
【化３３４】
2019014739.tif 000365
からなる群より選択される請求項６記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１３】
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［（１−（イソチアゾ−ル−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（イソチアゾール−４−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−（４−｛５−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−（４−｛５−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（２−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
からなる群より選択される請求項１１記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１４】
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１５】
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１６】
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１７】
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１８】
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項１９】
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項２０】
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項２１】
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項２２】
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項２３】
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項２４】
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項２５】
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【請求項２６】
請求項１乃至２５のいずれかに記載された化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有するＬＰＡ受容体拮抗剤。
【請求項２７】
請求項１乃至２５のいずれかに記載された化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２８】
線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療もしくは予防のための、請求項２７に記載された医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な新規α位ハロゲン置換チオフェン化合物、又は、その薬理上許容される塩に関する。本発明のα位ハロゲン置換チオフェン化合物は、リゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体拮抗作用を有することから、ＬＰＡにより引き起こされる疾患の予防、及び／又は、治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
リゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）は生体内に存在する生理活性リン脂質である。ＬＰＡは特異的なＧ蛋白共役受容体（ＬＰＡ１，ＬＰＡ２，ＬＰＡ３，ＬＰＡ４，ＬＰＡ５，ＬＰＡ６）に結合して細胞内にシグナルを伝達し、細胞の増殖、分化、生存、遊走、接着、浸潤、形態形成を調節している。また、ＬＰＡは、各種の臓器で線維化を伴う疾患に関与することが知られている。
【０００３】
肝臓において、肝線維化の過程で重要な役割を示す星細胞の増殖や収縮、筋線維芽細胞の遊走をＬＰＡが促進することが報告されている（非特許文献１，２，３を参照）。
腎臓において、腎線維症動物モデルである片側尿管結紮マウスでＬＰＡの産生やＬＰＡ１の発現が亢進していること、ＬＰＡ１欠損あるいはＬＰＡ受容体拮抗剤投与により腎線維化が抑制されることが報告されている（非特許文献４、５を参照）。
【０００４】
肺において、特発性肺線維症患者の肺胞洗浄液中のＬＰＡ濃度が上昇していること、肺線維化の過程に重要な役割を持つ線維芽細胞にはＬＰＡ１が最も多く発現しており、ＬＰＡが線維芽細胞を遊走させることが報告されている。また肺線維症動物モデルであるブレオマイシン気管内投与マウスではＬＰＡ１欠損あるいはＬＰＡ受容体拮抗剤投与により線維化が抑制されることが報告されている（非特許文献６、７を参照）。
【０００５】
皮膚において、強皮症モデルであるブレオマイシン皮下投与マウスではＬＰＡ１欠損あるいはＬＰＡ受容体拮抗剤投与により皮膚線維化が抑制されることが報告されている（非特許文献８を参照）。
【０００６】
また、ＬＰＡは免疫・炎症性疾患に関与することも知られている。ＬＰＡはヒト単球系細胞の遊走を亢進すること、Ｔ細胞の増殖や浸潤に関与することが報告されている。またリウマチ患者の滑膜細胞はＬＰＡ受容体を発現しており、ＬＰＡ刺激により遊走あるいはＩＬ−６、ＩＬ−８を産生すること、これらの作用はＬＰＡ受容体拮抗剤により阻害されることが報告されている（非特許文献９，１０，１１を参照）。
【０００７】
他にも、ＬＰＡ及びＬＰＡ１が神経性疼痛の発現に関与すること（非特許文献１２を参照）、ＬＰＡが摘出尿道標本及び前立腺標本を収縮させ尿道内圧を上昇させることにより泌尿器系疾患に関与すること（特許文献１を参照）、ＬＰＡが癌細胞の浸潤を促進すること、卵巣癌細胞の増殖を促進すること、又は、前立腺癌細胞の増殖を促進することより、癌関連疾患に関与すること（非特許文献１３，１４，１５を参照）が報告されている。
【０００８】
これらのことから、ＬＰＡ受容体（特にＬＰＡ１受容体）を拮抗する薬剤は、線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患などの予防、及び／又は、治療に有用であると考えられる。
【０００９】
一方、ＬＰＡ受容体拮抗作用を有する化合物としては、特許文献２乃至１９、非特許文献７、８、１６、及び、１７に（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸誘導体が、また、特許文献１７には（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸誘導体が、特許文献１９には３−クロロイソチアゾール誘導体が開示されているが、本発明化合物の開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２００２／０６２３８９号公報
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０７７８８２号公報
【特許文献３】ＷＯ２０１０／０７７８８３号公報
【特許文献４】ＷＯ２０１０／１４１７６１号公報
【特許文献５】ＷＯ２０１０／１４１７６８号公報
【特許文献６】ＷＯ２０１１／０１７３５０号公報
【特許文献７】ＷＯ２０１１／０４１４６１号公報
【特許文献８】ＷＯ２０１１／０４１４６２号公報
【特許文献９】ＷＯ２０１１／０４１６９４号公報
【特許文献１０】ＷＯ２０１１／０４１７２９号公報
【特許文献１１】ＷＯ２０１１／０９１１６７号公報
【特許文献１２】ＷＯ２０１１／１５９６３２号公報
【特許文献１３】ＷＯ２０１１／１５９６３３号公報
【特許文献１４】ＷＯ２０１１／１５９６３５号公報
【特許文献１５】ＷＯ２０１２／０７８５９３号公報
【特許文献１６】ＷＯ２０１２／０７８８０５号公報
【特許文献１７】ＷＯ２０１２／１３８６４８号公報
【特許文献１８】ＷＯ２０１２／１３８７９７号公報
【特許文献１９】ＷＯ２０１３／０２５７３３号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２４８（１９９８）４３６−４４０
【非特許文献２】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２７７（２０００）７２−７８
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１０（２００３）３５２−３５８
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，１８（２００７）３１１０−３１１８
【非特許文献５】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３３６（２０１１）６９３−７００
【非特許文献６】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１４（２００８）４５−５４
【非特許文献７】Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１６０（２０１０）１６９９−１７１３
【非特許文献８】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ   ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，６３（２０１１）１４０５−１４１５
【非特許文献９】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０（１９９５）２５５４９−２５５５６
【非特許文献１０】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１５８２（２００２）１６８−１７４
【非特許文献１１】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，７３（２００８）５８７−６００
【非特許文献１２】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１０（２００４）７１２−７１８
【非特許文献１３】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９３（１９９３）４９７−５０３
【非特許文献１４】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，３０９（１９９５）９３３−９４０
【非特許文献１５】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，１６３（２０００）１０２７−１０３２
【非特許文献１６】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３３６（２０１１）６９３−７００
【非特許文献１７】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５５（２０１２）７９２０−７９３９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者等は、線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患などの優れた治療薬もしくは予防薬の開発を目指して、種々のハロゲン置換へテロ環化合物について研究を行い、特定の構造を有する新規なα位ハロゲン置換チオフェン化合物が優れたＬＰＡ受容体拮抗作用を持ち、医薬（特に線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の予防、及び／又は、治療）として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
【００１３】
本発明は、強力なＬＰＡ受容体拮抗作用を有し、特に線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療、及び／又は、予防薬（好ましくは治療薬）として有用な新規なα位ハロゲン置換チオフェン化合物、又は、その薬理上許容される塩を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、以下を提供する。
【００１５】
（１）一般式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2019014739.tif 000002
【００１７】
（式中、
Ａは、フェニル環、チオフェン環、又は、イソチアゾール環を示し、
Ｒ１は、同一、又は、異なって、ハロゲン原子、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｐは、０乃至５の整数を示し、
Ｖは、ＣＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子、アミノ基、ニトロ基、又は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基を示す）、又は、窒素原子を示し、
Ｘは、ハロゲン原子を示す。
）で示される化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００１８】
（２）一般式（Ｉａ）：
【００１９】
【化２】
2019014739.tif 000003
【００２０】
（式中、
Ｒ１は、同一、又は、異なって、ハロゲン原子、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｐは、０乃至５の整数を示し、
Ｖは、ＣＨ、又は、窒素原子を示し、
Ｘは、ハロゲン原子を示す。
）で示される（１）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００２１】
（３）一般式（Ｉａ）において、
基：
【００２２】
【化３】
2019014739.tif 000004
が、以下の基：
【００２３】
【化４】
2019014739.tif 000005
【００２４】
からなる群より選択される（２）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００２５】
（４）一般式（Ｉａ）において、
基：
【００２６】
【化５】
2019014739.tif 000006
が、以下の基：
【００２７】
【化６】
2019014739.tif 000007
【００２８】
からなる群より選択される（２）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００２９】
（５）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−ブロモ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４−［５−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−［４’−（５−フルオロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−(２−フルオロフェニル)エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−(４−フルオロフェニル)エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−(２−クロロ−4−フルオロフェニル)エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
からなる群より選択される（２）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００３０】
（６）一般式（Ｉ）において、
Ｖが、ＣＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子、アミノ基、ニトロ基、又は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基を示す）、又は、窒素原子を示す（但し、Ａが、フェニル環を示すときは、Ｖは、ＣＨ、又は、窒素原子ではない）、（１）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００３１】
（７）一般式（Ｉｂ）：
【００３２】
【化７】
2019014739.tif 000008
【００３３】
（式中、
Ｒ１は、同一、又は、異なって、ハロゲン原子、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｐは、０乃至５の整数を示し、
Ｘは、ハロゲン原子を示す。
）で示される（６）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００３４】
（８）一般式（Ｉｂ）において、
基：
【００３５】
【化８】
2019014739.tif 000009
が、以下の基：
【００３６】
【化９】
2019014739.tif 000010
【００３７】
からなる群より選択される（７）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００３８】
（９）一般式（Ｉｂ）において、
基：
【００３９】
【化１０】
2019014739.tif 000011
が、以下の基：
【００４０】
【化１１】
2019014739.tif 000012
【００４１】
からなる群より選択される（７）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００４２】
（１０）
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−［４’−（５−フルオロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
からなる群より選択される（７）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００４３】
（１１）一般式（Ｉ）において、
Ｖが、ＣＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子、又は、メトキシ基を示す）、又は、窒素原子を示し、
基：
【００４４】
【化１２】
2019014739.tif 000013
が、以下の基：
【００４５】
【化１３】
2019014739.tif 000014
【００４６】
からなる群より選択される（６）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００４７】
（１２）一般式（Ｉ）において、
基：
【００４８】
【化１４】
2019014739.tif 000015
が、以下の基：
【００４９】
【化１５】
2019014739.tif 000016
【００５０】
からなる群より選択される（６）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００５１】
（１３）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［（１−（イソチアゾ−ル−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（イソチアゾール−４−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−（４−｛５−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−（４−｛５−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（２−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
からなる群より選択される（１１）記載の化合物、及び、その薬理上許容される塩。
【００５２】
（１４）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【００５３】
（１５）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【００５４】
（１６）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【００５５】
（１７）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【００５６】
（１８）
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【００５７】
（１９）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【００５８】
（２０）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【００５９】
（２１）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【００６０】
（２２）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【００６１】
（２３）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【００６２】
（２４）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【００６３】
（２５）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、及び、その薬理上許容される塩。
【００６４】
（２６）（１）乃至（２５）のいずれかに記載された化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有するＬＰＡ受容体拮抗剤。
【００６５】
（２７）（１）乃至（２５）のいずれかに記載された化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【００６６】
（２８）線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療もしくは予防のための（２７）に記載された医薬組成物。
【００６７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、例えば、下記表１〜３に示すような化合物を挙げることができる。なお、下記表１〜３中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示し、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基を示し、ｉｓｏ−Ｐｒはイソプロピル基を示し、「ラセミ」、及び、「（Ｒ）−」は、下記の一般式（Ｉ）中の「＊」を付した炭素原子の立体配置を示す：
【００６８】
【化１６】
2019014739.tif 000017
【００６９】
【表１】
2019014739.tif 000018
2019014739.tif 000019
2019014739.tif 000020
2019014739.tif 000021
2019014739.tif 000022
2019014739.tif 000023
2019014739.tif 000024
2019014739.tif 000025
2019014739.tif 000026
2019014739.tif 000027
2019014739.tif 000028
【００７０】
【表２】
2019014739.tif 000029
2019014739.tif 000030
2019014739.tif 000031
2019014739.tif 000032
2019014739.tif 000033
2019014739.tif 000034
2019014739.tif 000035
2019014739.tif 000036
【００７１】
【表３】
2019014739.tif 000037
2019014739.tif 000038
2019014739.tif 000039
2019014739.tif 000040
2019014739.tif 000041
2019014739.tif 000042
2019014739.tif 000043
2019014739.tif 000044
2019014739.tif 000045
2019014739.tif 000046
2019014739.tif 000047
【発明の効果】
【００７２】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるα位ハロゲン置換チオフェン化合物、及び、その薬理上許容される塩は、強力なＬＰＡ受容体拮抗作用を有すことより、医薬として、線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療薬、及び／又は、予防薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７３】
前記一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（Ｉｂ）で示される化合物において、各置換基の好ましい形態を以下に示す。
【００７４】
Ｒ１の示す「ハロゲン原子」、Ｘの示す「ハロゲン原子」はいずれも同一の意義を有し、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又は、ヨウ素原子である。
【００７５】
Ｘの示す「ハロゲン原子」として好ましくは、フッ素原子、塩素原子、又は、臭素原子であり、より好ましくはフッ素原子、又は、塩素原子である。
【００７６】
Ｒ１の示す「ハロゲン原子」として好ましくは、フッ素原子、又は、塩素原子である。
【００７７】
Ｒ１の示す「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、又は、イソプロピル基の直鎖若しくは分岐状のＣ１−Ｃ３アルキル基が挙げられる。
【００７８】
Ｒ１の示す「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」として、好ましくはメチル基、又は、エチル基であり、より好ましくはメチル基である。
【００７９】
Ｒ１は好ましくは、フッ素原子、塩素原子、又は、メチル基である。
【００８０】
Ｒ２の示す「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、又は、１，２，２−トリメチルプロピル基等の直鎖若しくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。
【００８１】
Ｒ２の示す「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」として、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、より好ましくはエチル基である。
【００８２】
Ｒ２は好ましくは水素原子、又は、エチル基であり、より好ましくは水素原子である。
【００８３】
Ｒ３の示す「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基」は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基の直鎖若しくは分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ基が挙げられる。
【００８４】
Ｒ３の示す「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基」として、好ましくはメトキシ基、又は、エトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
【００８５】
Ｖは好ましくはＣＲ３（Ｒ３は水素原子、アミノ基、ニトロ基、又は、メトキシ基を示す）、又は、窒素原子、より好ましくはＣＲ３（Ｒ３は水素原子、又は、メトキシ基を示す）、又は、窒素原子、特に好ましくはＣＲ３（Ｒ３は水素原子、又は、メトキシ基を示す）である。
【００８６】
ｐは好ましくは０乃至３、より好ましくは０乃至２である。
【００８７】
Ａは好ましくは以下の基：
【００８８】
【化１７】
2019014739.tif 000048
【００８９】
、より好ましくは以下の基： 
【００９０】
【化１８】
2019014739.tif 000049
【００９１】
から選択される。
【００９２】
Ａの示す「フェニル環」は、ｐ、及び、置換基Ｒ１と組合せて、例えば以下の基が挙げられ；
【００９３】
【化１９】
2019014739.tif 000050
（但し、Ｍｅはメチル基を示す。）
【００９４】
、好ましくは以下の基が挙げられ：
【００９５】
【化２０】
2019014739.tif 000051
（但し、Ｍｅはメチル基を示す。）
【００９６】
、より好ましくは以下の基が挙げられる：
【００９７】
【化２１】
2019014739.tif 000052
（但し、Ｍｅはメチル基を示す。）
【００９８】
Ａの示す「チオフェン環」、又は、「イソチアゾール環」は、ｐ、及び、置換基Ｒ１と組合せて、例えば以下の基が挙げられ：
【００９９】
【化２２】
2019014739.tif 000053
（但し、Ｍｅはメチル基を示す。）
【０１００】
、好ましくは以下の基が挙げられ：
【０１０１】
【化２３】
2019014739.tif 000054
（但し、Ｍｅはメチル基を示す。）
【０１０２】
、より好ましくは以下の基が挙げられる：
【０１０３】
【化２４】
2019014739.tif 000055
（但し、Ｍｅはメチル基を示す。）
【０１０４】
本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（Ｉｂ）で表わされる化合物に光学異性体、幾何異性体、又は、回転異性体が存在する場合、それらの異性体も本発明の範囲に含まれ、また、プロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
【０１０５】
一般式（Ｉ）中、基：
【０１０６】
【化２５】
2019014739.tif 000056
【０１０７】
は、好ましくは以下の基である：
【０１０８】
【化２６】
2019014739.tif 000057
【０１０９】
一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）中、基：
【０１１０】
【化２７】
2019014739.tif 000058
【０１１１】
は、好ましくは以下の基である：
【０１１２】
【化２８】
2019014739.tif 000059
【０１１３】
本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（Ｉｂ）で表わされる化合物は、それぞれのＲ２が水素原子である場合、塩基で処理し、薬理上許容される塩基性塩にしてもよい。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；又は、トリエチルアミン塩若しくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
【０１１４】
また、Ｒ３がアミノ基、又は、Ｖが窒素原子の場合、酸で処理し、薬理上許容される酸性塩にしてもよい。そのような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩；又は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【０１１５】
更に、本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（Ｉｂ）で表わされる化合物、又は、その薬理上許容される塩は、水和物若しくは溶媒和物として存在することができ、それらも本発明に包含される。
【０１１６】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、構成する原子の一つまたは複数で非天然の比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ)、トリチウム（３Ｈ)、炭素−１４（１４Ｃ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、又は、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）などが挙げられる。これらの化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の式（Ｉ）で表される化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明に包含される。
【０１１７】
本発明化合物の一般的な製造方法を以下に示す。尚、以下に示す製造法において、化合物中に所望の反応を阻害するか、あるいは副反応を受ける部分構造（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、カルボキシル基、アミド基、又は、チオール基等）が存在する場合、それらの部分構造に保護基を導入して所望の反応を行い、その後に当該保護基を除去することによって目的物を得ることができる。それら保護基の導入反応および除去反応は有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第４版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（２００６年）等に記載の方法）に準じて実施できる。また、本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例で詳細に説明する。
【０１１８】
【化２９】
2019014739.tif 000060
【０１１９】
【化３０】
2019014739.tif 000061
【０１２０】
【化３１】
2019014739.tif 000062
【０１２１】
【化３２】
2019014739.tif 000063
【０１２２】
【化３３】
2019014739.tif 000064
【０１２３】
【化３４】
2019014739.tif 000065
【０１２４】
【化３５】
2019014739.tif 000066
【０１２５】
【化３６】
2019014739.tif 000067
【０１２６】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ、Ｘ、ｐは前記と同意義を示す。Ｘａは塩素原子、臭素原子、又は、ヨウ素原子を示す。Ｌ、及び、Ｍはカップリング反応に必要な置換基を示し、例えば、Ｌが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又は、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を示すときは、Ｍはボロン酸、ボロン酸エステル、トリアルキルスズ等を示し、Ｌがボロン酸、ボロン酸エステル、トリアルキルスズ等を示すときは、Ｍは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又は、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を示す。Ｚはハロゲン基、又は、４−ニトロフェノキシ基等の脱離基を示す。）
【０１２７】
Ｘの種類によって合成ルートの選択は制限されるが、通常上記の工程１乃至８のいずれかによって本発明である一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
【０１２８】
工程１、及び、工程２：化合物（１）と化合物（２）、あるいは、化合物（３）と化合物（４）とを、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８（２００２）９６３３−９６９５頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、カップリング触媒、リガンド、及び／又は、塩基存在下でそれぞれ反応させることにより、一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
反応溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、又は、テトラヒドロフラン等のエーテル類；メタノール、又は、エタノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、又は、１−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；トルエン、又は、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水；又は、それらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、１，４−ジオキサン／水の混合溶媒である。
カップリング触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、又は、酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒；ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）  ジクロリド等のニッケル触媒が挙げられる。
リガンドとしては、カップリング触媒自体に含まれる場合もあるが、トリフェニルホスフィン、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］、ジベンジリデンアセトン、トリフェニルアルシン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、又は、トリシクロヘキシルホスフィン等が挙げられる。
塩基としては、フッ化カリウム、又は、フッ化セシウム等のフッ化物塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又は、炭酸タリウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、又は、水酸化タリウム等の金属水酸化物；燐酸カリウム等のリン酸塩；トリエチルアミン、又は、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸ナトリウムである。
【０１２９】
工程３：一般式（Ｉ）のＲ２がＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物の場合、一般式（Ｉ）の化合物を反応溶媒中、酸、又は、塩基存在下で加水分解反応させることにより、一般式（Ｉ’）の化合物を合成することができる。
反応溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、メタノール、エタノール、又は、イソプロピルアルコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又は、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；水；又は、それらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、イソプロピルアルコール／水、又は、イソプロピルアルコール／テトラヒドロフラン／水の混合溶媒である。
酸、又は、塩基としては、塩酸、硫酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又は、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム、又は、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられ、好ましくは、塩基、より好ましくは、水酸化リチウム、又は、水酸化ナトリウムである。
【０１３０】
工程４：化合物（５）を、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，９４（１９７２）６２０３−６２０５頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、又は、無溶媒で化合物（６）、ジフェニルホスホリルアジド、及び、塩基を用い、クルチウス転位反応をさせて、一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
反応溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、トルエン、又は、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、又は、１−メチル−２−ピロリドン等のアミド類が挙げられる。好ましくは、トルエンである。
塩基としては、トリエチルアミン、又は、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミンである。
【０１３１】
工程５：化合物（７）を、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６６（１９８８）１３２−１３７頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、又は、無溶媒、塩基の存在、又は、非存在下で化合物（６）、及び／又は、酸化剤を用い、ホフマン転位反応をさせて、一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
反応溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、トルエン、又は、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、又は、１−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；塩化メチレン、又は、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化アルキル類；クロロベンゼン、又は、１，２−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；アセトニトリル、又は、プロピオニトリル等のニトリル類が挙げられる。好ましくは、トルエンである。
塩基としては、トリエチルアミン、又は、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類；ピリジン、２，６−ルチジン、又は、４−ピコリン等のピリジン類が挙げられる。好ましくは、ピリジンである。
酸化剤としては、［ビス（アセトキシ）ヨード]ベンゼン、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード]ベンゼン、又は、ヨードシルベンゼン等の高原子価ヨウ素化合物が挙げられ、好ましくは［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード]ベンゼンである。
【０１３２】
工程６：化合物（８）に対して、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６４（２００８）９７３３−９７３７頁、又は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１（２０１１）５２８−５３０頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
反応溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、塩化メチレン、又は、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化アルキル類；１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、又は、テトラヒドロフラン等のエーテル類；メタノール、又は、エタノール等のアルコール類；アセトニトリル、又は、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、又は、１−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；トルエン、又は、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサン、又は、ヘプタン等の炭化水素類；酢酸、又は、トリフルオロ酢酸等の有機酸類；水；又は、それらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
ハロゲン化剤としては、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド、キセノンジフルオリド、Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンアミド、又は、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）等が挙げらる。
また、化合物（８）に対して、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ５１（２０１０）４５２６−４５２９頁、又は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５４（２０１１）２６８７−２７００頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、塩基を用いてアニオンとした後、ハロゲン化剤で処理し一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
反応溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、又は、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン、又は、ヘプタン等の炭化水素類；又は、それらの混合溶媒が挙げられる。
塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、又は、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類；リチウムジイソプロピルアミド、又は、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド等のリチウムアミド類；臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、及び、塩化フェニルマグネシウム等のグリニヤール試薬類；ジイソプロピルアミド塩化マグネシウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩化マグネシウム等のマグネシウムアミド類；リチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、カリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン等のジシラザン塩基類が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四臭化炭素、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド、四塩化炭素、キセノンジフルオリド、Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンアミド、又は、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）等が挙げらる。
【０１３３】
工程７：一般式（Ｉ’’）の化合物に対して、例えば、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  −  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，４９（２０１０）２２１５−２２１８頁等に記載の方法に準じて、ハロゲン基Ｘaを、反応溶媒中、ハロゲン−金属交換した後、ハロゲン化剤で処理することにより一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
反応溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、又は、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ｎ−ヘキサン、又は、シクロヘキサン等の炭化水素類；塩化メチレン等のハロゲン化アルキル類；又は、それらの混合溶媒が挙げられる。
塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、又は、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類；臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、及び、塩化フェニルマグネシウム等のグリニヤール試薬類が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四臭化炭素、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド、四塩化炭素、キセノンジフルオリド、Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンアミド、又は、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）等が挙げらる。
【０１３４】
工程８：化合物（９）と化合物（１０）とを、例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１１（２００１）９−１２頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、塩基存在、又は、非存在下で反応させることにより一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
反応溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、酢酸エチル、又は、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類；塩化メチレン、又は、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；１，４−ジオキサン、又は、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、又は、メチルイソブチルケトン等のケトン類；トルエン、又は、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル、又は、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、又は、１−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；メタノール、エタノール、又は、イソプロピルアルコール等のアルコール類；水；又は、それらの混合溶媒が挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、又は、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類；ピリジン、４−ピコリン、又は、２，６−ルチジン等のピリジン類；水酸化ナトリウム、又は、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類が挙げられる。
【０１３５】
本発明化合物の合成中間体の一般的な製造方法を以下に示す。尚、以下に示す製造法において、化合物中に所望の反応を阻害するか、あるいは副反応を受ける部分構造（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、カルボキシル基、アミド基、又は、チオール基等）が存在する場合、それらの部分構造に保護基を導入して所望の反応を行い、その後に当該保護基を除去することによって目的物を得ることができる。それら保護基の導入反応および除去反応は有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第４版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（２００６年）等に記載の方法）に準じて実施できる。また、本発明化合物の合成中間体の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例で詳細に説明する。
また、以下の合成ルートにおける、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ、Ｘ、Ｘａ、ｐ、Ｌ、Ｍ、Ｚは前記と同意義を示す。ＬａはＬと同意義を示す。
【０１３６】
【化３７】
2019014739.tif 000068
【０１３７】
工程９：化合物（３）と化合物（１１）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（１）を合成することができる。
【０１３８】
【化３８】
2019014739.tif 000069
【０１３９】
合工程１０：化合物（１２）と化合物（６）とを、工程４と同様にして反応させることにより、化合物（３）を合成することができる。
【０１４０】
【化３９】
2019014739.tif 000070
【０１４１】
工程１１：化合物（１２）に対して、工程６と同様にして、化合物（１３）を合成することができる。
【０１４２】
【化４０】
2019014739.tif 000071
【０１４３】
工程１２：化合物（１３ａ）に対して、工程７と同様にして、化合物（１３）を合成することができる。
【０１４４】
【化４１】
2019014739.tif 000072
【０１４５】
工程１３：化合物（１４）と化合物（６）とを、工程５と同様にして反応させることにより、化合物（３）を合成することができる。
【０１４６】
【化４２】
2019014739.tif 000073
【０１４７】
工程１４：化合物（１５）に対して、工程６と同様にして、化合物（１４）を合成することができる。
【０１４８】
【化４３】
2019014739.tif 000074
【０１４９】
工程１５：化合物（１４ａ）に対して、工程７と同様にして、化合物（１４）を合成することができる。
【０１５０】
【化４４】
2019014739.tif 000075
【０１５１】
工程１６：化合物（１６）と化合物（１０）とを、工程８と同様にして反応させることにより、化合物（３）を合成することができる。
【０１５２】
【化４５】
2019014739.tif 000076
【０１５３】
工程１７：化合物（１７）に対して、工程６と同様にして、化合物（１６）を合成することができる。
【０１５４】
【化４６】
2019014739.tif 000077
【０１５５】
工程１８：化合物（１６ａ）に対して、工程７と同様にして、化合物（１６）を合成することができる。
【０１５６】
【化４７】
2019014739.tif 000078
【０１５７】
工程１９：化合物（１８）に対して、工程６と同様にして、化合物（３）を合成することができる。
【０１５８】
【化４８】
2019014739.tif 000079
【０１５９】
工程２０：化合物（３ａ）に対して、工程７と同様にして、化合物（３）を合成することができる。
【０１６０】
【化４９】
2019014739.tif 000080
【０１６１】
工程２１：化合物（１３）と化合物（６）とを、工程４と同様にして反応させることにより、化合物（１８）を合成することができる。
【０１６２】
【化５０】
2019014739.tif 000081
【０１６３】
工程２２：化合物（１５）と化合物（６）とを、工程５と同様にして反応させることにより、化合物（１８）を合成することができる。
【０１６４】
【化５１】
2019014739.tif 000082
【０１６５】
工程２３：化合物（１７）と化合物（１０）とを、工程８と同様にして反応させることにより、化合物（１８）を合成することができる。
【０１６６】
【化５２】
2019014739.tif 000083
【０１６７】
工程２４：化合物（１９）と化合物（６）とを、工程４と同様にして反応させることにより、化合物（１）を合成することができる。
【０１６８】
【化５３】
2019014739.tif 000084
【０１６９】
工程２５：化合物（１２）と化合物（１１）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（１９）を合成することができる。
【０１７０】
【化５４】
2019014739.tif 000085
【０１７１】
工程２６：化合物（２０）に対して、工程６と同様にして、化合物（１９）を合成することができる。
【０１７２】
【化５５】
2019014739.tif 000086
【０１７３】
工程２７：化合物（１９ａ）に対して、工程７と同様にして、化合物（１９）を合成することができる。
【０１７４】
【化５６】
2019014739.tif 000087
【０１７５】
工程２８：化合物（１３）と化合物（１１）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（２０）を合成することができる。
【０１７６】
【化５７】
2019014739.tif 000088
【０１７７】
工程２９：化合物（２１）と化合物（６）とを、工程５と同様にして反応させることにより、化合物（１）を合成することができる。
【０１７８】
【化５８】
2019014739.tif 000089
【０１７９】
工程３０：化合物（１４）と化合物（１１）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（２１）を合成することができる。
【０１８０】
【化５９】
2019014739.tif 000090
【０１８１】
工程３１：化合物（２２）に対して、工程６と同様にして、化合物（２１）を合成することができる。
【０１８２】
【化６０】
2019014739.tif 000091
【０１８３】
工程３２：化合物（２１ａ）に対して、工程７と同様にして、化合物（２１）を合成することができる。
【０１８４】
【化６１】
2019014739.tif 000092
【０１８５】
工程３３：化合物（１５）と化合物（１１）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（２２）を合成することができる。
【０１８６】
【化６２】
2019014739.tif 000093
【０１８７】
工程３４：化合物（２３）と化合物（１０）とを、工程８と同様にして反応させることにより、化合物（１）を合成することができる。
【０１８８】
【化６３】
2019014739.tif 000094
【０１８９】
工程３５：化合物（１６）と化合物（１１）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（２３）を合成することができる。
【０１９０】
【化６４】
2019014739.tif 000095
【０１９１】
工程３６：化合物（２４）に対して、工程６と同様にして、化合物（２３）を合成することができる。
【０１９２】
【化６５】
2019014739.tif 000096
【０１９３】
工程３７：化合物（２３ａ）に対して、工程７と同様にして、化合物（２３）を合成することができる。
【０１９４】
【化６６】
2019014739.tif 000097
【０１９５】
工程３８：化合物（１７）と化合物（１１）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（２４）を合成することができる。
【０１９６】
【化６７】
2019014739.tif 000098
【０１９７】
工程３９：化合物（２５）に対して、工程６と同様にして、化合物（１）を合成することができる。
【０１９８】
【化６８】
2019014739.tif 000099
【０１９９】
工程４０：化合物（１ａ）に対して、工程７と同様にして、化合物（１）を合成することができる。
【０２００】
【化６９】
2019014739.tif 000100
【０２０１】
工程４１：化合物（２６）と化合物（１１）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（２５）を合成することができる。
【０２０２】
【化７０】
2019014739.tif 000101
【０２０３】
工程４２：化合物（１３）と化合物（６）とを、工程４と同様にして反応させることにより、化合物（２６）を合成することができる。
【０２０４】
【化７１】
2019014739.tif 000102
【０２０５】
工程４３：化合物（１５）と化合物（６）とを、工程５と同様にして反応させることにより、化合物（２６）を合成することができる。
【０２０６】
【化７２】
2019014739.tif 000103
【０２０７】
工程４４：化合物（１７）と化合物（１０）とを、工程８と同様にして反応させることにより、化合物（２６）を合成することができる。
【０２０８】
【化７３】
2019014739.tif 000104
【０２０９】
工程４５：化合物（２０）と化合物（６）とを、工程４と同様にして反応させることにより、化合物（２５）を合成することができる。
【０２１０】
【化７４】
2019014739.tif 000105
【０２１１】
工程４６：化合物（２２）と化合物（６）とを、工程５と同様にして反応させることにより、化合物（２５）を合成することができる。
【０２１２】
【化７５】
2019014739.tif 000106
【０２１３】
工程４７：化合物（２４）と化合物（１０）とを、工程８と同様にして反応させることにより、化合物（２５）を合成することができる。
【０２１４】
【化７６】
2019014739.tif 000107
【０２１５】
工程４８：化合物（２８）を、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１２９（２００７）、４５９５−４６０５頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、パラジウム触媒、リガンド、ボロン酸試薬、及び／又は、塩基存在下で反応させることにより、化合物（４）を合成することができる。Ｌｂは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又は、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を示し、Ｍａは、ボロン酸、ボロン酸エステル等を示す。
反応溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、又は、テトラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、又は、１−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；トルエン、又は、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水；又は、それらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、１，４−ジオキサンである。
パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、又は、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。好ましくは、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物である。
リガンドとしては、パラジウム触媒自体に含まれる場合もあるが、トリフェニルホスフィン、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］、ジベンジリデンアセトン、トリフェニルアルシン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、又は、トリシクロヘキシルホスフィン等が挙げられる。
ボロン酸試薬としては、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン等が挙げられる。
塩基としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
【０２１６】
また、Ｌｂが塩素原子、臭素原子、又は、ヨウ素原子を示す化合物（２８）に対して、例えば、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  −  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，４５（２００６）１４０４−１４０８頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、塩基を用いてハロゲン基Ｌｂを、ハロゲン−金属交換した後、ボロン酸試薬で処理し化合物（４）を合成することができる。
反応溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、又は、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン、又は、ヘプタン等の炭化水素類；又は、それらの混合溶媒が挙げられる。
塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、又は、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類；臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、及び、塩化フェニルマグネシウム等のグリニヤール試薬類が挙げられる。
ボロン酸試薬としては、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリヘキサデシル、又は、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン等が挙げられる。
【０２１７】
【化７７】
2019014739.tif 000108
【０２１８】
工程４９：化合物（２）と化合物（２７）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（２８）を合成することができる。
【０２１９】
【化７８】
2019014739.tif 000109
【０２２０】
工程５０：化合物（１９）と化合物（２）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（５）を合成することができる。
【０２２１】
【化７９】
2019014739.tif 000110
【０２２２】
工程５１：化合物（１２）と化合物（４）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（５）を合成することができる。
【０２２３】
【化８０】
2019014739.tif 000111
【０２２４】
工程５２：化合物（２９）に対して、工程６と同様にして、化合物（５）を合成することができる。
【０２２５】
【化８１】
2019014739.tif 000112
【０２２６】
工程５３：化合物（５ａ）に対して、工程７と同様にして、化合物（５）を合成することができる。
【０２２７】
【化８２】
2019014739.tif 000113
【０２２８】
工程５４：化合物（２０）と化合物（２）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（２９）を合成することができる。
【０２２９】
【化８３】
2019014739.tif 000114
【０２３０】
工程５５：化合物（１３）と化合物（４）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（２９）を合成することができる。
【０２３１】
【化８４】
2019014739.tif 000115
【０２３２】
工程５６：化合物（２１）と化合物（２）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（７）を合成することができる。
【０２３３】
【化８５】
2019014739.tif 000116
【０２３４】
工程５７：化合物（１４）と化合物（４）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（７）を合成することができる。
【０２３５】
【化８６】
2019014739.tif 000117
【０２３６】
工程５８：化合物（３０）に対して、工程６と同様にして、化合物（７）を合成することができる。
【０２３７】
【化８７】
2019014739.tif 000118
【０２３８】
工程５９：化合物（７ａ）に対して、工程７と同様にして、化合物（７）を合成することができる。
【０２３９】
【化８８】
2019014739.tif 000119
【０２４０】
工程６０：化合物（２２）と化合物（２）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（３０）を合成することができる。
【０２４１】
【化８９】
2019014739.tif 000120
【０２４２】
工程６１：化合物（１５）と化合物（４）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（３０）を合成することができる。
【０２４３】
【化９０】
2019014739.tif 000121
【０２４４】
工程６２：化合物（２５）と化合物（２）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（８）を合成することができる。
【０２４５】
【化９１】
2019014739.tif 000122
【０２４６】
工程６３：化合物（２６）と化合物（４）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（８）を合成することができる。
【０２４７】
【化９２】
2019014739.tif 000123
【０２４８】
工程６４：化合物（２９）と化合物（６）とを、工程４と同様にして反応させることにより、化合物（８）を合成することができる。
【０２４９】
【化９３】
2019014739.tif 000124
【０２５０】
工程６５：化合物（３０）と化合物（６）とを、工程５と同様にして反応させることにより、化合物（８）を合成することができる。
【０２５１】
【化９４】
2019014739.tif 000125
【０２５２】
工程６６：化合物（３１）と化合物（１０）とを、工程８と同様にして反応させることにより、化合物（８）を合成することができる。
【０２５３】
【化９５】
2019014739.tif 000126
工程６７：化合物（２４）と化合物（２）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（３１）を合成することができる。
【０２５４】
【化９６】
2019014739.tif 000127
【０２５５】
工程６８：化合物（１７）と化合物（４）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（３１）を合成することができる。
【０２５６】
【化９７】
2019014739.tif 000128
【０２５７】
工程６９：化合物（２３）と化合物（２）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（９）を合成することができる。
【０２５８】
【化９８】
2019014739.tif 000129
【０２５９】
工程７０：化合物（１４）と化合物（４）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（９）を合成することができる。
【０２６０】
【化９９】
2019014739.tif 000130
【０２６１】
工程７１：化合物（３１）に対して、工程６と同様にして、化合物（９）を合成することができる。
【０２６２】
【化１００】
2019014739.tif 000131
【０２６３】
工程７２：化合物（９ａ）に対して、工程７と同様にして、化合物（９）を合成することができる。
【０２６４】
【化１０１】
2019014739.tif 000132
【０２６５】
工程７３：化合物（６）を、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２（１９９９）９４１−９４６頁、又は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６０（１９９５）７３０−７３４頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、塩基の存在、又は、非存在下、カルボニル化合物と反応させて、化合物（１０）を合成することができる。
反応溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、トルエン、又は、キシレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、又は、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、又は、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ｎ−ヘキサン、又は、シクロヘキサン等の炭化水素類；アセトニトリル、又は、プロピオニトリル等のニトリル類が挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、又は、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン；ピリジン、２，６−ルチジン、又は、４−ピコリン等のピリジン類が挙げられる。
カルボニル化合物としては、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ブロモギ酸ブロミド、カルボニルジイミダゾール、又は、クロロギ酸４−ニトロフェニル等が挙げられる。
【０２６６】
【化１０２】
2019014739.tif 000133
【０２６７】
工程７４：化合物（３２）を、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４７（２００６）５２６１−５２６４頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、還元剤で還元して、化合物（６）を合成することができる。
反応溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、トルエン、又は、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、又は、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ｎ−ヘキサン、又は、シクロヘキサン等の炭化水素類；メタノール、エタノール、又は、イソプロピルアルコール等のアルコール類；水；又は、それらの混合溶媒が挙げられる。
還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、又は、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素類；水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は、トリメトキシ水素化リチウムアルミニウム等の水素化アルミニウム類が挙げられる。
【０２６８】
また、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｓｔｒｙ，５６（１９９１）７６３−７６９頁等に記載の方法に準じて、（Ｒ）−、又は、（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン等を用いることにより、光学活性な化合物（６）を合成することができる。
【０２６９】
【化１０３】
2019014739.tif 000134
【０２７０】
工程７５：化合物（３３）を、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５１（２００８）２８２−２９７頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、メチル化剤でメチル化し、化合物（６）を合成することができる。
反応溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、トルエン、又は、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、又は、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ｎ−ヘキサン、又は、シクロヘキサン等の炭化水素類；又は、それらの混合溶媒が挙げられる。
メチル化剤としては、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、又は、ヨウ化メチルマグネシウム等のメチルグリニヤール試薬類；メチルリチウム、ジメチル亜鉛、又は、トリメチルアルミニウム等が挙げられる。
【０２７１】
また、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５（１９９９），３６０５−３６１４頁、又は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１２８（２００６）４９４０−４９４１頁等に記載の方法に準じて、（２Ｒ）−、又は、（２Ｓ）−３−エキソ−（ジメチルアミノ）イソノルボルネノール、又は、（Ｒ，Ｒ）−、又は、（Ｓ，Ｓ）−６，６’−｛（１Ｅ，１’Ｅ）−［シクロヘキサン−１，２−ジイルビス（アザニルイリデン）］ビス（メタニルイリデン）｝ビス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）と塩化クロム（Ｉ）との複合体等を用いることにより、光学活性な化合物（６）を合成することができる。
【０２７２】
【化１０４】
2019014739.tif 000135
【０２７３】
工程７６：化合物（３４）を、例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１７（２００７）４３６３−４３６８頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、ジフェニルホスホリルアジド、及び、塩基を用い、クルチウス転位反応をさせて、化合物（７ａ）を合成することができる。
反応溶媒は、反応を阻害しなければ、特には限定されず、例えば、トルエン、又は、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、又は、１−メチル−２−ピロリドン等のアミド類が挙げられる。又は、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アリルアルコール、ベンジルアルコール、又は、２−トリメチルシリルエタノール等のアルコール類を、溶媒として、又は、溶媒に混合して用い、化合物（７ａ）のアミノ基が保護ざれた化合物を合成することができる。
塩基としては、トリエチルアミン、又は、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミンである。
【０２７４】
【化１０５】
2019014739.tif 000136
【０２７５】
工程７７：化合物（３５）に対して、工程６と同様にして、化合物（３４）を合成することができる。
【０２７６】
【化１０６】
2019014739.tif 000137
【０２７７】
工程７８：化合物（３４ａ）に対して、工程７と同様にして、化合物（３４）を合成することができる。
【０２７８】
【化１０７】
2019014739.tif 000138
【０２７９】
工程７９：化合物（３６）と化合物（１５）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（３５）を合成することができる。
【０２８０】
【化１０８】
2019014739.tif 000139
【０２８１】
工程８０：化合物（３６）に対して、工程４８と同様にして、化合物（３５）を合成することができる。
【０２８２】
【化１０９】
2019014739.tif 000140
【０２８３】
工程８１：化合物（３８）と化合物（２）とを、工程１と同様にして反応させることにより、化合物（３７）を合成することができる。
【０２８４】
各反応において生成した目的化合物は、常法に従って反応混合物から得ることができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と混和しない酢酸エチル等の有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、又は、無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥後、溶媒を留去することによって得られる。
【０２８５】
得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶；再沈殿；又は、通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法；イオン交換クロマトグラフィー法；又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィー）である。）；光学活性な分子を固定化、又は、シリカゲルにコーティングした充填材を用いた順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィー）である。）を適宜組み合わせ、分離、精製することができる。
【０２８６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、又は、その薬理上許容される塩を医薬として使用する場合には、それ自体（原末のままで）投与することができ、或いは適宜の薬理上許容される賦形剤、希釈剤等と混合して製造される、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、縣濁剤、乳剤、経皮吸収剤、座剤、軟膏剤、ローション、吸入剤、又は、注射剤等の形態で、経口、又は、非経口（静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経皮投与、経気道投与、皮内投与、又は、皮下投与等）で投与することができる。
【０２８７】
これ等の製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、又は、希釈剤等の添加剤を使用して、周知の方法で製造される。
【０２８８】
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤、又は、無機系賦形剤が挙げられる。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール若しくはソルビトール等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン若しくはデキストリン等のデンプン誘導体；結晶セルロース等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又は、プルラン等が挙げられる。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸；又は、硫酸カルシウム等の硫酸塩等が挙げられる。
【０２８９】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイロウ等のワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム；無水珪酸若しくは珪酸水和物等の珪酸類；又は、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等が挙げられる。
【０２９０】
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は、上記の賦形剤で示された化合物等が挙げられる。
【０２９１】
崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウム等の化学修飾されたデンプン若しくはセルロース誘導体が挙げられる。
【０２９２】
乳化剤は、例えば、ベントナイト若しくはビーガム等のコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム等の陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤等が挙げられる。
【０２９３】
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾール等のフェノール類；チメロサール；無水酢酸；又は、ソルビン酸が挙げられる。
【０２９４】
矯味矯臭剤は、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパラテーム等の甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸等の酸味料；又は、メントール、レモンエキス若しくはオレンジエキス等の香料等が挙げられる。
【０２９５】
希釈剤は、通常希釈剤として使用される化合物であり、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ショ糖、硫酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、又は、これらの混合物等が挙げられる。
【０２９６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、又は、その薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の条件により変化し得るが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０１ｍｇ／Ｋｇ）、上限２０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは１０ｍｇ／Ｋｇ）を、非経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．０００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０００５ｍｇ／Ｋｇ）、上限１０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは５ｍｇ／Ｋｇ）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて投与することができる。
【実施例】
【０２９７】
以下に実施例（実施例１〜１５４）、参考例（参考例１〜５６）及び試験例（試験例１〜７）を示して本発明を更に詳細に説明するが、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０２９８】
実施例及び参考例の物性におけるＲｆ値は、薄層クロマトグラフィー（メルク社製、ＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４（商品名））を用いて測定した値であり、括弧内の記載は展開溶媒（容量比）を表す。
【０２９９】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおけるＣＯＯＨカラムとは、富士シリシア化学社製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）Ｑ−ＰＡＣＫ  ＣＯＯＨシリカゲルプレパックドカラムを示す。
【０３００】
同位体の存在によりマススペクトルの値が複数観測される場合は、ｍ／ｚが最小のもののみ記載した。マススペクトルのイオン化モードのＤＵＩＳとは、ＥＳＩとＡＰＣＩのミックスモードである。
【０３０１】
また、特記なき限り化学構造式中のＭｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基を、Ｂｎはベンジル基を、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。
【０３０２】
（実施例１）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−ブロモ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−９）
【化１１０】
2019014739.tif 000141
【０３０３】
参考例１４と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル０．５０ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、８０℃でＮ−ブロモスクシンイミド０．５９ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ分割添加し、同温度で６時間加熱撹拌した。反応終了後、トルエンを加えた混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し減圧乾燥することにより、標記化合物０．３１ｇ（０．４９ｍｍｏｌ、収率５４％）を薄黄色油状物（一部固化）として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：６２３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.18 (1H, brs), 7.71-7.67 (2H, m), 7.64-7.60 (2H, m), 7.56-7.52 (2H, m), 7.50-7.39 (4H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 7.30 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.22 (1H, s), 5.99 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３０４】
また、標記化合物は、次のようにしても合成した。
【０３０５】
参考例３１と同様にして合成した５−ブロモ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸６．５ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン０．００３０ｍｌ（０．０２２ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．００３５ ｍｌ（０．０１６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌した。次いで、（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（東京化成社製）０．０９０ｍｌ（０．７３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流条件で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却し、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜６９：３１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１０．２ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ（純度５７重量％）、収率６９％）を黄色固体として得た。
【０３０６】
（実施例２）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−ブロモ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−１１）
【化１１１】
2019014739.tif 000142
【０３０７】
実施例１と同様にして合成した（ＲＳ）−（１−｛４’−［５−ブロモ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２２．５ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１．８ｍｌ）溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．０３０ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２２時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸０．１８ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え減圧濃縮した。得られた残渣をＸｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商品名、日本ウォーターズ（株）製）  ５．０μｍ  １９×１５０ｍｍのカラムを用いてＨＰＬＣ分取精製を行った（溶出溶媒；０．１容量％蟻酸水溶液（Ａ液）−０．１容量％蟻酸  アセトニトリル溶液（Ｂ液）、グラディエント（Ｂ液容量％）：８０％（０．００ｍｉｎ．）−８０％（０．８０ｍｉｎ．）−９５％（７．００ｍｉｎ．）−９５％（１２．００ｍｉｎ．））。目的物を含む画分に水を加えて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物７．１ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ、収率３３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：12.54(1H, brs), 9.19 (1H, brs), 7.70-7.65 (2H, m), 7.60-7.56 (2H, m), 7.55-7.52 (2H, m), 7.51-7.44 (1H, m), 7.43-7.39 (3H, m), 7.39-7.34 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.22 (1H, s), 5.99 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (2H, dd, J = 6.6, 3.6 Hz), 1.08 (2H, dd, J = 6.5, 3.6 Hz)。
【０３０８】
（実施例３）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−４７）
【化１１２】
2019014739.tif 000143
【０３０９】
参考例１４と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル０．１１ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、８０℃でＮ−クロロスクシンイミド０．０３０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ分割添加し、同温度で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液にトルエン及び水を加えてトルエンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜６１：３９（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し減圧乾燥することにより、標記化合物０．１１ｇ（０．１８ｍｍｏｌ、収率９３％）を薄黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.19 (1H, brs), 7.71-7.67 (2H, m), 7.64-7.60 (2H, m), 7.57-7.53 (2H, m), 7.50-7.40 (4H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 7.30 (1H, td, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.13 (1H, s), 5.99 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３１０】
（実施例４）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−５１）
【化１１３】
2019014739.tif 000144
【０３１１】
実施例３と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１０５．１ｍｇ（０．１８１ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４ｍｌ）溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１５ｍｌ（０．９０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸０．９０ｍｌ（０．９０ｍｍｏｌ）を加え減圧濃縮した。得られた残渣に水を加えて生じた固体を３回水洗後、アセトニトリルを加え超音波処理した後、固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物６０．３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：12.08 (1H, brs), 9.22 (1H, brs), 7.73-7.68 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.59-7.54 (2H, m), 7.53-7.42 (4H, m), 7.42-7.36 (1H, m), 7.33 (1H, td, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.15 (1H, s), 6.02 (1H, q, J= 6.5 Hz), 1.56-1.44 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz)。
【０３１２】
（実施例５）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−４８）
【化１１４】
2019014739.tif 000145
【０３１３】
参考例３２と同様にして合成した５−クロロ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸６５．５ｍｇ（０．１５３ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．００３０ｍｌ（０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。次いで、ジフェニルホスホリルアジド０．０３９ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＡｏＢｏ  Ｂｉｏ−ｐｈａｒｍ社製）０．０３０ｍｌ（０．２１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却し、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６９：３１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物を含む無色油状物８８．３ｍｇを得た。これを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、標記化合物６９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ（純度８７重量％）、収率６８％）を無色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.19 (1H, brs), 7.71-7.67 (2H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.58-7.53 (2H, m), 7.51-7.40 (4H, m), 7.39-7.34 (1H, m), 7.30 (1H, td, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.14 (1H, s), 5.99 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 4.1 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
【０３１４】
また、標記化合物は、次のようにしても合成した。
【０３１５】
参考例２４と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル８１ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＡｏＢｏ  Ｂｉｏ−ｐｈａｒｍ社製）６０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．０５０ｍｌ（０．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１０４ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｒｆ＝０．２（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０（Ｖ／Ｖ））の画分を減圧濃縮することにより、標記化合物０．１３ｇ（０．１６ｍｍｏｌ（純度６９重量％）、収率８４％）を薄橙色油状物として得た。
【０３１６】
（実施例６）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−５２）
【化１１５】
2019014739.tif 000146
【０３１７】
実施例５にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル０．１３ｇ（０．１６ｍｍｏｌ（純度６９重量％））のイソプロピルアルコール（２ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２０ｍｌ（０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６４時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物４８ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ、収率５５％）を薄黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.38 (1H, brs), 9.53 (1H, brs), 7.74-7.69 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.58-7.53 (2H, m), 7.49-7.29 (6H, m), 7.17 (1H, s), 5.97 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.54-1.42 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０３１８】
（実施例７）
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−２２）
【化１１６】
2019014739.tif 000147
【０３１９】
参考例２４と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（東京化成社製）０．０９０ｍｌ（０．７５ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．１０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン２３０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３〜６６：３４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物０．２０ｇ（０．３６ｍｍｏｌ、収率７８％）を薄黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.40 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.62 (2H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.41-7.25 (5H, m), 7.17 (1H, s), 5.73 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.56-1.39 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J= 7.0, 4.0 Hz), 1.11 (3H, t, J= 7.1 Hz)。
【０３２０】
（実施例８）
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−２４）
【化１１７】
2019014739.tif 000148
【０３２１】
実施例７と同様にして合成した（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１９９ｍｇ（０．３６４ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６７時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に４Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１２０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.37 (1H, brs), 9.40 (1H, brs), 7.72-7.67 (2H, m), 7.64-7.60 (2H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.45-7.41 (2H, m), 7.41-7.26 (5H, m), 7.17 (1H, s), 5.73 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.56-1.40 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J = 7.1, 2.9 Hz)。
【０３２２】
（実施例９）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−２６）
【化１１８】
2019014739.tif 000149
【０３２３】
参考例２４と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１６０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（Ａｐｏｌｌｏ社製）７２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．１０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１９９ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３〜６６：３４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１９５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ（純度８７重量％）、収率８０％）を茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.47 (1H, brs), 7.74-7.69 (2H, m), 7.66-7.62 (2H, m), 7.59-7.32 (6H, m), 7.31-7.15 (3H, m), 5.93 (1H, q, J = 6.1 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.56-1.43 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３２４】
（実施例１０）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−２８）
【化１１９】
2019014739.tif 000150
【０３２５】
実施例９にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１９５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ（純度８７重量％））のイソプロピルアルコール（５ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４４時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のエタノールに溶解し、水を加えて固体を析出させて濾取し、水洗後、減圧乾燥することにより、標記化合物１０１ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.39 (1H, brs), 9.48 (1H, brs), 7.73-7.67 (2H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.57-7.33 (6H, m), 7.29-7.14 (3H, m), 5.93 (1H, q, J = 6.1 Hz), 1.55-1.44 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J= 6.5, 3.9 Hz)。
【０３２６】
（実施例１１）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−３４）
【化１２０】
2019014739.tif 000151
【０３２７】
参考例２４と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１６０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（Ａｐｏｌｌｏ社製）８９ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．１０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１９５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３〜６６：３４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１８０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、収率８５％）を茶色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.46 (1H, brs), 7.74-7.69 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.58-7.52 (2H, m), 7.46-7.35 (3H, m), 7.28-7.08 (4H, m), 5.74 (1H, q, J = 6.1 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.55-1.41 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
【０３２８】
（実施例１２）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−３８）
【化１２１】
2019014739.tif 000152
【０３２９】
実施例１１と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１８０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４２時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１１５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、収率６７％）を薄黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.37 (1H, brs), 9.47 (1H, brs), 7.74-7.67 (2H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 7.58-7.52 (2H, m), 7.48-7.35 (3H, m), 7.29-7.08 (4H, m), 5.74 (1H, q, J= 6.4 Hz), 1.54-1.41 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz)。
【０３３０】
（実施例１３）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−４０）
【化１２２】
2019014739.tif 000153
【０３３１】
参考例２４と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１６２ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社製）６８ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．１０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン２１０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３〜６６：３４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１８７ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、収率８７％）を橙色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.40 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.62 (2H, m), 7.56-7.52 (2H, m), 7.46-7.34 (4H, m), 7.24-7.14 (3H, m), 5.73 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.55-1.40 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３３２】
（実施例１４）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４２）
【化１２３】
2019014739.tif 000154
【０３３３】
実施例１３と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１６７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のエタノールに溶解し、水を加えて固体を析出させて濾取し、水洗後、減圧乾燥することにより、標記化合物９３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、収率５９％）を薄黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.38 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 7.72-7.68 (2H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.56-7.51 (2H, m), 7.47-7.35 (4H, m), 7.25-7.14 (3H, m), 5.73 (1H, q, J= 6.4 Hz), 1.55-1.40 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。
【０３３４】
（実施例１５）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−５４）
【化１２４】
2019014739.tif 000155
【０３３５】
参考例２４と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１６０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）７６ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．１０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６６：３４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１７８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、収率８２％）を橙色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.44 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.57-7.51 (2H, m), 7.50-7.30 (6H, m), 7.16 (1H, s), 5.72 (1H, q, J = 6.1 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.54-1.40 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３３６】
（実施例１６）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−５６）
【化１２５】
2019014739.tif 000156
【０３３７】
実施例１５と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１７８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のエタノールに溶解し、水を加えて固体を析出させて濾取し、水洗後、減圧乾燥することにより、標記化合物１１７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、収率６９％）を薄黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.37 (1H, brs), 9.43 (1H, brs), 7.72-7.67 (2H, m), 7.64-7.60 (2H, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.47-7.31 (6H, m), 7.17 (1H, s), 5.72 (1H, q, J = 6.1 Hz), 1.56-1.37 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J = 6.6, 4.0 Hz)。
【０３３８】
（実施例１７）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−５８）
【化１２６】
2019014739.tif 000157
【０３３９】
参考例２４と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１６０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ｏ−トリル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）９１ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．１０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１９５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３〜６６：３４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１７７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、収率８４％）を薄茶色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.40 (1H, brs), 7.73-7.68 (2H, m), 7.67-7.61 (2H, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.47-7.33 (3H, m), 7.28-7.12 (4H, m), 5.87 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.31 (3H, s), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.50-1.39 (3H, m), 1.24 (2H, dd, J= 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J= 7.1 Hz)。
【０３４０】
（実施例１８）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−６０）
【化１２７】
2019014739.tif 000158
【０３４１】
実施例１７と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１７７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４４時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のエタノールに溶解し、水を加えて固体を析出させて濾取し、水洗後、減圧乾燥することにより、標記化合物１１９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 7.73-7.66 (2H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 7.56-7.51 (2H, m), 7.46-7.33 (3H, m), 7.28-7.13 (4H, m), 5.87 (1H, q, J= 6.2 Hz), 2.31 (3H, s), 1.51-1.39 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz)。
【０３４２】
（実施例１９）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−６２）
【化１２８】
2019014739.tif 000159
【０３４３】
参考例２４と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１６０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ピリジン０．１０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）、及び、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン２０４ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で溶解するまで加熱撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）８９ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を、８０℃で撹拌しながら加え、同温度で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルを加え、０．５Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２１０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ（純度９４重量％）、収率９０％）を茶色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.47 (1H, brs), 7.75-7.69 (2H, m), 7.67-7.61 (2H, m), 7.58-7.40 (5H, m), 7.30-7.22 (1H, m), 7.20-7.03 (2H, m), 5.89 (1H, q, J = 6.3 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.60-1.42 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３４４】
（実施例２０）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−６４）
【化１２９】
2019014739.tif 000160
【０３４５】
実施例１９にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２１０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ（純度９４重量％））のイソプロピルアルコール（５ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．９０ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルを加え、０．５Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１４７ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.93 (1H, brs), 9.08 (1H, s), 7.70-7.64 (2H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.55-7.50 (2H, m), 7.49-7.38 (3H, m), 7.17-7.10 (2H, m), 7.08-7.02 (1H, m), 5.90 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.53-1.45 (5H, m), 1.16 (2H, dd, J= 7.0, 3.6 Hz)。
【０３４６】
（実施例２１）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−６６）
【化１３０】
2019014739.tif 000161
【０３４７】
参考例２４と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１６０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ピリジン０．１０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）、及び、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン２０２ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で溶解するまで加熱撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）９２ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を、８０℃で撹拌しながら加え、同温度で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルを加え、０．５Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２２０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ（純度８３重量％）、収率８３％）を茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.51 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.58-7.52 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.36-7.06 (4H, m), 5.88 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.57-1.44 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
【０３４８】
（実施例２２）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−６８）
【化１３１】
2019014739.tif 000162
【０３４９】
実施例２１にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２２０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ（純度８３重量％））のイソプロピルアルコール（５ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．９５ｍｌ（３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルを加え、０．５Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１０７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.97 (1H, brs), 9.15 (1H, s), 7.70-7.64 (2H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.45-7.39 (2H, m), 7.26-7.11 (4H, m), 5.89 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.52-1.45 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。
【０３５０】
（実施例２３）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−７０）
【化１３２】
2019014739.tif 000163
【０３５１】
参考例２４と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１６０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ピリジン０．１０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）、及び、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１９８ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で溶解するまで加熱撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）８９ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を、８０℃で撹拌しながら加え、同温度で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルを加え、混合溶液を０．５Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１６８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、収率７７％）を茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.45 (1H, brs), 7.74-7.69 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.51-7.37 (4H, m), 7.30-7.15 (2H, m), 5.72 (1H, q, J = 6.3 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.55-1.40 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３５２】
（実施例２４）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−７２）
【化１３３】
2019014739.tif 000164
【０３５３】
実施例２３と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１６８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．７２５ｍｌ（２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルを加え、０．５Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１１３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.98 (1H, brs), 9.08 (1H, s), 7.70-7.65 (2H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.55-7.51 (2H, m), 7.44-7.40 (2H, m), 7.40-7.31 (2H, m), 7.21-7.16 (1H, m), 7.14 (1H, s), 5.72 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.49 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz)。
【０３５４】
（実施例２５）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−７４）
【化１３４】
2019014739.tif 000165
【０３５５】
参考例２４と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１６０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）１０３ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）、ピリジン０．１０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１９５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６９：３１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２０６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、収率９２％）を茶色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.53 (1H, brs), 7.76-7.70 (2H, m), 7.67-7.62 (2H, m), 7.61-7.52 (3H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.38-7.26 (1H, m), 7.17 (1H, s), 5.94 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.50-1.43 (3H, m), 1.24 (2H, dd, J= 7.1, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J= 7.1 Hz)。
【０３５６】
（実施例２６）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−７６）
【化１３５】
2019014739.tif 000166
【０３５７】
実施例２５と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２０６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６４時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のエタノールに溶解し、水を加えて固体を析出させて濾取し、水洗後、減圧乾燥することにより、標記化合物１２９ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、収率６６％）を薄黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.37 (1H, brs), 9.53 (1H, brs), 7.75-7.68 (2H, m), 7.66-7.51 (5H, m), 7.50-7.40 (3H, m), 7.37-7.25 (1H, m), 7.17 (1H, s), 5.94 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.53-1.43 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。
【０３５８】
（実施例２７）
（Ｒ）−１−｛４−［５−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−１９４）
【化１３６】
2019014739.tif 000167
【０３５９】
参考例２９と同様にして合成した１−｛４−［５−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２０２．５ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）に脱水トルエン（２ｍｌ）を加え、共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン４ｍｌ、脱水ピリジン０．８０ｍｌ（９．９ｍｍｏｌ）、及び、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン２４９．０ｍｇ（０．５７９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１０分間撹拌後、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（東京化成社製）０．０８６ｍｌ（０．７１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却して、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４〜７５：２５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２５２.０ｍｇ（０．３６８ｍｍｏｌ（純度８０重量％）、収率７８％)を橙色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.56 (1H, brs), 8.75 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 8.08-8.04 (2H, m), 8.00 (1H, dd, J = 8.3, 0.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.40-7.17 (6H, m), 5.73 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.05 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.53-1.42 (3H, m), 1.53 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.26 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３６０】
（実施例２８）
（Ｒ）−１−｛４−［５−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−１９６）
【化１３７】
2019014739.tif 000168
【０３６１】
実施例２７にて合成した（Ｒ）−１−｛４−［５−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１２１．４ｍｇ（０．１７７ｍｍｏｌ（純度８０重量％））のエタノール（２．５ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に１Ｎ塩酸２．０ｍｌを加えて中和した後、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＸｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商品名、日本ウォーターズ（株）製）  ５．０μｍ  １９×１５０ｍｍのカラムを用いてＨＰＬＣ分取精製を行った（溶出溶媒；０．１容量％蟻酸水溶液（Ａ液）−０．１容量％蟻酸  アセトニトリル溶液（Ｂ液）  グラディエント（Ｂ液容量％）：７０％（０．００ｍｉｎ．）−７０％（０．８０ｍｉｎ．）−９０％（７．００ｍｉｎ．）−９０％（１２．００ｍｉｎ．））。目的物を含む画分に水を加えて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物７０．７ｍｇ（０．１３６ｍｍｏｌ、収率７７％）を薄黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.38 (1H, brs), 9.56 (1H, brs), 8.74 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 8.06-8.02 (2H, m), 7.99 (1H, dd, J= 8.3, 0.6 Hz), 7.90 (1H, dd, J= 8.4, 2.4 Hz), 7.48-7.43 (2H, m), 7.41-7.27 (5H, m), 7.25 (1H, s), 5.73 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.51-1.43 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.19 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。
【０３６２】
（実施例２９）
（Ｒ）−１−［４’−（５−フルオロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−９８）
【化１３８】
2019014739.tif 000169
【０３６３】
参考例３３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸２００．３ｍｇ（０．４８８ｍｍｏｌ）を加え、脱水トルエン（２ｍｌ）を加えて、共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン４ｍｌ、トリエチルアミン０．０８２ｍｌ（０．５９ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．１２７ｍｌ（０．５９０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（東京化成社製）０．０９０ｍｌ（０．７３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却し水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２２８．５ｍｇ（０．４３１ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.99 (1H, brs), 7.68-7.64 (2H, m), 7.63-7.59 (2H, m), 7.55-7.50 (2H, m), 7.43-7.39 (2H, m), 7.36-7.31 (4H, m), 7.31-7.24 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.21 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３６４】
（実施例３０）
（Ｒ）−１−［４’−（５−フルオロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−１００）
【化１３９】
2019014739.tif 000170
【０３６５】
実施例２９と同様にして合成した（Ｒ）−１−［４’−（５−フルオロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２２５．０ｍｇ（０．４２５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（６ｍｌ）溶液に、撹拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．２ｍｌ（８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌後、更に４０℃で８時間加熱撹拌した。反応終了後、氷冷下で２Ｎ塩酸４．４ｍｌを加えて中和後、析出した固体を濾取した。得られた固体に酢酸エチルと塩化メチレンを加え、不溶物を濾過して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５３：４７〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣にエタノール−水を加えて超音波処理後、析出した固体を濾取し、乾燥することにより、標記化合物８３．７ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ、収率３９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：12.05 (1H, brs), 9.00 (1H, brs), 7.68-7.63(2H, m), 7.61-7.57 (2H, m), 7.54-7.50 (2H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.36-7.32 (4H, m), 7.31-7.24 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.48 (2H, dd, J = 6.8, 3.7 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.16 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０３６６】
（実施例３１）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−(２−フルオロフェニル)エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−１０２）
【化１４０】
2019014739.tif 000171
【０３６７】
参考例３３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸２０１．９ｍｇ（０．４９２ｍｍｏｌ）を加え、脱水トルエン（２ｍｌ）を加えて、共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン４ｍｌ、トリエチルアミン０．０８３ｍｌ（０．６０ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．１２７ ｍｌ （０．５９０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（Ａｐｏｌｌｏ社製）１０３．５ｍｇ（０．７３８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却し、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７６：２４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２７１．７ｍｇ（０．４１３ｍｍｏｌ（純度８３重量％）、収率８４％）を無色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５４７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.06 (1H, brs), 7.69-7.64 (2H, m), 7.63-7.59 (2H, m), 7.55-7.51 (2H, m), 7.45-7.39 (3H, m), 7.37-7.30 (1H, m), 7.23-7.11 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.94 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
【０３６８】
（実施例３２）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−(２−フルオロフェニル)エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−１０４）
【化１４１】
2019014739.tif 000172
【０３６９】
実施例３１にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−(２−フルオロフェニル)エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２５３．９ｍｇ（０．３８６ｍｍｏｌ（純度８３重量％））のイソプロピルアルコール（４ｍｌ）溶液に、撹拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ(８．０ｍｍｏｌ)を加え、室温で３７時間撹拌した。反応終了後、氷冷下で、２Ｎ塩酸４．０ｍｌを加えて中和後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣にエタノール−水を加えて超音波処理後、析出した固体を濾取し、乾燥することにより、標記化合物１０２．１ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.99 (1H, brs), 9.06 (1H, brs), 7.68-7.63 (2H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.54-7.49 (2H, m), 7.46-7.39 (3H, m), 7.37-7.30 (1H, m), 7.23-7.11 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.94 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.49 (2H, dd, J = 6.9, 3.8 Hz), 1.16 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０３７０】
（実施例３３）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−(４−フルオロフェニル)エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−１１０）
【化１４２】
2019014739.tif 000173
【０３７１】
参考例３３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸１９７．９ｍｇ（０．４８２ｍｍｏｌ）に脱水トルエン（２ｍｌ）を加えて共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン４ｍｌ、トリエチルアミン０．０８２ｍｌ（０．５９ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．１２６ ｍｌ （０．５８５ｍｍｏｌ）を順次加えて、室温で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社製）１０４．５ｍｇ（０．７０８ｍｍｏｌ（純度９５重量％））を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却し、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８４：１６（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１９９．３ｍｇ（０．３６４ｍｍｏｌ、収率７５％）を無色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５４７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.00 (1H, brs), 7.69-7.65 (2H, m), 7.63-7.58 (2H, m), 7.54-7.49 (2H, m), 7.44-7.34 (4H, m), 7.17-7.09 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.73 (1H, q, J= 6.6 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.21 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３７２】
（実施例３４）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−(４−フルオロフェニル)エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−１１２）
【化１４３】
2019014739.tif 000174
【０３７３】
実施例３３と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−(４−フルオロフェニル)エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１９５．７ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４ｍｌ）溶液に、撹拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ(８．０ｍｍｏｌ)、及び、イソプロピルアルコール２ｍｌを加えて、室温で１２時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン０．５ｍｌを加えて、室温で３２時間撹拌した。反応終了後、氷冷下で２Ｎ塩酸４．０ｍｌを加えて中和後、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣にエタノール−水を加えて超音波処理後、析出した固体を濾取し、乾燥することにより、標記化合物１３８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.36 (1H, brs), 9.39 (1H, brs), 7.73-7.67 (2H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.55-7.50 (2H, m), 7.49-7.31 (4H, m), 7.24-7.15 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.73 (1H, q, J = 6.3 Hz), 1.54-1.39 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz)。
【０３７４】
（実施例３５）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−１１８）
【化１４４】
2019014739.tif 000175
【０３７５】
参考例３３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸４８０．５ｍｇ（１．１７１ｍｍｏｌ）に脱水トルエン（４ｍｌ）を加えて、共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン８ｍｌ、トリエチルアミン０．１９６ｍｌ（１．４１ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．３０２ｍｌ（１．４０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＡｏＢｏ  Ｂｉｏ−ｐｈａｒｍ社製）０．２３３ｍｌ（１．７５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却し、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜７４：２６（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５８４ｍｇ（０．８７３ｍｍｏｌ（純度８４重量％）、収率７５％）を無色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.10 (1H, brs), 7.70-7.27 (12H, m), 6.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.00 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３７６】
（実施例３６）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−１２２）
【化１４５】
2019014739.tif 000176
【０３７７】
実施例３５にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル５８０．０ｍｇ（０．８６７ｍｍｏｌ（純度８４重量％））のイソプロピルアルコール（６ｍｌ）溶液に、撹拌しながら４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．０ｍｌ(１２ｍｍｏｌ)を加え、室温で７時間撹拌した。懸濁液に変化したので、更にイソプロピルアルコール（４ｍｌ）と４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ(８．０ｍｍｏｌ)とを加え、４０℃で９時間加熱撹拌した。反応終了後、氷冷下、２Ｎ塩酸（１０．０ｍｌ）で中和後、析出した固体を濾取した。得られた固体に酢酸エチルと塩化メチレンを加え、不溶物を濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５３：４７〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣にエタノール−水を加えて超音波処理後、析出した固体を濾取し、乾燥することにより、標記化合物３６５ｍｇ（０．６８２ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：12.35 (1H, brs), 9.50 (1H, brs), 7.74-7.30 (12H, m), 6.82 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.98 (1H, q, J = 6.7 Hz), 1.58-1.38 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J = 6.6, 3.8 Hz)。
【０３７８】
（実施例３７）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−１２４）
【化１４６】
2019014739.tif 000177
【０３７９】
参考例３３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸２０２．５ｍｇ（０．４９３ｍｍｏｌ）に脱水トルエンを加え、共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン４ｍｌ、及び、トリエチルアミン０．１０ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。次いで、ジフェニルホスホリルアジド０．１２ｍｌ（０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）０．０８０ｍｌ（０．５９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８６：１４〜５９：４１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５８４ｍｇ（０．８７３ｍｍｏｌ（純度８４重量％）、収率７５％）を無色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.42 (1H, brs), 7.71-7.68 (2H, m), 7.65-7.62 (2H, m), 7.53-7.50 (2H, m), 7.49-7.26 (6H, m), 6.81 (1H, d, J= 2.3 Hz), 5.71 (1H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.56-1.35 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J= 7.1 Hz)。
【０３８０】
（実施例３８）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−１２６）
【化１４７】
2019014739.tif 000178
【０３８１】
実施例３７にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２１５．４ｍｇ（０．３２２ｍｍｏｌ（純度８４重量％））のイソプロピルアルコール（４ｍｌ）−テトラヒドロフラン（０．９ｍｌ）混合溶液に、撹拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ(８．０ｍｍｏｌ)を加え、室温で１４．５時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸８．０ｍｌを加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣にエタノール−水を加えて超音波処理後、析出した固体を濾取、乾燥することにより、標記化合物１３３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、収率７８％）を薄赤色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：12.01 (1H, brs), 9.03 (1H, brs), 7.68-7.63 (2H, m), 7.61-7.57 (2H, m), 7.53-7.49 (2H, m), 7.44-7.32 (6H, m), 6.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.72 (1H, q, J= 6.6 Hz), 1.48 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.15 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０３８２】
（実施例３９）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−１３２）
【化１４８】
2019014739.tif 000179
参考例３３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸２０４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で、トリエチルアミン０．１０ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド０．１３ｍｌ（０．６２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（ｏ−トリル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）８０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１９４ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５４３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.38 (1H, brs), 7.73-7.67 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.55-7.50 (2H, m), 7.47-7.30 (3H, m), 7.28-7.13 (3H, m), 6.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.87 (1H, q, J= 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.31 (3H, s), 1.52 (2H, dd, J= 6.8, 4.1 Hz), 1.50-1.40 (3H, m), 1.24 (2H, dd, J = 6.9, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３８３】
（実施例４０）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−１３６）
【化１４９】
2019014739.tif 000180
【０３８４】
実施例３９と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１９４ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のエタノールに溶解し、水を加えて固体を析出させて濾取し、水洗後、減圧乾燥することにより、標記化合物１４６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５１５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.36 (1H, brs), 9.38 (1H, brs), 7.72-7.66 (2H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 7.56-7.49 (2H, m), 7.46-7.32 (3H, m), 7.29-7.13 (3H, m), 6.80 (1H, d, J= 2.4 Hz), 5.87 (1H, q, J = 6.6 Hz), 2.31 (3H, s), 1.50-1.40 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。
【０３８５】
（実施例４１）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−１４６）
【化１５０】
2019014739.tif 000181
【０３８６】
参考例３３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸２０３．７ｍｇ（０．４９６ｍｍｏｌ）に脱水トルエンを加えて、共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン４ｍｌ、及び、トリエチルアミン０．１１０ｍｌ（０．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。次いで、ジフェニルホスホリルアジド０．１３ｍｌ（０．６１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）９９．３ｍｇ（０．６２８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６１：３９（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２０２ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.06 (1H, brs), 7.69-7.64 (2H, m), 7.62-7.58 (2H, m), 7.55-7.50 (2H, m), 7.44-7.31 (4H, m), 7.21-7.15 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.72 (1H, q, J= 6.6 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.21 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３８７】
（実施例４２）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−１４８）
【化１５１】
2019014739.tif 000182
【０３８８】
実施例４１と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１９８．５ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（３ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．８ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に１Ｎ塩酸７．２ｍｌを加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のエタノールに溶解し、水を加えて固体を析出させて濾取し、水洗後、減圧乾燥することにより、標記化合物１２２．５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.06 (1H, brs), 7.68-7.63 (2H, m), 7.61-7.56 (2H, m), 7.54-7.49 (2H, m), 7.44-7.31 (4H, m), 7.22-7.15 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.72 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.51-1.42 (5H, m), 1.15 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０３８９】
（実施例４３）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−１３８）
【化１５２】
2019014739.tif 000183
【０３９０】
参考例３３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸２０３．１ｍｇ（０．４９６ｍｍｏｌ）に脱水トルエンを加えて、共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン４ｍｌ、及び、トリエチルアミン０．１１ｍｌ（０．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。次いで、ジフェニルホスホリルアジド０．１３ｍｌ（０．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）９８．７ｍｇ（０．６２４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８４：１６〜６３：３７（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２７１ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ（純度８６重量％）、収率８３％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.45 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.57-7.40 (4H, m), 7.37-7.31 (1H, m), 7.30-7.22 (1H, m), 7.18-7.10 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.89 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.58-1.43 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３９１】
（実施例４４）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−１４０）
【化１５３】
2019014739.tif 000184
【０３９２】
実施例４３にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２６８．２ｍｇ（０．４０５ｍｍｏｌ（純度８６重量％））のイソプロピルアルコール（３ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．３７ｍｌ（９．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６８時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に１Ｎ塩酸（９．５ｍｌ）を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のエタノールに溶解し、水を加えて固体を析出させて濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物１４８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.91 (1H, brs), 9.08 (1H, brs), 7.70-7.64 (2H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.36-7.23 (4H, m), 5.73 (1H, q, J= 6.6 Hz), 1.52-1.43 (5H, m), 1.16 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０３９３】
（実施例４５）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−(２−クロロ−4−フルオロフェニル)エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−１５０）
【化１５４】
2019014739.tif 000185
【０３９４】
参考例３３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸２０１．９ｍｇ（０．４９２ｍｍｏｌ）に脱水トルエン（２ｍｌ）を加えて、共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン４ｍｌ、トリエチルアミン０．０８２ｍｌ（０．５９ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．１２７ ｍｌ（０．５９０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）１３７．３ｍｇ（０．７４７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却し、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７６：２４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２３４ｍｇ（０．４０２ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：9.10 (1H, brs), 7.70-7.66 (2H, m), 7.63-7.59 (2H, m), 7.55-7.48 (3H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J= 8.8, 2.6 Hz), 7.22 (1H, td, J= 8.6, 2.6 Hz), 6.76 (1H, d, J= 2.6 Hz), 5.96 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.21 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３９５】
（実施例４６）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−(２−クロロ−4−フルオロフェニル)エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−１５２）
【化１５５】
2019014739.tif 000186
【０３９６】
実施例４５と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−(２−クロロ−4−フルオロフェニル)エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２３０．４ｍｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４ｍｌ）溶液に、撹拌しながら４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ(８．０ｍｍｏｌ)を加え、室温で３日間撹拌した。反応終了後、氷冷下で、２Ｎ塩酸４．０ｍｌを加えて中和後、更に水を加えて析出した固体を濾取し、減圧乾燥後、酢酸エチルに溶解して再度減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６８：３２〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール−水を加えて超音波処理後、析出した固体を濾取し、乾燥することにより、標記化合物１３１ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.98 (1H, brs), 9.11 (1H, brs), 7.69-7.64 (2H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.55-7.48 (3H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.22 (1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.96 (1H, q, J= 6.5 Hz), 1.49 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.16 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz)。
【０３９７】
（実施例４７）
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−１５７）
【化１５６】
2019014739.tif 000187
【０３９８】
参考例３３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温でトリエチルアミン０．１０ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド０．１３ｍｌ（０．６１ｍｍｏｌ）を順次加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、（ＲＳ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノール１００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２０６ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ、収率７２％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.69-7.64 (2H, m), 7.58-7.54 (2H, m), 7.47-7.42 (4H, m), 7.42-7.07 (4H, m), 6.80 (1H, brs), 6.06 (1H, q, J= 6.7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.65 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３９９】
（実施例４８）
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−１５９）
【化１５７】
2019014739.tif 000188
【０４００】
実施例４７と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２０６ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２６時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のエタノールに溶解し、水を加えて固体を析出させて濾取し、水洗後、減圧乾燥することにより、標記化合物１０９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.40 (1H, brs), 9.50 (1H, brs), 7.72-7.66 (2H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.55-7.30 (7H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.88 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.53-1.44 (5H, m), 1.16 (2H, dd, J = 6.6, 3.8 Hz)。
【０４０１】
（実施例４９）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−１６９）
【化１５８】
2019014739.tif 000189
【０４０２】
参考例３３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸２０８ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温でトリエチルアミン０．１１ｍｌ（０．７５ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．１３ｍｌ（０．６１ｍｍｏｌ）を順次加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、参考例４７と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノール１１０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２７７ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ（純度８３重量％）、収率７７％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.71-7.65 (2H, m), 7.59-7.54 (2H, m), 7.49-7.42 (4H, m), 7.23-7.08 (2H, m), 6.93 (1H, td, J = 9.9, 6.7 Hz), 6.81 (1H, brs), 6.04 (1H, q, J= 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.65 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０４０３】
（実施例５０）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−１７１）
【化１５９】
2019014739.tif 000190
【０４０４】
実施例４９にて合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２７７ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ（純度８３重量％））のイソプロピルアルコール（４ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６７時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のエタノールに溶解し、水を加えて固体を析出させて濾取し、水洗後、減圧乾燥することにより、標記化合物４３ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.41 (1H, brs), 9.47 (1H, brs), 7.72-7.66 (2H, m), 7.64-7.50 (6H, m), 7.45-7.39 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.87 (1H, q, J = 6.2 Hz), 1.56-1.40 (5H, m), 1.16-1.10 (2H, m)。
【０４０５】
（実施例５１）
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−３４６）
【化１６０】
2019014739.tif 000191
【０４０６】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２．０ｇ（４．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（東京化成社製）０．８０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン１．２ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン２．４ｇ（５．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．４６ｇ（４．０ｍｍｏｌ（純度７２重量％）、収率４２％）を橙色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５７５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.39 (1H, brs), 7.40-7.26 (10H, m), 7.23-7.16 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.06 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.73 (3H, s), 1.56-1.41 (5H, m), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
【０４０７】
（実施例５２）
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−３５０）
【化１６１】
2019014739.tif 000192
【０４０８】
実施例５１にて合成した（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１．４６ｇ（４．０ｍｍｏｌ（純度７２重量％））のイソプロピルアルコール（３０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．０ｍｌ（１６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１０時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のエタノールに溶解し、水を加えて固体を析出させて濾取し、水洗後、減圧乾燥することにより、標記化合物５８８ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ、収率５８％）を薄赤色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.34 (1H, brs), 9.40 (1H, brs), 7.45-7.25 (10H, m), 7.21-7.16 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.73 (3H, s), 1.54-1.41 (5H, m), 1.18-1.12 (2H, m)。
【０４０９】
（実施例５３）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−３５２）
【化１６２】
2019014739.tif 000193
【０４１０】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１０３ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（Ａｐｏｌｌｏ社製）４１ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．０８０ｍｌ（０．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１２０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物９８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、収率７３％）を橙色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.47 (1H, brs), 7.48-7.31 (7H, m), 7.24-7.16 (4H, m), 7.13-7.07 (1H, m), 5.95 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.06 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.75 (3H, s), 1.54-1.43 (5H, m), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０４１１】
（実施例５４）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−３５４）
【化１６３】
2019014739.tif 000194
【０４１２】
実施例５３と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル９８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．８０ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６６時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のエタノールに溶解し、水を加えて固体を析出させて濾取し、水洗後、減圧乾燥することにより、標記化合物５３ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.38 (1H, brs), 9.47 (1H, brs), 7.52-7.30 (7H, m), 7.25-7.15 (4H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.95 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.75 (3H, s), 1.58-1.41 (5H, m), 1.17-1.09 (2H, m)。
【０４１３】
（実施例５５）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−３５６）
【化１６４】
2019014739.tif 000195
【０４１４】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、ピリジン０．１８ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１１３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、アルゴン雰囲気下、室温で（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）３７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物９１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、収率７０％）を薄黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.57-7.46 (3H, m), 7.44-7.38 (3H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.0, 5.9 Hz), 7.16-7.10 (1H, m), 7.09-6.93 (4H, m), 6.81 (1H, brs), 5.86 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.80 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０４１５】
（実施例５６）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−３５８）
【化１６５】
2019014739.tif 000196
【０４１６】
実施例５５と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル８６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２ｍｌ）−テトラヒドロフラン（０．３ｍｌ）混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。さらに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５２ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.33 (1H, brs), 9.47 (1H, brs), 7.59-7.44 (1H, m), 7.44-7.39 (1H, m), 7.39-7.31 (5H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30-7.21 (1H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 7.15-7.06 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.91 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.75 (3H, s), 1.55-1.42 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.21-1.13 (2H, m)。
【０４１７】
（実施例５７）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−３６０）
【化１６６】
2019014739.tif 000197
【０４１８】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１５０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．３０ｍｌ（３．７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１８７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、アルゴン雰囲気下、室温で（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社製）５５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物７４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、収率３８％）を薄黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.56-7.46 (3H, m), 7.43-7.38 (3H, m), 7.37-7.31 (2H, m), 7.08-6.98 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.77 (1H, s), 5.86 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０４１９】
（実施例５８）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−３６２）
【化１６７】
2019014739.tif 000198
【０４２０】
実施例５７と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル７０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２．０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．６０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン２ｍｌ、及び、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で４７時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３４ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.33 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 7.45-7.30 (7H, m), 7.23-7.14 (4H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.74 (3H, s), 1.50-1.41 (5H, m), 1.20-1.12 (2H, m)。
【０４２１】
（実施例５９）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−３６４）
【化１６８】
2019014739.tif 000199
【０４２２】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＡｏＢｏ  Ｂｉｏ−ｐｈａｒｍ社製）２６ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．０５０ｍｌ（０．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン７０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物４３ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ（純度６６重量％）、収率４２％）を橙色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：６０９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.53 (1H, brs), 7.57-7.29 (9H, m), 7.21-7.18 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J= 7.9, 1.5 Hz), 6.00 (1H, q, J= 6.4 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.77 (3H, s), 1.54-1.42 (5H, m), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０４２３】
（実施例６０）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−３６６）
【化１６９】
2019014739.tif 000200
【０４２４】
実施例５９にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル４３ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ（純度６６重量％））のイソプロピルアルコール（２ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３０ｍｌ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６６時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８．５ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ、収率３５％）を薄黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 (1H, brs), 9.53 (1H, brs), 7.56-7.30 (9H, m), 7.20-7.17 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.00 (1H, q, J = 6.2 Hz), 3.77 (3H, s), 1.57-1.41 (5H, m), 1.20-1.12 (2H, m)。
【０４２５】
（実施例６１）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−３６８）
【化１７０】
2019014739.tif 000201
【０４２６】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）２５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．０５０ｍｌ（０．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン７０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５２ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ、収率７７％）を橙色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：６０９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.43 (1H, brs), 7.46-7.31 (9H, m), 7.20-7.16 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J= 7.8, 1.6 Hz), 5.74 (1H, q, J= 6.3 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.74 (3H, s), 1.51 (2H, dd, J= 6.8, 4.0 Hz), 1.49-1.39 (3H, m), 1.23 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
【０４２７】
（実施例６２）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−３７０）
【化１７１】
2019014739.tif 000202
【０４２８】
実施例６１と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル５１ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３０ｍｌ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、さらにテトラヒドロフラン１ｍｌを加えて室温で６６時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物９．６ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ、収率２０％）を薄赤色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 (1H, brs), 9.43 (1H, brs), 7.45-7.30 (9H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.74 (3H, s), 1.53-1.36 (5H, m), 1.17-1.00 (2H, m)。
【０４２９】
（実施例６３）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−３７２）
【化１７２】
2019014739.tif 000203
【０４３０】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ｏ−トリル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）４０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．０８０ｍｌ（０．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１２０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物７３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、収率５６％）を橙色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５８９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.40 (1H, brs), 7.46-7.42 (2H, m), 7.41-7.30 (4H, m), 7.23-7.13 (5H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 5.89 (1H, q, J = 6.3 Hz), 4.06 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.74 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.51 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.44 (3H, m), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０４３１】
（実施例６４）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−３７４）
【化１７３】
2019014739.tif 000204
【０４３２】
実施例６３と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル７３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．６０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６６時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のエタノールに溶解し、水を加えて固体を析出させて濾取し、水洗後、減圧乾燥することにより、標記化合物５１ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.33 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 7.44-7.29 (6H, m), 7.23-7.13 (5H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.89 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.74 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.51-1.37 (5H, m), 1.16-1.06 (2H, m)。
【０４３３】
（実施例６５）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−３９０）
【化１７４】
2019014739.tif 000205
【０４３４】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）６７ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．１０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１２０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、収率５１％）を茶色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：６１１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.45 (1H, brs), 7.50-7.31 (7H, m), 7.27-7.16 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J= 7.9, 1.6 Hz), 5.74 (1H, q, J= 6.3 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.75 (3H, s), 1.54-1.41 (5H, m), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０４３５】
（実施例６６）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−３９２）
【化１７５】
2019014739.tif 000206
【０４３６】
実施例６５と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル６９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．６０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のエタノールに溶解し、水を加えて固体を析出させて濾取し、水洗後、減圧乾燥することにより、標記化合物２２ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ、収率３３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.31 (1H, brs), 9.45 (1H, brs), 7.50-7.30 (7H, m), 7.27-7.16 (3H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.75 (3H, s), 1.56-1.36 (5H, m), 1.15-1.04 (2H, m)。
【０４３７】
（実施例６７）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−３８４）
【化１７６】
2019014739.tif 000207
【０４３８】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１００ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．１８ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１１３ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、アルゴン雰囲気下、室温で（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）４２ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ（純度６５重量％）、収率６３％）を薄黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：６１１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.54-7.47 (3H, m), 7.45-7.37 (3H, m), 7.07-6.88 (6H, m), 6.09 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０４３９】
（実施例６８）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−３８８）
【化１７７】
2019014739.tif 000208
【０４４０】
実施例６７にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル８２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ（純度６５重量％））のイソプロピルアルコール（２ｍｌ）−テトラヒドロフラン（０．３ｍｌ）混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６．５時間撹拌した。さらに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１８ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ、収率２４％）を薄黄色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５８２［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.34 (1H, brs), 9.54 (1H, brs), 7.44-7.39 (2H, m), 7.39-7.34 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.21 (3H, m), 7.21 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.91 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.76 (3H, s), 1.54-1.45 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.5, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz)。
【０４４１】
（実施例６９）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−３７６）
【化１７８】
2019014739.tif 000209
【０４４２】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１２４ｍｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．２５ｍｌ（３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１４５ｍｇ（０．３３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、アルゴン雰囲気下、室温で（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）５２ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１０３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、収率６２％）を薄黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：６１１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.60-7.47 (3H, m), 7.44-7.38 (3H, m), 7.37-7.30 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.90-6.74 (3H, m), 6.07 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.58 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０４４３】
（実施例７０）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−３７８）
【化１７９】
2019014739.tif 000210
【０４４４】
実施例６９と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１００ｍｇ（０．１６３ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌し、テトラヒドロフラン０．５ｍｌを加えて、室温で更に４３時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜４０：６０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１６ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ、収率１６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５８２［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 (1H, brs), 9.47 (1H, brs), 7.60-7.44 (1H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30-7.21 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.15-7.06 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.91 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.75 (3H, s), 1.54-1.43 (3H, m), 1.46 (2H, dd, J = 6.6, 3.8 Hz), 1.21-1.13 (2H, m)。
【０４４５】
（実施例７１）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−３９７）
【化１８０】
2019014739.tif 000211
【０４４６】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１５０ｍｇ（０．３２９ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．２７ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１７０ｍｇ（０．３９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、アルゴン雰囲気下、室温で（ＲＳ）−１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）エタノール（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２３（２０１３），４３８１−４３８７頁記載の方法に準じて合成した）７０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１８２ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、収率８８％）を薄黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：６２７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.58-7.48 (3H, m), 7.45-7.38 (3H, m), 7.36-7.27 (1H, m), 7.14-7.04 (2H, m), 6.99-6.83 (3H, m), 6.16 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０４４７】
（実施例７２）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−３９９）
【化１８１】
2019014739.tif 000212
【０４４８】
実施例７１と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１８０ｍｇ（０．２８６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（３ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８９時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロピルアルコール３ｍｌ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、更にテトラヒドロフランを溶液が均一になるまで加えて、室温で６７時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。ヘキサンを加えて減圧濃縮することにより、標記化合物３５ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ、収率２０％）を薄黄色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.36 (1H, brs), 9.60 (1H, brs), 7.53 (1H, dd, J = 8.7, 5.3 Hz), 7.45-7.29 (6H, m), 7.27-7.15 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 5.99-5.91 (1H, m), 3.77 (3H, s), 1.54-1.37 (5H, m), 1.22-1.05 (2H, m)。
【０４４９】
（実施例７３）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−３９４）
【化１８２】
2019014739.tif 000213
【０４５０】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１５０ｍｇ（０．３２９ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．３０ｍｌ（３．７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１７０ｍｇ（０．３９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、アルゴン雰囲気下、室温で（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）６９ｍｇ（０．３４４ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１７８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ（純度７６重量％）、収率８６％）を薄黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：６２７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.62-7.47 (3H, m), 7.45-7.35 (4H, m), 7.15-6.93 (4H, m), 6.84 (1H, brs), 6.18 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０４５１】
（実施例７４）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−３９６）
【化１８３】
2019014739.tif 000214
【０４５２】
実施例７３にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１７７ｍｇ（０．２１５ｍｍｏｌ（純度７６重量％））のイソプロピルアルコール（３．０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。ヘキサンを加えて減圧濃縮することにより、標記化合物４０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ、収率２６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.36 (1H, brs), 9.54 (1H, brs), 7.63-7.50 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.44-7.39 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32-7.23 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.97 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.77 (3H, s), 1.51-1.43 (5H, m), 1.20-1.12 (2H, m)。
【０４５３】
（実施例７５）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４１１）
【化１８４】
2019014739.tif 000215
【０４５４】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１２０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、参考例４８と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノール７０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．１０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１４０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｒｆ＝０．２（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））付近の画分を減圧濃縮することにより茶色油状物５７ｍｇを得た。これをイソプロピルアルコール（３ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５０ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４４時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３２ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ、収率２１％）を薄赤色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.32 (1H, brs), 9.49 (1H, brs), 7.43-7.39 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.34-7.30 (1H, m), 7.24-7.11 (4H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.02 (1H, td, J = 8.5, 2.7 Hz), 5.85 (1H, q, J = 6.1 Hz), 3.75 (3H, s), 2.27 (3H, s), 1.52-1.38 (5H, m), 1.20-1.13 (2H, m)。
【０４５５】
（実施例７６）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４０７）
【化１８５】
2019014739.tif 000216
【０４５６】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１２０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、参考例４９と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノール７０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．１０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１４０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｒｆ＝０．２（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））付近の画分を減圧濃縮することにより茶色油状物５６ｍｇを得た。これをイソプロピルアルコール（３ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４４時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２６ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ、収率１７％）を薄赤色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.34 (1H, brs), 9.42 (1H, brs), 7.44-7.30 (6H, m), 7.20-7.14 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.06-6.98 (2H, m), 5.86 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.75 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.52-1.38 (5H, m), 1.20-1.12 (2H, m)。
【０４５７】
（実施例７７）
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−４８８）
【化１８６】
2019014739.tif 000217
【０４５８】
参考例２５と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１５５ｍｇ（０．３２９ｍｍｏｌ）にトルエン（３ｍｌ）を加えて共沸脱水処理し、減圧乾燥後アルゴン雰囲気下にてトルエン３ｍｌ、ピリジン０．０８０ｍｌ（０．９９ｍｍｏｌ）、及び、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１７８ｍｇ（０．４１４ｍｍｏｌ）を順次加えた。次いで、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（東京化成社製）８２ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜４５：５５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１４６ｍｇ（０．２４７ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５９０［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ：7.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48-7.23 (10H, m), 6.72 (1H, brs), 5.84 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.62 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz) 。
【０４５９】
（実施例７８）
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４９０）
【化１８７】
2019014739.tif 000218
【０４６０】
実施例７７と同様にして合成した（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１４０ｍｇ（０．２３８ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌ（８ｍｍｏｌ）を加え、室温で９３時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に１Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７２：２８〜２５：７５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６７．６ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ、収率５１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ：7.88 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49-7.27 (10H, m), 6.76 (1H, brs), 5.84 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.71 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.35 (2H, dd, J = 7.3, 4.1 Hz) 。
【０４６１】
（実施例７９）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−４９６）
【化１８８】
2019014739.tif 000219
【０４６２】
参考例２５と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１００ｍｇ（０．２１２ｍｍｏｌ）にトルエン（２ｍｌ）を加えて共沸脱水処理し、減圧乾燥後アルゴン雰囲気下にてトルエン２ｍｌ、ピリジン０．０５５ｍｌ（０．６８ｍｍｏｌ）、及び、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１２４ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社製）５９ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で３．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜４５：５５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物７１．３ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ（純度５５重量％）、収率３０％）を黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ：7.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46-7.27 (7H, m), 7.09-7.00 (2H, m), 6.71 (1H, brs), 5.83 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.62 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz) 。
【０４６３】
（実施例８０）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４９８）
【化１８９】
2019014739.tif 000220
【０４６４】
実施例７９にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル７０ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ（純度５５重量％））のイソプロピルアルコール（２ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を加え、室温で９４時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に１Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をＸｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商品名、日本ウォーターズ（株）製）  ５．０μｍ  １９×１５０ｍｍのカラムを用いてＨＰＬＣ分取精製を行った（溶出溶媒；０．１容量％蟻酸水溶液（Ａ液）−０．１容量％蟻酸  アセトニトリル溶液（Ｂ液）、グラディエント（Ｂ液容量％）：７０％（０．００ｍｉｎ．）−９０％（６．００ｍｉｎ．））。目的物を含む画分に水を加えて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物３７ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ、収率  定量的）を黄色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.48 (1H, brs), 9.63 (1H, brs), 8.01 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.47-7.37 (4H, m), 7.30-7.23 (3H, m), 7.22-7.14 (2H, m), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.55-1.42 (5H, m), 1.19-1.12 (2H, m) 。
【０４６５】
（実施例８１）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−５００）
【化１９０】
2019014739.tif 000221
【０４６６】
参考例２５と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１００ｍｇ（０．２１２ｍｍｏｌ）にトルエン（２ｍｌ）を加えて共沸脱水処理し、減圧乾燥後アルゴン雰囲気下にてトルエン（２ｍｌ）、ピリジン０．０５５ｍｌ（０．６８ｍｍｏｌ）、及び、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１２４ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＡｏＢｏ  Ｂｉｏ−ｐｈａｒｍ社製）６６ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜４５：５５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６５．４ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ（純度９５重量％）、収率４７％）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：６２４［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ：7.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51-7.41 (4H, m), 7.38 (1H, dd, J= 7.8, 1.4 Hz), 7.35-7.23 (4H, m), 6.78 (1H, brs), 6.17 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.63 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０４６７】
（実施例８２）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−５０２）
【化１９１】
2019014739.tif 000222
【０４６８】
実施例８１にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル６２．２ｍｇ（０．０９４７ｍｍｏｌ（純度９５重量％））のイソプロピルアルコール（２ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を加え、室温で９５時間攪拌した。反応終了後、反応混合液に１Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をＸｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商品名、日本ウォーターズ（株）製）  ５．０μｍ  １９×１５０ｍｍのカラムを用いてＨＰＬＣ分取精製を行った（溶出溶媒；０．１容量％蟻酸水溶液（Ａ液）−０．１容量％蟻酸  アセトニトリル溶液（Ｂ液）  グラディエント（Ｂ液容量％）：７０％（０．００ｍｉｎ．）−９０％（６．００ｍｉｎ．））。目的物を含む画分に水を加えて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物２８．６ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ、収率５１％）を黄色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.49 (1H, brs), 9.75 (1H, brs), 8.03 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.57-7.24 (9H, m), 5.98 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.56-1.40 (5H, m), 1.19-1.13 (2H, m)。
【０４６９】
（実施例８３）
（Ｒ）−１−｛２’−アミノ−４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−５３４）
【化１９２】
2019014739.tif 000223
【０４７０】
参考例５６と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛２’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸３９．８ｍｇ（０．０６２９ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液０．４０ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に水１ｍｌを加えて減圧濃縮した。得られた残渣をＸｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商品名、日本ウォーターズ（株）製）  ５．０μｍ  １９×１５０ｍｍのカラムを用いてＨＰＬＣ分取精製を行った（溶出溶媒；０．１容量％蟻酸水溶液（Ａ液）−０．１容量％蟻酸  アセトニトリル溶液（Ｂ液）  グラディエント（Ｂ液容量％）：７０％（０．００−４．５０ｍｉｎ．）−９０％（４．５０−５．００ｍｉｎ．））。目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物１７．８ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.86 (1H, brs), 8.92 (1H, s), 7.44-7.24 (9H, m), 7.11 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.75 (2H, br s), 1.50-1.45 (5H, m), 1.15-1.12 (2H, m)。
【０４７１】
（実施例８４）
（Ｒ）−１−［４’−（５−フルオロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−４１８）
【化１９３】
2019014739.tif 000224
【０４７２】
参考例３４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸１０５ｍｇ（０．２３８ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０５０ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０６０ｍｌ（０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（東京化成社製）３３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物９８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、収率７３％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.53-7.45 (2H, m), 7.43-7.24 (8H, m), 7.15 (1H, brs), 7.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.81 (1H, brs), 5.88 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.58 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０４７３】
（実施例８５）
（Ｒ）−１−［４’−（５−フルオロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４２０）
【化１９４】
2019014739.tif 000225
【０４７４】
実施例８４と同様にして合成した（Ｒ）−１−［４’−（５−フルオロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル９８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（３．０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４２．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６９ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.37 (1H, brs), 9.39 (1H, brs), 7.45-7.24 (10H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.73 (3H, s), 1.50-1.44 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J = 6.5, 3.8 Hz)。
【０４７５】
（実施例８６）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−４２２）
【化１９５】
2019014739.tif 000226
【０４７６】
参考例３４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸７２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０４５ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０４５ｍｌ（０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（Ａｐｏｌｌｏ社製）３５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６７ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ（純度７３重量％、収率５２％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.53-7.46 (2H, m), 7.43-7.33 (4H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 7.18-7.10 (2H, m), 7.08-6.98 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.84 (1H, brs), 6.13 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.60 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０４７７】
（実施例８７）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４２４）
【化１９６】
2019014739.tif 000227
【０４７８】
実施例８６にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル６４ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ（純度７３重量％））のイソプロピルアルコール（３ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２８ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５４８［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.38 (1H, brs), 9.47 (1H, brs), 7.53-7.28 (7H, m), 7.26-7.14 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.95 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.75 (3H, s), 1.55-1.44 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz)。
【０４７９】
（実施例８８）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−４２６）
【化１９７】
2019014739.tif 000228
【０４８０】
参考例３４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸７２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０４０ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０４５ｍｌ（０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（Ａｐｏｌｌｏ社製）３５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、収率６２％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.53-7.47 (2H, m), 7.43-7.37 (3H, m), 7.35-7.27 (1H, m), 7.16-6.94 (6H, m), 6.83 (1H, brs), 5.86 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０４８１】
（実施例８９）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４２８）
【化１９８】
2019014739.tif 000229
【０４８２】
実施例８８と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル５６ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（３ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２９ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ、収率５４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５４８［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.38 (1H, brs), 9.46 (1H, brs), 7.45-7.34 (5H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.16 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.15-7.08 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.76 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.75 (3H, s), 1.52-1.41 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.5, 3.6 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz)。
【０４８３】
（実施例９０）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−４３０）
【化１９９】
2019014739.tif 000230
【０４８４】
参考例３４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸７２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０４０ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０４５ｍｌ（０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社製）３５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、収率７１％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.52-7.47 (2H, m), 7.43-7.37 (3H, m), 7.37-7.31 (2H, m), 7.14 (1H, brs), 7.06-7.00 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.79 (1H, brs), 5.86 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０４８５】
（実施例９１）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４３２）
【化２００】
2019014739.tif 000231
【０４８６】
実施例９０と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル５６ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（３．０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３４ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５４８［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）12.37 (1H, brs), 9.39 (1H, brs), 7.46-7.33 (6H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23-7.14 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.73 (3H, s), 1.55-1.37 (5H, m), 1.21-1.13 (2H, m)。
【０４８７】
（実施例９２）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−４３８）
【化２０１】
2019014739.tif 000232
【０４８８】
参考例３４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸７２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０４０ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０４５ｍｌ（０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＡｏＢｏ  Ｂｉｏ−ｐｈａｒｍ社製）３５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８４ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ（純度４３重量％）、収率３７％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.52-7.48 (2H, m), 7.43-7.17 (9H, m), 7.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.23 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０４８９】
（実施例９３）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４４２）
【化２０２】
2019014739.tif 000233
【０４９０】
実施例９２にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル８０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ（純度４３重量％））のイソプロピルアルコール（３．０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１３ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 (1H, brs), 9.55 (1H, brs), 7.60-7.28 (9H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.00 (1H, q, J = 6.1 Hz), 3.77 (3H, s), 1.55-1.39 (5H, m), 1.21-1.10 (2H, m)。
【０４９１】
（実施例９４）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−４４４）
【化２０３】
2019014739.tif 000234
【０４９２】
参考例３４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸１０６ｍｇ（０．２４１ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０５０ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０６０ｍｌ（０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）５５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１１６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、収率８１％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ−１］−。
Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.51-7.47 (2H, m), 7.42-7.38 (3H, m), 7.36-7.27 (4H, m), 7.13 (1H, brs), 7.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.80 (1H, brs), 5.84 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.2 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０４９３】
（実施例９５）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４４６）
【化２０４】
2019014739.tif 000235
【０４９４】
実施例９４と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１１４ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２．０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて超音波洗浄した後、減圧濃縮することにより、標記化合物６２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 (1H, brs), 9.43 (1H, brs), 7.46-7.29 (9H, m), 7.16 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.74 (3H, s), 1.52-1.39 (5H, m), 1.19-1.12 (2H, m)。
【０４９５】
（実施例９６）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−４４８）
【化２０５】
2019014739.tif 000236
【０４９６】
参考例３４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸８０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０４０ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０５０ｍｌ（０．２３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（ｏ−トリル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）３０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８１ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ（純度９２重量％）、収率７１％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.54-7.46 (2H, m), 7.43-7.33 (5H, m), 7.29-7.11 (3H, m), 7.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.82 (1H, brs), 6.09 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.80 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.55-1.54 (3H, m), 1.24 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０４９７】
（実施例９７）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４５０）
【化２０６】
2019014739.tif 000237
【０４９８】
実施例９６にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル７９ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ（純度９２重量％））のイソプロピルアルコール（３ｍｌ）−テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６６時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて減圧濃縮することにより、標記化合物４１ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.33 (1H, brs), 9.40 (1H, brs), 7.44-7.34 (5H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.13 (4H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.90 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.74 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.50-1.40 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz)。
【０４９９】
（実施例９８）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４６２）
【化２０７】
2019014739.tif 000238
【０５００】
参考例３４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸７３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０４０ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０４５ｍｌ（０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）３５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、Ｒｆ＝０．３（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））付近の画分を減圧濃縮することにより無色油状物６６ｍｇを得た。これをイソプロピルアルコール（３．０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて減圧濃縮することにより、標記化合物３２ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 (1H, brs), 9.46 (1H, brs), 7.50-7.30 (7H, m), 7.27-7.15 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.74 (1H, q, J= 6.3 Hz), 3.75 (3H, s), 1.52-1.40 (5H, m), 1.20-1.11 (2H, m) 。
【０５０１】
（実施例９９）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−４５６）
【化２０８】
2019014739.tif 000239
【０５０２】
参考例３４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０５０ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０６０ｍｌ（０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）４３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１０１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ（純度７１重量％）、収率５３％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.52-7.47 (2H, m), 7.43-7.35 (3H, m), 7.25-6.76 (7H, m), 6.09 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５０３】
（実施例１００）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４５８）
【化２０９】
2019014739.tif 000240
【０５０４】
実施例９９にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル９９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ（純度７１重量％））のイソプロピルアルコール（３．０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンと酢酸エチルを加えて析出した固体を濾過することにより、標記化合物１５ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ、収率２２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 (1H, brs), 9.51 (1H, brs), 7.44-7.38 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30-7.18 (3H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.91 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.76 (3H, s), 1.55-1.40 (5H, m), 1.20-1.08 (2H, m)。
【０５０５】
（実施例１０１）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４５４）
【化２１０】
2019014739.tif 000241
【０５０６】
参考例３４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０５０ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０６０ｍｌ（０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）５５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、Ｒｆ＝０．３（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））付近の画分を減圧濃縮することにより、無色油状物１４８ｍｇを得た。これをイソプロピルアルコール（２．０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４０．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて減圧濃縮することにより、標記化合物５９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、収率４４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.37 (1H, brs), 9.47 (1H, brs), 7.51 (1H, brs), 7.43-7.37 (2H, m), 7.37-7.33 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29-7.21 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.15-7.08 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.91 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.75 (3H, s), 1.57-1.38 (5H, m), 1.20-1.03 (2H, m)。
【０５０７】
（実施例１０２）
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−４６７）
【化２１１】
2019014739.tif 000242
【０５０８】
参考例３４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０５０ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０７３ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、モレキュラーシーブ  ４Ａ（粉末）（商品名、ナカライテスク（株）製）（０．１ｇ）で乾燥させた（ＲＳ）−１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）エタノール（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２３（２０１３）４３８１−４３８７頁記載の方法に準じて合成した）５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍｌ）溶液を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：５〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１０６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ（純度７５重量％）、収率６０％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：６１０［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）7.54-7.48 (2H, m), 7.45-7.36 (4H, m), 7.36-7.28 (1H, m), 7.19-7.04 (2H, m), 7.00-6.85 (3H, m), 6.16 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.84 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０５０９】
（実施例１０３）
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４６９）
【化２１２】
2019014739.tif 000243
【０５１０】
実施例１０２にて合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１０４ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ（純度７５重量％））のイソプロピルアルコール（３．０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、テトラヒドロフランを反応混合液が均一になるまで加え、室温で１５．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて、減圧濃縮することにより、標記化合物１３ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ、収率１７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５８２［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.41 (1H, brs), 9.59 (1H, brs), 7.52 (1H, dd, J = 8.8, 5.1 Hz), 7.45-7.38 (2H, m), 7.38-7.30 (4H, m), 7.23 (1H, td, J = 8.5, 3.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.95 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.77 (3H, s), 1.52-1.42 (5H, m), 1.20-1.12 (2H, m)。
【０５１１】
（実施例１０４）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４６６）
【化２１３】
2019014739.tif 000244
【０５１２】
参考例３４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０５０ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０７３ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、モレキュラーシーブ  ４Ａ（粉末）（商品名、ナカライテスク（株）製）（０．１ｇ）で乾燥させた（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍｌ）溶液を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７２：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、Ｒｆ＝０．３（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））付近の画分を減圧濃縮することにより無色油状物１７８ｍｇを得た。これをイソプロピルアルコール（２．０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて減圧濃縮することにより標記化合物４０ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ、収率３１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５８２［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.41 (1H, brs), 9.54 (1H, brs), 7.55 (1H, brs), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.44-7.39 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.23 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.97 (1H, q, J = 6.2 Hz), 3.77 (3H, s), 1.54-1.41 (5H, m), 1.20-1.11 (2H, m)。
【０５１３】
（実施例１０５）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−４７９）
【化２１４】
2019014739.tif 000245
【０５１４】
参考例３４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０５０ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０６０ｍｌ（０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、参考例４８と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノール５５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１３４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ（純度９０重量％）、収率９０％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５９１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.53-7.48 (2H, m), 7.44-7.37 (3H, m), 7.14-7.02 (4H, m), 6.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.92-6.79 (2H, m), 6.06-5.97 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５１５】
（実施例１０６）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４８１）
【化２１５】
2019014739.tif 000246
【０５１６】
実施例１０５にて合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１１４ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ（純度９０重量％））のイソプロピルアルコール（２．０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．１ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４１．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて減圧濃縮することにより、標記化合物４６ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５６２［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 (1H, brs), 9.49 (1H, brs), 7.43-7.38 (2H, m), 7.38-7.33 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24-7.11 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.02 (1H, td, J = 8.5, 2.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.85 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.75 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.50-1.38 (5H, m), 1.18-1.09 (2H, m)。
【０５１７】
（実施例１０７）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−４７５）
【化２１６】
2019014739.tif 000247
【０５１８】
参考例３４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０５０ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０６０ｍｌ（０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、参考例４９と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノール５５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１２４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、収率９２％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５９１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.52-7.47 (2H, m), 7.42-7.37 (3H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 5.9 Hz), 7.13 (1H, brs), 7.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.92-6.71 (3H, m), 6.03 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.80 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５１９】
（実施例１０８）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−４７７）
【化２１７】
2019014739.tif 000248
【０５２０】
実施例１０７と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１１４ｍｇ（０．１９３ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２．０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４２．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて、超音波洗浄した後減圧濃縮することにより、標記化合物５８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５６２［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.39 (1H, brs), 9.40 (1H, brs), 7.43-7.34 (5H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.09-6.98 (3H, m), 6.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.86 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.75 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.49-1.39 (5H, m), 1.18-1.12 (2H, m)。
【０５２１】
（実施例１０９）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−５９１）
【化２１８】
2019014739.tif 000249
【０５２２】
参考例２４と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１９８．７ｍｇ（０．４６７ｍｍｏｌ）に脱水トルエン（２ｍｌ）を加えて、共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン３ｍｌ、脱水ピリジン０．１１５ｍｌ（１．４３ｍｍｏｌ）、及び、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン２４５．０ｍｇ（０．５７０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌した。次いで、モレキュラーシーブ  ４Ａ（粉末）（商品名、ナカライテスク（株）製）（５０ｍｇ）で乾燥させた、参考例５０と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（チオフェン−３−イル）エタノール９４．１ｍｇ（０．７３４ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１ｍｌ）溶液を加え、脱水トルエン（１ｍｌ）で洗いこんだ後、７０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却して、不溶物を濾過後、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８８：１２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２１６.１ｍｇ（０．３９１ｍｍｏｌ、収率８４％）を茶色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ−，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.33 (1H, brs), 7.76-7.70 (2H, m), 7.67-7.62 (2H, m), 7.59-7.50 (3H, m), 7.48-7.40 (3H, m), 7.19 (1H, s), 7.12 (1H, brs), 5.82 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.59-1.42 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J= 6.8, 4.0 Hz), 1.24 (2H, dd, J= 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J= 7.1 Hz)。
【０５２３】
（実施例１１０）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−５９５）
【化２１９】
2019014739.tif 000250
【０５２４】
実施例１０９と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２１４．１ｍｇ（０．３８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）−イソプロピルアルコール（２ｍｌ）混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を室温で加えて、４日間室温で撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸（４ｍｌ）を加えて中和した後、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６２：３８〜１０：９０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて超音波処理を行い、濃縮乾燥することにより、標記化合物１４５.６ｍｇ（０．２７８ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ−，ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.40 (1H, brs), 9.33 (1H, brs), 7.75-7.68 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.58-7.51 (3H, m), 7.48-7.39 (3H, m), 7.19 (1H, s), 7.12 (1H, brs), 5.82 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.57-1.43 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz)。
【０５２５】
（実施例１１１）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−５９２）
【化２２０】
2019014739.tif 000251
【０５２６】
参考例２４と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル３００ｍｇ（０．７０４ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．５３ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン３４０ｍｇ（０．７９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、窒素雰囲気下、室温で参考例５３と同様にして合成した（Ｒ）−１−（チオフェン−３−イル）エタノール１０５ｍｇ（０．８１９ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３０６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、収率７９％）を茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.69-7.63 (2H, m), 7.63-7.51 (3H, m), 7.48-7.40 (4H, m), 7.31 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 7.28-7.26 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 6.72 (1H, s), 5.99 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.64 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５２７】
（実施例１１２）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−５９６）
【化２２１】
2019014739.tif 000252
【０５２８】
実施例１１１と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル３０４ｍｇ（０．５５１ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４２．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜１０：９０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン（１０ｍｌ）と酢酸エチル（３ｍｌ）を加えて析出した白色固体を濾過し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１（Ｖ／Ｖ））混合溶液で洗浄した。母液と洗浄液を減圧濃縮することにより、標記化合物６５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、収率２３％、光学純度９２％ｅｅ）を白色固体として得た。
光学純度分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（商品名、（株）ダイセル製）
サイズ：０．４６ｃｍＩ.Ｄ.×２５ｃｍＬ．
移動相：メタノール／アセトニトリル／酢酸＝９０／１０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
流速  ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度  ：４０℃
波長  ：２５４ｎｍ
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.37 (1H, brs), 9.33 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.58-7.50 (3H, m), 7.48-7.37 (3H, m), 7.25-7.07 (2H, m), 5.82 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.56-1.44 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.19-1.16 (2H, m)。
【０５２９】
（実施例１１３）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−７７９）
【化２２２】
2019014739.tif 000253
【０５３０】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル３００ｍｇ（０．６５８ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．５３２ｍｌ（６．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（６．０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン３４０ｍｇ（０．７９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、参考例５０と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（チオフェン−３−イル）エタノール１０５ｍｇ（０．８１９ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、Ｒｆ＝０．３（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））付近の画分を減圧濃縮することにより薄黄色油状物１９９ｍｇを得た。これにイソプロピルアルコール（４．０ｍｌ）、及び、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、更に、テトラヒドロフランを反応混合液が均一になるまで加え、室温で４７時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて減圧濃縮することにより、標記化合物６６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、収率３５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.41 (1H, brs), 9.35 (1H, brs), 7.52 (1H, dd, J = 4.8, 2.9 Hz), 7.45-7.39 (3H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, brs), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.14-7.10 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 5.83 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.74 (3H, s), 1.55-1.46 (3H, m), 1.46 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.7, 3.9 Hz)。
【０５３１】
（実施例１１４）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−７７６）
【化２２３】
2019014739.tif 000254
【０５３２】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル４９９．７ｍｇ（１．０９６ｍｍｏｌ）に脱水トルエン（５ｍｌ）を加えて、共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン１０ｍｌ、脱水ピリジン０．４４２ｍｌ（５．４９ｍｍｏｌ）、及び、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン５７７．０ｍｇ（１．３４２ｍｍｏｌ）を順次加えて、室温で５分間撹拌後、参考例５３と同様にして合成した（Ｒ）−１−（チオフェン−３−イル）エタノール２２２．０ｍｇ（１．７３２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却して、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜７８：２２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物４３８．９ｍｇ（０．７５４ｍｍｏｌ、収率６９％)を薄黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.36 (1H, brs), 7.52 (1H, dd, J = 4.8, 2.9 Hz), 7.47-7.42 (3H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.35 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.20 (1H, brs), 7.18 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.14-7.09 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 5.83 (1H, q, J = 6.3 Hz), 4.05 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.74 (3H, s), 1.55-1.45 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
【０５３３】
（実施例１１５）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−７８０）
【化２２４】
2019014739.tif 000255
【０５３４】
実施例１１４と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル４３５．９ｍｇ（０．７４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）−イソプロピルアルコール（５ｍｌ）混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．０ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）を追加して、室温で２４時間撹拌した。更に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）とイソプロピルアルコール（２ｍｌ）を追加して、室温で２４時間撹拌後、４０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、氷冷下で、１Ｎ塩酸１２ｍｌを加えて中和した後、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７２：２８〜１０：９０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて超音波処理を行い、析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥することにより、標記化合物２８０．９ｍｇ（０．５０７ｍｍｏｌ、収率６８％、光学純度８５．２％ｅｅ）を白色固体として得た。
光学純度分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（商品名、（株）ダイセル製）
サイズ：０．４６ｃｍＩ.Ｄ.×２５ｃｍＬ．
移動相：メタノール／アセトニトリル／酢酸＝９０／１０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
流速  ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度  ：４０℃
波長  ：２５４ｎｍ
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 (1H, brs), 9.35 (1H, brs), 7.52 (1H, dd, J = 4.8, 2.9 Hz), 7.47-7.40 (3H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, brs), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.14-7.08 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 5.83 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.74 (3H, s), 1.56-1.44 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J= 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J= 6.8, 4.0 Hz)。
【０５３５】
（実施例１１６）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−６０１）
【化２２５】
2019014739.tif 000256
【０５３６】
参考例２４と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２００．０ｍｇ（０．４７０ｍｍｏｌ）に脱水トルエン（２ｍｌ）を加えて、共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン３ｍｌ、脱水ピリジン０．１１５ｍｌ（１．４３ｍｍｏｌ）、及び、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン２４２．０ｍｇ（０．５６３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌後、モレキュラーシーブ  ４Ａ（粉末）（商品名、ナカライテスク（株）製）（１００ｍｇ）で乾燥させた、参考例３９と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタノール１００．４ｍｇ（０．７０６ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１ｍｌ）溶液を加え、脱水トルエン（１ｍｌ）で洗いこんだ後、７０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却して、不溶物を濾過後、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８８：１２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２２９.７ｍｇ（０．４０６ｍｍｏｌ、収率８６％)を茶色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ−，ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.34 (1H, brs), 7.75-7.69 (2H, m), 7.67-7.61 (2H, m), 7.58-7.52 (2H, m), 7.49-7.39 (3H, m), 7.18 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.17 (3H, s), 1.58-1.46 (3H, m), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５３７】
（実施例１１７）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−６０５）
【化２２６】
2019014739.tif 000257
【０５３８】
実施例１１６と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２２６．７ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）−イソプロピルアルコール（２ｍｌ）混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を室温で加えて、室温で４日間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸４ｍｌを加えて中和した後、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６２：３８〜１０：９０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１５４.１ｍｇ（０．２８６ｍｍｏｌ、収率７２％)を薄赤色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ−，ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.44 (1H, brs), 9.34 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.48-7.39 (3H, m), 7.18 (1H, brs), 7.17-7.14 (1H, m), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 2.17 (3H, s), 1.58-1.45 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。
【０５３９】
（実施例１１８）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−６０２）
【化２２７】
2019014739.tif 000258
【０５４０】
参考例２４と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル５５０ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）、ピリジン０．５５ｍｌ（６．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン６７０ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、モレキュラーシーブ  ４Ａ（粉末）（商品名、ナカライテスク（株）製）（０．３ｇ）で乾燥させた、参考例５４と同様にして合成した（Ｒ）−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタノ−ル２２０ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと２Ｎ塩酸を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６４４ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ、収率８８％）を橙色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.34 (1H, brs), 7.75-7.69 (2H, m), 7.67-7.62 (2H, m), 7.58-7.52 (2H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.21-7.12 (2H, m), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.17 (3H, s), 1.61-1.42 (3H, m), 1.52 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５４１】
（実施例１１９）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−６０６）
【化２２８】
2019014739.tif 000259
【０５４２】
実施例１１８と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル６４４ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。次いで、４０℃で８時間攪拌し、更に室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン１０ｍｌと酢酸エチル６ｍｌを加えて析出した固体を濾過し、ヘキサン−酢酸エチル（５：３（Ｖ／Ｖ））混合溶液で洗浄した。母液と洗浄液を減圧濃縮し得られた残渣にアセトニトリル８ｍｌ、水４ｍｌ、及び、テトラヒドロフラン３ｍｌを加えて、凍結乾燥することにより、標記化合物１２５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、収率２０％、光学純度８７％ｅｅ）を白色泡状物として得た。
光学純度分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（商品名、（株）ダイセル製）
サイズ：０．４６ｃｍＩ.Ｄ.×２５ｃｍＬ．
移動相：メタノール／アセトニトリル／酢酸＝９０／１０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
流速  ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度  ：４０℃
波長  ：２５４ｎｍ
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.37 (1H, brs), 9.34 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.60 (2H, m), 7.58-7.51 (2H, m), 7.48-7.38 (3H, m), 7.22-7.11 (2H, m), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 2.17 (3H, s), 1.61-1.46 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz)。
【０５４３】
（実施例１２０）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−７８１）
【化２２９】
2019014739.tif 000260
【０５４４】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１０１．８ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）に脱水トルエン（１ｍｌ）を加えて、共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン１ｍｌ、脱水ピリジン０．０９０ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）、及び、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１１７．０ｍｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）を順次加えて、室温で５分間撹拌後、モレキュラーシーブ  ４Ａ（粉末）（商品名、ナカライテスク（株）製）（５０ｍｇ）で乾燥させた、参考例３９と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタノール４９．０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１ｍｌ）溶液を加え、脱水トルエン（１ｍｌ）で洗いこんだ後、７０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却して、不溶物を濾過後、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８４：１６（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５７．２ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ、収率４３％)を薄黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ−，ｍ／ｚ）：５９４［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.35 (1H, brs), 7.47-7.41 (3H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.34 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.19 (1H, brs), 7.18 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 5.76 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.75 (3H, s), 2.16 (3H, brs), 1.62-1.40 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５４５】
（実施例１２１）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−７８３）
【化２３０】
2019014739.tif 000261
【０５４６】
実施例１２０と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル５５．８ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）−イソプロピルアルコール（２ｍｌ）混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３日間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸２ｍｌを加えて中和した後、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＸｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商品名、日本ウォーターズ（株）製）  ５．０μｍ  １９×１５０ｍｍのカラムを用いてＨＰＬＣ分取精製を行った（溶出溶媒；０．１容量％蟻酸水溶液（Ａ液）−０．１容量％蟻酸  アセトニトリル溶液（Ｂ液）、グラディエント（Ｂ液容量％）：８０％（０．００ｍｉｎ．）−８０％（０．８０ｍｉｎ．）−９０％（７．００ｍｉｎ．）−９０％（１２．００ｍｉｎ．））。目的物を含む画分に水を加えて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物３６．９ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ−，ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.44 (1H, brs), 9.36 (1H, brs), 7.47-7.39 (3H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.15 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.76 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.75 (3H, s), 2.16 (3H, brs), 1.57-1.43 (3H, m), 1.45 (2H, dd, J = 6.5, 3.8 Hz), 1.15 (2H, dd, J = 6.0, 3.8 Hz)。
【０５４７】
（実施例１２２）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−７８９）
【化２３１】
2019014739.tif 000262
【０５４８】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１５０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、ピリジン０．２７ｍｌ（３．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１７０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、モレキュラーシーブ  ４Ａ（粉末）（商品名、ナカライテスク（株）製）（０．１ｇ）で乾燥させた、参考例４０と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エタノール５４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１ｍｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１８６ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ（純度８６重量％）、収率７９％）を薄黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.58 (1H, brs), 7.52-7.46 (2H, m), 7.42-7.37 (3H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 7.17-7.14 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.80 (1H, brs), 5.98 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.66-1.60 (5H, m), 1.23 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５４９】
（実施例１２３）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−７９１）
【化２３２】
2019014739.tif 000263
【０５５０】
実施例１２２にて合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１８２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ（純度８６重量％））のイソプロピルアルコール（３ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、更にテトラヒドロフランを反応混合液が均一になるまで加えた後、室温で６７時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて減圧濃縮することにより、標記化合物２２ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５８６［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.42 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 7.75-7.56 (2H, m), 7.46-7.39 (2H, m), 7.38-7.33 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24-7.15 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.76 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.77 (3H, s), 1.62-1.38 (5H, m), 1.20-1.07 (2H, m)。
【０５５１】
（実施例１２４）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［（１−（イソチアゾ−ル−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−６２１）
【化２３３】
2019014739.tif 000264
【０５５２】
参考例３７と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸８９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．１８ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１１５ｍｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、参考例５１と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（イソチアゾール−３−イル）エタノ−ル２９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２．０時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと２Ｎ塩酸を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣をエタノールに溶解させた後、水を加えて析出した固体を濾取し、水洗後、減圧乾燥することにより、標記化合物６．７ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ、収率５．７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：12.33 (1H, brs), 9.45 (1H, brs), 9.06 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.75-7.69 (2H, m), 7.67-7.60 (2H, m), 7.60-7.54 (2H, m), 7.47-7.40 (2H, m), 7.35 (1H, brs), 7.20 (1H, s), 5.88 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.62-1.51 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.7, 4.0 Hz)。
【０５５３】
（実施例１２５）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（イソチアゾール−４−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−６２５）
【化２３４】
2019014739.tif 000265
【０５５４】
参考例３７と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸１０５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を脱水トルエンで共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、ピリジン０．２２ｍｌ（２．７ｍｍｏｌ）、及び、トルエン５ｍｌを加えた後、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１３７．５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、参考例４１と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（イソチアゾール−４−イル）エタノール４５．１ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランに溶解し、不溶物を濾過後、ジエチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物４０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ、収率２９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.38 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 8.97 (1H, brs), 8.60 (1H, brs), 7.73-7.68 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.56-7.51 (2H, m), 7.45-7.39 (2H, m), 7.20 (1H, s), 5.94 (1H, q, J = 5.9 Hz), 1.66-1.50 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.6, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.6, 3.8 Hz)。
【０５５５】
（実施例１２６）
（ＲＳ）−１−（４−｛５−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−６９１）
【化２３５】
2019014739.tif 000266
【０５５６】
参考例２９と同様にして合成した１−｛４−［５−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２０２．５ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）に脱水トルエン（２ｍｌ）を加えて、共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン３ｍｌ、脱水ピリジン０．３８ｍｌ（４．７ｍｍｏｌ）、及び、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン２５５．０ ｍｇ（０．５９３ｍｍｏｌ）を順次加えて、室温で２０分間撹拌後、モレキュラーシーブ  ４Ａ（粉末）（商品名、ナカライテスク（株）製）（１００ｍｇ）で乾燥させた、参考例５０と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（チオフェン−３−イル）エタノール９１．０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１ｍｌ）溶液を加え、脱水トルエン（１ｍｌ）で洗いこんだ後、７０℃で４時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却して、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２２３．４ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ（純度９１重量％）、収率７７％)を橙色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ−，ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.52 (1H, brs), 8.75 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.09-8.04 (2H, m), 8.02 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 4.8, 3.0 Hz), 7.49-7.43 (3H, m), 7.27 (1H, brs), 7.16-7.08 (1H, m), 5.82 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.57-1.46 (3H, m), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.25 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５５７】
（実施例１２７）
（ＲＳ）−１−（４−｛５−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−６９３）
【化２３６】
2019014739.tif 000267
【０５５８】
実施例１２６にて合成した（ＲＳ）−１−（４−｛５−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２１８．８ｍｇ（０．３５９ｍｍｏｌ（純度９１重量％））のイソプロピルアルコール（４．０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌後、３５℃で６時間加熱撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸（４．０ｍｌ）を加えて中和した後、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＸｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商品名、日本ウォーターズ（株）製）  ５．０μｍ  １９×１５０ｍｍのカラムを用いてＨＰＬＣ分取精製を行った（溶出溶媒；０．１容量％蟻酸水溶液（Ａ液）−０．１容量％蟻酸  アセトニトリル溶液（Ｂ液）グラディエント（Ｂ液容量％）：７０％（０．００ｍｉｎ．）−７０％（０．８０ｍｉｎ．）−９０％（７．００ｍｉｎ．）−９０％（１２．００ｍｉｎ．））。目的物を含む画分に水を加えて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物１３２．４ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.44 (1H, brs), 9.50 (1H, brs), 8.75 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.06-8.02 (2H, m), 8.00 (1H, dd, J= 8.4, 0.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J= 8.4, 2.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J= 4.9, 3.0 Hz), 7.48-7.41 (3H, m), 7.27 (1H, brs), 7.12 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.82 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.59-1.44 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.5, 3.9 Hz)。
【０５５９】
（実施例１２８）
（ＲＳ）−１−（４−｛５−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−６９５）
【化２３７】
2019014739.tif 000268
【０５６０】
参考例２９と同様にして合成した１−｛４−［５−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２００．８ｍｇ（０．４７０ｍｍｏｌ）に脱水トルエン（２ｍｌ）を加えて、共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン６ｍｌ、脱水ピリジン０．３８ｍｌ（４．７ｍｍｏｌ）、及び、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン２６５．０ｍｇ（０．６１６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０分間撹拌後、モレキュラーシーブ  ４Ａ（粉末）（商品名、ナカライテスク（株）製）（１００ｍｇ）で乾燥させた、参考例３９と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタノール１００．０ｍｇ（０．７０３ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１ｍｌ）溶液を加え、脱水トルエン（１ｍｌ）で洗いこんだ後、７０℃で４時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却して、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２３４．９ｍｇ（０．３５８ｍｍｏｌ（純度８６重量％）、収率７６％)を橙色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ−，ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.52 (1H, brs), 8.74 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.08-8.04 (2H, m), 8.02 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.50-7.41 (3H, m), 7.27 (1H, brs), 7.15 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.74 (1H, q, J= 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.18-2.13 (3H, m), 1.59-1.44 (3H, m), 1.52 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.25 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５６１】
（実施例１２９）
（ＲＳ）−１−（４−｛５−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−６９７）
【化２３８】
2019014739.tif 000269
【０５６２】
実施例１２８にて合成した（ＲＳ）−１−（４−｛５−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２３０．３ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ（純度８６重量％））のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）とイソプロピルアルコール（４．０ｍｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸４．０ｍｌを加えて中和した後、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＸｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商品名、日本ウォーターズ（株）製）  ５．０μｍ  １９×１５０ｍｍのカラムを用いてＨＰＬＣ分取精製を行った（溶出溶媒；０．１容量％蟻酸水溶液（Ａ液）−０．１容量％蟻酸  アセトニトリル溶液（Ｂ液）  グラディエント（Ｂ液容量％）：７０％（０．００ｍｉｎ．）−７０％（０．８０ｍｉｎ．）−９０％（７．００ｍｉｎ．）−９０％（１２．００ｍｉｎ．））。目的物を含む画分に水を加えて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物１５１．５ｍｇ（０．２８１ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.42 (1H, brs), 9.51 (1H, brs), 8.74 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 8.06-8.02 (2H, m), 8.00 (1H, dd, J= 8.4, 0.6 Hz), 7.90 (1H, dd, J= 8.3, 2.4 Hz), 7.48-7.42 (3H, m), 7.26 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.4 Hz), 2.16 (3H, s), 1.57-1.45 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz)。
【０５６３】
（実施例１３０）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−６３５）
【化２３９】
2019014739.tif 000270
【０５６４】
参考例３３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸２０１．９ｍｇ（０．４９２ｍｍｏｌ）に脱水トルエン（２ｍｌ）を加えて共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン４ｍｌ、トリエチルアミン０．０８１ｍｌ（０．５８ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．１２６ｍｌ（０．５９０ｍｍｏｌ）を順次加えて、室温で１時間撹拌した。次いで、参考例５０と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（チオフェン−３−イル）エタノール９４．０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却し水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７４：２６（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１５５．７ｍｇ（０．２９１ｍｍｏｌ、収率５９％）を薄黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ−，ｍ／ｚ）：５３４［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.29 (1H, brs), 7.73-7.69 (2H, m), 7.66-7.62 (2H, m), 7.57-7.51 (3H, m), 7.45-7.40 (3H, m), 7.15-7.09 (1H, m), 6.83 (1H, brs), 5.82 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.53-1.47 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J= 6.9, 3.9 Hz), 1.23 (2H, dd, J= 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J= 7.1 Hz)。
【０５６５】
（実施例１３１）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−６３９）
【化２４０】
2019014739.tif 000271
【０５６６】
実施例１３０と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１５３．９ｍｇ（０．２８７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５．０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２７時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸４．０ｍｌを加えて中和した後、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７２：２８〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣に少量のエタノールと水を加え超音波処理を行い析出した固体を濾取し、水洗後、減圧乾燥することにより、標記化合物１０２．７ｍｇ（０．２０２ｍｍｏｌ、収率７０％)を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ−，ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.36 (1H, brs), 9.30 (1H, brs), 7.74-7.67 (2H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 7.56-7.51 (3H, m), 7.48-7.38 (3H, m), 7.17-7.07 (1H, m), 6.83 (1H, brs), 5.82 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.60-1.41 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J = 7.0, 3.8 Hz)。
【０５６７】
（実施例１３２）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−６３６）
【化２４１】
2019014739.tif 000272
【０５６８】
参考例３３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸５１３．９ｍｇ（１．２５２ｍｍｏｌ）に脱水トルエン（５ｍｌ）を加えて、共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン８ｍｌ、トリエチルアミン０．２０３ｍｌ（１．４６ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．３１５ｍｌ （１．４６ｍｍｏｌ）を順次加えて、室温で５０分撹拌した。次いで、モレキュラーシーブ  ４Ａ（粉末）（商品名、ナカライテスク（株）製）（２５０ｍｇ）で乾燥させた、参考例５３と同様にして合成した（Ｒ）−１−（チオフェン−３−イル）エタノール２４９．５ｍｇ（１．９４６ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１ｍｌ）溶液を加え、脱水トルエン（１ｍｌ）で洗いこんだ後、７０℃で２．２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却し、不溶物を濾過して、水と酢酸エチルと少量の飽和食塩水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７４：２６（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６４８．３ｍｇ（１．２１０ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５３４［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.31 (1H, brs), 7.73-7.69 (2H, m), 7.66-7.62 (2H, m), 7.57-7.51 (3H, m), 7.46-7.40 (3H, m), 7.16-7.09 (1H, m), 6.84 (1H, brs), 5.82 (1H, q, J= 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.58-1.45 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J= 6.9, 3.9 Hz), 1.23 (2H, dd, J= 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J= 7.1 Hz)。
【０５６９】
（実施例１３３）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−６４０）
【化２４２】
2019014739.tif 000273
【０５７０】
実施例１３２と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル６４５．３ｍｇ（１．２０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液に、撹拌しながらイソプロピルアルコール５．０ｍｌを加え、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６．０ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２７時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸１２ｍｌを加えて中和した後、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７２：２８〜１０：９０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣にヘキサンを加え超音波処理を行い、析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥することにより、標記化合物４５５．０ｍｇ（０．８９６ｍｍｏｌ、収率７４％、光学純度８６．０％ｅｅ)を白色固体として得た。
光学純度分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（商品名、（株）ダイセル製）
サイズ：０．４６ｃｍＩ.Ｄ.×２５ｃｍＬ．
移動相：メタノール／アセトニトリル／酢酸＝９０／１０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
流速  ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度  ：４０℃
波長  ：２５４ｎｍ
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.37 (1H, brs), 9.32 (1H, brs), 7.72-7.68 (2H, m), 7.64-7.60 (2H, m), 7.56-7.51 (3H, m), 7.47-7.40 (3H, m), 7.17-7.08 (1H, m), 6.84 (1H, brs), 5.82 (1H, q, J= 6.5 Hz), 1.54-1.46 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz)。
【０５７１】
（実施例１３４）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−８１１）
【化２４３】
2019014739.tif 000274
【０５７２】
参考例３４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸７４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０４０ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０５０ｍｌ（０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、参考例５０と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（チオフェン−３−イル）エタノール４０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、Ｒｆ＝０．３（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））付近の画分を減圧濃縮することにより、無色油状物を９７ｍｇ得た。これをイソプロピルアルコール（３ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６６時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄することにより標記化合物２６ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ、収率２７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ＋，ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.38 (1H, brs), 9.31 (1H, brs), 7.52 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 7.46-7.39 (3H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.14-7.10 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.84 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.74 (3H, s), 1.54-1.44 (3H, m), 1.46 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz)。
【０５７３】
（実施例１３５）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−６４５）
【化２４４】
2019014739.tif 000275
【０５７４】
参考例３３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸２０８ｍｇ（０．５０７ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．１０５ｍｌ（０．７５３ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．１３ｍｌ（０．６１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、参考例３９と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタノール８６ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２１２ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.68-7.61 (2H, m), 7.59-7.52 (2H, m), 7.47-7.40 (4H, m), 7.29-7.11 (2H, m), 6.94 (1H, dq, J = 3.3, 0.9 Hz), 6.75 (1H, brs), 5.93 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.25 (3H, d, J = 0.9 Hz), 1.64 (2H, dd, J = 7.2, 4.1 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.2, 4.2 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５７５】
（実施例１３６）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−６４９）
【化２４５】
2019014739.tif 000276
【０５７６】
実施例１３５と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２１０ｍｇ（０．３８２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６２時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に１Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールに懸濁させて、水に注加して得られた固体を濾過し、水洗後、減圧乾燥することにより、標記化合物１２１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５２０［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.37 (1H, brs), 9.33 (1H, s), 7.73-7.66 (2H, m), 7.65-7.58 (2H, m), 7.57-7.50 (2H, m), 7.49-7.37 (3H, m), 7.17-7.13 (1H, m), 6.83 (1H, brs), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 2.17 (3H, brs), 1.57-1.43 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.7, 3.9 Hz)。
【０５７７】
（実施例１３７）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−６４６）
【化２４６】
2019014739.tif 000277
【０５７８】
参考例３３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸４５６ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．２４ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．２９ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、モレキュラーシーブ  ４Ａ（粉末）（商品名、ナカライテスク（株）製）（０．３ｇ）で乾燥させた、参考例５４と同様にして合成した（Ｒ）−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタノール１９０ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を加えて、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５７０ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ、収率９３％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５４８［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.31 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.57-7.40 (5H, m), 7.17-7.13 (1H, m), 6.83 (1H, brs), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.17 (3H, brs), 1.60-1.43 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５７９】
（実施例１３８）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−６５０）
【化２４７】
2019014739.tif 000278
【０５８０】
実施例１３７と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル５６５ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１２ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．０ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で９１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に１Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。次いで、ヘキサン６ｍｌ、酢酸エチル１２ｍｌを加えて、５０℃で加温した後、冷却して析出した固体を濾過し、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０（Ｖ／Ｖ））混合溶液で洗浄した。母液と洗浄液を減圧濃縮して、得られた残渣にアセトニトリル８ｍｌ、水４ｍｌ、及び、テトラヒドロフラン３ｍｌを加えて、凍結乾燥することにより、標記化合物１９３ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、収率３６％、光学純度８７％ｅｅ）を白色固体として得た。
光学純度分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（商品名、（株）ダイセル製）
サイズ：０．４６ｃｍＩ.Ｄ.×２５ｃｍＬ．
移動相：メタノール／アセトニトリル／酢酸＝９０／１０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
流速  ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度  ：４０℃
波長  ：２５４ｎｍ
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５２０［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.38 (1H, brs), 9.33 (1H, brs), 7.73-7.67 (2H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 7.57-7.50 (2H, m), 7.49-7.38 (3H, m), 7.19-7.12 (1H, m), 6.83 (1H, brs), 5.74 (1H, q, J = 6.4 Hz), 2.17 (3H, brs), 1.59-1.44 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０５８１】
また、標記化合物は、次のようにしても合成した。
【０５８２】
実施例１３６と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸９４．０ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）を用いて、下記の分離条件で保持時間７．３９分の画分を減圧濃縮後、水（５ｍｌ）とアセトニトリル（５ｍｌ）を加えて凍結乾燥することにより、白色泡状物３８．０ｍｇ（０．０７２９ｍｍｏｌ、回収率８１％、光学純度１００％ｅｅ）を得た。同様に、保持時間１１．１分の画分より、白色泡状物３９．１ｍｇ（０．０７５０ｍｍｏｌ、回収率８３％、光学純度９９．７％ｅｅ）を得た。
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸標品との比較により、保持時間７．３９分の画分をＲ体、１１．１分の画分をＳ体と同定した。
光学純度分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（商品名、（株）ダイセル製）
サイズ：０．４６ｃｍＩ.Ｄ.×２５ｃｍＬ．
移動相：メタノール／アセトニトリル／酢酸＝９０／１０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
流速  ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度  ：４０℃
波長  ：３０５ｎｍ
【０５８３】
（実施例１３９）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（２−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−６５９）
【化２４８】
2019014739.tif 000279
【０５８４】
参考例３３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸２０８ｍｇ（０．５０７ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．１０５ｍｌ（０．７５３ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．１３０ｍｌ（０．６１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、参考例５２と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（２−メチルチオフェン−３−イル）エタノール８６ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１４６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、収率５２％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.69-7.61 (2H, m), 7.59-7.50 (2H, m), 7.49-7.40 (4H, m), 7.16 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.70 (1H, brs), 5.97 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.64 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.56 (3H, d, J = 5.8 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５８５】
（実施例１４０）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（２−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−６６１）
【化２４９】
2019014739.tif 000280
【０５８６】
実施例１３９と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（２−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１４２ｍｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６６時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に１Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣に塩化メチレン、メタノールを加えて析出した固体を濾過することにより、標記化合物７６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５２０［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.36 (1H, brs), 9.27 (1H, brs), 7.71-7.65 (2H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 7.53-7.47 (2H, m), 7.46-7.39 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.08-6.96 (1H, m), 6.84-6.76 (1H, m), 5.80 (1H, q, J = 6.6 Hz), 2.39 (3H, s), 1.53-1.39 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz)。
【０５８７】
（実施例１４１）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−８１３）
【化２５０】
2019014739.tif 000281
【０５８８】
参考例３４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸７４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０４０ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０５０ｍｌ（０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、参考例３９と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタノール４０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物９７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、収率  定量的）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.50-7.46 (2H, m), 7.42-7.35 (3H, m), 7.25-7.12 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.96-6.90 (2H, m), 6.79 (1H, brs), 5.93 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.80 (3H, s), 2.25 (3H, d, J = 0.9 Hz), 1.65-1.59 (5H, m), 1.28-1.21 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０５８９】
（実施例１４２）
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−８１５）
【化２５１】
2019014739.tif 000282
【０５９０】
実施例１４１と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル９５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（３ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。次いで、テトラヒドロフランを反応混合液が均一になるまで加えて、更に室温で７２時間攪拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物４９ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ、収率５４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.35 (1H, brs), 9.33 (1H, brs), 7.44-7.39 (3H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.16-7.13 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.84 (1H, brs), 5.76 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.75 (3H, s), 2.16 (3H, brs), 1.54-1.43 (3H, m), 1.46 (2H, dd, J = 6.5, 3.7 Hz), 1.18-1.11 (2H, m)。
【０５９１】
（実施例１４３）
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−６５５）
【化２５２】
2019014739.tif 000283
【０５９２】
参考例３３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸２０８ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．１１ｍｌ（０．７５ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．１３ｍｌ（０．６１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、参考例４０と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エタノール８６ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１５９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、収率５５％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.69-7.61 (2H, m), 7.58-7.51 (2H, m), 7.49-7.41 (4H, m), 7.29-7.26 (1H, m), 7.22-7.12 (2H, m), 6.76 (1H, brs), 5.97 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.64 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５９３】
（実施例１４４）
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−６５７）
【化２５３】
2019014739.tif 000284
【０５９４】
実施例１４３と同様にして合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１５９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６７時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に１Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にエタノールを加えて懸濁させた溶液を水に加え、析出した固体を濾過し、水洗した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層を２Ｎ塩酸で酸性にした後、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンと塩化メチレンを加えて超音波処理を行った後、減圧濃縮することにより、標記化合物８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、収率６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.33 (1H, brs), 9.36 (1H, brs), 7.73-7.68 (2H, m), 7.66-7.61 (4H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.47-7.37 (2H, m), 6.82 (1H, brs), 5.75 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.60-1.46 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。
【０５９５】
（実施例１４５）
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−８２１）
【化２５４】
2019014739.tif 000285
【０５９６】
参考例３４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸１４０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０７０ｍｌ（０．５０ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０９０ｍｌ（０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、参考例４０と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エタノール５１ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１８１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ（純度９３重量％）、収率８７％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５９９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.52-7.47 (2H, m), 7.42-7.35 (3H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 7.23-7.13 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.82 (1H, brs), 5.98 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.66-1.60 (5H, m), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０５９７】
（実施例１４６）
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−８２３）
【化２５５】
2019014739.tif 000286
【０５９８】
実施例１４５にて合成した（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１７９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ（純度９３重量％））のイソプロピルアルコール（３ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて減圧濃縮することにより、標記化合物７０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、収率４４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.38 (1H, brs), 9.40 (1H, brs), 7.74-7.57 (2H, m), 7.45-7.39 (2H, m), 7.39-7.34 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 6.84 (1H, brs), 5.77 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.77 (3H, s), 1.61-1.44 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.19-1.16 (2H, m)。
【０５９９】
（実施例１４７）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−６２８）
【化２５６】
2019014739.tif 000287
【０６００】
参考例２４と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（チオフェン−２−イル）エタノール（Ａｌｆａ  Ａｅｓｅｒ社製）５０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．０６０ｍｌ（０．７４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１３０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１０６ｍｇ（０．１７７ｍｍｏｌ（純度９２重量％）、収率７５％）を茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.38 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.57-7.49 (3H, m), 7.46-7.40 (2H, m), 7.22-7.07 (2H, m), 7.04-6.98 (1H, m), 6.00 (1H, q, J= 6.3 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.66-1.53 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J= 6.8, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J= 7.0, 4.0 Hz), 1.11 (3H, t, J= 7.1 Hz)。
【０６０１】
（実施例１４８）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−６３０）
【化２５７】
2019014739.tif 000288
【０６０２】
実施例１４７にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１０６ｍｇ（０．１７７ｍｍｏｌ（純度９２重量％））のイソプロピルアルコール（１．５ｍｌ）−テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間撹拌し、次いで、４０℃で８時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に１Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６６：３４〜２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣に、アセトニトリル２ｍｌ、水１ｍｌ、及び、テトラヒドロフラン１ｍｌを加えて溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物３８ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ、収率４１％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.40 (1H, brs), 9.38 (1H, brs), 7.74-7.66 (2H, m), 7.66-7.58 (2H, m), 7.58-7.48 (3H, m), 7.46-7.39 (2H, m), 7.22-7.07 (2H, m), 7.05-6.97 (1H, m), 6.00 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.71-1.52 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.6, 3.8 Hz)。
【０６０３】
（実施例１４９）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−８０６）
【化２５８】
2019014739.tif 000289
【０６０４】
参考例３０と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（チオフェン−２−イル）エタノール（Ａｌｆａ  Ａｅｓｅｒ社製）５０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．０６０ｍｌ（０．７４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１２０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１３７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ（純度６５重量％）、収率６９％）を茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.41 (1H, brs), 7.50 (1H, dd, J = 5.0, 0.9 Hz), 7.46-7.41 (2H, m), 7.39-7.31 (3H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 7.13-7.07 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 4.9, 3.6 Hz), 6.02 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.72 (3H, s), 1.64-1.53 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６０５】
（実施例１５０）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−８０８）
【化２５９】
2019014739.tif 000290
【０６０６】
実施例１４９にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１３７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ（純度６５重量％））のイソプロピルアルコール（１．５ｍｌ）−テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．００ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間撹拌し、次いで、４０℃で８時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に１Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６６：３４〜１７：８３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル２ｍｌ、水１ｍｌ、及び、テトラヒドロフラン１ｍｌを加えて溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物３８ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ、収率４６％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.38 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 7.50 (1H, dd, J = 5.1, 0.9 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.14 (2H, m), 7.13-7.07 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 5.0, 3.7 Hz), 6.02 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.72 (3H, s), 1.63-1.52 (3H, m), 1.46 (2H, dd, J = 6.5, 3.8 Hz), 1.21-1.12 (2H, m)。
【０６０７】
（実施例１５１）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−６７２）
【化２６０】
2019014739.tif 000291
【０６０８】
参考例３３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）に脱水トルエン（１０ｍｌ）を加えて、共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン３ｍｌ、トリエチルアミン０．０５０ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０６０ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）を順次加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、モレキュラーシーブ  ４Ａ（粉末）（商品名、ナカライテスク（株）製）（０．１ｇ）で乾燥させた（Ｒ）−１−（チオフェン−２−イル）エタノール（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ社製）５０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３〜６６：３４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１４１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ（純度９２％）、収率  定量的）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５３４［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.37 (1H, brs), 7.73-7.67 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.56-7.50 (3H, m), 7.46-7.40 (2H, m), 7.15-7.09 (1H, m), 7.04-6.99 (1H, m), 6.81 (1H, brs), 6.01 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J= 7.2 Hz), 1.66-1.54 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６０９】
（実施例１５２）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−６７４）
【化２６１】
2019014739.tif 000292
【０６１０】
実施例１５１にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１３５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ（純度９２％））のイソプロピルアルコール（３ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３〜１７：８３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル２ｍｌ、水１ｍｌ、及び、テトラヒドロフラン０．５ｍｌを加えて溶解させた後、凍結乾燥することにより標記化合物７１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.40 (1H, brs), 9.37 (1H, brs), 7.73-7.65 (2H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.57-7.49 (3H, m), 7.46-7.37 (2H, m), 7.16-7.09 (1H, m), 7.05-6.99 (1H, m), 6.81 (1H, brs), 6.01 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.65-1.52 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz)。
【０６１１】
（実施例１５３）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（化合物番号Ｉ−８３８）
【化２６２】
2019014739.tif 000293
【０６１２】
参考例３４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸１０２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）に脱水トルエン（１０ｍｌ）を加えて、共沸脱水処理した後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、脱水トルエン３ｍｌ、トリエチルアミン０．０５０ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０６０ｍｌ（０．２８ｍｍｏｌ）を順次加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、モレキュラーシーブ  ４Ａ（粉末）（商品名、ナカライテスク（株）製）（０．１ｇ）で乾燥させた（Ｒ）−１−（チオフェン−２−イル）エタノール（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ社製）４５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７５：２５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１０７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.40 (1H, brs), 7.50 (1H, dd, J= 5.0, 1.0 Hz), 7.46-7.41 (2H, m), 7.39-7.34 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.14-7.09 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.0, 3.6 Hz), 6.82 (1H, brs), 6.02 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.72 (3H, s), 1.65-1.53 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
【０６１３】
（実施例１５４）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号Ｉ−８４０）
【化２６３】
2019014739.tif 000294
【０６１４】
実施例１５３と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１０５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（３ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３〜１７：８３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル３ｍｌ、水１．５ｍｌ、及び、テトラヒドロフラン１ｍｌを加えて溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物１５ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ−，ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ−１］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.31 (1H, brs), 9.40 (1H, brs), 7.50 (1H, dd, J= 5.1, 1.1 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 7.39-7.33 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.14-7.09 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.0, 3.6 Hz), 6.82 (1H, brs), 6.02 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.72 (3H, s), 1.66-1.53 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
【０６１５】
［参考例］
（参考例１）
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  （２−ブロモチオフェン−３−イル）カーバメート
【化２６４】
2019014739.tif 000295
【０６１６】
２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）４．４４ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、室温で撹拌しながらトリエチルアミン４．６１ｍｌ（３３．１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で５分間撹拌した。次いで、（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（東京化成社製）３．４ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド５．３０ｍｌ（２４．７ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流条件で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に水を加えトルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７５：２５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６．８０ｇ（１８．９ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.97 (1H, brs), 7.55 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.38 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.32 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.05 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.5 Hz)。
【０６１７】
（参考例２）
２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
【化２６５】
2019014739.tif 000296
【０６１８】
２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）５．８０ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン−４−アミン０．８６ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１１２ｍｌ）溶液に、氷冷下で、ベンジルアルコール４．４ｍｌ（４２ｍｍｏｌ）、及び、トリエチルアミン４．７ｍｌ（３４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩６．４５ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を水に注加し、有機層を分離した。得られた有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜７８：２２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物７．４４ｇ（２５．０ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.68 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.43-7.32 (4H, m), 5.32 (2H, s)。
【０６１９】
（参考例３）
２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６６】
2019014739.tif 000297
【０６２０】
２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）１５ｇ（７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．６０ｍｌ（７．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら塩化オキザリル７．６ｍｌ（８７ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度でで１５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮して、得られた残渣にｔｅｒｔ−ブタノール（７０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６５ｍｌ（３７２ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン−４−アミン０．９０ｇ（７．４ｍｍｏｌ）を順次加え、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、残渣に水を加えてトルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１２ｇ（３２ｍｍｏｌ、（純度７１重量％）、収率４５％）を薄黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２６２［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.32 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.18 (1H, d, J= 5.8 Hz), 1.59 (9H, s)。
【０６２１】
また、標記化合物は、次のようにしても合成した。
【０６２２】
２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）１．００５ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）のピリジン（９．６ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で撹拌しながら塩化ｐ−トルエンスルホニル１．８０ｇ（９．７０ｍｍｏｌ）を少量ずつ分割添加し、次いで、ｔｅｒｔ−ブタノール０．４６ｍｌ（４．８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で２時間撹拌した。更に室温で１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブタノール０．４７ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２７時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。更に、５重量％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、再度飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜９４：６（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．２２ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、収率９６％）を薄黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.63 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.28 (1H, d, J= 5.8 Hz), 1.53 (9H, s)。
【０６２３】
（参考例４）
２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
【化２６７】
2019014739.tif 000298
【０６２４】
２−ブロモチオフェン−３−カルボキサミド（ＷＯ１０／０３６４９７号公報に準じて合成した）４９３ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−３−ニトロフェニルボロン酸６４５ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（７ｍｌ）を脱気し、炭酸ナトリウム１．２６ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）を水２ｍｌに懸濁させたものを加え、次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物０．１９６ｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、９５℃で１．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６３：３７〜４２：５８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３８２ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ：8.08 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.63 (2H, brs)。
【０６２５】
（参考例５）
４−ブロモ−１−ヨード−２−メトキシベンゼン
【化２６８】
2019014739.tif 000299
【０６２６】
４−ブロモ−２−メトキシアニリン（東京化成社製）２．０ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍｌ）−濃塩酸（１ｍｌ）混合溶液に、氷冷下で撹拌しながら亜硝酸ナトリウム０．７５ｇ（１１ｍｍｏｌ）を内温が１０℃を超えないように添加後、室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合液をヨウ化カリウム１．０ｇ（３０ｍｍｏｌ）の４８重量％臭化水素酸水溶液（３０ｍｌ）溶液に、室温で撹拌しながら滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応終了後、炭酸ナトリウム水溶液と塩化メチレンの混合液に反応混合液を少しずつ加え、水層の塩基性を確認した後、混合溶液から塩化メチレンで抽出した。有機層を１０重量％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９１：９（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２．２ｇ（７．２ｍｍｏｌ、収率７３％）を橙色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３１２［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.94 (1H, d, J= 2.1 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 3.88 (3H, s)。
【０６２７】
（参考例６）
５−ブロモ−２−ヨード安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６９】
2019014739.tif 000300
【０６２８】
５−ブロモ−２−ヨード安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）２．０ｇ（６．１ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン−４−アミン０．１０ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、撹拌しながらニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル２．８ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．５ｇ（２．９ｍｍｏｌ（純度７４重量％）、収率３５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.80-7.77 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 1.62 (9H, s)。
【０６２９】
（参考例７）
１−［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化２７０】
2019014739.tif 000301
【０６３０】
炭酸ナトリウム２．１７ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）−水（２０ｍｌ）−エタノール（５ｍｌ）溶液に、アルゴンガスを通気して脱気処理し、次いで、５−ブロモ−２−ヨードピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）４．２８ｇ（１５．１ｍｍｏｌ)と１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に記載の方法に準じて合成した）４．３３ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）、及び、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物０．５６ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。一旦減圧し、アルゴン雰囲気下に置換後、１００℃で１１．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却して酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２．５８ｇ（７．４５ｍｍｏｌ、収率５４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.78 (1H, dd, J = 2.4, 0.5 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.04-7.98 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J = 8.6, 0.6 Hz), 7.47-7.42 (2H, m), 4.04 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６３１】
（参考例８）
１−（４’−ブロモ−２’−メトキシ−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化２７１】
2019014739.tif 000302
【０６３２】
参考例５と同様にして合成した４−ブロモ−１−ヨード−２−メトキシベンゼン１．２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に記載の方法に準じて合成した）１．１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）、及び、炭酸ナトリウム１．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）−水（１０ｍｌ）溶液を脱気して窒素置換した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物０．１０ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で１．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６〜７５：２５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物０．７２ｇ（１．９ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.45-7.41 (2H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.61 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６３３】
（参考例９）
１−（４’−クロロ−２’−メトキシ−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化２７２】
2019014739.tif 000303
【０６３４】
１−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシベンゼン（東京化成社製）２．０ｇ（９．０ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に記載の方法に準じて合成した）２．６ｇ（８．２ｍｍｏｌ）、及び、炭酸ナトリウム２．７ｇ（２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）−水（２０ｍｌ）溶液を脱気して窒素置換した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物０．２１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｒｆ＝０．５（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０（Ｖ／Ｖ））の画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２．４６ｇ（７．４ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.45-7.41 (2H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.61 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６３５】
（参考例１０）
４−ブロモ−４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７３】
2019014739.tif 000304
【０６３６】
参考例６にて合成した５−ブロモ−２−ヨード安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５ｇ（２．９ｍｍｏｌ（純度７４重量％））、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に記載の方法に準じて合成した）０．８５ｇ（２．７ｍｍｏｌ）、及び、炭酸ナトリウム（０．８５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）−水（５ｍｌ）溶液を脱気して窒素置換した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物０．０５０ｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６〜７５：２５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物０．８９ｇ（２．０ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.38-7.34 (2H, m), 7.24-7.18 (3H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.63 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.24 (9H, s), 1.19 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０６３７】
（参考例１１）
１−｛４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化２７４】
2019014739.tif 000305
【０６３８】
参考例７と同様にして合成した１−［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２．５０ｇ（７．２２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）２．２ｇ（８．７ｍｍｏｌ）、及び、酢酸カリウム１．５ｇ（１５ｍｍｏｌ)に１，４−ジオキサン２０ｍｌを加えて、ドライアイス−アセトンバスで凍結脱気後、アルゴン雰囲気下に置換した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  塩化メチレン付加物４６６ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ)を加えて、減圧脱気操作し、アルゴン雰囲気下に置換後、９０℃で７時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却して酢酸エチルと水を加えて、セライト５４５（商品名）で不溶物を濾過し分液した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、得られた残渣にヘキサンを加え、析出した固体を濾取し、標記化合物２．１４ｇ（７．２２ｍｍｏｌ、収率７５％）を茶色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.85 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 8.07-8.04 (2H, m), 8.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.0, 0.9 Hz), 7.48-7.43 (2H, m), 4.04 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.33 (12H, s), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
【０６３９】
（参考例１２）
１−［２’−メトキシ−４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化２７５】
2019014739.tif 000306
【０６４０】
参考例８と同様にして合成した１−（４’−ブロモ−２’−メトキシ−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル０．７２ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）０．６０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、及び、酢酸カリウム０．３０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液を脱気して窒素置換した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物０．１０ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、加熱還流条件で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８〜７９：２１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物０．８１ｇ（１．９ｍｍｏｌ、収率  定量的）を薄黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.52-7.46 (3H, m), 7.40-7.33 (4H, m), 4.12 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 1.60 (2H, dd, J= 6.9, 3.9 Hz), 1.36 (12H, s), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６４１】
また、標記化合物は、次のようにしても合成した。
【０６４２】
参考例９と同様にして合成した１−（４’−クロロ−２’−メトキシ−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２．４６ｇ（７．４３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）２．４３ｇ（９．５７ｍｍｏｌ）、及び、酢酸カリウム１．１ｇ（１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）溶液を脱気して窒素置換した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物０．３０ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、及び、トリシクロヘキシルホスフィン０．３０ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、加熱還流条件で２４時間撹拌した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物０．１５ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、及び、トリシクロヘキシルホスフィン０．１５ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を追加し、窒素雰囲気下、加熱還流条件で５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を室温まで冷却し、トルエンを加えて不溶物を濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８〜７９：２１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えて濾取、固体をヘキサン洗浄することにより、標記化合物１．８９ｇ（４．５ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。
【０６４３】
（参考例１３）
４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７６】
2019014739.tif 000307
【０６４４】
参考例１０と同様にして合成した４−ブロモ−４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）０．６０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、及び、酢酸カリウム０．３０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液を脱気して窒素置換した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物０．０８０ｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、加熱還流条件で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８〜７９：２１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物０．９４ｇ（１．９ｍｍｏｌ、収率８１％）を薄黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：8.19 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.39-7.32 (3H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 4.11 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.36 (12H, s), 1.23 (9H, s), 1.21-1.15 (5H, m)。
【０６４５】
（参考例１４）
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化２７７】
2019014739.tif 000308
【０６４６】
参考例１と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）エチル  （２−ブロモチオフェン−３−イル）カーバメート２．５ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、及び、１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に記載の方法に準じて合成した）３．１ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（７０ｍｌ）溶液に、窒素ガスを通気して脱気しながら、室温で炭酸カリウム２．９０ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）、及び、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド  塩化メチレン付加物０．２３ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４〜７１：２９（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２．０ｇ（３．７ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.94 (1H, brs), 7.70-7.65 (2H, m), 7.64-7.56 (4H, m), 7.50-7.39 (5H, m), 7.35 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.29 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.00 (1H, q, J=6.5 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J=7.0, 4.1 Hz), 1.46 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.22 (2H, dd, J=7.0, 4.0 Hz), 1.13 (3H, t, J=7.1 Hz)。
【０６４７】
（参考例１５）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
【化２７８】
2019014739.tif 000309
【０６４８】
１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に記載の方法に準じて合成した）５．０１ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）、参考例２と同様にして合成した２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル３．２ｇ（１１ｍｍｏｌ）、及び、炭酸カリウム３．７ｇ（２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１７７ｍｌ）−水（３５ｍｌ）溶液にアルゴンを通気して脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．８ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、８０℃で１時間、次いで１００℃で２０分間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷し、トルエン１５０ｍｌ及び水５０ｍｌを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７１：２９（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた固体に塩化メチレンを加えて溶解し、ヘキサンを加えた後徐々に減圧濃縮して析出した固体を濾取することにより、標記化合物３．２５ｇ（６．７ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.70-7.62 (5H, m), 7.57-7.53 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.47-7.43 (2H, m), 7.33-7.21 (5H, m), 5.20 (2H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.25 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６４９】
（参考例１６）
１−［４’−（３−カルバモイルチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化２７９】
2019014739.tif 000310
【０６５０】
１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に記載の方法に準じて合成した）８．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモチオフェン−３−カルボキサミド（ＷＯ１０／０３６４９７号公報に準じて合成した）３．５ｇ（１７ｍｍｏｌ）、及び、炭酸ナトリウム５．４ｇ（５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７５ｍｌ）−水（２５ｍｌ）溶液を脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．０ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で１４．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた固体に少量の酢酸エチルを加えてスラリー状にして濾過、固体を少量の酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物４．８ｇ（１２ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.69-7.65 (2H, m), 7.62-7.54 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.46-7.42 (2H, m), 7.29 (1H, d, J= 5.3 Hz), 5.51 (2H, brs), 4.12 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.65 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６５１】
（参考例１７）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８０】
2019014739.tif 000311
【０６５２】
１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に記載の方法に準じて合成した）０．８０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、参考例３と同様にして合成した２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、及び、炭酸ナトリウム０．６１ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）−水（５ｍｌ）溶液を脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１０ｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で１４．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｒｆ＝０．４１（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０（Ｖ／Ｖ））の画分を減圧濃縮することにより、標記化合物０．５８ｇ（１．３ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.64-7.60 (2H, m), 7.59-7.55 (2H, m), 7.55-7.51 (2H, m), 7.48 (1H, d, J= 5.4 Hz), 7.45-7.41 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.13 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.64 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.38 (9H, s), 1.23 (2H, dd, J = 7.2, 4.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０６５３】
（参考例１８）
１−［４’−（３−カルバモイルチオフェン−２−イル）−２’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化２８１】
2019014739.tif 000312
【０６５４】
参考例４と同様にして合成した２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド３７６ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）、及び、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に記載の方法に準じて合成した）６３２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（６ｍｌ）を脱気し、次いで、酢酸パラジウム１６．０ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン１６４ｍｇ（０．５８５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム７０５ｍｇ（６．６５ｍｍｏｌ）、及び、水２ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下、９５℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６３：３７〜４２：５８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５０８ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ：8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45-7.41 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.33-7.29 (2H, m), 5.63 (2H, br s), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.62 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０６５５】
（参考例１９）
４−（３−カルバモイルチオフェン−２−イル）−４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８２】
2019014739.tif 000313
【０６５６】
参考例１３と同様にして合成した４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９４ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモチオフェン−３−カルボキサミド（ＷＯ１０／０３６４９７号公報に準じて合成した）０．４１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、及び、炭酸ナトリウム０．６３ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）−水（５ｍｌ）溶液を凍結脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１１４ｇ（０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で１６．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物０．９０ｇ（１．８ｍｍｏｌ、収率９５％）を灰色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４９１［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.43-7.37 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.30-7.26 (2H, m), 5.51 (2H, brs), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.64 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.24 (9H, s), 1.23-1.16 (5H, m)。
【０６５７】
（参考例２０）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８３】
2019014739.tif 000314
【０６５８】
参考例１２と同様にして合成したエチル１−［２’−メトキシ−４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル３．８１ｇ（９．０２ｍｍｏｌ）、及び、参考例３にて合成した２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．７ｇ（７．３ｍｍｏｌ（純度７１重量％））の１，４−ジオキサン（２３ｍｌ）−水（２３ｍｌ）に、炭酸ナトリウム２．９６ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）を加えて脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５４０ｍｇ（０．４６７ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で７時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて生じた不溶物を濾過で除去し、ヘキサン−酢酸エチル（１：２（Ｖ／Ｖ））混合溶液で洗浄後、母液と洗浄液を合わせて減圧濃縮した。次いで、酢酸エチルに溶解し、溶液が白濁するまでヘキサンを加えて析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物３．０９ｇ（５．５５ｍｍｏｌ（純度８６重量％）、収率６１％)を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.53-7.48 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.41-7.36 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.40 (9H, s), 1.23 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６５９】
（参考例２１）
２−ブロモ−５−クロロチオフェン−３−カルボキサミド
【化２８４】
2019014739.tif 000315
【０６６０】
２−ブロモチオフェン−３−カルボキサミド（ＷＯ１０／０３６４９７号公報に準じて合成した）４．４８ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながらＮ−クロロスクシンイミド８．７０ｇ（６５．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、氷浴下で、水５０ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌ加えた後、撹拌しながら亜硫酸水素ナトリウム６．８０ｇ（６５．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌後、水を加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を半分程度濃縮した。得られた懸濁液にヘキサンを加えて超音波処理した後、固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し乾燥することにより標記化合物３．６４ｇ（１５．１ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ＋，ｍ／ｚ）：２４０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.75 (1H, brs), 7.58 (1H, brs), 7.33 (1H, s)。
【０６６１】
また、標記化合物は、次のようにしても合成した。
【０６６２】
２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）１．０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、撹拌しながらＮ−クロロスクシンイミド０．９０ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷して水を加え、さらに２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら塩化オキザリル０．８０ｍｌ（９．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温して３０分間撹拌した。次いで、撹拌しながら、室温で２８重量％アンモニア水３．７ｍｌ（４８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６９：３１〜４８：５２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物０．６２ｇ（２．６ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。
【０６６３】
（参考例２２）
５−ブロモ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
【化２８５】
2019014739.tif 000316
【０６６４】
参考例１５と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル１．０１ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、８０℃で加熱撹拌しながらＮ−ブロモスクシンイミド６１３ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷し、水に注加して、トルエンで２回抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン、ヘキサンを順次加え超音波洗浄を行い、沈殿を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物１．０４ｇ（１．８６ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.70-7.62 (4H, m), 7.61 (1H, s), 7.57-7.53 (2H, m), 7.47-7.43 (2H, m), 7.33-7.22 (5H, m), 5.19 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.25 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６６５】
（参考例２３）
５−クロロ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
【化２８６】
2019014739.tif 000317
【０６６６】
参考例１５と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル１６０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、８０℃で加熱撹拌しながら、Ｎ−クロロスクシンイミド１００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷し、水に注加して、トルエンで２回抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９１：９〜６４：３６（Ｖ／Ｖ））に付して目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.70-7.66 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.58-7.53 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.47-7.43 (2H, m), 7.33-7.22 (5H, m), 5.19 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.25 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６６７】
（参考例２４）
１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化２８７】
2019014739.tif 000318
【０６６８】
参考例１６と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイルチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２．８ｇ（７．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながらＮ−クロロスクシンイミド１．２ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌し、次いで、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を１０重量％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて濾取することにより、標記化合物２．４ｇ（５．６ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.69-7.65 (2H, m), 7.58-7.53 (4H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 7.33 (1H, s), 5.44 (2H, brs), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.65 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６６９】
また、標記化合物は、次のようにしても合成した。
【０６７０】
参考例２１と同様に合成した２−ブロモ−５−クロロチオフェン−３−カルボキサミド４８５．６ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）、１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に記載の方法に準じて合成した）８７６．５ｍｇ（２．２３４ｍｍｏｌ）、及び、炭酸ナトリウム６５７．７ｍｇ（６．２１ｍｍｏl）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）−水（５ｍｌ）溶液を、ドライアイス−アセトンバスで凍結脱気を行い、アルゴン雰囲気下に置換した。更に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２３０ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却して、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６４：３６〜４３：５７（Ｖ／Ｖ））に付して目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン−酢酸エチル（２：１（Ｖ／Ｖ））の溶液を加え、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物７０５.０ｍｇ（１．６５５ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。
【０６７１】
（参考例２５）
１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロピルカルボン酸  エチルエステル
【化２８８】
2019014739.tif 000319
【０６７２】
参考例１８と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイルチオフェン−２−イル）−２’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１９５ｍｇ（０．４４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下、８０℃で加熱撹拌しながら、Ｎ−クロロスクシンイミド５６．０ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）を加えて、同温度で１時間加熱撹拌した。更に、Ｎ−クロロスクシンイミド２９．４ｍｇ（０．２２０ｍｍｏｌ）を追加して、１時間２０分加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷して水に注加し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５〜４４：５６（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１６６ｍｇ（０．３５２ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ：7.98 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46-7.41 (2H, m), 7.32-7.28 (2H, m), 7.23 (1H, s), 5.58 (2H, brs), 4.09 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.62 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６７３】
（参考例２６）
４−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８９】
2019014739.tif 000320
【０６７４】
参考例１９と同様にして合成した４−（３−カルバモイルチオフェン−２−イル）−４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８８ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、８０℃で加熱撹拌しながら、Ｎ−クロロスクシンイミド１６０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を加えて同温度で４０分間加熱撹拌し、更にＮ−クロロスクシンイミド１４２ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を追加して、同温度で３０分間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷して水に注加し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜３７：６３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物０．６６ｇ（１．３ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：7.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.41-7.22 (8H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.22 (9H, s), 1.19 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz) 。
【０６７５】
（参考例２７）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９０】
2019014739.tif 000321
【０６７６】
参考例１７と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．５０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、ドライアイス−アセトンバスで−７０℃以下に冷却しながら、１．０９Ｍリチウムジイソプロピルアミド  テトラヒドロフラン−ヘキサン溶液（関東化学社製）１１ｍｌ（１２．０ｍｍｏｌ）を、５分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。次いで、−６５℃以下に冷却しながら、Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンアミド４．７５ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を、５分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。次いで、徐々に昇温し、−４５℃で飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍｌを加えて反応を停止し、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に塩化メチレンを加え、不溶物を濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７９：２１（Ｖ／Ｖ））に付して目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２．２３ｇ（４．７８ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.78-7.72 (2H, m), 7.68-7.63 (2H, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.31 (9H, s), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６７７】
（参考例２８）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９１】
2019014739.tif 000322
【０６７８】
参考例２０にて合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．８８ｇ（５．１７ｍｍｏｌ（純度８６重量％））のテトラヒドロフラン（３７ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、１．１Ｍリチウムジイソプロピルアミド／テトラヒドロフラン溶液６．５６ｍｌ（７．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド２．８５ｇ（９．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．５ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：ジクロロエタン＝１００：０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて加温溶解させた後、超音波処理を行い、析出した固体を濾取し、ヘキサン洗浄することにより、標記化合物４９６ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ＋，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.52-7.46 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.37 (9H, s), 1.23 (2H, dd, J = 6.5, 3.5 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０６７９】
（参考例２９）
１− ｛４−［５−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化２９２】
2019014739.tif 000323
【０６８０】
参考例２１と同様にして合成した２−ブロモ−５−クロロチオフェン−３−カルボキサミド４８１．９ｍｇ（２．００４ｍｍｏｌ）、参考例１１と同様にして合成した１−｛４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル８６６．６ｍｇ（２．２０３ｍｍｏｌ）、及び、炭酸ナトリウム６５６ｍｇ（６．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）−水（５ｍｌ）溶液を、ドライアイス−アセトンバスで凍結脱気してアルゴン雰囲気下に置換した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２３０ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で６時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却し、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮して得られた固体をヘキサン−酢酸エチル（２：1（Ｖ／Ｖ））混合溶液で洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物６３３．８ｍｇ（１．４８５ｍｍｏｌ、収率７４％）を薄黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.73 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.09-8.04 (2H, m), 8.02 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.82 (1H, brs), 7.51 (1H, brs), 7.48-7.45 (2H, m), 7.44 (1H, s), 4.05 (2H, q, J= 7.0 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.26 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６８１】
（参考例３０）
１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化２９３】
2019014739.tif 000324
【０６８２】
参考例１２と同様にして合成した１−［２’−メトキシ−４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル２．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）、参考例２１と同様にして合成した２−ブロモ−５−クロロチオフェン−３−カルボキサミド１．２５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、及び、炭酸ナトリウム１．５ｇ（１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）溶液を脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．３０ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で４．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて固体を濾取し、少量の酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物１．５３ｇ（３．４ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.73 (1H, brs), 7.50 (1H, brs), 7.48-7.43 (2H, m), 7.39-7.33 (3H, m), 7.32 (1H, s), 7.25 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 1.51 (2H, dd, J= 6.8, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J= 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J= 7.1 Hz)。
【０６８３】
（参考例３１）
５−ブロモ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸
【化２９４】
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【０６８４】
参考例２２と同様にして合成した５−ブロモ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル２９．５ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、ドライアイス−アセトンバスにより冷却し、１Ｍ三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液０．００６０ｍｌ（０．０６０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、アセトンバスを外し、室温へ徐々に昇温しながら、２時間撹拌した。次いで、再度ドライアイス−アセトンバスにより冷却し、１Ｍ三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液を０．０２５ｍｌ（０．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合液を冷蔵庫（４℃）で２日間保管した。次いで、アルゴン雰囲気下、氷水バスにより冷却し、三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液を０．０２５ｍｌ（０．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、氷水バスを外し徐々に昇温しながら、１５分間撹拌した。反応混合液を水に注加し、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣を再度リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物０．０１８ｇ（０．０３８ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ+，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.29 (1H, brs), 7.75-7.69 (2H, m), 7.68-7.63 (2H, m), 7.61-7.55 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.46-7.41 (2H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.51 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６８５】
（参考例３２）
５−クロロ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸
【化２９５】
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【０６８６】
参考例２３と同様にして合成した５−クロロ−２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル１４５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下、ドライアイス−アセトンバスにより冷却し、１Ｍ三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液０．３８ｍｌ（０．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。その後バスを氷水バスに変更し１．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を氷水に注加し、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物０．０７２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.97 (1H, brs), 7.75-7.70 (2H, m), 7.68-7.64 (2H, m), 7.60-7.56 (2H, m), 7.46-7.41 (3H, m), 4.05 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６８７】
（参考例３３）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸
【化２９６】
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【０６８８】
参考例２７と同様にして合成した２−｛４‘−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１８ｇ（４．６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で撹拌しながらトリフルオロ酢酸５．０ｍｌ（６５ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１時間撹拌後、更に室温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、残渣をジエチルエーテル、ヘキサンで順次洗浄することにより、標記化合物１．８７ｇ（４．５６ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.92 (1H, s), 7.74-7.70 (2H, m), 7.68-7.64 (2H, m), 7.60-7.55 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.05 (1H, d, J= 2.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６８９】
（参考例３４）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸
【化２９７】
2019014739.tif 000328
【０６９０】
参考例２８と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル４９１ｍｇ（０．９８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸１．１ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、塩化メチレンを加えて減圧濃縮した。その後ヘキサンを加えて減圧濃縮することにより、標記化合物４３６ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ、収率  定量的）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.53-7.48 (2H, m), 7.40-7.37 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.13-7.10 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82 (3H, s) , 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６９１】
（参考例３５）
４−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
【化２９８】
2019014739.tif 000329
【０６９２】
参考例２６と同様にして合成した４−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８０ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌ（６．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３．２５時間撹拌し、更に、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌ（６．５ｍｍｏｌ）を追加して、室温で２．２５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、ヘキサンを加えて生じた固体を濾取し、ヘキサンで洗浄後減圧乾燥することにより、標記化合物１５５ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38-7.28 (5H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.21 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
【０６９３】
（参考例３６）
１−｛２’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化２９９】
2019014739.tif 000330
【０６９４】
参考例３５と同様にして合成した４−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸１５０ｍｇ（０．３１９ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍｌ）で共沸脱水処理し、減圧乾燥後、アルゴン雰囲気下にて、ｔｅｒｔ−ブタノール２ｍｌ、トリエチルアミン０．０５０ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０９０ｍｌ（０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で３．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３〜４６：５４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１１３ｍｇ（０．２０９ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：7.99 (1H, brs), 7.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.41-7.24 (9H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.51 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.29 (9H, s), 1.19 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６９５】
（参考例３７）
１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
【化３００】
2019014739.tif 000331
【０６９６】
参考例２４と同様にして合成した１−（４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷して２Ｎ塩酸で中和し、固体を濾取することにより、標記化合物１４０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ、収率  定量的）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.28 (1H, brs), 7.75 (1H, brs), 7.73-7.68 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.59-7.54 (2H, m), 7.47 (1H, brs), 7.45-7.40 (2H, m), 7.32 (1H, s), 1.48 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。
【０６９７】
（参考例３８）
４−メチルチオフェン−３−カルボアルデヒド
【化３０１】
2019014739.tif 000332
【０６９８】
３−ブロモ−４−メチルチオフェン（東京化成社製）２．６５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液１１ｍｌ（１８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。次いで、−３０℃〜−２０℃で３０分間撹拌した後、−３０℃〜−２０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．４ｍｌ（３１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２７０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ（純度６５重量％）、収率９％）を薄黄色油状物として得た。更に、未精製画分を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１０〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６７５ｍｇ（５．３５ｍｍｏｌ、収率３６％）を薄黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１２６［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：9.99 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.97-6.96 (1H, m), 2.49 (3H, d, J = 1.0 Hz)。
【０６９９】
（参考例３９）
（ＲＳ）−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタノール
【化３０２】
2019014739.tif 000333
【０７００】
参考例３８にて合成した４−メチルチオフェン−３−カルボアルデヒド２７０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ（純度６５重量％））のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で０．９９Ｍ臭化メチルマグネシウム／テトラヒドロフラン溶液２．４ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を滴下後、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。同様の反応を別途行った。参考例３８にて合成した４−メチルチオフェン−３−カルボアルデヒド６７２ｍｇ（５．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で０．９９Ｍ臭化メチルマグネシウム／テトラヒドロフラン溶液８．０ｍｌ（７．９ｍｍｏｌ）を滴下後、室温で２時間撹拌し、反応終了後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。これら二つの反応で得られた有機層を合わせて水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６８８ｍｇ（４．８４ｍｍｏｌ、収率７２％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１４２［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.22-7.20 (1H, m), 6.92 (1H, dq, J = 3.3, 0.9 Hz), 4.92 (1H, qdd, J = 6.4, 4.6, 0.9 Hz), 2.27 (3H, d, J = 0.9 Hz), 1.67 (1H, d, J = 4.6 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.4 Hz)。
【０７０１】
（参考例４０）
（ＲＳ）−１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エタノール
【化３０３】
2019014739.tif 000334
【０７０２】
４−クロロチオフェン−３−カルボアルデヒド（Ｅｎａｍｉｎｅ社製）４００ｍｇ（２．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で０．９９Ｍ臭化メチルマグネシウム／テトラヒドロフラン溶液３．０ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３４０ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１６２［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.30 (1H, dd, J = 3.5, 0.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.00 (1H, qdd, J= 6.5, 4.1, 0.8 Hz), 2.00 (1H, d, J = 4.1 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.5 Hz)。
【０７０３】
（参考例４１）
（ＲＳ）−１−（イソチアゾール−４−イル）エタノール
【化３０４】
2019014739.tif 000335
【０７０４】
イソチアゾール−４−カルボアルデヒド９７７ｍｇ（８．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら０．９９Ｍ臭化メチルマグネシウム／テトラヒドロフラン溶液９．６ｍｌ（９．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴下し、室温まで昇温して２．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、混合溶液に食塩を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６３：３７〜３７：６３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．０ｇ（８．０ｍｍｏｌ、収率９３％）を薄黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１２９［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.76 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.53 (1H, s), 5.35 (1H, d, J= 4.9 Hz), 4.94-4.86 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.5 Hz)。
【０７０５】
（参考例４２）
１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタノン
【化３０５】
2019014739.tif 000336
【０７０６】
参考例３９と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタノール８５０ｍｇ（５．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、クロロクロム酸ピリジニウム２．５３ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応混合液をシリカゲルを用いて濾過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物７３９ｍｇ（５．２７ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１４１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.99 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.91 (1H, dq, J = 3.1, 1.0 Hz), 2.53 (3H, s), 2.46 (3H, d, J = 1.0 Hz)。
【０７０７】
また、標記化合物は、次のようにしても合成した。
【０７０８】
３−ブロモ−４−メチルチオフェン（東京化成社製）１．０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２３ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液４．０ｍｌ（６．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴下し、−７８℃で１５分間撹拌した。次いでＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド０．７０ｍｌ（６．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下し、−７８℃で１５分間撹拌した後、室温で２３時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５５２ｍｇ（３．９４ｍｍｏｌ、収率７５％）を薄黄色油状物として得た。
【０７０９】
（参考例４３）
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソチアゾール−３−カルボキサミド
【化３０６】
2019014739.tif 000337
【０７１０】
イソチアゾール−３−カルボン酸（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）５００ｍｇ（３．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩４１５ｍｇ（４．２５ｍｍｏｌ）及び、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物３０ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、ジイソプロピルアミン２．７ｍｌ（１５．４６ｍｍｏｌ）、及び、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド１．４９ｇ（７．７７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５９８ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色油状物として得た
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１７２［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：8.68 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.81 (3H, s), 3.47 (3H, brs)。
【０７１１】
（参考例４４）
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルチオフェン−３−カルボキサミド
【化３０７】
2019014739.tif 000338
【０７１２】
２−メチルチオフェン−３−カルボン酸（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１（２０１１），５４１７−５４２２頁記載の方法に準じて合成した）１．６７ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．２６ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物９０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン８．２ｍｌ（４７ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド４．５０ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に水を加えて塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．８５ｇ（９．９９ｍｍｏｌ、収率８５％）を無色油状物として得た
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１８５［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.12 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.56 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.57 (3H, s)。
【０７１３】
（参考例４５）
１−（イソチアゾール−３−イル）エタノン
【化３０８】
2019014739.tif 000339
【０７１４】
参考例４３と同様にして合成したＮ−メトキシ−Ｎ−メチルイソチアゾール−３−カルボキサミド５９８ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で３．０Ｍ塩化メチルマグネシウム／テトラヒドロ溶液１１．５ｍｌ（３４．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８６ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ、収率１９％）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１２８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：8.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 4.6 Hz), 2.71 (3H, s)。
【０７１５】
（参考例４６）
１−（２−メチルチオフェン−３−イル）エタノン
【化３０９】
2019014739.tif 000340
【０７１６】
参考例４４と同様にして合成したＮ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルチオフェン−３−カルボキサミド１．８５ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で３．０Ｍ塩化メチルマグネシウム／テトラヒドロフラン溶液５．１ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２２．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物７４４ｍｇ（５．３１ｍｍｏｌ、収率５３％）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１４０［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.35 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 5.4 Hz), 2.74 (3H, s), 2.51 (3H, s)。
【０７１７】
（参考例４７）
（ＲＳ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノール
【化３１０】
2019014739.tif 000341
【０７１８】
１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノン（東京化成社製）１．０ｇ（５．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液に、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム０．２５ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、水を加えて混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３〜７６：２４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．０ｇ（５．７ｍｍｏｌ、収率  定量的）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１７６［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.39-7.31 (1H, m), 6.89 (1H, td, J = 9.8, 6.4 Hz), 5.19-5.12 (1H, m), 1.87 (1H, d, J= 4.1 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz)。
【０７１９】
（参考例４８）
（ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノール
【化３１１】
2019014739.tif 000342
【０７２０】
１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン（Ａｌｆａ  Ａｅｓｅｒ社製）１．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液に、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム０．３０ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｒｆ＝０．３４（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））の画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ、収率  定量的）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１５４［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.24 (1H, dd, J = 10.2, 2.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 5.8 Hz), 6.85 (1H, td, J = 8.3, 2.8 Hz), 5.13-5.05 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.74 (1H, d, J = 3.4 Hz), 1.44 (3H, d, J= 6.4 Hz)。
【０７２１】
（参考例４９）
（ＲＳ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノール
【化３１２】
2019014739.tif 000343
【０７２２】
１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）１．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液に、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム０．３０ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６９：３１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物０．９６ｇ（６．２ｍｍｏｌ、収率９５％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１５４［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.47 (1H, dd, J = 8.5, 6.0 Hz), 6.91 (1H, td, J = 8.5, 2.7 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.7, 2.7 Hz), 5.10 (1H, qd, J = 6.4, 3.5 Hz), 2.34 (3H, s), 1.68 (1H, d, J = 3.5 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.4 Hz)。
【０７２３】
（参考例５０）
（ＲＳ）−１−（チオフェン−３−イル）エタノール
【化３１３】
2019014739.tif 000344
【０７２４】
１−（チオフェン−３−イル）エタノン（東京化成社製）１．０１４ｇ（８．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム３５３．０ｍｇ（８．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム１７５．０ｍｇ（４．６３ｍｍｏｌ）追加して、更に室温で３．５時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加えて酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．０２５ｇ（８．００ｍｍｏｌ、収率９９．５％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１２８[Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.43 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 7.25 (1H, ddd, J= 2.9, 1.2, 1.1 Hz), 7.08 (1H, dd, J= 5.0, 1.2 Hz), 5.11 (1H, d, J= 4.6 Hz), 4.79-4.72 (1H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.4 Hz)。
【０７２５】
（参考例５１）
（ＲＳ）−１−（イソチアゾール−３−イル）エタノ−ル
【化３１４】
2019014739.tif 000345
【０７２６】
参考例４５と同様にして合成した１−（イソチアゾール−３−イル）エタノン８６ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のエタノ−ル（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で水素化ホウ素ナトリウム５２ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、収率３５％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１３０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：8.65 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.06 (1H, q, J = 6.2 Hz), 2.85 (1H, s), 1.58 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
【０７２７】
（参考例５２）
（ＲＳ）−１−（２−メチルチオフェン−３−イル）エタノ−ル
【化３１５】
2019014739.tif 000346
【０７２８】
参考例４６と同様にして合成した１−（２−メチルチオフェン−３−イル）エタノン７４０ｍｇ（５．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で水素化ホウ素ナトリウム２００ｍｇ（５．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。更に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム２００ｍｇ（５．２９ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６１３ｍｇ（４．３１ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１４２［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.05-7.04 (2H, m), 5.00 (1H, qd, J = 6.4, 3.5 Hz), 2.44 (3H, s), 1.64 (1H, d, J = 3.5 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz)。
【０７２９】
（参考例５３）
（Ｒ）−１−（チオフェン−３−イル）エタノ−ル
【化３１６】
2019014739.tif 000347
【０７３０】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,  ７２（２００７）  １６３９−１６４４頁記載の方法に準じ、モレキュラシーブス  ４Ａ  １／１６（商品名、和光純薬工業（株）製）で乾燥した１−（チオフェン−３−イル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）２．０２３ｇ（１６．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）０．４４６ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ドライアイス−エタノールバスで−３０℃付近に調整し、撹拌しながら０．９Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（東京化成社製）１９．０ｍｌ（１７．１ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、−３０℃付近で１時間撹拌した。反応終了後、水５０ｍｌを加え、次いで、酢酸エチル１００ｍｌと１Ｎ塩酸５ｍｌを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７４：２６（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．８１ｇ（１４．１ｍｍｏｌ、収率８８％、光学純度８２．９％ｅｅ）を無色油状物として得た。
光学純度分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−ＲＨ（商品名、（株）ダイセル製）
サイズ：０．４６ｃｍＩ.Ｄ.×２５ｃｍＬ．
移動相：０．０３容量％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝７５／２５（Ｖ／Ｖ）
流速  ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度  ：４０℃
波長  ：２５４ｎｍ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.44 (1H, dd, J = 5.0, 3.0 Hz), 7.25 (1H, ddd, J = 3.0, 1.2, 0.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 5.0, 1.2 Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.80-4.71 (1H, m), 1.34 (3H, d, J= 6.4 Hz)。
【０７３１】
（参考例５４）
（Ｒ）−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタノ−ル
【化３１７】
2019014739.tif 000348
【０７３２】
（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）７８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−３０℃〜−２７℃で０．９Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体３．４ｍｌ（３．１ｍｍｏｌ）を滴下し、−３０℃〜−２７℃で３０分間撹拌した。次いで、参考例４２と同様にして合成した１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタノン４０６ｍｇ（２．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を、−３０℃〜−２７℃で滴下し、−３０℃〜−２７℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に水、１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３８７ｍｇ（２．７２ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１４２［Ｍ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.23-7.21 (1H, m), 6.92 (1H, dq, J = 3.1, 0.9 Hz), 4.92 (1H, qdd, J = 6.4, 4.8, 0.8 Hz), 2.27 (3H, d, J = 0.9 Hz), 1.63 (1H, d, J = 4.6 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.4 Hz)。
【０７３３】
（参考例５５）
（Ｒ）−１−｛２’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル
【化３１８】
2019014739.tif 000349
【０７３４】
参考例３６と同様にして合成した１−｛２’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１０９ｍｇ（０．２０１ｍｍｏｌ）をトルエン２ｍｌで共沸脱水処理し、減圧乾燥した。アルゴン雰囲気下、トルエン２ｍｌ、ピリジン０．０５０ｍｌ（０．６２ｍｍｏｌ）、及び、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（東京化成社製）４６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン１１０ｍｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３〜５５：４５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１３６ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ（純度８４重量％）、収率８６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：8.95 (1H, brs), 7.94 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.43-7.22 (11H, m), 7.12 (1H, s), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.30 (9H, s), 1.19 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０７３５】
（参考例５６）
（Ｒ）−１−｛２’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【化３１９】
2019014739.tif 000350
【０７３６】
参考例５５にて合成した（Ｒ）−１−｛２’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル１２９ｍｇ（０．１６４ｍｍｏｌ（純度８４重量％））のイソプロピルアルコール（２ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６８時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に１Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜３９：６１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物７０．２ｍｇ（０．１１１ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃）δ：11.99 (1H, brs), 8.96 (1H, brs), 7.93 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42-7.37 (2H, m), 7.36-7.23 (9H, m), 7.12 (1H, s), 5.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.50-1.47 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.30 (9H, s), 1.13 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。
【０７３７】
［試験例１］
ＬＰＡ１受容体ＧＴＰγＳ結合試験
ヒトＬＰＡ１受容体を発現させたＲＨ７７７７細胞の膜画分（Ａ３２４、ＣｈａｎＴｅｓｔ社製）５μｇを反応緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  ＧＤＰ、５μｇサポニン、０．２％ＢＳＡ、０．１ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（ＮＥＧ０３０Ｘ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社製）、ｐＨ７．４）に懸濁した後、濃度を変えてＤＭＳＯに溶解した試験化合物をそれぞれ加えた。３０℃で１５分間プレインキュベートした後、ＬＰＡ（Ｌ７２６０、Ｓｉｇｍａ社製、終濃度１００ｎＭ）を加えて３０℃で３０分間インキュベートした。セルハーベスター（Ｍ３０、Ｂｒａｎｄｅｌ社製）を使用して膜画分をガラス繊維ろ紙（ＧＦ／Ｂ、Ｗｈａｔｍａｎ社製）に回収し、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄した。液体シンチレーションアナライザー（２９００ＴＲ、Ｐａｃｋａｒｄ社製）を使用して膜画分の放射活性を測定し、ＬＰＡ１受容体と［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの結合を５０％阻害する試験化合物濃度（ＩＣ５０）を、ＥＸＳＡＳ（バージョン７．６．０、アームシステックス社製）を使用した非線形回帰分析にて求めた。
【０７３８】
本試験において本発明の化合物は優れた活性を示し、例えば化合物番号Ｉ−１１、Ｉ−２４、Ｉ−２８、Ｉ−３８、Ｉ−４２、Ｉ−５１、Ｉ−５２、Ｉ−５６、Ｉ−６０、Ｉ−７６、Ｉ−１００、Ｉ−１０４、Ｉ−１１２、Ｉ−１２２、Ｉ−１２６、Ｉ−１４０、及び、Ｉ−１５２のＩＣ５０値は２００ｎＭ以下であった。
【０７３９】
［試験例２］
細胞遊走試験
細胞遊走試験はＣｈｅｍｏ−Ｔｘ（登録商標）（１１６−８、Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ社製）を使用して行った。Ａ２０５８ヒトメラノーマ細胞（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅから入手）を無血清ＥＭＥＭ培地で２４時間培養した後、０．１％ＢＳＡを含むＤＭＥＭ培地に再懸濁し、細胞懸濁液とした。濃度を変えてＤＭＳＯに溶解した試験化合物を、それぞれ細胞懸濁液に加えて３７℃で１５分間培養した（最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）。０．１％ＢＳＡを含むＤＭＥＭ培地に溶解したＬＰＡ（終濃度１００ｎＭ）をＣｈｅｍｏ−Ｔｘ９６穴プレートに加え、０．００１％Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎにて両面をコートしたＣｈｅｍｏ−Ｔｘフィルターをプレートに乗せた。培養した細胞懸濁液（細胞数２５０００個）をフィルター上面に加えて、更に３７℃で３時間培養した後、フィルター上面の細胞を除去した。フィルターを取り出して乾燥させた後、ＤｉｆｆＱｕｉｋ染色液（１６９２０、Ｓｙｓｍｅｘ社製）を使用して、フィルターの下面に遊走した細胞を染色した。フィルターの吸光度（５７０ｎｍ）を測定し、ＬＰＡの細胞遊走活性を５０％阻害する試験化合物濃度（ＩＣ５０）を、ＥＸＳＡＳ（バージョン７．６．０、アームシステックス社製）を使用した非線形回帰分析にて求めた。
【０７４０】
本試験において本発明の化合物は優れた活性を示し、例えば化合物番号Ｉ−２４、Ｉ−２８、Ｉ−３８、Ｉ−４２、Ｉ−５１、Ｉ−５２、Ｉ−５６、Ｉ−６０、Ｉ−６４、Ｉ−６８、Ｉ−７２、Ｉ−７６、Ｉ−１００、Ｉ−１０４、Ｉ−１１２、Ｉ−１２２、Ｉ−１２６、Ｉ−１３６、Ｉ−１４０、Ｉ−１４８、Ｉ−１５２、Ｉ−１７１、Ｉ−１９６、Ｉ−３５０、Ｉ−３５４、Ｉ−３５８、Ｉ−３６２、Ｉ−３６６、Ｉ−３７０、Ｉ−３７４、Ｉ−３７８、Ｉ−３８８、Ｉ−３９６、Ｉ−４２０、Ｉ−４２４、Ｉ−４２８、Ｉ−４３２、Ｉ−４４２、Ｉ−４４６、Ｉ−４５０、Ｉ−４５４、Ｉ−４５８、Ｉ−４６６、Ｉ−４６９、Ｉ−４７７、Ｉ−４８１、Ｉ−４９０、Ｉ−４９８、Ｉ−５０２，Ｉ−５３４、Ｉ−５９５、Ｉ−５９６、Ｉ−６０５、Ｉ−６０６、Ｉ−６２１、Ｉ−６２５、Ｉ−６３０、Ｉ−６３９、Ｉ−６４０、Ｉ−６４９、Ｉ−６５０、Ｉ−６５７、Ｉ−６７４、Ｉ−７７９、Ｉ−７８０、Ｉ−７８３、Ｉ−７９１、Ｉ−８０８、Ｉ−８１１、Ｉ−８１５、Ｉ−８２３、及び、Ｉ−８４０のＩＣ５０値は２００ｎＭ以下であった。
【０７４１】
［試験例３］
マウスＬＰＡ誘発ヒスタミン遊離試験
マウスＬＰＡ誘発ヒスタミン遊離試験はＳｗａｎｅｙらの方法（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３３６（２０１１）６９３−７００頁）に準じて行った。試験化合物は０．５％メチルセルロース溶液（１３３−１４２５５、Ｗａｋｏ製）に懸濁し、雄性ＣＤ１マウス（体重３０〜４０ｇ、日本チャールス・リバー社供給）に１０ｍＬ／ｋｇの用量で経口投与した。投与４時間後に０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳに溶解したＬＰＡ（８５７１３０Ｐ、Ａｖａｎｔｉ社製）を尾静脈から投与（マウス当り３００μｇ）した。ただちにマウスをイソフルランを用いて麻酔し、ＬＰＡ投与から２分後に静脈から血液を採取した。血液はＥＤＴＡを含む試験管に移し、４℃で２，０００×ｇ、１０分間遠心分離して血漿を得た。
血漿中のヒスタミン濃度はＥＩＡキット（６２ＨＴＭＰＥＢ、Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ社製）で測定した。
試験化合物を投与したマウスの血漿中ヒスタミン濃度から、０．５％メチルセルロース溶液投与群に対する抑制率（％）を個体ごとに算出し、抑制率８０％以上を示す個体の割合を有効率（％）として表わした。
【０７４２】
本試験において本発明の化合物は優れた活性を示し、１０ｍｇ／ｋｇの投与で、例えば化合物番号Ｉ−２４、Ｉ−２８、Ｉ−３８、Ｉ−４２、Ｉ−５２、Ｉ−５６、Ｉ−６０、Ｉ−６４、Ｉ−６８、Ｉ−１００、Ｉ−１０４、Ｉ−１１２、Ｉ−１２２、Ｉ−１２６、Ｉ−１３６、Ｉ−１５２、Ｉ−１９６、Ｉ−３５０、Ｉ−３５４、Ｉ−３５８、Ｉ−３６２、Ｉ−３６６、Ｉ−３７０、Ｉ−３７４、Ｉ−３７８、Ｉ−３８８、Ｉ−４２０、Ｉ−４２４、Ｉ−４２８、Ｉ−４３２、Ｉ−４４２、Ｉ−４５０、Ｉ−４５８、Ｉ−５９６、Ｉ−６０６、Ｉ−６３９、Ｉ−６４０、Ｉ−６４９、Ｉ−６５０、Ｉ−６５７、Ｉ−７８０、及び、Ｉ−８１１の有効率は５０％以上であった。
【０７４３】
［試験例４］
ブレオマイシン誘発肺線維症モデル
マウスに塩酸ブレオマイシン（日本化薬社製）を投与して肺線維症モデルを作製した。試験化合物はブレオマイシン投与開始日より毎日経口投与した。ブレオマイシン処置後３日−４２日目にイソフルラン麻酔下にて肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）または肺を採取した。ＢＡＬＦは８００×ｇ、１０分間遠心分離し、上清を得た。上清はＤＣ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（５００−０１１４、Ｂｉｏｒａｄ社製）を用いて蛋白質量を測定し、Ｓｉｒｃｏｌ ｓｏｌｂｌｅ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｓ１１１、Ｂｉｏｃｏｌｏｒ社製）を用いてコラーゲン量を測定した。更に、上清中の炎症、線維化に関わるバイオマーカーをＥＬＩＳＡ法を用いて測定した。肺は湿重量を測定した後、組織中のヒドロキシプロリン量をＷｏｅｓｓｎｅｒの方法（Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，９３（１９６１）４４０−４４７頁）を改変して測定した。肺の一部は１０％中性緩衝ホルマリンにて固定し、病理組織学的変化を観察した。結果は、ＥＸＳＡＳ（バージョン７．６．０、アームシステックス社製）を使用して統計学的解析を行った。
【０７４４】
［試験例５］
片側尿管結紮（ＵＵＯ）腎線維症モデル
マウスをイソフルランにて麻酔した後、腹部を切開した。左側尿管を絹糸にて結紮し、ＵＵＯモデルを作製した。試験化合物はＵＵＯ作製日より毎日経口投与した。ＵＵＯ作製後、８、１４または２１日目に、腎臓を摘出し、湿重量を測定した。腎臓の一部からＲＮＡを抽出し、線維化のマーカー遺伝子の発現量を定量ＰＣＲ法にて測定した。また、腎組織中のヒドロキシプロリン量またはコラーゲン量を測定した。結果は、ＥＸＳＡＳを使用して統計学的解析を行った。
【０７４５】
［試験例６］
四塩化炭素（ＣＣｌ４）誘発肝線維症モデル
マウスに、希釈したＣＣｌ４（０３５−０１２７３、和光純薬社製）を週に２回投与して肝線維症モデルを作製した。試験化合物はＣＣｌ４投与開始日より毎日経口投与した。ＣＣｌ４投与開始後３日−２８日目にイソフルラン麻酔下にて肝臓を採取し、湿重量を測定した。肝臓の一部からＲＮＡを抽出し、線維化のマーカー遺伝子の発現を定量ＰＣＲ法にて測定した。更に肝組織中のヒドロキシプロリン量またはコラーゲン量を測定した。肝臓の一部は１０％中性緩衝ホルマリンにて固定し、病理組織学的変化を観察した。結果は、ＥＸＳＡＳを使用して統計学的解析を行った。
【０７４６】
［試験例７］
非アルコール性肝炎（ＮＡＳＨ）モデル
ラットにメチオニン・コリン欠乏（ＭＣＤ）食を負荷し、ＮＡＳＨモデルを作製した。ラットに通常食あるいはＭＣＤ食を２０週間自由摂取させた。試験化合物はＭＣＤ食負荷開始日から毎日経口投与した。２０週間飼育後、イソフルラン麻酔下にて肝臓を採取し、湿重量を測定した。肝臓の一部からＲＮＡを抽出し、線維化のマーカー遺伝子の発現を定量ＰＣＲ法にて測定した。更に肝組織中のヒドロキシプロリン量またはコラーゲン量を測定した。肝臓の一部は１０％中性緩衝ホルマリンにて固定し、病理組織学的変化を観察した。結果は、ＥＸＳＡＳを使用して統計学的解析を行った。
【０７４７】
前記試験例１〜３の結果より、本発明のα位ハロゲン置換チオフェン化合物は、ＬＰＡ受容体拮抗作用を有し、特に線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療、及び／又は、予防薬（好ましくは治療薬）として有用である。
【産業上の利用可能性】
【０７４８】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるα位ハロゲン置換チオフェン化合物及びその薬理上許容される塩は、強力なＬＰＡ受容体拮抗作用を有し、医薬（線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療薬、及び／又は、予防薬）として有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月25日(2018.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化３２０】
2019014739.tif 000367
（式中、
Ａは、フェニル環、チオフェン環、又は、イソチアゾール環を示し、
Ｒ１は、同一、又は、異なって、ハロゲン原子、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｐは、０乃至５の整数を示し、
Ｖは、ＣＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子、アミノ基、ニトロ基、又は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基を示す）、又は、窒素原子を示し、
Ｘは、ハロゲン原子を示す。
）で示される、化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項２】
一般式（Ｉａ）：
【化３２１】
2019014739.tif 000368
（式中、
Ｒ１は、同一、又は、異なって、ハロゲン原子、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｐは、０乃至５の整数を示し、
Ｖは、ＣＨ、又は、窒素原子を示し、
Ｘは、ハロゲン原子を示す。
）で示される請求項１記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項３】
一般式（Ｉａ）において、
基：
【化３２２】
2019014739.tif 000369
が、以下の基：
【化３２３】
2019014739.tif 000370
からなる群より選択される請求項２記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項４】
一般式（Ｉａ）において、
基：
【化３２４】
2019014739.tif 000371
が、以下の基：
【化３２５】
2019014739.tif 000372
からなる群より選択される請求項２記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項５】
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−ブロモ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４−［５−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−［４’−（５−フルオロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−(２−フルオロフェニル)エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−(４−フルオロフェニル)エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−(２−クロロ−4−フルオロフェニル)エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
からなる群より選択される化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）において、
Ｖが、ＣＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子、アミノ基、ニトロ基、又は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基を示す）、又は、窒素原子を示す（但し、Ａが、フェニル環を示すときは、Ｖは、ＣＨ、又は、窒素原子ではない）、請求項１記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項７】
一般式（Ｉｂ）：
【化３２６】
2019014739.tif 000373
（式中、
Ｒ１は、同一、又は、異なって、ハロゲン原子、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｐは、０乃至５の整数を示し、
Ｘは、ハロゲン原子を示す。
）で示される請求項６記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項８】
一般式（Ｉｂ）において、
基：
【化３２７】
2019014739.tif 000374
が、以下の基：
【化３２８】
2019014739.tif 000375
からなる群より選択される請求項７記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項９】
一般式（Ｉｂ）において、
基：
【化３２９】
2019014739.tif 000376
が、以下の基：
【化３３０】
2019014739.tif 000377
からなる群より選択される請求項７記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項１０】
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−［４’−（５−フルオロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（２−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
からなる群より選択される請求項７記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）において、
Ｖが、ＣＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子、又は、メトキシ基を示す）、又は、窒素原子を示し、
基：
【化３３１】
2019014739.tif 000378
が、以下の基：
【化３３２】
2019014739.tif 000379
からなる群より選択される請求項６記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）において、
基：
【化３３３】
2019014739.tif 000380
が、以下の基：
【化３３４】
2019014739.tif 000381
からなる群より選択される請求項６記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項１３】
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［（１−（イソチアゾ−ル−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（イソチアゾール−４−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−（４−｛５−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−（４−｛５−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（２−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（ＲＳ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（４−クロロチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−２−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
からなる群より選択される請求項１１記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項１４】
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項１５】
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項１６】
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項１７】
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（ｏ−トリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項１８】
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項１９】
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項２０】
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項２１】
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項２２】
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項２３】
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項２４】
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項２５】
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する、非アルコール性肝炎の治療又は予防のための医薬組成物。