(57)【要約】【課題】エステル結合を含まないトリメチレンカーボネート誘導体を簡便に合成することができるようにする。【解決手段】本発明に係るトリメチレンカーボネート誘導体の製造方法は、下記式（１）で表されるトリメチロールアルカンの２箇所のヒドロキシル基を保護剤で同時に保護することにより、下記式（２）で表される化合物Ａを得る工程と、前記化合物Ａを還元剤で還元し、前記２箇所のうちの一方のみを脱保護することにより、式（３）で表される、２個のヒドロキシル基を有する化合物Ｂを得る工程と、前記化合物Ｂの２個のヒドロキシル基を、カルボニル化することにより、式（４）で表されるトリメチレンカーボネート誘導体を得る工程とを備えることを特徴とする。【化１】2019147759.tif 000010【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表されるトリメチロールアルカンの２箇所のヒドロキシル基を保護剤で同時に保護することにより、下記式（２）で表される化合物Ａを得る工程と、
前記化合物Ａを還元剤で還元し、前記２箇所のうちの一方のみを脱保護することにより、式（３）で表される、２個のヒドロキシル基を有する化合物Ｂを得る工程と、
前記化合物Ｂの２個のヒドロキシル基を、カルボニル化することにより、式（４）で表されるトリメチレンカーボネート誘導体を得る工程と
を備えるトリメチレンカーボネート誘導体の製造方法。
【化１】
2019147759.tif 000009
式（１）〜（４）中、Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表し、式（２）〜（４）中、Ｒはアリール基を表す。
【請求項２】
Ｒ１が、炭素数１〜５の低級アルキル基である、請求項１に記載のトリメチレンカーボネート誘導体の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル基である、請求項１に記載のトリメチレンカーボネート誘導体の製造方法。
【請求項４】
Ｒがフェニル基である、請求項１〜３のいずれかに記載のトリメチレンカーボネート誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１〜４のいずれかに記載のトリメチレンカーボネート誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、感熱応答性、生分解性等の機能を有するトリメチレンカーボネート誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ乳酸は生分解性を有し、生体内で分解吸収されることから、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の担体や医療用接着剤等の医用材料への利用が期待されている。しかしながら、ポリ乳酸をはじめ、生分解性を有する高分子化合物の多くは高分子主鎖にエステル結合を有しており、加水分解により酸性有機化合物を生成するため、これが炎症を引き起こす可能性がある。
【０００３】
これに対して、ポリトリメチレンカーボネートはカーボネート骨格を高分子主鎖とするため、加水分解によって二酸化炭素とジオールが生成され、酸性有機化合物が生成されることはない。そこで、このような性質に着目し、ポリトリメチレンポリカーボネートに様々な置換基を導入した新規の高分子材料が提案されている（特許文献１）。所定の置換基を導入することによって、生分解性を有するポリトリメチレンカーボネートの誘導体を創出することができる。さらに、置換基の種類を選択することにより、生分解性に感熱応答性や抗血栓性等の医用材料に好適な機能を付加したポリトリメチレンカーボネート誘導体を得ることも可能となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開2012-232909号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
置換基の導入には、該置換基をそれが導入される化合物の主鎖とエステル結合させる方法が採られることが多い。しかし、この方法では、置換基を導入することによって得られるトリメチレンカーボネート誘導体にエステル結合が存在することになり、この誘導体を高分子量化（重合）したときに上述したポリトリメチレンカーボネートの性質を失ってしまう。そのため、特許文献１では、エステル結合とは異なる結合形態でトリメチレンカーボネートに置換基を導入する方法が採用されているが、この方法は出発物質から目的物質（トリメチレンカーボネート誘導体）までの工程が多く、しかも合成経路が複雑であるため、トリメチレンカーボネート誘導体の合成に時間や手間がかかるという問題があった。
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、エステル結合を含まないトリメチレンカーボネート誘導体を少ない工程で簡便に合成することができるようにすることである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するために成された本発明に係るトリメチレンカーボネート誘導体の製造方法は、出発物質であるトリオールの３箇所のヒドロキシル基のうちの２箇所のベンジル化による保護、該保護された２箇所のうちの一方のみの脱保護、該脱保護された１箇所と前記トリオールの３箇所のヒドロキシル基のうちベンジル化による保護を受けなかった１箇所の計２箇所のヒドロキシル基のカーボネート化を経て、トリメチレンカーボネート誘導体を得る方法である。
【０００８】
具体的には、本発明に係るトリメチレンカーボネート誘導体の製造方法は、
下記式（１）で表されるトリメチロールアルカンの２箇所のヒドロキシル基を保護剤で同時に保護することにより、下記式（２）で表される化合物Ａを得る工程と、
前記化合物Ａを還元剤で還元し、前記２箇所のうちの一方のみを脱保護することにより、下記式（３）で表される、２個のヒドロキシル基を有する化合物Ｂを得る工程と、
前記化合物Ｂの２個のヒドロキシル基を、カルボニル化することにより、下記式（４）で表されるトリメチレンカーボネート誘導体を得る工程と
を備えることを特徴とする。
【化１】
2019147759.tif 000002
【０００９】
式（１）〜（４）中、Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表し、好ましくは炭素数１〜５の低級アルキル基、より好ましくはメチル基又はエチル基を表す。
また、式（２）〜（４）中、Ｒはアリール基を表し、好ましくはフェニル基を表す。
【００１０】
上記製造方法においては、トリメチロールアルカンの２個のヒドロキシル基をアルデヒド基で同時に保護した後、片方のみを脱保護する。この結果、アルデヒド化合物がエーテル結合でトリメチロールアルカンと結合した構造（つまり、化合物Ｂの構造）が得られる。次に、脱保護されたヒドロキシル基と、もともと保護されていないヒドロキシル基のカルボニル化（カーボネート化）による環状付加反応によりトリメチレンカーボネート誘導体が形成される。形成されたトリメチレンカーボネート誘導体は、周知の方法により高分子量化することができる。
【００１１】
上記方法は、出発物質であるトリメチロールアルカンの３個のヒドロキシル基の対称性に注目し、トリメチロールアルカンの２個のヒドロキシル基を保護剤で同時に保護した後、片方のみを脱保護して開裂させるという反応経路を見出したことによりなし得たものであり、従来法に比べて少ない工程でトリメチロールアルカンからトリメチレンカーボネート誘導体を得ることができる。
【００１２】
トリメチロールアルカンから化合物Ａを得るため、つまり、トリメチロールアルカンの２個のヒドロキシル基を保護するために用いられる保護剤はアルデヒド化合物であれば良く、好ましい保護剤としてベンズアルデヒドやバニリンを挙げることができる。トリメチレンカーボネート誘導体に必要とされる機能性の種類や程度に応じて、上記式（１）におけるＲ１や上記式（２）、（３）におけるＲ（つまり、保護剤の種類に関連する。）を適宜選択するとよい。
【００１３】
化合物Ａから化合物Ｂを得るため、つまり、化合物Ａにおける保護剤で保護された２個のヒドロキシル基のうちの一方のみを脱保護するために用いられる還元剤は、還元力が比較的弱いものが好ましく、そのような還元剤の例としては、水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。特に、Ｒ１がメチル基であるときは、還元剤として水素化ジイソブチルアルミニウムを用いることが好ましい。これに対して、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）のような還元力の強い還元剤を用いると、保護された２個のヒドロキシル基の両方が脱保護されてしまうため、用いることができない。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、側鎖がポリエーテルのみから構成されており、エステル結合を含まないトリメチレンカーボネート誘導体を、少ない工程で簡便に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明に係る製造方法の実施例１で得られた、エチル(2-メトキシ-4-(((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ)メチル)フェニル) カルボネートの１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図２】エチル(2-メトキシ-4-(((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ)メチル)フェニル) カルボネートのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図３】エチル(2-メトキシ-4-(((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ)メチル)フェニル) カルボネートの高分子量体の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図４】本発明に係る製造方法の実施例２で得られた、化合物Ａ２と化合物Ｂ２の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明に係る製造方法の具体的な実施例について説明する。
【００１７】
［実施例１］
以下に示す３段階の合成反応により、トリメチレンカーボネート誘導体（モノマー）を得た。各段階の合成手順について以下に詳述する。
【００１８】
【化２】
2019147759.tif 000003
【００１９】
（１）4-(5-ヒドロキシメチル-5-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-2-メトキシフェノールの合成（ジオールの保護）
窒素雰囲気下で５００ｍＬの二口フラスコにトリメチロールエタン ６０．０ｇ（５００ｍｍｏｌ）とp-トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）０．８６０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロキシフラン（ＴＨＦ）４００ｍＬを加え、室温で１時間撹拌して溶解させた。その後、下記式（５）で表されるバニリン１５．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１５時間撹拌した。溶媒を除去し、超純水とジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて分液操作を行い、有機層を回収した。回収した有機層に硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を加え、濾過した後に溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）：ヘキサン＝４：１）により精製し、化合物Ａ１（８．５８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
【００２０】
【化３】
2019147759.tif 000004
【００２１】
（２）2-(((4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-2-メチルプロパン-1,3-ジオールの合成（脱保護（開裂））
化合物Ａ１：２．５５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を少量のＴＨＦに溶解し、乾燥剤（商品名：モレキュラーシーブ（ＭＳ）４Ａ）を用いて無水状態にしたものを、窒素雰囲気下で３００ｍＬの二口フラスコに加えた。その後、氷浴で０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）３０．１ｍＬ（３０．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で１０時間撹拌した。以下の式（６）はＤＩＢＡＬの構造を示している。
【００２２】
【化４】
2019147759.tif 000005
【００２３】
次に、氷浴で０℃に冷却し、メタノール２１ｍＬをゆっくり滴下した。溶液がゼリー状になるのを確認した後、飽和ロッシェル塩水溶液を加え、二層に分離するまで室温で撹拌した。その後、ジエチルエーテルを用いて分液操作を行い、有機層を回収した。回収した有機層に硫酸ナトリウムを加え、濾過した後に溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）により精製し、化合物Ｂ１（１．３１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。
【００２４】
なお、図示は省略するが、１Ｈ ＮＭＲ及びＦＴ−ＩＲにより、4-(5-ヒドロキシメチル-5-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-2-メトキシフェノールの生成、及び2-(((4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-2-メチルプロパン-1,3-ジオールの生成を確認した。
【００２５】
（３）エチル(2-メトキシ-4-(((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ)メチル)フェニル) カルボネートの合成
化合物Ｂ１：１．３１ｇ（５．３９ｍｍｏｌ）を少量のＴＨＦに溶解し、乾燥剤ＭＳ４Ａを用いて無水状態にしたものを、窒素雰囲気下で３００ｍＬの二口フラスコに加えた。クロロギ酸エチル（Ethyl chroloformate）１．５５ｍＬ（１６．２ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で０℃に冷却した。続いてトリエチルアミン２．２３ｍＬ（１６．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、６時間撹拌した。１Ｍの塩酸とジクロロメタンを用いて分液操作を行い、有機層を回収した。回収した有機層に硫酸マグネシウムを加え、濾過した後に溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル）により精製し、化合物Ｃ１（１．３３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、収率６９．５％）を得た。
【００２６】
化合物Ｃ１を １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、室温、ＣＤＣｌ３中）及びＦＴ−ＩＲにより同定し、エチル(2-メトキシ-4-(((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ)メチル)フェニル) カルボネートが生成されたことを確認した。図１に１Ｈ ＮＭＲの測定結果を、図２にＦＴ−ＩＲの測定結果を示す。
【００２７】
（４）エチル(2-メトキシ-4-(((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ)メチル)フェニル) カルボネートの高分子量化の確認
化合物Ｃ１を少量の溶媒に溶解し、乾燥剤ＭＳ４Ａを用いて無水状態にしたものを、窒素雰囲気下で二口試験管に加えた。その後、真空ポンプを用いて溶媒を乾燥させた（室温、２４時間）。再び窒素雰囲気下にし、2,2-ジメチル-1-プロパノールを溶媒で１．０Ｍに調製したもの、及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセンを溶媒で１．０Ｍに調製したものを加えた。その後、試験管ミキサーで少し撹拌し、静置した。
なお、この実施例では、静置時間を８時間、又は２４時間とし、溶媒をＴＨＦ又はジクロロメタンとして、高分子量化を行った。
反応完了後、少量のジクロロメタンに溶解させ、メタノールを貧溶媒とし、再沈殿することで精製を行った。
【００２８】
得られた生成物を、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、室温、ＣＤＣｌ３中）により同定し、高分子量化を確認した。図３に高分子量体の１Ｈ ＮＭＲの測定結果を示す。また、サイズ排除クロマトグラフィにより生成物の分子量分布（ＰＤＩ）を測定し、数平均分子量（Ｍｎ）、重量平均分子量（Ｍｗ）、収率を求めた。その結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
2019147759.tif 000006
【００３０】
以上の結果より、以下の式に示す重合反応により化合物Ｃ１の高分子量体（ポリマー）が形成されていることが推定された。
【化５】
2019147759.tif 000007
【００３１】
［実施例２］
この実施例では、以下に示す２段階の合成反応により、トリメチレンカーボネート誘導体の合成経路の中間体を得た。各段階の合成手順について以下に詳述する。
【化６】
2019147759.tif 000008
【００３２】
（１）5-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-フェニル-[1,3]-ジオキサンの合成（ジオールの保護）
窒素雰囲気下で２.０Ｌの二口フラスコにトリメチロールエタン ７２．０４８ｇ（６００ｍｍｏｌ）とp-トルエンスルホン酸３．６９ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ１．５Ｌを加え、室温で１時間撹拌した。その後、ベンズアルデヒド６４．２ｍL（６３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。溶媒を除去し、超純水とジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて分液操作を行い、有機層を回収した。回収した有機層に硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を加え、濾過した後に溶媒を除去した。その後、ヘキサンに懸濁させ、１５分間撹拌しヘキサンを濾過することにより除去し、化合物Ａ２（１１１ｇ、５３４ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
【００３３】
（２）2-((ベンジルオキシ)メチル)-2-メチルプロパン-1,3-ジオールの合成（脱保護（開裂））
化合物Ａ２：１．０ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）を少量のジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)に溶解し、乾燥剤ＭＳ４Ａを用いて無水状態にしたものを、窒素雰囲気下で３００ｍＬの二口フラスコに加えた。その後、氷浴で０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）１４．４ｍＬ（１４．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で１０時間撹拌した。
【００３４】
次に、氷浴で０℃に冷却し、超純水２．０５ｍＬをゆっくり滴下した。続いて、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２．０５ｍＬをゆっくり滴下した。最後に超純水６．１５ｍＬをゆっくり滴下した。室温で１時間撹拌し、生じた沈殿物をセライトを用いて吸引濾過により除去した。その後、濾過した溶液を超純水とジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)を用いて分液操作を行い、有機層を回収した。回収した有機層に硫酸ナトリウムを加え、濾過した後に溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製し、化合物Ｂ２（０．５８７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。
【００３５】
化合物Ａ２、Ｂ２を １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、室温、ＣＤＣｌ３中）により同定した結果を図３に示す。図３中、下側は化合物Ａ２の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、上側は化合物Ｂ２の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示している。
【図１】
2019147759.tif 000011
【図２】
2019147759.tif 000012
【図３】
2019147759.tif 000013
【図４】
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