(57)【要約】【課題】ステントとしての使用に適した高分子材料を含む管及びこれを作製する方法を提供する。【解決手段】ステントへの使用に好適な生吸収性高分子管をダイ延伸法の使用により作製する。ダイ延伸法には、固相の配向可能な熱可塑性ポリマーチューブ（４）をマンドレル（１）上及び／又はダイ（３）内に延伸することによって変形するステップであって、マンドレル（１）は先端部及び出口端部を有し、ダイ（３）は入口側及び出口側を有し、延伸機構がマンドレル（１）の出口端部及び／又はダイ（３）の出口側からチューブ（４）に延伸張力を印加し、前記張力はチューブの引張破壊を引き起こすには不十分であるがチューブを変形させるには十分であるため、固相のチューブをマンドレル（１）上及び／又はダイ（３）内に延伸してポリマーの一軸又は二軸配向を誘導する、ステップと、変形されたチューブをマンドレル（１）の出口端部及び／又はダイ（３）の出口側から回収するステップと、を含む。【選択図】図２ｂ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステントの形成に使用するための管を製造する方法であって、
固相の配向可能な熱可塑性ポリマーチューブをマンドレル上に及び／又はダイを通して延伸することによって前記チューブを変形させるステップであって、前記マンドレルが先端部及び出口端部を有し、前記ダイが入口側及び出口側を有し、
延伸機構が前記マンドレルの前記出口端部及び／又は前記ダイの前記出口側から前記チューブに延伸張力を付与し、前記張力は前記チューブの引張破壊を引き起こすには不十分であるが前記チューブを変形させるには十分であることによって、前記固相の前記チューブを前記マンドレル上及び／又は前記ダイを通して延伸して前記ポリマーの一軸又は二軸配向を誘導する、ステップと、
前記変形されたチューブを前記マンドレルの前記出口端部及び／又は前記ダイの前記出口側から回収するステップと、を含む方法。
【請求項２】
前記配向可能な熱可塑性ポリマーチューブが、前記熱可塑性ポリマーのガラス転移温度超かつ融解温度未満の温度である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
得られた前記管の壁厚が７５〜１５０ミクロンである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリマーチューブのバルク断面積を、前記マンドレル上で及び／又は前記ダイを通して前記チューブを延伸することによって低減する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記配向可能な熱可塑性ポリマーチューブがタグ部を有し、前記延伸機構が、前記タグ部を把持する把持機構を含む引張部を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記熱可塑性ポリマーチューブが高分子溶融体から押し出される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記熱可塑性ポリマーチューブが生吸収性である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記熱可塑性ポリマーが、アルブミン；コラーゲン；ヒアルロン酸及びその誘導体；アルギン酸ナトリウム及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、ゼラチン、デンプン、セルロースポリマー、カゼイン、デキストラン及びその誘導体、多糖類、フィブリノーゲン、ポリ（バレロラクトン）、ポリジオキサノン、ラクチドと１，４−ジオキサン−２−オンとのコポリマー、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレラート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−ヒドロキシバレラート）コポリマー、ポリ（アルキルカーボネート）、ポリ（オルトエステル）、チロシンベースのポリカーボネート及びポリアリレート、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリ（無水物）、ポリ（エステル−アミド）、ポリホスファゼン、ポリ（アミノ酸）、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）（Ｐ４ＨＢ）、ポリジオキサノン、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ヒドロキシバレラート）、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリ（オルトエステル）、ポリ酸無水物、ポリ（無水物−コ−イミド）、ポリ（プロピレンフマラート）、擬似ポリ（アミノ酸）、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ポリホスファゼン、並びに、ポリホスホエステルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記熱可塑性ポリマーがポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、又はポリ（グリコリド）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記マンドレルの最も広い箇所における直径が０．０１〜１５ｍｍである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記マンドレルの前記先端部がテーパ状である及び／又は前記マンドレルの前記出口端部がテーパ状である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記マンドレルが拡張円錐マンドレルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記テーパの傾斜角度が５〜６０度であり、任意選択的に前記テーパの傾斜角度が２０〜４０度である、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ダイの前記入口側が０．４〜８．０ｍｍの直径を有し、及び／又は、前記ダイの前記出口側が１．０〜１５ｍｍの直径を有し、任意選択的に前記ダイの前記入口側が２．０〜４．０ｍｍの直径を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ダイが円錐ダイ、先細（絞り）ダイ、末広（拡張）ダイ及び平行（サイジング）ダイから選択され、任意選択的に前記ダイが末広ダイである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ダイ入口及び／又は出口の半角が０〜５０度であり、任意選択的に前記半角が２０〜４０度である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ダイ入口又は出口角度と前記マンドレルのテーパの傾斜の角度の比率が１：１〜１０：１の範囲、任意選択的に１：１〜５：１の範囲である、請求項１０〜１６のいずれか２項に記載の方法。
【請求項１８】
前記マンドレル及び／又は前記ダイが、前記配向可能な熱可塑性ポリマーチューブに使用される前記ポリマーのガラス転移温度と融解温度との間の温度に維持される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記延伸速度が０．００００１〜１５０００ｍｍ分-1である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
内部フープ延伸比が少なくとも１．５である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
軸方向延伸比が１．５：１〜１５：１である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記軸方向延伸比が２．５：１〜４：１である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記軸方向延伸比と前記内部フープ延伸比との比率が０．５：１〜１０：１の範囲である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記変形ステップの前に温度調節高分子チューブを上流側押出機から押し出すステップをさらに含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記温度調節ポリマーチューブを前記ポリマーのガラス転移温度と融解温度との間の温度に予熱するステップをさらに含み、前記チューブが変形前に１〜６０分間前記温度に維持される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記温度が２〜１０分間維持される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記配向可能な熱可塑性ポリマーチューブの冷却が前記ダイ及び／又は前記マンドレルに接触中に、又は、前記チューブが前記マンドレル上に及び／又は前記ダイ内に延伸された直後に開始される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記方法が前記ダイ及び前記マンドレル両方の使用を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
得られたチューブの結晶化度が５％〜９０％、任意選択的に３０％〜７０％である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記方法が連続的である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記方法に使用される前記配向可能な熱可塑性ポリマーチューブが０．５ｍｍ〜４．０ｍｍの内径及び０．９ｍｍ〜１５ｍｍの外径を有する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記方法に使用される前記配向可能な熱可塑性ポリマーチューブが０．１ｍｍ〜１．０ｍｍの壁厚を有する、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記温度が約７５℃〜約９５℃であり、任意選択的に前記温度が約８５℃である、請求項２〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記請求項のプロセスが施されたチューブからステントを準備するステップをさらに含む、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
７５ミクロン〜１５０ミクロンの壁厚を有する高分子材料を含むステントに使用される管であって、任意選択的に前記管が２，５００〜６，０００ＭＰａの引張係数及び９０〜６００ＭＰａの引張降伏強度を有する管。
【請求項３６】
前記高分子材料が生吸収性であり、分解生成物が生体適合性である、請求項３５に記載の管。
【請求項３７】
前記高分子材料が前記管の軸方向及び半径方向に配向されている、請求項３５又は３６に記載の管。
【請求項３８】
前記チューブに、マンドレル及び／又はダイを用いたダイ延伸によって配向が施される、請求項３７に記載の管。
【請求項３９】
極限引張強さが１２０〜８００ＭＰａである、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の管。
【請求項４０】
前記管が０．５〜４．０ｍｍの内径及び１．５ｍｍ〜１５ｍｍの外径を有する、請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の管。
【請求項４１】
前記壁厚が１００ミクロンである、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の管。
【請求項４２】
前記高分子材料が、アルブミン、コラーゲン、ヒアルロン酸及びその誘導体、アルギン酸ナトリウム及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、ゼラチン、デンプン、セルロースポリマー、カゼイン、デキストラン及びその誘導体、多糖類、フィブリノーゲン、カプロラクトン及び／又はラクチド及び／又はグリコリド及び／又はポリエチレングリコール、ポリ（バレロラクトン）、ポリジオキサノン及びラクチドから調製されたコポリマー、ラクチドと１，４−ジオキサン−２−オンとのコポリマー、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレラート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−ヒドロキシバレラート）コポリマー、ポリ（アルキルカーボネート）、ポリ（オルトエステル）、チロシンベースのポリカーボネート及びポリアリレート、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリ（無水物）、ポリ（エステル−アミド）、ポリホスファゼン、ポリ（アミノ酸）、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）（Ｐ４ＨＢ）、ポリジオキサノン、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ヒドロキシバレラート）、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリ（オルトエステル）、ポリ酸無水物、ポリ（無水物−コ−イミド）、ポリ（プロピレンフマラート）、擬似ポリ（アミノ酸）、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ポリホスファゼン、並びに、ポリホスホエステルである、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載のチューブ。
【請求項４３】
前記高分子材料が、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコリド）又はそれらのコポリマー及び／又はブレンドである、請求項４２に記載のチューブ。
【請求項４４】
前記高分子材料がポリ（Ｌ−ラクチド）である、請求項４３に記載のチューブ。
【請求項４５】
前記高分子材料が５〜９０％、好ましくは３０〜７０％の結晶化度を有する、請求項３５〜４４のいずれか１項に記載のチューブ。
【請求項４６】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法によって作製された管。
【請求項４７】
前記管が請求項３５〜４５のいずれか１項に記載のように定義される、請求項４６に記載の管。
【請求項４８】
請求項３５〜４７のいずれか１項に記載のチューブから形成されるステントであって、任意選択的に前記ステントが、血管ステント、尿管ステント、尿道ステント、十二指腸ステント、大腸ステント又は胆管ステントである、ステント。
【請求項４９】
前記ステントが、冠動脈ステント又は末梢、心胸郭もしくは神経血管ステントであり、任意選択的に前記ステントが拡張可能である、請求項４８に記載のステント。
【請求項５０】
前記ステントが表面侵食プロセスを受ける、請求項４８又は４９に記載のステント。
【請求項５１】
内径が、冠動脈ステント用に拡張される場合は０．５〜４．５ｍｍ、又は末梢血管ステント用に拡張される場合は２．０〜１０．０ｍｍである、請求項４８〜５０のいずれか１項に記載のステント。
【請求項５２】
前記ステントが、生体内への植え込み後、６か月〜３６か月の期間にわたって生分解する、請求項４８〜５１のいずれか１項に記載のステント。
【請求項５３】
５〜２０バールの拡張圧力に耐えることができる、請求項４８〜５２のいずれか１項に記載のステント。
【請求項５４】
放射線不透性マーカーをさらに含む、請求項４８〜５３のいずれか１項に記載のステント。
【請求項５５】
前記放射線不透性マーカーが、白金、タンタル、タングステン、炭酸バリウム、ビスマスオキシド、硫酸バリウム、メトラジミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロラン、アセトリゾン酸誘導体、ジアトリゾ酸誘導体，ヨード−ピリミド−ピリミジン誘導体、ヨード−テオフィリン誘導体、イオタラム酸誘導体、イオキシタラム酸誘導体、メトリゾ酸誘導体、ヨーダミド、脂溶性剤、ヨージパミド及びイオグリカミン酸、又は音響インターフェースを示すマイクロスフェアもしくはバブルの添加によるもののうち１つ又は複数から選択される、請求項５４に記載のステント。
【請求項５６】
生物学的活性物質をさらに含む、請求項４８〜５５のいずれか１項に記載のステント。
【請求項５７】
前記生物学的活性物質が、１つの増殖抑制薬、凝固阻止剤、血管拡張薬、抗炎症薬、細胞毒性薬、抗生物質及び局所放射線治療用の放射性薬剤又はその標的から選択される、請求項５６に記載のステント。
【請求項５８】
酸捕捉剤をさらに含み、任意選択的に前記酸捕捉剤がモピダモール又はその誘導体である、請求項４８〜５７のいずれか１項に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステントとしての使用に適した高分子材料を含む管及びこれを作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書内での明らかな先行公開文書の記載又は説明は、当該文書が従来技術の一部又は一般常識であることを認めるものと必ずしも解釈すべきではない。
【０００３】
天然の血管又は通路の狭窄を防止又は抑制するために患者内へのステントの植え込みが必要である又は望まれる多くの医学的状況がある。この状況において、「ステント」は、血管又は通路の開存性を維持し、前記血管又は通路内に流体を流すため、患者の血管又は通路に半径方向外側の力を付与することができる人工管状構造である。
【０００４】
ステントの主な用途の１つは心血管疾患の治療である。心血管疾患は先進国内の主な死亡原因である。冠動脈疾患は最も重大であり、このような疾患の患者は通常１つ以上の冠動脈の狭窄を有する。治療法の１つは、急性動脈閉塞の部位へのステントの留置を含む冠動脈ステント留置術である。この種の処置は血管開存性を復元し、心筋虚血を減少させるのに有効であることが証明されている。
【０００５】
また、ステントは、血管系の狭窄に起因する他の状態、例えば、末梢動脈疾患及び腎血管性高血圧症の治療に一般的に使用されている。
【０００６】
現在のステント技術は、３１６Ｌステンレス鋼などの耐食性金属又はコバルトクロム又はニチノールなどの金属合金から作製された永久ステント（permanent stent）の使用に基づくものである。金属の固有の強度は、そのような金属管から作製されたステントが細径（low profile）をとることができる一方で、細径を保持しつつ血管開存性を維持する（すなわち、血管を、開いた、塞がれていない状態に維持する）のに必要な半径方向強度を示すことを意味する。ステントの外形はその物理的寸法、特に、その壁厚及び直径に関連するものと理解すべきである。
【０００７】
しかしながら、それらの細径及び半径方向強度特性にもかかわらず、永久金属インプラントの使用に伴ういくつかの欠点がある。特に、現在使用されている金属ステントを血流に曝露させると、血栓形成、平滑筋増殖及びステントの急性血栓性閉塞に至る可能性がある。さらに、金属ステントには全身での広範な使用を制限する特定の欠点がある。これら制限には、長期内皮機能不全、再内皮化の遅延、血栓形成性、永久的物理的刺激、慢性炎症性局所反応、ステント留置血管領域と非ステント留置血管領域との間の機械的挙動の不一致、若年患者の成長への適応不能、及び重要なことには、後の外科的血管再生への非許容又は不利な特性が挙げられる。
【０００８】
ステント植え込みの主な効果はその足場効果によりもたらされる。足場効果は６〜１２か月間継続することが求められるが、その間、血管開存性はほぼ正常レベルまで再生され得る。この期間の後、血管内のステントの存在は通常長期的に何ら薬効を提供せず、その機能は支持構造としてみなされる。
【０００９】
永久金属ステントに付随する欠点に鑑み、永久ステントの使用から離れ、非永久生分解性ステント（non-permanent biodegradable stent）を使用したいというのが、近年、医師の一般的見解となっている。
【００１０】
臨床的環境で生分解性ステントの使用を実現するには、生分解性ステントが以下を保持していなければならない。（１）機械強度−生分解性ステントは、生分解性ステントが細径を保持しつつ同時に血管環境内でそれに作用する半径方向圧力に耐えることができるように金属ステントの機械強度に近い機械強度を示す必要がある。（２）最適な分解プロファイル−ステントは、所定の位置にとどまり、かつ、血管開存性が再生されるほど十分に長期間その構造保全性を維持する必要がある。しかしながら、血管を支持するタスクが達成されると、任意の不要な副作用の発現を防止するためにステントの分解が適度に速やかであることが求められる。このバランスをとる作業は当初考えていたほど容易なものではないことを特筆すべきである。（３）生体適合性−多くの生体吸収性化合物の分解生成物は炎症性反応を誘発し得る。従って、ステントに含まれる材料及びそれらの分解生成物はそれらがそのような反応を誘発しないという点で生体適合性でなければならない。
【００１１】
多くの生分解性ステントが開発されており、多くの完全生分解性ステントが多くの臨床試験で現在検査されているところである。血管内において純粋に支持機能をとることに加え、多くの生分解性ステントは薬剤溶出性となるようにも設計されている。このようなステントは臨床試験において評価されており、AbbotのＢＶＳステント（Ormiston J.A., et al. Lancet, 2008, 371, p899−907）及びBiotronicのマグネシウムステント（Erbel R.,et al.Lancet, 2007, 369, p1869−1875）を含む。特定の例としては、AbbottのＢＶＳステントは乳酸（ポリ−Ｌ−乳酸、ＰＬＬＡ）由来の生分解性ポリエステルから作製され、薬剤エベロリムスの溶出を制御して拒絶反応及び再狭窄を防止するコーティングを備える。非薬剤溶出性生分解性ステントの一例はIgaki MedicalのIgaki-Tamaiのステント（Tamai H., et al. Circulation,2000,102,p399−404）であり、これもまたＰＬＬＡから作製されている。
【００１２】
ステントが有効に機能するためには、ステントは血管の管腔壁によって作用される半径方向圧縮力に耐えることができる半径方向強度を有している必要がある。さらに、ステントは、蛇行した血管網内における留置部位までの移動のため、及び前記留置部位での展開のためバルーンカテーテル上にクリンプすることができるほど十分な可撓性を示す必要がある。
【００１３】
生分解性金属チューブから一時的ステント（temporary stent）が作製されており、例えば、Biotronicのマグネシウムステントがある。このステントは生分解性マグネシウム合金の管からレーザ−によって形作られた管状溝付きステントである。永久ステンレス鋼ステントと同様に、このステントは弾性反跳が低く、拡張後の短縮が最小である。これら特性を有するにもかかわらず、臨床試験では限られた成功しか見られていない。これは６０〜９０日という比較的急速な分解速度に一部起因するものである。
【００１４】
このような生分解性金属ステントの急速な分解に関連する問題を考えると、生分解性高分子チューブから作製されるステントには魅力がある。第１に、実質的にマグネシウム及び鉄の使用に限定される生分解性金属材料と比べて無数の高分子材料がすでに当技術分野において公知である。
【００１５】
第２に、生分解性ポリマーの分解速度は数か月から数年の範囲であるため、概して、一般に数週間とされる生分解性金属材料の分解速度よりも遅い。さらに、使用されるポリマー又はポリマーブレンドの組成を調整することにより高分子材料の分解速度を特定の要求に合うように変更することが可能である。しかしながら、これら利点にもかかわらず、生分解性ポリマーから成形されるステントを金属ステントの実施可能な代替とするためには克服することが必要な多くの課題がある。
【００１６】
金属材料の固有の特性は、血管の内腔を開存状態に維持するために必要な半径方向強度を示す細径ステントの作製にそれらが理想的であることを意味する。金属及び金属合金と比較するとポリマーは比強度に劣る。従って、高分子ステントを同様のスロット／メッシュサイズ及び支柱／壁厚を有する金属ステントと比較した場合、高分子ステントには血管壁が高分子ステントに作用する半径方向力に耐えるために必要な機械強度が不足している。この強度差を補償するための様々な解決策があるが、どれも理想的なものではない。
【００１７】
高分子ステントの半径方向強度はメッシュの目のサイズを小さくすることによって増加することができる。しかしながら、目のサイズを小さくすることによる課題はステントの柔軟性が低下することである。血管は完全な円筒形ではないため、ステントが植え込まれた際に血管の天然立体構造（natural conformation）が失われる可能性があることから、ステントの植え込みが困難になる可能性がある。
【００１８】
半径方向強度はステント壁支柱の厚みを増加することによっても向上させることができる。しかしながら、これによりステントの径（profile）が増す。メッシュステントの支柱が太いほどステントの植え込み後の再狭窄の可能性が高くなることを示唆するエビデンスがある。
【００１９】
従って、診療所で現在使用されている永久金属ステントにおいて一般的な、同様の支柱及びメッシュサイズを有するステントに成形できるような機械強度特性を備えた生分解性材料から作製したチューブを製造することが非常に望ましい。
【００２０】
例えば、一軸又は二軸押出機から高分子溶融体を押出すことにより形成される高分子チューブはポリマー分子の最小限の配列を示す。半径方向及び軸方向両方におけるこれら分子の配列はチューブの全体的な特性を向上させる。ブロー成形及びダイ延伸などのいくつかの技術では、一軸式又は二軸式のいずれかにおいてポリマー分子の分子配向を誘起することにより前記チューブを強化するよう高分子チューブを変形させることができる。
【００２１】
ポリマーチューブという状況においては、ブロー成形は、何らかの形態のグリップによって両端を固定し、円筒状の金型内に保持した管をそのガラス転移温度と融解温度との間の温度まで加熱するプロセスである。目標直径を得るため、その後、加熱されたチューブ内にガスを吹き込み、金型により形成された境界にチューブの壁を押し付ける。
【００２２】
ブロー成形は、従来、生分解性ステントに使用するための高分子チューブの製造に使用されてきた。ブロー成形技術の例としては、米国特許出願公開第２０１０／００２５８８９４Ａ１号、米国特許出願公開第２０１０／０１９８３３１Ａ１号、米国特許第７，９７１，３３３Ｂ２号及び米国特許出願公開第２０１１／００６２６３８Ａ１号を参照のこと。これらブロー成形技術の性質を考えると、この技術はステントに要求されるサイズのチューブを連続的に作製することはできない。さらに、固定手段に大量の廃棄材料が保持される。
【００２３】
ダイ延伸は、高分子材料をそのガラス転移温度と融解温度との間の温度まで加熱してダイ内に引き込み、その断面積を変化させるプロセスである。この断面積の変化時における変形がポリマー分子の配向及び配列を引き起こし、強度及び剛性の点において改良を施す。ブロー成形技術とは異なり、ダイ延伸でもチューブを連続的手法で作製することができるが、これは、このプロセスではチューブの両端を固定する必要がないことが理由である。しかしながら、ダイ延伸はステントに使用することができる管の作製に使用されたことはない。
【００２４】
米国特許第４，８０１，４１９号では、ダイ延伸プロセスを使用して配向高分子チューブを作製している。一例においては、３２ｍｍの内径及び４２ｍｍの外径を有するある長さの無可塑ＰＶＣ厚壁チューブをマンドレルの拡張円錐部上及びダイ内に延伸し、３．７ｍｍの壁厚を有するダイ延伸管を得た。同様に、米国特許第５，６５０，１１４号では、拡張するフォーマ（マンドレル）上において管を変形することにより０．２２５ｍｍの壁厚を有するチューブが作製された。これら方法により作製される、結果として得られる管は、ガス配管等の分野において有用ではあるが、その大きなサイズのためステントの製造への使用には適していない。
【００２５】
ダイ延伸は熱的プロセスである。従って、関与する体積、表面積及び伝熱係数の相違のため、そのようなプロセスのスケーリング、特に、ダウンスケーリングは自明ではない。生吸収性ステントに使用される高分子材料は温度及び湿度感受性が高く、このためステントへの使用に好適なチューブをダイ延伸により作製することはさらに困難になる。これは上述のダイ延伸プロセスに使用されている従来のパイプグレードプラスチックとは対照的である。
【００２６】
一般に、ステントは、高分子管から、レーザ−を使用して管の壁を切り取り必要とされるステントのメッシュ状の足場構造を作成することによって製造される。レーザ−切断は管壁の厚みの変動に特に敏感となり得るため、プロセスの成功のためには、管はその長手方向に均一な形状及び一定な壁厚を有している必要がある。ブロー成形では要求される均一な寸法を特に問題なく実現することができるが、ダイ延伸技術では均一性を実現することは難しい。
【００２７】
上記観点から、ステントへの使用に好適な寸法、すなわち壁厚１５０ミクロン未満及び外径１〜３ｍｍを有するチューブを一貫して作製するダイ延伸プロセスは、このような技術が未だ開示されていないことから有用である。
【００２８】
従って、上述の課題に対処するため、本発明者はステントに使用するための高分子チューブを作製するためのダイ延伸法を考案した。前記チューブは最適な又はそうでなければ向上した機械強度及び形状特性を有する。
【００２９】
上記説明では冠動脈ステント、末梢血管ステント、心胸郭血管ステント及び神経血管ステントに使用されるチューブに焦点を当てたが、本発明はそれらに限定されないことは理解すべきである。尿管、尿道、十二指腸、大腸及び胆管ステント用チューブなどの、血管ステント以外のステント用のチューブも本発明に関連する。
【発明の概要】
【００３０】
疑義の回避のため、本明細書中で使用する場合、示される任意の範囲には終点を含む。
【００３１】
本発明によれば、７５ミクロン〜１５０ミクロンの壁厚を有する高分子材料を含むステントに使用される管が提供される。任意選択的に、管は２，５００〜６，０００ＭＰａの引張係数及び９０〜６００ＭＰａ（例えば９０〜３００ＭＰａ）の引張降伏強度を有する。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、用語「管（tube）」又は「チューブ（tubing）」は中空かつ実質的に円筒状の物体に関する。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、用語「引張係数（tensile modulus）」は、この比率が一定な範囲における引張応力と引張ひずみの比率を意味する。本明細書中において述べる場合、この用語は、同様に、用語「弾性係数（elastic modulus）」、「弾性率（modulus of elasticity）」及び「ヤング率（Young's modulus）」と区別なく使用され得る。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、用語「引張降伏強度（tensile yield strength）」は、材料が可塑的に変形し始める応力の尺度である。本明細書中で使用される場合、この用語は、同様に、用語「降伏強度（yield strength）」及び「降伏点（yield point）」と区別なく使用され得る。
【００３５】
本発明の実施形態は、高分子材料が生吸収性であり、分解生成物が生体適合性であるものを含む。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、用語「生吸収性（bioresorbable）」は、血液などの体液に曝露されると完全に又は部分的に劣化及び／又は浸食され得るものであり、かつ、体によって徐々に再吸収、吸着及び／又は排除され得るポリマーを意味する。本明細書中で使用される場合、この用語は、用語「生分解性（biodegradable）」、「生浸食性（bioerodable）」、「生体吸収性（bioabsorbable）」と区別なく使用され得る。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、用語「生体適合性（biocompatible）」は、ポリマー及びポリマー分解生成物が哺乳動物の生体に有毒でなく、かつ、生体システムに対して炎症などの有害な作用を引き起こさないことを意味する。
【００３８】
他の実施形態においては、高分子材料は管の軸方向及び半径方向に配向されている。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、用語「配向される（oriented）」はポリマー分子の分子配列があることを意味する。
【００４０】
本発明の更なる実施形態においては、管の極限引張強さは９０〜８００ＭＰａ（例えば９０ＭＰａ〜８００ＭＰａ、例えば１２０ＭＰａ〜６００ＭＰａ、１５０ＭＰａ〜４００ＭＰａ又は２００ＭＰａ〜３００ＭＰａ）である。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、用語「極限引張強さ（ultimate tensile strength）」は、印加荷重により伸展又は引張られている際に材料が耐え得る最大応力を意味する。
【００４２】
本発明の実施形態においては、管の曲げ強度は、５０ＭＰａ〜１０００ＭＰａ（例えば５０ＭＰａ〜５００ＭＰａ、例えば８０ＭＰａ〜４００ＭＰａ、１００ＭＰａ〜３００ＭＰａ又は１２０ＭＰａ〜２５０ＭＰａ）である。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、用語「曲げ強度（flexural strength）」は、曲げ変形時に特定断面の材料が耐え得る最大曲げ応力と定義される。
【００４４】
本発明の実施形態においては、管の曲げ弾性率は２０００ＭＰａ〜１００００ＭＰａ（例えば２０００ＭＰａ〜８０００ＭＰａ、例えば２５００ＭＰａ〜７０００ＭＰａ、３０００ＭＰａ〜６５００ＭＰａ又は３５００ＭＰａ〜６０００ＭＰａ）である。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、用語「曲げ弾性率（flexural modulus）」はその弾性限度内の曲げ変形下でのひずみに対する応力の率と定義される。換言すると、曲げ荷重下における材料の剛性の尺度である。
【００４６】
本発明の特定実施形態においては、管のフープ降伏強度は、５０〜８００ＭＰａ（例えば５０ＭＰａ〜５００ＭＰａ、例えば８０ＭＰａ〜３００ＭＰａ、８０ＭＰａ〜１６０ＭＰａ又は１００ＭＰａ〜１６０ＭＰａ）である。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、用語「フープ降伏強度（hoop yield strength）」は、前記材料に周方向力（circumferential force）を作用する印加荷重によって伸展される又は引張られる際に管状材料が可塑的に変形し始める応力の尺度を意味する。
【００４８】
本発明の更なる実施形態においては、管の極限フープ強度は、９０〜８００ＭＰａ（例えば９０ＭＰａ〜５００ＭＰａ、例えば１００ＭＰａ〜３００ＭＰａ、１００ＭＰａ〜１８０ＭＰａ又は１１０ＭＰａ〜１６０ＭＰａ）である。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、用語「極限フープ強度（ultimate hoop strength）」は、前記材料に周方向力を作用する印加荷重によって伸展される又は引張られる際に材料が耐え得る最大応力を意味する。
【００５０】
本発明の別の実施形態においては、管は、内径０．５〜４．０ｍｍ及び外径０．９ｍｍ〜１５ｍｍ、例えば内径１．７０〜２．１０ｍｍ又は１．２〜１．８ｍｍ及び外径１．５ｍｍ〜２．５ｍｍ又は２．００〜２．３０ｍｍを有する。
【００５１】
さらに別の実施形態においては、本発明の管は７５ミクロン、１００ミクロン及び１５０ミクロンの壁厚を有する。
【００５２】
他の実施形態においては、チューブは高分子材料を含み、高分子材料は、アルブミン；コラーゲン；ヒアルロン酸及びその誘導体；アルギン酸ナトリウム及びその誘導体；キトサン及びその誘導体；ゼラチン；デンプン；セルロースポリマー；カゼイン；デキストラン及びその誘導体；多糖類；フィブリノーゲン；ポリ（バレロラクトン）；ポリジオキサノン；ラクチドと１，４−ジオキサン−２−オンとのコポリマー；ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリ（ヒドロキシバレラート）；ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−ヒドロキシバレラート）コポリマー；ポリ（アルキルカーボネート）；ポリ（オルトエステル）；チロシンベースのポリカーボネート及びポリアリレート；ポリ（エチレンテレフタラート）；ポリ（無水物）；ポリ（エステル−アミド）；ポリホスファゼン；ポリ（アミノ酸）；ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）；ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）；ポリグリコール酸（ＰＧＡ）；ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）；ポリカプロラクトン；ポリ（４−ヒドロキシブチレート）（Ｐ４ＨＢ）；ポリジオキサノン；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（ヒドロキシブチレート−ヒドロキシバレラート）；ポリオルトエステル；ポリ（エステルアミド）；ポリ（オルトエステル）；ポリ酸無水物；ポリ（無水物−コ−イミド）；ポリ（プロピレンフマラート）；擬似ポリ（アミノ酸）；ポリ（アルキルシアノアクリレート）；ポリホスファゼン；並びにポリホスホエステル、例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコリド）又はそれらのコポリマー及び／又はブレンド（例えばポリ（Ｌ−ラクチド））である。
【００５３】
特定の実施形態においては、高分子材料は、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）もしくはポリ（グリコリド）、又はそれらのコポリマー及び／又はブレンド、例えば、ポリ（Ｌ−ラクチド）である。
【００５４】
別の実施形態においては、チューブは高分子材料を含み、高分子材料は、５％以上、例えば、１０％〜９０％、２０％〜８０％、３０％〜７０％、４０％〜６０％又は３０％〜５０％（例えば４５％）の結晶化度を有する。
【００５５】
他の実施形態においては、チューブは、１０，０００〜１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、例えば１０，０００〜５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、４０，０００〜３，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、４３，０００〜２，６００，０００ｇ／ｍｏｌ、１００，０００〜１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、２００，０００〜６００，０００ｇ／ｍｏｌ、２２５，０００〜５００，０００ｇ／ｍｏｌ、２５０，０００〜４５０，０００ｇ／ｍｏｌ及び４００，０００〜４５０，０００ｇ／ｍｏｌ（例えば４２５，０００ｇ／ｍｏｌ）の平均分子量（Ｍｗ）を有する。
【００５６】
本発明の更なる態様は本発明のチューブから形成されるステントに関する。
【００５７】
特定の実施形態においては、ステントは血管ステント、尿管ステント、尿道ステント、十二指腸ステント、大腸ステント又は胆管ステントとして使用される。特に、ステントは冠動脈ステント又は末梢血管ステント（例えば、ステントは冠動脈ステント）である。
【００５８】
別の実施形態においては、ステントは拡張可能である。
【００５９】
本発明の実施形態においては、ステント内径は、冠動脈ステント用に拡張される場合は０．５〜４．５ｍｍ、例えば、又は末梢血管ステント用に拡張される場合は２．０〜４．５ｍｍ，又は４．０〜１０．０ｍｍ（例えば５．０〜８．０ｍｍ）である。
【００６０】
他の実施形態においては、ステントは生体内への植え込み後６か月〜３６か月の期間にわたって生分解する（例えば８か月〜１８か月、例えば１０か月〜１２か月）。
【００６１】
更なる実施形態においては、ステントは５〜２０バールの拡張圧力（例えば７〜１５バール、例えば１０〜１２バール）に耐えることが可能である。
【００６２】
本発明のさらに別の実施形態においては、ステントは、白金、タンタル、タングステン、炭酸バリウム、ビスマスオキシド、硫酸バリウム、メトラジミド（metrazimide）、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロラン、アセトリゾン酸誘導体、ジアトリゾ酸誘導体、イオタラム酸誘導体、イオキシタラム酸誘導体、メトリゾ酸誘導体、ヨードテオフィリン誘導体、ヨード−ジピリダモル（iodo−dipyridamol）誘導体、ヨードモプダモル（iodo mopdamol）誘導体、ヨーダミド、脂溶性剤（lypophylic agents）、ヨージパミド及びイオグリカミン酸、又は音響インターフェースを示すマイクロスフェア又はバブルの添加によるもののうち１つ又は複数から選択される放射線不透性マーカーを含む。
【００６３】
さらに別の実施形態においては、ステントは生物学的活性物質をさらに含む。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、用語「生物学的活性物質（biologically active agent）」は生体に薬効を発揮する化学物質及び天然物質を含む。本明細書中で使用される場合、この用語は用語「医薬活性剤（pharmaceutically active agent）」と区別なく使用され得る。
【００６５】
本発明の実施形態においては、生物学的活性物質は、増殖抑制薬、凝固阻止剤、冠状血管拡張薬、抗炎症薬、細胞毒性薬、抗生物質、及び局所放射線治療用の放射性薬剤又はその標的から選択される１つ又は複数の薬剤から選択される。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、用語「抗増殖薬（antiproliferative agent）」は、体内の細胞増殖を阻害する薬剤を含む。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、用語「冠血管拡張薬（coronary vasodilator）」は、冠血管の拡張を引き起こすことにより冠動脈疾患に関連する冠血流量低下の症状を軽減する薬剤を含む。
【００６８】
他の実施形態においては、ステントは酸捕捉剤をさらに含む。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、用語「酸捕捉剤（acid scavenging agent）」は、体内で、ステントを含むポリマーの酸性分解生成物を中和するよう機能し得る薬剤を含む。
【００７０】
好適な実施形態においては、酸捕捉剤は、テオフィリン、ジピリダモール、モピダモール、又はそれら化合物の誘導体もしくはヨード誘導体である。モピダモール（及び同様のピリミド−ピリミジン構造を有する誘導体）は酸捕捉作用及び抗増殖作用の両方を有する。
【００７１】
本発明によれば、ステントの形成に使用される管を製造する方法が提供される。
前記方法は、
固相の配向可能な熱可塑性ポリマーチューブをマンドレル上に及び／又はダイ内に延伸することによって変形するステップであって、マンドレルが先端部及び出口端部を有し、ダイが入口側及び出口側を有し、
延伸機構がマンドレルの出口端部及び／又はダイの出口側からチューブに延伸張力を印加し、前記張力はチューブの引張破壊を引き起こすには不十分であるがチューブを変形させるには十分であるため、固相のチューブをマンドレル上及び／又はダイ内に延伸してポリマーの一軸又は二軸配向を誘導する、ステップと、
変形されたチューブをマンドレルの出口端部及び／又はダイの出口側から回収するステップと、
を含む。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、用語「熱可塑性プラスチック（thermoplastic）」は、特定温度（例えばそのガラス融解温度）を超えると柔軟になるか成形可能になり、その特定温度未満まで冷却すると固体に戻るポリマーを意味する。
【００７３】
特定の実施形態においては、配向可能な熱可塑性ポリマーチューブの分子量（Ｍｗ）は、１０，０００〜１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、例えば１０，０００〜５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、４０，０００〜３，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、４３，０００〜２，６００，０００ｇ／ｍｏｌ、１００，０００〜１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、２００，０００〜６００，０００ｇ／ｍｏｌ、２２５，０００〜５００，０００ｇ／ｍｏｌ、２５０，０００〜４５０，０００ｇ／ｍｏｌ及び４００，０００〜４５０，０００ｇ／ｍｏｌ（例えば４２５，０００ｇ／ｍｏｌ）である。
【００７４】
本発明の他の実施形態においては、本明細書中に開示される方法に使用される場合、配向可能な熱可塑性ポリマーチューブは熱可塑性ポリマーのガラス転移温度（Ｔg）超かつ融解温度（Ｔm）未満の温度である。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、用語「ガラス転移温度（glass transition temperature）」は、ポリマーがその硬い状態から柔軟な又はゴムのような状態に転移する温度を意味する。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、用語「融解温度（melting temperature）」は、ポリマーが溶融状態に液化する温度を意味する。
【００７７】
代替的又は付加的に、本明細書中で使用される場合、Ｔmはポリマーの結晶融点である。ポリマーの結晶融点は、結晶が融解し、結晶性ポリマーが短距離秩序を有しない非晶質ポリマーに類似する温度である。
【００７８】
更なる実施形態においては、配向可能な熱可塑性ポリマーチューブは、４０℃〜１５０℃、例えば６０℃〜１２０℃、７０℃〜１００℃又は７５℃〜９５℃（例えば８５℃又は９０℃）の温度である。
【００７９】
他の実施形態においては、得られた管の壁厚は、７５〜１５０ミクロン、例えば９０〜１１０ミクロン（例えば１００ミクロン）又は１１０〜１５０ミクロンである。他の実施形態においては、得られた壁厚は７５〜３００ミクロンである。
【００８０】
本発明の実施形態においては、高分子チューブのバルク断面積は高分子チューブをマンドレル上に及び／又はダイ内に延伸することによって減少する。
【００８１】
本明細書中で使用される場合、用語「バルク断面積（bulk cross-sectional area）」は、チューブのバルクの、その長手方向の軸線に実質的に垂直な面積を意味する。
【００８２】
更なる実施形態は、配向可能な熱可塑性ポリマーチューブが変形前に実質的に非配向とされる方法を含む。
【００８３】
本発明のさらに別の実施形態においては、当該方法に使用される配向可能な熱可塑性ポリマーチューブがタグ部を有し、延伸機構がタグ部を把持する把持機構を含む引張部（haul-off）を含む。
【００８４】
本発明の一実施形態においては、熱可塑性ポリマーチューブは高分子溶融体から押出される。
【００８５】
別の実施形態においては、本発明の方法で使用される配向可能な熱可塑性ポリマーチューブは、０．５〜４．０ｍｍの内径及び０．９ｍｍ〜１５ｍｍの外径、例えば１．０〜１．８ｍｍ（例えば１．２ｍｍ）の内径及び１．５ｍｍ〜３．０ｍｍ（例えば２．４ｍｍ）の外径を有する。
【００８６】
更なる実施形態においては、本発明の方法で使用される配向可能な熱可塑性ポリマーチューブは、０．１ｍｍ〜４．５ｍｍ、例えば０．１ｍｍ〜１．０ｍｍ、０．２ｍｍ〜０．８ｍｍ、０．３ｍｍ〜０．８ｍｍ又は０．４〜０．８ｍｍの壁厚を有する。
【００８７】
別の実施形態においては、配向可能な熱可塑性ポリマーチューブは生吸収性である。
【００８８】
他の実施形態においては、熱可塑性ポリマーチューブは高分子材料を含み、高分子材料は、アルブミン；コラーゲン；ヒアルロン酸及びその誘導体；アルギン酸ナトリウム及びその誘導体；キトサン及びその誘導体；ゼラチン；デンプン；セルロースポリマー；カゼイン；デキストラン及びその誘導体；多糖類；フィブリノーゲン；ポリ（バレロラクトン）；ポリジオキサノン；ラクチドと１，４−ジオキサン−２−オンとのコポリマー；ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリ（ヒドロキシバレラート）；ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−ヒドロキシバレラート）コポリマー；ポリ（アルキルカーボネート）；ポリ（オルトエステル）；チロシンベースのポリカーボネート及びポリアリレート；ポリ（エチレンテレフタラート）；ポリ（無水物）；ポリ（エステル−アミド）；ポリホスファゼン；ポリ（アミノ酸）；ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）；ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）；ポリグリコール酸（ＰＧＡ）；ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）；ポリカプロラクトン；ポリ（４−ヒドロキシブチレート）（Ｐ４ＨＢ）；ポリジオキサノン；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（ヒドロキシブチレート−ヒドロキシバレラート）；ポリオルトエステル；ポリ（エステルアミド）；ポリ（オルトエステル）；ポリ酸無水物；ポリ（無水物−コ−イミド）；ポリ（プロピレンフマラート）；擬似ポリ（アミノ酸）；ポリ（アルキルシアノアクリレート）；ポリホスファゼン；並びにポリホスホエステル、例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド），ポリ（グリコリド）又はそれらのコポリマー及び／又はブレンド（例えばポリ（Ｌ−ラクチド））である。
【００８９】
更なる実施形態においては、熱可塑性ポリマーは、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、もしくはポリ（グリコリド）又はそれらのコポリマー及び／又はブレンド、例えば、ポリ（Ｌ−ラクチド）である。
【００９０】
別の実施形態においては、マンドレルの最も広い箇所における直径は０．０１ｍｍ〜１５ｍｍ、例えば０．１ｍｍ〜１０ｍｍ、１ｍｍ〜５ｍｍ又は２ｍｍ〜３ｍｍ（例えば２．２ｍｍ）とされ得る。
【００９１】
他の実施形態においては、マンドレルの最も広い箇所における直径は、０．０１ｍｍ〜１５ｍｍ、例えば０．１ｍｍ〜１０ｍｍ、１ｍｍ〜５ｍｍ、１ｍｍ〜４ｍｍ、１．５０ｍｍ〜３．００ｍｍ、１．８０ｍｍ〜２．６０ｍｍ（例えば１．８４ｍｍ又は１．８５ｍｍ）又は２．００ｍｍ〜２．６０ｍｍ（例えば２．０１ｍｍ、２．１８ｍｍ又は２．２０ｍｍ）とされ得る。
【００９２】
本明細書中で使用される場合、用語「マンドレル（mandrel）」は用語「マンドレルヘッド（mandrel head）」と交換可能であると解釈すべきである。
【００９３】
他の実施形態においては、マンドレルの先（前）端部はテーパ状である、及び／又はマンドレルの出口（後）端部はテーパ状である。
【００９４】
さらに別の実施形態においては、マンドレルの先端部及び／又は出口端部のテーパの傾斜角度は５〜６０度、例えば１０〜３０度及び１０〜２０度（例えば１５度）である。
【００９５】
本明細書中で使用される場合、用語「傾斜角度（angle of inclination）」はマンドレルの長手方向の軸線に対するものである。従って、これはマンドレル外部表面の面とマンドレルの長手方向の軸線との間の角度を意味する。
【００９６】
特定の実施形態においては、マンドレルは円錐拡張マンドレルである。
【００９７】
更なる実施形態においては、円錐のテーパの傾斜角度は５〜６０度、例えば１０〜３０度及び１０〜２０度（例えば１５度）である。
【００９８】
特定の実施形態においては、マンドレルは支持手段に取り付けられる。
【００９９】
本明細書中で使用される場合、用語「支持手段（supporting means）」は、マンドレルを軸位置に保持し得る任意のデバイスを意味する。このようなデバイスはマンドレルシャフトとすることも拘束ケーブルとすることもできる。
【０１００】
マンドレルの文脈で使用される場合、用語「断面積（cross−sectional area）」は、マンドレルの最も広い箇所の断面積に関する。
【０１０１】
本明細書中で使用される場合、用語「内部断面積（internal cross−sectional area）」は、管の内壁により示される管の中空コアの断面積である。
【０１０２】
本発明の実施形態においては、ダイの入口側は０．４〜８．０ｍｍ（例えば０．８〜６．０ｍｍ、例えば１．５〜３．５ｍｍ）の直径を有する、及び／又はダイの出口側は０．８〜１５ｍｍ（例えば１．０〜１０．０ｍｍ、例えば２．０〜５．０ｍｍ）の直径を有する。
【０１０３】
本発明の他の実施形態においては、ダイは、円錐ダイ、先細（絞り）ダイ、末広（拡張）ダイ及び平行（サイジング）ダイ（例えば円錐ダイ）から選択される。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合、用語「先細（converging）」は、ダイにより、ダイ内に延伸されたチューブの外径が低減することを意味する。従って、この用語は「絞り（reducing）」と区別なく使用され得る。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、用語「末広（diverging）」は、適切なマンドレルとともに使用した場合、ダイにより、ダイ内に延伸されたチューブの外径が増加することを意味する。従って、この用語は「拡張（expanding）」と区別なく使用され得る。
【０１０６】
特定の実施形態においては、ダイ半角は０〜５０度、例えば２０〜４０度及び２５〜３５度（例えば３０度）である。
【０１０７】
本明細書中で使用される場合、用語「半角（semi−angle）」はダイ半角を意味し、ダイの長手方向の軸線とダイの内壁との間の角度である。
【０１０８】
特定の実施形態においては、ダイ半角とマンドレルテーパの傾斜角度の比率は１：１〜１０：１（例えば１：１〜５：１、例えば１：１〜３：１、例えば１：１）の範囲である。
【０１０９】
特定の実施形態においては、マンドレル及び／又はダイは、配向可能な熱可塑性ポリマーチューブに使用されるポリマーのガラス転移温度と融解温度との間の温度に維持される。
【０１１０】
更なる実施形態においては、マンドレル及び／又はダイは、１０℃〜１５０℃、例えば４０℃〜１５０℃、６０℃〜１２０℃、７０℃〜１００℃又は７５℃〜９５℃（例えば８５℃又は９０℃）の温度に維持される。
【０１１１】
特定の実施形態においては、延伸速度は、０．００００１〜１５０００ｍｍ分-1、例えば０．０１〜１５０００ｍｍ分-1、１〜１５０００ｍｍ分-1、１０〜１００００ｍｍ分-1、５００〜１００００ｍｍ分-1又は７００〜９０００ｍｍ分-1である。
【０１１２】
他の実施形態においては、延伸速度は、０．００００１〜１５０００ｍｍ分-1、例えば０．０１〜１５０００ｍｍ分-1、１〜１５０００ｍｍ分-1、１０〜１００００ｍｍ分-1、１０〜１０００ｍｍ分-1、１０〜５００ｍｍ分-1、５０〜５００ｍｍ分-1、１００〜５００ｍｍ分-1又は１００〜３００ｍｍ分-1、例えば１００，２００又は３００ｍｍ分-1である。
【０１１３】
特定の実施形態においては、延伸チューブの内部フープ延伸比は少なくとも１．５である。
【０１１４】
特定の他の実施形態においては、延伸チューブの内部フープ延伸比は少なくとも１．２である。
【０１１５】
本明細書中で使用される場合、用語「内部フープ延伸比（inner hoop draw ratio）」は排出チューブの内径と投入チューブの内径との比率である。
【０１１６】
特定の実施形態においては、軸方向延伸比は１．５：１〜１５：１、例えば２：１〜１０：１又は２．５：１〜４：１である。
【０１１７】
本明細書中で使用される場合、用語「軸方向延伸比（axial draw ratio）」は延伸プロセス時にチューブに施される伸びの程度について示す。
【０１１８】
特定の実施形態においては、軸方向延伸比と内部フープ延伸比の比率は０．５：１〜１０：１（例えば０．７５：１〜５：１，例えば１：１〜２：１）の範囲である。
【０１１９】
特定の実施形態においては、本発明の方法は、任意選択的に押出チューブを冷却するステップをさらに含む、変形ステップの前に熱可塑性プラスチック高分子チューブを上流側押出機（例えば一軸又は二軸押出機）から押出すステップを含む更なるステップを含む。
【０１２０】
本発明の更なる実施形態においては、押出チューブの内径は、０．５〜４．０ｍｍ、例えば１．０ｍｍ〜３．０ｍｍ、１．０ｍｍ〜２．０ｍｍ、１．０ｍｍ〜１．８ｍｍ又は１．１ｍｍ〜１．３ｍｍ（例えば１．２ｍｍ）であり、押出チューブの外径は、０．９ｍｍ及び１５ｍｍ、例えば０．９ｍｍ〜８．０ｍｍ、１．５ｍｍ〜５．０ｍｍ、１．５ｍｍ〜３．０ｍｍ又は２．２ｍｍ〜２．８ｍｍ（例えば２．４ｍｍ）である。
【０１２１】
特定の実施形態においては、方法は、温度調節ポリマーチューブ（thermostatic polymer tubing）をポリマーのガラス転移温度と融解温度との間の温度に予熱するステップを含む更なるステップを含み、チューブは変形前に１〜６０分間、例えば２〜１０分間前記温度に維持される。
【０１２２】
更なる実施形態においては、熱可塑性ポリマーチューブは変形前に４０℃〜１５０℃、例えば６０℃〜１２０℃、７０℃〜１００℃又は７５℃〜９５℃（例えば８５℃又は９０℃）の温度に予熱される。
【０１２３】
特定の実施形態においては、配向可能な熱可塑性ポリマーチューブの冷却は、ダイ及び／又はマンドレルに接触中に、又は前記チューブがマンドレル上に及び／又はダイ内に延伸された直後に開始される。
【０１２４】
特定の実施形態においては、当該方法はマンドレルの使用を含む。
【０１２５】
特定の実施形態においては、当該方法はダイの使用を含む。
【０１２６】
特定の実施形態においては、当該方法はダイ及びマンドレル両方の使用を含む。
【０１２７】
特定の実施形態においては、当該方法は連続的である。
【０１２８】
特定の実施形態においては、延伸温度は４０℃〜１５０℃、例えば６０℃〜１２０℃、７０℃〜１００℃又は７５℃〜９５℃（例えば８５℃又は９０℃）である。
【０１２９】
本明細書中で使用される場合、用語「延伸温度（draw temperature）」は、ダイ延伸プロセス時のポリマーの温度を意味する。
【０１３０】
特定の実施形態においては、当該方法は、本発明の前記方法のプロセスが施されたチューブからステントを準備するステップをさらに含む。
【０１３１】
別の態様は、本発明の方法により作製される管である。
【図面の簡単な説明】
【０１３２】
【図１】第１実施形態のダイ延伸装置の断面図を示す概略図である。
【図２ａ】第２実施形態のダイ延伸装置の断面図を示す概略図である。
【図２ｂ】第２実施形態の別配置のダイ延伸装置の断面図を示す概略図である。
【図３】ダイ延伸を実施するために使用される装置を示す概略図である。
【図４】実施例１のダイ延伸（Ａ）ＰＬＬＡ管と押出（Ｂ）ＰＬＬＡ管を比較した引張試験データである。
【図５】ダイ延伸管（Ａ）（外径：２．０ｍｍ、内径：１．８ｍｍ）とZeus押出管（Ｂ）（外径１．６ｍｍ、内径１．０ｍｍ）を比較した曲げ試験結果である。
【図６】実施例２のダイ延伸（Ａ）ＰＬＬＡ管と押出（Ｂ）ＰＬＬＡ管を比較した引張試験データである。
【図７】実施例２のダイ延伸（Ａ）ＰＬＬＡ管と押出（Ｂ）ＰＬＬＡ管を比較した曲げ試験データである。
【図８】異なる延伸速度におけるダイ延伸チューブの内径及び外径とマンドレル直径との間の関係を示すプロットである。目標内径＝１．８ｍｍ；目標外径＝２．０ｍｍ。
【図９】ダイ延伸非商用押出チューブ（実施例４ａ〜４ｃ）とダイ延伸商用（Zeus）押出チューブ（実施例４ｄ及び実施例４ｅ）とを比較した引張試験データである。
【図１０】ダイ延伸非商用押出チューブ（実施例４ａ〜４ｃ）及びダイ延伸商用（Zeus）押出チューブ（実施例４ｄ及び実施例４ｅ）とを比較した曲げ試験データである。
【図１１】実施例４ａ〜４ｃのダイ延伸管のフープ試験データである。
【発明を実施するための形態】
【０１３３】
一実施形態においては、本発明の高分子管は、金属ステントにおいて一般に使用される範囲内である１５０ミクロン以下の壁厚を有する。好ましくは、壁厚は７５ミクロン〜１５０ミクロン、より好ましくは９０ミクロン〜１１０ミクロンであり、最も好ましくは、チューブは約１００ミクロンの壁厚を有する。
【０１３４】
好適な実施形態においては、高分子管は２，５００〜６，０００ＭＰａ、より好ましくは３，０００〜６，０００ＭＰａ、最も好ましくは４０００〜５５００ＭＰａの引張係数を有する。引張係数は剛性プラスチック材料の引張特性の標準試験法であるＡＳＴＭ  Ｄ６３８などの任意の公知の方法によって測定され得る。引張係数は２３±２℃及び湿度５０±５％で測定される。
【０１３５】
他の好適な実施形態においては、高分子管は９０〜６００ＭＰａ（例えば９０〜３００ＭＰａ）、より好ましくは１２０〜２５０ＭＰａの引張降伏強度を有する。特定の他の好適な実施形態においては、高分子管は９０〜１５０ＭＰａ、より好ましくは１１０〜１３０ＭＰａの引張降伏強度を有する。降伏強度は剛性プラスチック材料の引張特性の標準試験法であるＡＳＴＭ  Ｄ６３８などの任意の公知の方法によって測定され得る。降伏強度は２３±２℃及び湿度５０±５％で測定される。
【０１３６】
本発明の高分子管は、０．５〜４．０ｍｍ、好ましくは１．０ｍｍ〜１．５ｍｍ又は１．２０ｍｍ〜１．８０ｍｍ又は１．７０ｍｍ〜２．１０ｍｍの内径、及び０．９ｍｍ〜１５ｍｍ、好ましくは１．５ｍｍ〜３．５ｍｍ、より好ましくは１．５ｍｍ〜２．５ｍｍ、さらにより好ましくは２．００ｍｍ〜２．３０ｍｍの外径を有する。管寸法は任意の公知の方法によって測定され得る。例えば、外径はマイクロメータを使用して測定することができ、内径はピンゲージを使用して測定することができる。チューブの同心性及び壁厚は高解像フラットベッド型スキャナの使用などによる公知の方法を使用して確認することができる。
【０１３７】
本発明の実施形態においては、チューブは９０ＭＰａ〜８００ＭＰａ（例えば１２０ＭＰａ〜６００ＭＰａ）の極限引張強さを有する。好ましくは、極限引張強さは１２０ＭＰａ〜４００ＭＰａ、又はより好ましくは１５０ＭＰａ〜４００ＭＰａ（例えば１２０ＭＰａ〜２００ＭＰａ又は２００ＭＰａ〜３００ＭＰａ）である。本発明の文脈においては「極限引張強さ（ultimate tensile strength）」はポリマーチューブが引張応力に耐える能力の尺度である。極限引張強さは剛性プラスチック材料の引張特性の標準試験法であるＡＳＴＭ  Ｄ６３８などの任意の公知の方法によって測定され得る。極限引張強さは２３±２℃及び湿度５０±５％で測定される。
【０１３８】
本発明の実施形態においては、管の曲げ強度は５０ＭＰａ〜１０００ＭＰａ、好ましくは５０ＭＰａ〜５００ＭＰａ、より好ましくは８０ＭＰａ〜４００ＭＰａ、より好ましくは１００ＭＰａ〜３００ＭＰａ、最も好ましくは１２０ＭＰａ〜２５０ＭＰａであってもよい。曲げ強度は２３±２℃及び湿度５０±５％で測定される。
【０１３９】
本発明の実施形態においては、管の曲げ弾性率は、２０００ＭＰａ〜１００００ＭＰａ、好ましくは２０００ＭＰａ〜８０００ＭＰａ、より好ましくは２５００ＭＰａ〜７０００ＭＰａ、より好ましくは３０００ＭＰａ〜６５００ＭＰａ、最も好ましくは３５００ＭＰａ〜６０００ＭＰａ）であってもよい。曲げ弾性率は２３±２℃及び湿度５０±５％で測定される。
【０１４０】
本発明の特定実施形態においては、チューブは、５０ＭＰａ〜８００ＭＰａ、好ましくは５０ＭＰａ〜５００ＭＰａ、より好ましくは８０ＭＰａ〜３００ＭＰａ、より好ましくは８０ＭＰａ〜１６０ＭＰａのフープ降伏強度を有してもよい。最も好ましくは、フープ降伏強度は１００ＭＰａ〜１６０ＭＰａである。フープ降伏強度は２３±２℃及び湿度５０±５％で測定される。
【０１４１】
本発明の他の実施形態においては、チューブは、９０〜８００ＭＰａ、好ましくは９０ＭＰａ〜５００ＭＰａ、より好ましくは１００ＭＰａ〜３００ＭＰａ、より好ましくは１００ＭＰａ〜１６０ＭＰａの極限フープ強度を有してもよい。最も好ましくは、極限フープ強度は１１０ＭＰａ〜１６０ＭＰａである。極限フープ強度は２３±２℃及び湿度５０±５％で測定される。
【０１４２】
フープ降伏強度及び極限フープ強度は、例えば、米国特許出願公開第２０１０／００２５８９４Ａ１号に記載されている方法によって測定され得る。
【０１４３】
一実施形態においては、本発明の管は生吸収性であり、その分解生成物は生体適合性である。本発明のチューブに使用されるポリマーの例は天然由来ポリマー又は合成生分解性ポリマー及びコポリマーである。生分解性ポリマーは加水分解的に分解可能なポリマー又は酵素的に分解可能なポリマーである。
【０１４４】
天然由来ポリマーの代表例としては、アルブミン、コラーゲン、ヒアルロン酸及び誘導体、アルギン酸ナトリウム及び誘導体、キトサン及び誘導体、ゼラチン、デンプン、セルロースポリマー（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタラート、セルロースアセテートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート）、カゼイン、デキストラン及び誘導体、多糖類、並びにフィブリノーゲンが挙げられる。
【０１４５】
合成生分解性ポリマー及びコポリマーは、１つ又は複数の環状モノマー（例えば、Ｄ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、メソ−ラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）、ｐ−ジオキサノン（例えば、１，４−ジオキサン−２−オン又は１，５−ジオキセパン−２−オン）又はモルホリンジオン）から形成される。特定の実施形態においては、チューブは、複数のグリコリド及びラクチド（例えば、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、又はＤ，Ｌ−ラクチドとも呼ばれるそれらの混合物）残基又はメソ−ラクチドを含むポリマー繊維を含む。当該コポリマー中のグリコリド残基とラクチド残基との比率は所望の繊維特性に応じて変化する。例えば、このポリマーは、グリコリド残基のモル比が約８０超、又は約８５超、又は約９０超、約９５超である。この繊維は、ラクチド（例えば、Ｄ，Ｌ−ラクチド）とグリコリドとのモル比が３：９７、又はラクチドとグリコリドとのモル比が５：９５、又はラクチドとグリコリドとのモル比が１０：９０であるポリマーから形成されている。
【０１４６】
他の好適なポリマーとしては、カプロラクトン及び／又はラクチド及び／又はグリコリド及び／又はポリエチレングリコール（例えば、ε−カプロラクトンとラクチドとのコポリマー及びグリコリドとε−カプロラクトンとのコポリマー）から調製されたコポリマー、ポリ（バレロラクトン）、ポリジオキサノン、並びにラクチドと１，４−ジオキサン−２−オンとのコポリマーが挙げられる。生分解性材料の他の例としては、ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリ（ヒドロキシバレラート）；ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−ヒドロキシバレラート）コポリマー；ポリ（アルキルカーボネート）；ポリ（オルトエステル）；チロシンベースのポリカーボネート及びポリアリレート；ポリ（エチレンテレフタラート）；ポリ（無水物）；ポリ（エステル−アミド）；ポリホスファゼン又はポリ（アミノ酸）が挙げられる。
【０１４７】
ステントの調製には以下の加水分解的に分解可能なポリマーが特に好適である：ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）及びポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）を含むポリ乳酸、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）；ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）；ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）；ポリ（４−ヒドロキシブチレート）（Ｐ４ＨＢ）；ポリジオキサノン；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（ヒドロキシブチレート−ヒドロキシバレラート）；ポリオルトエステル；ポリ（エステルアミド）；ポリ（オルトエステル）；ポリ酸無水物；ポリ（無水物−コ−イミド）；ポリ（プロピレンフマラート）；擬似ポリ（アミノ酸）；ポリ（アルキルシアノアクリレート）；ポリホスファゼン；ポリホスホエステル。これら材料の多くはポリマーの構造及びそれらがどのように供給又は調製され得るかを含め、Nair et al(2007)Progress in Polymer Science 32,762−798に記載されている。
【０１４８】
好ましくは、チューブは、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、又はそれらのコポリマー及び／又はブレンドを含む。より好ましくは、チューブは、（Purac、www.purac.comによる）市販グレードのＰＬＬＡ、例えばPurasorb（商標）ＰＬ１８、Purasorb（商標）ＰＬ２４、Purasorb（商標）Ｐ３２、Purasorb（商標）ＰＬ３８、Purasorb（商標）ＰＬ４９及びPurasorb（商標）ＰＬ６５を含む。さらにより好ましくは、チューブはPurasorb（商標）ＰＬ３８を含む。ＰＬ３８は押出グレードの半結晶性ＰＬＬＡであり、当技術分野においては医療グレードチューブの作製にこのグレードのポリマーが使用されている。
【０１４９】
それらのステントへの最終的な形成を補助するため、このようなポリマーチューブには生分解性添加剤が含まれる。例えば、可撓性を増加するため、及びＰＬＧＡの脆い機械的性質を低減するため、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ、ＭＷ２０００）を可塑剤として使用することができる。
【０１５０】
生分解性チューブは１種より多い生分解性材料を含み得る。例えば、ステントはＰＤＬＬＡなどの別の生分解性材料でコーティングされたＰＬＬＡなどの１種類の材料の骨格を有する。このステントはＰＬＬＡ／ＰＬＧＡ構造などの多層マトリックス（multi−layered matrix）を有する。材料は、また、１種より多いポリマーのブレンド、例えば、ＰＬＬＡとＰ４ＨＢのブレンド又はＰＬＬＡとＰＣＬのブレンドとされ得る。
【０１５１】
上述のように、ＰＬＧＡはＬ−ラクチド／グリコリドのコポリマーである。種々の異なる比率のＬ−ラクチドとグリコリドモノマーをＰＬＧＡとして調製することができる。好ましくは、この比率は８５／１５  Ｌ−ラクチド／グリコリドである。ＰＬＧＡ及びＰＬＬＡの調製は当技術分野において周知であり、多くの日常実験手順は当業者が様々な分子量のＰＬＧＡ又はＰＬＬＡを本発明の投入（inventive input）なく容易に調製できるほど周知である。さらに、ＰＬＧＡ及びＰＬＬＡ生分解性ポリマー材料は、例えば、それぞれ製品リファレンスPurasorb（商標）ＰＬＧ８５２３及びPurasorb（商標）ＰＬ３８としてPurac（www.purac.com）から商業的に得ることができ、かつ、ＦＤＡ認可されている。
【０１５２】
本発明の好適な実施形態においては、高分子材料は管の軸方向及び半径方向の両方において配向される。別の実施形態においては、ポリマーは管の軸方向又は半径方向の１つのみにおいて配列される。分子配列／配向の量は任意の公知の方法を使用して測定され得る。例えば、Ward I.M.,et al. J. Polym. Sci. Pol. Sym., 1977,58,p1−21及びVan Horn B.L.,et al. Macromolecules,2003,36,p8513−8521に記載されている測定方法を参照のこと。
【０１５３】
ポリマーチューブの結晶化度は、５％〜９０％、好ましくは２０％〜８０％、より好ましくは３０％〜７０％、さらにより好ましくは４０％〜６０％、最も好ましくは４０％〜５０％（例えば４５％）であってもよい。チューブの結晶化度は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの当技術分野において公知の任意の適切な方法によって測定してもよい。
【０１５４】
好適な実施形態においては、本発明の管は１．８０ｍｍ〜２．３０ｍｍの外径、１．７０ｍｍ〜２．１０ｍｍの内径及び０．１０ｍｍ〜０．１５ｍｍの壁厚を有する。
【０１５５】
本発明の実施形態においては、ステントは本発明のチューブから準備される。ステントの準備にはレーザ−切断又は化学エッチングなどの任意の公知の方法を使用することができる。好ましくは、ステントはチューブをレーザ−切断し、メッシュ又は溝付き管ステント、好ましくはメッシュステントを作製することにより準備される。得られた切断ステントは当技術分野において公知の任意のパターンを有し得る。好ましくは、このパターンは、図１〜図１０及び国際出願ＰＣＴ／英国特許出願公開第２０１２／０５０８８２号の付帯的記載に開示されるもの又は国際出願ＰＣＴ／英国特許出願公開第２０１２／０５０８８２号の請求項１に記載の範囲内のもののいずれか１つである。ステントとは、人体の内腔に植え込み可能な略管状の医療デバイスを含む。ステントは一般に内腔における疾患起因性の局所的な流れの狭窄を防止する又は相殺するために使用される。本発明のチューブから提供されるステントは好ましくは血管内腔、例えば血管内において使用される。好ましくは、ステントは冠動脈ステント又は末梢血管ステントである。
【０１５６】
特定の実施形態においては、ステントは自己拡張可能であるか、好ましくはバルーン拡張可能であるかのいずれかである。ステントは５〜２０バールの圧力、好ましくは６〜１６バールの圧力で拡張できるべきであるとともに、また、その圧力に耐えられるべきである。
【０１５７】
冠動脈での使用を意図する場合、拡張したステントの内径は０．８〜４．５ｍｍであり、末梢動脈での使用を意図する場合、拡張したステントの内径は２．０〜１０．０ｍｍである。
【０１５８】
本発明の他の実施形態においては、高分子チューブから作製されたステントは１種又は複数種の医薬活性剤をさらに含む。これら活性剤はステントの表面にコーティングされ得るか、ステントに含まれる高分子材料に組み込まれる。すなわち、ポリマー中に溶解するか、ポリマーマトリックス中に均一に又は不均一に分配される。後者の例では、薬剤はステントが生分解する際に人体内に導入される。
【０１５９】
「ポリマー中に溶解する（dissolved in the polymer）」とは、薬剤が生分解性材料と混和可能となりかつ均一に混合及び溶解するように、生分解性材料と薬剤の配合物が加熱されることを意味する。
【０１６０】
そのような医薬品の例としては、以下のクラスの薬物が挙げられる：抗増殖薬、例えば、免疫抑制薬（例えばラパマイシン）、抗癌剤（例えばパクリタキセル）、成長因子拮抗薬、遊走阻害剤、ソマトスタチンアナログ、ＡＣＥ阻害薬及び脂質低下薬；凝固阻止剤、例えば、凝固カスケードを阻害する直接的抗凝血薬、凝固因子の合成を抑制する間接的抗凝血薬、抗血小板（凝集）薬、例えば、トロンボキサンＡ２阻害薬又は拮抗薬、アデノシン阻害薬、糖蛋白質受容体ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、トロンビン阻害薬；血管収縮拮抗薬を含む血管拡張薬、例えば、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、セロトニン受容体拮抗薬及びトロンボキサンＡ２合成酵素阻害薬並びに他の血管拡張薬；抗炎症薬；細胞毒性薬、例えば、抗腫瘍薬、アルキル化薬、抗代謝薬、有糸分裂阻害剤及び抗生物質抗腫瘍薬；並びに局所放射線治療用の放射性薬剤又はその標的。
【０１６１】
ステントは、また、超音波、蛍光透視及び／又はＭＲＩ下でデバイスの可視化を補助するための放射線不透性マーカー、エコー源性材料及び／又は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）応答性材料（すなわちＭＲＩ造影剤）を含み得る。例えば、ステントは、内部に放射線不透過性材料を含有するか、エコー源性又は放射線不透過性の組成物で被覆された生分解性ポリマーブレンドで作製することができ、例えば、粉末タンタル、タングステン、炭酸バリウム、ビスマスオキシド、硫酸バリウム、メトラジミド（metrazimide）、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロラン、アセトリゾン酸誘導体、ジアトリゾ酸誘導体、イオタラム酸誘導体、イオキシタラム酸誘導体、メトリゾ酸誘導体、ヨーダミド、脂溶性剤（lypophylic agents）、ヨージパミド及びイオグリカミン酸などの材料によりエコー源性又は放射線不透過性で作製されるか、音響インターフェースを示すマイクロスフェア又はバブルを添加することにより作製される。エコー源性コーティングの使用により超音波イメージングによるデバイスの可視化が実現される。エコー源性コーティングは当技術分野において周知である。ＭＲＩ下での可視化のため、造影剤（例えば、ガドリニウム（ＩＩＩ）キレート剤又は酸化鉄化合物）が、例えば、コーティングの成分などとしてデバイス内又は上に組み込まれるか、デバイスの空隙容量内（例えば、内腔、リザーバ内又はデバイスの形成に使用される構造材料内）に組み込まれる。いくつかの実施形態では、医療デバイスは、植え込み処置時にデバイスを配向及び案内するために使用される放射線不透過性又はＭＲＩ可視マーカー（例えば、バンド）を含む。別の実施形態においては、これら物質は化合物と同じコーティング層内に含有され得るか、化合物の組み合わせを含有する層の前又は後に塗布されるコーティング層（上述の）に含有される。
【０１６２】
別の実施形態においては、ステントはステントの構造内に酸捕捉剤を含むか、酸捕捉剤でコーティングされている。「酸捕捉剤（acid scavenging agent）」とは、本明細書中に開示される高分子ステントの酸性分解生成物を体内で中和するよう機能する薬剤を含む。
【０１６３】
この効果を有する多くの化合物が公知であり、かつ、酸捕捉剤として使用することができる。以下はこのような薬剤の例である。例えば、ジピリダモール（２，６−ビス（ジチオエタノールアミノ）−４，８−ジピペリジノピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン）及びモピダモール（２，２'，２''，２'''−（（４−（１−）ピペリジニル）ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン−２，６−ジイル）ジニトリロ）テトラキスエタノール）などのピリミド−ピリミジン化合物及びその誘導体、並びに同じピリミド−ピリミジン構造を有する誘導体又はジピリダモール及びモピダモール。ピリミド−ピリミジン化合物にはJ Clin Pathol(1972)vol.25,427−432に記載されているＶＫ７４４及びＶＫ７７４も含まれる。ピリミド−ピリミジン誘導体には、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン，テトラクロロ（２，４，６，８−テトラクロロピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（Bepharm Ltd（www.bepharm.com）から入手可能）が含まれる。また、ピリミドピリミジン環の窒素のピリミド環の全位置に同じ置換基を持つＲＡ２５も含まれる。さらに好適な薬剤には、Schenone et al (2008) Current Drug Therapy vol.3, 158-176;Walland,(1979)Pharmaceutisch Weekblad, 913−917；及び米国特許第７，７９９，７７２号に開示されているピリミド−ピリミジン化合物及び誘導体が含まれる。
【０１６４】
更なる酸捕捉剤としては、第３級アミノ基を有する冠血管拡張薬又は抗増殖薬；テオフィリン及びその誘導体などのアミノ基を有する気管支拡張薬が挙げられる。
【０１６５】
ジピリダモール（Persantine）及びモピダモールは商業的に又は標準的な合成法を用いて容易に入手可能な周知の化合物である。好ましくは、酸捕捉剤はジピリダモール及び／又はモピダモールである。
【０１６６】
他の態様においては、本発明のチューブから作製されたステントは心血管疾患などの疾患に罹患しているヒト又は動物被験者に、前記疾患を治療する目的で植え込まれる。
【０１６７】
別の態様においては、本発明はステントに使用される高分子チューブを製造する方法に関する。当該方法は、固相の配向可能な熱可塑性ポリマーチューブをマンドレル（マンドレルは先端部及び出口端部を有する）上及び／又はダイ（ダイは入口側及び出口側を有する）内に延伸することによって変形するステップであって、延伸機構がマンドレルの出口端部及び／又はダイの出口側からチューブに延伸張力を印加し、前記張力はチューブの引張破壊を引き起こすには不十分であるがチューブを変形させるには十分であるため、固相のチューブをマンドレル上及び／又はダイ内に延伸してポリマーの一軸又は二軸配向を誘導する、ステップと、変形されたチューブをマンドレルの出口端部及び／又はダイの出口側から回収するステップと、を含む。
【０１６８】
当該方法のいくつかの実施形態では、配向可能な熱可塑性ポリマーは押出高分子チューブである。高分子材料を押出して押出管を形成するプロセスは当業者に公知であり、任意の押出方法を使用できるが、一軸押出法又は二軸押出法が好適である。一般に、ポリマーは溶融状態で押出される。
【０１６９】
変形前、押出高分子チューブは実質的に非配向である。用語「実質的に非配向（essentially unoriented）」は、本明細書で使用される場合、押出高分子チューブ内の高分子分子が押出プロセスから生じる量以外は配向を生じていないことを意味する。
【０１７０】
本発明の特定実施形態においては、配向可能な熱可塑性ポリマーチューブは、１０，０００〜１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは１０，０００〜５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは４０，０００〜３，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは４３，０００〜２，６００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１００，０００〜１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２００，０００〜６００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２５０，０００〜４５０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは４００，０００〜４５０，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは約４２５，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有してもよい。
【０１７１】
本発明の実施形態においては、本発明の方法で使用される配向可能な熱可塑性ポリマーチューブは、０．５ｍｍ〜４．０ｍｍ、好ましくは１．０ｍｍ〜３．０ｍｍ、より好ましくは１．０ｍｍ〜２．０ｍｍ、より好ましくは１．０ｍｍ〜１．８ｍｍ、最も好ましくは１．１ｍｍ〜１．３ｍｍ（例えば１．２ｍｍ）の内径と、０．９ｍｍ及び１５ｍｍ、好ましくは０．９ｍｍ〜８．０ｍｍ、より好ましくは１．５ｍｍ〜５．０ｍｍ、さらにより好ましくは１．５ｍｍ〜３．０ｍｍ、最も好ましくは２．２ｍｍ〜２．８ｍｍ（例えば２．４ｍｍ）の外径と、を有してもよい。
【０１７２】
特定の好適な実施形態においては、本発明の方法で使用される配向可能な熱可塑性ポリマーチューブは、１．１〜１．３ｍｍ（例えば１．２ｍｍ）の内径と、２．２ｍｍ〜２．８ｍｍ（例えば２．４ｍｍ）の外径と、を有してもよい。
【０１７３】
他の実施形態においては、本発明の方法で使用される配向可能な熱可塑性ポリマーチューブは、０．１ｍｍ〜４．５ｍｍ、例えば０．１ｍｍ〜１．０ｍｍ、例えば０．２ｍｍ〜０．８ｍｍ、０．３ｍｍ〜０．８ｍｍ又は０．４ｍｍ〜０．８ｍｍ（例えば０．６ｍｍ）の壁厚を有してもよい。
【０１７４】
延伸装置がマンドレルを含む方法の実施形態においては、マンドレルは当技術分野において公知の任意のものであってもよい。いくつかの実施形態では、マンドレルの最も広い箇所における直径は、０．０１〜１５ｍｍ、好ましくは１．５〜４．０ｍｍであってもよい。他の実施形態においては、直径は０．０１ｍｍ〜１５ｍｍ、好ましくは１．５０ｍｍ〜３．００ｍｍ、より好ましくは１．８０ｍｍ〜２．６０ｍｍ、さらにより好ましくは２．００ｍｍ〜２．６０ｍｍであってもよい。
【０１７５】
ダイが使用される本発明の実施形態においては、マンドレルはダイ内に同軸上に配置され、通常の延伸プロセス時、マンドレルはダイ内において自動調心する。延伸装置内のマンドレルの位置は軸方向に調節可能であってもよい。いくつかの実施形態では、マンドレルは頂端部又は先端部（マンドレルが拡張円錐であるか否かに応じて）がダイキャビティの外側かつダイ入口アパーチャの上流側にあるように配置されている。本明細書中で使用される場合、用語「頂端部（apical end）」は、マンドレルの、円錐頂点に近接した部分を意味する。他の実施形態においては、マンドレルはマンドレルの基底端部又は出口端部がダイキャビティの外側かつダイ出口アパーチャの下流側にあるように配置されている。本明細書中で使用される場合、用語「基底端部（basal end）」は、マンドレルの、円錐基部に近接した部分を意味する。さらに他の実施形態においては、マンドレルは完全にダイのキャビティ内にある。ダイ内のマンドレルの位置は使用者が選択してもよい。所望の管幾何学的形状を実現するためダイに対するマンドレルの位置は日常の実験により変更してもよい。
【０１７６】
マンドレルは支持手段に取り付けてもよく、この例としては、マンドレルシャフト又は拘束ケーブルが挙げられる。好適な実施形態においては、装置が動作モードにある（すなわち管が延伸されている）場合、支持手段はマンドレルを軸方向に拘束できるような状態である。
【０１７７】
特定の好適な実施形態においては、マンドレルは先（前）端部及び出口（後）端部（図１を参照）を有する。好ましくはマンドレルの先端部及び／又はマンドレルの出口端部はテーパ状である。テーパの傾斜角度は５〜６０度、好ましくは７〜４０度、最も好ましくは１０〜４０度である。
【０１７８】
他の好適な実施形態においては、マンドレルは円錐拡張マンドレル、すなわち、円錐マンドレル（図２ａ及び図２ｂを参照）である。円錐マンドレルは頂端部及び基底端部を有する。円錐のテーパの傾斜角度は５〜６０度、好ましくは７〜４０度、最も好ましくは１０〜４０度であってもよい。
【０１７９】
延伸装置がダイを含む方法の実施形態においては、ダイはフラットダイ又は円錐ダイなどの当技術分野において公知の任意のダイであってもよい。
【０１８０】
本発明の実施形態においては、ダイは入口側及び出口側を有し、入口側の直径は０．４〜８．０ｍｍ、好ましくは２．０〜４．０ｍｍ、及び／又は出口側の直径は０．８〜１５ｍｍ、好ましくは２．０〜６ｍｍである。
【０１８１】
特定の好適な実施形態においては、ダイは円錐ダイである。円錐ダイとは、ダイが円錐形のキャビティを含み、前記キャビティの壁がテーパ状であることを意味する。円錐ダイは０〜５０度、好ましくは５〜４０度、最も好ましくは１０〜４０度の半角を有してもよい。
【０１８２】
装置がマンドレルをさらに含む本発明の実施形態においては、円錐ダイも好適である。円錐ダイは先細（絞り）ダイであってもよく、別法として、円錐ダイは末広（拡張）ダイであってもよい。好適な実施形態においては、円錐ダイは末広ダイである。
【０１８３】
ダイが末広である本発明の実施形態においては、入口側の直径の直径は０．４〜８．０ｍｍ、好ましくは２．０〜４．０ｍｍ、より好ましくは２．０〜３．０ｍｍ、さらに及び最も好ましくは２．５〜３．０ｍｍである。
【０１８４】
ダイが末広である本発明の更なる実施形態においては、拡張円錐マンドレルの使用が最も好適である。
【０１８５】
好ましくは、ダイ半角とマンドレルテーパの傾斜角度の比率は１：１〜１０：１（例えば１：１〜５：１）の範囲である。より好ましくはこの比率は約１：１である。
【０１８６】
本発明の好適な実施形態においては、非配向チューブは、マンドレルの最も広い箇所に、少なくとも管の内部断面積である断面積を有するマンドレル上に延伸される。従って、管はプロセス開始前にマンドレル（及びもしあればマンドレル支持手段）上に供給される。これを実現するため、管の端部はタグ、好ましくはベル状タグ（belled tag）を有する。タグはチューブの一部を、ガラス転移温度を超えて加熱することにより作製される。その後、管の中空に空気又はガス（例えば不活性ガス）が吹き込まれ拡張部分が形成される。冷却後、管は、その後、拡張部分において切断されベル状タグ部を呈する。
【０１８７】
ダイ及びマンドレルの両方がある実施形態では、管のタグ部は、ダイの出口側から突出し、ダイの出口側から適用された張力付与手段に固定されるようにマンドレル上に供給され得る。他の実施形態においては、ダイがない場合、管が張力付与手段に固定される位置に管を前進させることのみを必要とする。
【０１８８】
張力付与手段に関して、好適な配置には、タグを把持する一対の鋸歯状の顎を含む引張部と、高張力ケーブルと、を含み、このケーブルの一端は顎に取り付けられ、他端は回転モーメント又は質量が印加されるウィンチ又はローディングステーションに取り付けられ、それによって、延伸張力としても公知の軸方向引張力をタグに印加する。別法として、ケーブルの代わりに、引張部は、延伸技術で使用されるチェーン、ラックピニオン機構、スクリュー機構及び油圧動作式延伸機構を含む任意の張力伝達手段を含む。引張部は、任意選択的に、一般に「Caterpillar（商標）」として公知の一対の連続的な二重反転（contra−rotating）摩擦ベルトをさらに含む。
【０１８９】
延伸張力はダイ内に管を延伸するのに十分なものとすべきだが、管の引張破壊を引き起こすには不十分とすべきである。つまり、延伸張力は製品の任意の箇所における真応力が製品のその箇所における破壊応力を超えないようにすべきである。
【０１９０】
本発明の方法の実施形態においては、張力付与手段によってチューブが延伸される速度は０．００００１〜１５０００ｍｍ分-1、好ましくは０．０１〜１５０００ｍｍ分-1、より好ましくは１〜１５０００ｍｍ分-1、より好ましくは１０〜１００００ｍｍ分-1、さらにより好ましくは５００〜１００００ｍｍ分-1、又は最も好ましくは７００〜９０００ｍｍ分-1である。
【０１９１】
本発明の方法の他の実施形態においては、張力付与手段によってチューブが延伸される速度は０．００００１〜１５０００ｍｍ分-1、好ましくは０．０１〜１５０００ｍｍ分-1、より好ましくは１〜１５０００ｍｍ分-1、より好ましくは１０〜１００００ｍｍ分-1、より好ましくは１０〜１０００ｍｍ分-1、より好ましくは１０〜５００ｍｍ分-1、さらにより好ましくは５０〜５００ｍｍ分-1、さらにより好ましくは１００〜５００ｍｍ分-1、又は最も好ましくは１００〜３００ｍｍ分-1（例えば１００ｍｍ分-1、２００ｍｍ分-1又は３００ｍｍ分-1）である。
【０１９２】
本発明の方法の特定実施形態においては、押出チューブをマンドレル上に及び／又はダイ内に延伸する前にそのガラス転移温度とその融解温度との間の温度で均熱することが望ましい。本明細書中で使用される場合、用語「均熱（soaking）」は、周囲温度を超える温度に一定時間管を曝露し、管の温度を上昇させることを意味する。均熱によりチューブが要求される変形温度であることを確実とする。変形温度は管が変形される温度を意味する。好ましくは、変形温度は変形される管の融解温度を２〜５０℃下回る。ホモポリマー及びコポリマーのガラス転移温度及び融解温度は当業者に周知である。
【０１９３】
他の好適な実施形態においては、変形温度は４０℃〜１５０℃、より好ましくは６０℃〜１２０℃、より好ましくは７０℃〜１００℃、又は最も好ましくは７５℃〜９５℃（例えば８５℃又は９０℃）である。
【０１９４】
特定の実施形態においては、延伸温度は４０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃、より好ましくは７０℃〜１００℃、又はさらにより好ましくは７５℃〜９５℃であってもよい。配向可能な熱可塑性ポリマーがポリ−Ｌ−乳酸を含む本発明の実施形態においては、延伸温度は、好ましくは７５℃〜９５℃、より好ましくは８０℃〜９０℃、さらにより好ましくは８２℃〜８８℃、さらにより好ましくは８４℃〜８６℃（例えば８５℃）である。
【０１９５】
均熱時間に関しては、好適な時間は１分〜６０分、好ましくは２〜１０分である。当業者には理解されるように、本発明の全実施形態に均熱時間を含める必要はない。つまり、均熱時間は０分とすることができる。
【０１９６】
他の実施形態においては、プロセスの温度は加熱マンドレル及び／又は加熱ダイを用いることによってさらに制御される。これらは要求される管の変形温度まで加熱される。
【０１９７】
好適な実施形態においては、延伸装置の温度は例えばサーモスタットによって±１℃の精度に制御される。
【０１９８】
チューブに変形が施されると、本発明の特定実施形態においては、更なる変形が起こることを防止するため延伸チューブを冷却することが望ましい。一般に、チューブの冷却は、ダイ及び／又はマンドレルに接触中に（すなわちこれら構成要素が加熱されていないとき）又はこれら構成要素が加熱されている場合は前記チューブをマンドレル及び／又はダイ上に延伸させた直後に開始される。
【０１９９】
不連続バッチプロセスで作製したチューブは張力下で冷却することが望ましい。冷却は能動的であっても受動的であってもよい。本明細書中で使用される場合、用語「能動的冷却（active cooling）」は、例えばダイの下流側に位置する空気冷却リングなどの冷却手段の使用によって管を周囲温度未満の状態に曝露することにより管を冷却することを意味する。本明細書中で使用される場合、用語「受動的冷却（passive cooling）」は、管を周囲温度と平衡させることによって管を冷却することを意味する。連続プロセスによって作製されたダイ延伸チューブは任意の公知の方法によって能動的に冷却されても受動的に冷却されてもよい。
【０２００】
高分子チューブのバルク断面積は高分子チューブをマンドレル上に及び／又はダイ内に延伸することによって減少する。
【０２０１】
延伸チューブの結晶化度は５％以上、好ましくは５％〜９０％、より好ましくは２０％〜８０％、さらにより好ましくは３０％〜７０％、最も好ましくは４０％〜６０％（例えば４０％〜５０％、例えば４５％）であってもよい。
【０２０２】
本明細書中に開示される方法によって作製されるダイ延伸チューブは従来の押出チューブの結晶化率よりも高い結晶化率を有する。理論により拘束されることを望むものではないが、本発明のダイ延伸チューブから作製されるステントは高分子ステントにおいて一般に起こるバルク侵食（bulk erosion）プロセスではなくむしろ表面侵食プロセスによって生分解する。本発明のプロセスにより作製される管及びステントでは、分解は表面でのみ起こり、予測可能な状態で内部に近づく。これに対し、バルク分解は制御されない状態で起こり、この種の分解は植え込み部位の周囲組織に炎症性反応を誘発する可能性がある。
【０２０３】
別の実施形態においては、延伸チューブの内部フープ延伸比は少なくとも１．５、好ましくは１．５〜１０．０（例えば１．５〜８．０）であってもよい。
【０２０４】
別の更なる実施形態においては、延伸チューブの内部フープ延伸比は少なくとも１．２、好ましくは１．２〜１０．０、より好ましくは１．２〜８．０、より好ましくは１．２〜５．０、より好ましくは１．２〜３．０、最も好ましくは１．２〜２．０であってもよい。
【０２０５】
更なる実施形態においては、軸方向延伸比は１．５：１及び１５：１（例えば１．５〜１０：１、例えば２：１〜７：１）であってもよく、好ましくは、軸方向延伸比は２．５：１〜４：１である。
【０２０６】
さらに別の実施形態においては、軸方向延伸比と内部フープ延伸比の比率は０．５：１〜１０：１の範囲であってもよい（例えば０．５：１〜６：１、例えば０．５：１〜２：１）。マンドレル、ダイ及びチューブの幾何学的形状は延伸プロセス中チューブに作用する圧縮（半径方向）力及び引張（軸方向）力のバランスに影響する。従って、軸方向延伸比と内部フープ（半径方向）延伸比の比率は日常の実験によってマンドレル及び／又はダイ及び／又は押出チューブの幾何学的形状；及び／又は延伸温度；及び／又は延伸速度を変更することにより容易に変更できる。
【０２０７】
他の実施形態においては、本発明の方法は連続的である。一般に、引張部は一対の連続的な二重反転摩擦ベルトを含むが、他の類似デバイスも想定され得る。連続プロセスを実現するため延伸装置と同一線上に押出機をセットする。いくつかの実施形態では、好ましくはそのガラス転移温度と融解温度との間にある新たに押出された管は押出機バレルを出てダイ延伸装置に直接供給される。他の実施形態においては、押出機により作製されたチューブは再加熱チャンバに供給される前に（例えば冷却浴によって）冷却される。前記チャンバでは押出チューブを高分子材料のガラス転移温度と融解温度との間の温度まで加熱する。この加熱されたチューブはその後ダイ延伸装置に供給される。押出機のない更なる実施形態においては、押出チューブは他の手法で、例えば電動式スプールから延伸装置に供給される。
【０２０８】
本発明の方法の好適な実施形態においては、方法に使用される配向可能な熱可塑性プラスチックチューブは１．０ｍｍ〜１．５ｍｍの内径及び２．０ｍｍ〜３．０ｍｍの外径を有し、延伸温度は７０℃〜１００℃、延伸速度は１００〜３００ｍｍ分-1、並びにマンドレル直径は１．８０ｍｍ〜２．４０ｍｍである。この好適な実施形態においては、マンドレルテーパの傾斜角度及びダイ半角はそれぞれ個々に１５〜５０度であってもよい。
【０２０９】
当該方法のより好適な実施形態においては、方法に使用される配向可能な熱可塑性プラスチックチューブは１．１ｍｍ〜１．３ｍｍ（例えば１．２ｍｍ）の内径及び２．２ｍｍ〜２．８ｍｍの外径（例えば２．４ｍｍ）を有し、延伸温度は８０℃〜９０℃（例えば８５℃）、延伸速度は１００〜３００ｍｍ分-1、並びにマンドレル直径は１．８０ｍｍ〜２．４０ｍｍである。このより好適な実施形態においては、マンドレルテーパの傾斜角度及びダイ半角はそれぞれ個々に２０〜４０度（例えば３０度）であってもよい及び／又はダイ半角とマンドレルテーパの傾斜角度の比率は１：１であってもよい。好ましくは、ダイ入口直径は２．０ｍｍ〜８．０ｍｍ、より好ましくは２．０ｍｍ〜６．０ｍｍ、より好ましくは２．０ｍｍ〜４．０ｍｍ、さらにより好ましくは２．０ｍｍ〜３．０ｍｍである。
【０２１０】
当該方法のさらに好適な実施形態においては、方法に使用される配向可能な熱可塑性プラスチックチューブは１．１ｍｍ〜１．３ｍｍの内径、２．２ｍｍ〜２．８ｍｍの外径及び０．５０〜０．６０ｍｍ（例えば０．５５〜０．６０ｍｍ）の壁厚を有し、延伸温度は８０℃〜９０℃、延伸速度は１００〜３００ｍｍ分-1、マンドレル直径は１．８０ｍｍ〜２．４０ｍｍ、ダイ入口直径は２．５０ｍｍ〜３．００ｍｍである。このさらに好適な実施形態においては、マンドレルテーパの傾斜角度及びダイ半角はそれぞれ個々に２０〜４０度であってもよい及び／又はダイ半角とマンドレルテーパの傾斜角度の比率は１：１であってもよい。
【０２１１】
特定の好適な実施形態においては、本発明の方法により作製されるチューブは１．８０ｍｍ〜２．３０ｍｍの外径、１．７０ｍｍ〜２．１０ｍｍの内径及び０．１０ｍｍ〜０．１５ｍｍの壁厚を有する。
【０２１２】
本発明の更なる実施形態においては、ステントは本発明の方法によって製作されるチューブから準備される。ステントを準備するためにレーザ−切断又は化学エッチングなどの任意の公知の方法が使用され得る。好ましくは、ステントはレーザ−切断によって用意される。ステントとは、人体の内腔に植え込み可能な略管状医療デバイスを含む。ステントは一般に内腔における疾患起因性の局所的な流れの狭窄を防止する又は相殺するために使用される。本発明のチューブから提供されるステントは好ましくは血管内腔、例えば血管内において使用される。好ましくは、ステントは冠動脈ステント又は末梢、心胸郭及び神経血管ステントである。
【０２１３】
図１に示すのは本発明の方法を実施するのに適した装置である。当該装置は、第１加熱領域（１）と、第２加熱領域（２）と、マンドレル（３）と、マンドレルシャフト（４）と、ダイ（５）と、引張デバイス（６）と、を含む。ダイ（４）は第２加熱領域（２）内に収容されており、マンドレルシャフトは第１加熱領域（１）及び第２加熱領域（２）内に収容されている。
【０２１４】
第２加熱領域（２）は第１加熱領域（１）の上に配置され、かつ、部分的に第１加熱領域（１）内に収容されている。しかしながら、別の実施形態においては、第２加熱領域は第２加熱領域が第１加熱領域の真上に位置するように第１加熱領域の上に配置されてもよい。更なる実施形態においては、１つの加熱領域のみがあってもよい。加熱領域はそれぞれ個々に４０℃〜１５０℃、より好ましくは６０℃〜１２０℃、より好ましくは７０℃〜１００℃、又は最も好ましくは７５℃〜９５℃（例えば８５℃又は９０℃）の温度まで加熱してもよい。さらに別の実施形態においては、加熱領域がなくてもよい。
【０２１５】
図１に示すように、マンドレル（３）はダイ（５）に近接する端部においてマンドレルシャフト（４）に連結されている。マンドレルシャフトの基部は張力付与手段（不図示）の基部に固定されてもよい。マンドレル（３）はテーパ状の先（前）縁及び出口端部（後）縁（それぞれ３ａ及び３ｂ）を有する。テーパの傾斜角度は５〜６０度、好ましくは１０〜４０度、より好ましくは１０〜２０度であってもよい。
【０２１６】
図１に示される円錐ダイ（５）は末広（拡張）ダイである。つまり、ダイ出口の直径がダイ入口の直径よりも大きい。ダイ入口直径は０．４〜８．０ｍｍであってもよく、ダイ出口直径は１．０〜１５ｍｍであってもよい。ダイの半角は０〜５０度、好ましくは１０〜４０度、より好ましくは１０〜２０度であってもよい。別法として、ダイは先細（絞り）ダイ（不図示）とすることができる。つまり、ダイ入口の直径がダイ出口の直径よりも大きい。この別実施形態においては、ダイ出口直径は０．４〜８．０ｍｍ、好ましくはからであってもよく、ダイ入口直径は１．０〜１５ｍｍであってもよい。ダイの半角は０〜５０度、好ましくは１０〜４０度、より好ましくは１０〜２０度であってもよい。
【０２１７】
マンドレル（３）はダイ内で同軸になるように取り付けられる。ダイ内においてマンドレルヘッドの位置を変えるためマンドレルはその軸方向において調整できる。例えば、別の実施形態においては、マンドレルはその出口縁がダイの出口側を通過しそこから突出するようにダイ内に取り付けることができる。使用においては、しかしながら、マンドレルが軸方向に動けないように固定されることが好ましい。マンドレルの最も広い箇所における直径は０．０１ｍｍ〜１５ｍｍ、好ましくは１．５ｍｍ〜４．０ｍｍであってもよい。別法として、直径は０．０１ｍｍ〜１５ｍｍ、好ましくは１．５０ｍｍ〜３．００ｍｍ、より好ましくは１．８０ｍｍ〜２．６０ｍｍ、さらにより好ましくは２．００ｍｍ〜２．６０ｍｍであってもよい。
【０２１８】
引張デバイス（６）はダイの下流側に配置されている。引張デバイスは本明細書内で述べた任意のデバイスであっても、当業者に公知の任意の別の方法であってもよい。
【０２１９】
図１に示される装置を用いた一般的方法では、ベル状タグを有する高分子チューブがマンドレルシャフト及びマンドレルヘッド上に供給され、ベル状タグは引張デバイス（６）の顎に把持される。延伸プロセスを開始するため、張力付与手段（不図示）は力を印加して、引張破壊を引き起こすことなくポリマーチューブの塑性ひずみが増加するように引張デバイスをダイ出口から離れるよう軸方向に初めはゆっくりと動かす。延伸速度はその後一定の延伸速度になるまで徐々に増加される。日常の実験によって張力付与手段の延伸速度を変更することにより適切な延伸張力が決定される。延伸速度に関しては、０．００００１〜１５０００ｍｍ分-1、好ましくは０．０１〜１５０００ｍｍ分-1、より好ましくは１〜１５０００ｍｍ分-1、より好ましくは１０〜１００００ｍｍ分-1、さらにより好ましくは５００〜１００００ｍｍ分-1、又は最も好ましくは７００〜９０００ｍｍ分-1であってもよい。別法として、延伸速度は０．００００１〜１５０００ｍｍ分-1、好ましくは０．０１〜１５０００ｍｍ分-1、より好ましくは１〜１５０００ｍｍ分-1、より好ましくは１０〜１００００ｍｍ分-1、より好ましくは１０〜１０００ｍｍ分-1、さらにより好ましくは１０〜５００ｍｍ分-1、さらにより好ましくは５０〜５００ｍｍ分-1、さらにより好ましくは１００〜５００ｍｍ分-1、又は最も好ましくは１００〜３００ｍｍ分-1であってもよい。非常に最も好適な実施形態においては、延伸速度は１００，２００又は３００ｍｍ分-1であってもよい。管はダイから出ると前述のように冷却されてもよい。
【０２２０】
図２ａは、本発明の方法を実施するのに適したマンドレル及びダイ配置の第２実施形態を示す。図２ａでは別のダイ及びマンドレル構成に焦点を当てるため、明確さを確保するために図１に示される第１及び第２加熱領域並びに引張デバイスは省略されている。
【０２２１】
図２ａに示される装置は、マンドレル（１）と、マンドレルシャフト（２）と、ダイ（３）と、を含む。この実施形態の別の配置を図２ｂに示す。マンドレルヘッド（１）は円錐状に拡張している。図２ａに示される円錐のテーパは約１３度であるが、５〜６０度、好ましくは１０〜４０度、より好ましくは１０〜３０度であってもよい。マンドレルヘッドはダイ（２）の壁によって形成されたキャビティ内に全体的に又は部分的に配置されている。マンドレルヘッドは、マンドレルを軸方向に拘束しかつ、位置決めする機能を果たすマンドレルシャフト（２）によって支持されている。マンドレルシャフトはマンドレルヘッドから取り外し可能であってもよい。マンドレルヘッド（１）はダイ（３）内において同軸になるように配置されている。
【０２２２】
示されるように、ダイ（３）は、円錐状に拡張したマンドレルヘッドのテーパの角度に相補的な半角を備えた円錐ダイである。すなわち、ダイ半角とマンドレルテーパの傾斜角度の比率は約１：１である。他の実施形態においては、ダイ半角とマンドレルテーパの傾斜角度の比率は１：１〜５：１（例えば１：１〜３：１）であってもよい。図２ａに示されるダイ（３）は末広（拡張）ダイである。つまり、ダイ出口直径はダイ入口直径よりも大きい。ダイ入口直径は０．４〜８．０ｍｍであってもよく、ダイ出口直径は１．０〜１５ｍｍであってもよい。他の実施形態においては、ダイは先細（絞り）ダイであってもよい。
【０２２３】
図２ａでは、ダイ（３）は上領域及び下領域を有する。上領域（３ａ）はダイ出口に近接し、円錐形である。従って、このダイは円錐ダイである。下領域（３ｂ）はダイ入口に近接し、円筒形である。換言すると、ダイの下領域の半角は事実上０度である。他の類似の実施形態においては、ダイの上領域は円筒形であってもよく、下領域は円錐形であってもよい。
【０２２４】
図２ａは、また、装置内を延伸されているある長さのチューブ（４）を示す。前述のように押出管をマンドレル上に装填してもよい。チューブ（そのガラス転移温度と融解温度との間の温度であってもよい）は引張デバイス（不図示）によってマンドレルシャフト上に、ダイ内に及びマンドレルヘッド上に引張られる。引張デバイスの張力付与手段により作用される軸力により、チューブが軸方向に変形される。マンドレルヘッドの拡張円錐部に達すると、チューブの高分子材料をフープ（半径）方向に強制的に拡張させる。この半径方向変形はマンドレルヘッドの表面とダイの下領域の内壁との間の領域が徐々に狭まることに起因する。半径方向変形の量はチューブがダイの円筒形下領域と円錐形上領域との間の境界に到達するまで増加し続ける。チューブがこの境界を越えると半径方向変形の量は急速に減少するが、チューブは軸方向に変形し続ける。チューブがダイを出ると変形は終了し、そのガラス転移温度未満に冷却される。
【実施例】
【０２２５】
本発明の方法により要求特性を示す高分子チューブが作製されることを実証するため図３に示される装置を使用して数回の実験を実施した。
【０２２６】
図３の装置は、加熱可能な第１領域（１）及び第２領域（２）と、マンドレル（３）と、ダイ（４）と、マンドレルシャフト（５）と、引張試験機械の基部に装置を取り付けるための取付具（６）と、を含む。
【０２２７】
これら実験では、市販グレードのＰＬＬＡ（Purasorb（商標）ＰＬ３８）から作製された押出チューブを選択した。このグレードのポリマーは高分子ステントなどの用途の医療グレードチューブを作製するために使用される。ＰＬ３８は１８８℃の融解温度を有する不均一なペレットの形態で供給される押出グレードの半結晶性ＰＬＡである。これら実験のため、本発明者はZeus Inc.,USAにより供給されている市販の押出チューブを得た。本発明者は、また、実験室規模の一軸押出機（Dr Collin Teachline、スクリュー径１６ｍｍ）を用いてPurasorb（商標）ＰＬ３８ペレットから製造された非商用押出チューブを使用した。ここでこの押出プロセスについてより詳細に説明する。
【０２２８】
Purasorb（商標）ＰＬ３８はその高い加工温度（２００℃超）及び高粘性のため加工が比較的困難なポリマーである。従って、標準的な手順を使用してペレットの押出機スクリューに供給すると問題があることが判明した。本発明者は押出プロセスを、１）ペレットを押出前に一晩乾燥させること、２）窒素ガスを押出機のホッパーに供給し、窒素ガスのブランケットでペレットをカバーすることにより酸素による分解の可能性を低下させること、及び３）押出チューブを好適な長さの切片に切断し、それらを窒素環境中において乾燥させること、によって改良できることを見出した。
【０２２９】
押出管の寸法を測定した。具体的には、マイクロメータを使用して外径（ＯＤ）を測定し、ピンゲージを使用して内径（ＩＤ）を測定した。高解像フラットベッド型スキャナを使用して同心性及び壁厚を確認した。
【０２３０】
以下、好適な特性を備えた押出チューブを作製するための典型的な押出条件を表１〜３に示す。
【０２３１】
【表１】
2019051399.tif 000003
【０２３２】
【表２】
2019051399.tif 000004
【０２３３】
【表３】
2019051399.tif 000005
【０２３４】
様々な管を押出した。管寸法は押出機スクリュー速度、融解長さ及び引張速度のわずかな変さらにより制御することができた。作製した管の詳細を表４に示す（ＯＤ＝外径；ＩＤ＝内径；ＷＴ＝壁厚）。
【０２３５】
【表４】
2019051399.tif 000006
【０２３６】
例１〜３の押出管及びダイ延伸管の評価
引張試験
押出管とダイ延伸管の機械的特性を比較するため、１００Ｎロードセルを備えたInstron張力計を使用した引張試験によりサンプルを検査した。試験手順は商用医療チューブ押出加工会社であるZeus Inc.により使用されているものに従った。長さ７０ｍｍの押出管を、グリップ向上のため管端部の周りに巻いた研磨紙の層を使用して張力計クランプの顎の間に端部を直に挟むことによりクランプした。伸張速度５０ｍｍ／分、グリップ長さ５０ｍｍで試験を実施した。管寸法、変形率及び測定荷重を用いて各試験から応力ひずみ曲線を得、以下のパラメータを算出した：引張強さ、弾性係数、降伏強度及び、破断までの伸度（extension to break）。
【０２３７】
曲げ試験
曲げ特性についても３点曲げモード（3-point bend mode）を備えた同じ張力計を使用して検査した。各試験では、管のサンプルを２点で支持し、中央に荷重をかけて管を変形させた。荷重対伸びのデータを記録し、曲げ応力及びひずみを記録データ及びサンプルの断面積から算出した。
【０２３８】
結晶化度試験
結晶化度を特定するため、４０℃〜１７０℃の温度範囲間において変調ＤＳＣを実施した。変調振幅は０．７℃、加熱速度は５℃／分、変調時間は１分に設定した。可逆及び不可逆熱流曲線を得た。正規化した冷結晶化及び再結晶化エンタルピーを不可逆的熱流曲線上に見られる発熱から算出し、正規化した融解エンタルピーを可逆熱流曲線上の吸熱の積分から得た。以下の式を用いて結晶化率を算出した。
【数１】
2019051399.tif 000007
【０２３９】
１００％結晶ＰＬＡの融解エンタルピーは９３Ｊ／ｇである。
【０２４０】
本発明者は開示した装置設定を使用して以下のダイ延伸法を実施した。
【０２４１】
実施例１
この例では図２ａに示されるマンドレル／ダイ配置を使用した。マンドレルは一部が第２ヒータ領域内にある。
【０２４２】
市販の押出管（Zeus Inc.から入手）は外径３．００ｍｍ、内径１．２０ｍｍ及び壁厚０．９０ｍｍの寸法であった。この一連の実験で使用したパラメータを、以下、表５に示す。
【０２４３】
【表５】
2019051399.tif 000008
【０２４４】
実験手順は以下の通り。
１．上述のように押出管の一部に拡張部分を作製する。
２．固化時、管を拡張部分の位置で切断してタグを形成する。
３．膨張したタグがマンドレルヘッド上に配置されるように長さ１８０ｍｍの管をマンドレルシャフト上に供給する。その後、マンドレルヘッドがダイ内において同軸上に配置され、かつ、膨張したタグがマンドレルヘッドとダイとの間に通されるようにマンドレル及びマンドレルシャフトを温度制御されたオーブン内の張力計内に配置する。
４．その後、膨張したタグを張力計クロスヘッド（引張部）のクランプに保持する。
５．管のサンプルを密閉された第１及び第２加熱領域内において均熱時間１０分間で予熱する。
６．均熱時間後、サンプルを一定速度で伸ばすように張力計クロスヘッドを設定する。
７．管の全長をマンドレル上に延伸させて５００ｍｍの最終伸張長さにする。
８．延伸管を張力下で２０分間冷却する。
【０２４５】
実施例１の結果
引張試験
延伸ＰＬＬＡ管及び押出ＰＬＬＡ管の引張試験による典型的結果を図４に示す（Ａ＝ダイ延伸チューブ；Ｂ＝押出チューブ）。延伸管の応力−ひずみ挙動と押出管の応力−ひずみ挙動との間の大きな違いは明らかある。押出管は約４％の伸びで約５０ＭＰａのピーク引張応力まで弾性的に変形し、その後、３０ＭＰａの一定レベルに低下した。サンプルが約４０％の伸びで破壊する前にひずみ硬化共鳴効果（strain hardening resonance effect）が発生した。ダイ延伸材料は約１６０ＭＰａの初期ピーク（降伏）応力に達する前に弾性領域においてより高いモジュラス（勾配）を示した。２０％の伸びを超える高いひずみにおいて、約１７％の伸びで破壊するまで応力は約１９５ＭＰａまで直線的に増加した。
【０２４６】
表６に示すように、ダイ延伸後、引張降伏強度は約１９０％増加した。極限（最大）引張強さは押出管の値よりも２５０％増加した。ダイ延伸後、引張係数は約６１％低下することが判明した。
【０２４７】
【表６】
2019051399.tif 000009
【０２４８】
曲げ結果
延伸ＰＬＬＡ管及び押出ＰＬＬＡ管の曲げ試験による典型的結果を図５に示す（Ａ＝ダイ延伸チューブ；Ｂ＝押出チューブ）。
【０２４９】
結論として、実施例１のバッチダイ延伸法により、配向された小口径ＰＬＬＡチューブを約３：１の延伸比、６０〜８０℃の温度で作製した。ダイ延伸管の引張降伏強度は押出管の引張降伏強度よりも約１９０％高く、最大引張強さは約２５０％高くなった。引張係数は押出管の引張係数と比較して約６１％増加した。この研究は、ステントの形成に使用できる高分子管にダイ延伸プロセスを用いることによりＰＬＬＡ管の機械的特性の大幅な向上が実現できることを示している。
【０２５０】
実施例２
市販の押出管（Zeus Inc.から入手）は外径１．６ｍｍ、内径１．０ｍｍ及び壁厚０．３ｍｍの寸法であった。この一連の実験で使用したパラメータを、以下、表７に示す。
【０２５１】
【表７】
2019051399.tif 000010
【０２５２】
実験手順は以下の通り。
１．管の小部分を加熱し、その全体に空気を吹き込むことにより押出管の端部部分にタグを作製する。
２．固化時、バブルの位置で管を切断し、タグを形成する。
３．膨張したタグがマンドレルヘッド上に配置されるように長さ１８０ｍｍの管をマンドレルシャフト上に供給する。その後、マンドレルヘッドがダイ内において同軸上に配置され、かつ、膨張したタグがマンドレルヘッドとダイとの間に通されるようにマンドレル及びマンドレルシャフトを温度制御されたオーブン（第１及び第２加熱領域）内の張力計内に配置する。
４．その後、膨張したタグを張力計クロスヘッド（引張部）のクランプに保持する。
５．管のサンプルを密閉された第１及び第２加熱領域内において均熱時間５分間で予熱する。
６．均熱時間後、サンプルを一定速度で伸ばすように張力計クロスヘッドを設定する。
７．管の全長をマンドレル上に延伸させて５００ｍｍの最終伸張長さにする。
８．延伸管を張力下で１０分間冷却する。
【０２５３】
実施例２の結果
引張試験
実施例２のダイ延伸管及び押出ＰＬＬＡ管の引張試験による典型的結果を図６に示す（Ａ＝ダイ延伸チューブ；Ｂ＝押出チューブ）。２つの管の応力−ひずみ挙動の顕著な違いは明らかである。押出管は約４％の伸びで約５０ＭＰａのピーク引張応力まで弾性的に変形し、その後、３０ＭＰａの一定レベルに低下した。４０％〜８５％の伸張でサンプルが破壊する前にひずみ硬化共鳴効果が発生した。ダイ延伸材料は約９５ＭＰａの初期ピーク（降伏）応力に達する前に弾性領域においてより高いモジュラス（勾配）値を示した。１５％の伸びを超える高いひずみにおいては、３０％以下の伸びで破壊するまで応力は約１２５ＭＰａまで直線的に増加する。
【０２５４】
各管の３つのサンプルの平均結果を表８にまとめる。ダイ延伸後、引張降伏強度は７１％増加した。極限（最大）引張強さは押出管の値よりも１３６％増加した。ダイ延伸後、引張係数は約２３％増加することが判明した。ダイ延伸後、破断点伸度は約６０％低下した。
【０２５５】
【表８】
2019051399.tif 000011
【０２５６】
弾性係数及び引張強さの値はこのプロジェクトでダイ延伸管に関して前に報告した値のいくつかよりも低い。この理由は、ここで使用した延伸管の寸法が内径２．３３ｍｍ及び外径１．６６ｍｍ、壁厚０．３３５ｍｍであったためである。
【０２５７】
曲げ試験
曲げ（３点曲げ）試験データによる結果を図７に示す（Ａ＝ダイ延伸チューブ；Ｂ＝押出チューブ）。実施例２のダイ延伸管は押出管の曲げ弾性率よりも７９％高い曲げ弾性率を示した。曲げ応力の平坦域により画定される曲げ強度もまた延伸管において３４％高かった。これら結果を表９にまとめる。
【０２５８】
【表９】
2019051399.tif 000012
【０２５９】
結晶化度試験
変調ＤＳＣ実験の結果から、押出管の結晶化度の値は１３．７５±１．９４（平均値±標準誤差）であるが、ダイ延伸管ではこの値は４０．９４±４．８３に増加することが判明した。この結晶化度の大幅な増加は試験中に管が曝露される昇温とダイ延伸プロセス中のひずみによる結晶化に起因するものと考えられる。
【０２６０】
実施例３
市販の押出管（Zeus Inc.から入手）は外径３．０ｍｍ、内径１．２ｍｍ及び壁厚０．９ｍｍの寸法であった。この一連の実験で使用したパラメータを、以下、表１０に示す。
【０２６１】
【表１０】
2019051399.tif 000013
【０２６２】
実験手順は以下の通り。
１．空気圧を印加し、管の小部分を加熱することにより押出管の一部にタグを作製する。
２．固化時、バブルの位置で管を切断し、タグを形成する。
３．膨張したタグがマンドレルヘッド上に配置されるように長さ１８０ｍｍの管をマンドレルシャフト上に供給する。その後、マンドレルヘッドがダイ内において同軸上に配置され、かつ、膨張したタグがマンドレルヘッドとダイとの間に通されるように、マンドレル及びマンドレルシャフトを温度制御されたオーブン（第１及び第２加熱領域）内の張力計内に配置する。
４．その後、膨張したタグを張力計クロスヘッド（引張部）のクランプに保持する。
５．管のサンプルを密閉された第１及び第２加熱領域内において８０℃、均熱時間１０分間で予熱する。
６．均熱時間後、張力計クロスヘッドの延伸速度を９００ｍｍ／分の速度まで徐々に増加する。
７．管の全長をマンドレル上に延伸させて５００ｍｍの最終伸張長さにする。
８．延伸管を張力下で冷却する。
【０２６３】
ダイ延伸実験
ステントを作製するためにダイ延伸チューブを使用する場合、延伸管の外径が約２．０ｍｍ及び内径が約１．８ｍｍであり、ゆえに、約０．１ｍｍ（１００ミクロン）の壁厚を付与することが好ましい。好適な管寸法を実現する目的で、特定の延伸パラメータと最終延伸管寸法との間の関係を調べるため、選択した範囲のマンドレル幾何学的形状、延伸速度及び設定温度を使用して一連のダイ延伸実験を実施した。これら実験で使用した押出管は本発明者が上述の一軸押出法を使用して作製したものである。押出管は２．６５ｍｍの外径及び１．２０ｍｍの内径を有するものであった。
【０２６４】
これら実験を図３に示すダイ延伸リグを使用して実施し、全ての実験において８５℃の延伸温度を使用した。全般的な実験手順は以下の通り。
１．空気圧を印加し、管の小部分を加熱することにより押出管の一部にバブルを形成する。
２．固化時、バブルの位置で管を切断し、タグを形成する。
３．長さ１８０ｍｍの管を温度制御されたオーブン内の張力計内に入れ、膨張したタグをマンドレル上に配置する。
４．５分の均熱時間の後、サンプルを一定速度で伸ばすように張力計クロスヘッドを設定する。
５．管の全長をマンドレル上に延伸させて５００ｍｍの最終伸張長さにする。
６．延伸管を張力下で１０分間冷却する。
【０２６５】
ダイ延伸実験の結果
図８は、延伸管の内径及び外径がマンドレルの直径及び延伸速度に応じてどのように変化するかを示すものであり、この結果を表１１にまとめる。この結果は外径２．０ｍｍ及び内径１．８ｍｍの目標管寸法を実現するためには１．８ｍｍ〜２．６ｍｍのマンドレル直径及び１００ｍｍ／分〜３００ｍｍ／分の延伸速度が好ましいことを示唆している。
【０２６６】
【表１１】
2019051399.tif 000014
【０２６７】
以下の例は、ダイ延伸実験において特定された好適な範囲のマンドレル直径及び延伸速度を使用して実施した。
【０２６８】
実施例４
この例では図２ｂに示されるマンドレル／ダイ配置を使用した。８５℃の延伸温度を付与するためマンドレルの一部は第２ヒータ領域内にある。実験手順は以下の通り。
１）上述のように押出管の一部に拡張部分を作製する。
２）固化時、管を拡張部分の位置で切断してタグを形成する。
３）膨張したタグがマンドレルヘッド上に配置されるように長さ１８０ｍｍの管をマンドレルシャフト上に供給する。その後、マンドレルヘッドがダイ内において同軸上に配置され、かつ、膨張したタグがマンドレルヘッドとダイとの間に通されるようにマンドレル及びマンドレルシャフトを温度制御されたオーブン内の張力計内に配置する。
４）その後、膨張したタグを張力計クロスヘッド（引張部）のクランプに保持する。
５）管のサンプルを密閉された第１及び第２加熱領域内において均熱時間１０分間で予熱する。
６）均熱時間後、サンプルを一定速度で伸ばすように張力計クロスヘッドを設定する。
７）管の全長をマンドレル上に延伸させて５００ｍｍの最終伸張長さにする。
８）延伸管を張力下で２０分間冷却する。
【０２６９】
この一連の実験で使用したパラメータ及び得られた延伸管寸法を、以下、表１２に示す。
【０２７０】
実施例４ａ、４ｂ及び４ｃのダイ延伸チューブは非商用押出ＰＬＬＡチューブから作製し、一方で、実施例４ｄ及び実施例４ｅのダイ延伸チューブはZeus Inc., USAにより供給された商用押出ＰＬＬＡチューブから作製した。
【０２７１】
【表１２】
2019051399.tif 000015
【０２７２】
実施例４のダイ延伸管の評価
引張試験
押出管及び延伸管のサンプルを、１００Ｎロードセルを備えたInstron張力計を使用した引張試験により検査した。試験手法は商用医療チューブ押出加工会社であるZeus Inc.により使用されているものに従ったが、延伸管がグリップというよりむしろゲージ長において滑って破壊しないようにするためクランプ法を開発する必要があった。９０ｍｍの管長さを使用し、２つの密に嵌合するピンゲージをそれらが中央で接するように管の各端部に挿入した。管の半径に組み込むため特別に修正したクランプを作製した。５ｍｍ／分の伸張速度、３０ｍｍのゲージ長で試験を実施した。管寸法、変形率及び測定荷重を用いて各試験から応力ひずみ曲線を得、以下のパラメータを算出した：引張強さ、弾性係数、降伏強度及び破断までの伸度。この方法は押出管及び延伸管の両方に適していることが判明した。
【０２７３】
曲げ試験
同じ張力計を３点曲げモードで使用し、曲げ特性も検査した。各試験において、管のサンプルを２５ｍｍ離れた２点で支持し、圧縮荷重を中央に印加し、管を１ｍｍ／分の速度で変形させた。荷重対伸張のデータを記録し、記録データ及び管寸法から曲げ応力及びひずみを算出した。
【０２７４】
フープ試験
押出管及びダイ延伸管のフープ強度を試験するためにジグを設計及び製造した。試験片はフープ強度試験用の４つの切り欠きを有するチューブの輪であり、ダイ延伸管から切片として切断したものである。この試験片は２ｍｍの幅及び２つの両面切り欠きを有し、切り欠き間の距離は１．０ｍｍである（米国特許出願公開第２０１０／００２５８９４Ａ１号で使用されている試験片に類似する）。試験は５ｍｍ／分の伸張速度で実施した。
【０２７５】
結晶化度試験
実施例１〜３のチューブの結晶化度を試験するのに使用した試験と同じ試験を使用した。
【０２７６】
実施例４の結果
引張試験
実施例４の延伸管の引張試験の結果を図９に示し、かつ、表１３にまとめる。全サンプルが変形の線形（弾性）領域において類似の挙動を示した。全サンプルで１１０〜１３０ＭＰａの引張応力において降伏が起こり、２００〜２５０ＭＰａの引張応力範囲内で破壊が起こった。
【０２７７】
破断点ひずみは実施例４ｄ及び実施例４ｅ（ダイ延伸商用チューブ）のサンプルの方が実施例４ａ及び実施例４ｃ（ダイ延伸非商用チューブ）のサンプルよりも低かった。０．１４ｍｍ及び０．１５ｍｍの壁厚をそれぞれ有する実施例４ａ及び実施例４ｂのサンプルにおいて最大破断点ひずみを測定した。
【０２７８】
全サンプルの引張特性は同等であった。実施例４ｂ及び実施例４ｃにおいて最大引張係数及び引張強さ（ＵＴＳ）を測定し、その一方で、実施例４ｄ及び実施例４ｅにおいて最大降伏強度を認めた。
【０２７９】
【表１３】
2019051399.tif 000016
【０２８０】
曲げ試験
３点曲げ試験の結果を図１０に示し、かつ、表１４にまとめる。全サンプルは曲げにおいて類似の挙動を示したが、曲げ強度には顕著な差異があった。曲げ強度は主として壁厚に依拠することが判明している。曲げ弾性率は３９６５〜５９９９ＭＰａの範囲であった。実施例４ｄの延伸チューブが最大曲げ強度及び最大曲げ弾性率を示した。
【０２８１】
【表１４】
2019051399.tif 000017
【０２８２】
フープ強度試験
フープ強度の測定はダイ延伸非商用押出ＰＬＬＡチューブ（実施例４ａ、４ｂ及び４ｃ）についてのみ可能であったが、この理由は、これらが要求される幾何学的形状にレーザ−切断された唯一の管であったためである。これら試験の結果を図１１に示し、かつ、表１５にまとめる。この試験に使用した延伸チューブサンプルのサイズ（２つの半円状の切り抜きを有する０．５ｍｍの輪）のため、試験中、サンプルに予め張力をかけなかった。これは、図１１に示すいくつかのサンプルにおいて応力が上昇し始めるまでに遅れがある理由を説明するものである。全サンプルがピークに達する前に応力の線形上昇を示した。試験片の狭い部分の丸形の幾何学的形状のため、モジュラスを算定することはできなかった。
【０２８３】
表１５の結果は延伸管の壁厚が減少するにつれてフープ強度（降伏強度及び極限強度の両方）が増加したことを示す。これは、フープ強度は管に付与される延伸比に比例することを示唆する。
【０２８４】
【表１５】
2019051399.tif 000018
【０２８５】
これらフープ強度の測定値は、Abbott Cardiovascular Inc.により開発された拡管プロセスについて詳述する米国特許出願公開第２０１０／００２５８９４Ａ１号に示される測定値と直接比較することができる。本発明の方法により作製されるダイ延伸チューブの極限フープ強度（１１７〜１５６ＭＰａ）は米国特許出願公開第２０１０／００２５８９４Ａ１号の半径方向拡張チューブの極限フープ強度（７５〜１１６ＭＰａ）よりも高い。
【０２８６】
結晶化度試験
変調ＤＳＣ試験の結果を表１６に示す。結晶化度値は３７〜４７％の範囲であった。実施例４ｄ及び実施例４ｅのダイ延伸チューブは実施例４ａ及び実施例４ｂのダイ延伸チューブよりもそれぞれ約５％高い結晶化度を示した。
【０２８７】
【表１６】
2019051399.tif 000019
【０２８８】
ダイ延伸チューブと押出チューブとの比較
実施例４ａ〜４ｅのダイ延伸チューブの物性を、Ａ）非商用押出ＰＬＬＡチューブ（比較実施例１）及びＢ）商用（Zeus）押出ＰＬＬＡチューブ（比較実施例２）の物性と比較した。比較実施例１のチューブは０．５７５ｍｍの壁厚（外径：２．３５ｍｍ；内径１．２ｍｍ）を有するものであり、比較実施例２のチューブは０．５９ｍｍの壁厚（外径：２．３８ｍｍ；内径１．２ｍｍ）を有するものであった。結果を表１７にまとめる。
【０２８９】
【表１７】
2019051399.tif 000020
【０２９０】
引張係数には大幅な増加があった。最も顕著な変化は引張強さにおいて発生し、引張強さはダイ延伸後に３〜４倍増加した。比較実施例１及び比較実施例２についてはフープ強度を測定しなかった。
【０２９１】
本発明を上記例のみに限定する意図はなく、当業者には添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく他の実施形態も容易に明らかとなることは理解されよう。
【０２９２】
本発明の他の態様には以下を含む。
態様
態様１．  ステントの形成に使用される管を製造する方法であって、
固相の配向可能な熱可塑性ポリマーチューブをマンドレル上に及び／又はダイ内に延伸することによってチューブを変形させるステップであって、マンドレルが先端部及び出口端部を有し、ダイが入口側及び出口側を有し、
延伸機構がマンドレルの出口端部及び／又はダイの出口側からチューブに延伸張力を付与し、前記張力がチューブの引張破壊を引き起こすには不十分であるがチューブを変形させるには十分であることによって、固相のチューブをマンドレル上及び／又はダイを通して延伸してポリマーの一軸又は二軸配向を誘導する、ステップと、
変形されたチューブをマンドレルの出口端部及び／又はダイの出口側から回収するステップと、
を含む、方法。
態様２．  配向可能な熱可塑性ポリマーチューブが熱可塑性ポリマーのガラス転移温度超かつ融解温度未満の温度である、態様１に記載の方法。
態様３．  得られた管の壁厚が７５〜１５０ミクロンである、態様１又は２に記載の方法。
態様４．  高分子チューブのバルク断面積を、前記チューブをマンドレル上に及び／又はダイを通して延伸することによって低減する、態様１〜３のいずれか１つに記載の方法。
態様５．  配向可能な熱可塑性ポリマーチューブがタグ部を有し、延伸機構が、タグ部を把持する把持機構を含む引張部を含む、態様１〜４のいずれか１つに記載の方法。
態様６．  熱可塑性ポリマーチューブが高分子溶融体から押し出される、態様１〜５のいずれか１つに記載の方法。
態様７．  熱可塑性ポリマーチューブが生吸収性である、態様１〜６のいずれか１つに記載の方法。
態様８．  熱可塑性ポリマーが、アルブミン；コラーゲン；ヒアルロン酸及びその誘導体；アルギン酸ナトリウム及びその誘導体；キトサン及びその誘導体；ゼラチン；デンプン；セルロースポリマー；カゼイン；デキストラン及びその誘導体；多糖類；フィブリノーゲン；ポリ（バレロラクトン）；ポリジオキサノン；ラクチドと１，４−ジオキサン−２−オンとのコポリマー；ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリ（ヒドロキシバレラート）；ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−ヒドロキシバレラート）コポリマー；ポリ（アルキルカーボネート）；ポリ（オルトエステル）；チロシンベースのポリカーボネート及びポリアリレート；ポリ（エチレンテレフタラート）；ポリ（無水物）；ポリ（エステル−アミド）；ポリホスファゼン；ポリ（アミノ酸）；ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）；ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）；ポリグリコール酸（ＰＧＡ）；ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）；ポリカプロラクトン；ポリ（４−ヒドロキシブチレート）（Ｐ４ＨＢ）；ポリジオキサノン；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（ヒドロキシブチレート−ヒドロキシバレラート）；ポリオルトエステル；ポリ（エステルアミド）；ポリ（オルトエステル）；ポリ酸無水物；ポリ（無水物−コ−イミド）；ポリ（プロピレンフマラート）；擬似ポリ（アミノ酸）；ポリ（アルキルシアノアクリレート）；ポリホスファゼン；並びにポリホスホエステルである、態様１〜７のいずれか１つに記載の方法。
態様９．  熱可塑性ポリマーがポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、又はポリ（グリコリド）である、態様８に記載の方法。
態様１０．  マンドレルの最も広い箇所における直径が０．０１〜１５ｍｍである、態様１〜９のいずれかに記載の方法。
態様１１．  マンドレルの先端部がテーパ状である及び／又はマンドレルの出口端部がテーパ状である、態様９に記載の方法。
態様１２．  マンドレルが拡張円錐マンドレルである、態様９に記載の方法。
態様１３．  テーパの傾斜角度が５〜６０度であり、任意選択的にテーパの傾斜角度が２０〜４０度である、態様１１又は１２に記載の方法。
態様１４．  ダイの入口側が０．４〜８．０ｍｍの直径を有し、及び／又はダイの出口側が１．０〜１５ｍｍの直径を有し、任意選択的にダイの入口側が２．０〜４．０ｍｍの直径を有する、態様１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
態様１５．  ダイが円錐ダイ、先細（絞り）ダイ、末広（拡張）ダイ及び平行（サイジング）ダイから選択され、任意選択的にダイが末広ダイである、態様１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
態様１６．  ダイ入口及び／又は出口の半角が０〜５０度であり、任意選択的に半角が２０〜４０度である、態様１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
態様１７．  ダイ入口又は出口角度とマンドレルテーパの傾斜角度との比率が１：１〜１０：１の範囲、任意選択的に１：１〜５：１の範囲である、態様１０〜１６のいずれか１つに記載の方法。
態様１８．  マンドレル及び／又はダイが、配向可能な熱可塑性ポリマーチューブに使用されるポリマーのガラス転移温度と融解温度との間の温度に維持される、態様１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
態様１９．  延伸速度が０．００００１〜１５０００ｍｍ分-1である、態様１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
態様２０．  内部フープ延伸比が少なくとも１．５である、態様１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
態様２１．  軸方向延伸比が１．５：１〜１５：１である、態様１〜２０のいずれか１つに記載の方法。
態様２２．  軸方向延伸比が２．５：１〜４：１である、態様２１に記載の方法。
態様２３．  軸方向延伸比と内部フープ延伸比の比率が０．５：１〜１０：１の範囲である、態様１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
態様２４．  変形ステップの前に温度調節高分子チューブを上流側押出機から押し出すステップをさらに含む、態様１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
態様２５．  温度調節ポリマーチューブをポリマーのガラス転移温度と融解温度との間の温度に予熱するステップをさらに含み、チューブが変形前に１〜６０分間前記温度に維持される、態様１〜２４のいずれか１つに記載の方法。
態様２６．  温度が２〜１０分間維持される、態様２５に記載の方法。
態様２７．  配向可能な熱可塑性ポリマーチューブの冷却がダイ及び／又はマンドレルに接触中に、又は、前記チューブがマンドレル上に及び／又はダイを通して延伸された直後に開始される、態様１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
態様２８．  当該方法がダイ及びマンドレル両方の使用を含む、態様１〜２７のいずれか１つに記載の方法。
態様２９．  得られたチューブの結晶化度が５％〜９０％、任意選択的に３０％〜７０％である、態様１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
態様３０．  当該方法が連続的である、態様１〜２９のいずれか１つに記載の方法。
態様３１．  当該方法に使用される配向可能な熱可塑性ポリマーチューブが０．５ｍｍ〜４．０ｍｍの内径及び０．９ｍｍ〜１５ｍｍの外径を有する、態様１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
態様３２．  前記方法に使用される配向可能な熱可塑性ポリマーチューブが０．１ｍｍ〜１．０ｍｍの壁厚を有する、態様１〜３１のいずれか１つに記載の方法。
態様３３．  温度が約７５℃〜約９５℃であり、任意選択的に温度が約８５℃である、態様２〜３２のいずれか１つに記載の方法。
態様３４．  前記態様のプロセスが施されたチューブからステントを準備するステップをさらに含む、態様１〜３３のいずれか１つに記載の方法。
態様３５．  ７５ミクロン〜１５０ミクロンの壁厚を有する高分子材料を含むステントに使用される管であって、任意選択的に当該管が２，５００〜６，０００ＭＰａの引張係数及び９０〜６００ＭＰａの引張降伏強度を有する管。
態様３６．  高分子材料が生吸収性であり、分解生成物が生体適合性である、態様３５に記載の管。
態様３７．  高分子材料が管の軸方向及び半径方向に配向されている、態様３５又は態様３６に記載の管。
態様３８．  チューブに、マンドレル及び／又はダイを用いたダイ延伸によって配向が施される、態様３７に記載の管。
態様３９．  引張強さが１２０〜８００ＭＰａである、態様３５〜３８のいずれか１つに記載の管。
態様４０．  当該管が０．５〜４．０ｍｍの内径及び１．５ｍｍ〜１５ｍｍの外径を有する、態様３５〜３９のいずれか１つに記載の管。
態様４１．  壁厚が１００ミクロンである、態様３５〜４０のいずれか１つに記載の管。
態様４２．  高分子材料が、アルブミン；コラーゲン；ヒアルロン酸及びその誘導体；アルギン酸ナトリウム及びその誘導体；キトサン及びその誘導体；ゼラチン；デンプン；セルロースポリマー；カゼイン；デキストラン及びその誘導体；多糖類；フィブリノーゲン；カプロラクトン及び／又はラクチド及び／又はグリコリド及び／又はポリエチレングリコール、ポリ（バレロラクトン）、ポリジオキサノン及びラクチドから調製されたコポリマー；ラクチドと１，４−ジオキサン−２−オンとのコポリマー；ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリ（ヒドロキシバレラート）；ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−ヒドロキシバレラート）コポリマー；ポリ（アルキルカーボネート）；ポリ（オルトエステル）；チロシンベースのポリカーボネート及びポリアリレート；ポリ（エチレンテレフタラート）；ポリ（無水物）；ポリ（エステル−アミド）；ポリホスファゼン；ポリ（アミノ酸）；ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）；ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）；ポリグリコール酸（ＰＧＡ）；ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）；ポリカプロラクトン；ポリ（４−ヒドロキシブチレート）（Ｐ４ＨＢ）；ポリジオキサノン；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（ヒドロキシブチレート−ヒドロキシバレラート）；ポリオルトエステル；ポリ（エステルアミド）；ポリ（オルトエステル）；ポリ酸無水物；ポリ（無水物−コ−イミド）；ポリ（プロピレンフマラート）；擬似ポリ（アミノ酸）；ポリ（アルキルシアノアクリレート）；ポリホスファゼン；並びにポリホスホエステルである、態様３５〜４１のいずれか１つに記載のチューブ。
態様４３．  高分子材料がポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコリド）、又はそれらのコポリマー及び／又はブレンドである、態様４２のチューブ。
態様４４．高分子材料がポリ（Ｌ−ラクチド）である、態様４３のチューブ。
態様４５．高分子材料が５〜９０％、好ましくは３０〜７０％の結晶化度を有する、態様３５〜４４のいずれか１つに記載のチューブ。
態様４６．  態様１〜３３のいずれか１つに記載の方法によって作製される管。
態様４７．  当該管が態様３５〜４５のいずれか１つに記載のように定義される、態様４６に記載の管。
態様４８．  態様３５〜４７のいずれか１つに記載のチューブから形成されたステントであって、任意選択的にステントが血管ステント、尿管ステント、尿道ステント、十二指腸ステント、大腸ステント又は胆管ステントである、ステント。
態様４９．  ステントが冠動脈ステント又は末梢、心胸郭もしくは神経血管ステントであり、任意選択的にステントが拡張可能である、態様４８に記載のステント。
態様５０．  ステントが表面侵食プロセスを受ける、態様４８又は態様４９に記載のステント。
態様５１．  内径が、冠動脈ステント用に拡張される場合は０．５〜４．５ｍｍ、又は末梢血管ステント用に拡張される場合は２．０〜１０．０ｍｍである、態様４８〜５０のいずれか１つに記載のステント。
態様５２．  ステントが生体内への植え込み後６か月〜３６か月の期間にわたって生分解する、態様４８〜５１のいずれか１つに記載のステント。
態様５３．  ５〜２０バールの拡張圧力に耐えることができる、態様４８〜５２のいずれか１つに記載のステント。
態様５４．  放射線不透性マーカーをさらに含む、態様４８〜５３のいずれか１つに記載のステント。
態様５５．  放射線不透性マーカーが、白金、タンタル、タングステン，炭酸バリウム、ビスマスオキシド、硫酸バリウム、メトラジミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロラン、アセトリゾン酸誘導体、ジアトリゾ酸誘導体、ヨード−ピリミド−ピリミジン（pyrimidne）誘導体、ヨード−テオフィリン誘導体、イオタラム酸誘導体、イオキシタラム酸誘導体、メトリゾ酸誘導体、ヨーダミド、脂溶性剤（lypophylic agents）、ヨージパミド及びイオグリカミン酸、又は音響インターフェースを示すマイクロスフェアもしくはバブルの添加によるもののうち１つ又は複数から選択される、態様５４に記載のステント。
態様５６．  生物学的活性物質をさらに含む、態様４８〜５５のいずれか１つに記載のステント。
態様５７．  生物学的活性物質が、１つの増殖抑制薬、凝固阻止剤、血管拡張薬、抗炎症薬、細胞毒性薬、抗生物質及び局所放射線治療用の放射性薬剤又はその標的から選択される、態様５６に記載のステント。
態様５８．  酸捕捉剤をさらに含み、任意選択的に酸捕捉剤がモピダモール又はその誘導体である、態様４８〜５７のいずれか１つに記載のステント。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年1月9日(2019.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステントの形成に使用するための管を製造する方法であって、
固相の配向可能な熱可塑性ポリマーのチューブをマンドレル上で延伸することによって前記チューブを変形させるステップであって、前記マンドレルが先端部及び出口端部を有する、前記チューブを変形させるステップと、
延伸機構が前記マンドレルの前記出口端部から前記チューブに延伸張力を付与し、前記張力は前記チューブの引張破壊を引き起こすには不十分であるが前記チューブを変形させるには十分であることによって、固相の前記チューブを前記マンドレル上で延伸して前記熱可塑性ポリマーの一軸又は二軸配向を誘導する、ステップと、
変形させた前記チューブを前記マンドレルの前記出口端部から回収するステップと、を含み、
前記チューブが０．５ｍｍ〜４．０ｍｍの内径及び０．９ｍｍ〜１５ｍｍの外径を有し、
前記マンドレルの最も広い箇所における直径が０．０１〜１５ｍｍである、方法。
【請求項２】
前記チューブが、前記熱可塑性ポリマーのガラス転移温度超かつ融解温度未満の温度である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
得られたチューブの壁厚が７５〜１５０ミクロンである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記チューブのバルク断面積を、前記マンドレル上で前記チューブを延伸することによって低減する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記チューブが生吸収性である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記熱可塑性ポリマーが、アルブミン；コラーゲン；ヒアルロン酸及びその誘導体；アルギン酸ナトリウム及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、ゼラチン、デンプン、セルロースポリマー、カゼイン、デキストラン及びその誘導体、多糖類、フィブリノーゲン、ポリ（バレロラクトン）、ポリジオキサノン、ラクチドと１，４−ジオキサン−２−オンとのコポリマー、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレラート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−ヒドロキシバレラート）コポリマー、ポリ（アルキルカーボネート）、ポリ（オルトエステル）、チロシンベースのポリカーボネート及びポリアリレート、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリ（無水物）、ポリ（エステル−アミド）、ポリホスファゼン、ポリ（アミノ酸）、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）（Ｐ４ＨＢ）、ポリジオキサノン、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ヒドロキシバレラート）、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリ（オルトエステル）、ポリ酸無水物、ポリ（無水物−コ−イミド）、ポリ（プロピレンフマラート）、擬似ポリ（アミノ酸）、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ポリホスファゼン、又は、ポリホスホエステルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記マンドレルの前記先端部がテーパ状である及び／又は前記マンドレルの前記出口端部がテーパ状である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記マンドレルが拡張円錐マンドレルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記方法は、ダイ及び前記マンドレルの両方の使用を含み、前記方法は、
ダイを通して前記チューブを延伸するステップであって、前記ダイは入口側及び出口側を有する、延伸するステップを含む、及び／又は、
前記延伸機構が、前記ダイの前記出口側から前記チューブに延伸張力を付与し、前記張力は前記チューブの引張破壊を引き起こすには不十分であるが前記チューブを変形させるには十分であることによって、固相の前記チューブを前記ダイを通して延伸して前記熱可塑性ポリマーの一軸又は二軸配向を誘導する、ステップを含む、及び／又は、
変形させた前記チューブを前記ダイの前記出口側から回収するステップ、を含む、及び／又は、
前記チューブのバルク断面積を、前記ダイを通して前記チューブを延伸することによって低減する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ダイが、円錐ダイ、先細（絞り）ダイ、末広（拡張）ダイ及び平行（サイジング）ダイから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
内部フープ延伸比が少なくとも１．５である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記チューブの冷却が、前記マンドレルに接触中に、又は、前記チューブが前記マンドレル上で延伸された直後に開始される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
得られたチューブの結晶化度が３０％〜７０％である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が連続的である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法が施されたチューブからステントを準備するステップをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
７５ミクロン〜１５０ミクロンの壁厚を有する高分子材料を含むステントに使用される管であって、任意選択的に前記管が２，５００〜６，０００ＭＰａの引張係数及び９０〜６００ＭＰａの引張降伏強度を有し、前記高分子材料が前記管の軸方向及び半径方向に配向されており、前記チューブに、マンドレル及び／又はダイを用いたダイ延伸によって配向が施される、管。
【外国語明細書】
2019051399000001.pdf