(57)【要約】【課題】造粒性に優れた造粒物を提供する。【解決手段】フェキソフェナジン塩酸塩と、メチルエフェドリンの塩およびプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフェドリン類を含有してなる、造粒物を調製する。メチルエフェドリンの塩およびプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフェドリン類によって、フェキソフェナジン塩酸塩の造粒性を向上させる方法も提供する。さらに、フェキソフェナジン塩酸塩とエフェドリン類とを配合し、造粒することを特徴とする固形製剤の製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、及び
（Ｂ）メチルエフェドリンの塩およびプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフェドリン類とを含有する造粒物。
【請求項２】
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、及び
（Ｂ）メチルエフェドリンの塩およびプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフェドリン類とを含有する造粒物を含む固形製剤。
【請求項３】
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩の１質量部に対し、前記（Ｂ）エフェドリン類を０．５〜２．０質量部の割合で含有する請求項２記載の固形製剤。
【請求項４】
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩を１日当たりの投与量として６０〜１２０ｍｇ含有する請求項２又は３記載の固形製剤。
【請求項５】
さらに、抗コリン成分を含有する、請求項２〜４のいずれか1項記載の固形製剤。
【請求項６】
さらに、潤沢剤を含有する、請求項２〜５のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項７】
前記（Ｂ）エフェドリン類が、メチルエフェドリン塩酸塩であり、１日当たりの投与量として、６０〜１００ｍｇ含有する、請求項２〜６のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項８】
前記（Ｂ）エフェドリン類が、プソイドエフェドリン塩酸塩であり、１日当たりの投与量として、６０〜３００ｍｇ含有する、請求項２〜６記載のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項９】
錠剤、顆粒剤、又はカプセル剤の形態である、請求項２〜８のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項１０】
メチルエフェドリンの塩およびプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフェドリン類によって、フェキソフェナジン塩酸塩の造粒性を向上させる方法。
【請求項１１】
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、及び
（Ｂ）メチルエフェドリンの塩およびプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフェドリン類とを配合し、造粒することを特徴とする固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェキソフェナジン塩酸塩及びエフェドリン類を含有する造粒物及びそれを含む固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェキソフェナジン塩酸塩、化学名２−（４−｛（１ＲＳ）−１−Ｈｙｄｒｏｘｙ−４−［４−（ｈｙｄｒｏｘｙｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｂｕｔｙｌ｝ｐｈｅｎｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅは、ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用だけでなく、各種ケミカルメディエーター遊離抑制作用、炎症性サイトカイン遊離抑制作用、及び好酸球遊走抑制作用を有する。このような作用から、フェキソフェナジン塩酸塩を含有する製剤は、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、並びに、湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患に伴うそう痒など、各種アレルギー性疾患の治療剤として既に実用化されている。
【０００３】
フェキソフェナジンと結合剤を含有する粒子を造粒して錠剤として調製すること、及びその結合剤を選択することによってフェキソフェナジンの安定性向上を目的とした技術が提案されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１３−１１９５４０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
良好な造粒性を有する造粒物を含む固形製剤の開発が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、フェキソフェナジン塩酸塩の造粒性が悪く、造粒が困難であることに基づいて、これに着目し、鋭意検討を行った結果、意外にもフェキソフェナジン塩酸塩と、メチルエフェドリンの塩及びプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフェドリン類とを含有する組成物にすることで造粒性が向上し、優れた固形製剤を製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、
［１］
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、及び
（Ｂ）メチルエフェドリンの塩及びプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフェドリン類とを含有する造粒物；
［２］
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、及び
（Ｂ）メチルエフェドリンの塩及びプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフェドリン類とを含有する造粒物を含む固形製剤；
［３］
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩の１質量部に対し、前記（Ｂ）エフェドリン類を０．５〜２．０質量部の割合で含有する項２記載の固形製剤；
［４］
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩を１日当たりの投与量として６０〜１２０ｍｇ含有する項２又は３記載の固形製剤；
［５］
さらに、抗コリン成分を含有する、項２〜４のいずれか1項記載の固形製剤；
［６］
さらに、潤沢剤を含有する、項２〜５のいずれか１項記載の固形製剤；
［７］
前記（Ｂ）エフェドリン類が、メチルエフェドリン塩酸塩であり、１日当たりの投与量として、６０〜１００ｍｇ含有する、項２〜６のいずれか１項記載の固形製剤；
［８］
前記（Ｂ）エフェドリン類が、プソイドエフェドリン塩酸塩であり、１日当たりの投与量として、６０〜３００ｍｇ含有する、項２〜６記載のいずれか１項記載の固形製剤；
［９］
錠剤、顆粒剤、又はカプセル剤の形態である、項２〜８のいずれか１項記載の固形製剤；
［１０］
メチルエフェドリンの塩及びプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフェドリン類によって、フェキソフェナジン塩酸塩の造粒性を向上させる方法；
［１1］
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、及び
（Ｂ）メチルエフェドリンの塩及びプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフェドリン類とを配合し、造粒することを特徴とする固形製剤の製造方法；等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によって、良好な造粒性を有する造粒物及びそれから得られる固形製剤を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、及び（Ｂ）メチルエフェドリンの塩およびプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフェドリン類とを含有する造粒物、及び当該造粒物を含む固形製剤に関する。
【００１０】
本発明の固定製剤は、造粒物を含み、本発明の造粒物において、（Ｂ）エフェドリン類は、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩の有するアレルギー疾患に対する効果を増強しているが、これと同時に、単独では造粒性の悪いフェキソフェナジン塩酸塩の造粒性を向上させることもできる。
【００１１】
［（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩］
本発明で用いられる、フェキソフェナジン（（ＲＳ）−２−［４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１−ピペリジル］ブチル］フェニル］−２−メチル−プロピオン酸）の塩酸塩（本明細書中、（Ａ）成分と記載することもある）は、第２世代抗ヒスタミン薬として公知の化合物である。フェキソフェナジン塩酸塩は、市販品にて入手するか、公知の製造方法によって製造することができる。
【００１２】
フェキソフェナジンは、Ｒ体、Ｓ体のいずれであってもよく、光学分離したものを用いてもラセミ体を用いてもよい。
【００１３】
本発明の固形製剤における（Ａ）成分の用量（投与量）は、（Ｂ）成分の量、他の成分の種類や量、及び服用者の状態（体重、年齢、性別、症状、体調等）に応じて適宜設定でき、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、通常、１日あたりの経口投与量は、フェキソフェナジン塩酸塩として、好ましくは、約１０〜約２４０ｍｇとすることができ、より好ましくは、約１０〜約２００ｍｇ、さらに好ましくは、約２０〜約１６０ｍｇ、さらにより好ましくは、約３０〜約１４０ｍｇ、特に好ましくは、約６０〜約１２０ｍｇとすることができる。或いは、最も好ましくは、1日辺り１２０ｍｇとすることである。
【００１４】
本発明の固形製剤における（Ａ）成分の含有量は、上記の服用量となるように適宜設定できる。限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、例えば、固形製剤の総量を基準として、１質量％以上とすることができ、好ましくは３質量％以上、より好ましくは５質量％以上、さらにより好ましくは１０質量％以上とすることができ、９０質量％以下とすることができ、好ましくは６０質量％以下とすることができ、より好ましくは５０質量％以下とすることができる。
（Ａ）成分の総含有量は、例えば、固形製剤の総量を基準として、１〜９０質量％とすることができ、好ましくは３〜６０質量％、より好ましくは５〜６０質量％、さらにより好ましくは１０〜５０質量％とすることができる。
【００１５】
[（Ｂ）エフェドリン類]
本明細書において、エフェドリン類は、メチルエフェドリンの塩、及びプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される少なくとも1種を指す。
【００１６】
本発明において、メチルエフェドリンの塩又はプソイドエフェドリンの塩は、薬学上許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、塩としては、無機酸や有機酸、無機塩基や有機塩基等との塩が挙げられ、例えば、硫酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ベシル酸塩、ナパジシル酸塩、リン酸塩等が挙げられる。本発明においては、塩酸塩が好ましく、エフェドリン類として、メチルエフェドリンの塩酸塩又はプソイドエフェドリンの塩酸塩が特に好ましい。
【００１７】
本発明の固形製剤における（Ｂ）成分の総含有量は、限定はされないが、固形製剤の総量の１〜２０質量％であることが好ましい。本願発明の効果及び（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分は、特に限定はされず、（Ａ）成分１質量部に対して、（Ｂ）成分が０．１〜１０質量部であることが好ましく、０．５〜２質量部であることが特に好ましい。
【００１８】
[（Ｂ−１）メチルエフェドリン塩酸塩]
本発明で用いられる、メチルエフェドリン（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール）塩酸塩（本明細書中、単に（Ｂ）成分と記載することもある）は、エフェドリンと類似の作用機序、すなわちα作用、及びβ作用を有し、気管支拡張作用、中枢性の鎮咳作用を有することが知られている公知の化合物である。メチルエフェドリン塩酸塩は、市販品にて入手するか、又は公知の方法に従って製造することができる。
【００１９】
メチルエフェドリンは、Ｒ体、Ｓ体のいずれであってもよく、光学分離したものを用いてもラセミ体を用いてもよい。
【００２０】
本発明の固形製剤における（Ｂ−１）成分の用量（投与量）は、（Ａ）成分の量、他の成分の種類や量、及び服用者の状態（体重、年齢、性別、症状、体調等）に応じて適宜設定でき、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、（Ｂ−１）成分が含まれる場合には、通常、１日あたりの経口投与量は、メチルエフェドリン塩酸塩として、約１０〜約２００ｍｇとすることができ、より好ましくは、約２２〜約１６０ｍｇ、さらにより好ましくは、約３０〜約１４０ｍｇ、特に好ましくは、約６０〜約１００ｍｇとすることができる。或いは、最も好ましくは、1日あたり７２ｍｇとすることである。これを１つの固体製剤に含有させることもできる。
【００２１】
本発明の固形製剤における（Ｂ−１）成分の総含有量は、（Ｂ−１）成分が含まれる場合には、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、例えば、固形製剤の総量を基準として、０．１質量％以上とすることができ、好ましくは１質量％以上、より好ましくは５質量％以上、さらにより好ましくは８質量％以上とすることができ、場合により１０質量％以上とすることができる。（Ｂ−１）成分は、固体製剤の総量を基準として、２０質量％以下とすることができ、好ましくは１５質量％以下、より好ましくは１２重量％以下である。
【００２２】
（Ｂ−１）成分の総含有量は、（Ｂ−１）成分が含まれる場合には、固形製剤の総量を基準として、０．１〜２０質量％とすることができ、好ましくは１〜１５質量％、より好ましくは５〜１２質量％、さらにより好ましくは８〜１２質量％とすることができる。
【００２３】
[（Ｂ−２）プソイドエフェドリン塩酸塩］
本発明で用いられる、プソイドエフェドリン（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノール）塩酸塩（本明細書中、（Ｂ）成分と記載することもある）は、エフェドリンと類似の作用機序、すなわちα作用、及びβ作用を有し、気管支拡張作用、中枢性の鎮咳作用を有することが知られている公知の化合物である。プソイドエフェドリン塩酸塩は、市販品にて入手するか、又は公知の方法に従って製造することができる。
【００２４】
プソイドエフェドリンは、Ｒ体、Ｓ体のいずれであってもよく、光学分離したものを用いてもラセミ体を用いてもよい。
【００２５】
本発明の固形製剤における（Ｂ−２）成分の用量（投与量）は、（Ａ）成分の量、他の成分の種類や量、及び服用者の状態（体重、年齢、性別、症状、体調等）に応じて適宜設定でき、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、（Ｂ−２）成分が含まれる場合には、通常、１日あたりの経口投与量は、例えば、プソイドエフェドリン塩酸塩として、約２０〜約４００ｍｇとすることができ、より好ましくは、約６０〜約３００ｍｇ、さらにより好ましくは、約１００〜約２８０ｍｇ、特に好ましくは、約１２０〜約２４０ｍｇとすることができる。
【００２６】
本発明の固形製剤における（Ｂ−２）成分の総含有量は、（Ｂ−２２）成分が含まれる場合には、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、例えば、固形製剤の総量を基準として、０．１質量％以上とすることができ、好ましくは１質量％以上、より好ましくは５質量％以上、さらにより好ましくは８質量％以上とすることができ、場合により１０質量％以上とすることができる。（Ｂ−２）成分は、固体製剤の総量を基準として、３０質量％以下とすることができ、好ましくは１５質量％以下、より好ましくは１２重量％以下である。
【００２７】
（Ｂ−２）成分の総含有量は、（Ｂ−２）成分が含まれる場合には、例えば、固形製剤の総量を基準として、０．１〜３０質量％とすることができ、好ましくは５〜１２質量％、より好ましくは、８〜１２質量％とすることができる。
【００２８】
本発明の固形製剤は、（Ｂ−１）成分又は（Ｂ−２）成分のいずれか一方を含有していれば良く、場合により、（Ｂ−１）成分及び（Ｂ−２）成分の両方を含有しても良い。本発明の固形製剤は、好ましくは、（Ｂ−１）成分又は（Ｂ−２）成分のいずれか一方を含有するものである。
【００２９】
本発明の固形製剤の（Ｂ）成分の総含有量は、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、例えば、固形製剤の総量を基準として、（Ｂ−１）又は（Ｂ−２）それぞれ単一の（Ｂ）成分につき、０．１質量％以上とすることができ、好ましくは１質量％以上、より好ましくは５質量％以上、さらにより好ましくは８質量％以上とすることができ、場合により１０質量％以上とすることができる。本発明の固形製剤における（Ｂ）成分の総含有量は、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、例えば、固形製剤の総量を基準として、（Ｂ−１）又は（Ｂ−２）それぞれ単一の（Ｂ）成分につき、１２質量％以下であり、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、好ましくは、１１．５質量％以下とすることができ、より好ましくは、１１質量％以下とすることができる。但し、（Ｂ）成分としては、（Ｂ−１）又は（Ｂ−２）成分のそれぞれ単独であることが好ましいことから、（Ｂ）成分の合計量としても、これらの値であることが好ましい。
【００３０】
（Ｂ）成分の総含有量は、例えば、固形製剤の総量を基準として、（Ｂ−１）又は（Ｂ−２）それぞれ単一の（Ｂ）成分につき、０．１〜１２質量％とすることができ、好ましくは１〜１２質量％、より好ましくは５〜１２質量％、さらにより好ましくは７〜１２質量％、最も好ましくは８〜１２質量％とすることができ、場合により、１０〜１１質量％とすることができる。
【００３１】
本発明による効果を奏する観点から、（Ａ）成分の総含有量と（Ｂ−１）成分の総含有量との配合比率を（Ａ）成分／（Ｂ−１）成分で示される重量比とした場合、１．３〜１．９の範囲内である。好ましくは、（Ａ）成分／（Ｂ−１）成分で示される重量比は、１．３〜１．８の範囲内であり、より好ましくは、１．３〜１．７の範囲内であり、最も好ましくは５／３である。
【００３２】
本発明による効果を奏する観点から、（Ａ）成分の総含有量と（Ｂ−２）成分の総含有量との配合比率を（Ａ）成分／（Ｂ−２）成分で示される重量比とした場合、０．５〜１．０の範囲内である。好ましくは、（Ａ）成分／（Ｂ−２）成分で示される重量比は、０．５又は１である。
【００３３】
本発明の固形製剤は、通常、１日１〜６回、好ましくは１日１〜３回、最も好ましくは２回投与することができる。したがって、１回の投与のための本発明の固形製剤は、前記の１日あたりの投与量を１日の投与回数で割った量を、含有することが好ましい。尚、本発明の造粒物は、効果の持続性も有するため、１日１〜２回の投与であっても高い効果が持続する。
【００３４】
本発明の造粒物及び固形製剤には、さらに、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分以外の任意の成分を含ませることができる。このような任意成分は、その１種又は２種以上を適宜組み合わせることも可能である。このような任意の成分の代表的な一例として、好ましくは、トロパンアルカロイド又はその誘導体などの（Ｃ）抗コリン成分が挙げられる。さらに、本発明の造粒物及び固形製剤には、カフェインを含まないことが好ましい。カフェインは、揮発して結晶として析出し、成長する可能性がある。すなわち、ウィスカー（ひげ結晶）と呼ばれる結晶を形成して、製品の品質を悪くする可能性がある。
【００３５】
[（Ｃ）抗コリン成分]
本発明において、抗コリン成分としては、トロパン骨格を持つアルカロイド又はその誘導体が例示される。具体的にはトロパンアルカロイド（アトロピン、スコポラミン、ヒヨスチアミンなど）及びその誘導体（例えば、メチルアトロピン、メチルスコポラミン、ブチルスコポラミンなどの四級アンモニウム化誘導体など）並びにそれらのアルカロイドを含有する成分（ダツラエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナコン、ベラドンナエキス、ロートコン総アルカロイド、ロートコン、ロートエキス、ヨウ化イソプロパミド、メチルスコポラミン又はその塩、ブチルスコポラミン又はその塩等）が挙げられる。なお、これらは、薬学上許容される塩や溶媒和物の状態であってもよい。これらのうち、本発明の固形製剤の打錠性により良い影響を及ぼすことができる観点から、ベラドンナ総アルカロイドが特に好ましい。
【００３６】
ここで、塩の好適な具体例としては、臭化物塩（例えば、ブチルスコポラミン臭化物など）、臭化水素酸塩（例えば、スコポラミン臭化水素酸塩水和物など）、クエン酸塩（例えば、ロートコン総アルカロイドクエン酸塩など）などが挙げられる。また、溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。
【００３７】
抗コリン成分として、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３８】
本発明の固形製剤に抗コリン成分が含まれる場合には、抗コリン成分は、通常、成人に対して、１日あたり有効成分の量として、通常、０．１〜１００ｍｇを投与することができ、例えばベラドンナ総アルカロイドの場合には、０．０１〜１ｍｇ、好ましくは０．４〜０．６ｍｇ、ロートエキス、ベラドンナエキス、ダツラエキスでは１〜１００ｍｇ、ヨウ化イソプロパミドの場合には０．１〜１０ｍｇを１日１回ないし数回に分けて経口投与することができる。
【００３９】
本発明の固形製剤に抗コリン成分が含まれる場合には、抗コリン成分の総含有量は、例えば、固形製剤の総量を基準として、例えばベラドンナ総アルカロイドの場合には０．０２〜０．１質量％、好ましくは０．０３〜０．１質量％、より好ましくは０．０３〜０．０６質量％とすることができる。場合により０．０２〜０．０６質量％程度に調整することもできる。ロートエキス、ベラドンナエキス、ダツラエキスの場合は、０．１〜４０質量％とすることができる。ヨウ化イソプロパミドの場合には０．０１〜４質量％とすることができる。
【００４０】
本発明による効果を奏する観点から、（Ａ）成分と（Ｃ）抗コリン成分との配合割合は、（Ａ）成分１質量部に対し、（Ｃ）抗コリン成分０．００１質量部〜０．００５質量部とすることが好ましい。
【００４１】
[(Ｄ)結合剤]
本発明の造粒物は、良好に造粒するという本発明の効果をより顕著に奏するという観点から、さらに以下に挙げる（Ｄ）結合剤を含有することも好ましい。本発明の造粒物に含まれ得る（Ｄ）結合剤は、限定はされず、水難溶性結合剤（結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）などでもあり得るが、水溶性結合剤が好ましい。特に、本発明の造粒物が造粒過程を経た組成物である場合には、水溶性結合剤が好ましい。本発明の造粒物に含まれ得る水溶性結合剤としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として特に制限されず、多糖類、タンパク質、水溶性セルロース系高分子、デンプン類、水溶性ビニル系高分子、ポリエーテル類、糖類のいずれであってもよい。ここで、多糖類としては、具体的には、アラビアガム、寒天、トラガントガム、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、キサンタンガム、グアーガム、デキストラン、プルラン、ペクチン、キトサン、ヘミロース等が挙げられる。タンパク質としては、具体的に、ゼラチン、精製ゼラチン等が挙げられる。水溶性セルロース系高分子としては、具体的に、カルメロース又はその塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。デンプン類としては、具体的に、デンプン（コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等）、アルファー化デンプン、デキストリン、シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシエチルスターチ、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。水溶性ビニル系高分子としては、具体的に、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、コポリドン等が挙げられる。アクリル系高分子としては、ポリアクリル酸ナトリウム等が挙げられる。ポリエーテル類として、具体的に、マクロゴール等が挙げられる。糖類としては、具体的に、白糖水あめ、果糖、糖アルコール類（例えばキシリトール、ソルビトール）、ブドウ糖等が挙げられる。これらの（Ｄ）成分の製剤上の用途は結合剤以外であってもよい。上記の結合剤の中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース系高分子；バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプンなどのデンプン類；及びポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどからなるビニル系高分子；より選択される水溶性高分子の結合剤（本明細書では水溶性結合剤とも表わす）であることが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンが更に好ましい。
【００４２】
本発明の造粒物に（Ｄ）結合剤が含まれる場合には、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩のアレルギー疾患に対する効果を十分に増強する観点及び造粒性の向上の観点等の本発明の効果をより顕著に奏するという観点や、コスト対効果の観点から、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩１質量部に対し、（Ｄ）結合剤を、好ましくは０．０３〜２．０質量部、より好ましくは０．０５〜１．７質量部、さらに好ましくは０．０８〜１．５質量部含有する。本発明の造粒物は、造粒性が向上されていることから、少ない結合剤であっても造粒性が良い。
【００４３】
本発明の造粒物は、所望により、フェキソフェナジン塩酸塩及びエフェドリン類に加えて、その他の生理活性成分を含有してもよい。
このような生理活性成分としては、例えば
（１）交感神経興奮成分（例えば、フェニレフリン（、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、エチレフリン、メトキサミン、ミドドリン、メトキシフェナミンなど）、
（２）消炎酵素類（例えば、リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、プロナーゼなど）
（３）生薬、及び生薬由来成分（例えば、ショウキョウ、ニンジン、マオウ、ケイヒ、ケイガイ、サイシン、シンイ、ナンテンジツ、オウヒ、ビャクシ、ゼンコ、キキョウ、シャゼンシ、ゴオウ、ガジュツ、ビャクジュツ、ソウジュツ、ゲンチアナ、ウイキョウ、オンジ、オウバク、オウレン、チクセツニンジン、チンピ、チョウジ、セネガ、シャゼンソウ、シャジンなど）、
（４）キサンチン誘導体（例えば、テオフィリン、アミノフィリン、テオブロミン、ジプロフェイリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリンなど）、
（５）解熱鎮痛薬成分（例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、ラクチルフェネチジン、イブプロフェン、ケトプロフェンなど）、
（６）鎮咳薬成分（例えば、アクロラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン（カルベタペンタン）、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカピンなど）、
（７）去痰薬（例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンなど）、
（８）ビタミン類（例えば、ビタミンＡ類［例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピンなど］、ビタミンＢ類［例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニルアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールなど］、ビタミンＣ類［例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、又はその誘導体など］、ビタミンＤ類［例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロールなど］、ビタミンＥ類［例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体など］、その他のビタミン類［例えば、ヘスペリジン、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンなど］など）、及び
（９）粘膜保護成分（例えば、アミノ酢酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩などのアルミニウム系粘膜保護剤；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物などのマグネシウム系粘膜保護剤など）などが挙げられる。
これらの生理活性成分は、フリー体であっても、塩であってもよい。
【００４４】
本発明の造粒物を含む固形製剤は、好ましくは経口投与組成物である。その剤形としては、錠剤（素錠、口腔内速崩解錠、咀嚼可能錠、発泡錠、ゼリー状ドロップ剤、ドロップ剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠、カプレット剤、丸剤などを含む）、トローチ剤、顆粒剤、丸剤、ドライシロップ剤、散剤（細粒剤を含む）、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤を含む）のような固形製剤等を例示できる。中でも、本願発明の効果をより一層発揮することや、汎用性などの観点から、フェキソフェナジン塩酸塩と、メチルエフェドリン塩酸塩又はプソイドエフェドリン塩酸塩を含有する造粒物を含む固形製剤が好ましい。造粒を経て調製される固形製剤には、顆粒剤、錠剤、トローチ剤、硬カプセル剤、ドライシロップ剤などが含まれる。このうち、特に好ましくは、造粒を経て調製される錠剤又は顆粒剤である。
【００４５】
本発明の造粒物を含む固形製剤が錠剤、顆粒剤、又はカプセル剤である場合、本発明の効果および服用の利便性の観点から、当該固形剤の総量に対するフェキソフェナジン塩酸塩の含有量は、通常２．５〜３５質量％、好ましくは１０〜２５質量％、好ましくは１３〜２０質量％、さらに好ましくは１３〜１８質量％である。
【００４６】
本発明の造粒物を含む固形製剤が錠剤、顆粒剤、又はカプセル剤である場合、本発明の効果をより顕著に奏するという観点から、当該固形剤の総量に対するエフェドリン類の含有量は、通常０．０３〜５７．０質量％、好ましくは０．５〜３０質量％であり、さらに好ましくは１〜２０質量％である。エフェドリン類として、生薬又は漢方エキスを用いる場合、固形剤の総量に対するエフェドリン類を含有する生薬又は漢方エキスの含有量は、好ましくは１５〜５０質量％である。
【００４７】
本発明の造粒物を含む固形製剤が錠剤、顆粒剤、又はカプセル剤である場合、本発明の効果をより顕著に奏するという観点から、当該固形剤の総量に対する（Ｄ）結合剤の固形分含有量は、好ましくは０．５質量％〜９０質量％、より好ましくは０．５〜５０質量％、さらに好ましくは１〜３０質量％であり、もっとも好ましくは１０〜２０質量％である。
【００４８】
ここでの（Ｄ）結合剤は、限定はされないが、水溶性結合剤であることが好ましい。本発明の造粒物は、被造粒物や組成物の総質量に対して、適切な量の水溶性結合剤を含有することによって、本発明の効果を顕著に奏する。
【００４９】
また本発明の造粒物は、その剤形に応じて、適切な添加物を含有してもよい。このような添加物としては、固形製剤（例えば、錠剤やカプセル剤、散剤など）の場合、賦形剤（例えば、ショ糖、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など）、滑沢剤（例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなど）、発泡剤（例えば、炭酸水素ナトリウムなど）、流動化剤（例えば、メタケイ酸アルミン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸など）、などが挙げられる。これらの添加物の製剤上の用途は上記以外であってもよい。また油性基剤（例えば、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油、ゴマ油、綿実油などの植物油；中鎖脂肪酸トリグリセリドなど）、水性基剤（例えば、マクロゴール４００、水）、ゲル基剤（例えば、カルボキシビニルポリマー、ガム質など）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、セスキオレイン酸ソルビタンなど）、懸濁化剤（例えば、サラシミツロウや各種界面活性剤、大豆レシチンなど）、分散剤、乳化剤、安定化剤、緩衝剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、防腐剤（保存剤）などが挙げられる。またこれらの組成物にはいずれの場合でも、抗酸化剤、甘味剤、酸味剤、着色剤、香料、及び呈味剤などを適宜添加してもよい。
【００５０】
本発明の造粒物を含む固形製剤は、その剤形に応じて、フェキソフェナジン塩酸塩とエフェドリン類と、所望により用いられるその他の生理活性成分及び添加剤とを、慣用の方法により調製して得ることができる。
【００５１】
また、本発明の造粒物を含む固形製剤は、症状として、ダニやハウスダスト、花粉などのアレルゲンが原因で発症するアレルギー性鼻炎（通年性アレルギー性鼻炎、及び季節性アレルギー性鼻炎（花粉症の鼻炎症状など）を含む）或いは蕁麻疹、並びに、湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患に伴うそう痒に効果が高い。本発明の造粒物は、特に、アレルギー性鼻炎患者のアレルギー症状の軽減に有用である。特に（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩と（Ｂ）エフェドリン類とを含有することによって、くしゃみ、鼻水などの鼻のアレルギー症状を緩和する。
【００５２】
本発明の造粒物を含む固形製剤は、フェキソフェナジン塩酸塩とエフェドリン類とを同時に造粒して得られ、かつその２成分を１つの製剤に含めることが好ましい。
【００５３】
[固形製剤の製造方法]
本発明の固形製剤は、造粒工程を経たものであれば、公知のいずれの方法によっても製造することができる。必要に応じて、滅菌工程を含めることができる。製剤は、第１７改正日本薬局方総則に従い、又はこれに準拠して、各成分を混合することにより製造することもできる。
【００５４】
ここで、造粒法としては、押出造粒法、粉砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、高速攪拌造粒法などを適宜組み合わせて使用することができる。
【００５５】
本発明の固形製剤が錠剤の場合は、例えば、造粒法と打錠法等を組み合わせて調製することもできる。例えば、間接圧縮法、例えば、湿式顆粒打錠法、乾式顆粒打錠法などを使用することもできる。本発明の固形製剤は、コーティングを施した、糖衣錠やフィルムコーティング錠でもあり得る。さらに、本発明の固形製剤は、単層錠であっても、二層錠などの積層錠であってもよい。本発明において、固形製剤は、湿式顆粒打錠法で調製された単層錠でもあり得る。
【００５６】
本発明の固体製剤が、カプセル剤の場合は、造粒して得られた顆粒をカプセルに充填する方法などを使用することができる。
【００５７】
本発明の固形製剤は、コーティングを施した、糖衣錠やフィルムコーティング錠でもあり得る。さらに、本発明の固形製剤は、単層錠であっても、二層錠などの積層錠であってもよい。本発明において、固形製剤は、湿式顆粒打錠法で調製された単層錠でもあり得る。
【００５８】
本発明の製造方法においても、（Ｂ）エフェドリン類の量、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩の量、任意成分の（Ｃ）抗コリン成分の量、（Ｄ）結合剤の量、及びそれらの成分比は、固形製剤の場合と同様である。
【００５９】
[包装]
本発明の固形製剤は、任意の包装形態で提供され得る。例えば、包装形態は、ＳＰ包装やＰＴＰ包装などのように１錠、１カプセル、１包、又は１回服用量毎に個装する形態であってもよいし、或いは、任意の容器（例えば、ガラス製又はプラスチック製の瓶容器、或いは合成樹脂やアルミ箔などを積層加工したフィルムでできたパウチ型包装容器など）の中に複数回服用量（例えば、多数の錠剤）を一緒にまとめて充填し、服用のつど繰り返し開封されて継続的に使用される形態をとってもよい。多数の錠剤を一緒にまとめて包装体に充填する後者の形態は、コスト的に有利である。特に、ジッパー等によって開閉自在な取出口を有するパウチ型包装容器（ジッパー式パウチ型包装容器など）に多数の錠剤やカプセルを一緒にまとめて充填する形態を有利に使用することができる。
【００６０】
［フェキソフェナジン塩酸塩の造粒性を向上させる方法］
本発明はまた、（Ｂ）メチルエフェドリンの塩およびプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフェドリン類によって、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩の造粒性を向上させる方法にも関する。例えば、本発明の造粒物に、（Ｂ）メチルエフェドリンの塩およびプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフェドリン類と（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩とを共存させることで、該造粒物に良好な造粒性を付与することができる。ここで、「造粒性を向上させる」と「良好な造粒性を付与する」とは同様の意味で用いることができ、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩単独での造粒性よりも、良好であることをいう。例えば、フェキソフェナジン塩酸塩単独で造粒した場合より、全体に占める微粒子の割合が少なくなること、メジアン径Ｄ５０の値が上昇することなどをいう。特に限定はされないが、全体の重量に占める微粒子の重量の割合は、少ないほど良好であるといえるが、少なくとも全体の２０％以下であることが好ましい。当該方法においても、（Ｂ）エフェドリン類の量、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩の量、任意成分の（Ｃ）抗コリン成分、（Ｄ）結合剤の量、及びそれらの成分比は、造粒物又は固形製剤の場合と同様である。
【００６１】
[錠剤の形態]
ここで、錠剤の形態は、特に限定はされず、上述の通り、素錠、口腔内速崩壊錠、口腔内速溶解錠、チュアブル錠、発泡錠、トローチ剤、ドロップ剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠、カプレット剤、丸剤などであり得る。本発明によれば、結合剤などを多量に添加せずとも製剤的に打錠性の良い固形製剤が得られる為、服用に支障がない量で必要に応じて様々な大きさの固形製剤とすることができる。これらは、例えば、限定はされないが、１錠あたりの重量が、３０〜８００ｍｇであることが好ましく、１００〜８００ｍｇであることがより好ましく、３００〜８００ｍｇであることがさらに好ましく、３００〜６００ｍｇであることがさらにより好ましく、３００〜５００ｍｇであることが最も好ましい。測定は、汎用の天秤を用いて測定することができる。
【００６２】
錠剤は、好ましくは、錠径が３.０〜１２．０ｍｍ、錠厚が２．０〜７．０ｍｍである。錠厚、錠径は汎用のノギス等を用いて測定することができる。その硬度は、本発明の効果を奏し得る限り特に限定されないが、良好な溶出性を達成する観点からは、４０〜２００Ｎ程度が好ましい。なお、本発明の硬度は、硬度計（ＰＴＢ３１１Ｅ, ファーマテスト社製）を用いて、測定した値である。
【実施例】
【００６３】
以下に、実施例によって、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００６４】
実施例１
表１に記載の処方表に基づき、流動層造粒機にフェキソフェナジン塩酸塩１４４ｇ、メチルエフェドリン塩酸塩８６．４ｇ、乳糖水和物３２４ｇ、部分アルファー化デンプン１０８ｇ、結晶セルロース９６ｇの混合物を投入した。そこに吸気温度設定７５℃、風量２０〜５０ｍ３／ｈの条件下、５％のポリビニルピロリドン水溶液を３６０ｇ噴霧し、それを乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒１０ｇを５００、３５５、２５０、１５０、１０６、７５μｍという６つの異なる篩目の篩を用いて分級し、篩に残存した重量を測定した。各重量から、全体に占める７５μｍ以下の微粉量の重量の割合を算出した。更に定法に基づきこれらの累積分布曲線の５０％累積値に相当する径であるメジアン径Ｄ５０を算出した。
【００６５】
実施例２
表１に記載の処方表に基づき、流動層造粒機にフェキソフェナジン塩酸塩１４４ｇ、塩酸プソイドエフェドリン１４４ｇ、乳糖水和物３２４ｇ、部分アルファー化デンプン１０８ｇ、結晶セルロース９６ｇの混合物を投入した。そこに吸気温度設定７５℃、風量２０〜５０ｍ３／ｈの条件下、５％のポリビニルピロリドン水溶液を３６０ｇ噴霧し、それを乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒１０ｇを５００、３５５、２５０、１５０、１０６、７５μｍという６つの異なる篩目の篩を用いて分級し、篩に残存した重量を測定した。各重量から、全体に占める７５μｍ以下の微粉量の重量の割合を算出した。更に定法に基づきこれらの累積分布曲線の５０％累積値に相当する径であるメジアン径Ｄ５０を算出した。
【００６６】
実施例３
表１に記載の処方表に基づき、流動層造粒機にフェキソフェナジン塩酸塩１２０ｇ、塩酸プソイドエフェドリン２４０ｇ、乳糖水和物２７０ｇ、部分アルファー化デンプン９０ｇ、結晶セルロース８０ｇの混合物を投入した。そこに吸気温度設定７５℃、風量２０〜５０ｍ３／ｈの条件下、５％のポリビニルピロリドン水溶液を３６０ｇ噴霧し、それを乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒１０ｇを５００、３５５、２５０、１５０、１０６、７５μｍという６つの異なる篩目の篩を用いて分級し、篩に残存した重量を測定した。各重量から、全体に占める７５μｍ以下の微粉量の重量の割合を算出した。更に定法に基づきこれらの累積分布曲線の５０％累積値に相当する径であるメジアン径Ｄ５０を算出した。
【００６７】
実施例４
表１に記載の処方表に基づき、流動層造粒機にフェキソフェナジン塩酸塩１２０ｇ、プソイドエフェドリン塩酸塩２４０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．４ｇ、乳糖水和物２７０ｇ、部分アルファー化デンプン９０ｇ、結晶セルロース８０ｇの混合物を投入した。そこに吸気温度設定７５℃、風量２０〜５０ｍ３／ｈの条件下、５％のポリビニルピロリドン水溶液を３００ｇ噴霧し、それを乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒１０ｇを５００、３５５、２５０、１５０、１０６、７５μｍという６つの異なる篩目の篩を用いて分級し、篩に残存した重量を測定した。各重量から、全体に占める７５μｍ以下の微粉量の重量の割合を算出した。更に定法に基づきこれらの累積分布曲線の５０％累積値に相当する径であるメジアン径Ｄ５０を算出した。
【００６８】
比較例１
表１に記載の処方表に基づき、流動層造粒機にフェキソフェナジン塩酸塩１４４ｇ、乳糖水和物３２４ｇ、部分アルファー化デンプン１０８ｇ、結晶セルロース９６ｇの混合物を投入した。そこに吸気温度設定７５℃、風量２０〜５０ｍ３／ｈの条件下、５％ポリビニルピロリドン水溶液を６００ｇ噴霧し、それを乾燥して顆粒を得た。実施例１と同様の方法で、７５μｍ以下の微粉量の重量の割合とメジアン径Ｄ５０を求めた。
【００６９】
実施例１〜４、及び比較例１の造粒性向上（微粉量割合の低減、メジアン径Ｄ５０の増大）の検討の結果を表１に示す。
【００７０】
【表１】
2019147797.tif 000002
【００７１】
比較例１では７５μｍ以下の粉体（微粉）量が全体の３１．３％を占めているのに対し、実施例１〜４では７５μｍ以下の粉体量は、それぞれ全体の１２．８％、０．５％、２．０％、及び３．０％であった。つまりフェキソフェナジン塩酸塩にエフェドリン類を配合することによって、微粉量が半分以下に減少していることがわかる。比較例１で調製した顆粒は実施例１で調製した顆粒と比べ、周囲への飛散や機器への付着が多かったことも自明である結果であった。
【００７２】
また比較例１では３径Ｄ５０は１０８．６μｍであるのに対し、実施例１〜４では、メジアン径Ｄ５０が、それぞれ、１８４．８μｍ、２５９．４μｍ、２２９．８μｍ、２１８．３μｍとなった。このことより、フェキソフェナジン塩酸塩とエフェドリン類と共に造粒することで確実に得られた顆粒のメジアン径が大きくなっており、粒子径の増大効果があることが示された。
【００７３】
（製剤例）
処方例１に基づき、湿式造粒して顆粒を調製した後打錠して１錠３６０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。処方例２〜３に基づき、湿式造粒して顆粒を調製した後打錠して１錠３００ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり４錠服用とした。処方例４に基づき、湿式造粒して顆粒を調製した後打錠して１錠４００ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり６錠服用とした。
【００７４】
【表２】
2019147797.tif 000003
【００７５】
処方例５に基づき、乾式造粒して顆粒を調製した後打錠して１錠３６０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。処方例６〜７に基づき、乾式造粒して顆粒を調製した後打錠して１錠３００ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり４錠服用とした。処方例８に基づき、乾式造粒して顆粒を調製した後打錠して１錠４００ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり６錠服用とした。
【００７６】
【表３】
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【００７７】
処方例９に基づき、１包あたり０．３６ｇの顆粒を調製し、１日あたり２包服用とした。またこの顆粒を同量、硬カプセルに充填し、１日あたり２カプセル服用とした。処方例１０〜１１に基づき、１包あたり０．３０ｇの顆粒を調製し、１日あたり４包服用とした。またこの顆粒を同量、硬カプセルに充填し、１日あたり４カプセル服用とした。処方例１２に基づき、１包あたり０．４０ｇの顆粒を調製し、１日あたり６包服用とした。またこの顆粒を同量、硬カプセルに充填し、１日あたり６カプセル服用とした。
【００７８】
【表４】
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