(57)【要約】【課題】角膜等の眼組織の状態を短時間でより精密かつ多面的に把握する眼疾患の生体力学的診断を実行するための方法及びシステムを提供する。【解決手段】眼疾患の生体力学的診断を実行するための方法及びシステムは、ブリルアンサンプルビームを生成するブリルアン光源及び第二高調波発生（ＳＨＧ）サンプルビームを生成するＳＨＧ光源を含んでもよい。ブリルアンサンプルビーム及びＳＨＧサンプルビームの両方が、焦点位置に対して共焦点的な方法で生物組織サンプルに同時に導かれてもよい。ブリルアンサンプルビームに起因するブリルアン散乱は、サンプルの弾性力学的特性及び粘弾性特性を決定するために検出され得る。ＳＨＧサンプルビームに起因するＳＨＧ散乱は、サンプルの形態構造の指標を決定するために検出され得る。サンプルは、生体内のヒト角膜であってもよい。【選択図】図１
2019147015.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼疾患の生体力学的診断を実行するための方法であって、
光学的出発点を共有する第１のサンプルビーム及び第２のサンプルビームを生成することと、
生物組織サンプルにおける焦点位置に対して共焦点的な方法で、前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームを前記生物組織サンプルに伝搬することと、
前記第１のサンプルビームによって前記焦点位置から後方散乱された第１の光子を含む第１の信号ビームを検出することであって、前記第１の信号ビームがブリルアン散乱検出器を用いて検出される、検出することと、
前記第２のサンプルビームによって前記焦点位置から後方散乱された第２の光子を含む第２の信号ビームを検出することであって、前記第２の信号ビームが第二高調波発生（ＳＨＧ）検出器を用いて検出される、検出することと、を含み、
前記第１の信号ビームが前記焦点位置からのレイリー散乱光子及びブリルアン散乱光子を含み、及び前記第２の信号ビームが前記第２のサンプルビームの波長の半波長における光子を含む、方法。
【請求項２】
前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームを前記共焦点的な方法で前記サンプルに伝搬することが、共通の光路に沿って前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームを伝搬することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１のサンプルビームが狭帯域連続波レーザを用いて生成され、
前記第２のサンプルビームがフェムト秒ファイバレーザを用いて生成され、
前記ブリルアン散乱検出器が分光計を含み、及び
前記ＳＨＧ検出器が、前記第２の信号ビームに敏感な光電陰極を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記生物組織サンプルが、ヒトの目の一部を含む生体内の生物組織である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の信号ビームから、前記焦点位置における前記生物組織サンプルの弾性力学的特性を決定することと、
前記第１の信号ビームから、前記焦点位置における前記生物組織サンプルの粘弾性特性を決定することと、
前記第２の信号ビームから、前記焦点位置における前記生物組織サンプルの形態構造の指標を決定することと
を更に含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームを前記共焦点的な方法で前記サンプルに伝搬することが、前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームと平行な第１の軸に沿って、前記生物組織サンプル内の前記焦点位置の軸方向位置を変更することを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームを前記共焦点的な方法で前記サンプルに伝搬することが、前記第１の軸に垂直な第２の軸及び第３の軸の少なくとも１つに沿って、前記生物組織サンプル内の前記焦点位置の横方向位置を変更することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームを前記共焦点的な方法で前記サンプルに伝搬することが、前記第２の信号ビームを用いて画像データを生成するために前記生物組織サンプルを走査することであって、前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームの両方が前記生物組織サンプルにおける異なる共通位置に導かれ、前記走査が、前記焦点位置の前記軸方向位置及び前記焦点位置の前記横方向位置の少なくとも１つを変更することを含む、走査することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
眼疾患の生体力学的診断を実行するための光学機器であって、
第１のサンプルビームを生成する第１の光源と、
第２のサンプルビームを生成する第２の光源と、
組み合わせサンプルビームを生成するために、前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームを重ね合わせる第１の部分ミラーと、
生物組織サンプルにおける焦点位置から前記第１のサンプルビームによって後方散乱された第１の光子を含む第１の信号ビームを受信する分光計を含むブリルアン散乱検出器と、
前記第２のサンプルビームによって前記焦点位置から後方散乱された第２の光子を含む第２の信号ビームに敏感な光電陰極を含む第二高調波発生（ＳＨＧ）検出器と、
前記組み合わせサンプルビームを共焦点的な方法で前記焦点位置に伝搬し、且つ前記第１の信号ビーム及び前記第２の信号ビームを含む組み合わせ信号ビームを前記焦点位置から共焦点的な方法で伝搬する第２の部分ミラーと、
を含む光学機器。
【請求項１０】
前記組み合わせサンプルビームと平行な第１の軸に沿って、前記生物組織サンプルにおける前記焦点位置の軸方向位置を共焦点的な方法で変更する集束要素を更に含む、請求項９に記載の光学機器。
【請求項１１】
前記第１の軸に垂直な第２の軸及び第３の軸の少なくとも１つに沿って、前記生物組織サンプルにおける前記焦点位置の横方向位置を共焦点的な方法で変更する走査要素を更に含む、請求項１０に記載の光学機器。
【請求項１２】
前記集束要素及び前記走査要素の少なくとも１つが、前記焦点位置の前記軸方向位置及び前記焦点位置の前記横方向位置の少なくとも１つを変更することを含む、前記第２の信号ビームを用いて画像データを生成するために前記生物組織サンプルを走査することであって、前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームの両方が前記生物組織サンプルにおける異なる共通位置に導かれる、走査することを行うためのものである、請求項１１に記載の光学機器。
【請求項１３】
前記第１の光源が狭帯域連続波レーザを含み、
前記第２の光源がフェムト秒ファイバレーザを含み、
前記ブリルアン散乱検出器が分光計を含み、及び
前記ＳＨＧ検出器が、前記第２の信号ビームに敏感な光電陰極を含む、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の光学機器。
【請求項１４】
前記第１の信号ビームが前記焦点位置からのレイリー散乱光子及びブリルアン散乱光子を含み、及び前記第２の信号ビームが前記第２のサンプルビームの波長の半波長における光子を含む、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の光学機器。
【請求項１５】
前記生物組織サンプルが、ヒトの目の一部を含む生体内の生物組織である、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の光学機器。
【請求項１６】
前記ブリルアン散乱検出器が、
前記第１の信号ビームから、前記焦点位置における前記生物組織の弾性力学的特性を決定し、且つ
前記第１の信号ビームから、前記焦点位置における前記生物組織の粘弾性特性を決定するためのものであり、
前記ＳＨＧ検出器が、前記第２の信号ビームから、前記焦点位置における前記生物組織サンプルの形態構造の指標を決定するためのものである、請求項９〜１５のいずれか一項に記載の光学機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、分光装置及び方法に関し、より具体的には眼疾患の生体力学的診断用の光学機器に関する。
【背景技術】
【０００２】
様々な診断及び医療機器が、生物学的問題の生体内撮像のために、且つヒトの目における構造を撮像するために開発されてきた。特に、光学機器は、ヒトの目の異なる部分の幾何学的及び光学的特徴を測定するために用いられる。かかる解析によって提供される幾何学的及び光学的特徴は、眼科的な健康状態を診断するための、且つ適切な治療計画を立てるための努力において、患者の個別の目の様々な程度の生体力学的又は生理学的なモデリングを可能にし得る。
【０００３】
円錐角膜は、ヒトの目の変性疾患であり、それは、中心又は中心傍角膜における非炎症性の菲薄化及び曲率の急峻化によって特徴付けられ、疾患を特徴付ける円錐角膜に帰着する。円錐角膜が進行するときの角膜における構造変化は、患者の視力の著しい障害を引き起こす。円錐角膜によって引き起こされた角膜の構造変化は、手術後の角膜拡張（又は菲薄化）から起こり得るリスクの増加のために、レーザ角膜切削形成術（ＬＡＳＩＫ）又は光学的角膜屈折矯正（ＰＲＫ）手術などの特定のレーザ視力矯正手術を更に複雑にする可能性がある。
【０００４】
円錐角膜によって引き起こされる視力障害は、特に適合された眼鏡又は角鞏膜コンタクトレンズを用いてある程度は矯正され得る。しかしながら、かかる手段は、円錐角膜が病因の後期段階に進んでいる場合、有効ではない可能性がある。進行期の円錐角膜に対して角膜架橋治療が実行される。それは、完全な視力回復が現在は予測されないが、病因を阻止するか又は少なくとも減速させる可能性がある。
【０００５】
円錐角膜に加えて、他のタイプの角膜変性がヒト角膜の生体力学的安定性に影響を与える可能性がある。例えば、角膜突出としても知られているペルシード角膜辺縁変性（ＰＭＤ）は、変性的な非炎症性の角膜状態であり、それは、典型的には、角膜の下方及び周辺領域における明確な両側の拡張によって特徴付けられる。特に、ＰＭＤを伴う患者は、健全な中央上皮を備えた角膜の中心に正常な厚さを示し得る一方で、下方角膜に菲薄化の周辺帯を示す可能性がある。縁部に直接隣接する角膜部分は、ＰＭＤを免れる場合があり、典型的には、数ミリメートルの細片を含む。ＰＭＤの更なる結果として、角膜のボーマン膜は、欠如しているか、不規則であるか、又は断裂された領域を有する可能性がある。
【０００６】
角膜及び眼水晶体などの眼組織の粘弾性特性の光学検査は、ブリルアン散乱（ＢＳ）を用いて実行され、ブリルアン散乱は、光子対光子の相互作用によって入射コヒーレント光を散乱させるために、サンプリング材料内部の位置依存性の質量密度変化に依存する。眼組織からのブリルアン散乱光ビームを分光学的に解析することにより、解析された眼組織の粘弾性特性など、眼組織の特定の生体力学的特性が決定され得る。ブリルアン散乱を用いる眼組織の粘弾性の決定は、硬さ及び剛性などの角膜の適切な生体力学的特性に対する架橋治療の実際の質的影響を調査し文書化するために、紫外線（ＵＶ）光を用いた角膜の円錐角膜架橋治療に関連して特に有用になり得る。
【０００７】
更に、角膜の微細な生物学的構造は、眼組織の特定の画像を生成するための多光子顕微鏡を用いて検査されてもよい。多光子撮像中、角膜における異なる構造が多光子吸収を介して励起され、自己蛍光を経験し得る。代替として、角膜におけるコラーゲン原繊維などの特定の非等方性構造は、非線形相互作用を介してサンプルビームの波長の第二高調波発生（ＳＨＧ）又は第三高調波発生（ＴＨＧ）用に用いられ得る。このように、ＳＨＧ又はＴＨＧ信号は、角膜における様々な構造の位置及び分布を示し得る。
【０００８】
特に、ＳＨＧ信号は、角膜における原繊維の位置及び分布に関連付けられている。角膜原繊維の配置及び方位は、それらの位置及び密度と同様に、ＳＨＧ信号を用いて解析された領域における角膜の光学的及び機械的特性と相関関係にあり得る。光学的特性は、透明性及び散乱を含んでもよく、一方で機械的特性は、強度などの弾性力学的特性を含んでもよい。円錐角膜及び角膜変性症などの眼疾患の進行期において、影響を受けた眼組織における光学及び機械的特性の変化が角膜の粗構造において検出可能であることが知られている。従って、ＳＨＧ信号を用いる解析は、角膜の微細構造を検査するための適切な方法であり得、且つ眼疾患の病因の早期発見を可能にし得る。加えて、ＳＨＧ信号は、フェムト秒（ｆｓ）レーザを用いる特定のＬＡＳＩＫ手術中に角膜原繊維から生体内で生成され、且つＬＡＳＩＫの切開部の方向及び位置に対する洞察を提供し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、眼疾患の生体力学的診断を実行するための開示される方法は、光学的出発点を共有する第１のサンプルビーム及び第２のサンプルビームを生成することと、生物組織サンプルにおける焦点位置に対して共焦点的な方法で、第１のサンプルビーム及び第２のサンプルビームを生物組織サンプルに伝搬することとを含む。方法は、第１のサンプルビームによって焦点位置から後方散乱された第１の光子を含む第１の信号ビームを検出することを含む。第１の信号ビームは、ブリルアン散乱検出器を用いて検出される。方法はまた、第２のサンプルビームによって焦点位置から後方散乱された第２の光子を含む第２の信号ビームを検出することを含む。第２の信号ビームは、第二高調波発生（ＳＨＧ）検出器を用いて検出される。
【００１０】
開示される実施形態のいずれかにおいて、方法は、第１の信号ビームから、焦点位置における生物組織サンプルの弾性力学的特性を決定することと、第１の信号ビームから、焦点位置における生物組織サンプルの粘弾性特性を決定することと、第２の信号ビームから、焦点位置における生物組織サンプルの形態構造の指標を決定することとを更に含んでもよい。
【００１１】
方法における開示される実施形態のいずれかにおいて、第１のサンプルビーム及び第２のサンプルビームを共焦点的な方法でサンプルに伝搬することは、共通の光路に沿って第１のサンプルビーム及び第２のサンプルビームを伝搬することを含んでもよい。
【００１２】
方法における開示される実施形態のいずれかにおいて、第１のサンプルビームは、狭帯域連続波レーザを用いて生成されてもよく、第２のサンプルビームは、フェムト秒ファイバレーザを用いて生成されてもよく、ブリルアン散乱検出器は、分光計を含んでもよく、及びＳＨＧ検出器は、第２の信号ビームに敏感な光電陰極を含んでもよい。
【００１３】
方法における開示される実施形態のいずれかにおいて、第１の信号ビームは、焦点位置からのレイリー散乱光子及びブリルアン散乱光子を含んでもよく、一方で第２の信号ビームは、第２のサンプルビームの波長の半波長における光子を含んでもよい。方法における開示される実施形態のいずれかにおいて、生物組織サンプルは、ヒトの目の一部を含む生体内の生物組織であってもよい。
【００１４】
方法における開示される実施形態のいずれかにおいて、第１のサンプルビーム及び第２のサンプルビームを共焦点的な方法でサンプルに伝搬することは、第１のサンプルビーム及び第２のサンプルビームと平行な第１の軸に沿って、生物組織サンプル内の焦点位置の軸方向位置を変更することを含んでもよい。方法における開示される実施形態のいずれかにおいて、第１のサンプルビーム及び第２のサンプルビームを共焦点的な方法でサンプルに伝搬することは、第１の軸に垂直な第２の軸及び第３の軸の少なくとも１つに沿って、生物組織サンプル内の焦点位置の横方向位置を変更することを含んでもよい。方法における開示される実施形態のいずれかにおいて、第１のサンプルビーム及び第２のサンプルビームを共焦点的な方法でサンプルに伝搬することは、第２の信号ビームを用いて画像データを生成するために生物組織サンプルを走査することを含んでもよい。方法において、第１のサンプルビーム及び第２のサンプルビームは、生物組織サンプルにおける異なる共通位置に導かれてもよい。方法において、走査は、焦点位置の軸方向位置及び焦点位置の横方向位置の少なくとも１つを変更することを含んでもよい。
【００１５】
別の開示される態様において、眼疾患の生体力学的診断を実行するための光学機器は、第１のサンプルビームを生成する第１の光源及び第２のサンプルビームを生成する第２の光源を含む。光学機器は、組み合わせサンプルビームを生成するために、第１のサンプルビーム及び第２のサンプルビームを重ね合わせる第１の部分ミラーを更に含む。光学機器はまた、生物組織サンプルにおける焦点位置から第１のサンプルビームによって後方散乱された第１の光子を含む第１の信号ビームを受信する分光計を含むブリルアン散乱検出器を含む。光学機器は、第２のサンプルビームによって焦点位置から後方散乱された第２の光子を含む第２の信号ビームに敏感な光電陰極を含む第二高調波発生（ＳＨＧ）検出器を更に含む。
【００１６】
開示される実施形態のいずれかにおいて、光学機器は、組み合わせサンプルビームを焦点位置に共焦点的な方法で伝搬し、且つ第１の信号ビーム及び第２の信号ビームを含む組み合わせ信号ビームを焦点位置から共焦点的な方法で伝搬する第２の部分ミラーを更に含む。
【００１７】
開示される実施形態のいずれかにおいて、光学機器は、組み合わせサンプルビームと平行な第１の軸に沿って、生物組織サンプルにおける焦点位置の軸方向位置を共焦点的な方法で変更する集束要素を更に含んでもよい。開示される実施形態のいずれかにおいて、光学機器は、第１の軸に垂直な第２の軸及び第３の軸の少なくとも１つに沿って、生物組織サンプルにおける焦点位置の横方向位置を共焦点的な方法で変更する走査要素を更に含んでもよい。光学機器において、集束要素及び走査要素の少なくとも１つは、第２の信号ビームを用いて画像データを生成するために生物組織サンプルを走査するためのものであってもよい。光学機器において、第１のサンプルビーム及び第２のサンプルビームの両方が生物組織サンプルにおける異なる共通位置に導かれてもよい。光学機器において、集束要素及び走査要素の少なくとも１つは、焦点位置の軸方向位置及び焦点位置の横方向位置の少なくとも１つを変更するためのものであってもよい。
【００１８】
光学機器における開示される実施形態のいずれかにおいて、第１の光源は、狭帯域連続波レーザを含んでもよく、第２の光源は、フェムト秒ファイバレーザを含んでもよく、ブリルアン散乱検出器は、分光計を含んでもよく、及びＳＨＧ検出器は、第２の信号ビームに敏感な光電陰極を含んでもよい。
【００１９】
光学機器における開示される実施形態のいずれかにおいて、第１の信号ビームは、焦点位置からのレイリー散乱光子及びブリルアン散乱光子を含んでもよく、一方で第２の信号ビームは、第２のサンプルビームの波長の半波長における光子を含んでもよい。光学機器において、生物組織サンプルは、ヒトの目の一部を含む生体内の生物組織であってもよい。
【００２０】
光学機器における開示される実施形態のいずれかにおいて、ブリルアン散乱検出器は、第１の信号ビームから、焦点位置における生物組織の弾性力学的特性を決定し、且つ第１の信号ビームから、焦点位置における生物組織の粘弾性特性を決定するためのものであってもよい。光学機器における開示される実施形態のいずれかにおいて、ＳＨＧ検出器は、第２の信号ビームから、焦点位置における生物組織サンプルの形態構造の指標を決定するためのものであってもよい。
【００２１】
本発明並びにその特徴及び利点のより詳細な理解のために、ここで、添付の図面に関連して記載された以下の説明を参照する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】眼疾患の生体力学的診断用の光学機器の実施形態における選択された要素のブロック図である。
【図２】眼疾患の生体力学的診断用の方法における選択された要素のフローチャートである。
【図３】眼疾患の生体力学的診断用の方法における選択された要素のフローチャートである。
【図４】眼疾患の生体力学的診断用の信号処理システムの実施形態における選択された要素のブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下の説明において、詳細は、開示される主題の議論を促進するために例として述べられる。しかしながら、開示される実施形態が例であり、全ての可能な実施形態を網羅するものではないことが当業者には明らかとなるはずである。
【００２４】
本明細書で用いられるとき、参照数字のハイフンで結んだ形式は、要素の特定の例を指し、参照数字のハイフンで結んでいない形式は、集合的な要素を指す。従って、例えば、装置「１２−１」は、装置クラスの例を指し、それらは、装置「１２」と集合的に呼ばれてもよく、それらのいずれか１つが装置「１２」と一般的に呼ばれてもよい。
【００２５】
円錐角膜など、ヒト角膜の生体力学的安定性に影響を及ぼす角膜変性に帰着する眼疾患の早期発見のために、様々な眼疾患の発症の信頼できる診断に適した光学的検査方法を用いて、角膜を物理的に解析することが望ましいことができる。望ましい光学的検査方法は、角膜の臨床的に明示される肉眼で見える構造変化が出現する前に角膜変性の検出を可能にし得る。
【００２６】
典型的には、ブリルアン散乱及び多光子撮像など、眼組織の光学的検査用の異なる方法が、眼組織における構造に対して空間的に相関しない方法で別々に実行される。別個の光学的検査方法は、多くの診断及び臨床応用における眼組織の物理的特性をよりよく理解し特徴付ける際における制約要因になり得る。
【００２７】
従って、異なり空間的に相関しない光学的検査方法は、多くの診断及び臨床応用において、眼組織における構造の解析及び特徴付けを制限する可能性がある。以下の説明において、ヒト角膜を含む眼組織からのブリルアン散乱信号及びＳＨＧ信号の空間的に正確な相関を達成し得る、生体力学的眼疾患用の光学システムが開示される。
【００２８】
角膜又は角膜の個別の構造部分は、線形弾性、均質又は等方性材料として見なされてもよい。角膜の生物学的構造は、角膜上皮、ボーマン層（前境界膜としても周知）、角膜基質（固有質としても周知）、デュア層、デスメ膜（また後境界膜としても周知）及び角膜内皮を含む。角膜の眼疾患の病因に関し且つ発病中、角膜の生体力学的特性の変化は眼疾患の検出に非常に関係があると考えられ得る。
【００２９】
ヒト角膜などの材料の生体力学的特性は、弾性力学的特性、粘弾性特性、又はそれらの組み合わせによって表されてもよく、且つ材料の剛性と関連付けられてもよい。生体力学的特性は、異なる弾性係数を用いて特徴付けられてもよい。
【００３０】
応力は、復原力が一面に印加される面積によって割られた、変形によって引き起こされた材料の復原力として定義されてもよい。歪みは、材料の常態に対して、応力によって引き起こされた材料の機械的寸法の変化率として定義されてもよい。
【００３１】
縦弾性係数Ｍ（Ｐ波弾性係数又は拘束弾性係数としても周知）が、等方性均質材料を説明するために用いられる。縦弾性係数Ｍは、全ての他の非軸方向歪みがゼロである一軸歪み状態、即ちゼロの横方向歪みとも呼ばれる状態における軸方向歪みに対する軸方向応力の比率として定義される。
【００３２】
ヤング率Ｅ（単に弾性係数とも呼ばれる）は、引っ張り弾性係数を説明するために用いられる。材料の引っ張り弾性係数は、反力が軸に沿って印加される場合の軸方向変形応答である。ヤング率Ｅは、引っ張り歪みに対する引っ張り応力の比率として定義される。
【００３３】
ラメの第１のパラメータλLame（ギリシャ語：ラムダ−ラメ）も引っ張り弾性係数を説明するために用いられる。
【００３４】
剪断弾性係数Ｇ（剛性率μ、ギリシャ語：ミュー、又はラメの第２のパラメータとしても周知である）は、反力が印加される場合に定容積における材料の剪断変形応答を説明するために用いられる。剪断弾性係数Ｇは、剪断歪みに対する剪断応力として定義され、材料の粘性を導き出すために用いられてもよい。
【００３５】
体積弾性係数Ｋは、ガス圧力などの等方性力に対する材料の体積弾性又は等方性変形応答を説明するために用いられる。体積弾性係数Ｋは、体積歪みに対する体積応力、又は圧縮率κ（ギリシャ語：カッパ）の逆数として定義される。体積弾性係数Ｋは、三次元へのヤング率Ｅの拡張である。
【００３６】
ポアソン比ν（ギリシャ語：ニュー、ポアソン数としても周知）は、第１の軸に沿って圧縮された場合に第１の軸に垂直な第２の軸及び第３の軸の両方に延びる材料の変形応答を説明するために用いられる。ポアソン比νは、軸方向歪みに対する横方向歪みの負の比率として、又は圧縮割合で割られた拡張割合として定義される。
【００３７】
均質な等方性線形弾性材料に関して、上記の様々な弾性係数間の関係を説明するために特定の式が用いられる。例えば、式１で与えられるように、体積弾性係数Ｋ、ヤング率Ｅ及び剪断弾性係数Ｇは、ポアソン比νと関連付けられる。
【数１】
2019147015.tif 000003
また、体積弾性係数Ｋ、剪断弾性係数Ｇ及び縦弾性係数Ｍは、式２で与えられるように関連付けられる。
【数２】
2019147015.tif 000004
【００３８】
前に触れたように、ブリルアン散乱は、眼組織の生体力学的特性を測定するために用いられてもよい。ブリルアン散乱において、フォノンとも呼ばれる音波は、材料内の位置依存の質量密度変化を示し得る。質量密度変化に起因する局所的圧縮のために、屈折率としても周知の材料の光学密度は、局所的に変化する可能性がある。光学密度における局所的変化ｎは、空間周期的な光学密度変化に帰着する可能性があり、それは、材料に入射するコヒーレント光用の回折要素として動作する。ブリルアン散乱は、コヒーレント光が材料から偏向又は反射されることにより、かかる回折要素と相互作用する場合に発生する。フォノンが所与の速度で材料内を移動しているため、フォノンから偏向又は反射された光は、周波数（又は波長）におけるドップラーシフトにさらされる。換言すれば、ブリルアン散乱光子は、非弾性散乱プロセスのために入射光子と異なるエネルギを有する。光子エネルギにおける変化は、周波数ｆ（又は波長λ）における変化として表現されてもよく、それは、式３で与えられる。
【数３】
2019147015.tif 000005
式３において、ｃは、真空における光の速度であり、ｎは、乱されていない材料の光学密度である。ブリルアン散乱は、入射光子の周波数ｆ（又は波長λ）に対して正又は負になり得る周波数シフトｆB（又は波長シフトλB）に帰着する。従って、非弾性ブリルアン散乱光子は、ｆ±ｆBによって与えられる可能な周波数（又はλ±λBによって与えられる可能な波長）を有する。ブリルアン散乱光のスペクトルは、少なくとも１つの追加のサイドピーク（サイドバンドとも呼ばれる）を形成する非弾性ブリルアン散乱光と共に、周波数ｆ（又は波長λ）におけるレイリーピークを形成する弾性偏向光又は反射光を含む。サイドピークが入射光子より高いエネルギを備えた散乱光子に起因する場合、ｆ＋ｆB（又はλ−λB）におけるストークピークが観察され得る。サイドピークが入射光子より低いエネルギを備えた散乱光子に起因する場合、ｆ−ｆB（又はλ＋λB）における反ストークピークが観察され得る。
【００３９】
一般に、式４で与えられるように、ブリルアン散乱光子は、ブリルアン散乱光の周波数シフトｆBが入射光子とブリルアン散乱光子との間の散乱角θに依存するように伝搬方向を変更する。
【数４】
2019147015.tif 000006
式４において、ｎは、乱されていない材料の光学密度であり、Ｖは、材料におけるフォノンの速度であり、λは、真空における入射光子の波長であり、θは、散乱角である。定義により、入射光子の伝搬方向は、入射光子が材料の表面に垂直であるようにθがゼロである場合、ブリルアン散乱光子の伝搬方向と逆平行である。式４において、正（＋）の結果は、反ストークブリルアンピークに対応し、一方で負の結果（−）は、ストークブリルアンピークに対応する。波長｜λB｜＜＜λに関し、式５は、ｆBとλBとの間の関係を説明する。
【数５】
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【００４０】
周波数シフトｆBが散乱角θに依存するため、各散乱角θは、特定の周波数シフトｆBに関連付けられる。周波数シフトの最大値又は最小値は、式３においてθ＝０°を設定することによって得られ、ブリルアン散乱材料への垂直入射光ビームに対応する式６に帰着する。
【数６】
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θ＝０°の特定の事例において、周波数シフトｆBは、長手方向のブリルアンシフトと呼ばれてもよい。
【００４１】
ブリルアン散乱光ビームを分光学的に解析することにより、散乱材料の特定の生体力学的特性が決定され得る。例えば、複素値縦弾性係数Ｍは、式７から与えられるようなフォノンの速度Ｖに依存する。
【数７】
2019147015.tif 000009
式７において、ρは、フォノンが伝搬する材料の質量密度であり、ΔｆBは、ブリルアン散乱サイドバンドの線幅である。
【００４２】
線幅ΔｆBは、フォノンの寿命の逆数に対応し、且つ材料を通る伝搬中のフォノン（音波）の減衰を特徴付ける。一実施形態において、線幅ΔｆBは、ストーク又は反ストークブリルアンピークの半値全幅（ＦＷＨＭ）として測定されてもよい。他の実施形態において、周波数間隔ΔｆBを特徴付けるスペクトル幅の別の適切な定義が用いられてもよい。例えば、全てのスペクトル成分の振幅が、最大振幅を有するスペクトル成分の指定された割合以上であると仮定されてもよい。
【００４３】
式２から明らかなように、ブリルアン散乱光子が、θ＝０°の場合など、入射光子と逆平行方向に現れる場合、剪断弾性係数Ｇはゼロであり、縦弾性係数Ｍは体積弾性係数と等しい。この場合、複素値縦弾性係数Ｍ用の値Ｍ1及びＭ2は、式８及び９によってそれぞれ与えられる。
【数８】
2019147015.tif 000010
【００４４】
式８において、Ｍ1は、材料の弾性力学的特性を示し、一方で式９において、Ｍ2は、材料の粘弾性特性を示す。従って、入射ビーム（ブリルアンサンプルビームとも呼ばれる）に応じて、材料から後方散乱されたブリルアン散乱光ビーム（ブリルアン信号ビームとも呼ばれる）のサイドバンドの１つ（ストーク又は反ストークのいずれか）における周波数シフトｆBを測定することにより、材料の弾性力学的特性が決定され得る。更に、サイドバンドの線幅ΔｆBも測定することにより、材料の粘弾性特性が決定され得る。
【００４５】
ブリルアン散乱に加えて、ヒト角膜からのＳＨＧ信号が角膜における原繊維の位置及び分布に関連付けられた。ＳＨＧは、式１０によって与えられるように、全波長における励起に応じた、材料による半波長における光子の二次非線形放射を指す。
【数９】
2019147015.tif 000011
式１０において、λSHGは、ＳＨＧ信号ビームにおけるＳＨＧ信号の波長であり、λ1は、励起ビーム（ＳＨＧサンプルビームとも呼ばれる）の波長である。
【００４６】
ヒト角膜からのＳＨＧ信号用の励起は、角膜の生物学的構造物の画像を生成するために用いることができるＳＨＧ信号の正確な空間的集束用に、所望のサンプリング位置で集束されるｆｓファイバレーザを用いて実行されてもよい。幾つかの実施形態において、励起領域は、ヒト角膜からＳＨＧ信号を集束する場合、数マイクロメートル程度であってもよい。角膜における原繊維は、コラーゲンで構成され、コラーゲンは、高効率な非線形ＳＨＧ信号源であることが周知である。更に、角膜のコラーゲン原繊維と励起ビームとの非線形相互作用は、コラーゲン原繊維の位置、方位、密度及び配列に依存し、それは、様々な角膜組織の生物学的構造状態に対する重要な洞察を提供するＳＨＧ信号に帰着し得る。
【００４７】
生体内撮像のために、後方ＳＨＧ信号（Ｂ−ＳＨＧ）がヒト角膜から取得されてもよい。Ｂ−ＳＨＧ信号ビームは、入射ＳＨＧサンプルビームに対しておおむね逆平行方向に放射され、且つ任意の適切な光検出システムによって検出され得る。幾つかの実施形態において、光電子増倍管（ＰＭＴ）が、Ｂ−ＳＨＧ信号を用いる撮像の高感度用途のためのＳＨＧ検出器として用いられてもよい。幾つかの実施形態において、マルチチャネルプレート検出器、即ち、ＰＭＴに類似しているが、しかし複数の別個のチャネルを用いて更なる空間分解能を提供するマルチチャネルプレート検出器がＳＨＧ検出器として用いられてもよい。ＳＨＧ検出器は、サンプリング材料から戻る測定ビームからλSHG波長を区別するために、光学フィルタを装備されてもよい。ＰＭＴ又は類似の光検出器が用いられる場合、光電陰極材料が、λSHG波長に対する所望の感度用に選択されてもよい。更に、幾つかの例において、ＳＨＧサンプルビームの偏光は、サンプリング材料の特定の放射モードに対する追加の選択性のために用いられてもよい。高偏光感度放射モードは、サンプリング材料がヒト角膜組織である場合、コラーゲン原繊維の形態的特徴と関連付けられてもよい。ＳＨＧサンプルビームが偏光される場合、ＳＨＧ検出器はまた、ＳＨＧ信号ビームにおける様々な偏光方位を区別するために偏光フィルタを含んでもよい。
【００４８】
ここで図面を参照すると、図１は、眼疾患の生体力学的診断用の光学機器１００を示すブロック図である。光学機器１００は、一定の比率で縮小されて描かれているのではなく、概略表現である。図示のように、光学機器１００は、ヒトの目を表し得るサンプル１１２を解析し、且つ特にヒトの目の角膜１１４を解析するために用いられる。また、光学機器１００において、座標系１２０は、Ｚにおける軸方向、並びにＸ及びＹにおける横方向を定義し、それらは、ＳＨＧサンプルビーム１３０及びブリルアンサンプルビーム１３１が軸方向Ｚにおいてサンプル１１２の方へ伝搬するようにサンプル１１２に関係する。従って、光学機器１００は、空間的に相関される測定プロセスを用いて、サンプル１１２からブリルアン信号及びＳＨＧ信号の両方の同時捕捉を可能にする。このように、光学機器１００は、多くの診断及び臨床応用において、サンプル１１２における眼組織の特定の物理的特性の改善された解析及び測定を可能にし得る。
【００４９】
図示のように、光学機器１００は、ＳＨＧサンプルビーム１３０が生成される元となるＳＨＧ光源１０２を含む。ＳＨＧ光源１０２がｆｓファイバレーザである場合、λ1波長は、特定の実施形態において１０３０ナノメートル（ｎｍ）であってもよく、λSHG波長は、それに応じて５１５ｎｍであってもよい。光学機器１００は、ブリルアンサンプルビーム１３２が生成される元となるブリルアン光源１０４を更に含む。ブリルアン光源１０４は、眼組織におけるブリルアン散乱に適した任意の狭帯域光源であってもよい。幾つかの実施形態において、ブリルアン光源１０４は、５３２ｎｍの波長及び約１ＭＨｚの線幅を有する単一モード連続波レーザである。ＳＨＧ光源１０２及びブリルアン光源１０４は、焦点位置１１６におけるサンプル１１２に対して共焦点になるように配置されてもよく、焦点位置１１６は、集束レンズ１２４を用いて調整されてもよい。
【００５０】
図１において、ＳＨＧサンプルビーム１３０及びブリルアンサンプルビーム１３２は、部分ミラー１１０−１において単一の光路に組み合わされる。ＳＨＧサンプルビーム１３０及びブリルアンサンプルビーム１３２の組み合わせビームは、サンプル１１２における様々な位置を走査するために、スキャナ１１８を用いてＸ−Ｙ平面において空間的に変調されてもよい。従って、スキャナ１１８は、角膜１１４における異なる関心領域など、サンプル１１２における様々な位置をサンプリングするために、Ｘ−Ｙ平面における焦点位置１１６を変調してもよい。スキャナ１１８から、ＳＨＧサンプルビーム１３０及びブリルアンサンプルビーム１３２の組み合わせビームは、集束レンズ１２４を介し、部分ミラー１１０−２においてサンプル１１２に伝搬してもよい。集束レンズ１２４は、Ｚ軸に沿って焦点位置１１６を変更するために、任意の適切な機構を用いてＺ軸において調整可能であってもよい。従って、図１に示されている実施形態において、ＳＨＧサンプルビーム１３０及びブリルアンサンプルビーム１３２は、部分ミラー１１０−１から共通の光路に沿ってサンプル１１２に伝搬され、部分ミラー１１０−１は、ＳＨＧサンプルビーム１３０及びブリルアンサンプルビーム１３２の両方のための共通の光学的出発点としての役割を果たす。
【００５１】
部分ミラー１１０−２からサンプル１１２へ、ＳＨＧサンプルビーム１３０及びブリルアンサンプルビーム１３２の組み合わせビームは、サンプル１１２の表面に対して垂直又はほぼ垂直な方向でサンプル１１２に伝搬してもよい。組み合わせビームが特定のビーム幅を有する点で、集束レンズ１２４は、焦点位置１１６における所望のサンプル領域へとＳＨＧサンプルビーム１３０及びブリルアンサンプルビーム１３２を束ね得る。次に、ＳＨＧ信号ビーム１３１及びブリルアン信号ビーム１３３の組み合わせビームは、部分ミラー１１０−２の方へサンプル１１２から逆に散乱されてもよい。光学機器１００に示されているサンプリングジオメトリは例示的であり、異なる実施形態において修正されてもよいことに留意されたい。
【００５２】
部分ミラー１１０−２から部分ミラー１１０−３へ、ＳＨＧ信号ビーム１３１及びブリルアン信号ビーム１３３の組み合わせビームは、アパーチャ１２２を通って伝搬してもよい。アパーチャ１２２は、ＳＨＧ信号ビーム１３１及びブリルアン信号ビーム１３３に対して共焦点的な方法で配置されてもよい。アパーチャ１２２は、例えば、スキャナ１１８に依存して、ＳＨＧ信号ビーム１３１及びブリルアン信号ビーム１３３における光子を特定の走査角に制限するために用いられてもよい。従って、アパーチャ１２２は、スキャナ１１８によって用いられる走査角に依存して機械的に調整可能であり得る。他の実施形態において、集束レンズ１２４は、例えばアパーチャ１２２が固定されている場合、ＳＨＧ信号ビーム１３１及びブリルアン信号ビーム１３３がアパーチャ１２２と位置合わせされるように、ＳＨＧサンプルビーム１３０及びブリルアンサンプルビーム１３２を中心に置くか又は位置合わせするために用いられてもよい。
【００５３】
部分ミラー１１０−３において、ＳＨＧ信号ビーム１３１は、検出レンズ１２６を介してＳＨＧ検出器１０６に導かれてもよく、一方でブリルアン信号ビーム１３３は、検出レンズ１２８を介してブリルアン検出器１０８に導かれてもよい。両方の検出レンズ１２６及び１２８は、ＳＨＧ信号ビーム１３１及びブリルアン信号ビーム１３３に対して共焦点的な方法で配置されてもよい。ＳＨＧ検出器１０６は、上記のように、ＰＭＴ又はマルチチャネルプレート検出器など、ＳＨＧ信号ビーム１３１用の任意の適切な検出器であってもよい。
【００５４】
ブリルアン検出器１０８は、ブリルアン散乱からレイリー散乱を区別するのに適した高分解能分光計を含んでもよい。レイリー散乱ビームがブリルアン散乱ビームより著しく大きい振幅を有し得、且つ両方の散乱ビームがスペクトル的に比較的一緒に近く位置し得るため、ブリルアン検出器１０８は、高スペクトル分解能及びまた高スペクトルコントラストを有してもよい。特定の実施形態において、ブリルアン検出器１０８は、光センサとして電荷結合素子（ＣＣＤ）アレイを含んでもよい。
【００５５】
光学機器１００の動作において、ＳＨＧサンプルビーム１３０及びブリルアンサンプルビーム１３２の組み合わせビームは、焦点位置１１６に共焦点的な方法で伝搬されてもよく、焦点位置１１６は、スキャナ１１８を用いてＸ−Ｙ平面において変調されてもよい。焦点位置１１６は、集束レンズ１２４を用いてＺにおいて変調されてもよい。このように、サンプル１１２における様々なポイント、ライン、領域及び体積が光学機器１００を用いて走査及び解析され得る。
【００５６】
焦点位置１１６において、ブリルアン信号ビーム１３３は、ブリルアン検出器１０８によって測定されてもよい。具体的には、ブリルアン検出器１０８は、ブリルアン信号ビーム１３３におけるサイドバンドの１つ（又は両方）（ストーク又は反ストークのいずれか）における周波数シフトｆBを測定してもよい。ブリルアン検出器１０８はまた、サイドバンドの１つ又は両方における線幅ΔｆBを測定してもよい。式８及び９に関連して上記で説明したように、測定された周波数シフトｆB及び測定された線幅ΔｆBを用いて、焦点位置１１６における弾性力学的特性及び粘弾性特性が決定され得る。
【００５７】
同時に同じ焦点位置１１６から、ＳＨＧ信号ビーム１３１は、ＳＨＧ検出器１０６によって測定されてもよい。具体的には、ＳＨＧ検出器１０６は、ＳＨＧ信号ビーム１３１におけるλSHG波長の信号振幅を記録してもよい。特に、ＳＨＧ検出器１０６は、λSHG波長の小さい振幅に敏感であってもよい。λSHG波長の信号振幅が焦点位置１１６におけるコラーゲン原繊維の形態構造を示すため、ＳＨＧ検出器１０６によって記録される信号振幅は、サンプル１１２における眼組織の特定の画像を生成するために用いられてもよい。このように、ＳＨＧ検出器１０６によって生成された画像情報は、焦点位置１１６における弾性力学的特性及び粘弾性特性と空間的に正確に相関され得る。光学機器１００によって生成された結果のデータは、焦点位置１１６におけるサンプル１１２の状態のより詳細な理解及び解析を提供し、且つ様々な眼疾患の初期の生体力学的診断を可能にし得る。
【００５８】
光学機器１００の様々な実施形態又は配置において、異なる実装形態、レイアウト及びビームの方向転換が用いられてもよいことに留意されたい。例えば、光学機器１００において用いられる光路の特定の部分は、光ファイバを含んでもよい。幾つかの実施形態において、光学機器１００において用いられる光路の特定の部分は、光導波路を含んでもよい。光学機器１００において用いられる光路の特定の部分は、真空、自由空間、ガス環境又は大気などの媒体内の光路を表してもよい。所与の実施形態において、偏光要素がＳＨＧサンプルビーム１３０及びブリルアンサンプルビーム１３２の少なくとも１つと共に用いられてもよく、偏光フィルタがＳＨＧ信号ビーム１３１及びブリルアン信号ビーム１３３の少なくとも１つを検出する場合に用いられてもよい。別の配置において、スキャナ１１８は省略されてもよく、対物レンズなどの別の走査要素が用いられてもよい。特定の実施形態において、光学機器１００に含まれる光学コンポーネントの少なくとも一部は、小型ユニット全体が外部走査要素によって保持されサンプル１１２に対して移動されるように、比較的小さい質量及び外形寸法を有するコンパクトユニットへと小型化され組み合わされてもよい。また、座標系１２０の異なる方位が光学機器１００の特定の実施形態において用いられてもよい。
【００５９】
様々な実施形態において、光学機器１００は、ヒト角膜基質における原繊維又は微小繊維などの角膜層間の生物学的構造物を特徴付けるか又は解析するために用いられてもよい。
【００６０】
光学機器１００が、一定の比率で縮小されて描かれているのではなく、概略表現であることに留意されたい。光学機器１００に対する修正形態、追加形態又は省略形態が本開示の範囲から逸脱せずになされ得る。本明細書で説明されるように、光学機器１００のコンポーネント及び要素は、特定の用途に従って統合又は分離されてもよい。更に、光学機器１００の動作は、より多数の、より少数の又は他のコンポーネントによって実行されてもよい。
【００６１】
ここで図２を参照すると、本明細書で説明されるように、眼疾患の生体力学的診断を実行するための方法２００の実施形態における選択された要素のブロック図がフローチャート形式で示されている。方法２００は、光学機器１００（図１を参照）によって実行されてもよい。方法２００において説明される特定の動作が、任意選択であってもよく、又は異なる実施形態において再配置されてもよいことに留意されたい。
【００６２】
方法２００は、光学的出発点を共有する第１のサンプルビーム及び第２のサンプルビームを生成することにより、ステップ２０２で始まる。ステップ２０４において、第１のサンプルビーム及び第２のサンプルビームは、生物組織サンプルにおける焦点位置に対して共焦点的な方法で生物組織サンプルに伝搬される。ステップ２０６において、第１のサンプルビームによって焦点位置から後方散乱された第１の光子を含む第１の信号ビームは、ブリルアン散乱検出器を用いて検出される。ステップ２０８において、第２のサンプルビームによって焦点位置から後方散乱された第２の光子を含む第２の信号ビームは、第二高調波発生（ＳＨＧ）検出器を用いて検出される。ステップ２１０において、焦点位置における生物組織サンプルの弾性力学的特性及び粘弾性特性は、第１の信号ビームから決定される。ステップ２１２において、焦点位置における生物組織サンプルの形態構造の指標は、第２の信号ビームから決定される。
【００６３】
ここで図３を参照すると、本明細書で説明されるように、眼疾患の生体力学的診断を実行するための方法３００の実施形態における選択された要素のブロック図がフローチャート形式で示されている。方法３００は、光学機器１００（図１を参照）によって実行されてもよい。特定の実施形態において、方法３００は、方法２００のステップ２０４に関する更なる詳細を含んでもよい。方法３００において説明される特定の動作が、任意選択であってもよく、又は異なる実施形態において再配置されてもよいことに留意されたい。
【００６４】
方法３００は、第１のサンプルビーム及び第２のサンプルビームと平行な第１の軸に沿って、生物組織サンプル内の焦点位置の軸方向位置を変更することにより、ステップ３０２で始まる。ステップ３０４において、焦点位置の横方向位置は、第１の軸に垂直な第２の軸及び第３の軸の少なくとも１つに沿って生物組織サンプル内で変更される。ステップ３０６において、生物組織サンプルは、第１のサンプルビーム及び第２のサンプルビームの両方が生物組織サンプルにおける異なる共通位置に導かれるように第２の信号ビームを用い、且つ焦点位置の軸方向位置及び焦点位置の横方向位置の少なくとも１つを変更することを含んで、画像データを生成するために走査される。
【００６５】
本明細書で開示されるように、眼疾患の生体力学的診断を実行するための方法及びシステムは、ブリルアンサンプルビームを生成するブリルアン光源及びＳＨＧサンプルビームを生成する第二高調波発生（ＳＨＧ）光源を含んでもよい。ブリルアンサンプルビーム及びＳＨＧサンプルの両方は、生物組織サンプルへと焦点位置まで共焦点的な方法で同時に導かれてもよい。ブリルアンサンプルビームに起因するブリルアン散乱は、サンプルの弾性力学的特性及び粘弾性特性を決定するために検出されてもよい。ＳＨＧビームに起因するＳＨＧ散乱は、サンプルの形態構造の指標を決定するために検出されてもよい。サンプルは、生体内のヒト角膜であってもよい。
【００６６】
図２の方法２００及び図３の方法３００は、サンプルビームの位置、強度又は他の特性を生成又は制御するように、且つ検出された信号ビームを処理するようにプログラムされたコンピュータを用いて実行されてもよい。幾つかの実施形態において、かかるプログラムされたコンピュータは、図１に示されている光学機器１００の一部であってもよい。幾つかの実施形態において、プログラムされたコンピュータは、方法２００又は３００の少なくとも特定の部分を実行するために有線又は無線で光学機器１００に接続されてもよい。プログラムされたコンピュータは、ＳＨＧ光源１０２、ブリルアン光源１０４、集束レンズ１２４、部分ミラー１１０、スキャナ１１８、ＳＨＧ検出器１０６、ブリルアン検出器１０８及びアパーチャ１２２と一体のコンポーネントなどの専用コンポーネントを含んでもよい。例えば、プログラムされたコンピュータは、検出された信号ビームに応じて、上記のコンポーネントの１つ又は複数における状態を変化させる１つ又は複数のスイッチを含むか又はそれを制御してもよい。例えば、信号ビームの焦点が合っていない場合、プログラムされたコンピュータは、１つ又は複数のスイッチを用いるか、そうでなければ集束レンズ１２４、部分ミラー１１０又はアパーチャ１２２の位置若しくはサイズの変化を引き起こしてもよい。第１の例と両立しないわけではない別の例において、信号ビームが正確な強度でない場合、プログラムされたコンピュータは、１つ又は複数のスイッチを用いるか、そうでなければＳＨＧ光源１０２又はブリルアン光源１０４における変化を引き起こしてもよい。
【００６７】
検出された信号ビームの処理は、サンプルビームの位置、強度又は他の特性を生成又は制御することに向けられた態様、及び生物組織サンプルの生体力学的特性に関する情報を生成することに向けられた態様を含んでもよい。例えば、特定の処理は、信号ビームの１つ又は複数の態様が良好でない場合に警告を発生してもよい。特定の処理は、生体力学的特性を反映する視覚表示を生成してもよい。かかる表示は、特に生物組織サンプルにおける異なる位置からの生体力学的特性が含まれる場合、実時間において又は幾らかの遅延後に生成されてもよい。
【００６８】
プログラムされたコンピュータは、互いに通信してもしなくてもよい２つ以上のコンピュータを含んでもよい。例えば、１つのコンピュータは、検出された信号ビームに関するデータを受信し、且つサンプルビームの位置、強度又は他の特性を生成又は制御するためにデータを用いてもよく、一方で別個のコンピュータは、検出された信号ビームに関するデータを受信し、且つその情報を用いて、生物組織サンプルの生体力学的特性に関する情報を生成してもよい。
【００６９】
ここで図４を参照すると、信号処理システム４００の実施形態における選択された要素を示すブロック図が示されている。図４に示されている実施形態において、信号処理システム４００は、計算装置４０２を含み、計算装置４０２は、ブリルアン検出器１０８及びＳＨＧ検出器１０６に結合され、一方で計算装置４０２は、共有バス４０６を介して、メモリ４１０と集合的に識別される記憶媒体に結合されたプロセッサ４０４を含む。図示のように、信号処理システム４００は、本明細書で開示されるように、眼疾患の生体力学的診断用に、図１における光学機器１００に含まれてもよい。
【００７０】
様々な実施形態において、計算装置４０２は、ネットワークにインタフェースするためのネットワークアダプタを含んでもよい。計算装置４０２は、様々な入力及び出力装置に接続する周辺アダプタを含んでもよい。例えば、計算装置４０２は、本明細書で説明されるように、眼疾患の生体力学的診断用の出力信号を受信するために、入力装置を介してブリルアン検出器１０８及びＳＨＧ検出器１０６と通信してもよい。計算装置４０２はまた、光学機器１００の様々な態様を制御するために、出力装置を介してブリルアン検出器１０８、ＳＨＧ検出器１０６又は他のコンポーネントと通信してもよい。
【００７１】
メモリ４１０は、数ある中で、様々な持続性記憶媒体、揮発性メモリ媒体、固定メモリ媒体及び着脱可能なメモリ媒体のいずれかを表してもよい。メモリ４１０は、命令、データ又はその両方を格納するように動作可能であってもよい。図示のように、メモリ４１０は、プロセッサ４０４によって実行可能な命令又はコード、即ちオペレーティングシステム（ＯＳ）４１２及び眼疾患診断アプリケーション４１４を格納する。オペレーティングシステム４１２は、ＵＮＩＸ（登録商標）又はＵＮＩＸ（登録商標）系のオペレーティングシステム、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）ファミリーオペレーティングシステム、埋め込みオペレーティングシステム、又は別の適切なオペレーティングシステムであってもよい。眼疾患診断アプリケーション４１４は、上記のように、方法２００及び３００並びに関連する機能の少なくとも特定の部分を実行するために、プロセッサ４０４によって実行可能な命令又はコードを表してもよい。
【００７２】
上記で開示された主題は、実例であり限定ではないと考えられるべきであり、添付の請求項は、本開示の真の趣旨及び範囲内に入る全ての修正形態、改善形態及び他の実施形態を含むように意図されている。従って、法律によって可能とされる最大限の程度まで、本開示の範囲は、次の請求項及びそれらの均等物の最も広い許容可能な解釈によって決定されるべきであり、且つ前述の詳細な説明によって制限も限定もされないものとする。
【符号の説明】
【００７３】
１００    光学機器
１０２    ＳＨＧ光源
１０４    ブリルアン光源
１０６    ＳＨＧ検出器
１０８    ブリルアン検出器
１１２    サンプル
１１４    角膜
１１６    焦点位置
１３０    ＳＨＧサンプルビーム
１３１    ブリルアンサンブルビーム
【図１】
2019147015.tif 000012
【図２】
2019147015.tif 000013
【図３】
2019147015.tif 000014
【図４】
2019147015.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月4日(2019.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼疾患の生体力学的診断を実行するための方法であって、
光学的出発点を共有する第１のサンプルビーム及び第２のサンプルビームを生成することと、
生物組織サンプルにおける焦点位置に対して共焦点的な方法で、前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームを前記生物組織サンプルに伝搬することと、
前記第１のサンプルビームによって前記焦点位置から後方散乱された第１の光子を含む第１の信号ビームを検出することであって、前記第１の信号ビームがブリルアン散乱検出器を用いて検出される、検出することと、
前記第２のサンプルビームによって前記焦点位置から後方散乱された第２の光子を含む第２の信号ビームを検出することであって、前記第２の信号ビームが第二高調波発生（ＳＨＧ）検出器を用いて検出される、検出することと、を含み、
前記第１の信号ビームが前記焦点位置からのレイリー散乱光子及びブリルアン散乱光子を含み、及び前記第２の信号ビームが前記第２のサンプルビームの波長の半波長における光子を含み、
該方法は更に、
前記第１の信号ビームから、前記焦点位置における前記生物組織サンプルの弾性力学的特性を決定することと、
前記第１の信号ビームから、前記焦点位置における前記生物組織サンプルの粘弾性特性を決定することと、
前記第２の信号ビームから、前記焦点位置における前記生物組織サンプルの形態構造の指標を決定することと、を含み、
前記生物組織サンプルの、前記弾性力学的特性を決定すること、前記粘弾性特性を決定すること、及び前記形態構造の指標を決定することが同時に実行されて同時に表示される、眼疾患の生体力学的診断を実行するための方法。
【請求項２】
前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームを前記共焦点的な方法で前記サンプルに伝搬することが、共通の光路に沿って前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームを伝搬することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１のサンプルビームが狭帯域連続波レーザを用いて生成され、
前記第２のサンプルビームがフェムト秒ファイバレーザを用いて生成され、
前記ブリルアン散乱検出器が分光計を含み、及び
前記ＳＨＧ検出器が、前記第２の信号ビームに敏感な光電陰極を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記生物組織サンプルが、ヒトの目の一部を含む生体内の生物組織である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームを前記共焦点的な方法で前記サンプルに伝搬することが、前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームと平行な第１の軸に沿って、前記生物組織サンプル内の前記焦点位置の軸方向位置を変更することを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームを前記共焦点的な方法で前記サンプルに伝搬することが、前記第１の軸に垂直な第２の軸及び第３の軸の少なくとも１つに沿って、前記生物組織サンプル内の前記焦点位置の横方向位置を変更することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームを前記共焦点的な方法で前記サンプルに伝搬することが、前記第２の信号ビームを用いて画像データを生成するために前記生物組織サンプルを走査することであって、前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームの両方が前記生物組織サンプルにおける異なる共通位置に導かれ、前記走査が、前記焦点位置の前記軸方向位置及び前記焦点位置の前記横方向位置の少なくとも１つを変更することを含む、走査することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
眼疾患の生体力学的診断を実行するための光学機器であって、
第１のサンプルビームを生成する第１の光源と、
第２のサンプルビームを生成する第２の光源と、
組み合わせサンプルビームを生成するために、前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームを重ね合わせる第１の部分ミラーと、
生物組織サンプルにおける焦点位置から前記第１のサンプルビームによって後方散乱された第１の光子を含む第１の信号ビームを受信する分光計を含むブリルアン散乱検出器と、
前記第２のサンプルビームによって前記焦点位置から後方散乱された第２の光子を含む第２の信号ビームに敏感な光電陰極を含む第二高調波発生（ＳＨＧ）検出器と、
前記組み合わせサンプルビームを共焦点的な方法で前記焦点位置に伝搬し、且つ前記第１の信号ビーム及び前記第２の信号ビームを含む組み合わせ信号ビームを前記焦点位置から共焦点的な方法で伝搬する第２の部分ミラーと、
を含んでおり、
前記ブリルアン散乱検出器が、
前記第１の信号ビームから、前記焦点位置における前記生物組織サンプルの弾性力学的特性を決定し、且つ
前記第１の信号ビームから、前記焦点位置における前記生物組織サンプルの粘弾性特性を決定するためのものであり、
前記ＳＨＧ検出器が、前記第２の信号ビームから、前記焦点位置における前記生物組織サンプルの形態構造の指標を決定するためのものであり、
前記生物組織サンプルの、前記弾性力学的特性の決定、前記粘弾性特性の決定、及び前記形態構造の指標の決定が同時に行われて同時に表示される、眼疾患の生体力学的診断を実行するための光学機器。
【請求項９】
前記組み合わせサンプルビームと平行な第１の軸に沿って、前記生物組織サンプルにおける前記焦点位置の軸方向位置を共焦点的な方法で変更する集束要素を更に含む、請求項８に記載の光学機器。
【請求項１０】
前記第１の軸に垂直な第２の軸及び第３の軸の少なくとも１つに沿って、前記生物組織サンプルにおける前記焦点位置の横方向位置を共焦点的な方法で変更する走査要素を更に含む、請求項９に記載の光学機器。
【請求項１１】
前記集束要素及び前記走査要素の少なくとも１つが、前記焦点位置の前記軸方向位置及び前記焦点位置の前記横方向位置の少なくとも１つを変更することを含む、前記第２の信号ビームを用いて画像データを生成するために前記生物組織サンプルを走査することであって、前記第１のサンプルビーム及び前記第２のサンプルビームの両方が前記生物組織サンプルにおける異なる共通位置に導かれる、走査することを行うためのものである、請求項１０に記載の光学機器。
【請求項１２】
前記第１の光源が狭帯域連続波レーザを含み、
前記第２の光源がフェムト秒ファイバレーザを含み、
前記ブリルアン散乱検出器が分光計を含み、及び
前記ＳＨＧ検出器が、前記第２の信号ビームに敏感な光電陰極を含む、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の光学機器。
【請求項１３】
前記第１の信号ビームが前記焦点位置からのレイリー散乱光子及びブリルアン散乱光子を含み、及び前記第２の信号ビームが前記第２のサンプルビームの波長の半波長における光子を含む、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の光学機器。
【請求項１４】
前記生物組織サンプルが、ヒトの目の一部を含む生体内の生物組織である、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の光学機器。