(57)【要約】      （修正有）【課題】医農薬中間体及び電子材料中間体として有用な５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法を提供する。【解決手段】２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンと２，２，２−トリフルオロエタノール、ベンジルアルコール又はベンゼンチオールを反応させ目的物の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−ベンジルオキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルロメチル）ピリミジン又は２−クロロ−４−フェニルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（５）
【化５】
2019147829.tif 000012
（式（５）中、Ｒ３は水素原子又はメチル基を示す）
で表わされる、５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体。
【請求項２】
２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンと、下記一般式（６）
【化６】
2019147829.tif 000013
（式（６）中、Ｒ３は前記式（５）に同じ）
で表わされる芳香族チオール類の金属塩を反応させる、請求項１に記載の一般式（５）で表わされる２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造方法。
【請求項３】
金属塩が、リチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩である、請求項２に記載の５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法に関する。２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−ベンジルオキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−クロロ−５−フェニルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンなどの５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体は各種、医農薬や電子材料の合成原料として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
従来より、本発明の５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法は知られていない。
本発明の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン及び２−ベンジルオキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの類似化合物として、２−メトキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンは知られており、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンとメタノールをトリエチルアミン存在下反応させることにより、２−メトキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンと２−クロロ−４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの混合物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物の２−メトキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを得る方法が知られている（例えば特許文献１参照）。
【０００３】
しかしながら、特許文献１に記載の方法を本発明の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造に適用した場合、目的物の２−（２，２，２−トロフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンは生成しないという課題があった。また、２−ベンジルオキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造に適用した場合、目的物の２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンは生成せず、さらに、周知の方法のアルコール類の金属塩を用いる方法として、ベンジルアルコールをリチウム塩と２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンをテトラヒドロフラン溶剤中で反応させた場合、生成物は目的物の２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンと位置異性体の２−クロロ−４−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンとの混合物（目的物／異性体＝７３／２７）となり、目的物を得るためには、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等での分離精製が必要となってしまうという課題があった。
一方、本発明の２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの類似の化合物として、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（以下、ＣＦＰと略す）は知られており、ピリミジン環上の２−位及び４−位を様々な置換基で置換し、医薬品候補薬を製造する方法が知られている（例えば特許文献２を参照）。
【０００４】
しかしながら、従来法ではＣＦＰを用いて２−位又は４−位に様々な置換基を高選択的に導入することは困難であり、生成物が２−位の置換体と４−位の置換体の混合物となってしまうこととなっていた。このため、高純度の目的物を得るには、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等での分離精製が必要という課題があった。
さらに加えて、本発明の２−クロロ−５−フェニルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの類似化合物として、２−クロロ−５−メチルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンは知られており、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンとナトリウムチオメトキシドの反応により得られている（例えば特許文献１参照）。
しかしながら、特許文献１に記載の方法は、反応により得られた２−クロロ−５−メチルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンと２−メチルチオ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する方法であって工業的製法としてはさらなる改善が望まれ、また収率が２８％と低いという課題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００８−５２８６１３号公報
【特許文献２】特許第４８４２８１６号公報。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、５−（トリフルオロメチル）ピリミジン骨格の導入剤として期待される２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−ベンジルオキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン及び２−クロロ−４−フェニルチオ−５−（トリフルオロメチリ）ピリミジンなどの５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体、並びにそれらの製造方法の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち本発明は、以下を提供するものである。
［１］下記一般式（１）
【化１】
2019147829.tif 000002
（式（１）中、
Ｒ１は２，２，２−トリフルオロエトキシ基であり、かつＲ２は塩素原子もしくは２，２，２−トリフルオロエトキシ基、
又は、Ｒ１はベンジルオキシ基であり、かつＲ２は塩素原子、
又は、Ｒ１は塩素原子であり、かつＲ２はフェニルチオ基を示す）
で表わされる５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体。
［２］  一般式（１）においてＲ１が２，２，２−トリフルオロエトキシ基で、Ｒ２が塩素原子または２，２，２−トリフルオロエトキシ基である、下記一般式（２）
【化２】
2019147829.tif 000003
で表わされる項１に記載の５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体。
【０００８】
［３］  一般式（１）においてＲ１及びＲ２が２，２，２−トリフルオロエトキシ基である、下記式（３）
【化３】
2019147829.tif 000004
で表わされる項１又は項２に記載の５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体。
［４］  ２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンと２，２，２−トリフルオロエトキシ金属塩を反応させる、項２又は項３に記載の５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体の製造方法。
【０００９】
［５］  ２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンと２，２，２−トリフルオロエタノールの金属塩を反応させる、項２に記載の式（２）で表わされる２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造方法。
［６］  金属塩が、リチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩である、項５に記載の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造方法。
【００１０】
［７］  一般式（１）において、Ｒ１がベンジルオキシ基で、Ｒ２が塩素原子である、下記式（４）
【化４】
2019147829.tif 000005
で表わされる項１に記載の５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体。
【００１１】
［８］  ２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンとベンジルアルコールの金属塩をテトラヒドロフラン−ヘキサン混合溶媒中で反応させる、項７に記載の５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体の製造方法。
［９］  金属塩が、リチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩である、項８に記載の５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体の製造方法。
［１０］  一般式（１）において、Ｒ１が塩素原子で、Ｒ２が置換フェニルチオ基である、下記一般式（５）
【化５】
2019147829.tif 000006
（式（５）中、Ｒ３は水素原子又はメチル基を示す）
で表わされる項１に記載の５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体。
［１１］  ２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンと、下記一般式（６）
【００１２】
【化６】
2019147829.tif 000007
（式（６）中、Ｒ３は前記式（５）に同じ）
で表わされる芳香族チオール類の金属塩を反応させる、項１０に記載の一般式（５）で表わされる２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造方法。
［１２］  金属塩が、リチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩である、項１１に記載の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、医農薬の合成原料として新規な２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−クロロ−４−フェニルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンといった５−（トリフルロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法が提供された。
【００１４】
本発明の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンは、４−位に新たな置換基を導入でき、さらに２−位の２，２，２−トリフルオロエトキシ基を何らかの置換基で置換し、２−位及び４−位が置換された５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体へ誘導されることが期待される。
【００１５】
また、本発明の２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンは、４−位に新たな置換基を導入でき、さらに２−位のベンジロキシ基を水素添加反応等により脱保護又は何らかの置換基で置換し、２−位及び４−位が置換された５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体を製造できることが期待される。
さらに、本発明の２−クロロ−４−フェニルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンは、２−位に新たな置換基を導入でき、さらに４−位の芳香族チオ基を酸化した後何らかの置換基で置換し、２−位及び４−位が置換された５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体へ誘導されることを期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の製造原料として使用する２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンは、例えば、工業的に入手可能な５−（トリフルオロメチル）ウラシルをオキシ塩化リン等より脱水及び塩素化することにより調製可能である。
本発明の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造方法について、下記記述する。
【００１７】
本発明の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造に使用する２，２，２−トリフルオロエタノールは、反応に具する２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンに対して、１．０モル倍量〜１．５モル倍量使用するとよい。
【００１８】
本発明の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造に使用する２，２，２−トリフルオロエタノールの金属塩の調製に適用可能な金属試剤としては、具体的には例えば、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム  ヘキサメチルジシラジド、カリウム  ヘキサメチルジシラジド等で、反応に具するベンジルアルコールに対して、０．７モル倍量〜１．０モル倍量使用するとよい。さらに用いる金属試剤は、各種溶剤で所定の濃度に希釈され市販されている溶液を用いても良い。
【００１９】
本発明の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造に適用可能な溶剤としては、具体的には例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−ｃｙｃｌｏ−ペンチルエーテル等のエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、メシチレン、クメン等の芳香族系溶剤、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃｙｃｌｏ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶剤等が挙げられ、反応に具する２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンに対して５重量倍量〜４０重量倍量使用するとよい。また、これら溶剤は２種以上を混合して使用しても良い。
【００２０】
本発明の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造に適用可能な反応温度及び時間としては、用いる金属試剤の種類、溶剤の種類及び基質濃度により異なるが、通常、−８０〜６５℃の温度範囲で、４〜４８時間反応を行うことにより、反応は完結する。
本発明の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造後の後処理としては、周知の方法で可能で、例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和、ジクロロメタン等の溶剤で抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより粗製物を液体として得、さらに必要に応じて蒸留により精製しても良い。
【００２１】
本発明の２−ベンジルオキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造方法について、下記記述する。
本発明の２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造に使用するベンジルアルコールは、反応に具する２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンに対して、１．０〜１．５モル使用するとよい。
【００２２】
本発明の２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造に使用するベンジルアルコールの金属塩の調製に適用可能な金属試剤としては、具体的には例えば、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム  ヘキサメチルジシラジド、カリウム  ヘキサメチルジシラジド等で、反応に具するベンジルアルコールに対して、０．７〜１．０モル使用するとよい。ベンジルアルコールと上記金属試剤とにより、ベンジルアルコールのリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩が得られると共に反応に供される。用いられる金属試剤は１種単独でも２種以上を組み合わせてもよい。さらに用いる金属試剤は、各種溶剤で所定の濃度に希釈され市販されている溶液を１種単独または２種以上を組み合わせて用いても良い。
【００２３】
本発明の２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造に使用するテトラヒドロフラン−ヘキサン混合溶剤としては、テトラヒドロフラン／ヘキサンの比が１／２（ｖｏｌ／ｖｏｌ）〜１／８（ｖｏｌ／ｖｏｌ）比の範囲が適用可能で、これよりヘキサンの使用量が少ない場合は、選択性が低下する場合があり、一方、大過剰の使用はベンジルアルコールの金属塩が析出し、収率が低下する場合がある。
本発明の２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造に使用するテトラヒドロフラン−ヘキサン混合溶剤の使用量は、反応に具する２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンに対して５〜４０重量倍量使用するとよい。
【００２４】
本発明の２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造に適用可能な反応温度及び時間としては、用いる金属試剤の種類、混合溶剤の組成及び基質濃度により異なるが、通常、−８０〜６５℃の温度範囲で、４〜４８時間反応を行うことにより、反応は完結する。
本発明の２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造後の後処理としては、周知の方法で可能で、例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和、ジクロロメタン等の溶剤で抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより粗製物を固体として得、さらに必要に応じて再結晶により精製しても良い。
【００２５】
本発明の２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造方法について、下記記述する。
本発明のＴＦＥＦＰの製造方法としては、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＣＦＰ）と２，２，２−トリフルオロエトキシ金属塩を反応させることで、ＴＦＥＦＰを製造することができる。
その製造方法としては、反応系内で２，２，２−トリフルオロエタノールと有機金属あるいは水素化金属とを反応させて、２，２，２−トリフルオロエトキシ金属塩を生成させることで、生成した２，２，２−トリフルオロエトキシ金属塩がＣＦＰと反応しＴＦＥＦＰを製造する方法が挙げられる。さらに、反応系外から２，２，２−トリフルオロエトキシ金属塩を加え、ＣＦＰと反応させてＴＦＥＦＰを製造する方法が挙げられる。
【００２６】
本発明に係るＴＦＥＦＰの製造方法の原料として使用するＣＦＰは工業的に入手可能な材料であり、その製法としては例えば５−（トリフルオロメチル）ウラシルをオキシ塩化リン等より脱水及び塩素化することにより調製されている。
本発明の製造に適用可能な２，２，２−トリフルオロエタノールの金属塩としては、具体的には例えば、リチウム  ２，２，２−トリフルオロエトキシド、ナトリウム  ２，２，２−トリフルオロエトキシド、カリウム  ２，２，２−トリフルオロエトキシド等が挙げられ、反応に具するＣＦＰに対して、２．０倍モル以上、好ましくは２．２〜３．０倍モル量使用するとよい。また、２，２，２−トリフルオロエタノールの金属塩は、ＣＦＰとの反応の前に事前に系内で調製することが好ましく、反応に不活性な溶剤に溶解した２，２，２−トリフルオロエタノールに、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム  ヘキサメチルジシラジド、カリウム  ヘキサメチルジシラジド等の有機金属あるいは水素化金属を、２，２，２−トリフルオロエタノールに対して０．９モル〜等モル使用し、−８０℃〜室温の温度範囲で調製するとよい。
【００２７】
本発明の製造に適用可能は溶剤としては、反応に不活性な溶剤であれば特に制限されないが、具体的には例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶剤、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶剤が挙げられ、反応に具するＣＦＰに対して、５〜５０重量倍量使用するとよい。また、これら溶剤は単独で用いても良いし、混合して用いても良い。
本発明に係るＴＦＥＦＰの製造方法における反応温度及び反応時間は、２，２，２−トリフルオロエタノールの金属塩の種類、溶剤の種類及び量により異なるが、通常−８０〜１００℃の温度範囲で、１〜２４時間反応を行うことにより、反応が完結できる。
本発明の反応後の後処理としては、公知の方法であれば特に制限されないが、例えば、飽和の塩化アンモニウム塩水溶液による中和、濃縮、ジクロロメタンによる抽出、乾燥、ろ過、濃縮することにより目的物のＴＦＥＦＰを得ることができる。さらに、シリカゲル処理または蒸留等により精製しても良い。
【００２８】
本発明の２−クロロ−４−フェニルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造方法について、下記記述する。
本発明の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体（１）の製造に適用可能な一般式（２）で表わされる芳香族チオール類（２）としては、具体的には例えば、ベンゼンチオール、２−メチルベンゼンチオール、３−メチルベンゼンチオール、４−メチルベンゼンチーオール等が挙げられ、反応に具する２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンに対して、０．９モル倍量〜１．３モル倍量使用するとよい。
【００２９】
本発明の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体（１）の製造に使用する芳香族チオール類の金属塩は市販されているものであれば、そのまま使用しても良いし、必要に応じて系内で調製しても良く、系内で調製する際に適用可能な金属試剤としては、具体的には例えば、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム  ヘキサメチルジシラジド、カリウム  ヘキサメチルジシラジド等で、反応に具する芳香族チオール類に対して、０．８モル倍量〜１．０モル倍量使用するとよい。さらに用いる金属試剤は、各種溶剤で所定の濃度に希釈され市販されている溶液を用いても良い。
【００３０】
本発明の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体（１）の製造の製造に適用可能な溶剤としては、反応に不活性な溶剤であれば特に制限はないが、具体的には例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶剤、ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン等の脂肪族炭化水素系溶剤等が挙げられ、反応に具する２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンに対して、５重量倍量〜４０重量倍量使用するとよい。また、必要に応じて２種類以上を混合して用いても良い。
本発明の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体（１）の製造に適用可能な反応温度及び時間としては、用いる金属試剤の種類、溶剤の組成及び基質濃度により異なるが、通常、−４０〜５０℃の温度範囲で、４〜４８時間反応を行うことにより、反応は完結する。
【００３１】
本発明の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体（１）の製造後の後処理としては、周知の方法で可能で、例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和、ジクロロメタン等の溶剤で抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより粗製物を固体として得、さらに必要に応じて再結晶により精製しても良い。
【実施例】
【００３２】
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
なお、分析に当たっては下記機器を使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ，１９Ｆ−ＮＭＲ，１３Ｃ−ＮＭＲ：ブルカー社（ＢＲＵＫＥＲ）製ＡＶＡＮＣＥ  II  ４００。
ＧＣ-ＭＳ：島津製作所製ＧＣＭＳ−ＱＰ２０１０Ｐｌｕｓ。
元素分析：ヤナコ社製ＣＨＮコーダー ＭＴ−６。
【００３３】
実施例１  ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７）の調製
【化７】
2019147829.tif 000008
撹拌機を備え、窒素置換した２０００ｍＬの丸底４つ口フラスコに、２，２，２−トリフルオロエタノール（４０．１２ｇ，０．４０１ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１４７５ｍＬ）を仕込み、−２０℃に冷却の後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ−ヘキサン溶液，２５０ｍＬ，０．４００ｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分撹拌した。次いで、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８６．７３ｇ，０．４００ｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、さらに同温度で３０分撹拌の後、室温に戻し、６時間反応を行った。
【００３４】
反応終了後、飽和塩化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ×３回）で洗浄、次いで減圧下濃縮することにより粗製物（１１９．３３ｇ）を黄色液体として得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた１９Ｆ−ＮＭＲ測定において、目的物の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７）が転化率９７％、収率８０％で生成していた。なお、副生物として異性体２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンが収率換算で４％、過付加体２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンが収率換算で１０％含有されていた。
【００３５】
さらに得られた粗製物を、充填剤（桐山パック１０段，２０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ）を用い、減圧下、精密蒸留を行うことに精製２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７）を、無色透明液体として得た（７０．２１ｇ，純度９７．０％、収率６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６ＭＨｚ）δ−６３．７２。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６４．６９，１６１．８４，１５８．９８（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１２２．８０（ｑ，Ｊ＝２７７．２Ｈｚ），１２２．０４（ｑ，Ｊ＝２７０．３Ｈｚ），１１９．１３（ｑ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ），６４．７１（ｑ，Ｊ＝３７．０Ｈｚ）。
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８０（３４，Ｍ＋），２６１（３４），２２５（３２），２１１（９１），１８２（１００），１５５（４７），１４７（３２），１２０（３１），８３（６９）。
元素分析
計算値  炭素（２９．９７％）、水素（１．０８％）、窒素（９．９８％）。
測定値  炭素（２９．９２％）、水素（１．０８％）、窒素（９．９６％）。
【００３６】
実施例２  ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７）の調製
撹拌子を備え、窒素置換した５０ｍＬのナス型フラスコに、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．６５ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を仕込み、−２０℃に冷却の後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ−ヘキサン溶液，２．９５ｍＬ，４．７１ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分撹拌した。次いで、同温度でｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）を添加の後、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．００ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。さらに同温度で３０分撹拌の後、室温に戻し、３時間反応を行った。
【００３７】
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加、減圧濃縮によりテトラヒロロフランを留去、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）抽出、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、次いで濃縮することにより、粗製物の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７）を淡黄色液体として得た（１．３４ｇ）。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた１９Ｆ−ＮＭＲ測定において、目的物の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７）が転化率９７％、収率８４％で生成していた。なお、副生物として異性体２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンが収率換算で２％、過付加体２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンが収率換算で１３％含有されていた。
【００３８】
実施例３  ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７）の調製
実施例２と同じ反応装置を用い、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．５５ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を仕込み、−０℃に冷却の後、水素化ナトリウム（６０％油性，０．２０ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分撹拌した。次いで−２０℃に冷却の後、ｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）を添加、次いで２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．００ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。さらに同温度で３０分撹拌の後、０℃に昇温し、１６時間反応を行った。
反応終了後、実施例２と同じ後処理操作を行い、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７）の粗製物（１．３７ｇ）を得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた１９Ｆ−ＮＭＲ測定において、目的物の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７）が転化率９９％、収率８７％で生成していた。なお、副生物として異性体２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンが収率換算で１％、過付加体２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンが収率換算で８％含有されていた。
【００３９】
実施例４  ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７）の調製
実施例２と同じ反応装置を用い、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．５５ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を仕込み、−４０℃に冷却の後、カリウム  ヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ−テトラヒドロフラン溶液，４．７０ｍＬ，４．７０ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分撹拌した。次いで、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．００ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。さらに同温度で３０分撹拌の後、−２０℃とし、同温度で３６時間反応を行った。
反応終了後、実施例２と同じ後処理操作を行い、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７）の粗製物（１．３３ｇ）を得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた１９Ｆ−ＮＭＲ測定において、目的物の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７）が転化率９９％、収率８６％で生成していた。なお、副生物として異性体２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンが収率換算で２％、過付加体２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンが収率換算で５％含有されていた。
【００４０】
実施例５  ２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３）の調製
【化３】
2019147829.tif 000009
窒素気流下、撹拌子を備えた２００ｍＬのナス型フラスコに、２，２，２−トリフルオロエタノール（５．９９ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）を仕込み、−２０℃に冷却の後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ−ヘキサン溶液，３４．５ｍＬ，５５．２ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分撹拌した。次いでこれに、ＣＦＰ（５．００ｇ，２３．０っもｌ）を添加し、同温度で３０分撹拌の後、昇温し、４０℃で２４時間反応を行った。
反応終了後、反応液に飽和の塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加、減圧下濃縮、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３回）抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮することにより粗製物を得た。
【００４１】
得られた粗製物は、シリカゲル床（１０ｇ、溶離液ジクロロメタン）で精製、濃縮することにより目的物の２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３）（７．２２ｇ，２１．０ｍｍｏｌ，収率９１％）を無色透明液体として得た。
分析結果は次の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６ＭＨｚ）δ−６３．８０，−７４．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），−７４．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６７．０７，１６５．００，１５８．３８（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１２２．９９（ｑ，Ｊ＝２７５．８Ｈｚ），１２２．７４（ｑ，Ｊ＝２７５．６Ｈｚ），１２２．２８（ｑ，Ｊ＝２６９．４Ｈｚ），１０８．０５（ｑ，Ｊ＝３４．７Ｈｚ），６４．３９（ｑ，Ｊ＝３６．７Ｈｚ），６３．３９（ｑ，Ｊ＝３７．２Ｈｚ）。
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋，４５），３２５（５８），２７５（１００），２４６（９３），１６３（９０），８３（９５）。
元素分析  計算値：炭素（３１．４１％）、水素（１．４６％）、フッ素（４９．６９％）、窒素（８．１４％）。測定値：（３１．３２％）、水素（１．４６％）、フッ素（４９．６４％）、窒素（８．１６％）。
【００４２】
実施例６  ２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３）の調製
実施例５と同じ反応装置を用い、２，２，２−トリフルオロエタノール（８．２９ｇ，８２．９ｍｍｏｌ）を仕込むと共に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ−ヘキサン溶液，３４．５ｍＬ，５５．２ｍｍｏｌ）に替えて、水素化ナトリウム（和光純薬製、６０％油性（ミネラルオイル４０％含有）、３．３２ｇ，８２．９ｍｍｏｌ）を用い、室温下、１２時間反応を行った後、実施例１と同じ後処理操作を行い、目的物２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３）（７．６２ｇ，２２．２ｍｍｏｌ，収率９６％）を無色透明液体として得た。
【００４３】
実施例７  ２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３）の調製
実施例５と同じ反応装置を用い、２，２，２−トリフルオロエタノール（６．１３ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）を仕込むと共に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ−ヘキサン溶液，３４．５ｍＬ，５５．２ｍｍｏｌ）に替えて、カリウム  ヘキサメチルジシラジド（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、６４．５ｍＬ，６４．５ｍｍｏｌ）を用い、０℃下、１８時間反応を行った後、実施例１と同じ後処理操作を行い、目的物２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３）（６．９０ｇ，２０．１ｍｍｏｌ，収率８７％）を無色透明液体として得た。
【００４４】
実施例８  ２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４）の調製
【化４】
2019147829.tif 000010
撹拌子を備え、窒素置換した５０ｍＬのナス型フラスコに、ベンジルアルコール（０．５０ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を仕込み、−２０℃に冷却の後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ−ヘキサン溶液，２．８８ｍＬ，４．６１ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分撹拌した。
次いで、ヘキサン（８ｍＬ）を添加した後、−８０℃に冷却し、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．００ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。さらに同温度で３０分撹拌の後、室温に戻し、２時間反応を行った。
【００４５】
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加、減圧濃縮によりテトラヒロロフランを留去、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）抽出、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、次いで濃縮することにより、粗製物の２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４）を淡黄色固体として得た（１．４１ｇ）。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた１９Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率１００％、収率９０％、副生物の２−クロロ−４−ベンジロキシ−５−（トリフルロメチル）ピリミジンが収率換算で１０％含有されていた。
さらに得られた粗製物を、エチルベンゼンを用いた再結晶を行うことにより、精製２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４）を白色固体として得た（１．００ｇ，収率７５％、純度９９％）。
【００４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６ＭＨｚ）δ−６３．６２。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６５．９４，１６１．０８，１５８．７０（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１３５．０５，１２８．７５，１２８．５７，１２２．３１（ｑ，Ｊ＝２７０．０Ｈｚ），１１７．５０（ｑ，Ｊ＝３３．８Ｈｚ），７０．９５。
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８（Ｍ＋，３１），２５３（３５），１８２（２７），１０７（６６），９１（１００）。
元素分析
計算値  炭素（４９．９３％）、水素（２．７９％）、窒素（９．７０％）。
測定値  炭素（１９．８０％）、水素（２．８０％）、窒素（９．６８％）。
比較例１  ２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４）の調製
実施例８のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を１２ｍＬに替え、ヘキサン（８ｍＬ）を用いなかった以外、実施例１と同じ操作を行い、粗製物の２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４）を淡黄色油状物として得た（１．４７ｇ）。ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた１９Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率  ９９％、収率７２％、副生物の２−クロロ−４−ベンジロキシ−５−（トリフルロメチル）ピリミジンが収率換算で２７％含有されていた。
【００４７】
比較例２  ２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４）の調製
実施例８のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を２ｍＬに替え、ヘキサン（８ｍＬ）を２０ｍＬに替えた以外、実施例１と同じ操作を行い、粗製物の２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４）を淡黄色油状物として得た（１．１６ｇ）。ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた１９Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率４５％、収率４０％、副生物の２−クロロ−４−ベンジロキシ−５−（トリフルロメチル）ピリミジンが収率換算で５％含有されていた。
【００４８】
実施例９  ２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４）の調製
撹拌子を備え、窒素置換した５０ｍＬのナス型フラスコに、ベンジルアルコール（０．７０ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を仕込み、−２０℃に冷却の後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ−ヘキサン溶液，３．０２ｍＬ，４．８１ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分撹拌した。
次いで、ヘキサン（１０ｍＬ）を添加した後、−８０℃に冷却し、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．００ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。さらに同温度で３０分撹拌の後、０℃で、１６時間反応を行った。
【００４９】
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加、減圧濃縮によりテトラヒロロフランを留去、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）抽出、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、次いで濃縮することにより、粗製物の２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４）を淡黄色固体として得た（１．４３ｇ）。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた１９Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率１００％、収率９３％、副生物の２−クロロ−４−ベンジロキシ−５−（トリフルロメチル）ピリミジンが収率換算で７％含有されていた。
【００５０】
実施例１０  ２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４）の調製
撹拌子を備え、窒素置換した５０ｍＬのナス型フラスコに、水素化ナトリウム（６０％油性，０．２０ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（８ｍＬ）を室温下仕込み、３０分撹拌の後、これにベンジルアルコール（０．６０ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分撹拌した。次いで、ヘキサン（２０ｍＬ）を添加、−２０℃に冷却の後、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．００ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２４時間反応を行った。
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加、減圧濃縮によりテトラヒロロフランを留去、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）抽出、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、次いで濃縮することにより、粗製物の２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４）を淡黄色固体として得た（１．６２ｇ）。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた１９Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率１００％、収率９１％、副生物の２−クロロ−４−ベンジロキシ−５−（トリフルロメチル）ピリミジンが収率換算で９％含有されていた。
【００５１】
実施例１１  ２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４）の調製
撹拌子を備え、窒素置換した５０ｍＬのナス型フラスコに、ベンジルアルコール（０．５５ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を仕込み、−４０℃に冷却の後、カリウム  ヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ−テトラヒドロフラン溶液，４．７０ｍＬ，４．７０ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分撹拌した。
次いで、ヘキサン（１５ｍＬ）を添加した後、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．００ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。さらに同温度で３０分撹拌の後、−２０℃とし、同温度で３６時間反応を行った。
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加、減圧濃縮によりテトラヒロロフランを留去、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）抽出、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、次いで濃縮することにより、粗製物の２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４）を淡黄色固体として得た（１．４５ｇ）。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた１９Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率９８％、収率９５％、副生物の２−クロロ−４−ベンジロキシ−５−（トリフルロメチル）ピリミジンが収率換算で３％含有されていた。
【００５２】
実施例１２  ２−クロロ−４−フェニルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８）の調製
【化８】
2019147829.tif 000011
撹拌子を備え、窒素置換した５０ｍＬのナス型フラスコに、ベンゼンチオール（０．５１ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を仕込み、−２０℃に冷却の後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ−ヘキサン溶液，２．８８ｍＬ，４．６１ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分撹拌した。
次いで２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．００ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。さらに同温度で３０分撹拌の後、室温に戻し、１６時間反応を行った。
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加、減圧濃縮によりテトラヒロロフランを留去、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）抽出、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、次いで濃縮することにより、粗製物の２−クロロ−４−フェニルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８）を白色固体として得た（１．３８ｇ）。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた１９Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率９９％、収率９２％、副生物の２−フェニルチオ−４−クロロ−５−（トリフルロメチル）ピリミジンが収率換算で６％含有されていた。
【００５３】
さらに得られた粗製物を、エチルベンゼンを用いた再結晶を行うことにより、精製２−クロロ−４−フェニルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８）を白色固体として得た（１．１３ｇ，収率８５％、純度９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，５Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６ＭＨｚ）δ−６４．３２。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１７２．７５，１６３．２９，１５５．５２（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１３６．０３，１３０．７２，１２９．７７，１２２．８４（ｑ，Ｊ＝２７１．６Ｈｚ），１１９．５９（ｑ，Ｊ＝３３．８Ｈｚ）。
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（５０，Ｍ＋），２８９（１００），２５５（１３），２３５（７），２２１（３），１８５（８），１０９（２２）。
元素分析
計算値  炭素（４５．４５％）、水素（２．０８％）、窒素（９．６４％）。
測定値  炭素（４５．３３％）、水素（２．０８％）、窒素（９．６２％）。
【００５４】
実施例１３  ２−クロロ−４−フェニルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８）の調製
実施例１２と同じ反応装置を用い、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を（１０ｍＬ）に替えた以外、実施例１２と同じ操作を行い、粗製物（１．２７ｇ）を白色固体として得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた１９Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率１００％、収率８９％、副生物の２−フェニルチオ−４−クロロ−５−（トリフルロメチル）ピリミジンが収率換算で５％含有されていた。
【００５５】
実施例１４  ２−クロロ−４−フェニルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８）の調製
実施例１２と同じ反応装置を用い、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ−ヘキサン溶液，２．８８ｍＬ，４．６１ｍｍｏｌ）に替えて、水素化ナトリウム（６０％油性，０．２０ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）を用い、０℃で２４時間反応を行った以外は実施例１２と同じ操作を行い、粗製物（１．２１ｇ）を白色固体として得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた１９Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率９４％、収率８４％、副生物の２−フェニルチオ−４−クロロ−５−（トリフルロメチル）ピリミジンが収率換算で８％含有されていた。
【００５６】
実施例１５  ２−クロロ−４−フェニルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８）の調製
実施例１２と同じ反応装置を用い、ベンゼンチオール（０．５１ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）に替えてベンゼンチオール（０．６４ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ−ヘキサン溶液，２．８８ｍＬ，４．６１ｍｍｏｌ）に替えて、カリウム  ヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ−トルエン溶液，４．６３ｍＬ，４．６３ｍｍｏｌ）を用い、−１０℃で３６時間反応を行った以外は実施例１２と同じ反応操作を行い、粗製物（１．２６ｇ）を白色固体として得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた１９Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率９８％、収率９０％、副生物の２−フェニルチオ−４−クロロ−５−（トリフルロメチル）ピリミジンが収率換算で４％含有されていた。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明の新規な２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−ベンジルオキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン及び２−クロロ−４−フェニルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンは５−（トリフルオロメチル）ピリミジン骨格導入剤として、各種医薬品や電子材料の合成中間体として利用可能である。