(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた生物活性を有する最終生成物の工業的製造において、高い光学純度が望める、より安価で取り扱い容易な製造方法の提供。【解決手段】（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の製造工程における重要中間体である、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルを、２−ナフチルアセトニトリルと（Ｓ）−エピクロロヒドリンをカップリングすることによって製造する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−ナフチルアセトニトリルと（Ｓ）−エピクロロヒドリンをカップリングして（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルを製造する方法において、塩基としてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび／またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いることを特徴とする方法。
【請求項２】
塩基がナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである請求項１の方法。
【請求項３】
塩基の量が２−ナフチルアセトニトリル１モルに対して１〜３モルである請求項１または２の方法。
【請求項４】
（Ｓ）−エピクロロヒドリンが２−ナフチルアセトニトリル１モルに対して０．５〜２モルである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
反応が不活性溶媒中、−４０〜２０℃で行われる請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
不活性溶媒がテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、またはそれらの混合溶媒からなる群から選ばれる、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の方法で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルを、還元反応でニトリル基をアミノ基とし、次いで水酸基をクロル化してアミノ基との間で環化することで、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の製造工程における重要中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（以下、「最終生成物」とも称す）は、（＋）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンとしても知られており、ノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み、ドーパミン（ＤＡ）再取り込み、セロトニン（５−ＨＴ）再取り込みに対し有効性を有する、不均衡な三重再取り込み阻害剤（ＴＲＩ）として有用な化合物である（特許文献１、特許文献２）。
【０００３】
本願の最終生成物の製造方法は、種々誘導体の製造方法として特許文献１に開示されており、更に本願最終生成物などに絞り込んで、最適化した製造スキームが特許文献３（Reaction Scheme 12、下記参照）に開示されている。この製造スキームにおいてキーになる工程は、下記の化合物１と化合物２を塩基性条件下反応させて化合物３へと合成する工程であり、最終生成物の光学純度を決定する点でも重要な工程である。
【化１】
2019147794.tif 000002
【０００４】
しかしながら、化合物１と化合物２から化合物３への工程においては、立体選択的な反応条件などを考慮し、実質的には用いられる塩基は汎用品とは言えないナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（以下、「ＮａＨＭＤＳ」と略す）となっており（特許文献３、Example VI参照）、製造コストなどの点で将来的な工業化における課題であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ ２００７／０１６１５５
【特許文献２】ＷＯ ２０１６／２０５７６２
【特許文献３】ＷＯ ２００８／０１３８５６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
優れた生物活性を有する本願最終生成物の工業的製造において、高い光学純度が望める、より安価で取り扱い容易な製造方法を見出すことが課題であった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、種々研究を重ねた結果、本願最終生成物の製造方法の中間工程で、キーになる２−ナフチルアセトニトリルと（Ｓ）−エピクロロヒドリンをカップリングして（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルを生成する工程（以下、「本発明の工程」とも称する）において、入手容易で安価な塩基であるナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどを用いても、従来の製造方法と同様に、最終生成物が十分に高い光学純度を維持できることを見出し、本発明の完成に至った。
【０００８】
本発明は下記の態様のものを含む。
［項１］２−ナフチルアセトニトリルと（Ｓ）−エピクロロヒドリンをカップリングして（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルを製造する方法において、塩基としてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび／またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いることを特徴とする方法。
【０００９】
［項２］塩基がナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである項１の方法。
【００１０】
［項３］塩基の量が２−ナフチルアセトニトリル１モルに対して１〜３モルである項１または２の方法。
【００１１】
［項４］（Ｓ）−エピクロロヒドリンが２−ナフチルアセトニトリル１モルに対して０．５〜２モルである項１〜３のいずれかに記載の方法。
【００１２】
［項５］反応が不活性溶媒中、−４０〜２０℃で行われる項１〜４のいずれかに記載の方法。
【００１３】
［項６］不活性溶媒がテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、またはそれらの混合溶媒から選ばれる、項１〜５のいずれかに記載の方法。
【００１４】
［項７］項１〜６のいずれかに記載の方法で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルを、還元反応でニトリル基をアミノ基とし、次いで水酸基をクロル化してアミノ基との間で環化することで、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを製造する方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、本願最終生成物の公知の一定の最適化がされた製造方法において、キー中間体の製造中間工程、すなわち２−ナフチルアセトニトリルと（Ｓ）−エピクロロヒドリンをカップリングして（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルを生成する工程で、これまで用いられてきた塩基ＮａＨＭＤＳに代わり、より安価で入手容易なナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどを用いても、ＮａＨＭＤＳを用いた場合と同等以上の高い光学純度を維持できることが確認された。このことから、本発明は工業化において有用性が高い。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の工程に用いられる「塩基」としては、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシドなどのアルコキシ金属塩またはそれらの混合物が挙げられ、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび／またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、より好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。
【００１７】
本発明の工程に用いられる塩基の量は、反応に必要な量で、副反応などの問題なく進行する量であれば制限されることはないが、例えば、２−ナフチルアセトニトリル１モルに対して１〜３モル、好ましくは１．５〜２．５モル、より好ましくは２．０〜２．２モルが挙げられる。
【００１８】
本発明の工程において、２つの反応基剤の量比は、特に制限されることはなく、基剤のコスト、反応性、反応処理のしやすさなどを考慮し決めればよいが、例えば、（Ｓ）−エピクロロヒドリンが２−ナフチルアセトニトリル１モルに対して０．５〜２．０モル、好ましくは１．０〜２．０モル、より好ましくは１．１〜１．３モルが挙げられる。
【００１９】
本発明の工程の反応温度は、通常−４０〜２０℃で行われ、好ましくは−２０〜０℃、より好ましくは−１５〜−５℃で行われる。
本発明の工程の反応時間は、通常０．５〜２４時間で、好ましくは１〜６時間、より好ましくは２〜４時間である。
【００２０】
本発明の工程に用いられる溶媒は、不活性溶媒であれば問題ないが、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどが挙げられ、それらの混合溶媒であってもよい。好ましくはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンが挙げられ、より好ましくはテトラヒドロフランである。
【００２１】
本発明の工程で合成された（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルは、下図のように、ニトリル基を通常用いられる還元剤、例えばこれらに限らないが、ボランジメチルスルフィド錯体、あるいは水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）と塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）の組み合わせを用いて、アミノ基へと還元し、もう一方の反応性基の水酸基を塩化チオニルなどでクロル化して、アミノ基との間で環化させることで、本願の最終生成物を得ることができる。
【化２】
2019147794.tif 000003
【実施例】
【００２２】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。また、実施例において用いたＨＰＬＣによる分析は、下記の方法により行った。
１．工程追跡及び純度試験
カラム：KinetexR Polar C18（150 mm x 3.0 mm, 2.6μm）（PhenomenexR）
カラム温度：40℃
波長：254 nm
移動相：
Ａ液：MeCN
Ｂ液：10 mM ギ酸アンモニウム水溶液
グラジエント：
2019147794.tif 000004
流量：0.8 mL/min
注入量：5μL
【００２３】
２．実施例２生成物の光学純度試験
カラム：Chirobiotic T（250 mm x 4.6 mm, 5μm）
カラム温度：30℃
波長：274 nm
移動相：メタノール／酢酸／トリエチルアミン（100：1：0.5）
流量：0.5 mL/min
注入量：2μL
【００２４】
３．実施例３および４の光学純度試験
カラム：Shiseido chiral CD-Ph（250 mm x 4.6 mm, 5μm）
カラム温度：30℃
波長：222 nm
移動相：50 mmol/L へプタンスルホン酸ナトリウム緩衝液（pH 3.0）／アセトニトリル混液（6：4）
流量：1.0 mL/min
注入量：5μL
【００２５】
実施例１．（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルの合成
【化３】
2019147794.tif 000005
窒素雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（10.86 kg、113.4 mol）を無水テトラヒドロフラン（36 L）に加え、−２５〜−１５℃に冷却した溶液に、別途、窒素雰囲気下２−ナフチルアセトニトリル（9.00 kg、54.0 mol）と（Ｓ）−エピクロロヒドリン（5.98 kg、64.8 mol）を無水テトラヒドロフラン（54 L）に加えて調製し−１０〜−５℃に冷却した溶液を、撹拌下−１０〜０℃に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応混合物を−１０〜０℃で４時間撹拌した。反応混合物はクエンチ及び精製することなく次工程で使用した。ＨＰＬＣ分析はジアステレオマーの混合物であることを示した（〜6:1のcis:trans）。
【００２６】
実施例２．（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノメチル−２−ナフチレン−２−イルシクロプロピルメタノール トシル酸塩の合成
【化４】
2019147794.tif 000006
窒素雰囲気下、実施例１の反応混合物溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（15.06 kg、189.0 mol）を発泡に注意しながら３０℃以下で滴下した。滴下終了後、６０℃に昇温し５５〜６５℃で４時間撹拌した。反応液を５℃以下まで冷却し、トルエン（36 L）を加えた。別途、２５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（17.22 kg、108.0 mol）を水（27 L）で希釈して調製した溶液を０〜５℃に冷却し、これを先のトルエンで希釈した反応溶液に３０℃以下に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、４０℃以上に昇温し、３０分以上攪拌して分液した。有機層を２０℃以下に冷却し、これに濃塩酸（8.18 kg、81.0 mol）を水（45 L）で希釈した溶液を加えた。４５〜５５℃へ昇温後３０分以上攪拌し、ｐＨ≦２であることを確認後、分液した。有機層に水（36 L）を加え分液し、有機層を廃棄した。得られた水層を合わせて２０℃以下に冷却し、２５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（17.22 kg、108.0 mol）を４０℃以下で加え攪拌後、ｐＨ≧１１であることを確認した。続けて、トルエン（63 L）を加え分液した。有機層を水（36 L）で洗浄し、有機層中の有機溶媒63 Lを減圧留去した。濃縮残渣に２−メチルテトラヒドロフラン（54 L）を加え溶解し、１０℃以下まで冷却した溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物（9.73kg、51.3mol）を加え結晶を析出させた。冷却後析出晶を濾取し、２−メチルテトラヒドロフラン（18 L）で洗浄し、４０℃にて送風乾燥し、標題化合物を白色〜微黄色固体として得た（15.17 kg、トータル収率70.6 %、化学純度98.2 %、光学純度98.6 %ee）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:1.05 (1H, dd, J = 5.6, 5.6 Hz), 1.23 (1H, dd, J = 5.2, 8.8 Hz), 1.52-1.61 (1H, m), 2.23 (3H, s), 3.20-3.40 (2H, m), 3.45 (1H, dd, J = 9.6, 12.0 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 5.6, 12.0 Hz), 7.11 (2H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz), 7.46-7.57 (5H, m), 7.66 (3H, br.s), 7.85-7.93 (4H, m)
【００２７】
実施例３．（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の合成
【化５】
2019147794.tif 000007
窒素雰囲気下、実施例２の生成物（15 kg、38.0 mol）を２−メチルテトラヒドロフラン（150 L）に加え懸濁させ、１５℃以下に冷却した溶液に、撹拌下塩化チオニル（5.36 kg、45.6 mol）を２５℃以下に保ちながらゆっくりと加えた。反応混合物は室温で３時間反応した。反応液を１０℃以下まで冷却し、水（60 L）を加えた。続いて、２５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（60.08 kg、380.0 mol）を、反応液を４０℃以下に保ちながらゆっくりと加え、分液した。有機層を水（60 L）で２回洗浄し、有機層中の有機溶媒96 Lを常圧留去した。濃縮残渣に２−メチルテトラヒドロフラン（75 L）を加え溶解し、10℃以下まで冷却した溶液に、濃塩酸（4.56 kg、45.6mol）を加えて結晶を析出させた。冷却後析出晶を濾取し、２−メチルテトラヒドロフラン（30 L）で洗浄し、４０℃にて送風乾燥し、標題化合物を白色〜微黄色固体として得た（6.70 kg、収率72.6%、化学純度99.3%、光学純度99.5%ee）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.22-1.23 (1H, m), 1.45-1.48 (1H, m), 2.23-2.24 (1H, m), 3.41-3.43 (1H, m) , 3.51-3.52 (1H, m) , 3.58-3.61 (1H, m) , 3.76-3.79 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 7.49 (1H, ddd, J = 1.4, 6.9, 6.9 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 1.4, 6.9, 6.9 Hz) , 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.88 (2H, dd, J = 1.4, 6.9 Hz) , 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 9.71 (2H, br.s)
【００２８】
実施例４．（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の精製
窒素雰囲気下，実施例３の粗製体（6.5 kg、38.0 mol）をエタノール（57.85 L）と水（0.65 L）の混合液に加え、３０分以上還流し溶解を確認した。還流が収まるまで冷却し、活性炭（0.65 kg）を加え、３０分以上還流した。熱時濾過後、エタノール（6.44 L）と水（0.07 L）の混合液で洗浄し、濾液を再度１０分以上還流し溶解を確認した。冷却後析出晶を濾取し、冷却したエタノール（6.5 L）にて洗浄し、４０℃にて送風乾燥し、標題化合物を白色〜微黄色固体として得た（5.07 kg、収率78.0 %、化学純度99.8 %、光学純度99.9%ee）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.22-1.23 (1H, m), 1.45-1.48 (1H, m), 2.23-2.24 (1H, m), 3.41-3.43 (1H, m) , 3.51-3.52 (1H, m) , 3.58-3.61 (1H, m) , 3.76-3.79 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 7.49 (1H, ddd, J = 1.4, 6.9, 6.9 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 1.4, 6.9, 6.9 Hz) , 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.88 (2H, dd, J = 1.4, 6.9 Hz) , 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 9.71 (2H, br.s)
【００２９】
実施例５．（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルの合成
【化６】
2019147794.tif 000008
窒素雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（6.03 g、62.8 mmol）をジメトキシエタン（DME）（20 mL）に加え、−２５〜−１５℃に冷却した溶液に、別途、窒素雰囲気下２−ナフチルアセトニトリル（5 g、30 mmol）と（Ｓ）−エピクロロヒドリン（3.32 g、35.88 mmol）をジメトキシエタン（DME）（30 mL）に加えて調製し−２０〜−５℃に冷却した溶液を、撹拌下−２０〜０℃に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応混合物を−１０〜０℃で２時間撹拌した。反応混合物はクエンチ及び精製することなく次工程で使用した。ＨＰＬＣ分析はジアステレオマーの混合物であることを示した（〜6:1のcis:trans）。
【００３０】
実施例６．（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノメチル−２−ナフチレン−２−イルシクロプロピルメタノール トシル酸塩の合成
【化７】
2019147794.tif 000009
窒素雰囲気下、実施例５の反応混合物溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（8.83 g、104.8 mmol）を発泡に注意しながら３０℃以下で滴下した。滴下終了後、６０℃に昇温し５５〜６５℃で２時間撹拌した。反応液を５℃以下まで冷却し、トルエン（20 mL）を加えた。別途、２５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（9.58 g、59.8 mmol）を水（15 mL）で希釈して調製した溶液を０〜５℃に冷却し、これを先のトルエンで希釈した反応溶液に３０℃以下に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、４０℃以上に昇温し、３０分以上攪拌して分液した。有機層を２０℃以下に冷却し、これに濃塩酸（4.54 g、44.8 mmol）を水（25 mL）で希釈した溶液を加えた。４５〜５５℃へ昇温後３０分以上攪拌し、ｐＨ≦２であることを確認後、分液した。有機層に水（20 mL）を加え分液し、有機層を廃棄した。得られた水層を合わせて２０℃以下に冷却し、２５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（9.58 g、59.8 mmol）を４０℃以下で加え攪拌後、ｐＨ≧１１であることを確認した。続けて、トルエン（35 mL）を加え分液した。有機層を水（20 mL）で洗浄し、有機層中の有機溶媒35 mLを減圧留去した。濃縮残渣に２−メチルテトラヒドロフラン（120 mL）を加え溶解し、１０℃以下まで冷却した溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（5.40 g、28.5 mmol）を加え結晶を析出させた。冷却後析出晶を濾取し、２−メチルテトラヒドロフラン（10 mL）で洗浄し、４０℃にて送風乾燥し、標題化合物を白色〜微黄色固体として得た（8.60 g、トータル収率71.97%、化学純度%、光学純度92.60 %ee）。
【００３１】
実施例７．（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルの合成
【化８】
2019147794.tif 000010
窒素雰囲気下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（28.16 g、251 mmol）を無水テトラヒドロフラン（80 mL）に加え、−２５〜−１５℃に冷却した溶液に、別途、窒素雰囲気下２−ナフチルアセトニトリル（20 g、120 mmol）と（Ｓ）−エピクロロヒドリン（13.28 g、144 mmol）を無水テトラヒドロフラン（120 mL）に加えて調製し−２０〜−５℃に冷却した溶液を、撹拌下−２０〜０℃に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応混合物を−１０〜０℃で３時間撹拌した。反応混合物はクエンチ及び精製することなく次工程で使用した。ＨＰＬＣ分析はジアステレオマーの混合物であることを示した（〜6:1のcis:trans）。
【００３２】
実施例８．（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノメチル−２−ナフチレン−２−イルシクロプロピルメタノール トシル酸塩の合成
【化９】
2019147794.tif 000011
窒素雰囲気下、実施例７の反応混合物溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（35.3 g、419 mmol）を発泡に注意しながら３０℃以下で滴下した。滴下終了後、６０℃に昇温し５５〜６５℃で２時間撹拌した。反応液を５℃以下まで冷却し、トルエン（80 mL）を加えた。別途、２５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（38.3 g、239 mmol）を水（60 mL）で希釈して調製した溶液を０〜５℃に冷却し、これを先のトルエンで希釈した反応溶液に３０℃以下に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、４０℃以上に昇温し、３０分以上攪拌して分液した。有機層を２０℃以下に冷却し、これに濃塩酸（18.17 g、179 mmol）を水（100 mL）で希釈した溶液を加えた。４５〜５５℃へ昇温後３０分以上攪拌し、ｐＨ≦２であることを確認後、分液した。有機層に水（80 mL）を加え分液し、有機層を廃棄した。得られた水層を合わせて２０℃以下に冷却し、２５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（38.3 g、239 mmol）を４０℃以下で加え攪拌後、ｐＨ≧１１であることを確認した。続けて、トルエン（140 mL）を加え分液した。有機層を水（80 mL）で洗浄し、有機層中の有機溶媒140 mLを減圧留去した。濃縮残渣に２−メチルテトラヒドロフラン（120 mL）を加え溶解し、１０℃以下まで冷却した溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（21.61 g、114 mmol）を加え結晶を析出させた。冷却後析出晶を濾取し、２−メチルテトラヒドロフラン（40 mL）で洗浄し、４０℃にて送風乾燥し、標題化合物を白色〜微黄色固体として得た（26.58 g、トータル収率55.6 %、化学純度92.8 %、光学純度82.6 %ee）。
【００３３】
実施例９．（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルの合成
【化１０】
2019147794.tif 000012
窒素雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（27.64 g、251 mmol）を無水テトラヒドロフラン（80 mL）に加え、−２５〜−１５℃に冷却した溶液に、別途、窒素雰囲気下２−ナフチルアセトニトリル（20 g、120 mmol）と（Ｓ）−エピクロロヒドリン（13.28 g、144 mmol）を無水テトラヒドロフラン（120 mL）に加えて調製し−２０〜−５℃に冷却した溶液を、撹拌下−２０〜０℃に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応混合物を−１０〜０℃で４時間撹拌した。反応混合物はクエンチ及び精製することなく次工程で使用した。ＨＰＬＣ分析はジアステレオマーの混合物であることを示した（〜6:1のcis:trans）。
【００３４】
実施例１０．（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノメチル−２−ナフチレン−２−イルシクロプロピルメタノール トシル酸塩の合成
【化１１】
2019147794.tif 000013
窒素雰囲気下、実施例９の反応混合物溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（35.3 g、419 mmol）を発泡に注意しながら３０℃以下で滴下した。滴下終了後、６０℃に昇温し５５〜６５℃で４時間撹拌した。反応液を５℃以下まで冷却し、トルエン（80 mL）を加えた。別途、２５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（38.3 g、239 mmol）を水（60 mL）で希釈して調製した溶液を０〜５℃に冷却し、これを先のトルエンで希釈した反応溶液に３０℃以下に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、４０℃以上に昇温し、３０分以上攪拌して分液した。有機層を２０℃以下に冷却し、これに濃塩酸（18.17 g、179 mmol）を水（100 mL）で希釈した溶液を加えた。４５〜５５℃へ昇温後３０分以上攪拌し、ｐＨ≦２であることを確認後、分液した。有機層に水（80 mL）を加え分液し、有機層を廃棄した。得られた水層を合わせて２０℃以下に冷却し、２５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（38.3 g、239 mmol）を４０℃以下で加え攪拌後、ｐＨ≧１１であることを確認した。続けて、トルエン（140 mL）を加え分液した。有機層を水（80 mL）で洗浄し、有機層中の有機溶媒140 mLを減圧留去した。濃縮残渣に２−メチルテトラヒドロフラン（120 mL）を加え溶解し、１０℃以下まで冷却した溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物（21.61 g、114 mmol）を加え結晶を析出させた。冷却後析出晶を濾取し、２−メチルテトラヒドロフラン（40 mL）で洗浄し、４０℃にて送風乾燥し、標題化合物を白色〜微黄色固体として得た（33.77 g、トータル収率70.7 %、化学純度98.2 %、光学純度94.5 %ee）。
【００３５】
実施例１１．（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルの合成
【化１２】
2019147794.tif 000014
窒素雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（20.11 g、209.3 mmol）を無水テトラヒドロフラン（40 mL）に加え、−２５〜−１５℃に冷却した溶液に、別途、窒素雰囲気下２−ナフチルアセトニトリル（10 g、59.8 mmol）と（Ｓ）−エピクロロヒドリン（5.98 g、71.8 mmol）を無水テトラヒドロフラン（60 mL）に加えて調製し−１０〜−５℃に冷却した溶液を、撹拌下−１０〜０℃に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応混合物を−１０〜０℃で２時間撹拌した。反応混合物はクエンチ及び精製することなく次工程で使用した。ＨＰＬＣ分析はジアステレオマーの混合物であることを示した（〜6:1のcis:trans）。
【００３６】
実施例１２．（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノメチル−２−ナフチレン−２−イルシクロプロピルメタノール トシル酸塩の合成
【化１３】
2019147794.tif 000015
窒素雰囲気下、実施例１１の反応混合物溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（9.05 g、239.2 mmol）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）（19.56 g、143.5 mmol）を発泡に注意しながら加えた。滴下終了後、６０℃に昇温し５５〜６５℃で１２時間撹拌した。反応液を５℃以下まで冷却し、トルエン（40 mL）を加えた。別途、２５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（133.5 g、956.8 mmol）を水（60 mL）で希釈して調製した溶液を０〜５℃に冷却し、これを先のトルエンで希釈した反応溶液に３０℃以下に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、４０℃以上に昇温し、３０分以上攪拌して分液した。有機層に濃塩酸（12.1 g、119.6 mmol）を水（50 mL）で希釈した溶液を加えた。４５〜５５℃へ昇温後３０分以上攪拌し、ｐＨ≦２であることを確認後、分液した。有機層に水（40 mL）を加え分液し、有機層を廃棄した。得られた水層を合わせて２０℃以下に冷却し、２５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（20.9 g、299 mmol）を４０℃以下で加え攪拌後、ｐＨ≧１１であることを確認した。続けて、トルエン（70 mL）を加え分液した。有機層を水（40 mL）で洗浄し、有機層中の有機溶媒70 mLを減圧留去した。濃縮残渣に２−メチルテトラヒドロフラン（60 mL）を加え溶解し、１０℃以下まで冷却した溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物（10.8 g、56.8 mmol）を加え結晶を析出させた。冷却後析出晶を濾取し、２−メチルテトラヒドロフラン（20 mL）で洗浄し、４０℃にて送風乾燥し、標題化合物を白色〜微黄色固体として得た（33.54 g、トータル収率72.2 %、化学純度98.0 %、光学純度95.6 %ee）。