(57)【要約】【課題】ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の阻害剤を提供すること。【解決手段】本発明は、ＤＮＡ−ＰＫの阻害剤として有用である以下の式の化合物に関する。2019147833.tif 000365本発明はまた、前記化合物を含む製薬上許容される組成物と、癌などの様々な疾病、病状、又は疾患の治療においてこの組成物を使用する方法とを提供する。本発明によって提供される化合物及び組成物はまた、生物学的及び病理学的現象におけるＤＮＡ−ＰＫの研究、このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、並びに新たなキナーゼ阻害剤の比較評価のために有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の阻害剤など。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む製薬上許容される組成物、及び癌の治療において該組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
電離放射線（ＩＲ）は様々なＤＮＡ損傷を誘導し、そのうちの二本鎖切断（ＤＳＢ）は最も細胞毒性である。これらのＤＳＢは、迅速かつ完全に修復されない場合、アポトーシス及び／又は有糸分裂崩壊を介して細胞死をもたらし得る。ＩＲに加えて、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ブレオマイシン、及びドキソルビシンを含む特定の化学療法薬もまた、ＤＳＢを引き起こす。これらのＤＮＡ損傷は、損傷を受けたＤＮＡを修復し、細胞生存性及びゲノム安定性を維持するように機能するＤＮＡ損傷応答ネットワークを介して複雑な信号組をトリガする。哺乳動物細胞では、ＤＳＢのための優勢な修復経路は、非相同端部結合経路（ＮＨＥＪ）である。この経路は、細胞周期の段階に関わらずに機能して、切断されたＤＮＡ端部を再結紮するためにテンプレートを必要としない。ＮＨＥＪは、多くのタンパク質とシグナル伝達経路の調整を必要とする。中核ＮＨＥＪ機構は、Ｋｕ７０／８０ヘテロダイマー及びＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）の触媒サブユニットで構成され、これらは、共に活性ＤＮＡ−ＰＫ酵素複合体を含む。ＤＮＡ−ＰＫｃｓは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーの一員であり、それはまた、変異した毛細血管拡張性運動失調（ＡＴＭ）、毛細血管拡張性運動失調及びＲｅｄ３関連（ＡＴＲ）、ｍＴＯＲ、並びに４個のＰＩ３Ｋアイソフォームを含む。しかしながら、ＤＮＡ−ＰＫｃｓが、ＡＴＭ及びＡＴＲと同じプロテインキナーゼファミリーにある一方、これらの後者のキナーゼは、相同組み換え（ＨＲ）経路を介してＤＮＡ損傷を修復するために機能し、細胞周期のＳ及びＧ２段階に制限される。ＡＴＭはまた、ＤＳＢの部位に動員されるが、一方、ＡＴＲは、一本鎖ＤＮＡ切断の部位に動員される。
【０００３】
ＮＨＥＪは、３つの重要な工程を経て進行すると考えられる：ＤＳＢの認識、末端において結紮不可能な端部又は他の形態の損傷を除去するためのＤＮＡの処理、最後にＤＮＡ端部の結紮。ＤＳＢの認識は、Ｋｕヘテロダイマーを不規則なＤＮＡ端部に結合することによって実施され、続いて、ＤＳＢの隣接する側面にＤＮＡ−ＰＫｃｓの２個の分子を動員するが、これは、追加の処理酵素が動員されるまで、切断された末端を保護するように作用する。最近のデータは、ＤＮＡ−ＰＫｃｓが、追加処理のためにＤＮＡ端部を調製するように処理酵素、アルテミス、及びそれ自体をリン酸化するという仮説を裏付ける。場合によっては、ＤＮＡポリメラーゼが、結紮工程の前に新たな端部を合成するために必要とされ得る。ＤＮＡ−ＰＫｃｓの自己リン酸化は、中央のＤＮＡ結合空洞を開き、ＤＮＡからＤＮＡ−ＰＫｃｓを解放し、ＤＮＡ末端の最終的な再結紮を容易にする立体配座変化を誘発すると考えられている。
【０００４】
ＮＡ−ＰＫ−／−マウスが、ＩＲの効果に対して過敏であること、及びＤＮＡ−ＰＫｃｓのいくつかの非選択的小分子阻害剤が、広範な１組の遺伝的背景にわたって多様な腫瘍細胞型を放射線増感し得ることが以前から知られている。ＤＮＡ−ＰＫの阻害が、ある程度正常細胞を放射線増感するであろうことが予想される一方で、これは、おそらく、腫瘍細胞が、高い基礎レベルの内因性の複製ストレス及びＤＮＡ損傷（癌遺伝子誘導性の複製ストレス）を有し、かつＤＮＡ修復機構が、腫瘍細胞中であまり効率的でないという事実とによって、腫瘍細胞よりも低い程度で観察される。最も重要なことには、正常組織のより大きなスペアリングを有する改善された治療ウインドウは、画像ガイドＲＴ（ＩＧＲＴ
）及び強度変調ＲＴ（ＩＭＲＴ）を含む、収束されたＩＲの精密送達における最近の進歩とＤＮＡ−ＰＫ阻害剤との組み合わせから付与されるであろう。
【０００５】
ＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害は、循環及び非循環細胞の両方における効果を誘導する。これは、固形腫瘍内の細胞の大部分が、任意の所与の瞬間において積極的に複製しておらず、細胞周期を標的とする多くの薬剤の有効性を制限するため、非常に重要である。同様に興味深いことは、ＮＨＥＪ経路の阻害と放射線抵抗性癌幹細胞（ＣＳＣ）を伝統的に死滅させる能力との間の強い関連を示唆する最近の報告である。いくつかの腫瘍細胞では、潜在的ＣＳＣにおけるＤＳＢは、主にＮＨＥＪ経路を介してＤＮＡ修復を活性化することが示されており、ＣＳＣは、通常、細胞周期の静止段階にあると考えられる。これは、現在の戦略としての治療がＣＳＣを効果的に標的化することができないにもかかわらず、なぜ癌患者の半数が、局部的又は遠隔腫瘍の再発を経験することがあるのかを説明し得る。ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤は、ＩＲの効果に対するこれらの潜在的な転移性前駆細胞を感作し、ＤＳＢ誘導化学療法薬を選択する能力を有し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＤＮＡ修復過程でのＤＮＡ−ＰＫの関与を考慮すると、特定のＤＮＡ−ＰＫ阻害薬の適用は、癌化学療法及び放射線療法の両方の効力を増強するであろう薬剤として作用することであろう。したがって、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤として有用である化合物の開発が望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の化合物及びその製薬上許容される組成物は、ＤＮＡ−ＰＫの阻害剤として有効であることが分かっている。したがって、本発明は、以下の一般式を有する化合物：
【０００８】
【化１】
2019147833.tif 000002
又は、その製薬上許容される塩（式中、Ｒ１、Ｑ、環Ａ、及び環Ｂの各々は、本明細書で定義される通りである）を特徴とする。
【０００９】
本発明はまた、式Ｉの化合物、及び製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。これらの化合物及び医薬組成物は、癌の治療又はその重症度を軽減するのに有用である。
【００１０】
本発明によって提供される化合物及び組成物はまた、生物学的及び病理学的現象におけるＤＮＡ−ＰＫの研究、このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、並びに新たなキナーゼ阻害剤の比較評価のために有用である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式
【化１０１】
2019147833.tif 000003
を有する化合物であって、式中、
ＱがＮ又はＣＨであり、
Ｒ１が、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３であるか、又はＲ１及びそれが結合する炭素が、Ｃ＝ＣＨ２基を形成し、
環Ａが、
【化１０２】
2019147833.tif 000004
【化１０３】
2019147833.tif 000005
から選択される環系であり、
ＲＡ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−ＯＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−ＳＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｃ０〜４アルキル−ＣＮ、Ｃ０〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２〜４アルキル−ＯＲＡ１ａ、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ１〜４アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−（フェニル）、Ｃ０〜４アルキル−（３〜１０員ヘテロシクリル）、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ０〜４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）（４〜６員ヘテロシクリル）、又はＣ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）（５〜６員ヘテロアリール）であり、前記ＲＡ１ヘテロシクリルの各々が、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソ
ラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｙｌ）、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏｎｙｌ）、テトラヒドロチオフェンジオキシジル、１，１−ジオキソチエタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、又はイソインドリノニルから選択される環系であり、前記ＲＡ１ヘテロアリールの各々が、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、又はテトラゾリルから選択される環系であり、前記ＲＡ１アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、アルケニル−Ｃ０〜２アルキル基、アルキニル−Ｃ０〜２アルキル基、最大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、−ＣＮ基、又はオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、若しくはモルホリニルから選択されるＣ４〜６複素環式環系で任意に置換され、
各ＲＡ１ａが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、若しくはピペリジニルから選択されるＣ４〜６ヘテロシクリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピラジニルから選択されるＣ５〜６ヘテロアリール、又は２個のＲＡ１ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、前記ＲＡ１ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、最大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、
各ＲＡ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜２アルキル、又はＣ３〜４シクロアルキルであり、
ＲＡ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜２アルキル−（４〜６員）ヘテロシクリル、Ｃ２〜４アルキル−ＯＲＡ２ａ、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、Ｃ０〜２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員）ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルの各々が、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｙｌ）、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏｎｙｌ）、又は１，１−ジオキソチエタニルから選択され、水素を除く前記ＲＡ２基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、アルケニル−Ｃ０〜２アルキル基、アルキニル−Ｃ０〜２アルキル基、最大２個のＯＲＡ２ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、
各ＲＡ２ａが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピラジニルから選択されるＣ５〜６ヘテロアリールであるか、又は２個のＲＡ２ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、
各ＲＡ２ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ３〜４シクロアルキルであり、
ＲＡ３が、水素又はＣ１〜２アルキルであり、
各ＲＡ４が、独立して、重水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり、各ＲＡ４アルキルが、最大３個のＦ原子、２個の非ジェミナルのＯＨ基、若しくは１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換されるか、又は２個のＲＡ４が介在する飽和炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピル若しくはシクロブチル環を形成し、
ｎが０〜３であり、
環Ｂが、
【化１０４】
2019147833.tif 000006
【化１０５】
2019147833.tif 000007
から選択される環系であり、
ＲＢ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、（ＣＨ２）０〜１−（４〜６員）ヘテロシクリル環であって、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、若しくはピロリジノニルから選択される複素環式環、フェニル、ベンジル、又は（ＣＨ２）１〜２（５〜６員）ヘテロアリール環であって、ピリジニル、イミダゾリル、若しくはピラゾリルから選択されるヘテロアリール環であり、前記ＲＢ１アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ＲＢ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキルであり、
各ＲＢ３が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２オキセタニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２テトラヒドロフラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２テトラヒドロピラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨベンジル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１オキセタニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１テトラヒドロフラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１テトラヒドロピラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯフェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯベンジル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＳＣ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、又はフラニル、チオフェニル
、イミダゾリル、ピロール、ピラゾリル、及びオキサジアゾリルから選択される５員ヘテロアリール環系であり、水素又はハロゲンを除く各ＲＢ３基が、Ｃｌ、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、最大２個のＯＣ１〜２アルキル、１個のＮＨ２、１個のＮＨＣ１〜２アルキル、１個のＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、又は１個のＮ（Ｃ１〜２アルキル）２で任意に置換され、
各ＲＢ４が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＳＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮ、モルホリニル環、又はイミダゾリル環であり、各ＲＢ４アルキルが、最大３個のＦ原子、２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、  ＲＢ５が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり、前記ＲＢ５アルキルが、最大３個のＦ原子、２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ＲＢ６が、Ｆ若しくはＣ１〜２アルキルであるか、又は２個のＲＢ６及び介在する炭素原子がスピロシクロプロピル若しくはスピロシクロブチル環を形成する、化合物。
（項目２）
式
【化１０６】
2019147833.tif 000008
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式
【化１０７】
2019147833.tif 000009
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ＲＡ１が、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、又はＮ（ＲＡ１ａ）２であり、各ＲＡ１ａが、独立して、水素若しくはＣ１〜４アルキルであるか、又は２個のＲＡ１ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、前記ＲＡ１アルキル若しくはヘテロシクリル基の各々が、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個のＣ１〜２ア
ルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、最大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、各ＲＡ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜２アルキル、又はＣ３〜４シクロアルキルである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
式
【化１０８】
2019147833.tif 000010
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目６）
【化１０９】
2019147833.tif 000011
式
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目７）
式
【化１１０】
2019147833.tif 000012
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目８）
式
【化１１１】
2019147833.tif 000013
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目９）
式
【化１１２】
2019147833.tif 000014
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
式
【化１１３】
2019147833.tif 000015
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
式
【化１１４】
2019147833.tif 000016
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
式
【化１１５】
2019147833.tif 000017
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
式
【化１１６】
2019147833.tif 000018
【化１１７】
2019147833.tif 000019
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
式
【化１１８】
2019147833.tif 000020
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
式
【化１１９】
2019147833.tif 000021
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
式
【化１２０】
2019147833.tif 000022
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
式
【化１２１】
2019147833.tif 000023
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
式
【化１２２】
2019147833.tif 000024
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
式
【化１２３】
2019147833.tif 000025
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
式
【化１２４】
2019147833.tif 000026
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
式
【化１２５】
2019147833.tif 000027
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
式
【化１２６】
2019147833.tif 000028
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
式
【化１２７】
2019147833.tif 000029
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
式
【化１２８】
2019147833.tif 000030
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
式
【化１２９】
2019147833.tif 000031
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
式
【化１３０】
2019147833.tif 000032
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
式
【化１３１】
2019147833.tif 000033
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
式
【化１３２】
2019147833.tif 000034
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
式
【化１３３】
2019147833.tif 000035
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
式
【化１３４】
2019147833.tif 000036
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
式
【化１３５】
2019147833.tif 000037
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
式
【化１３６】
2019147833.tif 000038
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
式
【化１３７】
2019147833.tif 000039
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
【化１３８】
2019147833.tif 000040
であり、Ｒ１がＣＨ３であり、
但し、環Ｂが
【化１３９】
2019147833.tif 000041
であるとき、
【化１４０】
2019147833.tif 000042
であり、Ｒ１がＣＨ３である、項目１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
ＱがＣＨである、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
環Ａがヘテロシクリル又はヘテロアリール環を含む、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
環Ａが、
【化１４１】
2019147833.tif 000043
から選択される、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
環Ａが、
【化１４２】
2019147833.tif 000044
から選択される項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
ＲＡ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜２アルキル−（４〜６員）ヘテロシクリル、Ｃ２〜４アルキル−ＯＲＡ２ａ、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、Ｃ０〜２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、又はＣ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであり、前記ヘテロシクリルの各々が、オキセタン−２−イル、アゼチジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、又は１，１−ジオキソチエタン−２−イルから選択され、前記ＲＡ２基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、最大２個のＯＲＡ２ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、
各ＲＡ２ａが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか、又は２個のＲＡ２ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、
各ＲＡ２ｂが、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
ｎが０である、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
環Ａが、
【化１４３】
2019147833.tif 000045
から選択される、項目３６に記載の化合物。
（項目４１）
ＲＡ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜２アルキル−（４〜６員）ヘテロシクリル、Ｃ２〜４アルキル−ＯＲＡ２ａ、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、Ｃ０〜２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、又はＣ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであり、前記ヘテロシクリルの各々が、オキセタン−２−イル、アゼチジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、又は１，１−ジオキソチエタン−２−イルから選択され、前記ＲＡ２基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、最大２個のＯＲＡ２ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、
各ＲＡ２ａが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか、又は２個のＲＡ２ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、
各ＲＡ２ｂが、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
ｎが０である、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
環Ａが
【化１４４】
2019147833.tif 000046
である、項目３６に記載の化合物。
（項目４３）
ＲＡ１が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−ＯＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｎ（ＲＡ１ａ）Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２であり、前記ＲＡ１アルキル又はシクロアルキルの各々が、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、又は最大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基で任意に置換され、
各ＲＡ１ａが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基であるか、又は２個のＲＡ１ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、ＲＡ１ａの前記アルキル若しくはヘテロシクリル基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、最大２個のＯＲＡ１ｂ基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、
各ＲＡ１ｂが、独立して、水素又はＣ１〜２アルキルであり、
各ＲＡ４が、独立して、ハロゲン、２Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｒ１ａ）２、又はＯＣ１〜４アルキルであり、各ＲＡ４アルキルが、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ｎが０〜３である、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
環Ａが、
【化１４５】
2019147833.tif 000047
から選択され、
各ＲＡ４が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり、各ＲＡ４アルキルが、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、ｎが０〜２である、項目３６に記載の化合物。
（項目４５）
環Ｂが、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を含む、項目３５に記載の化合物。
（項目４６）
環Ｂが、
【化１４６】
2019147833.tif 000048
から選択される、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
環Ｂが
【化１４７】
2019147833.tif 000049
から選択され、式中、
ＲＢ３及びＲＢ４の各々が、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１〜４アルキルであり、前記ＲＢ３又はＲＢ４アルキルの各々が、最大３個のＦ原子、２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ＲＢ５が水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり、前記ＲＢ５アルキルが、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ＲＢ６が、Ｆ若しくはＣ１〜２アルキルであるか、又は２個のＲＢ６及び介在する炭素原子がスピロシクロプロピル若しくはスピロシクロブチル環を形成する、項目４６に記載
の化合物。
（項目４８）
環Ｂが
【化１４８】
2019147833.tif 000050
から選択され、
ＲＢ３がＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルが、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＢ４が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり、各ＲＢ４アルキルが、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換される、項目４６に記載の化合物。
（項目４９）
環Ａが
【化１４９】
2019147833.tif 000051
であり、
ＲＡ１が、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、又はＣ０〜４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルの各々が、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＡ４が、独立して、Ｆ、２Ｈ、ＯＣ１〜４アルキル、又はＮＨ２であり、
ｎが０〜２である、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
式、
【化１５０】
2019147833.tif 000052
を有する化合物であって、式中、
Ｘが、Ｎ、ＣＲＡ５であり、
ＲＡ１が、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、又はＣ０〜４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクリルの各々が、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＡ４が、独立して、Ｈ又は２Ｈであり、
ＲＡ５が、水素、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルの各々が、最大３個のＦ原子又は最大３個の２Ｈ原子で任意に置換され、
ＲＢ３がＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルが、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＢ４が、独立して、水素、重水素、Ｆ、又はＣ１〜４アルキルである、化合物。
（項目５１）
式
【化１５１】
2019147833.tif 000053
を有する化合物であって、式中、
Ｘが、Ｎ、ＣＲＡ５であり、
ＲＡ１が、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ０
〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、又はＣ０〜４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクリルの各々が、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＡ４が、独立して、Ｈ又は２Ｈであり、
ＲＡ５が水素、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルの各々が、最大３個のＦ原子又は最大３個の２Ｈ原子で任意に置換され、
ＲＢ３がＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルが、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＢ４が、独立して、水素、重水素、Ｆ、又はＣ１〜４アルキルである、化合物。
（項目５２）
表１の化合物の一覧から選択される、化合物。
（項目５３）
表２の化合物の一覧から選択される、化合物。
（項目５４）
項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物と、製薬上許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
（項目５５）
患者における癌を治療する方法であって、項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物を、前記患者に製薬上許容される量で投与することを含む、方法。
（項目５６）
細胞をＤＮＡ損傷を誘導する薬剤に感作する方法であって、前記細胞を項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物と接触させる工程を含む、方法。
（項目５７）
患者における前記癌の治療のための治療レジメンを強化する方法であって、前記患者に有効量の、項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義及び一般的用語
本明細書に記載されるとき、別途記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のため、化学元素は、ＣＡＳ版、及び「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ」第７５版、１９９４年の元素周期表に従って識別される。加えて、有機化学の一般的原理は「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９）及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ，Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１）に記載されており、これらの全内容が参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００１２】
本明細書で記載されるとき、本発明の化合物は、上に概して示されるように、又は本発明の特定の分類、小分類、及び種によって例示されるように、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。「任意に置換された」という表現は、「置換された又は置換されていない」という表現と同義的に使用されることが理解されよう。一般に、用語「置換された」は、先行する用語「任意に」の有無を問わず、特定の置換基のラジカルで、所与の構造中の１つ以上の水素ラジカルを置き換えることを指す。別途記載のない限り、任意に置換され
た基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有し得る。所与の構造における複数の位置が、特定されている基から選択された複数の置換基で置換可能な場合、その置換基は各位置で同じであっても異なっていてもよい。
【００１３】
本明細書に記載されるとき、用語「任意に置換された」がリストに先行している場合、この用語は、そのリスト中の後続の置換可能な基全てを指す。例えば、Ｘがハロゲン、任意に置換されたＣ１〜３アルキル又はフェニルである場合、Ｘは任意に置換されたアルキルであるか、又は任意に置換されたフェニルのいずれかである。同様に、用語「任意に置換された」がリストの後にある場合、この用語も、別途記載のない限り、先行するリストの置換基の全てを指す。例えば、Ｘがハロゲン、Ｃ１〜３アルキル又はフェニルである場合、Ｘは、ＪＸで任意に置換され、その後、Ｃ１〜３アルキル及びフェニルの両方は、ＪＸで任意に置換され得る。当業者に明らかであるように、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、又はＯＣＦ３などの基は、置換可能な基ではないので、それらは含まれないであろう。当業者に同様に明らかであるように、ＮＨ基を含むヘテロアリール又は複素環式環は、水素原子を置換基で置き換えることによって、任意に置換され得る。置換基ラジカル又は構造が、「任意に置換された」として識別も定義もされていない場合、その置換基ラジカル又は構造は置換されていない。
【００１４】
本発明によって構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定化合物、又は化学的に実現可能な化合物の形態をもたらすものである。用語「安定した」は、本明細書で使用されるとき、その製造、検出、及び、好ましくはその回復、精製、並びに本明細書で開示される１つ以上の目的のための使用を可能にするような条件に置かれたときに、実質的に変化しないような化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、少なくとも１週間、水分又は他の化学的反応性条件がない状態で４０℃以下の温度に保持された時に、実質的に変化しないものである。
【００１５】
用語「アルキル」又は「アルキル基」は、本明細書で使用されるとき、直鎖（即ち、非分枝）又は分枝状、置換された又は置換されない完全に飽和している炭化水素鎖を意味する。別途記載のない限り、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有し、更に他の実施形態では、アルキル基は、（「Ｃ１〜４アルキル」として表される）１〜４個の炭素原子を含有する。他の実施形態では、アルキル基は、共有結合又は「Ｃ１〜４アルキル」鎖のいずれかを表す「Ｃ０〜４アルキル」として特徴付けられる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。用語「アルキレン」は、本明細書で使用されるとき、飽和二価直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレン等が例示される。用語「アルキリデン」は、本明細書で使用されるとき、二価直鎖アルキル連結基を表す。用語「アルケニル」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含有する一価直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表す。用語「アルキニル」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の炭素−炭素三重結合を含有する一価直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表す。
【００１６】
用語「シクロアルキル」（又は「炭素環」）は、完全に飽和し、かつ分子の残余に単一の結合点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素、又は二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素で、この二環式環系において任意の個々の環が３〜７員を有するものを指す。好適なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含むが、これらに限定されない。
【００１７】
用語「複素環」「ヘテロシクリル」「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環式」は、本明細書で使用されるとき、単環式、二環式、又は三環式環系を指し、その中で、系内の少なくとも１つの環が、１つ以上のヘテロ原子を含有し、これは、同一又は異なり、かつ、
完全に飽和しているか、又は１つ以上の単位の不飽和を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りに対して単一の付着点を有する。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「複素環式」基は、３〜１４個の環員を有し、このうち１つ以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、又はリンから独立して選択されたヘテロ原子であり、系内の各環が３〜８環員を含有する。
【００１８】
複素環式環の例としては、以下の単環：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルフォリノ、３−モルフォリノ、４−モルフォリノ、２−チオモルフォリノ、３−チオモルフォリノ、４−チオモルフォリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、及び以下の二環：３〜１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾル−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、及び１，３−ジヒドロ−イミダゾル−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
用語「ヘテロ原子」は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、又はリンを意味する（任意の酸化形態の窒素、硫黄、又はリン、四級形態の任意の塩基性窒素、又は複素環式環の置換可能な窒素を含み、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中）、ＮＨ（ピロリジニル中）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中）が挙げられる）。
【００２０】
用語「不飽和」は、本明細書で使用されるとき、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００２１】
用語「アルコキシ」又は「チオアルキル」は、本明細書で使用されるとき、上で定義されるとおり、酸素（「アルコキシ」）又は硫黄（「チオアルキル」）原子を介して主要炭素鎖に結合したアルキル基を指す。
【００２２】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルコキシ」は、場合によっては、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、又はアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【００２３】
用語「アリール」は、単独で、又は「アラルキル」「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」におけるように、より大きな部分の一部として使用されるとき、合計６〜１４環員を有する単環式、二環式、又は三環式炭素環系を指し、前記環系が分子の残りに対して単一の付着点を有し、系内の少なくとも１つの環が芳香族であり、系内の各環が４〜７環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と同義的に使用され得る。アリール環の例としては、フェニル、ナフチル、及びアントラセンが挙げられる。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、単独で、又は、「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」におけるように、より大きな部分の一部として使用されるとき、合計５〜１４環員を有する単環式、二環式、又は三環式環系を指し、前記環系が分子の残りに対して単一の付着点を有し、系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、系内の少なくとも１つの環が、窒素、酸素、硫黄又はリンから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し、系内の各環が、４〜７環員を含有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロ
アリール環」又は用語「ヘテロ芳香族」と同義的に使用され得る。
【００２５】
ヘテロアリール環の例としては、以下の単環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、及び以下の二環：ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、又は４−イソキノリニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書に記載されるとき、置換基から多環系内の１つの環の中心まで引き出される結合（以下に示すような）は、多環系内の環のいずれかにおける任意の置換可能な位置での置換基の置換を表す。例えば、構造ａは、構造ｂに示される位置のいずれかにおける可能な置換を表す。
【００２７】
【化２】
2019147833.tif 000054
【００２８】
これはまた、任意の環系（点線で表されるであろう）に融合した多環系にも適用される。例えば、構造ｃにおいて、Ｘは、環Ａ及び環Ｂの両方のための任意の置換基である。
【００２９】
【化３】
2019147833.tif 000055
【００３０】
しかしながら、多環系内の２つの環が各々、各環の中心から引き出される異なる置換基を有する場合、別途記載のない限り、各置換基は、それが結合される環の置換を表すのみである。例えば、構造ｄにおいて、Ｙは、任意に、環Ａのみのための置換基であり、Ｘは、環Ｂのみのための任意の置換基である。
【００３１】
【化４】
2019147833.tif 000056
【００３２】
用語「保護基」は、本明細書で使用されるとき、合成手順中の望ましくない反応に対して、例えば、アルコール、アミン、カルボキシル、カルボニルなどの官能基を保護することを意図したそれらの基を表す。一般に使用される保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されており、これは、参照することによって本明細書に組み込まれる。窒素保護基の例としては、アシル、アロイル、又はカルバミ基（ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど）、キラル補助（保護又は非保護Ｄ、Ｌ又はＤなど）、Ｌ−アミノ酸（アラニン、ロイシン、フェニルアラニンなど）、スルホニル基（ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど）、カルバメート基（ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４−、５ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど）、アリールアルキル基（ＭＰベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど）、シリル基（ＭＰトリメチルシリルなど）が挙げられる。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【００３３】
別途描写又は記載のない限り、本明細書において詳説される構造は、構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体の、ジアステレオ異性体の、及び幾何学的（又は立体配座の））形態を含むことを意味する（例えば、各非対称の中心についてのＲ及びＳの構成、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体）。よって、本化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学（又は配座）混合物が、本発明の範囲内となる。通常、斜交平行
【００３４】
【化５】
2019147833.tif 000057
の結合を用いて定義される立体化学的中心によって描かれている化合物は、立体化学的に純粋であるが、絶対的な立体化学によるものは、まだ未定義である。このような化合物は、Ｒ又はＳ構成のいずれかを有し得る。絶対配置が決定されている場合、キラル中心（複数可）は、図中の（Ｒ）又は（Ｓ）として標識付けされる。
【００３５】
別途記載のない限り、本発明の化合物の全ての互変異性型が、本発明の範囲内となる。加えて、別途記載のない限り、本明細書で描写される構造は、１個以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物も含むことが意図される。例えば、水素が重水素又は三重水素で置き換えられていること、あるいは炭素が１３Ｃ又は１４Ｃ濃縮された炭素で置き換えられていること以外は、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内となる。このような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、又は改善された治療プロファイルを有するＤＮＡ−ＰＫ阻害剤として有用である。
【００３６】
本発明の化合物の合成
一態様では、本発明は、以下の式を有する化合物：
【００３７】
【化６】
2019147833.tif 000058
又はその製薬上許容される塩を特徴とし、式中、
ＱがＮ又はＣＨであり、
Ｒ１が、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３であるか、又はＲ１及びそれが結合する炭素が、Ｃ＝ＣＨ２基を形成し、
環Ａは、
【００３８】
【化７】
2019147833.tif 000059
【００３９】
【化８】
2019147833.tif 000060
から選択される環系であり、
ＲＡ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−ＯＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−ＳＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｃ０〜４アルキル−ＣＮ、Ｃ０〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２〜４アルキル−ＯＲＡ１ａ、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ１〜４アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−（フェニル）、Ｃ０〜４アルキル−（３〜１０員ヘテロシクリル）、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ０〜４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）（４〜６員ヘテロシクリル）、又はＣ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）（
５〜６員ヘテロアリール）であり、前記ＲＡ１ヘテロシクリルの各々が、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｙｌ）、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏｎｙｌ）、テトラヒドロチオフェンジオキシジル、１，１−ジオキソチエタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、又はイソインドリノニルから選択される環系であり、前記ＲＡ１ヘテロアリールの各々が、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、又はテトラゾリルから選択される環系であり、前記ＲＡ１アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、アルケニル−Ｃ０〜２アルキル基、アルキニル−Ｃ０〜２アルキル基、最大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、−ＣＮ基、又はオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、若しくはモルホリニルから選択されるＣ４〜６複素環式環系で任意に置換され、
各ＲＡ１ａが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、若しくはピペリジニルから選択されるＣ４〜６ヘテロシクリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピラジニルから選択されるＣ５〜６ヘテロアリール、又は２個のＲＡ１ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、前記ＲＡ１ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、最大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、
各ＲＡ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜２アルキル、又はＣ３〜４シクロアルキルであり、
ＲＡ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜２アルキル−（４〜６員）ヘテロシクリル、Ｃ２〜４アルキル−ＯＲＡ２ａ、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、Ｃ０〜２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員）ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルの各々が、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｙｌ）、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏｎｙｌ）、又は１，１−ジオキソチエタニルから選択され、水素を除く前記ＲＡ２基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、アルケニル−Ｃ０〜２アルキル基、アルキニル−Ｃ０〜２アルキル基、最大２個のＯＲＡ２ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、
各ＲＡ２ａが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピラジニルから選択されるＣ５〜６ヘテロアリールであるか、又は２個のＲＡ２ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、
ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、
各ＲＡ２ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ３〜４シクロアルキルであり、
ＲＡ３が、水素又はＣ１〜２アルキルであり、
各ＲＡ４が、独立して、重水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり、各ＲＡ４アルキルが、最大３個のＦ原子、２個の非ジェミナルのＯＨ基、若しくは１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換されるか、又は２個のＲＡ４が介在する飽和炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピル若しくはシクロブチル環を形成し、
ｎが０〜３であり、
環Ｂが、
【００４０】
【化９】
2019147833.tif 000061
から選択される環系であり、
ＲＢ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、（ＣＨ２）０〜１−（４〜６員）ヘテロシクリル環であって、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ジオキサニル、ジオキソラニル、若しくはピロリジノニルから選択される複素環式環、フェニル、ベンジル、又は（ＣＨ２）１〜２（５〜６員）ヘテロアリール環であって、ピリジニル、イミダゾリル、若しくはピラゾリルから選択されるヘテロアリール環であり、前記ＲＢ１アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ＲＢ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキルであり、
各ＲＢ３が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２オキセタニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２テトラヒドロフラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２テトラヒドロピラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨベンジル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１オキセタニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１テトラヒドロフラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１テトラヒドロピラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯフェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯベンジル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＳＣ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、又はフラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピロール、ピラゾリル、及びオキサジアゾリルから選択される５員ヘテロアリール環系であり、水素又はハロゲンを除く各ＲＢ３基が、Ｃｌ、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、最大２個のＯＣ１〜２アルキル、１個のＮＨ２、１個のＮＨＣ１〜２アルキル、１個のＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、又は１個のＮ（Ｃ１〜２アルキル）２で任意に置換され、
各ＲＢ４が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＳＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮ、モルホリニル環、又はイミダゾリル環であり、各ＲＢ４アルキルが、最大３個のＦ原子、２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ＲＢ５が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり、前記ＲＢ５アルキルが、最大３個のＦ原子、２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ＲＢ６が、Ｆ若しくはＣ１〜２アルキルであるか、又は２個のＲＢ６及び介在する炭素原子がスピロシクロプロピル若しくはスピロシクロブチル環からの介在する炭素原子である。
【００４１】
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
【００４２】
【化１０】
2019147833.tif 000062
【００４３】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【００４４】
【化１１】
2019147833.tif 000063
【００４５】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【００４６】
【化１２】
2019147833.tif 000064
【００４７】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【００４８】
【化１３】
2019147833.tif 000065
【００４９】
式Ｉ−Ａ−１〜Ｉ−Ａ−３、Ｉ−Ａ−６〜Ｉ−Ａ−７、若しくはＩ−Ａ−９〜Ｉ−Ａ−１０の任意の化合物についての更なる実施形態では、ＲＡ１が、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、又はＮ（ＲＡ１ａ）２であり、各ＲＡ１ａが、独立して、水素又はＣ１〜４アルキルであるか、又は２個のＲＡ１ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、前記ＲＡ１アルキル若しくはヘテロシクリル基の各々が、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、最大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、各ＲＡ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜２アルキル、又はＣ３〜４シクロアルキルである。
【００５０】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【００５１】
【化１４】
2019147833.tif 000066
【００５２】
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
【００５３】
【化１５】
2019147833.tif 000067
【００５４】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【００５５】
【化１６】
2019147833.tif 000068
【００５６】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【００５７】
【化１７】
2019147833.tif 000069
【００５８】
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
【００５９】
【化１８】
2019147833.tif 000070
【００６０】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【００６１】
【化１９】
2019147833.tif 000071
【００６２】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【００６３】
【化２０】
2019147833.tif 000072
【００６４】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【００６５】
【化２１】
2019147833.tif 000073
【００６６】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【００６７】
【化２２】
2019147833.tif 000074
【００６８】
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
【００６９】
【化２３】
2019147833.tif 000075
【００７０】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【００７１】
【化２４】
2019147833.tif 000076
【００７２】
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
【００７３】
【化２５】
2019147833.tif 000077
【００７４】
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
【００７５】
【化２６】
2019147833.tif 000078
【００７６】
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
【００７７】
【化２７】
2019147833.tif 000079
【００７８】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【００７９】
【化２８】
2019147833.tif 000080
【００８０】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【００８１】
【化２９】
2019147833.tif 000081
【００８２】
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
【００８３】
【化３０】
2019147833.tif 000082
【００８４】
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
【００８５】
【化３１】
2019147833.tif 000083
【００８６】
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
【００８７】
【化３２】
2019147833.tif 000084
【００８８】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【００８９】
【化３３】
2019147833.tif 000085
【００９０】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【００９１】
【化３４】
2019147833.tif 000086
【００９２】
一実施形態では、化合物は以下の式を有する：
【００９３】
【化３５】
2019147833.tif 000087
【００９４】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【００９５】
【化３６】
2019147833.tif 000088
【００９６】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【００９７】
【化３７】
2019147833.tif 000089
【００９８】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【００９９】
【化３８】
2019147833.tif 000090
【０１００】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【０１０１】
【化３９】
2019147833.tif 000091
【０１０２】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【０１０３】
【化４０】
2019147833.tif 000092
【０１０４】
一実施形態では、化合物は以下の式のうちの１つを有する：
【０１０５】
【化４１】
2019147833.tif 000093
【０１０６】
別の実施形態では、本発明の化合物の環Ｂが、
【０１０７】
【化４２】
2019147833.tif 000094
であり、Ｒ１が、ＣＨ３である分子の残部に連結されるが、
環Ｂが、
【０１０８】
【化４３】
2019147833.tif 000095
であるときを除き、
【０１０９】
【化４４】
2019147833.tif 000096
であり、Ｒ１がＣＨ３である。
【０１１０】
別の実施形態では、Ｑは、本発明の化合物に対して、ＣＨである。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明の化合物の環Ａは、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を含む。
【０１１２】
更なる実施形態では、環Ａは、
【０１１３】
【化４５】
2019147833.tif 000097
から選択される。
【０１１４】
更に別の実施形態では、環Ａが、
【０１１５】
【化４６】
2019147833.tif 000098
から選択され、ＲＡ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜２アルキル−（４〜６員）ヘテロシクリル、Ｃ２〜４アルキル−ＯＲＡ２ａ、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、Ｃ０〜２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、又はＣ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであり、前記ヘテロシクリルの各々が、オキセタン−２−イル、アゼチジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、又は１，１−ジオキソチエタン−２−イルから選択され、前記ＲＡ２基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、最大２個のＯＲＡ２ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、又は−ＣＮ基であるか、各ＲＡ２ａが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、又は２個のＲＡ２ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、各ＲＡ２ｂが、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、ｎが０である。
【０１１６】
なお更に別の実施形態では、環Ａは、
【０１１７】
【化４７】
2019147833.tif 000099
から選択され、
ＲＡ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜２アルキル−（４〜６員）ヘテロシクリル、Ｃ２〜４アルキル−ＯＲＡ２ａ、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、Ｃ０〜２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、又はＣ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであり、前記ヘテロシクリルの各々が、オキセタン−２−イル、アゼチジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、又は１，１−ジオキソチエタン−２−イルから選択され、前記ＲＡ２基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、最大２個のＯＲＡ２ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、又は−ＣＮ基であるか、各ＲＡ２ａが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、又は２個のＲＡ２ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、各ＲＡ２ｂが、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、ｎが０である。
【０１１８】
なお更に別の実施形態では、環Ａは、
【０１１９】
【化４８】
2019147833.tif 000100
から選択され、
ＲＡ１が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−ＯＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｎ（ＲＡ１ａ）Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２であり、前記ＲＡ１アルキル又はシクロアルキルの各々が、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、又は最大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基で任意に置換され、各ＲＡ１ａが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、又は２個のＲＡ１ａ及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルから選択される３〜６員複素環式環を形成し、ＲＡ１ａの前記アルキル又はヘテロシクリル基の各々が、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、最大２個のＯＲＡ１ｂ基、又は−ＣＮ基で任意に置換され、各ＲＡ１ｂが、独立して、水素又はＣ１〜２アルキルであり、各ＲＡ４が、独立して、ハロゲン、２Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｒ１ａ）２、又はＯＣ１〜４アルキルであり、各ＲＡ４アルキルが、最大３Ｆ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、ｎが０〜３である。
【０１２０】
なお更に別の実施形態では、環Ａが、
【０１２１】
【化４９】
2019147833.tif 000101
から選択され、
各ＲＡ４が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり、各ＲＡ４アルキルが、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、ｎが０〜２である。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明の化合物の環Ｂは、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を含む。
【０１２３】
一実施形態では、環Ｂが、
【０１２４】
【化５０】
2019147833.tif 000102
から選択され、
ＲＢ３がＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルが、最大３個のＦ原子、２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＢ４が、独立して、水素、２Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり、各ＲＢ４アルキルが、最大３Ｆ原子、２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は１個の
ＯＣ１〜２アルキルで任意に置換される。
【０１２５】
更なる実施形態では、環Ａが、
【０１２６】
【化５１】
2019147833.tif 000103
であり、
ＲＡ１が、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、又はＣ０〜４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系が、オ
キセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルの各々が、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＡ４が、独立して、Ｆ、２Ｈ、ＯＣ１〜４アルキル、又はＮＨ２であり、ｎが０〜２である。
【０１２７】
別の実施形態では、環Ｂが、
【０１２８】
【化５２】
2019147833.tif 000104
であり、
ＲＢ３及びＲＢ４の各々が、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１〜４アルキルであり、前記ＲＢ３又はＲＢ４アルキルの各々が、最大３個のＦ原子、２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は１個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ＲＢ５が水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり、前記ＲＢ５アルキルが、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
ＲＢ６が、Ｆ若しくはＣ１〜２アルキルであるか、又は２個のＲＢ６及びスピロシクロプロピル若しくはスピロシクロブチル環からの介在する炭素原子である。
【０１２９】
別の態様では、本発明は、式
【０１３０】
【化５３】
2019147833.tif 000105
を有する化合物、
又はその製薬上許容される塩を特徴とし、式中、
Ｘが、Ｎ、ＣＲＡ５であり、
ＲＡ１が、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、又はＣ０〜４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、又はモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクリルの各々が、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＡ４が、独立して、Ｈ又は２Ｈであり、
ＲＡ５が、水素、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルの各々が、最大３個のＦ原子又は最大３個の２Ｈ原子で任意に置換され、
ＲＢ３がＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルが、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＢ４が、独立して、水素、重水素、Ｆ、又はＣ１〜４アルキルである。
【０１３１】
別の態様では、本発明は、式
【０１３２】
【化５４】
2019147833.tif 000106
を有する化合物を特徴とし、式中、
Ｘが、Ｎ、ＣＲＡ５であり、
ＲＡ１が、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、又はＣ０〜４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、又はモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクリルの各々が、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＡ４が、独立して、Ｈ又は２Ｈであり、
ＲＡ５が、水素、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルの各々が、最大３個のＦ原子又は最大３個の２Ｈ原子で任意に置換され、
ＲＢ３がＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルが、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルのＯＨ基、又は最大２個のＯＣ１〜２アルキルで任意に置換され、
各ＲＢ４は、独立して、水素、重水素、Ｆ、又はＣ１〜４アルキルである。
【０１３３】
別の態様では、本発明は、表１又は表２に列挙される化合物の群からから選択される化合物を特徴とする。
【０１３４】
本発明の化合物の組成物、製剤化、及び投与
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される製法のうちのいずれかの化合物と、製薬上許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。更なる実施形態では、本発明は、表１又は表２の化合物を含む医薬組成物を提供する。更なる実施形態では、組成物は、更に追加の治療薬を含む。
【０１３５】
別の実施形態に従って、本発明は、本発明の化合物、又はその製薬上許容される誘導体、及び製薬上許容される担体、補助剤、若しくは賦形剤を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明の組成物内の化合物の量は、生体サンプル又は患者におけるＤＮＡ−ＰＫを測定可能に阻害するために有効であるような量である。別の実施形態では、本発明の組成物内の化合物の量は、ＤＮＡ−ＰＫを測定可能に阻害するために有効であるような量である。一実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。更なる実施形態では、本発明の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。
【０１３６】
用語「患者」は、本明細書で使用されるとき、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１３７】
本発明の一定の化合物は、治療のための自由な形態で、又は適切な場合、その製薬上許容される誘導体として、存在し得ることもまた理解されるであろう。本発明に従って、製薬上許容される誘導体は、製薬上許容されるプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、又は必要とする患者に投与すると、本明細書に別途記載されるような化合物、又はその代謝産物若しくは残渣を直接的又は間接的に提供することができる、他の付加物若しくは誘導体を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、用語「阻害活性を有する代謝物又はその残渣」は、その代謝物又はその残渣もまた、ＤＮＡ−ＰＫの阻害剤であることを意味する。
【０１３８】
本明細書で使用されるとき、用語「製薬上許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の副作用（例えば、毒性、刺激、アレルギー反応等）を伴わずに、ヒト及び下等動物の組織に接触させて使用するのに好適である塩を指す。
【０１３９】
製薬上許容される塩は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１〜１９，１９７７において製薬上許容される塩について詳細に記載し、これは、参照することにより本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の製薬上許容される塩には、好適な無機及び有機酸及び塩基から誘導されたものが含まれる。製薬上許容される非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸とで形成されるアミノ基の塩、又はイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を用いて生成されるものが挙げられる。他の製薬上許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフォレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンフォスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒド
ロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、及び同様物が挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も構想する。水溶性又は油溶性又は分散性の生成物は、そのような四級化によって得られ得る。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。更なる製薬上許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオン（例えば、ハロゲン化イオン、水酸化イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、Ｃ１〜８アリールスルホン酸イオン）を用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１４０】
上で説明されるように、本発明の製薬上許容される組成物は、更に、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤を含み、これらは、本明細書で使用されるとき、所望の特定の投薬形態に好適であるように、任意の及び全ての溶媒、希釈液、又は他の液体賦形剤、分散若しくは懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤若しくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎにおいて：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５、Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ編、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ａｎｄ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編、１９８８〜１９９９、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（これらの各々の内容は、参照することにより本明細書に組み込まれ、製薬上許容される組成物の製剤化で使用される様々な担体、及びそれらの調製のための既知の手法が開示されている）。何らかの従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合である（例えば、製薬上許容される組成物の他の構成成分と共にあると、何らかの望ましくない生物学的影響をもたらす、又はその他有害な様式で相互作用する）範囲を除き、この使用は、本発明の範囲内にあることが想到される。
【０１４１】
製薬上許容される担体として用いることができる材料の例としては、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミンなど）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩又は電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、又は亜鉛塩）、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、羊毛脂、糖（例えば、乳糖、ブドウ糖、及びショ糖）；デンプン（例えば、コーンスターチ及びジャガイモデンプン）；セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオバター及び座薬用蝋）；油（例えば、ピーナッツオイル、綿実油、サフラワーオイル、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油及び大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱性物質非含有水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びに他の非毒性適合性潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が上げられるがこれらに限定され
ず、同様に着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び香料、保存料及び抗酸化性物質も、配合者の判断により本組成物中に含めることができる。
【０１４２】
本発明の化合物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所、経直腸、経鼻、口内、経膣、又はインプラントされたリザーバによって投与され得る。用語「腸管外」は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、眼球内、肝臓内、病変内、硬膜外、脊髄内、及び頭蓋内注射又は点滴技法が挙げられる。好ましくは、この組成物は、経口、腹膜内、又は静脈内投与される。本発明の化合物の滅菌注射用形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を用いて、当該技術分野において既知の技法に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、非経口投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば、１，３−ブタジエンジオール溶液）中の、滅菌された注射用溶液又は懸濁液であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒で、採用され得るものは、水、リンゲル液、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来通り採用される。
【０１４３】
この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。脂肪酸（オレイン酸及びそのグリセリド誘導体など）は、天然の製薬上許容される油（例えば、オリーブオイル又はヒマシ油）として、特にそのポリオキシエチレン化されたものが、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤）をも含み得、これらは乳液及び懸濁液を含む製薬上許容される用量形態の製剤に一般的に使用されている。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び他の乳化剤などの他の一般的に使用されている界面活性剤、又は製薬上許容される固体、液体、若しくは他の用量形態の製造に一般的に使用されている生物学的利用能強化剤も、製剤目的に使用することができる。
【０１４４】
本発明の製薬上許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むがこれらに限定されない任意の許容される経口用量形態で経口投与され得る。経口使用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、乳糖及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も一般的に追加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤には乳糖及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合は、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。望ましい場合は、特定の甘味料、香味剤、又は着色料を追加してもよい。
【０１４５】
代替的に、本発明の製薬上許容される組成物は、直腸投与のための座薬の形態で投与され得る。これは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融けて薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４６】
本発明の製薬上許容される組成物はまた、特に治療の標的が容易に局所適用できる領域又は器官（目、皮膚、又は下部腸管を含む）を含む場合、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域又は器官それぞれのために容易に調製される。
【０１４７】
下部腸管の局所適用は、直腸座薬製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で実現することができる。局所的経皮パッチも使用することができる。
【０１４８】
局所適用に対して、製薬上許容される組成物は、１つ以上の担体中に懸濁した又は溶解した活性成分を含む好適な軟膏に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のた
めの担体には、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。代替的に、製薬上許容される組成物は、１つ以上の製薬上許容される担体中に懸濁した又は溶解した活性成分を含む好適なローション又はクリームに配合することができる。好適な担体には、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
眼科使用に対して、製薬上許容される組成物は、例えば、等張性微粉化懸濁液、ｐＨを調整した無菌生理食塩、若しくは他の水溶液として、又は好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を伴って、若しくは伴わずに、等張性溶液、ｐＨを調整した無菌生理食塩、若しくは他の水溶液として製剤化され得る。代替的に、眼科使用に対して、製薬上許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏において製剤化することができる。本発明の製薬上許容される組成物はまた、鼻用エアロゾル又は吸入によって投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤の分野において周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な保存料、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を採用した、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１５０】
最も好ましくは、本発明の製薬上許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。
【０１５１】
経口投与の液体用量形態には、製薬上許容される乳剤、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体用量形態には、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物が挙げられる。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び芳香剤などの補助剤も含めることができる。
【０１５２】
例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液などの注射用調製物は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物は、腸管外投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）中の、滅菌された注射用溶液、懸濁液又は乳剤であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒で、採用され得るものは、水、リンゲル液（米国薬局方）、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来通り採用される。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製に使用することができる。
【０１５３】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによって、又は殺菌性固体組成物（これは、滅菌水又は他の注射可能溶媒に、使用前に溶解又は分散させることができる）の形態で殺菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１５４】
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下又は筋肉注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶又はアモルファス材料の液体
懸濁液を使用することによって達成され得る。化合物の吸収速度は、溶解速度に依存し、これは結晶の大きさ及び結晶形態に依存し得る。代替的に、油賦形剤中に化合物を溶解又は懸濁させることによって、非経口的に投与された化合物形態の吸収の遅延化を達成する。注射用貯蔵形態は、例えば、ポリラクチド−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって形成される。化合物のポリマーに対する比、及び採用される個々のポリマーの性質によって、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。貯蔵注射用製剤は、生体組織に適合性のリポソーム又はマイクロエマルション中に化合物を封入することによっても調製される。
【０１５５】
経直腸及び経膣投与の組成物は好ましくは座薬であり、これは、本発明の化合物を、好適な非刺激性添加剤又は担体（例えば、室温では固体であるが体温では液体となるため、直腸又は膣内で融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール又は座薬用蝋など）と混合することによって調製され得る。
【０１５６】
経口投与用の固体用量形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体用量形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、製薬上許容される添加剤若しくは担体（例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム）、及び／又はａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤若しくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、及びこれらの混合物、と共に混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合、用量形態は緩衝剤をも含み得る。
【０１５７】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース（乳糖）などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール、及び同様物を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用され得る。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形態は、医薬製剤分野で周知の、腸溶性コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらは任意に不透明化剤を含んでよく、活性成分を、腸管の特定の部分のみで（又は優先的に）、任意に遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース（乳糖）などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌｓ）、及び同様物を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用され得る。
【０１５８】
活性化合物はまた、上述の１つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形態であってもよい。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形態は、医薬製剤分野で周知の、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体用量形態において、活性化合物は、ショ糖、乳糖又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような用量形態は更に、通常の実務と同様、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロース）をも含み得る。カプセル、錠剤及びピルの場合、用量形態は緩衝剤をも含み得る。これらは任意に不透明化剤を含んでよく、活性成分を、腸管の特定の部分のみで（又
は優先的に）、任意に遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。
【０１５９】
本発明の化合物の局所的又は経皮的投与のための用量形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、製薬上許容される担体及び任意の必要な保存料又は必要に応じて緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であるものとして想到される。加えて本発明は、経皮パッチの使用を想到し、これは身体内への化合物の制御された送達を提供するのに付加的な利点を有する。そのような用量形態は、適切な媒体中に化合物を溶解又は懸濁させることによって形成することができる。吸収強化剤も、皮膚を通しての化合物の流入を増大させるのに使用され得る。速度は、速度制御膜の提供によって、又はポリマーマトリックス若しくはゲル内に化合物を分散させることによって、制御することができる。
【０１６０】
本発明の化合物は好ましくは、投与のしやすさ及び投与量の均一性のために、用量単位形態で製剤される。本明細書で使用される表現「用量単位形態」は、治療を受ける患者に適した、物理的に別個になっている薬剤単位を指す。ただし、本発明の化合物及び組成物の１日合計投与量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医が決定するものであることが理解されよう。特定の患者又は生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療される疾患とその疾患の重症度；採用される具体的な化合物の活性；採用される具体的な化合物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食習慣；投与時間、投与経路、及び採用される具体的な化合物の排出率；治療の持続時間；採用される具体的な化合物、採用される具体的な化合物と併用又は同時に使用される薬剤、及び医学分野に周知である同様の要素を含む、様々な要素に応じて異なる。
【０１６１】
担体材料と組み合わされて、単回用量形態の組成物を生成し得る、本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与方法に応じて様々であろう。好ましくは、組成物は、体重に対して１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの阻害剤用量を、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように、製剤化されるべきである。
【０１６２】
特定の増殖条件又は治療されるべき癌に応じて、その状態を治療又は予防するために通常投与される追加の治療薬もまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書で使用されるとき、特定の増殖状態若しくは癌を治療又は予防するために通常投与される追加の治療薬は、「治療される疾患又は状態に適切である」として知られる。追加の治療薬の例は、以下に提供される。
【０１６３】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含む組成物において通常投与されるであろう量を超えないであろう。好ましくは、本開示の組成物における追加の治療薬の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲であろう。
【０１６４】
本発明の化合物及び組成物の使用
一実施形態では、本発明は、細胞を、式Ｉ若しくはそれらの副式（例えば、式Ｉ−Ａ−１、Ｉ−Ａ−２、．．．Ｉ−Ａ−５１まで、Ｉ−Ｂ−１、Ｉ−Ｂ−２、．．．Ｉ−Ｂ−４２まで）の１つ以上のＤＮＡ−ＰＫ阻害剤、又は式ＩＩ若しくは式ＩＩＩのＤＮＡ−ＰＫ阻害剤と接触させる工程を含むＤＮＡ損傷を含む薬剤に細胞を感作させる方法を提供する。
【０１６５】
本発明は、癌の治療のための治療レジメンを強化する方法を更に提供し、それらを必要とする個人に、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、又はそれらの副式の有効量のＤＮＡ−ＰＫ阻害
剤を投与する工程を含む。一実施形態では、癌の治療のための治療レジメンは、放射線治療を含む。本発明の化合物は、放射線治療がこのような治療の治療効果を増強すると示される場合、有用である。加えて、放射線療法は、しばしば癌の治療における手術への補助剤として適応される。補助剤設定における放射線治療の目標は、再発の危険性を低減し、原発腫瘍が制御されているとき、無病生存を高めることである。例えば、補助剤放射線治療は、以下に記載されるように、乳癌、結腸直腸癌、胃食道癌、線維肉腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、黒色腫、肺癌、膵癌、前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない、癌において適応される。
【０１６６】
本発明はまた、放射線治療を伴って、又は伴わずに、癌の治療のための治療レジメンにおける本発明の化合物と共に別の抗癌化学療法薬を含むことによって実施することができる。このような他の薬剤との本発明のＤＮＡ−ＰＫ阻害剤化合物の組み合わせは、化学療法薬プロトコルを強化することができる。例えば、本発明の阻害剤化合物は、ＤＮＡ鎖切断を引き起こすことが知られている薬剤、エトポシド又はブレオマイシンと共に投与することができる。
【０１６７】
本発明は、更に、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、又はそれらの副式の化合物を利用して、腫瘍細胞を放射線増感することに関する。好ましい化合物は、本発明の医薬組成物について記載されているようなものである。細胞を「放射線増感する」ことができる化合物は、本明細書で使用されるとき、電磁放射線に対する細胞の感受性を増加させるために、及び／又は電磁放射線（例えば、Ｘ線）で治療可能な疾患の治療を促進するために、治療的に有効な量で動物に投与される分子、好ましくは、低分子量の分子として定義される。電磁放射線で治療可能な疾患としては、腫瘍性疾患、良性及び悪性腫瘍、並びに癌細胞が挙げられる。
【０１６８】
本発明はまた、動物に、例えば、本発明の化合物などの有効量のＤＮＡ−ＰＫ阻害剤を投与することを含む、動物における癌を治療する方法を提供する。本発明は、更に、生体系における細胞増殖、侵襲性、及び転移のプロセスを含む、癌細胞の増殖を阻害する方法を対象とする。方法は、癌細胞の増殖の阻害剤としての本発明の化合物の使用を含む。好ましくは、本方法は、哺乳動物などの生きている動物において癌細胞増殖、侵襲性、転移、又は腫瘍発生率を阻害する若しくは低減するために採用される。本発明の方法はまた、アッセイ系における使用に容易に適応可能である（例えば、癌細胞の増殖及びそれらの特性をアッセイする、並びに癌細胞の増殖に影響を及ぼす化合物を特定する）。
【０１６９】
腫瘍又は新生物は、細胞の増殖が制御されず、進行性である、組織細胞の増殖を含む。一部のこのような増殖は良性であるが、他は「悪性」と呼ばれ、生物の死につながり得る。悪性新生物又は「癌」は、積極的な細胞増殖を示すことに加え、その中で良性増殖と区別され、それらは、周囲の組織を侵害し、転移し得る。更に、悪性新生物は、それらが分化のより大きな喪失（より大きな「脱分化」）、かつ互いに及びそれらの周囲の組織に相対的なそれらの組織を示すこと特徴とする。この特性はまた、「退形成」と呼ばれる。
【０１７０】
本発明によって治療可能な新生物としては、固形腫瘍、即ち、癌腫及び肉腫も挙げられる。癌腫は、周囲の組織を浸潤（侵害）し、転移を引き起こす上皮細胞に由来するそれらの悪性新生物を含む。腺癌は、腺組織又は認識可能な腺構造を形成する組織に由来する癌腫である。癌の別の広いカテゴリーは、その細胞が、胚性結合組織のような小繊維の又は同質の物質中に埋め込まれた腫瘍である肉腫を含む。本発明はまた、典型的には腫瘍塊として存在しないが、血管又はリンパ網系に分布している白血病、リンパ腫、及び他の癌を含む、骨髄又はリンパ系の癌の治療を可能にする。
【０１７１】
ＤＮＡ−ＰＫ活性は、例えば、成人及び小児腫瘍学、固形腫瘍／悪性腫瘍の成長、粘液
様及び円形細胞癌、局部的に進行する腫瘍、転移性癌、ユーイング肉腫を含むヒト軟組織肉腫、リンパ転移を含む癌転移、特に頭頸部の扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、多発性骨髄腫を含む血液細胞悪性疾患、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及び毛細胞白血病を含む白血病、滲出リンパ腫（体腔に基づくリンパ腫）、小細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫を含む胸腺リンパ腫肺癌、副腎皮質の癌、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞癌、小細胞癌及び腺管癌を含む乳癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、大腸直腸癌などの胃腸癌、大腸直腸腫瘍形成、膵臓癌、肝癌に関連したポリープ、主要な表在性膀胱腫瘍、膀胱の侵襲性移行上皮癌、及び筋肉侵襲性膀胱癌を含む膀胱癌を含む泌尿器癌、前立腺癌、卵巣癌、原発腹膜上皮性新生物、頚管癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、卵胞における子宮癌及び固形腫瘍を含む女性生殖器管の悪性疾患、精巣癌及び陰茎癌を含む男性生殖器管の悪性疾患、腎癌細胞を含む腎臓癌、内因性脳腫瘍、神経芽細胞腫を含む脳癌、アストロサイト脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系における転移性腫瘍細胞侵襲、骨腫及び骨肉腫を含む骨癌、悪性黒色腫を含む皮膚癌、ヒト皮膚ケラチノサイトの腫瘍進行、扁平細胞癌、甲状腺癌、網膜芽腫、神経芽腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、栄養膜新生物、血管周囲細胞腫、及びカポジ肉腫における種々の形態の癌と関連付けることができる。これら及び他の形態の癌の治療を強化する方法が、本発明に包含される。
【０１７２】
本発明は、生体サンプルを、本発明の化合物又は組成物と接触させることを含む、生体サンプルにおけるＤＮＡ−ＰＫ活性を阻害する方法を提供する。用語「生体サンプル」は、本明細書で使用されるとき、生物体外サンプルを意味し、これには、細胞培養物若しくはその抽出物、哺乳類から得られた生検材料若しくはその抽出物、及び血液、唾液、尿、便、精液、涙、又は他の体液若しくはその抽出物が含まれるが、これらに限定されない。生体サンプルにおけるＡＴＲキナーゼ活性、具体的にはＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害は、当業者に既知の様々な目的に有用である。一例としては、生物学的アッセイにおけるＤＮＡ−ＰＫの阻害が挙げられるが、これに限定されない。一実施形態では、生体サンプルにおけるＤＮＡ−ＰＫ活性を阻害する方法は、非治療的方法に限定される。
【０１７３】
本発明の化合物の調製
本明細書で使用されるとき、全ての略語、記号及び慣例は、現在の科学文献に使用されるものに合致している。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ編、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ、第２版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７を参照されたい。以下の定義は、本明細書で使用される用語及び略語を説明する：
【０１７４】
【数１】
2019147833.tif 000107
【０１７５】
一般的な合成手順
一般的に、本発明の化合物は、本明細書に記載される方法によって、又は当業者に既知の方法によって、調製され得る。
【実施例】
【０１７６】
実施例１．式Ｉの化合物の一般的な調製
式Ｉの化合物は、スキーム１−方法Ａにおいて以下に概説されるように調製され得る。したがって、スキーム１の工程１−ｉに示されるように、４，６−ジクロロピリミジンを、三級アミン塩基の存在下で、昇温で、式Ａのアミンと反応させ、式Ｂの化合物を生成する。スキーム１の工程１−ｉｉに示されるように、適切なパラジウム触媒の存在下で、式Ｃの好適なボロン酸又はボロナートと式Ｂの化合物との反応により、式Ｉの化合物を生成する。アリール又はヘテロアリールハロゲン化物からボロナート又はボロン酸を調製する手順は、Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，ＩＳＢＮ：３−５２７−３０９９１−８，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００５（編集者Ｄｅｎｎｉｓ  Ｇ．Ｈａｌｌ）に記載されている。一実施例では、ハロゲンは臭素であり、ボロナートは、アリール又はヘテロアリールブロマイドを４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランと反応させることによって、調製される。後続の連結反応において、そのようにして形成されたボロナート又はボロン酸は、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロ−パラジウム・ジクロロメタン［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］などのパラジウム触媒の存在下で、ハロピリミジンと反応し得る。
【０１７７】
【化５５】
2019147833.tif 000108
【０１７８】
代替的に、スキーム１−方法Ｂに示されるように、式Ａの化合物及び式Ｃの化合物を４，６−ジクロロピリミジンに連結する順序は、本発明の式Ｉの化合物を生成するために反転することができる。
【０１７９】
【化５６】
2019147833.tif 000109
【０１８０】
式Ｉの化合物をまた、スズキボロナート型連結を採用することによって調製し、芳香族又は複素芳香族の環Ｂの一部分の炭素原子とＮ−アリルピリミジン−４−アミンの不飽和２−炭素との間の炭素−炭素接着を形成することができる。一実施例では、方法Ｃのスキーム１に示されるように、式Ｄの化合物を式Ｅのアリルアミンボロナートと反応させて、式Ｆの化合物を生成する。式Ｇの芳香族又は複素芳香族の環Ｂのハロゲン化物とのボロナートの後続の反応は、式Ｈの化合物をもたらし、その二重結合は、式Ｉの化合物を形成するように低減され得る。
【０１８１】
【化５７】
2019147833.tif 000110
【０１８２】
代替的に、方法Ｄのスキーム１に示されるように、芳香族又は複素芳香族の環Ｂと、式Ｉの化合物中の分子の残部との間の炭素−炭素接着を、式Ｋのビニルハロゲン化物及び式
Ｌの環Ｂのボロナートを反応させることによって形成した。従来通り、式Ｈの結果として得られた化合物の二重結合は、式Ｉの化合物を生成するように低減され得る。
【０１８３】
【化５８】
2019147833.tif 000111
【０１８４】
前述のように、ボロナート又はボロン酸中間体は、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロ−パラジウム・ジクロロメタン［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］などのパラジウム触媒の存在下で、アリール若しくはヘテロアリール又はビニルハロゲン化物と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランとの反応によって、調製することができる。例えば、式Ｏの環Ａのボロナート中間体を調製するために、実施例２において概説される手順に従うことができる。
【０１８５】
実施例２．式Ｏの環Ａ中間体の一般的な調製
【０１８６】
【化５９】
2019147833.tif 000112
【０１８７】
スキーム２の工程２−ｉに示されるように、ＤＭＦ（０．３Ｍ）中の式Ｍの化合物（１当量）及びＫ２ＣＯ３（３当量）の溶液に、アルキルブロマイド（２当量）を室温で添加した。次いで、反応混合物を８０で５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、珪藻土のパッド上で濾過した。結果として得られたケーキを、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液に、Ｈ２Ｏを添加し、２つの相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を生理食塩水で洗浄した。組み合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。残渣を、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０→１００％のＥｔＯＡｃ）で精製
し、中間体Ｎを得た。
【０１８８】
スキーム２の工程２−ｉｉに示されるように、２−メチル−ＴＨＦ（０．３Ｍ）中の式Ｎ（１当量）の５−ブロモ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、ビス−ピナコールボラン（１．１５当量）、ＫＯＡｃ（３当量）の溶液をＮ２流で２０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５当量）を反応混合物に添加した。結果として得られた溶液を密封した管内で、１２０℃で３時間、油浴において加熱した。溶液を室温まで冷却して、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）のパッド上で濾過した。濾液を蒸発させ、結果として得られた式Ｏの化合物を生成した。多くの場合、これらの化合物は、その後、さらに精製することなく使用することができる。
【０１８９】
実施例２の手順に従って、以下の化合物を調製する。
【０１９０】
【化６０】
2019147833.tif 000113
【０１９１】
２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エタノール：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８９．４３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７９（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、及び１．３０（ｓ、１２Ｈ）
【０１９２】
【化６１】
2019147833.tif 000114
【０１９３】
１−（２−メトキシエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０３．１６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．８１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、及び１．３０（ｓ、１２Ｈ）
【０１９４】
【化６２】
2019147833.tif 000115
【０１９５】
１−（シクロプロピルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０１．１４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７９（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）、及び０．４９−０．３９（ｍ、５Ｈ）
【０１９６】
【化６３】
2019147833.tif 000116
【０１９７】
１−（チエタン−１，１−二酸化物）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５０．３７
【０１９８】
【化６４】
2019147833.tif 000117
【０１９９】
Ｎ−エチル−２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エタンアミド：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３１．６６
【０２００】
【化６５】
2019147833.tif 000118
【０２０１】
１−（２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エチル）ピロリジン−２−オン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５８．１２
【０２０２】
【化６６】
2019147833.tif 000119
【０２０３】
１−（オキセタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０２．１６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．８０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８−５．０３（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、１２Ｈ）
【０２０４】
【化６７】
2019147833.tif 000120
【０２０５】
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン：ＥＳＭＳ（ボロン酸、Ｍ＋Ｈ）＝１７８．２３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｄ８．９３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、及び１．２９（ｓ、１２Ｈ）
【０２０６】
【化６８】
2019147833.tif 000121
【０２０７】
エチル２−メチル−２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパノエート：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６０．２９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、１．３０（ｓ、１２Ｈ）、１．１３−１．０５（ｍ、３Ｈ）
【０２０８】
【化６９】
2019147833.tif 000122
【０２０９】
メチル２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エタノエート：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１７．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．９０（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、１２Ｈ）
【０２１０】
【化７０】
2019147833.tif 000123
【０２１１】
１−（オキセタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０１．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７２−８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．４１−８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝２４．９、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０−５．０２（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｓ、１２Ｈ）
【０２１２】
【化７１】
2019147833.tif 000124
【０２１３】
２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エタノール：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８９．３２
【０２１４】
【化７２】
2019147833.tif 000125
【０２１５】
１−（シクロプロピルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９９．３８
【０２１６】
【化７３】
2019147833.tif 000126
【０２１７】
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６０．１４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ８．６３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、及び１．３０（ｓ、１２Ｈ）
【０２１８】
【化７４】
2019147833.tif 000127
【０２１９】
２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ｉｎｄａｚｏｌ）−１−イル）エタノール：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８９．３３
【０２２０】
【化７５】
2019147833.tif 000128
【０２２１】
１−（シクロプロピルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９８．０２
【０２２２】
【化７６】
2019147833.tif 000129
【０２２３】
２−（３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ｉｎｄａｚｏｌ）−１−イル）エタノール：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０２．２２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１８．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝２０．１、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝９．４、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２−３．９６（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．４７（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１２Ｈ）
【０２２４】
【化７７】
2019147833.tif 000130
【０２２５】
２−（４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ｉｎｄａｚｏｌ）−１−イル）エタノール：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０２．２２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．１６−３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．６７（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、１２Ｈ）
【０２２６】
【化７８】
2019147833.tif 000131
【０２２７】
１−（オキセタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０１．３４
【０２２８】
【化７９】
2019147833.tif 000132
【０２２９】
３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１５．５７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｐ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ
）、５．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、１２Ｈ）
【０２３０】
【化８０】
2019147833.tif 000133
【０２３１】
４−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１５．５７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（ｄ、Ｊ＝２１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ、１Ｈ）、５．７６−５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、１２Ｈ）
【０２３２】
【化８１】
2019147833.tif 000134
【０２３３】
６−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール：
ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１５．５７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、５．７６−５．５９（ｍ、１Ｈ）、５．２９−５．１８（ｍ、２Ｈ）、５．１２−４．９９（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）
【０２３４】
実施例３．Ｎ−（２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）エチル）−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物６８）の調製
【０２３５】
【化８２】
2019147833.tif 000135
【０２３６】
スキーム３の工程３−ｉに示されるように、０℃でＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の２−ブロモフェノール（１５ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−２−メチル−ｐｒｏｐ−１−ｅｎｅ（１２．８ｇ、９．６１ｍＬ、９５．３７ｍｍｏｌ）、続いて、Ｋ２ＣＯ３（２３．９６ｇ、１７３．４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（３８４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、反応混合物を室温で２４時間撹拌して、Ｈ２Ｏ（９０ｍＬ）で反応停止させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出して、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下での揮発物の除去により、１−ブロモ−２−（（２−メチルアリル）オキシ）ベンゼン（化合物２００１、１９．１２ｇ、９７％の収率、無色の液体）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．７３（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｔ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）及び１．７８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。この材料を、そのままで、その後の反応に使用した。
【０２３７】
スキーム３の工程３−ｉｉに示されるように、ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の化合物２００１（１３．８ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１２．４６ｇ、１５１．９ｍｍｏｌ）、塩化テトラエチルアンモニウム水和物（１３．４ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）、及びギ酸ナトリウム（４．９５ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間、Ｎ２流で脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６８２．１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として得られた溶液を珪藻土を通して濾過して、濾液をＨ２Ｏ及び生理食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（化合物２００２、３．８６ｇ、４３％の収率）を無色の油として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２
Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、２Ｈ）、及び１．２７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３８】
スキーム３の工程３−ｉｉｉに示されるように、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中のＴＭＥＤＡ（３．９３ｇ、５．１１ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（２２．３ｍＬの１．４Ｍ、３１．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。１０分間−７８℃で、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中の３，３−ジメチル−２Ｈ−ベンゾフラン（化合物２００２、３．８６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴状で添加した後。１０分後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、溶液を−７８℃まで冷却して、ＤＭＦ（４．７６ｇ、５．０４ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。反応混合物を、−７８℃で１０分間撹拌して、次いで、０℃まで２時間にわたって加温した。反応物を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で反応停止させ、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（１：１、５０ｍＬ）で希釈した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、揮発物を減圧下で除去して、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルバルデヒド（化合物２００３、４．１ｇ、８９％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．１４（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．３、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）及び１．３０（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１７７．２５。
【０２３９】
スキーム３の工程３−ｉｖに示されるように、ＡｃＯＨ（１１．１ｍＬ）中で３，３−ジメチル−２Ｈ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（０．５ｇ、２．８３７ｍｍｏｌ）の溶液にニトロメタン（５１９．５ｍｇ、４６１．０μＬ、８．５１１ｍｍｏｌ）及びアンモニウムアセテート（５４６．７ｍｇ、７．０９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却して、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ中で溶解して、有機相をＨ２Ｏ及び生理食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｅ）−３，３−ジメチル−７−（２−ニトロビニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（化合物２００４、１６０ｍｇ、３４％の収率）を黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９１（ｑ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、及び１．３０（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２２０．０２。
【０２４０】
スキーム３の工程３−ｖに示されるように、ＴＨＦ（１４．０ｍＬ）中で、ＬｉＡｌＨ４（４．０１ｍＬの１Ｍ／ＴＨＦ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３，３−ジメチル−７−（２−ニトロビニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。黄色の溶液を室温で１５時間撹拌した。反応物を、水（１５ｍＬ）で非常にゆっくりと反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）エタナミン（ｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）（化合物２００５、１３９ｍｇ、９９％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．２、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９−６．７１（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、及び１．２６（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１９２．０７。
【０２４１】
スキーム３の工程３−ｖｉに示されるように、ｉ−ＰｒＯＨ（５．５６ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン（１１１．６ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、２−（３，３−ジメチル−２Ｈ−ベンゾフラン−７−イル）エタナミン（ｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）（１３９ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２３１．１ｍｇ、２．１８０ｍｍｏｌ）の溶
液をイクロ波型管内に密封して、９０℃で油浴において１８時間加熱した。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過して、揮発物を減圧下で除去して、残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、６−クロロ−Ｎ−（２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン（化合物２００６）を無色の油として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、２Ｈ）及び１．２７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０４．０６。
【０２４２】
スキーム３の工程３−ｖｉｉに示されるように、−クロロ−Ｎ−（２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン（７１．８６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２９６．２μＬの２Ｍ、０．５９２ｍｍｏｌ）、及びｉ−ＰｒＯＨ（１．６  ｍＬ）中の［３−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−２，４−ジメトキシ−フェニル］スルホニルオキシナトリウム（ＶＰｈｏｓ、８．１ｍｇ、０．０１５８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２流で、３０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．８８ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を９０℃まで２時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％（１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ））により精製して、Ｎ−（２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）エチル）−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物６８、３２．４ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、６Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、及び１．２７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．０９。
【０２４３】
実施例４．（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）プロピル）−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物３２）の調製
【０２４４】
【化８３】
2019147833.tif 000136
【０２４５】
スキーム４の工程４−ｉに示されるように、−７８℃でＮ２下でＴＨＦ（６０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６．７０ｇ、９．２８ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中の３３．１ｍＬの２．０Ｍ、６６．２ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を４０分間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（２−メトキシフェニル）酢酸（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴状で添加して、次いで、反応物を、１時間にわたって室温まで加温した。次いで、反応物を、−７８℃まで冷却して、ヨードメタン（４．２７ｇ、１．８７ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を反応物に１度に添加した。反応物を室温まで１８時間加温して、１５ｍＬの水を添加して、有機物を収集して、揮発物を減圧下で除去した。残渣を１ＮのＨＣｌで酸性化して、粗生成物をＥｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（２５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−（２−メトキシフェニル）プロパン酸を白色の固体（化合物２００８、４．８６ｇ、８５％の収率）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０１−６．８４（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４６】
スキーム４の工程４−ｉｉに示されるように、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（１．５０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でリチウムアルミニウム水素化物（３１．６ｍＬの０．５Ｍ溶液、１５．８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温まで加温し、３．５時間撹拌した。０．７ｍＬの水、０．７ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ、１．９ｍＬの水、及びＭｇＳＯ４を連続的に添加した後、水を隔離して、反応混合物を珪藻土を通して濾過して、減圧下で濃縮して、２−（２−メトキシフェニル）−１−プロパノールを澄んだ無色の液体（化合物２００９、１．４１ｇ、９６％の収率）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０３−６
．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４２（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４７】
スキーム４の工程４−ｉｉｉに示されるように、２−（２−メトキシフェニル）−１−プロパノール（１．３１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．０９ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３樹脂（３．４３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌して、樹脂を膨張させた。ジイソプロピルアゾジカルボン酸（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（２．２９ｇ、２．２４ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１８時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過して、その後、これを、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで続いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜２０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（２−（２−メトキシフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを澄んだ無色の油（化合物２０１０、２．１５ｇ、定量的収率）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８１（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４８】
スキーム４の工程４−ｉｖに示されるように、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の２−（２−（２−メトキシフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（３６３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ヒドラジン（３９．４ｍｇ、３８．６μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１８時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過して、ＭｅＯＨで洗浄して、濾液を減圧下で濃縮して、２−（メトキシフェニル）−１−プロパンアミン（ｐｒｏｐａｎａｍｉｎｅ）を淡黄色の油（化合物２０１１、１４４ｍｇ、７１％の収率）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．２、１２．３、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｑｄ、Ｊ＝１２．７、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４９】
スキーム４の工程４−ｖに示されるように、イソプロパノール（５．０ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン（８１７ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、２−（２−メトキシフェニル）−１−プロパンアミン（ｐｒｏｐａｎａｍｉｎｅ）（０．９９７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２．１３ｇ、２．８７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、６−クロロ−Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）プロピル）ピリミジン−４−アミンを無色の固体（化合物２０１２、１．１８ｇ、７７％の収率）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．１８（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５０】
スキーム４の工程４−ｖｉに示されるように、６−クロロ−Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）プロピル）ピリミジン−４−アミン（７５．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の混合物、１−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン（化合物２００７、９０．１ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２１ｍｇ、０．００５４０ｍｍｏｌ）、［３−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−２，４−ジメトキシ−フェニル］スルホニルオキシナトリウム（ＶＰｈｏｓ、１１．１ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ）、
ＩＰＡ（２ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（４０５μＬの２Ｍ、０．８１０ｍｍｏｌ）を脱気して、Ｎ２で逆充填して（２回繰り返す）、次いで、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）プロピル）−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミンを澄んだ黄色の油（化合物２０１３、４８．０ｍｇ、４２％の収率）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０１−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｂｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７６−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．６５−３．４６（ｍ、３Ｈ）、２．６２−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５１】
スキーム４の工程４−ｖｉｉに示されるように、Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）プロピル）−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（３０．０ｍｇ、０．０７１０ｍｍｏｌ）を超臨界流体ロマトグラフィーによって、キラルＯＪコラムを使用して精製し、ＣＯ２中の４０％のＭｅＯＨ（０．２％のＤＥＡ）で溶離して、（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）プロピル）−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミンを灰白色の残渣（化合物３２、１３．５ｍｇ）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０４−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝４７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７５−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．４３（ｍ、３Ｈ）、２．６５−２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５２】
実施例５．（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）プロピル）−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物２０１６）の調製
【０２５３】
【化８４】
2019147833.tif 000137
【０２５４】
２−アミノエチル−環Ｂの一部分の非対称の１−炭素中心のキラリティーを、化合物２０１６に類似する中間体を調製することによって、かつ本発明の化合物の調製におけるこ
のような中間体を使用することによって確実にすることができる。したがって、化合物３４のキラリティーを、有利な（Ｓ）−構成においてかなりの鏡像体過剰率を有するラセミ化合物の混合物として化合物２００９を調製することによって確実にした。Ｅｖａｎｓ  Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０４巻、１７３７〜１７３９（１９８２）を参照されたい。したがって、スキーム５の工程５−ｉに示されるように、−１５℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−（２−メトキシフェニル）酢酸（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６．７０ｇ、９．２３ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピバロイルクロライド（３．７０ｇ、３．７８ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加して、結果として得られた溶液を１５分間撹拌した。塩化リチウム（１．５３ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（６．２９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を溶液に添加して、反応物を室温まで１８時間にわたって加温した。飽和塩化アンモニウムを添加して、反応物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ）及び生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５〜３０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［２−（２−メトキシフェニル）アセチル］−オキサゾリジン（オキサゾリジン）−２−オン（化合物２０１４、７．１１ｇ、７２．６％の収率）白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．１５（ｍ、７Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．０９（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、９．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５５】
スキーム５の工程５−ｉｉに示されるように、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ、５．０６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下において７８℃で（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［２−（２−メトキシフェニル）アセチル］オキサゾリジン（オキサゾリジン）−２−オン（７．１１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１．５時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（３．０８ｇ、１．３５ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を滴状で添加して、−７８℃で４時間連続で撹拌して、次いで、反応物を室温まで１８時間にわたって加温した。反応物を−２０℃まで冷却して、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ）で反応停止させた。有機物を減圧下で除去して、水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜２５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロパノイル］オキサゾリジン（オキサゾリジン）−２−オンを９：１（Ｓ／Ｒ）のｄｅを伴う白色の固体として得た。次いで、固体を、ＩＣカラム（１０％のＭｅＯＨ／ＣＯ２均一濃度の階調度）上で超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を介して精製して、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロパノイル］オキサゾリジン（オキサゾリジン）−２−オン（化合物２０１５、３．１４ｇ、４１．８％の収率）を、分析的なＳＦＣによって、９９．９％の鏡像体過剰率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１−７．２０（ｍ、７Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｑｄ、Ｊ＝６．７、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４−１．４６（ｍ、３Ｈ）。
【０２５６】
スキーム５の工程５−ｉｉｉに示されるように、ＴＨＦ（１８３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．２４ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）−プロパノイル］オキサゾリジン（オキサゾリジン）−２−オン（３．１０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＢＨ４（９．１３ｍＬの２．０Ｍ溶液、１８．３ｍ
ｍｏｌ）を添加して、反応物を０℃で２時間撹拌して、次いで、１８時間にわたって室温まで加温した。ＮａＯＨ（１８．６ｍＬの２．０Ｍ溶液）の溶液を添加して、反応物を両方の層が澄んだものになるまで撹拌した。層を分離して、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２ｘ）。有機抽出物を組み合わせ、Ｈ２Ｏ、生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（２Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オル（化合物２０１６、１．４９ｇ、９５．４％の収率）を澄んだ無色の液体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−６．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．３８（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｓ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；［α］Ｄ２５．７＋４．１８（ｃ  １．１１、ＣＨＣｌ３）。Ｄｅｎｍａｒｋ  ＳＥ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３２巻、３６１２〜３６２０頁（２０１０）、及びＭａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５８巻、３４０〜３４５（１９８５）に記載されているように、この光学回転は化合物２０１６のための回転と比較している。
【０２５７】
スキーム４に記載されているように生成され、合成の最後に分取ＳＦＣ分離により分解された化合物３４は、その絶対立体化学的配置を判定するために、キラル中間体化合物１０１６を使用して調製された同一の化合物と比較された。
【０２５８】
実施例６．（Ｓ）−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）−６−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物４３０）の調製
【０２５９】
【化８５】
2019147833.tif 000138
【０２６０】
スキーム６の工程６−ｉに示されるように、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）カルバメート（化合物１０１７、１．４５５ｇ、５．１３８ｍｍｏｌ）、７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．７８９ｇ、５．１３８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（８．５６ｍＬの１．２Ｍ、１０．２７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１４．３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４．８ｍＬ）を組み合わせた。結果として得られた混合物を窒素ガスで１０分間でフラッシュした。Ｐｄ（ｄ
ｐｐｆ）Ｃｌ２（４１９．６ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１２０℃で３０分間マイクロ波において加熱した。粗反応混合物を珪藻土上で濾過して、濾過器のパッドをエチルアセテートで洗浄した。組み合わせた有機物を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ｆｕｒｏ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アリル）カルバメート（化合物１０１９、０．９４ｇ、６７％の収率）を供給した：ＬＣＭＳ＝２７５．２６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０２６１】
スキーム６の工程６−ｉｉに示されるように、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ｆｕｒｏ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アリル）カルバメート（０．９４０ｇ、３．４２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３６４．７ｍｇ、３．４２７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（３４．３ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（３４．３ｍＬ）の混合物をＨ２下で０．１ＭＰａ（１ａｔｍ）で１６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過して、濾過器のパッドを１：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨですすいだ。組み合わせた濾液を、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバメート（化合物１０２０、０．７１１ｇ、７５％の収率）を得た：ＬＣＭＳ＝２７９．４７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、３．４４−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．１３−３．００（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６２】
スキーム６の工程６−ｉｉｉに示されるように、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２、３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）カルバメート（７１０ｍｇ、２．５５１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１９．１３ｍＬの４Ｍジオキサン溶液、７６．５３ｍｍｏｌ）中で溶解して、反応混合物を１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、結果として得られた２−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロパン−１−アミン・２ＨＣｌ（ＬＣＭＳ＝１７９．２２［Ｍ＋Ｈ］）を、そのままで、その後の反応に使用した。
【０２６３】
スキーム６の工程６−ｉｖに示されるように、ｉ−ＰｒＯＨ（１７．０１ｍＬ）中の２−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロパン−１−アミン・２ＨＣｌ及び４，６−ジクロロピリミジン（４５６．０ｍｇ、３．０６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１．２９１ｇ、１．７７８ｍＬ、１２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱して、室温まで冷却して、飽和水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分割した。水層をＥｔＯＡｃ（２、５０ｍＬ）で更に抽出し、組み合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及び生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、均一濃度のＥｔＯＡｃ）で精製して、６−クロロ−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）ピリミジン−４−アミン（６００．３ｍｇ、２工程にわたって８１％の収率）を得た。キラルＳＦＣ精製（ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍ×１００ｍｍ）カラム上で５ｍＬ／分で２０％のＭｅＯＨ、１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）、３５℃、２２０ｎｍ）により、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）ピリミジン−４−アミン（化合物２０２１、３
００ｍｇ、ＳＦＣ保持時間１．０５分）を得た：ＬＣＭＳ＝２９１．０４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。対応する（Ｒ）−鏡像体は、保持時間１．２５分を有した）。
【０２６４】
スキーム６の工程６−ｖに示されるように、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）ピリミジン−４−アミン（２９．２ｍｇ、０．１００３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３０．７ｍｇ、０．２００６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５０．４μＬの２Ｍ水性溶液、０．３００９ｍｍｏｌ）、及びｉ−ＰｒＯＨ（２．０ｍＬ）を組み合わせ、窒素ガスで１０分間でフラッシュした。ＳＰｈｏｓ（水溶性、１０．２８ｍｇ、０．０２０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１．１３ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）を添加して、反応槽を密封して、１２０℃までマイクロ波において３０分間加熱した。反応混合物を珪藻土上で濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣は、逆相ＨＰＬＣ（０〜３０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製された。得られたＴＦＡ塩を、ＳｔｒａｔｏＳｈｐｅｒｅｓ（商標）ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ−樹脂カートリッジを用いて中和して、（Ｓ）−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル）−６−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物４３０、２３．８ｍｇ、６５％の収率）を得た：ＬＣＭＳ＝３６４．１２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８３（ｓ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６５】
実施例７．（Ｓ）−Ｎ６−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロピル）−Ｎ２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−２’，６−ジアミン（化合物４６２）の調製
【０２６６】
【化８６】
2019147833.tif 000139
【０２６７】
スキーム７の工程７−ｉに示されるように、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−ブロモアリル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバメート（２２．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）、８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（１６．４ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１３．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２：１、２４６ｍＬ）中で撹拌して、混合物を窒素ガスで３０分間フラッシュした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体（１．５３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を窒素ガスで更に５分間フラッシュした。反応混合物を８５℃で２時間加熱して、続いて、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。有機物を生理食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、最小限の量のＤＣＭで希釈して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）アリル］カルバメート（化合物２０２２、１９ｇ、７４％の収率）を得た：ＥＳＭＳ＝３９３．７４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７５（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、１８Ｈ）。
【０２６８】
スキーム７の工程７−ｉｉに示されるように、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）アリル］カルバメート（１８．９ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中で１０％のパラジウム／炭素（５５０ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）で撹拌した。反応混合物を水素ガス（３ｘ）で置換された雰囲気から一掃して、水素雰囲気下で５時間撹拌した。雰囲気を窒素ガスで置換して、混合物を濾過して、減圧下で最小限の体積まで濃縮して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロピル］カルバメート（化合物２０２３、１８．０６ｇ、９５％の収率）を得た：ＥＳＭＳ＝３９５．７５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７５（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、１８Ｈ）、１．２５（３Ｈ）。
【０２６９】
スキーム７の工程７−ｉｉｉに示されるように、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロピル］カルバメート（１８．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨで希釈して、アリコートを、３５℃で４０％のＣＯ２／ＥｔＯＨで、かつ１０．１ＭＰａ（１００ａｔｍ．）の圧力で１２ｍＬ／分の流速で溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ調製カラム（１０ｍｍ×２５０ｍｍ）上の超臨界流体クロマトグラフィーによって精製した。溶離（保持時間＝６．６１分）への第１のピークが収集された。全ての第１のピークの留分を組み合わせ、揮発物を減圧下で除去して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロピル］カルバメート（化合物２０２４、７．７４ｇ、４３％の収率、鏡像体過剰率＝９７．９％）を得た。
【０２７０】
スキーム７の工程７−ｉｖで示されるように、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロピル］カルバメート（７．７４ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中で溶解して、ＩＰＡ（６０ｍＬの４Ｍ溶液、２４０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを添加して、反応混合物を１時間還流させた。反応混合物を減圧下で最小限の体積に濃縮して、Ｅｔ２Ｏを添加して、結果として得られた懸濁液を１６時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、高真空下で乾燥させ、（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロパン−１−アミン、ジヒドロクロリドを黄色がかった固体（化合物２０２５、１０．５５ｇ、１００％の収率）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ）。
【０２７１】
スキーム７の工程７−ｖに示されるように、（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロパン−１−アミン、ジヒドロクロリド（１０．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（８．１１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１５．０３ｇ、２０．７ｍＬ、１４８．６ｍｍｏｌ）は、ＮＭＰ（１２５ｍＬ）中で５０℃で３．５時間撹拌される。反応混合物を冷却して、３００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加して、有機物を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、最小限の量のＤＣＭで希釈し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物を含有する留分は、減圧下で濃縮され、熱いＭＴＢＥ中で溶解された油をもたらした。ＭＴＢＥ溶液の冷却は、濾過によって収集して、かつ４：１のヘキサン／ＭＴＢＥ中で懸濁した沈殿物をもたらした。再度、固体を濾過によって収集して、６−クロロ−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロピル］ピリミジン−４−アミン（化合物２０２６、１０．７８ｇ、７１％の収率）を得た：ＥＳＭＳ＝３０７．２１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７２】
６−クロロ−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピ
リジン−８−イル）プロピル］ピリミジン−４−アミンの一部分をトルエンから再結晶化して、結果として得られた結晶を（Ｓ）−構成を確実にするＸ線結晶学によって分析した。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、８．７５、１０．３０、１４．１５、１７．５０、１８．３０、１８．８０、２０．７５、２０．９５、２３．１０、２３．９５、２４．６０、２６．２０、２６．９０、２９．２０、２９．９５、３０．４５、及び３１．９５（２−シータ尺度）でピークを示した。
【０２７３】
スキーム７の工程７−ｖｉに示されるように、６−クロロ−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロピル］ピリミジン−４−アミン（４１０ｍｇ）をＩＰＡ（０．７５ｍＬ）中で溶解した。Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２３ｍｇ）を添加して、続いて、２ＭのＮａ２ＣＯ３（１２２μＬ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体（７ｍｇ）を添加した。反応槽を密封して、８０℃で一晩加熱した。混合物を冷却して、エチルアセテートで希釈して、水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、逆相ＨＰＬＣ、５−５０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％のＴＦＡによって精製した。純粋な生成物を含有する留分を収集して、ＭｅＯＨ中で溶解して、炭酸塩カートリッジを通過させて、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ６−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロピル）−Ｎ２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−２’，６−ジアミン（化合物４６２）を得た：ＥＳＭＳ＝３８０．３９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．７５（ｓ、２Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、４．４６−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．３２−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．０、１１．５、７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７４】
実施例８．（Ｓ）−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−］ピリジン−８−イル）プロピル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物４４３）の調製
【０２７５】
【化８７】
2019147833.tif 000140
【０２７６】
スキーム８の工程８−ｉに示されるように、Ｎ−（２−ブロモアリル）−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピリミジン−４−アミン（２４０ｍｇ、０．７７９２ｍｍｏｌ、化合物２０２７（塩基性条件下で４−クロロ−６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジンを２−ブロモプロパ−２−ｅｎ−１−アミンと反応させることによって調製した））、８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（２８７．０ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１６９ｍＬの２Ｍ、２．３３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．９４５ｍＬ）中で撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３．６３ｍｇ、０．０７７９２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１００℃で１時間、次いで、室温で１６時間撹拌した。この後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分割して、有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ中で溶解して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）アリル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物２０２８）を黄色の油として生成した：ＬＣＭＳ＝３６２．３７（Ｍ＋Ｈ）。この材料を、そのままで、その後の反応に使用した。
【０２７７】
スキーム８の工程８−ｉｉに示されるように、Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）アリル］−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．４１５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中で溶解して、反応混合物をＨ２の雰囲気下に配置した。２時間撹拌した後、混合物を濾過して、減圧下で濃縮して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロピル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物２０２９）を生成した：ＬＣＭＳ＝３６４．３９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ）。
【０２７８】
スキーム８の工程８−ｉｉに示されるように、Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）プロピル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミンをＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＩＣ（商標）カラム（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、１／１ＣＯ２／ＥｔＯＨ、３５℃、１２ｍＬ／分、１０．１ＭＰａ（１００ａｔｍ．））を使用した超臨界流体クロマトグラフィーによって精製した。１１．０８分の保持時間での第１の溶離生成物の留分を組み合わせ、（Ｓ）−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−］ピリジン−８−イル）プロピル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物４４３）を生成した。
【０２７９】
実施例９．（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド（化合物５７８）の調製
【０２８０】
【化８８】
2019147833.tif 000141
【０２８１】
スキーム９の工程９−ｉに示されるように、１．６８ＬのＤＭＥ中の４，６−ジクロロピリミジン（２６５．３ｇ、１．７８１ｍｏｌ）に対して、ＣｓＦ（２４１．５ｇ、１．５９ｍｏｌ）及び７００ｍＬの水を添加した。混合物を窒素ガスで３０分間フラッシュして、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２．０５ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた淡黄色の溶液を更に４０分間窒素ガスでフラッシュして、加熱還流させて、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（１４０ｇ、４２０ｍＬのＤＭＥ中の６３６．１ｍｍｏｌ）の窒素でフラッシュした溶液を滴状で１．６時間にわたって添加した。結果として得られた暗赤色の溶液を窒素雰囲気下で１６時間還流させた。この後、混合物を室温まで冷却して、３００ｍＬの水を添加した。次いで、混合物を５℃に冷却して、４０分間撹拌した。結果として得られた沈殿物（６−クロロ−２’−メチル−４，５’−ビピリミジン、化合物２０３９）を濾過によって収集して、５０ｍＬの水で洗浄して、続いて、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を２層に分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３００ｍＬのＤＣＭで希
釈して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製した。純粋な生成物を含有する留分を減圧下で濃縮して、濃縮物を４００ｍＬのヘキサンで処理して、化合物２０３９を固体として生成した。この材料を、以前収集した固体生成物と組み合わせ、４００ｍＬの１：１のＴＨＦ／ＤＣＭで処理した。結果として得られた懸濁液を加熱して、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）の栓を含有する濾過漏斗へ移した。栓を追加の１：１のＴＨＦ／ＤＣＭで洗浄して、あらゆる残りの固体材料を溶解して、次いで、４：１のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（２×１Ｌ）で洗浄した。組み合わせた濾液を、減圧下で濃縮して、薄紅色の固体を生成し、これを、５００ｍＬのヘキサンで粉砕して、濾過によって収集して、減圧下で乾燥させて、６−クロロ−２’−メチル−４，５’−ビピリミジン（化合物２０３９、８８．８ｇ、６８％の収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ＝２０７．０１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．３０（ｓ、２Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０２８２】
スキーム９の工程９−ｉｉに示されるように、２−ブロモアニリン（５２０ｇ、３．０２３ｍｏｌ）を５０℃で炉内で融解して、次いで、撹拌酢酸（３．１２Ｌ）を含有する反応槽に添加した。次いで、メタンスルホン酸（８７１．６ｇ、５８８．５ｍＬ、９．０６９ｍｏｌ）を１５分にわたって添加した。反応混合物を６０℃まで加熱して、メチルビニルケトン（３７７ｍＬ、１．５当量）を５分間にわたって添加して、反応混合物を１時間９０℃で撹拌した。この後、更に５０ｍＬ（０．２当量）のメチルビニルケトンを添加して、反応混合物を更に１６時間撹拌した。結果として得られた暗褐色の溶液を氷水浴で冷却して、５０％のｗ／ｗ  ａｑ  ＮａＯＨ（３．８９４Ｌ、７３．７６ｍｏｌ）及び氷（１ｋｇ）の撹拌溶液へ部分的に注ぎ、氷水浴でもまた冷却した。添加中、必要に応じて更なる氷を添加して、反応温度を２５℃以下に維持した。添加が完了した後、反応混合物（ｐＨ＞１０）を、氷／水浴で冷却しながら、３０分間撹拌した。形成された沈殿物、これを濾過によって収集して、水（２Ｌ×３）で洗浄して、ＤＣＭ（４Ｌ）中で溶解した。有機物を水（２Ｌ）で洗浄して、水相をＤＣＭ（１Ｌ）で逆抽出した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、パッドシリカゲル（約２Ｌ）を通して濾過して、全ての生成物が栓を通って来るまで、ＤＣＭで、次いで、３％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離した。濾液の揮発物を減圧で除去して、残渣をヘキサン（約５００ｍＬ）で粉砕した。結果として得られた固体を濾過によって収集し、ヘキサン（４×５００ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥させて、８−ブロモ−４−メチルキノリン（化合物２０３０、３６３ｇ、５４％の収率）を淡黄褐色の固体としてもたらした：ＬＣ−ＭＳ＝２２２．１７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．９１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０２８３】
スキーム９の工程９−ｉｉｉに示されるように、二酸化セレン（７６４．７ｇ、６．７５４ｍｏｌ）を３．２５Ｌのジオキサン及び５００ｍＬの水の中に取り込んだ。撹拌した溶液を７７℃まで加熱して、８−ブロモ−４−メチルキノリン（化合物２０３０、５００ｇ、２．２５１ｍｏｌ）を１度に添加した。反応混合物を還流で３０分間撹拌して、次いで、水浴で約４５℃まで冷却して、この温度で沈殿物が観察された。懸濁液を珪藻土を通して濾過して、これを、その後、高温のＴＨＦで洗浄して、あらゆる残留固体を溶解した。濾液を最小限の体積まで減圧下で濃縮して、２ＭのＮａＯＨ（２．８１Ｌ、５．６３ｍｏｌ）を添加して、８〜９のｐＨを達成した。反応混合物を、このｐＨで３０分間撹拌した。結果として得られた沈殿物、これを濾過によって収集して、一晩空気乾燥させて、８−ブロモキノリン−４−カルバルデヒド（化合物２０３１）を黄色がかった固体として生成した：ＭＳ＝２３６．１６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
１０．５２（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｄｄ、
Ｊ＝８．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）。この材料を、そのままで、その後の反応に使用した。
【０２８４】
スキーム９の工程９−ｉｖに示されるように、ＴＨＦ（４．８Ｌ）中の８−ブロモキノリン−４−カルバルデヒド（５３１．４ｇ、２．２５ｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、水（４．８Ｌ）及びリン酸一ナトリウム（４９１．１ｇ、４．０５ｍｏｌ）を添加した。混合物を５℃まで冷却して、反応物を１５℃を下回る温度に保持し、亜塩素酸ナトリウム（５３４．４ｇ、４．７２７ｍｏｌ）を固体として約１時間にわたって部分的に緩徐に添加した。添加が完了した後、反応混合物を１０℃で１時間撹拌して、続いて、１ＮのＮａ２Ｓ２Ｏ３（１．１８Ｌ）を２０℃以下の温度に維持しながら、部分的に添加した。反応混合物を室温で撹拌して、続いて、減圧下でＴＨＦを除去した。沈殿物を含有する、結果として得られた水性溶液を、３〜４のｐＨを達成するまで、ｓａｔ’ｄ  ＮａＨＣＯ３（約１Ｌ）で処理した。混合物を更に１５分間撹拌して、固体を濾過によって収集して、水（２×１Ｌ）で洗浄して、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄して、熱対流炉内で６０℃で４８時間乾燥させた。更に高真空下で乾燥させることによって、８−ブロモキノリン−４−カルボン酸（化合物２０３２、５３０．７ｇ、化合物１０３０からの９４％の収率）を黄色がかった黄褐色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ＝２５２．３４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．０９（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２８５】
スキーム９の工程９−ｖに示されるように、ＤＣＭ（１１．７Ｌ）中の８−ブロモキノリン−４−カルボン酸（化合物２０３２、７７９．４ｇ、３．０９２ｍｏｌ）の懸濁液に無水のＤＭＦ（７．１８２ｍＬ、９２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０℃まで冷却して、塩化オキサリル（４１３ｍＬ、４．６３８ｍｏｌ）を３０分にわたって滴状で添加した。反応混合物を、添加が完了した後、更に３０分間撹拌して、蒸発フラスコに移して、揮発物を減圧下で除去した。無水のＴＨＦ（２Ｌ）を添加して、揮発物を、あらゆる残留の塩化オキサリルを除去するために、もう一度減圧下で除去した。無水のＴＨＦを窒素雰囲気下の残渣に添加して、中間体の８−ブロモキノリン−４−カルボン酸塩化物の結果として得られた懸濁液を後に使用するために保管した。別途、元の反応フラスコを窒素ガスで十分にフラッシュして、あらゆる残留の塩化オキサリルを除去して、フラスコを乾燥ＴＨＦ（１．１６Ｌ）で帯電した。５℃まで冷却した後、水性メチルアミン（２．１４Ｌの４０％のｗ／ｗ  ＭｅＮＨ２／水、２４．７４ｍｏｌ）を添加して、続いて、更なるＴＨＦ（１．１６Ｌ）を添加した。この溶液に、部分的に１時間にわたって中間体の酸塩化物懸濁液を添加して、添加中、反応混合物を２０℃以下の温度に保持した。酸塩化物を保管するために使用される蒸発容器を無水のＴＨＦ及び水性ＭｅＮＨ２（５００ｍＬ）ですすぎ、これを反応混合物に添加し、これを、１６時間にわたって室温にした。有機揮発物を減圧下で除去して、残りのほとんどの水性懸濁液を水（１．５Ｌ）で希釈した。固体を濾過によって収集して、濾液が１１未満のｐＨを有するまで水で洗浄して、ＭＴＢＥ（２×８００ｍＬ）で洗浄して、熱対流炉内で６０℃で乾燥させて、８−ブロモ−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド（化合物２０３３、７４０．４ｇ、９０％の収率）を淡褐色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ＝２６５．０４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０８（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８６】
スキーム９の工程９−ｖｉに示されるように、８−ブロモ−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド（化合物２０３３、７２２ｇ、２．７２３ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル］カルバメート（化合物２０３４、９２５．４ｇ、３．２６８ｍｏｌ）を反応フラスコ内で組み合わせた。Ｎａ２ＣＯ３（５７７．２ｇ、５．４４６ｍｏｌ）を添加して、続いて、水（２．１７Ｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌して、１，４−ジオキサン（５．７８Ｌ）を添加して、混合物を窒素ガス流中で３０分間泡出させることによって脱酸素化した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＤＣＭ（４４．４７ｇ、５４．４６ｍｍｏｌ）を添加して、脱酸素化を以前のように更に３０分間続けた。反応混合物を還流で１６時間撹拌して、７０℃まで冷却させ、水（５．４２Ｌ）を添加した。混合物を氷水浴で更に冷却して、撹拌を＜１０℃で２時間続けた。濾過によって収集された、結果として得られた沈殿物を、水（３×１Ｌ）で洗浄して、ＴＢＭＥ（２×１Ｌ）で洗浄した。結果として得られた沈殿物のケーキを、２等分に分割した。各部分をＴＨＦ／ＤＣＭ（４Ｌ）中で溶解して、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）（栓を湿潤させるためにＤＣＭを使用した、約１．５Ｌのフロリジルを伴う３Ｌの濾過漏斗）の栓上に注いだ。その後、薄層クロマトグラフィー分析によって、生成物が濾液中に残っていないことを判定するまで、栓をＭｅＴＨＦで洗浄した。両方のケーキ部分からの濾液を組み合わせ、減圧下で濃縮して、橙色の固体を得た。ＴＢＭＥ（１Ｌ）を添加して、結果として得られた懸濁液を濾過した。収集された固体を８００ｍＬのＴＢＭＥで洗浄して、高真空下で一晩乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（メチルカルバモイル）キノリン−８−イル）アリル）カルバメート（化合物２０３５、６５３ｇ、７０％の収率）を灰白色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ＝３４２．３１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．９３（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。追加の生成物（３４．９ｇ、７４％の合計収率）を濾液を減圧下で濃縮することによって取得して、ＴＨＦ中の残渣を溶解して、以前のように溶液をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）の栓を通して濾過して、ＭｅＴＨＦで栓を洗浄して、濾液を減圧下で濃縮して、２５０ｍＬのＴＢＭＥを添加して、０．５時間撹拌して、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、固体をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄して、固体を高真空下で一晩乾燥させた。
【０２８７】
スキーム９の工程９−ｖｉｉに示されるように、ＥｔＯＨ（４．２５Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（メチルカルバモイル）キノリン−８−イル）アリル）カルバメート（化合物２０３５、４２５ｇ、１．２４５ｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ｉＰｒＯＨ（１．１３２Ｌ、６．２２５ｍｏｌ）中の５．５ＭのＨＣｌを添加した。反応混合物を還流（７６℃内部温度）で３０分間、次いで、９０分間にわたって撹拌しながら、４０℃まで冷却させた。ＥｔＯＡｃ（２．１Ｌ）を添加して、混合物を更に２時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、ＥｔＯＡｃで洗浄して、高真空下で乾燥させて、８−［１−（アミノメチル）ビニル］−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド、ジヒドロクロリド（化合物２０３６、３５７．９ｇ、９１％の収率）を黄褐色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ＝２４２．１２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．０７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７２（ｍ、２Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）。
【０２８８】
スキーム９の工程９−ｖｉｉｉに示されるように、８−［１−（アミノメチル）ビニル］−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド、ジヒドロクロリド（化合物２０３６、
１６８．８ｇ、５３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．６８８Ｌ）中で撹拌して、ＴＥＡ（１１４．２ｇ、１５７．３ｍＬ、１．１２９ｍｏｌ）を添加して、続いて、５％のＰｄをＢａＳＯ４（２２．８８ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）上に添加した。反応混合物の雰囲気を水素ガスで置換して、反応物を０．１ＭＰａ（１雰囲気）の水素雰囲気下で１６時間撹拌した。この後、水素雰囲気を除去して、混合物を珪藻土を通して濾過して、減圧下で濃縮して、８００ｍＬの水及び２５０ｍＬのＤＣＭで処理した。結果として得られた二相混合物を、固体のほとんどが溶解するまで激しく撹拌して、放置して分離する濃厚な混合物をもたらした。水層のｐＨをチェックして、ｐＨ＝８であることが分かった。この層を３ｘ５００ｍＬのＤＣＭで洗浄して、ｐＨを５００ｍＬの６ＮのＮａＯＨで１４まで調製して、追加の５００ｍＬのＤＣＭで抽出した。次いで、水性溶液を５００ｇのＮａＣｌで処理して、それを追加の５００ｍＬのＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、８−（１−アミノプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド［化合物２０３７（ラセミ混合物）１０４．２ｇ、８０％の収率］を得た：ＬＣ−ＭＳ＝２４４．４３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．９４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８９】
スキーム９の工程９−ｉｘに示されるように、８−（１−アミノプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（化合物１３７、１３８０．５ｇ）の２個のラセミ体をキラルＨＰＬＣで分離した。結果的に、ラセミ混合物（６ｍｇ／ｍＬ）の２６０ｍＬの部分標本をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ（商標）カラム（１１ｃｍ×２５ｃｍ）上へ装填して、４００ｍＬ／分の流束でアセトニトリル（０．２％のＴＥＡ）で溶離した。２個の主要なピークが溶離した。（１ｍＬ／分の流速でアセトニトリル（０．１％イソプロピルアミン）で溶離されたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ（商標）カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ））ＨＰＬＣで分析したとき、ピーク１が７．７分の保持時間を有し、ピーク２が１２．２分の保持時間を有した。組み合わせたピーク２の留分を収集して、揮発物を減圧下で除去して、８−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−エチル］−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド（５７８．３ｇ、９７．４％の鏡像体過剰率）を生成した：比旋光度（ＭｅＯＨ中の１０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｍの細胞）＝＋２４．２０；ＬＣ−ＭＳ＝２４４．１９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ
８．９４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＣｌ塩が、５ＮのＨＣｌ／ＩＰＡ（２２０ｍＬ、１．１００ｍｏｌ）を、９８０ｍＬの１：１のＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の８−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−エチル］−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド（２４４．５ｇ、１．００５ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却された撹拌溶液に添加することで形成された。氷浴を除去し、１４７０ｍＬのＥｔ２Ｏを部分的に添加した。沈殿物を濾過によって収集して、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、高真空下で乾燥させ、８−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−エチル］−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド、塩酸塩（化合物２０３８、２７５．８ｇ、９８．１％の収率）を生成した。
【０２９０】
スキーム９の工程９−ｘに示されるように、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の４−クロロ−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピリミジン（化合物２０３９、６０ｇ、２９０．４ｍｍｏｌ）及び８−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−エチル］−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド、塩酸塩（化合物２０３８、８２．８７ｇ、２９６．２ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、水（１６８．０ｍＬ）、次いで、２ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ．）（３６３ｍＬ、７２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で１６時間撹拌した。結果として得られた沈殿物、これを追加の２ＭのＨＣｌによって可溶性にした。溶液をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で洗浄して、続いて、追加の６ＭのＮａＯＨをゆっくりと添加して７のｐＨを達成した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、水（４×２５０ｍＬ）及びＩＰＡ（４×１２５ｍＬ）で洗浄した。次いで、固体を高真空下で５０℃で１６時間乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４、５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド（化合物５７８、１０２ｇ、８５％の収率）を明黄褐色の固体として生成した：ＬＣ−ＭＳ＝４１４．４０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、７０℃）δ  ９．１４（ｓ、２Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９１】
実施例１０．（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジデューテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド（化合物８４４）の調製
【０２９２】
【化８９】
2019147833.tif 000142
【０２９３】
スキーム１０の工程１０−ｉに示されるように、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（メチルカルバモイル）キノリン−８−イル）アリル）カルバメート（化合物２０３５、８３ｇ、２４３．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に取り込んで、１０分間撹拌した。溶液に、ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（５Ｍ、１９４．５ｍＬ、９７２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃まで加温して、２時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮して、続いて、トレース水をトルエンを用いて減圧下で共沸除去した。ＥｔＯＡｃでの粉砕により、黄褐色の固体（７４ｇ）を得、これを、水／ＴＨＦ（４１５ｍＬ／３００ｍＬ）の混合物中で溶解した。炭酸水素ナトリウム（６１．２７ｇ、７２９．３ｍｍｏｌ）を部分的に室温で添加して、反応混合物を、添加が完了した後、１０分間撹拌した。０℃まで冷却した後、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の無水酢酸（６８．８１ｍＬ、７４．４５ｇ、７２９．３ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。反応混合物を室温にし、１２時間撹拌した。水での希釈によって、濾過によって収集して、ＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で洗浄した白色の固体が生成された。濾液をＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出して、組み合わせた抽出物を生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で粉砕して、結果として得られた固体を濾過によって収集した固体と組み合わせ、８−（３−アセトアミドプロップ（ａｃｅｔａｍｉｄｏ
ｐｒｏｐ）−１−ｅｎ−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（化合物２０４０、合計４２．４ｇ、６２％の収率）を灰白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９６（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）。
【０２９４】
スキーム１０の工程１０−ｉｉに示されるように、窒素雰囲気下で、８−（３−アセトアミドプロップ（ａｃｅｔａｍｉｄｏｐｒｏｐ）−１−ｅｎ−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（１２．４ｇ、４３．７７ｍｍｏｌ）、及びシクロオクタ−１，５−ジエン／（２Ｒ、５Ｒ）−１−［２−［（２Ｒ、５Ｒ）−２，５−ジエチルフォスフォラン（ｄｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｌａｎ）−１−イル］フェニル］−２，５−ジエチル−フォスフォラン（ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ）：メタノール（３７２．０ｍＬ）中のロジウム（＋１）カチオン−トリフルオロメタンスルホネート（Ｒｈ（ＣＯＤ）（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ−ＯＴｆ、３１６．３ｍｇ、０．４３７７ｍｍｏｌ）を組み合わせ、固体が可溶化するまで、３５〜４０℃に加温した。反応混合物を水素化装置内に配置して、雰囲気を水素で置換して、混合物を１００ｐ．ｓ．ｉ．の水素下で５０℃で１４時間振動させた。室温まで冷却した後、混合物をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）の台を通して濾過して、その後、これをＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、あらゆるトレース水をＤＣＭ共沸混合物を介して減圧下で除去した。残渣を２０％のＤＣＭを用いてＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）中で粉砕して、（Ｓ）−８−（１−アセトアミドプロパン（ａｃｅｔａｍｉｄｏｐｒｏｐａｎ）−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（化合物２０４１、１１．０ｇ、８８％の収率、９６％  ｅ．ｅ．）を灰白色の固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．３２（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）を、流速１．０ｍＬ／分で２０分間、３０℃（２０：３０：５０メタノール／エタノール／ヘキサン及び０．１％のジエチルアミン）で、（Ｒ）−鏡像異性体５．０分間及び（Ｓ）−鏡像異性体６．７分間の保留時間を伴い、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｃ  ＩＣ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ］によって判定した。
【０２９５】
スキーム１０の工程１０−ｉｉｉに示されるように、６Ｍの水性ＨＣｌ（１９２．７ｍＬ、１．１５６ｍｏｌ）中の（Ｓ）−８−（１−アセトアミドプロパン（ａｃｅｔａｍｉｄｏｐｒｏｐａｎ）−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（１１．０ｇ、３８．５５ｍｍｏｌ）を６０℃まで加温した。２日間この温度で撹拌した後、反応混合物を冷却して、更に２０ｍＬの６ＭのＨＣｌを添加した。撹拌を更に２日間７０℃で続けた。反応混合物を氷浴で冷却して、ｐＨを６ＭのＮａＯＨ（ａｑ）で約１１まで調製した。水性混合物を５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出して、組み合わせた有機抽出物を、水（６０ｍＬ）、生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄褐色の固体として得た。固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中で懸濁して、３℃まで氷浴で冷却して、６ＭのＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）を部分的に添加して、濾過によって収集された白色の沈殿物を生成した。固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄して、高真空下で乾燥させて、（Ｓ）−８−（１−アミノプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド、ジヒドロクロリド［化合物２０３８、７．８ｇ、６１％の収率、９５％の純度（５％の化合物２０４１）］を
白色の固体として得た。この材料を、そのままで、その後の反応に使用した。
【０２９６】
スキーム１０の工程１０−ｉｖに示されるように、８−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−エチル］−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド、塩酸塩（化合物２０３８、２４．０ｇ、７２．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）の中に取り込んで、５分間撹拌した。１００ｍＬの水の中に炭酸ナトリウム（１５．４４ｇ、１４５．７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１０分間撹拌した。４，６−ジクロロピリミジン（１２．１８ｇ、８０．１５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を還流で６６℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して、有機層を分離して、水層を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を、水（６０ｍＬ）、生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、シリカゲル（１００ｇ）の台を通して濾過して、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗生成物を２０％のＤＣＭを用いて、ＭＢＴＥ（２００ｍＬ）、続いて、ＭＢＴＥ（２００ｍＬ）中で粉砕して、（Ｓ）−８−（１−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（化合物２０４２、２３．１５ｇ、８８％の収率）を白色の固体として生成した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、７０℃）δ  ８．９７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ−８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；［α］Ｄ２４＝４４．７７（ｃ＝１．１４、ＭｅＯＨ）。
【０２９７】
スキーム１０の工程１０−ｖに示されるように、メタノール−ｄ４（１４０．４ｍＬ）中で撹拌した４，６−ジクロロ−２−メチル−ピリミジン−５−アミン（１４．０４ｇ、７８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸−ｄ２（７．７７ｇ、１６１．７ｍｍｏｌ）及びＰｄブラック（７６５ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌを添加して、メタノール−ｄ４）、続いて、トリエチルアミン（１６．３６ｇ、２２．５３ｍＬ、１６１．７ｍｍｏｌ）中で湿潤させた。反応混合物を管内に密封して、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濾過して、減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）を添加して、混合物を１時間室温で撹拌した。結果として得られた固体を濾過して、Ｅｔ２Ｏ（ｘ２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、４，６−ジデューテロ−２−メチル−ピリミジン−５−アミン（化合物２０４３、５．６５ｇ、６５％の収率）を淡黄色の固体としてもたらした：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２５（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。この化合物をその後の工程で更なる精製をせずに使用した。
【０２９８】
スキーム１０の工程１０−ｖｉに示されるように、ＣＨ３ＣＮ（１９２．５ｍＬ）中の４，６−ジデューテロ−２−メチル−ピリミジン−５−アミン（５．３５ｇ、４８．１４ｍｍｏｌ）に、ジブロモ銅（１６．１３ｇ、３．３８ｍＬ、７２．２１ｍｍｏｌ）、続いて、ｔ−亜硝酸ブチル（８．２７４ｇ、９．５４ｍＬ、７２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を珪藻土を通してジクロロメタンで濾過した。濾液を水／生理食塩水（１：１）で洗浄して、有機層を分離して、水層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出して、組み合わせた有機層を、珪藻土を通して濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５−ブロモ−４，６−ジデューテロ−２−メチル−ピリミジン（化合物２０４４、４．１ｇ、４９％の収率）をもたらした：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ２．６４（ｓ、３Ｈ）。
【０２９９】
スキーム１０の工程１０−ｖｉｉに示されるように、２−メチルテトラヒドロフラン（
１０２．０ｍＬ）中の５−ブロモ−４，６−ジデューテロ−２−メチル−ピリミジン（８．５ｇ、４８．５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（ｄｉｂｏｒｏｎ）（１３．５７ｇ、５３．４３ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１４．３０ｇ、１４５．７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でフラッシュすることで脱気した。これに、ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシルフォソフォラニル（ｔｒｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｙｌ））−パラジウム（ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２、１．０１ｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）、及び密封した管内で一晩１００℃で撹拌した反応混合物を添加した。混合物を濾過して、濾液をＳｉｌａｂｏｎｄ（登録商標）ＤＭＴシリカ（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ，Ｉｎｃ．、０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、３．５３ｇ）で１時間撹拌した。混合物を濾過して、減圧下で濃縮して、２−メチル−４，６−ジデューテロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（化合物２０４５、１３．６ｇ、７２％の純度、主要な汚染物質であるピナコール）を淡黄色の油としてもたらした：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、１２Ｈ）。この化合物をその後の工程で更なる精製をせずに使用した。
【０３００】
スキーム１０の工程１０−ｖｉｉｉに示されるように、（Ｓ）−８−（１−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（２．５４２ｇ、７．１４６ｍｍｏｌ）、２−メチル−４，６−ジデューテロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（２．２０４ｇ、７．１４６ｍｍｏｌ、７２重量％）、Ｎａ２ＣＯ３（１０．７２ｍＬの２Ｍ（ａｑ．）、２１．４４ｍｍｏｌ）、及びＳｉｌａｃａｔ（登録商標）ＤＰＰ  Ｐｄ（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ，Ｉｎｃ．、１．４２９ｇ、０．３５７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０．００ｍＬ）中に取り込み、溶液を窒素ガスで５分間フラッシュして、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を珪藻土を通して濾過して、減圧下で濃縮して、ＤＭＳＯ中で溶解して、逆相クロマトグラフィー（１０〜４０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製した。生成物の留分を組み合わせ、ＤＣＭ及びＭｅＯＨを添加して、続いて、７を超えるｐＨが得られるまで、１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。生成物の溶液を、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出して、組み合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジデューテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド（化合物８４４、１８１ｍｇ、２８％の収率）を灰白色の固体と得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、７０℃）δ  ８．９５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０１】
実施例１１．（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（化合物９７１）の調製
【０３０２】
【化９０】
2019147833.tif 000143
【０３０３】
スキーム１１の工程１１−ｉに示されるように、１−（２−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）エタノン（４．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）及びホルムアミド（２０ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を１８０℃でマイクロ波照射下で４５分間加熱した。冷却後、水を添加して、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、４−メチルキナゾリン−８−オル（化合物２０４６、３．８１ｇ、９０％の収率）を黄色の固体として生成した。この生成物を、そのままで、その後の反応に使用した。
【０３０４】
スキーム１１の工程１１−ｉｉに示されるように、０℃でＤＣＭ中の４−メチルキナゾリン−８−オル（４．８７ｇ、３０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（９．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンエスルフィニムデ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｉｎｉｍｄｅ）（ＰｈＮ（Ｔｆ）２，１４．１２ｇ、３９．５２ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去して、反応混合物を一晩室温で撹拌した。有機物を水、５％のＨＣｌ、次いで、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。組み合わせた水性洗浄液を、ＤＣＭ（３ｘ）で逆抽出して、組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、４−メチルキナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネー
ト（化合物２０４７、８．６０ｇ、９３％の収率）を茶色の固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ）、７．７０（ｔ、Ｊ−８．１Ｈｚ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−７３．５。
【０３０５】
スキーム１１の工程１１−ｉｉｉに示されるように、４−メチルキナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．１９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及び二酸化セレン（１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのピリジン中に取り入れて、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬのＴＨＦで希釈して、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３．１ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、２Ｍのメチルアミン／ＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌して、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ中に取り込んで、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。水性洗浄液をＤＣＭ（２ｘ）で逆抽出して、組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＤＣＭ／ヘキサン）で精製して、４−（メチルカルバモイル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物２０４８、９８２ｇ、７２％の収率）を黄色がかった固体として得た：ＬＣ−ＭＳ＝３３５．８８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−７３．５。
【０３０６】
スキーム１１の工程１１−ｉｖに示されるように、窒素でフラッシュされたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル］カルバメート（化合物２０３４、９９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、４−（メチルカルバモイル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（９８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬの２Ｍ（ａｑ）、５．９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３５ｍｌ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出物を生理食塩水（２ｘ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで再抽出して、有機抽出物を生理食塩水（２ｘ）で洗浄した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（メチルカルバモイル）キナゾリン−８−イル）アリル）カルバメート（化合物２０４９、３９２ｍｇ、３９％の収率）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ＝３４３．１３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ９．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．９１？７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝５．３、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０３０７】
スキーム１１の工程１１−ｖに示されるように、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−（メチルカルバモイル）キナゾリン−８−イル］アリル］カルバメート（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。２時間室温で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、高真空下で乾燥させ、８−［１−（アミノメチル）ビニル］−Ｎ−メチル−キナゾリン−４−カルボキサミド、トリフルオロア
セテート（化合物２０５０、２０７ｍｇ、１００％の収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ＝２４３．０７（Ｍ＋Ｈ）。この生成物を、そのままで、その後の反応に使用した。
【０３０８】
スキーム１１の工程１１−ｖｉに示されるように、４−クロロ−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピリミジン（７０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、８−［１−（アミノメチル）ビニル］−Ｎ−メチル−キナゾリン−４−カルボキサミド、トリフルオロアセテート（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を１００℃で６０時間加熱した。冷却後、揮発物を減圧下で除去して、残渣をＤＣＭ中で溶解して、有機物を水で洗浄した。水相をＤＣＭ（２ｘ）で逆抽出して、組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮物して、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、Ｎ−メチル−８−（３−（（６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ｐｒｏｐ−１−ｅｎ−２−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（化合物２０５１、４８ｍｇ、５８％の収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ＝４１２．０９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９〜８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．２４−５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０３０９】
スキーム１１の工程１１−ｖｉｉに示されるように、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−メチル−８−（３−（（６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ｐｒｏｐ−１−ｅｎ−２−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＲｈ（ＣＯＤ）（Ｒ、Ｒ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ−ＯＴｆ（３ｍｇ）をガラス管内で組み合わせた。反応混合物を水素ガスでフラッシュして、次いで、０．６９ＭＰａ（１００ｐｓｉ）の水素の雰囲気下で２４時間６０℃でステンレス鋼のＰａｒｒ高圧反動子内で撹拌した。冷却して、窒素で反応雰囲気を置換した後、反応混合物をＦｌｕｏｒｉｓｉｌ（登録商標）を通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（化合物９７１、２５ｍｇ、４９％の収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ＝４１４．０７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、δ  ８．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０４−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１０】
実施例１２．（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジデューテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（化合物９８４）の調製
【０３１１】
【化９１】
2019147833.tif 000144
【０３１２】
スキーム１２の工程１２−ｉに示されるように、８−［１−（アミノメチル）ビニル］−Ｎ−メチル−キナゾリン−４−カルボキサミド、トリフルオロアセテート（８５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中で溶解した。溶液をＥｔ３Ｎ（２．４ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ無水酢酸（０．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、残渣を水中で懸濁して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ−メチル−８−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ｐｒｏｐ−１−ｅｎ−２−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（化合物２０５２、７８３ｍｇ、９７％の収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ＝３３８．９９（Ｍ＋Ｈ）。この材料を、そのままで、その後の反応に使用した。
【０３１３】
スキーム１２の工程１２−ｉｉに示されるように、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中のＮ−メチル−８−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ｐｒｏｐ−１−ｅｎ−２−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（７００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＲｈ（ＣＯＤ）（Ｒ、Ｒ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ−ＯＴｆ（５０ｍｇ）をガラス管内に配置した。反応混合物を水素ガスでフラッシュして、０．６９ＭＰａ（１００ｐｓｉ）の水素雰囲気下で２４時間６０℃でステンレス鋼のＰａｒｒ高圧反動子内で撹拌した。冷却後、反応雰囲気を窒素でフラッシュした。反応混合物をＦｌｕｏｒｉｓｉｌ（登録商標）を通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）プロパン−２−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（
化合物２０５３、３１７ｍｇ、４５％の収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ＝３３８．９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
スキーム１２の工程１２−ｉｉｉに示されるように、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）プロパン−２−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４０６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、及び水（０．５ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、高真空下で乾燥させ、（Ｓ）−８−（１−アミノプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキナゾリン−４−カルボキサミド（化合物２０５４）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２４５．０９（Ｍ＋）、これはそのままでその後の反応に使用された。
【０３１５】
スキーム１２の工程１２−ｉｖに示されるように、化合物２０５４をｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中で懸濁して、４、６−ジクロロピリミジン（１３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を９０℃で１時間加熱した。冷却後、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解して、水で洗浄して、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で逆抽出した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−８−（１−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキナゾリン−４−カルボキサミド（化合物２０５５、１５３ｍｇ、７３％の収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ＝３５４．９７，３５７．００（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．５５−９．１６（ｍ、２Ｈ）、８．２７−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．８７−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、７．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１６】
スキーム１２の工程１２−ｖに示されるように、（Ｓ）−８−（１−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキナゾリン−４−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物、２−メチル−４，６−ジジュウテリウム−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（化合物２０４２、９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ）（０．３ｍＬ）、及びジオキサン（５ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ）をマイクロ波照射下で１１０℃で１時間加熱した。揮発物を減圧下で除去して、残渣を水中で懸濁して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジデューテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（化合物９８４、８５ｍｇ、７１％）を得た：ＬＣ−ＭＳ＝４１７．１３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１７】
表１及び表２は、本発明の化合物についての構造及び分析特徴付けデータを提供する（空白のセルは、試験が実行されなかったことを示す）。
【０３１８】
【表１−１】
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【０３１９】
【表１−２】
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【０３２０】
【表１−３】
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【０３２１】
【表１−４】
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【０３２２】
【表１−５】
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【０３２３】
【表１−６】
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【０３２４】
【表１−７】
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【０３２５】
【表１−８】
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【０３２６】
【表１−９】
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【０３２７】
【表１−１０】
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【０３２８】
【表１−１１】
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【０３２９】
【表１−１２】
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【０３３０】
【表１−１３】
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【０３３１】
【表１−１４】
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【０３３２】
【表１−１５】
2019147833.tif 000159
（表１の続き）
【０３３３】
【表１−１６】
2019147833.tif 000160
【０３３４】
【表１−１７】
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【０３３５】
【表１−１８】
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【０３３６】
【表１−１９】
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【０３３７】
【表１−２０】
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【０３３８】
【表１−２１】
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【０３３９】
【表１−２２】
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【０３４０】
【表１−２３】
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【０３４１】
【表１−２４】
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【０３４２】
【表１−２５】
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【０３４３】
【表１−２６】
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【０３４４】
【表１−２７】
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【０３４５】
【表１−２８】
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【０３４６】
【表１−２９】
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【０３４７】
【表１−３０】
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【０３４８】
【表１−３１】
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【０３４９】
【表１−３２】
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【０３５０】
【表１−３３】
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【０３５１】
【表１−３４】
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【０３５２】
【表１−３５】
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【０３５３】
【表１−３６】
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【０３５４】
【表１−３７】
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【０３５５】
【表１−３８】
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【０３５６】
【表１−３９】
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【０３５７】
【表１−４０】
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【０３５８】
【表１−４１】
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【０３５９】
【表１−４２】
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【０３６０】
【表１−４３】
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【０３６１】
【表１−４４】
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【０３６２】
【表１−４５】
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【０３６３】
【表１−４６】
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【０３６４】
【表１−４７】
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【０３６５】
【表１−４８】
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【０３６６】
【表１−４９】
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【０３６７】
【表１−５０】
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【０３６８】
【表１−５１】
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【０３６９】
【表１−５２】
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【０３７０】
【表１−５３】
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【０３７１】
【表１−５４】
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【０３７２】
【表１−５５】
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【０３７３】
【表１−５６】
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【０３７４】
【表１−５７】
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【０３７５】
【表１−５８】
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【０３７６】
【表１−５９】
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【０３７７】
【表１−６０】
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【０３７８】
【表１−６１】
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【０３７９】
【表１−６２】
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【０３８０】
【表１−６３】
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【０３８１】
【表１−６４】
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【０３８２】
【表１−６５】
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【０３８３】
【表１−６６】
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【０３８４】
【表１−６７】
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【０３８５】
【表１−６８】
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【０３８６】
【表１−６９】
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【０３８７】
【表１−７０】
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【０３８８】
【表１−７１】
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【０３８９】
【表１−７２】
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【０３９０】
【表１−７３】
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【０３９１】
【表１−７４】
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【０３９２】
【表１−７５】
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【０３９３】
【表１−７６】
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【０３９４】
【表１−７７】
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【０３９５】
【表１−７８】
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【０３９６】
【表１−７９】
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【０３９７】
【表１−８０】
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【０３９８】
【表１−８１】
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【０３９９】
【表１−８２】
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【０４００】
【表１−８３】
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【０４０１】
【表１−８４】
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【０４０２】
【表１−８５】
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【０４０３】
【表１−８６】
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【０４０４】
【表１−８７】
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【０４０５】
【表１−８８】
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【０４０６】
【表１−８９】
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【０４０７】
【表１−９０】
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【０４０８】
【表１−９１】
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【０４０９】
【表１−９２】
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【０４１０】
【表１−９３】
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【０４１１】
【表１−９４】
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【０４１２】
【表１−９５】
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【０４１３】
【表１−９６】
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【０４１４】
【表１−９７】
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【０４１５】
【表１−９８】
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【０４１６】
【表１−９９】
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【０４１７】
【表１−１００】
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【０４１８】
【表１−１０１】
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【０４１９】
【表１−１０２】
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【０４２０】
【表１−１０３】
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【０４２１】
【表１−１０４】
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【０４２２】
【表１−１０５】
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【０４２３】
【表１−１０６】
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【０４２４】
【表１−１０７】
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【０４２５】
【表１−１０８】
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【０４２６】
【表１−１０９】
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【０４２７】
【表１−１１０】
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【０４２８】
【表１−１１１】
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【０４２９】
【表１−１１２】
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【０４３０】
【表１−１１３】
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【０４３１】
【表１−１１４】
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【０４３２】
【表１−１１５】
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【０４３３】
【表１−１１６】
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【０４３４】
【表１−１１７】
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【０４３５】
【表１−１１８】
2019147833.tif 000262
【０４３６】
【表１−１１９】
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【０４３７】
【表１−１２０】
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【０４３８】
【表１−１２１】
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【０４３９】
【表１−１２２】
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【０４４０】
【表１−１２３】
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【０４４１】
【表１−１２４】
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【０４４２】
【表１−１２５】
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【０４４３】
【表１−１２６】
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【０４４４】
【表１−１２７】
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【０４４５】
【表１−１２８】
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【０４４６】
【表１−１２９】
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【０４４７】
【表１−１３０】
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【０４４８】
【表１−１３１】
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【０４４９】
【表１−１３２】
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【０４５０】
【表１−１３３】
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【０４５１】
【表１−１３４】
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【０４５２】
【表１−１３５】
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【０４５３】
【表１−１３６】
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【０４５４】
【表１−１３７】
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【０４５５】
【表１−１３８】
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【０４５６】
【表１−１３９】
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【０４５７】
【表１−１４０】
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【０４５８】
【表１−１４１】
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【０４５９】
【表１−１４２】
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【０４６０】
【表１−１４３】
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【０４６１】
【表１−１４４】
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【０４６２】
【表１−１４５】
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【０４６３】
【表１−１４６】
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【０４６４】
【表１−１４７】
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【０４６５】
【表１−１４８】
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【０４６６】
【表１−１４９】
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【０４６７】
【表１−１５０】
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【０４６８】
【表１−１５１】
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【０４６９】
【表１−１５２】
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【０４７０】
【表１−１５３】
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【０４７１】
【表１−１５４】
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【０４７２】
【表１−１５５】
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【０４７３】
【表１−１５６】
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【０４７４】
【表１−１５７】
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【０４７５】
【表１−１５８】
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【０４７６】
【表１−１５９】
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【０４７７】
【表１−１６０】
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【０４７８】
【表１−１６１】
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【０４７９】
【表１−１６２】
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【０４８０】
【表１−１６３】
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【０４８１】
【表１−１６４】
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【０４８２】
【表１−１６５】
2019147833.tif 000309
【０４８３】
【表１−１６６】
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【０４８４】
【表１−１６７】
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【０４８５】
【表１−１６８】
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【０４８６】
【表１−１６９】
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【０４８７】
【表１−１７０】
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【０４８８】
【表１−１７１】
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【０４８９】
【表１−１７２】
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【０４９０】
【表１−１７３】
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【０４９１】
【表１−１７４】
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【０４９２】
【表１−１７５】
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【０４９３】
【表１−１７６】
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【０４９４】
【表１−１７７】
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【０４９５】
【表１−１７８】
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【０４９６】
【表１−１７９】
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【０４９７】
【表１−１８０】
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【０４９８】
【表１−１８１】
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【０４９９】
【表１−１８２】
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【０５００】
【表１−１８３】
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【０５０１】
【表１−１８４】
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【０５０２】
【表１−１８５】
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【０５０３】
【表１−１８６】
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【０５０４】
【表１−１８７】
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【０５０５】
【表１−１８８】
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【０５０６】
【表１−１８９】
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【０５０７】
【表１−１９０】
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【０５０８】
【表１−１９１】
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【０５０９】
【表１−１９２】
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【０５１０】
【表１−１９３】
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【０５１１】
【表１−１９４】
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【０５１２】
【表１−１９５】
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【０５１３】
【表２−１】
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【０５１４】
【表２−２】
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【０５１５】
【表２−３】
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【０５１６】
【表２−４】
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【０５１７】
【表２−５】
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【０５１８】
【表２−６】
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【０５１９】
【表２−７】
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【０５２０】
【表２−８】
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【０５２１】
【表２−９】
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【０５２２】
【表２−１０】
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【０５２３】
【表２−１１】
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【０５２４】
【表２−１２】
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【０５２５】
【表２−１３】
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【０５２６】
【表２−１４】
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【０５２７】
【表２−１５】
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【０５２８】
【表２−１６】
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【０５２９】
【表２−１７】
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【０５３０】
【表２−１８】
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【０５３１】
【表２−１９】
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【０５３２】
【表２−２０】
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【０５３３】
【表２−２１】
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【０５３４】
【表２−２２】
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【０５３５】
【表２−２３】
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【０５３６】
【表２−２４】
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【０５３７】
本発明の化合物の生物学的アッセイ
実施例１２．ＤＮＡ−ＰＫ阻害アッセイ
化合物は、標準的な放射測定アッセイを使用して、ＤＮＡ−ＰＫキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングされた。簡潔には、このキナーゼアッセイにおいて、３３Ｐ−ＡＴＰ中の末期３３Ｐ−リン酸塩のペプチド基質への転移が問われる。アッセイは、３８４−ウェルプレート中で、約６ｎＭのＤＮＡ−ＰＫ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ、（Ｓｉｇｍａから取得した）１０μｇ／ｍＬの共有二本鎖ＤＮＡ、（Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、アメリカンペプチドから取得した）０．８ｍｇ／ｍＬのＤＮＡ−ＰＫペプチド、及び１００μＭのＡＴＰを含有するウェル当り５０μＬの最終体積まで行われた。結果的に、本発明の化合物をＤＭＳＯ中で溶解して、１０ｍＭの初期ストック溶液を生成した。次いで、ＤＭＳＯ中で連続希釈を行い、アッセイのための最終溶液を取得した。０．７５μＬのＤＭＳＯの部分標本又はＤＭＳＯ中の阻害剤を各ウェルに添加して、続いて、（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから取得した）３３Ｐ−ＡＴＰを含有するＡＴＰ基質溶液を添加した。反応は、ＤＮＡ−ＰＫ、ペプチド、及びｄｓ−ＤＮＡの添加によって開始された。４５分後、反応物を２５μＬの５％のリン酸で反応停止させた。反応混合物を（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから取得した）ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ
３８４−ウェルＰＨプレートに移し、１時間結合させ、１％のリン酸で３回洗浄した。（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから取得した）５０μＬのＵｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ（商標）高効率シンチラントを添加した後、サンプルをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ及びＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ
Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）において計数した。Ｋｉ値は、競合的強結合阻害のための動態模型にデータを適応させるように、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  Ｓｏｌｖｅｒマクロを使用して計数された。
【０５３８】
化合物１〜９８３の各々は、ＤＮＡ−ＰＫ阻害のための０．３０ミクロモル未満又はそれに等しいＫｉを有する。化合物１、８、１１、１６、２８、３０、３２、３４〜３８、４０〜４６、５５、５７、６０、６３、７３、７９〜８０、８２〜８７、９１〜９２、９４、９６〜１０５、１０７、１０９〜１１０、１１４〜１２３、１２５〜１２８、１３０〜１４２、１４４〜１５９、１６５〜１６８、１７２〜１８０、１８２〜１８３、１８６、１８８〜１８９、１９３〜１９５、１９７〜２０６、２０８〜２１１、２１３〜２１５、２１７〜２１８、２２０、２２２〜２２３、２２５、２２７〜２２８、２３２〜２３３、２３５〜２４３、２４５〜２５０、２５２〜２６６、２６８〜２７９、２８３〜２８７、２８９〜２９０、２９３〜２９４、２９６、２９９、３０３〜３０４、３０７〜３２８、３３１〜３３３、３３８〜３４２、３４５〜３４９、３５１、３５３〜３７０、３７２、３７５〜３７８、３８２、３８５、３８７〜３９６、３９８〜４０２、４０５〜４０９、４１２、４１４、４１６〜４２０、４２３〜４２４、４２９〜４３２、４３４〜４３８、４４１〜４４５、４４７、４４９、４５１〜４５４、４５６〜４６０、４６２、４６４〜４６７、４６９、４７２、４７５〜４８１、４８３〜４８６、４９０、４９３〜４９５、４９７、５０１〜５０５、５０８〜５１０、５１３〜５１５、５１９、５２２〜５２４、５２６〜５２７、５３５〜５３８、５４１、５４５〜５４６、５４９〜５５０、５５３〜５５７、５５９、５６１〜５６３、５６８〜５６９、５７２〜５９７、６０３〜６０８、６１２〜６１５、６１８〜６２０、６２２〜６２５、６２７〜６２８、６３０、６３２〜６３９、６４１〜６４２、６４４〜６４５、６４８〜６５２、６５４〜６６２、６６６〜６６７、６６９〜６８５、６８９、６９７〜６９８、７０１〜７２４、７２６〜７３８、７４０〜７４３、７４６〜７５９、７６２〜７７２、７７４〜７８３、７８５、７８７、７８９〜７９５、７９７〜８０５、８０７〜８８６、８８９〜９６４、及び９６６〜９７９、及び９８１〜９８４の各々は、ＤＮＡ−ＰＫの阻害に対して０．０３０ミクロモル未満のＫｉを有する。
【０５３９】
実施例１３．照射後の細胞生存性への効果
電離放射線（ＩＲ）と組み合わせて本発明の化合物の放射線増感効果を評価するために、複数の腫瘍型にわたる細胞株の幅広いパネル及び遺伝的背景が試験された。細胞は、ＤＭＳＯ又は化合物５７８で３０分間インキュベートされて、次いで、様々な容量の放射線（０、０．５、１、２、４、６、８、及び１６Ｇｙ）に曝露された。細胞生存性は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ）を用いて６日評価した。ＩＲと組み合わせたＤＭＳＯ又は化合物５７８の存在下で生成されたＥＣ５０（Ｇｙ）値を、表３に示す。化合物５７８は、１．７〜１０．６倍の範囲でＥＣ５０推移を伴い、放射線に敏感な癌細胞株において放射線増感効果を有した。試験された神経膠芽腫細胞株は、放射線に単独で概ねあまり敏感ではないように見え、したがって、このアッセイ中での化合物５７８により少ない放射線増感を示した。正常なヒトの線維芽細胞株、ＨＳ６８を除いて、ごくわずかな放射線増感は、ヒト線維芽細胞株（ＨＦＬ１、ＩＭＲ９０及びＭＲＣ５）において、並びに正常な上皮細胞株ＡＲＰＥ１９、正常なヒト気管支上皮細胞（ＮＨＢＥ）、及び平滑な気道上皮細胞（ＳＡＥＣ）において観察された。化合物５７８は、単一の薬剤として、又はＤＮＡ−ＰＫの無いＳＣＩＤマウス細胞株における放射線と組み合わせて細胞生存性に最小限の効果を有した。これらのデータは、ＤＮＡ−ＰＫ阻害が多くの異なる腫瘍細胞型にわたって幅広い放射線増感をもたらすことを示唆する。
【０５４０】
【表３】
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＊  ＥＣ５０推移は、これらの細胞株について算出できなかった。
【０５４１】
実施例１４．生体内有効性
生体内での化合物５７８の有効性を、原発ＯＤ２６７４９  ＮＳＣＬＣ皮下異種移植片モデルにおいて評価した。この原発ＮＳＣＬＣ腫瘍は、低分化腺癌を有する患者から取得され、この研究に先立ってＳＣＩＤマウスに連続的に継代された。ヌードマウスに、継代３（Ｐ３）でＯＤ２６７４９腫瘍の１５０−ｍｇのフラグメントを外科的に移植した。全身電離放射線（ＩＲ、２Ｇｙ／治療）が、二重のセシウム１３７供給源を使用して投与され、腫瘍が約３５０ｍｍに達したとき、開始された。３腫瘍体積は、研究の経過中、週２回測定された。抗腫瘍効果は、％Ｔ／Ｃ（腫瘍／対照）として表現され、一方、退行は、％Ｔ／Ｔｉとして表現され、腫瘍体積の低減は、始めの腫瘍体積と比較された。
【０５４２】
［１６％のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）＋ＨＰＭＣ／ＰＶＰ中の］化合物５７８を２５、５０、１００ｍｇ／ｋｇ及び（ｑ．ｄ．）で経口投与（０及び４時間でｂ．ｉ．ｄ．）した。移植後１９日目２００ｍｇ／ｋｇ。全身ＩＲの単一２−Ｇｙの投与量が、化合物投与の１５分後に与えられた。対照動物にｂ．ｉ．ｄ．を経口投与した（０及び４時間）。移植後２６日目、同じレジメンが繰り返された。
【０５４３】
移植後３０日目、２Ｇｙ全身ＩＲとの組み合わせにおける１００ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．の化合物５７８は、ＩＲ単独で比較して、大幅な退行（−３．１；Ｐ＜０．００１の％Ｔ／Ｔｉ）を含み、一方で、２５及び５０−ｍｇ／ｋｇのｂ．ｉ．ｄ．並びに２００−ｍｇ／ｋｇのｑ．ｄ．群の全ては、著しい腫瘍の増殖の阻害（それぞれ２５．６、１１．７、及び６．５の％Ｔ／Ｃ）を実証した。
【０５４４】
前述の発明は、理解を明確にする目的で例示及び実施例によってある程度詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲の趣旨又は範囲から逸脱することなく、それに特定の変更及び改変がなされ得ることは、本発明の教示に照らして当業者に容易に明らかであろう。
【外国語明細書】
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