(57)【要約】      （修正有）【課題】肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）関与疾患、障害又は病態の治療に有効なＬＸＲモジュレーターを提供する。【解決手段】ピラゾール誘導体であるＬＸＲモジュレーター、ＬＸＲ関与疾患、障害又は病態の治療にＬＸＲモジュレーターを使用する方法、及び、当該化合物を含む医薬組成物。前記ピラゾール誘導体の例としては、１−イソブチル−５−（３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール等。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）の化合物
2019147807.tif 000043
又はその薬学的に許容される塩であって、ここで、
Ｌ１は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１は−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、又はＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは少なくとも１つのＲ１１で置換され、
Ｒ５はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１１はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、並びに
ｎは０〜４である、前記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年９月４日に出願された米国仮特許出願第６１／８７３,７５５号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
Ｗｉｌｌｙ，Ｐ．Ｊ．，ら（“ＬＸＲ、ａ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｈａｔ  ｄｅｆｉｎｅｓ  ａ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｒｅｔｉｎｏｉｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ，”Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ９：１０３３−１０４５（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ））によって初めて記述された肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、核ホルモンスーパーファミリーの一員であり、ＬＸＲα及びＬＸＲβの２つのサブタイプから構成される。ＬＸＲは、様々な組織及び細胞型中の炎症、コレステロールの吸収の調節、コレステロールの除去（胆汁酸の合成）、及び血清リポ蛋白質を介して、コレステロールを末梢組織から肝臓へと輸送することを含む、様々な生理応答を調節する。ＬＸＲはまた、細胞分化及びアポトーシス、炎症、神経変性疾患、及び感染性疾患に結びつけられるグルコース代謝、脳内のコレステロール代謝並びにＡｐｏＥ等のアポリポタンパク質及びそのアイソフォームに関与する遺伝子を調節する（Ｇｅｙｅｒｅｇｇｅｒ，Ｒ．ら、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００６，６３：５２４−５３９）。ＬＸＲはまた、メラノーマ細胞及びメラニン形成細胞内のＡｐｏＥを含む遺伝子を調節し（Ｌｉｍ、Ｋ．Ｍ．、ら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ。（２０１３）１３３（４）：１０６３−１０７１）、したがってある特定の種類の癌の治療のための治療標的でもある。
【発明の概要】
【０００３】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物、当該化合物を含む医薬組成物、及びＬＸＲを調節するためのその使用方法を本明細書に記載する。一態様では、ＬＸＲの調節から利益を得ると思われる疾患、障害又は病態の治療において、哺乳動物に本明細書に記載の少なくとも１つのＬＸＲモジュレーターを投与する。
【０００４】
一態様では、式（Ｉ）の化合物である。
2019147807.tif 000002
ここで、
Ａ及びＢはそれぞれ窒素であり、ＡとＢは一緒に結合されて、５員のヘテロアリール環を形成し、
Ｌ１は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１は、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、又はＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換され、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
ｎは０〜４であり、
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０００５】
一実施形態では、Ｒ４がアリールである式Ｉの化合物である。別の実施形態では、Ｒ４が少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルである式Ｉの化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ４が少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１が−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルである式Ｉの化合物である。さらなる実施形態では、Ｌ１が結合である式Ｉの化合物である。さらに別の実施形態では、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルである式Ｉの化合物である。別の実施形態では、Ｒ１がＣ２−Ｃ６アルケニルである式Ｉの化合物である。別の実施形態では、Ｒ１がＣ１−Ｃ６ハロアルキルである式Ｉの化合物である。別の実施形態では、Ｒ１が−ＣＦ３である式Ｉの化合物である。別の実施形態では、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である式Ｉの化合物である。別の実施形態では、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８がＣ１−Ｃ６アルキルである式Ｉの化合物である。別の実施形態では、Ｒ１がＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である式Ｉの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである式Ｉの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ２がイソブチルである式Ｉの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ３がハロゲンである式Ｉの化合物である。
【０００６】
別の態様では、式（ＩＩ）の化合物であり、
2019147807.tif 000003
ここで、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、又はＣ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｌ１は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１は−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは少なくとも１つのＲ１１で置換され、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
ｎは０〜２であり、
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０００７】
別の実施形態では、Ｌ１が結合である式ＩＩの化合物である。別の実施形態ではＬ１がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１が−ＯＨである式ＩＩの化合物である。別の実施形態では、Ｌ１が−ＣＨ２−である式ＩＩの化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８がＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである式ＩＩの化合物である。さらなる実施形態では、Ｌ２がＣ１−Ｃ６アルキルである式ＩＩの化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ２がＨである式ＩＩの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ４が１つのＲ１１で置換されたフェニルである式ＩＩの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ４が１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１がＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルである式ＩＩの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ４が少なくとも２つのＲ１１で置換されたフェニルである式ＩＩの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ４が少なくとも２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１がそれぞれ独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である、式ＩＩの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、ｎが０である式ＩＩの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ３が水素である式ＩＩの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ３がハロゲンである式ＩＩの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｘが−Ｏ−である式ＩＩの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｘが−Ｓ−ある式ＩＩの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である式ＩＩの化合物である。
【０００８】
別の態様では、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、担体又は結合剤、及び式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物である。
【０００９】
別の態様では、ＬＸＲの調節によって利益を得られると思われる哺乳動物の疾患、障害又は病態を治療する方法であって、当該哺乳動物に、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグを投与することを含む。
【００１０】
さらなる実施形態では、ＬＸＲの調節によって利益を得られると思われる哺乳動物の疾患、障害又は病態を治療する方法であって、当該哺乳動物に、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグを投与することを含み、哺乳動物の疾患、障害又は病態は、上昇した脂質、上昇したコレステロール値、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、動脈硬化性疾患、糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症、敗血症、炎症性疾患、感染性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞、肝臓の線維症、乾癬、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知機能不全／改善可能な認知機能、ＨＩＶ、転移癌及び転移性黒色腫を含む癌、急性黄斑変性、及び（湿潤型及び乾燥型の）加齢黄斑変性である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ＬＸＲの調節によって利益を得られると思われる哺乳動物の疾患、障害又は病態を治療する方法であって、当該哺乳動物に、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグを投与することを含み、哺乳動物の当該疾患、障害又は病態は癌である。いくつかの実施形態では、癌は悪性黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌においてＡｐｏＥレベルが減少する。いくつかの実施形態では、方法はさらに、第二の治療薬の投与を含む。いくつかの実施形態では、第二の治療薬はＢＲＡＦ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ＰＤＣ−４０３２、ＧＳＫ２１１８４３６及びＰＬＸ−３６０３から選択される。いくつかの実施形態では、第二の治療薬は、リンゴ酸スニチニブ、トシル酸ソラフェニブ、メシル酸イマチニブ、又はニロチニブ塩酸塩一水和物、又はそれらの組み合わせである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ＬＸＲの調節によって利益を得られると思われる哺乳動物の疾患、障害又は病態を治療する方法であって、当該哺乳動物に、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグを投与することを含み、哺乳動物の当該疾患、障害又は病態はアルツハイマー病である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ＬＸＲの調節によって利益を得られると思われる哺乳動物の疾患、障害又は病態を治療する方法であって、当該哺乳動物に、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグを投与することを含み、哺乳動物の当該疾患、障害又は病態はパーキンソン病である。
【００１４】
別の実施形態では、（本明細書に記載の方法のいずれかなどの）ＬＸＲの調節によって利益を得られると思われる疾患、障害又は病態の治療のための医薬品の製造における、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の使用である。別の実施形態では、本明細書に記載されたいずれかの方法に使用するための式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物である。別の実施形態では、哺乳動物の疾患、障害又は病態を治療するのに使用される医薬品の製造におけるＬＸＲモジュレーターの使用であって、哺乳動物の当該疾患、障害又は病態は、上昇した脂質、上昇したコレステロール値、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、動脈硬化性疾患、糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症、敗血症、炎症性疾患、感染性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞、肝臓の線維症、乾癬、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知機能不全／改善可能な認知機能、ＨＩＶ、転移癌及び転移性黒色腫、急性黄斑変性、及び（湿潤型及び乾燥型の）加齢黄斑変性である。別の実施形態では、哺乳動物の疾患、障害又は病態を治療するのに使用される医薬品の製造における、ＬＸＲモジュレーター及び第二の治療剤の使用であり、ここで哺乳動物の疾患、障害又は病態は、上昇した脂質、上昇したコレステロール値、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、異脂肪血症、敗血症、炎症性疾患、感染性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞、肝臓、乾癬、アルツハイマー病、パーキンソン病、損なわれた／改善可能な認知機能、ＨＩＶ、転移性癌及び転移性黒色腫、及び黄斑変性症（湿潤及び乾燥型）の加齢に関連する形態を含む癌の線維症である。
【００１５】
別の態様では、ＬＸＲ若しくはその一部分を、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢ、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグに接触させることを含むＬＸＲ活性を調節する方法である。
【００１６】
参照による援用
本明細書で言及されるの刊行物、特許又は特許出願はすべて、個々の刊行物、特許、又は特許出願が、明確かつ個別に参照により援用されることが示されたかのように、同程度に、参照により本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実施例１３で概説したように、化合物４についてＱＴ−ＰＣＲによって分析されたＡＢＣＡ１遺伝子発現を示す。
【図２】実施例１３で概説したように、化合物４についてＱＴ−ＰＣＲによって分析されたＡＢＣＧ１遺伝子発現を示す。
【図３】実施例１４で概説したように、化合物４についてＱＴ−ＰＣＲによって分析されたＩＬ１β遺伝子発現を示す。
【図４】実施例１５で概説したように、化合物４についてＱＴ−ＰＣＲによって分析されたαＳｙｎ遺伝子発現を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
転移性黒色腫
ｍｉＲＮＡ−１９０８、ｍｉＲＮＡ−１９９ａ−５ｐ及びｍｉＲＮＡ−１９９ａ−３ｐを含むある特定のマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ＡｐｏＥ３及びＡｐｏＥ４を含むＡｐｏＥの発現レベルは、悪性黒色腫及び転移性疾患の進行、並びに他の癌の頻度に相関する（Ｔａｖａｚｏｉｅ、Ｓ．Ｆ．、ら、Ｃｅｌｌ（２０１２）１５１：１−１５）。３つのｍｉＲＮＡが、転移性黒色腫の抑制を組み合わせ的に標的にするという発見は、黒色腫のバイオマーカーとしてのそれらの能力を確立している。特に、メラノーマ細胞によって分泌されるＡｐｏＥは転移性侵襲及び内皮の動員を抑制する。癌由来のＡｐｏＥは、メラノーマ細胞及び他の癌の種類の転移性血管形成の調節に直接に関連づけられている。ＡｐｏＥの発現を増加させる薬剤は、したがって、内皮移動及び腫瘍浸潤を抑制する、並びに悪性転移性黒色腫及び他の癌を治療するための潜在的な治療薬である。ＬＸＲアゴニストは、初代ヒトメラノーマ細胞中のＡｐｏＥを調節することが示されており（Ｌｉｍ、Ｋ．Ｍ．，ら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２０１３）１３３（４）：１０６３−７１）、メラノーマ細胞及びメラニン形成細胞中のＬＸＲ標的遺伝子としてＡｐｏＥを特定している。ＡｐｏＥのアップレギュレーションはメラノーマ細胞での腫瘍抑制に関連しているので、ＬＸＲアゴニストは、治療介入及び転移性メラノーマ及びＡｐｏＥが関係する血管形成に関連する他の癌の予防に有効なはずである。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、ＡｐｏＥ及びそのアイソフォームの発現レベルが低いことを含む、異常値のアポリタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）を有する癌患者を、ＬＸＲアゴニスト及び式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物を使用して治療する方法である。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物を使用して、転移性黒色腫を治療する方法である。
【００１９】
アルツハイマー病、神経変性疾患、外傷性脳損傷
ＬＸＲは、ＣＮＳにおけるミクログリア細胞を含む複数の細胞型における炎症反応を阻害する遺伝子の重要な調節因子である。ＬＸＲは、脳内の蓄積されたアミロイドβの除去において重要な役割を果たすことに結び付けられている。特に、ＬＸＲアゴニストは、ＡＴＰ結合カセットトランスポーターＡＢＣＡ１（コレステロールトランスポーター）の発現を増加させ、ＡｐｏＥの脂質化を促進し、直接的に、ミクログリアが媒介するＡβのクリアランスを促進する。
【００２０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ試験（Ｐｆｒｉｅｇｅｒ、Ｆ．Ｗ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）；２９４：１３５４−７；Ｌａｚｏ、Ｊ．Ｓ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．（２００５）２８０：４０７９−８８）のデータは、脳からの可溶性Ａβのタンパク質分解性クリアランスを促進する上でのＡｐｏＥの役割を検証している。Ａβの分解を促進するＡｐｏＥの能力は、アイソフォーム特異的であり、脂質化状態に依存する。ＡｐｏＥは、複数の細胞型でＡＢＣＡ１によって脂質化され、リン脂質とコレステロールの両方を末梢のＡｐｏＡ−Ｉ、及び脳内のＡｐｏＡ−ＩとＡｐｏＥの両方に伝達する。このように、脂質化されたＡｐｏＥ及びＡｐｏＡ−Ｉは、アストロサイトからコレステロール及びその他の脂質を輸送する。このプロセスは、健康な脳におけるシナプス可塑性及びニューロンのリモデリングを維持するために必要である。
【００２１】
３つの独立した研究が、ＡＰＰトランスジェニックマウスにおいてＡＢＣＡ１を全体的に削除することによって、Ａβの産生に大きな影響を与えることなく、アミロイド沈着のレベルが増加することを報告している。ＡＰＰ発現マウスにおけるＬＸＲアゴニストを用いた研究は、ＬＸＲのアゴニスト作用がＡβレベルを減少させ、この減少は、処置した動物の脳内のＡｐｏＡ−Ｉ及びＡｐｏＥレベルの増加と相関することを示している（Ｋｏｌｄａｍｏｖａ  Ｒ．ら、Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ（２００７）；２：２０）。アルツハイマー病のＴｇ２５７６マウスモデルで同じＬＸＲアゴニストを用いて、研究者は、認知能力における顕著な改善を示した（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  Ｊ．Ｓ．、ら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００７）３４：６２１−８）。
【００２２】
これらの研究の結果は、ＡＢＣＡ１及びＬＸＲが、ＡｐｏＥ及びＡｐｏＡ−Ｉの脂質化を調節し、これが次いでＡβ凝集に影響を与え、Ａβクリアランスを可能にすること、並びにＬＸＲアゴニストがアルツハイマー病等の神経変性障害を治療するのに有効であるはずであることを強く示唆している。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物を使用して、アルツハイマー病を治療する方法である。
【００２３】
パーキンソン病
ＬＸＲは、ＣＮＳで、ミクログリア及びアストロサイトの炎症を減少させることと、Ａβクリアランスをもたらすことの両方の重要な役割を果たすことが示されており、パーキンソン病の治療における効果の可能性を示す。最近のデータは、ＬＸＲが、表面の皮質層の形成及び胎児マウスにおける後に生まれるニューロンの移動に役割を果たすことを示している。ＬＸＲアゴニストは、パーキンソン病のＭＰＴＰ誘発性の齧歯動物モデルにおいて、黒質のドーパミン作動性ニューロンに正の治療効果を有し、ＬＸＲアゴニスト処置されたマウスのほうがビヒクル処置の動物に比べ、ＭＰＴＰ誘発性ドーパミン作動性ニューロンの欠損が有意に減少した（Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ、Ｊ．Ａ．；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２０１２）１０９：１３１１２−１３１１７）。ＬＸＲアゴニスト治療はまた、黒質緻密部におけるＧＦＡＰ陽性細胞の増加の減衰をもたらした。上記の研究及び文献の他のデータに基づいて、ＬＸＲは、パーキンソン病の病理に重要な役割を果たしている可能性がある。このように、必要な脳内分布を伴う選択的ＬＸＲアゴニストは、パーキンソン病の新たな治療を提供するはずである。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物を使用して、パーキンソン病を治療する方法である。
【００２４】
湿潤型及び乾燥型の加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）
ＡＢＣトランスポーター並びにＡｐｏＥ及びアイソフォーム等のアポリポタンパク質の制御等のＣＮＳにおいて研究されているＬＸＲ経路はまた、網膜細胞にも関係し、湿潤型と乾燥型の両方のＡＭＤの病理に関与している。初期と不死化の両方の網膜色素上皮細胞では、ＬＸＲアゴニスト及びモジュレーターは、ＡＭＤの病理に関係する標的遺伝子であるＡＢＣＡ１及びＡｐｏＥ、の発現を誘導する（Ｉｓｈｉｄａ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００４）４５：２６７−２７１）。ＡＭＤのマウスモデルでは、非選択的ＬＸＲアゴニストがＡＭＤの進行に有益な利益をもたらすことが示されている（Ｓｅｎｅ、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２０１３、１７：５４９−５６１）。このように、選択的ＬＸＲアゴニスト及びモジュレーターは、異常なコレステロールシグナリング及び炎症性病態を特徴とする疾患である湿潤型と乾燥型の両方の形態のＡＭＤの治療に、治療効果を有するはずである。
【００２５】
定義
本開示の文脈において、いくつかの用語が使用される。
【００２６】
「約（ａｂｏｕｔ）」又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、本明細書で使用されるとき、所与の値又は範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内を意味する。
【００２７】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、ＬＸＲモジュレーターを必要とする哺乳動物に投与した場合に、本明細書に記載の疾患、障害又は病態を少なくとも部分的に改善する、又は少なくとも部分的に予防するために有効なＬＸＲモジュレーターの量を示す。
【００２８】
「発現」という用語は、本明細書で使用するときポリヌクレオチドがｍＲＮＡに転写され、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質に翻訳されるプロセスを含む。
【００２９】
「調節する」という用語は、標的分子に応じて活性又は発現の減少又は増加いずれかを含む。例えば、ＴＩＭＰ１モジュレーターは、当該ＴＩＭＰ１モジュレーターの存在によってＴＩＭＰ１の発現が増加又は減少する場合に、ＴＩＭＰ１の発現を調節するとみなされる。
【００３０】
「活性化剤」という用語は、本明細書では、指示された受容体を活性化させる任意の分子種を表すために使用され、分子種そのものが受容体に結合するか、分子種が局所的に投与される場合に、その分子種の代謝産物が受容体に結合するかは関係しない。したがって、活性化剤は、受容体のリガンドであり得るか、又は受容体のリガンドへと代謝される活性化剤、すなわち、組織内に形成され、実際のリガンドである代謝産物であり得る。
【００３１】
ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ又はデコリンの発現を「誘導する」又は「誘導」という用語は，ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ又はデコリンｍＲＮＡ及び／又はタンパク質の発現の増加、誘導、さもなくば増大を指す。増加、誘発、又は増大は、本明細書で提供されるアッセイのいずれかによって測定することができる。ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、又はデコリンの発現は、必ずしも、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、又はデコリンの最大の発現を示すものではない。ＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、又はデコリンの発現の増加は、例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上であることができる。一実施形態では、誘導は、未処理の細胞からのＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、又はデコリンｍＲＮＡ発現と、ＬＸＲモジュレーターで処理された細胞からのＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、又はデコリンｍＲＮＡ発現レベル比較することによって測定される。
【００３２】
ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、又はＩＬ−８の発現を「阻害する」又は「阻害」という用語は、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、又はＩＬ−８ｍＲＮＡ及び／又はタンパク質の発現の減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）、阻害、さもなくば減少（ｄｉｍｉｎｕｔｉｏｎ）を意味する。結合の減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）、阻害、又は減少（ｄｉｍｉｎｕｔｉｏｎ）は、本明細書で提供されるアッセイの１つによって測定することができる。ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、又はＩＬ−８の発現の阻害は、必ずしもＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、又はＩＬ−８の発現の完全な欠如を示すものではない。発現の減少は、例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上である。一実施形態では、阻害は、未処理の細胞からのＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、又はＩＬ−８ｍＲＮＡ発現レベルと、ＬＸＲモジュレーターで処理された細胞からのＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、又はＩＬ−８のｍＲＮＡ発現レベルを比較することによって測定される。
【００３３】
「肝臓Ｘ受容体」又は「ＬＸＲ」は、ＬＸＲαとＬＸＲβの両方、並びにその変異体、アイソフォーム、及び活性なフラグメントを指す。ＬＸＲβは遍在的に発現される一方で、ＬＸＲαの発現は肝臓、腎臓、腸、脾臓、脂肪組織、マクロファージ、骨格筋、及び皮膚に限定される。ＬＸＲα配列の代表的なＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）寄託番号として、ヒト（ホモサピエンス、Ｑ１３１３３）、マウス（ハツカネズミ、Ｑ９Ｚ０Ｙ９）、ラット（ドブネズミ、Ｑ６２６８５）、ウシ（Ｂｏｓ  ｔａｕｒｕｓ、Ｑ５Ｅ９Ｂ６）、ブタ（イノシシ、ＡＡＹ４３０５６）、ニワトリ（ニワトリ、ＡＡＭ９０８９７）が挙げられる。ＬＸＲβの代表的なＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）寄託番号として、ヒト（ホモサピエンス、Ｐ５５０５５）、マウス（ハツカネズミ、Ｑ６０６４４）、ラット（ドブネズミ、Ｑ６２７５５）、ウシ（Ｂｏｓ  ｔａｕｒｕｓ、Ｑ５ＢＩＳ６）が挙げられる。
【００３４】
「哺乳動物」という用語は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、又は他の獣医又は実験哺乳動物を指す。当業者は、哺乳動物の一種における病理の重症度を低下させる治療法によって、哺乳動物の別の種への治療の効果が予測可能になることを認識している。
【００３５】
本明細書で用いられる「炎症性サイトカイン」は、細胞傷害性、炎症性、又は遅延型過敏反応を活性化することができる任意のサイトカインを指す。例示的な炎症性サイトカインとして、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば顆粒球マクロファージＣＳＦ、顆粒球ＣＳＦ、エリスロポエチン；トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、例えばＴＧＦβ；インターフェロン（ＩＦＮ）、例えばＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ；インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、例えば、ＴＮＦα、ＴＮＦβ；接着タンパク質、例えば、細胞接着分子（ＩＣＡＭ）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）；成長因子、例えば、白血病阻害因子（ＬＩＦ）、マクロファージ移行阻害因子（ＭＩＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、Ｂ細胞増殖因子（ＢＣＧＦ）；ケモカイン、例えば、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）、成長関連の発癌遺伝子、γインターフェロン誘導蛋白質；ロイコトリエン、例えばロイコトリエンＢ４、ロイコトリエンＤ４；血管作動性因子、例えば、ヒスタミン、ブラジキニン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）；プロスタグランジン、例えば、プロスタグランジンＥ２が挙げられる。
【００３６】
ＬＸＲモジュレーター
本明細書に記載された組成物及び方法に使用することが企図されるＬＸＲモジュレーターは、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβモジュレーター活性を有する化合物である。「ＬＸＲモジュレーター」という用語は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニスト、アンタゴニスト、及び組織選択的ＬＸＲモジュレーター、並びに細胞のＬＸＲの発現及び／又はタンパク質レベルを誘導する他の薬剤を含む。
【００３７】
好ましい化合物は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβのモジュレーター活性を有するＬＸＲモジュレーターである。好ましいＬＸＲモジュレーターは、ＬＸＲ活性化剤である。「ＬＸＲ活性化剤」又は「ＬＸＲの活性化剤」という用語は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニスト、部分アゴニスト及び組織選択的ＬＸＲモジュレーター、並びに細胞のＬＸＲの発現及び／又はタンパク質レベルを誘導するその他の薬剤を含む。
【００３８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物であり、
2019147807.tif 000004
ここで、
Ａ及びＢはそれぞれ窒素であり、ＡとＢは一緒に結合されて、５員のヘテロアリール環を形成し、
Ｌ１は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１は、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、又はＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換され、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
ｎは０〜４であり、
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、又は薬学的に許容されるプロドラッグである。
【００３９】
別の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物であり、
ｓ
2019147807.tif 000005
ここで、
Ｌ１は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１は、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、又はＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換され、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
ｎは０〜４であり、
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、「任意に置換された」は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから選択される１、２、３、又は４個の置換基によって置換されてもよいことを意味する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである。さらなる実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、又は任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。さらなる実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立してハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立してハロゲン、−ＳＯ２Ｒ１０、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、−ＳＯ２Ｒ１０又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、−ＳＯ２Ｒ１０又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１−はＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、−ＳＯ２Ｒ１０又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１はＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４はＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。
【００４２】
別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、又はＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１は結合であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１は結合であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
【００４３】
別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、又はＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでｖである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＨである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２である。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００４５】
別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、及びＲ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、ＩＡの化合物であり、ここでＬ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、ＩＡの化合物であり、ここでＬ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９、Ｒ９は水素であり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されるフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、１つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１１は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、Ｒ４は、２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、１つのＲ１１は−ＳＯ２ＣＨ３であり、１つのＲ１１は−ＣＨ２ＯＨである。
【００４６】
前述の実施形態の別の態様では式ＩＡの化合物であり、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｒ３は水素である。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｒ３はハロゲンである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＡに記載の化合物であり、ここでＲ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では式ＩＡの化合物であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００４７】
前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＬ１は結合である。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＲ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＲ１はＣ２−Ｃ６アルケニルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＲ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＲ１は−ＣＦ３である。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＲ１はＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＨである。
【００４８】
前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｌ１−Ｒ１は−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、イソプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＲ２はイソブチルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＲ２はｓｅｃ−ブチルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＲ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＲ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＲ２はイソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２シクロヘキシル、又はＣＨ２−シクロプロピルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＲ３は水素である。
【００４９】
前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで「任意に置換された」は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３又は４個の置換基によって置換されてもよいことを意味する。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＲ４はフェニルであり、少なくとも１つのＲ１１で置換される。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで少なくとも１つのＲ１１は−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０又はＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで少なくとも１つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡに記載の化合物であり、ここでＲ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＲ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルであり、又はＲ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、１つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、１つのＲ１１は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで１つのＲ１１は−ＳＯ２ＣＨ３であり、１つのＲ１１は−ＣＨ２ＯＨである。前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここでＲ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の別の実施形態では、ｎが０である式ＩＡの化合物である。
【００５０】
前述の実施形態の別の実施形態では、化合物は、式（ＩＢ）の化合物であり、
2019147807.tif 000006
ここで、
Ｒ１１ａは−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり、
ｍは０又は１であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００５１】
前述の実施形態の別の実施形態では、化合物は、式（ＩＣ）の化合物であり、
2019147807.tif 000007
ここで、ｍは０又は１であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００５２】
前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、
Ｌ１は結合又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は−ＯＲ９、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで当該  Ｃ１−Ｃ６アルキルは１つのヒドロキシで任意に置換され、
ただし、少なくとも１つのＲ１１は−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０又はＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
ｎは０であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００５３】
前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、
Ｌ１は結合又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は−ＯＲ９、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルであり、又は
Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで１つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、１つのＲ１１は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
ｎは０であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００５４】
前述の実施形態の別の実施形態では、式ＩＡの化合物であり、ここで、
−Ｌ１−Ｒ１は−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、イソプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
Ｒ２はイソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２シクロヘキシル、又はＣＨ２−シクロプロピルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで１つのＲ１１は−ＳＯ２ＣＨ３であり、１つのＲ１１は−ＣＨ２ＯＨであり、又はＲ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３であり、
ｎは０であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物、
2019147807.tif 000008
又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物、
2019147807.tif 000009
又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００５７】
別の態様では、式（ＩＩ）の化合物であり、
2019147807.tif 000010
ここで、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、又はＣ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｌ１は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１は−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは少なくとも１つのＲ１１で置換され、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
ｎは０〜２であり、
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｘが−Ｏ−である式ＩＩの化合物である。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、又は任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立してハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立してハロゲン、−ＳＯ２Ｒ１０、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、−ＳＯ２Ｒ１０又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、−ＳＯ２Ｒ１０又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、−ＳＯ２Ｒ１０、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１はＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。
【００５９】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、アリール又はヘテロアリールである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
【００６０】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、又はＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＨである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで  Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで  Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、ここでＬ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、及びＲ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００６２】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｏ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されるフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、１つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、１つのＲ１１は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は、２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、１つのＲ１１は−ＳＯ２ＣＨ３であり、１つのＲ１１は−ＣＨ２ＯＨである。
【００６３】
前述の実施形態の別の態様では式ＩＩの化合物であり、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ３は水素である。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物であり、Ｒ３はハロゲンである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＲ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では式ＩＩの化合物であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｘが−Ｓ−である式ＩＩの化合物である。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２ＮＲ−１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、任意に置換されたＣ１Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、又は任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立してハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立してハロゲン、−ＳＯ２Ｒ１０、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、−ＳＯ２Ｒ１０又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、−ＳＯ２Ｒ１０又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、−ＳＯ２Ｒ１０、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１はＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。
【００６５】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで  Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
【００６６】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、又はＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＨである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、ここでＬ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＲ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物でありＲ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００６８】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−Ｓ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されるフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、１つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、１つのＲ１１は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は、２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、１つのＲ１１は−ＳＯ２ＣＨ３であり、１つのＲ１１は−ＣＨ２ＯＨである。
【００６９】
前述の実施形態の別の態様では式ＩＩの化合物であり、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ３は水素である。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物であり、Ｒ３はハロゲンである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＲ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では式ＩＩの化合物であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である式ＩＩの化合物である。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、又は任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立してハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立してハロゲン、−ＳＯ２Ｒ１０、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、−ＳＯ２Ｒ１０又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、−ＳＯ２Ｒ１０又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、−ＳＯ２Ｒ１０、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１はＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は１つの  Ｒ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。
【００７１】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
【００７２】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＨである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここでＬ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＲ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物でありＲ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００７４】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物であり、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は−ＯＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されるフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である  。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、１つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、１つのＲ１１は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は、２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、１つのＲ１１は−ＳＯ２ＣＨ３であり、１つのＲ１１は−ＣＨ２ＯＨである。
【００７５】
前述の実施形態の別の態様では式ＩＩの化合物であり、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ３は水素である。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ３はハロゲンである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここでＲ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。前述の実施形態のいくつかの実施形態では式ＩＩの化合物であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００７６】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、−Ｌ１−Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、−Ｌ１−Ｒ１は−ＣＦ３又は−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２はイソブチルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ３は水素である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ４はフェニルであり、前記フェニルは少なくとも１つのＲ１１で置換される。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、少なくとも１つのＲ１１は−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、少なくとも１つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１０はそれぞれメチルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルであり、又はＲ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、１つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、１つのＲ１１は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで１つのＲ１１は−ＳＯ２ＣＨ３であり、１つのＲ１１は−ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、１つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、「任意に置換された」は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４  アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４  アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３又は４個の置換基によって置換されてもよいことを意味する。
【００７７】
別の実施形態では、化合物ＩＩの化合物であり、ここでＸは−ＣＨ＝ＣＨであり、化合物は、式（ＩＩＡ）の化合物であり、
2019147807.tif 000011
ここで、
Ｒ１１ａは−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり、
ｍは０又は１であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００７８】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここで前記化合物は式（ＩＩＢ）の化合物であり、
2019147807.tif 000012
ここで、ｍは０又は１であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００７９】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
−Ｌ１−Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はフェニルであり、ここで前記フェニルは少なくとも１つのＲ１１で置換され、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで当該Ｃ１−Ｃ６アルキルは１つのヒドロキシで任意に置換され、
ただし、少なくとも１つのＲ１１は−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは０である。
【００８０】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物であり、
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
−Ｌ１−Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はフェニルであり、前記フェニルは少なくとも１つのＲ１１で置換され、ここで、Ｒ１１はそれぞれ独立して、−ＳＯ２Ｒ１０、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１  ヒドロキシによって任意に置換され、ただし少なくとも１つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは０である。
【００８１】
別の実施形態では、化合物は以下から選択され、
2019147807.tif 000013
又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００８２】
種々の変数について上述の基の任意の組み合わせが、本明細書で企図されている。明細書を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために当業者が選択することができる。
【００８３】
いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物であり、
2019147807.tif 000014
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物であり、
2019147807.tif 000015
2019147807.tif 000016
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、治療薬（例えば式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、薬学的に許容される塩として、医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、上述の任意の化合物は、本明細書に記載の任意の方法又は組成物に適している。
【００８６】
ある特定の実施形態では、本明細書に提示される化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各中心は独立してＲ又はＳ配置のいずれかで存在する。本明細書に示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、並びにそれらの適切な混合物を含む。所望であれば、立体異性体は、立体選択的合成及び／又はキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離等の方法によって、得られる。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ、又はＩＩＢの化合物は単一のエナンチオマーとして使用される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ、又はＩＩＢの化合物は、ラセミ混合物として使用される。
【００８７】
本明細書に記載の方法及び製剤は、Ｎ−酸化物（適切な場合）、（多形体としても知られる）の結晶形態、又は本明細書に示される構造を有する化合物の薬学的に許容される塩、並びに同種の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその塩は、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその塩は、非溶媒和形態で存在する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢ又はその塩は、その溶媒付加形態又は結晶形態、特に溶媒和物又は多形体を含む。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒との結晶化工程中に形成されてもよい。溶媒が水であるときは水和物、又は溶媒がアルコールであるときはアルコラートが形成される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ、又はＩＩＢの化合物の部位は、様々な代謝反応の影響を受けやすい。したがって、代謝反応が起こる場所での適切な置換基の取り込みは、代謝経路を減少させ、最小にする又は除去する。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香族環の感受性を減少又は排除するための適切な置換基は、一例に過ぎないが、ハロゲン、重水素又はアルキル基である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ、又はＩＩＢの化合物は、同位体標識され、本明細書に提示される様々な式及び構造に列挙されたものと同一であるが、１つ以上の原子は通常自然界に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている点で異なる。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子は重水素で置換されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の代謝部位は、重水素化される。いくつかの実施形態では、重水素での置換により、ある特定の治療上の利点が、例えば、増加したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期又は必要投与量の減少等のより大きな代謝安定性から生じる。
【００９１】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ、又はＩＩＢの化合物等の本明細書に記載の化合物は、限定されないが、非晶質形態、粉砕された形態及びナノ粒子状の形態を含む様々な形態にある。さらに、本明細書に記載の化合物はまた、多形体としても知られる結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配列を含む。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性、安定性、及び溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、及び保存温度等の様々な要因によって、単結晶形態が支配的になる。
【００９２】
薬学的に許容される塩、多形体及び／又は溶媒和物のスクリーニング及び特徴付けは、限定されないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、及び顕微鏡検査を含む様々な技術を用いて達成することができる。熱分析法は、限定されないが、多形転移等の熱化学分解又は熱物理プロセスを扱い、当該方法は、多形形態間の関係を分析し、重量損失を決定し、ガラス転移温度を見つけるために、又は賦形剤の適合性試験のために使用される。そのような方法として、限定されないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、並びに熱重量メトリック及び赤外分析（ＴＧ／ＩＲ）が挙げられる。Ｘ線回折法として、限定されないが、単結晶及び粉末回折計及びシンクロトロン源が挙げられる。使用される様々な分光技術として、限定されないが、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶ−ＶＩＳ及びＮＭＲ（液体及び固体状態）が挙げられる。様々な顕微鏡技術として、限定されないが、偏光顕微鏡、エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）を有する走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）、ＥＤＸを有する環境制御型走査電子顕微鏡（ガス又は水蒸気雰囲気中）、ＩＲ顕微鏡及びラマン顕微鏡が挙げられる。
【００９３】
本明細書を通して、基及びその置換基を、安定な部分及び化合物を提供するために選択することができる。
【００９４】
化合物の合成
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の合成は、本明細書に記載の方法を用いて、化学文献に記載の方法を使用して、又はそれらの組み合わせによって達成される。さらに、本明細書に提示される溶媒、温度及び他の反応条件は変化させることができる。
【００９５】
他の実施形態では、本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質及び試薬は、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及びＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ等の市販の供給源から合成するか、又は入手する。
【００９６】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物及び異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載の技術及び材料、並びに以下の文献に記載される当該分野で認識されているものを使用して合成する。例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９）、Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．、（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．、Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００、２００１）、ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．、（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（全て参照により本明細書に援用される）。本明細書に開示される化合物の調製のための一般的な方法は、反応物から誘導されてもよく、反応物は、本明細書で提供される式に見られる種々の部分の導入のために、適切な試薬及び条件を使用することによって修正してもよい。手引きとして、以下の合成方法を利用することができる。
【００９７】
求電子剤と求核試薬との反応による共有結合の形成
本明細書に記載の化合物は、新しい官能基又は置換基を形成するために、様々な求電子剤及び／又は求核試薬を用いて修正することができる。「共有結合及びその前駆体の例」と題された表ＩＡは、共有結合をもたらす共有結合及び前駆体官能基の非限定的な例を選択したものを列挙している。表ＩＡは、共有結合を提供する利用可能な様々な求電子剤及び求核試薬の組み合わせに対する手引きとして使用することができる。前駆体官能基は、求電子基と求核基として示されている。
2019147807.tif 000017
2019147807.tif 000018
【００９８】
保護基の使用
記載の反応物では、反応に望まない関与を避けるために、最終産物に望まれる、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基といった反応性官能基を保護する必要があり得る。保護基を使用して、反応性部分のいくつか又はすべてをブロックし、保護基が除去されるまで当該基が化学反応に関与しないようにする。それぞれの保護基は異なる手段によって除去できることが好ましい。完全に異なる反応条件下で切断される保護基は、差別的な除去の要件を満たす。
【００９９】
保護基は、酸、塩基、（水素化分解等の）還元条件、及び／又は酸化条件により除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びｔ−ブチルジメチルシリル等の基は酸に不安定であり、水素化分解によって除去できるＣｂｚ基、及び塩基に不安定なＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシ及びヒドロキシ反応性部分を保護するために使用することができる。カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は、ｔ−ブチルカルバミン酸等の酸に不安定な基、又は酸にも塩基にも不安定であるが加水分解的に除去できるカルバミン酸でブロックされたアミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチル及びアセチル等の塩基に不安定な基でブロックすることができる。
【０１００】
カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分はまた、ベンジル基等の加水分解的に除去できる保護基でブロックすることもでき、一方、水素を酸と結合させることができるアミン基は、Ｆｍｏｃ等の塩基に不安定な基でブロックすることができる。カルボン酸の反応性部分は、本明細書に例示されるように単純なエステル化合物に変換することによって保護することができ、そこにはアルキルエステルへの変換が含まれ、又は２，４−ジメトキシベンジル等の酸化的に除去できる保護基でブロックしてもよく、一方で共存しているアミノ基はフッ化物に不安定なカルバミン酸シリルでブロックするこができる。
【０１０１】
アリルブロッキング基は、酸保護基は安定であり、金属又はπ酸触媒によって続けて除去することができるため、酸及び塩基保護基の存在下で有用である。例えば、アリルがブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なｔ−ブチルカルバミン酸又は塩基に不安定なアミン保護基の存在下で、Ｐｄ０触媒された反応で脱保護することができる。保護基のさらに別の形態は、化合物又は中間体が結合することができる樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、官能基はブロックされ、反応することができない。樹脂から放出されると、官能基は反応に利用可能である。
【０１０２】
典型的には、ブロッキング基／保護基は以下から選択することができる。
2019147807.tif 000019
【０１０３】
他の保護基、加えて保護基の創造及びその除去に適用できる技術の詳細な記述は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９９、及びＫｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９４（参照により本明細書に援用される）にある。
【０１０４】
ある特定の用語
他に定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、請求の主題が属する分野で一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書中の用語の定義が複数存在した場合には、本節の方を優先する。本明細書で参照される全ての特許、特許出願、刊行物及び公開されたヌクレオチド配列及びアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ又は他のデータベースで利用可能な配列）は、参照により本明細書に援用される。参照がＵＲＬ又は他の識別子又はアドレスに言及する場合、当該な識別子は変化し得、インターネット上の特定の情報は移り変わり得るが、インターネット検索することによって、等価な情報を見つけることができる。それに対する言及は、当該情報の利用可能性及び公共への普及を証明している。
【０１０５】
前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は例示であり、説明に過ぎず、請求の任意の主題を限定するものではないことを理解されたい。この出願では、特に明記しない限り、単数形の使用は複数形を含む。単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は本明細書及び添付の請求項で使用する場合、文脈によって明確にそうではないと指示しない限り、複数の対象を含む。本出願では、特に明記しない限り、「又は」の使用は「及び／又は」を意味する。さらに、「含んでいる」（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）並びに「含む」（ｉｎｃｌｕｄｅ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ、ｉｎｃｌｕｄｅｄ）などの他の形態の使用は限定を意味しない。
【０１０６】
本明細書で使用される節の見出しは、構成上の目的のためだけにあり、記載の主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１０７】
標準的な化学用語の定義は、限定さないが、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．」Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ  Ｂ（２００１）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む、参考資料に見つけることができる。特に明記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理学の従来の方法。
【０１０８】
特定の定義が提供されていない限り、本明細書に記載の、分析化学、合成有機化学、及び医薬及び薬学的化学に関連し並びにそれらの実験手順及び技術に関連して使用される命名法は、当該分野で認識されているものである。化学合成、化学分析、薬学的調製、製剤化、及び送達、並びに患者の治療に標準技術を使用することができる。組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、並びに組織培養及び形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）のために標準技術を使用することができる。反応及び精製技術は、例えば、製造業者の仕様のキットを用いて実施することができ、又は当該技術分野で一般的に達成されるように、又は本明細書に記載されているように実施することができる。前述の技術及び手順は、一般的に、従来の方法で実施され、本明細書を通して引用され考察される様々な一般的でより特定の文献に記載されているように実施される。
【０１０９】
本明細書に記載される方法及び組成物は、本明細書に記載の特定の手法、プロトコル、細胞株、構築物、及び試薬に限定されることはなく、それは、それらが変化し得るからである。また、本明細書で使用される用語は特定の実施形態を記載するのみのためであり、本明細書に記載の方法、化合物、組成物の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３・・・  Ｃ１−Ｃｘである。Ｃ１−Ｃｘは、（任意の置換基を除いて）それが指定する部分を構成する炭素原子の数を指す。
【０１１１】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は不飽和の単位を含んでいても含んでいなくてもよい。アルキル部分は、「飽和アルキル」基であってもよく、それは不飽和の任意の単位（すなわち、炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合）を含まないことを意味する。アルキル基はまた、「不飽和アルキル」部分であってもよく、それは不飽和の少なくとも１つの単位を含むことを意味する。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと、分岐鎖、直鎖又は環状であってもよい。いくつかの実施形態では、「アルキル」は、分岐鎖又は直鎖アルキルである。
【０１１２】
「アルキル」基は、１〜６個の炭素原子を含んでいてもよい。本明細書でアルキル基が現れるときはいつでも、「１〜６」等の数値範囲は所与の範囲の任意の整数を指し、例えば、「１〜６個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、最大６個の炭素原子から構成することができることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合の「アルキル」という用語の出現も含んでいる。本明細書に記載の化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」又は類似の名称として示されていてもよい。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖中に１〜６個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシル、プロペン−３−イル（アリル）、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルから成る群から選択される。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。構造によって、アルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、アルキレン基）であることができる。
【０１１３】
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書において定義される場合に「−Ｏ−アルキル」基を指す。
【０１１４】
「アルケニル」という用語は、アルキル基の２つの原子が芳香族基の一部ではない二重結合を形成するアルキル基の種類を指す。アルケニル基の非限定的な例として、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２及び−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３が挙げられる。アルケニル部分は、分岐鎖、直鎖又は環状（この場合、「シクロアルケニル」基としても知られる）であってもよい。アルケニル基は、２〜６個の炭素を有することができる。アルケニル基は、置換であっても非置換であってもよい。構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルケニレン基）であることができる。いくつかの実施形態では、「アルケニル」は、分岐鎖又は直鎖アルケニルである。
【０１１５】
「アルキニル」という用語は、アルキル基の２つの原子が三重結合を形成するアルキル基の種類を指す。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３  及び−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。アルキニル部分の「Ｒ」部分は、分岐鎖、直鎖、又は環状であってもよい。アルキニル基は、２〜６個の炭素を有することができる。アルキニル基は置換されても、非置換であってもよい。構造に応じて、アルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルキニレン基）であることができる。
【０１１６】
「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
【０１１７】
「アルキルアミン」又は「アルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、アルキルは本明細書に定義され、ｘ及びｙは基ｘ＝１、ｙ＝１及びｘ＝２、ｙ＝０から選択される。ｘ＝２であるとき、アルキル基はそれらが結合している窒素と一緒になって、環系を形成してもよい。「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）２基を指し、アルキルは本明細書中に定義される通りである。
【０１１８】
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２πの電子を含む非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指し、ここでｎは整数である。芳香族環は、５個、６個、７個、８個、９個又は９個以上の原子から形成することができる。芳香族化合物は置換されてもよい。「芳香族」という用語は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）とヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含む。
【０１１９】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香環を指す。アリール環は、５個、６個、７個、８個、９個又は９個以上の炭素原子によって形成することができる。アリール基は置換されていてもよい。アリール基の例として、限定されないが、フェニル、及びナフタレニルが挙げられる。構造に応じて、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルキニレン基）であることができる。
【０１２０】
「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈを指す。いくつかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸バイオアイソスター」で置き換えられてもよく、これはカルボン酸部分と同様の物理的及び／又は化学的特性を呈する官能基又は部分を指す。カルボン酸バイオアイソスターは、カルボン酸基のものと同様の生物学的特性を有する。カルボン酸部分を有する化合物は、カルボン酸バイオアイソスターと交換され、カルボン酸を含む化合物と比較した場合、同様の物理的及び／又は生物学的特性を有することができる。例えば、一実施形態では、カルボン酸バイオアイソスターは、カルボン酸基とほぼ同程度に生理的ｐＨでイオン化する。カルボン酸のバイオアイソスターの例として、限定されないが、
2019147807.tif 000020
等が挙げられる。
【０１２１】
「シクロアルキル」という用語は、環（すなわち、骨格原子）を形成する原子のそれぞれが炭素原子である単環式又は多環式の非芳香族基を指す。シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキルは芳香族環と縮合していてもよい（この場合シクロアルキルは非芳香族の環炭素原子を介して結合している）。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の具体例として、限定されないが、
2019147807.tif 000021
等の部分が挙げられる。
【０１２２】
「ヘテロアリール」あるいは「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ−を含む「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合であっても非縮合であってもよい。ヘテロアリール基の具体例として、以下の部分
2019147807.tif 000022
等が挙げられる。
【０１２３】
「ヘテロシクロアルキル」基又は「ヘテロ脂環式」基は、少なくとも１つの骨格環原子が窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である、シクロアルキル基を指す。ラジカルは、アリール又はヘテロアリールと縮合していてもよい。非芳香族複素環とも呼ばれるヘテロシクロアルキル基の具体例として、
2019147807.tif 000023
2019147807.tif 000024
等が挙げられる。ヘテロ脂環式という用語は、また、限定されないが、単糖類、二糖類及びオリゴ糖を含むがこれらに限定されない炭水化物のすべての環形態を含む。特に断りのない限り、ヘテロシクロアルキルは、環中に２〜１０個の炭素を有している。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数はヘテロシクロアルキルを構成する（ヘテロ原子を含む）の原子の総数（すなわちヘテロシクロアルキル環の骨格原子）と同じではないことを理解されたい。
【０１２４】
「ハロ」あるいは「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【０１２５】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。ハロゲンは同じであっても異なっていてもよい。ハロアルキルの非限定的な例として、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３等が挙げられる。
【０１２６】
「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、１つ以上のフッ素原子で置換されるアルキル及びアルコキシ基を含む。フルオロアルキルの非限定的な例として、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３等が挙げられる。フルオロアルコキシ基の非限定的な例として、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ（ＣＨ３）２等が挙げられる。
【０１２７】
「ヘテロアルキル」という用語は、１つ以上の骨格鎖原子が、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、又はそれらの組み合わせといった炭素以外の原子から選択されるアルキル基を指す。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてもよい。例として、限定されないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。さらに、最大２個のヘテロ原子が−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように連続していてもよい。ヘテロ原子の数を除いて、「ヘテロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有していてもよい。
【０１２８】
「結合」又は「単結合」という結合は、２つの原子間の結合、又は結合によって連結された原子がより大きな基礎構造の一部であると考えられる場合の２つの部分を指す。
【０１２９】
「部分」という用語は、分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学的部分は、多くの場合、分子に埋め込まれている又は付加されていると認識される化学成分である。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、単独で及び数の指定なしで現れる置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、及びヘテロシクロアルキルから選択される置換基を指す。
【０１３１】
「任意に置換された」又は「置換された」という用語は、参照の基が、個々に独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、−ＣＮ、アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、並びにモノ及びジ置換アミノ基（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２）を含むアミノ、及びその保護誘導体から選択される１つ以上の追加の基で任意に置換されることを意味する。一例として、任意の置換基は、ＬｓＲｓであってもよく、ここで、各Ｌｓは独立して、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、又は−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−から選択され、Ｒｓはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、「任意に置換された」は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４  アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基によって置換されてもよいことを意味する。上述の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、上述のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ等の出典に認められる。
【０１３２】
本明細書に記載の方法及び製剤は、式Ｉ、ＩＡ若しくはＩＩの構造を有する化合物の（多形体としても知られる）結晶形態、又は薬学的に許容される塩、並びに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。本明細書に示される化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるとみなされる。
【０１３３】
治療及び予防方法
一実施形態では、細胞をＬＸＲモジュレーターと接触させることによって、細胞中のＬＸＲ活性を刺激する方法を提供する。当該ＬＸＲモジュレーターの例は上に記載される。ＬＸＲ活性を刺激するために使用することができる他のＬＸＲモジュレーターは、本明細書に詳細に記載されるように、当該化合物を選択するスクリーニングアッセイを用いて特定される。
【０１３４】
別の態様では、本明細書に記載の疾患、障害又は病態の治療のためにＬＸＲの活性を調節する方法を提供する。したがって、例示的な実施形態では、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、及び／又はデコリン発現を誘発し、並びに／又はＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／若しくはＩＬ−８の発現を阻害するＬＸＲモジュレーターに、細胞を接触させることを含む。これらの方法は、例えばＬＸＲモジュレーターと共に細胞を培養することによるｉｎ  ｖｉｔｒｏ、又は、あるいは、例えば、ＬＸＲモジュレーターを対象に投与することによるｉｎ  ｖｉｖｏで実施される。したがって、本方法はＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、及び／又ははデコリン発現の誘導、及び／又はＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／若しくはＩＬ−８発現の阻害から利益を得られるであろう対象を治療することに関する。
【０１３５】
ＬＸＲモジュレーターは、脂肪酸合成及び脂質輸送に関与する遺伝子の発現を増加させる。ＬＸＲリガンドは、脂肪酸合成、すなわちＳＲＥＢＦ１、ＳＲＥＢＦ２、ＦＡＳＮ、及びＳＣＤに関与する遺伝子、並びにコレステロール及びリン脂質輸送すなわちＡＰＯＥ、ＡＰＯＤ、ＡＢＣＧ１、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ２、及びＡＢＣＡ１３に関与する遺伝子の発現を誘導した。ＬＸＲモジュレーターはＬＡＳＳ４及びＳＭＰＤ２の発現を増加させる。
【０１３６】
医薬組成物及びＬＸＲモジュレーターの投与方法
本明細書に記載されるＬＸＲモジュレーターの投与は、ＬＸＲモジュレーター単独、又は薬学的に許容される担体との組み合わせの治療有効量を含む、任意の薬理学的形態にあることができる。「対象」という用語は、免疫応答を誘発することのできる生物、例えば、哺乳動物を含むことを意図している。
【０１３７】
活性化合物を薬学的に使用することができる製剤に加工することを容易にする賦形剤及び補助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、医薬組成物を従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物に適した賦形剤についてのさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ、Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ、Ｌ．、Ｅｄｓ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に認めることができ、当該開示について参照により援用される。
【０１３８】
本明細書に使用される医薬組成物は、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ又はＩＩの化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／又は賦形剤等の他の化学成分との混合物を意味する。医薬組成物は、生物への当該化合物の投与を容易にする。本明細書で提供される治療若しくは使用の方法を実施する場合、本明細書に記載の化合物の治療的有効量が、治療対象の疾患、障害又は病態を有する哺乳動物に、医薬組成物で投与される。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の能力及び他の要因に依存して広く変化し得る。式Ｉ、ＩＡ又はＩＩの化合物は、単独で又は混合物の成分として１種類以上の治療剤と組み合わせて（併用療法のように）使用することができる。
【０１３９】
本明細書に記載の医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔、局所、直腸、又は経皮投与経路を含むがこれらに限定されない複数の投与経路によって、対象に投与することができる。さらに、本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載の式Ｉの化合物Ｉ、ＩＡ又はＩＩの化合物を含み、限定されないが、水性経口分散剤、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、エアロゾル、制御放出製剤、高速融解製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、及び混合即時放出及び制御放出製剤を含む、任意の適切な剤形に製剤化することができる。
【０１４０】
固形腫瘍の治療のために、局所的送達も選択肢の１つである。当該送達は、注射によるものでもよいし、局所、経粘膜等であってもよい。薬剤が黒色腫の治療に関する場合は、局所投与が実行可能な選択肢である。
【０１４１】
全身性非経口送達のために、ナノ粒子製剤、リポソーム、ミセル等を含む様々な生理学的に許容される担体が利用可能である。当該担体はまた、抗体若しくは標的に特異的なそのフラグメントを使用して、又は受容体リガンドを使用することによって、標的化することができる。「抗体」は、ヒト及びヒト化抗体並びに組換えにより製造された単鎖抗体及びその断片を含む全ての形態を含む。
【０１４２】
非経口経路による全身投与のための製剤は、水性並びに親油性の担体を含むことができる。同様に、例えば、吸入による投与のための製剤は、経鼻関門を横切って吸収を促進する担体を含み、トリクロロフルオロメタン、二酸化炭素又は他の噴射剤等の噴射剤を使用して、エアゾールスプレーによって投与することができる。投与される製剤は、粉末又はスラリーの形態であってもよい。
【０１４３】
本明細書に記載の医薬組成物は本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ又はＩＩの化合物を含み、インプラントを含む持続放出製剤を用いて投与することができる。当該インプラントは、任意の固形腫瘍に近接して使用しても、当該腫瘍の内部に埋め込んでもよい。
【０１４４】
本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、ゲル状にする、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセス等の従来の方法で製造することができる。
【０１４５】
用量投与は、投与製剤の薬物動態パラメーター及び使用される投与経路に応じて繰り返すことができる。
【０１４６】
投与のし易さ及び用量の均一性ために単位用量で組成物を処方することが特に有利である。本明細書に使用される単位用量形態は、治療を受ける哺乳動物の対象のための単位用量として適切な物理的に別個の単位、すなわち必要な医薬担体に関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む各単位を指す。単位剤形の仕様は、（ａ）ＬＸＲモジュレーターの固有の特長及び達成される特定の治療効果、並びに（ｂ）個体の感受性の治療のために、活性化合物等の配合技術に内在する制限により決定され、それらに直接的に依存する。具体的な用量は、当業者によって、例えば、患者のおよその体重若しくは体表面積、占有される体腔の容量に従って容易に計算することができる。用量はまた、選択される特定の投与経路に依存して計算される。治療のために適切な用量を決定するのに必要な計算のさらなる精緻化は、日常的に当業者によってなされる。そのような計算は、標的細胞のアッセイ調製物において本明細書に開示されるＬＸＲモジュレーターの活性に照らして、当業者が過剰なの実験をすることなく行うことができる。正確な投与量は、標準的な用量反応試験に関連して決定される。実際に投与される組成物の量は、病態又は治療を受ける病態を含む関連する状況、投与する組成物の選択、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度、並びに選択された投与経路に照らして、医師により決定されることを理解されたい。
【０１４７】
当該ＬＸＲモジュレーターの毒性及び治療効果は、例えば、ＬＤ５０（投与した集団の５０％が死亡する容量）及びＥＤ５０（投与した集団の５０％に治療に有効な用量）を測定するための細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的に許容されるプロドラッグ手順によって決定することができる。毒性と治療効果の間の用量比が治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表現することができる。治療指数が大きいＬＸＲモジュレーターが好ましい。毒性の副作用を示すＬＸＲモジュレーターを使用することができるが、非感染細胞に対する潜在的損傷を最小限にするために、当該モジュレーターを患部組織の部位に標的化する送達系を設計し、副作用を低減するように注意を払うべきである。
【０１４８】
細胞培養アッセイ及び動物試験から得られるデータは、ヒトでの使用のための用量範囲を処方するのに使用することができる。当該ＬＸＲモジュレーターの用量は、毒性がほとんどない又は全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。用量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化させることができる。本明細書に記載の方法に使用される任意のＬＸＲモジュレーターについて、治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。用量は、細胞培養で決定されるＩＣ５０（すなわち、症状の阻害の最大半値を達成するＬＸＲモジュレーターの濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するための動物モデルにおいて処方することができる。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
【０１４９】
ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、及び／若しくはデコリン発現の誘導並びに／又はＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／若しくはＩＬ−８発現の阻害に対するＬＸＲモジュレーターの影響をモニタリングすることが臨床試験に適用される。例えば、増加したＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、及び／若しくはデコリンの発現、並びに／又は減少したＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３及び／若しくはＩＬ−８の発現を示す対象の臨床試験で、ＬＸＲモジュレーターの有効性をモニターする。そのような臨床試験では、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３及び／若しくはＩＬ−８の発現は、「読み出し」又はマーカーとして使用される。
【０１５０】
したがって、ＬＸＲモジュレーターの効果を試験するために、例えば、臨床試験において、細胞を単離し、ＲＮＡを調製し、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３及び／又はＩＬ−８の発現レベルを分析する。例えば、ノーザンブロット分析又はＲＴ−ＰＣＲによって、産生されるタンパク質の量を測定することによって、又はＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３及び／又はＩＬ−８の活性レベルを測定することによって、遺伝子発現レベル（すなわち遺伝子発現のパターン）を定量化する。これらはすべて当業者に周知での方法で行われる。このようにして、遺伝子発現パターンは、ＬＸＲモジュレーターへの細胞の生理学的反応を示すマーカーとして機能する。したがって、この反応状態は、ＬＸＲモジュレーターで個体を治療する前に、治療中の様々な時点で決定される。
【０１５１】
ＬＸＲモジュレーターでの対象の治療効果をモニターする方法も提供し、（ｉ）ＬＸＲモジュレーターを投与する前に、対象から投与前の試料を得ること、（ｉｉ）ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１，αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／又はＩＬ−８の発現レベルを検知すること、（ｉｉｉ）対象から投与後の試料を１つ以上得ること、（ｉｖ）投与後の試料中のＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１，αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３及び／又はＩＬ−８の発現レベルを検知すること、（ｖ）投与前の試料中のＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１，αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３及び／又はＩＬ−８の発現レベルと、投与後の試料中のＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３及び／又はＩＬ−８発現レベルを比較すること、並びに（ｖｉ）それに従って対象へのＬＸＲモジュレーターの投与を変化させるステップを含む。
【０１５２】
ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ及び／若しくはデコリンの発現を検出されたレベルよりも高いレベルにまで上昇させること、並びに／又はＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３及び／又はＩＬ−８の発現を検出されたレベルよりも低いレベルにまで低下させる、すなわちＬＸＲモジュレーターの有効性を増加させるには、ＬＸＲモジュレーターの投与を増加させることが望ましい場合がある。あるいは、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１，αＳｙｎ、及び／若しくはデコリンの発現を検出されたレベルよりも低いレベル若しくは活性にまで低下させること、並びに／又はＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／若しくはＩＬ−８の発現を検出されたレベルよりも高いレベルにまで上昇させる、すなわちＬＸＲモジュレーターの有効性を減少させるには、ＬＸＲモジュレーターの投与を減少させることが望ましい場合がある。そのような実施形態に従って、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎは、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／又はＩＬ−８の発現は、観察可能な表現型反応の非存在下であっても、ＬＸＲモジュレーターの有効性の指標として使用することができる。
【０１５３】
スクリーニングアッセイ
一実施形態では、本明細書に記載のサイトカイン及びメタロプロテアーゼの発現レベルを使用して、ＬＸＲをベースとするの機序を介して働く化合物の設計及び／又は同定を容易にする。したがって、本明細書では、「スクリーニングアッセイ」として本明細書でも参照されるモジュレーターを同定する方法を提供し、すなわち、そのモジュレーターとは、例えば、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３  、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３及び／若しくはＩＬ−８の発現に刺激性若しくは阻害性の効果を有するＬＸＲモジュレーターである。
【０１５４】
例示的なスクリーニングアッセイは、細胞をベースとするアッセイであり、そこではＬＸＲを発現する細胞を試験化合物と接触させ、当該試験化合物がＬＸＲをベースとする機序を介するＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３及び／又はＩＬ−８の発現を調節する能力。ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３及び／又はＩＬ−８の発現を調節する試験化合物の能力を決定することは、例えば、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、又はタンパク質レベルをモニターするすること、又はＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／若しくはＩＬ−８の活性レベルを測定することによって達成される。細胞は、例えば哺乳動物を起源とする、例えばヒトの細胞である。
【０１５５】
上記のスクリーニングアッセイによって同定された新規の調節因子は、本明細書に記載のように、治療のために使用される。
【実施例】
【０１５６】
以下の実施例は、説明のために提供され、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。これらの実施例及び本明細書中に引用される全ての文献は、それによってもたらされる法律上の目的のために、参照により本明細書に援用される。本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質及び試薬は合成することができ、又は限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、Ｆｌｕｋａ社及びＦｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社等の商業的供給元から得ることもできる。
【０１５７】
実施例１：１−イソブチル−５−（３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（４）の合成
2019147807.tif 000025
【０１５８】
上記の反応順序に従って、標題の化合物４を１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１）及びトリフルオロ酢酸エチルから出発して調製した。ＬＣＭＳ：４２３．２５．１０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９６．２０％（２１０ｎｍ〜３７０ｎｍ）（Ｒｔ；８．０６４；方法：カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル注入液中の０．０５％ＴＦＡ；容量：１０μＬ、カラムの温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分  ５％Ｂ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、０．８１（ｄ、６Ｈ）。
【０１５９】
実施例２：（４’−（１−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メタノール（５）の合成
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【０１６０】
表題化合物５を、５−（４−ブロモフェニル）−１−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３Ａ）及び（２−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノールから出発して調製した。ＬＣＭＳ：４５３．３０．１０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９６．２０％（２１０ｎｍ〜３７０ｎｍ）（Ｒｔ；７．６４９；方法：カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル注入液中の０．０５％ＴＦＡ；容量：１０μＬ、カラムの温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；勾配：８分で９５％Ｂ〜５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜２分５％Ｂ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｂｒｄ、２Ｈ）、４．００（ｄ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｓ、６Ｈ）。
【０１６１】
実施例１Ａ：１−イソブチル−５−（３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（４）の代替の合成
2019147807.tif 000027
【０１６２】
ステップ１：１−（４−ブロモフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン
−７８℃の脱水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２５ｇ、１２５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１８８ｍＬ、１８８．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間同温度で攪拌した。この溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（２２．４４ｍＬ、１８８．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１つに合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（３５ｇ、９４．４％）。
【０１６３】
ステップ２：５−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンの攪拌溶液（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）にヒドラジン水和物（０．１８６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。１つに合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（０．６ｇ、６１．２％）。
【０１６４】
ステップ３：５−（４−ブロモフェニル）−１−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の５−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．７０９ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及びＣＳ２ＣＯ３（２．２４ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。１つに合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（０．４４ｇ、３８％）。
【０１６５】
ステップ４：１−イソブチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（４）
ジオキサン／水混合物（５０ｍＬ＋１０ｍＬ）中の５−（４−ブロモフェニル）−１−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（５．３ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）と（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（３ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３．２ｇ、３０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間アルゴンでパージした。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．７６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１０分間再度パージした。反応マスを１００℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物４を得た（５．２ｇ、８０．５％）。ＬＣＭＳ：４２３．１０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８．５５％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）（Ｒｔ；１０．３５４；方法：ＹＭＣ  ＴＲＩＡＲＴ  Ｃ−１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０３、移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリル注入液中のＢ：０．０５％ＴＦＡ  容量：１０μＬ、カラムの温度：周囲温度；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分経過するまで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分経過するまで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１６６】
実施例２Ａ：（４’−（１−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノール（５）の代替の合成
2019147807.tif 000028
【０１６７】
ジオキサン／水の混合液（５０ｍＬ＋１０ｍＬ）中、実施例１Ａ、ステップ４の５−（４−ブロモフェニル）−１−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）と、（２−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（６．８１ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３．０６ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴンで１０分間パージした。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６７ｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１０分間再度パージした。反応マスを１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物５（３．１ｇ、４７．４％）を得た。ＬＣＭＳ：４５３．１０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９５．０４％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）（Ｒｔ；９．７７３；方法：ＹＭＣ  ＴＲＩＡＲＴ  Ｃ−１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０３、移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル注入液中の０．０５％ＴＦＡ、容量：１０μＬ、カラムの温度：周囲温度；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分経過するまで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分経過するまで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５４−７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１６８】
実施例３：１−イソブチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６）の合成
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【０１６９】
ステップ１：４−（４−ブロモフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル
−７８℃の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）エタノン（５ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２８ｍＬ、２７．９１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を同温度で１時間攪拌した。この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（４．０８ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。完了時に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１つに合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（２．５ｇ、３３．３％）。
【０１７０】
ステップ２：５−（４−ブロモフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の前のステップの産生物の撹拌溶液（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）に、イソブチルヒドラジン塩酸塩（０．４５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。１つに合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＮＯＥ実験によって確認された５−（４−ブロモフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．７ｇ、６０％）を得た。
【０１７１】
ステップ３：１−イソブチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
ジオキサン／水の混合液（８ｍＬ＋２ｍＬ）中の５−（４−ブロモフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（０．４２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．５３０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をアルゴンで１０分間パージした。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１０分間再度パージした。反応マスを８０℃で６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物（０．５ｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ：４２７．１５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．８３％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）（Ｒｔ；９．５５２；方法：ＹＭＣ  ＴＲＩＡＲＴＣ−１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０３、移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル注入液中の０．０５％ＴＦＡ、容量：１０μＬ、カラムの温度：周囲温度；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分経過するまで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分経過するまで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｔｑ、Ｊ＝１２．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．７２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７２】
ステップ４：１−イソブチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前のステップの産生物の攪拌溶液（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（２ｍＬのＨ２Ｏ中の０．０５６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応マスを室温で１２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２にまで酸性化し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、アセトニトリル及びジエチルエーテル洗浄液によって精製し、所望の化合物を得た（０．３５ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ：３９９．２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８．８６％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）（Ｒｔ；７．７５６；方法：ＹＭＣ  ＴＲＩＡＲＴ  Ｃ−１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０３、移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ  ／Ｂ：アセトニトリル注入液中の０．０５％ＴＦＡ  容量：１０μＬ、カラムの温度：周囲温度；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分経過するまで保持、１３．０分で１５％Ｂ。１５．０分経過するまで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、７．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｄｐ、Ｊ＝１３．８、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７３】
ステップ５：１−イソブチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６）
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の前のステップの産生物の撹拌溶液（０．１５ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）に、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（０．０４４ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、ＰｙＢＯＰ（０．２９３ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間攪拌し続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物６を得た（０．０６ｇ、３３．３％）。ＬＣＭＳ：４８０．３０（Ｍ＋）＋；ＨＰＬＣ：９８．１９％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）（Ｒｔ；９．２４６；方法：ＹＭＣ  ＴＲＩＡＲＴ  Ｃ−１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０３、移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル注入液中の０．０５％ＴＦＡ容量：１０μＬ、カラムの温度：周囲温度；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分経過するまで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分経過するまで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６４（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．１１−３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７４】
実施例４：５−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−イソブチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７）の合成
2019147807.tif 000030
【０１７５】
ステップ１：５−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
ジオキサン／水（１０ｍＬ＋４ｍＬ）中の実施例３、ステップ２の５−（４−ブロモフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）と（２−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１．３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．７６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴンで１０分間パージした。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３３ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１０分間再度パージした。反応マスを８０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物（１ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ：４５７．３５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８．２９％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）（Ｒｔ；８．８０２；方法：ＹＭＣ  ＴＲＩＡＲＴＣ−１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０３、移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル注入液中の０．０５％ＴＦＡ、容量：１０μＬ、カラムの温度：周囲温度；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分経過するまで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分経過するまで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２１−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｄｐ、Ｊ＝１３．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７６】
ステップ２：５−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の前のステップの産生物の攪拌溶液（０．３ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（１ｍＬのＨ２Ｏ中の（０．０３１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応マスを室温で１２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２にまで酸性化し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、アセトニトリル及びジエチルエーテル洗浄液によって精製し、所望の化合物を得た（０．２５ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ：４２９．３０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８．８９％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）（Ｒｔ；６．９６８；方法：ＹＭＣ  ＴＲＩＡＲＴ  Ｃ−１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０３、移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル注入液中の０．０５％ＴＦＡ、容量：１０μＬ、カラムの温度：周囲温度；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分経過するまで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分経過するまで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７４（ｓ、１Ｈ）、８．２１−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．９１−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．７４−７．６２（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７７】
ステップ３：５−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−イソブチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７）
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の前ステップの生成物の撹拌溶液（０．１ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）に、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（０．０３０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、ＰｙＢＯＰ（０．１８２ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間攪拌し続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物７を得た（０．０４ｇ、３４％）。ＬＣＭＳ：５１０．００（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．８８％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）（Ｒｔ；８．４９５；Ｍｅｔｈｏｄ：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０１、移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル注入液中の０．０５％ＴＦＡ、容量：１０μＬ、カラムの温度：周囲温度；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分経過するまで保持、１３．０分で５％Ｂ、１５．０分経過するまで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、３．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１−３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｄｑ、Ｊ＝１３．８、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７８】
実施例５：２−（２−イソブチル−１−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−オール（８）の合成
2019147807.tif 000031
【０１７９】
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−メチルブタンイミドアミド
０℃の４−ブロモアニリン（２．２７ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）と３−メチルブタンニトリル（１ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｌＣｌ３（１．７６ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）を分けて添加した。得られた反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１つに合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た（１．５ｇ、４９％）。
【０１８０】
ステップ２：１−（４−ブロモフェニル）−２−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の前のステップの生成物の撹拌溶液（０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）に、３−ブロモ−２−オキソプロパン酸エチル（０．５７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６７ｇ、４．９）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１つに合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た（０．３ｇ、４４％）。
【０１８１】
ステップ３：２−イソブチル−１−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
ジオキサン／水（８ｍＬ＋２ｍＬ）中の前のステップの産生物（０．３ｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）と（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（０．１８８ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．２２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴンで１０分間パージした。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９８ｇ、０．０８５４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１０分間再度パージした。反応マスを１００℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物（０．２６ｇ、７２．２％）を得た。ＬＣＭＳ：４２７．２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．９２％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）（Ｒｔ；７．３７６；方法：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０１、移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル注入液中の０．０５％ＴＦＡ、容量：１０μＬ、カラムの温度：周囲温度；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分経過するまで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分経過するまで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．０４−７．８８（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、３Ｈ、溶媒のピークで混合した。
【０１８２】
ステップ４：２−（２−イソブチル−１−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−オール
０℃の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前のステップの産生物の撹拌溶液（０．４ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（２．８ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（０．０１ｇ、２．６％）。ＬＣＭＳ：４１３．０５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：８３．２５％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）（Ｒｔ；７．４６７；方法：Ｔｒｉａｒｔ  Ｂａｓｉｃ、カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ  １８  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；移動相：Ａ；水中の５ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ３；Ｂ：アセトニトリル＋５％の溶媒Ａ＋０．１％ＮＨ３、注入液。容量：１０μＬ、カラムの温度：周囲温度；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分経過するまで保持、１３．０分で１％Ｂ、１５．０分経過するまで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２８−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．０２−７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．８４−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｄｐ、Ｊ＝１３．５、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ、６Ｈ）、０．８１（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８３】
実施例６：１−イソブチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（プロプ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９）の合成
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【０１８４】
ステップ１：４−（４−ブロモフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル
−７８℃の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）エタノン（５ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２８ｍＬ、２７．９１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を同温度で１時間攪拌した。この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（４ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。完了時に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１つに合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た（２．５ｇ、３３．３％）。
【０１８５】
ステップ２：５−（４−ブロモフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の前のステップの産生物の撹拌溶液（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）に、イソブチルヒドラジン塩酸塩（０．４５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。１つに合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＮＯＥによって確認した所望の化合物を得た（０．７ｇ、６０％）。
【０１８６】
ステップ３：２−（５−（４−ブロモフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール  
０℃の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の前のステップの産生物の撹拌溶液（０．６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（１．４Ｍ、１．８ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１つに合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た（０．５５ｇ、９２％）。
【０１８７】
ステップ４：５−（４−ブロモフェニル）−１−イソブチル−３−（プロプ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
０℃のＤＣＭ中の前のステップの産生物（０．５５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１９ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。１つに合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た（０．１ｇ、１９．２％）。
【０１８８】
ステップ５：１−イソブチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（プロプ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９）
ジオキサン／水（２ｍＬ＋１ｍＬ）中の前のステップの産生物（０．１ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）と（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（０．０７５ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．０６６ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴンで１０分間パージした。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３６ｇ、０．０３１３ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１０分間再度パージした。反応生成量１００℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（０．０６ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ：３９５．２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９７．０６％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）（Ｒｔ；１０．００３；方法：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０１、移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル注入液中の０．０５％ＴＦＡ、容量：１０μＬ、カラムの温度：周囲温度；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分経過するまで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分経過するまで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．５６−７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）、５．１０−５．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８９】
実施例７：２−（５−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（１０）の合成
2019147807.tif 000033
【０１９０】
ステップ１：５−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
ジオキサン／水の混合液（１０ｍＬ＋４ｍＬ）中の実施例６、ステップ１の５−（４−ブロモフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）と（２−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１．３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．７６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴンで１０分間パージした。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３３ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１０分間再度パージした。反応マスを１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物（１ｇ、７７％）を得た。
【０１９１】
ステップ２：２−（５−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール
０℃の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の前のステップ（０．３ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）の産生物の撹拌溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒで（１．３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１つに合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た（０．１６ｇ、５５．２％）。ＬＣＭＳ：４４３．３０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９５．２５％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）（Ｒｔ；７．５６１；方法：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０１、移動相：水中のＡ；０．０５％ＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル注入液中の０．０５％ＴＦＡ、容量：１０μＬ、カラムの温度：周囲温度；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分経過するまで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分経過するまで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２０−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．９３−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｄｔ、Ｊ＝１４．６、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）、０．７２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１９２】
実施例８：２−（１−イソブチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（１１）の合成
2019147807.tif 000034
【０１９３】
ステップ１：１−イソブチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
ジオキサン／水の混合液（８ｍＬ＋２ｍＬ）中の実施例６、ステップ１の５−（４−ブロモフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）と（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（０．２５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１０分間パージした。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３３ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１０分間再度パージした。反応生成量１００℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物（０．２８ｇ、５８．３％）を得た。
【０１９４】
ステップ２：２−（１−イソブチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（１１）
０℃の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の前のステップからの産生物の撹拌溶液（０．２８ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（０．８ｍＬ、０．９８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１つに合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（０．０８ｇ、３０％）。ＬＣＭＳ：４１３．２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９７．９４％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）（Ｒｔ；８．３６３；方法：ＹＭＣ  ＴＲＩＡＲＴ  Ｃ−１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０３、移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル注入液中の０．０５％ＴＦＡ、容量：１０μＬ、カラムの温度：周囲温度；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分経過するまで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分経過するまで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、１Ｈ）、２．１９（ｄｔ、Ｊ＝１３．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１９５】
実施例９：１−イソブチル−３−イソプロピル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］  −４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２）の合成
2019147807.tif 000035
【０１９６】
ステップ１：１−（４−ブロモフェニル）−４−メチルペンタン−１，３−ジオン
−７８℃の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２Ｍ、３０ｍＬ、１５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を同温度で１時間攪拌した。この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のイソブチリルクロリド（１．５３ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１つに合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た（２ｇ、６８％）。
【０１９７】
ステップ２：５−（４−ブロモフェニル）−１−イソブチル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の前のステップの産生物の撹拌溶液（０．９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）に、イソブチルヒドラジン塩酸塩（０．３２５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。１つに合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＮＯＥによって確認した所望の化合物を得た（０．３６ｇ、３４％）。
【０１９８】
ステップ３：１−イソブチル−３−イソプロピル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２）
ジオキサン／水（４ｍＬ＋２ｍＬ）中の前のステップの産生物（０．３６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（０．２７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．２４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴンで１０分間パージした。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１０分間再度パージした。反応マスを１００℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物（０．０８ｇ、１８．２％）を得た。ＬＣＭＳ：３９７．２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９４．９５％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）（Ｒｔ；９．４０４；方法：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０１、移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル注入液中の０．０５％ＴＦＡｍ容量：１０μＬ、カラムの温度：周囲温度；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分経過するまで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分経過するまで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２６−８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．１５−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝１９．２、８．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．７８（ｑ、Ｊ＝７．９、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｄｐ、Ｊ＝１３．７、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．７１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１９９】
以下の表に示すように、追加のピラゾール化合物を、実施例７の化合物１０を作製するために使用したものと類似の方法によって作製することができる。
2019147807.tif 000036
【０２００】
以下の表に示すように、追加のイミダゾール化合物を、実施例５の化合物８を作製するために使用したものと類似の方法によって作製することができる。
2019147807.tif 000037
2019147807.tif 000038
【０２０１】
実施例１０：化合物１８〜２１の合成
下記のスキームＬに示すように、化合物１８〜２１を合成することができる。
2019147807.tif 000039
【０２０２】
ステップ１：中間体２（ＩＮＴ−２）の調製
トルエン−ＥｔＯＨ（１０：１、１１容量）中の中間体１（ＩＮＴ−１）（１０ｇ）、ボロン酸（１．２当量）、２ＭのＫ２ＣＯ３（２当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物中を一晩還流した。反応はＨＰＬＣ分析によって完了したとみなした。後処理の後、粗生成物ＭＴＢＥ中でスラリー化し、明黄色の固体としてＩＮＴ−２［６．４ｇ、４６％］を得た。
【０２０３】
ステップ２：中間体３（ＩＮＴ−３）の調製
１００ｍＬのＴＨＦ中の５．５ｇの中間体２（ＩＮＴ−２）に、ＮａＯＭｅ（２．２当量）、次にエチルトリフルオロ酢酸（１．３当量）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣をＭＴＢＥで洗浄し、オフホワイトの固体（収率８５％）としてＩＮＴ−３を得て、化合物１８〜２１の合成に使用した。
【０２０４】
ステップ３：標的化合物１８〜２１の合成のための一般的な手順
トリフルオロエタノール：水（２：１）の混合物中の化合物ＩＮＴ−３（１００ｍｇ、１当量）の攪拌溶液に、水中のそれぞれの塩酸ヒドラジン（１当量）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了時に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１８〜２１を得、ＮＯＥ実験によって確認される。化合物１８〜２１の構造を以下の表に示す。  
2019147807.tif 000040
2019147807.tif 000041
【０２０５】
化合物１８の分析データ：ＬＣＭＳ：４２１．３０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．２８％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）（Ｒｔ；９．８００；方法：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０１、移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル注入液中の０．０５％ＴＦＡ、容量：１０μＬ、カラムの温度：周囲温度；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分経過するまで保持、１３．０分で５％Ｂ、１５．０分経過するまで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２５（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．００−７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．８３−７．６７（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６−１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．５１−０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．２７−０．１６（ｍ、２Ｈ）。
【０２０６】
化合物１９の分析データ：ＬＣＭＳ：４２３．００（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８．９９％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）（Ｒｔ；１０．２０８；方法：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０１、移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル注入液中の０．０５％ＴＦＡ、容量：１０μＬ、カラムの温度：周囲温度；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分経過するまで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分経過するまで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｑ、Ｊ＝８．５、２．２、１．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、１０．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、８．８、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．５９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０７】
化合物２０の分析データ：ＬＣＭＳ：４４９．００（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．１７％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）（Ｒｔ；１０．６６３；方法：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０１、移動相：Ａ；水中の０．０５％ＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル注入液中の０．０５％ＴＦＡ、容量：１０μＬ、カラムの温度：周囲温度；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分経過するまで保持、１３．０分で５％Ｂ、１５．０分経過するまで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄｔ、Ｊ＝１１．２、８．２、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．７５（ｍ、６Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｄｔｔ、Ｊ＝１９．７、１４．０、７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０８】
化合物２１の分析データ：ＬＣＭＳ：４６３．３５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８．６５％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍで）（Ｒｔ；１１．２７８；方法：カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ｃ−１８  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；移動相：Ａ；水＋０．１％ギ酸中の５ｍＭのギ酸アンモニウム；Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％のギ酸注入液、容量：１０μＬ、カラムの温度：周囲温度；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１３分経過するまで保持、１５．００分で％Ｂを５％保持、最大１８：）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２６（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６４（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５−１．０９（ｍ、Ｊ＝３Ｈ）、０．９０−０．７３（ｍ、２Ｈ）。
【０２０９】
実施例１１：ＲＮＡ抽出
細胞にＱＩＡｚｏｌ（登録商標）溶解試薬（ＱＩＡＧＥＮカタログ番号７９３０６）を添加する。細胞をこすり落とし、Ｆａｌｃｏｎポリプロピレンチューブに配置する。室温で５分間放置する。１ｍｌの細胞をマイクロチューブに添加する。２００μｌのクロロホルムを添加し、ボルテックスし、５分間放置する。４℃で１５分間、１４，０００ｒｐｍで遠心分離にかける。ＤＥＰＣ水で希釈した当量の７０％のＥＴＯＨを添加する。６００μｌをＲＮｅａｓｙ（登録商標）ミニキット（ＱＩＡＧＥＮカタログ番号７４１０６）のＲＮｅａｓｙ（登録商標）に添加し、室温で１分間、１４，０００ｒｐｍで遠心分離にかけ、フロースルーを捨てる。カラムに残りの試料を添加し、遠心分離にかけ、フロースルーを捨てる。カラムに、３５０μｌのＲＮｅａｓｙ（登録商標）ミニキットのＲＷ１バッファを添加し、室温で１分間遠心分離にかけ、フロースルーを捨てる。デオキシリボヌクレアーゼＩストック溶液を作製することによって、デオキシリボヌクレアーゼのセット（ＱＩＡＧＥＮカタログ番号７９２５４）でデオキシリボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼに５５０μｌの水を添加し、各試料について、１０μｌのデオキシリボヌクレアーゼを７０μｌのバッファＲＤＤに添加し、混合し、カラムに８０μｌを添加し、１５分間放置した。３５０μｌのＲＷ１バッファをカラムに添加し、１分間遠心分離にかけ、フロースルーを捨てる。５００μｌのＲＰＥバッファをカラムに添加し、１分間遠心分離にかけ、フロースルーを捨てる。５００μｌのＲＰＥバッファをカラムに添加し、１分間遠心分離にかけ、フロースルーを捨てる。２．０ｍｌのマイクロチューブにカラムを置き、２分間遠心分離にかける。マイクロチューブにカラムを置き、５０μｌの水を添加し、カラムを２分間放置し、１分間遠心分離にかける。
【０２１０】
定量的ＰＣＲ
ＴａｑＭａｎ技術を使用して、ＭＭＰ、ＴＮＦα、ＴＩＭＰ、ＩＬ−８、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、及びＬＸＲα／β遺伝子発現の評価のために定量的ＰＣＲを行う。
【０２１１】
ＴａｑＭａｎ逆転写酵素試薬（Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号Ｎ８０８−０２３４）の使用条件：１０×ＲＴバッファ：１０μｌ、ＭｇＣｌ２溶液：２２μｌ、ＤＮＴＰ混合：２０  μｌ、ランダムヘキサマー：５μｌ、Ｍｕｌｔｉ  Ｓｃｒｉｂｅ  ＲＴ：２．５μｌ、ＲＮａｓｅ阻害剤：２．５μｌ、２μｇのＲＮＡ。サーモサイクラー：２５℃.―１０分、４８℃.―３０分、９５℃.―５分。
【０２１２】
ＱｕａｎｔｉＴｅｃｔ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  ＰＣＲキット（ＱＩＡＧＥＮカタログ番号２０４５４３）とのＴａｑＭａｎのセットアップ：マスターミックス２個：２５μｌ；シングルチューブアッセイ：２．５μｌ；Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社のプライマープローブセット（部品番号４３０８３２９）を適用―１８Ｓ順方向プライマー：０．２５μｌ、１８Ｓ逆方向プライマー：０．２５μｌ、１８Ｓプローブ：０．２５μｌ；５０μｌへの水；５μｌのｃＤＮＡ。サーモサイクラー：５０℃.―２分、９５℃.―１０分、９５℃.―１５秒、６０℃.―１分。
【０２１３】
実施例１２：ＬＸＲ受容体の発現の誘導
Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ（登録商標）正常ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）をケンブレックスバイオサイエンス社から得た。プールした増殖性Ｔ−２５（Ｃ２５０３ＴＡ２５）、新生児ケラチン生成細胞をＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（登録商標）ＫＧＭ−２無血清培地（ＣＣ−３１０７）で展開し、推奨されるＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（登録商標）ＲｅａｇｅｎｔＰａｃｋ（商標）（ＣＣ−５０３４）を使用して、必要に応じて継代培養した。培地中に光に敏感な要素があるために、低光の下ですべての操作を行った。
【０２１４】
実験のために、１６０万個のＮＨＥＫ細胞を１００ｍｍの皿上の増殖培地に播種し、約７５％のコンフルエンスまで増殖させた。処理の日に、皿をヒドロコルチゾンなしのＫＧＭ−２で１回洗浄し、その後、ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）又は本明細書に記載の１μＭのＬＸＲアゴニストを、ヒドロコルチゾン欠損ＫＧＭ−２中に６時間添加する。６時間後、処理に使用した培地を一時的に除去し、皿をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、その後、治療薬の半分を、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社のＵＶ  Ｓｔｒａｔａｌｉｎｋｅｒ（登録商標）２４００を使用して、８Ｊ／ｍ２紫外光に暴露した。治療薬を交換し、１８時間後に試料をＴＲＩｚｏｌ（登録商標）Ｄ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してＲＮＡプロセッシングのために回収する。
【０２１５】
上記のようにＲＮＡを抽出する。ＮＨＥＫのＵＶ照射は、わずかにＬＸＲαの発現を減少させた。ＬＸＲモジュレーター（１μＭ）でのケラチノサイトの処理は、ＵＶが暴露されていないケラチノサイトとＵＶが曝露されたケラチノサイトの両方で、ＬＸＲαの発現を誘導する。ＮＨＥＫのＵＶ処理はＬＸＲβ発現をダウンレギュレートし、このＵＶを媒介したＬＸＲβの発現の阻害は、ＬＸＲモジュレーターで処理することによって逆転する。したがって、ＬＸＲモジュレーターによるＵＶ曝露されたケラチノサイトの両方のＬＸＲ受容体の発現の誘導は、ＬＸＴモジュレーターの有効性を示している。さらに、ＬＸＲモジュレーターは、ＵＶ暴露されたケラチノサイト／皮膚がその効果に対してより応答するように補助することができる。
【０２１６】
Ｇａｌ４ＬＸＲβ同時導入アッセイ
ＨＥＫ２９３細胞の一過性導入のために、６×１０３個の細胞を９６ウェルの皿に播種する。各ウェルは、２５ｎｇの５×ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポーター（ｐＧ５ｌｕｃ）及び２５ｎｇのｐＭヒトＬＸＲβ（ＡＡ  １５３−４６１）ＬＢＤプラスミドで、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬（Ｒｏｃｈｅ；インディアナポリス、インディアナ州）を使用してトランスフェクトする。化合物に対する濃度応答性の方法で、Ｇａｌ４応答性ルシフェラーゼレポータープラスミドを活性化する能力について、キメラタンパク質を評価する（０．０１〜１０μＭ）。各用量の濃度のルシフェラーゼ活性を、標準的な基質試薬（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いて三重に測定する。データを相対光単位として表し、表１に示す。
2019147807.tif 000042
【０２１７】
実施例１３：ＡＢＣＡ１とＡＢＣＧ１の発現
マウス（Ｃ５７ｂｌ／６）マウスに、ビヒクルのＳＱ注射で、１０ｍｇ／ｋｇのＬＰＳ又はＬＸＲアゴニストをマウスに腹腔内注射した。黒質の小膠細胞の顕微解剖及びＱＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現の分析を行った（各処置群でＮ＝４）。公開されているプロトコルにより、ＡＢＣＡ１及びＡＢＣＧ１について脳及び末梢血リンパ球（ＰＢＬ）を分析した（Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ、Ｊ．Ａ．；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２０１２）１０９：１３１１２−１３１１７）。このようにして、化合物４を２０ｍｇ／ｋｇ投与した。結果を図１及び２に示す。
【０２１８】
実施例１４：ＩＬ１βの発現
実施例１３に概説したプロトコルに従って、化合物４のＩＬ１β発現を脳とＰＢＬで測定した。結果を図３に示す。
【０２１９】
実施例１５：αシヌクレイン（αＳｙｎ）の発現
実施例１３に概説したプロトコルに従って、化合物４のαＳｙｎ発現を脳で測定した。結果を図４に示す。
【０２２０】
実施例１６：ＡｐｏＥ遺伝子発現の調節
ＢＶ２ミクログリア細胞を様々な濃度の化合物４で４８時間処理し、それぞれビヒクルの対照として、０．１％ＤＭＳＯで処理した。全細胞溶解物を調製し、ａｐｏＥタンパク質を、ａｐｏＥ抗体を用いて検出した。これらの実験を少なくとも２回独立して繰り返し、代表的なイムノブロットを示す。用量応答ブロットのバンドをデンシトメトリーにより定量し、β−アクチンに対して正規化し、ビヒクル処理の倍数として表した。データは、平均±標準誤差として表す。
【０２２１】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示説明のためのみであり、いくつかの実施形態では、種々の変形や変更は開示の範囲及び添付の請求項の範囲に含まれる。
【図１】
2019147807.tif 000044
【図２】
2019147807.tif 000045
【図３】
2019147807.tif 000046
【図４】
2019147807.tif 000047
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月13日(2019.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物
2019147807.tif 000048
又はその薬学的に許容される塩であって、ここで、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｌ１は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１は−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは少なくとも１つのＲ１１で置換され、
Ｒ５はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１１はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、並びに
ｎは０〜２である、前記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
−Ｌ１−Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
−Ｌ１−Ｒ１がＣＦ３又は−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が水素であり；そしてｎが０である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が二つのＲ１１で置換されたフェニルであり、この場合一方のＲ１１が−ＳＯ２ＣＨ３で、一方のＲ１１が−ＣＨ２ＯＨである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が一つのＲ１１で置換されたフェニルであり、この場合Ｒ１１が−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物が式（ＩＩＡ）
2019147807.tif 000049
の化合物であって、但し式中、
Ｒ１１ａが−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；そして
ｍが０又は１である；
請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物が式（ＩＩＢ）
2019147807.tif 000050
の化合物であり、但し式中、
ｍが０又は１である；
請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式中、
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
−Ｌ１−Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がフェニルであり；ただしこの場合の前記フェニルは少なくとも一つのＲ１１で置換され、；この場合各Ｒ１１は個別に−ＳＯ２Ｒ１０又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは任意に１つのヒドロキシで置換され；但し条件として少なくとも一つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、各Ｒ１０は個別にＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
ｎが０である、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
2019147807.tif 000051
から選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＬＸＲ調節が有益であろう疾患、障害又は状態を処置するための医薬の製造における、請求項１２に記載の医薬組成物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記疾患、障害又は病態は、上昇した脂質レベル、上昇したコレステロールレベル、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、動脈硬化性疾患、糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症、敗血症、炎症性疾患、感染性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞、肝臓の線維症、乾癬、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知機能不全／改善可能な認知機能、ＨＩＶ、転移癌および転移性黒色腫を含む癌、急性黄斑変性、及び（湿潤型及び乾燥型の）加齢黄斑変性から選択される、使用。