(57)【要約】      （修正有）【課題】抗癌活性を有するコルヒチン結合部位化合物、それを含む組成物、および様々な形態の癌を処置するためのその使用法を提供する。【解決手段】下記の化学式ＩＩで示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせ。2019147818.tif 000038【選択図】図２
2019147818.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式ＩＩで示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせ。
【化１】
2019147818.tif 000031
式中、
Ｑは、Ｓ、ＮＨ、またはＯであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり；
ここでＡの任意の置換基としては、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせが挙げられ；
Ｒ１は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣＯ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｊＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮ−フタルイミドまたはそれらの組み合わせであり；
Ｒ２は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣＯ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨ２または−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮ−フタルイミドであり；
ｉ、ｊ、およびｋは、互いに独立して、０〜５の整数であり；
ｎは、１〜４の整数である。
【請求項２】
前記インドリル基が、置換または非置換であり、
【化２】
2019147818.tif 000032
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記インダゾリル基が、置換または非置換であり、
【化３】
2019147818.tif 000033
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ＯＣＨ３であり、ｎが、３であり、Ｒ２が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
下記の化学式で示される化合物３である、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2019147818.tif 000034
【請求項８】
下記の化学式で示される化合物４、５、６または７である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【化５】
2019147818.tif 000035
【請求項９】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１０】
癌の処置に有用な少なくとも１種の医薬活性化合物をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
癌を処置するのに効果的な条件下で、請求項１に記載の化合物を、癌を有する対象に投与することを含む、癌を処置する方法、抑制する方法、癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または癌を阻害する方法。
【請求項１２】
前記癌が、前立腺癌、薬物耐性前立腺癌、乳癌、薬物耐性乳癌、卵巣癌、薬物耐性卵巣癌、皮膚癌、黒色腫、薬物耐性黒色腫、肺癌、結腸癌、グリオーマ、白血病、リンパ腫、腎臓癌、ＣＮＳ癌、子宮癌、薬物耐性子宮癌、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記癌が、黒色腫である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が、転移性黒色腫である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌が、前立腺癌である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記前立腺癌が、薬物耐性前立腺癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与が、別の癌療法と併せて実施される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
１種の薬物耐性腫瘍または複数の薬物耐性腫瘍を処置する方法であって、前記１種の薬物耐性腫瘍または前記複数の薬物耐性腫瘍を処置するのに効果的な条件下で、請求項１に記載の化合物を癌に罹患した対象に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
前記腫瘍が、前立腺癌腫瘍、薬物耐性前立腺癌腫瘍、乳癌腫瘍、薬物耐性乳癌腫瘍、グリオーマ腫瘍、卵巣癌腫瘍、薬物耐性卵巣癌腫瘍、皮膚癌腫瘍、黒色腫腫瘍、薬物耐性黒色腫腫瘍、肺癌腫瘍、結腸癌腫瘍、白血病腫瘍、リンパ腫腫瘍、腎臓癌腫瘍、ＣＮＳ癌腫瘍、子宮癌腫瘍、薬物耐性子宮癌腫瘍、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記腫瘍が、黒色腫腫瘍である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記腫瘍が、転移性黒色腫腫瘍である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記腫瘍が、前立腺癌腫瘍である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与が、別の癌療法と併せて実施される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
下記の化学式ＸＩＩで示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせ。
【化６】
2019147818.tif 000036
式中、
Ｑは、Ｓ、ＮＨ、またはＯであり；
Ｘは、結合またはＮＨであり；
Ａは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり；
ここでＡの任意の置換基としては、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせが挙げられ；
Ｒ３は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｏＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＭｅ、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
ｉおよびｏは、互いに独立して、０〜５の整数である。
【請求項２５】
Ｘが、ＮＨであり、Ｑが、Ｓである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘが、結合であり、Ｑが、Ｓである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａが、置換または非置換フェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
下記の化学式で示される化合物１４、１５、１８、または３３である、請求項２４に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【化７】
2019147818.tif 000037
【請求項２９】
請求項２４に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体と、を含む医薬組成物。
【請求項３０】
癌の処置に有用な少なくとも１種の医薬活性化合物をさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
癌を処置するのに効果的な条件下で、請求項２４に記載の化合物を癌を有する対象に投与することを含む、癌を処置する方法、抑制する方法、癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または癌を阻害する方法。
【請求項３２】
前記癌が、前立腺癌、薬物耐性前立腺癌、乳癌、薬物耐性乳癌、卵巣癌、薬物耐性卵巣癌、皮膚癌、黒色腫、薬物耐性黒色腫、肺癌、結腸癌、グリオーマ、白血病、リンパ腫、腎臓癌、ＣＮＳ癌、子宮癌、薬物耐性子宮癌、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、黒色腫である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記癌が、転移性黒色腫である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌が、前立腺癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記前立腺癌が、薬物耐性前立腺癌である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記投与が、別の癌療法と併せて実施される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
１種の薬物耐性腫瘍または複数の薬物耐性腫瘍を処置する方法であって、前記１種の薬物耐性腫瘍または前記複数の薬物耐性腫瘍を処置するのに効果的な条件下で、請求項２４に記載の化合物を癌に罹患した対象に投与することを含む、方法。
【請求項３９】
前記腫瘍が、前立腺癌腫瘍、薬物耐性前立腺癌腫瘍、乳癌腫瘍、薬物耐性乳癌腫瘍、グリオーマ腫瘍、卵巣癌腫瘍、薬物耐性卵巣癌腫瘍、皮膚癌腫瘍、黒色腫腫瘍、薬物耐性黒色腫腫瘍、肺癌腫瘍、結腸癌腫瘍、白血病腫瘍、リンパ腫腫瘍、腎臓癌腫瘍、ＣＮＳ癌腫瘍、子宮癌腫瘍、薬物耐性子宮癌腫瘍、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記腫瘍が、黒色腫腫瘍である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記腫瘍が、転移性黒色腫腫瘍である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記腫瘍が、前立腺癌腫瘍である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記投与が、別の癌療法と併せて実施される、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（政府の権利についての表明）
本発明は、全てまた一部がＶａｎ  Ｖｌｅｅｔ  Ｅｎｄｏｗｅｄ  Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒｓｈｉｐ（Ｄ．Ｄ．Ｍ．）およびＮＩＨ（国立衛生研究所）基金  Ｒ０１ＣＡ１４８７０６、１Ｓ１０ＲＲ０２６３７７−０１、１Ｓ１０ＯＤ０１０６７８−０１（Ｗ．Ｌ．）による政府支援を受けてなされた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、抗癌活性を有するコルヒチン結合部位化合物、それを含む組成物、および様々な形態の癌を処置するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌は、米国において二番目に多い死因であり、それを超えるのは心臓疾患のみである。米国では、癌が死亡４例のうちの１例を占める。１９９６〜２００３年に診断された癌患者全てで、５年相対生存率は６６％であり、１９７５〜１９７７年の５０％から上昇した（Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ＆  Ｆｉｇｕｒｅｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ：  Ａｔｌａｎｔａ，  ＧＡ  （２００８））。この生存率改善は、初期段階での診断の発達および処置の改善を反映するものである。効果が高く毒性の低い抗癌剤を開発することが、癌研究における主要な最終目的である。
【０００４】
前立腺癌は、米国内の男性で最も多く診断される非皮膚癌の１種で、二番目に多い癌死亡原因であり、今年の新たな症例数は１８０，０００例を超え、ほぼ２９，０００例が死亡すると予測されている。進行前立腺癌の患者は、典型的には黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストまたは両側精巣摘除のいずれかによる、アンドロゲン抑制療法（ＡＤＴ）を受ける。アンドロゲン抑制療法は、テストステロンを低減するだけでなく、エストロゲンレベルも低下させるが、それはＡＤＴによりレベルが激減するテストステロンを芳香族化することによって、エストロゲンが得られるためである。アンドロゲン抑制療法によるエストロゲン欠損は、顔面紅潮、女性化乳房および乳房痛、骨量減少、骨質および強度の減少、骨粗しょう症および重篤な骨折、有害な脂質変化および高度な心臓血管疾患および心筋梗塞、ならびにうつおよび他の気分の変化をはじめとする顕著な副作用を誘発する。
【０００５】
悪性黒色腫は、皮膚癌死亡の約７５％を占める、皮膚癌の最も危険な形態である。黒色腫の発症率は、西洋諸国で絶え間なく増加している。症例数は、過去２０年間で倍増した。１年あたりに世界全体で、およそ１６０，０００例の新たな黒色腫症例が診断され、男性およびコーカサス人種に多い。ＷＨＯの報告によれば、１年あたりに世界全体で約４８，０００例の黒色腫関連死が生じている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在、転移性黒色腫を処置する効果的方法は存在しない。それは、現行の化学療法、放射線療法、および免疫療法に対して高い抵抗性を有する。転移性黒色腫は、予後が非常に不良で、生存率中央値は６ヶ月で、５年生存率が５％未満である。過去３０年間では、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）が、転移性黒色腫のための唯一のＦＤＡ認可薬である。しかし、それは、患者の完全寛解を５％未満しか与えない。近年になり、転移性黒色腫と戦う試みに大きな努力が注がれた。ＤＴＩＣと他の化学療法薬（例えば、シスプラチン、ビンブラスチン、およびカルムスチン）との併用、またはＤＴＩＣへのインターフェロンα２ｂ付加はいずれも、ＤＴＩＣ単独処置を上回る生存率への有益性を示さなかった。ごく最近では、転移性黒色腫を処置するための抗体およびワクチンによる臨床試験もまた、十分な効能を実証することができなかった。イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）は、免疫系を利用して黒色腫と戦うような薬物である。イピリムマブは、原発部位を超えて拡散した進行黒色腫を処置するのに用いられる。標的療法は、癌細胞における特異的脆弱性をターゲットとするように設計された薬物治療を利用する。ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ）は、手術による処置ができない進行黒色腫、または全身に拡散した黒色腫を処置するのに認可された標的療法である。ベムラフェニブのみが、特定の遺伝子変異を有する黒色腫を処置する。
【０００７】
チューブリン／微小管相互作用薬が、広範囲のヒトの癌を処置するための使用に成功している。それらは、概ね２つの主なカテゴリー：微小管安定化薬（例えば、タキサン、エポチロン）および微小管不安定化薬（例えば、ビンカアルカロイド、コルヒチン）に分類される。α，β−チューブリンサブユニットへの３つの主な結合部位が、タキサン−、ビンカアルカロイド−およびコルヒチン−結合部位として同定された。チューブリン内のタキサン−またはビンカアルカロイド−結合部位と相互作用する抗有糸分裂薬が、臨床腫瘍学において非常に成功しているが、現在、癌処置用に利用可能な米国食品医薬品局（ＦＤＡ）認可のコルヒチン結合部位薬は存在しない。コルヒチン結合剤のほとんどは、高い効力、最適化のための相対的に簡単な化学構造、腫瘍の血管構造への選択的毒性を有し、Ｐ−糖たんぱく質（Ｐ−ｇｐ）エフラックスポンプを介した多剤耐性を克服する有望な能力を示す。
【０００８】
そのようなアプローチのための複数の傑出した薬剤を、図１に列挙している。コンブレタスタチンＡ−４（ＣＡ−４）は、アフリカ原産の樹木アフリカンブッシュウィローから単離されたコンブレタスタチン類の最も活性のある種類である。ＣＡ−４は、コルヒチン部位への結合により強力な抗チューブリン活性を示し、第ＩＩおよびＩＩＩ相臨床試験の対象であった。ＣＡ−４のオレフィン架橋をカルボニル基で置き換えると、フェンスタチンが得られ、それは、ＣＡ−４と類似の効力および作用機序を有する。ＢＰＲ０Ｌ０７５およびＯｘｉ−６１９６は、ＣＡ−４の２−アロイルインドールおよびジヒドロナフタレン類似体であり、チューブリン重合への強力な阻害を示す。メチル化カルコンＳＤ４００は、Ｋ５６２ヒト白血病細胞に対して０．２１ｎＭのＩＣ５０値を有し、強力なチューブリン阻害剤である。ポドフィロトキシンは、非アルカロイド毒性リグニンであり、コルヒチン結合部位への結合を介してチューブリン重合の阻害に起因し得る抗癌特性も有する。したがって、コルヒチン結合部位化合物は、ここ数年、医薬品化学者により大きな関心が寄せられている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一実施形態において、本発明は、下記の化学式ＩＩで示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせを対象とする。
【００１０】
【化１】
2019147818.tif 000003
【００１１】
式中、
Ｑは、Ｓ、ＮＨ、またはＯであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり；
ここでＡの任意の置換基としては、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせが挙げられ；
Ｒ１は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣＯ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｊＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮ−フタルイミドまたはそれらの組み合わせであり；
Ｒ２は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣＯ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨ２または−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮ−フタルイミドであり；
ｉ、ｊ、およびｋは、互いに独立して、０〜５の整数であり；
ｎは、１〜４の整数である。
【００１２】
一実施形態において、本発明は、下記の化学式ＸＩＩで示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせを対象とする。
【００１３】
【化６】
2019147818.tif 000004
【００１４】
式中、
Ｑは、Ｓ、ＮＨ、またはＯであり；
Ｚは、結合またはＮＨであり；
Ａは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり；
ここでＡの任意の置換基としては、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせが挙げられ；
Ｒ３は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｏＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｏＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｏＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｏＯＭｅ、−Ｏ（ＣＨ２）ｏＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
ｉおよびｏは、互いに独立して、０〜５の整数である。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、本発明の医薬組成物を対象とする。別の実施形態において、本発明は、癌の処置において有用な本発明の医薬組成物および少なくとも１種の医薬活性化合物を対象とする。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、癌を処置するのに効果的な条件下で、該癌を有する対象に本発明の化合物を投与することを含む、癌を処置する、抑制する、癌の重症度を低減する、リスクを低減する、または癌を阻害する方法を対象とする。別の実施形態において、該癌は、前立腺癌、薬物耐性前立腺癌、乳癌、薬物耐性乳癌、卵巣癌、薬物耐性卵巣癌、皮膚癌、黒色腫、薬物耐性黒色腫、肺癌、結腸癌、グリオーマ、白血病、リンパ腫、腎臓癌、ＣＮＳ癌、子宮癌、薬物耐性子宮癌、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。別の実施形態において、本発明の化合物の投与は、別の癌治療と併用して実施される。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、１種の薬物耐性腫瘍または複数の薬物耐性腫瘍を処置するのに効果的な条件下で、癌に罹患した対象に本発明の化合物を投与することを含む、１種の薬物耐性腫瘍または複数の薬物耐性腫瘍を処置する方法を対象とする。別の実施形態において、該癌は、前立腺癌、薬物耐性前立腺癌、乳癌、薬物耐性乳癌、卵巣癌、薬物耐性卵巣癌、皮膚癌、黒色腫、薬物耐性黒色腫、肺癌、結腸癌、グリオーマ、白血病、リンパ腫、腎臓癌、ＣＮＳ癌、子宮癌、薬物耐性子宮癌、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。別の実施形態において、本発明の化合物の投与は、別の癌治療と併用して実施される。
【００１８】
本発明の別の特色および利点は、以下の詳細な説明、実施例および図から明白となろう。しかし、本発明の主旨および範囲内での様々な変更および改良がこの詳細な説明から当業者に明白となるため、該詳細な説明および具体的な実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すが例示に過ぎないということが理解されなければならない。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】コルヒチン結合部位に結合する代表的なチューブリン阻害剤の構造を表す。
【図２】本発明の化合物を調製するための合成スキームを表す。試薬および条件：ａ）ＴｓＯＨ、ＥｔＯＨ、還流；ｂ）（３，４，５−トリメトキシフェニル）ボロン酸、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４。
【図３】ベンゾイル環のパラ位での修飾を中心とした４−置換メトキシベンゾイル−アリール−チアゾール（ＳＭＡＲＴ）類似体を調製するための合成スキームを表す。試薬および条件：（ａ）ＭｅＯＨ／ｐＨ＝６．４  リン酸緩衝液、ＲＴ；（ｂ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＣＨ３ＯＣＨ３ＮＨ・ＨＣｌ；（ｃ）ＣＢｒＣｌ３、ＤＢＵ；（ｄ）５−ブロモ−１，２，３−トリメトキシベンゼン／ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃；（ｅ）ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｆ）ＣｌＣＨ２ＣＯＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＮＥｔ３（１２）または（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＡＰ（１３）；（ｇ）ＰｈＣＨ２Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ（１４）；ＭＯＭＣｌ、ヒューニッヒ塩基、ＣＨ２Ｃｌ２（１５）；ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、ＤＭＦ、Ｃｓ２ＣＯ３（１６）または２−（２−ブロモエチル）イソインドリン−１，３−ジオン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ  １２０℃（１７）；（ｈ）ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ。
【図４】フェニル−アミノ−チアゾール／イミダゾール類似体を調製するための合成スキームを表す。試薬および条件：（ａ）ＢｒＣＮ、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン；（ｂ）ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、還流、２４ｈ；（ｃ）（１）６Ｍ  ＨＣｌ、（２）ＮａＯＨ  ２５％濃度；  （ｄ）ＰｈＳＯ２Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ；（ｅ）−７８℃、ｔ−ＢｕＬｉ、塩化３，４，５−トリメトキシベンゾイル；（ｆ）Ｂｏｃ２Ｏ、ＮａＯＨ；（ｇ）（クロロメタントリイル）トリベンゼン、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｈ）ＨＣｌ；（ｉ）Ｈ２、Ｐｄ−Ｃ、５％、ＥｔＯＨ、４０ｐｓｉ；（ｊ）ＰｈＣＯＳＣＮ、Ｍｅ２ＣＯ；（ｋ）ＭｅＯＨ、１Ｎ  ＮａＯＨ；（ｌ）  ＥｔＯＨ、６５℃；（ｍ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；（ｎ）ＨＢＴＵ、ＮＭＭ、ＨＮＣＨ３ＯＣＨ３・ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｏ）臭化３，４，５−トリメトキシフェニル、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ。
【図５】不可逆的チューブリン結合剤、およびＣｙｓ−２４１と、化学式ＸＩ〜ＸＶで示される化合物のベンゾイル環のパラ位との相互作用の仮説を表す。
【図６】チューブリンα，β−二量体（ＰＤＢコード：１ＳＡ０）内の化合物４（チューブモデル、グライドドッキングスコア−８．５８）および７（チューブモデル、グライドドッキングスコア−８．１０）のための潜在的結合ポーズを表す。ネイティブリガンドであるＤＡＭＡ−コルヒチン（グライドドッキングスコア−９．２６）を、細いワイヤーのモデルで示す。
【図７】チューブリンα，β−二量体（ＰＤＢコード：１ＳＡ０）内の化合物３３（チューブモデル、グライドドッキングスコア−８．７０）およびネイティブリガンドＤＡＭＡ−コルヒチン（細いワイヤーのモデル、グライドドッキングスコア−９．２６）のための潜在的結合ポーズを表す。
【図８】化合物１５の提案された代謝産物および代謝経路を表す。
【図９】化合物１８の提案された代謝産物および代謝経路を表す。
【図１０】化合物４の提案された代謝産物および代謝経路を表す。
【図１１】化合物７の提案された代謝産物および代謝経路を表す。
【図１２】化合物４および７がインビトロでチューブリン重合を阻害することを表す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
一実施形態において、本発明は、下記の化学式（Ｉ）で示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、互変異性体、多形体もしくはそれらの組み合わせを対象とする。
【００２１】
【化８】
2019147818.tif 000005
【００２２】
式中、
Ｑは、Ｓ、ＮＨ、またはＯであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、飽和および不飽和Ｎ−複素環、飽和および不飽和Ｓ−複素環、ならびに飽和および不飽和Ｏ−複素環、飽和または不飽和環式炭化水素、飽和または不飽和混合複素環、脂肪族直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ３０炭化水素をはじめとする置換または非置換の単環式、縮合環式または多環式アリールまたは（複素）環系であり；
ここでＡの任意の置換基としては、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせが挙げられ；
Ｒ１は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣＯ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｊＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮ−フタルイミドまたはそれらの組み合わせであり；
Ｒ２は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣＯ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨ２または−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮ−フタルイミドであり；
ｉ、ｊ、およびｋは、互いに独立して、０〜５の整数であり；
ｎは、１〜４の整数である。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、下記の化学式（ＩＩ）で示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせを対象とする。
【００２４】
【化１】
2019147818.tif 000006
【００２５】
式中、
Ｑは、Ｓ、ＮＨ、またはＯであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり；
ここでＡの任意の置換基としては、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせが挙げられ；
Ｒ１は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣＯ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｊＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮ−フタルイミドまたはそれらの組み合わせであり；
Ｒ２は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣＯ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨ２または−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮ−フタルイミドであり；
ｉ、ｊ、およびｋは、互いに独立して、０〜５の整数であり；
ｎは、１〜４の整数である。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、下記の化学式（ＩＩＩ）で示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせを対象とする。
【００２７】
【化９】
2019147818.tif 000007
【００２８】
式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり；
ここでＡの任意の置換基としては、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせが挙げられ；
Ｒ１は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣＯ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮ−フタルイミドまたはそれらの組み合わせであり；
Ｒ２は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣＯ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨ２または−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮ−フタルイミドであり；
ｉ、ｊ、およびｋは、互いに独立して、０〜５の整数であり；
ｎは、１〜４の整数である。
【００２９】
一実施形態において、本発明は、下記の化学式（ＩＶ）で示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせを対象とする。
【００３０】
【化１０】
2019147818.tif 000008
【００３１】
式中、
Ａは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり；
ここでＡの任意の置換基としては、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせが挙げられ；
Ｒ１は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣＯ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮ−フタルイミドまたはそれらの組み合わせであり；
Ｒ２は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣＯ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨ２または−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮ−フタルイミドであり；
ｉ、ｊ、およびｋは、互いに独立して、０〜５の整数であり；
ｎは、１〜４の整数である。
【００３２】
一実施形態において、本発明は、下記の化学式（Ｖ）で示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせを対象とする。
【００３３】
【化１１】
2019147818.tif 000009
【００３４】
式中、
Ａは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり；
ここでＡの任意の置換基としては、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせが挙げられ；
Ｒ１は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣＯ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮ−フタルイミドまたはそれらの組み合わせであり；
Ｒ２は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣＯ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨ２または−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮ−フタルイミドであり；
ｉ、ｊ、およびｋは、互いに独立して、０〜５の整数であり；
ｎは、１〜４の整数である。
【００３５】
一実施形態において、本発明は、下記の化学式（ＶＩ）で示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせを対象とする。
【００３６】
【化１２】
2019147818.tif 000010
【００３７】
式中、
Ｑは、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり；
ここでＡの任意の置換基としては、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせが挙げられ；
Ｒ２は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣＯ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨ２または−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮ−フタルイミドであり；
ｉおよびｋは、互いに独立して、０〜５の整数である。
【００３８】
一実施形態において、本発明は、下記の化学式（ＶＩＩ）で示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせを対象とする。
【００３９】
【化１３】
2019147818.tif 000011
【００４０】
式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり；
ここでＡの任意の置換基としては、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせが挙げられ；
ｉは、互いに独立して、０〜５の整数である。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、下記の化学式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせを対象とする。
【００４２】
【化１４】
2019147818.tif 000012
【００４３】
式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ４は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせであり；
Ｒ５は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｔＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｔＮＨ２、−（ＣＨ２）ｔＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
ｍは、１〜４の整数であり；
ｔおよびｑは、互いに独立して、０〜５の整数である。
【００４４】
一実施形態において、上記の化学式ＶＩＩＩで示される化合物は、
【００４５】
【化１５】
2019147818.tif 000013
【００４６】
一実施形態において、本発明は、下記の化学式（ＩＸ）で示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせを対象とする。
【００４７】
【化１６】
2019147818.tif 000014
【００４８】
式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ４は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせであり；
Ｒ５は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｔＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｔＮＨ２、−（ＣＨ２）ｔＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
ｍは、１〜４の整数であり；
ｔおよびｑは、互いに独立して、０〜５の整数である。
【００４９】
一実施形態において、上記の化学式ＩＸで示される化合物は、
【化１７】
2019147818.tif 000015
【００５０】
一実施形態において、本発明は、下記の化学式（Ｘ）で示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせを対象とする。
【００５１】
【化１８】
2019147818.tif 000016
【００５２】
式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｐは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ４は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせであり；
Ｒ５は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｔＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｔＮＨ２、−（ＣＨ２）ｔＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
ｍは、１〜４の整数であり；
ｔおよびｑは、互いに独立して、０〜５の整数である。
【００５３】
一実施形態において、上記の化学式Ｘで示される化合物は、
【化１９】
2019147818.tif 000017
【００５４】
一実施形態において、本発明は、下記の化学式（ＸＩ）で示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせを対象とする。
【００５５】
【化２０】
2019147818.tif 000018
【００５６】
式中、
Ｑは、Ｓ、ＮＨ、またはＯであり；
Ｘは、結合またはＮＨであり；
Ａは、飽和および不飽和Ｎ−複素環、飽和および不飽和Ｓ−複素環、ならびに飽和および不飽和Ｏ−複素環、飽和または不飽和環式炭化水素、飽和または不飽和混合複素環、脂肪族直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ３０炭化水素をはじめとする置換または非置換の単環式、縮合環式または多環式アリールまたは（複素）環系であり；
ここでＡの任意の置換基としては、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせが挙げられ；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状または分枝状アルキル；Ｃ１〜Ｃ５直鎖状または分枝状アルケニル、（ＣＨ２）ｌＰｈ、アリール、（ＣＨ２）ｌＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｌＮＨ２、−（ＣＨ２）ｌＮ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｌＯＭｅ、−（ＣＨ２）ｌＯＨハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｏＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＭｅ、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
ｉ、ｌ、およびｏは、互いに独立して、０〜５の整数である。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、下記の化学式（ＸＩＩ）で示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせを対象とする。
【００５８】
【化６】
2019147818.tif 000019
【００５９】
式中、
Ｑは、Ｓ、ＮＨ、またはＯであり；
Ｘは、結合またはＮＨであり；
Ａは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり；
ここでＡの任意の置換基としては、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせが挙げられ；
Ｒ３は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｏＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＭｅ、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
ｉおよびｏは、互いに独立して、０〜５の整数である。
【００６０】
上記の化学式ＸＩＩの一実施形態において、Ｒ３は、ＯＭｅと異なる。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、下記の化学式（ＸＩＩＩ）で示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせを対象とする。
【００６２】
【化２１】
2019147818.tif 000020
【００６３】
式中、
Ｑは、Ｓ、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状または分枝状アルキル；Ｃ１〜Ｃ５直鎖状または分枝状アルケニル、（ＣＨ２）ｌＰｈ、アリール、（ＣＨ２）ｌＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｌＮＨ２、−（ＣＨ２）ｌＮ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｌＯＭｅ、−（ＣＨ２）ｌＯＨまたはハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｏＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＭｅ、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせであり；
Ｒ５は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｔＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｔＮＨ２、−（ＣＨ２）ｔＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
ｍは、１〜４の整数であり；
ｌ、ｏ、ｔおよびｑは、互いに独立して、０〜５の整数である。
【００６４】
一実施形態において、上記の化学式ＸＩＩＩで示される化合物は、
【００６５】
【化２２】
2019147818.tif 000021
【００６６】
一実施形態において、本発明は、下記の化学式（ＸＩＶ）で示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせを対象とする。
【００６７】
【化２３】
2019147818.tif 000022
【００６８】
式中、
Ｑは、Ｓ、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状または分枝状アルキル；Ｃ１〜Ｃ５直鎖状または分枝状アルケニル、（ＣＨ２）ｌＰｈ、アリール、（ＣＨ２）ｌＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｌＮＨ２、−（ＣＨ２）ｌＮ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｌＯＭｅ、−（ＣＨ２）ｌＯＨまたはハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｏＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＭｅ、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせであり；
Ｒ５は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｔＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｔＮＨ２、−（ＣＨ２）ｔＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
ｍは、１〜４の整数であり；
ｌ、ｏ、ｔおよびｑは、互いに独立して、０〜５の整数である。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、下記の化学式（ＸＶ）で示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせを対象とする。
【００７０】
【化２４】
2019147818.tif 000023
【００７１】
式中、
Ｑは、Ｓ、ＮＨ、またはＯであり；
Ｘは、結合またはＮＨであり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状または分枝状アルキル；Ｃ１〜Ｃ５直鎖状または分枝状アルケニル、（ＣＨ２）ｌＰｈ、アリール、（ＣＨ２）ｌＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｌＮＨ２、−（ＣＨ２）ｌＮ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｌＯＭｅ、−（ＣＨ２）ｌＯＨまたはハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｏＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＭｅ、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせであり；
Ｒ５は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｔＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｔＮＨ２、−（ＣＨ２）ｔＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
ｍは、１〜４の整数であり；
ｌ、ｏ、ｔおよびｑは、互いに独立して、０〜５の整数である。
【００７２】
上記の化学式ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶおよびＸＶの一実施形態において、Ｏ−Ｒは、Ｒ３と異なる。
【００７３】
一実施形態において、上記の化学式ＸＩ〜ＸＶで示される化合物は、ベンゾイル環のパラ位にＲ３基を有する。ベンゾイル環のパラ位に異なる官能基を導入することで、β−チューブリンサブユニット内のＣｙｓ−２４１とより強い相互作用を形成し（図５）、こうしてチューブリン重合の阻害能力を増強する可能性が見出された。さらに、ベンゾイル環の修飾により、潜在的代謝性脱メチル化メカニズムのよりよい理解が得られた。疎水性基（ＯＢｎ  １４、ＯＭＯＭ  １５）および親水性基（ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、１８）の両方が、図３に示される通り導入された。
【００７４】
アルキル化基をベンゾイル環のパラ位に導入すると、それがコルヒチン結合ドメイン内のＣｙｓ−２４１のメルカプト基と不可逆的な共有結合を形成して不可逆的な有糸分裂遮断を誘導し得る、という仮説から別の方策が得られた。微小管集合を阻害する十分に説明されたメカニズムが、チューブリンアミノ残基との共有結合的相互作用を介したチューブリンへの低分子量薬結合である。Ｂａｉら［Ｂａｉ，  Ｒ．；  Ｃｏｖｅｌｌ，  Ｄ．  Ｇ．；  Ｐｅｉ，  Ｘ．  Ｆ．；  Ｅｗｅｌｌ，  Ｊ．  Ｂ．；  Ｎｇｕｙｅｎ，  Ｎ．  Ｙ．；  Ｂｒｏｓｓｉ，  Ａ．；  Ｈａｍｅｌ，  Ｅ．，  Ｍａｐｐｉｎｇ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｏｉｄｓ  ｏｎ  ｂｅｔａ  −ｔｕｂｕｌｉｎ．  ２−Ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ−２−ｄｅｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ  ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ  ｒｅａｃｔｓ  ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ  ｗｉｔｈ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ２３９  ａｎｄ  ｓｅｃｏｎｄａｒｉｌｙ  ｗｉｔｈ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ３５４．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０００，  ２７５（５１），  ４０４４３−５２．］は、ジメチルチオコルヒチンの２−および３−クロロアセチル類似体が主としてＣｙｓ−２４１によってコルヒチン結合部位に不可逆的に結合し、コルヒチン結合剤がその部位に結合するのを予防することを報告した。２，４−ジクロロベンジルチオシアナート（図５）とチューブリンとの共有結合的相互作用は、複数のシステイン残基、特にβ−チューブリンのＣｙｓ−２４１で起こる［Ｂａｉ，  Ｒ．  Ｌ．；  Ｌｉｎ，  Ｃ．  Ｍ．；  Ｎｇｕｙｅｎ，  Ｎ．  Ｙ．；  Ｌｉｕ，  Ｔ．  Ｙ．；  Ｈａｍｅｌ，  Ｅ．，  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｒｅｓｉｄｕｅ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ｔｕｂｕｌｉｎ  ａｌｋｙｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ  ２，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ  ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ，  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｄ  ｂｙ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ｏｆ  ｔｕｂｕｌｉｎ  ｂｙ  ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８９，  ２８（１３），  ５６０６−１２］。チューブリンと２，４−ジクロロベンジルメルカプタン部分との共有結合の形成は、可逆的のようであった。２−フルオロ−１−メトキシ−４−（ペンタフルオロフェニル−スルホンアミド）ベンゼン（Ｔ１３８０６７、図５）は、Ｃｙｓ−２４１のチオール基によりβチューブリンに不可逆的に結合して、パラ位のＦ原子に取って代わった。それは、未修飾のチューブリン二量体を大きな非晶質凝集物に動員し、これにより微小管形成に利用可能なチューブリンのプールを急速に使い尽くした［Ｓｈａｎ，  Ｂ．；  Ｍｅｄｉｎａ，  Ｊ．  Ｃ．；  Ｓａｎｔｈａ，  Ｅ．；  Ｆｒａｎｋｍｏｅｌｌｅ，  Ｗ．  Ｐ．；  Ｃｈｏｕ，  Ｔ．  Ｃ．；  Ｌｅａｒｎｅｄ，  Ｒ．  Ｍ．；  Ｎａｒｂｕｔ，  Ｍ．  Ｒ．；  Ｓｔｏｔｔ，  Ｄ．；  Ｗｕ，  Ｐ．；  Ｊａｅｎ，  Ｊ．  Ｃ．；  Ｒｏｓｅｎ，  Ｔ．；  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ，  Ｐ．  Ｂ．；  Ｂｅｃｋｍａｎｎ，  Ｈ．，  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，  ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｍｏｄ��ｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ｔｕｂｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｄｕｅ  Ｃｙｓ−２３９  ｂｙ  Ｔ１３８０６７，  ａｎ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｇｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｇａｉｎｓｔ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｔｕｍｏｒｓ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  １９９９，  ９６（１０），  ５６８６−９１］。
【００７５】
一実施形態において、本発明の化合物は、アルキル化官能基を導入して、Ｃｙｓ−２４１と本発明の化合物のベンゾイル環との共有結合を形成するか、またはそれらの相互作用を増強する。こうして図３におけるクロロ酢酸類似体（１２）およびトリフルオロアセタート（１３）も合成し、テストした。
【００７６】
一実施形態において、上記の化学式ＩおよびＸＩのＡは、飽和および不飽和Ｎ−複素環、飽和および不飽和Ｓ−複素環、ならびに飽和および不飽和Ｏ−複素環、飽和または不飽和環式炭化水素、飽和または不飽和混合複素環、脂肪族直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ３０炭化水素をはじめとする置換または非置換の単環式、縮合環式または多環式アリールまたは（複素）環系である。
【００７７】
一実施形態において、該Ａ基は、飽和または不飽和フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、フェニル、ビフェニル、トリフェニル、ジフェニルメタン、アダマンタン−イル、フルオレン−イル、または他の複素環類似体、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリジニル、シンノリニル、キナロリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フラニル、ピリリウム、ベンゾジオキソリル、チラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェン−イル、ジチオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオフェン−イル、チエピニル、チアナフテニル、オキサチオラニル、モルホリニル、チオキサニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアジオリルである。
【００７８】
本明細書で用いられる「飽和または不飽和環式炭化水素」は、非限定的にフェニル、ビフェニル、トリフェニル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロジエニル、フルオレン、アダマンランなどをはじめとする任意のそのような環式炭化水素であり得；「飽和または不飽和Ｎ−複素環」は、非限定的にアザ−およびジアザ−シクロアルキル、例えばアジリジニル、アゼチジニル、ジアザチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゾカニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリジニル、シンノリニル、キナロリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニルなどをはじめとする任意のそのようなＮ含有複素環であり得；「飽和または不飽和Ｏ−複素環」は、非限定的にオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フラニル、ピリリウム、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリルなどをはじめとする任意のそのようなＯ含有複素環であり得；「飽和または不飽和Ｓ−複素環」は、非限定的にチラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェン−イル、ジチオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオフェン−イル、チエピニル、チアナフテニルなどをはじめとする任意のそのようなＳ含有複素環であり得；「飽和または不飽和混合複素環」は、非限定的にオキサチオラニル、モルホリニル、チオキサニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリルなどをはじめとする２つ以上のＳ−、Ｎ−またはＯ−ヘテロ原子を含有する任意の複素環であり得る。
【００７９】
一実施形態において、上記の化学式ＩＩ〜ＶＩＩおよびＸＩＩのＡは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルである。別の実施形態において、上記の化学式Ｉ、ＩＩ〜ＶＩＩ、ＸＩおよびＸＩＩのＡは、置換または非置換フェニルである。別の実施形態において、上記の化学式Ｉ、ＩＩ〜ＶＩＩ、ＸＩおよびＸＩＩのＡは、置換または非置換インドリルである。別の実施形態において、該インドリルは、置換または非置換３−インドリル、４−インドリルまたは５−インドリルである。別の実施形態において、該Ａ基は、置換または非置換３−インドリルである。特定の実施形態において、該Ａ基は、非置換３−インドリルである。特定の実施形態において、該Ａ基は、非置換５−インドリルである。特定の実施形態において、該Ａ基は、置換５−インドリルである。別の実施形態において、該インドリルは、置換または非置換であり、下記から選択される：
【００８０】
【化２】
2019147818.tif 000024
【００８１】
別の実施形態において、上記の化学式Ｉ、ＩＩ〜ＶＩＩ、ＸＩおよびＸＩＩのＡは、置換または非置換インダゾリルである。別の実施形態において、該インダゾリルは、置換または非置換３−インダゾリル、４−インダゾリルまたは５−インダゾリルである。別の実施形態において、該Ａ基は、置換または非置換３−インダゾリルである。特定の実施形態において、該Ａ基は、非置換３−インダゾリルである。特定の実施形態において、該Ａ基は、非置換５−インダゾリルである。特定の実施形態において、該Ａ基は、置換５−インダゾリルである。別の実施形態において、該インダゾリルは、置換または非置換であり、下記から選択される：
【００８２】
【化３】
2019147818.tif 000025
【００８３】
一実施形態において、上記の化学式Ｉ、ＩＩ〜ＶＩＩ、ＸＩおよびＸＩＩのＡの任意の置換基は、非置換、または１、２、３、４、もしくは５個の置換基を含む。別の実施形態において、該置換基は、同一である。別の実施形態において、該置換基は、異なる。１種の置換基が、オルト位、メタ位、またはパラ位に存在し得る。幾つかの実施形態において、２つ以上の置換基は存在する場合、それらのうちの１つは、パラ位にある。
【００８４】
別の実施形態において、Ａの任意の置換基としては、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＯ２またはそれらの組み合わせが挙げられる。別の実施形態において、Ａは、非置換である。別の実施形態において、Ａは、Ｏ−アルキルにより置換されている。別の実施形態において、Ａは、Ｏ−ハロアルキルにより置換されている。別の実施形態において、Ａは、ハロゲンにより置換されている。別の実施形態において、Ａは、ＮＯ２により置換されている。別の実施形態において、Ａは、ハロアルキルにより置換されている。別の実施形態において、Ａは、ＣＦ３により置換されている。別の実施形態において、Ａは、ＣＮにより置換されている。別の実施形態において、Ａは、−ＣＨ２ＣＮにより置換されている。別の実施形態において、Ａは、ＮＨ２により置換されている。別の実施形態において、Ａは、ヒドロキシルにより置換されている。別の実施形態において、Ａは、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３により置換されている。別の実施形態において、Ａは、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２により置換されている。別の実施形態において、Ａは、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２により置換されている。別の実施形態において、Ａは、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３により置換されている。別の実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−アリールにより置換されている。別の実施形態において、Ａは、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状または分枝状アルキルにより置換されている。別の実施形態において、Ａは、ハロアルキルにより置換されている。別の実施形態において、Ａは、アルキルアミノにより置換されている。別の実施形態において、Ａは、アミノアルキルにより置換されている。別の実施形態において、Ａは、−ＯＣＨ２Ｐｈにより置換されている。別の実施形態において、Ａは、−ＮＨＣＯ−アルキルにより置換されている。別の実施形態において、Ａは、ＣＯＯＨにより置換されている。別の実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈにより置換されている。別の実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルにより置換されている。別の実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｏ）Ｈにより置換されている。別の実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２により置換されている。
【００８５】
一実施形態において、ｉは、０〜５の整数であり、別の実施形態において、ｉは、０である。別の実施形態において、ｉは、１である。別の実施形態において、ｉは、２である。別の実施形態において、ｉは、３である。別の実施形態において、ｉは、４である。別の実施形態において、ｉは、５である。
【００８６】
一実施形態において、上記の化学式Ｉ〜ＩＩＩおよびＶＩ〜ＸのＺは、ＣＨまたはＮである。別の実施形態において、Ｚは、ＣＨである。別の実施形態において、Ｚは、Ｎである。
【００８７】
一実施形態において、上記の化学式ＸのＰは、ＣＨまたはＮであり、別の実施形態において、Ｐは、ＣＨである。別の実施形態において、Ｐは、Ｎである。
【００８８】
一実施形態において、上記の化学式Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩのＱは、Ｓ，Ｏ、またはＮＨである。別の実施形態において、Ｑは、Ｓである。別の実施形態において、Ｑは、Ｏである。別の実施形態において、Ｑは、ＮＨである。
【００８９】
一実施形態において、上記の化学式ＸＩおよびＸＶのＸは、結合またはＮＨである。別の実施形態において、Ｘは、結合である。別の実施形態において、Ｘは、ＮＨである。
【００９０】
一実施形態において、上記の化学式Ｉ〜ＶのＲ１は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣＯ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２または−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮ−フタルイミドである。別の実施形態において、Ｒ１は、水素である。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ１は、ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１は、ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１は、ＣＯＯＨである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＨである。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌである。別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮ−フタルイミドである。
【００９１】
一実施形態において、ｊは、０〜５の整数である。別の実施形態において、ｊは、０である。別の実施形態において、ｊは、１である。別の実施形態において、ｊは、２である。別の実施形態において、ｊは、３である。別の実施形態において、ｊは、４である。別の実施形態において、ｊは、５である。
【００９２】
一実施形態において、ｎは、１〜４の整数である。別の実施形態において、ｎは、１である。別の実施形態において、ｎは、２である。別の実施形態において、ｎは、３である。別の実施形態において、ｎは、４である。
【００９３】
一実施形態において、上記の化学式Ｉ〜ＶＩのＲ２は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣＯ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨ２または−Ｏ（ＣＨ２）ｊＮ−フタルイミドである。別の実施形態において、Ｒ２は、水素である。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ２は、ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ２は、ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ２は、ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ２は、ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ２は、ヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１は、ＣＯＯＨである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態において、Ｒ２は、ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＨである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌである。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ２は、または−Ｏ（ＣＨ２）ｋＮ−フタルイミドである。
【００９４】
一実施形態において、上記の化学式Ｉ〜ＶのＲ１およびＲ２の少なくとも一方は、水素でない。
【００９５】
一実施形態において、ｋは、０〜５の整数である。別の実施形態において、ｋは、０である。別の実施形態において、ｋは、１である。別の実施形態において、ｋは、２である。別の実施形態において、ｋは、３である。別の実施形態において、ｋは、４である。別の実施形態において、ｋは、５である。
【００９６】
一実施形態において、上記の化学式ＸＩ〜ＸＶのＲ３は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｏＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＭｅ、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ３は、水素である。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ３は、ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ３は、ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３は、ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３は、ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ（ＣＨ２）ｏＮＨＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＭｅである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＨである。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＳＯ２−アリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状または分枝状アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、アルキルアミノである。別の実施形態において、Ｒ３は、アミノアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ＣＯＯＨである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００９７】
一実施形態において、ｏは、０〜５の整数である。別の実施形態において、ｏは、０である。別の実施形態において、ｏは、１である。別の実施形態において、ｏは、２である。別の実施形態において、ｏは、３である。別の実施形態において、ｏは、４である。別の実施形態において、ｏは、５である。一実施形態において、上記の化学式ＶＩＩＩ〜ＸおよびＸＩＩＩ〜ＸＶのＲ４は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせである。別の実施形態において、Ｒ４は、水素である。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ４は、ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ４は、ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ４は、ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ４は、ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｑＮＨＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｑＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＳＯ２−アリールである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状または分枝状アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、アルキルアミノである。別の実施形態において、Ｒ４は、アミノアルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、ＣＯＯＨである。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００９８】
一実施形態において、ｑは、０〜５の整数である。別の実施形態において、ｑは、０である。別の実施形態において、ｑは、１である。別の実施形態において、ｑは、２である。別の実施形態において、ｑは、３である。別の実施形態において、ｑは、４である。別の実施形態において、ｑは、５である。別の実施形態において、ｍは、１〜４の整数である。別の実施形態において、ｍは、１である。別の実施形態において、ｍは、２である。別の実施形態において、ｍは、３である。別の実施形態において、ｍは、４である。
【００９９】
一実施形態において、上記の化学式ＶＩＩＩ〜ＸおよびＸＩＩＩ〜ＸＶのＲ５は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ５は、水素である。別の実施形態において、Ｒ５は、Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ５は、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ５は、ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ５は、ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ５は、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ５は、ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ５は、ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｔＮＨＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｔＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｔＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＳＯ２−アリールである。別の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状または分枝状アルキルである。別の実施形態において、Ｒ５は、ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ５は、アルキルアミノである。別の実施形態において、Ｒ５は、アミノアルキルである。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ５は、ＣＯＯＨである。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。別の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１００】
一実施形態において、ｔは、０〜５の整数である。別の実施形態において、ｔは、０である。別の実施形態において、ｔは、１である。別の実施形態において、ｔは、２である。別の実施形態において、ｔは、３である。別の実施形態において、ｔは、４である。別の実施形態において、ｔは、５である。
【０１０１】
一実施形態において、上記の化学式ＸＩ、ＸＩＩＩ〜ＸＶのＲは、水素、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル；Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルケニル、（ＣＨ２）ｌＰｈ、アリール、（ＣＨ２）ｌＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｌＮＨ２、−（ＣＨ２）ｌＮ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｌＯＭｅ、−（ＣＨ２）ｌＯＨ、またはハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒは、水素である。別の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状または分枝状アルキルである。別の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状または分枝状アルケニルである。別の実施形態において、Ｒは、（ＣＨ２）ｌＰｈｅである。別の実施形態において、Ｒは、アリールである。別の実施形態において、Ｒは、（ＣＨ２）ｌＮＨＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒは、−（ＣＨ２）ｌＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒは、−（ＣＨ２）ｌＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒは、Ｃ（Ｏ）アルキルである。別の実施形態において、Ｒは、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒは、−（ＣＨ２）ｌＯＭｅである。別の実施形態において、Ｒは、−（ＣＨ２）ｌＯＨである。別の実施形態において、Ｒは、ハロアルキルである。
【０１０２】
一実施形態において、ｌは、０〜５の整数である。別の実施形態において、ｌは、０である。別の実施形態において、ｌは、１である。別の実施形態において、ｌは、２である。別の実施形態において、ｌは、３である。別の実施形態において、ｌは、４である。別の実施形態において、ｌは、５である。
【０１０３】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、他に断りがなければ、最大約３０個の炭素を含有する任意の直鎖または分枝鎖アルキル基であり得る。別の実施形態において、該アルキルは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。別の実施形態において、該アルキルは、Ｃ２〜Ｃ５アルキルである。別の実施形態において、該アルキルは、Ｃ１〜Ｃ７アルキルである。該アルキル基は、単独の置換基であり得、またはそれはアルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アルキルウレアなどのより大きな置換基の構成要素であり得る。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、およびプロピルであり、したがってハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、ハロエチル、ジハロエチル、トリハロエチル、ハロプロピル、ジハロプロピル、トリハロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリールメチル、アリールエチル、アリールプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミド、アセトアミド、プロピルアミド、ハロメチルアミド、ハロエチルアミド、ハロプロピルアミド、メチルウレア、エチルウレア、プロピルウレアなどである。
【０１０４】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、Ｒ１またはＲ２環員（複数可）に直接結合した任意の芳香族環置換基を指す。該アリール基は、単独の置換基であり得、または該アリール基は、より大きな置換基、例えばアリールアルキル、アリールアミノ、アリールアミドなどの構成要素であり得る。例示的なアリール基としては、フェニル、トリル、キシリル、フラニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェン−イル、ピロリル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルアミノ、フェニルアミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本明細書で用いられる用語「アミノアルキル」は、先に定義されたアルキル基により置換されたアミノ基を指す。アミノアルキルは、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、またはトリアルキルアミンを指す。アミノアルキル基の非限定的例は、−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨ３である。
【０１０６】
「ハロアルキル」基は、別の実施形態において、１つまたは複数のハロゲン原子、例えばＦ，Ｃｌ、ＢｒまたはＩにより置換された、先に定義されたアルキル基を指す。ハロアルキル基の非限定的例は、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１０７】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、互変異性体、多形体もしくはそれらの組み合わせを提供する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の医薬生成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の水和物を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の異性体を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物のＮ−酸化物を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の互変異性体を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の多形体を提供する。別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載された本発明の化合物を含む組成物を提供し、または別の実施形態において、本発明の化合物の代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、もしくは多形体の組み合わせを提供する。
【０１０８】
本発明の化合物は、水和物の形態でもあり得て、それは、該化合物が非共有結合の分子間力により結合された化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含むことを意味する。
【０１０９】
本発明の化合物は、可能な互変異性体の１つまたは複数の形態で存在することができ、個々の条件に応じて、互変異性体の一部または全てを個別の異なる物体に分離することが可能になり得る。全ての追加的なエノールおよびケト互変異性体および／または異性体をはじめとする可能な互変異性体の全てが、本明細書に含まれることが理解されなければならない。例えば限定ではないが下記の互変異性体が包含される。
【０１１０】
【化２５】
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【０１１１】
本発明の互変異性体は、自由に相互変換する互変異性体であり、未分解の混合物ではない。本発明のイミダゾール、チアゾールおよび他の環系は、互変異性化可能である。全ての互変異性体が、本発明の一部と見なされる。
【０１１２】
本発明は、本発明の化合物と酸または塩基との反応により生成され得る、本発明の化合物の「医薬的に許容し得る塩」を包含する。特定の化合物、特に酸または塩基性基を有するものもまた、塩、好ましくは医薬的に許容し得る塩の形態であり得る。用語「医薬的に許容し得る塩」は、生物学的または他の状況で不適切でない遊離塩基または遊離酸の生物学的効果および特性を保持するそれらの塩を指す。該塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸で形成される。他の塩は、当業者に公知であり、本発明に従った使用に即座に適合され得る。
【０１１３】
本発明の化合物のアミンの適切な医薬的に許容し得る塩は、無機酸から、または有機酸から調製され得る。一実施形態において、アミンの無機塩の例は、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、塩化物、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩（ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸（アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ハロゲン置換されたアルキルスルホン酸塩、ハロゲン置換されたアリールスルホン酸塩）、スルホン酸塩およびチオシアン酸塩である。
【０１１４】
一実施形態において、アミンの有機酸の例は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環、カルボン酸およびスルホン酸の分類から選択することができ、それらの例は、酢酸塩、アルギニン、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アルゲナート、アルカンカルボン酸塩、置換されたアルカンカルボン酸塩、アルギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、桂皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、二塩酸塩、デカン酸塩、エナント酸塩（ｅｎａｎｔｈｕａｔｅｓ）、エタンスルホン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅｓ）、エシル酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、フッ化物、ガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グルコラート、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルセプト酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシカルボン酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、フッ化水素酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メチレンビス（β−オキシナフトエ酸）、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチルスルホン酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、モノカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、ナプシル酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、ピクリン酸塩、フェニル安息香酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、ペクチン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクツラート、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、塩基性酢酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トリハロ酢酸塩、トリエトヨウ化物、トリカルボン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩である。
【０１１５】
一実施形態において、カルボン酸またはヒドロキシルの無機塩の例は、アンモニウム；リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムを包含するアルカリ金属；カルシウム、マグネシウム、アルミニウムを包含するアルカリ土類金属；亜鉛、バリウム、コリン、第四級アンモニウムから選択され得る。
【０１１６】
別の実施形態において、カルボン酸またはヒドロキシルの有機塩の例は、アルギニン；脂肪族有機アミン、脂環式有機アミン、芳香族有機アミンを包含する有機アミン；ベンザアチン、ｔ−ブチルアミン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン、イミダゾール、リジン、メチルアミン、メグラミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ニコチンアミド、有機アミン、オルニチン、ピリジン、ピコリー（ｐｉｃｏｌｉｅｓ）、ピペラジン、プロカイン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トロメタミンおよび尿素から選択され得る。
【０１１７】
一実施形態において、用語「異性体」は、光学異性体および類似体、構造異性体および類似体、立体配座異性体および類似体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
一実施形態において、本発明の化合物は、純粋な（Ｅ）異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、純粋な（Ｚ）異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体との混合物である。一実施形態において、本発明の化合物は、純粋な（Ｒ）異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、純粋な（Ｓ）異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との混合物である。
【０１１９】
本発明の化合物は、実質的に等量の立体異性体を含有するラセミ混合物の形態で存在することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物は、公知の手順を利用して調製、さもなければ単離されて、対応する立体異性体を実質的に含まない（即ち、実質的に純粋な）立体異性体を得ることができる。実質的に純粋とは、立体異性体が少なくとも約９５％純粋、より好ましくは少なくとも約９８％純粋、最も好ましくは少なくとも約９９％純粋であるものとする。
【０１２０】
一実施形態において、該塩は、従来の手段により、例えば溶媒もしくは該塩が不溶性の媒体中で、または水などの溶媒中で、遊離塩基または遊離酸の形態の生成物を１等量またはそれより多くの適切な酸または塩基と反応させて、該溶媒または媒体を真空もしくはフリーズドライにより、または既存の塩のイオンを別のイオンと交換することにより、または適切なイオン交換樹脂により、除去することによって形成させることができる。
【０１２１】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはそのＮ−酸化物を提供する。
【０１２２】
本発明の化合物は、代謝産物として投与することもできる。一実施形態において、用語「代謝産物」は、代謝または代謝過程により別の物質から生成された任意の物質を指す。別の実施形態において、本発明の代謝産物は、実施例６および図８〜１１に記載されたＭ１〜Ｍ１４を包含する。
【０１２３】
したがって、薬理活性そのものをほとんどまたは全く有し得ない特定の誘導体が、体内または体表面に投与された時に、例えば加水分解での切断により、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４，  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  （Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ）、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  （ｅｄ．  Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）  （１９８７）に見出すことができ、それらの文献のそれぞれが、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２４】
プロドラッグは、例えば本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に前駆部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）として公知の特定の部分と交換することによって生成され得る。そのようなプロドラッグの例としては、アルコール官能基（−ＯＨ）中の水素をＣ１〜Ｃ６アルキルにより交換してエーテルを形成させること；および（ｉｉ）第二級アミノ官能基中の水素をＣ１〜Ｃ１０アルカノイルと交換してアミドを形成させることが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
医薬組成物
本発明の別の態様は、医薬的に許容し得る担体と、本発明の態様による化合物と、を含む医薬組成物に関する。該医薬組成物は、先に同定された本発明の化合物の１種または複数を含有し得る。典型的には本発明の医薬組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩に加え、医薬的に許容し得る担体を含む。用語「医薬的に許容し得る担体」は、任意の適切なアジュバント、担体、賦形剤、または安定化剤を指し、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエマルジョンなどの固体または液体形態であり得る。
【０１２６】
典型的には該組成物は、約０．０１〜９９％、好ましくは約２０〜７５％の活性化合物（複数可）を、アジュバント、担体および／または賦形剤と共に含有する。個々の要件は変動し得るが、各成分の有効量の最適な範囲の決定は、当該技術分野の熟練の範囲内である。典型的な投薬量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重を含む。好ましい投薬量は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重を含む。最も好ましい投薬量は、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重を含む。本発明の化合物の投与のための処置レジメンもまた、当業者により即座に決定され得る。即ち、投与頻度および用量のサイズは、好ましくは任意の副作用を最小限に抑えながら、日常的最適化によって確定され得る。
【０１２７】
該固体単位投与剤形は、従来のタイプのものであり得る。該固体剤形は、本発明の化合物と、担体、例えば滑沢剤、およびラクトース、スクロースまたはコーンスターチなどの不活性充填剤と、を含有する通常のゼラチンタイプなどのカプセルなどであり得る。別の実施形態において、これらの化合物は、ラクトース、スクロースまたはコーンスターチなどの従来の錠剤ベースを、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸などの崩壊剤、およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤と組み合わせて打錠される。
【０１２８】
錠剤、カプセルなどは、トラガカントガム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびスクロース、ラクトース、またはサッカリンなどの甘味剤も含有し得る。投与単位剤形が、カプセルである場合、それは、上記タイプの材料に加え、脂肪油などの液体担体を含有し得る。
【０１２９】
様々な他の材料が、コーティング剤として、または投与単位の物理的形態を改良するために存在し得る。例えば錠剤は、シェラック、糖、またはその両方でコーティングされ得る。シロップ剤は、有効成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバなどの香味剤を含有し得る。
【０１３０】
経口治療薬投与の場合、これらの活性化合物は、賦形剤を組み込むことができ、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ剤などの形態で用いることができる。そのような組成物および調製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有しなければならない。これらの組成物中の該化合物の割合％は、もちろん様々になる可能性があり、簡便には該単位の約２〜約６０重量％であり得る。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、適切な投薬量が得られるようにする。本発明の好ましい組成物は、経口投与単位が約１ｍｇ〜８００ｍｇの活性化合物を含有するように調製される。
【０１３１】
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤と共に、もしくは同化可能な食用担体と共に経口投与することができ、またはそれらは、硬もしくは軟カプセル中に封入することができ、またはそれらは、錠剤に打錠することができ、またはそれらは、食事中の食品に直接組み込むことができる。
【０１３２】
注射使用に適した医薬形態としては、滅菌水性溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。全ての例で、該形態は、滅菌でなければならず、容易な注射通過性が存在する程度に流動性でなければならない。それは、製造および貯蔵条件下で安定していなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から防御されなければならない。該担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
【０１３３】
本発明の化合物または医薬組成物はまた、生理学的に許容し得る希釈剤中のこれらの材料と医薬アジュバント、担体または賦形剤との溶液または懸濁液により注射可能な投薬量で投与され得る。そのようなアジュバント、担体および／または賦形剤としては、界面活性剤ならびに他の医薬的および生理学的に許容し得る成分を添加された、または添加されていない水および油などの滅菌液などの液体が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な油は、石油、動物性、植物性または合成起源のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、または鉱物油である。一般に水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連の糖溶液、ならびにグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが、特に注射用溶液の場合の、好ましい液体担体である。
【０１３４】
これらの活性化合物は、非経口投与することもできる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、水中で調製されて、適宜、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と混合され得る。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールの中でも、そして油中のそれらの混合物の中でも調製され得る。例示的な油は、石油、動物性、植物性または合成起源のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、または鉱物油である。一般に水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連の糖溶液、ならびにグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが、特に注射用溶液の場合の、好ましい液体担体である。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調製剤は、微生物の増殖を予防する防腐剤を含有する。
【０１３５】
溶液または懸濁液中の本発明の化合物は、エアロゾルとして使用する場合、適切な噴射剤、例えば従来のアジュバントを含むプロパン、ブタンまたはイソブタンのような炭化水素噴射剤と共に、加圧されたエアロゾルコンテナ中に包装され得る。本発明の材料は、ネブライザーまたはアトマイザーなどの非加圧形態でも投与され得る。
【０１３６】
一実施形態において、本発明の化合物は、抗癌剤と併せて投与される。一実施形態において、該抗癌剤は、モノクローナル抗体である。幾つかの実施形態において、該モノクローナル抗体は、癌の診断、モニタリングまたは処置に用いられる。一実施形態において、モノクローナル抗体は、癌細胞上で特異的抗原に対して反応する。一実施形態において、該モノクローナル抗体は、癌細胞受容体アンタゴニストとして作用する。一実施形態において、モノクローナル抗体は、患者の免疫応答を増強する。一実施形態において、モノクローナル抗体は、細胞増殖因子に対して作用し、それにより癌細胞増殖を遮断する。一実施形態において、抗癌モノクローナル抗体は、抗癌薬、放射性同位体、他の生体反応修飾剤、他の毒素、またはそれらの組み合わせにコンジュゲートまたはリンクされる。一実施形態において、抗癌性モノクローナル抗体は、本明細書の先に記載された本発明の化合物にコンジュゲートまたはリンクされる。
【０１３７】
本発明のさらに別の態様は、癌の処置を必要とする対象を選択すること、および癌を処置するのに効果的な条件下で、本発明の第一の態様による化合物および医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物を該対象に投与すること、を含む、癌を処置する方法に関する。
【０１３８】
本発明の化合物を投与する際、それらは、全身に投与することができ、あるいはそれらは、癌細胞または前癌細胞が存在する特異的部位に直接投与することができる。したがって投与は、該化合物または該医薬的組成物を癌細胞または前癌細胞に送達するのに効果的な任意の手法で完遂され得る。例示的投与様式としては、該化合物または組成物の経口投与、局所投与、経皮投与、非経口投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、点鼻、胸腔内もしくは膀胱内注入、眼内投与、動脈内投与、病巣内投与、または鼻、喉および気管支などの粘膜への適用が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
生物活性
本発明の化合物は、癌の様々な形態、特に前立腺癌、乳癌、薬物耐性乳癌、卵巣癌、皮膚癌（例えば、黒色腫）、薬物耐性黒色腫、肺癌、結腸癌、白血病、腎臓癌、ＣＮＳ癌（例えば、グリオーマ、グリオブラストーマ）の処置または予防に有用である。これらの異なる癌の処置は、本明細書の実施例によって裏づけられている。さらにチューブリン阻害剤としての作用様式に基づけば、他の形態の癌が、本発明の化合物または組成物の患者への投与により、同様に処置可能または予防可能であろう。好ましい本発明の化合物は、癌細胞への選択的破壊性があり、癌細胞のアブレーションを誘発するが、好ましくは正常細胞には誘発しない。意義深いこととして、癌細胞は本発明の化合物のかなり低い濃度で破壊を受け易いため、正常細胞への障害は最小限に抑えられる。
【０１４０】
したがって、本発明のさらなる態様は、本発明の化合物を用意すること、およびその後、接触した癌細胞を破壊するのに効果的な条件下で、該癌細胞を該化合物と接触させること、を含む、癌細胞を破壊する方法に関する。癌細胞を破壊する様々な実施形態によれば、破壊される癌は、インビボまたはエクスビボ（即ち、培養物）のいずれかに位置され得る。
【０１４１】
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物を用意すること、およびその後、癌性状態を処置または予防するのに効果的な手法で、該化合物の有効量を患者に投与すること、を含む、癌性状態を処置または予防する方法に関する。
【０１４２】
一実施形態によれば、処置される患者は、前癌性状態の存在を特徴とし、該化合物の投与は、前癌性状態から癌性状態への発展を予防するのに効果的である。これは、前癌細胞を、癌性状態にさらに発展する前、またはそれと同時に破壊することにより実行され得る。
【０１４３】
別の実施形態によれば、処置される患者は、癌性状態の存在を特徴とし、該化合物の投与は、癌性状態の回帰を誘発するのに、または癌性状態の成長を阻害するのに、即ち成長を完全に停止させるのに、または成長速度を低減するのに、効果的である。これは、好ましくは患者の体内の場所にかかわらず、癌細胞を破壊することにより実行される。即ち、癌細胞が原発性腫瘍部位に位置するか、または癌細胞が転移して、患者の体内で続発性腫瘍を生成しているか、にかかわらない。
【０１４４】
本発明の化合物または医薬組成物が投与されて、癌性状態を処置または予防される場合、該医薬組成物は、様々な癌のタイプの処置のために目下知られる、または今後開発される他の治療剤または処置レジメンも含み得る、またはそれと併せて投与され得る。他の治療薬または処置レジメンの例としては、放射線療法、免疫療法、化学療法、外科的介入、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
一実施形態において、本発明は、本発明の方法のいずれかにおいて使用するための本明細書に記載された任意の実施形態をはじめとする化合物および組成物を提供する。一実施形態において、本発明の化合物またはそれを含む組成物の使用は、当業者に理解される通り、対象における所望の応答を阻害、抑制、増強または刺激する上で有用性を有する。別の実施形態において、該組成物は、本発明の化合物を投与している特定の適用に有用な活性を有する追加の有効成分をさらに含み得る。
【０１４６】
一実施形態において、本発明は、癌を処置するのに効果的な条件下で、本発明の化合物を該癌に罹患した対象に投与することを含む、癌を処置する方法、抑制する方法、癌の重症度を低減する方法、発症リスクを低減する方法、または癌を阻害する方法を対象とする。
【０１４７】
薬物耐性は、癌化学療法の不成功の主な原因である。多剤耐性に寄与する１つの主な事柄は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の過剰発現である。このタンパク質は、細胞膜トランスポーターのＡＴＰ結合カセットファミリーに属する臨床的に重要なトランスポータータンパク質である。それは、ＡＴＰ依存性メカニズムを通して腫瘍細胞から抗癌薬を含む基質を吸い出すことができる。
【０１４８】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物、および／もしくは前記化合物の代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬的生成物、互変異性体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、ａ）癌を処置する方法、抑制する方法、癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または癌を阻害する方法；ｂ）前立腺癌を処置する方法、抑制する方法、前立腺癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または前立腺癌を阻害する方法；ｃ）薬物耐性前立腺癌を処置する方法、抑制する方法、薬物耐性前立腺癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または薬物耐性前立腺癌を阻害する方法；ｄ）乳癌を処置する方法、抑制する方法、乳癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または乳癌を阻害する方法；ｅ）薬物耐性乳癌を処置する方法、抑制する方法、薬物耐性乳癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または薬物耐性乳癌を阻害する方法；ｆ）卵巣癌を処置する方法、抑制する方法、卵巣癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または卵巣癌を阻害する方法；ｇ）薬物耐性卵巣癌を処置する方法、抑制する方法、薬物耐性卵巣癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または薬物耐性卵巣癌を阻害する方法；ｈ）皮膚癌を処置する方法、抑制する方法、皮膚癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または皮膚癌を阻害する方法；ｉ）黒色腫を処置する方法、抑制する方法、黒色腫の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または黒色腫を阻害する方法；ｊ）転移性黒色腫を処置する方法、抑制する方法、転移性黒色腫の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または転移性黒色腫を阻害する方法；ｋ）薬物耐性黒色腫を処置する方法、抑制する方法、薬物耐性黒色腫の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または薬物耐性黒色腫を阻害する方法；ｌ）肺癌を処置する方法、抑制する方法、肺癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または肺癌を阻害する方法；ｍ）結腸癌を処置する方法、抑制する方法、結腸癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または結腸癌を阻害する方法；ｎ）グリオーマを処置する方法、抑制する方法、グリオーマの重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、またはグリオーマを阻害する方法；ｏ）白血病を処置する方法、抑制する方法、白血病の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または白血病を阻害する方法；ｐ）リンパ腫を処置する方法、抑制する方法、リンパ腫の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、またはリンパ腫を阻害する方法；ｑ）腎臓癌を処置する方法、抑制する方法、腎臓癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または腎臓癌を阻害する方法；ｒ）ＣＮＳ癌を処置する方法、抑制する方法、ＣＮＳ癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、またはＣＮＳ癌を阻害する方法；ｓ）子宮癌を処置する方法、抑制する方法、子宮癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または子宮癌を阻害する方法；ｔ）薬物耐性子宮癌を処置する方法、抑制する方法、薬物耐性子宮癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または薬物耐性子宮癌を阻害する方法；ｕ）１種の薬物耐性腫瘍または複数の該腫瘍を処置する方法であって、前記腫瘍が、前立腺癌腫瘍、薬物耐性前立腺癌腫瘍、乳癌腫瘍、薬物耐性乳癌腫瘍、グリオーマ腫瘍、卵巣癌腫瘍、薬物耐性卵巣癌腫瘍、皮膚癌腫瘍、黒色腫腫瘍、薬物耐性黒色腫腫瘍、肺癌腫瘍、結腸癌腫瘍、白血病腫瘍、リンパ腫腫瘍、腎臓癌腫瘍、ＣＮＳ癌腫瘍、子宮癌腫瘍、薬物耐性子宮癌腫瘍、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法を提供する。別の実施形態において、該対象は、過去に化学療法、放射線療法、または生物学的療法で処置されている。
【０１４９】
本発明の化合物は、癌、転移性癌、薬物耐性腫瘍、薬物耐性癌および様々な形態の癌の処置、重症度低減、リスク低減、または阻害において有用である。好ましい実施形態において、該癌は、前立腺癌、薬物耐性前立腺癌、乳癌、薬物耐性乳癌、卵巣癌、薬物耐性卵巣癌、子宮癌、薬物耐性子宮癌、皮膚癌（例えば、黒色腫）、薬物耐性黒色腫、肺癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、頭頸部癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、またはＣＮＳ癌（例えば、グリオーマ、グリオブラストーマ）である。これらの異なる癌の処置は、本明細書の実施例によって裏づけられている。さらにチューブリン阻害剤としての作用様式に基づけば、他の形態の癌が、本発明の化合物または組成物の患者への投与により、同様に処置可能または予防可能であろう。好ましい本発明の化合物は、癌細胞への選択的破壊性があり、癌細胞のアブレーションを誘発するが、好ましくは正常細胞には誘発しない。意義深いこととして、癌細胞は本発明の化合物のかなり低い濃度で破壊を受け易いため、正常細胞への障害は最小限に抑えられる。
【０１５０】
幾つかの実施形態において、本発明は、対象における癌を処置する、抑制する、癌の重症度を低減する、リスクを低減する、または癌を阻害するための、本明細書に記載された化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬的生成物、互変異性体、多形体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグもしくはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、該癌は、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、脳幹腫瘍、乳癌、薬物耐性乳癌、グリオーマ、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍、視床下部グリオーマ、カルチノイド腫瘍、癌腫、子宮頸癌、結腸癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイングファミリー腫瘍（Ｐｎｅｔ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌、胚細胞腫瘍、性腺外の妊娠性絨毛性腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、島細胞悪性腫瘍、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞性リンパ腫、ＡＩＤ関連リンパ腫、中枢神経系（原発性）リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、薬物耐性黒色腫、メルケル細胞癌、転移性扁平上皮癌、多発性骨髄腫、形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、薬物耐性卵巣癌、膵臓癌、外分泌膵臓癌、島細胞癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫瘍、前立腺癌、薬物耐性前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎臓癌、腎細胞癌、唾液腺癌、セザリー症候群の皮膚癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の皮膚癌、カポジ肉腫の皮膚癌、黒色腫、薬物耐性黒色腫、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、胸腺腫、悪性甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、薬物耐性子宮癌、肉腫、小児の特異な癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせである。別の実施形態において、該対象は、過去に化学療法、放射線療法または生物学的療法で処置されている。
【０１５１】
幾つかの実施形態において、本発明は、対象における転移性癌を処置する、抑制する、転移性癌の重症度を低減する、リスクを低減する、または転移性癌を阻害するための、本明細書に記載された化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬的生成物、互変異性体、多形体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグもしくはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、該癌は、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、脳幹腫瘍、乳癌、薬物耐性乳癌、グリオーマ、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍、視床下部カルチノイド腫瘍、癌腫、子宮頸癌、結腸癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイングファミリー腫瘍（Ｐｎｅｔ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌、胚細胞腫瘍、性腺外の妊娠性絨毛性腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、島細胞悪性腫瘍、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞性リンパ腫、ＡＩＤ関連リンパ腫、中枢神経系（原発性）リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、薬物耐性黒色腫、メルケル細胞癌、転移性扁平上皮癌、多発性骨髄腫、形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、薬物耐性卵巣癌、膵臓癌、外分泌膵臓癌、島細胞癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫瘍、前立腺癌、薬物耐性前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎臓癌、腎細胞癌、唾液腺癌、セザリー症候群の皮膚癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の皮膚癌、カポジ肉腫の皮膚癌、黒色腫、薬物耐性黒色腫、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、胸腺腫、悪性甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、薬物耐性子宮癌、肉腫、小児の特異な癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０１５２】
幾つかの実施形態において、本発明は、対象における薬物耐性癌もしくは耐性癌を処置する、抑制する、薬物耐性癌もしくは耐性癌の重症度を低減する、リスクを低減する、または薬物耐性癌もしくは耐性癌を阻害するための、本明細書に記載された化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬的生成物、互変異性体、多形体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグもしくはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、該癌は、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、脳幹腫瘍、乳癌、薬物耐性乳癌、グリオーマ、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍、視床下部グリオーマ、カルチノイド腫瘍、癌腫、子宮頸癌、結腸癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイングファミリー腫瘍（Ｐｎｅｔ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌、胚細胞腫瘍、性腺外の妊娠性絨毛性腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、島細胞悪性腫瘍、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞性リンパ腫、ＡＩＤ関連リンパ腫、中枢神経系（原発性）リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、薬物耐性黒色腫、メルケル細胞癌、転移性扁平上皮癌、多発性骨髄腫、形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、外分泌膵臓癌、島細胞癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫瘍、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎臓癌、腎細胞癌、唾液腺癌、セザリー症候群の皮膚癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の皮膚癌、カポジ肉腫の皮膚癌、黒色腫、薬物耐性黒色腫、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、胸腺腫、悪性甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、肉腫、小児の特異な癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０１５３】
一実施形態において、「転移性癌」は、身体の元々の部位から別のエリアに拡散（転移）した癌を指す。事実上全ての癌が、拡散する能力を有する。転移が起こるか否かは、癌のタイプ、腫瘍細胞の成熟度（分化度）、癌が存在した場所および期間、ならびに他の理解が不完全な因子など、多くの腫瘍細胞因子の複雑な相互作用に依存する。転移は、３つの方法、つまり腫瘍から周囲組織への局所的拡大、血流を通した遠隔部位への局所的拡大、またはリンパ系を通した隣接もしくは遠隔リンパ節への局所的拡大によって拡散する。癌の各種類は、典型的な拡散経路を有し得る。腫瘍は、原発部位によって呼称される（例えば、脳に拡散した乳癌は、脳への転移性乳癌と呼称される）。
【０１５４】
一実施形態において、「薬物耐性癌」は、化学療法への耐性を獲得した癌細胞を指す。癌細胞は、薬物ターゲットの突然変異もしくは過剰発現、薬物の不活性化、または細胞からの薬物の排出など、一定範囲のメカニズムによって化学療法への耐性を獲得し得る。化学療法への初期応答後に再発した腫瘍は、複数の薬物に耐性がある（多剤耐性がある）可能性がある。薬物耐性の従来の見解では、腫瘍集団内の１つまたは複数の細胞が、薬物耐性を付与する遺伝子変化を獲得する。したがって、薬物耐性の理由は、特にａ）化学療法によって殺傷された細胞の一部が突然変異（変化）を起こして薬物に対して耐性になること、である。それらが増殖すると、化学療法への感受性がある細胞よりも多くの耐性細胞が存在するようになり得る；ｂ）遺伝子増幅。癌細胞は、個々の遺伝子を数百コピー生成し得る。この遺伝子が、抗癌薬を不活性にするタンパク質の過剰な生産を惹起する；ｃ）癌細胞は、ｐ−糖タンパク質と呼ばれる分子を利用して侵入するのと同程度に急速に細胞から薬物を吸い出すことができる；ｄ）癌細胞は、細胞壁を通って薬物を輸送するタンパク質が作業を停止することで薬物の取り入れを停止させることができる；ｅ）癌細胞は、一部の抗癌薬によって誘発されたＤＮＡ破壊を修復する方法を学習することができる；ｆ）癌細胞は、薬物を不活性化するメカニズムを発展させることができる。多剤耐性に寄与する１つの主な事柄は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の過剰発現である。このタンパク質は、細胞膜トランスポーターのＡＴＰ結合カセットファミリーに属する臨床的に重要なトランスポータータンパク質である。それは、ＡＴＰ依存性メカニズムを通して腫瘍細胞から抗癌薬を含む基質を吸い出すことができる。したがって、化学療法に使用される抗癌剤への耐性は、腫瘍を刺激して耐性にする悪性障害処置不成功の主な原因である。薬物耐性は、癌化学療法不成功の主な原因である。
【０１５５】
一実施形態において、「耐性癌」は、本明細書の先に記載された薬物耐性癌を指す。別の実施形態において、「耐性癌」は、化学療法、放射線療法または生物学的療法などの任意の処置への抵抗性を獲得する癌細胞を指す。
【０１５６】
一実施形態において、本発明は、過去に化学療法、放射線療法または生物学的療法で処置されている対象における癌を処置すること、抑制すること、癌の重症度を低減すること、リスクを低減すること、または癌を阻害することを対象とする。
【０１５７】
一実施形態において、「化学療法」は、癌細胞を直接殺傷する薬物など、癌のための化学的処置を指す。そのような薬物は、「抗癌」薬または「抗悪性腫瘍薬」と称される。今日の治療は、癌を処置するのに１００種を超える薬物を使用する。特異的癌を治癒するため。治癒が可能でない場合には、化学療法を利用して腫瘍の成長を制御し、腫瘍を退縮させた後に手術または放射線療法を行い；症状（疼痛など）を緩和し；既知の腫瘍が手術により除去された後に存在し得る微視的癌細胞を破壊する（補助療法と呼称される）。  補助療法は、癌再発の可能性を予防するために施される。
【０１５８】
一実施形態において、「放射線療法」は、疾患を処置するための高エネルギーＸ線および類似の光線（電子など）を指す。癌を有する人々の多くは、処置の一部として放射線療法を有することになる。これは、Ｘ線を利用して体外から外部放射線療法として、または体内から内部放射線療法として与えることができる。放射線療法は、処置されるエリアの癌細胞を破壊することによって作用する。正常細胞もまた、放射線によって損傷され得るが、それらは通常、自ら修復され得る。放射線療法の処置は、一部の癌を治癒することができ、手術後に癌が復活する機会を減少させることもできる。癌の症状を低減するのに用いることができる。
【０１５９】
一実施形態において、「生物学的療法」は、癌細胞を破壊するために体内で自然に生成する物質を指す。モノクローナル抗体、癌成長阻害剤、ワクチンおよび遺伝子療法をはじめとし、複数のタイプの処置が存在する。生物学的療法は、免疫療法としても公知である。
【０１６０】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌、転移性前立腺癌、耐性前立腺癌、または薬物耐性前立腺癌に罹患した対象を処置する方法であって、該対象における前立腺癌を処置するのに効果的な量の、本発明の化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、互変異性体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体もしくはそれらの任意の組み合わせ、あるいは前記物質を含む組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法を提供する。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１６１】
一実施形態において、本発明は、対象における前立腺癌、転移性前立腺癌、耐性前立腺癌、または薬物耐性前立腺癌を抑制する、それらの癌の重症度を低減する、リスクを低減する、進行を遅延させる、またはそれらの癌を阻害する方法であって、本発明の化合物、および／またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、互変異性体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体もしくはそれらの任意の組み合わせ、あるいはそれらを含む組成物を、該対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１６２】
一実施形態において、本発明は、乳癌、転移性乳癌、耐性乳癌、または薬物耐性乳癌に罹患した対象を処置する方法であって、本発明の化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、互変異性体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体もしくはそれらの任意の組み合わせ、あるいはそれらを含む組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法を提供する。別の実施形態において、該対象は、男性または女性である。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１６３】
一実施形態において、本発明は、対象における乳癌、転移性乳癌、耐性乳癌、または薬物耐性乳癌を抑制する、それらの癌の重症度を低減する、リスクを低減する、進行を遅延させる、またはそれらの癌を阻害する方法であって、本発明の化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、互変異性体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体もしくはそれらの任意の組み合わせ、あるいはそれらを含む組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法を提供する。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１６４】
別の実施形態において、本発明は、対象における卵巣癌、転移性卵巣癌、耐性卵巣癌、または薬物耐性卵巣癌を処置する、抑制する、それらの癌の重症度を低減する、リスクを低減する、進行を遅延させる、またはそれらの癌を阻害するための、本明細書に記載された化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、互変異性体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体もしくはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１６５】
一実施形態において、本発明は、対象における黒色腫、転移性黒色腫、耐性黒色腫、または薬物耐性黒色腫を処置する、抑制する、それらの黒色腫の重症度を低減する、リスクを低減する、またはそれらの黒色腫を阻害する方法であって、本発明の化合物、および／またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、互変異性体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体もしくはそれらの任意の組み合わせを、該対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１６６】
別の実施形態において、本発明は、肺癌、転移性肺癌、耐性肺癌、または薬物耐性肺癌を処置する、抑制する、それらの癌の重症度を低減する、リスクを低減する、進行を遅延させる、またはそれらの癌を阻害するための、本明細書に記載された化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、互変異性体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体もしくはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１６７】
別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌、転移性小細胞肺癌、耐性小細胞肺癌、または薬物耐性小細胞肺癌を処置する、抑制する、それらの癌の重症度を低減する、リスクを低減する、進行を遅延させる、またはそれらの癌を阻害するための、本明細書に記載された化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、互変異性体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体、任意の組み合わせの使用を提供する。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１６８】
別の実施形態において、本発明は、結腸癌、転移性結腸癌、耐性結腸癌、または薬物耐性結腸癌を処置する、抑制する、それらの癌の重症度を低減する、リスクを低減する、進行を遅延させる、またはそれらの癌を阻害するための、本明細書に記載された化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、互変異性体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体、任意の組み合わせの使用を提供する。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１６９】
別の実施形態において、本発明は、白血病、転移性白血病、耐性白血病、または薬物耐性白血病を処置する、抑制する、それらの白血病の重症度を低減する、リスクを低減する、進行を遅延させる、またはそれらの白血病を阻害するための、本明細書に記載された化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、互変異性体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体、任意の組み合わせの使用を提供する。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１７０】
別の実施形態において、本発明は、グリオーマ、転移性グリオーマ、耐性グリオーマ、または薬物耐性グリオーマを処置する、抑制する、それらのグリオーマの重症度を低減する、リスクを低減する、進行を遅延させる、またはそれらのグリオーマを阻害するための、本明細書に記載された化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、互変異性体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体、任意の組み合わせの使用を提供する。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１７１】
別の実施形態において、本発明は、リンパ腫、転移性リンパ腫、耐性リンパ腫、または薬物耐性リンパ腫を処置する、抑制する、それらのリンパ腫の重症度を低減する、リスクを低減する、進行を遅延させる、またはそれらのリンパ腫を阻害するための、本明細書に記載された化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、互変異性体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体、任意の組み合わせの使用を提供する。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１７２】
別の実施形態において、本発明は、頭頸部癌、転移性頭頸部癌、耐性頭頸部癌、または薬物耐性頭頸部癌を処置する、抑制する、それらの癌の重症度を低減する、リスクを低減する、進行を遅延させる、またはそれらの癌を阻害するための、本明細書に記載された化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、互変異性体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体、任意の組み合わせの使用を提供する。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１７３】
別の実施形態において、本発明は、膵臓癌、転移性膵臓癌、耐性膵臓癌、または薬物耐性膵臓癌を処置する、抑制する、それらの癌の重症度を低減する、リスクを低減する、進行を遅延させる、またはそれらの癌を阻害するための、本明細書に記載された化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、互変異性体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体、任意の組み合わせの使用を提供する。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１７４】
別の実施形態において、本発明は、食道癌、転移性食道癌、耐性食道癌、または薬物耐性食道癌を処置する、抑制する、それらの癌の重症度を低減する、リスクを低減する、進行を遅延させる、またはそれらの癌を阻害するための、本明細書に記載された化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、互変異性体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体、任意の組み合わせの使用を提供する。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１７５】
別の実施形態において、本発明は、腎臓癌、転移性腎臓癌、耐性腎臓癌、または薬物耐性腎臓癌を処置する、抑制する、それらの癌の重症度を低減する、リスクを低減する、進行を遅延させる、またはそれらの癌を阻害するための、本明細書に記載された化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、互変異性体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体、任意の組み合わせの使用を提供する。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１７６】
別の実施形態において、本発明は、ＣＮＳ癌、転移性ＣＮＳ癌、耐性ＣＮＳ癌、または薬物耐性ＣＮＳ癌を処置する、抑制する、それらの癌の重症度を低減する、リスクを低減する、進行を遅延させる、またはそれらの癌を阻害するための、本明細書に記載された化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、互変異性体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体、任意の組み合わせの使用を提供する。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１７７】
幾つかの実施形態において、本発明は、対象における１種の薬物耐性癌性腫瘍または複数の薬物耐性癌性腫瘍を処置する、抑制する、それらの腫瘍の重症度を低減する、リスクを低減する、またはそれらの腫瘍を阻害するための、本明細書に記載された化合物、またはその代謝産物、医薬的に許容し得る塩、医薬生成物、互変異性体、多形体、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグもしくはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、該癌は、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、脳幹腫瘍、乳癌、薬物耐性乳癌、グリオーマ、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍、視床下部グリオーマ、カルチノイド腫瘍、癌腫、子宮頸癌、結腸癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイングファミリー腫瘍（Ｐｎｅｔ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌、胚細胞腫瘍、性腺外の妊娠性絨毛性腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、島細胞悪性腫瘍、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞性リンパ腫、ＡＩＤ関連リンパ腫、中枢神経系（原発性）リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、薬物耐性黒色腫、メルケル細胞癌、転移性扁平上皮癌、多発性骨髄腫、形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、外分泌膵臓癌、島細胞癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫瘍、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎臓癌、腎細胞癌、唾液腺癌、セザリー症候群の皮膚癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の皮膚癌、カポジ肉腫の皮膚癌、黒色腫、薬物耐性黒色腫、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、胸腺腫、悪性甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、肉腫、小児の特異な癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせである。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１７８】
別の実施形態において、該腫瘍は、前立腺癌腫瘍である。別の実施形態において、該腫瘍は、多剤耐性（ＭＤＲ）前立腺癌腫瘍である。別の実施形態において、該腫瘍は、卵巣癌腫瘍である。さらに別の実施形態において、該腫瘍は、多剤耐性（ＭＤＲ）卵巣癌腫瘍である。別の実施形態において、該腫瘍は、子宮癌腫瘍である。さらに別の実施形態において、該腫瘍は、多剤耐性（ＭＤＲ）子宮癌腫瘍である。別の実施形態において、該腫瘍は、黒色腫腫瘍である。別の実施形態において、該腫瘍は、薬物耐性黒色腫腫瘍である。別の実施形態において、該腫瘍は、多剤耐性（ＭＤＲ）黒色腫腫瘍である。別の実施形態において、該腫瘍は、肺癌腫瘍である。さらに別の実施形態において、該腫瘍は、結腸癌腫瘍である。別の実施形態において、該腫瘍は、乳癌腫瘍である。別の実施形態において、該腫瘍は、薬物耐性乳癌腫瘍である。別の実施形態において、該腫瘍は、グリオーマ腫瘍である。別の実施形態において、該腫瘍は、白血病腫瘍である。
【０１７９】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を用意すること、および接触した癌細胞を破壊するのに効果的な条件下で、該癌細胞を該化合物と接触させること、を含む、癌細胞を破壊する方法を対象とする。癌細胞を破壊する様々な実施形態によれば、破壊される癌は、インビボまたはエクスビボ（即ち、培養物）のいずれかに位置され得る。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。別の実施形態において、該癌は、前立腺癌、薬物耐性前立腺癌、乳癌、薬物耐性乳癌、卵巣癌、薬物耐性卵巣癌、皮膚癌、黒色腫、薬物耐性黒色腫、肺癌、結腸癌、白血病、グリオーマ、腎臓癌、ＣＮＳ癌、子宮癌、薬物耐性子宮癌、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１８０】
一実施形態において、本発明は、腫瘍の血管形成を阻害する、予防する、またはその進行を遅延させる方法であって、前記腫瘍の血管形成を阻害する、予防する、またはその進行を遅延させるのに効果的な条件下で、本発明の化合物を、癌を有する対象に投与することを含む、方法を対象とする。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１８１】
一実施形態において、本発明は、転移性腫瘍の血管形成を阻害する、予防する、またはその進行を遅延させる方法であって、前記腫瘍の血管形成を阻害する、予防する、またはその進行を遅延させるのに効果的な条件下で、本発明の化合物を、癌を有する対象に投与することを含む、方法を対象とする。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１８２】
別の実施形態において、該腫瘍は、前立腺癌腫瘍、薬物耐性前立腺癌腫瘍、乳癌腫瘍、薬物耐性乳癌腫瘍、グリオーマ腫瘍、卵巣癌腫瘍、薬物耐性卵巣癌腫瘍、皮膚癌腫瘍、黒色腫腫瘍、薬物耐性黒色腫腫瘍、肺癌腫瘍、結腸癌腫瘍、リンパ腫腫瘍、腎臓癌腫瘍、ＣＮＳ癌腫瘍、子宮癌腫瘍、薬物耐性子宮癌腫瘍、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１８３】
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物を用意すること、およびその後、癌性状態を処置または予防するのに効果的な手法で、該化合物の有効量を患者に投与すること、を含む、癌性状態を処置または予防する方法に関する。
【０１８４】
一実施形態において、処置される患者は、前癌性状態の存在を特徴とし、該化合物の投与は、前癌性状態から癌性状態への発展を予防するのに効果的である。これは、前癌細胞を、癌性状態にさらに発展する前、またはそれと同時に破壊することにより実行され得る。
【０１８５】
別の実施形態によれば、処置される患者は、癌性状態の存在を特徴とし、該化合物の投与が、癌性状態の回帰を誘発するのに、または癌性状態の成長を阻害するのに、即ち成長を完全に停止させるのに、または成長速度を低減するのに、効果的である。これは、好ましくは患者の体内の場所にかかわらず、癌細胞を破壊することにより実行される。即ち、癌細胞が原発性腫瘍部位に位置するか、または癌細胞が転移されて、患者の体内で続発性腫瘍を生成しているか、にかかわらない。
【０１８６】
本明細書で用いられる対象または患者は、非限定的にヒトおよび他の霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ラット、マウスおよび他のげっ歯類をはじめとする任意の哺乳動物患者を指す。一実施形態において、該対象は、ヒトである。一実施形態において、該対象は、雄である。別の実施形態において、該対象は、雌である。しかし幾つかの実施形態において、本明細書に記載された方法は、雄または雌のいずれかを処置するのに有用になり得る。
【０１８７】
本発明の化合物を投与する際、それらは、全身に投与することができ、あるいはそれらは、癌細胞または前癌細胞が存在する特異的部位に直接投与することができる。したがって投与は、該化合物または該医薬的組成物を癌細胞または前癌細胞に送達するのに効果的な任意の手法で完遂され得る。例示的投与様式としては該化合物または組成物の経口投与、局所投与、経皮投与、非経口投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、点鼻、胸腔内もしくは膀胱内注入、眼内投与、動脈内投与、病巣内投与、または鼻、喉および気管支などの粘膜への適用が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
本発明の化合物は、癌の様々な形態、特に前立腺癌、薬物耐性前立腺癌、乳癌、薬物耐性乳癌、卵巣癌、薬物耐性卵巣癌、皮膚癌（例えば、黒色腫）、薬物耐性黒色腫、肺癌、結腸癌、グリオーマ、白血病、リンパ腫、腎臓癌、子宮癌、薬物耐性子宮癌、およびＣＮＳ癌（例えば、グリオーマ、グリオブラストーマ）の処置または予防に有用である。さらにチューブリン阻害剤としての作用様式に基づけば、他の形態の癌が、本発明の化合物または組成物の患者への投与により、同様に処置可能または予防可能であろう。好ましい本発明の化合物は、癌細胞への選択的破壊性があり、癌細胞のアブレーションを誘発するが、好ましくは正常細胞には誘発しない。意義深いこととして、癌細胞は本発明の化合物のかなり低い濃度で破壊を受け易いため、正常細胞への障害は最小限に抑えられる。
【０１８９】
本発明の化合物は、癌、転移性癌、耐性腫瘍または薬物耐性癌の処置、重症度低減、リスク低減、または阻害において有用である。別の実施形態において、該癌は、前立腺癌、乳癌、薬物耐性乳癌、卵巣癌、皮膚癌（例えば、黒色腫）、薬物耐性黒色腫、肺癌、結腸癌、グリオーマ、白血病、リンパ腫、頭頸部癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、子宮癌もしくはＣＮＳ癌、またはそれらの組み合わせである。これらの異なる癌の処置は、本明細書の実施例によって裏づけられている。さらにチューブリン阻害剤としての作用様式に基づけば、他の形態の癌が、本発明の化合物または組成物の患者への投与により、同様に処置可能または予防可能であろう。好ましい本発明の化合物は、癌細胞への選択的破壊性があり、癌細胞のアブレーションを誘発するが、好ましくは正常細胞には誘発しない。意義深いこととして、癌細胞は本発明の化合物のかなり低い濃度で破壊を受け易いため、正常細胞への障害は最小限に抑えられる。一実施形態において、該化合物は、上記の化学式Ｉ〜ＸＶで示される化合物である。別の実施形態において、該化合物は、化合物４である。一実施形態において、該化合物は、化合物５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物６である。別の実施形態において、該化合物は、化合物７である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、該化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、該化合物は、化合物３３である。
【０１９０】
一実施形態において、本明細書に記載された化合物を単独で、または他の薬剤と併せて投与することにより、該化合物が抗癌剤と併せて投与される。一実施形態において、該化合物は、別の癌療法（放射線療法、化学療法、生物学的療法など）と併せて投与される。
【０１９１】
本発明の化合物または医薬組成物が投与されて、癌性状態を処置、抑制、重症度低減、リスク低減、または予防される場合、該医薬組成物は、様々な癌のタイプの処置のために目下知られる、または今後開発される他の治療剤または処置レジメンも含み得る、またはそれと併せて投与され得る。他の治療薬または処置レジメンの例としては、放射線療法、免疫療法、化学療法、外科的介入、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
以下の実施例は、本発明の実施形態をより完全に例示するために示されている。しかしそれらを、決して本発明の広義の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【０１９３】
実施例
実施例１
上記の化学式Ｉで示される化合物の合成（図２）
材料。全ての試薬を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ペンシルバニア州ピッツバーグ所在）、ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（カリフォルニア州マウンテンビュー所在）、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（サウスカロライナ州ウェストコロンビア所在）などから購入し、さらに精製せずに使用した。水分感受性反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。日常的な薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、アルミニウムで裏打ちされたＵｎｉｐｌａｔｅｓ（Ａｎａｌｔｅｃｈ、デラウエア州ニューアーク所在）で実施した。融点は、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ融点測定装置（未修正）で測定した。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸ  ３００（マサチューセッツ州ビレリカ所在）分光計またはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−５００分光計により得た。化学シフトは、ＣＤＣｌ３中のＴＭＳに対するパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）として報告されている。質量スペクトルデータは、陽イオンおよび陰イオンモードでのＢｒｕｋｅｒ  ＥＳＱＵＩＲＥエレクトロスプレー／イオントラップ装置で収集した。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｉｎｃ．，（ジョージア州ノークロス所在）により実施された。特記されない限り、テストされた化合物は全て、燃焼分析による測定で確定した９５％を超える純度を示した。
【０１９４】
化合物３〜７の調製のための一般的手順（図２）：異なるアルデヒド、３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ  １５ｍＬを、アルゴン雰囲気下で２４時間還流した。溶媒を除去し、水２５ｍＬを添加して、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の４−ブロモ−２−置換−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。
【０１９５】
最後のステップで得られた対応する臭化物（１当量）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（１当量）、炭酸ナトリウムのＴＨＦ（３ｍｌ）／水（０．３ｍｌ）溶液（２当量）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１当量）を、一晩還流した。反応混合物に水を添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の縮合「Ｄ」環ベンゾイミダゾール化合物３〜６またはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン化合物７を得た（図２）。
【０１９６】
２−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．７８，３．９３（ｓ，ｓ，６Ｈ），３．９１，３．９８（ｓ，ｓ，３Ｈ），６．１０，６．８２（ｓ，ｓ，２Ｈ），７．２９−８．０８（ｍ，８Ｈ），９．７０，９．８４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５９．１［Ｍ−Ｈ］−，３６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ａｎａｌ．（Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１９７】
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．７６，３．９７（ｓ，ｓ，３Ｈ），３．９０，３．９７（ｓ，ｓ，６Ｈ），６．９６−７．６２（ｍ，Ｈ），７．６２，７．７２（ｓ，ｓ，２Ｈ），８．１６，８．４２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５８，８．６６（ｄ，ｄ，１Ｈ），１１．５７，１１．６４（ｓ，ｓ，１Ｈ），１２．１６，１２．６０（ｓ，ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９８．１［Ｍ−Ｈ］−，４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ａｎａｌ．（Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１９８】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．７３，３．８７（ｓ，ｓ，６Ｈ），３．７５，３．９２（ｓ，ｓ，３Ｈ），５．７０，５．７５（ｓ，ｓ，２Ｈ），６．３２，６．４９（ｓ，ｓ，１Ｈ），６．５４，６．８５（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．２２−７．６５（ｍ，４Ｈ），８．０１，８．４２（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），１１．０９，１１．３７（ｓ，ｓ，１Ｈ），１２．３６，１２．８４（ｓ，ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９８．１［Ｍ−Ｈ］−，４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ａｎａｌ．（Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１９９】
３−（４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），１２．９６（ｓ，１Ｈ），１３．７７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９．１［Ｍ−Ｈ］−，４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ａｎａｌ．（Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２００】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ），１３．２６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９．０［Ｍ−Ｈ］−，４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ａｎａｌ．（Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２０１】
実施例２
上記の化学式ＸＩで示される化合物の合成（図３）
（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（１１）。中間体８〜１０を、Ｌｕ，  Ｙ．；  Ｌｉ，  Ｃ．  Ｍ．；  Ｗａｎｇ，  Ｚ．；  Ｒｏｓｓ，  Ｃ．  Ｒ．，  ２ｎｄ；  Ｃｈｅｎ，  Ｊ．；  Ｄａｌｔｏｎ，  Ｊ．  Ｔ．；  Ｌｉ，  Ｗ．；  Ｍｉｌｌｅｒ，  Ｄ．  Ｄ．  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ４−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌ−ａｒｙｌ−ｔｈｉａｚｏｌｅ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ：  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００９，  ５２（６），  １７０１−１１に記載されたものと同じ手順に従って、ベンゾニトリルおよびシステインから調製した。化合物１０［「ＳＭＡＲＴ」（４−置換メトキシベンゾイル−アリール−チアゾール）テンプレート化合物］（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン保護の下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。無水ＡｌＣｌ３（３７４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮乾固した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ系を用いたフラッシュカラム精製の後、化合物１１（４１０ｍｇ、８５．９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ４．００（ｓ，６Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），８．０１−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３９．９［Ｍ−Ｈ］−，３６４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２０２】
２，６−ジメトキシ−４−（２−フェニルチアゾール−４−カルボニル）フェニル２−クロロアセタート（１２）。０℃で、塩化２−クロロアセチル（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の１１（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後、トリエチルアミン（４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を混合物に投入して、ＴＬＣ上で出発原料が消失するまで撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチして、有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮乾固した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ系を用いたフラッシュカラム精製の後、化合物１２（９９ｍｇ、８１．７％収率）を得た。融点１４７−１４８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．９２（ｓ，６Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），８．００−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１８．１［Ｍ−Ｈ］−。Ａｎａｌ．（Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮＯ５Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２０３】
２，６−ジメトキシ−４−（２−フェニルチアゾール−４−カルボニル）フェニル２，２，２−トリフルオロアセタート（１３）。０℃で、無水トリフルオロアセチル（１８９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１１（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後、ＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を混合物に投入して、ＴＬＣ上で出発原料が消失するまで室温で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチして、有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮乾固した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ系を用いたフラッシュカラム精製の後、化合物１３（８９ｍｇ、７０．２％収率）を得た。融点１５１−１５３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．９４（ｓ，６Ｈ），７．４８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），８．００−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ａｎａｌ．（Ｃ２０Ｈ１６４Ｆ３ＮＯ５Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２０４】
（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（１４）。アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（３３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ  １０ｍＬ中の１１（６０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）に移した。化合物１４をＥｔＯＡｃで抽出し、蒸留水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ロータリーエバポレータを用いて真空濃縮した。フラッシュカラムにより粗油性生成物を精製して、白色固体１４（５１ｍｇ）を得た。収率＝６７．２％。融点１１９−１２０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．９２（ｓ，６Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），８．０１−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ａｎａｌ．（Ｃ２５Ｈ２１ＮＯ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２０５】
（３，５−ジメトキシ−４−（メトキシメトキシ）フェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（１５）。０℃で、ＭＯＭＣｌ（２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１１（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後、ヒューニッヒ塩基（５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を混合物に投入して、ＴＬＣ上で出発原料が消失するまで室温で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチして、有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮乾固した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ系を用いたフラッシュカラム精製の後、化合物１５（８３ｍｇ、９８．０％収率）を黄色結晶として得た。融点１０３−１０４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．６２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），８．０１−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．（Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ５Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２０６】
２−（２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−フェニルチアゾール−４−カルボニル）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１７）。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の１１（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌｅ）および２−（２−ブロモエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２２３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水中でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な所望の生成物１７を１３２ｍｇ得た。収率＝４３．５％。融点１４８−１５０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７１（ｓ，６Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ），４．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ），７．４９−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ），７．９１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ），８．０１−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．（Ｃ２８Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２０７】
（４−（２−アミノエチル）−３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（１８）。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の１１（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバマート（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣで反応が終了したことが示されるまで、反応混合物を室温で３日間撹拌した。その後、反応混合物を氷冷水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−フェニルチアゾール−４−カルボニル）フェノキシ）エチル）カルバマート  １６を２２ｍｇ得た。収率＝６５．１％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８３．９［Ｍ−Ｈ］−，４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｂｏｃ保護された化合物１６を、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ）に添加して、一晩撹拌した。沈殿物を回収して、ジエチルエーテルで洗浄し、１８のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：  ３．０９−３．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ），３．７９（ｂｒ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ），７．５５−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），８．０２−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ａｎａｌ．（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２０８】
実施例３
フェニル−アミノ−チアゾール／イミダゾール化合物の合成（図４）
Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（２１）。０℃で。ジエチルエーテル／ヘキサン混合物（２０ｍＬ、１：１）中のアミノ−アセトアルデヒドジエチルアセタール（２．６６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｒＣＮ（２．１１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固体をろ過により除去し、エーテルで洗浄した。ひとまとめにしたろ液を、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル。ジクロロメタンからジクロロメタン中５％メタノールへの勾配で溶出）による精製で、Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）カルボジイミド１９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：  １．２３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ），３．５６（ｄｔ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５６．８［Ｍ−Ｈ］−，１８０．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。アニリン  （１．６６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解して、ジエチルエーテル５ｍＬ中の１９（２．８２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その後、メタンスルホン酸（１．７１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２４時間還流した。反応混合物をＮａＯＨ（０．５Ｍ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーに供して中間体グアニジン２０（３．３ｇ、７３．８％）を得た。グアニジン（３ｇ、１２ｍｍｏＬ）を０℃でＨＣｌ（５ｍＬ、６Ｍ）に溶解し、その後、２時間撹拌した。出発原料が消費された後、沈殿が形成されるまで（ｐＨ１４）ＮａＯＨ（２５％）を添加した。この混合物を３０分間撹拌した。その後、反応物をＮａＯＨ（０．５Ｍ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、２１（１．１６ｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６．６８（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５７．６［Ｍ−Ｈ］−，１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（２２）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン  ２１（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（４４１ｍｇ、２．５ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（２５２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥して真空濃縮し、生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーに供して、ベンゼンスルホニル保護された中間体（７９ｍｇ、７２％）を得た。この中間体をＴＨＦに溶解して、−７８℃に冷却し、その後、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ）をＡｒ２の下で投入した。１時間撹拌した後、塩化３，４，５−トリメトキシベンゾイル（４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏＬ）を添加して、一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に注いで、酢酸エチルで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空濃縮し、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２２（３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ，１Ｈ），７．５９（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９１．９［Ｍ−Ｈ］−，５１６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２１０】
Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド（２３）。ジオキサンおよび水（３０ｍＬ、３：１）中のＮ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン  ２１（９００ｍｇ、５．６６ｍｍｏＬ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．６８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加して、４時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｂｏｃ保護された中間体を得た。この中間体（１３０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解して−７８℃に冷却し、その後、ｔ−ＢｕＬｉ（０．６５ｍＬ、１．７Ｍ、１．１ｍｍｏｌ）を  Ａｒ２の下で投入した。１時間撹拌した後、塩化３，４，５−トリメトキシベンゾイル（１１６ｍｇ、０．５０２ｍｍｏＬ）を添加して、一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に注いで、酢酸エチルで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空濃縮し、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２３（３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．６５（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ），１１．１７（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５１．８［Ｍ−Ｈ］−，３７６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２１１】
Ｎ−フェニル−４−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（２４）およびＮ−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（２５）。０℃の不活性雰囲気下で撹拌されている、トリエチルアミンおよびＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン  ２１（１５９ｍｇ、１０ｍｍｏＬ）  の溶液に、（クロロメタントリイル）トリベンゼン（５当量）を添加した。溶液を放置して室温まで昇温させて、ＴＬＣによる確認で完了するまで撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その後、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２種の異なる保護生成物２４を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６．０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．６２（ｍ，１９Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９．９［Ｍ−Ｈ］−，４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。２５：  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６．０８（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．５２（ｍ，２０Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９．８［Ｍ−Ｈ］−，４０２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
（２−（フェニルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（２６）。−７８℃の不活性雰囲気下で撹拌されている、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン  ２５（１１６ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の溶液に、  ｔ−ＢｕＬｉ（０．３４ｍＬ、１．７Ｍ、０．５８ｍｍｏｌ）および塩化トリメトキシベンゾイル（６６．５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏＬ）を添加した。反応混合物を一晩反応させ、その後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）によりクエンチして、酢酸エチルで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空濃縮し、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２６（７５ｍｇ、４３．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．７１，（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．５８（ｍ，２１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９４．２［Ｍ−Ｈ］−，５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
（２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（２７）。（２−（フェニルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンを、ジエチルエーテル中のＨＣｌの溶液（２Ｍ）に溶解して、一晩撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して、反応混合物をエーテルで３回抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させて（硫酸ナトリウム）、ろ過して真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２．１［Ｍ−Ｈ］−，３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ａｎａｌ．（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２１４】
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（２８）。エタノール（５０ｍＬ）に溶解した５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１１ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５％；１ｇ）との混合物を、４０ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物をろ過し、過剰なエタノールを減圧下で蒸発させた。固体生成物をヘキサンから再結晶化させて、純粋な化合物５−アミノインドールを得た。収率：９２．５％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．５０（ｓ，２  Ｈ），６．３７（ｓ，１  Ｈ），６．６７（ｄｄ，１  Ｈ），６．９５（ｓ，１  Ｈ），７．１３（ｓ，１  Ｈ），７．２０（ｄ，１  Ｈ），７．９６（ｂｒ，１  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。反応が終了して化合物２８が得られたことがＴＬＣで示されるまで、アセトン（１５０ｍＬ）中の５−アミノインドール（８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ベンゾイルイソチオシアナート（９．８８ｇ、６０ｍｍｏｌ）と室温で約４時間反応させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．６１（ｂｒ，１  Ｈ），７．２６−７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１  Ｈ），７．９１−７．９４（ｍ，２  Ｈ），７．９８（ｓ，１  Ｈ），８．２７（ｓ，ｂｒ，１  Ｈ），９．１２（ｓ，１  Ｈ），１２．５１（ｓ，１  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２１５】
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド（３２）。得られた固体２８をろ過して、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２Ｎ  ＮａＯＨで処理した。混合物を約６時間還流し、放置して室温まで昇温させた。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に中和した。得られた固体をろ過して真空乾燥させ、５−インドリルチオウレア（２９）を得た。化合物２９（０．０１ｍｏｌ）およびブロモピルビン酸エチル（０．０１１ｍｏｌ）をエタノール３ｍＬに溶解して、２時間還流を保持した。反応物を冷却し、結晶のエチル２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキシラート（３０）をろ過により回収して、エタノールで洗浄した。エチルエステルとＮａＯＨ−エタノール溶液との混合物の還流により、２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸（３１）を得て、それを直接、次のステップで用いた。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の粗製の酸（２．５ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（２．６ｍｍｏｌ）とＮＭＭ（５．３ｍｍｏｌ）との混合物に、ＨＮＣＨ３ＯＣＨ３（２．６ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ塩を添加して、撹拌を室温で一晩継続した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈して、連続で水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋なワインレブアミド２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド（３２）（５ステップ全体で収率４５．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．４２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
（２−（（１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（３３）。−７８℃で、ＴＨＦ  ３０ｍＬ中の５−ブロモ−１，２，３−トリメトキシベンゼン（１．２３５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ２保護の下でヘキサン（２．５Ｎ、２．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉを投入して、１０分間撹拌した。ＴＨＦ  １０ｍＬ中のワインレブアミド３２（１ｍｍｏｌ）をリチウム試薬に添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な３３（５１．７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８９（ｓ，６  Ｈ），３．９３（ｓ，３  Ｈ），６．５５（ｍ，１  Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，１  Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１  Ｈ），７．３６（ｓ，１  Ｈ），７．３９（ｓ，１  Ｈ），７．４６（ｓ，２  Ｈ），７．６８（ｄ，１  Ｈ），８．２９（ｂｒ，１  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋，４０８．０（Ｍ−Ｈ）−。Ａｎａｌ．（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２１７】
実施例４
本発明の化合物の分子モデリング
分子モデリング。分子モデリング試験を、ＤＡＭＡ−コルヒチン（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａ  Ｂａｎｋ  ｃｏｄｅ  １ＳＡ０）との複合体中のα，β−チューブリン二量体の発表された結晶構造を用いて実施した。Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｓｕｉｔｅ  ２０１３（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ  Ｉｎｃ．、オレゴン州ポートランド所在）を、過去に記載されたもの：Ｃｈｅｎ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１１，  １９（１６），  ４７８２−９５；  Ｓｌｏｍｉｎｓｋｉ，  Ａ．  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１３，  １３７，  １０７−２３；  Ｘｉａｏ，  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１３，  ５６（８），  ３３１８−２９；  Ｃｈｅｎ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１２，  ５５（１６），  ７２８５−９と類似の手順で、モデリング試験に用いた。手短に述べると、タンパク質−リガンド複合体の構造を、タンパク質調製モジュールを利用して調製し、活性リガンド結合部位を、ネイティブリガンドに基づいて定義した。ネイティブリガンドのＤＡＭＡ−コルヒチンとこの試験に記載された設計チューブリン阻害剤の両方を構築して、１ＳＡ０にドッキングする前にＬｉｇｐｒｅｐモジュールを用いてドッキングに向けて調製した。このモデリングアプローチから得られたグライドドッキングスコアは、リガンドがチューブリン二量体に結合する際の結合エネルギー（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）の推定となる。より低い（より負の）数値は、リガンドと受容体の間のより好適な結合相互作用を示唆している。データ解析を、ソフトウエアのＭａｅｓｔｒｏインターフェースを用いて実施した。
【０２１８】
化合物４および７を、チューブリン内のコルヒチン結合部位にドッキングすると（図６．ＰＤＢコード：１ＳＡ０）、それはネイティブリガンドと合理的に十分に重複する非常に類似した結合ポーズを示した。予期された通り、４または７のトリメトキシ部分は、ネイティブリガンド（ＤＡＭＡ−コルヒチン）のトリメトキシ部分のポケットを占有していたが、その位置において若干のシフトを示した。このわずかなシフトによって、酸素原子が４および７の２つのメトキシ基内で、β−サブユニットのＣｙｓ−２４１近くに配置され、２つの水素結合（点線）の形成が可能になった。４または７のイミダゾール部分のＮＨが、図６に示された通りα−サブユニット内のＴｈｒ−１７９への別の水素結合を形成した。興味深いこととして、４または７の中央部分での平面構造の形成により、５−インドリル部分が、α−サブユニット内のＧＴＰに届くように配向性を変化させた。４（−８．５８）および７（−８．１０）のグライドドッキングスコアは、このモデリング計算に基づけば、ネイティブリガンドのＤＡＭＡ−コルヒチン（−９．２６）のそれと同等であり、それらがチューブリン結合において同等の効果を有し得ることが示唆された。
【０２１９】
実施例５
本発明の化合物の前立腺癌および黒色腫の活性
前立腺癌および黒色腫の細胞培養および細胞傷害性アッセイ。全ての細胞株は、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、米国バージニア州マナサス所在）から得たが、細胞培養用品は、Ｃｅｌｌｇｒｏ  Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ（米国バージニア州ハーンドン所在）から購入した。本発明者らは、４種のヒト前立腺癌細胞株（ＬＮＣａＰ、ＤＵ１４５、ＰＣ−３、およびＰＰＣ−１）および３つの黒色腫細胞株（Ａ３７５、Ｂ１６−Ｆ１およびＷＭ−１６４）における本発明の抗チューブリン化合物の抗増殖活性を検査した。前立腺癌細胞株は全て、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したＲＰＭＩ１６４０で培養した。黒色腫細胞は、５％ＦＢＳ、１％抗生物質／抗真菌剤混合物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｉｎｃ．、米国ミズーリ州セントルイス所在）およびウシインスリン（５μｇ／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を補充したＤＭＥＭで培養した。抗チューブリン化合物の細胞傷害性は、処置９６時間後のスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイを利用して評価した。
【０２２０】
結果：
ＳＭＡＲＴテンプレートの非置換化合物である化合物１０に比較した増殖活性のデータから、ベンゾ−イミダゾール  ３〜６のほとんどが、中等度の活性のみを示し、Ａ環の位置に５−インドリルを有する４を除き、検査された黒色腫および前立腺癌細胞株に対して同等の能力を示した（表１参照）。さらなる修飾のために、５−インドリルをＡ環に保持し、ピリジン縮合イミダゾールを利用してベンゾ−イミダゾールを置換し、７を得た。この化合物は、１０および４の両方に比較して、高い能力を示した。ＩＣ５０値は、黒色腫Ａ３７５細胞およびアンドロゲン感受性前立腺癌ＬＮＣａＰ細胞の少なくとも５倍改善した。さらに、これらの新規な縮合環テンプレートは、１０におけるケトン還元により誘発される潜在的な第Ｉ相代謝反応を遮断した（実施例６）。
【０２２１】
【表１】
2019147818.tif 000027
【０２２２】
化合物１５は、トリメトキシベンゾイル化合物１０に比較して改善された活性を示した（即ち、Ａ３７５細胞に対して２０ｎＭ（１５）対２８ｎＭ（１０）；表２）。この発見は、ベンゾイル環のパラ位がさらなる修飾の耐性位置であるという仮説を裏づけた。１５の２原子伸長（−ＯＣＨ２−）は、依然として強力であった。しかし、ｐ位のアルキル化という理想は、癌細胞増殖の阻害に関して予測通り働かなかった。表２に示された結果から、アルキル化剤１２の能力は、黒色腫および前立腺癌細胞の両方で有意に低下した。１３および１４は、１２としての活性に関して類似の傾向を示した。フタルイミド保護基を有する１７は、マイクロモル範囲の能力を示した。ｐ位にエチルアミン（１８）を導入すると、数百ナノモルのＩＣ５０という中等度の活性を保持したが、それでもトリメトキシベンゾイル化合物１０よりも低い能力であった。
【０２２３】
【表２】
2019147818.tif 000028
【０２２４】
表３は、類似化合物の結果を表すが、このうち２７は、テストされた細胞株全てに対していずれの活性も示さなかった。３３は、インビトロでの前立腺癌および黒色腫細胞の両方に関して優れた増殖阻害を示した。ＩＣ５０は、ＰＡＴに比較して前立腺癌細胞で２〜３倍高かった。
【０２２５】
【表３】
2019147818.tif 000029
【０２２６】
３３を用いた分子モデリング試験（図７）では、４または７とチューブリンとの間に観察されたものと同様に、このリガンドとチューブリンα，β−二量体との間の３つの水素結合相互作用が示された。しかし、化合物３３の５−インドリル部分は、４または７のようにＧＴＰ部分に到達しないように思われ、それはことによるとケトン部分が４または７で認められたように環系へ押し込まれることがなかった、という事実によるかもしれない。したがって３３は主に、チューブリン二量体のβ−サブユニット内に存在し、わずかに良好なグライドドッキングスコア（−８．７０）を示す。
【０２２７】
実施例６
代謝安定性試験
ミクロゾーム安定性アッセイ。反応緩衝液［０．２Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）、１．３ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭグルコース−６−リン酸、および０．４Ｕ／ｍＬグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ］中に１ｍｇ／ｍＬミクロゾームタンパク質を含有する総反応容量１．２ｍＬのテスト化合物（０．５μＭ）を振とうインキュベータ内で３７℃でインキュベートすることにより、代謝安定性試験を実施した。プールしたヒト肝ミクロゾームを用いて、代謝安定性を検査した。ＮＡＤＰＨ再生系（溶液ＡおよびＢ）を、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ，  ＬＬＣ（カンザス州レノクサ所在）から得た。代謝安定性を測定するための反応混合物のアリコット（１００μＬ）を、５、１０、２０、３０、６０および９０分目に採取した。２００ｎＭの内部標準を含有するアセトニトリル（２００μＬ）を添加して反応をクエンチし、タンパク質を沈殿させた。その後、試料を室温で１０，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して、上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ４５００）により直接分析した。代謝産物同定のために、反応混合物を過去に記載された条件下で、５０μＭのテスト化合物濃度で２時間インキュベートした。上清を、Ｗａｔｅｒ  Ｘｅｖｏ  Ｇ２−Ｓ高分解能質量分析装置を用いて分析した。
【０２２８】
インビトロ代謝安定性試験。不安定なカルボニルリンカーの代謝が環状構造への組み入れにより減少し得るか否かを決定するために、代謝安定性を２種の強力な化合物（４および７）について肝ミクロゾームで測定した。１０におけるカルボニルリンカーは、ケトン還元を受け易く、環によって交換した。この修飾は、その能力を保持しながら、代謝安定性を１０に比較して約２〜３倍改善した（ヒト肝ミクロゾームで１７分対４５および５１分。表４）。
【０２２９】
【表４】
2019147818.tif 000030
【０２３０】
さらに、化合物４および７の能力が増強した。パラベンゾイル環の所でＭＯＭテールが伸長した別の活性類似体１５は、テストされた肝ミクロゾームのいずれにおいても代謝安定性を改善しなかった。同じパラ−Ｏ位での１８の別の置換基アミノエチルは、ベンゾイル環での代謝不安定性を阻害した（Ｔ１／２は、テストされた種の肝ミクロゾームでは１１０〜２２５分間である）。この結果から、ベンゾイル環のパラ位が化合物安定性の改善のための修飾可能な位置になり得ることが確証された。
【０２３１】
化合物４、７、１５および１８のインビトロ代謝経路。これらの新しい類似体が肝ミクロゾームにおいて異なる代謝様式を示す理由を理解するために、高濃度（５０μＭ）のテスト化合物を用いてさらなる実験を実施した。本発明者らは、概ね２ｐｐｍ未満の質量誤差で代謝産物を同定する高分解能質量分析装置を用いた。代謝産物それぞれの質量スペクトルおよびクロマトグラムに関する詳細な情報は、補助資料中に表されている。１５（図８）については、ＭＯＭ基を除去してＭ１（質量スペクトル３４２．０８［Ｍ＋１］により同定）を形成するのが、主な代謝経路であり、続いて３'−または５'−メトキシ基がＯ−脱メチル化されてＭ２（質量スペクトル３２８．０６［Ｍ＋１］により同定）が生成される。ＭＯＭ基が肝ミクロゾームへの暴露後に不安定になると思われるため、この結果は、この化合物の短い半減期（１０分未満）と一致した。Ｍ３（質量スペクトル３７２．０９［Ｍ＋１］により同定）もまた、Ｏ−脱メチル化生成物であったが、この脱メチル化の厳密な部位は、この段階で入手可能な情報が限られるため決定されなかった。Ｍ４（質量スペクトル３８８．１２［Ｍ＋１］により同定）は、ケトン還元から得られた生成物であり、それは、情報が限られていたため同定し得なかった位置でＭ５（質量スペクトル４０４．１２［Ｍ＋１］により同定）にさらにヒドロキシル化された。１８（図９）では、Ｍ６（脱アルキル化）（質量スペクトル３４２．０８［Ｍ＋１］により同定）およびＭ８（ケトン還元）（質量スペクトル３８７．１４［Ｍ＋１］により同定）が、主な代謝産物である。Ｍ７（脱アミノ化）（質量スペクトル３７０．１１［Ｍ＋１］により同定）は、微量生成物であった。４（図１０）では、Ｏ−脱メチル化（Ｍ９）およびモノヒドロキシル化（Ｍ１０）が、主な生成物であった。Ｍ９（質量スペクトル３８６．１５［Ｍ＋１］により同定）およびＭ１０（質量スペクトル４１６．１６［Ｍ＋１］により同定）は、クロマトグラムに示される通り１つよりも多くの可能な構造を有した。７（図１１）では、Ｏ−脱メチル化（Ｍ１２）（質量スペクトル３８７．１５［Ｍ＋１］により同定）、モノヒドロキシル化（Ｍ１４）（質量スペクトル４１７．１６［Ｍ＋１］により同定）、Ｏ−脱メチル化後のモノヒドロキシル化（Ｍ１１）（質量スペクトル４０３．１４［Ｍ＋１］により同定）、およびジヒドロキシル化（Ｍ１３）（質量スペクトル４３３．１５［Ｍ＋１］により同定）をはじめとする様々な代謝産物が、検出された。これらの生成物は、類似の相対量で非常に均等に形成され、これらの代謝産物の全てが、クロマトグラムに示された通り複数の異性体を有した。
【０２３２】
実施例７
チューブリン重合の阻害
インビトロチューブリン重合アッセイ。ウシ脳チューブリン（０．４ｍｇ、＞９７％純粋）（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ、コロラド州デンバー所在）を、１０μＭのテスト化合物と混合して、ｐＨ６．９の一般的チューブリン緩衝液（８０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ、２．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、および１ｍＭ  ＧＴＰ）１００μｌ中でインキュベートした。３４０ｎｍの波長の吸光度を、ＳＹＮＥＲＧＹ  ４マイクロプレートリーダー（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、バーモント州ウィヌースキー所在）により１分ごとに２０分間モニタリングした。該分光光度計は、チューブリン重合用に３７℃に設定した。
【０２３３】
化合物はインビトロチューブリン重合を阻害する。改善された代謝特性を有する選択された強力な４および７のチューブリン重合の阻害を試験し、陽性対照のコルヒチンおよび陰性対照のタキソールと比較した。ＤＭＳＯを、ブランク対照として用いた。ウシ脳チューブリン（＞９７％純粋）を個々の化合物（５または１０μＭ）と共にインキュベートして、チューブリン重合への影響をテストした（図１２）。２０分間のインキュベーションの後、チューブリン重合が、ビヒクルに比較して、５および１０μＭの４でそれぞれ３０％および６０％程度まで阻害された（図１２Ａ）。しかし、５および１０μＭの７ではそれぞれ約３３％および８１％の阻害が観察された（図１２Ｂ）。４および７は両者とも、２つのテスト濃度のコルヒチンよりも強い阻害を示した。これらのデータから、これらの化合物がその細胞傷害性と十分に一致する強い抗チューブリン重合活性を示すことが示唆された。
【０２３４】
本明細書に記載された特色の全て（任意の添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む）、および／またはそのように開示された任意の方法もしくは工程のステップの全てを、そのような特色および／またはステップの少なくとも幾つかが互いに排他的である組み合わせ以外のあらゆる組み合わせで、上記態様のいずれかと組み合わせることができる。好ましい実施形態を、本明細書に詳細に描写および記載したが、本発明の主旨を逸脱することなく様々な改良、付加、置換などを実施し得ること、およびそれゆえこれらが以下の特許請求の範囲に定義された本発明の範囲内と見なされることは、当業者に明白であろう。
【図１】
2019147818.tif 000039
【図２】
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【図３】
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【図４】
2019147818.tif 000042
【図５】
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【図６】
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【図７】
2019147818.tif 000045
【図８】
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【図９】
2019147818.tif 000047
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年4月22日(2019.4.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式ＸＩＩで示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせ。
2019147818.tif 000051
式中、
Ｑは、Ｓ、ＮＨ、またはＯであり；
Ｘは、結合またはＮＨであり；
Ａは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり；
ここでＡの任意の置換基としては、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはそれらの組み合わせが挙げられ；
Ｒ３は、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｏＮＨＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＭｅ、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯ２−アリール、Ｃ１〜Ｃ５直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
ｉおよびｏは、互いに独立して、０〜５の整数である。
【請求項２】
Ｘが、ＮＨであり、Ｑが、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、結合であり、Ｑが、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、置換または非置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
下記の化学式で示される化合物１４、１５、１８、または３３である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
2019147818.tif 000052
【請求項６】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体と、を含む医薬組成物。
【請求項７】
癌の処置に有用な少なくとも１種の医薬活性化合物をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
癌を処置するのに効果的な条件下で、請求項１に記載の化合物を癌を有する対象に投与することを含む、癌を処置する方法、抑制する方法、癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または癌を阻害する方法。
【請求項９】
前記癌が、前立腺癌、薬物耐性前立腺癌、乳癌、薬物耐性乳癌、卵巣癌、薬物耐性卵巣癌、皮膚癌、黒色腫、薬物耐性黒色腫、肺癌、結腸癌、グリオーマ、白血病、リンパ腫、腎臓癌、ＣＮＳ癌、子宮癌、薬物耐性子宮癌、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記癌が、黒色腫である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記癌が、転移性黒色腫である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記癌が、前立腺癌である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記前立腺癌が、薬物耐性前立腺癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与が、別の癌療法と併せて実施される、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
１種の薬物耐性腫瘍または複数の薬物耐性腫瘍を処置する方法であって、前記１種の薬物耐性腫瘍または前記複数の薬物耐性腫瘍を処置するのに効果的な条件下で、請求項１に記載の化合物を癌に罹患した対象に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記腫瘍が、前立腺癌腫瘍、薬物耐性前立腺癌腫瘍、乳癌腫瘍、薬物耐性乳癌腫瘍、グリオーマ腫瘍、卵巣癌腫瘍、薬物耐性卵巣癌腫瘍、皮膚癌腫瘍、黒色腫腫瘍、薬物耐性黒色腫腫瘍、肺癌腫瘍、結腸癌腫瘍、白血病腫瘍、リンパ腫腫瘍、腎臓癌腫瘍、ＣＮＳ癌腫瘍、子宮癌腫瘍、薬物耐性子宮癌腫瘍、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記腫瘍が、黒色腫腫瘍である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記腫瘍が、転移性黒色腫腫瘍である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記腫瘍が、前立腺癌腫瘍である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与が、別の癌療法と併せて実施される、請求項１５に記載の方法。