(57)【要約】      （修正有）【課題】開口部のない薬物送達装置を提供する。【解決手段】装置５０は、本体５２内に規定される貯蔵所６０を囲む少なくとも一つの水透過性壁を有する本体を含む。薬物製剤は、貯蔵所内に導入される。本体は、弾性部分５４及び本体の開口部を閉じる少なくとも一つの抑制プラグ５６を有する。開口部は、貯蔵所と流体連通し、及び抑制プラグは、本体の弾性部分と接し、及び本体の弾性部分と少なくとも一つの抑制プラグとの間の一つまたは複数のマイクロチャネル６２の一過性形成によって装置からの薬物５８の放出を制御する。弾性部分は、内径を有する開口部を規定してもよく、これは、抑制プラグの外径を少なくとも３％上回る。【選択図】図１Ａ
2019051368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達装置であって、
本体内に規定された貯蔵所を囲む少なくとも一つの水透過性壁を有する前記本体であって、前記本体は、弾性部分を含む前記本体、
薬物を含む薬物製剤であって、前記薬物製剤は、前記貯蔵所内に配置される前記薬物製剤、及び
前記本体の開口部を閉じる少なくとも一つの抑制プラグであって、前記開口部は、前記貯蔵所と流体連通をとっている前記抑制プラグ、
を含む前記薬物送達装置であって、
前記少なくとも一つの抑制プラグは、前記本体の前記弾性部分と接し、及び前記本体の前記弾性部分と前記少なくとも一つの抑制プラグとの間の一つまたは複数のマイクロチャネルの一過性形成によって前記装置からの前記薬物の放出を制御する、
前記薬物送達装置。
【請求項２】
前記少なくとも一つの抑制プラグは、外径を有し、
前記本体の前記弾性部分は、内径を有する開口部を規定し、
及び
前記抑制プラグの前記外径は、前記本体の前記弾性部分の前記内径を少なくとも３％上回る、
請求項１記載の薬物送達装置。
【請求項３】
前記抑制プラグの前記外径は、前記本体の前記弾性部分の前記内径を少なくとも５％上回る、請求項２記載の薬物送達装置。
【請求項４】
前記抑制プラグの前記外径は、前記本体の前記弾性部分の前記内径を少なくとも１０％上回る、請求項２記載の薬物送達装置。
【請求項５】
前記抑制プラグの前記外径は、前記本体の前記弾性部分の前記内径を少なくとも１５％上回る、請求項２記載の薬物送達装置。
【請求項６】
前記抑制プラグの前記外径は、前記本体の前記弾性部分の前記内径を少なくとも２０％上回る、請求項２記載の薬物送達装置。
【請求項７】
前記抑制プラグの前記外径は、前記本体の前記弾性部分の前記内径を少なくとも２５％上回る、請求項２記載の薬物送達装置。
【請求項８】
前記本体は、非弾性部分をさらに含む、請求項１記載の薬物送達装置。
【請求項９】
前記少なくとも一つの抑制プラグは、接着剤で前記本体の前記弾性部分における前記開口部内に固定される、請求項１記載の薬物送達装置。
【請求項１０】
前記薬物製剤は、固体状である、請求項１記載の薬物送達装置。
【請求項１１】
前記薬物は、リドカインまたは別の麻酔薬を含む、請求項１記載の薬物送達装置。
【請求項１２】
浸透圧薬剤をさらに含む、請求項１記載の薬物送達装置。
【請求項１３】
前記浸透圧薬剤は、前記薬物製剤の構成成分である、請求項１２記載の薬物送達装置。
【請求項１４】
前記少なくとも一つの抑制プラグは、実質的に円柱状である、請求項1記載の薬物送達装置。
【請求項１５】
前記少なくとも一つの抑制プラグは、くさび形の、先細りの、曲げられた、または丸い表面を含む、請求項１記載の薬物送達装置。
【請求項１６】
前記本体の前記弾性部分のＳｈｏｒｅデュロメーターは、約４０Ａ〜約６０Ａであり、及び前記少なくとも一つの抑制プラグのＳｈｏｒｅデュロメーターは、約７０Ａ〜約１００Ａである、請求項１〜１５のいずれか一つの薬物送達装置。
【請求項１７】
前記本体の前記弾性部分のＳｈｏｒｅデュロメーターは、約４５Ａ〜約５５Ａであり、及び前記少なくとも一つの抑制プラグのＳｈｏｒｅデュロメーターは、約７５Ａ〜約８５Ａである、請求項１〜１５のいずれか一つの薬物送達装置。
【請求項１８】
前記本体の前記弾性部分のＳｈｏｒｅデュロメーターは、約５０Ａであり、及び前記少なくとも一つの抑制プラグのＳｈｏｒｅデュロメーターは、約８０Ａである、請求項１〜１５のいずれか一つの薬物送達装置。
【請求項１９】
前記装置は、患者の体腔中へ内腔を介した挿入に適した相対的直線形状と、体腔内で前記装置を保持するために適した保持形状との間で弾性的に変形可能である、請求項１記載の前記薬物送達装置。
【請求項２０】
患者への薬物の投与方法であって、
請求項１の前記薬物送達装置を患者の内腔または体腔内に挿入すること、及び
前記貯蔵所内への水浸入を可能にして、前記本体の前記弾性部分と前記少なくとも一つの抑制プラグとの間に一つまたは複数のマイクロチャネルを形成するために有効な前記貯蔵所における静水圧を発生し、これにより前記薬物を、前記マイクロチャネルを介して、前記装置外及び前記内腔または体腔内に、前記貯蔵所から流れさせること、
を含む、前記方法。
【請求項２１】
前記体腔は、患者の膀胱である、請求項２０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１３年３月１５日に出願のＵ．Ｓ．Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．６１／７９４，６７７に対する優先権及びその利益を主張し、これは参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は、一般的に、予め規定された開口部のない制御された薬物送達のための移植可能な装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの現在の薬物送達装置は、装置からの薬物の放出を可能にするために少なくとも一つの開口部に依存する。開口部は、薬物放出に対するいくらかの制御を可能にし得る一方、開口部を含む装置は、導入後に圧縮されたときに、薬物の望ましくない量をもしかすると排出するかもしれない。たとえば、膀胱に導入された開口部を含む装置は、膀胱収縮の間に圧縮され得るし、これにより薬物の望ましくない量が開口部から強制的に外に出る。開口部を含む装置の圧縮は、抗癌剤など特に薬物が強力なときに、有毒な量の薬物を放出し得る。
【０００４】
この問題は、特定の装置の開口部のサイズを減少させることにより、ある程度は緩和させることができる。しかし、開口部のサイズが減少するにつれ、開口部が導入後に詰まる可能性が増加する。詰まった開口部は、それがより再現性の低い薬物放出をまねくことが多く、またはそれが完全に薬物放出を妨げ得るので、望ましくない。
【０００５】
起こり得る機械的な困難の他に、装置に開口部を加えることは、装置の複雑さ及び構成要素及び／または製造のコストを上昇させる。これは、７５〜３００ミクロンの範囲のものなどの小さな、及び正確な直径の開口部が、装置が望ましい速度で薬物を放出できることを保証する必要があるときに、特に当てはまる。
【０００６】
その他の場合において、薬物送達装置は、放出開口部を有しなくてもよく、及び薬物の放出は、マトリクス材料から、及び／または壁を介する拡散によって制御される。しかし、拡散に依存するこのような構造は、達成することができる薬物放出動態を限定し得るし、及び／または構築の適切な材料の範囲を、所望の生体適合性、安定度、殺菌能及び製造性、壁の厚さ、柔軟性、その他を含む機械的特性を欠くものに限定し得る。
【０００７】
これらの不都合の一つまたは複数を克服する薬物送達装置に対する需要が存在する。
【発明の概要】
【０００８】
開口部のない薬物送達装置が提供される。一つの態様において、薬物送達装置であって：本体内に規定された貯蔵所を囲む少なくとも一つの水透過性壁を有する本体であって、本体は、弾性部分を含む本体；薬物を含む薬物製剤であって、薬物製剤は、貯蔵所内に配置された薬物製剤；及び本体の開口部を閉じる少なくとも一つの抑制プラグを含み、開口部は、貯蔵所と流体連通し、少なくとも一つの抑制プラグは、本体の弾性部分と接し、及び本体の弾性部分と少なくとも一つの抑制プラグとの間の一つまたは複数のマイクロチャネルの一過性形成によって装置からの薬物の放出を制御する、薬物送達装置が提供される。一つの実施形態において、装置は、外径を有する抑制プラグを含み、及び本体の弾性部分は、内径を有する開口部を規定し、抑制プラグの外径は、本体の弾性部分の内径を、少なくとも３％、たとえば５％〜２５％上回る。
【０００９】
一つの実施形態において、装置は、患者の体腔内への内腔を介した挿入に適した相対的直線形状と、体腔内で装置を保持するために適した保持形状との間で弾性的に変形可能である。好ましい実施形態において、内腔は、尿道でもよく、体腔は、膀胱でもよい。
【００１０】
また、患者に薬物を投与する方法が提供される。一つの実施形態において、方法は、請求項１の薬物送達装置を患者の内腔または体腔に挿入すること；及び貯蔵所内への水浸入を可能にして、本体の弾性部分と少なくとも一つの抑制プラグとの間に一つまたは複数のマイクロチャネルを形成するために有効な貯蔵所における静水圧を発生することを含み、これにより貯蔵所から、マイクロチャネルを介して、装置外及び患者の内腔または体腔内に、薬物を流れさせる。一つの実施形態において、薬物は、最初は固体の形態であり、体内への挿入後、装置の貯蔵所に入る水が薬物に接触して可溶化し、その後に溶解した薬物がマイクロチャネルを経て装置を出る。たとえば、薬物は、装置が膀胱に導入されるときに、尿との接触により可溶化され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ−１Ｂ】それぞれ、マイクロチャネルが薬物の放出を可能にするように形成された薬物送達装置の部分を示す平面図及び断面図である。
【図２】薬物送達装置の一つの実施形態の平面図である。
【図３】挿入機器内部の相対的直線形状の薬物送達装置の一部の一つの実施形態の描写である。
【図４】線４−４に沿った図１において示した薬物送達装置の断面図である。
【図５Ａ−５Ｃ】薬物送達装置のもう一つの実施形態を示し、図５Ａは、部分的に分解された斜視図であり、５Ｂは、組み立てられた装置の斜視図であり、及び図５Ｃは、組み立てられた装置の断面図である。
【図６】抑制プラグの５つの異なる形状の斜視図である。
【図７】薬物送達装置の本体の弾性部分中に挿入されるときの図６の抑制プラグの断面図である。本体の一部のみを示す。
【図８】装置が導入機器を出るときの保持形状をとる薬物送達装置の一つの実施形態を示す。
【図９】患者の膀胱への薬物送達装置の導入を示す断面図である。
【図１０Ａ−１０Ｃ】試験に供した薬物送達装置の３つのタイプを示す断面図であり、本明細書に記述した薬物送達装置の一つの実施形態を含む。
【図１１】試験の間に３つの装置によって時間と共にインビトロで放出された薬物の割合を示すグラフである。
【図１２】水置換性試験の間に失われた水の割合を示すグラフである。
【図１３】水置換性試験前に装置に最初に設置した水の量を示すグラフである。
【図１４】水置換性試験の間に失われる水の量を示すグラフである。
【図１５】水置換性試験の間に失われる水の割合を示すグラフである。
【図１６】一つの実施形態に従って、５％大きい円柱状抑制プラグを含む装置によってインビトロで放出される薬物の割合を示すグラフである。
【図１７】一つの実施形態に従って、２つの５％大きい円柱状抑制プラグを含む装置によってインビトロで放出される薬物の割合を示すグラフである。
【図１８】一つの実施形態に従って、５％大きいシリコーン抑制プラグを有する装置についてインビトロでのリドカイン放出速度を示すグラフである。
【図１９】一つの実施形態に従って、８％大きいエチレンビニルアセテート抑制プラグを有する装置についてインビトロでのリドカイン放出速度を示すグラフである。
【図２０Ａ】抑制プラグのもう一つの実施形態の斜視図である。
【図２０Ｂ】薬物送達装置の一つの実施形態の本体の弾性部分中に挿入されたときの図２０Ａの抑制プラグの断面図である。本体の一部のみを示す。
【図２１】本明細書に記述した実施形態に従って、薬物送達装置の種々の構造からのインビトロでのリドカイン放出速度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
薬物の徐放は、流体化された薬物を送達装置から分配することができるマイクロチャネルの一過性形成で達成することができることが発見された。マイクロチャネルは、薬物貯蔵所において発生される静水圧に応答して装置構成要素のインタフェースにて形成する。このようなマイクロチャネルを誘導し、利用するように構成された薬物送達装置が開発されており、これが、構成要素コスト及び詰まるリスクを増加させ得る、または別の材料を介した、もしくはそれからの拡散によって限定される精密な小型の開口部を含む、予め形成された開口部を必要とする従来の装置に関連する潜在的な問題を回避する。
【００１３】
実施形態において、薬物送達装置は、本体内に規定された薬物貯蔵所を囲む少なくとも一つの水透過性壁を有する装置本体を含む。薬物を含む薬物製剤は、規定された薬物貯蔵所に装填される。本体は、弾性部分を含み、及び薬物貯蔵所と流体連通する開口部を有する。装置は、抑制プラグが本体の弾性部分と接し、及び本体の弾性部分と少なくとも一つの抑制プラグとの間に一つまたは複数のマイクロチャネルの一過性形成によって装置からの薬物の放出を制御するように、開口部を閉じる抑制プラグをさらに含む。
【００１４】
本明細書に使用される用語「マイクロチャネル」は、薬物が本明細書において記述した装置を出ることができる通路または通路の機構をいう。実施形態において、マイクロチャネルは、浸透圧で運ばれた水浸入によって水透過性本体に蓄積する静水圧に応答して形成する；マイクロチャネルは、静水圧が一定の閾値より上に増加するときに形成し、これにより薬物の少なくとも一部を強制的に装置の外に出し、及び薬物貯蔵所における静水圧蓄積を軽減する。マイクロチャネルは、静水圧が軽減されるにつれて、少なくとも部分的に崩壊し得る。このプロセスは、薬物の全てまたは実質的部分が放出される、または浸透圧で運ばれた水浸入がプロセスを続けるには不十分であるまでそれ自体繰り返す。
【００１５】
マイクロチャネルは、水透過性本体の弾性部分の内側表面に沿ってどこでも形成し得るし、これにより不溶性賦形剤が薬物製剤において使用されるときでさえ、完全に詰まる可能性を有意に、及び有益に減少させる。好都合には、マイクロチャネルは、開口部と異なり、装置が圧縮される、または変形されるときの突然の薬物放出の潜在的リスクを減少させ、または除去し得る。たとえば、薬物送達装置が体液によって囲まれ、及び適度な外部の機械的張力に装置を曝露する環境に導入されるときは、薬物がマイクロチャネルを介して放出される可能性が低い。
【００１６】
図１Ａ及び１Ｂは、薬物送達装置におけるマイクロチャネルの一つの実施形態を示す。装置５０は、弾性部分５４が抑制プラグ５６の外側表面に対して（まわりに）配置されるように、本体５２の開口部中に挿入された抑制プラグ５６を伴って弾性部分５４を有する本体または筐体５２を含む。示したように、水は、本体５２の水透過性壁を介して拡散し、及び薬物貯蔵所６０に入り、流体化された薬物５８を形成し、たとえば、これは、貯蔵所６０に最初に装填された薬物を含む水性溶液であり得る。貯蔵所６０における静水圧は、たとえば接続表面の一方または両方の弾性変形によって、その間で形成されるマイクロチャネル６２を介して弾性部分と抑制プラグの間を貯蔵所から流体化された薬物を押し出させる。
【００１７】
本明細書において開示した装置、機構及び方法は、以下の特許出願公報において記述された装置、機構及び方法のいくつかの特徴及び態様を踏まえる：ＵＳ  ２０１２／０２０３２０３（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）；ＵＳ  ２０１２／００８９１２２（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）；ＵＳ  ２０１２／００８９１２１（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）；ＵＳ  ２０１１／０２１８４８８（Ｂｏｙｋｏ  ｅｔ  ａｌ．）；ＵＳ  ２０１１／０２０２０３６（Ｂｏｙｋｏ  ｅｔ  ａｌ．）；ＵＳ  ２０１１／０１５２８３９（Ｃｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．）；ＵＳ  ２０１１／００６０３０９（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）；ＵＳ  ２０１０／０３３１７７０（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）；ＵＳ  ２０１０／０３３０１４９（Ｄａｎｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．）；ＵＳ  ２０１０／０００３２９７（Ｔｏｂｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．）；ＵＳ  ２００９／０１４９８３３（Ｃｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．）；及びＵＳ  ２００７／０２０２１５１（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）、これらは、関連する部分が本明細書に参照により援用される。
【００１８】
Ｉ．薬物送達装置
薬物送達装置１００の実施形態を図２に図示する。装置１００は、薬物貯蔵所部分１０２及び保持フレーム部分１０４を有する水透過性本体を含む。図２では、装置１００を本体における保持に適した相対的に伸張した形状で示し、及び図３では、装置１００を膀胱鏡またはその他のカテーテルなどの導入機器の導管２００を介した導入のための相対的により低収縮の形状で示す。体内への導入の後、装置１００は、相対的に伸張した形状が体腔または内腔における薬物送達装置を保持すると想定され得る。
【００１９】
この開示の目的のためには、「相対的に伸張した形状」、「相対的により高収縮の形状」または「保持形状」などの用語は、膀胱に装置を保持するために適した図２に示したプレッツェル形状を含むが限定されない、意図された導入位置において装置を保持するために適した任意の形状を一般に意味する。同様に、「相対的により低収縮の形状」または「導入形状」などの用語は、体内に薬物送達装置を導入するために適した任意の形状を一般に意味し、尿道などの体の内腔に配置されるカテーテル、膀胱鏡またはその他の導入機器の働いている導管を介して装置を導入するために適した図３に示した直鎖状の、または伸ばされた形状を含む。実施形態において、薬物送達装置は、相対的に伸張した形状を当然に呈し得るし、及び、または外部の装置を用いて、体内への挿入のために相対的により低収縮の形状に変形してもよい。一度導入されると、装置は、体における保持のために、最初の相対的に伸張した形状に自発的にまたは自然に戻ってもよい。
【００２０】
図示した実施形態において、薬物送達装置１００の薬物貯蔵所及び保持フレーム部分１０２、１０４は、その他の構造が可能であるが、縦に整列され、及びこれらの長さに沿って互いに接続される。たとえば、薬物貯蔵所部分１０２は、離れた位置にて保持フレーム部分１０４に取り付けられもよいが、さもなければ別々でも、または保持フレーム部分１０４から間隔をあけて離してもよい。
【００２１】
薬物送達装置１００は、薬物貯蔵所内腔１０８及び保持フレーム内腔１１０を規定する弾性の、または柔軟な装置本体１０６を含む。薬物貯蔵所内腔１０８は、多数の固体薬物錠剤１１２などの薬物製剤を収容して薬物貯蔵所部分１０２を形成するように設計される。保持フレーム内腔１１０は、保持フレーム１１４を収容して保持フレーム部分１０４を形成するように設計される。図示した内腔１０８、１１０は、その他の構造が可能であるが、互いから離れる。
【００２２】
図４の断面図に示したように、装置本体１０６は、薬物貯蔵所内腔１０８を規定するチューブまたは壁１２２及び保持フレーム内腔１１０を規定するチューブまたは壁１２４を含む。チューブ１２２、１２４及び内腔１０８、１１０は、実質的に円柱状であり得るし、その他の構造を、たとえば送達される薬物の量、保持フレームの直径及び導入機器の内径などの導入の問題に基づいて選択することができるが、薬物貯蔵所内腔１０８は、保持フレーム内腔１１０より相対的に大きい直径を有する。装置本体１０６は、チューブ１２２、１２４の別々の構成及び組み立てが可能であるが、成形または押出を経るなど一体的に形成されてもよい。保持フレーム内腔１１０を規定する壁１２４は、薬物貯蔵所内腔１０８を規定する壁１２２の全ての長さに沿って伸びてもよく、一つの壁がその他の実施形態におけるその他の壁より短くてもよいが、その結果、保持フレーム内腔１１０は、示したように、薬物貯蔵所内腔１０８と同じ長さを有する。さらに、２つの壁１２２、１２４は、断続的な取り付けを使用することができるが、図示した実施形態における装置の全ての長さに沿って取り付けられる。一つの実施例において、薬物貯蔵所内腔１０８の壁１２２は、約１．５ｍｍの内径及び約１．９ｍｍの外径を有し、その一方で、保持フレーム内腔１１０の壁１２４は、約０．５ｍｍの内径及び約０．９ｍｍの外径を有する。もう一つの実施例において、薬物貯蔵所内腔１０８の壁１２２は、約２．１６ｍｍの内径及び約２．５６ｍｍの外径を有する。しかし、薬物貯蔵所内腔１０８の壁１２２及び保持フレーム内腔１１０の壁１２４の内側及び外側の直径は、任意の適切な直径でもよい。装置１０６の全体の断面積は、約０．０３５ｃｍ２でも、またはより小さくてもよい。しかし、装置１０６の全体の断面積は、任意の適切な寸法でもよい。
【００２３】
図２に示したように、薬物貯蔵所内腔１０８は、連続した配置で多数の薬物ユニット１１２が装填される。たとえば、約１０〜約１００の間の薬物ユニット１１２、約３０〜約７０の間の薬物ユニット１１２など、またはより詳細には約５０〜６０の間の薬物ユニット１１２を装填してもよい。しかし、本質的に、多くの薬物ユニットが貯蔵所及び薬物ユニットのサイズに応じて使用されてもよい。薬物貯蔵所内腔１０８は、開口部１３０及び１３２を含み、これを薬物貯蔵所内腔１０８の反対側にて相対的に環状の開口部としてこの特定の実施形態において示してある。これらの開口部は、装置充填及び組み立ての間、薬物貯蔵所内腔１０８内に設置されるように薬物ユニット１１２の進入をもたらす。
【００２４】
一旦薬物ユニット１１２が装填されると、抑制プラグ１２０は、本明細書において記述したように、開口部１３０及び１３２に導入される。一つの実施形態において、開口部の一つのみが抑制プラグを有し、及びマイクロチャネルの形成を可能にしないプラグまたはその他の材料で反対の開口部が封止される。抑制プラグ１２０は、この実施形態において、開口部１３０及び１３２内に挿入された実質的に円柱状のプラグである。いくつかの例において、抑制プラグ１２０のそれぞれは、本明細書において記述したように、薬物貯蔵所内腔１０８の内径より大きい外径を有してもよい。その他の実施形態において、抑制プラグ１２０は、接着剤によって、しかし内腔を封止せずに、薬物貯蔵所内腔１０８内で固定されてもよい。さらに他の実施形態において、抑制プラグ１２０は、薬物貯蔵所内腔１０８のまわりに導入される外部のクランプによって、薬物貯蔵所内腔１０８内で固定されてもよい。抑制プラグ１２０は、それがマイクロチャネルの形成を可能にする限り、本明細書において開示される任意の手段またはその組み合わせによって薬物貯蔵所内腔１０８内で固定されてもよい。
【００２５】
一定の実施形態において、抑制プラグ１２０のそれぞれは、保持フレーム１１４の末端部分を受けるためのくぼみを含んでもよい。いくつかの場合において、多数の抑制プラグ１２０を開口部１３０及び１３２に配置することができる。抑制プラグ１２０は、シリコーンプラグ、エチレンビニルアセテートプラグまたはそれらの組み合わせでもよい。抑制プラグ１２０の一つが省略される実施形態において、抑制プラグ１２０のない開口部１３０または１３２は、任意のその他の適切な生体適合材料で閉じられる。一つの実施例において、材料は、実行可能な形態で薬物貯蔵所内腔１０８に設置された接着物質及びその中の治療剤である。いくつかの実施形態において、抑制プラグは、薬物貯蔵所内腔の開口部１３０内に挿入され、及び薬物貯蔵所内腔のその他の開口部１３２は、接着剤で封止される。
【００２６】
保持フレーム内腔１１０には、保持フレーム１１４が装填され、これは、弾性のワイヤーでもよい。保持フレーム１１０は、以前に援用した出願において開示されたものなどの、図示した実施例「プレッツェル」形状またはもう一つのコイル状の形状などの保持形状に自発的に戻るように構成されてもよい。特に、保持フレーム１１４は、膀胱においてなど、体に装置１００を保持し得る。たとえば、保持フレーム１１４は、装置１００が相対的により低収縮の形状で体内に導入することを可能にし、装置１００が体内部で一度相対的に伸張した形状に戻ることを可能にし、及び装置が排尿筋の収縮及び排尿と関連する流体力学的な力などの予想される力に応答して本体内で相対的により低収縮の形状を呈することを妨げる弾性の限定及び係数を有してもよい。したがって、装置１００は、一旦導入されたら体において保持されてもよく、偶発的な放出を制限し、または防止する。
【００２７】
装置本体１０６を形成するために使用される材料は、少なくとも一部において、導入と保持形状との間で装置１００を動かすことを可能にするために弾性でも、または柔軟でもよい。装置が保持形状にあるとき、保持フレーム部分１０４は、示したように薬物貯蔵所部分１０２内部にある傾向があってもよいが、保持フレーム部分１０４は、その他の場合において薬物貯蔵所部分１０２の内部、外部、上部または下部に配置され得る。また、装置本体１０６を形成するために使用される材料の少なくとも一部は、可溶化液（たとえば、尿またはその他の体液）が、一旦装置が導入されると薬物貯蔵所部分１０２に入って薬物ユニット１１２を可溶化することができるように水透過性である。たとえば、シリコーン、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、熱可塑性ポリウレタンまたはもう一つの生体適合性エラストマーの材料を使用してもよい。
【００２８】
薬物送達装置１００が膀胱に挿入されるように設計される一つの実施形態において、薬物送達装置１００は、膀胱鏡検査で尿道を介して膀胱中に挿入される（及び任意に、それから回収される）ように設計される。したがって、装置は、カテーテルまたは膀胱鏡などの導入機器の幅が狭い管状の通路を介して適合するようにサイズ設定をしても、及び形づくられてもよい。
【００２９】
薬物送達装置の正確な構造及び形状は、導入の具体的部位、挿入の経路、薬物、投薬計画及び装置の治療上の適用を含むさまざまな要因に応じて選択されてもよい。装置の設計は、患者における組織部位（たとえば、尿路上皮性組織）に薬物の治療的に有効な用量を局所的に送達すると共に、患者の疼痛及び不快を最小限にし得る。
【００３０】
装置本体／薬物貯蔵所部分
薬物送達装置は、本体、たとえば筐体を有し、これは薬物貯蔵所を有し、これは水透過性壁を含み、及びこれは一つまたは複数の抑制プラグとの勘合のための弾性部分を含む。薬物貯蔵所は、水透過性壁によって少なくとも部分的に規定される。すなわち、装置は、「水透過性本体」を含み、これは、本フレーズが時として本明細書に使用されるように、水透過性である少なくとも一部を有する任意の構造を含む。実施形態において、水透過性本体は、水透過性材料から完全に作製される。その他の実施形態において、水透過性本体は、水透過性材料及び非水透過性材料から作製される。さらなる実施形態において、水透過性本体は、少なくとも一つの水透過性部分及び少なくとも一つの非水透過性部分を有する材料から作製される。本明細書に使用される、壁または材料は、それが、液体が薬物送達装置に入り、及び装置本体内の貯蔵所に位置する薬物製剤に接することを可能にするとき、「水透過性である」。
【００３１】
また、本明細書において記述した薬物送達装置の本体は、少なくとも一つの弾性部分を含む。装置本体の弾性部分は、前述のパラグラフにおいて記述した装置本体の水透過性部分と同じでも、または異なってもよい。抑制プラグは、装置本体の少なくとも一つの弾性部分と接して本体開口部を閉じ、開口部は装置内の薬物貯蔵所と流体連通し、これにより薬物貯蔵所内に薬物を封入する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、装置本体の弾性部分の全ては、本明細書において記述したように薬物放出を可能にする抑制プラグと接触する。その他の実施形態において、装置本体の弾性部分の一つまたは複数は、本明細書において記述したように薬物放出を可能にする抑制プラグと接触し、及びキャップ、接着剤、ヒートシール、はんだ付け、溶剤溶着またはそれらの組み合わせなどのその他の適切な手段によって本体の残りの弾性部分を封止する。
【００３３】
一般に、弾性部分の長さは、装置本体の弾性部分と接する抑制プラグの部分の長さに等しいか、または上回るはずであり、その結果、マイクロチャネルの形成／使用は、たとえば装置本体の非弾性部分によって妨げられない。
【００３４】
実施形態において、本体の弾性部分は、静水圧が薬物貯蔵所において蓄積するとき、弾性部分の内側表面と抑制プラグとの間のマイクロチャネルまたはマイクロ経路の形成を可能にする材料から形成される。弾性部分は、水透過性、非水透過性またはそれらの組み合わせの材料を含んでもよい。
【００３５】
いくつかの実施形態において、浸透圧を増加させる薬剤は、水透過性本体に導入されても、または薬物製剤に含まれてもよく、またはいくつかの実施形態において、薬物それ自体が浸透圧薬剤でもよい。たとえば、薬物及び浸透圧薬剤は、均一に混合され、または錠剤に圧縮することができる。もう一つの実施例として、薬物錠剤は、抑制プラグの近くに導入されてもよく、及び浸透圧薬剤は、薬物錠剤の隣に配置することができる。浸透圧薬剤の非限定的な実施例は、尿素、クエン酸、Ｌ−酒石酸、ラクトース−フルクトース、デキストロース−フルクトース、スクロース−フルクトース、マンニトール−フルクトース、塩化ナトリウム、フルクトース、ラクトース−スクロース、塩化カリウム、ラクトース−デキストロース、マンニトール−デキストロース、デキストロース−スクロース、マンニトール−スクロース、スクロース、マンニトール−ラクトース、デキストロース、硫酸カリウム、マンニトール、リン酸三ナトリウム・１２Ｈ２Ｏ、リン酸二ナトリウム・７Ｈ２Ｏ、無水リン酸二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウム・Ｈ２Ｏを含む。
【００３６】
マイクロチャネルの形成を容易にするために、装置本体の弾性部分及び抑制プラグを一定の弾性または硬度を有する材料から形成してもよい。実施形態において、本体の弾性部分のＳｈｏｒｅデュロメーターは、抑制プラグのＳｈｏｒｅデュロメーターより低い。一つの実施形態において、本体の弾性部分のＳｈｏｒｅデュロメーターは、約４０Ａ〜約６０Ａであり、及び抑制プラグのＳｈｏｒｅデュロメーターは、約７０Ａ〜約１００Ａである。もう一つの実施形態において、本体の弾性部分のＳｈｏｒｅデュロメーターは、約４５Ａ〜約５５Ａであり、及び抑制プラグのＳｈｏｒｅデュロメーターは、約７５Ａ〜約８５Ａである。さらなる実施形態において、本体の弾性部分のＳｈｏｒｅデュロメーターは、約５０Ａであり、及び抑制プラグのＳｈｏｒｅデュロメーターは、約８０Ａである。さらにもう一つの実施形態において、本体の弾性部分のＳｈｏｒｅデュロメーターは、約４０Ａ〜約６０Ａであり、及び抑制プラグのＳｈｏｒｅデュロメーターは、約９７Ａである。
【００３７】
実施形態において、装置本体は、異なる弾性を有する２つ以上の抑制プラグに接する異なる弾性を有する２つ以上の弾性部分を含んでもよい。この構造は、異なる溶解度の薬物、所望の放出速度を有する２つ以上の異なる貯蔵所からの薬物放出を制御するために有用であり得る。たとえば、水透過性本体は、それぞれ４５Ａ及び５５ＡのＳｈｏｒｅデュロメーターを有する２つの異なる材料から作製された第１及び第２の弾性部分を有してもよい。及び第１及び第２の弾性部分の中に挿入されるものは、それぞれ７５Ａ及び８５ＡのＳｈｏｒｅデュロメーターを有する２つの異なる材料から作製される第１及び第２の抑制プラグでもよい。
【００３８】
一つの実施形態において、装置本体は、弾性材料から完全に作製される。その他の実施形態において、本体は、少なくとも一つの弾性材料及び少なくとも一つの非弾性材料から作製される。さらなる実施形態において、本体は、少なくとも一つの弾性部分及び少なくとも一つの非弾性部分を有する材料から作製される。
【００３９】
装置本体の弾性部分は、抑制プラグの挿入及び弾性部分とプラグとの間の締まりばめを作り出すことを可能にする任意の形状でもよい。横断面で見たときに、弾性部分の内腔は、非多角形でもよい。たとえば、横断面は、丸くても、実質的に丸くても、または卵型でもよい。いくつかの実施形態において、弾性部分の内腔の形状は、抑制プラグの形状に実質的に一致する。
【００４０】
装置本体は、本体の少なくとも一部が水透過性である限り、任意の生体適合材料から一般に作製してもよい。抑制プラグに接する本体の弾性部分を薬物が装置を出得る一つまたは複数のマイクロチャネルの形成を可能にする任意の生体適合材料から作製してもよい。
【００４１】
一つの実施形態において、装置本体は、伸張されたチューブを含む。チューブの内部は、一つまたは複数の薬物貯蔵所を規定し得るし、及び薬物製剤を薬物貯蔵所（群）に収容してもよい。その他の実施形態において、薬物貯蔵所部分は、チューブ以外の形態である。薬物貯蔵所部分からの薬物の放出速度は、材料、寸法、表面領域及び抑制プラグ、並びに特定の薬物製剤及び薬物装填の総質量などを含むが限定されない装置構成要素の組み合わせの設計によって一般に制御される。
【００４２】
薬物貯蔵所部分、すなわち装置本体の例を図２〜４に示してある。示したように、薬物貯蔵所部分１０２は、エラストマーのチューブ１２２から形成された本体を含んでもよい。チューブ１２２は、多数の薬物ユニット１１２を含む貯蔵所１０８を規定する。チューブ１２２の末端における開口部内に、抑制プラグ１２０は、挿入される。
【００４３】
一つの実施形態において、薬物貯蔵所部分は、一般にディスク形である。ディスク形薬物貯蔵所部分の一つの実施形態を図５Ａ〜５Ｃに示してある。薬物送達装置４００は、ネック４０２を有するディスク形薬物貯蔵所部分４０１を有する。いくつかの実施形態において、ネック４０２は、突出しなくてもよく、及び装置全体がディスク形であるようにディスク形薬物貯蔵所部分４０１においてその代わりに包埋される。ネック４０２は、弾性材料で作製され、及びディスク形薬物貯蔵所部分４０１は、弾性または非弾性であり得る水透過性材料から作製される。抑制プラグ４０３は、図５Ｂ及び５Ｃに示したように、ネック４０２の開口部内に挿入され、ディスク形薬物貯蔵所部分４０１に薬物製剤４０４を封入する。ここで、薬物製剤４０４は、ネック４０２を介して適合するようにサイズ設定された複数の薬物錠剤の形である。この実施形態のその他の変化において、薬物製剤を単一の錠剤（薬物貯蔵所容積の全てまたはかなりの部分を消費し得る）として提供してもよく、またはそれを粉末またはその他の固体の形態で、または液体、半固体もしくはゲル形態で提供してもよい。
【００４４】
実施形態において、薬物貯蔵所部分は、浸透ポンプとして作動する。このような実施形態において、薬物貯蔵所部分は、水透過性材料から少なくとも一部において形成される。好ましい実施形態において、水透過性材料は、シリコーンである。患者の体内への挿入／移植後、水または尿は、薬物貯蔵所部分の壁を介して浸透する。水は、貯蔵所に入り、薬物製剤に接し、流体化された薬物（たとえば、薬物溶液）を形成し、次いでこれを抑制プラグと薬物貯蔵所部分の弾性部分との間に形成するマイクロチャネルを介して、貯蔵所から制御された割合にて分配することができる。浸透ポンプの送達速度及び全体的性能は、薬物貯蔵所部分の表面領域などの装置パラメーター；薬物貯蔵所部分を形成するために使用される材料の液体に対する透過性；関連する寸法、形状及び弾性または抑制プラグ及び薬物貯蔵所内腔の弾性部分の硬度；及びその他の要因間の薬物製剤溶解特性によって影響を受ける。いくつかの実施形態において、装置は、薬物放出特性全体が最初のゼロ次放出速度及び総負荷量によって決定され得る場合、ゼロ次放出速度を最初に示し得るし、及び減少した非ゼロ次放出速度をその後に示し得る。浸透ポンプ設計の代表的な実施例及びこのような設計を選択するための方程式は、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ２００９／０１４９８３３に記述される。
【００４５】
薬物貯蔵所部分は、少なくとも一部においてエラストマーの材料から形成してもよく、これは、たとえば膀胱鏡またはカテーテルなどの導入機器を介してのその導入の間、患者内へのその挿入のための装置を弾性的に変形させることを可能にし得る。たとえば、チューブは、下のさらなる詳細に記載されるように、膀胱内の挿入のための保持フレームと共に弾性的に変形してもよい。
【００４６】
一つの実施形態において、薬物貯蔵所部分は、エラストマー及び水透過性の両方である材料から形成される。エラストマーで及び水透過性の両方である一つの材料は、非弾性生体適合材料を含むその他の生体適合材料を使用してもよいが、シリコーンである。
【００４７】
薬物貯蔵所部分の長さ、直径及び厚みは、とりわけ含まれる薬物製剤の容積、薬物の望ましい送達の速度、本体内の装置の導入の意図される部位、装置のための所望の機械的統合性、所望の放出速度または水及び尿への透過性、最初の放出の発生前の所望の導入時間及び体内への挿入の所望の方法または経路に基づいて選択されてもよい。チューブ壁の厚さは、あまりに厚いチューブ壁が装置から最初の薬物放出のために望ましくなく長い導入時間を経験し得るものの、あまり薄いチューブ壁が十分な機械的統合性を有し得ないので、チューブ材料の機械的特性及び水透過性に基づいて決定してもよい。
【００４８】
一つの実施形態において、装置本体は、非再吸収可能である。これは、当技術分野において公知のように、医学的な等級のシリコーンチューブの形をしてもよい。その他の適切な非再吸収可能な材料を使用してもよい。その他の実施形態において、装置本体は、少なくとも部分的に生本体内分解性である。生本体内分解性装置の一つの実施形態において、薬物貯蔵所部分は、生物分解可能な、または生体再吸収性重合体の形である。任意の適切な重合体を使用してもよい。
【００４９】
薬物貯蔵所部分がチューブ形である実施形態において、薬物貯蔵所部分チューブは、実質的に直鎖状でもよく、及びいくつかの場合は、とりわけ正方形、三角形、六角形及びその他の多角形断面形状を使用することができるが、環状または卵形断面をもつ実質的に円柱状でもよい。
【００５０】
一つの実施形態において、薬物貯蔵所部分は、複数の貯蔵所を有する。それぞれの貯蔵所は、薬物貯蔵所内側表面の部分及び少なくとも一つの仕切りによって規定してもよい。薬物貯蔵所部分がチューブ形である実施形態において、仕切りは、とりわけ円柱、球体またはディスクなどのチューブ内に挿入された仕切り構造またはプラグでもよく、仕切り構造がチューブより大きな断面を有し得る場合、定位置に仕切り構造を固定し、及び隣接する貯蔵所を分離する。仕切りは、非多孔性または半多孔性でも、非再吸収可能または再吸収可能でもよく、及び抑制プラグに関して本明細書において記述した材料から形成されてもよい。また、仕切りを成形によってなど、チューブに形成してもよい。たとえば、一つまたは複数のウェブをその長さに沿ってチューブを介して伸ばして、チューブの長さに沿って伸びた軸方向の貯蔵所を分離してもよい。また、仕切りは、別々の貯蔵所として働く２つの異なるチューブを連結する構造でもよい。
【００５１】
複数の貯蔵所は、異なる貯蔵所に２つ以上の異なる薬物製剤を分離すること、導入後の異なる速度または時間にて異なる貯蔵所から単一の薬物を送達すること、またはこれらの組み合わせを可能にする。たとえば、２つの異なる貯蔵所は、本明細書において記述したように、異なる構造を有する２つの異なる抑制プラグと連通してもよく、これにより２つの異なる貯蔵所における薬物が異なる速度にて放出されることを可能にする。また、２つの異なる貯蔵所は、同じもしくは異なる形態（液体、半固体及び固体など）またはこれらの組み合わせで、同じまたは異なる薬物製剤を収容してもよい。また、コーティングまたは被覆を単一の薬物貯蔵所の異なる部分に沿って、または同じもしくは異なる薬物製剤を収容する異なる薬物貯蔵所に沿って提供してもよい。コーティングまたは被覆を水透過性本体の水透過性を変化させるために使用してもよい。これらの実施形態を組み合わせ、及び変更して、所望の薬物の所望の放出特性を達成することができる。
【００５２】
たとえば、異なる貯蔵所における２つの用量の放出の開始は、異なる貯蔵所を規定するチューブの部分に対して異なる材料（たとえば、異なる水透過性をもつ材料）を使用することによって、貯蔵所に異なる溶解度をもつ薬物を設置することによって、または即時放出のための液体の形態及び放出の前に可溶化される固体の形態などの貯蔵所において異なる形態をもつ薬物を設置することによってなど、それに応じて装置を構成することによって段階的に行うことができる。したがって、装置は、導入後比較的迅速にいくつかの薬物を放出してもよく、一方でその他の薬物が放出を始める前に導入時間を受けてもよい。
【００５３】
本明細書に使用される用語「薬物」は、任意の適切な薬学的に活性な成分を包含する。薬物は、活性な成分のその他の形態／タイプの中で、小分子、高分子、生物製剤または代謝産物でもよい。本明細書において記述した薬物は、塩形態、遊離酸形態、遊離塩基形態及び水和物などのその代わりの形態を含む。薬物を当該技術分野において公知の一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化してもよい。薬物の非限定的な実施例は、ゲムシタビン、オキサリプラチン及び／またはもう一つの化学療法薬；トロスピウム及び／または別の抗ムスカリン薬剤；及び／またはリドカイン及び／または別の麻酔薬を含む。一つの実施形態において、第１の区画を薬物錠剤の２つ以上のタイプ（たとえば、異なる薬物）で装填してもよく、その結果、薬物の組み合わせが送達され得る。
【００５４】
実施形態において、薬物は、疼痛を治療するために使用されるものである。さまざまな麻酔薬、鎮痛剤及びこれらの組み合わせを使用してもよい。一つの実施形態において、薬物は、麻酔薬である。麻酔薬は、コカイン類似体でもよい。麻酔薬は、アミノアミド、アミノエステルまたはこれらの組み合わせでもよい。アミノアミドまたはアミド−クラス麻酔薬の代表例は、アルチカイン、ブピバカイン、カルチカイン、シンコカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン（ｐｒｉｌｏｃａｌｎｅ）、ロピバカイン及びトリメカインを含む。アミノエステルまたはエステル−クラス麻酔薬の代表例は、アミロカイン（ａｍｙｌｏｃａｌｎｅ）、ベンゾカイン、ブタカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、ヘキシルカイン、ラロカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、ピペロカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、プロキシメタカイン、リソカイン及びテトラカインを含む。また、薬物は、オキシブチニンまたはプロピベリンなどの麻酔効果を示す抗ムスカリン化合物であり得る。実施形態において、鎮痛剤は、オピオイドを含む。オピオイドアゴニストの代表例は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルヒネ（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン（ｄｉ  ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｂｕｔｅｎｅ）、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの混合物を含む。ミュー、カッパー、デルタ及び痛覚オピオイド受容体アゴニストなどのその他のオピオイド薬物が想定される。その他の適切な疼痛を軽減する薬剤の代表例は、サリチルアルコール、塩酸フェナゾピリジン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、フルフェニサル、イブプロフェン、インドプロフェン；インドメタシン、ナプロキセンなどの薬剤を含む。
【００５５】
一定の実施形態において、薬物は、間質性膀胱炎、放射線膀胱炎、痛みを伴う膀胱症候群、前立腺炎、尿道炎、術後疼痛及び腎臓結石などの炎症性の状態を治療するために使用されるものである。これらの状態のための薬物の非限定的な例は、リドカイン、グリコサミノグリカン（たとえば、コンドロイチン硫酸、スロデキシド）、ペントサンポリサルフェートナトリウム（ＰＰＳ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、オキシブチニン、マイトマイシンＣ、ヘパリン、フラボキサート、ケトロラクまたはそれらの組み合わせを含む。ＩＣの治療において使用されてもよい薬物のその他の非限定的な例は、タネズマブなどの神経発育因子モノクローナル抗体（ＭＡＢ）アンタゴニスト及びＰＤ−２９９６８５またはガバペンチン（ｇａｂｅｐｅｎｔｉｎ）などのカルシウムチャネルアルファ−２−デルタモジュレーターを含む。
【００５６】
一定の実施形態において、薬物は、尿失禁、尿意頻数または尿意切迫を治療するために使用されるものであり、切迫尿失禁及び神経原性失禁、並びに膀胱三角部炎を含む。使用され得る薬物は、抗コリン薬、鎮痙薬、抗ムスカリン薬、β−２アゴニスト、アルファアドレナリン作用薬、抗痙攣薬、ノルエピネフリン吸収阻害剤、セロトニン吸収阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル開口薬及び筋肉弛緩薬を含む。失禁の治療のための適切な薬物の代表例は、オキシブチニン、Ｓ−オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｌｉｎ）、エメプロニウム、ベラパミル、イミプラミン、フラボキサート、アトロピン、プロパンテリン、トルテロジン、ロシベリン、クレンブテロール、ダリフェナシン、テロジリン、トロスピウム、ヒヨスチアミン、プロピベリン、デスモプレッシン、バミカミド、臭化クリジニウム、ジサイクロミンＨＣｌ、グリコピロレートアミノアルコールエステル、臭化イプラトロピウム、臭化メペンゾラート、臭化メトスコポラミン、臭化水素酸スコポラミン、臭化チオトロピウム（ｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）、フマル酸フェソテロジン、ＹＭ−４６３０３（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  Ｃｏ．、Ｊａｐａｎ）、ランペリソン（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  Ｃｏ．、Ｊａｐａｎ）、イナベリソン、ＮＳ−２１（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ  Ｏｒｉｏｎ，  Ｆｏｒｍｅｎｔｉ、Ｊａｐａｎ／Ｉｔａｌｙ）、ＮＣ−１８００（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｃｈｅｍｉｐｈａｒ  Ｃｏ．、Ｊａｐａｎ）、Ｚ  Ｄ−６１６９（Ｚｅｎｅｃａ  Ｃｏ．、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）及びヨウ化スチロニウムを含む。
【００５７】
一定の実施形態において、薬物は、膀胱癌及び前立腺癌などの尿路癌を治療するために使用されるものである。使用され得る薬物は、抗増殖性薬剤、細胞傷害性薬物、化学療法薬またはそれらの組み合わせを含む。尿路癌の治療のために適切であり得る薬物の代表例は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ  Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）ワクチン、シスプラチン、ドキソルビシン、バルルビシン、ゲムシタビン、マイコバクテリア細胞壁−ＤＮＡ複合体（ＭＣＣ）、メトトレキセート、ビンブラスチン、チオテパ、マイトマイシン、フルオロウラシル、ロイプロリド、ジエチルスチルベストロール、エストラムスチン、酢酸メゲストロール、シプロテロン、フルタミド、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（すなわち、タモキシフェンなどのＳＥＲＭ）、ボツリヌス毒素及びシクロホスファミドを含む。薬物は、生物製剤でもよく、及びこれは、モノクローナル抗体、ＴＮＦ阻害剤、抗ロイキンまたは同類のものを含み得る。また、薬物は、ＴＬＲアゴニストなどの免疫調節薬でもよく、イミキモドまたはもう一つのＴＬＲ７アゴニストを含む。また、薬物は、繊維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）−選択的チロシンキナーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤またはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤など、またはこれらの組み合わせなどのキナーゼ阻害剤でもよい。その他の例は、セレコキシブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パクリタキセル、ポリフェノンＥ、バルルビシン、ネオカルチノスタチン、アパジコン、ベリノスタト、インゲノールメブテート、ウロシジン（ＭＣＣ）、プロキシニウム（ＶＢ  ４８４５）、ＢＣ  ８１９年（ＢｉｏＣａｎｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、キーホールリンペットヘモシアニン、ＬＯＲ  ２０４０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ウロカニン酸、ＯＧＸ  ４２７（ＯｎｃｏＧｅｎｅｘ）及びＳＣＨ  ７２１０１５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）を含む。その他の膀胱内癌治療は、Ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ、アドリアマイシン、ＡＤ−３２、ドキソルビシン、ドセタキセル、エピルビシン、ゲムシタビン、ＨＴＩ−２８６（ヘミアステリン類似体）、イダルビシン、γ−リノレン酸、ミトキサントロン、メグルミン及びチオテパなどの小分子；活性化されたマクロファージ、活性化されたＴ細胞、ＥＧＦ−デキストラン、ＨＰＣ−ドキソルビシン、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−ａ２ｂ、ＩＦＮ−γ、α−ラクトアルブミン、ｐ５３アデノベクター、ＴＮＦαなどの大分子；  エピルビシン＋ＢＣＧ、ＩＦＮ＋ファルマルビシン（ｆａｒｍａｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン＋５−ＦＵ（経口）、ＢＣＧ＋ＩＦＮ及び百日咳毒素＋嚢胞切除などの組み合わせ；マクロファージ及びＴ細胞などの活性化された細胞；ＩＬ−２及びドキソルビシンなどの膀胱内注入；  ＢＣＧ＋アンチフィリノリティクス（パラメチル安息香酸またはアミノカプロン酸）及びドキソルビシン＋ベラパミルなどの化学増感剤；ヘキシルアミノレブリナート、５−アミノレブリン酸、ヨーロデキシウリジン、ＨＭＦＧ１  Ｍａｂ＋Ｔｃ９９ｍなどの診断／イメージング薬剤；及びホルマリンなどの局所的毒性の管理のための薬剤（出血性���胱炎）を含む。
【００５８】
一定の実施形態において、薬物は、膀胱、前立腺及び尿道を巻き込む感染症を治療するために使用されるものである。抗生物質、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、防腐剤、抗ウイルス薬及びその他の抗感染薬をこのような感染症の治療のために投与することができる。感染症の治療のための薬物の代表例は、マイトマイシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、メタンアミン、ニトロフラントイン、アンピシリン、アモキシリン、ナフシリン、トリメトプリム、スルホンアミドトリメトプリム・スルファメトキサゾール合剤、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、メトロニダゾール、テトラサイクリン、カナマイシン、ペニシリン、セファロスポリン及びアミノ配糖体を含む。
【００５９】
一定の実施形態において、薬物は、膀胱または子宮などの泌尿生殖器部位の繊維症を治療するために使用されるものである。類線維腫の治療のための薬物の代表例は、ペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｐｈｙｌｌｉｎｅ）（キサンチン類似体）、抗ＴＮＦ、抗ＴＧＦ薬剤、ＧｎＲＨ類似体、外因性プロゲスチン、抗黄体ホルモン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ダナゾール及びＮＳＡＩＤｓを含む。
【００６０】
一定の実施形態において、薬物は、過敏膀胱を治療するために使用されるものである。このような薬物の代表例は、リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、プリロカイン（ｐｒｉｌｏｃａｌｎｅ）、アルチカイン及びロピバカインなどの鎮痛薬または麻酔薬；抗コリン作用薬；オキシブチニンまたはプロピベリンなどの抗ムスカリン薬；カプサイシンまたはレシニフェラトキシンなどのバニロイド；  Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲｓ）上で作用する一つなどの抗ムスカリン薬；バクロフェンなどのＧＡＢＡＢＢアゴニストを含む鎮痙薬；ボツリヌス毒素；カプサイシン；αアドレナリン作動性アンタゴニスト；抗痙攣薬；アミトリプチリンなどのセロトニン再取込み阻害剤；及び神経成長因子アンタゴニストを含む。種々の実施形態において、薬物は、Ｒｅｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ  ４２：２６７−７２  （２００４）に記載されているように、膀胱求心性神経上で作用する一つまたは遠心性コリン作動性伝達上で作用する一つでもよい。
【００６１】
一定の実施形態において、薬物は、神経性排尿筋活動過剰及び／または低対応排尿筋のための失禁を治療するために使用されるものである。これらのタイプの薬物の例は、膀胱弛緩薬（たとえば、オキシブチニン（明白な筋弛緩薬活性及び局所麻酔薬活性をもつ抗ムスカリン薬剤）、プロピベリン、インプラトロプリウム（ｉｍｐｒａｔｒｏｐｒｉｕｍ）、チオトロピウム、トロスピウム、テロジリン、トルテロジン、プロパンテリン、オキシフェンサイクリミン、フラボキサート及び三環系抗うつ薬；膀胱及び尿道に神経を分布する神経を遮断するための薬物（たとえば、バニロイド（カプサイシン、レシニフェラトキシン）、ボツリヌス−Ａ毒素）；または排尿筋収縮強度、排尿反射、排尿筋括約筋筋失症を調節する薬物（たとえば、ＧＡＢＡｂアゴニスト（バクロフェン）、ベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｉｎｅｓ））を含む。もう一つの実施形態において、薬物は、神経性括約筋欠損症のための失禁の治療のために公知のものから選択される。これらの薬物の例は、αアドレナリン作動性アゴニスト、エストロゲン、βアドレナリン作動性アゴニスト、三環系抗うつ薬（イミプラミン、アミトリプチリン）を含む。さらにもう一つ実施形態において、薬物は、膀胱を空にすることを容易にすることが公知のものから選択される（たとえば、αアドレナリン作動性アンタゴニスト（ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｔｉｅ）またはコリン作用薬）。さらにもう一つの実施形態において、薬物は、抗コリン作用薬（たとえば、ジサイクロミン）、カルシウムチャネル遮断薬（たとえば、ベラパミル）トロパンアルカロイド（たとえば、アトロピン、スコポラミン）、ノシセプチン／オルファニンＦＱ及びベタネコール（たとえば、Ｍ３ムスカリンアゴニスト、コリンエステル）の中から選択される。
【００６２】
抑制プラグ
抑制プラグは、本明細書において記述したようにマイクロチャネルの形成を可能にする本体の一つまたは複数の弾性部分における配置に適した任意の形状を有してもよい。実施形態において、抑制プラグは、円柱状または実質的に円柱状である。本明細書に使用されるように、用語「実質的に円柱状」は、断面で見たときに、非多角形である任意の形状をいう。その他の実施形態において、抑制プラグは、部分的に円柱状または実質的に円柱状であり、及びくさび形の、先細りの、曲げられた、または丸い少なくとも一つの部分を有する。
【００６３】
図６は、異なる形状を有する一連の抑制プラグ５０２、５０３、５０４、５０５及び５０６を示す。図７は、装置本体のチューブ形弾性部分５０１内に挿入された抑制プラグ５０２、５０３、５０４、５０５及び５０６を示す。抑制プラグがくさび形の、先細りの、曲げられた、または丸い表面を有するとき、これらの表面は、本明細書において記述したマイクロチャネルがより容易に形成するのを可能にし得る。任意の特定の理論によって拘束されることは望まないが、くさび形の、先細りの、曲げられた、または丸い表面が、このような表面に沿って、またはその近くで浸透圧の流れに対して優先的な通路を提供し得ると考えられる。結果として、より少ない静水圧が、抑制プラグと水透過性本体の弾性部分との間に一つまたは複数のマイクロチャネルを作製するために必要とされ得る。一般に、抑制プラグは、抑制プラグの長手方向軸の片側または両側に一つまたは複数のくさび形の、先細りの、曲げられた、または丸い表面を有してもよい。実施形態において、抑制プラグの長手方向表面とくさび形の、先細りの、曲げられた、または丸い部分の表面との間の角度は、約３０°〜約６０°であってもよい。
【００６４】
図７に示したように、抑制プラグ５０２、５０３、５０４、５０５、５０６のくさび形の、先細りの、曲げられた、または丸い表面を抑制プラグのくさび形の、先細りの、曲げられた、または丸い表面が薬物送達装置の内部（薬物貯蔵所）と連通するように、チューブ形弾性部分５０１の末端内に挿入することができる。図７において、抑制プラグの対向した基部は、薬物送達装置の外側表面として外へ向く。あるいは、その他の実施形態において、位置は、逆転してもよく、その結果、抑制プラグのくさび形の、先細りの、曲げられた、または丸い表面は、薬物送達装置の外側表面として外へ向き、その一方で、抑制プラグの基部は、薬物送達装置の内部（薬物貯蔵所）と連通する。この位置において、抑制プラグのくさび形の、先細りの、曲げられた、または丸い表面は、弾性部分の末端にて、またはその近くで空隙空間を生じ得る。空隙空間またはその一部は、図２０Ｂに図示したように、抑制プラグを固定するための接着剤、クランプ、プラグまたはその他の公知の手段を収容し得る。
【００６５】
抑制プラグは、装置が導入後に体において圧縮されるときに、及び／または静水学的な力が抑制プラグに対して及ぼされるときに、抑制プラグが弾性部分から排出されるのを阻む様式で水透過性本体の弾性部分と接するはずである。実施形態において、抑制プラグと弾性部分との間に干渉、摩擦または圧迫適合が存在する。該当する場合、また、抑制プラグは、装置がその保持形状と相対的に直線形状との間で弾性的に変形するときに、水透過性本体の弾性部分に残るはずである。
【００６６】
好ましい実施形態において、抑制プラグは、導入後及び薬物放出の間、装置本体の弾性部分内で移動しない。その他の実施形態において、抑制プラグは、導入後及び薬物放出の間、水透過性本体の弾性部分内で移動する。抑制プラグの移動は、薬物放出が望ましくない影響を受けない限り、許容することができる。
【００６７】
実施形態において、抑制プラグの断面的形状は、装置本体の弾性部分の内側寸法に実質的に一致する。その他の実施形態において、抑制プラグの外径は、装置本体の弾性部分の内径を上回る。本明細書に使用される句「内径」は、断面で見たときに、弾性部分が常に環状であることを暗示することは意図されない；その代わりに、本用語は、水透過性本体の弾性部分の内腔の最も大きな直径または主要な軸をいう。同様に、本明細書に使用される句「外径」は、断面で見たときに、抑制プラグが常に環状であることを暗示することは意図されない；その代わりに、本用語は、抑制プラグまたはその基部の断面の最も大きな直径または主要な軸をいう。
【００６８】
一つの実施形態において、抑制プラグの外径は、装置本体の弾性部分の内径を少なくとも３％上回る。もう一つの実施形態において、抑制プラグの外径は、装置本体の弾性部分の内径を少なくとも５％上回る。さらにもう一つの実施形態において、抑制プラグの外径は、装置本体の弾性部分の内径を少なくとも１０％上回る。さらなる実施形態において、抑制プラグの外径は、装置本体の弾性部分の内径を少なくとも１５％上回る。なおさらなる実施形態において、抑制プラグの外径は、装置本体の弾性部分の内径を少なくとも２０％上回る。特定の実施形態において、抑制プラグの外径は、本体の弾性部分の内径を少なくとも２５％上回る。
【００６９】
一つの実施形態において、抑制プラグの外径は装置本体の弾性部分の内径を約５％超え、及び装置本体の弾性部分の内径は、２．１６ｍｍであり、及び抑制プラグの外径は２．２７ｍｍである。抑制プラグは、この実施形態において、約２．５のｍｍ〜約５ｍｍの長さを有する。
【００７０】
もう一つの実施形態において、抑制プラグの外径は、水透過性本体の弾性部分の内径を約２８％上回る。たとえば、一つの場合において、水透過性本体の弾性部分の内径は、２．１６ｍｍであり、及び抑制プラグのその他の直径は２．７７ｍｍである。抑制プラグは、この実施形態において、長さ約２．５ｍｍまたは５ｍｍからの長さを有する。
【００７１】
抑制プラグは、抑制プラグと装置本体の弾性部分との間にマイクロチャネルの形成を可能にするために適した任意の長さでもよい。抑制プラグの外側表面は、抑制プラグの全ての長さに沿って、または抑制プラグの長さの一部のみについて装置本体の弾性部分の内側表面に接してもよい。たとえば、円柱のように形づくられた抑制プラグの外側表面は、抑制プラグの全ての長さに沿って、水透過性本体の弾性部分における開口部の内側表面に接してもよい。しかし、一つまたは複数のくさび形の、曲げられた、または先細りの表面を有する抑制プラグの外側表面は、たとえば、図７及び２０Ｂにおいて示すように、抑制プラグの全長の一部に沿って、水透過性本体の弾性部分の内側表面に接するのみでもよい。
【００７２】
実施形態において、抑制プラグの長さは、約２ｍｍ〜約１０ｍｍ、約２ｍｍ〜約８ｍｍ、約２ｍｍ〜約６ｍｍまたは約２．５ｍｍ〜約５ｍｍであってもよい。
【００７３】
一般に、水透過性本体の弾性部分の内側表面及び抑制プラグを抑制プラグ及び水透過性本体の弾性部分が導入の間に互いに接触して残るように成形してもよい。いくつかの実施形態において、接着剤を水透過性本体の弾性部分及び抑制プラグを共に固定するために使用してもよい。接着剤の単一の部分または一つもしくは複数の分離した部分を、接着剤の量及び設置が本明細書において記述したように薬物放出に望ましくない影響を与えない限り、使用してもよい。その他の実施形態において、抑制プラグを機械的に固定してもよい。たとえば、外部のクランプを共に水透過性本体の弾性部分及び抑制プラグを固定するために使用してもよい。任意の適切なクランプを、それが本明細書において記述したように患者または薬物放出への装置の耐容性に望ましくない影響を与えない限り、使用してもよい。抑制プラグが機械的に、接着剤で、または両方で固定されるとき、マイクロチャネルの形成を保証するためにより柔らかい材料で弾性部分もしくは抑制プラグまたは両方を形成することが必要であろう。
【００７４】
抑制プラグは、本明細書において記述した装置から薬物の放出を可能にする任意の生体適合材料または生体適合材料の組み合わせから作製してもよい。たとえば、抑制プラグは、シリコーンまたはエチレンビニルアセテート、セラミック、接着剤またはそれらの組み合わせなどの重合体から作製してもよい。材料は、生物分解可能でも、または生体再吸収性でもよい。
【００７５】
保持フレーム部分
好ましい実施形態において、薬物送達装置は、保持フレーム部分を含む。保持フレーム部分は、薬物貯蔵所部分に付随し、及び膀胱においてなど、体において薬物貯蔵所部分を保持することを可能にする。保持フレーム部分は、相対的に伸張した形状と相対的により低収縮の形状との間で変形可能である保持フレームを含んでもよい。たとえば、保持フレームは、相対的に伸張した形状を当然に呈し得るし、体内への挿入のために相対的により低収縮の形状に操作してもよく、及び体内への挿入により相対的に伸張した形状に自発的に戻ってもよい。相対的に伸張した形状における保持フレームは、体腔における保持のために形づくられてもよく、及び相対的により低収縮の形状における保持フレームは、カテーテルまたは膀胱鏡などの導入機器の働いている導管を介して体内へ挿入するように形づくられてもよい。このような結果を達成するために、保持フレームは、一旦導入されると、装置が相対的により低収縮の形状を呈することを妨げるように選択された弾性限度、係数及び／またはばね定数を有してもよい。このような構造は、予想される力の下で体から装置の偶然の排除を限定し、または防ぎ得る。たとえば、装置を排尿または排尿筋の収縮の間に膀胱において保持し得る。
【００７６】
好ましい実施形態において、保持フレームは、弾性のワイヤーを含む、またはそれからなる。また、弾性のワイヤーは、相対的に低係数のエラストマーを含んでもよく、これにより膀胱またはその他の導入部位内で潰瘍を相対的に刺激する、または生じる可能性が低いであろうし、及び生物分解可能でもよく、その結果装置が除去する必要がない。
【００７７】
たとえば、図２〜３に示した実施形態において、保持フレーム１１４は、ニチノールなどの超弾性合金から形成され、及び保持フレーム内腔１１０の壁１２４によって囲まれる弾性のワイヤーであり、これは、保持フレーム１１４のまわりに保護被覆を形成する。壁１２４をシリコーンなどの重合体材料から形成してもよい。その他の実施形態において、保持フレームは、ニチノールなどの超弾性合金から形成される弾性のワイヤーでもよく、これは、シリコーン被覆などの重合体コーティングでカバーされ、及び薬物貯蔵所部分に取り付けられる。
【００７８】
いくつかの実施形態において、保持フレーム内腔１１０は、保持フレーム１１４及び重合体充填剤などの充填剤材料を含んでもよい。充填剤の実施例は、その他の充填剤材料を使用してもよいが、Ｎｕｓｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＬＣによるＭＥＤ３−４２１３などのシリコーン接着剤である。充填剤材料は、保持フレーム１１４のまわりの保持フレーム内腔１１０における空隙を完全にまたは部分的に満たしてもよい。たとえば、充填剤材料は、保持フレーム１１４のまわりの保持フレーム内腔１１０中に注がれてもよく、及びその中で硬化してもよい。充填剤材料は、薬物貯蔵所内腔１０８の傾きを減少させて、保持フレーム１１４に沿って伸びる、またはそれをねじる、またはそれのまわりを回転してもよく、その一方で、保持フレーム１１４に関して選択された配向に薬物貯蔵所内腔１０８を維持する。しかし、充填剤材料は、必要でなく、及び省略してもよい。
【００７９】
保持フレームが図２に示したコイル状の形状などの相対的に伸張した形状にあるとき、装置は、膀胱からの放出を妨げるのに適した寸法を有する空間を占有し得る。保持フレームが図３に示した伸ばされた形などの相対的により低収縮の形状にあるとき、装置は、導入機器の働いている導管を介してなど、体内への挿入に適した領域を占め得る。弾性のワイヤーの特性は、装置をばねとして機能させ、圧縮装填に応答して変形するが、一旦装填が除去されると自発的にその初期形状に戻る。
【００８０】
プレッツェル形状を呈する保持フレームは、圧縮力に対して相対的に抵抗し得る。プレッツェル形状は、２つの副円を本質的に含み、それぞれは、それ自体より小さいアーチを有し、及び共通のより大きなアーチを共有する。プレッツェル形状が最初に圧縮されるとき、より大きなアーチは、圧縮力の大部分を吸収し、及び変形し始めるが、続けられる圧縮により、より小さいアーチが重なり、その後、アーチの全ての３本が圧縮力に抵抗する。全体としての装置の圧縮抵抗性は、一旦２つの副円が重なると、増加し、膀胱が排尿の間に収縮するときに、装置の崩壊及び空にすることを妨げる。
【００８１】
保持フレームが形状記憶材料を含む実施形態において、フレームを形成するために使用される材料は、膀胱に入ることにより体温に曝露されるときなど、装置に対する熱の適用により相対的に伸張した形状を記憶しても、及び自発的に呈してもよい。
【００８２】
保持フレームは、膀胱などの体腔内で装置を保持するほど十分に高いばね定数を有する形態であってもよい。高係数材料が、または低係数材料が使用されてもよい。特に低係数材料が使用されるときに、保持フレームは、フレームが排尿の力の下で有意に変形することのないばね定数を提供する直径及び／または形状を有してもよい。たとえば、保持フレームは、ＵＳ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ２００９／０１４９８３３に記載されたように望ましいばね定数を達成するように特異的に設計された一つまたは複数の巻き線、コイル、螺旋またはこれらの組み合わせを含んでもよい。
【００８３】
保持フレームは、平面に限定された二次元構造、球状の内部を占有する構造などの三次元構造またはそれらのいくつかの組み合わせを有してもよい。
【００８４】
ＩＩ．装置の使用及び応用
装置は、体腔または内腔に導入され得るし、及び導入部位にて一つまたは複数の組織に局所的に、及び／または導入部位から離れたその他の組織に局部的に、一つまたは複数の状態の治療のために一つまたは複数の薬物をその後放出し得る。放出は、長期間にわたって制御され得る。その後、装置は、除去されても、再吸収されても、排出されても、またはそれらのいくつかの組み合わせでもよい。
【００８５】
一つの実施例において、装置は、体内に導入機器を介して薬物送達装置を渡すこと及び導入機器から装置を放出することによって体内に挿入される。装置が膀胱などの体腔内に導入される場合において、装置は、一旦装置がくぼみの中に導入機器から出現すると、伸張した、またはより目立つ形状などの保持形状を呈する。実施例を図８に図示してあり、これは、装置が導入機器７０２を出るときに保持形状を呈する装置７００を示す。導入機器７０２は、カテーテル、尿道カテーテルまたは膀胱鏡などの任意の適切な内腔装置でもよい。導入機器７０２は、市販の装置またはたとえば、Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ２０１１／０２０２０３６に記載されたように本薬物送達装置に特別に適応される装置でもよい。
【００８６】
一旦体内に挿入されると、装置は、制御された様式で薬物を放出する。装置は、所望の、所定の期間にわたって薬物の所望量の延長された、連続的な、断続的な、または周期的な放出を提供してもよい。実施形態において、装置は、１２時間、２４時間、５日間、７日間、１０日間、１４日間または２０、２５、３０、４５、６０または９０日間もしくはそれ以上などの長期間にわたって薬物の所望の用量を送達することができる。送達の速度及び薬物の投薬量は、送達される薬物及び治療される疾患または状態に応じて選択することができる。
【００８７】
装置が固体の形態で薬物を含む実施形態において、装置からの薬物の溶出は、装置内での薬物の溶解後に生じる。体液が装置に入って薬物に接し、及び薬物を可溶化し、及びその後、溶解した薬物が本明細書において記述したマイクロチャネルを経て装置を出る。たとえば、薬物は、装置が膀胱に導入される場合には、尿との接触により可溶化し得る。
【００８８】
その後、装置は、装置が非再吸収可能で、非折りたたみ式である、または別途除去される必要がある場合などにおいて、体から回収され得る。
【００８９】
また、装置は、回収が不必要であるように、完全に、または部分的に生体再吸収性であるように構成されてもよい。一つの場合において、装置は、再吸収される、または十分に分解され、それを排尿の間に膀胱から排出させることができる。特定の実施形態において、装置は、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ２０１２／００８９１２２に記載されているように、装置が、排尿の間に尿道を通ることができる形状に崩壊することができるように、生物分解可能な結合を含み、これは、参照により本明細書に援用される。装置は、薬物のいくらか、または好ましくはほとんどもしくは全ての薬物が放出されるまで、回収されなくても、または再吸収されなくてもよい。
【００９０】
図９は、膀胱中への装置８００の導入を図示し、成人ヒト男性の解剖を実施例によって示す。導入機器８０２は、膀胱に尿道を通して挿入してもよく、及び装置８００は、たとえば装置８００が膀胱中に出るまで、スタイレット及び／または滑沢剤またはその他の液体の流れによって運ばれて、導入機器８０２を通して渡してもよい。したがって、装置は、治療を必要とする男性または女性のヒト患者の膀胱内に導入される。
【００９１】
装置は、その他の手技の前、間または後のいずれかに、独立した手技または別の泌尿器科またはその他の手技と併せて、または外科手術において、患者の膀胱内に導入してもよい。装置は、一つまたは複数の薬物を放出し得るし、これが手術近く、手術後のいずれか、または両方に療法または予防のために局所及び／または局部の組織に送達される。
【００９２】
一つの実施形態において、薬物送達装置は、自己内蔵型薬物負荷量と共に、治療の必要のある標的組織のために治療的に有効である量で膀胱に少なくとも一つの薬物の持続した送達を提供するように膀胱内に完全に導入される。これは、膀胱それ自体でもよく、または膀胱に局部的に近接してもよい。このような局部の送達は、好ましくない副作用を引き起こし、または薬物の不十分な生物学的利用能を生じ得る全身投与に対する代替を提供し得る。インビボでの装置の導入後に、薬物の負荷量の少なくとも一部は、長期間にわたって、実質的に絶えず装置から尿路上皮に、及びおそらく近くの組織に、患者において治療を提供するために、または膀胱機能を改善するために有効な量で放出される。好ましい実施形態において、装置は、膀胱にあり、２週間、３週間、４週間、一か月またはそれ以上などの所定の期間にわたって薬物を放出する。
【００９３】
このような場合において、装置は、間質性膀胱炎、放射線膀胱炎、骨盤痛、過活動膀胱症候群、膀胱癌、過敏膀胱、神経因性または非神経因性膀胱括約筋機能不全、感染、術後疼痛または膀胱に送達される薬物で治療されるその他の疾患、障害及び状態を治療するために使用してもよい。装置は、膀胱容量、伸展性及び／または非抑制収縮の頻度などの膀胱機能を改善する薬物を送達してもよく、これは、膀胱またはその他の近くの領域における疼痛及び不快を減少させる、またはその他の効果もしくはこれらの組み合わせを有する。また、膀胱導入装置は、体の泌尿器科または生殖機構内のその他の位置などの体内のその他の泌尿生殖器に一つまたは複数の薬物の治療上有効な量を送達してもよく、とりわけ腎臓の一方または両方、尿道、輸尿管の一方または両方、陰茎、精巣、貯精嚢の一方または両方、輸精管の一方または両方、射精管の一方または両方、前立腺、膣、子宮、卵巣の一方または両方、卵管の一方または両方またはこれらの組み合わせを含む。たとえば、膀胱内の薬物送達装置は、腎臓結石または繊維症、勃起不全、その他の疾患、障害及び状態などの治療において使用されてもよい。
【００９４】
一つの実施形態において、膀胱内の薬物送達装置を膀胱内に導入して、局所的にリドカインまたは尿生殖器組織における疾患または障害などの任意の供与源から生じる疼痛あるいはとりわけ外科手術、カテーテル法、アブレーション、医学的装置移植または石もしくは外来物体の除去などの任意の膀胱手技から生じる疼痛の管理のための別の麻酔薬を送達する。
【００９５】
実施形態において、薬物送達装置は、装置が製造され／構築された後、及び装置が患者の中に導入される前などに滅菌される。いくつかの場合において、装置は、ガンマ線照射、電子線照射またはエチレンオキシドガスにパッケージを供することなどにより、装置がパッケージされた後で滅菌されてもよい。ガンマ線照射は、薬物送達装置の一定の態様の性能に影響を及ぼすかもしれないが、材料及び構造は、本明細書において説明されるように、選択して、任意の有害作用を除去する、または実質的に中和することができる。
【００９６】
本発明は、以下の非限定的な実施例に関してさらに理解され得る。
【００９７】
ＩＩＩ．実施例
実施例１‐種々の機構構造の比較
異なる機構構造をもつ３つの薬物送達装置（図１０Ａ〜１０Ｃ）を作製し、及びこれらのインビトロでの薬物放出特性を測定した。３つの装置のそれぞれは、薬物貯蔵所内腔（９０１、９１０、９２０）及び保持フレーム内腔（９０３、９１２、９２２）をもつシリコーンで作製した弾性の本体を有した。
【００９８】
それぞれの装置の保持フレーム内腔には、ニチノールワイヤーから作製した保持フレーム（９０４、９１３、９２３）を収容した。ニチノールワイヤーは、張力無負荷のときに、上記の「プレッツェル」保持形状に装置を保持した。図１０Ａ〜１０Ｃにおける３つの薬物装置は、相対的に直線の形状で示してある。
【００９９】
それぞれの装置の薬物貯蔵所内腔は、２．６４ｍｍの内径を有し、及び薬物貯蔵所内腔の壁は、厚さ０．２ｍｍであった。この実施例においてそれぞれの薬物送達装置に収容して薬物は、塩酸リドカイン一水和物（ＬＨＭ）錠剤（８９．５％ＬＨＭ、２．５％ＰＶＰ、８％ＰＥＧ  ８０００）であった。
【０１００】
図１０Ａ（タイプＡ装置）に示した第１の構造は、２つの末端をもつ薬物貯蔵所内腔９０１を含んだ。薬物貯蔵所内腔９０１は、ＬＨＭ錠剤（８９．５％ＬＨＭ、２．５％ＰＶＰ、８％ＰＥＧ  ８０００）９０２を含んだ。薬物貯蔵所内腔９０１の一方の末端において、抑制プラグ９０５及びシリコーン接着剤９０６を挿入し、これを薬物貯蔵所内腔９０１のその末端で封止して、その末端から薬物の放出を防いだ。抑制プラグ９０５は、シリコーン接着剤９０６を薬物貯蔵所内腔９０１に設置できるようにするように十分遠くに薬物貯蔵所内腔９０１内に挿入した。薬物貯蔵所内腔９０１の他方の末端内に開口部９０８を有するプラグ９０７を挿入した。開口部９０８は、０．３ｍｍの内径を有し、及びプラグ９０７は、２．６４ｍｍの外径及び５．０ｍｍの長さを有した。開口部９０８の外側表面をシリコーン接着剤で封止した。薬物貯蔵所内腔は、６００ｍｇのリドカイン（遊離塩基等価物またはＦＢＥ）錠剤の負荷量を収容した。
【０１０１】
図１０Ｂ（タイプＢ装置）に示した第２の配置は、薬物貯蔵所内腔９１０を含み、及び薬物貯蔵所内腔のそれぞれの末端内に抑制プラグ９１４、９１５を挿入した。抑制プラグは、５．０ｍｍの長さ及び２．７７ｍｍの外径を有した。したがって、この構造において、抑制プラグの外径は、薬物貯蔵所内腔９１０の内径より約５％大きく、これは２．６４ｍｍであった。薬物貯蔵所内腔９１０は、６６０ｍｇのリドカインＦＢＥ錠剤９１１を収容した。シリコーン接着剤をこの構造において使用しなかった。
【０１０２】
図１０Ｃ（タイプＣ装置）に示した第３の構造は、第３の構造が抑制プラグ９２５を有し、及びシリコーン接着剤９２６で封止され、これにより封止された末端から薬物の放出を防ぐ一方の末端を含んだ以外は、前述の第２の配置と同一であった。抑制プラグ９２５は、シリコーン接着剤９２６が薬物貯蔵所内腔９２０に設置できるようにするように十分に遠くに装置内に挿入した。薬物貯蔵所内腔９２０は、６６０ｍｇのリドカインＦＢＥ錠剤９２１を収容した。
【０１０３】
インビトロでの放出特性を３つの装置タイプについて測定した。装置を３７℃にて脱イオン水に置き、及び薬物放出速度を１４日にわたって測定した。再現性を保証するために、それぞれの構造の３つの装置、すなわち３つのタイプＡ装置、３つのタイプＢ装置及び３つのタイプＣ装置の放出特性を測定した。装置についての平均放出特性を図１１に示した。図１１におけるエラーバーは、平均周辺の標準偏差を表す。データは、全ての３つの構造の装置が同様のインビトロでの薬物放出特性を有したことを示し、薬物放出は、本明細書において記述したマイクロチャネルを介して生じる。
【０１０４】
実施例２‐水置換試験
単一の圧縮後に水で満たしたさまざまな装置からの質量損失を測定した。装置を圧縮する前に、それぞれを薬物製剤の代わりに水で満たした。水充填及び封着を有効にするために、それぞれの装置をアクセス口チューブと勘合した。
【０１０５】
それぞれの乾燥した装置を、予製チップを使用してアクセス口を介して脱イオン水で満たされる前に量った。ポートは、一旦装置が満たされたら、滑らかな面のクリップで封止した。次いで、満たされた装置を、一方で張力無負荷の位置で量った。次いで、張力無負荷の装置を平らな表面上に置き、及び２または３ｃｍの予め定められたギャップまで装置の長軸に沿って圧縮した。言い換えれば、張力無負荷の装置を、これらの長軸に沿って約４ｃｍ測定し、圧縮力によって２または３ｃｍのギャップまたは空間に圧縮した。圧縮力は、装置の長軸に沿って適用した。装置を１５秒間圧縮した。少なくとも一つの開口部を含む装置については、開口部に現れた水を精巧なタスクワイパーで除去した。
【０１０６】
次いで、圧縮力を除去し、及び装置をこれらの張力無負荷の位置に戻させた。装置の表面上の任意の残りの水を精巧なタスクワイパーで除去した。次いで、装置を量り、及びそれぞれの装置の水分損失を算出した。
【０１０７】
実施例１の装置をこの試験に供し、及び２ｃｍ及び３ｃｍのギャップにおけるそれぞれの装置についての水分損失割合を図１２に示す。図１２は、開口部を伴うプラグを有する装置、タイプＡが、開口部のない抑制プラグを有するその他の装置‐タイプＢ及びタイプＣ装置と比較して、有意な水分損失を被ったことを示す。
【０１０８】
また、多数のその他の装置の水分損失を試験し、及び実施例１におけるものに類似の装置の水分損失と比較した。それぞれの装置は、薬物貯蔵所内腔及び保持フレーム内腔を含む弾性の本体を有した。それぞれの装置の保持フレーム内腔は、ニチノールワイヤー保持フレームを含み、これは、上記の「プレッツェル」保持形状に装置を保持した。装置のその他の特徴を下の表１において説明する。それぞれの抑制プラグの外径は、薬物貯蔵所内腔の内径（ＩＤ）より約５％大きかった。
【表１】
2019051368.tif 000003
2019051368.tif 000004
【０１０９】
装置１、２及び１２を本明細書において記述した実施形態に従って設計した。装置１、２及び１２の両方の末端を抑制プラグと勘合させた。しかし、装置２では、抑制プラグが装置の一方の末端に挿入した後で、シリコーン接着剤を薬物貯蔵所内腔に適用し、これにより装置のその末端を封止した。抑制プラグは、シリコーン接着剤が装置の末端を封止するために有効な量で薬物貯蔵所内腔に適用できるようにするように十分遠くにのみ、薬物貯蔵所内腔内に挿入した。
【０１１０】
同じ技術を装置３〜９の両方の末端を封止するために使用した。抑制プラグを装置のそれぞれの末端内に挿入し、及びそれぞれの末端において、シリコーン接着剤を装置の両方の末端を封止するために適用した。装置３〜６、８及び９では、単一の抑制プラグを装置のそれぞれの末端内に挿入した。抑制プラグは、シリコーン接着剤が装置の両方の末端を封止するために有効な量で薬物貯蔵所内腔に適用できるようにするように十分遠くに挿入した。装置７では、６つの抑制プラグを装置のそれぞれの末端内に挿入し、６つ目は、シリコーン接着剤が装置の両方の末端を封止するために有効な量で薬物貯蔵所内腔内部に適用できるようにするように十分遠くにのみ挿入した。
【０１１１】
装置１０、１１及び１３〜１６は、抑制プラグが挿入された後にシリコーン接着剤が薬物貯蔵所内腔に適用され、これにより装置のその末端を封止した一方の末端を有した。装置１０、１３及び１４において、抑制プラグは、シリコーン接着剤をその後に薬物貯蔵所内腔内に適用できるようにするように十分に遠くにのみ挿入した。しかし、装置１１、１５及び１６では、抑制プラグを、シリコーン接着剤が薬物貯蔵所内腔の約半分の容積を満たすように装置の中心の近くに配置した。装置１０、１１及び１３〜１６の他方の末端は、前述の表に収載した直径をもつ開口部を有するプラグと勘合させた。プラグの外側表面をシリコーン接着剤で封止した。プラグに存在する開口部により、薬物貯蔵所内腔の内容物が外部の環境と流体連通することが可能であった。
【０１１２】
それぞれの装置に設置された水の最初の量を図１３に示した。それぞれの装置内に挿入された水の量は、少なくとも一部において、薬物貯蔵所内腔の内径及びシリコーン接着剤（装置１１、１５及び１６のような）または抑制プラグ（装置７のような）によって消費される薬物貯蔵所内腔の容積に依存した。装置が２ｃｍ及び３ｃｍのギャップに圧縮されたときに失われた水の量及びそれぞれの装置から失われた水の割合をそれぞれ図１４及び１５に示す。これらの図は、本開示によって例示される装置‐装置１、２及び１２‐が圧縮中に、その他の装置より少ない水を一般に失ったことを示す。したがって、開口部のない薬物送達装置は、圧縮中に薬物の望まれない量を排出する可能性が低かった。
【０１１３】
実施例３‐インビトロでの放出
薬物送達装置のいくつかの構造のインビトロでの薬物放出性能を試験した。この実施例の薬物送達装置のいずれも、開口部を含まなかった。
【０１１４】
この実施例の薬物送達装置は、二重の内腔シリコーンチューブを使用して作製した。内腔の一方は、保持フレームを含む保持フレーム内腔であった。保持フレームは、０．２５４ｍｍの直径のワイヤー形状であった。二重の内腔シリコーンチューブの他方の内腔は、２．１６ｍｍの内径を有する薬物貯蔵所内腔であった。装置の薬物貯蔵所内腔には、ＬＨＭ錠剤（８９．５％塩酸リドカイン一水和物、２．５％ＰＶＰ、８％ＰＥＧ８０００）を収容した。リドカインＦＢＥ質量は、約４７０ｍｇであった。この実施例の装置は、ガンマ線照射に曝露しなかった。
【０１１５】
この実施例において作製し、及び試験した装置を表２に要約し、これは、装置の末端が抑制プラグまたは封止を含んだかどうかを説明する。表において、「ＣＲＰ」は、円柱状抑制プラグであり、「ＯＤ」は外径を示し、及び「Ｌ」は、長さである。「ＲＴＶ封止」は、室温加硫封止である。
【表２】
2019051368.tif 000005
2019051368.tif 000006
【０１１６】
薬物送達装置の２４の構造のインビトロでの薬物放出性能を、３７℃にて３００ｍＬの脱イオン水に装置を設置することによって測定した。次いで、一日の時点を、水の試料１ｍＬを採取すること、及び１ｍＬの脱イオン水でそれを置換することによって収集した。それぞれの構造について試験した試料サイズは、３であった。
【０１１７】
円柱状抑制プラグの大きすぎる割合が減少するにつれ、装置から放出される薬物の割合が増加し、及びより一貫するようになったことが一般に観察された。たとえば、構造１６及び１２の装置は、１４日間の試験期間にわたって実質的に一貫して薬物を放出し、及び試験期間の終わりに、両方の構造の装置は、薬物の約６０％を放出した。対照的に、配置６及び３の装置は、１４日間の試験期間にわたってより一貫しない様式で薬物を放出する。試験期間の終わりに、構造６の３つの装置は、薬物の約４５％〜約６４％を放出し、及び構造３の３つの装置は、薬物の約４３％〜約４８％を放出した。興味深いことに、抑制プラグは、１４日間の試験期間の２日目に、構造１９の３つの装置のうちの２つ及び構造１５の３つの装置のうちの一つから押し出された。構造１９及び１５は、１５％大きい円柱状抑制プラグを含み、及びこれらは、この実施例の試験の間に装置から押し出された円柱状抑制プラグのみであった。
【０１１８】
１４日間の試験期間にわたって放出された薬物の割合に関して、単一の抑制プラグ及び封止された末端を有する装置は、２つの抑制プラグを有するもの、すなわち装置のそれぞれの末端の一方と同様に動作したことが一般に観察された。たとえば、図１６は、構造４の３つの装置によって放出される薬物の割合を示す。配置４の３つの装置は、特に試験期間の４〜１４日間、ほとんど同一の薬物の割合を一貫して放出した。試験期間が１４日後に終わったとき、構造４の３つの装置のそれぞれは、薬物の約６０％を放出した。
【０１１９】
構造２２の３つの装置は、構造２２の装置が装置の両方の末端に抑制プラグを含んだという事実にもかかわらず、構造４のものと同様に動作した（図１６に示した）。構造２２の３つの装置の性能を図１７に示した。図１７は、構造２２の装置が同様に、しかし配置４のものほど一貫性なく動作したことを示す。これは、構造２２の３つの装置が、１４日間の試験期間の最後に薬物の約５７％〜約６１％のパーセントを放出した事実によって示した。対照的に、構造４の装置のそれぞれは、図１６に示したように、１４日間の試験期間の最後に薬物の約６０％を放出した。
【０１２０】
また、Ｓａｐｐｈｉｒｅボールが円柱状抑制プラグより装置から押し出される可能性がより高かったことが一般に観察された。たとえば、構造１３の３つの装置を試験し、及び３つの装置のＳａｐｐｈｉｒｅボールのそれぞれは、１４日間の試験期間の２日目に押し出された。
【０１２１】
全体として、データは、開口部のない装置が予測された通り、及び一貫してリドカインを放出することができることを示した。リドカイン放出は、浸透圧によりシリコーンチューブの膨張によって行わせることができる。また、データは、スペーサーとチューブとの間の締まりばめの程度がインビトロでの放出に影響を及ぼし得ることを示した。
【０１２２】
実施例４‐ガンマ線照射の効果
薬物送達装置からの薬物放出におけるガンマ線照射（２５ｋＧｙ）の効果を試験した。
【０１２３】
装置の４つの試験群をこの実施例のために開発した。この実施例におけるそれぞれの装置を二重の内腔シリコーンチューブ（５０のＳｈｏｒｅ  Ａデュロメータシリコーン）から作製した。内腔の一方は、双卵形形状保持フレームを収容した保持フレーム内腔であり、及び他方の内腔は、２．１６ｍｍの内径を有する薬物貯蔵所内腔及び０．２０ｍｍの壁の厚さであった。シリコーンチューブに導入した薬物錠剤の組成は、８９．５％塩酸リドカイン、２．５％ＰＶＰ及び８％ＰＥＧ  ８０００であった。それぞれの装置中に装填される錠剤質量は、約６５０ｍｇであり、及び合わせた錠剤の長さは、約１５．７ｃｍであった。
【０１２４】
それぞれの装置の一方の末端を封止し、及び抑制プラグをそれぞれの装置の他方の末端の中に挿入した。この実施例の装置は、２つの異なる材料：シリコーン及びエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）共重合体の一方から作製した抑制プラグを含む。シリコーン抑制プラグ（８０のＳｈｏｒｅ  Ａデュロメータシリコーン）は、２．２７ｍｍの外径及び５ｍｍの長さを有した。ＥＶＡプラグは、２．３４ｍｍの外径、５ｍｍの長さを有し、及び支持体ビーズから作製した（Ｅｌｖａｘ（登録商標）７６０、ＥＶＡ共重合体）（ＦＢＫ医療用チューブ、Ｓｔｉｒｌｉｎｇ、ＮＪ）。
【０１２５】
実質的に円柱状のプラグの両方の末端は、平らであり、及び上記の寸法の図において、シリコーンプラグ及びＥＶＡプラグは、シリコーンチューブの２．１６ｍｍの内径と比較して、それぞれ５％及び８％まで大きかった。
【０１２６】
２５ｋＧｙにてガンマ線照射を４つの試験群のうち群１及び３における装置について行った。組み合わせを下の表３に示してある。
【０１２７】
【表３】
2019051368.tif 000007
【０１２８】
インビトロでの薬物の放出を３７℃にて脱イオン水において試験した。図１８は、試験群１及び２についての１日のリドカイン放出速度を示し、これは、５％大きいシリコーン抑制プラグを含んだ。図１９は、試験群３及び４についての１日のリドカイン放出速度を示し、これは、８％大きいＥＶＡ抑制プラグを含んだ。図１８及び１９におけるそれぞれの群についての試料サイズは、３であった。図１８及び１９におけるエラーバーは、平均周辺の標準偏差を示す。
【０１２９】
図１８に示したように、２５ｋＧｙガンマ線照射に曝露されたシリコーン抑制プラグを有する装置（試験群１）は、薬物の任意の実質的量を放出しなかった。試験群１の装置において、いくつかの付着が２５ｋＧｙガンマ線照射曝露後にシリコーン抑制プラグとシリコーンチューブとの間に生じた。付着は、浸透圧がシリコーンチューブにおいて増加したので、実質的に損なわれていないように見えた。
【０１３０】
図１９に示したように、試験群３及び４の薬物放出速度における実質的相違はなかった。したがって、２５ｋＧｙガンマ線照射へのＥＶＡ抑制プラグの曝露は、薬剤放出速度に実質的に影響を与えなかった。しかし、試験群３及び４のそれぞれにおいて、３つの装置試料の一つの装置からのＥＶＡ抑制プラグは、シリコーンチューブから押し出された。試験群３において、ＥＶＡ抑制プラグは、試験の１日目に装置から押し出され、及び試験群４において、ＥＶＡ抑制プラグは、試験の４日目に装置から押し出された。したがって、以下の実施例の設計を含むその他のＥＶＡプラグ設計を試験した。
【０１３１】
実施例５‐ＥＶＡプラグ設計
２つの構造を有する薬物送達装置を、どのように異なるサイズの抑制プラグが薬物送達装置からのリドカインの放出に影響を及ぼしたかを決定するために試験した。
【０１３２】
実施例４で説明したように、２５ｋＧｙガンマ線照射にＥＶＡ抑制プラグを曝露することは、リドカイン放出速度に影響を及ぼさなかったが、浸透圧は、試験した６つのユニットのうちの２つからＥＶＡ抑制プラグを押し出した（試験群３から一つのユニット及び試験群４から一つのユニット）。したがって、以前の実施例の平らな末端を有する実質的に円柱状のＥＶＡ抑制プラグを図２０Ａに示したプラグ設計を有するＥＶＡ抑制プラグと置換した。
【０１３３】
図２０Ａの抑制プラグ１９００は、曲げられた部分１９２０を有する実質的に円柱状の抑制プラグである。曲げられた部分１９２０の存在は、実質的に半環状末端１９３０及び実質的に環状基部１９１０を有する抑制プラグを生じる。環状基部１９１０を、この特定の実施例では、環状基部１９１０が図２０Ｂに示したように薬物送達装置の薬物貯蔵所１９６０と連通するように装置のシリコーンチューブ１９５０内に挿入した。接着剤１９７０を抑制プラグ１９００の曲げられた部分１９２０によって作製される空隙空間に置いた。しかし、その他の実施形態において、半環状末端１９３０を、半環状末端１９３０が薬物送達装置の内部と連通するように、装置のシリコーンチューブ内に挿入することができる。
【０１３４】
この実施例のそれぞれの薬物送達装置では、装置を二重の内腔シリコーンチューブ（５０のＳｈｏｒｅ  Ａデュロメーター）から作製した。一方の内腔は、双卵形形状保持フレームを保った保持フレーム内腔であり、及び他方の内腔は、薬物貯蔵所内腔であった。薬物貯蔵所内腔は、２．１６ｍｍの内径及び０．２０ｍｍの壁の厚さを有した。それぞれの装置には、以下の組成物の薬物錠剤を装填した：８９．５％ＬＨＭ、ＰＶＰ  ２．５％及び８％ＰＥＧ  ８０００。それぞれの装置内に装填される錠剤質量は、約６５０ｍｇであり、及び合わせた錠剤の長さは、約１５．４ｃｍであった。
【０１３５】
第１の構造では、シリコーンチューブの薬物貯蔵所内腔の両方の末端を封止し、及びシリコーンチューブの薬物貯蔵所内腔は、０．１５ｍｍの直径を有するレーザー穿孔された開口部を有した。開口部は、実質的に装置の中央において、すなわち末端間の実質的に等距離に、レーザー穿孔した。
【０１３６】
第２の構造では、薬物貯蔵所内腔は、開口部を有せず、及び薬物貯蔵所内腔の一方の末端のみを封止した。薬物貯蔵所内腔の他方の末端は、約５ｍｍの長さを有する抑制プラグを収容した。第２の構造の３つの装置を作製し、及び試験した。
【０１３７】
第２の構造の３つの装置は、それぞれ２．１８ｍｍ、２．２１ｍｍ及び２．３４ｍｍの直径を有する抑制プラグを含んだので、３つの装置の抑制プラグは、シリコーンチューブの薬物貯蔵所内腔の２．１６ｍｍの内径の図において、それぞれ１％、２％及び８％まで大きかった。
【０１３８】
抑制プラグをＥｌｖａｘ（登録商標）７６０、ＥＶＡ共重合体の支持体ビーズ（ＦＢＫ医療用チューブ、Ｓｔｉｒｌｉｎｇ、ＮＪ）から作製した。抑制プラグを薬物貯蔵所内腔の末端に置いた。抑制プラグの実質的に環状の末端は、薬物貯蔵所内腔内に設置した抑制プラグの最初の部分であった。結果として、抑制プラグの曲げられた表面によって作製される空隙空間は、抑制プラグが挿入された後に装置の末端からアクセス可能であった。空隙空間を図２０Ｂに示したようにシリコーン接着剤で満たした。シリコーン接着剤は、この実施例において、浸透圧が装置において増加したので、抑制プラグの分離及び排除を防ぐためのストッパとして機能した。
【０１３９】
それぞれの装置について、薬物のインビトロでの放出を３７℃にて脱イオン水において試験した。４つの先に述べた装置構造を試験し、及び試料サイズは、構造あたり３であった。図２１は、薬物放出実験結果を示し、及びエラーバーは、平均周辺の標準偏差を示す。１４日の試験の間に、抑制プラグのいずれも装置から分離または押し出されなかった。
【０１４０】
試験の３日目の前に、図２１に示したように、開口部を有する薬物送達装置及び１％大きい抑制プラグを有する装置は、２％及び８％大きい抑制プラグを有する装置より高い速度でリドカインを放出する。試験の３日目にて、またはその近くで、薬物送達装置のそれぞれからの薬物の放出速度は、構造に関係なく、実質的に同様になり、及び１４日間の期間の残りの全体にわたってそのままであった。
【０１４１】
本明細書において記述した方法及び装置の改変及び変更は、前述の詳細な説明から当業者にとって明らかだろう。このような改変及び変更は、添付の特許請求の範囲内で入ることが意図される。
【図１Ａ】
2019051368.tif 000008
【図１Ｂ】
2019051368.tif 000009
【図２】
2019051368.tif 000010
【図３】
2019051368.tif 000011
【図４】
2019051368.tif 000012
【図５Ａ】
2019051368.tif 000013
【図５Ｂ】
2019051368.tif 000014
【図５Ｃ】
2019051368.tif 000015
【図６】
2019051368.tif 000016
【図７】
2019051368.tif 000017
【図８】
2019051368.tif 000018
【図９】
2019051368.tif 000019
【図１０Ａ】
2019051368.tif 000020
【図１０Ｂ】
2019051368.tif 000021
【図１０Ｃ】
2019051368.tif 000022
【図１１】
2019051368.tif 000023
【図１２】
2019051368.tif 000024
【図１３】
2019051368.tif 000025
【図１４】
2019051368.tif 000026
【図１５】
2019051368.tif 000027
【図１６】
2019051368.tif 000028
【図１７】
2019051368.tif 000029
【図１８】
2019051368.tif 000030
【図１９】
2019051368.tif 000031
【図２０Ａ】
2019051368.tif 000032
【図２０Ｂ】
2019051368.tif 000033
【図２１】
2019051368.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月26日(2018.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
膀胱内薬物送達装置であって、
環状形状の本体の環内に規定された貯蔵所を囲む少なくとも一つのエラストマーの水透過性壁を有する前記環状形状の本体であって、前記水透過性壁は、弾性部分を含む前記本体、
薬物を含む薬物製剤であって、前記薬物製剤は、前記貯蔵所内に配置される前記薬物製剤、及び
前記環の末端を閉じる少なくとも一つの抑制プラグ、
を含む前記薬物送達装置であって、
前記少なくとも一つの抑制プラグは、前記水透過性壁の前記弾性部分と接し、及び前記水透過性壁の前記弾性部分と前記少なくとも一つの抑制プラグとの間の、及びこれらのインタフェースでの一つまたは複数のマイクロチャネルの一過性形成によって前記装置からの前記薬物の放出を制御する、
前記薬物送達装置。
【請求項２】
前記少なくとも一つの抑制プラグは、外径を有し、
前記本体の前記弾性部分は、内径を有する開口部を規定し、
及び
前記抑制プラグの前記外径は、前記本体の前記弾性部分の前記内径を少なくとも３％上回る、
請求項１記載の薬物送達装置。
【請求項３】
前記抑制プラグの前記外径は、前記本体の前記弾性部分の前記内径を少なくとも５％上回る、請求項２記載の薬物送達装置。
【請求項４】
前記抑制プラグの前記外径は、前記本体の前記弾性部分の前記内径を少なくとも２５％上回る、請求項２記載の薬物送達装置。
【請求項５】
前記本体は、非弾性部分をさらに含む、請求項１記載の薬物送達装置。
【請求項６】
前記少なくとも一つの抑制プラグは、接着剤で前記環の末端内に固定される、請求項１記載の薬物送達装置。
【請求項７】
前記薬物製剤は、固体状である、請求項１記載の薬物送達装置。
【請求項８】
前記薬物は、リドカインまたは別の麻酔薬を含む、請求項１記載の薬物送達装置。
【請求項９】
浸透圧薬剤をさらに含む、請求項１記載の薬物送達装置。
【請求項１０】
前記浸透圧薬剤は、前記薬物製剤の構成成分である、請求項９記載の薬物送達装置。
【請求項１１】
前記少なくとも一つの抑制プラグは、実質的に円柱状である、請求項１記載の薬物送達装置。
【請求項１２】
前記少なくとも一つの抑制プラグは、くさび形の、先細りの、曲げられた、または丸い表面を含む、請求項１記載の薬物送達装置。
【請求項１３】
前記本体の前記弾性部分のＳｈｏｒｅデュロメーターは、約４０Ａ〜約６０Ａであり、及び前記少なくとも一つの抑制プラグのＳｈｏｒｅデュロメーターは、約７０Ａ〜約１００Ａである、請求項１〜１２のいずれか一つの薬物送達装置。
【請求項１４】
前記装置は、患者の体腔中へ内腔を介した挿入に適した相対的直線形状と、体腔内で前記装置を保持するために適した保持形状との間で弾性的に変形可能である、請求項１記載の薬物送達装置。
【請求項１５】
前記薬物製剤は固体状であり、前記装置は、水が前記少なくとも一つの水透過性壁を介して前記貯蔵所に拡散し、前記薬物製剤と接触して可溶化するように、構成されている、請求項１〜１４のいずれか一つの薬物送達装置。
【請求項１６】
前記エラストマーの水透過性壁は、シリコーン、エチレンビニルアセテート、又は熱可塑性ポリウレタンで形成されている、請求項１〜１５のいずれか一つの薬物送達装置。
【外国語明細書】
2019051368000001.pdf