(57)【要約】      （修正有）【課題】剛直で粉末化しやすく、耐薬品性、耐熱性などに優れたポリイミド、当該ポリイミドの製造中間体として有用なアミド酸ポリマー、当該アミド酸ポリマーの製造中間体として有用なアミド酸ポリマー、当該アミド酸ポリマーの製造中間体として有用なビスアミノベンジルピペラジンジオンの提供。【解決手段】式（Ｉ）のビスアミノベンジルピペラジンジオン、当該ビスアミノベンジルピペラジンジオンが原料として用いられてなるアミド酸ポリマー、当該アミド酸ポリマーが原料として用いられてなるポリイミド。2019147743.tif 000034【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019147743.tif 000029
で表わされるビスアミノベンジルピペラジンジオン。
【請求項２】
式(III)：
【化２】
2019147743.tif 000030
（式中、Ａは式：
【化３】
2019147743.tif 000031
を示す）
で表わされる繰返し単位を有するアミド酸ポリマー。
【請求項３】
式(IV)：
【化４】
2019147743.tif 000032
（式中、Ａは式：
【化５】
2019147743.tif 000033
を示す）
で表わされる繰返し単位を有するポリイミド。
【請求項４】
請求項３に記載のポリイミドからなる表面層を有し、その内部が中空であることを特徴とする中空ポリイミド粒子。
【請求項５】
請求項２に記載のアミド酸ポリマーからなる粒子をイミド化剤でイミド化させて請求項３に記載のポリイミドからなる表面層を形成させた後、当該粒子をアルカリで処理することによって当該粒子の内部のアミド酸ポリマーを溶解させて当該粒子の内部を中空化させることを特徴とする中空ポリイミド粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビスアミノベンジルピペラジンジオン、アミド酸ポリマーおよびポリイミド、ならびに中空ポリイミド粒子およびその製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、ポリイミド、当該ポリイミドの製造中間体として有用なアミド酸ポリマー、および当該アミド酸ポリマーの製造中間体として有用なビスアミノベンジルピペラジンジオン、ならびに前記ポリイミドが用いられた中空ポリイミド粒子およびその製造方法に関する。
【０００２】
本発明のポリイミドは、剛直であって粉末化させやすく、耐薬品性、耐熱性などに優れていることから、これらの性質が要求される用途、例えば、耐熱性フィラーなどの用途に使用することが期待される。
【０００３】
また、本発明の中空ポリイミド粒子は、前記ポリイミドが使用されていることから、耐薬品性、耐熱性などに優れているのみならず、中空を有しており、微粒子化が可能であることから、その内部に薬剤を充填することにより、ドラッグデリバリーシステムに使用される薬剤が充填されたマイクロカプセルなどの生体用材料などの用途に使用することが期待される。
【背景技術】
【０００４】
ポリイミドは、耐熱性に優れ、機械的強度が高いことから、スーパーエンジニアリングプラスチックとして脚光を浴びている。ポリイミドは、一般に、芳香族ジアミンと芳香族テトラカルボン酸を有機溶媒中で反応させ、得られたアミド酸ポリマーを含有する反応混合物とイミド化触媒と脱水剤とを混合し、得られたアミド酸ポリマー溶液を乾燥させ、加熱することによって製造されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００５】
しかし、ポリイミドは、剛直骨格を有することから、水および各種有機溶媒に対して難溶性を呈するため、ポリイミドの成形体は、従来、当該ポリイミドの原料であるアミド酸ポリマーを所定形状に成形し、アミド酸ポリマーをイミド化させることによって製造されている。しかし、前記方法によってポリイミドの成形体を製造した場合、アミド酸ポリマーをイミド化させる際に副生する水により、ポリイミドの分子量が低下したり、当該水によって成形体内にボイドが発生したりすることがある。
【０００６】
したがって、近年、ポリイミドから直接的に成形体を製造することができるようにするために、ポリイミドを有機溶媒に溶解させて使用することについて検討されている。有機溶媒に溶解させることができるポリイミドとして、３，３’，４，４’−ビフェニルテトラカルボン酸二無水物とジアミンおよび／またはジイソシアネートとを共重合させることによって得られるポリイミドが提案されている（例えば、特許文献２参照）。前記ポリイミドは、有機溶媒に溶解させることができることから、当該ポリイミドの有機溶媒溶液を用いて成形体を製造することができる。
【０００７】
しかし、前記ポリイミドの有機溶媒溶液を用いて成形した場合、成形の際に当該有機溶媒溶液に含まれている有機溶媒が揮散するため、成形時の作業環境が悪化し、作業者の身体に対する悪影響が懸念される。
【０００８】
近年、従来のポリイミドの有機溶液に代わるものとして、水溶性ポリイミド樹脂を水に溶解させたポリイミド水溶液が提案されている（例えば、特許文献３参照）。前記水溶性ポリイミド樹脂は、その基本骨格にシロキサン骨格を導入することによって水溶性が付与されているので、現像用途に適している。
【０００９】
しかし、前記水溶性ポリイミド樹脂が有するシロキサン骨格は、耐熱性に劣るため、前記水溶性ポリイミド樹脂は、ポリイミドが本来有している耐熱性に必然的に劣るという欠点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００４−２２３７８７号公報
【特許文献２】特開２０１５−０００９３９号公報
【特許文献３】特開２０１１−１４４３７４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、剛直で粉末化しやすく、耐薬品性、耐熱性などに優れたポリイミド、当該ポリイミドの製造中間体として有用なアミド酸ポリマー、および当該アミド酸ポリマーの製造中間体として有用なビスアミノベンジルピペラジンジオン、ならびに前記ポリイミドが用いられた中空ポリイミド粒子およびその製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、
（１）  式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2019147743.tif 000002
【００１４】
で表わされるビスアミノベンジルピペラジンジオン、
（２）式(III)：
【００１５】
【化２】
2019147743.tif 000003
【００１６】
（式中、Ａは式：
【００１７】
【化３】
2019147743.tif 000004
【００１８】
を示す）
で表わされる繰返し単位を有するアミド酸ポリマー、
（３）式(IV)：
【００１９】
【化４】
2019147743.tif 000005
【００２０】
（式中、Ａは式：
【００２１】
【化５】
2019147743.tif 000006
【００２２】
を示す）
で表わされる繰返し単位を有するポリイミド、
（４）  前記（３）に記載のポリイミドからなる表面層を有し、その内部が中空であることを特徴とする中空ポリイミド粒子、および
（５）  前記（２）に記載のアミド酸ポリマーからなる粒子をイミド化剤でイミド化させて前記（３）に記載のポリイミドからなる表面層を形成させた後、当該粒子をアルカリで処理することによって当該粒子の内部のアミド酸ポリマーを溶解させて当該粒子の内部を中空化させることを特徴とする中空ポリイミド粒子の製造方法
に関する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、剛直で粉末化しやすく、耐薬品性、耐熱性などに優れたポリイミド、当該ポリイミドの製造中間体として有用なアミド酸ポリマー、および当該アミド酸ポリマーの製造中間体として有用なビスアミノベンジルピペラジンジオン、ならびに前記ポリイミドが用いられた中空ポリイミド粒子およびその製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】実施例６で得られた３，６−ビス（４−アミノベンジル）ピペラジン−２，５−ジオンの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図２】実施例６で得られた３，６−ビス（４−アミノベンジル）ピペラジン−２，５−ジオンの13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図３】実施例６で得られた３，６−ビス（４−アミノベンジル）ピペラジン−２，５−ジオンの赤外分光分析の測定結果を示すグラフである。
【図４】実施例６で得られた３，６−ビス（４−アミノベンジル）ピペラジン−２，５−ジオンのＥＳＩ−ＭＳの測定結果を示すグラフである。
【図５】実施例７で得られたアミド酸ポリマーＡの赤外吸収（ＩＲ）スペクトルを示すグラフである。
【図６】実施例８で得られたポリイミドＡの赤外吸収（ＩＲ）スペクトルを示すグラフである。
【図７】実施例１３で得られたアミド酸ポリマーＤのゲルパーミエイションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）の測定結果を示すグラフである。
【図８】実施例１９で得られたアミド酸ポリマーの微粒子の走査型電子顕微鏡写真である。
【図９】実施例２０で得られたポリイミドＤの微粒子の平均粒子径の測定結果を示すグラフである。
【図１０】実施例２１で得られたポリイミドの微粒子の走査型電子顕微鏡写真である。
【図１１】実施例１９および実施例２１で得られたポリイミドの微粒子の粒度分布を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
〔ビスアミノベンジルピペラジンジオンの調製〕
本発明のビスアミノベンジルピペラジンジオンは、前記したように、式（Ｉ）：
【００２６】
【化６】
2019147743.tif 000007
【００２７】
で表わされる化合物である。
【００２８】
式（Ｉ）で表わされるビスアミノベンジルピペラジンジオンの正式名称は、３，６−ビス（４−アミノベンジル）ピペラジン−２，５−ジオンである。式（Ｉ）で表わされるビスアミノベンジルピペラジンジオンの原料として、４−アミノフェニルアラニンを用いることができる。４−アミノフェニルアラニンは、グルコースを発酵させることによって容易に調製することができる。したがって、本発明のビスアミノベンジルピペラジンジオンは、地球環境にやさしいバイオマス系化合物を原料として調製することができる。
【００２９】
以下に、原料として４−アミノフェニルアラニンを用いて式（Ｉ）で表わされるビスアミノベンジルピペラジンジオンを調製する方法について説明するが、本発明は、当該方法のみによって限定されるものではない。
【００３０】
（Ａ）４−アミノフェニルアラニンの芳香族アミン基の保護
４−アミノフェニルアラニンを酢酸水溶液などの溶媒に溶解させ、当該溶液中で４−アミノフェニルアラニンとクロロギ酸ベンジルなどの芳香族アミン基の保護化剤とを反応させることにより、例えば、式：
【００３１】
【化７】
2019147743.tif 000008
【００３２】
に示されるように、４−アミノフェニルアラニンの芳香族アミン基がクロロギ酸ベンジルなどの芳香族アミン基の保護化剤によって保護された４−アミノフェニルアラニン誘導体（Ａ）を調製することができる。
【００３３】
なお、前記の例では、芳香族アミン基の保護化剤としてクロロギ酸ベンジルが用いられているが、本発明は、当該保護化剤の種類によって限定されるものではない。
【００３４】
（Ｂ１）４−アミノフェニルアラニン誘導体（Ａ）の脂肪族アミン基の保護
前記（Ａ）で得られた４−アミノフェニルアラニン誘導体（Ａ）とジｔｅｒｔ−ジカーボネートなどの脂肪族アミン基の保護化剤とを反応させることにより、式：
【００３５】
【化８】
2019147743.tif 000009
【００３６】
に示されるように、４−アミノフェニルアラニンの脂肪族アミン基がジｔｅｒｔ−ジカーボネートなどの脂肪族アミン基の保護化剤によって保護された４−アミノフェニルアラニン誘導体（Ｂ１）を調製することができる。
【００３７】
なお、前記の例では、脂肪族アミン基の保護化剤としてジｔｅｒｔ−ジカーボネートが用いられているが、本発明は、当該保護化剤の種類によって限定されるものではない。
【００３８】
（Ｂ２）４−アミノフェニルアラニン誘導体（Ａ）のカルボキシル基のエステル化
前記（Ａ）で得られた４−アミノフェニルアラニン誘導体（Ａ）とジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートなどのエステル化剤とを反応させることにより、式：
【００３９】
【化９】
2019147743.tif 000010
【００４０】
に示されるように、４−アミノフェニルアラニン誘導体（Ａ）のカルボキシル基のエステル化された４−アミノフェニルアラニン誘導体（Ｂ２）を調製することができる。
【００４１】
なお、前記の例では、エステル化剤としてジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートが用いられているが、本発明は、当該エステル化剤の種類によって限定されるものではない。
【００４２】
（Ｃ）鎖状ペプチド（Ｃ）の調製
前記（Ｂ１）で得られた４−アミノフェニルアラニン誘導体（Ｂ１）と前記（Ｂ２）で得られた４−アミノフェニルアラニン誘導体（Ｂ２）とを反応させることにより、式：
【００４３】
【化１０】
2019147743.tif 000011
【００４４】
に示されるように、鎖状ペプチド（Ｃ）を調製することができる。
【００４５】
（Ｄ）鎖状ペプチド（Ｃ）の保護基の脱保護およびその環化
前記で得られた鎖状ペプチド（Ｃ）の保護基の脱保護およびその環化は、式：
【００４６】
【化１１】
2019147743.tif 000012
【００４７】
に示される反応によって行なうことができる。より具体的には、以下の方法により、鎖状ペプチド（Ｃ）の保護基の脱保護およびその環化を行なうことができる。
【００４８】
〔鎖状ペプチド（Ｃ）の保護基の脱保護〕
前記で得られた鎖状ペプチド（Ｃ）の保護基の脱保護は、例えば、ギ酸などの脱保護剤を用いて行なうことができる。なお、前記の例では、鎖状ペプチド（Ｃ）の保護基の脱保護剤としてギ酸が用いられているが、本発明は、当該脱保護剤の種類によって限定されるものではない。
【００４９】
〔鎖状ペプチド（Ｃ）の環化〕
前記で保護基が脱保護された鎖状ペプチド（Ｃ）の環化は、例えば、ブタノールなどの脂肪族アルコールとトルエンなどの芳香族系有機溶媒との混合溶媒中で還流させることにより、行なうことができる。
【００５０】
以上のようにして鎖状ペプチド（Ｃ）の保護基の脱保護および環化を行なうことにより、環状ペプチド（Ｄ）を調製することができる。
【００５１】
（Ｅ）環状ペプチド（Ｄ）の保護基の脱保護
前記で得られた環状ペプチド（Ｄ）の保護基は、式：
【００５２】
【化１２】
2019147743.tif 000013
【００５３】
に示されるように、例えば、臭化水素などの脱保護剤によって脱保護することができる。なお、前記の例では、脱保護剤として臭化水素が用いられているが、本発明は、当該脱保護剤の種類によって限定されるものではない。
【００５４】
以上のようにして本発明の式（Ｉ）で表わされるビスアミノベンジルピペラジンジオンを得ることができる。
【００５５】
本発明のビスアミノベンジルピペラジンジオンは、本発明のポリイミドの製造中間体であるアミド酸ポリマーの原料として有用である。
【００５６】
〔アミド酸ポリマーの調製〕
本発明のアミド酸ポリマーは、式（Ｉ）で表わされるビスアミノベンジルピペラジンジオンとテトラカルボン酸二無水物とを反応させることによって調製することができる。
【００５７】
テトラカルボン酸二無水物としては、例えば、式(II)：
【００５８】
【化１３】
2019147743.tif 000014
【００５９】
（式中、Ａは式：
【００６０】
【化１４】
2019147743.tif 000015
【００６１】
を示す）
で表わされるテトラカルボン酸二無水物に由来する基などが挙げられる。
【００６２】
前記テトラカルボン酸二無水物は、商業的に容易に入手することができるものである。前記テトラカルボン酸二無水物としては、例えば、オキシジフタル酸二無水物（ＯＰＤＡ）、３，３’，４，４’−ジフェニルスルホンテトラカルボン酸二無水物（ＤＳＤＡ）、１，２，３，４−テトラカルボキシシクロブタン二無水物（ＣＢＤＡ）、３，３’，４，４’−ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物（ＢＴＤＡ）、５−（２，５−ジオキソテトラヒドロフリル）−３−メチル−３−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（ＤＨＣＤＡ）、３，３’，４，４’−ビフェニルテトラカルボン酸二無水物（ＢＰＤＡ）などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００６３】
ビスアミノベンジルピペラジンジオンとテトラカルボン酸二無水物との反応は、理論的には化学量論的に進行することから、ビスアミノベンジルピペラジンジオン１モルあたりのテトラカルボン酸二無水物の量は、好ましくは０．５〜１．５モル程度、より好ましくは０．８〜１．２モル程度である。
【００６４】
ビスアミノベンジルピペラジンジオンとテトラカルボン酸二無水物とを反応させる際には、有機溶媒を用いることができる。
【００６５】
有機溶媒としては、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド系有機溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、オクタノールなどのアルコール系有機溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系有機溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、乳酸エチルなどのエステル系有機溶媒；エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテルなどのエーテル系有機溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素化合物系有機溶媒などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの有機溶媒のなかでは、アミド酸ポリマーを効率よく製造する観点から、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド系有機溶媒が好ましい。
【００６６】
有機溶媒の量は、特に限定されないが、ビスアミノベンジルピペラジンジオンとテトラカルボン酸二無水物とを効率よく反応させる観点から、ビスアミノベンジルピペラジンジオンとテトラカルボン酸二無水物との合計量１００容量部あたり５０〜５００容量部程度であることが好ましい。
【００６７】
ビスアミノベンジルピペラジンジオンとテトラカルボン酸二無水物とを反応させる際の反応温度は、特に限定されないが、通常、両者を効率よく反応させる観点から、５〜６０℃程度であることが好ましい。
【００６８】
ビスアミノベンジルピペラジンジオンとテトラカルボン酸二無水物とを反応させる際の雰囲気は、大気中に含まれている酸素による影響を排除する観点から、例えば、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスであることが好ましい。
【００６９】
ビスアミノベンジルピペラジンジオンとテトラカルボン酸二無水物とを反応させる際の反応時間は、反応温度などの反応条件などによって異なるので一概には決定することができないが、通常、１０〜６０時間程度である。
【００７０】
以上のようにしてビスアミノベンジルピペラジンジオンとテトラカルボン酸二無水物とを反応させることにより、式：
【００７１】
【化１５】
2019147743.tif 000016
【００７２】
（式中、Ａは前記と同じであり、ｎは重合度を示す）
に示されるように反応が進行し、式(III)：
【００７３】
【化１６】
2019147743.tif 000017
【００７４】
（式中、Ａは前記と同じ）
で表わされる繰返し単位を有するアミド酸ポリマーが得られる。
【００７５】
なお、ビスアミノベンジルピペラジンジオンとテトラカルボン酸二無水物との反応終了後、生成したアミド酸ポリマーを含有する反応溶液をそのままの状態で用いてもよい。また、生成したアミド酸ポリマーを含有する反応溶液と水、アセトンなどの貧溶媒とを混合することにより、アミド酸ポリマーを析出させ、析出したアミド酸ポリマーを用いてもよい。アミド酸ポリマーは、必要により、乾燥させた後に用いてもよい。
【００７６】
生成したアミド酸ポリマーが式(III)で表わされる繰返し単位を有することは、例えば、1Ｈ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、13Ｃ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、赤外吸収（ＩＲ）スペクトルなどにより、生成したアミド酸ポリマーを分析することによって容易に確認することができる。
【００７７】
アミド酸ポリマーの数平均分子量は、機械的強度および加工性を向上させる観点から、好ましくは５０００〜３０万、より好ましくは６０００〜１０万、さらに好ましくは７０００〜５万である。アミド酸ポリマーの数平均分子量は、例えば、ゲルパーミエイションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）などによって容易に測定することができる。
【００７８】
なお、前記アミド酸ポリマーには、本発明の目的を阻害しない範囲内で、当該アミド酸ポリマー以外の他のポリマーが含まれていてもよい。
【００７９】
〔ポリイミドの調製〕
次に、アミド酸ポリマーを加熱するか、またはイミド化剤でイミド化させることにより、ポリイミドを得ることができる。
【００８０】
（１）アミド酸ポリマーの加熱によるポリイミドの調製
アミド酸ポリマーを加熱することにより、ポリイミドを調製する場合、アミド酸ポリマーの加熱温度は、ポリイミドを効率よく製造する観点から、好ましくは５０℃以上、より好ましくは８０℃以上であり、ポリイミドの熱劣化を抑制する観点から、好ましくは４００℃以下、より好ましくは３５０℃以下、さらに好ましくは３００℃以下である。アミド酸ポリマーの加熱は、加熱温度を段階的に高めながら行なってもよい。その一例を挙げると、例えば、アミド酸ポリマーを１００℃で０．５〜３時間、１５０℃で０．５〜３時間、２００℃で０．５〜３時間および２５０℃で０．５〜４時間の各温度で所定時間に段階的に昇温させて加熱することにより、ポリイミドを製造することができる。
【００８１】
アミド酸ポリマーを加熱する際の雰囲気は、特に限定されず、大気、不活性ガスなどの雰囲気であってもよく、常圧、必要により減圧または加圧であってもよい。
【００８２】
アミド酸ポリマーの加熱時間は、当該アミド酸ポリマーの加熱温度などによって異なるので一概には決定することができないが、通常、２〜１０時間程度である。
【００８３】
アミド酸ポリマーのイミド化は、ポリイミドが完全に生成するまで行なってもよく、アミド酸ポリマーの粒子をイミド化させる場合には、その表面層のみがイミド化されるように行なってもよく、粒子全体がポリイミド化されるまで行なってもよい。
【００８４】
以上のようにして、アミド酸ポリマーを加熱することにより、式(IV)：
【００８５】
【化１７】
2019147743.tif 000018
【００８６】
（式中、Ａは前記と同じ）
で表わされる繰返し単位を有するポリイミドを得ることができる。
【００８７】
（２）アミド酸ポリマーをイミド化剤でイミド化させることによるポリイミドの調製
アミド酸ポリマーをイミド化剤でイミド化させることにより、ポリイミドを調製する場合、アミド酸ポリマーをイミド化剤と接触させることにより、式(IV)で表わされる繰返し単位を有するポリイミドを得ることができる。
【００８８】
イミド化剤として、閉環剤および有機酸無水物を用いることができる。閉環剤としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジアザビシクロウンデセン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの閉環剤のなかでは、分離が容易であることからピリジンが好ましい。有機酸無水物としては、例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸、γ−ブチロラクトンなどのラクトン類などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの有機酸無水物のなかでは、分離が容易であることから無水酢酸が好ましい。閉環剤と有機酸無水物との比率は、閉環剤および有機酸無水物の種類などによって異なるので一概には決定することができないが、通常、閉環剤と有機酸無水物との質量比（閉環剤／有機酸無水物）は、好ましくは３０／７０〜７０／３０、より好ましくは４０／６０〜６０／４０である。また、アミド酸ポリマーが有するカルボキシル基１モルあたりイミド化剤の量は、１〜１０モル程度であることが好ましい。
【００８９】
アミド酸ポリマーをイミド化剤と接触させる際の温度は、特に限定されず、通常、５〜８０℃程度であることが好ましい。また、アミド酸ポリマーとイミド化剤との接触は、アミド酸ポリマーが所定の比率でイミド化されるまで行なうことができる。
【００９０】
以上のようにしてアミド酸ポリマーをイミド化剤でイミド化させることにより、式(IV)で表わされる繰返し単位を有するポリイミドが得られる。
【００９１】
本発明のポリイミドは、粒子の形態で用いることができる。ポリイミドの粒子の原料として、アミド酸ポリマーの粒子を用いることができる。アミド酸ポリマーの粒子は、例えば、アミド酸ポリマーをジメチルアセトアミドなどの有機溶媒に溶解させ、得られたアミド酸ポリマー溶液を界面活性剤水溶液などの水性溶媒に添加し、得られたアミド酸ポリマーの分散体に、例えば、超音波、剪断力などの外的応力を付与することにより、調製することができる。
【００９２】
アミド酸ポリマーの粒子の粒子径は、前記アミド酸ポリマーの分散体に付与される外的応力を選択することによって容易に調整することができる。アミド酸ポリマーの粒子の粒子径は、特に限定されず、得られるポリイミドの粒子の用途に応じて適宜決定することが好ましい。アミド酸ポリマーの粒子の粒子径としては、例えば、２０〜１０００ｎｍ程度が挙げられる。また、アミド酸ポリマーの粒子の平均粒子径としては、例えば、１００〜４００ｎｍ程度が挙げられる。
【００９３】
次に、前記で得られたアミド酸ポリマーの粒子をイミド化剤と接触させることにより、アミド酸ポリマーをイミド化させてポリイミドの粒子を得ることができる。
【００９４】
アミド酸ポリマーの粒子をイミド化剤でイミド化させる際の温度、イミド化の時間などを制御することにより、アミド酸ポリマーの粒子の表面のみをイミド化させ、その内部にアミド酸ポリマーを残存させてもよく、アミド酸ポリマーの粒子全体をイミド化させてもよい。
【００９５】
本発明によれば、アミド酸ポリマーの粒子の表面のみをイミド化させ、その内部にアミド酸ポリマーを残存させることができるので、表面のみがイミド化され、内部がアミド酸ポリマーである中空ポリイミド粒子を得ることができる。
【００９６】
中空ポリイミド粒子の表面層の厚さは、粒子の表面のイミド化の程度を調節することによって容易に調整することができる。中空ポリイミド粒子の表面層の厚さは、特に限定されず、その用途に応じて適宜決定することが好ましい。中空ポリイミド粒子の表面層の厚さとしては、例えば、１０〜８００ｎｍ程度が挙げられる。中空ポリイミド粒子の表面層の厚さを調整することにより、中空ポリイミド粒子の機械的強度を調節することができる。
【００９７】
中空ポリイミド粒子は、例えば、アミド酸ポリマーからなる粒子をイミド化剤でイミド化させてポリイミドからなる表面層を形成させた後、当該粒子をアルカリで処理することによって当該粒子の内部のアミド酸ポリマーを溶解させて当該粒子の内部を中空化させることによって調製することができる。
【００９８】
アミド酸ポリマーからなる粒子の表面をイミド化させてポリイミドからなる表面層を形成させる方法としては、例えば、前記「アミド酸ポリマーをイミド化剤でイミド化させることによるポリイミドの調製」の欄に記載の方法により、アミド酸ポリマーの粒子の表面のみをイミド化させ、その内部にアミド酸ポリマーを残存させる方法などが挙げられる。
【００９９】
次に、表面のみがイミド化され、内部がアミド酸ポリマーである粒子にアルカリ処理を施すことにより、当該粒子の内部のアミド酸ポリマーを溶解させて当該粒子の内部を中空化させることができる。
【０１００】
前記表面のみがイミド化され、内部がアミド酸ポリマーである粒子にアルカリ処理を施したとき、当該粒子の内部のアミド酸ポリマーが溶解するが、表面層を構成しているポリイミドは耐薬品性に優れていることから溶解しがたい。したがって、前記粒子にアルカリ処理を施すことにより、ポリイミドからなる表面層を有し、その内部が中空である中空ポリイミド粒子を得ることができる。
【０１０１】
前記粒子のアルカリ処理は、例えば、前記粒子をアルカリ水溶液中に浸漬させることによって行なうことができる。アルカリ水溶液としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。また、アルカリ水溶液の液温についても特に限定がなく、通常、常温であることが好ましい。前記粒子のアルカリ処理は、当該粒子内のアミド酸ポリマーが溶解するまで行なうことができる。
【０１０２】
以上のようにして得られる中空ポリイミド粒子の粒子径は、当該中空ポリイミド粒子の原料であるアミド酸ポリマーの分散体を製造する際の製造条件を調製することによって容易に調節することができる。中空ポリイミド粒子の粒子径は、特に限定されず、その用途に応じて適宜決定することが好ましい。中空ポリイミド粒子の粒子径としては、例えば、２０〜１０００ｎｍ程度が挙げられる。また、中空ポリイミド粒子の平均粒子径としては、例えば、１００〜４００ｎｍ程度が挙げられる。
【０１０３】
中空ポリイミド粒子は、その表面層を構成しているポリイミドが耐薬品性に優れていることから、その内部の中空部分に薬剤を充填することにより、薬剤が充填されたカプセルとして利用することができる。当該薬剤が充填されたカプセルは、例えば、中空ポリイミド粒子と薬液とを混合し、得られた混合物を加圧し、当該中空ポリイミド粒子の中空部分に薬剤を圧入することによって得ることができる。当該薬剤が充填されたカプセルは、ドラッグデリバリーシステムに使用される生体用材料として使用することが期待される。
【０１０４】
なお、本発明のポリイミドが式(IV)で表わされる繰返し単位を有することは、例えば、1Ｈ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、13Ｃ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、赤外吸収（ＩＲ）スペクトルなどにより、生成したポリイミドを分析することによって容易に確認することができる。
【０１０５】
式(IV)で表わされる繰返し単位を有するポリイミドは、例えば、水、エタノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒などに不溶であることから、当該ポリイミドの平均分子量をゲルパーミエイションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）などによって測定することは困難である。
【０１０６】
以上のようにして得られる本発明のポリイミドは、剛直であって粉末化させやすく、耐薬品性、耐熱性などに優れていることから、これらの性質が要求される用途、例えば、耐熱性フィラーなどの用途に使用することが期待される。
【０１０７】
また、本発明の中空ポリイミド粒子は、前記ポリイミドが使用されていることから、耐薬品性、耐熱性などに優れているのみならず、中空を有しており、微粒子化が可能であることから、その内部に薬剤を充填することにより、ドラッグデリバリーシステムに使用される薬剤が充填されたマイクロカプセルなどの生体用材料などの用途に使用することが期待される。
【実施例】
【０１０８】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。
【０１０９】
なお、以下の各実施例および比較例で得られた化合物の物性は、以下の方法に基づいて調べた。
〔1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲ〕
・測定装置：核磁気共鳴分光装置〔ブルカー(Bruker)社製、商品名：AVANCE III〕
【０１１０】
〔ＥＳＩ−ＭＳ〕
・測定装置：質量分析装置〔ブルカー(Bruker)社製、商品名：SolariX-JA〕
【０１１１】
〔赤外分光分析（ＩＲ）〕
・測定装置：バーキン・エルマー(Perkin Elmer)社製、商品名：Spectrum 100
・測定法：ＡＴＲ法
・測定範囲：３８０−４０００ｃｍ-1
・スキャン回数：４回
・分解能：４．００ｃｍ-1
・トッププレート：ダイヤモンド／ＫＲＳ−５
【０１１２】
実施例１
式：
【０１１３】
【化１８】
2019147743.tif 000019
【０１１４】
で表わされる４−アミノフェニルアラニン１０ｇを１０％酢酸水溶液３４０ｍＬに溶解させ、得られた溶液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下することにより、当該溶液のｐＨを３に調整した。前記で得られた溶液に、クロロギ酸ベンジル６ｍＬを１，４−ジオキサン３４０ｍＬに溶解させた溶液をゆっくりと添加し、得られた混合物を室温中で約１０時間攪拌した。
【０１１５】
前記で得られた混合物のｐＨを５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で７に調整した後、当該混合物をフィルターで濾過した。得られた生成物を水で洗浄することにより、式：
【０１１６】
【化１９】
2019147743.tif 000020
【０１１７】
〔式中、Ｃｂｚは、（フェニルメトキシ）カルボニル基を示す〕
で表わされる４−（フェニルメトキシ）カルボニルアミノフェニルアラニン（４ＡＰｈｅ−ｚ）の白色粉末を収率８２％で得た。
【０１１８】
実施例２
実施例１で得られた４−（フェニルメトキシ）カルボニルアミノフェニルアラニン（４ＡＰｈｅ−ｚ）５ｇとメタノール８０ｍＬとを混合し、得られた乳白色の混合物にクロロトリメチルシラン８．５ｍＬを室温下で撹拌しながら添加した。得られた混合物は、クロロトリメチルシランの添加が完了した後に透明になった。
【０１１９】
前記で得られた混合物を室温下で約１０時間撹拌した後、メタノールを蒸発させ、得られた粗生成物を減圧下で乾燥させた。前記で得られた粗生成物をさらにメタノールおよびジエチルエーテルで再結晶させることにより、式：
【０１２０】
【化２０】
2019147743.tif 000021
【０１２１】
（式中、Ｃｂｚは、前記と同じ）
で表わされる４−（フェニルメトキシ）カルボニルアミノフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（メチル−４ＡＰｈｅ−ｚ）を収率９０％で得た。
【０１２２】
実施例３
実施例１で得られた４−（フェニルメトキシ）カルボニルアミノフェニルアラニン（４ＡＰｈｅ−ｚ）４．５ｇをテトラヒドロフランと水との混合溶媒〔テトラヒドロフラン：水（容量比）＝１：１〕６２ｍＬに添加し、得られた溶液に攪拌下で室温にて５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３ｇを添加し、引き続いてジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏ2Ｏ）３．５ｇを添加し、得られた反応混合物を室温下で約１０時間撹拌した。
【０１２３】
次に、前記で得られた反応混合物からテトラヒドロフランを揮散除去し、当該反応混合物のｐＨを１Ｍ塩酸で４に調整した後、フィルターで濾過することにより、式：
【０１２４】
【化２１】
2019147743.tif 000022
【０１２５】
（式中、ＣｂｚおよびＢｏｃは、前記と同じ）
で表わされる４−（フェニルメトキシ）カルボニルアミノフェニル−Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アラニン（Ｂｏｃ−４ＡＰｈｅ−ｚ）を収率９８％で得た。
【０１２６】
実施例４
実施例３で得られた４−（フェニルメトキシ）カルボニルアミノフェニル−Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アラニン（Ｂｏｃ−４ＡＰｈｅ−ｚ）８．５ｇをジクロロメタン１２０ｍＬに溶解させ、得られた溶液に０℃の溶液温度で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３．０５ｇを添加し、次いでジシクロヘキシルカルボジイミド５．０８ｇを添加した。得られた反応混合物を室温下で１時間撹拌し、実施例２で得られた４−（フェニルメトキシ）カルボニルアミノフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（メチル−４ＡＰｈｅ−ｚ）８．２５ｇをジメチルホルムアミド２３ｍＬに溶解させた溶液を当該反応混合物に添加し、引き続いてトリメチルアミン３．４ｍＬを添加した。
【０１２７】
前記で得られた反応混合物を室温中で約１０時間撹拌した後、沈殿したジシクロヘキシル尿素をフィルターで濾過し、少量のジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を回収し、回収した粗生成物のｐＨを１Ｎ塩酸で２〜３に調整した。その後、前記粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、フィルターで濾過することにより、式：
【０１２８】
【化２２】
2019147743.tif 000023
【０１２９】
（式中、ＣｂｚおよびＢｏｃは、前記と同じ）
で表わされるＮα−｛４−（フェニルメトキシ）カルボニルアミノフェニル−Ｎα’（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アラニノイル｝−４−（フェニルメトキシ）カルボニルアミノフェニルアラニンメチルエステル（Ｂｏｃ−４ＡＰｈｅ−ｚ−メチル−４ＡＰｈｅ−ｚ）を収率７０％で黄色粉末として得た。
【０１３０】
実施例５
実施例４で得られたＮα−｛４−（フェニルメトキシ）カルボニルアミノフェニル−Ｎα’（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アラニノイル｝−４−（フェニルメトキシ）カルボニルアミノフェニルアラニンメチルエステル（Ｂｏｃ−４ＡＰｈｅ−ｚ−メチル−４ＡＰｈｅ−ｚ）７．７ｇに９８％ギ酸４６６ｍＬを添加し、室温中で約１０時間攪拌した。
【０１３１】
次に、前記で得られた反応混合物から過剰のギ酸を減圧下で除去し、液温が３０℃以下となるように調整した。得られた粗生成物を２−ブタノール３１０ｍＬとトルエン１５５ｍＬとの混合溶媒中で１１０℃の温度にて５時間還流させた後、フィルターで濾過し、減圧下で乾燥させることにより、式：
【０１３２】
【化２３】
2019147743.tif 000024
【０１３３】
（式中、Ｃｂｚは、前記と同じ）
で表わされる３，６−ビス｛４−（フェニルメトキシ）カルボニルアミノベンジル｝ピペラジン−２，５−ジオン（４ＡＰｈｅ−ｚ−４ＡＰｈｅ−ｚ）を収率５８％で得た。
【０１３４】
実施例６
３３％臭化水素酢酸溶液３８．５ｍＬを前記で得られた３，６−ビス｛４−（フェニルメトキシ）カルボニルアミノベンジル｝ピペラジン−２，５−ジオン（４ＡＰｈｅ−ｚ−４ＡＰｈｅ−ｚ）３．８５ｇに添加し、得られた混合物を室温中で３時間３０分間撹拌した。
【０１３５】
前記で得られた混合物にジエチルエーテルを添加し、デカントを数回繰り返し、過剰の酸を除去することにより、粗生成物を得た。得られた粗生成物を減圧化で乾燥させた後、粗生成物を水に溶解させ、得られた水溶液のｐＨが１２になるまでアンモニア水を攪拌下で滴下した。得られた混合物を６０℃の温度で１時間加熱し、冷却してフィルターで濾過することにより、式（Ｉ）：
【０１３６】
【化２４】
2019147743.tif 000025
【０１３７】
で表わされる３，６−ビス（４−アミノベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン（ＢＡＰＤ）を収率９８％で得た。
【０１３８】
前記で得られた３，６−ビス（４−アミノベンジル）ピペラジン−２，５−ジオンが式（Ｉ）で表わされる化合物であることは、1Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトル、13Ｃ−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトル、赤外分光分析およびＥＳＩ−ＭＳの結果から確認することができた。前記で得られた３，６−ビス（４−アミノベンジル）ピペラジン−２，５−ジオンの1Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルを図１に、13Ｃ−ＮＭＲの測定結果を図２に、赤外分光分析の結果を図３に、ＥＳＩ−ＭＳの測定結果を図４に示す。
【０１３９】
実施例７
３，６−ビス（４−アミノベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン（ＢＡＰＤ）０．２０ｇ（０．６２ｍｍｏｌ)とオキシジフタル酸二無水物（ＯＰＤＡ）０．１９ｇ（０．６２ｍｍｏｌ)とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１．０ｍＬに添加し、窒素ガス雰囲気中で室温（約２５℃）にて４８時間反応させることにより、アミド酸ポリマーを得た。前記で得られたアミド酸ポリマーを含む反応溶液を水約５０ｍＬおよびアセトン約５０ｍＬの貧溶媒を用いて再沈殿を行ない、得られたアミド酸ポリマーを真空乾燥させた。得られたアミド酸ポリマーＡの収量は０．３５ｇであり、その収率は９０％であった。
【０１４０】
前記で得られたアミド酸ポリマーＡの赤外吸収（ＩＲ）スペクトルを調べた。その結果を図５に示す。アミド酸ポリマーＡの赤外吸収（ＩＲ）スペクトルからアミド酸ポリマーＡは、式：
【０１４１】
【化２５】
2019147743.tif 000026
【０１４２】
で表わされる繰り返し単位を有するアミド酸ポリマーであることが確認された。
【０１４３】
前記で得られたアミド酸ポリマーＡの数平均分子量をゲルパーミエイションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）にて以下の測定条件で測定した。その結果、アミド酸ポリマーＡの数平均分子量は、７３００〜２１０００の範囲内にあることが確認された。なお、アミド酸ポリマーＡを溶媒に完全には溶解させることができなかったことから、前記アミド酸ポリマーＡの数平均分子量は、正確な値ではない可能性がある。
【０１４４】
〔測定条件〕
・装置：昭和電工（株）製、商品名：Shodex-101
・注入時の濃度：０．０１質量％
・注入量：１００μＬ
・流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
・溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
・カラム：昭和電工（株）製、商品名：Shodex KD-803および商品名：Shodex KD-804
・カラムの温度：４０℃
・標準：ポリメチルメタクリレート
【０１４５】
実施例８
アミド酸ポリマーＡをガラスプレートにキャストし、真空オーブンに入れ、１００℃で１時間、１５０℃で１時間、２００℃で１時間および２５０℃で３時間段階的に昇温させた後、室温まで放冷することにより、式：
【０１４６】
【化２６】
2019147743.tif 000027
【０１４７】
で表わされる繰り返し単位を有するポリイミドＡからなる厚さが約３０μｍのフィルムを得た。
【０１４８】
前記で得られたポリイミドＡの赤外吸収（ＩＲ）スペクトルを調べた。その結果を図６に示す。ポリイミドＡの赤外吸収（ＩＲ）スペクトルから、ポリイミドＡが前記繰り返し単位を有することが確認された。
【０１４９】
実施例９
３，６−ビス（４−アミノベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン（ＢＡＰＤ）０．２０ｇ（０．６２ｍｍｏｌ)と３，３’，４，４’−ジフェニルスルホンテトラカルボン酸二無水物０．２２ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４．８ｍＬに添加し、窒素ガス雰囲気中で室温（約２５℃）にて４８時間反応させることにより、アミド酸ポリマーＢを得た。
【０１５０】
前記で得られたアミド酸ポリマーＢを含む反応溶液を水約５０ｍＬおよびアセトン約５０ｍＬの貧溶媒を用いて再沈殿を行ない、得られたアミド酸ポリマーＢを真空乾燥させた。得られたアミド酸ポリマーＢの収量は０．３９ｇであり、その収率は９３％であった。
【０１５１】
アミド酸ポリマーＢの1Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルを調べた結果、アミド酸ポリマーＢは、式(III)において、Ａが式（ｂ）で表わされる基である繰り返し単位を有するアミド酸ポリマーであることが確認された。アミド酸ポリマーＢの数平均分子量を実施例７と同様にして調べたところ、アミド酸ポリマーＢの数平均分子量は２．２万であった。
【０１５２】
実施例１０
アミド酸ポリマーＢをガラスプレートにキャストし、真空オーブンに入れ、１００℃で１時間、１５０℃で１時間、２００℃で１時間および２５０℃で３時間段階的に昇温させた後、室温まで放冷することにより、式(IV)において、Ａが式（ｂ）で表わされる基である繰り返し単位を有するポリイミドＢからなる厚さが約３０μｍのフィルムを得た。
【０１５３】
前記で得られたポリイミドＢが前記繰り返し単位を有することは、ポリイミドＢの1Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルおよび赤外吸収（ＩＲ）スペクトルを調べることによって確認した。
【０１５４】
実施例１１
３，６−ビス（４−アミノベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン（ＢＡＰＤ）０．２０ｇ（０．６２ｍｍｏｌ)とシクロブタン-1,2,3,4-テトラカルボン酸二無水物（ＣＢＤＡ）０．１２ｇ（0.62ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４．８ｍＬに添加し、窒素ガス雰囲気中で室温（約２５℃）にて４８時間反応させることにより、アミド酸ポリマーＣを得た。前記で得られたアミド酸ポリマーＣを含む反応溶液を水約５０ｍＬおよびアセトン約５０ｍＬの貧溶媒を用いて再沈殿を行ない、得られたアミド酸ポリマーＣを真空乾燥させた。得られたアミド酸ポリマーＣの収量は０．２９ｇであり、その収率は９１％であった。
【０１５５】
アミド酸ポリマーＣの1Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルを調べた結果、アミド酸ポリマーＣは、式(III)において、Ａが式（ｃ）で表わされる基である繰り返し単位を有するアミド酸ポリマーであることが確認された。アミド酸ポリマーＣの数平均分子量を実施例７と同様にして調べたところ、アミド酸ポリマーＣの数平均分子量は２．０万であった。
【０１５６】
実施例１２
アミド酸ポリマーＣをガラスプレートにキャストし、真空オーブンに入れ、１００℃で１時間、１５０℃で１時間、２００℃で１時間および２５０℃で３時間段階的に昇温させた後、室温まで放冷することにより、式(IV)において、Ａが式（ｃ）で表わされる基である繰り返し単位を有するポリイミドＣからなる厚さが約３０μｍのフィルムを得た。
【０１５７】
前記で得られたポリイミドＣが前記繰り返し単位を有することは、ポリイミドＣの1Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルおよび赤外吸収（ＩＲ）スペクトルを調べることによって確認した。
【０１５８】
実施例１３
３，６−ビス（４−アミノベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン（ＢＡＰＤ）０．２ｇ（０．６２ｍｍｏｌ)と３，３’，４，４’−ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物（ＢＴＤＡ）０．２０ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４．８ｍＬに添加し、窒素ガス雰囲気中で室温（約２５℃）にて４８時間反応させることにより、アミド酸ポリマーＤを得た。前記で得られたアミド酸ポリマーＤを含む反応溶液を水約５０ｍＬおよびアセトン約５０ｍＬの貧溶媒を用いて再沈殿を行ない、得られたアミド酸ポリマーＤを真空乾燥させた。得られたアミド酸ポリマーＤの収量は０．３７ｇであり、その収率は９３％であった。
【０１５９】
アミド酸ポリマーＤの1Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルを調べた結果、アミド酸ポリマーＤは、式(III)において、Ａが式（ｄ）で表わされる基である繰り返し単位を有するアミド酸ポリマーであることが確認された。アミド酸ポリマーＤの数平均分子量を実施例７と同様にして調べた。アミド酸ポリマーＤのゲルパーミエイションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）の測定結果を図７に示す。図７に示された結果から、アミド酸ポリマーＤの数平均分子量は２．１万であることが確認された。
【０１６０】
実施例１４
アミド酸ポリマーＤをガラスプレートにキャストし、真空オーブンに入れ、１００℃で１時間、１５０℃で１時間、２００℃で１時間および２５０℃で３時間段階的に昇温させた後、室温まで放冷することにより、式(IV)において、Ａが式（ｄ）で表わされる基である繰り返し単位を有するポリイミドＤからなる厚さが約３０μｍのフィルムを得た。
【０１６１】
前記で得られたポリイミドＤが前記繰り返し単位を有することは、ポリイミドＤの1Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルおよび赤外吸収（ＩＲ）スペクトルを調べることによって確認した。
【０１６２】
実施例１５
３，６−ビス（４−アミノベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン（ＢＡＰＤ）０．２０ｇ（０．６２ｍｍｏｌ)と５−（２，５−ジオキソテトラヒドロフリル）−３−メチル−３−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（ＤＨＣＤＡ）０．１６ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４．８ｍＬに添加し、窒素ガス雰囲気中で室温（約２５℃）にて４８時間反応させることにより、アミド酸ポリマーＥを得た。前記で得られたアミド酸ポリマーＥを含む反応溶液を水約５０ｍＬおよびアセトン約５０ｍＬの貧溶媒を用いて再沈殿を行ない、得られたアミド酸ポリマーＥを真空乾燥させた。得られたアミド酸ポリマーＥの収量は０．３２ｇであり、その収率は８９％であった。
【０１６３】
アミド酸ポリマーＥの1Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルを調べた結果、アミド酸ポリマーＥは、式(III)において、Ａが式（ｅ）で表わされる基である繰り返し単位を有するアミド酸ポリマーであることが確認された。アミド酸ポリマーＥの数平均分子量を実施例７と同様にして調べたところ、アミド酸ポリマーＥの数平均分子量は２．１万であった。
【０１６４】
実施例１６
アミド酸ポリマーＥをガラスプレートにキャストし、真空オーブンに入れ、１００℃で１時間、１５０℃で１時間、２００℃で１時間および２５０℃で３時間段階的に昇温させた後、室温まで放冷することにより、式(IV)において、Ａが式（ｅ）で表わされる基である繰り返し単位を有するポリイミドＥからなる厚さが約３０μｍのフィルムを得た。
【０１６５】
前記で得られたポリイミドＥが前記繰り返し単位を有することは、ポリイミドＥの1Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルおよび赤外吸収（ＩＲ）スペクトルを調べることによって確認した。
【０１６６】
実施例１７
３，６−ビス（４−アミノベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン（ＢＡＰＤ）０．２０ｇ（０．６２ｍｍｏｌ)と３，３’，４，４’−ビフェニルテトラカルボン酸二無水物（ＢＰＤＡ）０．１８ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４．８ｍＬに添加し、窒素ガス雰囲気中で室温（約２５℃）にて４８時間反応させることにより、アミド酸ポリマーＥを得た。前記で得られたアミド酸ポリマーＥを含む反応溶液を水約５０ｍＬおよびアセトン約５０ｍＬの貧溶媒を用いて再沈殿を行ない、得られたアミド酸ポリマーＥを真空乾燥させた。得られたアミド酸ポリマーＦの収量は０．３５ｇであり、その収率は９２％であった。
【０１６７】
アミド酸ポリマーＦの1Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルを調べた結果、アミド酸ポリマーＦは、式(III)において、Ａが式（ｆ）で表わされる基である繰り返し単位を有するアミド酸ポリマーであることが確認された。アミド酸ポリマーＦの数平均分子量を実施例７と同様にして調べたところ、アミド酸ポリマーＦの数平均分子量は１．９万であった。
【０１６８】
実施例１８
アミド酸ポリマーＦをガラスプレートにキャストし、真空オーブンに入れ、１００℃で１時間、１５０℃で１時間、２００℃で１時間および２５０℃で３時間段階的に昇温させた後、室温まで放冷することにより、式(IV)において、Ａが式（ｆ）で表わされる基である繰り返し単位を有するポリイミドＦからなる厚さが約３０μｍのフィルムを得た。
【０１６９】
前記で得られたポリイミドＦが前記繰り返し単位を有することは、ポリイミドＦの1Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルおよび赤外吸収（ＩＲ）スペクトルを調べることによって確認した。
【０１７０】
実験例１
前記で得られたポリイミドＡからなるフィルム、ポリイミドＢからなるフィルム、アミド酸ポリマーＣからなるフィルム、ポリイミドＣからなるフィルム、アミド酸ポリマーＤからなるフィルムおよびポリイミドＤからなるフィルムの５％重量減少温度（Ｔd5）および１０重量減少温度（Ｔd10）を熱重量分析によって調べた。その結果を表１に示す。なお、熱重量分析の方法は、以下のとおりである。
【０１７１】
〔熱重量分析〕
・測定装置：熱重量−示差熱同時測定装置〔（株）日立ハイテクノロジーズ製、商品名：STA7200〕
窒素ガスの雰囲気中にて昇温速度１０℃／ｍｉｎで８００℃までフィルムを加熱し、重量減少度を測定した。
【０１７２】
【表１】
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【０１７３】
表１に示された結果から、前記で得られたポリイミドフィルムは、約３９０℃以上の耐熱温度を有することから、耐熱性に優れていることがわかる。
【０１７４】
実施例１９
前記で得られたアミド酸ポリマーＤをジメチルアセトアミドに溶解させて４ｗ/ｖ％アミド酸ポリマー溶液を調製した。界面活性剤溶液として１％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液５０質量％と１％非イオン性界面活性剤〔ナカライテスク（株）製、商品名:TRITON X-100〕５０質量％との混合溶液３０ｍＬを用い、当該混合溶液を１００ｍＬ容の試薬瓶に入れ、激しく撹拌しながら、当該混合溶液中に前記で得られたアミド酸ポリマー溶液を室温下で滴下した後、当該アミド酸ポリマー溶液に３０分間超音波を照射することにより、分散液を調製した。得られた分散液を室温下で２０００ｒｐｍの回転速度で２０分間遠心分離することにより、混合溶液を除去し、アミド酸ポリマーの微粒子を回収した。
【０１７５】
前記で得られたアミド酸ポリマーの微粒子を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した。その結果を図８に示す。図８は、前記で得られたアミド酸ポリマーの微粒子の走査型電子顕微鏡写真である。図８に示された結果から、前記で得られたアミド酸ポリマーの微粒子には、直径が３８３±１５３ｎｍである球状微粒子および直径が７．９±１．３ｎｍである球状微粒子が存在することがわかる。
【０１７６】
前記で得られたアミド酸ポリマーの微粒子の光散乱法による平均粒子径を調べたところ、主たる微粒子（約９７％）の平均粒子径は２７０ｎｍであり、残りの微粒子（約３％）の平均粒子径は５μｍであった。
【０１７７】
次に、前記で得られたアミド酸ポリマーの微粒子を真空オーブンに入れ、１００℃で１時間、１５０℃で１時間、２００℃で１時間および２５０℃で３時間段階的に昇温させた後、室温まで放冷することにより、式(IV)において、Ａが式（ｄ）で表わされる基である繰り返し単位を有するポリイミドＤの微粒子を得た。
【０１７８】
前記で得られたポリイミドＤの微粒子が前記繰り返し単位を有することは、ポリイミドＤの1Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルおよび赤外吸収（ＩＲ）スペクトルを調べることによって確認した。
【０１７９】
前記で得られたポリイミドＤの微粒子の５％重量減少温度（Ｔd5）および１０％重量減少温度（Ｔd10）を実験例１と同様にして調べた。その結果、ポリイミドＤの微粒子の５％重量減少温度（Ｔd5）は３８３℃であり、１０重量減少温度（Ｔd10）が４１４℃であることが確認された。これらの結果から、ポリイミドＤの微粒子は、耐熱性に優れていることがわかる。
【０１８０】
なお、ポリイミドＤの微粒子の５％重量減少温度（Ｔd5）および１０％重量減少温度（Ｔd10）は、ポリイミドＤからなるフィルムの５％重量減少温度（Ｔd5）および１０％重量減少温度（Ｔd10）と対比して低くなっている原因は、ポリイミドＤの微粒子の表面積が大きいことからその表面が酸化されていることにあるものと考えられる。
【０１８１】
実施例２０
実施例１９において、界面活性剤溶液として１％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液、１％非イオン性界面活性剤〔ナカライテスク（株）製、商品名:TRITON X-100〕水溶液、または１％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液５０質量％と１％非イオン性界面活性剤〔ナカライテスク（株）製、商品名:TRITON X-100〕水溶液５０容量％とからなる混合溶媒を用いるか、または界面活性剤溶液の代わりに水を用いたこと以外は、実施例１９と同様にしてポリイミドＤの微粒子を調製した。
【０１８２】
前記で得られたポリイミドＤの微粒子の平均粒子径を測定した。その結果を図９に示す。なお、ポリイミドＤの微粒子の平均粒子径は、レーザー回折法によって測定された累積粒度分布曲線によって求められるＤ５０の値である。
【０１８３】
図９において、Ａは界面活性剤溶液の代わりに水を用いて調製されたポリイミドＤの微粒子の測定結果、Ｂは１％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を用いて調製されたポリイミドＤの微粒子の測定結果、Ｃは１％非イオン性界面活性剤〔ナカライテスク（株）製、商品名:TRITON X-100〕水溶液を用いて調製されたポリイミドＤの微粒子の測定結果、Ｄは１％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液５０質量％と１％非イオン性界面活性剤〔ナカライテスク（株）製、商品名:TRITON X-100〕水溶液５０容量％とからなる混合溶媒を用いて調製されたポリイミドＤの微粒子の測定結果を示す。
【０１８４】
図９に示された結果から、ポリイミドを調製する際に用いられる界面活性剤溶液の種類を変更することにより、ポリイミドの微粒子の粒子径を適宜調整することができることがわかる。
【０１８５】
実験例２
ポリイミドＡの微粒子、ポリイミドＢの微粒子、ポリイミドの微粒子ＣまたはポリイミドＤの微粒子を凍結乾燥させた後、各微粒子０．００１ｇを水１．０ｍＬ中に均一に分散させ、動的光拡散法によってポリイミドの微粒子の再分散性を調べた。
【０１８６】
その結果、ポリイミドの微粒子Ｃは、容易に水中に分散させることができ、ポリイミドＤの微粒子は、超音波の照射により容易に水中に分散させることができ、ポリイミドＡの微粒子およびポリイミドＢの微粒子は、超音波の照射によって水中に分散させることができたが、凝集物が見受けられた。これらの結果から、各ポリイミドの微粒子の水中における再分散性が良好であることがわかる。
【０１８７】
実験例３
アミド酸ポリマーＡの微粒子、アミド酸ポリマーＢの微粒子、アミド酸ポリマーの微粒子Ｃまたはアミド酸ポリマーＤの表面に負電荷を帯電させたところ、各微粒子に負のゼータ電位が観察された。これらの結果から、各アミド酸ポリマーの微粒子同士が凝集することを防止し、得られるポリイミドの微粒子同士を凝集させることができるものと考えられる。
【０１８８】
実施例２１
アミド酸ポリマーＤ０．０４ｇをジメチルアセトアミド１．０ｍＬ中に均一に溶解させ、得られた溶液１００μＬを１％非イオン性界面活性剤〔ナカライテスク（株）製、商品名:TRITON X-100〕水溶液１ｍＬに添加し、得られた混合溶液に１時間超音波を照射することにより、アミド酸ポリマーＤを均一に分散させた。得られた分散液の上澄み液を除去し、当該分散液を数回超音波洗浄した後、室温下で当該分散液にイミド化剤として無水酢酸とピリジンとを等質量で混合した混合液３ｍＬを添加し、得られた混合物を１０分間放置することによってアミド酸ポリマーＤをイミド化させた。
【０１８９】
次に、前記分散液のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で１２に調整し、生成したポリイミドの微粒子を回収した。前記で得られたポリイミドの微粒子を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した。その結果を図１０に示す。
【０１９０】
図１０は、前記で得られたポリイミドの微粒子の走査型電子顕微鏡写真である。図１０に示された結果から、得られたポリイミドの微粒子は、粒子径が１０〜１０００ｎｍ程度の微粒子であることが確認された。このことから、前記ポリイミドを用いることにより、粒子径がナノメートルオーダーの微粒子を容易に調製することができることがわかる。
【０１９１】
また、前記で得られたポリイミドの微粒子の断面を観察したところ、当該微粒子は、粒子がポリイミドで形成されており、その内部に存在していたアミド酸ポリマーは、水酸化ナトリウム水溶液（アルカリ）によって溶解し、内部が中空化されていることが確認された。
【０１９２】
このことから、前記で得られたポリイミドの微粒子は、前記ポリイミドが使用されていることから、耐熱性に優れているのみならず、アルカリによって溶解しがたく、耐薬品性に優れており、中空の微粒子であることから、その内部に薬剤を充填することにより、ドラッグデリバリーシステムに使用される薬剤が充填されたマイクロカプセルなどの生体用材料などの用途に使用することが期待されるものであることがわかる。
【０１９３】
次に、前記混合物のイミド化の時間を１０分間から約１０時間に変更してポリイミドの微粒子を作製した。得られたポリイミドの微粒子の断面を観察したところ、当該微粒子全体がポリイミドで形成されていることが確認された。
【０１９４】
以上の結果から、アミド酸ポリマーの微粒子のイミド化の時間を適宜調整することにより、ポリイミドの微粒子の表面に形成されるポリイミドの表面層の厚さを適宜調整することができることがわかる。
【０１９５】
実験例４
実施例１９および実施例２１で得られたポリイミドの微粒子の粒度分布をマルバーン(Malvern)社製、商品名：ゼータサイザー ナノＺＳを用いて測定した。その結果を図１１に示す。
【０１９６】
図１１において、Ａは実施例２１で得られたカプセル状のポリイミドの微粒子の粒度分布、Ｂは実施例１９で得られたポリイミドの微粒子の粒度分布、Ｃは実施例２１で得られたカプセル状のポリイミドの微粒子の粒度分布、Ｄは実施例２１で得られたポリイミド微粒子の粒度分布を示す。
【０１９７】
図１１に示された結果から、実施例２１で得られた中空のポリイミドの微粒子は、他のポリイミドの微粒子と対比して粒度分布の幅が顕著に狭いことがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０１９８】
本発明のポリイミドは、剛直であって粉末化させやすく、耐薬品性、耐熱性などに優れていることから、これらの性質が要求される用途、例えば、耐熱性フィラーなどの用途に使用することが期待される。
【０１９９】
本発明の中空ポリイミド粒子は、前記ポリイミドが使用されていることから、耐薬品性、耐熱性などに優れているのみならず、中空を有しており、微粒子化が可能であることから、その内部に薬剤を充填することにより、ドラッグデリバリーシステムに使用される薬剤が充填されたマイクロカプセルなどの生体用材料などの用途に使用することが期待される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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