(57)【要約】【課題】ａＭＣＩの被験者が、進行性のｐＭＣＩであるか非進行性のｓＭＣＩであるかを高精度に予測する。【解決手段】軽度認知障害の被験者が所定期間内にアルツハイマー病を発症するか否かの予測を行う診断支援装置２であって、機械学習された予測アルゴリズムＤ４に従って、前記被験者が所定期間内にアルツハイマー病を発症するか否かの予測を行う予測部２３を備えた、診断支援装置２。【選択図】図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
軽度認知障害の被験者が所定期間内にアルツハイマー病を発症するか否かの予測を行う診断支援装置であって、
機械学習された予測アルゴリズムに従って、前記被験者が所定期間内にアルツハイマー病を発症するか否かの予測を行う予測部を備えた、診断支援装置。
【請求項２】
請求項１に記載の診断支援装置であって、
前記被験者から取得した脳画像を灰白質、白質、および髄液部分に分割する領域分割部と、
前記分割された各領域に複数の関心領域を設定する関心領域設定部と、
各関心領域の体積について、各関心領域におけるｔ値およびp値を演算するｔ値およびp値演算部と、
前記ｔ値およびp値に基づいて、各関心領域のｚ値を演算するｚ値演算部と、
をさらに備え、
前記予測部は、前記ｚ値に基づいて前記予測を行う、診断支援装置。
【請求項３】
請求項２に記載の診断支援装置であって、
前記領域分割部は、前記髄液部分から側脳室を分離する、診断支援装置。
【請求項４】
請求項２または３に記載の診断支援装置であって、
前記領域分割部は、脳梁と周囲白質との境界を、流体の表面張力と粘度のパラメーターにより決定することにより、前記周囲白質を分離する、診断支援装置。
【請求項５】
請求項２〜４のいずれかに記載の診断支援装置であって、
前記関心領域設定部は、前記白質に白質病変部が存在する場合、前記白質病変部を取り出し、前記被験者の前記白質の平均信号値で置換した後に、前記白質における前記関心領域を設定する、診断支援装置。
【請求項６】
請求項２〜５のいずれかに記載の診断支援装置であって、
前記予測部は、シグモイド関数によりハイパー平面への距離から事後確率として前記予測を行う、診断支援装置。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の予測アルゴリズムを学習する機械学習装置であって、
複数の軽度認知障害の患者の脳画像、および、各患者が前記脳画像の取得から前記所定期間内にアルツハイマー病を発症したか否かを示す診断結果から作成された教師データに基づいて、前記予測アルゴリズムを学習する学習部を備える、機械学習装置。
【請求項８】
請求項７に記載の機械学習装置であって、
前記学習部はサポートベクターマシンで構成される、機械学習装置。
【請求項９】
請求項７または８に記載の機械学習装置であって、
前記脳画像はＭＲＩ画像である、機械学習装置。
【請求項１０】
請求項７〜９のいずれかに記載の機械学習装置であって、
前記複数の軽度認知障害の患者の脳画像、および、各患者が前記脳画像の取得から前記所定期間内にアルツハイマー病を発症したか否かを示す診断結果に基づいて、前記教師データを作成する教師データ作成部をさらに備える、機械学習装置。
【請求項１１】
請求項７〜１０のいずれかに記載の機械学習装置であって、
前記教師データ作成部は、
前記患者から取得した脳画像を灰白質、白質、および髄液部分に分割する領域分割部と、
前記分割された各領域に複数の関心領域を設定する関心領域設定部と、
各関心領域の体積について、各関心領域におけるｔ値およびp値を演算するｔ値およびp値演算部と、
前記ｔ値およびp値に基づいて、各関心領域のｚ値を演算するｚ値演算部と、
を備え、
前記教師データは、前記診断結果と、前記ｚ値とを含む、機械学習装置。
【請求項１２】
軽度認知障害の被験者が所定期間内にアルツハイマー病を発症するか否かの予測を行う診断支援方法であって、
機械学習された予測アルゴリズムに従って、前記被験者が所定期間内にアルツハイマー病を発症するか否かの予測を行う予測ステップを備えた、診断支援方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の予測アルゴリズムを学習する機械学習方法であって、
複数の軽度認知障害の患者の脳画像、および、各患者が前記脳画像の取得から前記所定期間内にアルツハイマー病を発症したか否かを示す診断結果から作成された教師データに基づいて、前記予測アルゴリズムを学習する学習ステップを備える、機械学習方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の予測アルゴリズムをコンピュータに学習させる機械学習プログラムであって、
複数の軽度認知障害の患者の脳画像、および、各患者が前記脳画像の取得から前記所定期間内にアルツハイマー病を発症したか否かを示す診断結果から作成された教師データに基づいて、前記予測アルゴリズムを学習する学習ステップを前記コンピュータに実行させる、機械学習プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、軽度認知障害患者が所定期間内にアルツハイマー病を発症するかを予測する技術に関し、特に、人工知能によって予測する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（Alzheimer's disease：ＡＤ）に対する治療のためには発症早期、望ましくは、発症前に診断する技術を開発する必要がある。このような技術の開発にあたり、画像検査を中心とした研究のためのプロジェクトが Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative （ＡＤＮＩ）であり、北米を中心に、オーストラリア、ヨーロッパ、日本などが共同で研究が行なわれている。
【０００３】
ＡＤの前段階とされる健忘型の軽度認知障害（ａＭＣＩ：amnesic type mild cognitive impairment）の患者は、その全てがＡＤになるのではなく、その一部がＡＤに進行すると言われている。また、ＡＤＮＩによる研究の結果、ａＭＣＩの中でもＡＤに進展する進行性のｐＭＣＩ（progressive MCI）と、進展しない非進行性のｓＭＣＩ（stable MCI）に分類されることが判明している。従来より、ａＭＣＩは積極的な治療対象と見なされていたが、進行性のｐＭＣＩと非進行性のｓＭＣＩとを判別して、治療対象をｐＭＣＩに絞る必要がある。
【０００４】
これに対し、ＰｉＢ ＰＥＴ 検査では、脳のアミロイドβの蓄積に基づいてＡＤの発症を予測している（非特許文献１）。また、早期ＡＤ（Alzheimer’s Disease）診断支援システムとして、ＶＳＲＡＤ（登録商標）（Voxel-Based Specific Regional Analysis System for Alzheimer's Disease）が開発されている（特許文献１）。ＶＳＲＡＤ（登録商標）は、前駆期を含む早期ＡＤに特徴的にみられる海馬傍回付近の萎縮の程度をＭＲＩ画像から読み取るための画像処理・統計解析ソフトウエアである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１３／０４７２７８号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Chen et al., Eur J Neurol;21:1060-1067, 2014
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、ＰｉＢ ＰＥＴ 検査において脳のアミロイドβの蓄積が疑われても（ＰｉＢ陽性であっても）ｐＭＣＩとは限らない。実施例において後述するように、本発明者による計算では、北米のＡＤＮＩデータベースでＰｉＢ陽性のａＭＣＩ症例の診断後オッズは３．５であり、非特許文献１に記載のメタ解析の報告においても、ＰｉＢ陽性のａＭＣＩ症例の診断後オッズは４．０３であった。
【０００８】
また、ＡＤの症例には海馬以外の大脳皮質の萎縮（主に後方）のある症例、さらには海馬にあまり萎縮のない症例の存在が知られている。そのため、後述の実施例に示されるように、ＶＳＲＡＤ（登録商標）による診断後オッズは３．１１とＰｉＢ検査よりも低く、進行性のｐＭＣＩと非進行性のｓＭＣＩとを高精度に予測することは難しい。
【０００９】
本発明は、ａＭＣＩの被験者が進行性のｐＭＣＩであるか、非進行性のｓＭＣＩであるかを高精度に予測することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、人工知能を用いることにより前記課題が解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。更に具体的には、本発明は、脳の３次元画像情報から、灰白質と白質を分離し、それぞれを複数の関心領域に分割し、各分割領域の体積の教師データと被験者のデータとを比較して、その統計的差異を人工知能により評価するようにしたものである。
【００１１】
本発明は、次の態様を含む。
項１．
軽度認知障害の被験者が所定期間内にアルツハイマー病を発症するか否かの予測を行う診断支援装置であって、
機械学習された予測アルゴリズムに従って、前記被験者が所定期間内にアルツハイマー病を発症するか否かの予測を行う予測部を備えた、診断支援装置。
項２．
項１に記載の診断支援装置であって、
前記被験者から取得した脳画像を灰白質、白質、および髄液部分に分割する領域分割部と、
前記分割された各領域に複数の関心領域を設定する関心領域設定部と、
各関心領域の体積について、各関心領域におけるｔ値およびp値を演算するｔ値およびp値演算部と、
前記ｔ値およびp値に基づいて、各関心領域のｚ値を演算するｚ値演算部と、
をさらに備え、
前記予測部は、前記ｚ値に基づいて前記予測を行う、診断支援装置。
項３．
項２に記載の診断支援装置であって、
前記領域分割部は、前記髄液部分から側脳室を分離する、診断支援装置。
項４．
項２または３に記載の診断支援装置であって、
前記領域分割部は、脳梁と周囲白質との境界を、流体の表面張力と粘度のパラメーターにより決定することにより、前記周囲白質を分離する、診断支援装置。
項５．
項２〜４のいずれかに記載の診断支援装置であって、
前記関心領域設定部は、前記白質に白質病変部が存在する場合、前記白質病変部を取り出し、前記被験者の前記白質の平均信号値で置換した後に、前記白質における前記関心領域を設定する、診断支援装置。
項６．
項２〜５のいずれかに記載の診断支援装置であって、
前記予測部は、シグモイド関数によりハイパー平面への距離から事後確率として前記予測を行う、診断支援装置。
項７．
項１〜６のいずれかに記載の予測アルゴリズムを学習する機械学習装置であって、
複数の軽度認知障害の患者の脳画像、および、各患者が前記脳画像の取得から前記所定期間内にアルツハイマー病を発症したか否かを示す診断結果から作成された教師データに基づいて、前記予測アルゴリズムを学習する学習部を備える、機械学習装置。
項８．
項７に記載の機械学習装置であって、
前記学習部はサポートベクターマシンで構成される、機械学習装置。
項９．
項７または８に記載の機械学習装置であって、
前記脳画像はＭＲＩ画像である、機械学習装置。
項１０．
項７〜９のいずれかに記載の機械学習装置であって、
前記複数の軽度認知障害の患者の脳画像、および、各患者が前記脳画像の取得から前記所定期間内にアルツハイマー病を発症したか否かを示す診断結果に基づいて、前記教師データを作成する教師データ作成部をさらに備える、機械学習装置。
項１１．
項７〜１０のいずれかに記載の機械学習装置であって、
前記教師データ作成部は、
前記患者から取得した脳画像を灰白質、白質、および髄液部分に分割する領域分割部と、
前記分割された各領域に複数の関心領域を設定する関心領域設定部と、
各関心領域の体積について、各関心領域におけるｔ値およびp値を演算するｔ値およびp値演算部と、
前記ｔ値およびp値に基づいて、各関心領域のｚ値を演算するｚ値演算部と、
を備え、
前記教師データは、前記診断結果と、前記ｚ値とを含む、機械学習装置。
項１２．
軽度認知障害の被験者が所定期間内にアルツハイマー病を発症するか否かの予測を行う診断支援方法であって、
機械学習された予測アルゴリズムに従って、前記被験者が所定期間内にアルツハイマー病を発症するか否かの予測を行う予測ステップを備えた、診断支援方法。
項１３．
項１２に記載の予測アルゴリズムを学習する機械学習方法であって、
複数の軽度認知障害の患者の脳画像、および、各患者が前記脳画像の取得から前記所定期間内にアルツハイマー病を発症したか否かを示す診断結果から作成された教師データに基づいて、前記予測アルゴリズムを学習する学習ステップを備える、機械学習方法。
項１４．
項１２に記載の予測アルゴリズムをコンピュータに学習させる機械学習プログラムであって、
複数の軽度認知障害の患者の脳画像、および、各患者が前記脳画像の取得から前記所定期間内にアルツハイマー病を発症したか否かを示す診断結果から作成された教師データに基づいて、前記予測アルゴリズムを学習する学習ステップを前記コンピュータに実行させる、機械学習プログラム。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、ａＭＣＩの被験者が進行性のｐＭＣＩであるか、非進行性のｓＭＣＩであるかを高精度に予測することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の一実施形態に係る予測システムの概略構成を示すブロック図である。
【図２】本発明の一実施形態に係る機械学習装置の機能を示すブロック図である。
【図３】本発明の一実施形態に係る機械学習方法の全体的な手順を示すフローチャートである。
【図４】教師データ作成ステップの手順を示すフローチャートである。
【図５】脳画像分割による効果の説明図である。
【図６】側脳室分離による効果の説明図である。
【図７】脳梁の３次元構造を求め、その境界を明確にした例の説明図である。
【図８】本発明の一実施形態に係る診断支援装置の機能を示すブロック図である。
【図９】ＰＭＳおよびＶＳＲＡＤ（登録商標）による予測のＲＯＣ曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の一実施形態について添付図面を参照して説明する。なお、本発明は、下記の実施形態に限定されるものではない。
【００１５】
（全体構成）
図１は、本実施形態に係る予測システム１００の概略構成を示すブロック図である。予測システム１００は、機械学習装置１および診断支援装置２を備えている。機械学習装置１は、軽度認知障害の被験者が所定期間内にアルツハイマー病を発症するか否かの予測を行うための予測アルゴリズムを学習する。診断支援装置２は、機械学習装置１によって学習された予測アルゴリズムに従って、軽度認知障害の被験者が所定期間内にアルツハイマー病を発症するか否かの予測を行う。機械学習装置１と診断支援装置２とは、別個の装置で実現してもよいし、機械学習装置１と診断支援装置２とを一つの装置で構成してもよい。
【００１６】
以下、機械学習装置１および診断支援装置２の構成例について説明する。
【００１７】
（機械学習装置）
図２は、本実施形態に係る機械学習装置１の機能を示すブロック図である。機械学習装置１は、例えば汎用のパーソナルコンピュータで構成することができ、ハードウェア構成として、ＣＰＵ（図示せず）、主記憶装置（図示せず）、補助記憶装置１１などを備えている。機械学習装置１では、ＣＰＵが補助記憶装置１１に記憶された各種プログラムを主記憶装置に読み出して実行することにより、各種演算処理を実行する。補助記憶装置１１は、例えばハードディスクドライブ（ＨＤＤ）やソリッドステートドライブ（ＳＳＤ）で構成することができる。また、補助記憶装置１１は、機械学習装置１に内蔵されてもよいし、機械学習装置１とは別体の外部記憶装置として設けてもよい。
【００１８】
機械学習装置１は、健忘型の軽度認知障害（ａＭＣＩ：amnesic type mild cognitive impairment）の被験者が所定期間内（例えば３年以内）に認知症を発症するか否かの予測、すなわち進行性のｐＭＣＩであるか非進行性のｓＭＣＩであるかの予測を行うための予測アルゴリズムＤ４を学習する機能を有している。この機能を実現するために、機械学習装置１は、機能ブロックとして、教師データ作成部１２および学習部１３を備えている。教師データ作成部１２は、軽度認知障害の患者の脳画像Ｄ１および診断結果Ｄ２から教師データＤ３を作成する機能ブロックである。学習部１３は、教師データＤ３に基づいて、予測アルゴリズムＤ４を学習する機能ブロックである。教師データ作成部１２および学習部１３は、補助記憶装置１１に格納されている機械学習プログラムを実行することにより実現される。
【００１９】
機械学習装置１は、診断情報データベースＤＢにアクセス可能となっている。診断情報データベースＤＢには、複数のａＭＣＩ患者の脳画像Ｄ１、および、各ａＭＣＩ患者が脳画像Ｄ１の取得から所定期間内に認知症を発症したか否かを示す診断結果Ｄ２が格納されている。本実施形態では、脳画像Ｄ１は３次元のＭＲＩ画像である。脳画像Ｄ１および診断結果Ｄ２は、軽度認知障害から認知症に至った対象者群、および、認知症に至らなかった対象者群のそれぞれについて、統計的有意差の得られる一定数以上用意されていることが望ましい。診断情報データベースＤＢは、１つの医療機関が所有するものであってもよいし、複数の医療機関が共有するものであってもよい。
【００２０】
教師データ作成部１２は、教師データＤ３を作成するための機能ブロックとして、脳画像取得部１２１、領域分割部１２２、画像補正部１２３、関心領域設定部１２４、ｔ値およびp値演算部１２５、体積演算部１２６、ｚ値演算部１２７および診断結果取得部１２８を備えている。
【００２１】
脳画像取得部１２１は、ａＭＣＩ患者の脳画像Ｄ１を診断情報データベースＤＢから取得する。領域分割部１２２〜ｚ値演算部１２７は、取得された脳画像Ｄ１に対して、脳領域に複数の関心領域（ＲＯＩ）を設定し、各関心領域のｚ値を算出する等の演算処理を行う。領域分割部１２２〜ｚ値演算部１２７の各部の具体的な演算処理内容は、後述する。
【００２２】
診断結果取得部１２８は、脳画像Ｄ１が取得されたａＭＣＩ患者の診断結果Ｄ２を、診断情報データベースＤＢから取得する。教師データ作成部１２は、各ａＭＣＩ患者について、各関心領域のｚ値と診断結果Ｄ２とを対応づけて教師データＤ３を作成し、補助記憶装置１１に保存する。
【００２３】
学習部１３は、教師データＤ３に基づいて予測アルゴリズムＤ４を学習し、学習済みの予測アルゴリズムＤ４を補助記憶装置１１に保存する。機械学習法は、特に限定されないが、本実施形態では、学習部１３はサポートベクターマシンで構成される。
【００２４】
（機械学習方法）
本実施形態に係る機械学習方法は、図２に示す機械学習装置１を用いて実施される。図３は、本実施形態に係る機械学習方法の全体的な手順を示すフローチャートである。図４は、本実施形態に係る機械学習方法における教師データ作成ステップの手順を示すフローチャートである。
【００２５】
図３に示すステップＳ１では、脳画像取得部１２１および診断結果取得部１２８が、診断情報データベースＤＢから、ａＭＣＩ患者の脳画像Ｄ１および診断結果Ｄ２をそれぞれ取得する。なお、一人分の脳画像Ｄ１および診断結果Ｄ２を取得してもよいし、一度に複数人分の脳画像Ｄ１および診断結果Ｄ２を取得してもよい。
【００２６】
ステップＳ２では、教師データ作成部１２が、取得された脳画像Ｄ１および診断結果Ｄ２から教師データＤ３を作成する。
【００２７】
図４は、教師データを作成するためのステップＳ２の具体的な処理手順を示すフローチャートである。ステップＳ２は、主にステップＳ２１〜Ｓ２７を備えている。
【００２８】
ステップＳ２１では、領域分割部１２２が、取得された脳画像Ｄ１から脳以外の組織を分離除去し、さらに、脳以外の組織が分離除去された脳画像を、灰白質、白質および髄液部分に分割する。本実施形態では、領域分割部１２２は、ＳＰＭなど従来法による標準化により脳病変が無視されることを防ぐために、信号強度に依存した最尤法および事後確率法を用いて脳画像を分割する。これに伴い生じる白質病変の灰白質への混入を防ぐ目的で、ＦＬＡＩＲ画像をセグメンテーションに導入するマルチチャンネルセグメンテーションの技術を可能にした。空間情報が低いＦＬＡＩＲ画像は３次元脳画像データにより高い空間情報に補完されたのち、白質病変のみを切り出し、被検者白質の平均信号値で穴埋め（置換）することにより、従来にない精度の分離が可能となっている。
【００２９】
図５は、その効果を示すものである。図５において、従来の方法では、灰白質の上部２か所で白い部分が混入し、白質ではやはり上部２か所で白質が欠損している。本実施形態の方法を用いることにより、従来にない精度での分離が可能となっている。
【００３０】
その後、必要に応じて、脳画像の画質評価を行い、画質が一定レベル以下の場合、警告を表示する等の処理を行ってもよい。
【００３１】
ステップＳ２２では、画像補正部１２３が、ステップＳ２１において分割された脳画像を補正する。本実施形態では、画像補正部１２３は、ａＭＣＩ患者の年代、性別、体格等に基づいて共変量調整を行い、必要に応じて、灰白質の解析時に灰白質の体積による補正を行う。
【００３２】
ステップＳ２３では、関心領域設定部１２４が、脳画像に含まれる脳領域に複数の関心領域を設定する。本実施形態では、関心領域設定部１２４は、灰白質を２７２ヶ所に分割し、白質を３３ヶ所に分割し、分割した各領域を関心領域に設定する。
【００３３】
髄液部分からは側脳室を分離する。通常の脳萎縮は脳表が中心方向に向かって縮まる（頭蓋骨と脳表に隙間ができる）が、白質病変があると、代償的に側脳室が拡大して内側から外側に向かって縮まる。このようなことがあるため、本実施形態では側脳室を分離する。この処置により側脳室と灰白質、白質との境界を精度よく決定することができ、これにより判別精度が向上する。
【００３４】
本実施形態における側脳室分離の効果を図６に示す。従来の方法で求めた３例と右下の本実施形態を比較すると、図中破線で区切って示すように、側脳室と白質との境界が精度よく得られている。これにより従来よりも精度のよい判別ができる。
【００３５】
灰白質は、Automated Anatomical Labeling（ＡＡＬ）９８箇所、Brodmann１１８箇所、Loni Probabilistic Brain Atlas（ＬＰＢＡ）５６箇所を用いることにより分割できる。白質は、ＭＮＩ空間において独自に作成した関心領域により分割できる。
【００３６】
従来の方法では、脳梁はその矢状断での断面積でのみ大きさが評価できたが、本実施形態では、これを３次元評価する目的で、脳梁と周囲白質との境界の設定を流体の表面張力と粘度のパラメーターを調整することにより分割する。
【００３７】
脳梁は皮質下の白質と境界なく連続しているため、その関心領域作成には特殊な手法が必要である。さらに具体的には、脳３次元画像において、脳梁の前頭部及び後頭部位置に、仮想流体を置き、仮想流体が、脳内で３次元的に拡がっていく状況をシミュレーションしてその境界を決定する。代表的には髄液に相当する水滴を想定し、その水滴がその表面張力と粘度に基づいて、自由に拡がっていく形状から脳梁の前頭部側及び後頭部側形状を求め、これにより脳梁と接する部分の灰白質と白質の形状を決定する。これにより実際には３次元的に微細な入り組んだ形状部分のある境界面を単純だが精度の高い方法で明確にすることができる。
【００３８】
図７は、本実施形態の方法により、脳梁の３次元構造を求め、その境界を明確にした例である。これにより灰白質、白質との境界が明確となり、判別精度が向上する。境界面の確定により、その形状を確定した灰白質および白質について分割処理を行う。この処理を導入することにより、後述するｔ値、ｐ値およびｚ値の精度を大幅に改善することができる。
【００３９】
側脳室は、事前にＭＮＩ空間に用意したテンプレートを用いることにより分割できる。
【００４０】
ステップＳ２４では、ｔ値およびp値演算部１２５が、各関心領域の体積について、各関心領域におけるｔ値およびp値を演算する。この目的のために、対照群として標準に用いられるIXI databaseを用いることができる。なお、ｔ値およびp値は統計的検証に用いられる値である。
【００４１】
ステップＳ２５では、体積演算部１２６が、各関心領域の体積を演算する。本実施形態では、体積演算部１２６は、テンソル変換時のヤコブ行列を利用して体積を計算する。
【００４２】
ステップＳ２６では、ｚ値演算部１２７が、各関心領域におけるｔ値およびp値に基づいて、各関心領域におけるｚ値を演算する。これにより、脳画像Ｄ１から、複数の関心領域におけるｚ値が算出される。なお、ｚ値はｔ値およびp値より求められる統計的検証のための値である。
【００４３】
ステップＳ２７では、複数の関心領域およびｚ値からなるデータを診断結果Ｄ２と対応付けることにより、教師データＤ３が作成される。
【００４４】
以上のステップＳ２１〜Ｓ２７により図３に示すＳ２が終了する。作成された教師データＤ３は、補助記憶装置１１に保存され、教師データＤ３が補助記憶装置１１に十分蓄積されるまで（ステップＳ３においてＹＥＳ）、ステップＳ１およびステップＳ２が繰り返される。
【００４５】
続いて、ステップＳ４では、学習部１３が補助記憶装置１１に保存された教師データＤ３に基づいて、予測アルゴリズムＤ４を学習する。本実施形態では、学習部１３は、ＲＢＦ（radial basis function)カーネルを用いたサポートベクタマシン（ＳＶＭ）によって学習を行う。この際、交差検証にleave-one-out法を用いて、スラック変数と境界マージンの２つのパラメーターの最適値を求め、これらを用いて、軽度認知障害から認知症に至った対象者群と認知症に至らなかった対象者群との判別境界を求める。学習済みの予測アルゴリズムＤ４は、補助記憶装置１１に保存される。
【００４６】
（診断支援装置）
以下では、学習済みの予測アルゴリズムＤ４を用いて疾患の判定を行う形態について説明する。
【００４７】
図８は、本実施形態に係る診断支援装置２の機能を示すブロック図である。診断支援装置２は、図２に示す機械学習装置１と同様に、例えば汎用のパーソナルコンピュータで構成することができる。すなわち、診断支援装置２は、ハードウェア構成として、ＣＰＵ（図示せず）、主記憶装置（図示せず）、補助記憶装置２１などを備えている。診断支援装置２では、ＣＰＵが補助記憶装置２１に記憶された各種プログラムを主記憶装置に読み出して実行することにより、各種演算処理を実行する。補助記憶装置２１は、例えばハードディスクドライブ（ＨＤＤ）やソリッドステートドライブ（ＳＳＤ）で構成することができ、学習済みの予測アルゴリズムＤ４が記憶されている。また、補助記憶装置２１は、診断支援装置２に内蔵されてもよいし、診断支援装置２とは別体の外部記憶装置として設けてもよい。
【００４８】
診断支援装置２は、ＭＲＩ装置３に接続されており、ＭＲＩ装置３によって取得された軽度認知障害の被験者の脳画像が、診断支援装置２に送信される。なお、ＭＲＩ装置３によって取得された患者の脳画像を一旦、記録媒体に保存し、当該記録媒体を介して脳画像を診断支援装置２に入力してもよい。
【００４９】
診断支援装置２は、被験者の脳画像に基づいて、被験者が所定期間内（例えば３年以内）に認知症を発症するか否かの予測を行う機能を有している。この機能を実現するために、診断支援装置２は、機能ブロックとして、画像処理部２２および予測部２３を備えている。
【００５０】
画像処理部２２は、外部から取得された脳画像に対して、脳領域に複数の関心領域を設定し、各関心領域のｚ値を算出する等の演算処理を行い、各関心領域のｚ値を予測部２３に出力する。画像処理部２２は、各関心領域のｚ値を生成するために、脳画像取得部２２１、領域分割部２２２、画像補正部２２３、関心領域設定部２２４、ｔ値およびp値演算部２２５、体積演算部２２６およびｚ値演算部２２７を備えている。これらの機能ブロックは、図２に示す教師データ作成部１２の脳画像取得部１２１、領域分割部１２２、画像補正部１２３、関心領域設定部１２４、ｔ値およびp値演算部１２５、体積演算部１２６およびｚ値演算部１２７とそれぞれ同一の機能を有している。
【００５１】
被験者の脳画像は、脳画像取得部２２１によって取得される。その後、領域分割部２２２〜ｚ値演算部２２７の各部が、図４に示すステップＳ２１〜Ｓ２７の処理を行い、各関心領域のｚ値を生成する。
【００５２】
予測部２３は、予測アルゴリズムＤ４に従って、被験者が所定期間内に認知症を発症するか否かの予測を行う。本実施形態では、予測部２３は、画像処理部２２が生成した各関心領域のｚ値に基づいて、被験者が所定期間内に認知症を発症するか否かの予測を行う。予測結果は、例えば、診断支援装置２に接続されたディスプレイ４に表示される。なお、診断支援装置２では、単にｐＭＣＩかｓＭＣＩの判別を行うのではなく、例えば、どちらであるかの可能性をシグモイド関数により、ハイパー平面（初等幾何学における超平面、二次元の平面をそれ以外の次元へ一般化するもの）への距離から事後確率（０〜１）として求めることができる。
【００５３】
以上により、診断支援装置２は、予測アルゴリズムＤ４を用いて、被験者が所定期間内に認知症を発症するか否かの予測を行う。ここで、予測アルゴリズムＤ４は、機械学習装置１における機械学習によって得られたものであり、十分な量の教師データＤ３を用いて機械学習させることで、診断支援装置２の予測精度を高めることが可能となる。このように本実施形態では、人工知能を用いることにより、被験者が進行性のｐＭＣＩであるか非進行性のｓＭＣＩであるかを高精度に予測することができる。
【００５４】
［付記事項］
本発明は上記実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、実施形態に開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる形態も本発明の技術的範囲に含まれる。
【００５５】
例えば、上記実施形態では、脳画像としてＭＲＩ画像を用いていたが、Ｘ線ＣＴ画像、ＳＰＥＣＴ画像、またはＰＥＴ画像などを用いてもよい。さらには、Tensor-based morphometryを用いたＭＲＩ画像の啓示的な変化を用いてもよい。
【００５６】
また、上記実施形態では、機械学習装置１が教師データ作成部１２および学習部１３の両方を備えているが、教師データ作成部１２および学習部１３を別個の装置で実現する構成としてもよい。すなわち、機械学習装置１以外の装置において作成した教師データＤ３を機械学習装置１に入力し、機械学習装置１では、予測アルゴリズムＤ４の学習のみを行ってもよい。
【００５７】
同様に、診断支援装置２の画像処理部２２および予測部２３を別個の装置で実現する構成としてもよい。この場合、診断支援装置２以外の装置において作成した各関心領域のｚ値を診断支援装置２に入力し、診断支援装置２では、予測アルゴリズムＤ４に基づく予測のみを行ってもよい。
【００５８】
また、上記実施形態では、予測アルゴリズムＤ４を学習するための教師データＤ３は、複数の軽度認知障害の患者の脳画像、および、各患者が前記脳画像の取得から前記所定期間内にアルツハイマー病を発症したか否かを示す診断結果から作成していたが、本発明はこれに限定されない。例えば、アルツハイマー病の患者の脳画像およびアルツハイマー病ではない健常者の脳画像から、教師データを作成してもよい。このような教師データに基づいて学習された予測アルゴリズムを用いて診断支援装置を構築した場合であっても、後述の実施例で示したように、従来技術よりも高い精度で、ｐＭＣＩであるかｓＭＣＩであるかを予測することができる。
【実施例】
【００５９】
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明は下記実施例に限定されない。
【００６０】
本実施例では、図２に示す診断情報データベースＤＢとして、北米のＡＤＮＩデータベースを用いた。本発明者は、ＡＤＮＩデータベースから、１８３２例のデータを抽出した。このうち、ａＭＣＩからＡＤに進行したｐＭＣＩの症例が３０３例、進行しなかったｓＭＣＩの症例が５９５例であった。さらにｐＭＣＩの中で、発症の３年前に取得したＭＲＩ脳画像のデータが存在する４７の対象群、および、ｓＭＣＩの中でＡＤに進行せずに４年以上経過観察ができている１１０の対象群について、両者の違いを調べた。ｐＭＣＩの対象群およびｓＭＣＩの対象群の、年齢、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ；認知症の診断用に米国で1975年、フォルスタインらが開発した質問セット）、認知機能下位尺度（ADAS-cog11）、アポリポ蛋白Ｅ（ＡＰＯＥ；アルツハイマー病に関連する蛋白）、ＡＤＳ（Alzheimer's disease score）および各指標のｐ値を表１に示す。
【００６１】
【表１】
2019187966.tif 000003
【００６２】
上記４７例のｐＭＣＩ患者のＭＲＩ脳画像および診断結果、および１１０例のｓＭＣＩ患者のＭＲＩ脳画像および診断結果を、上記実施形態に係る機械学習装置１に入力して教師データＤ３を作成し、教師データＤ３に基づいて予測アルゴリズムＤ４（ＰＭＳ）を学習させた。また、比較例に係る予測アルゴリズムとして、ＶＳＲＡＤ（登録商標）も用意した。
【００６３】
ＰＭＳおよびＶＳＲＡＤ（登録商標）によって、ｐＭＣＩであるかｓＭＣＩであるかの予測を行い、ＡＤＮＩデータベースを用いて予測精度の評価を行った。
【００６４】
図９（ａ）および（ｂ）は、それぞれ本実施例のＰＭＳおよび比較例としての従来のＶＳＲＡＤ（登録商標）による予測のＲＯＣ曲線であり、ＰＭＳによる予測において、感度、特異度、正答率、ＡＵＣ（Area Under the Curve；ＲＯＣ曲線より下の部分の面積で、ＡＵＣは０から１までの値をとり、値が１に近いほど判別能が高いことを示す。判別能がランダムであるとき、ＡＵＣ＝０．５となる。）はそれぞれ、７９．２％、８８．２％、８５．４％、０．８８８６であった。一方、ＶＳＲＡＤ（登録商標）による予測では、感度、特異度、正答率、ＡＵＣはそれぞれ、５１．５％、７４．５％、６５．７％、０．７０５９であった。
【００６５】
特に、ＰＭＳの診断後オッズは２８．３であり、ＶＳＲＡＤ（登録商標）による診断後オッズ（３．１１）の９倍近い値を示した。
【００６６】
また、ＰｉＢ検査における診断後オッズは、本発明者によるＡＤＮＩデータベースを用いた計算では３．５であり、非特許文献１におけるＰｉＢ検査の診断後オッズは４．０３であった。すなわち、ＰＭＳによる予測において、診断後オッズがＰｉＢ検査よりも６倍以上高い結果となった。
【００６７】
本実施例における方法を用いることにより、軽度認知障害から実際にＡＤに進展するのは、ａＭＣＩの約１／３であり、残りの約２／３は長期経過観察をしてもＡＤに進行しないこと、および、ＡＤに進展する期間はａＭＣＩになってから２年以内が多いことが明らかになった。
【符号の説明】
【００６８】
１    機械学習装置
１１  補助記憶装置
１２  教師データ作成部
１２１  脳画像取得部
１２２  領域分割部
１２３  画像補正部
１２４  関心領域設定部
１２５  ｔ値およびp値演算部
１２６  体積演算部
１２７  ｚ値演算部
１２８  診断結果取得部
１３  学習部
２    診断支援装置
２１  補助記憶装置
２２  画像処理部
２２１  脳画像取得部
２２２  領域分割部
２２３  画像補正部
２２４  関心領域設定部
２２５  ｔ値およびp値演算部
２２６  体積演算部
２２７  ｚ値演算部
２３  予測部
３    ＭＲＩ装置
４    ディスプレイ
Ｄ１  脳画像
Ｄ２  診断結果
Ｄ３  教師データ
Ｄ４  予測アルゴリズム
ＤＢ  診断情報データベース
【図１】
2019187966.tif 000004
【図２】
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【図３】
2019187966.tif 000006
【図４】
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【図５】
2019187966.tif 000008
【図６】
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【図７】
2019187966.tif 000010
【図８】
2019187966.tif 000011
【図９】
2019187966.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月5日(2018.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
軽度認知障害の被験者が所定期間内にアルツハイマー病を発症するか否かの予測を行う診断支援装置であって、
前記被験者から取得した脳画像を灰白質、白質、および髄液部分に分割する領域分割部と、
前記分割された各領域に複数の関心領域を設定する関心領域設定部と、
各関心領域の体積について、各関心領域におけるｔ値およびｐ値を演算するｔ値およびｐ値演算部と、
前記ｔ値およびｐ値に基づいて、各関心領域のｚ値を演算するｚ値演算部と、
機械学習された予測アルゴリズムに従って、前記被験者が所定期間内にアルツハイマー病を発症するか否かの予測を行う予測部とを備え、
前記予測部は、前記ｚ値に基づいて前記予測を行う、診断支援装置。
【請求項２】
請求項１に記載の診断支援装置であって、
前記領域分割部は、前記髄液部分から側脳室を分離する、診断支援装置。
【請求項３】
請求項１または２に記載の診断支援装置であって、
前記領域分割部は、脳梁と周囲白質との境界を、流体の表面張力と粘度のパラメーターにより決定することにより、前記周囲白質を分離する、診断支援装置。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の診断支援装置であって、
前記関心領域設定部は、前記白質に白質病変部が存在する場合、前記白質病変部を取り出し、前記被験者の前記白質の平均信号値で置換した後に、前記白質における前記関心領域を設定する、診断支援装置。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の診断支援装置であって、
前記予測部は、シグモイド関数によりハイパー平面への距離から事後確率として前記予測を行う、診断支援装置。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の予測アルゴリズムを学習する機械学習装置であって、
複数の軽度認知障害の患者の脳画像、および、各患者が前記脳画像の取得から前記所定期間内にアルツハイマー病を発症したか否かを示す診断結果から作成された教師データに基づいて、前記予測アルゴリズムを学習する学習部を備える、機械学習装置。
【請求項７】
請求項６に記載の機械学習装置であって、
前記学習部はサポートベクターマシンで構成される、機械学習装置。
【請求項８】
請求項６または７に記載の機械学習装置であって、
前記脳画像はＭＲＩ画像である、機械学習装置。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれかに記載の機械学習装置であって、
前記複数の軽度認知障害の患者の脳画像、および、各患者が前記脳画像の取得から前記所定期間内にアルツハイマー病を発症したか否かを示す診断結果に基づいて、前記教師データを作成する教師データ作成部をさらに備える、機械学習装置。
【請求項１０】
請求項９に記載の機械学習装置であって、
前記教師データ作成部は、
前記患者から取得した脳画像を灰白質、白質、および髄液部分に分割する領域分割部と、
前記分割された各領域に複数の関心領域を設定する関心領域設定部と、
各関心領域の体積について、各関心領域におけるｔ値およびｐ値を演算するｔ値およびｐ値演算部と、
前記ｔ値およびｐ値に基づいて、各関心領域のｚ値を演算するｚ値演算部と、
を備え、
前記教師データは、前記診断結果と、前記ｚ値とを含む、機械学習装置。
【請求項１１】
軽度認知障害の被験者が所定期間内にアルツハイマー病を発症するか否かの予測を行う診断支援方法であって、
前記被験者から取得した脳画像を灰白質、白質、および髄液部分に分割する領域分割ステップと、
前記分割された各領域に複数の関心領域を設定する関心領域設定ステップと、
各関心領域の体積について、各関心領域におけるｔ値およびｐ値を演算するｔ値およびｐ値演算ステップと、
前記ｔ値およびｐ値に基づいて、各関心領域のｚ値を演算するｚ値演算ステップと、
機械学習された予測アルゴリズムに従って、前記被験者が所定期間内にアルツハイマー病を発症するか否かの予測を行う予測ステップとを備え、
前記予測ステップでは、前記ｚ値に基づいて前記予測を行う、診断支援方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の予測アルゴリズムを学習する機械学習方法であって、
複数の軽度認知障害の患者の脳画像、および、各患者が前記脳画像の取得から前記所定期間内にアルツハイマー病を発症したか否かを示す診断結果から作成された教師データに基づいて、前記予測アルゴリズムを学習する学習ステップを備える、機械学習方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の予測アルゴリズムをコンピュータに学習させる機械学習プログラムであって、
複数の軽度認知障害の患者の脳画像、および、各患者が前記脳画像の取得から前記所定期間内にアルツハイマー病を発症したか否かを示す診断結果から作成された教師データに基づいて、前記予測アルゴリズムを学習する学習ステップを前記コンピュータに実行させる、機械学習プログラム。