(57)【要約】      （修正有）【課題】高い親和性及び特異性でＴＩＭ−３(Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３)と結合する抗体分子、及び前記抗体分子を含む医薬組成物の提供。【解決手段】各々独立に特定の配列番号で示されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ヒトＴ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３（ＴＩＭ−３）と結合できる単離抗体分子、及び薬学的に許容される担体、添加物又は安定化剤を含む、医薬組成物であって、化学療法、標的抗癌治療、腫瘍溶解剤、細胞毒性剤、免疫ベースの治療、サイトカイン、外科手技、放射線法、共刺激分子のアクティベーター、阻害分子の阻害剤、ワクチン、又は細胞性免疫療法の１以上から選択される第二治療剤又は方法と組み合わせて使用される、医薬組成物。【選択図】図７
2019147809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号１０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)；
(ｂ)配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
(ｃ)配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
(ｄ)配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
(ｅ)配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；または
(ｆ)配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、ヒトＴ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３(ＴＩＭ−３)と結合できる単離抗体分子。
【請求項２】
配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号１０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１に記載の抗体分子。
【請求項３】
配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１に記載の抗体分子。
【請求項４】
配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１に記載の抗体分子。
【請求項５】
配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１に記載の抗体分子。
【請求項６】
配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１に記載の抗体分子。
【請求項７】
配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１に記載の抗体分子。
【請求項８】
ヒト化抗体分子である、請求項１〜７のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９】
単一特異性抗体分子である、請求項１〜８のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１０】
二重特異性抗体分子である、請求項１〜８のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１１】
ＴＩＭ−３に対する第一結合特異性およびＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−５、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対する第二結合特異性を有する、請求項１０に記載の抗体分子。
【請求項１２】
抗体の抗原結合フラグメントを含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１３】
半抗体または半抗体の抗原結合フラグメントを含む、請求項１２に記載の抗体分子。
【請求項１４】
Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ’)２、Ｆｖまたは一本鎖Ｆｖフラグメント(ｓｃＦｖ)である、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１５】
ＴＩＭ−３のＩｇＶドメインと結合する、請求項１〜１４のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１６】
配列番号１、１６、２６、３２、３６、４４、４８、５２、６０、６８、７２、７６、８０、８４、９２または１００のいずれかとアミノ酸配列少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１７】
配列番号１、１６、２６、３２、３６、４４、４８、５２、６０、６８、７２、７６、８０、８４、９２または１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１８】
配列番号２、２０、４０、５６、６４、８８、９６または１０４のいずれかと少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１９】
配列番号２、２０、４０、５６、６４、８８、９６または１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２０】
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２１】
配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２２】
配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖または配列番号１２１を含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２３】
ｓ配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２４】
配列番号２８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜１９または２３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２５】
配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２６】
配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜１９または２５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２７】
配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２８】
配列番号３８のアミノ酸配列または配列番号１１６を含む重鎖を含む、請求項１〜１９または２７のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２９】
配列番号４４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３０】
配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜１９または２９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３１】
配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３２】
配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜１９または３１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３３】
配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３４】
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜１９または３３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３５】
配列番号６０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３６】
配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜１９または３５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３７】
配列番号６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３８】
配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜１９または３７のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３９】
配列番号７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４０】
配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜１９または３９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４１】
配列番号７６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４２】
配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜１９または４１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４３】
配列番号８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４４】
配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜１９または４３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４５】
配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４６】
配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜１９または４５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４７】
配列番号９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４８】
配列番号９４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜１９または４７のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４９】
配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５０】
配列番号１０２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜１９または４９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５１】
配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜５０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５２】
配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜５０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５３】
配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜５２のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５４】
配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜５０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５５】
配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜５０または５４のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５６】
配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜５０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５７】
配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜５０または５６のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５８】
配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜５０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５９】
配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜５０または５８のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６０】
配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜５０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６１】
配列番号９０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜５０または６０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６２】
配列番号９６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜５０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６３】
配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜５０または６２のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６４】
配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜５０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６５】
配列番号１０６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜５０または６４のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６６】
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６７】
配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６８】
配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６９】
配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７０】
配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７１】
配列番号４４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７２】
配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７３】
配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７４】
配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７５】
配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７６】
配列番号６０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７７】
配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７８】
配列番号６０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７９】
配列番号６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８０】
配列番号７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８１】
配列番号７６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８２】
配列番号８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８３】
配列番号６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８４】
配列番号７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８５】
配列番号７６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８６】
配列番号８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８７】
配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８８】
配列番号９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号９６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８９】
配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９０】
配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９１】
配列番号２８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９２】
配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９３】
配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９４】
配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９５】
配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９６】
配列番号１１６のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９７】
配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９８】
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９９】
配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１００】
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１０１】
配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１０２】
配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１０３】
配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１０４】
配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１０５】
配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１０６】
配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１０７】
配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１０８】
配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１０９】
配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１１０】
配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１１１】
配列番号９４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１１２】
配列番号１０２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１１３】
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４から選択された重鎖定常領域を含む、請求項１〜１１２のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１１４】
カッパまたはラムダの軽鎖定常領域から選択された軽鎖定常領域を含む、請求項１１３に記載の抗体分子。
【請求項１１５】
配列番号１０８または１１０のＥＵ番号付けによる２２８位または１０８位に変異を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項１１３または１１４に記載の抗体分子。
【請求項１１６】
配列番号１０８または１１０のＥＵ番号付けによる２２８位または１０８位にセリンからプロリン変異を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項１１３または１１４に記載の抗体分子。
【請求項１１７】
配列番号１１２のＥＵ番号付けによる２９７位または１８０位にアスパラギンからアラニン変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項１１３または１１４に記載の抗体分子。
【請求項１１８】
配列番号１１３のＥＵ番号付けによる２６５位または１４８位にアスパラギン酸からアラニン変異および配列番号１１３のＥＵ番号付けによる３２９位または２１２位にプロリンからアラニン変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項１１３または１１４に記載の抗体分子。
【請求項１１９】
配列番号１１４のＥＵ番号付けによる２３４位または１１７位にロイシンからアラニン変異および配列番号１１４のＥＵ番号付けによる２３５位または１１８位にロイシンからアラニン変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項１１３または１１４に記載の抗体分子。
【請求項１２０】
ヒトＴＩＭ−３に約０.５nM未満の解離定数(ＫＤ)で結合できる、請求項１〜１１８のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１２１】
ＴＩＭ−３のＰｔｄＳｅｒ、ＨＭＧＢ１、ＣＥＡＣＡＭ−１またはこれらの組合せへの結合またはＰｔｄＳｅｒ、ＨＭＧＢ１、ＣＥＡＣＡＭ−１またはこれらの組合せを発現する細胞への結合を減少できる、請求項１〜１２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１２２】
抗原特異的Ｔ細胞応答を増強できる、請求項１〜１２１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１２３】
ヒトＴ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３(ＴＩＭ−３)へのモノクローナル抗体のエピトープと同じエピトープまたは重複するエピトープと結合する単離抗体分子であって、該モノクローナル抗体が：
(ａ)配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号１０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)；
(ｂ)配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
(ｃ)配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
(ｄ)配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
(ｅ)配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；または
(ｆ)配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含み、
(１)ヒトＴＩＭ−３におけるＡ鎖のＮ末端に隣接する２個の残基(ヒトＴＩＭ−３におけるＶａｌ２４およびＧｌｕ２５)、ＢＣループ、ＣＣ’ループまたはＧ鎖の１個、２個、３個または全てと結合する；および
(２)次の１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または全ての特性を有する：
(ｉ)ＴＩＭ−３のＰｔｄＳｅｒ依存性膜浸透を低下させる；
(ii)ＴＩＭ−３のＰｔｄＳｅｒ、ＨＭＧＢ１またはＣＥＡＣＡＭ−１の１個、２個または全てへの結合を減少させる；
(iii)ＴＩＭ−３のガレクチン−９への結合を阻害しない；
(iv)ＴＩＭ−３のＣｙｓ５８、Ａｓｎ１１９およびＬｙｓ１２２の１個、２個または全てへの結合についてＣＥＡＣＡＭ−１と競合する；
(ｖ)ＴＩＭ−３のＬｙｓ１２２とＣＥＡＣＡＭ−１のＡｓｎ４２の間の水素結合の形成を減少させる；
(vi)ＴＩＭ−３のＦＧループおよびＣＣ’ループへの結合についてＰｔｄＳｅｒと競合する；
(vii)ＴＩＭ−３のＧｌｕ６２への結合についてＨＭＧＢ１と競合する；または
(viii)ＴＩＭ−３への結合についてガレクチン−９と競合しない、
単離抗体分子。
【請求項１２４】
さらにＡ鎖、ＥＦループ、Ｆ鎖またはＦＧループの１個、２個、３個または全てと結合する、請求項１２３に記載の抗体分子。
【請求項１２５】
さらにＡ鎖のＮ末端から三番目の残基(ヒトＴＩＭ−３におけるＧｌｕ２３)、Ｃ鎖、Ｃ’Ｃ”ループまたはＣ”鎖の１個、２個、３個または全てと結合する、請求項１２３または１２４に記載の抗体分子。
【請求項１２６】
Ａ鎖のＮ末端に隣接する残基Ｖａｌ２４およびＧｌｕ２５の一方または両方；ＢＣループ内の残基Ｔｈｒ４１；Ｇ鎖内の残基Ｇｌｕ１２１、Ｌｙｓ１２２、Ｐｈｅ１２３、Ａｓｎ１２４、Ｌｅｕ１２５、Ｌｙｓ１２６、Ｌｅｕ１２７およびＶａｌ１２８の４個、５個、６個、７個または全て；およびＣＣ’ループ内の残基Ｇｌｙ５６、Ａｌａ５７、Ｃｙｓ５８、Ｐｒｏ５９、Ｖａｌ６０およびＰｈｅ６１の３個、４個、５個または全てと結合する、請求項１２３〜１２５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１２７】
Ａ鎖のＮ末端に隣接する残基Ｖａｌ２４およびＧｌｕ２５；ＢＣループ内の残基Ｔｈｒ４１；Ｇ鎖内の残基Ｇｌｕ１２１、Ｌｙｓ１２２、Ｐｈｅ１２３、Ａｓｎ１２４、Ｌｅｕ１２５、Ｌｙｓ１２６、Ｌｅｕ１２７およびＶａｌ１２８；およびＣＣ’ループ内の残基Ｇｌｙ５６、Ａｌａ５７、Ｃｙｓ５８、Ｐｒｏ５９、Ｖａｌ６０およびＰｈｅ６１と結合する、請求項１２３〜１２６に記載の抗体分子。
【請求項１２８】
さらにＡ鎖内の残基Ｔｙｒ２６、ＢＣループ内の残基Ｐｈｅ３９およびＴｙｒ４０；ＥＦループ内の残基Ｓｅｒ１０５；Ｆ鎖内の残基Ｇｌｙ１０６およびＩｌｅ１０７；およびＦＧループ内の残基Ａｓｎ１１９およびＡｓｐ１２０から選択される１個以上の残基と結合する、請求項１２３〜１２７のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１２９】
さらにＡ鎖内の残基Ｔｙｒ２６、ＢＣループ内の残基Ｐｈｅ３９およびＴｙｒ４０；ＥＦループ内の残基Ｓｅｒ１０５；Ｆ鎖内の残基Ｇｌｙ１０６およびＩｌｅ１０７；およびＦＧループ内の残基Ａｓｎ１１９およびＡｓｐ１２０と結合する、請求項１２３〜１２８のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１３０】
さらにＡ鎖のＮ末端の残基Ｇｌｕ２３；ＢＣループ内の残基Ｐｒｏ４２、Ａｌａ４３、Ａｌａ４４、Ｐｒｏ４５、Ｇｌｙ４６、Ａｓｎ４７、Ｌｅｕ４８、Ｖａｌ４９およびＰｒｏ５０；Ｃ鎖内の残基Ｖａｌ５１、Ｃｙｓ５２、Ｔｒｐ５３、Ｇｌｙ５４およびＬｙｓ５５；Ｃ’Ｃ”ループ内の残基Ａｒｇ７３およびＡｓｐ７４；およびＣ”鎖内の残基Ｖａｌ７５、Ａｓｎ７６およびＴｙｒ７７から選択される１個以上の残基と結合する、請求項１２３〜１２９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１３１】
さらにＡ鎖のＮ末端の残基Ｇｌｕ２３；ＢＣループ内の残基Ｐｒｏ４２、Ａｌａ４３、Ａｌａ４４、Ｐｒｏ４５、Ｇｌｙ４６、Ａｓｎ４７、Ｌｅｕ４８、Ｖａｌ４９およびＰｒｏ５０；Ｃループ内の残基Ｖａｌ５１、Ｃｙｓ５２、Ｔｒｐ５３、Ｇｌｙ５４およびＬｙｓ５５；Ｃ’Ｃ”鎖内の残基Ａｒｇ７３およびＡｓｐ７４；およびＣ”鎖内の残基Ｖａｌ７５、Ａｓｎ７６およびＴｙｒ７７と結合する、請求項１２３〜１３０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１３２】
ＴＩＭ−３のＰｔｄＳｅｒ依存性膜浸透を低下させる、請求項１２３〜１３１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１３３】
ＴＩＭ−３のＰｔｄＳｅｒ、ＨＭＧＢ１またはＣＥＡＣＡＭ−１の１個、２個または全てへの結合を減少させる、請求項１２３〜１３２のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１３４】
ＴＩＭ−３のガレクチン−９への結合を阻害しない、請求項１２３〜１３３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１３５】
ＴＩＭ−３のＣｙｓ５８、Ａｓｎ１１９およびＬｙｓ１２２の１個、２個または全てへの結合についてＣＥＡＣＡＭ−１と競合する、請求項１２３〜１３４のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１３６】
ＴＩＭ−３のＬｙｓ１２２とＣＥＡＣＡＭ−１のＡｓｎ４２の間の水素結合の形成を減少させる、請求項１３５に記載の抗体分子。
【請求項１３７】
ＴＩＭ−３のＦＧループおよびＣＣ’ループへの結合についてＰｔｄＳｅｒと競合する、請求項１２３〜１３６のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１３８】
ＴＩＭ−３のＧｌｕ６２への結合についてＨＭＧＢ１と競合する、請求項１２３〜１３７のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１３９】
ＴＩＭ−３への結合についてガレクチン−９と競合しない、請求項１２３〜１３８のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１４０】
請求項１〜１３９のいずれかに記載の単離抗体分子および薬学的に許容される担体、添加物または安定化剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４１】
請求項１〜１３９のいずれかに記載の抗体分子の抗体重鎖および軽鎖可変領域をコードする、単離核酸。
【請求項１４２】
配列番号３、９、４、１０、２４、２５、３０、３１または５をコードするヌクレオチド配列を含む、重鎖ＣＤＲ１〜３をコードする単離核酸。
【請求項１４３】
配列番号６、１２、７、１３、８または１４をコードするヌクレオチド配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１〜３をコードする単離核酸。
【請求項１４４】
さらに重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号１１、１７、２９、３３、３７、４５、４９、５３、６１、６９、７３、７７、８１、８５、９３、１０１、１１５または１２０のいずれかと少なくとも８５％同一である、請求項１４２に記載の核酸。
【請求項１４５】
重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、該ヌクレオチド配列が配列番号１１、１７、２９、３３、３７、４５、４９、５３、６１、６９、７３、７７、８１、８５、９３、１０１、１１５または１２０を含む、請求項１４４に記載の核酸。
【請求項１４６】
さらに重鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号１９、２９、３５、３９、４７、５１、５５、６３、７１、７５、７９、８３、８７、９５、１０３、１１７または１２２のいずれかと少なくとも８５％同一である、請求項１４２に記載の核酸。
【請求項１４７】
さらに重鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号１９、２９、３５、３９、４７、５１、５５、６３、７１、７５、７９、８３、８７、９５、１０３、１１７または１２２のいずれかを含む、請求項１４６に記載の核酸。
【請求項１４８】
さらに軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号１５、２１、４１、５７、６５、８９、９７、１０５、１１８、１２３、１２５または１２７のいずれかと少なくとも８５％同一である、請求項１４３に記載の核酸。
【請求項１４９】
さらに軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号１５、２１、４１、５７、６５、８９、９７、１０５、１１８、１２３、１２５または１２７のいずれかを含む、請求項１４８に記載の核酸。
【請求項１５０】
さらに軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号２３、４３、５９、６７、９１、９９、１０７、１１９、１２４、１２６、１２８のいずれかと少なくとも８５％同一である、請求項１４３に記載の核酸。
【請求項１５１】
さらに軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号２３、４３、５９、６７、９１、９９、１０７、１１９、１２４、１２６、１２８のいずれかを含む、請求項１５０に記載の核酸。
【請求項１５２】
請求項１４１〜１５１のいずれかに記載の核酸を含む、発現ベクター。
【請求項１５３】
請求項１４１〜１５１のいずれかに記載の核酸を含む、宿主細胞。
【請求項１５４】
請求項１５３に記載の宿主細胞を、遺伝子発現に適する条件下で培養することを含む、抗体分子またはそのフラグメントを産生する方法。
【請求項１５５】
対処置を必要とする対象に、免疫応答を刺激するのに有効な量の請求項１〜１３９のいずれかに記載の単離抗体分子または請求項１４０に記載の医薬組成物を投与することを含む、対象における免疫応答を刺激する方法。
【請求項１５６】
処置を必要とする対象に、癌の処置に有効な量の請求項１〜１３９のいずれかに記載の単離抗体分子または請求項１４２に記載の医薬組成物を投与することを含む、癌を処置する方法。
【請求項１５７】
癌が肺癌、扁平上皮細胞肺癌、黒色腫、腎臓癌、乳癌、ＩＭ−ＴＮ乳癌、結腸直腸癌、白血病または該癌の転移病変から選択される、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
抗体分子を第二の治療剤または方法と組み合わせて投与する、請求項１５５〜１５７のいずれかに記載の方法。
【請求項１５９】
第二の治療剤または方法が、化学療法剤、標的抗癌治療剤、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫ベース治療、サイトカイン、外科手技、放射線治療、共刺激分子のアクティベーター、阻害分子の阻害剤、ワクチンまたは細胞性免疫療法の１個以上から選択される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
抗体分をＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドの１個以上から選択される共刺激分子のアゴニストと組み合わせて投与する、請求項１５８または１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
抗体分子をＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−５、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４またはＴＧＦＲの１個以上から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤と組み合わせて投与する、請求項１５８または１５９に記載の方法。
【請求項１６２】
処置を必要とする対象に、感染性疾患の処置に有効な量の請求項１〜１３９のいずれかに記載の単離抗体分子または請求項１４０に記載の医薬組成物を投与することを含む、感染性疾患を処置する方法。
【請求項１６３】
(ｉ)サンプルまたは対象と請求項１〜１３９のいずれかに記載の単離抗体分子を、抗体分子とポリペプチドの相互作用を生じさせる条件下に接触させ、そして(ii)抗体分子とサンプルまたは対象の間の複合体形成を検出することを含む、生物学的サンプルにおけるＴＩＭ−３を検出する方法。
【請求項１６４】
対象における癌または感染性疾患の処置に使用するための、請求項１〜１３９のいずれかに記載の抗体分子または請求項１４０に記載の医薬組成物。
【請求項１６５】
対象における癌または感染性疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜１３９のいずれかに記載の抗体分子または請求項１４０に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願６１／９３４,４６９号(２０１４年１月３１日出願)および米国仮出願６２／０９４,９１２号(２０１４年１２月１９日出願)に基づく優先権を主張し、前記出願の内容をその全体を引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
配列表
本出願はASCII形式で電子的に提供している配列表を含み、ここにその全体を引用により本明細書に包含させる。該ASCIIコピーは２０１５年１月２６日に作成し、名称C2160-7002WO_SL.txtであり、２０８,６２５バイトである。
【背景技術】
【０００３】
ナイーブＣＤ４＋  Ｔヘルパー細胞の活性化は、少なくとも２個の別個のエフェクター集団、Ｔｈ１細胞およびＴｈ２細胞の発展をもたらす。ＵＳ７,４７０,４２８号、Mosmann T R et al. (1986) J Immunol 136:2348-57; Mosmann T R et al. (1996) Immunol Today 17:138-46; Abbas A K et al. (1996) Nature 383:787-793参照。Ｔｈ１細胞は、一般に細胞内病原体に対する細胞介在免疫応答、遅延型過敏症反応(Sher A et al. (1992) Annu Revimmunel 10:385-409)および臓器特異的自己免疫性疾患の誘発と関係するサイトカイン(例えば、インターフェロンガンマ、インターロイキン−２、腫瘍壊死因子アルファおよびリンフォトキシン)を産生する。Liblau R S et al. (1995) Immunol Today 16:34-38。Ｔｈ２細胞は、細胞外寄生虫様感染の制御およびアトピ−性およびアレルギー性疾患の促進に重要であるサイトカイン(例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３)を産生する。Sher A et al. (1992) Annu Revimmunel 10:385-409。疾患におけるそれらの別個の役割に加えて、Ｔｈ１およびＴｈ２細胞は、互いに増殖および機能を交差制御する。それゆえに、Ｔｈ２細胞の優先的誘導は自己免疫性疾患を阻止し(Kuchroo V K et al. (1995) Cell 80:707-18; Nicholson L B et al. (1995) Immunity 3:397-405)、Ｔｈ１細胞の優勢な誘導は喘息、アトピーおよびアレルギーの誘導を阻止できる。Lack G et al. (1994) J Immunol 152:2546-54; Hofstra C L et al. (1998) J Immunol 161:5054-60。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第７,４７０,４２８号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Mosmann T R et al. (1986) J Immunol 136:2348-57
【非特許文献２】Mosmann T R et al. (1996) Immunol Today 17:138-46
【非特許文献３】Abbas A K et al. (1996) Nature 383:787-793
【非特許文献４】Sher A et al. (1992) Annu Revimmunel 10:385-409
【非特許文献５】Liblau R S et al. (1995) Immunol Today 16:34-38
【非特許文献６】Sher A et al. (1992) Annu Revimmunel 10:385-409
【非特許文献７】Kuchroo V K et al. (1995) Cell 80:707-18
【非特許文献８】Nicholson L B et al. (1995) Immunity 3:397-405
【非特許文献９】Lack G et al. (1994) J Immunol 152:2546-54
【非特許文献１０】Hofstra C L et al. (1998) J Immunol 161:5054-60
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＴＩＭ−３は、例えば、ＩＦＮ−γを分泌するＴｈ１(Ｔヘルパー１)ＣＤ４＋細胞および細胞毒性ＣＤ８＋  Ｔ細胞に発現される膜貫通型受容体タンパク質である。ＴＩＭ−３は、一般にナイーブＴ細胞で発現されないが、活性化された、エフェクターＴ細胞ではむしろ上方制御されている。ＴＩＭ−３は、インビボで免疫および耐容性における役割を有する(Hastings et al., Eur J Immunol. 2009 Sep; 39(9):2492-501参照)。ＴＩＭ−３機能およびＴＩＭ−３発現細胞の機能を制御する、新規分子に対する必要性が当分野で存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要約
ここに開示されるのは、高い親和性および特異性でＴＩＭ−３(Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３)と結合する抗体分子である。該抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞および該抗体分子の製造法も提供する。免疫複合体、多または二特異性抗体分子および該抗体分子を含む医薬組成物も提供する。ここに開示する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、免疫障害、癌、感染性疾患、クローン病、敗血症、ＳＩＲＳ(全身性炎症性応答症候群)および糸球体腎炎の処置、予防および／または診断のために(単独でまたは他の薬剤もしくは治療法と組み合わせて)使用できる。それゆえに、ＴＩＭ−３を検出するための組成物および方法、ならびに抗ＴＩＭ−３抗体分子を使用して癌および免疫障害を含む多様な障害を処置する方法をここに開示する。
【０００８】
したがって、ある面において、本開示は、次の特性(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)、(ｊ)、(ｋ)、(ｌ)、(ｍ)、(ｎ)、(ｏ)、(ｐ)または(ｑ)の１個以上(例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個または全て)を有する抗体分子(例えば、単離または組み換え抗体分子)を提供する。
(ａ)ＴＩＭ−３、例えば、ヒトＴＩＭ−３に高親和性で、例えば、約１００nM未満、概して約１０nM、より典型的には、約１〜０.１nMより強い、例えば、約０.２nM、０.１６nM、０.１５nM、０.１nM、０.０７５nM、０.０５nMまたは０.０４２nM未満の解離定数(ＫＤ)で結合する、
(ｂ)非ヒト霊長類ＴＩＭ−３、例えば、カニクイザルＴＩＭ−３に、約１００nM未満、概して約１０nM、より典型的には、約３〜０.３nMより強い、例えば、１〜０.１nM以上、例えば、約１nM、０.７５nMまたは０.６８nM未満の解離定数(ＫＤ)で実質的に結合する、
(ｃ)ＴＩＭ−３のＴＩＭ−３リガンド、例えば、ホスファチジルセリン(ＰｔｄＳｅｒ)、ＨＭＧＢ１またはＣＥＡＣＡＭ−１への結合を阻止する、
(ｄ)Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋  Ｔ細胞、例えば、ＩＬ−１２存在下抗ＣＤ３／ＣＤ２８で刺激されたＣＤ４＋  Ｔ細胞または抗ＣＤ３／ＣＤ２８刺激を伴うＴ細胞−ＤＣ自己培養アッセイにおいて、ＩＦＮ−ガンマおよび／またはＴＮＦ−アルファ分泌および／または増殖を増強する、
(ｅ)例えば、インビトロアッセイにおいて、標的細胞(例えば、Ｋ５６２細胞)に対する細胞毒性ＮＫ(ナチュラルキラー)細胞活性を増強する、
(ｆ)Ｔ細胞応答を刺激する、例えば、抗原提示細胞のＩＬ−１２分泌を増加させるマクロファージまたは抗原提示細胞の能力を増強する、
(ｇ)ＴＩＭ−３上のエピトープ、例えば、ここに記載する抗体分子、例えば、ここに記載するマウスまたはヒト化抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、表１〜４の抗体分子により認識されるエピトープと同じまたは類似するエピトープと特異的に結合する、
(ｈ)表１〜４の抗体分子と同じまたは類似する結合親和性または特異性または両者を示す、
(ｉ)表１〜４に記載する抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同じまたは類似する結合親和性または特異性または両者を示す、
(ｊ)表１〜４に示すアミノ酸配列を含む抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同じまたは類似する結合親和性または特異性または両者を示す、
(ｋ)第二ＴＩＭ−３に対する抗体分子の結合を阻害、例えば、競合的に阻害し、ここで、第二の抗体分子はここに記載する抗体分子、例えば、表１〜４から選択される抗体分子である、
(ｌ)第二ＴＩＭ−３に対する抗体分子と同じ(または実質的に同じ)または重複する(または実質的に重複する)エピトープと結合し、ここで、第二の抗体分子はここに記載する抗体分子、例えば、表１〜４から選択される抗体分子である、
(ｍ)例えば、実施例１１に記載の方法により決定して、第二ＴＩＭ−３に対する抗体分子と同じ(または実質的に同じ)または重複する(または実質的に重複する)エピトープと結合について競合するおよび／または結合し、ここで、第二の抗体分子はここに記載する抗体分子、例えば、表１〜４から選択される抗体分子である、
(ｎ)ここに記載する抗体分子、例えば、表１〜４から選択される抗体分子の１個以上の生物学的特性を有する、
(ｏ)ここに記載する抗体分子、例えば、表１〜４から選択される抗体分子の１個以上の薬物動態特性を有する、
(ｐ)ＴＩＭ−３の１個以上の活性を調節(例えば、増強または阻害)する、例えば、Ｔ細胞におけるＩＦＮ−ガンマおよび／またはＴＮＦ−アルファ分泌増強；Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋  Ｔ細胞増殖増強；ＮＫ細胞毒性活性増強；制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)のサプレッサー活性減少；またはマクロファージおよび／または抗原提示細胞の免疫刺激特性増加、例えば、サイトカイン分泌、例えば、ＩＬ−１２分泌増加の１個以上を生じる；または
(ｑ)ＴＩＭ−３のＡ鎖のＮ末端に隣接した２残基(ヒトＴＩＭ−３における残基Ｖａｌ２４およびＧｌｕ２５)、ＢＣループ、ＣＣ’ループ、Ｆ鎖、ＦＧループおよびＧ鎖内の１個以上の残基またはＴＩＭ−３のＡ鎖のＮ末端に隣接した２残基(ヒトＴＩＭ−３における残基Ｖａｌ２４およびＧｌｕ２５)、ＢＣループ、ＣＣ’ループ、Ｆ鎖、ＦＧループおよびＧ鎖内の２個、３個、４個、５個または全ての組合せ内の１個以上の残基と結合し、例えば、ここで、結合はＥＬＩＳＡまたはBiacoreを使用してアッセイする。
【０００９】
ある態様において、抗体分子は、高親和性で、例えば、マウス抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載するマウス抗ＴＩＭ−３抗体分子のＫＤより少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低いＫＤでＴＩＭ−３と結合する。
【００１０】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子の発現レベルは、マウス抗体分子、例えば、ここに記載するマウスまたはキメラ抗ＴＩＭ−３抗体分子の発現レベルより高い、例えば、少なくとも約０.５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍または１０倍高い。ある態様において、抗体分子は、哺乳動物細胞、例えば、齧歯類細胞で発現される。
【００１１】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、マウス抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載するマウス抗ＴＩＭ−３抗体分子のＩＣ５０(５０％阻害濃度)より低い、例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低いＩＣ５０で、ＴＩＭ−３の１個以上の活性を低下させる。ある態様において、ＴＩＭ−３活性は、ここに記載するＴＩＭ−３リガンドの１個以上(例えば、１個、２個、３個、４個または全て)、例えば、ＰｔｄＳｅｒ、ＣＥＡＣＡＭ−１またはＨＭＧＢ１の１個、２個またはそれ以上(全て)に対するＴＩＭ−３の結合である。
【００１２】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、Ｖａｌ２４、Ｇｌｕ２５、Ｔｈｒ４１、Ｇｌｙ５６、Ａｌａ５７、Ｃｙｓ５８、Ｐｒｏ５９、Ｖａｌ６０、Ｐｈｅ６１、Ｇｌｕ１２１、Ｌｙｓ１２２、Ｐｈｅ１２３、Ａｓｎ１２４、Ｌｅｕ１２５、Ｌｙｓ１２６および／またはＬｅｕ１２７から選択されるＴＩＭ−３表面の(例えば、１個、２個、３個、５個、８個、１０個、１５個またはそれ以上の)連続または非連続(例えば、不連続)アミノ酸残基と相互作用、例えば、結合する。
【００１３】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、表１３に詳述する、Ｖａｌ２４、Ｇｌｕ２５、Ｔｙｒ２６、Ｐｈｅ３９、Ｔｙｒ４０、Ｔｈｒ４１、Ｇｌｙ５６、Ａｌａ５７、Ｃｙｓ５８、Ｐｒｏ５９、Ｖａｌ６０、Ｐｈｅ６１、Ｓｅｒ１０５、Ｇｌｙ１０６、Ｉｌｅ１０７、Ａｓｎ１１９、Ａｓｐ１２０、Ｇｌｕ１２１、Ｌｙｓ１２２、Ｐｈｅ１２３、Ａｓｎ１２４、Ｌｅｕ１２５、Ｌｙｓ１２６、Ｌｅｕ１２７および／またはＶａｌ１２８から選択されるＴＩＭ−３表面の(例えば、１個、２個、３個、５個、８個、１０個、１５個、２０個、２１個、２５個またはそれ以上の)連続または非連続(例えば、不連続)アミノ酸残基と相互作用、例えば、結合する。
【００１４】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、Ｇｌｕ２３、Ｖａｌ２４、Ｇｌｕ２５、Ｔｙｒ２６、Ｔｈｒ４１、Ｐｒｏ４２、Ａｌａ４３、Ａｌａ４４、Ｐｒｏ４５、Ｇｌｙ４６、Ａｓｎ４７、Ｌｅｕ４８、Ｖａｌ４９、Ｐｒｏ５０、Ｖａｌ５１、Ｃｙｓ５２、Ｔｒｐ５３、Ｇｌｙ５４、Ｌｙｓ５５、Ｇｌｙ５６、Ａｌａ５７、Ｃｙｓ５８、Ｐｒｏ５９、Ｖａｌ６０、Ｐｈｅ６１、Ｇｌｕ１２１、Ｌｙｓ１２２、Ｐｈｅ１２３、Ａｓｎ１２４、Ｌｅｕ１２５、Ｌｙｓ１２６および／またはＬｅｕ１２７から選択されるＴＩＭ−３表面の(例えば、１個、２個、３個、５個、８個、１０個、１５個、２０個、２１個、２５個またはそれ以上の)連続または非連続(例えば、不連続)アミノ酸残基と相互作用、例えば、結合する。
【００１５】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、Ｖａｌ２４、Ｇｌｕ２５、Ｔｙｒ２６、Ｐｈｅ３９、Ｔｙｒ４０、Ｔｈｒ４１、Ｐｒｏ４２、Ａｌａ４３、Ａｌａ４４、Ｐｒｏ４５、Ｇｌｙ４６、Ａｓｎ４７、Ｌｅｕ４８、Ｖａｌ４９、Ｐｒｏ５０、Ｖａｌ５１、Ｃｙｓ５２、Ｔｒｐ５３、Ｇｌｙ５４、Ｌｙｓ５５、Ｇｌｙ５６、Ａｌａ５７、Ｃｙｓ５８、Ｐｒｏ５９、Ｖａｌ６０、Ｐｈｅ６１、Ｓｅｒ１０５、Ｇｌｙ１０６、Ｉｌｅ１０７、Ａｓｎ１１９、Ａｓｐ１２０、Ｇｌｕ１２１、Ｌｙｓ１２２、Ｐｈｅ１２３、Ａｓｎ１２４、Ｌｅｕ１２５、Ｌｙｓ１２６、Ｌｅｕ１２７および／またはＶａｌ１２８から選択されるＴＩＭ−３表面の(例えば、１個、２個、３個、５個、８個、１０個、１５個、２０個、２１個、２５個またはそれ以上の)連続または非連続(例えば、不連続)アミノ酸残基と相互作用、例えば、結合する。
【００１６】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３との結合について、ＣＥＡＣＡＭ−１と競合する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３のＣｙｓ５８、Ａｓｎ１１９およびＬｙｓ１２２の１個、２個またはそれ以上(全て)と相互作用、例えば結合する、例えば、これらの残基と結合についてＣＥＡＣＡＭ−１を置き換えるまたは競合する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗ＴＩＭ−３抗体分子非存在下のＴＩＭ−３のＬｙｓ１２２とＣＥＡＣＡＭ−１のＡｓｎ４２の間の水素結合の形成と比較して、ＴＩＭ−３のＬｙｓ１２２とＣＥＡＣＡＭ−１のＡｓｎ４２の間の水素結合の形成を、例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％減少または遮断する。
【００１７】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３のＰｔｄＳｅｒ結合ループと相互作用、例えば、結合する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、少なくとも２個のＴＩＭ−３のＰｔｄＳｅｒ結合ループ、例えば、ＴＩＭ−３のＦＧループおよびＣＣ’ループ(例えば、金属イオン依存性リガンド結合部位(ＭＩＬＩＢＳ))と相互作用、例えば、結合する。例えば、ＰｔｄＳｅｒのカルボキシル基はＴＩＭ−３のＣＣ’ループと結合でき、ＰｔｄＳｅｒのアミノ基は、ＴＩＭ−３のＦＧループと結合できる。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３のＰｔｄＳｅｒ介在膜浸透を減少または阻止する。
【００１８】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３との結合について、ＨＭＧＢ１と競合する。例えば、ＨＭＧＢ１のＴＩＭ−３の残基６２(マウスにおけるＱ、ヒトＴＩＭ−３におけるＥ)への結合を、抗ＴＩＭ−３抗体分子非存在下のＨＭＧＢ１のＴＩＭ−３の残基６２への結合と比較して、例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％減少させる。
【００１９】
さらに別の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３への結合について、ガレクチン−９(Ｇａｌ−９)リガンドと競合しない。
【００２０】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、マウスまたはヒト化抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載するマウスまたはヒト化抗ＴＩＭ−３抗体分子よりも、インビボまたはインビトロで安定性が改善している、例えば、少なくとも約０.５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍または１０倍安定である。
【００２１】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体からの少なくとも１個の抗原結合領域、例えば、可変領域またはその抗原結合フラグメント；または表１〜４に記載のとおり；または表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされる；または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上一致)である配列を含む。
【００２２】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体からの少なくとも１個、２個、３個または４個の可変領域；または表１〜４に記載のとおり；または表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされる；または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上一致)である配列を含む。
【００２３】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体からの少なくとも１個または２個の重鎖可変領域；または表１〜４に記載のとおり；または表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされる；または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上一致)である配列を含む。
【００２４】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体からの少なくとも１個または２個の軽鎖可変領域；または表１〜４に記載のとおり；または表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされる；または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上一致)である配列を含む。
【００２５】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＩｇＧ４、例えば、ヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む。他の態様において、ヒトＩｇＧ４は、ＥＵ番号付けによる２２８位または配列番号１０８もしくは１１０の１０８位に置換(例えば、ＳｅｒからＰｒｏ置換)を含む。さらに別の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＩｇＧ１、例えば、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域を含む。ある態様において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵ番号付けによる２９７位または配列番号１１２の１８０位に置換(例えば、ＡｓｎからＡｌａ置換)を含む。ある態様において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵ番号付けによる２６５位または配列番号１１３の１４８位に置換(例えば、ＡｓｐからＡｌａ置換)、ＥＵ番号付けによる３２９位または配列番号１１３の２１２位に置換(例えば、ＰｒｏからＡｌａ置換)または両者を含む。ある態様において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵ番号付けによる２３４位または配列番号１１４の１１７位に置換(例えば、ＬｅｕからＡｌａ置換)、ＥＵ番号付けによる２３５位または配列番号１１４の１１８位に置換(例えば、ＬｅｕからＡｌａ置換)または両者を含む。ある態様において、重鎖定常領域は、表１〜５に示すアミノ配列またはそれと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上一致)である配列を含む。
【００２６】
さらに別の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、カッパ軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む。ある態様において、軽鎖定常領域は、表１〜５に示すアミノ配列またはそれと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上一致)である配列を含む。
【００２７】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＩｇＧ４、例えば、ヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域を含み、カッパ軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパ軽鎖定常領域、例えば、重鎖および軽鎖定常領域は、表１〜５に示すアミノ配列またはそれと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上一致)である配列を含む。さらに別の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＩｇＧ１、例えば、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域を含み、カッパ軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパ軽鎖定常領域、例えば、重鎖および軽鎖定常領域は、表１〜５に示すアミノ配列またはそれと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上一致)である配列を含む。ある態様において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵ番号付けにより２９７位に置換(例えば、ＡｓｎからＡｌａ置換)を含む。ある態様において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵ番号付けにより２６５位に置換、ＥＵ番号付けにより３２９位に置換を含みまたは両者を含む(例えば、２６５位でＡｓｐからＡｌａ置換および／または３２９位でＰｒｏからＡｌａ置換)。ある態様において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵ番号付けにより２３４位に置換を含み、ＥＵ番号付けにより３２５位に置換を含みまたは両者を含む(例えば、２３４位にＬｅｕからＡｌａ置換および／または２３５位にＬｅｕからＡｌａ置換)。
【００２８】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび定常領域、軽鎖可変ドメインおよび定常領域または両者；または表１〜４に記載のとおり；または表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされる；または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上一致)である配列を含む。
【００２９】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個の相補性決定領域(ＣＤＲ)；または表１〜４に記載のとおりまたは表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされる；または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上一致)である配列を含む。
【００３０】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表１〜４に示すアミノ酸配列または表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされるを含む重鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個の相補性決定領域(ＣＤＲ)を含む。ある態様において、ＣＤＲの１個またはそれ以上(または集合的にＣＤＲの全て)は、表１〜４に示すまたは表１〜４に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対して、１個、２個、３個、４個、５個またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入または欠失を有する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、重鎖ＣＤＲにおける置換、例えば、重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３における１個以上の置換を有する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、重鎖領域の５５位での重鎖ＣＤＲ２における置換、例えば、アスパラギンからセリンまたはアスパラギンからグルタミンへの置換を、表１〜４による重鎖領域(例えば、マウスまたはヒト化、非修飾配列については配列番号１または１８のいずれか；または修飾配列については配列番号２６または３２のいずれか)の５５位に含む。
【００３１】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体の軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個の相補性決定領域(ＣＤＲ)；または表１〜４に記載のとおりまたは表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされる；または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上一致)である配列を含む。
【００３２】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表１〜４に示すまたは表１〜４に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲ(または集合的にＣＤＲの全て)を含む。ある態様において、ＣＤＲの１個またはそれ以上(または集合的にＣＤＲの全て)は、表１〜４に示すまたは表１〜４に示すヌクレオチド配列によりコードされるＣＤＲに対して１個、２個、３個、４個、５個、６個またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入または欠失を有する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表１〜４に示すまたは表１〜４に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲ(または集合的にＣＤＲの全て)を含む。ある態様において、ＣＤＲの１個またはそれ以上(または集合的にＣＤＲの全て)は、表１〜４に示すまたは表１〜４に示すヌクレオチド配列によりコードされるＣＤＲに対して１個、２個、３個、４個、５個、６個またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入または欠失を有する。
【００３３】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表１〜４に示すまたは表１〜４に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域からの、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個のＣＤＲ(または集合的にＣＤＲの全て)を含む。ある態様において、ＣＤＲの１個またはそれ以上(または集合的にＣＤＲの全て)は、表１〜４に示すまたは表１〜４に示すヌクレオチド配列によりコードされるＣＤＲに対して１個、２個、３個、４個、５個、６個またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入または欠失を有する。
【００３４】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体からの全６個のＣＤＲ；または表１〜４に記載のとおり；または表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされるまたは密接に関係するＣＤＲ、例えば、同一であるかまたは少なくとも１個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が２個、３個または４個を超えないＣＤＲを含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はここに記載する任意のＣＤＲを含み得る。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、重鎖ＣＤＲにおける置換、例えば、重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３における１個以上の置換を含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、重鎖領域の５５位での重鎖ＣＤＲ２における置換、例えば、アスパラギンからセリンまたはアスパラギンからグルタミンへの置換を、表１〜４による重鎖領域の５５位(例えば、マウスまたはヒト化、非修飾配列については配列番号１または１８のいずれか；または修飾配列については配列番号２６または３２のいずれか)に含む。
【００３５】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域からのKabat et al.による少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲ(例えば、表１〜４に示すKabat定義による少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲ)；または表１〜４に記載のとおり；または表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされる；または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上一致)である配列；または表１〜４に示すKabat et al.による、１個、２個または３個のＣＤＲに対して、少なくとも１個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が２個、３個または４個を超えないものを含む。
【００３６】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体の軽鎖可変領域からのKabat et al.による少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲ(例えば、表１〜４に示すKabat定義による少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲ)；または表１〜４に記載のとおり；または表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされる；または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上一致)である配列；または表１〜４に示すKabat et al.による、１個、２個または３個のＣＤＲに対して、少なくとも１個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が２個、３個または４個を超えないものを含む。
【００３７】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体の重鎖および軽鎖可変領域からのKabat et al.による少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個のＣＤＲ(例えば、表１〜４に示すKabat定義による少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個のＣＤＲ)；または表１〜４に記載のとおり；または表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされる；または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上一致)である配列；または表１〜４に示すKabat et al.による１個、２個、３個、４個、５個または６個のＣＤＲに対して、少なくとも１個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が２個、３個または４個を超えないものを含む。
【００３８】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体の重鎖および軽鎖可変領域からのKabat et al.による全６個のＣＤＲ(例えば、表１〜４に示すKabat定義による全６個のＣＤＲ)；または表１〜４に記載のとおり；または表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされる；または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上一致)である配列；または表１〜４に示すKabat et al.による全６個のＣＤＲに対して、少なくとも１個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が２個、３個または４個を超えないものを含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はここに記載する任意のＣＤＲを含み得る。
【００３９】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個のChothia高度可変ループ(例えば、表１〜４に示すChothia定義による少なくとも１個、２個または３個の高度可変ループ)；または表１〜４に記載のとおり；または表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされる；または少なくともＴＩＭ−３と接触する高度可変ループからのアミノ酸；または表１〜４に示すChothia et al.による１個、２個または３個の高度可変ループに対して少なくとも１個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が２個、３個または４個を超えないものを含む。
【００４０】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体の軽鎖可変領域の少なくとも１個、２個または３個のChothia高度可変ループ(例えば、表１〜４に示すChothia定義による少なくとも１個、２個または３個の高度可変ループ)；または表１〜４に記載のとおり；または表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされる；または少なくともＴＩＭ−３と接触する高度可変ループからのアミノ酸；または表１〜４に示すChothia et al.による１個、２個または３個の高度可変ループに対して少なくとも１個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が２個、３個または４個を超えないものを含む。
【００４１】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体の重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個の高度可変ループ(例えば、表１〜４に示すChothia定義による少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個の高度可変ループ)；または表１〜４に記載のとおり；または表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされる；または表１〜４に示すChothia et al.による１個、２個、３個、４個、５個または６個の高度可変ループに対して少なくともＴＩＭ−３と接触する高度可変ループからのアミノ酸；または少なくとも１個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が２個、３個または４個を超えないものを含む。
【００４２】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体の全６個の高度可変ループ(例えば、表１〜４に示すChothia定義による全６個の高度可変ループ)；または密接に関係する高度可変ループ、例えば、同一であるかまたは少なくとも１個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が２個、３個または４個を超えない高度可変ループ；または表１〜４に示すChothia et al.による全６個の高度可変ループに対して少なくとも１個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が２個、３個または４個を超えないものを含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する任意の高度可変ループを含み得る。
【００４３】
さらに別の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体の対応する高度可変ループと同じ標準構造を有する少なくとも１個、２個または３個の高度可変ループ、例えば、ここに記載する抗体の重鎖および／または軽鎖可変ドメインの少なくともループ１および／またはループ２と同じ標準構造を有する。例えば、高度可変ループ標準構造の記載についてChothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798参照。これらの構造は、これらの参考文献に記載された表の精査により決定できる。
【００４４】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子Kabat et al.およびChothia et alに従い定義されたＣＤＲまたは高度可変ループの組合せを含む。
【００４５】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、KabatおよびChothia定義による、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲまたは高度可変ループ(例えば、表１〜４に示すKabatおよびChothia定義による少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲまたは高度可変ループ)；または表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされる；または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上一致)である配列；または表１〜４に示すKabatおよび／またはChothiaによる１個、２個または３個のＣＤＲまたは高度可変ループに対して少なくとも１個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が２個、３個または４個を超えないものを含む。
【００４６】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、KabatおよびChothia定義による、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体の軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲまたは高度可変ループ(例えば、少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲまたは高度可変ループ表１〜４に示すKabatおよびChothia定義による)；または表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされる；または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上一致)である配列；または表１〜４に示すKabatおよび／またはChothiaによる１個、２個または３個のＣＤＲまたは高度可変ループに対して少なくとも１個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が２個、３個または４個を超えないものを含む。
【００４７】
抗ＴＩＭ−３抗体分子は、KabatおよびChothia定義によるＣＤＲまたは高度可変ループのあらゆる組合せを含み得る。
【００４８】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、表１〜４の抗体の重鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個のChothia高度可変ループまたは少なくともＴＩＭ−３と接触する高度可変ループからのアミノ酸を含む。
【００４９】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、表１〜４の抗体の軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個のChothia高度可変ループまたは少なくともＴＩＭ−３と接触する高度可変ループからのアミノ酸を含む。
【００５０】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、表１〜４の抗体の重鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個のKabat高度可変ループまたは少なくともＴＩＭ−３と接触する高度可変ループからのアミノ酸を含む。
【００５１】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、表１〜４の抗体の軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個のKabat高度可変ループまたは少なくともＴＩＭ−３と接触する高度可変ループからのアミノ酸を含む。
【００５２】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、表１〜４の抗体の重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個の高度可変ループまたは少なくともＴＩＭ−３と接触する高度可変ループからのアミノ酸を含む。
【００５３】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、表１〜４の抗体の重鎖および軽鎖可変領域からの全６個の高度可変ループまたは少なくともＴＩＭ−３と接触する高度可変ループからのアミノ酸または少なくともＴＩＭ−３と接触する高度可変ループからのアミノ酸または密接に関係する高度可変ループ、例えば、同一であるかまたは少なくとも１個のアミノ酸改変を有するが、改変が２個、３個または４個を超えない高度可変ループ(例えば、置換、例えば、保存的置換、欠失または挿入)を含む。
【００５４】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、表１〜４の抗体の対応する高度可変ループと同じ標準構造を有する少なくとも１個、２個または３個の高度可変ループ、例えば、ここに記載する抗体の重鎖および／または軽鎖可変ドメインの少なくともループ１および／またはループ２と同じ標準構造を有する。例えば、高度可変ループ標準構造の記載についてChothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798参照。これらの構造は、これらの参考文献に記載された表の精査により決定できるある態様において、例えば、可変領域、ＣＤＲ(例えば、Chothia  ＣＤＲまたはKabat  ＣＤＲ)またはここに、例えば、表１〜４に記載する他の配列を有する態様において、抗体分子は単一特異性抗体分子、二重特異性抗体分子であるかまたは抗体の抗原結合フラグメントを含む抗体分子、例えば、半抗体または半抗体の抗原結合フラグメントである。ある態様において、抗体分子は、ＴＩＭ−３に対する第一結合特異性およびＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対する第二結合特異性を有する二重特異性抗体分子である。
【００５５】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子の軽鎖または重鎖可変フレームワーク(例えば、少なくともＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４を包含する領域)は、(ａ)ヒト軽鎖または重鎖可変フレームワークを含む軽鎖または重鎖可変フレームワーク、例えば、ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列またはヒトコンセンサス配列の軽鎖または重鎖可変フレームワーク残基からのアミノ酸残基の少なくとも８０％、８５％、８７％、９０％、９２％、９３％、９５％、９７％、９８％または好ましくは１００％；(ｂ)ヒト軽鎖または重鎖可変フレームワークからのアミノ酸残基の２０％〜８０％、４０％〜６０％、６０％〜９０％または７０％〜９５％を含む軽鎖または重鎖可変フレームワーク、例えば、ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列またはヒトコンセンサス配列からの軽鎖または重鎖可変フレームワーク残基；(ｃ)非ヒトフレームワーク(例えば、齧歯類フレームワーク)；または(ｄ)例えば、抗原性または細胞毒性決定基を除去するために修飾されている、例えば、脱免疫化または一部ヒト化されている、非ヒトフレームワークから選択できる。ある態様において、軽鎖または重鎖可変フレームワーク領域は、ヒト生殖系列遺伝子のＶＬまたはＶＨセグメントのフレームワークと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一または同一である軽鎖または重鎖可変フレームワーク配列を含む。
【００５６】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、図１Ａに示す、例えば、可変領域全体におけるＦＲ領域のアミノ酸配列のアミノ酸配列から、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、１０個、１５個、２０個またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入または欠失を有するを含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、図１Ａに示す、例えば、可変領域全体におけるＦＲのアミノ酸配列に、２位にＡ、３位にＹ、７位にＳ、１３位にＲ、３７位にＶ、４２位にＲ、７２位にＶ、７９位にＡまたは９５位にＦの１個以上(例えば、全て)を有する重鎖可変ドメイを含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、表１〜４の抗体のアミノ酸配列の２位にＡ、３位にＹ、７位にＳ、１３位にＲ、３７位にＶ、４２位にＲ、７２位にＶ、７９位にＡまたは９５位にＦから選択される２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所、８箇所または９箇所を有する重鎖可変ドメインを含む。
【００５７】
ある態様において、(および所望によりここに、例えば、先の段落に記載した、重鎖置換と組み合わせて)、抗ＴＭ−３抗体分子は、表１〜４のアミノ酸配列から少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、１０個、１５個、２０個またはそれ以上のアミノ酸変化、例えば、アミノ酸置換、挿入または欠失を有する軽鎖可変ドメイン、例えば、図１Ｂに示す、例えば、可変領域全体におけるＦＲ領域のアミノ酸配列を含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体は、表１〜４の抗体のアミノ酸配列の８９位にＭを有する軽鎖可変ドメインを含む。
【００５８】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子の重鎖および軽鎖可変ドメインまたは両者は、ここに開示するアミノ酸と実質的に同一であるアミノ酸配列、例えば、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体の可変領域と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれより高く一致する；または表１〜４に記載のとおり；または表１〜４におけるヌクレオチド配列によりコードされる；またはここに記載する抗体の可変領域と少なくとも１残基または５残基異なるが、４０残基、３０残基、２０残基または１０残基を超えて異ならないものを含む。
【００５９】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域または両者は、ここに開示する核酸配列またはここに記載する核酸配列と、例えば、低ストリンジェンシー、中ストリンジェンシーまたは高ストリンジェンシーまたはここに記載する他のハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする核酸(例えば、表１〜４に示す核酸配列)またはその補体を含む。
【００６０】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表１〜４に示すアミノ酸配列またはそれに実質的に同一の配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一の配列または表１〜４に示す配列と１個、２個、５個、１０個または１５個のアミノ酸残基を超えて異ならないもの)を有する少なくとも１個、２個、３個または４個の抗原結合領域、例えば、可変領域を含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表１〜４の抗体をコードするヌクレオチド配列またはヌクレオチド配列のいずれかと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一の配列または表１〜４に示す配列と３個、６個、１５個、３０個または４５個のヌクレオチドを超えて異ならないもの)を有する、核酸によりコードされるＶＨおよび／またはＶＬドメインを含む。
【００６１】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表１〜４に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一のおよび／または１個、２個、３個またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存的置換を有する配列)を有する、重鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個(例えば、全て)のＣＤＲを含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表１〜４に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一のおよび／または１個、２個、３個またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存的置換を有する配列)を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個(例えば、全て)のＣＤＲを含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表１〜４に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一のおよび／または１個、２個、３個またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存的置換を有する配列)を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個(例えば、全て)のＣＤＲを含む。
【００６２】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表１〜４に要約する、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体のアミノ酸配列またはそれに実質的に同一の配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一のおよび／または１個、２個、３個またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存的置換を有する配列)を有する、重鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個(例えば、全て)のＣＤＲおよび／または高度可変ループを含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表１〜４に要約する、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体のアミノ酸配列またはそれに実質的に同一の配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一のおよび／または１個、２個、３個またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存的置換を有する配列)を有する、軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個(例えば、全て)のＣＤＲおよび／または高度可変ループを含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する、例えば、表１〜４に記載する、全６個のＣＤＲおよび／または高度可変ループを含む。
【００６３】
ある態様において、抗体分子は、ここに記載する可変領域(例えば、ここに開示するＦＲ領域)と配列が同一であるまたは１個、２個、３個または４個のアミノ酸が異なる可変領域を有する。
【００６４】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、完全抗体またはそのフラグメント(例えば、Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ’)２、Ｆｖまたは一本鎖Ｆｖフラグメント(ｓｃＦｖ))である。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、モノクローナル抗体または単一特異性を有する抗体である。抗ＴＩＭ−３抗体分子はまたヒト化、キメラ、ラクダ類、サメまたはインビトロ生成抗体分子であり得る。ある態様において、その抗ＴＩＭ−３抗体分子はヒト化抗体分子である。抗ＴＩＭ−３抗体分子の重鎖および軽鎖は完全長(例えば、抗体は少なくとも１個または少なくとも２個の完全重鎖および少なくとも１個または少なくとも２個の完全軽鎖を含み得る)であっても、抗原結合フラグメント(例えば、Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ’)２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖフラグメント、単一ドメイン抗体、二重特異性抗体(ｄＡｂ)、二価または二重特異性抗体またはそのフラグメント、その単一ドメインバリアントまたはラクダ類抗体)を含んでもよい。
【００６５】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は二重特異性または多特異性抗体分子の形である。ある態様において、二重特異性抗体分子は、ＴＩＭ−３に対する第一結合特異性および第二結合特異性、例えば、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対する第二結合特異性を有する。ある態様において、二重特異性抗体分子は、ＴＩＭ−３およびＰＤ−１に結合する。他の態様において、二重特異性抗体分子は、ＴＩＭ−３およびＬＡＧ−３に結合する。他の態様において、二重特異性抗体分子は、ＴＩＭ−３およびＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)に結合する。他の態様において、二重特異性抗体分子は、ＴＩＭ−３およびＣＥＡＣＡＭ−１に結合する。他の態様において、二重特異性抗体分子は、ＴＩＭ−３およびＣＥＡＣＡＭ−３に結合する。さらに別の態様において、二重特異性抗体分子は、ＴＩＭ−３およびＣＥＡＣＡＭ−５に結合する。他の態様において、二重特異性抗体分子は、ＴＩＭ−３およびＰＤ−Ｌ１に結合する。さらに別の態様において、二重特異性抗体分子は、ＴＩＭ−３およびＰＤ−Ｌ２に結合する。前記分子のあらゆる組合せを、多特異性抗体分子、例えば、ＴＩＭ−３に対する第一結合特異性およびＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の１個以上に対する第二および第三の結合特異性を含む三重特異性抗体になし得る。
【００６６】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の１個以上を含む二重特異性分子と組み合わせて使用する。ある態様において、組み合わせて使用する二重特異性抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)およびＬＡＧ−３に結合する。他の態様において、組み合わせて使用する二重特異性抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)およびＰＤ−１に結合する。他の態様において、組み合わせて使用する二重特異性抗体分子は、ＬＡＧ−３およびＰＤ−１に結合する。
【００６７】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤおよびＩｇＥの重鎖定常領域から選択される、特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の重鎖定常領域、より具体的には、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２の重鎖定常領域(例えば、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ２)から選択される、重鎖定常領域(Ｆｃ)を含む。ある態様において、重鎖定常領域はヒトＩｇＧ１である。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダの軽鎖定常領域、ある態様においてカッパ(例えば、ヒトカッパ)から選択される、軽鎖定常領域を含む。ある態様において、定常領域は、の特性を修飾するために、改変、例えば変異される抗ＴＩＭ−３抗体分子(例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能または補体機能の１個以上の増加または減少のため)。例えば、定常領域は、Ｆｃ受容体結合を改変するために２９６位(ＭからＹ)、２９８位(ＳからＴ)、３００位(ＴからＥ)、４７７位(ＨからＫ)および４７８位(ＮからＦ)に変異を有し得る(例えば、変異位置は、配列番号１０８または１１０の１３２位(ＭからＹ)、１３４位(ＳからＴ)、１３６位(ＴからＥ)、３１３位(ＨからＫ)および３１４位(ＮからＦ)；または配列番号１１１、１１２、１１３または１１４の１３５位(ＭからＹ)、１３７位(ＳからＴ)、１３９位(ＴからＥ)、３１６位(ＨからＫ)および３１７位(ＮからＦ)に対応する)。他の態様において、ＩｇＧ４、例えば、ヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域は、例えば、表５に示すように、ＥＵ番号付けによる２２８位(例えば、ＳからＰ)で変異されている。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、表５に示すように、ＥＵ番号付けによる２２８位(例えば、ＳからＰ)変異されたヒトＩｇＧ４；および、例えば、表５に示すようにカッパ軽鎖定常領域を含む。さらに別の態様において、ＩｇＧ１、例えば、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域は、例えば、表５に示すように、全てＥＵ番号付けにより、２９７位(例えば、ＮからＡ)、２６５位(例えば、ＤからＡ)、３２９位(例えば、ＰからＡ)、２３４位(例えば、ＬからＡ)または２３５位(例えば、ＬからＡ)の１個以上が変異している。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、表５に示すように、前記位置の１個以上が変異したヒトＩｇＧ１；および例えば、表５に示すようにカッパ軽鎖定常領域を含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はヒト化抗体分子である。
【００６８】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ヒトまたはヒト化フレームワーク領域とＣＤＲ(相補性決定領域)の組合せを含む。
【００６９】
本発明はまた、ヒトＴＩＭ−３への結合について、モノクローナル抗体、例えば、ここに記載する抗体分子と競合する抗体分子にも関する。
【００７０】
ある態様において、モノクローナル抗体は次のものを含む。
(ａ)配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号１０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)；
(ｂ)配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
(ｃ)配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
(ｄ)配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
(ｅ)配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；または
(ｆ)配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ。
【００７１】
本発明はまた、ヒトＴＩＭ−３に対して、モノクローナル抗体、例えば、ここに記載する抗体分子と同じ(または実質的に同じ)または重複する(または実質的に重複する)エピトープに結合する抗体分子に関する。
【００７２】
ある態様において、モノクローナル抗体は、次のものを含む。
(ａ)配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号１０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)；
(ｂ)配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
(ｃ)配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
(ｄ)配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
(ｅ)配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；または
(ｆ)配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ。
【００７３】
本発明はまた、ここに記載する、抗ＴＩＭ−３抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域、ＣＤＲ、高度可変ループ、フレームワーク領域をコードする一方または両方のヌクレオチド配列を含む核酸分子に関する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子をコードするヌクレオチド配列はコドン最適化される。例えば、本発明は、表１〜４に要約する、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれか１個以上から選択される抗ＴＩＭ−３抗体分子またはそれに実質的に同一の配列の、それぞれ、重鎖および軽鎖可変領域をコードする第一および第二抗体に関する。例えば、核酸は、表１〜４に示すヌクレオチド配列またはそれに実質的に同一の配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一の配列または表１〜４に示す配列と３個、６個、１５個、３０個または４５個のヌクレオチドを超えて異ならないもの)を含み得る。
【００７４】
ある態様において、ここに記載する、抗ＴＩＭ−３抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域およびＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を開示する。例えば、本開示は、表１〜４による抗ＴＩＭ−３抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域をコードする第一および第二核酸またはそれに実質的に同一の配列を含み得る。例えば、核酸は、表１〜４による抗ＴＩＭ−３抗体分子をコードするヌクレオチド配列またはそのヌクレオチド配列と実質的に同一の配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一の配列または前記配列と、３個、６個、１５個、３０個または４５個のヌクレオチドを超えて異ならないもの)を含み得る。
【００７５】
ある態様において、核酸は、表１〜４に示すアミノ酸配列を有する重鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲまたは高度可変ループをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一のおよび／または１個、２個、３個またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存的置換を有する配列)を含み得る。
【００７６】
ある態様において、核酸は、表１〜４に示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲまたは高度可変ループをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一のおよび／または１個、２個、３個またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存的置換を有する配列)を含み得る。
【００７７】
ある態様において、核酸は、表１〜４に示すアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個のＣＤＲまたは高度可変ループをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一のおよび／または１個、２個、３個またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存的置換を有する配列)を含み得る。
【００７８】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は単離されているかまたは組み換えである。
【００７９】
ある面において、本開示は、ここに記載する核酸を含む宿主細胞およびベクターに関する。核酸は、単一ベクターまたは同じ宿主細胞もしくは異なる宿主細胞に存在する異なるベクターに存在し得る。宿主細胞は真核細胞、例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞または原核細胞、例えば、大腸菌であり得る。例えば、哺乳動物細胞は培養細胞または細胞株であり得る。代表的哺乳動物細胞は、リンパ性細胞株(例えば、ＮＳ０)、チャイニーズハムスター卵巣細胞(ＣＨＯ)、ＣＯＳ細胞、卵母細胞およびトランスジェニック動物からの細胞、例えば、乳房上皮性細胞を含む。
【００８０】
ある面において、本開示は、ここに記載する抗体分子を提供する方法を提供する。本方法は、ＴＩＭ−３抗原(例えば、少なくともＴＩＭ−３エピトープの一部、例えば、ＴＩＭ−３のＩｇＶドメインを含む抗原)を提供し；ＴＩＭ−３抗原と特異的に結合する抗体分子を得て；そして抗体分子がＴＩＭ−３抗原に特異的に結合するかを評価するかまたは抗体分子がＴＩＭ−３の活性を調節、例えば、刺激または阻害する効力を評価することを含む。本方法は、さらに、該抗体分子を対象、例えば、ヒトまたは非ヒト動物に投与することを含み得る。
【００８１】
ある面において、本開示は、薬学的に許容される担体、添加物または安定化剤および少なくとも１個のここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む組成物、例えば、医薬組成物を提供する。ある態様において、組成物、例えば、医薬組成物は、ここに記載するように、抗体分子と、１種以上の薬剤、例えば、治療剤または他の抗体分子の組合せを含む。ある態様において、抗体分子は、標識または治療剤にコンジュゲートされる。ある態様において、組成物、例えば、医薬組成物は、さらにここに記載するように、抗体分子および第二剤、例えば、治療剤または前記抗体分子の２個以上を含み得る。
【００８２】
ここに開示する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３の１個以上の活性を阻害、低下または中和でき、例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞上の免疫チェックポイントの遮断または減少または抗原提示細胞の調節による免疫応答の再活性化をもたらす。ある態様において、抗体分子は、Ｔ細胞におけるＩＦＮ−ガンマおよび／またはＴＮＦアルファ分泌の増強；Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋  Ｔ細胞における増殖の増強；ＮＫ細胞細胞毒性活性増強；または制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)またはマクロファージのサプレッサー活性低下；またはマクロファージまたは樹状細胞が免疫応答を刺激する能力の増加の１個以上をもたらす。それゆえに、このような抗体分子は、対象における免疫応答の増強が望まれる障害の処置または予防に使用できる。
【００８３】
抗ＴＩＭ−３抗体分子の使用
ここに開示する抗体分子は、ＴＩＭ−３の１個以上の活性を調節(例えば、増強、刺激、増加、阻止、低下または中和)できる。ある態様において、抗体分子は、ＩＦＮ−ガンマ分泌および／またはＴ細胞増殖の増強またはＮＫ細胞細胞毒性活性の増強の１個以上をもたらす。例えば、ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、実施例４のアッセイにおいて、ＩＦＮ−ガンマ分泌を少なくとも１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％または３０％増加させる。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、実施例５のアッセイにおいて、ＮＫ細胞細胞毒性活性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、６０％、８０％または１００％増加させる。例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、実施例５のアッセイにおいて、ＮＫ細胞細胞毒性活性を増加して、Ｅ／Ｔ＝５であるとき少なくとも約６０％または７０％の標的細胞が死滅する、Ｅ／Ｔ＝１２であるとき少なくとも約７５％または８５％の標的細胞が死滅するまたはＥ／Ｔ＝２５であるとき少なくとも約８５％または９５％の標的細胞が死滅する。
【００８４】
ある面において、対象における免疫応答を調節(例えば、刺激または阻止)する方法が提供される。本方法は、対象に、ここに開示する抗ＴＩＭ−３抗体分子(例えば、治療有効量の抗ＴＩＭ−３抗体分子)を、対象における免疫応答が調節されるように、単独でまたは１種以上の薬剤または方法と組み合わせて(例えば、他の免疫調節剤と組み合わせて)投与することを含む。ある態様において、抗体分子は、対象における免疫応答を増強、刺激または増加する。ある態様において、抗体分子は、対象における免疫応答を阻止、低下または中和する。
【００８５】
対象は、哺乳動物、例えば、サル、霊長類、好ましくは高等霊長類、例えば、ヒト(例えば、ここに記載する障害を有するまたは有するリスクのある患者)であり得る。ある態様において、対象は、免疫応答増強の必要性があり、ある態様において、対象は免疫応答を阻止する必要がある。ある態様において、対象は、ここに記載する障害、例えば、ここに記載する癌または感染性障害を有するかまたは有するリスクがある。ある態様において、対象は免疫無防備状態であるかまたはそのリスクがある。例えば、対象は化学療法剤処置および／または放射線療法を受けているかまたは受けた。これとは別にまたはこれと組み合わせて、対象は感染の結果として、免疫無防備状態であるかまたはそのリスクがある。
【００８６】
一つの面において、対象における癌または腫瘍を処置(例えば、減少、阻止または進行遅延の１個以上)する方法が提供される。本方法は、対象ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、治療有効量の抗ＴＩＭ−３抗体分子、単独でまたは１種以上の薬剤または方法と組み合わせて投与することを含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、例えば、ここに記載するように、共刺激分子のモジュレーター(例えば、共刺激分子のアゴニスト)または阻害分子のモジュレーター(例えば、免疫チェックポイント阻害剤の阻害剤)と組み合わせて投与する。
【００８７】
本開示はまた、対象にここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、治療有効量の抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独でまたは第二剤、例えば、免疫調節剤(例えば、抗ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３またはＣＥＡＣＡＭ−１阻害剤(例えば、抗体)またはこれらの組合せと組み合わせて投与することを含む、対象における癌または腫瘍細胞の増殖を低下または阻害する(例えば、癌を処置する)方法を提供する。
【００８８】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子で、単特で、または１個以上の免疫調節剤と組み合わせて処置される癌は、固形腫瘍、造血器癌(例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫)および転移病変を含むが、これらに限定されない。ある態様において、癌は固形腫瘍である。固形腫瘍の例は、悪性腫瘍、例えば、肉腫および癌、例えば、肺、乳房、卵巣、リンパ系、消化器(例えば、結腸)、肛門、生殖器および尿生殖器管(例えば、腎臓、尿路上皮性、膀胱細胞、前立腺)、咽頭、ＣＮＳ(例えば、脳、神経またはグリア細胞)、頭部及び頸部、皮膚(例えば、黒色腫)および膵臓に影響するような多様な臓器系の腺癌、ならびに結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、非小細胞性肺癌、小腸の癌および食道の癌のような悪性腫瘍を含む腺癌を含む。癌は、初期段階、中間段階、後期段階または転移癌であり得る。
【００８９】
ある態様において、癌は、肺癌(例えば、肺腺癌または非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)(例えば、扁平上皮および／または非扁平上皮組織学を伴うＮＳＣＬＣまたはＮＳＣＬＣ腺癌))、黒色腫(例えば、進行型黒色腫)、腎臓癌(例えば、腎細胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)、前立腺癌、乳癌(例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体またはＨｅｒ２／ｎｅｕの１個、２個または全てを発現しない乳癌、例えば、三種陰性乳癌)、卵巣癌、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌(ＨＮＳＣＣ)、肛門の癌、胃食道癌(例えば、食道扁平上皮細胞癌)、中皮腫、鼻咽頭癌、甲状腺癌、子宮頸癌、リンパ増殖性疾患(例えば、移植後リンパ増殖性疾患)または造血器癌(例えば、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫)または白血病(例えば、骨髄球性白血病またはリンパ系白血病)から選択される。
【００９０】
他の態様において、癌は細胞腫(例えば、進行型または転移癌)、黒色腫または肺癌、例えば、非小細胞肺癌から選択される。
【００９１】
ある態様において、癌は、肺癌、例えば、肺腺癌、非小細胞性肺癌または小細胞肺癌である。
【００９２】
ある態様において、癌は黒色腫、例えば、進行型黒色腫である。ある態様において、癌は、他の治療に応答しない進行型または切除不能黒色腫である。他の態様において、癌はＢＲＡＦ変異(例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異)を有する黒色腫である。さらに他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ＢＲＡＦ阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)を併用するまたは併用しない抗ＣＴＬＡ−４抗体(例えば、イピリムマブ)での処置後に投与する。
【００９３】
他の態様において、癌はウイルス感染、例えば、慢性ウイルス性肝炎を伴うまたは伴わない肝癌、例えば、進行型肝癌である。
【００９４】
他の態様において、癌は前立腺癌、例えば、進行型前立腺癌である。
さらに別の態様において、癌は骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫である。
【００９５】
さらに別の態様において、癌は、腎臓癌、例えば、腎細胞癌(ＲＣＣ)(例えば、転移ＲＣＣ、明細胞腎細胞癌(ＣＣＲＣＣ)または腎臓乳頭細胞癌)である。
【００９６】
ある態様において、癌微小環境は、ＰＤ−Ｌ１発現レベルが増加している。これとは別にまたはこれと組み合わせて、癌微小環境はＩＦＮ−γおよび／またはＣＤ８発現増加していてよい。
【００９７】
ある態様において、対象は、１個以上の高いＰＤ−Ｌ１レベルまたは発現または腫瘍浸潤性リンパ球(ＴＩＬ)＋である(例えば、ＴＩＬの数が増加しているとして)またはその両者である腫瘍を有するまたは有するとして同定される。ある態様において、対象は、高いＰＤ−Ｌ１レベルまたは発現かつＴＩＬ＋である腫瘍を有するまたは有するとして同定される。ある態様において、ここに記載する方法は、１個以上の高いＰＤ−Ｌ１レベルまたは発現を有するまたはＴＩＬ＋であるまたは両者であることに基づき対象を同定することをさらに含む。ある態様において、ここに記載する方法は、さらに、高いＰＤ−Ｌ１レベルまたは発現を有し、かつＴＩＬ＋である腫瘍を有することに基づき対象を同定することを含む。ある態様において、ＴＩＬ＋である腫瘍は、ＣＤ８およびＩＦＮ−γ陽性である。ある態様において、対象は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ−γの１個以上が陽性である細胞のパーセンテージを有するまたは有するとして同定される。ある態様において、対象はＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮ−γの全てが陽性である細胞の高いパーセンテージを有するまたは有するとして同定される。
【００９８】
ある態様において、ここに記載する方法は、さらに、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ−γの１個以上が陽性である細胞の高いパーセンテージに基づき対象を同定することを含む。ある態様において、ここに記載する方法は、さらに、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ−γの全てが陽性である細胞の高いパーセンテージに基づき対象を同定することを含む。ある態様において、対象は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ−γの１個、２個またはそれ以上および肺癌、例えば、扁平上皮細胞肺癌または肺腺癌、頭頸部癌、扁平上皮細胞子宮頸癌、胃癌、食道癌、甲状腺癌、黒色腫および／または鼻咽頭癌(ＮＰＣ)の１個以上を有するまたは有するとして同定される。ある態様において、ここに記載する方法は、さらに、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ−γの１個、２個またはそれ以上および肺癌、例えば、扁平上皮細胞肺癌または肺腺癌、頭頸部癌、扁平上皮細胞子宮頸癌、胃癌、甲状腺癌、黒色腫および／または鼻咽頭癌の１個以上を有することに基づき対象を同定することを記載する。
【００９９】
ある態様において、対象は、高いＰＤ−１レベルまたは発現、ＴＩＭ−３の高いレベルまたは発現および／または腫瘍における制御性Ｔ細胞の高レベルの浸潤、例えば、腫瘍に存在するＴｒｅｇの数または割合の増加の１個、２個またはそれ以上を有するまたは有するとして同定されている。ある態様において、対象は、ＰＤ−１およびＴＩＭ−３の高いレベルまたは発現および腫瘍における制御性Ｔ細胞の高いレベル、例えば、数を有する腫瘍を有するまたは有するとして同定される。ある態様において、ここに記載する方法は、さらに、ＰＤ−１陽性である細胞が高いパーセンテージ、ＴＩＭ−３陽性である細胞が高いパーセンテージおよび／または腫瘍における制御性Ｔ細胞の高レベルの浸潤、例えば、腫瘍に存在するＴｒｅｇの数または割合の増加の１個、２個またはそれ以上に基づき、対象を同定することを含む。ある態様において、ここに記載する方法は、さらに、ＰＤ−１陽性である細胞が高いパーセンテージ、ＴＩＭ−３陽性である細胞が高いパーセンテージおよび／または腫瘍における制御性Ｔ細胞の高レベルの浸潤、例えば、腫瘍に存在するＴｒｅｇの数または割合の増加の１個、２個またはそれ以上および肺癌、例えば、非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)；肝細胞癌、例えば、肝細胞癌；または卵巣癌、例えば、卵巣癌の１個以上に基づき、対象を同定することを含む。
【０１００】
ここに記載する方法および組成物は、前記癌と関連する転移病変の処置に有用である。
【０１０１】
さらなる面において、本開示は、対象にここに記載の抗ＴＩＭ−３抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を、単独でまたは１種以上の薬剤または方法と組み合わせて(例えば、１個以上の免疫調節剤)投与することを含む、対象における感染性疾患を提供する。
【０１０２】
なおさらに、本開示は、対象に、対象における抗原に対する免疫応答が増強されるように、(ｉ)抗原；および(ii)抗ＴＩＭ−３抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む、対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法を提供する。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原または病原体からの抗原であり得る。
【０１０３】
抗ＴＩＭ−３抗体分子は、対象に全身性に(例えば、経口、非経腸、皮下、静脈内、直腸、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮または吸入または腔内設置)、局所的または鼻、喉および気管支のような粘膜への適用により投与できる。
【０１０４】
抗ＴＩＭ−３抗体分子を単独でコンジュゲートしていない形でまたは物質、例えば、細胞毒性剤または部分(例えば、治療的薬物；放射線放射化合物；植物、真菌または細菌起源の分子；または生物学的タンパク質(例えば、タンパク質毒素)または粒子(例えば、例えば、ウイルス外被タンパク質を経る組み換えウイルス粒子)に結合できる。例えば、抗ＴＩＭ−３抗体をα−、β−またはγ−エミッターまたはβ−およびγ−エミッターのような放射性同位体とカップリングできる。
【０１０５】
抗ＴＩＭ−３抗体分子の用量および治療レジメンは当業者により決定され得る。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、約１〜３０mg／kg、例えば、約５〜２５mg／kg、約１０〜２０mg／kg、約１〜５mg／kgまたは約３mg／kgの用量で注射(例えば、皮下または静脈内)により投与する。投薬スケジュールは、例えば、週１回ないし２週毎、３週毎または４週毎まで変化し得る。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を隔週、約１０〜２０mg／kgの用量で投与する。
【０１０６】
ここに記載する抗体分子は、ここに記載する方法における使用に好ましいが、他の抗ＴＩＭ−３抗体を、本発明の抗ＴＩＭ−３抗体分子に加えてまたはそれに変えて使用できる。
【０１０７】
組合せ治療
ここに記載する方法および組成物を、他の治療法と組み合わせて使用できる。ある態様において、ここに記載する方法は、対象に、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、細胞毒性剤と組み合わせて、該障害を処置または予防するのに有効な量で投与することを含む。抗体分子および細胞毒性剤を、同時にまたは逐次的に投与してよい。
【０１０８】
抗ＴＩＭ−３抗体分子および他の治療法の任意の組合せおよび順番を使用できる。抗ＴＩＭ−３抗体分子および／または他の治療法を、活動性障害の期間または寛解または低活動性疾患の期間に投与できる。抗ＴＩＭ−３抗体分子および他の治療法を、処置前、処置と同時、処置後または障害の寛解中に投与できる。
【０１０９】
ある態様において、ここに記載する方法および組成物を、他の抗体分子、化学療法剤、他の抗癌治療剤(例えば、標的抗癌治療剤、遺伝子治療、ウイルス治療、ＲＮＡ治療、骨髄移植、ナノ治療または腫瘍溶解剤)、細胞毒性剤、免疫ベースの治療(例えば、サイトカインまたは細胞ベースの免疫療法)、外科手技(例えば、乳腺腫瘍摘出術または乳房切除術)または放射線法または前記のいずれかの組合せの１個以上と組み合わせて投与する。さらなる治療はアジュバントまたはネオアジュバント治療の形であり得る。ある態様において、さらなる治療は酵素阻害剤(例えば、小分子酵素阻害剤)または転移阻害剤である。併用投与できる代表的細胞毒性剤の例は微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路を妨害できる薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテオソーム阻害剤および照射(例えば、局所または全身照射(例えば、ガンマ照射)を含む。他の態様において、さらなる治療は手術または照射またはこれらの組合せである。他の態様において、さらなる治療は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の１個以上を標的とする治療、ＨＳＰ９０阻害剤またはチューブリン阻害剤である。
【０１１０】
前記組合せとは別にまたはそれと組み合わせて、ここに記載する方法および組成物を、免疫調節剤(例えば、共刺激分子のアクティベーターまたは阻害分子の阻害剤、例えば、免疫チェックポイント分子)；ワクチン、例えば、治療的癌ワクチン；または細胞性免疫療法の他の形態の１個以上と組み合わせて投与できる。
【０１１１】
抗ＴＩＭ−３抗体分子の代表的非限定的組合せおよび使用は次のものを含む。
【０１１２】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を共刺激分子のモジュレーターまたは阻害分子、例えば、共阻害リガンドまたは受容体と組み合わせて投与する。
【０１１３】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、共刺激分子のモジュレーター、例えば、アゴニストと組み合わせて投与する。ある態様において、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体またはその抗原結合フラグメントまたは可溶性融合物)から選択される。
【０１１４】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲベータから選択される阻害(または免疫チェックポイント)分子分子の阻害剤と組み合わせて投与する。阻害分子の阻害はＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでの阻害により実施できる。複数の態様において、阻害核酸(例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ)を阻害分子の発現を阻害するために使用できる。他の態様において、阻害シグナルの阻害剤は、阻害分子に結合するポリペプチド、例えば、可溶性リガンドまたは抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある態様において、阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２またはＣＴＬＡ−４に結合する可溶性リガンド(例えば、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ)または抗体または抗体フラグメントである。例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子を抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブと組み合わせて投与して、例えば、癌(例えば、黒色腫、例えば、転移黒色腫；肺癌、例えば、非小細胞肺癌；または前立腺癌から選択される癌)を処置できる。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ＢＲＡＦ阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)を併用するまたは併用しない抗ＣＴＬＡ−４抗体(例えば、イピリムマブ)での処置後に投与する。
【０１１５】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を抗ＴＩＭ−３抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与する。
【０１１６】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与する。
【０１１７】
さらに他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、抗ＴＩＭ−３抗体および抗ＴＩＭ−３抗体(またはその抗原結合フラグメント)と組み合わせて投与する。
【０１１８】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５阻害剤)、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子と組み合わせて投与する。他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子をＣＥＡＣＡＭ−１阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−１抗体分子と組み合わせて投与する。他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ＣＥＡＣＡＭ−３阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−３抗体分子と組み合わせて投与する。他の態様において、抗ＴＩＭ−３１抗体分子をＣＥＡＣＡＭ−５阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−５抗体分子と組み合わせて投与する。
【０１１９】
ここに記載する抗体の組合せは、別々に、例えば、別々の抗体またはその抗原結合フラグメントとしてまたは連結した、例えば、二重特異性または三重特異性抗体分子として投与できる。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子および抗ＰＤ−１、抗ＣＥＡＣＡＭ(例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)または抗ＴＩＭ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む二重特異性抗体を投与する。ある態様において、ここに記載する抗体の組合せを、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、固形腫瘍または血液系腫瘍)の処置に使用する。
【０１２０】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子をサイトカインと組み合わせて投与する。サイトカインを、抗ＴＩＭ−３抗体分子との融合分子または別々の組成物として使用する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体を、１種、２種、３種またはそれ以上のサイトカインと、例えば、融合分子としてまたは別々の組成物として投与する。ある態様において、サイトカインは、インターロイキン(ＩＬ)−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５またはＩＬ−２１の１個、２個、３個またはそれ以上から選択されるＩＬである。ある態様において、二重特異性抗体分子は第一標的(例えば、ＴＩＭ−３)に対する第一結合特異性、第二標的に対する第二結合特異性(例えば、ＬＡＧ−３またはＰＤ−１)を有し、所望によりインターロイキン(例えば、ＩＬ−１２)ドメイン、例えば完全長ＩＬ−１２またはその一部と連結している。ある態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子とサイトカインの組合せを癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、固形腫瘍)の処置に使用する。
【０１２１】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ＨＬＡ  Ｃに特異的な抗体、例えば、キラー細胞免疫グロブリン様受容体に特異的な抗体(ここでは“抗ＫＩＲ抗体”とも呼ぶ)と組み合わせて投与する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子と抗ＫＩＲ抗体の組合せを、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、固形腫瘍、例えば、進行型固形腫瘍)の処置に使用する。
【０１２２】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、細胞性免疫療法(例えば、Provenge(登録商標)(例えば、シプロイセルＴ))と組み合わせて、および所望によりシクロホスファミドと組み合わせて投与する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、Provenge(登録商標)および／またはシクロホスファミドの組合せを、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、前立腺癌、例えば、進行型前立腺癌)の処置に使用する。
【０１２３】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子をワクチン、例えば、癌ワクチン(例えば、樹状細胞腎臓癌(ＤＣ−ＲＣＣ)ワクチン)と組み合わせて投与する。ある態様において、ワクチンはペプチドベース、ＤＮＡベース、ＲＮＡベースまたは抗原ベースまたはこれらの組合せである。複数の態様において、ワクチンは、１個以上のペプチド、核酸(例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ)、抗原またはこれらの組合せを含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子とＤＣ−ＲＣＣワクチンの組合せを、例えば、ここに記載する癌(例えば、腎臓癌、例えば、転移腎細胞癌(ＲＣＣ)または明細胞腎細胞癌(ＣＣＲＣＣ))の処置に使用する。
【０１２４】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子をアジュバントと組み合わせて使用する。
【０１２５】
さらに別の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を化学療法剤および／または免疫療法と組み合わせて使用する。例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、骨髄腫を処置するために、単独でまたは化学療法剤または他の抗癌剤(例えば、サリドマイドアナログ、例えば、レナリドマイド)、抗ＰＤ−１抗体、腫瘍抗原瞬間適用樹状細胞、腫瘍細胞および樹状細胞の融合体(例えば、電気融合体)または悪性形質細胞により産生された免疫グロブリンイディオタイプでのワクチン接種の１個以上と組み合わせて使用できる。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫を処置するために抗ＴＩＭ−３抗体と組み合わせて使用する。
【０１２６】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を肺癌、例えば、非小細胞性肺癌の処置のために化学療法剤と組み合わせて使用する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、肺癌を処置するために標準的肺、例えば、ＮＳＣＬＣ、化学療法剤、例えば、プラチナダブレット療法と使用する。さらに他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、進行型または転移癌を有する患者(例えば、転移性および再発性ＮＳＣＬＣ癌を有する患者)において、インドールアミン−ピロール２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)阻害剤(例えば、INCB24360)と組み合わせて使用する。
【０１２７】
さらに他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、免疫ベース戦略(例えば、インターロイキン−２またはインターフェロン−α)、ターゲティング剤(例えば、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体のようなＶＥＧＦ阻害剤)；スニチニブ、ソラフェニブ、アクシチニブおよびパゾパニブのようなＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤；ＲＮＡｉ阻害剤；またはＶＥＧＦシグナル伝達の下流メディエーターの阻害剤、例えば、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)の阻害剤、例えば、エベロリムスおよびテムシロリムスの１個以上と組み合わせて使用する。あらゆるこのような組合せを、腎臓癌、例えば、腎細胞癌(ＲＣＣ)(例えば、明細胞腎細胞癌(ＣＣＲＣＣ))または転移ＲＣＣの処置に使用できる。
【０１２８】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ＭＥＫ阻害剤(例えば、ここに記載するＭＥＫ阻害剤)と組み合わせて使用する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体とＭＥＫ阻害剤の組合せを癌(例えば、ここに記載する癌)の処置に使用する。ある態様において、該組合せにより処置する癌は黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、造血器腫瘍または腎細胞癌から選択される。ある態様において、癌はＢＲＡＦ変異(例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異)、ＢＲＡＦ野生型、ＫＲＡＳ野生型または活性化ＫＲＡＳ変異を含む。癌は初期、中期または後期段階であり得る。
【０１２９】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子をオキサリプラチン、ロイコボリンまたは５−ＦＵ(例えば、ＦＯＬＦＯＸ共処置)の１個、２個または全てと組み合わせて使用する。これとは別にまたはこれと組み合わせて、組合せはさらにＶＥＧＦ阻害剤(例えば、ここに開示するＶＥＧＦ阻害剤)を含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体、ＦＯＬＦＯＸ共処置およびＶＥＧＦ阻害剤の組合せを癌(例えば、ここに記載する癌)の処置に使用する。ある態様において、該組合せにより処置する癌は黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、造血器腫瘍または腎細胞癌から選択される。癌は初期、中期または後期段階であり得る。
【０１３０】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を腎細胞癌および他の固形腫瘍の処置のためにチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アクシチニブ)と投与する。
【０１３１】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、４−１ＢＢ受容体ターゲティング剤(例えば、４−１ＢＢ(ＣＤ−１３７)を経るシグナル伝達を刺激する抗体、例えば、ＰＦ−２５６６)と投与する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子をチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アクシチニブ)および４−１ＢＢ受容体ターゲティング剤と組み合わせて投与する。
【０１３２】
抗ＴＩＭ−３抗体分子を物質、例えば、細胞毒性剤または部分(例えば、治療的薬物；放射線放射化合物；植物、真菌または細菌起源の分子；または生物学的タンパク質(例えば、タンパク質毒素)または粒子(例えば、例えば、ウイルス外被タンパク質を経る組み換えウイルス粒子)に結合できる。例えば、抗体をα−、β−またはγ−エミッターまたはβ−およびγ−エミッターのような放射性同位体とカップリングできる。
【０１３３】
さらなる組合せ治療
ここに記載する方法および組成物(例えば、抗ＴＩＭ−３抗体およびその使用法)を、他の薬剤または治療法、例えば、表６に挙げた薬剤の１個以上から選択される第二治療剤と組み合わせて使用できる。ある態様において、ここに記載する方法は、対象に、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子(ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)またはＣＴＬＡ−４の１個以上の阻害剤と組み合わせて)を投与することを含み、さらに、表６に挙げた薬剤の１個以上から選択される第二治療剤を、障害、例えば、ここに記載する障害、例えば、癌の処置または予防に有効な量で投与することを含む。組み合わせて投与するとき、抗ＴＩＭ−３抗体分子、さらなる薬剤(例えば、第二または第三薬剤)または全てを、個々に、例えば、単剤療法として使用する各薬剤の量または投与より高い、低いまたは同じ量または用量で投与できる。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体、さらなる薬剤(例えば、第二または第三薬剤)または全ての投与する量または用量は、個々に、例えば、単剤療法として使用する各薬剤の量または用量より低い(例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％)。他の態様において、所望の効果(例えば、癌の処置)を生じる抗ＴＩＭ−３抗体、さらなる薬剤(例えば、第二または第三薬剤)または全ての投与する量または用量は低い(例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％低い)。
【０１３４】
他の態様において、第二治療剤は、表６に挙げた薬剤の１個以上から選択される。ある態様において、癌は肺癌(例えば、非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)(例えば、扁平上皮および／または非扁平上皮組織学を伴うＮＳＣＬＣまたはＮＳＣＬＣ腺癌)から選択されるまたは表６に挙げた刊行物に開示されている。ある態様において、第二治療剤は、例えば、ここにおよび表６に記載のように、１)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)阻害剤；２)ヒートショックタンパク質９０(ＨＳＰ９０)阻害剤；３)ホスホイノシチド３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)および／またはラパマイシンの標的(ｍＴＯＲ)の阻害剤；４)シトクロムＰ４５０阻害剤(例えば、ＣＹＰ１７阻害剤または１７アルファ−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼ阻害剤)；５)鉄キレート剤；６)アロマターゼ阻害剤；７)ｐ５３阻害剤、例えば、ｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤；８)アポトーシスインデューサー；９)血管形成阻害剤；１０)アルドステロンシンターゼ阻害剤；１１)スムーズンド(ＳＭＯ)受容体阻害剤；１２)プロラクチン受容体(ＰＲＬＲ)阻害剤；１３)Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤；１４)ＣＤＫ４／６阻害剤；１５)線維芽細胞増殖因子受容体２(ＦＧＦＲ２)／線維芽細胞増殖因子受容体４(ＦＧＦＲ４)阻害剤；１６)マクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)阻害剤；１７)ｃ−ＫＩＴ、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３(例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１)またはＰＫＣの１個以上の阻害剤；１８)ＶＥＧＦＲ−２(例えば、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ)、ＰＤＧＦＲベータ、ｃ−ＫＩＴまたはＲａｆキナーゼＣの１個以上の阻害剤；１９)ソマトスタチンアゴニストおよび／または成長ホルモン放出阻害剤；２０)未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)阻害剤；２１)インシュリン様増殖因子１受容体(ＩＧＦ−１Ｒ)阻害剤；２２)Ｐ−糖タンパク質１阻害剤；２３)血管内皮細胞増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)阻害剤；２４)ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼ阻害剤；２５)ＦＧＦＲ阻害剤；２６)ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤；２７)ＨＤＭ２阻害剤、例えば、ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害剤；２８)チロシンキナーゼ阻害剤；２９)ｃ−ＭＥＴ阻害剤；３０)ＪＡＫ阻害剤；３１)ＤＡＣ阻害剤；３２)１１β−ヒドロキシラーゼ阻害剤；３３)ＩＡＰ阻害剤；３４)ＰＩＭキナーゼ阻害剤；３５)Porcupine阻害剤；３６)ＢＲＡＦ、例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅまたは野生型ＢＲＡＦ阻害剤；３７)ＨＥＲ３阻害剤；３８)ＭＥＫ阻害剤；または３９)脂質キナーゼ阻害剤からなる群から選択される。
【０１３５】
ある態様において、第二治療剤は化合物Ａ８、化合物Ａ１７、化合物Ａ２３、化合物Ａ２４、化合物Ａ２７、化合物Ａ２９、化合物Ａ３３および化合物Ａ１３の１個以上から選択される。
【０１３６】
他の態様において、第二治療剤は化合物Ａ５、化合物Ａ８、化合物Ａ１７、化合物Ａ２３、化合物Ａ２４、化合物Ａ２９および化合物Ａ４０の１個以上から選択される。
【０１３７】
他の態様において、第二治療剤は、化合物Ａ９、化合物Ａ１６、化合物Ａ１７、化合物Ａ２１、化合物Ａ２２、化合物Ａ２５、化合物２８、化合物Ａ４８および化合物４９の１個以上から選択される。
【０１３８】
他の態様において、第二治療剤は、アポトーシス経路のモジュレーター、例えば、ＩＤＨ１阻害剤またはＢｃｌ−２またはＢｃｌ−ＸＬ阻害剤から選択される。ある態様において、第二治療剤は、化合物Ａ２１、Ａ１４またはこれらの組合せから選択される。理論に縛られないが、ＴＩＭ−３は、アポトーシス細胞の表面上に暴露され、免疫抑制を起こし得る、ＰｔｄＳｅｒと相互作用することが知られる。例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を使用する、ＰｔｄＳｅｒ−ＴＩＭ−３相互作用抑制は、免疫抑制を軽減または克服し得る。
【０１３９】
他の態様において、第二治療剤は、ＣＳＦ−１Ｒの阻害剤、例えば、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体または小分子阻害剤(例えば化合物Ａ１５またはＡ３３)である。これらの第二治療剤は、マクロファージ(例えば、Ｍ２マクロファージ)を阻害し得る。ある態様において、このような第二治療剤は、Ｍ１マクロファージへの変換を促進し得る。
【０１４０】
複数の態様において、第二治療剤を治療的用量または治療的より低い用量で投与する。ある態様において、阻害、例えば、増殖阻害の達成のために必要である第二治療剤の濃度は、第二治療剤を抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせたとき、第二治療剤を個々に投与するときよりも低い。ある態様において、阻害、例えば、増殖阻害の達成に必要な抗ＴＩＭ−３抗体分子の濃度は、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、第二治療剤と組み合わせて投与したとき、抗ＴＩＭ−３抗体分子を個別に投与するときよりも低い。ある態様において、組合せ治療において、阻害、例えば、増殖阻害の達成のために必要である第二治療剤の濃度は、単剤療法としての第二治療剤の治療的用量より低い、例えば、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％または８０〜９０％低い。ある態様において、組合せ治療において、阻害、例えば、増殖阻害の達成に必要な抗ＴＩＭ−３抗体分子の濃度は、単剤療法としての抗ＴＩＭ−３抗体分子の治療的用量より、例えば、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％または８０〜９０％低い。
【０１４１】
検出
ある面において、本開示は、例えば、インビトロまたはインビボでの、サンプル(例えば、生物学的サンプル、例えば、血液、血清、精液または尿または例えば、過増殖性または癌性病変からの組織生検)における、ＴＩＭ−３の存在を検出する方法を提供する。ここでの方法は、評価のために使用し得る(例えば、対象におけるここに記載する障害、例えば、免疫障害、癌または感染性疾患の処置または進行、診断および／または段階のモニター)。方法は、(ｉ)サンプル(および所望により、参照、例えば対照サンプル)とここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、相互作用を生じさせる条件下で接触させるか、対象に投与し、(ii)抗体分子とサンプル(および所望により、基準、例えば、対照サンプル)の間の複合体形成があるか否かを検出することを含む。複合体の形成は、ＴＩＭ−３の指標であり、ここに記載する処置の適性または必要性を指示し得る。本方法は、例えば、免疫組織化学、免疫細胞化学、フローサイトメトリー、抗体分子複合体化磁気ビーズ、ＥＬＩＳＡアッセイ、ＰＣＲ法(例えば、ＲＴ−ＰＣＲ)を含み得る。
【０１４２】
概して、抗ＴＩＭ−３インビボおよびインビトロ診断法に使用する抗体分子を、結合したまたは結合していない結合剤の検出を容易にする検出可能物質で直接的または間接的に標識する。適当な検出可能物質は、多様な生物学的に活性な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、常磁性(例えば、核磁気共鳴活性)物質および放射性物質を含む。
【０１４３】
さらなる態様は、サンプル(例えば、癌細胞および所望によりＴＩＬのような免疫細胞を含む対象のサンプル)中のＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮ−γの１個、２個または全ての存在を同定し、それにより、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮ−γの１個、２個または全ての値を提供することを含む、癌を処置する方法を提供する。本方法は、さらに、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ−γ値を基準値、例えば、対照値と比較することを含む。ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ−γ値が基準値、例えば、対照値より高いならば、治療有効量の抗ＴＩＭ−３抗体(例えば、ここに記載の抗ＴＩＭ−３抗体)を、所望により１種以上の他の薬剤と組み合わせて対象に投与し、それにより癌を処置する。癌は、例えば、肺癌(扁平上皮)、肺癌(腺癌)、頭頸部癌、子宮頸癌(扁平上皮)、胃癌、甲状腺癌、黒色腫、鼻咽頭癌または乳癌、例えば、ＴＮ乳癌、例えば、ＩＭ−ＴＮ乳癌のような、ここに記載する癌であり得る。ある態様において、癌はＥＲ＋乳癌または膵臓癌である。
【０１４４】
サンプル(例えば、癌細胞を含む対象のサンプル)についてＰＤ−Ｌ１の存在について試験し、それによりＰＤ−Ｌ１値を同定し、ＰＤ−Ｌ１値を対照値と比較し、ＰＤ−Ｌ１値が対照値より高いならば、治療有効量の抗ＴＩＭ−３抗体(例えば、ここに記載の抗ＴＩＭ−３抗体)を、対象に、所望により１個以上の他の薬剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体分子と組み合わせて投与し、それにより癌を処置することを含む、癌を処置する方法も提供される。癌は、例えば、非小細胞肺(ＮＳＣＬＣ)腺癌(ＡＣＡ)、ＮＳＣＬＣ扁平上皮細胞癌(ＳＣＣ)または肝細胞癌(ＨＣＣ)のようなここに記載する癌であり得る。
【０１４５】
ある面において、本開示は、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子および使用指示を含む、診断用または治療用キットを提供する。
【０１４６】
本開示は、前記の面および／または態様の任意の１個以上の全ての組合せならびに詳細な記載および実施例に示す態様の任意の１個以上の組合せを意図する。
【０１４７】
ここでの組成物および方法の他の特性、目的および利点は、明細書および図面からならびに特許請求の範囲から明らかである。
【０１４８】
図および表をここに提供する。
【０１４９】
図面の簡単な説明
図の各々をより詳細にここで記載する。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】図１Ａ〜１Ｂは、代表的抗ＴＩＭ−３抗体を記載する。図１Ａは、ＡＢＴＩＭ３の重鎖および軽鎖可変領域を記載する(出現順に、それぞれ配列番号１および２)。図１Ｂは、ＡＢＴＩＭ３の可変領域とネズミ(マウス)生殖系列抗体の配列アライメントを示す(出現順に、それぞれ配列番号１３４および１３５)。ＣＤＲを四角で囲む(優先権書類では、黒色背景に白色文字で記載)。
【０１５１】
【図２−１】図２Ａ〜２Ｅは、多様な抗ＴＩＭ−３抗体の結合および活性を示す。図２Ａは、マウス抗体ＡＢＴＩＭ３および他のＴＩＭ−３結合抗体の親和性データを要約する。図２Ｂは、遺伝子導入細胞におけるヒトＴＩＭ−３に対する一団の抗体の結合曲線を示す。図２Ｃは、遺伝子導入細胞におけるヒトＴＩＭ−３に対するＡＢＴＩＭ３(三角)を含む、第二団の抗体の結合曲線を示す。図２Ｄは、カニクイザルサルＴＩＭ−３に対する、ＡＢＴＩＭ３および他の抗ＴＩＭ−３抗体の結合曲線を示す。図２Ｅは、カニクイザルサルＴＩＭ−３に対する数個の抗ＴＩＭ−３抗体の親和性を示す。モノクローナル抗体ＡＢＴＩＭ３は、これらの実験で試験した抗体の最高の親和性を示し、ヒト標的とサル標的の良好な交差反応性を示す。
【図２−２】図２Ａ〜２Ｅは、多様な抗ＴＩＭ−３抗体の結合および活性を示す。図２Ａは、マウス抗体ＡＢＴＩＭ３および他のＴＩＭ−３結合抗体の親和性データを要約する。図２Ｂは、遺伝子導入細胞におけるヒトＴＩＭ−３に対する一団の抗体の結合曲線を示す。図２Ｃは、遺伝子導入細胞におけるヒトＴＩＭ−３に対するＡＢＴＩＭ３(三角)を含む、第二団の抗体の結合曲線を示す。図２Ｄは、カニクイザルサルＴＩＭ−３に対する、ＡＢＴＩＭ３および他の抗ＴＩＭ−３抗体の結合曲線を示す。図２Ｅは、カニクイザルサルＴＩＭ−３に対する数個の抗ＴＩＭ−３抗体の親和性を示す。モノクローナル抗体ＡＢＴＩＭ３は、これらの実験で試験した抗体の最高の親和性を示し、ヒト標的とサル標的の良好な交差反応性を示す。
【０１５２】
【図３】図３Ａ〜３Ｂは、ＡＢＴＩＭ３を含む抗ＴＩＭ−３モノクローナル抗体がＩｇＶドメインに結合し、４Ａ４がムチンドメインに結合することを示す。図３Ａは、エピトープ分析に使用した組み換え構築物を示す。図３Ｂは、抗ＴＩＭ−３モノクローナル抗体(抗ＴＩＭ−３＃３)および抗ＰＤ−Ｌ１対照モノクローナル抗体(抗ＰＤ−Ｌ１＃１および＃２)が、図３Ａのキメラタンパク質に結合し、抗ＴＩＭ−３＃２およびＡＢＴＩＭ３が実質的に結合しないことを示す。
【０１５３】
【図４】図４は、抗ＴＩＭ−３抗体抗ＴＩＭ−３＃２およびＡＢＴＩＭ３がＴＩＭ−３のＰｔｄＳｅｒ(ホスファチジルセリン)への結合を遮断することを示す。
【０１５４】
【図５】図５Ａ〜５Ｂは、抗ＴＩＭ−３抗体ＡＢＴＩＭ３が、ＩＬ−１２刺激ＣＤ４＋  Ｔ細胞におけるＩＦＮ−ガンマ分泌および増殖を増強することを示す。図５Ａは、細胞を抗体ＡＢＴＩＭ３、抗ＴＩＭ−３＃２、ｍＩｇＧ１および抗ＰＤ−Ｌ１対照抗体(左から右)に暴露した代表的実験の結果を示す。ＩＦＮ−ガンマレベルをフローサイトメトリーにより測定した。図５Ｂは、これら４種の抗体に曝した細胞中のＩＦＮ−ガンマ発現を定量する。
【０１５５】
【図６】図６は、ＡＢＴＩＭ３遮断が精製ＮＫ細胞のインビトロ細胞毒性活性を増強することを示す。
【０１５６】
【図７】図７は、ＦＡＣＳアッセイにおける、ヒト化抗ＴＩＭ−３抗体が親マウスＡＢＴＩＭ３抗体と結合について競合することを示す。
【０１５７】
【図８】図８Ａ〜８Ｂは、ヒト化抗ＴＩＭ−３抗体がヒトＴＩＭ−３を発現する細胞と結合することを示す。図８Ａは、ＦＡＣＳアッセイにおいて、ヒト化抗ＴＩＭ−３抗体が、ｈｕＴＩＭ−３を発現する細胞と結合することを示す。図８Ｂは、ＦＡＣＳアッセイにおいて、ヒト化抗ＴＩＭ−３抗体が、親マウスＡＢＴＩＭ３とｈｕＴＩＭ−３を発現する細胞について競合することを示す。
【０１５８】
【図９】図９Ａ〜９Ｂは、ＴＩＭ−３に結合したＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  Ｆａｂの構造を示す。図９Ａは、ＴＩＭ−３に結合したＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  Ｆａｂの全体的構を示す。図中のラベルは、１)ヒトＴＩＭ−３上の推定ＰｔｄＳｅｒ、Ｃａ２＋およびガレクチン−９結合部位および２)β鎖およびＢＣ、ＦＧおよびＣＣ’ループの名前である。図９Ｂは、ＴＩＭ−３上のＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１エピトープ残基の詳細を示す(噴出し線およびラベルにより示す)。図９Ｂは、配列番号１３６としての残基５６〜６１(“ＧＡＣＰＶＦ”)および配列番号１３７としての残基１１９〜１２７(“ＮＤＥＫＦＮＬＫＬ”)を示す。
【０１５９】
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｃは、ヒトＴＩＭ−３上のＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１エピトープとＣＥＡＣＡＭ−１結合部位の比較を示す。図１０Ａは、ＴＩＭ−３の重大なＣＥＡＣＡＭ−１結合残基(配列番号１３８として開示の残基１１７〜１２０(“ＩＭＮＤ”))(左パネル、灰色表面、残基はラベル)およびＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１エピトープ(右パネル、灰色表面、ＣＥＣＡＭ１結合部位と重複する残基はラベル)を示す。ＴＩＭ−３が両パネルで同じ方向に配向しているため、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１エピトープがＣＥＡＣＡＭ−１結合部位と重複することは明らかである。図１０Ｂは、ＴＩＭ−３のＫ１２２がＣＥＡＣＡＭ−１と水素結合を形成し(左パネル)、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１により完全に遮断されることを示す(右パネル)。図１０Ｃは、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１がＴＩＭ−３へのＣＥＡＣＡＭ−１の結合を妨害することを示す、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１とＴＩＭ−３の間の顕著な衝突を示す、ＴＩＭ−３／ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  ＦａｂおよびＴＩＭ−３／ＣＥＡＣＡＭ−１構造を重ねた二つの角度からの図を示す。
【０１６０】
【図１１】図１１は、マウスＴＩＭ−３のＰｔｄＳｅｒ介在膜浸透(左パネル)およびＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１のヒトＴＩＭ−３への結合(右パネル)の比較を示す。二つのＴＩＭ−３構造は同じ方向に配向する。ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１のアタック角は、ＴＩＭ−３により浸透される膜のものと類似し、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１がＴＩＭ−３のＰｔｄＳｅｒ介在浸透を阻止することを示唆する。
【０１６１】
【図１２】図１２は、ＴＣＧＡデータベースからのＴＩＭ−３(ＨＡＶＣＲ２)の最高発現を有する癌徴候を示す。
【０１６２】
【図１３】図１３は、ＴＣＧＡデータベースからのマクロファージ発現符号の最高発現を有する癌徴候を示す。
【０１６３】
【図１４】図１４は、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについて三種陽性である患者の割合が比較的高い代表的癌を示す。
【０１６４】
【図１５】図１５は、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについて三種陽性である患者の割合が比較的低い代表的ＥＲ＋乳癌および膵臓癌を示す。
【０１６５】
【図１６】図１６は、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについて三種陽性である代表的乳癌患者の割合を示す。
【０１６６】
【図１７】図１７は、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについて三種陽性である代表的結腸癌患者の割合を示す。
【０１６７】
【図１８】図１８は、ヒトＴＩＭ−３におけるＨＤｘ−ＭＳ実験でモニターするペプチドを示す(配列番号１３９としての残基２３〜１３５(“ＳＥＶＥＹＲＡＥＶＧＱＮＡＹＬＰＣＦＹＴＰＡＡＰＧＮＬＶＰＶＣＷＧＫＧＡＣＰＶＦＥＣＧＮＶＶＬＲＴＤＥＲＤＶＮＹＷＴＳＲＹＷＬＮＧＤＦＲＫＧＤＶＳＬＴＩＥＮＶＴＬＡＤＳＧＩＹＣＣＲＩＱＩＰＧＩＭＮＤＥＫＦＮＬＫＬＶＩＫＰＡＫＶＴ”))。各棒はペプチドを示す。
【０１６８】
【図１９】図１９は、アミノ酸２２〜１２７について、ＴＩＭ−３ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３複合体(灰色棒)およびＴＩＭ−３ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１複合体(黒色棒)の重水素取り込みの差異を示す。全ての差異は非結合ＴＩＭ−３の重水素取り込み(対照)に対する。
【０１６９】
【図２０】図２０は、フローサイトメトリーアッセイで決定した、ヒトＴＩＭ３への結合についてのＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１およびＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３およびＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１の競合を示す。
【０１７０】
【図２１】図２１は、固定化ヒトＴＩＭ−３に対する第一抗体および第二抗体の競合を試験したBiacore競合アッセイからの代表的センサーグラムを示す。
【０１７１】
【図２２】図２２は、ＡＢＴＩＭ３が、樹状細胞およびＴ細胞を含む共培養(ＤＣ−Ｔ共培養)における増殖を増加させることを示す。ＤＣ−Ｔ共培養を、抗体不含または次の抗体マウスＩｇＧ１(対照)、ＡＢＴＩＭ３または抗ＴＩＭ３  ＃３抗体の用量設定した希釈シリーズ(０.０１〜２５μg／mL)とともにインキュベートした。
【０１７２】
【図２３】図２３Ａ〜２３Ｂは、齧歯類で血清中に経時的に検出されたＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１の濃度を示す。記載した用量をマウスまたはラットに注射し、血中の抗体の濃度を記載した時点で計算した。図２３Ａは、抗体投与後のマウスにおけるＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１の平均血清濃度を示す。図２３Ｂは、抗体投与後のラットにおけるＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１の平均血清濃度を示す。
【０１７３】
表の簡単な説明
表の各々をより詳細に記載する。
表１は、マウス抗ＴＩＭ−３抗体、ＡＢＴＩＭ３の配列を要約する。
表２は、ＡＢＴＩＭ３重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列を記載する。
表３は、ＡＢＴＩＭ３重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲのアミノ酸配列を記載する。
【０１７４】
表４は、マウスおよびヒト化抗ＴＩＭ−３抗体分子のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列の要約である。抗体分子は、マウスＡＢＴＩＭ３およびヒト化抗ＴＩＭ−３抗体：ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２およびＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３を含む。重鎖および軽鎖ＣＤＲのアミノ酸配列およびヌクレオチド配列、重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列および重鎖および軽鎖のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列を本表に示す。
【０１７５】
表５はヒトＩｇＧ重鎖およびヒトカッパ軽鎖の定常領域アミノ酸配列を示す。
表６は、抗ＴＩＭ−３抗体分子およびここに記載する他の免疫調節剤(例えば、共刺激分子のアクティベーターおよび／または免疫チェックポイント分子阻害剤の１個以上)と組み合わせて投与できる選択した治療剤の要約である。表６は、左から右に、第二治療剤の化合物命名、化合物構造および該化合物を開示する特許公報を提供する。
【０１７６】
表７は、抗ＴＩＭ−３抗体結合ｔｏ活性化ＰＢＭＣに対するＫＤ値を要約する。
表８は、抗ＴＩＭ−３抗体結合からＰＤ−Ｌ１  ＩｇＶ／ＴＩＭ−３ムチン構築物に対するＫＤ値を要約する。
表９は、Biacoreアッセイで測定した一団のヒト化抗ＴＩＭ−３抗体に対するＫＤ値を要約する。
表１０は、抗ＴＩＭ−３抗体のヒトＴＩＭ−３を発現する細胞への結合に対するＫＤ値を要約する。
【０１７７】
表１１は、抗ＴＩＭ−３のＴＩＭ−３−Ｉｇへの結合に対するＫＤ値を要約する。
表１２は、結晶構造決定に使用したアミノ酸配列を要約する。
表１３は、結合相互作用に参加するＴＩＭ−３および抗ＴＩＭ−３抗体におけるアミノ酸を要約する。
表１４は、Biacore競合アッセイサイクルを要約する。
表１５は、Biacore競合アッセイからの結果を要約する。
表１６は、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１の薬物動態特性を要約する。
【発明を実施するための形態】
【０１７８】
詳細な記載
Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３(ＴＩＭ−３、肝炎Ａウイルス細胞受容体２およびＨＡＶＣＲ２としても知られる)は、例えば、活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞、天然の制御性Ｔ細胞(ｎＴｒｅｇ)、ＮＫ細胞および生得的細胞、例えば、マクロファージ、単球および樹状細胞(ＤＣ)に発現される、細胞表面タンパク質である。ＴＩＭ−３は、一般にナイーブＴ細胞には発現されないが、活性化、エフェクターＴ細胞、例えば、細胞のＰＤ−１＋サブセットではむしろ上方制御される。ＴＩＭ−３はまた、組織部位の天然の制御性細胞およびマウスモデルにおいても発現される。ＴＩＭ−３＋  Ｔｒｅｇは、より抑制性の表現型を有することが示されており、ＴＩＭ−３＋  ＴｒｅｇはまたＮＳＣＬＣ、肝細胞癌および卵巣癌における疾患重症度と相関することも示されている。ＴＩＭ−３は、ＤＣ、単球／マクロファージおよびＮＫ細胞で構成的に発現され、ＴＩＭ−３の遮断は、ＮＫ細胞における細胞毒性増加；単球／マクロファージによるＩＬ−１２／ＴＮＦ−α分泌増加；およびＤＣにおけるＮＦ−κＢ発現増加と相関することが示されている。ＴＩＭ−３の遮断(特に単独でおよびＰＤ−１経路遮断と組み合わせて相加的にまたは相乗的に)は、ＣＴ２６結腸癌(Sakuishi et al., J ExpMed. 2010;207(10):2187-94)、ＷＴ３肉腫およびＴＲＡＭＰ−Ｃ１前立腺癌(Ngiow et al., Cancer Res. 2011;71(10):3540-3551)を含む数前臨床癌モデルで抗腫瘍効力を示す。最近の研究は、ヒトおよび実験モデルの両者で、感染、例えば、細菌またはウイルスおよび癌のような慢性免疫状態において起こるＴエフェクター細胞疲弊および抑制における重要な演者としてＴＩＭ−３に光をあてている。ＴＩＭ−３は、免疫学的シナプスにおける阻害受容体として記載されており、ＴＩＭ−３の遮断は、感染および癌に対する免疫応答を増強し得る。
【０１７９】
ＴＩＭ−３の遮断は、サイトカイン分泌および増殖のような、エフェクター細胞における活性を回復することが示されている。ウイルス性に疲弊した細胞集団、例えば、ＨＣＶに感染した細胞において、ＴＩＭ−３発現細胞(ＴＩＭ３＋細胞)は、両エフェクター細胞集団、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞において、ＴＩＭ−３陰性細胞よりＴＮＦ−アルファおよびＩＦＮ−ガンマサイトカイン発現が少ない(Golden-Mason et al., 2009, J. Virol, 83:9122)。ＴＩＭ−３の遮断は、ＨＩＶ患者からのＣＤ８＋  Ｔ細胞またはウイルス疲弊を繰り返す細胞における増殖(Jones et al., 2008, J. Exp. Med., 205:2763)または転移患者からのＰＢＭＣからのＮＹ−ＥＳＯ−１特異的Ｔ細胞における増殖およびＩＦＮ−γおよび／またはＴＮＦ−α分泌を回復させる(Fourcade et al., 2010, J. Exp. Med., 207:2175)。ＴＩＭ−３遮断はまた、制御性Ｔ細胞のサプレッサー活性も軽減し得る。ＴＩＭ−３＋  Ｔ細胞は、腫瘍で濃縮され、免疫抑制性腫瘍環境に貢献することが判明している(Sakuishi et al., 2013, Oncoimmunology, 2:e23849; Gao et al., 2012, Plos One;およびYan et al., 2013, Plos One)。それゆえに、例えば、ＴＩＭ−３機能を阻害する抗体によるＴＩＭ−３の遮断は、感染に対する免疫応答および抗腫瘍免疫を改善できる。
【０１８０】
ＴＩＭ−３はまた、マクロファージ活性により免疫応答の制御にも関係している。ＴＩＭ−３の遮断は、ＴＬＲ介在ＩＬ−１２産生の増加にいたる(Zhang et al., 2010, J Leukoc Biol, 91:189)。それゆえに、ＴＩＭ−３遮断は、感染に対する免疫応答および抗腫瘍活性を増強するマクロファージの免疫刺激特性を増加させ得る。
【０１８１】
ＴＩＭ−３は５個のリガンド、ガレクチン−９(Ｇａｌ−９)、ホスファチジルセリン(ＰｔｄＳｅｒ)、ＨＭＧＢ１、セマフォリン−４ＡおよびＣＥＡＣＡＭ−１が報告されている。Ｓタイプレクチンガレクチン−９は、マウスモデルにおいてＴＩＭ−３関連Ｔｈ１エフェクター機能を遮断し、ＴＩＭ−３発現Ｔ細胞のアポトーシスを誘導する。ＰｔｄＳｅｒは、通常原形質膜の細胞内側に存在するが、アポトーシス中は細胞外側にはじき出される。ＰｔｄＳｅｒは、全３種のヒトＴＩＭファミリーメンバー(ＴＩＭ−１、３、４)における保存的間隙と結合する。ＰｔｄＳｅｒのＴＩＭ−３への結合の阻害は、Ｔ細胞応答を活性化し得る。ガレクチン−９は腫瘍細胞により分泌され、抗腫瘍免疫からの回避に寄与し得る。ＴＩＭ−３が“シンク”として作用し得るＤＮＡアラーミンＨＭＧＢ１は、自然免疫を刺激するＨＭＧＢ１／ＲＡＧＥ相互作用を刺激する。セマフォリン−４ＡおよびＣＥＡＣＡＭ−１(阻害が免疫応答を増強し得る他の免疫チェックポイント分子)は、ＴＩＭ−３と、Ｔ細胞上でｃｉｓでヘテロ二量体としておよびｔｒａｎｓでリガンドとして相互作用し得る。ＣＥＡＣＡＭ−１とＴＩＭ−３の相互作用は、免疫応答シグナル伝達遮断の介在を助け得る。ＣＴ２６結腸癌におけるＴＩＭ−３およびＣＥＡＣＡＭ−１の共遮断は、ＰＤ−Ｌ１およびＴＩＭ−３の共遮断で見られるのと類似の効力を示す。
【０１８２】
ＴＩＭ−３細胞質側末端は、チロシンリン酸化のための７部位を有し、阻害(すなわち、ＩＴＩＭ)モチーフは知られておらず、これは、ＴＩＭ−３が、Ｔ細胞受容体と共刺激され、Ｔ細胞シグナル伝達の増加による機能的疲弊に至ることを示唆する。ＴＩＭ−３は、Ｆｙｎと相互作用でき、免疫性シナプスで受容体ホスファターゼＣＤ１４８およびＣＤ４５の蓄積を促進する。ＴＩＭ−３／ＣＥＡＣＡＭ−１ヘテロ二量体における共受容体としてのＣＥＡＣＡＭ−１の存在は、この共発現が、ＳＨＰ１およびＳＨＰ２の両者と相互作用することが示されている、ＣＥＡＣＡＭ−１細胞質側末端におけるＩＴＩＭモチーフを介するＴ細胞における阻害性シグナル伝達に至り得ることを示唆する。
【０１８３】
ここに開示されるのは、高い親和性および特異性でＴＩＭ−３と結合する抗体分子である。ある態様において、ＴＩＭ−３に対するヒト化抗体を開示する。本発明のさらなる面は、該抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞および該抗体分子の製造法を含むも提供する。免疫複合体、多または二特異性抗体分子および該抗体分子を含む医薬組成物も提供する。ここに開示する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、免疫障害、癌、感染性疾患、クローン病、敗血症、ＳＩＲＳ(全身性炎症性応答症候群)および糸球体腎炎の処置、予防および／または診断に(単独でまたは他の薬剤もしくは治療法と組み合わせて)使用できる。それゆえに、組成物およびＴＩＭ−３を検出する方法、ならびに抗ＴＩＭ−３抗体分子を使用して癌および免疫障害を含む多様な障害を処置する方法をここに開示する。
【０１８４】
用語“ＴＩＭ−３”は、ＴＩＭ−３と少なくとも１個の共通エピトープを含む、アイソフォーム、哺乳動物、例えば、ヒトＴＩＭ−３、ヒトＴＩＭ−３の種ホモログおよびアナログを含む。ＴＩＭ−３、例えば、ヒトＴＩＭ−３のアミノ酸配列は当分野で知られる、例えば、Sabatos et al., 2003. Nat Immunol, 4(11):1102参照。
【０１８５】
定義
ここで使用する、単数表現は、冠詞の文法的目的語が１個または１個以上(例えば、少なくとも１個)であることを意味する。
【０１８６】
用語“または”は、ここでは、文脈に明らかに反しない限り、用語“および／または”を意味し、これと交換可能に使用する。
【０１８７】
“約”および“凡そ”は、一般に測定の性質または精度を考慮した、測定の質の許容される誤差の程度を意味する。代表的誤差の程度は、ある値または値の範囲の２０パーセント(％)内、概して、１０％内、より典型的には５％内である。
【０１８８】
ここに開示する組成物および方法は、明記した配列またはそれと実質的に同一なまたは類似する配列、例えば、明記した配列と少なくとも８５％、９０％、９５％またはそれ以上同一である配列を有するポリペプチドおよび核酸を包含する。アミノ酸配列の状況において、用語“実質的に同一”は、ここでは、ｉ)同一であるまたはii)第二アミノ酸配列における整列したアミノ酸残基が、第一および第二アミノ酸配列が共通構造ドメインおよび／または共通機能活性を有し得るように保存的置換である、十分なまたは最小数のアミノ酸残基を含む第一アミノ酸をいうために使用する。例えば、対象配列、例えば、ここに提供す配列と少なくとも約８５％、９０％。９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有する共通構造ドメインを含むアミノ酸配列。
【０１８９】
ヌクレオチド配列の状況において、用語“実質的に同一”は、第一および第二ヌクレオチド配列が共通機能活性を有するポリペプチドをコードするかまたは共通構造ポリペプチドドメインまたは共通機能的ポリペプチド活性をコードするように、第二核酸配列における整列したヌクレオチドと同一である十分なまたは最小数のヌクレオチドを含む第一核酸配列をいうために使用する。例えば、対象配列、例えば、ここに提供する配列と少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有するヌクレオチド配列。
【０１９０】
用語“機能的変異体”は、天然に存在する配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するかまたは実質的に同一のヌクレオチド配列によりコードされ、天然に存在する配列の１個以上の活性を有することができるポリペプチドをいう。
【０１９１】
２個のアミノ酸配列または２個の核酸配列の同一性パーセントを決定するために、これらの配列を最適比較目的のために整列させる(例えば、最適配列のためにギャップを第一および第二アミノ酸または核酸配列の一方または両者に挿入でき、非相同配列を比較目的で無視できる)。好ましい態様において、比較目的で整列した対象配列の長さは、対象配列の長さの少なくとも３０％、例えば、少なくとも４０％、５０％、６０％、例えば、少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドを次いで比較する。第一配列の位置が、第二配列における対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占拠されているならば、該分子はその位置について同一である。
【０１９２】
２個の配列間の同一性パーセントは、２個の配列の最適アラインメントのために挿入が必要であったギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れ、配列により共有される同一位置の数の関数である。
【０１９３】
配列の比較および２個の配列間の同一性パーセントの決定は数学的アルゴリズムを使用して達成できる。ある態様において、２個のアミノ酸配列間の同一性パーセントを、ＧＣＧソフトウェアパッケージ(http://www.gcg.comで利用可能)のＧＡＰプログラムに組み込まれているNeedlemanおよびWunsch((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453))アルゴリズムを使用して、Ｂｌｏｓｓｕｍ  ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスおよびギャップ荷重１６、１４、１２、１０、８、６または４および長さ荷重１、２、３、４、５または６を使用して決定する。ある態様において、２個のヌクレオチド配列間の同一性パーセントを、ＧＣＧソフトウェアパッケージ(http://www.gcg.comで利用可能)のＧＡＰプログラムを使用して、ＮＷＳｇａｐｄｎａ.ＣＭＰマトリクスおよびギャップ荷重４０、５０、６０、７０または８０および長さ荷重１、２、３、４、５または６を使用して決定する。一つの適当なパラメータセット(および特に断らない限り使用すべきもの)は、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸長ペナルティ４およびフレームシフトギャップペナルティ５を有するＢｌｏｓｓｕｍ  ６２スコアリングマトリクスである。
【０１９４】
２個のアミノ酸またはヌクレオチド配列間の同一性パーセントＡＬＩＧＮプログラム(version 2.0)に取り込まれているE. MeyersおよびW. Miller((1989) CABIOS, 4:11-17)のアルゴリズムを使用して、ＰＡＭ１２０荷重残基表、ギャップ長ペナルティ１２およびギャップペナルティ４を使用して決定できる。
【０１９５】
ここに記載する核酸およびタンパク質配列を“クエリー配列”として使用して、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連配列を同定するために、公的データベースに対する検索を実施できる。このような検索は、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム(version 2.0)を使用して実施できる。ＢＬＡＳＴヌクレオチドを、ＮＢＬＡＳＴプログラムで、スコア＝１００、ワード長＝１２で実施して、ここに記載する核酸と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索をＸＢＬＡＳＴプログラムで、スコア＝５０、ワード長＝３で実施して、ここに記載するタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップアラインメントを得るために、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを、Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402に記載のように利用できる。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用するとき、各プログラムのデフォルトパラメータ(例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ)を使用できる。www.ncbi.nlm.nih.gov参照。
【０１９６】
ここで使用する、用語“低ストリンジェンシー、中ストリンジェンシー、高ストリンジェンシーまたは超高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズ”は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄条件を記載する。ハイブリダイゼーション反応を実施するための指針は、引用により本明細書に包含させるCurrent Protocols in Molecular Biology, John Wiley &#38; Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6に見ることができる。水性および非水性法がその文献に記載され、いずれかを使用できる。ここにいう具体的ハイブリダイゼーション条件は次のとおりである。１)低ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム(ＳＳＣ)、４５℃、続く０.２×ＳＳＣ、０.１％ＳＤＳで少なくとも５０℃の２回の洗浄(洗浄温度は、低ストリンジェンシー条件のために５５℃まで上げてよい)；２)中ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は６×ＳＳＣ、４５℃、続く０.２×ＳＳＣ、０.１％ＳＤＳで６０℃の１回以上の洗浄；３)高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は６×ＳＳＣ、約４５℃、続く０.２×ＳＳＣ、０.１％ＳＤＳで６５℃の１回以上の洗浄；および好ましくは４)超高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、０.５Ｍ  リン酸ナトリウム、７％ＳＤＳ、６５℃、続く０.２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳ、６５℃の１回以上の洗浄。超高ストリンジェンシー条件(４)は適当な条件であり、特に断らない限り使用すべきものである。
【０１９７】
ここに記載する分子は、機能に実質的に影響しないさらなる保存的または非必須アミノ酸置換を有し得ることは理解される。
【０１９８】
“保存的アミノ酸置換”は、アミノ酸残基が類似側鎖を有するアミノ酸残基に置き換えられているものである。類似側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当分野で定義されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖(例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、非電荷極性側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン)、非極性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン)、ベータ−分枝側鎖(例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン)および芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を有するアミノ酸を含む。
【０１９９】
用語“ポリペプチド”、“ペプチド”および“タンパク質”(一本鎖であれば)はここでは交換可能に使用する。
【０２００】
用語“核酸”、“核酸配列”、“ヌクレオチド配列,”または“ポリヌクレオチド配列”および“ポリヌクレオチド”は交換可能に使用する。
【０２０１】
ここで使用する用語“単離された”は、その元のまたは本来の環境(例えば、それが天然に存在するならば、天然環境)から取り出された物質をいう。例えば、生存動物に存在する天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されていないが、天然系では共存する物質のいくつかまたは全てからヒトの介入により分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されている。このようなポリヌクレオチドはベクターの一部でありおよび／またはこのようなポリヌクレオチドまたはポリペプチドは組成物の一部であり、このようなベクターまたは組成物がそれが本来見られる環境の一部ではない点でなお単離されている。
【０２０２】
ここでの組成物および方法の多様な面を下にさらに詳述する。さらなる定義は、明細書を通して示される。
【０２０３】
抗体分子
ある態様において、抗体分子は、哺乳動物、例えば、ヒト、ＴＩＭ−３と結合する。例えば、抗体分子は、ＴＩＭ−３上のエピトープ、例えば、直線状または立体エピトープ(例えば、ここに記載するエピトープ)と特異的に結合する。ある態様において、エピトープは、ヒトまたはカニクイザルＴＩＭ−３のＩｇＶドメインの少なくとも一部である。
【０２０４】
ここで使用する、用語“抗体分子”は、少なくとも１個の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質、例えば、免疫グロブリン鎖またはそのフラグメントをいう用語“抗体分子”は、例えば、モノクローナル抗体(免疫グロブリンＦｃ領域を有する完全長抗体を含む)を含む。ある態様において、抗体分子は完全長抗体または完全長免疫グロブリン鎖を含む。ある態様において、抗体分子は、完全長抗体または完全長免疫グロブリン鎖の抗原結合または機能的フラグメントを含む。
【０２０５】
ある態様において、抗体分子は単一特異性抗体分子であり、単一エピトープに結合する。例えば、各々同じまたは実質的に同じエピトープと結合する、多数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する単一特異性抗体分子。
【０２０６】
ある態様において、抗体分子は多特異性抗体分子であり、例えば、多数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここで、該多数の第一免疫グロブリン可変ドメイン配列が第一エピトープに結合特異性を有し、該多数の第二免疫グロブリン可変ドメイン配列が第二エピトープに結合特異性を有する。ある態様において、第一および第二エピトープは同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)上にある。ある態様において、第一および第二エピトープは重複または実質的に重複する。ある態様において、第一および第二エピトープは重複しないまたは実質的に重複しない。ある態様において、第一および第二エピトープは異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)上にある。ある態様において、多特異性抗体分子は、第三、第四または第五免疫グロブリン可変ドメインを含む。ある態様において、多特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子または四重特異性抗体分子である。
【０２０７】
ある態様において、多特異性抗体分子は二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は２個を超える抗原に対する特異性を有しない。二重特異性抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する第一免疫グロブリン可変ドメイン配列および第二エピトープに結合特異性を有する第二免疫グロブリン可変ドメイン配列により特徴付けられる。ある態様において、第一および第二エピトープは同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)上にある。ある態様において、第一および第二エピトープは重複するまたは実質的に重複する。ある態様において、第一および第二エピトープは重複しないまたは実質的に重複しない。ある態様において、第一および第二エピトープは異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)上にある。ある態様において、二重特異性抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列および第二エピトープに結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。ある態様において、二重特異性抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する半抗体および第二エピトープに結合特異性を有する半抗体を含む。ある態様において、二重特異性抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントおよび第二エピトープに結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントを含む。ある態様において、二重特異性抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有するｓｃＦｖまたはそのフラグメントおよび第二エピトープに結合特異性を有するｓｃＦｖまたはそのフラグメントを含む。ある態様において、第一エピトープはＴＩＭ−３上に位置し、第二エピトープはＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２上に位置する。
【０２０８】
ある態様において、抗体分子は、二重特異性抗体および一本鎖分子、ならびに抗体の抗原結合フラグメント(例えば、Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ’)２およびＦｖ)を含む。例えば、抗体分子は、重(Ｈ)鎖可変ドメイン配列(ここではＶＨと略す)および軽(Ｌ)鎖可変ドメイン配列(ここではＶＬと略す)を含み得る。ある態様において、抗体分子は、１個の重鎖および１個の軽鎖を含むまたはこれらからなる(ここでは半抗体と称す)。他の例において、抗体分子は２個の重(Ｈ)鎖可変ドメイン配列および２個の軽(Ｌ)鎖可変ドメイン配列を含み、それによりＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ(ａｂ’)２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、一本鎖抗体(例えばｓｃＦｖ)、単可変ドメイン抗体、二重特異性抗体(Ｄａｂ)(二価および二重特異性)およびキメラ(例えば、ヒト化)抗体のような２個の抗原結合部位を形成し、これは、完全抗体の修飾により製造してよくまたは組み換えＤＮＡテクノロジーを使用してデノボ合成されたものである。これらの機能的抗体フラグメントは、その各抗原または受容体に対する選択的結合能を保持する。抗体および抗体フラグメントは、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＥを含むがこれらに限定されない抗体のあらゆるクラスおよび抗体のあらゆるサブクラス(例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４)由来であり得る。抗体分子の調製物はモノクローナルでもポリクローナルでもよい。抗体分子はまた、ヒト、ヒト化、ＣＤＲ移植またはインビトロで産生された抗体であり得る。抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択された重鎖定常領域を有し得る。抗体はまた、例えば、カッパまたはラムダから選択された軽鎖も有し得る。用語“免疫グロブリン”(Ｉｇ)は、ここでは用語“抗体”と交換可能に使用する。
【０２０９】
抗体分子の抗原結合フラグメントの例は、(ｉ)Ｆａｂフラグメント、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる単価フラグメント；(ii)Ｆ(ａｂ’)２フラグメント、ヒンジ領域のジスルフィド架橋により連結された２個のＦａｂフラグメントを含む二価フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；(iv)抗体の一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、(ｖ)ＶＨドメインからなる二重特異性抗体(ｄＡｂ)フラグメント；(vi)ラクダ類またはラクダ化可変ドメイン；(vii)一本鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)(例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426;およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883参照)；(viii)単一ドメイン抗体を含む。これらの抗体フラグメントを、当業者に知られる数個の慣用法を含む、適当な方法のいずれかで得ることができ、フラグメントを、完全抗体と同じ方法で有用性についてスクリーニングできる。
【０２１０】
用語“抗体”は、完全分子ならびにその機能的フラグメントを含む。抗体の定常領域を、抗体の特性を修飾するため(例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能または補体機能の１個以上の増加または減少のため)、改変、例えば、変異できる。
【０２１１】
ここに開示する抗体はまた単一ドメイン抗体であり得る。単一ドメイン抗体は、相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体を含み得る。例は、重鎖抗体、生来軽鎖を欠く抗体、慣用の４鎖由来の単一ドメイン抗体、操作抗体および抗体由来のもの以外の単一ドメインスキャフォールドを含むが、これらに限定されない。単一ドメイン抗体は、最先端のまたは将来のあらゆる単一ドメイン抗体であり得る。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚、サメ、ヤギ、ウサギおよびウシを含むが、これらに限定されない任意の種由来であり得る。ある面によって、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として知られる天然に存在する単一ドメイン抗体である。このような単一ドメイン抗体は、例えば、ＷＯ９４０４６７８号に開示されている。明確にするために、この生来軽鎖を欠く重鎖抗体由来の可変ドメインは、慣用の４鎖免疫グロブリンのＶＨと区別するために、ＶＨＨまたはナノボディとしてここで知られる。このようなＶＨＨ分子は、ラクダ科種、例えば、ラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカおよびグアナコで惹起させた抗体に由来し得る。ラクダ科以外の他の種は生来軽鎖を欠く重鎖抗体を産生でき、このようなＶＨＨも企図される。
【０２１２】
ＶＨおよびＶＬ領域は、“フレームワーク領域”(ＦＲ)と呼ばれるより保存的な領域に分散する、“相補性決定領域”(ＣＤＲ)と呼ばれる超変異性の領域に細分できる。フレームワーク領域およびＣＤＲの程度は、多くの方法により厳密に定義されている(Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917；およびOxford MolecularのＡｂＭ抗体モデリングソフトウエアを使用するＡｂＭ定義参照)。一般に、例えば、Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)参照。ある態様において、次の定義を使用する：重鎖可変ドメインのＣＤＲ１についてＡｂＭ定義および他のＣＤＲについてKabat定義。ある態様において、Kabat定義を全ＣＤＲに使用する。さらに、KabatまたはＡｂＭ  ＣＤＲについて記載する態様はまた、Chothia高度可変ループを使用しても実行できる。各ＶＨおよびＶＬは、概して、アミノ末端からカルボキシ末端で、次の順序で配置された、３個のＣＤＲおよび４個のＦＲを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。
【０２１３】
ここで使用する、“免疫グロブリン可変ドメイン配列”は、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成できるアミノ酸配列をいう。例えば、配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全てまたは一部を含み得る。例えば、配列は、１個、２個またはそれ以上のＮ末端またはＣ末端アミノ酸を含んでも含まなくてもよく、または、該タンパク質構造の形成と適合する他の改変を含んでよい。
【０２１４】
用語“抗原結合部位”は、ＴＩＭ−３ポリペプチドまたはそのエピトープと結合する界面を形成する決定基を含む抗体分子の一部をいう。タンパク質(またはタンパク質模倣体)に関して、抗原結合部位は、概して、ＴＩＭ−３ポリペプチドと結合する界面を形成する１個以上の(少なくとも、例えば、４個のアミノ酸またはアミノ酸模倣体の)ループを含む。概して、抗体分子の抗原結合部位は、少なくとも１個または２個のＣＤＲまたはより典型的には少なくとも３個、４個、５個または６個のＣＤＲを含む。
【０２１５】
用語“競合”または“交差競合”は、ここでは、抗体分子が、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに提供する抗ＴＩＭ−３抗体分子の標的、例えば、ヒトＴＩＭ−３との結合を妨害する能力をいうために、交換可能に使用する。結合の妨害は直接的でも間接的でもよい(例えば、抗体分子または標的のアロステリック調節を介する)。抗体分子が他の抗体分子の標的への結合簿妨害できる程度、それゆえに、競合といえるか否かは、競合結合アッセイ、例えば、ＦＡＣＳアッセイ、ＥＬＩＳＡまたはBIACOREアッセイを使用して決定できる。ある態様において、競合結合アッセイは、定量的競合アッセイである。ある態様において、第一抗ＴＩＭ−３抗体分子は、第二抗ＴＩＭ−３抗体分子と標的の結合について、第一抗体分子の標的への結合が競合結合アッセイ(例えば、ここに記載する競合アッセイ)で、１０％以上、例えば、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上減少したとき競合であるという。
【０２１６】
ここで使用する、用語“エピトープ”は、抗体分子と特異的に相互作用する抗原(例えば、ヒトＴＩＭ−３)上の部分をいう。エピトープ決定基とここでいうこのような部分は、概してアミノ酸側鎖または糖側鎖のような要素を含むかまたはその一部である。エピトープ決定基は、当分野で既知のまたはここに開示する方法により、例えば、結晶学または水素−重水素交換により規定できる。エピトープ決定基と特異的に相互作用する、抗体分子上の部分の少なくとも１個または数個は、概してＣＤＲに位置する。概してエピトープは、特異的三次元構造特徴を有する。概してエピトープは特異的荷電特徴を有する。いくつかのエピトープは直鎖状エピトープであり、他は立体構造的エピトープである。
【０２１７】
ある態様において、エピトープ決定基は、抗原および抗体分子が共結晶化したとき、抗体分子の一部の、予定した距離内、例えば、５オングストローム以内である、例えば、アミノ酸側鎖または糖側鎖またはその一部のような抗原上の部分であり、ここでは、“結晶学的エピトープ決定基”という。エピトープの結晶学的エピトープ決定基は、集合的に“結晶学的エピトープ”と呼ぶ。
【０２１８】
第一抗体分子は、第一抗体が抗原上の第二または対象抗体と同じエピトープ決定基と特異的に相互作用するならば、例えば、相互作用が、両方の抗体および第二または対象抗体について同じ方法で測定されるとき、第二抗体分子(例えば、対象抗体分子、例えば、ここに開示する抗体分子、例えば、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ−ｈｕｍ１１またはＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３)と同じエピトープと結合する。重複するエピトープは、少なくとも１個のエピトープ決定基を共有する。第一抗体分子は、両抗体分子が共通エピトープ決定基と特異的に相互作用するとき、第二抗体分子(例えば、対象抗体分子、例えば、ここに開示する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ−ｈｕｍ１１またはＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３)と重複するエピトープと結合する。第一および第二抗体分子(例えば、対象抗体分子、例えば、ここに開示する抗体分子、例えば、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ−ｈｕｍ１１またはＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３)は、第二または対象抗体のエピトープ決定基の少なくとも半分が、第一抗体のエピトープにおけるエピトープ決定基として見られるならば、実質的に重複するエピトープと結合する。第一および第二抗体分子(例えば、対象抗体分子、例えば、ここに開示する抗体分子、例えば、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ−ｈｕｍ１１またはＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３)は、第一抗体分子が、第二または対象抗体のエピトープのコアエピトープ決定基の少なくとも半分と結合するならば、実質的に同じエピトープと結合し、ここで、コアエピトープ決定基は、結晶学および水素−重水素交換により規定され、例えば、ヒトＴＩＭ−３における残基Ｖａｌ２４、Ｇｌｕ２５、Ｔｈｒ４１、Ｇｌｕ１２１、Ｌｙｓ１２２、Ｐｈｅ１２３、Ａｓｎ１２４、Ｌｅｕ１２５、Ｌｙｓ１２６、Ｌｅｕ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｇｌｙ５６、Ａｌａ５７、Ｃｙｓ５８、Ｐｒｏ５９、Ｖａｌ６０およびＰｈｅ６１を含む。
【０２１９】
ここで使用する用語“モノクローナル抗体”または“モノクローナル抗体組成物”は、単分子組成物の抗体分子の調製物をいう。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一結合特異性および親和性を示す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマテクノロジーまたはハイブリドーマテクノロジーを使用しない方法(例えば、組み換え法)により製造できる。
【０２２０】
“効果的ヒト”タンパク質は、中和抗体応答、例えば、ヒト抗マウス抗体(ＨＡＭＡ)応答を誘発しないタンパク質である。ＨＡＭＡは、多くの状況で、例えば、抗体分子を、例えば、慢性または再発性疾患状態の処置において繰り返し投与したとき、問題となり得る。ＨＡＭＡ応答は、血清からの抗体クリアランスの増加のため(例えば、Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)参照)およびまたアレルギー反応の可能性のため(例えば、LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)参照)、反復抗体投与を無効とする可能性があり得る。
【０２２１】
抗体分子はポリクローナル抗体でもモノクローナル抗体でもよい。他の態様において、抗体を組み換えにより産生でき、例えば、あらゆる適当なファージディスプレイまたはコンビナトリアル法により産生する。
【０２２２】
多様な抗体産生のためのファージディスプレイおよびコンビナトリアル法は当分野で知られる(例えば、Ladner et al. 米国特許５,２２３,４０９号；Kang et al. 国際公開ＷＯ９２／１８６１９号；Dower et al. 国際公開ＷＯ９１／１７２７１号；Winter et al. 国際公開ＷＯ９２／２０７９１号；Markland et al. 国際公開ＷＯ９２／１５６７９号；Breitling et al. 国際公開ＷＯ９３／０１２８８号；McCafferty et al. 国際公開ＷＯ９２／０１０４７；Garrard et al. 国際公開ＷＯ９２／０９６９０；Ladner et al. 国際公開ＷＯ９０／０２８０９号；Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137;およびBarbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982に開示のとおり。これらの内容は引用により本明細書に包含させる)。
【０２２３】
ある態様において、抗体は、完全ヒト抗体(例えば、ヒト免疫グロブリン配列からの抗体を産生するように遺伝子操作したマウスで産生した抗体)または非ヒト抗体、例えば、齧歯類(マウスまたはラット)、ヤギ、霊長類(例えば、サル)、ラクダ抗体である。ある態様において、非ヒト抗体は齧歯類(マウスまたはラット抗体)である。齧歯類抗体の製造法は当分野で知られる。
【０２２４】
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系よりも、ヒト免疫グロブリン遺伝子を担持するトランスジェニックマウスを使用して産生できる。目的の抗原で免疫化したこれらのトランスジェニックマウス由来の脾細胞を使用して、ヒトタンパク質からのエピトープに特異的親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを産生する(例えば、Wood et al. 国際出願ＷＯ９１／００９０６号、Kucherlapati et al. ＰＣＴ公開ＷＯ９１／１０７４１号；Lonberg et al. 国際出願ＷＯ９２／０３９１８号；Kay et al. 国際出願９２／０３９１７号；Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40; Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326参照)。
【０２２５】
抗体は、可変領域またはその一部、例えば、ＣＤＲが非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスで産生されたものであり得る。キメラ、ＣＤＲ移植およびヒト化抗体も企図される。非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスで産生され、次いで、ヒトでの抗原性を減少させるために、例えば、可変フレームワークまたは定常領域内を修飾した抗体も企図される。
【０２２６】
キメラ抗体は、任意の適当な組み換えＤＮＡ技術により産生できる。いくつかが当分野で知られる(Robinson et al.、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９号；Akira, et al.、欧州特許出願１８４,１８７号；Taniguchi, M.、欧州特許出願１７１,４９６号；Morrison et al.、欧州特許出願１７３,４９４号；Neuberger et al.、国際出願ＷＯ８６／０１５３３号；Cabilly et al. 米国特許４,８１６,５６７号；Cabilly et al.、欧州特許出願１２５,０２３号; Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449；およびShaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559参照)。
【０２２７】
ヒト化またはＣＤＲ移植抗体は、ドナーＣＤＲに置き換えられた、少なくとも１個または２個の、しかし、一般に全３個の(重および／または軽免疫グロブリン鎖の)レシピエントＣＤＲを有する。抗体は、非ヒトＣＤＲの少なくとも一部で置き換えられていてよくまたはＣＤＲのいくつかのみが非ヒトＣＤＲで置き換えられていてよい。ヒト化抗体がＴＩＭ−３に結合するのに必要な数のＣＤＲに置き換えることのみが必要である。ある態様において、ドナーは齧歯類抗体、例えば、ラット抗体またはマウス抗体であり、レシピエントはヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークである。概して、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンを“ドナー”と呼び、フレームワークを提供する免疫グロブリンを“アクセプター”と呼ぶ。ある態様において、ドナー免疫グロブリンは非ヒト(例えば、齧歯類)である。アクセプターフレームワークは天然に存在する(例えば、ヒト)フレームワークまたはコンセンサスフレームワークまたはそれと約８５％以上、好ましくは９０％、９５％、９９％またはそれより高く一致する配列である。
【０２２８】
ここで使用する、用語“コンセンサス配列”は、関連配列のファミリーに最も頻繁に生じるアミノ酸(またはヌクレオチド)から形成される配列をいう(例えば、Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)参照)。タンパク質のファミリーにおいて、コンセンサス配列における各位置は、該ファミリーのその位置に最も頻繁に生じるアミノ酸で占拠される。２個のアミノ酸が等しく頻繁に生じるならば、いずれもコンセンサス配列に包含できる。“コンセンサスフレームワーク”は、コンセンサス免疫グロブリン配列におけるフレームワーク領域をいう。
【０２２９】
抗体は、任意の適当な方法によりヒト化でき、このような方法は当分野で知られる(Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207, by Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214およびQueen et al. 米国５,５８５,０８９号、米国５,６９３,７６１号および米国５,６９３,７６２号参照)。
【０２３０】
ヒト化またはＣＤＲ移植抗体は、免疫グロブリン鎖の１個、２個または全ＣＤＲを置換でき、ここで、ＣＤＲ移植またはＣＤＲ置換により産生できる。例えば、米国特許,２２５,５３９号; Jones et al. 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534; Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060; Winter 米国５,２２５,５３９号を参照のこと(これら全ての内容を引用することにより明示的にここに包含させる)。Winterは、ヒト化抗体の製造に使用し得るＣＤＲ移植法を記載し(米国特許出願ＧＢ２１８８６３８Ａ(１９８７年３月２６日出願)；Winter  米国５,２２５,５３９号)、この内容を引用することにより明示的にここに包含させる。
【０２３１】
また提供されるのは、特異的アミノ酸が置換、欠失または付加されているヒト化抗体である。ドナーからアミノ酸を選択する基準は、例えば、米国５,５８５,０８９号のカラム１２〜１６に記載され、その内容を引用により本明細書に包含させる。抗体をヒト化する他の技術は、１９９２年１２月２３日公開のPadlan et al. ＥＰ５１９５９６Ａ１号に記載されている。
【０２３２】
抗体分子は一本鎖抗体であり得る。一本鎖抗体(ｓｃＦＶ)を操作してよい(例えば、Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80;およびReiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52参照)。一本鎖抗体は、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに特性を有する多価抗体を産生するために二量体化または多量体化できる。
【０２３３】
ある態様において、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤおよびＩｇＥの重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域、特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の、(例えば、ヒト)重鎖定常領域を有する。他の態様において、抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダの、例えば、(例えば、ヒト)軽鎖定常領域から選択される、軽鎖定常領域を有する。定常領域は、抗体の特性を修飾(例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能および／または補体機能の１個以上の増加または減少)するために改変、例えば変異できる。ある態様において、はエフェクター機能を有し、補体を固定できる。他の態様において、抗体はエフェクター細胞を動員せずまたは補体を固定しない。ある態様において、抗体は、Ｆｃ受容体と結合する能力が減少しているか、該能力を有しない。例えば、Ｆｃ受容体との結合を支持しないアイソタイプまたはサブタイプ、フラグメントまたは他の変異体であってよく、例えば、変異したまたは欠損したＦｃ受容体結合領域を有する。
【０２３４】
抗体定常領域は、ある態様において改変される。抗体定常領域を改変する方法は当分野で知られる。改変された機能を有する抗体、例えば細胞上のＦｃＲまたは補体のＣ１成分のようなエフェクターリガンドに対する改変された親和性を、抗体の定常部分における少なくとも１個のアミノ酸残基を、異なる残基で置き換えることにより製造できる(例えば、例えば、ＥＰ３８８,１５１Ａ１号、米国特許５,６２４,８２１号および米国特許５,６４８,２６０号参照(これら全ての内容を引用により本明細書に包含させる))。ヒトＩｇＧ４におけるＳ２２８Ｐ(ＥＵ命名法、Kabat命名法ではＳ２４１Ｐ)のような、抗体構造を安定化するアミノ酸変異も企図される。マウスまたは他の種に適用するならば、免疫グロブリンがこれらの機能を減少させるであろう、類似するタイプの改変も記載し得る。
【０２３５】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子における唯一のアミノ酸は、古典的アミノ酸である。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、天然に存在するアミノ酸；そのアナログ、誘導体およびコンジナー；異型側鎖を有するアミノ酸アナログ；および／または前記のいずれかの全立体異性体を含む。抗ＴＩＭ−３抗体分子は、Ｄ−またはＬ−光学異性体ｏｆアミノ酸およびペプチド模倣体を含み得る。
【０２３６】
抗ＴＩＭ−３抗体分子のポリペプチドは直鎖でも分枝していてもよく、修飾アミノ酸を含んでよく、非アミノ酸で中断されていてよい。抗体分子はまた、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化または標識要素の接合のようなあらゆる他の操作により修飾され得る。ポリペプチドは天然源から単離でき、真核または原核宿主から組み換え技術により産生でき、または合成法の産物であり得る。
【０２３７】
抗体分子は、他の機能的分子(例えば、他のペプチドまたはタンパク質)に誘導体化または連結できる。ここで使用する、“誘導体化”抗体分子は、修飾されているものである。誘導体化の方法は、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素またはビオチンのような親和性リガンドの付加を含むが、これらに限定されない。したがって、抗体分子は、誘導体化および免疫接着分子を含むここに記載する抗体の他に修飾された形態を含むことを意図する。例えば、抗体分子は、他の抗体(例えば、二重特異性抗体または二重特異性抗体)、検出可能薬剤、細胞毒性剤、薬剤および／または他の分子と抗体または抗体部分の結合を仲介できるタンパク質またはペプチド(例えばストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグ)のような１個以上の他の分子に、機能的に結合(化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合的結合または他のものによる)できる。
【０２３８】
あるタイプの誘導体化抗体分子は、２個以上の抗体(同じタイプまたは、例えば、二重特異性抗体を産生するために、異なるタイプ)の架橋により産生する。適当な架橋剤は、適切なスペーサーにより離された２個の明確に反応性の基を有するヘテロ二機能性(例えば、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル)またはホモ二機能性(例えば、スベリン酸ジサクシンイミジル)であるものを含む。このようなリンカーは、Pierce Chemical Company, Rockford, Illから入手可能である。
【０２３９】
ＴＩＭ−３抗体分子を誘導体化(または標識)し得る有用な検出可能剤は、蛍光化合物、多様な酵素、補欠分子族、発光物質、生物発光物質、蛍光放出金属原子、例えば、ユーロピウム(Ｅｕ)および他のランタニド(anthanides)および放射性物質を含む。代表的蛍光検出可能薬剤は、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、５−ジメチルアミン−１−ナフタレンスルホニルクロライド、フィコエリトリンなどを含む。抗体を、アルカリホスファターゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなどのような検出可能酵素でも誘導体化してよい。抗体を検出可能酵素で誘導体化するとき、酵素が検出可能反応産物の産生に使用するさらなる試薬の添加により検出できる。例えば、検出可能剤ホースラディッシュペルオキシダーゼが存在するとき、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加は、検出可能な着色された反応産物を生じる。抗体分子は補欠分子族(例えば、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチン)で誘導体化してもよい。例えば、抗体を、ビオチンで誘導体化し、アビジンまたはストレプトアビジン結合の間接的測定により検出し得る。適当な蛍光物質の例はウンベリフェロン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライドまたはフィコエリトリンを含み、発光物質の例はルミノールを含み、そして生物発光物質の例はルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンを含む。
【０２４０】
標識抗体分子を、(ｉ)親和性クロマトグラフィーまたは免疫沈殿のような標準的技術により予定した抗体を単離するため；(ii)タンパク質の量または発現パターンを評価するために、予定した抗原を(例えば、細胞ライセートまたは細胞上清において)検出するため；(iii)例えば、ある処置レジメンの有効性を決定するための、臨床試験法の一部として組織におけるタンパク質レベルをモニターするためを含む、多くの状況において、例えば、診断的および／または実験的に使用できる。
【０２４１】
抗体分子を他の分子に、概して、標識または治療的(例えば、免疫調節性、免疫刺激性、細胞毒性または細胞増殖抑制)薬剤にコンジュゲートし得る。放射性同位体は診断的または治療的適用において使用できる。抗ＴＩＭ−３抗体と結合できる放射性同位体は、α−、β−またはγ−エミッターまたはβ−およびγ−エミッターを含むが、これらに限定されない。このような放射性同位体は、ヨウ素(１３１Ｉまたは１２５Ｉ)、イットリウム(９０Ｙ)、ルテチウム(１７７Ｌｕ)、アクチニウム(２２５Ａｃ)、プラセオジム、アスタチン(２１１Ａｔ)、レニウム(１８６Ｒｅ)、ビスマス(２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ)、インジウム(１１１Ｉｎ)、テクネチウム(９９ｍＴｃ)、リン(３２Ｐ)、ロジウム(１８８Ｒｈ)、硫黄(３５Ｓ)、炭素(１４Ｃ)、トリチウム(３Ｈ)、クロム(５１Ｃｒ)、塩素(３６Ｃｌ)、コバルト(５７Ｃｏまたは５８Ｃｏ)、鉄(５９Ｆｅ)、セレン(７５Ｓｅ)またはガリウム(６７Ｇａ)を含むが、これらに限定されない。治療剤として有用な放射性同位体は、イットリウム(９０Ｙ)、ルテチウム(１７７Ｌｕ)、アクチニウム(２２５Ａｃ)、プラセオジム、アスタチン(２１１Ａｔ)、レニウム(１８６Ｒｅ)、ビスマス(２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ)およびロジウム(１８８Ｒｈ)を含む。例えば、診断剤に使用するための、標識として有用な放射性同位体は、ヨウ素(１３１Ｉまたは１２５Ｉ)、インジウム(１１１Ｉｎ)、テクネチウム(９９ｍＴｃ)、リン(３２Ｐ)、炭素(１４Ｃ)およびトリチウム(３Ｈ)または上に挙げた治療的同位体の１個以上を含む。
【０２４２】
本開示は、放射性標識抗体分子およびその標識法を提供する。ある態様において、抗体分子の標識法を開示する。該方法は、抗体分子とキレート剤を接触させ、それによりコンジュゲートした抗体を産生することを含む。コンジュゲートした抗体を放射性同位体、例えば、１１１インジウム、９０イットリウムおよび１７７ルテチウムで標識し、それにより標識抗体分子を産生する。
【０２４３】
上記のように、抗体分子を治療剤とコンジュゲートできる。治療活性放射性同位体は既に述べている。他の治療剤の例は、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、マイタンシノイド、例えば、マイタンシノール(米国特許５,２０８,０２０号参照)、ＣＣ−１０６５(米国特許５,４７５,０９２号、５,５８５,４９９号、５,８４６,５４５号参照)およびそのアナログまたはホモログを含む。治療剤はを含むが、これらに限定されない代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、ＣＣ−１０６５、メルファラン、カルムスチン(ＢＳＮＵ)およびロムスチン(ＣＣＮＵ)、シクロシクロホスファミドミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣおよびｃｉｓ−ジクロロジアミン白金(II)(ＤＤＰ)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシンおよびアントラマイシン(ＡＭＣ))および抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソールおよびマイタンシノイド)。
【０２４４】
ある面において、本開示は、ＴＩＭ−３受容体と特異的に結合する標的結合分子を提供する方法を提供する。例えば、標的結合分子は抗体分子である。本方法は、少なくとも非ヒトタンパク質の部分を含む標的タンパク質を提供し、該部分は、ヒト標的タンパク質の対応する部分と相同であるが(少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一)、少なくとも１個のアミノ酸(例えば、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個のアミノ酸)が異なり；抗原と特異的に結合する抗体分子を得て；そして、結合剤が標的タンパク質の活性を調節する効果を評価することを含む。本方法は、さらに、結合剤(例えば、抗体分子)または誘導体(例えば、ヒト化抗体分子)をヒト対象に投与することを含み得る。
【０２４５】
ある態様において、抗体分子は多特異的(例えば、二重特異性または三重特異性)抗体分子である。二重特異性またはヘテロ二量体抗体分子の製造法は当分野で知られ、例えば、ＵＳ５７３１１６８号に記載の、例えば、“ホール内のノブ”アプローチ；例えば、ＷＯ０９／０８９００４号、ＷＯ０６／１０６９０５号およびＷＯ２０１０／１２９３０４号に記載の、静電気ステアリングＦｃ対形成；例えば、ＷＯ０７／１１０２０５号に記載の、鎖交換操作ドメイン(ＳＥＥＤ)ヘテロ二量体形成；例えば、ＷＯ０８／１１９３５３号、ＷＯ２０１１／１３１７４６号およびＷＯ２０１３／０６０８６７号に記載のＦａｂアーム交換；例えば、ＵＳ４４３３０５９号に記載の、例えば、アミン反応性機およびスルフヒドリル反応性機を有するヘテロ二機能性反応材を使用する二構造的構造を産生するための、抗体架橋による、二重抗体コンジュゲート；例えば、ＵＳ４４４４８７８号に記載の、２個の重鎖の間のジスルフィド結合の還元および酸化のサイクルを減る、異なる抗体からの半抗体(重−軽鎖対またはＦａｂ)の組み換えにより産生された二重特異性抗体決定基；三機能的抗体、例えば、ＵＳ５２７３７４３号に記載の、例えば、スルフヒドリル反応性基を経て架橋した３個のＦａｂ’フラグメント；生合成結合タンパク質、例えば、ＵＳ５５３４２５４号に記載の、好ましくはジスルフィドまたはアミン反応性化学架橋によりＣ末端尾を経て架橋したｓｃＦｖの対；二機能性抗体、例えば、ＵＳ５５８２９９６号に記載の、例えば、定常ドメインが置換されている、ロイシンジッパー(例えば、ｃ−ｆｏｓおよびｃ−ｊｕｎ)を経て二量体化した異なる特異性を有するＦａｂフラグメント；二重特異性およびオリゴ特異的一価およびオリゴバレント受容体、例えば、ＵＳ５５９１８２８号に記載の、一方の抗体のＣＨ１領域と、他方の概して付随する軽鎖を伴う抗体のＶＨ領域の間のポリペプチドスペーサーを介して連結した２個の抗体(２個のＦａｂフラグメント)のＶＨ−ＣＨ１領域；二重特異性ＤＮＡ−抗体コンジュゲート、例えば、ＵＳ５６３５６０２号に記載の、ＤＮＡの二本鎖変を介する抗体またはＦａｂフラグメントの架橋；二重特異性融合タンパク質、例えば、ＵＳ５６３７４８１号に記載の、２個のｓｃＦｖとその間の親水性らせん状ペプチドリンカーおよび完全定常領域を含む発現構築物；多価および多特異性結合タンパク質、例えば、例えば、ＵＳ５８３７２４２号に記載の、一般に二重特異性抗体と呼ばれる、Ｉｇ重鎖可変領域の結合領域を伴う第一ドメインと、Ｉｇ軽鎖可変領域の結合領域を伴う第二ドメインの二量体(二重特異性、三重特異性または四重特異性分子を創製する、高次構造も開示されている)；例えば、ＵＳ５８３７８２１号に記載の、二重特異性／多価分子を形成するために二量体化できる、さらにペプチドスペーサーで抗体ヒンジ領域およびＣＨ３領域に連結した、連結したＶＬ鎖およびＶＨ鎖を有するミニボディ構築物；二重特異性二重特異性抗体を形成するために二量体化できる、いずれかの配向の短ペプチドリンカー(例えば、５または１０アミノ酸)を有するまたはリンカーを有しないで連結したＶＨおよびＶＬドメイン；例えば、ＵＳ５８４４０９４号に記載の三量体および四���体；例えば、ＵＳ５８６４０１９号に記載された、一連のＦＶ(またはｓｃＦｖ)を形成するために、さらにＶＬドメインと結合した、Ｃ末端で架橋可能な基とペプチド結合により結合したＶＨドメイン(またはファミリーメンバーのＶＬドメイン)の弦；および例えば、ＵＳ５８６９６２０号に記載の、ｓｃＦＶまたは二重特異性抗体タイプ形式の両者を使用して例えば、ホモ二価、ヘテロ二価、三価および四価構造を形成するために、非共有結合または化学的架橋により多価構造に合わさったペプチドリンカーにより連結したＶＨおよびＶＬドメインの両者を伴う一本鎖結合ポリペプチドを含むが、これらに限定されない。さらなる代表的多特異性および二重特異性分子およびその製造法は、例えば、ＵＳ５９１０５７３号、ＵＳ５９３２４４８号、ＵＳ５９５９０８３号、ＵＳ５９８９８３０号、ＵＳ６００５０７９号、ＵＳ６２３９２５９号、ＵＳ６２９４３５３号、ＵＳ６３３３３９６号、ＵＳ６４７６１９８号、ＵＳ６５１１６６３号、ＵＳ６６７０４５３号、ＵＳ６７４３８９６号、ＵＳ６８０９１８５号、ＵＳ６８３３４４１号、ＵＳ７１２９３３０号、ＵＳ７１８３０７６号、ＵＳ７５２１０５６号、ＵＳ７５２７７８７号、ＵＳ７５３４８６６号、ＵＳ７６１２１８１号、ＵＳ２００２００４５８７Ａ１号、ＵＳ２００２０７６４０６Ａ１号、ＵＳ２００２１０３３４５Ａ１号、ＵＳ２００３２０７３４６Ａ１号、ＵＳ２００３２１１０７８Ａ１号、ＵＳ２００４２１９６４３Ａ１号、ＵＳ２００４２２０３８８Ａ１号、ＵＳ２００４２４２８４７Ａ１号、ＵＳ２００５００３４０３Ａ１号、ＵＳ２００５００４３５２Ａ１号、ＵＳ２００５０６９５５２Ａ１号、ＵＳ２００５０７９１７０Ａ１号、ＵＳ２００５１００５４３Ａ１号、ＵＳ２００５１３６０４９Ａ１号、ＵＳ２００５１３６０５１Ａ１号、ＵＳ２００５１６３７８２Ａ１号、ＵＳ２００５２６６４２５Ａ１号、ＵＳ２００６０８３７４７Ａ１号、ＵＳ２００６１２０９６０Ａ１号、ＵＳ２００６２０４４９３Ａ１号、ＵＳ２００６２６３３６７Ａ１号、ＵＳ２００７００４９０９Ａ１号、ＵＳ２００７０８７３８１Ａ１号、ＵＳ２００７１２８１５０Ａ１号、ＵＳ２００７１４１０４９Ａ１号、ＵＳ２００７１５４９０１Ａ１号、ＵＳ２００７２７４９８５Ａ１号、ＵＳ２００８０５０３７０Ａ１号、ＵＳ２００８０６９８２０Ａ１号、ＵＳ２００８１５２６４５Ａ１号、ＵＳ２００８１７１８５５Ａ１号、ＵＳ２００８２４１８８４Ａ１号、ＵＳ２００８２５４５１２Ａ１号、ＵＳ２００８２６０７３８Ａ１号、ＵＳ２００９１３０１０６Ａ１号、ＵＳ２００９１４８９０５Ａ１号、ＵＳ２００９１５５２７５Ａ１号、ＵＳ２００９１６２３５９Ａ１号、ＵＳ２００９１６２３６０Ａ１号、ＵＳ２００９１７５８５１Ａ１号、ＵＳ２００９１７５８６７Ａ１号、ＵＳ２００９２３２８１１Ａ１号、ＵＳ２００９２３４１０５Ａ１号、ＵＳ２００９２６３３９２Ａ１号、ＵＳ２００９２７４６４９Ａ１号、ＥＰ３４６０８７Ａ２号、ＷＯ０００６６０５Ａ２号、ＷＯ０２０７２６３５Ａ２号、ＷＯ０４０８１０５１Ａ１号、ＷＯ０６０２０２５８Ａ２号、ＷＯ２００７０４４８８７Ａ２号、ＷＯ２００７０９５３３８Ａ２号、ＷＯ２００７１３７７６０Ａ２号、ＷＯ２００８１１９３５３Ａ１号、ＷＯ２００９０２１７５４Ａ２号、ＷＯ２００９０６８６３０Ａ１号、ＷＯ９１０３４９３Ａ１号、ＷＯ９３２３５３７Ａ１号、ＷＯ９４０９１３１Ａ１号、ＷＯ９４１２６２５Ａ２号、ＷＯ９５０９９１７Ａ１号、ＷＯ９６３７６２１Ａ２号、ＷＯ９９６４４６０Ａ１号に見られる。上記引用出願の内容を、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【０２４６】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子(例えば、単一特異性、二重特異性または多特異性抗体分子)は、他のパートナー、例えば、タンパク質、例えば、１個、２個またはそれ以上のサイトカインに、例えば、融合分子、例えば融合タンパク質として、共有的に連結、例えば、融合している。他の態様において、融合分子は１個以上のタンパク質、例えば、１個、２個またはそれ以上のサイトカインを含む。ある態様において、サイトカインは、インターロイキン(ＩＬ)−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５またはＩＬ−２１の１個、２個、３個またはそれ以上から選択されるＩＬである。ある態様において、二重特異性抗体分子は、第一標的(例えば、ＴＩＭ−３)に対する第一結合特異性、第二標的に対する第二結合特異性(例えば、ＬＡＧ−３またはＰＤ−１)を有し、所望によりインターロイキン(例えば、ＩＬ−１２)ドメイン、例えば完全長ＩＬ−１２またはその一部と連結している。他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、融合分子として、他のタンパク質、例えば、１個、２個またはそれ以上のサイトカインと融合する。他の態様において、融合分子は１個以上のタンパク質、例えば、１個、２個またはそれ以上のサイトカインを含む。ある態様において、サイトカインは、インターロイキン(ＩＬ)−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５またはＩＬ−２１の１個、２個、３個またはそれ以上から選択されるＩＬである。
【０２４７】
“融合タンパク質”および“融合ポリペプチド”は、互いに共有的に連結した少なくとも２個の部分を有するポリペプチドをいい、ここで、各部分は異なる特性を有するポリペプチドである。特性は、インビトロまたはインビボでの活性のような生物学的特性であり得る。特性は、標的分子への結合、反応の触媒などのような単純な化学的または物理的特性でもあり得る。２個の部分は直接単ペプチド結合によりまたはペプチドリンカーを介して連結してよいが、互いにリーディングフレーム内である。
【０２４８】
代表的抗ＴＩＭ−３抗体分子
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体は次のものを含む。
(ａ)配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号１０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)；
(ｂ)配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
(ｃ)配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
(ｄ)配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
(ｅ)配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；または
(ｆ)配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ。
【０２４９】
ある態様において、抗体分子は、配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号１０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０２５０】
ある態様において、抗体分子は、配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０２５１】
ある態様において、抗体分子は、配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０２５２】
ある態様において、抗体分子は、配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０２５３】
ある態様において、抗体分子は、配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０２５４】
ある態様において、抗体分子は、配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０２５５】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、次のものを含む。
(ｉ)配列番号３または配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号４または配列番号１０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および
(ii)配列番号６または配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列または配列番号１３および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列または配列番号１４を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)。
【０２５６】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、次のものを含む。
(ｉ)配列番号３または配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２４または配列番号２５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および
(ii)配列番号６または配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列または配列番号１３および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列または配列番号１４を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)。
【０２５７】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、次のものを含む。
(ｉ)配列番号３または配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列または配列番号３１；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および
(ii)配列番号６または配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列または配列番号１３および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列または配列番号１４を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)。
【０２５８】
前記抗体分子の態様において、ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含む。他の態様において、ＶＨＣＤＲ１は、配列番号９のアミノ酸配列を含む。
【０２５９】
前記抗体分子の態様において、ＶＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含む。他の態様において、ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む。他の態様において、ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む。他の態様において、ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む。他の態様において、ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む。他の態様において、ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む。
【０２６０】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１、１６、２６、３２、３６、４４、４８、５２、６０、６８、７２、７６、８０、８４、９２または１００のいずれかとアミノ酸配列少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０２６１】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１、１６、２６、３２、３６、４４、４８、５２、６０、６８、７２、７６、８０、８４、９２または１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０２６２】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号２、２０、４０、５６、６４、８８、９６または１０４のいずれかと少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０２６３】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号２、２０、４０、５６、６４、８８、９６または１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０２６４】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０２６５】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０２６６】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０２６７】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０２６８】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号２８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０２６９】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０２７０】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０２７１】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０２７２】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０２７３】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０２７４】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０２７５】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０２７６】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０２７７】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０２７８】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０２７９】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号６０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０２８０】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０２８１】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０２８２】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０２８３】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０２８４】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０２８５】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号７６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０２８６】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０２８７】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０２８８】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０２８９】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０２９０】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０２９１】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０２９２】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号９４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０２９３】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０２９４】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１０２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０２９５】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１１６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０２９６】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０２９７】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０２９８】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０２９９】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３００】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３０１】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３０２】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３０３】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３０４】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３０５】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３０６】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３０７】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号９０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３０８】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号９６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３０９】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３１０】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３１１】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１０６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３１２】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３１３】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３１４】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３１５】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３１６】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３１７】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３１８】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３１９】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３２０】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３２１】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３２２】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号６０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３２３】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３２４】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号６０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３２５】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３２６】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３２７】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号７６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３２８】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３２９】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３３０】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３３１】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号７６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３３２】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３３３】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３３４】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号９６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３３５】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３３６】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３３７】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号２８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３３８】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３３９】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３４０】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３４１】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３４２】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１１６のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３４３】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３４４】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３４５】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３４６】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３４７】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３４８】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３４９】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３５０】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３５１】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３５２】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３５３】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３５４】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３５５】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３５６】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３５７】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号９４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３５８】
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号１０２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３５９】
他の態様において、前記抗体分子は、Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ’)２、Ｆｖまたは一本鎖Ｆｖフラグメント(ｓｃＦｖ)から選択される。
【０３６０】
他の態様において、前記抗体分子は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を含む。
【０３６１】
他の態様において、前記抗体分子は、カッパまたはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む。
【０３６２】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＣＤＲのKabatまたはChothia定義を使用して、配列番号１のＶＨ領域のＣＤＲ２を含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＣＤＲのKabatまたはChothia定義を使用して、配列番号１のＶＨ領域のＣＤＲ２ならびにＣＤＲ１およびＣＤＲ３の一方または両方を含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＣＤＲのKabatまたはChothia定義を使用して、配列番号１におけるＶＨ領域のＣＤＲ２を、配列番号１または配列番号２に見られる他の１個、２個、３個、４個または５個(例えば、集合的に全て)のＣＤＲと組み合わせて含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ２を含む。例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ２を、配列番号３のＶＨＣＤＲ１および配列番号５のＶＨＣＤＲ３の一方または両方と組み合わせて含み得る。Ａさらなる例として、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ２を、配列番号３、５、６、７および８から選択される他の１個、２個、３個、４個または５個(例えば、集合的に全て)のＣＤＲと組み合わせて含み得る。
【０３６３】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＣＤＲのKabatまたはChothia定義を使用して、配列番号２のＶＬ領域のＣＤＲ３を含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＣＤＲのKabatまたはChothia定義を使用して、該ＣＤＲ３および配列番号２のＶＬ領域のＣＤＲ１およびＣＤＲ２の一方または両方を含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＣＤＲのKabatまたはChothia定義を使用して、配列番号２のＶＬ領域のＣＤＲ３を、配列番号１または配列番号２に見られる他の１個、２個、３個、４個または５個(例えば、集合的に全て)のＣＤＲと組み合わせて含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８のＶＬＣＤＲ３を含む。例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８のＶＬＣＤＲ３を、配列番号６のＶＨＣＤＲ１および配列番号７のＶＨＣＤＲ２の一方または両方と組み合わせて含み得る。Ａさらなる例として、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８のＶＬＣＤＲ３を、配列番号３〜７から選択される他の１個、２個、３個、４個または５個(例えば、集合的に全て)のＣＤＲと組み合わせて含み得る。
【０３６４】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＣＤＲのKabatまたはChothia定義を使用して、配列番号１のＶＨ領域のＣＤＲ２および配列番号２のＶＬ領域のＣＤＲ３を、所望により配列番号１および配列番号２に見られるさらなる１個、２個、３個または４個(例えば、集合的に全て)のＣＤＲと組み合わせて含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ２および配列番号８のＶＬＣＤＲ３を、所望により配列番号３、５、６または７から選択されるさらなる１個、２個、３個または４個(例えば、集合的に全て)のＣＤＲと組み合わせて含む。
【０３６５】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表１〜４の重鎖定常領域、軽鎖定常領域および重鎖および軽鎖可変領域を含む(例えば、配列番号１および配列番号２)。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表１〜４の重鎖定常領域、軽鎖定常領域および１個、２個、３個、４個、５個または６個(例えば、集合的に全て)のＣＤＲを含む。
【０３６６】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１の重鎖の全てまたは一部の配列を含む。例えば、ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１のアミノ酸１〜９８、１〜１０７または１〜１１８を含む。ある態様において、抗ＴＩＭ〜３抗体分子は、配列番号１のアミノ酸１〜９８、ｈＣＤＲ３領域(例えば、配列番号５またはそれに実質的に同一の配列)およびＶＨＦＷ４領域(例えば、ヒトＶＨＦＷ４領域、ヒトＤまたはＪ配列の相同領域、配列番号１のアミノ酸１０８〜１１８またはそれに実質的に同一の配列)を含む。ある態様において、ＶＨＦＷ４領域は、配列番号１のアミノ酸１０８〜１１８に対して、非同一性の位置が１箇所または２箇所を超えない。ある態様において、ＶＨＦＷ４領域は、配列番号１のアミノ酸１０８〜１１８に対して、非同一性の位置が３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所、８箇所、９箇所または１０箇所を超えない。ある態様において、ｈＣＤＲ３領域は、配列番号５に対して、非同一性の位置が１箇所または２箇所を超えない。
【０３６７】
他の態様において、前記抗体分子は、０.５nM未満の解離定数(ＫＤ)でヒトＴＩＭ−３と結合できる。
【０３６８】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ヒトＴＩＭ−３およびカニクイザルサルＴＩＭ−３に高親和性で独立して結合できる。ある態様において、高親和性は、例えば、Biacore法で測定して、５nM、２nM、１nM、０.５nM、０.４nM、０.３nM、０.２nMまたは０.１nM未満、例えば、約０.３〜０.０１nM、例えば、約０.２〜０.０５nMのＫＤをいう。
【０３６９】
他の態様において、前記抗体分子は、例えば、Biacore法、ＦＡＣＳ分析またはＥＬＩＳＡで測定して、カニクイザルＴＩＭ−３に、１０nM、５nM、４nM、３nM、２nMまたは１nM未満のＫＤで結合できる。
【０３７０】
他の態様において、前記抗体分子は、ヒトＴＩＭ−３に、例えば、Biacore法、ＦＡＣＳ分析またはＥＬＩＳＡで測定して、５nM、２nM、１nM、０.５nM、０.４nM、０.３nM、０.２nMまたは０.１nM未満のＫＤで結合できる。
【０３７１】
複数の態様において、前記抗体分子はマウスＴＩＭ−３に結合しない。
【０３７２】
ある態様において、抗体分子は、哺乳動物、例えば、ヒト、ＴＩＭ−３に結合する。例えば、抗体分子は、ＴＩＭ−３上のエピトープ、例えば、直線状または立体エピトープ(例えば、ここに記載するエピトープ)に特異的に結合する。ある態様において、エピトープは、ヒトまたはカニクイザルＴＩＭ−３のＩｇＶドメインの少なくとも一部である。ある面において、目的のタンパク質のヒトおよびカニクイザルホモログに高親和性で結合する抗体を同定することが有利である。この望ましい交差反応性は、同じ抗体(または同じＣＤＲまたは可変領域を有する２個の抗体)を動物モデルで試験し、次いでヒト患者に治療剤として投与することを可能とする。
【０３７３】
ある態様において、前記抗体分子は、マウスＴＩＭ−３と交差反応性ではない。ある態様において、前記抗体分子は、ラットＴＩＭ−３と交差反応性が低い。例えば、交差反応性は、Biacore法または結合アッセイにより測定できるまたはＴＩＭ−３を発現する細胞(例えば、ヒトＴＩＭ−３発現３００.１９細胞)を使用する。他の態様において、前記抗体分子は、ＴＩＭ−３の細胞外Ｉｇ様ドメイン(例えば、ＩｇＶドメイン)と結合する。
【０３７４】
ある態様において、前記抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３のＡ鎖のＮ末端に隣接する２個の残基、ＢＣループ、ＣＣ’ループ、Ｆ鎖、ＦＧループおよびＧ鎖内の１個以上の残基またはＴＩＭ−３のＡ鎖のＮ末端に隣接する２個以上の残基、ＢＣループ、ＣＣ’ループ、Ｆ鎖、ＦＧループまたはＧ鎖の２個以上(例えば、２個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、３０個、３５個または全て)の残基と結合する。ＴＩＭ−３のＦ鎖は、残基Ｇ１０６〜Ｉ１１２と結合し、ＴＩＭ−３のＧ鎖は残基Ｅ１２１〜Ｋ１３０を含み、ＴＩＭ−３のＦＧループは、Ｆ鎖とＧ鎖の間の残基を含み、例えば、残基Ｑ１１３〜Ｄ１２０を含み、ＴＩＭ−３のＢＣループは、Ｂ鎖とＣ鎖の間の残基を含み、例えば、残基Ｐ３７〜Ｐ５０を含み、Ａ鎖のＮ末端に隣接した２個の残基は、残基Ｖ２４およびＥ２５を含み、ＣＣ’ループは、Ｃ鎖とＣ’鎖の間の残基を含み、例えば、残基Ｇ５６〜Ｎ６５を含む。他の態様において、前記抗ＴＩＭ−３抗体分子は、Ａ鎖、ＥＦループ、Ｃ鎖、Ｃ’Ｃ”ループまたはＣ”鎖内の１個以上の残基と結合する。Ａ鎖は、残基Ｙ２６〜Ｅ２９を含み、ＥＦループはＥ鎖とＦ鎖の間の残基を含み、例えば、残基Ｅ９８〜Ｓ１０５を含み、Ｃ鎖は残基Ｖ５１〜Ｋ５５を含み、Ｃ’Ｃ”ループは、Ｃ’鎖とＣ”鎖の間の残基を含み、例えば、残基Ｄ７１〜Ｄ７４を含み、Ｃ”鎖は残基Ｖ７５〜Ｗ７８を含む。ＴＩＭ−３の残基の番号付けは、例えば、図１８に記載する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３のＦ鎖、Ｇ鎖およびＣＣ’ループの１個以上(例えば、２個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、３０個、３５個または全て)の残基と結合する。
【０３７５】
ある態様において、前記抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３の形質膜浸透またはＰｔｄＳｅｒ依存性膜浸透を低下または阻止する。ある態様において、前記抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３リガンドＰｔｄＳｅｒへの結合を低下または阻止する。ある態様において、前記抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３リガンドＨＭＧＢ１への結合を低下または阻止する。ある態様において、前記抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３リガンドＣＥＡＣＡＭ−１への結合を低下または阻止する。ある態様において、前記抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３リガンドセマフォリン−４Ａへの結合を低下または阻止する。ある態様において、前記抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３リガンドガレクチン−９への結合を低下または阻止しない。
【０３７６】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、Ｖａｌ２４、Ｇｌｕ２５、Ｔｈｒ４１、Ｇｌｙ５６、Ａｌａ５７、Ｃｙｓ５８、Ｐｒｏ５９、Ｖａｌ６０、Ｐｈｅ６１、Ｇｌｕ１２１、Ｌｙｓ１２２、Ｐｈｅ１２３、Ａｓｎ１２４、Ｌｅｕ１２５、Ｌｙｓ１２６および／またはＬｅｕ１２７から選択されるＴＩＭ−３表面、例えば、１個、２個、３個、５個、８個、１０個、１５個またはそれ以上の連続または非連続(例えば、不連続)アミノ酸残基と相互作用、例えば、結合する。
【０３７７】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、表１３に詳述する、ＴＩＭ−３表面、例えば、Ｖａｌ２４、Ｇｌｕ２５、Ｔｙｒ２６、Ｐｈｅ３９、Ｔｙｒ４０、Ｔｈｒ４１、Ｇｌｙ５６、Ａｌａ５７、Ｃｙｓ５８、Ｐｒｏ５９、Ｖａｌ６０、Ｐｈｅ６１、Ｓｅｒ１０５、Ｇｌｙ１０６、Ｉｌｅ１０７、Ａｓｎ１１９、Ａｓｐ１２０、Ｇｌｕ１２１、Ｌｙｓ１２２、Ｐｈｅ１２３、Ａｓｎ１２４、Ｌｅｕ１２５、Ｌｙｓ１２６、Ｌｅｕ１２７および／またはＶａｌ１２８から選択される１個、２個、３個、５個、８個、１０個、１５個、２０個、２１個、２５個またはそれ以上の連続および非連続(例えば、不連続)アミノ酸残基と相互作用、例えば、結合する。
【０３７８】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３表面、例えば、Ｇｌｕ２３、Ｖａｌ２４、Ｇｌｕ２５、Ｔｙｒ２６、Ｔｈｒ４１、Ｐｒｏ４２、Ａｌａ４３、Ａｌａ４４、Ｐｒｏ４５、Ｇｌｙ４６、Ａｓｎ４７、Ｌｅｕ４８、Ｖａｌ４９、Ｐｒｏ５０、Ｖａｌ５１、Ｃｙｓ５２、Ｔｒｐ５３、Ｇｌｙ５４、Ｌｙｓ５５、Ｇｌｙ５６、Ａｌａ５７、Ｃｙｓ５８、Ｐｒｏ５９、Ｖａｌ６０、Ｐｈｅ６１、Ｇｌｕ１２１、Ｌｙｓ１２２、Ｐｈｅ１２３、Ａｓｎ１２４、Ｌｅｕ１２５、Ｌｙｓ１２６および／またはＬｅｕ１２７から選択される１個、２個、３個、５個、８個、１０個、１５個、２０個、２１個、２５個またはそれ以上の連続または非連続(例えば、不連続)アミノ酸残基と相互作用、例えば、結合する。
【０３７９】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３表面、例えば、Ｖａｌ２４、Ｇｌｕ２５、Ｔｙｒ２６、Ｐｈｅ３９、Ｔｙｒ４０、Ｔｈｒ４１、Ｐｒｏ４２、Ａｌａ４３、Ａｌａ４４、Ｐｒｏ４５、Ｇｌｙ４６、Ａｓｎ４７、Ｌｅｕ４８、Ｖａｌ４９、Ｐｒｏ５０、Ｖａｌ５１、Ｃｙｓ５２、Ｔｒｐ５３、Ｇｌｙ５４、Ｌｙｓ５５、Ｇｌｙ５６、Ａｌａ５７、Ｃｙｓ５８、Ｐｒｏ５９、Ｖａｌ６０、Ｐｈｅ６１、Ｓｅｒ１０５、Ｇｌｙ１０６、Ｉｌｅ１０７、Ａｓｎ１１９、Ａｓｐ１２０、Ｇｌｕ１２１、Ｌｙｓ１２２、Ｐｈｅ１２３、Ａｓｎ１２４、Ｌｅｕ１２５、Ｌｙｓ１２６、Ｌｅｕ１２７および／またはＶａｌ１２８から選択される１個、２個、３個、５個、８個、１０個、１５個、２０個、２１個、２５個またはそれ以上の連続または非連続(例えば、不連続)アミノ酸残基と相互作用、例えば、結合する。
【０３８０】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３との結合について、ＣＥＡＣＡＭ−１と競合する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、Ｃ５８、Ｎ１１９およびＴＩＭ−３のＫ１２２の１個、２個またはそれ以上(全て)と相互作用、例えば結合する、例えば、これらの残基と結合についてＣＥＡＣＡＭ−１を置き換えるまたは競合する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３のＫ１２２とＣＥＡＣＡＭ−１のＮ４２の水素結合の形成を減少または遮断する。ＣＥＡＣＡＭ−１に関して、ＣＥＡＣＡＭ−１がＴＩＭ−３のリガンドであり、そのＴ細胞阻害を仲介する能力により必要であり、これは、自己免疫および抗腫瘍免疫の制御に重要な役割を有し得ることが示されている(Huang, et al. (2014) Nature doi:10.1038/nature13848)。ＴＩＭ−３とＣＥＡＣＡＭ−１の相互作用の阻害を、ここに記載する他の免疫調節剤(例えば、抗ＰＤ−１阻害剤)とともに使用して、癌に対する免疫応答を増強し得る。
【０３８１】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３のＰｔｄＳｅｒ結合ループ、例えば、ヒトＴＩＭ−３ＩｇＶドメインと相互作用、例えば、結合する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、少なくとも２個のＴＩＭ−３のＰｔｄＳｅｒ結合ループ、例えば、ＴＩＭ−３のＦＧループおよびＣＣ’ループ(例えば、金属イオン依存性リガンド結合部位(ＭＩＬＩＢＳ))と相互作用、例えば、結合する。例えば、ＰｔｄＳｅｒのカルボキシル基はＴＩＭ−３のＣＣ’ループと結合でき、ＰｔｄＳｅｒのアミノ基は、ＴＩＭ−３のＦＧループと結合できる。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はＴＩＭ−３のＰｔｄＳｅｒ介在膜浸透を低下または阻止し、それゆえに、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３発現細胞の結合および／または貪食のためのアポトーシス細胞の膜への浸透(ＰｔｄＳｅｒを示し得る)を減少させ得る。
【０３８２】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３への結合についてＨＭＧＢ１と競合する。例えば、ＨＭＧＢ１のＴＩＭ−３の残基６２(マウスにおけるＱ、ヒトＴＩＭ−３におけるＥ)への結合を減少させる。ＨＭＧＢ１に関して、ＴＩＭ−３と相互作用して、腫瘍関連樹状細胞が核酸介在自然免疫応答を抑制することを助けることが報告されている(Chiba et al., (2012) Nat. Immunol. 13(9):832-842)。それゆえに、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、核酸介在自然免疫応答を増強し得る。
【０３８３】
さらに別の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＩＭ−３への結合について、ガレクチン−９(Ｇａｌ−９)リガンドと競合しないまたは減少しない。
【０３８４】
複数の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、単一特異性抗体分子または二重特異性抗体分子である。複数の態様において、抗体分子は、ＴＩＭ−３に対する第一結合特異性およびＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対する第二結合特異性を有する。複数の態様において、抗体分子は、抗体の抗原結合フラグメント、例えば、半抗体または半抗体の抗原結合フラグメントを含む。
【０３８５】
他の態様において、前記抗体分子は、抗原特異的Ｔ細胞応答を増強できる。
【０３８６】
上記抗体分子をコードする単離核酸分子、そのベクターおよび宿主細胞が提供される。核酸分子は、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡを含むが、これらに限定されない。
【０３８７】
複数の態様において、単離核酸は、前記抗体分子のいずれかの抗体重鎖可変領域または軽鎖可変領域または両者をコードする。
【０３８８】
他の態様において、単離核酸は重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号１１、１７、２９、３３、３７、４５、４９、５３、６１、６９、７３、７７、８１、８５、９３、１０１、１１５または１２０のいずれかと少なくとも８５％同一である。
【０３８９】
他の態様において、単離核酸は重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号１１、１７、２７、３３、３７、４５、４９、５３、６１、６９、７３、７７、８１、８５、９３、１０１、１１５または１２０のいずれかを含む。
【０３９０】
他の態様において、単離核酸は、重鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号１９、２９、３５、３９、４７、５１、５５、６３、７１、７５、７９、８３、８７、９５、１０３、１１７または１２２のいずれかと少なくとも８５％同一である。
【０３９１】
他の態様において、単離核酸は、重鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号１９、２９、３５、３９、４７、５１、５５、６３、７１、７５、７９、８３、８７、９５、１０３、１１７または１２２のいずれかを含む。
【０３９２】
他の態様において、単離核酸は、軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号１５、２１、４１、５７、６５、８９、９７、１０５、１１８、１２３、１２５または１２７のいずれかと少なくとも８５％同一である。
【０３９３】
他の態様において、単離核酸は、軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号１５、２１、４１、５７、６５、８９、９７、１０５、１１８、１２３、１２５または１２７のいずれかを含む。
【０３９４】
他の態様において、単離核酸は、軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号２３、４３、５９、６７、９１、９９、１０７、１１９、１２４、１２６または１２８のいずれかと少なくとも８５％同一である。
【０３９５】
他の態様において、単離核酸は、軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号２３、４３、５９、６７、９１、９９、１０７、１１９、１２４、１２６または１２８のいずれかを含む。
【０３９６】
医薬組成物およびキット
ある面において、本開示は、薬学的に許容される担体と製剤された、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む、組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提供する。ここで使用する、“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性である、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、等張化剤および吸収遅延剤などを含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、直腸、脊髄または上皮投与(例えば注射または点滴による)に適当であり得る。
【０３９７】
ここに示す組成物は、多様な形態であり得る。これらは、液体溶液(例えば、注射可能および点滴可能溶液)、分散剤または懸濁液、リポソームおよび坐薬のような、例えば、液体、半固体および固体投与形態を含む。適当な形態は、意図する投与法および治療適用による。典型的適当な組成物は、注射可能または点滴可能溶液の形である。一つの適当な投与法は、非経腸(例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内)である。ある態様において、抗体分子を静脈内点滴または注射により投与する。ある態様において、抗体を筋肉内または皮下注射により投与する。
【０３９８】
ここで使用する用語“非経腸投与”および“非経腸的に投与”は、通常注射による、経腸および局所投与以外の投与法を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および点滴を含むが、これらに限定されない。
【０３９９】
治療的組成物は、無菌であり、製造および保存条件下で安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散剤、リポソームまたは高抗体濃度に適する他の秩序だった構造として製剤できる。無菌注射可能溶液は、必要量の活性化合物(すなわち、抗体または抗体部分)を、上に挙げた成分の１個または組合せを含む適切な溶媒に取り込み、必要に応じて、その後濾過滅菌することにより製造できる。一般に、分散剤は、活性化合物を、基本的分散媒体および上に挙げたものからの必要な成分を含む無菌媒体に取り込むことにより製造する。無菌注射可能溶液の調製用の無菌散剤の場合、好ましい製造法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これは、予め濾過滅菌した溶液からの活性成分と任意のさらなる所望の成分の粉末を生じる。溶液の適当な流度は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散剤の場合必要な粒子径の維持によりおよび界面活性剤の使用により、維持できる。注射可能組成物の長期吸収は、組成物に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを包含させることにより達成できる。
【０４００】
抗体分子を、当分野で知られる多様な方法で投与できる。数種が当分野で知られ、多くの治療的適用について、適切な投与経路／方法は静脈内注射または点滴である。ある態様において、抗体分子を、静脈内点滴により、約３５〜４４０mg／ｍ２、好ましくは約７０〜３１０mg／ｍ２、より好ましくは、約１１０〜１３０mg／ｍ２に到達するために、２０mg／分、例えば、２０〜４０mg／分を超える、好ましくは４０mg／分以上の速度で、投与できる。ある態様において、抗体分子は、１０mg／分より遅い毒度で、好ましくは約１〜１００mg／ｍ２、好ましくは約５〜５０mg／ｍ２、約７〜２５mg／ｍ２、より好ましくは、約１０mg／ｍ２の用量に到達するために５mg／分以下の速度で静脈内点滴できる。当業者には認識されるように、投与経路／方法は所望の結果により変わる。ある態様において、活性化合物を、インプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル化送達系を含む、制御放出製剤のような、化合物薬剤を急速放出から保護する担体と製剤してよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸のような生分解性、生体適合性ポリマーを使用できる。このような製剤の多くの製造法は特許されているか、または一般に当業者に知られる。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978参照。
【０４０１】
ある態様において、抗体分子を、例えば、不活性希釈剤または吸収可能可食担体と経口投与できる。抗体分子(および、所望であれば、他の成分)をまた硬または軟殻ゼラチンに封入し、錠剤に圧縮しまたは直接対象の食餌に包含させてもよい。経口治療的投与のために、抗体分子を添加物と共に包含でき、摂取可能錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウェーハ剤などの形で使用してよい。非経腸投与以外で抗体分子を投与するために、該化合物を、その不活性化を阻止する物質で被覆するか、または該化合物をそれと共投与する必要があり得る。治療的組成物をまた医学的デバイスを用いても投与でき、いくつかは当分野で知られる。
【０４０２】
投与レジメンは、最適な所望の応答(例えば、治療的応答)を提供するように調節する。例えば、治療状況の存在により示されるように、一回ボーラスを投与してよく、数回に分けた用量を経時的に投与してよくまたは用量を比例的に減少または増加させてよい。投与の容易さおよび用量の均一性のために、非経腸組成物を用量単位形態で製剤するのが特に有利である。ここで使用する用量単位形態は、処置する対象のための単位用量として適する物理的に別々の単位をいい、各単位は、必要な医薬担体とともに、所望の治療効果を生じるように計算された予定された量の活性化合物を含む。用量単位形態についての明細は、(ａ)活性化合物および達成すべき特定の治療効果の独特な特徴および(ｂ)個体における処置の感受性のためのこのような活性化合物の製造における分野に固有の限界により指定され、直接依存する。
【０４０３】
抗体分子の治療的または予防有効量の代表的、非限定的範囲は、０.１〜３０mg／kg、より好ましくは１〜２５mg／kgである。抗ＴＩＭ−３抗体分子の用量および治療レジメンは当業者により決定され得る。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、約１〜４０mg／kg、例えば、１〜３０mg／kg、例えば、約５〜２５mg／kg、約１０〜２０mg／kg、約１〜５mg／kg、１〜１０mg／kg、５〜１５mg／kg、１０〜２０mg／kg、１５〜２５mg／kgまたは約３mg／kgの用量で注射(例えば、皮下または静脈内)により投与する。投薬スケジュールは、例えば、週１回ないし２週毎、３週毎または４週毎まで変化し得る。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を隔週、約１０〜２０mg／kgの用量で投与する。抗体分子を、約３５〜４４０mg／ｍ２、好ましくは約７０〜３１０mg／ｍ２、より好ましくは、約１１０〜１３０mg／ｍ２の用量に到達するために、２０mg／分、例えば、２０〜４０mg／分より速い、好ましくは４０mg／分以上の速度で静脈内点滴できる。複数の態様において、約１１０〜１３０mg／ｍ２の点滴速度が、約３mg／kgのレベルを達成する。他の態様において、抗体分子を、約１〜１００mg／ｍ２、例えば、約５〜５０mg／ｍ２、約７〜２５mg／ｍ２、または、約１０mg／ｍ２の用量に到達するために、１０mg／分以下、例えば、５mg／分以下の速度で静脈内点滴により投与できる。ある態様において、抗体を、約３０分にわたり点滴する。用量値は、軽減すべき状態のタイプおよび重症度により変わることは注意すべきである。あらゆる特定の対象に対して、特定の投与レジメンは、個々の要求に応じて、かつ組成物を投与するまたは投与を監督する者の専門的判断により経時的に調節すべきであり、ここに示す用量範囲は単なる代表例であり、請求する組成物の範囲または実施を制限することを意図しないことはさらに理解すべきである。
【０４０４】
ここでの医薬組成物は、抗体分子の“治療有効量”または“予防有効量”を含み得る。“治療有効量”は、所望の治療的結果を達成するために、用量で有効である量および必要な期間をいう。治療有効量の修飾抗体または抗体フラグメントは、個体の疾患状態、年齢、性別および体重および抗体または抗体部分が個体で所望の効果を惹起する能力のような因子により変わり得る。治療有効量は、また抗体分子の何らかの毒性または有害作用を、治療効果が上回るものもいう。“治療有効用量”は、未処置対象に対して、好ましくは、測定可能なパラメータを、少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらに好ましくはなくとも約６０％、なお好ましくは少なくとも約８０％阻害する。測定可能なパラメータは、例えば、腫瘍増殖速度または病原体増殖速度であり得る。化合物が測定可能なパラメータを阻害する能力は、対応するヒト疾患における効果の予測である動物モデル系において評価できる。あるいは、この組成物の特性を、当業者に知られるアッセイによるインビトロでの阻害のような、化合物が阻害する能力を試験することにより評価できる。
【０４０５】
“予防有効量”は、所望の予防結果を達成するために、用量で有効である量および必要な期間をいう。概して、予防用量は、疾患の前にまたは初期段階で対象に使用するため、予防有効量は治療有効量より少ない。
【０４０６】
本開示また含まれるのは、ここに記載する抗体分子を含むキットである。キットは、使用指示；他の薬剤、例えば、標識、治療剤または抗体を標識または治療剤とキレート化もしくは他にカップリングするのに有用な薬剤または放射線防護組成物；投与を調製するためのデバイスまたは他の物質；薬学的に許容される担体；および対象に投与するためのデバイスまたは他の物質を含む、１個以上の他の要素を含み得る。
【０４０７】
抗ＴＩＭ−３抗体分子の使用
ＴＩＭ−３は、例えば、ＩＦＮ−γを分泌する、活性化Ｔヘルパー１(Ｔｈ１)ＣＤ４＋および細胞毒性ＣＤ８＋  Ｔ細胞で発現される、共阻害タンパク質である。ＴＩＭ−３は、癌およびウイルス疲弊の前臨床モデルにおいて示される、ＰＤ−１＋疲弊Ｔ細胞で共発現される。これらの経路の共遮断は、数種のモデルにおけるエフェクターＴ細胞機能(例えば、ＩＦＮ−γ分泌、増殖)ならびに転移黒色腫患者およびＨＩＶまたはＨＣＶを有する患者からのヒトＰＢＭＣを回復させる。ＴＩＭ−３はまたＦｏｘ−Ｐ３＋天然制御性Ｔ細胞(およびＦｏｘＰ３−陰性誘発制御性細胞)でも富化されており、ｎＴｒｅｇ発現は、ＮＳＣＬＣ、肝細胞癌および卵巣癌における疾患重症度と相関する。マウスモデルにおいて、ＴＩＭ−３＋  ｎＴｒｅｇは、より免疫抑制性であることが示されている(高レベルのＩＬ−１０およびＴＧＦ−βを分泌)。
【０４０８】
さらに、ＴＩＭ−３は、ＮＫ細胞、単球／マクロファージおよび樹状細胞(ＤＣ)を含む自然免疫細胞で重要な役割を有する。ＴＩＭ−３は、マクロファージおよびＤＣで構成的に発現され、遮断は、ヒト単球からのＴＮＦ−α分泌を増強でき、かつマウス樹状細胞株におけるＮＦ−κＢ発現を増加できる。ＴＩＭ−３はまた骨髄球由来サプレッサー細胞(ＭＤＳＣ)の増殖にも貢献し得る。マクロファージ上のＴＩＭ−３の構成的発現は少ないＩＬ−１２分泌と相関し、ＴＩＭ−３ＴＬＲ活性化後の下方制御は、ＩＬ−１２の増強と続くエフェクターＴ細胞応答に至り得る。
【０４０９】
ここに開示する抗体分子は、インビトロおよびインビボでの診断的ならびに治療的および予防有用性を有する。ある態様において、抗体分子は、ＴＩＭ−３結合により対象における免疫応答を調節(例えば、増強または阻害)する。例えば、これらの分子は、インビトロまたはエクスビボで培養における細胞に、または例えば、インビボで対象、例えば、ヒト対象に投与して、免疫を調節(例えば、増強または阻害)し得る。
【０４１０】
したがって、ある面において、本開示は、対象における免疫応答が修飾されるように、ここに記載する抗体分子を対象に投与することを含む、対象における免疫応答を修飾する方法を提供する。ある態様において、免疫応答は増強され、刺激されまたは上方制御される。ある態様において、免疫応答は阻害されまたは下方制御される。例えば、これらの抗体分子を、例えばインビトロまたはエクスビボにおいて、培養における細胞に、または、例えば、インビボで対象に投与して、癌、免疫障害および感染症のような多様な障害を処置、予防および／または診断できる。
【０４１１】
ここで使用する、用語“対象”は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。ある態様において、対象はヒト対象、例えば、ＴＩＭ−３機能の異常により特徴付けられる障害または状態を有するヒト患者である。一般に、対象は、抗体分子により結合されたＴＩＭ−３エピトープを含む少なくともいくつかのＴＩＭ−３タンパク質、例えば、ＴＩＭ−３への抗体結合を支持するために、十分に高いレベルのタンパク質およびエピトープを有する。用語“非ヒト動物”は、非ヒト霊長類のような哺乳動物および非哺乳動物を含む。ある態様において、対象はヒトである。ある態様において、対象は、免疫応答の増強が必要であるヒト患者である。ここに記載する方法および組成物は、免疫応答の調節(例えば、増強または阻害)により処置できる障害を有するヒト患者の処置に適する。
【０４１２】
免疫障害を処置する方法
ＴＩＭ−３は、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＣＤ８＋  Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞および分化Ｔｈ１細胞に発現される膜貫通型受容体である。標的組織へのＴｈ１細胞のＴＩＭ−３依存性輸送は、可溶性ＴＩＭ−３で阻止できる(ＵＳ７,４７０,４２８号参照)。したがって、ＴＩＭ−３機能の調節は、例えば、自己免疫性疾患を有する対象における、標的組織へのＴ細胞輸送を減少させ得る。ＴＩＭ−３はまたマクロファージの活性化および／または機能を制御することにより、自己免疫性疾患の誘発に重要な役割を有し得る。したがって、ある態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、望まない免疫応答の下方制御、例えば、自己免疫性疾患の処置への使用に適する。
【０４１３】
さらに、ここでの実施例に記載するように、抗ＴＩＭ−３抗体は、標的細胞のＮＫ細胞介在死滅を刺激でき、ＣＤ４＋  Ｔ細胞のＩＦＮ−ガンマ分泌および増殖を増強できる。したがって、ある態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、所望の免疫応答、例えば、癌細胞または病原体に対する免疫応答の刺激における使用に適する。
【０４１４】
ここに記載の抗ＴＩＭ−３抗体は、クローン病のような慢性炎症性疾患および障害、ライム病を含む反応性関節炎、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、橋本甲状腺炎およびグレーブス病のような臓器特異的自己免疫、接触性皮膚炎、乾癬、移植片拒絶、移植片対宿主病、サルコイドーシス、喘息およびアレルギー性鼻炎、食物アレルギーを含む消化器アレルギーを含むアレルギーのようなアトピ−性状態、好酸球増加症、結膜炎、糸球体腎炎(例えば、ＩｇＡ腎症)、寄生虫様(例えば、リーシュマニア症)のようなある病原体感受性を含むが、これらに限定されない免疫障害、特にＴリンパ球関連障害の処置に使用し得る。
【０４１５】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体を、Ｔ細胞機能、例えば、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＣＤ８＋  Ｔ細胞、Ｔｒｅｇ、Ｔｈ１７およびＴｈ１機能の調節に使用する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はＴＩＭ−３遮断を引き起こし、Ｔｈ１依存性疾患ではない免疫障害の処置に使用する(Schroll et al., Am J Pathol 2010 April;176(4):1716-1742参照)。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はＴＩＭ−３遮断を引き起こさない。
【０４１６】
ある面において、本開示は、標的組織へのＴ細胞輸送の促進または減少を生じ、抗原提示細胞(ＡＰＣ)活性化を促進または阻害する、抗ＴＩＭ−３抗体分子を投与する方法を提供する。
【０４１７】
ある態様において、対象は、自己免疫性疾患の処置を必要とする。自己免疫性疾患は、対象の自身の抗体が宿主組織と反応するかまたは免疫エフェクターＴ細胞が内在性自己ペプチドと自己反応性であり、組織の破壊を起こすものを含む。ゆえに、免疫応答が自己抗原と呼ばれる対象自身の抗原に対して開始される。自己免疫性疾患は、リウマチ性関節炎、クローン病、例えば、小児クローン病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、自己免疫性脳脊髄炎、重症筋無力症(ＭＧ)、橋本甲状腺炎、グッドパスチャー症候群、天疱瘡(例えば、尋常性天疱瘡)、グレーブス病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、抗コラーゲン抗体を伴う強皮症、混合型結合組織疾患、ポリ筋炎、悪性貧血、特発性アジソン病、自己免疫性関連不妊症、糸球体腎炎(例えば、半月形糸球体腎炎、増殖性糸球体腎炎)、類天疱瘡、シェーグレン症候群、インスリン抵抗性、自己免疫性糖尿病(１型糖尿病；インスリン依存性糖尿病)、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病を含むが、これらに限定されない。
【０４１８】
ある面において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、アレルゲンに対する望まない免疫応答の処置のために投与する。天然の動物および植物アレルゲンの例は、次の属に特異的なタンパク質を含む：イヌ(Canis familiaris)；ヒョウヒダニ(例えば、Dermatophagoides farinae)；ネコ属(Felis domesticus)；ブタクサ属(Ambrosia artemiisfolia；ロリウム属(例えば、Lolium perenneまたはLolium multiflorum)；スギ属(Cryptomeria japonica)；アルテルナリア属(Alternaria alternata)；アルダー；ハンノキ属(Alnus gultinosa)；カバノキ属(Betula verrucosa)；カシ属(Quercus alba)；オリーブ属(Olea europa)；ヨモギ属(Artemisia vulgaris)；オオバコ属(例えば、Plantago lanceolata)；ヒカゲミズ属(例えば、Parietaria officinalisまたはParietaria judaica)；チャバネゴキブリ(例えば、Blattella germanica)；ミツバチ属(例えば、Apis multiflorum)；イトスギ属(例えば、Cupressus sempervirens, Cupressus arizonicaおよびCupressus macrocarpa)；ビャクシン属(例えば、Juniperus sabinoides, Juniperus virginiana, Juniperus communisおよびJuniperus ashei)；ツーヤ(例えば、Thuya orientalis)；ヒノキ属(例えば、Chamaecyparis obtusa)；ゴキブリ類(例えば、Periplaneta americana)；カモジグサ属(例えば、Agropyron repens)；ライムギ属(例えば、Secale cereale)；コムギ属(例えば、Triticum aestivum)；カモガヤ属(例えば、Dactylis glomerata)；ウシノケグサ属(例えば、Festuca elatior)；イチゴツナギ属(例えば、Poa pratensisまたはPoa compressa)；カラスムギ(例えば、Avena sativa)；シラゲガヤ属(例えば、Holcus lanatus)；ハルガヤ(例えば、Anthoxanthum odoratum)；カラスムギ(例えば、Arrhenatherum elatius)；ヌカボ属(例えば、Agrostis alba)；アワガエリ属(例えば、Phleum pratense)；クサヨシ属(例えば、Phalaris arundinacea)；スズメノヒエ属(例えば、Paspalum notatum)；モロコシ属(例えば、Sorghum halepensis)；およびスズメノチャヒキ属(例えば、Bromus inermis)。
【０４１９】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、多発性硬化症、クローン病、敗血症、ＳＩＲＳ(全身性炎症性応答症候群)または糸球体腎炎の処置のために投与する。
【０４２０】
癌を処置する方法
ある面において、本開示は、癌の処置のために抗ＴＩＭ−３抗体分子を処置する方法を提供する。理論に縛られることを望まないが、ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、癌細胞を認識し、破壊する患者の免疫系を刺激し、それにより癌を処置する。ある態様において、処置する癌はＴＩＭ−３を発現し、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、癌細胞または癌微小環境における細胞を標的とする。
【０４２１】
ある面において、本開示は、癌性腫瘍の増殖が阻止されるように、抗ＴＩＭ−３抗体分子を使用して、インビボで対象を処置することに関する。抗ＴＩＭ−３抗体は、癌性腫瘍の増殖を阻害するために単独で使用し得る。あるいは、抗ＴＩＭ−３抗体を、標準癌処置(例えば、癌または感染性障害のための)または他の抗体またはその抗原結合フラグメント、免疫調節剤(例えば、共刺激分子のアクティベーターまたは阻害分子の阻害剤)；ワクチン(例えば、癌ワクチン)；または下記のような細胞性免疫療法の他の形態の１個以上と組み合わせて使用し得る。
【０４２２】
したがって、ある態様において、本開示は、対象に、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子の治療有効量を投与することを含む、対象における腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
【０４２３】
ある態様において、本方法は、インビボでの癌処置に適する。免疫の抗原特異的増強を達成するために、抗ＴＩＭ−３抗体分子を目的の抗原と共に投与できる。ＴＩＭ−３に対する抗体を１種以上の薬剤と組み合わせて投与するとき、組合せは任意の順番でまたは同時に投与できる。
【０４２４】
癌のタイプ
ある面において、対象を処置する方法、例えば、対象における過増殖性状態または障害(例えば、癌)、例えば、固形腫瘍、造血器癌、軟組織腫瘍または転移病変を減少または軽減する方法が提供される。本方法は、対象に、１個以上のここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独でまたは他の治療剤または治療法と組み合わせて投与することを含む。
【０４２５】
ここで使用する、用語“癌”は、病理組織学的タイプまたは侵襲性の段階と無関係に、全てのタイプの癌性増殖または発癌性過程、転移組織または悪性に形質転換した細胞、組織または臓器を含むことを意味する。癌性障害の例は、固形腫瘍、造血器癌、軟組織腫瘍および転移病変を含むが、これらに限定されない。固形腫瘍の例は、悪性腫瘍、例えば、肝臓、肺、乳房、リンパ系、消化器(例えば、結腸)、尿生殖器管(例えば、腎臓、尿路上皮性細胞)、前立腺および咽頭を冒すもののような、多様な臓器系の肉腫および癌(腺癌および扁平上皮細胞癌を含む)を含む。腺癌は、ほとんどの結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、小腸の癌および食道の癌のような悪性腫瘍を含む。扁平上皮細胞癌は、例えば、肺、食道、皮膚、頭部及び頸部領域、口腔、肛門および子宮頸における悪性腫瘍を含む。ある態様において、癌は黒色腫、例えば、進行型段階黒色腫である。前記癌の転移病変を、ここに記載する方法および組成物を使用して処置または予防もできる。
【０４２６】
ここに開示する抗体分子を使用して増殖が阻害できる代表的癌は、概して免疫療法に応答性である癌を含む。処置のための適当な癌の非限定的例は、黒色腫(例えば、転移悪性黒色腫)、腎臓癌(例えば明細胞癌)、前立腺癌(例えばホルモン難治性前立腺腺癌)、乳癌、結腸癌および肺癌(例えば非小細胞性肺癌)を含む。さらに、難治性または再発性悪性腫瘍をここに記載する抗体分子を使用して処置できる。
【０４２７】
癌は基底細胞癌、胆管癌；膀胱癌；骨の癌；脳およびＣＮＳ癌；原発性ＣＮＳリンパ腫；中枢神経系(ＣＮＳ)の新生物；乳癌；子宮頸癌；絨毛癌；結腸および直腸癌；結合組織の癌；消化性系の癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭頸部の癌；胃癌；上皮内新生物；腎臓癌；喉頭癌；白血病(急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性または急性白血病を含む)；肝臓癌；肺癌(例えば、小細胞および非小細胞)；ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；リンパ球性リンパ腫；黒色腫、例えば、皮膚または眼内悪性黒色腫；骨髄腫；神経芽腫；口腔癌(例えば、唇、舌、口腔および咽頭)；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；呼吸器系の癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；泌尿器系の癌、肝癌、肛門領域の癌、ファロピウス管の癌、膣の癌、外陰の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、小児の固形腫瘍、脊髄の軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されるものを含む環境により誘発される癌、ならびに他の癌および肉腫および該癌の組合せを含むが、これらに限定されない。
【０４２８】
ある態様において、抗体分子で処置する癌は、固形腫瘍、造血器癌、軟組織腫瘍および転移病変を含むが、これらに限定されない。固形腫瘍の例は、悪性腫瘍、例えば、肺、乳房、リンパ系、消化器(例えば、結腸)、生殖器および尿生殖器管(例えば、腎臓、尿路上皮性、膀胱細胞)、咽頭、ＣＮＳ(例えば、脳、神経またはグリア細胞)、皮膚(例えば、黒色腫)および膵臓のような多様な臓器系を冒すもののような肉腫、腺癌および癌ならびに大部分の結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、小腸の癌および食道の癌のような悪性腫瘍を含む腺癌を含む。ここに開示する方法および組成物は、また、前記癌と関係する転移病変の処置にも有用である。
【０４２９】
理論に縛られることを望まないが、ある態様において、患者は、患者がＰＤ−Ｌ１を高度に発現する癌を有するおよび／または癌が抗腫瘍免疫細胞、例えば、ＴＩＬにより浸潤されているならば、免疫調節剤(所望によりここに記載する１種以上の薬剤と組み合わせて)での処置に応答する可能性が高い。抗腫瘍免疫細胞はＣＤ８、ＰＤ−Ｌ１および／またはＩＦＮ−γが陽性であり得て、それゆえにＣＤ８、ＰＤ−Ｌ１および／またはＩＦＮ−γのレベルは微小環境におけるＴＩＬレベルの読み取りとして有用であり得る。ある態様において、癌微小環境は、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γに対して三種陽性という。
【０４３０】
したがって、ある面において、本出願は、腫瘍サンプルがＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮ−γの１個以上に対して陽性であるか否かを決定し、腫瘍サンプルがこのマーカーの１個以上、例えば、２個または全３個に対して陽性であるならば、患者に抗ＰＤ−１抗体分子の治療有効量を、所望により１個以上の他の免疫調節剤または抗癌剤、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ３抗体と組み合わせて投与する、方法を提供する。
【０４３１】
次の徴候において、患者の大部分はＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γに対して三種陽性である。肺癌(扁平上皮)；肺癌(腺癌)；頭頸部癌；胃癌；ＮＳＣＬＣ；ＨＮＳＣＣ；胃癌(例えば、ＭＳＩｈｉおよび／またはＥＢＶ＋)；ＣＲＣ(例えば、ＭＳＩｈｉ)；鼻咽頭癌(ＮＰＣ)；子宮頸癌(例えば、扁平上皮)；甲状腺癌、例えば、乳頭甲状腺；黒色腫；ＴＮ乳癌；およびＤＬＢＣＬ(びまん性大Ｂ細胞リンパ腫)。一般に乳癌および一般に結腸癌において、患者の中程度の割合がＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γに対して三種陽性である。次のＥＲ＋乳癌および膵臓癌の徴候について、患者の少数がＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γに対して三種陽性である。これらの知見は、実施例９にさらに検討する。患者がこれらのマーカーに対して三種陽性である割合が大きかろうが小さかろうが、これらのマーカーに対する患者のスクリーニングは、ＰＤ−１抗体での治療(例えば、ＰＤ−１抗体の遮断)、所望により１個以上の他の免疫調節剤(例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子、抗ＬＡＧ−３抗体分子または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)および／または抗癌剤、例えば、表６に挙げたものおよび表６に挙げた刊行物に開示のものと組み合わせた治療に好都合に応答する可能性が特に高い患者の部分の同定を可能にする。
【０４３２】
ある態様において、癌サンプルは、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γに対して三種陽性として分類される。この測定は、個々の細胞が陽性と分類されるかおよびサンプルが全体として陽性と分類されるかの２個の閾値に大まかに分解できる。まず、個々の細胞内で、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ−γのレベルを測定できる。ある態様において、これらのマーカーの１個以上が陽性である細胞は、対照細胞または基準値と比較してマーカーのレベルが高い細胞である。例えば、ある態様において、ある細胞における高レベルのＰＤ−Ｌ１は、患者における対応する非癌性組織におけるＰＤ−Ｌ１のレベルより高いレベルである。他の例として、ある態様において、ある細胞における高レベルのＣＤ８またはＩＦＮ−γは、ＴＩＬで概して見られるこのタンパク質のレベルである。第二に、サンプル内のＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ−γについて陽性である細胞のパーセンテージを測定もできる。(一細胞が全３個のマーカーを発現している必要性はない。)ある態様において、三種陽性サンプルは、これらのマーカーが陽性である高いパーセンテージの細胞、例えば、基準値より高いまたは対照サンプルより高いものである。
【０４３３】
他の態様において、サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ−γの全体的レベルを測定できる。この場合、サンプルにおける高レベルのＣＤ８またはＩＦＮ−γは、ＴＩＬが浸潤した細胞で概して見られるこのタンパク質のレベルであり得る。同様に、高レベルのＰＤ−Ｌ１は、腫瘍サンプル、例えば、腫瘍微小環境で概して見られるこのタンパク質のレベルであり得る。
【０４３４】
ここの実施例１０に示すようなＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γに対して三種陽性である患者のサブセットの同定は、ＰＤ−１抗体治療に対して特に応答性である可能性がある患者のある亜集団を明らかにする。例えば、多くのＩＭ−ＴＮ(免疫調節性、三種陰性)乳癌患者は、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γに三種陽性である。ＩＭ−ＴＮ乳癌は、例えば、Brian D. Lehmann et al., “Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies”, J Clin Invest. Jul 1, 2011; 121(7): 2750-2767に記載されている。三種陰性乳癌はエストロゲン受容体(ＥＲ)、プロゲステロン受容体(ＰＲ)およびＨｅｒ２／ｎｅｕを発現しないものである。これらの癌は、ＥＲ、ＰＲおよびＨｅｒ２／ｎｅｕを標的とする薬剤に概して応答しないため、処置が困難である。三種陰性乳癌は、異なる群にさらに細分でき、その一つが免疫調節性である。Lehmann et al.に記載のようにＩＭ−ＴＮ乳癌は、免疫細胞過程に関与する因子、例えば、免疫細胞シグナル伝達(例えば、ＴＨ１／ＴＨ２経路、ＮＫ細胞経路、Ｂ細胞受容体シグナル伝達経路、ＤＣ経路およびＴ細胞受容体シグナル伝達)、サイトカインシグナル伝達(例えば、サイトカイン経路、ＩＬ−１２経路およびＩＬ−７経路)、抗原プロセシングおよび提示、コア免疫シグナル伝達経路(例えば、ＮＦＫＢ、ＴＮＦおよびＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達)を介するシグナル伝達、Ｔ細胞機能、免疫転写、インターフェロン(ＩＦＮ)応答および抗原プロセシングに関与する遺伝子の１個以上に富む。したがって、ある態様において、処置する癌は、ＩＭ−ＴＮ乳癌の１個以上のマーカー、例えば、免疫細胞シグナル伝達(例えば、ＴＨ１／ＴＨ２経路、ＮＫ細胞経路、Ｂ細胞受容体シグナル伝達経路、ＤＣ経路およびＴ細胞受容体シグナル伝達)、サイトカインシグナル伝達(例えば、サイトカイン経路、ＩＬ−１２経路およびＩＬ−７経路)、抗原プロセシングおよび提示、コア免疫シグナル伝達経路(例えば、ＮＦＫＢ、ＴＮＦおよびＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達)を介するシグナル伝達、Ｔ細胞機能、免疫転写、インターフェロン(ＩＦＮ)応答および抗原プロセシングに関与する遺伝子の１個以上を促進する因子について陽性である、または陽性であると決定された癌である。
【０４３５】
他の例として、高いＭＳＩ(マイクロサテライト不安定性)を有する結腸癌患者のサブセットもＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γに対して三種陽性であることがここで示される。したがって、ある態様において、ＰＤ−１抗体を、所望によりここに記載するＴＩＭ−３抗体のような１個以上の免疫調節剤、ＬＡＧ−３抗体またはＰＤ−Ｌ１抗体および１個以上の抗癌剤、例えば、表６に記載するまたは表６における刊行物中の抗癌剤と組み合わせて、高ＭＳＩを有する結腸癌を有するまたは有するとして同定された患者に投与し、それにより癌を処置する。ある態様において、高ＭＳＩを有する細胞は、基準値または対照細胞、例えば、癌と同じ組織タイプの非癌性細胞より高いレベルのＭＳＩを有する細胞である。
【０４３６】
他の例として、高ＭＳＩであるおよび／またはＥＢＶ＋である胃癌患者のサブセットもまたＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γに対して三種陽性であることがここで示される。したがって、ある態様において、ＰＤ−１抗体を、所望によりここに記載するＴＩＭ−３抗体のような１個以上の免疫調節剤、ＬＡＧ−３抗体またはＰＤ−Ｌ１抗体および１個以上の抗癌剤、例えば、表６に記載するまたは表６における刊行物中の抗癌剤と組み合わせて、高ＭＳＩおよび／またはＥＢＶ＋である胃癌を有するまたは有するとして同定された患者に投与し、それにより癌を処置する。ある態様において、高ＭＳＩを有する細胞は、基準値または対照細胞、例えば、癌と同じ組織タイプの非癌性細胞より高いレベルのＭＳＩを有する細胞である。
【０４３７】
さらにここに開示されるのは、ＰＤ−Ｌ１について癌をアッセイし、次いで、ＰＤ−１抗体で、所望によりここに記載するＴＩＭ−３抗体のような１個以上の免疫調節剤、ＬＡＧ−３抗体またはＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて癌を処置する方法である。ここでの実施例１０に記載のように、癌サンプルを、ＰＤ−Ｌ１タンパク質レベルｍＲＮＡレベルでアッセイできる。基準値または対照細胞(例えば、非癌性細胞)より高いＰＤ−Ｌ１(タンパク質またはｍＲＮＡ)レベルを有するサンプルをＰＤ−Ｌ１陽性と分類できる。したがって、ある態様において、ＰＤ−１抗体(所望により１個以上の抗癌剤、所望によりここに記載するＴＩＭ−３抗体のような１個以上の免疫調節剤、ＬＡＧ−３抗体またはＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて)を、ＰＤ−Ｌ１陽性である癌を有するまたは有すると同定された患者に投与する。癌は、例えば、非小細胞肺(ＮＳＣＬＣ)腺癌(ＡＣＡ)、ＮＳＣＬＣ扁平上皮細胞癌(ＳＣＣ)または肝細胞癌(ＨＣＣ)であり得る。
【０４３８】
例えば、ここでの実施例９に基づき、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γに対して三種陽性であるある種の胃癌がＰＩＫ３ＣＡも陽性であることが判明したしたがって、ある態様において、癌を、抗ＰＤ−１抗体分子(所望により１個以上の免疫調節剤、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせて)およびＰＩＫ３ＣＡを阻害する薬剤で処置できる。このカテゴリーの代表的薬剤は、Stein RC (September 2001). “Prospects for phosphoinositide 3-kinase inhibition as a cancer treatment”. Endocrine-related Cancer 8 (3): 237-48およびMarone R, Cmiljanovic V, Giese B, Wymann MP (January 2008). “Targeting phosphoinositide 3-kinase: moving towards therapy”. Biochimica et Biophysica Acta 1784 (1): 159-85に記載されている。
【０４３９】
例えば、ここでの実施例９に基づき、ＣＲＣ、例えば、ＭＳＩ高ＣＲＣを有する(または有するとして同定された)患者を、ＰＤ−１抗体で、所望によりＴＩＭ−３、例えば、ここに記載の抗ＴＩＭ−３抗体、ＬＡＧ−３、ＲＮＦ４３およびＢＲＡＦを標的とする１個以上の治療剤と組み合わせて処置し得る。例えば、これらの癌は、ＰＤ−１抗体で、所望によりＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−１、ＲＮＦ４３およびＢＲＡＦの１個以上を標的とする１個以上の治療剤と組み合わせて処置し得る。複数の態様において、１個以上の治療剤は、ここに記載の抗ＴＩＭ−３抗体、抗ＬＡＧ−３抗体分子のような免疫調節剤および表６にまたは表６に挙げた刊行物に記載された抗癌剤を含む。ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、抗体を、ここに記載する。ＲＮＦ４３を、例えば、抗体、小分子(例えば、２−(２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(化合物Ａ２８))、ｓｉＲＮＡまたはＲｓｐｏリガンドまたはその誘導体で阻害できる。ＢＲＡＦ阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)をここに記載する。
【０４４０】
例えば、ここでの実施例９に基づき、扁平上皮細胞肺癌を有する(または有するとして同定された)患者を、ＰＤ−１抗体分子で、ＴＩＭ−３を標的とする治療剤、例えば、ＴＩＭ−３抗体分子、ＬＡＧ−３、例えば、ＬＡＧ−３抗体分子および所望により１個以上の抗癌剤、例えば、表６に記載するまたは表６における刊行物中の抗癌剤と組み合わせて処置し得る。
【０４４１】
ある態様において、扁平上皮細胞肺癌を有する(または有するとして同定された)患者を、ＰＤ−１抗体で、所望によりＴＩＭ−３を標的とする治療剤、例えば、ここに記載したＴＩＭ−３抗体と組み合わせて処置し得る。
【０４４２】
例えば、ここでの実施例９に基づき、甲状腺癌を有する(または有するとして同定された)患者を、ＰＤ−１抗体分子で、所望によりＢＲＡＦを標的とする治療剤と組み合わせておよび所望により１個以上の免疫調節剤、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子および抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせて処置し得る。ＢＲＡＦ阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)は、ここに、例えば、表６および表６に挙げた刊行物に記載する。
【０４４３】
他の態様において、癌は、造血器腫瘍または白血病またはリンパ腫を含むが、これらに限定されない癌である。例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、Ｂ細胞急性リンパ系白血病(“ＢＡＬＬ”)、Ｔ細胞急性リンパ系白血病(“ＴＡＬＬ”)、急性リンパ系白血病(ＡＬＬ)を含むが、これらに限定されない急性白血病；例えば、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)を含むが、これらに限定されない１個以上の慢性白血病；例えば、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞または大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、周辺帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンストレームマクログロブリン血症および骨髄球性血液細胞などの産生無効(または異形成)によりまとめられる造血器状態の多様なコレクションである“前白血病状態”を含むが、これらに限定されないさらなる血液学的癌または血液学的状態を、例えば含むが、これらに限定されない癌および悪性腫瘍の処置に使用できる。
【０４４４】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ＴＩＭ−３を発現する癌の処置に使用する。ＴＩＭ−３発現癌は、子宮頸癌(Cao et al., PLoS One. 2013;8(1):e53834)、肺癌(Zhuang et al., Am J Clin Pathol. 2012;137(6):978-985)(例えば、非小細胞性肺癌)、急性骨髄球性白血病(Kikushige et al., Cell Stem Cell. 2010 Dec 3;7(6):708-17)、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、黒色腫(Fourcade et al., JEM, 2010;207 (10):2175)、腎臓癌(例えば、腎細胞癌(ＲＣＣ)、例えば、腎臓明細胞癌、腎臓乳頭細胞癌または転移腎細胞癌)、扁平上皮細胞癌、食道扁平上皮細胞癌、鼻咽頭癌、結腸直腸癌、乳癌(例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体またはＨｅｒ２／ｎｅｕの１個、２個または全てを発現しない乳癌、例えば、三種陰性乳癌)、中皮腫、肝細胞癌および卵巣癌を含む。ＴＩＭ−３発現癌は転移癌であり得る。他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、マクロファージ活性またはマクロファージ細胞マーカーの高発現により特徴付けられる癌の処置に使用する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を使用して、次のマクロファージ細胞マーカーの１個以上の高発現により特徴付けられる癌を処置する：ＬＩＬＲＢ４(マクロファージ阻害受容体)、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ６８、ＭＳＲ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＴＲＥＭ２、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂまたはＣＤ１１ｃ。このような癌の例は、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、多形神経膠芽腫、腎臓明細胞癌、膵臓腺癌、肉腫、肝臓肝細胞癌、肺腺癌、腎臓乳頭細胞癌、皮膚黒色腫、脳低度神経膠腫、肺扁平上皮細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、浸潤性乳癌、急性骨髄球性白血病、子宮頸扁平上皮細胞癌、子宮頸管内腺癌、子宮癌、結腸直腸癌、子宮体子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱尿路上皮性癌、副腎皮質癌、腎臓嫌色素性および前立腺腺癌を含むが、これらに限定されない。
【０４４５】
ある態様において、癌は、肺癌、例えば、肺腺癌である。
他の態様において、癌は、腎臓癌、例えば、腎細胞癌(ＲＣＣ)(例えば、腎臓明細胞癌または腎臓乳頭細胞癌)またはその転移病変である。
【０４４６】
さらに別の態様において、癌は、中皮腫である。
さらに別の態様において、癌は、鼻咽頭癌(ＮＰＣ)である。
さらに別の態様において、癌は、造血器癌(例えば、骨髄球性白血病、例えば、急性骨髄球性白血病(ＡＭＬ))である。
【０４４７】
さらに別の態様において、癌は、リンパ腫(例えば、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫)である。
さらに別の態様において、癌は、乳癌、例えば、三種陰性(ＴＮ)および／または免疫調節性サブタイプである。
さらに別の態様において、癌は、多形神経膠芽腫である。
さらに別の態様において、癌は、卵巣癌(例えば、卵巣癌)である。
【０４４８】
ある態様において、癌は固形腫瘍であり、抗体分子を抗ＬＡＧ−３または抗ＰＤ−１抗体分子と組み合わせて投与する。
【０４４９】
抗ＴＩＭ−３抗体と癌ワクチンの組合せ
ＴＩＭ−３に対する抗体分子を、癌性細胞、精製腫瘍抗原(組み換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子を含む)、細胞および免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子で遺伝子導入した細胞のような免疫原性剤と組合せ得る(He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28)。使用できる腫瘍ワクチンの非限定的例はｇｐ１００のような黒色腫抗原のペプチド、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴ１および／またはチロシナーゼまたはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するように遺伝子導入した腫瘍細胞、ＤＮＡベースワクチン、ＲＮＡベースワクチンおよびウイルス形質導入ベースワクチンを含む。癌ワクチンは予防的でも治療的でもよい。
【０４５０】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子での処置を、ワクチン接種プロトコールと組み合わせる。腫瘍に対するワクチン接種のための多くの実験的戦略が考案されている(Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738参照；またRestifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Editionも参照)。これらの戦略の一つにおいて、ワクチンを自己または同種腫瘍細胞を使用して調製する。これらの細胞ワクチンは、腫瘍細胞をＧＭ−ＣＳＦを発現するように形質導入したとき最も有効であることが示されている。ＧＭ−ＣＳＦは、腫瘍ワクチン接種のための抗原提示の強力なアクティベーターであることが示されている(Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43)。
【０４５１】
抗ＴＩＭ−３抗体分子を、腫瘍において発現する組み換えタンパク質および／またはペプチドのコレクションと組み合わせて、これらのタンパク質に対する免疫応答を産生するために使用できる。これらのタンパク質は通常自己抗原として免疫系により関しされ、それゆえに、これらに対して耐容性である。腫瘍抗原染色体のテロメラーゼの合成のために必要であり、８５％を超えるヒト癌で発現され、限られた数の体性組織でしか発現されない、タンパク質テロメラーゼも含み得る(Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013)。(これらの体性組織は、多様な手段により免疫攻撃から保護され得る)。腫瘍抗原は、タンパク質配列を変えるまたは２個の無関係の配列の融合タンパク質を創製する(例えば、フィラデルフィア染色体におけるｂｃｒ−ａｂｌ)体性変異またはＢ細胞腫瘍からのイディオタイプのために、癌細胞において発現される“ネオ抗原”でもあり得る。
【０４５２】
他の腫瘍ワクチンは、ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)、肝炎ウイルス(ＨＢＶおよびＨＣＶ)およびカポジヘルペス肉腫ウイルス(ＫＨＳＶ)およびエプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)のようなヒト癌に関係するウイルスからのタンパク質を含み得る。抗ＴＩＭ−３抗体と組み合わせて使用し得る腫瘍特異的抗原の他の形態は、腫瘍組織自体から単離した精製ヒートショックタンパク質(ＨＳＰ)である。これらのヒートショックタンパク質は腫瘍細胞からのタンパク質のフラグメントを含み、これらのＨＳＰは腫瘍免疫の誘発のために抗原提示細胞への送達のために高度に有効である(Suot, R &#38; Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120)。
【０４５３】
樹状細胞(ＤＣ)は、抗原特異的応答の惹起に使用できる強力な抗原提示細胞である。ＤＣはエクスビボで産生でき、多様なタンパク質およびペプチド抗原ならびに腫瘍細胞抽出物を搭載できる(Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332)。ＤＣはこれらの腫瘍抗原を同様に発現するために遺伝的手段により形質導入もできる。ＤＣは、免疫化の目的のために、腫瘍細胞に直接融合もされている(Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336)。ワクチン接種の方法として、ＤＣ免疫化を、より強力な抗腫瘍応答を活性化するために、抗ＴＩＭ−３治療と効果的に組合せ得る。
【０４５４】
これとは別にまたはこれと組み合わせて、組合せは、さらに、免疫チェックポイントモジュレーターの阻害剤またはアクティベーター、例えば、ＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子)、ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)またはＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体)またはこれらの任意の組合せを含む。
【０４５５】
ＴＩＭ−３遮断はまた標準的癌処置とも組合せ得る。ＴＩＭ−３遮断は、化学療法レジメと効果的に組合せ得る。これらの場合、投与する化学療法剤の用量を減らすことも可能であり得る(Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304)。ある態様において、ここに記載する方法および組成物を、他の抗体分子、化学療法剤、他の抗癌治療剤(例えば、標的抗癌治療剤または腫瘍溶解剤)、細胞毒性剤、免疫ベースの治療(例えば、サイトカイン)、外科的および／または放射線法の１個以上と組み合わせて投与する。併用投与できる代表的細胞毒性剤は、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路を妨害できる薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテオソーム阻害剤および照射(例えば、局所または全身照射)を含む。
【０４５６】
前記組合せとは別にまたはそれと組み合わせて、ここに記載する方法および組成物は、免疫調節剤(例えば、共刺激分子のアクティベーターまたは阻害分子の阻害剤)；ワクチン、例えば、治療的癌ワクチン；または細胞性免疫療法の他の形態の１個以上と組み合わせて投与できる。
【０４５７】
抗ＴＩＭ−３抗体分子の代表的非限定的組合せおよび使用は次のものを含む。
【０４５８】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を共刺激分子のモジュレーターまたは阻害分子、例えば、共阻害リガンドまたは受容体と組み合わせて投与する。
【０４５９】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、共刺激分子のモジュレーター、例えば、アゴニストと組み合わせて投与する。ある態様において、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体またはその抗原結合フラグメントまたは可溶性融合物)から選択される。
【０４６０】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、共刺激分子、例えば、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＩＣＯＳおよびＧＩＴＲの共刺激ドメインを含む陽性シグナルと結合したアゴニストと組み合わせて使用する。
【０４６１】
代表的ＧＩＴＲアゴニストは、米国特許６,１１１,０９０号、欧州特許０９０５０５Ｂ１号、米国特許８,５８６,０２３号、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／００３１１８号および２０１１／０９０７５４号に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質または、例えば、米国特許７,０２５,９６２号、欧州特許１９４７１８３Ｂ１号、米国特許７,８１２,１３５号、米国特許８,３８８,９６７号、米国特許８,５９１,８８６号、欧州特許ＥＰ１８６６３３９号、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０２８６８３号、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／０３９９５４号、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／００７１９０号、ＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１３３８２２号、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０５５８０８号、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／４０１９６号、ＰＣＴ公開ＷＯ２００１／０３７２０号、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／２０７５８号、ＰＣＴ公開ＷＯ２００６／０８３２８９号、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／１１５４５１号、米国特許７,６１８,６３２号およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０５１７２６号に記載の抗ＧＩＴＲ抗体のような、例えば、ＧＩＴＲ融合タンパク質および抗ＧＩＴＲ抗体(例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体)を含む。
【０４６２】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、免疫チェックポイント分子(または免疫阻害分子)の阻害剤と組み合わせて投与する。ここで使用する用語“免疫チェックポイント”は、免疫応答、例えば、抗腫瘍免疫応答を下方制御または阻止するための“ブレーキ”として効果的に作用できる、免疫細胞、例えば、ＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞の細胞表面上の一群の分子をいう。免疫チェックポイント分子は、とりわけ、プログラム死１(ＰＤ−１)、ＰＤ−Ｌ１、細胞毒性Ｔリンパ球抗原４(ＣＴＬＡ−４)、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＯＸ−４０、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＣＤ４０、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン−３(ＴＩＭ−３)およびリンパ球活性化遺伝子３(ＬＡＧ−３)を含むが、これらに限定されない。免疫チェックポイント分子の阻害剤として作用できる免疫治療剤は、ここに記載する抗ＰＤ−１分子ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)および／またはＴＧＦＲベータを含むが、これらに限定されない阻害剤と組み合わせて、有用である。免疫阻害分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでの阻害により実施できる。複数の態様において、阻害核酸(例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ)を阻害分子の発現を阻害するために使用できる。他の態様において、阻害シグナルの阻害剤は、阻害分子に結合するポリペプチド、例えば、可溶性リガンドまたは抗体またはその抗原結合フラグメントである。
【０４６３】
ある態様において、阻害剤は、可溶性リガンド(例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇまたはＴＩＭ−３−Ｉｇ)またはＣＴＬＡ−４に結合する抗体または抗体フラグメントである。例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子を抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブと組み合わせて投与して、例えば、癌を処置できる(例えば、黒色腫、例えば、転移黒色腫；肺癌、例えば、非小細胞肺癌；または前立腺癌から選択される癌)。代表的抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブ(Pfizerから入手可能であり、以前はチシリムマブ、CP-675,206として知られたＩｇＧ２モノクローナル抗体)；およびイピリムマブ(ＣＴＬＡ−４抗体、MDX-010としても知られる、CAS No. 477202-00-9)を含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、処置後、例えば、ＢＲＡＦ阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)を併用するまたは併用しない抗ＣＴＬＡ−４抗体(例えば、イピリムマブ)での黒色腫の処置後、投与する。使用できる代表的用量は、約１〜３０mg／kg、１〜２０mg／kgまたは１〜１０mg／kg、例えば、３mg／kgの抗ＴＩＭ−３抗体分子の用量および約３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブの用量を含む。
【０４６４】
ある態様において、免疫チェックポイント分子、例えば、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ−１／−５は、腫瘍免疫回避を促進するように、Ｔ細胞機能を制御し得る。それゆえに、ここに記載の抗ＴＩＭ−３抗体を、抗腫瘍応答を増強するために、これらの免疫阻害剤分子の１個以上の阻害剤と組み合わせて使用できる。ここに記載する抗体の組合せは、別々に、例えば、別々の抗体として、または例えば、二重特異性または三重特異性抗体分子として連結して、投与できる。
【０４６５】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を抗ＴＩＭ−３抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与する。他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与する。さらに他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、抗ＴＩＭ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子および抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む二重特異性抗体を投与する。ある態様において、ここに記載する抗体の組合せを癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、固形腫瘍)の処置に使用する。前記組合せの効力を、当分野で知られる動物モデルで試験できる。例えば、抗ＰＤ−１および抗ＬＡＧ−３の効果を試験する動物モデルは、例えば、Woo et al. (2012) Cancer Res. 72(4):917-27)に記載されている。
【０４６６】
ある態様において、ＴＩＭ−３およびＰＤ−１分子の阻害剤(例えば、抗ＴＩＭ−３および抗ＰＤ−１抗体分子)を、例えば、癌を処置するために組み合わせて投与する。ある態様において、対象は、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載する抗体分子)および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)での治療中に進行した(例えば、腫瘍増殖を経験した)患者である。ある態様において、ＰＤ−１抗体分子および／またはＰＤ−Ｌ１抗体分子での治療を続け、ＴＩＭ−３免疫阻害分子(例えば、抗体)を治療に追加する。
【０４６７】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５阻害剤)と組み合わせて投与する。ある態様において、ＣＥＡＣＡＭの阻害剤は抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子である。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子をＣＥＡＣＡＭ−１阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−１抗体分子と組み合わせて投与する。他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ＣＥＡＣＡＭ−３阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−３抗体分子と組み合わせて投与する。他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子をＣＥＡＣＡＭ−５阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−５抗体分子と組み合わせて投与する。代表的抗ＣＥＡＣＡＭ−１抗体は、ＷＯ２０１０／１２５５７１号、ＷＯ２０１３／０８２３６６号およびＷＯ２０１４／０２２３３２号に記載のもの、例えば、モノクローナル抗体３４Ｂ１、２６Ｈ７および５Ｆ４；または、例えば、ＵＳ２００４／００４７８５８号、ＵＳ７,１３２,２５５号およびＷＯ９９／０５２５５２号に記載のようなその組み換え形態である。他の態様において、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体は、例えば、Zheng et al. PLoS One. 2010 Sep 2;5(9). pii:e12529 (DOI:10:1371/journal.pone.0021146)に記載のように、ＣＥＡＣＡＭ−５と結合するか、または、例えば、ＷＯ２０１３／０５４３３１号およびＵＳ２０１４／０２７１６１８号に記載のようにＣＥＡＣＡＭ−１およびＣＥＡＣＡＭ−５と交差反応する。
【０４６８】
理論に縛られることを望まないが、ＣＥＡＣＡＭ−１およびＣＥＡＣＡＭ−５のような癌胎児性抗原細胞接着分子(ＣＥＡＣＡＭ)は、少なくとも一部、抗腫瘍免疫応答の阻害を仲介すると考えられる(例えば、Markel et al. J Immunol. 2002 Mar 15;168(6):2803-10; Markel et al. J Immunol. 2006 Nov 1;177(9):6062-71; Markel et al. Immunology. 2009 Feb;126(2):186-200; Markel et al. Cancer Immunol Immunother. 2010 Feb;59(2):215-30; Ortenberg et al. Mol Cancer Ther. 2012 Jun;11(6):1300-10; Stern et al. J Immunol. 2005 Jun 1;174(11):6692-701; Zheng et al. PLoS One. 2010 Sep 2;5(9). pii: e12529参照)。例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１は、ＴＩＭ−３のヘテロ親和性リガンドであり、ＴＩＭ−３介在Ｔ細胞耐容性および疲弊に重要な役割を有することが記載されている(例えば、ＷＯ２０１４／０２２３３２号；Huang, et al. (2014) Nature doi:10.1038/nature13848参照)。複数の態様において、ＣＥＡＣＡＭ−１およびＴＩＭ−３の共遮断は、異種移植結腸直腸癌モデルにおける抗腫瘍免疫応答を増強することが示されている(例えば、ＷＯ２０１４／０２２３３２号；Huang, et al. (2014), supra参照)。他の態様において、ＣＥＡＣＡＭ−１およびＰＤ−１の共遮断は、例えば、ＷＯ２０１４／０５９２５１号に記載のように、Ｔ細胞耐容性を低下させる。それゆえに、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤を、ここに記載する他の免疫調節剤(例えば、抗ＰＤ−１および／または抗ＴＩＭ−３阻害剤)と組み合わせて使用して、癌、例えば、黒色腫、肺癌(例えば、ＮＳＣＬＣ)、膀胱癌、結腸癌および卵巣癌および他のここに記載する癌に対する免疫応答を増強できる。
【０４６９】
ある態様において、ＰＤ−１およびＴＩＭ−３免疫阻害分子(例えば、抗体分子)を、例えば、癌の処置のために、互いに組み合わせて投与する。ある態様において、患者は、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載する抗体分子)および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、抗体分子)での治療中、進行した(例えば、腫瘍増殖を経験した)患者である。ある態様において、ＰＤ−１抗体分子および／またはＰＤ−Ｌ１抗体分子での治療を続け、ＴＩＭ−３免疫阻害分子(例えば、抗体)を治療に追加する。
【０４７０】
ある態様において、ＴＩＭ−３およびＬＡＧ−３免疫阻害分子(例えば、抗体分子)を、例えば、癌の処置のために、互いに組み合わせて投与する。ある態様において、患者は、ＴＩＭ−３阻害剤(例えば、ここに記載する抗体分子)および／またはＰＤ−１阻害剤(例えば、抗体分子)での治療中に進行した(例えば、腫瘍増殖を経験した)患者である。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子および／またはＰＤ−Ｌ１抗体分子での治療を継続し、ＬＡＧ−３免疫阻害分子(例えば、抗体)を治療に追加する。
【０４７１】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、サイトカイン、例えば、インターロイキン−２１、インターロイキン−２またはインターロイキン１５と組み合わせて投与する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子とここに記載するサイトカインの組合せを、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、固形腫瘍または黒色腫)の処置に使用する。
【０４７２】
抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて使用できる代表的免疫調節剤は、例えば、アフツズマブ(Roche(登録商標)から入手可能)；ペグフィルグラスチム(Neulasta(登録商標))；レナリドマイド(CC-5013, Revlimid(登録商標))；サリドマイド(Thalomid(登録商標))、アクチミド(CC4047)；およびサイトカイン、例えば、ＩＬ−２１またはＩＲＸ−２(インターロイキン１、インターロイキン２およびインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、CAS 951209-71-5、IRX Therapeuticsから入手可能)を含むが、これらに限定されない。
【０４７３】
さらに他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、インドールアミン−ピロール２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)阻害剤(例えば、INCB24360)と組み合わせて、進行型または転移癌(例えば、転移性および再発性ＮＳＣＬ癌を有する患者)に使用する。
【０４７４】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、骨髄移植、フルダラビンのような化学療法剤を使用するＴ細胞除去治療、体外照射療法(ＸＲＴ)、シクロホスファミドおよび／またはＯＫＴ３またはCAMPATHのような抗体の１個以上と組み合わせて(例えば、前に同時にまたは後に)対象に投与する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ＣＤ２０と反応する薬剤、例えば、リツキサンのようなＢ細胞除去治療の後に投与する。例えば、ある態様において、対象を、高用量化学療法剤と続く末梢血幹細胞移植の標準処置に付し得る。ある態様において、移植後、対象は抗ＴＩＭ−３抗体分子を受ける。さらなる態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を手術の前または後に投与する。
【０４７５】
組合せの他の例は、黒色腫の処置のためのデカルバジンと組み合わせた抗ＴＩＭ−３抗体である。理論に縛られないが、ＴＩＭ−３遮断と化学療法剤の組合せ使用は、抗原提示経路における腫瘍抗原のレベルを増加させ得る、ほとんど化学療法剤の細胞毒性の結果である細胞死を促進すると考えられる。細胞死を介してＴＩＭ−３遮断と相乗性を生じ得る他の組合せ治療は、照射、手術およびホルモン欠乏である。これらのプロトコールの各々は、宿主における腫瘍抗原の源を作製する。血管形成阻害剤もＴＩＭ−３遮断と組合せ得る。血管形成の阻害は、腫瘍抗原を宿主抗原提示経路に供給し得る腫瘍細胞死に至る。
【０４７６】
ＴＩＭ−３遮断抗体は、二重特異性抗体と組み合わせても使用できる。二重特異性抗体は、２個の別々の抗原を標的とするのに使用できる。例えば抗Ｆｃ受容体／抗腫瘍抗原(例えば、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ)二重特異性抗体が、マクロファージを腫瘍の部位に標的化するために使用されている。このターゲティングは、腫瘍特異的応答をより効果的に活性化し得る。これらの応答のＴ細胞アームは、ＴＩＭ−３遮断の使用により増強される。あるいは、抗原を、腫瘍抗原および樹状細胞特異的細胞表面マーカーに結合する二重特異性抗体の使用により、ＤＣに直接送達し得る。
【０４７７】
腫瘍は、多種多様な機構により宿主免疫監視を逃れる。これらの機構の多くは、腫瘍により発現され、免疫抑制性であるタンパク質の不活性化により打ち勝ち得る。これらは、とりわけＴＧＦ−ベータ(Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050))、ＩＬ−１０(Howard, M. &#38; O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200)およびＦａｓリガンド(Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365)を含む。これらのものの各々に対する抗体またはその抗原結合フラグメントを抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて、免疫抑制剤の効果に対抗し、宿主による腫瘍免疫応答を支持するために使用し得る。
【０４７８】
宿主免疫応答性の活性化に使用し得る他の抗体を、抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて使用できる。これらは、ＤＣ機能および抗原提示を活性化する、樹状細胞の表面上の分子を含む。抗ＣＤ４０抗体は、Ｔ細胞ヘルパー活性を効果的に置き換え(Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478)、ＰＤ−１抗体と組み合わせて使用できる(Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40)。ＣＴＬＡ−４(例えば、米国特許５,８１１,０９７)、ＯＸ−４０(Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169)、４−１ＢＢ(Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997))およびＩＣＯＳ(Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266)のようなＴ細胞共刺激分子に対する抗体も、Ｔ細胞活性化レベルの増加を提供し得る。
【０４７９】
さらなる代表的標準治療は、下の“組合せ治療”なる表題の章に記載する。
【０４８０】
ここに記載する方法の全てにおいて、ＴＩＭ−３遮断を、腫瘍抗原の提示を増強させる、サイトカイン処置(例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−２１)または二重特異性抗体治療のような他の形態の免疫療法と組合せ得る(例えば、Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123参照)。
【０４８１】
抗体分子を投与する方法は当分野で知られ、下に記載する。使用する分子の適当な用量は、対象の年齢および体重および使用する特定の薬物による。抗ＴＩＭ−３抗体分子の用量および治療レジメンは当業者により決定され得る。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、約１〜３０mg／kg、例えば、約５〜２５mg／kg、約１０〜２０mg／kg、約１〜５mg／kgまたは約３mg／kgの用量で注射(例えば、皮下または静脈内)により投与する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、約１mg／kg、約３mg／kg、約１０mg／kg、約１５mg／kg、約２０mg／kg、約２５mg／kgまたは約３０mg／kgの用量で投与する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、約１〜３mg／kg、約３〜１０mg／kg、約３〜１５mg／kg、約１０〜１５mg／kg、約１０〜２０mg／kg、約１０〜２５mg／kgまたは約２０〜３０mg／kgの用量で投与する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、約０.５〜２mg／kg、２〜４mg／kg、２〜５mg／kgまたは５〜１５mg／kgの用量で投与する。投薬スケジュールは、例えば、週１回ないし２週毎、３週毎または４週毎まで変化し得る。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を隔週、約１０〜２０mg／kgの用量で投与する。
【０４８２】
抗体分子をそれ自体または第二剤、例えば、細胞毒性剤、放射性同位体またはタンパク質、例えば、タンパク質毒素またはウイルスタンパク質とコンジュゲートして使用できる。この方法は、抗体分子を単特でまたは細胞毒製剤とコンジュゲートして、このような処置を必要とする対象に投与することを含む。抗体分子は、多様な治療剤、例えば、細胞毒性部分、例えば、治療的薬物、放射性同位体、植物、真菌または細菌起源の分子または生物学的タンパク質(例えば、タンパク質毒素)または粒子(例えば、組み換えウイルス粒子、例えば、ウイルス外被タンパク質を経て)またはそれらの混合物を送達するために使用できる。
【０４８３】
抗ＴＩＭ−３抗体分子を、標準癌処置剤とも組合せ得る。例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、化学療法レジメと効果的に組合せ得る。これらの場合、投与する化学療法剤の用量を減らすことも可能であり得る(Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304)。このような組合せの例は、黒色腫の処置のためのデカルバジンと組み合わせた抗ＴＩＭ−３抗体分子である。このような組合せの他の例は、黒色腫の処置のためのインターロイキン−２(ＩＬ−２)と組み合わせた抗ＴＩＭ−３抗体分子である。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子をＩＬ−２１と組合せできる。理論に縛られることを望まないが、抗ＴＩＭ−３抗体分子治療と化学療法剤の組合せの後ろにある一つの科学的原理は、ほとんどの化学療法化合物の細胞毒性作用の結果である細胞死が、抗原提示経路における腫瘍抗原のレベルを増加させることである。細胞死を介して、抗ＴＩＭ−３抗体分子治療と相乗性を生じ得る他の組合せ治療は、照射、手術およびホルモン欠乏である。これらのプロトコールの各々は、宿主における腫瘍抗原の源を作製する。血管形成阻害剤をまた抗ＴＩＭ−３抗体分子治療と組合せ得る。血管形成の阻害は、宿主抗原提示経路に腫瘍抗原を供給し得る腫瘍細胞死に至る。抗ＴＩＭ−３抗体分子は、二重特異性抗体と組み合わせても使用できる。二重特異性抗体は、２個の別々の抗原を標的とするのに使用できる。例えば抗Ｆｃ受容体／抗腫瘍抗原(例えば、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ)二重特異性抗体が、マクロファージを腫瘍の部位に標的化するために使用されている。このターゲティングは、腫瘍特異的応答をより効果的に活性化し得る。これらの応答のＴ細胞アームは、抗ＴＩＭ−３抗体分子の使用により増強される。あるいは、抗原を、腫瘍抗原および樹状細胞特異的細胞表面マーカーに結合する二重特異性抗体の使用により、ＤＣに直接送達し得る。
【０４８４】
腫瘍は、多種多様な機構により宿主免疫監視を逃れる。これらの機構の多くは、腫瘍により発現され、免疫抑制性であるタンパク質の不活性化により打ち勝ち得る。これらは、とりわけＴＧＦ−ベータ(Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050))、ＩＬ−１０(Howard, M. &#38; O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200)およびＦａｓリガンド(Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365)を含む。これらのものの各々に対する抗体またはその抗原結合フラグメントを抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて、免疫抑制剤の効果に対抗し、宿主による腫瘍免疫応答を支持するために使用し得る。
【０４８５】
宿主免疫応答性の活性化に使用し得る他の抗体を、抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて使用し得る。これらは、ＤＣ機能および抗原提示を活性化する、樹状細胞の表面上の分子を含む。抗ＣＤ４０抗体は、Ｔ細胞ヘルパー活性を効果的に置き換え(Ridge, J. et al. (1998) Nature 393:474-478)、抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて使用できる(Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40参照)。活性化ＣＴＬＡ−４(例えば、米国特許５,８１１,０９７)、ＯＸ−４０(Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169)、４−１ＢＢ(Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997))およびＩＣＯＳ(Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266)のようなＴ細胞共刺激分子に対する抗体も、Ｔ細胞活性化レベルの増加を提供し得る。
【０４８６】
さらなる組合せ治療
抗ＴＩＭ−３抗体分子を、他の治療剤と組み合わせて使用できる。例えば、組合せ治療は、１個以上のさらなる治療剤、例えば、１個以上の抗癌剤、細胞毒性または細胞増殖抑制剤、ホルモン処置、ワクチンおよび／または他の免疫治療剤と共製剤されたおよび／または共投与される、本発明の組成物を含み得る。他の態様において、抗体分子を、手術、照射、凍結手術および／または熱療法を含む、他の治療的処置法と組み合わせて投与する。このような組合せ治療は、投与する治療剤の低用量を放出に利用でき、それゆえに、多様な単剤療法と関係する可能性のある毒性または合併症を避ける。
【０４８７】
“組み合わせて”は、治療または治療剤が同時に適用されなければならないおよび／または送達用に一緒に製剤されなければならないことを意図しないが、これらの送達方法はここに記載する範囲内である。抗ＴＩＭ−３抗体分子を、１個以上の他のさらなる治療または治療剤と同時に、前にまたは後に投与できる。抗ＴＩＭ−３抗体分子および他の薬剤または治療的プロトコールを任意の順番で適用できる。一般に、各薬剤を、その薬剤について決定された用量および／または日程で投与する。本組合せで使用するさらなる治療剤を、単組成物で一緒に投与するまたは別々に異なる組成物で投与することが可能であることもさらに認められる。一般に、組合せで使用するさらなる治療剤は、個々に使用するレベルを超えないレベルで使用することが予測される。ある態様において、組合せで使用するレベルは、個々に使用するものより低い。
【０４８８】
ある態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ＴＩＭ−３または他の免疫チェックポイント分子、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３またはＣＥＡＣＡＭ−５)またはＬＡＧ−３の１個以上の他の阻害剤と組み合わせて投与する。
【０４８９】
ある態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分を、当分野で知られるＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の１個以上の他の阻害剤と組み合わせて投与する。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合フラグメント、免疫アドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドであり得る。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体を、MDX-1106、Merck 3475またはCT-011から選択する。ある態様において、ＰＤ−１阻害剤は免疫アドヘシンである(定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域)に融合したＰＤ−ＬｌまたはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含む、免疫アドヘシン))。ある態様において、ＰＤ−１阻害剤はAMP-224である。ある態様において、ＰＤ−Ｌｌ阻害剤は抗ＰＤ−Ｌｌ抗体である。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌｌ結合アンタゴニストはYW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718CまたはMDX-1105から選択される。BMS-936559としても知られるMDX-1105はＷＯ２００７／００５８７４号に記載の抗ＰＤ−Ｌｌ抗体である。抗体YW243.55.S70(重鎖および軽鎖可変領域配列はそれぞれ配列番号２０および２１に示す)は、ＷＯ２０１０／０７７６３４号に記載された抗ＰＤ−Ｌｌである。
【０４９０】
MDX-1106-04、ONO-4538またはBMS-936558としても知られるMDX-1106はＷＯ２００６／１２１１６８号に記載された抗ＰＤ−１抗体である。MK-3475またはSCH-900475としても知られるMerck 3745は、ＷＯ２００９／１１４３３５号に記載された抗ＰＤ−１抗体である。ピディリズマブ(CT-011；Cure Tech)は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピディリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体はＷＯ２００９／１０１６１１号に開示されている。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ(商品名Keytruda、以前はランブロリズマブ、MK-3475としても既知)は、例えば、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44に開示されている。AMP-224(B7-DCIg；Amplimmune；例えば、ＷＯ２０１０／０２７８２７号およびＷＯ２０１１／０６６３４２号に開示)は、ＰＤ−１とＢ７−Ｈ１の相互作用を遮断するＰＤ−Ｌ２  Ｆｃ融合可溶性受容体である。他の抗ＰＤ−１抗体は、とりわけ、AMP 514(Amplimmune)、例えば、ＵＳ８,６０９,０８９号、ＵＳ２０１００２８３３０号および／またはＵＳ２０１２０１１４６４９号に開示の、例えば、抗ＰＤ−１抗体を含む。
【０４９１】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体はMDX-1106である。MDX-1106の別名はMDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558またはニボルマブを含む。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブ(CAS Registry Number: 946414-94-4)である。ニボルマブ(BMS-936558またはMDX1106とも呼ぶ；Bristol-Myers Squibb)は、ＰＤ−１を特異的に遮断する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ(クローン５Ｃ４)およびＰＤ−１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、ＵＳ８,００８,４４９号およびＷＯ２００６／１２１１６８号に開示されている。ペンブロリズマブ(商品名Keytruda、以前はランブロリズマブ、MK-3475としても既知；Merck)は、ＰＤ−１に特異的に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ランブロリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１抗体は、ＵＳ８,３５４,５０９号およびＷＯ２００９／１１４３３５号に開示される。MDPL3280A(Genentech／Roche)は、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。MDPL3280AおよびＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許７,９４３,７４３号および米国公開２０１２００３９９０６号に開示されている。他の抗ＰＤ−Ｌ１結合剤は、YW243.55.S70(重鎖および軽鎖可変領域はＷＯ２０１０／０７７６３４の配列番号２０および２１に示す)およびMDX-1105(BMS-936559とも呼ぶ、および、例えば、ＷＯ２００７／００５８７４号に開示された抗ＰＤ−Ｌ１結合剤を含む)を含む。
【０４９２】
癌治療
抗ＴＩＭ−３抗体分子(単独でまたは他の刺激剤と組み合わせて)および癌の標準治療の代表的組合せは、少なくとも次のものを含む。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、ビカルタミド(Casodex(登録商標))、硫酸ブレオマイシン(Blenoxane(登録商標))、ブスルファン(Myleran(登録商標))、ブスルファン注(Busulfex(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、カルムスチン(BiCNU(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シスプラチン(Platinol(登録商標))、クラドリビン(Leustatin(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)またはNeosar(登録商標))、シタラビン、シトシンアラビノシド(Cytosar-U(登録商標))、シタラビンリポソーム注(DepoCyt(登録商標))、ダカルバジン(DTIC-Dome(登録商標))、ダクチノマイシン(アクチノマイシンＤ、Cosmegan)、塩酸ダウノルビシン(Cerubidine(登録商標))、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注(DaunoXome(登録商標))、デキサメサゾン、ドセタキセル(タキソテール(登録商標))、塩酸ドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標)、Rubex(登録商標))、エトポシド(Vepesid(登録商標))、リン酸フルダラビン(Fludara(登録商標))、５−フルオロウラシル(Adrucil(登録商標)、Efudex(登録商標))、フルタミド(Eulexin(登録商標))、テザシチビン、ゲムシタビン(ジフルオロデオキシシチジン)、ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標))、イダルビシン(Idamycin(登録商標))、イホスファミド(IFEX(登録商標))、イリノテカン(Camptosar(登録商標))、Ｌ−アスパラギナーゼ(ELSPAR(登録商標))、ロイコボリンカルシウム、メルファラン(Alkeran(登録商標))、６−メルカプトプリン(ピュリネソール(登録商標))、メトトレキサート(Folex(登録商標))、ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))、マイロターグ、パクリタキセル(タキソール(登録商標))、フェニックス(イットリウム９０／MX-DTPA)、ペントスタチン、ポリフェプロザン２０とカルムスチンインプラント(グリアデル(登録商標))、クエン酸タモキシフェン(Nolvadex(登録商標))、テニポシド(Vumon(登録商標))、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン(Tirazone(登録商標))、注射用塩酸トポテカン(Hycamptin(登録商標))、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))およびビノレルビン(Navelbine(登録商標))、イブルチニブ、イデラリシブおよびブレンツキシマブベドチンを含むが、これらに限定されない標準的な癌治療用化学療法剤と組み合わせて使用する。
【０４９３】
代表的アルキル化剤は、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼン)：ウラシルマスタード(アミノウラシルマスタード(登録商標)、Chlorethaminacil(登録商標)、Demethyldopan(登録商標)、Desmethyldopan(登録商標)、Haemanthamine(登録商標)、Nordopan(登録商標)、Uracil nitrogen mustard(登録商標)、Uracillost(登録商標)、Uracilmostaza(登録商標)、Uramustin(登録商標)、ウラムスチン(登録商標))、クロルメチン(Mustargen(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)、Neosar(登録商標)、Clafen(登録商標)、Endoxan(登録商標)、Procytox(登録商標)、RevimmuneTM)、イホスファミド(Mitoxana(登録商標))、メルファラン(Alkeran(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、ピポブロマン(Amedel(登録商標)、Vercyte(登録商標))、トリエチレンメラミン(Hemel(登録商標)、Hexalen(登録商標)、Hexastat(登録商標))、トリエチレンチオホスホロアミン、テモゾロミド(Temodar(登録商標))、チオテパ(Thioplex(登録商標))、ブスルファン(Busilvex(登録商標)、Myleran(登録商標))、カルムスチン(BiCNU(登録商標))、ロムスチン(CeeNU(登録商標))、ストレプトゾシン(Zanosar(登録商標))およびダカルバジン(DTIC-Dome(登録商標))を含むが、これらに限定されない。さらなる代表的アルキル化剤は、オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標))；テモゾロミド(Temodar(登録商標)およびTemodal(登録商標))；ダクチノマイシン(別名アクチノマイシン−Ｄ、Cosmegen(登録商標))；メルファラン(別名L-PAM、Ｌ−サルコリシンおよびフェニルアラニンマスタード、Alkeran(登録商標))；アルトレタミン(別名ヘキサメチルメラミン(ＨＭＭ)、Hexalen(登録商標))；カルムスチン(BiCNU(登録商標))；ベンダムスチン(Treanda(登録商標))；ブスルファン(Busulfex(登録商標)およびMyleran(登録商標))；カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))；ロムスチン(別名ＣＣＮＵ、CeeNU(登録商標))；シスプラチン(別名ＣＤＤＰ、Platinol(登録商標)およびPlatinol(登録商標)−ＡＱ)；クロラムブシル(Leukeran(登録商標))；シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)およびNeosar(登録商標))；ダカルバジン(別名ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミド、DTIC-Dome(登録商標))；アルトレタミン(別名ヘキサメチルメラミン(ＨＭＭ)、Hexalen(登録商標))；イホスファミド(IFEX(登録商標))；Prednumustine；プロカルバジン(Matulane(登録商標))；メクロレタミン(別名窒素マスタード、ムスチンおよび塩酸メクロロエタミン、Mustargen(登録商標))；ストレプトゾシン(Zanosar(登録商標))；チオテパ(別名チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡ、Thioplex(登録商標))；シクロホスファミド(Endoxan(登録商標)、Cytoxan(登録商標)、Neosar(登録商標)、Procytox(登録商標)、Revimmune(登録商標))；およびベンダムスチンＨＣｌ(Treanda(登録商標))を含むが、これらに限定されない。
【０４９４】
代表的アントラサイクリンは、例えば、ドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標)およびRubex(登録商標))；ブレオマイシン(lenoxane(登録商標))；ダウノルビシン(塩酸ダウノルビシン、ダウノマイシンおよび塩酸ルビドマイシン、Cerubidine(登録商標))；ダウノルビシンリポソーム製剤(クエン酸ダウノルビシンリポソーム、DaunoXome(登録商標))；ミトキサントロン(ＤＨＡＤ、Novantrone(登録商標))；エピルビシン(EllenceTM)；イダルビシン(Idamycin(登録商標)、Idamycin PFS(登録商標))；マイトマイシンＣ(Mutamycin(登録商標))；ゲルダナマイシン；ハービマイシン；ラビドマイシン；およびデスアセチルラビドマイシンを含む。
【０４９５】
抗ＴＩＭ−３抗体分子単独と、または他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用できる代表的ビンカアルカロイドは、酒石酸ビノレルビン(Navelbine(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))およびビンデシン(Eldisine(登録商標)))；ビンブラスチン(別名硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチンおよびＶＬＢ、Alkaban-AQ(登録商標)およびVelban(登録商標))；およびビノレルビン(Navelbine(登録商標))を含むが、これらに限定されない。
【０４９６】
抗ＰＤ−１抗体分子と組み合わせて、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせて使用できる代表的プロテオソーム阻害剤は、ボルテゾミブ(ベルケイド(登録商標))；カルフィルゾミブ(PX-171-007、(Ｓ)−４−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−(((Ｓ)−４−メチル−１−((Ｒ)−２−メチルオキシラン−２−イル)−１−オキソペンタン−２−イル)アミノ)−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル)−２−((Ｓ)−２−(２−モルホリノアセトアミド)−４−フェニルブタンアミド)−ペンタンアミド)；マリゾミブ(NPI-0052)；クエン酸イキサゾミブ(MLN-9708)；デランゾミブ(CEP-18770)；およびＯ−メチル−Ｎ−[(２−メチル−５−チアゾリル)カルボニル]−Ｌ−セリル−Ｏ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−２−[(２Ｒ)−２−メチル−２−オキシラニル]−２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル]−Ｌ−セリンアミド(ONX-0912)を含むが、これらに限定されない。
【０４９７】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)阻害剤)と組み合わせて使用する。代表的チロシンキナーゼ阻害剤はを含むが、これらに限定されない上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)経路阻害剤(例えば、上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)阻害剤)、血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)経路阻害剤(例えば、血管内皮細胞増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)阻害剤(例えば、ＶＥＧＦＲ−１阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２阻害剤、ＶＥＧＦＲ−３阻害剤))、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)経路阻害剤(例えば、血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)阻害剤(例えば、ＰＤＧＦＲ−β阻害剤))、ＲＡＦ−１阻害剤、ＫＩＴ阻害剤およびＲＥＴ阻害剤。ある態様において、ヘッジホッグ阻害剤と組み合わせて使用する抗癌剤は、アクシチニブ(AG013736)、ボスチニブ(SKI-606)、セディラニブ(RECENTINTM、AZD2171)、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標)、BMS-354825)、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標))、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標))、イマチニブ(Gleevec(登録商標)、CGP57148B、STI-571)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、TYVERB(登録商標))、レスタウルチニブ(CEP-701)、ネラチニブ(HKI-272)、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、セマキサニブ(セマキシニブ、SU5416)、スニチニブ(SUTENT(登録商標)、SU11248)、トセラニブ(PALLADIA(登録商標))、バンデタニブ(ZACTIMA(登録商標)、ZD6474)、バタラニブ(PTK787、PTK/ZK)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標))、パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標))、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標))、アレムツズマブ(CAMPATH(登録商標))、ゲムツズマブオゾガマイシン(マイロターグ(登録商標))、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸ドビチニブ(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120(VARGATEF(登録商標))、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、XL228、AEE788、AG-490、AST-6、BMS-599626、CUDC-101、PD153035、ペリチニブ(EKB-569)、バンデタニブ(ZACTIMA)、WZ3146、WZ4002、WZ8040、ABT-869(リニファニブ)、AEE788、AP24534(ポナチニブ)、AV-951(チボザニブ)、アクシチニブ、BAY 73-4506(レゴラフェニブ)、ブリバニブアラニナート(BMS-582664)、ブリバニブ(BMS-540215)、セディラニブ(AZD2171)、CHIR-258(ドビチニブ)、CP 673451、CYC116、E7080、Ki8751、マシチニブ(AB1010)、MGCD-265、二リン酸モテサニブ(AMG-706)、MP-470、OSI-930、塩酸パゾパニブ、PD173074、トシル酸ソラフェニブ(Bay 43-9006)、SU 5402、TSU-68(SU6668)、バタラニブ、XL880(GSK1363089、EXEL-2880)。選択されるチロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブまたはソラフェニブから選択される。
【０４９８】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))、アクシチニブ(Inlyta(登録商標))；ブリバニブアラニナート(BMS-582664、(Ｓ)−((Ｒ)−１−(４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ)プロパン−２−イル)２−アミノプロパノエート)；ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標))；パゾパニブ(Votrient(登録商標))；スニチニブマレート(SUTENT(登録商標))；セディラニブ(AZD2171、CAS 288383-20-1)；バルガテフ(BIBF1120、CAS 928326-83-4)；フォレチニブ(GSK1363089)；テラチニブ(BAY57-9352、CAS 332012-40-5)；アパチニブ(YN968D1、CAS 811803-05-1)；イマチニブ(Gleevec(登録商標))；ポナチニブ(AP24534、CAS 943319-70-8)；チボザニブ(AV951、CAS 475108-18-0)；レゴラフェニブ(BAY73-4506、CAS 755037-03-7)；二塩酸バタラニブ(PTK787、CAS 212141-51-0)；ブリバニブ(BMS-540215、CAS 649735-46-6)；バンデタニブ(Caprelsa(登録商標)またはAZD6474)；二リン酸モテサニブ(AMG706、CAS 857876-30-3、ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０６６４７０号に記載のＮ−(２,３−ジヒドロ−３,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル)−２−[(４−ピリジニルメチル)アミノ]−３−ピリジンカルボキサミド)；二乳酸ドビチニブ(TKI258、CAS 852433-84-2)；リニファニブ(ABT869、CAS 796967-16-3)；カボザンチニブ(XL184、CAS 849217-68-1)；レスタウルチニブ(CAS 111358-88-4)；Ｎ−[５−[[[５−(１,１−ジメチルエチル)−２−オキサゾリル]メチル]チオ]−２−チアゾリル]−４−ピペリジンカルボキサミド(BMS38703、CAS 345627-80-7)；(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−((４−((３−メトキシフェニル)アミノ)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)ピペリジン−３−オール(BMS690514)；Ｎ−(３,４−ジクロロ−２−フルオロフェニル)−６−メトキシ−７−[[(３ａα,５β,６ａα)−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イル]メトキシ]−４−キナゾリンアミン(XL647、CAS 781613-23-8)；４−メチル−３−[[１−メチル−６−(３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]アミノ]−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−ベンズアミド(BHG712、CAS 940310-85-0)；およびアフリベルセプト(Eylea(登録商標))を含むが、これらに限定されない血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)受容体阻害剤と組み合わせて使用する。
【０４９９】
代表的抗ＶＥＧＦ抗体は、Presta et al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599に従い製造した組み換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体である、ハイブリドーマATCC HB 10709により産生されたモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４.６.１と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体を含むが、これに限定されない。ある態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、rhuMAb VEGFまたはAVASTIN(登録商標)としても知られるベバシズマブ(ＢＶ)である。変異ヒトＩｇＧｌフレームワーク領域と、ヒトＶＥＧＦのその受容体への結合を遮断する、マウス抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ.４.６.１由来の抗原結合相補性決定領域を含む。ベバシズマブおよび他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、米国特許６,８８４,８７９号(２００５年２月２６日発行)に記載される。さらなる抗体は、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０１２３５９号、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０４４８５３号(これらの特許出願の内容を引用により明示的に本明細書に包含させる)に記載のような、Ｇ６またはＢ２０シリーズ抗体(例えば、G6-31、B20-4.1)を含む。さらなる抗体については、米国特許７,０６０,２６９号、６,５８２,９５９号、６,７０３,０２０号、６,０５４,２９７号、Ｗ０９８／４５３３２、ＷＯ９６／３００４６、ＷＯ９４／１０２０２、ＥＰ０６６６８６８Ｂ１、米国特許出願公開２００６００９３６０号、２００５０１８６２０８号、２００３０２０６８９９号、２００３０１９０３１７号、２００３０２０３４０９号および２００５０１１２１２６号；およびPopkov et al, Journal of Immunological Methods 288: 149-164 (2004)を参照のこと。他の抗体は、残基Ｆ１７、Ｍｌ  ８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、１９１、Ｋｌ  ０１、Ｅｌ  ０３およびＣ１０４を含む、あるいは残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、１８３およびＱ８９を含む、ヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合するものを含む。
【０５００】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、ＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて使用する。ある態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋのデルタおよびガンマアイソフォームの阻害剤である。組合せで使用できる代表的ＰＩ３Ｋ阻害剤は、例えば、ＷＯ２０１０／０３６３８０号、ＷＯ２０１０／００６０８６号、ＷＯ０９／１１４８７０号、ＷＯ０５／１１３５５６号に記載のもの、GSK 2126458、GDC-0980、GDC-0941、Sanofi XL147、XL756、XL147、PF-46915032、BKM 120、CAL-101、CAL 263、SF1126、PX-886およびデュアルＰＩ３Ｋ阻害剤(例えば、Novartis BEZ235)を含む。
【０５０１】
ある態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス(TORISEL(登録商標))、AZD8055、BEZ235、BGT226、XL765、PF-4691502、GDC0980、SF1126、OSI-027、GSK1059615、KU-0063794、WYE-354、Palomid 529 (P529)、PF-04691502またはPKI-587の１個以上から選択される１個以上のｍＴＯＲ阻害剤。リダフォロリムス(以前はデフェロリムスとして既知、(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−[(１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１５Ｒ,１６Ｅ,１８Ｒ,１９Ｒ,２１Ｒ、２３Ｓ,２４Ｅ,２６Ｅ,２８Ｚ,３０Ｓ,３２Ｓ,３５Ｒ)−１,１８−ジヒドロキシ−１９,３０−ジメトキシ−１５,１７,２１,２３、２９,３５−ヘキサメチル−２,３,１０,１４,２０−ペンタオキソ−１１,３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ[３０.３.１.０４,９]ヘキサトリアコンタ−１６,２４,２６,２８−テトラエン−１２−イル]プロピル]−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、AP23573およびMK8669としても知られ、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０６４３８３号に記載)；エベロリムス(Afinitor(登録商標)またはRAD001)；ラパマイシン(AY22989、シロリムス(登録商標))；セマピモド(CAS 164301-51-3)；エムシロリムス(emsirolimus)、(５−{２,４−ビス[(３Ｓ)−３−メチルモルホリン−４−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−２−メトキシフェニル)メタノール(AZD8055)；２−アミノ−８−[ｔｒａｎｓ−４−(２−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−６−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−４−メチル−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン(PF04691502、CAS 1013101-36-4)；およびＮ２−[１,４−ジオキソ−４−[[４−(４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)モルホリニウム−４−イル]メトキシ]ブチル]−Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−α−アスパルチルＬ−セリン−、分子内塩(SF1126、CAS 936487-67-1)およびXL765と組み合わせて使用する。
【０５０２】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、ＢＲＡＦ阻害剤、例えば、GSK2118436、RG7204、PLX4032、GDC-0879、PLX4720およびトシル酸ソラフェニブ(Bay 43-9006)と組み合わせて使用する。
【０５０３】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体およびＭＥＫ阻害剤の組合せを癌(例えば、ここに記載する癌)の処置に使用する。ある態様において、該組合せにより処置する癌は黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、造血器腫瘍または腎細胞癌から選択される。ある態様において、癌はＢＲＡＦ変異(例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異)、ＢＲＡＦ野生型、ＫＲＡＳ野生型または活性化ＫＲＡＳ変異を含む。癌は初期、中期または後期段階であり得る。ARRY-142886、G02442104(別名GSK1120212)、RDEA436、RDEA119/BAY 869766、AS703026、G00039805(別名AZD-6244またはセルメチニブ)、BIX 02188、BIX 02189、CI-1040(PD-184352)、PD0325901、PD98059、U0126、GDC-0973(メタノン、[３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]フェニル][３−ヒドロキシ−３−(２５)−２−ピペリジニル−１−アゼチジニル]−)、G-38963、G02443714(別名AS703206)またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含むが、これらに限定されないあらゆるＭＥＫ阻害剤を組み合わせて使用できる。ＭＥＫ阻害剤のさらなる例は、内容を引用により本明細書に包含させるＷＯ２０１３／０１９９０６号、ＷＯ０３／０７７９１４号、ＷＯ２００５／１２１１４２号、ＷＯ２００７／０４４１５号、ＷＯ２００８／０２４７２５号およびＷＯ２００９／０８５９８３号に開示される。
【０５０４】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、ＪＡＫ２阻害剤、例えば、CEP-701、INCB18424、CP-690550(タソシチニブ)と組み合わせて使用する。
【０５０５】
ある態様において、ここに記載する医薬組成物を、単独で、または他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１抗体分子)と組み合わせて、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、例えば、タキソール(登録商標)、タンパク質結合パクリタキセル(例えば、アブラキサン(登録商標))と組み合わせて使用する。代表的パクリタキセル剤は、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル(アブラキサン、Abraxis Bioscienceにより販売)、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル(ＤＨＡ−パクリタキセル、Taxoprexin、Protargaにより販売)、ポリグルタメート結合パクリタキセル(ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセル・ポリグルメックス、CT-2103、XYOTAX、Cell Therapeuticにより販売)、腫瘍活性化プロドラッグ(ＴＡＰ)、ANG１０５(３分子のパクリタキセルに結合したAngiopep−2、ImmunoGenにより販売)、パクリタキセル−ＥＣ−１(ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル；Li et al., Biopolymers (2007) 87:225-230参照)およびグルコース接合パクリタキセル(例えば、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルスクシネート、Liu et al., Bioorganic &#38; Medicinal Chemistry Letters (2007) 17:617-620参照)を含むが、これらに限定されない。
【０５０６】
放射線療法を、外照射療法、内部放射線療法、インプラント照射、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法および永続性または一過性組織内近接照射療法を含むが、これらに限定されない数個の方法の１個または数個の方法の組合せにより投与できる。用語“組織内照射療法”は、腫瘍または他の増殖性組織疾患部位にまたはその近くに体内に入れられた空間的に限定された放射性物質により送達される放射線療法をいう。本用語はｍ放射性同位体(例えばＡｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２およびＬｕの放射性同位体)への暴露を含むが、これらに限定されない。本発明の細胞コンディショナーとして使用するための適当な照射源は、固形および液体の両者を含む。非限定的例として、照射源は、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、固形源としてのＩｒ−１９２、固形源としてのＩ−１２５または光子、ベータ粒子、ガンマ照射または他の治療的放射線を発する他の放射性核種のような放射性核種であり得る。放射性物質はまた放射性核種のあらゆる溶液、例えば、Ｉ−１２５またはＩ−１３１の溶液から製造された流体であってよくまたは放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０のような固形放射性核種の小粒子を含む適当な流体のスラリーを使用して製造できる。さらに、放射性核種をゲルまたは放射性マイクロスフェアに包埋できる。
【０５０７】
抗ＴＩＭ−３抗体分子は、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、手術；放射線療法(例えば、照射場が設計される三次元、原体放射線療法を含む外照射療法、局所照射(例えば、予め選択した標的または臓器に向けた照射)または焦点を合わせた照射)を含むが、これらに限定されない、癌の処置のための既存のモダリティの１個以上と組み合わせて投与できる。焦点を合わせた照射は、定位放射線手術、分画定位放射線手術および強度変調放射線療法からなる群から選択できる。焦点を合わせた照射は、例えば、ＷＯ２０１２／１７７６２４号に記載のような、粒子ビーム(プロトン)、コバルト−６０(光子)および直線加速器(ｘ線)からなる群から選択される照射源を有し得る。
【０５０８】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、キラー細胞免疫グロブリン様受容体に対する抗体(ここでは“抗ＫＩＲ抗体”とも呼ぶ)、汎ＫＩＲ抗体または抗ＮＫＧ２Ｄ抗体および抗ＭＩＣＡ抗体と組み合わせて投与する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子および抗ＫＩＲ抗体、汎ＫＩＲ抗体またはここに記載する抗ＮＫＧ２Ｄ抗体の組合せを、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、固形腫瘍、例えば、進行型固形腫瘍)の処置に使用する。
【０５０９】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、細胞性免疫療法(例えば、Provenge(例えば、Sipuleucel))と組み合わせておよび所望によりシクロホスファミドと共に投与する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、Provengeおよび／またはシクロホスファミドの組合せを、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、前立腺癌、例えば、進行型前立腺癌)の処置に使用する。
【０５１０】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、ワクチン、例えば、樹状細胞腎臓癌(ＤＣ−ＲＣＣ)ワクチンと組み合わせて投与する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子およびＤＣ−ＲＣＣワクチンの組合せを、例えば、ここに記載する癌(例えば、腎臓癌、例えば、転移腎細胞癌(ＲＣＣ)または明細胞腎細胞癌(ＣＣＲＣＣ))の処置に使用する。
【０５１１】
さらに別の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせてを化学療法剤および／または免疫療法と組み合わせて使用する。例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独でまたは化学療法剤または他の抗癌剤(例えば、サリドマイドアナログ、例えば、レナリドマイド)、抗ＰＤ−１抗体、腫瘍抗原瞬間適用樹状細胞、腫瘍細胞および樹状細胞の融合体(例えば、電気融合体)または悪性形質細胞により産生された免疫グロブリンイディオタイプでのワクチン接種の１個以上と組み合わせて使用して、骨髄腫を処置し得る。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて使用して、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫を処置し得る。
【０５１２】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせてを肺癌、例えば、非小細胞性肺癌の処置のために化学療法剤と組み合わせて使用する。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、肺癌の処置のためのプラチナダブレット療法と使用する。
【０５１３】
さらに別の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、腎臓癌、例えば、腎細胞癌(ＲＣＣ)(例えば、明細胞腎細胞癌(ＣＣＲＣＣ)または転移ＲＣＣの処置に使用する。抗ＴＩＭ−３抗体分子を、免疫ベース戦略(例えば、インターロイキン−２またはインターフェロン−α)、標的剤(例えば、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体のようなＶＥＧＦ阻害剤)；スニチニブ、ソラフェニブ、アクシチニブおよびパゾパニブのようなＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤；ＲＮＡｉ阻害剤)またはＶＥＧＦシグナル伝達の下流メディエーターの阻害剤、例えば、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)の阻害剤、例えば、エベロリムスおよびテムシロリムスの１個以上と組み合わせて投与できる。
【０５１４】
膵臓癌の処置のために、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、化学療法剤、例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤(例えば、タキソール、アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤(例えば、アブラキサン)またはリポソーム製剤パクリタキセル製剤のようなパクリタキセル製剤)；ゲムシタビン(例えば、ゲムシタビン単独またはAXP107-11との組合せ)；オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ルビテカン、塩酸エピルビシン、NC-6004、シスプラチン、ドセタキセル(例えば、タキソテール)、マイトマイシンＣ、イホスファミド；インターフェロン；チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ＥＧＦＲ阻害剤(例えば、エルロチニブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ)のような他の化学療法剤；ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体阻害剤(例えば、トラスツズマブ)；デュアルキナーゼ阻害剤(例えば、ボスチニブ、サラカチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ)；多キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、XL184、パゾパニブ)；ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、ベバシズマブ、AV-951、ブリバニブ)；放射性免疫療法(例えば、XR303)；癌ワクチン(例えば、GVAX、サバイビンペプチド)；ＣＯＸ−２阻害剤(例えば、セレコキシブ)；ＩＧＦ−１受容体阻害剤(例えば、AMG 479、MK-0646)；ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス)；ＩＬ−６阻害剤(例えば、CNTO 328)；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、P276-00、UCN-01)；改変されたエネルギー代謝指向(ＡＥＭＤ)化合物(例えば、CPI-613)；ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、ボリノスタット)；ＴＲＡＩＬ受容体２(ＴＲ−２)アゴニスト(例えば、コナツムマブ)；ＭＥＫ阻害剤(例えば、AS703026、セルメチニブ、GSK1120212)；Ｒａｆ／ＭＥＫデュアルキナーゼ阻害剤(例えば、RO5126766)；ノッチシグナル伝達阻害剤(例えば、MK0752)；モノクローナル抗体−抗体融合タンパク質(例えば、L19IL2)；クルクミン；ＨＳＰ９０阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA-9090)；ｒＩＬ−２；、デニロイキンジフチトクス；トポイソメラーゼ１阻害剤(例えば、イリノテカン、PEP02)；スタチン(例えば、シンバスタチン)；因子VIIａ阻害剤(例えば、PCI-27483)；ＡＫＴ阻害剤(例えば、RX-0201)；低酸素症活性化プロドラッグ(例えば、TH-302)；塩酸メトホルミン、ガンマ−セクレターゼ阻害剤(例えば、RO4929097)；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(例えば、３−ＡＰ)；免疫毒素(例えば、HuC242-DM4)；ＰＡＲＰ阻害剤(例えば、KU-0059436、ベリパリブ)；ＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、CP-675,206、イピリムマブ)；ＡｄＶ−ｔｋ治療；プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ(ベルケイド)、NPI-0052)；チアゾリジンジオン(例えば、ピオグリタゾン)；NPC-1C；オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、R763/AS703569)、ＣＴＧＦ阻害剤(例えば、FG-3019)；siG12D LODER；および放射線療法(例えば、トモセラピー、定位放射線、プロトン治療)、手術およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。ある態様において、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤とゲムシタビンの組合せを、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子と使用できる。
【０５１５】
小細胞肺癌の処置のために、抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、化学療法剤、例えば、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、リポソーム製剤SN-38、ベンダムスチン、テモゾロミド、ベロテカン、NK012、FR901228、フラボピリドール)；チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ＥＧＦＲ阻害剤(例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ)；多キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ)；ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、ベバシズマブ、バンデタニブ)；癌ワクチン(例えば、GVAX)；Ｂｃｌ−２阻害剤(例えば、オブリメルセンナトリウム、ABT-263)；プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ(ベルケイド)、NPI-0052)、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤；ドセタキセル；ＩＧＦ−１受容体阻害剤(例えば、AMG 479)；ＨＧＦ／ＳＦ阻害剤(例えば、AMG 102、MK-0646)；クロロキン；オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、MLN8237)；放射性免疫療法(例えば、ＴＦ２)；ＨＳＰ９０阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA-9090)；ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス)；Ｅｐ−ＣＡＭ−／ＣＤ３−二重特異性抗体(例えば、MT110)；ＣＫ−２阻害剤(例えば、CX-4945)；ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、ベリノスタット)；ＳＭＯアンタゴニスト(例えば、BMS 833923)；ペプチド癌ワクチンおよび放射線療法(例えば、強度変調放射線療法(ＩＭＲＴ)、少分割放射線療法、低酸素誘導放射線療法)、手術およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
【０５１６】
非小細胞性肺癌の処置のために、抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、化学療法剤、例えば、ビノレルビン、シスプラチン、ドセタキセル、ペメトレキセドジナトリウム、エトポシド、ゲムシタビン、カルボプラチン、リポソーム製剤SN-38、TLK286、テモゾロミド、トポテカン、ペメトレキセドジナトリウム、アザシチジン、イリノテカン、テガフール−ギメラシル−オテラシルカリウム、サパシタビン)；チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ＥＧＦＲ阻害剤(例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、PF-00299804、ニモツズマブ、RO5083945)、ＭＥＴ阻害剤(例えば、PF-02341066、ARQ 197)、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤(例えば、XL147、GDC-0941)、Ｒａｆ／ＭＥＫデュアルキナーゼ阻害剤(例えば、RO5126766)、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲデュアルキナーゼ阻害剤(例えば、XL765)、ＳＲＣ阻害剤(例えば、ダサチニブ)、デュアル阻害剤(例えば、BIBW 2992、GSK1363089、ZD6474、AZD0530、AG-013736、ラパチニブ、MEHD7945A、リニファニブ)、多キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、AMG 706、XL184、MGCD２６５、BMS-690514、R935788)、ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、エンドスター、エンドスタチン、ベバシズマブ、セディラニブ、BIBF 1120、アクシチニブ、チボザニブ、AZD2171)、癌ワクチン(例えば、BLP25リポソームワクチン、GVAX、組み換えＤＮＡおよびL523Sを発現するアデノウイルスタンパク質)、Ｂｃｌ−２阻害剤(例えば、オブリメルセンナトリウム)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、NPI-0052、MLN9708)、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、ドセタキセル、ＩＧＦ−１受容体阻害剤(例えば、シクスツムマブ、MK-0646、OSI 906、CP-751,871、BIIB022)、ヒドロキシクロロキン、ＨＳＰ９０阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA-9090、AUY922、XL888)、ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス)、Ｅｐ−ＣＡＭ−／ＣＤ３−二重特異性抗体(例えば、MT110)、ＣＫ−２阻害剤(例えば、CX-4945)、ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、MS 275、LBH589、ボリノスタット、バルプロ酸、FR901228)、ＤＨＦＲ阻害剤(例えば、プララトレキサート)、レチノイド(例えば、ベキサロテン、トレチノイン)、抗体−薬物コンジュゲート(例えば、SGN-15)、ビスホスホネート(例えば、ゾレドロン酸)、癌ワクチン(例えば、ベラゲンプマツセル−Ｌ)、低分子量ヘパリン(ＬＭＷＨ)(例えば、チンザパリン、エノキサパリン)、GSK1572932A、メラトニン、タラクトフェリン、ジメスナ、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、アムルビシン、エトポシド、カレニテシン)、ネルフィナビル、シレンギチド、ＥｒｂＢ３阻害剤(例えば、MM-121、U3-1287)、サバイビン阻害剤(例えば、YM155、LY2181308)、エリブリンメシレート、ＣＯＸ−２阻害剤(例えば、セレコキシブ)、ペグフィルグラスチム、Ｐｏｌｏ様キナーゼ１阻害剤(例えば、BI 6727)、ＴＲＡＩＬ受容体２(ＴＲ−２)アゴニスト(例えば、CS-1008)、ＣＮＧＲＣペプチド(配列番号２２５)−ＴＮＦアルファコンジュゲート、ジクロロアセテート(ＤＣＡ)、ＨＧＦ阻害剤(例えば、SCH 900105)、SAR240550、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト(例えば、ＣＳ−７０１７)、��ンマ−セクレターゼ阻害剤(例えば、RO4929097)、エピジェネティック治療(例えば、５−アザシチジン)、ニトログリセリン、ＭＥＫ阻害剤(例えば、AZD6244)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、UCN-01)、コレステロール−Ｆｕｓ１、抗チューブリン剤(例えば、E7389)、ファルネシル−ＯＨ−トランスフェラーゼ阻害剤(例えば、ロナファルニブ)、免疫毒素(例えば、BB-10901、SS1 (dsFv) PE38)、フォンダパリヌクス、血管破壊剤(例えば、AVE8062)、ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、MDX-1105、MDX-1106)、ベータ−グルカン、NGR-hTNF、EMD 521873、ＭＥＫ阻害剤(例えば、GSK1120212)、エポチロンアナログ(例えば、イクサベピロン)、キネシン紡錘阻害剤(例えば、4SC-205)、テロメアターゲティング剤(例えば、KML-001)、Ｐ７０経路阻害剤(例えば、LY2584702)、ＡＫＴ阻害剤(例えば、MK-2206)、血管形成阻害剤(例えば、レナリドマイド)、ノッチシグナル伝達阻害剤(例えば、OMP-21M18)、放射線療法、手術およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
【０５１７】
卵巣癌の処置のために、抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、化学療法剤(例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤；ドセタキセル；カルボプラチン；ゲムシタビン；ドキソルビシン；トポテカン；シスプラチン；イリノテカン、TLK286、イホスファミド、オラパリブ、オキサリプラチン、メルファラン、ペメトレキセドジナトリウム、SJG-136、シクロホスファミド、エトポシド、デシタビン)；グレリンアンタゴニスト(例えば、AEZS-130)、免疫療法(例えば、APC8024、オレゴボマブ、OPT-821)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ＥＧＦＲ阻害剤(例えば、エルロチニブ)、デュアル阻害剤(例えば、E7080)、多キナーゼ阻害剤(例えば、AZD0530、JI-101、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ)、ON 01910.Na)、ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、ベバシズマブ、BIBF 1120、セディラニブ、AZD2171)、ＰＤＧＦＲ阻害剤(例えば、IMC-3G3)、パクリタキセル、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、カレニテシン、イリノテカン)、ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、バロプロエート、ボリノスタット)、葉酸受容体阻害剤(例えば、ファーレツズマブ)、アンギオポエチン阻害剤(例えば、AMG 386)、エポチロンアナログ(例えば、イクサベピロン)、プロテアソーム阻害剤(例えば、カーフィルゾミブ)、ＩＧＦ−１受容体阻害剤(例えば、OSI 906、AMG 479)、ＰＡＲＰ阻害剤(例えば、ベリパリブ、AG014699、イニパリブ、MK-4827)、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、MLN8237、ENMD-2076)、血管形成阻害剤(例えば、レナリドマイド)、ＤＨＦＲ阻害剤(例えば、プララトレキサート)、放射性免疫治療剤(例えば、Hu3S193)、スタチン(例えば、ロバスタチン)、トポイソメラーゼ１阻害剤(例えば、NKTR-102)、癌ワクチン(例えば、ｐ５３合成長ペプチドワクチン、自己ＯＣ−ＤＣワクチン)、ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、テムシロリムス、エベロリムス)、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤(例えば、イマチニブ)、ＥＴ−Ａ受容体アンタゴニスト(例えば、ZD4054)、ＴＲＡＩＬ受容体２(ＴＲ−２)アゴニスト(例えば、CS-1008)、ＨＧＦ／ＳＦ阻害剤(例えば、AMG 102)、EGEN-001、Ｐｏｌｏ様キナーゼ１阻害剤(例えば、BI 6727)、ガンマ−セクレターゼ阻害剤(例えば、RO4929097)、Ｗｅｅ−１阻害剤(例えば、MK-1775)、抗チューブリン剤(例えば、ビノレルビン、E7389)、免疫毒素(例えば、デニロイキンジフチトクス)、SB-485232、血管破壊剤(例えば、AVE8062)、インテグリン阻害剤(例えば、EMD 525797)、キネシン紡錘阻害剤(例えば、4SC-205)、レブラミド、ＨＥＲ２阻害剤(例えば、MGAH22)、ＥｒｒＢ３阻害剤(例えば、MM-121)、放射線療法；およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
【０５１８】
ある代表的態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせてと組合せて、骨髄腫の処置のために、単独で、または化学療法剤または他の抗癌剤(例えば、サリドマイドアナログ、例えば、レナリドマイド)、ＨＳＣＴ(Cook, R. (2008) J Manag Care Pharm. 14(7 Suppl):19-25)、抗ＴＩＭ３抗体(Hallett, WHD et al. (2011) J of American Society for Blood and Marrow Transplantation 17(8):1133-145)、腫瘍抗原瞬間適用樹状細胞、腫瘍細胞および樹状細胞の融合体(例えば、電気融合体)または悪性形質細胞により産生された免疫グロブリンイディオタイプでのワクチン接種(Yi, Q. (2009) Cancer J. 15(6):502-10にレビュー)と組み合わせて使用する。
【０５１９】
さらに別の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、腎臓癌、例えば、腎細胞癌(ＲＣＣ)または転移ＲＣＣの処置に使用する。抗ＴＩＭ−３抗体分子を、免疫ベース戦略(例えば、インターロイキン−２またはインターフェロン−α)、標的剤(例えば、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体のようなＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ベバシズマブ(Rini, B.I. et al. (2010) J. Clin. Oncol. 28(13):2137-2143))；スニチニブ、ソラフェニブ、アクシチニブおよびパゾパニブのようなＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤(Pal. S.K. et al. (2014) Clin. Advances in Hematology &#38; Oncology 12(2):90-99)にレビュー)；ＲＮＡｉ阻害剤)またはＶＥＧＦシグナル伝達の下流メディエーターの阻害剤、例えば、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)の阻害剤、例えば、エベロリムスおよびテムシロリムス(Hudes, G. et al. (2007) N. Engl. J. Med. 356(22):2271-2281, Motzer, R.J. et al. (2008) Lancet 372: 449-456)の１個以上と組合せて投与できる。
【０５２０】
本発明による、慢性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、化学療法剤(例えば、シタラビン、ヒドロキシ尿素、クロファラビン、メルファラン、チオテパ、フルダラビン、ブスルファン、エトポシド、コーディセピン、ペントスタチン、カペシタビン、アザシチジン、シクロホスファミド、クラドリビン、トポテカン)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤(例えば、イマチニブ、ニロチニブ)、ON 01910.Na、デュアル阻害剤(例えば、ダサチニブ、ボスチニブ)、多キナーゼ阻害剤(例えば、DCC-2036、ポナチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＲＧＢ−２８６６３８))、インターフェロンアルファ、ステロイド、アポトーシス剤(例えば、マセタキシン・メペサクシネート)、免疫療法(例えば、同種ＣＤ４＋記憶Ｔｈ１様Ｔ細胞／微粒子結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、自己サイトカイン誘発キラー細胞(ＣＩＫ)、AHN-12)、ＣＤ５２ターゲティング剤(例えば、アレムツズマブ)、ＨＳＰ９０阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA-9090、AUY922、XL888)、ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス)、ＳＭＯアンタゴニスト(例えば、BMS 833923)、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(例えば、３−ＡＰ)、ＪＡＫ−２阻害剤(例えば、INCB018424)、ヒドロキシクロロキン、レチノイド(例えば、フェンレチニド)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、UCN-01)、ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、ベリノスタット、ボリノスタット、JNJ-26481585)、ＰＡＲＰ阻害剤(例えば、ベリパリブ)、ＭＤＭ２アンタゴニスト(例えば、RO5045337)、オーロラＢキナーゼ阻害剤(例えば、TAK-901)、放射性免疫療法(例えば、アクチニウム−２２５−標識抗ＣＤ３３抗体ＨｕＭ１９５)、ヘッジホッグ阻害剤(例えば、PF-04449913)、ＳＴＡＴ３阻害剤(例えば、OPB-31121)、ＫＢ００４、癌ワクチン(例えば、AG858)、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
【０５２１】
慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)の処置のために、抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、化学療法剤(例えば、フルダラビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、クロラムブシル、ベンダムスチン、クロラムブシル、ブスルファン、ゲムシタビン、メルファラン、ペントスタチン、ミトキサントロン、５−アザシチジン、ペメトレキセドジナトリウム)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ＥＧＦＲ阻害剤(例えば、エルロチニブ)、ＢＴＫ阻害剤(例えば、PCI-32765)、多キナーゼ阻害剤(例えば、MGCD265、RGB-286638)、ＣＤ−２０ターゲティング剤(例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、RO5072759、LFB-R603)、ＣＤ５２ターゲティング剤(例えば、アレムツズマブ)、プレドニゾロン、ダルベポエチンアルファ、レナリドマイド、Ｂｃｌ−２阻害剤(例えば、ABT-263)、免疫療法(例えば、同種ＣＤ４＋記憶Ｔｈ１様Ｔ細胞／微粒子結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、自己サイトカイン誘発キラー細胞(ＣＩＫ))、ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、ボリノスタット、バルプロ酸、LBH589、JNJ-26481585、AR-42)、ＸＩＡＰ阻害剤(例えば、AEG35156)、ＣＤ−７４ターゲティング剤(例えば、ミラツズマブ)、ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス)、AT-101、免疫毒素(例えば、CAT-8015、抗Ｔａｃ(Ｆｖ)−ＰＥ３８(LMB-2))、ＣＤ３７ターゲティング剤(例えば、TRU-016)、放射性免疫療法(例えば、１３１−トシツモマブ)、ヒドロキシクロロキン、ペリホシン、ＳＲＣ阻害剤(例えば、ダサチニブ)、サリドマイド、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤(例えば、ＣＡＬ−１０１)、レチノイド(例えば、フェンレチニド)、ＭＤＭ２アンタゴニスト(例えば、RO5045337)、プレリキサホル、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、MLN8237、TAK-901)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、ＣＤ−１９ターゲティング剤(例えば、MEDI-551、MOR208)、ＭＥＫ阻害剤(例えば、ABT-348)、ＪＡＫ−２阻害剤(例えば、INCB018424)、低酸素症活性化プロドラッグ(例えば、TH-302)、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＡＫＴ阻害剤(例えば、MK2206)、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤(例えば、シンバスタチン)、GNKG186、放射線療法、骨髄移植、幹細胞移植およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
【０５２２】
急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)の処置のために、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、化学療法剤(例えば、プレドニゾロン、デキサメサゾン、ビンクリスチン、アスパラギナーゼ、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、チオグアニン、メルカプトプリン、クロファラビン、リポソーム製剤アンナマイシン、ブスルファン、エトポシド、カペシタビン、デシタビン、アザシチジン、トポテカン、テモゾロミド)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤(例えば、イマチニブ、ニロチニブ)、ON 01910.Na、多キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ))、ＣＤ−２０ターゲティング剤(例えば、リツキシマブ)、ＣＤ５２ターゲティング剤(例えば、アレムツズマブ)、ＨＳＰ９０阻害剤(例えば、STA-9090)、ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス、ラパマイシン)、ＪＡＫ−２阻害剤(例えば、INCB018424)、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体阻害剤(例えば、トラスツズマブ)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、メトトレキサート、アスパラギナーゼ、ＣＤ−２２ターゲティング剤(例えば、エピラツズマブ、イノツズマブ)、免疫療法(例えば、自己サイトカイン誘発キラー細胞(ＣＩＫ)、AHN-12)、ブリナツモマブ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、UCN-01)、ＣＤ４５ターゲティング剤(例えば、ＢＣ８)、ＭＤＭ２アンタゴニスト(例えば、RO5045337)、免疫毒素(例えば、CAT-8015、DT2219ARL)、ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、JNJ-26481585)、JVRS-100、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、ＳＴＡＴ３阻害剤(例えば、OPB-31121)、ＰＡＲＰ阻害剤(例えば、ベリパリブ)、EZN-2285、放射線療法、ステロイド、骨髄移植、幹細胞移植またはこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
【０５２３】
急性骨髄球性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、化学療法剤(例えば、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、クロファラビン、デシタビン、ボサロキシン、アザシチジン、クロファラビン、リバビリン、ＣＰＸ−３５１、トレオスルファン、エラシタラビン、アザシチジン)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤(例えば、イマチニブ、ニロチニブ)、ON 01910.Na、多キナーゼ阻害剤(例えば、ミドスタウリン、SU 11248、クイザルチニブ、ソラフィニブ))、免疫毒素(例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン)、ＤＴ３８８ＩＬ３融合タンパク質、ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、ボリノスタット、LBH589)、プレリキサホル、ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス)、ＳＲＣ阻害剤(例えば、ダサチニブ)、ＨＳＰ９０阻害剤(例えば、STA-9090)、レチノイド(例えば、ベキサロテン、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、BI 811283)、ＪＡＫ−２阻害剤(例えば、INCB018424)、Ｐｏｌｏ様キナーゼ阻害剤(例えば、BI 6727)、セネルセン、ＣＤ４５ターゲティング剤(例えば、ＢＣ８)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、UCN-01)、ＭＤＭ２アンタゴニスト(例えば、RO5045337)、ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス)、LY573636−ナトリウム、ZRx-101、MLN4924、レナリドマイド、免疫療法(例えば、AHN-12)、二塩酸ヒスタミン、放射線療法、骨髄移植、幹細胞移植およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
【０５２４】
多発性骨髄腫(ＭＭ)の処置のために、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、化学療法剤(例えば、メルファラン、アミホスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、クロファラビン、ベンダムスチン、フルダラビン、アドリアマイシン、SyB L-0501)、サリドマイド、レナリドマイド、デキサメサゾン、プレドニゾン、ポマリドミド、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、MLN9708)、癌ワクチン(例えば、GVAX)、ＣＤ−４０ターゲティング剤(例えば、SGN-40、CHIR-12.12)、ペリホシン、ゾレドロン酸、免疫療法(例えば、MAGE-A3、NY-ESO-1、HuMax-CD38)、ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、ボリノスタット、LBH589、AR-42)、アプリジン、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、PD-0332991、ジナシクリブ)、三酸化ヒ素、CB3304、ＨＳＰ９０阻害剤(例えば、KW-2478)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ＥＧＦＲ阻害剤(例えば、セツキシマブ)、多キナーゼ阻害剤(例えば、AT9283))、ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、ベバシズマブ)、プレリキサホル、ＭＥＫ阻害剤(例えば、AZD6244)、IPH2101、アトルバスタチン、免疫毒素(例えば、BB-10901)、NPI-0052、放射性免疫治療的(例えば、イットリウムＹ９０イブリツモマブチウキセタン)、ＳＴＡＴ３阻害剤(例えば、OPB-31121)、MLN4924、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、ENMD-2076)、IMGN901、ACE-041、ＣＫ−２阻害剤(例えば、CX-4945)、放射線療法、骨髄移植、幹細胞移植およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
【０５２５】
前立腺癌の処置のために、抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、化学療法剤(例えば、ドセタキセル、カルボプラチン、フルダラビン)、アビラテロン、ホルモン治療(例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、アバレリクス、デガレリクス、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、デュアルキナーゼ阻害剤(例えば、ラパチニブ)、多キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ))、ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、ベバシズマブ)、TAK-700、癌ワクチン(例えば、BPX-101、PEP223)、レナリドマイド、TOK-001、ＩＧＦ−１受容体阻害剤(例えば、シクスツムマブ)、TRC105、オーロラＡキナーゼ阻害剤(例えば、MLN8237)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、OGX-011、放射性免疫療法(例えば、HuJ591-GS)、ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、バルプロ酸、SB939、LBH589)、ヒドロキシクロロキン、ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス)、乳酸ドビチニブ、ジインドリルメタン、エファビレンツ、OGX-427、ゲニステイン、IMC-3G3、バフェチニブ、CP-675,206、放射線療法、手術またはこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
【０５２６】
ＨＮＳＣＣの処置のために、抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、ここに記載する化合物Ａ８(またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０２９０８２号に記載の化合物)およびセツキシマブ(例えば、ERBITUX、ＢＭＳにより市販)の一方または両方を含むが、これらに限定されない。ある態様において、治療剤(例えば、化合物Ａ８またはＡ８と関係する化合物)は、ＰＩ３Ｋモジュレーター、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。ある態様において、治療剤(例えば、セツキシマブ)は、ＥＧＦＲを調節、例えば阻害する。ある態様において、癌は、対照細胞または基準値と比較して、ＰＩ３ＫまたはＥＧＦＲのレベルまたは活性が上昇しているか、または上昇していると同定される。
【０５２７】
胃癌、例えば、ＭＳＩ高および／またはＥＢＶ＋胃癌の処置のために、抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、ここに記載する化合物Ａ８(またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０２９０８２号に記載の化合物)を含むが、これに限定されない。ある態様において、治療剤(例えば、化合物Ａ８またはＡ８と関係する化合物)は、ＰＩ３Ｋモジュレーター、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。ある態様において、癌は、対照細胞または基準値と比較して、ＰＩ３Ｋのレベルまたは活性が上昇しているか、または上昇していると同定される。
【０５２８】
胃癌、例えば、ＭＳＩ高および／またはＲＮＦ４３不活性化胃癌の処置のために、抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、ここに記載する化合物Ａ２８(またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／１０１８４９号に記載の化合物)を含むが、これに限定されない。ある態様において、治療剤(例えば、化合物Ａ２８またはＡ２８と関係する化合物)は、porcupineのモジュレーター、例えば、阻害剤である。ある態様において、癌は、対照細胞または基準値と比較して、porcupineのレベルまたは活性が上昇しているか、または上昇していると同定される。
【０５２９】
ＧＩ間質腫瘍(ＧＩＳＴ)の処置のために、抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、ここに記載する化合物Ａ１６(またはＰＣＴ公開ＷＯ１９９９／００３８５４号に記載の化合物)を含むが、これに限定されない。ある態様において、治療剤(例えば、化合物Ａ１６またはＡ１６と関係する化合物)は、チロシンキナーゼのモジュレーター、例えば、阻害剤である。ある態様において、癌は、対照細胞または基準値と比較して、チロシンキナーゼのレベルまたは活性が上昇しているか、または上昇していると同定される。
【０５３０】
ＮＳＣＬＣ、例えば、扁平上皮または腺癌の処置のために、抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、ここに記載する化合物Ａ１７(またはＵＳ特許番号７,７６７,６７５号および８,４２０,６４５号に記載の化合物)およびここに記載する化合物Ａ２３(またはＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０７７９１４に記載の化合物)の一方または両方を含むが、これらに限定されない。ある態様において、化合物(例えば、化合物Ａ１７またはＡ１７と関係する化合物)は、ｃ−ＭＥＴを調節、例えば阻害する。ある態様において、化合物(例えば、化合物Ａ２３またはＡ２３と関係する化合物)は、Ａｌｋを調節、例えば阻害する。ある態様において、癌は、対照細胞または基準値と比較して、ｃ−ＭＥＴまたはＡｌｋの一方または両方のレベルまたは活性が上昇しているか、または上昇していると同定される。ある態様において、癌は、ＥＧＦＲに変異を有するまたは有すると同定される。
【０５３１】
黒色腫(例えば、ＮＲＡＳ黒色腫)の処置のために、抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、ここに記載する化合物Ａ２４(または米国特許８,４１５,３５５号および８,６８５,９８０号に記載の化合物)およびここに記載する化合物Ａ３４(またはＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０７７９１４に記載の化合物)の一方または両方を含むが、これらに限定されない。ある態様において、化合物(例えば、化合物Ａ２４またはＡ２４と関係する化合物)は、ＪＡＫおよびＣＤＫ４／６の一個以上を調節、例えば、阻害する。ある態様において、化合物(例えば、化合物Ａ３４またはＡ３４と関係する化合物)は、ＭＥＫを調節、例えば、阻害する。ある態様において、癌は、対照細胞または基準値と比較して、ＪＡＫ、ＣＤＫ４／６およびＭＥＫの１個以上のレベルまたは活性が上昇しているか、または上昇していると同定される。
【０５３２】
黒色腫(例えば、ＮＲＡＳ黒色腫)の処置のために、抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、ここに記載する化合物Ａ２９(またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０２５９２７に記載する化合物)およびここに記載する化合物Ａ３４(またはＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０７７９１４に記載の化合物)の一方または両方を含むが、これらに限定されない。ある態様において、化合物(例えば、化合物Ａ２９またはＡ２９と関係する化合物)は、ＢＲＡＦを調節、例えば、阻害する。ある態様において、化合物(例えば、化合物Ａ３４またはＡ３４と関係する化合物)は、ＭＥＫを調節、例えば、阻害する。ある態様において、癌は、対照細胞または基準値と比較して、ＢＲＡＦおよびＭＥＫの一方または両方のレベルまたは活性が上昇しているか、または上昇していると同定される。
【０５３３】
扁平上皮ＮＳＣＬＣの処置のために、抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、ここに記載する化合物Ａ５(またはＵＳ特許番号８,５５２,００２号に記載の化合物)を含むが、これらに限定されない。ある態様において、化合物(例えば、化合物Ａ５またはＡ５と関係する化合物)は、ＦＧＦＲを調節、例えば、阻害する。ある態様において、癌は、対照細胞または基準値と比較して、ＦＧＦＲのレベルまたは活性が上昇しているか、または上昇していると同定される。
【０５３４】
結腸直腸癌の処置のために、抗ＴＩＭ−３抗体分子と、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、ここに記載する化合物Ａ２９(またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０２５９２７号の化合物)およびセツキシマブ(例えば、ERBITUX、ＢＭＳにより市販)の一方または両方を含むが、これらに限定されない。ある態様において、治療剤(例えば、化合物Ａ２９またはＡ２９と関係する化合物)は、ＢＲＡＦを調節、例えば、阻害する。ある態様において、治療的(例えば、セツキシマブ)は、ＥＧＦＲを調節、例えば、阻害する。ある態様において、癌は、対照細胞または基準値と比較して、ＢＲＡＦまたはＥＧＦＲのレベルまたは活性が上昇しているか、または上昇していると同定される。
【０５３５】
本開示はまた、化合物Ａ８、セツキシマブおよびＴＩＭ−３抗体分子(所望によりＰＤ−１抗体分子またはＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせて)で癌を処置する方法を提供する。ある態様において、患者をまず化合物Ａ８およびセツキシマブで処置する。この処置を、一定期間、例えば、予定した期間、例えば、約１ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月または１２ヶ月続ける。次に、ＴＩＭ−３抗体分子(所望によりＰＤ−１抗体分子またはＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせて)を投与する。ＴＩＭ−３抗体を、所望により、セツキシマブと組み合わせて投与できる。
【０５３６】
ある態様において、患者を最初に化合物Ａ８、セツキシマブおよびＴＩＭ−３抗体分子(所望によりＰＤ−１抗体分子またはＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせて)の全三剤で処置する。この処置を、一定期間、例えば、予定した期間、例えば、約６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月または１２ヶ月続ける。次に、化合物Ａ８および／またはセツキシマブを漸減し、維持相がＴＩＭ−３抗体分子(例えば、単剤療法としてまたはＰＤ−１抗体分子またはＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせて)での処置を含むが、化合物Ａ８またはセツキシマブを含まないようにする。
【０５３７】
他の態様において、３化合物(化合物Ａ８、セツキシマブおよびＴＩＭ−３抗体分子、所望によりＰＤ−１抗体分子またはＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせて)を、処置開始時から逐次的に与える。例えば、化合物Ａ８およびセツキシマブを、まず、上記のように与えてよい。次に、ＴＩＭ−３抗体分子(所望によりＰＤ−１抗体分子またはＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせて)を本レジメンに追加する。次に、化合物Ａ８および／またはセツキシマブを上記のように漸減する。
【０５３８】
３(またはそれ以上)剤レジメンの代表的用量は次のとおりである。ＴＩＭ−３抗体分子を、例えば、約１〜４０mg／kg、例えば、１〜３０mg／kg、例えば、約５〜２５mg／kg、約１０〜２０mg／kg、約１〜５mg／kgまたは約３mg／kgの用量で投与できる。ある態様において、化合物Ａ８を、約２００〜３００mg、３００〜４００mgまたは２００〜４００mgの用量で投与する。ある態様において、セツキシマブを、１２０分静脈内点滴として４００mg／ｍ２初期用量で投与し、続いて、週１回２５０mg／ｍ２を６０分かけて点滴する。複数の態様において、化合物Ａ８、セツキシマブおよびＴＩＭ−３抗体分子の１個以上を、該薬剤が単剤療法として概して投与される用量より低用量で、例えば、該薬剤が単剤療法として概して投与される用量より約０〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％または８０〜９０％低用量で投与する。複数の態様において、化合物Ａ８、セツキシマブおよびＴＩＭ−３抗体分子の１個以上を、本段落に記載した用量より低用量で、例えばを、本段落に記載した用量より約０〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％または８０〜９０％低用量で投与する。ある態様において、阻害、例えば、増殖阻害を達成するために必要な化合物Ａ８の濃度は、化合物Ａ８をセツキシマブおよびＴＩＭ−３抗体分子の一方または両方と組み合わせて投与するとき、化合物Ａ８を個々に投与するときよりも低い。ある態様において、阻害、例えば、増殖阻害を達成するために必要なセツキシマブの濃度は、セツキシマブを化合物Ａ８およびＴＩＭ−３抗体分子の一方または両方と組み合わせて投与するとき、セツキシマブを個別に投与するときよりも低い。ある態様において、阻害、例えば、増殖阻害を達成するために必要なＴＩＭ−３抗体分子の濃度は、ＴＩＭ−３抗体分子をセツキシマブおよび化合物Ａ８の一方または両方と組み合わせて投与するとき、ＴＩＭ−３抗体分子を個別に投与するときよりも低い。
【０５３９】
さらにここに開示されるのは、抗ＴＩＭ−３抗体分子単独で、または他の免疫調節剤(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１抗体分子)と組み合わせておよび標的抗癌剤、例えば、１個以上のタンパク質を標的とする薬剤を用いて、癌を処置する方法である。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子(および所望により他の免疫調節)を、最初に投与し、標的抗癌剤を次に投与する。抗ＴＩＭ−３抗体分子と標的抗癌剤の投与の間の長さは、例えば、１０分、２０分または３０分、１時間、２時間、４時間、６時間または１２時間または１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日またはこの範囲内の任意の間隔であり得る。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、標的抗癌剤を投与する前に、一定期間の間(例えば、１日、２日、３日、４日、５日または６日または１週、２週、４週、８週、１２週、１６週または２０週またはこの範囲内の任意の間隔)、反復投与する。他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子および標的抗癌剤を実質的に同時に投与する。
【０５４０】
感染症を処置する方法
他の本発明の方法を、特定の毒素または病原体に曝されている患者の処置に使用する。少なくとも、ここでの実施例に基づき、抗ＴＩＭ−３抗体は、標的細胞のＮＫ細胞介在死滅を刺激でき、ＣＤ４＋  Ｔ細胞のＩＦＮ−ガンマ分泌および増殖を増強できる。したがって、ある態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、感染因子に対する免疫応答を刺激するために使用するのに適する。したがって、本発明の他の面は、対象における感染性疾患を処置する方法であって、該対象に抗ＴＩＭ−３抗体分子を、該対象が、感染性疾患が処置されるように投与することを含む、方法を提供する。感染(例えば、急性および／または慢性)の処置において、抗ＴＩＭ−３抗体分子の投与を、感染に対する刺激性自然宿主免疫防御に加えて、またはその代わりに、慣用の処置と組合せ得る。感染に対する自然宿主免疫防御は、炎症、発熱、抗体介在宿主防御、リンホカイン分泌および細胞毒性Ｔ細胞(特にウイルス感染中)を含むＴリンパ球介在宿主防御、補体介在溶解およびオプソニン作用(促進された食作用)および食作用を含むが、これらに限定されない。抗ＴＩＭ−３抗体分子が機能障害性Ｔ細胞を再活性化する能力は、慢性感染、特に、細胞介在免疫が完全回復に重要であるものの処置に有用である。
【０５４１】
ここに記載するある方法を使用して、特定の毒素または病原体に曝されている患者を処置する。ある面は、対象抗ＴＩＭ−３抗体分子を、該対象が、感染性疾患が処置されるように投与することを含む、対象における感染性疾患を処置する方法を提供する。
【０５４２】
先の章に記載した腫瘍への適用に類似して、複数の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を単独でまたはアジュバントとして、ワクチンと組み合わせて使用して、例えば、病原体または毒素に対する免疫応答を刺激し得る。この治療法が特に有用であり得る病原体の例は、現在有効なワクチンがない病原体または慣用のワクチンの有効性が完全に満たない病原体を含む。これらは、ＨＩＶ、肝炎(Ａ、ＢおよびＣ)、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア属、マラリア、リーシュマニア、スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・エルジノーサを含むが、これらに限定されない。抗ＴＩＭ−３抗体分子治療はまた感染の経過中に改変した抗体を提示する、ＨＩＶのような因子による確立された感染に対して特に有用である。
【０５４３】
したがって、ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、感染を有するまたは感染を有するリスクのある対象の処置に使用する。感染は、例えば、宿主における、宿主内で複製する外来生物または因子の存在に起因する疾患または状態である。感染は、概して感染性生物または因子による正常粘膜または他の組織バリアの侵害を含む。感染している対象は、対象体内に存在する、客観的に測定可能な感染性生物または因子を有する対象である。感染のリスクのある対象は、感染を発症する素因のある対象である。このような対象は、例えば、感染性生物または因子への暴露が知られるまたは疑われる対象である。感染を有する対象はまた感染性生物または因子に対する免疫応答を開始する能力の障害と関係する状態を有する対象、例えば、先天性または後天性免疫不全を有する対象、放射線療法または化学療法剤を受けている対象、熱傷を有する対象、外傷を有する対象、手術または他の侵襲性の医学的または歯学的処置を受けている対象も含み得る。
【０５４４】
感染は、関与する感染性生物または因子の範疇に基づき、広く細菌、ウイルス、真菌または寄生虫に分類される。他のあまり一般的ではない感染のタイプは、例えば、リケッチア、マイコプラズマおよびスクレイピー原因因子、ウシ海綿状脳症(ＢＳＥ)およびプリオン疾患(例えば、クールー病およびクロイツフェルト・ヤコブ病)を含む感染を含む。感染の原因となる細菌、ウイルス、真菌および寄生虫の例は当分野で周知である。感染は、急性、亜急性、慢性または不顕性でありえて、局所的または全身性であり得る。さらに、感染は、宿主における感染性生物因子の生活環の少なくとも１相の間、優勢に細胞内または細胞外である。
【０５４５】
ウイルス
ヒトにおける感染を起こすことが判明しているウイルスは、レトロウイルス科(例えば、ＨＩＶ−１(ＨＴＬＶ−IIIとも呼ばれる)、ＨＩＶ−２、ＬＡＶまたはＨＴＬＶ−III／ＬＡＶまたはＨＩＶ−IIIおよびＨＩＶ−ＬＰのような他の分離菌のようなヒト免疫不全ウイルス；ピコルナウイルス科(例えば、ポリオウイルス、肝炎Ａウイルス；エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス)；カリシウイルス科(例えば、胃腸炎を起こす株)；トガウイルス科(例えば、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス)；フラビウイルス科(例えば、デングウイルス、脳炎ウイルス、黄熱ウイルス)；コロナウイルス科(例えば、コロナウイルス)；ラブドウイルス科(例えば、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス)；フィロウイルス科(例えば、エボラウイルス)；パラミクソウイルス科(例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器多核体ウイルス)；オルトミクソウイルス科(例えば、インフルエンザウイルス)；ブニヤウイルス科(例えば、ハンタンウイルス、ブニヤウイルス、フレボウイルスおよびナイロウイルス)；アレナウイルス科(出血性発熱ウイルス)；レオウイルス科(例えば、レオウイルス、オルビウイルスおよびロタウイルス)；ビルナウイルス科；ヘパドナウイルス科(Ｂ型肝炎ウイルス)；パルボウイルス科(パルボウイルス)；パポーバウイルス科(乳頭腫ウイルス、ポリオーマウイルス)；アデノウイルス科(大部分のアデノウイルス)；ヘルペスウイルス科(単純ヘルペスウイルス(ＨＳＶ)１および２、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、ヘルペスウイルス；ポックスウイルス科(痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス)；およびイリドウイルス科(例えば、アフリカブタ発熱ウイルス)；および未分類ウイルス(例えば、海綿状脳症の病原因子、デルタ肝炎の因子(Ｂ型肝炎ウイルスの欠損型付随体と考えられる)、非Ａ、非Ｂ型肝炎の因子(クラス１＝経腸的伝染；クラス２＝非経腸的伝染(すなわち、Ｃ型肝炎)；ノーウォークおよび関連ウイルスおよびアストロウイルス)を含むが、これらに限定されない。ここでの方法により処置可能な感染の原因となる病原性ウイルスのいくつかの例は、ＨＩＶ、肝炎(Ａ、ＢまたはＣ)、ヘルペスウイルス(例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−IIおよびＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスを含む。
【０５４６】
ウイルス原因の感染に対して、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ウイルス感染の処置のための標準治療剤の適用と同時に、前にまたは後に、適用することにより組合せてよい。このような標準治療はウイルスのタイプにより異なるが、ほとんど全ての場合、該ウイルスに特異的な抗体(例えば、ＩｇＡ、ＩｇＧ)を含むヒト血清の投与が有効であり得る。
【０５４７】
本方法により処置可能な感染の原因となる病原性ウイルスのいくつかの例は、ＨＩＶ、肝炎(Ａ、ＢまたはＣ)、ヘルペスウイルス(例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−IIおよびＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、アルボウイルス脳炎ウイルスおよびエボラウイルス(例えば、ＢＤＢＶ、ＥＢＯＶ、ＲＥＳＴＶ、ＳＵＤＶおよびＴＡＦＶ)を含む。
【０５４８】
ある態様において、感染はインフルエンザ感染である。インフルエンザ感染は、発熱、咳、筋肉痛および倦怠感を起こし得て、しばしば季節性で流行する。インフルエンザは、脳炎、心筋心膜炎、グッドパスチャー症候群およびライ症候群のような多数の感染後障害とも関係する。インフルエンザ感染はまた、インフルエンザから回復した患者が、細菌性肺炎を発症するリスクが高くなるように、正常な肺抗細菌防御を抑制する。インフルエンザウイルス表面タンパク質は、変異および組換えに起因する顕著な抗原変異を示す。それゆえに、細胞溶解性Ｔリンパ球は、感染後にウイルスを除去するための、宿主の一次媒体である。インフルエンザは、主にＡ、ＣおよびＣの３タイプに分類される。インフルエンザＡは、ヒトおよび多くの他の動物(例えば、ブタ、ウマ、トリおよびアザラシ)の両者に感染することで独特であり、新型インフルエンザの主原因である。また、細胞が２種の異なるインフルエンザＡ株に感染したとき、２種の親ウイルスタイプの分割されたＲＮＡゲノムが複製中に混合されてハイブリッドレプリカントを創製し、新規エピデミック株をもたらす。インフルエンザＢは動物で複製せず、それゆえに遺伝的変異は少なく、インフルエンザＣは一血清型しか有しない。
【０５４９】
最も慣用の治療は、宿主の免疫応答が実際に疾患を排除する間の、感染が原因の症状に対する対症療法である。しかしながら、ある株(例えば、インフルエンザＡ)は、より重篤な病気および死の原因となり得る。インフルエンザＡは、ウイルス複製を阻止する環状アミン阻害剤アマンタジンおよびリマンタジンの投与により、臨床的および予防的両者で処置し得る。しかしながら、これらの薬剤の臨床的有用性は、副作用の比較的高い発生率、狭い抗ウイルススペクトル(インフルエンザＡのみ)およびウイルスが耐性となる可能性により、限定的である主要インフルエンザ表面タンパク質、赤血球凝集素およびノイラミニダーゼに対する血清ＩｇＧ抗体の投与が肺感染を予防でき、一方粘膜ＩｇＡが上部呼吸器管および気管の感染の予防に必要である。インフルエンザに対する現在の最も有効な処置は、ホルマリンまたはβ−プロピオラクトンで不活性化したウイルスの投与を用いるワクチン接種である。
【０５５０】
他の態様において、感染は、肝炎感染、例えば、Ｂ型またはＣ型肝炎感染である。
【０５５１】
Ｂ型肝炎ウイルス(ＨＢ−Ｖ)は、最も感染性の既知血液媒介病原体である。急性および慢性肝炎および肝臓癌ならびに生涯の慢性感染の主原因である。感染後、ウイルスは肝細胞で複製し、これはその後表面抗原ＨＢｓＡｇを発散もさせる。血清における過剰なＨＢｓＡｇレベルの検出が、Ｂ型肝炎感染の診断の標準法として使用される。急性感染は解消する場合があり、または慢性永続性感染に発展し得る。慢性ＨＢＶに対する現在の処置はα−インターフェロンであり、これは、肝細胞表面上のクラスＩヒト白血球抗原(ＨＬＡ)の発現を増加させ、それにより、細胞毒性Ｔリンパ球による認識を容易にさせる。さらに、ヌクレオシドアナログガンシクロビル、ファムシクロビルおよびラミブジンも、臨床試験におけるＨＢＶ感染の処置に一定の効果を示している。ＨＢＶのさらなる処置は、ペグ化ａ−インターフェロン、アデフォビル、エンテカビルおよびテルビブジンを含む。受動免疫が抗ＨＢｓＡｇ血清抗体の非経口(parental)投与により寄与され得るが、不活性化または組み換えＨＢｓＡｇのワクチン接種も、感染に対する抵抗性を付与する。抗ＴＩＭ−３抗体分子は、治療的利益のために、Ｂ型肝炎感染に対する慣用の処置と組合せ得る。
【０５５２】
Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣ−Ｖ)感染は、硬変を生じる慢性形態の肝炎に至り得る。Ｂ型肝炎が原因の感染と症状は類似するが、ＨＢ−Ｖとの明確な対比として、感染個体は１０〜２０年無症候であり得る。抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単剤療法としてまたはＣ型肝炎感染の標準治療と組み合わせて投与できる。例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ソバルディ(ソホスブビル)、Olysio(シメプレビル)の１個以上に加えてリバビリンまたはペグ化インターフェロンと投与できる。インシベック(テラプレビル)またはビクトレリス(ボセプレビル)に加えてリバビリンおよびペグ化インターフェロンを含むレジメンも承認されているが、副作用の増加および処置期間の延長を伴い、それゆえに好ましいレジメンとは考えられない。
【０５５３】
ＨＣ−Ｖ感染の慣用の処置は、α−インターフェロンおよびリバビリンの組合せの投与を含む。ＨＣ−Ｖ感染の有望な、可能性のある治療はプロテアーゼ阻害剤テラプレビル(VX-960)である。さらなる処置は、抗ＰＤ−１抗体(MDX-1106、Medarex)、バビツキシマブ(Ｂ２−糖タンパク質Ｉ依存的方法でアニオン性リン脂質ホスファチジルセリンに結合する抗体、Peregrine Pharmaceuticals)、抗ＨＰＶウイルス外被タンパク質Ｅ２抗体(例えば、ATL 6865Ab-Ab68+Ab65、XTL Pharmaceuticals)およびCivacir(登録商標)(ポリクローナル抗ＨＣＶヒト免疫グロブリン)を含む。本発明の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、治療的利益のために、Ｃ型肝炎感染のためのこれらの処置の１個以上と組合せ得る。特にＣ型肝炎感染の処置のために抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて使用し得るプロテアーゼ、ポリメラーゼおよびＮＳ５Ａ阻害剤は、引用により本明細書に包含させるＵＳ２０１３／００４５２０２号に記載のものを含む。
【０５５４】
他の態様において、感染は麻疹ウイルスである。９〜１１日のインキュベーション後、麻疹ウイルスに感染した宿主は、発熱、咳、鼻感冒および結膜炎を生じる。１〜２日内に、紅斑性、斑状丘疹状皮疹が発症し、これは急速に全身に広がる。感染が細胞免疫を抑制もするため、宿主は、中耳炎、肺炎および感染後脳脊髄炎を含む、細菌スーパー感染を発症する大きなリスクがある。急性感染は、特に栄養不良の青年における顕著な罹病率および死亡率と関係する。
【０５５５】
麻疹の処置は、暴露後１週間以内に投与された場合でも、非免疫対象における感染を予防できる、貯留ヒトＩｇＧの受動的投与を含む。しかしながら、予めの生存、減弱ウイルスでの免疫化が最も有効な処置であり、免疫化群の９５％超で疾患を予防する。このウイルスに一血清型が存在するため、単一免疫化または感染が、概してその後の感染からの障害の保護をもたらす。
【０５５６】
感染宿主の少ない割合において、麻疹は、中枢神経系の永続性感染に起因する慢性進行性神経障害である、ＳＳＰＥに発展し得る。ＳＳＰＥは、ビリオン集合および出芽を妨害する欠損を有する麻疹ウイルスのクローン変異体により引き起こされる。これらの患者について、ウイルス排除を促進するための抗ＴＩＭ−３抗体分子を用いるＴ細胞再活性化が望まれる。
【０５５７】
他の態様において、感染はＨＩＶである。ＨＩＶは、Ｔリンパ球、単球−マクロファージ、濾胞性樹状細胞およびランゲルハンス細胞を含むＣＤ４＋細胞を攻撃し、ＣＤ４＋ヘルパー／インデューサー細胞が枯渇する。その結果、宿主は、細胞介在免疫の重篤な欠損を獲得する。ＨＩＶへの感染は少なくとも５０％の個体でＡＩＤＳを起こし、性的接触、感染した血液または血液製剤の投与、感染した精液の人工授精、血液が入った針またはシリンジへの暴露および出生中の感染した母体から幼児への伝染により伝染する。
【０５５８】
ＨＩＶに感染した宿主は無症候であるかまたは単核球症に似た急性疾患  −  発熱、頭痛、咽頭炎、倦怠感および発疹を発症し得る。永続性発熱、寝汗、体重減少、不明な下痢、湿疹、乾癬、脂漏性皮膚炎、帯状疱疹、口腔カンジダ症および口腔毛状白板症を含む症状が、免疫機能不全が進むに連れて進み得る。感染がＡＩＤＳに発展した患者において、寄生虫の宿主による日和見感染が共通する。
【０５５９】
ＨＩＶの処置は、ヌクレオシドアナログ、ジドブジン(ＡＳＴ)の単独またはジダノシンまたはザルシタビン、ジデオキシイノシン、ジデオキシシチジン、ラミブジン、スタブジンと組み合わせた抗ウイルス治療；；デラビルジン、ネビラピン、ロビリドのような逆転写酵素阻害剤およびサキナビル、リトナビル、インジナビルおよびネルフィナビルのようなプロテイナーゼ阻害剤を含む。抗ＴＩＭ−３抗体分子は、治療的利益のために、ＨＩＶ感染の慣用の処置と組合せ得る。
【０５６０】
他の態様において、感染はサイトメガロウイルス(ＣＭＶ)である。ＣＭＶ感染は、しばしば、永続性、不顕性および再発性感染と関係する。ＣＭＶは、単球および顆粒球−単球前駆細胞に感染し、不顕性のままである。ＣＭＶの臨床的症状は、単核球症様症状(すなわち、発熱、腺肥大、倦怠感)および抗生物質に対するアレルギー性皮膚発疹を発症する傾向を含む。ウイルスは直接接触により拡散する。ウイルスは尿、唾液、精液および少ない程度で他の体液に排出される。母体から胎児または新生児におよび輸血および臓器移植によっても伝染は起こり得る。ＣＭＶ感染は、非特異的マイトジェンおよび特異的ＣＭＶ抗原に対する胚発生応答障害、細胞毒性能減少およびＣＤ４＋リンパ球のＣＤ８リンパ球の上昇により特徴付けられる細胞免疫の全般的な機能障害をもたらす。
【０５６１】
ＣＭＶ感染の処置は、抗ウイルス剤ガンシクロビル、フォスカーネットおよびシドホビルを含むが、これらの薬物は概して免疫無防備状態患者にしか処方されない。抗ＴＩＭ−３抗体分子は、治療的利益のために、慣用のサイトメガロウイルス感染の処置と組合せ得る。
【０５６２】
他の態様において、感染はエプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)である。ＥＢＶは、永続性および不顕性感染を確立でき、主にＢ細胞を攻撃する。ＥＢＶの感染は、発熱、咽頭炎を含み、しばしば滲出液、全身性リンパ節腫脹および脾腫を伴う、感染性単核球症の臨床状態をもたらす。肝炎も存在し、これは黄疸に発展し得る。
【０５６３】
ＥＢＶ感染の典型的処置は症状に対症的であるが、ＥＢＶはバーキットリンパ腫および鼻咽頭癌のようなある種の癌の発症と関係する。それゆえに、これらの合併症となる前のウイルス感染の排除が大きな利益となる。抗ＴＩＭ−３抗体分子は、治療的利益のために、エプスタイン・バーウイルス感染の慣用の処置と組合せ得る。
【０５６４】
他の態様において、感染は単純ヘルペスウイルス(ＨＳＶ)である。ＨＳＶは、感染した宿主との直接接触により伝染する。直接感染は無症候であり得るが、概して感染性粒子を含む水疱を生じる。疾患は、ウイルスが不顕性に神経ガングリオンに感染し、その後激増するため、病原が出現および消失する、疾患の活動期のサイクルとして顕在化する。病片は顔面、生殖器、眼および／または手であり得る。ある症例では、感染は脳炎も起こし得る。
【０５６５】
ヘルペス感染の処置は、主に、症候的な激増を解消するために指示され、アシクロビル(例えば、Zovirax(登録商標))、バラシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビルのような全身性抗ウイルス薬およびドコサノール(Abreva(登録商標))、トロマンタジンおよびジラクチンのような局所薬を含む。ヘルペスの不顕性感染の排除は大きな臨床的利益である。抗ＴＩＭ−３抗体分子を、治療的利益のために、慣用のヘルペスウイルス感染の処置と組合せ得る。
【０５６６】
他の態様において、感染は、ヒトＴリンパ増殖性ウイルス(ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２)である。ＨＴＬＶは、性的接触、授乳または汚染血への接触により伝染する。ウイルスは、Ｔｈ１細胞と呼ばれるＴＨ細胞のサブセットを活性化し、その過増殖およびＴｈ１関連サイトカイン(例えば、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−α)の過産生をもたらす。これが、次にＴｈ２リンパ球抑制およびＴｈ２サイトカイン(例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３)産生の減少をもたらし、感染した宿主が、侵入生物排除のためにＴｈ２依存性応答(例えば、寄生虫感染、粘膜および液性抗体の産生)を必要とする適当な免疫応答を開始する能力の減少をもたらす。
【０５６７】
ＨＴＬＶ感染は、気管支拡張症、皮膚炎および多微生物敗血症に至るスタフィロコッカス属およびストロンギロイデス属でのスーパー感染に至る日和見感染に至る。ＨＴＬＶ感染はまた成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫およびＨＡＭ／ＴＳＰとして知られる進行性上部運動神経疾患にも直接至り得る。ＨＴＬＶ不顕性感染の排除は、大きな臨床的利益である。抗ＴＩＭ−３抗体分子を、治療的利益のために、ＨＴＬＶ感染の慣用の処置と組合せ得る。
【０５６８】
他の態様において、感染はヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)である。ＨＰＶは、主にケラチン生成細胞を冒し、皮膚および性器の２形態で生じる。伝染は、直接接触および／または性行為を介して起こると考えられる。皮膚および性器ＨＰＶ感染の両者が疣贅および不顕性感染およびある場合、再発性感染を起こし得て、これは、症状を制御し、疣贅の発現を遮断するが、宿主が他者に伝染できるままにする、宿主免疫により制御される。
【０５６９】
ＨＰＶでの感染はまた、子宮頸癌、肛門の癌、外陰の癌、陰茎の癌および中咽頭の癌のようなある種の癌にも至り得る。ＨＰＶ感染の治癒法は現在知られていないが、現在の処置は、感染領域を攻撃するために免疫系を刺激するイミキモドの局所適用である。ＨＰＶ不顕性感染の排除は、大きな臨床的利益である。本発明の抗ＴＩＭ−３抗体を、治療的利益のために、慣用のＨＰＶ感染の処置と組合せ得る。
【０５７０】
他の態様において、感染はエボラウイルス(ＥＢＯＶ)である。ＥＢＯＶは、エボラウイルス属内の５種の既知ウイルスの１種である。ＥＢＯＶは、ヒトおよび哺乳動物において、エボラウイルス疾患(ＥＶＤ)として知られる重篤で、しばしば致死性の出血性発熱を起こす。感染患者の血液、分泌物、臓器または他の体液との接触を介して伝染が起こる。現在、証明された処置またはワクチンはない。
【０５７１】
細菌感染
細菌は、グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌の両者を含む。グラム陽性細菌の例は、パスツレラ種、ブドウ球菌種およびストレプトコッカス種を含むが、これらに限定されない。グラム陰性細菌の例は、大腸菌、シュードモナス種およびサルモネラ種を含むが、これらに限定されない。感染性細菌の具体例は、ヘリコバクター・ピロリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、レジオネラ・ニューモフィラ、マイコバクテリア属(例えば、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・カンサシ、マイコバクテリウム・ゴルドナエ)、スタフィロコッカス・アウレウス、ナイセリア・ゴノレア、ナイセリア・メニンギティディス、リステリア・モノサイトゲネス、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Ａ群連鎖球菌)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Ｂ群連鎖球菌)、連鎖球菌(緑色連鎖球菌)、ストレプトコッカス・フェカーリス、ストレプトコッカス・ボビス、連鎖球菌(嫌気性種)、ストレプトコッカス・ニューモニエ、病原性カンピロバクター属、エンテロコッカス属、ヘモフィルス・インフルエンザエ、バチルス・アントラシス、コリネバクテリウム・ジフテリエ、コリネバクテリウム属、エリジペロスリックス・ルジオパシエ、クロストリジウム・パーフリンジェンス、クロストリジウム・テタニ、エンテロバクター・エロゲネス、クレブシエラ・ニューモニエ、パスツレラ・マルトシダ、バクテロイデス属、フソバクテリウム・ヌクレアタム、ストレプトバシラス・モニリホルミス、トレポネマ・パリズム、トレポネーマ・ペルテニュ、レプトスピラ、マイコバクテリウム・レプレ、リケッチアおよびアクチノマイセス・イスラエリを含むが、これらに限定されない。ここでの方法で処置可能な感染を起こす病原性細菌のいくつかの例は、クラミジア、リケッチア性細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス症、炭疽、ペスト、レプトスピラ症およびライム病細菌を含む。
【０５７２】
本発明の方法により処置可能な感染を起こす病原性細菌のいくつかの例は、梅毒、クラミジア、リケッチア性細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス症、炭疽、ペスト、レプトスピラ症およびライム病細菌を含む。抗ＴＩＭ−３抗体分子を、前記感染のための既存の処置法と組み合わせて使用できる。例えば、梅毒の処置は、ペニシリン(例えば、ペニシリンＧ.)、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、セフトリアキソンおよびアジスロマイシンを含む。
【０５７３】
ボレリア・ブルグドルフェリが原因のライム病は、ダニ咬傷によりヒトに伝染する。疾患は、最初局所の発疹として顕在化し、倦怠感、発熱、頭痛、肩こりおよび関節痛を含むインフルエンザ様症状が続く。その後の顕在化は、遊走性および多関節型関節炎、頭側神経麻痺および神経根症を伴う神経および心臓合併症、心筋炎および不整脈を含み得る。ライム病のいくつかの症例は永続性となり、三期梅毒に類似して不可逆性損傷をもたらす。ライム病の現在の治療は、主に抗生物質投与を含む。抗生物質耐性株をヒドロキシクロロキンまたはメトトレキサートで処置し得る。神経障害性疼痛を伴う抗生物質難治性患者は、ギャバペンチンで処置できる。ミノサイクリンは、神経学または他の炎症性顕在化を伴う後期／慢性ライム病に役立ち得る。
【０５７４】
レリア・レカレンチス、ボレリア・ヘルムシー、ボレリア・タリカテ、ボレリア・パリケリ、ボレリア・ヒスパニカ、ボレリア・ダットニイおよびボレリア・ペルシカのような他の形態のボレリア感染症ならびにレプトスピラ症(例えば、レプトスピラ・インタロガンス)は、血中力価が、肝内閉塞を起こす濃度に達しない限り、概して、自然に解消する。
【０５７５】
真菌および寄生虫
真菌の例は、アスペルギルス属、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダアルビカンス、他のカンジダ属、コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ヒストプラズマ・カプスラーツム、クラミジア・トラコマチス、ノカルジア属、ニューモシスチス・カリニを含む。ここでの方法により処置可能な感染を起こす病原性真菌のいくつかの例は、カンジダ(アルビカンス、クルゼイ、グラブラタ、トロピカリスなど)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス(フミガーツス、ニガーなど)、ケカビ目(ムコール属、アブシディア属、リゾプス属)、スポロトリックス・シェンキイ、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチスおよびヒストプラズマ・カプスラーツムを含む。
【０５７６】
寄生虫は、ネズミバベシア、多型バベシア、赤痢アメーバ、ランブル鞭毛虫、熱帯リーシュマニア、リーシュマニア属、ブラジルリーシュマニア、ドノバンリーシュマニア、熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、プラスモディウム・ビバックスおよびトキソプラズマ原虫、ガンビアトリパノソーマおよびローデシアトリパノソーマ(アフリカ睡眠病)、トリパノソーマ・クルージ(シャーガス病)およびトキソプラズマ原虫、扁形動物、回虫のような血液由来および／または組織寄生虫を含むが、これらに限定されない。ここでの方法で処置可能な感染を起こす病原性寄生虫のいくつかの例は、赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、フォーラーネグレリア、アカントアメーバ属、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム属、ニューモシスチス・カリニ、プラスモディウム・ビバックス、ネズミバベシア、トリパノソーマ・ブルセイ、トリパノソーマ・クルージ、ドノバンリーシュマニア、トキソプラズマ・ゴンディおよびブラジル鉤虫を含む。
【０５７７】
本発明の方法により処置可能な感染の原因となる病原性真菌のいくつかの例は、カンジダ(アルビカンス、クルゼイ、グラブラタ、トロピカリスなど)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス(フミガーツス、ニガーなど)、ケカビ目(ムコール属、アブシディア属、リゾプス属)、スポロトリックス・シェンキイ、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチスおよびヒストプラズマ・カプスラーツムを含む。
【０５７８】
ここに記載する方法により処置可能な感染の原因となる病原性寄生虫のいくつかの例は、赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、フォーラーネグレリア、アカントアメーバ属、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム属、ニューモシスチス・カリニ、プラスモディウム・ビバックス、ネズミバベシア、トリパノソーマ・ブルセイ、トリパノソーマ・クルージ、ドノバンリーシュマニア、トキソプラズマ・ゴンディおよびブラジル鉤虫を含む。
【０５７９】
ある態様において、感染性疾患は肝炎(例えば、Ｃ型肝炎感染)または敗血症から選択される。
【０５８０】
上記方法の全てにおいて、抗ＴＩＭ−３抗体分子治療を、腫瘍抗原の提示を増強させる、サイトカイン処置(例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−２１)または二重特異性抗体治療のような他の形態の免疫療法と組合せ得る(例えば、Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123参照)。
【０５８１】
多様な抗体分子を投与する方法は当分野で知られ、下に記す。使用する抗体分子の適当な用量は、対象の年齢および体重ならびに使用する特定の薬物による。抗体分子を、望ましくない相互作用を阻害または減少するために、リガンド結合に対する競合的薬剤として使用し得る。
【０５８２】
抗体分子をそれ自体で二剤、例えば、細胞毒性剤、放射性同位体またはタンパク質、例えば、タンパク質毒素またはウイルスタンパク質とコンジュゲートして使用できる。この方法は、抗体分子を単特でまたは細胞毒製剤とコンジュゲートして、このような処置を必要とする対象に投与することを含む。抗体分子は、多様な治療剤、例えば、細胞毒性部分、例えば、治療的薬物、放射性同位体、植物、真菌または細菌起源の分子または生物学的タンパク質(例えば、タンパク質毒素)または粒子(例えば、組み換えウイルス粒子、例えば、ウイルス外被タンパク質を経て)またはそれらの混合物を送達するために使用できる。
【０５８３】
さらなる組合せ治療
抗ＴＩＭ−３抗体分子を、他の治療剤と組み合わせて使用できる。例えば、組合せ治療は、１個以上のさらなる治療剤、例えば、１個以上の抗癌剤、細胞毒性または細胞増殖抑制剤、ホルモン処置、ワクチンおよび／または他の免疫治療剤と共製剤されたおよび／または共投与する、抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む。他の態様において、抗体分子を、手術、照射、凍結手術および／または熱療法を含む、他の治療的処置法と組み合わせて投与する。このような組合せ治療は、投与する治療剤の低用量を有利に利用でき、それゆえに、多様な単剤療法と関係する可能性のある毒性または合併症を避ける。
【０５８４】
ここで使用する、“組み合わせて”投与するは、２種(またはそれ以上の)異なる処置を、対象が障害に苦しんでいる間に対象に送達する、例えば、２種以上の処置を対象が障害を有すると診断された後および障害が治癒または排除される前に投与することを意味する。ある態様において、重複するように、一方の処置を、第二剤が開始したときにまだ行っている。これは、ここでは“同時”または“一緒の送達”という。他の態様において、ある処置の送達は、他の処置の開始前に終了する。ある態様において、いずれの場合も、処置は、組合せ投与により、より効果的である。例えば、第二処置はより効果的である、例えば、同等な効果が少ない第二処置で見られるまたは第二処置は、第二処置を第一処置の非存在下で投与したときに見られるよりも症状を大きく軽減するまたは同様の状況が第一処置で見られる。ある態様において、送達は、症状または障害と関係する他のパラメータの減少が、一方の処置を、他方の非存在下に送達したときに見られるよい大きいようなものである。２処置の効果は一部相加的、完全相加的または相加より大きいものであり得る。送達は、送達した第一処置の効果が、第二剤の送達時になお検出可能であるようなものであり得る。
【０５８５】
抗ＴＩＭ−３抗体分子を、手術；放射線療法(例えば、照射場が設計される三次元、原体放射線療法を含む外照射療法を含むが、これらに限定されない癌の処置のための既存のモダリティーの１個以上と組み合わせて投与できる。
【０５８６】
ある面において、抗ＴＩＭ−３抗体を、ＴＩＭ−３またはＴＩＭ−３経路の他の要素に作用する第二剤と共投与する。
【０５８７】
ある態様において、例えば、感染性疾患を処置するとき、抗ＴＩＭ−３抗体を、例えば、抗生物質、抗ウイルス剤または抗真菌剤と共投与し得る。
【０５８８】
ある態様において、例えば、クローン病を処置するとき、抗ＴＩＭ−３抗体を、例えば５−アミノサリチル酸(５−ＡＳＡ)、プレドニゾンまたはヒドロコルチゾンのような抗炎症剤；アザチオプリンのようなプリンアナログ；メトトレキサートのような代謝拮抗剤；ＴＮＦ−アルファ阻害剤、例えば、腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)に対するモノクローナル抗体、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブまたはセルトリズマブ；またはインテグリン阻害剤、例えば、アルファ−４−インテグリンに対するモノクローナル抗体、例えば、ナタリズマブと共投与し得る。
【０５８９】
ある態様において、例えば、多発性硬化症を処置するとき、抗ＴＩＭ−３抗体を、例えばインターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンアナログ、酢酸グラチラマーのような無作為アミノ酸ポリマーのようなインターフェロン；ミトキサントロンのようなII型トポイソメラーゼ阻害剤；インテグリン阻害剤、例えば、アルファ−４−インテグリンに対するモノクローナル抗体、例えば、ナタリズマブ；スフィンゴシン１−ホスフェート受容体モジュレーター、例えば、フィンゴリモド；ピリミジン合成阻害剤、例えば、テリフルノミドのようなジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；およびジメチルフマレートのような他の免疫調節剤と共投与し得る。
【０５９０】
ある態様において、例えば、敗血症を処置するとき、抗ＴＩＭ−３抗体を、例えば抗生物質；ノルエピネフリンまたはドーパミン；ステロイドのような昇圧剤；組み換え活性化タンパク質Ｃ(ドロトレコギンアルファ)；静脈内液；および換気と共投与し得る。
【０５９１】
ある態様において、例えば、ＳＩＲＳ(全身性炎症性応答症候群)を処置するとき、抗ＴＩＭ−３抗体を、例えば抗生物質；ステロイド類；抗酸化剤；または静脈内液と共投与し得る。
【０５９２】
ある態様において、例えば、糸球体腎炎を処置するとき、抗ＴＩＭ−３抗体を、例えば、ステロイド；シクロホスファミドのようなアルキル化剤；またはアザチオプリンのようなプリンアナログと共投与し得る。
【０５９３】
ＴＩＭ−３抗体分子と１個以上の第二治療剤の組合せをここに提供する。この章に記載する組合せの多くが癌の処置に有用であるが、他の徴候も記載する。本章は、抗ＴＩＭ−３抗体分子と、所望により１個以上の免疫調節剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子、抗ＬＡＧ−３抗体分子または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせた、表６に記載する薬剤の１種以上の組合せに焦点を絞る。下記の組合せにおいて、ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、(ｉ)配列番号３または配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、配列番号１０、配列番号２４、配列番号２５、配列番号３０または配列番号３１；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および(ii)配列番号６または配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列または配列番号１３および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列または配列番号１４を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含む。
【０５９４】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独でまたは個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＫＣ阻害剤、ソトラスタウリン(化合物Ａ１)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０３９５４９号に開示する化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＰＫＣ阻害剤を表６または表６に挙げる刊行物、例えば、表６のＡ１列に記載する。ある態様において、ＰＫＣ阻害剤は、ソトラスタウリン(化合物Ａ１)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０３９５４９号に開示する化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子をソトラスタウリン(化合物Ａ１)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０３９５４９号に記載の化合物と組み合わせて使用して、癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性腸疾患、移植片拒絶、眼障害または乾癬のような障害を処置する。
【０５９５】
ある態様において、ソトラスタウリン(化合物Ａ１)を、約２０〜６００mg、例えば、約２００〜約６００mg、約５０mg〜約４５０mg、約１００mg〜４００mg、約１５０mg〜３５０mgまたは約２００mg〜３００mg、例えば、約５０mg、１００mg、１５０mg、２００mg、３００mg、４００mg、５００mgまたは６００mgの用量で投与する。投薬スケジュールは、例えば、隔日から連日、１日２回または３回まで変化し得る。
【０５９６】
ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、TASIGNA(化合物Ａ２またはＰＣＴ公開ＷＯ２００４／００５２８１に開示する化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤はTASIGNAまたはＰＣＴ公開ＷＯ２００４／００５２８１に開示する化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、TASIGNA(化合物Ａ２)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００４／００５２８１に記載の化合物と組み合わせて使用して、リンパ性白血病、パーキンソン病、神経性腫瘍、黒色腫、消化性／消化器癌、結腸直腸癌、骨髄球性白血病、頭頸部癌または肺高血圧のような障害を処置する。
【０５９７】
ある態様において、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤またはTASIGNAを、約３００mg(例えば、１日２回、例えば、新たに診断されたＰｈ＋ＣＭＬ−ＣＰに対して)または約４００mg、例えば、１日２回、例えば、耐性または不耐性Ｐｈ＋ＣＭＬ−ＣＰおよびＣＭＬ−ＡＰに対して)の用量で投与する。ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤または化合物Ａ２を、約３００〜４００mgの用量で投与する。
【０５９８】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル)−Ｎ−エチル−４−(４−(モルホリノメチル)フェニル)イソキサゾール−３−カルボキサミド(化合物Ａ３)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０６０９３７号またはＷＯ２００４／０７２０５１号に開示する化合物のようなＨＳＰ９０阻害剤と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル)−Ｎ−エチル−４−(４−(モルホリノメチル)フェニル)イソキサゾール−３−カルボキサミド(化合物Ａ３)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０６０９３７号またはＷＯ２００４／０７２０５１号に開示する化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル)−Ｎ−エチル−４−(４−(モルホリノメチル)フェニル)イソキサゾール−３−カルボキサミド(化合物Ａ３)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０６０９３７号またはＷＯ２００４／０７２０５１号に記載の化合物と組み合わせて使用して、癌、多発性骨髄腫、非小細胞性肺癌、リンパ腫、胃癌、乳癌、消化性／消化器癌、膵臓癌、結腸直腸癌、固形腫瘍または造血発生障害のような障害を処置する。
【０５９９】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの阻害剤、ダクトリシブ(化合物Ａ４)または８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(化合物Ａ４１)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００６／１２２８０６号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤は、ダクトリシブ(化合物Ａ４)、８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(化合物Ａ４１)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００６／１２２８０６号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子をダクトリシブ(化合物Ａ４)、８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(化合物Ａ４１)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００６／１２２８０６に記載の化合物と組み合わせて使用して、癌、前立腺癌、白血病(例えば、リンパ性白血病)、乳癌、脳腫瘍、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、固形腫瘍または肝臓癌のような障害を処置する。
【０６００】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＦＧＦＲ阻害剤、３−(２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシフェニル)−１−(６−((４−(４−エチルピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−１−メチル尿素(化合物Ａ５)またはＵＳ特許８,５５２,００２号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＦＧＦＲ阻害剤は３−(２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシフェニル)−１−(６−((４−(４−エチルピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−１−メチル尿素(化合物Ａ５)またはＵＳ特許８,５５２,００２号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を化合物Ａ５またはＵＳ８,５５２,００２号に記載された化合物と組み合わせて使用して、消化性／消化器癌、造血器癌または固形腫瘍のような障害を処置する。
【０６０１】
ある態様において、ＦＧＦＲ阻害剤または３−(２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシフェニル)−１−(６−((４−(４−エチルピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−１−メチル尿素(化合物Ａ５)を、約１００〜１２５mg(例えば、１日あたり)、例えば、約１００mgまたは約１２５mgの用量で投与する。
【０６０２】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ブパルリシブ(化合物Ａ６)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０８４７８６号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤はブパルリシブ(化合物Ａ６)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０８４７８６号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、ブパルリシブ(化合物Ａ６)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０８４７８６号に開示の化合物と組み合わせて使用して、前立腺癌、非小細胞性肺癌、内分泌癌、白血病、卵巣癌、黒色腫、膀胱癌、乳癌、女性生殖器系癌、消化性／消化器癌、結腸直腸癌、多形神経膠芽腫、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、造血発生障害または頭頸部癌のような障害を処置する。
【０６０３】
ある態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはブパルリシブ(化合物Ａ６)を、約１００mg(例えば、１日あたり)の用量で投与する。
【０６０４】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＦＧＦＲ阻害剤、８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシフェニル)−Ｎ−(４−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)キノキサリン−５−カルボキサミド(化合物Ａ７)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００９／１４１３８６号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＦＧＦＲ阻害剤は、８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシフェニル)−Ｎ−(４−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)キノキサリン−５−カルボキサミド(化合物Ａ７)であるまたはＰＣＴ公開ＷＯ２００９／１４１３８６号に開示の化合物。ある態様において、ＦＧＦＲ阻害剤は、８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシフェニル)−Ｎ−(４−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)キノキサリン−５−カルボキサミド(化合物Ａ７)である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシフェニル)−Ｎ−(４−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)キノキサリン−５−カルボキサミド(化合物Ａ７)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００９／１４１３８６号に開示の化合物と組み合わせて使用して、血管形成により特徴付けられる癌のような障害を処置する。
【０６０５】
ある態様において、ＦＧＦＲ阻害剤または８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシフェニル)−Ｎ−(４−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)キノキサリン−５−カルボキサミド(化合物Ａ７)を、例えば、約３mg〜約５ｇ、より好ましくは約１０mg〜約１.５ｇ／人／日の用量で、所望により、例えば、同じサイズである１〜３の単一用量に分けて投与する。
【０６０６】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＰＩ３Ｋ阻害剤、(Ｓ)−Ｎ１−(４−メチル−５−(２−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)ピリジン−４−イル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１,２−ジカルボキサミド(化合物Ａ８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０２９０８２号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は(Ｓ)−Ｎ１−(４−メチル−５−(２−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)ピリジン−４−イル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１,２−ジカルボキサミド(化合物Ａ８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０２９０８２号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子(Ｓ)−Ｎ１−(４−メチル−５−(２−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)ピリジン−４−イル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１,２−ジカルボキサミド(化合物Ａ８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０２９０８２号に開示の化合物と組み合わせて使用して、胃癌、乳癌、膵臓癌、消化性／消化器癌、固形腫瘍および頭頸部癌のような障害を処置する。
【０６０７】
ある態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤または(Ｓ)−Ｎ１−(４−メチル−５−(２−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)ピリジン−４−イル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１,２−ジカルボキサミド(化合物Ａ８)を、約１５０〜３００mg、２００〜３００mg、２００〜４００mgまたは３００〜４００mg(例えば、１日あたり)、例えば、約２００mg、３００mgまたは４００mgの用量で投与する。
【０６０８】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、シトクロムＰ４５０阻害剤(例えば、ＣＹＰ１７阻害剤)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／１４９７５５号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、シトクロムＰ４５０阻害剤(例えば、ＣＹＰ１７阻害剤)は、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／１４９７５５号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／１４９７５５号に開示の化合物と組み合わせて処置して、前立腺癌を処置する。
【０６０９】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＨＤＭ２阻害剤、(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−(メチル(((１ｒ,４Ｓ)−４−(４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)フェニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−３(４Ｈ)−オン(化合物Ａ１０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０７６７８６に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＨＤＭ２阻害剤は、(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−(メチル(((１ｒ,４Ｓ)−４−(４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)フェニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−３(４Ｈ)−オン(化合物Ａ１０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０７６７８６に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−(メチル(((１ｒ,４Ｓ)−４−(４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)フェニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−３(４Ｈ)−オン(化合物Ａ１０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０７６７８６号に開示の化合物と組み合わせて使用して、固形腫瘍のような障害を処置する。
【０６１０】
ある態様において、ＨＤＭ２阻害剤または(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−(メチル(((１ｒ,４Ｓ)−４−(４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)フェニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−３(４Ｈ)−オン(化合物Ａ１０)を、約４００〜７００mgの用量で、例えば、週に２回、または、２週投与、１週休薬で投与する。ある態様において、用量は約４００mg、５００mg、６００mgまたは７００mg；約４００〜５００mg、５００〜６００mgまたは６００〜７００mgであり、例えば、週に３回投与する。
【０６１１】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、鉄キレート剤、デフェラシロクス(別名EXJADE；化合物Ａ１１)または化合物ＰＣＴ公開ＷＯ１９９７／０４９３９５号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、鉄キレート剤はデフェラシロクスまたは化合物ＰＣＴ公開ＷＯ１９９７／０４９３９５号に開示の化合物である。ある態様において、鉄キレート剤はデフェラシロクス(化合物Ａ１１)である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、デフェラシロクス(化合物Ａ１１)または化合物ＰＣＴ公開ＷＯ１９９７／０４９３９５号に開示の化合物と組み合わせて使用して、鉄過負荷、ヘモクロマトーシスまたは骨髄異形成を処置する。
【０６１２】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、アロマターゼ阻害剤、レトロゾール(別名フェマーラ；化合物Ａ１２)またはＵＳ４,９７８,６７２号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール(化合物Ａ１２)または米国特許４,９７８,６７２号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子をレトロゾール(化合物Ａ１２)または米国特許４,９７８,６７２号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌、平滑筋肉腫、子宮内膜癌、乳癌、女性生殖器系癌またはホルモン欠乏のような障害を処置する。
【０６１３】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤、(４Ｓ,５Ｒ)−３−(２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−(トリフルオロメチル)−[４,５’−ビピリミジン]−６−イル)−４−(ヒドロキシメチル)−５−メチルオキサゾリジン−２−オン(化合物Ａ１３)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１２４８２６号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、(４Ｓ,５Ｒ)−３−(２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−(トリフルオロメチル)−[４,５’−ビピリミジン]−６−イル)−４−(ヒドロキシメチル)−５−メチルオキサゾリジン−２−オン(化合物Ａ１３)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１２４８２６号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、(４Ｓ,５Ｒ)−３−(２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−(トリフルオロメチル)−[４,５’−ビピリミジン]−６−イル)−４−(ヒドロキシメチル)−５−メチルオキサゾリジン−２−オン(化合物Ａ１３)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１２４８２６号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌または進行型固形腫瘍のような障害を処置する。
【０６１４】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ｐ５３阻害剤および／またはｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用、(Ｓ)−５−(５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)−６−(４−クロロフェニル)−２−(２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)−１−イソプロピル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−ｄ]イミダゾール−４(１Ｈ)−オン(化合物Ａ１４)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１１１１０５号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ｐ５３および／またはｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用阻害剤は、(Ｓ)−５−(５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)−６−(４−クロロフェニル)−２−(２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)−１−イソプロピル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−ｄ]イミダゾール−４(１Ｈ)−オン(化合物Ａ１４)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１１１１０５号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、(Ｓ)−５−(５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)−６−(４−クロロフェニル)−２−(２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)−１−イソプロピル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−ｄ]イミダゾール−４(１Ｈ)−オン(化合物Ａ１４)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１１１１０５号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌または軟組織肉腫のような障害を処置する。
【０６１５】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド(化合物Ａ１５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０７３２２４号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤は、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド(化合物Ａ１５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０７３２２４号に開示の化合物である。ある態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド(化合物Ａ１５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０７３２２４号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌のような障害を処置する。
【０６１６】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、メシル酸イマチニブ(別名GLEEVEC；化合物Ａ１６)またはＰＣＴ公開ＷＯ１９９９／００３８５４号に開示の化合物のようなアポトーシスインデューサーおよび／または血管形成阻害剤と組み合わせて使用して、障害、例えば、記載した障害を処置する。ある態様において、アポトーシスインデューサーおよび／または血管形成阻害剤は、メシル酸イマチニブ(化合物Ａ１６)またはＰＣＴ公開ＷＯ１９９９／００３８５４号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子をメシル酸イマチニブ(化合物Ａ１６)またはＰＣＴ公開ＷＯ１９９９／００３８５４号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫、胃癌、黒色腫、乳癌、膵臓癌、消化性／消化器癌、結腸直腸癌、多形神経膠芽腫、肝臓癌、頭頸部癌、喘息、多発性硬化症、アレルギー、アルツハイマー型認知症、筋萎縮性側索硬化症またはリウマチ性関節炎のような障害を処置する。
【０６１７】
ある態様において、メシル酸イマチニブ(化合物Ａ１６)を、約１００〜１０００mg、例えば、約２００mg〜８００mg、約３００mg〜７００mgまたは約４００mg〜６００mg、例えば、約２００mg、３００mg、４００mg、５００mg、６００mgまたは７００mgの用量で投与する。投薬スケジュールは、例えば、隔日から連日、１日２回または３回まで変化し得る。ある態様において、メシル酸イマチニブを、１日あたり約１００mg〜６００mg、例えば、１日あたり約１００mg、２００mg、２６０mg、３００mg、４００mgまたは６００mgの用量で投与する。
【０６１８】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＪＡＫ阻害剤、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−(７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ベンズアミド(化合物Ａ１７)またはその二塩酸塩またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０７０５１４号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＪＡＫ阻害剤は２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−(７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ベンズアミド(化合物Ａ１７)またはその二塩酸塩またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０７０５１４号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−(７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ベンズアミド(化合物Ａ１７)またはその二塩酸塩またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０７０５１４号に開示の化合物と組み合わせて使用して、結腸直腸癌、骨髄球性白血病、造血器癌、自己免疫性疾患、非ホジキンリンパ腫または血小板血症のような障害を処置する。
【０６１９】
ある態様において、ＪＡＫ阻害剤または２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−(７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ベンズアミド(化合物Ａ１７)またはその二塩酸塩を、約４００〜６００mg(例えば、１日あたり)、例えば、約４００mg、５００mgまたは６００mgまたは約４００〜５００mgまたは５００〜６００mgの用量で投与する。
【０６２０】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＪＡＫ阻害剤、リン酸ルキソリチニブ(別名JAKAFI；化合物Ａ１８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０７０５１４号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＪＡＫ阻害剤はリン酸ルキソリチニブ(化合物Ａ１８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０７０５１４号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子をリン酸ルキソリチニブ(化合物Ａ１８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０７０５１４号に開示の化合物と組み合わせて使用して、前立腺癌、リンパ性白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肺癌、白血病、カヘキシー、乳癌、膵臓癌、リウマチ性関節炎、乾癬、結腸直腸癌、骨髄球性白血病、造血器癌、自己免疫性疾患、非ホジキンリンパ腫または血小板血症のような障害を処置する。
【０６２１】
ある態様において、ＪＡＫ阻害剤またはリン酸ルキソリチニブ(化合物Ａ１８)を、例えば１日２回、約１５〜２５mgの用量で投与する。ある態様において、用量は、約１５mg、２０mgまたは２５mgまたは約１５〜２０mgまたは２０〜２５mgである。
【０６２２】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、デアセチラーゼ(ＤＡＣ)阻害剤、パノビノスタット(化合物Ａ１９)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／０７２４９３に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタット(化合物Ａ１９)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／０７２４９３に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子をパノビノスタット(化合物Ａ１９)、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／０７２４９３に開示の化合物と組み合わせて使用して、小細胞肺癌、呼吸器／胸部癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨の癌、非小細胞性肺癌、内分泌癌、リンパ腫、神経性腫瘍、白血病、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、免疫障害、移植片拒絶、胃癌、黒色腫、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、多形神経膠芽腫、骨髄球性白血病、造血器癌、腎臓癌、非ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、造血発生障害または肝臓癌のような障害を処置する。
【０６２３】
ある態様において、ＤＡＣ阻害剤またはパノビノスタット(化合物Ａ１９)を、約２０mg(例えば、１日あたり)の用量で投与する。
【０６２４】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、シトクロムＰ４５０(例えば、１１Ｂ２)、アルドステロンまたは血管形成の１個以上の阻害剤、オシロドロスタット(化合物Ａ２０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０２４９４５号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、シトクロムＰ４５０(例えば、１１Ｂ２)、アルドステロンまたは血管形成の１個以上の阻害剤は、オシロドロスタット(化合物Ａ２０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０２４９４５号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子をオシロドロスタット(化合物Ａ２０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０２４９４５号に開示の化合物と組み合わせて使用して、クッシング症候群、高血圧または心不全治療のような障害を処置する。
【０６２５】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＩＡＰ阻害剤、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物Ａ２１)またはＵＳ８,５５２,００３号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＩＡＰ阻害剤は、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物Ａ２１)またはＵＳ特許８,５５２,００３号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物Ａ２１)またはＵＳ特許８,５５２,００３号に開示の化合物と組み合わせて使用して、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、膵臓癌または造血発生障害のような障害を処置する。
【０６２６】
ある態様において、ＩＡＰ阻害剤または(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物Ａ２１)またはＵＳ８,５５２,００３号に開示の化合物を、例えば、週に１回、約１８００mgの用量で投与する。
【０６２７】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、スムーズンド(ＳＭＯ)阻害剤、リン酸ソニデギブ(化合物Ａ２２)、(Ｒ)−２−(５−(４−(６−ベンジル−４,５−ジメチルピリダジン−３−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル)プロパン−２−オール(化合物Ａ２５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１３１２０１号またはＷＯ２０１０／００７１２０号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＳＭＯ阻害剤は、リン酸ソニデギブ(化合物Ａ２２)、(Ｒ)−２−(５−(４−(６−ベンジル−４,５−ジメチルピリダジン−３−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル)プロパン−２−オール(化合物Ａ２５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１３１２０１号またはＷＯ２０１０／００７１２０号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、リン酸ソニデギブ(化合物Ａ２２)、(Ｒ)−２−(５−(４−(６−ベンジル−４,５−ジメチルピリダジン−３−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル)プロパン−２−オール(化合物Ａ２５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１３１２０１号またはＷＯ２０１０／００７１２０号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌、髄芽腫、小細胞肺癌、前立腺癌、基底細胞癌、膵臓癌または炎症のような障害を処置する。
【０６２８】
ある態様において、リン酸ソニデギブ(化合物Ａ２２)を、約２０〜５００mg、例えば、約４０mg〜４００mg、約５０mg〜３００mgまたは約１００mg〜２００mg、例えば、約５０mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mgまたは３００mgの用量で投与する。投薬スケジュールは、例えば、隔日から連日、１日２回または３回まで変化し得る。
【０６２９】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、Ａｌｋ阻害剤、セリチニブ(別名ZYKADIA；化合物Ａ２３)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１３１２０１に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、Ａｌｋ阻害剤は、セリチニブ(化合物Ａ２３)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１３１２０１に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子をセリチニブ(化合物Ａ２３)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１３１２０１に開示の化合物と組み合わせて使用して、非小細胞性肺癌または固形腫瘍のような障害を処置する。
【０６３０】
ある態様において、Ａｌｋ阻害剤またはセリチニブ(化合物Ａ２３)を、約７５０mgの用量で、例えば、１日１回投与する。
【０６３１】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＪＡＫおよび／またはＣＤＫ４／６阻害剤、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−((５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(化合物Ａ２４)またはＵＳ特許８,４１５,３５５号またはＵＳ特許８,６８５,９８０号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＪＡＫおよび／またはＣＤＫ４／６阻害剤は、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−((５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(化合物Ａ２４)またはＵＳ特許８,４１５,３５５号またはＵＳ特許８,６８５,９８０号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−((５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(化合物Ａ２４)またはＵＳ８,４１５,３５５号またはＵＳ８,６８５,９８０号に開示の化合物と組み合わせて使用して、リンパ腫、神経性腫瘍、黒色腫、乳癌または固形腫瘍のような障害を処置する。
【０６３２】
ある態様において、ＪＡＫおよび／またはＣＤＫ４／６阻害剤または７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−((５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(化合物Ａ２４)を、例えば、１日あたり、約２００〜６００mgの用量で投与する。ある態様において、本化合物を、約２００mg、３００mg、４００mg、５００mgまたは６００mgまたは約２００〜３００mg、３００〜４００mg、４００〜５００mgまたは５００〜６００mgの用量で投与する。
【０６３３】
他の態様において、抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、プロラクチン受容体(ＰＲＬＲ)阻害剤、ＵＳ特許７,８６７,４９３号に開示のヒトモノクローナル抗体分子(化合物Ａ２６)と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＰＲＬＲ阻害剤は、ＵＳ７,８６７,４９３号に開示のヒトモノクローナル抗体(化合物Ａ２６)である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、ＵＳ特許７,８６７,４９３号に記載のヒトモノクローナル抗体分子(化合物Ａ２６)と組み合わせて使用して、癌、前立腺癌または乳癌のような障害を処置する。
【０６３４】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＰＩＭキナーゼ阻害剤、Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド(化合物Ａ２７)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０２６１２４号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＰＩＭキナーゼ阻害剤は、Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド(化合物Ａ２７)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０２６１２４号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子をＮ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド(化合物Ａ２７)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０２６１２４号に開示の化合物と組み合わせて使用して、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄球性白血病または非ホジキンリンパ腫のような障害を処置する。
【０６３５】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤、２−(２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(化合物Ａ２８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／１０１８４９に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤は、２−(２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(化合物Ａ２８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／１０１８４９に開示の化合物である。ある態様において、Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤は、２−(２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(化合物Ａ２８)である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を２−(２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(化合物Ａ２８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／１０１８４９に開示の化合物と組み合わせて使用して、固形腫瘍(例えば、頭頸部癌、扁平上皮細胞癌、乳癌、膵臓癌または結腸癌)のような障害を処置する。
【０６３６】
ある態様において、２−(２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(化合物Ａ２８)を、約１〜５０mg、例えば、約２mg〜４５mg、約３mg〜４０mg、約５mg〜３５mg、５mg〜１０mgまたは約１０mg〜３０mg、例えば、約２mg、５mg、１０mg、２０mg、３０mgまたは４０mgの用量で投与する。投薬スケジュールは、例えば、隔日から連日、１日２回または３回まで変化し得る。
【０６３７】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＢＲＡＦ阻害剤、エンコラフェニブ(化合物Ａ２９)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０２５９２７号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＢＲＡＦ阻害剤は、エンコラフェニブ(化合物Ａ２９)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０２５９２７号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、エンコラフェニブ(化合物Ａ２９)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０２５９２７号に開示の化合物と組み合わせて使用して、非小細胞性肺癌、黒色腫または結腸直腸癌のような障害を処置する。
【０６３８】
ある態様において、ＢＲＡＦ阻害剤またはエンコラフェニブ(化合物Ａ２９)を、例えば、１日あたり、約２００〜３００mg、２００〜４００mgまたは３００〜４００mgの用量で、投与する。ある態様において、本化合物を、約２００mg、約３００mgまたは約４００mgの用量で投与する。
【０６３９】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＣＤＫ４／６阻害剤、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−((５−((１Ｒ,６Ｓ)−９−メチル−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(化合物Ａ３０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／１０１４０９号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−((５−((１Ｒ,６Ｓ)−９−メチル−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(化合物Ａ３０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／１０１４０９号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−((５−((１Ｒ,６Ｓ)−９−メチル−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(化合物Ａ３０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／１０１４０９号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌、マントル細胞リンパ腫、脂肪肉腫、非小細胞性肺癌、黒色腫、扁平上皮細胞食道癌または乳癌のような障害を処置する。
【０６４０】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＨＥＲ３阻害剤、化合物Ａ３１またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／０２２８１４に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＨＥＲ３阻害剤は、化合物Ａ３１またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／０２２８１４号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、化合物Ａ３１またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／０２２８１４号に開示の化合物と組み合わせて使用して、胃癌、食道癌、頭頸部癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、乳癌(例えば、転移乳癌)または消化性／消化器癌のような障害を処置する。
【０６４１】
ある態様において、化合物Ａ３１は、ヒトモノクローナル抗体分子である。
【０６４２】
ある態様において、ＨＥＲ３阻害剤または化合物Ａ３１を、例えば、週に１回(ＱＷ)、約３mg／kg、１０mg／kg、２０mg／kgまたは４０mg／kgの用量で投与する。ある態様において、本化合物を、約３〜１０mg／kg、１０〜２０mg／kgまたは２０〜４０mg／kgの用量で投与する。
【０６４３】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ４阻害剤、化合物Ａ３２または公開ＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／１６０１６０号に開示の化合物(例えば、ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ４に対する抗体分子薬物コンジュゲート、例えば、mAb 12425)と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ４阻害剤は、化合物Ａ３２または公開ＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／１６０１６０号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、化合物Ａ３２または表６に記載の化合物と組み合わせて使用して、癌、胃癌、乳癌、横紋筋肉腫、肝臓癌、副腎癌、肺癌、食道癌、結腸癌または子宮内膜癌のような障害を処置する。
【０６４４】
ある態様において、化合物Ａ３２は、ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ４に対する抗体分子薬物コンジュゲート、例えば、mAb 12425である。
【０６４５】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤、化合物Ａ３３またはＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０４５５３２号に開示の化合物(例えば、Ｍ−ＣＳＦに対する抗体分子またはＦａｂフラグメント)と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤は、化合物Ａ３３またはＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０４５５３２号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、化合物Ａ３３またはＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０４５５３２号に記載の化合物と組み合わせて使用して、癌、前立腺癌、乳癌または色素性絨毛結節性滑膜炎(ＰＶＮＳ)のような障害を処置する。
【０６４６】
複数の態様において、化合物Ａ３３は、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体分子またはそのフラグメント(例えば、Ｆａｂフラグメント)である。複数の態様において、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤または化合物Ａ３３を、約１０mg／kgの平均用量で投与する。
【０６４７】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＭＥＫ阻害剤、ビニメチニブ(化合物Ａ３４)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０７７９１４号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブ(化合物Ａ３４)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０７７９１４号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、ビニメチニブ(化合物Ａ３４)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０７７９１４号に開示の化合物と組み合わせて使用して、非小細胞性肺癌、多システム遺伝子障害、黒色腫、卵巣癌、消化性／消化器癌、リウマチ性関節炎または結腸直腸癌のような障害を処置する。
【０６４８】
ある態様において、ＭＥＫ阻害剤またはビニメチニブ(化合物Ａ３４)を、例えば、１日２回、約４５mgの用量で投与する。
【０６４９】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ｃ−ＫＩＴ、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３(例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１)またはＰＫＣの１個以上の阻害剤、ミドスタウリン(化合物Ａ３５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０３７３４７に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、阻害剤は、ミドスタウリン(化合物Ａ３５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０３７３４７に開示の化合物である。ある態様において、ｃ−ＫＩＴ、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３(例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１)またはＰＫＣの１個以上の阻害剤は、ミドスタウリンである。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子をミドスタウリン(化合物Ａ３５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０３７３４７に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌、結腸直腸癌、骨髄球性白血病、骨髄異形成症候群、加齢性黄斑変性症、糖尿病性合併症または皮膚科学的障害のような障害を処置する。
【０６５０】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＴＯＲ阻害剤(例えば、ｍＴＯＲ阻害剤)、エベロリムス(別名AFINITOR；化合物Ａ３６)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／０８５３１８に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス(化合物Ａ３６)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／０８５３１８に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、エベロリムス(化合物Ａ３６)と組み合わせて使用して、間質性肺疾患、小細胞肺癌、呼吸器／胸部癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、肉腫、加齢黄斑変性症、骨の癌、結節性硬化症、非小細胞性肺癌、内分泌癌、リンパ腫、神経性障害、星状細胞腫、子宮頸癌、神経性腫瘍、白血病、免疫障害、移植片拒絶、胃癌、黒色腫、てんかん、乳癌または膀胱癌のような障害を処置する。
【０６５１】
ある態様において、ＴＯＲ阻害剤またはエベロリムス(化合物Ａ３６)を、約２.５〜２０mg／日の用量で投与する。ある態様において、本化合物を、約２.５mg／日、５mg／日、１０mg／日または２０mg／日、例えば、約２.５〜５mg／日、５〜１０mg／日または１０〜２０mg／日の用量で投与する。
【０６５２】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲベータ、ＫＩＴまたはＲａｆキナーゼＣの１個以上の阻害剤、１−メチル−５−((２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イル)オキシ)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミン(化合物Ａ３７)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０３０３７７に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲベータ、ＫＩＴまたはＲａｆキナーゼＣの１個以上の阻害剤は、１−メチル−５−((２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イル)オキシ)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミン(化合物Ａ３７)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０３０３７７に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、１−メチル−５−((２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イル)オキシ)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミン(化合物Ａ３７)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０３０３７７に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌、黒色腫または固形腫瘍のような障害を処置する。
【０６５３】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ソマトスタチンアゴニストおよび／または成長ホルモン放出阻害剤、二アスパラギン酸パシレオチド(別名SIGNIFOR；化合物Ａ３８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００２／０１０１９２号またはＵＳ特許番号７,４７３,７６１号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ソマトスタチンアゴニストおよび／または成長ホルモン放出阻害剤は、二アスパラギン酸パシレオチド(化合物Ａ３８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００２／０１０１９２号またはＵＳ特許番号７,４７３,７６１号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、二アスパラギン酸パシレオチド(化合物Ａ３８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００２／０１０１９２号またはＵＳ特許番号７,４７３,７６１号に開示の化合物と組み合わせて使用して、前立腺癌、内分泌癌、神経性腫瘍、皮膚癌(例えば、黒色腫)、膵臓癌、肝臓癌、クッシング症候群、消化器障害、先端巨大症、肝臓および胆管障害または肝硬変のような障害を処置する。
【０６５４】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、シグナル伝達モジュレーターおよび／または血管形成阻害剤、ドビチニブ(化合物Ａ３９)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００９／１１５５６２号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、シグナル伝達モジュレーターおよび／または血管形成阻害剤は、ドビチニブ(化合物Ａ３９)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００９／１１５５６２号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、ドビチニブ(化合物Ａ３９)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００９／１１５５６２号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌、呼吸器／胸部癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、非小細胞性肺癌、内分泌癌または神経学的遺伝子障害のような障害を処置する。
【０６５５】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＥＧＦＲ阻害剤、(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(７−クロロ−１−(１−(４−(ジメチルアミノ)ブト−２−エノイル)アゼパン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−メチルイソニコチンアミド(化合物Ａ４０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１８４７５７号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＥＧＦＲ阻害剤は、(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(７−クロロ−１−(１−(４−(ジメチルアミノ)ブト−２−エノイル)アゼパン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−メチルイソニコチンアミド(化合物Ａ４０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１８４７５７号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(７−クロロ−１−(１−(４−(ジメチルアミノ)ブト−２−エノイル)アゼパン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−メチルイソニコチンアミド(化合物Ａ４０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１８４７５７号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌、例えば、固形腫瘍のような障害を処置する。
【０６５６】
ある態様において、ＥＧＦＲ阻害剤または(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(７−クロロ−１−(１−(４−(ジメチルアミノ)ブト−２−エノイル)アゼパン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−メチルイソニコチンアミド(化合物Ａ４０)を、例えば、１日あたり、１５０〜２５０mgの用量で投与する。ある態様において、本化合物を、約１５０mg、２００mgまたは２５０mgまたは約１５０〜２００mgまたは２００〜２５０mgの用量で投与する。
【０６５７】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＡＬＫ阻害剤、Ｎ６−(２−イソプロポキシ−５−メチル−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(２−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６−ジアミン(化合物Ａ４２)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００８／０７３６８７号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＡＬＫ阻害剤は、Ｎ６−(２−イソプロポキシ−５−メチル−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(２−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６−ジアミン(化合物Ａ４２)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００８／０７３６８７号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、Ｎ６−(２−イソプロポキシ−５−メチル−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(２−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６−ジアミン(化合物Ａ４２)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００８／０７３６８７号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌、未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)または神経芽腫のような障害を処置する。
【０６５８】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、３−(４−(４−((５−クロロ−４−((５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)チエタン１,１−ジオキシド(化合物Ａ４３)、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(化合物Ａ４４)または５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−エチルピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(化合物Ａ４５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／００２６５５号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、記載の障害を処置する。ある態様において、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤は、３−(４−(４−((５−クロロ−４−((５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)チエタン１,１−ジオキシド(化合物Ａ４３)、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(化合物Ａ４４)、５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−エチルピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(化合物Ａ４５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／００２６５５号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、３−(４−(４−((５−クロロ−４−((５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)チエタン１,１−ジオキシド(化合物Ａ４３)、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(化合物Ａ４４)、５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−エチルピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(化合物Ａ４５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／００２６５５号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌または肉腫のような障害を処置する。
【０６５９】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、Ｐ−糖タンパク質１阻害剤、バルスポダール(別名AMDRAY；化合物Ａ４６)またはＥＰ２９６１２２号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、Ｐ−糖タンパク質１阻害剤は、バルスポダール(化合物Ａ４６)またはＥＰ２９６１２２号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、バルスポダール(化合物Ａ４６)またはＥＰ２９６１２２号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌または薬剤耐性腫瘍のような障害を処置する。
【０６６０】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＶＥＧＦＲ阻害剤の１個以上、バタラニブスクシネート(化合物Ａ４７)またはＥＰ２９６１２２号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、バタラニブスクシネート(化合物Ａ４７)またはＥＰ２９６１２２号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、バタラニブスクシネート(化合物Ａ４７)またはＥＰ２９６１２２号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌を処置する。
【０６６１】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＩＤＨ阻害剤またはＷＯ２０１４／１４１１０４号に開示の化合物障害と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＩＤＨ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／１４１１０４号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子ｉを、ＷＯ２０１４／１４１１０４号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌のような障害を処置する。
【０６６２】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＢＣＬ−ＡＢＬ阻害剤またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１７１６３９号、ＷＯ２０１３／１７１６４０号、ＷＯ２０１３／１７１６４１号またはＷＯ２０１３／１７１６４２号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＢＣＬ−ＡＢＬ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１７１６３９号、ＷＯ２０１３／１７１６４０号、ＷＯ２０１３／１７１６４１号またはＷＯ２０１３／１７１６４２号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１７１６３９号、ＷＯ２０１３／１７１６４０号、ＷＯ２０１３／１７１６４１号またはＷＯ２０１３／１７１６４２号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌のような障害を処置する。
【０６６３】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ｃ−ＲＡＦ阻害剤またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／１５１６１６号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ｃ−ＲＡＦ阻害剤は、化合物Ａ５０またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／１５１６１６号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、ＣＴ公開ＷＯ２０１４／１５１６１６号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌のような障害を使用する。
【０６６４】
他の態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独で、または１個以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ＥＲＫ１／２  ＡＴＰ競合的阻害剤または国際特許ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６２９１３号に開示の化合物と組み合わせて使用して障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ＥＲＫ１／２  ＡＴＰ競合的阻害剤は、国際特許ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６２９１３号に開示の化合物である。ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、化合物Ａ５１または国際特許ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６２９１３号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌のような障害を処置する。
【０６６５】
ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、化合物Ａ８、化合物Ａ１７、化合物Ａ２３、化合物Ａ２４、化合物Ａ２７、化合物Ａ２９および化合物Ａ３３から選択される１種以上の薬剤と組み合わせて投与する。
【０６６６】
ある態様において、ＴＩＭ−３抗体分子を、免疫細胞アッセイ、例えば、ｈｕＭＬＲアッセイ、Ｔ細胞増殖アッセイおよびＢ細胞増殖アッセイの１個以上において既知活性を有する抗癌剤と組み合わせて投与する。代表的アッセイを下に記載する。アッセイに基づき、ＩＣ５０を各試験薬剤について計算できる。複数の態様において、抗癌剤は、例えば、０〜１μM、１〜４μMまたは４μMを超える、例えば、４〜１０μMまたは〜２０μMのＩＣ５０を有する。複数の態様において、第二治療剤は化合物Ａ９、化合物Ａ１６、化合物Ａ１７、化合物Ａ２１、化合物Ａ２２、化合物Ａ２５、化合物Ａ２８、化合物Ａ４８および化合物４９の１個以上から選択される。
【０６６７】
ある態様において、化合物Ａ２８(または化合物Ａ２８に関係する化合物)を、約５〜１０mgまたは１０〜３０mgの用量で投与する。ある態様において、化合物Ａ２２(または化合物Ａ２２と関係する化合物)を、約２００mgの用量で投与する。ある態様において、化合物Ａ１７(または化合物Ａ１７と関係する化合物)を、約４００〜６００mgの用量で投与する。ある態様において、化合物Ａ１６(または化合物Ａ１６と関係する化合物)を、約４００〜６００mgの用量で投与する。ある態様において、化合物Ａ２９(または化合物Ａ２９と関係する化合物)を、約２００〜４００mgまたは３００〜４００mgの用量で投与する。ある態様において、化合物Ａ２４(または化合物Ａ２４と関係する化合物)を、約２００〜６００mgの用量で投与する。ある態様において、化合物Ａ２３(セリチニブ)(またはセリチニブと関係する化合物)を、約７５０mg１日１回の用量で投与する。ある態様において、化合物Ａ８(または化合物Ａ８と関係する化合物)を、約２００〜４００mgまたは３００〜４００mgの用量で投与する。ある態様において、化合物Ａ５(または化合物Ａ５と関係する化合物)を、約１００〜１２５mgの用量で投与する。ある態様において、化合物Ａ６(または化合物Ａ６と関係する化合物)を、約１００mgの用量で投与する。ある態様において、化合物Ａ１(または化合物Ａ１と関係する化合物)を、約２００〜３００mgまたは２００〜６００mgの用量で投与する。ある態様において、化合物Ａ４０(または化合物Ａ４０と関係する化合物)を、約１５０〜２５０mgの用量で投与する。複数の態様において、化合物Ａ１０(または化合物Ａ１０と関係する化合物)を、約４００〜７００mgの用量で、例えば、週に２回、または、２週投与、１週休薬で投与する。複数の態様において、ＢＣＲ〜ＡＢＬ阻害剤を、約２０mg  ｂｉｄ〜８０mg  ｂｉｄの用量で投与する。
【０６６８】
代表的ｈｕＭＬＲアッセイおよびＢまたはＴ細胞増殖アッセイを、下に提供する。
【０６６９】
ヒト混合リンパ球反応
混合リンパ球反応(ＭＬＲ)は、ある個体からのリンパ球(レスポンダー)の、他の個体からのリンパ球(刺激因子)に対する増殖性応答を測定する、機能的アッセイである。同種ＭＬＲを実施するために、３ドナーからの末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)を、未知ＨＬＡタイプのバフィーコートから単離した(Kantonspital Blutspendezentrum from Bern and Aarau, Switzerland)。細胞を、１０％胎児ウシ血清(ＦＣＳ)、１００Ｕペニシリン／１００μg  ストレプトマイシン、５０μM  ２−メルカプトエタノール添加RPMI 1640 GlutaMAXTMを含む、０.２mLの培養培地で２.１０５で調製した。個々の２方向反応を、２個の異なるドナーからのＰＢＭＣを１：１比で混合することにより設定し、共培養を、８点濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下、平底９６ウェル組織培養プレートで６日、３７℃、５％ＣＯ２でトリプリケートで実施した。細胞を、培養の最後の１６時間３Ｈ−ＴｄＲ(１μCi／０.２mL)でパルスし、取り込まれた放射活性を、細胞増殖の指標として使用した。最大ｈｕＭＬＲ応答の５０％を阻害する濃度(ＩＣ５０)を、各化合物について計算した。シクロスポリンを、ｈｕＭＬＲ阻害の陽性対照として使用した。
【０６７０】
ヒトＢ細胞増殖アッセイ
ＰＢＭＣを、ヒト血液からFicoll-Paque密度勾配により新たに単離し、陰性Ｂ細胞単離に付した。Ｂ細胞を、平底９６ウェル培養プレートのウェルあたり９.１０４の濃度で、培養培地(ＲＰＭＩ  １６４０、ＨＥＰＥＳ、１０％ＦＣＳ、５０μg／mLゲンタマイシン、５０μM  ２−メルカプトエタノール、１×ＩＴＳ(インスリン、トランスフェリンおよび亜セレン酸ナトリウム)、１×非必須アミノ酸)に再懸濁した。Ｂ細胞刺激を、試験化合物の７点濃度範囲の存在下または非存在下、ヒト抗ＩｇＭ抗体分子(３０μg／mL)とＩＬ−４(７５ng／mL)またはＣＤ４０リガンド(３μg／mL)とＩＬ−４(７５ng／mL)により実施した。３７℃、１０％ＣＯ２で７２時間の培養後、細胞を、培養の最後の６時間、３Ｈ−ＴｄＲ(１μCi／ウェル)でパルスした。Ｂ細胞を回収し、チミジン取り込みをシンチレーションカウンターを使用して測定した。各２回の処理で、平均を計算し、これらのデータを、XLfit 4にプロットして、各ＩＣ５０値を決定した。
【０６７１】
ヒトＴ細胞増殖アッセイ
ＰＢＭＣを、ヒト血液からFicoll-Paque密度勾配により新たに単離し、陰性Ｔ細胞単離に付した。Ｔ細胞を、平底９６ウェル培養プレートのウェルあたり８.１０４の濃度で、培養培地(ＲＰＭＩ  １６４０、ＨＥＰＥＳ、１０％ＦＣＳ、５０μg／mLゲンタマイシン、５０μM  ２−メルカプトエタノール、１×ＩＴＳ(インスリン、トランスフェリンおよび亜セレン酸ナトリウム)、１×非必須アミノ酸)に調製した。Ｔ細胞刺激を、試験化合物の７点濃度範囲の存在下または非存在下、ヒト抗ＣＤ３抗体分子(１０μg／mL)またはヒト抗ＣＤ３抗体分子(５μg／mL)と抗ＣＤ２８抗体分子(１μg／mL)により実施した。３７℃、１０％ＣＯ２で７２時間の培養後、細胞を、培養の最後の６時間、３Ｈ−ＴｄＲ(１μCi／ウェル)でパルスした。細胞増殖をチミジン取り込みにより測定し、各試験化合物のＩＣ５０決定を可能とした。
【０６７２】
免疫系のダウンモジュレーター
他の態様において、ここに開示する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ＴＩＭ−３の抗イディオタイプペプチドまたは抗体(Wallmann, J. et al. (2010) “Anti-Ids in Allergy: Timeliness of a Classic Concept,” World Allergy Organiz. J. 3(6):195-201; Nardi, M. et al. (2000) “Antiidiotype Antibody Against Platelet Anti-Gpiiia Contributes To The Regulation Of Thrombocytopenia In HIV-1-ITP Patients,” J. Exp. Med. 191(12):2093-2100)または模倣物(Zang, Y. C. et al. (2003) “Human Anti-Idiotypic T Cells Induced By TCR Peptides Corresponding To A Common CDR3Sequence Motif In Myelin Basic Protein-Reactive T Cells,” Int. Immunol. 15(9):1073-1080; Loiarro, M. et al. (Epub 2010 Apr. 8) “Targeting TLR/IL-1R Signalling In Human Diseases,” Mediators Inflamm. 2010:674363)の産生に使用する。このような分子は、ＴＩＭ−３の代理として役立ち、それゆえに、対象へのその投与は、リガンド−ＴＩＭ−３結合を模倣するまたは促進することにより、このような対象の免疫系を下方制御する。このような分子は、移植片対宿主病の処置に有用性がある。同様に、ｉ)このような抗体とこのような受容体／リガンドの結合を増強するまたはii)ＴＩＭ−３リガンドまたはＴＩＭ−３と直接結合したときシグナル伝達を誘発するアゴニスト抗体は、ＴＩＭ−３シグナル伝達のアゴニストとして有用であり、それゆえに、受容体活性を直接的または間接的に刺激することにより、炎症および自己免疫性疾患の処置に有用性がある。
【０６７３】
ＴＩＭ−３およびＴＩＭ−３リガンドの両者に免疫特異的結合を示す二重特異性抗体は、ＡＰＣとＴ細胞の両者に結合でき、それゆえに、ＡＰＣとＴ細胞の共局在化を促進する。このような共局在化は、このような細胞が、抗体と複合体化しないＴＩＭ−３リガンドおよびＴＩＭ−３分子または共阻害分子による能力を促進する。このような結合は、レシピエントの免疫系の下方調節を提供する。
【０６７４】
免疫系の下方調節は、炎症性および自己免疫疾患および移植片対宿主病(ＧｖＨＤ)の処置に望まれる。本発明の抗体の投与により処置され得る自己免疫性障害の例は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、副腎の自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、自己免疫性血小板減少症、ベーチェット病、類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー−皮膚炎、慢性疲労免疫機能不全症候群(ＣＦＩＤＳ)、慢性炎症性脱髄性ポリニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト症候群、寒冷凝集素疾患、クローン病、円板状狼瘡、必須混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギラン・バレー、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、ＩｇＡニューロパチー、若年性関節炎、扁平苔癬、エリテマトーデス、メニエール病、混合型結合組織疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎(ＮＭＯ)、１型または免疫介在糖尿病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、ポリ筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス、エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、疱疹状皮膚炎脈管炎のような脈管炎、白斑症およびウェゲナー肉芽腫を含むが、これらに限定されない。
【０６７５】
本発明の方法に従い予防、処置または管理し得る炎症性障害の例は、喘息、脳炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、アレルギー性障害、敗血症性ショック、肺線維症、未分化脊椎関節症、未分化関節症、関節炎、炎症性骨溶解および慢性ウイルスまたは細菌感染による慢性炎症を含むが、これらに限定されない。
【０６７６】
それゆえに、本発明の抗体および抗原結合フラグメントは、炎症性および自己免疫性疾患の処置に有用である。
【０６７７】
診断的使用
ある面において、本開示は、ＴＩＭ−３タンパク質の存在をインビトロ(例えば、癌性組織からの、組織生検のような、例えば、生物学的サンプル中)またはインビボ(例えば、対象におけるインビボ造影)で検出するための診断法を提供する。本方法は次のものを含む。(ｉ)サンプルとここに記載する抗体分子を接触させるかまたは対象に抗体分子を投与し；(所望により)(ii)対象サンプル、例えば、対照サンプル(例えば、血漿、組織、生検のような対照生物学的サンプル)または対照対象とここに記載する抗体分子を接触させ；そして(iii)抗体分子とサンプルまたは対象もしくは対照サンプルもしくは対象の間の複合体形成を検出し、ここで、対照サンプルまたは対象と比較して、サンプルまたは対象における複合体の形成の変化、例えば、統計学的に有意な変化は、サンプルにおけるＴＩＭ−３の存在の指標である。抗体分子は、結合または非結合抗体の検出を容易にするために、検出可能物質で直接的または間接的に標識できる。適当な検出可能物質は、上記のようなおよび下により詳細に記載する多様な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射性物質を含む。
【０６７８】
用語“サンプル”は、ポリペプチド検出用に使用するサンプルをいうとき、細胞、細胞ライセート、細胞、血液のような体液または組織サンプルのタンパク質または膜抽出物をいうが、これらに限定されない。
【０６７９】
抗体分子とＴＩＭ−３の複合体形成は、ＴＩＭ−３抗原に結合した抗体分子または非結合抗体分子の測定または可視化により検出できる。あらゆる適当な検出アッセイを使用でき、慣用の検出アッセイは酵素結合免疫吸着検定法(ＥＬＩＳＡ)、放射性免疫アッセイ(ＲＩＡ)または組織免疫組織化学を含む。抗体分子を標識する代わりに、ＴＩＭ−３の存在を、検出可能物質で標識した標準および非標識抗体分子を使用する競合免疫アッセイによりサンプルにおいてアッセイできる。このアッセイにおいて、生物学的サンプル、標識標準および抗体分子を合わせ、非標識結合分子に結合した標識標準の量を決定する。サンプルにおけるＴＩＭ−３の量は、抗体分子に結合した標識標準の量に逆比例する。
【０６８０】
ある面において、本開示は、敗血症、ＳＩＲＳ(全身性炎症性応答症候群)、子癇前症または糸球体腎炎を診断するために、抗ＴＩＭ−３抗体分子を使用する方法を提供する。敗血症は、しばしばＴＩＭ−３の下方制御を伴い(Yang et al., J Immunol. 2013 Mar 1;190(5):2068-79)、したがって、ＴＩＭ−３のレベル低下は敗血症の指標であり、ＴＩＭ−３の正常レベルは敗血症が存在しないとの指標である。ＳＩＲＳおよび子癇前症において、ＴＩＭ−３レベルは末梢リンパ球で下方制御され(Miko et al., PLoS ONE 8(8): e71811)、ＴＩＭ−３のレベル低下はＳＩＲＳおよび子癇前症の指標であり、ＴＩＭ−３の正常レベルはＳＩＲＳおよび子癇前症が存在しないことを示す。糸球体腎炎において、ＴＩＭ−３は上方制御され得(Schroll et al., Am J Pathol 2010 April;176(4):1716-1742)、したがって、ＴＩＭ−３のレベル上昇は糸球体腎炎の指標であり、正常レベルは糸球体腎炎が存在しないことを示す。
【０６８１】
核酸
本開示はまた、ここに記載する、抗ＴＩＭ−３抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域およびＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む核酸に関する。例えば、本開示は、ここに開示する抗体分子の１個以上、例えば、表１〜４の抗体から選択された、抗ＴＩＭ−３抗体分子の、それぞれ、重鎖および軽鎖可変領域をコードする第一および第二抗体に関する。核酸は、ここでの表におけるアミノ酸配列またはそれに実質的に同一の配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一の配列または表１〜４に提供した配列と３個、６個、１５個、３０個または４５個のヌクレオチドを超えて異ならないものをコードするヌクレオチド配列を含み得る。
【０６８２】
ある態様において、核酸は、表１〜４に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一のおよび／または１個以上の置換、例えば、保存的置換を有する配列)を有する重鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含み得る。ある態様において、核酸は、表１〜４に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一のおよび／または１個以上の置換、例えば、保存的置換を有する配列)を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含み得る。ある態様において、核酸は、表１〜４に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一のおよび／または１個以上の置換、例えば、保存的置換を有する配列)を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含み得る。
【０６８３】
ある態様において、核酸は、表１〜４に示すヌクレオチド配列を有する重鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列、それと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一の配列および／またはここに記載するストリンジェンシー条件下でハイブリダイズできる配列)を含み得る。ある態様において、核酸は、表１〜４に示すヌクレオチド配列を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一の配列および／またはここに記載するストリンジェンシー条件下でハイブリダイズできる配列)を含み得る。ある態様において、核酸は、表１〜４に示すヌクレオチド配列を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一の配列および／またはここに記載するストリンジェンシー条件下でハイブリダイズできる配列)を含み得る。ここに開示する配列は、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドまたはそのアナログを含む。ポリヌクレオチドは一本鎖でも二本鎖でもよく、一本鎖であるならばコーディング鎖でも非コーディング(アンチセンス)鎖でもよい。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログのような修飾ヌクレオチドを含み得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド要素で中断されていてよい。ポリヌクレオチドは、標識成分とのコンジュゲーションのような、重合化後さらに集合されてよい。核酸は、天然には存在しないまたは非天然配置で他のポリヌクレオチドと連結している、組み換えポリヌクレオチドまたはゲノム、ｃＤＮＡ、半合成または合成起源のポリヌクレオチドであり得る。
【０６８４】
ある面において、本願は、ここに記載する核酸を含む宿主細胞およびベクターに関する。核酸は、下に詳細に記載するように、単一ベクターまたは同じ宿主細胞もしくは異なる宿主細胞に存在する異なるベクターに存在し得る。
【０６８５】
ベクター
ここに記載する抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターがさらにここで提供される。ある態様において、ベクターは、ここに記載する抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。ある態様において、ベクターは、ここに記載するヌクレオチド配列を含む。ベクターは、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージまたは酵母人工染色体(ＹＡＣ)を含むが、これらに限定されない。
【０６８６】
多くのベクター系を用い得る。例えば、あるベクター群は、例えば、ウシ乳頭腫ウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス(ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶまたはＭＯＭＬＶ)またはＳＶ４０ウイルスのような動物ウイルス由来のＤＮＡ要素を利用する。他の群のベクターは、セムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルスおよびフラビウイルスのようなＲＮＡウイルス由来のＲＮＡ要素を利用する。
【０６８７】
さらに、ＤＮＡを染色体に安定に取り込んでいる細胞は、遺伝子導入された宿主細胞の選択を可能にする１個以上のマーカーの導入により選択し得る。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主に対する原栄養性、殺生物剤耐性(例えば、抗生物質)または銅のような重金属に対する耐性などを提供し得る。選択可能マーカー遺伝子は、発現すべきＤＮＡ配列に直接連結するかまたは共形質転換により同じ細胞に導入し得る。さらなる要素もｍＲＮＡの最適合成のために必要であり得る。これらの要素は、スプライスシグナル、ならびに転写プロモーター、エンハンサーおよび終結シグナルを含み得る。
【０６８８】
構築物を含む発現ベクターまたはＤＮＡ配列が発現用に調製されたら、発現ベクターを、適切な宿主細胞に遺伝子導入または導入し得る。例えば、プロトプラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、レトロウイルス形質導入、ウイルス遺伝子導入、遺伝子銃、脂質ベースの遺伝子導入または他の慣用法のような多様な方法をこれを達成するために用い得る。プロトプラスト融合の場合、細胞を倍地中で増殖させ、適切な活性についてスクリーニングする。
【０６８９】
得られた遺伝子導入細胞の培養のためのならびに産生された抗体を回収するための方法および条件は当業者に既知であり、本記載に基づき、用いる特定の発現ベクターおよび哺乳動物宿主細胞により変更または最適化され得る。
【０６９０】
細胞
本開示はまたここに記載する抗体分子をコードする核酸を含む宿主細胞を提供する。
ある態様において、宿主細胞は、抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子操作される。
【０６９１】
ある態様において、宿主細胞は、発現カセットの使用により遺伝子操作される。用語“発現カセット”は、このような配列と適合性の宿主における遺伝子発現に影響を与えることができるヌクレオチド配列をいう。このようなカセットは、プロモーター、イントロンを伴うまたは伴わないオープンリーディングフレームおよび終結シグナルを含む。例えば、誘導性プロモーターのような、発現の実施に必要なまたは役立つさらなる因子も使用し得る。
【０６９２】
本開示はまたここに記載するベクターを含む宿主細胞を提供する。
【０６９３】
細胞は、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞またはヒト細胞であり得るが、これらに限定されない。適当な真核細胞は、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞およびＭＤＣＫII細胞を含むが、これらに限定されない。適当な昆虫細胞は、Ｓｆ９細胞を含むが、これに限定されない。
【０６９４】
抗ＴＩＭ−３抗体の代表的配列を、下の表１〜４に記載する。
【表１】
2019147809.tif 000003
【０６９５】
【表２】
2019147809.tif 000004
【０６９６】
【表３】
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【０６９７】
抗ＴＩＭ−３抗体の代表的配列を表４に記載する。抗体分子は、マウスＡＢＴＩＭ３およびヒト化抗体分子を含む。重鎖および軽鎖ＣＤＲのアミノ酸配列およびヌクレオチド配列、重鎖および軽鎖可変領域および重鎖および軽鎖を示す。
【０６９８】
【表４】
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【表５】
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【０６９９】
【表６】
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【表７】
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【０７００】
【表８】
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【表９】
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【０７０１】
【表１０】
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【表１１】
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【０７０２】
【表１２】
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【表１３】
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【０７０３】
【表１４】
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【表１５】
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【０７０４】
【表１６】
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【表１７】
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【０７０５】
【表１８】
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【表１９】
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【０７０６】
【表２０】
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【表２１】
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【０７０７】
【表２２】
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【表２３】
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【０７０８】
【表２４】
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【表２５】
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【０７０９】
【表２６】
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【表２７】
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【０７１０】
【表２８】
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【表２９】
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【０７１１】
【表３０】
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【表３１】
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【０７１２】
【表３２】
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【表３３】
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【０７１３】
【表３４】
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【表３５】
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【０７１４】
【表３６】
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【表３７】
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【０７１５】
【表３８】
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【表３９】
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【０７１６】
【表４０】
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【表４１】
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【０７１７】
【表４２】
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【表４３】
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【０７１８】
【表４４】
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【表４５】
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【０７１９】
【表４６】
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【表４７】
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【０７２０】
【表４８】
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【表４９】
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【０７２１】
【表５０】
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【表５１】
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【０７２２】
【表５２】
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【表５３】
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【０７２３】
【表５４】
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【０７２４】
【表５５】
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【０７２５】
【表５６】
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【表５７】
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【０７２６】
【表５８】
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【表５９】
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【０７２７】
【表６０】
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【表６１】
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【０７２８】
【表６２】
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【表６３】
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【０７２９】
【表６４】
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【表６５】
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【０７３０】
【表６６】
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【表６７】
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【０７３１】
【表６８】
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【表６９】
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【０７３２】
【表７０】
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【表７１】
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【０７３３】
【表７２】
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【０７３４】
表７. 実施例参照。
表８. 実施例参照。
表９. 実施例参照。
表１０. 実施例参照。
表１１. 実施例参照。
【０７３５】
表１２. 実施例参照。
表１３. 実施例参照。
表１４. 実施例参照。
表１５. 実施例参照。
表１６. 実施例参照。
【実施例】
【０７３６】
実施例１. ＡＢＴＩＭ３および他の抗ＴＩＭ−３抗体の特徴付け
抗ＴＩＭ−３抗体群を、ＴＩＭ−３発現細胞に対する結合についてアッセイした。表面プラズモン共鳴で測定した、２種のこのような抗体、ＡＢＴＩＭ３および抗ＴＩＭ−３＃２の解離定数(ＫＤ)を図２Ａに要約する。図２Ｂおよび２Ｃにおいて、ヒトＴＩＭ−３を遺伝子導入した細胞への、ＡＢＴＩＭ３を含む多様な抗ＴＩＭ−３抗体の結合を、フローサイトメトリーを使用して測定した。次に、３種の抗体、ＡＢＴＩＭ３、抗ＴＩＭ−３＃２および抗ＴＩＭ−３＃３および対照抗体を、ｃｙｎｏＴＩＭ−３を遺伝子導入した細胞におけるカニクイザルＴＩＭ−３に結合する能力についてアッセイした。図２Ｄは、ＡＢＴＩＭ３が試験した３抗体の中で、カニクイザルＴＩＭ−３に対する最強の親和性を有することを示す。図２Ｅは、カニクイザルＴＩＭ−３に結合する能力について７種の抗ヒト−ＴＩＭ−３抗体を試験し、ＡＢＴＩＭ３が最高の親和性で結合することを示す。全体に、実験は、ＡＢＴＩＭ３がヒトおよびカニクイザルＴＩＭ−３の両者に対して、強い(ナノモル濃度以下)親和性を有することを示す。
【０７３７】
ＡＢＴＩＭ３を含む３種の抗ＴＩＭ−３抗体が、ＣＨＯ細胞に発現されるヒトＴＩＭ−４および細胞に発現されるマウスＴＩＭ−３に結合する能力も、フローサイトメトリーで測定した。ヒトＴＩＭ−３は、ヒトＴＩＭ−４と約２３％配列同一性を有する。マウスＴＩＭ−３は、ヒトＴＩＭ−３と約６６％配列同一性を有し、カニクイザルＴＩＭ−３と６４％配列同一性を有する。これらのアッセイからの結果は、ＡＢＴＩＭ３がヒトＴＩＭ−４に結合しないことを示す。ＡＢＴＩＭ３はまたマウスＴＩＭ−３と交差反応性ではない。上記結合アッセイ結果と合わせて、ＡＢＴＩＭ３抗体は、ヒトおよびカニクイザルＴＩＭ−３に特異的である。
【０７３８】
交差遮断実験において、ＡＢＴＩＭ３は抗ＴＩＭ−３＃２を交差遮断することが示され、これらの抗体が、互いに近く、恐らく重複しているエピトープに結合するが、２個のエピトープは必ずしも同一ではないことを示唆する。
ＴＩＭ−３抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３が活性化ＰＢＭＣ発現ＴＩＭ−３と結合する能力も評価した。ドナーからの全ヒトＰＢＭＣを、１０ng／ml  組み換えヒトＩＬ−１２存在下、プレート結合したＣＤ３／ＣＤ２８(各１μg／ml)で１０日間刺激した。細胞を死滅細胞を除去するためにフィコール処理し、同じ刺激で３日間再活性化した。ＴＩＭ−３、例えば、ＡＢＴＩＭ３および抗ＴＩＭ−３＃２に結合する抗体を比較し、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１および抗ＬＡＧ−３抗体およびマウスＩｇＧ１を対照抗体として使用した。細胞を、抗体と、０.００１〜１００μg／mlの多様な濃度でインキュベートし、細胞に結合した抗体をフローサイトメトリーにより分析した。細胞をＣＤ４またはＣＤ８陽性集団についてゲート開閉し、各抗体および濃度の平均蛍光強度(ＭＦＩ)をグラフにプロットした。解離定数(ＫＤ)値を次いで計算した。アッセイからの結果を下記表７に示す。
【０７３９】
【表７３】
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これらの結果は、ＡＢＴＩＭ３が活性化ＰＢＭＣに発現されたＴＩＭ−３に結合できたことを示す。
【０７４０】
実施例２. ＴＩＭ−３に結合する抗ＴＩＭ−３抗体のドメイン分析
ＴＩＭ−３は、細胞外ＩｇＶドメインおよびムチンドメインを有する。５種の抗体の各々と結合したＴＩＭ−３の領域を、ＴＩＭ−３のＩｇＶドメインをＰＤ−１のＩｇＶドメインに置き換えた組み換え構築物を使用して決定し、この構築物を図３Ａに記す。図３Ｂは、抗ＴＩＭ−３モノクローナル抗体(抗ＴＩＭ−３＃３)および２種の抗ＰＤ−Ｌ１対照モノクローナル抗体(抗ＰＤ−Ｌ１  ＃１および＃２)が図３Ａのキメラタンパク質に結合するが、抗ＴＩＭ−３＃２およびＡＢＴＩＭ３は実質的に結合しないことを示す。この結果は、抗ＴＩＭ−３モノクローナル抗体抗ＴＩＭ−３＃２およびＡＢＴＩＭ３がＴＩＭ−３のＩｇＶドメインに結合するが、抗ＴＩＭ−３＃３はＴＩＭ−３のムチンドメインに結合することを示す。解離定数(ＫＤ)値を、組み換え構築物に対して試験した抗体の各々について計算し、表８に示す。
【表７４】
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【０７４１】
実施例３. ＰｔｄＳｅｒへのＴＩＭ−３結合は抗ＴＩＭ−３抗体により遮断される
ＴＩＭ−３は、概してアポトーシス細胞の表面上に存在し、正常細胞に存在しない脂質であるＰｔｄＳｅｒ(ホスファチジルセリン)と結合する。抗ＣＤ９５処理ＷＲ１９Ｌ(Ｆａｓ)細胞を、細胞表面上へのＰｔｄＳｅｒ蓄積(アポトーシスの誘導によるＰｔｄＳｅｒの内膜から外部暴露への反転)を促進する条件下で培養した。ＴＩＭ−３−Ｉｇ(Ｉｇ  Ｆｃ領域に融合したｈｕＴＩＭ−３細胞外ドメイン)を細胞に添加し、細胞へのＴＩＭ−３−Ｉｇの結合を、多様な抗体の存在下でアッセイした。図４に示すように、ＡＢＴＩＭ３、抗ＴＩＭ−３＃５および抗ＴＩＭ−３＃２を含む数種の抗ＴＩＭ−３ｍＡｂは、ＴＩＭ−３のＰｔｄＳｅｒへの結合を阻害した。
【０７４２】
実施例４. ＣＤ４＋細胞のＩＦＮ−ガンマ分泌は、抗ＴＩＭ−３抗体により増強される
４種の抗体がＩＬ−１２刺激ＣＤ４＋細胞のＩＦＮ−ガンマ分泌および増殖を増強する能力をアッセイした。このアッセイは、高用量のＩＬ−１２がＴＩＭ−３発現を誘導し、Ｔ細胞における疲弊表現型を産生するとの観察を使用した(Yang et al., J. Clin. Invest. 122:4 p1271 2012参照)。図５Ａは４個のパネルを示し、その各々は、細胞をＡＢＴＩＭ３、抗ＴＩＭ−３＃２、ｍＩｇＧ１および抗ＰＤ−Ｌ１抗体(抗ＰＤ−Ｌ１対照)から選択された抗体に曝したときの実験の結果を示す。ＰＭＡ／イオノマイシン再刺激および細胞の固定化および透過処理後、得られたＩＦＮ−ガンマレベルをフローサイトメトリーにより測定し(ｙ軸)、増殖をＣＦＳＥ蛍光により測定した(ｘ軸)。図５Ｂは、これら４抗体に曝した細胞中のＩＦＮ−ガンマ発現を定量する。左から右で、図５Ｂにおける棒は抗体ＡＢＴＩＭ３、抗ＴＩＭ−３＃２、抗ＰＤ−Ｌ１対照およびｍＩｇＧ１に対応する。
【０７４３】
実施例５. ＴＩＭ−３遮断はインビトロ機能活性を増強する
５.１  ＴＩＭ−３遮断は精製ＮＫ細胞のインビトロ細胞毒性活性を増強する
ＴＩＭ−３は、ＮＫ(ナチュラルキラー)細胞で内因性に高度に発現され、その発現は、さらに活性化ＮＫ細胞で誘発される。ＴＩＭ−３は、他の阻害受容体でと同様、ＮＫ細胞機能を制限ように作用し得る。Ndhlovu et al., Blood 119:3734, 2012, and Silva et al., Cancer Immunol Res 2:410, 2014参照。したがって、ＡＢＴＩＭ３および他の抗ＴＩＭ−３抗体がＮＫ細胞細胞毒性活性を増強する能力をアッセイした。
このアッセイにおいて、ＮＫ細胞を、陰性ビーズ選択により全血から精製し、抗体(１０μg／mL)と３７℃でインキュベートした。１時間後、標的Ｋ５６２細胞を添加した。３７℃で４時間インキュベーション後、Ｋ５６２細胞死滅パーセントを測定した。抗体ＡＢＴＩＭ３は、抗ＴＩＭ−３＃２またはアイソタイプ対照と比較して、Ｋ５２３細胞死滅レベルを増加させた。
【０７４４】
５.２  ＴＩＭ−３遮断は、自己Ｔ−ＤＣ共培養からの増殖を増加させる
ＴＩＭ−３は樹状細胞(ＤＣ)およびＴ細胞で発現させ得る。ナイーブＴ細胞および樹状細胞をドナーサンプルから単離した。ナイーブＴ細胞および従来のＤＣを、抗ＣＤ３／ＣＤ２８存在下、４日間共培養した。ＡＢＴＩＭ３を種々の用量、０.０１μg／mL、０.１μg／mL、１μg／mL、５μg／mLおよび２５μg／mLで、共培養に添加した。細胞増殖をＣＦＳＥ増殖アッセイにより検出し、これは、増殖細胞を検出するためにＣＦＳＥ染色の希釈に頼る。
図２２に示すように、試験した全用量でのＡＢＴＩＭ３の存在は、抗体不含およびマウスアイソタイプ(ＩｇＧ１)対照と比較して、ＣＦＳＥ希釈細胞で表して、増殖細胞の増加をもたらす。
【０７４５】
実施例６. ヒト化抗ＴＩＭ−３抗体の特徴付け
６.１ ヒト化抗ＴＩＭ−３抗体の産生
マウス抗ＴＩＭ−３抗体ＡＢＴＩＭ３を、例えば、表３に提供されるＣＤＲを、Ｓ２２８Ｐ変異を含む安定化ヒンジ領域を有するヒトＩｇＧ４定常領域にグラフティングすることによりヒト化した。ＨＣＤＲの６位(Kabat)またはＨＣＤＲ２の４位(Chothia)のＮからの推定脱アミド部位をＳまたはＱに変異させ、脱アミド部位を除去することにより、重鎖のＣＤＲ２にさらなる修飾を行った。他の修飾は、代替フレームワークの使用を含む。独特な重鎖および軽鎖を多様な組み合わせてで組み合わせて、独特のヒト化ｍＡｂの小ライブラリーを産生した。
【０７４６】
６.２ 結合アッセイ
産生したヒト化ｍＡｂの結合能を、蛍光活性化ソーティングアッセイにおける親マウス抗ＴＩＭ−３抗体との競合結合により試験した。親マウス抗ＴＩＭ−３抗体と４ヒト化抗ＴＩＭ−３抗体(ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７およびＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８)およびｈＩｇＧ４対照の間の結合を比較する、ＦＡＣＳベース競合アッセイからの結果を記す代表的グラフを図７に示す。
一団のヒト化抗ＴＩＭ−３抗体についての複数表面プラズモン共鳴Biacore結合アッセイからの結果を表９に要約する。
【０７４７】
【表７５】
2019147809.tif 000077
試験したヒト化ｍＡｂの全ては、０.１〜０.５nM  ＫＤ内で、互いにおよび親マウス抗ＴＩＭ−３抗体と比較的同じ親和性を有することが示された。
【０７４８】
６.３ ＴＩＭ−３発現細胞への結合
ヒト化抗ＴＩＭ−３抗体を、実施例１に記載する蛍光活性化細胞ソーティングおよびBiacoreアッセイを使用して、ＴＩＭ−３発現細胞への結合についてアッセイした。図８Ａにおいて、多様なヒト化抗ＴＩＭ−３抗体のヒトＴＩＭ−３を遺伝子導入した細胞への結合を、フローサイトメトリーを使用して測定した。ＡＢＴＩＭ３を、陽性対照として使用した。陰性対照は、ｈＩｇＧ４、ヤギ抗ヒトおよびヤギ抗マウス二次Ａｂ−ＦＩＴＣを含む。フローサイトメトリー競合アッセイからの結果を使用して、下記表１０に示すような、ヒトＴＩＭ−３を発現する細胞に対する解離定数(ＫＤ)を決定した。
【表７６】
2019147809.tif 000078
【０７４９】
ヒト化抗ＴＩＭ−３抗体、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３およびＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１の、ヒトＴＩＭ−３を発現する細胞への結合を、親マウス抗体、ＡＢＴＩＭ３の存在下で評価するために、競合結合アッセイも実施した。図８Ｂに示すように、ヒト化抗ＴＩＭ−３抗体は、ＡＢＴＩＭ３と競合した。
２個のヒト化抗ＴＩＭ−３抗体の組み換えＴＩＭ−３−Ｉｇ融合タンパク質に対するＫＤ値を、表１１に示すように、Biacoreアッセイにおける表面プラズモン共鳴でアッセイした。
【表７７】
2019147809.tif 000079
これらの結果は、ヒト化ＴＩＭ−３抗体がヒトおよびカニクイザルタンパク質に類似の結合親和性を有することを示す。ヒト化ＴＩＭ−３抗体は、ラットＴＩＭ−３／Ｆｃタンパク質に極めて弱い結合親和性を有し、ｈｕＴＩＭ−３／Ｆｃとの結合親和性と比較して、１／１０００の桁であった。
【０７５０】
実施例７：ヒトＴＩＭ−３／ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  Ｆａｂ複合体のＸ線結晶構造
ヒト化抗ＴＩＭ−３抗体ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１のＦａｂフラグメント(配列番号２２１および２２２、表１２)に結合したヒトＴＩＭ−３(ＩｇＶドメイン、配列番号２２０、表１２)の結晶構造を決定した。下記に詳述するように、ＴＩＭ−３を、精製複合体を産生するために、哺乳動物細胞においてＭＧＢ２２０  Ｆａｂと共発現させた。タンパク質結晶学を次いで用いて、エピトープを規定するために、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  Ｆａｂに結合したＴＩＭ−３の原子分解能データを作成した。親マウス抗体からのヒト化抗体であるＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１は、ＩｇＧ１フレームワークおよび配列番号８４の可変重鎖および配列番号８８の可変軽鎖を含む。ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１は、ここに記載する他のヒト化抗ＴＩＭ抗体と重鎖ＣＤＲ２における１個のアミノ酸によってのみ異なり、この異なるアミノ酸(Ｇｌｎ５５)はエピトープから遠く(＞６Å)、それゆえに抗原結合を変化させず、これは、得られる結晶構造結果がここに記載する他のヒト化抗体に適用可能であることを示す。
【０７５１】
７.１ タンパク質産生
結晶学のために産生したＴＩＭ−３およびＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  Ｆａｂの配列を表１２に示す。ＴＩＭ−３の構築物は、ヒトＴＩＭ−３(UniProt identifier Q8TDQ0、配列番号１２９)の残基２２〜１３０(下線)を、組み換え発現ベクターからのＮおよびＣ末端残基(小文字で示す、配列番号１３０)と共に含む。マウスＩｇＧカッパ軽鎖からのＮ末端シグナル配列を使用してＴＩＭ−３を分泌発現させ、発現中に開裂され、ＴＩＭ−３の完全Ｎ末端を残した。ＴＩＭ−３のＣ末端を、精製用に６×Ｈｉｓタグ(配列番号１３３)と融合させた。ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  Ｆａｂについて、重鎖(配列番号１３１)および軽鎖(配列番号１３２)の配列を示す。
【表７８】
2019147809.tif 000080
【０７５２】
ＴＩＭ−３を、結晶学のための複合体を産生するために、Ｅｘｐｉ２９３(登録商標)細胞においてＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  Ｆａｂと共発現させた。詳細には、０.３mgのＴＩＭ−３をコードするプラスミドを、０.１５mgのＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  Ｆａｂの重鎖をコードするプラスミドおよび０.１５mgのＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  Ｆａｂの軽鎖をコードするプラスミドと混合し、３０mlのOpti-MEM(登録商標) I培地(Life Technologies)で希釈し、１.５mgのポリエチレンイミン(Polysciences)と、３０mlの同じ培地中、３０分インキュベートした。混合物を、次いで、遺伝子導入のために、Ｅｘｐｉ２９３(登録商標)発現培地(Life Technologies)中の懸濁液で、２００万細胞／mlで、３７℃で、８％のＣＯ２で、増殖中の０.６ＬのＥｘｐｉ２９３(登録商標)細胞に添加した。５日後、ＴＩＭ−３／ＡＢＴＩＭ３−ＨＵＭ２１  Ｆａｂ複合体を含む培地を遠心分離により回収した。５mlのＮｉ−ＮＴＡ樹脂を培地に添加し、４℃で一夜、撹拌を維持した。翌日、ビーズを重力カラムに充填し、２０mMのイミダゾールを補った２５mM  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７.４、１５０mM  ＮａＣｌ(ＨＢＳ)で洗浄した。複合体を３カラム体積(ＣＶ)の５００mMのイミダゾール含有ＨＢＳで溶出し、次いでＨＢＳで、４℃で一夜透析した。翌日、複合体を、１／１０(ｗ／ｗ)のＰＮＧａｓｅＦ(社内精製)と、３７℃で、一夜インキュベートしてＮ連結グリコシル化を除去した。脱グリコシル化後、混合物を５mlのＮｉ−ＮＴＡ樹脂に結合して戻し、ＨＢＳで洗浄してＰＮＧａｓｅＦを除去し、ＨＢＳと５００mMのイミダゾールで溶出した。溶離液を次いで濃縮し、ＨＢＳで平衡化した、HiLoad 16/600 Superdex 75 PG(GE Healthcare)サイズ排除カラムに載せた。精製ＴＩＭ−３／ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  Ｆａｂ複合体を含むピークフラクションをＳＤＳ−ＰＡＧＥで分析し、結晶化のために貯留し、濃縮した。
【０７５３】
７.２ 結晶化および構造決定
ＴＩＭ−３／ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  Ｆａｂ複合体を１２.５mg／mlに濃縮し、２０,０００ｇで１０分遠心し、結晶化についてスクリーニングした。データ回収のための結晶を、ハンギングドロップ蒸気拡散により、２０℃で成長させた。詳細には、０.１μlのＴＩＭ−３／ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  Ｆａｂ複合体を、０.０４Ｍリン酸一カリウム、１６％(ｗ／ｖ)  ＰＥＧ  ８０００および２０％(ｖ／ｖ)  グリセロールを含む０.１μlのリザーバー溶液と混合した。次いで、液滴を４５μlの同じリザーバー溶液に対して平衡化した。データ収集前、結晶を液体窒素で急速冷凍した。
【０７５４】
回折データをビームライン１７−ＩＤで、Advanced Photon Source(Argonne National Laboratory, USA)で回収し、Autoproc(version 1.1.5, Global Phasing, LTD)を使用して処理した。ＴＩＭ−３／ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  Ｆａｂのデータを、格子サイズａ＝８４.３Å、ｂ＝９３.０Å、ｃ＝８５.３Å、アルファ＝９０°、ベータ＝１１４°およびガンマ＝９０°を有する空間群Ｐ２１において２.０Åに処理した。複合体の構造を、検索モデルとしてのマウスＴＩＭ−３(PDB ID:3KAA)およびＦａｂ(社内構造)の構造とともに、Phaser(version 2.5.5, McCoy et al., (2007) J. Appl. Cryst. 40:658-674)を使用する分子置換により解析した。最終モデルを、COOT(version 0.6 pre, Emsley &#38; Cowtan (2004) Acta Cryst. D60:2126-2132)を使用して構築し、Phenix(version 1.9, Afonine et al., (2012) Acta Cryst. D68:352-367)で精密にした。ＲｗｏｒｋおよびＲｆｒｅｅ値はそれぞれ１７.５％および２２.１％であり、結合長および結合角の二乗平均平方根(ｒ.ｍ.ｓ)逸脱値は、それぞれ０.００７Åおよび１.１°であった。
【０７５５】
エピトープを、CCP4 program suite(version 6.2.0, Winn et al., (2011) Acta. Cryst. D67:235-242)におけるCONTACTにより同定され、表１３に挙げる、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  Ｆａｂにおけるいずれかの原子から５Å以内の原子を含む、ＴＩＭ−３の残基として定義した。非対称単位(結晶における最小の独特なユニット)に２コピーのＴＩＭ−３／ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  Ｆａｂ複合体が存在し、両コピーで抗体接触残基が共通するもののみをエピトープ残基として挙げる。
【０７５６】
７.３ ＴＩＭ−３上のＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１のエピトープ
ＴＩＭ−３／ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  Ｆａｂ複合体の結晶構造を使用して、ＴＩＭ−３上のＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１のエピトープを同定した。ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１によるＴＩＭ−３上の相互作用表面を、数個の連続および非連続(すなわち不連続)配列、すなわち、表１３に詳述する残基Ｖａｌ２４、Ｇｌｕ２５、Ｔｙｒ２６、Ｐｈｅ３９、Ｔｙｒ４０、Ｔｈｒ４１、Ｇｌｙ５６、Ａｌａ５７、Ｃｙｓ５８、Ｐｒｏ５９、Ｖａｌ６０、Ｐｈｅ６１、Ｓｅｒ１０５、Ｇｌｙ１０６、Ｉｌｅ１０７、Ａｓｎ１１９、Ａｓｐ１２０、Ｇｌｕ１２１、Ｌｙｓ１２２、Ｐｈｅ１２３、Ａｓｎ１２４、Ｌｅｕ１２５、Ｌｙｓ１２６、Ｌｅｕ１２７およびＶａｌ１２８により形成した。これらの残基は、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１により認識される代表的三次元立体構造的エピトープを形成する(図９)。
【０７５７】
【表７９】
2019147809.tif 000081
【表８０】
2019147809.tif 000082
【０７５８】
７.４ ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１対ＴＩＭ−３リガンド
抗ＴＩＭ−３抗体により認識されるＴＩＭ−３のエピトープは、ＴＩＭ−３リガンドのいくつかの結合が抗体結合により妨害され得ることを示す。ＴＩＭ−３の既知リガンドは、ＣＥＡＣＡＭ−１、ホスファチジルセリン(ＰｔｄＳｅｒ)、ＨＭＧＢ１およびガレクチン−９(Ｇａｌ−９)を含む。
ＣＥＡＣＡＭ−１に関して、最近の研究は、ＣＥＡＣＡＭ−１が、Ｔ細胞阻害を仲介する能力のために必要なＴＩＭ−３のリガンドであり、この相互作用が自己免疫および抗腫瘍免疫の制御に重要な役割を有することを示している(Huang et al., (2014) Nature)。同じ研究でまた、生化学におよび構造の両者で、ＴＩＭ−３のＣＥＡＣＡＭ−１への結合の介在に重要なアミノ酸残基が同定されている(図１０Ａ)。ＴＩＭ−３上のＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１エピトープは、Ｃ５８、Ｎ１１９およびＫ１２２を含み、これらのＣＥＡＣＡＭ−１結合残基と重複する(図１０Ａ)。例えば、Ｋ１２２は、ＣＥＡＣＡＭ−１の水素結合Ｎ４２を形成するが、これはＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１により完全に遮断される(図１０Ｂ)。ＴＩＭ−３／ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  ＦａｂおよびＴＩＭ−３／ＣＥＡＣＡＭ−１(PDB ID:4QYC)複合体から得た結晶構造の重ね合わせは、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１とＣＥＡＣＡＭ−１の間の顕著な衝突を示す(図１０Ｃ)。締めて、これらのデータは、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１がＣＥＡＣＡＭ−１結合を妨害することを示す。
【０７５９】
ＰｔｄＳｅｒに関して、ＴＩＭ−３のＦＧループおよびＣＣ’ループは、結晶構造により、Ｃａ２＋およびＰｔｄＳｅｒと同時に結合することが示されている、ポケット(しばしば金属イオン依存性リガンド結合部位(ＭＩＬＩＢＳ)と呼ばれる)を形成する(DeKruyff, et al., (2010) J Immunol. 184(4):1918-1930)。この結合は、ＴＩＭ−３発現細胞が、貪食のためのアポトーシス細胞(ＰｔｄＳｅｒを提示する)の膜に結合し、浸透することを助けると考えられる。ＴＩＭ−３／ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  Ｆａｂの結晶構造は、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１が、ヒトＴＩＭ−３ＩｇＶドメインのＰｔｄＳｅｒ結合ループと結合することを示唆し、抗体のアタック角は、ＴＩＭ−３のＰｔｄＳｅｒ介在膜浸透を阻止することを示唆する(図１１)。
【０７６０】
ＨＭＧＢ１に関して、ＴＩＭ−３と相互作用して、腫瘍関連樹状細胞が核酸介在自然免疫応答を抑制することを助けることが報告されている(Chiba et al., (2012) Nat. Immunol. 13(9):832-842)。ＴＩＭ−３の６２位のアミノ酸残基(マウスにおけるＱ、ヒトＴＩＭ−３におけるＥ)は、マウスＨＭＧＢ１がマウスＴＩＭ−３に結合するのに重要であることが示されている。Ｅ６２はＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１エピトープには存在しないが、２個のエピトープ残基Ｖ６０およびＦ６１と極めて近く、したがって、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１が、ＨＭＧＢ１のＴＩＭ−３へのアタック角によってはＨＭＧＢ１結合を遮断し得る可能性がある。
【０７６１】
Ｇａｌ−９に関して、マウスＴＩＭ−３と結合して、Ｔｈ１−免疫応答を負に制御することが示されている(Zhu et al., (2005) Nat. Immunol. 6(12):1245-1252)。しかしながら、Ｔ細胞上のヒトＴＩＭ−３がＧａｌ−９の受容体として作用しないことも報告されている(Leitner et al., (2013) PLoS Pathog. 9(3):e1003253)。ヒトＴＩＭ−３／ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１  Ｆａｂの結晶構造から、マウスＴＩＭ−３において提案されているＧａｌ−９結合部位の半分がヒトＴＩＭ−３において保存的ではなく(マウスＴＩＭ−３におけるＮ７４およびＮ９０はヒトＴＩＭ−３においてはＤ７４およびＲ８９となる)、すなわち、ヒトＴＩＭ−３におけるこの半分の部位がＧａｌ−９と結合できない。残りの半分の部位(ヒトＴＩＭ−３におけるＮ３３およびＮ９９)は保存的ではあるが、ＴＩＭ−３上のＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１エピトープから遠い(図９Ａ)。それゆえに、Ｇａｌ−９がヒトＴＩＭ−３のリガンドであるとしても、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１はＧａｌ−９のヒトＴＩＭ−３への結合を妨害しない。
【０７６２】
７.５ 水素−重水素交換実験設定
ＨＤｘ／ＭＳ実験を、文献に記載のものに類する方法を使用して実施した(Chalmers et al., (2006) Anal. Chem. 78(4):1005-1014)。実験を、ＬＥＡＰオートサンプラー、nanoACQUITY UPLCおよびSynapt G2マススペクトロメーターを含むWaters HDx/MSプラットフォーム上で実施した。ヒトＴＩＭ−３のタンパク質主鎖(ａａ２２−１３５；配列番号１３９)の標識に使用した重水素緩衝液は、２５mM  ＨＥＰＥＳ、１５０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＣａＣｌ２  ｐＨ７.４と重水素であり、溶液中の重水素の全体的パーセンテージは９４.２％であった。抗体非存在下のヒトＴＩＭ−３(ａａ２２−１３５)重水素標識実験について、体積７.７μlの３００pmolのヒトＴＩＭ−３(ａａ２２−１３５)を、冷却したチューブ中の１００μlの重水素緩衝液で希釈し、１５分、回転子上で４℃でインキュベートした。次いで、標識反応を１００μlの冷却したクエンチ緩衝液で、２℃で５分停止させ、続いて自動化ペプシン消化およびペプチド分析のためにＬＣ−ＭＳ系に注入した。
【０７６３】
抗体存在下のヒトＴＩＭ−３(ａａ２２−１３５)重水素標識実験について、４００pmolのＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３またはＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１を、まずThermo Protein G Plusビーズに固定化し、スベリン酸ジサクシンイミジル(ＤＳＳ)を使用して架橋した。標識実験を実施するために、抗体ビーズ(４００pmol抗体含有)を３００pmolヒトＴＩＭ−３(ａａ２２−１３５)と、２５分、４℃でインキュベートした。２５分後、ビーズを２００μlのＨＥＰＥＳ緩衝液で洗浄した。次いで２００μlの冷却した重水素緩衝液(８７.５％重水素)を添加し、複合体を１５分、４℃でインキュベートした。１５分後、重水素緩衝液を回転して出し、標識反応を２００μlの冷却したクエンチ緩衝液で、氷上で４分停止させた。サンプルを、遠心分離機で３０秒回転後、反応停止した溶液を、自動化ペプシン消化およびペプチド分析のためにＬＣ−ＭＳ系に注入した。
【０７６４】
全重水素交換実験を、１Ｍ  ＴＣＥＰおよび６Ｍ  尿素(ｐＨ２.６)を使用して反応停止させた。反応停止後、交換された抗原を、Poroszyme Immobilized Pepsinカラム(２.１×３０mm)を、１２℃で使用してオンラインペプシン消化と、続くWaters Vanguard HSS T3捕捉カラムでの捕捉に付した。ペプチドを捕捉カラムから溶出し、Waters BEH C18  １×１００mmカラム(１℃に維持)で、流速４０μl／分で、２〜３５％Ｂ(移動相Ａは９９.９％水および０.１％ギ酸であった；移動相Ｂは９９.９％アセトニトリルおよび０.１％ギ酸であった)の二成分８.４分勾配を使用して分離した。
【０７６５】
７.６ 水素−重水素交換結果
ヒトＴＩＭ−３について、図１８に示すように配列の９３％が、重水素交換によりモニターされた。この図において、各棒は、全重水素交換実験でモニターされたペプチドを示す。結合状態および非結合状態の抗体間の差次的実験について、この２つの状態の間の重水素取り込みの差異を試験することが有益である。図１９において、負の値はＴＩＭ−３−抗体複合体がＴＩＭ−３単独に比して重水素取り込みが少ないことを示す。重水素取り込みの減少は、該領域が、交換可能な重水素から保護されているかまたは水素結合ネットワークの安定化によるものであり得る。対照的に、正の値は、複合体がＴＩＭ−３単独に比して重水素取り込みが多いことを示す。重水素取り込みの増加は、水素結合ネットワークの不安定化(すなわちタンパク質の局在的変性)によるものであり得る。
【０７６６】
ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３がＨＣＤＲ２の５５位にグルタミンを有し、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１がＨＣＤＲ２の５５位にアスパラギンを有する以外、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３とＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１は同一のＣＤＲを共有する。ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３は、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１と同じＣＤＲ領域を共有する。これらの抗体が、ＴＩＭ−３上に同じエピトープを有することが予測される。図１９から、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３およびＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１が、同じエピトープを共有する２個の抗体に一致する同じ保護プロファイルを有することが見られる。図１９の類似した試験は、ＴＩＭ−３がこれらの２個の抗体のいずれかと複合体化したとき、ＴＩＭ−３の多くの領域が、概して−０.５Da以下の保護と定義される、顕著な保護を受けることを確認する(Houde et al.(2010) J. Pharma. Sci. 100(6):2071-2086)。広い保護の観察は、ＴＩＭ−３抗原への２個の抗体のいずれかの結合が、ＴＩＭ−３における水素結合ネットワークの幅広い安定化を起こすことを示唆する。この広い保護は、抗体−抗原界面でのエピトープ溶媒遮蔽によりもたらされる保護に追加される。相当量の広い保護を考慮して、エピトープに包含される可能性のある領域を描写するために、抗体結合によりＴＩＭ−３の最も保護される領域を順位付けることが有用である。ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３またはＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ  １１結合により最も保護さｒふぇるＴＩＭ−３領域は、領域２３〜２５(ＥＶＥ)、４１〜６１(ＴＰＡＡＰＧＮＬＶＰＶＣＷＧＫＧＡＣＰＶＦ、配列番号１４０)、７３〜７７(ＲＤＶＮＹ、配列番号１４１)および１２１〜１２７(ＥＫＦＮＬＫＬ、配列番号１４２)を含む。これらの保護領域と表１３に要約するＸ線構造構造データを比較して、Ｘ線結晶構造により決定されたエピトープが溶液で存在することが示唆される。
【０７６７】
実施例８：癌におけるＴＩＭ−３発現
ＴＩＭ−３は多様な癌で発現される。本実験において、いくつかの異なる分析法を使用して、抗ＴＩＭ−３抗体により治療効果が達成されるであろう、ＴＩＭ−３発現を伴う癌を同定した。
【０７６８】
８.１ 腫瘍の免疫組織化学的染色
ＡＢＴＩＭ−３を使用して、多様な腫瘍組織を染色した。ＴＩＭ−３腫瘍発現は、食道扁平上皮細胞癌、原発性および転移性腎細胞癌、結腸直腸癌およびＡＭＬにおける白血病性幹細胞で同定された。
【０７６９】
８.２ ＴＣＧＡおよびＩＣＧＣデータベースにおける発現分析
全体的ＴＩＭ−３発現を、The Cancer Genome Atlas(ＴＣＧＡ)データベースおよびInternational Cancer Genome Consortium(ＩＣＧＣ)データベースで比較した。次の癌が、中でも、ＴＩＭ−３の最高の発現体であるとして同定された：びまん性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、腎臓明細胞癌(ＫＩＲＣ)、多形神経膠芽腫(ＧＢＭ)、鼻咽頭癌(ＮＰＣ)、肺腺癌(ＬＵＡＤ)、腎臓乳頭細胞癌(ＫＩＲＰ)、中皮腫(ＭＥＳＯ)、急性骨髄球性白血病(ＡＭＬ)および乳癌における、三種陰性(ＴＮ)免疫調節性(ＩＭ)サブタイプ(図１２)。
【０７７０】
次に、他の免疫細胞マーカーの高発現と共に高ＴＩＭ−３発現により特徴付けられる癌を同定した。他の免疫細胞マーカーは、Ｔ細胞マーカーＣＤ３ｅ、Ｔ制御性細胞マーカーＦｏｘＰ３、ナチュラルキラー細胞マーカーＮＫｐ３０、マクロファージマーカーＣＤ６８および樹状細胞マーカーＣＤ１１ｃを含む。図１２に示すように、ＴＩＭ−３および他の免疫細胞マーカーの発現が高い癌徴候を同定した。“高”発現は、３４,０００を超える症例にわたり、第３四分位値(または上位２５％)発現体により定量した。ＴＩＭ−３およびＣＤ３ｅについて、上位の徴候は、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、鼻咽頭癌(ＮＰＣ)および腎臓明細胞癌(ＫＩＲＣ)であった。ＴＩＭ−３およびＦｏｘＰ３について、上位の徴候はびまん性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、鼻咽頭癌(ＮＰＣ)および肺腺癌(ＬＵＡＤ)であった。ＴＩＭ−３およびＮＫｐ３０について、上位の徴候はびまん性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、鼻咽頭癌(ＮＰＣ)および急性骨髄球性白血病(ＡＭＬ)であった。ＴＩＭ−３およびＣＤ６８について、上位の徴候はびまん性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、腎臓明細胞癌(ＫＩＲＣ)および腎臓乳頭細胞癌(ＫＩＲＰ)であった。ＴＩＭ−３およびＣＤ１１ｃについて、上位の徴候はびまん性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、中皮腫(ＭＥＳＯ)(少ないサンプルしか評価しなかったが)および腎臓乳頭細胞癌(ＫＩＲＰ)であった。
【０７７１】
ＴＣＧＡデータベースにおけるＴＩＭ−３またはＰＤ−１とＴ細胞関連またはマクロファージ関連マーカーとの相関の比較も実施した。本分析は、ＴＩＭ−３発現と、Ｔ細胞関連マーカー(例えば、ＺＡＰ７０、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ８Ｂ、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＫおよびＩＴＫ)およびマクロファージ関連マーカー(例えば、ＬＩＬＲＢ４、ＭＲＣ１、ＭＳＲ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＴＲＥＭ２、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＸおよびＩＴＧＡＭ)の両者の相関を確認したが、しかしながら、ＴＩＭ−３発現は、マクロファージマーカー、特にマクロファージ上の阻害受容体(例えば、ＬＩＬＲＢ４)とより関係する。マクロファージ符号、例えば、マクロファージ関連マーカー(例えば、ＬＩＬＲＢ４、ＭＲＣ１、ＭＳＲ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＴＲＥＭ２、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＸおよびＩＴＧＡＭ)の発現は多様な癌で決定されており、図１３におけるマクロファージ符号の最高の発現体について体系化した。マクロファージ符号の高発現を伴う癌徴候はまたＴＩＭ−３の高発現を伴うのと同じ徴候でもある。
【０７７２】
実施例９：ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γ状態に基づく患者選択
数タイプの癌の各々に関して、複数患者からのサンプルをＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γ状態について試験した。各サンプルを、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについて三種陰性、これらのマーカーについて１個もしくは２個陽性またはこれらのマーカーの三種陽性として分類した。図１４は、本実験において、患者の集団内で、肺癌(扁平上皮)、肺癌(腺癌)、頭頸部癌、子宮頸癌(扁平上皮)、胃癌、甲状腺癌、黒色腫および鼻咽頭癌の癌のタイプはしばしばＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについて三種陽性であることを示す。これらの癌のタイプを有する患者は、ここに記載する抗ＰＤ−１抗体および組合せ療法での治療の良好な候補である。処置成功の可能性を、さらに、どの患者がＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γに対して三種陽性であるかを決定し、三種陽性患者を、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体で、単独でまたは１個以上の免疫調節剤(例えば、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤)および／または組合せ治療で処置することによりさらに押し上げ得る。
【０７７３】
図１５は、患者の集団内で、ＥＲ＋乳癌および膵臓癌のタイプの癌がＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについて三種陽性であることが稀であることを示す。特に、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについて一般に陽性ではない癌においても、処置成功の可能性を、どの患者が、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γに対して三種陽性であるかを決定し、該三種陽性患者を、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体で、単独でまたは１個以上の免疫調節剤(例えば、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤)および／または組合せ治療で処置することによりさらに上げ得る。
【０７７４】
図１６は、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γに対して三種陽性である乳癌患者の割合を示す。乳癌一般を考慮すると、三種陽性の割合はやや低い。しかしながら、ＩＭ−ＴＮ乳癌にのみ焦点を絞ったとき、はるかに高い割合の患者がＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについて三種陽性であることを見ることができる。ＩＭ−ＴＮ乳癌は、慣用の治療での処置が特に困難である。ＩＭ−ＴＮ乳癌がＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについてしばしば三種陽性であるとの発見は、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体で、単独でまたは１個以上の免疫調節剤(例えば、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤)および／または組合せ治療でのこの癌の治療に新たな道を開く。
【０７７５】
図１７は、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γに対して三種陽性である結腸癌患者の割合を示す。結腸癌一般を考慮すると、三種陽性の割合はやや低い。しかしながら、ＭＳＩ高(高マイクロサテライト不安定性)結腸にのみ焦点を絞ったとき、はるかに高い割合の患者がＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについて三種陽性であることを見ることができる。ＭＳＩレベルは、例えば、市販のＰＣＲベースの方法を使用してアッセイできる。
【０７７６】
胃癌サンプルを、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γのレベルについて試験した(データは示していない)。ＭＳＩ高またはＥＢＶ＋胃癌において、約４９％がＰＤ−Ｌ１に陽性であり、ＰＤ−Ｌ１−陽性細胞の高い割合が、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γに対して三種陽性であることが判明した。ＰＤ−Ｌ１−陽性細胞およびＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γ陽性細胞の一定割合が、ＰＩＫ３ＣＡも陽性であることも判明した。この知見は、これらの癌が、抗ＴＩＭ−３抗体で、単独でまたは１個以上の免疫調節剤(例えば、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤)と組み合わせて、所望によりＰＩＫ３治療剤と組み合わせて処置し得ることを示唆する。
【０７７７】
ＭＳＩ高ＣＲＣサンプルを、マーカーの組合せについて試験した(データは示していない)。ＭＳＩ高ＣＲＣサンプルにおいて、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γサンプルの大部分がまたＬＡＧ−３、ＰＤ−１(ＰＤＣＤ１とも呼ばれる)、ＲＮＦ４３およびＢＲＡＦについても陽性であることが判明した。この知見は、これらの癌が、抗ＴＩＭ−３抗体で、所望によりＬＡＧ−３、ＰＤＣＤ１、ＲＮＦ４３およびＢＲＡＦの１個以上を標的とする治療剤と組み合わせて、処置し得ることを示唆する。
【０７７８】
扁平上皮細胞肺癌をマーカーの組合せについて試験した(データは示していない)。扁平上皮細胞肺癌サンプルにおいて、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γサンプルの大部分がまたＬＡＧ−３も陽性であることが判明した。この知見は、これらの癌が、抗ＴＩＭ−３抗体で、所望によりＬＡＧ−３、例えば、ＬＡＧ−３抗体を標的とする治療剤と組み合わせて、処置し得ることを示唆する。
【０７７９】
乳頭甲状腺癌を、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異を含むマーカーの組合せについて試験した(データは示していない)。ＰＤ−Ｌ１に陽性である甲状腺癌サンプルの大部分がＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅも陽性であることが判明した。この知見は、これらの癌が、抗ＴＩＭ−３抗体で、単独でまたは１個以上の免疫調節剤(例えば、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤)と組み合わせて、所望によりＢＲＡＦを標的とする治療剤と組み合わせて、処置し得ることを示唆する。
【０７８０】
実施例１０：ＰＤ−Ｌ１状態に基づく患者選択
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１に基づく療法の癌徴候の広い試験を可能とするために、我々は、肺および肝臓腫瘍の両者を含むヒト癌におけるＰＤ−Ｌ１発現を、タンパク質およびｍＲＮＡの両レベルで評価した。
ＰＤ−Ｌ１タンパク質発現を、免疫組織化学(ＩＨＣ)により、一連のホルマリン固定パラフィン包埋非小細胞肺(ＮＳＣＬＣ)腺癌(ＡＣＡ)、ＮＳＣＬＣ扁平上皮細胞癌(ＳＣＣ)および肝細胞癌(ＨＣＣ)腫瘍において評価した。ＰＤ−Ｌ１発現を、染色強度および陽性腫瘍細胞の割合に基づく、手動組織スコア(Ｈスコア)方法により、半定量的に採点した。我々のＩＨＣ分析において、ＰＤ−Ｌ１陽性(ＰＤ−Ｌ１＋)を、Ｈスコア≧２０として定義した。並行して、ＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡ発現データを、これらの同じ徴候(５０３  ＮＳＣＬＣ  ＡＣＡ、４８９  ＮＳＣＬＣ  ＳＣＣおよび１９１  ＨＣＣ)についてThe Cancer Genome Atlas(TCGA)から試験した。
【０７８１】
RNAseq分析で、ＲＳＥＭ標準化後、データをログ２(ＲＰＫＭ＋０.１)として、ＴＣＧＡ腫瘍徴候にまたがるOmicSoft RNASeqパイプラインを利用して計算した。ＰＤ−Ｌ１発現は、ＨＣＣと比較して、ＮＳＣＬＣ  ＡＣＡおよびＳＣＣで上昇している。ＴＣＧＡにおける全徴候にまたがる発現レベルの分布の重層および比較により、我々はＰＤ−Ｌ１の過発現プロファイルをランク付けし、ＴＣＧＡ  ＨＣＣコホートがはるかに減少したＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡレベルを有し、中央レベル−０.８であり、対照的にＡＣＡは１.３およびＳＣＣは１.５であり、これは中央レベル発現の２倍を超える変化に達することを発見した。RNAseqで、我々の分析は、ＮＳＣＬＣ腺癌の５０％、ＮＳＣＬＣ扁平上皮細胞癌の５４％およびＨＣＣの６％を、ＰＤ−Ｌ１について高発現として規定した。
腫瘍細胞ＰＤ−Ｌ１タンパク質発現を、４５個の肺腺癌(ＡＣＡ)サンプル、４７個の肺扁平上皮細胞癌(ＳＣＣ)サンプルおよび３６個の肝細胞癌(ＨＣＣ)サンプルで測定した。１６／４５(３５.６％)肺ＡＣＡ、２１／４７(４４.７％)肺ＳＣＣがＰＤ−Ｌ１陽性であった。対照的に、ＰＤ−Ｌ１陽性は、ＨＣＣサンプルの２／３６(５.６％)にしか見られなかった。
【０７８２】
まとめると、大きなおよび独立したヒトＮＳＣＬＣおよびＨＣＣサンプルセットにおけるＩＨＣおよびRNAseq分析で、我々は、ＨＣＣよりもＮＳＣＬＣが、ＰＤ−Ｌ１発現により富んでいることを発見した。ＮＳＣＬＣ内で、腺癌と扁平上皮細胞癌は同等な所見であった。重要なことに、３徴候における多数のサンプル(ＩＨＣで１２８個およびRNAseqで１１８３個)の中で、タンパク質ベースの分析とｍＲＮＡベースの分析で極めて良好な一致が見られる。我々の知見は、それゆえに、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１−および／またはＴＩＭ−３ベースの免疫治療剤に対する応答を富ませ得る徴候および患者セグメントについてＴＣＧＡにおいて掘り当てた大規模ｍＲＮＡベースデータを確立する。
【０７８３】
実施例１１：競合アッセイは、ヒト化抗ＴＩＭ３抗体が類似のエピトープに結合することを示唆する
上記のように、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１により認識されるＴＩＭ−３のエピトープを、ｘ線結晶学試験により決定した。ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１は、ここに記載する他のヒト化抗ＴＩＭ３抗体と、重鎖ＣＤＲ２における１個のアミノ酸のみが異なり、この異なるアミノ酸(Ｇｌｎ５５)はエピトープから遠く(＞６Å)、ゆえに抗原結合を変えることは予測されない。２個の異なる競合アッセイを実施して、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１と２個の他のヒト化抗ＴＩＭ３抗体、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３およびＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１の間のエピトープ結合を比較した。両競合アッセイの結果は、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４およびＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１の両者がＴＩＭ３への結合についてＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３と効果的に競合し、ゆえに、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３およびＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１もＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１と類似のエピトープ、例えば、ここに記載するエピトープに結合することが示される。
【０７８４】
１１.１ フローサイトメトリー競合アッセイ
ＡＢＴＭＩ３−ｈｕｍ２１のＫＤを、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１をフィコエリトリンで標識し、３００.１９  ｈＴＩＭ−３発現細胞とインキュベートし、結合曲線を確立して、２.１５のＫＤを決定することにより決定した。
用量設定した濃度の非標識ｈＩｇＧ１(アイソタイプ対照)、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１(陽性対照)、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１またはＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３を、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１とそのＫＤで混合し、３００.１９  ｈＴＩＭ−３発現細胞と、４℃で３時間インキュベートした。細胞を２回洗浄し、LSRFortessaフローサイトメーターで流した。データをFlowJoで分析し、ＭＦＩ(ＰＥ)値をプロットし、GraphPad(Prism)ソフトウェアでグラフ化した。実験を２回実施した。
競合アッセイの結果は、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１およびＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３(アイソタイプ対照ではない)の両者が、３００.１９細胞上に発現されるヒトＴＩＭ３への結合についてＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１と競合することを示す(図２０)。ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１およびＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３のＫＤを結合曲線から計算し、計算したＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１のＫＤは２.２７６nMであり、計算したＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３のＫＤは２.４１３nMであった。これらの結果は、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１およびＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３が、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１と同様のまたは同じエピトープと結合することを示す。
【０７８５】
１１.２ Biacore競合アッセイ
ｈＴＩＭ−３／ｈｉｓ抗原を、ＣＭ５上で固定化抗Ｈｉｓ抗体(ＲＵ１００００)により捕捉した。第一抗体を注入して、飽和に到達させた(＞９０％)。次いで第二の抗体を注入して、第二結合事象が生じるか否かを評価した。第二結合事象の発生は、試験した２個の抗体が異なるエピトープを有することを示す。第二結合事象がないことは、２個の抗体が同じエピトープを認識し、結合し得ることを示す。ベースライン結合事象を観察するために試験抗体をヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照と流すまたは試験抗体を第一および第二抗体(例えば、自己−自己サイクル)として流す対照アッセイを実施した。表１４は、Biacoreサイクルを要約し、各サイクルでどの抗体を第一および第二抗体として使用したかを示す。
【０７８６】
【表８１】
2019147809.tif 000083
【０７８７】
ベースラインおよび第一および第二結合事象の検出をＲＵ(レゾナンスユニット)として記録し、センサーグラムに提供できる。典型的センサーグラムを図２１に示し、ここで、結合事象が第一抗体注入後に示される。洗浄後、第二の抗体を注入し、第二結合が検出され得る。ＲＵの顕著な変化は結合事象を示す。Biacore競合アッセイからの第一および第二抗体注入から検出されたＲＵの変化の要約を表１５に示す。
【表８２】
2019147809.tif 000084
１  未知の流体問題により、センサーグラムから値が計算されなかった。
【０７８８】
上に示す結果は、第一抗体注入中のＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３およびＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１の注入が結合事象を起こすことを示す。ヒトＩｇＧ１対照抗体注入後の第二の抗体としてのＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３およびＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１の注入は、第二結合事象をもたらす。しかしながら、第一および第二抗体としてここで試験した抗ＴＩＭ３抗体のいずれの注入も第二結合事象を起こさず、試験した第一および第二抗体の各対について、同じＴＩＭ３エピトープへの結合について競合があることを示した。これらの結果は、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３およびＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１がヒトＴＩＭ３上の類似するまたは同じエピトープに結合することを示す。
【０７８９】
実施例１２：ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１の薬物動態特性
ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１の多様な薬物動態特性を、マウスおよびラットモデルで評価した。ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１を、種々の用量、１mg／kg、３mg／kgおよび１０mg／kgでマウスの静脈内に注射した。血液サンプルを、０〜６７２時間(０〜２８日)の多様な時点で得た。１０mg／kg  ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１をラットの静脈内に注射し、血液サンプルを０〜４００時間(０〜１６日)の多様な時点で得た。血清に存在するＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１の濃度を決定した(図２３Ａおよび２３Ｂ)。結果は、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１がマウスおよびラット両者の血清で安定であることを示す。表１６は、半減期(Ｔ1/2)、ピーク血清濃度(Ｃｍａｘ)、最後の測定可能な濃度までのＡＵＣ(ＡＵＣlast)および無限大まで外挿したＡＵＣ(ＡＵＣinf)を含む、さらなる、決定した薬物動態特性を示す。
【表８３】
2019147809.tif 000085
【０７９０】
毒性研究において、３匹のナイーブマウスに１mg／kg、３mg／kgまたは１０mg／kgのＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１を静脈内注入により単回用量で投与した。２８日後、有害事象は観察されず、ＡＢＴＩＭ３抗体がマウスモデルにおいて耐容性であることが示された。
【０７９１】
引用による取り込み
ここに記載する全ての刊行物、特許および受託番号は、個々の文献または特許が具体的にかつ個々に引用により包含すると示されているかのように、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【０７９２】
均等物
ここでの組成物および方法の特異的態様が議論されているが、上記明細書は説明的であり、制限的ではない。本発明の多くの変更が、本明細書および添付する特許請求の範囲の再考により当業者には明らかとなる。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲とそれに付随するその均等物の完全な範囲および本明細書とそれに付随するこのような変更を参照して、決定すべきである。
【図１】
2019147809.tif 000086
【図２−１】
2019147809.tif 000087
【図２−２】
2019147809.tif 000088
【図３】
2019147809.tif 000089
【図４】
2019147809.tif 000090
【図５】
2019147809.tif 000091
【図６】
2019147809.tif 000092
【図７】
2019147809.tif 000093
【図８】
2019147809.tif 000094
【図９】
2019147809.tif 000095
【図１０】
2019147809.tif 000096
【図１１】
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【図１２】
2019147809.tif 000098
【図１３】
2019147809.tif 000099
【図１４】
2019147809.tif 000100
【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
2019147809.tif 000103
【図１８】
2019147809.tif 000104
【図１９】
2019147809.tif 000105
【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【配列表】
2019147809000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月13日(2019.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）配列番号９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号１０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｄ）配列番号３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｅ）配列番号９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；または
（ｆ）配列番号３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、ヒトＴ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ−３）と結合できる単離抗体分子、および薬学的に許容される担体、添加物または安定化剤を含む、医薬組成物であって、
化学療法、標的抗癌治療、腫瘍溶解剤、細胞毒性剤、免疫ベースの治療、サイトカイン、外科手技、放射線法、共刺激分子のアクティベーター、阻害分子の阻害剤、ワクチン、または細胞性免疫療法の１以上から選択される第二治療剤または方法と組み合わせて使用され、
所望により、
（ａ）ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドの１以上から選択される共刺激分子のアゴニスト；または
（ｂ）ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−５、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４またはＴＧＦＲの１以上から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤
と組み合わせて使用される、医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）配列番号９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号１０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｄ）配列番号３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｅ）配列番号９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；または
（ｆ）配列番号３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、ヒトＴ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ−３）と結合できる単離抗体分子、および薬学的に許容される担体、添加物または安定化剤を含む、医薬組成物であって、
アザシチジン、デシタビンの１つまたは両方と組み合わせて使用される、医薬組成物。
【請求項３】
（ａ）配列番号９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号１０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｄ）配列番号３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｅ）配列番号９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；または
（ｆ）配列番号３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、ヒトＴ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ−３）と結合できる単離抗体分子、および薬学的に許容される担体、添加物または安定化剤を含む、医薬組成物であって、（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）１）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤；２）ヒートショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤；３）ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）および／またはラパマイシンの標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤；４）シトクロムＰ４５０阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤または１７アルファ−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼ阻害剤）；５）鉄キレート剤；６）アロマターゼ阻害剤；７）ｐ５３阻害剤、例えば、ｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤；８）アポトーシスインデューサー；９）血管形成阻害剤；１０）アルドステロンシンターゼ阻害剤；１１）スムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤；１２）プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤；１３）Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤；１４）ＣＤＫ４／６阻害剤；１５）線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）／線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤；１６）マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）阻害剤；１７）ｃ−ＫＩＴ、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）またはＰＫＣの１個以上の阻害剤；１８）ＶＥＧＦＲ−２（例えば、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ）、ＰＤＧＦＲベータ、ｃ−ＫＩＴまたはＲａｆキナーゼＣの１個以上の阻害剤；１９）ソマトスタチンアゴニストおよび／または成長ホルモン放出阻害剤；２０）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤；２１）インシュリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）阻害剤；２２）Ｐ−糖タンパク質１阻害剤；２３）血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤；２４）ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼ阻害剤；２５）ＦＧＦＲ阻害剤；２６）ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤；２７）ＨＤＭ２阻害剤、例えば、ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害剤；２８）チロシンキナーゼ阻害剤；２９）ｃ−ＭＥＴ阻害剤；３０）ＪＡＫ阻害剤；３１）ＤＡＣ阻害剤；３２）１１β−ヒドロキシラーゼ阻害剤；３３）ＩＡＰ阻害剤；３４）ＰＩＭキナーゼ阻害剤；３５）Ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ阻害剤；３６）ＢＲＡＦ、例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅまたは野生型ＢＲＡＦ阻害剤；３７）ＨＥＲ３阻害剤；３８）ＭＥＫ阻害剤；または３９）脂質キナーゼ阻害剤の１以上；または
（ｉｉ）表６に記載の化合物Ａ１からＡ５１の１以上
の１つまたは両方と組み合わせて使用される、医薬組成物。
【請求項４】
抗体分子が、ヒト化抗体分子および／または単一特異性抗体分子または二重特異性抗体分子である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
抗体分子が、ＴＩＭ−３に対する第一結合特異性およびＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−５、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対する第二結合特異性を有する、および／または抗体の抗原結合フラグメント、例えば、半抗体または半抗体の抗原結合フラグメントを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
抗体分子が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖまたは一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）であるか、または、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域および／またはカッパまたはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗体分子が、配列番号１、１６、２６、３２、３６、４４、４８、５２、６０、６８、７２、７６、８０、８４、９２または１００のアミノ酸配列または配列番号１、１６、２６、３２、３６、４４、４８、５２、６０、６８、７２、７６、８０、８４、９２または１００のいずれかと少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ；および／または配列番号２、２０、４０、５６、６４、８８、９６または１０４のアミノ酸配列または配列番号２、２０、４０、５６、６４、８８、９６または１０４のいずれかと少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗体分子が、配列番号１、配列番号１６、配列番号２６、配列番号３２、配列番号３６、配列番号４４、配列番号４８、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６８、配列番号７２、配列番号７６、配列番号８０、配列番号８４、配列番号９２または配列番号１００から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ；および／または配列番号２、配列番号２０、配列番号４０、配列番号５６、配列番号６４、配列番号８８、配列番号９６または配列番号１０４から選択されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
抗体分子が、配列番号１８、配列番号１２１、配列番号２８、配列番号３４、配列番号３８、配列番号１１６、配列番号４６、配列番号５０、配列番号５４、配列番号６２、配列番号７０、配列番号７４、配列番号７８、配列番号８２、配列番号８６、配列番号９４または配列番号１０２から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；および／または配列番号２２、配列番号４２、配列番号５８、配列番号６６、配列番号９０、配列番号９８または配列番号１０６から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
抗体分子が、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｄ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｅ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｆ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｇ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｈ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｊ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｋ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｌ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｍ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｎ）配列番号６８のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｏ）配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｐ）配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｑ）配列番号８０のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｒ）配列番号６８のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｓ）配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｔ）配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｕ）配列番号８０のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｖ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８８のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｗ）配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ；または
（ｘ）配列番号１００のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
抗体分子が、
（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｃ）配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｄ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｅ）配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｆ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｇ）配列番号１１６のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｈ）配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｉ）配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｊ）配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｋ）配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｌ）配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｍ）配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｎ）配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｏ）配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｐ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｑ）配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｒ）配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｓ）配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｔ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｕ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９０のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｖ）配列番号９４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
（ｗ）配列番号１０２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０６のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗体分子が、
（ａ）ＥＵ番号付けによる２２８位または配列番号１０８または１１０の１０８位に変異を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域；
（ｂ）ＥＵ番号付けによる２２８位または配列番号１０８または１１０の１０８位にセリンからプロリン変異を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域；
（ｃ）ＥＵ番号付けによる２９７位または配列番号１１２の１８０位にアスパラギンからアラニン変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域；
（ｄ）ＥＵ番号付けによる２６５位または配列番号１１３の１４８位にアスパラギン酸からアラニン変異およびＥＵ番号付けによる３２９位または配列番号１１３の２１２位にプロリンからアラニン変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域；または
（ｅ）ＥＵ番号付けによる２３４位または配列番号１１４の１１７位にロイシンからアラニン変異およびＥＵ番号付けによる２３５位または配列番号１１４の１１８位にロイシンからアラニン変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域
を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
抗体分子が、１個、２個、３個または全ての以下の特性
（ａ）ヒトＴＩＭ−３に約０．５ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）で結合できる；
（ｂ）（ｉ）ＴＩＭ−３のホスファチジルセリン（ＰｔｄＳｅｒ）、ＨＭＧＢ１、ＣＥＡＣＡＭ−１、セマフォリン−４Ａまたはこれらの組合せへの結合またはＰｔｄＳｅｒ、ＨＭＧＢ１、ＣＥＡＣＡＭ−１、セマフォリン−４Ａまたはこれらの組合せを発現する細胞への結合、または
（ｉｉ）ＴＩＭ−３のＰｔｄＳｅｒ介在膜浸透
を減少できる；
（ｃ）抗原特異的Ｔ細胞応答を増強できる；または
（ｄ）ＴＩＭ−３のＩｇＶドメインに結合する、
を有する、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
対象における免疫応答の刺激または癌または感染性疾患の処置に使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の使用するための医薬組成物であって、
癌は、肺癌、黒色腫、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、脳腫瘍、造血器癌、または癌の転移病変から選択され、
所望により：
（ａ）肺癌は、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、扁平上皮細胞肺癌、または小細胞性肺癌から選択され；
（ｂ）黒色腫は、進行型黒色腫、切除不能黒色腫、転移黒色腫、ＢＲＡＦ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳ変異を有する黒色腫、皮膚黒色腫、または眼内黒色腫から選択され；
（ｃ）腎臓癌は、腎細胞癌（ＲＣＣ）、転移腎細胞癌、明細胞腎細胞癌（ＣＣＲＣＣ）、腎臓明細胞癌、または腎臓乳頭細胞癌から選択され；または
（ｄ）血液癌は、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）、骨髄腫、または白血病から選択される、
医薬組成物。
【請求項１６】
対象における急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置に使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１４〜１６のいずれかに記載の使用するための医薬組成物であって、
対象は、
（ａ）ＴＩＭ−３を発現する癌；
（ｂ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８、またはＩＦＮ−γの１、２または全てについて陽性である癌；
（ｃ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮ−γについて三種陽性である癌；または
（ｄ）腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）陽性である癌
の１以上を有するまたは有するとして同定される、
医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１４〜１７のいずれかに記載の使用するための医薬組成物であって、
抗体分子は、約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１〜５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、所望により、抗体分子は、週１回ないし２週毎、３週毎または４週毎に投与され、または抗体分子は、隔週約１０〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
医薬組成物。
【請求項１９】
（ａ）所望により、抗ＰＤ−１抗体分子または融合タンパク質であるか、あるいはＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ  ３４７５、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、またはＡＭＰ−５１４から選択されるＰＤ−１阻害剤；
（ｂ）所望により、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子または融合タンパク質であるか、あるいは
ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ−１１０５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤；
（ｃ）所望により、抗ＬＡＧ−３抗体分子または融合タンパク質であるＬＡＧ−３阻害剤；
（ｄ）所望により、抗ＧＩＴＲ抗体分子または融合タンパク質であるＧＩＴＲアゴニスト；
（ｅ）所望により、プラチナダブレット療法である、肺癌を処置するための化学療法；
（ｆ）所望により、ＩＮＣＢ２４３６０である、肺癌を処置するためのインドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤；
（ｇ）所望により、抗体分子または医薬組成物が、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ）と組み合わせてさらに使用される、所望により、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）またはＣＴＬＡ−４の可溶性リガンドである、肺癌または黒色腫を処置するためのＣＴＬＡ−４阻害剤；
（ｈ）肺癌、黒色腫、または腎臓癌を処置するためのＭＥＫ阻害剤；
（ｉ）所望により、樹状細胞腎臓癌（ＤＣ−ＲＣＣ）ワクチンである癌ワクチン；
（ｊ）
（ｉ）所望により、インターロイキン−２またはインターフェロン−αを含む免疫ベースの治療；
（ｉｉ）所望により、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）であるターゲティング剤；
（ｉｉｉ）所望により、スニチニブ、ソラフェニブ、アクシチニブまたはパゾパニブから選択されるＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤；
（ｉｖ）ＲＮＡｉ阻害剤；または
（ｖ）所望により、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤、例えば、エベロリムスまたはテムシロリムスである、腎臓癌を処置するためのＶＥＧＦシグナル伝達の下流メディエーターの阻害剤
の１以上；
（ｋ）肺癌、黒色腫、または腎臓癌を処置するためのオキサリプラチン、ロイコボリンまたは５−ＦＵの１個、２個または全て；または
（ｌ）所望により、アクシチニブである、腎臓癌を処置するためのチロシンキナーゼ阻害剤
の１以上と組み合わせて使用される、請求項１４〜１８のいずれかに記載の使用するための医薬組成物。
【請求項２０】
対象における免疫応答の刺激または癌または感染性疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
請求項２０に記載の使用であって、
癌は、肺癌、黒色腫、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、脳腫瘍、造血器癌、または癌の転移病変から選択され、
所望により：
（ａ）肺癌は、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、扁平上皮細胞肺癌、または小細胞性肺癌から選択され；
（ｂ）黒色腫は、進行型黒色腫、切除不能黒色腫、転移黒色腫、ＢＲＡＦ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳ変異を有する黒色腫、皮膚黒色腫、または眼内黒色腫から選択され；
（ｃ）腎臓癌は、腎細胞癌（ＲＣＣ）、転移腎細胞癌、明細胞腎細胞癌（ＣＣＲＣＣ）、腎臓明細胞癌、または腎臓乳頭細胞癌から選択され；または
（ｄ）血液癌は、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）、骨髄腫、または白血病から選択される、
使用。
【請求項２２】
対象における急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
請求項２０〜２２のいずれかに記載の使用であって、
対象は、
（ａ）ＴＩＭ−３を発現する癌；
（ｂ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８、またはＩＦＮ−γの１、２または全てについて陽性である癌；
（ｃ）ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮ−γについて三種陽性である癌；または
（ｄ）腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）陽性である癌
の１以上を有するまたは有するとして同定される、
使用。
【請求項２４】
請求項２０〜２３のいずれかに記載の使用であって、
抗体分子は、約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１〜５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、所望により、抗体分子は、週１回ないし２週毎、３週毎または４週毎に投与され、または抗体分子は、隔週約１０〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
使用。
【請求項２５】
請求項２０〜２４のいずれかに記載の使用であって、
医薬組成物は、
（ａ）所望により、抗ＰＤ−１抗体分子または融合タンパク質であるか、あるいはＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ  ３４７５、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、またはＡＭＰ−５１４から選択されるＰＤ−１阻害剤；
（ｂ）所望により、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子または融合タンパク質であるか、あるいは
ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ−１１０５から選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤；
（ｃ）所望により、抗ＬＡＧ−３抗体分子または融合タンパク質であるＬＡＧ−３阻害剤；
（ｄ）所望により、抗ＧＩＴＲ抗体分子または融合タンパク質であるＧＩＴＲアゴニスト；
（ｅ）所望により、プラチナダブレット療法である、肺癌を処置するための化学療法；
（ｆ）所望により、ＩＮＣＢ２４３６０である、肺癌を処置するためのインドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤；
（ｇ）所望により、抗体分子または医薬組成物が、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ）と組み合わせてさらに使用される、所望により、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）またはＣＴＬＡ−４の可溶性リガンドである、肺癌または黒色腫を処置するためのＣＴＬＡ−４阻害剤；
（ｈ）肺癌、黒色腫、または腎臓癌を処置するためのＭＥＫ阻害剤；
（ｉ）所望により、樹状細胞腎臓癌（ＤＣ−ＲＣＣ）ワクチンである癌ワクチン；
（ｊ）
（ｉ）所望により、インターロイキン−２またはインターフェロン−αを含む免疫ベースの治療；
（ｉｉ）所望により、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）であるターゲティング剤；
（ｉｉｉ）所望により、スニチニブ、ソラフェニブ、アクシチニブまたはパゾパニブから選択される、ＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤；
（ｉｖ）ＲＮＡｉ阻害剤；または
（ｖ）所望により、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤、例えば、エベロリムスまたはテムシロリムスである、腎臓癌を処置するためのＶＥＧＦシグナル伝達の下流メディエーターの阻害剤
の１以上；
（ｋ）肺癌、黒色腫、または腎臓癌を処置するための、オキサリプラチン、ロイコボリンまたは５−ＦＵの１個、２個または全て；または
（ｌ）所望により、アクシチニブである、腎臓癌を処置するためのチロシンキナーゼ阻害剤
の１以上と組み合わせて使用される、
使用。
【外国語明細書】
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