(57)【要約】【課題】創傷治癒のための改善された方法および組成物を提供すること。【解決手段】本発明は、ポリマーヒドロゲルを生成するための方法を提供し、上記方法は、（１）水溶性ポリサッカリド誘導体およびポリカルボン酸の水性溶液を調製する工程；（２）必要に応じて、例えば、撹拌によって、上記溶液をかき混ぜる工程；（３）ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材を上記溶液から単離する工程；ならびに（４）上記ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材を少なくとも約８０℃の温度において加熱し、それによって、上記ポリサッカリドと上記ポリカルボン酸とを架橋する工程、を包含する。本発明はまた、本発明の方法によって生成されるポリマーヒドロゲルを提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
この出願は、２０１１年６月７日に出願された米国仮出願第６１／４９４，２９８号、および２０１１年１０月３日に出願された米国仮出願第６１／５４２，４９４号の利益を主張する。上記出願の全体の教示は、参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ポリマーヒドロゲルは、多量の水を吸収しかつ保持し得る架橋された親水性ポリマーである。これら材料のうちの特定のものは、乾燥ポリマー１ｇあたり１Ｋｇを超える水を吸収し得る。上記高分子鎖の間の架橋は、ポリマー−液体系の構造統合性（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）を保証し、上記ポリマーの完全な可溶化を妨げると同時に、分子メッシュ内で水相の保持を可能にするネットワークを形成する。水を保持する特に大きな能力を有するポリマーヒドロゲルは、超吸収性ポリマーヒドロゲル（ＳＡＰ）といわれる。負荷下高吸収性（ｈｉｇｈ  ａｂｓｏｒｂｅｎｃｙ  ｕｎｄｅｒ  ｌｏａｄ）（ＡＵＬ）はまた、水を保持する能力が低いポリマーヒドロゲルによっては一般に示されないＳＡＰの共通する特徴である。圧力に加えて、ｐＨおよび他の環境条件は、ポリマーヒドロゲル（例えば、ＳＡＰ）の水保持能力に影響を及ぼし得る。高吸収性ポリマーヒドロゲルの適用としては、吸収性の個人用衛生用品の分野における吸収性コアとして（Ｍａｓｕｄａ，  Ｆ．，  Ｓｕｐｅｒａｂｓｏｒｂｅｎｔ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，  Ｅｄ．  Ｊａｐａｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｋｙｏｒｉｔｓｕ  Ｓｈｕｐｐａｎｎ，  （１９８７））、および乾燥土壌への水および栄養素の制御された放出のためのデバイスとして、が挙げられる。
【０００３】
カルボキシアルキルセルロース材料および他のカルボキシアルキルポリサッカリドは、当該分野で公知である。カルボキシアルキルセルロース材料は、セルロース材料を、必要に応じてアルコールの存在下で、カルボキシアルキル化剤（例えば、クロロアルカン酸、通常は、モノクロロ酢酸）およびアルカリ（例えば、水酸化ナトリウム）で、処理することによって形成され得る。このようなカルボキシアルキルセルロースは、一般に水溶性である。このような水溶性カルボキシアルキルセルロースを水不溶性にするための種々の方法が公知である。しかし、これら方法は、いかなる架橋剤の使用をも含まない安定化機構に依存する；上記手順は、水溶性セルロース誘導体を非水溶性形態へと変換するために、適切な範囲の温度および加熱処理時間を選択することを包含する。得られた安定化は、化学的効果よりむしろ物理的効果に主に起因するようである。実際に、特定のｐＨ値（一般に、約ｐＨ１０以上から）では、上記セルロース誘導体は、再び水溶性になる［Ｆｌｏｒｙ，  Ｊ．  Ｐ．  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；  Ｃｏｒｎｅｌｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ：  Ｉｔｈａｃａ，  ＮＹ，  １９５３］。
【０００４】
カルボキシアルキルセルロース材料を不溶性にするための他の方法は、望ましい液体吸収ならびに保持特性および特徴を有する水不溶性カルボキシアルキルセルロースを提供するために、過剰なカルボキシアルキル化反応物およびカルボキシアルキル化反応の副生成物の存在下での上記カルボキシアルキルセルロースの加熱処理を含む。これらの場合において、架橋の程度の不均一な分布に関連した、上記安定化（すなわち、永久的な架橋）を促進するための促進剤および触媒の使用は、低膨潤能を有する不溶性材料を生じる（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００５】
セルロースベースのヒドロゲルは、セルロースの水性溶液の物理的もしくは化学的いずれかの安定化を介して得られ得る。さらなる天然および／もしくは合成ポリマーは、特異的な特性を有する複合材ヒドロゲルを得るために、セルロースと組み合わされてきた［Ｃｈｅｎ，  Ｈ．；Ｆａｎ，  Ｍ．  Ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒｍａｌｌｙ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｐＨ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｈｉｔｏｓａｎ／ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ．  Ｊ．  Ｂｉｏａｃｔ．  Ｃｏｍｐａｔ．  Ｐｏｌｙｍ．（２００８）２３（１）３８〜４８。Ｃｈａｎｇ，Ｃ．；Ｌｕｅ，Ａ．；Ｚｈａｎｇ，Ｌ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｎ
ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ／ＰＶＡ  ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈｙｓ．，  ２００８，  ２０９  （１２），  １２６６−１２７３］  （Ａ．  Ｓａｎｎｉｎｏ，  Ｍ．  Ｍａｄａｇｈｉｅｌｅ，  Ｆ．  Ｃｏｎｖｅｒｓａｎｏ，  Ａ．  Ｍａｆｆｅｚｚｏｌｉ，  Ｐ．Ａ．  Ｎｅｔｔｉ，  Ｌ．  Ａｍｂｒｏｓｉｏ  ａｎｄ  Ｌ．  Ｎｉｃｏｌａｉｓ，  “Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ−ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ
ｂａｓｅｄ  ｍｉｃｒｏｐｏｒｏｕｓ  ｈｙｄｒｏｇｅｌ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ
ｔｈｒｏｕｇｈ  ｄｉｖｉｎｙｌ  ｓｕｌｆｏｎｅ  （ＤＶＳ）  ｔｏ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ”，  Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，  Ｖｏｌ．
５，  ｎ°１  （２００４）  ９２−９６）。物理的熱可逆性ゲルは、通常、メチルセルロースおよび／もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液（１〜１０重量％の濃度において）から調製される［Ｓａｒｋａｒ，  Ｎ．  Ｔｈｅｒｍａｌ  ｇｅｌａｔｉｏｎ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｍｅｔｈｙｌ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ．  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｏｌｙｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７９，  ２４  （４），  １０７３−１０８７］。ゲル化機構は、メトキシ基を有する高分子の中での疎水性の会合を伴う。低温では、溶液中のポリマー鎖は水和され、単に互いともつれているに過ぎない。温度が上昇するにつれて、ポリマー−ポリマー疎水性会合が起こるまで、高分子は徐々にそれらの水和水を失い、そのようにしてヒドロゲルネットワークを形成する。上記ゾル−ゲル転移温度は、セルロースエーテルの置換の程度、および塩の添加に依存する。それらを提供する上記セルロース誘導体の置換の程度が高くなるほど、疎水性特徴はより大きくなり、よって、疎水性会合が起こる転移温度を低くする。類似の効果が、上記ポリマー溶液に塩を添加することによって得られる。なぜなら塩は、それら自体の周りに水分子の存在を呼び戻すことによって、高分子の水和レベルを低下させるからである。置換の程度および塩濃度の両方が、３７℃においてゲル化し、従って生物医学的適用に対して潜在的に有用である特定の処方物を得るために、適切に調節され得る［Ｔａｔｅ，  Ｍ．Ｃ．；  Ｓｈｅａｒ，  Ｄ．Ａ．；  Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｓ．Ｗ．；  Ｓｔｅｉｎ，  Ｄ．Ｇ．；  ＬａＰｌａｃａ，  Ｍ．Ｃ．  Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ｂａｓｅｄ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ  ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ｆｏｒ  ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ  ｇｅｌａｔｉｏｎ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ
ｉｎｊｕｒｙ．  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，  ２００１，  ２２  （１０），  １１１３−１１２３．  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，  ２００９，  ２，  ３７０        Ｃｈｅｎ，  Ｃ．；  Ｔｓａｉ，  Ｃ．；  Ｃｈｅｎ，  Ｗ．；  Ｍｉ，  Ｆ．；  Ｌｉａｎｇ，
Ｈ．；  Ｃｈｅｎ，  Ｓ．；  Ｓｕｎｇ，  Ｈ．  Ｎｏｖｅｌ  ｌｉｖｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｓｈｅｅｔ  ｈａｒｖｅｓｔ  ｓｙｓｔｅｍ  ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ  ｔｈｅｒｍｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ．  Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，  ２００６ｅ７  （３），  ７３６−７４３．    Ｓｔａｂｅｎｆｅｌｄｔ，  Ｓ．Ｅ．；  Ｇａｒｃｉａ，  Ａ．Ｊ．；  ＬａＰｌａｃａ，  Ｍ．Ｃ．  Ｔｈｅｒｍｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｌａｍｉｎｉｎ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  ｈｙｄｒｏｇｅｌ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．  Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｍａｔｅｒ．  Ｒｅｓ．，  Ａ  ２００６，  ７７  （４），  ７１８−７２５．］。しかし、物理的に架橋されたヒドロゲルは可逆性であり［Ｔｅ  Ｎｉｊｅｎｈｕｉｓ，  Ｋ．  Ｏｎ  ｔｈｅ  ｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅｒｍｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｇｅｌｓ．  Ｐｏｌｙｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ２００７，  ５８  （１），  ２７−４２］、従って、所定の条件（例えば、機械的負荷）下で流動し得、制御不能な様式において分解し得る。このような欠点に起因して、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく物理的ヒドロゲルは、インビボでの使用に推奨されていない。
【０００６】
流動特性を示す物理的ヒドロゲルとは対照的に、セルロースの安定かつ堅いネットワークは、セルロース鎖の中で化学的な不可逆性架橋の形成を誘導することによって、調製され得る。化学的薬剤もしくは物理的処理（すなわち、高エネルギー照射）のいずれかが、安定なセルロースベースのネットワークを形成するために使用され得る。架橋の程度（ポリマーネットワークの単位体積あたりの架橋部位の数として定義される）は、収着熱力学（ｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ）に加えて、上記ヒドロゲルの拡散性特性、機械的特性および分解特性に影響を与え、合成の間にある程度まで制御され得る。セルロース骨格の特定の化学改変は、所定の特性を有する安定なヒドロゲルを得るために、架橋の前に行われ得る。例えば、シリル化ＨＰＭＣが開発され、これは、水溶液中でのｐＨの低下の際に縮合反応を介して架橋する。
【０００７】
さらなる例として、チラミン改変カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）は、細胞送達のための、酵素によりゲル化可能な処方物を得るために合成された［Ｏｇｕｓｈｉ，  Ｙ．；  Ｓａｋａｉ，  Ｓ．；  Ｋａｗａｋａｍｉ，  Ｋ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ−ｇｅｌｌａｂｌｅ  ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｆｏｒ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．  Ｊ．  Ｂｉｏｓｃｉ．  Ｂｉｏｅｎｇ．，  ２００７，  １０４  （１），  ３０−３３］。セルロース誘導体の水性溶液の光架橋は、セルロースの適切な官能化の後に達成可能である。しかし、化学架橋剤および／もしくは官能化剤の使用は、経口投与について、特に、顕著な量および長期的な使用においては適切でない生成物を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａｎｂｅｒｇｅｎ  Ｕ．、Ｗ．Ｏｐｐｅｒｍａｎ、Ｐｏｌｙｍｅｒ（１９９０）３１，１８５４
【非特許文献２】Ｎｉｊｅｎｈｕｉｓ，Ｋ．ｔｅ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）１３０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、水溶性セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース）と、低レベルのポリカルボン酸（例えば、クエン酸（３−カルボキシ−３−ヒドロキシ−１，５−ペンタン二酸；本明細書中以降、「ＣＡ」とも称する）を架橋することから、顕著な水吸収特性、機械的安定性および他の有利な特徴を有する高度に吸収性のポリマーヒドロゲルの形成が生じるという発見に関する。
【００１０】
本発明はさらに、可溶性ポリサッカリド誘導体（例えば、カルボキシアルキルポリサッカリド、ヒドロキシアルキルポリサッカリドもしくはこれらの組み合わせ）とポリカルボン酸とを架橋することによって、ポリマーヒドロゲル（超吸収性ポリマーヒドロゲルを含む）を生成するための改善されたプロセスに関する。本発明はさらに、これらプロセスを使用して生成されるポリマーヒドロゲルおよび有利な特性を有するポリマーヒドロゲルに関する。
【００１１】
一実施形態において、本発明は、ポリマーヒドロゲルを生成するための方法を提供し、上記方法は、（１）水溶性ポリサッカリド誘導体およびポリカルボン酸の水性溶液を調製する工程；（２）例えば、撹拌する（ｓｔｉｒ）ことによって、必要に応じて、上記溶液をかき混ぜる（ａｇｉｔａｔｅ）工程；（３）ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材を上記溶液から単離する工程、ならびに（４）上記ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材を少なくとも約８０℃の温度において加熱し、それによって、上記ポリサッカリドと上記ポリカルボン酸とを架橋する工程、を包含する。一実施形態において、上記ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材は、工程（４）を行う前に顆粒化される。一実施形態において、上記ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材は、工程（４）において、約１００℃以上の温度へと加熱される。
【００１２】
ポリサッカリド誘導体およびポリカルボン酸の上記水性溶液は、好ましくは、上記ポリサッカリド誘導体および上記ポリカルボン酸を水に添加し、例えば、撹拌によって、均一な溶液を作るために十分な時間にわたって得られた混合物をかき混ぜることによって調製される。
【００１３】
上記ポリサッカリド誘導体は、好ましくは、水に対して少なくとも約０．２５重量％、好ましくは、少なくとも約０．４％もしくは０．５％の濃度において工程（１）の溶液に存在する。一実施形態において、上記ポリサッカリド誘導体の濃度は、水に対する重量で約０．２５％〜約２５％もしくは約０．２５％〜約３０％、好ましくは、約０．４％〜約２０％およびより好ましくは、約０．４％〜約１２％である。特定の実施形態において、上記ポリサッカリド誘導体は、水に対して少なくとも約４重量％、例えば、約４重量％〜約３０重量％、約４重量％〜約２０重量％、約４重量％〜約１０重量％の濃度において上記溶液に存在する。一実施形態において、上記ポリサッカリド誘導体は、水に対して約６重量％の濃度において工程（１）の溶液に存在する。特定の実施形態において、上記ポリサッカリド濃度は、水に対して約４重量％〜約８重量％、約４．５重量％〜約７．５重量％、約５重量％〜約７重量％、もしくは約５．５重量％〜約６．５重量％である。他の実施形態において、上記ポリサッカリド濃度は、水に対して０．２５重量％〜約６重量％、約０．４重量％〜約６重量％もしくは約０．５重量％〜約６重量％である。一実施形態において、上記ポリサッカリド誘導体の濃度は、水に対して約０．５重量％〜約１重量％、１．５重量％もしくは２重量％である。一実施形態において、上記溶液は、溶解していないポリサッカリド誘導体を含み、すなわち、ポリサッカリド誘導体の量は、その溶解度を超え、懸濁物もしくはスラリーが形成される。
【００１４】
上記ポリカルボン酸は、好ましくは、上記ポリサッカリド誘導体に対して約０．０１重量％〜約５重量％もしくは約０．０５〜約５重量％の濃度において工程（１）の溶液に存在する。好ましくは、上記ポリカルボン酸は、上記ポリサッカリド誘導体に対して重量で約０．３％以下もしくは０．３５％以下の濃度で存在する。一実施形態において、上記ポリカルボン酸は、上記ポリサッカリド誘導体に対して重量で、約０．０１％〜約０．３５％、約０．０５％〜約０．３５％、約０．１％〜約０．３５％、０．０１％〜約０．３％、約０．０５％〜約０．３％、約０．１％〜約０．３％、０．１５％〜約０．３５％、約０．１５％〜約０．３％、０．２％〜約０．３５％、約０．２５％〜約０．３５％、約０．２％〜約０．３％、もしくは約０．２５％〜約０．３％の濃度で工程（１）の溶液に存在する。
【００１５】
別の実施形態において、上記ポリカルボン酸は、好ましくは、上記ポリサッカリド誘導体のモノマー単位に対して約０．０５〜約５％（ｇ／ｇ）の濃度において工程（１）の溶液に存在する。好ましくは、上記ポリカルボン酸は、上記ポリサッカリド誘導体のモノマー単位に対して約０．３５％（ｇ／ｇ）もしくは０．３％以下の濃度において存在する。一実施形態において、上記ポリカルボン酸は、上記ポリサッカリド誘導体のモノマー単位に対して約０．０５％〜約０．３％、約０．１％〜約０．３％、０．２％〜約０．３％もしくは約０．２５％〜約０．３％（ｇ／ｇ）の濃度において工程（１）の溶液に存在する。
【００１６】
一実施形態において、上記水性溶液は、上記ポリサッカリド誘導体、上記ポリカルボン酸および水から本質的になる。好ましい実施形態において、上記溶液は、カルボキシメチルセルロース、クエン酸および水から本質的になる。
【００１７】
別の実施形態において、上記溶液は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、クエン酸および水から本質的になる。なお別の実施形態において、上記溶液は、ヒドロキシエチルセルロース、クエン酸および水から本質的になる。上記水は、好ましくは、精製水（例えば、蒸留水もしくは脱イオン水）である。この実施形態において、上記プロセスは、ｐＨに影響を及ぼし得るあらゆる他の薬剤が実質的に存在しない中で行われる。実施形態において、上記溶液は、この用語がＷＯ  ２００９／０２１７０１に使用されているように、サッカリド、ポリオールおよび糖アルコール（例えば、ソルビトール）を含む分子スペーサーを実質的に含まない。
【００１８】
別の実施形態において、上記溶液は、分子スペーサー、好ましくは、ポリヒドロキシル化化合物（例えば、サッカリド、ポリオールもしくは糖アルコール）を含む。一実施形態において、上記分子スペーサーは、ソルビトールである。好ましくは、上記分子スペーサーの濃度は、上記水の重量に対して０重量％〜約２０重量％である。一実施形態において、上記分子スペーサーの濃度は、上記水の重量に対して約０．１重量％〜約２０重量％である。別の実施形態において、上記分子スペーサーの濃度は、上記水の重量に対して約４重量％〜約２０重量％もしくは約８重量％〜２０重量％である。別の実施形態において、上記分子スペーサーの濃度は、上記水の重量に対して０．５重量％未満、例えば、０．４重量％未満、０．３重量％、０．２重量％もしくは０．１重量％である。上記ポリカルボン酸の低濃度での特定の実施形態において、上記ポリサッカリド誘導体の一部は、上記プロセスの最後に架橋されず、上記生成物であるヒドロゲルから洗い出され得る。この場合、上記過剰なポリサッカリド誘導体は、分子スペーサーとして働く。これは、例えば、上記ポリサッカリド誘導体がカルボキシメチルセルロースであり、上記ポリカルボン酸がクエン酸（上記カルボキシメチルセルロースに対して重量でクエン酸濃度  約０．５％以下、約０．３５％以下もしくは約０．３％以下において）である場合に起こり得る。
【００１９】
上記架橋反応は、好ましくは、触媒の実質的非存在下で行われる。好ましい実施形態において、上記架橋反応は、次亜リン酸ナトリウムの実質的非存在下で行われる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ポリマーヒドロゲルを生成するための方法であって、前記方法は、（ａ）水溶性ポリサッカリド誘導体および前記ポリサッカリド誘導体の重量に対して約０．５重量％未満の量のポリカルボン酸の水性溶液を調製する工程；（ｂ）前記溶液をかき混ぜる工程；（ｃ）ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材を前記溶液から単離する工程；ならびに（ｄ）前記ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材を、少なくとも約８０℃の温度において加熱し、それによって、前記ポリサッカリドと前記ポリカルボン酸とを架橋する工程、を包含する、方法。
（項目２）
前記ポリサッカリド／ポリカルボン酸複合材は、工程（ｄ）を行う前に顆粒化される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ポリサッカリド誘導体は、水に対して約４重量％以上〜８重量％の濃度において工程（ａ）の前記溶液に存在する、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ポリカルボン酸は、前記ポリサッカリド誘導体の重量に対して約０．３重量％以下の濃度において工程（ａ）の前記溶液に存在する、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ポリカルボン酸は、前記ポリサッカリド誘導体に対して約０．０５重量％〜約０．３重量％の濃度において工程（ａ）の前記溶液に存在する、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ポリサッカリド誘導体は、水に対して約４重量％〜約８重量％の濃度において工程（ａ）の前記溶液に存在する、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記ポリサッカリド誘導体は、水に対して約５重量％〜約７重量％の濃度において工程（ａ）の前記溶液に存在する、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記ポリサッカリド誘導体は、水に対して約６重量％の濃度において工程（ａ）の前記溶液に存在する、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記ポリカルボン酸は、前記ポリサッカリド誘導体に対して約０．１５重量％〜約０．３重量％の濃度において工程（ａ）の前記溶液に存在する、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記ポリサッカリド誘導体は、カルボキシメチルセルロースである、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記ポリカルボン酸は、クエン酸である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記カルボキシメチルセルロースは、水に対して約６重量％の濃度において工程（ａ）の前記溶液に存在し、前記クエン酸は、前記カルボキシメチルセルロースの約０．１５重量％〜約０．３重量％の濃度において工程（ａ）の前記溶液に存在する、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記クエン酸は、前記カルボキシメチルセルロースの約０．３重量％の濃度において工程（ａ）の前記溶液に存在する、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ポリサッカリド誘導体は、ヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースの組み合わせである、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記ポリカルボン酸は、クエン酸である、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
工程（ｄ）を行う前に、前記ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材をすり潰して、複合材粒子を形成する工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目１７）
ポリマーヒドロゲルを生成するための方法であって、前記方法は、（ａ）カルボキシメチルセルロースの水性溶液を調製する工程であって、ここで前記カルボキシメチルセルロースの濃度は、水に対して少なくとも４重量％であり、クエン酸の量は、前記ポリサッカリド誘導体の重量に対して０．５重量％未満である、工程；（ｂ）前記溶液をかき混ぜる工程；（ｃ）前記溶液を乾燥させて、カルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材を形成する工程；（ｄ）前記複合材を顆粒化して、複合材粒子を形成する工程；（ｅ）前記複合材粒子を少なくとも約８０℃の温度において加熱し、それによって、前記カルボキシメチルセルロースと前記クエン酸とを架橋し、前記ポリマーヒドロゲルを形成する工程、を包含する、方法。
（項目１８）
工程（ａ）における前記カルボキシメチルセルロースの濃度は、水に対して約４重量％〜約８重量％であり、工程（ａ）における前記クエン酸濃度は、前記カルボキシメチルセルロースの重量に対して約０．１５重量％〜約０．３重量％である、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
工程（ａ）における前記カルボキシメチルセルロースの濃度は、水に対して約６重量％であり、工程（ａ）における前記クエン酸濃度は、前記カルボキシメチルセルロースの重量に対して約０．３重量％である、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記ポリマーヒドロゲルを水で洗浄する工程をさらに包含する、項目１６に記載の方法。（項目２１）
項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法によって生成される、ポリマーヒドロゲル。
（項目２２）
項目１６〜１９のいずれか１項に記載の方法によって生成される、ポリマーヒドロゲル。（項目２３）
クエン酸で架橋されたカルボキシメチルセルロースから本質的になるポリマーヒドロゲルであって、以下：
（ａ）少なくとも０．５ｇ／ｃｍ３のタップ密度；
（ｂ）３７℃において少なくとも約５０の、擬似胃液／水（１：８）における媒体取り込み比；
（ｃ）少なくとも約３５０Ｐａの弾性率、
のうちの１つ以上を有する、ポリマーヒドロゲル。
（項目２４）
重量で約１０％未満が水である、項目２３に記載のポリマーヒドロゲル。
（項目２５）
重量で前記ヒドロゲルのうちの９５％が、１００μｍ〜１０００μｍのサイズ範囲の粒子からなる、項目２３に記載のポリマーヒドロゲル。
（項目２６）
クエン酸で架橋されたカルボキシメチルセルロースから本質的になるポリマーヒドロゲルであって、以下：
（ａ）０．０５％〜１％  ｗｔ／ｗｔの結合したクエン酸  対  カルボキシメチルセルロースの比；および
（ｂ）約２．５×１０−５ｍｏｌ／ｃｍ３〜約５×１０−５ｍｏｌ／ｃｍ３の架橋の程度
のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる、ポリマーヒドロゲル。
（項目２７）
０．１％〜０．４％  ｗｔ／ｗｔの結合したクエン酸  対  カルボキシメチルセルロースの比を有する、項目２４に記載のポリマーヒドロゲル。
（項目２８）
０．２２５％〜０．３７５％  ｗｔ／ｗｔの結合したクエン酸  対  カルボキシメチルセルロースの比を有する、項目２５に記載のポリマーヒドロゲル。
（項目２９）
約４×１０−５ｍｏｌ／ｃｍ３〜約５×１０−５ｍｏｌ／ｃｍ３の架橋の程度を有する、項目２４に記載のポリマーヒドロゲル。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、クエン酸によるセルロース性ポリマーの架橋の機構を図示する。
【図２】図２は、食用ポリマーヒドロゲルの胃腸管を通って移動するときのその理論的媒体取り込みおよび崩壊を示すグラフである。
【図３】図３は、実施例５に記載されるとおりの代表的圧縮実験からのｌ０−ｌ（μ）に対するσ（Ｐａ）のプロットである。
【図４】図４は、実施例５に記載されるとおりの代表的圧縮実験からの１／αに対する−σ（α−１／α２）−１のプロットである。
【図５】図５は、クエン酸濃度の関数として、２つの異なる出発ＣＭＣ濃度で調製されたクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースの架橋の程度を示すグラフである。
【図６】図６は、０．３％  クエン酸において、異なる出発ＣＭＣ濃度で調製されたクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースの架橋の程度を示すグラフである。
【図７】図７は、０．３％  クエン酸において異なる出発ＣＭＣ濃度で調製されたカルボキシメチルセルロースのＳＧＦ／水  １：８での媒体取り込み比を示すグラフである。
【図８】図８は、実施例６のサンプルＣおよびＤのＨＲＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図９】図９は、実施例６のサンプルＡおよびＢのＨＲＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図１０】図１０は、Ｔ２フィルタリングで実施例６のサンプルＣおよびＤのＨＲＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図１１】図１１は、Ｔ２フィルタリングで実施例６のサンプルＡおよびＢのＨＲＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図１２】図１２は、ポリマーヒドロゲルを生成するために有用な装置を図示する模式図である。
【図１３】図１３は、実施例９に記載されるように、クエン酸濃度の関数としての弾性率、膨潤、粘性率（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｍｏｄｕｌｕｓ）および好ましいものの予測される依存性を示すグラフを表す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ポリマーヒドロゲル、上記ポリマーヒドロゲルを調製するための方法、上記ポリマーヒドロゲルの使用法および上記ポリマーヒドロゲルを含む製造物品を提供する。特定の実施形態において、本発明は、有利な特性を有するポリサッカリドヒドロゲル（例えば、クエン酸と化学的に架橋されたカルボキシメチルセルロース）が、当該分野で教示されたものよりも低い相対量のポリカルボン酸を使用して調製され得るという発見に関する。
【００２２】
一実施形態において、ポリマーヒドロゲルを調製するための上記方法は、（１）上記水溶性ポリサッカリド誘導体および上記ポリカルボン酸の水性溶液を調製する工程；（２）必要に応じて、上記溶液をかき混ぜる工程；（３）ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材を上記溶液から単離する工程；ならびに（４）上記ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材を少なくとも約８０℃、もしくは少なくとも約１００℃の温度において加熱し、それによって、上記ポリサッカリドと上記ポリカルボン酸とを架橋し、上記ポリマーヒドロゲルを形成する工程を包含する。一実施形態において、上記ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材は、工程（４）を行う前に顆粒化され、必要に応じて、所望のサイズ範囲の粒子を得るためにふるいにかけられる。一実施形態において、工程（４）の上記ポリマーヒドロゲル生成物は、例えば、すり潰すかもしくは粉砕することによって顆粒化され、必要に応じて、ふるいにかけられる。
【００２３】
好ましい実施形態において、本発明の方法は、（１）上記水溶性ポリサッカリド誘導体および上記ポリカルボン酸の水性溶液を調製する工程；（２）上記溶液をかき混ぜる工程；（３）上記溶液を加熱して、水を除去し、ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材を生成する工程；（３ａ）上記ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材を顆粒化して、複合材粒子を生成する工程；（４）上記複合材粒子を少なくとも約８０℃の温度において加熱し、それによって、上記ポリサッカリド誘導体と上記ポリカルボン酸とを架橋し、上記ポリマーヒドロゲルを形成する工程；（５）上記ポリマーヒドロゲルを洗浄する工程；（６）上記ポリマーヒドロゲルを乾燥させる工程、ならびに必要に応じて、（７）上記ポリマーヒドロゲルを顆粒化して、ヒドロゲル粒子を生成する工程、を包含する。工程（３ａ）および工程（７）のうちのいずれかもしくは両方において生成される上記ヒドロゲル粒子は、特定のサイズ範囲内の粒子のサンプルを得るためにふるいにかけられ得る。
【００２４】
用語「ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材」もしくは「複合材」とは、本明細書で使用される場合、上記ポリサッカリド誘導体および上記ポリカルボン酸の混合物を含む実質的に乾燥した材料をいう。この複合材が上記ポリサッカリド誘導体および上記ポリカルボン酸の水性溶液を蒸発乾燥させることによって生成される実施形態において、上記複合材は、非結合水の除去の後に残っている、実質的に乾燥した残渣である。上記組成物は、結合水を保持し得、例えば、重量で最大５％、１０％もしくは２０％の水であり得る。
【００２５】
理論によって拘束されないが、本明細書で開示されるとおりのポリマーヒドロゲルの調製は、上記ポリサッカリド誘導体と上記ポリカルボン酸とを共有結合的に架橋することを介して進むと考えられる。図１は、可溶性セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース）とクエン酸との架橋を図示する。この機構において、クエン酸のＣ１−カルボキシル基は、中性ｐＨでかつ高温でかつ非常に少量の水の存在下での無水物形成によって活性化され、触媒の非存在下で、セルロースのヒドロキシル基と反応して、エステルを形成する。次いで、上記Ｃ５カルボキシル基は、無水物形成によって活性化され、別のセルロースのポリマー鎖のヒドロキシル基と反応し、それによって、共有結合的化学架橋を形成する。従って、架橋する前に上記ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸溶液から水を除去することは、上記無水物形成／エステル化反応が起こることを可能にするために必要である。これは、上記の工程（３）および工程（４）において行われる。以下の実施例６に示されるように、架橋する前に上記溶液から水を除去しないと、化学的架橋の代わりに物理的架橋を有するヒドロゲルが生じる。
【００２６】
上記水溶性ポリサッカリド誘導体は、好ましくは、カルボキシアルキルポリサッカリド、ヒドロキシアルキルポリサッカリドもしくはこれらの組み合わせである。特定の実施形態において、上記水溶性ポリサッカリド誘導体は、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはカルボキシアルキルセルロース（カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなど）またはこれらの組み合わせを含む）である。好ましくは、上記ポリサッカリド誘導体は、カルボキシメチルセルロースもしくはその塩（例えば、ナトリウム塩）である。特定の実施形態において、上記ポリサッカリド誘導体は、カルボキシメチルセルロースから本質的になる。他の実施形態において、上記ポリサッカリド誘導体は、カルボキシメチルセルロースと別のポリサッカリド誘導体（例えば、別のセルロース誘導体（ヒドロキシアルキルセルロースを含む）との組み合わせである。
【００２７】
カルボキシアルキルセルロースを作製するための方法は、当業者に公知である。適切には、セルロース材料（例えば、綿毛状木材パルプ（ｗｏｏｄ  ｐｕｌｐ  ｆｌｕｆｆ）、綿、綿リンターなど）が提供される。上記セルロース材料は、粒状形態に細砕された線維の形態にあり得る。上記セルロース材料は、不活性溶媒（例えば、アルコール）中に分散され、カルボキシアルキル化剤が、上記分散物に添加される。カルボキシアルキル化剤は、一般に、クロロアルカン酸（例えば、モノクロロ酢酸）および水酸化ナトリウムを含む。カルボキシアルキルセルロースおよび水の溶液が直接形成される様式において上記出発ポリサッカリドの上記カルボキシアルキル化を行うことは可能である。すなわち、上記カルボキシアルキル化プロセスは、上記カルボキシアルキルセルロースの形成の際に、水に可溶化されるように、水性媒体中で行われ得る。この様式において、上記カルボキシアルキルセルロースの形成と、カルボキシアルキルセルロースおよび水の溶液の形成との間で、回収工程は必要ない。
【００２８】
上記カルボキシメチルセルロースもしくはその塩は、好ましくは、約０．３〜約１．５、より好ましく、約０．４〜約１．２の平均の置換の程度を有する。置換の程度は、上記セルロース材料の無水グルコース単位に存在するカルボキシル基の平均数をいう。約０．３〜約１．５の範囲内の平均の置換の程度を有するカルボキシメチルセルロースは、一般に、水溶性である。本明細書で使用される場合、カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）は、これが水に溶解して、真の溶液を形成する場合、「水溶性」であるといわれる。
【００２９】
カルボキシメチルセルロースは、広い分子量範囲において市販されている。比較的高分子量を有するカルボキシメチルセルロースは、本発明における使用に好ましい。１．０重量％  水性溶液におけるその粘性の観点からカルボキシメチルセルロースの分子量を表すことが、一般に最も便利である。本発明における使用に適したカルボキシメチルセルロースは、好ましくは、１．０重量％  水性溶液において、約５０センチポアズ〜約１０，０００センチポアズ、より好ましくは、約５００センチポアズ〜約１０，０００センチポアズ、および最も好ましくは、約１，０００センチポアズ〜約２，８００センチポアズの粘性を有する。１つの好ましい実施形態において、上記カルボキシメチルセルロースは、５００〜８００Ｋｄの重量平均分子量を有する。
【００３０】
適切なカルボキシアルキルセルロースは、多くの業者から市販されている。市販のカルボキシアルキルセルロースの一例は、カルボキシメチルセルロースであり、Ａｓｈｌａｎｄ  ／Ａｑｕａｌｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙから、販売されている地域に依存して、商標名ＡＱＵＡＬＯＮＴＭ、ＢｌａｎｏｓｅおよびＢＯＮＤＷＥＬＬＴＭの下で市販されている。上記ポリカルボン酸は、好ましくは、２個以上のカルボキシル（ＣＯＯＨ）基および上記カルボキシル基が結合される鎖もしくは環の中に２〜９個の炭素原子を含有する有機酸であり；上記カルボキシル基は、上記鎖もしくは環の中の炭素原子数を決定する場合に含まれない（例えば、１，２，３  プロパントリカルボン酸が、３個のカルボキシル基を含むＣ３ポリカルボン酸であると考えられ、１，２，３，４  ブタンテトラカルボン酸が、４個のカルボキシル基を含むＣ４ポリカルボン酸であると考えられる）。あるいは、ヘテロ原子（例えば、酸素原子もしくは硫黄原子）は、上記ポリカルボン酸中のメチレン基の代わりに使用され得る。より具体的には、本発明における架橋剤としての使用に好ましいポリカルボン酸としては、１分子あたり少なくとも３個のカルボキシル基もしくは１分子あたり２個のカルボキシル基、および１個もしくは両方のカルボキシル基に対してαもしくはβ位に存在する炭素−炭素二重結合を有する、飽和もしくはオレフィン不飽和の脂肪族および脂環式の酸が挙げられる。上記ポリカルボン酸が、２個もしくは３個の炭素原子によって第２のカルボキシル基から分離されている脂肪族もしくは脂環式のポリカルボン酸においてカルボキシル基を有することは、さらに好ましい。理論によって拘束されないが、上記ポリカルボン酸のカルボキシル基は、好ましくは、上記ポリカルボン酸分子中の隣り合うカルボキシル基とともに、環式の５員もしくは６員の無水物環を形成し得ると考えられる。２個のカルボキシル基が炭素−炭素二重結合によって分離されているか、もしくは両方が同じ環に接続されている場合、上記２個のカルボキシル基は、この様式において相互作用するように、互いに対してｃｉｓ配置にあるべきである。
【００３１】
適切なポリカルボン酸としては、クエン酸（２−ヒドロキシ−１，２，３  プロパントリカルボン酸としても公知）、タートレートモノコハク酸（ｔａｒｔｒａｔｅ  ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、オキシジコハク酸（ｏｘｙｄｉｓｕｃｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（２，２’−オキシビス（ブタン二酸）としても公知）、チオジコハク酸、ジコハク酸、マレイン酸、シトラコン酸（メチルマレイン酸としても公知）、クエン酸、イタコン酸（メチレンコハク酸としても公知）、トリカルボン酸（１，２，３  プロパントリカルボン酸としても公知）、トランスアコニット酸（ｔｒａｎｓ−１−プロパン−１，２，３−トリカルボン酸としても公知）、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸、オール−ｃｉｓ−１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸、メリト酸（ベンゼンヘキサカルボン酸としても公知）、およびオキシジコハク酸（２，２’−オキシビス（ブタン二酸）としても公知）が挙げられる。タートレートモノコハク酸、タートレートジコハク酸、およびこれらの塩の詳細な説明は、Ｂｕｓｈｅら米国特許第４，６６３，０７１号（本明細書に参考として援用される）において見いだされ得る。
【００３２】
好ましくは、上記ポリカルボン酸は、飽和しており、１分子あたり少なくとも３個のカルボキシル基を含む。好ましいポリカルボン酸は、クエン酸である。他の好ましい酸としては、１，２，３  プロパントリカルボン酸、および１，２，３，４  ブタンテトラカルボン酸が挙げられる。クエン酸は特に好ましい。なぜなら、ヒト組織に対して安全かつ非刺激性であり、安定な架橋結合を提供する、高レベルの湿潤性、吸収性および弾性を有するヒドロゲルを提供するからである。さらに、クエン酸は、比較的安価で大量に利用可能であり、それによって、架橋剤としての使用を商業的に実現可能にする。
【００３３】
具体的なポリカルボン酸の上記の列挙は、例示目的に過ぎず、包括的であることを意図しない。重要なことには、上記架橋剤は、２個の隣り合うセルロース分子の最も近くに位置するセルロース鎖上の少なくとも２個のヒドロキシル基と反応する能力がなければならない。当業者は、上記脂肪族および脂環式のＣ２−Ｃ９ポリカルボン酸架橋剤が、本明細書中の架橋したポリマーヒドロゲル（例えば、遊離酸形態およびその塩）を生成するために種々の形態において反応し得ることを認識する。上記遊離酸形態は好ましいが、全てのこのような形態は、本発明の範囲内に含まれることを意味される。
【００３４】
一実施形態において、上記ポリサッカリド誘導体および上記ポリカルボン酸はともに、食品グレードもしくは製薬グレードの材料である。。例えば、カルボキシメチルセルロースおよびクエン酸はともに、食品添加物および薬学的賦形剤として使用され、従って、これらの使用に適した形態において利用可能である。
【００３５】
用語「カルボキシメチルセルロース」（ＣＭＣ）とは、本明細書で使用される場合、酸形態にあるか、塩として、または上記酸形態および塩の組み合わせとしてのカルボキシメチルセルロース（セルロースカルボキシメチルエーテル）をいう。好ましい塩形態としては、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチルセルロースカリウムが挙げられる。特に好ましい実施形態において、上記カルボキシメチルセルロースは、上記ナトリウム塩（ＮａＣＭＣ）として上記溶液に存在する。
【００３６】
上記セルロース誘導体および上記ポリカルボン酸の水性溶液は、上記セルロース誘導体が水に可溶性である任意の温度において形成され得る。一般に、このような温度は、約１０℃〜約１００℃の範囲内にある。好ましくは、上記溶液は、実質的に、室温において、例えば、２０℃〜３０℃の間で調製される。
【００３７】
上記溶液ｐＨを５〜８の間、より好ましくは、６〜７の間にすることは、好ましい。
【００３８】
上記水性溶液から単離された上記ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材は、鎖間のもつれに起因して、改善された吸収特性を有するポリマーヒドロゲルを形成するために化学的架橋に適している。理論によって拘束されないが、可溶化は、より密なネットワーク、ならびに上記ポリサッカリド誘導体と上記ポリカルボン酸との間の上記カルボキシル基およびヒドロキシル基の好ましい分布を生じる分子もつれを提供すると考えられる。従って、上記ポリサッカリド誘導体鎖のより大きなもつれは、加熱処理の際により均一な架橋を生じ、次に、より大きな媒体取り込み能力、ならびに顕著に改善された機械的およびレオロジー的特性を有する超吸収性ポリマーヒドロゲルを生じる。
【００３９】
上記ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材は、得られたポリマーヒドロゲルの吸収特徴の実質的劣化を回避する任意の方法によって、上記溶液から単離され得る。このような方法の例は、蒸発乾燥、凍結乾燥、沈殿、遠心分離、スプレー乾燥、臨界点乾燥（ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｐｏｉｎｔ  ｄｒｙｉｎｇ）などが挙げられる。
【００４０】
好ましくは、上記ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材は、約１０℃〜約１００℃、好ましくは、約４５℃〜約８０℃の範囲内の温度において、蒸発乾燥によって単離される。特定の実施形態において、乾燥は、溶液体積を実質的に減らすために、８０℃より高い初期温度において、例えば、８０℃〜１００℃において行われ、次いで、上記温度は、８０℃未満に下げられて、乾燥が完了させられる。例えば、上記溶液は、８５℃において最初に乾燥され得、次いで、上記温度は、５０℃へと下げられて、乾燥を完了させられ得る。当然ながら、上記溶液が圧力下に置かれる場合、より高い温度が使用され得る。上記容器が真空下に置かれる場合、より低い温度が使用され得る。１つの好ましい実施形態において、蒸発乾燥は、約７０℃の温度において行われる。
【００４１】
上記溶液が加熱により乾燥される場合、上記ポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材を単離する工程および上記複合材を架橋する工程は、単一の工程において、好ましくは、温度変化を伴って組み合わせられ得る。例えば、上記乾燥工程は、第１の温度において行われ得、次いで、上記温度は、いったん乾燥が完了したら、第２のより高い温度へと上昇させられ得る。あるいは、上記溶液は、最初に、例えば、約８０℃〜約１００℃のより高い温度において乾燥させられ得、次いで、乾燥が完了する前に、上記温度は、８０℃より下に下げられて、乾燥を完了させ得る。次いで、上記温度は、架橋を開始するために８０℃より高く上昇させられ得る。一実施形態において、乾燥は、約８５℃の最初の温度において行われ、上記温度は、乾燥が完了する前に約５０℃まで下げられ、次いで、乾燥が完了したら、上記温度は、約１２０℃へと上げられる。
【００４２】
上記複合材の単離のための他の方法としては、沈殿剤（非溶媒）（例えば、メタノール、エタノールもしくはアセトン）が上記複合材を溶液から沈殿させるために上記水性溶液に添加される沈殿を含む。上記複合材は、次いで、濾過によって回収され得る。上記複合材を回収するために沈殿が使用される場合、上記複合材は、必要に応じて、上記沈殿剤を除去するために水で洗浄される。上記複合材が回収される形態に依存して、上記架橋工程の前にその形態を変化させることは、必要であるかもしくは望ましいと思われる。例えば、蒸発乾燥が使用される場合、上記複合材は、フィルムもしくはシートの形態において回収され得る。このフィルムもしくはシート材料は、次いで、架橋工程の前に複合材粒子、フレークもしくは顆粒へと顆粒化され得るか、断片化され得るか、すり潰され得るかもしくは細砕され得る。一実施形態において、上記複合材粒子は、実質的に球状である。
【００４３】
スプレー乾燥によって、蒸発乾燥が使用される場合、上記複合材は、上記架橋工程の前に、粒子、フレークもしくは顆粒の形態で回収され得る。
【００４４】
一実施形態において、上記複合材粒子は、実質的に球状である。別の実施形態において、上記粒子は、実質的に不規則な形態にある。
【００４５】
上記複合材粒子は、好ましくは、約５μｍ〜約２，０００μｍの範囲内、好ましくは、約１００μｍ〜約１，０００μｍの範囲内の最大断面直径もしくは最長の寸法を有し、好ましくは、上記平均粒子断面直径は、約３００μｍ〜約８００μｍであるべきである。
【００４６】
理論によって拘束されないが、架橋する前に上記複合材を顆粒化する工程は、架橋部位の均一な分布および架橋反応が始まる前に増強された水の蒸発を提供し、高い保存率（Ｇ’）および均一な化学的安定性を有する材料を生じると考えられる。これは、微細に顆粒化された粒子における熱勾配が、バルク構造におけるものより同質であり、均質な架橋速度論および効率を生じるという事実に起因する。これはまた、架橋の程度が高いこともしくは低いことにそれぞれ関連する、最終生成物におけるより固いおよびより弱い領域の形成という問題を排除する。この効果は、異なる固さの表面に対応するヒドロゲルバルクにおける残留応力の形成というさらなる問題を引き起こし得、これは、続いて、既に引用されたＧ’の低下に加えて、媒体取り込みの間に上記材料の層間剥離をもたらし得る。
【００４７】
上記単離されたポリサッカリド誘導体／ポリカルボン酸複合材は、上記ポリサッカリド誘導体を架橋するために高温で加熱処理される。上記ポリサッカリド誘導体に対する望ましくない損傷を伴わない、所望の架橋の程度を達成する温度および時間の任意の組み合わせが、本発明における使用に適している。好ましくは、上記複合材は、８０℃以上、例えば、１００℃以上の温度において維持される。特定の実施形態において、上記温度は、約１００℃〜約２５０℃、好ましくは、約１２０℃〜約２００℃、およびより好ましくは、約１２０℃〜約１７０℃の範囲内である。特に好ましい実施形態において、上記複合材は、約１２０℃において維持される。上記使用される温度が高くなるほど、所望の架橋の程度を達成するために必要な期間はより短くなる。一般に、上記熱処理プロセスは、約１分〜約６００分、好ましくは、約１分〜約２４０分、およびより好ましくは、約５分〜約１２０分の範囲内の期間にわたって延びる。
【００４８】
上記加熱処理プロセスは、上記ポリサッカリド誘導体鎖が上記ポリカルボン酸を介して架橋し、水不溶性になることを引き起こす。上記加熱処理プロセスは、望ましくは、水性液体、特に、高塩分および低ｐＨを有する胃液を吸収する能力を有するポリマーヒドロゲルを生成する。
【００４９】
目的の水性媒体の所望の吸収性を有するポリマーヒドロゲルを生じる時間および温度の任意の組み合わせは、本発明において使用され得る。ポリマーヒドロゲルが水性媒体を吸収する能力は、その自由膨潤能もしくはその目的の媒体の媒体取り込み比によって示される。用語「自由膨潤能（Ｆｒｅｅ  Ｓｗｅｌｌ  Ｃａｐａｃｉｔｙ）」とは、上記乾燥ポリマーヒドロゲルの１ｇが、３７℃において負荷なしで６０分間に吸収し得る特定の水性媒体の量（ｇ単位）をいう。好ましくは、本発明のポリマーヒドロゲルは、約１１％  擬似胃液（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｆｌｕｉｄ）（ＳＧＦ／水＝１：８）を含む水性溶液において、少なくとも約５０ｇ、より好ましくは、少なくとも約７０ｇ、および最も好ましくは、少なくとも約１００ｇの自由膨潤能を有する。上記自由膨潤能を決定するための手順は、以下の実施例において記載される。
【００５０】
媒体取り込み比（ＭＵＲ）は、上記ポリマーヒドロゲルが水もしくは特定の水性溶液を特定の温度において吸収する能力の別の尺度である。上記ＭＵＲは、平衡時の膨潤測定を介して（例えば、１０−５ｇという感度を有するＳａｒｔｏｒｉｕｓマイクロスケールを使用して）得られ、以下の式ＭＵＲ＝Ｗｓ／Ｗｄで計算される。ここでＷｓは、平衡に達するまで（別段特定されなければ、２４時間）、蒸留水もしくは特定の媒体に浸漬した後の上記ポリマーヒドロゲルの重量である。別段特定されなければ、上記ＭＵＲは、室温、もしくは約２５℃において決定される。Ｗｄは、浸漬する前の上記ポリマーヒドロゲルの重量であり、上記ポリマーヒドロゲルは、いかなる残留水をも除去するために、予め乾燥させてある。
【００５１】
好ましい実施形態において、本発明のポリマーヒドロゲルを調製するための方法は、（ａ）セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースもしくはその塩、またはヒドロキシエチルセルロースあるいはこれらの組み合わせ）、ポリカルボン酸（例えば、クエン酸）、および水から本質的になる水性溶液を提供する工程；（ｂ）上記水性溶液を撹拌する工程；（ｃ）上記溶液から自由水を蒸発させて、乾燥ポリマー／カルボン酸複合材を生成する工程；（ｄ）上記乾燥した複合材をすり潰して、複合材粒子を形成する工程；ならびに（ｅ）上記複合材粒子を少なくとも約８０℃もしくは少なくとも約１００℃の温度に加熱し、それによって、上記セルロース誘導体を架橋し、ポリマーヒドロゲルを形成する工程を包含する。
【００５２】
特定の実施形態において、工程（ｅ）の生成物は、粒子を生成するためにすり潰され、上記粒子は、必要に応じて、ふるいにかけられる。これは、工程（ｅ）が、工程（ｄ）において生成される粒子の凝集を引き起こす場合に特に望ましい。上記粒子は、所望のサイズ範囲内の粒子を含むサンプルを生じるようにふるいにかけられ得る。上記粒子のサイズは、例えば、経口投与形態のためのカプセル内にフィットし得るヒドロゲルの量に影響を及ぼし得る。上記粒子サイズはまた、レオロジー的特性（例えば、上記ヒドロゲルの弾性率および膨潤速度論）に影響を及ぼす。一実施形態において、上記ヒドロゲルは、１μｍ〜２０００μｍ、好ましくは、１０μｍ〜２０００μｍ、およびより好ましくは、１００μｍ〜１０００μｍのサイズ範囲の粒子から実質的になる。ヒドロゲルのサンプルは、上記ヒドロゲルが特定のサイズ範囲において５０質量％より高い粒子である場合に、特定のサイズ範囲の粒子から実質的になる。好ましくは、上記ヒドロゲルは、特定のサイズ範囲において、少なくとも６０質量％、７０質量％、８０質量％、９０質量％もしくは９５質量％  粒子である。
【００５３】
上記セルロース誘導体は、好ましくは、上記溶液を調製するために使用される水の重量に対して、４重量％以上、好ましくは、約４重量％〜約８重量％、５重量％〜約７重量％、５．５重量％〜約６．５重量％もしくは約６重量％の濃度において上記水性溶液に存在する。好ましくは、上記ポリカルボン酸は、上記セルロース誘導体の重量に対して、重量で約０．５％以下、より好ましくは、約０．３５％以下もしくは約０．３％以下の濃度において上記溶液に存在する。好ましくは、上記セルロース誘導体は、水に対して約５％〜約７％、より好ましくは、約５．５％〜約６．５％および最も好ましくは、約６重量％の濃度のカルボキシメチルセルロースであり、上記ポリカルボン酸は、カルボキシメチルセルロースに対して約０．１５重量％〜約０．３５重量％、好ましくは、約０．２重量％〜約０．３５重量％、０，１５重量％〜約０．３重量％もしくは約０．３重量％の濃度のクエン酸である。
【００５４】
上記水性溶液のｐＨは、好ましくは、約５〜約９、約６〜８、約６．５〜約７．５もしくは約５．５〜約７で維持される。
【００５５】
本発明の方法の一実施形態において、上記水性溶液は、シートとして上記乾燥した複合材を形成するために乾燥させられ、上記シートは、複合材粒子を形成するためにすり潰される。好ましくは、上記複合材粒子は、１０μｍ〜１０００μｍの間、より好ましくは、１００μｍ〜１０００μｍの間の最大寸法（平均サイズは３００μｍ〜６００μｍの間）を有する。上記複合材粒子は、必要に応じて、所望のサイズ範囲の粒子を提供するためにふるいにかけられる。上記複合材粒子は、高温で、好ましくは、８０℃以上もしくは１００℃以上で架橋される。好ましい実施形態において、得られた粒子は、実質的に均質に架橋されている。粒子形状での架橋は、上記粒子の弾性を改善し、上記粒子のコアにおける良好な水吸収能をもなお維持する粒子のための優先的により密な架橋された外側境界を作り出すと考えられる。
【００５６】
上記粒子を架橋するために必要とされる時間は、上記架橋温度および上記ポリカルボン酸の濃度に依存する。例えば、クエン酸濃度  ０．３％（ｗ／ｗ  カルボキシメチルセルロースに対して）では、それは、上記カルボキシメチルセルロースを架橋するために１８０℃において約２〜１０分間、もしくは１２０℃において２〜５時間かかる。８０℃では、それは、クエン酸濃度  ２．５％（ｗ／ｗ）で４時間もしくは２０クエン酸濃度  １％（ｗ／ｗ）で２０時間かかる。
【００５７】
上記プロセスの工程（ｂ）〜（ｅ）は、単一の操作で起こり得る。工程（ａ）の溶液は、例えば、スプレー乾燥され得る。すなわち、上記溶液は、熱気のストリームによって乾燥および架橋される液滴を形成するためにチャンバーへとスプレーされ得る。この実施形態において、上記溶液は、上記複合材の形成の前に断片化される。
【００５８】
一実施形態において、上記複合材は、上記のように、上記水性溶液を実質的に乾燥することによって（例えば、加熱することによって）上記水性溶液から単離される。
【００５９】
好ましい実施形態において、上記水性溶液は、上記複合材を単離する前に、トレイ（例えば、ステンレス鋼、ポリプロピレンもしくはテフロン（登録商標）のトレイ）に置かれる。これは、上記溶液の表面積を増やし、水の蒸発を促進する。一実施形態において、上記溶液は、これが、例えば、ゲルの形成を伴って固体もしくは半固体を形成し始めるまで、高温で維持される。上記ゲルは、次いで、必要に応じて、上記トレイの中で反転させられ、実質的に乾燥するまで加熱が続けられる。上記加熱は、好ましくは、適切なオーブンもしくは真空オーブン中で行われ得る。
【００６０】
上記複合材は、複合材粒子を形成するために例えば、すり潰すか、粉砕するか、もしくは断片化することによって顆粒化され、上記粒子は、高温で維持され、それによって、架橋およびポリマーヒドロゲル粒子の生成がもたらされる。好ましくは、上記架橋工程（ｅ）は、約８０℃以上もしくは約１００℃以上、より好ましくは、約１００℃〜約１６０℃、さらにより好ましくは、約１１５℃〜約１２５℃、もしくは約１２０℃の温度で行われる。
【００６１】
好ましい実施形態において、上記実質的に乾燥した複合材は、適切なサイズの粒子を形成するためにすり潰される。上記すり潰された粒子は、トレイ（例えば、ステンレス鋼のトレイ）に置かれるか、または回転オーブンに置かれる。このことから表面積を増大させ、優先的な表面架橋反応を促進させる。一実施形態において、上記粒子は、架橋が完了するまで、工程（ｅ）に従う高温で維持される。上記加熱は、好ましくは、適切なオーブンもしくは真空オーブン中で行われる。
【００６２】
上記すり潰された粒子は、所望のサイズ範囲内の粒子を得るために、上記架橋工程の前もしくは後に、例えば、ふるいにかけることによって、必要に応じてサイジングされる。
【００６３】
本発明の方法は、例えば、極性溶媒（例えば、水、極性有機溶媒（例えば、メタノールもしくはエタノールのようなアルコール）、またはこれらの組み合わせ）中で上記ポリマーヒドロゲルを洗浄する工程によって、上記ポリマーヒドロゲルを精製する工程をさらに包含し得る。上記極性溶媒中に浸漬された上記ポリマーヒドロゲルは膨潤し、不純物（例えば、副生成物もしくは未反応のクエン酸）を放出する。水は、極性溶媒として好ましく、蒸留水および／もしくは脱イオン水は、さらにより好ましい。この工程において使用される水の体積は、好ましくは、少なくとも上記ゲルの最大の媒体取り込みの程度に達する体積、または上記膨潤したゲル自体の最初の体積の少なくとも約２〜２０倍である。上記ポリマーヒドロゲル洗浄工程は、１回より多く、必要に応じて、使用される極性溶媒を変更して反復され得る。例えば、上記ポリマーヒドロゲルは、メタノールもしくはエタノール、続いて、蒸留水で洗浄され得、これら２つの工程は、必要に応じて１回以上反復される。
【００６４】
上記ポリマーヒドロゲルは、大部分のもしくは実質的に全ての水を除去するためにさらに乾燥させられ得る。
【００６５】
一実施形態において、上記乾燥工程は、セルロース非溶媒中に完全に膨潤したポリマーヒドロゲルを浸漬することによって行われる（相反転として公知のプロセス）。「セルロース非溶媒」とは、この用語が本明細書で使用される場合、上記セルロース誘導体を溶解せず、かつ上記ポリマーヒドロゲルを膨潤させない液体化合物であるが、好ましくは、水と混和性である。適切なセルロース非溶媒としては、例えば、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトルエンが挙げられる。上記ポリマーヒドロゲルを相反転によって乾燥させることは、毛管現象によって上記ポリマーヒドロゲルの吸収特性を改善する最終的な微細孔構造を提供する。さらに、穿孔が相互に接続しているかもしくは開いている場合、すなわち、上記微細孔が互いと連絡している場合、上記ゲルの吸収／脱着速度論は、同様に改善される。完全にもしくは部分的に膨潤したゲルが非溶媒に浸漬される場合、上記ゲルは、上記ゲルが、白色の粒子として硝子様固体の形態において沈殿するまで、水の追い出しとともに相反転を受ける。上記非溶媒中の種々のすすぎ剤（ｒｉｎｓｅ）は、短期間で上記乾燥したゲルを得るために必要であり得る。例えば、上記膨潤したポリマーヒドロゲルが上記非溶媒としてアセトン中に浸漬される場合、上記ポリマーヒドロゲルが乾燥するにつれて水含有量が増大する水／アセトン混合物が形成される；特定のアセトン／水濃度（例えば、アセトン中約５５％）において、水は、上記ポリマーヒドロゲルからもはや出て来ず、従って、新たなアセトンが、上記乾燥プロセスを進めるために、上記ポリマーヒドロゲルに添加されなければならない。乾燥の間に上記アセトン／水比を増大させると、乾燥の速度が増大する。孔の寸法は、上記乾燥プロセスの速度および上記ポリマーヒドロゲル粒子の最初の寸法によって影響を受け：より大きな粒子およびより速いプロセスは、孔の寸法を増大させる傾向にある；マイクロスケール範囲にある孔寸法が好ましい。なぜなら、このサイズ範囲の孔は、強い毛細管効果を示し、より高い収着および水保持能力を生じるからである。
【００６６】
他の実施形態において、上記ポリマーヒドロゲルは、相反転によって乾燥されない。これら実施形態において、上記ポリマーヒドロゲルは、別のプロセス（例えば、風乾、真空乾燥、凍結乾燥）によって、または高温での（例えば、オーブンもしくは真空オーブン中での）乾燥によって、乾燥される。これら乾燥法は、単独で、もしくは組み合わせにおいて、使用され得る。特定の実施形態において、これら方法は、上記の非溶媒乾燥工程と組み合わせて使用される。例えば、上記ポリマーヒドロゲルは非溶媒中で乾燥され得、続いて、風乾、凍結乾燥、オーブン乾燥、もしくはこれらの組み合わせによっていかなる微量の残りの非溶媒をも排除し得る。オーブン乾燥は、上記水もしくは残りの非溶媒が完全に除去されるまで、例えば、約３０〜４５℃の温度において行われ得る。上記洗浄され、乾燥されたポリマーヒドロゲルは、次いで、そのまま使用され得るか、または所望のサイズのポリマーヒドロゲル粒子を生成するために粉砕され得る。
【００６７】
好ましい実施形態において、上記セルロース誘導体は、カルボキシメチルセルロース、より好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩である。別の実施形態において、上記セルロース誘導体は、ヒドロキシエチルセルロースである。
【００６８】
別の実施形態において、上記セルロース誘導体は、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースの組み合わせである。カルボキシメチルセルロース  対  ヒドロキシエチルセルロースの重量比は、約１：１０〜約１０：１であり得る。好ましくは、カルボキシメチルセルロース  対  ヒドロキシエチルセルロースの重量比は、約１以下、より好ましくは、約１：５〜約１：２、より好ましくは、約１：３である。
【００６９】
本発明の方法の１つの特に好ましい実施形態は、以下の工程を包含する：工程１、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩およびクエン酸を、水の重量に対して、重量で約５％〜約７％、好ましくは、約６％のカルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースの重量に対して約０．１５％〜約０．３５％もしくは約０．１５％〜約０．３０重量％の量のクエン酸から本質的になる溶液を生成するために精製水中に溶解する；工程２、上記溶液を、約４０ｏＣ〜約７０℃もしくは４０℃〜約８０℃、好ましくは、約７０℃の温度において維持して、水を蒸発させ、実質的に乾燥したカルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材を形成する工程；工程３、上記複合材をすり潰して、複合材粒子を形成する工程；ならびに工程４、上記複合材粒子を、約８０℃〜約１５０℃もしくは約１００℃〜約１５０℃、好ましくは、約１２０℃の温度において、所望の架橋の程度を達成し、上記ポリマーヒドロゲルを形成するために十分な時間にわたって維持する工程。上記方法は、必要に応じて、工程５、上記ポリマーヒドロゲルを精製水で洗浄する工程；および工程６、上記精製したポリマーヒドロゲルを高温で乾燥させる工程をさらに包含する。
【００７０】
本発明はまた、本発明の方法を使用して調製され得るポリマーヒドロゲルを提供する。このようなポリマーヒドロゲルは、架橋されたカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースの組み合わせを含む。好ましい実施形態において、上記ポリマーヒドロゲルは、クエン酸架橋されたカルボキシメチルセルロースから本質的になる。
【００７１】
別の実施形態において、本発明は、本発明の方法を使用して調製され得るポリマーヒドロゲル（超吸収性ポリマーヒドロゲルを含む）を提供する。本発明は、このようなポリマーヒドロゲルを含む、製造物品、薬学的組成物、食品、食物、および医療デバイス、農業製品および園芸製品、個人用衛生製品を含む。本発明はさらに、食品の調製および肥満の処置のための本発明のポリマーヒドロゲルの使用法を含む。
【００７２】
特定の実施形態において、本明細書で記載される方法によって生成されるポリマーヒドロゲルは、他の方法を使用して生成されたカルボキシメチルセルロースキセロゲルより大きな密度を有すると同時に、顕著な吸収特性を保持するキセロゲルを形成する。
【００７３】
本発明の方法は、物理的および化学的両方の架橋を併せ持ち、良好な機械的特性、乾燥形態および膨潤形態での長期の安定性、ならびに良好な保持能力および生体適合性を有するポリマーヒドロゲルを生成する。［Ｄｅｍｉｔｒｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｖｏｌ．  １１０，  ２４５３-２４６
０  （２００８）］。本発明のポリマーヒドロゲルは、遊離状態での良好な媒体取り込み特性、高いバルク密度、およびコスト効率的な生成を示す。さらに、上記ポリマーヒドロゲルは、体液における迅速な媒体取り込み速度論を有する。
【００７４】
好ましい実施形態において、本発明のポリマーヒドロゲルは、少なくとも約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０もしくは約１００という蒸留水での媒体取り込み比を有する。例えば、特定の実施形態において、本発明のポリマーヒドロゲルは、約２０〜約１０００、約２０〜約７５０、約２０〜約５００、約２０〜約２５０、約２０〜約１００の蒸留水での媒体取り込み比を有する。特定の実施形態において、本発明のポリマーヒドロゲルは、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０もしくは１００〜約１２０、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００以上、またはこれら下限のうちのいずれか１つおよびこれら上限のうちのいずれか１つが境界となる任意の範囲内の、蒸留水での媒体取り込み比を有する。
【００７５】
特定の実施形態において、本発明のポリマーヒドロゲルは、それらの乾燥重量の少なくとも１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、もしくは１００倍である、ある量の１種以上の体液（例えば、血液、血漿、尿、腸液もしくは胃液）を吸収し得る。上記ポリマーヒドロゲルが体液を吸収する能力は、従来の手段（１以上の被験体から得られた体液のサンプルでの試験もしくは擬似尿もしくは擬似胃液のような擬似体液での試験を含む）を使用して、試験され得る。特定の好ましい実施形態において、上記ポリマーヒドロゲルは、１体積の擬似胃液（ＳＧＦ）と８体積の水とを合わせることによって調製された、かなりの量の流体を吸収し得る。ＳＧＦは、当該分野で公知のＵＳＰ  Ｔｅｓｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ手順を使用して調製され得る。いくつかの実施形態において、本発明のポリマーヒドロゲルは、ＳＧＦ／水（１：８）において１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、もしくは１５０という媒体取り込み比を有する。いくつかの実施形態において、本発明のポリマーヒドロゲルは、ＳＧＦ／水（１：８）において１０〜３００、２０〜２５０、３０〜２００、５０〜１８０もしくは５０〜１５０という媒体取り込み比を有する。好ましい実施形態において、上記ヒドロゲルは、ＳＧＦ／水（１：８）において５０以上の媒体取り込み比を有する。
【００７６】
本発明のポリマーヒドロゲルは、種々の程度の水和を有する架橋されたポリマーを含む。例えば、上記ポリマーヒドロゲルは、実質的に乾燥した状態もしくは無水状態（例えば、キセロゲルまたは重量で上記ポリマーヒドロゲルのうちの約０％〜約５％もしくは最大約１０％までが水もしくは水性流体である状態）から、実質的な量の水もしくは水性流体を含む状態（最大で、上記ポリマーヒドロゲルが最大量の水もしくは水性流体を吸収した状態を含む）までの範囲に及ぶ水和の状態において提供され得る。
【００７７】
一実施形態において、本発明のポリマーヒドロゲルは、好ましくは、ガラス状（ｇｌａｓｓｙ）であるが、実質的に乾燥した形態もしくはキセロゲル形態にある場合、アモルファス材料もしくは硝子様（ｖｉｔｒｅｏｕｓ）材料である。一実施形態において、本発明のポリマーヒドロゲルは、約０．５ｇ／ｃｍ３より大きなタップ密度を有する。好ましい実施形態において、上記タップ密度は、米国薬局方＜６１６＞（本明細書に参考として援用される）において記載されるように決定される場合、約０．５５〜約０．８ｇ／ｍＬである。好ましい実施形態において、上記タップ密度は、約０．６ｇ／ｃｍ３以上、例えば、約０．６ｇ／ｃｍ３〜約０．８ｇ／ｃｍ３である。
【００７８】
本発明の好ましいヒドロゲルは、クエン酸で架橋されたカルボキシメチルセルロースからなる。好ましくは、上記ヒドロゲルは、約１０重量％未満の含水率、少なくとも約０．６ｇ／ｍＬのタップ密度、少なくとも約３５０Ｐａの弾性率、もしくは少なくとも約５０のＳＧＦ／水  １：８での媒体取り込み比を有する。より好ましくは、上記ポリマーヒドロゲルは、前述の特性の各々を有する。特に好ましい実施形態において、上記ポリマーヒドロゲルは、１００μｍ〜１０００μｍのサイズ範囲に実質的にある粒子からなる。一実施形態において、重量で上記ヒドロゲルのうちの少なくとも約９５％は、１００μｍ〜１０００μｍのサイズ範囲にある粒子からなる。
【００７９】
【化１】
2019077885.tif 000002
上記架橋の程度は、上記膨潤したヒドロゲルの単軸圧縮測定（ｕｎｉａｘｉａｌ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）によって評価され得る。実際に、膨潤したヒドロゲルは、単軸圧縮負荷に供した場合、変形した鎖の弾性応答に、固定した電荷の中での相互作用に、および吸収した水のいくらかの量の放出と関連した自由エネルギー変化に依存する変形挙動を示す。
【００８０】
【化２】
2019077885.tif 000003
実施例５は、ＣＭＣの同じ濃度および異なる量のクエン酸を使用して調製されたクエン酸架橋ＣＭＣのサンプルの架橋の程度の決定を記載する。より低い濃度のクエン酸が使用される特定の実施形態（例えば、カルボキシメチルセルロースに対して重量で約０．５％未満もしくは０．４％のクエン酸）において、上記カルボキシメチルセルロースの一部は、架橋ネットワーク形成に関与せず、上記ヒドロゲル生成物からの洗浄によって除去され得る。
【００８１】
本発明のヒドロゲルは、好ましくは、架橋および単に結合されたクエン酸  対  カルボキシメチルセルロースの比  ０．０５％〜１％  ｗｔ／ｗｔおよびより好ましくは、比  ０．１％〜０．４％  ｗｔ／ｗｔを有する。さらにより好ましくは、上記架橋および単に結合されたクエン酸  対  カルボキシメチルセルロースの比は、０．２２５％〜０．３７５％  ｗｔ／ｗｔである。
【００８２】
本発明のヒドロゲルは、好ましくは、約２．５×１０−５ｍｏｌ／ｃｍ３〜約５×１０−５ｍｏｌ／ｃｍ３、より好ましくは、約４×１０−５ｍｏｌ／ｃｍ３〜約５×１０−５ｍｏｌ／ｃｍ３の架橋の程度を有する。
【００８３】
本発明のポリマーヒドロゲルは、肥満を処置するか、食品もしくはカロリー摂取を低下させるか、または満腹を達成もしくは維持するための方法において使用され得る。本発明のヒドロゲルは、血糖コントロールを改善するか、糖尿病を処置もしくは予防するか、または体重管理を助けるために、使用され得る。上記方法は、有効量の本発明のポリマーヒドロゲルを被験体の胃に、好ましくは、経口投与によって、例えば、上記被験体（例えば、ヒトを含む哺乳動物）に上記ポリマーヒドロゲルを、必要に応じて、ある体積の水の摂取と組み合わせて嚥下させることによって投与する工程を包含する。水もしくは水性の胃内容物と接触すると、上記ポリマーヒドロゲルは膨潤し、胃体積を占め、胃の食品の容量および／もしくは食品吸収速度を低下させる。食品と組み合わせて摂取される場合、上記ポリマーヒドロゲルは、上記食品のカロリー含有量に追加することなく、食塊（ｆｏｏｄ
ｂｏｌｕｓ）の体積を増大させる。上記ポリマーヒドロゲルは、食べる前に、もしくは食品と組み合わせて、例えば、上記ポリマーヒドロゲルと食品との混合物として、上記被験体によって摂取され得る。
【００８４】
上記ポリマーヒドロゲルは、単独で、液体もしくは乾燥食品との混合物において、または食品もしくは食べられるマトリクスの成分として、乾燥状態、部分的に膨潤した状態もしくは完全に膨潤した状態において摂取され得るが、好ましくは、その流体容量より有意に低い水和状態で摂取され、より好ましくは、上記ポリマーヒドロゲルは、実質的に無水状態（すなわち、重量で約１０％以下の水）で摂取される。上記ポリマーヒドロゲルは、カプセル剤、サシェもしくは錠剤もしくは懸濁物において経口投与のために処方され得る。実質的に無水形態において投与される場合、上記ポリマーヒドロゲルによって占められる胃の体積は、上記被験体によって摂取された上記ポリマーヒドロゲルの体積より顕著に大きい。本発明のポリマーヒドロゲルはまた、体積を占め得、そして／または胃から小腸への移動および媒体取り込みによって、小腸の壁に対して圧力をかけ得る。好ましくは、上記ポリマーヒドロゲルは、上記被験体による食品の摂取を阻害するために十分な期間にわたって小腸の中で膨潤したままであり、その後、身体からの排出のために十分に収縮する。上記被験体による食品の摂取を阻害するために十分な時間は、一般には、上記被験体が食べて、上記摂取した食品が小腸を通過するために必要とされる時間である；このような収縮は、例えば、架橋の喪失を介した分解、流体の放出および身体からの排出のために十分に体積が低下することによって、起こり得る。このようなヒドロゲルの胃腸管を通過するにつれての理論上の挙動を示す模式図は、図２に示される。
【００８５】
本発明のポリマーヒドロゲルは、好ましくは、ｐＨ依存性媒体取り込みを示し、より高い媒体取り込みは低いｐＨより高いｐＨにおいて観察される。従って、このようなポリマーは、食品および／もしくは水が、胃内容物のｐＨを上昇させるために存在し、そして小腸へ移動しないのであれば、胃の中で顕著に膨潤しない。食品とともに摂取される場合、上記ポリマーヒドロゲルは、好ましくは、胃の中で最初に膨潤し、胃に食品がなく、そのｐＨが低下したときに収縮し、次いで、胃から小腸へと移動する。小腸のより高いｐＨ環境において、上記ポリマーヒドロゲルは再び膨潤し、小腸の中で体積を占め、そして／または小腸の壁に対して圧力をかける。
【００８６】
上記ポリマーヒドロゲルは、必要に応じて、ｐＨ改変剤（これは、上記ポリマーヒドロゲルの微小環境のｐＨを変化させる薬剤である）と組み合わせて投与され得、それによって、その流体を吸収する能力を改変する。例えば、アニオン性ポリマーを含むポリマーヒドロゲルに関しては、上記微小環境のｐＨを増大させる薬剤は、上記ポリマーヒドロゲルの膨潤性を増大させ得る。本発明のポリマーヒドロゲルとともに使用するための適切なｐＨ改変剤としては、緩衝化剤、Ｈ２ブロッカー、プロトンポンプインヒビター、制酸剤、タンパク質、栄養摂取シェイク（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｓｈａｋｅ）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。適切な緩衝化剤および制酸剤としては、重炭酸アンモニウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよびこれらの組み合わせが挙げられる。適切なＨ２ブロッカーとしては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジンおよびこれらの組み合わせが挙げられる。適切なプロトンポンプインヒビターとしては、オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール（ｅｓｏｒｎｅｐｒａｚｏｌｅ）、パントプラゾール、ラベプラゾール（ａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００８７】
本発明のポリマーヒドロゲルは、経口投与に適した錠剤もしくはカプセル剤もしくは他の処方物の形態において上記被験体に投与され得る。上記錠剤もしくはカプセル剤は、１種以上のさらなる薬剤（例えば、ｐＨ改変剤）、および／または薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤をさらに含み得る。上記ポリマーヒドロゲルはまた、食品もしくは飲料の成分（ＷＯ  ２０１０／０５９７２５（その全体において本明細書に参考として援用される）に記載されるようなもの）として投与され得る。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、本発明のポリマーヒドロゲルを含む薬学的組成物を提供する。上記薬学的組成物は、活性剤として上記ポリマーヒドロゲルを、必要に応じて、薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリアと組み合わせて含み得る。例えば、上記薬学的組成物は、肥満を処置するか、増強した満腹を提供するか、血糖コントロールを改善するか、糖尿病を処置もしくは予防するか、または体重管理を補助するために、経口投与について意図され得る。別の実施形態において、上記薬学的組成物は、別の活性剤と組み合わせて、上記ポリマーヒドロゲルを含む。上記ポリマーヒドロゲルは、例えば、上記活性剤の徐放のためのマトリクスとして働き得る。
【００８９】
本発明の範囲は、水および／もしくは水性溶液を吸収することができ、そして／または水および／もしくは水性溶液と接触した状態になったときに媒体を取り込むことができる製品において吸収材料として、本発明の方法によって得られる得る上記ポリマーヒドロゲルの使用を含む。本発明のポリマーヒドロゲルは、非限定的例として提供される以下の分野において吸収材料として使用され得る：栄養補助食品（例えば、限られた期間にわたって胃の中に保持されて満腹を持続する感覚を付与し得る、低カロリー食事のための栄養補助食品中の増量剤として、または乾燥もしくは膨潤した形態においてドリンクへと含まれるべき水および低分子量化合物補充物（例えば、無機塩もしくはビタミン）として）；農業製品において（例えば、水および／もしくは栄養素および／もしくはフィトケミカルの制御された放出のための、特に、乾燥地、砂漠化した地域および頻繁な灌漑を行うことができない全ての場合において、栽培のためのデバイスにおいて）；このような製品は、乾燥形態において、植物の根の周囲にある領域の土壌と混合され、灌漑の間に水を吸収し、水を保持し得、特定の場合に栽培に有用な上記栄養素およびフィトケミカルと一緒に水をゆっくりと放出する；個人用衛生製品および家庭用吸収製品（例えば、おむつ、生理用ナプキンなどの中の吸収性コアとして）；おもちゃおよびデバイスにおいて（例えば、水もしくは水性溶液といったん接触した状態になったら、それらのサイズを顕著に変化させ得る製品において）；生物医学分野において（例えば、生物医学および／もしくは医療用デバイス（例えば、高度に滲出性の創傷（例えば、潰瘍および／もしくは火傷）の処置のための吸収性包帯）において、または眼科学において使用するのに適合された、液体をゆっくりと放出するのに適した遅延放出ポリマーフィルムにおいて）；体液管理分野において（例えば、生物中の液体の量を管理するために）、例えば、身体からの流体の排除を促進し得る製品において（例えば、浮腫、ＣＨＦ（鬱血性心不全）、透析の場合において）；ならびにホームクリーニング製品において。
【００９０】
吸収性材料として本発明のポリマーヒドロゲルを含む上述の製品はまた、本発明の範囲内に入る。
【００９１】
本発明は、医療における本発明のポリマーヒドロゲルのうちのいずれかの使用をさらに含む。このような使用は、肥満、またはカロリー制限が治療的、待機的もしくは予防的な利益を有する任意の医学的障害もしくは疾患の処置のための医薬の調製におけるポリマーヒドロゲルの使用を含む。
【実施例】
【００９２】
実施例１：  クエン酸架橋されたカルボキシメチルセルロースの調製
材料
ＮａＣＭＣ      Ｅ＆Ｖ，カタログ番号７２５３７−７Ｈ３ＳＸＦ
クエン酸      Ｓｉｇｍａ，カタログ番号４３３０９２６８
精製水      Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｄ’Ａｇｏｓｔｉｎｏ（Ｂａｒｉ-Ｉｔａｌｙ）  。
【００９３】
方法
精製水（１０ｋｇ）を、１０リットルＨｏｂａｒｔミキサーに添加し、３０ｒｐｍにおいてかき混ぜた。クエン酸（１．８ｇ）を上記水に添加し、溶解させた。次いで、ＮａＣＭＣ（６００ｇ）を上記溶液に添加し、得られた混合物を、室温で６０ｒｐｍにおいて９０分間にわたってかき混ぜ、次いで、３０ｒｐｍにおいて１５時間にわたってかき混ぜた。得られた溶液を、１０枚のステンレス鋼トレイ（トレイ１枚あたり１．０３０ｋｇの溶液）に添加した。上記トレイを、Ｓａｌｖｉｓ  Ｔｈｅｒｍｏｃｅｎｔｅｒ  ＴＣ２４０オーブン中に、４５℃で２４時間にわたって入れた。上記トレイを上記オーブンから出し、内容物を反転させ、上記トレイを上記オーブン中に戻して、４５℃において３０時間にわたって維持した。乾燥後、上記材料を、１ｍｍスクリーンを備えたカッティングミル（Ｒｅｔｓｃｈカッティングミル）によってすり潰した。次いで、上記顆粒化した材料を、上記トレイの上に拡げ、上記Ｓａｌｖｉｓ  Ｔｈｅｒｍｏｃｅｎｔｅｒ  ＴＣ２４０オーブンの中で、１２０℃において４時間にわたって架橋させた。このようにして得られた上記架橋されたポリマーヒドロゲルを精製水で２４時間にわたって洗浄して、（洗浄溶液を４回替えることによって）未反応試薬を除去した。上記洗浄段階は、上記ネットワークの弛緩を増大させ、よってさらなる乾燥工程の後に得られる最終材料の媒体取り込み能力を増大させることによって、上記架橋されたポリマーの媒体取り込みを可能にする。上記洗浄の後、上記材料をトレイの上に置き、４５℃のオーブンの中に入れて乾燥させた。次いで、上記乾燥した材料をすり潰し、０．１ｍｍ〜１ｍｍの粒度へとふるいにかけた。
【００９４】
媒体取り込み比（ＭＵＲ）
この実施例に関して、上記サンプル全てについての平衡媒体取り込み測定を、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ微量天秤（１０−５感度）を使用して擬似胃液（ＳＧＦ）および水の混合物（１：８  ｖ／ｖ）の中で行った。上記媒体取り込み比を、上記ＳＧＦ／水（１：８）中にそれらを浸漬する前後でサンプル（４００μｍ〜６００μｍの間でふるいにかけた）を秤量することによって測定した。
【００９５】
結果は、上記サンプルの媒体取り込み比（ＭＵＲ）が、時間とともに増大し、３０分後にその最大値に達することを示した。各試験サンプルについての上記媒体取り込み比を、以下の表１に示す。
【００９６】
【表１】
2019077885.tif 000004
考察
上記データは、最大３０分間までの時間に伴う吸収能力の依存性を示す。１時間および２時間では、上記サンプル間に関連性のある差異は示されなかった。これは、超吸収性ヒドロゲルによって発揮される代表的な挙動であり、Ｄｏｎｎａｎ効果に起因する。高分子電解質ゲルに代表的な、ポリマー骨格上に固定された電荷の存在は、水中での上記ポリマーの顕著に迅速な膨潤をもたらす。この挙動は、ゲルと外部溶液（そのイオン強度は、膨潤の程度に強く影響を及ぼす）との間で確立したＤｏｎｎａｎ平衡に起因する。この場合、上記ポリマーヒドロゲルは、上記ポリマー骨格に連結された、上記固定された電荷を希釈するために、水が入ることを可能にする半透性膜として考えられ得る。上記電荷は固定され、それらは反対方向に動けないので、上記平衡に達するにはより多くの水が必要であり、よって上記ポリマーヒドロゲルの膨潤を可能にする。
【００９７】
ここでおよび実施例８で示されるデータは、洗浄の顕著な効果が、上記ヒドロゲルから未反応ポリマーの除去であるという考えを裏付ける。このような未反応ポリマーは、上記架橋プロセスの間に、架橋部位の間の距離を増大させるように働く分子スペーサーとして働き得る。洗浄は、上記架橋されたポリマーネットワークを伸長させ、ポリマーの移動性および吸収速度論を増大するとも考えられる。
【００９８】
実施例２：クエン酸架橋されたカルボキシメチルセルロースの特性に対する洗浄手順の効果の研究
上記サンプルを、洗浄手順を除いて、実施例１に記載される手順に従って調製した。この調製において、上記サンプルを４部に分け、その各々を蒸留水で１回、２回、３回もしくは４回洗浄した。最初の３回の洗浄を、３時間にわたって行い、最後の洗浄を１４時間にわたって行った。上記プロセスの収率は、以下のとおりに計算した：
Ｙ％＝Ｗヒドロゲル／Ｗｃｍｃ
ここで上記Ｗヒドロゲルは、上記プロセスの後に得られる乾燥材料の重量であり、Ｗｃｍｃは、上記出発混合物中のカルボキシメチルセルロースの重量である。各洗浄したサンプルの媒体取り込み比を、ＳＧＦ／水（１：８）中で決定した。その結果を表２に示す。
【００９９】
【表２】
2019077885.tif 000005
考察
上記結果は、媒体取り込み比が洗浄回数とともに増大することを示す。これは、架橋の程度の低下に起因する。上記ヒドロゲルネットワークは、物理的もつれおよび化学架橋の両方を含む。理論に限定されないが、物理的もつれは、上記鎖間の静電反発力に、そして上記ヒドロゲルの増大した体積に起因するこれらの鎖の増大した移動性に起因して、洗浄によって低下されると考えられる。この増強した吸収能力の直接的結果として、上記プロセスの収率は低下する。これは、上記生成物の最終重量を低下させる上記洗浄の間の、未反応カルボキシメチルセルロースの可溶化に起因すると考えられる。収率の低下はまた、さらなる洗浄工程によって必要とされる材料のさらなる操作からの喪失に関連し得る。
【０１００】
実施例３：クエン酸架橋されたカルボキシメチルセルロースの特性に対する架橋時間の効果
方法
精製水（１０ｋｇ）を１０リットルＨｏｂａｒｔミキサーに添加し、３０ｒｐｍにおいてかき混ぜた。クエン酸（１．８ｇ）を上記水に添加し、溶解させた。次いで、ＮａＣＭＣ（６００ｇ）を上記溶液に添加し、得られた混合物を、室温で６０ｒｐｍにおいて９０分間にわたってかき混ぜ、次いで、３０ｒｐｍにおいて１５時間にわたってかき混ぜた。得られた溶液を、１０枚のステンレス鋼トレイ（トレイ１枚あたり１．０３０ｋｇ  溶液）に添加した。上記トレイを、Ｓａｌｖｉｓ  Ｔｈｅｒｍｏｃｅｎｔｅｒ  ＴＣ２４０オーブン中に、４５℃で２４時間にわたって入れた。上記トレイを上記オーブンから出し、内容物を反転させ、上記トレイを上記オーブン中に戻して、４５℃において３０時間にわたって維持した。乾燥後、上記材料の一部を、１ｍｍスクリーンを備えたカッティングミル（Ｒｅｔｓｃｈカッティングミル）によってすり潰し、１サンプルをコントロール目的でシート形態で保存した（サンプルＣ）。次いで、残りの材料をふるいにかけ、表３に従って２部に分けた。
【０１０１】
【表３】
2019077885.tif 000006
サンプルＡ、ＢおよびＣを、各々３部に分けた。次いで、サンプルＡ、ＢおよびＣのこれら部分を、上記トレイに拡げ、Ｓａｌｖｉｓ  Ｔｈｅｒｍｏｃｅｎｔｅｒ  ＴＣ２４０オーブン中で、１２０℃において２時間、３時間もしくは４時間にわたって架橋した。得られた架橋ポリマーヒドロゲルを、未反応試薬を除去するために（洗浄溶液を４回替えることによって）、蒸留水で２４時間にわたって洗浄した。洗浄後、上記材料を、完全に乾燥するまで、４５℃のオーブン中、トレイ上においた。次いで、上記乾燥材料をすり潰し、１００μｍ〜１０００μｍ粒度の間でふるいにかけた。
【０１０２】
考察
ＳＧＦ／水（１：８）中でのこれらサンプルの媒体取り込み比を、表４に示す。
【０１０３】
【表４】
2019077885.tif 000007
媒体取り込み能力が架橋時間の増大とともに低下することは明らかである。しかし、主要粒度は、媒体取り込みに影響を及ぼす最も有力なパラメーターではない。
【０１０４】
実施例４：クエン酸架橋されたカルボキシメチルセルロースの特性に対する架橋粒度の効果
方法
精製水（１０ｋｇ）を、１０リットルＨｏｂａｒｔミキサーに添加し、３０ｒｐｍにおいてかき混ぜた。クエン酸（１．８ｇ）を上記水に添加し、溶解させた。次いで、ＮａＣＭＣ（６００ｇ）を上記溶液に添加し、得られた混合物を、室温で６０ｒｐｍにおいて９０分間にわたってかき混ぜ、次いで、３０ｒｐｍにおいて１５時間にわたってかき混ぜた。得られた溶液を、１０枚のステンレス鋼トレイ（トレイ１枚あたり１．０３０ｋｇの溶液）に添加した。上記トレイを、Ｓａｌｖｉｓ  Ｔｈｅｒｍｏｃｅｎｔｅｒ  ＴＣ２４０オーブン中に、４５℃で２４時間にわたって入れた。上記トレイを上記オーブンから出し、内容物を反転させ、上記トレイを上記オーブン中に戻して、４５℃において３０時間にわたって維持した。乾燥後、上記材料の一部を、１ｍｍスクリーンを備えたカッティングミル（Ｒｅｔｓｃｈカッティングミル）によってすり潰し、少量の１サンプルをコントロール目的でシート形態で保存した（サンプルＤ）。次いで、上記すり潰した材料をふるいにかけ、表５に従って３部に分けた。
【０１０５】
【表５】
2019077885.tif 000008
次いで、サンプルＡ〜Ｄを上記トレイの上に拡げ、Ｓａｌｖｉｓ  Ｔｈｅｒｍｏｃｅｎｔｅｒ  ＴＣ２４０オーブン中で、１２０℃において４時間にわたって架橋した。このように得られた上記架橋したポリマーヒドロゲルを、２４時間にわたって蒸留水で洗浄して、上記未反応試薬を（上記洗浄溶液を４回替えることによって）除去した。洗浄後、上記材料を上記トレイの上に拡げ、４５℃において上記オーブンに入れて、乾燥させた。次いで、上記乾燥材料をすり潰し、１００μｍ〜１０００μｍの粒度にふるいにかけた。
【０１０６】
（考察）
ＳＧＦ：水（１：８）中のサンプルＡ〜Ｄの媒体取り込み比（ＭＵＲ）を、表６に示す。
【０１０７】
【表６】
2019077885.tif 000009
サンプルＡ、ＢおよびＣは、媒体取り込みにおける無視できる差異（実験誤差に帰し得る、おおよそ１５％）を有した。サンプルＤ（架橋シート）は、増大した媒体取り込み能力を示した。
【０１０８】
結論
架橋密度／効率に直接関連する媒体取り込み比によって実証されるように、粒子として架橋された上記サンプルは、それらの均一性に起因して、より高い架橋効率を示した。上記シートは、架橋されたその上面を有した一方で、その下面は、ほとんど架橋されておらず、より大きな媒体取り込みを生じた（３５％を超える）。
【０１０９】
実施例５：クエン酸架橋されたカルボキシメチルセルロースの架橋の程度の決定
方法
膨潤したヒドロゲルの円盤を、平行板ツールを備えた回転式レオメーター（ＡＲＥＳ  Ｒｈｅｏｍｅｔｒｉｃ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって単軸圧縮負荷を介して試験する。上記円盤を、２４時間にわたって、材料の乾燥した架橋シートを蒸留水中で浸漬することによって調製した。次いで、上記膨潤したシートを、２５ｍｍ直径の円盤にＰＥパンチで切る。上記円盤を、０．００１ｍｍ／ｓの圧縮速度で上記圧縮試験のためにレオメーターの平行板上に置く。上記圧縮試験の間に上記サンプルの体積変化はないと仮定すると、フローリー理論は、アフィン変形についてのガウス統計学の前提に基づいて、膨潤した架橋ポリマーの場合について、上記圧縮応力と上記圧縮変形との間の関係に由来した（式３）。
【０１１０】
【化３】
2019077885.tif 000010
大きな変形においてガウス統計学からの偏差を、単軸伸長に供された、膨潤した架橋ネットワークの挙動を記載するために、現象式（ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を使用することによって、考慮に入れ得る。この式は、膨潤に起因する変形および圧縮に起因する変形の両方を説明する、膨潤したゴムのＭｏｏｎｅｙ-Ｒｉ
ｖｌｉｎ歪みエネルギー関数（Ｍｏｏｎｅｙ-Ｒｉｖｌｉｎ  ｓｔｒａｉｎ  ｅｎｅｒｇ
ｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）の式から得られ得る。
【０１１１】
【化４】
2019077885.tif 000011
上記実験データの線形フィットの傾きは、式３において使用されるべきＧの値を与える。この値を使用すると、上記膨潤したヒドロゲルネットワークの架橋の程度を評価することが可能である。異なるＣＭＣ濃度およびクエン酸の異なる量において測定が行われた。その結果を図５に報告する。５サンプルを各濃度について評価し、図５におけるプロットは、得られた測定の高い方の値および低い方の値の両方を排除して得られた平均である。その結果は、架橋の程度が、上記クエン酸濃度が増大するにつれて増大し、このことは、上記クエン酸が二重無水化（ａｎｉｄｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）／二重エステル化機構によって上記ポリマーネットワークの化学架橋剤として作用するという仮定に一致していることを示す。
【０１１２】
架橋の程度の評価もまた、図６に報告されるように、固定したクエン酸濃度（ＣＭＣに対して０．３％  ｗｔ／ｗｔ）において上記出発溶液中のポリマー（ＣＭＣ）濃度の関数として行った。
【０１１３】
上記架橋の程度は、固定した架橋剤濃度において上記ポリマー濃度を増大させることによって増大し、この相関は、線形ではないことが観察され得る。これは、上記のように、安定化反応が収縮した状態で起こることから生じる。従って、ポリマーの増大した濃度において、２つの隣接したポリマー分子の平均距離は小さくなり、共有結合は、上記ポリマーネットワークがいったん膨潤されると遙かにより長い距離において潜在的に位置し得る分子の間で作られるので、その完全な潜在能力まで上記材料が膨潤しないようにし、有効架橋の程度を増大させ、引き続く架橋部位の間の平均距離を小さくする。従って、ポリマー分子間の平均距離の変動が反応性集団（ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｍａｓｓ）の固体部分の体積変動に関連するので、上記非線形の相関が説明される。
【０１１４】
上記に述べられたことによれば、上記ヒドロゲルの媒体取り込み能力は、上記出発溶液中のポリマー（ＣＭＣ）濃度に依存すると予測される。これは、図７のグラフによって確認される（ここで上記ヒドロゲルの媒体取り込み比は、上記架橋剤（クエン酸）の固定された（上記ポリマーのうちの０．３％）濃度において、上記出発溶液中のポリマー濃度の関数として報告される。図７に示されるデータセットは、上記圧縮測定のために使用された同じサンプルに対して得られた。これら円盤形状のサンプルを、脱イオン水中に２４時間にわたって入れ、次いで、４５℃において４８時間にわたって乾燥させた。媒体取り込み比は、乾燥前後の重量を使用して計算した。
【０１１５】
表７は、カルボキシメチルセルロースに対して０．３重量％というクエン酸濃度において調製されたこの実施例の材料および実施例１０に記載されるように調製された材料の特性を比較する。
【０１１６】
【表７】
2019077885.tif 000012
上記ポリマーネットワークの完全に化学的な安定化が予測されない、出発溶液中のＣＭＣが０．２５％と非常に低濃度であることを除いて、媒体取り込み比は、ＣＭＣの量に伴って低下することが観察される。この低下は、架橋の程度のより高い値に起因して、弾性成分の増大した値に起因する。このことは、上記材料の実際の使用に近い条件（水、水溶液、胃腸液など）において、上記ポリマーの超吸収性挙動を提供し得る上記反応物濃度の値の範囲を見いだすことを目的として、上記架橋剤濃度の関数として合成の間に使用されるＣＭＣ濃度の適切な相関を示唆する。
【０１１７】
実施例６：異なる方法を使用して調製したヒドロゲルの構造特性の比較
この実施例において、本発明の方法を使用して調製されるヒドロゲルの特性を、ＷＯ  ０１／８７３６５  実施例ＩＸに示されるように調製されるヒドロゲル、サンプル２０２および２０３と比較した。
【０１１８】
（サンプルＡおよびＢの調製）
材料：カルボキシメチルセルロースナトリウム-  Ａｑｕａｌｏｎ  ７ＨＯＦ，製薬グレ
ード
クエン酸-  Ｃａｒｌｏ  Ｅｒｂａ，  ＵＳＰグレード  。
【０１１９】
サンプルＡおよびＢを、ＷＯ  ０１／８７３６５の実施例ＩＸのサンプル２０２および２０３について記載されるとおりに調製した。両方のサンプルに関して、サンプルＡに関しては２％  （ｗ／ｗ  水）  カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびクエン酸（０．６％  （ｗ／ｗ  ＣＭＣ）；サンプルＢに関しては、１．０％（ｗ／ｗ  ＣＭＣ））の溶液を、完全な溶解が起こるまで混合することによって、水の中で調製した。上記溶液を、ポリプロピレントレイの中に注ぎ、９５℃において１６時間にわたって維持した。その後、上記乾燥シートを、Ｑｕａｄｒｏ  Ｍｏｄｅｌ  Ｕ５  ＣｏＭｉｌｌを使用してすり潰し、得られた粉末をふるいにかけた。１００〜１０００μｍの間の画分を集めた。
【０１２０】
（サンプルＣの調製）
材料：カルボキシメチルセルロースナトリウム-  Ａｑｕａｌｏｎ  ７Ｈ３ＳＸＦ，製薬
グレード
クエン酸-  Ｃａｒｌｏ  Ｅｒｂａ，ＵＳＰグレード  。
【０１２１】
６％（ｗ／ｗ  水）  カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびクエン酸（０．３％  ｗ／ｗ  ＣＭＣ）の水性溶液を調製し、１２時間にわたって混合した。次いで、上記溶液を、ポリプロピレントレイに注ぎ、４５℃において１２時間にわたって維持した。その残渣をミルですり潰して、１００〜１０００μｍの粒度分布を有する微細な粉末を提供した。上記粉末を１２０℃において５時間にわたって維持し、次いで、一定に混合しながら、水：粉末比  ８０：１（ｖ／ｖ）において脱イオン水で３回洗浄した。次いで、上記粉末を、４８時間にわたって４５℃で乾燥させた。その後、上記乾燥材料を、Ｑｕａｄｒｏ  Ｍｏｄｅｌ  Ｕ５  ＣｏＭｉｌｌを使用して再びすり潰し（ｒｏｕｎｄ）、上記粉末をふるいにかけ、１００〜１０００μｍの画分を集めた。
【０１２２】
（サンプルＤの調製）
材料：カルボキシメチルセルロースナトリウム-  Ａｑｕａｌｏｎ  ７Ｈ３ＳＸＦ，製薬
グレード
クエン酸-  Ｃａｒｌｏ  Ｅｒｂａ，  ＵＳＰグレード
ソルビトール（ＡＤＥＡ  Ｓｒｌ  −食品グレード）  。
【０１２３】
２％（ｗ／ｗ  水）  カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール（４％  ｗｔ／ｗｔ  水）およびクエン酸（１％  ｗ／ｗ  ＣＭＣ）の水性溶液を調製し、１２時間にわたって混合した。次いで、上記溶液をポリプロピレントレイに注ぎ、４５℃において４８時間にわたって維持した。その残渣を、８０℃において１２時間にわたって維持し、次いで、すり潰し、一定に混合しながら、水：粉末比  ８０：１（ｖ／ｖ）において脱イオン水で３回洗浄した。次いで、上記粉末を、４８時間にわたって４５℃で乾燥させた。上記材料を、３回の乾燥工程（各２時間：各工程それぞれについて、１／１、１／１、１／１０の材料  対  アセトン比）にわたり、アセトンとともにガラスビーカーに注いだ。その後、上記乾燥材料を、Ｑｕａｄｒｏ  Ｍｏｄｅｌ  Ｕ５  ＣｏＭｉｌｌを使用して、再びすり潰した。上記粉末をふるいにかけ、１００〜１０００μｍの間の画分を集めた。
【０１２４】
（ヒドロゲルの特徴付け）
（ＮＭＲ分析）
約０．０２ｇの各ヒドロゲルサンプルを、室温において、ガラスバイアルおよびＤ２Ｏ（２ｍＬ）に移した。上記膨潤したヒドロゲルを少なくとも２４時間にわたって静置し、その後、ＮＭＲローター（ｖｉｄｅ  ｕｌｔｒａ）に移した。
【０１２５】
（ＨＲ−ＭＡＳ  ＮＭＲ）
ヒドロゲル系の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、半固体サンプルのためのデュアル１Ｈ／１３Ｃ  ＨＲ  ＭＡＳ  （Ｈｉｇｈ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｍａｇｉｃ  Ａｎｇｌｅ  Ｓｐｉｎｎｉｎｇ）プローブヘッドを備えた５００ＭＨｚプロトン周波数において作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計で記録した（Ｌｉｐｐｅｎｓ，  Ｇ．ら、Ｍ．Ｃｕｒｒ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、３、１４７）。このアプローチの基本的原理は、以下のようにまとめられ得る。いわゆるマジック角度（ＮＭＲ磁石の漂遊地場のｚ方向に対して５４．７°）での上記サンプルの迅速回転は、スペクトル分解の劇的改善を引き起こす、双極子−双極子相互作用および磁化率のゆがみ（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｄｉｓｔｏｒｔｉｏｎ）を平均化する（Ｖｉｅｌ，  Ｓ．；  Ｚｉａｒｅｌｌｉ，  Ｆ．；  Ｃａｌｄａｒｅｌｌｉ，  Ｓ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ２００３，  １００，  ９６９６）。上記のように調製されるヒドロゲルを、約５０μＬの体積を含む４ｍｍ  ＺｒＯ２ローターへと移した。１Ｈスペクトルの全てを、４ｋＨｚのスピン速度で獲得して、双極性貢献を排除した。
【０１２６】
１ｍｓ  エコー時間で古典的なＣａｒｒ−Ｐｕｒｃｅｌｌ−Ｍｅｉｂｏｏｍ−Ｇｉｌｌスピン・エコーパルスシーケンスを使用することによって、Ｔ２フィルタ処理を達成した。
【０１２７】
水の自己拡散係数を、パルス磁場勾配スピン・エコー（ＰＧＳＥ）アプローチに基づいて、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ｏｒｄｅｒｅｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ＳｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐＹ（ＤＯＳＹ）実験によって測定した。ｚ方向において最大５３Ｇ．ｃｍ−１までの磁場パルス勾配を生じ得るパルス勾配ユニットを使用した。
【０１２８】
ＨＲＭＡＳ−ＮＭＲ：水プレサチュレーション法でのパルス回収（ｐｕｌｓｅ−ｃｏｌｌｅｃｔ）
上記ヒドロゲルサンプルＣおよびＤのスペクトルを、図８に示す。サンプルＡおよびＢの対応するスペクトルを、図９に示す。上記スペクトルを、残留水分４．７６ｐｐｍに起因する強いシグナルのプレサチュレーションを使用することによって、獲得した。上記スペクトルは、上記ポリマーゲルのフィンガープリントを表す。＊で標識されたピークは、数日後には消失した。従って、それらは、時間とともに平衡へと変化する、ある準安定状態に起因し得る。顕著な特徴が、これらサンプルを特徴付ける。サンプルＡおよびＢのスペクトルにおいて、クエン酸ナトリウムのＡＢ四重線（「ＳＣ」として上記スペクトルに示される）が存在する。このことは、これらヒドロゲルが、ある量の遊離クエン酸ナトリウムを有することを意味する。上記割り当てをダブルチェックするために、参照標準ヒドロゲル調製物（アガロース−カルボマー）およびＤ２Ｏ溶液における純粋クエン酸ナトリウムのスペクトルもまた、示す（それぞれ、頂部から最初および２番目のトレース）。遊離シトレートのシグナルが、サンプルＣおよびＤに存在しないことを強調するのが重要である（ｖｉｄｅ  ｕｌｔｒａ）。
【０１２９】
ＨＲＭＡＳ−ＮＭＲ：  Ｔ２フィルタ処理
架橋された、膨潤性ポリマーの一般的場合において、Ｔ２フィルタ処理後の上記ＮＭＲシグナルの獲得は、以下から生じる磁化の抽出を可能にする：
ａ．多分散性ポリマーの低分子量画分；
ｂ．より高い移動性を有する上記ポリマーの骨格の部分；
ｃ．上記骨格より速い動きを有する任意のぶら下がっている鎖もしくは基；および
ｄ．上記ポリマーマトリクス内に吸収されるか、吸着されるか、捕捉されるかもしくは被包される任意の小分子。
【０１３０】
サンプルＡ、ＢおよびＣに関しては、Ｔ２フィルタ処理後に残っているスペクトルシグナルは、要因ｂおよびｄに起因するようである。
【０１３１】
図１０は、Ｔ２フィルタ処理で集めたサンプルＣおよびＤのスペクトルの重ね合わせを示す。一般的コメントとして、サンプルＣは、準安定状態におそらく起因するいくつかのピークを示す。＊で標識されるピークは、実際に、上記サンプルを４８時間静置した後に消滅する。サンプルＤのスペクトルは、グルコース骨格のスペクトル領域において鋭いピークを示す。このことは、類似の鎖動力学を示す。サンプルＣの解釈は、おそらく上述した理由から、あまり明瞭ではない。Ｔ２フィルタ処理したＨＲＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルから、サンプルＣおよびＤは遊離シトレートを含まないことが確認される。上記参照ゲル中のクエン酸ナトリウムに起因するシグナルは、図１０の一番上のトレース（楕円形の囲み）に示される。矢印は、これらサンプルのスペクトルにおいて、このようなシグナルが存在する場合にはある場所を示す。
【０１３２】
サンプルＡおよびＢの結果は、図１０に示される。上記シグナルは、一般に、サンプルＣおよびＤにおいて観察されるものより量は少ない。このことは、よりゆっくりとした動力学を示す。
【０１３３】
サンプルＣおよびＤにおいて観察されたこととは異なって、サンプルＡおよびＢは、検出可能な量の遊離シトレートを含む。その対応するＮＭＲシグナルは、図１１中の楕円形の囲みの中である。
【０１３４】
ＤＯＳＹ  ＨＲＭＡＳ−ＮＭＲ
上記ヒドロゲル内部の水分子の自己拡散係数Ｄもまた、測定した。いくつかの場合、水分子は、上記ポリマーマトリクスと強く相互作用し得るので、移動挙動に従う水の異なるタイプを生じる：バルク水および結合水。水の２つのタイプが、上記ＮＭＲタイムスケール上の迅速な交換にある場合、観察されたＤは、Ｄ結合およびＤバルクの集団重み付け平均（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ａｖｅｒａｇｅ）であるのに対して、上記結合水および自由水が、上記ＮＭＲタイムスケール上のゆっくりとした交換にある場合、２つの異なるＮＭＲシグナルが観察され、上記Ｄ結合およびＤバルク係数が測定され得る（Ｍｅｌｅ，  Ａ．；  Ｃａｓｔｉｇｌｉｏｎｅ，  Ｆ．ら、Ｊ．  Ｉｎｃｌ．  Ｐｈｅｎｏｍ．  Ｍａｃｒｏｃｙｃ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ６９，  ４０３−４０９）。
【０１３５】
本研究において、各サンプルについて測定された実験Ｄは、２．３〜２．６×１０-９
ｍ２ｓ-１の範囲に入る。上記測定と関連する不確実性を鑑みて、上記ヒドロゲル内部
の水が同じ温度で文献中で報告されたバルク水のものと良好に一致する自己拡散係数を示すと結論づけられ得る（Ｈｏｌｚ，  Ｍ．；  Ｈｅｉｌ，  Ｓ．  Ｒ．；  Ｓａｃｃｏ，
Ａ．  Ｐｈｙｓ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈｙｓ．，  ２０００，  ２，  ４７４０−４７４２）。従って、特異的な水／ポリマー相互作用は、これらの系においては説明できない。
【０１３６】
結論
ＨＲＭＡＳ−ＮＭＲ法は、クエン酸架橋されたＣＭＣポリマーヒドロゲルから作製されたヒドロゲルのフィンガープリント特徴付けに適している。サンプルＣは、遊離クエン酸／シトレートの検出可能なトレースを示さないのに対して、サンプルＡおよびＢは、明らかにかつ疑わしくなく、シトレートのＮＭＲシグナルを示す。これは、サンプルＡおよびＢにおいて、二重無水化（ｄｏｕｂｌｅ  ａｎｈｙｄｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）／二重エステル化（ｄｏｕｂｌｅ  ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）反応が、架橋前の乾燥およびすり潰し工程の非存在と関連する、これらサンプルの架橋段階の間に水が存在することによって阻害されることを確認する。
【０１３７】
サンプルＣは、サンプルＡおよびＢと比較して、より迅速な鎖動力学を示す。これは、これらサンプルの合成における任意の洗浄工程およびさらなる乾燥工程の非存在の結果である。これは、サンプルＣによる、観察された水のより迅速な吸収に関する。
【０１３８】
上記ポリマーマトリクス内部の水分子は、遊離したバルク水に近い移動特性を示すので、上記水分子とポリマーとの特異的な相互作用がこれらヒドロゲルに存在しないことを示す。
【０１３９】
上記データは、サンプルＡおよびＢが、サンプルＣの化学合成された、低架橋のかつ非常に移動性のネットワーク構造と比較して、安定な密集したネットワークにおいて物理的に架橋されていることを示唆する。以下に示されるように、これは、サンプルＡおよびＢと比較して、サンプルＣのより高い膨潤能およびより迅速な膨潤速度論を生じる。
【０１４０】
膨潤速度論
上記サンプルの各々は、上記のように、重水素水で処理した際に、均一な、透明な非常に粘性のヒドロゲルを提供した。サンプルＢおよびＣはともに、サンプルＡと比較して低下した水吸収能力を示した（０．０２ｇのサンプル／１ｍＬ  水）。
【０１４１】
上記サンプル調製の間に、サンプルＡおよびＢと比較して、サンプルＣの異なる膨潤挙動を観察した。サンプルＣは、水を添加したほぼ直後に、密な、粘性のヒドロゲルを提供したのに対して、サンプルＡおよびＢは、単一相の均質なゲル状態に達するのにより遙かに長い時間を必要とした。
【０１４２】
平衡膨潤
媒体取り込み測定を、３０分間異なる媒体（ＤＩ水、ＮａＣｌ  ０．９％、ＳＧＦ／水
１：８）中に浸漬した粉末形態（１００〜１０００ミクロン粒度分布）にあるサンプルに対して行った。ＳＧＦは、擬似胃液である。１リットルのＳＧＦを、７ｍｌ  ＨＣｌ  ３７％と２ｇ  ＮａＣｌおよび９９３ｍｌの水とを混合することによって得る。ＮａＣｌ溶解後、３．２ｇのペプシンを添加する。各サンプルの３つのアリコートの結果を、表８〜１０において報告する。
【０１４３】
【表８】
2019077885.tif 000013
【０１４４】
【表９】
2019077885.tif 000014
【０１４５】
【表１０】
2019077885.tif 000015
３種全ての媒体における媒体取り込み比は、サンプルＡおよびＢよりサンプルＣについて顕著に大きい。これは、前の章において考察した分子構造における差異、ならびに特に、高分子ネットワークの安定化の機構における差異および高分子部分の増大した移動性に起因する。これら特性は、続いて、これらサンプルについて使用された異なる合成プロセス、特に、サンプルＣの合成において含まれる乾燥、すり潰し、洗浄および第２の乾燥プロセスと関連する。
【０１４６】
機械的特性
上記サンプルの貯蔵弾性率（Ｇ’）、損失弾性率（Ｇ”）および粘性を、各サンプルの３つのアリコートをＳＧＦ／水  １：８中に３０分間にわたって浸漬した後に評価した。平行板（２５ｍｍ直径）を備えたレオメーターを、分析のために使用した。周波数範囲を、１ｒａｄ／ｓ〜５０ｒａｄ／ｓの間に固定し、歪みを、０．５％（上記パラメーターが歪み掃引試験（ｓｔｒａｉｎ  ｓｗｅｅｐ  ｔｅｓｔ）において線形挙動を示す値：１Ｈｚにおいて固定した周波数および変動性の歪み）において固定した。値（Ｇ’−Ｇ”−粘性）は、１０ｒａｄ／ｓにおいて記録した。サンプルＡ、ＢおよびＣの結果は、それぞれ、表１１〜１３に示す。
【０１４７】
【表１１】
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【０１４８】
【表１２】
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【０１４９】
【表１３】
2019077885.tif 000018
保存的弾性率（Ｇ’）および消散弾性率（ｄｉｓｓｉｐａｔｉｖｅ  ｍｏｄｕｌｕｓ）（Ｇ’’）両方のより大きな値は、サンプルＡおよびＢのより低下した膨潤能と一致する。架橋後の洗浄工程の非存在に起因して、より密で、高度にもつれ、かつ強く安定化された構造と二次的な結合が、サンプルＣと比較して、これらサンプルＡおよびＢについて予測される。これは、続いて、サンプルＡおよびＢのより低下した膨潤能に対してより大きな化学束縛を生じる。これらサンプルの異なる構造と関連したより低下した化学移動性はまた、それらのより大きな機械的特性を担う。
【０１５０】
結論
サンプルＡおよびＢと、サンプルＣとの間の合成手順における差異は、異なるヒドロゲル特性を生じる。主な差異は、サンプルＡおよびＢの乾燥、すり潰し、洗浄および乾燥工程の非存在に関する。理論に拘束されることなく、これは、反応混合物から水を排除することを必要とする二重無水化／二重エステル化プロセスの阻害を生じると考えられる。なぜなら、水自体は、上記反応の生成物であるからである。これはまた、サンプルＣと比較して、サンプルＡおよびＢの異なる安定化機構、続いて、膨潤速度論、膨潤能および機械的特性に関して、異なる分子構造および挙動を生じると考えられる。
【０１５１】
実施例７：ヒドロゲルの大スケール調製
複数Ｋｇスケールでのヒドロゲル粒子の生成のためのプロセスを、図１２に模式的に示した装置を使用して行う。カルボキシメチルセルロースナトリウム（６％  ｗｔ／ｗｔ  水）、クエン酸（０．３％  ｗｔ／ｗｔ  カルボキシメチルセルロースナトリウム）および水を、均質な溶液が形成されるまで、低剪断混合容器（ミキサー１）において室温および圧力において混合する。上記溶液を、約３０ｍｍの溶液深さを維持するように、トレイに移す。上記トレイを、熱風オーブン（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｆｏｒｃｅｄ  ａｉｒ
ｏｖｅｎ）（トレイ乾燥機、２）の中に入れ、１６〜２４時間にわたって８５℃において乾燥させる。次いで、乾燥が完了するまで温度を５０℃へと下げる。合計乾燥時間は、約６０時間である。得られた残渣は、シートの形態にある。これを、粗いミル（３）および細かいミル（４）を使用してすり潰し、ふるいにかけて（ふるい、５）、１００〜１６００μｍの間の大きさの粒子を含むサンプルを提供する。上記粒子を架橋反応器（６）に入れ、１２０℃および大気圧において３〜１０時間にわたって維持する。得られたヒドロゲルを、洗浄タンク（７）に移し、周囲温度および圧力において上記ポリマー重量の１５０〜３００倍の量の水で洗浄する。自由水を上記ヒドロゲルから濾過によって除去する（フィルター、８）。上記ヒドロゲルを、約４０ｍｍの厚みでトレイの上に置く。上記トレイを、熱風オーブン（トレイ乾燥機、９）に入れ、２４〜３０時間にわたって８５℃において乾燥させる。次いで、乾燥するまで、温度を５０℃に下げる。合計乾燥時間は、約６０時間である。乾燥した材料を、細かいミル（１０）を使用して粒子へとすり潰し、機械的にふるいにかけて（ふるい、１１）、１００〜１０００μｍの間の粒子画分を得る。
【０１５２】
この一般的プロセスを使用し、４Ｋｇより多くのカルボキシメチルセルロースナトリウムで始めると、収率は、７０％を超える１００〜１０００μｍの粒度範囲を有する粉末である。上記粉末化ヒドロゲル生成物は、表１４に詳述されるとおりの生成物仕様を満たした。
【０１５３】
【表１４】
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実施例８：クエン酸架橋したカルボキシメチルセルロースの特性に対する洗浄手順の影響の研究
ヒドロゲルサンプルを、実施例７に記載される手順に従って調製した。
【０１５４】
１００ｇの乾燥ヒドロゲルを、５０００ｇ  脱イオン水と９０分間にわたって混合した。この湿潤スラリーを、大きなメッシュステンレス鋼フィルタ（５００〜１０００μｍ  孔サイズ）に通過させた。２．３１Ｋｇの湿潤ヒドロゲルを集めた。上記濾液を、将来の分析のためにとっておいた。上記湿潤ゲルを、５０００ｇ  脱イオン水にさらに１２０分間にわたって再び添加した。上記材料を先のように濾過し、２．２８Ｋｇのゲルを集めた。その濾液を、将来の分析のためにとっておいた。
【０１５５】
上記２回の洗浄からの濾液を、ガラス製乾燥用平なべに注ぎ、熱風オーブン中に１０５℃において乾燥するまで一晩おいた。
【０１５６】
結果：
１回目の洗浄：
・風袋：  ７６４．３ｇ
・サンプル重量：  ７７８．４ｇ
・差分：  １４．１ｇ
２回目の洗浄：
・風袋：  ７６４．３ｇ
・サンプル重量：  ７６４．４ｇ
・差分：  ０．１ｇ  。
【０１５７】
観察：
いくらかのゲル粒子は、上記フィルタをすり抜けてしまった可能性がある。なぜなら、少数の粒子が、乾燥の際に第１の濾液サンプル中に認められたからである。第２の濾液の乾燥残渣の中には、ゲル粒子は認められなかった。
【０１５８】
結論：
１）上記ＣＭＣのうちの約１５％は反応せず、上記ゲルから洗い出されている。
２）この実験において、未反応のＣＭＣのうちの９９．５％は。９０分の洗浄後に洗い出されている。
【０１５９】
実施例９：ヒドロゲル特性に対するクエン酸濃度の効果
カルボキシメチルセルロースナトリウムを、水性溶液中で、異なる濃度のクエン酸と混合した。上記混合物を、オーブン中（４５℃）で乾燥させ、次いで、すり潰して、１００〜１０００μｍの粒子を形成した。これら粒子を、１２０℃において４時間にわたって架橋した。弾性（貯蔵）率（Ｇ’）、損失弾性率（Ｇ”）、粘性（η）、およびＳＧＦ／水
１：８での媒体取り込み（３０分後に記録）を、上記ゲル粒子について決定した。
【０１６０】
上記結果を表１５に示す。これは、水の重量に対する重量でのＮａＣＭＣ濃度およびＮａＣＭＣの重量に対する重量でのクエン酸濃度を表す。ＭＵＲは、水：擬似胃液  ８：１での媒体取り込み比である。
【０１６１】
【表１５】
2019077885.tif 000020
上記データを、実験設計ソフトウェア（ＪＭＰ，  ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  Ｉｎｃによる）を使用して分析した。その結果を図１３に示す。これは、クエン酸濃度を増大させると、弾性率および粘性率の増大が生じるが、膨潤能を代償にすることを示す。好ましいもの（これは、弾性率、粘性率、膨潤能、またはＳＧＦ／水  １：８での媒体取り込み比の標的範囲を考慮する）は、約０．１５％〜約０．３５％の比較的小さい変化で、カルボキシメチルセルロースの重量に対して０．３重量％のクエン酸濃度において最大化される。
【０１６２】
結論：
上記結果は、ＮａＣＭＣとクエン酸の濃度の間に強い関係があることを示す。咀嚼した食品に類似した弾性率（非洗浄粒子については１０００〜５０００Ｐａおよび洗浄粒子については３５０〜１０００Ｐａ）でヒト治療利益を最適化した場合、最大媒体取り込みは、６％  ＮａＣＭＣにおいて０．１５％〜０．３％の間のクエン酸濃度であった。
【０１６３】
実施例１０
実施例９の結果を確認するために、上記研究を、６％  ＮａＣＭＣと０．３％  ＣＡとを使用して反復した。上記ヒドロゲルを実施例９に記載されるように調製し、次いで、脱イオン水中で３回洗浄し、次いで、再び乾燥させた。結果を表１６に示す。上記結果は、ＳＧＦ／水  １：８中で７０を超える良好な媒体取り込みと、１０００Ｐａを超える弾性率を示した。表１７は、ＳＧＦ／水  １：８中でのこの材料の膨潤速度論の研究の結果を表す。上記結果は、この媒体中での上記ヒドロゲルの迅速な膨潤を示す。
【０１６４】
【表１６】
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【０１６５】
【表１７】
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実施例１１
クエン酸架橋されたカルボキシメチルセルロースのヒドロゲルを、ＷＯ  ２００９／０２１７０１に一般に記載されるとおりに調製した。２％  カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｗｔ／ｗｔ  水）、１％  クエン酸（ｗｔ／ｗｔ  カルボキシメチルセルロース）、およびソルビトールなしもしくは４％  ソルビトールのいずれか（ｗｔ／ｗｔ  カルボキシメチルセルロース）の水性溶液をかき混ぜ、上記溶液を平なべに注ぎ、３０℃において２４時間にわたって乾燥させ、次いで、８０℃において２４時間にわたって維持した。得られたヒドロゲルを洗浄し、ＷＯ  ２００９／０２１７０１に記載されるようにアセトン中で乾燥させた。
【０１６６】
４％  ソルビトールで調製した上記ヒドロゲルの特性を表１８に示す。ソルビトールの非存在下で調製した上記ヒドロゲルの特性は、このヒドロゲルが洗浄工程の間に水に溶解してしまったので決定できなかった。
【０１６７】
【表１８】
2019077885.tif 000023
これら結果は、低濃度のカルボキシメチルセルロース（例えば、２％（ｗｔ／ｗｔ  水））において、安定化したヒドロゲルの生成が物理的スペーサー（例えば、ソルビトール）、より高濃度のクエン酸および／もしくはより高い架橋温度を必要とすることを示す。ソルビトールが上記カルボキシメチルセルロースの可塑剤として作用し、鎖移動性を増大させ、それによって、架橋に必要とされるエネルギーを低くしていると考えられる。
【０１６８】
実施例１２
ヒドロゲルを、水に対してカルボキシメチルセルロース濃度  ２〜６重量％およびカルボキシメチルセルロースに対してクエン酸濃度  ０．１重量％において、実施例９に記載されるとおりに調製した。架橋時間は、４時間もしくは６時間のいずれかであった。上記ヒドロゲル生成物は、洗浄しなかった。上記ヒドロゲルを、ＳＧＦ／水  １：８での媒体取り込み、Ｇ’、Ｇ”およびηによって特徴付けた。上記結果を、表１９および２０に示す。
【０１６９】
【表１９】
2019077885.tif 000024
【０１７０】
【表２０】
2019077885.tif 000025
上記結果は、低濃度のクエン酸において、より長い架橋時間が必要とされることを示す。上記ＣＭＣ濃度の増大は、低濃度のＣＭＣおよびより長い架橋時間で調製されたヒドロゲルと比較して、安定化したヒドロゲルをもたらす。
【図１】
2019077885.tif 000026
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2019077885.tif 000030
【図６】
2019077885.tif 000031
【図７】
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【図８】
2019077885.tif 000033
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2019077885.tif 000036
【図１２】
2019077885.tif 000037
【図１３】
2019077885.tif 000038
【外国語明細書】
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