(57)【要約】【課題】置換されたヒドロキサム酸化合物、特にＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）と、グラム陰性細菌感染症を治療するためのかかる化合物の使用方法とを提供すること。【解決手段】式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物とその医薬的に許容される塩が開示され、ここで、変数Ｒ，Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ34、Ｒ37、Ｒ33、Ｒ39、Ｄ、Ｑ、Ｙ、Ｘ、Ｘ1、Ｘ3、及びＸ4は本明細書で定義される。これらの化合物は、グラム陰性細菌感染症を治療するのに有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2019077688.tif 000051
の化合物、又は、その医薬的に許容される塩であって、ここで、
Ｑ、Ｙ、Ｄ、及びＸは、独立してＣＨ又は窒素を表わし、ただし、Ｑ、Ｙ、Ｄ、及びＸの少なくとも２つはＣＨであり；
各Ｒは、独立して水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、又は２つのＲ基は＝０を形成し；
Ｒ1は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4、Ｒ6で任意に置換されたアリール、Ｒ6で任意に置換されたヘテロアリール、又はＲ6で任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ2は、
【化２】
2019077688.tif 000052
であり；
Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｒ7で任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｒ8で任意に置換されたアリール、Ｒ8で任意に置換されたヘテロアリール、又はＲ8で任意に置換されたヘテロシクリルであり；
各Ｒ5は、独立して水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ6は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換され；
各Ｒ7は、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
各Ｒ8は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−ヘテロアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＣＨ2−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換され；
Ｒ10は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、オキソ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、及び−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ12は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−アリール、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、上記化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ2が、式：
【化３】
2019077688.tif 000053
であり；
Ｒ24が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）からなる群から選択され；
Ｒ25が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びアミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ26が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ10が、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、又は−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）である、上記化合物。
【請求項３】
Ｒ26がＣ1ハロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ26が、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ26が−ＣＨＦ2である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ26がＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ26がメチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ25が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6ハロアルキルである、請求項２〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ25が、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ25が水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ25がＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ25がメチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ25がメチルであり、Ｒ26が−ＣＨＦ2である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ25が水素であり、Ｒ26が−ＣＨＦ2である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ24が、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）からなる群から選択される、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ24が、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ24が−ＮＨ2である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ24が、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、又は−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ24が、−ＯＨ又はＣ1〜Ｃ6アルコキシである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ24が−ＯＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ10が、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、又は−ＣＯ2Ｈである、請求項２〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ10が−ＣＯＮＨ−ＯＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ2が、式：
【化４】
2019077688.tif 000054
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ9が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（ここで、各アルキル、アリール、及びヘテロアリール部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換される）であり；
Ｒ10が、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＨＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、又は−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ11が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、上記化合物。
【請求項２５】
Ｒ11がメチルである、請求項１又は２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ10が、−ＣＯＮＨ−ＯＨ又は−ＣＯＮＨ−ＮＨ2である、請求項２４〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ9が、１つ以上のＲ12で任意に置換されたベンジルであり；
各Ｒ12が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、及び−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択される、上記化合物。
【請求項２８】
Ｒ9が、１つ以上のＲ12で任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ12が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、及び−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6のアルキル）からなる群から独立して選択される、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ3が水素である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ3がメチルである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ基が＝Ｏを形成する、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ1が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ1が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4であり、Ｒ4が、Ｒ8で任意に置換されたアリール、又はＲ8で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ4がＲ8で任意に置換されたアリールである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
化合物が、式：
【化５】
2019077688.tif 000055
の化合物である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の化合物であって、Ｒ8が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から選択される、上記化合物。
【請求項３８】
請求項３６に記載の化合物であって、Ｒ8が、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から選択される、上記化合物。
【請求項３９】
Ｒ8が、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2からなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ8が−ＮＨ2である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ8が、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨＣＯＮＨ2、及び−ＣＨ2−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ8が、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＨ2−ＮＨＣＯＮＨ2、及び−ＣＨ2−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ8が、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４４】
化合物が式：
【化６】
2019077688.tif 000056
の化合物である、請求項１又は３６に記載の化合物。
【請求項４５】
化合物が式：
【化７】
2019077688.tif 000057
の化合物である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
化合物が式：
【化８】
2019077688.tif 000058
の化合物である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ1が、Ｒ6で任意に置換されたアリール、又はＲ6で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ1が、Ｒ6で任意に置換されたアリールである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
化合物が式：
【化９】
2019077688.tif 000059
の化合物である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ6が、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ6が、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から選択され、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ6がアリール又はアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、アリールは１つ以上のＲ12で任意に置換される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ6がヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ヘテロアリールは１つ以上のＲ12で任意に置換される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ6がヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ヘテロシクリルは１つ以上のＲ12で任意に置換される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ6が非置換ヘテロシクリル又は非置換ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ6がヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ヘテロシクリルは１つ以上のＲ12で任意に置換される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ6が非置換ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ6が非置換ヘテロシクリル（Ｃ1アルキル）である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の化合物であって、ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、ジアゼパニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−イル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イルからなる群から選択される、上記化合物。
【請求項６０】
ヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ6がモルホリニル−ＣＨ2−である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項６２】
化合物が式：
【化１０】
2019077688.tif 000060
（式中、モルホリニル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換される）
の化合物である、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
化合物が式：
【化１１】
2019077688.tif 000061
（式中、モルホリニル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換される）
の化合物である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
４−（（４−アミノフェニル）ブタ−１，３−ジイニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシアミノ）−２，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド、
【化１２】
2019077688.tif 000062
である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６５】
式：
【化１３】
2019077688.tif 000063
の化合物、又は、その医薬的に許容される塩であって、ここで、
Ｘ3は、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2−ＣＨ2−を表わし；
Ｘ4は、ＣＨ又はＮＲ33を表わし；
Ｒ33は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ34は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−ヘテロアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ35で任意に置換され；
Ｒ37は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又は−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ここで、各アルキル部分は１つ以上のＲ35で任意に置換され；
Ｒ38は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、オキソ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、及び−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ39は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ35は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−アリール、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、上記化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６６】
Ｒ34が存在しない、式：
【化１４】
2019077688.tif 000064
の、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
請求項６５又は６６に記載の化合物であって、
【化１５】
2019077688.tif 000065
部分が、式：
【化１６】
2019077688.tif 000066
であり、ここで
Ｒ41が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）からなる群から選択され；
Ｒ42が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びアミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ43が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ36が、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、又は−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ38が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、上記化合物。
【請求項６８】
Ｒ43がＣ1ハロアルキルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ43が、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ43が−ＣＨＦ2である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ43がＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ43がメチルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ42が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6ハロアルキルである、請求項６７〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ42が、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ42が水素である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ42がＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ42がメチルである、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ42がメチルであり、Ｒ26が−ＣＨＦ2である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ42が水素であり、Ｒ26が−ＣＨＦ2である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ41が、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から選択される、請求項６７〜７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ41が、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）からなる群から選択される、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ41が−ＮＨ2である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ41が、−ΝΗΟΟ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、又は−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ41が、−ＯＨ又はＣ1〜Ｃ6アルコキシである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ41が、−ＯＨである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ37が、−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、アルキル部分は、１つ以上のＲ35により任意に置換される、請求項６５又は６６に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ37が、−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3である、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ38が、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、又は−ＣＯ2Ｈである、請求項６５〜８７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ38が、−ＣＯＮＨ−ＯＨである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ39が水素である、請求項６５〜８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ39がメチルである、請求項６５〜８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
【化１７】
2019077688.tif 000067
【化１８】
2019077688.tif 000068
【化１９】
2019077688.tif 000069
である、請求項６５又は６６に記載の化合物。
【請求項９３】
【化２０】
2019077688.tif 000070
【化２１】
2019077688.tif 000071
【化２２】
2019077688.tif 000072
である、請求項６５又は６６に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｘ4が、式：
【化２３】
2019077688.tif 000073
のＣＨを表わす、請求項６５〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｘ4がＮＲ33を表わし、Ｒ33が式：
【化２４】
2019077688.tif 000074
の水素である、請求項６５〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｘ3が、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、又は−（ＣＨ2）3−を表わす、請求項６５〜９５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９７】
−Ｘ3−ＣＨ2−Ｘ4−部分が、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、又は−（ＣＨ2）5−である、請求項６５〜９４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９８】
−Ｘ3−ＣＨ2−Ｘ4−部分が−（ＣＨ2）3−である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
−Ｘ3−ＣＨ2−Ｘ4−部分が−（ＣＨ2）4−である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１００】
−Ｘ3−ＣＨ2−Ｘ4−部分が−（ＣＨ2）5−である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１０１】
−Ｘ3−ＣＨ2−Ｘ4−部分が、−（ＣＨ2）2ＮＨ−、−（ＣＨ2）3ＮＨ−、又は−（ＣＨ2）4ＮＨ−である、請求項６５〜９４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０２】
−Ｘ3−ＣＨ2−Ｘ4−部分が−（ＣＨ2）2ＮＨ−である、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
−Ｘ3−ＣＨ2−Ｘ4−部分が−（ＣＨ2）3ＮＨ−である、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｘ3が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2−ＣＨ2−である、請求項６５〜９５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０５】
−Ｘ3−ＣＨ2−Ｘ4−部分が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2−（ＣＨ2）2−である、請求項６５〜９４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０６】
−Ｘ3−ＣＨ2−Ｘ4−部分が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2−（ＣＨ2）2−ＮＨ−である、請求項６５〜９４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０７】
【化２５】
2019077688.tif 000075
である請求項６５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０８】
【化２６】
2019077688.tif 000076
の化合物、又はその医薬的に許容される塩であって、ここで、
Ｘ1はＣＨ又はＮを表わし、
各Ｒ21は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ22は、
【化２７】
2019077688.tif 000077
であり；
Ｒ23は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ27は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又は−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ここで、各アルキルは、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−アリール、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され；
Ｒ28は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、オキソ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、及び−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ29は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである、上記化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０９】
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−（フェニルエチニツ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドではない、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｘ1がＣを表わし、Ｒ23が式：
【化２８】
2019077688.tif 000078
の水素である、請求項１０８又は１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
ＸがＣを表わし、Ｒ23が式：
【化２９】
2019077688.tif 000079
の水素である、請求項１０８又は１０９に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ27が−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3である、請求項１０８〜１１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ28が、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、又は−ＣＯ2Ｈである、請求項１０８〜１１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ28が−ＣＯＮＨ−ＯＨである、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ29が水素である、請求項１０８〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ29がメチルである、請求項１０８〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ22が、式：
【化３０】
2019077688.tif 000080
である、請求項１０８〜１１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ21が存在しない、請求項１０８〜１１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ21が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシから選択される、請求項１０８〜１１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２０】
式：
【化３１】
2019077688.tif 000081
の化合物、又はその医薬的に許容される塩であって、ここで、
Ｑ、Ｙ、Ｄ、及びＸは、独立してＣＨ又は窒素を表わし、ただし、Ｑ、Ｙ、Ｄ、及びＸの少なくとも２つはＣＨであり；
各Ｒは、独立して水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、又は２つのＲ基は＝０を形成し；
Ｒ1は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4、又はＲ6で任意に置換されたアリールであり；
Ｒ2は、
【化３２】
2019077688.tif 000082
であり；
Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、１つ以上のＲ12で任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり；
各Ｒ5は、独立して水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ6は、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換され；
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換され；
Ｒ10は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、オキソ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、及び−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ11は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ12は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−アリール、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるが、
ただし、この化合物は、
Ｎ−（４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−（ヒドロキシアミノ）−３−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−４，４−ジフルオロ−１−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−アセトアミド−４，４−ジフルオロ−１−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド；及び
Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（３−メチルウレイド）−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド、ではない、上記化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２１】
請求項１２０の化合物であって、ここで、Ｒ2は、式：
【化３３】
2019077688.tif 000083
であり、
Ｒ24は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）からなる群から選択され；
Ｒ25は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びアミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ26は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ10は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、又は−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）である、上記化合物。
【請求項１２２】
Ｒ26がＣ1ハロアルキルである、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ26が、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3である、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ26が−ＣＨＦ2である、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ26がＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ26がメチルである、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ25が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6ハロアルキルである、請求項１２１〜１２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ25が水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ25が水素である、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ25がＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒ25がメチルである、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ25がメチルであり、Ｒ26が−ＣＨＦ2である、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ25が水素であり、Ｒ26が−ＣＨＦ2である、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ24が、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ上記６アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）からなる群から選択される、請求項１２１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｒ24が、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）からなる群から選択される、請求項１３４に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ24が、−ＮＨ2である、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒ24が、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、又は−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）である、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｒ24が−ＯＨ又はＣ1〜Ｃ6アルコキシである、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｒ24が−ＯＨである、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｒ10が、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、又は−ＣＯ2Ｈである、請求項１２１〜１３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｒ10が−ＣＯＮＨ−ＯＨである、請求項１４０に記載の化合物。
【請求項１４２】
Ｒ2が、式：
【化３４】
2019077688.tif 000084
である、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｒ3が水素である、請求項１２０〜１４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｒ3がメチルである、請求項１２０〜１４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４５】
２つのＲ基が＝Ｏを形成する、請求項１２０〜１４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｒ1が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4である、請求項１２０〜１４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｒ1が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4であり、Ｒ4が、Ｒ8で任意に置換されたアリール、又はＲ8で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｒ4がＲ8で任意に置換されたアリールである、請求項１４７に記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｒ1が、Ｒ8で任意に置換されたアリールであるか、又はＲ8で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１２０〜１４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｒ1がＲ8で任意に置換されたアリールである、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
化合物が、式：
【化３５】
2019077688.tif 000085
の化合物である、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ6が、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｒ6が、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換される、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｒ6がアリール又はアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ここで、アリールは１つ以上のＲ12で任意に置換される、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｒ6がヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ここで、ヘテロアリールは１つ以上のＲ12で任意に置換される、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｒ6がヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ここで、ヘテロシクリルは１つ以上のＲ12で任意に置換される、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｒ6が非置換ヘテロシクリル又は非置換ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）である、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｒ6がヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ここで、ヘテロシクリルは１つ以上のＲ12で任意に置換される、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｒ6が非置換ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）である、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｒ6が非置換ヘテロシクリル（Ｃ1アルキル）である、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１６１】
ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、ジアゼパニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−イル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イルからなる群から選択される、請求項１５６〜１６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６２】
ヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである、請求項１６１に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｒ6がモルホリニル−ＣＨ2−である、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１６４】
化合物が、式：
【化３６】
2019077688.tif 000086
（式中、モルホリニル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換される）
の化合物である、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１６５】
化合物が、式：
【化３７】
2019077688.tif 000087
（式中、モルホリニル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換される）
の化合物である、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６６】
【化３８】
2019077688.tif 000088
である、請求項１２０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６７】
請求項１〜１６８のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、溶媒、補助剤、又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１６８】
グラム陰性細菌感染症を治療するための方法であって、かかる治療の必要な対象に、請求項１〜１６８のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１６９】
請求項１６８に記載の方法であって、グラム陰性細菌は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans）、アシネトバクター（Acinetobacter）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、ヘモフィルス（Haemophilus）、ナイセリア種（Neisseria species）、野兎病菌（Francisella tularensis）、ペスト菌（Yersinia pestis）、バークホルデリア疽菌（Burkholderia pseudomallei）、バークホルデリア・マレイ（Burkholderia mallei）、リケッチア・プロワツェキイ（Rickettsia prowazekii）、Ｑ熱リケッチア（Coxiella burnetii）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、赤痢菌（Shigella）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、又はクラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）である、方法。
【請求項１７０】
請求項１６９に記載の方法であって、腸内細菌は、セラチア（Serratia）、プロテウス（Proteus）、クレブシエラ（Klebsiella）、エンテロバクター（Enterobacter）、シトロバクター（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、プロビデンシア（Providencia）、モルガネラ（Morganella）、セデセア（Cedecea）、エドワードシエラ（Edwardsiella）、大腸菌（Escherichia coli）、エンテロバクター・クロアカエ （Enterobacter cloacae）、及びエンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）からなる群から選択される、方法。
【請求項１７１】
グラム陰性細菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害する方法であって、かかる治療の必要な対象に、請求項１〜１６８のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１７２】
デアセチラーゼ酵素はＬｐｘＣである、請求項１７１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、置換されたヒドロキサム酸化合物、特にＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）と、グラム陰性細菌感染症を治療するためのかかる化合物の使用方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願の相互参照
本の出願は、２０１３年８月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／８６６，８２３号、及び２０１３年８月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／８６７，９３３号（これらの全体が参照のため本明細書に組み込まれる）の利益を主張する。
【０００３】
連邦政府により支援された研究又は開発に関する陳述
本発明は、ＮＩＨ助成金番号第ＧＭ０５１３１０、ＡＩ０５５５８８号、及びＡＩ０９４４７５号で与えられた米国政府の支援によってなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００４】
（関連技術の説明）
抗菌薬耐性が増加しており、驚くほど一般的になってきている。細菌株が複数の抗菌剤に耐性である場合、この問題は悪化する。新しい抗菌剤、特に新規な作用機序を有する抗菌剤に対する必要性が、明らかに存在する。
【０００５】
遺伝子ｌｐｘＣは、酵素ウリジンジホスホ−３−０−（Ｒ−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）をコードする。この酵素は、すべてのグラム陰性菌の必須成分であるリポ多糖類の脂質部分である脂質Ａの合成に関与している。商業的に有用なＬｐｘＣ阻害剤としては、種々の細菌のＬｐｘＣの酵素活性を阻害することと、グラム陰性菌の耐性機構を無効化することとの両方が必要であろう。
【発明の概要】
【０００６】
広い態様において、本開示は、以下に示す式Ｉの化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、及び細菌感染症を治療及び／又は予防するためのそのような化合物の使用方法を開示する。
【０００７】
すなわち、本開示の１つの態様（実施態様１）は、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2019077688.tif 000002
【０００９】
の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、
Ｑ、Ｙ、Ｄ、及びＸは、独立してＣＨ又は窒素を表わし、ただし、Ｑ、Ｙ、Ｄ、及びＸの少なくとも２つはＣＨであり；
各Ｒは、独立して水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、又は２つのＲ基は＝０を形成し；
【００１０】
Ｒ1は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4、Ｒ6で任意に置換されたアリール、Ｒ6で任意に置換されたヘテロアリール、又はＲ6で任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ2は、
【００１１】
【化２】
2019077688.tif 000003
【００１２】
であり；
Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｒ7で任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｒ8で任意に置換されたアリール、Ｒ8で任意に置換されたヘテロアリール、又はＲ8で任意に置換されたヘテロシクリルであり；
各Ｒ5は、独立して水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
【００１３】
各Ｒ6は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換される；
各Ｒ7は、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
【００１４】
各Ｒ8は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−ヘテロアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＣＨ2−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され；
【００１５】
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換され；
Ｒ10は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、オキソ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、及び−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され；
【００１６】
Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ12は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−アリール、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【００１７】
本開示の他の態様（実施態様１−Ａ）は、式（Ｉ）：
【００１８】
【化３】
2019077688.tif 000004
【００１９】
の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、
Ｑ、Ｙ、Ｄ、及びＸは、独立してＣＨ又は窒素を表わし、ただし、Ｑ、Ｙ、Ｄ、及びＸの少なくとも２つはＣＨである；
各Ｒは、独立して水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、又は２つのＲ基は＝０を形成し；
【００２０】
Ｒ1は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4、Ｒ6で任意に置換されたアリールであり；
【００２１】
Ｒ2は、
【００２２】
【化４】
2019077688.tif 000005
【００２３】
であり；
Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、１つ以上のＲ12で任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり；
各Ｒ5は、独立して水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
【００２４】
各Ｒ6は、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換され；
【００２５】
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換され；
Ｒ10は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、オキソ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、及び−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され；
【００２６】
Ｒ11は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ12は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−アリール、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるが、
ただし、この化合物は、
Ｎ−（４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−（ヒドロキシアミノ）−３−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−４，４−ジフルオロ−１−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−アセトアミド−４，４−ジフルオロ−１−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド；及び
Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（３−メチルウレイド）−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド、ではない。
【００２７】
本開示の他の態様（実施態様６５）は、式（ＩＩ）：
【００２８】
【化５】
2019077688.tif 000006
【００２９】
の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、
Ｘ3は、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2−ＣＨ2−を表わし；
Ｘ4は、ＣＨ又はＮＲ33を表わし；
Ｒ33は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
【００３０】
各Ｒ34は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−ヘテロアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ35で任意に置換され；
【００３１】
Ｒ37は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又は−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ここで、各アルキル部分は１つ以上のＲ35で任意に置換され；
Ｒ38は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、オキソ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、及び−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され；
【００３２】
Ｒ39は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ35は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−アリール、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【００３３】
本開示の他の態様（実施態様１０８）は、式ＩＩＩ：
【００３４】
【化６】
2019077688.tif 000007
【００３５】
の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、
Ｘ1は、ＣＨ又はＮを表わし；
【００３６】
各Ｒ21は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
【００３７】
Ｒ22は、
【００３８】
【化７】
2019077688.tif 000008
【００３９】
であり；
Ｒ23は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ27は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又は−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ここで、各アルキルは、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−アリール、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され；
【００４０】
Ｒ28は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、オキソ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、及び−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ29は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである。
【００４１】
本開示はまた、式Ｉ又は式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物を作製するのに有用な合成中間体を提供する。
本開示はまた、本開示の化合物を調製するための方法と、これらの方法で使用される中間体とを提供する。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と、少なくとも１種の医薬的に許容される担体、溶媒、補助剤、又は希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
本開示はまた、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害する方法と、グラム陰性細菌感染症を治療する方法とを提供する。
本開示はさらに、キット中に化合物又はその医薬組成物を、その化合物又は組成物の使用説明書とともに、提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
ある実施態様において、本開示は式Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ2は、
【００４３】
【化８】
2019077688.tif 000009
【００４４】
であり、
Ｒ24は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）からなる群から選択され；
Ｒ25は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びアミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ26は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ10は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、又は−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（実施態様２）である。
【００４５】
式Ｉに基づく具体例には、実施態様３の化合物、すなわち、Ｒ26がＣ1ハロアルキルである実施態様２の化合物がある。別の実施態様は、Ｒ26が−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3であるものである（実施態様４）。実施態様２に基づくさらに別の実施態様において、Ｒ26は−ＣＨＦ2である（実施態様５）。
式Ｉに基づく具体例には、実施態様６の化合物、すなわち、Ｒ26がＣ1〜Ｃ6アルキルである実施態様２の化合物がある。別の実施態様は、Ｒ26がメチルであるものである（実施態様７）。
本発明の別の実施態様、すなわち実施態様８は、Ｒ25が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6ハロアルキルである実施態様２〜７のいずれか１つの化合物を包含する。
【００４６】
式Ｉに基づくさらに別の実施態様には、実施態様９の化合物、すなわち、Ｒ25が水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである実施態様８の化合物がある。他の実施態様は、Ｒ25が水素であるものである（実施態様１０）。実施態様８に基づくさらに別の実施態様において、Ｒ25はＣ1〜Ｃ6アルキルである（実施態様１１）。式Ｉと実施態様８に基づく実施態様１２において、化合物は、Ｒ25がメチルであるものである。
【００４７】
式Ｉに基づく別の実施態様において、実施態様２の化合物は、Ｒ25がメチルであり、Ｒ26が−ＣＨＦ2であるものである（実施態様１３）。
式Ｉに基づく実施態様１４において、実施態様２の化合物は、Ｒ25が水素であり、Ｒ26が−ＣＨＦ2であるものである。
【００４８】
本発明の別の実施態様、すなわち実施態様１５は、Ｒ24が、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）からなる群から選択される、実施態様２〜１４のいずれかの化合物を包含する。
【００４９】
式Ｉに基づくさらに別の実施態様は、実施態様１６の化合物、すなわち、Ｒ24が、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）からなる群から選択される、実施態様１５の化合物を含む。別の実施態様は、Ｒ24が−ＮＨ2であるものである（実施態様１７）。
【００５０】
式Ｉ及び実施態様１６に基づく実施態様１８において、化合物は、Ｒ24が、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、又は−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）であるものである。別の実施態様は、Ｒ24が、−ＯＨ又はＣ1〜Ｃ6アルコキシであるものである（実施態様１９）。さらに別の実施態様は、Ｒ24が−ＯＨであるものである（実施態様２０）。
【００５１】
本発明の別の実施態様、すなわち実施態様２１は、Ｒ10が、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、又は−ＣＯ2Ｈである、実施態様２〜２０のいずれかの化合物を包含する。
式Ｉ及び実施態様２１に基づく実施態様２２において、化合物は、Ｒ10が−ＣＯＮＨ−ＯＨであるものである。
【００５２】
式Ｉに基づく具体例は、実施例２３のもの、すなわち、Ｒ2が式：
【００５３】
【化９】
2019077688.tif 000010
【００５４】
である実施態様２の化合物を含む。
【００５５】
式Ｉに基づく実施態様２４は、Ｒ9が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（ここで、各アルキル、アリール、及びヘテロアリール部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換される）であり；
Ｒ10が、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＨＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、又は−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ11が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、
化合物を提供する。
【００５６】
式Ｉと実施態様２４に基づく実施態様２５において、Ｒ11はメチルである。
式Ｉと実施態様２４及び２５に基づく別の実施態様において、本開示は、Ｒ10が−ＣＯＮＨ−ＯＨ又は−ＣＯＮＨ−ＮＨ2である化合物（実施態様２６）を提供する、
【００５７】
式Ｉと実施態様２４及び２５に基づくさらに別の実施態様において、本開示は、
Ｒ9が、１つ以上のＲ12で任意に置換されたベンジルであり；
各Ｒ12が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、及び−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（実施態様２７）からなる群から独立して選択される、
化合物を提供する。
【００５８】
別の実施態様は、Ｒ9が、１つ以上のＲ12で任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであるもの（実施態様２８）である。実施態様８に基づくさらに別の実施態様において、Ｒ12は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、及び−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6のアルキル）からなる群から独立して選択される（実施態様２９）。
【００５９】
式Ｉと任意の前記実施態様に基づく実施態様３０は、Ｒ3が水素又はメチルである化合物を提供する。実施態様３０−１において、Ｒ3は水素である。実施態様３１において、Ｒ3はメチルである。
【００６０】
式Ｉと任意の前記実施態様に基づく実施態様３２は、２つのＲ基が＝Ｏを形成する化合物を提供する。
【００６１】
式Ｉと任意の前記実施態様に基づく別の実施態様において、化合物は、Ｒ1が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4であるもの（実施態様３３）である。式Ｉと実施態様２４に基づく実施態様３４において、Ｒ1は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4であり、Ｒ4は、Ｒ8で任意に置換されたアリール、又はＲ8で任意に置換されたヘテロアリールである。式Ｉと実施態様３４に基づくさらに別の実施態様において、本開示は、Ｒ4が、Ｒ8で任意に置換されたアリールである化合物（実施態様３５）を提供する。
【００６２】
式Ｉと任意の前記実施態様に基づく別の実施態様において、化合物は、式：
【００６３】
【化１０】
2019077688.tif 000011
【００６４】
で示される。
【００６５】
式Ｉに基づくさらに別の実施態様において、Ｒ8は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から選択される（実施態様３７）。
【００６６】
式Ｉと実施態様３７に基づく実施態様３８において、Ｒ8は、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から選択される。
【００６７】
式Ｉに基づく実施態様３９において、Ｒ8は、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2からなる群から選択される。式Ｉに基づく別の実施態様において、Ｒ8は−ＮＨ2である（実施例４０）。
【００６８】
式Ｉに基づく実施態様４１において、Ｒ8は、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨＣＯＮＨ2、及び−ＣＨ2−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から選択される。
【００６９】
式Ｉと実施態様３６に基づく実施態様４２は、Ｒ8が、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＨ2−ＮＨＣＯＮＨ2、及び−ＣＨ2−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から選択される化合物を提供する。別の実施態様は、Ｒ8が、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシからなる群から選択される化合物（実施例４３）を提供する。
【００７０】
式Ｉと任意の前記実施態様に基づく実施態様４４は、式：
【００７１】
【化１１】
2019077688.tif 000012
【００７２】
の化合物を提供する。
【００７３】
式Ｉと任意の前記実施態様に基づく実施態様４４−１において、化合物は、式：
【００７４】
【化１２】
2019077688.tif 000013
【００７５】
【化１３】
2019077688.tif 000014
【００７６】
で示される。
【００７７】
式Ｉに基づく実施態様４５は、式：
【００７８】
【化１４】
2019077688.tif 000015
【００７９】
の化合物を提供する。
【００８０】
式Ｉに基づく実施態様４６は、式：
【化１５】
2019077688.tif 000016
【００８１】
の化合物を提供する。
【００８２】
式Ｉの具体例は、実施態様４７のものお、すなわち、Ｒ1が、Ｒ6で任意に置換されたアリール、又はＲ6で任意に置換されたヘテロアリールである、実施態様１〜３２のいずれか１つの化合物を含む。
【００８３】
式Ｉと実施態様４７に基づくさらに別の実施態様において、本開示は、Ｒ1が、Ｒ6で任意に置換された化合物（実施態様４８）を提供する。
そのような化合物は、式：
【００８４】
【化１６】
2019077688.tif 000017
【００８５】
の化合物でもよい。
【００８６】
式Ｉと実施態様４９に基づく実施態様５０は、Ｒ6が、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシからなる群から選択される化合物を提供する。
【００８７】
これも式Ｉと実施態様４９に基づく実施態様５１は、Ｒ6が、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から選択され、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換される、化合物を提供する。
【００８８】
式Ｉと実施態様５１に基づくある実施態様において、化合物は、Ｒ6がアリール又はアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、アリールは１つ以上のＲ12で任意に置換されたものである（実施態様５２）。式Ｉと実施態様５１に基づく実施態様５３において、化合物は、Ｒ6がヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ヘテロアリールは１つ以上のＲ12で任意に置換されたものである。さらに別の実施態様において、化合物は、Ｒ6がヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ヘテロシクリルは１つ以上のＲ12で任意に置換されたもの（実施態様５４）である。式Ｉと実施態様５１に基づく実施態様５５は、Ｒ6が、非置換ヘテロシクリル又は非置換ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）である化合物を提供する。
【００８９】
式Ｉの具体例は、実施態様５６のもの、すなわち、Ｒ6がヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ12で任意に置換された化合物を含む。実施態様５７は、Ｒ6が非置換ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であるものであり、実施態様５８は、Ｒ6が非置換ヘテロシクリル（Ｃ1アルキル）であるものである。
【００９０】
式Ｉの具体例は、実施態様５６の化合物、すなわち、ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、ジアゼパニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−イル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イルからなる群から選択される、実施態様５４〜５７の化合物を含む。別の実施態様において、ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである（実施態様６０）。
【００９１】
式Ｉ及び実施態様４９に基づく実施態様６１において、化合物は、Ｒ6がモルホリニル−ＣＨ2−であるものである。
【００９２】
式Ｉ又は実施態様１又は４９に基づく実施態様６２は、式：
【００９３】
【化１７】
2019077688.tif 000018
【００９４】
（式中、モルホリニル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換される）の化合物を提供する。
【００９５】
式Ｉ及び実施態様６２に基づく実施態様６３において、化合物は、式：
【００９６】
【化１８】
2019077688.tif 000019
【００９７】
（式中、モルホリニル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換される）の化合物で示される。
【００９８】
式ＩＩに基づく具体例は、実施態様６６の化合物、すなわち、Ｒ34が存在しない実施態様６５の化合物を含む。このような化合物は、式：
【００９９】
【化１９】
2019077688.tif 000020
【０１００】
で示される。
【０１０１】
式ＩＩに基づく他の具体例は、実施例６６−１のもの、すなわち、Ｒ34が、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−アリール、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、実施態様６５の化合物を含む。式ＩＩに基づくさらに別の具体例は、実施例６６−２の化合物、すなわち、Ｒ34が、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択される、実施態様６５の化合物を含む。式ＩＩに基づくさらに別の具体例は、実施例６６−３の化合物、すなわち、Ｒ34が、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ35で任意に置換される）からなる群から独立して選択される、実施態様６５の化合物を含む。
【０１０２】
本発明の別の実施態様、すなわち実施態様６７は、
【０１０３】
【化２０】
2019077688.tif 000021
【０１０４】
部分が式：
【０１０５】
【化２１】
2019077688.tif 000022
【０１０６】
である、実施態様６５、６６，６６−１、又は６６−３の化合物を包含し、ここで
Ｒ41が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）からなる群から選択され；
Ｒ42が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びアミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ43が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ38が、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、又は−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ38が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
【０１０７】
式ＩＩに基づく具体例は、実施態様６８の化合物、すなわち、Ｒ43がＣ1ハロアルキルである実施態様６７の化合物を含む。別の実施態様は、Ｒ43が、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3であるもの（実施態様６９）である。式ＩＩに基づくさらに別の実施態様は、実施態様７０の化合物、すなわちＲ43が−ＣＨＦ2である実施態様６９の化合物を含む。
【０１０８】
実施態様６７に基づく別の実施態様は、Ｒ43がＣ1〜Ｃ6アルキルであるもの（実施態様７１）である。実施態様６７に基づくさらに別の実施態様において、Ｒ43はメチルである（実施態様７２）。
【０１０９】
式ＩＩと任意の実施態様６７〜７２に基づく実施態様７３において、化合物は、Ｒ42が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであるものである。
【０１１０】
式ＩＩに基づく別の実施態様において、実施態様７３の化合物は、Ｒ42が水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであるもの（実施態様７４）である。式ＩＩに基づく実施態様７５において、化合物は、Ｒ42が水素であるものである。本発明の別の実施態様、すなわち実施態様７６は、Ｒ42がＣ1〜Ｃ6アルキルである化合物を包含する。式ＩＩに基づくさらに別の実施態様は、実施態様７７の化合物、すなわちＲ42がメチルである実施態様７６の化合物を含む。
【０１１１】
式ＩＩと実施態様６７に基づく実施態様７８において、化合物は、Ｒ42がメチルであり、Ｒ43が−ＣＨＦ2であるものである。
【０１１２】
式ＩＩと実施態様６７に基づく実施態様７９において、化合物は、Ｒ42が水素であり、Ｒ43が−ＣＨＦ2であるものである。
【０１１３】
本発明の別の実施態様、すなわち実施例８０は、Ｒ41が、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から選択される、実施態様６７〜７９の任意のの化合物を包含する。さらに別の実施態様は、Ｒ41が、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）からなる群から選択されたもの（実施例８１）である。
【０１１４】
本発明の別の実施態様、すなわち実施態様８２は、Ｒ41が−ＮＨ2である実施態様６６〜８１のいずれかの化合物を包含する。式ＩＩ及び実施態様８２に基づく実施態様８３において、化合物は、Ｒ41が、−ΝΗΟΟ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、又は−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）であるものである。
【０１１５】
式ＩＩに基づく具体例は、実施態様８４のもの、すなわちＲ17が、−ＯＨ又はＣ1〜Ｃ6アルコキシである実施態様８０の化合物を含む。式ＩＩに基づき実施態様８５は、Ｒ41が−ＯＨである化合物を提供する。
式ＩＩに基づく具体例は、Ｒ37が、−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（ここで、アルキル部分は１つ以上のＲ11で任意に置換される）であるもの（実施態様８６）を含む。
【０１１６】
式ＩＩと実施態様８６に基づく実施態様８７において、化合物は、Ｒ37が−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3であるものである。
【０１１７】
式ＩＩと実施態様６５〜８７のいずれか１つに基づく実施態様８８において、Ｒ38は、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、又は−ＣＯ2Ｈである。式ＩＩと実施態様８８に基づく別の実施態様において、本開示は、Ｒ38が−ＣＯＮＨ−ＯＨである化合物（実施態様８９）を提供する。
【０１１８】
式ＩＩ及び実施態様６５〜８９のいずれか１つに基づくさらに別の実施態様、例えば実施態様９０において、本開示は、Ｒ39が水素である化合物を提供する。別の実施態様は、Ｒ39がＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、又はＲ39がメチルであるもの（実施態様９１）である。
【０１１９】
式ＩＩと実施態様６５又は６６に基づくさらに別の実施態様において、部分
【０１２０】
【化２２】
2019077688.tif 000023
【０１２１】
は、式：
【０１２２】
【化２３】
2019077688.tif 000024
【０１２３】
である。
【０１２４】
式ＩＩと実施態様６５又は６６に基づくさらに別の実施態様において、部分
【０１２５】
【化２４】
2019077688.tif 000025
【０１２６】
は、式：
【０１２７】
【化２５】
2019077688.tif 000026
【０１２８】
である。
【０１２９】
式ＩＩに基づく具体例は、実施態様９４の化合物、すなわち、Ｘ4が式：
【０１３０】
【化２６】
2019077688.tif 000027
【０１３１】
のＣＨを表わす実施態様６５〜９３のいずれか１つの化合物を含む。
【０１３２】
実施態様６５〜９３と式ＩＩのいずれか１つの化合物はまた、Ｘ4がＮＲ33であり、Ｒ33が式：
【０１３３】
【化２７】
2019077688.tif 000028
【０１３４】
の水素であるものを含む。
【０１３５】
式ＩＩと実施態様６５〜９５のいずれか１に基づく別の実施態様、例えば実施態様９６において、本開示は、Ｘ3が−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、又は−（ＣＨ2）3−を表わす化合物を提供する。
【０１３６】
いくつかの実施態様において、−Ｘ3−ＣＨ2−Ｘ4−部分は、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、又は−（ＣＨ2）5−（実施態様９７）を表わす。実施態様９７の具体的な化合物は、−Ｘ3−ＣＨ2−Ｘ4−部分が−（ＣＨ2）3−であるもの（実施態様９８）、又は−Ｘ3−ＣＨ2−Ｘ4−部分が−（ＣＨ2）4−であるもの（実施態様９９）、又は−Ｘ3−ＣＨ2−Ｘ4−部分が−（ＣＨ2）5−であるもの（実施態様１００）である。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、−Ｘ3−ＣＨ2−Ｘ4−部分は、−（ＣＨ2）2ＮＨ−、−（ＣＨ2）3ＮＨ−、又は−（ＣＨ2）4ＮＨ−（実施態様１０１）である。実施態様１０１の具体的な化合物は、−Ｘ3−ＣＨ2−Ｘ4−部分が−（ＣＨ2）2ＮＨ−（実施態様１０２）であるか、又は−Ｘ3−ＣＨ2−Ｘ4−部分が−（ＣＨ2）3ＮＨ−（実施態様１０３）であるものである。
【０１３８】
実施態様６５〜９５及び式ＩＩのいずれか１つの化合物はまた、Ｘ3が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2−ＣＨ2−であるもの（実施態様１０４）を含む。実施態様１０４の具体的な化合物は、−Ｘ3−ＣＨ2−Ｘ4−部分が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2−（ＣＨ2）2−（実施態様１０５）であるか、又は−Ｘ3−ＣＨ2−Ｘ4−部分が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（実施態様１０６）であるものである。
【０１３９】
式ＩＩＩに基づく具体例は、実施態様１０９のもの、すなわち、化合物が、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−（フェニルエチニツ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドではない実施態様１０８の化合物を含む。
【０１４０】
実施態様１０８及び１０９と式ＩＩＩのいずれか１つの化合物はまた、Ｘ1がＣを表わし、Ｒ23が式：
【０１４１】
【化２８】
2019077688.tif 000029
【０１４２】
の水素であるものを含む。
実施態様１０８〜１１０のいずれか１つに基づく実施態様１１１は、式：
【０１４３】
【化２９】
2019077688.tif 000030
【０１４４】
の化合物を提供する。
【０１４５】
式ＩＩＩと実施態様１０８〜１１１のいずれか１つに基づく実施態様１１２において、化合物は、Ｒ27が−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3であるものである。
【０１４６】
式ＩＩＩ及び実施態様１０８〜１１２のいずれか１つに基づく実施態様１１３において、Ｒ28は、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、又は−ＣＯ2Ｈである。式ＩＩＩと実施態様１１３に基づく別の実施態様において、本開示は、Ｒ28が−ＣＯＮＨ−ＯＨである化合物（実施態様１１４）を提供する。
【０１４７】
さらに別の実施態様、例えば式ＩＩＩ及び実施態様１０８〜１１４のいずれか１つに基づく実施態様１１５において、本開示は、Ｒ29が水素である化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ29がＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、又はＲ29がメチルであるもの（実施態様１１６）である。
【０１４８】
式ＩＩＩ及び実施態様１０８〜１１２のいずれか１つに基づくさらに別の実施態様において、Ｒ22は、式：
【０１４９】
【化３０】
2019077688.tif 000031
【０１５０】
である。
【０１５１】
式ＩＩＩに基づく別の具体例は、実施態様１１８の化合物、すなわち、Ｒ21が存在しない実施態様１０８〜１１７の化合物である。
【０１５２】
式ＩＩＩに基づく別の具体例は、実施態様１１８の化合物、すなわちＲ21が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシから選択される実施態様１０８〜１１７の化合物を含む。
【０１５３】
ある実施態様において、本開示は、実施態様１−Ａの化合物を提供し、ここで、
Ｒ2は、式：
【０１５４】
【化３１】
2019077688.tif 000032
【０１５５】
であり、
Ｒ24は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）からなる群から選択され；
Ｒ25は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びアミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ26は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
Ｒ10は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、又は−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）である（実施態様１２１）。
【０１５６】
実施態様１−Ａに基づく具体例は、実施態様１２２の化合物、すなわち、Ｒ26がＣ1ハロアルキルである実施態様１２２の化合物を含む。別の実施態様は、Ｒ26が、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3（実施態様１２３）であるものである。実施態様２に基づくさらに別の実施態様において、Ｒ26は−ＣＨＦ2である（実施態様１２４）。
【０１５７】
実施態様１−Ａに基づく具体例は、実施態様１２５のもの、すなわちＲ26がＣ1〜Ｃ6アルキルである実施態様１２１の化合物を含む。別の実施態様は、Ｒ26がメチルであるもの（実施態様１２６）である。
【０１５８】
本発明の別の実施態様、すなわち実施態様１２７は、Ｒ25が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6ハロアルキルである、実施態様１２１〜１２６のいずれかの化合物を包含する。
【０１５９】
実施態様１−Ａに基づくさらに別の実施態様は、実施態様１２８の化合物、すなわち、Ｒ25が水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである実施態様１２７の化合物を含む。別の実施態様は、Ｒ25が水素であるもの（実施態様１２９）である。実施態様１２７に基づくさらに別の実施態様において、Ｒ25はＣ1〜Ｃ6アルキルである（実施態様１３０）。式Ｉと実施態様１２７に基づく実施態様１３１において、化合物は、Ｒ25がメチルであるものである。
【０１６０】
実施態様１−Ａに基づく別の実施態様において、本開示は、Ｒ25がメチルであり、Ｒ26が−ＣＨＦ2である実施態様１２１の化合物（実施態様１３２）を包含する。
実施態様１−Ａに基づく実施態様１３３において、本開示は、Ｒ25が水素であり、Ｒ26が−ＣＨＦ2である実施態様１２１の化合物を包含する。
【０１６１】
本発明の別の実施態様、すなわち実施態様１３４は、Ｒ24が、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）からなる群から選択され、実施態様１２１〜１３３のいずれかの化合物を包含する。
【０１６２】
実施態様１−Ａに基づくさらに別の実施態様において、本開示は、実施態様１３５の化合物、すなわち、Ｒ24が、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）からなる群から選択される、実施態様１３４の化合物（実施態様１３６）を包含する。
【０１６３】
実施態様１−Ａと実施態様１３５に基づく実施態様１３７において、本開示は、Ｒ24が、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、又は−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）である化合物を含む。別の実施態様は、Ｒ24が−ＯＨ又はＣ1〜Ｃ6アルコキシであるもの（実施態様１３８）である。さらに別の実施態様は、Ｒ24が−ＯＨであるもの（実施態様１３９）である。
【０１６４】
本発明の別々の態様、すなわち実施態様１４０は、Ｒ10が−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、又は−ＣＯ2Ｈである、実施態様１−Ａ、１２１〜１３０のいずれかの化合物を包含する。
【０１６５】
実施態様１−Ａと実施態様１４０に基づく実施態様１４１において、本開示は、Ｒ１９が−ＣＯＮＨ−ＯＨである化合物を包含する。
【０１６６】
実施態様１−Ａに基づく具体例は、実施態様１４２の化合物、すなわちＲ2が式：
【０１６７】
【化３２】
2019077688.tif 000033
【０１６８】
である、実施態様１２１のものを含む。
実施態様１−Ａと任意の前記実施態様に基づく実施態様１４３は、Ｒ3が水素又はメチルである化合物を提供する。実施態様１４３−１において、Ｒ3は水素である。実施態様１４４において、Ｒ3はメチルである。
【０１６９】
実施態様１−Ａと任意の前記実施態様に基づく実施態様１４５は、２つのＲ基が＝Ｏを形成する化合物を提供する。
【０１７０】
実施態様１−Ａと任意の前記実施態様に基づく別の実施態様において、本開示は、Ｒ1が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4である化合物（実施態様１４６）を包含する。実施態様１−Ａと実施態様１４６に基づく実施態様１４７において、Ｒ1は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4であり、Ｒ4はＲ8で任意に置換されたアリールであるか、又はＲ8で任意に置換されたヘテロアリールである。実施態様１４７に基づくさらに別の実施態様において、本開示は、Ｒ4がＲ8で任意に置換されたアリールである化合物（実施態様１４８）を提供する。
【０１７１】
実施態様１−Ａの具体例は、実施態様１４９の化合物、すなわちＲ1が、Ｒ6で任意に置換されたアリール、又はＲ6で任意に置換されたヘテロアリール、である、実施態様１２０〜１４５のいずれか１つの化合物を含む。
【０１７２】
実施態様１４９に基づくさらに別の実施態様において、本開示は、Ｒ1がＲ6で任意に置換されたアリールである化合物（実施態様１５０）を提供する。このような化合物は、以下の式：
【０１７３】
【化３３】
2019077688.tif 000034
【０１７４】
で示される。
【０１７５】
実施態様１−Ａと実施態様１５１に基づく実施態様１５２は、Ｒ6が、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１７６】
これも実施態様1-Aと実施態様１５１に基づく実施態様１５３は、Ｒ6が、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換される）からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１７７】
実施態様１５３に基づくある実施態様において、本開示は、Ｒ6がアリール又はアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（ここで、アリールは、１つ以上のＲ12で任意に置換される）である化合物（実施態様１５４）を包含する。実施態様１５３に基づく実施態様１５５において、本開示は、Ｒ6がヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（ここで、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ12で任意に置換される）である化合物を包含する。さらに別の実施態様において、本開示は、Ｒ6が、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ12で任意に置換される）である化合物（実施態様１５６）を包含する。実施態様１５３に基づく実施態様１５７は、Ｒ6が、非置換ヘテロシクリル又は非置換ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）である化合物を提供する。
【０１７８】
式Ｉの具体例は、実施態様１５８の化合物、すなわち、Ｒ6がヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ12で任意に置換される）である実施態様１５３の化合物を含む。実施態様１５９は、Ｒ6が非置換ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、実施態様１６０は、Ｒ6が非置換ヘテロシクリル（Ｃ1アルキル）である。
【０１７９】
式Ｉの具体例は、実施態様１６１の化合物、すなわち、ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、ジアゼパニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−イル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イルからなる群から選択される、実施態様１５６〜１６０の化合物を含む。別の実施態様において、ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである（実施態様１６２）。
【０１８０】
実施態様１５３に基づく実施態様１６３において、本開示は、Ｒ6がモルホリニル−ＣＨ2−である化合物を包含する。
【０１８１】
実施態様１−Ａ又は１５３に基づく実施態様１６４は、式：
【０１８２】
【化３４】
2019077688.tif 000035
【０１８３】
（式中、モルホリニル部分は１つ以上のＲ12で任意に置換される）の化合物を提供する。
【０１８４】
実施態様１６４に基づく実施態様１６５において、本開示は、式：
【０１８５】
【化３５】
2019077688.tif 000036
【０１８６】
（式中、モルホリニル部分は１つ以上のＲ12で任意に置換される）の化合物を包含する。
【０１８７】
治療薬用途
本発明は、グラム陰性細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に本発明の一つ以上の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。具体的なグラム陰性細菌は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans）、アシネトバクター（Acinetobacter）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、ヘモフィルス（Haemophilus）、ナイセリア種（Neisseria species）、野兎病菌（Francisella tularensis）、ペスト菌（Yersinia pestis）、バークホルデリア疽菌（Burkholderia pseudomallei）、バークホルデリア・マレイ（Burkholderia mallei）、リケッチア・プロワツェキイ（Rickettsia prowazekii）、Ｑ熱リケッチア（Coxiella burnetii）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、赤痢菌（Shigella）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、及びクラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）である。ある実施態様において、グラム陰性細菌は淋菌（Neisseria gonorrhoeae）である。ある実施態様において、グラム陰性細菌はアシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter Baumannii）である。
【０１８８】
具体的な腸内細菌は、セラチア（Serratia）、プロテウス（Proteus）、クレブシエラ（Klebsiella）、エンテロバクター（Enterobacter）、シトロバクター（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、プロビデンシア（Providencia）、モルガネラ（Morganella）、セデセア（Cedecea）、エドワードシエラ（Edwardsiella）、大腸菌（Escherichia coli）、エンテロバクター・クロアカエ （Enterobacter cloacae）、及びエンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）からなる群から選択される。
【０１８９】
別の態様において本発明は、グラム陰性細菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害する方法であって、前記細菌に、本発明の１つ以上の化合物の有効量を接触させることを含む方法を提供する。具体的なデアセチラーゼ酵素はＬｐｘＣである。
【０１９０】
医薬組成物
別の態様において本開示は、式Ｉに関連して上述したような化合物の１つ以上と、適切な担体、賦形剤、又は希釈剤とを含む組成物を提供する。担体、賦形剤又は希釈剤の正確な性質は、組成物の所望の用途に依存し、獣医学的使用に適切であるか又は許容される範囲から、ヒトでの使用に適切であるか又は許容される範囲にわたることができる。本組成物は、任意に１つ以上の追加の化合物を含むことができる。
【０１９１】
このような疾患を治療又は予防するために使用される場合、本明細書に記載の化合物は、単独で、１つ以上の化合物の混合物として、又はそのような疾患もしくはそのような疾患に関連する症状を治療するのに有用な他の薬剤との混合物もしくは組合せとして、投与してもよい。本化合物はまた、他の障害又は病気を治療するのに有用な薬剤、例えば、少し例を挙げると、ステロイド、膜安定化剤、５ＬＯ阻害剤、ロイコトリエン合成及び受容体阻害剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチ若しくはＩｇＥ合成の阻害剤、ＩｇＧアイソタイプスイッチもしくはＩｇＧ合成の阻害剤、βアゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、ＣＯＸ阻害剤、メソトレキセート、抗ＴＮＦ薬、リツキサン、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、及び抗ヒスタミン薬、との混合物として又は組合せて投与することができる。本化合物は、化合物自体の形で、又は化合物を含む医薬組成物として投与することができる。
【０１９２】
本化合物を含む医薬組成物は、従来法の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。組成物は、医薬的に使用できる製剤への化合物の処理を促進する１種以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又は補助剤を使用して、従来法で製剤化することができる。
【０１９３】
化合物は、前述のように、それ自体が、又は水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、又は医薬的に許容される塩の形態で、医薬組成物に製剤化することができる。典型的には、このような塩は、対応する遊離酸及び塩基よりも水溶液中でより可溶性であるが、対応する遊離酸及び塩基よりも低い溶解度を有する塩も形成することができる。
【０１９４】
医薬組成物は、例えば、局所、眼、経口、口腔、全身、経鼻、注射、経皮、直腸、膣内等、又は吸入もしくは吹送による投与に適した形態を含む、実質的に任意の投与形態を取ることができる。
【０１９５】
当技術分野でよく知られているように、局所投与用に、化合物は、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化することができる。全身性製剤は、例えば皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、又は腹腔内注射注射による投与のために設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜経口、又は肺投与のために設計されたものを含む。
【０１９６】
有用な注射用製剤は、滅菌懸濁液、溶液、又は水性もしくは油性ビヒクル中の活性化合物のエマルジョンを含む。組成物はまた、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。注射用製剤は、アンプルなどの単位投与形態、又は複数回投与容器で提供することができ、追加の保存剤を含有してもよい。あるいは、注射可能な製剤は、使用前に、特に限定されないが、パイロジェンフリー不含無菌水、緩衝液、デキストロース溶液などを含む適切なビヒクルで再構成するための粉末形態で提供されてもよい。この目的のために、活性化合物は、凍結乾燥などの任意の当技術分野で公知の技術によって乾燥し、使用前に復元することができる。
【０１９７】
経粘膜投与については、浸透すべき障壁に適した浸透剤が製剤中で使用される。このような浸透剤は当技術分野で公知である。
【０１９８】
経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶性セルロース、又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン、又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬的に許容される賦形剤を用いて、例えば、従来法により調製されるロゼンジ剤、錠剤、又はカプセル剤の形態を取ることができる。錠剤は、例えば糖、フィルム、又は腸溶コーティングを用いて、当技術分野で公知の方法によってコーティングしてもよい。
【０１９９】
経口投与用の液体製剤は、例えば、エリキシル、溶液、シロップ、又は懸濁液の形態をとることができるか、又はこれらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供することができる。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、又は水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン、又はアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、クレモフォア（登録商標）、又は分画植物油）；及び防腐剤（例えば、メチル又はプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、又はソルビン酸）などの医薬的に許容される添加剤を用いて、従来法により調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝塩、防腐剤、香料、着色剤、及び甘味剤を含有してもよい。
【０２００】
公知のように、経口投与のための製剤は、適切には、化合物の制御放出を与えるように処方することができる。
【０２０１】
口腔内投与の場合、組成物は、従来法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態を取ることができる。
【０２０２】
直腸及び膣投与経路用に、化合物は溶液（保持浣腸用）、坐剤、又はココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する又は軟膏として処方することができる。
【０２０３】
経鼻投与又は吸入もしくは吹送による投与のために、化合物は、加圧パック、又は例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素、又は他の適切なガスを使用する噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で、便利に送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。吸入器又は吹送器で使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンで構成されるカプセル及びカートリッジ）は、本化合物と、乳糖又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含んで処方されてもよい。
【０２０４】
眼内投与のために、化合物は、眼への投与に適した溶液、エマルジョン、懸濁液などとして製剤化することができる。化合物を眼に投与するのに適した種々のビヒクルが当技術分野で知られている。
【０２０５】
長期送達のために、化合物は、移植又は筋肉内注入による投与のためのデポー製剤として製剤化することができる。化合物は、適切なポリマー又は疎水性物質を用いて（例えば、許容される油中のエマルションとして）、又はイオン交換樹脂として、又は難溶性誘導体（例えば難溶性塩として）製剤化することができる。あるいは、経皮吸収のための化合物をゆっくり放出する接着ディスク又はパッチとして製造される経皮送達システムを、使用することができる。この目的のために、化合物の経皮浸透を促進するために、浸透促進剤を使用することができる。
【０２０６】
あるいは、他の薬剤送達系を用いることができる。リポソーム及びエマルジョンは、化合物を送達するために使用され得る送達ビヒクルの公知の例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒も使用できるが、通常は毒性がより大きくなる。
【０２０７】
医薬組成物は、所望であれば、化合物を含有する１種以上の単位剤形を含み得るパック又はディスペンサー器具で提供することができる。パックは、例えば金属箔又はプラスチック箔、例えばブリスターパックを含むことができる。パック又はディスペンサー器具は、投与のための説明書を添付することができる。
【０２０８】
本明細書に記載の化合物又はその組成物は一般に、意図した結果を達成するために有効な量で、例えば治療される特定の疾患を治療又は予防するのに有効な量で使用されるであろう。治療的利益は、患者が、まだ基礎疾患に罹患しているにもかかわらず、感覚又は状態の改善を報告するように、治療されている基礎疾患の根絶又は改善、及び／又は基礎疾患に関連する症状の１つ以上の根絶又は改善を意味する。治療的利益はまた一般に、改善が実現されているかどうかにかかわらず、疾患の進行を停止又は減速させることを含む。
【０２０９】
投与される化合物の量は、治療される特定の適応症、投与様式（所望の利益が予防的又は治療的であるかどうか）、治療される特定の適応症の重症度、及び患者の年齢と体重、具体的な化合物の生物学的利用能、選択された投与経路での活性化合物への変換速度と効率を含む、種々の要因に依存する。
【０２１０】
具体的な用途と投与様式のための化合物の有効投与量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。有効投与量は、まずインビトロ活性と代謝アッセイとから推定することができる。例えば、動物における使用のための化合物の初期投与量は、インビトロアッセイのように測定される具体的な化合物のＩＣ50以上である代謝活性化合物の、循環血液濃度又は血清濃度を達成するように製剤化することができる。所望の投与経路を経る具体的な化合物の生物学的利用能を考慮して、このような循環血液又は血清濃度を達成するように投与量を計算することは、当業者の能力の範囲内である。化合物の初期投与量はまた、動物モデルなどのインビボデータから推定することができる。上述の種々の疾患を治療又は予防するための活性代謝物の有効性を試験するのに有用な動物モデルは、当技術分野において公知である。活性代謝物への化合物の生物学的利用能及び／又は代謝を試験するための適切な動物モデルも、公知である。当業者は、ヒトへの投与に適した具体的な化合物の投与量を決定するために、そのような情報を適合させることができる。
【０２１１】
投与量は、典型的には約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、又は０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろうが、特に、活性代謝化合物の活性、化合物の生物学的利用能、その代謝動態、及び他の薬物動態的性質、投与様式、及び上記した種々の他の要因に依存して、投与量は、より高くくても低くてもよい。投与量及び投与間隔は、治療又は予防効果を維持するのに十分な化合物の及び／又は活性代謝物の血漿レベルを提供するために個々に調節することができる。例えば化合物は、特に、投与様式、治療される具体的な適応症、及び処方医師の判断に応じて、１週間に１回、週に数回（例えば一日おき）、一日一回、又は一日あたり複数回、投与してもよい。局所投与又は局所投与などの選択的取り込みの場合に、化合物及び／又は活性代謝物の有効な局所濃度は、血漿濃度に関連しなくてもよい。当業者は、過度の実験を行うことなく、有効な局所投与量を最適化することができるであろう。
【０２１２】
定義
本明細書において以下の用途及び表現は、記載の意味を有する。
【０２１３】
本明細書で使用される用語は、記載の置換基と親成分との間の結合の次数を示すために、その前及び／又は後にダッシュ「−」が１つ又は２つ「＝」与えられているが、ダッシュ１つは１重結合を意味し、ダッシュ２つは２重結合を意味する。１つのダッシュも２つのダッシュも無い場合は、置換基と親成分との間には、１重結合が形成されていると理解され、さらに、置換基は、ダッシュにより指定されない場合は、「左から右」に読むように意図されている。例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルオキシ及び−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、同じ官能基を示し、同様に、アリールアルキル及び−アルキルアリールは、同じ官能基を示す。
【０２１４】
本明細書において用語「アルケニル」は、特に別の指定がなければ、２〜１０個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、特に限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプタニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニル、及び３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルが挙げられる。
【０２１５】
本明細書において用語「アルコキシ」は、本明細書で定義される、酸素原子を介して親分子成分に付加されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。
【０２１６】
本明細書において用語「アルキル」は、特に別の指定がなければ、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、特に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルが挙げられる。「アルキル」基が２つの他の成分間の連結基である時、これはまた、直鎖又は分岐鎖でもよい。例としては、特に限定されないが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＣ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−が挙げられる。
【０２１７】
用語「アルキレン」は、２価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ2）n−であり、ここで、ｎは、正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、又は２〜３である。置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置換されたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について後述されるものが挙げられる。アルキレン鎖はまた、１つ以上の位置で、脂肪族基又は置換された脂肪族基で置換されてもよい。
【０２１８】
本明細書において用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、特に限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、及び１−ブチニルが挙げられる。
【０２１９】
本明細書において用語「アリール」は、フェニル（すなわち、単環式アリール）、又は少なくとも一つのフェニル環、又は芳香族２環式環系中に炭素原子のみを含む芳香族２環式環、を含む２環式環系を意味する。２環式アリールは、単環式ヘテロシクリルに縮合したアズレニル、ナフチル、又は単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、又は単環式ヘテロシクリルであることができる。２環式アリールは、２環系のフェニル部分内に含まれる任意の炭素原子、又はナフチルもしくはアズレニル環を有する任意の炭素原子、を介して親分子部分に結合している。２環式アリールの縮合した単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリル部分は、１個又は２個のオキソ及び／又はチア基で置換される。２環式アリールの代表例には、特に限定されないが、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン−１−イル、ジヒドロインデン−２−イル、ジヒドロインデン−３−イル、ジヒドロインデン−４−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−６−イル、２，３−ジヒドロインドール−７−イル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル、インデン−４−イル、ジヒドロナフタレン−２−イル、ジヒドロナフタレン−３−イル、ジヒドロナフタレン−４−イル、ジヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−７−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−８−イル、イソインドリン−１、３−ジオン−４−イル、イソインドリン−１、３−ジオン−５−イル、インデン−１−オン−４−イル、インデン−１−オン−５−イル、インデン−１−オン−６−イル、インデン−１−オン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−５−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−７−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１、４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［Ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−８−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−５−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−６−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−７−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−８−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−５−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−７−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、及び、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−７−イルが挙げられる。特定の実施態様において、２環式アリールは、５員もしくは６員の単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の単環式シクロアルケニル、又は５員もしくは６員の単環式ヘテロシクリルのいずれかに縮合した（ｉ）ナフチル環、又は（ｉｉ）フェニル環であり、ここで、縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリル基は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換される。
【０２２０】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、そのいずれかは、独立して任意に置換される。好ましくはアラルキル基は、特に限定されないが、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルを含むアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。
【０２２１】
本明細書において用語「シアノ」と「ニトリル」は、−ＣＮ基を意味する。
【０２２２】
本明細書において用語「シクロアルキル」は、単環式又は２環式シクロアルキル環系を意味する。単環式環系は、３〜８個の炭素原子を含む環状炭化水素基であり、ここで、このような基は飽和又は不飽和であることができるが、しかし芳香族ではない。特定の実施態様において、シクロアルキル基は完全に飽和されている。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。２環式シクロアルキル環系は、架橋された単環式環又は縮合された２環式環である。架橋された単環式環は、単環式シクロアルキル環を含み、ここで、単環式環の２個の非隣接炭素原子は、１〜３個の追加の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている（すなわち、−（ＣＨ2）W−型の架橋基、ここで、ｗは１、２、又は３である）。２環式環系の代表例には、特に限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、及びビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられる。
【０２２３】
縮合した２環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、又は単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した、単環式シクロアルキル環を含む。架橋又は縮合した２環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含まれるいずれかの炭素原子を介して、親分子部分に結合している。シクロアルキル基は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で、任意に置換される。特定の実施態様において、縮合２環式シクロアルキルは、フェニル環、５員又は６員の単環式シクロアルキル、５員又は６員の単環式シクロアルケニル、５員又は６員の単環式ヘテロシクリル、又は５員又は６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合２環式シクロアルキルは、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換された５員又は６員の２環式シクロアルキルである。
【０２２４】
本明細書において用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又は−Ｆを意味する。
【０２２５】
用語「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルコキシ」は、場合により、１つ以上のハロゲン原子で置換された脂肪族、アルキル、アルケニル、又はアルコキシ基を指す。
【０２２６】
本明細書において用語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール、又は少なくとも一つの芳香族複素環を含む２環式環系を意味する。単環式ヘテロアリールは、５員又は６員環であることができる。５員環は、２つの２重結合及び１，２，３、又は４個の窒素原子と、任意に１つの酸素又は硫黄原子から成る。６員環は、３個の二重結合及び１，２，３、又は４個の窒素原子からなる。５員又は６員ヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して、親分子部分に接続される。単環式ヘテロアリールの代表例には、特に限定されないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルが挙げられる。２環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、又は単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。２環式ヘテロアリール基の縮合シクロアルキル又はヘテロシクリル部分は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換される。２環式ヘテロアリールが、縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリル環を含む場合、２環式ヘテロアリール基は、２環式環系の単環式ヘテロアリール部分内に含まれる任意の炭素又は窒素原子を介して、親分子部分に接続されている。２環式ヘテロアリールが、ベンゾ環に縮合した単環式ヘテロアリールである場合、２環式ヘテロアリール基は、２環式環系内の任意の炭素原子又は窒素原子を介して、親分子部分に接続されている。２環式ヘテロアリールの代表例には、特に限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６−ジヒドロキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイソキノリン−１−イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、チエノピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、及び６，７−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４（５Ｈ）−ロニルが挙げられる。特定の実施態様において、縮合２環式ヘテロアリールは、フェニル環、５員又は６員の単環式シクロアルキル、５員又は６員の単環式シクロアルケニル、５員又は６員の単環式ヘテロシクリル、又は５員又は６員の単環式ヘテロアリール環に縮合した単環式ヘテロアリール環であり、ここで、縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリル基は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換される。
【０２２７】
本明細書において用語「ヘテロシクリル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、単環式複素環又は２環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、３、４、５、６、又は７員環であり、ここで、この環は、飽和又は不飽和であるが、芳香族ではない。３員又は４員環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０又は１個の２重結合、及びＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含むことができる。６員又は７員環は、０、１、又は２個の二重結合、及びＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環は、単環式複素環内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して、親分子部分に接続される。単環式複素環の代表例には、特に限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。２環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、又は単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式複素環である。２環式複素環は、２環式環系の単環式複素環部分内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して、親分子部分に接続される。２環式ヘテロシクリルの代表例には、特に限定されないが、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、インドリン−１−イル、インドリン−２−イル、インドリン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−２−イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、及びオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられる。ヘテロシクリル基は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換される。特定の実施態様において、２環式複素環は、フェニル環、５員又は６員の単環式シクロアルキル、５員又は６員の単環式シクロアルケニル、５員又は６員の単環式ヘテロシクリル、又は５員又は６員の単環式ヘテロアリールに縮合した、５員又は６員の単環式ヘテロシクリル環であり、ここで、２環式複素環は、独立してオキソ又はチアである１又は２個の基で任意に置換される。
【０２２８】
本明細書において用語「ニトロ」は、−ＮＯ2基を意味する。
本明細書において用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
【０２２９】
本明細書において用語「飽和された」は、参照された化学構造が多重炭素−炭素結合を含有しないことを意味する。例えば、本明細書で定義される飽和されたシクロアルキル基は、シクロヘキシル、シクロプロピルなどを含む。
【０２３０】
本明細書において用語「置換された」は、指定された部分の水素基が、特定の置換体の基で置換されたことを意味するが、ただし、この置換は、安定であるか又は化学的に実現可能な化合物を与える。指定の原子について使用される用語「置換可能な」は、原子に結合しているものが水素基であり、これは、適切な置換体の基で置換することができることを意味する。
【０２３１】
本明細書において用語「１つ以上の」置換基は、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な置換基の、１〜最大数に等しい置換基の数を指すが、ただし、安定性と化学的実現可能性は満たされている。特に別の指定がなければ、任意に置換された基は、基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有することができ、その置換基は同じか又は異なってもよい。本明細書において用語「独立して選択される」は、１つの化合物中のある変量の複数の例について、同じか又は異なる値が選択できることを意味する。
【０２３２】
本明細書において用語「チア」は、＝Ｓ基を意味する。
【０２３３】
本明細書において用語「不飽和の」は、参照されている化学構造が少なくとも１つの多重炭素−炭素結合を含むが、芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書で定義される不飽和のシクロアルキル基は、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルなどを含む。
【０２３４】
本開示の特定の化合物は互変異性体形態で存在してもよく、本化合物の全てのそのような互変異性体形態は本開示の範囲内にあることは、当業者には明らかであろう。特に別の指定がなければ、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての立体化学形態を含むことを意味し、すなわち、各不斉中心のＲ及びＳ配向を含む。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体及びジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。Ｒ及びＳ立体異性体の両方とも、ならびにそれらのすべての混合物は、本開示の範囲内に含まれる。
【０２３５】
「医薬的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は、妥当な医学的判断の範囲内で合理的な利益／リスク比に釣り合った他の問題又は合併症無しで、ヒト及び動物の組織と接触するのに適しているか、又はヒト又は家畜に使用するために許容可能であるとして米国食品医薬品局によって承認されている、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。
【０２３６】
「医薬的に許容される塩」は、酸及び塩基付加塩の両方を指す。
【０２３７】
「治療有効量」は、対象に投与される時、本明細書に記載の疾患又は障害の治療を行うのに充分な化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する化合物の量は、その化合物、障害とその重症度、治療すべき対象の年齢に依存して変化するであろうが、当業者はこれをルーチン的に決定することができる。
【０２３８】
「調節する」又は「調節」は、機能、状態、又は障害の、治療、予防、抑制、増強、又は誘導を指す。例えば、本開示の化合物は、ヒトにおけるアテローム硬化性病変からのコレステロールの除去を刺激することによって、アテローム性動脈硬化症を調節することができると考えられる。
【０２３９】
本明細書において「治療する」又は「治療」は、対象、好ましくはヒトにおいて、本明細書に記載の疾患又は障害の治療をカバーし、
ｉ．  疾患又は障害を阻害、すなわち、その進行を停止させること；
ｉｉ．  疾患又は障害を軽減、すなわち、疾患の退行を引き起こすこと；
ｉｉｉ．  疾患の進行を遅らせること；及び／又は
ｉｖ．  疾患又は障害の１つ以上の症状の進行を、阻害、緩和、改善、又は遅延すること、を含む。
【０２４０】
「対象」は、本明細書に記載の１つ以上の疾患及び障害に罹患しているか、又は罹患する可能性を有する、哺乳動物、好ましくはヒト、又はヒト小児などの温血動物を指す
【０２４１】
「ＥＣ50」は、特定の試験化合物によって誘導される、誘発される、又は増強される特定の応答の最大発現の５０％の用量依存的応答を誘発する、特定の試験化合物の用量、濃度、又は量を指す。
【０２４２】
「ＩＣ50」は、そのような応答を測定するアッセイにおける最大応答の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度又は用量を指す。
【０２４３】
調製方法
本開示の化合物は、公知の化学反応及び手順を使用することにより調製することができる。本開示の化合物を合成するための代表的な方法を以下に示す。所望の標的化合物に要求される置換基の性質は、しばしば好ましい合成方法を決定することが理解される。具体的に定義されていない場合は、これらの方法のすべての変数群は、一般的な説明で記載されている。
【０２４４】
一般的な手順
以下の実施例により実証されるように、出発物質及び反応条件を変更できること、反応の順序を変更できること、及び本開示により包含される化合物を製造するために追加の工程を使用できることを、当業者は認識するであろう。開示された化合物を合成するために有用な一般的に知られている化学合成スキームと条件を提供する多くの一般的な参考文献が、利用可能である（例えば、Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-lnterscience, 2001 ; 又は、Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978を参照）。
【０２４５】
出発物質は、商業的供給源から得られるか、又は当業者に公知の確立された文献の方法によって調製することができる。反応は、使用される試薬及び材料に適切で、変換が行われるのに適した溶媒中で行われる。分子上に存在する官能基は、提唱される変換と適合する必要があることは、有機合成の当業者には理解されるであろう。これは時に、合成工程の順序を変更するか、又は本開示の目的化合物を得るための、又はある１つの特定のプロセススキームを選択するための、判断を必要とする。
【０２４６】
いくつかの場合に、上記の変換のいくつかを達成するために、特定の反応性官能基の保護が必要になることがある。一般に、このような保護基の必要性ならびにこのような基を結合及び除去するために必要な条件は、有機合成分野の当業者には明らかであろう。熟練者に多くの選択肢を説明する信頼できる文献は、J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999、"The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1 981 、"Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4.sup.th edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1 974、H .-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, 及び／又は Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974である。保護基は、当技術分野で公知の方法を用いて、後の都合の良い段階で除去することができる。
【０２４７】
ＬＣ／ＭＳ分析は、四重極質量分析器を有するAgilent 1200 HPLCで実施される。ＬＣクロマトグラフィーは、０．５ｍＬ／分の流速で、水／アセトニトリル勾配（それぞれ０．２％（ｖ／ｖ）のギ酸を有する）を備えたAgilent XDB-C18カラム（４．６ｘ５０ミリメートル、１．８μｍ）を使用した。ＨＲＭＳ分析は、Duke MS Centerで行われた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、蛍光指示薬を用いてシグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）プレートで行われる。プロトン（1Ｈ）及び炭素（13Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、Varian分光計で、それぞれ３００及び７５ＭＨｚで記録される。化学シフト（δ）は、1Ｈ（０．００でＴＭＳ）、13Ｃ（３９．５５でＤＭＳＯ、７７．０でＣＤＣｌ3、及び４９．０でＣＤ3ＯＤ）基準に対して、百万分率（ｐｐｍ）で報告される。カラムクロマトグラフィーは、ISCO CombiFlash Rf計測器に、シリカゲル（Silicycle ４０〜６４ミクロン）又はプレパックしたRediSepカラム（Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE）のいずれかを使用して行われる。水分に敏感なすべての反応は、乾燥溶媒を用いて、超純品質アルゴンのわずかな圧力下で行われる。ガラス器具は使用前に１４０℃のオーブンで少なくとも１２時間乾燥させ、その後、熱いうちに迅速に組み立て、ゴム隔膜で密封し、アルゴン流下で冷却される。反応物は、テフロン被覆磁気攪拌棒を用いて磁気的に攪拌される。市販の使い捨て注射器は、試薬及び溶媒を移動させるために使用される。
【０２４８】
本出願において言及される全ての論文及び参考文献（特許を含む）の開示は、参照のためその全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０２４９】
本開示の化合物の調製は、以下の実施例によりさらに例示されるが、これらは、そこに記載された特定の手順及び化合物の範囲又は精神において、本開示を限定するものとして解釈されるべきではない。特に別の指定がなければ、全ての場合に、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル固相を用いて行われる。
【０２５０】
実施例１
【０２５１】
【化３６】
2019077688.tif 000037
【０２５２】
４−（（４−アミノフェニル）ブタ−１，３−ジイニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２５３】
【化３７】
2019077688.tif 000038
【０２５４】
アジドアルコール１は、ＮａＯＨ水溶液を用いて加水分解してアジドカルボン酸２を得て、これを、標準的なＥＤＣカップリング条件を使用して、Ｏ−ベンジル保護されたヒドロキサメート３に変換した。触媒としてパラジウム担持活性炭を使用する水素化分解により、ヒドロキサメート３がアミノアルコール４に変換された。このアミノアルコールとペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）エステルとの反応により、４−（（４−アミノフェニル）ブタ−１，３−ジイニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミドが得られた。
【０２５５】
実施例２
【０２５６】
【化３８】
2019077688.tif 000039
Ｎ−（４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシアミノ）−２，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド
【０２５７】
実施例３〜２９
追加の化合物は、実質的に上記の手順に従って調製される：
【０２５８】
【表１−１】
2019077688.tif 000040
【表１−２】
2019077688.tif 000041
【表１−３】
2019077688.tif 000042
【表１−４】
2019077688.tif 000043
【表１−５】
2019077688.tif 000044
【表１−６】
2019077688.tif 000045
【表１−７】
2019077688.tif 000046
【０２５９】
実施例３０
【０２６０】
【化３９】
2019077688.tif 000047
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−（フェニルエチニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド
【０２６１】
実施例３１
生物学的実施例
タンパク質精製
野生型大腸菌のＬｐｘＣと、Ｃ４０Ｓ突然変異を有する緑膿菌（P. aeruginosa）のＬｐｘＣ（残基１〜２９９）と、８個のＣ末端アミノ酸を欠き、Ｃ１８１Ａ変異を含む高度好熱菌（A. aeolicus）のＬｐｘＣ（１〜２７４）とを、コードするプラスミドが、以下の確立された手順に従って調製される。完全長の大腸菌ＬｐｘＣ遺伝子からQuikChange部位特異的突然変異誘発キット（Stratagene）を使用して、Ｃ末端の５個のアミノ酸が欠如している大腸菌のＬｐｘＣ構築物（１〜３００）が調製される。ＬｐｘＣタンパク質は、ＬＢ培地中で増殖させたＢＬ２１（ＤＥ３）ＳＴＡＲ細胞（Invitrogen）中で過剰発現され、陰イオン交換（Ｑセファロース・ファーストフロー、Amersham）及びサイズ排除（セファクリルＳ−２００ＨＲ、Amersham）クロマトグラフィーを用いて精製される。精製されたタンパク質は濃縮され、１００ｍＭ  ＫＣＩ及び０．１ｍＭ  ＺｎＳＯ4を有する２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨを７．０に緩衝液交換される。ＥｃＬｐｘＣのタンパク質用に、２ｍＭジチオスレイトールがすべての精製緩衝液に追加される。酵素アッセイ及び結晶学のための全てのタンパク質試料は−８０℃で保存される。
【０２６２】
酵素阻害アッセイ
ＵＤＰ−３−０−［（Ｒ）−３−ヒドロキシミリストイル］−Ｎ−アセチルグルコサミン及び［α−32Ｐ］ＵＤＰ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−ヒドロキシミリストイル］−Ｎ−アセチルグルコサミンは、前述のように調製される。特に別の指定がなければ、ＬｐｘＣ活性の測定は、３０℃で、２５ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４中、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン、１００ｍＭのＫＣＩ及び２ｍＭ  ＤＴＴ中で、５μＭの基質と０．２ｎＭのＥｃＬｐｘＣの存在下で行われる。１０％ＤＭＳＯが加えられ、アッセイ混合物中で一定に保持される。初期速度は、反応進行曲線（生成物への基質の＜１０％の変換）の直線部分から計算される。
【０２６３】
ＫM及びＶmaxの値は、基質濃度を０．５から５０μΜに変化させることによって決定される。データはEadie-Hofsteeプロットを使用し、非線形曲線フィッティングプログラム（KaleidaGraph, Synergy Software）により解析され、結果として得られる値は実験誤差内でほぼ同一である。ＫI値を決定するために、化合物の濃度を１２．５ｐＭから１５ｎｍまで、又は０．８ｐＭから５１ｎＭまで変化させる。分画活性（Ｕi／Ｕ0）対化合物濃度がプロットされフィッティングされ、モリソンの方程式を使用してＫappI値が計算される：
【０２６４】
【数１】
2019077688.tif 000048
【０２６５】
ここで、ｕiは、阻害剤の存在下での初期反応速度であり、Ｕ0は、阻害剤の非存在下での初期反応速度であり、［Ｅ］Tは、総酵素濃度であり、［Ｌ］Tは総阻害剤濃度である。ＫI値は、ＫＩ＝ＫappI／（１＋［Ｓ］／ＫM）を使用して計算され、ここで、［Ｓ］は基質濃度である。すべての測定は三重測定で行われる。
【０２６６】
大腸菌Ｗ３１１０ＰＡの構築
緑膿菌ＩｐｘＣは、大腸菌染色体ＩｐｘＣを置換するために使用される。大腸菌ＩｐｘＣの上流の５’領域に相補的な３３塩基対のＤＮＡと、大腸菌ＩｐｘＣの下流の３’領域に相補的な４５塩基対のＤＮＡとを、含有するフランキング配列を有する緑膿菌ＯＲＦを含む線状ＰＣＲ産物が、緑膿菌ＩｐｘＣを有するプラスミドから、プライマーｐａ−ＬｐｘＣ−５’（5’-TCG GTT GGA TAG GTA ATT TGG CGA GAT AAT ACG ATG ATC AAA CAA CGC ACC TTG AAG AAC ATC-3'）及びｐａ−ＬｐｘＣ−３’（5'- GTG CCA GAT TTG CCA GTC GAA TTT TAT ACG ACA GTA TAA ATG TCG CTA CAC TGC CGC CGC C-3'）を使用して増幅される。このＰＣＲ産物はゲル精製され、次に２．５ｋＶ、２５μＦ、及び４００Ωに設定されたBioRad Gene Pulser IIを使用して、λ−赤リコンビナーゼを担持する大腸菌ＤＹ３３０細胞に電気穿孔される。ＤＹ３３０は、本開示の化合物１５μｇ／ｍＬを添加したＬＢ／寒天プレート上で生存することはできないが、大腸菌ＩｐｘＣが緑膿菌ＩｐｘＣに置き換えられた細胞は、この培地上で生き残ることができる。従って形質転換体は、異なる抗生物質マーカーのために、密接にリンクされている耐性カセットを導入することなく、本開示の化合物を使用して直接選択される。耐性コロニーからゲノムＤＮＡを単離し、そしてＩｐｘＣ周囲の領域は、プライマー３００−アップ−ＩｐｘＣ（5’-ACA AAC GTC CTG AAA TCA CTC TGG TG-3'）及び３００−ダウン−ＩｐｘＣ（5’-TCC CTA ATA AGA GAT GCG GCC AGA A-3'）を用いて増幅され、及びプライマーｐａＬｐｘＣ−３６１−５’（5’-GAG CAG GAA GCT GCC AA-3'）とｐａＬｐｘＣ−５８１−３’（5’-GTA CTC GAT GTC GCG CA-3'）を用いて配列決定される。ＰａｌｐｘＣが染色体ＥｃｌｐｘＣを置換した一つのクローンを選択し、３０℃で増殖させる。この株を使用して、Ｐ１ｖｉｒ溶解物を生成させ、これを使用して、大腸菌Ｗ３１１０の染色体に染色体ＰａｌｐｘＣが形質導入される。形質導入された細胞は、本開示の化合物１５μｇ／ｍＬと１０ｍＭクエン酸ナトリウムとを含むＬＢ／寒天上にプレーティングされる。得られたコロニーは、この培地で３回精製される。耐性コロニーからゲノムＤＮＡを単離し、ＩｐｘＣの周辺領域を、プライマー３００−アップ−ｌＰＸＣと３００−ダウン−ｌＰＸＣで増幅し、ｐａＬｐｘＣ−３６１−５’とｐａＬｐｘＣ−５８１−３’を用いて配列決定する。緑膿菌ＩｐｘＣノックインを有するコロニーは、Ｗ３１１０ＰＡと命名される。
【０２６７】
最小阻止濃度（ＭＩＣ）
ＭＩＣは、ＮＣＣＬＳプロトコルに従って９６ウェルプレートを用いて決定される。簡単に述べると、希釈した細菌細胞（１０6細胞／ｍＬ）を、５％ＤＭＳＯと種々の濃度の本開示の化合物とを有するＬＢ培地を含む９６ウェルプレートの各ウェルに添加する。プレートを３７℃で２２時間インキュベートした後、［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド溶液（ＭＴＴ）を添加し（最終濃度は０．２ｍｇ／ｍＬ）、３７℃でさらに３時間Ｃインキュベートする。ＭＩＣは、色の変化（黄色から紫色へ）を防止した抗生物質の最低濃度として決定される。
【０２６８】
本開示の方法において有用ないくつかの例示化合物の抗生物質活性は、野生型大腸菌（Ｗ３１１０）、緑膿菌（ＰＡ０１）、フランシセラ・ノビシダ（F. novicida）Ｕ１１２（ＦＮＵ１１２）、及びネイティブＩｐｘＣ遺伝子がリゾビウム・レグミノサルム（R. leguminosarum）（Ｗ３１１０ＲＬ）又は緑膿菌（Ｗ３１１０ＰＡ）の化合物で置換された改変大腸菌株を使用して、最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することにより評価される。
【０２６９】
本発明の化合物は、一般に、約０．０１μｇ／ｍｌ〜約４００μｇ／ｍｌの範囲のＭＩＣ値を有する。代表的な結果は表１にも示される。
【０２７０】
【表２】
2019077688.tif 000049
【０２７１】
コレラ菌（V. cholera）（Ｐ４）、ネズミチフス菌（S. typhimurium）（ＬＴ２）、及び肺炎桿菌（K. pneumoniae）（４３８１６）を使用した最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の追加の結果が表２に示される。
【０２７２】
【表３】
2019077688.tif 000050
【０２７３】
本開示の方法に有用ないくつかの例示化合物の抗生物質活性は、２種類の淋菌（N. gonorrhoeae）株［ＦＡ１９（薬剤感受性株）と３５／０２（薬剤耐性株）］を使用して、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することにより評価される。ＦＡ１９は、合併症の無い感染からの分離株であり、１９６２年に凍結乾燥された。３５／０２は、広域スペクトルセファロスポリン、例えばセフトリアキソン（ＭＩＣ＝０．１２μｇ／ｍｌ）及びセフィキシム（ＭＩＣ＝０．２８μｇ／ｍｌ）に対する中間レベルの耐性、及びペニシリン（ＭＩＣ＝６μｇ／ｍｌ）に対する高レベルの耐性を示す。この株は、高レベルの染色体性抵抗性に関与する機構を解明するために配列決定されている。
【０２７４】
ディスク拡散アッセイ
アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）の２種類の株［抗生物質感受性株（Ｓｕｓ．Ａ．ｂ．分離株）と多剤耐性株（ＭＤＲ  Ａ．ｂ．分離株）］について、アッセイを行なった。また２種類の淋菌（N. gonorrhoeae）株［ＦＡ１９（薬剤感受性株）及び３５／０２（薬剤耐性株）］についてもアッセイを行なった。直径６ｍｍのディスク当たり２μｇの化合物を加えた。活性は、増殖阻害（単位ｍｍ）の直径として測定される。
【０２７５】
本明細書に記載の実施例及び実施態様は例示のみを目的とし、その様々な修正や変更が当業者に示唆され、本出願の精神と範囲及び添付の特許請求の範囲の範囲内に組み込まれることを理解されたい。本明細書で引用された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【配列表】
2019077688000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月28日(2018.12.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2019077688.tif 000089
の化合物、又は、その医薬的に許容される塩であって、ここで、
Ｑ、Ｙ、Ｄ、及びＸは、独立してＣＨ又は窒素を表わし、ただし、Ｑ、Ｙ、Ｄ、及びＸの少なくとも２つはＣＨであり；
各Ｒは、独立して水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、又は２つのＲ基は＝０を形成し；
Ｒ1は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4、Ｒ6で任意に置換されたアリール、Ｒ6で任意に置換されたヘテロアリール、又はＲ6で任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ2は、
【化２】
2019077688.tif 000090
であり；
Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｒ7で任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｒ8で任意に置換されたアリール、Ｒ8で任意に置換されたヘテロアリール、又はＲ8で任意に置換されたヘテロシクリルであり；
各Ｒ5は、独立して水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ6は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換され；
各Ｒ7は、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
各Ｒ8は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−ヘテロアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び−ＣＨ2−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ12で任意に置換され；
Ｒ10は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、オキソ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、及び−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ12は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ2、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−アリール、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、上記化合物又はその医薬的に許容される塩。