(57)【要約】      （修正有）【課題】水分(moisture)感受性の医薬有効成分(ＡＰＩ: active pharmaceutical ingredient)を、局所送達できる局所用組成物の提供。【解決手段】混和した親水性組成物および疎水性組成物を含む局所用組成物であって、前記親水性組成物が、緩衝ハイドロゲルであり、ポリマー、多価アルコールおよび水を含み、前記疎水性組成物が、ジアゼニウムジオレート修飾の高分子、少なくとも一つの疎水性基材および少なくとも一つの両親媒性化合物を含み、前記局所用組成物のｐＨが、約２４時間の間７未満である、局所用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性組成物および疎水性組成物と混和した一酸化窒素放出性の医薬有効成分を含む局
所用医薬組成物であって、前記一酸化窒素放出性の医薬有効成分が、ジアゼニウムジオレ
ート官能基を有する一酸化窒素放出性の化合物を含む、局所用医薬組成物。
【請求項２】
前記親水性組成物が、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、クリーム、またはハイドロゲ
ルを含む、請求項１に記載の局所用医薬組成物。
【請求項３】
前記親水性組成物が、ハイドロゲルを含む、請求項１または２に記載の局所用医薬組成
物。
【請求項４】
前記親水性組成物が、約３〜約８のｐＨを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載
の局所用医薬組成物。
【請求項５】
前記親水性組成物が、緩衝剤、任意選択的にリン酸塩緩衝剤を含む、請求項１〜４のい
ずれか１項に記載の局所用医薬組成物。
【請求項６】
前記親水性組成物が、ポリマー、任意選択的にセルロースもしくは薬学的に許容される
その塩、キトサン、アクリル酸ポリマー、またはこれらの任意の組合せを含む、請求項１
〜５のいずれか１項に記載の局所用医薬組成物。
【請求項７】
前記親水性組成物が、多価アルコールを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の局
所用医薬組成物。
【請求項８】
前記局所用医薬組成物が、抗微生物性のものである、請求項１〜７のいずれか１項に記
載の局所用医薬組成物。
【請求項９】
前記局所用医薬組成物が、美容的にエレガントなものである、請求項１〜８のいずれか
１項に記載の局所用医薬組成物。
【請求項１０】
前記局所用医薬組成物が、自己乳化性のものである、請求項１〜９のいずれか１項に記
載の局所用医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、約５０００ｃＰ〜約１００，０００ｃＰの粘度を有する、請求項１〜１
０のいずれか１項に記載の局所用医薬組成物。
【請求項１２】
前記疎水性組成物が、前記一酸化窒素放出性の医薬有効成分を含む、請求項１〜１１の
いずれか１項に記載の局所用医薬組成物。
【請求項１３】
前記局所用医薬組成物が、連続的なものである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載
の局所用医薬組成物。
【請求項１４】
前記一酸化窒素放出性の化合物が、ＮＯ放出性の共縮合シリカ粒子を含む、請求項１〜
１３のいずれか１項に記載の局所用医薬組成物。
【請求項１５】
前記局所用医薬組成物が、約３〜約９のｐＨを有する、請求項１〜１４のいずれか１項
に記載の局所用医薬組成物。
【請求項１６】
医薬有効成分と、
疎水性基剤と、
両親媒性化合物または乳化剤の少なくとも１種と、
緩衝剤と、
ポリマーと、
多価アルコールと、
水と
を含む組成物であって、約３〜約９のｐＨに緩衝されている組成物。
【請求項１７】
前記医薬有効成分、前記疎水性基剤、および前記両親媒性化合物または前記乳化剤の少
なくとも１種が、前記緩衝剤、前記ポリマー、前記多価アルコール、および水と混和して
前記組成物中に存在している、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記混和物が混合することによって形成されたものである、請求項１６または１７に記
載の組成物。
【請求項１９】
前記医薬有効成分が、一酸化窒素放出性の医薬有効成分を含む、請求項１６〜１８のい
ずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記一酸化窒素放出性の医薬有効成分が、ジアゼニウムジオレート官能基を有する一酸
化窒素放出性の化合物を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記一酸化窒素放出性の化合物が、ＮＯ放出性の共縮合シリカ粒子を含む、請求項２０
に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、約４〜約８のｐＨを有する、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の
組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、美容的にエレガントなおよび／または自己乳化性のものである、請求項
１６〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、第１の組成物および第２の組成物の混和物を含み、
前記第１の組成物が、
前記第１の組成物の約０．１重量％〜約３０重量％の濃度で前記第１の組成物中に存在
する前記医薬有効成分と、
前記第１の組成物の約５０重量％〜約７０重量％の濃度で前記第１の組成物中に存在す
る前記疎水性基剤と、
前記第１の組成物の約２重量％〜約１０重量％の濃度で前記第１の組成物中に存在する
前記両親媒性化合物と
を含み、
前記第２の組成物が、
前記第２の組成物の約４重量％〜約８重量％の濃度で前記第２の組成物中に存在する前
記緩衝剤と、
前記第２の組成物の約２重量％〜約５重量％の濃度で前記第２の組成物中に存在する前
記ポリマーと、
前記第２の組成物の約１５重量％〜約２０重量％の濃度で前記第２の組成物中に存在す
る前記多価アルコールと
を含み、前記第２の組成物の残部が水である、請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の
組成物。
【請求項２５】
前記第１の組成物および前記第２の組成物が、２：１、１：１、１：２、１：３または
１：４の比で前記組成物中に存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
自己乳化性の混和物を含む局所投与用の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、約４〜約９のｐＨに緩衝されている、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記混和物が、疎水性成分および親水性成分を含む、請求項２６または２７に記載の組
成物。
【請求項２９】
前記組成物が、医薬有効成分を含む、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の組成物
。
【請求項３０】
前記医薬有効成分が、約０．０１％〜約１０％ｗ／ｗの一酸化窒素の量で一酸化窒素放
出性の医薬有効成分を含む、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、前記組成物のｐＨを維持および／または安定化するための手段を含む、
請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記組成物が、約０．０１％〜約１０％ｗ／ｗの一酸化窒素の量で一酸化窒素放出性の
医薬有効成分を含み、約４〜約９のｐＨを有する、請求項２６〜３１のいずれか１項に記
載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、美容的にエレガントなものである、請求項２６〜３２のいずれか１項に
記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、抗微生物性のものである、請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の組
成物。
【請求項３５】
親水性組成物を含む第１の組成物と、
医薬有効成分を含む第２の組成物と
を含むキット。
【請求項３６】
前記親水性組成物が、約４〜約８のｐＨを有する、請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
前記親水性組成物が、ハイドロゲルであり、任意選択的に緩衝ハイドロゲルである、請
求項３５または３６に記載のキット。
【請求項３８】
前記親水性組成物が、
リン酸塩緩衝剤と、
セルロースまたは薬学的に許容されるその塩と、
多価アルコールと、
水と
を含む、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３９】
前記第２の組成物が、
疎水性基剤と、
両親媒性化合物と
をさらに含む、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４０】
前記第１の組成物および第２の組成物が別個に保管されている、請求項３５〜３９のい
ずれか１項に記載のキット。
【請求項４１】
ジアゼニウムジオレート修飾の高分子を疎水性組成物中で安定に保管し、前記ジアゼニ
ウムジオレート修飾の高分子から一酸化窒素を放出する方法であって、
前記疎水性組成物と親水性組成物とを混和して混和物を形成するステップであって、前
記疎水性組成物が前記ジアゼニウムジオレート修飾の高分子を含み、前記親水性組成物が
約４〜約８のｐＨを有する、ステップ
を含む方法。
【請求項４２】
局所用抗微生物性組成物を生成する方法であって、
疎水性組成物と約４〜約８のｐＨを有する親水性組成物とを混和して混和物を形成する
ステップ
を含む方法。
【請求項４３】
前記混和するステップが対象の皮膚上で行われる、請求項４１または４２に記載の方法
。
【請求項４４】
組み合わせた組成物を対象の皮膚に適用する前に、前記混和するステップが行われる、
請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記親水性組成物が、ハイドロゲル、任意選択的に緩衝ハイドロゲルを含む、請求項４
１または４２に記載の方法。
【請求項４６】
対象の創傷の治癒速度を増加させる方法であって、
約５〜約８のｐＨを有する混和物を局所的に適用するステップ
を含む方法。
【請求項４７】
前記混和物が、抗微生物性のものである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記混和物が、前記創傷を７未満のｐＨに緩衝する、請求項４６または４７に記載の方
法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（政府支援の陳述）
本発明は、米国国防総省により与えられた契約番号第Ｗ８１ＸＷＨ−１１−Ｃ−００２
９号および国立衛生研究所により与えられた助成番号第５Ｒ４３ＡＩ０９６５６９号に基
づく政府支援を受けてなされたものである。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
本発明は、一般に、局所用組成物およびそれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
水分(moisture)感受性の医薬有効成分(ＡＰＩ: active pharmaceutical ingredient)は
、局所送達されるときに難問を提示し得る。ＡＰＩを疎水性局所用組成物中に組み入れる
ことで、適切な保存安定性(shelf life stability)をもたせることができるものの、水分
が活性化剤である場合に、この安定性が薬物を送達する能力を減じ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、局所用組成物およびそれを使用する方法を提供することによって、当技術分
野における従前の欠点に対処することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第１の態様は、親水性組成物および疎水性組成物と混和した(in admixture wi
th)一酸化窒素放出性の医薬有効成分を含有する局所用医薬組成物を含む。
【０００６】
本発明の第２の態様は、医薬有効成分、疎水性基剤、両親媒性化合物または乳化剤の少
なくとも１種、緩衝剤、ポリマー、多価アルコール、および水を含む組成物であって、約
３から約９のｐＨに緩衝されている組成物を含む。
【０００７】
本発明のさらなる態様は、自己乳化性の混和物を含む局所投与用の組成物を含む。
【０００８】
本発明の別の態様は、親水性組成物を含む第１の組成物、および医薬有効成分を含む第
２の組成物を含むキットを含む。
【０００９】
本発明のさらなる態様は、ジアゼニウムジオレート修飾の高分子を含有する疎水性組成
物からの一酸化窒素の放出を増大させる方法であって、疎水性組成物と約４から約８のｐ
Ｈを有する親水性組成物とを混和して、混和物を形成するステップと、混和物を対象の皮
膚に適用するステップとを含む方法を含む。
【００１０】
本発明のさらなる態様は、局所用抗微生物性の組成物を生成する方法であって、疎水性
組成物と約４から約８のｐＨを有する親水性組成物とを混和して、混和物を形成するステ
ップと、混和物を対象の皮膚に適用するステップとを含む方法を含む。
【００１１】
本発明の別の態様は、創傷の治癒速度を増加させる方法であって、約５から約８のｐＨ
を有する混和物を局所的に適用するステップを含む方法を含む。
【００１２】
本発明の前述のおよびその他の態様を、本明細書に記載の他の実施形態を含めて、以下
でより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４軟膏（１．８％ｗ／ｗ  ＮＯ）を含有する異なる製剤からのＮＯ放出のグラフである。
【図２】図２は、治療適用後４日目および７日目の合わせたＭＲＳＡ黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ  ＢＡＡ  １６８６細菌数のグラフである。
【図３】図３は、治療適用後４日目および７日目の合わせたＭＲＳＡ黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ＢＡＡ  １６８６細菌数のグラフである。
【図４】図４は、治療適用後４日目および７日目のＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）細菌数のグラフである。
【図５】図５は、治療適用後４日目および７日目の黄色ブドウ球菌細菌数のグラフである。
【図６】図６は、治療適用後４日目および７日目のＣ．アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）細菌数のグラフである。
【図７】図７は、３つの混和物のそれぞれについての経時の累積一酸化窒素（ＮＯ）放出のグラフである。
【図８】図８は、３つの混和物のそれぞれについての経時のリアルタイムＮＯ放出のグラフである。
【図９】図９は、２つの軟膏のそれぞれについての経時の累積一酸化窒素（ＮＯ）放出のグラフである。
【図１０】図１０は、２つの軟膏のそれぞれについての経時のリアルタイムＮＯ放出のグラフである。
【図１１】図１１は、水に包囲されている、ＡＰＩを包含する油滴の例示的な図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下に、本発明をより詳細に説明する。しかし、本発明は、異なる形態で実施すること
ができ、本明細書に記載の実施形態に限定されるものではない。むしろ、これらの実施形
態は、本開示が綿密かつ完全となり、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように提示さ
れるものである。
【００１５】
本明細書にて本発明の説明に使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを
目的とし、本発明を限定することを意図するものではない。本発明の説明および添付の特
許請求の範囲では、文脈がそうではないことを明確に示さない限り、単数形の「ａ」、「
ａｎ」および「ｔｈｅ」は、複数形をも含む。
【００１６】
別段の定義がない限り、本明細書の全ての用語（技術用語および科学用語を含む）は、
本発明が属する技術分野の当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。通常使用
される辞書において定義されるものなどの用語は、本出願の文脈および関連技術における
それらの意味と一貫した意味を有するものと解釈されるべきであり、本明細書で明らかに
そう定義されるのでない限り、理想化されたまたは過度に形式的な意味で解釈されるべき
ではないことがさらに理解されよう。本明細書における本発明の説明において使用される
用語は、特定の実施形態を説明することのみが目的であり、本発明を限定することを意図
したものではない。本明細書で言及した全ての出版物、特許出願、特許および他の参考文
献は、それらの全体において参照によって組み込まれる。用語において矛盾が生じる場合
、本明細書が支配する。
【００１７】
また本明細書にて、「および／または」は、列挙された関連項目の１つまたは複数のあ
らゆる可能な組合せ、および選択的に解釈された場合には組合せの欠如（「または（ｏｒ
）」）を指し、包含する。
【００１８】
文脈がそうではないことを示さない限り、本明細書に記載の本発明の多様な特徴を、任
意の組合せで使用できることが具体的に意図される。さらに、本発明はまた、本発明のい
くつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の特徴または特徴の組合せを除外または省
略することができることを企図している。例えば、明細書に複合体が成分Ａ、ＢおよびＣ
を含むという記載がある場合、Ａ、ＢまたはＣのいずれか、またはこれらの組合せを省略
し、排除することができることが具体的に意図される。
【００１９】
本明細書にて「から本質的になる」という移行句（および文法上の変形）は、記載され
た物質またはステップ「および特許請求された発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影
響しないもの」を包含するものと解釈されるべきである。Ｉｎ  ｒｅ  Ｈｅｒｚ、５３７
Ｆ．２ｄ  ５４９、５５１−５２、１９０  Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｑ．  ４６１、４６３（ＣＣ
ＰＡ  １９７６）（強調は原文のまま）を参照されたい。ＭＰＥＰ第２１１１．０３条も
また参照されたい。したがって、「から本質的になる」という用語は、本明細書にて、「
含む」と同義であると解釈されるべきではない。
【００２０】
「約」という用語は、本明細書にて、量または濃度などの測定可能な値について言及す
るとき、特定された値と同様に特定された値の±１０％、±５％、±１％、±０．５％、
またはさらに±０．１％の変動値を包含することが意図される。例えば、Ｘが測定可能な
値である場合の「約Ｘ」は、ＸならびにＸの±１０％、±５％、±１％、±０．５％、ま
たはさらに±０．１％の変動値を含むことが意図される。測定可能な値について本明細書
で提示される範囲は、その中の任意の他の範囲および／または個々の値を含むことができ
る。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態によれば、本明細書では局所用組成物が提供される。いく
つかの実施形態では、本発明に係る局所用組成物は、混和物を含む。「混和物(admixture
)」は、本明細書にて、少なくとも２種の異なる組成物の組合せを指す。いくつかの実施
形態では、少なくとも２種の異なる組成物は、混和性のものとすることができる。特定の
実施形態では、混和物という用語は、使用または適用時直近まで、互いに実質的に隔離さ
れて保持される少なくとも２種の異なる組成物を指す。ある特定の実施形態では、混和物
という用語は、薬剤師調剤製品など、調剤時まで互いに実質的に隔離されて保持される少
なくとも２種の異なる組成物を指す。いくつかの実施形態では、混和物中に存在する１つ
または複数の組成物は、混和物中に存在する１つまたは複数の他の組成物から実質的に隔
離されて保持され得る。混和物という用語は、例えば成分を組み合わせて組成物を作るこ
となどによって、組成物または製品の製造時に作られる組成物を指すことを意図しない。
混和物を形成するために、２種以上の異なる組成物、例えば、２、３、４、５、６、７、
またはそれ超の組成物を組み合わせることは、２種以上の異なる組成物を混合すること、
ブレンドすること、接触させること、同じ領域または部分に適用すること、乳化させるこ
となどによって達成され得る。２種以上の異なる組成物を組み合わせることは、化学反応
を誘導するために実施され得る。組成物は、１つもしくは複数の成分の量もしくは濃度、
１つもしくは複数の成分の種類（例えば、化学組成）、および／または１つまたは複数の
成分の存在および／もしくは欠如において別の組成物と異なり得る。
【００２２】
本発明に係る混和物は、混和物中に存在する別の組成物および／または成分の特性を調
節する少なくとも１種の組成物を含むことができる。調節される特性は、混和物が存在し
ない場合の組成物および／または成分の特性と比較され得る。例えば、混和物は、別の組
成物（すなわち、第２の組成物）のｐＨおよび／または別の組成物（すなわち、第２の組
成物）中の医薬有効成分（ＡＰＩ）の放出を調節する少なくとも１種の組成物（すなわち
、第１の組成物）を含むことができる。本明細書にて、ＡＰＩの放出は、ＡＰＩそれ自体
の放出および／またはＡＰＩからの１つもしくは複数の活性剤の放出（例えば、プロドラ
ッグがＡＰＩであり、薬物の活性形態が放出され得る場合）を指す。例えば、ＡＰＩが一
酸化窒素放出性ＡＰＩである実施形態では、ＡＰＩ放出への言及は、ＡＰＩからの一酸化
窒素の放出を指し得る。混和物のｐＨは、第２の組成物が第１の組成物と混和していない
場合の第２の組成物のｐＨと比較され得る。混和物からのＡＰＩの放出は、混和物が存在
しない場合のＡＰＩの放出（すなわち、個々のＡＰＩ成分の放出および／または第２の組
成物が第１の組成物と混和していない場合の第２の組成物からのＡＰＩの放出）と比較さ
れ得る。
【００２３】
「調節する(modulate)」、「調節すること」、「調節」およびこれらの文法上の変形は
、本明細書にて、混和物が存在しない場合の特性と比較した本発明に係る混和物の特性（
例えば、ｐＨおよび／またはＡＰＩの放出）における増加または減少を指す。本明細書に
て、「増加する（ｉｎｃｒｅａｓｅ）」、「増加する（ｉｎｃｒｅａｓｅｓ）」、「増加
した」、「増加すること」という用語および同様の用語は、混和物が存在しない場合の特
性と比較した、少なくとも約５％、１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、１５０
％、２００％、３００％、４００％、５００％またはそれ超の特性（例えば、ｐＨおよび
／またはＡＰＩの放出）における上昇を示す。本明細書にて、「減少する(reduce)」、「
減少する」、「減少した」、「減少」という用語および同様の用語は、混和物が存在しな
い場合の特性と比較した、少なくとも約５％、１０％、２５％、３５％、５０％、７５％
、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％またはそれ超の特性（例えば、ｐＨおよび／
またはＡＰＩの放出）における減少を指す。
【００２４】
いくつかの実施形態では、混和物は、少なくとも２種の組成物（すなわち、第１の組成
物および第２の組成物）を含むことができる。第１の組成物は、第２の組成物のｐＨおよ
び／または第２の組成物中に存在するＡＰＩの放出を調節し得るか、またはその逆である
。２種の組成物を含む混和物を例示のために本明細書で説明したが、混和物は、２種超の
異なる組成物、例えば、これらに限定されないが、２、３、４、５、６、７、またはそれ
超の組成物を含むことができることが理解される。混和物中に存在する組成物の１つまた
は複数は、混和物中の別の組成物の特性を調節し得る。調節される特性は、同じ特性また
は異なる特性であり得る。いくつかの実施形態では、混和物中の２種以上の異なる組成物
が、混和物中の別の組成物のある特性を共に調節し得る。
【００２５】
本発明に係る混和物は、第１の組成物中の少なくとも１種の成分を第２の組成物中の少
なくとも１種の成分に直接的および／または間接的に曝露することによって形成され得る
。例えば、混和物は、対象に局所適用する前、最中および／または後に、第１の組成物と
第２の組成物とを混合することおよび／または組み合わせることによって形成することが
できる。混和物は、少なくとも２種の異なる組成物から調製され得るとしても、単相を含
むことができる。混和物を形成するための第１の組成物と第２の組成物との直接的な曝露
のさらなる例は、第２の組成物の１つまたは複数の層を対象に適用した後、第１の組成物
の１つまたは複数の層を対象に適用することによって、またはその逆によって、起こり得
る。間接的な曝露は、第２の組成物を対象に適用した後、布、包帯、ガーゼなどであるが
これらに限定されない基材を通して第１の組成物を対象に適用することによって、または
その逆によって起こり、混和物を形成し得る。
【００２６】
ある特定の実施形態では、混和物は、自己乳化性のものであり得る。特定の実施形態で
は、この自己乳化性の混和物は、水を含む第１の組成物ならびに油、両親媒性剤および／
または乳化剤を含む第２の組成物を含む。乳化剤の例は、これらに限定されないが、ホス
ファチジルコリン類；レシチン；Ｔｗｅｅｎ  ８０ポリソルベート２０、２１、４０、６
０、６１、６５、８１、８５、１２０およびソルビタンエステル、脂肪酸、脂肪族アルコ
ール、ラノリン、ラノリンアルコール、ヒマシ油（天然または水添）、またはアルキルベ
ンゼンの他のポリオキシエチレン付加物を含むポリエトキシル化化合物などの界面活性剤
；ならびにこれらの任意の組合せを含む。
【００２７】
自己乳化性の混和物は、混和物の少なくとも２種の組成物を組み合わせた後、自発的エ
マルション（例えば、最低限の機械的エネルギーを加えて、または機械的エネルギーを加
えずに）を形成し得る。いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和物は、自発的エマル
ションを形成するために、熱を要求および／または必要としないだろう。いくつかの実施
形態では、自己乳化性の混和物は、最低限の機械的力および／または外力を加えるか、全
く加えずに、化学反応を介して自発的に乳化して、自発的エマルションを形成し得る。例
えば、自己乳化性の混和物は、対象および／または第三者によって、その手で混和物の少
なくとも２種の組成物を混合することによって、形成され得る。いくつかの実施形態では
、最低限の機械的力は、混和物の少なくとも２種の組成物を乳化させるのに十分な剪断力
を提供し得る。いくつかの実施形態では、混和物の少なくとも２種の組成物を乳化させる
最低限の機械的力は、約１ｓ−１から約５，０００ｓ−１の範囲、例えば、約１０ｓ−１
から約２００ｓ−１、約１００ｓ−１から約１０００ｓ−１、約５００ｓ−１から約３０
００ｓ−１、または約１０ｓ−１から約２５００ｓ−１などの範囲の剪断速度を有し得る
。
【００２８】
自己乳化性の混和物は、エマルションを形成すると、単相を含有し得るかつ／または単
相であり得る。いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和物は、粗エマルション、マイ
クロエマルションまたはナノエマルションとすることができる。いくつかの実施形態では
、自己乳化性の混和物は、非分離性もしくは連続的なエマルション(continuous emulsion
)および／または均一組成物とすることができる。いくつかの実施形態では、自己乳化性
の混和物は、親水性成分中に疎水性成分を封入し得る。図１１に例示するように、いくつ
かの実施形態では、自己乳化性の混和物は、水または親水性相に包囲された油または疎水
性相の液滴を含有し得、液滴はＡＰＩを封入し得る。
【００２９】
いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和物は、疎水性組成物と親水性組成物とを組
み合わせると、形成され得る。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、ハイドロゲル
であり得る。いくつかの実施形態では、疎水性組成物は、組成物が自己乳化性組成物であ
るかどうかに関して決定する要因であり得る。いくつかの実施形態では、疎水性組成物は
、親水性を有する成分、例えば、強親水性のポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４
００）などを含まないだろう。いくつかの実施形態では、疎水性組成物は、１５超の親水
性−親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する成分を含まない。
【００３０】
いくつかの実施形態では、混和物は、連続的なエマルション（すなわち、非分離性エマ
ルション）である。いくつかの実施形態では、混和物は、少なくとも１、２、３、４、５
、６、もしくはそれ超の日数、または１、２、３、４、５、６、もしくはそれ超の週数、
または１、２、３、４、５、６、もしくはそれ超の月数の間、連続的なエマルションのま
まであり得るかつ／または単相であり続け得る。いくつかの実施形態では、混和物は、組
成物を対象に適用するのに十分な期間、連続的なエマルションであり得る。組成物の２種
以上の部分を組み合わせて１日以内に２つ以上の相に分離する組成物は、自己乳化性の混
和物および／または連続的なエマルションであるとは考えられない。
【００３１】
いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和物は、１００μｍ超の液滴サイズ（例えば
、直径）を有し得る。いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和物は、約１００μｍ以
下、例えば、これらに限定されないが、約９０μｍ、７０μｍ、５０μｍ、３０μｍもし
くはそれ未満、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の液滴サイズを有し
得るエマルションを形成または生成し得る。いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和
物は、１μｍ超の液滴サイズを有し得るエマルションを形成または生成し得る。いくつか
の実施形態では、自己乳化性の混和物は、約４００ｎｍ以下、例えば、これらに限定され
ないが、約３００ｎｍ、２００ｎｍ、１００ｎｍ、５０ｎｍもしくはそれ未満、またはそ
の中の任意の範囲および／もしくは個々の値の液滴サイズを有し得るナノエマルションを
形成または生成し得る。いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和物は、サイズが実質
的に均一な液滴を含むことができる。
【００３２】
混和物中の第１の組成物は、第２の組成物中に存在するＡＰＩ、例えば、これに限定さ
れないが、ＮＯ放出性のＡＰＩの放出を調節するように構成されることができる。いくつ
かの実施形態では、第１および第２の組成物を含む混和物が形成されたとき、第１の組成
物中に存在する水が、第２の組成物と接触して、第２の組成物中に存在するＡＰＩ、例え
ば、これに限定されないが、ＮＯ放出性のＡＰＩの放出を調節することができる。代替的
に、またはこれに加えて、いくつかの実施形態では、混和物中の第１の組成物は、混和物
中の第２の組成物のｐＨを調節することによって、第２の組成物中に存在するＡＰＩ、例
えば、これに限定されないが、ＮＯ放出性のＡＰＩの放出を調節することができる。いく
つかの実施形態では、混和物中の第１の組成物は、混和物中の第２の組成物に水を供給す
るように、かつ／または、混和物中の第２の組成物のｐＨを調節するように構成されるこ
とができる。いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物は、ＡＰＩ（例えば、ＮＯ放
出性のＡＰＩ）の溶解度を増大させ得るかつ／またはＡＰＩもしくはＡＰＩの活性構成成
分（例えば、ＮＯ）のバイオアベイラビリティを増強させ得る。
【００３３】
本発明の発明者らは、十分なＮＯ放出をもたらす、水（すなわち、親水性相）と油（す
なわち、疎水性相）とのエマルションを含む混和物を調製できることを予期せず発見した
。本発明者らによって、疎水性組成物と親水性組成物とを組み合わせると、単相を有する
混和物を調製できること、またそのような組成物が十分なＮＯ放出をもたらすことができ
ることがさらに予期せず発見された。本明細書に記載の自己乳化性の混和物もまた、本発
明者らによって予期せず発見された。
【００３４】
本発明に係る混和物は、混和物中に存在するＡＰＩについての特定の放出パターンをも
たらし得る。ＡＰＩ放出パターンは、ある期間にわたって放出されたＡＰＩの量もしくは
濃度および／またはある期間にわたる混和物からのＡＰＩの放出の速度を比較することに
よって決定できる。いくつかの実施形態では、混和物中に存在する少なくとも２種の異な
る組成物は、特定のＡＰＩ放出パターンをもたらすように選択される。そのＡＰＩ放出パ
ターンは、特定の損傷、疾患、障害、または治療適応にとって望ましいものであり得る。
いくつかの実施形態では、混和物は、混和物中に存在するＡＰＩの特定の放出パターンを
もたらすように構成され得る。
【００３５】
いくつかの実施形態では、混和物中に存在する少なくとも２種の異なる組成物は、約ｐ
Ｈ１１未満、例えば、これらに限定されないが、約１１、１０、９、８、７、６、５、４
、３、またはそれ未満のｐＨを有する混和物を提供するように選択され得る。いくつかの
実施形態では、混和物中に存在する少なくとも２種の異なる組成物は、約ｐＨ４超、例え
ば、これらに限定されないが、約４、５、６、７、８、９、１０、１１、またはそれ超の
ｐＨを有する混和物を提供するように選択され得る。ある特定の実施形態では、混和物ｐ
Ｈは、約ｐＨ４から約ｐＨ１１、例えば、これらに限定されないが、約ｐＨ４から約ｐＨ
９、約ｐＨ７から約ｐＨ９、約ｐＨ４から約ｐＨ８、ｐＨ７から約ｐＨ１０、または約ｐ
Ｈ５から約ｐＨ７の間であり得る。いくつかの実施形態では、混和物中に存在する組成物
の少なくとも１種が、混和物のｐＨを特定のｐＨ範囲内に維持し得る。混和物のｐＨは、
経時で変動し得、このことが混和物からのＡＰＩの放出速度を経時で変動させ得る。ｐＨ
が経時で変化する混和物については、混和物のｐＨは、組み合わせた後約３０分以内、い
くつかの実施形態では、組み合わせた後約１０分以内、いくつかの実施形態では、組み合
わせて２分後に測定され得る。いくつかの実施形態では、混和物のｐＨは、組み合わせた
後、約５分、３０分、１時間、および／または２４時間で測定され得る。
【００３６】
本発明に係る混和物は、混和物からのＡＰＩの即時放出および／または混和物からのＡ
ＰＩの持続放出をもたらし得る。本明細書にて、即時放出は、混合して４時間以内におけ
るＡＰＩの５０％以上の放出を指し、持続放出は、混合して４時間以内におけるＡＰＩの
５０％未満の放出を指す。いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物は、混和物が存
在しない場合の組成物中のＡＰＩの放出および／または効力と比較して、混和物のｐＨを
特定のｐＨ範囲内に維持することによって、放出されるＡＰＩの量および／または混和物
中の少なくとも１種の組成物中に存在するＡＰＩの効力を増大させ得る。ある特定の実施
形態では、混和物のｐＨは、ｐＨ９未満に維持される。
【００３７】
混和物中に存在するＡＰＩは、ある期間にわたって混和物から実質的に連続的に放出さ
れ得るものである。「実質的に連続的に(substantially continuously)」、およびその文
法上の変形は、本明細書にて、平均してＡＰＩの放出が、対象に全体的な有益効果を与え
るような、その期間の全てまたは一部の間の混和物からのＡＰＩの放出を指す。したがっ
て、ＡＰＩが放出されていない１つまたは複数の短い、断続的なおよび／または定期的な
期間が存在し得るが、ＡＰＩが対象に与える全体的な有益効果は存続する。いくつかの実
施形態では、混和物は、ある期間にわたって実質的に連続的なＡＰＩ放出パターンをもた
らし、治療有効量のＡＰＩをその期間にわたってもたらし得る。いくつかの実施形態では
、放出されるＡＰＩの量および／またはＡＰＩ放出速度は、ある期間にわたって変動し得
る。ある特定の実施形態では、混和物は、ＡＰＩについての２つ以上（例えば、２、３、
４、５またはそれ超）の放出速度を含むことができる。
【００３８】
混和物は、ある期間にわたって実質的に一定なＡＰＩ放出パターンをもたらし得る。「
実質的に一定(substantially constant)」は、本明細書にて、ある期間にわたって、平均
して、約２０％、１５％、１０％、５％、１％またはそれ未満よりも変動が小さい測定可
能な値、例えば、ＡＰＩの量またはＡＰＩ放出速度を指す。いくつかの実施形態では、Ａ
ＰＩ放出速度は、ある期間実質的に一定であり、別の連続的なまたは不連続な期間にわた
って変動し得、またその逆もあり得る。
【００３９】
いくつかの実施形態では、混和物は、急速放出部分および実質的に一定な放出の部分を
有するＡＰＩ放出パターンをもたらし得る。急速放出部分は、投与（すなわち、ｔ＝０）
から投与後２時間まで、またはその中の任意の範囲、例えば、これらに限定されないが、
投与後０から１時間までもしくは投与後０から３０分までに放出されたＡＰＩの量を含む
ことができる。実質的に一定な放出の部分は、急速放出部分の直後から、ＡＰＩの最後の
量が放出されるまでに放出されたＡＰＩの量を含むことができる。ＡＰＩは、任意の期間
、本発明に係る混和物から放出され得る。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、少なくと
も約４時間、６時間、１２時間、２４時間、２日、３日、４日、５日、６日、７日、もし
くはそれ超、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の間、混和物から放出
され得る。混和物から放出されるＡＰＩは、対象に有益な効果を全体としてもたらすかつ
／または治療有効量のＡＰＩをその期間にわたってもたらす量で放出され得る。
【００４０】
いくつかの実施形態では、実質的に一定な放出の部分と比較して、より多い量または濃
度のＡＰＩが、急速放出部分中に放出され得るか、またはその逆であり得る。いくつかの
実施形態では、急速放出部分中に混和物から放出されたＡＰＩの量は、実質的に一定な放
出の部分中に放出されたＡＰＩの量と比べて、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０
％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４０
０％、５００％、もしくはそれ超、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値
であり得る。他の実施形態では、実質的に一定な放出の部分中に混和物から放出されたＡ
ＰＩの量は、急速放出部分中に放出されたＡＰＩの量と比べて、約１０％、２０％、３０
％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％
、３００％、４００％、５００％、もしくはそれ超、またはその中の任意の範囲および／
もしくは個々の値であり得る。
【００４１】
特定の実施形態では、混和物が形成されたかつ／または対象の皮膚に適用されたとき、
混和物のｐＨが、約９未満、さらなる実施形態では、約８．５未満、またさらなる実施形
態では、約７未満、またさらなる実施形態では、約５から約８の間であるように、混和物
中の第１の組成物は、混和物中の第２の組成物のｐＨを調節し得る。いくつかの実施形態
では、混和物中の第１の組成物は、混和物のｐＨを所望のｐＨ範囲、例えば、これらに限
定されないが、約３から約１１、約３から約９、約４から約７、または約５から約８のｐ
Ｈ範囲内に維持および／または安定化するように構成され得る。
【００４２】
本発明に係る混和物は、局所投与に適切であり得る。混和物は、２種以上の異なる組成
物から調製または形成され得るが、単相を含むことができる。混和物は緩衝され得る。い
くつかの実施形態では、混和物は、疎水性組成物および親水性組成物を含むことができる
。ある特定の実施形態では、疎水性組成物および／または親水性組成物は、単一の作用剤
または化合物（すなわち、成分）であり得る。他の実施形態では、疎水性組成物および／
または親水性組成物は、２種以上の作用剤または化合物を有する組成物を含むことができ
る。いくつかの実施形態では、混和物は、ハイドロゲルおよび軟膏を含むことができる。
ハイドロゲルおよび軟膏は、任意選択的に緩衝される単相を有する混和物を形成し得る。
いくつかの実施形態では、混和物は、ハイドロゲルおよび軟膏を含み、混和物はクリーム
の形態であり得る。いくつかの実施形態では、混和物は、自己乳化性の混和物であり得、
ハイドロゲルおよび軟膏を含むことができる。
【００４３】
ある特定の実施形態では、本発明に係る混和物は、親水性組成物を含む。親水性組成物
は、少なくとも１種の親水性成分を含む。親水性組成物は、溶液、懸濁液、ローション、
ゲル、クリーム、ハイドロゲル等とすることができる。いくつかの実施形態では、親水性
組成物は、ハイドロゲルの形態である。「ハイドロゲル」は、本明細書にて、ゲルマトリ
ックスおよび水を含む親水性ゲルを指す。水は、親水性組成物の約５０重量％から約９９
重量％、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定さ
れないが、親水性組成物の約７０重量％から約９９重量％または約８０重量％から約８５
重量％の量で親水性組成物中に存在し得る。
【００４４】
親水性組成物は、本発明に係る混和物のｐＨを維持および／または安定化するための手
段を含むことができる。混和物のｐＨを維持および／または安定化するための手段は、混
和物のｐＨを所望のｐＨ範囲内に制御するように構成され得る。混和物のｐＨを維持およ
び／または安定化するための手段の例は、これに限定されないが、緩衝剤を含む。親水性
組成物中に使用することができる緩衝剤の例は、これらに限定されないが、酢酸／酢酸塩
緩衝剤；塩酸／クエン酸塩緩衝剤；クエン酸リン酸塩緩衝剤；リン酸塩緩衝剤(phosphate
buffers)；クエン酸／クエン酸塩緩衝剤；乳酸緩衝剤；酒石酸緩衝剤；リンゴ酸緩衝剤
；グリシン／ＨＣｌ緩衝剤；食塩緩衝剤、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ト
リス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）、トリス−ＨＣｌ、ＮａＣｌ、Ｔｗｅｅｎ緩衝生理食塩水
（ＴＮＴ）、リン酸緩衝生理食塩水／Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（ＰＢＴ）およびこれら
の混合物；カコジル酸塩緩衝剤；バルビタール緩衝剤；トリス緩衝剤；ならびにこれらの
任意の組合せを含む。
【００４５】
緩衝剤は、約５ｍｍｏｌから約２モルまたはその中の任意の範囲および／もしくは個々
の値、例えば、これらに限定されないが、約１０ｍｍｏｌから約１モル、約１００ｍｍｏ
ｌから約７５０ｍｍｏｌ、または約２００ｍｍｏｌから約５００ｍｍｏｌの濃度で親水性
組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、親水性組成物の約０．１重
量％から約２０重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、こ
れらに限定されないが、親水性組成物の約０．１重量％から約１０重量％、約１重量％か
ら約１５重量％、または約１重量％から約５重量％の量で親水性組成物中に存在し得る。
【００４６】
いくつかの実施形態では、親水性組成物は、リン酸塩緩衝剤を含むことができる。リン
酸塩緩衝剤の例は、少なくとも１種のリン酸塩、例えば、これらに限定されないが、リン
酸ナトリウム（例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナ
トリウムおよびリン酸アルミニウムナトリウム）、リン酸カリウム（例えば、第一リン酸
カリウムおよび第二リン酸カリウム）、ルビジウムリン酸塩、セシウムリン酸塩、および
アンモニウムリン酸塩、ならびに／または少なくとも１種のリン酸、例えば、これらに限
定されないが、ピロリン酸、三リン酸、およびオルトリン酸を含むことができる。親水性
組成物は、リン酸塩の約５ｍｍｏｌから約１モルまたはその中の任意の範囲および／もし
くは個々の値、例えば、これらに限定されないが、約１０ｍｍｏｌから約７５０ｍｍｏｌ
、約１５０ｍｍｏｌから約５００ｍｍｏｌ、または約２００ｍｍｏｌから約４００ｍｍｏ
ｌの総リン酸塩濃度を有し得る。ある特定の実施形態では、親水性組成物は、親水性組成
物の約１重量％から約２０重量％、例えば、これらに限定されないが、親水性組成物の約
１重量％から約１５重量％、約５重量％から約１５重量％、約５重量％から約１０重量％
、または約４重量％から約８重量％の量で存在するリン酸塩緩衝剤を有し得る。
【００４７】
ある特定の実施形態では、親水性組成物は、緩衝剤を含むことができる。緩衝剤の例は
、これらに限定されないが、クエン酸、酢酸、乳酸、ホウ酸、コハク酸、リンゴ酸、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、およびこれらの任意の組合せを含む。緩衝剤は、親水性
組成物の約０．０１重量％から約５重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個
々の値、例えば、これらに限定されないが、親水性組成物の約０．０５重量％から約３重
量％、約１重量％から約４重量％、または約１．５重量％から約３．５重量％の量で本発
明に係る親水性の組成物中に存在し得る。
【００４８】
したがって、ある特定の実施形態では、本発明に係る混和物は、任意選択的に緩衝され
ている親水性組成物、例えば、これに限定されないが、ハイドロゲルを含むことができる
。親水性組成物はｐＨ依存性であり得る。親水性組成物は、少なくとも約４から約８、ま
たはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、
約４から約７、約５から約６、約５から約８、または約６から約８の緩衝能を有するよう
に構成され得る。親水性組成物は、混和物のｐＨを、親水性組成物のｐＨの約０．５以上
のｐＨ単位、例えば、約１、２、または３ｐＨ単位以内に維持および／または安定化する
ように構成され得る。混和物のｐＨは、混和物が形成されたかつ／または混和物の適用部
位（例えば、対象の皮膚および／または創床）にあるときに、維持および／または安定化
され得る。例えば、約５のｐＨを有する親水性組成物を含む混和物が、さらなる組成物を
用いて形成され、対象の皮膚に適用されたとき、親水性組成物が、混和物のｐＨを、親水
性組成物ｐＨの約０．５ｐＨ単位以内に維持および／または安定化する（すなわち、親水
性組成物は、約４．５から５．５のｐＨ範囲内に混和物のｐＨを維持し得る）ように構成
され得る。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、約ｐＨ３から約ｐＨ６、約ｐＨ３
から約ｐＨ５、約ｐＨ３から約ｐＨ４、約ｐＨ４から約ｐＨ８、約ｐＨ４から約ｐＨ７、
約ｐＨ４から約ｐＨ６、約ｐＨ５から約ｐＨ７、約ｐＨ５から約ｐＨ６、約ｐＨ６から約
ｐＨ７のｐＨ範囲、またはその中の任意の他の範囲内に混和物のｐＨを維持および／また
は安定化するように構成され得る。混和物はこのように適用部位（例えば、創床）に特定
のｐＨをもたらし得、このことが、混和物が存在しない場合の適用部位のｐＨを増加また
は減少させ得る。
【００４９】
本発明に係る親水性組成物は、任意の適切なｐＨ、例えば、約１以上（例えば、約２、
３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４）のｐＨを有し得る
。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、約３から約８またはその中の任意の範囲お
よび／もしくは個々の値、例えば、約３から約４または約４から約６の範囲内のｐＨを有
するように構成され得る。ある特定の実施形態では、親水性組成物は、約５のｐＨを有す
るように構成され得る。いくつかの実施形態では、親水性組成物は緩衝され得る。
【００５０】
親水性組成物は、天然および／または合成ポリマーを含むことができる。ポリマーの例
は、これらに限定されないが、キトサンおよびキチンなどの多糖；荷電セルロースおよび
薬学的に許容される(pharmaceutically acceptable)その塩；アクリル酸、例えば、ポリ
アクリルポリマー、例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリレートポリマー、架橋ポリアク
リレートポリマー、架橋ポリアクリル酸、Ｏｈｉｏ、ＷｉｃｋｌｉｆｆｅのＬｕｂｒｉｚ
ｏｌから商標ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）で市販されているポリアクリル酸ポリマー、
およびこれらの混合物；ならびにこれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態では
、親水性組成物は、荷電セルロースまたは薬学的に許容されるその塩を含む。荷電セルロ
ースまたは薬学的に許容されるその塩の例は、これらに限定されないが、イオン性セルロ
ース、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルカルボキシメチルセルロース、スルホエチルセルロース、
ヒドロキシエチルスルホエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース
、ヒドロキシエチルセルロースエトキシレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチル
メチルセルロース、カラギーナン、キトサン、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、
プロピレングリコールアルギネート(propylene glycol aginate)、アルギン酸およびその
塩、ならびにこれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、
四級化ヒドロキシエチルセルロースエトキシレートを含むことができる。いくつかの実施
形態では、親水性組成物は、キトサンを含むことができる。
【００５１】
ポリマー、例えば、これらに限定されないが、荷電セルロースもしくは薬学的に許容さ
れるその塩は、親水性組成物の約０．１重量％から約１５重量％またはその中の任意の範
囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、親水性組成物の約０．
３重量％から約１０重量％、約１重量％から約１０重量％または約１重量％から約５重量
％の量で親水性組成物中に存在し得る。ある特定の実施形態では、ポリマー、例えば、こ
れらに限定されないが、荷電セルロースもしくは薬学的に許容されるその塩は、親水性組
成物の約０．１重量％、０．３重量％、０．５重量％、１重量％、２重量％、３重量％、
４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量
％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、または１５重量％またはその中の任意の範囲
および／もしくは個々の値の量で親水性組成物中に存在し得る。
【００５２】
親水性組成物は、多価アルコールを含むことができる。多価アルコールの例は、これら
に限定されないが、グリセロール、グリコール類、プロピレングリコール、ヘキシレング
リコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、トリエチレングリコー
ル、ネオペンチルグリコール(neopental glycols)、トリエタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、エタノールアミオン(ethanolamione)、ブチレングリコール、ポリエチレング
リコール、ｎ−メチルジエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ソルビトール、ア
ラビトール、エリトリトール、ＨＳＨ、イソマルト、ラクチトールマルチトール、マンニ
トール、キシリトール、トレイトール、リビトール、ガラクチトール、フシトール、イジ
トール、イノシトール、ボレミトール、およびこれらの任意の組合せを含む。いくつかの
実施形態では、親水性組成物は、ヘキシレングリコール等のグリコールを含むことができ
る。多価アルコールは、親水性組成物の約１重量％から約３０重量％またはその中の任意
の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、親水性組成物の約
１重量％から約２５重量％、約５重量％から約１５重量％、約１０重量％から約３０重量
％、または約１５重量％から約２５重量％の量で親水性組成物中に存在し得る。ある特定
の実施形態では、多価アルコールは、親水性組成物に対して約１重量％、２重量％、３重
量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１
１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％
、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重
量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、または３０重量
％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で親水性組成物中に存在させ
ることができる。
【００５３】
親水性組成物は、保存剤を含むことができる。保存剤は、組成物の約０．０１重量％か
ら約２重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限
定されないが、親水性組成物の約０．０５重量％から約１重量％または約０．１重量％か
ら約１重量％の量で親水性組成物中に存在し得る。ある特定の実施形態では、保存剤は、
親水性組成物の約０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、
０．０５重量％、０．０６重量％、０．０７重量％、０．０８重量％、０．０９重量％、
０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量
％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、１．１重量％、１．２重量
％、１．３重量％、１．４重量％、１．５重量％、１．６重量％、１．７重量％、１．８
重量％、１．９重量％、または２重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々
の値の量で親水性組成物中に存在する。本発明に係る親水性組成物中に存在することがで
きる保存剤の例は、これらに限定されないが、ソルビン酸、安息香酸、メチル−パラベン
、プロピル−パラベン、メチルクロロイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン(metho
lisothiazolinone)、ジアゾリジニル尿素、クロロブタノール、トリクロサン、塩化ベン
ゼトニウム、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、クロルヘキシジンジグルコン酸塩、ヘキサデ
シルトリメチルアンモニウムブロミド、アルコール、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、ブ
ロノポール、ブチルパラベン、ブチレン酢酸カルシウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウ
ム、二酸化炭素、カチオン性、およびベントナイト、セトリミド、セチルピリジニウムク
ロリド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール
、クエン酸一水和物、クレゾール、ジメチルエーテル、エチルパラベン、グリセリン、ヘ
キセチジン、イミド尿素、イソプロピルアルコール、乳酸、モノチオグリセロール、ペン
テト酸、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル
水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウ
ム、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、酢
酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、亜硫酸ナトリ
ウム、プロピオン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、キシリトール、二酸化硫黄、
二酸化炭素、ならびにこれらの任意の組合せを含む。
【００５４】
親水性組成物は、中和剤を含むことができる。中和剤は、親水性組成物に約３から約８
、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されない
が、約４から約７または約６から約７のｐＨをもたらすのに十分な量で親水性組成物中に
存在し得る。いくつかの実施形態では、中和剤は、親水性組成物のｐＨを調整する。本発
明のある特定の実施形態では、中和剤は、親水性組成物が、約３、３．５、４、４．５、
５、５．５、６、６．５、７、７．５、もしくは８またはその中の任意の範囲および／も
しくは個々の値のｐＨを有するのに十分な量で本発明に係る親水性組成物中に存在し得る
。親水性組成物中に存在することができる中和剤の例は、これらに限定されないが、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、およびこれらの混合物などの塩基；塩酸、クエン酸、酢
酸、およびこれらの混合物などの酸；炭酸ナトリウム；トロラミン；トロメタミン；アミ
ノメチルプロパノール；トリイソプロパノールアミン；アミノメチルプロパノール；テト
ラヒドロキシプロピルエチレンジアミン；ＥＤＴＡ四ナトリウム；ｓｕｔｔｏｃｉｄｅ  
Ａ；ならびにこれらの任意の組合せを含む。
【００５５】
いくつかの実施形態によれば、親水性組成物は抗微生物性であり得る。親水性組成物は
美容的にエレガント(cosmetically elegant)であり得る。「美容的にエレガントな」は、
本明細書にて、粘膜を含むことができる皮膚に適用するのに魅力的である組成物を指す。
いくつかの実施形態では、組成物は、皮膚および／または粘膜にとって美容的にエレガン
トであり得る。本発明に係る美容的にエレガントな組成物は、局所適用に適した粘稠度ま
たは粘度（例えば、皮膚に塗り広げやすく、垂れない）、局所適用に適した質感（例えば
、ざらざらしない滑らかなまたは柔らかい組成物）、皮膚に吸収および／または浸透する
能力、ネバネバしないまたはベトベトしない、残留物を残さない、皮膚に良好な感覚を残
す、適用後に皮膚を脂性または乾性にしない、という特性の１つ以上を有し得る。いくつ
かの実施形態では、親水性組成物は、約５，０００ｃＰ（センチポアズ）から約１００，
０００ｃＰ、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限
定されないが、約１０，０００ｃＰから約５０，０００ｃＰ、約２０，０００ｃＰから約
４０，０００ｃＰ、約３０，０００ｃＰから約５０，０００ｃＰ、約５０，０００ｃＰか
ら約１００，０００ｃＰ、または約３０，０００ｃＰから約７５，０００ｃＰの粘度を有
し得る。
【００５６】
本発明に係る親水性組成物、例えば、これに限定されないが、ハイドロゲルは、１種ま
たは複数の、例えば、これらに限定されないが、２、３、４、またはこれ超の異なる組成
物との本発明に係る混和物中で適切であり得る。本発明に係る親水性組成物、例えば、こ
れに限定されないが、ハイドロゲルは、本発明に係る混和物中にあるときに、薬物送達シ
ステムおよび／または薬物放出システムとして使用することができる。例えば、親水性組
成物は、親水性組成物および第２の組成物を含む混和物が形成および／または投与された
とき、第２の組成物中の医薬有効成分（ＡＰＩ）の放出を調節するように構成され得る。
代替的にまたは加えて、親水性組成物は、親水性組成物および第２の組成物を含む混和物
が形成および／または投与されたとき、第２の組成物のｐＨを調節するように構成され得
る。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、親水性組成物および第２の組成物を含む
混和物が形成および／または投与されたとき、一酸化窒素（ＮＯ）放出性ＡＰＩを含む第
２の組成物のｐＨおよび／またはＮＯ放出性のＡＰＩからのＮＯ放出の速度を調節するよ
うに構成され得る。ある特定の実施形態では、第２の組成物は、疎水性組成物、例えば、
これに限定されないが、軟膏であり得る。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、そ
れが存在する混和物のｐＨを所望のｐＨ範囲以内に調節するように構成され得る。
【００５７】
本発明に係る混和物は、任意の適切なｐＨを有し得る。いくつかの実施形態では、混和
物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４の
ｐＨを有し得る。いくつかの実施形態では、混和物は、約ｐＨ２から約ｐＨ９の範囲内、
例えば、約ｐＨ４から約ｐＨ９、約ｐＨ３から約ｐＨ６、約ｐＨ３から約ｐＨ５、約ｐＨ
３から約ｐＨ４、約ｐＨ４から約ｐＨ８、約ｐＨ４から約ｐＨ７、約ｐＨ４から約ｐＨ６
、約ｐＨ５から約ｐＨ７、約ｐＨ５から約ｐＨ６、約ｐＨ６から約ｐＨ７、もしくは約ｐ
Ｈ５から約ｐＨ８、またはその中の任意の他の範囲の範囲内のｐＨを有するように構成さ
れ得る。ある特定の実施形態では、本発明に係る混和物は、適切なｐＨに緩衝されている
。
【００５８】
本発明に係る混和物は、医薬有効成分（ＡＰＩ）を含むことができる。任意の適切なＡ
ＰＩまたはＡＰＩの組合せが、本発明に係る混和物中に含まれ得る。ＡＰＩの例は、これ
らに限定されないが、抗微生物剤、抗アクネ剤、抗炎症剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗ヒスタミ
ン剤、防腐剤、免疫抑制薬、止血剤、血管拡張薬、創傷治癒剤、バイオフィルム形成阻害
剤、およびこれらの任意の組合せを含む。ＡＰＩの例は、これらに限定されないが、その
全体において参照によって本明細書に組み込まれる、国際出願第ＵＳ２０１３／０２８２
２３号に記載のものを含む。いくつかの実施形態では、混和物および／またはＡＰＩは、
酸性化亜硝酸塩を含まない。「酸性化亜硝酸塩(acidified nitrite)」は、本明細書にて
、一酸化窒素放出の一次機構が、酸の存在下で、亜硝酸塩が三酸化二窒素に還元され、こ
れが一酸化窒素および亜酸化窒素に解離し得るときである、一酸化窒素放出性組成物を指
す。
【００５９】
抗微生物剤の例は、これらに限定されないが、ペニシリン類および関連薬、カルバペネ
ム類、セファロスポリン類および関連薬、エリスロマイシン、アミノグリコシド類、バシ
トラシン、グラミシジン、ムピロシン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、フ
シジン酸ナトリウム、リンコマイシン、クリンダマイシン、マクロライド類、ノボビオシ
ン、ポリミキシン類、リファマイシン類、スペクチノマイシン、テトラサイクリン類、バ
ンコマイシン(vanomycin)、テイコプラニン、ストレプトグラミン類；スルホンアミド類
、トリメトプリムおよびその合剤ならびにピリメタミンを含む抗葉酸剤、ニトロフラン類
、マンデル酸メテナミンおよび馬尿酸メテナミン、ニトロイミダゾール類、キノロン類、
フルオロキノロン類、イソニアジド、エタンブトール、ピラジナミド、パラ−アミノサリ
チル酸（ＰＡＳ）、サイクロセリン、カプレオマイシン、エチオナミド、プロチオナミド
、チアセタゾン、バイオマイシン、エベミノマイシン(eveminomycin)、グリコペプチド、
グリシルサイクリン(glyclyclycline)、ケトライド類、オキサゾリジノンを含む合成抗細
菌薬；イミペネム(imipenen)、アミカシン、ネチルマイシン、ホスホマイシン、ゲンタマ
イシン、セフトリアキソン、Ｚｉｒａｃｉｎ、リネゾリド、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ、アズトレ
オナム、およびメトロニダゾール、エピロプリム(Epriroprim)、サンフェトリネムナトリ
ウム、ビアペネム、ダイネマイシン、セフルプレナム、セフォセリス、サンフェトリネム
レキセチル(Sanfetrinem celexetil)、セフピロム、メルサシジン(Mersacidin)、リファ
ラジル、Ｋｏｓａｎ、レナペネム、ベネプリム(Veneprim)、スロペネム、リチペネムアコ
キシル(ritipenam acoxyl)、シクロチアリジン、ミカコシジンＡ、カルモナム、セフォゾ
プランおよびセフェタメトピボキシルを含む。
【００６０】
局所用抗アクネ剤の例は、これらに限定されないが、アダパレン、アゼライン酸、過酸
化ベンゾイル、クリンダマイシンおよびクリンダマイシンリン酸エステル、ドキシサイク
リン、エリスロマイシン；サリチル酸およびレチノイン酸（Ｒｅｔｉｎ−Ａ”）などの角
質溶解薬、ノルゲスチメート、有機過酸化物；イソトレチノインおよびトレチノインなど
のレチノイド、スルファセタミドナトリウム、およびタザロテンを含む。特定の抗アクネ
剤は、アダパレン、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、クリンダマイシン（例えば、クリ
ンダマイシンリン酸エステル）、ドキシサイクリン（例えば、ドキシサイクリンヒクレー
ト）、エリスロマイシン、イソトレチノイン、ノルゲスチメート、スルファセタミドナト
リウム、タザロテン、エトレチナートおよびアシトレチン(acetretin)を含む。
【００６１】
抗ヒスタミン剤の例は、これらに限定されないが、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェ
ンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン塩酸塩、クロルフ
ェニラミンマレイン酸塩イソチペンジル塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、プロメタジン塩
酸塩、メトジラジン塩酸塩等を含む。局部麻酔剤の例は、ジブカイン塩酸塩、ジブカイン
、リドカイン塩酸塩、リドカイン、ベンゾカイン、ｐ−ブチルアミノ安息香酸２−（ジエ
−エチルアミノ）エチルエステル塩酸塩、プロカイン塩酸塩、テトラカイン、テトラカイ
ン塩酸塩、クロロプロカイン塩酸塩、オキシプロカイン塩酸塩、メピバカイン、コカイン
塩酸塩、ピペロカイン塩酸塩、ジクロニンおよびジクロニン塩酸塩を含む。
【００６２】
防腐剤の例は、これらに限定されないが、アルコール、第四級アンモニウム化合物、ホ
ウ酸、クロルヘキシジンおよびクロルヘキシジン誘導体、ヨウ素、フェノール類、テルペ
ン、殺細菌薬、チメロサール、フェノール、チモール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベン
ゼトニウム、クロルヘキシジン、ポビドンヨード、塩化セチルピリジニウム、ユージノー
ルおよびトリメチルアンモニウムブロミドを含む消毒薬を含む。
【００６３】
抗炎症剤の例は、これらに限定されないが、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）
；イブプロフェンおよびナプロキセンなどのプロピオン酸誘導体；インドメタシンなどの
酢酸誘導体；メロキシカム、アセトアミノフェンなどのエノール酸誘導体；メチルサリチ
ル酸塩；モノグリコールサリチル酸塩；アスピリン；メフェナム酸；フルフェナム酸；イ
ンドメタシン；ジクロフェナク；アルクロフェナク；ジクロフェナクナトリウム；イブプ
ロフェン；ケトプロフェン；ナプロキセン；プラノプロフェン；フェノプロフェン；スリ
ンダク；フェンクロフェナク；クリダナク；フルルビプロフェン；フェンチアザク；ブフ
ェキサマク；ピロキシカム；フェニルブタゾン；オキシフェンブタゾン；クロフェゾン；
ペンタゾシン；メピリゾール；チアラミド塩酸塩；ステロイド、例えば、クロベタゾール
プロピオン酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ハルベタゾールプロプリ
オネート(halbetasol proprionate)、ジフロラゾン二酢酸エステル、フルオシノニド、ハ
ルシノニド、アムシノニド、デスオキシメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、モメタ
ゾンフロ酸エステル、フルチカゾンプロプリオネート、ベタメタゾンジプロプリオネート
(diproprionate)、トリアムシノロンアセトニド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、
デソニド、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾンブラエレート(vlaerate)、プレ
ドニカルベート、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコル
チゾンおよび当技術分野において公知の他のもの、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フ
ルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、プレドニゾロン酢酸エステル
、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン酢酸エステル、ベタメタゾン、ベタメタゾン吉
草酸エステル、フルメタゾン、フルオロメトロン、ベクロメタゾンジプロプリオネート、
フルオシノニド、局所用コルチコステロイドを含み、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾ
ン−２１−モノエステル（例えば、ヒドロコルチゾン−２１−アセテート、ヒドロコルチ
ゾン−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−２１−プロピオネート、ヒドロコルチゾン
−２１−バレレート等）、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジエステル（例えば、ヒドロ
コルチゾン−１７，２１−ジアセテート、ヒドロコルチゾン−１７−アセテート−２１−
ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジブチレート等）、アルクロメタゾン、デ
キサメタゾン、フルメタゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾロンなどの効力
のより低いコルチコステロイドの１つであってもよく、クロベタゾールプロピオン酸エス
テル、安息香酸ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ジフロラゾン二酢
酸エステル、フルオシノニド、モメタゾンフロ酸エステル、トリアムシノロンアセトニド
などの効力のより高いコルチコステロイドであってもよい。
【００６４】
鎮痛剤の例は、これらに限定されないが、アルフェンタニル、ベンゾカイン、ブプレノ
ルフィン、ブトルファノール、ブタンベン、カプサイシン、クロニジン、コデイン、ジブ
カイン、エンケファリン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、インドメタシ
ン、リドカイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルフィン、ニコモルフィ
ン、アヘン、オキシブプロカイン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プラ
モキシン、プロパラカイン、プロポキシフェン、プロキシメタカイン、スフェンタニル、
テトラカインおよびトラマドールを含む。
【００６５】
麻酔剤の例は、これらに限定されないが、フェノールなどのアルコール；安息香酸ベン
ジル；カラミン；クロロキシレノール；ジクロニン；ケタミン；メントール；プラモキシ
ン；レゾルシノール；トロクロサン(troclosan)；ベンゾカイン、ブピバカイン、クロロ
プロカインなどのプロカイン薬；シンコカイン；コカイン；デキシバカイン；ジアモカイ
ン；ジブカイン；エチドカイン；ヘキシルカイン；レボブピバカイン；リドカイン；メピ
バカイン；オキセサゼイン；プリロカイン；プロカイン；プロパラカイン；プロポキシカ
イン；ピロカイン；リソカイン；ロドカイン；ロピバカイン；テトラカイン；および誘導
体、例えば、ブピバカインＨＣｌ、クロロプロカインＨＣｌ、シクラミン酸ジアモカイン
、ジブカインＨＣｌ、ジクロニンＨＣｌ、エチドカインＨＣｌ、レボブピバカインＨＣｌ
、リドカインＨＣｌ、メピバカインＨＣｌ、プラモキシンＨＣｌ、プリロカインＨＣｌ、
プロカインＨＣｌ、プロパラカインＨＣｌ、プロポキシカインＨＣｌ、ロピバカインＨＣ
ｌ、およびテトラカインＨＣｌを含む薬学的に許容される塩およびエステルを含む。
【００６６】
止血剤の例は、これらに限定されないが、トロンビン、フィトナジオン、プロタミン硫
酸塩、アミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロム、カルバキソクロムナトリウ
ムサルファネート(carbaxochrome sodium sulfanate)、ルチンおよびヘスペリジンを含む
。
【００６７】
ＡＰＩは、本発明に係る混和物を形成するのに使用される組成物のいずれに存在しても
よい。ある特定の実施形態では、混和物を形成するのに使用される少なくとも１種の組成
物は、一酸化窒素（ＮＯ）放出性ＡＰＩを含む。いくつかの実施形態では、混和物を形成
するのに使用される少なくとも１種の組成物は、ＡＰＩ、例えば、これに限定されないが
、ＮＯ放出性のＡＰＩを含有しない。いくつかの実施形態では、混和物を形成するのに使
用される組成物は、少なくとも１種のＡＰＩを含むことができるが、組成物はＮＯ放出性
のＡＰＩを含まない。ある特定の実施形態では、混和物は親水性組成物を含み、親水性組
成物はＮＯ放出性のＡＰＩを含まない。
【００６８】
ある特定の実施形態では、本発明に係る混和物は、少なくとも１種のＡＰＩ、例えば、
これに限定されないが、一酸化窒素放出性の医薬有効成分を含むことができる。いくつか
の実施形態では、本発明に係る混和物は、約０．０１％から約５％ｗ／ｗの一酸化窒素ま
たはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、約０．１％から約３％、約
０．１％から約１．５％、もしくは約１％から約５％ｗ／ｗの一酸化窒素の量で一酸化窒
素放出性の医薬有効成分を含む。
【００６９】
「一酸化窒素放出性の医薬有効成分(nitric oxide releasing active pharmaceutical 
ingredient)」および「ＮＯ放出性のＡＰＩ(NO releasing API)」は、本明細書にて、一
酸化窒素を対象の皮膚に提供するが、気体状一酸化窒素ではない化合物または他の組成物
を指す。いくつかの実施形態では、ＮＯ放出性のＡＰＩは、一酸化窒素放出性の化合物を
含み、これを以下で「ＮＯ放出性の化合物(NO-releasing compound)」と称する。ＮＯ放
出性の化合物は、少なくとも１種のＮＯ供与体を含み、これは特定の条件下で一酸化窒素
を放出し得る官能基である。いくつかの実施形態では、ＮＯ放出性の化合物の少なくとも
１種のＮＯ供与体は、本発明に係る組成物と接触したときに、ＮＯを放出する。ある特定
の実施形態では、本発明に係る組成物は、ＮＯ放出性の化合物から放出されるＮＯの量お
よび／またはＮＯ放出性の化合物から放出されるＮＯの速度を調節する。いくつかの実施
形態では、本発明に係る組成物は、ＮＯ放出性の化合物から放出されるＮＯの量および／
またはＮＯ放出性の化合物から放出されるＮＯの速度を増加させる。
【００７０】
任意の適切なＮＯ放出性の化合物を使用することができる。いくつかの実施形態では、
ＮＯ放出性の化合物は、ＮＯ供与体基を含む小分子化合物を含む。「小分子化合物(small
molecule compound)」は、本明細書にて、５００ダルトン未満の分子量を有する化合物
と定義され、有機および／または無機小分子化合物を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ
Ｏ放出性の化合物は、ＮＯ供与体基を含む高分子を含む。「高分子(macromolecule)」は
、本明細書では、５００ダルトン以上の分子量を有する任意の化合物と定義される。任意
の適切な高分子を使用することができ、架橋または非架橋ポリマー、デンドリマー、金属
化合物、有機金属化合物、無機ベース化合物、および他の高分子足場を含む。いくつかの
実施形態では、高分子は、約０．１ｎｍから約１００μｍの範囲の公称直径を有し、２種
以上の高分子の集合体を含むことができ、それによって高分子構造がＮＯ供与体基でさら
に修飾される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、ＮＯ放出性の化合物は、ＮＯ供与体としてジアゼニウムジオ
レート官能基を含む。ジアゼニウムジオレート官能基は、水への曝露など、特定の条件下
で一酸化窒素を生成し得る。別の例として、いくつかの実施形態では、ＮＯ放出性の化合
物は、ＮＯ供与体としてニトロソチオール官能基を含む。このＮＯ供与体は、光への曝露
など、特定の条件下で一酸化窒素を生成し得る。他のＮＯ供与体基の例は、ニトロソアミ
ン、ヒドロキシルニトロソアミン、ヒドロキシルアミンおよびヒドロキシ尿素を含む。Ｎ
Ｏ供与体および／またはＮＯ放出性の化合物の任意の適切な組合せもまた、本明細書に記
載の第２の組成物中で使用することができる。さらに、ＮＯ供与体は、共有結合性および
／または非共有結合性相互作用によって小分子もしくは高分子中または小分子もしくは高
分子上に組み入れることができる。
【００７２】
ＮＯ放出性高分子は、その開示がその全体において参照によって本明細書に組み込まれ
る、米国特許出願公開第２００９／０２１４６１８号明細書および米国特許第８，２８２
，９６７号明細書に記載のものなど、ＮＯ放出性粒子の形態であり得る。ＮＯ放出性の化
合物の他の非限定的な例は、米国特許出願公開第２００６／０２６９６２０号明細書また
は第２０１０／０３３１９６８号明細書に記載のＮＯ放出性ゼオライト；米国特許出願公
開第２０１０／０２３９５１２号明細書または第２０１１／００５２６５０号明細書に記
載のＮＯ放出性金属有機フレームワーク（ＭＯＦｓ）；国際公開第２０１３／０２９００
９号に記載のＮＯ放出性多供与体化合物；米国特許出願公開第２００９／０２１４６１８
号明細書に記載のＮＯ放出性デンドリマーまたは金属構造；米国特許出願公開第２０１１
／００８６２３４号明細書に記載の一酸化窒素放出性コーティング；ならびに米国特許出
願公開第２０１０／００９８７３３号明細書に記載の化合物を含む。本段落中の参考文献
の各々の開示が、それらの全体において参照によって本明細書に組み込まれる。さらに、
ＮＯ放出性高分子は、その開示がその全体において参照によって本明細書に組み込まれる
、国際公開第２０１２／１００１７４号に記載の通りに製造できる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物は、混和物を形成するのに使用される少
なくとも１種の組成物から放出されるＮＯの量と比較して、同じ期間にわたって混和物か
ら放出されるＮＯの量を増加させ得る。例えば、親水性組成物および疎水性組成物、例え
ば、これに限定されないが、本明細書に記載の軟膏を含む混和物が形成されたとき、混和
物から放出されるＮＯの量は、疎水性組成物単独（すなわち、親水性組成物または混和物
がないとき）から放出されるＮＯの量と比較して増加し得る。ある特定の実施形態では、
本発明に係る混和物は、混和物を形成するのに使用される少なくとも１種の組成物から同
じ期間にわたって放出されるＮＯの量と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％
、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０、１００％、１５０％、２００％、３
００％、４００％、もしくはそれ超、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の
値だけ、ＮＯの放出量を増加させ得る。本発明に係る混和物は、混和物を形成するのに使
用される少なくとも１種の組成物からのＮＯの量よりも、約１．５から約１００倍多いＮ
Ｏ、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されな
いが、約２から約１０倍多いＮＯもしくは約５から約５０倍多いＮＯを同じ期間にわたっ
て放出し得る。
【００７４】
いくつかの実施形態によれば、混和物は、混和物のｐＨを安定化および／または維持す
るための手段を含む。混和物のｐＨを安定化および／または維持するための手段の例は、
これに限定されないが、本明細書に記載のものなどの緩衝剤を含む。いくつかの実施形態
では、混和物は、約０．０１％から約５％ｗ／ｗの一酸化窒素の量で一酸化窒素放出性の
医薬有効成分を含み、約４から約９のｐＨを有し得る。本発明に係る混和物は、美容的に
エレガントなおよび／または抗微生物性であり得る。いくつかの実施形態では、本発明に
係る混和物は自己乳化性である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物は、本明細書に記載の通りの親水性組成
物および疎水性組成物を含むことができる。疎水性組成物は、液体、溶液、軟膏などであ
り得る。疎水性組成物は、少なくとも１種の疎水性成分、例えば、これに限定されないが
、疎水性基剤を含む。疎水性組成物の例は、それらの全体において参照によって本明細書
に組み込む、国際出願第ＵＳ２０１０／０４６１７３号および第ＵＳ２０１３／０２８２
２３号に記載のものを含む。いくつかの実施形態では、疎水性組成物は軟膏である。
【００７６】
ある特定の実施形態では、本発明に係る混和物は、ポリマー、例えば、これらに限定さ
れないが、荷電セルロースまたは薬学的に許容されるその塩；多価アルコール；疎水性基
剤；ＡＰＩ；および任意選択的に両親媒性化合物または乳化剤を含むことができる。いく
つかの実施形態では、ＡＰＩは、ＮＯ放出性の化合物を含むことができる。混和物は、緩
衝剤、例えば、これに限定されないが、リン酸塩緩衝剤をさらに含み、約４から約９のｐ
Ｈまたはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値に緩衝され得る。
【００７７】
少なくとも１種の疎水性基剤が、本発明に係る混和物中に存在し得る。いくつかの実施
形態では、疎水性基剤が、本発明に係る混和物を形成するのに使用され得る疎水性組成物
中に存在し得る。「疎水性基剤(hydrophobic base)」は、本明細書にて、天然および／ま
たは合成脂肪、ワックス、油などを指す。任意の適切な疎水性基剤を本発明に係る混和物
中に使用できる。ある特定の実施形態では、混和物は、２種以上の疎水性基剤、例えば、
これらに限定されないが、２、３、４、５、またはそれ超の疎水性基剤を含む。ある特定
の実施形態では、疎水性基剤は、疎水性を有することに加え、親水性も有してもよく、し
たがって両親媒性基剤であり得る。疎水性基剤の例は、これらに限定されないが、分枝お
よび非分枝状炭化水素、分枝および非分枝状炭化水素ワックス、ワセリン、炭化水素ゲル
、流動パラフィン、白色ペトロラタム、ペトロラタム、マイクロクリスタリンワックス、
アンデリラ(andelilla)ワックス、カルナウバワックス、ラノリン（ウールワックス）、
ウールワックスアルコール、エスパルトワックス、コルクワックス、グアルマ(guaruma)
ワックス、米ぬかワックス、サトウキビワックス、ベリーワックス、オウリキュリーワッ
クス、大豆ワックス、ホホバ油、尾脂、セレシン、パラフィンワックス、ミクロワックス
、植物油、動物油、カルナウバワックス、ミツロウ、カカオバター、ハードファット、鉱
油(mineral oil)、植物油、アボカド油、ボラージ油、キャノーラ油、ヒマシ油、カモミ
ール油、ヤシ油、コーン油、綿実油、菜種油、月見草油、サフラワー油、ヒマワリ油、大
豆油、スイートアーモンド、パーム油、パーム核油、ゴボウ種子油、ゴマ油、ルリジサ種
子油、アブラナ種子油、メンヘーデン油(brevoortia oil)、牛脚油、ラブダナム油、アブ
ラヤシ油、アーモンド油、松根油、オリーブ油、ラッカセイ油、コムギ胚芽油、ブドウ種
子油、アザミ油、ラード、獣脂、パームオレイン、イリッペバター、シアバター、カカオ
バター、コクムバター、サルバター、レシチン、木蝋ラノリン、部分水素添加植物油、疎
水性ポリマー、ならびにこれらの任意の組合せを含む。
【００７８】
いくつかの実施形態では、疎水性基剤は、疎水性ポリマーを含むことができる。任意の
適切な疎水性ポリマーを本発明に係る混和物中で使用することができる。疎水性ポリマー
の例は、これらに限定されないが、炭化水素ポリマーおよび／またはコポリマー、芳香族
ポリウレタン、シリコーンゴム、ポリシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリカーボネー
ト、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリエチレングリコール（６〜４０００）、ポリ−
Ｌ−ラクチド、ポリ−ＤＬ−グリコリド、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポ
リアミド、ポリイミドおよびポリ酢酸ビニルを含む。ある特定の実施形態では、疎水性基
剤は、両親媒性基剤、例えば、これに限定されないが、ポリエチレングリコール（６〜４
０００）であり得る。本発明の特定の実施形態では、本発明に係る混和物は、１種または
複数の炭化水素ポリマーおよび／またはコポリマーを含む。ある特定の実施形態では、本
発明に係る混和物は、１種または複数の炭化水素ポリマーおよび／またはコポリマー、例
えば、これらに限定されないが、商標Ｖｅｒｓａｇｅｌ（登録商標）でＩｎｄｉａｎａｐ
ｏｌｉｓ、ＩＮのＣａｌｕｍｅｔ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｐａｒｔｎ
ｅｒｓから市販されているものおよび／または商品名Ｃｒｏｄａｂａｓｅ  ＳＱでＥａｓ
ｔ  Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  ＫｉｎｇｄｏｍのＣｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ  Ｐｌｃから市販されているものを含むことができる。
【００７９】
いくつかの実施形態では、混和物は、１種または複数の植物油および／または鉱油を含
む少なくとも１種の疎水性基剤を含むことができる。任意の適切な油が本発明に係る混和
物中で使用され得る。鉱油の例は、これらに限定されないが、軽質鉱油、白色鉱油、パラ
フィン油、ナフテン油、芳香族油、およびこれらの任意の組合せを含む。
【００８０】
１種または複数の疎水性基剤が、本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性
組成物中に存在し得る。１種または複数の疎水性基剤は、疎水性組成物の約２重量％から
約９９重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限
定されないが、疎水性組成物の約２重量％から約２０重量％、約３５重量％から約９９重
量％、約３５重量％から約９０重量％、約２５重量％から約５０重量％、約４０重量％か
ら約８０重量％、約６５重量％から約９５重量％、約７０重量％から約８０重量％、もし
くは約５０重量％から約７０重量％の濃度で疎水性組成物中に存在し得る。ある特定の実
施形態では、１種または複数の疎水性基剤は、疎水性組成物の約５０重量％から約７０重
量％の濃度で疎水性混和物を形成するのに使用される組成物中に存在し得る。
【００８１】
「両親媒性化合物(amphiphilic compound)」は、本明細書にて、親水性および疎水性を
備える化合物を指す。両親媒性化合物は、２種以上の化合物を含み得、その各々が親水性
および／または疎水性をもたらし得る。いくつかの実施形態では、両親媒性化合物は、親
水性および疎水性を有する１つの化合物を含むことができる。本発明の特定の実施形態で
は、両親媒性化合物は、実質的に蒸気状水分を吸収することなく、水分を吸収し得る。両
親媒性化合物は、１２から２０またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例
えば、これらに限定されないが、１５から２０もしくは１８から２０の親水性−親油性バ
ランス（ＨＬＢ）値を有し得る。本発明のある特定の実施形態では、両親媒性化合物は、
１９のＨＬＢ値を有し得る。
【００８２】
両親媒性化合物の例は、これに限定されないが、脂肪酸エステルを含む。２、３、４、
またはそれ超の脂肪酸エステルなど、１種または複数の脂肪酸エステルが、本発明に係る
混和物中に存在し得る。脂肪酸エステルの例は、これらに限定されないが、ラウリン酸メ
チル、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸エチル、パルミチン酸エチル、リノール酸エチル
、プロピルイソブチレート、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パル
ミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイル、およびオレイン
酸オレイルなどのＣ６〜Ｃ２２アルキルおよび／またはアルケニル脂肪酸エステル；エト
キシル化脂肪族アルコールの脂肪酸エステルなどのエーテル−エステル；エチレングリコ
ールモノおよびジ脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステルな
どの多価アルコールエステル；ラウリン酸ＰＥＧ−６、ステアリン酸ＰＥＧ−６、ジラウ
リン酸ＰＥＧ−８、ジステアリン酸ＰＥＧ−８等などのポリエチレングリコール（６〜２
０００）脂肪酸モノおよび／またはジエステル；ラウリン酸ＰＥＧ−２０−グリセリル、
ステアリン酸ＰＥＧ−２０−グリセリル、およびオレイン酸ＰＥＧ−２０−グリセリルな
どのポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；プロピレングリコールモノお
よびジ脂肪酸エステル；モノオレイン酸ポリプロピレングリコール２０００；モノステア
リン酸ポリプロピレングリコール２０００；エトキシル化モノステアリン酸プロピレング
リコール；グリセリルモノおよびジ脂肪酸エステル；ラウリン酸ポリグリセリル−１０等
などのポリグリセロール脂肪酸エステル；エトキシル化モノステアリン酸グリセリル；モ
ノステアリン酸１，３−ブチレングリコール；ジステアリン酸１，３−ブチレングリコー
ル；ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル；トリオレイン酸ソルビタンおよびモ
ノラウリン酸ソルビタンを含むソルビタン脂肪酸エステル；モノオレイン酸ＰＥＧ−６ソ
ルビタンなどのポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン
（２０）ソルビタンモノラウレートを含むポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
；サッカロースモノパルミテートおよびサッカロースモノステアレートなどのスクロース
脂肪酸エステル；ミツロウ、鯨ロウ、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル
およびベヘン酸アラキジルなどのワックスエステル；ＰＥＧ−１０オレイルエーテルまた
はＰＥＧ−９セチルエーテルなどのポリエチレングリコールアルキルエーテル；ＰＥＧ−
１０−１００ノニルフェノールなどのポリエチレングリコールアルキルフェノール；ポロ
キサマー１８８などのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；
コレステロール脂肪酸エステルなどのステロールエステル、ならびにこれらの任意の組合
せを含む。
【００８３】
ある特定の実施形態では、脂肪酸エステルは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）グリ
セリドを含むことができる。ＰＥＧグリセリドのポリエチレングリコール部分は、両親媒
性化合物の親水性をもたらし得、これらに限定されないが、ＰＥＧ５〜１０００またはそ
の中の任意の範囲および／もしくは個々の値、ならびにこれらの任意の組合せを含むこと
ができる。ＰＥＧグリセリドのグリセリド部分は、両親媒性化合物の疎水性をもたらし得
、これらに限定されないが、天然および／または水素添加油、例えば、これらに限定され
ないが、ヒマシ油、水添ヒマシ油、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、
植物油（例えば、コーン油、オリーブ油、ラッカセイ油、パーム核油、杏仁油、アーモン
ド油等）、ならびにこれらの任意の組合せを含むことができる。ポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）グリセリドの例は、これらに限定されないが、ＰＥＧ−２０ヒマシ油、ＰＥＧ
−２０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−２０トウモロコシグリセリド、ＰＥＧ−２０アーモンドグ
リセリド；ＰＥＧ−２３トリオレエート、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−８（カプリ
ル酸／カプリン酸）グリセリル、ＰＥＧ−６（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、ラ
ウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、トコフ
ェリルＰＥＧ−１０００スクシネート、ならびにこれらの任意の組合せを含む。いくつか
の実施形態では、脂肪酸エステルは、ＰＥＧ５〜３０（すなわち、ＰＥＧ５、６、７、８
、９、１０等）および（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルを含むことができる。特定
の実施形態では、混和物は、ＰＥＧ−５−（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、ＰＥ
Ｇ−６−（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、ＰＥＧ−７−（カプリル酸／カプリン
酸）グリセリル、および／またはＰＥＧ−８−（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルを
含むことができる。ある特定の実施形態では、混和物は、１種または複数の脂肪酸エステ
ル、例えば、これに限定されないが、商標ＳＯＦＴＩＧＥＮ（登録商標）でドイツ、ハン
ブルクのＳａｓｏｌから市販されているものを含むことができる。
【００８４】
両親媒性化合物は、疎水性組成物の約１重量％から約３０重量％またはその中の任意の
範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、疎水性組成物の約２
重量％から約２０重量％、約１重量％から約１０重量％、約１重量％から約５重量％、ま
たは約５重量％から約１５重量％の濃度で本発明に係る混和物を形成するのに使用される
疎水性組成物中に存在し得る。ある特定の実施形態では、両親媒性化合物は、疎水性組成
物の約１０重量％の濃度で本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中
に存在する。
【００８５】
本発明に係る混和物は、１種または複数の添加剤(excipient)をさらに含むことができ
る。いくつかの実施形態では、１種または複数の添加剤は、本発明に係る混和物を形成す
るのに使用され得る疎水性組成物中に存在し得る。医薬組成物中に使用される添加剤は、
当技術分野において周知であり、例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒｏｗｅ、Ｒ．Ｃ．ら、ＡＰｈＡ  Ｐｕｂｌｉｃａｔ
ｉｏｎｓ；第５版、２００５年）において見出すことができる。添加剤のクラスは、これ
らに限定されないが、皮膚軟化剤、湿潤剤、共溶媒、ｐＨ調節剤、撥水剤、消泡剤、界面
活性剤、可溶化剤、乳化剤、湿潤剤、浸透促進剤、抗酸化剤、および／または溶媒を含む
ことができる。添加剤は、本発明に係る混和物中に任意の適切な濃度で存在し得る。いく
つかの実施形態では、添加剤は、疎水性組成物の約１重量％から約２０重量％またはその
中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、疎水性組
成物の約１重量％から約１５重量％、約１重量％から約１０重量％、もしくは約５重量％
から約１０重量％の濃度で本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中
に存在し得る。
【００８６】
いくつかの実施形態では、混和物は、共溶媒をさらに含むことができる。共溶媒は、疎
水性組成物の約１重量％から約３０重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個
々の値、例えば、これらに限定されないが、疎水性組成物の約２重量％から約２０重量％
、約５重量％から約２５重量％、もしくは約５重量％から約１５重量％の濃度で本発明に
係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中に存在し得る。本発明のある特定の
実施形態では、共溶媒は、疎水性組成物の約１０重量％から約１５重量％の濃度で本発明
に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中に存在し得る。
【００８７】
共溶媒の例は、これらに限定されないが、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、グ
リセロール、ポリエチレングリコール、シクロメチコンなどのシリコーン、およびこれら
の任意の組合せを含む。いくつかの実施形態では、共溶媒は、中性油を含むことができる
。ある特定の実施形態では、共溶媒は、カプリル酸および／またはカプリン酸トリグリセ
リドなどのカプリル酸および／またはカプリン酸脂肪酸エステルを含む。共溶媒の例は、
これらに限定されないが、商標ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）でドイツ、ハンブルクのＳａ
ｓｏｌから市販されているものを含む。
【００８８】
混和物は、湿潤剤(humectant)を含むことができる。任意の適切な湿潤剤または湿潤剤
の組合せを使用することができる。湿潤剤は、疎水性組成物の約１重量％から約２５重量
％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されない
が、疎水性組成物の約２重量％から約２０重量％、約５重量％から約１０重量％、もしく
は約５重量％から約１５重量％の濃度で本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎
水性組成物中に存在し得る。ある特定の実施形態では、湿潤剤は、疎水性組成物の約１０
重量％から約１５重量％の濃度で本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組
成物中に存在し得る。
【００８９】
湿潤剤の例は、これらに限定されないが、多価アルコール、例えば、グリコール、例え
ば、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびメトキシポリエチレングリコール；
グリセロール、例えば、プロピレングリコール、グリセロール、イソプロパノール、エタ
ノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、エトキシジグリコールまたはこ
れらの混合物；ソルビトール、キシリトールおよびマルチトールなどの糖ポリオール；ポ
リデキストロースなどのポリオール；ジメチルイソソルビド；キラヤ；尿素；ならびにこ
れらの任意の組合せを含む。本発明の特定の実施形態では、湿潤剤は、アルキレングリコ
ール、例えば、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、お
よびこれらの任意の組合せを含む。
【００９０】
混和物は、乳化剤を含むことができる。任意の適切な乳化剤または乳化剤の組合せを使
用することができる。乳化剤は、疎水性組成物の約２重量％から約９７重量％またはその
中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、疎水性組
成物の約２重量％から約２０重量％、約５重量％から約１５重量％、約１０重量％から約
３０重量％、約２５重量％から約９９重量％、もしくは約２５重量％から約７０重量％の
濃度で本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中に存在し得る。ある
特定の実施形態では、乳化剤は、疎水性組成物の約１０重量％から約５０重量％の濃度で
本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中に存在し得る。
【００９１】
乳化剤の例は、これらに限定されないが、ホスファチジルコリン類；レシチン；ｔｗｅ
ｅｎ  ８０ポリソルベート２０、２１、４０、６０、６１、６５、８１、８５、１２０お
よびソルビタンエステル、脂肪酸、脂肪族アルコール、ラノリン、ラノリンアルコール、
ヒマシ油（天然または水添）、またはアルキルベンゼンの他のポリオキシエチレン付加物
を含むポリエトキシル化化合物などの界面活性剤；セチルアルコール、ステアリルアルコ
ール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、およびセトステアリルアルコールな
どの脂肪族アルコール；商標ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）で、ドイツ、ハンブルクのＳａ
ｓｏｌから市販されているものなどの脂肪酸エステル；ならびにこれらの任意の組合せを
含む。
【００９２】
いくつかの実施形態によれば、本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組
成物は、疎水性組成物の約５５重量％から約９９重量％の量の少なくとも１種の疎水性基
剤およびＡＰＩ、例えば、これに限定されないが、一酸化窒素放出性ＡＰＩを含むことが
できる。ある特定の実施形態では、少なくとも１種の疎水性基剤は、疎水性組成物の約７
０重量％から約８０重量％の量で疎水性組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では
、両親媒性基剤は、疎水性組成物の約１５重量％から約４５重量％の量で疎水性組成物中
に存在し得る。疎水性組成物は、疎水性組成物の約２重量％から約３０重量％の量の共溶
媒、疎水性組成物の約５重量％から約１０重量％の量の湿潤剤、疎水性組成物の約５重量
％から約２５重量％の量の乳化剤、および／または疎水性組成物の約１重量％から約１０
重量％の量の両親媒性化合物を任意選択的に含むことができる。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物は、疎水性組成物との混和物中に親水性
組成物を含み得、親水性組成物は、水、ポリマー、例えば、これらに限定されないが、荷
電セルロースもしくは薬学的に許容されるその塩、および多価アルコールを含み得、疎水
性組成物は、少なくとも１種の疎水性基剤を含むことができる。親水性組成物は緩衝され
得るかつ／またはハイドロゲルの形態であり得る。疎水性組成物は軟膏の形態であり得る
。いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物は、緩衝ハイドロゲル(buffered hydrog
el)を、少なくとも１種の疎水性基剤およびＡＰＩを含む疎水性組成物と混和して含むこ
とができる。また、ＡＰＩは、ＮＯ放出性のＡＰＩを含むことができる。さらに、疎水性
組成物は、両親媒性化合物、共溶媒、湿潤剤、およびこれらの任意の組合せの１つまたは
複数をさらに含むことができる。ある特定の実施形態では、混和物は混合することによっ
て形成され得る。いくつかの実施形態では、混和物は自己乳化性である。混和物は、単相
を含むことができる。
【００９４】
本発明の実施形態によれば、キットが提供され得る。いくつかの実施形態では、キット
は、第１の組成物および第２の組成物を含むことができる。第１の組成物は、親水性組成
物を含むことができる。第２の組成物は、ＡＰＩ、例えば、これに限定されないが、ＮＯ
放出性のＡＰＩを含むことができる。いくつかの実施形態では、第２の組成物は、少なく
とも１種の疎水性基剤を含むことができる。特定の実施形態では、第２の組成物は、本明
細書に記載の通りの軟膏および／または、それらの全体において参照によって本明細書に
組み込まれる国際出願第ＵＳ２０１０／０４６１７３号および第ＵＳ２０１３／０２８２
２３号に記載のものなどを含む。
【００９５】
いくつかの実施形態では、キットは、別個に保管される第１の組成物および第２の組成
物を含むことができる。いくつかの実施形態では、本発明に係るキットは、対象に適用す
る前に、これらに限定されないが、組成物を混合する、組み合わせる、接触させるなどに
よって、第１の組成物と第２の組成物とで混和物を形成するための手段を含むことができ
る。キットは、調剤時および／または対象への適用のために、２つの組成物を混和するよ
うに構成され得る。いくつかの実施形態では、キットは、混和物中に組成物の１つまたは
複数が存在しない場合のＡＰＩの性能および／または活性と比較して、混和物に増大した
ＡＰＩの性能および／または活性をもたらすように構成され得る。
【００９６】
使用時に、混和物が第１の組成物と第２の組成物とで形成され、次いで対象の皮膚に適
用され得、いくつかの実施形態では、皮膚は粘膜を含む。例えば、混和物は、対象の手、
手指、足、足指、腕、脚、体幹、肛門、生殖器、顔、粘膜（体腔を含む）、爪等の１つま
たは複数に局所投与され得る。他の実施形態では、キット中の少なくとも１種の組成物が
対象の皮膚に適用された後、キット中の少なくとも１種の異なる組成物が対象の同じ皮膚
に適用され得る。
【００９７】
いくつかの実施形態では、混和物は、親水性組成物を含む第１の組成物および疎水性組
成物を含む第２の組成物を含む。親水性組成物と疎水性組成物との比は、約５：１以下、
さらなる実施形態では、約４：１以下、約３：１以下、約２：１以下または約１：１であ
り得る。ある特定の実施形態では、この比は約３：１である。さらなる実施形態では、こ
の比は約１：１である。混和物は、そのような比で対象に適用することができる。ある特
定の実施形態では、本発明に係るキットは、所望の比を達成するために、第１のおよび第
２の組成物を適切な量で分配および／または送達するための手段を含む。いくつかの実施
形態では、混和物中の第１の組成物と第２の組成物との比は、所望のＡＰＩ放出パターン
を達成するために、調整および／または調節され得る。
【００９８】
対象の皮膚に適用したときに混和される親水性組成物および疎水性組成物を提供するこ
とで、組成物がキット中で保管および／または混合された場合よりも、本発明に係るキッ
トのより長い保存寿命(shelf life)を可能とすることができる。例えば、ＡＰＩを疎水性
組成物中に配合および負荷することで、長い保存寿命を有する安定な製品を提供すること
ができる。したがって、例えば、水活性化ＡＰＩなどのＡＰＩの放出を減少または最小化
するように、疎水性組成物のｐＨおよび／または水含有量を調整して、室温で安定な組成
物を生成し得る。次いで親水性組成物は、疎水性組成物と組み合わされて、組み合わせた
ｐＨを調整し得るかつ／または水を供給してＡＰＩを活性化し得る。疎水性組成物は、所
望の放出、ｐＨおよび／または混和物中の用量をもたらすように、様々な比で親水性組成
物と組み合わせることができる。そのような手法は、単一の製造プロセスを利用して、よ
り複雑で高費用の疎水性組成物を製造し、次いで、疎水性組成物と混合される親水性組成
物の組成および／または量により規定される特定の製品を製造することを可能にし得る。
【００９９】
本明細書にて、「保存寿命」という用語は、製品（例えば、本発明に係る組成物および
／またはキット）が、推奨される保管条件下で保管された未開封の包装の中で治療有効量
のＡＰＩ、例えば、これに限定されないが、一酸化窒素を放出する能力を維持している時
間の長さを指す。保存寿命は、例えば、製品の「使用」期限もしくは「推奨使用」期限、
製造業者による製品の有効期限および／または特定の期間後の実際の製品の特性によって
証明され得る。よって、「保存寿命」という用語は、本明細書にて、別段の指定がない限
り、製品の「実際の」保存寿命と製品の「予測される」保存寿命の両方を含むと解釈すべ
きである。当業者には理解されるように、包装された状態および／または保管された状態
における組成物中での一酸化窒素の放出速度は、組成物を使用したとき（例えば、ＮＯ放
出性のＡＰＩを含む組成物が別の組成物と混和したとき）の一酸化窒素の放出速度と異な
る（すなわち、より速くなる、または、より遅くなる）場合がある。ある特定の実施形態
では、本発明に係る組成物からの一酸化窒素の放出速度は、組成物を使用したとき、ＡＰ
Ｉを含む組成物が包装および／または保管されていたときの一酸化窒素の放出速度と比較
して、より速くすることができる。
【０１００】
いくつかの実施形態では、製品の保存寿命は、包装されたときに製品が放出し得る一酸
化窒素の初期量の少なくとも５０％を放出する能力を製品が維持している時間のことであ
る。さらなる実施形態では、製品の保存寿命は、包装されたときに製品が放出し得る一酸
化窒素の初期量の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも
９５％、または少なくとも９８％を放出する能力を製品が維持している時間のことである
。いくつかの実施形態では、製品の保存寿命は、所望の期間にわたって治療有効量の一酸
化窒素を放出する能力を製品が維持している時間のことである。いくつかの実施形態では
、推奨される保管条件は、室温である。いくつかの実施形態では、推奨される保管条件は
、冷蔵保管条件である。特定の実施形態では、冷蔵される保管条件は、１℃〜１２℃の間
、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値である。
【０１０１】
さらなる実施形態は、包装を開封した後に少なくとも約７日の有効寿命(useful life)
を有する、包装済み本発明に係る組成物を提供することができる。さらなる実施形態では
、有効寿命は、少なくとも約３０日、少なくとも約６０日または少なくとも約９０日であ
る。またさらなる実施形態では、包装済み組成物は、少なくとも約６０日から少なくとも
約７３０日までの有効寿命を有する。本明細書にて、「有効寿命」という用語は、推奨さ
れたように適用されたときおよび推奨される保管条件下で保管されたときに、開封された
包装から治療有効量の一酸化窒素を放出する能力を製品が維持している時間の長さを指す
。有効寿命は、例えば、製造業者により推奨される開封後の製品の廃棄のための時間、ま
たは開封後の製品特性の測定により証明することができる。
【０１０２】
よって、「有効寿命」という用語は、本明細書にて、別段の指定がない限り、製品の「
実際の」有効寿命または製品の「予測される」有効寿命の両方を含むと解釈すべきである
。いくつかの実施形態では、製品の有効寿命は、包装が開封されたときに製品が放出し得
る初期量一酸化窒素の少なくとも５０％を放出する能力を製品が維持している時間のこと
である。さらなる実施形態では、製品の有効寿命は、包装が開封されたときに製品が放出
し得る初期量一酸化窒素の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少
なくとも９５％または少なくとも９８％を放出する能力を製品が維持している時間である
。いくつかの実施形態では、開封後に推奨される保管条件は、室温である。特定の実施形
態では、開封後に推奨される保管条件は、冷蔵条件である。
【０１０３】
本開示に照らして当業者に理解されるように、親水性組成物、例えば本明細書に記載の
ものは、医薬組成物のｐＨを調整するための手段ならびに医薬組成物のＡＰＩを活性化す
るための手段を提供し得る。いくつかの実施形態では、ハイドロゲル、例えば本明細書に
記載のものは、疎水性組成物がハイドロゲルとの混和物を形成するのに使用されたときに
、疎水性組成物のｐＨを維持および／または安定化するための手段を提供し得る。混和物
のｐＨを維持および／または安定化するための手段は、ＡＰＩの放出を活性化および／ま
たは開始するように構成され得る。特定の実施形態では、本発明に係るハイドロゲルは、
ジアゼニウムジオレート修飾の共縮合ポリシロキサン高分子(diazeniumdiolate modified
co-condensed polysiloxane macromolecule)を含む混和物のｐＨを維持および／または
安定化するための手段を提供し得る。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約５から約８の
ｐＨ範囲内に維持および／または安定化され得る。さらなる実施形態では、本発明に係る
ハイドロゲルは、ジアゼニウムジオレート修飾の共縮合ポリシロキサン高分子を含む医薬
組成物から一酸化窒素を放出するための手段を提供し得る。
【０１０４】
いくつかの実施形態によれば、本発明に係る方法は、粘膜を含む対象の皮膚に本発明に
係る組成物を投与するステップを含む。例えば、組成物は、対象の手、手指、足、足指、
腕、脚、体幹、肛門、生殖器、顔、粘膜（体腔を含む）、爪等の１つまたは複数に投与さ
れ得る。ある特定の実施形態では、組成物は局所投与され得る。いくつかの実施形態では
、本発明に係る親水性組成物は、対象の皮膚に局所投与され得る。ある特定の実施形態で
は、疎水性組成物および親水性組成物を含む混和物は、対象の皮膚に局所投与され得る。
混和物は、少なくとも１種のＡＰＩ、例えば、これに限定されないが、ＮＯ放出性のＡＰ
Ｉを含むことができる。
【０１０５】
本発明に係る方法は、投与ステップの前および／または最中に、混和物を形成するステ
ップを含むことができる。混和物は、ハイドロゲルなどであるがこれに限定されない親水
性組成物と、軟膏などであるがこれに限定されない疎水性成分とを、混合すること、ブレ
ンドすること、接触させること、同じ領域または部分に適用すること、乳化させることな
どによって調製することができる。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本発明に係る方法は、治療有効量の一酸化窒素を対象の皮膚
に送達するステップを含む。本明細書にて、「治療有効量」という用語は、対象において
治療上有用な応答を誘起するＡＰＩ、例えば、これに限定されないが、一酸化窒素の量を
指す。当業者は、いくらかの利益が対象に提供される限り、治療効果は完全または治癒的
である必要はないことを理解するであろう。
【０１０７】
本発明は、獣医学的用途と医学的用途の両方への使用が見出されている。本発明に係る
方法の実施形態によって治療されるのに適した対象は、これらに限定されないが、鳥類お
よび哺乳類の対象を含む。哺乳動物は、これらに限定されないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤ
ギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類（例えば、ラットおよびマウス）、ウサギ、霊長類（
例えば、類人猿およびヒト）、ヒト以外の霊長類（例えば、サル、ヒヒ、チンパンジー、
ゴリラ）など、ならびに子宮内の哺乳動物を含む。本発明によって治療されることを必要
とする、あらゆる哺乳類の対象が適切である。あらゆる発達の段階（すなわち、新生児、
幼児、若年、青年、成人）における男女のヒト対象が、本発明によって治療され得る。本
発明のいくつかの実施形態では、対象は哺乳動物であり、ある特定の実施形態では、対象
はヒトである。ヒト対象は、胎児、新生児、幼児、若年、青年、成人および老年の対象な
らびに妊娠している対象を含む全ての年齢の男性と女性の両方を含む。本発明の特定の実
施形態では、対象は、ヒトの青年および／または成人である。
【０１０８】
本発明による例示的な鳥類としては、ニワトリ、アヒル、シチメンチョウ、ガチョウ、
ウズラ、キジ、走鳥類（例えば、ダチョウ）および飼育用の鳥（例えば、オウムおよびカ
ナリヤ）、ならびに卵内の鳥を挙げることができる。
【０１０９】
本発明に係る方法は、動物の対象にも実施することができ、特に、獣医学的な目的なら
びに／または薬物スクリーニングおよび薬物開発の目的のために、マウス、ラット、イヌ
、ネコ、家畜およびウマなどの哺乳類の対象にも実施することができる。
【０１１０】
本発明の特定の実施形態では、対象は、本発明に係る方法を「必要としており」、例え
ば、対象は、本発明に係る方法を用いて治療され得る疾患または障害と診断されており、
これらの疾患または障害のリスクがあり、かつ／またはこれらの疾患または障害を有する
と考えられている。いくつかの実施形態では、対象は、皮膚障害、例えば、これらに限定
されないが、座瘡、アトピー性皮膚炎および／または乾癬を有する。他の実施形態では、
対象は、創傷、例えば、これらに限定されないが、褥瘡、熱傷、慢性静脈下腿潰瘍および
／または糖尿病性足部潰瘍を有する。本発明のいくつかの実施形態では、対象は、炎症性
皮膚状態または障害を有する。本発明のいくつかの実施形態では、対象は、感染症、例え
ば、ウイルス性、細菌性または真菌性感染症、特定の実施形態では、皮膚の症状を有する
感染症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、瘢痕、目尻のしわ等などの美容的状
態を有する。またさらなる実施形態では、対象は皮膚のがんを有する。
【０１１１】
「治療する」、「治療すること」または「の治療」（およびこれらの文法上の変形）は
、本明細書にて、対象に利益を与えるあらゆる種類の治療を指し、対象の状態の重症度が
減じられるか、少なくとも部分的に改善されるか、軽快することを意味し得、かつ／また
は、少なくとも１つの臨床症状のある程度の軽減、緩和もしくは減少が達成されるかつ／
または疾患もしくは障害の進行の遅延があることを意味し得る。特定の実施形態では、対
象の皮膚障害の重症度は、本発明に係る方法が存在しない場合の皮膚障害の重症度と比較
して減じられ得る。他の実施形態では、本発明に係る方法は、創傷治癒を改善し得るかつ
／または感染症を予防し得る。
【０１１２】
本発明に係る組成物は、対象の皮膚の任意の部分に局所適用することができる。しかし
ながら、いくつかの実施形態では、対象の顔が本明細書に記載の方法によって治療される
。さらに、いくつかの実施形態では、対象の体幹が本明細書に記載の方法によって治療さ
れる。ある特定の実施形態では、本発明に係る組成物は、対象に存在する創傷に適用され
る。
【０１１３】
いくつかの実施形態によれば、ジアゼニウムジオレート修飾の高分子を含有する疎水性
組成物からの一酸化窒素の放出を増大させる方法が提供され得る。この方法は、混和物を
形成するステップと、混和物を対象の皮膚に適用するステップとを含むことができる。混
和物は、少なくとも１種の親水性組成物およびジアゼニウムジオレート修飾の高分子を含
む少なくとも１種の疎水性組成物を含むことができる。いくつかの実施形態では、親水性
組成物は、約４から約６のｐＨを有し得る。形成するステップまたは混和するステップは
、対象の皮膚で実施されてもよく、対象の皮膚に混和物を適用する前に実施されてもよい
。
【０１１４】
本発明に係る方法は、本発明に係る方法が存在しない場合のＮＯの放出量と比較して、
同じ期間にわたって、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、
７０％、８０％、９０、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、もしくは
それ超、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値だけ、一酸化窒素の放出量
を増大させ得る。本発明に係る方法は、本発明に係る方法が存在しない場合のＮＯの放出
量よりも、同じ期間にわたって、約１．５から約１００倍、またはその中の任意の範囲お
よび／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、約２から約１０倍もしくは
約５から約５０倍増加したＮＯ放出をもたらし得る。
【０１１５】
さらなる実施形態では、局所用抗微生物性組成物を生成する方法が提供され得る。この
方法は、混和物を形成するステップと、混和物を対象の皮膚に適用するステップとを含む
ことができる。混和物は、少なくとも１種の親水性組成物およびジアゼニウムジオレート
修飾の高分子を含む少なくとも１種の疎水性組成物を含むことができる。いくつかの実施
形態では、親水性組成物は、約４から約６のｐＨを有し得る。形成するステップまたは混
和するステップは、対象の皮膚で実施されてもよく、対象の皮膚に混和物を適用する前に
実施されてもよい。本発明に係る方法は、本発明に係る方法が存在しない場合の病原体の
増殖と比較して、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、
８０％、９０、１００％、１５０％、２００％、またはそれ超だけ、病原体の増殖を阻害
し得る。
【０１１６】
創傷の治癒速度を増加させる方法もまた提供され得る。この方法は、創傷に本発明に係
る混和物を局所的に適用するステップを含むことができる。混和物は、少なくとも１種の
親水性組成物およびジアゼニウムジオレート修飾の高分子を含む少なくとも１種の疎水性
組成物を含むことができる。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、約４から約６の
ｐＨを有し得る。混和物は、抗微生物性であり得るかつ／または創傷を７未満のｐＨに緩
衝するように構成され得る。いくつかの実施形態では、本発明に係る方法は、本発明に係
る方法が存在しない場合の類似の創傷の治癒速度と比較して、少なくとも約５％、１０％
、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０、１００％、１５０
％、２００％、またはそれ超だけ創傷の治癒速度を増加させ得る。いくつかの実施形態で
は、本発明に係る方法は、組織酸素利用能を増加させ得るかつ／または細菌の最終生成物
の組織毒性を減少させ得る。
【０１１７】
本発明に係る組成物、キット、および／または方法は、少なくとも１種のＡＰＩ、例え
ば、これに限定されないが、ＮＯ放出性のＡＰＩの劣化を最小化および／または防止し得
る。いくつかの実施形態では、本発明に係る組成物は、様々な水分含有量を有する多種多
様な治療部位に、ＮＯ放出の再現できる速度および／またはパターンをもたらすように構
成され得る。ある特定の実施形態では、本発明に係る組成物は、治療部位に存在する水分
含有量に依存しないＮＯ放出の速度をもたらすように構成され得る。
【実施例】
【０１１８】
本発明を以下の非限定的な実施例でより詳細に説明する。
【０１１９】
［実施例１］
異なる親水性相と組み合わせた軟膏からの一酸化窒素の放出を比較するＩｎ  ｖｉｔｒ
ｏの試験を実施した。軟膏は、湿潤窒素（すなわち、ニート）、水と１：２比（軟膏：水
）で、またはハイドロゲルと１：１比で組み合わせた。軟膏およびハイドロゲルについて
の製剤を表１に提示する。
【０１２０】
【表１】
2019077700.tif 000002
【０１２１】
一酸化窒素放出のＩｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、最大限の水分を含んだキャリアガスにおい
ても、親水性相を加える前後で有意差を示した。疎水性相からの一酸化窒素放出を促進す
る親水性相の能力は、とりわけより低いＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１負荷量で、水
単独よりも有意に高い。いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、
この結果は、疎水性相中の原薬にプロトンの接近をもたらす有効性が、皮膚軟化および可
溶化能をもつ添加剤があるとき、顕著に増大する（表２）ことを示唆する。
【０１２２】
【表２】
2019077700.tif 000003
【０１２３】
この結果は、ハイドロゲルが、より低いＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１負荷量を有
する疎水性軟膏からの一酸化窒素放出を促進するのに良好に機能することを実証する。し
かしながら、薬物製品の効力が増加するとき、放出速度論は負荷量に従わない（すなわち
、一酸化窒素放出は、原薬の百分率に比例して増加しない）。緩慢な放出は、１０重量％
を超えるより高い原薬負荷量のとき、より顕著となる。いかなる特定の理論にも束縛され
ることを望むものではないが、最終の製剤のｐＨが高過ぎて、より高い負荷量の薬物製品
が効果的に放出することができないと考えられる。
【０１２４】
［実施例２］
異なる負荷量における薬物製品からの一酸化窒素の制御放出を維持するためには、重要
試薬である、プロトンの濃度が維持される必要があることが本発明者らによって発見され
た。これは、親水性相（例えば、ハイドロゲル）および疎水性相（例えば、軟膏）を含む
組成物の最終のｐＨが、異なる効力にわたって、特定の範囲内に留まる必要があることを
意味する。これを達成するために、組成物の親水性相は、最大の標的薬物製品効力におい
て疎水性相よりも大きい緩衝能を有するように設計することができる。
【０１２５】
大きい緩衝能とｐＨ５〜８における最終の製剤の所望の範囲との両方を有するために、
第一リン酸をハイドロゲルの緩衝剤として選択した。［Ｈ２ＰＯ４］−イオンについて、
ｐＫａは７．２である。Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈの式（式１）によ
れば、酸と塩基の濃度が等しい溶液のｐＨは、薬物製品として最適な中性条件にあり、（
ｐＨ＝７．２）、溶液に大きい緩衝能を与え得る。
【０１２６】
式１  Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈの式。
【数１】
2019077700.tif 000004
【０１２７】
４００ｍｍｏｌの第一リン酸（すなわち、リン酸塩の緩衝ハイドロゲル）を有し、４．
８（＋／−０．１）のｐＨ値を有するハイドロゲルを調製した（表３）。次いでハイドロ
ゲルを、０．９％重量の一酸化窒素負荷量を有するＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４軟
膏と混合し、一酸化窒素放出結果を決定した。表３は、軟膏およびハイドロゲルについて
の製剤を提示する。
【０１２８】
【表３】
2019077700.tif 000005
【０１２９】
リン酸塩の緩衝ハイドロゲルが軟膏と混合されたとき、ｐＨは増加したが、実施例１に
記載のリン酸塩なしのハイドロゲル製剤と比較すると、その程度ははるかに低かった。表
４は、３つの異なるＮＯ負荷量における合わせた軟膏／リン酸塩の緩衝ハイドロゲルのＩ
ｎ  ｖｉｔｒｏの一酸化窒素放出結果を提示する。合わせた軟膏／リン酸塩の緩衝ハイド
ロゲルを、軟膏と、異なるｐＨ値における２つの非緩衝ハイドロゲル製剤の１つとの２つ
の別個の組合せと比較する。非緩衝ハイドロゲル製剤は、表１に記載の通りの組成と、そ
れぞれ４および６のｐＨを有する。この結果は、リン酸塩の緩衝ハイドロゲルが、３つ全
ての負荷量にわたって、最終の製剤ｐＨを所望の範囲に安定化させ、高レベルの一酸化窒
素放出を促進できることを明確に示している。
【０１３０】
【表４】
2019077700.tif 000006
［実施例３］
【０１３１】
異なる水分源（すなわち、親水性相）が存在するおよび存在しない状態で、１．８％Ｎ
Ｏ負荷量を有するＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４軟膏からの一酸化窒素放出の比較を
行った。軟膏製剤を表３に提示する。２種の異なる水分源を軟膏と組み合わせた。第１の
源は、６のｐＨを有し、実施例１、表１に記載の通りの製剤を有する中性ハイドロゲルで
あり、第２の源は、実施例２、表３に記載の通りの製剤を有するリン酸塩の緩衝ハイドロ
ゲルであった。図１は、軟膏単独からのＮＯ放出および軟膏／親水性相混和物からのＮＯ
放出を示し、結果を表５に示す。
【０１３２】
【表５】
2019077700.tif 000007
【０１３３】
［実施例４］
異なるＮＯ負荷量を有する３つのＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４軟膏製剤をそれぞ
れ、リン酸塩の緩衝ハイドロゲルと１：１比で組み合わせて、混和物を形成した。軟膏お
よびハイドロゲルについての製剤を表６に提示する。
【０１３４】
【表６】
2019077700.tif 000008
【０１３５】
ビヒクル軟膏は、薬物製品、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４を含有しなかったが、
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４軟膏製剤中の他の全ての成分を含有した。ムピロシン
を陽性対照として用いた。次いで、これらの製剤（すなわち、試験品）を、ブタ動物モデ
ルにおいてＭＲＳＡ黄色ブドウ球菌に対する有効性について試験した。ＡＴＣＣ  ＢＡＡ
１６８６細菌数を治療適用後４日目および７日目に計測した。
【０１３６】
３匹の特定病原菌不在（ＳＰＦ）ブタ（Ｌｏｏｐｅｒ  Ｆａｒｍｓ、ＮＣ）に麻酔を施
し、エレクトロケラトームで５１個の長方形の創傷（１０ｍｍ×７ｍｍ×深さ０．５ｍｍ
）を傍脊椎および胸部領域に作成した。創傷は、無傷の皮膚により互いに１５ｍｍ隔てら
れており、個別に被覆した。８個の創傷を各治療群（６）およびベースラインに無作為に
割り付けた。黄色ブドウ球菌ＢＡＡ−１６８６株の新鮮な培養物を、３７℃で一夜培養し
たＴＳＡ平板培地から調製した。一夜培養物からの黄色ブドウ球菌を、１０１０ＣＦＵ／
ｍｌに対応する溶液が得られるまで、生理食塩水（４．５ｍｌ）に再懸濁した。１０６Ｃ
ＦＵ／ｍｌの初期接種濃度を生じるために段階希釈を行い、達成した。２５μｌの接種懸
濁液を、滅菌スパチュラで１０秒間こすることによって、各創傷に接種した。全ての創傷
をポリウレタンフィルムドレッシング材（ＴＥＧＡＤＥＲＭ（商標））で個別に被覆した
。治療に先立って、細菌バイオフィルムを４８時間形成させた。治療群をおよそ２００ｍ
ｇの試験品で処置し、滅菌スパチュラで創傷および周囲の無傷の領域を被覆するように塗
り広げ、フィルムドレッシング材で被覆した。評価時に、治療群につき４個の創傷を１ｍ
ｌの中和溶液に回収し、段階希釈した。続いて、段階希釈をオキサシリン耐性スクリーニ
ング寒天培地（ＯＲＳＡ）に播種し、３７℃で２４時間インキュベートした後、生存コロ
ニーを計数した。処置後のＭＲＳＡ  ＢＡＡ−１６８６細菌数を図２および３に提示する
。
【０１３７】
いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、このデータは、Ｎｉｔ
ｒｉｃｉｌ（商標）高分子が、バイオフィルムに包埋された(biofilm-embedded)黄色ブド
ウ球菌に対して、強固な抗微生物性活性を示すことを示唆する。従来の抗生物質とは異な
り、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４は、バイオフィルム集団を減少させるのに有効で
あった。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）高分子は、慢性黄色ブドウ球菌感染症の治療に対する
有効な治療法となり得、部分層創傷モデルを用いたｉｎ  ｖｉｖｏで有効な抗微生物剤と
なり得る。
【０１３８】
［実施例５］
軟膏製剤を下表７および８の通り調製したが、この表にそれぞれの軟膏製剤の各成分の
重量パーセントを列挙する。緩衝ハイドロゲル製剤は下表９の通り調製したが、この表に
それぞれの緩衝ハイドロゲル製剤の各成分の重量パーセントおよび各緩衝ハイドロゲル製
剤のｐＨを列挙する。
【０１３９】
【表７】
2019077700.tif 000009
【０１４０】
【表８】
2019077700.tif 000010
【０１４１】
【表９】
2019077700.tif 000011
【０１４２】
［実施例６］
微生物につき３匹の特定病原菌不在（ＳＰＦ）のブタ（Ｌｏｏｐｅｒ  Ｆａｒｍｓ、Ｎ
Ｃ）に麻酔を施し、エレクトロケラトームで５１個の長方形の創傷（１０ｍｍ×７ｍｍ×
深さ０．５ｍｍ）を傍脊椎および胸部領域に作成した。創傷は、無傷の皮膚により互いに
１５ｍｍ隔てられており、個別に被覆した。８個の創傷を各治療群およびベースラインに
無作為に割り付けた。熱傷／創傷を作製した後、２５μｌのアシネトバクター・バウマニ
（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）（ＡＢ  ０９−００１＊）、メチ
シリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ  ＵＳＡ３００）およびカンジダ・アルビカンス（
Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）（ＣＡ  ０９−０２４＊）を使用して、テフロン（
登録商標）スパチュラで（１０６ＣＦＵ／ｍｌ）接種材料を各創傷におよそ３０秒間こす
りつけることによって、各創傷に接種した。全ての創傷をポリウレタンフィルムドレッシ
ング材（ＴＥＧＡＤＥＲＭ（商標））で個別に被覆した。治療に先立って、細菌バイオフ
ィルムを４８時間形成させた。
【０１４３】
治療群をおよそ２００ｍｇの試験品で処置し、滅菌スパチュラで創傷および周囲の無傷
の領域を被覆するように塗り広げ、フィルムドレッシング材で被覆した。試験品は、実施
例４の表６に記載した異なるＮＯ負荷量を有する３つのＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ
４軟膏製剤を含み、これらはそれぞれ実施例４の表６に記載したリン酸塩の緩衝ハイドロ
ゲルと組み合わせた。ビヒクル軟膏は、薬物製品、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４を
含有しなかったが、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４軟膏製剤中の他の全ての成分を含
有した。スルファジアジン銀を陽性対照として用いた。
【０１４４】
評価時に、治療群につき４個の創傷を１ｍｌの中和溶液に回収し、段階希釈した。続い
て、段階希釈を選択培地に播種し、３７℃で２４時間インキュベートした後、生存コロニ
ーを計数した。コロニーを計数し、１ｍｌ当たりのコロニー形成単位（ＣＦＵ／ｍｌ）、
Ｌｏｇ  ＣＦＵ／ｍｌ、平均Ｌｏｇ  ＣＦＵ／ｍｌおよび標準偏差を計算した。一元配置
分散分析（ＡＮＯＶＡ）を統計分析に用いた。０．０５未満のｐ値を有意とみなした。図
４はＡ．バウマニについての結果を示し、図５は黄色ブドウ球菌についての結果を示し、
図６はＣ．アルビカンスについての結果を示す。
【０１４５】
いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、このデータは、Ｎｉｔ
ｒｉｃｉｌ（商標）高分子が、バイオフィルムに包埋されたＡ．バウマニ、黄色ブドウ球
菌、およびＣ．アルビカンスに対する有効な抗細菌剤であることを示唆する。したがって
、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）高分子は、慢性Ａ．バウマニ、黄色ブドウ球菌、およびＣ．
アルビカンス感染症の治療に対する有効な治療法となり得、部分層創傷モデルを使用した
ｉｎ  ｖｉｖｏで有効な抗微生物剤となり得る。
【０１４６】
［実施例７］
３つの異なる混和物からの一酸化窒素の放出を比較した。混和物を表１０に提示した異
なる濃度のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４を有する軟膏製剤、ＴＯ−００７ｂおよび
実施例４の表６に提示したハイドロゲル製剤、Ｐｈｏｇｅｌ４８で形成した。軟膏製剤は
、３．２％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４（０．３％ＮＯ含有量）、６．４％Ｎｉｔ
ｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４（０．９％ＮＯ含有量）、または１２．８％Ｎｉｔｒｉｃｉ
ｌ（商標）ＮＶＮ４（１．８％ＮＯ含有量）を有し、ハイドロゲルと１：１比で組み合わ
せた。
【０１４７】
【表１０】
2019077700.tif 000012
【０１４８】
異なる混和物についてのリアルタイムＮＯ放出および累積ＮＯを表１１に提示する。混
和物についての経時の累積ＮＯ放出を図７に提示し、混和物についての経時のＮＯ放出の
リアルタイム濃度を図８に提示する。
【０１４９】
【表１１】
2019077700.tif 000013
【０１５０】
［実施例８］
２種の異なる軟膏からの一酸化窒素の放出を比較した。軟膏製剤は、表１２に提示した
、１２．８％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４（１．８％ＮＯ含有量）または２％Ｎｉ
ｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１（０．３％ＮＯ含有量）のいずれかを含有するＴＯ−００
７ｂであった。異なる軟膏についてのリアルタイムＮＯ放出および累積ＮＯを表１３に提
示する。混和物についての経時の累積ＮＯ放出を図９に提示し、混和物についての経時の
ＮＯ放出のリアルタイム濃度を図１０に提示する。
【０１５１】
【表１２】
2019077700.tif 000014
【０１５２】
【表１３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年1月28日(2019.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
混和した親水性組成物および疎水性組成物を含む局所用組成物であって、
前記親水性組成物が、緩衝ハイドロゲルであり、ポリマー、多価アルコールおよび水を含み、
前記疎水性組成物が、ジアゼニウムジオレート修飾の高分子、少なくとも一つの疎水性基材および少なくとも一つの両親媒性化合物を含み、
前記局所用組成物のｐＨが、約２４時間の間７未満である、局所用組成物。
【請求項２】
前記ポリマーが、前記親水性組成物の約０．５重量％から約１０重量％の濃度で存在する、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項３】
前記多価アルコールが、前記親水性組成物の約５重量％から約２０重量％の濃度で存在する、請求項１または２に記載の局所用組成物。
【請求項４】
前記水が、前記親水性組成物の約５０重量％から約９９重量％の濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【請求項５】
前記ジアゼニウムジオレート修飾の高分子が、前記疎水性組成物の約０．１重量％から約３０重量％の濃度で当該疎水性組成物中に存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【請求項６】
前記ポリマーが、セルロールもしくは薬学的に許容されるその塩、キトサン、アクリル酸ポリマー、またはこれらの任意の組合せである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【請求項７】
前記ジアゼニウムジオレート修飾の高分子が、ＮＯ放出性の共縮合シリカ粒子を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【請求項８】
前記疎水性組成物が、鉱油を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の局所用組成物であって、
前記疎水性組成物が、
前記疎水性組成物の約２５重量％から約９８重量％の濃度の前記少なくとも一つの疎水性基材と、
前記疎水性組成物の約１重量％から約１０重量％の濃度の前記少なくとも一つの両親媒性化合物と、
前記疎水性組成物の約２重量％から約２０重量の濃度の鉱油と
を含み、
前記親水性組成物が、
前記親水性組成物の約０．５重量％から約１０重量％の濃度の前記ポリマーと、
前記親水性組成物の約５重量％から約２０重量％の濃度の前記多価アルコールと、
前記親水性組成物の約５０重量％から約９９重量％の濃度の水と
を含む、局所用組成物。
【請求項１０】
前記緩衝ハイドロゲルが、リン酸塩緩衝剤を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【請求項１１】
前記緩衝ハイドロゲルが、酢酸緩衝剤を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【請求項１２】
前記親水性組成物が、約３から約８の範囲のｐＨを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【請求項１３】
前記局所用組成物が、約４から約６．５の範囲のｐＨを有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【請求項１４】
前記局所用組成物が、約４．５から約５．５の範囲のｐＨを有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【請求項１５】
前記局所用組成物のｐＨが、前記親水性組成物と前記疎水性組成物を混合して約２４時間の間、約４から約６．５の範囲となる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【請求項１６】
前記局所用組成物が、単相を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【請求項１７】
前記局所用組成物が、自己乳化性のものである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【請求項１８】
前記局所用組成物が、エマルションである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【請求項１９】
前記局所用組成物が、少なくとも２日間の間、単相のままの連続的なエマルションである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【請求項２０】
前記親水性組成物と前記疎水性組成物の比が、約１：１、２：１または３：１である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【請求項２１】
前記親水性組成物と前記疎水性組成物の比が、約１：１である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【請求項２２】
前記親水性組成物が、約３から約５の範囲のｐＨを有する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【請求項２３】
親水性組成物であって、ポリマー、多価アルコール、および水を含む親水性組成物と、
疎水性組成物であって、ジアゼニウムジオレート修飾の高分子、少なくとも一つの疎水性基材および少なくとも一つの両親媒性化合物を含む疎水性組成物と
を含む、キット。
【請求項２４】
前記親水性組成物が、約３から約８のｐＨを有する、請求項２３に記載のキット。
【請求項２５】
前記親水性組成物が、
酢酸緩衝剤と、
セルロースまたは薬学的に許容されるその塩と、
グリセリンと、
水と
を含む、請求項２３または２４に記載のキット。
【請求項２６】
前記疎水性組成物が、鉱油を含む、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２７】
前記親水性組成物と疎水性組成物が、互いに離れて保管される、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２８】
局所用抗微生物性組成物を生成する方法であって、
疎水性組成物と約４から約８のｐＨを有する親水性組成物とを混和して混和物を形成するステップであって、前記疎水性組成物が、ジアゼニウムジオレート修飾の高分子、すくなくとも一つの疎水性基材および少なくとも一つの両親媒性化合物を含み、前記親水性組成物が、ポリマー、多価アルコール、および水を含む、方法。
【外国語明細書】
2019077700000001.pdf