(57)【要約】【課題】眼科用材料の表面に親水性、潤滑性及び微生物付着抑制効果を付与しうる眼科用剤を提供すること。【解決手段】末端にアクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体に基づく構成単位を有する（含む）重合体を含む眼科用剤が、眼科用材料（特に、コンタクトレンズ）の表面親水性及び表面潤滑性を向上させ、且つ微生物付着抑制効果を付与することの知見を得て、本発明を完成するに至った。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（１）で表される末端にアクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体を構成単位として含む重量平均分子量１０，０００〜２，０００，０００の重合体を０．０１〜１０質量％含む眼科用剤。
【化１】
2019077661.tif 000036
（ａは０または１であり、ｎは９〜１１５０であり、Ｒ１は水素またはメチル基を示す。）
【請求項２】
前記眼科用剤が、コンタクトレンズ装着薬、コンタクトレンズパッケージング液、コンタクトレンズ多目的用剤、コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ洗浄剤、コンタクトレンズ保存剤、コンタクトレンズ洗浄保存剤、又は点眼剤から選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の眼科用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用材料の表面に親水性、潤滑性及び微生物付着抑制効果を付与しうる眼科用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ソフトコンタクトレンズの装用感を向上させる目的で、コンタクトレンズ表面の潤滑性を向上させる高分子物質を、コンタクトレンズパッケージング液やコンタクトレンズ多目的用剤、コンタクトレンズ装着薬等の眼科用剤に含有させる方法が試みられている。
例えば、特許文献１には、ＰＯＥ−ＰＯＰブロックポリマーとヒドロキシプロピルメチルセルロースと多価アルコールを所定の割合で配合することでコンタクトレンズ表面の濡れ性と使用感を向上させる方法が示されている。
特許文献２には、ＰＯＥ−ＰＯＰ共重合体と多価カルボン酸を組み合わせてコンタクトレンズの種類を問わずその機能を低下させることなく使用感を向上させる方法が示されている。
一方、頻回交換ソフトコンタクトレンズの消毒保存時に使用されるコンタクトレンズ多目的用剤等のコンタクトレンズ用ケア製剤は、保存液中で眼感染症原因微生物の増殖を防ぐために一般に消毒剤が含有されている。しかし、非特許文献１に示されるように眼感染症原因微生物の一種であるアカントアメーバに対しては有効でなく、アメーバの付着によって感染症が発生することが重大な問題となっており、十分な解決策は無い状態である。これはソフトコンタクトレンズの材質がハイドロゲルであるために、簡便な方法でその表面へ潤滑性やアメーバ付着抑制等の機能性を付与することが困難なためである。
しかしながら、これまで末端にアクリルアミド基を有するポリオキシエチレンに基づく構成単位を有する重合体を用いてコンタクトレンズ表面の親水性及び潤滑性を高めつつ、レンズ表面への眼感染症原因微生物の付着を抑制する方法は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００５−８５６８号公報
【特許文献２】特開２０１５−１９７４７９号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Eye ＆ Contact Lens 36(1)26−32，2010
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、眼科用材料の表面に親水性、潤滑性及び微生物付着抑制効果を付与しうる眼科用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、末端にアクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体に基づく構成単位を有する（含む）重合体を含む眼科用剤が、眼科用材料（特に、コンタクトレンズ）の表面親水性及び表面潤滑性を向上させ、且つ微生物付着抑制効果を付与することの知見を得て、本発明を完成するに至った。以下に詳細を記す。
【０００７】
１．下記の式（１）で表される末端にアクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体を構成単位として含む重量平均分子量１０，０００〜２，０００，０００の重合体を０．０１〜１０質量％含む眼科用剤。
【化１】
2019077661.tif 000002
（ａは０または１であり、ｎは９〜１１５０であり、Ｒ１は水素またはメチル基を示す。）
２．前記眼科用剤が、コンタクトレンズ装着薬、コンタクトレンズパッケージング液、コンタクトレンズ多目的用剤、コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ洗浄剤、コンタクトレンズ保存剤、コンタクトレンズ洗浄保存剤、又は点眼剤から選ばれる少なくとも１種である前項１に記載の眼科用剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の眼科用剤は、末端にアクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体に基づく構成単位を有する重合体を含むことで、眼科用材料（特に、コンタクトレンズ）の表面の親水性、潤滑性を向上させ、且つ微生物付着抑制効果を付与することができる。
また、本発明の眼科用剤は、ソフトコンタクトレンズ等のコンタクトレンズを容器に密閉してパッケージングする際のパッケージング液として好適に利用することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
［ポリオキシエチレン重合体］
本発明の眼科用剤に含まれる末端にアクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体に基づく構成単位を有する重合体（ポリオキシエチレン重合体：本発明の重合体）は、上記式（１）で表される構成単位を有し、重量平均分子量１０，０００〜２，０００，０００、好ましくは、５０，０００〜１，５００，０００、さらに好ましくは１００，０００〜１，０００，０００である。重量平均分子量が１０，０００未満の場合は、ポリオキシエチレン重合体のコンタクトレンズ表面への密着力が十分でないため耐久性が劣るおそれがあり、２，０００，０００を超える場合は、粘性が過剰に高くなり製造時の取扱いが困難になる恐れがある。
前記ポリオキシエチレン重合体は、本発明の効果を損なわない範囲において、式（１）で表される構成単位以外の他の構成単位を有することも可能である。
【００１０】
式（１）中、ａは０または１であり、ｎは９〜１１５０であり、Ｒ１は水素またはメチル基を示す。ａが２以上であると、高分子の疎水性が高くなり十分な親水性および潤滑性を付与できなくなる。また、重合度ｎが８以下であると、コンタクトレンズ表面に十分な親水性および潤滑性を付与できず、ｎが１１５１以上であると、重合性が低下し適切な分子量の重合体を作製することが困難になり、発明の効果を示さない恐れがある。ｎは、９〜１１５０の範囲内であれば特に限定されず、好ましくは１７〜５００であり、より好ましくは２１〜２３０であり、最も好ましくは２１〜１２０である。
【００１１】
［末端に（メタ）アクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体の合成方法］
本発明の眼科用剤に含まれるポリオキシエチレン重合体の構成単位となる末端に（メタ）アクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体の合成方法は、特に限定されないが、以下の方法を例示することができる。
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル｛参照：下記式（２）｝の水酸基を公知の方法により（メタ）アクリルアミド化することにより下記式（１’）で表される末端に（メタ）アクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体（本発明の単量体）を得ることができる。
【００１２】
【化２】
2019077661.tif 000003
【００１３】
式（１’）中、ａは０または１であり、ｎは９〜１１５０であり、Ｒ１は水素またはメチル基を示す。ａが２以上であると、高分子の疎水性が高くなり十分な親水性および潤滑性を付与できなくなる。また、重合度ｎが８以下であると、コンタクトレンズ表面に十分な親水性および潤滑性を付与できず、ｎが１１５１以上であると、重合性が低下し適切な分子量の重合体を作製することが困難になり、発明の効果を示さない恐れがある。ｎは、９〜１１５０の範囲内であれば特に限定されず、好ましくは１７〜５００であり、より好ましくは２１〜２３０であり、最も好ましくは２１〜１２０である。
【００１４】
【化３】
2019077661.tif 000004
（ｎは９〜１１５０を示す。）
【００１５】
具体的には、式（２）で表されるポリエチレングリコールモノメチルエーテルに含まれる水分を、例えばトルエン等の有機溶媒との共沸により除去し、フタルイミド、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾ系化合物を加え、適切な温度条件下で反応が完了するまで撹拌する。その後、適宜精製により式（３）で表されるポリオキシエチレン化合物Ａを得る。
【００１６】
【化４】
2019077661.tif 000005
（ｎは９〜１１５０を示す。）
【００１７】
次に、式（３）で表されるポリオキシエチレン化合物Ａを、例えばメタノール等のプロトン性溶媒に溶解後、例えばエチレンジアミン等のジアミド系化合物を加え、適切な温度条件下で反応が完了するまで撹拌する。その後、適宜精製により式（４）で表されるポリオキシエチレン化合物Ｂを得る。
【００１８】
【化５】
2019077661.tif 000006
（ｎは９〜１１５０を示す。）
【００１９】
次に、式（４）で表されるポリオキシエチレン化合物Ｂに含まれる水分を、例えばトルエン等の有機溶媒との共沸により除去し、例えばアクリル酸クロライド等の（メタ）アクリル酸系化合物、例えばトリエチルアミン等のアミン系化合物を加え、適切な温度条件下で反応が完了するまで撹拌する。その後、適宜精製により式（５）で表される本発明の単量体を得ることができる。
【００２０】
【化６】
2019077661.tif 000007
（ｎは９〜１１５０であり、Ｒ１は水素またはメチル基を示す。）
【００２１】
また、他の合成方法としては、式（２）で表されるポリエチレングリコールモノメチルエーテルを水に溶解後、例えば水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物及びアクリロニトリルを加え、０℃から室温の間の温度条件下で反応が完了するまで撹拌する。その後、溶液のｐＨを４〜９に調整し、例えば酢酸エチル等の有機溶媒を加え未反応のアクリロニトリル及び反応副生成物を抽出除去し、例えばクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒を加え、抽出とそれに続く濃縮操作により式（６）で表されるポリオキシエチレン化合物Ｃを得る。
【００２２】
【化７】
2019077661.tif 000008
（ｎは９〜１１５０を示す。）
【００２３】
次に、式（６）で表されるポリオキシエチレン化合物Ｃを、例えばトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒に溶解後、ラネーニッケル等の当業者により一般的に知られている水素還元用触媒を加え、アンモニア及び水素雰囲気下、適切な圧力及び温度条件下で反応が完了するまで撹拌する。その後、溶媒を除去して式（７）で表されるポリオキシエチレン化合物Ｄを得る。
【００２４】
【化８】
2019077661.tif 000009
（ｎは９〜１１５０を示す。）
【００２５】
その後、式（４）で表される化合物から式（５）で表される化合物を得る方法と同様の方法で脱水及び合成し、適宜精製することにより式（８）で表される本発明の単量体を得ることができる。
【００２６】
【化９】
2019077661.tif 000010
（ｎは９〜１１５０であり、Ｒ１は水素またはメチル基を示す。）
【００２７】
［他の重合性単量体］
前記単量体と共重合可能な他の重合性単量体としては、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート等の各種直鎖または分岐のアルキル（メタ）アクリレート；シクロヘキシル（メタ）アクリレート等の各種環状アルキル（メタ）アクリレート；ベンジル（メタ）アクリレート、フェノキシエチル（メタ）アクリレート等の各種芳香族基含有（メタ）アクリレート；ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミド、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル（メタ）アクリレート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、６−ヒドロキシへキシル（メタ）アクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート等の各種水酸基含有（メタ）アクリレート；スチレン、メチルスチレン、クロロメチルスチレン等の各種スチレン系単量体；メチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル等の各種ビニルエーテル単量体；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等の各種ビニルエステル系単量体； （メタ）アクリル酸、スチレンスルホン酸、（メタ）アクリロイルオキシホスホン酸、イタコン酸、クロトン酸、桂皮酸、ビニル安息香酸等の各種有機酸残基含有単量体；アミノエチルメタクリレート、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニルホルムアミド、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ビニルアセトアミド等の各種アミノ基含有単量体；２−ヒドロキシ−３−（メタ）アクリロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド等の各種カチオン性基含有単量体；２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、２−（メタ）アクリロイルアミノエチルホスホリルコリン、Ｎ−(メタ)アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン、Ｎ−(メタ)アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−エチルカルボキシベタイン、Ｎ−(メタ)アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−プロピルスルホベタイン、Ｎ−(メタ)アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−ブチルスルホベタイン、Ｎ−(メタ)アクリロイルアミノプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−ブチルスルホベタイン等の各種両性イオン基含有（メタ）アクリレート；ポリアルキレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリアルキレングリコールモノアルキルエーテル（メタ）アクリレートが挙げられる。
ポリオキシエチレン重合体の製造に用いる単量体組成物に、前記他の重合性単量体を配合する場合、その配合割合は、本発明の効果に影響を与えない範囲で適宜選択できるが、末端に（メタ）アクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体を１００とした場合、モル比で５０以下が好ましい。
【００２８】
ポリオキシエチレン重合体の製造は、例えば、上記単量体組成物を、ラジカル重合開始剤の存在下、窒素、二酸化炭素、アルゴン、ヘリウム等の不活性ガスで置換または雰囲気下において、例えば、塊状重合、懸濁重合、乳化重合、溶液重合等の公知のラジカル重合法を用いることにより行うことができる。精製等の観点から好ましくは溶液重合が挙げられる。ポリオキシエチレン重合体の精製は、再沈殿法、透析法、限外濾過法など一般的な精製方法により行うことができる。
【００２９】
本発明は、式（１）で表される構成単位を有する重合体を含む眼科用剤の製造方法も対象とする。
該製造方法は、以下の工程を含む。
（Ｉ）末端に（メタ）アクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体、必要に応じて重合開始剤及び任意に他の重合性単量体を混合する工程、及び
（ＩＩ）（Ｉ）で得た混合物を重合する工程。
該製造方法は、さらに以下の工程を含んでもよい。
（ＩＩＩ）未反応成分の除去工程。
【００３０】
本発明は、式（１）で表される末端に（メタ）アクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体に基づく構成単位を有する重合体を使用する眼科用材料の表面処理方法も対象とする。
該表面処理方法は、以下の工程を含む。
（Ｉ）式（１）で表される末端に（メタ）アクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体に基づく構成単位を有する重合体を、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、水もしくはこれらの混合溶液に、該重合体の濃度を０．０１〜１０質量％となるように溶解させる工程。
（ＩＩ）（Ｉ）で得た溶液で眼科用材料を表面処理する工程。
ここで、表面処理する方法は、対象の表面に本発明の重合体をコーティングできれば特に限定されないが、例えば、対象を該溶液に浸漬、噴霧してもよい。
【００３１】
本発明は、式（１）で表される末端に（メタ）アクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体に基づく構成単位を有する重合体を眼科用剤の製造としての使用も対象とする。
【００３２】
ラジカル重合開始剤としては、例えば、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２−ジアミノプロピル）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）二塩酸塩、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、２，２’−アゾビスイソブチルアミド二水和物、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）等のアゾ系ラジカル重合開始剤；過酸化ベンゾイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシピバレート、ｔ−ブチルペルオキシジイソブチレート、過酸化ラウロイル、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート、コハク酸ペルオキシド（＝サクシニルペルオキシド）等の有機過酸化物；過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム等の過硫酸化物が挙げられる。これらのラジカル重合開始剤は単独で用いても混合物で用いてもよい。重合開始剤の使用量は、単量体組成物１００質量部に対して通常０．００１〜１０質量部、好ましくは０．０１〜５．０質量部である。
【００３３】
ポリオキシエチレン重合体の製造に使用可能な溶媒としては、単量体組成物を溶解し、反応しないものが使用できる。該溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、３，７−ジメチル−３−オクタノール等の各種アルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の各種芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の各種ケトン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸メチル、フタル酸ジオクチル、二酢酸エチレングリコール等の各種エステル系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジアルキルエーテル、ジエチレングリコールジアルキルエーテル、トリエチレングリコールジアルキルエーテル、テトラエチレングリコールジアルキルエーテル、ポリエチレングリコールジアルキルエーテル、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重合体、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールランダム共重合体等の各種グリコールエーテル系溶媒；アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ニトロメタン等の各種含窒素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられる。
【００３４】
本発明の眼科用剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、水もしくはこれらの混合溶液に、ポリオキシエチレン重合体の濃度を、例えば、０．０１〜１０質量％となるように溶解させることにより得ることができる。ポリオキシエチレン重合体の濃度が０．０１質量％未満では微生物付着抑制またはコンタクトレンズ表面の潤滑性向上作用が十分でなく、１０質量％を超えて配合しても配合量に見合った効果を得ることができない恐れがある。
【００３５】
本発明の眼科用剤には、ｐＨを調整するために緩衝剤を配合することができる。緩衝剤としては、例えば、クエン酸またはその塩、ホウ酸またはその塩（例えば、ホウ砂等）、リン酸またはその塩（例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩またはこれら２種以上の混合物が挙げられる。
本発明の眼科用剤において緩衝剤を配合する場合の濃度は、０．１〜３．０質量％が好ましい。コンタクトレンズをパッケージングする際に用いるパッケージング液のｐＨは３〜９が好ましい。
【００３６】
本発明の眼科用剤には、浸透圧を制御するために等張化剤を配合することができる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム等の無機塩化物や、グリセリン、ブドウ糖等のポリオールを単体あるいは２種以上を混合して配合することができる。
本発明の眼科用剤に上記等張化剤を配合する場合の濃度は、０．１〜１．５質量％が好ましい。
本発明の眼科用剤の浸透圧は、１５０〜５００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲が好ましい。
【００３７】
本発明の眼科用剤には、溶液の粘度を調整するために増粘剤を配合することができる。増粘剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、キトサン、プルラン、ヒアルロン酸等を単体あるいは２種以上を混合して配合することができる。
本発明の眼科用剤に上記増粘剤を配合する場合の濃度は、０．００１〜５質量％が好ましい。
【００３８】
本発明の眼科用剤には、上記以外に必要に応じて溶解しうるその他の成分を配合することができる。例えば、クロルヘキシジン又はその塩（例えばクロルヘキシジングルコン酸塩）、ポリヘキサメチレンビグアニド又はその塩（例えばポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩）、塩化ベンザルコニウム、パラベン類又はこれら２種以上の混合物等の防腐剤を配合することができる。
本発明の眼科用剤に防腐剤を配合する場合の濃度は、０．１質量％未満が好ましい。
【００３９】
本発明の眼科用剤の剤型は特に限定されないが、溶液（液剤）が好ましい。
本発明の眼科用剤は、「点眼剤」、「コンタクトレンズ装着薬」、さらには、「コンタクトレンズパッケージング液」、「コンタクトレンズ多目的用剤」、「コンタクトレンズ消毒剤」、「コンタクトレンズ洗浄剤」、「コンタクトレンズ保存剤」や「コンタクトレンズ洗浄保存剤」として用いることができる。なお、コンタクトレンズ多目的用剤とは、洗浄、すすぎ、消毒、保存等に使用することができる。
すなわち、コンタクトレンズの装用前、装用中あるいは脱着後に、当該コンタクトレンズに接触する液として用いることができる。ここで、コンタクトレンズパッケージング液とは、コンタクトレンズを流通する際にコンタクトレンズと共にブリスターパッケージ等の包装容器に封入される溶液のことである。一般にソフトコンタクトレンズは水溶液で膨潤した状態で使用するため、レンズは工場出荷時に水溶液で膨潤した状態で、すぐに使用できるように包装容器へ封入されている。
本発明の眼科用剤は、コンタクトレンズの表面に接触させることにより、その表面親水性と表面潤滑性を高めることができ、コンタクトレンズ装着時及び装用中の物理的な不快感を低減する効果を有する。更に、微生物付着抑制効果を付与することができる。
【００４０】
本発明の眼科用剤に使用可能な眼科用材料の一つであるコンタクトレンズの種類は限定されないが、特にソフトコンタクトレンズに有用である。ソフトコンタクトレンズとしては、例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、メタクリル酸／２−ヒドロキシエチルメタクリレート及び／又はエチレングリコールジメタクリレートを重合し、水溶液で膨潤させて得られる従来型のヒドロゲルのコンタクトレンズや、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド等の親水性単量体、シロキサニル基含有単量体及び／若しくは例えばメタクリロイルオキシエチルコハク酸３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピル等のトリメチルシロキシ基含有単量体、並びに／又はエチレングリコールジメタクリレートを共重合し、水溶液で膨潤させることにより得られるシリコーンハイドロゲルのコンタクトレンズや、ポリオルガノシロキサン等を使用して作製されるシリコーンゴムのコンタクトレンズが挙げられる。このなかで特にシリコーンハイドロゲルのコンタクトレンズが好ましい。
【００４１】
本発明の眼科用剤は、眼科用材料（例えば、コンタクトレンズ、眼内レンズ、緑内障インプラント、オルソケラトロジーレンズ、角膜アンレー、眼又は眼球近傍の上又は周辺で使用されるステント、眼又は眼球近傍の上又は周辺で使用される緑内障シャント）に使用することができる。
ここで、眼科用材料としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリビニルアルコール、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリメチルペンテン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、メタクリル樹脂、ＡＳ樹脂、ＡＢＳ樹脂、ナイロン、シリコーン、セルロース、酢酸セルロース、ポリスルホン、フッ素樹脂などの各種プラスチック素材も対象とする。
さらに、プラスチック素材の他には、金属材料としては、ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ、ＳＵＳ４２０Ｊ２、ＳＵＳ６３０などの各種ステンレス、金、白金、銀、銅、ニッケル、コバルト、チタン、綴、アルミニウム、スズ、あるいはニッケル−チタン合金、ニッケル−コバルト合金、コバルト−クロム合金、亜鉛−タングステン合金等の各種合金なども対象とする。
【実施例】
【００４２】
本発明の眼科用剤を実施例に基づいてさらに詳細に説明する。以下、実施例に基づき本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００４３】
実施例中の各種測定は以下の通り行った。
＜重量平均分子量測定＞
重合体の重量平均分子量は、ポリエチレングリコールを標準サンプルとしてゲルパーミエーションクロマトグラフ（ＧＰＣ）により測定した値である。即ち、得られた重合体水溶液をイオン交換水で０．１質量％に希釈し、０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過し、試料溶液とした。その他の条件は以下の通りである。
カラム：ＰＬｇｅｌ−ｍｉｘｅｄ−Ｃ、標準物質：ポリエチレングリコール、検出：視差屈折率計ＲＩ−８０２０（東ソー社製）、重量平均分子量（Ｍｗ）の算出：分子量計算プログラム（ＳＣ−８０２０用ＧＰＣプログラム）、流速０．６ｍｌ／分、試料溶液注入量：１００μｌ、カラム温度４０℃。
【００４４】
表面潤滑性、表面親水性及びアメーバ付着抑制性能評価を行うため、以下の方法でヒドロゲルとシリコーンハイドロゲルとを調製した。なお、本発明の効果を正確に評価するために、ゲルをレンズ形状ではなくフィルム形状に成型した。
＜ヒドロゲルフィルムの作製＞
１ｍｍ厚のフッ素樹脂（ＰＴＦＥ）スペーサーを、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムで挟み、さらに外側からガラス板で挟むことにより重合用セルを作製した。２−ヒドロキシエチルメタクリレート１００質量部、エチレングリコールジメタクリレート０．５質量部、ＡＩＢＮ０．５質量部を混合し、重合用セルに流し込み、窒素雰囲気下１００℃で２時間加熱した。加熱後、硬化フィルムをセルから取り出し、フィルム状のヒドロゲルを得た。そのフィルムをエタノールとイオン交換水を体積比３対１に混合した溶液に１２時間浸漬し、さらにイオン交換水に１２時間浸漬し、最後にＩＳＯ１８３６９−３で定められているリン酸緩衝溶液（以下、ＩＳＯ生理食塩水と略す）中に保存した。
＜シリコーンハイドロゲルフィルムの作製＞
１ｍｍ厚のフッ素樹脂（ＰＴＦＥ）スペーサーを、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムで挟み、さらに外側からガラス板で挟むことにより重合用セルを作製した。式（９）で示されるメタクリロイルオキシエチルコハク酸３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピル（ＷＯ２０１０／０８２６５９号公報参照）６０質量部、２−ヒドロキシエチルメタクリレート４０質量部、エチレングリコールジメタクリレート０．５質量部、ＡＩＢＮ０．５質量部、ｎ−プロパノール１０質量部を混合し、重合用セルに流し込み、窒素雰囲気下１００℃で２時間加熱した。加熱後、硬化フィルムをセルから取り出し、フィルム状のシリコーンハイドロゲルを得た。そのフィルムをエタノールとイオン交換水を体積比３対１に混合した溶液に１２時間浸漬し、さらにイオン交換水に１２時間浸漬し、最後にＩＳＯ１８３６９−３で定められているリン酸緩衝溶液（以下、ＩＳＯ生理食塩水と略す）中に保存した。
【００４５】
【化１０】
2019077661.tif 000011
【００４６】
以降記載の表面潤滑性評価と表面親水性評価では、下記に示す２つの条件で処理したゲルフィルムを使用した。
・コンタクトレンズ洗浄保存剤処理条件
得られたヒドロゲルまたはシリコーンハイドロゲルを後述の眼科用剤に浸漬し、一晩放置した後に表面潤滑性評価及び表面親水性評価を行った。
・パッケージング液処理条件
得られたヒドロゲルまたはシリコーンハイドロゲルを、後述の眼科用剤に浸漬し、１２０℃、１５分間のオートクレーブ滅菌を行い、室温まで冷却したサンプルを用いて表面潤滑性評価及び表面親水性評価を行った。
【００４７】
＜表面潤滑性評価（摩擦係数測定）＞
表面潤滑性は、摩擦感テスター（商品名ＫＥＳ−ＳＥ、カトーテック社製）を用いて、生理食塩水中のヒドロゲル又はシリコーンハイドロゲルの表面摩擦係数をそれぞれ３回測定し、その平均値を算出して評価した。
・測定装置測定条件
感度：Ｈ、プローブ速度：１ｍｍ／秒、荷重：２５ｇ。
・判定
後述する重合体を添加しない組成物（比較例２−１または比較例３−１）を基準にして、以下の評価で判定した。
○：摩擦係数比が０．１未満、△：摩擦係数比が０．１以上０．４未満、×：摩擦係数比が０．４以上。
【００４８】
＜表面親水性評価＞
表面親水性は、ヒドロゲルまたはシリコーンハイドロゲルをＩＳＯ生理食塩水１００ｍｌで洗浄した後、別のＩＳＯ生理食塩水１００ｍｌ中に浸漬し、ゲルを引き上げ、表面の水膜が切れるまでの時間を計測して評価した。
・判定
○：ゲル表面の水膜が切れるまでの時間が３０秒以上、△：ゲル表面の水膜が切れるまでの時間が１０秒以上３０秒未満、×：ゲル表面の水膜が切れるまでの時間が１０秒未満。
【００４９】
＜アカントアメーバ付着抑制能評価＞
本評価は、ＡＴＰ蛍光測定法により行った。また、本評価のＡＴＰ抽出試薬及びＡＴＰ測定試薬は、商品名「ルシフェール  ２５０プラス」（キッコーマンバイオケミファ（株）製）を用いた。
・レンズサンプル準備
コンタクトレンズは、ヒドロゲル素材コンタクトレンズとして販売名「シード１ｄａｙ Ｆｉｎｅ （ＵＶ）」（（株）シード製）及びシリコーンハイドロゲル素材コンタクトレンズとして販売名「ボシュロム  メダリスト（登録商標）  フレッシュフィット（登録商標）」（ボシュロム・ジャパン（株）製）を使用した。コンタクトレンズをＩＳＯ生理食塩水で十分洗った後、調製した眼科用剤中に浸漬し、１２１℃、１５分間のオートクレーブ滅菌を行なった。その後、以下の条件１および条件２に示す方法で処理した２種類の状態のレンズを使用した。
条件１：オートクレーブ滅菌後のレンズを評価直前に眼科用剤から取り出し、ＩＳＯ生理食塩水で洗浄したレンズを使用した。
条件２：オートクレーブ滅菌後のレンズをＩＳＯ生理食塩水で洗浄し、その後、約１２時間ＩＳＯ生理食塩水中で静置したレンズを使用した。
・培地調製
下記の試薬を混合し、１２１℃でオートクレーブ滅菌したものをＰＹＧ液体培地とした。
プロテオースペプトン（シグマ・アルドリッチ社製）１０ｇ、酵母エキス（ベクトン・ディッキンソン社製）０．５ｇ、０．０５ｍｏｌ／ｌ塩化カルシウム水溶液 ４ｍｌ、０．４ｍｏｌ／ｌ硫酸マグネシウム・七水和物水溶液 ５ｍｌ、０．２５ｍｏｌ／ｌ りん酸水素二ナトリウム・七水和物水溶液５ｍｌ、０．２５ｍｏｌ／ｌりん酸二水素カリウム水溶液 ５ｍｌ、０．００５ｍｏｌ／ｌ 硫酸アンモニウム鉄（2）・六水和物水溶液 ５ｍｌ、２ｍｏｌ／ｌグルコース溶液２５ｍｌ、イオン交換水４５０ｍｌ。
・測定
Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ  ｃａｓｔｅｌｌａｎｉ（ＡＴＣＣ５０３７４）（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションより入手）を、ＰＹＧ液体培地の入った培養フラスコに添加し、２５℃で３〜４日間培養した。その後、この液体培地からマイクロピペットで２μｌを２ｍｌスナップキャップ遠沈管に採り、そこにダルベッコリン酸緩衝生理食塩水２ｍLを加え、遠心分離機（２０００ｒｐｍ）で上清を除去した。次いで、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、アカントアメーバ濃度を約１×１０7個／ｍｌに調整し、アメーバ懸濁液とした。
ＰＰチューブに２ｍｌのアメーバ懸濁液と眼科用剤で処理済レンズ１枚を入れて、１０分間、３７℃、１５０ｒｐｍで振とうした。
振とう後、該レンズを取り出し、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水でレンズに付着していないアカントアメーバを落とし、最後にダルベッコリン酸緩衝生理食塩水５００μｌの入った２４ウェルプレートにレンズを移した。レンズの入ったウェルにＡＴＰ抽出試薬５００μｌを加えて攪拌し、その抽出液を９６ウェルプレートに１００μｌ取り出して、ＡＴＰ測定試薬を５０μｌ加えて攪拌した。２０秒後に発光量を測定し、発光量からアメーバ付着抑制効果を以下の基準で判定した。
・判定
後述する重合体を添加しない組成物（比較例４−１）の発光量を基準（値を１００とする）にして、以下の評価で判定した。
○：発光量比が３０未満、△：発光量比が３０以上５０未満、×：発光量比が５０以上。
【００５０】
［合成例１−１］
（ポリオキシエチレン中間体１の合成）
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１Ｌ四つ口フラスコに、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（重量平均分子量約２，０００, ｎ＝約４５）を２００ｇ（１００ｍｍｏｌ）、トルエン６００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら４０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約３００ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。４０℃まで冷却し、クロロホルム１．０ｋｇを加え、フタルイミド４４ｇ（３００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン７９ｇ（３００ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル６１ｇ（３００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。その後、酢酸エチル２．０ｋｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ‐ヘキサン１．０ｋｇを加えて結晶化し、濾取した結晶をｎ‐ヘキサン１．０ｋｇで洗浄した後、結晶を濾取して真空下で乾燥した。
これにメタノール７００ｇ、エチレンジアミン７８ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間反応させた。これにトルエン２．０ｋｇ、吸着剤（キョーワード７００、協和化学工業（株）製、商品名）５０ｇを加え、４０℃で３０分間撹拌し、吸着処理を行い、その後濾過した。４０℃、微減圧下で約２．０ｋｇの留分を抜き取り、その後室温まで冷却し、これにｎ‐ヘキサン１．０ｋｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル２．０ｋｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ‐ヘキサン１．０ｋｇを加えて結晶化し、濾取した結晶をｎ‐ヘキサン１．０ｋｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して、重量平均分子量約２，０００の式（１０）で表されるポリオキシエチレン中間体１を１７１ｇ得た。合成した式（１０）で表されるポリオキシエチレン中間体１の重量平均分子量は、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で決定した。
詳細には、検出器には示差屈折計を用い、ＧＰＣカラムとしてはＳＨＯＤＥＸ  ＫＦ８０１Ｌ、ＫＦ８０３Ｌ及びＫＦ８０４Ｌ（各カラムサイズはφ８ｍｍ×３００ｍｍ）を３本直列に繋ぎ、カラムオーブンの温度を４０℃とし、溶離液としてはテトラヒドロフランを用い、流速は１分当たり１ｍＬとし、試料の濃度は０．１質量％とし、抽入容量は０．１ｍＬとして測定を行った。また、得られた化合物の分子構造を１Ｈ−ＮＭＲで確認した。以下に１Ｈ−ＮＭＲの分析結果を示す。なお、重合度ｎは、ＧＰＣから決定した重量平均分子量をエチレンオキシドの式量で除することで算出した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０８（２Ｈ，ｔ，−ＣＨ２ＮＨ２）、３．３８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３）、３．５４−３．８６（２１５Ｈ，ｍ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）。
【化１１】
2019077661.tif 000012
【００５１】
［合成例１−２］
（ポリオキシエチレン単量体１の合成）
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１Ｌ四つ口フラスコに、式（１０）で表されるポリオキシエチレン中間体１（重量平均分子量約２，０００, ｎ＝約４５）を２００ｇ（１００ｍｍｏｌ）、トルエン８００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら４０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約２００ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。３０℃まで冷却し、トリエチルアミン３０ｇ（３００ｍｍｏｌ）、アクリル酸クロライド１８ｇ（２００ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で６時間反応した。
【００５２】
反応後、溶媒中のトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、その後室温まで冷却した。濾液に酢酸エチル６００ｇ、ｎ−ヘキサン６００ｇを加えて結晶化させた。結晶を濾取した後、酢酸エチル１．６ｋｇに３５℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−ヘキサン４００ｇを加えて結晶化させた。結晶を濾取し、ｎ−ヘキサン１．２ｋｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥させて式（１１）で示されるポリオキシエチレン単量体１（重量平均分子量約２，０００, ｎ＝約４５）を１９４ｇ得た。合成した式（１１）で示されるポリオキシエチレン単量体１の重量平均分子量は、ＧＰＣを用いポリオキシエチレン中間体１と同様の方法により決定した。また、分子構造は１Ｈ−ＮＭＲより決定した。以下に、１Ｈ−ＮＭＲの分析結果を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３）、３．４７−３．９０（２１６Ｈ，ｍ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ−ＮＨ−）、５．６０−５．６３（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ２）、６．１２−６．２２（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ２）、６．２７−６．３３（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ２）。
【００５３】
【化１２】
2019077661.tif 000013
【００５４】
［合成例１−３］
（ポリオキシエチレン中間体２の合成）
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、滴下ロートを付した１Ｌ四つ口フラスコに、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（重量平均分子量約２，０００， ｎ＝約４５）を２００ｇ（１００ｍｍｏｌ）とイオン交換水２００ｇを加え、４０℃に加温して溶解した。溶解後、１０℃以下に冷却し、５０％水酸化カリウム水溶液１２．５ｇを加えた。続いて、５〜１０℃を保ちながらアクリロニトリル１０６ｇ（１ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下後、更に２時間反応させ、塩酸１１ｇを滴下し中和した。続いて、反応液にイオン交換水４００ｇを加えて分液漏斗に移し変え、酢酸エチルを１２０ｇ加えて撹拌後、静置し、上層の酢酸エチル層を廃棄した。この酢酸エチル抽出は、６回繰り返した。抽出終了後、水層に食塩５０ｇを溶解し、クロロホルム２００ｇを用いて抽出した。得られたクロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。濃縮液に酢酸エチル１．６ｋｇを加えて溶解し、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶を濾取し、再度酢酸エチル１．６ｋｇに加温溶解し、室温に冷却後、結晶が析出するまでヘキサンを加えた。その後、結晶を濾取、乾燥し、式（１２）で示されるポリオキシエチレン中間体２を得た。合成したポリオキシエチレン中間体２の重量平均分子量は、ＧＰＣを用いポリオキシエチレン中間体１と同様の方法により決定した。また、分子構造は１Ｈ−ＮＭＲより決定した。以下に、１Ｈ−ＮＭＲの分析結果を示す。
【００５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６３（２Ｈ，ｔ，−ＣＨ２ＣＮ）、３．３８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３）、３．１７−３．７４（２１５Ｈ，ｍ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）。
【００５６】
【化１３】
2019077661.tif 000014
【００５７】
［合成例１−４］
（ポリオキシエチレン中間体３の合成）
次に、１Ｌオートクレーブにポリオキシエチレン中間体２を２００ｇ、トルエン２ｋｇ、ラネーニッケル１８ｇを加え、６０℃まで昇温した。アンモニアで内圧０．７ＭＰａになるまで加圧し、その後、水素を内圧４．５ＭＰａとなるまで加圧し、１３０℃で３時間反応させた。反応後、反応液を７０℃に冷却し、アンモニア臭が消えるまで窒素パージを繰り返した。反応液を全量抜き取り、濾過し、濾液を室温まで冷却後、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶を濾取、乾燥し、式（１３）で示されるポリオキシエチレン中間体３を得た。合成したポリオキシエチレン中間体３の重量平均分子量は、ＧＰＣを用いポリオキシエチレン中間体１と同様の方法により決定した。また、分子構造は１Ｈ−ＮＭＲより決定した。以下に、１Ｈ−ＮＭＲの分析結果を示す。
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８２（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）、３．０８（２Ｈ，ｔ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）、３．３８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３）、３．４０−４．００（２１５Ｈ，ｍ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）。
【００５９】
【化１４】
2019077661.tif 000015
【００６０】
［合成例１−５］
（ポリオキシエチレン単量体２の合成）
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１Ｌ四つ口フラスコに、式（１３）で表されるポリオキシエチレン中間体３（重量平均分子量約２，０００, ｎ＝約４６）を２００ｇ（１００ｍｍｏｌ）、トルエン８００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら４０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約２００ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。３０℃まで冷却し、トリエチルアミン３０ｇ（３００ｍｍｏｌ）、アクリル酸クロライド１８ｇ（２００ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で６時間反応した。
【００６１】
反応後、溶媒中のトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、その後室温まで冷却した。濾液に酢酸エチル６００ｇ、ｎ−ヘキサン６００ｇを加えて結晶化させた。結晶を濾取した後、酢酸エチル１．６ｋｇに３５℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−ヘキサン４００ｇを加えて結晶化させた。結晶を濾取し、ｎ−ヘキサン１．２ｋｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥させて式（１４）で示されるポリオキシエチレン単量体２（重量平均分子量約２，０００, ｎ＝約４６）を１９４ｇ得た。合成した式（１４）で示されるポリオキシエチレン単量体２の重量平均分子量は、ＧＰＣを用いポリオキシエチレン中間体１と同様の方法により決定した。また、分子構造は１Ｈ−ＮＭＲより決定した。以下に、１Ｈ−ＮＭＲの分析結果を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８２（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）、３．３８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３）、３．４０−４．００（２１５Ｈ，ｍ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−）、５．５７−５．６０（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ２）、６．０７−６．１４（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ２）、６．２３−６．２９（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ２）。
【００６２】
【化１５】
2019077661.tif 000016
【００６３】
ポリオキシエチレン単量体３〜９は、合成例１−１〜１−５と同様の方法で合成できる。ポリオキシエチレン単量体３は、Ｒ１が水素、ａが０、ｎが２１、重量平均分子量１，０００の式（１’）で表される単量体を意味する。ポリオキシエチレン単量体４は、Ｒ１が水素、ａが１、ｎが２１、重量平均分子量１，０００の式（１’）で表される単量体を意味する。ポリオキシエチレン単量体５は、Ｒ１がメチル、ａが０、ｎが２１、重量平均分子量１，０００の式（１’）で表される単量体を意味する。ポリオキシエチレン単量体６は、Ｒ１がメチル、ａが１、ｎが２１、重量平均分子量１，０００の式（１’）で表される単量体を意味する。ポリオキシエチレン単量体７は、Ｒ１が水素、ａが０、ｎが９、重量平均分子量５００の式（１’）で表される単量体を意味する。ポリオキシエチレン単量体８は、Ｒ１が水素、ａが０、ｎが１１２、重量平均分子量５，０００の式（１’）で表される単量体を意味する。ポリオキシエチレン単量体９は、Ｒ１が水素、ａが０、ｎが２２５、重量平均分子量１０，０００の式（１’）で表される単量体を意味する。
【００６４】
［合成例２−１］
１２ｇのポリオキシエチレン単量体１を８８ｇのイオン交換水に溶解し、濾過したものを４口フラスコに入れて３０分間窒素を吹き込んだ。その後、溶液を６０℃に加温し、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩を２．７１ｇ加え、８時間重合反応させた。その後、この重合液を分画分子量１万の再生セルロース製透析用膜入れた。その重合液の入った透析用膜をイオン交換水の入ったビーカーに入れ、７２時間撹拌し、１３０ｇの溶液を得た。その後、凍結乾燥し、１０ｇの白色固体を得た。ＧＰＣにより測定した重量平均分子量は、２０，０００であった。これを重合体Ａ−１とする。
【００６５】
［合成例２−２］
５０ｇのポリオキシエチレン単量体２を５０ｇのトルエンに溶解し、濾過したものを４口フラスコに入れて３０分間窒素を吹き込んだ。その後、溶液を６５℃に加温し、アゾイソブチロニトリルを１．６４ｇ加え、８時間重合反応させた。その後室温まで冷却した。重合後の溶液を撹拌しながらｎ−ヘキサン６００ｇを少量ずつ加えて結晶化させた。結晶を濾取した後、酢酸エチル１．６ｋｇに３５℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−ヘキサン４００ｇを加えて結晶化させた。結晶を濾取し、ｎ−ヘキサン１．２ｋｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥させて４５ｇの白色固体を得た。ＧＰＣにより測定した重量平均分子量は、１，０００，０００であった。これを重合体Ａ−２とする。
【００６６】
［合成例２−３〜合成例２−１９、比較合成例２−１及び比較合成例２−２］
表１〜４に示す各単量体、溶媒及び重合開始剤を用い、合成例２−１または２−２と同様に重合して、重合体Ａ−３〜Ａ−１９、Ｂ−１及びＢ−２を得た。
【００６７】
［実施例１−１］
重合体Ａ−１を１．００ｇ、塩化ナトリウム７．３０ｇ、塩化カリウム１．００ｇ、リン酸水素二ナトリウム４．３０ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．３２ｇ、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩２０質量％溶液０．００５ｇ及び精製水９８６．０７５ｇを、ビーカーへ仕込み、８０℃で１時間攪拌を行った。冷却後、セルロースアセテート（０．２μｍ）で濾過することにより本発明の眼科用剤Ｓ−１を得た。配合組成を表５に示す。
【００６８】
［実施例１−２〜１−２１］
表５、６に示す成分を用い、実施例１−１と同様にして本発明の眼科用剤Ｓ−２〜Ｓ−２１を調製した。
【００６９】
［比較例１−１〜１−６］
表７に示す成分を用い、実施例１−１と同様にして比較例の眼科用剤Ｔ−１〜Ｔ−６を調製した。
【００７０】
＜コンタクトレンズ洗浄保存剤条件処理したコンタクトレンズの表面親水性及び表面潤滑性評価＞
［実施例２−１］
実施例１−１で調製した眼科用剤Ｓ−１を１００ｍｌ分取し、調製したヒドロゲルまたはシリコーンハイドロゲルを眼科用剤中に１晩浸漬させた。その後、浸漬したゲルの表面摩擦係数、表面親水性を測定、評価した。結果を表８に示す。
【００７１】
［実施例２−２〜２−２１］
実施例１−２〜１−２１で調製した眼科用剤Ｓ−２〜Ｓ−２１を１００ｍｌ分取し、調製したヒドロゲルまたはシリコーンハイドロゲルを眼科用剤中に１晩浸漬させた。その後、浸漬したゲルの表面摩擦係数、表面親水性を測定、評価した。結果を表８、９に示す。
【００７２】
［比較例２−１〜２−６］
比較例１−１〜１−６で調製した眼科用剤Ｔ−１〜Ｔ−６を１００ｍｌ分取し、調製したヒドロゲルまたはシリコーンハイドロゲルを眼科用剤中に１晩浸漬させた。その後、浸漬したゲルの表面摩擦係数、表面親水性を測定、評価した。結果を表１０に示す。
【００７３】
結果、Ｓ−１〜Ｓ−２１は、比較例の重合体を含まない眼科用剤Ｔ−１と比較して、全て表面親水性と表面潤滑性が向上した。また、Ｔ−２〜Ｔ−５は、面親水性と表面潤滑性は向上せず、Ｔ−６ではべたつきが強く眼科用剤に適さなかった。
Ｔ−２及びＴ−３は末端にアクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体に基づく構成単位を有する重合体を含まず、Ｔ−４は末端にアクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体に基づく構成単位を有する重合体の含有量が０．０１〜１０質量％の範囲外であり、Ｔ−５及びＴ−６は末端にアクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体に基づく構成単位を有する重合体の重量平均分子量が１０，０００〜２，０００，０００の範囲外である。
よって、本発明の末端にアクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体を構成単位として含む重量平均分子量１０，０００〜２，０００，０００の重合体を０．０１〜１０質量％含む眼科用剤（コンタクトレンズ洗浄保存剤）は、医療材料であるコンタクトレンズ表面の親水性及び潤滑性を向上させることを確認した。
【００７４】
＜パッケージング液条件処理したコンタクトレンズの表面親水性及び表面潤滑性評価＞
［実施例３−１］
実施例１−１で調製した眼科用剤Ｓ−１を１００ｍｌ分取し、調製したヒドロゲルまたはシリコーンハイドロゲルを眼科用剤中に浸漬し、１２０℃、１５分間のオートクレーブ滅菌を行い、室温まで冷却した。その後、ゲルの表面摩擦係数、表面親水性を測定、評価した。結果を表１１に示す。
【００７５】
［実施例３−２〜３−２１］
実施例１−２〜１−２１で調製した眼科用剤Ｓ−２〜Ｓ−２１を１００ｍｌ分取し、調製したヒドロゲルまたはシリコーンハイドロゲルを眼科用剤中に浸漬し、１２０℃、１５分間のオートクレーブ滅菌を行い、室温まで冷却した。その後、浸漬したゲルの表面摩擦係数、表面親水性を測定、評価した。結果を表１１、１２に示す。
【００７６】
［比較例３−１〜３−６］
比較例１−１〜１−６で調製した眼科用剤Ｔ−１〜Ｔ−６を１００ｍｌ分取し、調製したヒドロゲルまたはシリコーンハイドロゲルを眼科用剤中に浸漬し、１２０℃、１５分間のオートクレーブ滅菌を行い、室温まで冷却した。その後、浸漬したゲルの表面摩擦係数、表面親水性を測定、評価した。結果を表１３に示す。
【００７７】
結果、Ｓ−１〜Ｓ−２１は、比較例の重合体を含まない眼科用剤Ｔ−１と比較して、全て表面親水性と表面潤滑性が向上した。また、Ｔ−２〜Ｔ−５は、表面親水性と表面潤滑性は向上せず、Ｔ−６ではべたつきが強く眼科用剤に適さなかった。
よって、本発明の末端にアクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体を構成単位として含む重量平均分子量１０，０００〜２，０００，０００の重合体を０．０１〜１０質量％含む眼科用剤（コンタクトレンズパッケージング液）は、医療材料であるコンタクトレンズ表面の親水性及び潤滑性を向上させることを確認した。
【００７８】
＜アカントアメーバ付着抑制能評価＞
［実施例４−１〜４−４２及び比較例４−１〜４−１１］
眼科用剤Ｓ−１〜Ｓ−２１及びＴ−１〜Ｔ−６を使用し、前記の方法に則りアカントアメーバ付着性を評価した。結果を表１４〜１９に示す。
結果、Ｓ−１〜Ｓ−２１は、比較例の重合体を含まない眼科用剤Ｔ−１と比較して、全てアカントアメーバの付着量が減少した。また、Ｔ−２〜Ｔ−５ではアカントアメーバの付着量がほとんど変わらず、Ｔ−６ではべたつきが強く眼科用剤に適さなかった。
また、レンズ素材別では、シリコーンハイドロゲル素材レンズのアカントアメーバの付着量は、ヒドロゲル素材のレンズのアカントアメーバの付着量と比較して、減少率が大きかった。
よって、本発明の末端にアクリルアミド基を有するポリオキシエチレン単量体を構成単位として含む重量平均分子量１０，０００〜２，０００，０００の重合体を０．０１〜１０質量％含む眼科用剤（コンタクトレンズパッケージング液）は、医療材料であるンタクトレンズに微生物付着抑制効果を付与することを確認した。
【００７９】
以上の結果より、本発明の表面に式（１）で表される構成単位を有する重合体を含む眼科用剤は、医療材料（例えば、コンタクトレンズ表面）の表面親水性、表面潤滑性を向上し、及び微生物付着抑制効果を付与することを確認した。
【００８０】
【表１】
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【００８１】
【表２】
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【００８２】
【表３】
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【００８３】
【表４】
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【００８４】
【表５】
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【００８５】
【表６】
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【００８６】
【表７】
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【００８７】
【表８】
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【００８８】
【表９】
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【００８９】
【表１０】
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【００９０】
【表１１】
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【００９１】
【表１２】
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【００９２】
【表１３】
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【００９３】
【表１４】
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【００９４】
【表１５】
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【００９５】
【表１６】
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【００９６】
【表１７】
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【００９７】
【表１８】
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【００９８】
【表１９】
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【産業上の利用可能性】
【００９９】
高い表面親水性、表面潤滑性及び微生物付着抑制効果を有する眼科用剤を提供する。