(57)【要約】      （修正有）【課題】新規のＮＰＹニューロン賦活剤の提供。【解決手段】人参養栄湯、すなわち人参（ニンジン）、黄耆（オウギ）、当帰（トウキ）、地黄（ジオウ）、白朮（ビャクジュツ）、茯苓（ブクリョウ）、芍薬（シャクヤク）、桂皮（ケイヒ）、陳皮（チンピ）、遠志（オンジ）、五味子（ゴミシ）および甘草（カンゾウ）またはこれらの抽出物を有効成分として含有する、ＮＰＹニューロン賦活剤。【効果】グレリン抵抗性を有する場合でも、ＮＰＹニューロンを賦活化することができる。したがってグレリン抵抗性を有する食欲不振を改善するために有用である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
人参（ニンジン）、黄耆（オウギ）、当帰（トウキ）、地黄（ジオウ）、白朮（ビャクジュツ）、茯苓（ブクリョウ）、芍薬（シャクヤク）、桂皮（ケイヒ）、陳皮（チンピ）、遠志（オンジ）、五味子（ゴミシ）および甘草（カンゾウ）またはこれらの抽出物を有効成分として含有する、NPYニューロン賦活剤。
【請求項２】
前記NPYニューロンがグレリン抵抗性を有する、請求項1に記載のNPYニューロン賦活剤。
【請求項３】
前記有効成分が人参養栄湯またはその抽出物である、請求項1または2に記載のNPYニューロン賦活剤。
【請求項４】
人参（ニンジン）、黄耆（オウギ）、当帰（トウキ）、地黄（ジオウ）、白朮（ビャクジュツ）、茯苓（ブクリョウ）、芍薬（シャクヤク）、桂皮（ケイヒ）、陳皮（チンピ）、遠志（オンジ）、五味子（ゴミシ）および甘草（カンゾウ）またはこれらの抽出物を有効成分として含有する、グレリン抵抗性の食欲不振改善剤。
【請求項５】
前記有効成分が人参養栄湯またはその抽出物である、請求項4に記載のグレリン抵抗性の食欲不振改善剤。
【請求項６】
人参（ニンジン）、黄耆（オウギ）、当帰（トウキ）、地黄（ジオウ）、白朮（ビャクジュツ）、茯苓（ブクリョウ）、芍薬（シャクヤク）、桂皮（ケイヒ）、陳皮（チンピ）、遠志（オンジ）、五味子（ゴミシ）および甘草（カンゾウ）またはこれらの抽出物を有効成分として含有する、細胞内へのカルシウム流入促進剤。
【請求項７】
前記有効成分が人参養栄湯またはその抽出物である、請求項6に記載のカルシウム流入促進剤。
【請求項８】
人参（ニンジン）、黄耆（オウギ）、当帰（トウキ）、地黄（ジオウ）、白朮（ビャクジュツ）、茯苓（ブクリョウ）、芍薬（シャクヤク）、桂皮（ケイヒ）、陳皮（チンピ）、遠志（オンジ）、五味子（ゴミシ）および甘草（カンゾウ）またはこれらの抽出物を有効成分として含有する、NPYニューロン賦活用食品組成物。
【請求項９】
人参（ニンジン）、黄耆（オウギ）、当帰（トウキ）、地黄（ジオウ）、白朮（ビャクジュツ）、茯苓（ブクリョウ）、芍薬（シャクヤク）、桂皮（ケイヒ）、陳皮（チンピ）、遠志（オンジ）、五味子（ゴミシ）および甘草（カンゾウ）またはこれらの抽出物を有効成分として含有する、グレリン抵抗性の食欲不振改善用食品組成物。
【請求項１０】
人参（ニンジン）、黄耆（オウギ）、当帰（トウキ）、地黄（ジオウ）、白朮（ビャクジュツ）、茯苓（ブクリョウ）、芍薬（シャクヤク）、桂皮（ケイヒ）、陳皮（チンピ）、遠志（オンジ）、五味子（ゴミシ）および甘草（カンゾウ）またはこれらの抽出物を有効成分として含有する、細胞内へのカルシウム流入促進用食品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、NPYニューロンを賦活化することができるNPYニューロン賦活剤および食欲不振改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
摂食行動の調節を担う摂食調節ペプチドとして、ニューロペプチドY（NPY）が知られている。NPYは、中枢神経系を中心に多く存在し、脳内では、特に視床下部の弓状核（ARC）に多く存在し、摂食調節の中心的役割を果たしていると考えられている。弓状核には、摂食亢進作用のあるNPYとAgRPを含むNPY/AgRPニューロンが存在し、摂食調節に関わっている。NPYは、中枢投与により強い摂食亢進作用を示すことが知られている（非特許文献1）。
【０００３】
NPYニューロンは、末梢組織で分泌されるグレリンによって亢進され、インスリン、レプチンにより抑制される。たとえば、飢餓状態では、胃からのグレリン分泌増加によってNPYニューロンが亢進され、その結果摂食行動が促される（非特許文献1）。NPYニューロンには、多数のグレリン受容体が存在することがわかっている。
【０００４】
グレリンは、成長ホルモン（GH）分泌促進因子（GHS）の受容体（グレリン受容体）の内在性リガンドとして胃から単離・同定された、28アミノ酸残基からなるペプチドである。グレリンは、強力なGH分泌促進作用に加えて、摂食亢進、消化管運動促進等の様々な生理作用をもっている。グレリンの摂食亢進作用には、3番目のアミノ酸（セリンまたはスレオニン）が脂肪酸修飾されていることが必須である。グレリンは、ラット、マウスおよびヒトなどにおいて、中枢および末梢投与すると、摂食を亢進することがわかっている。この作用は、健常人のみならず、食欲が低下している悪性腫瘍、機能性胃腸症、胃全摘後および新形成食思不信症患者などでも認められている（非特許文献2）。
【０００５】
摂食障害には、主に神経性食欲不振症と神経性過食症とがあり、これらは摂食調節ネットワークの乱れによって惹起されることが示唆されている。神経性食欲不振症の場合、生理的には飢餓状態であるにもかかわらず摂食行動が抑制されていることがある。その理由として、NPYやグレリンなどの摂食亢進ペプチドの分泌量が少なかったり、分泌されるグレリンが、摂食亢進作用に必須の脂肪酸修飾を受けていないデスアシルグレリンであることなどが考えられる（非特許文献1）。
【０００６】
摂食行動を促進させるため、たとえば特許文献1には、脱脂乳を有効成分とするホルモン分泌促進剤が開示されている。このホルモン分泌促進剤は、グレリン分泌促進作用を有し、摂食亢進に有用であることが記載されている。
【０００７】
また、特許文献2には、グレリン又はグレリン類似体を有効成分として含有する低栄養症状を示す疾患の治療剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開2015-205829号公報
【特許文献２】特開2010-6823号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】小木曽和磨等，「NPY受容体」，医学のあゆみ（日本），2010年5月29日発行、Vol.233, No.9，730頁
【非特許文献２】上野浩晶等，「グレリン受容体」，医学のあゆみ（日本），2010年5月29日発行，Vol.233, No.9，725頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上述したように、グレリンは、中枢および末梢投与することにより、NPYニューロンの賦活化を介して摂食を亢進させる。しかし、高齢者の食欲不振やカヘキシアをきたしたCOPDや癌患者などでは、血中グレリン濃度が高いにもかかわらずグレリン反応性が低下するなど、グレリンの分泌が食欲の促進や筋肉量の上昇に結びつかない、グレリン抵抗性を発現することが知られている。また、グレリンに応答しないNPYニューロンの存在も知られている。したがって、グレリンに依存せずに、摂食を亢進させることができる新規の物質の開発が期待されている。
【００１１】
本発明は、グレリン抵抗性を有する場合でも、NPYニューロンを賦活化することができる新規のNPYニューロン賦活剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行い、人参養栄湯がNPYニューロンを賦活化する作用を有すること、細胞内へのカルシウム流入を促進すること、さらにグレリン抵抗性を有するNPYニューロンをも賦活化することができることを見出し、本発明を完成させた。
【００１３】
本発明は、人参（ニンジン）、黄耆（オウギ）、当帰（トウキ）、地黄（ジオウ）、白朮（ビャクジュツ）、茯苓（ブクリョウ）、芍薬（シャクヤク）、桂皮（ケイヒ）、陳皮（チンピ）、遠志（オンジ）、五味子（ゴミシ）および甘草（カンゾウ）またはこれらの抽出物を有効成分として含有する、NPYニューロン賦活剤を提供する。
【００１４】
また本発明は、上記NPYニューロン賦活剤において、NPYニューロンがグレリン抵抗性を有する、NPYニューロン賦活剤を提供する。
【００１５】
また本発明は、上記NPYニューロン賦活剤において、有効成分が人参養栄湯またはその抽出物である、NPYニューロン賦活剤を提供する。
【００１６】
また本発明は、人参（ニンジン）、黄耆（オウギ）、当帰（トウキ）、地黄（ジオウ）、白朮（ビャクジュツ）、茯苓（ブクリョウ）、芍薬（シャクヤク）、桂皮（ケイヒ）、陳皮（チンピ）、遠志（オンジ）、五味子（ゴミシ）および甘草（カンゾウ）またはこれらの抽出物を有効成分として含有する、グレリン抵抗性の食欲不振改善剤を提供する。
【００１７】
また本発明は、上記グレリン抵抗性の食欲不振改善剤において、有効成分が人参養栄湯またはその抽出物である、グレリン抵抗性の食欲不振改善剤を提供する。
【００１８】
また本発明は、人参（ニンジン）、黄耆（オウギ）、当帰（トウキ）、地黄（ジオウ）、白朮（ビャクジュツ）、茯苓（ブクリョウ）、芍薬（シャクヤク）、桂皮（ケイヒ）、陳皮（チンピ）、遠志（オンジ）、五味子（ゴミシ）および甘草（カンゾウ）またはこれらの抽出物を有効成分として含有する、細胞内へのカルシウム流入促進剤を提供する。
【００１９】
また本発明は、上記細胞内へのカルシウム流入促進剤において、有効成分が人参養栄湯またはその抽出物である、細胞内へのカルシウム流入促進剤を提供する。
【００２０】
また本発明は、人参（ニンジン）、黄耆（オウギ）、当帰（トウキ）、地黄（ジオウ）、白朮（ビャクジュツ）、茯苓（ブクリョウ）、芍薬（シャクヤク）、桂皮（ケイヒ）、陳皮（チンピ）、遠志（オンジ）、五味子（ゴミシ）および甘草（カンゾウ）またはこれらの抽出物を有効成分として含有する、NPYニューロン賦活用食品組成物を提供する。
【００２１】
また本発明は、人参（ニンジン）、黄耆（オウギ）、当帰（トウキ）、地黄（ジオウ）、白朮（ビャクジュツ）、茯苓（ブクリョウ）、芍薬（シャクヤク）、桂皮（ケイヒ）、陳皮（チンピ）、遠志（オンジ）、五味子（ゴミシ）および甘草（カンゾウ）またはこれらの抽出物を有効成分として含有する、グレリン抵抗性の食欲不振改善用食品組成物を提供する。
【００２２】
また本発明は、人参（ニンジン）、黄耆（オウギ）、当帰（トウキ）、地黄（ジオウ）、白朮（ビャクジュツ）、茯苓（ブクリョウ）、芍薬（シャクヤク）、桂皮（ケイヒ）、陳皮（チンピ）、遠志（オンジ）、五味子（ゴミシ）および甘草（カンゾウ）またはこれらの抽出物を有効成分として含有する、細胞内へのカルシウム流入促進用食品組成物を提供する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明のNPYニューロン賦活剤は、NPYニューロンを賦活化し、摂食を亢進させる作用を有する。また、本発明のNPYニューロン賦活剤は、グレリン抵抗性を有する場合でも、NPYニューロンを賦活化することができる。したがって、本発明は、グレリン抵抗性を有する食欲不振を改善するために有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】NPYニューロンに対する人参養栄湯の賦活化作用を示す図。
【図２】人参養栄湯に応答性のニューロンの割合を示すグラフ。
【図３】グレリン応答性ニューロンにおける、人参養栄湯に対して応答したニューロンの割合を示すグラフ。
【図４】NPYニューロンにおける、人参養栄湯に応答したニューロンの割合を示すグラフ。
【図５】弓状核ニューロンに対する人参養栄湯の濃度依存的な賦活化作用を示すグラフ。
【図６】摂食行動に対する人参養栄湯の亢進作用を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、NPYニューロン賦活剤を提供する。本明細書において、「NPYニューロン」とは、視床下部の弓状核に存在するNPY（ニューロペプチドY）産生神経細胞をさす。また、NPYニューロンは、NPY/AgRPニューロンを意味してもよい。AgRP（アグーチ関連ペプチド）ニューロンは、NYPニューロンとともに、摂食行動を促進する働きを有する。
【００２６】
本発明のNPYニューロン賦活剤は、NPYニューロンを賦活化することができる。本明細書において、「NPYニューロンを賦活化する」ことには、NPYニューロンを活性化すること、NPYニューロン内のカルシウムイオン濃度が増加することおよび摂食を亢進させることなどが含まれる。本明細書において「摂食を亢進させる」ことには、食欲を促進させること、食物摂取量が増加することおよび体重が増加することなどが含まれる。
【００２７】
本発明のNPYニューロン賦活剤は、グレリン抵抗性NPYニューロンの賦活剤であることができる。グレリンは、胃から産生され、下垂体に働きかけて成長ホルモン分泌を促進したり、視床下部に働きかけて食欲を増進させたりする働きを持つ、ペプチドホルモンである。グレリンは、グレリン受容体を介して、成長ホルモン（GH）分泌促進、摂食亢進、消化管運動促進、抗心不全、抗炎症、交感神経抑制などの様々な生理作用をもつ（非特許文献2）。「グレリン抵抗性」とは、グレリンに対する反応性が低下している状態をいい、たとえばグレリンによりNPYニューロンが賦活化されない状態またはグレリンにより摂食が亢進されない状態をいう。
【００２８】
本発明のNPYニューロン賦活剤は、人参（ニンジン）、黄耆（オウギ）、当帰（トウキ）、地黄（ジオウ）、白朮（ビャクジュツ）、茯苓（ブクリョウ）、芍薬（シャクヤク）、桂皮（ケイヒ）、陳皮（チンピ）、遠志（オンジ）、五味子（ゴミシ）および甘草（カンゾウ）またはこれらの抽出物を有効成分として含有する。また、本発明のNPYニューロン賦活剤の有効成分は、人参養栄湯またはその抽出物であってもよい。人参養栄湯は、人参、黄耆、当帰、地黄、白朮、茯苓、芍薬、桂皮、陳皮、遠志、五味子および甘草を組み合わせた漢方薬である。本発明における人参養栄湯は、市販の漢方薬を用いてもよいし、従来公知の方法により製造してもよい。
【００２９】
人参は、薬用人参を原料とする生薬である。薬用人参には、高麗人参（朝鮮人参）、御種人参、竹節人参および田七人参などが含まれる。人参は、たとえば、オタネニンジン（Panax ginseng C.A.Meyer（Panax schinseng Nees））またはその他の同属植物（Araliaceae）の細根を除いた根またはこれを軽く湯通ししたものであることができる。
【００３０】
黄耆は、キバナオウギ（Astragalus membranaceus Bunge）、ナイモウオウギ（Astragalus mongholicus Bunge）またはその他の同属植物（Leguminosae）の根を原料とする生薬である。
【００３１】
当帰は、トウキ（Angelica acutiloba Kitagawa）、ホッカイトウキ（Angelica acutiloba Kitagawa var. sugiyamae Hikino）またはその他の同属植物（Umbelliferae）の根を原料とする生薬であり、たとえば、これらの根を湯通ししたものであってもよい。
【００３２】
地黄は、アカヤジオウ（Rehmannia glutinosa Liboschitz var. purpurea MakinoおよびRehmannia glutinosa Liboschitzなど）またはその他の同属植物（Scrophulariaceae）の根を原料とする生薬であり、たとえば、これらを蒸したものであってもよい。
【００３３】
白朮は、オケラ（Atractylodes japonica Koidzumi ex Kitamura）の根茎（ワビャクジュツ）、オオバナオケラ（Atractylodes macrocephala Koidzumi）の根茎（カラビャクジュツ）またはその他の同属植物の根茎を原料とする生薬である。
【００３４】
茯苓は、マツホド（Wolfiporia cocos Ryvarden et Gilbertson（Poria cocos Wolf））またはその他の同属植物（Polyporaceae）の菌核を原料とする生薬であり、外層をほとんど除いたものであってもよい。
【００３５】
芍薬は、シャクヤク（Paeonia lactiflora Pallas）またはその他の同属植物（Paeoniaceae）の根を原料とする生薬である。
【００３６】
桂皮は、シナニッケイ（Cinnamomum cassia Blume）またはその他の同属植物（Lauraceae）の樹皮または周皮の一部を除いたものを原料とする生薬である。
【００３７】
陳皮は、ウンシュウミカン（Citrus unshiu MarcowiczおよびCitrus reticulata Blancoなど）またはその他の同属植物（Rutaceae）の成熟した果皮を原料とする生薬である。
【００３８】
遠志は、イトヒメハギ（Polygala tenuifolia Willdenow）またはその他の同属植物（Polygalaceae）の根を原料とする生薬である。
【００３９】
五味子は、マツブサ科のチョウセンゴミシ（(Schisandra chinensis Baill）の果実を原料とする生薬であり、この果実を乾燥したものであってもよい。
【００４０】
甘草は、ウラルカンゾウ（Glycyrrhiza uralensis Fischer）、スペインカンゾウ（Glycyrrhiza glabra Linne）またはその他の同属植物（Leguminosae）の根およびストロンを原料とする生薬であり、これらの周皮を除いたもの（皮去りカンゾウ）であってもよい。
【００４１】
上述した各生薬は、原料とする植物そのものであってもよいし、植物を粉砕し乾燥することにより得られる粉末または植物からの抽出物などであってもよい。抽出物は、従来公知の抽出方法を用いて得ることができ、たとえば植物またはその粉砕物などを水等の溶媒に加えて加熱抽出し、濾過後に乾燥することによって得ることができる。
【００４２】
本発明のNPYニューロン賦活剤は、任意の形態の製剤であることができる。本発明のNPYニューロン賦活剤は、経口投与製剤として、たとえば糖衣錠、バッカル錠、コーティング錠およびチュアブル錠等の錠剤；トローチ剤；丸剤；散剤；硬カプセル剤および軟カプセル剤を含むカプセル剤；顆粒剤；ならびに懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤等の液剤などであることができる。
【００４３】
また、本発明のNPYニューロン賦活剤は、静脈注射、皮下注射、腹腔内注射、筋肉内注射、経皮投与、経鼻投与、経肺投与、経腸投与、口腔内投与および経粘膜投与などの非経口投与製剤であることができる。本発明のNPYニューロン賦活剤は、たとえば、注射剤、経皮吸収テープ、エアゾール剤および坐剤などであることができる。
【００４４】
また、本発明のNPYニューロン賦活剤は、食用に適した形態であることができ、たとえば固形状、液状、顆粒状、粒状、粉末状、カプセル状、クリーム状およびペースト状などであってもよい。
【００４５】
本発明のNPYニューロン賦活剤は、医薬品、医薬部外品および食品に通常用いられる任意の成分をさらに含むことができる。たとえば、本発明のNPYニューロン賦活剤は、薬学的に許容される基剤、担体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および着色剤などをさらに含んでもよい。
【００４６】
本発明のNPYニューロン賦活剤に使用する担体および賦形剤の例には、乳糖、ブドウ糖、白糖、マンニトール、デキストリン、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよび結晶セルロースなどを含む。
【００４７】
結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、シロップ、トラガントゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどを含む。
【００４８】
崩壊剤の例には、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチルセルロースカルシウムなどを含む。
【００４９】
滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、水素添加植物油、タルクおよびマクロゴールなどを含む。着色剤は、医薬品、医薬部外品および食品に添加することが許容されている任意の着色剤を使用することができる。
【００５０】
また、本発明のNPYニューロン賦活剤は、必要に応じて、白糖、ゼラチン、精製セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、フタル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレートおよびメタアクリル酸重合体などで一層以上の層で被膜してもよい。
【００５１】
また、本発明のNPYニューロン賦活剤は、必要に応じて、pH調節剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、防腐剤、希釈剤、コーティング剤、甘味剤、香料および可溶化剤などを添加してもよい。
【００５２】
本発明のNPYニューロン賦活剤における各生薬または人参養栄湯の含有量は、NPYニューロン賦活作用を充分に発揮することができる量であればよく、適用する対象、目的および投与方法（摂取方法）に応じて適宜設定することができる。
【００５３】
本発明はまた、人参、黄耆、当帰、地黄、白朮、茯苓、芍薬、桂皮、陳皮、遠志、五味子および甘草またはこれらの抽出物を有効成分として含有する、グレリン抵抗性の食欲不振改善剤を提供する。有効成分は、人参養栄湯またはその抽出物であることができる。本明細書において「食欲不振を改善する」ことには、食欲を促進させること、食物摂取量が増加することおよび体重が増加することなどが含まれる。また、「グレリン抵抗性の食欲不振」とは、グレリンにより改善されない、または改善されにくい食欲不振をいう。本発明の食欲不振改善剤は、上述したNPYニューロン賦活剤と同様に構成されることができる。
【００５４】
本発明はまた、人参、黄耆、当帰、地黄、白朮、茯苓、芍薬、桂皮、陳皮、遠志、五味子および甘草またはこれらの抽出物を有効成分として含有する、細胞内へのカルシウム流入促進剤を提供する。有効成分は、人参養栄湯またはその抽出物であることができる。本明細書において「細胞内へのカルシウム流入を促進する」ことには、細胞内へのカルシウム流入を増加させること、および細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させることなどが含まれる。本発明のカルシウム流入促進剤は、上述したNPYニューロン賦活剤と同様に構成されることができる。本発明のカルシウム流入促進剤は、細胞におけるカルシウム流入を増加させることにより、神経伝達物質放出および筋収縮などのカルシウムイオン依存性の細胞応答を高めることができる。
【００５５】
本発明のカルシウム流入促進剤は、任意の細胞に対して用いることが可能であり、たとえばカルシウムチャネルが発現している細胞、たとえば神経細胞（ニューロン）などに対して用いることができる。カルシウムチャネルは、細胞膜に存在し、カルシウムイオンを選択的に透過させることにより、カルシウムイオンの細胞内への流入を制御する。カルシウムチャネルには、電位依存性カルシウムチャネル（VDCC）およびイオンチャネル内蔵型受容体などが含まれる。電位依存性カルシウムチャネルは、膜貫通マルチサブユニットタンパク質であり、電気生理学的性質およびアンタゴニストに対する感受性などにより、L型、T型、P／Q型、N型およびR型などのタイプに分類される。電位依存性カルシウムチャネルは、神経細胞および筋細胞などの興奮性細胞において、神経伝達物質放出、筋収縮および遺伝子発現などの様々なカルシウムイオン依存性の細胞応答を制御する。
【００５６】
本発明はまた、人参、黄耆、当帰、地黄、白朮、茯苓、芍薬、桂皮、陳皮、遠志、五味子および甘草またはこれらの抽出物を有効成分として含有する、NPYニューロン賦活用食品組成物を提供する。本発明はまた、人参、黄耆、当帰、地黄、白朮、茯苓、芍薬、桂皮、陳皮、遠志、五味子および甘草またはこれらの抽出物を有効成分として含有する、グレリン抵抗性の食欲不振改善用食品組成物を提供する。本発明はまた、人参、黄耆、当帰、地黄、白朮、茯苓、芍薬、桂皮、陳皮、遠志、五味子および甘草またはこれらの抽出物を有効成分として含有する、細胞内へのカルシウム流入促進用食品組成物を提供する。本発明の食品組成物は、有効成分が人参養栄湯であってもよい。また、本発明の食品組成物は、上述したNPYニューロン賦活剤と同様に構成することができる。
【００５７】
本明細書において「食品組成物」には、一般的な飲食品だけでなく、病者用食品、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品およびサプリメントなどが含まれる。一般的な飲食品には、たとえば各種飲料、各種食品、加工食品、液状食品（スープ等）、調味料、栄養ドリンクおよび菓子類などが含まれる。本明細書において「加工食品」とは、天然の食材（動物および植物など）に対し加工および／または調理を施したものをいい、たとえば肉加工品、野菜加工品、果実加工品、冷凍食品、レトルト食品、缶詰食品、瓶詰食品およびインスタント食品などが含まれる。本発明の食品組成物は、NPYニューロンを賦活化する旨またはグレリン抵抗性の食欲不振を改善する旨の表示を付した食品であってもよい。また、本発明の食品組成物は、袋および容器等に封入された形態で提供されてもよい。本発明において使用する袋および容器は、食品に通常使用される任意の袋および容器であることができる。
【実施例】
【００５８】
〔実施例1：人参養栄湯の調製〕
地黄4kg、当帰4kg、白朮4kg、茯苓4kg、人参3kg、桂皮2.5kg、遠志2kg、芍薬2kg、陳皮2kg、黄耆1.5kg、甘草1kgおよび五味子1kgに精製水310Lを加え、100℃で1時間加熱してエキスを煎出し、遠心分離により抽出液を分離し、抽出液を濃縮後に噴霧乾燥したエキス6.7kgを得た。
【００５９】
〔実施例2：人参養栄湯のNPYニューロン賦活作用〕
C57BL/6Jマウスより視床下部弓状核を摘出し、パパイン酵素処理により単一ニューロンを得た。Ca2+感受性蛍光色素fura-2を用いた蛍光画像解析により、単一ニューロンの細胞内Ca2+濃度を測定した後、抗NPY抗体を用いた免疫染色陽性によりNPYニューロンを同定した。
【００６０】
その結果、グルコース2.5 mMを含む灌流液中において、人参養栄湯（NYT）10μg/mlは、グレリン10-8Mと同様に、マウス弓状核ニューロンの細胞内Ca2+を増加させた（図1）。また、このニューロンがNPY免疫陽性ニューロンであることを確認した（図1）。したがって、人参養栄湯にNPYニューロン賦活作用があることが示された。また、人参養栄湯に、細胞内へのカルシウム流入促進作用があることが示された。このようなカルシウムの流入促進作用は、カルシウムチャネルを介することが考えられ、人参養栄湯は、カルシウムチャネルを活性化することが示唆される。
【００６１】
〔実施例3：グレリン抵抗性NPYニューロンに対する人参養栄湯の効果〕
次に、弓状核において人参養栄湯（NYT）10μg/mlおよびグレリン10-8Mに応答し細胞内Ca2+が増加するニューロンの割合を調べた。
【００６２】
その結果、測定したマウス弓状核ニューロン230個のうち、人参養栄湯のみに応答したニューロンの数が13個、グレリンのみに応答したニューロンの数が37個、グレリンおよび人参養栄湯の両方に応答したニューロンの数が20個だった（図2）。また、グレリン応答性のニューロン57個のうち、人参養栄湯にも応答したニューロンの数は20個であり、30％以上を占めていた（図3）。
【００６３】
NPYニューロン81個のうち、人参養栄湯に応答した数は26個であり、約30％であった（図4）。これらのNPYニューロンのうち、人参養栄湯のみに応答したニューロン（グレリンには非応答）が約10％（8個）存在した（図4）。このことから、人参養栄湯は、グレリンに抵抗性を有するNPYニューロンを賦活化できることが示唆された。
【００６４】
〔実施例4〕
グレリン応答性の弓状核（ARC）ニューロンに対する人参養栄湯の効果の濃度依存性をさらに調べた。
【００６５】
その結果、人参養栄湯は、グレリン応答性ARCニューロンを濃度依存的に賦活化することが示された（図5）。
【００６６】
〔実施例5：摂食行動に対する効果〕
人参養栄湯の摂食行動に対する効果を調べた。個別ケージで1週間飼育したマウス（10週齢、雄）16匹を8匹ずつの2群に分け、15:00に、一方の群にはコントロール群として蒸留水をゾンデにて経口投与（0.1ml/10g）し、もう一方の群には人参養栄湯（1g/kg）を経口投与した。投与後、2時間ごとに各ケージの餌の量を測定し摂食量を算出した。
【００６７】
その結果、経口投与6時間後に、人参養栄湯投与群が、コントロール群と比較して有意に摂取量が多かった（図6）。したがって、人参養栄湯が摂食行動を亢進する作用を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明は、NPYニューロンを賦活化し摂食を亢進させることができるため、食欲不振改善のための医薬および食品として好適に利用可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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