(57)【要約】      （修正有）【課題】ＮＲ２Ｂ受容体をモジュレートすることにより、神経性疾患、脳機能異常、及び／又は双極性障害、強迫性障害、外傷後ストレス症候群、又は不安等の情緒障害の治療において有用な医薬組成物の提供。【解決手段】例えば下式で例示されるＮ−アルキルアリール−５−オキシアリール−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール構造を有する化合物を含む組成物。2019077713.tif 000178【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019077713.tif 000161
［式中、
Ｌ１は、ＯＨで置換された直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１０’はそれぞれ独立して、Ｈと、置換されていないか、または、ＯＨ、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ＯＰＯ３−２Ｍ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１
個もしくは複数の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、Ｍは１価の金属
カチオンである）と、置換されていないか、または、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル
からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ１８シク
ロアルキル（ただし、いずれの炭素にも１個を超える酸素は結合していない）とからなる
群から選択され；またはＲ１０とＲ１０’はそれらが結合している窒素と一緒になってヘ
テロ環を形成していてもよく；
Ｒ１はＣ３〜Ｃ１８シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらは
いずれも、置換されていないか、または、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
アリール、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｏ−Ｒ１０、ＯＰＯ３−２Ｍ２、ＯＰ（
Ｏ）（ＯＨ）２、ＳＨ、Ｓ−Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル、
ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）、およびＮＨＣ
ＯＲ１０（ここで、Ｍは１価の金属カチオンである）からなる群から選択される１個また
は複数の置換基で置換されており；
ＸはＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｌ２は結合であり；
Ｒ２は、置換されていないか、または、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＯＲ１０、Ｃ
Ｎ、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）、ＳＨ、ＳＲ１０、ＳＯＲ１０、Ｓ
Ｏ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨＲ１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ
Ｒ１０、ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）で置換されているフェニルであり；
アリールは、１個または２個の芳香族環を有する環式芳香族炭化水素基であり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個または複数の環ヘテロ原子を含
み、残りの環原子がＣである、５〜１０個の環原子を有する単環式、二環式または多環式
芳香族基である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立
体異性体。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、それぞれ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ１０、ＳＨ、ＳＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０
およびＮＨＣＯＲ１０からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されてい
る、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹおよびＹ’が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉａ：
【化２】
2019077713.tif 000162
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立して、ＮまたはＣＲｘであり；
−−−−−−−は任意選択の二重結合であり；
ＸはＣＨまたはＣであり；
ＵはＯＨまたはＯであり；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）
２Ｒ１０、または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであり； 
Ｒ１０は独立して、Ｈと、置換されていないか、または、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル
、ＯＰＯ３−２Ｍ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および
ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基
で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、Ｍは１価の金属カチオンである）と、置
換されていないか、または、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され
る１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ１８シクロアルキル（ただし、い
ずれの炭素にも１個を超える酸素は結合していない）とからなる群から選択され；
Ｌ２は結合または（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは１または２である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立
体異性体。
【請求項６】
下記からなる群：
【化３−１】
2019077713.tif 000163
【化３−２】
2019077713.tif 000164
【化３−３】
2019077713.tif 000165
【化３−４】
2019077713.tif 000166
【化３−５】
2019077713.tif 000167
【化３−６】
2019077713.tif 000168
【化３−７】
2019077713.tif 000169
【化３−８】
2019077713.tif 000170
【化３−９】
2019077713.tif 000171
から選択される化合物。
【請求項７】
【化４】
2019077713.tif 000172
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
【化５】
2019077713.tif 000173
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
以下の構造
【化６】
2019077713.tif 000174
を有する化合物。
【請求項１０】
以下の構造
【化７】
2019077713.tif 000175
を有する化合物。
【請求項１１】
以下の構造
【化８】
2019077713.tif 000176
を有する化合物。
【請求項１２】
以下の構造
【化９】
2019077713.tif 000177
を有する化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む
医薬組成物。
【請求項１４】
神経性疾患、脳機能異常、および／または情緒障害を治療するための、請求項１３に記
載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記神経性疾患が、パーキンソン病である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記情緒障害が、双極性障害、強迫性障害、外傷後ストレス症候群、または不安から選
択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記情緒障害が大うつ病性障害またはうつ病である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記情緒障害が難治性または治療抵抗性うつ病である、請求項１４に記載の医薬組成物
。
【請求項１９】
対象におけるＮＲ２Ｂ受容体をモジュレートするための、請求項１３に記載の医薬組成
物。
【請求項２０】
前記双極性障害が双極性うつ病である、請求項１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体の活性を選択的にモジュレートする化合物に関する
。
【背景技術】
【０００２】
ＮＭＤＡ受容体がヒト脳において重要なシグナル伝達機構であることはほぼ間違いない
。脳は複雑な一連の情報を処理して、ヒトを活動させ、過去の情報を保存し、この情報を
現在に照らして分析して、未来に対して応答し、計画を立てる。これらの信じられないほ
ど複雑な計算は、（ヒト脳において約６０兆と見積もられる）神経細胞間の情報伝達のた
めのノードであるシナプスの強度の連続的調整によって分子レベルで媒介される。
【０００３】
グルタメートは脳において主要な興奮性神経伝達物質であり、これらのシナプスの８０
％において利用されている。ＮＭＤＡ受容体は、グルタメートを使用してシナプス伝達を
媒介する３つのクラスのうちの１つである。ＮＭＤＡ受容体は、シナプスの強度を制御す
る際、すなわちシナプス可塑性を制御する際にクリティカルな役割を果たす。したがって
、ＮＭＤＡ受容体は、脳機能、特に学習および記憶の認知機能の分子的な中心にある。こ
れらの事実が、ＮＭＤＡ受容体機能を新たな薬物でモジュレートして、広範囲の精神神経
疾患および認知機能不全を治療するという治療上の多大な有用性の根底にある。
【０００４】
ＮＭＤＡ受容体機能の分子的基盤の理解はますます深まりつつある。ＮＭＤＡ受容体は
、ＮＲ１サブユニット２つとＮＲ２サブユニット２つの４つのタンパク質サブユニットか
ら構成される。単一遺伝子に由来するＮＲ１サブユニットは、脳全体にわたり遍在的に発
現されており、すべてのＮＭＤＡ受容体に共通している。しかし、異なる４つのＮＲ２サ
ブユニットＮＲ２Ａ〜Ｄは、異なる脳領域において特定の領域内の別個のニューロン集団
によって異なって発現される別々の遺伝子に由来する。さらに、個々のニューロンが１つ
を超えるＮＲ２サブユニットを発現することもあり、そのようなニューロンによって発現
された個々のＮＭＤＡ受容体は、同じＮＲ２サブユニットを２つ（例えば、２つのＮＲ２
Ｂサブユニット）または異なるサブユニットを２つ（１つのＮＲ２Ａと１つのＮＲ２Ｂサ
ブユニット）含むことがある。したがって、１つのＮＲ２サブユニットの活性を選択的に
モジュレートする薬物は、標的とされたサブユニット２つまたは標的とされたサブユニッ
ト１つだけを発現する受容体においてモジュレートすることができる。したがって、ＮＲ
１／ＮＲ２Ｂ受容体に関連した疾患の新たな治療が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様において、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2019077713.tif 000002
［式中、
Ｌ１は、ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、およびＮ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）からな
る群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい直鎖または分岐のＣ
１〜Ｃ５アルキルであり、ただし、いずれの炭素にも１個を超える酸素または窒素は結合
しておらず；あるいは
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜
Ｃ３アルキレニル−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１０−、および結合からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１０’はそれぞれ独立して、Ｈと、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ＯＰ
Ｏ３−２Ｍ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｏ−アル
キルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜
Ｃ６アルキル（ここで、Ｍは１価の金属カチオンである）と、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ５
アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいシ
クロアルキル（ただし、いずれの炭素にも１個を超える酸素は結合していない）とからな
る群から選択され；またはＲ１０とＲ１０’はそれらが結合している窒素と一緒になって
ヘテロ環を形成していてもよく；
Ｒ１はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらはいずれも、Ｏ
Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリー
ル、Ｏ−Ｒ１０、ＯＰＯ３−２Ｍ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＳＨ、Ｓ−Ｒ１０、Ｃ１〜
Ｃ５アルキル、分岐のアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１
０）（ＮＲ１０’）、およびＮＨＣＯＲ１０（ここで、Ｍは１価の金属カチオンである）
からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
ＸはＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｌ２は結合、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨＲ１１）ｎ−であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキレニル−、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ５アル
キレニル−、および−アルキレニル−ＣＯ−アルキレニル−からなる群から選択され；
Ｒ２は、それぞれ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１０、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ
ＨＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）、−ニトロ、ＳＨ、ＳＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２
Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨＲ１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１
０、およびＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）からなる群から選択される１個または複数の置
換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは二環式ヘテロ
アリールであり；
ｎは１、２、または３である］
の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変
異性体、または立体異性体が記載されている。
【０００７】
本開示はさらに、ＮＲ２Ｂサブユニット２つを含む受容体またはＮＲ２Ｂサブユニット
１つを他のＮＲ２サブユニット１つと組み合わせて含む受容体（すなわち、ＮＲ２Ａ／Ｎ
Ｒ２Ｂ、ＮＲ２Ｂ／ＮＲ２Ｃ、またはＮＲ２Ｂ／ＮＲ２Ｄ受容体）を包含する、ＮＲ２Ｂ
サブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の活性を選択的にモジュレートする化合物に関する。
そのような化合物は、ＮＲ２Ｂを含むＮＭＤＡ受容体の活性を低下させることができる。
本発明はまた、そのような化合物の治療的使用にも関する。また、開示された化合物の少
なくとも１つを含む医薬製剤も記載される。
【０００８】
開示された化合物を用いた治療を必要とする患者において、患者に有効量の開示された
化合物を投与することによって、その治療の影響を受けやすい疾患を治療する方法も本明
細書に記載される。そのような疾患としては、限定されるものではないが、パーキンソン
病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および発作性疾患などの神経
機能障害；情緒障害；うつ病；双極性障害；強迫性障害；ならびに他の不安障害が挙げら
れる。
【０００９】
本発明の化合物または医薬組成物は、自閉症および自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ症
候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、結節性硬化症、ダウン症候群ならびに他の
精神遅滞の形態に苦しむ個体を含むがこれらに限定されない、脳の発達異常によって起こ
る機能障害を発症する個体を治療するために使用することができる。
【００１０】
本発明はさらに、有効量の開示された化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬
組成物に関する。組成物は、疾患または障害を治療または予防するのに有用である。本発
明は、医薬的に許容されるプロドラッグ、水和物、塩、立体異性体、またはそれらの混合
物として得られた開示された化合物を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の詳細は、以下の附随する説明に記載されている。本明細書に記載されるものと
同様または同等な方法および材料を本発明の実施または試験で使用することができるが、
例示的な方法および材料を次に記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明
および特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲
において、単数形は、文脈からそうでないことが明確に定められていない限り、その複数
形も包含する。別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術的および科学的用語は
すべて、本発明が属する技術分野において通常の技能を有する者が通常理解している意味
と同じ意味をもつ。本明細書に引用されるすべての特許および刊行物は、参照によりその
全体が本明細書に組み込まれる。
【００１２】
定義
本開示では「１つの（a）」および「１つの（an）」という冠詞は、１つのまたは１つ
より多い（すなわち、少なくとも１つの）、冠詞の文法的目的語を指すのに使用される。
例として、「元素（an element）」は１つの元素または１つより多い元素を意味する。
【００１３】
本開示では「および／または」という用語は、別段の指示がない限り、「および」また
は「または」を意味するのに使用される。
【００１４】
「置換されていてもよい」という用語は、所与の化学的部分（例えば、アルキル基）が
他の置換基（例えば、ヘテロ原子）と結合可能である（が、結合する必要はない）という
意味であると理解される。例えば、置換されていてもよいアルキル基は、完全飽和アルキ
ル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）とすることができる。あるいは、同じ置換されていて
もよいアルキル基は、水素と異なる置換基を有することができる。例えば、それは、鎖に
沿っていずれの点においても、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載さ
れる他のいずれかの置換基に結合していることが可能である。したがって、「置換されて
いてもよい」という用語は、所与の化学的部分は他の官能基を含む潜在能力を有するが、
いずれかのさらなる官能基を必ずしも有するというわけではないことを意味する。記載さ
れる基の任意選択の置換で使用される好適な置換基としては、限定されるものではないが
、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ
６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ
）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アル
キル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ
６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）２が挙げられる。
【００１５】
別段の明確な定義がない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまた
はナフチルなどの単環式または二環式基を含めて、１〜２個の芳香族環を有する環式芳香
族炭化水素基を指す。２個の芳香族環を含む場合（二環式など）、アリール基の芳香族環
は単一の点で結合していてもよく（例えば、ビフェニル）、または縮合していてもよい（
例えば、ナフチル）。アリール基は、任意の結合点において１個または複数の置換基、例
えば１〜５個の置換基で置換されていてもよい。置換基の例としては、−Ｈ、−ハロゲン
、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ
１〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ
Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１
〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６ア
ルキル、およびＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２が挙げられるが、これらに限定され
ない。置換基はそれ自体が置換されていてもよい。さらに、縮合している２個の環を含む
場合、本明細書で定義されたアリール基は不飽和または部分飽和環が完全飽和環と縮合し
ていてもよい。これらのアリール基の環系の例としては、インダニル、インデニル、テト
ラヒドロナフタレニル、およびテトラヒドロベンゾアヌレニルが挙げられる。
【００１６】
別段の明確な定義がない限り、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され
る１個または複数の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５〜１０個の環原子
を有する１価の単環式芳香族基または多環式芳香族基を意味する。本明細書で定義された
ヘテロアリールは、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択される二環式ヘテロ芳香族基
も意味する。芳香族基は独立して、本明細書に記載される置換基の１個または複数で置換
されていてもよい。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、
ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−ｙｌ、キノリ
ル、ベンゾピラニル、チアゾリル、およびそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定
されない。さらに、縮合している２個の環を含む場合、本明細書で定義されたアリール基
は不飽和または部分飽和環が完全飽和環と縮合していてもよい。これらのヘテロアリール
基の環系の例としては、インドリニル、インドリノニル（indolinonyl）、ジヒドロベン
ゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキ
ノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、およびジヒドロベンズオキサニル（dihydrobenzoxa
nyl）が挙げられる。
【００１７】
「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水
素を指す。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプ
ロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」は、１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水
素を指す。Ｃ１〜Ｃ５アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、イソペン
チルおよびネオペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
アルキルは、通常、低級アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。Ｃ１〜Ｃ６アル
キル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプ
ロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル
、およびイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
ハロゲンまたは「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００２１】
本明細書で定義された「アルキレニル」は一般式−（ＣＨ２）ｎ−の基を指し、式中、
ｎは整数１〜６である。アルキレニル基の好適な例としては、メチレニル、エチレニル、
およびプロピレニルが挙げられる。
【００２２】
「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を
指す。「アルケニル」基は、鎖中に少なくとも１個の二重結合を含む。アルケニル基の例
としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、またはヘ
キセニルが挙げられる。
【００２３】
「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を
指す。「アルキニル」基は、鎖中に少なくとも１個の三重結合を含む。アルキニル基の例
としては、エチニル、プロパルギル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、または
ヘキシニルが挙げられる。
【００２４】
「ハロアルキル」という用語は、１〜５個の炭素原子を含み、その炭素の少なくとも１
個がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子で置換されている直鎖または分岐の
飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で定義されたハロアルキル基の例としては、限定される
ものではないが、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、および１，１，１−トリフル
オロエチルが挙げられる。
【００２５】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜５個の炭素原子を含み、その炭素の少なく
とも１個がヒドロキシル基で置換されている直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖を指す。
【００２６】
「−アルキルアリール」という用語は、隣接するＣ１〜Ｃ６アルキルに連結しているア
リール基を指し、その連結はアルキル末端に位置している。したがって、ベンジル、フェ
ニルエチル、またはメシチレニルなどの基は、本発明のアルキルアリールの典型的例とな
る。
【００２７】
「シクロアルキル」は、３〜１８個の炭素原子を含む単環式飽和炭素環を意味する。シ
クロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラ
ニル（norboranyl）、ノルボレニル（norborenyl）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル
、またはビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられる。
【００２８】
炭素と酸素、窒素、または硫黄から選び取られるヘテロ原子とを含み、環炭素またはヘ
テロ原子の間で共有されているπ電子（芳香族性）が非局在化していない「ヘテロシクリ
ル」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」単環式環；ヘテロシクリル環と
しては、オキセタニル、アゼタジニル（azetadinyl）、テトラヒドロフラニル、ピロリジ
ニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、
チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル（dioxalinyl）、ピペリジニル、
モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ
−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル（oxepinyl）、ジアゼピニル、
トロパニル、およびホモトロパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
「スピロ環」は、２つの環が単一原子を介して連結している二環式環系を意味する。環
は大きさおよび性質が異なっても、同一でもよい。例としては、スピロペンタン、スピロ
ヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、またはスピロデカンが挙げ
られる。
【００３０】
本開示は、有効量の開示された化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物
も包含する。典型的な「医薬的に許容される塩」としては、例えば、酢酸塩、アムソン酸
塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、
安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、ブロミド塩、酪酸塩、
カルシウム塩、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クロリド塩、クエン酸塩
、クラブラン酸、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩
、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル
酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩
、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン
酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル
酸塩、メチルブロミド塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝
酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレ
イン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロ
キシ−３−ナフトエ酸塩、エインボネート（einbonate）塩）、パントテン酸塩、リン酸
塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ス
ルホサリチル酸塩、スラメート（suramate）塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩
、トシル酸塩、トリエチオジド塩、および吉草酸塩などの水溶性および非水溶性の塩が挙
げられる。
【００３１】
「１価の金属カチオン」という用語は、正に帯電した原子（電子を失っているため電子
より多いプロトンを有する原子）を指す。金属カチオンの例としては、限定されるもので
はないが、１価の、周期表の金属および半金属が挙げられる。これらの金属カチオンとし
ては、Ｌｉ、Ｋ、Ｎａ、Ｒｂ、またはＣｓなどの１価のアルカリ金属、Ｃｕ、Ａｕ、また
はＡｇなどの１価の遷移金属が挙げられる。
【００３２】
「立体異性体（複数）」という用語は、原子の数およびタイプが同じであり、それらの
原子間で同じ結合連結性（bond connectivity）を共有しているが、３次元構造が異なる
１組の化合物を指す。「立体異性体（単数）」という用語はこの１組の化合物のいずれか
のメンバーを指す。
【００３３】
「ジアステレオマー（複数）」という用語は、単結合を中心にした回転によって重ねる
ことができなくなる１組の立体異性体を指す。例えば、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−二重
結合、二環式環系のｅｎｄｏ−およびｅｘｏ−置換、ならびに相対配置が異なる複数の不
斉中心を含む化合物は、ジアステレオマーであると考えられる。「ジアステレオマー（単
数）」という用語はこの１組の化合物のいずれかのメンバーを指す。提示されたいくつか
の例において、合成経路は、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物を
生成することができる。これらのジアステレオマーを分離した場合もあれば、波状の結合
を使用して、配置が可変である構造要素を示す場合もある。
【００３４】
「鏡像異性体（複数）」という用語は、互いの重ねることができない鏡像である１対の
立体異性体を指す。「鏡像異性体（単数）」はこの１対の立体異性体の単一メンバーを指
す。「ラセミ」という用語は、１対の鏡像異性体の１：１混合物を指す。
【００３５】
「互変異性体（複数）」という用語は、原子の数およびタイプが同じであるが、結合連
結性が異なり、互いに平衡状態にある１組の化合物を指す。「互変異性体（単数）」はこ
の１組の化合物の単一メンバーである。典型的には、単一の互変異性体が描かれているが
、この単一構造は存在することができる考え得る限りのすべての互変異性体を表すことに
なっていることが理解されよう。例としては、エノール−ケトン互変異性が挙げられる。
ケトンが描かれている場合、エノール形とケトン形は両方とも本発明の一部分であること
が理解されよう。
【００３６】
「対象」は哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウ
シ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルなどの非ヒト霊長類であ
る。
【００３７】
「有効量」は化合物に関連して使用される場合、本明細書に記載されるように対象にお
ける疾患を治療または予防するのに有効な量である。
【００３８】
本開示で使用される「担体」という用語は担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、対象
のある器官、または身体のある一部分から別の器官、または身体の別の一部分への薬剤の
運搬または輸送に関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカ
プセル封入材料などの材料、組成物または媒体を意味する。
【００３９】
対象に関連して「治療すること」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を
改善することを指す。治療することには、障害の治癒、改善、または少なくとも部分的な
回復が含まれる。
【００４０】
「障害」という用語は、別段の指示がない限り、疾患、状態、または疾病という用語を
意味するために本開示で使用され、疾患、状態、または疾病という用語と同義に使用され
る。
【００４１】
本開示で使用される「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、
開示された化合物もしくは開示された化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象
に直接投与すること、あるいは対象の身体内において当量の活性化合物を形成することが
できる、化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体または化合物の医薬的に許容される
塩または組成物を対象に投与することを指す。
【００４２】
本開示で使用される「プロドラッグ」という用語は、生体内で代謝的手段によって（例
えば、加水分解によって）開示された化合物に変換可能な化合物を意味する。さらに、本
明細書で使用されるプロドラッグは、身体中において不活性であるが、身体中において典
型的には消化管からの吸収時または吸収後に活性化合物に変換される薬物である。身体中
におけるプロドラッグの活性化合物への変換は、化学的または生物学的に（すなわち、酵
素を使用して）行われ得る。
【００４３】
本発明の一態様は、式Ｉ：
【００４４】
【化２】
2019077713.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、およびＹ’は上述の通りである）の化合物お
よびそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、ま
たは立体異性体に関する。
【００４５】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｒ１は、それぞれ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ１０、
ＳＨ、ＳＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０およびＮＨＣＯＲ１０からなる群から選択される１
個または複数の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリールである。
【００４６】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＯＨ、ＯＲ１０、ＳＨ、ＳＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１
０およびＮＨＣＯＲ１０からなる群から選択される１個の置換基で置換されているアリー
ルである。
【００４７】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、ＹおよびＹ’は水素である。
【００４８】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、ＹおよびＹ’はハロゲンである。式Ｉの化合物
の他の実施形態において、ＹおよびＹ’はフッ素である。
【００４９】
本化合物の別の実施形態において、Ｌ２は結合である。
【００５０】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、ｎは１である。
【００５１】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、ｎは２である。
【００５２】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ２は、１個または複数のハロゲン、Ｏ
Ｈ、ＯＲ１０、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）、ＳＨ、ＳＲ１０
、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨＲ１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）、Ｃ
ＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１０、ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）で置換されていてもよいフェニ
ルである。
【００５３】
別の実施形態において、Ｒ２は、１個または複数のハロゲンで置換されているフェニル
である。
【００５４】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｌ１は、ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０
、およびＮ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）からなる群から選択される１個または複数の置換基で
置換されている分岐のＣ１〜Ｃ５アルキルである。ただし、Ｌ１のいずれの炭素にも１個
を超える酸素または窒素は結合していない。
【００５５】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｌ１はＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、
およびＮ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置
換されている直鎖のＣ１〜Ｃ５アルキルである。ただし、Ｌ１のいずれの炭素にも１個を
超える酸素または窒素は結合していない。
【００５６】
本発明の他の実施形態は、式Ｉの化合物（式中、Ｌ１は、ＯＨで置換されている直鎖ま
たは分岐のＣ１〜Ｃ５アルキルである）に関する。
【００５７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキレ
ニル−である。
【００５８】
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｌ２は直鎖または分岐の非置換Ｃ１〜Ｃ５アル
キルである。
【００５９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ２は−ＣＨ２−である。
【００６０】
さらに、他の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物（式中、ＸはＯである）を記載
している。
【００６１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、ＸはＳである。
他の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１はアリールまたはヘテロ
アリールであり、それらは両方とも、ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１個
または複数の置換基で置換されていてもよい）に関する。
【００６２】
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ１は、ＯＨおよびハロゲンで置換されている
フェニルである。
【００６３】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ１は、ＯＨおよびハロゲンで置換され
ている二環式ヘテロアリールである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、本開示はそれどころか、任意の水素原子が重水素原子で
置き換えられていてよい式Ｉの化合物を包含する。
【００６５】
他の実施形態において、式Ｉの化合物の互変異性体も記載されている。
【００６６】
式Ｉの他の実施形態は、式（Ｉａ）：
【００６７】
【化３】
2019077713.tif 000004
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立して、ＮまたはＣＲｘであり；
−−−−−−−は任意選択の二重結合であり；
ＸはＣＨまたはＣであり；
ＵはＯＨまたはＯであり；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）
２Ｒ１０、または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は結合または（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは１または２である］
の化合物に関する。
【００６８】
他の実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉｂ）：
【００６９】
【化４】
2019077713.tif 000005
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立して、ＮまたはＣＲｘであり；
−−−−−−−は任意選択の二重結合であり；
ＸはＣＨまたはＣであり；
ＵはＯＨまたはＯであり；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）
２Ｒ１０、または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは０、１または２である］
を有する。
【００７０】
本発明の他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｃ）：
【００７１】
【化５】
2019077713.tif 000006
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立して、ＮまたはＣＲｘであり；
−−−−−−−は任意選択の二重結合であり；
ＸはＣＨまたはＣであり；
ＵはＯＨまたはＯであり；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）
２Ｒ１０、または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は結合または（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは１または２である］
を有する。
【００７２】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉｄ）：
【００７３】
【化６】
2019077713.tif 000007
［式中、
−−−−−−−は、Ａ環を部分的または完全に飽和させることが可能な任意選択の二重結
合であり；
Ｅは独立して、ＮまたはＣＲｘであり；
ＴはＯ、Ｓ、ＮＲｙ、Ｃ＝Ｏ、またはＣ（Ｒｘ）ｎであり；
ＶはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲｙ、Ｃ＝Ｏ、またはＣ（Ｒｘ）ｎであり；
Ｗはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＮＲｙまたはＣ（Ｒｘ）ｎから選択され；
ＸはＣＨまたはＣであり；
ＵはＯＨまたはＯであり；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＣ１
〜Ｃ６アルキルであり；
ＲｙはＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ２は結合または（ＣＨ２）ｎであり；
ｎはそれぞれ独立して、１または２である］
を有する。
【００７４】
別の実施形態において、式Ｉの例示的な化合物としては、下記が挙げられる。
【００７５】
【化７−１】
2019077713.tif 000008
【００７６】
【化７−２】
2019077713.tif 000009
【００７７】
【化７−３】
2019077713.tif 000010
【００７８】
【化７−４】
2019077713.tif 000011
【００７９】
【化７−５】
2019077713.tif 000012
【００８０】
【化７−６】
2019077713.tif 000013
【００８１】
【化７−７】
2019077713.tif 000014
【００８２】
【化７−８】
2019077713.tif 000015
【００８３】
【化７−９】
2019077713.tif 000016
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は鏡像異性体である。いくつかの実施形態
において、本化合物は（Ｒ）−鏡像異性体である。他の実施形態において、本化合物は（
Ｓ）−鏡像異性体とすることもできる。さらに他の実施形態において、式Ｉの化合物は（
＋）鏡像異性体でも、（−）鏡像異性体でもよい。
【００８４】
本発明の別の実施形態は、ｒａｃ−４−（１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５ｓ，６
ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）
エチル）フェノールまたはその医薬的に許容される塩である。
【００８５】
本発明の別の実施形態は、６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６
ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）
エチル）ピリジン−３−オールまたはその医薬的に許容される塩である。
【００８６】
本発明の別の実施形態は、６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５Ｓ，６
ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）
エチル）ピリジン−３−オールまたはその医薬的に許容される塩である。
【００８７】
本発明の別の実施形態は、ｒａｃ−６−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２
−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）
−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールまたはその医薬的に許容される塩である
。
【００８８】
本発明の別の実施形態は、６−（（Ｓ）−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（２
−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）
−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールまたはその医薬的に許容される塩である
。
【００８９】
本発明の別の実施形態は、６−（（Ｒ）−２−（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（２
−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）
−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールまたはその医薬的に許容される塩である
。
【００９０】
本発明の別の実施形態は、ｒａｃ−６−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（
２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−
２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールまたはその医薬的に
許容される塩である。
【００９１】
本発明の別の実施形態は、６−（（Ｓ）−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（（
２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−
２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールまたはその医薬的に
許容される塩である。
【００９２】
開示された化合物を使用する方法
別の態様において、本発明は、対象における神経性疾患、および脳機能異常、および／
または情緒障害を治療する方法を対象にする。いくつかの実施形態において、本方法は、
本明細書に記載される式Ｉの実施形態のいずれかを含めて、式Ｉによる化合物の有効量を
、それを必要とする対象に投与することを含む。本方法は、本明細書に記載される式Ｉの
化合物の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することも含むことができる。
【００９３】
ある実施形態において、本開示は、ＮＲ２Ｂサブユニット２つを含む受容体またはＮＲ
２Ｂサブユニット１つを他のＮＲ２サブユニット１つと組み合わせて含む受容体（すなわ
ち、ＮＲ２Ａ／ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｂ／ＮＲ２Ｃ、またはＮＲ２Ｂ／ＮＲ２Ｄ受容体）を包
含する、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の活性を選択的にモジュレートする
化合物に関する。本開示はまた、そのような化合物の治療的使用にも関する。
【００９４】
ＮＲ２Ｂを含むＮＭＤＡ受容体の活性をモジュレートする本発明の化合物の１つの治療
的使用は、大うつ病性障害（ＭＤＤ、またはうつ病）に苦しむ患者を治療するためである
。うつ病は、悲嘆、無希望、または無価値を生活の質および機能する能力を著しく損ねる
程度に長期にわたって経験することである。大うつ病性障害は現在、通常はＰｒｏｚａｃ
、Ｚｏｌｏｆｔおよびより新しい変種などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲ
Ｉ）で治療されているが、これらの作用剤は有効性が限定されている。さらに重大なのは
、これらの薬物が有効である場合でさえ、その作用発現は４〜６週間またはそれ以上遅延
することがあり、その間に患者は自殺の危険性が増大していることである。したがって、
米国食品医薬品局は、自殺の危険性について黒枠警告をすべての抗うつ薬に挿入した。抗
うつの有効性が増大し、作用発現が速くなった新規作用剤が必要とされている。
【００９５】
いくつかの実施形態において、神経性疾患はパーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮
性側索硬化症、多発性硬化症、または発作性疾患から選択される。
【００９６】
ＮＲ２Ｂを含むＮＭＤＡ受容体の活性をモジュレートする本発明の化合物の別の治療的
使用は、アルツハイマー病に苦しむ患者を治療するためである。
【００９７】
１つまたは複数の実施形態において、脳機能異常は自閉症および自閉症スペクトラム障
害、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、ダウン症候群または精神遅滞の他の形態から選択され
る。
【００９８】
情緒障害は、双極性障害、強迫性障害、または他の不安障害から選択されることがある
。他の不安障害としては、一般的な不安障害、社会不安障害、恐怖症およびパニック障害
が挙げられる。
【００９９】
本発明の化合物の別の治療的使用は、統合失調症の治療における使用である。統合失調
症は、陽性（幻覚、妄想）、陰性（引きこもり）、および認知（広汎性認知能力低下）の
３つの症状領域を包含する衰弱性精神障害である。統合失調症は、典型的には成人早期に
陽性症状の出現を伴って現れる。しかし、症状の初発後に患者が正常な活動を再開するの
を妨害するのは慢性認知障害であり、大部分が終身の障害に至る。
【０１００】
ＮＲ２Ｂを含むＮＭＤＡ受容体の脳機能における基本的役割（上記参照）を考慮すれば
、ＮＲ２Ｂを含むＮＭＤＡ受容体の活性をモジュレートする本発明の化合物には他の治療
的使用が多数ある。本発明の化合物は、アルツハイマー病に苦しむ個体を含むがこれらに
限定されない、統合失調症に加えて認知障害に苦しむ個体における認知機能を改善するこ
とができる。そのような化合物はまた、外傷後ストレス症候群の治療においても使用する
ことができる。本発明の化合物は、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化
症、多発性硬化症、および発作性疾患に苦しむ個体を含むがこれらに限定されない、神経
機能障害に苦しむ個体を治療するために使用することができる。本発明の化合物は、双極
性障害、強迫性障害および他の不安障害に苦しむ個体を含むがこれらに限定されない、う
つ病に加えて情緒障害に苦しむ個体を治療するために使用することができる。本発明の化
合物は、自閉症および自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、ダウン症
候群ならびに精神遅滞の他の形態に苦しむ個体を含むがこれらに限定されない、脳の発達
異常によって起こる機能障害を発症する個体を治療するために使用することができる。そ
のような化合物はまた、中枢神経系の感染症、毒物もしくは他の生体異物または自然発生
毒素への曝露に起因する脳機能異常を治療するためにも使用することができる。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、アルツハイマー病、軽度認知障害、前頭側頭型認知症、多発梗
塞性痴呆などにおける認知機能不全、または脳卒中もしくは外傷性脳傷害後に発生する認
知機能不全も改善することができ、これらの状態の治療において有用となることがある。
【０１０２】
本発明の化合物はまた、神経因性疼痛などの痛み、神経もしくは脊髄損傷後の痛み、組
織損傷もしくは熱傷後の痛み、または糖尿病もしくは心血管疾患の随伴疼痛を治療する際
に有用となることがある。
【０１０３】
本発明の化合物は、パーキンソン病（ＰＤ）およびアルツハイマー病のような神経変性
疾患を伴ううつ病を治療する際にも有用となることがある。
【０１０４】
開示された化合物は、対象における障害を治療もしくは予防し、かつ／またはその発達
を予防するのに有効な量を投与することができる。
【０１０５】
開示された化合物の投与は、治療剤のいずれかの投与方法により実施することができる
。これらの投与方法としては、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、腟内、頬側、直腸内ま
たは局所投与方法などの全身または局所投与が挙げられる。追加の投与方法としては、舌
下、吸入および筋肉内投与が挙げられる。
【０１０６】
所期の投与方法に応じて、開示組成物は、時には単位投与量で、従来の製剤の慣行と一
致する、例えば注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、持効性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤
、乳剤、シロップ剤、散剤、液剤、懸濁剤、エアロゾル剤、口腔内崩壊フィルム剤などの
固形、半固形または液状剤形とすることができる。同様に、それらを静脈内（ボーラスと
注入の両方）、腹腔内、皮下または筋肉内の形、および医薬分野の当業者に周知の形を使
用するすべての形でも投与することができる。
【０１０７】
例示的な医薬組成物は、錠剤およびゼラチン剤および／またはＨＰＭＣカプセル剤であ
って、本発明の化合物と、ａ）希釈剤、例えば精製水、水素化もしくは部分水素化植物油
、またはそれらの混合物などのトリグリセリド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワ
リ油、ベニバナ油、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセ
リドまたはそれらの混合物などの魚油、ω−３脂肪酸またはそれらの誘導体、ラクトース
、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム
、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルカ
ム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ス
テアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、塩化ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコール；錠剤の場合、さらに；ｃ）
望むなら、結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネ
シウム、グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、アカシア、
トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、ワックスならび
に／またはポリビニルピロリドン；ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、メチルセルロー
ス、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡
性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤；ｆ）Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｌａｂｒ
ａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉ
ｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ
−１２、ｃａｐｔｅｘ  ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ  ＴＧＰＳまたは他の許
容される乳化剤などの乳化剤または分散剤；ならびに／あるいはｇ）シクロデキストリン
、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００などの化合物
の吸収を高める作用剤などの医薬的に許容される担体とを含む。
【０１０８】
液状、特に注射剤の組成物は、例えば溶解、分散などによって調製することができる。
例えば、開示された化合物を例えば水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロー
ル、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒に溶解し、またはそれと混合して、それに
よって注射可能な等張液または懸濁液が形成される。アルブミン、カイロミクロン粒子、
または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示された化合物を可溶化すること
ができる。
【０１０９】
開示された化合物を坐剤として製剤化することもでき、プロピレングリコールなどのポ
リアルキレングリコールを担体として使用して、脂肪乳濁液または懸濁液から調製するこ
とができる。
【０１１０】
開示された化合物は、小単層小胞、大単層小胞および多層小胞などのリポソーム送達シ
ステムの形でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミ
ンまたはホスファチジルコリンを含む様々なリン脂質から形成することができる。いくつ
かの実施形態において、米国特許第５，２６２，５６４号明細書に記載されているように
、脂質成分のフィルムを薬物の水溶液で水和させて、薬物をカプセル封入している脂質層
を形成する。
【０１１１】
モノクローナル抗体を個々の担体として使用し、開示された化合物を結合させることに
よって、開示された化合物を送達することもできる。開示された化合物を標的指向性薬物
担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーとしては、
ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−
フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはパルミトイル残基
で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらに、薬物
の放出制御を達成する際に有用となる生分解性ポリマーの一群、例えばポリ乳酸、ポリε
−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジ
ヒドロピラン、ポリシアノアクリレート（polycyanoacrylate）およびヒドロゲルの架橋
または両親媒性ブロックコポリマーに開示された化合物を結合させることができる。一実
施形態において、開示された化合物はポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたは
ポリアクリラート（polyacrylate）に共有結合していない。
【０１１２】
非経口注射剤投与が一般に皮下、筋肉内または静脈内注射および注入に用いられる。注
射剤は、液体溶液もしくは懸濁液として従来の形で、または注射する前に液体に溶解する
のに適した固体の形で調製することができる。
【０１１３】
組成物はそれぞれ従来の混合、顆粒化または被覆方法に従って調製することができ、本
発明の医薬組成物は、重量または体積で約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、また
は約１％〜約２０％の開示された化合物を含有することができる。
【０１１４】
開示された化合物を利用する用法は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学
的状態；治療対象の状態の重症度；投与経路；患者の腎機能または肝機能；ならびに使用
される特定の開示された化合物を含めて、様々な要因に従って選択される。当技術分野に
おける通常の知識を有する医師または獣医は、状態の進行を予防、対抗、または阻止する
のに要する薬物の有効量を容易に判定および処方することができる。
【０１１５】
開示された化合物の有効な投与量は、指示された効果のために使用する場合、状態を治
療するのに必要な開示された化合物約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇである。生体内または
試験管内で使用するための組成物は、開示された化合物を約０．５、５、２０、５０、７
５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５０
０、もしくは５０００ｍｇ、またはこの投与量一覧中のある量から別の量までの範囲で含
有することができる。一実施形態において、組成物は刻み目をつけることができる錠剤の
形をとる。
【０１１６】
上記に従って、さらなる態様において、本発明は、例えば、ＮＲ２Ｂのモジュレーショ
ンが関与している神経性疾患、脳機能異常または情緒障害の治療薬または予防薬としての
使用のための本発明の化合物に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ＮＲ２Ｂ
のネガティブアロステリックモジュレーションまたは阻害によって媒介される疾患または
障害の治療における使用のための本発明の化合物に関する。さらなる実施形態において、
疾患または障害は大うつ病性障害、難治性および／または治療抵抗性うつ病である。別の
実施形態において、疾患または障害はＡＤＨＤである。別の実施形態において、疾患また
は障害は双極性疾患である。別の実施形態において、疾患または障害は外傷後ストレス障
害である。別の実施形態において、疾患または障害は、パーキンソン病（ＰＤ）またはア
ルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患を伴ううつ病である。別の実施形態において
、疾患または障害は神経因性疼痛、線維筋痛、または末梢神経障害である。
【０１１７】
さらなる態様において、本発明は、例えば、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与してい
る神経性疾患、脳機能異常または情緒障害の治療薬または予防薬の活性医薬成分としての
本発明の化合物の使用に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ＮＲ２Ｂのネガ
ティブアロステリックモジュレーションまたは阻害によって媒介される疾患または障害の
治療薬または予防薬の活性医薬成分としての本発明の化合物の使用に関する。さらなる実
施形態において、疾患または障害は大うつ病性障害、難治性および／または治療抵抗性う
つ病である。別の実施形態において、疾患または障害はＡＤＨＤである。別の実施形態に
おいて、疾患または障害は双極性疾患である。別の実施形態において、疾患または障害は
外傷後ストレス障害である。別の実施形態において、疾患または障害は、パーキンソン病
（ＰＤ）またはアルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患を伴ううつ病である。別の
実施形態において、疾患または障害は神経因性疼痛、線維筋痛、または末梢神経障害であ
る。
【０１１８】
さらなる態様において、本発明は、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している神経性
疾患、脳機能異常または情緒障害の治療薬または予防薬の製造のための本発明の化合物の
使用に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ＮＲ２Ｂのネガティブアロステリ
ックモジュレーションまたは阻害によって媒介される疾患または障害の治療薬または予防
薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。さらなる実施形態において、疾患また
は障害は大うつ病性障害、難治性および／または治療抵抗性うつ病である。別の実施形態
において、疾患または障害はＡＤＨＤである。別の実施形態において、疾患または障害は
双極性疾患である。別の実施形態において、疾患または障害は外傷後ストレス障害である
。別の実施形態において、疾患または障害は、パーキンソン病（ＰＤ）およびアルツハイ
マー病（ＡＤ）などの神経変性疾患を伴ううつ病である。別の実施形態において、疾患ま
たは障害は神経因性疼痛、線維筋痛、または末梢神経障害である。
【０１１９】
さらなる態様において、本発明は、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している神経性
疾患、脳機能異常または情緒障害の治療または予防を必要とする対象におけるそのような
治療または予防の方法であって、そのような対象に有効量の本発明の化合物を投与するこ
とを含む方法に関する。一実施形態において、本発明は、対象におけるＮＲ２Ｂのネガテ
ィブアロステリックモジュレーションまたは阻害によって媒介される疾患または障害の治
療方法であって、対象に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関す
る。さらなる実施形態において、疾患または障害は大うつ病性障害、難治性および／また
は治療抵抗性うつ病である。別の実施形態において、疾患または障害はＡＤＨＤである。
別の実施形態において、疾患または障害は双極性疾患である。別の実施形態において、疾
患または障害は外傷後ストレス障害である。別の実施形態において、疾患または障害は、
パーキンソン病（ＰＤ）およびアルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患を伴ううつ
病である。別の実施形態において、疾患または障害は神経因性疼痛、線維筋痛、または末
梢神経障害である。
【０１２０】
本発明の化合物は、唯一の活性医薬成分として、または例えば、ＮＲ２Ｂのモジュレー
ションが関与している神経性疾患、脳機能異常もしくは情緒障害の治療もしくは予防に有
効な他の少なくとも１つの活性医薬成分との配合剤として投与することができる。そのよ
うな医薬配合剤は単位剤形の形をとることができ、その単位剤形には、少なくとも１種の
医薬的に許容される担体または希釈剤と共に少なくとも２つの活性成分がそれぞれ所定量
含まれている。あるいは、医薬配合剤は、少なくとも２つの活性成分を別個に含むパッケ
ージ、例えば、少なくとも２つの活性成分の同時または個別投与に適合させたパックまた
はディスペンサー装置の形をとることができ、これらの活性成分は別個に配置されている
。さらなる態様において、本発明はそのような医薬配合剤に関する。
【０１２１】
さらなる態様において、本発明は、したがって、治療上有効量の本発明の化合物および
第２の原薬を含む、同時または連続投与用の医薬配合剤に関する。
【０１２２】
一実施形態において、本発明は、療法における同時、個別または連続使用のための配合
製剤として本発明の化合物および他の少なくとも１種の治療剤を含む製品を提供する。一
実施形態において、療法は、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している疾患または状態
の治療である。
【０１２３】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物および別の治療剤を含む医薬組成物を
提供する。場合によって、医薬組成物は、上述のように医薬的に許容される賦形剤を含ん
でもよい。
【０１２４】
一実施形態において、本発明は、別々の２つ以上の医薬組成物を含むキットであって、
医薬組成物の少なくとも１つが本発明の化合物を含有するキットを提供する。一実施形態
において、キットは、容器、分割式ボトル、または分割式ホイルパケットなど、前記組成
物を別々に保持する手段を含む。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包
装に典型的に使用されるブリスター包装である。本発明のキットは、異なる剤形、例えば
経口および非経口の剤形を投与するため、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するため
、または別々の組成物を互いに対して漸増するために使用することができる。服薬遵守を
援助するために、本発明のキットは典型的には投与の説明書を備える。
【０１２５】
本発明の併用療法では、本発明の化合物および他の治療剤を、同じかまたは異なる製造
業者が製造および／または製剤化することができる。さらに、本発明の化合物と他の治療
剤を（ｉ）組合せ製品を医師に引き渡す前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤
を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下に
）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば本発明の化合物と他の治療剤の連続投与時に、
併用療法にまとめることができる。したがって、本発明は、ＮＲ２Ｂのモジュレーション
が関与している疾患または状態の治療における使用のための本発明の作用剤であって、医
薬が別の治療剤との投与のために調製される、作用剤を提供する。本発明はまた、ＮＲ２
Ｂのモジュレーションが関与している疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用
であって、医薬が本発明の化合物と投与される、使用も提供する。
【０１２６】
本発明はまた、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している疾患または状態を治療する
方法における使用のための本発明の化合物であって、別の治療剤との投与のために調製さ
れる、化合物も提供する。本発明はまた、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している疾
患または状態を治療する方法における使用のための別の治療剤であって、本発明の化合物
との投与のために調製される、治療剤も提供する。本発明はまた、ＮＲ２Ｂのモジュレー
ションが関与している疾患または状態を治療する方法における使用のための本発明の化合
物であって、別の治療剤と共に投与される、化合物も提供する。本発明はまた、ＮＲ２Ｂ
のモジュレーションが関与している疾患または状態を治療する方法における使用のための
別の治療剤であって、本発明の化合物と共に投与される、治療剤も提供する。
【０１２７】
本発明はまた、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している疾患または状態を治療する
ための本発明の作用剤の使用であって、患者が以前に（例えば、２４時間以内に）別の治
療剤で治療されている、使用も提供する。本発明はまた、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが
関与している疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用であって、患者が以前に
（例えば、２４時間以内に）本発明の化合物で治療されている、使用も提供する。
【０１２８】
一実施形態において、本発明は、別の治療剤を配合した本発明の化合物であって、別の
治療剤が下記から選択される、化合物に関する。
（ａ）リチウム；
（ｂ）アンフェタミンおよびデキストロアンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ（商標））ま
たはメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ（商標））などの刺激薬；
（ｃ）ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（商標）
）およびガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（商標））などのアセチルコリンエステラーゼ
阻害薬；
（ｄ）シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標）
）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（商標））、ト
ラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（商標））などの気分の落ち込みおよび易怒性のための抗うつ
薬、ならびにアミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（商標））などの三環式抗うつ薬；
（ｅ）ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（商標））およびオキサゼパム（Ｓｅｒａｘ（商標））
などの、不安、不穏状態、言葉による破壊的行動（verbally disruptive behavior）およ
び抵抗のための抗不安薬；
（ｆ）アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ（商標））、クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌ（
商標））、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（商標））、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（
商標））、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（商標））、リスペリドン（リスパダール（
商標））およびジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（商標））などの、幻覚、妄想、攻撃、激越
、敵意および非協調性のための抗精神病薬；
（ｇ）カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（商標））およびジバルプロエクス（Ｄｅｐａ
ｋｏｔｅ（商標））などの気分安定剤；
（ｈ）プレガバリン；
（ｉ）ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））；
（ｊ）Ｌ−ＤＯＰＡ、プラミペキソール（ミラペックス（Ｍｉｒａｐｅｘ）（商標））お
よびロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ（商標））などのドーパミンアゴニスト；
（ｋ）アヘン剤および非アヘン剤を含む、鎮痛薬；
（ｋ）カルビドパ；
（ｌ）スマトリプタン（Ｉｍｉｔｒｅｘ（商標））およびゾルミトリプタン（Ｚｏｍｉｇ
（商標））などのトリプタン；
（ｍ）ニコチン性α−７アゴニスト；
（ｎ）ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト；
（ｏ）Ｈ３アゴニスト；
（ｐ）アミロイド療法ワクチン；ならびに
（ｑ）化学療法剤。
【０１２９】
Ｎ−アルキルアリール−５−オキシアリール−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロー
ルを作製する方法
式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、および式ＩｄのＮ−アルキルアリール−５−オキシア
リール−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール誘導体を作製するのに有用な合成経
路の例を以下の実施例に記載し、以下のスキームに概括する。
【０１３０】
【化８】
2019077713.tif 000017
【実施例】
【０１３１】
本開示を以下の実施例および合成スキームによりさらに説明するが、それらは、本開示
を範囲または趣旨において本明細書に記載される具体的な手順に限定するものと解釈され
るべきでない。実施例は特定の実施形態を例示するために提供されており、それらによっ
て本開示の範囲の限定を意図するものではないことを理解されたい。さらに、本開示の趣
旨および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者の念頭に浮かび得
る様々な他の実施形態、それらの変更形態、および等価形態を実施できることも理解され
たい。
【０１３２】
多くの実施例および中間体において、示された分子中に対称面が存在するので、アキラ
ルなメソ化合物になる。しかし、基間には記載されている相対立体化学がある。例えば、
（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
エタノン）は、絶対配置の呼称で表示されたコア構造を有する。この命名法を用いて、架
頭水素に対するアリールエーテルの相対配置を記述する。この例において、置換基は二環
式系の大きい方のピロリジン環に対してエキソである。逆に、（１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（４−メトキシフェノキシ）ヘキサヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン）は反対の配置を示し、
酸素置換基はピロリジン環に対してエンドであり、架頭水素の反対側にある。複数の立体
異性体が存在する場合、すべて本発明の範囲内に包含されることは理解されよう。
【０１３３】
いずれかの置換基も不斉中心を含む場合、化合物はキラルになり、これらの例のラセミ
混合物の合成を示すために指示子「ｒａｃ」が使用される。単一の鏡像異性体はこの混合
物から分離することができ、本発明の範囲内に包含されることは理解されよう。
【０１３４】
ＬＣＭＳ機器および方法
方法Ａ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．７μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％ＴＦＡ
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．３ｍＬ／分
方法Ｂ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）
移動相（Ａ）：０．０１％  ＮＨ４ＯＨ
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分
方法Ｃ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）
移動相（Ａ）：０．０１％ＮＨ４ＯＨ
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分
方法Ｄ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５
カラム：Ａｃｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％ギ酸
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．５ｍＬ／分
方法Ｅ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８  ＲＲＨＤ（５０ｍｍ×２．
１ｍｍ×１．８μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％ＴＦＡ
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．３ｍＬ／分
方法Ｆ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ（５０ｍｍ×３ｍｍ×３μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％ギ酸
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．５ｍＬ／分
方法Ｇ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（５０ｍｍ×３．０ｍｍ×３μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％ＴＦＡ
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．５ｍＬ／分
方法Ｈ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５
カラム：ＸＴＥＲＲＡ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
移動相（Ａ）：水中のアンモニア
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分
方法Ｉ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×２．６μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％酢酸
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．３ｍＬ／分
方法Ｊ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×２．１μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％ＴＦＡ
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．７ｍＬ／分
方法Ｋ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×２．６μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％ＴＦＡ
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．７ｍＬ／分
方法Ｌ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍ×５μｍ）
移動相（Ａ）：０．０１％ＮＨ４ＯＨ
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．７ｍＬ／分
方法Ｍ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＲＲＨＤ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．８μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％酢酸
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．３ｍＬ／分
方法Ｎ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％ＴＦＡ
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分
方法Ｏ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×２．７μ
ｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％ギ酸
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．５ｍＬ／分
方法Ｐ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．７μｍ）
移動相（Ａ）：水
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．３ｍＬ／分
方法Ｑ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．７μｍ）
移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．３ｍＬ／分
方法Ｒ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＤＳ
ランタイム：５．２０分
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１３０Å、１．７μｍ、２．１ｍ
ｍ×５０ｍｍ  −５０℃
移動相（Ａ）：水＋０．１％ギ酸
移動相（Ｂ）：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
方法Ｓ
分取ＳＦＣ
カラム：ＡＤ−Ｈ  ２５０×２１ｍｍ
流速：１分当たり８０ｇ
共溶媒：３５％ＥｔＯＨ  １０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ  検出：２０７ｎｍ
ＡＢＰＲ  １００
[実施例１]
【０１３５】
ｒａｃ−４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ
）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチ
ル）フェノールの調製
【０１３６】
【化９】
2019077713.tif 000018
化合物１は商業的供給メーカーから購入することができる。また、スキーム１、国際公
開第２０１４０４８８６５号パンフレットまたは国際公開第２０１３０９１５３９号パン
フレットに基づいて合成することもできる。
【０１３７】
ステップ１：
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピ
ロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０１３８】
【化１０】
2019077713.tif 000019
（３ａＲ，６ａＳ）−ベンジル５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２
（１Ｈ）−カルボキシレート（９．５ｇ、３６．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍ
Ｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１．８ｇ、３１０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添
加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残留物を水（３００ｍＬ）で希釈
し、ジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物をキラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（分
析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）、移動
相：ｎ−ヘキサン：エタノール中の０．１％ＤＥＡ（５０：５０）、流速：１．０ｍＬ／
分）で精製して、表題化合物（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−ヒドロキシヘキサ
ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（７．２ｇ、収率７
５％、主要異性体２）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：２６２．３２；実測値Ｍ＋
Ｈ：２６２．１。
【０１３９】
精製時に、微量異性体２Ａ（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−ヒドロキシヘキサ
ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．６５ｇ、収率
６．８％）も無色液体として単離した。
【０１４０】
結晶化法を使用して、主要異性体を微量異性体から分離した。７５℃のヘキサン（４０
０ｍＬ）中のジアステレオマーの混合物（４２ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル
（１８０ｍＬ）を少量ずつ添加した。混合物を撹拌しながら、固体のすべてが溶解するま
で同じ温度で加熱した。次いで、混合物を７５℃で初期の体積の３分の１まで濃縮し、基
準品をシードとして添加し、室温で１５時間維持して、再結晶した。結晶化した生成物を
濾過し、ヘキサン（２００ｍＬ）中の２０％酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物
２（３６ｇ、キラル純度９８．５％）を白色固体として得た。上記の条件を用いて、この
物質を再び酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）
−ベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カル
ボキシレート（３４ｇ、キラル純度９９．５％）を白色固体として得た。
【０１４１】
ステップ２：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０１４２】
【化１１】
2019077713.tif 000020
０℃の（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ
［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．６ｇ、２．２９８ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、３，４−ジフルオロフェノール（０．６ｇ、４．
５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６６ｇ、２．５２８ｍｍｏｌ）およびア
ゾジカルボン酸ジエチル（０．５４ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
室温で１８時間撹拌し、濃縮した。次いで、ヘキサン中の２０〜２５％酢酸エチルを使用
して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ
）−ベンジル５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピ
ロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．３４ｇ、収率３９．６７％）を淡黄色液体
として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３７４．３９；実測値Ｍ＋Ｈ：３７４．２。
【０１４３】
ステップ３：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピロールの調製
【０１４４】
【化１２】
2019077713.tif 000021
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．３４ｇ、０．９
１１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、５０％湿潤
）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に室温で３時間撹拌した。懸濁液をセライトで
濾過し、濾過床をメタノールで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮して、表題化合物（３ａＲ
，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［
ｃ］ピロール（０．２ｇ、粗製物）を無色液体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：２４０．２６
；実測値Ｍ＋Ｈ：２４０．１。
【０１４５】
ステップ４：
２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロ
シクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エ
タノンの調製
【０１４６】
【化１３】
2019077713.tif 000022
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）オクタヒドロシク
ロペンタ［ｃ］ピロール（０．２ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ
）溶液に、炭酸カリウム（０．３６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）と、続いて２−ブロモ−１−
（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（０．１８ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ジクロ
ロメタン中の３％メタノールを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、
表題化合物２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ヘ
キサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エタノン（０．２８ｇ、収率８５．３６％）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋
Ｈ：３７４．３９；実測値Ｍ＋Ｈ：３７４．２。
【０１４７】
ステップ５：
ｒａｃ−４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ
）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチ
ル）フェノールの調製
【０１４８】
【化１４】
2019077713.tif 000023
２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
エタノン（０．２５ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、０℃で水
素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ））を添加した。反応混合物を室
温で３時間撹拌し、濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０
０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮
した。ジクロロメタン中の４％メタノールを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器
で精製して、表題化合物ｒａｃ−４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４
−ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル
）−１−ヒドロキシエチル）フェノール（０．１２ｇ、収率４８．０％）を白色固体とし
て得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３７６．４１；実測値Ｍ＋Ｈ：３７６．２。
[実施例２]
【０１４９】
２−ブロモ−１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタノンの調製
上記ステップ４における使用のための代替α−ハロケトンを以下の方法で調製した。
【０１５０】
【化１５】
2019077713.tif 000024
【０１５１】
ステップ１：
５−ヒドロキシピコリノイルクロリドの調製
【０１５２】
【化１６】
2019077713.tif 000025
５−ヒドロキシピコリン酸（１．０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍ
Ｌ）懸濁液および触媒Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）に、０℃で塩化オキ
サリル（１．２５ｍＬ、１４．３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた懸濁液を室
温まで温め、１６時間還流した。混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮して、表題化合
物５−ヒドロキシピコリノイルクロリド（１．１ｇ、粗製物）を得て、それ以上精製せず
にそのまま次のステップに用いた。
【０１５３】
ステップ２：
２−ブロモ−１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタノンの調製
【０１５４】
【化１７】
2019077713.tif 000026
ジクロロメタン：テトラヒドロフラン混合物（１：１、５０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ
ピコリノイルクロリド（１．１ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、粗製物）の懸濁液に、０℃でトリ
メチルシリルジアゾメタン（９．５ｍＬ、１９．０４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）をゆっ
くり添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、臭化水素
酸水溶液（４７％、３ｍＬ、１９．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温
め、２時間撹拌した。形成した固体を濾過し、ジクロロメタン、ジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥させて、表題化合物２−ブロモ−１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エ
タノン（０．６ｇ、粗製物）を薄茶色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：２１５．９６；実
測値Ｍ＋Ｈ：２１６．０。
[実施例３]
【０１５５】
２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンの調製：
【０１５６】
【化１８】
2019077713.tif 000027
酢酸（２００ｍＬ）中３３％臭化水素酸中の１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェ
ニル）エタノン（２．０ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で酢酸中３３％臭化
水素酸２０ｍＬ中の臭素（０．５３ｍＬ、１０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、同じ
温度で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００
ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し
た。粗製物を、ヘキサン中の３％酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、表題化合物２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル
）エタノン（１．５ｇ、収率４９．６６％）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：２３
２．９５；実測値Ｍ＋Ｈ：２３３．０。
[実施例４]
【０１５７】
２−ブロモ−１−（６−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタノンの調製
：
【０１５８】
【化１９】
2019077713.tif 000028
【０１５９】
ステップ−１：
６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−オールの調製
【０１６０】
【化２０】
2019077713.tif 000029
酢酸（１０ｍＬ）中の２−フルオロピリジン−３−オール（１ｇ、８．８４２ｍｍｏｌ
）および酢酸ナトリウム（０．７２ｇ、８．８４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で臭素（０
．２３ｍＬ、８．８４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶液
を氷に注ぎ込み、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨを６に調整し、酢酸エチル（
５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃
縮して、粗生成物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製して、表題化合物６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−オール
（０．５ｇ、収率３０％）を無色液体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１９３；実測値（
Ｍ＋１）：１９３．９。
【０１６１】
ステップ−２：
６−ブロモ−２−フルオロ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピリジンの調製
【０１６２】
【化２１】
2019077713.tif 000030
６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−オール（０．５ｇ、２．６０４ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９０６
ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。クロロトリイソプロピルシラン（０
．７３ｍＬ、３．３８５ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物
を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。それをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物６−ブロ
モ−２−フルオロ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピリジン（０．８ｇ、収
率８７％）を無色液体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３４８．０７；実測値（Ｍ＋１）
：３４８．１。
【０１６３】
ステップ−３：
６−（１−エトキシビニル）−２−フルオロ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ
）ピリジンの調製
【０１６４】
【化２２】
2019077713.tif 000031
トルエン中の６−ブロモ−２−フルオロ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）
ピリジン（０．４ｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）ス
タンナン（０．４３ｍＬ、１．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンを１０分間パージし
た。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加し、反応混合物を１
００℃で１８時間加熱した。溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物６−
（１−エトキシビニル）−２−フルオロ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピ
リジン（０．３６ｇ、粗製物）を茶色がかったゴムとして得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３４
０．５；実測値（Ｍ＋１）：３４０．２。
【０１６５】
ステップ−４：
２−ブロモ−１−（６−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタノンの調製
【０１６６】
【化２３】
2019077713.tif 000032
テトラヒドロフラン：水（２８０ｍＬ、３：１）混合物中の６−（１−エトキシビニル
）−２−フルオロ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピリジン（８．４６ｇ、
２４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを添加し、反応混合物を室温
で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍ
Ｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して
、粗生成物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘ
キサン）で精製して、表題化合物２−ブロモ−１−（６−フルオロ−５−ヒドロキシピリ
ジン−２−イル）エタノン（５．５ｇ、収率９５％）を茶色がかったゴムとして得た。計
算値（Ｍ＋Ｈ）：２３５．０２；実測値（Ｍ＋１）：２３５．９。
【０１６７】
これらのα−ハロケトンを実施例１のステップ４および５で使用して、以下の化合物を
調製した。
【０１６８】
【表１−１】
2019077713.tif 000033
【０１６９】
【表１−２】
2019077713.tif 000034
【０１７０】
【表１−３】
2019077713.tif 000035
【０１７１】
【表１−４】
2019077713.tif 000036
【０１７２】
【表１−５】
2019077713.tif 000037
【０１７３】
【表１−６】
2019077713.tif 000038
【０１７４】
【表１−７】
2019077713.tif 000039
【０１７５】
以下の実施例に示すように、ステップ１からの微量異性体２Ａを使用して、反対の相対
配置をもつ化合物を生成することもできる。
[実施例６]
【０１７６】
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−（４−メトキシフェノキシ）ヘキサヒドロシク
ロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０１７７】
【化２４】
2019077713.tif 000040
０℃の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ
［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．７ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、４−メトキシフェノール（０．８１ｇ、６．５１ｍ
ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８７ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）およびアゾジカル
ボン酸ジエチル（１．５３ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ
波にて６０℃で２時間加熱し、濃縮した。次いで、ジクロロメタン中の１５％酢酸エチル
を使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物１７の（３ａＲ，
５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−（４−メトキシフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［
ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．０２ｇ、収率４２．０％）を茶色が
かった液体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３６８．４４；実測値Ｍ＋Ｈ：３６８．２。
【０１７８】
実施例１のステップ４および５ならびに実施例２〜４のケトンを調製するのに使用され
た方法で、１７を合成して、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（３ａＲ，５ｒ，
６ａＳ）−５−（４−メトキシフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−
２（１Ｈ）−イル）エタノンおよびｒａｃ−４−（１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５
ｒ，６ａＳ）−５−（４−メトキシフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロー
ル−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェノール（表２）を得ることができる。これらの手順
で調製された追加の化合物を表２に記載する。
【０１７９】
【表２−１】
2019077713.tif 000041
【０１８０】
【表２−２】
2019077713.tif 000042
[実施例７]
【０１８１】
ｒａｃ−４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（２−フルオロピリジン−３−
イル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒ
ドロキシエチル）フェノールの調製
代替の合成経路を使用して、他の例を調製した。
【０１８２】
【化２５】
2019077713.tif 000043
【０１８３】
ステップ１：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ
シクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０１８４】
【化２６】
2019077713.tif 000044
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］
ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．１ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（３０ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（３ｍＬ、２３．７４ｍｍｏｌ）を
添加した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（２．０３ｇ、１７．８２
ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。溶
液を飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ
×３）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−
（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）
−カルボキシレート（３ｇ、７５％）を無色液体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３４０．４
１；実測値Ｍ＋Ｈ：３４０．１。
【０１８５】
ステップ２：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（２−フルオロピリジン）ヘキサヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０１８６】
【化２７】
2019077713.tif 000045
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．７ｇ、２．０６４
ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、２−フルオロピリジン−３−オール（
０．３４９ｇ、３．０９７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３５３ｇ、４．１２８ｍ
ｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、
残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層
を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の２０〜２５％
酢酸エチルを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物（３ａ
Ｒ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（２−フルオロピリジン）ヘキサヒドロシクロペンタ
［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．８ｇ、粗製物）を淡黄色液体とし
て得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３５７．１６；実測値Ｍ＋Ｈ：３５７．２。
【０１８７】
ステップ３：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）オクタ
ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製
【０１８８】
【化２８】
2019077713.tif 000046
【０１８９】
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（２−フルオロピリジン）ヘキサヒドロシク
ロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ
）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（０．４ｇ）を添加
し、反応混合物を水素雰囲気下に室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し
、メタノールで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、乾燥して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ
，６ａＳ）−５−（（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）オクタヒドロシクロペ
ンタ［ｃ］ピロール（０．４ｇ、粗製物）を無色液体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：２２３
．２６；実測値Ｍ＋Ｈ：２２３．３。
【０１９０】
ステップ４：
２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）
ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−ヒドロキシ
フェニル）エタノンの調製
【０１９１】
【化２９】
2019077713.tif 000047
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）オク
タヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル
（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．０５３ｍｍｏｌ）と、続い
て２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（０．２３２ｇ、１．０８１ｍ
ｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留
物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わ
せ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中の２〜３％メタ
ノールを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物２−（（３
ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ヘキサヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
エタノン（０．１３ｇ、収率２７％）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３５７．４
；実測値Ｍ＋Ｈ：３５７．２。
【０１９２】
ステップ５：
ｒａｃ−４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロピリジン−３−イ
ル）オキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロ
キシエチル）フェノールの調製
【０１９３】
【化３０】
2019077713.tif 000048
２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ
）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）エタノン（０．１５ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶
液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁
液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、
ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで
脱水し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中の４％メタノールを使用して、粗製物をコ
ンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−
５−（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロー
ル−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェノール（０．１０ｇ、収率６６．
０％）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３５９．４１；実測値Ｍ＋Ｈ：３５９．２
。
[実施例８]
【０１９４】
６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキ
サヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）ピリジン−３−オー
ルの調製
【０１９５】
【化３１】
2019077713.tif 000049
【０１９６】
ステップ１：
ベンジル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピ
ロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
６００ｍＬのアセトニトリル中のベンジル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５（（メチルス
ルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシ
レート（３０．３５ｇ、９０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、フェノール（９．２７ｇ、９
８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５８．３ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
６５℃で２時間加熱しながら撹拌し、セライトパッドで濾過した。セライトをアセトニト
リルで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチルで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーに２回かけて、２０．１５ｇ（６７％）のベンジル（３ａＲ
，５ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ
）−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３８．３、１．３５分、方法Ｒ
。
【０１９７】
ステップ２：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの
調製
７００ｍＬのエタノール中のベンジル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキ
サヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２０．０８ｇ、
５９．６ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、２．９ｇの１０％炭素担持パラジウム（湿潤デ
グサタイプ）を添加した。混合物を脱気し、パージし、１気圧の水素ガスに１時間曝露し
た。１０％炭素担持パラジウムをさらに２．７ｇ添加し、反応混合物を１時間撹拌した。
触媒を湿潤エタノールの助けによって濾過し、濾液を濃縮して、１２．２３ｇ（１００％
）の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロー
ルを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０４．３、０．８４分、方法Ｒ。
【０１９８】
ステップ３：
１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−フ
ェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オ
ンの調製
独立した２つの溶液、３０ｍＬのＤＭＦ中の２−ブロモ−１−（５−ヒドロキシピリジ
ン−２−イル）エタン−１−オン（８．７５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液と４０ｍＬの
ＤＭＦ／２−メチルテトラヒドロフラン（１：３）中の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−
フェノキシオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（８．２２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）
の溶液とを、２０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン中のトリエチルアミン（３．０９
ｍＬ、２２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に別々に同じ速度で氷浴中で１時間かけて添
加した。添加を開始してから１．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和リン酸二水素カリ
ウム溶液でクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、酢酸エチル−エタノールの助けによってフロリジルパッドで濾過
し、濃縮して、オレンジ油を得た。油をジクロロメタン−酢酸エチル−ＥｔＯＨで溶離す
るシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
【０１９９】
塩水をリン酸塩水溶液に添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（
Ｎ２ＳＯ４）、酢酸エチル−ＥｔＯＨの助けによってフロリジルパッドで濾過した。有機
溶液を結晶化が認められるまで濃縮した。固体を濾過で回収し、乾燥した。合わせて、７
．１９ｇ（７２％）の１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（（３ａＲ，５
ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−
イル）エタン−１−オンが得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３９．３、１．１３分、
方法Ｒ。
【０２００】
ステップ４：
６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキ
サヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）ピリジン−３−オー
ルの調製
１００ｍＬのＤＭＦ中の１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（（３ａＲ
，５ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ
）−イル）エタン−１−オン（７．１９ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ（ｐ−
シメン）［（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ］（０．５４１ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）の撹拌し
、窒素フラッシュした溶液に、ギ酸（４．０１ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（５．９４ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で終夜
撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。酢酸エチルを添加し、有機相を
塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を、酢酸エチル−エタノールの
助けによってフロリジルパッドに通し、濃縮した。次いで、残留物を、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ
で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、結晶化が認められるまで濃縮した。固
体を濾過で回収し、ヘプタン、エーテルで洗浄し、乾燥した。濾液の濃縮によって、別の
産物が得られた。それを合わせて、５．１５ｇの６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−
２（１Ｈ）−イル）エチル）ピリジン−３−オールを固体として得た。固体を分取ＳＦＣ
（方法Ｓ）でさらに精製した。得られたメタノール溶液を４００ｍｇのＳｉ−トリアミン
捕捉剤試薬で８時間にわたって処理し、濾過し、濃縮して、４．０７ｇ（８０％）の６−
（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）ピリジン−３−オールを
得た。純度は＞９８％であり、ルテニウムレベルは５４ｐｐｍであることがわかった。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 (dt, J=12.75, 4.75 Hz, 2 H) 1.83 - 1.94 (m, 
2 H) 2.30 (dt, J=8.74, 6.69 Hz, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 4 H) 2.65 (dd, J=12.10, 5.0
1 Hz, 1 H) 4.60 (dd, J=7.34, 5.14 Hz, 1 H) 4.80 (五重線, J=4.62 Hz, 1 H) 4.99 (b
r s, 1 H) 6.82 - 6.91 (m, 3 H) 7.13 (dd, J=8.56, 2.81 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 3
H) 8.03 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 9.67 (br s, 1 H); ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４１．４
、０．９１分、方法Ｒ。
【０２０１】
絶対立体化学はＸ線結晶構造解析で確認した。
【０２０２】
【化３２】
2019077713.tif 000050
[実施例９]
【０２０３】
６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキ
サヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）ピリジン−３−オー
ルの調製
【０２０４】
【化３３】
2019077713.tif 000051
【０２０５】
ステップ１：
６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキ
サヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）ピリジン−３−オー
ルの調製
１５ｍＬのＤＭＦ中の１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（（３ａＲ，
５ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）
−イル）エタン−１−オン（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ（ｐ−シメ
ン）［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］（０．０１５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の撹拌し、窒
素フラッシュした溶液に、ギ酸（０．１１２ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０
．１６５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した
。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。酢酸エチルを添加し、有機相を塩水で洗
浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を、酢酸エチル−エタノールの助けによ
ってフロリジルパッドに通し、濃縮した。残留物を分取ＳＦＣ（方法Ｓ）で精製して、７
１ｍｇ（３５％）の６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−
５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）
ピリジン−３−オールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.02 (d, 
J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.20 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.7
6 (m, 3H), 5.00 (s, 1H), 4.81 (p, J = 4.6 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.7
9 - 2.44 (m, 5H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 2.04 - 1.79 (m, 2H), 1.66 (dt, J = 4.6, 1
2.7 Hz, 2H); ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４１．３、０．９２分、方法Ｒ。
[実施例１０]
【０２０６】
６−（（Ｓ）−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキ
サヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピ
リジン−３−オールの調製
【０２０７】
【化３４】
2019077713.tif 000052
【０２０８】
ステップ１：
ベンジル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシク
ロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０２０９】
撹拌した、炭酸カリウム（２６．９ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（体積：４００ｍ
Ｌ）懸濁液に、２−フルオロフェノール（７．８９ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでこれに、固体のベンジル（３ａＲ，５ｒ，６ａ
Ｓ）−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−
２（１Ｈ）−カルボキシレート（３０ｇ、８８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で１
０分間撹拌し、６０℃で終夜加熱し、次いでさらに６時間加熱した。反応物を追加のアセ
トニトリル（２００ｍＬ）で希釈し、終夜加熱した。懸濁液を室温まで放冷し、セライト
プラグで濾過した。濾液を部分蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍ
Ｌ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し
、濃縮した。残留物を７５０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラムに充填し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯ
Ａｃグラジエント（０〜４０％）で溶離した。画分を回収し、合わせ、蒸発させて、淡黄
色油を得た。それを静置すると、結晶化して、ベンジル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−
（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カ
ルボキシレート（２２．６ｇ；収率７２％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３
５６．３、保持時間＝１．８８分、方法Ｒ。
【０２１０】
ステップ２：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ
［ｃ］ピロールの調製
窒素下の撹拌した、ベンジル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキ
シ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２２．
６ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（体積：４００ｍＬ）溶液に、１０％炭素担持パ
ラジウム（湿潤−デグサ）（０．６４４ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ；１０ｍｏｌ％）を加え
た。次いで、撹拌した懸濁液を水素ガスバルーン下に置き（数回の排気／充填段階を完了
）、次いで室温で２時間撹拌させた。反応混合物をＮ２雰囲気下に置いた。触媒をセライ
トプラグで吸引濾過することによって除去し、濾液を真空下で濃縮して、（３ａＲ，５ｓ
，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
を淡黄色油（１４．２ｇ；収率１００％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２
２．２、保持時間＝０．８５分、方法Ｒ。
【０２１１】
ステップ３：
２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル
）エタン−１−オンの調製
溶液Ａ：ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェ
ノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（９．４８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン（３．４５ｍＬ、２４．７４ｍｍｏｌ）。溶液Ｂ：ＤＭＦ（４５ｍ
Ｌ）中の２−ブロモ−１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（９
．５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）。
【０２１２】
溶液Ａおよび溶液Ｂを一緒にポンプで汲み上げ（１．０ｍＬ／分）、Ｔ字形混合器、続
いて１０ｍＬの反応ループで混合し（全滞留時間５分）、生産物をジクロロメタンおよび
１０％ＫＨ２ＰＯ４溶液が入っている撹拌した反応バイアルに集めた。２相の溶液を分液
し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、高真空下で蒸発させて、水浴を２０℃を超えて加熱
することなく可能な限り多くの溶媒を除去した。次いで、暗橙色／茶色溶液を大きな乾燥
シリカプラグに充填し、ＤＣＭで洗浄し、続いてＤＣＭ／［ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：
１）］グラジエントカラムを使用した７５０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラムに通して溶離して
、２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシク
ロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イ
ル）エタン−１−オンを橙色フォーム（６．７ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］
＋  ３５７．３、保持時間＝１．０８分、方法Ｒ。
【０２１３】
ステップ４：
６−（（Ｓ）−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキ
サヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピ
リジン−３−オールの調製
ＤＭＦ（体積：９４ｍＬ）中の２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロ
フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（５
−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（６．７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を
Ｎ２流中で１０分間脱気した。反応混合物に予備形成したギ酸（３．５５ｍＬ、９４ｍｍ
ｏｌ）とトリエチルアミン（５．２４ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。次い
で、これに続いて触媒ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）−［（Ｓ，Ｓ−ｐＴｓ−ＤＰＥＮ）］（０
．３５９ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を不活性Ｎ２雰囲気下に室温で撹拌さ
せた。１６時間後、追加の触媒（１ｍｏｌ％）を添加し（反応に対して合計で４ｍｏｌ％
添加）、反応物をさらに７時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、
ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して（４０℃の水
浴）、暗茶色粗残留物を得た。それを（ＤＭＦ濃縮物としての）乾燥シリカに直接充填し
、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜３０％）を使用する３３０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラムで溶離し
て、薄緑色固体を得た。固体を還流中のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に
溶かし、熱濾過した。濾液をチャコールで処理し、濾過し、蒸発させて、固体を得た。固
体を熱ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に溶かし戻し、続いてｎ−ヘプタン（１５０ｍＬ）を添加
し、終夜再結晶させた。それを濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄すると、灰白色固体が得られ
た。固体を真空オーブン中で３日間（４０℃で）乾燥して、６−（（Ｓ）−２−（（３ａ
Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］
ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オール（３．３
８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.13 - 7.87 (m, 1H), 7.
29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.00 (m, 4H), 7.00 - 6.77 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 
4.84 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.77 - 2.40 (m, 5H), 2.39 - 2.20 (m, 2H)
, 1.93 (dd, J = 4.3, 8.8 Hz, 2H), 1.65 (dt, J = 4.8, 13.0 Hz, 2H). ＬＣ−ＭＳ：
［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５９．４、保持時間＝０．９３分、方法Ｒ。
【０２１４】
絶対立体化学はＸ線結晶構造解析で確認した。
【０２１５】
【化３５】
2019077713.tif 000053
[実施例１１]
【０２１６】
６−（（Ｒ）−２−（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキ
サヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピ
リジン−３−オールの調製
【０２１７】
【化３６】
2019077713.tif 000054
【０２１８】
ステップ１：
６−（（Ｒ）−２−（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキ
サヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピ
リジン−３−オールの調製
ＤＭＦ（体積：１ｍＬ）中の２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフ
ェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（５−
ヒドロキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を
Ｎ２流中で１０分間脱気した。反応混合物に予備形成したギ酸（４９．９ｍｇ、０．７０
ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１９６ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を加えた
。次いで、これに続いて触媒ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）−［（Ｒ，Ｒ−ｐＴｓ−ＤＰＥＮ）
］（１３．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を不活性Ｎ２雰囲気下に室温で
終夜撹拌させた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。
有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＳＦＣ（方法Ｓ）で精製し
て、６−（（Ｒ）−２−（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）
ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル
）ピリジン−３−オールをベージュ色フォーム（１２１ｍｇ、４６％）として得た。1H N
MR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.
5 Hz, 1H), 7.24 - 6.99 (m, 4H), 6.99 - 6.80 (m, 1H), 4.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4
.92 - 4.77 (m, 1H), 4.60 (dt, J = 4.5, 8.4 Hz, 1H), 2.74 - 2.44 (m, 5H), 2.42 - 
2.18 (m, 2H), 2.06 - 1.82 (m, 2H), 1.65 (dt, J = 4.9, 13.1 Hz, 2H). ＬＣ−ＭＳ：
［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５９．４、保持時間＝０．９９分、方法Ｒ。
【０２１９】
【表３−１】
2019077713.tif 000055
【０２２０】
【表３−２】
2019077713.tif 000056
【０２２１】
【表３−３】
2019077713.tif 000057
【０２２２】
【表３−４】
2019077713.tif 000058
【０２２３】
【表３−５】
2019077713.tif 000059
【０２２４】
【表３−６】
2019077713.tif 000060
【０２２５】
【表３−７】
2019077713.tif 000061
【０２２６】
【表３−８】
2019077713.tif 000062
【０２２７】
【表３−９】
2019077713.tif 000063
【０２２８】
【表３−１０】
2019077713.tif 000064
【０２２９】
以下の実施例に示すように、微量異性体２Ａを使用して、反対の相対配置をもつ化合物
を生成することもできる。
[実施例１２]
【０２３０】
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシク
ロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０２３１】
【化３７】
2019077713.tif 000065
【０２３２】
ステップ１：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ
シクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０２３３】
【化３８】
2019077713.tif 000066
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］
ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．４ｇ、５．３６４ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（３０ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（２．２４ｍＬ、１６．０９１ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１．１ｍＬ、１
０．７２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温まで温め、３時間撹
拌した。溶液を氷水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し
た。抽出液を合わせ、炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−
（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）
−カルボキシレート（１．８ｇ、９８．９％）を茶色がかった液体として得た。計算値Ｍ
＋Ｈ：３４０．４；実測値Ｍ＋Ｈ：３４０．１。
【０２３４】
ステップ２：
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシク
ロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０２３５】
【化３９】
2019077713.tif 000067
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．５ｇ、４．４２４
ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、室温で４−フルオロフェノール（１．
０ｇ、８．８４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．８７ｇ、８．８４９ｍｍｏｌ）を
添加した。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応が（ＴＬＣでモニターして）完
了した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用
して、残留物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ
）−ベンジル５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．７ｇ、収率４４．５８％）を無色液体として得た
。計算値Ｍ＋Ｈ：３５６．４；実測値Ｍ＋Ｈ：３５６．３。
【０２３６】
【表４−１】
2019077713.tif 000068
【０２３７】
【表４−２】
2019077713.tif 000069
[実施例１３]
【０２３８】
ｒａｃ−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）エタノールの調製
【０２３９】
【化４０】
2019077713.tif 000070
【０２４０】
ステップ１：
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの調製
【０２４１】
【化４１】
2019077713.tif 000071
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、６．８ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピ
リジン（０．１６６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢｏｃ無水物（２．３４ｍ
Ｌ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水
で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（１００
ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。ヘキ
サン中の１０％酢酸エチルを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表
題化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．
６５ｇ、収率９８％）を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H
), 7.66 (s, 1H), 1.65 (s, 9H).
【０２４２】
ステップ２：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−エトキシビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレー
トの調製
【０２４３】
【化４２】
2019077713.tif 000072
トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カル
ボキシレート（０．７５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル
）スタンナン（１．１３ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に窒素を１５分間パージした。
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７５ｇ、０．１５２ｍ
ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物をセライトで
濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−エトキシビニル）−
１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．７ｇ、粗製物）を黒色液体として得た。
粗製物をそれ以上精製せずにそのまま次のステップに用いた。
【０２４４】
ステップ３：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレー
トの調製
【０２４５】
【化４３】
2019077713.tif 000073
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−
エトキシビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．７ｇ、２．９４ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、０℃でＮ−ブロモコハク酸イミド（０．５２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を
添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１
００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで脱水し、蒸発させた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用して、粗製物を
コンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセ
チル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを無色液体（０．３１ｇ、収率３５％
）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.42 (s, 2H
), 1.68 (s, 9H).
【０２４６】
ステップ４：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキ
シ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アセチル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−カルボキシレートの調製
【０２４７】
【化４４】
2019077713.tif 000074
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピロール（０．２４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液
に、炭酸カリウム（０．４５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）と、続いてｔｅｒｔ−ブチル４−（
２−ブロモアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．３１ｇ、１．０
８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し
、濾液を濃縮した。ジクロロメタン中の３％メタノールを使用して、粗製物をコンビフラ
ッシュ精製器で精製して、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６
ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２
（１Ｈ）−イル）アセチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．２ｇ、収
率４３％）をゴム状物として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）−ｂｏｃ：３３０．３８；実測値（
Ｍ＋Ｈ）−ｂｏｃ：３３０．４。
【０２４８】
ステップ５：
２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタ
ノン塩酸塩の調製
【０２４９】
【化４５】
2019077713.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノ
キシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アセチル）−１Ｈ
−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でジオキサン（１．５ｍＬ）中の塩酸を添加し、反応混合物
を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。粗製物をペンタン中のジエチルエ
ーテル（５０ｍＬ、５０％）で粉末にし、乾燥して、表題化合物２−（（３ａＲ，５ｓ，
６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−
２（１Ｈ）−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン塩酸塩（０．０９ｇ
、収率７０％）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３３０．３８；実測値Ｍ＋Ｈ：３
３０．４。
【０２５０】
ステップ６：
ｒａｃ−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）エタノールの調製
【０２５１】
【化４６】
2019077713.tif 000076
２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシク
ロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エ
タノン塩酸塩（０．０９ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、０
℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．０９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（
１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、
濃縮した。粗製物をペンタン中のエーテル（５０ｍＬ、５０％）で洗浄して、表題化合物
２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタ
ノール（０．０６５ｇ、収率８０．０％）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３３２
．３９；実測値Ｍ＋Ｈ：３３２．４。
[実施例１４]
【０２５２】
１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモエタノンの調製：
【０２５３】
【化４７】
2019077713.tif 000077
【０２５４】
ステップ１：
１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールの調製
【０２５５】
【化４８】
2019077713.tif 000078
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．２ｇ、６０％、５．１ｍｍ
ｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、臭化ベンジル（
０．４８５ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷
水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせ
、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させ
た。ヘキサン中の７％酢酸エチルを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製し
て、表題化合物１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（０．７ｇ、収率８７％）
を無色液体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：２３６．９９；実測値Ｍ＋Ｈ：２３６．９。
【０２５６】
ステップ２：
１−ベンジル−４−（１−エトキシビニル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【０２５７】
【化４９】
2019077713.tif 000079
トルエン（１５ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（０．５５ｇ
、２．３２ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（０．８６２
ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素を１５分間パージした。次いで、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３４ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加
し、反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を
蒸発させて、表題化合物１−ベンジル−４−（１−エトキシビニル）−１Ｈ−ピラゾール
（０．５２ｇ、粗製物）を黒色液体として得た。粗製物をそれ以上精製せずにそのまま次
のステップに用いた。
【０２５８】
ステップ３：
１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモエタノンの調製
【０２５９】
【化５０】
2019077713.tif 000080
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（１−エ
トキシビニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．４８７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を
室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×
２）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で脱水し、蒸発させた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用して、粗製物をコンビフラ
ッシュ精製器で精製して、表題化合物１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）−２−ブロモエタノン（０．２３ｇ、収率３６％）を無色液体として得た。計算値Ｍ＋
Ｈ：２７９．０１；実測値Ｍ＋Ｈ：２７９．０。
【０２６０】
【表５】
2019077713.tif 000081
[実施例１５]
【０２６１】
ｒａｃ−４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキ
サヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−メトキシエチル）フェ
ノールの調製
【０２６２】
【化５１】
2019077713.tif 000082
【０２６３】
ステップ１：
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ブロモエタノンの調製
【０２６４】
【化５２】
2019077713.tif 000083
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、炭酸銀（５．１２８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添
加し、反応混合物を０℃に冷却した。臭化ベンジル（１．３２ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ
）を滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾
液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘキサン中の６％酢酸エチルを
使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の１−（４−（ベンジルオキシ）フ
ェニル）−２−ブロモエタノン（１．２２ｇ、収率４３％）を白色固体として得た。計算
値Ｍ＋Ｈ：３０６．１７；実測値Ｍ＋Ｈ：３０６。
【０２６５】
ステップ２：
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４
−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）
エタノンの調製
【０２６６】
【化５３】
2019077713.tif 000084
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピロール（０．７ｇ、３．１６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液
に、炭酸カリウム（１．３１２ｇ、９．４９５ｍｍｏｌ）と、続いて１−（４−（ベンジ
ルオキシ）フェニル）−２−ブロモエタノン（０．８６６ｇ、２．８４９ｍｍｏｌ）を添
加した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した
。粗製物を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーで精製
して、表題化合物１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６
ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２
（１Ｈ）−イル）エタノン（１．０６ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。計算値Ｍ
＋Ｈ：４４６．５３；実測値Ｍ＋Ｈ：４４６．２。
【０２６７】
ステップ３：
ｒａｃ−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−
５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）
−イル）エタノールの調製
【０２６８】
【化５４】
2019077713.tif 000085
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（
４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル
）エタノン（１．０６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、水素化
ホウ素ナトリウム（１．３５ｇ、３５．７１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温
で４時間撹拌し、濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ
×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。
粗製物を、ヘキサン中の２２％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーで精製し
て、表題化合物１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａ
Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（
１Ｈ）−イル）エタノール（０．６３ｇ、収率５９％）を白色固体として得た。計算値Ｍ
＋Ｈ：４４８．５４；実測値Ｍ＋Ｈ：４４８．２。
【０２６９】
ステップ４：
ｒａｃ−（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−
２−メトキシエチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ
］ピロールの調製
【０２７０】
【化５５】
2019077713.tif 000086
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（
４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル
）エタノール（０．２３ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６
ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２１３ｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混
合物を０℃に冷却し、硫酸ジメチル（０．１４６ｍＬ、１．５４３ｍｍｏｌ）を滴下した
。得られた懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）
で希釈し、水（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過
し、濃縮して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（２−（４−（ベンジルオキ
シ）フェニル）−２−メトキシエチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）オクタヒドロ
シクロペンタ［ｃ］ピロール（０．２４ｇ、粗製物）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋
Ｈ：４６２．５７；実測値Ｍ＋Ｈ：４６２．２。
【０２７１】
ステップ５：
ｒａｃ−４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキ
サヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−メトキシエチル）フェ
ノールの調製
【０２７２】
【化５６】
2019077713.tif 000087
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−メ
トキシエチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロ
ール（０．２４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０
．０４ｇ、１０％乾燥）およびトリエチルシラン（１．６５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を
添加した。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、
濾液を濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ  Ｃ
１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ酢酸アンモ
ニウム、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、
１０／７０、２５／７０、２７／２０、３０／２０）で精製して、表題化合物４−（２−
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−メトキシエチル）フェノール（０．０１５
ｇ、７％）を茶色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３７２．４５；実測値Ｍ＋Ｈ：３７２
．５。
[実施例１６]
【０２７３】
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０２７４】
【化５７】
2019077713.tif 000088
０℃に冷却した（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシク
ロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５ｇ、１．９１５ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、４−ニトロ安息香酸（０．３２ｇ、１．９
１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびアゾジ
カルボン酸ジエチル（０．４５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイ
クロ波にて６０℃で３時間加熱し、濃縮した。次いで、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを
使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６
ａＳ）−ベンジル５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［
ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．６５ｇ、収率８３．３３％）を白色
固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：４１１．４２；実測値Ｍ＋Ｈ：４１１．２。
[実施例１７]
【０２７５】
ｒａｃ−４−（１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルチオ
）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェノールの
調製：
【０２７６】
【化５８】
2019077713.tif 000089
【０２７７】
ステップ１：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（フェニルチオ）ヘキサヒドロシクロペンタ［
ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０２７８】
【化５９】
2019077713.tif 000090
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−（（メチル
スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキ
シレート（２．７ｇ、７．９５４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．７４ｇ、１９．８８ｍ
ｍｏｌ）の混合物に、０℃でベンゼンチオール（１．２２ｍＬ、１１．９３ｍｍｏｌ）を
添加した。反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニタ
ーした。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾過床を酢酸エチルで洗浄し、濾液を合
わせ、濃縮して、粗生成物を得た。それを、ヘキサン中の８％酢酸エチルを使用したシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベ
ンジル５−（フェニルチオ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カ
ルボキシレート（１．６ｇ、収率５６％）を無色半固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：
３５４．４８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３５４．４。
【０２７９】
ステップ２：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルチオ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロ
ールの調製
【０２８０】
【化６０】
2019077713.tif 000091
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（フェニルチオ）ヘキサヒドロシクロペンタ
［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下に０℃でリチウムトリエチルボロヒド
リド、（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１．４９ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）を添加した
。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（
１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱
水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルチオ）オ
クタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１．２ｇ、粗製物）を得た。それをそれ以上精
製せずにそのまま次のステップに用いた。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２２０．１１；実測値（Ｍ
＋Ｈ）：２２０．３。
【０２８１】
ステップ３：
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルチ
オ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製
【０２８２】
【化６１】
2019077713.tif 000092
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルチオ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピ
ロール（０．３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、０℃で炭
酸カリウム（０．４７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２−ブロモ−１−（４−
ヒドロキシフェニル）エタノン（０．２９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた
懸濁液を室温まで徐々に温め、３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン中
の１０％メタノールで洗浄し、濾液を合わせ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。それ
を、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．
６ｍｍ×３．５μｍ）、移動相（Ａ）：水中の０．０１％ギ酸、移動相（Ｂ）：アセトニ
トリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／７０、２５／７０、２７／
２０、３０／２０）で再度精製して、表題化合物１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルチオ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピ
ロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン（０．１４ｇ、収率２９％）を無色固体として得た
。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３５４．４８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３５４．４。
【０２８３】
ステップ４：
ｒａｃ−４−（１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルチオ
）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェノールの
調製
【０２８４】
【化６２】
2019077713.tif 000093
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニル
チオ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン（０．１
ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウ
ム（０．２１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。反応混合物を水（２５
ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮した。水性残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽
出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗
生成物を得た。それを、ジクロロメタン中の４％メタノールを使用したシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、表題化合物４−（１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５
ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルチオ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１
Ｈ）−イル）エチル）フェノール（０．０４５ｇ、収率４５％）を白色固体として得た。
計算値（Ｍ＋Ｈ）：３５６．４９；実測値（Ｍ＋１）：３５６．３。
【０２８５】
【表６−１】
2019077713.tif 000094
【０２８６】
【表６−２】
2019077713.tif 000095
[実施例１８]
【０２８７】
ｒａｃ−４−（１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルスル
ホニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェノ
ールの調製
【０２８８】
【化６３】
2019077713.tif 000096
【０２８９】
ステップ１：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（フェニルスルホニル）ヘキサヒドロシクロペ
ンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０２９０】
【化６４】
2019077713.tif 000097
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（フェニルチオ）ヘキサヒドロシクロペンタ
［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、トリ
フルオロ酢酸（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に、０℃で過酸化水素
（１．１２ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ、３５％水溶液）を添加した。反応混合物を室温まで
温め、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混合物を０℃に冷却し
、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝７に中和した。混合物をジクロロメタン（１５０
ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、塩水溶液（１００ｍＬ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。それ
を、ヘキサン中の３５％酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（フェニルスルホニル）ヘ
キサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．６３ｇ、
収率８３％）を無色半固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３８６．５３；実測値（Ｍ＋
Ｈ）：３８６．１。
【０２９１】
ステップ２：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ
］ピロールの調製：
【０２９２】
【化６５】
2019077713.tif 000098
撹拌した、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（フェニルスルホニル）ヘキサヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．３８ｇ、０．９
８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１
ｇ）を添加した。反応物をバルーン水素化に供し、２時間撹拌した。反応が完了した後、
混合物をセライトで濾過し、濾過床をメタノールで洗浄した。濾液を合わせ、真空下で濃
縮して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルスルホニル）オクタヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．２２ｇ、粗製物）を無色ゴムとして得た。計算値（
Ｍ＋Ｈ）：２５２．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２５２．２。
【０２９３】
ステップ３：
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルス
ルホニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調
製
【０２９４】
【化６６】
2019077713.tif 000099
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［
ｃ］ピロール（０．２１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、
０℃で炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２−ブロモ−１
−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（０．１８ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を添加した
。得られた懸濁液を室温まで徐々に温め、２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロ
ロメタン中の１０％メタノールで洗浄した。濾液を合わせ、真空下で濃縮して、粗生成物
を得た。それを、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用したシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ  Ｃ１８（１５
０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）、移動相（Ａ）：０．０１％ギ酸、移動相（Ｂ）：ア
セトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／７０、２５／７０、
２７／２０、３０／２０）で再度精製して、表題化合物１−（４−ヒドロキシフェニル）
−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルスルホニル）ヘキサヒドロシクロペ
ンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン（０．１４ｇ、収率４３％）を無色固
体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３８６．１３；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３８６．１。
【０２９５】
ステップ４：
ｒａｃ−４−（１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルスル
ホニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェノ
ールの調製
【０２９６】
【化６７】
2019077713.tif 000100
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニル
スルホニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン（
０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で水素化ホウ素
ナトリウム（０．２９ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌した。反応混合物を
水（２５ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮した。水性残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ×
３）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮
して、粗生成物を得た。それを、ジクロロメタン中の７％メタノールを使用したシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物４−（１−ヒドロキシ−２−（（３
ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルスルホニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピ
ロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェノール（０．０４２ｇ、収率２８％）を白色固
体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３８８．１５；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３８８．４。
【０２９７】
【表７】
2019077713.tif 000101
[実施例１９]
【０２９８】
細胞アッセイ
細胞培養およびプレーティング：供給業者の指示書に従って、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂを発現
するＨＥＫ２９３細胞（Ｃｈａｎｔｅｓｔ社、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）を、３７℃、
５％ＣＯ２の標準組織培養フラスコ中で接着単層として７０〜８０％コンフルエントな状
態まで増殖させた。０．３〜０．４μｇ／ｍｌのテトラサイクリンとのインキュベーショ
ンを４ｍＭ  ＡＲＬ−１５８９６の存在下に同じ増殖条件下で１８〜２４時間行い、次い
で、３０℃に変更して、さらに３〜５時間インキュベーションを行うことによってＮＲ２
Ｂ発現を誘導した。
【０２９９】
誘導後、細胞培養用培地を除去し、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まないダルベッコリン
酸緩衝生理食塩水で細胞を１回リンスした。次いで、ＴｒｙｐＬＥ（商標）  Ｅｘｐｒｅ
ｓｓ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を使用して、製造業者の指示書に従って
細胞をフラスコから取り出し、５０ｍＬの遠心管に回収した。２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含
むＣａ２＋／Ｍｇ２＋不含ＨＢＳＳ（ＨＨｎｏＣａ）中で２回洗浄した後、細胞を計数し
、トリパンブルーを使用して生存率を評価した。Ｃａ２＋感受性色素を細胞にロードする
ために、ＨＨｎｏＣａ中に希釈されたｆｌｕｏ−８＋成分Ｂ（ＡＡＴ  Ｂｉｏｑｕｅｓｔ
社製品）に細胞を再懸濁し、３７℃で１５分間、続いて室温で（暗所にて）３０分間イン
キュベートした。次いで、細胞を洗浄し、ＨＨｎｏＣａに再懸濁して、細胞外色素を取り
出し、３８４ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ、ノンコート）に２０，０００〜３０，００
０細胞／ウェル、最終容量２５μｌ／ウェルで蒔いた。
【０３００】
ＦＤＳＳアッセイ：プレートの各ウェルに、１０μＬの被験化合物、対照（ＭＫ８０１
）またはＨＨｎｏＣａバッファーを様々な濃度で添加して、最終濃度を０．００１、０．
００３、０．０１０、０．０３０、０．１００、０．３００、１．０００、３．０００、
１０．０００、または３０．０００μＭにし、ＤＭＳＯの最終濃度を０．１％にした。暗
所においてプレインキュベーションを１０分間行った後、プレートをＨａｍａｍａｔｓｕ
ＦＤＳＳ  ６０００に積載した。ベースライン蛍光画像を収集した後、ＨＨｎｏＣａバ
ッファー中の３μＭグルタメート、３μＭグリシン、および１ｍＭ  Ｃａ２＋を各ウェル
に添加し、Ｃａ２＋を３分間記録する。データ収集の終わりの蛍光とベースライン蛍光の
比をコンピュータで計算することによってデータを処理して、Ｃａ２＋流入阻害の程度を
、ＭＫ８０１において認められたＣａ２＋流入阻害に比べて評価した。
【０３０１】
下記の表８は、各化合物の活性を以下の説明に従って規定する。「＋＋＋＋」は開示さ
れた化合物の濃度＜１００ｎＭにおける阻害を示す；「＋＋＋」は開示された化合物の濃
度１００ｎＭと１μＭの間における阻害を示す；「＋＋」は開示された化合物の濃度１μ
Ｍ〜１０μＭにおける阻害を示す；「＋」は開示された化合物の濃度＞１０μＭにおける
阻害を示す。
【０３０２】
【表８−１】
2019077713.tif 000102
【０３０３】
【表８−２】
2019077713.tif 000103
【０３０４】
【表８−３】
2019077713.tif 000104
【０３０５】
【表８−４】
2019077713.tif 000105
【０３０６】
【表８−５】
2019077713.tif 000106
【０３０７】
【表８−６】
2019077713.tif 000107
【０３０８】
【表８−７】
2019077713.tif 000108
【０３０９】
【表８−８】
2019077713.tif 000109
【０３１０】
【表８−９】
2019077713.tif 000110
【０３１１】
【表８−１０】
2019077713.tif 000111
【０３１２】
【表８−１１】
2019077713.tif 000112
【０３１３】
【表８−１２】
2019077713.tif 000113
【０３１４】
【表８−１３】
2019077713.tif 000114
【０３１５】
【表８−１４】
2019077713.tif 000115
【０３１６】
【表８−１５】
2019077713.tif 000116
【０３１７】
【表８−１６】
2019077713.tif 000117
【０３１８】
【表８−１７】
2019077713.tif 000118
【０３１９】
【表８−１８】
2019077713.tif 000119
【０３２０】
【表８−１９】
2019077713.tif 000120
【０３２１】
【表８−２０】
2019077713.tif 000121
【０３２２】
【表８−２１】
2019077713.tif 000122
【０３２３】
【表８−２２】
2019077713.tif 000123
【０３２４】
【表８−２３】
2019077713.tif 000124
【０３２５】
【表８−２４】
2019077713.tif 000125
【０３２６】
【表８−２５】
2019077713.tif 000126
【０３２７】
【表８−２６】
2019077713.tif 000127
【０３２８】
【表８−２７】
2019077713.tif 000128
【０３２９】
【表８−２８】
2019077713.tif 000129
【０３３０】
【表８−２９】
2019077713.tif 000130
【０３３１】
【表８−３０】
2019077713.tif 000131
【０３３２】
【表８−３１】
2019077713.tif 000132
【０３３３】
【表８−３２】
2019077713.tif 000133
【０３３４】
【表８−３３】
2019077713.tif 000134
【０３３５】
【表８−３４】
2019077713.tif 000135
【０３３６】
【表８−３５】
2019077713.tif 000136
【０３３７】
【表８−３６】
2019077713.tif 000137
【０３３８】
【表８−３７】
2019077713.tif 000138
【０３３９】
【表８−３８】
2019077713.tif 000139
【０３４０】
【表８−３９】
2019077713.tif 000140
【０３４１】
【表８−４０】
2019077713.tif 000141
【０３４２】
【表８−４１】
2019077713.tif 000142
【０３４３】
【表８−４２】
2019077713.tif 000143
【０３４４】
【表８−４３】
2019077713.tif 000144
【０３４５】
【表８−４４】
2019077713.tif 000145
【０３４６】
【表８−４５】
2019077713.tif 000146
[実施例２０]
【０３４７】
ＰＧＰ流出アッセイ
ＰｇＰは血液脳関門に存在するタンパク質であり、その基質は関門からの流出を経験し
、それによって基質の分布が限定されるまたはＣＮＳに分割される。
【０３４８】
ＭＤＲ１をトランスフェクトしたＭＤＣＫ細胞（ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１）をＣｏｓｔａｒ
パーミアブルサポートプレートに密度約２６０，０００細胞／ｃｍ２で播種し、単層は４
日後に実験で使用する準備ができた。１００％ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解させた化合物
を実験用に希釈し、輸送バッファー（ハンクス液、０．０２％ウシ血清アルブミン、１０
ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）中で調製した。化合物を濃度１０μＭで試験し、独立
して（頂端側から基底側へと基底側から頂端側への）２方向で３回繰り返して測定した。
実験を開始する前に、細胞を輸送バッファー中で３回洗浄した。単層流出の試験を３７℃
で１２０分間実施した。各実験において、膜統合性（ベスタチン）および流出（キニジン
）のマーカーを含めた。実験試料に内部標準（グリブリド）を加えて、４℃、４０００ｒ
ｐｍで１０分間遠心した。次いで、（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＲａｐｉｄＦｉｒｅをＳｃｉｅｘ
ＡＢＩ４０００質量分析計に連結した）ＲａｐｉｄＦｉｒｅハイスループットＭＳシス
テムを使用して、試料を質量スペクトロスコピーによる分析にかけた。見かけの透過率（
Ｐａｐｐ）を式Ｐａｐｐ＝Ｖｒ／ＡＣ０×（Ｃｒ／ｔ）で算出した。式中、Ａは膜の表面
積であり、Ｃ０はドナー側のｔ＝０における薬物濃度であり、Ｃｒはレシーバー側のコン
パートメントの時間（ｔ）１２０分における濃度である。基底側から頂端側への方向にお
けるＰａｐｐと頂端側から基底側への方向におけるＰａｐｐの比がアッセイで２を超える
場合（例えば、ＰａｐｐＢ＞Ａ／Ｐａｐｐ Ａ＞Ｂ＞２）、分子はＭＤＲ１の基質（Ｐ−
ｇＰ）であると考えられる。
【０３４９】
本発明のいくつかの化合物はＰＧＰ流出傾向が少なく、血液脳関門を超えて容易に分割
される。
【０３５０】
等価形態
当業者は、ルーチンにすぎない実験方法を用いて、本明細書に具体的に説明されている
特定の実施形態に対する多数の等価形態を認識するまたは確認することができる。そのよ
うな等価形態は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
本発明は以下を提供する。
［１］
式Ｉ：
【化６８】
2019077713.tif 000147
［式中、
Ｌ１は、ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、およびＮ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）からな
る群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい直鎖または分岐のＣ
１〜Ｃ５アルキルであり、ただし、いずれの炭素にも１個を超える酸素または窒素は結合
しておらず；あるいは
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜
Ｃ３アルキレニル−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１０−、および結合からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１０’はそれぞれ独立して、Ｈと、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ＯＰ
Ｏ３−２Ｍ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｏ−アル
キルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜
Ｃ６アルキル（ここで、Ｍは１価の金属カチオンである）と、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ５
アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいシ
クロアルキル（ただし、いずれの炭素にも１個を超える酸素は結合していない）とからな
る群から選択され；またはＲ１０とＲ１０’はそれらが結合している窒素と一緒になって
ヘテロ環を形成していてもよく；
Ｒ１はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらはいずれも、Ｏ
Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリー
ル、Ｏ−Ｒ１０、ＯＰＯ３−２Ｍ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＳＨ、Ｓ−Ｒ１０、Ｃ１〜
Ｃ５アルキル、分岐のアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１
０）（ＮＲ１０’）、およびＮＨＣＯＲ１０（ここで、Ｍは１価の金属カチオンである）
からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
ＸはＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｌ２は結合、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨＲ１１）ｎ−であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキレニル−、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ５アル
キレニル−、および−アルキレニル−ＣＯ−アルキレニル−からなる群から選択され；
Ｒ２は、それぞれ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１０、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ
ＨＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）、−ニトロ、ＳＨ、ＳＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２
Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨＲ１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１
０、およびＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）からなる群から選択される１個または複数の置
換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは二環式ヘテロ
アリールであり；
ｎは１、２、または３である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性
体、もしくは立体異性体。
［２］
Ｌ２が結合であり、Ｒ２が、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＯＲ１０、ＣＮ、ＮＨ
２、ＮＨＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）、ＳＨ、ＳＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１
０、ＳＯ２ＮＨＲ１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１０、
ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）で置換されていてもよいフェニルである、［１］に記載の
化合物。
［３］
ＸがＯである、［２］に記載の化合物。
［４］
ＸがＳである、［２］に記載の化合物。
［５］
ＸがＳ（Ｏ）２である、［２］に記載の化合物。
［６］
Ｒ１が、それぞれ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ１０、ＳＨ、ＳＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０
およびＮＨＣＯＲ１０からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されてい
る、アリールまたはヘテロアリールである、［２］に記載の化合物。
［７］
ＹおよびＹ’が水素である、［２］に記載の化合物。
［８］
ｎが１または２である、［２］に記載の化合物。
［９］
Ｌ１が、ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、およびＮ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）から
なる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい直鎖または分岐の
Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、［２］に記載の化合物。
［１０］
Ｌ１が、ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、およびＮ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）から
なる群から選択される１個または複数の置換基で置換されている分岐のＣ１〜Ｃ５アルキ
ルである、［９］に記載の化合物。
［１１］
Ｌ１が、ＯＨで置換されている直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ５アルキルである、［２］に
記載の化合物。
［１２］
Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル−、−Ｓ（Ｏ）２−、−
Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、および結合からなる群か
ら選択される、［２］に記載の化合物。
［１３］
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル−である、［２］に記載の化合物。
［１４］
式Ｉａ：
【化６９】
2019077713.tif 000148
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立して、ＮまたはＣＲｘであり；
−−−−−−−は任意選択の二重結合であり；
ＸはＣＨまたはＣであり；
ＵはＯＨまたはＯであり；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）
２Ｒ１０、または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであり； 
Ｌ２は結合または（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは１または２である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性
体、もしくは立体異性体。
［１５］
式Ｉｂ：
【化７０】
2019077713.tif 000149
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立して、ＮまたはＣＲｘであり；
−−−−−−−は任意選択の二重結合であり；
ＸはＣＨまたはＣであり；
ＵはＯＨまたはＯであり；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２
Ｒ１０、または−ＯＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ２は結合または（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは１または２である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性
体、もしくは立体異性体。
［１６］
式Ｉｃ：
【化７１】
2019077713.tif 000150
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立して、ＮまたはＣＲｘであり；
−−−−−−−は任意選択の二重結合であり；
ＸはＣＨまたはＣであり；
ＵはＯＨまたはＯであり；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）
２Ｒ１０、または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は結合または（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは１または２である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性
体、もしくは立体異性体。
［１７］
式Ｉｄ：
【化７２】
2019077713.tif 000151
［式中、
−−−−−−−は、Ａ環を部分的または完全に飽和させることが可能な任意選択の二重結
合であり；
Ｅは独立して、ＮまたはＣＲｘであり；
ＴはＯ、Ｓ、ＮＲｙ、Ｃ＝Ｏ、またはＣ（Ｒｘ）ｎであり；
ＶはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲｙ、Ｃ＝Ｏ、またはＣ（Ｒｘ）ｎであり；
Ｗはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＮＲｙまたはＣ（Ｒｘ）ｎから選択され；
ＸはＣＨまたはＣであり；
ＵはＯＨまたはＯであり；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＣ１
〜Ｃ６アルキルであり；
ＲｙはＨ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ２は結合または（ＣＨ２）ｎであり；
ｎはそれぞれ独立して、１または２である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性
体、もしくは立体異性体。
［１８］
下記からなる群：
【化７３−１】
2019077713.tif 000152
【化７３−２】
2019077713.tif 000153
【化７３−３】
2019077713.tif 000154
【化７３−４】
2019077713.tif 000155
【化７３−５】
2019077713.tif 000156
【化７３−６】
2019077713.tif 000157
【化７３−７】
2019077713.tif 000158
【化７３−８】
2019077713.tif 000159
【化７３−９】
2019077713.tif 000160
から選択される化合物。
［１９］
［１］から［１８］のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含
む医薬組成物。
［２０］
神経性疾患、脳機能異常、および／または情緒障害を治療する方法であって、［１］か
ら［１８］のいずれか一項に記載の化合物または［１９］に記載の組成物の有効量を、そ
れを必要とする対象に投与することを含む方法。
［２１］
前記神経性疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬
化症、または発作性疾患から選択される、［２０］に記載の方法。
［２２］
前記脳機能異常が、自閉症および自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化
症、ダウン症候群または他の形態の精神遅滞から選択される、［２０］に記載の方法。
［２３］
前記情緒障害が、双極性障害、強迫性障害、または他の不安障害から選択される、［２
０］に記載の方法。
［２４］
前記情緒障害が大うつ病性障害である、［２０］に記載の方法。
［２５］
前記情緒障害が難治性または治療抵抗性うつ病である、［２０］に記載の方法。
［２６］
対象におけるＮＲ２Ｂ受容体をモジュレートする方法であって、［１］から［１８］の
いずれか一項に記載の化合物または［１９］に記載の組成物の有効量を、それを必要とす
る対象に投与することを含む方法。
［２７］
医薬としての使用のための［１］から［１８］のいずれか一項に記載の化合物。
［２８］
［１］から［１８］のいずれか一項に記載の化合物および別の治療剤を含む組合せ製品。
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月21日(2019.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。