(57)【要約】      （修正有）【課題】第ＸＩａ因子の阻害剤、又は第ＸＩａ因子及び血漿カリクレインの二元阻害剤である、大環状化合物及びそのアナログを含有する医薬組成物の提供。【解決手段】（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−４，５−ジカルボニトリルで代表される大環状化合物、並びにその立体異性体、互変異生体、及び医薬的に許容される塩を活性成分として含む医薬組成物であって、活性成分が医薬組成物の総重量の０．１−９５重量％の量で存在する医薬組成物。それらを用いる血栓塞栓性及び／又は炎症性障害の治療方法にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019077704.tif 000303
［式中：
環Ａは、６員のアリールおよび５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロシクリルは、結合価が許す限り、１または複数のＲ４で置換されてもよく；
環Ｂは、結合価が許す限り、１または複数のＲ３で置換されてもよい６員のアリールであり；
Ｇ１は、Ｃ３−１０カルボシクリルおよび５ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、結合価が許す限り、１または複数のＲ８で置換されてもよく；
Ｘは、Ｃ４−８アルキレンおよびＣ４−８アルケニレンより独立して選択され、ここで該アルキレンおよびアルケニレンはＲ１およびＲ２で置換されるか；あるいはまた該アルキレンおよびアルケニレンの１または複数の炭素原子はＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＨおよびＮＲ１５と置き換えられてもよく；
Ｙは、−ＣＨＲ１３ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐ−およびＣ１−２アルキレンより独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、ヒドロキシルおよびアルコキシ（Ｒ６で置換されてもよい）、およびＣ３−６シクロアルキル（Ｒ６で置換されてもよい）より独立して選択され；Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に結合する場合に、一緒になってそれらはオキソ基またはＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく；Ｒ１およびＲ２が相互に隣接する炭素原子に結合する場合に、一緒になってそれらは結合手またはカルボシクリルを形成してもよく；Ｒ１とＲ１５、またはＲ２とＲ１５は一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＯ２、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の２個の隣接するＲ３基はＲ６で置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５およびＲ５はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＲ６で置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ１０で置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、ハロアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、チオアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、スルホニルヘテロアリール、スルホンアミド、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１２員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で置換されてもよく；
あるいはまた、２個の隣接するＲ８基はＲ１０で置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で置換されてもよい）、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロシクリルより独立して選択されるか、またはＲ１２およびＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３は、各々、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルコキシ）より選択され；
Ｒ１５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩａ）：
【化２】
2019077704.tif 000304
［式中：
環Ａは、６員のアリールおよび５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され；
環Ｂは６員のアリールであり；
Ｇ１は、Ｃ３−６カルボシクリルおよび５ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは１−４個のＲ８で置換され；
Ｗは（ＣＲ１Ｒ２）１−２、Ｏ、およびＮＲ１５より独立して選択され；
Ｙは、−ＣＨＲ１３ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、ヒドロキシルおよびアルコキシ（Ｒ６で置換されてもよい）、およびＣ３−５シクロアルキル（Ｒ６で置換されてもよい）より独立して選択され；Ｒ１とＲ１５またはＲ２とＲ１５は一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の２個の隣接するＲ３基はＲ６で置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで置換されてもよい）、Ｃ３−１０カルボシクリルおよび４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６は、ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ１０で置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、およびメチルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１２員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で置換されてもよく；あるいはまた、隣接する２個のＲ８基とＧ１は、
【化３】
2019077704.tif 000305
より選択される縮合ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２、およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より独立して選択され；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、および（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３は、各々、Ｈ、ＣＦ３、およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
2019077704.tif 000306
［式中：
環Ａは、フェニルおよび５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｇ１は、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは１−４個のＲ８で置換され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＨＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の２個の隣接するＲ３基はＲ６で置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ３ａは、Ｈおよびハロゲンより独立して選択され；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、メチルおよびＣＮより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびメチルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および４ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ１０で置換されてもよく；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２、およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、またはＲ１２およびＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＶａ）：
【化５】
2019077704.tif 000307
［式中：
環Ａは、
【化６】
2019077704.tif 000308
より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ１ａは、各々、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキル、４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で置換されてもよく；
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＨ３ＣＨＦ２、ＣＣＨ３Ｆ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３、
【化７】
2019077704.tif 000309
より独立して選択され；
Ｒ８ｂは、ＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より独立して選択され；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数であり、および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａが
【化８】
2019077704.tif 000310
より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２が、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１ａが、各々、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、およびＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４が、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ８ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＦ３、
【化９】
2019077704.tif 000311
より独立して選択され；
Ｒ８ｂが、ＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃが、ＣｌまたはＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１０が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より独立して選択され；
Ｒ１０’がＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびＣＨＦ２より独立して選択される、
請求項４に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａが、
【化１０】
2019077704.tif 000312
より独立して選択され；
環Ｂが、
【化１１】
2019077704.tif 000313
であり；
Ｇ１が、
【化１２】
2019077704.tif 000314
【化１３】
2019077704.tif 000315
【化１４】
2019077704.tif 000316
【化１５】
2019077704.tif 000317
より独立して選択され；
Ｗが、ＣＨＲ１、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
Ｙが、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル,およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＮ、−（ＣＨ２）０−２−ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；および
Ｒ７がＨである、
請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式（ＩＶｂ）：
【化１６】
2019077704.tif 000318
［式中：
環Ａは、
【化１７】
2019077704.tif 000319
より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ１ａは、各々、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキル、４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で置換されてもよく；
Ｒ８ｂは、ＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２、およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数であり、および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される請求項４に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１−７のいずれか一項に記載の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を含む、血栓塞栓性障害を治療および／または予防する薬物であって、その血栓塞栓性障害が動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーにおける、または末梢循環における血栓塞栓性障害より選択される、薬物。
【請求項１０】
血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血栓症（医療移植片、装置、または血液が人工物表面に曝され、血栓形成を促進する操作よりもたらされる血栓症）より選択される、請求項９に記載の薬物。
【請求項１１】
血栓塞栓性障害を治療するための医薬の製造における請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１４年１月３１日出願の米国仮特許出願番号６１／９３３,９４２、および２０１４年１０月１日出願の６２／０５８,２９３について３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.第１１９条（ｅ）に従って優先権が付与されるものであり、それらの内容は本明細書に取り込まれるものとする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、第ＸＩａ因子の阻害剤、または第ＸＩａ因子および血漿カリクレインの二元阻害剤である、新規な大環状化合物およびそのアナログ、それらを含有する組成物、ならびに例えば、血栓塞栓性障害の治療または予防のための、あるいは糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療ためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（warfarin）（ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および合成５糖類などの抗凝血剤、ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（clopidogrel）（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））などの抗血小板剤が利用可能であるにも拘わらず、依然として先進国における死亡の第一の原因である。経口抗凝血剤のワルファリンは、血液凝固第ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ因子、およびプロトロンビンの翻訳後の成熟を阻害し、静脈性および動脈性の両方の血栓症に効果的であることが証明されている。しかしながら、それは治療指数が狭く、治療の効き目が遅く、多くの食物および薬物と相互作用し、モニター観察および用量調整を必要とするため、その利用は制限される。かくして、広範囲に及ぶ血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全で効果的な経口抗凝血剤を見出し、開発することがますます重要となっている。
【０００４】
一の解決方法が、血液凝固第ＸＩａ（ＦＸＩａ）因子の阻害を標的とすることでトロンビンの生成を阻害することである。第ＸＩａ因子は、インビボにて、組織因子（ＴＦ）が第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）に結合し、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を産生することで始まる血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼである。得られたＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化し、第Ｘａ因子（ＦＸａ）の産生をもたらす。生成されたＦＸａは、この経路が組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）によりシャットダウンされる前に、プロトロンビンの少量のトロンビンへの変換に対して触媒作用を及ぼす。血液凝固のプロセスは、次に、触媒量のトロンビンによる第Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子のフィードバック活性化を介してさらに伝播される（Gailani,D.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27：2507-2513（2007））。その結果として、トロンビンのバーストは、フィブリノーゲンを、重合して血餅の構造的枠組みを形成し、血液凝固の重要な細胞成分である血小板を活性化するフィブリンに変換する（Hoffman, M.、Blood Reviews, 17：S1-S5（2003））。したがって、第ＸＩａ因子は、この増幅ループの伝播にて重要な役割を果たし、かくして抗血栓療法の魅力的な標的である。
【０００５】
血液が人工表面に曝されると、もう一つ別の凝固作用が作動し始める。このプロセスは接触活性化とも称される。第ＸＩＩ因子の表面吸収は第ＸＩＩ因子の分子にて立体構造の変化をもたらし、それによりタンパク質分解活性第ＸＩＩ因子の分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化を促進する。第ＸＩＩａ因子（または第ＸＩＩｆ因子）は、血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含め、多くのタンパク質を標的として有する。
【０００６】
血漿プレカリクレインはトリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に３５〜５０μｇ／ｍＬの濃度で存在する。遺伝子構造は第ＸＩ因子のそれと類似する。血漿カリクレインの全体としてのアミノ酸配列は第ＸＩ因子と５８％の相同性を有する。血漿カリクレインは多くの炎症障害にて一の役割を果たすと考えられる。血漿カリクレインの主たる阻害剤がセルピンＣ１エステラーゼ阻害剤である。Ｃ１エステラーゼ阻害剤にて遺伝的欠損を示す患者は、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）に罹患しており、それは顔、手、咽喉、消化管および生殖器において間欠的な腫脹をもたらす。急性発症の間に形成される水膨れは高濃度の血漿カリクレインを含有し、それは高分子量のキニノーゲンを切断し、ブラジキニンを遊離させ、血管透過性の増加をもたらす。ラージタンパク質である血漿カリクレイン阻害剤での治療は、血管透過性の増加を惹起するブラジキニンの放出を妨げることにより、ＨＡＥを効果的に治療することが明らかにされた（Lehmann, A.、「遺伝性血管浮腫の治療、およびオン・ポンプ心臓胸部手術における失血の防止のためのエカランチド（ＤＸ−８８）、血漿プレカリクレイン阻害剤（Ecallantide (DX-88), a plasma lallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood lass in on-pump cardiothoracic surgery）」，Expert Opin. Biol. Ther. 8: 1187-1199 (2008)）。
【０００７】
血漿カリクレイン−キニン系は、進行した糖尿病性黄斑浮腫の患者において異常に豊富に存在する。血漿カリクレインが糖尿病ラットの網膜血管機能不全に寄与することが最近になって公開された（Clermont, A.ら、「血漿カリクレインは、糖尿病ラットにおいて、網膜血管機能不全を媒介し、網膜肥大を誘発する（Plasma Kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats）」,Diabetes, 60: 1590-1598 (2011)）。その上、血漿カリクレイン阻害剤ＡＳＰ−４４０の投与は、糖尿病性ラットにおける網膜血管透過性および網膜血流異常性の両方を改善した。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を低下させる治療剤としての効用がある。脳出血、腎障害、心筋症、および神経障害などの糖尿病の他の合併症は、そのすべてが血漿カリクレインと関連しており、血漿カリクレイン阻害剤の標的であるとも考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
今日まで、小分子合成の血漿カリクレイン阻害剤が医療用に承認されたことはない。ラージタンパク質である血漿カリクレイン阻害剤は、エカランチド（Ecallantide）で報告されるように、アナフィラキシー反応の危険性を示す。かくして、血漿カリクレインを阻害し、アナフィラキシーを誘発せず、そして経口的に利用可能な化合物に対する要求がある。その上、その既知の分野における分子は、極性が高く、イオン性グアニジンおよびアミジン官能基の特徴を示す。かかる官能基は消化管透過性を制限し、したがって経口的利用可能性を制限することがよく知られている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、選択的第ＸＩａ因子阻害剤、または第ＸＩａ因子および血漿カリクレインの二元阻害剤として有用である、新規な大環状化合物、それらのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む）を提供する。
【００１０】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【００１１】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防に使用されてもよい。
【００１３】
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療にて使用されてもよい
【００１４】
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
【００１５】
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための医薬を製造するのに使用されてもよい。
【００１６】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１または２種の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
【００１７】
本発明の、これらの、および他の特徴は、読み進むにつれて、幅広い形態にて示される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
Ｉ．  本発明の化合物
一の態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
2019077704.tif 000002
［式中：
環Ａは、６員のアリールおよび５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロシクリルは、結合価が許す限り、１または複数のＲ４で所望により置換されてもよく；
環Ｂは、結合価が許す限り、１または複数のＲ３で所望により置換されてもよい６員のアリールであり；
Ｇ１は、Ｃ３−１０カルボシクリルおよび５ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、結合価が許す限り、１または複数のＲ８で所望により置換されてもよく；
Ｘは、Ｃ４−８アルキレンおよびＣ４−８アルケニレンより独立して選択され、ここで該アルキレンおよびアルケニレンはＲ１およびＲ２で置換されるか；あるいはまた該アルキレンおよびアルケニレンの１または複数の炭素原子はＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＨおよびＮＲ１５と置き換えられてもよく；
Ｙは、−ＣＲ１３ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐ−およびＣ１−２アルキレンより独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ヒドロキシルおよびアルコキシ（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、およびＣ３−６シクロアルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）より独立して選択され；所望により、Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に結合する場合に、一緒になってそれらはオキソ基またはＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく；所望により、Ｒ１およびＲ２が相互に隣接する炭素原子に結合する場合に、一緒になってそれらは結合手またはカルボシクリルを形成してもよく；所望により、Ｒ１とＲ１５、またはＲ２とＲ１５は一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＯ２、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の２個の隣接するＲ３基はＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５およびＲ５はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＲ６で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、ハロアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルホンアミド、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１２員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
あるいはまた、２個の隣接するＲ８基は一緒になってＲ１０で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロシクリルより独立して選択されるか、またはＲ１２およびＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルコキシ）より選択され；
Ｒ１５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００１９】
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物であって、ここで：
環Ａが、６員のアリールおよび５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロサイクルは、結合価が許す限り、１または複数のＲ４で所望により置換されてもよく；
環Ｂが、結合価が許す限り、１または複数のＲ３で所望により置換されてもよい６員のアリールであり；
Ｇ１が、Ｃ３−１０カルボサイクルおよび５ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは、結合価が許す限り、１または複数のＲ８で所望により置換されてもよく；
Ｘが、Ｃ４−８アルキレンおよびＣ４−８アルケニレンより独立して選択され、ここで該アルキレンおよびアルケニレンは、Ｒ１およびＲ２で置換されるか；あるいはまた該アルキレンおよびアルケニレン上の１または複数の炭素原子がＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＨ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）と置き換えられてもよく；
Ｙが、−ＣＲ１３ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐ−およびＣ１−２アルキレンより独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ヒドロキシルおよびアルコキシ（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、およびＣ３−６シクロアルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）より独立して選択され；所望により、Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に結合する場合に、一緒になってオキソ基またはＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく；所望により、Ｒ１およびＲ２が相互に隣接する炭素原子に結合する場合に、一緒になって、結合手またはカルボサイクルを形成してもよく；
Ｒ３が、Ｈ、ＮＯ２、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、カルボサイクルおよびヘテロサイクル上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５およびＲ５はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＲ６で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６が、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクル、および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７が、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルアミン、アルキルカルボニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクルはＲ１０で所望により置換されてもよく；あるいはまた、２個の隣接するＲ８基が、Ｒ１０で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ９がＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より独立して選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルより独立して選択されるか、あるいはＲ１１およびＲ１１はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１２が、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（ＣＨ２）２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルコキシ）、−ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨＢｎ、−ＣＯＮＨ（ＯＢｎ）、−（ＣＯ）０−１（ＣＨ２）０−３−Ｃ３−６カルボサイクル、および−（ＣＨ２）０−１−（ＣＯ）０−１−（Ｖ）０−１−（ＣＨ２）０−２−（４ないし６員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含む）より独立して選択され；ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは０−２個のＲ１４で置換され；
Ｒ１４が、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、およびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｖが、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
ｎが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される整数であり；および
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２０】
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物であって、ここで：
環Ａが、６員のアリールおよび５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロサイクルは、結合価が許す限り、１または複数のＲ４で所望により置換されてもよく；
環Ｂが、結合価が許す限り、１または複数のＲ３で所望により置換されてもよい６員のアリールであり；
Ｇ１が、Ｃ３−１０カルボサイクルおよび５ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは、結合価が許す限り、１または複数のＲ８で所望により置換されてもよく；
Ｘが、Ｃ４−８アルキレンおよびＣ４−８アルケニレンより独立して選択され、ここで該アルキレンおよびアルケニレンはＲ１およびＲ２で置換されるか；あるいはまた該アルキレンおよびアルケニレン上の１または複数の炭素原子がＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）と置き換えられてもよく；
Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ヒドロキシル、およびアルコキシ（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、およびＣ３−６シクロアルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）より独立して選択され；所望により、Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に結合する場合に、一緒になってそれらはオキソ基またはＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく；所望により、Ｒ１およびＲ２が相互に隣接する炭素原子に結合する場合に、一緒になって、結合手またはカルボサイクルを形成してもよく；
Ｒ３が、Ｈ、ＮＯ２、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、カルボサイクルおよびヘテロサイクル上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５およびＲ５はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＲ６で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６が、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクル、および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７が、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルアミン、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され；
Ｒ９がＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１１、および（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１１より独立して選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲ１１およびＲ１１はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１２がＣ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）であり；
ｎが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される整数であり；および
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２１】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化２】
2019077704.tif 000003
［式中：
環Ａは６員のアリールおよび５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロサイクルは１−４個のＲ４で置換され；
環Ｂは６員のアリールであり；
Ｇ１は、Ｃ３−１０カルボサイクルおよび５ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは１−４個のＲ８で置換され；
Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ヒドロキシル、およびアルコキシ（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、およびＣ３−５シクロアルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、カルボサイクルおよびヘテロサイクル上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、Ｃ３−１０カルボサイクル、および４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５およびＲ５はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＲ６で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は、ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、メチル、エチル、およびイソプロピルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され；
Ｒ９は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１１、および（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１１より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲ１１およびＲ１１はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１２はＣ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）であり；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２２】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩａ）：
【化３】
2019077704.tif 000004
［式中：
環Ａは、６員のアリールおよび５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され；
環Ｂは６員のアリールであり；
Ｇ１は、Ｃ３−６カルボシクリルおよび５ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは１−４個のＲ８で置換され；
Ｗは（ＣＲ１Ｒ２）１−２、Ｏ、およびＮＲ１５より独立して選択され；
Ｙは、−ＣＲ１３ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ヒドロキシル、およびアルコキシ（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、およびＣ３−５シクロアルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）より独立して選択され；所望により、Ｒ１とＲ１５またはＲ２とＲ１５は一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の２個の隣接するＲ３基はＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、Ｃ３−１０カルボシクリルおよび４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ６は、ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、およびメチルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１２員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；あるいはまた、隣接する２個のＲ８基とＧ１は、
【化４】
2019077704.tif 000005
より選択される縮合ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２、およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より独立して選択され；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、および（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ、ＣＦ３、およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２３】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2019077704.tif 000006
［式中：
環Ａは、フェニルおよび５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され；
Ｇ１は、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクルは１−４個のＲ８で置換され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＨＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、カルボサイクルおよびヘテロサイクル上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ３ａは、Ｈおよびハロゲンより独立して選択され；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、およびＣＮより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクル、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロサイクルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびエチルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および４ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され；
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２４】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ここで：
環Ａが、フェニルおよび５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｇ１が、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは１−４個のＲ８で置換され；
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＨＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の２個の隣接するＲ３基はＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ３ａが、Ｈおよびハロゲンより独立して選択され；
Ｒ３ｂが、Ｈ、ハロゲン、メチル、およびＣＮより独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよい；
Ｒ６が、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよびメチルより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および４ないし１２員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２、およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より独立して選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２が、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎが、各々、０、１、および２より独立して選択される整数であり；および
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２５】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化６】
2019077704.tif 000007
［式中：
環Ａは、
【化７】
2019077704.tif 000008
より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ１ａは、各々、Ｈ、Ｆ、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ２−４アルケニル（所望によりＣ（Ｏ）ＯＨで置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、およびトリアゾリルおよびテトラゾリルより選択される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、その各々はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキル、４ないし１０員のヘテロサイクル、および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロサイクルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および４−６員のヘテロサイクルより独立して選択され；
Ｒ８ｂは、ＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＣＨ３より独立して選択され；および
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２６】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物であって、ここで、
環Ａが、
【化８】
2019077704.tif 000009
より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ１ａが、各々、Ｈ、Ｆ、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ２−４アルケニル（所望によりＣ（＝Ｏ）ＯＨで置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、およびトリアゾリルおよびテトラゾリルより選択される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、その各々がＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ６が、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキル、４ないし１０員のヘテロサイクル、および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロサイクルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ８ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および４−６員のヘテロサイクル（所望によりＲ１０で置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ８ｂが、ＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、および（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２より独立して選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲ１１およびＲ１１はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１２が、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；および
ｎが、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２７】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物であって、ここで、
環Ａが
【化９】
2019077704.tif 000010
より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２が、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１ａが、各々、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４が、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ８ａが、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、およびトリアゾール（Ｒ１０で所望により置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ８ｂが、ＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃがＣｌであり；および
他の可変基が上記の式（ＩＶ）において定義されるとおりである、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２８】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＶａ）：
【化１０】
2019077704.tif 000011
［式中：
環Ａは、
【化１１】
2019077704.tif 000012
より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ１ａは、各々、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキル、４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＨ３ＣＨＦ２、ＣＣＨ３Ｆ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３、
【化１２】
2019077704.tif 000013
より独立して選択され；
Ｒ８ｂは、ＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より独立して選択され；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、および（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数であり、および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２９】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＶａ）の化合物であって、ここで
環Ａが
【化１３】
2019077704.tif 000014
より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２が、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１ａが、各々、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、およびＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４が、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ８ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＦ３、
【化１４】
2019077704.tif 000015
より独立して選択され；
Ｒ８ｂが、ＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃが、ＣｌまたはＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１０が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より独立して選択され；
Ｒ１０’がＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびＣＨＦ２より独立して選択され；および
他の可変基が上記の式（ＩＶａ）にて定義されるとおりである、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３０】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＶｂ）：
【化１５】
2019077704.tif 000016
［式中：
環Ａは、
【化１６】
2019077704.tif 000017
より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ１ａは、各々、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキル、４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ８ｂは、ＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２、およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数であり、および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３１】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩａ）の化合物であって、ここで
環Ａが
【化１７】
2019077704.tif 000018
より独立して選択され；
環Ｂが
【化１８】
2019077704.tif 000019
であり；
Ｇ１が
【化１９−１】
2019077704.tif 000020
【化１９−２】
2019077704.tif 000021
【化１９−３】
2019077704.tif 000022
【化１９−４】
2019077704.tif 000023
より独立して選択され；
Ｗが、ＣＨＲ１、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
Ｙが、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＮ、（ＣＨ２）０−２−ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ７がＨであり；および
他の可変基が上記の式（ＩＩａ）において定義されるとおりである、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３２】
一の実施態様において、Ｇ１は、
【化２０】
2019077704.tif 000024
からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および４−６員のヘテロシクリルからなる群より選択される。
【００３３】
もう一つ別の実施態様において、Ｇ１は
【化２１】
2019077704.tif 000025
であり、ここでＲ８は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および４−６員のヘテロシクリルからなる群より選択される。
【００３４】
もう一つ別の実施態様において、Ｇ１は
【化２２】
2019077704.tif 000026
であり、
【化２３】
2019077704.tif 000027
からなる群より選択される。
【００３５】
もう一つ別の実施態様において、Ｇ１は
【化２４】
2019077704.tif 000028
であり、ここでＲ８ａは、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、および４ないし６員のヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。
【００３６】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ８ｂは、Ｈ、ＦおよびＣｌからなる群より独立して選択される。
【００３７】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ８ｂは、ＨおよびＦからなる群より独立して選択される。
【００３８】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ８ｃはＣｌである。
【００３９】
もう一つ別の実施態様において、Ｇ１は
【化２５】
2019077704.tif 000029
であり、それは
【化２６】
2019077704.tif 000030
からなる群より独立して選択される。
【００４０】
もう一つ別の実施態様において、Ｇ１は
【化２７】
2019077704.tif 000031
である。
【００４１】
一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、および（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで環Ａが、イミダゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリジノン、ピリダジン、ピリダジノンおよびフェニルからなる群より独立して選択される、化合物を提供する。
【００４２】
もう一つ別の実施態様において、
【化２８】
2019077704.tif 000032
は、
【化２９】
2019077704.tif 000033
からなる群より独立して選択される。
【００４３】
もう一つ別の実施態様において、
【化３０】
2019077704.tif 000034
は、
【化３１】
2019077704.tif 000035
からなる群より独立して選択される。
【００４４】
もう一つ別の実施態様において、
【化３２】
2019077704.tif 000036
は、
【化３３】
2019077704.tif 000037
からなる群より独立して選択される。
【００４５】
さらにもう一つ別の実施態様において、
【化３４】
2019077704.tif 000038
は、
【化３５】
2019077704.tif 000039
からなる群より独立して選択される。
【００４６】
もう一つ別の実施態様において、
【化３６】
2019077704.tif 000040
は、
【化３７】
2019077704.tif 000041
である。
【００４７】
もう一つ別の実施態様において、
【化３８】
2019077704.tif 000042
は、
【化３９】
2019077704.tif 000043
である。
【００４８】
もう一つ別の実施態様において、
【化４０】
2019077704.tif 000044
は、
【化４１】
2019077704.tif 000045
である。
【００４９】
もう一つ別の実施態様において、
【化４２】
2019077704.tif 000046
は、
【化４３】
2019077704.tif 000047
である。
【００５０】
もう一つ別の実施態様において、
【化４４】
2019077704.tif 000048
は、
【化４５】
2019077704.tif 000049
である。
【００５１】
もう一つ別の実施態様において、
【化４６】
2019077704.tif 000050
は
【化４７】
2019077704.tif 000051
である。
【００５２】
もう一つ別の実施態様において、
【化４８】
2019077704.tif 000052
は、
【化４９】
2019077704.tif 000053
である。
【００５３】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、およびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される。
【００５４】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群より独立して選択される。
【００５５】
一の実施態様において、Ｒ２は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択される。
【００５６】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は、各々独立して、Ｈおよびメチルからなる群より選択される。
【００５７】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２の一方はＨであり、他方はメチルである。
【００５８】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝Ｏである。
【００５９】
一の態様において、環Ｂはフェニルであり、Ｒ３はＨ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ 、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル（ここで、該カルボサイクルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、カルボサイクルおよびヘテロシクリル上の２個の隣接するＲ３基はＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよい）より独立して選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５およびＲ５はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＲ６で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成する。
【００６０】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はＮＨＲ５であり；Ｒ５はＨ、Ｃ１−４アルキル（所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよい。
【００６１】
もう一つ別の実施態様において、環Ｂはフェニルであり、Ｒ３はＮＨＲ５であって、Ｒ５はＣ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換される）である。
【００６２】
もう一つ別の実施態様において、環Ｂはフェニルであり、Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）１−３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）Ｎ［５ないし６員のヘテロシクリル）］、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＣＨ２ＣＯＮＨ２からなる群より独立して選択される。
【００６３】
もう一つ別の実施態様において、環Ｂはフェニルであり、Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＨ、およびＯ−Ｃ１−４アルキルからなる群より独立して選択される。
【００６４】
もう一つ別の実施態様において、環Ｂはフェニルであり、Ｒ３はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５であって、Ｒ５はＣ１−４アルキル（所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミン、および置換アミンで置換されてもよい）である。
【００６５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本願において例示されるいずれかの下位群の化合物より選択される化合物を提供する。
【００６６】
もう一つ別の態様において、本発明は、
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-４,５-ジカルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-５-（ヒドロキシメチル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-５-（ヒドロキシメチル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-シアノ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１８),２,４,６,１５(１９),１６-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２,６-ジフルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１８),２,４,６,１５(１９),１６-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０,１７-ジメチル-９-オキソ-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２,６-ジフルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０,１７-ジメチル-９-オキソ-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（５-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（５-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（２-ブロモ-５-クロロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-３,４-ジフルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１２Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４,１７-ジフルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１２Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４,１７-ジフルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｓ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０,１１-ジメチル-８,１１,１６-トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｓ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０,１１-ジメチル-８,１１,１６-トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
６-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-３-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］-３,４-ジヒドロピリミジン-４-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル；
（１０Ｓ,１７Ｓ）-１７-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-８,１４,１９-トリアザテトラシクロ［１６.３.１.０２,７.０１０,１４］ドコサ-１（２２）,２(７),３,５,１８,２０-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛２,３-ジフルオロ-６-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１８-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボキシアミド・塩酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-メタンスルホニル-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
４-クロロ-２-｛１-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-４-イル｝安息香酸メチル；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
１-（４-クロロ-２-｛１-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-（ジフルオロメチル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-４-イル｝フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリル；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-７-イル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-３,１０-ジメチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-３,１０-ジメチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-５-（ジフルオロメチル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-クロロ-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボキシアミド；
４-クロロ-２-｛１-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-４-イル｝安息香酸；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-５,１０-ジメチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-５,１０-ジメチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２-メチルフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１０-メチル-１４-（４-｛５-メチル-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１０-メチル-１４-（４-｛５-メチル-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-５-メトキシ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-５-ヒドロキシ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-５-（２-ヒドロキシプロパン-２-イル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（５-フルオロピリジン-３-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-５-（１,１-ジフルオロ-２-ヒドロキシエチル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩；
２-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］-２,２-ジフルオロアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-５-エチニル-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１７-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-５-（ジフルオロメトキシ）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛３-クロロ-６-［４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］-２-フルオロフェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
１-（４-クロロ-２-｛１-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-４-イル｝フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリル；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛５-クロロ-４-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-４-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩；
２-｛［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］オキシ｝酢酸；
Ｎ-｛［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１７-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］メチル｝-２,２,２-トリフルオロアセトアミド；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-（アミノメチル）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-８,１７-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-１０-メチル-８,１７-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１７-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-３-クロロ-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-３-クロロ-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２,６-ジフルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０-メチル-９-オキソ-８,１８-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１４-（４-｛５-メトキシ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-１０-メチル-８,１７-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１８-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１８-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-（ジフルオロメトキシ）-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-３-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１８-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１８-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-４-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-メトキシ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（１,２,３-チアジアゾール-４-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｒ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-７-イル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-７-イル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバマート；
（１０Ｓ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４,１１-ジフルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-Ｎ,１０-ジメチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-４-カルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-７-イル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［１-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１５Ｓ）-１５-（４-｛５-クロロ-２-［４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-４-フルオロ-１１-メチル-８,１７-ジアザトリシクロ［１４.３.１.０２,７］イコサ-１(２０),２(７),３,５,１６,１８-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩（ジアステレオマーＡ）；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-４-カルボキシラート・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-４-カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２,６-ジフルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５、１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-１１-オキサ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩（ジアステレオマーＡ）；
（１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-１１-オキサ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩（ジアステレオマーＢ）；
Ｎ-［（１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１６,１８-ジアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ-［（１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１６,１８-ジアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩；
（１５Ｓ）-１５-（４-｛５-クロロ-２-［４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-４-フルオロ-１１-メチル-８,１７-ジアザトリシクロ［１４.３.１.０２,７］イコサ-１(２０),２(７),３,５,１６,１８-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩（ジアステレオマーＢ）；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛３-クロロ-６-［４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］-２-フルオロフェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-エトキシ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（４-メチル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-ヒドロキシ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（トリフルオロメチル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（トリフルオロメチル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-エトキシ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｓ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１８-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（トリフルオロメトキシ）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３,６-ジクロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩；
１-（４-クロロ-２-｛１-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-４-イル｝フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩；
１-（４-クロロ-２-｛１-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-４-イル｝フェニル）-Ｎ’-ヒドロキシ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボキシイミダミド・ビス-トリフルオロ酢酸塩、および
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（５-クロロ-２-メトキシフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩
より選択される化合物を提供する。
【００６７】
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値が＜１０μＭである。
【００６８】
もう一つ別の実施態様において、第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値が＜１μＭである。
【００６９】
もう一つ別の実施態様において、第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値が＜０.５μＭである。
【００７０】
もう一つ別の実施態様において、第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値が＜０.１μＭである。
【００７１】
ＩＩ．本発明の他の具体例
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００７２】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００７３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００７４】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、該発明の化合物の製造方法を提供する。
【００７５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は該発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
【００７６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が抗血小板剤またはそれらの組み合わせである医薬組成物を提供する。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリンであるか、それらの組み合わせである。
【００７７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００７８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、治療に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための療法に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８０】
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療剤および／または予防剤の製造のための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８１】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の第１および第２の治療剤を投与することを特徴とし、ここで第１の治療剤が本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、第２の治療剤が、アピキサバン、リバロキサバン、ベトリキサバン、エドキサバン、エリバキサバンなどの第Ｘａ因子阻害剤、抗凝固剤、抗血小板剤、ダビガトランなどのトロンビン阻害剤、血栓溶解剤および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの薬剤である、方法を提供する。好ましくは、第２の治療剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、デスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの薬剤である。好ましくは、第２の治療剤は、少なくとも１つの抗血小板剤である。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリン、またはそれらの組み合わせである。
【００８２】
血栓塞栓性障害は、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系血栓塞栓性障害、脳動脈血栓塞栓性障害、および脳静脈血栓塞栓性障害を含む。血栓塞栓性障害の例は、例えば、限定されないが、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血栓症を促進する血液が人工表面に曝される医療移植片、装置または操作からもたらされる血栓症を包含する。
【００８３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、炎症性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。炎症性障害の例は、限定されないが、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群を包含する。
【００８４】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状の予防方法であって、そのような治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００８５】
血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状として、以下に限定されないが、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、腎障害、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症ショック、低血圧、癌、成人呼吸窮迫症候群、汎発性血管内血液凝固および心肺バイパス術による症状が挙げられる。
【００８６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して治療に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤の併用剤を提供する。
【００８７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して血栓塞栓性障害の治療および／または予防に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤の併用剤を提供する。
【００８８】
本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載すると理解される。
【００８９】
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマーのキラル）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態を別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
【００９０】
「立体異性体」なる語は、同じ構成で、空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、相互に鏡像体であり、重ね合わせることができない一対の分子種の一方をいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像体でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２つのエナンチオマー種からなる組成物であって、光学活性を有しない組成物をいう。
【００９１】
「Ｒ」および「Ｓ」なる符号は、キラル炭素原子の回りの置換基の配置をいう。異性体の記述子である「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書で記載されるように、コア分子に対する原子配置を示すのに使用され、文献（IUPACＲecommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222（1996））で定義されるように使用されるものとする。
【００９２】
「キラル」なる語は、一の化合物をその鏡像体に重ね合わせることを不可能とする分子の構造的特徴をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマーとして純粋である状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏向面を回転させる程度をいう。
【００９３】
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。「アルキル」はまた、ＣＤ３などの重水素アルキルを包含する。
【００９４】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、鎖内の任意の安定な位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２ないしＣ６のアルキレン」または「Ｃ２−６アルキレン」（またはアルキニレン）は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルケニル基を包含するものとする。
【００９５】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖内の任意の安定な位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含するものとする。
【００９６】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含することを意図とする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシはまた、ＯＣＤ３などの重水素アルキルオキシを包含する。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有す得るアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００９７】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする、「フルオロアルキル」が挙げられる。
【００９８】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００９９】
本明細書にて使用されるような「アミノ」なる語は−ＮＨ２をいう。
【０１００】
本明細書にて使用されるような「置換アミノ」なる語は、「アリールアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」等などの接尾語に「アミノ」を付した下記に示される用語をいう。
【０１０１】
本明細書にて使用されるような「アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルコキシ基をいう。
【０１０２】
本明細書にて使用されるような「アルコキシカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアルコキシカルボニル基である）をいう。
【０１０３】
本明細書にて使用されるような「アルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアルキル基である）をいう。
【０１０４】
本明細書にて使用されるような「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルキル基をいう。
【０１０５】
本明細書にて使用されるような「アルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアルキルカルボニル基である）をいう。
【０１０６】
本明細書にて使用されるような「アミノスルホニル」なる語は−ＳＯ２ＮＨ２をいう。
【０１０７】
本明細書にて使用されるような「アリールアルキル」なる語は、１、２または３個のアリール基で置換されるアルキル基をいう。
【０１０８】
本明細書にて使用されるような「アリールアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアリール基である）をいう。
【０１０９】
本明細書にて使用されるような「アリールカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアリール基をいう。
【０１１０】
本明細書にて使用されるような「アリールカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアリールカルボニル基である）をいう。
【０１１１】
本明細書にて使用されるような「シアノ」なる語は−ＣＮをいう。
【０１１２】
本明細書にて使用されるような「シクロアルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはシクロアルキル基である）をいう。
【０１１３】
本明細書にて使用されるような「シクロアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したシクロアルキル基をいう。
【０１１４】
本明細書にて使用されるような「シクロアルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはシクロアルキルカルボニル基である）をいう。
【０１１５】
本明細書にて使用されるような「シクロアルキルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子に結合したシクロアルキル基をいう。
【０１１６】
本明細書にて使用されるような「ジアルキルアミノ」なる語は、ＮＲ２（ここでＲは、各々、アルキル基である）をいう。２個のアルキル基は同じであるか、または異なる。
【０１１７】
本明細書にて使用されるような「ハロアルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子に結合したハロアルキル基をいう。
【０１１８】
本明細書にて使用されるような「ハロアルキル」なる語は、１、２、３または４個のハロゲン原子で置換されるアルキル基をいう。
【０１１９】
本明細書にて使用されるような「ハロアルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはハロアルキル基である）をいう。
【０１２０】
「カルボニル」なる語はＣ（＝Ｏ）またはＣ（Ｏ）をいう。
【０１２１】
「カルボキシ」または「カルボキシル」なる語はＣ（＝Ｏ）ＯＨをいう。
【０１２２】
「カルボキシエステル」および「オキシカルボニル」なる語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環の基をいう。
【０１２３】
「アミノアシル」または「アミド」なる語、あるいは「カルバモイル」、「カルボキシアミド」、「置換カルバモイル」または「置換カルボキシアミド」なる接頭語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲの基をいい、ここでＲは、各々、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より独立して選択される。
【０１２４】
本明細書にて使用されるような「ハロアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したハロアルキル基をいう。
【０１２５】
本明細書にて使用されるような「ハロアルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはハロアルキルカルボニル基である）をいう。
【０１２６】
「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニルに結合したアルキルまたは置換アルキルをいう。
【０１２７】
本明細書にて使用されるような「アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルコキシ基をいう。
【０１２８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる語はＯＨをいう。
【０１２９】
本明細書にて使用されるような「チオール」なる語は−ＳＨを意味する。チオールは、本明細書に開示の置換基、特にアルキル（チオアルキル）、アリール（チオアリール）、またはアルコキシ（チオアルコキシ）で置換されてもよい。
【０１３０】
本明細書にて使用されるような「スルホニル」なる語は、単独で、またはアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルのように他の用語と合わさって使用され、二価の基−ＳＯ２−をいう。本発明のスルホニル基の態様において、そのスルホニル基は、置換または非置換のヒドロキシル、アルキル基、エーテル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロ環基、炭水化物、ペプチド、またはペプチド誘導体に結合してもよい。
【０１３１】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【０１３２】
本明細書で用いるように、「炭素環」、「カルボシクリル」、または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環はまた、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「炭素環」なる語が使用される場合、「アリール」を包含するものとする。架橋環は１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に派生する。好ましい架橋は１または２個の炭素原子からなる。架橋は単環式環を三環式環に常に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【０１３３】
本明細書で用いるように、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
【０１３４】
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary、第13版、J.Wiley & Sons, Inc., New York（1997）に記載されている。
【０１３５】
「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特に断りがなければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」あるいは「芳香族残基」は、置換されていないか、あるいは１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
【０１３６】
本明細書で用いるように、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、所望により、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３より選択される、１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基で置換されていてもよい。
【０１３７】
本明細書で用いるように、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし；上記のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合するいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子で置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、ヘテロアリールを包含するものとする。
【０１３８】
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【０１３９】
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【０１４０】
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【０１４１】
本明細書で用いるように、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２個の縮合環を含有し、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【０１４２】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
【０１４３】
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
【０１４４】
本明細書で用いるように、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素等の少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されていても、置換されていなくてもよい。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【０１４５】
架橋環もまたヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に得られる。架橋環の例として、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基は架橋上に存在してもよい。
【０１４６】
「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物塩、水酸化物、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したものを表すのに使用される。
【０１４７】
点線が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【０１４８】
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、ただし通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合にはその原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環系）がカルボニル基または二重結合で置換されるような場合、カルボニル基または二重結合は環の一部である（すなわち、範囲内にある）ものとする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）の間で形成される二重結合である。
【０１４９】
本発明の化合物で窒素原子（例えば、アミン）がある場合、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得てもよい。かくして、特定および請求される窒素原子は特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【０１５０】
任意の可変基が化合物の成分または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１５１】
置換基への結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上の任意の原子に結合してもよい。置換基が所定の式で示される化合物の残りと結合する原子を示すことなく、かかる置換基が示される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１５２】
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
【０１５３】
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミノ等の塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）から誘導される塩を包含する。
【０１５４】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい）中で反応させることにより調製することができる。適当な塩の一覧は、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）に記載されており、その開示は引用することで本明細書に組み込まれるものとする。
【０１５５】
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard、H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
【０１５６】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
【０１５７】
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA（1999）に記載されている。
【０１５８】
本発明は、本発明の化合物に含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。重水素はその核にて１個のプロトンと１個の中性子を有し、質量が通常の水素の２倍である。重水素は「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号で表示され得る。「重水素化」なる語は、本明細書において、それだけで、あるいは化合物または基を修飾するのに使用され、炭素と結合する１または複数の水素原子が重水素原子と置き換えられることをいう。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
【０１５９】
本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは通常であれば使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性、例えば、潜在的な医薬化合物と標的タンパク質または受容体との結合能を測定する標体および試薬として、あるいは本発明の化合物のインビボまたはインビトロでの生物学的受容体への結合を画像化するのに、使用され得る。
【０１６０】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固である化合物を意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【０１６１】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【０１６２】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ＲＣＭ」は閉環メタセシスと、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーと、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーと、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ＮＯＥ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は 四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学表示である。
【０１６３】
Ｍｅ：    メチル
Ｅｔ：    エチル
Ｐｒ：    プロピル
ｉ−Ｐｒ：    イソプロピル
Ｂｕ：    ブチル
ｉ−Ｂｕ：    イソブチル
ｔ−Ｂｕ：    ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ：    フェニル
Ｂｎ：    ベンジル
ＢｏｃまたはＢＯＣ：    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：    ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ：    酢酸
ＡｌＣｌ３：    塩化アルミニウム
ＡＩＢＮ：    アゾビスイソブチロニトリル
ａｑｕｅｏｕｓ：  水性
ＢＢｒ３：    三臭化ホウ素
ＢＣｌ３：    三塩化ホウ素
ＢＥＭＰ：    ２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−
ジメチルペルヒドロ−１,３，２−ジアザホスホリン
ＢＯＰ試薬：    ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
バージェス試薬：    １−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−
メタンイミデート
Ｃｂｚ：    カルボベンジルオキシ
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２：    ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮまたはＡＣＮ：    アセトニトリル
ＣＤＣｌ３：    重水素クロロホルム
ＣＨＣｌ３：    クロロホルム
ｍＣＰＢＡまたはｍ−ＣＰＢＡ：    メタ−クロロ過安息香酸
Ｃｓ２ＣＯ３：    炭酸セシウム
Ｃｕ（ＯＡｃ）２：    酢酸銅（ＩＩ）
ＣｕＩ：    ヨウ化銅（Ｉ）
ＣｕＳＯ４：    硫酸銅（ＩＩ）
Ｃｙ２ＮＭｅ：    Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン
ＤＢＵ：    １，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ：    １,２−ジクロロエタン
ＤＥＡ：    ジエチルアミン
デス・マーチン：    １,１，１−トリス（アセチルオキシ）−１,１−ジヒドロ−
１,２−ベニジオドキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＩＣまたはＤＩＰＣＤＩ：    ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはヒューニッヒ塩基：    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：    １,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：    ジメチルスルホキシド
ｃＤＮＡ：    相補的ＤＮＡ
Ｄｐｐｐ：    （Ｒ）−（＋）−１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＤｕＰｈｏｓ：    （＋）−１,２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２,５−ジエチル
ホスホラノ）ベンゼン
ＥＤＣ：    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣI：    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
・塩酸塩
ＥＤＴＡ：    エチレンジアミンテトラ酢酸
（Ｓ，Ｓ）−ＥｔＤｕＰｈｏｓＲｈ（Ｉ）：    （＋）−１,２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）
−２,５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（１,５−シクロオクタジエン）
ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナート
Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ：    トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：    酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：    ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：    エタノール
ＧＭＦ：    ガラスマイクロファイバーフィルター
グラブスＩＩ：    （１,３−ビス（２,４，６−トリメチルフェニル）−２−
イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリス
シクロヘキシルホスフィン）ルテニウム
ＨＣｌ：    塩酸
ＨＡＴＵ：    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’
−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
ＨＥＰＥＳ：    ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
Ｈｅｘ：    ヘキサン
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ：    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ２Ｏ２：    過酸化水素
Ｈ２ＳＯ４：    硫酸
ＩＢＸ：    ２−ヨードキシ安息香酸
ＩｎＣｌ３：    塩化インジウム（ＩＩＩ）
ジョーンズ試薬：    水性Ｈ２ＳＯ４中２Ｍ  ＣｒＯ３
Ｋ２ＣＯ３：    炭酸カリウム
Ｋ２ＨＰＯ４：    二塩基性リン酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４：    三塩基性リン酸カリウム
ＫＯＡｃ：    酢酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４：    リン酸カリウム
ＬＡＨ：    水素化アルミニウムリチウム
ＬＧ：    脱離基
ＬｉＯＨ：    水酸化リチウム
ＭｅＯＨ：    メタノール
ＭｇＳＯ４：    硫酸マグネシウム
ＭｓＯＨまたはＭＳＡ：    メチルスルホン酸
ＮａＣｌ：    塩化ナトリウム
ＮａＨ：    水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：    炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３：    炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ：    水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ３：    亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：    硫酸ナトリウム
ＮＢＳ：    Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ：    Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＮＨ３：    アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ：    塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ：    水酸化アンモニウム
ＮＨ４ＣＯＯＨ：    ギ酸アンモニウム
ＮＭＭ：    Ｎ−メチルモルホリン
ＯＴｆ：    トリフラートまたはトリフルオロメタンスルホナート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：    酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ／Ｃ：    パラジウム炭素
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：    ［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ３ＰＣｌ２：    トリフェニルホスフィンジクロリド
ＰＧ：    保護基
ＰＯＣｌ３：    オキシ塩化リン
ｉ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡ：    イソプロパノール
ＰＳ：    ポリスチレン
ｒｔ：    室温
ＳＥＭ−Ｃｌ：    ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳｉＯ２：    シリカオキシド
ＳｎＣｌ２：    塩化スズ（ＩＩ）
ＴＢＡＩ：    ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＮ：    亜硝酸ｔ−ブチル
ＴＦＡ：    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：    テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＨＮ２：    トリメチルシリルジアゾメタン
Ｔ３Ｐ（登録商標）：    無水プロパンホスホン酸
ＴＲIＳ：    トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ｐＴｓＯＨ：    ｐ−トルエンスルホン酸
【０１６４】
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて、より詳細にはセクションＶＩに記載される種々の方法にて調製され得る。
【０１６５】
ＩＶ．生化学
血液凝固は生物の止血を制御するのに不可欠である一方で、それは多くの病的状態にも関与する。血栓症においては、血餅または血栓が形成され、それらが循環系を局所的に塞ぎ、虚血および組織損傷を引き起こす。あるいはまた、血栓形成として知られるプロセスにおいては、血餅が剥がれ、その後で遠く離れた血管でそれがトラップされ、そこで再び虚血および組織損傷を引き起こすこととなる。病的な血栓形成から起こる疾患は総合的に血栓塞栓性障害と称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動、心腔における血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈症、一過性虚血性発作および肺塞栓症が挙げられる。さらに、血栓症は、血液と接触する人工物の表面、例えば、カテーテル、ステント、人工心臓弁、および血液透析膜においても起こりうる。
【０１６６】
いくつかの条件（例えば、血管壁の変化、血流の変化、および血管のコンパートメントの組成の変化）が血栓症を発症するリスクに寄与する。これらの危険因子は、総合的には、ウェルヒョーの３要素（Virchow's triad）と称される（Colman, R.W.ら編、Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition, p.853, Lippincott Williams & Wilkins（2006））。
【０１６７】
抗血栓剤は、ウィルヒョーの３要素の１つまたは複数の素因となる危険因子があるため、閉塞性血栓形成を予防（一次予防）するのに、血栓塞栓性疾患を発症するリスクがある患者に頻繁に投与される。例えば、整形外科手術時（例えば、股関節置換および膝置換）において、抗血栓剤は外科手術に先立って頻繁に投与される。抗血栓剤は、血流の変化（うっ血）により為される血栓形成促進性の刺激、外科手術により起こる可能性のある血管壁の損傷、ならびに外科手術に関連する急性期応答による血液組成の変化を相殺する。一次予防のために抗血栓剤を用いる別の一例が、血栓性循環器疾患を発症するリスクのある患者への血小板活性化阻害剤であるアスピリンの投与である。この状況で十分に認識されている危険因子は、年齢、男性、高血圧、糖尿病、脂質の変化、および肥満を包含する。
【０１６８】
抗血栓剤はまた、初回血栓性エピソードの後の二次予防にも適用される。例えば、第Ｖ因子の変異（第Ｖ因子ライデン変異としても公知）およびさらなる危険因子（例えば、妊娠）のある患者には、静脈血栓症の再発を予防するために抗凝固剤が投与される。別の一例は、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の病歴のある患者における心血管イベントの二次予防を含む。臨床の場では、アスピリンとクロピドグレル（または他のチエノピリジン類）の併用が第二の血栓性イベントを防止するのに用いられ得る。
【０１６９】
抗血栓剤はまた、既に発症後の疾患状態を治療するために（即ち、その進行を停止させることで治療するためにも）投与される。例えば、深部静脈血栓症を呈する患者は、静脈閉塞のさらなる進行を防ぐために抗凝固剤（即ち、ヘパリン、ワルファリン、またはＬＭＷＨ）で処置される。これらの薬剤はまた、経時的に、血栓形成促進性因子と抗凝固剤／線維素溶解促進性経路のバランスが後者側に移動することにより、疾患状態の退縮を引き起こす。動脈血管床に関する例として、血管閉塞のさらなる進行を防ぎ、最終的に血栓性閉塞の退縮を引き起こすための、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の患者をアスピリンおよびクロピドグレルで治療することが挙げられる。
【０１７０】
かくして、抗血栓剤は、血栓塞栓性障害の一次予防および二次予防（即ち、予防またはリスクの軽減）、ならびに既に存在する血栓形成プロセスの治療に広く用いられる。血液凝固を阻害する薬物、または抗凝固剤は、「pivotal agents for prevention and treatment of thromboembolic disorders」（Hirsh, J.ら、Blood, 105：453−463 (2005)）に記載される。
【０１７１】
血液凝固を開始する別の経路は、血液が人工物の表面に（例えば、血液透析中に、「オンポンプ」心臓血管外科手術の間に、血管移植片に、細菌性敗血症の治療の間に）、細胞表面、細胞の受容体、細胞片、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および細胞外マトリックス上に曝された場合に作動する。この過程は、接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面への吸着により第ＸＩＩ因子の分子内で構造変化が起こり、タンパク分解活性を有する第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化が促進される。第ＸＩＩａ因子（または第ＸＩＩｆ因子）は多くの標的タンパク（血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む）を有する。活性な血漿カリクレインは、第ＸＩＩ因子をさらに活性化し、接触活性化の増幅を引き起こす。あるいは、セリンプロテアーゼであるプロリルカルボキシルペプチダーゼは、細胞およびマトリックス表面で形成される多タンパク質複合体における高分子量キニノーゲンと複合体を形成した血漿カリクレインを活性化しうる（Shariat−Madarら、Blood, 108：192−199 (2006)）。接触活性化は、血栓症および炎症の制御に部分的に関与する表面介在性プロセスであり、線維素溶解性の、補体による、キニノーゲン／キニンの、および他の液性または細胞性経路により少なくとも部分的に媒介される（報文として：Coleman, R.、「Contact Activation Pathway」, Hemostasis and Thrombosis, pp. 103−122, Lippincott Williams & Wilkins (2001)；Schmaier, A.H.、「Contact Activation」, Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105−128 (1998)）。接触活性化のシステムと血栓塞栓性疾患との生物学的関連は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型により支持される。より具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは、数種の血栓症モデルおよび脳卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護されており、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型は第ＸＩ因子欠損マウスのものと同じであった（Renneら、J. Exp. Med., 202：271−281 (2005)；Kleinschmitzら、J. Exp. Med., 203：513−518 (2006)）。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子より下流にあるという事実を、第ＸＩＩ因子および第ＸＩ因子欠損マウスの表現型が同じであることと合わせると、接触活性化のシステムがインビボにおいて第ＸＩ因子の活性化に重要な役割を果たすことが示唆される。
【０１７２】
第ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に比較的低濃度で存在する。内部Ｒ３６９−Ｉ３７０結合でのタンパク質分解活性化で、重鎖（３６９アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）が生じる。後者は、典型的なトリプシン様の触媒性３要素（Ｈ４１３、Ｄ４６４およびＳ５５７）を含有する。トロンビンによる第ＸＩ因子の活性化は負に帯電した表面、特に活性化血小板の表面で起こると考えられている。血小板は活性化された第ＸＩ因子に高親和性（０.８ｎＭ）の特異的部位（１３０−５００／血小板）を含む。活性化後、第ＸＩａ因子は表面に結合した状態で留まり、第ＩＸ因子をその正常な高分子基質として認識する（Galiani, D.、Trends Cardiovasc. Med., 10：198−204 (2000)）。
【０１７３】
上記のフィードバック活性化メカニズムに加え、トロンビンは、フィブリンのＣ末端側のリシンおよびアルギニン残基を切断し、フィブリンの組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）依存性プラスミノーゲン活性化促進能を弱める血漿カルボキシペプチダーゼであるトロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）を活性化する。ＦＸＩａに対する抗体の存在下において、血餅の分解は血漿ＴＡＦＩ濃度に依存することなくより迅速に起こる（Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101：329−354 (2001)）。かくして、第ＸＩａ因子の阻害剤は抗凝固性および線維素溶解促進性であることが期待される。
【０１７４】
第ＸＩ因子を標的とすることによる抗血栓塞栓性効果に関するさらなる証拠は、第ＸＩ因子欠損マウスから得られる。第ＸＩ因子を完全に欠損させることにより、塩化鉄（ＦｅＣｌ３）誘発性頸動脈血栓症からマウスが保護されることが示されている（Rosenら、Thromb. Haemost., 87：774−777 (2002)；Wangら、J. Thromb. Haemost., 3：695−702 (2005)）。また、第ＸＩ因子の欠損により、完全なプロテインＣ欠損の出生時致死性の表現型がレスキューされる（Chanら、Amer. J. Patho., 158：469−479 (2001)）。さらに、ヒト第ＸＩ因子に対するヒヒ交差反応性機能遮断抗体により、ヒヒが動脈−静脈シャント血栓症から保護される（Gruberら、Blood, 102：953−955 (2003)）。第ＸＩａ因子の低分子阻害剤が抗血栓性作用を有する証拠が、米国特許公開番号第２００４／０１８０８５５Ａ１においても開示される。総合的に判断すると、これらの研究は、第ＸＩ因子を標的とすることにより血栓性および血栓塞栓性疾患の罹患が低減する傾向にあることを示唆する。
【０１７５】
遺伝学的証拠は、第ＸＩ因子が正常な止血には必要とされないことを示唆しており、競合的な抗血栓性のメカニズムと比べて第ＸＩ因子のメカニズムの優れた安全性プロファイルを暗示する。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子の欠損）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子の欠損）とは異なり、第ＸＩ因子欠損を引き起こす第ＸＩ因子遺伝子の変異（血友病Ｃ）は、主に術後または外傷後であるが、稀に突発性出血を特徴とする軽度から中度だけの出血素因を生じさせる。術後出血は殆どの場合、内因性の線維素溶解性活性が高レベルにある組織（例えば、口腔および泌尿生殖器系）で起こる。大半のケースでは、幸運なことに、出血の病歴のない術前のａＰＴＴ（内因系）を拡大することにより特定される。
【０１７６】
抗凝血療法としての第ＸＩａ因子阻害の安全性の増大は、第ＸＩ因子ノックアウトマウス（検出可能な第ＸＩ因子タンパクが存在しない）が正常な発達を遂げ、正常な寿命を有するという事実によりさらに支持される。突発性出血の証拠は記録されていない。ａＰＴＴ（内因系）は遺伝子量に依存する様式にて拡大される。興味深いことに、血液凝固系の激しい刺激（尾の切断）後においてさえ、出血時間は野生型およびヘテロ接合性同腹仔に比べて有意に伸びることはなかった（Gailani, D.、Frontiers in Bioscience, 6：201−207 (2001)； Gailani, D.ら、Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8：134−144 (1997)）。総合的に考えると、これらの観察結果により、第ＸＩａ因子の阻害が高レベルでよく耐用され得ることが示唆される。これは、第ＸＩＩ因子を除く他の凝固因子の遺伝子を標的とした実験と対照的である。
【０１７７】
インビボにおける第ＸＩ因子の活性化は、Ｃ１阻害剤またはアルファ１アンチトリプシンとの複合体の形成により決定することができる。５０人の急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の患者を用いる研究において、約２５％の患者が複合体のＥＬＩＳＡにおける正常値の上限を上回る値を有していた。この研究は、少なくともＡＭＩ患者の部分集団において、第ＸＩ因子の活性化がトロンビン形成に寄与することの証拠であると見做すことができる（Minnema, M.C.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20：2489−2493 (2000)）。別の研究により、冠動脈硬化症の程度と、アルファ１アンチトリプシンとの複合体中の第ＸＩａ因子との間で正の相関関係が確立される（Murakami, T.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15：1107−1113 (1995)）。別の研究で、患者の中で９０パーセンタイル値を超える第ＸＩ因子レベルが、静脈血栓症についてその危険性が２．２倍増大したことと関連付けられた（Meijers, J.C.M.ら、N. Engl. J. Med., 342：696−701 (2000)）。
【０１７８】
また、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイなどのインビトロ凝血アッセイにて、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて改善された活性を有する新たな化合物を見出すことが望ましい（ａＰＴＴおよびＰＴアッセイに関する記載は、Goodnight, S.H.ら、「Screening Tests of Hemostasis」, Disorders of Thrombin and Hemostasis：A Clinical Guide, 第2版, pp. 41−51, McGraw−Hill, New York (2001)を参照のこと）。
【０１７９】
以下に例として挙げられるが、それに限定されない、１つまたは複数のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を低減する因子；（ｇ）有害な副作用の可能性を低減する因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）；および（ｈ）製造のコストまたは成否の可能性を改善する因子において、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すこともまた、望ましく、かつ好ましい
【０１８０】
前臨床的な研究により、動脈および静脈の血栓症のウサギおよびラットモデルにおいて、止血が維持される用量で、小分子の第ＸＩａ因子阻害剤の有意な抗血栓効果が証明された（Wong P.C.ら、Journal of Thrombosis and Thrombolysis, 32 (2): 129-137 (2011年8月)；Schumacher, W.ら、Journal of Thrombosis and Haemostasis, 3 (Suppl.1): P1228 (2005);Schumacher, W.ら、Journal of Thrombosis and Haemostasis., 3 (Suppl.1)：P1228 (2005)；Schumacher, W.A.ら、European Journal of Pharmacology, 167−174 (2007)）。さらに、特異的な第ＸＩａ因子阻害剤によるインビトロでのａＰＴＴの拡張は、本発明者らの血栓症モデルにおける効果の優れた予測因子である。かくして、インビトロでのａＰＴＴ検査はインビボにおける効果の代替試験として用いることができる。ＦＸＩアンチセンス（ＡＳＯ）を用いる前臨床および臨床試験は、ワルファリンおよびエノキサパリンと比べて、出血を増やすことなく、種々の静脈および動脈の血栓症のモデルにて効果的であることが明らかにされた（Buellerら、DOI: 10.1056/NEJMoa1405760 (2014)）。
【０１８１】
本明細書中で用いられるように、「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。
【０１８２】
本明細書中で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
【０１８３】
本明細書中で使用されるように、「予防」は、本発明の少なくとも１つの化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を治療的に効果的な量で患者に投与することにより、疾患状態の危険性を軽減する、および／または最小とするために、および／またはその再発の危険性を軽減するために疾患状態を予防的に処理することである。一般的な集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づき、患者は予防的治療のために選択されてもよい。予防的治療の場合、臨床的疾患状態の症状は現れていても、未だ現れていなくてもよい。「予防」的治療は、主に（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療と定義され、二次予防は、同じまたは類似の臨床的な疾患状態の２回目の出現を予防するものとして定義される。
【０１８４】
本明細書中で用いられるように、「予防」は、臨床的な疾患状態が出現する可能性を低減することを目的とした哺乳類、特にヒトにおける亜臨床的な疾患状態の予防的治療にまで及ぶ。一般的な集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づき、患者は予防的治療のために選択される。
【０１８５】
本明細書中で用いられるように、「リスクの軽減」は、臨床的な疾患状態の発症率を低下させる治療にまで及ぶ。一次および二次予防の治療それ自体がリスクの軽減の例である。
【０１８６】
「治療上の有効量」は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害し、および／または本明細書中で提示される障害を予防もしくは治療するために単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用に適用される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量をいう。
【０１８７】
「血栓症」なる語は、本明細書中で用いられるように、血栓の形成または出現；該血管により血液が供給される組織の虚血または梗塞を引き起こし得るような血管における凝血槐の形成をいう。「塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその堆積拠点に運搬された凝血槐または異物による動脈の突然の遮断をいう。「血栓塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその形成場所から運搬されて別の血管を塞ぐ血栓性物質による血管の閉塞をいう。「血栓塞栓性障害」なる語は、「血栓性」および「塞栓性」障害（上と同義）を含意する。
【０１８８】
「血栓塞栓性障害」なる語は、本明細書中で用いられるように、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系または脳血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢血液循環における血栓塞栓性障害を含む。「血栓塞栓性障害」なる語はまた、本明細書中で用いられるように、限定されないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、心房細動、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血栓症を促進するような人工物の表面に血液を曝露するような治療による血栓症から選択される特定の障害を含む。医療用インプラントまたはデバイスは、例えば、限定されないが、人工弁、人造弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、動脈ライン、心臓補助装置および人工心臓もしくは人工心、ならびに血管移植片である。該治療は、例えば、限定されないが、心肺バイパス術、経皮的冠動脈形成術、および血液透析である。別の実施態様において、「血栓塞栓性障害」なる語は、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症を含む。
【０１８９】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。
【０１９０】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群,脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。
【０１９１】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。
【０１９２】
「脳卒中」なる語は、本明細書中で用いられるように、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓により起こる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を意味する。
【０１９３】
血栓症が血管の閉塞（例えば、バイパス手術後の）および再狭窄（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後の）を含むことは記載しておくべきである。血栓塞栓性障害は、例えば、限定されないが、アテローム動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る安静、心房細動、後天性血栓素因、癌、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用、および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。
【０１９４】
血栓塞栓性障害はアテローム動脈硬化症の患者と関連付けられることが多い。アテローム動脈硬化症の危険因子は、例えば、限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、糖尿病である。アテローム動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム動脈硬化症の合併症、即ち、血栓塞栓性障害の危険因子である。
【０１９５】
同様に、心房細動は血栓塞栓性障害と関連付けられることが多い。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子は、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、ならびに多岐に亘る様々な心臓の異常および甲状腺中毒症である。
【０１９６】
糖尿病はアテローム動脈硬化症および血栓塞栓性障害と関連付けられることが多い。よく見られる２型のものの危険因子は、例えば、限定されないが、家族暦、肥満、運動不足、人種／民族性、空腹時血糖または糖負荷試験における異常の病歴、妊娠糖尿病の病歴もしくは「ビッグ・ベイビー」の分娩暦、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群である。
【０１９７】
先天性血栓素因の危険因子は、例えば、血液凝固因子の機能獲得型変異、または抗凝固もしくは線維素溶解性経路の機能欠失型変異である。
【０１９８】
血栓症は様々なタイプの腫瘍、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、消化器悪性腫瘍、およびホジキン病または非ホジキンリンパ腫と関連する。近年の研究により、血栓症を伴う患者の頻度が一般集団において特定のタイプの癌の頻度を反映することが示唆された（Levitan, N.ら、Medicine (Baltimore), 78(5)：285−291 (1999)；Levine M.ら、N. Engl. J. Med., 334(11)：677−681 (1996)；Blom, J.W.ら、JAMA, 293(6)：715−722 (2005)）。即ち、男性における血栓症を伴う最も多い癌は前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍および肺癌であり、女性においては、乳癌、卵巣癌、および肺癌である。癌患者において見られる静脈血栓塞栓形成（ＶＴＥ）速度は著しく高い。異なるタイプの腫瘍における様々なＶＴＥ速度は、患者集団の選択と関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクを有する癌患者は、以下の危険因子のいずれかまたは全てを有する可能性がある：（ｉ）癌のステージ（即ち、転移の存在）、（ｉｉ）中心静脈カテーテル法を行っていること、（ｉｉｉ）外科手術および化学療法を含む抗癌療法、（ｉｖ）ホルモン類および抗血管新生薬。故に、血栓塞栓性障害を予防するために進行した癌患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与することは臨床現場で一般的に行われることである。多くの低分子量ヘパリン製剤がこの目的のためにＦＤＡに認可されている。
【０１９９】
医療的な癌患者においてＶＴＥの予防を考慮する際には３つの主要な臨床的状況が存在する：（ｉ）患者が長期間病臥中であること；（ｉｉ）外来患者が化学療法または放射線療法を受けていること；（ｉｉｉ）患者が中心静脈カテーテルを留置されていること。未分画ヘパリン（ＵＦＨ）および低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、外科手術を受けている患者における有効な抗血栓剤である（Mismetti, P.ら、British Journal of Surgery, 88：913−930 (2001)）。
【０２００】
Ａ．インビトロアッセイ
本発明の化合物の、血液凝固第ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩＩａ因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての有効性は、その各々と関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて測定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる化学発光基質または蛍光基質の加水分解速度は、本発明の化合物の有無の下で測定された。基質が加水分解されることでｐＮＡ（パラニトロアニリン）が放出され、それを吸光度（４０５ｎｍ）の増加を測定することにより分光光度的にモニター観察するか、あるいは、放出されるＡＭＣ（アミノメチルクマリン）を、３８０ｎｍの励起に伴う４６０ｎｍの発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニター観察した。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光の変化率の減少は酵素の阻害を意味する。かかる方法は当業者に周知のものである。このアッセイの結果は、阻害定数Ｋｉとして表される。
【０２０１】
第ＸＩａ因子の測定は、ｐＨ７.４における５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、および０.１％ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール（JT BakerまたはFisher Scientific）含有）中で行われた。測定は、最終濃度２５−２００ｐＭ（Haematologic Technologies）の精製ヒト第ＸＩａ因子および０.０００２−０.００１Ｍの濃度の合成基質S−2366（pyroGlu−Pro−Arg−pNA；ChromogenixまたはAnaSpec）を用いて行われた。
【０２０２】
第ＶＩＩａ因子の測定は、０.００５Ｍ塩化カルシウム、０.１５Ｍ塩化ナトリウム、０.０５Ｍ  ＨＥＰＥＳバッファー（０.１％ＰＥＧ ８０００含有、ｐＨ７.５）中で行った。測定は、最終濃度０.５−１０ｎＭの精製ヒト第ＶＩＩａ因子（Haematologic Technologies）または組み換えヒト第ＶＩＩａ因子（Novo Nordisk）、１０−４０ｎＭの濃度の組み換え可溶性組織因子、および０.００１−０.００７５Ｍの濃度の合成基質H−D−Ile−Pro−Arg−pNA（S−2288；ChromogenixまたはBMPM−2；AnaSpec）を用いて行われた。
【０２０３】
第ＩＸａ因子の測定は、０.００５Ｍ塩化カルシウム、０.１Ｍ塩化ナトリウム、０.００００００１Ｍレフルダン（Berlex）、０.０５Ｍ  ＴＲＩＳ塩基および０.５％ＰＥＧ ８０００（ｐＨ７.４）中で行われた。レフルダンは、市販のヒト第ＩＸａ因子製品中の少量のトロンビンを阻害するために加えられた。測定は、最終濃度２０−１００ｎＭの精製ヒト第ＩＸａ因子（Haematologic Technologies）および０.０００４−０.０００５Ｍの濃度の合成基質PCIXA2100−B（CenterChem）またはPefafluor IXa 3688（H-D-Leu-Ph’Gly-Arg-AMC； CenterChem）を用いて行われた。
【０２０４】
第Ｘａ因子の測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７.５、０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度１５０−１０００ｐＭの精製ヒト第Ｘａ因子（Haematologic Technologies）および０.０００２−０.０００３５Ｍの濃度の合成基質S−2222（Bz-Ile-Glu（gamma-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix）を用いて行われた。
【０２０５】
第ＸＩＩａ因子の測定は、０.０５Ｍ  ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７.４、０.１４５Ｍ  ＮａＣｌ、０.００５Ｍ  ＫＣｌ、および０.１％ＰＥＧ８０００含有）中で行われた。測定は、最終濃度４ｎＭの精製ヒト第ＸＩＩａ因子（American Diagnostica）および０.０００１５Ｍの濃度の合成基質SPECTROZYME（登録商標）#312（K-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH；American Diagnostica）を用いて行われた。
【０２０６】
血漿カリクレインの測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７.５、０.１−０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ ８０００含有）中で行われた。測定は、最終濃度２００ｐＭの精製ヒト血漿カリクレイン（Enzyme Research Laboratories）および０.００００８−０.０００４Ｍの濃度の合成基質S-2302（H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；Chromogenix）を用いて行われた。
【０２０７】
トロンビンの測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７.５、０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ  ８０００含有）中で行われた。測定は、最終アッセイ濃度２００−２５０ｐＭの精製ヒトアルファトロンビン（Haematologic Technologies or Enzyme Research Laboratories）および０.０００２−０.０００２６Ｍの濃度の合成基質S−2366（pyroGlu−Pro−Arg−pNA；ChromogenixまたはAnaSpec）を用いて行われた。
【０２０８】
各プロテアーゼによる基質の加水分解のミカエリス定数Ｋｍは、２５℃または３７℃で阻害剤の不存在の下で決定された。Ｋｉ値はプロテアーゼを阻害剤の存在下において基質と反応させることにより決定された。反応は２０−１８０分間（時間はプロテアーゼに依存する）実施され、その速度（時間に対する吸光度または蛍光の変化率）を測定した。以下の関係をＫｉ値の算出に用いた：
（Ｖｍａｘ＊Ｓ）／（Ｋｍ＋Ｓ）；
（ｖｏ−ｖｓ）／ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ））（結合部位が１個の場合の競合阻害剤について）；または
ｖｓ／ｖｏ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（ＩＣ５０／（Ｉ）ｎ）））；および
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）（競合阻害剤について）
ここで、
ｖｏは阻害剤の非存在下におけるコントロールの速度；
ｖｓは阻害剤の存在下における速度；
Ｖｍａｘは最大反応速度；
Ｉは阻害剤濃度；
Ａは残存最小活性（通常は０に固定）；
Ｂは残存最大活性（通常は１.０に固定)；
ｎはヒル係数（予測される阻害剤結合部位の数および協同性の尺度）；
ＩＣ50はアッセイ条件下において５０％の阻害が得られる阻害剤濃度；
Ｋｉは酵素−阻害剤複合体の解離定数；
Ｓは基質濃度；
Ｋｍは基質のミカエリス定数である。
【０２０９】
化合物の選択性は、該プロテアーゼのＫｉ値と対象のプロテアーゼのＫｉ値の比を取ることにより算出することができる（即ち、第ＸＩａ因子のプロテアーゼＰに対する選択性＝プロテアーゼＰのＫｉ／第ＸＩａ因子のＫｉ）。選択性の比＞２０を有する化合物を選択的であると見做す。
【０２１０】
本発明の化合物の、血液凝固の阻害剤としての、有効性は、標準的な凝固アッセイまたは改変した凝固アッセイを用いて測定することができる。阻害剤の存在下における血漿凝固時間の延長は抗血液凝固作用の指標となる。相対的血液凝固時間は、阻害剤存在下における血液凝固時間を、阻害剤非存在下における血液凝固時間で割ったものである。このアッセイの結果は、阻害剤が不在の際の血液凝固時間と比べて、凝固時間を、各々、１.５倍、または２倍に増大させるのに必要な阻害剤濃度であるＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘとして表される。ＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘは、ＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘに及ぶ阻害剤濃度を用い、相対的血液凝固時間と阻害剤濃度のプロットの線形補間により求められる。
【０２１１】
血液凝固時間は、クエン酸塩添加正常ヒト血漿および多くの実験動物（例えば、ラットまたはウサギ）から得た血漿を用いて測定される。化合物を１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックから始めて血漿に希釈する。ＤＭＳＯの最終濃度は２％未満とする。結晶凝固アッセイは自動血液凝固測定装置（Sysmex、Dade−Behrinｇ、イリノイ）で行われる。同様に、血液凝固時間は本発明の化合物を投与した実験動物またはヒトから求めることができる。
【０２１２】
活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、ACTIN（登録商標）（Dade−Behring、イリノイ）を用いてパッケージインサートの指示に従い測定される。血漿（０.０５ｍＬ）を３７℃で１分間加熱する。ACTIN（登録商標）（０.０５ｍＬ）を該血漿に加え、さらに２〜５分間インキュベートする。塩化カルシウム（２５ｍＭ、０.０５ｍＬ）を反応混合物に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、塩化カルシウムを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。
【０２１３】
プロトロンビン時間（ＰＴ）は、トロンボプラスチン（インノビン（Innovin）、Dade−Behring、イリノイ）を用いてパッケージインサートの指示に従い測定される。血漿（０.０５ｍＬ）を３７℃で１分間加熱する。トロンボプラスチン（０.１ｍＬ）を該血漿に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、トロンボプラスチンを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。
【０２１４】
キモトリプシン測定は、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、および０.１％ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール；JT BakerまたはFisher Scientific）を含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.４）中でなされた。測定は、精製されたヒトキモトリプシンを０.２−２ｎＭ（Calbiochem）の最終濃度で、そして合成基質Ｓ−２５８６（メトキシ−スクシニル−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ｐＮＡ；Chromogenix）を０.０００５−０.００５Ｍの濃度で用いてなされた。
【０２１５】
トリプシン測定は、０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ８０００を含有する０.１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７.５）中でなされた。測定は、精製されたヒトトリプシン（Sigma）を０.１−１ｎＭの最終アッセイ濃度で、そして合成基質Ｓ−２２２２（Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ガンマ−ＯＭｅ、５０％）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Chromogenix）を０.０００５−０.００５Ｍの濃度で用いてなされた。
【０２１６】
下記に示される具体的な実施例の化合物を上記される第ＸＩａ因子アッセイにて試験し、第ＸＩａ因子阻害活性を有することが判明した。＜１０μＭ（１００００ｎＭ）の一連の第ＸＩａ因子阻害活性（Ｋｉ値）が観察された。
【０２１７】
下記に示される具体的な実施例の化合物を上記される血漿カリクレインアッセイにて試験し、いくつかの実施例の化合物は第ＸＩａ因子と血漿カリクレイン阻害活性の両方を有した。これらの実施例では、血漿カリクレイン阻害活性は＜１０μＭ（１００００ｎＭ）の（Ｋｉ値）として観察され、その阻害活性が報告されている。
【０２１８】
Ｂ．インビボアッセイ
本発明の化合物の抗血栓剤としての有効性は、関連するインビボ血栓症モデル（インビボ電気誘発頸動脈血栓症モデルおよびインビボウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む）を用いて測定された。
【０２１９】
ａ．インビボ電気誘発頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデル
Wongら（J. Pharmacol. Exp. Ther., 295：212−218 (2000)）により記載されるウサギＥＣＡＴモデルを本研究に用いることができる。ニュージーランドホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）で麻酔処理に付した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。血流をモニター観察するため、電磁血流プローブを単離した頸動脈のセグメント上に置いた。試験薬またはベヒクルを血栓症の誘起前または誘起後に投与した（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓症誘起前の薬剤投与は試験薬の血栓形成リスクの予防および低減能をモデル化するために用いられ、誘起後の投与は既存の血栓性疾患の治療能をモデル化するために用いられた。血栓形成は頸動脈を外部からステンレススチールの複極式電極により４ｍＡで３分間電気刺激することにより誘発した。血栓誘発閉塞をモニターするため、頸動脈血流を９０分間継続的に測定した。９０分間の総頸動脈血流を台形公式により算出した。次いで、９０分間の総頚動脈血流を対照の総頸動脈血流のパーセントに変換することにより９０分間の平均頸動脈血流を求めたが、これは対照の血流が９０分間継続して維持された場合の結果である。化合物のＥＤ５０（９０分間の平均頸動脈血流を対照の５０％増加させる投与量）をヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定した（DeltaGraph； SPSS Inc., シカゴ, IL）。
【０２２０】
ｂ．インビボウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデル
Wongら（Wong, P.C.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 292：351−357 (2000)）により記載されるウサギＡＶシャントモデルをこの研究に用いることができる。オスニュージーランドホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）で麻酔処理に付した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離し、カテーテル処置した。生理食塩水を満たしたＡＶシャント装置を大腿動脈および大腿静脈カニューレに連結した。ＡＶシャント装置はタイゴンチューブ（長さ＝８ｃｍ；内径＝７.９ｍｍ）の外部部品およびチューブ（長さ＝２.５ｃｍ；内径＝４.８ｍｍ）の内部部品から構成される。ＡＶシャントはまた、８ｃｍの長さの２−０絹糸（Ethicon, サマービル、 NJ）を含む。血流は大腿動脈からＡＶシャントを介して大腿静脈に流れる。血流を絹糸に曝すことにより、著しい血栓の形成が誘発される。４０分後、該シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。試験薬またはベヒクルはＡＶシャント開口前または開口後に投与される（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓形成の阻害パーセントは各投与群について決定される。ＩＤ５０値（血栓形成の５０％阻害が得られる投与量）は、ヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定される（DeltaGraph； SPSS Inc., シカゴ, IL）。
【０２２１】
これらの化合物の抗炎症効果は、Ｃ１−エステラーゼインヒビター欠損マウスを用いたエバンスブルー色素の血管外漏出アッセイにより立証することができる。このモデルでは、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンスブルー色素を尾静脈投与し、エバンスブルー色素の血管外漏出を組織抽出液の分光光度的解析により測定する。
【０２２２】
本発明の化合物の全身性炎症反応症候群（例えば、オンポンプ心血管治療で見られる）の軽減または予防能は、インビトロ灌流システム、またはイヌおよびヒヒを含む大きな動物におけるオンポンプ外科手術法により測定することができる。本発明の化合物による利益を評価するリードアウトは、例えば、血小板損失の軽減、血小板／白血球細胞複合体の減少、血漿中の好中球エラスターゼレベルの減少、補体因子活性化の低減、ならびに接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼインヒビター）の活性化および／または消費の減少である。
【０２２３】
本発明の化合物はまた、別のセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤としても有用である可能性がある。それらの阻害作用のため、これらの化合物は生理的反応、例えば、血液凝固、線維素溶解、血圧の制御および炎症、ならびに上記の種類の酵素により触媒される創傷治癒の予防または治療に用いられる。特に、該化合物は上記のセリンプロテアーゼのトロンビン活性の上昇に起因する疾患、例えば、心筋梗塞の治療薬として、ならびに診断および他の商用目的のために血液を血漿に加工する際の抗凝固剤としての有用性を有する。
【０２２４】
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
【０２２５】
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、哺乳類、特にヒトへの生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、例えば、佐剤、希釈剤などの賦形剤もしくはベヒクル、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該生成物剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。
【０２２６】
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果といった周知の因子に依存して異なる。医師または獣医師は血栓塞栓性障害を予防、対抗、またはその進行を停止させるために必要な薬剤の有効量を決定、処方することができる。
【０２２７】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日あたり約０.００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０.１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、もっとも好ましい用量は持続静注において約０.００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は１日あたり単回投与でもよく、あるいは、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
【０２２８】
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは皮下）で投与されてもよい。静脈内または動脈内投与される場合、投与量は連続的または断続的に投与されてもよい。さらに、製剤は、活性薬理成分を徐放するために筋肉内または皮下送達用に開発されてもよい。一の実施態様において、医薬組成物は固形製剤、例えば、噴霧乾燥組成物であり、そのままで用いられてもよく、あるいは医師または患者が使用前に溶媒および／または希釈剤を加えてもよい。
【０２２９】
本発明の化合物は、適切な経鼻用ベヒクルを局所的に用いた経鼻投与剤形、または経皮パッチを用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。
【０２３０】
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などに基づき、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物において投与される。
【０２３１】
例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形における経口投与では、活性薬剤成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせて投与することができ；液剤の剤形の経口投与では、経口薬剤成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせて投与することができる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ゴム（アカシア粘液、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、例えば、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどである。
【０２３２】
本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、および多重膜小胞といったリポソーム送達システムの剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンといった様々なリン脂質から調製することができる。
【０２３３】
本発明の化合物はまた、標的指向化が可能な薬剤単体としての可溶性ポリマーと組み合わせて投与されてもよい。かかるポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンである。さらに、本発明の化合物は、薬剤の放出制御の達成に有用な種類の生物分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と組み合わせて投与されてもよい。固溶体は固体分散体とも称される。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物を噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）として処方する。ＳＤＤはポリマーマトリックス中の薬物の単相非晶質分子分散体である。それは薬物およびポリマーを溶媒（例えば、アセトン、メタノール等）に溶解させ、該溶液を噴霧乾燥させることにより調製される固溶体である。溶滴から溶媒が速やかに蒸発し、ポリマーと薬物の混合物が固化し、薬物が非晶質分子分散体として非晶質形態にてトラップされる。
【０２３４】
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該医薬組成物の総重量の約０.１−９５重量％の量において存在するであろう。
【０２３５】
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末の担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセル剤は共に、長時間に亘り薬剤の継続的な放出を提供する徐放性製剤として製造されてもよい。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクするために糖衣またはフィルムコーティングされてもよく、あるいは、胃腸管における選択的な崩壊のために腸溶性コーティングが施されてもよい。
【０２３６】
経口投与用の液剤の剤形は患者の服薬の向上のため、着色料および香料を含んでもよい。
【０２３７】
一般的に、水、適切な油脂、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独または組み合わせにおいて、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含んでいてもよい。
【０２３８】
適切な医薬的担体は、この分野のスタンダードなテキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載される。
【０２３９】
本発明の化合物が別の抗凝固剤と組み合わされる場合、例えば、日用量は患者の体重１ｋｇあたり約０.１から約１００ミリグラムの本発明の化合物および約０.１から約１００ミリグラムの別の抗凝固剤となろう。経口投与錠剤の場合、一般的に、本発明の化合物は約５から約３００ミリグラム／投与単位、第２の抗凝固剤は約１から約５００ミリグラム／投与単位で存在する。
【０２４０】
本発明の化合物が抗血小板薬と組み合わせて投与される場合、一般的な指標として、典型的には日用量は患者の体重１キログラムあたり約０.０１から約３００ミリグラムの本発明の化合物および約５０から約１５０ミリグラムの抗血小板薬、好ましくは約０.１から約４ミリグラムの本発明の化合物および約１から約３ミリグラムの抗血小板薬となろう。
【０２４１】
本発明の化合物が血栓溶解剤と組み合わせて投与される場合、典型的には、日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０.１から約１００ミリグラムの本発明の化合物になり、血栓溶解剤に関しては、本発明の化合物と組み合わされる場合、単独で投与される場合の通常の用量を約５０−８０％減らしてもよい。
【０２４２】
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされた活性成分間の化学的相互作用が起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療薬が単一の投与単位に組み合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限になるだけでなく、これらの成分の１つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを胃腸管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１つの成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした組み合わせ産物の製剤に関連する。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーとして機能する。
【０２４３】
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
【０２４４】
別の実施態様において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、降圧剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化剤、血管新生モジュレーター、骨粗鬆症治療薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流症治療薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺ホルモン模倣薬、感染症治療薬、抗ウィルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール療法、ならびに虚血プレコンディショニングおよび／または心筋収縮不全を模倣する薬剤、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【０２４５】
別の実施態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝固剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質低下薬、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【０２４６】
別の実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはそれらの組み合わせから選択される治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【０２４７】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＥＴＡ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴＡ／ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤（アリスキレン）およびバソペプチダーゼ阻害剤から選択される降圧薬、ＩＫｕｒ阻害剤から選択される抗不整脈薬、トロンビン阻害剤、アンチトロンビン−ＩＩＩアクチベーター、ヘパリン副因子アクチベーター、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ−１）アンタゴニスト、トロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝固剤、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、ＧＰＩｂ／ＩＸ遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ−４）アンタゴニスト、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ３アンタゴニスト、コラーゲン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ阻害剤、Ｐ２Ｙ１受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤、およびアスピリンから選択される抗血小板薬、またはそれらの組み合わせから選択されるものである医薬組成物を提供する。
【０２４８】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
【０２４９】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
【０２５０】
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせで投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療薬が治療される哺乳類に併用されることを意味する。組み合わせで投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が提供されるに十分に近接した時点において投与されてもよい。
【０２５１】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物は、例えば、限定されないが、抗凝固剤、抗トロンビン薬、抗血小板薬、線維素溶解促進薬、脂質低下薬、降圧薬、および抗虚血薬である。
【０２５２】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る他の抗凝固剤（または血液凝固阻害剤）は、例えば、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたはいずれの市販の低分子量ヘパリン、例えば、LOVENOX（登録商標））、合成５糖類、直接作動性トロンビン阻害剤（ヒルジンおよびアルガトロバン）、ならびに他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、ARIXTRA（登録商標）、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、ならびにＷＯ９８／５７９５１、ＷＯ０３／０２６６５２、ＷＯ０１／０４７９１９、およびＷＯ００／０７６９７０で開示されるもの）、第ＸＩａ因子阻害剤、ならびに当業者に周知の活性化ＴＡＦＩ阻害剤およびＰＡＩ−１阻害剤である。
【０２５３】
「抗血小板薬（または血小板阻害薬）」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することにより血小板の機能を阻害する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、限定されないが、様々な周知の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナム酸塩、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク）およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。ＮＳＡＩＤの内、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害薬は、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、およびインテグレリン）、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサンＡ−シンターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト（例えば、Ｅ−５５５５、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１）、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。
【０２５４】
本発明の化合物と、または本発明の化合物およびアスピリンと組み合わせて用いられ得る適切な抗血小板薬の例は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２のアンタゴニストであり、Ｐ２Ｙ１２含有より好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストは、例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロール、およびＣａｎｇｒｅｌｏｒ、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。使用に際しアスピリンに比べて胃腸管に対する影響が穏やかであることが知られているため、チクロピジンおよびクロピドグレルも好ましい化合物である。クロピドグレルがさらに好ましい薬剤である。
【０２５５】
好ましい例は、本発明の化合物、アスピリン、および別の１つの抗血小板薬の３つを組み合わせたものである。好ましくは、抗血小板薬はクロピドグレルまたはプラスグレルであり、より好ましくは、クロピドグレルである。
【０２５６】
「トロンビン阻害剤（または抗トロンビン薬）」なる語は、本明細書中で用いられるように、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、様々なトロンビンを介したプロセス、例えば、トロンビンを介した血小板の活性化（即ち、例えば、血小板凝集および／またはセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌）および／またはフィブリンの形成が妨害される。数多くのトロンビン阻害剤が当業者に周知であり、これらの阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて用いられることが意図される。かかる阻害剤は、例えば、限定されないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ならびにＷＯ９８／３７０７５およびＷＯ０２／０４４１４５で開示されるもの、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、Ｎ−アセチルおよびボロン酸のペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ−末端のａ−アミノボロン酸誘導体およびそれらの対応するイソチオウロニウムアナログを含む。「ヒルジン」なる語は、本明細書中で用いられるように、ジスルファトヒルジンといったヒルジンの適切な誘導体またはアナログ（本明細書中ではヒルログと呼ぶ）を含む。
【０２５７】
「血栓溶解（または線維素溶解）薬（または血小板溶解薬もしくは線溶剤）」なる語は、本明細書中で用いられるように、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ、天然または組み換え）およびその修飾体、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＩＸａ、ＸａおよびＸＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（即ち、組織プラスミノーゲンアクチベーターインヒビターの失活剤）、活性化ＴＡＦＩの阻害剤、アルファ−２−アンチプラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。「アニストレプラーゼ」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、欧州特許出願番号第０２８４８９号に開示されるアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体であり、その開示を引用により本明細書中に取り込む。用語「ウロキナーゼ」は、本明細書中で用いられるように、２本鎖および１本鎖のウロキナーゼを意味すると意図され、後者を本明細書中においてプロウロキナーゼと呼ぶ。
【０２５８】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切なコレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール治療薬の例は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン類）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性モジュレーター（例えば、ＨＯＥ−４０２、ＰＣＳＫ９阻害剤）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポル）、ニコチン酸またはその誘導体（例えば、NIASPAN（登録商標））、ＧＰＲ１０９Ｂ（ニコチン酸受容体）モジュレーター、フェノフィブル酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）および他のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター（例えば、ＧＷ−５０１５１６）、ＰＰＡＲガンマモジュレーター（例えば、ロシグリタゾン）、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタの様々な組み合わせの活性をモジュレートする複数の機能を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７）、コレステロール吸収阻害剤およびまたはニーマン・ピックＣ１様トランスポーター阻害剤（例えば、エゼチミベ）、コレステロールエステル転送タンパク阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）、スクアレンシンターゼ阻害剤およびまたはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはそれらの混合物、アシルＣｏＡ・コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）１阻害剤、ＡＣＡＴ２阻害剤、デュアルＡＣＡＴ１／２阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤（またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送阻害剤）、ミクロソーマルトリグリセリド輸送タンパク阻害剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アルファモジュレーター、ＬＸＲベータモジュレーター、ＬＸＲデュアルアルファ／ベータモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、オメガ３脂肪酸（例えば、３−ＰＵＦＡ）、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、BENECOL（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステル）、内皮リパーゼ阻害剤、およびコレステロールの逆転送を活性化するＨＤＬ機能模倣剤（例えば、アポＡＩ誘導体またはアポＡＩペプチド模倣剤）である。
【０２５９】
本発明の化合物はまた、可溶性グアニル酸シクラーゼ阻害剤、キマーゼ阻害剤、ＲＯＭＫ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴＩＩ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、心不全を治療するための他の化合物と組み合わされ得る。
【０２６０】
本発明の化合物はまた、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害に関連する試験またはアッセイの品質基準またはコントロールとして、スタンダードまたはリファレンス化合物として有用である。かかる化合物は、市販のキット、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインに関わる薬学研究に用いるための市販のキットにおいて提供することができる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおけるリファレンスとして用いることができる。これにより、そのアッセイが正しく行われたことを実施者が確認し、特に、試験化合物がリファレンス化合物の誘導体である場合、比較の根拠が提供される。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性の評価に用いることができる。
【０２６１】
本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインが関与する診断アッセイに用いられてもよい。例えば、未知のサンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ、および／または血漿カリクレインの存在は、関連する発色性基質（例えば、第ＸＩａ因子の場合はＳ２３６６）、および適宜本発明の化合物の１つを一連の試験サンプル含有溶液に加えることにより決定することができる。ｐＮＡの産生が試験サンプルを含む溶液で観察されるが、本発明の化合物の存在下では観察されない場合、第ＸＩａ因子が存在したと結論される。
【０２６２】
標的プロテアーゼに対し０.００１μＭ以下のＫｉ値を有し、他のプロテアーゼに対し０.１μＭ以上のＫｉ値を有する本発明の非常に強力かつ選択的である化合物は、血清サンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの定量化に関する診断アッセイに用いることもできる。例えば、血清サンプル中の第ＸＩａ因子の量は、本発明の強力な第ＸＩａ因子阻害剤を用い、関連する発色性基質Ｓ２３６６の存在下においてプロテアーゼ活性を注意深く滴定することにより決定することができる。
【０２６３】
本発明の化合物はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含すると意図される。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）；（ｃ）該医薬組成物が血栓塞栓性および／または炎症性障害（上と同義）の治療に用いることができる旨を記載したパッケージ挿入物を含む。別の実施態様において、該パッケージ挿入物には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）、血栓塞栓性および／または炎症性障害の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に位置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
【０２６４】
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
【０２６５】
第２の容器は、第１の容器、および適宜パッケージ挿入物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着していてもよいか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置かれていてもよい。あるいは、パッケージ挿入物は第２の容器の外に位置していてもよい。第２の容器の外に位置する場合、パッケージ挿入物はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態であってもよい。
【０２６６】
パッケージインサートは、第１の容器内に位置する医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージインサートは、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。パッケージ挿入物は、それ上またはそれ内に含まれる情報が識別可能な任意の材料で作られていてもよい。好ましくは、パッケージインサートは、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール）である。
【０２６７】
本発明の別の特徴は、発明を説明する目的で提供され、その限定を意図するものはない、以下の例示としての実施態様の記載から明らかとなろう。以下の実施例は、本明細書中で開示される方法を用いて製造、単離、および特徴付けられた。
【０２６８】
ＶＩ．スキームを用いる一般的合成
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る（Maffrand, J. P.ら、Heterocycles, 16（1）：35-37（1981））。本発明の化合物を調製するための一般的合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当該分野の当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いる可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
【０２６９】
一般的スキームに記載の方法により調製される本発明の化合物の例を、後記する中間体および実施例のセクションに示す。ホモキラルな実施例の化合物の調製は当業者に公知の技法により実施されてもよい。例えば、ホモキラル化合物はラセミ生成物をキラル相プレパラティブＨＰＬＣで分離することで調製されてもよい。あるいはまた、実施例の化合物はエナンチオマーに富む生成物を得るのに既知の方法により調製されてもよい。これらは、以下に限定されないが、キラル補助官能基を、変形物質のジアステレオ選択性を調整するのに供するラセミ中間体に組み入れ、キラル補助基を切断してエナンチオに富む生成物を得ることを包含する。
【０２７０】
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多数の方法にて、調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野にて既知の合成方法と一緒に用いて、あるいは該方法に当業者が認識しうる変形を加えることにより、合成され得る。好ましい方法は、限定されないが、後記される方法を包含する。その反応は、変換が行われるのに利用され、その変換に適する試薬および材料に適切な溶媒または混合溶媒において行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換と整合性がなければならないことは有機合成の分野の当業者であれば理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、あるいは一の特定のプロセススキームを別のプロセススキームに優先して選択する、判断を要求するであろう。
【０２７１】
この分野でのいずれかの合成経路を計画するにおいてもう一つ別の考慮すべき大きな要因が、本発明にて記載される化合物に存在する反応性官能基を保護するために用いる保護基の賢明な選択にあることも理解されよう。当業者に対して様々な選択肢を提供する信頼できるアカウントがグリーンらの文献である（Protective Groups in Organic Synthesis、第４版、Wiley-Interscience（2006））。
【０２７２】
本発明の代表的なピリミジノン化合物１ａは、スキーム１に記載されるように、調製され得る。シャオ（Xiao）（Organic Letters, 11: 1421 (2009)）によって記載される修飾操作を用いて、適宜置換されたピリミジン−４−オール誘導体１ｂは、適切に置換された大環状アミン１ｃと、ＨＡＴＵおよびＤＢＵの存在下、ＣＨ３ＣＮなどの溶媒中でカップリングされ、ピリミジノン化合物１ａを得ることができる。環ＡがＳＥＭ保護のイミダゾール環である場合、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌまたはＤＣＭ中ＴＦＡを利用するさらなる脱保護工程を用いて本発明の化合物が得られる。
【０２７３】
【化５０】
2019077704.tif 000054
【０２７４】
スキーム２は適宜置換されたピリミジン−４−オール誘導体１ｂの合成を記載する。６−クロロピリミジン−４−オール（２ａ）と、適宜置換されたアリールボロン酸またはエステル２ｃとの間で、ヒューニッヒ塩基または三塩基性リン酸カリウムなどの塩基の存在下、トルエン、およびエタノールまたはＴＨＦなどの溶媒混合液中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４または第二世代ＸＰｈｏｓなどのプレ触媒を用いてスズキ−ミヤウラ（Suzuki-Miyaura）カップリング反応に供し、１ｂを得る。あるいはまた、４−クロロ−６−メトキシピリミジン２ｂが使用される場合には、ピリミジン−４−オール誘導体１ｂを提供するのに水性ＨＢｒを高温で利用するさらなる脱保護工程が必要とされる。
【０２７５】
【化５１】
2019077704.tif 000055
【０２７６】
本発明の化合物（環Ａが６員のヘテロ環（例えば、ピリジン）である）を調製するための中間体は、スキーム３に概説される一般的方法に従って、適宜置換されたアルデヒド３ａより誘導され得る。ネギ（Negi）（Synthesis, 991 (1996)）により記載される修飾操作に従って調製されたアルデヒド３ａ（Ｘ＝Ｎ）を（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと、無水硫酸銅または炭酸セシウムの存在下、ＤＣＭなどの溶媒中で縮合させてスルフィンイミン３ｂを得る（Ellman, J.、J. Org. Cheｍ，64：1278（1999））。クデュック（Kuduk）（Tetrahedron Letters, 45：6641（2004））により記載される修飾操作を用い、適宜置換されたグリニャール試薬、例えば臭化アリルマグネシウムをスルフィンイミン３ｂに加え、スルフィンアミド３ｃをジアステレオマーの混合物として得ることができ、それはその反応式の種々の段階で分離され得る。臭化アリルマグネシウムをスルフィンイミン３ｂに付加することについてのジアステレオ選択性は、スー（Xu）（Xu, M.H.、Organic Letters, 10 (6) : 1259 (2008)）の修飾操作に従って、塩化インジウム（ＩＩＩ）を利用することにより改善され得る。４−クロロピリジン３ｃと、適切に置換されたアリールボロン酸またはエステル３ｅとの間で、リン酸カリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＳＯ、およびＨ２ＯまたはＤＭＦなどの溶媒混合液中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２複合体などのプレ触媒を用いてスズキ−ミヤウラカップリング反応に供し、３ｇを得る。あるいはまたボロン酸３ｄと、適宜置換されたアリールハライド３ｆとの間でスズキ−ミヤウラカップリング反応を用いて３ｇを調製することもできる。保護基の相互変換は２工程で達成され、３ｈを得ることができる。あるいは、保護基の相互変換が最初に３ｃで起こり、つづいてスズキ−ミヤウラカップリング反応が起こり得る。次にアニリン３ｈを適宜置換されたカルボン酸３ｉとＴ３Ｐ（登録商標）およびピリジンなどの塩基を用いてカップリングさせ、アミド ３ｊを得ることができる。ラブリー（Lovely）（Tetrahedron Letters, 44：1379（2003））により記載される修飾操作を用いて、３ｊを次のｐ−トルエンスルホン酸でのプレ処理に付し、ピリジニウムイオンを形成し、第２世代グラブス（ＩＩ）触媒（Second Generation Grubbs (II) Catalyst）などの触媒を用い、ＤＣＭ、ＤＣＥまたはトルエンなどの適切な溶媒中、高温での閉環メタセシスを介して環化し、ピリジン含有の巨大環を３ｋを得ることができる。該アルケンを炭素上パラジウムまたは酸化白金のいずれかで水素で還元し、その後でＴＦＡ／ＤＣＭまたは４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで脱保護に供してアミン３ｌを得ることができる。式３ｌの化合物はスキーム１に従って本発明の化合物に変換され得る。
【０２７７】
【化５２】
2019077704.tif 000056
【０２７８】
本発明の化合物の合成に有用なさらにピリジンを含有する巨大環はまた、スキーム３に従って調製され得る。ピリジン核が２−ピリジン（Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｚ＝Ｍ＝ＣＨ）である場合よりもむしろ４−ピリジン（Ｚ＝Ｎ、Ｘ＝Ｙ＝Ｍ＝ＣＨ）である場合に、３ｈから３ｊへの変換は３ｉの酸クロリドを用いることにより容易に達成され得る。
【０２７９】
本発明の化合物を調製するための出発材料として有用な多種多様な置換ピリジン化合物の合成方法は当該分野にて周知であり、広く再検討されてきた。（例えば、ピリジン出発材料の調製に有用な方法としては、Kroehnke, F.、Synthesis, 1（1976）；Abramovitch, R.A.編、「ピリジンおよびその誘導体（Pyridine and Its Derivatives）、The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 14（Suppl. 1-4）, John Wiley & Sons, New York（1974）；Boulton, A.J.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2：165-524, Pergamon Press, New York（1984）；McKillop, A.編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5：1-300, Pergamon Press, New York（1996）を参照のこと）。
【０２８０】
適宜置換されたボロン酸が商業的に入手できない場合には、このことに対する修飾手段として、Ishiyama, T.ら（J. Org. Chem., 60（23）：7508-7510（1995））の方法を用いて、アリールハライドをビス（ピナコラト）ジボロンまたはビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンなどのジボロン種とのパラジウム媒介のカップリング反応に供し、対応する４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロランまたは５,５−ジメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン中間体を得る方法が採用されてもよい。あるいはまた、この同じ中間体は、ムラタ（Murata）ら（J. Org. Chem., 62 (19): 6458-6459 (1997)）によって記載されるように、中間体のハライドを対応するジアルコキシヒドロボランと反応させることにより調製され得る。アリール／ヘテロアリールハライドまたはトリフラートとカップリングするボロン酸の代わりにボロンピナコラート中間体を用いることができ、あるいはボロンピナコラート中間体はボロン酸に変換され得る。あるいはまた、対応するボロン酸は、アリール／ヘテロアリールハライドを金属−ハロゲン交換に付し、トリアルコキシボラート試薬でクエンチされ、水性後処理に供することにより調製され、ボロン酸を得ることができる（Miyaura, N.ら、Chem. Rev., 95：2457（1995））。
【０２８１】
また、上記されるアリールハライドまたはトリフラート前駆体は、スティル・ネギシ・ヒヤマおよびクマダ（Stille, Negishi, Hiyama, Kumada）型クロスカップリング技法に用いられるための前駆体でもあるため、その中間体を合成する範囲はさらにスズキ−ミヤウラカップリング技法の使用の範囲外にも拡張され得ることが認識される（Tsuji, J.、遷移金属試薬および触媒（Transition Metal Reagents and Catalysts）：Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons（2000）；Tsuji, J.、パラジウム試薬および触媒（Palladium Reagents and Catalysts）：Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons（1996））。
【０２８２】
本発明の化合物（ここで環Ａはイミダゾール環である）を調製するための中間体は、スキーム４に概説される一般的方法に従って、適宜Ｎ−保護されたアリルグリシン（４ａ）より調製され得る（Contour-Galceraら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 11（5）：741-745（2001））。４ａと、適宜置換されたブロモアセトフェノン（４ｂ）とを、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で縮合させることにより、環化され得るケトエステル中間体が得られ、過剰量の酢酸アンモニウムの存在下、トルエンまたはキシレンなどの溶媒中で加熱することによりイミダゾール（４ｃ）が得られる。この後者の変形は、都合よくは、小規模には、１６０℃でマイクロ波反応容器中で行われ、大規模には、該混合物をディーン−スターク（Dean-Stark）トラップを介して水を除去しながら還流することにより行われ得る。次に得られたイミダゾール中間体（４ｃ）は、水素化ナトリウムまたはジシクロヘキシルメチルアミンなどの塩基の存在下、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの溶媒中にてＳＥＭ−Ｃｌで処理することにより保護される。ついで、得られたアリールブロミド（４ｄ）は、密封容器中で、過剰量の水酸化アンモニウムと一緒に、ヨウ化銅、炭酸カリウムなどの塩基、および触媒量のプロリンの存在下、溶媒としてＤＭＳＯ中にて加熱することにより、対応するアニリン（４ｅ）に変換される。４ｅの適切なアルケン酸およびＴ３Ｐ（登録商標）またはＢＯＰ試薬などのカップリング剤での、あるいはまたアルケン酸クロリドを用いる、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはピリジンなどの塩基の存在下での処理によるアシル化は、ジエン４ｆをもたらし、それは希釈溶液中、ｐ−トルエンスルホン酸および第二世代グラブス触媒の存在下、ＤＣＭまたはＤＣＥなどの適切な溶媒中で加熱されることで閉環メタセシスを受け、対応する巨大環（４ｇ）を提供する。あるいはまた、ｐＴｓＯＨなしで、ＲＣＭをマイクロ波にて高温で行うこともできる。二重結合を還元し、つづいて室温にてＮＢＳで臭素化することにより４ｈが得られる。メチルボロン酸またはテトラメチルスタンナンでのスズキ−ミヤウラカップリング反応に付し、保護基（ＰＧ）を除去して、中間体４ｉが得られる。中間体４ｉは、スキーム１に記載の工程に従って、本発明の化合物に変換され得る。
【０２８３】
【化５３】
2019077704.tif 000057
【０２８４】
本発明の化合物（ここでＲ１またはＲ２が−ＯＨまたは−Ｆのいずれかである）を調製するための中間体はスキーム５に従って調製され得る。オレフィン３ｋをフッ化水素処理に付し、４種もの異性体のアルキルフルオリド得ることができる。異性体を分離した後、アミン保護基の脱保護が、前にスキーム３に示されるようにＴＦＡまたはＨＣｌのいずれかの作用で達成される。同様に、ヒドロホウ素化／酸化プロトコルを用いてＲ１またはＲ２にヒドロキシル基を取り付けることもできる。中間体５ａ−ｄは、スキーム１に記載される操作に従って、工夫して本発明の化合物に仕立て上げることができる。
【０２８５】
【化５４】
2019077704.tif 000058
【０２８６】
スキーム６は、適宜置換されたピリミジン−４−オール誘導体（ここでＧ１は置換フェニルである）の合成を記載する。アニリン６ａは、１ポットで、２工程の反応式にて、適宜置換されたトリアゾール６ｂに変換され得る。具体的には、アニリン６ａは系内にてアリールアジドに変換され、つづいてＣｕ２Ｏなどの銅触媒の存在下で適宜置換されたアルキンを用いて環付加され、６ｂを得る。６ｂをスキーム２に従って脱メチル化し、ピリミジン−４−オール誘導体６ｃを得る。Ｒ１０がトリメチルシリル基である場合、そのシリル部分は、シリカゲルの存在下、高温でＮＣＳを用いてクロリドに変換され得る。アニリン６ａはｐ−ＴｓＯＨ、ＮａＮＯ２、およびＮａＩでヨーダイド６ｄに変換され得る。ヨーダイド６ｄを種々のＮ−アリール化またはスズキ−ミヤウラカップリング反応に供し、つづいてスキーム２に従って脱メチル化し、さらなるピリミジン−４−オール誘導体６ｅを得る。
【０２８７】
【化５５】
2019077704.tif 000059
【０２８８】
本発明のイミダゾール含有の巨大環（ここでＹは−ＣＨ２−である）はスキーム７に従って調製され得る。４ｄ（スキーム４にて記載されるように調製）と、適宜置換されたアルキルボロン酸７ａとの間で、酸化銀（Ｉ）、および炭酸カリウムなどの塩基の存在下での、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２複合体を用いる、テトラヒドロフランなどの溶媒中における高温でのスズキ−ミヤウラカップリング反応に付し、７ｂ（Falck, J.R.、Tetrahedron Letters, 42: 7213（2001））を得る。ラブリー（Lovely）（Tetrahedron Letters, 44: 1379（2003））により記載の修飾操作を用いて、７ｂを次のｐ−トルエンスルホン酸でのプレ処理に付し、イミダゾリウムイオンを形成し、グラブス（ＩＩ）などの触媒を用い、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはトルエンなどの適切な溶媒中、高温での閉環メタセシスを介して環化し、イミダゾール含有の巨大環を７ｃを、オレフィン異性体の混合物として得ることができる。アルケン７ｃを炭素上パラジウムまたは酸化白金のいずれかで水素で還元し、その後で上記されるように脱保護に供してアミン７ｄを得ることができる。アミン７ｄはスキーム１に記載の工程に従って本発明の化合物に変換され得る。
【０２８９】
【化５６】
2019077704.tif 000060
【０２９０】
本発明のピリジン含有の巨大環（ここでＷ＝ＯおよびＹ＝−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−）は、スキーム８に従って調製され得る。アルケン８ａをレミュー（Lemieux）酸化に付し、つづいて該アルデヒドをＮａＢＨ４で還元してアルコール８ｂを得る。アルコール８ｂを適宜置換されたα−ブロモエステル８ｃでアルキル化して８ｄを得る。４−クロロピリジン８ｄと、適宜置換されたアリールボロン酸またはエステル３ｅとの間で、リン酸カリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＳＯ、およびＨ２ＯまたはＤＭＦなどの溶媒混合液中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２複合体などのプレ触媒を用いるスズキ−ミヤウラカップリング反応に付し、ケン化した後、８ｅを得る。８ｅをマクロラクタム化（macrolactamization）に付し、つづいて脱保護して、アミン８ｆを得る。アミン８ｆはスキーム１に記載の工程に従って本発明の化合物に変換され得る。
【０２９１】
【化５７】
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【０２９２】
本発明の化合物を調製するための中間体（ここで窒素がリンカーの一部である）はスキーム９に従って調製され得る。オレフィン９ａは、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムによりアルデヒド９ｂに酸化され得る。アルデヒド９ｂをアミノエステル９ｃで還元的アミノ化に付して９ｄを得、それを適宜置換されたボロナート９ｅとスズキカップリングを介してカップリングさせ、９ｆを得ることができる。メチルエステル９ｆは酸９ｇに加水分解され得る。マクロラクタム化は、希釈条件下でＢＯＰおよびＤＭＡＰを介して達成され得る。アミン保護基の除去は、前にスキーム３で示されるように、ＴＦＡまたはＨＣｌのいずれかの作用で達成される。中間体９ｉは、スキーム１に記載される操作に従って、工夫して本発明の化合物に仕立て上げることができる。
【０２９３】
【化５８】
2019077704.tif 000062
【０２９４】
本発明の化合物を調製するための中間体（ここでピリミジンが環Ａである）はスキーム１０に従って調製され得る。β−ケトエステル１０ａは、メタンイミダミドで処理することによりヒドロキシピリミジン１０ｂに変換され得る。１０ｃは、最初にヒドロキシピリミジン１０ｂをクロロピリミジンに変換し、つづいてキラル分離に供することにより得られ得る。クロロピリミジン１０ｃは、スズキカップリングを介して置換ボロナート９ｅとカップリングさせ、１０ｄを得ることができる。中間体１０ｅは、スキーム３に記載の反応式と同様にして１０ｄより得ることができる。中間体１０ｅは、スキーム１に記載される操作に従って、工夫して本発明の化合物に仕立て上げることができる。
【０２９５】
【化５９】
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【０２９６】
中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相のいずれかのクロマトグラフィーを介して実施された。順相クロマトグラフィーは、特記されない限り、ＳｉＯ２を予め充填したカートリッジを用い、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ、またはＤＣＭおよびＭｅＯＨのいずれかの勾配で溶出して実施された。逆相プレパラティブＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムを用い、溶媒Ａ（９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、または溶媒Ａ（９０％水、１０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、あるいは溶媒Ａ（９８％水、２％ＡＣＮ、０.０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％水、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で溶出して、（または）サンファイア（SunFire）プレパラティブＣ１８  ＯＢＤ  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ、０−１００％Ｂを２５分間の勾配；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１；Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１を用いて実施された。
【０２９７】
特記されない限り、最終生成物の分析は、逆相ＨＰＬＣ分析により実施された。
【０２９８】
方法Ａ：ウォーターズ（Waters）サンファイヤカラム（３.５μｍ  Ｃ１８、３.０ｘ１５０ｍｍ）。勾配：１０−１００％溶媒Ｂを１２分間、ついで１００％溶媒Ｂを３分間の溶出（０.５ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは（９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ）であり、溶媒Ｂは（５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍ）である。
【０２９９】
方法Ｂ：ウォーターズ・アクイティ（Waters Ａｃquity）ＵＰＬＣ・ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
【０３００】
方法Ｃ：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
【０３０１】
方法Ｘ：ゾルバックス（ZORBAX）（登録商標）ＳＢ  Ｃ１８カラム（４.６ｘ７５ｍｍ）。 勾配：０−１００％溶媒Ｂを８分間、次に１００％溶媒Ｂを２分間の溶出（２.５ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは（９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０.０２％Ｈ３ＰＯ４）であり、溶媒Ｂは（１０％水、９０％ＭｅＯＨ、０.０２％Ｈ３ＰＯ４、ＵＶ２２０ｎｍ）である。
【０３０２】
実施例１
２-（５,５-ジメチル-１,３,２-ジオキサボリナン-２-イル）-５-ニトロ-フェニルアミンの調製
【化６０】
2019077704.tif 000064
【０３０３】
還流式冷却器を備えた、２-ブロモ-５-ニトロアニリン（１０.０ｇ、４６.１ミリモル）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１３.０１ｇ、５７.６ミリモル）、ＫＯＡｃ（１３.５７ｇ、１３８ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）-ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.９４１ｇ、１.１５２ミリモル）を含有するフレーム乾燥したフラスコに、ＤＭＳＯ（１３２ｍＬ）を添加した。得られた暗赤褐色の懸濁液をＡｒで３０分間脱気処理に付し、次に該反応物を加温して８０℃にした。４時間後、該反応物を室温に冷却した。該反応物を激しく攪拌した氷冷水（３００ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ、褐色懸濁液を得た。１０分間攪拌した後、懸濁液を濾過し、固体を集めた。該固体を水（３ｘ１２５ｍＬ）で濯ぎ、風乾させ、次に真空下で乾燥させ、褐色の固体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４.３６ｇの２-（５,５-ジメチル-１,３,２-ジオキサボリナン-２-イル）-５-ニトロ-フェニルアミンを橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３.１（Ｍ−Ｃ５Ｈ８＋Ｈ）＋
【０３０４】
実施例２
（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸の調製
【化６１】
2019077704.tif 000065
【０３０５】
２Ａ．  （Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オンの調製
２−メチルブタ−３−エン酸（５.５９ｇ、５５.９ミリモル）およびＮＭＭ（６.１４ｍＬ、５５.９ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（６２ｍＬ）中溶液に、塩化ピバロイル（６.８７ｍＬ、５５.９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃に冷却し、約２時間攪拌した。別個のフラスコ中、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（８.２５ｇ、４６.６ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１２６ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中２.５Ｍ  ｎＢｕＬｉ（２０.４９ｍＬ、５１.２ミリモル）を滴下して加えた。３５分後、この反応物をカニューレを介して最初の反応物に移した。その反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次に冷却浴を取り外し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせた。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油（１５ｇ）を得た。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オン（６.５９ｇ、５５％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８２.１（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３６−７.１９（ｍ，５Ｈ）、６.０３−５.９３（ｍ，１Ｈ）、５.２３−５.１０（ｍ，２Ｈ）、４.６９−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.５１−４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.１５（ｍ，２Ｈ）、３.２９（ｄｄ，Ｊ＝１３.５、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９（ｄｄ，Ｊ＝１３.５、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。他のジアステレオマーの（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オン（４.６ｇ、３８％）もまた、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０６】
２Ｂ．  （Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸の調製
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オン（６.０５ｇ、２３.３３ミリモル）の０℃での透明な無色のＴＨＦ（１４６ｍＬ）中溶液に、３０％水性Ｈ２Ｏ２（９.５３ｍＬ、９３ミリモル）を、つづいて２Ｎ  ＬｉＯＨ（２３.３３ｍＬ、４６.７ミリモル）を滴下して加えた。３０分後、その反応物を２５ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３および２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチさせた。次に該反応物を濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を水で希釈し、ＣＨＣｌ３（３ｘ）で抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨを約３の酸性にし、次にそれをＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（２.１５ｇ、９２％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.４、１０.１、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２−５.１３（ｍ，２Ｈ）、３.２３−３.１５（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３０７】
実施例３
６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
【化６２】
2019077704.tif 000066
【０３０８】
６−クロロピリミジン−４−オール（０.１００ｇ、０.７６６ミリモル）、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（０.５３４ｇ、３.０６ミリモル）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０８９ｇ、０.０７７ミリモル）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで数分間パージした。次に脱気処理したトルエン（１.５３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１.５３ｍＬ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.５４ｍＬ、３.０６ミリモル）を加えた。該バイアルに栓をし、反応物を１２０℃で１時間マイクロ波処理に付した。得られた透明な橙色溶液を室温に冷却し、沈殿物を形成させた。黄色固体を濾過で除去し、１：１のトルエン／ＥｔＯＨで濯いだ。沈殿物が濾液中に形成した。固体を濾過で集め、それを１：１の冷却トルエン／ＥｔＯＨで濯ぎ、風乾させて、そして真空下で乾燥させて６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.０３５７ｇ、収率２１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２５.１（Ｍ＋Ｈ）＋および２２７.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、７.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｔｄ，Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１１７.４８
【０３０９】
実施例４
６−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−オール・臭化水素酸塩の調製
【化６３】
2019077704.tif 000067
【０３１０】
４Ａ．  ４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
４−クロロ−６−メトキシピリミジン（１.０ｇ、６.９２ミリモル）、（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１.９９６ｇ、１０.３８ミリモル）、および第二世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（０.２７２ｇ、０.３４６ミリモル）を含有するフラスコをＡｒで数分間にわたってパージした。次に脱気処理に付したＴＨＦ（１３.８ｍＬ）および脱気処理に付した０.５Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（２７.７ｍＬ、１３.８４ミリモル）を添加した。得られた混濁した桃色反応混合物を室温で激しく攪拌した。２時間後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、橙色−褐色の残渣を１.５ｇの秤量で得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（０.２４２ｇ、収率１３.６％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５７.０（Ｍ＋Ｈ）＋および２５９.０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｔｄ，Ｊ＝９.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０−７.０８（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  −１１５.８４（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ）、−１１６.４９（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）
【０３１１】
４Ｂ．  ６−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（０.２４０ｇ、０.９３５ミリモル）の透明な黄色のＡｃＯＨ（９.３５ｍＬ）および水中４８％ＨＢｒ（５.３ｍＬ、４６.８ミリモル）中溶液を８５℃に加温処理に付した。１時間後、反応物を室温に冷却し、次に高真空下で濃縮して黄色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、懸濁液を得た。固体を濾過で集め、Ｅｔ２Ｏで濯ぎ、風乾させて、次に真空下で乾燥させて６−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.２５８ｇ、収率８５％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４３.０（Ｍ＋Ｈ）＋および２４５.０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３３（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｔｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｔｄ，Ｊ＝９.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１１３.７９（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ）、−１１３.８８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）
【０３１２】
実施例５
６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
【化６４】
2019077704.tif 000068
【０３１３】
５Ａ．  ４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
４−クロロ−６−メトキシピリミジン（０.２９０ｇ、２.００７ミリモル）、（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（０.３５ｇ、２.００７ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（０.２１３ｇ、２.００７ミリモル）／ＤＭＥ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１.２５ｍＬ）および水（１.２５ｍＬ）を含有するマイクロ波バイアルをＮ２で数分間パージした。次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０８２ｇ、０.１００ミリモル）を加え、該バイアルに栓をした。反応物をマイクロ波バイアル中にて１００℃で１時間加熱した。次に反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ついで濃縮して橙色−褐色の残渣を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（４００ｍｇ、収率８４％）を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３９.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄｄ，Ｊ＝６.７、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８.８、４.２、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）
【０３１４】
５Ｂ．  ６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（３００ｍｇ、１.２５７ミリモル）の透明な黄色のＡｃＯＨ（１２.５７ｍＬ）および水中４８％ＨＢｒ（７ｍＬ、６１.９ミリモル）中溶液を加温して８５℃にした。０.５時間後、反応物を室温に冷却し、高真空下で濃縮乾固させた。その残渣に、飽和水性ＮａＨＣＯ３を注意して加え、懸濁液を得た。固体を濾過で集め、水、少量のアセトンで濯ぎ、風乾させて６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（１４０ｍｇ、収率３６.５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝６.６、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄｄ，Ｊ＝６.６、４.３、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｓ，１Ｈ）
【０３１５】
実施例６
４-フルオロ-２-（テトラ-メチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）アニリンの調製
【化６５】
2019077704.tif 000069
【０３１６】
２-ブロモ-４-フルオロアニリン（２.０８ｇ、１０.９５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（６.１０ｍＬ、４３.８ミリモル）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液を５分間吹き込んだ。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）-ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.４４７ｇ、０.５４７ミリモル）を加え、つづいてピナコールボラン（４.７７ｍＬ、３２.８ミリモル）を滴下して加えた。得られた紫色の混合物を１００℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-フルオロ-２-（テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）アニリン（１.６７ｇ、収率６４.３％）を黄色の結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５６.１（Ｍ＋Ｈ）＋  ボロン酸；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３０−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｔｄ，Ｊ＝８.５、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，１２Ｈ）
【０３１７】
実施例７
６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの調製
【化６６】
2019077704.tif 000070
【０３１８】
７Ａ．  Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの調製
冷却（−１０℃）した４−クロロ−３−フルオロアニリン（１０.６７ｇ、７３.３ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（１３.２１ｇ、１２５ミリモル）のＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡＡ（１２.２３ｍＬ、８８ミリモル）を滴下して加えた。混合物を室温に一夜加温した。その混合物をヘキサン（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を氷水、１０％水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してＮ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（１７ｇ、収率９６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１９】
７Ｂ．  Ｎ-（４-クロロ-３-フルオロフェニル）-２,２,２-トリフルオロアセトアミド・塩酸塩の調製
冷却（−７８℃）したＮ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（０.５００ｇ、２.０７０ミリモル）の透明無色のＴＨＦ（８.２８ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中２.５Ｍ  ｎＢｕＬｉ（１.７４ｍＬ、４.３５ミリモル）を内部温度を−６５℃より下に維持しながら、１５分間にわたって滴下して加えた。得られた透明な黄色溶液を−７８℃で１０分間攪拌した。反応物を−５０℃で１時間にわたって加温させえた。次に反応物を−７８℃に冷却し、（ｉＰｒＯ）３Ｂ（１.０５ｍＬ、４.５５ミリモル）を滴下して加えた。 反応物を−７８℃で３０分間攪拌した。次に氷浴を取り外し、反応物を室温に加温させ、室温で１時間攪拌した。この時間の経過した後、反応物を−５℃に冷却し、次に１.０Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を滴下して加え、つづいて水（５ｍＬ）を添加してクエンチさせた。得られた混濁した黄色反応混合物を室温で４５分間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、淡橙色固体を得た。その固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）と０.５Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）の間に分配し、４時間激しく攪拌させた。次に層を分離し、透明で無色の水層を高真空下で濃縮してＮ-（４-クロロ-３-フルオロフェニル）-２,２,２-トリフルオロアセトアミド（０.１５９９ｇ、収率３４.２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１８９.９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２０】
７Ｃ．  ４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンの調製
４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンは、６-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールのついての実施例３に記載の操作に従って、（３-クロロ-２-フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、Ｎ-（４-クロロ-３-フルオロフェニル）-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５３.９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝３.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  −１１９.９２（ｓ，１Ｆ）
【０３２１】
７Ｄ．  ４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン・トリフルオロ酢酸塩の調製
マイクロ波バイアル中、０℃に冷却した４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（０.０４５ｇ、０.１７７ミリモル）／ＣＨ３ＣＮ（１.８ｍＬ）に、亜硝酸イソアミル（０.０３６ｍＬ、０.２６６ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（０.０３５ｍＬ、０.２６６ミリモル）を滴下して加えた。気体の発生が観察された。５分後、冷却浴を取り外し、反応物を室温にまで加温させた。１時間後、トリメチルシリルアセチレン（０.０７６ｍＬ、０.５３２ミリモル）を添加した。セプタムをマイクロ波栓と取り換え、密封した。反応物をマイクロ波にて１２０℃で合計４時間加熱した。反応物をほぼ乾固状態となるまで濃縮し、次にクロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（２７ｍｇ、０.０８８ミリモル）を透明なガラス体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７４（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −７６.０２（ｓ）、−１１２.２７（ｓ）
【０３２２】
７Ｅ．  ６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールは、６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの合成について実施例５に記載される操作に従って、４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジンの代わりに４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン・モノトリフルオロ酢酸塩を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.２０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）
【０３２３】
実施例８
６-（５-クロロ-２-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）ピリミジン-４-オールの調製
【化６７】
2019077704.tif 000071
【０３２４】
８Ａ．  ４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリンの調製
４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリンは、４-（５-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-メトキシピリミジンの合成に関する実施例５に記載の操作に従って、（５-クロロ-２-フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、４-クロロ-２-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）アニリンを用いることにより合成された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７８（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）
【０３２５】
８Ｂ．  ６-（５-クロロ-２-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）ピリミジン-４-オールの調製
６-（５-クロロ-２-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）ピリミジン-４-オールは、６-（３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）ピリミジン-４-オールの合成について記載される操作に従って、４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリンの代わりに、４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリンを用いることにより合成された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.５１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７４−７.６９（ｍ，１Ｈ）、６.３９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）
【０３２６】
実施例９
６-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オールの調製
【化６８】
2019077704.tif 000072
【０３２７】
９Ａ．  ４-クロロ-２-（テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）アニリンの調製
【化６９】
2019077704.tif 000073
【０３２８】
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、２-ブロモ-４-クロロアニリン（３ｇ、１４.５３ミリモル）、４,４,５,５-テトラメチル-２-（テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１,３,２-ジオキサボロラン（５.５３ｇ、２１.８０ミリモル）、ＫＯＡｃ（３.６６ｇ、３７.３ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２-ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.３２ｇ、０.４４ミリモル）およびＤＭＳＯ（９ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液にＮ２をパージし、栓をし、８０℃で２２時間加熱した。該反応物を室温に冷却した。水を加えて塩を溶かし、次に反応物を濾過した。残りの固体をＤＣＭに懸濁させ、不溶性の固体を濾過した。濾液を濃縮し、次に順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-クロロ-２-（テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）アニリン（３.１５ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１７２.３（Ｍ−Ｃ６Ｈ１０＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，１２Ｈ）
【０３２９】
９Ｂ．  ４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリンの調製
【化７０】
2019077704.tif 000074
【０３３０】
４-クロロ-６-メトキシピリミジン（３.１３ｇ、２１.６２ミリモル）、４-クロロ-２-（テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）アニリン（７.３１ｇ、２１.６２ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（２.２９ｇ、２１.６２ミリモル）、ＤＭＥ（８６ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１０.８ｍｌ）および水（１０.８ｍｌ）を含有するＲＢＦに冷却器を装着した。混合物をＡｒで数分間パージし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２-ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１.７７ｇ、２.１６ミリモル）を添加した。該反応物を９０℃で５時間加熱した。該反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリン（２.８６ｇ、収率５６.１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）
【０３３１】
９Ｃ．  ４-｛５-クロロ-２-［４-（トリメチルシリル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-メトキシピリミジンの調製
【化７１】
2019077704.tif 000075
【０３３２】
４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリン（１.５ｇ、６.３６ミリモル）の０℃でのＡＣＮ（９０ｍｌ）中溶液に、亜硝酸３-メチルブチル（１.２８ｍｌ、９.５５ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（１.２６ｍｌ、９.５５ミリモル）を滴下して加えた。気体の発生が観察された。１０分後、氷浴を取り外し、反応物を加温して室温にした。１時間後、エチニルトリメチルシラン（２.７２ｍｌ、１９.０９ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（０.０９ｇ、０.６４ミリモル）を添加し、該反応物をさらに１時間攪拌した。該反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌの間に分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-｛５-クロロ-２-［４-（トリメチルシリル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-メトキシピリミジン（２.１３ｇ、５.９２ミリモル、収率９３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４８（ｍ，２Ｈ）、６.２０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、０.３２−０.２８（ｍ，９Ｈ）
【０３３３】
９Ｄ．  ４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-メトキシピリミジンの調製
【化７２】
2019077704.tif 000076
【０３３４】
４-｛５-クロロ-２-［４-（トリメチルシリル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-メトキシピリミジン（１.５６ｇ、４.３３ミリモル）のＡＣＮ（２８.９ｍｌ）中溶液に、ＮＣＳ（２.０３ｇ、１５.１７ミリモル）およびシリカゲル（６.５１ｇ、１０８ミリモル）を添加した。該反応物を８０℃で１時間攪拌した。次に、反応物を濾過してシリカゲルを除去し、シリカゲルを集め、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水（２ｘ）、ブラインで洗浄して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-メトキシピリミジン（０.９０ｇ、収率６４.５％）を黄色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）
【０３３５】
９Ｅ．  ６-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オールの調製
【化７３】
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【０３３６】
４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-メトキシピリミジン（９００ｍｇ、２.７９ミリモル）のＡｃＯＨ（６ｍｌ）中溶液に、４８％ＨＢｒ／水（３ｍｌ、２６.５ミリモル）を添加した。混合物を８５℃で１時間攪拌した。該反応物を濃縮乾固させ、次にＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を集め、濃縮し、ついで残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、白色の固体を得た。該固体をＥｔ２Ｏに懸濁させ、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、６-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オール（６１０ｍｇ、収率７０.９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７４−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４４（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）
【０３３７】
実施例１０
６-（３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル）ピリミジン-４-オールの調製
【化７４】
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【０３３８】
１０Ａ．  Ｎ-（４-クロロ-３-フルオロフェニル）-２,２,２-トリフルオロアセトアミドの調製
４-クロロ-３-フルオロアニリン（１０.６７ｇ、７３.３ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（２４.５ｇ、１２５ミリモル）の−１０℃、Ｎ２でのＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡＡ（１２.２３ｍＬ、８８ミリモル）を滴下して加えた。混合物を加温して１８時間室温にした。反応混合物をヘキサン（３００ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を氷水、１０％水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。Ｎ-（４-クロロ-３-フルオロフェニル）-２,２,２-トリフルオロアセトアミド（１７ｇ、収率９６％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３９】
１０Ｂ．  （６-アミノ-３-クロロ-２-フルオロフェニル）ボロン酸の調製
冷却した（−７８℃）、Ｎ-（４-クロロ-３-フルオロフェニル）-２,２,２-トリフルオロアセトアミド（５ｇ、２０.７０ミリモル）の透明で無色のＴＨＦ（６９.０ｍｌ）中溶液に、２.５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（１６.５６ｍｌ、４１.４ミリモル）を、内部温度を−６０℃より下に維持しながら、１５分間にわたって滴下して加えた。得られた透明で黄色の溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、ついでドライアイスの塊の大部分を除去した。該反応物を加温して１時間にわたって−５０℃とした。得られた透明で褐色の溶液を−７８℃に冷却し、ついでボロン酸トリイソプロピ（１０.５１ｍｌ、４５.５ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、次に氷浴を取り外し、反応物を加温して室温にした。得られた橙色の懸濁液を室温で２時間攪拌し、次に氷浴にて冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を加温して１時間４０℃とし、ついで室温に冷却した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、（６-アミノ-３-クロロ-２-フルオロフェニル）ボロン酸（３ｇ、収率７６.６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４０】
１０Ｃ．  ４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリンの調製
反応は３５０ｍｌの圧力ビンの中でなされた。４-クロロ-６-メトキシピリミジン（１.７８４ｇ、１２.３４ミリモル）、（６-アミノ-３-クロロ-２-フルオロフェニル）ボロン酸（３.３ｇ、１２.３４ミリモル））のトルエン（２４.６８ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２４.６８ｍｌ））中溶液をＮ２で数分間パージした。ＤＩＥＡ（４.３１ｍｌ、２４.６８ミリモル）を、つづいてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１.４２６ｇ、１.２３４ミリモル）を添加した。フラスコに栓をし、該反応物を１２０℃で２時間加熱（油浴）し、次に室温に冷却して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリン（２ｇ、収率４５.２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４１】
１０Ｄ．  ４-（３-クロロ-２-フルオロ-６-（４-（トリメチルシリル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）-６-メトキシピリミジンの調製
【化７５】
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【０３４２】
冷却（０℃）した、４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリン（２.１ｇ、８.２８ミリモル）の透明で黄色のＡＣＮ（１１８ｍｌ）中溶液に、亜硝酸イソアミル（１.６７ｍｌ、１２.４２ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（１.６３ｍｌ、１２.４２ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、反応物を加温して室温にした。２時間後、エチニルトリメチルシラン（３.５４ｍｌ、２４.８４ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（０.１１８ｇ、０.８３ミリモル）を加え、該反応物を室温で１.５時間攪拌した。次に反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-（３-クロロ-２-フルオロ-６-（４-（トリメチルシリル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）-６-メトキシピリミジン（２.７１ｇ、収率８７％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４３】
１０Ｅ．  ４-（３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル）-６-メトキシピリミジンの調製
【化７６】
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【０３４４】
攪拌棒および冷却器を装着したＲＢＦに、４-（３-クロロ-２-フルオロ-６-（４-（トリメチルシリル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）-６-メトキシピリミジン（２.７１ｇ、７.１７ミリモル）、ＮＣＳ（３.３５ｇ、２５.１ミリモル）、およびシリカゲル（１０.７７ｇ、１７９ミリモル）を、つづいてＡＣＮ（４７.８ｍｌ）を添加した。該反応物を８０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を再びＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-（３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル）-６-メトキシピリミジン（１.０５ｇ、収率４３.０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６８（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）
【０３４５】
１０Ｆ．  ６-（３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル）ピリミジン-４-オールの調製
【化７７】
2019077704.tif 000081
【０３４６】
４-（３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル）-６-メトキシピリミジン（１.０５ｇ、３.０９ミリモル）の透明で黄色のＨＯＡｃ（１５.４３ｍｌ）および４８％ＨＢｒ／水（１７.４６ｍｌ、１５４ミリモル）中溶液を３時間加温して６５℃にし、ついで室温に冷却して濃縮した。黄色のガム状物をＥｔＯＡｃに懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残渣にＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）を加え、音波処理に付して濾過した。固体をＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）で濯ぎ、吸引しながら風乾させ、６-（３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル）ピリミジン-４-オール（０.７９ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｓ，１Ｈ）
【０３４７】
実施例１１
６-（３-クロロ-２-フルオロ-６-（４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）ピリミジン-４-オールの調製
【化７８】
2019077704.tif 000082
【０３４８】
１１Ａ．  ４-（３-クロロ-２-フルオロ-６-（４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）-６-メトキシピリミジンの調製
冷却（０℃）した、４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリン（０.２ｇ、０.７９ミリモル）の透明で黄色のＡＣＮ（１１.２６ｍｌ）中溶液に、亜硝酸イソアミル（０.１６ｍＬ、１.１８ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（０.１６ｍＬ、１.１８ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、反応物を加温して室温にした。２時間後、Ｃｕ２Ｏ（０.０１１ｇ、０.０７９ミリモル）を添加し、次に３,３,３-トリフルオロプロパ-１-イン（０.５ｍＬ、０.７９ミリモル）気体を該反応物に５分間通して吹き込み、ついで該反応物に栓をし、室温で攪拌した。１時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-（３-クロロ-２-フルオロ-６-（４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）-６-メトキシピリミジン（０.２４ｇ、収率８１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４９】
１１Ｂ．  ６-（３-クロロ-２-フルオロ-６-（４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）ピリミジン-４-オールの調製
４-（３-クロロ-２-フルオロ-６-（４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）-６-メトキシピリミジン（０.１ｇ、０.２６８ミリモル）の透明で黄色のＨＯＡｃ（１.３４ｍｌ）および４８％ＨＢｒ／水（１.５１ｍｌ、１３.３８ミリモル）中溶液を３時間加温して６５℃とし、次に室温に冷却して濃縮した。その黄色のガム状物をＥｔＯＡｃに懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣にＥｔ２Ｏ（３ｍｌ）を添加し、音波処理に付して濾過した。該固体をＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）で濯ぎ、吸引しながら風乾させ、６-（３-クロロ-２-フルオロ-６-（４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）ピリミジン-４-オール（０.０７ｇ、収率７２.７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９１−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０３５０】
実施例１２
１-（４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-ヒドロキシピリミジン-４-イル）フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリルの調製
【化７９】
2019077704.tif 000083
【０３５１】
１２Ａ．  １-（４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボキシアミドの調製
冷却（０℃）した、４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリン（１ｇ、３.９４ミリモル）の透明で黄色のＡＣＮ（５６.３ｍｌ）中溶液に、亜硝酸イソアミル（０.７９ｍｌ、５.９１ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（０.７９ｍｌ、５.９１ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、該反応物を加温して室温にし、室温で１時間攪拌した。次に、プロピオールアミド（０.８１７ｇ、１１.８３ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（０.０５６ｇ、０.３９４ミリモル）を添加した。１時間後、黄色のその混濁した反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得た。ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を音波処理に付した。懸濁液を濾過し、固体を風乾させ、１-（４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボキシアミド（１.００３ｇ、収率７３.０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５２】
１２Ｂ．  １-（４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリルの調製
１-（４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボキシアミド（１.００３ｇ、２.８８ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１３ｍｌ）中懸濁液に、ＴＥＡ（１.２０ｍｌ、８.６３ミリモル）を添加し、つづいてＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（５.１４ｍｌ、８.６３ミリモル）を滴下して加えた。該反応物をマイクロ波に付して１２０℃で３０分間加熱し、次にそれを室温に冷却した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、褐色の固体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１-（４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリル（０.８１５ｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄｄ，Ｊ＝１.９、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）
【０３５３】
１２Ｃ．  １-（４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-ヒドロキシピリミジン-４-イル）フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリルの調製
１-（４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリル（０.８１ｇ、２.４４９ミリモル）のＡＣＮ（１６.３３ｍｌ）中懸濁液に、ＴＭＳ−Ｉ（２.００ｍｌ、１４.７０ミリモル）を室温で添加し、次にその透明な溶液を５０℃に加熱した。１８時間後、該反応物を室温に冷却した。該反応物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）に懸濁させ、濾過し、固体をＤＣＭで濯ぎ、風乾させて１-（４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-ヒドロキシピリミジン-４-イル）フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリル（０.７３ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.９７（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.９１−７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  -１１４.９３（ｓ，１Ｆ）
【０３５４】
実施例１３
６-（５-クロロ-２-（４-シクロプロピル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）ピリミジン-４-オール・臭化水素酸塩の調製
【化８０】
2019077704.tif 000084
【０３５５】
１３Ａ．  ４-（５-クロロ-２-（４-シクロプロピル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）-６-メトキシピリミジンの調製
冷却（０℃）した、４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリン（０.１００ｇ、０.４２ミリモル）の透明で黄色のＡＣＮ（６.０６ｍｌ）中溶液に、亜硝酸イソアミル（０.０８６ｍｌ、０.６４ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（０.０８４ｍｌ、０.６４ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、該反応物を加温して室温にし、該反応物を室温で１時間攪拌した。次に、エチニルシクロプロパン（０.１２０ｇ、１.２７ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（６.０７ｍｇ、０.０４２ミリモル）を添加した。フラスコに還流冷却器を装着し、該反応物を５０℃で１時間加熱し、次に該反応物を室温に冷却した。該反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーに、次に逆相クロマトグラフィーに付して精製し、４-（５-クロロ-２-（４-シクロプロピル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）-６-メトキシピリミジン（０.０２４ｇ、収率１７.３％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、６.３５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、１.９６（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.０２−０.９５（ｍ，２Ｈ）、０.８８−０.８１（ｍ，２Ｈ）
【０３５６】
１３Ｂ．  ６-（５-クロロ-２-（４-シクロプロピル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）ピリミジン-４-オール・臭化水素酸塩の調製
４-（５-クロロ-２-（４-シクロプロピル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）-６-メトキシピリミジン（０.０２４ｇ、０.０７３ミリモル）の透明で黄色のＨＯＡｃ（０.７３ｍｌ）および４８％ＨＢｒ／水（０.４１ｍｌ、３.６６ミリモル）中溶液を３時間加温して６５℃とし、次に室温に冷却して濃縮した。その黄色のガム状物をＥｔＯＡｃに懸濁させ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。該残渣にＥｔ２Ｏ（３ｍｌ）を添加し、音波処理に付し、濾過した。その固体をＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）で濯ぎ、吸引しながら風乾させ、６-（５-クロロ-２-（４-シクロプロピル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）ピリミジン-４-オール・臭化水素酸塩（０.０３ｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.６７（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.１１−１.０４（ｍ，２Ｈ）、０.９１−０.８４（ｍ，２Ｈ）
【０３５７】
実施例１４
６-（３-クロロ-６-（４-シクロプロピル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル）ピリミジン-４-オールの調製
【化８１】
2019077704.tif 000085
【０３５８】
１４Ａ．  ４-（３-クロロ-６-（４-シクロプロピル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル）-６-メトキシピリミジンの調製
冷却（０℃）した、４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリン（０.１００ｇ、０.３９ミリモル）の透明で黄色のＡＣＮ（５.６３ｍｌ）中溶液に、亜硝酸イソアミル（０.０７９ｍｌ、０.５９ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（０.０７８ｍｌ、０.５９ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、反応物を加温して室温にした。１時間後、エチニルシクロプロパン（０.１１２ｇ、１.１８ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（５.６４ｍｇ、０.０３９ミリモル）を添加した。フラスコに還流冷却器を装着し、該反応物を１時間加熱して５０℃にし、ついで該反応物を室温に冷却した。該反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-（３-クロロ-６-（４-シクロプロピル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル）-６-メトキシピリミジン（０.０５ｇ、収率３６.７％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、６.７６（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８−０.９１（ｍ，２Ｈ）、０.８２−０.７６（ｍ，２Ｈ）
【０３５９】
１４Ｂ．  ６-（３-クロロ-６-（４-シクロプロピル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル）ピリミジン-４-オールの調製
４-（３-クロロ-６-（４-シクロプロピル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル）-６-メトキシピリミジン（０.０５ｇ、０.１４５ミリモル）の透明で黄色のＨＯＡｃ（１.４５ｍｌ）および４８％ＨＢｒ／水（０.８２ｍｌ、７.２３ミリモル）中溶液を３時間加温して６５℃とし、次に該反応物を室温に冷却して濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、６-（３-クロロ-６-（４-シクロプロピル-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル）ピリミジン-４-オール（０.０４ｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.０９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０−６.４７（ｍ，１Ｈ）、１.９７（ｔｔ，Ｊ＝８.５、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.０１−０.９５（ｍ，２Ｈ）、０.８１−０.７５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  -１１５.３９（ｓ）
【０３６０】
実施例１５
６-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝ピリミジン-４-オールの調製
【化８２】
2019077704.tif 000086
【０３６１】
１５Ａ．  ４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-メトキシピリミジンの調製
【化８３】
2019077704.tif 000087
【０３６２】
４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリン（１.０ｇ、４.２４ミリモル）（実施例９Ｂにて記載されるように調製）の０℃でのＡＣＮ（６０.６ｍｌ）中溶液に、亜硝酸３-メチルブチル（０.８６ｍｌ、６.３６ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（０.８４ｍｌ、６.３６ミリモル）を滴下して加えた。気体の発生が観察された。１０分後、氷浴を取り外し、反応物を加温して室温にした。２時間後、Ｃｕ２Ｏ（６１ｍｇ、０.４２ミリモル）を添加し、つづいて３,３,３-トリフルオロプロパ-１-インの気体を５分間にわたってゆっくりと吹き込んだ。さらに１０分間攪拌した後、該反応物をＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間に分配し、ついで層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-メトキシピリミジン（１.４６ｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  -６１.１０（ｓ）
【０３６３】
１５Ｂ．  ６-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝ピリミジン-４-オールの調製
【化８４】
2019077704.tif 000088
【０３６４】
４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-メトキシピリミジン（１.４６ｇ、４.１０ミリモル）のＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、４８％ＨＢｒ／水（５ｍｌ、４４.２ミリモル）を添加した。該混合物を８５℃で１時間攪拌した。該反応物を濃縮乾固させ、次にＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、固形物がいくらか形成し始めるまで、溶媒を真空下で除去した。得られた懸濁液をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、６-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝ピリミジン-４-オール（１ｇ、収率７１.３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８３（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.６２（ｍ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  −６２.６１（ｓ）
【０３６５】
実施例１６
６-｛５-クロロ-２-［４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝ピリミジン-４-オールの調製
【化８５】
2019077704.tif 000089
【０３６６】
１６Ａ．  ｛１-［４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル］-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル｝メタノールの調製
【化８６】
2019077704.tif 000090
【０３６７】
｛１-［４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル］-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル｝メタノール（０.４４ｇ、収率５２.５％）は、実施例９Ｃに記載されるように、４-｛５-クロロ-２-［４-（トリメチルシリル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-メトキシピリミジンの調製について記載される操作と同様の方法にて、エチニルトリメチルシランの代わりに、プロパルギルアルコール（０.３８ｍｌ、６.３６ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.６１−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.４６（ｍ，１Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）
【０３６８】
１６Ｂ．  １-［４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル］-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボアルデヒドの調製
【化８７】
2019077704.tif 000091
【０３６９】
｛１-［４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル］-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル｝メタノール（９５ｍｇ、０.３ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（９２ｍｇ、０.３３ミリモル）を添加し、該反応物を室温で１４時間攪拌した。水および飽和ＮａＨＣＯ３を加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、１-［４-クロロ-２-（６-メトキシ ピリミジン-４-イル）フェニル］-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボアルデヒド（８２ｍｇ、収率８７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.１６（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）
【０３７０】
１６Ｃ．  ４-｛５-クロロ-２-［４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-メトキシピリミジンの調製
【化８８】
2019077704.tif 000092
【０３７１】
１-［４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル］-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボアルデヒド（４２７ｍｇ、１.３５ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０.５４ｍｌ、４.１ミリモル）を添加し、該反応物を室温で一夜攪拌した。該反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-｛５-クロロ-２-［４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-メトキシピリミジン（４４１ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.４７（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｔ，Ｊ＝５４.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３−３.８７（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１１２.４０（ｓ）
【０３７２】
１６Ｄ．  ６-｛５-クロロ-２-［４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝ピリミジン-４-オールの調製
【化８９】
2019077704.tif 000093
【０３７３】
６-｛５-クロロ-２-［４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝ピリミジン-４-オール（３７０ｍｇ、収率８８％）は、実施例９Ｅに記載の操作と同様の方法にて、４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-メトキシピリミジンの代わりに、４-｛５-クロロ-２-［４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-メトキシピリミジン（４４１ｍｇ、１.３１ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｔ，Ｊ＝５４.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１１２.６９（ｓ）
【０３７４】
実施例１７
６-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オールの調製
【化９０】
2019077704.tif 000094
【０３７５】
１７Ａ．  ４-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール-１-イル）フェニル］-６-メトキシピリミジンの調製
４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリン（３００ｍｇ、１.１８３ミリモル）をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、トリメトキシメタン（３７７ｍｇ、３.５５ミリモル）を加え、その溶液を室温で３０分間攪拌した。ＮａＮ３（２３１ｍｇ、３.５５ミリモル）を添加し、該溶液を室温で１６時間攪拌した。該反応混合物に水を加え、沈殿物を形成させた。その混合物を濾過し、固体の残渣を集め、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、次に有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗固体を得、ついでそれを集めた最初の固体の残渣と合わせた。その粗材料を順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-（３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-テトラゾール-１-イル）フェニル）-６-メトキシピリミジン（３６７ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄｄ，Ｊ＝１.９、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）
【０３７６】
１７Ｂ．  ６-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オールの調製
４-（３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-テトラゾール-１-イル）フェニル）-６-メトキシピリミジン（５０ｍｇ、０.１６３ミリモル）、ＮａI（２４４ｍｇ、１.６３０ミリモル）をＡＣＮ（１.６ｍｌ）に溶かし、その溶液にＴＭＳＣｌ（０.２ｍｌ、１.６３０ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を室温で２３時間攪拌した。その反応混合物に、セライト（登録商標）を添加し、スラリーを濾過し、有機液を集めて濃縮し、粗固体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、つづいてＥｔ２Ｏでトリチュレートして、６-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オール（４６ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.７５（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）
【０３７７】
実施例１８
１-［４-クロロ-２-（６-ヒドロキシピリミジン-４-イル）フェニル］-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリルの調製
【化９１】
2019077704.tif 000095
【０３７８】
１８Ａ．  １-［４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル］-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボキシアミドの調製
【化９２】
2019077704.tif 000096
【０３７９】
１-［４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル］-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボキシアミド（３００ｍｇ、収率８０％）は、実施例９Ｃに記載の操作と同様の方法にて、エチニルトリメチルシランの代わりに、プロパ-２-インアミド（１７６ｍｇ、２.５５ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６６（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）
【０３８０】
１８Ｂ．  １-［４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル］-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリルの調製
【化９３】
2019077704.tif 000097
【０３８１】
１-［４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル］-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボキシアミド（９１ｍｇ、０.２８ミリモル）およびＴＥＡ（１１５μｌ、０.８３ミリモル）のＥｔＯＡｃ（６.８８ｍｌ）中懸濁液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０.４９ｍｌ、０.８３ミリモル）を滴下して加えた。該反応物をマイクロ波にて１２０℃で１時間加熱した。さらにＴＥＡ（１１５μｌ、０.８３ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０.４９ｍｌ、０.８３ミリモル）を添加し、該反応物をマイクロ波にて１２０℃でさらに３０分間加熱した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１-［４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル］-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリル（９１ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）
【０３８２】
１８Ｃ．  １-［４-クロロ-２-（６-ヒドロキシピリミジン-４-イル）フェニル］-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリルの調製
【化９４】
2019077704.tif 000098
【０３８３】
１-［４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル］-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリル（９１ｍｇ、０.２９ミリモル）のＡＣＮ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＴＭＳＩ（０.２ｍＬ、１.４７ミリモル）を室温で添加し、その溶液を５０℃で１５時間加熱した。該反応物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ついでＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。放置して、有機層より固体を沈殿させた。その固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、風乾させて１-［４-クロロ-２-（６-ヒドロキシピリミジン-４-イル）フェニル］-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリル（６０ｍｇ、収率６９.０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）
【０３８４】
実施例１９
４-クロロ-２-［（Ｅ）-２-［（Ｓ）-２-メチルプロパン-２-スルフィニル］エテニル］ピリジンの調製
【化９５】
2019077704.tif 000099
【０３８５】
Ｓ-（-）-ｔ-ブチル-スルフィンアミド（０.８５６ｇ、７.０６ミリモル）のＤＣＭ（１４.１３ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４（２.４８１ｇ、１５.５４ミリモル）および４-クロロピコリンアルデヒド（１.０ｇ、７.０６ミリモル）を連続して添加した。得られたその白色懸濁液を室温で攪拌した。３時間後、褐色の懸濁液をセライト（登録商標）を通し、ＤＣＭで溶出して精製し、透明な褐色の濾液を得た。濾液を濃縮し、褐色の油状物（１.８５ｇの秤量）を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１.３１ｇの４-クロロ-２-［（Ｅ）-２-［（Ｓ）-２-メチルプロパン-２-スルフィニル］エテニル］ピリジンを透明な黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８６】
実施例２０
６-［５-クロロ-２-（１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オールの調製
【化９６】
2019077704.tif 000100
【０３８７】
２０Ａ．  ４-［５-クロロ-２-（１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール-１-イル）フェニル］-６-メトキシピリミジンの調製
４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリン（０.５０７ｇ、２.１５１ミリモル）をＡｃＯＨ（５.４ｍｌ）に溶かし、その溶液にトリメトキシメタン（０.６８５ｇ、６.４５ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。次にＮａＮ３（０.４２０ｇ、６.４５ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を添加して沈殿物を形成させた。その沈殿物を濾過で集め、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、次にそれをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗固体を得、次にそれを前に集めた固体の残渣と合わせた。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-（５-クロロ-２-（１Ｈ-テトラゾール-１-イル）フェニル）-６-メトキシピリミジン（０.５９ｇ、収率９５％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）
【０３８８】
２０Ｂ．  ６-［５-クロロ-２-（１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オールの調製
４-（５-クロロ-２-（１Ｈ-テトラゾール-１-イル）フェニル）-６-メトキシピリミジン（０.５９ｇ、２.０４４ミリモル）、ＮａＩ（３.０６ｇ、２０.４４ミリモル）のＡＣＮ（２０.４４ｍｌ）中溶液に、ＴＭＳＣｌ（２.６ｍｌ、２０.４４ミリモル）を添加し、該反応物を室温で１６時間攪拌した。セライト（登録商標）を該反応混合物に添加し、スラリーを濾過し、濃縮して粗固体の混合物を得た。該固体を順相クロマトグラフィーに付して精製し、次にＥｔＯＡｃから再結晶に付して６-［５-クロロ-２-（１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オール（３７０ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.７２（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.７８（ｍ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）
【０３８９】
実施例２１
６-（３-クロロ-６-（４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル）ピリミジン-４-オールの調製
【化９７】
2019077704.tif 000101
【０３９０】
２１Ａ．  （１-（４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル）メタノールの調製
冷却（０℃）した、４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリン（１.０５８ｇ、４.１７ミリモル）の透明で黄色のＡＣＮ（５９.６ｍｌ）中溶液に、亜硝酸イソアミル（０.８４ｍｌ、６.２６ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（０.８２ｍｌ、６.２６ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、反応物を加温して室温にした。１時間後、プロパルギルアルコール（０.７５ｍｌ、１２.５１ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（０.０６０ｇ、０.４２ミリモル）を添加した。１時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物を得た。その粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、（１-（４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル）メタノール（０.８ｇ、収率５７.１％）を黄色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.７６（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）
【０３９１】
２１Ｂ．  １-（４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボアルデヒドの調製
（１-（４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル）メタノール（０.８ｇ、２.３８ミリモル）のＤＭＳＯ（９.５３ｍｌ）中溶液に、ＩＢＸ（０.７３４ｇ、２.６２ミリモル）を加え、該反応物を室温で攪拌した。１８時間後、水および飽和ＮａＨＣＯ３を加え、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１-（４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボアルデヒド（０.６４ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.１２（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）
【０３９２】
２１Ｃ．  ４-（３-クロロ-６-（４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル）-６-メトキシピリミジンの調製
１-（４-クロロ-３-フルオロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボアルデヒド（０.３ｇ、０.９ミリモル）のＤＣＭ（２４ｍｌ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０.５４ｍｌ、４.０９ミリモル）を添加した。該反応物を室温で２２時間攪拌した。該反応物に、水を添加し、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-（３-クロロ-６-（４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル）-６-メトキシピリミジン（０.２５６ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.００−６.６９（ｍ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）
【０３９３】
２１Ｄ．  ６-（３-クロロ-６-（４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル）ピリミジン-４-オールの調製
４-（３-クロロ-６-（４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル）-６-メトキシピリミジン（０.２５６ｇ、０.７２ミリモル）の透明で黄色のＨＯＡｃ（３.６ｍｌ）および４８％ＨＢｒ／水（４.０７ｍｌ、３６.０ミリモル）中溶液を３時間加温して６５℃にし、ついで該反応物を室温に冷却して濃縮した。その黄色のガム状物をＥｔＯＡｃに懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（３ｍｌ）に懸濁させ、音波処理に付して濾過した。固体をＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）で濯ぎ、吸引しながら風乾させて６-（３-クロロ-６-（４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル）ピリミジン-４-オール（０.２３ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.５６（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｔ，Ｊ＝５４.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  -１１４.６８（ｓ）、-１１５.２０（ｓ）
【０３９４】
実施例２２
６-（５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-７-イル）ピリミジン-４-オールの調製
【化９８】
2019077704.tif 000102
【０３９５】
２２Ａ．  ７-ブロモ-５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾールの調製
７-ブロモ-５-クロロ-１Ｈ-インダゾール（５.０ｇ、２１.６０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１４.９３ｇ、１０８ミリモル）のＤＭＳＯ（２４.９１ｍｌ）中溶液に、ＣＨ３Ｉ（１.６２ｍｌ、２５.９ミリモル）を室温で添加した。該反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応物を水で希釈し、得られた固体をブフナー漏斗を通して濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。位置異性体を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して分離した。カラムより溶離する最初の異性体は、１Ｈ  ＮＭＲおよび負のＮＯＥによって確かめられるように、７-ブロモ-５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（２.８３ｇ、５３.４％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋および２４７（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１２−８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｓ，３Ｈ）
【０３９６】
２２Ｂ．  ５-クロロ-１-メチル-７-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-インダゾールの調製
７-ブロモ-５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（１.０ｇ、４.０７ミリモル）の室温でのジオキサン（２０.３７ｍｌ）中攪拌溶液に、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’-オクタメチル-２,２’-ビ（１,３,２-ジオキサボロラン）（１.１９０ｇ、４.６８ミリモル）およびＫＯＡｃ（１.８３９ｇ、１８.７４ミリモル）を添加した。その系をＡｒ（３ｘ）でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ複合体（０.２６６ｇ、０.３２６ミリモル）を添加し、該系をＡｒで再びパージし、次に９０℃に加熱した。一夜攪拌した後、該反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、水で、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣を順相カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、５-クロロ-１-メチル-７-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-インダゾール（０.４７ｇ、収率３９.４％）を油状物として得、それを放置してゆっくりと固化させた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３.０（Ｍ＋Ｈ）＋および２９５.０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｓ，１２Ｈ）
【０３９７】
２２Ｃ．  ５-クロロ-７-（６-メトキシピリミジン-４-イル）-１-メチル-１Ｈ-インダゾールの調製
ラージマイクロ波バイアルに、４-クロロ-６-メトキシピリミジン（０.２０１ｇ、１.３９１ミリモル）、５-クロロ-１-メチル-７-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-インダゾール（０.４０７ｇ、１.３９１ミリモル）、および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０.７０ｍｌ、１.３９１ミリモル）／ＤＭＥ（５.６ｍｌ）およびＥｔＯＨ（０.７ｍｌ）を添加した。混合物をＡｒで数分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）-ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.１１４ｇ、０.１３９ミリモル）を添加し、次に９０℃で加熱した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色-褐色の残渣を得た。その粗材料を順相カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、５-クロロ-７-（６-メトキシピリミジン-４-イル）-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（０.３８２、１００％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５.１（Ｍ＋Ｈ）＋および２７７.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋
【０３９８】
２２Ｄ．  ６-（５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-７-イル）ピリミジン-４-オールの調製
５-クロロ-７-（６-メトキシピリミジン-４-イル）-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（０.３８２ｇ、１.３９１ミリモル）の透明で黄色のＡｃＯＨ（３ｍｌ）および４８％ＨＢｒ／水（１.６４ｍｌ、１４.４９ミリモル）中溶液を加温して８５℃にした。３時間後、該反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させて６-（５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-７-イル）ピリミジン-４-オール（０.０８５ｇ、２３.５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１.０（Ｍ＋Ｈ）＋および２６３.０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.３６（ｍ，１Ｈ）、６.６６（ｓ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）
【０３９９】
実施例２３
Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
【化９９】
2019077704.tif 000103
【０４００】
２３Ａ．  ４-クロロ-２-［（Ｅ）-２-［（Ｓ）-２-メチルプロパン-２-スルフィニル］エテニル］ピリジンの調製
Ｓ-（-）-ｔ-ブチル-スルフィンアミド（０.８５６ｇ、７.０６ミリモル）のＤＣＭ（１４.１３ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４（２.４８１ｇ、１５.５４ミリモル）および４-クロロピコリンアルデヒド（１.０ｇ、７.０６ミリモル）を連続して添加した。その白色懸濁液を室温で攪拌した。３時間後、褐色の懸濁液をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、透明で褐色の濾液を得た。濃縮して粗生成物を１.８５ｇの秤量で褐色の油状物として得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（１.３１ｇ）を透明で黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０１】
２３Ｂ．  （Ｒ）-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミドの調製
冷却（０−５℃）した、ＩｎＣｌ３（１３.５６ｇ、６１.３ミリモル）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）中混合物に、臭化アリルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）（６２ｍＬ、６１.３ミリモル）を３０分間にわたって滴下して加えた。反応物を加温して室温にした。室温で１時間経過した後、４-クロロ-２-［（Ｅ）-２-［（Ｓ）-２-メチルプロパン-２-スルフィニル］エテニル］ピリジン（１０ｇ、４０.９ミリモル）（実施例１９にて記載されるように調製）のＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中溶液を該反応混合物に添加した。２−３時間後、該反応物を真空下で５０−５５℃にて濃縮した。その粗材料をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と水（１ｘ５０ｍｌ）の間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（１３.５ｇ、１０６％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７.２（Ｍ＋Ｈ）＋。この材料をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４０２】
２３Ｃ．  （１Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-アミンの調製
（Ｒ）-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（７５ｇ、２６１ミリモル）をＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）に溶かした。６Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍｌ、４.５モル）を添加した。該反応物を室温で２−３時間攪拌し、次に濃縮した。残渣を水（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で洗浄した。水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性にし、ついでＥｔＯＡｃ（３ｘ１Ｌ）中に抽出した。有機層を合わせ、水（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下、５０−５５℃で濃縮し、（１Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-アミン（４３ｇ、９０％）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０３】
２３Ｄ．  Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
（１Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-アミン（４２ｇ、２３０ミリモル）をＤＣＭ（４２０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（３２.１ｍＬ、２３０ミリモル）を添加し、つづいてＢＯＣ２Ｏ（５３.４ｍＬ、２３０ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を室温で２−３時間攪拌した。該反応物を過剰量のＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、水（５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次にその粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、tert-ブチル Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸（６１ｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.４４（ｄ，１Ｈ）、７.２６-７.１６（ｄｄ，２Ｈ）、５.６９-５.６１（ｍ，１Ｈ）、５.５９（ｂｓ，１Ｈ）、５.０７-５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.７６（ｂｓ，１Ｈ）、２.６２-２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）
【０４０４】
実施例２４
Ｎ-［（１Ｓ）-１-（３-ブロモフェニル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１００】
2019077704.tif 000104
【０４０５】
２４Ａ．  （Ｒ）-Ｎ-［（１Ｅ）-（３-ブロモフェニル）メチリデン］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミドの調製
３-ブロモベンズアルデヒド（７.８ｇ、４２.２ミリモル）に、（Ｒ）-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（５.１１ｇ、４２.２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０.６０ｇ、６３.２ミリモル）／ＤＣＭ（２１１ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物を５日間攪拌した。次に反応混合物をブライン（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）に分配させた。水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、（Ｒ）-Ｎ-［（１Ｅ）-（３-ブロモフェニル）メチリデン］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（１１.８ｇ、９７％）をコハク色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｔ，Ｊ＝７.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、２.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３４−１.２２（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０６】
２４Ｂ．  （Ｒ）-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（３-ブロモフェニル）ブタ-３-エン-１-イル］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミドの調製
０℃に冷却した三ツ口フラスコ中の（Ｒ）-Ｎ-［（１Ｅ）-（３-ブロモフェニル）メチリデン］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（１１.８ｇ、４０.９ミリモル）／ＴＨＦ（１８６ｍｌ）に、臭化アリル（３.９０ｍｌ、４５.０ミリモル）およびＩｎ（６.５８ｇ、５７.３ミリモル）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、反応は完了していなかった。該反応物を６時間加熱して５０℃にし、ついで室温で１８時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を水（１００ｍｌ）でクエンチした。粘度の高い透明でゼラチン状の物質が水層中に形成された。有機液をＥｔＯＡｃ（４ｘ７５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（３-ブロモフェニル）ブタ-３-エン-１-イル］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（９.６ｇ、７１％）を透明な油状物として得、それをさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４８（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄｔ，Ｊ＝７.６、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.１８（ｍ，２Ｈ）、５.７９−５.６６（ｍ，１Ｈ）、５.２３−５.１６（ｍ，２Ｈ）、４.４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、５.６、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，１Ｈ）、２.６３−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.５３−２.４０（ｍ，１Ｈ）、１.２３−１.１９（ｍ，９Ｈ）
【０４０７】
２４Ｃ．  Ｎ-［（１Ｓ）-１-（３-ブロモフェニル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１０１】
2019077704.tif 000105
【０４０８】
（Ｒ）-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（３-ブロモフェニル）ブタ-３-エン-１-イル］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（９.６ｇ、２９.１ミリモル）／ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）に、濃ＨＣｌ（４ｍｌ）を添加した。３時間後、該反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し、ついでＴＥＡ（１６.２ｍｌ、１１６ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（６.７５ｍｌ、２９.１ミリモル）／ＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加した。１８時間後、さらにＢｏｃ２Ｏ（１ｇ）を加え、該反応物を４時間攪拌した。該反応物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ-［（１Ｓ）-１-（３-ブロモフェニル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（７.３ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６.０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０９】
実施例２５
Ｎ-［（１Ｓ）-１-（３-ブロモ-５-フルオロフェニル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバマートの調製
【化１０２】
2019077704.tif 000106
【０４１０】
２５Ａ．  （Ｒ）-Ｎ-［（１Ｅ）-（３-ブロモ-５-フルオロフェニル）メチリデン］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミドの調製
３-ブロモ-５-フルオロベンズアルデヒド（２５ｇ、１２３モル）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かし、それに（Ｒ）-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（１４.９６ｇ、１２３モル）およびＣｓ２ＣＯ３（４０.２ｇ、１２３モル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。この時間の経過後、該反応混合物を濾過し、濃縮して黄色の油状物を得他。その黄色の油状物を１２０ｇシリカゲルＩＳＣＯカラムを用い、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶出して精製し、（Ｒ）-Ｎ-［（１Ｅ）-（３-ブロモ-５-フルオロフェニル）メチリデン］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（３５ｇ、９３％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５８−８.５５（ｍ，１Ｈ）、８.０５−７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.８４−７.７６（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６.１（Ｍ＋Ｈ）
【０４１１】
２５Ｂ．  （Ｒ）-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（３-ブロモ-５-フルオロフェニル）ブタ-３-エン-１-イル］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミドの調製
Ｎ-［（１Ｅ）-（３-ブロモ-５-フルオロフェニル）メチリデン］-２,２-ジメチルプロパンアミド（３５ｇ、１１４モル）を３つ口のラージなＲＢフラスコに入れたＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かし、Ａｒをフラッシュさせた。該溶液を０℃に冷却し、Ｉｎ（１８.４ｇ、１６０モル）を添加し、つづいて臭化アリル（１５.２ｇ、１２６モル）を滴下して加えた。該反応物を０℃で２時間攪拌し、次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。該反応物を水（２Ｌ）でクエンチし、ゼラチン物質をセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、油状物の塊にした。その粗材料を水（２Ｌ）に溶かし、有機液をＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得他。その油性液体を、シリカゲルＩＳＣＯカラムに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出して精製し、（Ｒ）-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（３-ブロモ-５-フルオロフェニル）ブタ-３-エン-１-イル］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（３４.９ｇ、収率８８％）を半固体の塊として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.４４−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.２０（ｍ，１Ｈ）、５.７９−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.４６−５.４２（ｍ，１Ｈ）、５.０４−４.９８（ｍ，２Ｈ）、４.４１−４.３４（ｍ，１Ｈ）、２.６９−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.４９-２.４３（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｓ，９Ｈ）
【０４１２】
２５Ｃ．  Ｎ-［（１Ｓ）-１-（３-ブロモ-５-フルオロフェニル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバマートの調製
（Ｒ）-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（３-ブロモ-５-フルオロフェニル）ブタ-３-エン-１-イル］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（２１.９ｇ、１００モル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、その冷却（０℃）した溶液に、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を滴下して加え、次に該反応物を０℃で４８時間攪拌した。この時間の経過後、反応混合物を濃縮し、白色の固体の塊を得た。その残渣を水（１０００ｍＬ）に溶かし、有機液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物（１１.５ｇ）とした。水層をＮａＯＨで塩基性にし、有機液をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物（１８ｇ）にした。油状物を合わせ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶かし、これにＢｏｃ２Ｏ（２２ｇ）を、つづいてＴＥＡ（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、３３０ｇシリカゲルＩＳＣＯカラムに付し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶出して精製して白色の固体を得他。その白色の固体をヘキサンでトリチュレートし、沈殿物を濾過で集め、Ｎ-［（１Ｓ）-１-（３-ブロモ-５-フルオロフェニル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバマート（２９.５ｇ、収率８７％）を得た。
【０４１３】
実施例２６
Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-ブロモピリジン-３-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバマートの調製
【化１０３】
2019077704.tif 000107
【０４１４】
２６Ａ．  （Ｒ）-Ｎ-［（１Ｅ）-（５-クロロピリジン-３-イル）メチリデン］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミドの調製
５-ブロモニコチンアルデヒド（６.６ｇ、３５.９ミリモル）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした。該溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１.６８ｇ、３５.９ミリモル）および（Ｒ）-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（４.３４ｇ、３５.９モル）を添加し、次に反応混合物を室温で一夜攪拌した。無機物を濾過し、濾液を濃縮して（Ｒ）-Ｎ-［（１Ｅ）-（５-クロロピリジン-３-イル）メチリデン］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（１０.４ｇ、収率１００％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝２９１.３
【０４１５】
２６Ｂ．  （Ｒ）-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロピリジン-３-イル）ブタ-３-エン-１-イル］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミドの調製
（Ｒ）-Ｎ-［（１Ｅ）-（５-クロロピリジン-３-イル）メチリデン］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（１０.３６ｇ、３５.８ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｉｎ（５.７６ｇ、５０.２ミリモル）を、つづいて臭化アリル（３.７２ｍＬ、４３.０ミリモル）を添加した。反応混合物を密封し、０℃で１時間激しく攪拌し、次に加温して徐々に室温とし、一夜攪拌した。反応物は、淡黄色から緑黄色に、そして暗緑黄色へと徐々に変色し、細かな粒子を形成した。その溶液をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。該溶液を濃縮して黄色の固体の塊を得た。該固体をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を室温で攪拌した。６時間後、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、攪拌を１時間続けた。反応混合物を真空下で濃縮し、黄色の固体を得た。固体をＴＨＦとジオキサンとＤＣＭの混合液（１：１：１、２００ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＴＥＡ（２０ｍＬ）を、つづいてＢｏｃ２Ｏ（８.１ｇ、３７.１ミリモル）を加え、得られた反応混合物を一夜攪拌した。ＬＣＭＳで所望の生成物の形成を確認した。反応混合物に水（２００ｍＬ）を添加し、その混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤みがかった褐色の油状物を得た。その粗材料を８０ｇシリカゲルＩＳＣＯカラムに付し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶出して精製した。（Ｒ）-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロピリジン-３-イル）ブタ-３-エン-１-イル］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（４.３ｇ、収率３６.７％）を淡黄色の半固体の塊として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６１−８.５９（ｍ，１Ｈ）、８.５１−８.４８（ｍ，１Ｈ）、７.７７−７.７４（ｍ，１Ｈ）、５.７６−５.６３（ｍ，１Ｈ）、５.２３−５.１４（ｍ，２Ｈ）、５.００−４.８４（ｍ，１Ｈ）、４.８３−４.７０（ｍ，１Ｈ）、２.６０−２.４４（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.３５（ｍ，９Ｈ）
【０４１６】
実施例２７
Ｎ-［（１Ｓ）-１-（２-ブロモピリジン-４-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１０４】
2019077704.tif 000108
【０４１７】
２７Ａ．  （Ｒ）-Ｎ-［（１Ｅ）-（２-ブロモピリジン-４-イル）メチリデン］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミドの調製
【化１０５】
2019077704.tif 000109
【０４１８】
（Ｒ）-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（１３.０３ｇ、１０８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５２.５ｇ、１６１ミリモル）のＤＣＭ（４００ｍｌ）中攪拌懸濁液に、２-ブロモピリジン-４-カルボアルデヒド（２０ｇ、１０８ミリモル）を１０分間にわたって添加した。次に該反応混合物を室温で１８.５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、（Ｒ）-Ｎ-［（１Ｅ）-（２-ブロモピリジン-４-イル）メチリデン］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（２７.２ｇ、８７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９-２９１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１９】
２７Ｂ．  （Ｒ）-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（２-ブロモピリジン-４-イル）ブタ-３-エン-１-イル］-２-メチルプロパン-２-スルホンアミドの調製
【化１０６】
2019077704.tif 000110
【０４２０】
（Ｒ）-Ｎ-［（１Ｅ）-（２-ブロモピリジン-４-イル）メチリデン］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（０.７３ｇ、２.５２ミリモル）およびＩｎ（０.４３５ｇ、３.７９ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液に、３-ブロモプロパ-１-エン（０.４５８ｇ、３.７９ミリモル）をゆっくりと添加し、得られた溶液を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。その残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および５％水性 ＮａＨＣＯ３（１０００ｍｌ）を添加し、直ちにエマルジョンを形成させた。懸濁液を濾紙を通して濾過した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、（Ｒ）-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（２-ブロモピリジン-４-イル）ブタ-３-エン-１-イル］-２-メチルプロパン-２-スルホンアミド（０.６２ｇ、７４％）を黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１-３３３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２１】
２７Ｃ．  Ｎ-［（１Ｓ）-１-（２-ブロモピリジン-４-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１０７】
2019077704.tif 000111
【０４２２】
（Ｒ）-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（２-ブロモピリジン-４-イル）ブタ-３-エン-１-イル］-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（１.３８ｇ、４.１７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５.２１ｍＬ、２０.８３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１.５時間攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣に、ＡＣＮ（１０ｍｌ）、ＴＥＡ（５.８１ｍｌ、４１.７ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（１.８１８ｇ、８.３３ミリモル）を添加した。１８時間後、該反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ-［（１Ｓ）-１-（２-ブロモピリジン-４-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（０.８０ｇ、５８.７％）を淡黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４-３２６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２３】
実施例２８
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１０８】
2019077704.tif 000112
【０４２４】
２８Ａ．  Ｎ-［（１Ｓ）-１-［４-（２-アミノ-５-フルオロフェニル）ピリジン-２-イル］ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（３.８ｇ、１３.４４ミリモル）、３Ｍ水性  Ｋ３ＰＯ４（１３.５ｍｌ、４０.３ミリモル）、２-（５,５-ジメチル-１,３,２-ジオキサボリナン-２-イル）-４-フルオロアニリン（３.５４ｇ、１４.９３ミリモル）、および（ＤｔＢＰＦ）ＰｄＣｌ２（０.４４ｇ、０.６７ミリモル）／ジオキサン（６７.２ｍｌ）を含有する側壁の厚いフラスコをＡｒ（３ｘ）でパージした。該フラスコをテフロン（登録商標）製のスクリュー型キャップで密封し、該反応物を６５℃で１６時間加熱した。該反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮して小容量とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１Ｓ）-１-［４-（２-アミノ-５-フルオロフェニル）ピリジン-２-イル］ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（４.３２ｇ、収率９０％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６３（ｄｄ，Ｊ＝５.１、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.３０−７.２７（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｔｄ，Ｊ＝８.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０５（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６２（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
【０４２５】
２８Ｂ．  Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-｛５-フルオロ-２-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル｝ピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
Ｎ-［（１Ｓ）-１-［４-（２-アミノ-５-フルオロフェニル）ピリジン-２-イル］ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（４０５ｍｇ、１.１３ミリモル）、（Ｒ）-２-メチルブタ-３-エン酸（１４２ｍｇ、１.４２ミリモル）（実施例２にて記載されるように調製）のＥｔＯＡｃ（１１.２ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０.２８ｍＬ、３.４０ミリモル）を添加した。該反応物をＡｒ下で０℃に冷却した。Ｔ３Ｐ（登録商標）（１.３５ｍＬ、２.２７ミリモル）を滴下して加えた。次に反応物を徐々に加温して室温にし一夜攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈して洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-｛５-フルオロ-２-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル｝ピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（４１７ｍｇ、収率８４％）を白色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２６】
２８Ｃ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７-ヘプタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１０９】
2019077704.tif 000113
【０４２７】
Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-｛５-フルオロ-２-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル｝ピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（４１７ｍｇ、０.９５ミリモル）のＤＣＭ（６３.３０ｍｌ）中溶液に、ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８９ｍｇ、０.１０ミリモル）を添加した。反応溶液にＡｒを３０分間吹き込んだ。次に該反応混合物を４０分間加温して４０℃にした。第２世代グラブス触媒（１６１ｍｇ、０.１９ミリモル）の脱気処理に付した ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。反応混合物を４０℃で一夜加熱した。該反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７-ヘプタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（３２０ｍｇ、収率８２％）を黄色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２８】
２８Ｄ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
Ｎ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７-ヘプタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（３２０ｍｇ、０.７８ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（１５.６ｍｌ）をＡｒでパージした。ＰｔＯ２（１３.６８ｍｇ、０.０６ミリモル）を添加した。該反応物をＨ２で数回パージし、次に反応物をＨ２雰囲気下で一夜攪拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭで濯ぎ、濾液を濃縮した。得られた残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（２７６ｍｇ、収率８６％）を明褐色がかったゲル様フィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２９】
２８Ｅ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（２７６ｍｇ、０.６８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６.０ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１.５時間攪拌した。この時間の経過後、反応混合物を濃縮し、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（４０８ｍｇ、１００％）を明灰白色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３０】
実施例２９
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１１０】
2019077704.tif 000114
【０４３１】
２９Ａ．  Ｎ-［（１Ｓ）-１-［４-（２-アミノフェニル）ピリジン-２-イル］ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（３.２ｇ、１１.３２ミリモル）（実施例２３にて記載されるように調製）のジオキサン（２２.６３ｍｌ）溶液に、（２-アミノフェニル）ボロン酸（２.０１５ｇ、１４.７１ミリモル）、３Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（１１.３２ｍｌ、３４.０ミリモル）を添加した。その混合物をＮ２で１５分間パージし、つづいて（ＤｔＢＰＦ）ＰｄＣｌ２（０.３６９ｇ、０.５６６ミリモル）を添加し、次に反応物を加熱して６５℃にした。１８時間後、該反応物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ-［（１Ｓ）-１-［４-（２-アミノフェニル）ピリジン-２-イル］ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（３.６４ｇ、収率９５％）を褐色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６３（ｄｄ，Ｊ＝５.１、０.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.０９（ｍ，１Ｈ）、６.９２−６.８３（ｍ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.１、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５−５.５８（ｍ，２Ｈ）、５.１７−５.０２（ｍ，２Ｈ）、４.８８（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６５（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）
【０４３２】
２９Ｂ．  Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-｛２-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル｝ピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
冷却（０℃）した、Ｎ-［（１Ｓ）-１-［４-（２-アミノフェニル）ピリジン-２-イル］ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（３.６ｇ、１０.６１ミリモル）、（Ｒ）-２-メチルブタ-３-エン酸（１.２７４ｇ、１２.７３ミリモル）（実施例２にて記載されるように調製）およびヒューニッヒ塩基（５.５６ｍＬ、３１.８ミリモル）のＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）の５０％ＥｔＯＡｃ溶液（１２.６３ｍＬ、２１.２１ミリモル）をゆっくりと添加した。該反応物を加温して室温にし、１８時間後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。混合物を濾過し、濃縮して残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-｛２-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル｝ピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（３.３ｇ、収率７３％）を黄褐色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２.６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３３】
２９Ｃ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１１,１５,１７-ヘプタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-｛２-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル｝ピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（２.９７ｇ、７.０５ミリモル）およびｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１.４７４ｇ、７.７５ミリモル）のＤＣＭ（７５８ｍＬ）溶液をＡｒで２０分間パージした。次に該溶液を４０℃で１時間加熱した。反応混合物を油浴から取り出し、第２世代グラブス触媒（０.８９７ｇ、１.０５７ミリモル）を添加した。該反応物を４０℃に加熱した。２４時間後、該反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。混合物を濾過し、濃縮し、その残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１１,１５,１７-ヘプタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（１.５ｇ、収率５４％）を黄褐色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５０−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.１８（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.５、１１.２、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９７（ｄｄ，Ｊ＝１５.３、９.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.０７（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５２−１.４８（ｍ，９Ｈ）、１.３３−１.２６（ｍ，３Ｈ）
【０４３４】
２９Ｄ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバマートの調製
Ｎ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１１,１５,１７-ヘプタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（１.３ｇ、３.３ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（０.１ｇ）を添加した。該反応物をＨ２でパージし、ついで６０ｐｓｉで一夜水素添加した。この時間の経過後、該反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮してＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバマートを赤みがかった褐色の固体として得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３９６.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７９−８.６７（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，５Ｈ）、６.９９−６.８７（ｍ，１Ｈ）、６.０１−５.７７（ｍ，１Ｈ）、４.９１−４.６３（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.６４（ｍ，１Ｈ）、２.６３−２.３６（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.０３（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.７７（ｍ，３Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.２８（ｄ，３Ｈ）
【０４３５】
２９Ｅ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバマート（９７ｍｇ、０.２４５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。該反応物を室温で３時間攪拌し、この時間の経過後、該反応混合物を濃縮し、無色の泡沫体を得た。その泡沫体をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（７０ｍｇ、収率８６％）を半固体の塊として得た。
【０４３６】
実施例３０
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリルの調製
【化１１１】
2019077704.tif 000115
【０４３７】
３０Ａ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１１２】
2019077704.tif 000116
【０４３８】
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル（３.６ｇ、７.６８ミリモル）のＴＨＦ（５９ｍＬ）中懸濁液に、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（４６.１ｍＬ、４６.１ミリモル）を添加した。反応混合物を密封した管中にて６０℃で３日間攪拌した。この時間の経過後、該反応混合物を少量のＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２ｘ）で、水層に生成物がなくなるまで、１５％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（２.６ｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３９】
３０Ｂ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-ヨード-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（９３４ｍｇ、２.２８ミリモル）の０℃でのＡＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１.０８ｇ、５.６９ミリモル）を、つづいてＮａＮＯ２（３１４ｍｇ、４.５５ミリモル）およびＮａＩ（８５３ｍｇ、５.６９ミリモル）／水（５ｍＬ）を添加した。該反応物を徐々に加温して室温にし、室温で３時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-ヨード-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（７７２ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４０】
３０Ｃ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-シアノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１１３】
2019077704.tif 000117
【０４４１】
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-ヨード-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（２０８ｍｇ、０.４０ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（２６.１ｍｇ、０.４０ミリモル）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１１５ｍｇ、０.９８ミリモル）を添加し、反応混合物をＡｒでパージした。Ｐｄ（Ｐ（ｔ−Ｂｕ３））２（２７ｍｇ、０.０５ミリモル）を加えた。該反応物をＡｒでパージした。反応バイアルを密封し、８０℃で一夜加熱した。反応混合物を濾過し、固体を除去し、濾液を濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、つづいて逆相ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-シアノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル・トリフルオロ酢酸塩（９３ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４２】
３０Ｄ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリルの調製
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-シアノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル・トリフルオロ酢酸塩（４１ｍｇ、０.０７７ミリモル）のＤＣＭ（１.２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.３０ｍＬ、３.８４ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１時間攪拌し、つづいてそれを濃縮した。残渣をＭｅＯＨに再び溶かし、ＮａＨＣＯ３カートリッジに通した。溶媒を除去し、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル（２１ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４３】
実施例３１
６-（２-ブロモ-５-クロロフェニル）ピリミジン-４-オールの調製
【化１１４】
2019077704.tif 000118
【０４４４】
３１Ａ．  ４-（２-ブロモ-５-クロロフェニル）-６-メトキシピリミジンの調製
４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）アニリン（１００ｍｇ、０.４２４ミリモル）およびｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（９７ｍｇ、０.５０９ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中懸濁液に、ＣｕＢｒ２（９.４８ｍｇ、０.０４２ミリモル）を添加した。次に亜硝酸ｔ−ブチル（０.０６７ｍＬ、０.５０９ミリモル）を、つづいてＴＢＡＢ（２７４ｍｇ、０.８４９ミリモル）を添加し、該反応物を室温で攪拌した。２時間後、水を加え、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-（２-ブロモ-５-クロロフェニル）-６-メトキシピリミジン（１１５ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）
【０４４５】
３１Ｂ．  ６-（２-ブロモ-５-クロロフェニル）ピリミジン-４-オールの調製
６-（２-ブロモ-５-クロロフェニル）ピリミジン-４-オールは、６-（５-クロロ-２-フルオロフェニル）ピリミジン-４-オールの合成に関する実施例５に記載の操作に従って、６-（５-クロロ-２-フルオロフェニル）ピリミジン-４-オールの代わりに、４-（２-ブロモ-５-クロロフェニル）-６-メトキシピリミジンを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２１（ｓ，１Ｈ）
【０４４６】
実施例３２
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-４,５-ジカルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１１５】
2019077704.tif 000119
【０４４７】
３２Ａ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４,５-ジブロモ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル
【化１１６】
2019077704.tif 000120
【０４４８】
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（４９０ｍｇ、１.１９ミリモル）のＡＣＮ（４７.７ｍＬ）中懸濁液に、ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（４５４ｍｇ、２.３９ミリモル）を添加した。ＣｕＢｒ２（２６.７ｍｇ、０.１２ミリモル）を加え、つづいて亜硝酸ｔ−ブチル（０.１９ｍＬ、１.４３ミリモル）およびＢｕ４ＮＢｒ（７７０ｍｇ、２.３９ミリモル）を添加した。水を加え、その溶液をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４,５-ジブロモ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルおよびＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-ブロモ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの１：１の混合物（１６８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４９】
３２Ｂ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４,５-ジシアノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル
【化１１７】
2019077704.tif 000121
【０４５０】
マイクロ波管中のＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４,５-ジブロモ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルおよびＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-ブロモ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの１：１の混合物（１６８ｍｇ、０.３５ミリモル）に、Ｚｎ（ＣＮ）２（６２.４ｍｇ、０.５３ミリモル）、Ｚｎ（６.９５ｍｇ、０.１１ミリモル）およびＤＭＦ（３.５ｍｌ）を添加した。該反応物にＡｒを数分間を吹き込んだ。次にＰｄ（（Ｐ−ｔＢｕ３））２（１８.１０ｍｇ、０.０４ミリモル）を添加した。該反応物を密封し、８０℃で一夜加熱し、ついで室温に冷却した。反応混合物を濾過して濃縮した。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付してＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４,５-ジシアノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル・トリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５１】
３２Ｃ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-４,５-ジカルボニトリルの調製
【化１１８】
2019077704.tif 000122
【０４５２】
２０ｍｌのバイアル中のＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４,５-ジシアノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル・トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、０.０２ミリモル）に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２２３μｌ、０.８９ミリモル）を添加した。該反応物を室温で３０分間攪拌し、次に濃縮して（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-４,５-ジカルボニトリルビス-塩酸塩（７.５ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。
【０４５３】
３２Ｄ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-４,５-ジカルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１１９】
2019077704.tif 000123
【０４５４】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-４,５-ジカルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩（１.６８ｍｇ、収率１２％）は、実施例１２９Ｉに記載の操作と同様の方法にて、６-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オール（６.１ｍｇ、０.０２ミリモル）（実施例９にて記載されるように調製）および（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-４,５-ジカルボニトリル・ビス-塩酸塩（７.５ｍｇ、０.０２ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２９−８.０６（ｍ，２Ｈ）、７.８８−７.５５（ｍ，６Ｈ）、７.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.０９−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.６０−１.２５（ｍ，２Ｈ）、０.９３（ｂｒｓ，３Ｈ）、０.５２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.８２分間、純度＝９８％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝２.１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝８４ｎＭ
【０４５５】
実施例３３
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１２０】
2019077704.tif 000124
【０４５６】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩（９７ｍｇ、収率１３％）は、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（２８ｍｇ、０.０９１ミリモル）を、実施例１２９Ｉに記載の操作に従って、６-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オール（２７ｍｇ、０.０９１ミリモル）で処理することによって調製された。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８６.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８２−８.７４（ｍ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.０７−８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.９２−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.６８（ｓ，２Ｈ）、７.６１−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.３０（ｍ，１Ｈ）、６.４２（ｓ，１Ｈ）、５.９６−５.８８（ｍ，１Ｈ）、２.７８−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.３４（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８４−０.６７（ｍ，１Ｈ）。オルトゴナル純度９９％（ＲＴ＝７.７８分）；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.２８ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝２３ｎＭ
【０４５７】
実施例３４
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-５-（ヒドロキシメチル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩
【化１２１】
2019077704.tif 000125
【０４５８】
３４Ａ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１２２】
2019077704.tif 000126
【０４５９】
To a solution of（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボキシラート（６０ｍｇ、０.１３ミリモル）（実施例１２６Ｄに記載の操作と同様の方法にて調製）の室温でのＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０.４０ｍＬ、０.７９ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で一夜攪拌した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（６３ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６０】
３４Ｂ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-（ヒドロキシメチル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１２３】
2019077704.tif 000127
【０４６１】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（６３ｍｇ、０.１１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＢＯＰ（１２７ｍｇ、０.２８ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.１ｍＬ、０.５７ミリモル）を添加した。該溶液を室温で３０分間攪拌し、次にＮａＢＨ４（８６ｍｇ、２.２８ミリモル）を少しずつ添加した。５分後、該反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、室温に冷却し、濃縮して粗製の白色固体の生成物を得、それをＥｔＯＡｃに再び溶かし、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-（ヒドロキシメチル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（３０ｍｇ、収率６１.９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６２】
３４Ｃ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-５-（ヒドロキシメチル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１２４】
2019077704.tif 000128
【０４６３】
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-（ヒドロキシメチル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（３０ｍｇ、０.０７ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１６ｍＬ、２.１１ミリモル）を添加した。該溶液を室温で１時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＨＣＯ３樹脂カートリッジを通して、ＭｅＯＨで濯いだ。濾液を濃縮し、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-５-（ヒドロキシメチル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（２３ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６.０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６４】
３４Ｄ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-５-（ヒドロキシメチル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-５-（ヒドロキシメチル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩（５.３７ｍｇ、収率２２％）は、実施例９８に記載の操作と同様の方法にて、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-４-カルボニトリルの代わりに、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-５-（ヒドロキシメチル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.６７−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.５３−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｓ，１Ｈ）、６.０９−５.９６（ｍ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，２Ｈ）、２.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３５−２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.１４−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.４１−１.２９（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６−０.５８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.２８分間、純度 ＞９９％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝５.７ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１２０ｎＭ
【０４６５】
実施例３５
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１２５】
2019077704.tif 000129
【０４６６】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩（６.４ｍｇ、収率４３％）は、実施例１２６に記載の操作と同様の方法にて、６-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オール（実施例１７にて記載されるように調製）および（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（実施例２８にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.４６（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.２２（ｍ，２Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.２９−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.５９−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.２７分間、純度＝＞９８％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝８ｎＭ
【０４６７】
実施例３６
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１２６】
2019077704.tif 000130
【０４６８】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩（１７.６ｍｇ、収率４６％）は、実施例３５に記載の操作と同様の方法にて、６-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オールの代わりに、６-［５-クロロ-２-（１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オール（実施例２０にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.４１（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.７６−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.６７−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.５４（ｓ，１Ｈ）、５.７４（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９−２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.３５（ｍ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７７−０.５１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.２２分間、純度＝＞９９％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝８ｎＭ
【０４６９】
実施例３７
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-５-（ヒドロキシメチル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１２７】
2019077704.tif 000131
【０４７０】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-５-（ヒドロキシメチル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩（７.７ｍｇ、収率２９％）は、実施例３４に記載の操作と同様の方法にて、６-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］ピリミジン-４-オールの代わりに、６-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝ピリミジン-４-オール（実施例１５にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５０.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８６（ｓ，２Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｓ，１Ｈ）、５.９９（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｓ，２Ｈ）、２.７７−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６０−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.１９分間、純度＝＞９８％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１８ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１８ｎＭ
【０４７１】
実施例３８
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-シアノ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１２８】
2019077704.tif 000132
【０４７２】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-シアノ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩（８.８ｍｇ、収率２７％）は、実施例１９４に記載の操作と同様の方法にて、６-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オールの代わりに、１-［４-クロロ-２-（６-ヒドロキシピリミジン-４-イル）フェニル］-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリル（実施例１８にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.０２（ｓ，１Ｈ）、９.２５（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−７.７０（ｍ，５Ｈ）、７.６５（ｓ，２Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、５.８４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.８４（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３４（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.８０（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.７１７分間、純度＝１００％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.２１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１９ｎＭ
【０４７３】
実施例３９
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１２９】
2019077704.tif 000133
【０４７４】
３９Ａ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル、およびＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１１-ヒドロキシ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１３０】
2019077704.tif 000134
【０４７５】
Ｎ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７-ヘプタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（８２９ｍｇ、２.０２ミリモル）のＴＨＦ（２０.１ｍｌ）中溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（２.０２ｍｌ、２.０２ミリモル）を０℃で滴下して加えた。添加した後、氷水浴を取り外し、該反応物を加温して室温とし、３時間攪拌した。さらなるＢＨ３・ＴＨＦ（３.０２ｍｌ、３.０２ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＡｃ溶液（１３.４３ｍｌ、４０.３ミリモル）を添加し、つづいてＨ２Ｏ２（５.２９ｍｌ、６０.４ミリモル）を滴下して加えた。次に反応物を加温して室温にし、室温で１時間攪拌した。次に反応物を水（５ｍｌ）でクエンチした。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルおよびＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１１-ヒドロキシ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（６２５ｍｇ、収率７２％）を淡黄色の固体（４種のジアステレオマーの混合物）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７６】
３９Ｂ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-９,１２-ジオキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１３１】
2019077704.tif 000135
【０４７７】
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルおよびＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１１-ヒドロキシ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（３９１ｍｇ、０.９１ミリモル）のＤＣＭ（９.１０ｍｌ）中溶液に、デス・マーチン試薬（５０２ｍｇ、１.１８４ミリモル）を室温で添加した。１時間後、該反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-９,１２-ジオキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（２５７ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７８】
３９Ｃ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１３２】
2019077704.tif 000136
【０４７９】
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-９,１２-ジオキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（５３ｍｇ、０.１２ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（１.３ｍｌ）中懸濁液に、ＮａＢＨ４（２３.４５ｍｇ、０.６２０ミリモル）を添加した。泡が発生し、反応物は数分以内に透明になった。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。該反応物を濃縮し、ＤＣＭとＮＨ４Ｃｌの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（３３ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８０】
３９Ｄ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１３３】
2019077704.tif 000137
【０４８１】
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（２５ｍｇ、０.０６ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１４ｍＬ、１.７５ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１時間攪拌した。該反応物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＮａＨＣＯ３カートリッジを通し、濃縮して（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（１９ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８２】
３９Ｅ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩（１７.５ｍｇ、収率６１％）は、実施例１２９Ｉに記載の操作と同様の方法にて、６-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オール（１１.７ｍｇ、０.０４ミリモル）（実施例９にて記載されるように調製）および（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（１２.５ｍｇ、０.０４ミリモル）（実施例２８にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.１６（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４−８.３３（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝６.２、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.１９（ｍ，２Ｈ）、６.３６（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｓ，１Ｈ）、２.８０（ｄｄｄ，Ｊ＝７.０、５.６、３.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.４４−２.３４（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.０８（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.８、８.６、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.０９分間、純度＝９７％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.８７ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝４０ｎＭ
【０４８３】
実施例４０
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１３４】
2019077704.tif 000138
【０４８４】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩（１４.０ｍｇ、収率４０％）は、実施例１２９Ｉに記載の操作と同様の方法にて、６-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］ピリミジン-４-オール・臭化水素酸塩（１９ｍｇ、０.０５ミリモル）（実施例１０にて記載されるように調製）および（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（１５ｍｇ、０.０５ミリモル）（実施例２８にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄｔ，Ｊ＝７.０、１.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.２５（ｍ，２Ｈ）、６.６６（ｓ，１Ｈ）、６.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１−２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.５３−２.４２（ｍ，１Ｈ）、２.２８−２.１３（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.４０分間、純度＝９８％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.２４ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１３ｎＭ
【０４８５】
実施例４１
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１３５】
2019077704.tif 000139
【０４８６】
４１Ａ．  ３-アミノ-４-｛２-［（１Ｓ）-１-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ-３-エン-１-イル］ピリジン-４-イル｝安息香酸メチルの調製
【化１３６】
2019077704.tif 000140
【０４８７】
Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（実施例２３にて記載されるように調製）（２ｇ、７.０７ミリモル）および（２-アミノ-４-（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸・塩酸塩（１.７２ｇ、７.４３ミリモル）／ＤＭＳＯ（３５.４ｍｌ）および水（０.６４ｍｌ、３５.４ミリモル）を含有する密封式フラスコをＡｒで３０分間パージした。次に３Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（３.００ｇ、１４.１５ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２複合体（０.５２ｇ、０.７１ミリモル）を添加した。その暗赤色の反応混合物を密封し、４８時間加熱して９０℃にした。さらなる（２-アミノ-４-（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸・塩酸塩（０.５１ｇ、２.２２ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２複合体（０.３９ｇ、０.５３ミリモル）を添加した。該反応物をＡｒでパージし、密封し、再び４８時間加熱して９０℃にした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製の生成物を黒色の油状物として得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、３-アミノ-４-｛２-［（１Ｓ）-１-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ-３-エン-１-イル］ピリジン-４-イル｝安息香酸メチル（２.３ｇ、８２％）を橙色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８８】
４１Ｂ．  ４-｛２-［（１Ｓ）-１-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ-３-エン-１-イル］ピリジン-４-イル｝-３-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］安息香酸メチルの調製
【化１３７】
2019077704.tif 000141
【０４８９】
冷却（−１０℃）した、３-アミノ-４-｛２-［（１Ｓ）-１-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ-３-エン-１-イル］ピリジン-４-イル｝安息香酸メチル（２.３ｇ、５.７９ミリモル）および（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エン酸（０.８７ｇ、８.６８ミリモル）（実施例２にて記載されるように調製）の透明で黄色のＥｔＯＡｃ（５７.９ｍｌ）中溶液に、ピリジン（１.４０ｍｌ、１７.３６ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）（６.８２ｍｌ、１１.５７ミリモル）を添加した。添加した後、反応物を加温して室温にした。該反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-｛２-［（１Ｓ）-１-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ ブタ-３-エン-１-イル］ピリジン-４-イル｝-３-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］安息香酸メチル（２.４２ｇ、８７％）を黄色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９０】
４１Ｃ．  （１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-１４-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７-ヘプタエン-５-カルボン酸メチルの調製
【化１３８】
2019077704.tif 000142
【０４９１】
４-｛２-［（１Ｓ）-１-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ-３-エン-１-イル］ピリジン-４-イル｝-３-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］安息香酸メチル（２.５７ｇ、５.０４ミリモル）のＤＣＭ（７２０ｍｌ）中溶液に、ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１.０５ｇ、５.５４ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間にわたってＡｒでパージし、次に加温して４０℃にし、Ａｒを連続的に流しながら４０℃で１時間攪拌した。分離フラスコにて、第２世代グラブス触媒（０.８６ｇ、１.０１ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に添加した。その暗赤紫色の溶液を反応体を含有する溶液に３０分間にわたって滴下して加えた。得られた透明で褐色の溶液を４０℃で一夜攪拌した。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-１４-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７-ヘプタエン-５-カルボン酸メチル（１.６３ｇ、７２％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９２】
４１Ｄ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボン酸メチルの調製
【化１３９】
2019077704.tif 000143
【０４９３】
（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-１４-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７-ヘプタエン-５-カルボン酸メチル（１.６３ｇ、３.６１ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）中溶液に、ＰｔＯ２（０.１２３ｇ、０.５４２ミリモル）を添加し、その溶液をＨ２（３ｘ）でパージして満たした。該反応物をＨ２下にて室温で一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで濯ぎ、濃縮して（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボン酸メチル（１.５９ｇ、９７％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９４】
４１Ｅ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボン酸メチルの調製
【化１４０】
2019077704.tif 000144
【０４９５】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボン酸メチル（１６３ｍｇ、０.３６ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.８３ｍＬ、１０.８０ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１.５時間攪拌した。該反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、抽出（２ｘ）し、次に１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボン酸メチル（９１ｍｇ、７２％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９６】
４１Ｆ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボン酸メチルの調製
【化１４１】
2019077704.tif 000145
【０４９７】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボン酸メチル（２１ｍｇ、３４％）は、実施例１２９Ｉに記載の操作と同様の方法にて、６-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］ピリミジン-４-オール・臭化水素酸塩（３２ｍｇ、０.０８ミリモル）（実施例１０にて記載されるように調製）、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボン酸メチル（２７.８ｍｇ、０.０８ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２.２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｓ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、２.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.５７−１.４０（ｍ，２Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.１２分間、純度＝９８％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝５.７ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１２０ｎＭ
【０４９８】
実施例４２
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１４２】
2019077704.tif 000146
【０４９９】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩（３.９ｍｇ、収率１３％）は、実施例１２９Ｉに記載の操作と同様の方法にて、６-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］ピリミジン-４-オール（１３ｍｇ、０.０４ミリモル）（実施例１０にて記載されるように調製）および（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル（１６ｍｇ、０.０４ミリモル）（実施例３０にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.００（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）、６.０６（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２４（ｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.２９（ｍ，２Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.２７分間、純度＝９８％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１２ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝８ｎＭ
【０５００】
実施例４３
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１４３】
2019077704.tif 000147
【０５０１】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩（１０.５ｍｇ、収率６２％）は、実施例１２９Ｉに記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）-１３-アミノ-３,９-ジメチル-３,４,７,１５-テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ-１(１８),２(６)、４,１４,１６-ペンタエン-８-オンの代わりに、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル（１０ｍｇ、０.０３ミリモル）（実施例３０にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３−７.７３（ｍ，３Ｈ）、７.７２−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２（ｓ，１Ｈ）、６.０１（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５−２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.５７−１.３６（ｍ，２Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１０.１分間、純度＝１００％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝３ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝３２ｎＭ
【０５０２】
実施例４４
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１４４】
2019077704.tif 000148
【０５０３】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩（１０.５ｍｇ、収率５３％）は、実施例１２９Ｉに記載されている操作と同様の方法にて、６-｛５-クロロ-２-［４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝ピリミジン-４-オール（８.６ｍｇ、０.０３ミリモル）（実施例１６にて記載されるように調製）および（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル（１０ｍｇ、０.０３ミリモル）（実施例３０にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２７.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.９３（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５−８.５２（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.７０（ｍ，４Ｈ）、７.６８−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−６.８３（ｍ，１Ｈ）、６.３３（ｓ，１Ｈ）、５.９９（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６−２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.５９−１.３２（ｍ，２Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.５１分間、純度＝１００％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.８ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝６０ｎＭ
【０５０４】
実施例４５
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１８),２,４,６,１５(１９),１６-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１４５】
2019077704.tif 000149
【０５０５】
４５Ａ．  （Ｓ）-Ｎ-（（Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エニル）-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミドの調製
冷却（０−５℃）した、ＩｎＣｌ３（１３.５６ｇ、６１.３ミリモル）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）中混合物に、臭化アリルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）（６２ｍＬ、６１.３ミリモル）を３０分間にわたって滴下して加えた。反応物を加温して室温にした。室温で１時間経過した後、クロロ-２-［（Ｅ）-２-［（Ｓ）-２-メチルプロパン-２-スルフィニル］エテニル］ピリジン（１０ｇ、４０.９ミリモル）（実施例１９にて記載されるように調製）のＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中溶液を添加した。２−３時間後、該反応物を真空下で５０−５５℃にて濃縮した。この粗材料をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）-Ｎ-（（Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エニル）-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（１３.５ｇ、１０６％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７.２（Ｍ＋Ｈ）＋。この材料をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０５０６】
４５Ｂ．  （Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エニルカルバミン酸tert-ブチルの調製
（Ｓ）-Ｎ-（（Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エニル）-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（７５ｇ、２６１ミリモル）をＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）に溶かした。６Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍＬ、４.５モル）を添加した。該反応物を室温で２−３時間攪拌し、次に濃縮した。残渣を水（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１Ｌ）に抽出した。有機層を合わせ、水（１Ｌ）およびブライン（１ｘ１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下の５０−５５℃で濃縮し、粗製の生成物（４３ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋。その粗生成物（４２ｇ、２３０ミリモル）をＤＣＭ（４２０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（３２.１ｍＬ、２３０ミリモル）を添加し、つづいてＢｏｃ２Ｏ（５３.４ｍＬ、２３０ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を室温で２−３時間攪拌した。該反応物を過剰量のＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次にその粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、（Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エニルカルバミン酸tert-ブチル（６１ｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０７】
４５Ｃ．  （Ｓ）-１-（４-（２-アミノ-４-ニトロフェニル）ピリジン-２-イル）ブタ-３-エニルカルバミン酸tert-ブチルの調製
ＲＢＦに、（Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エニルカルバミン酸tert-ブチル（３.３３ｇ、１１.７８ミリモル）、２-（５,５-ジメチル-１,３,２-ジオキサボリナン-２-イル）-５-ニトロ-フェニルアミン（実施例１にて記載されるように調製）（５.８９ｇ、２３.５５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）-ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.９６２ｇ、１.１７８ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４（５.００ｇ、２３.５５ミリモル）を添加した。そのＲＢＦに還流式冷却器を装着し、ついで該装置をＡｒで数分間パージした。次に、脱気処理に付したＤＭＳＯ（５８.９ｍＬ）を添加し、つづいて脱気処理に付した水（１.１ｍＬ、５８.９ミリモル）を加えた。明橙色の懸濁液を６時間加温して９０℃にし、次に室温に冷却し、一夜攪拌した。反応物をブフナー漏斗を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、固体を除去した。ついで濾液をＥｔＯＡｃと水の間に分配し、それをエマルジョンとして得た。ブラインを添加してそのエマルジョンをブレイクアップして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘度の高い黒色の油状物を１０.２ｇの秤量で得た。カラム クロマトグラフィーに付して精製し、（Ｓ）- １-（４-（２-アミノ-４-ニトロフェニル）ピリジン-２-イル）ブタ-３-エニルカルバミン酸tert-ブチルを橙色の泡沫体（２.９０ｇ、６４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０８】
４５Ｄ．  （Ｓ）-１-（４-（２,４-ジアミノフェニル）ピリジン-２-イル）ブタ-３-エニルカルバミン酸tert-ブチルの調製
（Ｓ）-１-（４-（２-アミノ-４-ニトロフェニル）ピリジン-２-イル）ブタ-３-エニルカルバミン酸tert-ブチル（２.９ｇ、７.５４ミリモル）の透明で橙色のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（４.９３ｇ、７５ミリモル）およびＮＨ４Ｃｌ（４.０４ｇ、７５ミリモル）を連続して添加した。得られた懸濁液を４時間激しく攪拌した。反応物を濾過し、その溶液を濃縮し、生成物の黄黒色残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃと０.２５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）の間に分配し、層を分離した。有機層を０.２５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で抽出した。水層を合わせ、１.５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４で塩基性にし、ついでＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）- １-（４-（２,４-ジアミノフェニル）ピリジン-２-イル）ブタ-３-エニルカルバミン酸tert-ブチル（２.６３ｇ、９８％）を褐色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０９】
４５Ｅ．  ｛３-アミノ-４-［２-（（Ｓ）-１-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-３-エニル）-ピリジン-４-イル］フェニル｝カルバミン酸メチルエステルの調製
冷却（−７８℃）した、（Ｓ）-１-（４-（２,４-ジアミノフェニル）ピリジン-２-イル）ブタ-３-エニルカルバミン酸tert-ブチル（２.６３ｇ、７.４２ミリモル）およびピリジン（０.６００ｍＬ、７.４２ミリモル）の無色で褐色のＤＣＭ（７４.２ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸メチル（０.５１６ｍＬ、６.６８ミリモル）を３０分間にわたって滴下して加えた。該反応物を−７８℃で攪拌した。１.５時間経過した後、該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、該反応物を加温して室温にした。該反応物をＤＣＭおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、次にヘキサン（３００ｍＬ）を添加して、その底部に褐色でガム状の粘性物質のある褐色の懸濁液を得た。該混合物を音波処理に付し、底部に褐色の物質のあるほぼ透明な溶液を得た。該溶液をデカントし、底部の物質をヘキサンで濯ぎ、乾燥させて｛３-アミノ-４-［２-（（Ｓ）-１-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-３-エニル）-ピリジン-４-イル］フェニル｝カルバミン酸メチルエステル（２.７ｇ、８８％）を少し褐色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１０】
４５Ｆ．  Ｎ-（４-｛２-［（１Ｓ）-１-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ-３-エン-１-イル］ピリジン-４-イル｝-３-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル）カルバミン酸メチルの調製
（Ｒ）-２-メチルブタ-３-エン酸（実施例２にて記載されるように調製）（１.２０１ｇ、１２.００ミリモル）、｛３-アミノ-４-［２-（（Ｓ）-１-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-３-エニル）-ピリジン-４-イル］フェニル｝カルバミン酸メチルエステル（３.３ｇ、８.００ミリモル）、ピリジン（１.９３７ｍＬ、２４.００ミリモル）の−１０℃でのＡｒ下にあるＥｔＯＡｃ（４０.０ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（９.５２ｍＬ、１６.００ミリモル）を滴下して加えた。得られた溶液を−１０℃で攪拌し、次に一夜にわたって徐々に加温して室温にした。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、次に水層を合わせてＥｔＯＡｃで逆抽出した。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、Ｎ-（４-｛２-［（１Ｓ）-１-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ-３-エン-１-イル］ピリジン-４-イル｝-３-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル）カルバミン酸メチル（４.０６ｇ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｍ，１Ｈ）、５.８７−５.７３（ｍ，２Ｈ）、５.１６−５.０２（ｍ，４Ｈ）、４.７９−４.７１（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.１４−３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.６４−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.５２−２.４３（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１１】
４５Ｇ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-１４-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７-ヘプタエン-５-イル］カルバミン酸メチルの調製
ＲＢＦに、Ｎ-（４-｛２-［（１Ｓ）-１-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ-３-エン-１-イル］ピリジン-４-イル｝-３-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル）カルバミン酸メチル（０.５ｇ、１.０１１ミリモル）、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.２１２ｇ、１.１１２ミリモル）、およびＤＣＭ（８４ｍＬ）を添加した。フラスコに還流冷却器を装着し、その透明で黄色の溶液をＡｒで３０分間脱気処理に付した。次に反応物を１時間にわたって加温して還流させた。次に、第２世代グラブス触媒（０.１７２ｇ、０.２０２ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を該反応混合物に滴下して加えた。還流温度で４時間経過した後、該反応物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の固体を得た。次にその粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-１４-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７-ヘプタエン-５-イル］カルバミン酸メチル（０.３３６ｇ、収率７１.２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.５２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、５.７５−５.６５（ｍ，１Ｈ）、４.６０（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｄｄ，Ｊ＝１５.１、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.１４−３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１２】
４５Ｈ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチルの調製
Ｎ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-１４-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７-ヘプタエン-５-イル］カルバミン酸メチルを２００ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、Ａｒをパージして満たした。１０％Ｐｄ／Ｃ（０.６８４ｇ、０.６４３ミリモル）を添加し、その反応容器をＡｒでパージして再び満たし、ついでＨ２（３ｘ）でパージして満たし、次に５５ｐｓｉのＨ２下にて室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＮ２下でセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、固形物質を除去し、固体を集め、多量のＭｅＯＨで洗浄した。得られた暗色の濾液をＮ２下でホワットマン（Whatman）オートバイアル（６ｘ）およびターゲット２（登録商標）ナイロン０.２μｍシリンジフィルター（６ｘ）を通してさらに濾過して無色透明の溶液を得、それを真空下で濃縮してＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル（３ｇ、６.４ミリモル、収率１００％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.８７（ｓ，１Ｈ）、９.６５（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５−４.５５（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.８４−１.５５（ｍ，３Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）、１.２１−１.０６（ｍ，２Ｈ）、０.７９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.１１（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１３】
４５Ｉ．Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル・モノトリフルオロ酢酸塩の調製
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル（３ｇ、６.４０ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に、ＴＦＡ（１４.８０ｍＬ、１９２ミリモル）を添加した。４時間後、該反応混合物を真空下で濃縮し、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル・モノトリフルオロ酢酸塩（３.８ｇ、６.４ミリモル）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１４】
４５Ｊ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル・ジ塩酸塩の調製
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル（０.８８０ｇ、１.８７８ミリモル）を含有するフラスコに、ジオキサン中４.０Ｍ  ＨＣｌ（２１.１３ｍＬ、８５ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を音波処理に付し、透明で黄色の溶液を得た。５ないし１０分経過した後、沈殿物が形成した。１時間後、反応を停止させ、沈殿物を濾過で集めた。固体をジオキサンで濯ぎ、風乾させて吸湿性の黄色の固体を得た。該固体をＭｅＯＨに溶かし、濃縮し、凍結乾燥させてＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル・ジ塩酸塩（０.７１７１ｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１５】
４５Ｋ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチルの調製
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル・ジ塩酸塩（０.１００ｇ、０.２２７ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、透明で淡緑色の溶液を得た。該溶液を予め濯いだAGILENT（登録商標）ストラト・スフェア（StratoSpheres）ＳＰＥ  ＰＬ-ＨＣＯ３  ＭＰ樹脂カートリッジに添加した。重力濾過に付し、ＭｅＯＨで溶出して、透明で少し桃色の濾液を得た。濃縮してＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル（０.０８０ｇ、８４％）を桃色の固体として得た。
【０５１６】
４５Ｌ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１８),２,４,６,１５(１９),１６-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩の調製
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル（１５.０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（０.２７ｍＬ）中白色懸濁液を含有する１ドラムの圧力バイアルに、６-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）ピリミジン-４-オール（実施例３、１０.９７ｍｇ、０.０４９ミリモル）およびＨＡＴＵ（０.０２０ｇ、０.０５３ミリモル）を添加した。ＣＨ３ＣＮ（０.１ｍＬ）をさらに添加して混合しやすくした。次に、ＤＢＵ（９.２１μＬ、０.０６１ミリモル）を添加し、得られた明黄色の懸濁液を室温で攪拌した。２時間後、５：１のＤＭＦ／ＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）を該反応物に添加し、透明で黄色の溶液を得た。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、濃縮かつ凍結乾燥に付した後、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１８),２,４,６,１５(１９),１６-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩（０.０１１２ｇ、収率３８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６.３（Ｍ＋Ｈ）＋および５７８.３（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.７４−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，３Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ）、５.９５−５.８９（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.６８−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.４６−１.３４（ｍ，２Ｈ）、０.８３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.５０−０.３４（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −７３.４２、−１１７.２５；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.４６分間、純度＝９７％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝７ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝７８ｎＭ
【０５１７】
実施例４６
メチル Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２,６-ジフルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１８),２,４,６,１５(１９),１６-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１４６】
2019077704.tif 000150
【０５１８】
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル（２０ｍｇ、０.０５４ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（０.３６ｍＬ）中白色懸濁液を含有する１ドラムのバイアルに、６-（３-クロロ-２,６-ジフルオロフェニル）ピリミジン-４-オール・臭化水素酸塩（実施例４にて記載されるように調製）（０.０２１ｇ、０.０６５ミリモル）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ミリモル）を添加した。次に、ＤＢＵ（０.０２２ｍＬ、０.１４７ミリモル）を添加し、得られた明黄色の溶液を室温で攪拌した。時間経過後に沈殿物が形成した。２時間後に、５：１  ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）を該反応物に添加し、透明で黄色の溶液を得た。逆相クロマトグラフィー（２ｘ）に付して精製し、濃縮かつ凍結乾燥に付した後、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２,６-ジフルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１８),２,４,６,１５(１９),１６-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩（０.００５９ｇ、収率１５.３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４.２（Ｍ＋Ｈ）＋および５９６.２（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９２（ｓ，１Ｈ）、９.７６（ｓ，１Ｈ）、９.１２（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｔｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｔｄ，Ｊ＝９.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｓ，１Ｈ）、５.９８−５.９１（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.７１−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.３５（ｍ，２Ｈ）、０.８５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.４９−０.３３（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  -７３.４２（ｓ）、-１１３.６２（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ）、-１１３.７６（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.９７分間、純度＝９８.９％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.５７ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１３ｎＭ
【０５１９】
実施例４７
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０,１７-ジメチル-９-オキソ-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１４７】
2019077704.tif 000151
【０５２０】
４７Ａ．  ｛３-ブロモ-４-［２-（（Ｓ）-１-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-３-エニル）-３Ｈ-イミダゾール-４-イル］フェニル｝カルバミン酸メチルエステルの調製
２-｛２-ブロモ-４-［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝-２-オキソエチル（２Ｓ）-２-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタ-４-エノアート（８.７７ｇ、１８.０７ミリモル）の透明で黄色のキシレン（１８１ｍＬ）中溶液を含有する５００ｍＬのＲＢＦに、ＮＨ４ＯＡｃ（１３.９３ｇ、１８１ミリモル）を添加した。該フラスコにディーン−スターク・トラップおよび還流式冷却器を装着し、次に該反応物を加温して１４０℃にした。３時間後、該反応物を室温に冷却した。その暗橙色の反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、１.５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４（２ｘ１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の泡沫体を１１.０６ｇの秤量で得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４.６１ｇ（５５％）の｛３-ブロモ-４-［２-（（Ｓ）-１-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-３-エニル）-３Ｈ-イミダゾール-４-イル］フェニル｝カルバミン酸メチルエステルを淡黄色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋
【０５２１】
４７Ｂ．  ｛３-ブロモ-４-［２-（（Ｓ）-１-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-３-エニル）-１-（２-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-４-イル］フェニル｝カルバミン酸メチルエステルの調製
｛３-ブロモ-４-［２-（（Ｓ）-１-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-３-エニル）-３Ｈ-イミダゾール-４-イル］フェニル｝カルバミン酸メチルエステル（１５ｇ、３２.２ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（７７ｍＬ）中溶液に、Ｎ,Ｎ-ジシクロヘキシルメチルアミン（７.５２ｍＬ、３５.５ミリモル）を添加し、つづいてＳＥＭ−Ｃｌ（６.２９ｍＬ、３５.５ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を０℃で２時間攪拌し、ついでそれをゆっくりと加温して室温にした。１８時間後、黄色の懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１２.２４ｇ（６３.８％）の｛３-ブロモ-４-［２-（（Ｓ）-１-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-３-エニル）-１-（２-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-４-イル］フェニル｝カルバミン酸メチルエステルを灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５.１（Ｍ＋Ｈ）＋および５９７.２（Ｍ＋２＋Ｈ）＋
【０５２２】
４７Ｃ．  ｛３-アミノ-４-［２-（（Ｓ）-１-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-３-エニル）-１-（２-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-４-イル］フェニル｝カルバミン酸メチルエステルの調製
｛３-ブロモ-４-［２-（（Ｓ）-１-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-３-エニル）-１-（２-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-４-イル］フェニル｝カルバミン酸メチルエステル（２ｇ、３.３６ミリモル）、ＣｕＩ（１２８ｍｇ、０.６７２ミリモル）、Ｌ−プロリン（１５５ｍｇ、１.３４３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１.３９２ｇ、１０.０７ミリモル）／ＤＭＳＯ（６.７２ｍＬ）を含有する側壁の厚いバイアルに、Ａｒ（３ｘ）をパージして埋め戻した。次に、２８％水性ＮＨ４ＯＨ（０.６１ｍＬ、４.３７ミリモル）を添加した。そのバイアルをテフロン（登録商標）で被覆したスクリュー型キャップで密封し、該反応物を加温して８５℃にした。２０時間後、該反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１.０５ｇ（５８.８％）の｛３-アミノ-４-［２-（（Ｓ）-１-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-３-エニル）-１-（２-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-４-イル］フェニル｝カルバミン酸メチルエステルを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２３】
４７Ｄ．  Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-｛４-［（メトキシカルボニル）アミノ］-２-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル｝-１-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-１Ｈ-イミダゾール-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
冷却（０℃）した、｛３-アミノ-４-［２-（（Ｓ）-１-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-３-エニル）-１-（２-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-４-イル］フェニル｝カルバミン酸メチルエステル（７.７１ｇ、１４.５０ミリモル）のＥｔＯＡｃ（７２.５ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）-２-メチルブタ-３-エン酸（実施例２にて記載されるように調製）（１.７４２ｇ、１７.４０ミリモル）およびピリジン（３.５２ｍＬ、４３.５ミリモル）を添加した。次に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（１７.２６ｍＬ、２９.０ミリモル）を滴下して加えた。添加した後、反応物を加温して室温にした。１.５時間経過した後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、該反応物を、気体の発生が止むまで、攪拌した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-｛４-［（メトキシカルボニル）アミノ］-２-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル｝-１-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-１Ｈ-イミダゾール-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（７.０３ｇ、収率７９％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２４】
４７Ｅ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-５-［（メトキシカルボニル）アミノ］-１０-メチル-９-オキソ-１６-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１１,１５(１８)-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-｛４-［（メトキシカルボニル）アミノ］-２-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル｝-１-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-１Ｈ-イミダゾール-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（７.０３ｇ、１１.４５ミリモル）のＤＣＭ（１,０００ｍＬ）中溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２.３９６ｇ、１２.６０ミリモル）を添加し、混合物をＡｒで３０分間パージした。次に、該フラスコに還流冷却器を装着し、該反応物を１時間加温して４０℃にした。次に、該反応物を３０℃に冷却し、第２世代グラブス触媒（１.０７０ｇ、１.２６０ミリモル）を一度に添加し、該反応物を一夜還流させた。翌日、さらなる第２世代グラブス触媒（０.５ｇ）を添加し、該反応物を７時間還流させた。該反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を該反応物に加え、該反応物を１５分間攪拌した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、褐色の固体を得た。ＤＣＭよりトリチュレートしてＮ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-５-［（メトキシカルボニル）アミノ］-１０-メチル-９-オキソ-１６-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１１,１５(１８)-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（２.２ｇ、収率３２.８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２５】
４７Ｆ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-［（メトキシカルボニル）アミノ］-１０-メチル-９-オキソ-１６-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
暗褐色のＮ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-５-［（メトキシカルボニル）アミノ］-１０-メチル-９-オキソ-１６-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１１,１５(１８)-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（１.７１ｇ、２.９２ミリモル）のＥｔＯＡｃ（９７ｍＬ）中溶液をＡｒで３０分間パージした。次に、ＰｔＯ２（０.０６６ｇ、０.２９２ミリモル）を添加し、バルーンからのＨ２気体反応混合物に通して数分間吹き込んだ。該反応物をＨ２雰囲気下で攪拌した。２４時間後、さらなる量のＰｔＯ２（０.１９２ｇ、０.８７６ミリモル）を添加し、該反応物をＨ２雰囲気下で攪拌した。２１時間後、該反応を停止させた。その容器をＡｒ（３ｘ）でパージし、次にセライト（登録商標）を加え、反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。得られた透明で黄色の褐色の濾液を濃縮し、灰白色の固体を１.６６ｇの秤量で得た。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）より再結晶してＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-［（メトキシカルボニル）アミノ］-１０-メチル-９-オキソ-１６-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（０.５７５ｇ、３４％）を白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２６】
４７Ｇ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１７-ブロモ-５-［（メトキシカルボニル）アミノ］-１０-メチル-９-オキソ-１６-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
ＲＢＦに、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-［（メトキシカルボニル）アミノ］-１０-メチル-９-オキソ-１６-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（１.３２ｇ、２.２４６ミリモル）およびＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を添加した。該反応物を０℃に冷却し、ついでＮＢＳ（４００ｍｇ、２.２４６ミリモル）を反応物に添加した。該反応物を０℃で２０分間攪拌した。この時間の経過後、該反応物を濃縮し、その粗製の生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１７-ブロモ-５-［（メトキシカルボニル）アミノ］-１０-メチル-９-オキソ-１６-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルを灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６６.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２７】
４７Ｈ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-［（メトキシカルボニル）アミノ］-１０,１７-ジメチル-９-オキソ-１６-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
マイクロ波バイアルに、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１７-ブロモ-５-［（メトキシカルボニル）アミノ］-１０-メチル-９-オキソ-１６-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（３００ｍｇ、０.４５０ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）-ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（７３.５ｍｇ、０.０９０ミリモル）、メチルボロン酸（４０４ｍｇ、６.７５ミリモル）およびジオキサン（１５ｍＬ）を添加した。該反応物をＡｒでパージして密封した。次に反応物をマイクロ波にて１５０℃で１５分間攪拌した。次に反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-［（メトキシカルボニル）アミノ］-１０,１７-ジメチル-９-オキソ-１６-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（１７５ｍｇ、収率６４.６％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.５８−５.４７（ｍ，２Ｈ）、４.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７４−３.６２（ｍ，５Ｈ）、２.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.９９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５２（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３−１.２４（ｍ，１０Ｈ）、０.９８−０.８９（ｍ，５Ｈ）、０.８０−０.５７（ｍ，１Ｈ）、０.０３（ｍ，９Ｈ）
【０５２８】
４７Ｉ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０,１７-ジメチル-９-オキソ-１６-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-５-イル］カルバミン酸メチルの調製
褐色のＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-［（メトキシカルボニル）アミノ］-１０,１７-ジメチル-９-オキソ-１６-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（０.５１ｇ、０.８４７ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２.５０ｍＬ）を添加した。得られた暗緑色の溶液を室温で１時間攪拌し、次に該反応物を濃縮した。得られた黄色固体をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０,１７-ジメチル-９-オキソ-１６-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-５-イル］カルバミン酸メチル（０.３８ｇ、収率８９％）、を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２９】
４７Ｊ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０,１７-ジメチル-９-オキソ-１６-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩の調製
白色のＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０,１７-ジメチル-９-オキソ-１６-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-５-イル］カルバミン酸メチル（０.０２３ｇ、０.０４６ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（０.３１ｍＬ）中懸濁液を含有する１ドラムの圧力バイアルに、６-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）ピリミジン-４-オール（実施例３にて記載されるように調製）（０.０１２ｇ、０.０５５ミリモル）およびＨＡＴＵ（０.０２３ｇ、０.０６０ミリモル）を添加した。得られた黄色の懸濁液を室温で数分間攪拌した。次に、ＤＢＵ（１０.３７μＬ、０.０６９ミリモル）を添加し、得られた明黄色の溶液を室温で攪拌した。２時間後、５：１のＤＭＦ／ＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）を添加して透明で黄色の溶液を得た。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、濃縮した後に、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０,１７-ジメチル-９-オキソ-１６-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩（０.０１３０ｇ、収率３４.４％）を透明で無色の残渣として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０９.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３０】
４７Ｋ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０,１７-ジメチル-９-オキソ-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩の調製
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０,１７-ジメチル-９-オキソ-１６-｛［２-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩（０.０１３０ｇ、０.０１６ミリモル）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１.０ｍＬ、４.００ミリモル）に溶かし、その透明で淡黄色の溶液を加温して６０℃にした。１時間後、得られた懸濁液を室温に冷却して濃縮した。残渣を１：１のＤＭＦ／ＭｅＯＨに溶かした。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、濃縮かつ凍結乾燥に付した後、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０,１７-ジメチル-９-オキソ-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩（０.００８０ｇ、収率７２.４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９.３（Ｍ＋Ｈ）＋および５８１.３（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、６０℃、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.６６（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、６.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.４７-７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｔｄ，Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、５.８０（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.６６−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.５６−２.４７（ｍ，１Ｈ）、２.３９-２.３１（ｍ，４Ｈ）、１.８５−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  -７７.０１（ｓ）、-１１８.１０（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.０４分間、純度＝９９.８％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１.１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝３４０ｎＭ
【０５３１】
実施例４８
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２,６-ジフルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０,１７-ジメチル-９-オキソ-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１４８】
2019077704.tif 000152
【０５３２】
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２,６-ジフルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０,１７-ジメチル-９-オキソ-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩（０.００４５ｇ、２工程で収率１１.７％）は、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０,１７-ジメチル-９-オキソ-８,１６,１８-トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２,７］オクタデカ-１(１７),２,４,６,１５(１８)-ペンタエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩について実施例４７に記載の操作に従って、６-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）ピリミジン-４-オールの代わりに、６-（３-クロロ-２,６-ジフルオロフェニル）ピリミジン-４-オール・臭化水素酸塩（実施例４にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９７.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、６０℃）  δ  ８.６８（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９.１、８.３、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.４９−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｔｄ，Ｊ＝９.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.８１（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.６９−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.５８−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.４３−２.３７（ｍ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.８４−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.２７−１.１７（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、メタノール-ｄ４）  δ  −７７.１０（ｓ）、−１１４.７４（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ）、−１１５.５０（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.７０分間、純度＝９９.４％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.４２ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１９ｎＭ
【０５３３】
実施例４９
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（５-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１４９】
2019077704.tif 000153
【０５３４】
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（５-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩は、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１８),２,４,６,１５(１９),１６-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩の合成について実施例４５に記載の操作に従って、６-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）ピリミジン-４-オールの代わりに、６-（５-クロロ-２-フルオロフェニル）ピリミジン-４-オール（実施例５にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６.０５（Ｍ＋Ｈ）＋；；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９１（ｓ，１Ｈ）、９.７７（ｓ，１Ｈ）、９.１２（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６−７.９６（ｍ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.３０（ｍ，６Ｈ）、６.８１（ｓ，１Ｈ）、５.９３（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.６６ ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.４０（ｍ，２Ｈ）、０.８４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.４２（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.５２分間、純度＝９１％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.５７ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１３ｎＭ
【０５３５】
実施例５０
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（５-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１５０】
2019077704.tif 000154
【０５３６】
５０Ａ．  Ｎ-［（１Ｓ）-１-［４-（２-アミノ-５-フルオロフェニル）ピリジン-２-イル］ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
（Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エニルカルバミン酸tert-ブチル（実施例４５Ｃにて記載されるように調製）（３.８ｇ、１３.４４ミリモル）、３Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水性（１３.４４ｍＬ、４０.３ミリモル）、４-フルオロ-２-（テトラ-メチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）アニリン（実施例６にて記載されるように調製）（３.５４ｇ、１４.９３ミリモル）、および（ＤｔＢＰＦ）ＰｄＣｌ２（０.４３８ｇ、０.６７２ミリモル）／ジオキサン（６７.２ｍＬ）を含有する側壁の厚いフラスコをＡｒ（３ｘ）でパージして満たした。ついで、該フラスコをテフロン（登録商標）製スクリュー型キャップで密封し、該反応物を６５℃で１６時間加熱した。次に反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、反応物を濾過し、固体を除去した。濾液を濃縮して少量の容量にし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１Ｓ）-１-［４-（２-アミノ-５-フルオロフェニル）ピリジン-２-イル］ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（４.３２ｇ、収率９０％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６３（ｄｄ，Ｊ＝５.１、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.３０−７.２７（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｔｄ，Ｊ＝８.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０５（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６２（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
【０５３７】
５０Ｂ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンは、Ｎ-（４-｛２-［（１Ｓ）-１-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ-３-エン-１-イル］ピリジン-４-イル｝-３-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル）カルバミン酸メチルの合成について実施例４５Ｇに記載される操作に従って、｛３-アミノ-４-［２-（（Ｓ）-１-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-３-エニル）-ピリジン-４-イル］フェニル｝カルバミン酸メチルエステル（実施例４５Ｅにて記載されるように調製）の代わりに、Ｎ-［（１Ｓ）-１-［４-（２-アミノ-５-フルオロフェニル）ピリジン-２-イル］ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルを用い、そして４５Ｇ、４５Ｈ、４５Ｉ、４５Ｊおよび４５Ｋの操作に従って調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３８】
５０Ｃ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（５-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（５-クロロ-２-フルオロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例４５Ｋおよび４５Ｌに記載の操作に従って、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（実施例２８にて記載されるように調製）および６-（５-クロロ-２-フルオロフェニル）ピリミジン-４-オール（実施例５にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.７１（ｓ，１Ｈ）、９.１１（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄｄ，Ｊ＝６.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.６５−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.５２−７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.３５−７.２２（ｍ，２Ｈ）、６.８１（ｍ，１Ｈ）、５.９２（ｍ，１Ｈ）、２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｍ，１Ｈ）、１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.３９（ｍ，２Ｈ）、０.８４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.４５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.９７分間、純度＝９８％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝２９０ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝３,６００ｎＭ
【０５３９】
実施例５１
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１５１】
2019077704.tif 000155
【０５４０】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例４５Ｋおよび４５Ｌに記載の操作に従って、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-イル］カルバミン酸メチル（実施例５０Ｂに記載）および６-（３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）ピリミジン-４-オール（実施例７にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.８３−９.７９（ｍ，１Ｈ）、８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.１８（ｍ，２Ｈ）、６.１７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.５４−１.３５（ｍ，３Ｈ）、０.９８−０.９１（ｍ，３Ｈ）、０.７１−０.５４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.８４分間、純度＝９３％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝３.８ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝２４０ｎＭ
【０５４１】
実施例５２
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１５２】
2019077704.tif 000156
【０５４２】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例４５Ｋに記載の操作に従って、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（実施例２８の記載に従って調製）および６-（５-クロロ-２-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）ピリミジン-４-オールを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２０（ｍ，２Ｈ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）、５.９８（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.２８−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.５６−１.３８（ｍ，２Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１１.６分間、純度＝９９％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.４７ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝５８ｎＭ
【０５４３】
実施例５３
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（２-ブロモ-５-クロロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１５３】
2019077704.tif 000157
【０５４４】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（２-ブロモ-５-クロロフェニル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例４５Ｋおよび４５Ｌに記載の操作に従って、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（実施例２８に記載されるように調製）および６-（２-ブロモ-５-クロロフェニル）ピリミジン-４-オール（実施例３１にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８.７、５.７、２.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３−７.１８（ｍ，２Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３８−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.３９（ｍ，２Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１０.２分間、純度＝９９％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝３７ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝３１０ｎＭ
【０５４５】
実施例５４
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-３,４-ジフルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１５４】
2019077704.tif 000158
【０５４６】
５４Ａ．  （Ｓ）-（２-（１-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ-３-エン-１-イル）ピリジン-４-イル）ボロン酸、トリフルオロ酢酸塩の調製
５,５,５’,５’-テトラメチル-２,２’-ビ（１,３,２-ジオキサボリナン）（１.１９８ｇ、５.３０ミリモル）および（１.０ｇ、３.５４ミリモル）、（Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エニルカルバミン酸tert-ブチル（実施例４５Ｃにて記載されるように調製）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（１.０４１ｇ、１０.６１ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）-ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.２８９ｇ、０.３５４ミリモル）を添加した。反応物をＡｒで１０分間パージした。次に反応混合物を密封し、８５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ついでそれをＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（Ｓ）-（２-（１-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ-３-エン-１-イル）ピリジン-４-イル）ボロン酸・トリフルオロ酢酸塩（１.１ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.５４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.８、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１、１０.２、７.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１−５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.８６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９−２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.４０（ｂｒｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０５４７】
５４Ｂ．  Ｎ-［（１Ｓ）-１-［４-（２-アミノ-６-フルオロフェニル）ピリジン-２-イル］ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
密封された管に（Ｓ）-（２-（１-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ-３-エン-１-イル）ピリジン-４-イル）ボロン酸・トリフルオロ酢酸塩（０.５ｇ、１.７１２ミリモル）、２-クロロ-３,４-ジフルオロアニリン（０.３１ｇ、１.８８ミリモル）、（ＤｔＢＰＦ）ＰｄＣｌ２（０.０５６ｇ、０.０８６ミリモル）、３Ｍ   Ｋ２ＰＯ３（１.７１ｍＬ、５.１３ミリモル）、およびＴＨＦ（１７.１ｍＬ）を充填した。その反応容器をＡｒ（３ｘ）でパージし、埋め戻し、ついでその管を密封し、該反応物を９０℃で加熱した。１８時間後、該反応物を室温に冷却した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１Ｓ）-１-［４-（２-アミノ-６-フルオロフェニル）ピリジン-２-イル］ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（０.３５ｇ、収率５４.５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６７（ｄｄ，Ｊ＝５.１、０.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４−６.９６（ｍ，１Ｈ）、６.４８−６.４２（ｍ，１Ｈ）、５.７８−５.５７（ｍ，２Ｈ）、５.０９−５.０１（ｍ，２Ｈ）、４.９０−４.８０（ｍ，１Ｈ）、３.６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６３（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）
【０５４８】
５４Ｃ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-３,４-ジフルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-３,４-ジフルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンは、実施例４５Ｇに記載の操作に従って、｛３-アミノ-４-［２-（（Ｓ）-１-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-３-エニル）-ピリジン-４-イル］フェニル｝カルバミン酸メチルエステルの代わりに、Ｎ-［（１Ｓ）-１-［４-（２-アミノ-６-フルオロフェニル）ピリジン-２-イル］ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルを用い、ついで実施例４５Ｇ、４５Ｈ、４５Ｉおよび４５Ｋに記載の操作を行うことにより調製された。
【０５４９】
５４Ｄ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-３,４-ジフルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-３,４-ジフルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例４５Ｋおよび４５Ｌに記載の操作に従って、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-３,４-ジフルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンおよび６-（３-クロロ-２-フルオロ-６-（１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）ピリミジン-４-オール（実施例７にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.９６（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄｄ，Ｊ＝４.８、２.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９、４.５、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）、５.９８（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６１−２.５１（ｍ，１Ｈ）、２.２１−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.８６−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.１５（ｍ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８５−０.６４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析、ＲＴ＝８.３２分間、９９.９％純度；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.４９ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝４１ｎＭ
【０５５０】
実施例５５
（１０Ｒ,１２Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４,１７-ジフルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１５５】
2019077704.tif 000159
【０５５１】
５５Ａ．  Ｎ-［（１Ｓ）-１-［３-（２-アミノ-５-フルオロフェニル）-５-フルオロフェニル］ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１５６】
2019077704.tif 000160
【０５５２】
（Ｓ）-（１-（３-ブロモ-５-フルオロフェニル）ブタ-３-エン-１-イル）カルバミン酸tert-ブチル（４８３ｍｇ、１.４０３ミリモル）のジオキサン（７ｍｌ）中溶液に、（２-アミノ-５-フルオロフェニル）ボロン酸カリウム（４５４ｍｇ、１.９６ミリモル）および３Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（１.４ｍｌ、４.２０ミリモル）を添加した。得られた溶液をＡｒで数分間パージし、ついで（ＤｔＢＰＦ）ＰｄＣｌ２（４５.７ｍｇ、０.０７ミリモル）を加え、反応容器を密封し、７５℃で一夜加熱した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液を濃縮して暗褐色の粗生成物を得、それをＥｔＯＡｃに溶かした。得られた溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１Ｓ）-１-［３-（２-アミノ-５-フルオロフェニル）-５-フルオロフェニル］ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（４２５ｍｇ、収率８１％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５３】
５５Ｂ．  Ｎ-［（１Ｓ）-１-（３-フルオロ-５-｛５-フルオロ-２-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル｝フェニル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１５７】
2019077704.tif 000161
【０５５４】
Ｎ-［（１Ｓ）-１-［３-（２-アミノ-５-フルオロフェニル）-５-フルオロフェニル］ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルのＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）-２-メチルブタ-３-エン酸（１３６ｍｇ、１.３６２ミリモル）（実施例２にて記載されるように調製）およびピリジン（０.２７５ｍＬ、３.４１ミリモル）を添加した。その溶液を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（１.３５１ｍＬ、２.２７０ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次に徐々に加温して室温にし、一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１Ｓ）-１-（３-フルオロ-５-｛５-フルオロ-２-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル｝フェニル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（４３１ｍｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７.０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５５】
５５Ｃ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-４,１７-ジフルオロ-１０-メチル-９-オキソ-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７-ヘプタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１５８】
2019077704.tif 000162
【０５５６】
Ｎ-［（１Ｓ）-１-（３-フルオロ-５-｛５-フルオロ-２-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル｝フェニル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（４３１ｍｇ、０.９４４ミリモル）のＤＣＭ（３８０ｍＬ）中溶液をＡｒでパージした。次に第２世代グラブス触媒（１８０ｍｇ、０.２１２ミリモル）を添加し、該反応物を密封し、４０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-４,１７-ジフルオロ-１０-メチル-９-オキソ-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７-ヘプタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（２８４ｍｇ、０.６６ミリモル、収率７０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３.１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋
【０５５７】
５５Ｄ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４,１７-ジフルオロ-１１-ヒドロキシ-１０-メチル-９-オキソ-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル、およびＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４,１７-ジフルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-９-オキソ-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１５９】
2019077704.tif 000163
【０５５８】
Ｎ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-４,１７-ジフルオロ-１０-メチル-９-オキソ-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７-ヘプタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（５４.５ｍｇ、０.１２７ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ複合体（０.３８ｍＬ、０.３８ミリモル）を滴下して加えた。添加した後、該反応混合物を加温して室温にし、２時間攪拌した。この時間の経過後、３Ｍ  ＮａＯＡｃ（０.８５ｍＬ、２.５４ミリモル）、および３５％水性 Ｈ２Ｏ２（０.３３ｍＬ、３.８２ミリモル）を添加した。２.５時間後、該反応混合物に水を加え、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４,１７-ジフルオロ-１１-ヒドロキシ-１０-メチル-９-オキソ-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルおよびＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４,１７-ジフルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-９-オキソ-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの混合物（３８ｍｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７.４（Ｍ＋Ｈ-Ｂｏｃ）＋
【０５５９】
５５Ｅ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４,１７-ジフルオロ-１０-メチル-９,１２-ジオキソ-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１６０】
2019077704.tif 000164
【０５６０】
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４,１７-ジフルオロ-１１-ヒドロキシ-１０-メチル-９-オキソ-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルおよびＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４,１７-ジフルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-９-オキソ-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの混合物（１１７ｍｇ、０.２６２ミリモル）／ＤＣＭ（５ｍＬ）に、デス・マーチン試薬（１４４ｍｇ、０.３４１ミリモル）を添加し、該反応物を室温で攪拌した。１時間後、該反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、つづいてキラル逆相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４,１７-ジフルオロ-１０-メチル-９,１２-ジオキソ-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（４７ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７.４（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋
【０５６１】
５５Ｆ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１２Ｒ,１４Ｓ）-４,１７-ジフルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-９-オキソ-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１６１】
2019077704.tif 000165
【０５６２】
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４,１７-ジフルオロ-１０-メチル-９,１２-ジオキソ-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（４７ｍｇ、０.１０６ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２０.０ｍｇ、０.５３ミリモル）を滴下して加えた。反応物を加温して室温にし、１０分後、該反応混合物を水でクエンチし、濃縮し、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに溶かし、濾過し、逆相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１２Ｒ,１４Ｓ）-４,１７-ジフルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-９-オキソ-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（３６.８ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.４１−６.９８（ｍ，６Ｈ）、４.７７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.７６−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.１９−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３９（ｍ，９Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０５６３】
５５Ｇ．  （１０Ｒ,１２Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４,１７-ジフルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１６２】
2019077704.tif 000166
【０５６４】
Ｎ-［（１０Ｒ,１２Ｒ,１４Ｓ）-４,１７-ジフルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-９-オキソ-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（３６.８ｍｇ、０.０８２ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.４ｍＬ、５.１２ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１.５時間攪拌した。該反応混合物を濃縮し、次にＭｅＯＨに溶かし、ＨＣＯ３樹脂カートリッジに通し、ＭｅＯＨで濯ぎ、その濾液を濃縮して（１０Ｒ,１２Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４,１７-ジフルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（２８ｍｇ、収率９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６５】
５５Ｈ．  （１０Ｒ,１２Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４,１７-ジフルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
（１０Ｒ,１２Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４,１７-ジフルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（１０ｍｇ、収率３４％）は、実施例１１４に記載の操作と同様の方法にて、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-４-カルボニトリルの代わりに、（１０Ｒ,１２Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４,１７-ジフルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.１４（ｍ，３Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、５.９２（ｄｄ，Ｊ＝９.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.８３−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.５４−２.４１（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.７５−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.１８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.２１分間、純度 ＞９２％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝５ｎＭ
【０５６６】
実施例５６
（１０Ｒ,１２Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４,１７-ジフルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１６３】
2019077704.tif 000167
【０５６７】
（１０Ｒ,１２Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４,１７-ジフルオロ-１２-ヒドロキシ-１０-メチル-８-アザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（６.１ｍｇ、収率２３％）は、実施例９８に記載の操作と同様の方法にて、６-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］ピリミジン-４-オールの代わりに、６-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オール（実施例９にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝９.２、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.１５（ｍ，２Ｈ）、６.９６−６.９０（ｍ，１Ｈ）、６.４１（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｄｄ，Ｊ＝１０.１、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.８３−２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.５５−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.１９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.１５分間、純度 ＞９７％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１９ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１６ｎＭ
【０５６８】
実施例５７
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１６４】
2019077704.tif 000168
【０５６９】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オンは、実施例４５Ｋおよび４５Ｌにて記載されるようなＨＡＴＵ、ＤＢＵのカップリング技法を用いて、６-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オール（０.０３ｇ、０.０９ミリモル）および（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（０.０２８ｇ、０.０９ミリモル）のカップリングを介して、収率２１％で固体（７ｍｇ）として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８２−８.７４（ｍ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.０７−８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.９２−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.６８（ｓ，２Ｈ）、７.６１−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.３０（ｍ，１Ｈ）、６.４２（ｓ，１Ｈ）、５.９６−５.８８（ｍ，１Ｈ）、２.７８−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.３４（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８４−０.６７（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.７８分間、純度＝９８％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.２８ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１８ｎＭ.
【０５７０】
実施例５８
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１６５】
2019077704.tif 000169
【０５７１】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オンは、実施例４５Ｌおよび４５Ｌにて記載されるようなＨＡＴＵ、ＤＢＵのカップリング技法を用いて、６-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］ピリミジン-４-オール（０.０１７ｇ、０.０６ミリモル）および（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（０.０２４ｇ、０.０６ミリモル）のカップリングを介して、収率２２％で固体（８ｍｇ）として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.７８−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７２−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，３Ｈ）、７.３５−７.３０（ｍ，１Ｈ）、６.６８−６.６５（ｍ，１Ｈ）、５.９８−５.９０（ｍ，１Ｈ）、２.７７−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.８７−０.６５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝７.７８分間、純度＝９９％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝５ｎＭ
【０５７２】
実施例５９
（１０Ｓ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０,１１-ジメチル-８,１１,１６-トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１６６】
2019077704.tif 000170
【０５７３】
５９Ａ．  Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）-３-オキソプロパyl］カルバミン酸tert-ブチルの調製
Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（実施例２３にて記載されるように調製）（２ｇ、７.０７ミリモル）のＭｅＯＨ（７９ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３９.３ｍｌ）中溶液に、ＯｓＯ４（１７.６８ｍｌ、０.３５４ミリモル）を添加した。５−１０分間攪拌した後、暗黄褐色溶液を形成した。ＮａＩＯ４（４.５４ｇ、２１.２２ミリモル）を激しく攪拌しながら添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。該反応混合物を濃縮して大部分のＭｅＯＨを除去し、ついでＥｔＯＡｃで２ｘ抽出した。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次にその粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（１.２９ｇ、６４％）を暗緑色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７４】
５９Ｂ．  （２Ｓ）-２-｛［（３Ｓ）-３-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-３-（４-クロロピリジン-２-イル）プロピル］（メチル）アミノ｝プロパン酸メチルの調製
（Ｓ）-２-（メチルアミノ）プロパン酸メチル・塩酸塩（１３８ｍｇ、０.９０１ミリモル）をＭｅＯＨに溶かし、アギレント（AGILENT）（登録商標）ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ樹脂カートリッジを通して濃縮した。Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-クロロピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（１９０ｍｇ、０.６６７ミリモル）／ＤＣＥ（８３４１μｌ）を添加し、つづいて１滴のＡｃＯＨを加えた。反応混合物を室温で１.５時間攪拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２４ｍｇ、２.００２ミリモル）を添加し、該反応物を室温で一夜攪拌した。該反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次にその粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、（２Ｓ）-２-｛［（３Ｓ）-３-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-３-（４-クロロピリジン-２-イル）プロピル］（メチル）アミノ｝プロパン酸メチル（２００ｍｇ、７８％）を明緑色な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７５】
５９Ｃ．  （２Ｓ）-２-｛［（３Ｓ）-３-［４-（２-アミノ-５-フルオロフェニル）ピリジン-２-イル］-３-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル］（メチル）アミノ｝プロパン酸メチルの調製
（２Ｓ）-２-｛［（３Ｓ）-３-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝-３-（４-クロロピリジン-２-イル）プロピル］（メチル）アミノ｝プロパン酸メチル（２００ｍｇ、０.５１８ミリモル）、（２-アミノ-５-フルオロフェニル）ボロン酸カリウム（１８０ｍｇ、０.７７７ミリモル）、水性３Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（５１８μｌ、１.５５５ミリモル）／ジオキサン（２５９１μｌ）の溶液をＡｒで数分間パージし、（ＤｔＢＰＦ）ＰｄＣｌ２（１６.８９ｍｇ、０.０２６ミリモル）を添加した。該反応物を密封し、９０℃で一夜加熱した。反応混合物を濾過して固体を取り去り、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液を濃縮して暗褐色の粗生成物を得、それをＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次にその粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、（２Ｓ）-２-｛［（３Ｓ）-３-［４-（２-アミノ-５-フルオロフェニル）ピリジン-２-イル］-３-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル］（メチル）アミノ｝プロパン酸メチル（１５９ｍｇ、６７％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７６】
５９Ｄ．  （２Ｓ）-２-｛［（３Ｓ）-３-［４-（２-アミノ-５-フルオロフェニル）ピリジン-２-イル］-３-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル］（メチル）アミノ｝プロパン酸の調製
（２Ｓ）-２-｛［（３Ｓ）-３-［４-（２-アミノ-５-フルオロフェニル）ピリジン-２-イル］-３-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル］（メチル）アミノ｝プロパン酸メチル（１９４ｍｇ、０.４２１ミリモル）のＭｅＯＨ（４２００μｌ）中溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ（１０００μｌ、２.１０６ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜攪拌した。該反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）および１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して（２Ｓ）-２-｛［（３Ｓ）-３-［４-（２-アミノ-５-フルオロフェニル）ピリジン-２-イル］-３-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル］（メチル）アミノ｝プロパン酸（１４０ｍｇ、７４％）を暗褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７７】
５９Ｅ．  Ｎ-［（１０Ｓ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０,１１-ジメチル-９-オキソ-８,１１,１６-トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
ＢＯＰ（７４.３ｍｇ、０.１６８ミリモル）およびＤＭＡＰ（１６.４２ｍｇ、０.１３４ミリモル）の透明で無色のＤＣＭ（６６.５００ｍｌ）およびＤＭＦ（０.６６５ｍｌ）中溶液に、（２Ｓ）-２-｛［（３Ｓ）-３-［４-（２-アミノ-５-フルオロフェニル）ピリジン-２-イル］-３-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル］（メチル）アミノ｝プロパン酸（３０ｍｇ、０.０６７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.１１７ｍｌ、０.６７２ミリモル）の褐色のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温にて、シリンジポンプを介して１.５時間にわたって滴下して加えた。該反応物を一夜攪拌させた。さらなるＢＯＰ（４０ｍｇ）を添加し、該反応物を室温で一夜攪拌した。ＭｅＯＨを添加して反応物をクエンチさせた。該反応物を濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、濃縮した後に、Ｎ-［（１０Ｓ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０,１１-ジメチル-９-オキソ-８,１１,１６-トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル・ビストリフルオロ酢酸塩（１４ｍｇ、収率３２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７８】
５９Ｆ．  （１０Ｓ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１０,１１-ジメチル-８,１１,１６-トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
Ｎ-［（１０Ｓ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０,１１-ジメチル-９-オキソ-８,１１,１６-トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル・ビストリフルオロ酢酸塩（１１ｍｇ、０.０１７ミリモル）／ＤＣＭ（０.５ｍＬ）をＴＦＡ（０.０５２ｍＬ、０.６７０ミリモル）に添加した。該反応物を室温で２.５時間攪拌して濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＮａＨＣＯ３カートリッジに通し、（１０Ｓ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１０,１１-ジメチル-８,１１,１６-トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（５.５ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。
【０５７９】
５９Ｇ．  （１０Ｓ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０,１１-ジメチル-８,１１,１６-トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
（１０Ｓ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０,１１-ジメチル-８,１１,１６-トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・ビス-トリフルオロ酢酸塩（７.６ｍｇ、収率４９％）は、実施例１２９に記載の操作と同様の方法にて、（１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１０-メチル-１１-オキサ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの代わりに、（１０Ｓ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１０,１１-ジメチル-８,１１,１６-トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（５.６ｍｇ、０.０１７ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １１.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７８−８.６２（ｍ，１Ｈ）、７.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.１８−７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.０６（ｍ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４３（ｓ，１Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.３０（ｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.２５（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.２２分間、純度＝９２.５％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝９６０ｎＭ
【０５８０】
実施例６０
（１０Ｓ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０,１１-ジメチル-８,１１,１６-トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１６７】
2019077704.tif 000171
【０５８１】
（１０Ｓ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０,１１-ジメチル-８,１１,１６-トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・ビス-トリフルオロ酢酸塩（１６.６ｍｇ、収率４３％）は、実施例１２９に記載の操作と同様の方法にて、６-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］ピリミジン-４-オール（実施例１０にて記載されるように調製）（１４.４ｍｇ、０.０４４ミリモル）および（１０Ｓ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０,１１-ジメチル-８,１１,１６-トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（実施例５９Ｇにて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １１.２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.１２−７.０５（ｍ，１Ｈ）、６.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.５８（ｓ，１Ｈ）、４.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.８７（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.７４−２.５１（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.２５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.４５分間、純度＝９９.１％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝６ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝３８０ｎＭ
【０５８２】
実施例６１
６-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-３-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］-３,４-ジヒドロピリミジン-４-オンの調製
【化１６８】
2019077704.tif 000172
【０５８３】
６１Ａ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-アミンの調製
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（実施例２８にて記載されるように調製）（４７ｍｇ、０.１５０ミリモル）のＴＨＦ（７,５００μｌ）中溶液に、１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ複合体（１５００μｌ、１.５００ミリモル）を添加した。該反応物を密封し、６０℃で２時間加熱した。ＭｅＯＨを添加し、つづいて１.２５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加えた。混合物を密封し、６０℃で１０分間加熱し、ついで室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶かして濾過した。その粗生成物を逆相クロマトグラフィーに付して精製した。濃縮した後、生成物をＭｅＯＨに溶かし、ＮａＨＣＯ３カートリッジに通し、濃縮して（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-アミン（７ｍｇ、１６％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８４】
６１Ｂ．  ６-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-３-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］-３,４-ジヒドロピリミジン-４-オンの調製
６-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-３-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］-３,４-ジヒドロピリミジン-４-オン・ビス-トリフルオロ酢酸塩（１１ｍｇ、収率５５％）は、実施例１２９に記載の操作と同様の方法にて、（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-アミン（７ｍｇ、０.０２３ミリモル）および６-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］ピリミジン-４-オール（実施例１０にて記載されるように調製）（７.６ｍｇ、０.０２３ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６−８.３６（ｍ，１Ｈ）、８.３５−８.３２（ｍ，１Ｈ）、７.９０−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.５８−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.１０（ｍ，３Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３０−２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５９−１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.１０−０.８７（ｍ，１Ｈ）、０.８３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１１.０分間、純度＝９９.０％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝５.３ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝９６０ｎＭ
【０５８５】
実施例６２
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリルの調製
【化１６９】
2019077704.tif 000173
【０５８６】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩（１３.５ｍｇ、５０％）は、実施例１２９に記載の操作と同様の方法にて、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル・塩酸塩（１６.５ｍｇ、０.０３６ミリモル）（実施例３０にて記載されるように調製）および６-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］ピリミジン-４-オール（実施例１０にて記載されるように調製）（１１.６ｍｇ、０.０３６ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.９６（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９−７.７５（ｍ，３Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ｓ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.５９−１.３４（ｍ，２Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.２７分間、純度＝９９.１％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.１２ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝７.８ｎＭ
【０５８７】
実施例６３
（１０Ｓ,１７Ｓ）-１７-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-８,１４,１９-トリアザテトラシクロ［１６.３.１.０２,７.０１０,１４］ドコサ-１（２２）,２(７),３,５,１８,２０-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１７０】
2019077704.tif 000174
【０５８８】
６３Ａ．  （１０Ｓ,１７Ｓ）-１７-アミノ-４-フルオロ-８,１４,１９-トリアザテトラシクロ［１６.３.１.０２,７.０１０,１４］ドコサ-１（２２）,２,４,６,１８,２０-ヘキサエン-９-オンの調製
（１０Ｓ,１７Ｓ）-１７-アミノ-４-フルオロ-８,１４,１９-トリアザテトラシクロ［１６.３.１.０２,７.０１０,１４］ドコサ-１（２２）,２,４,６,１８,２０-ヘキサエン-９-オンは、実施例５９Ｆに記載の操作と同様の方法にて、（Ｓ）-２-（メチルアミノ）プロパン酸メチル・塩酸塩の代わりに、（Ｓ）-ピロリジン-２-カルボン酸メチル・塩酸塩（１４９ｍｇ、０.９０１ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８９】
６３Ｂ．  （１０Ｓ,１７Ｓ）-１７-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-８,１４,１９-トリアザテトラシクロ［１６.３.１.０２,７.０１０,１４］ドコサ-１（２２）,２(７),３,５,１８,２０-ヘキサエン-９-オンの調製
（１０Ｓ,１７Ｓ）-１７-｛４-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-８,１４,１９-トリアザテトラシクロ［１６.３.１.０２,７.０１０,１４］ドコサ-１（２２）,２(７),３,５,１８,２０-ヘキサエン-９-オン・ビス-トリフルオロ酢酸塩（１１.５ｍｇ、収率４４％）は、実施例５９Ｇに記載の操作と同様の方法にて、（１０Ｓ,１７Ｓ）-１７-アミノ-４-フルオロ-８,１４,１９-トリアザテトラシクロ［１６.３.１.０２,７.０１０,１４］ドコサ-１（２２）,２,４,６,１８,２０-ヘキサエン-９-オン（１０ｍｇ、０.０２９ミリモル）および６-［３-クロロ-６-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）-２-フルオロフェニル］ピリミジン-４-オール（実施例１０にて記載されるように調製）（９.６ｍｇ、０.０２９ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.３５−８.３３（ｍ，１Ｈ）、７.９０−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.４３（ｍ，４Ｈ）、７.３０（ｔｄ，Ｊ＝８.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、５.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８４−３.５２（ｍ，２Ｈ）、３.３９−３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.２４−３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.９９−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.７３−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.５１−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.２６−１.９９（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.６１分間、純度＝９９.２％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１００ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝４,３００ｎＭ
【０５９０】
実施例６４
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛２,３-ジフルオロ-６-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１８-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１７１】
2019077704.tif 000175
【０５９１】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛２,３-ジフルオロ-６-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-４-フルオロ-１０-メチル-８,１８-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンは、実施例４５Ｋおよび４５Ｌにて記載されるように、ＨＡＴＵ、ＤＢＵのカップリング技法を用いて、６-｛２,３-ジフルオロ-６-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝ピリミジン-４-オール（０.００７ｇ、０.０２ミリモル）および（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１０-メチル-８,１８-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（０.００６４ｇ、０.０２ミリモル）のカップリングを介して、収率１５％にて固体（１.９ｍｇ）として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.７５−９.７１（ｍ，１Ｈ）、９.２２−９.１８（ｍ，１Ｈ）、８.６６−８.６１（ｍ，２Ｈ）、７.９５−７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.８７−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.８１−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.０２−６.９６（ｍ，１Ｈ）、６.７２−６.６６（ｍ，１Ｈ）、５.６４−５.５２（ｍ，１Ｈ）、２.４５−２.３１（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.２２（ｍ，２Ｈ）、１.０１−０.７５（ｍ，３Ｈ）、-０.７１−-０.７８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）ＲＴ＝１.７３分間、純度＝１００％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１.９２ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝１５６ｎＭ
【０５９２】
実施例６５
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボキシアミド・塩酸塩の調製
【化１７２】
2019077704.tif 000176
【０５９３】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボニトリル（実施例８９にて記載されるように調製）をＭｅＯＨ中でＨＣｌと反応させた。その溶液を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-５-カルボキシアミド・塩酸塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.８６−７.７５（ｍ，３Ｈ）、７.７２−７.６５（ｍ，１Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、５.９１（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１−２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.５６−２.４２（ｍ，１Ｈ）、２.２８−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.１０分間、純度＝＞９９％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.７ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝４０ｎＭ
【０５９４】
実施例６６
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１７３】
2019077704.tif 000177
【０５９５】
６６Ａ．  ４-（５-クロロ-２-（１-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル）-６-メトキシピリミジンの調製
密閉式バイアルに、４-（２-ブロモ-５-クロロフェニル）-６-メトキシピリミジン（０.０８ｇ、０.２６７ミリモル）、１-（ジフルオロメチル）-４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール（０.０７２ｇ、０.２９４ミリモル）、３Ｍ水性  Ｋ３ＰＯ４（０.２６７ｍｌ、０.８０１ミリモル）およびＴＨＦ（２.６７ｍｌ）を添加した。Ａｒを該反応混合物に数分間吹き込み、次に（ＤｔＢＰＦ）ＰｄＣｌ２（８.７０ｍｇ、０.０１３ミリモル）を添加した。そのバイアルを密封し、９０℃で加熱した。１５時間後、該反応物を室温に冷却した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-（５-クロロ-２-（１-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル）-６-メトキシピリミジン（０.０５ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝５４.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）
【０５９６】
６６Ｂ．  ６-（５-クロロ-２-（１-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル）ピリミジン-４-オールの調製
４-（５-クロロ-２-（１-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル）-６-メトキシピリミジン（０.０５ｇ、０.１４８ミリモル）の透明なＨＯＡｃ（０.７４２ｍｌ）および４８％ＨＢｒ／水（０.８４ｍｌ、７.４２ミリモル）中溶液を加温して６５℃にした。３時間後、該反応物を室温に冷却して濃縮した。その黄色の残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（３ｍｌ）を添加し、混合物を音波処理に付した。固体を濾過で集め、Ｅｔ２Ｏ（２ｍｌ）で濯ぎ、風乾させて６-（５-クロロ-２-（１-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル）ピリミジン-４-オール（０.０３ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.２０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.６１−７.２７（ｍ，５Ｈ）、６.４０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）
【０５９７】
６６Ｃ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩（０.００７ｇ、収率３１％）は、実施例１２４Ｄに記載の操作と同様の方法にて、６-（５-クロロ-２-（１-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル）ピリミジン-４-オールの代わりに、６-（５-クロロ-２-（１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル）ピリミジン-４-オール（９.１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）（実施例６６Ｂにて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６３−７.２０（ｍ，９Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、６.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、２.７２−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１７−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.６０−１.３８（ｍ，２Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８５−０.６３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.４６分間、９９.６％純度.；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１３ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝９００ｎＭ
【０５９８】
実施例６７
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-メタンスルホニル-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１７４】
2019077704.tif 000178
【０５９９】
６７Ａ．  Ｎ-［（１Ｓ）-１-［４-（２-アミノ-５-メタンスルホニルフェニル）ピリジン-２-イル］ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
｛３-［（１Ｓ）-１-｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ-３-エン-１-イル］フェニル｝ボロン酸（０.３６ｇ、０.８８６ミリモル）（実施例３８Ａにて記載されるように調製）／ジオキサン（３ｍｌ）に、２-ブロモ-４-（メチルスルホニル）アニリン（０.２４４ｇ、０.９７５ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（１.５５ｍｌ、３.１０ミリモル）を添加した。得られた反応混合物をＡｒで１０分間脱気処理に付し、ついでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.０５１ｇ、０.０４４ミリモル）を添加し、その反応混合物をマイクロ波にて合計で５０分間１３０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮し、その残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ-［（１Ｓ）-１-［４-（２-アミノ-５-メタンスルホニルフェニル）ピリジン-２-イル］ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（０.２５５ｇ、６８.９％）を明黄色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６００】
６７Ｂ．  Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-｛５-メタンスルホニル-２-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル｝ピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
Ｎ-［（１Ｓ）-１-［４-（２-アミノ-５-メタンスルホニルフェニル）ピリジン-２-イル］ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（０.２５５ｇ、０.６１１ミリモル）のＥｔＯＡｃ（８ｍｌ）中溶液に、（Ｒ）-２-メチルブタ-３-エン酸（０.０７３ｇ、０.７３３ミリモル）（実施例２にて記載されるように調製）およびピリジン（０.１９８ｍＬ、２.４４３ミリモル）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（登録商標）／ＥｔＯＡｃの５０％溶液（０.３６４ｍｌ、１.２２１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応は完了しておらず、さらなる量のピリジン（０.１９８ｍＬ、２.４４３ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）溶液（０.３６４ｍｌ、１.２２１ミリモル）を添加した。１８時間後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-｛５-メタンスルホニル-２-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル｝ピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（０.２２ｇ、７２％）を透明な油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００.６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７８−８.６４（ｍ，２Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.２３−７.１３（ｍ，１Ｈ）、５.８５−５.６５（ｍ，２Ｈ）、５.２０−５.００（ｍ，３Ｈ）、４.１３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６−３.０１（ｍ，４Ｈ）、２.６６（ｄｑ，Ｊ＝１３.５、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.３９（ｍ，９Ｈ）、１.３２−１.２４（ｍ，４Ｈ）
【０６０１】
６７Ｃ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-４-メタンスルホニル-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１１,１５,１７-ヘプタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
Ｎ-［（１Ｓ）-１-（４-｛５-メタンスルホニル-２-［（２Ｒ）-２-メチルブタ-３-エナミド］フェニル｝ピリジン-２-イル）ブタ-３-エン-１-イル］カルバミン酸tert-ブチル（０.２２ｇ、０.４４０ミリモル）のＤＣＭ（４４.０ｍｌ）中溶液に、ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０９２ｇ、０.４８４ミリモル）を添加し、該混合物を１０分間脱気処理に付し、ついで１時間加熱して４０℃にした。該反応物を加熱から遠ざけ、第２世代グラブス触媒（０.１１２ｇ、０.１３２ミリモル）を添加し、該反応物を４０℃で２４時間加熱した。該反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-４-メタンスルホニル-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１１,１５,１７-ヘプタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（８１.７ｍｇ、３９％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２.６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７７−８.６６（ｍ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４−８.４６（ｍ，１Ｈ）、７.９８−７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.１７−７.１４（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.２、１１.３、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３（ｄｄ，Ｊ＝１５.４、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７−３.１６（ｍ，１Ｈ）、３.０６−２.９９（ｍ，３Ｈ）、１.６１−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.４６−１.３９（ｍ，９Ｈ）、１.２７−１.１９（ｍ，３Ｈ）
【０６０２】
６７Ｄ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-メタンスルホニル-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
Ｎ-［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）-４-メタンスルホニル-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１１,１５,１７-ヘプタエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（８１ｍｇ、０.１７２ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍｌ）中溶液を、ＰｔＯ２（１０ｍｇ）の存在下、５５ｐｓｉで水素添加に供した。３時間後、該反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮してＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-メタンスルホニル-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（０.８３ｍｇ、１０２％）を褐色のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.５７（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２８−７.１３（ｍ，３Ｈ）、５.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.１７−２.９６（ｍ，３Ｈ）、２.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.７２−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.４３−１.２４（ｍ，９Ｈ）、１.１７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.５０−０.３４（ｍ，３Ｈ）
【０６０３】
６７Ｅ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-メタンスルホニル-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・ビス-塩酸塩の調製
【化１７５】
2019077704.tif 000179
【０６０４】
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-メタンスルホニル-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（８１ｍｇ、０.１７１ミリモル）のジオキサン（１ｍｌ）、ＤＣＭ（０.５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混合液中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍｌ）を添加した。３時間後、該反応物を濃縮して（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-メタンスルホニル-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・ビス-塩酸塩（８０ｍｇ、１０５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０５】
６７Ｆ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-メタンスルホニル-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１７６】
2019077704.tif 000180
【０６０６】
白色の６-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］ピリミジン-４-オール（０.０１２ｇ、０.０４０ミリモル）（実施例９にて記載されるように調製）のＡＣＮ（０.３ｍｌ）中懸濁液を含有する１ドラムのバイアルに、ＨＡＴＵ（０.０２０ｇ、０.０５２ミリモル）およびＤＢＵ（９.０８μｌ、０.０６０ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（０.３ｍｌ）中溶液を添加した。２０分後、ＭｅＯＨに溶かし、塩基性カートリッジを通して濾過して遊離塩基とした（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-メタン スルホニル-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（１５ｍｇ、０.０４０ミリモル）を、ＣＨ３ＣＮ（０.２ｍｌ）／ＤＭＦ（０.１ｍｌ）に添加した。該反応物を２４時間攪拌した。この時間の経過後、該反応物をＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣに付し、フェノメネクス（PHENOMENEX）（登録商標）ルナ（Luna）  ５Ｕ  ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ〜９０：１０  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２５％Ｂで開始し、勾配を１４分間とする）を用いて精製した。所望のフラクションを濃縮し、凍結乾燥させて（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-４-メタンスルホニル-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（６ｍｇ、１９％）を桃色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９−８.３４（ｍ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２−８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.９５−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.８１−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.７０−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６３−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７−６.３５（ｍ，１Ｈ）、６.０４（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２８−３.２０（ｍ，３Ｈ）、２.７３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７（ｔ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２−２.０３（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.４５（ｍ，２Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝８.５２分間、９５％純度；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１１ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝５４０ｎＭ
【０６０７】
実施例６８
メチル ４-クロロ-２-｛１-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-４-イル｝安息香酸の調製
【化１７７】
2019077704.tif 000181
【０６０８】
６８Ａ．  メチル ４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）安息香酸 ４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）安息香酸の調製
４-クロロ-６-メトキシピリミジン（０.０６７ｇ、０.４６６ミリモル）、（５-クロロ-２-（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（０.１ｇ、０.４６６ミリモル）のＡＣＮ（１.８ｍｌ）中懸濁液をＡｒで数分間パージした。２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０.４７ｍｌ、０.９４ミリモル）を、つづいてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２７ｇ、０.０２３ミリモル）を該反応混合物に添加した。バイアルに栓をし、マイクロ波にて１３０℃で０.５時間加熱し、次に室温に冷却した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）安息香酸メチル（０.０８６ｇ、収率６６％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０９】
６８Ｂ．  ４-クロロ-２-（６-ヒドロキシピリミジン-４-イル）安息香酸メチルの調製
透明な４-クロロ-２-（６-メトキシピリミジン-４-イル）安息香酸メチル（０.０８６ｇ、０.３０９ミリモル）のＨＯＡｃ（１.５４ｍｌ）および４８％ＨＢｒ／水（１.７５ｍｌ、１５.４３ミリモル）中溶液を加温して６５℃にした。３時間後、該反応物を室温に冷却し、ついで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（３ｍｌ）を加え、その混合物を音波処理に供した。固体を濾過で集め、Ｅｔ２Ｏ（２ｍｌ）で濯ぎ、風乾させて４-クロロ-２-（６-ヒドロキシピリミジン-４-イル）安息香酸メチル（０.０４６ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.１９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.５７（ｍ，２Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）
【０６１０】
６８Ｃ．  ４-クロロ-２-｛１-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-４-イル｝安息香酸メチル・トリフルオロ酢酸塩の調製
４-クロロ-２-｛１-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-４-フルオロ-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-４-イル｝安息香酸メチル・トリフルオロ酢酸塩（０.００８ｇ、収率４６％）は、実施例１２４Ｄに記載の操作と同様の方法にて、６-（５-クロロ-２-（１-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル）ピリミジン-４-オールの代わりに、４-クロロ-２-（６-ヒドロキシピリミジン-４-イル）安息香酸メチル（６.７６ｍｇ、０.０２６ミリモル）（実施例６８Ｂにて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.０６（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２０（ｍ，２Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、６.０７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、２.７１−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.３７−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.１６−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６０−１.３９（ｍ，２Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８４−０.６５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.０９分間、９９.１％純度；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝３９ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝５８０ｎＭ
【０６１１】
実施例６９
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１７８】
2019077704.tif 000182
【０６１２】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（０.０１７９ｇ、収率５６％）は、実施例１２９に記載の操作と同様の方法にて、６-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝ピリミジン-４-オール（実施例１５にて記載されるように調製）および（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（実施例２９にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２０.２（Ｍ＋Ｈ）＋および６２２.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.５７（ｓ，１Ｈ）、９.１１（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝７.４、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.１２（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３１（ｍ，２Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.６１−０.４９（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  -５９.５６（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.９１分間、純度＝９９.７％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.２９ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝２２ｎＭ
【０６１３】
実施例７０
１-（４-クロロ-２-｛１-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-（ジフルオロメチル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-４-イル｝フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリルの調製
【化１７９】
2019077704.tif 000183
【０６１４】
７０Ａ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-ホルミル-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-（ヒドロキシメチル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（実施例３４Ｂにて記載されるように調製）（４１ｍｇ、０.０９６ミリモル）のＤＣＭ（９６４μｌ）中懸濁液に、デス・マーチン試薬（５３.１ｍｇ、０.１２５ミリモル）を添加した。２０分後、該反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次にその粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-ホルミル-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（３１ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６１５】
７０Ｂ．  Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-（ジフルオロメチル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチルの調製
透明なＮ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-ホルミル-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（３１ｍｇ、０.０７３ミリモル）のＤＣＭ（１４６４μｌ）中溶液に、ＤＡＳＴ（２１.３１μｌ、０.１６１ミリモル）を添加した。該反応物を室温で４時間攪拌した。別の３０ｍｇのＤＡＳＴを添加し、該反応物を室温で一夜攪拌した。ついでその粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-（ジフルオロメチル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（１２ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６１６】
７０Ｃ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-５-（ジフルオロメチル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
Ｎ-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-（ジフルオロメチル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］カルバミン酸tert-ブチル（２２.２８ｍｇ、０.０５ミリモル）を２０ｍｌのバイアルにて４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（６２５μｌ、２.５００ミリモル）に添加した。該反応物を室温で１時間攪拌した。次に該反応混合物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＮａＨＣＯ３カートリッジに通し、濃縮し（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-５-（ジフルオロメチル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（１８.２ｍｇ、１００％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６１７】
７０Ｄ．  １-（４-クロロ-２-｛１-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-（ジフルオロメチル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-４-イル｝フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリルの調製
１-（４-クロロ-２-｛１-［（１０Ｒ,１４Ｓ）-５-（ジフルオロメチル）-１０-メチル-９-オキソ-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-１４-イル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-４-イル｝フェニル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩（９.５ｍｇ、収率５１％）は、実施例１２９に記載の操作と同様の方法にて、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-５-（ジフルオロメチル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（８.６３ｍｇ、０.０２５ミリモル）および１-［４-クロロ-２-（６-ヒドロキシピリミジン-４-イル）フェニル］-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリル（実施例１８にて記載されるように調製）（８.２ｍｇ、０.０２８ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２７.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８９−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８−６.９７（ｍ，１Ｈ）、６.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.００−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.８５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.７９分間、純度＝１００.０％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.２６ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝２６ｎＭ
【０６１８】
実施例７１
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-７-イル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１８０】
2019077704.tif 000184
【０６１９】
６-（５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-７-イル）ピリミジン-４-オール（１９ｍｇ、０.０７３ミリモル）（実施例２２にて記載されるように調製）、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０.０９５ミリモル）／ＡＣＮ（１.０ｍＬ）を含有するシンチレーションバイアルに、ＤＢＵ（１７μｌ、０.１１０ミリモル）を添加した。１５分間後、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン（２３ｍｇ、０.０７３ミリモル）（実施例２８にて記載されるように調製）／ＤＭＦ（１.０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間攪拌し、ついで逆相クロマトグラフィー（XBridge  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１４分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-［４-（５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-７-イル）-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル］-４-フルオロ-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２,４,６,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩（２.４ｍｇ、収率４.９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.７５（ｓ，１Ｈ）、９.１３（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.２４（ｍ，２Ｈ）、６.７４（ｓ，１Ｈ）、５.９９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、２.６８−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.３８−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.３６（ｍ，２Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：１.８３分間、純度＝１００％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝３５０ｎＭ
【０６２０】
実施例７２
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-３,１０-ジメチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１８１】
2019077704.tif 000185
【０６２１】
７２Ａ．  ３-メチル-２-（テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）アニリンの調製
【化１８２】
2019077704.tif 000186
【０６２２】
２-ブロモ-３-メチルアニリン（０.８５０ｇ、４.６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（３.８ｍｌ、２７.４ミリモル）、４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン（２ｍｌ、１３.７ミリモル）のジオキサン（９ｍｌ）中溶液に、Ａｒでパージした。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０.１６ｇ、０.２３ミリモル）を添加し、Ａｒを再び該溶液に吹き込んだ。反応容器を密封し、１００℃で３２時間加熱し、ついで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、その有機溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、つづいて順相クロマトグラフィーに付して精製し、３-メチル-２-（テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）アニリン（０.６９６ｇ、６５％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.０５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，１２Ｈ）
【０６２３】
７２Ｂ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-３,１０-ジメチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１８３】
2019077704.tif 000187
【０６２４】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-３,１０-ジメチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンは、実施例２９に記載の操作と同様の方法にて、（２-アミノフェニル）ボロン酸代わりに、３-メチル-２-（テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）アニリンを用いることにより調製された。
【０６２５】
７２Ｃ．  （１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-３,１０-ジメチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-（４-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル）-３,１０-ジメチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩（０.００９５ｇ、４７％）は、実施例１２９に記載の操作と同様の方法にて、６-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝ピリミジン-４-オール（実施例１５にて記載されるように調製）および（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-アミノ-３,１０-ジメチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３４.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.２３−９.０７（ｍ，２Ｈ）、８.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.１６（ｍ，４Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２（ｓ，１Ｈ）、５.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２９−２.１１（ｍ，４Ｈ）、１.９８−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.５１−１.２７（ｍ，２Ｈ）、１.０１−０.７０（ｍ，４Ｈ）、０.６１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）ＲＴ＝２.３１分間、１００％純度；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝１.８ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝７２０ｎＭ
【０６２６】
実施例７３
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-３,１０-ジメチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１８４】
2019077704.tif 000188
【０６２７】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-３,１０-ジメチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０１１４ｇ、５７％）は、実施例７２に記載の操作と同様の方法にて、６-｛５-クロロ-２-［４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル］フェニル｝ピリミジン-４-オールの代わりに、６-（５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）ピリミジン-４-オール（実施例９にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６００.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７９−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.１７（ｍ，４Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２９（ｓ，１Ｈ）、５.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２７−２.１４（ｍ，４Ｈ）、２.０３−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.２９（ｍ，２Ｈ）、１.０３−０.７１（ｍ，４Ｈ）、０.６８−０.４６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）ＲＴ＝２.２０分間、９６％純度；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝２ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝５８０ｎＭ
【０６２８】
実施例７４
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-５-（ジフルオロメチル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オンの調製
【化１８５】
2019077704.tif 000189
【０６２９】
（１０Ｒ,１４Ｓ）-１４-｛４-［５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル］-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-１-イル｝-５-（ジフルオロメチル）-１０-メチル-８,１６-ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ-１(１９),２(７),３,５,１５,１７-ヘキサエン-９-オン・トリフルオロ酢酸塩（８.３ｍｇ、収率４１％）は、実施例７０に記載の操作と同様の方法にて、１-［４-クロロ-２-（６-ヒドロキシピリミジン-４-イル）フェニル］-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボニトリルの代わりに、６-（５-クロロ-２-（４-クロロ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-１-イル）フェニル）ピリミジン-４-オール（実施例９にて記載されるように調製）（８.５ｍｇ、０.０２８ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.６８（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４８−８.３９（ｍ，２Ｈ）、７.７３−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.５８−７.３４（ｍ，５Ｈ）、７.２４−７.１４（ｍ，２Ｈ）、７.００−６.７１（ｍ，１Ｈ）、６.０９（ｓ，１Ｈ）、５.６６（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９９（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５−１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.６０（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.８０分間、純度＝９３.０％；第ＸＩａ因子  Ｋｉ＝０.７ｎＭ、血漿カリクレイン  Ｋｉ＝４０ｎＭ
【０６볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鞼볯㲕牢ਾ볯醼볯늼醼볯뎼볯ⶉ볯ⶕ苣궃菣ⶭ볯钼鮽볯ⶔ볯閼꾂菣궃銼袼볯ⶔ苣궃菣ⶭ볯ꢼ醼銼鎼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶑ苣ꮃ볯閃苣讃菣붼隼ꪂ苣붂醼隼뢂菣覃菣钃菣龃苣뎃醼ꒂ菣鶽醼볯ⶐ菣膃菣ⶫ볯Ⲙ볯隼뢂苣뚂菣ꪃ苣꾂菣뮼볯鎼鎼醼邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼鞼⼼畳㹰볯躃菣螃苣ⶫ볯⢑볯馼Ⱙ볯⢒볯⦗鎼閼醼볯ⲕ볯鞼颃苣떂苣뎃馼ꪂ菣꺁ꫨ붣臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㜰㜷㐰琮晩㸢〲㤱㜰㜷㐰琮晩ꃂ〰㄰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯閼볯躼†볯醼볯늼醼볯뎼볯ⶉ볯钼ꊂ菣躃閼꾂菣궃醼볯ⶐ菣膃菣ⶫ볯Ⲙ볯隼뢂苣뚂菣ꪃ苣꾂菣뮼볯鎼鎼醼邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼鞼⼼畳㹰볯躃菣螃苣ⶫ볯⢑볯馼Ⱙ볯⢒볯⦗鎼閼醼볯ⲕ볯鞼颃苣떂苣뎃馼ꪂ菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㜷〷⸴楴≦㈾㄰〹㜷〷⸴楴쉦゠〰㤱㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 꺼뮼볯醼볯늼醼볯뎼볯ⶉ볯ⶕ苣龃菣ⶎ볯邼ꆃ菣ꮃ馼ꪂ苣붂颼醼볯ⶖ苣ꊂ苣袃菣랂苣궃볯醼볯⺓볯⺓볯⺑볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯Ⲓ볯㲗猯灵붼菣誃菣ꮂ醼醼볯⦙銼鞼Ⱙ볯ⲓ볯ⲕ볯閼醼볯⶗菣궂苣ꢂ菣ⶳ볯钼ꒂ菣붼苣ꮃ菣龃菣뢅整瑲隃菣ꮃ볯龮雦设볯邼볯ꮁ臣風볨閁苣讂苣蚁臣뾪ꏨ覼볯邼醼볯钼뷯膀볯⺐볯銼볯龃菣ꊃ菣覼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯겼볯ꮁ볯꾼볯ꚼ볯袼볯⺐볯隼볯螽胣邼閼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥릮駥銂꿥膰臣膀菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖諥놆臣膀臣蒁臣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议룦銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁胣ꒁ臣蒁臣ꢼ볯貽볯뒰臣꺁蟥蚐臣颻臣龁胣莿룧鞁臣袼볯邼볯Ⲳ볯钼볯覼醼볯ⶔ苣龃菣ⶎ볯ⶕ苣궃菣ⶭ볯邼ꆃ菣ꮃ颼醼볯ⶖ苣ꊂ苣袃菣랂苣궃볯醼볯⺓볯⺓볯⺑볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯Ⲓ볯㲗猯灵붼菣誃菣ꮂ醼醼볯⦙銼鞼Ⱙ볯ⲓ볯ⲕ볯閼醼볯⶗菣궂苣ꢂ菣ⶳ볯⶙苣뎃볯邼邼볯馼볯螽胣馼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯鎼볯邼銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯閼볯躼†볯醼볯늼醼볯뎼볯ⶉ볯ⶕ苣궃菣ⶭ볯钼鮽볯ⶔ볯閼꾂菣궃銼袼볯ⶔ苣궃菣ⶭ볯ꢼ醼銼鎼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶑ苣ꮃ볯閃苣讃菣붼隼ꪂ苣붂醼隼뢂菣覃菣钃菣龃苣뎃醼ꒂ菣鶽醼볯ⶐ菣膃菣ⶫ볯Ⲙ볯隼뢂苣뚂菣ꪃ苣꾂菣뮼볯鎼鎼醼邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼鞼⼼畳㹰볯躃菣螃苣ⶫ볯⢑볯馼Ⱙ볯⢒볯⦗鎼閼醼볯ⲕ볯鞼颃苣떂苣뎃馼ꪂ菣뮃菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ꺁ꫨ붣戼㹲 袼볯邼볯Ⲳ볯钼볯覼閼꾂菣궃醼볯ⶔ뷯钼뮼볯ⶕ苣궃菣ⶭ볯ⶒ볯钼꾂菣궃醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶓ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ醼ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ⶽ볯ⶖ苣궂苣ⶽ볯ⲑ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶑ苣ꮃ뷯⶝볯邼ꆃ菣ꮃ颼醼볯ⶖ苣ꊂ苣袃菣랂苣궃볯醼볯⺓볯⺓볯⺑볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯Ⲓ볯㲗猯灵붼菣誃菣ꮂ醼醼볯⦙銼鞼Ⱙ볯ⲓ볯ⲕ볯閼醼볯⶗菣궂苣ꢂ菣ⶳ볯⶙苣뎃菣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯邼邼볯颼볯螽胣钼볯薼볯꾁胣龮雦设볯鎼臣風볨꺁鏦鲽臣貐꟦꺁雦閳臣ꚁ胣袼볯邼볯Ⲳ볯钼볯覼醼볯ⶔ苣龃菣ⶎ볯ⶕ苣궃菣ⶭ볯邼ꆃ菣ꮃ颼醼볯ⶖ苣ꊂ苣袃菣랂苣궃볯醼볯⺓볯⺓볯⺑볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯Ⲓ볯㲗猯灵붼菣誃菣ꮂ醼醼볯⦙銼鞼Ⱙ볯ⲓ볯ⲕ볯閼醼볯⶗菣궂苣ꢂ菣ⶳ볯⶙苣뎃苣ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣뾪ꏨ閁苣龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯銼볯⺐볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯⺙볯鎼볯鎽볯醼볯覼胣颼颼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺘볯銼볯鎽볯醼볯覼胣颼閼볯袼뷯貼볯鶼볯⺔볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯钼볯鎽볯醼볯覼胣鞼鞼볯銈볯⺗볯醼볯趽볯醼볯覼胣鞼隼볯銈볯⺗볯钼볯趽볯醼볯覼胣鞼隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼銼볯骽볯醼볯覼胣鞼钼볯袼뷯貼볯鶼볯⺗볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯钼볯蒽볯ꪼ볯钼鎼볯骽볯醼볯覼胣鞼銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺖볯閼볯鎽볯醼볯覼胣閼颼볯袼뷯貼볯鶼볯⺘볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺒볯隼볯芽뷯鎽볯醼볯覼胣銼醼볯袼뷯貼볯鶼볯銼銼볯骽볯醼볯覼胣醼馼볯銈볯⺑볯钼볯趽볯銼볯覼胣醼鎼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺐볯鞼볯蒽볯ꪼ볯隼钼볯骽볯鎼볯覼胣邼鎼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꎼ裥邞볯릖돦ꊼ볯늼볯鶼볯⺑볯鞼裥鎖胣馼볯薼듧ꚺ볯견볯ꦼ뷯ꂛ귥ₐꮼ뷯鶼볯⺑볯躽볯膀ꇨ뾼苣ꪃ苣것苣뎃†볯覽볯醼볯邼뷯궼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼戼㹲袼볯邼볯Ⲳ볯钼볯覼醼볯ⶔ볯钼鮽볯ⶕ苣궃菣ⶭ볯ⶒ볯钼袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶓ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ醼ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯⶝볯ⶖ苣궂苣ⶽ볯ⲑ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶑ苣ꮃ볯ⶉ볯邼ꆃ菣ꮃ馼ꪂ苣붂颼醼볯ⶖ苣ꊂ苣袃菣랂苣궃볯醼볯⺓볯⺓볯⺑볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯Ⲓ볯㲗猯灵붼菣誃菣ꮂ醼醼볯⦙銼鞼Ⱙ볯ⲓ볯ⲕ볯閼醼볯⶗菣궂苣ꢂ菣ⶳ볯ⶕ苣ꮃ菣궂苣ꊂ菣覃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㜰㜷㐰琮晩㸢〲㤱㜰㜷㐰琮晩ꃂ〰㄰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯醼볯늼醼볯뎼볯ⶉ볯钼袼볯ⶔ뷯閼꾂菣궃銼뮼볯ⶔ볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ⶉ볯ꢼ醼銼鎼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶑ苣ꮃ볯閃苣讃菣鶽隼ꪂ苣붂醼隼뢂菣覃菣钃菣龃苣뎃醼ꒂ菣覼醼볯ⶐ菣膃菣ⶫ볯⶙苣궂苣ⶽ볯Ⲙ볯隼뢂苣뚂菣ꪃ苣꾂菣뮼볯鎼鎼醼邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼鞼⼼畳㹰볯躃菣螃苣ⶫ볯⢑볯馼Ⱙ볯⢒볯⦗鎼閼醼볯ⲕ볯鞼颃苣떂苣뎃閼ꮂ菣鲃苣랂苣龃菣꾁胣龮雦设볯鎼臣風볨閁苣讂胣袼볯邼볯Ⲳ볯钼볯覼醼볯ⶔ볯钼鮽볯ⶕ苣궃菣ⶭ볯ⶒ볯钼袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶓ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ醼ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯⶝볯ⶖ苣궂苣ⶽ볯ⲑ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶑ苣ꮃ볯ⶉ볯邼ꆃ菣ꮃ馼ꪂ苣붂颼醼볯ⶖ苣ꊂ苣袃菣랂苣궃볯醼볯⺓볯⺓볯⺑볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯Ⲓ볯㲗猯灵붼菣誃菣ꮂ醼醼볯⦙銼鞼Ⱙ볯ⲓ볯ⲕ볯閼醼볯⶗菣궂苣ꢂ菣ⶳ볯ⶕ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣꺁郥邈臣鎖臣꾉铧邈觧ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣貂臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯隼볯鎼銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯₉츠₴颼颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺘볯醼볯鎽볯醼볯覼胣颼隼볯袼뷯貼볯鶼볯⺕볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯⺘볯膀볯⺑볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯馼볯蒽볯ꪼ볯銼銼볯骽볯醼볯覼胣鞼鞼볯銈볯⺗볯钼볯趽볯閼볯覼胣鞼钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯閼醼胣醼鎼볯骽볯醼볯覼胣隼钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺕볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼閼胣钼隼볯骽볯醼볯覼胣銼隼볯袼뷯貼볯鶼볯⺖볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺒볯醼볯钽볯ꪼ볯醼볯⺒볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺒볯邼裢醼颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺑볯馼裢醼鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺐볯鞼볯蒽볯ꪼ볯鞼邼볯骽볯鎼볯覼胣邼鞼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꎼ裥邞볯릖돦ꆼ볯骼볯뒼볯鞼颼볯蚈雩膀듧ꚺ볯馼볯⺙볯薼볯견볯ꦼ뷯ꂛ귥ₐꮼ뷯鶼볯⺐볯钼뷯궼胣股볦ꮂ菣꾂菣ꒂ菣₳ꮼ뷯鶼볯隼뷯궼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼戼㹲钼꾂菣궃銼鮽볯ⶑ볯袼볯邼볯Ⲳ볯钼볯覼钼閃菣ꪂ菣ⶭ볯邼ꆃ菣ꮃ馼ꪂ苣붂颼醼볯ⶖ苣ꊂ苣袃菣랂苣궃볯醼볯⺓볯⺓볯⺑볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯Ⲓ볯㲗猯灵붼菣誃菣ꮂ醼醼볯⦙銼鞼Ⱙ볯ⲓ볯ⲕ볯閼醼볯⶗菣궂苣ꢂ菣ⶳ볯钼ꒂ菣붼隼ꪂ苣붂醼隼뢂菣覃菣钃菣龃苣뎃钼ꒂ菣鶽껥꾁ꛩ뢅臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㜰㜷㐰琮晩㸢〲㤱㜰㜷㐰琮晩ꃂ〰㄰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯ⶔ苣궃菣ⶭ볯ⶒ뷯醼뮼볯醼볯늼醼볯뎼볯ⶉ볯ⶔ菣ꮃ苣궃醼볯ⶐ菣膃菣ⶫ볯⶙苣궂苣ⶽ볯Ⲙ볯隼뢂苣뚂菣ꪃ苣꾂菣뮼볯鎼鎼醼邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼鞼⼼畳㹰볯躃菣螃苣ⶫ볯⢑볯馼Ⱙ볯⢒볯⦗鎼閼醼볯ⲕ볯鞼颃苣떂苣뎃醼볯ⶔ苣ꮃ볯ⶽ볯ⶖ苣궂苣ⶽ볯ⲑ볯ⶖ苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣ⶳ볯ⶔ苣ꮃ뷯覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯邼邼볯閼뷯膀볯⺗볯醼菣ꒂ苣궃菣ꮃ볯袼껥붖뻤隼볯ꮁ臣風볨閁苣讂苣蚁臣뾪ꏨ覼臣뒼볯ꚼ볯醼뷯貽볯궸뫦늶臣膀볯꺼†볯覽볯ꢼ볯邼邼볯馼뷯貽胣邼邼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣늩迥鲿觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖铦貋臣膀곦ꮁ볯꺼†볯膽볯ꢼ볯邼邼볯邼뷯貽胣邼邼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯銂胣ꒁ臣蒁臣銼胣鎼믦꺁볯薽볯ꢼ苣뮷諥鞁臣芀껥ꦸ臣鎼駦鎖铦貋臣龁뻥膀ꧨ趏뿥ꦉ苣醼볯₮ꢼ볯貽臣궸鋥鞁臣莿룧鞁臣芀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁臣뺲ꏨ鞁胣钼꾂菣궃銼鮽볯ⶑ볯袼볯邼볯Ⲳ볯钼볯覼钼閃菣ꪂ菣ⶭ볯邼ꆃ菣ꮃ馼ꪂ苣붂颼醼볯ⶖ苣ꊂ苣袃菣랂苣궃볯醼볯⺓볯⺓볯⺑볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯Ⲓ볯㲗猯灵붼菣誃菣ꮂ醼醼볯⦙銼鞼Ⱙ볯ⲓ볯ⲕ볯閼醼볯⶗菣궂苣ꢂ菣ⶳ볯钼ꒂ菣붼隼ꪂ苣붂醼隼뢂菣覃菣钃菣龃苣뎃钼ꒂ菣鶽껥꾁ꛩ뢅菣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯醼閼볯趽뷯膀迥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