(57)【要約】      （修正有）【課題】味覚等の化学感覚もしくは化学感覚関連感覚または反応と関連する受容体およびこれらのリガンドを修飾するために適した化合物の提供。【解決手段】例えば、下記の化合物。2019077714.tif 000224【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉａ）を有する化合物
【化１】
2019077714.tif 000199
またはその塩もしくは溶媒和化合物；式中、
ｍは、４であり、ｎは、０であり；または、ｍは、３であり、ｎは、１であり；または、ｍとｎは、ともに２であり；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｘは、共有結合であり；
それぞれのＲ２は、独立して、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、および、ハロアルキルからなる群から選択され；および
Ｙは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
ただし、前記置換は、−Ｒａ、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃからなる群から選択され；式中、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；それぞれのＲｂは、独立して水素またはＲａであり；およびそれぞれのＲｃは、独立してＲｂであり、または代わりに、２つのＲｃは、これらが結合する窒素原子と共になって４−、５−、６−または７−員のシクロヘテロアルキルを形成してもよく、これらはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよい。
【請求項２】
【化２】
2019077714.tif 000200
である、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項３】
【化３】
2019077714.tif 000201
からなる群より選択される、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項４】
【化４】
2019077714.tif 000202
からなる群より選択される、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項５】
【化５】
2019077714.tif 000203
である、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項６】
【化６】
2019077714.tif 000204
からなる群より選択される、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項７】
【化７】
2019077714.tif 000205
からなる群より選択される、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項８】
【化８】
2019077714.tif 000206
である、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項９】
【化９】
2019077714.tif 000207
2019077714.tif 000208
からなる群より選択される、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項１０】
【化１０】
2019077714.tif 000209
からなる群より選択される、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項１１】
構造式（Ｉｂ）によって表される、請求項６または１２の化合物：
【化１１】
2019077714.tif 000210
（Ｉｂ）、
式中、
Ｙは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【請求項１２】
【化１２】
2019077714.tif 000211
2019077714.tif 000212
からなる群より選択される、請求項１１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項１３】
構造式（Ｉｄ）によって表わされる、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物、それは、：
【化１３】
2019077714.tif 000213
（Ｉｄ）、
式中、
Ｙは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【請求項１４】
【化１４】
2019077714.tif 000214
からなる群より選択される、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項１５】
Ｙは、６〜１５員のアリール、置換６〜１５員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、または置換５〜１０員のヘテロアリールである、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項１６】
Ｙは、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−アリールまたは−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−置換アリールである、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項１７】
Ｙは、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ヘテロアリールまたは−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−置換ヘテロアリールである、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項１８】
Ｙは、５または６員のヘテロアリール、置換された５もしくは６員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（５もしくは６員のヘテロアリール）、または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（置換された５もしくは６員のヘテロアリール）である、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項１９】
ヘテロアリールは、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラジンであり、これらのそれぞれは、任意に置換される、請求項１８の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２０】
Ｙは、フェニルまたは置換フェニルである、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２１】
Ｙは、任意に置換された５もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは任意に置換された１０〜１２員の二環式ヘテロアリールである、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２２】
Ｙは、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピリジンＮ−オキシド、キノリン、イミダゾピリジンおよびピラゾロピリジンからなる群より選択され、これらのそれぞれは、任意に置換される、請求項２１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２３】
Ｙは、−ＣＨ２−フェニルまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−置換フェニルである、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２４】
Ｙは、−ＣＨ２−ヘテロアリールまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−置換ヘテロアリールである、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２５】
ヘテロアリールは、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、またはピラジンであり、これらのそれぞれは、任意に置換される、請求項２４の化合物。
【請求項２６】
【化１５】
2019077714.tif 000215
2019077714.tif 000216
2019077714.tif 000217
2019077714.tif 000218
2019077714.tif 000219
2019077714.tif 000220
2019077714.tif 000221
2019077714.tif 000222
2019077714.tif 000223
からなる群より選択される、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項の化合物；および摂取可能に許容した賦形剤で任意にあるを含む摂取可能な組成物。
【請求項２８】
１つまたは複数の甘味料をさらに含む、請求項２７の摂取可能な組成物。
【請求項２９】
甘味料は、スクロース、フルクトース、グルコース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、タガトース、マルトース、コーンシロップ（高フルクトースコーンシロップを含む）、Ｄ−トリプトファン、グリシン、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、マルチトール、イソマルト、水素付加したグルコースシロップ（ＨＧＳ）、水素付加したデンプン水解物（ＨＳＨ）、ステビオシド、レバウジオシド  Ａ、その他の甘味ステビアをベースとしたグリコシド、カレラーム、その他のグアニジンをベースとした甘味料、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラマート、スクラロース、アリターム、モグロシド、ネオテーム、アスパルテーム、その他のアスパルテーム誘導体およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２８の摂取可能な組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２６のいずれか一項の化合物を含んでいない摂取可能な組成物と比較して、増加した甘味味覚を有する、請求項２７の摂取可能な組成物。
【請求項３１】
食品または飲料製品、医薬組成物、栄養製品、栄養補助食品、市販薬または口腔ケア製品である、請求項２７の摂取可能な組成物。
【請求項３２】
食品または飲料製品は、ヒトまたは動物消費のためのものである、請求項３１の摂取可能な組成物。
【請求項３３】
食品または飲料製品は、スープカテゴリー；乾燥加工食品カテゴリー；飲料カテゴリー；レディーミールカテゴリー；缶詰または保存された食品カテゴリー；冷凍加工  食品カテゴリー；冷蔵加工  食品カテゴリー；スナック食品カテゴリー；焼き菓子カテゴリー；菓子類カテゴリー；乳製品カテゴリー；アイスクリームカテゴリー；食事代替品カテゴリー；パスタおよびめん類カテゴリー；ソース、ドレッシング、調味料カテゴリー；ベビーフードカテゴリー；スプレッドカテゴリー；甘味コーティング、糖衣またはグレーズ；およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２７の摂取可能な組成物。
【請求項３４】
組成物の甘味味を増加させる方法であって、その組成物を請求項１〜２６のいずれか一項の化合物と接触して改変された組成物を形成することを含む、方法。
【請求項３５】
甘味調節組成物であって、甘味料の第１の量と組み合わせて甘味料を提供するのに有効な量で請求項１〜２６のいずれか一項の化合物を含み、甘味料は、化合物を伴わない甘味料の第１の量によって提供される甘味料を超える、甘味調節組成物。
【請求項３６】
請求項３５の甘味調節組成物を含む、摂取可能な組成物。
【請求項３７】
食品または飲料製品、医薬組成物、栄養製品、栄養補助食品、市販薬または口腔ケア製品の形態である、請求項２３の摂取可能な組成物。
【請求項３８】
ｉ）香味修飾成分として、請求項１〜２６のいずれか一項の化合物；
ｉｉ）一つの担体；および
ｉｉｉ）任意に少なくとも１つのアジュバント
を含む香味料濃縮調合物。
【請求項３９】
少なくとも１つのアジュバントは、１つまたは複数の香味剤を含む、請求項３８の香味料濃縮調合物。
【請求項４０】
少なくとも１つのアジュバントは、１つまたは複数の甘味料を含む、請求項３８または３９の香味料濃縮調合物。
【請求項４１】
少なくとも１つのアジュバントは、乳化剤、安定剤、抗菌保存剤、抗酸化剤、ビタミン、ミネラル、脂肪、デンプン、濃縮タンパク質および単離物、塩、凝固点降下剤、成核剤およびこれらの組み合わせからなる群より選択される１つまたは複数の成分を含む、請求項３８〜４０のいずれか１つの香味料濃縮調合物。
【請求項４２】
液体、固体、半固体、泡材料、ペースト、ゲル、クリーム、ローションおよびこれらの組み合わせのものからなる群より選択される形態である、請求項３８〜４１のいずれか１つの香味料濃縮調合物。
【請求項４３】
請求項１〜２６のいずれか一項の化合物は、すぐ使用できる組成物における濃度の少なくとも２倍である濃度である、請求項３８〜４２のいずれか１つの香味料濃縮調合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１３年３月１３日に出願の米国仮出願第６１／７７９，５０２号および２０１２年８月６日に出願の米国仮出願第６１／６７９，９１２号に対する優先権の利益を請求し、それぞれの内容は、全ての目的についてこれらの全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、化学感覚もしくは化学感覚関連感覚または反応と関連する受容体およびこれらのリガンドを修飾するために適した化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
味覚システムは、外部の世界の化学的組成物に関する感覚の情報を提供する。味覚伝達は、動物における化学物質でトリガーされる感覚の最も精巧な形態の１つである。味覚のシグナル伝達は、単純な後生動物から最も複雑な脊椎動物まで、動物界全体にわたって見いだされる。哺乳動物は、５つの基本味覚様相を有すると考えられる：甘味、苦味、酸味、塩味および旨味（グルタミン酸ナトリウムの味覚、別名おいしい味覚）。
【０００４】
肥満、糖尿病および循環器疾患は、世界的に上昇中の健康懸念であるが、米国において驚くべき速度で増加している。糖およびカロリーは、健康に対してポジティブな栄養的効果を与えることを制限し得る鍵となる成分である。高強度の甘味料は、種々の味覚品質で、糖の甘さを提供することができる。多くの時にこれらは、糖より甘いので、非常に少ない甘味料が糖を置換するために必要とされる。
【０００５】
高強度の甘味料は、広範な化学的に異なる構造を有し、およびそれ故、限定されないが、匂い、香味、口あたりおよび後味などの様々な特性を有する。これらの特性、特に香味および後味は、味見の時にわたって変化することが周知であり、その結果、それぞれの時間プロフィールは、甘味料特異的である(Tunaley, A., "Perceptual Characteristics of Sweeteners", Progress in Sweeteners, T. H. Grenby, Ed. Elsevier Applied Science, 1989)。
【０００６】
一般に、サッカリンおよび6-メチル-1,2,3-オキサチアジン-4(3H)-オン-2,2-ジオキシドカリウム塩（アセスルファムカリウム）などの甘味料は、苦味および／または金属的な後味を有すると特徴づけられる。2,4-ジヒドロキシ安息香酸で調製された製品は、甘味料に付随する望ましくない後味の減少を示すことが要求され、およびこれら自体の味覚が認知可能であるこれらの濃度以下の濃度でもそうである。また、スクラロースおよびアスパルテームなどの高強度の甘味料は、甘さ送達問題、すなわち遅延した発生および甘さの長引きを有することが報告される(S. G. Wiet, et al., J. Food Sci., 58(3):599-602, 666 (1993))。
【０００７】
細胞外ドメイン、たとえば化学感覚受容体のビーナスフライトラップドメイン、特にビーナスフライトラップドメイン内の１つまたは複数の相互作用する部位が、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節するための化合物またはその他の実体の適切な標的であることが報告されていた。一定の化合物は、Ｔ１Ｒファミリーおよび／またはこれらのリガンドにおける化学感覚受容体のモジュレーターであることが報告されており、および下に収載した４つの特許出願において記述されている。
【０００８】
（1）「Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith」と表題を付けられ、2007年6月8日に出願された米国特許出願第11/760,592号；（2）「Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith」と表題を付けられ、2011年4月19日に発行された米国特許第7,928,111号；および（3）「Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith」と表題を付けられ、2008年6月3日に出願された国際出願第PCT/US2008/065650号。これらの出願の内容は、本明細書において全ての目的についてこれらの全体が参照により援用される。
【０００９】
化学感覚または化学感覚関連感覚または応答と関連する受容体および／またはこれらのリガンドを修飾するために適した新規かつ発明となる化合物を開発する需要が、当技術分野においてある。
【発明の概要】
【００１０】
一つの態様において、本発明は、構造式（I）を有する化合物を提供する：
【化１】
2019077714.tif 000002
またはその塩もしくは溶媒和化合物；式中
Aは、任意に置換された4〜8員のアザ環であり；
Xは、共有結合または-NR1-であり；
R1は、水素またはC1〜C6アルキルであり；および
Yは、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００１１】
もう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物；および任意に摂取可能に許容される賦形剤を含む摂取可能な組成物を提供する。
【００１２】
もう一つの態様において、本発明は、摂取可能な組成物の甘味味を増加させる方法であって、本発明の化合物と摂取可能な組成物を接触して修飾された摂取可能な組成物を形成することを含む方法を提供する。この方法において、本化合物は、化学感覚受容体修飾因子、化学感覚受容体リガンド修飾因子または両方、すなわち部分的な化学感覚受容体修飾因子および部分的な化学感覚受容体リガンド修飾因子であることができる。たとえば、本化合物は、甘味受容体アゴニストもしくは甘味モジュレーターまたは部分的な甘味受容体アゴニストおよび部分的な甘味モジュレーターであることができる。
【００１３】
もう一つの態様において、本発明は、甘味調節組成物であって、甘味料の第1の量と組み合わせて甘味料を提供するのに有効な量で本発明の化合物を含み、甘味料は、化合物を伴わない甘味料の第1の量によって提供される甘味料を超える、甘味調節組成物を提供する。
【００１４】
もう一つの態様において、本発明は、i）香味修飾成分として、本発明の化合物；ii）担体；およびiii）任意に少なくとも1つのアジュバントを含む香味料濃縮調合物を提供する。
【００１５】
もう一つの態様において、本発明は、化学感覚受容体と関連する状態、疾患または障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする被験体に本発明の化合物または塩、溶媒和化合物および／またはそのプロドラッグの治療上有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明のこれらのおよびその他の態様、利点および特徴を下の節において提供する。別途定義されない限り、本明細書に使用される全ての専門的および科学的用語は、一般に本発明が属する当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。
【００１７】
定義
「アルキル」は、それ自体によって、またはもう一つの置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去に由来する飽和もしくは不飽和、分枝、直鎖または環状の一価炭化水素基をいう。用語「アルキル」は、下で本明細書において定義したとおりの「シクロアルキル」を含む。典型的なアルキル基は、以下を含むが、限定されない：メチル；エタニル、エテニル、エチニルなどのエチル；プロパン-1-イル、プロパン-2-イル、シクロプロパン-1-イル、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1‐エン2-イル、プロパ-2‐エン1-イル（アリル）、シクロプロパ‐1‐エン‐1‐イルなどのプロピル；シクロプロパ-2‐エン1-イル、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル、その他；ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル、ブタ-1‐エン1-イル、ブタ-1‐エン2-イル、2-メチル-プロパ‐1‐エン‐1‐イル、ブタ-2‐エン1-イル、ブタ-2‐エン2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1‐エン1-イル、シクロブタ-1‐エン3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イル、その他などのブチル；および同様のもの。用語「アルキル」は、具体的には、任意の程度またはレベルの飽和を有する基、すなわち単一の炭素-炭素結合だけを有する基、1つまたは複数の二重炭素-炭素結合を有する基、1つまたは複数の三重炭素-炭素結合を有する基および一重、二重、三重炭素-炭素結合の混合物を有する基を含むことが意図される。飽和の具体的レベルが意図される場合、表現「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」が使用される。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜20炭素原子（C1-C20アルキル）を含む。その他の態様において、アルキル基は、1〜12炭素原子（C1-C12アルキル）を含む。さらに他の態様において、アルキル基は、1〜6炭素原子（C1-C6アルキル）を含む。さらにアルキル基がもう一つの原子に結合するとき、それが「アルキレン」基になることに注意されたい。言い換えれば、用語「アルキレン」は、二価のアルキルをいう。たとえば、-CH2CH3は、エチルであり、その一方で、-CH2CH2-は、エチレンである。すなわち、「アルキレン」は、それ自体によって、またはもう一つの置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子または2つの異なる炭素原子からの2つの水素原子の除去に由来する飽和または不飽和、分枝、直鎖、または環状の二価の炭化水素基をいう。用語「アルキレン」は、下で本明細書において定義したとおりの「シクロアルキレン」を含む。用語「アルキレン」は、具体的には、任意の程度またはレベルの飽和を有する基、すなわち一重炭素-炭素結合だけを有する基、1つまたは複数の二重炭素-炭素結合を有する基、1つまたは複数の三重炭素-炭素結合を有する基および一重、二重および三重炭素-炭素結合の混合物を有する基を含むことが意図される。飽和の具体的レベルが意図される場合、表現「アルカニレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」が使用される。いくつかの態様において、アルキレン基は、1〜20炭素原子（C1-C20アルキレン）を含む。その他の態様において、アルキレン基���、1〜12炭素原子（C1-C12アルキレン）を含む。さらに他の態様において、アルキレン基は、1〜6炭素原子（C1-C6アルキレン）を含む。
【００１８】
「アルカニル」は、それ自体によって、またはもう一つの置換基の一部として、親アルカンの単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去に由来する飽和分枝、直鎖または環状のアルキル基をいう。用語「アルカニル」は、下で本明細書において定義したとおりの「シクロアルカニル」を含む。典型的なアルカニル基は、以下を含むが、限定されない：メタニル；エタニル；プロパン-1-イル、プロパン-2-イル（イソプロピル）、シクロプロパン-1-イル、その他などのプロパニル；ブタン-1-イル、ブタン-2-イル（sec-ブチル）、2-メチル-プロパン-1-イル（イソブチル）、2-メチル-プロパン-2-イル（t-ブチル）、シクロブタン-1-イル、その他などのブタニル；および同様のもの。
【００１９】
「アルケニル」は、それ自体によって、またはもう一つの置換基の一部として、親アルケンの単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去に由来する少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和分枝、直鎖、または環状のアルキル基をいう。用語「アルケニル」は、下で本明細書において定義したとおりの「シクロアルケニル」を含む。基は、二重結合についてシス、またはトランスコンフォメーションいずれかであってもよい。典型的なアルケニル基は、以下を含むが、限定されない：エテニル；プロパ‐1‐エン‐1‐イル、プロパ-1‐エン2-イル、プロパ-2‐エン1-イル（アリル）、プロパ-2‐エン2-イル、シクロプロパ‐1‐エン‐1‐イルなどのプロペニル；シクロプロパ-2‐エン1-イル；ブタ-1‐エン1-イル、ブタ-1‐エン2-イル、2-メチル-プロパ‐1‐エン‐1‐イル、ブタ-2‐エン1-イル、ブタ-2‐エン1-イル、ブタ-2‐エン2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1‐エン1-イル、シクロブタ-1‐エン3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル、その他などのブテニル；および同様のもの。
【００２０】
「アルキニル」は、それ自体によって、またはもう一つの置換基の一部として、親アルキンの単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去に由来する少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和分枝、直鎖、または環状のアルキル基をいう。典型的なアルキニル基は、以下を含むが、限定されない：エチニル；プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル、その他などのプロピニル；ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イル、その他などのブチニル；および同様のもの。
【００２１】
「アルコキシ」は、それ自体によってまたはもう一つの置換基の一部として、式-O-R199の基をいい、式中R199は、本明細書で定義したとおりのアルキルまたは置換アルキルである。
【００２２】
「アシル」は、それ自体によって、またはもう一つの置換基の一部として、基-C（O）R200をいい、式中R200は、本明細書で定義したとおり、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。代表例は、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルおよび同様のものを含むが、限定されない。
【００２３】
「アリール」は、本明細書で定義したとおり、それ自体によって、またはもう一つの置換基の一部として、親芳香環系の単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去に由来する一価の芳香族炭化水素基をいう。典型的なアリール基は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンおよび同様のものに由来する基を含むが、限定されない。いくつかの態様において、アリール基は、6〜20炭素原子（C6-C20アリール）、すなわち、6〜20員のアリール環を含む。その他の態様において、アリール基は、6〜15炭素原子（C6-C15アリール）、すなわち、6〜15員のアリール環を含む。さらに他の態様において、アリール基は、6〜15の炭素原子（C6-C10アリール）、すなわち、6〜10員のアリール環を含む。
【００２４】
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、本明細書で定義したとおり、それ自体によって、またはもう一つの置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子に結合した水素原子の1つがアリール基で置換されている非環式アルキル基をいう。すなわち、アリールアルキルまたはアラルキル基は、アルキレン基に結合し、さらに分子のその他の部分に付着するアリール基で構成ささる。アリールアルキルまたはアラルキル基におけるアルキレン基は、1〜12炭素原子または1〜6炭素原子または1〜3炭素原子を有するアルキレンであることができる。典型的なアリールアルキル基は、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルおよび同様のものを含むが、限定されない。具体的アルキル部分が意図される場合、名称アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルを使用する。いくつかの態様において、アリールアルキル基は、（C6-C30）アリールアルキルであり、たとえばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、（C1-C10）アルキルであり、およびアリール部分は、（C6-C20）アリールである。その他の態様において、アリールアルキル基は、（C6-C20）アリールアルキルであり、たとえばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、（C1-C8）アルキルであり、およびアリール部分は、（C6-C12）アリールである。さらに他の態様において、アリールアルキル基は、（C6-C15）アリールアルキルであり、たとえばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、（C1-C5）アルキルであり、およびアリール部分は、（C6-C10）アリールである。
【００２５】
「シクロアルキル」または「カルボシクリル」は、本明細書で定義したとおり、それ自体によって、またはもう一つの置換基の一部として、飽和または不飽和環状アルキル基をいう。同様に、「シクロアルキレン」または「カルボシクリレン」は、本明細書で定義したとおり、それ自体によって、またはもう一つの置換基の一部として、飽和または不飽和環状アルキレン基をいう。飽和の具体的レベルが意図される場合、名称「シクロアルカニル」、「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」が使用される。典型的なシクロアルキル基は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよび同様のものに由来する基を含むが、限定されない。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3〜10の環原子（C3-C10シクロアルキル）を含む。その他の態様において、シクロアルキル基は、3〜7の環原子（C3-C7シクロアルキル）を含む。さらに、シクロアルキルは、一価または多価の結合を介してシクロアルキルの炭素原子に付着する、N、P、O、SおよびSiを含むが限定されない1つまたは複数のヘテロ原子によって置換されてもよい。
【００２６】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、それら自体によって、またはその他の置換基の一部として、1つまたは複数の炭素原子（および任意に任意の関連する水素原子）が、それぞれ互いに独立して、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子群で置換されているアルキル、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル基をそれぞれいう。同様に、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルカニレン」、「ヘテロアルケニレン」および「ヘテロアルキニレン」は、それら自体によってまたはその他の置換基の一部として、1つまたは複数の炭素原子（および任意に任意の関連する水素原子）が、それぞれ互いに独立して、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子群で置換されているアルキレン、アルカニレン、アルケニレンおよびアルキニレン基をそれぞれいう。典型的なヘテロ原子またはヘテロ原子基は、炭素原子を置換することができ、-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S（O）-、-S（O）2-、-S（O）NH-、-S（O）2NH-および同様のものおよびこれらの組み合わせを含むが、限定されない。ヘテロ原子またはヘテロ原子基は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の任意の内部位置に配置されてもよい。典型的なヘテロ原子基は、-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR201R202-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR203R204、-PR205-、-P（O）2-、-POR206-、-O-P（O）2-、-SO-、-SO2-、-SnR207R208-および同様のものを含むが限定されないこれらの基に含まれることができ、式中独立して、R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207およびR208は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００２７】
「シクロヘテロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、それ自体によって、またはもう一つの置換基の一部として、1つまたは複数の炭素原子（および任意に任意の関連する水素原子）が、独立して同じまたは異なるヘテロ原子で置換されている飽和または不飽和環状アルキル基をいう。同様に、「シクロヘテロアルキレン」または「ヘテロシクリレン」は、それ自体によって、またはもう一つの置換基の一部として、1つまたは複数の炭素原子（および任意に任意の関連する水素原子）が、独立して同じまたは異なるヘテロ原子と置換する飽和または不飽和環状アルキレン基をいう。さらに、シクロヘテロアルキルは、一価または多価の結合を介してシクロヘテロアルキルの炭素原子に付着する、N、P、O、SおよびSiを含むが、限定されない1つまたは複数のヘテロ原子によって置換されてもよい。炭素原子を置換する典型的なヘテロ原子は、N、P、O、S、Siなどを含むが、限定されない。飽和の特異的レベルが意図される場合、名称「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」が使用される。典型的なシクロヘテロアルキル基は、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、キヌクリジンおよび同様のものに由来する基を含むが、限定されない。いくつかの態様において、シクロヘテロアルキル基は、3〜10の環原子（3〜10員のシクロヘテロアルキル）を含む。その他の態様において、シクロアルキル基は、5〜7の環原子（5〜7員のシクロヘテロアルキル）を含む。シクロヘテロアルキル基は、ヘテロ原子、たとえば窒素原子にて（C1-C6）アルキル基で置換されてもよい。具体例として、N-メチル-イミダゾリジニル、N-メチル-モルホリニル、N-メチル-ピペラジニル、N-メチル-ピペリジニル、N-メチル-ピラゾリジニルおよびN-メチル-ピロリジニルは、「シクロヘテロアルキル」の定義内に含まれる。シクロヘテロアルキル基は、環炭素原子または環ヘテロ原子を介して分子の残りに付着してもよい。一つの態様において、ヘテロシクリルは、環において1つまたは複数の窒素原子を有するヘテロ環を意味する「アザシクリル」を含む。また、アザシクリルは、酸素および硫黄などのさらなるその他のヘテロ原子を含んでもよい。アザシクリルは、アゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、ジアゼパン、アゼパン、ジアゾカンおよびアゾカンなどの1つまたは複数の窒素原子を有する4、5、6、7または8員環であってもよい。
【００２８】
「化合物」は、（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）および（Ie）などの本明細書において開示した構造式によって包含される化合物をいい、および構造が本明細書において開示されるこれらの式の範囲内の任意の具体的化合物を含む。化合物は、これらの化学構造および／または化学名によって同定してもよい。化学構造および化学名が矛盾するとき、化学構造が化合物の同一性を決定する。本明細書において記述した化合物は、1つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含んでいてもよく、およびしたがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）などの立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよい。したがって、本明細書において示される化学構造は、図示さした化合物の全ての可能なエナンチオマーおよび立体異性体を包含し、立体異性体的に純粋な形態（たとえば、幾何学的に純粋な、エナンチオマー的に純粋なまたはジアステレオマー的に純粋な）およびエナンチオマーおよび立体異性の混合物を含む。エナンチオマーおよび立体異性の混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、これらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分離することができる。また、化合物は、エノール形、ケト形およびその混合物を含むいくつかの互変異性型で存在してもよい。したがって、本明細書において示した化学構造は、図示された化合物の全ての可能な互変異性型を包含する。本明細書に使用される用語「互変異性体」は、非常に容易に互いに変化し、その結果それらが平衡において共に存在することができる異性体をいう。一般に、化合物は、水和しても、溶媒和しても、またはN-オキシドでもよい。一定の化合物は、複数の結晶または非晶の形態で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本明細書において想定される使用について均等であり、および本発明の範囲内であることが意図される。さらに、化合物の部分的な構造が図示されるとき、ブラケットが分子の残りへの部分的な構造の付着の位置を示すことが理解されるべきである。
【００２９】
「ハロ」は、それ自体によって、またはもう一つの置換基の一部として、ラジカル-F、-Cl、-Brまたは-Iをいう。
【００３０】
「ヘテロアリール」は、本明細書で定義したとおり、それ自体によって、またはもう一つの置換基の一部として、親の複素環式芳香族環系の単一の原子からの1つの水素原子の除去に由来する一価の複素環式芳香族基をいう。典型的なヘテロアリール基は、アクリジン、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンおよび同様のものに由来する基を含むが、限定されない。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、5〜20の環原子（5〜20員のヘテロアリール）を含む。その他の態様において、ヘテロアリール基は、5〜10の環原子（5〜10員のヘテロアリール）を含む。例示的なヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびピラジンに由来するものを含む。
【００３１】
「ヘテロアリールアルキル」は、それ自体によって、またはもう一つの置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子に結合する1つの水素原子がヘテロアリール基で置換されている非環式アルキル基をいう。すなわち、ヘテロアリールアルキル基は、アルキレン基に結合され、これがさらに分子のその他の部分に付着されているヘテロアリール基で構成される。ヘテロアリールアルキル基におけるアルキレン基は、1〜12炭素原子または1〜6炭素原子または1〜3炭素原子を有するアルキレンであることができる。具体的アルキル部分が意図される場合、名称ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルを使用する。いくつかの態様において、ヘテロアリールアルキル基は、6〜21員のヘテロアリールアルキル、たとえばヘテロアリールアルキルのアルカニレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分は、（C1-C6）アルキレンであり、およびヘテロアリール部分は、5〜15員のヘテロアリールである。その他の態様において、ヘテロアリールアルキルは、6〜13員のヘテロアリールアルキル、たとえばアルカニレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分は（C1-C3）アルキレンであり、およびヘテロアリール部分は5〜10員のヘテロアリールである。
【００３２】
「保護基」は、分子マスクにおける反応性の官能基に付着されたときに、官能基の反応性を減少させるまたは妨げる原子のグループ化をいう。保護基の例は、Green et al., “Protective Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2nd ed. 1991)およびHarrison et al., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)において見られる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「CBZ」）、tert-ブトキシカルボニル（「Boc」）、トリメチルシリル（「TMS」）、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル（「SES」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（「FMOC」）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（「NVOC」）および同様のものを含むが、限定されない。代表的なヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基が、ベンジルなどのアシル化されたまたはアルキル化されたものいずれか、およびトリチルエーテル並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルであるものを含むが、限定されない。
【００３３】
「塩」は、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩をいう。このような塩は、以下を含む：（1）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および同様のものなどの無機酸と形成される；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-（4-ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ［2.2.2］-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級のブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、および同様のものなどの有機酸と形成される酸付加塩；または（2）親化合物における酸性のプロトン存在が、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンによって置換されるときに形成される塩；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンおよび同様のものなどの有機塩基との配位物。
【００３４】
「溶媒和化合物」は、溶媒和（分子または溶質のイオンと溶媒分子の組み合わせ）によって形成される化合物または1つまたは複数の溶媒分子と溶質イオンまたは分子、すなわち本発明の化合物からなる凝集体を意味する。水が溶媒であるとき、対応する溶媒和化合物は、「水和物」である。
【００３５】
「N-オキシド」、別名アミンオキシドまたはアミン-N-オキシドは、本発明の化合物のアミン基の酸化を介して本発明の化合物に由来する化合物を意味する。典型的には、N-オキシドは、官能基R3N+-O?を含む（ときにはR3N=OまたはR3N→Oと書かれる）。
【００３６】
「置換された」は、特定された基またはラジカルを修飾するために使用されるとき、特定された基またはラジカルの1つまたは複数の水素原子が、互いに独立して、それぞれ同じまたは異なる置換基で置換されていることを意味する。用語「任意に置換された」は、置換または非置換であることを意味する。たとえば、任意に置換されたアザ環は、アザ環が置換または非置換であることができることを意味する。特定された基における置換された飽和炭素原子のために有用な置換基またはラジカルは、-Ra、ハロ、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、=S、-NRcRc、=NRb、=N-ORb、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S（O）2Rb、-S（O）2NRb、-S（O）2O-、-S（O）2ORb、-OS（O）2Rb、-OS（O）2O-、-OS（O）2ORb、-P（O）（O-）2、-P（O）（ORb）（O-）、-P（O）（ORb）（ORb）、-C（O）Rb、-C（S）Rb、-C（NRb）Rb、-C（O）O-、-C（O）ORb、-C（S）ORb、-C（O）NRcRc、-C（NRb）NRcRc、-OC（O）Rb、-OC（S）Rb、-OC（O）O-、-OC（O）ORb、-OC（S）ORb、-NRbC（O）Rb、-NRbC（S）Rb、-NRbC（O）O-、-NRbC（O）ORb、-NRbC（S）ORb、-NRbC（O）NRcRc、-NRbC（NRb）Rbおよび-NRbC（NRb）NRcRcを含むが、限定されず、式中、Raは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；それぞれのRbは、独立して水素またはRaであり；およびそれぞれのRcは、独立してRbであり、または代わりに、2つのRcは、これらが結合する窒素原子と共になって4-、5-、6-または7-員のシクロヘテロアルキルを形成してもよく、これらはO 、NおよびSからなる群から選択される1〜4の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよい。具体例として、-NRcRcは、-NH2、-NH-アルキル、N-ピロリジニルおよびN-モルホリニルを含むことが意味される。もう一つの具体例として、置換アルキルは、-アルキレン-O-アルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-シクロヘテロアルキル、-アルキレン-C（O）ORb、-アルキレン-C（O）NRbRbおよび-CH2-CH2-C（O）-CH3を含むことが意味される。1つのまたは複数の置換基は、これらが結合する原子と共になってシクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルを含む環状の環を形成する。
【００３７】
同様に、特定された基またはラジカルにおいて置換する不飽和炭素原子のために有用な置換基は、以下を含むが、限定されない：-Ra、ハロ、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S（O）2Rb、-S（O）2O-、-S（O）2ORb、-OS（O）2Rb、-OS（O）2O-、-OS（O）2ORb、-P（O）（O-）2、-P（O）（ORb）（O-）、-P（O）（ORb）（ORb）、-C（O）Rb、-C（S）Rb、-C（NRb）Rb、-C（O）O-、-C（O）ORb、-C（S）ORb、-C（O）NRcRc、-C（NRb）NRcRc、-OC（O）Rb、-OC（S）Rb、-OC（O）O-、-OC（O）ORb、-OC（S）ORb、-NRbC（O）Rb、-NRbC（S）Rb、-NRbC（O）O-、-NRbC（O）ORb、-NRbC（S）ORb、-NRbC（O）NRcRc、-NRbC（NRb）Rbおよび-NRbC（NRb）NRcRc、式中Ra、RbおよびRcは、以前に定義されたとおりである。
【００３８】
ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基において置換する窒素原子のために有用な置換基は、以下を含むが、限定されない：-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、トリハロメチル、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S（O）2Rb、-S（O）2O-、-S（O）2ORb、-OS（O）2Rb、-OS（O）2O-、-OS（O）2ORb、-P（O）（O-）2、-P（O）（ORb）（O-）、-P（O）（ORb）（ORb）、-C（O）Rb、-C（S）Rb、-C（NRb）Rb、-C（O）ORb、-C（S）ORb、-C（O）NRcRc、-C（NRb）NRcRc、-OC（O）Rb、-OC（S）Rb、-OC（O）ORb、-OC（S）ORb、-NRbC（O）Rb、-NRbC（S）Rb、-NRbC（O）ORb、-NRbC（S）ORb、-NRbC（O）NRcRc、-NRbC（NRb）Rbおよび-NRbC（NRb）NRcRc、式中Ra、RbおよびRcは、以前に定義されたとおりである。置換するその他の特定された基または原子のために有用な上の一覧からの置換基は、当業者に明らかだろう。
【００３９】
また、化学的式によって表される上述した置換基は、当業者に公知のこれらの化学名によって容易に認識される。たとえば、これらの置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、カルボン酸、アミド、エステル、アシル、チオール、アルキルチオ、スルホンアミドおよびその他を含む。
【００４０】
特定された基を置換するために使用される置換基は、典型的には、上で特定した様々な基から選択される1つまたは複数の同じまたは異なる基でさらに置換することができる。
【００４１】
任意の状態、疾患または障害の「治療すること」または「治療」は、状態、疾患または障害（すなわち、状態、疾患または障害またはその臨床的症候の少なくとも1つの発症を抑える、または減少させる）を寛解させることをいう。その他の態様において、「治療すること」または「治療」は、少なくとも1つの物理的パラメーターを寛解させることをいいこれは、患者によって識別可能ではなくてもよい。さらに他の態様において、「治療すること」または「治療」は、生理的に（たとえば、識別可能な症候の安定化）、物理的に（たとえば、物理的なパラメーターの安定化）のいずれかまたは両方にて、状態、疾患または障害を阻害することをいう。さらに他の態様において、「治療すること」または「治療」は、状態、疾患または障害の発症を遅延させることをいう。
【００４２】
「治療上有効な量」は、状態、疾患または障害を治療するために患者に投与されるとき、状態、疾患または障害のこのような治療を遂行するために十分である本化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物状態、疾患、または障害、およびその重症度および治療される患者の年齢、体重、その他に応じて変化するだろう。一つの態様において、治療上有効な量は、甘味受容体を調節する量、甘味受容体リガンドを調節する量、甘味香味を調節する量または甘味香味薬剤量などの味覚を調節する量と異なる。
【００４３】
「媒体」は、化合物と投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体をいう。
【００４４】
本明細書に使用される「摂取可能な組成物」は、単独またはもう一つの物質と共に、消費を意図していようとなかろうと、口によって摂取することができる任意の物質を含む。摂取可能な組成物は、「食品または飲料製品」および「非食用製品」を含む。「食品または飲料製品」によって、ヒトまたは動物による消費が意図された任意の食用製品を意味し、固体、半固体または液体（たとえば、飲料）を含む。用語「非食用製品」または「非食物組成物」は、消費以外の目的のためにまたは食品または飲料としてヒトまたは動物によって摂取されることができる任意の製品または組成物を含む。たとえば、非食用製品または非食物組成物は、補助食品、栄養補助食品、機能性食品製品（たとえば、栄養素を供給する基本的栄養機能を越えて健康促進および／または疾患予防特性を有するが主張された任意の新鮮なまたは加工された食品）、医薬品および市販薬、歯磨剤および含嗽薬などの口腔ケア製品、加糖リップバルムなどの美容製品および任意の甘味料を含んでもよく、または含まなくてもよいその他のパーソナルケア製品を含む。
【００４５】
「摂取可能に許容される担体または賦形剤」は、分散された/希釈された形態で本発明の化合物を投与するために、本発明の化合物の所望の分散された剤形を調製するために使用され、その結果、本発明の化合物の生物学的有効性を最大にする媒体および／または組成物である。媒体および／または組成物は、製品、たとえば固体、半固体、液体、ペースト、ゲル、ローション、クリーム、泡の材料、懸濁液、溶液または任意のこれらの組み合わせ（固体内容物を含む液体など）の意図された使用に応じて任意の形態であってもよい。摂取可能に許容される担体は、中性、酸性または塩基性のpHの水、フルーツまたは野菜ジュース、酢、マリネード、ビール、ワイン、乳または凝縮された乳などの天然水／脂肪乳剤、食用油およびショートニング、脂肪酸およびこれらのアルキルエステル、プロピレングリコールの低分子量オリゴマー、脂肪酸のグリセリルエステルおよび水性媒体中のこのような疎水性物質の分散または乳濁液、塩化ナトリウムなどの塩、小麦粉、エタノールなどの溶媒、植物性粉末または小麦粉などの固体食用希釈剤またはその他の液体の媒体；分散または懸濁液補助；界面活性剤；等張性薬剤；濃化または乳化剤、保存剤；固体結合剤；滑沢剤および同様のものなどの多くの共通の食品成分を含む。
【００４６】
本発明によれば、化学感覚受容体は、たとえば味蕾または胃腸管、その他などの体の内臓において発現された味覚受容体または味覚関連受容体を介して、化学感覚の感覚または化学感覚のリガンドでトリガーされるシグナル伝達と関連する任意の受容体であることができる。一つの態様において、化学感覚受容体は、7回膜貫通受容体スーパーファミリーまたはGタンパク質共役受容体（GPCR）に属する受容体である。もう一つの態様において、化学感覚受容体は、1つまたは複数のGタンパクを介したシグナル伝達を実行する受容体である。さらにもう一つの態様において、化学感覚受容体は、GPCRのファミリーCまたはクラスCに属する受容体である。さらにもう一つの態様において、化学感覚受容体は、T1Rファミリーに属する受容体である。さらにもう一つの態様において、化学感覚受容体は、T1R1、T1R2、T1R3の受容体またはこれらの同等物もしくは変化物またはこれらの組み合わせである。さらにもう一つ態様において、化学感覚受容体は、T1R2およびT1R3またはこれらの同等物もしくは変化物のヘテロ二量体である。
【００４７】
本明細書において「モジュレーター」は、特定の受容体、好ましくは化学感覚のもの、たとえばT1R2/T1R3受容体の活性化を調節する（増加させる）化合物または摂取可能に許容される塩またはその溶媒和化合物をいう。本明細書において、このようなモジュレーターは、そのリガンドによって化学感覚受容体の活性化を増強するだろう。典型的には、「モジュレーター」は、特定のリガンドに対して特異的であるだろう、すなわち、それは、特定の化学感覚のリガンドまたはそれに密接に関連したリガンド以外の化学感覚のリガンドによって化学感覚受容体の活性化を増強しないだろう。いくつかのモジュレーターは、そのリガンド増強濃度にて、それら自体によって特定の受容体の活性化を生じない。すなわち、これらのモジュレーターのリガンド増強濃度は、モジュレーターそれら自体によって特定の受容体を実質的に活性化することなく、リガンドによって特定の受容体の活性化を増大させる、または増強するモジュレーターの濃度レベルである。いくつかの態様において、また、一定のモジュレーターは、リガンド増強濃度より高い濃度にて使用されるとき、受容体の活性化を調節すること（たとえば、増大または増強）に加え、それら自体によって特定の受容体を活性化することができる。たとえば、同様に、一定のモジュレーターは、リガンド増強濃度より高い濃度にて使用されるとき、甘味料（すなわち、甘味香味剤/実体）であることができる。その他の態様において、一定のモジュレーターは、同じ濃度にて同時に受容体の活性化を調節すること（たとえば、増大または増強）に加え、それら自体によって特定の受容体を活性化することができる。言い換えれば、また、一定のモジュレーターは、同時に甘味料（すなわち、甘味香味剤/実体）である。
【００４８】
本明細書において「香味」は、被験体における味覚の認識をいい、甘味、酸味、塩味、苦味および旨味を含む。被験体は、ヒトまたは動物でもよい。
【００４９】
本明細書において「香味剤」は、動物またはヒトにおける香味または味覚を誘導する化合物またはその摂取可能に許容される塩もしくは溶媒和化合物をいう。香味剤は、天然、半合成または合成であることができる。
【００５０】
本明細書において「香味修飾因子」または「香味修飾剤」は、動物またはヒトにおける香味剤の味を増強すること、および／または誘導することを含む、修飾する化合物またはその摂取可能に許容される塩もしくは溶媒和化合物をいう。
【００５１】
本明細書において「香味モジュレーター」は、香味剤または香味剤を含む摂取可能な組成物の味を調節する（強化する）および／または増加する化合物またはその摂取可能に許容される塩をいう。
【００５２】
「甘味」は、動物またはヒトにおいて、フルクトースなどの糖によって典型的に誘導される甘味味覚をいう。
【００５３】
本明細書において「甘味香味剤」、「甘味実体」、「甘味料」または「甘味化合物」は、被験体において検出可能な甘味、たとえばフルクトースまたはインビトロでT1R2/T1R3受容体を活性化する化合物を誘発する化合物またはその摂取可能に許容される塩をいう。被験体は、ヒトまたは動物でもよい。
【００５４】
本明細書において「甘味修飾因子」または「甘味香味修飾剤」は、動物またはヒトにおける甘味香味剤の甘味味覚を増強すること、誘導すること、または遮断することを含む、修飾する化合物またはその摂取可能に許容される塩もしくは溶媒和化合物をいう。甘味修飾因子は、甘味香味モジュレーターおよび甘味香味剤の両方を含む。
【００５５】
本明細書において「甘味香味モジュレーター」または「甘味香味調節剤」は、甘味のモジュレーターをいい、用語モジュレーターは、上記と同じである。
【００５６】
本明細書において「甘味受容体活性化化合物」または「甘味受容体アゴニスト」は、T1R2/T1R3受容体などの甘味受容体を活性化する化合物をいう。甘味受容体活性化化合物の1つの例は、フルクトースなどの甘味料である。
【００５７】
本明細書において「甘味受容体調節化合物」は、T1R2/T1R3受容体などの甘味受容体を調節する（の活性化を活性化する、ブロックする、または増強する／減少する）化合物をいう。たとえば、甘味受容体調節化合物は、甘味受容体活性化化合物、たとえばフルクトースの効果を強化してもよい。
【００５８】
本甘味受容体調節化合物は、そのリガンドを増強する濃度の使用にて、それら自体によって特定の受容体の活性化を生じてもよく、または生じなくてもよい。また、甘味受容体調節化合物または甘味モジュレーターのいくつかは、受容体の活性化を調節すること（増大）に加え、それら自体によって特定の受容体を活性化することができる。たとえば、また、甘味受容体調節化合物または甘味モジュレーターのいくつかは、T1R2/T1R3受容体などの甘味受容体を活性化することができ、受容体アゴニストとして作用する。
【００５９】
本明細書において「甘味香味を調節する量」は、ヒト被験者によって十分に認知されるように、摂取可能な組成物またはその前駆体における甘味味覚を調節するために十分である、式（I）の化合物の量をいう。本発明の多くの態様において、大部分のヒト被験者が本化合物を含む摂取可能な組成物の甘味香味の調整を認知するために、少なくとも約0.001ppmの本化合物が存在することが必要であろう。経済的に甘味香味調整の望ましい程度を提供するために典型的に使用されるだろう広範囲の濃度は、約0.001ppm〜100ppmまたは約0.1ppm〜約10ppmの狭い範囲であることができる。甘味香味を調節する量の代わりの範囲は、約0.01ppm〜約30ppm、約0.05ppm〜約15ppm、約0.1ppm〜約5ppmまたは約0.1ppm〜約3ppmであることができる。いくつかの態様において、甘味香味を調節する量は、本発明の甘味香味モジュレーターのリガンド増強濃度に対応する量である。
【００６０】
本明細書において「甘味受容体を調節する量」は、甘味味覚受容体タンパク質を調節する（活性化する、増強する、または遮断する）ために十分である化合物の量をいう。本発明の多くの態様において、甘味受容体を調節する量は、少なくとも約10nMまたは少なくとも約100nM（すなわち、約0.1μM）または少なくとも約1μMまたは少なくとも約10nMである。「T1R2/T1R3受容体を調節する、または活性化する量」は、T1R2/T1R3受容体を調節または活性化するために十分である化合物の量である。「甘味受容体」は、甘味化合物によって調節することができる味覚受容体である。好ましくは、甘味受容体はGタンパク質共役型受容体であり、およびより好ましくは、甘味受容体はT1R2/T1R3受容体である。
化合物
一つの態様において、本発明は、構造式（I）を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物を提供する：
【化２】
2019077714.tif 000003
；式中
Aは、任意に置換された4、5、6、7または8員アザ環であり；
Xは、共有結合または-NR1-であり；
R1は、水素またはC1〜C6アルキルであり；および
Yは、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００６１】
本発明の一つの態様において、式（I）は、以下の化合物を含まない：
【化３】
2019077714.tif 000004
2019077714.tif 000005
2019077714.tif 000006
【００６２】
式（I）の一つの態様において、Xは、NHである。
【００６３】
式（I）の一つの態様において、Xは、共有結合である。
【００６４】
式（I）の一つの態様において、Aは、任意に置換された5、6または7員のアザ環である。式（I）の一つの態様において、Aは、任意に置換された6員のアザ環である。式（I）の一つの態様において、Aは、任意に置換されたピペリジンである。
【００６５】
式（I）の一つの態様において、化合物を、構造式（Ia）によって表すことができる：
【化４】
2019077714.tif 000007
式中、
mは、1、2、3、4、5または6であり；
nは、0、1、2または3であり；ただし、m+nが1より大きくおよび7未満であることを条件とし；
qは、0、1、2、3、4、5または6である；ただし、qがm+n未満であることを条件とし；
Xは、共有結合または-NR1-であり；
R1は、水素またはC1〜C6アルキルであり；
Yは、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；および
独立して、それぞれのR2は、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、カルボン酸、アミド、エステル、アシル、チオール、アルキルチオおよびスルホンアミドからなる基から選択される。
【００６６】
式（Ia）の一つの態様において、Xは、NHである。
【００６７】
式（Ia）の一つの態様において、Xは、共有結合である。
【００６８】
式（Ia）の一つの態様において、mは、1、2、3または4である；およびnは、0、1または2である。
【００６９】
式（Ia）の一つの態様において、qは、1、2または3である。
【００７０】
式（Ia）の一つの態様において、qは、0である。
【００７１】
式（Ia）の一つの態様において、mは4であり、およびnは0であり；またはmは3であり、およびnは1であり；またはmおよびnは、両方2である。
【００７２】
式（Ia）の一つの態様において、化合物は、構造式（Ib）によって表すことができる：
【化５】
2019077714.tif 000008
式中、
Yは、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００７３】
式（Ia）の一つの態様において、化合物は、構造式（Ic）によって表すことができる：
【化６】
2019077714.tif 000009
式中、
Yは、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００７４】
式（Ia）の一つの態様において、化合物は、構造式（Id）によって表すことができる：
【化７】
2019077714.tif 000010
式中、
Yは、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００７５】
式（Ia）の一つの態様において、化合物は、構造式（Ie）によって表すことができる：
【化８】
2019077714.tif 000011
式中、
Yは、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００７６】
式（Ib）、（Ic）、（Id）または（Ie）の一つの態様において、Yは、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキルまたは置換C1〜C12ヘテロアルキルである。
【００７７】
式（Ib）、（Ic）、（Id）または（Ie）の一つの態様において、Yは、3〜10員のカルボシクリル、置換3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリルまたは置換3〜10員のヘテロシクリルである。
【００７８】
式（Ib）、（Ic）、（Id）または（Ie）の一つの態様において、Yは、6〜15員のアリール、置換6〜15員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、5〜10員の置換ヘテロアリールである。
【００７９】
式（Ib）、（Ic）、（Id）または（Ie）の一つの態様において、Yは、-（C1〜C3アルキレン）-アリールまたは-（C1〜C3アルキレン）-置換アリールである。
【００８０】
式（Ib）、（Ic）、（Id）または（Ie）の一つの態様において、Yは、-（C1〜C3アルキレン）-ヘテロアリールまたは-（C1〜C3アルキレン）-置換ヘテロアリールである。
【００８１】
式（Ic）または（Ie）の一つの態様において、Yは、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、5または6員のヘテロアリール、置換5または6員のヘテロアリール、-（C1〜C3アルキレン）-（5または6員のヘテロアリール）または-（C1〜C3アルキレン）-（置換5または6員のヘテロアリール）。これらの前述の態様のいずれかにおいて、ヘテロアリールはピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラジンであり、それぞれは任意に置換される。これらの前述の態様のいずれかにおいて、ヘテロアリールは、任意に置換されたピリジンである。
【００８２】
式（Ib）または（Id）の一つの態様において、Yは、C1〜C12アルキレン、置換C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキルまたは置換C1〜C12ヘテロアルキルである。これらの前述の態様のいずれかにおいて、任意に置換されたC1〜C12アルキルまたはC1〜C12ヘテロアルキルは、直鎖状または分枝でもよい。
【００８３】
式（Ib）または（Id）の一つの態様において、Yは、3、4、5、6または7員のシクロアルキル、置換3、4、5、6または7員のシクロアルキル、5、6または7員のヘテロシクリルまたは置換5、6または7員のヘテロシクリルである。これらの前述の態様のいずれかにおいて、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、それぞれは任意に置換される。これらの前述の態様のいずれかにおいて、ヘテロシクリルは、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランであり、それぞれは任意に置換される。
【００８４】
式（Ib）または（Id）の一つの態様において、Yは、フェニルまたは置換フェニルである。
【００８５】
式（Ib）または（Id）の一つの態様において、Yは、任意に置換された5または6員の単環式ヘテロアリールまたは任意に置換された10〜12員の二環式ヘテロアリールである。これらの前述の態様のいずれかにおいて、ヘテロアリールは、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピリジンN-オキシド、キノリン、イミダゾピリジンおよびピラゾロピリジンからなる群より選択され、それぞれは任意に置換される。
【００８６】
式（Ib）または（Id）の一つの態様において、Yは、-CH2-フェニルまたは-C(CH3)2-置換フェニルである。
【００８７】
式（Ib）または（Id）の一つの態様において、Yは、-CH2-ヘテロアリールまたは-C(CH3)2-置換ヘテロアリールである。これらの前述の態様のいずれかにおいて、ヘテロアリールはピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラジンであり、それぞれは任意に置換される。これらの前述の態様のいずれかにおいて、ヘテロアリールは、任意に置換されたピリジンである。
【００８８】
式（I）の一定の具体的態様において、化合物は、以下からなる基から選択される
【化９】
2019077714.tif 000012
2019077714.tif 000013
2019077714.tif 000014
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2019077714.tif 000023
【００８９】
組成物
本化合物は、本発明の1つまたは複数の方法、たとえば化学感覚もしくは化学感覚関連感覚または応答と関連する受容体およびこれらのリガンドの修飾のために使用することができる。本発明によれば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、化学感覚受容体の活性、構造、機能、発現および／または修飾を調節すること、並びに状態、たとえば化学感覚受容体と関連する生理的または病理学的状態の調節、治療または予防的措置を含む。一般に、化学感覚受容体と関連する生理的または病理学的状態は、化学感覚受容体および／またはそのリガンド、たとえば胃腸障害、代謝性障害、機能胃腸障害、その他と関連する状態、疾患または障害を含む。一つの態様において、方法は、甘味香味を増加または強化することを含む。もう一つの態様において、方法は、内臓などの味蕾以外の体の場所において発現される甘味受容体および／またはそのリガンドを調節することを含む。一般に、本発明の化合物は、個々に、または組み合わせて、たとえば摂取可能な組成物などの組成物において提供することができる。一つの態様において、本化合物は、甘味料組成物における1つまたは複数の甘味料と1つまたは複数の本化合物を組み合わさることにより、より糖様の時間プロフィールおよび／または香味プロフィールを甘味料組成物に与えることができる。もう一つの態様において、本化合物は、1つまたは複数の本化合物とその組成物を接触させることにより、修飾された組成物を形成し、組成物の甘味味覚を増加または強化することができる。もう一つの態様において、本化合物は、味蕾における以外の体において発現される甘味受容体および／またはこれらのリガンドを調節する組成物中にあることができる。
【００９０】
式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）の化合物、並びにその種々の亜属および種およびこれらの塩および／または溶媒和化合物は、好ましくは食物的に許容されるべきであり、たとえば、修飾されていない食物組成物に改善された、および／または気持ちの良い甘味味覚を与える観点から、食品または飲物における消費に適切であると考えられ、およびこれらが食物組成物のための香味料として使用される典型的な濃度にて動物もしくはヒトに対して有意に毒性がなく、または不快な、もしくは望ましくない薬理学的もしくは中毒学的効果を生じさせないだろう。
【００９１】
フレーバー剤化合物が食物的に許容されることを証明する1つの方法は、Flavor and Extract Manufacturers Association（FEMA）の専門委員会によって試験および／または評価され、および「一般に安全と認められる」（「GRAS」）であると宣言される化合物を有することである。フレーバー剤化合物のためのFEMA/GRAS評価プロセスは、複雑であるが、食品製品調製技術における当業者に周知で、Smith, et al. in an article entitled "GRAS Flavoring Substances 21," Food Technology, 57(5), pgs 46-59, May 2003によって考察されているように、全ての内容は、ここに参照により本明細書に援用される。FEMAの専門委員会に加えて、関連する科学的学問分野における独立した資格のある専門家の委員会を製造業者によって形成し、GRAS資格について特異的化合物の安全を評価してもよい。このプロセスは、「GRAS資格の自己決定」として公知である。フレーバー剤化合物が食物的に許容されることを証明するもう一つの方法は、WHO/FAO Joint Expert Committee on Food AdditivesまたはJECFAによって好ましい評価を得ることである。また、規制機関による独立した評価などのその他の評価方法があり、一般に、食品製品調製技術における当業者に公知である。
【００９２】
一つの態様において、本発明の化合物は、所望の程度の甘さを有する摂取可能な組成物を調製するために必要とされる公知の甘味料の濃度を減少するために、1つまたは複数の公知の天然または人工の甘味料と組み合わせて、濃度、たとえば数百万分率のような非常に低濃度を増強するそのリガンドにて使用することができる。
【００９３】
本発明の一つの態様において、本化合物は、たとえばより低いpHから中性pHまでの広範囲のpH下で、甘味料の甘さを強化、すなわち増強または増加することができる。より低いおよび中性のpHは、pH約2.1〜約8.5；約2.3〜約8.0；約2.5〜約7.5；および約2.6〜約7.3を含むが、限定されない。一つの態様において、本化合物は、pH範囲約2.8〜約7.1において、甘味料の甘さを強化、すなわち増強または増加することができる。一定の態様において、本化合物は、低から中性pH値の両方にて、約50μM、40μM、30μM、20μMまたは10μMの化合物濃度にて、味覚試験において甘味料の固定濃度の認知される甘さを強化することができる。一定の態様において、より低いpHにおける本化合物の強化因子は、中性pHにおける化合物の強化因子と実質的に類似する。広範囲のpH下におけるこのような一貫した甘味を強化する特性は、広く多様な食品および飲料における広範な使用について本化合物が優れた候補になる。
【００９４】
甘味料のこのような組み合わせにおける使用のための一般に公知のまたは人工甘味料は、通常のサッカライド甘味料、たとえばスクロース、フルクトース、グルコースおよびコーンシロップ（高フルクトースコーンシロップを含む）またはその他のシロップまたは天然フルーツおよび植物源に由来する甘味料濃縮などの天然糖を含む甘味料組成物、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリンおよび同様のものなどの半合成の「糖アルコール」甘味料、およびアスパルテーム、サッカリン、アセスルファム-K、シクラマート、スクラロースおよびアリタームなどの人工甘味料を含むが、限定されない。また、甘味料は、シクラミン酸、モグロシド、タガトース、マルトース、ガラクトース、マンノース、スクロース、フルクトース、ラクトース、ネオテーム、およびその他のアスパルテーム誘導体、グルコース、D-トリプトファン、グリシン、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、水素付加したグルコースシロップ（HGS）、水素付加したデンプン水解物（HSH）、ステビオシド、レバウジオシド Aおよびその他の甘味ステビアをベースとしたグリコシド、カレラームおよびその他グアニジンをベースとした甘味料、その他を含む。また、用語「甘味料」は、本明細書において開示したような甘味料の組み合わせを含む。
【００９５】
一つの態様において、本化合物は、補助食品、栄養補助食品、機能性食品製品（たとえば、栄養素を供給する基本的栄養機能を越えて、健康促進および／または疾患予防特性を有すると主張された任意の新鮮なまたは加工食品）、医薬品製品、市販（OTC）製品、口腔ケア製品、加糖リップバルムなどの美容製品およびその他のパーソナルケア製品などの非食物組成物または非食用製品に添加される。
【００９６】
一般に、市販（OTC）製品および口腔ケア製品は、家庭および／または個人的使用のための製品をいい、処方箋なしで、および／または医療専門家への訪問なしで販売してもよい。OTC製品の例は、以下を含むが、限定されない：ビタミンおよび栄養補助食品；局所的な鎮痛薬または麻酔薬；咳、感冒およびアレルギー治療薬；抗ヒスタミン剤および／またはアレルギー治療薬；およびこれらの組み合わせ。ビタミンおよび栄養補助食品は、ビタミン、栄養補助食品、強壮薬/ビンづめの栄養飲物、小児特異的ビタミン、栄養補助食品または栄養に関連し、もしくは提供する任意のその他の製品およびこれらの組み合わせを含むが、限定されない。局所的な鎮痛薬または麻酔薬は、表在性または深在性の痛みまたは疼痛を緩和するために使用される任意の局所的なクリーム/軟膏/ゲル、たとえば筋肉疼痛；生歯ゲル；鎮痛成分を伴うパッチ；およびこれらの組み合わせを含む。咳、感冒およびアレルギー治療薬は、鬱血除去薬、鎮咳薬、咽頭調合物、医薬用菓子類、抗ヒスタミン剤および小児特異的な咳、感冒およびアレルギー治療薬；および組み合わせ製品を含むが、限定されない。抗ヒスタミン剤および／またはアレルギー治療薬は、花粉症、アレルギー性鼻炎、昆虫刺傷および刺傷のための任意の全身性治療を含むが、限定されない。口腔ケア製品の例は、口腔清掃条片、歯磨剤、歯ブラシ、含嗽薬/歯のリンス剤、義歯ケア、口腔清涼剤自宅用歯漂白剤、歯磨剤およびデンタルフロスを含むが、限定されない。
【００９７】
もう一つの態様において、本化合物は、食品または飲料製品または調合物に添加される。食品および飲料製品または調合物の例は、スープカテゴリー、乾燥加工食品カテゴリー、飲料カテゴリー、レディーミールカテゴリー、缶詰または保存食カテゴリー、冷凍加工 食品カテゴリー、冷蔵加工 食品カテゴリー、スナック食品カテゴリー、焼き菓子カテゴリー、菓子類カテゴリー、乳製品カテゴリー、アイスクリームカテゴリー、食事代替品カテゴリー、パスタおよびめん類カテゴリーおよびソース、ドレッシング、調味料カテゴリー、ベビーフードカテゴリーおよび／またはスプレッドカテゴリーに含まれる食物製品または任意の実体のための甘味コーティング、糖衣またはグレーズを含むが、限定されない。
【００９８】
一般に、スープカテゴリーは、缶詰/保存、脱水、インスタント、冷蔵、超高温処理および冷凍されたスープをいう。この定義の目的について、スープは、液体中で料理される肉、家禽、魚、野菜、シリアル、フルーツおよびその他の成分から製造される食品を意味し、いくつかまたは全部のこれらの成分の目に見えるかけらを含んでもよい。それは、透明（だし汁として）または濃く（チャウダーとして）、スムースで、ピューレされた、または塊の入っている、すぐ食べられて、半凝縮されたまたは凝縮されてもよく、および熱くまたは冷たく、第1の一品として、または食事の主な一品として、または食事間のスナックとして（飲料のように飲まれる）出されてもよい。スープは、その他の食事成分を調製するための成分として使用してもよく、およびだし汁（コンソメ）からソース（クリームまたはチーズをベースとしたスープ）までの範囲でもよい。
【００９９】
脱水および料理の食品カテゴリーは、通常以下を意味する：（i）調理援助製品：完成品としてまたは製品、ソースおよび調理混合物（技術に関係なく）の中の成分として別売りされる、濃縮されたブイヨン、ブイヨンおよび押圧されたキューブ、錠剤または粉末または粒状化された形態のブイヨン様製品を含む粉末、顆粒、ペースト、濃縮液体の製品など；（ii）食事溶液製品：脱水スープミックス、脱水インスタントスープ、脱水されすぐ調理できるスープ、携帯料理の脱水または周囲調製、パスタ、ジャガイモおよび米料理を含む食事および単一で出す主菜を含む脱水および冷凍乾燥スープなど；および（iii）食事装飾製品：脱水されたもの、液体または冷凍されたかに関わらず、完成品としてまたは製品中の成分として販売されるサラダのための調理混合物を含む、調味料、マリネード、サラダドレッシング、サラダトッピング、ディップ、パン粉、生地混合物、常温保存可能なスプレッド、バーベキューソース、液体調理混合物、濃縮物、ソースまたはソースミックスなど。
【０１００】
飲料カテゴリーは、通常、炭酸および非炭酸飲料、アルコールおよび非アルコール性飲料、すぐ飲める飲料、ソーダなどの飲料を調製するための液体濃縮調合物および乾燥粉末状飲料前駆物質混合物を含む飲料、飲料混合物および濃縮物を意味する。また、飲料カテゴリーは、アルコール飲料、清涼飲料、スポーツ飲物、等張性飲料および温かい飲物を含む。アルコール飲料は、ビール、サイダー/ペリー、FABs、ワインおよび蒸留酒を含むが、限定されない。清涼飲料は、以下を含むが、限定されない：コーラおよびコーラでない炭酸などの炭酸；ジュース、ネクター、ジュース飲物およびフルーツ風味の飲物などのフルーツジュース；ソーダ水、天然水および精製した/テーブル水を含むボトル水；炭酸であることができ、またはさらにおよびスポーツ、エネルギーまたはエリキシル飲物を含むことができる機能性飲物；すぐ飲める手段での液体および粉末濃縮物などの濃縮物。熱いまたは冷たいいずれかの飲物は、以下を含むが、限定されない：フレッシュ、インスタントおよび組み合わせたコーヒーなどのコーヒーまたはアイスコーヒー；黒、緑、白、ウーロンおよび風味をつけたお茶などのお茶またはアイスティー；および香味、モルトまたは植物をベースとした粉末、乳または水と混合された顆粒、ブロックまたは錠剤を含むその他の飲物。
【０１０１】
一般に、スナック食品カテゴリーは、軽い非公式の食事であり得る任意の食品をいい、甘いおよびおいしいスナックおよびスナックバーを含むが、限定されない。スナック食品の例は、フルーツスナック、チップス/ポテトチップス、押し出しスナック、トルティーヤ/トウモロコシチップ、ポップコーン、プレッツェル、ナッツおよびその他の甘いおよびおいしいスナックを含むが、限定されない。スナックバーの例は、グラノーラ/ムースリバー、朝食バー、エネルギーバー、フルーツバーおよびその他のスナックバーを含むが、限定されない。
【０１０２】
一般に、焼き菓子カテゴリーは、熱または過剰な日光への曝露を含む調製のプロセスの任意の食用の製品をいう。焼き菓子の例は、パン、ロールパン、クッキー、マフィン、シリアル、トースターペーストリー、ペーストリー、ワッフル、トルティーヤ、ビスケット、パイ、ベーグル、タルト、キッシュ、ケーキ、任意の焼き菓子およびその任意の組み合わせを含むが、限定されない。
【０１０３】
一般に、アイスクリームカテゴリーは、クリームおよび糖および香味料を含む冷菓をいう。アイスクリームの例は、以下を含むが、限定されない：衝動買いアイスクリーム；持ち帰りアイスクリーム；冷凍ヨーグルトおよび職人のアイスクリーム；大豆、カラスムギ、マメ（たとえば、赤インゲン豆およびリョクトウ）および米をベースとしたアイスクリーム。
【０１０４】
一般に、菓子類カテゴリーは、味覚に対して甘い食用製品をいう。菓子類の例は、キャンディー、ゼラチン、チョコレート菓子類、糖菓子類、ガムおよび同様のもの、並びに任意の組み合わせ製品を含むが、限定されない。
【０１０５】
一般に、食事代替品カテゴリーは、特に健康または健康懸念を有する人々のための、通常の食事を置き換えることが意図される任意の食品をいう。食事代替品の例は、ダイエット製品および回復期製品を含むが、限定されない。
【０１０６】
一般に、レディーミールカテゴリーは、大がかりな準備または加工を伴わずに、食事として供給することができる任意の食品をいう。レディーミールは、製造業者によってこれらに付加されたレシピ「技術」を有した製品を含み、高程度の準備、完成および利便性を生じる。レディーミールの例は、缶詰/保存、冷凍、乾燥、冷蔵されたレディーミール；ディナーミックスは；冷凍ピザ；冷蔵ピザ；および調理されたサラダを含むが、限定されない。
【０１０７】
パスタおよびめん類カテゴリーは、任意のパスタおよび／または麺を含み、缶詰、乾燥および冷蔵された/フレッシュなパスタ；および味付けされてない、インスタントの、冷蔵された、冷凍されたおよびスナック麺を含むが、限定されない。
【０１０８】
缶詰/保存 食品カテゴリーは、缶詰の/保存された肉および肉製品、魚/シーフード、野菜、トマト、マメ、フルーツ、レディーミール、スープ、パスタおよびその他の缶詰の/保存された食品を含むが、限定されない。
【０１０９】
冷凍加工食品カテゴリーは、冷凍加工赤肉、加工家禽、加工魚/シーフード、加工野菜、肉代用品、加工ジャガイモ、ベーカリー製品、デザート、レディーミール、ピザ、スープ、麺およびその他の冷凍食品を含むが、限定されない。
【０１１０】
乾燥加工食品カテゴリーは、米、デザートミックス、乾燥レディーミール、乾燥スープ、インスタントスープ、乾燥パスタ、味付けされてない麺およびインスタント麺を含むが、限定されない。
冷蔵加工食品カテゴリーは、冷蔵加工肉、加工魚／シーフード製品、昼食キット、フレッシュカットフルーツ、レディーミール、ピザ、調理されたサラダ、スープ、フレッシュなパスタおよび麺を含むが、限定されない。
【０１１１】
ソース、ドレッシングおよび調味料カテゴリーは、トマトペーストおよびピューレ、ブイヨン/固形スープの素、ハーブおよびスパイス、グルタミン酸ナトリウム（MSG）、テーブルソース、大豆をベースとしたソース、パスタソース、湿った/料理用ソース、乾燥ソース/粉末混合物、ケチャップ、マヨネーズ、マスタード、サラダドレッシング、ビネグレット、ディップ、塩漬けの製品およびその他のソース、ドレッシングおよび調味料を含むが、限定されない。
【０１１２】
ベビーフードカテゴリーは、乳または大豆をベースとした調合乳；並びに調理された、乾燥された、およびその他のベビーフードを含むが、限定されない。
【０１１３】
スプレッドカテゴリーは、ジャムおよび保存食品、蜂蜜、チョコレートスプレッド、ナッツをベースとしたスプレッドおよび酵母をベースとしたスプレッドを含むが、限定されない。
【０１１４】
一般に、乳製品カテゴリーは、哺乳動物の乳から産生される食用の製品をいう。乳製品の例は、飲用乳製品、チーズ、ヨーグルトおよび酸味乳飲物、並びにその他の乳製品を含むが、限定されない。
【０１１５】
食物組成物、特に食品および飲料製品または調合物のためのさらなる例を以下のとおりに提供する。例示的な食物組成物は、以下を含む：1つまたは複数の菓子類、チョコレート菓子類、錠剤、カウントライン、袋に入れられた、セルフライン/ソフトライン、箱入り各種取り合わせ、標準的な箱入り各種取り合わせ、ひねり包装されたミニチュア、季節的なチョコレート、玩具を伴うチョコレート、アルフォーレス、その他のチョコレート菓子類、ミント、標準的なミント、パワーミント、飴玉、トローチ、ガム、ゼリおよびチューズ、タフィー、キャラメルおよびヌガー、医薬用菓子類、棒キャンディー、カンゾウ、その他の糖菓子類、ガム、チューインガム、砂糖化されたガム、無糖ガム、機能性ガム、風船ガム、パン、パッケージされた/産業的なパン、非パッケージされた/職人のパン、ペーストリー、ケーキ、パッケージされた/産業的なケーキ、非パッケージされた/職人のケーキ、クッキー、チョコレートコートのビスケット、サンドイッチビスケット、詰め物をしたビスケット、おいしいビスケットおよびクラッカー、パン代用品、朝食のシリアル、rteシリアル、ファミリー朝食のシリアル、フレーク、ムースリ、その他のシリアル、子供の朝食のシリアル、辛いシリアル、アイスクリーム、衝動買いアイスクリーム、一人前の酪農アイスクリーム、一人前の水アイスクリーム、マルチパック酪農アイスクリーム、マルチパック水アイスクリーム、持ち帰りのアイスクリーム、持ち帰りの酪農アイスクリーム、アイスクリームデザート、大きいアイスクリーム、持ち帰りの水アイスクリーム、冷凍ヨーグルト、職人のアイスクリーム、乳製品、乳、新鮮な/低温殺菌牛乳、完全な脂肪の新鮮な/低温殺菌牛乳、半分脱脂した新鮮な/低温殺菌牛乳、ロングライフ/超高温処理乳、完全な脂肪のロングライフ/超高温処理乳、半分脱脂したロングライフ/超高温処理乳、無脂肪ロングライフ/超高温処理乳、ヤギ乳、凝縮した/エバミルク、味付けされてない凝縮した/エバミルク、風味をつけた、機能的なおよびその他の凝縮された乳、風味をつけた乳飲物、風味をつけた乳飲物のみの酪農、フルーツジュースで風味をつけた乳飲物、豆乳、酸味乳飲物、発酵酪農飲物、コーヒー用クリーム、粉末乳、風味をつけた粉末乳飲物、クリーム、チーズ、プロセスチーズ、塗り広げられるプロセスチーズ、塗り広げられないプロセスチーズ、未加工チーズ、塗り広げられる未加工チーズ、硬いチーズ、パッケージされた硬いチーズ、パッケージされていない硬いチーズ、ヨーグルト、味付けされてない/天然ヨーグルト、風味をつけたヨーグルト、フルーツを加えたヨーグルト、生菌ヨーグルト、飲用ヨーグルト、常用飲用ヨーグルト、生菌飲用ヨーグルト、冷蔵および常温保存可能なデザート、酪農をベースとしたデザート、大豆をベースとしたデザート、冷蔵スナック、フロマージュ・フレおよびクオーク、味付けされてないフロマージュ・フレおよびクオーク、風味をつけたフロマージュ・フレおよびクオーク、おいしいフロマージュ・フレおよびクオーク、甘いおよびおいしいスナック、フルーツスナック、チップス/ポテトチップス、押し出しスナック、トルティーヤ/トウモロコシチップ、ポップコーン、プレッツェル、ナッツ、その他の甘いおよびおいしいスナック、スナックバー、グラノーラバー、朝食バー、エネルギーバー、フルーツバー、その他のスナックバー、食事代替製品、ダイエット製品、回復期飲物、レディーミール、缶詰レディーミール、冷凍レディーミール、乾燥レディーミール、冷蔵レディーミール、ディナーミックス、冷凍ピザ、冷蔵ピザ、スープ、缶詰のスープ、乾燥スープ、インスタントスープ、冷蔵スープ、熱いスープ、冷凍スープ、パスタ、缶詰のパスタ、乾燥パスタ、冷蔵/フレッシュなパスタ、麺、あっさりした麺、インスタント麺、カップ/ボウルインスタント麺、パウチインスタント麺、冷蔵麺、スナック麺、缶詰食品、缶詰肉および肉製品、缶詰魚/シーフード、缶詰野菜、缶詰トマト、缶詰マメ、缶詰フルーツ、缶詰レディーミール、缶詰スープ、缶詰パスタ、その他の缶詰食品、冷凍食品、冷凍加工赤肉、冷凍加工家禽、冷凍加工魚/シーフード、冷凍加工野菜、冷凍肉代用、冷凍ジャガイモ、オーブン焼きポテトチップス、その他のオーブン焼きジャガイモ製品、非オーブン冷凍ジャガイモ、冷凍ベーカリー製品、冷菓、冷凍レディーミール、冷凍ピザ、冷凍スープ、冷凍麺、その他の冷凍食品、乾燥食品、デザート混合物、乾燥レディーミール、乾燥スープ、インスタントスープ、乾燥パスタ、味付けされていない麺、インスタント麺、カップ/ボウルインスタント麺、パウチインスタント麺、冷蔵食品、冷蔵加工肉、冷蔵魚/シーフード製品、冷蔵加工魚、冷蔵コート魚、冷蔵スモーク魚、冷蔵昼食キット、冷蔵レディーミール、冷蔵ピザ、冷蔵スープ、冷蔵/フレッシュなパスタ、冷蔵麺、油および脂肪、オリーブ油、植物および種油、料理の脂肪、バター、マーガリン、塗り広げられる油および脂肪、機能的な塗り広げられる油および脂肪、ソース、ドレッシングおよび調味料、トマトペーストおよびピューレ、ブイヨン/固形スープの素、固形スープの素、肉汁顆粒、液体ストックおよびフォン、ハーブおよびスパイス、発酵ソース、大豆をベースとしたソース、パスタソース、湿ったソース、乾燥ソース/粉末混合物、ケチャップ、マヨネーズ、常用マヨネーズ、マスタード、サラダドレッシング、常用サラダドレッシング、低脂肪サラダドレッシング、ビネグレット、ディップ、塩漬けの製品、その他のソース、ドレッシングおよび調味料、ベビーフード、調乳、標準的な調乳、追加の調乳、幼児の調乳、低刺激性調乳、調製されたベビーフード、乾燥ベビーフード、その他のベビーフード、スプレッド、ジャムおよび保存食品、蜂蜜、チョコレートスプレッド、ナッツをベースとしたスプレッドおよび酵母をベースとしたスプレッド。また、例示的な食物組成物は、菓子類、ベーカリー製品、アイスクリーム、乳製品、甘いおよびおいしいスナック、スナックバー、食事代替製品、レディーミール、スープ、パスタ、麺、缶詰食品、冷凍食品、乾燥食品、冷蔵食品、油および脂肪、ベビーフードまたはスプレッドまたはその混合物を含む。また、例示的な食物組成物は、朝食のシリアル、甘味飲料または飲料を調製するためにの固体のもしくは液体の濃縮組成物を含み、理想的には以前に公知のサッカライド甘味料または人工甘味料の濃度の減少を可能にするようにする。
【０１１６】
典型的には、本化合物の1つまたは複数の少なくとも甘味受容体を調節する量、甘味受容体リガンドを調節する量、甘味香味を調節する量、甘味香味剤量または治療上有効な量は、任意に公知の甘味料の存在下において、摂取可能な組成物に添加されるだろうし、たとえばその結果、甘味香味修飾摂取可能な組成物は、本分野において一般に公知の手順を介して、少なくとも8人のヒトの味覚検査員の委員会の大多数によって判断されるときに、一般的にまたは調合物試験の場合にヒトまたは動物によって判断されるときに、本発明の化合物を伴わずに調製された摂取可能な組成物と比較して、甘味味覚を増加できる。
【０１１７】
もちろん、摂取可能な組成物の香味を調節する、または改善するために必要な甘味香味剤の濃度は、多くの変化要素に依存するだろうし、特定のタイプの摂取可能な組成物およびその種々のその他の成分、特にその他の公知の甘味香味剤の存在およびその濃度、および天然遺伝的多様性および個々の優先度および組成物を味見する種々のヒトの状態、並びにこのような化学感覚の化合物の味覚における特定の化合物の主観的な効果を含む。
【０１１８】
本化合物の1つの用途、その他の天然または合成甘味物質およびそれから作製された摂取可能な組成物の甘味味覚またはその他の味覚特性を調節する（誘導する、強化する、または阻害する）ためのものである。一つの態様において、本発明の化合物は、そのリガンド増強濃度で使用され、または提供される。たとえば、典型的には、本発明の化合物または実体の広いだけでなく、低い範囲の濃度、すなわち、約0.001ppm 〜100ppmまたはより狭い代わりの範囲の約0.1ppm〜約10ppm、約0.01ppm〜約30ppm、約0.05ppm〜約10ppm、約0.01ppm〜約5ppmまたは約0.02ppm〜約2ppmまたは約0.01ppm〜約1ppmが必要とされるだろう。
【０１１９】
一つの態様において、本発明は、甘味調節組成物を提供する。甘味調節組成物は、甘味料を提供するのに有効な量、たとえば甘味料の第1の量と組み合わせて甘味香味を調節する量であって、甘味料が化合物を伴わない甘味料の第1の量によって提供される甘味料を超える量で本発明の化合物を含む。
【０１２０】
一つの態様において、本発明は、本発明の甘味調節組成物を含む摂取可能な組成物を提供する。一定の態様において、本摂取可能な組成物は、食品または飲料製品、医薬組成物、栄養製品、栄養補助食品、市販薬または口腔ケア製品の形である。一つの態様において、本発明は、本化合物以外の甘味料、たとえばスクロースの非存在下において甘味を提供するのに有効な量で、たとえばこれらのリガンドを増強する濃度より高い濃度にて、本発明の1つまたは複数の化合物を含む甘味料置換組成物を提供する。
【０１２１】
本発明のもう一つの側面よれば、本発明の化合物は、たとえばその後に加工してすぐ使用できる（すなわち、すぐ食べられる）製品を製造するためのために適した香味料濃縮調合物において提供される。「香味料濃縮調合物」とは、1つまたは複数の希釈媒体で再構成されてすぐ使用できる組成になるはずある調合物を意味する。用語「すぐ使用できる組成物」は、本明細書において、「摂取可能な組成物」と交換可能に使用され、単独でまたはもう一つの物質と共に、消費を意図していようとなかろうと、口によって摂取することができる任意の物質を意味する。一つの態様において、すぐ使用できる組成物は、ヒトまたは動物によって直接消費されることができる組成物を含む。典型的には、香味料濃縮調合物は、1つまたは複数の希釈媒体、たとえば任意の消費できるまたは摂取可能な成分または製品と混合または希釈することによって使用され、1つまたは複数の香味を希釈媒体に与える、または修飾する。たいてい、このような使用プロセスは、再構成といわれる。再構成は、家庭の状況または工業的な状況において行うことができる。たとえば、冷凍フルーツジュース濃縮物は、台所において消費者によって、水またはその他の水性媒体で再構成して、すぐ使用できるフルーツジュース飲料を得ることができる。もう一つの例において、清涼飲料シロップ濃縮物は、大きな工場スケールでの製造によって、水またはその他の水性媒体で再構成して、すぐ使用できる清涼飲料を製造ことができる。香味料濃縮調合物は、すぐ使用できる組成物より高い濃度で香味剤または香味修飾剤を有するので、香味料濃縮調合物は、典型的には、再構成なしで直接消費されるのに適していない。香味料濃縮調合物を使用および製造することには、多くの利益がある。たとえば、1つの利益は、輸送のための重量および容積の減少であり、香味料濃縮調合物は、適切な溶媒、固体または液体の添加によって使用時に再構成することができるためである。
【０１２２】
一つの態様において、香味料濃縮調合物は、i）香味修飾成分として、本発明の化合物；ii）担体；およびiii）任意に少なくとも1つのアジュバントを含む。用語「香味修飾成分として」は、本発明の化合物は、調合物における香味剤または香味修飾剤（香味モジュレーターなどの）として作用することを意味する。用語「担体」は、通常、溶媒、結合剤またはその他の不活性媒体などの不活性アクセサリ物質を意味し、本化合物および1つまたは複数の随意のアジュバントと組み合わせて使用されて調合物を形成する。たとえば、水またはデンプンは、香味料濃縮調合物のための担体であることができる。いくつかの態様において、担体は、香味料濃縮調合物を再構成するための希釈媒体と同じであり；およびその他の態様において、担体は、希釈媒体と異なる。本明細書において使用される用語「担体」は、摂取可能に許容される担体を含むが、限定されない。
【０１２３】
用語「アジュバント」は、本発明の化合物などの活性成分の意図された機能または有効性を補充し、安定させ、維持し、または増強する添加物を意味する。一つの態様において、少なくとも1つのアジュバントは、1つまたは複数の香味剤を含む。香味剤は、チョコレート、コーヒー、お茶、モカ、フレンチバニラ、ピーナッツバター、チャイまたはその組み合わせの香味などの当業者または消費者に公知の任意の香味でもよい。もう一つの態様において、少なくとも1つのアジュバントは、1つまたは複数の甘味料を含む。1つまたは複数の甘味料は、本出願において記述された甘味料のいずれかであることができる。もう一つの態様において、少なくとも1つのアジュバントは、乳化剤、安定剤、抗菌保存剤、抗酸化剤、ビタミン、ミネラル、脂肪、デンプン、濃縮タンパク質および単離物、塩およびこれらの組み合わせからなる群より選択される1つまたは複数の成分を含む。乳化剤、安定剤、抗菌保存剤、抗酸化剤、ビタミン、ミネラル、脂肪、デンプン、濃縮タンパク質および単離物および塩の例は、米国特許第6,468,576号において記述され、その内容は全ての目的についてその全体が参照により本明細書に援用される。
【０１２４】
一つの態様において、本香味料濃縮調合物は、一定量の固体内容物を含む液体などの、溶液および懸濁液、固体、泡材料、ペースト、ゲル、クリームおよびこれらの組み合わせを含む液体からなる群より選択される形態であることができる。一つの態様において、香味料濃縮調合物は、水性をベースの、および非水性をベースのものを含む液体の形態である。本香味料濃縮調合物は、炭酸化または非炭酸化されることができる。
【０１２５】
さらに、香味料濃縮調合物は、少なくとも1つのアジュバントとして、凝固点降下剤、成核剤または両方を含んでもよい。凝固点降下剤は、化合物または薬剤が添加される液体または溶媒の凝固点を降下させることができる摂取可能に許容される化合物または薬剤である。すなわち、凝固点降下剤を含む液体または溶液は、凝固点降下剤を伴わない液体または溶媒よりも低い凝固点有する。開始凝固点を抑制することに加えて、また、凝固点降下剤は、香味料濃縮調合物の水分活性を低下させ得る。凝固点降下剤の例は、炭水化物、油、エチルアルコール、ポリオール、たとえばグリセロールおよびこれらの組み合わせを含むが、限定されない。成核剤は、核生成を容易にすることができる摂取可能に許容される化合物または薬剤を意味する。香味料濃縮調合物における成核剤の存在は、凍った解けかけの雪の凍った解けかけの雪の口あたりを改善することができ、および望ましい氷の結晶化中心数を増加させることによって凍結温度にて解けかけの雪の物理的特性および性能を維持するのを補助する。成核剤の例は、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、二酸化チタンおよびこれらの組み合わせを含むが、限定されない。
【０１２６】
一つの態様において、香味料濃縮調合物は、長期の貯蔵寿命のために低水分活性を有するように調合物化される。水分活性は、同じ温度にて調合物における水の蒸気圧と純水の蒸気圧の比である。一つの態様において、香味料濃縮調合物は、約0.85未満の水分活性を有する。もう一つの態様において、香味料濃縮調合物は、約0.80未満の水分活性を有する。もう一つの態様において、香味料濃縮調合物は、約0.75未満の水分活性を有する。
【０１２７】
一つの態様において、香味料濃縮調合物は、すぐ使用できる組成物における化合物の濃度の少なくとも2倍である濃度で本化合物を有する。一つの態様において、香味料濃縮調合物は、すぐ使用できる組成物における化合物の濃度の少なくとも5倍である濃度で本化合物を有する。一つの態様において、香味料濃縮調合物は、すぐ使用できる組成物における化合物の濃度の少なくとも10倍である濃度で本化合物を有する。一つの態様において、香味料濃縮調合物は、すぐ使用できる組成物における化合物の少なくとも15倍の濃度である濃度で本化合物を有する。一つの態様において、香味料濃縮調合物は、すぐ使用できる組成物における化合物の濃度の少なくとも20倍である濃度で本化合物を有する。一つの態様において、香味料濃縮調合物は、すぐ使用できる組成物における化合物の濃度の少なくとも30倍である濃度で本化合物を有する。一つの態様において、香味料濃縮調合物は、すぐ使用できる組成物における化合物の濃度の少なくとも40倍である濃度で本化合物を有する。一つの態様において、香味料濃縮調合物は、すぐ使用できる組成物における化合物の濃度の少なくとも50倍である濃度で本化合物を有する。一つの態様において、香味料濃縮調合物は、すぐ使用できる組成物における化合物の濃度の少なくとも60倍である濃度で本化合物を有する。一つの態様において、香味料濃縮調合物は、すぐ使用できる組成物における化合物の濃度の100倍までである濃度で本化合物を有する。
【０１２８】
治療上の有用性
本発明の1つの側面において、本化合物は、治療上の目的のために使用することができる。すなわち、本化合物は、治療効果を達成するために化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節するための方法において使用することができる。たとえば、本方法は、味蕾における以外の体において発現される化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節することを含む。
【０１２９】
一つの態様において、たとえば化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、ホルモン、ペプチド、酵素産生と関連するT1R発現細胞の発現、分泌および／または機能レベルを調節することを含む。一つの例において、本発明の方法は、グルコースのレベルを調節することを含み、たとえばT1R2などの化学感覚受容体の阻害剤は、被験体におけるグルコースレベル（たとえば、グルコース吸収）を減少させるために使用することができる。もう一つの例において、本発明の方法は、インクレチンのレベルを調節することを含み、たとえばT1R2などの化学感覚受容体のアゴニストは、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）を増加させるために使用することができ、およびしたがって、インスリンの産生を増加させることができる。さらにもう一つの例において、本発明の方法は、T1R発現細胞または胃腸ホルモン産生細胞によって産生されるホルモンまたはペプチド、たとえば5HT受容体のためのリガンド（たとえば、セロトニン）、インクレチン（たとえば、GLP-1およびグルコース依存的インスリン分泌性ポリペプチド（GIP））、ガストリン、セクレチン、ペプシン、コレシストキニン、アミラーゼ、グレリン、レプチン、ソマトスタチンなどの発現、分泌および／または活性レベルを調節することを含む。さらにもう一つの例において、本発明の方法は、T1R発現細胞によって分泌されるホルモン、ペプチドおよび／または酵素と関連する経路を調節することを含む。
【０１３０】
もう一つの態様において、たとえば化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、T1R（たとえば、T1R1、T1R2またはT1R3）発現細胞、たとえば、肝細胞（たとえば、肝細胞、内皮細胞、クッパー細胞、星状細胞、胆管の上皮細胞、その他）、心臓細胞（たとえば、内皮、心臓および平滑筋細胞、その他）、膵細胞（たとえば、アルファ細胞、ベータ細胞、デルタ細胞、神経分泌PP細胞、D1細胞、その他）、乳頭における細胞（たとえば、管上皮細胞、その他）、胃細胞（たとえば、粘液細胞、傍細胞、主細胞、G細胞、P/D1細胞）、腸管細胞（たとえば、腸内分泌細胞、刷子細胞、その他）、唾液腺細胞（たとえば、漿粘液性細胞、粘液細胞、筋上皮細胞、介在導管細胞、線条導管細胞、その他）、L細胞（たとえば、GLP-1発現、その他）、腸クロム親和細胞（たとえば、セロトニン発現）、腸クロム親和性細胞様細胞、G細胞（たとえば、ガストリン発現）、D細胞（デルタ細胞、たとえば、ソマトスタチン発現）、I細胞（たとえば、コレシストキニン（CCK）発現、K細胞（たとえば、胃抑制ポリペプチド発現）、P/D1細胞（たとえば、グレリン発現）、主細胞（たとえば、ペプシン発現）およびS細胞（たとえば、セクレチン発現の活性を調節することを含む）。1つの例において、本発明の方法は、T1R発現細胞におけるT1Rの発現レベルを増加させることを含む。もう一つの例において、本発明の方法は、T1R発現細胞の分泌レベルを増加させることを含む。
【０１３１】
さらにもう一つの態様において、たとえば化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、食道運動性（たとえば、輪状咽頭弛緩不能症、ヒステリー球、弛緩不能症、散在性の食道痙攣および関連運動障害、食道、その他を含む強皮症）、炎症性障害（たとえば、胃食道逆流および食道炎、感染性食道炎、その他）、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、ガストリン産生腫瘍、ストレス潰瘍および浸食、薬物関連潰瘍および浸食、胃炎、食道癌、胃の腫瘍、吸収の障害（たとえば、炭水化物、タンパク質、アミノ酸、脂肪、コレステロールおよび脂溶性ビタミン、水およびナトリウム、カルシウム、鉄、水溶性ビタミン、その他などの特異的栄養素の吸収）、吸収不良の障害、粘膜機能の欠損（たとえば、炎症性または浸潤性障害、生化学的または遺伝的異常、内分泌および代謝性障害、蛋白漏出性腸疾患、その他）、消化管の自己免疫疾患（たとえば、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、その他）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、炎症性腸疾患の合併症、炎症性腸疾患の腸管外徴候、腸管運動性障害、腸の血管障害、肛門直腸障害（たとえば、痔核、肛門炎症、その他）、結腸直腸癌、小腸腫瘍、肛門癌、肝臓代謝の乱れ、ビリルビン過剰血、肝炎、アルコール中毒肝臓病および肝硬変（胆汁性肝硬変、肝臓の新生物、肝臓に影響を及ぼす浸潤性および代謝性疾患（たとえば、脂肪肝、レイ症候群、糖尿病性糖原病、糖原病、ウィルソン疾患、ヘモクロマトーシス）、胆嚢および胆管の疾患、膵臓の障害（たとえば、膵臓炎、膵臓外分泌不全、膵臓癌、その他）胃腸管および膵臓の内分泌腫瘍、その他と関連する状態を含むが限定されない、胃腸システムと関連する状態の調節、治療および／または、予防的手段を含む。
【０１３２】
さらにもう一つ態様において、たとえば化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、代謝性障害、たとえば食欲、体重、食品もしくは液体摂取または食品もしくは液体の摂取に対する被験体の応答または満腹の状態もしくは満腹の状態の被験体の認識、栄養摂取量および制御（たとえば、タンパク質-エネルギー栄養失調、タンパク質-エネルギー栄養失調、その他と関連する生理的障害）、肥満、続発性肥満（たとえば、甲状腺機能低下症、クッシング病、インスリノーマ、視床下部障害、その他）、摂食障害（たとえば、神経性食思不振症、過食症、その他）、タミン欠乏および過剰、インスリン代謝、糖尿病（I型およびタイプII）およびその合併症（たとえば、循環異常、網膜症、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性足潰瘍、その他）、グルコース代謝、脂肪代謝、低血糖、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、その他と関連する状態の調整、治療および／または予防的手段を含む。
【０１３３】
なおさらにもう一つの態様において、たとえば化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、たとえば消化性潰瘍および癌、任意に胃腸管における、特に胃における胃腸管における内容物の保持に基づいて、腹部消化不良、たとえば腹部膨張の感覚、悪心、嘔吐、腹痛、食欲不振症、胃酸の逆流または異常な便通（便秘、下痢および同様のもの）を有する被験体などの任意の特定の病態の非存在下における機能滴胃腸障害と関連する状態の調整、治療および／または予防的手段を含む。
【０１３４】
一つの実施例において、機能的胃腸障害は、以下を含む：胃腸管の任意の臓器疾患を伴わないが、被験体、たとえばヒトの生活の質に影響を及ぼす1つまたは複数の再生可能な胃腸症状を伴う状態。
【０１３５】
例示的な機能的胃腸障害は、任意の限定を伴わずに、機能性消化不良、胃食道逆流状態、糖尿病性胃不全麻痺、逆流性食道炎、術後胃腸障害および同様のもの、悪心、嘔吐、病的な感覚、胸やけ、腹部膨張の感覚、重い胃、吹き出物、胸部のねじれ、胸痛、胃不快、食欲不振症、嚥下障害、胃酸の逆流、腹痛、便秘、下痢、息切れ、窒息する感覚、低い動機付けまたはエネルギーレベル、咽頭閉塞、外来物質の感覚、容易な疲労性、項硬直、ミオトニー、口渇（乾燥した口、渇き、その他）、呼吸促迫、胃腸管における灼熱感、四肢の冷覚、集中の困難、苛立ち、睡眠障害、頭痛、一般的な倦怠感、動悸、寝汗、不安症、眩暈、めまい、ホットフラッシュ、過剰な発汗、うつ病、その他を含む。
【０１３６】
なおさらにもう一つの態様において、たとえば化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、被験体における消化、吸収、血液栄養素レベルおよび／または胃腸管の運動性を増加または促進すること、たとえば胃内容排出の促進（たとえば、胃内容物のクリアランス）、初期の食後の期間における腹部膨張の減少、食欲不振症の改善、その他を含む。一般に、このような促進は、直接または調節性の実体、たとえばホルモン、その他の分泌を増加させることを経てのいずれかで、達成することができる。
【０１３７】
なおさらにもう一つの態様において、たとえば化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、たとえば被験体の生活の質または健康な状態を改善するために被験体の1つまたは複数の胃腸機能を増加させることを含む。
【０１３８】
一つの態様において、本発明は、1つまたは複数の本発明の化合物またはそれらの塩、溶媒和化合物および／またはプロドラッグの治療上有効な量を含む医薬組成物を、任意に薬学的に許容される媒体の適切な量で提供する。もう一つの態様において、医薬組成物は、治療上有効な量の1つまたは複数の本発明の化合物またはその塩、溶媒和化合物および／またはプロドラッグ；および患者に対する適切な投与のための形態を提供するように適した量の薬学的に許容される媒体を含む。
【０１３９】
一つの態様において、患者に投与されるとき、本発明の化合物および随意の薬学的に許容される媒体は、無菌である。一つの態様において、本発明の化合物を静脈内に投与するとき、水は一つの好ましい媒体である。また、生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液は、特に注射液のための液体媒体として使用することができる。また、適切な医薬品媒体は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールおよび同様のものなどの賦形剤を含む。また、本医薬組成物は、必要に応じて、少量の湿潤または乳化剤またはpH緩衝剤を含むことができる。加えて、補助、安定、濃化、潤滑および着色剤を使用してもよい。
【０１４０】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、粒状化、ドラゼー作製、微粒子状化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥するプロセス手段によって製造してもよい。医薬組成物は、1つまたは複数の生理的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を使用して、従来の様式で調合物化してもよく、これは、本発明の化合物の標品への加工を容易にし、これを薬学的に使用することができる。適切な調合物は、選択される投与の経路に依存する。
【０１４１】
本医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、カプセルが液体、粉末、徐放性調合物、坐薬、乳濁液、エアロゾル、スプレー、懸濁液またはその他の使用に適した任意の形態を含む、形態をとることができる。いくつかの態様において、薬学的に許容される媒体は、カプセルである（たとえば、Grosswald et al.,米国特許第5,698,155号を参照されたい）。その他の適切な医薬品媒体の例は、当技術分野で記述された（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 20thEdition, 2000を参照されたい）。
【０１４２】
局所的な投与のためには、本発明の化合物は、当技術分野で周知のとおり、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液、その他として調合物化してもよい。
【０１４３】
全身性調合物は、注射、たとえば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射による投与のためにデザインされたもの、並びに経皮、経粘膜、経口または肺投与のためにデザインされたものを含む。全身性調合物を、気道粘液の粘膜繊毛クリアランスを改善する、または粘液粘性を減少するさらに活性薬剤と組み合わせて作製してもよい。これらの活性薬剤は、ナトリウムチャネル遮断薬、抗生物質、N-アセチルシステイン、ホモシステインおよびリン脂質を含むが、限定されない。
【０１４４】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、ヒトへの静脈内投与に適応した医薬組成物として、ルーチンの手順に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与のための本発明の化合物は、無菌等張性水性緩衝液における溶液である。注射のためには、本発明の化合物は、水性溶液中に、好ましくはハンクス液、リンゲル液または生理食塩水緩衝液などの生理適合性緩衝液中に製剤化してもよい。溶液は、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの、製剤化剤を含んでもよい。必要に応じて、また、医薬組成物は、可溶化剤を含んでもよい。
【０１４５】
静脈内投与のための医薬組成物は、注射の部位における疼痛を緩和するリグノカインなどの局所麻酔薬を任意に含んでもよい。一般に、成分は、たとえば活性薬剤の量を示すアンプルまたはサッシェなどの密閉して封をした容器において、凍結乾燥粉末または水のない濃縮物として、単位剤形で別々にまたは共に混合されて、いずれかで供給される。本発明の化合物が注射によって投与されるとき、これは、たとえば無菌の医薬品等級水または生理食塩水を含む注入瓶で分配することができる。本発明の化合物が注射によって投与されるとき、成分が投与の前に混合してもよいように、注射のための滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０１４６】
経粘膜投与のためには、浸透されるバリアに適した浸透剤を調合物に使用する。一般に、このような浸透剤は、当該技術分野において公知である。
【０１４７】
経口送達のための医薬組成物は、たとえば、錠剤、トローチ、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、乳濁液、カプセル、シロップまたはエリキシルの形態であってもよい。経口投与される医薬組成物は、薬学的に味のよい製剤を提供するために、1つまたは複数の任意に薬剤、たとえば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味料薬剤；ハッカ、ウィンターグリーン油または桜の着色剤および保存剤などの香味剤を含んでもよい。
【０１４８】
その上、錠剤または丸剤形態において、医薬組成物は、胃腸管における分解および吸収を遅延させるためにコートしてもよく、これにより、延長された期間にわたって持続された作用を提供する。また、浸透活性駆動化合物を囲んでいる選択性透過膜は、本発明の経口投与される化合物に適切である。これらの後期のプラットフォームにおいて、カプセルを囲んでいる環境からの液体は、駆動化合物によって吸収され、開口部を介して薬剤または薬剤組成物を置換するために膨張する。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクのついたプロフィールと対照的に、本質的に零次送達プロフィールを提供することができる。また、グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアラートなどの時間遅延材料を使用してもよい。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、その他などの標準的な媒体を含むことができる。このような媒体は、好ましくは医薬品等級である。
【０１４９】
たとえば、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体製剤のためには、適切な担体、賦形剤または希釈剤は、水、生理食塩水、アルキレングリコール（たとえば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（たとえば、ポリエチレングリコール）油、アルコール、pH 4とpH 6の間の微酸性の緩衝液（たとえば、約5.0mM〜約50.0mMの間における酢酸、クエン酸、アスコルビン酸）、その他を含む。加えて、香味剤、保存剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチンおよび同様のものを、添加してもよい。
【０１５０】
頬側投与のためにては、医薬組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤、トローチ、その他の形態をとってもよい。
【０１５１】
噴霧器および液体のスプレー装置およびEHDエアロゾル装置での使用に適した液体薬物製剤は、典型的には、薬学的に許容される媒体と共に本発明の化合物を含むだろう。好ましくは、薬学的に許容される媒体は、アルコール、水、ポリエチレングリコールまたはパーフルオロカーボンなどの液体である。任意に、もう一つの材料を本発明の化合物の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変化させるために添加してもよい。好ましくは、この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸などの液体である。エアロゾル装置における使用に適する液体薬物溶液または懸濁液を製剤化するその他の方法は、当業者に公知である（たとえば、Biesalski、米国特許第5,112,598号；Biesalski、米国特許第5,556,611号を参照されたい）。
【０１５２】
また、本発明の化合物は、たとえばカカオバターまたはその他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を含む、坐薬または保持浣腸などの直腸または膣内医薬組成物に製剤化してもよい。
【０１５３】
また、以前に記述した製剤に加えて、本発明の化合物を、デボー製剤として製剤化してもよい。このような長時間活性製剤は、移植によって（たとえば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射によって投与してもよい。したがって、たとえば本発明の化合物は、適切な重合体または疎水性材料（たとえば、許容される油における乳濁液として）またはイオン交換樹脂またはやや溶けにくい誘導体、たとえばやや溶けにくい塩と共に製剤化してもよい。
【０１５４】
本発明の化合物および／またはその医薬組成物は、一般に、意図された目的を達成するのに有効な量で使用されるだろう。疾患または障害を治療または予防するための使用については、本発明および／またはその医薬組成物の化合物を治療上有効な量で投与または適用する。
【０１５５】
本明細書において開示した特定の障害または状態の治療において有効だろう本発明の化合物の量は、障害または状態の性質に依存するだろうし、および当該技術分野において公知の標準的な臨床的技術によって決定することができる。加えて、任意に、インビトロまたはインビボアッセイを最適の投薬量範囲を同定するのを補助するために使用してもよい。もちろん、投与される本発明の化合物の量は、数ある要因のうち、治療される被験体、被験体の体重、苦痛の重症度、投与の様式および処方する医師の判断に依存的だろう。
【０１５６】
たとえば、投薬量は、複数の適用または放出制御によって、単一の投与によって医薬組成物において送達してもよい。いくつかの態様において、本発明の化合物は、経口徐放性投与によって送達される。投薬は、断続的に繰り返してもよく、単独またはその他の薬剤と組み合わせて提供してもよく、疾患状態または障害の有効な治療に必要である限り、続けてもよい。
【０１５７】
経口投与のための適切な投薬量範囲は、効力に依存するが、一般にキログラム体重あたり約0.001mg〜約200mgの間の本発明の化合物である。投薬量範囲は、容易に当業者に公知の方法によって決定され得る。
【０１５８】
静脈内（i.v.）投与のための適切な投薬量範囲は、キログラム体重あたり約0.01mg〜約100mgである。一般に、鼻腔内投与のための適切な投薬量範囲は、約0.01mg/kg体重〜約1mg/kg体重である。一般に、坐薬は、キログラム体重あたり約0.01ミリグラム〜約50ミリグラムの本発明の化合物を含み、および約0.5重量%〜約10重量％の範囲で活性成分を含む。皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下または脳内投与のための推奨された投薬量は、体重あたり約0.001mg〜約200mg／kgの範囲である。有効な用量は、インビトロまたは動物モデル試験系に由来する用量反応曲線から推定してもよい。このような動物モデルおよびシステムは、当該技術において公知である。
【０１５９】
一つの態様において、本明細書において記述した本発明の化合物の治療的上有効な用量は、実質的に毒性を生じさせることのなく治療上の利益を提供するだろう。本発明の化合物の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定され得るし、および当業者によって容易に確認され得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数である。好ましくは、本発明の化合物は、特に疾患および障害を治療することにおける高治療指数を示すだろう。好ましくは、本明細書において記述した本発明の化合物の投薬量は、ほとんどまたはまったく毒性がない有効な用量を含む循環濃度の範囲内であるだろう。
【０１６０】
本発明の一定の態様において、本発明の化合物および／またはその医薬組成物は、少なくとも1つのその他の薬剤との併用療法において使用することができる。本発明の化合物および／またはその医薬組成物およびその他の薬剤は、相加的に、またはより好ましくは相乗的に作用することができる。いくつかの態様において、本発明の化合物および／またはその医薬組成物は、もう一つの薬剤の投与と並行して投与され、本発明の化合物または異なる医薬組成物と同じ医薬組成物の一部でもよい。その他の態様において、本発明の医薬組成物は、もう一つの薬剤の投与の前または後に投与される。
【０１６１】
調製
本発明の化合物を調製する際に使用される出発材料、すなわち式（I）の本化合物の合成の前駆体の化合物の種々の構造的なサブクラスおよび種は、たいてい公知の化合物であり、または文献において記述された公知の方法によって合成することができ、またはこれらの種々のその他の世界的なオフィスにて、たとえばSigma- Aldrich Corporation of St. Louis, Missouri USA and their subsidiaries Fluka and Riedel-de Haenなどの当業者に周知の種々の供与源およびFisher Scientific, TCI America of Philadelphia, PA, ChemDiv of San Diego, CA, Chembridge of San Diego, CA, Asinex of Moscow, Russia, SPECS/BIOSPECS of the Netherlands, Maybridge of Cornwall, England, Acros, TimTec of Russia, Comgenex of South San Francisco, CA, and ASDI Biosciences of Newark, DEなどのその他の周知の化学的供給元から市販されている。
【０１６２】
有機化学の当業者は、さらなる指導なしで多くの出発材料の合成およびその後の操作を容易に実施することができることが認識され、すなわち多くの所望の操作を実施することは、十分当業者の範囲および実行内である。これらは、これらの対応するアルコール、酸化、アシル化、芳香族置換、求電子性および求核性の両方、エーテル化、エステル化、鹸化、ニトロ化、水素化、還元的アミノ化および同様のものへのカルボニル化合物の還元を含む。これらの操作は、
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および同様のものなどの標準的なテキストにおいて考察される。多様に置換された複素環式、ヘテロアリールおよびアリール環（Ar、hAr1および／またはhAr2の前駆体）を含む出発材料の調製のための多くの一般的な方法は、Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) において見いだすことができ、種々の巻および版が、Georg Thieme Verlag, Stuttgartから入手できる。上で詳述した論文の全ての開示は、有機化合物およびこれらの前駆体を合成するための方法に関するこれらの教示について、これらの全体が参照により本明細書に援用される。
【０１６３】
また、当業者は、その他の機能性が分子においてマスクまたは保護されるときに、一定の反応が最も実施され、したがって、任意の好ましくない副反応を回避しておよび／または反応の収率を増加させることを容易に認識するだろう。たいてい、当業者は、このような増加した収率を達成するために、または望ましくない反応を回避するために、保護基を利用する。これらの反応は、文献において見いだされ、およびまた十分当業者の範囲内である。たとえば、これらの操作の多くの例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3r Ed., John Wiley & Sons (1999)において見いだすことができる。
【０１６４】
本化合物またはその中間体を調製するために使用することができるいくつかの例示的な合成方法は、“Processes and Intermediates for Making Sweet Taste Enhancers”の表題を付けられ、および 2010年2月4日に公開されたWO 2010/014666において見いだすことができる。
【実施例】
【０１６５】
本発明を一般に記述してきたが、同じことが以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるだろうし、これは例証によって提供され、および限定として意図されない。種々の変更態様と改変を本発明の精神および範囲から逸脱することなく本明細書において開示した例示的な態様に行うことができることが理解される。
【０１６６】
実施例1：（S）-1-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）ブタン-1-オン
【化１０】
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EtOH（65mL）中の（S）-2-スルファモイルアミノ-6-（（1-ブチリルピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例1a、9.5g、24.97mmol）の撹拌溶液に、室温にてNaOH水溶液（2.0N、37mL、74.91mmol）を添加した。次いで、反応混合物を還流4時間し、0℃に冷却して、2N HClで慎重に中和した。沈殿物を濾過によって収集して、EtOH/H2Oから再結晶して、真空下で乾燥させ、63%の収率で白色固体（6g）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,) δ0.82-0.86 (m, 3H), 1.30-1.51 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.01-2.21 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.71-3.12 (m, 2H), 3.63-3.86 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.77 (d, J = 20 Hz, 1H), 8.36 (m, 1H), 10.91 (s, 1H).  MS 381 (MH+). Elem. Anal. Calcd.: C, 53.67%; H, 6.36%; N, 14.73%. Found: C, 53.64%; H, 6.63%; N, 14.73%。
【０１６７】
実施例1a：（S）-2-スルファモイルアミノ-6-（（1-ブチリルピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾニトリル
【化１１】
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DMA（60mL）中の（S）-2-アミノ-6-（（1-ブチリルピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例1b、9.2g、30.53mmol）の溶液に、窒素下で室温にてスルファモイルクロリド（実施例1f、10.54g、91.58mmol）を添加した。次いで、反応混合物を室温にて窒素下で一晩撹拌して、減圧下で濃縮して、EtOAcで希釈し、NaHCO3、水および鹹水で連続的に洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去して82%の収率で無色のゲル（9.5g）として表題化合物を与えた。MS 381（MH+）。
【０１６８】
実施例1b：（S）-2-アミノ-6-（（1-ブチリルピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾニトリル
【化１２】
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酢酸（60mL）およびTHF（60mL）中の（S）-2-（（1-ブチリルピペリジン-3-イル）メトキシ）-6-ニトロベンゾニトリル（実施例1c、9.92g、32.92mmol）の溶液に、室温にて鉄粉末（5.5g、98.76mmol）を添加した。反応混合物を70℃まで加熱して1時間撹拌し、次いで室温に冷却して、EtOAcで希釈して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、次いでEtOAcに再融解して、NaHCO3、水および鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。残渣をDCM/EtOAcから結晶化し、オフホワイトの固体（9.92g、2工程について93%）として表題化合物を与えた。MS 302（MH+）。
【０１６９】
実施例1c：（S）-2-（（1-ブチリルピペリジン-3-イル）メトキシ）-6-ニトロベンゾニトリル
【化１３】
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CH2Cl2（550mL）およびDMF（50mL）中の（S）-2-ニトロ-6-（ピペリジン-3-イルメトキシ）ベンゾニトリルハイドロクロライド（実施例1d、9.8g、32.92mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（9.2mL、65.84mmol）を添加した。5分間室温にて撹拌した後に、酪酸（3.33mL、36.21mmol）、EDCI（6.94g、36.21mmol）およびDCM（50mL）中のHOBt（4.89g、36.21mmol）の溶液を添加して、次いで反応混合物を室温にて一晩撹拌した。生じる混合物をCH2Cl2で希釈し、0.5N HCl、水、NaHCO3および鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させ、薄茶色のゲルとして粗製製品を与え、次の工程においてこれとして使用した。MS 332（MH+）。
【０１７０】
実施例1d：（S）-2-ニトロ-6-（ピペリジン-3-イルメトキシ）ベンゾニトリルハイドロクロライド
【化１４】
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氷浴において0℃に冷却したジオキサン（115mL）中の（S）-tert-ブチル3-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（実施例1e、41.74g）の溶液に、ジオキサン（70mL、280mmol）中の4N HClの溶液を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。Et2O（700mL）を残渣に添加して、懸濁液を1時間還流した。固体を濾過によって収集して、高真空下で乾燥させ、薄い桃色固体（24.64g、89%の2工程にわたる収率）として（S）-2-ニトロ-6-（ピペリジン-3-イルメトキシ）ベンゾニトリルハイドロクロライドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 - 1.30 (m, 1H). 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.84 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.32 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 9.7, 7.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 9.7, 5.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 9.20 - 8.89 (m, 2H). MS 262 (MH+).。
【０１７１】
実施例1e：（S）-tert-ブチル3-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１５】
2019077714.tif 000030
添加漏斗および温度計を装備させた2Lの3首丸底フラスコに、無水THF（700mL）およびNaH（60重量％、3.90g、97.5mmol）を添加した。内部温度が約-20℃になるまで、懸濁液をイソプロパノール/ドライアイス浴において冷却した。無水THF（300mL）に溶解した（S）-tert-ブチル3-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（20.0g、92.9mmol）を、添加漏斗を介して滴状に添加し、-20℃〜-15℃の間の内部温度を維持した。一旦添加が完了したら、反応はを0℃〜10℃の間の温度にて45分間撹拌した。次いで、反応を-70℃に冷却して、無水DMF（200mL）中の2,6-ジニトロベンゾニトリル（19.9g、103mmol）の溶液を、添加漏斗を介して滴状に添加した。反応を室温まで一晩徐々に暖めて、およびTHFを減圧下で除去した。残りの溶液を氷浴中で冷却して、冷却した飽和NH4Cl溶液（200mL）で処理した。生じる混合物をEtOAcで希釈して、水および鹹水で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で蒸発し、橙色固体として粗製（S）-tert-ブチル3-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（41.74g）を得た。MS 262（MH+- Boc）。この材料を次の工程において精製することなく使用した。
【０１７２】
実施例1f：スルファモイルクロリド
0℃にてジクロロメタン（100mL）中のクロロスルホニルイソシアネート（65.2g、461mmol）の溶液に、ジクロロメタン（100mL）中のギ酸酸（17.4mL、461mmol）の溶液を滴状に添加した。混合物を1時間0℃にて撹拌して、室温に暖めて、および18時間撹拌した。次いで、混合物を-78℃まで冷却し、2時間撹拌して、大半の溶媒をデカントした。生じる固体を真空下で乾燥させ、白色固体としてスルファモイルクロリド（48g、90%）を提供した。
【０１７３】
実施例2：（S）-1-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-2-シクロプロピルエタノン
【化１６】
2019077714.tif 000031
H2O/ACN（5mL、1：1）中の（S）-4-アミノ-5（ピペリジン-3-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例2a、694mg、2.0mmol）の溶液に、トリエチルアミン（228uL、2.0mmol）を添加した。5分間室温にて撹拌した後に、2-シクロプロピル酢酸（200mg、2.0mmol）、HOBt（272mg、2.0mmol）およびH2O/ACN（5mL、1：1）中のEDCI- HCl（382mg、2.0mmol）の溶液を混合物に添加した。トリエチルアミン（228uL、2.0mmol）のさらなる当量を添加して、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。生成物を溶液からクラッシュして、吸引濾過によって収集した。化合物を分取RP HPLC（水における10〜90% EtOH）によって精製して、次いで10mLの水で希釈し、200mgのNaHCO3を添加した。溶液を全ての化合物が溶解するまで90°にて20分間加熱し、次いで0℃まで冷却し、および1N HCl溶液で中和した。生成物を沈殿させて、および濾過によって収集して、および乾燥させて表題化合物（410mg、52.3%））を形成した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 0.12 (br s, 2H), 0.44 (m, 2H), 0.96 (br s, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.98 (br s, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.26 (br s, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.67 (br s, 0.5H), 3.85 (br s, 0.5H), 4.09 (m, 3H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H),  6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H). M+ H = 393。
【０１７４】
実施例2a：（S）-4-アミノ-5-（ピペリジン-3-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン2,2-ジオキシドハイドロクロライド
【化１７】
2019077714.tif 000032
濃HCl：MeOH（1：1、170mL）中の（S）-tert-ブチル-3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（実施例2b、7.0g、17.1mmol）の溶液を室温にて4時間撹拌した。沈殿物を吸引濾過によって収集し、および乾燥させて、白色固体として所望の生成物（3.75g、63.2%）を提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1.29 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H),  6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.74 (m, 1H), 9.05 (m, 1H), 10.98 (s, 1H). MS 311 (MH+)。
【０１７５】
実施例2b：（S）-tert-ブチル3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１８】
2019077714.tif 000033
DMA（100mL）中の（S）-tert-ブチル3-（（3-アミノ-2-シアノフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（実施例2c、11.0g、33.2mmol）の溶液に、小部分のピリジン（13.4mL、166mmol）およびスルファモイルクロリド（7.64g、66.4mmol）を添加した。LCMSに従って反応が完了するまで、混合物を1時間窒素下で室温にて撹拌した。飽和NaHCO3を混合物が中性になるまで添加して、溶液をEtOAc（3×）で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残渣をEtOH（100mL）で希釈して、NaOH（66.4mL、132.8mmol、2Mの溶液）を添加して、溶液を3時間80℃まで加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却させた。溶液をさらに0℃に冷却し、および2N HClで中和した。水を添加して、所望の生成物をへクラッシュアウトした。次いで、生成物を濾過して、乾燥させ、表題化合物（7.0g、51.4%）を得た。（M+ H）−Boc = 311。
【０１７６】
実施例2c：（S）-tert-ブチル3-（（3-アミノ-2-シアノフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１９】
2019077714.tif 000034
EtOAc（200mL）中の（S）-tert-ブチル3-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（実施例1e、13g、36mmol）の溶液に、Pd/C（3.82g、3.6mmol 10%の溶液）を添加して、反応が完了するまで混合物を6時間H2下で室温にて撹拌した。混合物を、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲル（EtOAc/ヘキサン）でのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（11g、92.3%）を得た。（M+ H）−Boc = 232。
【０１７７】
実施例3：（S）-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（ピリジン-4-イル）メタノン
【化２０】
2019077714.tif 000035
（S）-5-（ピペリジン-3-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-4-アミン-2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例2a）およびイソニコチン酸から実施例2と同様に調製した（55%収率）。M.p.: >250 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.89 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 2.92-3.09 (m, 2H), 3.36-3.55 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.12-4.31 (m, 2H), 6.57-6.80 (m, 2H), 7.28-7.46 (m, 3H), 7.51,7.81 (s, 1H), 8.16, 8.40 (s, 1H), 8.61-8.65 (m, 2H), 10.95 (s, 1H). MS 416 (MH+)。
【０１７８】
実施例4：（S）-1-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）ペンタン-1-オン
【化２１】
2019077714.tif 000036
（S）-5-（ピペリジン-3-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-4-アミン-2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例2a）およびペンタン酸から実施例2と同様に調製した（74.6%収率）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80oC): 0.85 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.28 (sext, 2H, J = 7.0 Hz), 1.40 (m, 2H), 1.47 (pent, 2H, J = 7.3 Hz),  1.68 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.27 (t, 2H, J = 7.3 Hz),  2.93 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.08 (m, 3H), 6.64 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.78 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 10.69 (s, 1H). M+ H = 395。
【０１７９】
実施例5：（S）-1-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-3-メチルブタン-1-オン
【化２２】
2019077714.tif 000037
EtOH（130mL）中の（S）-2-スルファモイルアミノ-6-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例5a、19.5g、49.4mmol）の撹拌溶液に、室温にて2N NaOH溶液（84mL）を添加した。次いで、反応混合物を、LC/MSにより出発材料がおよそ18時間消費されたことが確認されるまで65℃にて加熱した。混合物を濃縮して、エタノールを除去し、水（500mL）で希釈して、エチルアセテート（50mL×2）で洗浄した。エタノール（100mL）を水性相に添加して、混合物を1MのHCl水溶液でpH = 3まで酸性化した。形成された沈殿物を吸引濾過によって収集して、白色固体を与え、これをエタノール（300mL）中にさらに懸濁し、溶液を1時間加熱して還流し、次いで0℃まで冷却した。沈殿物を収集して、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体（17.7g、82%収率）として表題化合物を与えた。同じ手順の後、合成したいくつかのその他のバッチとこの材料を合わせた。合わせたバッチ（73.6g、186.57mmol）の水（1500mL）中の懸濁液を、水（500mL）中のNaHCO3（39.18g、466.43mmol、2.5当量）の溶液で処理して、完全溶解まで12時間98℃に加熱した。
熱溶液を除去未溶解の微粉に次いで濾過して、pH 3および溶液までの2MのHClが30分間さらに撹拌した続いて、濾液を室温に冷却して、中性 pHまで0.3MのHClで滴状に処理した。形成された沈殿物を吸引濾過によって収集して、水で洗浄して、真空下で乾燥させ、オフホワイトの粉末（72.44g）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 0.89 (d, 6H, J = 4.0 Hz), 1.37-1.47 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.94-2.19 (m, 4H), 2.96 (br. s, 2H), 3.55-4.14 (m, 4H), 6.66 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.75 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.78 (br. s, 1H) 8.00 (br. s, 1H), 10.69 (s, 1H).  MS 395 (MH+). Mp 237-238。
【０１８０】
実施例5a：（S）-2-スルファモイルアミノ-6-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾニトリル
【化２３】
2019077714.tif 000038
氷浴において0℃に冷却したDMA（110mL）中の（S）-2-アミノ-6-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例5b、54.55g、172.95mmol）の撹拌溶液に、2部分（20gおよび35g）でスルファモイルクロリド（55g、476mmol）を添加した。反応混合物をN2下で0℃にて30分間、次いで4時間室温にて撹拌した。反応混合物を迅速に撹拌した冷水（2L）にゆっくり注ぎ、乳状溶液を形成した。さらなる800mLの水を数回部分で添加し、所望の生成物を沈殿させた（この時点にて、乳状溶液は、透明になった）。沈殿物を水のデカンテーションによって収集して、エチルアセテート（500mL）中に懸濁し、次いでこれが微細な白い固体になるまで迅速に撹拌した。固体物質を吸引濾過によって収集して、真空下で乾燥させ、87%の収率で白色固体（59.25g、150.2mmol）として（S）-2-スルファモイルアミノ-6-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾニトリルを与えた。MS 395（MH+）。
【０１８１】
実施例5b：（S）-2-アミノ-6-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾニトリル
【化２４】
2019077714.tif 000039
氷浴において0℃に冷却した氷酢酸（35mL）中の（S）-2-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-イル）メトキシ）-6-ニトロベンゾニトリル（実施例5c、43.26g、~18.0 mmol）の溶液に、鉄粉末（2.02g、36.1mmol）を添加した。
溶液をN2バルーン下で0℃にて10分間および次いで室温にて一晩撹拌して、セライトの層を通して濾過して、EtOAcで十分にリンスした。次いで、EtOAc溶液を2N Na2CO3、水および鹹水で連続的に洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、オレンジ油として粗生成物を与えた。残渣を0-60%のEtOAc/ヘキサン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、続いてEOAc/ヘキサンからの結晶化によって淡黄色固体の表題化合物を得た（27.01g、85.63mmol、2工程にわたって71%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 20°C) δ 0.79-0.92 (3xd, J = 6.4 Hz, 6H), 1.19-1.46 (m, 2H), 1.51-2.01 (m, 4H), 2.03-2.25 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 10.4, 12.8 Hz, 0.3H), 2.75-2.88 (m, 0.6H), 2.92-3.10 (m, 1H), 3.65-4.08 (m, 3.6H), 4.27-4.40 (dm, 0.3H),  5.98 & 6.00  (s & s, 2H), 6.18 (pseudo t, J = 8.4 & 9.2 Hz, 1H),   6.32 (pseudo d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 1H). MS 316 (MH+)。
【０１８２】
あるいは、（S）-2-アミノ-6-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例5b）は、次のごとく調製することができる：
無水THF（300mL）中の（S）-1-（3-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-イル）-3-メチルブタン-1-オン（実施例5d）（42g、210.75mmol、1.2当量）の溶液を無水THF（600mL）中のNaH（鉱油中に60%、8.43g、273.97mmol、1.63当量）の懸濁液に0℃にて滴状に添加した。混合物を約25℃まで暖められ、および25℃以下の温度を保持しつつ1時間撹拌した。THF（300mL）中の2-アミノ-6-フルオロベンゾニトリル（22.95g、168.6mmol、1当量）の溶液を滴下して添加した。反応を、ゆっくり加熱して還流し、一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、約400mLの残留材料まで濃縮した。飽和塩化アンモニウム（200mL）を添加した。15分間勢いよく撹拌した後に、EtOAc（800mL）を添加して、撹拌をさらに30分間続けた。その後、有機相を水、鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣をシリカゲルで色層分析した（所望の生成物を提供するためにHex/EtOAc（44.6g、141.40mmol、83.87%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 20°C) δ 0.79-0.92 (3xd, J = 6.4 Hz/each, 6H), 1.19-1.46 (m, 2H), 1.51-2.01 (m, 4H), 2.03-2.25 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 10.4, 12.8 Hz, 0.3H), 2.75-2.88 (m, 0.6H), 2.92-3.10 (m, 1H), 3.65-4.08 (m, 3.6H), 4.27-4.40 (dm, 0.3H),  5.98 & 6.00  (s & s, 2H), 6.18 (pseudo t, J = 8.4 & 9.2 Hz, 1H),   6.32 (pseudo d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 1H). MS 316 (MH+)。
【０１８３】
実施例5c：（S）-2-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-イル）メトキシ）-6-ニトロベンゾニトリル
【化２５】
2019077714.tif 000040
氷浴において0℃に冷却したDCM（600mL）中の（S）-2-ニトロ-6-（ピペリジン-3-イルメトキシ）ベンゾニトリルハイドロクロライド（実施例1d、35.84g、120.41mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（42mL、300.94mmol）を添加し、続いて塩化イソバレリル（2.77mL、132.35mmol）を一滴ずつ添加した。反応混合物を、0℃にて30分間N2下で、次いで室温にて一晩撹拌した。
溶液をDCMで希釈して、10%のクエン酸、飽和NaHCO3溶液、水、鹹水で連続的に洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮し、金色の褐色油（43.26g）として粗（S）-2-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-イル）メトキシ）-6-ニトロベンゾニトリルを得た。MS 346（MH+）。この材料を次の工程において精製することなく使用した。
【０１８４】
実施例5d：（S）-1-（3-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-イル）-3-メチルブタン-1-オン
【化２６】
2019077714.tif 000041
水（25mL）中の（S）-ピペリジン-3-イルメタノールハイドロクロライド（10g、65.95mmol）を水（25mL）中のNaOH（13.2g、330mmol、5当量）の溶液で滴状に0℃にて処理した。
混合物を15分間撹拌し、および無水THF（25mL）中の塩化イソバレリル（15.90g、131.9mmol、2当量）の溶液を、勢いよく撹拌しつつ、滴状に添加した。0℃にて30分後に、反応を、室温までゆっくり暖めて、および一晩撹拌した。Et2O（500mL）を激しく撹拌しながら反応混合物に添加した。有機層を分離し、および鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して残渣を与え、これをシリカでのクロマトグラフィーによって精製した（無色油状物（16.27g、82.62mmol、94%）として所望の化合物をえるためにHex/EtOAc 0 - 100。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 20°C) δ 0.88 (pseudo d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.06-1.75 (m, 5H), 1.88-2.05 (m, 1H), 2.07-2.23 (m, 2H), 2.30 (dd, J = 10.8, 12.8 Hz, 0.5H), 2.64 (ddd, J = 3.2, 10.8, 13.2 Hz, 0.5H), 2.78 (dd, J = 10.4, 13.2 Hz, 0.5H), 2.93 (ddd, J = 2.4, 11.6, 13.6 Hz, 0.5H), 3.14-3.35 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 4.08-4.18 (dm, 0.5H), 4.31-4.40 (dm, 0.5H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 4.58 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H). MS 200 (MH+)。
【０１８５】
あるいは、（S）-1-（3-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-イル）-3-メチルブタン-1-オン（実施例5d）は、次のごとく調製することができる：
無水THF（200mL）中の（S）-エチル1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-カルボキシラート（実施例5e、37.4g、154.97mmol）の溶液を0℃まで冷却して、LiCl（17g、401.04mmol）で処理した。5分間撹拌した後に、NaBH4（15g、396.50mmol）を同じ温度にて添加した。反応を-20Cにさらに冷却して下げ、無水エタノール（400mL）を滴状に添加した。反応を冷却上で保持して、室温にゆっくり暖めさせ、および一晩撹拌した。エタノール（100mL）を添加して、反応を飽和水性クエン酸溶液（600mL）で部分的に処理して、さらに30分間撹拌した。揮発性物質を真空下で取り除き、濃い無色の材料を与えた。水（100mL）およびDCM（800mL）を残渣に添加して、混合物を15分間勢いよく撹拌した。相を分離して、水性相おDCM（2×800 ML）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、無色の残渣を与え、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製た（3溶出剤：Hex/EtOAc 0 - 100）、きれいな生成物（29.65g、148.79mmol、96%）を得た。
【０１８６】
実施例5e：（S）-エチル1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-カルボキシラート
【化２７】
2019077714.tif 000042
無水DCM（500mL）中のエチル（S）-ピペリジン-3-カルボキシラート（25g、159.02mmol）を0℃まで冷却して、Et3Nで処理した。無水DCM（200mL）中の塩化イソバレリル（23.27mL、190.08mmol、1.2当量）の溶液を0℃にて滴状に添加した。生じる反応混合物を冷却浴に保持して、室温にゆっくりと暖めさせた。6時間の後、反応をその後にHCl水溶液（2M）、飽和NaHCO3、鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空下で濃縮して、溶媒としてEtOAcを使用する短いシリカゲルカラムでの濾過によって精製した。溶媒を真空下で除去し、淡黄色油（37.4g、154.97mmol、97.5%）として所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 20°C) δ 0.88 (pseudo d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.13-1.23 (m, 3H), 1.26-1.45 (m, 1H), 1.47-1.75 (m, 2H), 1.82-2.03 (m, 2H), 2.10-2.28 (m, 2H), 2.28-2.39 (m, 0.5H), 2.45-2.56 (m, 0.5H), 2.84 (dd, J = 10.0, 12.8 Hz, 0.5H), 2.97-3.11 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 8.8, 13.6 Hz, 0.5H), 3.63-3.83 (m, 1.5H), 4.00-4.14 (m, 2H), 4.26-4.36 (dm, 0.5H). MS 242 (MH)。
【０１８７】
実施例6：（S）-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（シクロヘキシル）メタノン
【化２８】
2019077714.tif 000043
シクロヘキサンカルボン酸および（S）-4-アミノ-5-（ピペリジン-3-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン2,2-ジオキシドHCl（実施例2a）から実施例2と同様に25%収率で調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 1.07-1.50 (m, 7H), 1.51-1.77 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.95 (br m, 2H), 3.88 (br m, 2H), 4.09 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, 8.4 Hz), 6.76 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.45 (t, 1H, 8.4 Hz), 7.75 (br s, 1H),  8.14 (br s, 1H), 10.78 (s, 1H). M+ H = 421。
【０１８８】
実施例7：（S）-1-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-2,2-ジメチルプロパン-1-オン
【化２９】
2019077714.tif 000044
ピバル酸（71mg、0.692mmol）、1H-ベンゾ［d］［1,2,3］トリアゾール-1-オル（117mg、0.865mmol）および1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドHCl（166mg、10.8mmol）を20mLマイクロ波フラスコに置き、および無水CAN（12mL）で希釈し、次いでDMF（2mL）中の（S）-4-アミノ-5-（ピペリジン-3-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例2a、200mg、0.577mmol）およびTEA（320uL、2.30mmol）の溶液を添加した。混合物を130℃にてマイクロ波において撹拌しながら1時間加熱し、次いで室温に冷却して、250mL丸底フラスコへ移して、回転蒸発によって濃縮した。残渣を、分取RP HPLC（水中の10〜90%のACN）を介して精製した。純粋な画分を収集し、および乾燥させ、次いで水（6mL）で希釈して、NaHCO3（100mg）を添加して、全ての化合物が溶解されるまで溶液を90℃に15分間加熱した。次いで、溶液を0℃まで冷却し、および1N HCl溶液で中和した。沈殿物を収集し、および乾燥させ、表題化合物（110mg、48%）を提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 1.15 (s, 9H), 1.35 (m, 2H), 1.68 (br s, 1H), 1.85 (br s, 1H), 2.05 (br s, 1H), 2.83 (br s, 2H), 2.16 (br s, 2H), 4.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 12 Hz, 1H),  4.20 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.93 (s, 1H). M+ H = 395。
【０１８９】
実施例8：（S）-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（シクロペンチル）メタノン
【化３０】
2019077714.tif 000045
H2O：THF（20mL、2：1）中の（S）-3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例2a、528mg、1.52mmol）の溶液に、NaHCO3（640mg、7.60mmol）を添加した。NaHCO3の完全溶解時に、塩化シクロペンタンカルボニル（945uL、7.60mmol）を滴状に添加した。反応を室温にて一晩撹拌した。沈殿物を吸引濾過によって収集して、分取HPLC（水中の10-90%のアセトニトリル）によって精製した。純粋な画分を合わせて、濃縮し、次いでNaHCO3（10mL水中の250mg）の溶液に溶解した。完全溶解の後、混合物を氷浴において冷却して、1N HClで中和した。生じる白色固体を吸引濾過によって収集し、白色固体として所望の生成物（322mg、52%）を提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 1.43 (m, 2H), 1.51-1.80 (m, 10H), 1.90 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 4.01 (br m, 2H), 4.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (br s, 2H), 10.70 (br s, 1H). MS = 407 (MH+)。
【０１９０】
実施例9：（S）-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（シクロブチル）メタノン
【化３１】
2019077714.tif 000046
（S）-4-アミノ-5-（ピペリジン-3-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例2a）およびシクロブタンカルボン酸から実施例8と同様に調製した（収率：43.4%）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 60° C): 1.35 (m, 2H), 1.62-1.80 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 2H), 2.00-2.23 (m, 5H), 2.76 (br s, 0.5H), 2.88 (br s, 1H), 3.07 (br s, 0.5H), 3.30(m, 1H), 3.54 (br s, 0.5H), 3.70 (br s, 3H), 4.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H),  4.14 (m, 1H),  6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H). M+ H = 393。
【０１９１】
実施例10：（S）-1-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-2-（ピリジン-4-イル）エタノン
【化３２】
2019077714.tif 000047
（S）-4-アミノ-5-（ピペリジン-3-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例2a）および2-（ピリジン-4-イル）酢酸から実施例2と同様に調製した（収率：34.9%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80° C) δ : 1.35 (m, 2H), 1.68 (br s, 1H), 1.79 (br s, 1H), 1.89 (br s, 1H), 2.09 (br s, 2H), 3.55 - 3.91 (m, 3H), 4.01 (br s, 3H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H),  6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (br s, 2H), 8.55 (d, 2H, 8.4 Hz), 10.54 (br s, 1H). MS 430 (MH+)。
【０１９２】
実施例11：（S）-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（ピリダジン-4-イル）メタノン
【化３３】
2019077714.tif 000048
（S）-4-アミノ-5-（ピペリジン-3-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例2a）およびピリダジン-4-カルボン酸から実施例2と同様に調製した（収率：40.8%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80° C) δ : 1.41 (m, 2H), 1.68 (br s, 1H), 1.87 (br s, 1H), 1.98 (br s, 1H), 2.16 (br s, 2H), 3.65 - 4.00 (br s, 1H), 4.08 (br s, 3H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H),  6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (br s, 2H), 8.12 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 9.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H,), 9.82 (s, 1H), 10.69 (br s, 1H). MS 417 (MH+)。
【０１９３】
実施例12：（S）-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（2-（メチルアミノ）ピリジン-4-イル）メタノン
【化３４】
2019077714.tif 000049
（S）-4-アミノ-5-（ピペリジン-3-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例2a）および2-（メチルアミノ）イソニコチン酸から実施例2と同様に調製した。（収率：44%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 60oC) δ 1.45 (br m, 2H), 1.68 (br m, 1H), 1.91 (br m, 1H), 2.15 (br m, 1H), 2.77 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.02 (br m, 1H), 1.97  (br m, 1H), 2.13 (br m, 2H), 2.80 (br m, 2H), 3.19 (br m, 1H), 3.30 - 4.09 (br m, 4H), 6.34 (br m, 1H), 6.38 (br m, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (br s, 2H), 8.01 (m, 1H), 10.70 (br s, 1H).  MS 445 (MH+)。
。
【０１９４】
実施例13：（S）-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（2-メチルピリジン-4-イル）メタノン
【化３５】
2019077714.tif 000050
（S）-4-アミノ-5-（ピペリジン-3-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例2a）および2-メチルイソニコチン酸からの実施例2と同様に調製した。（収率：15%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 60oC) δ 1.48 (br m, 2H), 1.70 (br m, 1H), 1.90 (br m, 1H), 2.16 (br m, 1H), 3.02 (br m, 2H), 3.30 - 4.09 (br m, 4H),  6.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 s, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 10.56 (s, 1H).  MS 430 (MH+)。
【０１９５】
実施例14：（S）-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（2-（ジメチルアミノ）ピリジン-4-イル）メタノン
【化３６】
2019077714.tif 000051
（S）-4-アミノ-5-（ピペリジン-3-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例2a）および2-（ジメチルアミノ）イソニコチン酸から実施例2と同様に調製した（8%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 60oC) δ 1.45 (br m, 2H), 1.68 (br m, 1H), 1.90 (br m, 1H), 2.16 (br m, 2H), 3.00 (s, 6H), 3.30 - 4.09 (br m, 4H),  6.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (br s, 2H), 10.67 (br s, 1H).  MS 459 (MH+)。
【０１９６】
実施例15：（R）-1-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-3-メチルブタン-1-オン
【化３７】
2019077714.tif 000052
DMF（12mL）中の（R）-4-アミノ-5-（ピペリジン-2-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例15a、500mg、1.44mmol）の溶液に、トリエチルアミン（399uL、2.88mmol）、3-メチルブタン酸（159uL、1.44mmol）、EDCI-HCl（276mg、1.44mmol）およびHOBt（220mg、1.44mmol）を添加した。反応混合物を18時間窒素下で室温にて撹拌して、次いで濾過して、HPLC（水中の10-90%のアセトニトリル）によって精製した。純粋な画分を合わせて、濃縮して、エタノールおよび水から結晶化し、白色固体（73mg、13%収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80oC) δ 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.37 (m, 1H), 1.51 - 1.70 (m, 4H), 1.78 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.13 -2.27 (m, 2H), 3.02  (br s, 1H), 3.89 (br s, 1H), 4.18 (br s, 1H), 4.48 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.02 (br s, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (br s, 2H), 10.63 (s, 1H).  MS 395 (MH+)。
【０１９７】
実施例15a：（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド
【化３８】
2019077714.tif 000053
エタノール（175mL）中の（R）-tert-ブチル-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（実施例15b、10.7g、26.1mmol）の溶液に、エタノール（104mL、2.5M、261mmol）中のHClを添加した。反応を4時間窒素下で60℃にて撹拌した。化合物を、オフホワイト固体（7.70g、3工程について85%収率）として濾過によって収集した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 - 1.90 (br m, 6H), 2.89 (br t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.27 (br m, 1H), 3.61 (br m, 1H), 4.27 -4.40 (br m, 2H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80  (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 9.26 (br s, 2H), 10.97 (br s, 1H).  MS 311 (MH+)。
【０１９８】
実施例15b：（R）-tert-ブチル-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート
【化３９】
2019077714.tif 000054
エタノール（130mL）中の（R）-tert-ブチル-2-（（2-シアノ-3-（スルファモイルアミノ）フェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（実施例15c、10.7g、26.1mmol）の溶液に、NaOH水溶液（2N、130mL、26.1mmol）を添加した。溶液を窒素下で18時間還流した。室温に冷却の後、溶液を0℃に冷却して、1N HClで中和した。混合物を部分的に濃縮して、生成物を濾過によって収集し、（R）-tert-ブチル2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラートを得て、これを次の工程において即時に使用した。MS 311（MH+- boc）。
【０１９９】
実施例15c：（R）-tert-ブチル-2-（（2-シアノ-3-（スルファモイルアミノ）フェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート
【化４０】
2019077714.tif 000055
ジメチルアセトアミド（48mL）中の（R）-tert-ブチル-2-（（3-アミノ-2-シアノフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（実施例15d、8.65g、26.1mmol）の溶液に、ピリジン（8.44mL、104mmol）およびスルファモイルクロリド（6.03g、52.2mmol）を添加した。反応混合物を1時間室温にて撹拌して、飽和NaHCO3水溶液で中和して、エチルアセテートで抽出した。抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、透明な油として表題化合物を与え、これを次の工程において即時に使用した。MS 311（MH+- boc）。
【０２００】
実施例15d：（R）-tert-ブチル-2-（（3-アミノ-2-シアノフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート
【化４１】
2019077714.tif 000056
エチルアセテート（86mL）中の（R）-tert-ブチル-2-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（実施例15e、10.8g、29.85mmol）の溶液に、10%のPd/C（1.08g、3mmol）を添加した。H2をバルーンによって添加して、混合物を室温にて48時間撹拌した。完了時に、混合物をセライトのパッドを通して濾過して、溶媒を真空下において除去した。残渣をエチルアセテート/ヘキサンから再結晶し、オフホワイト固体として（R）-tert-ブチル-2-（（3-アミノ-2-シアノフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（8.65g、88%）を得た。MS 323（MH+- boc）。
【０２０１】
実施例15e：（R）-tert-ブチル-2-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート
【化４２】
2019077714.tif 000057
-78℃に冷却したTHF（142mL）中の（R）-tert-ブチル-2-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（実施例15f、7.10g、33.0mmol）および2,6-ジニトロベンゾニトリル（6.37g、33.0mmol）の溶液に、NaH（油中の60%の分散、1.45g、36.3mmol）を添加した。反応を室温に温めさせ、および撹拌を18時間連続した。完了時に、反応を0℃に冷却して、水でクエンチした。混合物をエチルアセテートで抽出して、有機抽出物を合わせて、および無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣をエチルアセテート/ヘキサンから再結晶し、黄色固体として（R）-tert-ブチル-2-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（10.8g、91%）を得た。MS 282（MH+- boc）。
【０２０２】
実施例15f：（R）-tert-ブチル-2-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-カルボキシラート
【化４３】
2019077714.tif 000058
無水THF（44.4mL）中の（R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-2カルボン酸（実施例15g、18.5g、80.7mmol）の溶液を0℃に冷却した。BH3Me2S（44.4mL、88.8mmol）を15分にわたって滴下した。完全に添加の後、混合物を室温に温めさせて、および撹拌を18時間連続した。混合物を水でクエンチして、エチルアセテートで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。
生じる残渣を、シリカゲル（ヘキサン中の35%のエチルアセテート）でフラッシュクロマトフラフィーし、白色固体（14.2g、82%）として（R）-tert-ブチル-2-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-カルボキシラートを提供した。MS 116（MH+ boc）。
【０２０３】
実施例15g：（R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-2カルボン酸
【化４４】
2019077714.tif 000059
水（88mL）中の（R）-ピペリジン-2-カルボン酸（12.5g、96.8mmol）の懸濁液および1,4-ジオキサン（133mL）に、ジtert-ブチルジカルボナート（23.2g、106mmol）およびトリエチルアミン（13.5mL、96.8mmol）を添加した。溶液を20時間室温にて撹拌した。混合物を真空下において濃縮して、エチルアセテート（200mL）で希釈して、5%のHCl水溶液で洗浄した。有機相を分離して、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、白色固体（18.5g、83%）として化合物を得た。MS 130（MH+- boc）。
【０２０４】
実施例16：（R）-1-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）ブタン-1-オン
【化４５】
2019077714.tif 000060
DMA（15.0mL）中の（R）-2-アミノ-6-（（1-ブチリルピペリジン-2-イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例16a、1.0g、3.32mmol）の溶液に、窒素下で室温にてスルファモイルクロリド（2.68g、23.21mmol）を添加した。次いで、反応混合物を2時間窒素下で室温にて撹拌して、溶液をEtOAcで希釈し、水、鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残渣をEtOAc/ヘキサン（10%-70 %）で溶出するBiotage SP-1（40sカラム）によって精製した。中間体をEtOH（25.0mL）に溶解して、NaOH水溶液（2.0N、5.0mL）を室温にて添加した。次いで、反応混合物を一晩還流し、次いで0℃に冷却して、1N HClで慎重に中和した。沈殿物を濾過によって収集して、20%の水/EtOHで再結晶し、白色固体（730mg、58%収率）として表題化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, room temperature) δ 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.35-1.76 (m, 8H), 2.28-2.32 (m, 2H), 3.14 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.07-4.11 (m, 1H), 4.25-4.38 (m, isomer), 4.50 (t, J = 10 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, isomer), 7.77 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.36 (s, isomer), 10.89 (s, 1H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80oC) δ 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.35-1.40 (m, 1H), 1.49-1.67 (m, 7H), 1.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.27-2.32 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.18-4.20 (m, 1H), 4.07-4.11 (m, 1H), 4.46 (t, J = 10 Hz, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 10.64 (s, 1H).MS 381 (MH+)。
【０２０５】
実施例16a：（R）-2-アミノ-6-（（1-ブチリルピペリジン-2-イル）メトキシ）ベンゾニトリル
【化４６】
2019077714.tif 000061
エタノール（40mL）中の（R）-2-（（1-ブチリルピペリジン-2-イル）メトキシ）-6-ニトロベンゾニトリル（実施例16b、1.5g、4.53mmol）の溶液に、10%のPd/C（300mg）を添加した。反応混合物を室温にて一晩水素バルーンをチャージし、次いで次いでセライトを通して濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン（10の%-70 %）で溶出するBiotage SP-1（40sカラム）によって精製し、油（1.1g、81%）として所望の生成物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46-1.65 (m, 7H), 1.77-1.85 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 0.5H), 3.1-3.16 (m, 0.5H), 3.71-3.74 (m, 0.3H), 3.92-3.98 (m, 1H), y 2H), 7.15-7.19 (m, 1H). MS 302 (MH+)。
【０２０６】
実施例16b：（R）-2-（（1-ブチリルピペリジン-2-イル）メトキシ）-6-ニトロベンゾニトリル
【化４７】
2019077714.tif 000062
無水DCM（50mL）中の（R）-2-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-イウム2,2,2-トリフルオロアセタト（実施例16c、2.26g、6.03mmol）の溶液に、室温にてトリエチルアミン（4.2mL、30.1mmol）を添加した。反応混合物を0℃まで冷却して、塩化ブチリル（0.95mL、9.05mmol）を添加して、溶液を室温にて一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、残渣をEtOAc（150mL）で希釈し、有機層を水、鹹水で連続的に洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残渣を、EtOAc/ヘキサン（10%-70%）で溶出するBiotage SP-1（40sカラム）によって精製し、所望の生成物（1.5g、75%）を与えた。MS 332（MH+）。
【０２０７】
実施例16c：（R）-2-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-イウム2,2,2-トリフルオロアセタト
【化４８】
2019077714.tif 000063
無水DCM（65mL）中の（R）-tert-ブチル2-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（実施例15e、2.18g、6.03mmol）の溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（7.91mL）を添加した。反応混合物を1時間にわたって室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を真空下で乾燥させ、標記生成物を与え、これはさらに精製することなく次の工程反応のために使用することができた。MS 262（MH+）。
【０２０８】
実施例17：（R）-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（シクロヘキシル）メタノン
【化４９】
2019077714.tif 000064
（R）-4-アミノ-5-（ピペリジン-2-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例15a）およびシクロヘキサンカルボン酸から実施例15と同様に調製した（収率：23%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80° C) δ 1.80-1.20 (m, 17H), 2.55-2.52 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.51-4.20 (m, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (br s, 2H), 10.5 (br s, 1H).  MS 421 (MH+)。
【０２０９】
実施例18：（R）-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（シクロブチル）メタノン
【化５０】
2019077714.tif 000065
（R）-4-アミノ-5-（ピペリジン-2-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例15a）およびシクロブタンカルボン酸から実施例15と同様に調製した（収率：25%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80° C) δ1.67-1.35 (m, 6H), 1.94-1.85 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 4.21-4.20 (m, 1H), 4.50-4.20 (m, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (br s, 2H), 10.6 (br s, 1H), MS 393 (MH+)。
【０２１０】
実施例19：（R）-1-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-2-（4-メトキシフェニル）エタノン
【化５１】
2019077714.tif 000066
14%の収率で（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）および2-（4-メトキシフェニル）アセチルクロライドから実施例8と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 1.15-1.29 (m, 1H), 1.44-1.65 (m, 4H), 1.70-1.78 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.90 (br s, 1H), 4.19 (br s, 1H), 4.43 (t, J = 12 Hz, 1H),  5.03 (br s, 1H), 5.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 8 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (br s, 2H), 10.63 (s, 1H). M+ H = 459。
【０２１１】
実施例20：（R）-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（2,4-ジヒドロキシフェニル）メタノン
【化５２】
2019077714.tif 000067
（R）-4-アミノ-5-（ピペリジン-2-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例15a）および2,4-ジヒドロキシ安息香酸から実施例15と同様に白色固体として調製した（収率：10%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80° C) δ 1.81-1.51 (m, 6H), 3.71-3.70 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 4.60-4.52 (m, 1H), 5.02-5.00 (m, 1H), 6.23 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H),  7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (br s, 2H), 9.24 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 10.6 (br s, 1H).  MS 447 (MH+)。
【０２１２】
実施例21：（R）-1-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-3-（ピリジン-3-イル）プロパン-1-オン
【化５３】
2019077714.tif 000068
27.1%収率で3-（ピリジン-3-イル）プロパン酸および（R）-4-アミノ-5-（ピペリジン-2-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例15a）から実施例15と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 60° C): 1.20-1.40 (m, 1H), 1.45-1.67 (m, 4H), 1.74 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.76 (br s, 1H), 4.17 (br s, 1H), 4.45 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.13 (br s, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.74 (br s, 1H),  8.07 (br s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.74 (s, 1H).  (444 MH+)。
【０２１３】
実施例22：（R）-1-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-3-（ピリジン-4-イル）プロパン-1-オン
【化５４】
2019077714.tif 000069
23%収率で（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）から実施例15と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80 °C): 1.34 (m, 1H), 1.59 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 2.67 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 ( t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.87 (br s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.46 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.02 (br s, 1H), 6.64 (dd, J= 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.91 (br s, 1H),  8.40 (m, 2H), 10.65 (s, 1H).  MS 444 (MH+)。
【０２１４】
実施例23：（R）-1-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-2-（ピリジン-3-イル）エタノン
【化５５】
2019077714.tif 000070
40%収率で2-（ピリジン-3-イル）酢酸および（R）-4-アミノ-5-（ピペリジン-2-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例15a）から実施例15と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80oC) δ 1.31 (br m, 1H), 1.60 (br m, 3H), 1.77 (br m, 2H), 3.04 (br m, 1H), 3.77 ( s, 2H), 3.95 (br s, 1H), 4.23  (br s, 1H), 4.49 (m, 1H),  5.02 (br s, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.43(m, 1H), 10.66 (s, 1H).  MS 430 (MH+)。
【０２１５】
実施例24：（R）-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（シクロペンチル）メタノン
【化５６】
2019077714.tif 000071
25%収率で（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）およびシクロペンチルカルボン酸から実施例15と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 1.40 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.63 (m, 8H), 1.77 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 3.97 (br m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.50 (t, , J = 8.0 Hz, 1H), 5.06 (br s, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (br s, 2H), 10.6 (br s, 1H). MS = 407 (MH+)。
【０２１６】
実施例25：（R）-1-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-2-（ピリジン-4-イル）エタノン
【化５７】
2019077714.tif 000072
27%収率で（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）および2-（ピリジン-4-イル）酢酸から実施例15と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 1.21-1.37(m, 1H), 1.48-1.70 (m, 4H), 1.71-1.82 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.78 (br s, 3H), 4.22 (br s, 1H), 4.43 (t, J = 8 Hz, 1H),  5.05 (br s, 1H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.82 (br s, 2H), 8.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.67 (s, 1H). M+ H = 430。
【０２１７】
実施例26：2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）-N-エチルピペリジン-1-カルボキサミド
【化５８】
2019077714.tif 000073
EtOH（10mL）中の2-（（2-シアノ-3-（スルファモイルアミノ）フェノキシ）メチル）-N-エチルピペリジン-1-カルボキサミド（実施例26a、0.6g、1.57mmol）の溶液に、NaOH 2M（1.57mL、1.57mmol）を添加して、反応混合物を2時間100℃にて加熱した。次いで、溶液を乾燥まで蒸発した。残渣を水（7.0mL）で希釈し、および10%のAcOH（3.5mL、3.5mmol）を0℃にて添加して白色沈殿を提供し、これを濾過して、冷水で洗浄して、Biotage精製システム（120gのSilicycleカラム、溶出剤としてDCM：THF = 4：1）によってさらに精製し、表題化合物（0.318g、53%）を与えた。MS 382（MH+）。
【０２１８】
実施例26a：（（2-シアノ-3-（スルファモイルアミノ）フェノキシ）メチル）-N-エチルピペリジン-1-カルボキサミド
【化５９】
2019077714.tif 000074
DMA（5mL）中の2-（（3-アミノ-2-シアノフェノキシ）メチル）-N-エチルピペリジン-1-カルボキサミド（実施例26b、0.407g、1.35mmol）の溶液に、スルファモイルクロリド（0.234mg、2.02mmol）を添加して、反応混合物を2時間室温にて勢いよく撹拌し、次いでH2O/EtOAcで抽出した。合わせた有機相を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発した。残渣をBiotage精製システム（120gのSilicycleカラム、溶出剤としてDCM：THF = 4：1）によって精製し、所望の生成物（0.606g、90%）を提供した。MS 382（MH+）。
【０２１９】
実施例26b：2-（（3-アミノ-2-シアノフェノキシ）メチル）-N-エチルピペリジン-1-カルボキサミド
【化６０】
2019077714.tif 000075
EtOH（20mL）中の2-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）-N-エチルピペリジン-1-カルボキサミド（実施例26c、0.458g、1.46mmol）の溶液に、シクロヘキセン（0.74mL、7.3mmol）および触媒量の10%のPd/C（0.146mg）を添加した。反応混合物を40分間100℃にて加熱して、次いでセライトを通して濾過して、EtOH（100mL）で洗浄して、蒸発させ、2-（（3-アミノ-2-シアノフェノキシ）メチル）-N-エチルピペリジン-1-カルボキサミド（0.407g、92%）を与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS 303（MH+）。
【０２２０】
実施例26c：2-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）-N-エチルピペリジン-1-カルボキサミド
【化６１】
2019077714.tif 000076
THF中の2-ニトロ-6-（ピペリジン-2-イルメトキシ）ベンゾニトリルハイドロクロライド（実施例26d、0.5g、1.68mmol）の溶液に、トリエチルアミン（0.514mL、3.7mmol）およびエチルイソシアネート（0.2mL、2.52mmol）を添加して、反応混合物を3時間窒素下で室温にて撹拌した。次いで、溶液を水で希釈して、EtOAcで抽出して、合わせた有機相を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させ、2-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）-N-エチルピペリジン-1-カルボキサミド（0.485g、87%）を与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。MS 333（MH+）。
【０２２１】
実施例26d：2-ニトロ-6-（ピペリジン-2-イルメトキシ）ベンゾニトリルハイドロクロライド
【化６２】
2019077714.tif 000077
EtOH（20mL）中のtert-ブチル2-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（実施例26e、1.02g、2.83mmol）の溶液に、EtOH（11.3mL、14.13mmol）中のHCl 1.25Nを添加し、および反応混合物を1時間窒素下で80℃にて撹拌した。室温まで冷却の後、反応混合物を真空において濃縮した。油状残渣をヘキサン：DCM（1：4）で洗浄して、溶媒を真空中で濃縮し、2-ニトロ-6-（ピペリジン-2-イルメトキシ）ベンゾニトリルハイドロクロライド（0.982g、116%）を与えた。MS 262（MH+）。
【０２２２】
実施例26e：tert-ブチル2-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート
【化６３】
2019077714.tif 000078
乾燥THF（30mL）中のtert-ブチル2-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（0.86g、4mmol）の溶液に、-20℃にてNaH（0.32g、8mmol）を添加して、混合物を-20℃にて10分および次いで室温にて20分撹拌した。次いで、反応混合物を-20℃に冷却し、乾燥THF（10mL）およびDMF（1mL）中の2,6-ジニトロベンゾニトリル（0.772g、4mmol）を15分の期間にわたって滴状に添加した。溶液を室温にて窒素下で18時間撹拌し、水で希釈して、EtOAcで抽出し、合わせた有機相を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。残渣をBiotage精製システム（120gのSilicycleカラム、溶出剤としてヘキサン：EtOAc = 3：2）によって精製し、tert-ブチル2-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（1.02g、70.6%）を与えた。MS 262[M+H-Boc］+。
【０２２３】
実施例27：（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）-N-（ピリジン-4-イルメチル）ピペリジン-1-カルボキサミド
【化６４】
2019077714.tif 000079
（R）-2-（（2-シアノ-3-（スルファモイルアミノ）フェノキシ）メチル）-N-（ピリジン-4-イルメチル）ピペリジン-1-カルボキサミド（実施例27a）から実施例26と同様に調製した。オフホワイトの固体として28%収率。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ : 1.35 (m, 1H), 1.59 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, 1H,  J  = 10.4, 4.4 Hz),  4.71 (m, 1H), 6.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 8.47 (m, 2H). MS 445 (MH+)。
【０２２４】
実施例27a：（R）-2-（（2-シアノ-3-（スルファモイルアミノ）フェノキシ）メチル）-N-（ピリジン-4-イルメチル）ピペリジン-1-カルボキサミド
【化６５】
2019077714.tif 000080
（R）-2-（（3-アミノ-2-シアノフェノキシ）メチル）-N-（ピリジン-4-イルメチル）ピペリジン-1-カルボキサミド（実施例27b）から実施例26aと同様に調製した。収率：白色固体として48%。MS 445（MH+）。
【０２２５】
実施例27b：（R）-2-（（3-アミノ-2-シアノフェノキシ）メチル）-N-（ピリジン-4-イルメチル）ピペリジン-1-カルボキサミド
【化６６】
2019077714.tif 000081
THF/酢酸（20mL、1：1）中の（R）-2-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）-N-（ピリジン-4-イルメチル）ピペリジン-1-カルボキサミド（実施例27c、365mg、0.98mmol）の溶液に、鉄粉末（164mg、2.94mmol）を添加した。反応を窒素下で15分にわたって還流まで加熱して、30分間還流にて撹拌した。完了時に、反応を室温に冷却し、濃縮し、エチルアセテートで希釈して、および連続的にNaHCO3の飽和溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、およびフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-10%のメタノール）して、所望の生成物（141mg、40%）を提供した。MS = 366（MH+）。
【０２２６】
実施例27c：（R）-2-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）-N-（ピリジン-4-イルメチル）ピペリジン-1-カルボキサミド
【化６７】
2019077714.tif 000082
ジクロロメタン（5mL）中の（R）-2-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジンイウム2,2,2-トリフルオロアセタト（実施例16c、1.12g、2.99mmol）の溶液に、トリエチルアミン（420uL、3.01mmol）を添加した。その混合物に、ジクロロメタン（5mL）中の4-ニトロフェニルピリジン-4-イルメチルカルバマート（実施例27d、980mg、3.59mmol）の懸濁液、続いてトリエチルアミン（420uL、3.01mmol）を添加した。室温にて23時間撹拌した後に、4-ニトロフェニルピリジン-4-イルメチルカルバマート（980mg、3.59mmol）およびトリエチルアミン（420uL、3.01mmol）のさらなる部分を添加して、生じる反応混合物を1時間撹拌し、その時にこれを水に注ぎ、および飽和NaHCO3水溶液、水および鹹水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100%のエチルアセテート、続いてジクロロメタン中の0-10%のメタノール）によって精製し、（R）-2-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）-N-（ピリジン-4-イルメチル）ピペリジン-1-カルボキサミド（365mg（32%））を提供した。MS = 396（MH+）。
【０２２７】
実施例27d：4-ニトロフェニルピリジン-4-イルメチルカルバマート
【化６８】
2019077714.tif 000083
ジクロロメタン（20mL）中のピリジン-4-イルメエタンアミン（505uL、5mmol）およびp-ニトロフェニルクロロホルメート（1.0g、5mmol）の溶液を5時間室温にて撹拌した。完了時に、生成物を吸引濾過によって収集して、ジクロロメタンで洗浄して、分取HPLC（水における10-90%のアセトニトリル）によって精製し、白色固体として4-ニトロフェニルピリジン-4-イルメチルカルバマートを提供した。MS = 274（MH+）。
【０２２８】
実施例28：（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）-N-（ピリジン-4-イル）ピペリジン-1-カルボキサミド
【化６９】
2019077714.tif 000084
DMF（10mL）中の（S）-4-アミノ-5-（ピペリジン-3-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例15a、346mg、1.0mmol）および4-ニトロフェニルピリジン-4-イルカルバミド酸エステル（実施例28a、518mg、2.0mmol）の溶液に、炭酸カリウム（414mg、3.0mmol）を添加して、反応混合物を2時間室温にて撹拌した。化合物を、分取RP HPLC（水中の10〜90%のアセトニトリルを介して精製し、所望の生成物（120mg、28%）を提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.47 (m, 1H), 1.65 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 3.12 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 4.03 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.61 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 4.93 (br s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.4), 6.89 (d, 1H, J = 8.4),  7.48 (m, 3H), 7.99 (br s, 1H), 8.30 (d, 2H, J = 5.6 Hz),  8.35 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.94 (s, 1H). M+ H = 431。
【０２２９】
実施例28a：4-ニトロフェニルピリジン-4-イルカルバミド酸エステル
【化７０】
2019077714.tif 000085
ピリジン-4-アミンおよびp-ニトロフェニルクロロホルメートから実施例27dと同様に調製し、オフホワイト固体として化合物を提供した。MS = 260（MH+）。
【０２３０】
実施例29：（S）-3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）-N-（ピリジン-4-イルメチル）ピペリジン-1-カルボキサミド
【化７１】
2019077714.tif 000086
DMF（1mL）中の4-ニトロフェニル（ピリジン-4-イルメチル）カルバメート（実施例27d、27.3mg、100μmol）、（S）-3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例2a、34.6mg、0.10mmol）およびK2CO3の溶液を室温にて一晩撹拌した。生じる混合物を濾過して、分取HPLC（水中の10-90%のアセトニトリル）によって精製し、白色固体として標記生成物を提供した。MS = 445（MH+）。
【０２３１】
実施例30：（S）-3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）-N-（ピリジン-4-イル）ピペリジン-1-カルボキサミド
【化７２】
2019077714.tif 000087
4-ニトロフェニルピリジン-4-イルカルバミド酸エステル（実施例28a）および（S）-3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例2a）から実施例29と同様に調製した。MS = 431（MH+）。
【０２３２】
実施例31：（S）-1-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-2-（ピリミジン-2-イル）エタノン
【化７３】
2019077714.tif 000088
（S）-5-（ピペリジン-3-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-4-アミン-2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例2a）および2-（ピリミジン-2-イル）酢酸（実施例31a）（10%収率）から実施例2と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.31-1.47 (m, 2H), 1.57-1.76 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.00 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 2.03-2.25 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.69-4.22 (m, 6H), 6.56 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.32 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 7.53-7.84 (m, 2H), 8.70 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.76 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 10.98 (br s, 1H). MS 431 (MH+)。
【０２３３】
実施例31a：2-（ピリミジン-2-イル）酢酸
【化７４】
2019077714.tif 000089
エタノール（5mL）中のエチル2-（ピリミジン-2-イル）アセテート（実施例31b、410mg、2.47mmol）の溶液に、窒素下で室温にて2N NaOH（2mL）を添加した。反応混合物を、72時間窒素下で室温にて撹拌して、次いで減圧下で濃縮した。残渣をエタノールでつぶしして、減圧下で濃縮して、表題化合物を与え、これをさらに精製することなく次の工程で実施した。MS 139（MH+）。
【０２３４】
実施例31b：エチル2-（ピリミジン-2-イル）アセテート
【化７５】
2019077714.tif 000090
-78℃にてDMF（30mL）中のジエチルマロン酸（6.65mL、43.65mmol）の溶液に、NaH（1.76g、52.38mmol、鉱油中に60%の分散）を添加した。反応を-78℃にて10分間撹拌し、室温に温め、DMF（3mL）中の2-クロロピリミジン（1.0g、8.73mmol）た添加した。反応混合物を72時間80℃まで、次いで18時間120℃まで加熱して、完了時に室温に冷却した。溶液を1N HClの添加によってクエンチして、飽和NaHCO3水溶液で中和して、EtOAc（3×）で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、シリカゲル（ヘキサン中の0-100%のEtOAc）の上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色-オレンジ油（1.34g、92%）として表題化合物を与えた。MS 167（MH+）。
【０２３５】
実施例32：（R）-1-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-2-（ピリミジン-2-イル）エタノ
【化７６】
2019077714.tif 000091
（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）および2-（ピリミジン-2-イル）酢酸（実施例31a）（36%収率）から実施例15と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (m, 1H), 1.47-1.67 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 3.16 (t, 1H, J = 12.6 Hz), 2.77-4.20 (m, 3H), 4.27-4.72 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.78 (br d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 7.40 (br t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.71 (br s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 8.71 (m, 2H), 10.90 (br s, 1H). MS 431 (MH+)。
【０２３６】
実施例33：（R）-1-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-2-（ピリミジン-4-イル）エタノン
【化７７】
2019077714.tif 000092
（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）および2-（ピリミジン-4-イル）酢酸（実施例33a）（44%収率）から実施例15と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (m, 1H), 1.54-1.68 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 3.21 (t, 1H, J = 12.3 Hz), 3.84 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.16 (dd, 1H, J = 10.0, 4.6 Hz), 4.29-4.75 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.81 (br d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.72 (br s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 9.08 (m, 1H), 10.91 (br s, 1H). MS 431 (MH+)。
【０２３７】
実施例33a：2-（ピリミジン-4-イル）酢酸
【化７８】
2019077714.tif 000093
エタノール（5mL）中のエチル2-（ピリミジン-4-イル）アセテート（実施例33b、450mg、2.71mmol）の溶液に、窒素下で室温にて2N NaOH（2mL）を添加した。反応混合物を24時間窒素下で室温にて撹拌して、減圧下で濃縮して、エタノール中に懸濁した。固体を吸引濾過によって除去し、および濾液を減圧下で濃縮して、エタノールでつぶして、再び濃縮して、さらに精製することなく次の工程で実施した。MS 139（MH+）。
【０２３８】
実施例33b：エチル2-（ピリミジン-4-イル）アセテート
【化７９】
2019077714.tif 000094
-70℃にてLiHMDS（32mL、31.89mmol、THF中に1.0M）を含むフラスコに、4-メチルピリミジン（1.0g、10.63mmol）をゆっくり添加した。-70℃にて5分の撹拌の後、ジエチルカルボナート（1.93mL、15.95mmol）を添加し、反応をゆっくり室温に暖めて、および4日間撹拌した。反応混合物を1N HClの添加によってクエンチして、飽和NaHCO3水溶液で中和して、EtOAc（3×）で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、シリカゲル（ヘキサン中の0-100%のEtOAc）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油（1.38g、78%）として表題化合物を与えた。MS 167（MH+）。
【０２３９】
実施例34：（R）-1-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-3-メチルブタン-1-オン
【化８０】
2019077714.tif 000095
（R）-2-スルファモイルアミノ-6-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例34a）（54%収率）からの実施例5と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 0.89 (d, 6H, J = 4.0 Hz), 1.41 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.96 (br. s, 2H), 3.55-4.14 (m, 4H), 6.66 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.75 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.75 (br. s, 1H) 8.00 (br. s, 1H), 10.69 (s, 1H).  MS 395 (MH+)。
【０２４０】
実施例34a：（R）-2-スルファモイルアミノ-6-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾニトリル
【化８１】
2019077714.tif 000096
（R）-2-アミノ-6-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例34b）から実施例5aと同様に調製した。MS 395（MH+）。
【０２４１】
実施例34b：（R）-2-アミノ-6-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾニトリル
【化８２】
2019077714.tif 000097
THF（15mL）中の（R）-1-（3-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-イル）-3-メチルブタン-1-オン（実施例34c）（145mg、0.73mmol）の溶液に、0℃にてNaH（44mg、1.09mmol、鉱油中に60%の分散）を添加した。反応を室温に暖め、および15分間撹拌し、その時に2-アミノ-6-フルオロベンゾニトリル（109mg、0.80mmol）を添加した。混合物を一晩80℃にて加熱して、水でクエンチして、減圧下で濃縮し、THFを除去して、EtOAc（3×）で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、シリカゲル（EtOAc/ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。残渣をキラルHPLC（順相、エタノール/イソプロパノール/メタノール/ヘキサン）によってさらに精製し、白色固体（96mg（41%））として表題化合物を与えた。MS 316（MH+）。
【０２４２】
実施例34c：（R）-1-（3-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-イル）-3-メチルブタン-1-オン
【化８３】
2019077714.tif 000098
0℃にてTHF（20mL）中の（R）-1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3カルボン酸（実施例34d）（2.52g、11.84mmol）の溶液に、BH3Me2S（1.2mL、13.0mmol）を15分にわたって滴状に添加した。反応を室温に暖め、および一晩撹拌し、0℃まで冷却して、水でクエンチして、減圧下で濃縮して、THFを除去し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、シリカゲル（EtOAc/ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（184mg（6%））を与えた。MS 200（MH+）。
【０２４３】
実施例34d：（R）-1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3カルボン酸
【化８４】
2019077714.tif 000099
水（40mL）およびTHF（20mL）中の（R）-ピペリジン-3-カルボン酸（2.0g、15.48mmol）の溶液に、室温にてNaHCO3（3.30g、38.70mmol）および3-メチルブタノイルクロライド（2.8mL、23.2mmol）を添加した。反応を一晩撹拌して、減圧下で濃縮して、水（50mL）で希釈して、EtOAc（1×）で抽出した。水性層を1N HClで酸性化し、EtOAc（3×）で抽出して、合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮し、表題化合物（2.53g、76%）を与えた。MS 214（MH+）。
【０２４４】
実施例35：（R）-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（ピリジン-4-イル）メタノン
【化８５】
2019077714.tif 000100
（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）およびイソニコチン酸（26%収率）から実施例15と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 1.48 (m, 1H), 1.58-1.87 (m, 5H), 3.19 (br t, 1H, J = 12.4 Hz), 3.19 (br s, 1H), 4.30 ( m, 1H), 4.64 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 4.99 (br s, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.80 (br s, 1H), 7.28 (dd, 2H, J = 6.4 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.86 (br s, 2H), 8.60 (dd, 2H, J = 5.2 Hz), 10.66 (br s, 1H).  MS 416 (MH+)。
【０２４５】
実施例36：（R）-1-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-2-（ピリジン-4-イル）エタノン
【化８６】
2019077714.tif 000101
（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）および2-（ピリジン-4-イル）酢酸（26%収率）から実施例15と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 1.20-1.33(m, 1H), 1.49-1.65 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.90 (br s, 3H), 4.22 (br s, 1H), 4.45 (t, 1H, J = 8.0 Hz),  5.06 (br s, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 8.0  Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19 (ddd, 1H,J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz), 7.27 (d, 1H, J= 8.0  Hz), 7.42 (t, 1H, J = 8.0  Hz), 7.67 (dt, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.80 (br s, 2H), 8.43 (dq, 1H, J = 8.0 Hz, 0.8 Hz), 10.65 (s, 1H). MS 430 (MH+)。
【０２４６】
実施例37：（R）-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（2-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-4-イル）メタノン
【化８７】
2019077714.tif 000102
（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）および2-ヒドロキシ-6-メチルイソニコチン酸から実施例15と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (m, 1H), 1.54-1.72 (m, 5H), 1.80 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 10.3, 4.2 Hz), 4.37 (m, 1H), 4.61 (t, 1H,J = 10.0  Hz),  5.14 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.4  Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.44 (t, 1H, J= 8.4  Hz), 7.75 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H). MS 446 (MH+)。
【０２４７】
実施例38：（R）-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（2,6-ジメチルキノリン-4-イル）メタノン
【化８８】
2019077714.tif 000103
（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）および2,6-ジメチルキノリン-4-カルボン酸から実施例15と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.53 (m, 2H), 1.58-1.84 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H, J = 9.9, 3.1 Hz), 4.95 (t, 1H, J = 10.2  Hz),  5.45 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 8.2  Hz), 7.27 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.46-7.61 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.98 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 10.94 (s, 1H). MS 494 (MH+).。
【０２４８】
実施例39：（R）-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（2-（メチルアミノ）ピリジン-4-イル）メタノン
【化８９】
2019077714.tif 000104
（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）および2-（メチルアミノ）イソニコチン酸から実施例15と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (m, 1H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 2.74 (d, 3H, J = 4.6  Hz,), 3.19 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 9.9, 3.6 Hz,), 4.65 (t, 1H, J = 10.1  Hz,),  5.20 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.61 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J = 8.5  Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8.6  Hz,), 7.83 (br s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 5.4 Hz,), 8.30 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H). MS 445 (MH+)。
【０２４９】
実施例40：（R）-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（2-ヒドロキシピリジン-4-イル）メタノン
【化９０】
2019077714.tif 000105
（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）および2-ヒドロキシイソニコチン酸から実施例15と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (m, 1H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 10.1, 3.8 Hz), 4.62 (t, 1H, J = 10.5  Hz),  5.16 (m, 1H), 6.06 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 6.23 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.0  Hz,), 6.87 (d, 1H, J = 8.7  Hz), 7.45 (m, 2H), 7.75 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 11.73 (br s, 1H). MS 432 (MH+)。
【０２５０】
実施例41：（R）-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（3-ヒドロキシピリジン-4-イル）メタノン
【化９１】
2019077714.tif 000106
（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）および3-ヒドロキシイソニコチン酸から実施例15と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (m, 1H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.84 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H, J = 10.2, 4.0 Hz), 4.64 (t, 1H, J = 10.0  Hz),  5.25 (m, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.2  Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.2  Hz), 7.08 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.84 (br s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H), 10.9 (br s, 1H). MS 432 (MH+)。
【０２５１】
実施例42：（R）-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（6-メチルキノリン-4-イル）メタノン
【化９２】
2019077714.tif 000107
（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）および6-メチルキノリン-4-カルボン酸から実施例15と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.53 (m, 2H), 1.59-1.86 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 10.1, 3.2 Hz), 4.95 (t, 1H, J = 10.6 Hz),  5.46 (m, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz,), 7.34 (s, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.92 (d, 1H,J = 8.7 Hz), 7.99 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.87 (d, 1H, J = 4.4  Hz), 10.94 (s, 1H). MS 480 (MH+)。
【０２５２】
実施例43：（R）-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（2-メチルピリジン-3-イル）メタノン
【化９３】
2019077714.tif 000108
（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）および2-メチルニコチン酸から実施例15と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (m, 1H), 1.48-1.81 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.77 (t, 1H, J = 9.8 Hz),  5.32 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.66 (m, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.47 (dd, 1H, J = 5.1, 1.7 Hz), 10.92 (s, 1H). MS 430 (MH+)。
【０２５３】
実施例44：（R）-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（ピリダジン-4-イル）メタノン
【化９４】
2019077714.tif 000109
（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）およびピリダジン-4-カルボン酸から実施例15と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.89 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.64 (t, 1H, J = 10.1 Hz),  5.29 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 8.2  Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.2  Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8.2  Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 5.0, 1.8 Hz), 7.77 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 9.26 (m, 1H), 9.35 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 10.94 (s, 1H). MS 417 (MH+)。
【０２５４】
実施例45：（R）-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（イソキノリン-1-イル）メタノン
【化９５】
2019077714.tif 000110
（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）およびイソキノリン-1-カルボン酸から実施例15と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.56-1.74 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H, J = 10.1, 3.7 Hz), 4.82 (t, 1H,J = 10.1 Hz,),  5.45 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 8.0 Hz,), 6.95 (d, 1H, J = 8.5  Hz), 7.50 (t, 1H, J = 8.5 Hz,), 7.61 (m, 1H), 7.74-7.90 (m, 3H), 7.97 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.28 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 5.8 Hz,), 10.94 (s, 1H). MS 466 (MH+)。
【０２５５】
実施例46：（R）-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）（2-メチルピリジン-4-イル）メタノン
【化９６】
2019077714.tif 000111
（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）および2-メチルイソニコチン酸から実施例15と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.51-2.00 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.73 (t, 1H, J = 10.5 Hz),  5.42 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz,), 7.22 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.48 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 4.8 Hz). MS 430 (MH+)。
【０２５６】
実施例47：（S）-1-（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-3-メチルブタン-1-オン
【化９７】
2019077714.tif 000112
（S）-2-スルファモイルアミノ-6-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-2-イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例47a）（41%収率）から、実施例5と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.88 (d, 3H, J= 6.9 Hz), 1.35 (m, 1H), 1.46-1.68 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.99 (sept, 1H, J= 6.9 Hz), 2.22 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.15 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.08 (dd, 1H, J = 10.1, 4.1 Hz), 4.53 (t, 1H, J = 9.9 Hz), 5.17 (m, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.81 (br. s, 1H) 8.22 (br. s, 1H), 10.88 (s, 1H).  MS 395 (MH+)。
【０２５７】
実施例47a：（S）-2-スルファモイルアミノ-6-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-2-イル）メトキシ）ベンゾニトリル
【化９８】
2019077714.tif 000113
（S）-2-アミノ-6-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-2-イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例47b）（100%収率）から実施例5aと同様に調製した。MS 395（MH+）。
【０２５８】
実施例47b：（S）-2-アミノ-6-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-2-イル）メトキシ）ベンゾニトリル
【化９９】
2019077714.tif 000114
（S）-2-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-2-イル）メトキシ）-6-ニトロベンゾニトリル（実施例47c）（96%収率）から実施例2cと同様に調製した。MS 316（MH+）。
【０２５９】
実施例47c：（S）-2-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-2-イル）メトキシ）-6-ニトロベンゾニトリル
【化１００】
2019077714.tif 000115
（S）-2-ニトロ-6-（ピペリジン-2-イルメトキシ）ベンゾニトリルハイドロクロライド（実施例47d）およびイソバレリルクロライドから実施例34dと同様に調製した（40%収率）。MS 346（MH+）。
【０２６０】
実施例47d：（S）-2-ニトロ-6-（ピペリジン-2-イルメトキシ）ベンゾニトリルハイドロクロライド
【化１０１】
2019077714.tif 000116
（S）-tert-ブチル2-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（実施例47e）から実施例1dと同様に調製した。MS 262（MH+-HCl）。
【０２６１】
実施例47e：（S）-tert-ブチル2-（（2-シアノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１０２】
2019077714.tif 000117
（S）-tert-ブチル2-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-カルボキシラート（実施例47f）および2,6-ジニトロベンゾニトリル（91%収率）からの実施例1eと同様に調製した。MS 262（MH+- boc）。
【０２６２】
実施例47f：（S）-tert-ブチル2-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１０３】
2019077714.tif 000118
（S）1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-2カルボン酸から実施例15fと同様に調製した。MS 116（MH+- boc）。
【０２６３】
実施例48：ナトリウム（S）-4-アミノ-5-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-1-リド2,2-ジオキシド
【化１０４】
2019077714.tif 000119
水（25mL）中の（S）-1-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-3-メチルブタン-1-オン（2.0g、5.07mmol）（実施例5）の懸濁液に、NaHCO3（425mg、5.07mmol）を添加した。生じた固体材料の完全溶解まで反応を還流まで加熱し、および次いで減圧下で濃縮した。生じる残渣を水に溶解して、凍結乾燥させ、ベージュの固体（2.1g、100%）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ 0.78 - 0.96 (m, 6H), 1.21 - 1.50 (m, 2H), 1.55 - 1.75 (m, 1H), 1.78 - 2.07 (m, 3H), 2.10 - 2.25  (m, 2H), 2.60 - 2.78 (m, 1H), 2.88 - 3.15 (m, 2H), 3.65 - 3.97 (m, 3H), 4.00 - 4.41 (m, 1H), 5.97 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.21 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.57 (br. s, 2H), 6.95 (d, 1H, J = 8.0, 3.2 Hz). MS 395 (MH+-Na)。
【０２６４】
実施例49：1-（3-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-イル）-3-メチルブタン-1-オン
【化１０５】
2019077714.tif 000120
2-スルファモイルアミノ-6-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例49a）（89%収率）から実施例5と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ 0.88 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.40 (t, 2H, J = 9.2, 9.2 Hz), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.90-2.20 (m, 4H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.58-4.25 (m, 4H), 6.64 (dd, 1H, J = 8.2, 1.1 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.79 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 10.68 (s, 1H). MS 395 (MH+)。
【０２６５】
実施例49a：2-スルファモイルアミノ-6-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾニトリル
【化１０６】
2019077714.tif 000121
2-アミノ-6-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例49b）（98%収率）から実施例5aと同様に調製した。MS 395（MH+）
実施例49b：2-アミノ-6-（（1-（3-メチルブタノイル）ピペリジン-3-イル）メトキシ）ベンゾニトリル
【化１０７】
2019077714.tif 000122
1-（3-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-イル）-3-メチルブタン-1-オン（実施例49c）から実施例34bと同様に調製した。MS 316（MH+）。
【０２６６】
実施例49c：1-（3-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-イル）-3-メチルブタン-1-オン
【化１０８】
2019077714.tif 000123
水（25mL）中のピペリジン-3-イルメタノール（10g、86.83mmol）の溶液に、水（25mL）中のNaOH（13.89g、347.31mmol）の溶液を0℃にて滴状に添加した。混合物を15分間撹拌して、その時間の後、THF（25mL）中の3-メチルブタノイルクロライド（20.94g、173.66mmol）の溶液）を激しく撹拌しながら滴状に添加した。反応を室温にゆっくり暖め、および完了時に、Et2O（500mL）で希釈して、激しく撹拌しながら添加した。15分後に、相を分離して、水相をEt2O（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサンにおける0-100%のEtOAc）でフラッシュクロマトグラフィーし、無色油状物（16.27g、94%）として表題化合物を与えた。MS 200（MH+）。
【０２６７】
実施例50：（S）-5-（4-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-2-メチル-4-オキソブタン-2-イル）-2-メトキシフェニルエタンスルホナート
【化１０９】
2019077714.tif 000124
（S）-4-アミノ-5-（ピペリジン-3-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例2a）および3-（4-メトキシ-3-（（メチルスルホニル）オキシ）フェニル）-3-メチルブタン酸（実施例50a）から実施例2と同様に調製した（23%収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.17-1.26 (m, 1H), 1.30-1.34 (m, 7H), 1.46-1.57 (m, 1H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.90 (brs, 1H), 2.56-2.93 (m, 4H), 3.28-3.29 (m, 3H), 3.49-3.61 (m, 1H), 3.68 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.89-4.03 (m, 3H), 6.58-6.63 (m, 1H), 6.69-6.75 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.13-7.28 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 8.33-8.38 (m, 1H), 10.95 (s, 1H). MS 595 (MH+)。
【０２６８】
実施例50a：3-（4-メトキシ-3-（（メチルスルホニル）オキシ）フェニル）-3-メチルブタン酸
【化１１０】
2019077714.tif 000125
2-メトキシフェニルメタンスルホナート（実施例50b）（82g、406.4mmol）および3-メチルブタ-2-エン酸（20.3g、203.2mmol）の混合物に、濃硫酸（11mL、96%、206.3mmol）を0℃にて添加した。反応混合物を15分間0℃にて撹拌し、次いで70℃まで加熱して、一晩窒素下で撹拌した。完了時に、反応を室温に冷却して、氷水（500mL）でクエンチして、エーテル（1×）で抽出した。相を分離して、有機層を2N NaOH（1×）で洗浄した。合わせた水層を、0℃にて12N HClでpH 1に酸性化して、エーテル（1×）で抽出した。有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮し、赤褐色の油（14.4g、＜20%の3-メチルブタ-2-エン酸を含んだ）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (s, 6H), 2.53 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 7.08-7.31 (m, 3H), 11.87 (s, 1H)。
【０２６９】
実施例50b：2-メトキシフェニルメタンスルホナート
【化１１１】
2019077714.tif 000126
無水ジクロロメタン（300mL）中の2-メトキシフェノール（50g、402.8mmol）およびトリエチルアミン（84.2mL、604.2mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（37.6mL、483.3mmol）を窒素下で0℃にて添加した。反応混合物、2時間0℃にて撹拌して、氷水（250mL）でクエンチして、分液ロートへ移した。有機相を氷水（200mL）、鹹水中のNaOH（8g）の溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、無色の液体（81.44g、100%）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.96-7.0 (m, 1H), 7.18-7.2 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H)。
【０２７０】
実施例51：（S）-1-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-3-（3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル）-3-メチルブタン-1-オン
【化１１２】
2019077714.tif 000127
EtOH（20mL）中の（S）-5-（4-（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）-2-メチル-4-オキソブタン-2-イル）-2-メトキシフェニルメタンスルホナート（200mg、0.34mmol）（実施例50）の溶液に、2N水性NaOH（0.34mL）を添加した。反応混合物を85℃にて3時間撹拌して、0℃に冷却し、および2N HClで中和した。溶液を減圧下で濃縮して、分取HPLC（水中の10-90%のアセトニトリル）によって精製し、表題化合物（78mg（45%））を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.17-1.32 (m, 8H), 1.43-1.64 (m, 2H), 1.74-1.8 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 0.5H), 3.51-3.54 (m, 0.5H), 3.65-3.68 (m, 4H), 3.73-3.84 (m, 2H), 4.1-4.18 (m, 1H), 5.9-5.94 (m, 1H), 6.15-6.19 (m, 1H), 6.5 (brs, 1H), 6.66-6.78 (m, 3H), 6.89-6.95 (m, 1H), 8.71 (s, 1H). MS 517 (MH+)。
【０２７１】
実施例52：（S）-（2-（1H-イミダゾール-1-イル）ピリジン-4-イル）（3-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）メタノン
【化１１３】
2019077714.tif 000128
（S）-5-（ピペリジン-3-イルメトキシ）-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-4-アミン-2,2-ジオキシドハイドロクロライド（実施例2a）および2-（1H-イミダゾール-1-イル）イソニコチン酸（実施例52a）（42%収率）から実施例2と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80oC) δ1.42-1.60 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.34-3.75 (m, 1H), 3.92-4.42 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.74 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.52-8.28 (br s, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.52 (m, 2H), 10.71 (br s, 1H). MS 482 (MH+)。
【０２７２】
実施例52a：2-（1H-イミダゾール-1-イル）イソニコチン酸
【化１１４】
2019077714.tif 000129
DMSO（18.6mL）中の2-ブロモイソニコチン酸（1.87g、9.26mmol）、1H-イミダゾール（573mg、8.42mmol）およびCs2CO3（6.03g、18.5mmol）の溶液に、CuI（176mg、0.926mmol）を添加した。混合物を125℃まで加熱して、18時間撹拌して、室温に冷却して、濾過して、分取HPLC（水における10-90%のアセトニトリル）によって精製し、明るいピンクの固体（1.72g、98%）として表題化合物を与えた。MS 190（MH+）。
【０２７３】
実施例53：（R）-（2-（1H-イミダゾール-1-イル）ピリジン-4-イル）（2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジン-1-イル）メタノン
【化１１５】
2019077714.tif 000130
（R）-2-（（（4-アミノ-2,2-ジオキシド-1H-ベンゾ［c］［1,2,6］チアジアジン-5-イル）オキシ）メチル）ピペリジンイウムハイドロクロライド（実施例15a）および2-（1H-イミダゾール-1-イル）イソニコチン酸（実施例52a）（22%収率）から実施例15と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.47-1.91 (m, 6H), 3.02 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 4.28 (dd 1H, J = 10.4, 4.4 Hz), 4.65 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 5.24 (m, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 8.2 Hz),  6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz),  7.31 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.52-8.59 (m, 2H),  10.95 (br s, 1H). MS 482 (MH+)。
【０２７４】
下の表Aにおける化合物は、上で記述した手順にしたがって合成した。
【０２７５】
【表１】
2019077714.tif 000131
2019077714.tif 000132
2019077714.tif 000133
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2019077714.tif 000172
2019077714.tif 000173
【０２７６】
動物実験
本化合物を試験して、甘味味覚を強化する活性が示された。具体的には、本化合物を、T1R2/T1R3受容体の活性化およびT1R2/T1R3受容体の活性化、並びにフルクトースなどの甘味料のための甘味味覚を強化する活性の増強を証明した。ヒト味覚試験について下記の実験1および実験2に記述した化合物Q1、J2、K2、L2、B1およびF3は、実施例を含むこの文書の全体にわたって記述した化合物および表Aに収載された化合物から選択した化合物である。
【０２７７】
実験1：一対比較テストを行うヒトパネリストを使用する甘味および甘味増強測定。
【０２７８】
実験化合物を含む試験試料をパネリストに一対で示して、彼らには、試料のうちどちらがより甘味かについて決定するよう依頼した。本化合物は、広範囲のpH値で中間の甘味増強を示し、この実験では、約2.8または7.1のpHにて試験した試料についての結果を提供した。10-16またはより多くのパネリストの群がそれぞれの試験に参加した。被験体は、試験の前に少なくとも1時間飲食（水を除く）を控えた。被験体は、口をきれいにするために数回水でリンスした。
【０２７９】
味覚試験は、化合物の有無において甘味料としてスクロースまたはHFCSで行った。水中の0.2%の化合物の保存液を炭酸水素ナトリウムと共に調製して、次いで、この保存液をターゲットされる化合物の終濃度を達成するように最終試料において希釈した。pH 2.8にて評価した試料については、溶液のpHを、クエン酸を使用して約pH 2.8に低下した。また、味覚試料は、化合物単独の味を評価するためにスクロースまたはHFCSを欠いている低リン酸ナトリウム緩衝液（pH 7.1；「LSB」）中に調製した。低リン酸ナトリウム緩衝液は、0.3mM KCl、0.5mM Na2HPO4および0.175mM KH2PO4からなる。試料容積は、通常20mlである。
【０２８０】
一対比較テストにおいて、パネリストには、2つの異なる試料を示し、より甘味の試料を同定するよう依頼した。一対比較テスト内の試料は、ランダム化した、釣合わせ桁で示した。パネリストは、口のあらゆる味を一掃するために味覚試験の間に1分までの遅延がある。
【０２８１】
二項確率表を使用して、アルファ=0.05にてそれぞれの試験について生じる応答の正確な数の確率を決定する。
【０２８２】
化合物 Q1でのヒト味覚試験の結果は、下で見いだされる。表1-aは、パネリストが6%のスクロース+ 21μMの化合物 Q1がpH 7.1にて12%のスクロースの溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。表1-bは、パネリストが6%のスクロース+ 7.8μMの化合物 Q1がpH 2.8にて12%のスクロースの溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。表2-aは、パネリストが6%の高フルクトースコーンシロップ+ 26.3μMの化合物 Q1がpH 7.1にて9%の高フルクトースコーンシロップの溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。表2bは、パネリストが6%の高フルクトースコーンシロップ+ 7.8μMの化合物 Q1がpH 2.8にて8%の高フルクトースコーンシロップの溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。表3は、26.3μMの化合物 Q1単独が1%のスクロース溶液と同程度の甘味であることを示す。
【０２８３】
表1-a。パネリストによってより甘味と選択された試料、n =30（15人のパネリスト×2代表）。pH 7.1
【表２】
2019077714.tif 000174
【０２８４】
表1-b。パネリストによってより甘味と選択された試料、n =42（14人のパネリスト×3代表）。pH 2.8
【表３】
2019077714.tif 000175
【０２８５】
表2-a。パネリストによってより甘味と選択された試料、n = 30（15人のパネリスト×2代表）。pH 7.1
【表４】
2019077714.tif 000176
【０２８６】
表2b。パネリストによってより甘味と選択された試料、n = 42（14人のパネリスト×3代表）。pH 2.8
【表５】
2019077714.tif 000177
【０２８７】
表3。パネリストによってより甘味と選択された試料、n = 26（13人のパネリスト×2代表）。
【表６】
2019077714.tif 000178
【０２８８】
化合物 J2でのヒト味覚試験の結果は、下で見いだされる。表4-aは、パネリストが6%のスクロース+ 12.7μMの化合物 J2がpH 7.1にて12%のスクロースの溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。表4-bは、パネリストが6%のスクロース+ 12.7μMの化合物 J2がpH 2.8にて12%のスクロースの溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。表5-aは、パネリストが6%の高フルクトースコーンシロップがpH 7.1にて9%の高フルクトースコーンシロップ+ 20.4μMの化合物 J2の溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。表5-bは、パネリストが6%の高フルクトースコーンシロップがpH 2.8にて9%の高フルクトースコーンシロップ+ 12.7μMの化合物 J2の溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。表6は、20.4μMの化合物 J2単独が1%のスクロース溶液と同程度の甘味であることを示す。
【０２８９】
表4-a。パネリストによってより甘味と選択された試料、n =51（17人のパネリスト×3代表）。pH 7.1
【表７】
2019077714.tif 000179
【０２９０】
表4-b。パネリストによってより甘味と選択された試料、n =45（15人のパネリスト×3代表）。pH 2.8
【表８】
2019077714.tif 000180
【０２９１】
表5-a。パネリストによってより甘味と選択された試料、n = 39（13人のパネリスト×3代表）。pH 7.1
【表９】
2019077714.tif 000181
【０２９２】
表5-b。パネリストによってより甘味と選択された試料、n = 45（13人のパネリスト×3代表）。pH 2.8 
【表１０】
2019077714.tif 000182
【０２９３】
表6。パネリストによってより甘味と選択された試料、n = 26（13人のパネリスト×2代表）。
【表１１】
2019077714.tif 000183
【０２９４】
化合物 K2でのヒト味覚試験の結果は、下で見いだされる。表7-aは、パネリストが6%のスクロース+ 12.7μMの化合物 K2がpH 7.1にて12%のスクロースの溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。表7-bは、パネリストが6%のスクロース+ 12.7μMの化合物 K2がpH 2.8にて12%のスクロースの溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。表8-aは、パネリストが6%の高フルクトースコーンシロップ+ 12.7μMの化合物 K2がpH 7.1にて9%の高フルクトースコーンシロップの溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。表8-bは、パネリストが6%の高フルクトースコーンシロップがpH 2.8にて8%の高フルクトースコーンシロップ+ 12.7μMの化合物 K2の溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。表9は、12.7μMの化合物 K2単独が1%のスクロース溶液と同程度の甘味であることを示す。
【０２９５】
表7-a。パネリストによってより甘味と選択された試料、n =36（12人のパネリスト×3代表）。pH 7.1
【表１２】
2019077714.tif 000184
【０２９６】
表7-b。パネリストによってより甘味と選択された試料、n =36（18人のパネリスト×2代表）。pH 2.8 
【表１３】
2019077714.tif 000185
【０２９７】
表8-a。パネリストによってより甘味と選択された試料、n = 33（11人のパネリスト×3代表）。pH 7.1 
【表１４】
2019077714.tif 000186
【０２９８】
表8-b。パネリスト、n = 51（17人のパネリスト×3代表）によってより甘味と選択された試料。pH 2.8
【表１５】
2019077714.tif 000187
【０２９９】
表9。パネリストによってより甘味と選択された試料、n = 51（17人のパネリスト×2代表）。
【表１６】
2019077714.tif 000188
【０３００】
化合物 L2でのヒト味覚試験の結果は、下で見いだされる。表10は、パネリストが6%のスクロース+ 12.7μMの化合物 L2がにpH 7.1にて12%のスクロースの溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。表11は、パネリストが6%の高フルクトースコーンシロップ+ 12.7μMの化合物 L2がpH 2.8にて9%の高フルクトースコーンシロップの溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。表12は、12.7μMの化合物 L2単独が1%のスクロース溶液と同程度の甘味であることを示す。
【０３０１】
表10。パネリストによってより甘味と選択された試料、n =42（14人のパネリスト×3代表）。pH 7.1
【表１７】
2019077714.tif 000189
【０３０２】
表11。パネリストによってより甘味と選択された試料、n = 36（12人のパネリスト×3代表）。pH 2.8
【表１８】
2019077714.tif 000190
【０３０３】
表12。パネリストによってより甘味と選択された試料、n = 36（12人のパネリスト×3代表）。
【表１９】
2019077714.tif 000191
【０３０４】
化合物 B1でのヒト味覚試験の結果は、下で見いだされる。表13は、パネリストが6%のスクロース+ 11.9μMの化合物 B1がpH 7.1にて12%のスクロースの溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。表14は、パネリストが6%の高フルクトースコーンシロップ+ 11.9μMの化合物 B1がpH 2.8にて9%の高フルクトースコーンシロップの溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。表12は、11.9μMの化合物 B1単独が1%のスクロース溶液と同程度の甘味であることを示す。
【０３０５】
表13。パネリストによってより甘味と選択された試料、n =34（17人のパネリスト×2代表）。pH 7.1
【表２０】
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【０３０６】
表14。パネリストによってより甘味と選択された試料、n = 34（17人のパネリスト×2代表）。pH 2.8 試料
【表２１】
2019077714.tif 000193
【０３０７】
表15。パネリストによってより甘味と選択された試料、n = 45（15人のパネリスト×3代表）。
【表２２】
2019077714.tif 000194
【０３０８】
化合物 F3でのヒト味覚試験の結果は、下で見いだされる。表16は、パネリストが6%のスクロース+ 9.2μMの化合物 F3がpH 7.1にて10%のスクロースの溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。表17は、パネリストが6%の高フルクトースコーンシロップがpH 2.8にて9%の高フルクトースコーンシロップ+ 9.2μMの化合物 F3の溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。表18は、9.2μMの化合物 F3単独が1%のスクロース溶液と同程度の甘味であることを示す。
【０３０９】
表16。パネリストによってより甘味と選択された試料、n =33（11人のパネリスト×3代表）。pH 7.1
【表２３】
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【０３１０】
表17。パネリストによってより甘味と選択された試料、n = 51（17人のパネリスト×3代表）。pH 2.8
【表２４】
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【０３１１】
表18。パネリストによってより甘味と選択された試料、n = 30（15人のパネリスト×2代表）。
【表２５】
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【０３１２】
実験 2：ヒトパネリストを使用する製品原型における甘味および甘味増強測定
実験2-1：アイスコーヒーにおける化合物K2のスクロース増強：
全ての試料は、煎じたコーヒー、2%の乳、スクロースおよび水からなるアイスコーヒー配合で作製した。試料は、0.2%の炭酸水素ナトリウムおよび水で作製した0.2%の化合物ストックを使用して調製した。試験試料は、パネリストに一対で示して、彼らには試料のうちどちらがより甘味かについて決定するよう依頼した。
【０３１３】
一対比較テストにおいて、パネリストには、2つの異なる試料を示し、より甘味の試料を同定するよう依頼した。一対比較テスト内の試料は、ランダム化した、釣合わせ桁で示した。パネリストは、口のあらゆる味を一掃するために味覚試験の間に1分までの遅延がある。
【０３１４】
二項確率表を使用して、アルファ=0.05にてそれぞれの試験について生じる応答の正確な数の確率を決定する。
【０３１５】
表19は、パネリストが4%のスクロースアイスコーヒー + 7.6μMの化合物 K2が8%のスクロースアイスコーヒーの溶液より甘さにおいて著しく異ならないと認めたことを示す。
【０３１６】
表19。パネリストによってより甘味と選択された試料、n =33（11人のパネリスト×3代表）
【０３１７】
【表２６】
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【０３１８】
本明細書における全ての刊行物および特許出願は、それぞれの個々の公開または特許出願が参照により援用されるように具体的および個々に示したように参照により援用される。
【０３１９】
前述の詳細な説明は、理解の明快さのみのために与えられ、および改変が当業者にとって明らかだろうため、不必要な限定がそこから理解されるべきでない。
それはない、本明細書に提供された情報のいずれも従来技術であり、または現在請求した発明に関すること、または具体的または暗に参照したいずれの公開も従来技術である。
【０３２０】
本発明の態様は、本明細書において記述してあり、本発明を実施するために発明者に公知の最良の形態を含む。これらの好ましい態様のバリエーションは、前述の記述を読み込むと当業者に明らかになるであろう。発明者は、適切名ような当業者がこのようなバリエーションを使用することを予想し、および発明者は、発明について本明細書に具体的に記述したもの以外に実施されることを意図する。したがって、本発明は、準拠法によって可能にされるとおり、本願明細書に添付した請求項に詳述した主題の全ての改変および均等物を含む。その上、その全ての可能なバリエーションにおける上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書において特に明記され、または別途状況によって明らかに否定されない限り本発明によって包含される。