(57)【要約】【課題】アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ１）に対する阻害活性を有する化合物を提供すること【解決手段】本出願は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ１）に対する阻害活性を有し、したがって自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、糖尿病、糖尿病性腎障害、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維性疾患、呼吸器疾患、ＣＯＰＤ、特発性肺線維症、急性肺損傷、急性および慢性肝疾患、ならびに神経変性疾患を含む、ＡＳＫ１が媒介する状態の処置において有用である化合物に関する。本出願はまた、上記化合物および少なくとも１種の薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下、２０１３年１２月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／９１８，７８４号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体が、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、酵素阻害活性を有する新規化合物、ならびにＡＳＫ１が媒介する状態（自己免疫障害、慢性腎臓疾患を含む炎症性疾患、心血管疾患、および神経変性疾患など）の処置におけるその使用に関する。本発明は、本化合物の調製法、および本化合物を含有する薬学的組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達カスケードは、細胞外および細胞内の多様なキュー（ｑｕｅｕｅ）を、細胞増殖、分化、炎症、およびアポトーシスを含む適切な細胞ストレス反応に結びつける（Ｋｕｍａｒ，Ｓ．，Ｂｏｅｈｍ，Ｊ．，およびＬｅｅ．，Ｊ．Ｃ．（２００３）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓ．２：７１７−７２６；Ｐｉｍｉｅｎｔａ，Ｇ．，およびＰａｓｃｕａｌ，Ｊ．（２００７）Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，６：２８２６−２６３２）。ＭＡＰＫには、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＡＰ２Ｋ、およびＭＡＰＫという３つのグループが存在し、これらは順次活性化されていく。ＭＡＰＫ３が、環境シグナルに直接反応してＭＡＰ２Ｋをリン酸化し、これが続いて特定のＭＡＰＫをリン酸化する。その後、ＭＡＰＫは、遺伝子発現を調節する転写因子を含む細胞基質をリン酸化することにより、適切な細胞反応を媒介する。
【０００４】
アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）は、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ（「ＭＡＰ３Ｋ」）ファミリーの一員であり、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端プロテインキナーゼ（「ＪＮＫ」）およびｐ３８ＭＡＰキナーゼを活性化する（Ｉｃｈｉｊｏ，Ｈ．，Ｎｉｓｈｉｄａ，Ｅ．，Ｉｒｉｅ，Ｋ．，Ｄｉｊｋｅ，Ｐ．Ｔ．，Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．，Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋ．，Ｍｉｙａｚｏｎｏ，Ｋ．，およびＧｏｔｏｈ，Ｙ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５，９０−９４）。ＡＳＫ１は、酸化ストレス、活性酸素種（ＲＯＳ）、ＬＰＳ、ＴＮＦ−α、ＦａｓＬ、ＥＲストレス、および細胞内カルシウム濃度の上昇を含む様々な刺激因子により活性化される（Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｋ．，Ｎａｇｕｒｏ，Ｉ．，Ｒｕｎｃｈｅｌ，Ｃ．，およびＩｃｈｉｊｏ，Ｈ．（２００９）Ｃｅｌｌ  Ｃｏｍｍ．Ｓｉｇｎａｌ．７：１−１０；Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，Ｎｏｇｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｎａｇｕｒｏ，Ｉ．，およびＩｃｈｉｊｏ，Ｈ．（２００７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．４８：１−８．２７；Ｎａｇａｉ，Ｈ．，Ｎｏｇｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，およびＩｃｈｉｊｏ，Ｉ．（２００７）Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４０：１−６）。こうしたシグナルに反応して、ＡＳＫ１は、Ｔｈｒ８３８での自己リン酸化により活性化し、続いてＭＫＫ３／６およびＭＫＫ４／７などのＭＡＰ２Ｋをリン酸化し、次いでこれらのＭＡＰ２Ｋがｐ３８  ＭＡＰＫおよびＪＮＫ  ＭＡＰＫをそれぞれリン酸化および活性化する。ＡＳＫ２は、ＡＳＫ１と４５％の配列相同性を共有する関連ＭＡＰ３Ｋである（Ｗａｎｇ，Ｘ．Ｓ．，Ｄｉｅｎｅｒ，Ｋ．，Ｔａｎ，Ｔ−Ｈ．，およびＹａｏ，Ｚ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５３，３３−３７）。ＡＳＫ２の組織分布は限られているものの、細胞の種類によっては、ＡＳＫ１とＡＳＫ２が相互作用し、タンパク質複合体において一緒に機能する場合もあることが報告され
ている（Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，Ｓｈｉｍｏｚｏｎｏ，Ｒ．，Ｎｏｇｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｕｍｅｄａ，Ｔ．，Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｙ．，Ｎａｇｕｒｏ，Ｉ．，Ｔｏｂｉｕｍｅ，Ｋ．，Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．，Ｍａｔｓｕｚａｗａ，Ａ．，およびＩｃｈｉｊｏ，Ｈ．（２００７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：７５２２−７５３１；Ｉｒｉｙａｍａ，Ｔ．，ら（２００９）Ｅｍｂｏ  Ｊ．２８：８４３−８５３）。ストレスのかからない条件では、ＡＳＫ１は、ＡＳＫ１リプレッサーであるチオレドキシン（Ｔｒｘ）との結合を通じて（Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．，Ｎｉｓｈｉｔｏｈ，Ｈ．，Ｆｕｊｉ，Ｍ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，Ｔｏｂｉｕｍｅ，Ｋ．，Ｓａｗａｄａ，Ｙ．，Ｋａｗａｂａｔａ，Ｍ．，Ｍｉｙａｚｏｎｏ，Ｋ．，およびＩｃｈｉｊｏ，Ｈ．（１９９８）Ｅｍｂｏ  Ｊ．１７：２５９６−２６０６）、およびＡＫＴとの会合を通じて（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，Ｃｈｅｎ，Ｊ．およびＦｕ，Ｈ．（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ９６：８５１１−８５１５）不活性状態を保っている。
【０００５】
ＡＳＫ１タンパク質のリン酸化は、細胞の種類に依存して、アポトーシスまたは他の細胞反応をもたらし得る。ＡＳＫ１の活性化およびシグナル伝達は、神経変性障害、心血管障害、炎症性障害、自己免疫障害、および代謝障害を含む広範囲の疾患において重要な役割を果たしていることが報告されている。また、ＡＳＫ１は、心臓、脳、および腎臓の虚血および再灌流に続く臓器損傷の媒介に関与している（Ｗａｔａｎａｂｅら（２００５）ＢＢＲＣ３３３，５６２−５６７；Ｚｈａｎｇら、（２００３）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ７４−３７−４３；Ｔｅｒａｄａら（２００７）ＢＢＲＣ３６４：１０４３−４９）。新たな証拠は、ＡＳＫ２も、単独でまたはＡＳＫ１との複合体としてのいずれかで、ヒト疾患で重要な役割を果たしている可能性を示唆している。したがって、ＡＳＫ１とＡＳＫ２のシグナル伝達複合体の阻害剤として機能する治療剤は、上記状態に罹患している患者の生活を修正または改善する可能性を有する。
【０００６】
米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号は、心血管疾患の予防および／または処置に有用なＡＳＫ１阻害剤を同定するための方法、ならびに動物での心血管疾患を予防および／または処置するための方法を記載している。これらの方法は、動物に、ＡＳＫ１阻害剤、および必要に応じて、昇圧化合物を投与する工程を含む。米国特許出願公開第２００７／０１６７３８６号は、心不全の予防および処置のうち少なくとも１つに対する、心筋細胞におけるＡＳＫ１タンパク質の機能発現を阻害する化合物を含有する薬、ならびにその薬をスクリーニングするための方法を報告している。国際公開第２００９０２７２８３号は、トリアゾロピリジン化合物、その調製法、ならびに自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患および神経変性疾患を処置するための方法を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／０１６７３８６号明細書
【特許文献３】国際公開第２００９０２７２８３号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｋｕｍａｒ，Ｓ．，Ｂｏｅｈｍ，Ｊ．，およびＬｅｅ．，Ｊ．Ｃ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓ．，２００３年，第２巻，ｐ．７１７−７２６
【非特許文献２】Ｐｉｍｉｅｎｔａ，Ｇ．およびＰａｓｃｕａｌ，Ｊ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，２００７年，第６巻，ｐ．２８２６−２６３２
【非特許文献３】Ｉｃｈｉｊｏ，Ｈ．，Ｎｉｓｈｉｄａ，Ｅ．，Ｉｒｉｅ，Ｋ．，Ｄｉｊｋｅ，Ｐ．Ｔ．，Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．，Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋ．，Ｍｉｙａｚｏｎｏ，Ｋ．，およびＧｏｔｏｈ，Ｙ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７年，第２７５巻，ｐ．９０−９４
【非特許文献４】Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｋ．，Ｎａｇｕｒｏ，Ｉ．，Ｒｕｎｃｈｅｌ，Ｃ．，およびＩｃｈｉｊｏ，Ｈ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｏｍｍ．Ｓｉｇｎａｌ．，２００９年，第７巻，ｐ．１−１０
【非特許文献５】Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，Ｎｏｇｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｎａｇｕｒｏ，Ｉ．，およびＩｃｈｉｊｏ，Ｈ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２００７年，第４８巻，ｐ．１−８．２７
【非特許文献６】Ｎａｇａｉ，Ｈ．，Ｎｏｇｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，およびＩｃｈｉｊｏ，Ｉ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２００７年，第４０巻，ｐ．１−６
【非特許文献７】Ｗａｎｇ，Ｘ．Ｓ．，Ｄｉｅｎｅｒ，Ｋ．，Ｔａｎ，Ｔ−Ｈ．，およびＹａｏ，Ｚ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８年，第２５３巻，ｐ．３３−３７
【非特許文献８】Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，Ｓｈｉｍｏｚｏｎｏ，Ｒ．，Ｎｏｇｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｕｍｅｄａ，Ｔ．，Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｙ．，Ｎａｇｕｒｏ，Ｉ．，Ｔｏｂｉｕｍｅ，Ｋ．，Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．，Ｍａｔｓｕｚａｗａ，Ａ．，およびＩｃｈｉｊｏ，Ｈ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７年，第２８２巻，ｐ．７５２２−７５３１
【非特許文献９】Ｉｒｉｙａｍａ，Ｔ．ら，Ｅｍｂｏ  Ｊ．，２００９年，第２８巻，ｐ．８４３−８５３
【非特許文献１０】Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．，Ｎｉｓｈｉｔｏｈ，Ｈ．，Ｆｕｊｉ，Ｍ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，Ｔｏｂｉｕｍｅ，Ｋ．，Ｓａｗａｄａ，Ｙ．，Ｋａｗａｂａｔａ，Ｍ．，Ｍｉｙａｚｏｎｏ，Ｋ．，およびＩｃｈｉｊｏ，Ｈ．，Ｅｍｂｏ  Ｊ．，１９９８年，第１７巻，ｐ．２５９６−２６０６
【非特許文献１１】Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，Ｃｈｅｎ，Ｊ．およびＦｕ，Ｈ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ，１９９９年，第９６巻，ｐ．８５１１−８５１５
【非特許文献１２】Ｗａｔａｎａｂｅら，ＢＢＲＣ，２００５年，第３３３巻，ｐ．５６２−５６７
【非特許文献１３】Ｚｈａｎｇら，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ，２００３年，７４−３７−４３
【非特許文献１４】Ｔｅｒａｄａら，ＢＢＲＣ，２００７年，第３６４巻，ｐ．１０４３−４９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明は、ＡＳＫ１阻害剤として機能する新規化合物、前記新規化合物を使用した組成物および方法を提供する。第一の態様において、本出願は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019077719.tif 000002
または薬学的に許容され得るその塩、エステル、もしくは立体異性体に関しており、式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロ
アルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、シアノ、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１１、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｒ１１、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−ＯＲ１１からなる群から独立して選択される１〜４個のメンバーで必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキル部分は、ハロゲン原子の１〜４個のメンバーで必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、シアノ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１１、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｒ１１、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−ＯＲ１１からなる群から独立して選択される１〜４個のメンバーで必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と合わさって３〜１２員の複素環基を形成し、ここで、複素環基は、環における酸素または窒素原子で必要に応じて置換されている、単環式基、縮合もしくは橋架け二環式、またはスピロ環式基であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは複素環基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、フェニル、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ１１、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、Ｒ１１ＯＲ１２、Ｒ１１ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）からなる群から独立して選択される１〜４個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲン原子からなる群から独立して選択される１〜３個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており；Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と必要に応じて合わさって複素環基を形成する。
【００１０】
第２の態様において、本出願は、ＡＳＫ１阻害剤による処置を受けることができる患者における疾患または状態の処置における、式（Ｉ）の化合物を使用する方法に関する。このような疾患には、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患（糖尿病、糖尿病性腎障害、および糖尿病の他の合併症を含む）、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維性疾患、呼吸器疾患（ＣＯＰＤ、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および急性肺損傷を含む）、急性および慢性肝疾患、ならびに神経変性疾患が含まれる。
【００１１】
第３の態様において、本出願は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種
の薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００１２】
第４の態様において、本出願は、慢性腎疾患、腎線維症、および肺線維症を処置するのに有用な、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１３】
第５の態様において、本出願は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、および治療有効量の１種または複数種の治療剤で、それを必要とする患者を処置する方法を提供する。
【００１４】
別の態様において、本開示は、治療において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１５】
別の態様において、本開示は、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患（糖尿病、糖尿病性腎障害、および糖尿病の他の合併症を含む）、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維性疾患、呼吸器疾患（ＣＯＰＤ、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および急性肺損傷を含む）、急性および慢性肝疾患、ならびに神経変性疾患を処置するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００１６】
他の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的組成物を含むキットに関する。追加の態様において、キットは、ラベル、または使用の指示を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
定義および一般的なパラメータ
本出願において使用する場合、以下の言葉および句は、一般的に、これらを使用する文脈において別段の指摘がなければ、以下に記載する意味を有するものとする。
【００１８】
「アルキル」という用語は、指摘される数の炭素原子を有する、モノラジカルの分枝状または非分枝状飽和炭化水素鎖を指す。この用語の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルなどの基が挙げられる。
【００１９】
「置換アルキル」という用語は、指摘される基から選択される置換基を１個、２個、３個、またはそれより多く有する、上で定義されたアルキル基を指す。
【００２０】
「アルキレン」という用語は、典型的には、１個〜６個の炭素原子（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、もしくは６個の炭素原子）を有する、ジラジカルの分枝状または非分枝状飽和炭化水素鎖を指す。この用語の例として、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基が挙げられる。
【００２１】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。置換アミノという用語は、ＮＨＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＮＲ１１Ｒ１２基を指し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１１、およびＲ１２（これらは同じであっても、異なってもよい）は置換基を表す。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、単一の環式環を有する、３個〜６個の炭素原子の環式アルキル基を指す。そのようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどの単環構造が挙げられる。
【００２３】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを指す。
【００２４】
「ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、もしくは４個のハロ原子で置換されている、または化学的に許容できる、１個〜４個（もしくは指摘する通り）の炭素原子のアルキルを指す。残基またはメンバーが、１個より多くのハロゲンで置換されている場合、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することにより呼ぶことができる。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、およびトリハロアリールは、２個（「ジ」）または３個（「トリ」）のハロ基で置換されているアリールおよびアルキルを指し、これらは同じハロゲンであってよいが、必ずしも同じである必要はなく；よって、例えば、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、および３，５−ジフルオロ−４−クロロフェニルがジハロアリールの範囲内である。ハロアルキル基の他の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、パーフルオロプロピル、フルオロブチル、およびパーフルオロブチルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用する場合、「トリフルオロプロピル」という用語は、任意の炭素位置のフルオロ置換を包含し（ｃｏｍｐａｓｓ）、１，１，１−トリフルオロプロパニル、および１，１，１−トリフルオロイソプロパニルを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を示し、式中、Ｒは、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールである。
【００２６】
「ハロゲン化アシル」という用語は−Ｃ（Ｏ）Ｘ基を指し、式中、Ｘはハロゲン原子、好ましくはクロロである。
【００２７】
「ヘテロシクリル」、「複素環の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」、および「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」という用語は同義であり、縮合、橋架け、またはスピロ環式である、単環または多環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｉｎｇ）を有する、飽和または部分的に不飽和の環式基を指す。複素環基は、１個〜１２個の炭素原子ならびに環内に窒素、硫黄、および／または酸素から選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む。本明細書で使用する場合、「７〜１０員の複素環」は、環員の合計数が７〜１０個であり、環におけるヘテロ原子の数に基づいて炭素原子の数に対して調整を行う、上で定義された複素環基を指す。また、「６〜１０員の複素環二環式基」という用語は、指摘される通り、縮合、橋架け、またはスピロ環式であり得る複素環二環式基を指し、ここで、環員の合計数は６〜１０個であり、環におけるヘテロ原子の数に基づいて炭素原子の数に対して調整を行う。例として、複素環基は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノなどを含む。
【００２８】
「アルコキシ」という用語は、「アルキル−Ｏ−」基を指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシが含まれ得る。
【００２９】
「アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）または多環（例えば、ビフェニル）、または縮合多環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｆｕｓｅｄ  ｒｉｎｇ）（例えば、ナフチル、フルオレニル、およびアントリル）を有する、芳香族炭素環式基を指す。アリール基は、６個〜２０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ６〜２０アリール）か、または６個〜１２個の環炭素原子（ｃａｒｂｏｎ  ｒｉｎｇ  ａｔｏｍ）を有する（すなわち、Ｃ６〜１２アリール）。一つまたは複数のアリール基がヘテロアリール環と縮合する場合、結
果として得られる環系はヘテロアリールである。
【００３０】
「必要に応じた」または「必要に応じて」という用語は、引き続き記載するイベントもしくは状況が生じてもよく、生じなくてもよいこと、ならびに、記載には、該イベントまたは状況が生じる場合と生じない場合とが含まれることを意味する。
【００３１】
「置換されている」という用語は、指示する原子または基上の任意の一つまたは複数の水素原子が、指示される原子の通常の原子価を超えないという前提で、水素以外の部分で置き換えられていることを意味する。本明細書で使用する通り、置換されているメンバーまたは基は、指示する原子または基の任意の位置にあってもよい。例えば、シアノメンバーで置換されている複素環基（例えば、１，４−オキサゼパニル）は、シアノメンバーが、複素環基の任意の位置にあり得ることを意味する。
【００３２】
２つの文字または記号の間ではないダッシュ（「−」）は、置換基に対する結合点を指摘するために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。
【００３３】
本明細書における「約」値またはパラメータに対する言及は、その値またはパラメータ自体に向けられる実施形態を含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」に関する記載は「Ｘ」の記載を含む。
【００３４】
所定の式の化合物（例えば、「式（Ｉ）の化合物」）は、本明細書に開示する代表的な化合物、ならびにそのような化合物の、薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得るエステル、水和物、多形、およびプロドラッグを包含するものとする。
【００３５】
本出願は、炭素原子に結合している一つまたは複数の水素原子が重水素によって置き換えられている、式（Ｉ）の化合物も含む。このような化合物は代謝耐性の向上を呈するので、哺乳動物に投与された場合の、任意の式Ｉの化合物の半減期を延ばすのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照。かかる化合物は、当該分野で周知の手法により、例えば、一つまたは複数の水素原子が重水素によって置き換えられている出発材料を使用することにより合成される。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物を含む、本明細書に示される任意の式または構造はまた、化合物の、非標識形態、および同位体標識形態を表すものとする。
【００３７】
「異性体」という用語は、分子式は同じであるが異なる化合物を指す。
【００３８】
「立体異性体」という用語は、原子が空間に配置される方法のみが異なる異性体を指す。当技術分野で一般的に言及される通り、立体異性体は、鏡像異性体であっても、ジアステレオ異性体であってもよい。「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体を指す。一対の鏡像異性体の１：１混合物は「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適宜ラセミ混合物を表すのに使用される。「ジアステレオ異性体」という用語は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体を指す。
【００３９】
「治療有効量」という用語またはその変形は、以下に定義されるとおり、処置を必要とするほ乳類患者、例えば、ヒト患者に投与する場合に、かかる処置を達成するのに十分な量を指す。治療有効量は、処置される被験体（例えば、ヒト）および疾患の状態、被験体の体重および年齢、疾患の状態の重篤度、投与様式などによって異なり、それは当業者に
より容易に決定可能である。
【００４０】
「処置」または「処置する」という用語は、（ｉ）疾患を防ぐこと、すなわち疾患の臨床症状が発現しないようにすること、（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち臨床症状の発現を抑止すること、および／または（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち臨床症状の後退を引き起こすことを目的とする、本出願の化合物の任意の投与または本出願の方法の実施を意味する。
【００４１】
多くの場合、本明細書に記載する化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれと同様の基の存在により、酸および／または塩基の塩を形成することができる。
【００４２】
所定の化合物の「薬学的に許容され得る塩」という用語は、所定の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的にも別の点でも望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩として、あくまでも例であるが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩として、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミンなどの塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、２個または３個の置換基がアミノ窒素と一緒になって複素環基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。
【００４３】
薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの塩が挙げられる。有機酸から誘導される塩として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの塩が挙げられる。
【００４４】
用語「薬学的に許容され得るキャリア」は、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質用のかかる媒体および作用物質の使用は、当該分野で周知である。どのような慣用的媒体および作用物質であっても、活性成分間と相容れないのでない限り、治療用組成物での使用が想定される。補助的な活性成分も組成物に組み込まれ得る。
【００４５】
「冠動脈疾患」または「心血管疾患」は、例えば、心不全（うっ血性心不全、拡張期心不全、および収縮期心不全を含む）、急性心不全、虚血、反復性虚血、心筋梗塞、不整脈、狭心症（労作性狭心症（ｅｘｅｒｃｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｎｇｉｎａ）、異型狭心症、安定狭心症、不安定狭心症を含む）、急性冠動脈症候群、糖尿病、および間欠性跛行などのいずれか１つまたはそれより多くから生じる心血管構造の疾患を指す。
【００４６】
「間欠性跛行」は、末梢動脈疾患に随伴する疼痛を意味する。「末梢動脈疾患」またはＰＡＤは、閉塞性末梢血管疾患（ＰＶＤ）の１種である。ＰＡＤは、心臓および脳の外側の動脈を冒す。ＰＡＤで最も一般的な状態は、歩行のとき、階段を上るとき、または運動をしているときに、臀部、大腿、またはふくらはぎに生じる疼痛を伴うけいれんである。この疼痛を間欠性跛行と呼ぶ。間欠性跛行の状態が挙げられる場合、ＰＡＤとＰＶＤの両方を含むものとする。
【００４７】
不整脈とは、何らかの心拍数異常を指す。徐脈は、異常に遅い心拍数を指し、頻脈は、異常に速い心拍数を指す。本明細書中使用される場合、不整脈の処置は、心房細動、心房粗動、房室結節性リエントリ性頻拍、心房頻拍などの上室性頻拍症、ならびに、特発性心室頻拍、心室細動、早期興奮症候群、およびトルサード・ド・ポワント（ＴｄＰ）を含む心室頻拍（ＶＴ）の処置を含むものとする。
【００４８】
「薬学的に許容され得る」は、薬学的調製物での使用に適切であることを意味し、一般にかかる使用について安全であるとみなされており、かかる使用について中央政府または州政府の規制当局により正式に認可されているか、動物、特にヒトへの使用について、米国薬局方または他の一般に認知された薬局方に列挙されていることを意味する。
【００４９】
「プロドラッグ」は、経口送達に対する生物学的障壁を克服した後、親薬物を効率的に遊離するように化学的に設計されている化合物を意味する。
【００５０】
「多形」は、固体状態の化合物の分子の、少なくとも２種の異なる配置の可能性の結果として生じる、化合物の異なる結晶形を指す。所定の化合物の多形は、結晶構造は異なるが、液体または気体状態では同一である。所定の物質の異なる多形形態は、一つまたは複数の物理特性（溶解性および解離、真密度、結晶の形状、圧縮挙動（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）、流動性、ならびに／または固体状態の安定性など）に関して互いに異なることがある。当業者であれば、結晶化合物の多形を生成するためのプロセスを知っている。よって、式（Ｉ）の化合物の多形形態は、本出願の領域内にある。
【００５１】
一態様において、本出願は式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体を提供し、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、シアノ、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１１、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｒ１１、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−ＯＲ１１からなる群から独立して選択される１〜４個のメンバーで必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキル部分は、ハロゲン原子の１〜４個のメンバーで必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、シアノ、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１１、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｒ１１、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−ＯＲ１１からなる群から独立して選択される１〜４個のメンバーで必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と合わさって３〜１２員の複素環基を形成し、こ
こで、複素環基は、環における酸素または窒素原子で必要に応じて置換されている、単環式、縮合もしくは橋架け二環式、またはスピロ環式基であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは複素環基は、同じまたは異なる原子／場所で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、フェニル、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ１１、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、Ｒ１１ＯＲ１２、Ｒ１１ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）からなる群から独立して選択される１〜４個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲン原子からなる群から独立して選択される１〜３個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており；Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と必要に応じて合わさって複素環基を形成してもよい。
【００５２】
いくつかの態様において、本出願は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体を提供し、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、ＯＲ１１、およびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜４個のメンバーで必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、ＯＲ１１、およびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜４個のメンバーで必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環基に酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する、単環式基、または縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基である４〜１０員の複素環基を形成し、ここで、複素環は、同じまたは異なる原子／場所において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ１１、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１から独立して選択される１〜４個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており；ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００５３】
別の態様において、本出願は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体を提供し、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、１〜４個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、１〜４個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する４〜１０員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する６〜１２員の複素環縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ１１、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１から独立して選択される１〜４個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００５４】
いくつかの他の態様において、本出願は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体を提供し、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキル部分は、１〜３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキル部分は、１〜３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する４〜８員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する６〜１０員の複素環縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒ１１から独立して選択される１〜３個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００５５】
いくつかの態様において、本出願は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体を提供し、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する４〜８員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する６〜１０員の複素
環縮合二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ１１、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１から独立して選択される１、２、または３個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００５６】
他の態様において、本出願は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体を提供し、式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルであり、
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジフルオロブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルであり；
Ｒ７は、水素またはメチルであり；
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と合わさって、酸素または窒素原子を必要に応じて含有する４〜７員の複素環単環式基を形成し、ここで、複素環単環式基は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、フルオロ、ブロモ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から独立して選択される１個、２個、または３個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている。
【００５７】
いくつかの他の態様において、本出願は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体を提供し、式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルであり、
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジフルオロブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルであり；
Ｒ７は、水素またはメチルであり；
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と合わさって、酸素または窒素原子を必要に応じて含有する、６〜９員の複素環縮合または橋架け二環式またはスピロ環式基を形成し、ここで、複素環二環式基は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から独立して選択される１個、２個、または３個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている。
【００５８】
ある特定の態様において、本出願は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、１〜４個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている。一態様において、Ｒ１は、トリフルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、フルオロシクロプロピル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
【００５９】
いくつかの態様において、本出願は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は水素であり；Ｒ７は水素である。
【００６０】
別の態様において、本出願は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は１〜４個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている。一態様において、Ｒ６は、トリフルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、フルオロシクロプロピル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
【００６１】
他の態様において、本出願は式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体を提供し、式中、
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と合わさって複素環基を形成し、ここで、複素環基は、
【化２】
2019077719.tif 000003
からなる群から選択され、ここで、複素環基は、異なる原子または同じ原子上で、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から独立して選択される１個のメンバーまたは２個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている。
【００６２】
本出願の化合物は、表１に記載する化合物を含むが、これらに限定されない。
【表１−１】
2019077719.tif 000004
【表１−２】
2019077719.tif 000005
【表１−３】
2019077719.tif 000006
【表１−４】
2019077719.tif 000007
【表１−５】
2019077719.tif 000008
【表１−６】
2019077719.tif 000009
【表１−７】
2019077719.tif 000010
【００６３】
一態様において、本出願は、ラセミ混合物、ある鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）の一鏡像異性体を含む混合物、またはあるジアステレオ異性体過剰率（ｄ．ｅ．）の一ジアステレオ異性体を含む混合物を使用するかまたは含む、化合物、方法、および組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、所望のＡＳＫ−１活性を有する、少なくとも１％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の一立体異性体を含むことができる。例として、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物２３〜４５）の一般的な調製において使用する全てのキラルアミン出発材料（例えば、ＲａＲｂＮＨ）を、鏡像異性体の混合物として使用した。別の例において、式（Ｉ）の化合物の一般的な調製において中間体Ｅを調製し、（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミドを優勢に含む混合物として使用した。
【００６４】
別の態様において、本出願は、式Ｉの化合物の、光学異性体、ラセミ体、もしくはこれらの他の混合物、または薬学的に許容され得るこれらの塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を使用するかまたは含む方法および組成物を提供する。単一の鏡像異性体またはジアステレオ異性体、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成により、またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどの公知の方法によって達成され得る。例えば、炭素−炭素二重結合を有する、化合物、または薬学的に許容され得るその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の、Ｚ型およびＥ型（またはｃｉｓ型およびｔｒａｎｓ型）が存在する。
【００６５】
命名法
本出願の化合物の名称は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  ＵｌｔｒａまたはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （ＩＵＰＡＣ）に設定されたＰｉｐｅｌｉｎｅ  Ｐｉｌｏｔバージョン９．１．０のＭｏｌｅｃｕｌｅ  ｔｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎａｍｅコンポーネントから、命名システムを使用して提供する。加えて、化合物はまた、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ
Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）などを含む、化学の技術分野で一般的に認められている他の命名システムおよび記号を使用して命名してもよい。他の化合物またはラジカルは、一般名、または体系的もしくは非体系的名称で命名され得る。例として、以下の構造を有する化合物
【化３】
2019077719.tif 000011
は、ＩＵＰＡＣ式名称に設定した、Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｔｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎａｍｅコンポーネント、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ  Ｐｉｌｏｔバージョン９．１．０の命名システムを使用して、４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−５−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−［２−［４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａの命名システムを使用して、（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミドと呼ぶことができる。
【００６６】
併用療法
ＡＳＫ１阻害剤の投与により急性心血管疾患事象の処置をうけているヒト患者は、他の治療剤による処置が有益な疾患または状態を呈することが多い。そうした疾患または状態は、心血管性のものであり得るか、または肺障害、代謝障害、胃腸管障害などに関連したものであり得る。さらに、ＡＳＫ１阻害剤の投与により急性心血管疾患事象の処置をうけている冠動脈患者によっては、抗生物質、鎮痛薬、および／または抗鬱薬および抗不安薬といった治療剤での処置が有益となり得る状態を示すことがある。
【００６７】
ＡＳＫ１阻害剤と１種または複数種の他の治療剤との併用処置が有益となり得る心血管関連疾患または状態として、安定狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）、労作性狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非ＳＴＥ心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を含む心筋梗塞、およびうっ血性（または慢性）心不全、急性心不全、または反復性虚血を含む心不全が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
心血管関連疾患または状態の処置に適した治療剤として、抗狭心症薬、心不全薬、抗血栓薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、および脂質低下薬が挙げられる。
【００６９】
ＡＳＫ１阻害剤と心血管関連状態の処置に適した治療剤との共投与により、患者が現在受けている医療（ｃａｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）の標準が向上する。
【００７０】
抗狭心症薬として、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、およびニトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）が挙げられる。β遮断薬は、心臓の作業負荷を減少させることにより心臓が必要とする酸素を減らし、それにより心拍数を低下させるとともに心臓収縮を穏やかにするものである。β遮断薬の例として、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ）、およびチモロールが挙げられる。
【００７１】
ニトレートは、動脈および静脈を拡張し、それにより冠動脈の血流を増大させるととも
に血圧を低下させるものである。ニトレートの例として、ニトログリセリン、ニトレートパッチ、イソソルビドジニトレート、およびイソソルビド−５−モノニトレートが挙げられる。
【００７２】
カルシウムチャネル遮断薬は、心臓および血管の細胞へのカルシウムの通常の流入を防いで血管を弛緩させ、それにより心臓への血液および酸素の供給を増加させるものである。カルシウムチャネル遮断薬の例として、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニフェジピン、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ニソルジピン、ベラパミル、およびニカルジピンが挙げられる。
【００７３】
心不全の処置に用いられる剤として、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、血管拡張薬、および強心配糖体が挙げられる。利尿薬は、組織および循環系中の余分な流体を除去することにより心不全の症状の多くを緩和する。利尿薬の例として、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、フロセミド、ブメタニド、スピロノラクトン、およびエプレレノンが挙げられる。
【００７４】
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、血管を拡張して血流抵抗を低下させることで心臓にかかる作業負荷を減らす。ＡＣＥ阻害剤の例として、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリルが挙げられる。
【００７５】
血管拡張薬は、血管を弛緩させ拡張することにより、血管にかかる圧を下げる。血管拡張薬の例として、ヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、クロニジン、およびメチルドパが挙げられる。ＡＣＥ阻害剤、ニトレート、カリウムチャネルアクチベータ、およびカルシウムチャネル遮断薬も、血管拡張薬として作用する。
【００７６】
強心配糖体は、心臓の収縮力を高める化合物である。こうした化合物は、心臓のポンプ作用能力を増強し、心拍の不規則性を改善する。強心配糖体の例として、ジギタリス、ジゴキシン、およびジギトキシンが挙げられる。
【００７７】
抗血栓薬は、血液の凝固能力を阻害する。抗血栓薬には、主要な３つの種類−血小板抑制剤、抗凝固剤、および血栓溶解剤が存在する。
【００７８】
血小板抑制剤は、血小板の凝固活性を阻害し、それにより動脈での凝固を減少させる。血小板抑制剤の例として、アセチルサリチル酸、チクロピジン、クロピドグレル、ジピリダモール、シロスタゾール、ペルサンチン（ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ）、スルフィンピラゾン、ジピリダモール、インドメタシン、ならびに糖タンパク質ｌｌｂ／ｌｌｌａ阻害剤（アブシキシマブ、チロフィバン、およびエプチフィバチドなど）が挙げられる。β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬も、血小板抑制作用を有する。
【００７９】
抗凝固剤は、血餅がさらに大きくなるのを防ぐとともに、新たなクロットの形成を防ぐ。抗凝固剤の例として、ビバリルジン、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダナパロイド、レピルジン、およびアルガトロバンが挙げられる。
【００８０】
血栓溶解剤は、既存の血餅を分解するように作用する。血栓溶解剤の例として、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、およびテネクテプラーゼ、ならびに組織プラスミノーゲン活性化因子が挙げられる。
【００８１】
抗不整脈薬は、心拍数および律動の障害を処置するのに用いられる。抗不整脈薬の例として、アミオダロン、プロカインアミド、リドカイン、およびプロパフェノンが挙げられる。強心配糖体およびβ遮断薬も、抗不整脈薬として用いられる。
【００８２】
抗高血圧薬は、高血圧、すなわち血圧が定常的に正常より高い状態を処置するのに用いられる。高血圧は、うっ血性心不全、粥状動脈硬化、およびクロット形成などの多くの心血管疾患の態様と関連している。
【００８３】
抗高血圧薬の例として、α１アドレナリン作用拮抗薬（プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、ドキサゾシンメシレート（Ｃａｒｄｕｒａ）、プラゾシン塩酸塩（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、プラゾシン、ポリチアジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ）、およびテラゾシン塩酸塩（Ｈｙｔｒｉｎ）など）、βアドレナリン作用拮抗薬（プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、チモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ）、およびピンドロール（Ｖｉｓｋｅｎ）など）、中枢性αアドレナリン作動薬（クロニジン塩酸塩（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、クロニジン塩酸塩とクロルタリドン（Ｃｌｏｒｐｒｅｓ、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ）、グアナベンズアセテート（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ）、グアンファシン塩酸塩（Ｔｅｎｅｘ）、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、メチルドパとクロロチアジド（Ａｌｄｏｃｌｏｒ）、メチルドパとヒドロクロロチアジド（Ａｌｄｏｒｉｌ）など）、複合α／βアドレナリン作用拮抗薬（ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ）、カルベジロール（Ｃｏｒｅｇ）など）、アドレナリン作用性ニューロン遮断薬（グアネチジン（Ｉｓｍｅｌｉｎ）およびレセルピン（Ｓｅｒｐａｓｉｌ）など）；中枢神経系作用性抗高血圧薬（クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ）など）、抗アンギオテンシンＩＩ剤、ＡＣＥ阻害剤（ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、およびリシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）など）、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（カンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ）、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ）、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ）、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ）、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ）、およびバルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ）など）、カルシウムチャネル遮断薬（ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）、およびニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）など）、利尿薬、直接血管拡張薬（ニトロプルシド（Ｎｉｐｒｉｄｅ）、ジアゾキシド（Ｈｙｐｅｒｓｔａｔ  ＩＶ）、ヒドララジン（Ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ）、ミノキシジル（Ｌｏｎｉｔｅｎ）、ベラパミルなど）、ならびにカリウムチャネルアクチベータ（アプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、レマカリム（ｅｍａｋａｌｉｍ）、ニコランジル、およびピナシジルなど）が挙げられる。
【００８４】
脂質低下薬は、血中のコレステロールまたは脂肪糖の量を低下させるのに用いられる。脂質低下薬の例として、ベザフィブラート（Ｂｅｚａｌｉｐ）、シプロフィブラート（Ｍｏｄａｌｉｍ）、およびスタチン類、例えばアトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ａｌｔｏｃｏｒ）、メバスタチン、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ、Ｐｉｔａｖａ）、プラバスタチン（Ｌｉｐｏｓｔａｔ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ）、およびシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）などが挙げられる。
【００８５】
ＡＳＫ１阻害剤を必要としている患者は、代謝障害、肺障害、末梢血管障害、または胃腸管障害などの一つまたは複数の二次的病状を患っていることが多い。そのような患者には、本発明の化合物に少なくとも１種の治療剤を組み合わせて投与することを含む併用療法による処置が有益となり得る。
【００８６】
肺障害とは、肺に関連した疾患または状態を指す。肺障害の例として、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、および気腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
肺障害の処置に用いられる治療剤の例として、β２作動薬および抗コリン作用薬などの
気管支拡張薬、コルチコステロイド、ならびに電解質補助剤が挙げられる。肺障害の処置に用いられる治療剤の具体例として、エピネフリン、テルブタリン、アルブテロール、サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ）、テオフィリン、臭化イプラトロピウム、チオトロピウム、メチルプレドニゾロン、マグネシウム、およびカリウムが挙げられる。
【００８８】
代謝障害の例として、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病などの糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、肥満、グルコース不耐性、高血圧、血清コレステロールの上昇、ならびにトリグリセリド上昇が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
代謝障害の処置に用いられる治療剤の例として、上記の「心血管剤の併用療法」の段落に記載された抗高血圧薬および脂質低下薬が挙げられる。代謝障害の処置に用いられる治療剤としてさらに、インシュリン、スルホニル尿素、ビグアナイド、αグルコシダーゼ阻害剤、およびインクレチン様剤が挙げられる。
【００９０】
末梢血管障害とは、心臓および脳の外部に位置する血管（動脈および静脈）に関連した障害であり、例えば、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、すなわち血液を内蔵、腕部、および脚部に供給する動脈が、粥状動脈硬化の結果、完全にまたは部分間的に塞がれた場合に発現する状態が含まれる。
【００９１】
胃腸管障害とは、胃腸管に関連する疾患および状態を指す。胃腸管障害の例として、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃腸炎、胃炎および消化性潰瘍疾患、ならびに膵炎が挙げられる。
【００９２】
胃腸管障害の処置に用いられる治療剤の例として、プロトンポンプ阻害剤（パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ）、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ）、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ）、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ）、およびラベプラゾールなど）、Ｈ２遮断薬（シメチジン（Ｔａｇａｍｅｔ）、ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ）、ファモチジン（Ｐｅｐｃｉｄ）、およびニザチジン（Ａｘｉｄ）など）、プロスタグランジン（ミソプロストール（Ｃｙｔｏｔｅｃ）など）、スクラルファート、および制酸薬が挙げられる。
【００９３】
鎮痛薬は、疼痛を緩和するのに使用される治療剤である。鎮痛薬の例として、オピエートおよびモルヒネ様剤（ｍｏｒｐｈｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）（フェンタニルおよびモルヒネなど）、パラセタモール、ＮＳＡＩＤ、ならびにＣＯＸ−２阻害剤が挙げられる。
【００９４】
追加の態様において、本出願の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容され得るその塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物）は、疾患を処置するために使用され、かつ／または開発されている１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。１種または複数種の追加の治療剤は、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、および／またはＰＩ３ＫαなどのＰＩ３Ｋ；ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３などのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）；脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ブルトンのチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ＢＲＤ４などのブロモドメイン含有タンパク質阻害剤（ＢＲＤ）、リジルオキシダーゼタンパク質（ＬＯＸ）、ＬＯＸＬ１〜５などのリジルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）、ＭＭＰ１〜１０などのマトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、アデノシンＡ２Ｂ受容体（Ａ２Ｂ）、ＩＤＨ１などのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）、セリン／トレオニンキナーゼＴＰＬ２、ＤＤＲ１およびＤＤＲ２などのジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、またはこれらの任意の組合せに対する阻害剤であってよい。
【００９５】
薬学的組成物および投与
本発明により提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本願は、活性成分として、上記化合物、または薬学的に許容され得るその塩、立体異性体もしくはエステルのうち１種以上、および１種または複数種の薬学的に許容され得る賦形剤、キャリア（不活性固形希釈剤および充填剤を含む）、希釈剤（滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む）、浸透増強剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で投与されても他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。こうした組成物は、薬学分野で周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、フィラデルフィア、ペンシルベニア  第１７版（１９８５）；およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編を参照）。
【００９６】
薬学的組成物は、例えば、参照として援用される特許および特許出願に記載されている、類似の有用性を有する剤の許容された投与モードのいずれかにより、単回の用量で投与されても複数回の用量で投与されてもよく、そのような方法として、直腸、口腔、鼻腔内および経皮経路による投与、動脈内注射による投与、静脈内投与、腹腔内投与、非経口投与、筋肉内投与、皮下投与、経口投与、局所投与、吸入薬としての投与、または含浸もしくは被覆デバイス（例えば、ステントまたは動脈挿入式円柱状重合体など）を介した投与が挙げられる。
【００９７】
投与モードの１つは、非経口、特に注射によるものである。本発明の新規組成物を注射による投与用に組み入れることができる形態として、ゴマ油、コーン油、綿実油、もしくは落花生油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水性溶液、および同様の薬学的ビヒクルを用いた、水性もしくは油性懸濁液、またはエマルジョンが挙げられる。注射には食塩水の水性溶液も慣用的に用いられているが、本発明の状況においてはあまり好適ではない。エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど（およびそれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も用いることができる。適切な流動性は、例えば、被覆剤（レシチンなど）の使用により、分散液の場合は必要な粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤の使用により、維持され得る。微生物の作用は、様々な抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなど）により防ぐことができる。
【００９８】
滅菌注射用溶液は、本発明の化合物を必要量で、必要に応じて上記に列挙された様々な他の成分とともに適切な溶媒に組み込み、続いて滅菌濾過することにより調製される。一般に、分散液は、滅菌された様々な活性成分を滅菌ビヒクル（基礎分散媒体および上記に列挙されたもののうち必要な他の成分を含有する）に組み込むことにより調製される。滅菌注射用溶液調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製法は、真空乾燥技術および凍結乾燥技術であり、これらは、活性成分と任意の所望の追加成分の溶液をあらかじめ滅菌濾過しておき、その溶液からこれらの成分の粉末を生成する。
【００９９】
経口投与は、本願の化合物の別の投与経路である。投与は、カプセルまたは腸溶錠などによるものが可能である。本明細書に記載の少なくとも１種の化合物を含む薬学的組成物を作製する場合、活性成分は通常、賦形剤で希釈され、および／またはキャリア（これは、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態のものが可能である）内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、固体、半固体、または液体材料（上記）の形態のものが可能であり、活性成分用のビヒクル、キャリア、または媒体として働く。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体において）、活性
化合物を含有（例えば、上限１０重量％）する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射用液剤、およびパッケージされた滅菌散剤の形態のものが可能である。
【０１００】
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、滑剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油など）、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤（メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸）、甘味剤、ならびに香味剤を含むことができる。
【０１０１】
本明細書に記載される組成物は、当該分野で公知の手順を用いることにより、患者への投与後、活性成分が、迅速に、持続して、または遅延して放出されるように、製剤化され得る。経口投与用の放出制御薬物送達系として、浸透圧ポンプ系および重合体を被覆したリザーバーまたは薬物−重合体マトリックス製剤を含有する溶解系が挙げられる。放出制御系の例は、米国特許第３８４５７７０号、同第４３２６５２５号、同第４９０２５１４号、および同第５６１６３４５号に示される。本発明の方法で用いるための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチを用いることで、本発明の化合物を制御された量で連続または不連続注入することが可能になる。薬学的作用物質送達用経皮パッチの構成および使用は、当該分野で周知である。例えば、米国特許第５０２３２５２号、同第４９９２４４５号、および同第５００１１３９号を参照。そのようなパッチは、薬学的作用物質を、連続送達、拍動送達、または応需型送達するように構築され得る。
【０１０２】
本組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。「単位剤形」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投薬量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を、適切な薬学的賦形剤と関連させて含有する（例えば、錠剤、カプセル剤、およびアンプル剤）。本化合物は、一般に、薬学的有効量で投与される。いくつかの実施形態において、組成物を経口投与に使用し、各投薬単位は、本明細書に記載の化合物を１ｍｇ〜２ｇ、１ｍｇ〜１ｇ、１〜９００ｍｇ、１０〜９００ｍｇ、２５〜９００ｍｇ、５０〜９００ｍｇ、７５〜９００ｍｇ、１００〜９００ｍｇ、１５０〜９００ｍｇ、２００〜９００ｍｇ、２５０〜９００ｍｇ、３００〜９００ｍｇ、４００〜９００ｍｇ、５００〜９００ｍｇ、６００〜９００ｍｇ、７００〜９００ｍｇ、８００〜９００ｍｇ含有する。一実施形態において、組成物を非経口投与に使用し、各投薬単位は、本明細書に記載の化合物を０．１〜１０００ｍｇ、１〜９００ｍｇ、１〜８００ｍｇ、１〜７００ｍｇ、１〜６００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、１０〜５００ｍｇ、２５〜５００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、２００〜５００ｍｇ、３００〜５００ｍｇ、４００〜５００ｍｇ含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、処置しようとする状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物とその相対活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連性のある状況に照らして、医師により決定されることが理解されよう。
【０１０３】
錠剤などの固形組成物を調製する場合、主要な活性成分を薬学的賦形剤と混合して本発明の化合物の均一混合物を含有する固形の製剤化前組成物を形成する。こうした製剤化前組成物が均一であると言う場合、その表現は活性成分が組成物全体にくまなく一様に分散されているため、組成物が容易に等しく有効な単位剤形（錠剤、丸剤、およびカプセル剤など）に分割され得ることを意味する。
【０１０４】
本発明の錠剤または丸剤は、被覆されるか、または他の方法で調合されることで、長期
作用という利点をもたらす剤形となるか、胃の酸性条件から保護される。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬成分と外側投薬成分から構成され、後者が前者を包み込む形であることが可能である。この２成分は、胃での消化に耐えて内側成分が無傷のまま十二指腸に進むことができるようにするか、放出を遅らせることを可能にする腸溶層によって分離され得る。このような腸溶層またはコーティングには様々な材料を用いることができ、そのような材料として、多くのポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１０５】
吸入または吹送用組成物として、薬学的に許容され得る水性もしくは有機溶媒，またはそれらの混合物による液剤および懸濁剤、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上記のとおり、適切な薬学的に許容され得る賦形剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は、局所または全身に効果を及ぼすために経口または経鼻呼吸器経路で投与される。好ましい薬学的に許容され得る溶媒における組成物は、不活性気体を用いて噴霧されてもよい。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよいし、噴霧デバイスがフェイスマスクのテントまたは間欠陽圧呼吸装置に接続されていてもよい。溶液、懸濁液、および粉末組成物は、製剤を適切な方法で送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻経路により投与され得る。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物の合成
本願の化合物は、本明細書中に開示された方法および本明細書の開示を考慮すると明らかである常用的な修飾をその方法に施したもの、ならびに当該分野で周知である方法を用いて調製することができる。本明細書の教示に加えて、慣用的な周知の合成法を用いることもできる。本明細書に記載の典型的化合物、例えば式（Ｉ）の一つまたは複数によって記載される構造を有する化合物の合成は、下記スキームＡに記載のとおりか、または下記実施例で提供されるとおりに達成され得る。入手可能な場合は、試薬は、例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学品供給元から商業的に購入してもよい。
【化４】
2019077719.tif 000012
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲａおよびＲｂは上で定義されている。
【０１０７】
４−ブロモチアゾールカルボン酸（１）を、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどのハロゲン化アシル形成試薬を使用して、最初に塩化アシルに変換することにより、カルボヒドラジドに変換する。次いで、ハロゲン化アシルをヒドラジンで処理してカルボヒドラジド（２）を形成させる。カルボヒドラジドを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよび好適に置換した第一級アミンの存在下で環化させて、所望のＲ１置換基を有するトリアゾール（３）を得る。あるいは、ハロゲン化アシルを、好適に置換したアミン（Ｒ１ＮＨ２）と反応させることによりアミンに変換して、化合物（１）の対応するアミドを形成させる。公知の条件を使用して、または本明細書に記載する通り、ローソン試薬と反応させることにより、アミドをチオアミドに変換する。次いで、チオアミドをヒドラジンと反応させてトリアゾール（３）を得る。トリアゾール（３）を、ＤＭＦまたは当業者には公知の他の溶媒中、酢酸銅および水酸化アンモニウムとの反応により、アミノ類似体（中間体Ａ’）に変換する。
【０１０８】
中間体Ｃ’の調製は、化合物（４）を、所望のＲ６置換基を有する、好適に置換したイミダゾールとカップリングすることにより開始する。得られた生成物（５）を、ブタノールなどのプロトン性溶媒中、一酸化炭素の存在下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム試薬を使用してカルボニル化する。得られた酸（６）を、中間体Ｃ’として単離する。次いで、中間体Ｃ’を、中間体Ａ’と反応させてアミド中間体Ｄ’を形成させる。中間体Ｄ’をＳＮＡｒ反応にかけ、式（Ｉ）の所望のアミン化合物に変換する。当業者であれば、上記の一般的なスキーム、本明細書で提供される特定の手順、またはそのような技術者には公知の他の文献源にしたがって、本明細書の反応を行うことができる。
【０１０９】
一般的合成法
本発明による化合物の典型的な実施形態は、下記一般反応スキームを用いて合成され得る。出発材料を、類似構造を有する他の材料に置き換えることにより一般スキームを改変し、それに応じて異なる生成物を得ることが可能であることは、本明細書の開示を考慮すると明らかなことである。以下、合成の記載により、出発材料がどう変化して対応する生成物をもたらし得るかの多数の例が提供される。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、一般に、必要な出発材料は調べることにより決定され得る。出発材料は、典型的には、商業的供給元から入手されるか、刊行された方法を用いて合成される。本発明の実施形態である化合物を合成する場合、合成される化合物の構造を調べることにより、各置換基が特定される。最終生成物が特定されると、一般に、本明細書中の実施例を考慮して、簡単な検査プロセスにより、必要な出発材料が明白に特定される。
【０１１０】
合成反応パラメータ
「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」という用語は、反応と併せて記載される場合、その反応条件下で不活性である溶媒を指す（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどが挙げられる）。そうでないと明記しない限り、本発明の反応で用いられる溶媒は不活性有機溶媒であり、反応は、不活性気体、好ましくは窒素下で行われる。
【実施例】
【０１１１】
２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−アミン（中間体Ａ）の調製
【化５】
2019077719.tif 000013
【０１１２】
ステップ１：４−ブロモチアゾール−２−カルボヒドラジドの調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−ブロモチアゾール−２−カルボン酸（２．０ｇ、９．８
ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（７１０μＬ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間還流した。反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ヒドラジン水和物（２．４ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０分間加熱還流した。反応物を濃縮し、ＣＨ３ＣＮ中に懸濁させ、濾過し、固体をＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて４−ブロモチアゾール−２−カルボヒドラジドを黄色固体として得た。Ｍ＋１＝２２２．１
【０１１３】
ステップ２：４−ブロモ−２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾールの調製
４−ブロモチアゾール−２−カルボヒドラジド（６２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびトルエン（９ｍＬ）を密閉式バイアルに加え、ＤＭＦ・ＤＭＡ（９２０μＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。シクロプロピルアミン（７７０μＬ、１１ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（１６０μＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で３０分間加熱した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１→７％ＭｅＯＨ）により精製して４−ブロモ−２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾールを得た（次のステップに対してＤＭＦ・ＤＭＡが混入している）。
【０１１４】
ステップ３：２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−アミンの調製
マイクロ波バイアルに、上で合成したブロモチアゾール（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ａｃａｃ）２（９７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、フラスコにＮ２を充填した。ペンタジオン（１５０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、および水酸化アンモニウム（１．１ｍｌ、３００μＬ／ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃に加熱した。反応が完了したことをＨＰＬＣにより判断したら（４時間）、混合物を、セライトに通して濾過し、セライトをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中６→１３％ＭｅＯＨ）、油状物として２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−アミンを得た。Ｍ＋１＝２０８．２
【０１１５】
２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−アミン（中間体Ｂ）の調製
【化６】
2019077719.tif 000014
【０１１６】
ステップ１：４−ブロモチアゾール−２−カルボン酸の調製
Ｅｔ２Ｏ（１０００ｍＬ）中の２，４−ジブロモチアゾール（５０ｇ、２０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（９０ｍＬ、２．５Ｍ、１．１当量）を滴下して加え、これを１時間撹拌した。反応溶液を、−７８℃で乾燥ＣＯ２中に注ぎ、反応混合物を室温に温めた。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。これを水（１００ｍｌ）でクエンチした。Ｅｔ２Ｏ相を除去した。水相をｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して４−ブロモチアゾール−２−カルボン酸を得た。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ８．２３  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１１７】
ステップ２〜３：（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミドの調製
ＳＯＣｌ２（３００ｍＬ）中の４−ブロモチアゾール−２−カルボン酸（８０ｇ、１．０当量）の混合物に、ＤＭＦ（１０滴）を加えた。これを５時間還流し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１１７ｇ、３．０当量）を伴う（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（６０．５ｇ、１．０５当量）の溶液に加えた。これを一晩撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。これを水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムによって精製して（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミドを得た。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ７．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．７４−４．７６  （１Ｈ，  ｍ），  １．３９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０１１８】
ステップ４：（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）チアゾール−２−カルボチオアミドの調製
トルエン（１０００ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（５０ｇ、１．０当量）の溶液に、ローソン試薬（１００ｇ、１．５当量）を加えた。これを一晩還流した。ＴＬＣおよび
ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。これを濃縮し、残留物をカラムにより精製して（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）チアゾール−２−カルボチオアミドを得た。
【０１１９】
ステップ５：（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）チアゾール−２−カルボヒドラゾンアミドの調製
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）チアゾール−２−カルボチオアミド（４６ｇ、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（１５ｇ、２．０当量）を加えた。これを一晩還流した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。これを濃縮し、残留物をフラッシュカラムにより精製して、（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）チアゾール−２−カルボヒドラゾンアミドを得た。
【０１２０】
ステップ６：（Ｓ）−４−ブロモ−２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾールの調製
トリエトキシメタン（５００ｍｌ）中の（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）チアゾール−２−カルボヒドラゾンアミド（５５ｇ）を９０℃で３時間、次いで１３０℃で一晩撹拌し、反応物を濃縮した。残留物をカラムにより精製して、（Ｓ）−４−ブロモ−２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾールを得た。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ８．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４８−６．５２  （１Ｈ，  ｍ），  １．８３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０１２１】
ステップ７：（Ｓ）−２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−アミン（中間体Ｂ）の調製
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ブロモ−２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール（５０ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｕ（ａｃａｃ）２（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ、０．１当量）、アセチルアセトン（１．２ｇ、０．１当量）、およびＮＨ４ＯＨ（５０ｍｌ、濃）を加えた。これを９０℃で一晩撹拌し、これを濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解させ、これを濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムにより精製して中間体Ｂを得た。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ８．３８
（１Ｈ，  ｓ），  ６．５８−６．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．２０  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．７７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＥＳＩ  ＭＳ：２６４（［Ｍ＋１］）。
【０１２２】
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−フルオロピコリン酸（中間体Ｃ）の調製
【化７】
2019077719.tif 000015
【０１２３】
ステップ１：２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−フルオロピリジンの調製
ブチロニトリル（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（１．８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−シクロプロピルイミダゾール（９８２ｍｇ、９．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（１００ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１５２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．６０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、およびＰＥＧ−３３５０（１．４ｇ）の懸濁液を、６５℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、残留物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５→６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−フルオロピリジンを得た。
【０１２４】
ステップ２：ブチル４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−フルオロピコリネートの調製
２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−フルオロピリジン（７３０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を、脱気したＢｕＯＨ中に懸濁させ、反応容器を一酸化炭素でパージし、ＣＯのバルーンを反応容器に固定した。混合物を９０分間、７０℃に加熱し、セライトに通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルのショートプラグ（ｓｈｏｒｔ  ｐｌｕｇ）に通して、ブチル４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−フルオロピコリネートを得た。
【０１２５】
ステップ３：４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−フルオロピコリン酸の調製
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−フルオロピコリネート（６４０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、反応物を一晩、１００℃に加熱した。溶媒を除去し、ＣＨ３ＣＮを加え、溶媒を除去して、４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−フルオロピコリン酸を得、これを後続の反応において使用した。
【０１２６】
アミドカップリング反応に対する代表的手順
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−５−フルオロピコリンアミド（中間体Ｄ）の調製
【化８】
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中間体Ｃ・ＨＣｌ（３４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、中間体Ａ（２６１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（３３０μＬ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、最小量のＣＨ３ＣＮ中に再び溶解させ、濃厚なスラリーが形成されるまで水を滴下して加えた。固体を濾過により単離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄して３２０ｍｇを得た。Ｍ＋１＝４３７．２
【０１２７】
同じ手順にしたがって中間体Ｅを調製した。
【化９】
2019077719.tif 000017
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物を調製するためのさらなる手順
【化１０】
2019077719.tif 000018
式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲ１は、式（Ｉ）で定義されている。
【０１２９】
２ｍＬ反応バイアル中に、好適なアミン求核試薬（４．１当量）およびＫ２ＣＯ３（６．１当量）を入れた。これに、ＮＭＰ（０．１５Ｍ）中の中間体ＤまたはＥ（１．０当量）の溶液を加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱した。これを室温に冷却し、これにＥｔＯＡｃを加えた。得られた上清を別の採取管に移した。溶媒をＧｅｎｅｖａｃによって除去し、得られた固体を水で洗浄し、乾燥させて所望の生成物を得た。生成物の同一性をＬＣＭＳ分析によって確証した。
【０１３０】
化合物１の代表的調製
【化１１】
2019077719.tif 000019
２ｍｌ反応バイアル中に、３−（ジフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（２７．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を入れた。これに、ＮＭＰ（０．３ｍＬ）中の中間体Ｄ（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱した。これを室温に冷却し、これにＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を加えた。溶媒をＧｅｎｅｖａｃによって除去し、得られた固体を水で洗浄し、乾燥させて４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−５−（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）ピコリンアミドを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ９ＯＳに対する計算値：５２４．２、実測値：５２４．１。
【０１３１】
化合物１〜２２を、中間体Ｄを使用して同様の方法で調製し、化合物２３〜４５を、中間体Ｅを使用して同様の一般的な調製手順で調製した。代表的な化合物の特性評価を表２に示す。
【表２−１】
2019077719.tif 000020
【表２−２】
2019077719.tif 000021
【表２−３】
2019077719.tif 000022
【表２−４】
2019077719.tif 000023
【０１３２】
一般的な有用性
式（Ｉ）の化合物は、ＡＳＫ１阻害剤の投与に反応する状態の処置に有効であると考えられる。具体的には、式（Ｉ）の化合物は、広範囲の疾患、例えば、自己免疫障害、炎症
性疾患、心血管疾患（糖尿病、糖尿病性腎障害、および他の糖尿病合併症を含む）、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維性疾患、呼吸器疾患（ＣＯＰＤ、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および急性肺損傷を含む）、急性および慢性肝疾患，ならびに神経変性疾患の処置に有用である。
【０１３３】
試験
活性試験は、以下の実施例に記載の通り、および当業者に明白な方法により行われる。
【０１３４】
以下の実施例は、本出願の様々な態様および実施形態を実証するために含まれる。下記実施例に開示される技法は、本出願の実施において十分に機能することを本発明者らが発見した技法を代表するものであり、したがって、本発明を実施するための好適なモードを構成すると見なされ得ることは、当業者には認識される。しかしながら、当業者であれば、本発明の開示に照らして、開示されている具体的な実施形態に、本出願の精神および範囲から逸脱することなく多くの変更を加えることが可能であり、それでもなお同様または類似の結果が得られることを認識する。
【０１３５】
生物学的アッセイ
Ｉ．ＴＲ−ＦＲＥＴ  ＡＳＫ１（アポトーシスシグナル調節キナーゼ１）キナーゼアッセイ
本発明の化合物の、ＡＳＫ１（アポトーシスシグナル調節キナーゼ１）キナーゼに対する阻害活性を評価するために、その活性を、ＡＴＰからペプチド基質に移動するホスフェートの量を決定するＴＲ−ＦＲＥＴ  ＡＳＫ１キナーゼアッセイを使用して調べた。
【０１３６】
脱リン酸化した組換えヒトＡＳＫ１キナーゼをＧｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓから得た。小分子キナーゼ阻害剤であるスタウロスポリン（カタログ番号Ｓ６９４２）およびジチオスレイトール（ＤＴＴ、カタログ番号４３８１５−５Ｇ）は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手した。ＡＴＰ（カタログ番号７７２４）をＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）から、試験化合物をＧｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓから得た。ＨＴＲＦ  ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＳＴＫ  Ｓ３キットはＣｉｓｂｉｏ（Ｂｅｄｆｏｒｄ、Ｍａｓｓ）から入手した。他の試薬は全て、市販されている最高グレードのものであった。
【０１３７】
アッセイは、ビオチン化されたペプチド基質のリン酸化レベルを、ＡＳＫ１キナーゼによりＨＴＲＦ検出を使用して測定するものである。これは、ＣｉｓｂｉｏからのＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＳＴＫマニュアルに基づく、競合的な時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）免疫アッセイである。試験化合物、ＳＴＫ３ペプチド基質１μＭ、ＡＳＫ１キナーゼ４ｎＭを、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ、０．０２５％ＮＰ−４０、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ、および１．５％グリセリンを含む、１０ｍＭ  ＭＯＰバッファー、ｐＨ７．０と３０分間インキュベートし、次いで１００μＭ  ＡＴＰを加えてキナーゼ反応を開始させ、３時間インキュベートした。１０ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１２５ｎＭストレプトアビジンＸＬ６６５を含む１×Ｅｕ３＋クリプテートバッファーで標識化したペプチド抗体を加えて反応を停止させ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒからのＥｎｖｉｓｉｏｎ２１０３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌｅｄ  ｒｅａｄｅｒを使用してリン酸化したペプチド基質を検出した。蛍光を６１５ｎｍ（Ｃｒｙｐｔａｔｅ）および６６５ｎｍ（ＸＬ６６５）で測定し、６６５ｎｍ／６１５ｎｍの比を各ウエルに対して計算した。結果として生じたＴＲ−ＦＲＥＴレベル（６６５ｎｍ／６１５ｎｍの比）は、リン酸化レベルに比例した。これらのアッセイ条件下で、ペプチド基質のリン酸化の度合いは、時間および酵素に対する濃度と直線的であった。アッセイ系は、Ｋｍおよび酵素に特異的な活性に関して一貫した結果を生じた。阻害実験では（ＩＣ５０値）、一定濃度のＡＴＰ、ペプチド、およびいくつかの固定濃度の阻害剤で活性を行った。非選択的キナーゼ阻害剤で
あるスタウロスポリンを、陽性対照として使用した。酵素活性のデータは全て、４連測定の平均値として報告するものである。
【０１３８】
ＩＣ５０値を以下の等式
ｙ＝範囲／｛１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｓ｝＋バックグラウンド
にしたがって算出し、式中、ｘおよびｙはそれぞれ、阻害剤濃度および酵素活性を表す。酵素活性を、ＡＴＰから基質ペプチド中に取り込まれたホスフェートの量として表す。範囲は、最大のｙの範囲であり（阻害剤なし、ＤＭＳＯ対照）、ｓはスロープファクター（ｓｌｏｐｅ  ｆａｃｔｏｒ）である。表３に概要する通り、結果は、式（Ｉ）の化合物がＡＳＫ−１受容体の強力な阻害剤であることを実証するものである。
【表３】
2019077719.tif 000024
【０１３９】
ＩＩ．ＡＳＫ１の細胞ベースのアッセイ
化合物の細胞の効力（すなわち、ＥＣ５０）を、ＡＰ−１：ルシフェラーゼレポーター構築物（２９３／ＡＰ１−Ｌｕｃ細胞−Ｐａｎｏｍｉｃｓ  Ｉｎｃ．、６５１９  Ｄｕｍｂａｒｔｏｎ  Ｃｉｒｃｌｅ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）を安定して発現する細胞において決定する。ＡＰ−１転写因子を活性化し、ルシフェラーゼの発現を増大する、キナーゼ活動性ＡＳＫ１（ラットＡＳＫ１  ｃＤＮＡの６３１−１３８１）を発現するアデノウイルスに、細胞を感染させる。ＡＳＫ１の阻害剤は、ＡＳＫ１の酵素活性を低減し、したがってＡＰ−１転写因子の活性およびルシフェラーゼの発現を低減する。結果を使用して、ＡＳＫ１のｉｎ  ｖｉｖｏ効力阻害剤を決定する。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）の化合物
【化１２】
2019077719.tif 000025
または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、ＯＲ１１、およびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜４個のメンバーで必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、ＯＲ１１、およびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜４個のメンバーで必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と合わさって４〜１０員の複素環基を形成し、前記複素環基は、前記複素環基に酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する単環式基、または縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基であり、ここで、前記複素環基は、同じ原子または異なる原子において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ１１、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１から独立して選択される１〜４個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており；ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される、化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
（項２）
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、１〜４個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、１〜４個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と合わさって、単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する４〜８員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する６〜１０員の複素環縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、前記単環式、二環式、またはスピロ環式基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ１１、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１から独立して選択される１〜４個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、
上記項１に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
（項３）
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する４〜７員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する６〜９員の複素環縮合二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、前記複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ１１、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１から独立して選択される１、２、または３個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、
上記項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
（項４）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基が、１〜４個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている、上記項１または２に記載の化合物。
（項５）
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルである、上記項１または２に記載の化合物。
（項６）
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基が、１〜４個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている、上記項１または２に記載の化合物。
（項７）
Ｒ６が、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジフルオロブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチル
である、上記項１または２に記載の化合物。
（項８）
Ｒ７が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである、上記項７に記載の化合物。
（項９）
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素である、上記項８に記載の化合物。
（項１０）
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と合わさって、酸素または窒素原子を必要に応じて含有する４〜８員の複素環単環式基を形成し、前記複素環単環式基は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から独立して選択される１個、２個、または３個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている、上記項１に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
（項１１）
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と合わさって、酸素または窒素原子を必要に応じて含有する６〜１０員の複素環縮合または橋架け二環式またはスピロ環式基を形成し、前記複素環単環式基は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から独立して選択される１個、２個、または３個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている、上記項１に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
（項１２）
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と合わさって複素環基を形成し、前記複素環基は、
【化１３】
2019077719.tif 000026
からなる群から選択され、
ここで、前記複素環基は、異なる原子または同じ原子上で、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から独立して選択される１個のメンバーまたは２個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている、
上記項１に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
（項１３）
４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−［３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−シアノ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル
−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（４−シアノピペリジン−１−イル）−４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−［４−（メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−５−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−５−（３−シアノ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−５−（４−シアノピペリジン−１−イル）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−（メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−
４−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性
体。
（項１４）
上記項１から１３から選択される化合物および少なくとも１種の薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物。
（項１５）
上記項１４に記載の薬学的組成物を含むキット。
（項１６）
治療量の上記項１から１３に記載の化合物を投与することを含む、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患（糖尿病、糖尿病性腎障害、および糖尿病の他の合併症を含む）、腎臓疾患（慢性腎疾患を含む）を含む心腎疾患、線維性疾患（肺および腎線維症を含む）、呼吸器疾患（ＣＯＰＤ、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および急性肺損傷を含む）、急性および慢性肝疾患、ならびに神経変性疾患など、ヒト患者における疾患を処置するための医薬を製造するための化合物の使用。
（項１７）
前記疾患が、慢性腎疾患、肺線維症、または腎線維症である、上記項１６に記載の使用。
（項１８）
治療効果量の１種または複数種の治療剤をさらに含む、上記項１６に記載の使用。
（項１９）
治療において使用するための、上記項１から１３に記載の化合物。
【外国語明細書】
2019077719000001.pdf