(57)【要約】      （修正有）【課題】ムスカリンＭ１及び／又はＭ４受容体に選択的に結合し、認知障害；精神病性障害；急性、慢性、神経因性又は炎症性疼痛の処置に有用な新規ムスカリンＭ１及び／又はＭ４受容体アゴニスト化合物の提供。【解決手段】下記式（１ｂ）で表される化合物又はその塩。2019077725.tif 000254（ＱはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を異項原子として含有する５〜７員の複素環（前記複素環は置換基を有していてもよい）；Ｒ３はＨ等；Ｒ４はＣ１−６アルキル基等；点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはＲ３は存在しない。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１ｂ）の化合物：
【化１】
2019077725.tif 000237
またはその塩であって、
式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を含有する任意選択的に置換されている５または６または７員の複素環であり；
Ｒ３は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−９非芳香族炭化水素基から選択され、１、２、または３個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ４は、水素、または１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基であり、１または２個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはＲ３は存在しない、
前記化合物またはその塩。
【請求項２】
式１
【化２】
2019077725.tif 000238
により表される請求項１に記載の化合物またはその塩であり、
式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含有する５または６員の単環式複素環式の環であり；
Ｒ１は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から選択され；
Ｒ２は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７Ｃ
ＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；及びＣ１−６非芳香族炭化水素基から選択されるか；またはＲ１及びＲ２は１つに接合して６員の融合芳香族環を形成することができ；
Ｒ３は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−９非芳香族炭化水素基から選択され、１、２、または３個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ４は、水素、または１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基であり、１または２個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同じであるかまたは異なり、それぞれは、水素、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ１−４炭化水素基、または式ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂの基から独立して選択され；
Ｒａは、水素及び非芳香族Ｃ１−４炭化水素基から選択され；
Ｒｂは、フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；アミノ；またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ１−４炭化水素基であり；
点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはＲ３は存在しない、
前記化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｑが、芳香族複素環である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、１または２個の窒素原子を含有する芳香族複素環である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、（ｉ）イミダゾール環または（ｉｉ）ピラゾール環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、（ｉ）ピペリジン−２−オン環または（ｉｉ）ピロリジン環である、請求項１または２に記載の化合物
【請求項７】
Ｑが、５、６または７員の不飽和複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
部分：
【化３】
2019077725.tif 000239
が、基ＡＡＡ〜ＡＣＢ、ＢＡＡ〜ＢＣＺ、ＣＡＡ〜ＣＢＸ、ＤＡＡ〜ＤＢＧまたはＥＡＢ〜ＥＡＢから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑは、二環式であるかまたは（Ｌ）−Ｒ１０、（Ｌ）−Ｒ１１及び（Ｌ）−Ｒ１２から選択される１つまたは複数の基で置換されており、ここでＬは、結合またはＣＨ２基であり；Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ１５；ＮＲ１５Ｒ１６；ＣＯＲ１５；ＣＳＲ１５；ＣＯＯＲ１５；ＣＯＳＲ１
５；ＯＣＯＲ１５；ＮＲ１７ＣＯＲ１５；ＣＯＮＲ１５Ｒ１６；ＣＳＮＲ１５Ｒ１６；ＮＲ１７ＣＯＮＲ１５Ｒ１６；Ｒ１７ＣＯＯＲ１５；ＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６；ＳＲ１５；ＳＯＲ１５；ＳＯ２Ｒ１５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から独立して選択され；
前記任意選択的に置換されている５または６員の環に対する随意の置換基は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基からなる基Ｒ８から選択され、１または２個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は同じであるかまたは異なり、または１つに接合して環を形成してよく、それぞれは、水素、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ１−６炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；または式ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂの基；または式（Ｌ）−Ｒ１８の基、ここでＬは、結合またはＣＨ２基であり、Ｒ１８は、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環である、から独立して選択され；
前記任意選択的に置換されている５または６員の環に対する随意の置換基は基Ｒ８から選択される、請求項１または７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＳＯ２Ｒ５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−４非芳香族炭化水素基から選択される、請求項２〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素；ＮＨ２、ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−４飽和非芳香族炭化水素基から選択され、Ｒ５がＣ１−４アルキルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、水素；メチル；エチル；ＣＯＯＭｅ；ＣＯＯＥｔ；ＣＯＭｅ；ＣＯＥｔ；ＣＯＮＨ２；ＣＦ３；ＣＯＮＨＭｅ；ＣＯＮ（Ｍｅ）２；ＣＯＣＦ３；ＣＯ−シクロプロピル；ＣＯ−シクロブチル；ＣＯＮＨＥｔ；ＣＯＨ；ＮＨ２及びＯＭｅから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が水素である、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が存在し、前記随意の第二の炭素−炭素結合が存在しない、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、水素；フッ素；ヒドロキシル、メトキシ及びシアノから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、水素及びメチルから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
実施例１−２１、１−３２、１−３３、１−４７、１−６１、２−７、２−１６、２−１２、２−８７、２−１０９、２−１１３、２−１１４、２−１１５、２−１１６、２−１２７、２−１３５、２−１３６、３−１０、４−１または５−２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
下記：
【表１−１】
2019077725.tif 000240
【表１−２】
2019077725.tif 000241
【表１−３】
2019077725.tif 000242
【表１−４】
2019077725.tif 000243
【表１−５】
2019077725.tif 000244
【表１−６】
2019077725.tif 000245
【表１−７】
2019077725.tif 000246
【表１−８】
2019077725.tif 000247
【表１−９】
2019077725.tif 000248
【表１−１０】
2019077725.tif 000249
【表１−１１】
2019077725.tif 000250
【表１−１２】
2019077725.tif 000251
【表１−１３】
2019077725.tif 000252
【表１−１４】
2019077725.tif 000253
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
医薬品において使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか一項において定義する化合物を含む医薬組成物及び医薬的に許容され得る賦形剤。
【請求項２２】
ムスカリンＭ１受容体及び／またはＭ４受容体アゴニスト活性を有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
本明細書内の実施形態１．１〜１．１８０、２．１〜２．３６、３．１及び４．１〜４．３のいずれか一つに定義される発明。
【請求項２４】
認知障害または精神病性障害の処置において使用するため、または急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減するための、請求項１〜１９に記載の化合物。
【請求項２５】
アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び他の認知障害の処置における使用について、または急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛の処置または重症度の軽減について、または処置嗜癖（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｄｄｉｃｉｔｉｏｎ）について、または運動障害の処置について、前記Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプと比較して前記Ｍ１受容体及び／
または前記Ｍ１及びＭ４受容体に対して選択性を呈する、請求項１〜１９に記載の化合物。
【請求項２６】
統合失調症または他の精神病性障害における使用について、または急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛の処置または重症度の軽減について、または処置嗜癖について、または運動障害の処置について、前記Ｍ１、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプと比較して前記Ｍ４受容体受容体に対して選択性を呈する、請求項１〜１９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリンＭ１受容体及び／またはＭ４受容体のアゴニストであり、ムスカリンＭ１／Ｍ４受容体媒介性疾患の処置に有用である化合物に関する。また、本化合物を含有する医薬組成物、及び本化合物に治療的使用も提供する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、中枢神経系及び末梢神経系の両方で神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介するＧタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。Ｍ１〜Ｍ５の５種のｍＡＣｈＲサブタイプがクローニングされている。Ｍ１  ｍＡＣｈＲは主に皮質、海馬、線条体及び視床のシナプス後膜に発現し；Ｍ２  ｍＡＣｈＲは主に脳幹及び視床に位置するが、皮質、海馬及び線条体にも位置し、そこでそれらはコリン作動性シナプス終末に存在する（Ｌａｎｇｍｅａｄら、２００８  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。しかし、Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、心臓組織上（そこでそれらは心臓の迷走神経の神経支配を媒介する）及び平滑筋及び外分泌腺にも周辺的に発現する。Ｍ３  ｍＡＣｈＲは、ＣＮＳにおいて比較的低レベルで発現するが、平滑筋組織及び、汗腺及び唾液腺などの腺組織に広く発現する（Ｌａｎｇｍｅａｄら、２００８  Ｂｒ
Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。
【０００３】
中枢神経系のムスカリン受容体、特にＭ１  ｍＡＣｈＲは、高次認知処理を媒介するうえで重要な役割を果たす。アルツハイマー病などの認知機能障害に関連する疾患には、前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの脱落が伴う（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅら、１９８２  Ｓｃｉｅｎｃｅ）。臨床像の重要な要素としてまた認知機能障害を有する統合失調症では、統合失調症の対象の前頭前野、海馬及び尾状核被殻でｍＡＣｈＲ密度が低下する（Ｄｅａｎら、２００２  Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）。さらに、動物モデルで、中枢コリン作動性経路が遮断または損傷されると、深刻な認知障害が起こり、非選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストが精神疾患患者において精神異常作用を誘導することが示されている。コリン補充療法は、内因性アセチルコリンの分解を防止するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に主として基づいている。これらの化合物は、臨床において認知機能低下に対して対症療法的に有効性を示しているが、胃腸管運動の異常、徐脈、悪心及び嘔吐を含む、末梢のＭ２及びＭ３  ｍＡＣｈＲの刺激に起因する用量制限有害事象を引き起こす（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ．ｈｔｍｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ．ｈｔｍｌ）。
【０００４】
好ましい有害作用プロファイルと共に認知機能の選択性の改善を誘導するために、直接Ｍ１  ｍＡＣｈＲアゴニストを同定することを目標としたさらなる発見努力がなされてきた。そのような努力の結果、キサノメリン、ＡＦ２６７Ｂ、サブコメリン、ミラメリン及びセビメリンなどの化合物により例示される一連のアゴニストが同定された。これらの化合物の多くは、齧歯類及び／または非ヒト霊長類の両方の認知の前臨床モデルで非常に効果的であることが示されている。ミラメリンは、齧歯類の作業記憶及び空間記憶におけるスコポラミン誘発性障害に対して有効性を示しており；サブコメリンは、マーモセットの視覚弁別課題において有効性を示し、キサノメリンは、受動的回避パラダイムの認知パフォーマンスにおいてｍＡＣｈＲアンタゴニスト誘発性障害を回復させた。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者が罹患する最も多い神経変性障害（２００６年に世界全体で２，６６０万人）であり、深刻な記憶喪失及び認知機能障害をもたらす。本疾患の病因は複雑であるが、主にアミロイド−βペプチド（Ａβ）からなるアミロイド斑の
凝集、及び過剰リン酸化タウタンパク質により形成される神経原線維のもつれという２つの特徴的な脳の病理を特徴とする。Ａβの蓄積はＡＤの進行の中心的特徴であると考えられ、したがって、ＡＤの処置の多くの推定治療は現在、Ａβ産生の阻害を標的としている。Ａβは、膜結合アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解切断に由来する。ＡＰＰは、２つの経路、すなわち非アミロイドジェニック経路及びアミロイドジェニック経路によりプロセシングされる。γ−セクレターゼによるＡＰＰの切断は両経路に共通であるが、前者の場合、ＡＰＰはα−セクレターゼにより切断されて可溶性のＡＰＰαが得られる。しかしながら、アミロイドジェニック経路では、ＡＰＰはβ−セクレターゼにより切断されて可溶性ＡＰＰβ、さらにＡβも得られる。インビトロ試験により、ｍＡＣｈＲアゴニストは可溶性の非アミロイドジェニック経路へのＡＰＰのプロセシングを促進し得ることが示されている。インビボ試験により、ｍＡＣｈＲアゴニストである、ＡＦ２６７Ｂが、アルツハイマー病の異なる要素を持つモデルである３ｘＴｇＡＤトランスジェニックマウスにおいて疾患様病理を変化させることが示された（Ｃａｃｃａｍｏら、２００６  Ｎｅｕｒｏｎ）。ｍＡＣｈＲアゴニストセビメリンは、アルツハイマー型患者におけるＡβの脳脊髄液レベルをわずかだが有意に低下させることが示されており、したがって疾患改変有効性の可能性を実証している（Ｎｉｔｓｃｈら、２０００  Ｎｅｕｒｏｌ）。
【０００６】
前臨床試験は、ｍＡＣｈＲアゴニストが一連の前臨床パラダイムにおいて非定型抗精神病剤のようなプロファイルを示すことを示唆している。ｍＡＣｈＲアゴニストである、キサノメリンは、多くのドーパミン媒介性行動、例えば、ラットにおけるアンフェタミン誘発歩行運動、マウスにおけるアポモルフィン誘発よじ登り、片側６−ＯＨ−ＤＡ破壊ラットにおけるドーパミンアゴニスト誘導回転運動及びサルのアンフェタミン誘発運動過多を回復させる（ＥＰＳ傾向を伴わない）。キサノメリンは、ラットにおいてＡ９ではなくＡ１０のドーパミン細胞の発火及び条件回避を阻害し、前頭前皮質及び側坐核においてｃ−ｆｏｓ発現を誘導するが、線条体では誘導しないことも示されている。これらのデータはすべて、非定型抗精神病剤のようなプロファイルを示唆する（Ｍｉｒｚａら、１９９９  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ）。ムスカリン受容体はまた、嗜癖の神経生物学に関係があるとされている。コカイン及び他の嗜癖物質の強化効果は、中脳辺縁系ドーパミン系により媒介され、ここで、行動的及び神経科学的試験により、コリン作動性ムスカリン受容体サブタイプがドーパミン作動性神経伝達の調節において重要な役割を担うことが示されている。例えば、Ｍ（４）（−／−）マウスは、コカインへの暴露の結果として有意に増強された報酬駆動性行動を示した（Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１）Ａｕｇ；２１６（３）：３６７−７８）。さらに、キサノメリンは、これらのモデルにおいてコカインの作用を遮断することが実証されている。
【０００７】
ムスカリン受容体は、運動の制御にも関与し、パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群及び疾患を誘発する根底的な病原的要因としてドーパミン作動性機能障害と関連する他の症候群などの運動障害に対する新規処置を表す可能性がある。
【０００８】
キサノメリン、サブコメリン、ミラメリン及びセビメリンはすべて、アルツハイマー病及び／または統合失調症の処置のための臨床開発の様々な段階に進んでいる。キサノメリンの第ＩＩ相臨床試験では、アルツハイマー病に関連する行動障害及び幻覚を含む様々な認知症状ドメインに対するその有効性が実証された（Ｂｏｄｉｃｋら、１９９７  Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ）この化合物は、統合失調症患者の小規模な第ＩＩ相試験でも評価され、プラセボ対照と比較して陽性症状及び陰性症状を有意に減少させた（Ｓｈｅｋｈａｒら、２００８  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈ）。しかしながら、すべての臨床試験においてキサノメリン及び他の関連するｍＡＣｈＲアゴニストは、コリン作動性の有害事象、例えば悪心、胃腸痛、便通異常（ｄｉａｈｏｒｒｈｅａ）、発汗（過剰発汗）、唾液分泌過多（唾液分泌過剰）、失神及び徐脈に関して許容できない安全域を示した。
【０００９】
ムスカリン受容体は、中枢性疼痛及び末梢性疼痛に関与している。疼痛は、３つの異なる種類、すなわち急性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛に分けることができる。急性疼痛は、組織損傷をもたらし得る刺激から生体を安全に守るうえで重要な保護機能を担っている；しかし、術後の疼痛の管理は必要である。炎症性疼痛は、組織損傷、自己免疫応答及び病原体侵入を含む多くの理由で起こり得、ニューロンの炎症及び疼痛を引き起こす炎症性メディエーター、例えば神経ペプチド及びプロスタグランジンの作用により引き起こされる。神経因性疼痛は、非痛み刺激に対する異常な痛み感覚を伴う。神経因性疼痛は、多くの異なる疾患／外傷、例えば脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病（糖尿病性ニューロパチー）、ウイルス感染症（例えばＨＩＶまたは疱疹）と関連する。神経因性疼痛は、疾患または化学療法の副作用の両方に起因して癌においても一般的である。ムスカリン受容体の活性化は、脊髄及び脳内の疼痛の高次中枢における受容体の活性化を通して多くの疼痛状態で鎮痛作用を示すことが示されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によるアセチルコリンの内因性レベルの上昇、アゴニストまたはアロステリックモジュレーターによるムスカリン受容体の直接的活性化は、鎮痛活性を有することが示されている。一方で、アンタゴニストまたはノックアウトマウスの使用によりムスカリン受容体を遮断すると、痛覚感受性が高まる。疼痛におけるＭ１受容体の役割に関する証拠については、Ｄ．Ｆ．Ｆｉｏｒｉｎｏ  ａｎｄ  Ｍ．Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ，２０１２により概説されている。
【００１０】
最近では、末梢に発現するｍＡＣｈＲサブタイプよりもＭ１  ｍＡＣｈＲサブタイプに対する改善された選択性を示す少数の化合物が同定されている（Ｂｒｉｄｇｅｓら、２００８  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ；Ｊｏｈｎｓｏｎら、２０１０  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ；Ｂｕｄｚｉｋら、２０１０  ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ）。Ｍ３  ｍＡＣｈＲサブタイプに対する選択性のレベルが高まっているにもかかわらず、これらの化合物のいくつかは、このサブタイプ及びＭ２  ｍＡＣｈＲサブタイプの両方で顕著なアゴニスト活性を保持している。本明細書において我々は、意外にもＭ２及びＭ３受容体サブタイプよりＭ１及び／またはＭ４  ｍＡＣｈＲに対して高レベルの選択性を示す一連の化合物を記載する。
【００１１】
図面の説明は、実験の節Ｂ及びＣにおいて見出すことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、実施例１−３３異性体２が、スコポラミン誘発性健忘症を用量依存様式で回復させ、そのＥＤ５０が約１０ｍｇ／ｋｇ（経口）であることが明らかになった。３０ｍｇ／ｋｇの作用は、陽性対照としたコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）により生成された作用と同様であった。
【図２−１】図２は、ラットにおけるｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に及ぼす新規試験化合物の作用を示す。ｄ−アンフェタミンにより引き出される運動亢進（または自発運動の亢進）の阻害によるラットにおける抗精神病剤様行動を評価した。実施例１−２１異性体２、１−３２異性体２、１−３３異性体２、２−７異性体２及び２−１７異性体２のデータを示す。
【図２−２】図２は、ラットにおけるｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に及ぼす新規試験化合物の作用を示す。ｄ−アンフェタミンにより引き出される運動亢進（または自発運動の亢進）の阻害によるラットにおける抗精神病剤様行動を評価した。実施例１−２１異性体２、１−３２異性体２、１−３３異性体２、２−７異性体２及び２−１７異性体２のデータを示す。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、ムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体アゴニストとして活性を有する化合
物を提供する。より具体的には、本発明は、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプと比較してＭ１受容体及び／またはＭ４受容体に対して選択性を呈する化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
したがって、一実施形態（実施形態１．１）では、本発明は、式（１）
【化１】
2019077725.tif 000002
の化合物またはその塩であってを提供し、
式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を含有する５または６員の単環式複素環式の環であり；
Ｒ１は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から選択され；
Ｒ２は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；Ｃ１−６非芳香族炭化水素基から選択されるか；またはＲ１及びＲ２は１つに接合して６員の融合芳香族環を形成することができ；
Ｒ３は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−９非芳香族炭化水素基から選択され、１、２、または３個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ４は、水素、または１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基であり、１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同じであるかまたは異なり、それぞれは、水素、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ１−４炭化水素基；または式ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂの基から独立して選択され；
Ｒａは、水素及び非芳香族Ｃ１−４炭化水素基から選択され；
Ｒｂは、フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；アミノ；またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ１−４炭化水素基であり；
点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはＲ３は存在しない。
【００１５】
したがって、一実施形態（実施形態１．１ａ）では、本発明は、式（１ａ）：
【化２】
2019077725.tif 000003
の化合物またはその塩であってを提供し、
式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含有する５または６または７員の単環式複素環式の環であり；
Ｒ１は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基（ここで１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から選択され；
Ｒ２は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；Ｃ１−６非芳香族炭化水素基から選択されるか；またはＲ１及びＲ２は１つに接合して６員の融合芳香族環を形成することができ；
Ｒ３は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−９非芳香族炭化水素基から選択され、１、２、または３個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ４は、水素、または１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基であり、１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同じであるかまたは異なり、それぞれは、水素、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ１−４炭化水素基；または式ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂの基から独立して選択され；
Ｒａは、水素及び非芳香族Ｃ１−４炭化水素基から選択され；
Ｒｂは、フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；アミノ；またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ１−４炭化水素基であり；
点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはＲ３は存在しない。
【００１６】
したがって、一実施形態（実施形態１．１ｂ）では、本発明は、式（１ｂ）：
【化３】
2019077725.tif 000004
の化合物またはその塩を提供し、
式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を含有する任意選択的に置換されている５または６または７員の複素環であり；
Ｒ３は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−９非芳香族炭化水素基から選択され、１、２、または３個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ４は、水素、または１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基であり、１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはＲ３は存在しない。
【００１７】
式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の特定の化合物は、下記の実施形態１．２〜１．１８０に定義される通りである。
【００１８】
１．２  Ｑが、芳香族または不飽和複素環である、実施形態１．１に記載の化合物。
【００１９】
１．３  Ｑが、芳香族複素環である、実施形態１．２に記載の化合物。
【００２０】
１．４  Ｑが、窒素環員及び、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１または２個のさらなる環員を含有する芳香族複素環である、実施形態１．３に記載の化合物。
【００２１】
１．５  Ｑが、窒素環員及び、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１個のさらなる環員を含有する芳香族複素環である、実施形態１．４に記載の化合物。
【００２２】
１．６  Ｑが、１または２個の窒素環員を含有する芳香族複素環である、実施形態１．５に記載の化合物。
【００２３】
１．７  Ｑが、５員の複素環であり、当該５員の複素環の炭素原子により隣接する６員環に連結している、実施形態１．１〜１．６のいずれか１つに記載の化合物。
【００２４】
１．８  Ｑが、５員の複素環であり、当該５員環の複素（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）環の窒素原子により隣接する６員環に連結している、実施形態１．１〜１．６のいずれか１つに記載の化合物。
【００２５】
１．９  Ｑが、１ピロリル、２−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、及びそれらの互変異性体から選択される、実施形態１．１に記載の化合物。
【００２６】
１．１０  Ｑがピロール環である、実施形態１．６に記載の化合物。
【００２７】
１．１１  Ｑがイミダゾール環である、実施形態１．６に記載の化合物。
【００２８】
１．１２  Ｑ  がピラゾール環である、実施形態１．６に記載の化合物。
【００２９】
１．１３  Ｑが、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、５−ピラゾリル及びその互変異性体から選択される、実施形態１．６に記載の化合物。
【００３０】
１．１４  Ｑが、１つまたは複数の窒素原子を含有する６員環である、実施形態１．１に記載の化合物。
【００３１】
１．１５  Ｑが、ピリジル、ピラジルまたは０−２  Ｃ−Ｃ不飽和結合を含有する（ｃｏｎｔｉｎｉｎｇ）２−オキソ−３Ｎ（３−ピペリジン−２−オン）環である、実施形態１．１４に記載の化合物。
【００３２】
１．１６  Ｑが、５、６または７員の不飽和複素環である、実施形態１．１に記載の化合物。
【００３３】
１．１７  Ｑが、５−ピロリジニル（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｙｌ）である、実施形態１．１６に記載の化合物。
【００３４】
１．１８  Ｑが、二環式であり；Ｑに付着するさらなる環を有する、実施形態１．１に記載の化合物。
【００３５】
１．１９  Ｑが、１つまたは複数の置換基、例えば、１、２または３つの置換基を有し、それは１つのＲ１及び／またはＲ２から選択されてよく、Ｒ１及びＲ２は同じであるかまたは異なってよい。Ｑに対するさらなる置換基には、（Ｌ）−Ｒ１０、（Ｌ）−Ｒ１１及び（Ｌ）−Ｒ１２が含まれてよく、ここでＬは、結合であるかまたはＣＨ２基であり；Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ１５；ＮＲ１５Ｒ１６；ＣＯＲ１５；ＣＳＲ１５；ＣＯＯＲ１５；ＣＯＳＲ１５；ＯＣＯＲ１５；ＮＲ１７ＣＯＲ１５；ＣＯＮＲ１５Ｒ１６；ＣＳＮＲ１５Ｒ１６；ＮＲ１７ＣＯＮＲ１５Ｒ１６；Ｒ１７ＣＯＯＲ１５；ＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６；ＳＲ１５；ＳＯＲ１５及びＳＯ２Ｒ１５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から独立して選択され；
当該任意選択的に置換されている５または６員の環に対する随意の置換基は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）からなる基Ｒ８から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は同じであるかまたは異なり、または１つに接合して環を形成してよく、それぞれは、水素、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されてい
る非芳香族Ｃ１−６炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；または式ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂの基；または式（Ｌ）−Ｒ１８の基（Ｌは、結合またはＣＨ２基であり、Ｒ１８はＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環である）から独立して選択され；
当該任意選択的に置換されている５または６員の環に対する随意の置換基は基Ｒ８から選択される、実施形態１．１ｂに記載の化合物。
【００３６】
１．２０  Ｒ１が、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から選択され、
当該任意選択的に置換されている５または６員の環に対する随意の置換基は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）からなる基Ｒ８から選択される、実施形態１．１〜１．１９のいずれか１つに記載の化合物。
【００３７】
１．２１  Ｒ１が、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−５非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、または２個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から選択され；
当該任意選択的に置換されている５または６員の環に対する随意の置換基は、フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−４非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）からなる基Ｒ８から選択される、実施形態１．２０に記載の化合物。
【００３８】
１．２２  Ｒ１が、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−４非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及び
Ｓならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、または２個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環から選択され；
当該任意選択的に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環に対する随意の置換基は、フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−４非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）からなる基Ｒ８から選択される、実施形態１．２１に記載の化合物。
【００３９】
１．２３  Ｒ１が、水素；フッ素；塩素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＯ２Ｒ５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−４非芳香族炭化水素基、（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から選択され、当該任意選択的に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環に対する随意の置換基は、フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−４非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）からなる基Ｒ８から選択される、実施形態１．１〜１．１９のいずれか１つに記載の化合物。
【００４０】
１．２４  Ｒ１が、水素；フッ素；塩素；シアノ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＯ２Ｒ５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−４非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）から選択される、実施形態１．２３に記載の化合物。
【００４１】
１．２５  Ｒ１が、水素；フッ素；塩素；シアノ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＳＯ２Ｒ５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−４非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．２４に記載の化合物。
【００４２】
１．２６  Ｒ１が、水素；フッ素；塩素；シアノ；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．２５に記載の化合物。
【００４３】
１．２７  Ｒ１が、水素；フッ素；塩素；シアノ；ＮＨ２、ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−４飽和非芳香族炭化水素基か
ら選択される、実施形態１．２６に記載の化合物。
【００４４】
１．２８  Ｒ１が、水素；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６及びＣ１−４アルキル基から選択される、実施形態１．２７に記載の化合物。
【００４５】
１．２９  Ｒ１が、水素；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５及びＣ１−３アルキル基から選択される、実施形態１．２８に記載の化合物。
【００４６】
１．３０  Ｒ１が、水素；メチル；エチル及びＣＯＯＲ５から選択される、実施形態１．２９に記載の化合物。
【００４７】
１．３１  Ｒ１が、水素である、実施形態１．３０に記載の化合物。
【００４８】
１．３２  Ｒ１が、メチルまたはエチルである、実施形態１．３０に記載の化合物。
【００４９】
１．３３  Ｒ１が、ＣＯＯＭｅ；ＣＯＯＥｔ；ＣＯＭｅ；ＣＯＥｔ；ＣＯＮＨ２；ＣＦ３；ＣＯＮＨＭｅ；ＣＯＮ（Ｍｅ）２；ＣＯＣＦ３；ＣＯ−シクロプロピル；ＣＯ−シクロブチル；ＣＯＮＨＥｔ；ＣＯＨ；ＮＨ２；ＯＭｅである、実施形態１．２０〜１．３０に記載の化合物。
【００５０】
１．３４  Ｒ２が、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；及びＣ１−６非芳香族炭化水素基から選択されるか；またはＲ１と接合して６員の融合芳香族環を形成する、実施形態１．１〜１．３３のいずれか１つに記載の化合物。
【００５１】
１．３５  Ｒ２が、水素；フッ素；ヒドロキシ；メトキシ；及びＣ１−６非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．３４に記載の化合物。
【００５２】
１．３６  Ｒ２が、水素；フッ素；メトキシ；及びＣ１−４飽和炭化水素基から選択される、実施形態１．３５に記載の化合物。
【００５３】
１．３７  Ｒ２が、水素；フッ素；メトキシ；及びＣ１−４アルキル基から選択される、実施形態１．３６に記載の化合物。
【００５４】
１．３８  Ｒ２が、水素及びＣ１−３アルキル基から選択される、実施形態１．３７に記載の化合物。
【００５５】
１．３９  Ｒ２が、水素及びメチルから選択される、実施形態１．３８に記載の化合物。
【００５６】
１．４０  Ｒ２が、Ｒ１と接合して６員の融合芳香族環を形成し、それがアリールまたはヘテロアリールであり得る、実施形態１．３４に記載の化合物。
【００５７】
１．４１  点線が第二の炭素−炭素結合を表し、Ｒ３が存在しない、実施形態１．１〜１．４０のいずれか１つに記載の化合物。
【００５８】
１．４２  Ｒ３が存在し、随意の第二の炭素−炭素結合が存在しない、実施形態１．１〜１．４０のいずれか１つに記載の化合物。
【００５９】
１．４３  Ｒ３が、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、し
かし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）から選択される、実施形態１．４２に記載の化合物。
【００６０】
１．４４  Ｒ３が、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基(１個の、しかし全部
ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい)から選択される、実施形
態１．４３に記載の化合物。
【００６１】
１．４５  Ｒ３が、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択され、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシはそれぞれ１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されている、実施形態１．４４に記載の化合物。
【００６２】
１．４６  Ｒ３が、水素；フッ素；ヒドロキシ及びメトキシから選択される、実施形態１．４５に記載の化合物。
【００６３】
１．４７  Ｒ３が、水素である、実施形態１．４６に記載の化合物。
【００６４】
１．４８  Ｒ４が、水素または非環式Ｃ１−６炭化水素基である、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つに記載の化合物。
【００６５】
１．４９  Ｒ４が、水素または非環式Ｃ１−３炭化水素基である、実施形態１．４８に記載の化合物。
【００６６】
１．５０  Ｒ４が、水素またはＣ１−３アルキル基またはＣ２−３アルキニル基である、実施形態１．４９に記載の化合物。
【００６７】
１．５１  Ｒ４が、水素、メチル、エチル、エチニル及び１−プロピニルから選択される、実施形態１．５０に記載の化合物。
【００６８】
１．５２  Ｒ４が、水素及びメチルから選択される、実施形態１．５１に記載の化合物。
【００６９】
１．５３  Ｒ４が、メチルである、実施形態１．５２に記載の化合物。
【００７０】
１．５４  Ｒ５が、存在するとき、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ１−４炭化水素基である；または式ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂの基である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
【００７１】
１．５５  非芳香族Ｃ１−４炭化水素基が、飽和Ｃ１−４炭化水素基である、実施形態１．５４に記載の化合物。
【００７２】
１．５６  Ｒ５が、存在するとき、水素である、実施形態１．１〜１．５３のいずれか１つに記載の化合物。
【００７３】
１．５７  Ｒ５が、存在するとき、水素及び飽和Ｃ１−４炭化水素基から選択される、実施形態１．１〜１．５３のいずれか１つに記載の化合物。
【００７４】
１．５８  飽和Ｃ１−４炭化水素基が、Ｃ１−４アルキル基である、実施形態１．５５または実施形態１．５６に記載の化合物。
【００７５】
１．５９  飽和Ｃ１−４炭化水素基が、Ｃ１−３アルキル基である、実施形態１．５８に記載の化合物。
【００７６】
１．６０  Ｃ１−３アルキル基が、メチル、エチル及びイソプロピルから選択される、実施形態１．５９に記載の化合物。
【００７７】
１．６１  Ｃ１−３アルキル基が、エチルである、実施形態１．６０に記載の化合物。
【００７８】
１．６２  Ｒ６が、存在するとき、非芳香族Ｃ１−４炭化水素基である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
【００７９】
１．６３  非芳香族Ｃ１−４炭化水素基が、飽和Ｃ１−４炭化水素基である、実施形態１．６２に記載の化合物。
【００８０】
１．６４  Ｒ６が、存在するとき、水素である、実施形態１．１〜１．６１のいずれか１つに記載の化合物。
【００８１】
１．６５  飽和Ｃ１−４炭化水素基が、Ｃ１−３アルキル基である、実施形態１．６３に記載の化合物。
【００８２】
１．６６  Ｃ１−３アルキル基が、メチル、エチル及びイソプロピルから選択される、実施形態１．６５に記載の化合物。
【００８３】
１．６７  Ｒ７が、存在するとき、非芳香族Ｃ１−４炭化水素基である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
【００８４】
１．６８  非芳香族Ｃ１−４炭化水素基が、飽和Ｃ１−４炭化水素基である、実施形態１．６７に記載の化合物。
【００８５】
１．６９  Ｒ７が、存在するとき、水素である、実施形態１．１〜１．６６のいずれか１つに記載の化合物。
【００８６】
１．７０  Ｒ７が、存在するとき、水素及び飽和Ｃ１−４炭化水素基から選択される、実施形態１．１〜１．６６のいずれか１つに記載の化合物。
【００８７】
１．７１  飽和Ｃ１−４炭化水素基が、Ｃ１−４アルキル基である、実施形態１．６８または実施形態１．７０に記載の化合物。
【００８８】
１．７２  飽和Ｃ１−４炭化水素基が、Ｃ１−３アルキル基である、実施形態１．７１に記載の化合物。
【００８９】
１．７３  Ｃ１−３アルキル基が、メチル、エチル及びイソプロピルから選択される、実施形態１．７２に記載の化合物。
【００９０】
１．７４  Ｒ１が任意選択的に置換されている５または６員の環であるとき、それがＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１または２または３個のヘテロ原子を含有する芳香族環から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
【００９１】
１．７５  芳香族環が、炭素環式である、実施形態１．７４に記載の化合物。
【００９２】
１．７６  芳香族環が、複素環式である、実施形態１．７４に記載の化合物。
【００９３】
１．７７  Ｒ１が任意選択的に置換されている５または６員の環であるとき、それがＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１または２または３個のヘテロ原子を含有する非芳香族環から選択される、実施形態１．１〜１．７３のいずれか１つに記載の化合物。
【００９４】
１．７８  非芳香族環が、炭素環式である、実施形態１．７７に記載の化合物。
【００９５】
１．７９  非芳香族環が、複素環式である、実施形態１．７７に記載の化合物。
【００９６】
１．８０  環が、５員環である、実施形態１．７４〜１．７９のいずれか１つに記載の化合物。
【００９７】
１．８１  環が、６員環である、実施形態１．７４〜１．７９のいずれか１つに記載の化合物。
【００９８】
１．８２  Ｒ１が任意選択的に置換されている５または６員の環であるとき、それが０、１、２または３個の置換基Ｒ８で置換されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
【００９９】
１．８３  ０、１または２個の置換基Ｒ８が存在する、実施形態１．８２に記載の化合物。
【０１００】
１．８４  ０個の置換基Ｒ８が存在する、実施形態１．８３に記載の化合物。
【０１０１】
１．８５  １個の置換基Ｒ８が存在する、実施形態１．８２に記載の化合物。
【０１０２】
１．８６  ２個の置換基Ｒ８が存在する、実施形態１．８２に記載の化合物。
【０１０３】
１．８７  Ｒ８が、存在するとき、フッ素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）から選択される、実施形態１．８１、１．８２、１．８３、１．８５及び１．８６のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０４】
１．８８  Ｒ８が、フッ素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−４非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）から選択される、実施形態１．８７に記載の化合物。
【０１０５】
１．８９  Ｒ８が、フッ素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−４非芳香族炭化水素基から選
択される、実施形態１．８８に記載の化合物。
【０１０６】
１．９０  Ｒ８が、シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；及びＣ１−４アルキルから選択される、実施形態１．８９に記載の化合物。
【０１０７】
１．９１  部分：
【化４】
2019077725.tif 000005
が、下記の基ＡＡＡ〜ＡＣＢ：
【化５】
2019077725.tif 000006
【化６】
2019077725.tif 000007
から選択される、実施形態１．１〜１．４０及び１．４２〜１．５３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０８】
１．９２  式（２）：
【化７】
2019077725.tif 000008
式中、Ｑは、１個または複数の窒素原子を有する、任意選択的に置換されている５または６員の複素環式またはヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）環であり、Ｒ４は実施形態１．４８〜１．５３のいずれか１つに定義される通りであり；
または式（２ａ）
【化８】
2019077725.tif 000009
式中、Ｑは、１個または複数の窒素原子を有する、任意選択的に置換されている５、６ま
たは７員の複素環式またはヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）環であり、Ｒ４は実施形態１．４８〜１．５３のいずれか１つに定義される通りである、
に係る化合物。
【０１０９】
１．９３  式（２）または式（２ａ）に係る化合物であって、式中、Ｑが、１つまたは複数の置換基、例えば、１、２または３つの置換基を有し、それは（Ｌ）−Ｒ１０、（Ｌ）−Ｒ１１及び（Ｌ）−Ｒ１２から選択され、ここでＬは、結合であるかまたはＣＨ２基であり；Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ１５；ＮＲ１５Ｒ１６；ＣＯＲ１５；ＣＳＲ１５；ＣＯＯＲ１５；ＣＯＳＲ１５；ＯＣＯＲ１５；ＮＲ１７ＣＯＲ１５；ＣＯＮＲ１５Ｒ１６；ＣＳＮＲ１５Ｒ１６；ＮＲ１７ＣＯＮＲ１５Ｒ１６；Ｒ１７ＣＯＯＲ１５；ＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６；ＳＲ１５；ＳＯＲ１５及びＳＯ２Ｒ１５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及びＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から独立して選択され；
当該任意選択的に置換されている５または６員の環に対する随意の置換基は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）からなる基Ｒ８から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は同じであるかまたは異なり、または１つに接合して環を形成してよく、それぞれは、水素、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ１−６炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；または式ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂの基；または式（Ｌ）−Ｒ１８の基から独立して選択され、ここでＬは、結合またはＣＨ２基であり、Ｒ１８は、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環であり；
当該任意選択的に置換されている５または６員の環に対する随意の置換基は、基Ｒ８から選択される、当該化合物。
【０１１０】
１．９４  式（３）：
【化９】
2019077725.tif 000010
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は実施形態１．１〜１．４０及び１．４２〜１．９０のいずれか１つに定義される通りであり、環Ａは１または２個の窒素環員を含有する５員の複素環式またはヘテロアリール環である、実施形態１．１〜１．９３に記載の化合物。
【０１１１】
１．９５  環Ａが、２個の窒素環員を含有する５員のヘテロアリール環である、実施形
態に１．９４記載の化合物。
【０１１２】
１．９６  環Ａが、イミダゾール環である、実施形態１．９５に記載の化合物。
【０１１３】
１．９７  式（４）：
【化１０】
2019077725.tif 000011
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、実施形態１．１〜１．４０及び１．４２〜１．９０のいずれか１つに定義される通りである、実施形態１．９６に記載の化合物。
【０１１４】
１．９８  環Ａがピラゾール環である、実施形態１．９５に記載の化合物。
【０１１５】
１．９９  式（５）：
【化１１】
2019077725.tif 000012
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、実施形態１．１〜１．４０及び１．４２〜１．９０のいずれか１つに定義される通りである、実施形態１．９８に記載の化合物。
【０１１６】
１．１００  式（６）：
【化１２】
2019077725.tif 000013
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、実施形態１．１〜１．４０及び１．４２〜１．９０のいずれか１つに定義される通りである、実施形態１．９８に記載の化合物。
【０１１７】
１．１０１  環Ａが、１個の窒素原子を含有する５員の複素環である、実施形態１．９４に記載の化合物。
【０１１８】
１．１０２  式（７）：
【化１３】
2019077725.tif 000014
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、実施形態１．１〜１．４０及び１．４２〜１．９０のいずれか１つに定義される通りである、実施形態１．１０１に記載の化合物。
【０１１９】
１．１０３  部分：
【化１４】
2019077725.tif 000015
が、下記の基ＢＡＡ〜ＢＣＺ：
【化１５】
2019077725.tif 000016
【化１６】
2019077725.tif 000017
【化１７】
2019077725.tif 000018
から選択される、実施形態１．１０１に記載の化合物。
【０１２０】
１．１０４  式（８）：
【化１８】
2019077725.tif 000019
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、実施形態１．１〜１．４０及び１．４２〜１．９０のいずれか１つに定義される通りである、実施形態１．１０１に記載の化合物。
【０１２１】
１．１０５  部分：
【化１９】
2019077725.tif 000020
が、下記の基ＣＡＡ〜ＣＢＸ：
【化２０】
2019077725.tif 000021
【化２１】
2019077725.tif 000022
から選択される、実施形態１．１０１に記載の化合物。
【０１２２】
１．１０６  Ｑが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含有する６員の単環式複素環式の環である、実施形態１．１に記載の化合物。
【０１２３】
１．１０７  部分：
【化２２】
2019077725.tif 000023
が、下記の基ＤＡＡ〜ＤＢＧ：
【化２３】
2019077725.tif 000024
から選択される、実施形態１．１０６に記載の化合物。
【０１２４】
１．１０８  Ｑが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含有する７員の単環式複素環式の環である、実施形態１．１に記載の化合物。
【０１２５】
１．１０９  部分：
【化２４】
2019077725.tif 000025
が、下記の基ＥＡＡ〜ＥＡＢ：
【化２５】
2019077725.tif 000026
から選択される、実施形態１．１０８に記載の化合物。
【０１２６】
１．１１０  実施例１−１〜１−７３、２−１〜２−１３８、３−１〜３−１６、４−１〜４−２０または５−１〜５−２のいずれか１つに定義される通りである、実施形態１．１に記載の化合物。
【０１２７】
１．１１１  ５５０未満の分子量を有する、実施形態１．１〜１．１１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２８】
１．１１２  ５００未満の分子量を有する、実施形態１．１１１に記載の化合物。
【０１２９】
１．１１３  ４５０以下の分子量を有する、実施形態１．１１２に記載の化合物。
【０１３０】
１．１１４  塩の形態である、実施形態１．１〜１．１１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３１】
１．１１５  塩が酸付加塩である、実施形態１．１１４に記載の化合物。
【０１３２】
１．１１６  塩が医薬的に許容され得る塩である、実施形態１．１１５または実施形態１．１１５に記載の化合物。
【０１３３】
定義
本出願では、別段の指示がない限り、以下の定義が適用される。
【０１３４】
式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物の使用に関連する「処置」という用語は、問題の疾患若しくは障害に罹患している、または罹患する恐れがある、または罹患する恐れがある可能性がある対象に化合物が投与される、任意の形態の介入を説明するのに使用される。ゆえに、「処置」という用語は、予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））処置、及び疾患または障害の測定可能または検出可能な症状が示されている処置の両方を包含する。
【０１３５】
本明細書で（例えば、疾患または状態の処置の方法に関連して）用いるとき、「治療有効量」という用語は、所望の治療効果を生成するのに有効である、化合物の量を指す。例
えば、状態が疼痛である場合には、治療有効量は所望のレベルの疼痛緩和を提供するのに十分な量である。疼痛緩和の所望のレベルは、例えば、疼痛の完全な除去または疼痛の重症度における軽減であり得る。
【０１３６】
（「Ｃ１−１０非芳香族炭化水素基」または「非環式Ｃ１−５非芳香族炭化水素基」におけるような）「非芳香族炭化水素基」という用語は、炭素原子及び水素原子からなり、芳香族環を含有しない基を指す。炭化水素基は完全に飽和していてもよく、または１つまたは複数の炭素−炭素二重結合若しくは炭素−炭素三重結合、または二重結合と三重結合との混合物を含んでいてよい。炭化水素基は直鎖基または分岐鎖基であってよく、または環式基からなっていても、環式基を含有していてもよい。ゆえに、非芳香族炭化水素という用語には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルなどが含まれる。
【０１３７】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」アリール、ヘテロアリール及び「シクロアルケニル」という用語は、別段の指示がない限り、それらの従来の意味（例えば、ＩＵＰＡＣ  Ｇｏｌｄ  Ｂｏｏｋに定義される通り）で使用される。
【０１３８】
「Ｃ１−４飽和炭化水素基」におけるような「飽和炭化水素基」という用語は、炭素−炭素二重結合または三重結合を含有しない炭化水素基を指す。飽和炭化水素基は、それゆえ、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基またはアルキルシクロアルキルアルキル基であることができる。Ｃ１−４飽和炭化水素基の例には、Ｃ１−４アルキル基、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロプロピルメチルが含まれる。
【０１３９】
本明細書で用いるとき、「シクロアルキル」という用語は、指定した数の炭素原子が許容される場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの単環式シクロアルキル基と、二環式基及び三環式基との両方を含む。二環式シクロアルキル基には、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタン及びアダマンタンなどの架橋環系が含まれる。
【０１４０】
上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義において、記述する場合、１または２個の、しかし全部ではない、非芳香族炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびに（Ｒ１及びＲ４の場合には）その酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい。炭素原子がヘテロ原子で置き換えられる場合、炭素と比べてヘテロ原子の原子価が低いということは、置き換えられている炭素原子と結合していたであろう原子よりも少ない原子がヘテロ原子と結合し得ることを意味することが理解されるだろう。ゆえに、例えば、ＣＨ２基の炭素原子（原子価４）を酸素（原子価２）で置き換えることは、結果として生じる分子が、２個少ない水素原子を含有し得ることを意味し、ＣＨ２基の炭素原子（原子価４）を窒素（原子価３）で置き換えることは、結果として生じる分子が、１個少ない水素原子を含有し得ることを意味するだろう。
【０１４１】
炭素原子に対するヘテロ原子置換の例としては、エーテル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−またはチオエーテル−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−を得るための酸素または硫黄による−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子の置換、ニトリル（シアノ）基ＣＨ２−Ｃ≡Ｎを得るための窒素による基ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ中の炭素原子の置換、ケトン−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−を得るためのＣ＝Ｏによる基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−中の炭素原子の置換、スルホキシド−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−またはスルホン−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−を得るためのＳ＝ＯまたはＳＯ２による基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−中の炭素原子の置換、アミド−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を得るためのＣ（Ｏ）ＮＨによる−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子の置換、アミン−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を得る
ための窒素による−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子の置換、及び、エステル（またはカルボン酸）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を得るためのＣ（Ｏ）Ｏによる−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子の置換が挙げられる。そのような各置換の場合、炭化水素基の少なくとも１つの炭素原子は残らなければならない。
【０１４２】
塩
式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の多くの化合物は、塩の形態、例えば酸付加塩、または、ある特定の場合にはカルボン酸塩、スルホン酸塩及びリン酸塩などの有機及び無機塩基の塩で存在することができる。こうした塩はすべて、本発明の範囲内にあり、式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物に関しては、実施形態１．１１４〜１．１１６に定義されるような化合物の塩形態を含む。
【０１４３】
塩は、典型的には酸付加塩である。
【０１４４】
本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（編集），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編集），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８頁，Ａｕｇｕｓｔ  ２００２に記載される方法などの従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態と適切な塩基または酸とを、水中若しくは有機溶媒中、またはこの２つの混合液中で反応させることにより調製することができ；一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が使用される。
【０１４５】
酸付加塩（実施形態１．１２０に定義される）は、多種多様な酸、無機酸及び有機酸の両方で形成してよい。実施形態１．１２０に包含される酸付加塩の例として、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸及び陽イオン交換樹脂で形成されるモノ−またはジ−塩が挙げられる。
【０１４６】
式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物がアミン官能基を含有する場合、これらは、第四級アンモニウム塩を、例えば、当業者に周知の方法にしたがって、アルキル化剤との反応により形成し得る。そのような第四級アンモニウム化合物は式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の範囲内にある。
【０１４７】
本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じてモノ−またはジ−塩として存在してよい。
【０１４８】
本発明の化合物の塩形態は、典型的には医薬的に許容され得る塩であり、医薬的に許容され得る塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９で論じられている。しかし、医薬的に許容されない塩を中間体形態として調製してもよく、その後それを医薬的に許容され得る塩に変換してよい。そのような医薬的に許容されない塩形態は、例えば、本発明の化合物の精製または分離において有用である場合があり、これも本発明の一部を形成する。
【０１４９】
立体異性体
立体異性体は、同じ分子式及び結合原子の配列を有するが、空間におけるその原子の三次元的配置においてのみ異なる異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体または光学異性体であることができる。
【０１５０】
幾何異性体
幾何異性体の場合、異性は、炭素−炭素二重結合のまわりのシス及びトランス（Ｚ及びＥ）異性、またはアミド結合のまわりのシス及びトランス異性体、または（例えばオキシムにおける）炭素窒素二重結合のまわりのｓｙｎ及びａｎｔｉ異性、または回転の束縛が存在する結合のまわりの回転異性、またはシクロアルカン環などの環のまわりのシス及びトランス異性のように二重結合のまわりの原子または基の配置が異なることによる。
【０１５１】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１２１）では、本発明は、実施形態１．１〜１．１１６のいずれか１つに記載の化合物の幾何異性体を提供する。
【０１５２】
光学異性体
式中の化合物が１つまたは複数のキラル中心を含有し、２つ以上の光学異性体の形態で存在することができる場合、本化合物への言及は、文脈により別途要されない限り、その全光学異性体形態（例えばエナンチオマー、エピマー及びジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体、または混合物（例えばラセミ混合物）若しくは２つ以上の光学異性体のいずれかとして含む。
【０１５３】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１３２）では、本発明は、キラル中心を含有する実施形態１．１〜１．１２１のいずれか１つに記載の化合物を提供する。
【０１５４】
光学異性体は、その光学活性を特徴とし、それにより特定されてよく（すなわち、＋及び−異性体、またはｄ及びｌ異性体のように）、またはそれらは、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇにより開発された「Ｒ及びＳ」命名法を用いてその絶対立体化学の点から特徴付けされてもよい。Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ  １０９−１１４、さらにＣａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ＆  Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５を参照されたい。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）を含むいくつかの技術により分離することができ、こうした技術は、当業者に周知である。キラルクロマトグラフィーに代わるものとして、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸及び（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸でジアステレオ異性体の塩を形成し、優先晶出によりジアステレオ異性体を分離し、その後解塩して遊離塩基の個別のエナンチオマーを得ることにより、光学異性体を分離することがで
きる。
【０１５５】
本発明の化合物が２つ以上の光学異性体形態として存在する場合、一対のエナンチオマーの一方のエナンチオマーが、例えば生物活性の面で他方のエナンチオマーに対して利点を呈することがある。ゆえに、ある特定の環境では、一対のエナンチオマーの一方のみ、または複数のジアステレオ異性体の１つのみを治療剤として使用することが望ましくあり得る。
【０１５６】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１３３）では、本発明は、１つまたは複数のキラル中心を有する、実施形態１．１３２に記載の化合物を含有する組成物であって、実施形態１．１０８の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在する、当該組成物を提供する。
【０１５７】
１つの一般的な実施形態（実施形態１．１３４）では、実施形態１．１３２の化合物（または使用のための化合物）の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）が単一の光学異性体として存在する。
【０１５８】
例えば、一実施形態（実施形態１．１３５）では、化合物は、単一のエナンチオマーとして存在する。
【０１５９】
別の実施形態（実施形態１．１３６）では、化合物は、単一のジアステレオ異性体として存在する。
【０１６０】
本発明は、光学異性体の混合物も提供し、それはラセミまたは非ラセミであってよい。ゆえに、本発明は以下を提供する。
【０１６１】
１．１３７  光学異性体のラセミ混合物の形態である、実施形態１．１３２に記載の化合物。
【０１６２】
１．１３８  光学異性体の非ラセミ混合物の形態である、実施形態１．１３２に記載の化合物。
【０１６３】
同位体
実施形態１．１〜１．１３８のいずれか１つに定義される本発明の化合物は、１つまたは複数の同位体置換を含有してよく、特定の元素に関する言及は、その範囲内に元素の全ての同位体を含む。例えば、水素に関する言及は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素に関する言及は、それらの範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃと１６Ｏと１８Ｏを含む。
【０１６４】
同じように、特定の官能基に関する言及も、文脈により別段の指示がない限り、その範囲内に同位体変種を含む。例えば、エチル基などのアルキル基に関する言及は、基内の１つまたは複数の水素原子がジュウテリウム同位体またはトリチウム同位体の形態である、例えば、全５個の水素原子がジュウテリウム同位体であるエチル基（パージュウテロエチル基）のような変種も包含される。
【０１６５】
同位体は、放射性または非放射性であり得る。本発明の一実施形態（実施形態１．１４０）では、実施形態１．１〜１．１３８のいずれか１つの化合物は、放射性同位体を含有しない。そのような化合物は治療的使用に好ましい。しかし、別の実施形態（実施形態１．１４１）では、実施形態１．１〜１．１３８のいずれか１つの化合物は、１つまたは複
数の放射性同位体を含有し得る。そのような放射性同位体を含有する化合物は、診断の場面で有用であり得る。
【０１６６】
溶媒和物
実施形態１．１〜１．１４１のいずれか１つに定義される式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物は、溶媒和物を形成し得る。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）に、非毒性の医薬的に許容され得る溶媒（以下、溶媒和性溶媒と称する）の分子が取り込まれることにより形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例には、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール及びブタノール）及びジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、本発明の化合物を溶媒または溶媒和性溶媒を含有する溶媒の混合物で再結晶化することにより調製することができる。任意の所与の例において、溶媒和物が形成されているか否かは、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線結晶解析などの周知の標準的な技術を使用して化合物の結晶を解析に供することにより決定することができる。溶媒和物は、化学量論的溶媒和物または非化学量論的溶媒和物であり得る。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例には、半水和物、一水和物及び二水和物が含まれる。
【０１６７】
したがって、さらなる実施形態１．１５０及び１．１５１では、本発明は以下を提供する。
【０１６８】
１．１５１  溶媒和物の形態である、実施形態１．１〜１．１４１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６９】
１．１５２  溶媒和物が水和物である、実施形態１．１５１に記載の化合物。
【０１７０】
溶媒和物及びそれらを作製し特徴づけるために使用される方法のより詳細な記述については、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，第２版、米国ウェストラファイエットのＳＳＣＩ，Ｉｎｃにより出版、１９９９，ＩＳＢＮ  ０−９６７−０６７１０−３を参照されたい。
【０１７１】
あるいは、本発明の化合物は、水和物として存在するよりむしろ、無水であってよい。したがって、別の実施形態（実施形態１．１５３）では、本発明は、無水形態（例えば、無水結晶形態）の、実施形態１．１〜１．１４１のいずれか１つに定義される化合物を提供する。
【０１７２】
結晶形態及び非晶質形態
実施形態１．１〜１．１５３のいずれか１つの化合物は、結晶または非結晶（例えば、非晶質）状態で存在してよい。化合物が結晶状態で存在するか否かは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）などの標準的な技術により容易に決定することができる。結晶及びその結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶解析、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び赤外分光法、例えば、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を含むいくつかの技術を使用して特徴付けることができる。水蒸気吸着重量測定試験、さらにＸＲＰＤにより、様々な湿度条件下での結晶の挙動を解析することができる。化合物の結晶構造の決定は、本明細書に記載の方法及びＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｈ．Ｌ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｄ．Ｖｉｔｅｒｂｏ，Ｆ．Ｓｃｏｒｄａｒｉ，Ｇ．Ｇｉｌｌｉ，Ｇ．Ｚａｎｏｔｔｉ  ａｎｄ  Ｍ．Ｃａｔｔｉ，（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ／Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２  ＩＳＢＮ  ０−１９−８５５５７８−４（ｐ／ｂ），０−１９−８５５７９−２（ｈ／ｂ））に記載されているような方法などの従来の方法に従い実施できるＸ線結晶解析により行うことができる。この技術は、
単結晶のＸ線回折の解析及び解釈を必然的に含む。非晶質固体では、結晶形態に通常存在する三次元構造が存在せず、非晶質形態の互いの分子の相対位置は本質的にランダムである。例えば、Ｈａｎｃｏｃｋら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７），８６，１）を参照されたい。
【０１７３】
したがって、さらなる実施形態では、本発明は以下を提供する。
【０１７４】
１．１６０  結晶形態である、実施形態１．１〜１．１５３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７５】
１．１６１  （ａ）５０％〜１００％結晶であり、より具体的には少なくとも５０％結晶、または少なくとも６０％結晶、または少なくとも７０％結晶、または少なくとも８０％結晶、または少なくとも９０％結晶、または少なくとも９５％結晶、または少なくとも９８％結晶、または少なくとも９９％結晶、または少なくとも９９．５％結晶、または少なくとも９９．９％結晶、例えば、１００％結晶である、実施形態１．１〜１．１５３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７６】
１．１６２  非晶質形態である、実施形態１．１〜１．１５３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７７】
プロドラッグ
実施形態１．１〜１．１６２のいずれか１つに定義される式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物は、プロドラッグの形態で存在してよい。「プロドラッグ」とは、例えば、実施形態１．１〜１．１６２のいずれか１つに定義される式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の生物学的に活性な化合物にインビボで変換される任意の化合物を意味する。
【０１７８】
例えば、一部のプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容され得る代謝的に不安定なエステル）である。代謝中、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて活性薬が得られる。そのようなエステルは、例えば、親化合物に存在する任意のヒドロキシル基のエステル化により形成され得、適切な場合には、親化合物に存在する他の任意の反応基を事前に保護し、その後必要があれば脱保護する。
【０１７９】
また、いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物になる、またはさらなる化学反応の際に活性化合物になる化合物である（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴ等において）。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシドコンジュゲートであってよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってよい。
【０１８０】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１７０）では、本発明は、実施形態１．１〜１．１７０のいずれか１つに定義される化合物のプロドラッグであって、当該化合物がヒドロキシル基またはアミノ基を形成するように生理条件下で変換可能である官能基を含有する、当該プロドラッグを提供する。
【０１８１】
錯体及びクラスレート
実施形態１．１〜１．１７０の式（１）、（１ａ）または（１ｂ）には、実施形態１．１〜１．１７０の化合物の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体若しくはクラスレート、または金属との錯体）も包含される。
【０１８２】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１８０）では、本発明は、錯体またはクラスレートの形態の、実施形態１．１〜１．１７０のいずれか１つに記載の化合物を提供する。
【０１８３】
生物活性及び治療用途
本発明の化合物は、ムスカリンＭ１受容体アゴニストとしての活性を有する。化合物のムスカリン活性は、下の実施例Ａに記載のホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイを使用して決定することができる。
【０１８４】
本発明の化合物の大きな利点は、それらがＭ２及びＭ３受容体サブタイプと比較してＭ１受容体に対して高度に選択的であることである。本発明の化合物は、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプのアゴニストでない。例えば、本発明の化合物が、実施例Ａに記載の機能アッセイにおいてＭ１受容体に対して少なくとも６（好ましくは少なくとも６．５）のｐＥＣ５０値及び８０を上回る（好ましくは９５を上回る）Ｅｍａｘ値を典型的に有するのに対し、実施例Ａの機能アッセイにおいてＭ２及びＭ３サブタイプに対して試験した時、それらは５未満のｐＥＣ５０値及び２０％未満のＥｍａｘ値を有し得る。
【０１８５】
本発明の化合物のいくつかはまた、Ｍ１受容体と比較してＭ４受容体に対して高度に選択的である。そのような化合物の例には、実施例１−６、１−９、１−２１及び２−１７の化合物を含む。
【０１８６】
本発明の他の化合物は、Ｍ１及びＭ４受容体の両方で活性を有する。そのような化合物の例には、実施例１−１〜１−４及び１−８〜１−１０及び２−１１６の化合物を含む。
【０１８７】
したがって、実施形態２．１〜２．９では、本発明は下記を提供する。
【０１８８】
２．１  医薬品において使用するための実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８９】
２．２  ムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体アゴニストとして使用するための実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９０】
２．３  本明細書の実施例Ａのアッセイまたはそれに実質的に類似するアッセイにおいてＭ１受容体に対して、６．０〜８．１の範囲のｐＥＣ５０及び少なくとも９０のＥｍａｘを有するムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９１】
２．４  ６．５〜７．５の範囲のｐＥＣ５０を有するムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態２．３に記載の化合物。
【０１９２】
２．５  Ｍ１受容体に対して少なくとも９５のＥｍａｘを有する、実施形態２．３または実施形態２．４に記載の化合物。
【０１９３】
２．６  本明細書の実施例Ａのアッセイまたはそれに実質的に類似するアッセイにおいてＭ４受容体に対して、６．０〜９．０の範囲のｐＥＣ５０及び少なくとも９０のＥｍａｘを有するムスカリンＭ４受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９４】
２．７  ６．５〜９．０の範囲のｐＥＣ５０を有するムスカリンＭ４受容体アゴニストである、実施形態２．６に記載の化合物。
【０１９５】
２．８  Ｍ４受容体に対して少なくとも９５のＥｍａｘを有する、実施形態２．６または実施形態２．７に記載の化合物。
【０１９６】
２．９  ムスカリンＭ２及びＭ３受容体と比較してＭ１及び／またはＭ４受容体に対して選択的である、実施形態２．３〜２．８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９７】
２．１０  ムスカリンＭ２及びＭ３受容体と比較してＭ１受容体に対して選択的である、実施形態２．９に記載の化合物。
【０１９８】
２．１１  ムスカリンＭ２及びＭ３受容体と比較してＭ４受容体に対して選択的である、実施形態２．９に記載の化合物。
【０１９９】
２．１２  ムスカリンＭ２、Ｍ３及びＭ４受容体と比較してＭ１受容体に対して選択的である、実施形態２．３〜２．５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２００】
２．１３  ムスカリンＭ１、Ｍ２及びＭ３受容体と比較してＭ４受容体に対して選択的である、実施形態２．６〜２．８のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０１】
２．１４  ムスカリンＭ２及びＭ３受容体と比較してＭ１及びＭ４受容体に対して選択的である、実施形態２．３〜２．８のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０２】
２．１５  ムスカリンＭ２及びＭ３受容体サブタイプに対して、５未満のｐＥＣ５０及び５０未満のＥｍａｘを有する、実施形態２．３〜２．１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０３】
２．１６  ムスカリンＭ２及びＭ３受容体サブタイプに対して、４．５未満のｐＥＣ５０及び／または３０未満のＥｍａｘを有する、実施形態２．１５に記載の化合物。
【０２０４】
２．１７  ムスカリンＭ１受容体により媒介される疾患または状態を処置において使用するための、実施形態１．１〜１．１８０及び実施形態２．３〜２．１６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０５】
そのムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体アゴニスト活性によって、本発明の化合物は、アルツハイマー病、統合失調症及び他の精神病性障害、認知障害及びムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体により媒介される他の疾患の処置において使用することができ、様々な種類の疼痛の処置においても使用することができる。
【０２０６】
したがって、実施形態２．１８〜２．３４において、本発明は以下を提供する。
【０２０７】
２．１８  認知障害または精神病性障害の処置において使用するための実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０８】
２．１９  認知障害または精神病性障害が、認知機能障害、軽度認知機能障害、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老年認知症、フリーデリヒ運動失調症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動過剰症、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病、進行性球麻痺、注意、見当識、学習障害、記憶（すなわち記憶障害、健忘、健忘障害、一過性全健忘症候群及び加齢に伴う記憶障害）及び言語機能を含む認知機能の障害；脳卒中の結果としての認知機能障害、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能（ｈｙｐｏｔｉｒｏｉｄｉｓｍ）低下関連認知症などの他の認知症状態、及び小脳萎縮及び筋萎縮性（ａｍｙｏｔｒｏｐｉｃ）側索硬化症などの他の変性障害に関連した認知症；認知機能低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態、例えば、譫妄または鬱（仮性認知症状態
）外傷、頭部外傷、加齢に伴う認知機能低下、脳卒中、神経変性、薬剤誘発状態、神経毒性薬、加齢に伴う認知機能障害、自閉症関連認知機能障害、ダウン症候群、認知障害関連精神病、及び電撃治療後の関連する認知障害；ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインを含む薬物乱用または薬剤離脱に起因する認知障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び運動障害、例えば、パーキンソン病、神経遮断薬誘発パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジア、統合失調症、統合失調症様疾患、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、妄想障害、幻覚障害及び妄想性障害、人格障害、強迫性障害、統合失調型障害、妄想性障害、悪性腫瘍による精神病、代謝障害、内分泌疾患またはナルコレプシー、薬物乱用または薬剤離脱に起因する精神病、双極性障害及び統合失調感情障害から選択される状態を含む、それから生じる、またはそれと関連する、実施形態２．１８に従って使用するための化合物。
【０２０９】
２．２０  アルツハイマー病の処置において使用するための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１０】
２．２１  統合失調症の処置において使用するための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１１】
２．２２  認知障害を対象（ヒトなどの哺乳動物の患者、例えばかかる処置を必要とするヒト）において処置する方法であって、当該方法は、治療有効量の実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の投与を含む、当該方法。
【０２１２】
２．２３  認知障害が、実施形態２．１９に定義される状態を含む、それから生じる、またはそれと関連する、実施形態２．２０に記載の方法。
【０２１３】
２．２４  認知障害が、アルツハイマー病から生じるまたはそれと関連する、実施形態２．２３に記載の方法。
【０２１４】
２．２５  認知障害が、統合失調症である、実施形態２．２４に記載の方法。
【０２１５】
２．２６  認知障害の処置のための医薬品の製造するための実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０２１６】
２．２７  認知障害が、実施形態２．１１に定義される状態を含む、それから生じるまたはそれと関連する、実施形態２．２６に記載の使用。
【０２１７】
２．２８  認知障害が、アルツハイマー病から生じるまたはそれと関連する、実施形態２．２７に記載の使用。
【０２１８】
２．２９  認知障害が、統合失調症である、実施形態２．２９に記載の使用。
【０２１９】
２．３０  急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身の神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部または頸部の疼痛、重度または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛または癌性疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減するための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２０】
２．３１  急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身の神経痛、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部または頸部の疼痛、重度
または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛または癌性疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減する方法であって、治療有効量の実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の投与を含む、当該方法。
【０２２１】
２．３２  緑内障における眼圧の低下などの末梢性障害を処置する及びシェーグレン症候群を含むドライアイ及びドライマウスを処置するための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２２】
２．３３  緑内障における眼圧の低下などの末梢性障害を処置する及びシェーグレン症候群を含むドライアイ及びドライマウスを処置する方法であって、治療有効量の実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の投与を含む、当該方法。
【０２２３】
２．３４  急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身の神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部または頸部の疼痛、重度または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛または癌性疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減するため、または緑内障における眼圧の低下などの末梢性障害を処置する及びシェーグレン症候群を含むドライアイ及びドライマウスを処置するための医薬品を製造するための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０２２４】
２．３５  嗜癖（ａｄｄｉｃｉｔｉｏｎ）を処置するための実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０２２５】
２．３６  パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群及び疾患を誘発する根底的な病原的要因としてドーパミン作動性機能障害と関連する他の症候群などの運動障害を処置するための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０２２６】
式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物を調製するための方法
式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物は、当業者に周知である、及び本明細書に記載の合成方法にしたがって調製することができる。
【０２２７】
したがって、別の実施形態（実施形態３．１）では、本発明は、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに定義される化合物を調製するためのプロセスであって、
（Ａ）式（１０）
【化２６】
2019077725.tif 000027
の化合物と式（１１）：
【化２７】
2019077725.tif 000028
の化合物との、還元的アミノ化条件下での反応；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＱは、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに定義される；または
（Ｂ）式（１２）：
【化２８】
2019077725.tif 000029
の化合物と式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ４の化合物との、塩基の存在下での反応；または
（Ｃ）式（１０）
【化２９】
2019077725.tif 000030
の化合物と式（１３）：
【化３０】
2019077725.tif 000031
の化合物との、求核置換条件下での反応；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＱは、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに定義される；及び任意選択的に：
（Ｄ）式（１）、（１ａ）または（１ｂ）のある化合物を式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の別の化合物に変換することを含む、当該プロセスを提供する。
【０２２８】
プロセス変形（Ａ）では、ピペリジン複素環（１０）を置換ケトン（１１）と、還元的アミノ条件下で反応させる。還元的アミノ化反応は、酢酸を含有するジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの水素化ホウ素還元剤を使用して周囲温度で典型的に実行される。
【０２２９】
プロセス変形（Ｃ）では、ピペリジン複素環（１０）を、無溶媒（ｎｅａｔ）、つまり溶媒無し、またはテトラヒドロフラン、アセトニトリル若しくはジメチルアセトアミドなどの好適な溶媒中のいずれかで、（例えば、約４０℃から約７０℃の温度への）穏やかな加温を伴って典型的に実行される求核置換反応においてスルホン酸エステル（１３、Ｒ＝メチル、トリフルオロメチルまたは４−メチルフェニル）と反応させる。
【０２３０】
式（１２）の中間体化合物は、下記のスキーム１に示す一連の反応によって調製することができる。
【化３１】
2019077725.tif 000032
【０２３１】
反応スキーム１では、ピペリジン複素環（１０）をＢｏｃ保護スピロケトン（１４）と、還元的アミノ化条件下で反応させる。還元的アミノ化反応は、酢酸を含有するジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒中、塩化亜鉛と組み合わせたシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはチタンイソプロポキシドと組み合わせた水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのいずれかの存在下で（例えば、約４０℃から約７０℃の温度への）穏やかな加熱を伴って典型的に実行されて、中間体ピペリジン化合物（１５）を得る。次いでこれを酸（例えば、トリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン）を用いた処理によりＢｏｃ基の除去により脱保護して、化合物（１２）を得る。
【０２３２】
式（１２）の化合物は、下記のスキーム２に示す一連の反応によって調製することもできる。
【化３２】
2019077725.tif 000033
【０２３３】
スキーム２では、Ｂｏｃ保護スピロケトン（１４）をメタノール中、水素化ホウ素ナトリウムを用いてアルコール（１６）に還元する。次いで、アルコール（１６）を、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で、ジクロロメタン中、対応する塩化スルホニルを使用してスルホン酸エステル（１７、Ｒ＝メチル、トリフルオロメチルまたは４−メチルフェニル）として活性化させる。スルホン酸エステル（１７）をピペリジン複素環（１０）と、無溶媒、つまり溶媒無し、またはテ
トラヒドロフラン、アセトニトリル若しくはジメチルアセトアミドなどの好適な溶媒中のいずれかで、（例えば、約４０℃から約７０℃の温度への）穏やかな加温を伴って典型的に実行される求核置換反応において反応させて、化合物（１５）を得る。次いでこれを酸（例えば、トリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン）を用いた処理によりＢｏｃ基の除去により脱保護して化合物（１２）を得る。
【０２３４】
ひとたび形成されると、式（１）、（１ａ）または（１ｂ）のある化合物、またはその保護された誘導体は、当業者に周知の方法により、式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の別の化合物へと変換されることができる。ある官能基を別の官能基へと変換させるための合成手法の例は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（上記の参考文献を参照されたい）またはＦｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１−１７巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒにより編集（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）などの標準的な手引書に記載されている。これらの変換の例には、アミド結合形成、尿素形成、カルバメート形成、アルキル化反応、Ｎ−アリール化反応及びＣ−Ｃ結合カップリング反応が含まれる。
【０２３５】
上記の反応の多くでは、分子上の望ましくない位置で反応が起こるのを防ぐために１つまたは複数の基を保護する必要があり得る。保護基の例、ならびに官能基を保護及び脱保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ；第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）に見出すことができる。
【０２３６】
前述の方法により作成された化合物は、当業者に周知の様々な方法のいずれかにより単離及び精製されてよく、そのような方法の例には、再結晶技術及びクロマトグラフィー技術、例えばカラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）及びＨＰＬＣが含まれる。
【０２３７】
医薬製剤
活性化合物を単独投与することはできるが、医薬組成物（例えば、製剤）として提供する方が好ましい。
【０２３８】
したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）では、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに定義される式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の少なくとも１種の化合物を、少なくとも１種の医薬的に許容され得る賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０２３９】
一実施形態（実施形態４．２）では、組成物は、錠剤組成物である。
【０２４０】
別の実施形態（実施形態４．３）では、組成物は、カプセル組成物である。
【０２４１】
医薬的に許容され得る賦形剤（複数可）は、例えば、担体（例えば、固体担体、液体担体または半固体担体）、補助剤、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤などの固体希釈剤；及び溶媒及び共溶媒などの液体希釈剤）、造粒剤、バインダー、流れ助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば、放出遅延（ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ｏｒ  ｄｅｌａｙｉｎｇ）ポリマーまたはワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、防腐剤、抗真菌剤及び抗菌剤、抗酸化剤、緩衝剤、等張化剤、粘稠化剤、香味料、甘味料、色素、可塑剤、矯味剤、安定剤または医薬組成物において従来的に使用される任意の他の賦形剤から選択することができる。
【０２４２】
本明細書で使用するとき、「医薬的に許容され得る」という用語は、化合物、材料、組成物、及び／または剤形が、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題若しくは合併症を伴わずに、対象（例えば、ヒト対象）の組織との接触における使用に好適であり、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合うことを意味する。各賦形剤はまた、製剤の他の成分との適合性という意味で「許容可能」でなければならない。
【０２４３】
式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物を含有する医薬組成物は、既知の技術にしたがって製剤化されることができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。
【０２４４】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、点眼、点耳、直腸、膣内または経皮投与に好適な任意の形態であることができる。
【０２４５】
経口投与に好適な医薬品の剤形には、錠剤（コーティングまたは非コーティング）、カプセル剤（硬質または軟質シェル）、カプレット、丸剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、溶液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤及び懸濁剤、舌下錠剤、ウエハース剤またはパッチ剤、例えば、口腔内パッチが含まれる。
【０２４６】
錠剤組成物は、単位投与量の活性化合物と共に不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；及び／または非糖系の希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム若しくはセルロースまたはその誘導体、例えば、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにデンプン、例えば、コーンスターチを含有することができる。錠剤は、結合剤及び造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（例えば、ステアレート）、防腐剤（例えば、パラベン）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸塩またはクエン酸塩緩衝剤）、及び発泡剤、例えば、シトレート／ビカルボネート混合物のような標準的な成分も含有してよい。こうした賦形剤は周知であり、ここで詳細に考察する必要はない。
【０２４７】
錠剤は、胃液との接触時に薬剤を放出するように設計しても（速放性錠剤）、または長時間にわたるまたは胃腸管の特定の領域で、制御様式で放出するように設計してもよい（制御放出錠剤）。
【０２４８】
医薬組成物は、典型的には、約１％（ｗ／ｗ）〜約９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）活性成分と、９９％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の医薬的に許容され得る賦形剤（例えば、上記で定義したような）またはこうした賦形剤の組み合わせを含む。好ましくは、組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）活性成分と８０％（ｗ／ｗ）〜１０％の医薬的に賦形剤または賦形剤の組み合わせとを含む。医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明に係る医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、プレフィルドシリンジ、糖衣錠、散剤、錠剤またはカプセル剤などの単位用量の形態であってよい。
【０２４９】
錠剤及びカプセル剤は、例えば、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の滑沢剤、０〜５％の流れ助剤及び／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／または増量剤を（薬物用量に応じて）含有してよい。それらは、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の色素も含有してよい。遅放性錠剤は、典型的には、０〜９９％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば、遅延）ポリマーを（用量に応じて）さらに
含有するだろう。錠剤またはカプセル剤のフィルムコートは典型的には、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０〜３％（ｗ／ｗ）の色素、及び／または０〜２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。
【０２５０】
非経口製剤は、典型的には、０〜２０％（ｗ／ｗ）の緩衝剤、０〜５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒及び／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）を（用量に応じて、及び凍結乾燥されている場合）含有する。筋肉内デポー製剤用の製剤は０〜９９％（ｗ／ｗ）の油も含有してよい。
【０２５１】
医薬製剤は、単一のパッケージ、通常ブリスターパックに処置の全経過を含有する「患者パック（ｐａｔｉｅｎｔ  ｐａｃｋ）」として患者に提供してよい。
【０２５２】
式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物は、一般に単位剤形として提供されるだろう。したがって、典型的には、所望の生物活性レベルを提供するのに十分な化合物を含有するだろう。例えば、製剤は、１ナノグラム〜２グラムの活性成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含有してよい。これらの範囲内で、化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分（より一般的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分）である。
【０２５３】
経口組成物については、単位剤形は、１ミリグラム〜２グラム、より典型的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含有してよい。
【０２５４】
活性化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物の患者）に所望の治療効果を達成するのに十分な量（有効量）で投与されるだろう。投与される化合物の正確な量は、標準的な手順にしたがって担当の医師により決定されてよい。
【実施例】
【０２５５】
以下の例に記載される特定の実施形態を参照して本発明を例証するが、これに限定されるものではない。
【０２５６】
実施例１−１〜５−２
下記の表１に示す実施例１−１〜５−２の化合物が調製された。そのＮＭＲ及びＬＣＭＳの特性及びそれらの調製に使用した方法を表３に記載する。
【表１−１】
2019077725.tif 000034
【表１−２】
2019077725.tif 000035
【表１−３】
2019077725.tif 000036
【表１−４】
2019077725.tif 000037
【表１−５】
2019077725.tif 000038
【表１−６】
2019077725.tif 000039
【表１−７】
2019077725.tif 000040
【表１−８】
2019077725.tif 000041
【表１−９】
2019077725.tif 000042
【表１−１０】
2019077725.tif 000043
【表１−１１】
2019077725.tif 000044
【０２５７】
一般的な手順
調製経路が含まれていない場合、当該中間体は市販されている。市販の試薬は、さらに精製することなく利用した。室温（ｒｔ）は、約２０〜２７℃を指す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ製またはＪｅｏｌ製のいずれかの機器を用いて４００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は、百万分率（ｐｐｍ）単位、すなわち（δ： ）値で表す。ＮＭ
Ｒシグナルの多重度には以下の略語を使用する：ｓ＝一重線、ｂｒ＝幅広、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、ｑｄ＝二重線の四重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｄｔ＝三重線の二重線の二重線、ｍ＝多重線。結合定数は、Ｈｚで測定したＪ値として記載する。ＮＭＲ分
析及び質量分析の結果は、バックグランドピークを考慮して補正を行った。クロマトグラフィーとは、６０〜１２０メッシュシリカゲルを用いて行われ、窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行されるカラムクロマトグラフィーを指す。反応をモニタリングするためのＴＬＣとは、所定の移動相と固定相としてシリカゲルＦ２５４（Ｍｅｒｃｋ）とを使用するＴＬＣ試験を指す。マイクロ波が媒介する反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器またはＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器にて行った。
【０２５８】
ＬＣＭＳ実験は、典型的に、各化合物に対して指定されるエレクトロスプレー条件を使用して次の条件下で実行された。
【０２５９】
ＬＣＭＳ方法Ａ及びＢ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ検出器、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、２．５ミクロン、２．１×２０ｍｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ｃ中Ｄ（％）］：方法Ａ：０．００／２、０．１０／２、２．５０／９５、３．５０／９５、３．５５／２、４．００／２または方法Ｂ：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、９．４０／９５、９．５０／２、１０．００／２；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５Ｌ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬアンモニア溶液；溶媒Ｄ＝２．５Ｌ  ＭｅＣＮ＋１３５ｍＬ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬアンモニア溶液）；注入量３μＬ；ＵＶ検出２３０〜４００ｎＭ；カラム温度４５℃；流速１．５ｍＬ／分。
【０２６０】
ＬＣＭＳ方法Ｃ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣダイオードアレイ検出器、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０Ｂシングル四重極ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳソース）；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：方法：０．００／５、２．００／９５、２．５０／９５、２．６０／５、３．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝２．５Ｌ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬの（Ｈ２Ｏ中２８％ＮＨ３）；溶媒Ｂ＝２．５Ｌ  ＭｅＣＮ＋１２９ｍＬ  Ｈ２Ｏ＋２．７ｍＬの（Ｈ２Ｏ中２８％ＮＨ３）；注入量０．５μＬ；ＵＶ検出１９０〜４００ｎＭ；カラム温度４０℃；流速１．５ｍＬ／分。
【０２６１】
ＬＣＭＳ方法Ｄ及びＥ
機器：ＨＰ１１００  Ｇ１３１５Ａ  ＤＡＤ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、２．５ミクロン、２．１×２０ｍｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配[時間（分）／溶媒Ｃ中Ｄ（％）］：方法Ｄ：０．００／２、０．１０／２、２．５
０／９５、３．５０／９５、３．５５／２、４．００／２または方法Ｅ：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、９．４０／９５、９．５０／２、１０．００／２；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５Ｌ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬ  Ｈ２Ｏ中２８％アンモニア溶液；溶媒Ｄ＝２．５Ｌ  ＭｅＣＮ＋１３５ｍＬ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬ  Ｈ２Ｏ中２８％アンモニア溶液）；注入量１μＬ；ＵＶ検出２３０〜４００ｎＭ；質量検出１３０〜８００ＡＭＵ（＋ｖｅ及び−ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度４５℃；流速１．５ｍＬ／分。
【０２６２】
ＬＣＭＳ方法Ｆ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ  Ｃｌａｓｓ、フォトダイオードアレイ、ＳＱ検出器；カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配[時間（
分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／５、０．４０／５、０．８／３５、１．２０／５５、２．５０／１００、３．３０／１００  ４．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝５ｍＭ酢酸ア
ンモニウム（ｍｍｍｏｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）及びＨ２Ｏ中０．１％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸；注入量２μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出１００〜１２００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度は周囲温度；流速０．５ｍＬ／分。
【０２６３】
ＬＣＭＳ方法Ｇ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５ミクロン、１５０×４．６ｍｍ；勾配[時間（分）
／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／１０、５．００／９０、７．００／１００、１１．００／１００、１１．０１／１０  １２．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア；注入量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度は周囲温度；流速１．０ｍＬ／分。
【０２６４】
ＬＣＭＳ方法Ｈ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５ミクロン、１５０×４．６ｍｍ；勾配[時間（分）
／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／１００、７．００／５０、９．００／０、１１．００／０、１１．０１／１００、１２．００／１００；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア；注入量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度は周囲温度；流速１．０ｍＬ／分。
【０２６５】
ＬＣＭＳ方法Ｉ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５ミクロン、１５０×４．６ｍｍ；勾配[時間（
分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／５、５．００／９０、５．８０／９５、１０／９５；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア；注入量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度は周囲温度；流速１．０ｍＬ／分。
【０２６６】
ＬＣＭＳ方法Ｊ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５ミクロン、１５０×４．６ｍｍ；勾配[時間（分）
／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．０１／１０、５．００／９０、７．００／１００、１１．００／１００、１１．０１／１０、１２．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中２０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ；注入量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度は周囲温度；流速１．０ｍＬ／分。
【０２６７】
ＬＣＭＳ方法Ｋ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５ミクロン、５０×４．６ｍｍ；勾配[時間（分
）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．０１／０、０．２０／０、５．００／９０、５．８０／９５、７．２０／９５、７．２１／１００、１０．００／１００；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア；注入量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度は周囲温度；流速１．０ｍＬ／分。
【０２６８】
ＬＣＭＳ方法Ｌ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ３１００  ＰＤＡ検出器、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、１．７ミクロン、２．１×１００ｍｍ；勾配[時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／２、２．００／２、７
．００／５０、８．５０／８０、９．５０／２、１０．０／２；溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３０℃；流速０．３ｍＬ／分。
【０２６９】
ＬＣＭＳ方法Ｍ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  シリーズ  ＵＨＰＬＣ；ＥＬＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ｉｎｆｉｎｉｔｙ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｃ−１８、１．７ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配[時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．０
０／１０、１．００／１０、２．００／１５、４．５０／５５、６．００／９０、８．００／９０、９．００／１０、１０．００／１０；溶媒：Ａ＝水中５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；注入量：１μＬ；ＥＬＳＤによる検出；カラム温度：４０℃；流速：０．６ｍＬ／分。
【０２７０】
ＬＣＭＳ方法Ｎ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ３１００  ＰＤＡ検出器、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、１．７ミクロン、２．１×１００ｍｍ；勾配[時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／２、０．５０／２、１
．５０／２０、４．００／９２、５．００／９２、５．５０／５０、６．００／２；溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３５℃；流速０．６ｍＬ／分。
【０２７１】
ＬＣＭＳ方法Ｏ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ３１００  ＰＤＡ検出器、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ−Ｔ３、１．８ミクロン、２．１×１００ｍｍ；勾配[時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／１０、１．００／１０、２
．００／１５、４．５０／５５、６．００／９０、８．００／９０、９．００／１０、１０．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝水中０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３０℃；流速０．３ｍＬ／分。
【０２７２】
実験項におけるＬＣＭＳデータは、質量イオン、保持時間、ＵＶ活性の形式で示す。
【０２７３】
略語
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ＝日（数）
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ＝デスマーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＳ＝エレクトロスプレーイオン化法
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間（数）
ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［
４，５−ｂ］ピリジウム３−オキシドヘキサフルオロフォスフェート
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬｉＡｌＨ４／ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分（数）
ＭＳ＝質量分析
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｒｔ＝室温
ｓａｔ．＝飽和
ｓｏｌ．＝溶液
ＳＴＡＢ＝水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−は、それらの通常の意味：ノルマル、第二級、イソ、及び第三級を有する。
【０２７４】
中間体の合成：
中間体２、エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを調製するための手順
【化３３】
2019077725.tif 000045
６−Ｂｏｃ−２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（３．３７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、塩化水素（４Ｍジオキサン溶液、５０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。注意：発泡。２４時間後、反応物を真空濃縮し、残存固体をＥｔ３Ｎ（４．１８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（６６ｍＬ）の混合物中に溶解した。溶解が完了すると、溶液を０℃まで直ちに冷却し、次いで、クロロギ酸エチル（１．５７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴加した。１８時間後、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を回収し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、蒸発後の残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  １００ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜４％ＭｅＯＨ］）によって精製して、中間体２、エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを、無色の油状物質（２．４７ｇ、８３％）として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０２７５】
中間体３、メチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを調製するための手順
【化３４】
2019077725.tif 000046
６−Ｂｏｃ−２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（５．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で塩化水素（４Ｍジオキサン溶液、４５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。注意：発泡性。２時間後、反応物を真空濃縮し、１．２９ｇの残存固体をトリエチルアミン（２．２３ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物中に溶解した。溶解が完了すると、溶液を０℃まで直ちに冷却し、次いで、クロロギ酸メチル（０．６８ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ）を滴加した。３時間後、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通し、溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、４０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して中間体３、メチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを橙色の油状物質（０．９３ｇ、６６％）として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０２７６】
中間体４、２−フルオロエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを調製するための手順
【化３５】
2019077725.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（５ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）中で、１０時間室温で攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、アセトン（３×５０ｍＬ）で研和して、６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−オン（２．７７ｇ、５５．４％）を褐色ゴム質として得た。残渣を、脱水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、２−フルオロエチルカルボノクロリダート（０．４５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で５時間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、６０〜１２０メッシュシリカ、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体４、２−フルオロエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．２ｇ、３８．８％）を褐色ゴム質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０２７７】
中間体２０及び２１、それぞれ４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩及び４−（４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を調製するための手順
【化３６】
2019077725.tif 000048
４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩（１ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）の混合物中に懸濁し、氷水浴にて冷却した。（ＢＯＣ）２Ｏ（１．１９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加え、混合物を室温まで加温し、４８時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（×２）及び飽和食塩水（×１）で洗浄し、次いで、フェーズセパレータに通し、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３４ｇ、定量）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．４３分時、ＵＶ活性。
【０２７８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５０ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（７．５ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（０．３１４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、フラッシュシリカ（約１５ｍＬ）で真空濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ
５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、４０ｍＬ／分、勾配：１５カラム容量にわたってＤＣＭ中の２％〜１０％溶媒Ａ、ここで、溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の（７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）である］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びスクシンイミド（０．４９５ｇ）を含有する混合物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：モノクロロ：ｍ／ｚ  ３００／３０２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．６８分時、ＵＶ活性；ジクロロ：ｍ／ｚ  ３３４／３３６／３３８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．８７分時、ＵＶ活性。モノクロロ；ジクロロの比率はＬＣ−ＵＶにより約１６：１。
【０２７９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びスクシンイミド（０．４９５ｇ）を含有する混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をトルエンで共沸（×２）して、スクシンイミドと混合された中間体２０、４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩及び中間体２１、４−（４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩の粗混合物を得た。定量的収率と想定。さらなる精製を行わずに使用された。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０２８０】
中間体２２及び２５、それぞれ４−（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジンジヒドロブロミド及び４−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジンジヒドロブロミドを調製するための手順
【化３７】
2019077725.tif 000049
エチル４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１２ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（０．３６０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５．５時間撹拌した。反応混合物をフラッシュシリカ（約１０ｍＬ）で真空濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、４０ｍＬ／分、勾配：１５カラム容量にわたってＤＣＭ中０％〜５％溶媒Ａ）、次いで５カラム容量にわたってＤＣＭ中５％溶媒Ａ、ここで、溶媒Ａは、ＭｅＯＨ中１０％の（７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）である］）によって精製して、両方ともスクシンイミドと混合された、分離されたエチル４−（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びエチル４−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。それぞれを、ＤＣＭに溶解して、Ｈ２Ｏ（×３）で洗浄し、フェーズセパレータに通して、真空濃縮してスクシンイミドを除去した。
エチル４−（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、２６％）、ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ２５８／２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．３４分時、ＵＶ活性。
エチル４−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、４５％）、ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ２９２／２９４／２９６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．２４分時、ＵＶ活性。
【０２８１】
エチル４−（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、４８％ＨＢｒ水溶液（２ｍＬ）で処理し、約１２０℃で２時間加熱還流した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をトルエンで共沸（×１）し、真空濃縮して固体を得た。定量的収率の中間体２２、４−（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジンジヒドロブロミド塩であると想定した。直ちに使用した。
【０２８２】
エチル４−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、４８％ＨＢｒ水溶液（２ｍＬ）で処理し、約１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をトルエンで共沸（×１）し、真空濃縮して固体を得た。定量的収率の中間体２５、４−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジンジヒドロブロミドであると想定した。直ちに使用した。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０２８３】
中間体４６、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート及び中間体３３、４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジンを調製するための手順
【化３８】
2019077725.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、その後７Ｍメタノール性アンモニアを０℃に冷却して３０分間加え、その後３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（５．０７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。結果得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨでの塩基性活性化アルミナ）によって精製して、中間体４６、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８０ｇ、６０％）を白色固体として得た。
標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０２８４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、その後１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（２０ｍＬ、３Ｍ溶液）を滴加した。結果得られた反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で研和することによって精製して、中間体３３、４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩（６５０ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０２８５】
中間体３７、４−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン塩酸塩を調製するための手順
【化３９】
2019077725.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（７４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（０．０６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、メッシュサイズ：ＤＣＭ中６０〜１２０、０％〜２．０％〜３．５％ＭｅＯＨ）によって精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カ
ルボキシレート（１９０ｍｇ、９１％）を黄色ゴム質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．３１分時、ＵＶ活性
【０２８６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、その後１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（２０ｍＬ、４Ｍ溶液）を滴加した。結果得られた反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で研和することにより精製して、中間体３７、４−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン塩酸塩（１４０ｍｇ、８６．８％）を白色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０２８７】
中間体４３、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジンを調製するための手順
【化４０】
2019077725.tif 000052
エチルピペリジン−４−カルボキシレート（３．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（７．４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。結果得られた反応混合物を０〜５℃で１０分間撹拌し、次いでクロロギ酸ベンジル（３．２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ヘキサン中０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−ベンジル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４．２ｇ、７６．４％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．３５分時、ＵＶ活性
【０２８８】
１−ベンジル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４．２ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１０ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物をペンタン及びヘキサンで研和して、ベンジル４−（ヒドラジニルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．８ｇ、９５％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｈ）：ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．７６分時、ＵＶ活性
【０２８９】
ベンジル４−（ヒドラジニルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５
ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（８ｍＬ）に溶解し、次いでＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。結果得られた反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を真空除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ヘキサン中５０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１９ｇ、３８％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｈ）：ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．０３分時、ＵＶ活性
【０２９０】
ベンジル４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。乾燥１０％パラジウム炭素触媒（２０ｍｇ）を加え、反応混合物を、Ｈ２ガスを用いて室温でパージした。反応混合物をＨ２雰囲気下で、室温で１２時間攪拌した。反応塊を、セライトを通して濾過し、溶媒を真空除去して、中間体４３、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン（０．０７８ｇ、９９％）を無色のゴム質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０２９１】
中間体４４、４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンを調製するための手順
【化４１】
2019077725.tif 000053
アセトニトリル（４０．０ｍＬ）及び５０％ヒドロキシルアミン水溶液（４．２０ｍＬ）を９０℃で２４時間、加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、濾過した。残渣を乾燥させて、（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド（２．１ｇ、１００％超）を白色結晶固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｈ）：ｍ／ｚ  ７４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．８６分時、ＵＶ不活性
【０２９２】
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド（０．５０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）及びメチルピペリジン−４−カルボキシレート（１．１７ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。エタノール中２１％ナトリウムエトキシド溶液（０．９２ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を３０分間室温で攪拌し、次いで１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ＤＣＭ中０〜１２％メタノール）によって精製して、中間体４４、４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン（３８０ｍｇ、３４％）を黄色ゴム質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０２９３】
中間体４７、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール塩酸塩を調製するための手順
【化４２】
2019077725.tif 000054
１Ｈ−イミダゾール（８．０ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（４．７ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ、油中６０％）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２０．５ｇ、１２３．３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で滴加し、加えた後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１０００ｍＬ）上へと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ＤＣＭ中０〜１％メタノール）によって精製して、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１６．２ｇ、６８．６％）を淡緑色ゴム質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  １９９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．７３分時、ＵＶ活性
【０２９４】
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１９．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃で滴加し、次いで反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５．５３ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で反応混合物に滴加した。反応混合物を２時間にわたり室温まで放温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８ｇ、８０．０％）を浅黄色ゴム質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．１６分時、ＵＶ活性
【０２９５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をアセトン（３×２０ｍＬ）で研和して、中間体４７、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール（０．５ｇ、６０．２％）を褐色ゴム質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０２９６】
中間体４８、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシピペリジン塩酸塩を調製するための手順
【化４３】
2019077725.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液をＮ２下で０℃まで冷却し、ＮａＨ（０．２４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１．０７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、水層（ａｑｅｏｕｓ  ｌａｙｅｒ）をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、６０〜１２０メッシュシリカ、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、７５．０％）を黄色ゴム質として得た。
【０２９７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をアセトン（３×２０ｍＬ）で研和して、中間体４８、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシピペリジン（０．５ｇ、７６．０％）を褐色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０２９８】
中間体４９、４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール塩酸塩を調製するための手順
【化４４】
2019077725.tif 000056
１−メチルイミダゾール（６．０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に室温で溶解し、反応混合物を−７８℃まで窒素下で冷却し、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（４５．４ｍＬ、７３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を４０℃まで穏やかに加温し、４時間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１４．５６ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃まで穏やかに加温し、１０時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空除去し、残渣をメタノールで洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４．０ｇ、６８．１％）を固体として得た。これを粗製のままその後の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．０５分時、ＵＶ活
性
【０２９９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン（３０ｍＬ）に室温で溶解し、反応混合物を窒素下で０℃まで冷却し、ジオキサン中ＨＣｌ（１５ｍＬ、４Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、溶媒を真空除去し、ペンタン（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１０ｍＬ）から研和することによって残渣を精製して、中間体４９、４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール（０．２ｇ、６２．５％）を褐色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３００】
中間体５０、４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩を調製するための手順
【化４５】
2019077725.tif 000057
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に室温で溶解し、反応混合物を窒素下で０℃まで冷却し、ＮａＨ（０．６４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、６０％油中分散）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１．８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、１０時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、６０〜１２０メッシュ、勾配：ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、４１．３％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．３６分時、ＵＶ活性
【０３０１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン（３０ｍＬ）に室温で溶解し、反応混合物を窒素下で０℃まで冷却し、ジオキサン中ＨＣｌ（１５ｍＬ、４Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、溶媒を真空除去し、ペンタン（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１０ｍＬ）から研和することによって残渣を精製して、中間体５０、４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン（０．８０ｇ、９４．１％）を灰白色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３０２】
中間体１１１、ベンジル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを調製するための手順
【化４６】
2019077725.tif 000058
（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２５ｇ、１０１．９３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３４．６８７ｇ、５０９．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、反応物を０℃まで冷却した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを加え（３６．８６ｇ、２４４．５６ｍｍｏｌ）、反応物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去し、反応混合物（ｍｉｓｔｕｒｅ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＨ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２５０ｍＬ）及び飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３５．８１２ｇ、９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋（ＥＳ＋）、２．６４分時、ＵＶ不活性
【０３０３】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４２．７ｇ、１１８．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、反応物を０℃まで冷却した。次いで、水素化アルミニウムリチウムを加え（ＴＨＦ中１２０ｍＬの１．０Ｍ溶液、１２０．０ｍｍｏｌ）、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（４．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（４．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１３．５ｍＬ）でクエンチし、セライトプラグを通して濾過した。揮発性物質を真空下で除去して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−ピロリジン−２−ヒドロキシメチル（３０．３２０ｇ、７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋（ＥＳ＋）、２．００分時、ＵＶ不活性
【０３０４】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−ピロリジン−２−ヒドロキシメチル（１０．０５０ｇ、３０．３６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、デスマーチンペルヨージナン（１５．３７１ｇ、３６．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去して、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム（１００ｇ）へと直接ロードして精製して（ｎ−ヘキサン中１０％〜５０％ＥｔＯＡ勾配）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−ピロリジン−２−カルバルデヒド（２．１５０ｇ、２２％）を得た。
【０３０５】
０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１３５ｍｇの６０％油中分散、３．３３８ｍｍｏｌ）の懸濁液にホスホノ酢酸トリエチル（０．６６５ｍＬ、３．３３８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−ピロリジン−２−カルバルデヒド（１．００２ｇ、３．０３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去し、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去し、粗混合物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム（１００ｇ）に充填し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートを無色の油状物質（５４５ｍｇ、４５％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋（ＥＳ＋）、２．８５分時、ＵＶ不活性。
【０３０６】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２１ｍｇ、３．７５３ｍｍｏｌ）及びシアノ酢酸エチル（０．３９９ｍＬ、３．７５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７８℃で１８時間撹拌した。ＡｃＯＨを加え（０．２００ｍＬ）、揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去し、粗混合物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム（１００ｇ）に充填し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル３−［（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−２−イル］−２−シアノペンタンジオエート（ｃｙａｎｏｐｅｎｔａｎｅｄｉｏａｔｅ）を黄色油状物質（５６７ｍｇ、８９％）として得た。
【０３０７】
Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の塩化ナトリウム（７１ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（０．０４０ｍＬ、２．２０４ｍｍｏｌ）の溶液にジエチル３−［（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−２−イル］−２−シアノペンタンジオエート（５６５ｍｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１４５℃で２時間撹拌した。氷水を加え（５０ｍＬ）、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機層をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去し、粗混合物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム（５０ｇ）に充填し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（１−シアノ−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物質（３５１ｍｇ、７２％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋（ＥＳ＋）、２．７７分時、ＵＶ不活性
【０３０８】
ＮｉＥｎＣａｔ（商標）（６５ｇ湿潤ビーズ、約０．２５当量）を含有するフラスコに
、ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（１−シアノ−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８．７００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７８℃、水素バルーン雰囲気下で９６時間撹拌した。反応混合物をセライトプラグで濾過し、揮発性物質を真空下で除去し、粗混合物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム（３４０ｇ）に充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−オキソピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物質（４．６６５ｇ、５９％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．９０分時、ＵＶ不活性
【０３０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−オキソピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．８５０ｇ、４．６４８ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ボラン：テトラヒドロフラン（９．３ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、９．３００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を６０℃で３０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（水溶液）（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物質（１．８３０ｇ、＞９９％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋（ＥＳ＋）、３．００分時、ＵＶ不活性
【０３１０】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．８３０ｇ、４．７６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．８１４ｍＬ、１０．４８４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（０．８１６ｍＬ、５．７１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（水溶液）（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去し、粗混合物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム（１００ｇ）に充填し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを無色の油状物質（７００ｍｇ、２８％）として得た。
【０３１１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７８０ｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．８００ｍＬの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．８００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して、中間体１１１、ベンジル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジ
ン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、無色の油状物質（５００ｍｇ、８２％）として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３１２】
中間体１１２、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを調製するための手順
【化４７】
2019077725.tif 000059
ベンジル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に−４０℃で溶解し、ＤＡＳＴを加えた（０．０４９ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）。反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×２５ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して、ベンジル４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０９０ｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋（ＥＳ＋）、２．３１分時、ＵＶ不活性
【０３１３】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解したベンジル４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０９０ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）及び１，４シクロヘキサジエン（０．１４７ｍＬ、１．５３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で１時間撹拌した。反応物を、セライトプラグを通して濾過し、揮発性物質を真空下で除去して、中間体１１２、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、９２％）を得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３１４】
中間体１１３、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを調製するための手順
【化４８】
2019077725.tif 000060
塩化オキサリル（０．０６５ｍＬ、０．７４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に−７８℃で溶解し、ＤＭＳＯを加えた（０．１００ｍＬ）。５分後、−７８℃で、ベンジル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン
−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に加え、その後トリエチルアミン（０．３４５ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）をさらに５分後に−７８℃で加えた。反応物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×２５ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して、ベンジル４−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１７０ｇ、８５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋（ＥＳ＋）、２．１５分時、ＵＶ不活性
【０３１５】
ベンジル４−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に−７８℃で溶解し、ＤＡＳＴを加えた（０．１６７ｍＬ、１．２６７ｍｍｏｌ）。反応物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×２５ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して、ベンジル４−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７０ｇ、３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋（ＥＳ＋）、２．４１分時、ＵＶ不活性
【０３１６】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解したベンジル４−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０６７ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）及び１，４シクロヘキサジエン（０．１０５ｍＬ、１．１０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で１時間撹拌した。反応物を、セライトプラグを通して濾過し、揮発性物質を真空下で除去して、中間体１１３、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、６５％）を得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３１７】
中間体１２５、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートを調製するための手順
【化４９】
2019077725.tif 000061
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウム溶液（２．０Ｍ、７．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を少量ずつ加えることによってクエンチし、ひとたび発泡が終わったら、混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。水性混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ（×２）に分配し、有機相をフェーズセパレータに通し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．９８ｇ、１００％超）を
油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）、１．０９分時、ＵＶ不活性。
【０３１８】
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）にＭｓＣｌ（０．４２ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で１００分間撹拌し、次いで、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と氷冷ＤＣＭ（×２）に分配し、有機相をフェーズセパレータに通過させ、濃縮して粗ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５５ｇ、１００％超）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）、１．２８分時、ＵＶ不活性。
【０３１９】
０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１．０Ｍ、９．８ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）中のＬｉＢＨＥｔ３溶液を、１０分間にわたって少量ずつ加えた。次いで、混合物を３日間撹拌し、冷却浴を自然に終了させた。混合物を０℃にまで冷却し戻し、Ｈ２Ｏの添加によりクエンチし、次いで濃縮してＴＨＦを除去した。水性混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ（×２）に分配し、有機相をフェーズセパレータに通し、濃縮して、粗中間体１２５、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．８９ｇ、８２％）を油状物質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３２０】
中間体１２６、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを調製するための手順
【化５０】
2019077725.tif 000062
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．００ｇ、４．１１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に−７８℃で溶解し、ＤＡＳＴを加えた（１．６２９ｍＬ、１２．３３２ｍｍｏｌ）。反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。溶媒（Ｓｏｖｅｎｔ）を真空除去して、橙色の油状物質（０．９５７ｇ、９０％）を得た。
【０３２１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５００ｍｇ、１．８８５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１．９０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ溶液として水素化ホウ素リチウムを０℃で加え、反応物を室温まで加温し、１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）
で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して、中間体１２６、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４５２ｍｇ、９２％）を得た。
【０３２２】
中間体１３２、３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン塩酸塩を調製するための手順
【化５１】
2019077725.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．７９６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び３−アミノプロパン−１−オール（０．３３０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に室温で混合し、ＡｃＯＨ（０．６８ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。ＳＴＡＢ（２．３４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（４０ｍＬ）の添加でクエンチしてＣＨ２Ｃｌ２（４×４５ｍＬ）で抽出し、合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ濾過した。溶媒を真空除去して、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を得た。これを精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、０．２４分時、ＵＶ不活性。
【０３２３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１．３６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．２４ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、混合物を加熱還流し、７２時間維持した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６０ｇ、５３％）を無色の油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）、０．１６分時、ＵＶ不活性。
【０３２４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（２．６４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、中間体１３２、３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン塩酸塩（０．３５２ｇ、７６％）を無色の固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３２５】
中間体１５１、エチル２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩を調製するための手順
【化５２】
2019077725.tif 000064
エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．９８５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．７１５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に混合し、ＡｃＯＨ（０．３１ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。ＳＴＡＢ（２．６５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（４０ｍＬ）の添加でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（４×４５ｍＬ）で抽出し、合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ濾過した。溶媒を真空除去して、粗エチル２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートをジアステレオマーの混合物として得た。これをさらなる精製を行わずに用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．１１分及び１．１６分時、ＵＶ不活性。
【０３２６】
粗エチル２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１．６２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）及び濃塩酸（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔ２Ｏから研和して、中間体１５１、エチル２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（１．３０ｇ、８２％）を無色の固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３２７】
中間体１６４、４−（１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン臭化水素酸を調製するための手順
【化５３】
2019077725.tif 000065
炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）及び１，４−ジオキサンを両方とも、フリットガラス管（ｆｒｉｔｔｅｄ  ｇｌａｓｓ  ｔｕｂｅ）を通して窒素流を該液体へと１５分間通過させることによって脱気した。ベンジル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１，３−チアゾール（１１９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジク
ロロパラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、脱気炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及び脱気１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を、窒素フラッシュした管内に配置し、密閉して圧力下、９０℃で２．５時間加熱した。冷却した反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をフェーズセパレータに通過させ、フラッシュシリカ（１５ｍＬ）で濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å］、４０ｍＬ／分、イソヘキサン中６５％Ｅｔ２Ｏ、アイソクラティック）によって精製して、ベンジル４−（１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１７３ｍｇ、７９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．４６分時、ＵＶ活性。
【０３２８】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のベンジル４−（１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を１０％パラジウム炭素触媒上、１００バール圧、５０℃、１ｍＬ／分の流速でＨ−Ｃｕｂｅ装置を用いて、水素化した。溶液を濃縮して、ベンジル４−（１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４３ｍｇ、９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．９２分時、ＵＶ活性。
【０３２９】
ＡｃＯＨ（１ｍＬ）及び４８％ＨＢｒ水溶液（１ｍＬ）中のベンジル４−（１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をトルエンで共沸して、中間体１６４、４−（１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン臭化水素酸（１６０ｍｇ、１００％超）を得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３３０】
中間体１７２、（１Ｒ，５Ｓ）−３−フェニル−２，４−ジオキサ−３−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オンを調製するための手順
【化５４】
2019077725.tif 000066
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−シクロヘキサン−１，３，５−トリオール（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．７２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で１６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して、粗（１Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−３−フェニル−２，４−ジオキサ−３−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（１．４３ｇ、８７％）を固体として得た。これを直ちに使用した。（１Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−３−フェニル−２，４−ジオキサ−３−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。酢酸ナトリウム（１．３１ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びクロロクロム酸ピリジニウム（１２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾過物を濃縮して粗生成物を得た。これをＤＣＭ：ヘキサン（１：４）から再結晶化して、中間体１７２、（１Ｒ，５Ｓ）−３−フェニル−２，４−ジオキサ−３−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（０．６５ｇ、３８％）を固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３３１】
中間体１７４、４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩を調製するための手順
【化５５】
2019077725.tif 000067
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を氷水にて冷却し、鉱油（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）中の６０％水素化ナトリウム懸濁液で処理した。混合物を氷内で３０分間撹拌し、次いで、室温で１．５時間撹拌し、その後ヨウ化メチル（０．１１８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。混合物を一滴のＨ２Ｏでクエンチし、次いで濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ（×２）に分配し、有機相をフェーズセパレータに通過させ、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、６９％）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）、１．３５分時、ＵＶ不活性。
【０３３２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４０分間撹拌し、次いでトルエンで希釈して濃縮した。残渣をトルエンで共沸（×２）して、粗（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩を油状物質（１７２ｍｇ、１００％超）として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  １５２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、０．７３分時、ＵＶ不活性。
【０３３３】
粗（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩（１７２ｍｇ、想定０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。該溶液にＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０３８ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．０８７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（０．２７８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、次いで濃縮してＤＭＦを除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ（×２）に分配し、有機相をフェーズセパレータに通し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４１ｇ、１００％超）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．４３分時、ＵＶ不
活性。
【０３３４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４１ｇ、想定０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４５分間撹拌し、次いでトルエンで希釈し、濃縮した。残渣をトルエンで共沸（×２）して、粗中間体１７４、４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩を油状物質として得た。
標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３３５】
中間体１７９、１−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−イル］エタノールトリフルオロ酢酸塩を調製するための手順
【化５６】
2019077725.tif 000068
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を氷水にて冷却し、デスマーチンペルヨージナン（４０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を除去して、混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間勢いよく撹拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。合一した有機相をフェーズセパレータに通過させ、濃縮して、粗アルデヒドを得た。これをＴＨＦ（５ｍＬ）に直ちに溶解し、−７８℃まで冷却し、エーテル（３Ｍ、０．４２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）中のメチルマグネシウムブロミドで処理した。混合物を冷却浴から除去し、２．７５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、次いで、飽和ＮＨ４ＣｌとＤＣＭ（×２）に分配した。有機相をフェーズセパレータに通過させ、フラッシュシリカ（１０ｍＬ）で濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å］、３０ｍＬ／分、イソヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ、によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１０６ｇ、６７％）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  １５２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）＋、１９６（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．２４分時、ＵＶ不活性。
【０３３６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、トルエンで希釈し、濃縮
した。残渣をトルエンで共沸して、粗１−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］エタノールトリフルオロ酢酸塩をゴム質として得た。直ちに使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  １５２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、０．２７分時、ＵＶ不活性。
【０３３７】
上記からの粗１−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］エタノールトリフルオロ酢酸塩（想定０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。該溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ（ｍＬｍ）、２．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０３５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．０８１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（０．２５８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、濃縮してＤＭＦを除去した。残渣をトルエンで共沸し、ＭｅＯＨに溶解し、フラッシュシリカ（５ｍＬ）で濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å］、３０ｍＬ／分、ＤＣＭ中０〜１５％溶媒Ａ、ここで、溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の（７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）である）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３０１ｇ、１００％超）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．４１分時、ＵＶ不活性。
【０３３８】
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３０１ｇ、想定０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いでトルエンで希釈し、濃縮した。残渣をトルエンで共沸して、粗中間体１７９、１−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−イル］エタノールトリフルオロ酢酸塩を油状物質（０．５５３ｇ、１００％超）として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３３９】
中間体２１５、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩を調製するための手順
【化５７】
2019077725.tif 000069
オルトギ酸トリエチル（３．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．８０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１．５２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解した。結果得られた反応混合物を１００℃で６時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。揮発性物質を濃縮によって除去し、残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）でさらに抽出し、合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を濃縮により除去して、粗生成物を得た。これをジエチルエーテルで研和して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５１ｇ、９％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．９２分時、弱ＵＶ活性。
【０３４０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。
１，４−ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を滴加し、結果得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を濃縮により除去し、残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で研和することにより精製して、中間体２１５、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（０．３０ｇ、９７％）を固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３４１】
中間体２１８、４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩を調製するための手順
【化５８】
2019077725.tif 000070
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（０．６ｍＬ、８．７ｍＬ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後ＤＩＰＥＡ（３．１ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、冷水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡＣ）によって濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、６４％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．８０分時、弱ＵＶ活性。
【０３４２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＡＤ（２．２６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を室温で１５分かけて加えた。トリメチルシリルアジド（１．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡＣ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、２４％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．９６分時、弱ＵＶ活性。
【０３４３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を０℃で加え、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を濃縮により除去し、残渣をジエチルエーテル（１
０ｍＬ）で研和して、中間体２１８、４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩（２６０ｍｇ、９８％）を固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３４４】
中間体１９３、１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２，５−ジオントリフルオロ酢酸塩を調製するための手順
【化５９】
2019077725.tif 000071
スクシンイミド（０．０９９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．２２１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ及びトリフェニルホスフィン（０．３１４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２３６ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をフラッシュシリカ（５ｍＬ）で濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å］、３０ｍＬ／分、イソヘキサン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５３ｇ、９０％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）、１．１１分時、ＵＶ不活性
【０３４５】
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、トルエンで希釈し、濃縮した。残渣をトルエンで共沸して、中間体１９３、１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２，５−ジオントリフルオロ酢酸塩をゴム質として得た。直ちに使用した。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３４６】
中間体２２９、エチル２−（［２，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを調製するための手順
【化６０】
2019077725.tif 000072
脱水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（１０．０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７９．１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１２６ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加えた。この温度で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１３．８ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応温度を徐々に室温まで持っていき、２時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で注意深くクエンチした。揮発性物質を除去した後、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配：ヘキサン中０％〜３０％酢酸エチル］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１．４ｇ、６５％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） δ： １．４８（ｓ, ９Ｈ）, １．５６ 
− １．６３（ｍ, ２Ｈ）, １．９０ − ２．０（ｍ, ２Ｈ）, ３．２５ − ３．４６（
ｍ, ２Ｈ）, ４．０５ − ４．２２（ｍ, ２Ｈ）, ５．２９（ｂｒ．ｓ．, １Ｈ）, ７．２０ − ７．２５（ｍ, １Ｈ）, ７．３２（ｄ, Ｊ ＝ ８．０, Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７３（ｄｔ, Ｊ ＝ １．６, ８．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．５３（ｄ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, １Ｈ）。
【０３４７】
ピリジン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１．４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（５．７ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。ピリジンを真空除去した後、反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１０％、３０ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配：ヘキサン中０％〜３０％酢酸エチル］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（２．３ｇ、２１％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） δ： １．４８（ｓ, ９Ｈ）, ２．６１ 
− ２．７０（ｍ, ２Ｈ）, ３．６０ − ３．７０（ｍ, ２Ｈ）, ４．１０ − ４．１９
（ｍ, ２Ｈ）, ６．５８ − ６．６２（ｍ, １Ｈ）, ７．１１ − ７．１９（ｍ, １Ｈ）, ７．３６（ｄ, Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６２ − ７．６６（ｍ, １Ｈ）, 
８．５５（ｄ, Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ, １Ｈ）。
【０３４８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３’，６’−ジヒドロ−［２，４’−
ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（２．３ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２日間Ｈ２雰囲気下にて攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配：０．１％アンモニア水溶液を有するＤＣＭ中０％〜１５％ＭｅＯＨ］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［２，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．０５ｇ、４４％）を無色の油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） δ： １．３０ − １．４０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．６０ − １．９１（ｍ，８Ｈ），２．４５ − ２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５８ − ２．７５（ｍ，４Ｈ），３．２４ − ３．３１（ｍ，１Ｈ），４．１４ − ４．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０３４９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．０５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣｂｚ−ＯＳｕ（９７５ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配：ヘキサン中０％〜２０％酢酸エチル］によって精製して、１−ベンジル１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）［２，４’−ビピペリジン］−１，１’−ジカルボキシレート（８４０ｍｇ、５３％）を無色の油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） δ： １．４４（ｓ, ９Ｈ）, １．５０
− １．６３（ｍ, ２Ｈ）, １．６８ − １．９２（ｍ, ４Ｈ）, １．９５ − ２．１４（ｍ, ２Ｈ）, ２．５５ − ２．８０（ｍ, ２Ｈ）, ２．８１ − ２．９５（ｍ, ４Ｈ）, ２．９８ − ３．１０（ｍ, １Ｈ）, ３．７５ − ４．２４（ｍ, ３Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ７．３４ − ７．３７（ｍ, ５Ｈ）］。
【０３５０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１−ベンジル１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）［２，４’−ビピペリジン］−１，１’−ジカルボキシレート（８４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（１０ｍＬ、４Ｍ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配：０．１％アンモニア水溶液を有するＤＣＭ中０％〜１５％ＭｅＯＨ］により精製して、ベンジル［２，４’−ビピペリジン］−１−カルボキシレート（５７０ｍｇ、９０％）を無色の粘着性の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） δ： １．３５ − １．７０（ｍ, ６Ｈ）, １．７１ − １．９８（ｍ, ４Ｈ）, ２．４６ − ２．６３（ｍ, ２Ｈ）, ２．６８
− ２．７３（ｍ, １Ｈ）, ３．０３ − ３．１８（ｍ, １Ｈ）, ３．６５ − ３．８０（ｍ, ２Ｈ）, ３．８６ − ４．１６（ｍ, ２Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ７．３４ 
− ７．３７（ｍ, ５Ｈ）。
【０３５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のベンジル［２，４’−ビピペリジン］−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（３０５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１．６ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４０分間撹拌した。この反応混合物にＮａＢＨ４（１．１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加え、この温度で２時間撹拌を続けた。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｘ  ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ−１８、１９×２５０ｍｍ、５μ、
勾配：０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する水中６８％〜９０％ＡＣＮ、２１４ｎｍ、室温：異性体−１については７．４５分及び異性体−２については８．３７分によって精製して、エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート異性体１、（１２０ｍｇ、１５％）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート異性体−２、（１６０ｍｇ、１９％）を無色の粘着性の固体として得た。
異性体−１：
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、５．７０分時、ＵＶ活性。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） δ： １．１０ − １．３２（ｍ, ６Ｈ）, １．３６ − １．９５（ｍ, １４Ｈ）, ２．００ − ２．１８（ｍ, ２Ｈ）, ２．５２
− ３．０５（ｍ, ４Ｈ）, ３．２０ − ３．４５（ｍ, ４Ｈ）, ３．８７ − ４．１８（ｍ, ４Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ７．３０ − ７．３５（ｍ, ５Ｈ）。
異性体−２：
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、５．８１分時、ＵＶ活性。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） δ： １．１０ − １．３２（ｍ, ６Ｈ）, １．３５ − １．５３（ｍ, ５Ｈ）, １．６２ − １．８０（ｍ, ５Ｈ）, １．８１ 
− １．９７（ｍ, ４Ｈ）, ２．００ − ２．１８（ｍ, ２Ｈ）, ２．５２ − ３．００
（ｍ, ４Ｈ）, ３．１８ − ３．５２（ｍ, ４Ｈ）, ３．８８ − ４．２０（ｍ, ４Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ７．３２ − ７．３７（ｍ, ５Ｈ）。
【０３５２】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１．０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の異性体の混合物の溶液に、１０％パラジウム炭（３２０ｍｇ、５０％湿潤）を加え、反応混合物を室温で１６時間Ｈ２雰囲気下にて攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空濃縮し、ペンタンで研和して、中間体２２９、エチル２−（［２，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（４４５ｍｇ、９２％）を無色の液体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３５３】
中間体２４３、ｔｅｒｔ−ブチル１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートを調製するための手順
【化６１】
2019077725.tif 000073
メタノール（６０ｍＬ）中のイソインドリン−１−カルボン酸塩酸塩（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２．７ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで研和して、メチルイソインドリン−１−カルボキシレート塩酸塩（４．９ｇ、９２％）を灰白色固体として得た。残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−−ｄ６） δ： ３．８１（ｓ, ３Ｈ）, ４．５２ − ４．６３（ｍ, ２Ｈ）, ５．７０（ｓ, １Ｈ）, ７．４４ − ７．５０（ｍ, ４Ｈ）, ９．７７（ｂｒ．ｓ．, ２Ｈ）。
【０３５４】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメチルイソインドリン−１−カルボキシレート塩酸塩（４．９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９．９ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（８．０ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を順次０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配：ヘキサン中１０％〜３０％酢酸エチル］によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチルイソインドリン−１，２−ジカルボキシレート（６．５ｇ、９０％）を無色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） δ： １．５２（ｓ, ９Ｈ）, ３．７５（ｓ, ３Ｈ）, ４．６５ − ４．８５（ｍ, ２Ｈ）, ５．４５（ｓ, １Ｈ）, ７．２５ − ７．４３（ｍ, ４Ｈ）。
【０３５５】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチルイソインドリン−１，２−ジカルボキシレート（６．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（２Ｍ、１１．５ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（ヒドロキシメチル）イソインドリン−２−カルボキシレート（５．２ｇ、９１％）を灰白色固体として得た。粗残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） δ： １．５２（ｓ, ９Ｈ）, ３．７０ 
− ３．７８（ｍ, １Ｈ）, ３．９８ − ４．０３（ｍ, １Ｈ）, ４．６０ − ４．６９
（ｍ, １Ｈ）, ４．７０ − ４．８５（ｍ, ２Ｈ）, ５．２２（ｂｒ．ｓ．, １Ｈ）, ７．２５ − ７．４０（ｍ, ４Ｈ）。
【０３５６】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（ヒドロキシメチル）イソインドリン−２−カルボキシレート（５．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、デスマーチンペルヨージナン（２７ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、室温で４８時間撹拌した。完了後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾過物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル１−ホルミルイソインドリン−２−カルボキシレート（４．５ｇ、８８％）を褐色液体として得た。粗残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） δ： １．４８（ｓ, ９Ｈ）, ４．６５ 
− ４．９０（ｍ, ２Ｈ）, ５．２９ − ５．３５（ｓ, １Ｈ）, ７．２５ − ７．３５
（ｍ, ４Ｈ）, ９．５１（ｓ, １Ｈ）。
【０３５７】
ＴＨＦ中のＮａＨ（８７４ｍｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスホノ酢酸トリメチル（３．３ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル１−ホルミルイソインドリン−２−カルボキシレート（４．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を自然に０℃にした。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−１−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（５．２ｇ、９２％）を褐色液体として得た。残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３０４
【０３５８】
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−１−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（５．２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。２０分間撹拌した後、シアノ酢酸メチル（３．０ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ヘキサン（３×２０ｍＬ）で徹底的に洗浄した。濾過物を真空濃縮して、ジメチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−１−イル）−２−シアノペンタンジオエート）（５．５ｇ、粗（ｃｒ））を褐色の粘着性の固体として得た。粗残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：４０３
【０３５９】
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のジメチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−１−イル）−２−シアノペンタンジオエート）（１．６ｇ、粗）の溶液に、ＬｉＣｌ（５００ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、その後、水（０．１ｍＬ、触媒）を加え、反応混合物を１３５℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−シアノ−４−メトキシ−４−オキソブタン−２−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、粗）を褐色の半固体として得た。粗残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３４５
【０３６０】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（１−シアノ−４−メトキシ−４−オキソブタン−２−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（０．３０ｇ、湿潤）を加え、反応混合物を５０℃にＨ２雰囲気下、５０ｐｓｉで２時間加熱した。次いで、反応温度を７０℃まで上昇させ、３時間撹拌した。完了後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で研和して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−オキソピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（０．２１ｇ、７６％）を褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３１７
【０３６１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−オキソピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−ＤＭＳ（０．５ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を７８℃で８時間撹拌した。０℃で冷却した後、反応塊をメタノール（０．５ｍＬ）、その後、水（１ｍＬ）でクエンチした。粗反応塊に、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、濾過した。濾過物を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で研和して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート、中間体２４３（２００ｍｇ、９９％）を褐色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３６２】
中間体２４７、４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジンを調製するための手順
【化６２】
2019077725.tif 000074
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いでＤＭＡＰ（０．３０２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．２８４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。結果得られた反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×７０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去して、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５２０ｇ、７５．０％）を白色固体として得た。これをさらなる精製を行わずに直接使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ） δ： １．２３（ｄ, Ｊ ＝ ９．３８ Ｈ
ｚ, ２Ｈ）１．５４ − １．６９（ｍ, ４Ｈ）１．８６ − １．９６（ｍ, ２Ｈ）２．３５（ｓ, １Ｈ）２．８５ − ３．００（ｍ, ２Ｈ）３．１８（ｄ, Ｊ ＝ ５．４２ Ｈｚ,
５Ｈ）３．５４ − ３．６７（ｍ, ４Ｈ）４．８３（ｓ, １Ｈ）。
【０３６３】
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．０９８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ
）に溶解し、ＮａＨ（０．０３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去して、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３５０ｇ、９７．０％）を無色のゴム質として得た。これをさらなる精製を行わずに直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．９５分時、ＵＶ活性。
【０３６４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、その後、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（５ｍＬ、４Ｍ）を滴加した。結果得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で研和することによって精製して、４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩、中間体２４７、（０．２９０ｇ、９６．３％）を淡白色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３６５】
中間体２５５、４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩を調製するための手順
【化６３】
2019077725.tif 000075
５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（０．５００ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモピペリジン−１−カルボキシレート（１．２９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．６４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた反応混合物を１００℃で６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去した。残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８０ｇ、３４．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ） δ： １．４３（ｓ, ９Ｈ）, １．７３ −
１．８８（ｍ, ２Ｈ）, ２．０１（ｂｒ．ｓ．, ２Ｈ）, ２．６８ − ２．７５（ｍ, 
３Ｈ）, ２．８８ − ２．９１（ｍ, ２Ｈ）, ４．０３ − ４．１０（ｍ, ２Ｈ）, ４．６０ − ４．７０（ｍ, １Ｈ）。
【０３６６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、その後１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（５ｍＬ、４Ｍ）を滴加した。結果得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で研和することによって精製して、４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩、中間体２５５（０．１７０ｇ、９７．６％）を白
色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３６７】
中間体２５８、（Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール塩酸塩を得て調製するための手順
【化６４】
2019077725.tif 000076
ジオキサン（１５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１５ｍＬ）を０℃でゆっくりと加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残渣をヘキサン（１０ｍＬ）で研和した。この残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、濃縮した。粗反応塊にＣＤＭ（３０ｍＬ）を加え、濾過した。濾過物を真空濃縮して、メチル（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキシレート（２，３２０ｍｇ、８４％）を褐色液体として得た。この粗残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： １．４０ − １．５１（ｍ, １Ｈ）,
２．５８ − ２．８４（ｍ, ３Ｈ）, ３．５２ − ３．６２（ｍ, １Ｈ）, ３．８４（
ｓ, ３Ｈ）, ４．４０ − ４．５２（ｍ, １Ｈ）。
【０３６８】
メタノール（２０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ、５０％湿潤）を加え、反応混合物を、Ｈ２（１気圧）下、室温で２４時間撹拌した。完了後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、メタノールで徹底的に洗浄し、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、９５％）を無色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： １．３２ − １．４５（ｍ, １Ｈ
）, １．４５（ｓ, ９Ｈ）, １．６１ − １．８０（ｍ, ４Ｈ）, ２．３９ − ２．４９（ｍ, １Ｈ）, ２．５０ − ２．８３（ｍ, ２Ｈ）, ３．１９（ｓ, ３Ｈ）, ３．３５ 
− ３．４９（ｍ, ２Ｈ）, ３．６１ − ３．８２（ｍ, ３Ｈ）, ３．９４ − ４．０５
（ｍ, １Ｈ）。
【０３６９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１．０７ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配
：ヘキサン中１０％〜３０％酢酸エチル］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、６４％）を無色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： １．１１（ｓ, ３Ｈ）, １．２１
（ｓ, ３Ｈ）, １．２１ − １．４０（ｍ, ２Ｈ）, １．４６（ｓ, ９Ｈ）, １．６１ 
− １．８０（ｍ, ２Ｈ）, ２．１５ − ２．３０（ｍ, ３Ｈ）, ２．５０ − ２．８３
（ｍ, ３Ｈ）, ３．０２ − ３．２３（ｍ, ２Ｈ）, ４．０９ − ４．３０（ｍ, ２Ｈ）。Ｏ−Ｈ は観察されなかった。
【０３７０】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）を０℃でゆっくりと加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をヘキサン（１０ｍＬ）で研和した。粗反応塊にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を加え、濾過した。濾過物を真空濃縮して、（Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール塩酸塩、中間体２５８（１５０ｍｇ、８７％）を褐色液体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３７１】
中間体２８２、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを調製するための手順
【化６５】
2019077725.tif 000077
（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．５００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、反応混合物を窒素下で０℃まで冷却した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドＨＣｌ（０．６２８ｇ、３．２７５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３３４ｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン（１．１０４ｇ、１０．９１５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（０．３５６ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通し、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ  ４０〜６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ／分、勾配：０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート、中間体２８２、（０．２４１ｇ、４３％）を琥珀色の油状物質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３７２】
中間体２９５、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを調製するための手順
【化６６】
2019077725.tif 000078
（２Ｒ）−（＋）−１−Ｂｏｃ−２−ピロリジンメタノール（０．３００ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、窒素下で−７８℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．３６０ｇ  ２．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、反応混合物を窒素下、−７８℃で４時間撹拌し、次いで、室温まで一晩加温した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  １０ｇ  ４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配：０％〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、中間体２９５、（０．１０４ｇ、３４％）を、琥珀色の油状物質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３７３】
中間体２８５、メチル（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシレート塩酸塩を調製するための手順
【化６７】
2019077725.tif 000079
（Ｓ）−３−Ｂｏｃ−チアゾリジン−４−カルボン酸（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．３７２ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．７３０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、水（３×２０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空除去して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−３，４−ジカルボキシレート、中間体２８５、（０．８１２ｇ、７７％）を淡黄色油状物質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３７４】
中間体２９７、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを調製するための手順
【化６８】
2019077725.tif 000080
ＤＭＳＯ（０．６９８ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．５６６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下、−７８℃で滴加した。反応混合物を窒素下、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（２Ｒ）
−（＋）−１−Ｂｏｃ−２−ピロリジンメタノール（０．６００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を窒素下、−７８℃で１５分間撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ（１．０６ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  １０ｇ  ４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配：０％〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（０．４３５ｇ、７３％）を得た。
【０３７５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（０．４３５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、窒素下で−７８℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．５２８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、反応混合物を窒素下、−７８℃で３時間撹拌し、次いで、一晩室温まで加温した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ
１０ｇ  ４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配：０％〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、中間体２９７、（０．２１７ｇ、４５％）を琥珀色の油状物質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３７６】
中間体の一般的な合成手順：
経路１
中間体３０、５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾールの調製によって例示される鈴木反応、水素化及びＢｏｃ脱保護を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化６９】
2019077725.tif 000081
２−５−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール（１０８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６３２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をジオキサン：水（１０：２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を３０分間脱気し、その後ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ヘキサン中１６％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１５８ｍｇ、９２．０％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２１２（Ｍ＋Ｈ−５６）＋（ＥＳ＋）、２．３７分時、ＵＶ活性
【０３７７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２ガスでパージし、２５℃で８時間、Ｈ２圧下で攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、残渣をＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ヘキサン中２０％〜２４％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、７４．６％）を暗緑色ゴム質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．１４分時、ＵＶ活性
【０３７８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ（１０ｍＬ、３．０Ｍ溶液）を滴加し、反応物を３０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテル（３×３ｍＬ）で研和することによって精製して、中間体３０、５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール（１０２ｍｇ、８９．５％）を暗緑色ゴム質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３７９】
経路２
中間体３４、４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを調製するための手順
【化７０】
2019077725.tif 000082
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１．１３ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（２．９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ：ＭｅＯＨ（２：１、３０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を５分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（７３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ヘキサン中１３％〜１７％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ、５５％）を黄色ゴム質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．７０分時、ＵＶ活性
【０３８０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、その後、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（２０
ｍＬ、３Ｍ溶液）を滴加した。結果得られた反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で研和することによって精製して、中間体３４、４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（０．５ｇ、６５％）を白色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３８１】
経路３
中間体６５、３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製によって例示される鈴木反応、水素化及びＢｏｃ脱保護を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化７１】
2019077725.tif 000083
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、３−ヨード−２−メトキシピリジン（８．２１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を１−４ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、Ｎ２を使用して１５分間脱気し；Ｐｄ−１３２（０．３７６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、６０〜１２０メッシュシリカ、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（２．０ｇ、６９．０％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．３９分時、ＵＶ活性
【０３８２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（１．８９ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２ガスでパージし、室温で１２時間、Ｈ２下で攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を真空除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９１ｇ、４７．９％）を無色のゴム質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．５０分時、ＵＶ活性
【０３８３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸を加え、反応混合物を１００℃で１０時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をアセトン（３×１０ｍＬ）で研和して、中間体６５、３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（０．１００ｇ、８２．６％）を褐色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３８４】
経路４
中間体６６、２−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩の調製によっ
て例示される鈴木反応、水素化及びＢｏｃ脱保護を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化７２】
2019077725.tif 000084
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、３−ヨード−２−メトキシピリジン（８．２１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を１−４ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、Ｎ２を使用して１５分間脱気し；Ｐｄ−１３２（０．３７６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、６０〜１２０メッシュシリカ、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（２．０ｇ、６９．０％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．３９分時、ＵＶ活性
【０３８５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（１．８９ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２ガスでパージし、室温で１２時間、Ｈ２下で攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を真空除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９１ｇ、４７．９％）を無色のゴム質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．５０分時、ＵＶ活性
【０３８６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（４．０ｍＬ、４．０Ｍ溶液）中で、室温で１０時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をアセトン（３×１０ｍＬ）によって研和して、中間体６６、２−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩（０．１３５ｇ、２５．７％）を白色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３８７】
経路５
中間体６９、３，４’−ビピペリジン−２−オンの調製によって例示される水素化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化７３】
2019077725.tif 000085
３−（ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−オール（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＰｔＯ２（０．２ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２ガスでパージし、室温で１２時間、Ｈ２ガス下で攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を真空除去して、中間体６９、３，４’−ビピペリジン−２−オン（０．４ｇ、７８．３％）を褐色ゴム質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３８８】
経路６
中間体１２７、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマーの混合物の調製によって例示される還元的アミノ化及びＢｏｃ脱保護を介してピロリジンを調製するための典型的な手順
【化７４】
2019077725.tif 000086
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２４ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１．６０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に室温で溶解し、酢酸（０．５４ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＳＴＡＢ（２．６７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ３４０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、８０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中、ＭｅＯＨ中の０％〜１０％７Ｎ
ＮＨ３］）によって精製して、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２．４６ｇ、９０％）の異性体の分離不可能な混合物を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．３６分時、ＵＶ不活性。
【０３８９】
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。結果得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で研和することによって精製して、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマーの混合物、中間体１２７を固
体（０．４５ｇ、９７％）として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３９０】
経路７
中間体１３７、１−（ピペリジン−４−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製によって例示される還元的アミノ化、Ｂｏｃ−脱保護、尿素形成、及び水素化分解を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化７５】
2019077725.tif 000087
ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．９３２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート（０．７６６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に室温で混合し、ＡｃＯＨ（０．６８ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。ＳＴＡＢ（２．５９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（４０ｍＬ）の添加によりクエンチしてＣＨ２Ｃｌ２（４×４５ｍＬ）で抽出し、合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、ベンジル４−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５４ｇ、９８％）を無色の油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．７３分時、ＵＶ活性。
【０３９１】
ベンジル４−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１９．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（４．９０ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、粗ベンジル４−［（３−アミノプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートジヒドロクロリド（１．４１ｇ、９９％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．４６分時、ＵＶ活性。
【０３９２】
粗ベンジル４−［（３−アミノプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートジヒドロクロリド（１．４１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（０．７７８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２４ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３９ｍＬ）に溶解し、混合物を加熱還流し、１８時間維持した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、ベンジル４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８２ｇ、６５％）を無色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．６２分時、ＵＶ活性。
【０３９３】
ベンジル４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、５０℃、１ｍＬ／分で４０バールＨ２に設定したＨ−Ｃｕｂｅを使用して１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジに通した。溶出した溶液を真空濃縮して、中間体１３７、１−（ピペリジン−４−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．４７０ｇ、９９％）を無色の固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３９４】
経路８
中間体１３９、（２Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製によって例示される還元的アミノ化、及びＢｏｃ脱保護を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化７６】
2019077725.tif 000088
（Ｓ）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（０．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１．５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（０．１５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に窒素下で溶解し、５０〜６０℃で１時間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ３（０．１６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で少量ずつ加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、２５．０％）を淡褐色液体として得た。
ＴＬＣ観察：ＲＦ値：０．５（ＥＡ：Ｈｅｘ、５：５）。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．６１分時、ＵＶ不活性。
【０３９５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（５．００ｍＬ）溶液中で、室温で１０時間攪拌した。反応混合物を、高真空（ｈｉｇｈ  ｖａｃｃｕｍ）下で濃縮し、アセトン（３×１０ｍＬ）によって研和して、中間体１３９、（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドジヒドロクロリド（０．１３５ｇ、６７．１６％）を無色の固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３９６】
経路９
中間体１８１、４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩の調製に例示される還元的アルキル化及び脱保護を介して４位でＮ結合型環状アミンを有するピペリジンを調製するための一般的な手順
【化７７】
2019077725.tif 000089
５−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールジヒドロクロリド（０．１０５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。該溶液にＤＩＰＥＡ（０．４３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０４３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（０．３１８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、濃縮してＤＭＦを除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ（×２）に分配し、有機相をフェーズセパレータに通し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２７１ｇ、１００％超）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．１８分時、ＵＶ活性
【０３９７】
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２７１ｇ、想定０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１１０分間撹拌し、次いで、トルエンで希釈し、濃縮した。残渣をトルエンで共沸して、粗中間体１８１、４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩（０．５９８ｇ、１００％超）を油状物質として得た。直ちに使用した。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０３９８】
経路１０
中間体１８４、５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン酢酸塩の調製によって例示されるピリジンへの銅触媒カップリング、その後の水素化を介してピペリジンを含有するピロリジノンまたはオキサジアゾロンを調製するための一般的な手順
【化７８】
2019077725.tif 000090
ジオキサン（２ｍＬ）中の５−メチルピロリジン−２−オン（０．０５０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−ヨードピリジン（０．１０３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（トランス）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０１６ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２０９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素フラッシュしたガラス管に密閉し、１５０℃で一晩加熱しながら撹拌した。冷却した反応混合物をフラッシュシリカ（５ｍＬ）で濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å］、３０ｍＬ／分、ＤＣＭ中０〜５％溶媒Ａ、ここで、溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の（７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）である）によって精製して、５−メチル−１−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．０８８ｇ、９９％）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  １７７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、０．６９分時、ＵＶ活性
【０３９９】
５−メチル−１−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．０８０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅを使用して、１ｍＬ／分の流速、１００℃、８０バール圧で、１０％Ｐｔ／Ｃ触媒で水素化した。次いで、該溶液を濃縮し、残渣をトルエン（×２）で共沸して、粗中間体１８４、５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン酢酸塩（０．１６６ｇ、１００％超）を油状物質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０４００】
経路１１
中間体１９９、（５Ｒ）−５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン酢酸塩、及び中間体２００、（５Ｒ）−５−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン酢酸塩の調製によって例示されるピリジンへの銅触媒カップリング、その後の水素化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化７９】
2019077725.tif 000091
中間体１９９、（５Ｒ）−５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン酢酸塩：
ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１２ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。結果得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、１ＭのＨＣｌ水溶液（×３）及び飽和食塩水（×１）で洗浄し、次いで、フェーズセパレータに通し、濃縮して褐色固体を得た。該固体をＤＣＭ／イソヘキサンから再結晶化して、黄褐色の固体を得た。これを濾過により除去し、ＤＣＭ／イソヘキサン混合物で洗浄し、空気乾燥させて、［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３．１３ｇ、６７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、０．９７分時、ＵＶ活性
【０４０１】
アセトン（５ｍＬ）中の［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（０．４８４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で一晩加熱還流し、次いで放冷した。溶媒を濃縮により除去し、残渣をＤＣＭとＨ２Ｏに分配し、相を分離した。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、次いで、有機相をフェーズセパレータに通し、濃縮して、（５Ｓ）−５−（ブロモメチル）ピロリジン−２−オン（０．２８４ｇ、８６％）をゴム質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  １７８／１８０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、０．３７分時、弱ＵＶ活性
【０４０２】
トリエチルアミン（０．２６７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）及びエタノール（３２ｍＬ）中の（５Ｓ）−５−（ブロモメチル）ピロリジン−２−オン（０．２８４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅを使用して１ｍＬ／分の流速、室温、５０バール圧で、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒で水素化した。該溶液を濃縮して、粗（５Ｒ）−５−メチルピロリジン−２−オン（０．４４５ｇ、１００％超）を粘着性の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  １００（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、０．３４分時、弱ＵＶ活性
【０４０３】
粗（５Ｒ）−５−メチルピロリジン−２−オン（０．４４５ｇ、想定１．５ｍｍｏｌ）を、経路１０（中間体１８３とカップリング）にしたがって反応させて、粗中間体１９９、（５Ｒ）−５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン酢酸塩（０．１２５ｇ、４６％）を油状物質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０４０４】
中間体２００、（５Ｒ）−５−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン酢酸塩：
メチルリチウム（エーテル中１．５Ｍ、７．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中のヨウ化銅（１．０６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に撹拌しながら素早く加えて、氷水中Ｎ２下で予冷却した。淡褐色の溶液を氷水中で４５分間撹拌し、次いで、−２０℃まで冷却した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を２分間かけて少量ずつ加え、結果得られた溶液を−２０℃で４５分間撹拌し、次いで、氷水中で一晩撹拌し、冷却浴をゆっくりと自然に終了させた。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、数時間撹拌した。２相混合物をエーテル（×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレータに通し、濃縮して、粗（５Ｒ）−５−エチルピロリジン−２−オン（０．１２４ｇ、５９％）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  １１４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、０．５０分時、弱ＵＶ活性
【０４０５】
粗（５Ｒ）−５−エチルピロリジン−２−オン（０．１２４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を経路１０（中間体１８３とカップリング）にしたがって反応させて、粗中間体２００、（５Ｒ）−５−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン酢酸塩（０．１５６ｇ、７２％）をゴム質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０４０６】
経路１２
中間体２０５、（４Ｒ）−４−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン酢酸塩の調製によって例示されるカルバメート形成、ピリジンへの銅触媒カップリング、その後の水素化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化８０】
2019077725.tif 000092
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．２９７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．１５６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に１時間かけて少量ずつ加え、氷水中で予冷却した。混合物を氷水中でさらに２時間撹拌し、次いでエーテル（６ｍＬ）を加えた。濃厚懸濁液を、焼結物を通して濾過し、該固体をさらなるエーテル（６ｍＬ）で洗浄した。濾過物をフラッシュシリカ（５ｍＬ）で濃縮し、結果得ら
れた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å］、３０ｍＬ／分、１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（４Ｒ）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１９２ｍｇ、９５％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  １０２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、０．１４分時、ＵＶ不活性
【０４０７】
（４Ｒ）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．１８８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、経路１０（中間体１８３とカップリング）にしたがって反応させて、粗中間体２０５、（４Ｒ）−４−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン酢酸塩（０．３４３ｇ、１００％）を固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０４０８】
経路１３
中間体１５９、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製によって例示される還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化８１】
2019077725.tif 000093
Ｄ−プロリンメチルエステル塩酸塩（０．２００ｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）及び１−Ｂｏｃ−４−ピペリジノン（０．２４ｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に室温で溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０９ｍＬ、１．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、ＳＴＡＢ（０．５１２ｇ、２．４１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、中間体１５９、を白色固体として得た（３９３ｍｇ、＞９９％）。標記の化合物に関するデータは（ａｒｅｓ）表２にある。
【０４０９】
経路１４
中間体２７１、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレートの調製によって例示される還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化８２】
2019077725.tif 000094
３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．３０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び１−Ｂｏｃ−４−ピペリジノン（０．３７９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に室温で溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４６ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃、窒素下で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、氷
酢酸（０．１１４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（１．０１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃、窒素下で一晩撹拌した。水（２ｍＬ）を冷却した反応混合物に加え、溶媒を真空除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通して乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ  ４０〜６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ／分、勾配：０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート、中間体２７１、（０．３４７ｇ、６０％）を琥珀色の油状物質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０４１０】
経路１５
中間体１９５、４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩の調製によって例示されるテトラゾール形成、その後のアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化８３】
2019077725.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．９５ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１００℃で２４時間攪拌し、次いで、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅｏＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２５ｇ、５０％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  １９８（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．６９分時、ＵＶ不活性
【０４１１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３６ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１００℃で２時間攪拌し、次いで、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ、次いで、ヘキサン中４５〜６０％ＥｔＯＡｃによって精製して、２つの位置異性体を分離した。必要な位置異性体、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６０ｇ、１３％）、をカラムから２番目に溶出し、固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２１２（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．７９分時、ＵＶ不活性
【０４１２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で研和して、４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩、中間体１９５、（０．１３０ｇ、１００％超）を固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０４１３】
経路１６
中間体２２３、（２Ｒ）−Ｎ−メチル−１，４’−ビピペリジン−２−カルボキサミドの調製によって例示される還元的アミノ化、アミド形成及びＢｏｃ脱保護を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化８４】
2019077725.tif 000096
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のＲ−ピペコリン酸（１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２．３１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭（１ｇ、５０％湿潤）を加え、反応混合物を室温、Ｈ２（１気圧）下で４８時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、濾過物を真空蒸発させた。この粗残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）にて研和して、（Ｒ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−カルボン酸（１．２ｇ、５０％）を白色固体として得た。この粗残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） δ： １．４６（ｓ, ９Ｈ）, １．５０ 
− １．５９（ｍ, １Ｈ）, １．７５ − １．９１（ｍ, ４Ｈ）, １．９３ − ２．０５
（ｍ, ２Ｈ）, ２．１０ − ２．１９（ｍ, ２Ｈ）, ２．３５ − ２．４１（ｍ, １Ｈ）, ２．５１ − ２．６９（ｍ, ３Ｈ）, ３．４１ − ３．４９（ｍ, １Ｈ）, ３．５５ 
− ３．６１（ｍ, １Ｈ）, ３．７０ − ３．７９（ｍ, １Ｈ）, ４．２５ − ４．３６
（ｍ, ２Ｈ）。
【０４１４】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−カルボン酸（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ、３．２ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７５ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分間撹拌した後、１−プロパンホスホン酸無水物［５０％酢酸エチル溶液（４．０７ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）］を加え、室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（メチルカルバモイル）−［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート（４、１ｇ、９７％）を無色のねばねばした液体として得た。この粗残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ） δ： １．４６（ｓ, ９Ｈ）, １．６１ − 
１．８０（ｍ, ４Ｈ）, １．９１ − ２．０８（ｍ, ４Ｈ）, ２．２５ − ２．３３（ｍ, ２Ｈ）, ２．６１ − ２．７１（ｍ, ４Ｈ）, ２．８２（ｄ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, ３
Ｈ）, ３．３２ − ３．４５（ｍ, ２Ｈ）, ４．２５ − ４．３６（ｍ, ２Ｈ）, ６．８５（ｂｒ．ｓ．, １Ｈ）。
【０４１５】
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（メチルカルバモイル）−［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）を０℃でゆっくりと加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、濃縮した。粗反応塊に、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、濾過した。濾過物を真空濃縮して、中間体２２３、（Ｒ）−Ｎ−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−２−カルボキサミド（４００ｍｇ、８３％）を褐色のねばねばした液体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０４１６】
経路１７
中間体２５０、４−エチル−５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製によって例示されるザンドマイヤー反応を介してヨードピラゾールを調製するための典型的な手順
【化８５】
2019077725.tif 000097
１−エチル４−メチル−１Ｈピラゾールアミン（０．５ｇ、３．９３２ｍｍｏｌ）を、ジヨードメタン（９．０ｍＬ）に０〜５℃、窒素雰囲気下で溶解し、その後亜硝酸イソアミルを滴加し、混合物を２時間８０℃で、次いで２時間室温で攪拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）でさらに抽出し、合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中３０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、４−エチル−５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、中間体２５０（０．５ｇ、５３．２３％）を淡い黄色がかったゴム質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０４１７】
経路１８
中間体（Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）３０２、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製によって例示される脱保護、カルバメート形成、その後還元的アミノ化を介して活性化カルバメートを調製するための典型的な手順
【化８６】
2019077725.tif 000098
６−Ｂｏｃ−２−オキソ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン（４．００ｇ、０．０１７ｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解し、窒素下、室温で一晩撹
拌した。溶媒を真空除去して、灰白色固体を得た。これをＤＣＭ（４０ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を窒素下、０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３．６０ｇ、０．０３６ｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルクロロギ酸（３．７６７ｇ、０．０１８７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ
５０ｇ  ４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配：０％〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製して、４−ニトロフェニル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを黄色固体（１．４０ｇ、２７％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．１６７分時
【０４１８】
４−ニトロフェニル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．７００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（０．３６５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．１４４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（１．５３５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ  ４０〜６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ／分、勾配：０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製して、４−ニトロフェニル２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、中間体３０２、（０．７３８ｇ、７２％）を得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。
【０４１９】
実施例の一般的な合成手順：
経路ａ
実施例１−１、エチル２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化８７】
2019077725.tif 000099
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジンジヒドロクロリド（１．４３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１．６０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に室温で溶解し、チタンイソプロポキシド（２．３１ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を−５℃まで冷却し、次いで、ＳＴＡＢ（３．０１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及び酢酸（３５０μＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで加温しながら、窒素下で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭで希釈し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合一したＤＣＭ層を飽和食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配：０．５％ＮＥｔ３を伴うＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、エチル２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２．６４５ｇ、９８．３％）のジアステレオマーの分離不可能な混合物を白色固体として得た。分取ＨＰＬＣを使用して、ジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−Ｎ  Ｃ１８カラム、１５０×２１ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分で２８〜３８％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出し、２１８ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、異性体１、エチル２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．３３８ｇ、１４％）を無色の固体として、異性体２、エチル２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．３６９ｇ、１６％）を無色の固体として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４２０】
経路ｂ
実施例１−３、エチル２−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び塩化亜鉛還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化８８】
2019077725.tif 000100
４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。結果得られた反応混合物を２５℃で７時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１８ｍＬ／分、勾配：ＭｅＣＮ／水中２８．０％（４０．０分間）、１００％（３．０分間）次いで２８．０％（５．０分間）、０．１％ＮＨ３］によって精製して、エチル２−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−３異性体１、（１５ｍｇ、８．２４％）を黄色固体として、エチル２−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−３異性体２、（１２ｍｇ、６．６％）を黄色固体として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４２１】
経路ｃ
実施例１−４、エチル２−［４−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるトリフルオロメチル置換イミダゾールをシアノ置換イミダゾールに変換するための典型的な手順
【化８９】
2019077725.tif 000101
エチル２−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＮＨ３溶液（２０ｍＬ）に溶解し、６０℃で８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空除去及し、残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相（ＤＵＲＡＳＨＥＬＬ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ、２２ｍＬ／分、勾配：ＭｅＣＮ／水中２５．０％（３０．０分間）、１００％（３．０分間）、次いで２５．０％（７．０分間）、０．１％ＮＨ３］によって精製して、エチル２−（４−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−４異性体１、（２６ｍｇ、１４．６％）を黄色固体として、エチル２−［４−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−４異性体２、（２５ｍｇ、１４．０６％）を黄色固体として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４２２】
経路ｄ
実施例１−７、エチル２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化、Ｂｏｃ脱保護及びエチルカルバメート形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化９０】
2019077725.tif 000102
４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩（０．２４４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び６−Ｂｏｃ−２−オキソ−６−アザスピロ［３，４］オクタン（０．２７３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に室温で溶解し、チタンイソプロポキシド（０．４ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を−５℃まで冷却し、次いで、ＳＴＡＢ（０．５１３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及び酢酸（２７μＬ、４８０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで加温しながら、窒素下で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（１０ｍＬ）の添加でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、次いでセライトパッドを通して濾過した。層を分離し、水層
をＤＣＭで抽出した。合一したＤＣＭ層を飽和食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．３３０ｇ、７２％）の異性体の分離不可能な混合物を黄色ゴム質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．６８分時、ＵＶ不活性。
【０４２３】
Ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．３２６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、揮発性物質を真空除去し、残渣をＤＣＭ（１７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）に溶解した。クロロギ酸エチル（１２５μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を滴加し、該溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）（７５ｍＬ）及びＤＣＭ（７５ｍＬ）に注ぎ入れ、抽出（２×７５ｍＬ）し、合一したＤＣＭ抽出物を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、エチル２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを、褐色の油状物質として、ジアステレオマーの混合物（０．２５ｇ、８３％）として提供した。分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−Ｎ  Ｃ１８カラム、１５０×２１ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分で３８〜４８％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで抽出し、２１８ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、エチル２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−７異性体１、（０．０４４ｇ、１５％）を無色の油状物質として、エチル２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−７異性体２、（０．０３１ｇ、１０％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４２４】
経路ｅ
実施例１−９、メチル２−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるピペリジニルを含有する化合物を得るために、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルを含有する化合物を水素化するための典型的な手順
【化９１】
2019077725.tif 000103
メチル２−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）［経路ｄ及び中間体３及び３４を介して合成される］をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を加えた。反
応混合物をＨ２ガスでパージし、次いで、２５℃で２０時間、Ｈ２風船下で撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾過物からの溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、１５０×３０ｍｍ、５μｍ、４０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中３０％（１２．００分間）、１００％（１４．００分間）、次いで、３０％（１４．０１分間）、０．１％アンモニア］によって精製して、メチル２−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−９異性体１、（５．６ｍｇ、５．８％）を無色のゴム質として、メチル２−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−９異性体２、（１１．６ｍｇ、１１．７％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４２５】
経路ｆ
実施例１−３６、エチル２−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化、Ｂｏｃ脱保護及びエチルカルバメート形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化９２】
2019077725.tif 000104
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン（０．１５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び６−Ｂｏｃ−２−オキソ−６−アザスピロ［３，４］オクタン（０．２２２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）にＮ２下、室温で溶解し、酢酸（０．１３ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＳＴＡＢ（０．５３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（３０ｍＬ）の添加でクエンチし、ＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ層をＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。溶媒を真空除去して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマーの粗混合物を得て、これを精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．５８分及び１．６１分時、ＵＶ不活性。
【０４２６】
粗ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（想定１．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ３（０．７０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。クロロギ酸エチル（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出し、合一した
ＤＣＭ層をＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、４０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、エチル２−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマーの分離不可能な混合物を得た。分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８
１１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍを使用し、３０ｍＬ／分で１４．４にわたり２５〜５５％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、エチル２−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−３６異性体１、（０．０２６ｇ、８％）を無色の固体として、エチル２−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−３６異性体２、（０．０２６ｇ、８％）を無色の固体として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４２７】
経路ｇ
実施例１−５１、エチル２−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるＤＭＦ中の水素化ナトリウムを使用してイミダゾール含有化合物をアルキル化するための典型的な手順
【化９３】
2019077725.tif 000105
エチル２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウムの６０％鉱油懸濁物（２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０５１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮してＤＭＦを除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、フラッシュシリカ（５ｍＬ）で濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å］、３０ｍＬ／分、ＤＣＭ中０〜２０％溶媒Ａ、ここで、溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の（７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）である）によって精製して、エチル２−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１５９ｍｇ、９０％）のジアステレオマーの混合物を得た。この混合物をＭｅＯＨに溶解し、溶液を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８
１１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍを使用し、３０ｍＬ／分で１４．４分にわたり１５〜４５％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、エチル２−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−５１異性体１、（５４ｍｇ、３１％）及びエチル２−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−
アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−５１異性体２、（２７ｍｇ、１５％）を得た。
異性体２に関するデータは表３にある。
【０４２８】
経路ｈ
実施例１−５２、エチル２−｛４−［１−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるＤＭＦ中の炭酸カリウムを使用してイミダゾール含有化合物をアルキル化するための典型的な手順
【化９４】
2019077725.tif 000106
エチル２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１８７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（０．１１４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で二晩撹拌した。混合物を濃縮してＤＭＦを除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、フラッシュシリカ（５ｍＬ）で濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å］、３０ｍＬ／分、ＤＣＭ中０〜２０％溶媒Ａ、ここで、溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の（７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）である）によって精製して、エチル２−｛４−［１−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（９１ｍｇ、５４％）のジアステレオマーの混合物を得た。この混合物をＭｅＯＨに溶解し、溶液を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍを使用し、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって１５〜４５％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集して、エチル２−｛４−［１−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−５２異性体１、（８ｍｇ、５％）及びエチル２−｛４−［１−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−５２異性体２、（５ｍｇ、３％）を得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４２９】
経路ｉ
実施例１−５３、（２−｛１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸、及び実施例１−５４、エチル２−（４−｛１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを調製するための手順
【化９５】
2019077725.tif 000107
エチル２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウムの６０％鉱油分散物（９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（０．１７１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）と、経路ｇの方法を使用して反応させて、エチル２−｛４−［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（３９３ｍｇ、６５％）のジアステレオマーの混合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．１２及び１．１７分時、弱ＵＶ活性。
【０４３０】
エチル２−｛４−［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物を、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と室温で５日間撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、濃縮して、（２−｛１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．４ｇ、１００％超）のジアステレオマーの粗混合物を得た。おおよそ０．２ｇのこの混合物をＭｅＯＨに溶解し、溶液を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍを使用し、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって５〜１５％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、（２−｛１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸、実施例１−５３異性体１、（３０ｍｇ、１７％）及び（２−｛１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸、実施例１−５３異性体２、（２２ｍｇ、１３％）を得た。
異性体２に関するデータは表３にある。
【０４３１】
残りの（２−｛１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸のジアステレオマーの粗混合物、実施例１−５３、（０．２ｇ、想定０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）
とメタノール（２Ｍ、０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）中のメチルアミンの溶液とで処理した。次いで、ＨＡＴＵ（０．１２７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、残渣をＤＣＭ及びＭｅＯＨの混合物に溶解し、フラッシュシリカ（１０ｍＬ）で濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å］、３０ｍＬ／分、ＤＣＭ中０〜２０％溶媒Ａ、ここで、溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の（７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）である）によって精製して、エチル２−（４−｛１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマーの混合物を得た。この混合物をＭｅＯＨに溶解し、溶液を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍを使用し、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって１５〜４５％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、エチル２−（４−｛１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−５４異性体１、（９ｍｇ、４％）及びエチル２−（４−｛１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−５４異性体２、（６ｍｇ、３％）を得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４３２】
経路ｊ
実施例１−７０、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるカルバメート形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化９６】
2019077725.tif 000108
４−ニトロフェニル２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．１２５ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁し、超音波処理して溶解を引き起こした。６０％鉱油懸濁物の水素化ナトリウム（０．０２６ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌した。エタノール−１，１−２，２，２−ｄ５（０．１５０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を反応混合物に加え、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  １０ｇ  ４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配：０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、３０ｍＬ／分で１４．４分間かけて２０〜５０％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）
である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集する）によってさらに精製して、（２Ｈ５）エチル２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−７０異性体１、（０．０１７ｇ、１７％）を白色固体として、（２Ｈ５）エチル２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−７０異性体２、（０．０１３ｇ、１３％）を白色固体として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４３３】
経路ｋ
実施例２−２、エチル２−［４−（１−ホルミルピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるホルムアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化９７】
2019077725.tif 000109
ギ酸（２ｍＬ）及び無水酢酸（０．１ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、反応物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル２−（４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物を滴加した。結果得られた反応混合物を６０℃で８時間撹拌し、塩基性ｐＨに調整し、次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、１５０×３０ｍｍ、５μｍ、４０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中３０％（１２．００分間）、１００％（１４．００分間）、次いで、３０％（１４．０１分間）、０．１％アンモニア］によって精製して、エチル２−［４−（１−ホルミルピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２異性体１（１４．６ｍｇ、１３．０％）を黄色ゴム質として、エチル２−［４−（１−ホルミルピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２異性体２（１２．５ｍｇ、１１．１％）を黄色ゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４３４】
経路Ｌ
実施例２−４、エチル２−｛４−［１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化９８】
2019077725.tif 000110
エチル２−（４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ
［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に室温で溶解した。エチル２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴加し、結果得られた反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた（ｄｒｉｅｄ  ｏｖｅ）。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、１５０×３０ｍｍ、５μｍ、４０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中３０％（１２．００分間）、１００％（１４．００分間）、次いで３０％（１４．０１分間）、０．１％アンモニア］によって精製して、エチル２−｛４−［１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−４異性体−１（５．５ｍｇ、８．０％）を黄色ゴム質として、エチル２−｛４−［１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−４異性体−２（６．２ｍｇ、９．７％）を黄色ゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４３５】
経路ｍ
実施例２−１７、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（メチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド／カルバメート／尿素形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化９９】
2019077725.tif 000111
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（２．１０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）に溶解した。メチルアミノホルミルクロリド（Ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｆｏｒｍｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６２０ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を１ＭのＮａＯＨ（水溶液）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ抽出物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通し、真空濃縮して、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（メチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを黄色固体として、及びジアステレオマーの混合物（１．７９ｇ、８２％）として提供した。分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８カラム、１００×３０ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分で、Ｈ２Ｏ中２５〜３５％ＭｅＣＮ／０．２％アンモニア（ｖ／ｖ）で溶出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、実施例２−１７異性体１、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（メチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．７８ｇ、３６％）を無色の油状物質として、実施例２−１７異性体２、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（メチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．６７ｇ、３１％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４３６】
経路ｎ
実施例２−１９、エチル２−｛４−［１−（エチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される尿素／カルバメート形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１００】
2019077725.tif 000112
エチル２−（４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物、ジエチルアミン（０．３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．１ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に室温で溶解した。ＣＤＩ（１４５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５ｍＬ／分、勾配：ＭｅＣＮ／水中３０．０％〜３８．０％（２５．０分間）、１００．０％（３．０分間）、次いで３０．０％（２．０分間）、０．１％ＮＨ３］によって精製して、エチル２−（４−（１−（エチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１９異性体−１（実施例２１９異性体−１）、（７．５ｍｇ、６．２０％）を黄色ゴム質として、エチル２−（４−（１−（エチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１９異性体２、（８．１ｍｇ、６．６０％）を黄色ゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４３７】
経路ｏ
実施例２−２２、エチル２−［４−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートによって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１０１】
2019077725.tif 000113
エチル２−（４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びホルムアルデヒド（４０％溶液、１．０１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に２５℃で溶解した。ギ酸（０．３０３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を滴加し、結果得られた混合物を７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）でクエンチし、次いで反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）でさらに抽出し、有機
層を合一し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、２５０×１９．０ｍｍ、５μｍ、１４ｍＬ／分、勾配：ＭｅＣＮ／水中３７％（２８．０分間）、１００％（４．０分間）、次いで３７％（３．０分間）、０．１％ＮＨ３］によって精製して、エチル２−（４−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２２異性体１（１２ｍｇ、５．８０％）を黄色ゴム質として、エチル２−（４−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２２異性体２（１１ｍｇ、５．３０％）を黄色ゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４３８】
経路ｐ
実施例２−２３、エチル２−｛４−［１−（Ｎ−メチルグリシル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１０２】
2019077725.tif 000114
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、その後ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後エチル２−（４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物を加え、結果得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去した。最後に、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、塩基性アルミナ（ｎｏｒｍａｌ  ｂａｓｉｃ  ａｌｕｍｉｎａ）、活性、ＤＣＭ中０．５％〜１．０％ＭｅＯＨ）によって精製して、エチル２−（４−（１−（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルグリシル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１３０ｍｇ、８０．７４％）を褐色ゴム質として得た。エチル２−（４−（１−（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルグリシル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、その後、Ｐｄ／Ｃ（乾燥基準、１３ｍｇ）を加えた。次いで、反応物をＨ２ガスでパージし、結果得られた反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。反応混合物をセライトプラグに通して濾過し、メタノールで洗浄し、次いで濾過物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５ｍＬ／分、勾配：ＭｅＣＮ／水中２０．０％〜３５．０％（３０．０分間）、１００．０％（３．０分間）、次いで２０．０％（２．０分間）、０．１％ＮＨ３］によって精製して、エチル２−（４−（１−（メチルグリシル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２３異性体１、（
９．０ｍｇ、９．２７％）を黄色ゴム質として、エチル２−（４−（１−（エチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２３異性体２、（８．０ｍｇ、８．５０％）を黄色ゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４３９】
経路ｑ
実施例２−２７、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される尿素形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１０３】
2019077725.tif 000115
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０９９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）に溶解した。トリホスゲン（８８ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液を室温まで加温し１時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、アゼチジン（０．０２０ｍＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２５６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを黄色固体として、及びジアステレオマーの混合物として提供した。残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、Ｃ−１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、１８．０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中０％〜５０％（１５．０分間）、０．１％アンモニア及びＨ２Ｏ中０．１％アンモニアによって精製して、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（アゼチジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２７異性体１（２０ｍｇ、１６．１２％）を無色のゴム質として、実施例２−２７異性体２（２０ｍｇ、１６．１２％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４４０】
経路ｒ
実施例２−４２、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［エチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、及び実施例２−１３８、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される尿素形成及び脱水を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１０４】
2019077725.tif 000116
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（１６４ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２０９ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）に溶解した。トリホスゲン（４３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液を室温まで加温し、１８時間撹拌した。この混合物にカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ抽出物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通し、真空濃縮して、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ブチルカルバゾイル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを黄色油状物質として、及びジアステレオマーの混合物（１９２ｍｇ、９７％）として提供した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．８３及び１．８７分時、ＵＶ不活性。
【０４４１】
粗生成物を、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、揮発性物質を真空除去してから、反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）に再溶解した。塩化アセチル（０．０３１ｍＬ、０．４２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液を室温まで加温し、２時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、さらなる精製を行わずに次のステップに用いた。残渣をトルエン（２ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１３５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。塩化ホスホリルを加え（０．１８２ｍＬ、１．９４５ｍｍｏｌ）、反応物を１１０℃で３０分間撹拌してから、反応物を室温まで冷却し、氷水（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（水溶液）（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ抽出物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８カラム、１００×３０ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分でＨ２Ｏ中２５〜４５％ＭｅＣＮ／０．２％アンモニア（ｖ／ｖ）で溶出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、実施例２−４２異性体１、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［エチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレー
ト（１．７ｍｇ、１％）を無色の油状物質として、実施例２−４２異性体２、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［エチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１．６ｍｇ、１％）を無色の油状物質として、実施例２−１３８異性体１、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（３．９ｍｇ、２．５％）を無色の油状物質として、実施例２−１３８異性体２、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（３．０ｍｇ、２％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４４２】
経路ｓ
実施例２−４７、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるカルバメート形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１０５】
2019077725.tif 000117
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５２ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、反応混合物を０℃まで冷却した。２−フルオロクロロギ酸エチル（０．０６２ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、Ｃ−１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、１８．０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中０％〜３５％（５２分間）、０．１％アンモニア及び水中０．１％アンモニアによって精製して、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−４７異性体−１（１７ｍｇ、８．９％）を黄色ゴム質として、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−４７異性体−２（１９ｍｇ、１０％）を黄色ゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４４３】
経路ｔ
実施例２−５２、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１０６】
2019077725.tif 000118
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．２ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びトリエチルアミン（０．１５２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いで反応混合物を０℃まで冷却し、塩化アセトキシアセチル（０．０８０ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、次いで、残渣をアセトニトリル（２５ｍＬ）及び２０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、それを室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、Ｃ−１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、１８．０ｍＬ／分、勾配：０％〜３０％（３５．０分間）、アセトニトリル中０．１％アンモニア及び水中０．１％アンモニアによって精製して、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−５２異性体１（８ｍｇ、８．３％）を無色のゴム質として、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−５２異性体２（１２ｍｇ、１２．２４％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４４４】
経路ｕ
実施例２−５３、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１０７】
2019077725.tif 000119
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、その後トリフルオロプロパニオン酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐａｎｉｏｉｃ  ａｃｉｄ）（０．０４５ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、プロピルホスホン酸無水物を加え（０．１４０ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ  ５０％ＥｔＯＡｃ溶液）、結果得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）に分
配し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、Ｃ−１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、１８．０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中０％〜３０％（２７．０分間）、０．１％アンモニア及び水中０．１％アンモニアによって精製して、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−５３異性体１（９ｍｇ、６．０％）を無色のゴム質として、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−５３異性体２（９ｍｇ、６．０％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４４５】
経路ｖ
実施例２−５８、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−プロパンチオイルピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるローソン試薬を介してチオアミドを調製するための典型的な手順
【化１０８】
2019077725.tif 000120
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−プロパノイルピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．３４１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、その後ローソン試薬（０．２６５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、反応混合物を１ＭのＮａＯＨ（水溶液）（５０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、５％ピロ亜硫酸ナトリウム（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８カラム、１００×３０ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分でＨ２Ｏ中２５〜４５％ＭｅＣＮ／０．２％アンモニア（ｖ／ｖ）で抽出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、実施例２−５８異性体１、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−プロパンチオイルピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１４．１ｍｇ、４％）を黄色油状物質として、実施例２−５８異性体２、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−プロパンチオイルピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（７．６ｍｇ、２％）を黄色油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４４６】
経路ｗ
実施例２−６１、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１０９】
2019077725.tif 000121
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及び炭酸カリウム（０．１２３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、ヨードエタンを加え（０．０４９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、反応混合物を１００℃で６２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ、２０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中３５％（０．０１分間）、１００％（２５．０１分間）、次いで３５％（３０．００分間）、０．１％アンモニア］によって精製して、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−エチルピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６１異性体１（４３ｍｇ、３８．８％）を無色のゴム質として、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−エチルピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６１異性体２（２６ｍｇ、２３．１％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４４７】
経路ｘ
実施例２−６２、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートによって例示されるアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１１０】
2019077725.tif 000122
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．０６５ｍＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）の溶液に２−ピリジンプロピオン酸（１０６ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加えた。エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（２６２ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３５５ｍＬ、２．０４９ｍｍｏｌ）に溶解し、上記溶液に加え、それを室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を１ＭのＮａＯＨ（水溶液）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ抽出物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通し、真空濃縮して、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カル
ボキシレートを黒色油状物質として、及びジアステレオマーの混合物（０．２４５ｇ、８２％）として提供した。分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８カラム、１００×３０ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分でＨ２Ｏ中２５〜４５％ＭｅＣＮ／０．２％アンモニア（ｖ／ｖ）で溶出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、実施例２−６２異性体１、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．０４２ｇ、１４％）を無色の油状物質として、実施例２−６２異性体２、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．０３０ｇ、１０％）を無色の油状物質として得た。２に関するデータは表３にある。
【０４４８】
経路ｙ
実施例２−６５、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニル｝ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、及び実施例２−６６、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（β−アラニル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド形成及びＣＢＺ脱保護を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１１１】
2019077725.tif 000123
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びＤＩＰＥＡ（０．１０２ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、Ｚ−β−アラ−ＯＨ（０．０６６ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加え、その後プロパンホスホン酸無水物（０．１２３ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加えた。結果得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去して、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニル｝ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、７１．４％）を無色のゴム質として得た。これを実施例２−６６の合成のために精製を行わずに直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ  ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）４．３８及び４．５１分時
、ＵＶ不活性。
【０４４９】
残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、Ｃ−１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、１８．０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中０％〜５０％（１５．０分間）、０．１％アンモニア及び水中０．１％アンモニアによって精製することができ、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニル｝ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６５異性体１（２０ｍｇ、１２．５％）を無色のゴム質として、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニル｝ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６５異性体２（２０ｍｇ、１２．５％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４５０】
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニル｝ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解した。結果得られた溶液を８０℃で３時間撹拌し、真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１３．０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中０％〜３０％（３０．０分間）、０．１％アンモニア及び水中０．１％アンモニアによって精製して、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（３−アミノプロパノイル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６６異性体１（２ｍｇ、２．６３％）を無色のゴム質として、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（３−アミノプロパノイル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６６異性体２（３ｍｇ、４．０％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４５１】
経路ｚ
実施例２−６８、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１１２】
2019077725.tif 000124
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、ＣＳ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、その後２−ヨード−１−フルオロエタン（５６ｍｇｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５．０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中０％〜４０％（１９分間）、０．１％アンモニア及び水中０．１％アンモニア］によって精製して
、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６８異性体１（２５ｍｇ、２５％）を黄色がかったゴム質として、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６８異性体２（２０ｍｇ、２０．３％）を黄色がかったゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４５２】
経路ａａ
実施例２−６９、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１１３】
2019077725.tif 000125
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びＤＩＰＥＡ（０．１１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．０６７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、結果得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１２ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中４５％（０．０１分間）、１００％（３０．００分間）、次いで４５％（３２．００分間）、０．１％アンモニアによって精製して、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６９異性体１（０．００３ｇ、２．４％）を無色のゴム質として、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６９異性体２（０．００２ｍｇ、１．６％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４５３】
経路ａｂ
実施例２−７０、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１１４】
2019077725.tif 000126
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びＫ２ＣＯ３（０．１２３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（０．０６６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、結果得られた混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中６０％（０．０１分間）、１００％（１４．０１分間）、次いで６０％（２３．００分間）、０．１％アンモニアによって精製して、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７０異性体１（０．００５ｇ、３．９％）を無色のゴム質として、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７０異性体２（０．００５ｍｇ、３．９％）を無色のゴム質として得た。異性体１及び異性体２に関するデータは表３にある。
【０４５４】
経路ａｃ
実施例２−７２、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１１５】
2019077725.tif 000127
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ブロモ酢酸メチル（０．０４４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴加し、結果得られた反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中４８％（０．０１分間）、１００％（１１．１分間）、４８％（４８．００分間）、０．１％アンモニア］によって精製して、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２−メトキシ−２−オ
キソエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７２異性体１（０．０１２ｇ、９．９％）を無色のゴム質として、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７２異性体２（０．０１３ｍｇ、１０．７％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４５５】
経路ａｄ
実施例２−７２、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１１６】
2019077725.tif 000128
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びＮＥｔ３（０．０８７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０３６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、結果得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１４ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中２０％（０．０１分間）、４０％（３６．００分間）、１００％（４４．００分間）、次いで２０％（５２．００分間）、０．１％アンモニア］によって精製して、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７２異性体１（０．００２ｇ、１．６％）を黄色ゴム質として、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７２異性体２（０．００２ｍｇ、１．６％）を黄色ゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４５６】
経路ａｅ
実施例２−７６、エチル２−｛４−［２−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される還元的アミノ化、Ｂｏｃ脱保護及び尿素／アミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１１７】
2019077725.tif 000129
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びエチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．４０ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を１時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２８３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に少量ずつ加え、０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配：ＤＣＭ中５％〜１０％メタノール］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（３５ｍｇ、７５％）を無色の液体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：４８４
【０４５７】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）を０℃でゆっくりと加え、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。固体残渣をジエチルエーテルで研和して、エチル２−（４−（イソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（２５０ｍｇ、ｃｒ）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３８４
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−−ｄ６） δ： １．１５（ｔ, Ｊ ＝ ６．９
Ｈｚ, ３Ｈ）, １．１６ − １．２６（ｍ, １Ｈ）, １．７０ − １．９０（ｍ, ５Ｈ
）, １．９５ − ２．２８（ｍ, ５Ｈ）, ３．４９ − ３．７２（ｍ, ４Ｈ）, ３．６０
− ３．７２（ｍ, ４Ｈ）, ３．９８ − ４．１５（ｍ, ２Ｈ）, ４．１３（ｑ, Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．４５ − ４．５９（ｍ, ２Ｈ）, ７．３７ − ７．４９（ｍ,
５Ｈ）, ９．５４, １０．１９（２ｂｒ．ｓ．, ２Ｈ）。
【０４５８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチル２−（４−（イソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（２４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物に、メチルカルバミン酸クロリド（ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹
拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配：ＤＣＭ中５％〜１０％メタノール］によって精製して、エチル２−（４−（２−（メチルカルバモイル）−イソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートをジアステレオマーの混合物（１３０ｍｇ、４８％）として、ねばねばした液体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｍ）：ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．９７及び１．９９分時、ＵＶ活性。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ： １．１５（ｔ, Ｊ ＝ ６．
９ Ｈｚ, ３Ｈ）, １．１６ − １．２６（ｍ, ４ Ｈ）, １．４９ − １．９０（ｍ, ５Ｈ）, １．９１ − ２．０１（ｍ, ２Ｈ）, ２．６２（ｄ, Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ, ３ Ｈ）, ２．７０ −２．９０（ｍ, ２Ｈ）, ３．０９ − ３．２５（ｍ, ４Ｈ）, ３．９７（
ｑ, Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．４５ − ４．５９（ｍ, ２Ｈ）, ５．０１ − ５
．０９（ｍ, １Ｈ）, ６．２７（ｂｒ．ｓ．, １Ｈ）, ７．２２ − ７．３２（ｍ, ４Ｈ）。
【０４５９】
分取ＨＰＬＣ（７３．０ｍｇ提出、Ｇｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステム−デュアルピストンポンプ３３１及び３３２、１７１ダイオードアレイ検出器及びＧＸ−２７１リキッドハンドラーを含む、溶媒：水性＝水＋０．２％アンモニア（２８％アンモニア溶液）及び有機物＝アセトニトリル、勾配：水中２０〜５０％有機物溶液、流速：３０ｍＬ／分、カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、５μ、１００×３０ｍｍ）を使用したジアステレオマーの分離により、エチル２−（４−（２−（メチルカルバモイル）−イソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７６異性体１（８．９９ｍｇ、１２．３％）を無色のゴム質として、エチル２−（４−（２−（メチルカルバモイル）−イソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７６異性体２（１０．９ｍｇ、１４．９％）を無色のゴム質として得た。異性体１及び異性体２に関するデータは表３にある。
【０４６０】
経路ａｆ
実施例２−７７、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−フェニルピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるピロリジンをアリール化するための典型的な手順
【化１１８】
2019077725.tif 000130
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、その後（１Ｒ，５Ｓ）−３−フェニル−２，４−ジオキサ−３−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（Ｊ．Ｌｕｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５４（２０１３），４５０５−４５０８を参照、５８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）に分配した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、残渣を分取
ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５．０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中０％〜３０％（２１．０分間）、０．１％アンモニア及び水中０．１％アンモニアによって精製して、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−フェニルピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７７異性体１（１０ｍｇ、１３％）をゴム質として、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−フェニルピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７７異性体２（１０ｍｇ、１３％）をゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４６１】
経路ａｇ
実施例２−７８、メチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるＤＭＦ中の炭酸セシウム及びヨウ化銅を使用して複素環を有するピロリジン含有化合物をアリール化するための典型的な手順
【化１１９】
2019077725.tif 000131
メチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３６１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．１０５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。次いで、２−ブロモピリジン（０．０５８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を濃縮によって除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ、１３ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中４０％〜１００％（２０分間）、０．１％アンモニア］によって精製して、メチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７８異性体１（０．０１１ｇ、２％）をゴム質として、メチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−ｙｌ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７８異性体２（０．０９ｍｇ、２％）をゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４６２】
経路ａｈ
実施例２−８１、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるエタノール中の炭酸ナトリウムを使用して複素環を有するピロリジン含有化合物をアリール化するための典型的な手順
【化１２０】
2019077725.tif 000132
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びＮａ２ＣＯ３（０．０９２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。次いで、２−クロロピリミジン（０．０３４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。結果得られた反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンを加えた。混合物を濾過し、濾過物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中３８％（０．０１分間）、４２％（１５．００分間）、１００％（１９．００分間）、次いで３８％（２３．００分間）、０．１％アンモニア］によって精製して、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−８１異性体１（０．０３１ｇ、２５％）をゴム質として、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−８１異性体２（０．０１７ｍｇ、１４％）をゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４６３】
経路ａｉ
実施例２−８２、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるＤＭＦ中の炭酸セシウムを使用して複素環を有するピロリジン含有化合物をアリール化するための典型的な手順
【化１２１】
2019077725.tif 000133
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩のジアステレオマーの混合物、中間体１２７、（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＣＳ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をそれに加え、その後２−ブロモチアゾール（５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を濃縮によって除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５．０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中０％〜３０％（２１．０分間）、０．１％アンモニア及び水中０．１％アンモニアによって精製して、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−
６−カルボキシレート、実施例２−８２異性体１（２０ｍｇ、１８％）を無色のゴム質として、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−８２異性体２（６ｍｇ、６％）を無色のゴム質として得た。異性体１及び異性体２に関するデータは表３にある。
【０４６４】
経路ａｊ
実施例２−８４、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される脱保護及び還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１２２】
2019077725.tif 000134
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３９６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、その後ジオキサン中ＨＣｌ（３ｍＬ、４．０Ｍ溶液）を滴加した。結果得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに用いた。
【０４６５】
メチル１−ピペリジン−４−イル−Ｄ−プロリネート塩酸塩（０．３５８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．２６６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に室温で溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．４３５ｍＬ、２．５１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＳＴＡＢ（０．５３３ｇ、２．５１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８カラム、１００×３０ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分でＨ２Ｏ中２５〜４５％ＭｅＣＮ／０．２％アンモニア（ｖ／ｖ）で溶出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、実施例２−８４異性体１、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１８．４ｍｇ、４％）を無色の油状物質として、実施例２−８４異性体２、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１３．９ｍｇ、３％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４６６】
経路ａｋ
実施例２−８５、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１２３】
2019077725.tif 000135
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドジヒドロクロリド（０．２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．７５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、６−（エトキシカルボニル）−２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−８−イリウム（０．１８８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（３０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）に窒素下で溶解し、５０〜６０℃で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（０．０６９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で少量ずつ加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＰＲＥＰ  Ｃ１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中３０％〜１００％（２２分間）、次いで１００％（２分間）、０．１％ＮＨ３によって精製して、実施例２−８５異性体１、エチル（Ｓ）−２−（４−（２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．０９ｇ、２４．３２％）を白色固体として、実施例２−８５異性体２、エチル（Ｓ）−２−（４−（２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．０８９ｇ、２４．１０％）を白色固体として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４６７】
経路ａｐ
実施例２−８７、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される脱保護及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１２４】
2019077725.tif 000136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をさらなる精製を行わずに次のステップで使用した。粗反応混合物及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．２４３ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に室温で溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．２４９ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃窒素下で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸（０．１１４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（０．７８４ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃窒素
下で一晩撹拌した。水（２ｍＬ）を加えて反応混合物を冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合一し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  １０ｇ  ４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配：１％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって２０〜５０％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集する）によってさらに精製して、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−８７異性体１（０．０２０ｇ、４．５％）、及びエチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−８７異性体２（０．０２０ｇ、４．５％）を得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４６８】
経路ａｍ
実施例２−８８、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される脱保護及びアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１２５】
2019077725.tif 000137
エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマーの混合物、実施例２−８７、（０．４００ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、１ＭのＬｉＯＨ（水溶液）（１．９ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２．０ＭのＨＣｌ溶液を使用して中和し、溶媒を真空除去した。残渣をトルエンで共沸して、１−｛１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジフルオロ−Ｄ−プロリン（０．４４０ｇ、１００％）を黄色ガラスとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）０．７１分時、ＵＶ不活性
【０４６９】
１−｛１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジフルオロ−Ｄ−プロリン（０．１９３ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．５３３ｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．３ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍメチルアミン溶液及びＤＩＰＥＡ（０．３０１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和
食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  １０ｇ  ４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配：０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって２０〜５０％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集する）によってさらに精製して、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−８８異性体１、（０．０３８ｇ、１８％）を無色の油状物質として、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−８８異性体２、（０．０３７ｇ、１８％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４７０】
経路ａｎ
実施例２−９０、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−カルバモイル−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１２６】
2019077725.tif 000138
エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（４５６ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をＴＨＦ（１ｍＬ）及び２８％ＮＨ３溶液（９ｍＬ）に６０℃で混合し、反応物を１８時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ（水溶液）で中和し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して橙色の油状物質（０．２９０ｇ、６５％）を得た。分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８カラム、１００×３０ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分でＨ２Ｏ中２０〜４５％ＭｅＣＮ／０．２％アンモニアを含む（ｖ／ｖ）で溶出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、実施例２−９０異性体１、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−カルバモイル−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１６．８ｍｇ、４％）を無色の油状物質として、実施例２−９０異性体２、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−カルバモイル−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１２．４ｍｇ、３％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４７１】
経路ａｏ
実施例２−９１、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルバモイル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４
］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される、加水分解及びアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１２７】
2019077725.tif 000139
エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をＴＨＦ（６．５ｍＬ）及び１．０ＭのＬｉＯＨ溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）に室温で溶解し、反応物を１８時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、化合物をさらなる精製を行わずに通した。
【０４７２】
１−｛１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジフルオロ−Ｄ−プロリン（１２５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、その後ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後メトキシアミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して、橙色の油状物質（０．１０２ｇ、７７％）を得た。分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８カラム、１００×３０ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分でＨ２Ｏ中２０〜５０％ＭｅＣＮ／０．２％アンモニア（ｖ／ｖ）で溶出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、実施例２−９１異性体１、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルバモイル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１２．２ｍｇ、４％）を無色の油状物質として、実施例２−９１異性体２、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルバモイル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（７．２ｍｇ、３％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４７３】
経路ａｐ
実施例２−１１１、エチル２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−
１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される脱保護及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１２８】
2019077725.tif 000140
１−ピペリジン−４−イルピロリジン−２−オン（０．２００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．２１２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に室温で溶解し、反応混合物を４０℃窒素下で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＳＴＡＢ（０．６３０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（０．０７１ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃窒素下で一晩撹拌した。水（２ｍＬ）を冷却した反応混合物に加え、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合一し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ
１０ｇ  ４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配：１％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって２０〜３５％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒Ｂは、Ｈ２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集する）によってさらに精製して、エチル２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１１１異性体１、（０．００８ｇ、２％）を無色の油状物質として、エチル２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１１１異性体２、（０．００９ｇ、２％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４７４】
還元的アミノ化において使用されたアミンが、（ＢＯＣまたはＣｂｚなどの標準的なアミン保護基で）保護された第二のアミン基を含有する場合。ひとたび、還元的アミノ化が行われて標的のさらなる機能分化を可能にしたら、脱保護するための標準的な方法を使用してこれらの保護基を除去することができる。
【０４７５】
経路ａｑ
実施例２−１２４、エチル２−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される還元的アミノ化、Ｂｏｃ脱保護及び尿素形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１２９】
2019077725.tif 000141
エチル２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．３１６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（０．３２０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）にＮ２下室温で溶解し、ＮＥｔ３（０．１５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。酢酸（０．１３ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＳＴＡＢ（０．５３０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（３０ｍＬ）の添加でクエンチし、ＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ層をＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通し、真空濃縮して、粗エチル２−［４−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートをジアステレオマーの混合物として得た。これをいかなるさらなる精製も行わずに使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．３０及び１．３５分時、ＵＶ不活性。
【０４７６】
粗エチル２−［４−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．４２４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１．２５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ３（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２４４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流し一晩維持した。溶媒を真空除去し、残渣（ｒｅｓｉｕｄｅ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機物を真空濃縮して、粗エチル２−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートをジアステレオマーの混合物として得た。分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−Ｎ  Ｃ１８カラム、１５０×２１ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分で０．２％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ中２５〜４５％ＭｅＣＮで溶出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、エチル２−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１２４異性体１、（０．００８ｇ、２．３％）を無色の固体として、エチル２−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１２４異性体２、（０．００８ｇ、２．３％）を無色の固体として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４７７】
経路ａｒ
実施例２−１３６、エチル２−｛４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるエステル還元を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１３０】
2019077725.tif 000142
エチル２−｛４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．１４０ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで窒素下で冷却した。ＴＨＦ（１．０２ｍＬ、１．０２３ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液を反応混合物に滴加し、次いで反応混合物を室温まで一晩自然に温めた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  １０ｇ  ４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配：０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８
１１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって２０〜５０％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒Ｂは０．２％の（Ｈ２Ｏ中２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集する）によってさらに精製して、エチル２−｛４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１３６異性体１、（２．９９ｍｇ、０．２３％）を白色固体として、エチル２−｛４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１３６異性体２、（３．１０ｍｇ、０．２４％）を白色固体として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４７８】
経路ａｓ
実施例３−４、エチル２−［４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるＤＭＦ中の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１３１】
2019077725.tif 000143
２−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−オールジヒドロクロリド（０．２０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．１５７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に室温で混合した。ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、その後ＳＴＡＢ（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
窒素下、室温で一晩撹拌し、次いで少量のＭｅＯＨの添加でクエンチし、真空濃縮してすべての溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ及びＤＣＭの混合物に溶解し、フラッシュシリカ（約１０ｍＬ）で真空濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、３０ｍＬ／分、勾配：１５カラム容量にわたってＤＣＭ中０％〜１５％溶媒Ａ、ここで、溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の（７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）である］）によって精製して、ジアステレオマーの粗混合物を得た（０．２５８ｇ）。この混合物をＭｅＯＨに溶解し、少量の２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを加え（約０．１ｍＬ）、溶液を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８
１１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍを使用し、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって１５〜２５％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）である］、２３０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そしてエチル２−［４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例３−４異性体１、（０．０３４ｇ、１２％）、及びエチル２−［４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例３−４異性体２、（０．０５２ｇ、１８％）を得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４７９】
経路ａｔ
実施例３−１０、エチル２−［４−シアノ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１３２】
2019077725.tif 000144
４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（０．１８７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．１９７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）にＮ２下室温で溶解し、ＮＥｔ３（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸（０．１３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＳＴＡＢ（０．６３６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（３０ｍＬ）の添加でクエンチし、ＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ層をＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、４０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、エチル２−［４−シアノ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマーの分離不可能な混合物を得た。分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−Ｎ  Ｃ１８カラム、１５０×２１ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分で２５〜６５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、エチル２−［４−シアノ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例３−１０異性体１、（０．０１２ｇ、３％）を無色の固体として、エチル２−［４−シアノ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例３−
１０異性体２、（０．０１４ｇ、４％）を無色の固体として得た。両異性体に関するデータは表３にある。
【０４８０】
経路ａｕ
実施例４−５、エチル２−（１−エチル−２−オキソ−３，４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１３３】
2019077725.tif 000145
エチル２−（２−オキソ−［３，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−１、（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．０８０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．１３９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、粗エチル２−（１−エチル−２−オキソ−３，４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートをジアステレオマーの混合物として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０×１９ｍｍ、５μｍ、１７ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中２７％〜１００％（３０分間）、次いで１００％（４分間）、０．１％ＮＨ３によって精製して、エチル２−（１−エチル−２−オキソ−［３，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−５異性体−１（０．０１１ｇ、５．１１％）を無色のゴム質として、エチル２−（１−エチル−２−オキソ−［３，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−５異性体−２（０．０１２ｇ、５．８０％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４８１】
経路ａｖ
実施例４−８、エチル２−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１３４】
2019077725.tif 000146
１−（ピペリジン−４−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１８３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．１９７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）にＮ２下室温で溶解し、酢酸（０．１３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＳＴＡＢ（０．５３０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（３０ｍＬ）の添加でクエンチし、ＤＣＭ
（４×２５ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ層をＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、４０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、エチル２−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマーの分離不可能な混合物を得た。分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−Ｎ  Ｃ１８カラム、１５０×２１ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分で０．２％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ中１５〜３０％ＭｅＣＮで溶出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、エチル２−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−８異性体１、（０．０２８ｇ、７．７％）を無色の固体として、エチル２−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−８異性体２、（０．０２５ｇ、６．９％）を無色の固体として得た。
両異性体に関するデータは表３にある。
【０４８２】
経路ａｗ
実施例４−１３、エチル２−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される脱保護及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１３５】
2019077725.tif 000147
ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（０．３４７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をさらなる精製を行わずに次のステップで使用した。粗反応混合物及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．２１２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に室温で溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．２９５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃窒素下で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸（０．０６８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（０．６０４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃窒素下で一晩撹拌した。水（２ｍＬ）を冷却した反応混合物に加え、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合一し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  １０ｇ  ４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配：１％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって３０〜６０％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集する）によってさらに精製して、エチル２−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オク
タン−６−カルボキシレート、実施例４−１３異性体１、（０．０１１ｇ、２．６％）を無色の油状物質として、エチル２−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−１３異性体２、（０．００５ｇ、１．３％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４８３】
経路ａｘ
実施例４−１６、エチル２−［（２Ｒ）−２−（メチルカルバモイル）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１３６】
2019077725.tif 000148
ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）及びエチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．８０ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を１時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（５６２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を該反応混合物に少量ずつ加え、０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｘ  ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ−１８、１９×２５０ｍｍ、５μ、勾配：５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含有する水中１０％〜９０％ＡＣＮ、によって精製して、２５ｍｇ（７％）のエチル２−［（２Ｒ）−２−（メチルカルバモイル）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−１６異性体−１、及び２５ｍｇ（７％）のエチル２−［（２Ｒ）−２−（メチルカルバモイル）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−１６異性体−２を無色の半固体として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【０４８４】
経路ａｙ
実施例５−１、エチル２−［４−（２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化、結晶化及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
【化１３７】
2019077725.tif 000149
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１５３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及び６−ブロモヘキサノイルクロリド（０．１６８ｍＬ、１．０９８ｍｍｏｌ）を加え、濁った懸濁液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモヘキサノイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３７８ｍｇ、９９％超）を橙色の油状物質として得た。
【０４８５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモヘキサノイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウムを加えた（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  １０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ／分、ＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７８ｍｇ、６０％）を得た。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、その後、ジオキサン中ＨＣｌ（３ｍＬ、４．０Ｍ溶液）を滴加した。結果得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに用いた。１−（ピペリジン−４−イル）アゼパン−２−オン塩酸塩（０．１８２ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．１５５ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に室温で溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１３６ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＳＴＡＢ（０．３３２ｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって２５〜４５％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集する）によって精製して、エチル２−［４−（２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例５−１異性体１（６．２ｍｇ、２％）を無色の油状物質として、エチル２−［４−（２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例５−１異性体２（３．９ｍｇ、１％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。
【表２−１】
2019077725.tif 000150
【表２−２】
2019077725.tif 000151
【表２−３】
2019077725.tif 000152
【表２−４】
2019077725.tif 000153
【表２−５】
2019077725.tif 000154
【表２−６】
2019077725.tif 000155
【表２−７】
2019077725.tif 000156
【表２−８】
2019077725.tif 000157
【表２−９】
2019077725.tif 000158
【表２−１０】
2019077725.tif 000159
【表２−１１】
2019077725.tif 000160
【表２−１２】
2019077725.tif 000161
【表２−１３】
2019077725.tif 000162
【表２−１４】
2019077725.tif 000163
【表２−１５】
2019077725.tif 000164
【表２−１６】
2019077725.tif 000165
【表２−１７】
2019077725.tif 000166
【表２−１８】
2019077725.tif 000167
【表２−１９】
2019077725.tif 000168
【表２−２０】
2019077725.tif 000169
【表２−２１】
2019077725.tif 000170
【表２−２２】
2019077725.tif 000171
【表２−２３】
2019077725.tif 000172
【表３−１】
2019077725.tif 000173
【表３−２】
2019077725.tif 000174
【表３−３】
2019077725.tif 000175
【表３−４】
2019077725.tif 000176
【表３−５】
2019077725.tif 000177
【表３−６】
2019077725.tif 000178
【表３−７】
2019077725.tif 000179
【表３−８】
2019077725.tif 000180
【表３−９】
2019077725.tif 000181
【表３−１０】
2019077725.tif 000182
【表３−１１】
2019077725.tif 000183
【表３−１２】
2019077725.tif 000184
【表３−１３】
2019077725.tif 000185
【表３−１４】
2019077725.tif 000186
【表３−１５】
2019077725.tif 000187
【表３−１６】
2019077725.tif 000188
【表３−１７】
2019077725.tif 000189
【表３−１８】
2019077725.tif 000190
【表３−１９】
2019077725.tif 000191
【表３−２０】
2019077725.tif 000192
【表３−２１】
2019077725.tif 000193
【表３−２２】
2019077725.tif 000194
【表３−２３】
2019077725.tif 000195
【表３−２４】
2019077725.tif 000196
【表３−２５】
2019077725.tif 000197
【表３−２６】
2019077725.tif 000198
【表３−２７】
2019077725.tif 000199
【表３−２８】
2019077725.tif 000200
【表３−２９】
2019077725.tif 000201
【表３−３０】
2019077725.tif 000202
【表３−３１】
2019077725.tif 000203
【表３−３２】
2019077725.tif 000204
【表３−３３】
2019077725.tif 000205
【表３−３４】
2019077725.tif 000206
【表３−３５】
2019077725.tif 000207
【表３−３６】
2019077725.tif 000208
【表３−３７】
2019077725.tif 000209
【表３−３８】
2019077725.tif 000210
【表３−３９】
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【表３−４０】
2019077725.tif 000212
【表３−４１】
2019077725.tif 000213
【表３−４２】
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【表３−４３】
2019077725.tif 000215
【表３−４４】
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【表３−４５】
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【表３−４６】
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【表３−４７】
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【表３−４８】
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【表３−４９】
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【表３−５０】
2019077725.tif 000222
【表３−５１】
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【表３−５２】
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【表３−５３】
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【表３−５４】
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【表３−５５】
2019077725.tif 000227
【表３−５６】
2019077725.tif 000228
【表３−５７】
2019077725.tif 000229
【０４８６】
生物活性
実施例Ａ
ホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ
Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ  Ｓｕｒｅｆｉｒｅ  ホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ（Ｃｒｏｕｃｈ  ＆  Ｏｓｍｏｎｄ，Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ，２００８）を用いて機能アッセイを行った。ＥＲＫ１／２リン酸化は、Ｇｑ／１１及びＧｉ／ｏタンパク質共役型受容体の両方の活性化の結果として下流で起きるため、Ｍ１、Ｍ３（Ｇｑ／１１結合）及びＭ２、Ｍ４受容体（Ｇｉ／ｏ結合）の評価には、異なる受容体サブタイプに対する異なるアッセイ形式を使用するより非常に好適である。ヒトムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３またはＭ４受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を、ＭＥＭ−アルファ＋１０％透析ＦＢＳ中、９６ウェル組織培養プレートに蒔いた（２５Ｋ／ウェル）。ひとたび接着したら、細胞を一晩血清飢餓させた。アゴニスト刺激を５μＬのアゴニストを細胞に５分間（３７℃）添加することにより行った。培地を除去し、５０μＬの溶解緩衝液を加えた。１５分後、４μＬの試料を３８４ウェルプレートに移し、７μＬの検出混合物を加えた。プレートを暗所で穏やかに撹拌しながら２時間インキュベートし、次いでＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダーで読み取った。
【０４８７】
各受容体サブタイプについて得られたデータからｐＥＣ５０及びＥｍａｘの数字を算出した。
【０４８８】
結果を下記表４に示す。
【０４８９】
各実施例について、別段の記載がない限り、分離されている２つのジアステレオマーが存在し、ＬＣＭＳ分析結果上のそれらの保持時間に基づいて割り当てた。大半の実施例では、異性体１は活性でない。活性異性体に関する分析データは表３に報告している。いくつかの弱活性化合物に関するデータは表４に含まれて絶対立体化学の優先を強調する。
【表４−１】
2019077725.tif 000230
【表４−２】
2019077725.tif 000231
【表４−３】
2019077725.tif 000232
【表４−４】
2019077725.tif 000233
【表４−５】
2019077725.tif 000234
【表４−６】
2019077725.tif 000235
【表４−７】
2019077725.tif 000236
【０４９０】
実施例Ｂ
受動的回避
試験は、Ｆｏｌｅｙら、（２００４）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙにより以前記載されたように実施した。受動的回避課題では訓練から６時間後にスコポラミンを投与（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）して動物に本パラダイムの健忘を起こさせた。強制経口投与により訓練期間の９０分前に３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ（経口）の用量範囲の遊離塩基を投与して調査した。
【０４９１】
実施例１−３３異性体２は、本パラダイムのスコポラミン誘発性健忘症を用量依存様式で回復させ、おおよそのＥＤ５０が約１０ｍｇ／ｋｇ（経口）であることが見出された。３０ｍｇ／ｋｇの作用は、陽性対照としたコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）により生成された作用と同様であった（図１）。
【０４９２】
実施例Ｃ
ラットにおけるｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に及ぼす新規試験化合物及びキサノメリンの作用
本試験の目的は、ラットにおけるｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に及ぼす新規化合物の作用を検査することである。統合失調症は、複合的な多機能疾患であり、単一の実験手法によって完全に表すことはできない。抗精神病剤様行動を、ｄ−アンフェタミンにより誘発される運動亢進（または自発運動の亢進）の阻害によりラットにおいて評価した。この手法は、臨床的に適切であるドーパミン受容体アンタゴニストに感受性であり、それゆえドーパミン作動性シグナル伝達に影響するムスカリンアゴニストと比較するのに適すると考えられる。ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進を有意に低減させると事前に観察されたある用量のキサノメリンを陽性対照として採用した。典型的に、統計学的解析には、３元配置共分散分析またはロバスト回帰を必然的に含み、これは処置、日及びラックを因子として、処置の前３０分間の活性を共変数とし、その後に適切な多重比較試験を含んだ。０．０５未満のＰ値を統計学的に有意であるとみなし、それにしたがって全ての後続の数字に記す。
【０４９３】
実施例１−２１異性体２、１−３２異性体２、１−３３異性体２、２−７異性体２及び
２−１７異性体２に関するデータを図２に示す。
【０４９４】
実施例Ｄ
医薬製剤
（ｉ）錠剤製剤
式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物を含有する錠剤組成物は、５０ｍｇの本化合物を、希釈剤としての１９７ｍｇのラクトース（ＢＰ）及び滑沢剤としての３ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、既知の様式で圧縮して錠剤を形成することにより調製する。
【０４９５】
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、１００ｍｇの式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物を、１００ｍｇのラクトース及び任意選択的に１重量％のステアリン酸マグネシウムと混合し、結果得られた混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルに充填することにより調製する。
【０４９６】
等価物
前述の例は、本発明を説明するために示すものであり、本発明の範囲に何らかの限定を加えるものと解釈してはならない。本発明の根底にある原理を逸脱することなく、上述し、例に示した本発明の具体的な実施形態に多くの修正及び変更をなすことができることが容易に明らかであるだろう。こうした修正及び変更の全ては、本出願に包含されると意図される。
【図１】
2019077725.tif 000255
【図２−１】
2019077725.tif 000256
【図２−２】
2019077725.tif 000257
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月4日(2019.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１ｂ）の化合物：
【化１】
2019077725.tif 000258
またはその塩であって、
式中、Ｑは、下記から選択される任意選択的に置換されている５員の複素環であり、
【化２−１】
2019077725.tif 000259
【化２−２】
2019077725.tif 000260
【化２−３】
2019077725.tif 000261
【化２−４】
2019077725.tif 000262
【化２−５】
2019077725.tif 000263
【化２−６】
2019077725.tif 000264
Ｒ３は、水素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ４は、水素、またはメチルであり；
点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはＲ３は存在しない、
前記化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｑが、１または２個の窒素原子を含有する芳香族複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、イミダゾール環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、ピラゾール環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、ピロリジン環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下記：
【表１−１】
2019077725.tif 000265
【表１−２】
2019077725.tif 000266
【表１−３】
2019077725.tif 000267
【表１−４】
2019077725.tif 000268
である、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
下記：
【表２−１】
2019077725.tif 000269
【表２−２】
2019077725.tif 000270
【表２−３】
2019077725.tif 000271
【表２−４】
2019077725.tif 000272
【表２−５】
2019077725.tif 000273
【表２−６】
2019077725.tif 000274
である、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
下記：
【表３−１】
2019077725.tif 000275
【表３−２】
2019077725.tif 000276
【表３−３】
2019077725.tif 000277
【表３−４】
2019077725.tif 000278
である、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
エチル２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
エチル２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
エチル２−｛４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
エチル２−｛４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
【請求項１６】
エチル２−｛４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項において定義する化合物及び医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬であって、認知障害若しくは精神病性障害を処置するため、急性、慢性、神経因性、若しくは炎症性疼痛を処置するあるいはそれらの重症度を軽減するため、嗜癖を処置するため、または運動障害を処置ための医薬。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む、アルツハイマー病、レビー小体型認知症または統合失調症を処置するための医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４９６】
本明細書の開示は以下の発明の態様を包含する：
態様１
式（１ｂ）の化合物：
【化１３８】
2019077725.tif 000279
またはその塩であって、
式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を含有する任意選択的に置換されている５または６または７員の複素環であり；
Ｒ３は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−９非芳香族炭化水素基から選択され、１、２、または３個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ４は、水素、または１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基であり、１または２個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはＲ３は存在しない、
前記化合物またはその塩。
態様２
式１
【化１３９】
2019077725.tif 000280
により表される態様１に記載の化合物またはその塩であり、
式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含有する５または６員の単環式複素環式の環であり；
Ｒ１は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から選択され；
Ｒ２は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；及びＣ１−６非芳香族炭化水素基から選択されるか；またはＲ１及びＲ２は１つに接合して６員の融合芳香族環を形成することができ；
Ｒ３は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−９非芳香族炭化水素基から選択され、１、２、または３個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ４は、水素、または１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基であり、１または２個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同じであるかまたは異なり、それぞれは、水素、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ１−４炭化水素基、または式ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂの基から独立して選択され；
Ｒａは、水素及び非芳香族Ｃ１−４炭化水素基から選択され；
Ｒｂは、フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；アミノ；またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ１−４炭化水素基であり；
点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはＲ３は存在しない、
前記化合物またはその塩。
態様３
Ｑが、芳香族複素環である、態様１または２に記載の化合物。
態様４
Ｑが、１または２個の窒素原子を含有する芳香族複素環である、態様３に記載の化合物。
態様５
Ｑが、（ｉ）イミダゾール環または（ｉｉ）ピラゾール環である、態様４に記載の化合物。
態様６
Ｑが、（ｉ）ピペリジン−２−オン環または（ｉｉ）ピロリジン環である、態様１または２に記載の化合物
態様７
Ｑが、５、６または７員の不飽和複素環である、態様１に記載の化合物。
態様８
部分：
【化１４０】
2019077725.tif 000281
が、基ＡＡＡ〜ＡＣＢ、ＢＡＡ〜ＢＣＺ、ＣＡＡ〜ＣＢＸ、ＤＡＡ〜ＤＢＧまたはＥＡＢ〜ＥＡＢから選択される、態様１に記載の化合物。
態様９
Ｑは、二環式であるかまたは（Ｌ）−Ｒ１０、（Ｌ）−Ｒ１１及び（Ｌ）−Ｒ１２から選択される１つまたは複数の基で置換されており、ここでＬは、結合またはＣＨ２基であり；Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ１５；ＮＲ１５Ｒ１６；ＣＯＲ１５；ＣＳＲ１５；ＣＯＯＲ１５；ＣＯＳＲ１５；ＯＣＯＲ１５；ＮＲ１７ＣＯＲ１５；ＣＯＮＲ１５Ｒ１６；ＣＳＮＲ１５Ｒ１６；ＮＲ１７ＣＯＮＲ１５Ｒ１６；Ｒ１７ＣＯＯＲ１５；ＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６；ＳＲ１５；ＳＯＲ１５；ＳＯ２Ｒ１５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から独立して選択され；
前記任意選択的に置換されている５または６員の環に対する随意の置換基は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基からなる基Ｒ８から選択され、１または２個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は同じであるかまたは異なり、または１つに接合して環を形成してよく、それぞれは、水素、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ１−６炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；または式ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂの基；または式（Ｌ）−Ｒ１８の基、ここでＬは、結合またはＣＨ２基であり、Ｒ１８は、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環である、から独立して選択され；
前記任意選択的に置換されている５または６員の環に対する随意の置換基は基Ｒ８から選択される、態様１または７のいずれかに記載の化合物。
態様１０
Ｒ１が、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＳＯ２Ｒ５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−４非芳香族炭化水素基から選択される、態様２〜９のいずれか一項に記載の化合物。
態様１１
Ｒ１が、水素；ＮＨ２、ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ１−４飽和非芳香族炭化水素基から選択され、Ｒ５がＣ１−４アルキルから選択される、態様１０に記載の化合物。
態様１２
Ｒ１が、水素；メチル；エチル；ＣＯＯＭｅ；ＣＯＯＥｔ；ＣＯＭｅ；ＣＯＥｔ；ＣＯＮＨ２；ＣＦ３；ＣＯＮＨＭｅ；ＣＯＮ（Ｍｅ）２；ＣＯＣＦ３；ＣＯ−シクロプロピル；ＣＯ−シクロブチル；ＣＯＮＨＥｔ；ＣＯＨ；ＮＨ２及びＯＭｅから選択される、態様１１に記載の化合物。
態様１３
Ｒ２が水素である、態様２〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
態様１４
Ｒ３が存在し、前記随意の第二の炭素−炭素結合が存在しない、態様１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
態様１５
Ｒ３が、水素；フッ素；ヒドロキシル、メトキシ及びシアノから選択される、態様１４に記載の化合物。
態様１６
Ｒ３が水素である、態様１５に記載の化合物。
態様１７
Ｒ４が、水素及びメチルから選択される、態様１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
態様１８
実施例１−２１、１−３２、１−３３、１−４７、１−６１、２−７、２−１６、２−１２、２−８７、２−１０９、２−１１３、２−１１４、２−１１５、２−１１６、２−１２７、２−１３５、２−１３６、３−１０、４−１または５−２から選択される、態様１に記載の化合物。
態様１９
下記：
【表５−１】
2019077725.tif 000282
【表５−２】
2019077725.tif 000283
【表５−３】
2019077725.tif 000284
【表５−４】
2019077725.tif 000285
【表５−５】
2019077725.tif 000286
【表５−６】
2019077725.tif 000287
【表５−７】
2019077725.tif 000288
【表５−８】
2019077725.tif 000289
【表５−９】
2019077725.tif 000290
【表５−１０】
2019077725.tif 000291
【表５−１１】
2019077725.tif 000292
【表５−１２】
2019077725.tif 000293
【表５−１３】
2019077725.tif 000294
【表５−１４】
2019077725.tif 000295
から選択される、態様１に記載の化合物。
態様２０
医薬品において使用するための、態様１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
態様２１
態様１〜１９のいずれか一項において定義する化合物を含む医薬組成物及び医薬的に許容され得る賦形剤。
態様２２
ムスカリンＭ１受容体及び／またはＭ４受容体アゴニスト活性を有する、態様１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
態様２３
本明細書内の実施形態１．１〜１．１８０、２．１〜２．３６、３．１及び４．１〜４．３のいずれか一つに定義される発明。
態様２４
認知障害または精神病性障害の処置において使用するため、または急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減するための、態様１〜１９に記載の化合物。
態様２５
アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び他の認知障害の処置における使用について、または急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛の処置または重症度の軽減について、または処置嗜癖（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｄｄｉｃｉｔｉｏｎ）について、または運動障害の処置について、前記Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプと比較して前記Ｍ１受容体及び／または前記Ｍ１及びＭ４受容体に対して選択性を呈する、態様１〜１９に記載の化合物。
態様２６
統合失調症または他の精神病性障害における使用について、または急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛の処置または重症度の軽減について、または処置嗜癖について、または運動障害の処置について、前記Ｍ１、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプと比較して前記Ｍ４受容体受容体に対して選択性を呈する、態様１〜１９に記載の化合物。
等価物
前述の例は、本発明を説明するために示すものであり、本発明の範囲に何らかの限定を加えるものと解釈してはならない。本発明の根底にある原理を逸脱することなく、上述し、例に示した本発明の具体的な実施形態に多くの修正及び変更をなすことができることが容易に明らかであるだろう。こうした修正及び変更の全ては、本出願に包含されると意図される。