(57)【要約】      （修正有）【課題】癌、特に骨へ転移した肺癌等を治療する方法の提供。【解決手段】式Ｉの化合物2019077692.tif 000022[Ｒ１はハロであり、Ｒ２はハロであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、および、ＱはＣＨまたはＮである。]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉ：
【化１】
2019077692.tif 000019
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌、肉腫、肺癌または甲状腺癌に関連した骨癌を治療するための方法であって、ここで、
Ｒ１はハロであり、
Ｒ２はハロであり、
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、および、
ＱはＣＨまたはＮである、前記方法。
【請求項２】
ＭＥＴおよびＶＥＧＦの二重モジュレーターが化学式Ｉａ：
【化２】
2019077692.tif 000020
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
Ｒ１はハロであり、
Ｒ２はハロであり、および、
ＱはＣＨまたはＮである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化学式Ｉの化合物が、化合物１：
【化３】
2019077692.tif 000021
またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化学式（Ｉ）、化学式Ｉ（ａ）および化合物１の化合物が（Ｌ）または（Ｄ）リンゴ酸塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記化学式（Ｉ）の化合物が、（Ｌ）リンゴ酸塩および／または（Ｄ）リンゴ酸塩の結晶形Ｎ−１型である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記骨癌が、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌または甲状腺癌由来の骨転移である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、任意選択的に医薬組成物として、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、骨転移による骨格骨折、脊髄圧迫および深刻な骨疼痛の増大を伴う非構造性の骨の異常な蓄積を改善する方法。
【請求項９】
請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、任意選択的に医薬組成物として、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌または甲状腺癌に関連する転移性骨病変部位を減少させる、または安定化させる方法。
【請求項１０】
請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、任意選択的に医薬組成物として、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌または甲状腺癌に関連する転移性骨病変部位による骨疼痛を減少させる、治療する、または最小化する方法。
【請求項１１】
請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物を含有する製剤処方の治療有効量を、任意選択的に医薬組成物として、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌または甲状腺癌に関連する骨転移を予防する方法。
【請求項１２】
請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、任意選択的に医薬組成物として、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、骨に転移している、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌または甲状腺癌の患者の全生存期間を延長させる方法。
【請求項１３】
請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物の有効量を、任意選択的に医薬組成物として、個人に投与することを含む、そのような治療を必要とする個人の骨癌疼痛を治療する方法。
【請求項１４】
前記骨癌疼痛が、骨に発生した癌由来である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記骨癌疼痛が、骨肉腫由来である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記骨癌疼痛が、骨へ転移した癌由来である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記骨癌疼痛が、骨へ転移した乳癌由来である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記骨癌疼痛が、骨へ転移した肺癌由来である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記骨癌疼痛が、骨へ転移した肉腫由来である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記骨癌疼痛が、骨へ転移した腎癌由来である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記骨癌疼痛が、骨へ転移した甲状腺癌由来である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記骨癌疼痛が、骨へ転移したメラノーマ由来である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年５月２日に出願された米国仮特許出願番号第６１／４８１，６８２号、および２０１１年１１月８日に出願された米国特許出願番号第６１／５５７，３６６号の優先権の利益を主張し、それらはすべて参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、癌、特に骨疾患がよくみられる癌の治療を目指すものである。これらの癌としては、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌、および甲状腺癌等が挙げられ、本明細書に開示される化学式Ｉの化合物を使用する。これらの態様の癌の治療に加え、化学式Ｉの化合物は、骨転移に関連する疼痛の治療に用いることもできる。これらの癌、および他の種類の癌、ならびに併発骨疼痛の治療のための化学式Ｉの化合物の活性は、特に、磁気共鳴画像法を含むイメージング技術を用いてモニターすることができる。
【背景技術】
【０００３】
骨疾患は、前立腺癌、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌および甲状腺癌の患者でよく見られる。たとえば、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、男性における癌関連死の主因となっている。ＣＲＰＣに対する全身性治療の進展にもかかわらず、生存率の改善はわずかであり、約２年の平均生存期間で、この疾患により実質的にすべての患者が死亡する。ＣＲＰＣにおける死亡症例の主因は骨への転移であり、骨転移は約９０％のケースで発生する。
【０００４】
骨転移は、骨芽細胞、破骨細胞および内皮細胞を含む骨微小環境の構成要素と癌細胞の間の相互作用を含む、複雑なプロセスである。骨転移は正常な骨の再構成の局所的な崩壊をもたらし、病変部位は通常、造骨性の活性（骨形成）または骨溶解性の活性（骨吸収）のいずれかの傾向を示す。骨転移を有するＣＲＰＣ患者のほとんどが病変部位で両方の特性を示すが、前立腺癌の骨転移は多くの場合、骨格骨折、脊髄圧迫、および深刻な骨疼痛の増大を伴う非構造性の骨の異常な蓄積を伴う造骨性である。
【０００５】
受容体型チロシンキナーゼＭＥＴは、細胞の運動性、増殖および生存に重要な役割を果たし、腫瘍の血管新生、浸潤および転移の重要な因子であることが示されている。ＭＥＴの主要な発現は原発前立腺癌および転移前立腺癌において認められ、リンパ節転移または原発腫瘍と比較して、骨転移での発現は高レベルであることが示されている。
【０００６】
ＭＥＴシグナル伝達は、骨芽細胞および破骨細胞の機能に影響を与えることができる。免疫組織化学的染色で、ＭＥＴは成長中の骨の骨芽細胞中で強く染まることが観察されている一方で、ＨＧＦおよびＭＥＴの両方が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで骨芽細胞および破骨細胞により発現されており、たとえば増殖、遊走および分化等の細胞応答を調節する。骨芽細胞によるＨＧＦの分泌が、骨芽細胞／破骨細胞カップリングの重要な因子であることが提唱されており、ＭＥＴを発現する腫瘍細胞により、骨転移の発生が促進されると考えられている。
【０００７】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）および内皮細胞上のその受容体は、腫瘍の血管新生プロセスにおける重要なメディエーターとして広く認知されている。前立腺癌において、血漿または尿中のいずれかにおける高レベルのＶＥＧＦは、全生存期間の短縮と関連している。また、ＶＥＧＦはニューロピリン−１（前立腺癌において頻繁に発現上昇しており、共受容体複合体（ｃｏ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ）においてＭＥＴを活性化すると思われる）に結合することにより、腫瘍細胞におけるＭＥＴ経路の活性化に重要な役割を果たす。ＶＥＧＦシグナル伝達経路を標的とする剤は、ＣＲＰＣの患者、ならびに乳癌、メラノーマ、腎細胞癌および前立腺癌の患者において、いくらかの活性を示している。
【０００８】
ＭＥＴのように、ＶＥＧＦのシグナル伝達経路は、骨形成および再構成に深く関与している。骨芽細胞および破骨細胞の両方がＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ受容体を発現しており、細胞増殖、遊走、分化および生存を調節するオートクラインおよび／またはパラクラインフィードバックメカニズムに関与すると考えられている［６２−６６］。遺伝子改変マウスを用いた実験により、骨芽細胞における血管新生およびＶＥＧＦシグナル伝達の両方が、骨発達および修復にとって重要であることが示されている。
【０００９】
乳癌、メラノーマ、腎細胞癌および甲状腺癌、ならびにこれらの種類の癌に関連した骨転移を有するヒト患者に対する癌の治療法は依然として必要である。また、そのような治療を必要とする個々人における、骨癌または骨転移関連疼痛の治療法も依然として必要とされている。
【発明の概要】
【００１０】
乳癌、メラノーマ、腎細胞癌、肺癌および甲状腺癌に関連する骨癌を治療するための方法を目指す本発明により、これら、および他の要求は満たされる。当該方法は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦのシグナル伝達の両方を調節する化合物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。一部の実施態様において、骨癌は乳癌、メラノーマ、腎細胞癌および甲状腺癌に関連する骨転移である。
【００１１】
一つの態様において、本発明は骨転移、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌もしくは甲状腺癌、または、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌もしくは甲状腺癌に関連する骨転移を治療する方法を目指すものであり、ＭＥＴおよびＶＥＧＦのシグナル伝達の両方を調節する化合物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。一部の実施態様において、骨癌または骨転移は、造骨性の骨癌または骨転移である。
【００１２】
本態様および他の態様の一部の実施態様において、二重活性ＭＥＴ／ＶＥＧＦ阻害剤は、以下の化学式Ｉ：
2019077692.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、
Ｒ１はハロ、
Ｒ２はハロ、
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび、
ＱはＣＨまたはＮである。
【００１３】
他の実施態様において、化学式Ｉの化合物は、以下の化合物１：
2019077692.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩である。化合物１は、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドとして公知である。
【００１４】
他の態様において、本発明は、化学式Ｉの化合物、または化学式Ｉの化合物のリンゴ酸塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に対し投与すること、または化学式Ｉの化合物の他の薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に対し投与すること、を含む、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌または甲状腺癌に関連する骨転移を治療する方法を提示する。
【００１５】
他の態様において、本発明は、化学式Ｉの化合物、または化学式Ｉの化合物のリンゴ酸塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に対し投与すること、または化学式Ｉの化合物の他の薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に対し投与すること、を含む、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌または甲状腺癌に関連する転移性骨病変部位を減少させる方法または安定させる方法を提示する。
【００１６】
他の態様において、化学式Ｉの化合物、または化学式Ｉの化合物のリンゴ酸塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に対し投与すること、または化学式Ｉの化合物の他の薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に対し投与すること、を含む、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌または甲状腺癌に関連する転移性骨病変部位による骨疼痛を減少させる方法を提示する。
【００１７】
他の態様において、化学式Ｉの化合物、または化学式Ｉの化合物のリンゴ酸塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に対し投与すること、または化学式Ｉの化合物の他の薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に対し投与すること、を含む、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌または甲状腺癌に関連する転移性骨病変部位による骨疼痛を治療または最小化する方法を提示する。
【００１８】
他の態様において、化学式Ｉの化合物、または化学式Ｉの化合物のリンゴ酸塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に対し投与すること、または化学式Ｉの化合物の他の薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に対し投与すること、を含む、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌または甲状腺癌に関連する骨転移を予防する方法を提示する。
【００１９】
他の態様において、本発明は、化学式Ｉの化合物、または化学式Ｉの化合物のリンゴ酸塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、そのような治療を必要としている患者に投与すること、または化学式Ｉの化合物の他の薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に対し投与すること、を含む、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌または甲状腺癌を有するが、まだ転移性疾患にまで進展していない患者における骨転移を予防する方法を提示する。
【００２０】
他の態様において、本発明は、化学式Ｉの化合物、または化学式Ｉの化合物のリンゴ酸塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、そのような治療を必要としている患者に投与すること、または化学式Ｉの化合物の他の薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に対し投与すること、を含む、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌または甲状腺癌の患者の全生存期間を延長する方法を提示する。
【００２１】
他の態様において、本発明は、化学式Ｉの化合物または化学式Ｉの化合物のリンゴ酸塩または化学式Ｉの化合物の他の薬学的に受容可能な塩の有効量を、そのような治療を必要としている患者へ、個々に投与することを含む、個々における骨癌疼痛を治療するための方法を提示する。特定の態様において、化学式Ｉの化合物は、化合物１である。この態様において、骨癌疼痛は、骨癌、骨肉腫ならびに骨へ転移した癌に由来する。ゆえに、この態様において、骨癌疼痛は、限定されないが、肺癌、乳癌、肉腫または腎癌からの骨転移を含むリスト由来のものでありうる。
【００２２】
これらの、および他の態様において、骨転移の重篤度を治療、改善、または減少させる化学式Ｉの化合物の活性は、たとえば骨代謝の循環バイオマーカー（すなわち、ｂＡＬＰ、ＣＴｘ、およびＮＴｘ）等の様々な生理学的マーカー、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）数、および画像技術等を用いて、定性的および定量的の両方で測定することができる。画像技術としては、ポジトロン放出断層画像（ＰＥＴ）またはコンピューター断層撮影法（ＣＴ）および磁気共鳴映像法が挙げられる。これらの画像技術を用いて、化学式Ｉの化合物の治療に対する反応における、腫瘍サイズの減少、ならびに骨病変部位の数およびサイズの減少をモニターし、定量化することができる。
【００２３】
これらの、および他の態様において、化学式Ｉの化合物がＣＲＰＣの患者に投与された際に、軟部組織および内臓の病変部位の縮小が生じたことが観察された。さらに、化学式Ｉの化合物の投与により、貧血を有するＣＲＰＣ患者におけるヘモグロビン濃度の増加がもたらされた。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１Ａ〜Ｃは、ＣＲＰＣを有する患者１の骨スキャン（図１Ａ）、骨スキャン応答（図１Ｂ）、およびＣＴスキャンデータ（図１Ｃ）を示す。
【図２】図２Ａ〜Ｃは、ＣＲＰＣを有する患者２の骨スキャン（図２Ａ）、骨スキャン応答（図２Ｂ）およびＣＴスキャンデータ（図２Ｃ）を示す。
【図３】図３Ａ〜Ｂは、ＣＲＰＣを有する患者３の骨スキャン（図３Ａ）、骨スキャン応答（図３Ｂ）を示す。
【図４】図４Ａおよび図４Ｂは、骨転移を伴う腎細胞癌を有する患者の骨スキャン（図４Ａ）、骨スキャン応答（図４Ｂ）を示す。
【図５】図５Ａおよび図５Ｂは、骨転移を伴うメラノーマを有する患者の骨スキャン（図５Ａ）、骨スキャン応答（図５Ｂ）を示す。
【図６】図６は、治療前（図６Ａ）および治療後（図５Ｂ）の、分化型甲状腺癌の患者からの骨転移のＣＴスキャンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
略語および定義
以下の略語および用語は、本明細書全体にわたり、指定された意味を有する。
2019077692.tif 000004
2019077692.tif 000005
【００２６】
「−」というシンボルは、一重結合を意味し、「＝」というシンボルは、二重結合を意味する。
【００２７】
化学構造が描写または記述される場合、他で明記されない限り、すべての炭素は４原子価に従うための水素置換を有するとみなされる。たとえば、下図の左側の構造において、９つの水素が暗黙的に存在する。その９つの水素は、右側の構造において明示される。時折、構造中の特定の原子が、水素、または置換として水素（複数含む）（明確に水素を定義した）を有しているとして、たとえば−ＣＨ２ＣＨ２−のように、テキストでの化学式中に記述される。当業者であれば、前述の技法が化学分野において普遍的なものであり、さもなければ複雑な構造となる記述を簡潔かつ平易にするためものであることが理解される。
2019077692.tif 000006
【００２８】
「Ｒ」基が環系上で「浮動している（ｆｌｏａｔｉｎｇ）」として描かれた場合（たとえば、下式）：
2019077692.tif 000007
そして他で定義されない限り、置換基「Ｒ」は、環系の任意の原子上にあってもよく、安定構造が形成される限り、環原子のうちの一つからの、描写される、暗示される、または明確に定義される水素の交換が推測される。
【００２９】
「Ｒ」が縮環系上で浮動しているとして描かれた場合（たとえば、下式）：
2019077692.tif 000008
そして他で定義されない限り、置換基「Ｒ」は、縮環系の任意の原子上にあってもよく、安定構造が形成される限り、環原子のうちの一つからの、描写される水素（たとえば、上式中の−ＮＨ−）、暗示される水素（たとえば、上式中で、水素が示されていないが、存在すると理解されるところ）、または明確に定義される水素（たとえば、上式中で、「Ｚ」は、＝ＣＨ−に相当する）の交換が推測される。描写される例中で、「Ｒ」基は、縮環系の５員環または６員環のいずれかにあってもよい。「Ｒ」基が飽和炭素を含有する環系に存在すると描写される場合（たとえば、下式）：
2019077692.tif 000009
この例において、「ｙ」は、１つより多くてもよく、それぞれがこれまで描写されている、暗示されている、または明確に定義されている環上の水素を置換すると推測され、次いで、他で定義されない限り、得られた構造が安定しているところで、２つの「Ｒ」は同じ炭素上にあってもよい。シンプルな例としては、Ｒがメチル基の場合であり、描写される環（「輪状の」炭素）の炭素上でジェミナルなジメチルが存在しうる。他の例においては、同一炭素上の２つのＲ（その炭素を含む）は、環を形成してもよく、ゆえに、たとえば下式中に描写される環を有するスピロ環状環（「スピロ環状」基）構造を形成する。
2019077692.tif 000010
【００３０】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。
【００３１】
本明細書に記述される、各反応に対する「収量」は、理論的収量のパーセンテージとして表される。
【００３２】
本発明の目的に対する「患者」には、ヒトおよび他の動物、とくに哺乳類および他の生物体が含まれる。ゆえに、本方法は、ヒトの治療および獣医学的応用の両方に適用可能である。他の実施態様において、患者は哺乳類であり、他の実施態様においては、患者はヒトである。
【００３３】
化合物の「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、元の化合物の所望される薬理学的な活性を保有する塩を意味する。薬学的に受容可能な塩は、非毒性であることが理解される。薬学的に受容可能な塩に関するさらなる情報については、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985（参照により本明細書に援用される）、または、S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19（それら両方が、参照により本明細書に援用される）において見出すことができる。
【００３４】
薬学的に受容可能な酸付加塩の例としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ならびにたとえば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４´−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸等の有機酸と形成されるものが挙げられる。
【００３５】
「プロドラッグ」とは、例えば血中での加水分解等により、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換され（典型的には急速に）、上述の化学式の元の化合物をもたらす化合物を指す。一般的な例としては、限定されないが、カルボン酸部分を担持する活性型を有する化合物のエステル型およびアミド型が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルの例としては、限定されないが、アルキル基が直鎖または分枝鎖である、アルキルエステル（たとえば、約１〜約６炭素の間の）が挙げられる。受容可能なエステルとしてはまた、シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステル（たとえば、限定されないが、ベンジル等）が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に受容可能なアミドの例としては、限定されないが、１級アミドならびに２級および３級アルキルアミド（たとえば、約１〜約６炭素の間の）が挙げられる。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来法に従い合成されてもよい。プロドラッグに関する詳細な議論については、T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987（それら両方が、全ての目的に対し、参照により本明細書に援用される）に提示されている。
【００３６】
「治療有効量」とは、患者に投与された際、疾患の症状を改善する、本発明の化合物の量である。治療有効量は、化合物単独、または、ｃ−Ｍｅｔおよび／もしくはＶＥＧＦＲ２を調節する効果のある、もしくは、癌を治療もしくは予防する効果のある他の活性成分と組み合わせた量を含むことが意図される。「治療有効量」に相当する本発明の化合物の量は、化合物、疾患の状態およびその重篤度、治療される患者の年齢等により変化する。治療有効量は、本開示および本分野の知識に関わる当業者により決定することができる。
【００３７】
本明細書において、疾患、障害または症候群を「治療すること」または「治療」は、（ｉ）疾患、障害または症候群が、ヒトで発生することを予防すること（すなわち、疾患、障害または症候群の臨床兆候をまだ経験していない、または示していないが、疾患、障害または症候群に掛かりやすい、または影響を受けうる動物において、疾患、障害または症候群の臨床兆候が発現しないようにすること）、（ｉｉ）疾患、障害または症候群を阻害すること（すなわち、その発現を阻むこと）、（ｉｉｉ）疾患、障害または症候群を緩和すること（すなわち、疾患、障害または症候群の退行をもたらすこと）、を含む。当分野で知られるように、全身デリバリーと局所デリバリー、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作用、および病気の重篤度に対する調節が必要であり、それらは日常的な経験をもとに確認することができる。
【００３８】
実施態様
一つの実施態様において、化学式Ｉの化合物は、化学式Ｉａ：
2019077692.tif 000011
またはその薬学的に受容可能な化合物であり、ここで、
Ｒ１はハロであり、
Ｒ２はハロであり、および、
ＱはＣＨまたはＮである。
【００３９】
他の実施態様において、化学式Ｉの化合物は、化合物１：
2019077692.tif 000012
またはその薬学的に受容可能な塩である。上述のように、化合物１は、本明細書において、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを指す。ＷＯ２００５／０３０１４０において、化合物１が開示され、作製方法（実施例１２，３７，３８および４８）が記述され、またキナーゼのシグナル伝達を阻害、調節および／または変化させる本化合物の治療的活性が開示されている（アッセイ等、表４、エントリー２８９）。実施例４８は、ＷＯ２００５／０３０１４０の［０３５３］段落にある。
【００４０】
他の実施態様において、化学式Ｉ、Ｉａもしくは化合物１の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、医薬組成物として投与され、ここで、医薬組成物はさらに、薬学的に受容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含有する。特定の実施態様において、化学式Ｉの化合物は、化合物１である。
【００４１】
本明細書に記載される化学式Ｉ、化学式Ｉａ、および化合物１の化合物は、列挙される化合物、ならびに個々の異性体および異性体の混合物のすべてを含む。それぞれの例において、化学式Ｉの化合物は、列挙される化合物および任意の個々の異性体、またはそれらの異性体の組み合わせの薬学的に受容可能な塩、水和物および／または溶媒和物を含む。
【００４２】
他の実施態様において、化学式Ｉ、Ｉａ、または化合物１の化合物はリンゴ酸塩でありうる。化学式Ｉの化合物のリンゴ酸塩および化合物１のリンゴ酸塩は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２１１９４号および米国特許出願第６１／３２５０９５号に開示されている。
【００４３】
他の実施態様において、化学式Ｉ、Ｉａまたは化合物１の化合物は、（Ｄ）−リンゴ酸塩でありうる。
【００４４】
他の実施態様において、化学式Ｉ、Ｉａまたは化合物１の化合物は、リンゴ酸塩でありうる。
【００４５】
他の実施態様において、化学式Ｉ、Ｉａまたは化合物１の化合物は、（Ｌ）−リンゴ酸塩でありうる。
【００４６】
他の実施態様において、化合物１は、（Ｄ）−リンゴ酸塩でありうる。
【００４７】
他の実施態様において、化合物１は、（Ｌ）−リンゴ酸塩でありうる。
【００４８】
他の実施態様において、化合物１のリンゴ酸塩は、米国特許出願第６１／３２５０９５号に開示される化合物１の（Ｌ）リンゴ酸塩および／または（Ｄ）リンゴ酸塩の結晶形Ｎ−１型である。また、化合物１のリンゴ酸塩のＮ−１結晶形および／またはＮ−２結晶形を含む、結晶質の鏡像異性体の特性に関しては、国際特許出願公開第ＷＯ２００８／０８３３１９号を参照のこと。そのような結晶形の作製方法および特性化方法は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１０／２１１９４号（参照により、その全体で本明細書に援用される）に十分に記載されている。
【００４９】
他の実施態様において、本発明は、本明細書に開示される任意の実施態様における化学式Ｉの化合物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、骨転移の症状を改善する方法を目指すものである。特定の実施態様において、化学式Ｉの化合物は、化合物１である。
【００５０】
他の実施態様において、本発明は、本明細書に開示される任意の実施態様における化学式Ｉの化合物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、骨転移に関連する疼痛を治療する方法を目指すものである。特定の実施態様において、化学式Ｉの化合物は、化合物１である。
【００５１】
他の実施態様において、化学式Ｉの化合物は、タキソテール治療の後に投与される。特定の実施態様において、化学式Ｉの化合物は、化合物１である。
【００５２】
他の実施態様において、化学式Ｉの化合物は、ミトキサントロンとプレドニゾンを合わせたものと同じくらい、またはより効果的である。特定の実施態様において、化学式Ｉの化合物は、化合物１である。
【００５３】
他の実施態様において、化学式Ｉ、Ｉａもしくは化合物１の化合物、またはそれらの受容可能な塩は、錠剤またはカプセルとして、１日１回、経口的に投与される。
【００５４】
他の実施態様において、化合物１は、カプセルまたは錠剤として、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、経口的に投与される。
【００５５】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を最大１００ｍｇまで含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００５６】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を１００ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００５７】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を９５ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００５８】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を９０ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００５９】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を８５ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００６０】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を８０ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００６１】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を７５ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００６２】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を７０ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００６３】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を６５ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００６４】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を６０ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００６５】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を５５ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００６６】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を５０ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００６７】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を４５ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００６８】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を４０ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００６９】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を３０ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００７０】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を２５ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００７１】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を２０ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００７２】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を１５ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００７３】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を１０ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００７４】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、化合物１を５ｍｇ含有する錠剤またはカプセルとして、経口的に投与される。
【００７５】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、以下の表に提示される錠剤として、経口的に投与される。
2019077692.tif 000013
【００７６】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、以下の表に提示される錠剤として、経口的に投与される。
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【００７７】
他の実施態様において、化合物１は、１日１回、遊離塩基またはリンゴ酸塩として、以下の表に提示される錠剤として、経口的に投与される。
2019077692.tif 000015
【００７８】
上述の任意の錠剤処方は、所望される化合物１の用量に従い、調節することができる。ゆえに、各処方成分の量は、従前の段落に提示される化合物１の様々な量を含有する錠剤処方を提供するために、比例的に調節することができる。他の実施態様において、処方は、２０、４０、６０または８０ｍｇの化合物１を含有することができる。
【００７９】
投与
化学式Ｉ、化学式Ｉａもしくは化合物１の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与は、精製された形で、または適切な医薬組成物として、一般に受容される任意の投与方法を介して、または類似の効用をもたらす剤を介して、実行される。ゆえに、投与は、たとえば、経口、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、局所、経皮、経腟、膀胱内、大槽内、または直腸内に、固形で、半固形で、凍結乾燥粉末で、または液体剤型で、たとえば錠剤、座薬、丸薬、軟弾性ゼラチンもしくは硬ゼラチンの投薬（それらはカプセル内、または錠剤内であることができる）、粉末、溶液、懸濁液またはエアロゾル等で、具体的には正確な用量の簡易な投与のために適した単位用量形態であることができる。
【００８０】
組成物は、標準的な医薬担体または賦形剤、および特定の、または１つの活性剤として化学式Ｉの化合物を含み、さらに担体およびアジュバント等を含んでもよい。
【００８１】
アジュバントとしては、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、乳化剤および分散剤が挙げられる。微生物活性の阻害は、様々な抗菌剤および抗真菌剤（たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等）により確保される。また、等張剤（たとえば、糖類、塩化ナトリウム等）を含むことが望ましい。注入医薬型の吸収延長は、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の吸収遅延剤の使用によりもたらされる。
【００８２】
もし所望する場合、化学式Ｉの化合物の医薬組成物はまた、たとえば湿潤剤または乳化剤等の補助物質、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤（たとえば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエン等）等を少量、含有してもよい。
【００８３】
組成物の選択は、たとえば薬剤投与の方法（たとえば、錠剤、丸薬またはカプセルの形態での組成物の経口投与）および薬剤物質の生物学的利用可能性等の様々な要素に依存する。近年、表面積を増加させることにより（つまり、粒子サイズを減少させることにより）、生物学的利用可能性を増加させることができるという原理にもとづき、乏しい生物学的利用可能性を示す薬物に対する医薬組成物が特に開発されている。たとえば、米国特許第４，１０７，２８８号において、サイズが１０〜１，０００ｎｍの範囲にある粒子を有する医薬組成物が記述され、その粒子中で、活性物質は架橋された高分子の基質上に担持される。米国特許第５，１４５，６８４号において、非常に高い生物学的利用可能性を示す医薬組成物をもたらすために、表面改質剤の存在下で薬剤物質がナノ粒子にまで粉々にされ（平均粒子サイズは４００ｎｍ）、次いで液体培地中で分散される医薬組成物の製品が記述されている。
【００８４】
非経口注入に適した組成物は、生理学的に受容可能な滅菌水溶液もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液および滅菌注入溶液または分散液への再構成のための滅菌粉末を含んでもよい。適切な水系担体もしくは非水系担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、水、エタノール、ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの適切な組み合わせ、植物油（たとえばオリーブオイル）および、たとえばオレイン酸エチル等の注入可能な有機エステル類が挙げられる。たとえば、レシチン等のコーティング剤の使用により、分散液の場合においては要求される粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤の使用により、適切な流動性が維持される。
【００８５】
投与の具体的な一つの経路は、治療される疾患状態の重篤度によって調製することができる１日投与量を用いた簡便な経口投与である。
【００８６】
経口投与のための固形の剤型としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が挙げられる。そのような固形剤型では、活性化合物は、少なくとも一つの不活性な常用賦形剤（または担体）（たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等）、または（ａ）充填剤または増量剤（たとえばスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等）、（ｂ）結合剤（たとえば、セルロース誘導体、スターチ、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアゴム等）、（ｃ）保湿剤（たとえば、グリセロール等）、（ｄ）崩壊剤（たとえば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複雑ケイ酸塩および炭酸ナトリウム等）、（ｅ）凝結遅延剤溶液（たとえばパラフィン等）、（ｆ）吸収促進剤（たとえば、四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（たとえばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム等）、（ｈ）吸着剤（たとえばカオリンおよびベントナイト等）、および（ｉ）潤滑剤（たとえば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、またはそれらの組み合わせと混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、剤型は緩衝剤をまた含んでもよい。
【００８７】
上述の固形剤型は、コーティングおよび外殻（たとえば、腸溶コーティング、および当分野で既知の他のもの）とともに合成される。それらは緩和剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）を含んでもよく、また、遅延型の方式で、消化管のある部分で活性化合物（複数含む）を放出するような組成物であってもよい。用いることができる、組み込まれる組成物の例には、重合物質およびワックスがある。活性化合物はまた、もし適切であれば、上述の賦形剤の一つ以上とともにマイクロカプセル化した形態であってもよい。
【００８８】
経口投与のための液体剤型には、薬学的に受容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。そのような剤型は、たとえば、化学式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および任意の薬学的アジュバントを、担体（たとえば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等）、可溶化剤および乳化剤（たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油およびゴマ油、ならびにグリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル）、またはこれらの物質の混合物等中に溶解、分散等を行い、溶液または懸濁液を作製することにより合成される。
【００８９】
活性化合物に加えて、懸濁液は懸濁剤（たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、またはこれらの物質の混合物等）を含んでもよい。
【００９０】
直腸投与のための組成物は、たとえば、化学式Ｉの化合物と、たとえば適切な非刺激性の賦形剤または担体（たとえばココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックス（通常の温度で固形だが、体温で液体となり、適切な体腔内で溶け、その中で活性化合物を放出する））と混合することにより合成することができる座薬である。
【００９１】
化学式Ｉの化合物の局所投与のための剤型としては、軟膏、粉末、スプレーおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で、生理学的に受容可能な担体および必要であれば任意の保存剤、緩衝剤または噴霧剤と混合される。眼用の組成物、眼軟膏、粉末および溶液もまた、本開示の範囲内であることが予期される。
【００９２】
化学式Ｉの化合物をエアロゾル形態中に分散させるために、圧縮ガスを用いてもよい。この目的に対して適切な不活性ガスは窒素、二酸化炭素等である。
【００９３】
一般に、投与の対象方法に依存し、薬学的に受容可能な組成物は、約１重量％〜約９９重量％の化学式Ｉの化合物（複数含む）またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含み、９９重量％〜１重量％の適切な薬学的な賦形剤を含む。一つの例において、組成物は、化学式Ｉ、化学式Ｉａもしくは化合物１、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が約５重量％〜約７５重量％であり、残りは適切な薬学的な賦形剤である。
【００９４】
そのような剤型の実際の合成方法は、当業者に公知または明らかであり、たとえば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)を参照のこと。投与される組成物は、いずれにしても、本開示の教示に従い、疾患状態の治療のために、化学式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含む。
【００９５】
本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、用いた具体的な化合物の活性、化合物の代謝安定性および活性保持期間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の方法および時間、排出率、薬剤の組み合わせ、特定の疾患状態の重篤度、ならびに受療者が受けた治療を含む様々な要素に依存し変化する治療有効量で投与される。化学式Ｉ、化学式Ｉａまたは化合物１の化合物は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲の投与量レベルで患者に投与することができる。体重が約７０キログラムの健康な大人に対しては、たとえば、約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲の投与量である。しかし、使用される具体的な投与量は、変化しうる。たとえば、投与量は、患者の要求、治療される疾患の重篤度、および使用される化合物の薬理学的活性を含む多くの要素に依存する。特定の患者に対する最適な投与量の決定は、当業者に公知である。
【００９６】
他の実施態様において、化学式Ｉ、化学式Ｉａまたは化合物１の化合物は、他の癌治療と同時に、患者に投与することができる。そのような治療には、特に、他のがん化学療法、ホルモン補充療法、放射線療法または免疫療法が挙げられる。他の治療の選択は、化合物の代謝安定性および活性持続期間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の方法および時間、排出率、薬剤の組み合わせ、特定の疾患状態の重篤度ならびに受療者が受けた治療を含む、多くの要素に依存する。
【００９７】
化合物１の合成
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドおよび、その（Ｌ）−リンゴ酸塩の合成
【００９８】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドおよび、その（Ｌ）−リンゴ酸塩の合成に使用される合成経路を、スキーム１に図示する。
2019077692.tif 000016
【００９９】
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリンの合成
反応器に、連続して、６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オール（１０．０ｋｇ）およびアセトニトリル（６４．０Ｌ）を入れた。得られた混合物を約６５℃まで熱して、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、５０．０ｋｇ）を加えた。ＰＯＣＬ３を加えた後、反応混合物の温度を約８０℃まで上げた。開始材料の２パーセント未満が残った時点（工程内高速液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］分析）で、反応が完了したとみなした（約９．０時間）。反応混合物を約１０℃まで冷却し、次いで、ジクロロメタン（ＤＣＭ、２３８．０ｋｇ）、３０％ＮＨ４ＯＨ（１３５．０ｋｇ）および氷（４４０．０ｋｇ）の冷却溶液内へ急冷した。得られた混合物を約１４℃まで温め、相を分離した。有機層を水（４０．０ｋｇ）で洗浄し、真空蒸留により溶媒（約１９０．０ｋｇ）を除去して濃縮した。メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５０．０ｋｇ）をバッチに加え、混合物を生成物が晶出する間、約１０℃に冷却した。固体を遠心により回収し、ｎヘプタン（２０．０ｋｇ）で洗浄し、約４０℃で乾燥させ、標題の化合物を得た（８．０ｋｇ）。
【０１００】
６，７−ジメチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−キノリンの合成
反応器に、連続して、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（８．０ｋｇ）、４ニトロフェノール（７．０ｋｇ）、４ジメチルアミノピリジン（０．９ｋｇ）および２，６−ルチジン（４０．０ｋｇ）を入れた。反応器の内容物を、約１４７℃まで熱した。反応が完了したとき（工程内ＨＰＬＣで測定した開始材料の残量が５％未満。約２０時間）、反応器の内容物を約２５℃まで冷却させた。メタノール（２６．０ｋｇ）を加え、次いで、水（５０．０ｋｇ）に溶解した炭酸カリウム（３．０ｋｇ）を加えた。反応器の内容物を約２時間、攪拌した。得られた固体沈殿物をろ過し、水（６７．０ｋｇ）で洗浄し、２５℃で約１２時間、乾燥させ、標題の化合物を得た（４．０ｋｇ）。
【０１０１】
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの合成
ギ酸カリウム（５．０ｋｇ）、ギ酸（３．０ｋｇ）および水（１６．０ｋｇ）を含有する溶液に、約６０℃まで熱せられた、６，７−ジメトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−キノリン（４．０ｋｇ）とテトラヒドロフラン（４０．０ｋｇ）に溶解した炭素上の１０％パラジウム（５０％水湿性（ｗａｔｅｒ  ｗｅｔ）、０．４ｋｇ）の混合物を加えた。添加は、反応混合物の温度が約６０℃に保たれるように行われた。工程内ＨＰＬＣ分析を用いた測定で反応が完了したとみなされたとき（開始材料の残量が２％未満、典型的には１．５〜１５時間）、反応器の内容物をろ過した。ろ過物は、元の体積の半分になるまで約３５℃で真空蒸留により濃縮し、生成物の沈殿を得た。生成物をろ過で回収し、水（１２．０ｋｇ）で洗浄し、約５０℃で真空乾燥し、標題の化合物を得た（３．０ｋｇ、９７パーセントＡＵＣ）。
【０１０２】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸
トリエチルアミン（８．０ｋｇ）を、ＴＨＦ（６３．０ｋｇ）に溶解した市販のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（１０．０ｋｇ）の冷却溶液（約４℃）に、バッチ温度が１０℃を超えないような速度で加えた。溶液を約３０分間、攪拌し、次いで、塩化チオニル（９．０ｋｇ）を加え、バッチ温度を１０℃以下に保った。添加が完了したとき、ＴＨＦ（２５．０ｋｇ）に溶解した４−フルオロアニリン（９．０ｋｇ）を、バッチ温度が１０℃を超えないような速度で加えた。混合物を約４時間、攪拌し、次いで、イソプロピルアセテート（８７．０ｋｇ）で希釈した。この溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（５０．０Ｌの水に溶解した２．０ｋｇ）、水（４０．０Ｌ）および塩化ナトリウム水溶液（４０．０Ｌの水に溶解した１０．０ｋｇ）で連続して洗浄した。有機溶液を、真空蒸留で濃縮し、次いで、ヘプタンを加え、固体沈殿物を得た。固体は遠心で回収し、次いで、約３５度で真空乾燥させ、標題の化合物を得た（１０．０ｋｇ）。
【０１０３】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパン塩化カルボニルの合成
塩化オキサリル（１．０ｋｇ）を、ＴＨＦ（１１ｋｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．０２ｋｇ）の混合物中に溶解した１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２．０ｋｇ）の溶液に、バッチ温度が３０℃を超えない速度で加えた。この溶液を、さらなるプロセスを加えず、次の工程で用いた。
【０１０４】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの合成
上述の工程で合成した１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパン塩化カルボニルを含有する溶液に、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３．０ｋｇ）と、ＴＨＦ（２７．０ｋｇ）に溶解した炭酸カルシウム（４．０ｋｇ）と、水（１３．０ｋｇ）の混合物を、バッチ温度が３０℃を超えないような速度で加えた。反応が完了したとき（約１０分）、水（７４．０ｋｇ）を加えた。混合物を、約１０時間、１５〜３０℃で攪拌し、生成物の沈殿を得た。生成物をろ過で回収し、事前に作製しておいたＴＨＦ（１１．０ｋｇ）と水（２４．０ｋｇ）の溶液で洗浄し、真空で約１２時間、約６５℃で乾燥させ、標題の化合物を得た（遊離塩基、５．０ｋｇ）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.2 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.0 (d, 6H), 1.5 (s, 4H). LC/MS: M+H= 502.
【０１０５】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、（Ｌ）リンゴ酸塩の合成
水（２．０ｋｇ）に溶解したＬ−リンゴ酸（２．０ｋｇ）の溶液を、バッチ温度を約２５℃に維持しながら、エタノールに溶解したシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド遊離塩基（１５、５，０ｋｇ）の溶液に加えた。次いで、炭素（０．５ｋｇ）およびチオールシリカ（０．１ｋｇ）を加え、得られた混合物を約７８℃に熱し、その温度の時点で水（６．０ｋｇ）を加えた。次いで、反応混合物をろ過し、イソプロパノール（３８．０ｋｇ）を加えた。反応混合物を、約２５℃まで冷却した。生成物をろ過で回収し、イソプロパノール（２０．０ｋｇ）で洗浄し、約６５℃で乾燥させ、標題の化合物を得た（５．０ｋｇ）。
【０１０６】
化合物１合成の代替経路を、スキーム２に示す。
2019077692.tif 000017
【０１０７】
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリンの合成
反応器に、連続して、６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オール（４７．０ｋｇ）およびアセトニトリル（３１８．８ｋｇ）を入れた。得られた混合物を約６０℃まで熱し、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、１３０．６ｋｇ）を加えた。ＰＯＣｌ３を加えた後、反応混合物の温度を約７７℃まで上げた。開始物質の残量が３パーセント未満になったとき（工程内高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析）、反応が完了したとみなした（約１３時間）。反応混合物を約２〜７℃まで冷却し、次いで、ジクロロメタン（ＤＣＭ、４８２．８ｋｇ）、２６パーセントＮＨ４ＯＨ（２５１．３ｋｇ）および水（９００Ｌ）の冷却溶液へ、急冷した。得られた混合物を約２０〜２５℃まで温め、相を分離した。有機層を、ＡＷ  ｈｙｆｌｏ  ｓｕｐｅｒ−ｃｅｌＮＦ（セライト；５．４ｋｇ）の床を通してろ過し、ろ過床をＤＣＭ（１１８．９ｋｇ）で洗浄した。結合した有機層をブライン（２８２．９ｋｇ）で洗浄し、水（１２０Ｌ）と混合した。相を分離し、有機層を、真空蒸留で溶媒を除去して（約９５Ｌの残留量）、濃縮した。ＤＣＭ（６８６．５ｋｇ）を、有機層を含有する反応器に入れ、真空蒸留で溶媒を除去して（約９０Ｌの残留量）、濃縮した。次いで、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２２６．０ｋｇ）を入れ、混合物の温度を−２０〜２５℃に調製し、２．５時間、維持した。これにより、固形物沈殿が得られ、次いで、それをろ過し、ｎ−ヘプタン（９２．０ｋｇ）で洗浄し、約２５℃、窒素下、フィルター上で乾燥させ、標題の化合物を得た（３５．６ｋｇ）
【０１０８】
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１８４，３ｋｇ）に溶解した４−アミノフェノール（２４．４ｋｇ）を、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３５．３ｋｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２１．４ｋｇ）およびＤＭＡ（１６７．２ｋｇ）を含有する反応器に、２０〜２５℃で入れた。次いで、この混合物を、約１３時間、１００〜１０５℃に熱した。工程内ＨＰＬＣ分析を用いて測定し、反応が完了したとみなされた後（開始材料の残量が２パーセント未満）、反応器の内容物を１５〜２０℃に冷却し、水（前冷却、２〜７℃、５８７Ｌ）を、１５〜３０℃の温度に維持する速度で入れた。得られた固形物の沈殿をろ過し、水（４７Ｌ）とＤＭＡ（８９．１ｋｇ）の混合物で洗浄し、最後に水（２１４Ｌ）で洗浄した。次いで、ろ過ケーキを、フィルター上で、約２５℃で乾燥させ、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの粗生成物（ＬＯＤに基づき算出し、５９．４ｋｇ湿潤、４１．６ｋｇ乾燥）を得た。４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの粗生成物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２１１．４ｋｇ）とＤＭＡ（１０８．８ｋｇ）の混合物中で、約１時間、還流し（約７５℃）、次いで０〜５℃に冷却し、約１時間、熟成させ、その後に固体をろ過し、ＴＨＦ（１４７．６ｋｇ）で洗浄し、約２５℃で、真空下、フィルター上で乾燥させ、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３４．０ｋｇ）を得た。
【０１０９】
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの代替的合成
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３４．８ｋｇ）および４−アミノフェノール（３０．８ｋｇ）および３級５酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｅｒｔ  ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ）（１．８当量、８８．７ｋｇ、ＴＨＦ中の３５ｗｔパーセント）を反応器に入れ、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、２９３．３ｋｇ）を入れた。次いで、この混合物を、約９時間、１０５〜１１５℃に熱した。工程内ＨＰＬＣ分析を用いて測定し、反応が完了したとみなされた後（開始材料の残量が２パーセント未満）、反応器の内容物を１５〜２５℃に冷却し、温度を２０〜３０℃の間に保ちながら２時間にわたり水（３１５ｋｇ）を加えた。次いで、反応混合物を、さらに１時間、２０〜２５℃で攪拌した。粗生成物をろ過で回収し、水（８８ｋｇ）とＤＭＡ（８２．１ｋｇ）の混合物で洗浄し、次いで、水（１７５ｋｇ）で洗浄した。生成物を５３時間、フィルター乾燥器上で乾燥させた。ＬＯＤは、１パーセント重量／重量（ｗ／ｗ）未満を示した。
【０１１０】
代替手段において、３級５酸化ナトリウムの１．６当量を用いて、反応温度を１１０℃から１２０℃に上げた。さらに、冷却温度を３５〜４０℃に上げ、水を添加する開始温度を、４５℃までの発熱をさせながら、３５〜４０℃に調節した。
【０１１１】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸の合成
ＴＨＦ（８９．６ｋｇ）に溶解したシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（２４．７ｋｇ）の冷却溶液（約５℃）に、トリエチルアミン（１９．５ｋｇ）を、バッチ温度が５℃を超えないような速度で、加えた。溶液を約１．３時間、攪拌し、次いで、バッチ温度を１０℃以下に維持しながら、塩化チオニル（２３．１ｋｇ）を加えた。添加が完了したとき、温度を１０℃以下に維持しながら、溶液を約４時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（３３．１ｋｇ）に溶解した４−フルオロアニリン（１８．０ｋｇ）の溶液を、バッチ温度が１０℃を超えないような速度で添加した。混合物を約１０時間、攪拌し、その後、反応は完了したとみなした。次いで、反応混合物を、イソプロピルアセテート（２１８．１ｋｇ）で希釈した。この溶液を、連続して、水酸化ナトリウム水溶液（１０．４ｋｇ、１１９Ｌの水に溶解した５０％）で洗浄し、さらに水（４１５Ｌ）で希釈し、次いで、水（１００Ｌ）で希釈し、最終的に塩化ナトリウム水溶液（水１００Ｌに溶解した２０．０ｋｇ）で希釈した。有機層を、４０℃以下で、真空蒸留により濃縮し（１００Ｌ残留量）、次いで、ｎ−ヘプタン（１７１．４ｋｇ）を添加し、固形物の沈殿を得た。固形物をろ過により回収し、ｎ−ヘプタン（１０２．４ｋｇ）で洗浄し、湿潤粗生成物の１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２９．０ｋｇ）を得た。粗生成物１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸を、約２５℃で、メタノール（１３９．７ｋｇ）に溶解し、次いで、水（３２０Ｌ）を添加し、スラリーを得て、それをろ過により回収し、連続して、水（２０Ｌ）、そしてｎ−ヘプタン（１０３．１ｋｇ）で洗浄し、次いで、窒素下、約２５℃で、フィルター上で乾燥させ、標題の化合物を得た（２５．４ｋｇ）。
【０１１２】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパン塩化カルボニルの合成
ＴＨＦ（９６．１ｋｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．２３ｋｇ）の混合物に溶解した１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２２．８ｋｇ）の溶液に、塩化オキサリル（１２．６ｋｇ）を、バッチ温度が２５℃を超えないような速度で添加した。この溶液を、さらなるプロセスを加えず、次の工程に使用した。
【０１１３】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパン塩化カルボニルの代替合成
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（３５ｋｇ）、ＤＭＦ（３４４ｇ）およびＴＨＦ（１７５ｋｇ）を、反応器に入れた。反応混合物を１２〜１７℃に調節し、次いで、塩化オキサリル１９．９ｋｇを１時間にわたり反応混合物に入れた。反応混合物を、１２〜１７℃で、３〜８時間、攪拌した。この溶液を、さらなるプロセスを加えず、次の工程に使用した。
【０１１４】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）アミドの合成
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパン塩化カルボニルを含有する上記工程の溶液に、ＴＨＦ（２４５．７ｋｇ）および水（１１６Ｌ）に溶解した化合物４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（２３．５ｋｇ）および炭酸カリウム（３１．９ｋｇ）の混合物に、バッチ温度が３０℃を超えないような速度で加えた。反応が完了したとき（約２０分後）、水（６５３Ｌ）を加えた。混合物を約１０時間、２０〜２５℃で攪拌し、生成物の沈殿を得た。生成物をろ過で回収し、前もって作製したＴＨＦ（６８．６ｋｇ）と水（２５６Ｌ）の溶液で洗浄し、最初に窒素下、約２５℃で、フィルター上で乾燥させ、次いで、約４５℃で真空下、乾燥させ、標題の化合物を得た（ＬＯＤに基づき算出された４１．０ｋｇ、３８．１ｋｇ）。
【０１１５】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドの代替合成
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３５．７ｋｇ、１当量）を反応器に入れ、次いで、ＴＨＦ（４１２．９ｋｇ）を入れた。反応混合物に、水（１６９ｋｇ）に溶解したＫ２ＣＯ３（４８．３ｇ）の溶液を加えた。上述の「１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパン塩化カルボニルの代替合成」で記述された酸塩化物溶液を、最低２時間にわたり、温度を２０〜３０℃の間に維持しながら、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを含有する反応器に移した。反応混合物を、最低３時間、２０〜２５℃で攪拌した。次いで、反応温度を３０〜２５℃に調節し、混合物をかき混ぜた。攪拌を止め、混合物層を分離させた。低水相を除去し、廃棄した。水（８０４ｋｇ）を残った上の有機層に加えた。反応を、最低１６時間、１５〜２５℃で、攪拌させたままにおいた。
【０１１６】
生成物が沈殿した。生成物はろ過し、水（１７９ｋｇ）とＴＨＦ（１５７．９ｋｇ）の混合物で、二つの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）で洗浄した。粗生成物を真空下、少なくとも２時間、乾燥させた。乾燥させた生成物を、次いで、ＴＨＦ（２８５．１ｋｇ）に吸収させた。得られた懸濁液を反応管に移し、懸濁液が透明溶液（溶解した）になるまで、約３０分間、３０〜３５℃に熱して、攪拌した。次いで水（４５６ｋｇ）、ならびにＳＤＡＧ−１（２０ｋｇ）エタノール（２時間にわたり、メタノールで変性させたエタノール）を溶液に加えた。混合物を、少なくとも１６時間、１５〜２５℃で攪拌した。生成物をろ過し、水（１４３ｋｇ）とＴＨＦ（１２６．７ｋｇ）の混合物で、二つの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）で洗浄した。生成物を、最大温度を４０℃にセットし乾燥させた。
【０１１７】
代替手段においては、酸塩化物形成の間の反応温度を１０〜１５℃に調節した。再結晶化の温度は、１５〜２５℃から４５〜５０℃で１時間に変更し、次いで、２時間にわたり１５〜２５℃へ冷却した。
【０１１８】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド、（Ｌ）リンゴ酸塩の合成
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（１３．３ｋｇ）、Ｌリンゴ酸（４．９６ｋｇ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ；１８８．６ｋｇ）および水（３７．３ｋｇ）を反応器に入れ、混合物を約２時間、熱して灌流（約７４℃）した。反応器の温度を５０〜５５℃に下げ、反応器の内容物をろ過した。上述のこれら一連の工程を、類似量のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（１３．３ｋｇ）、Ｌリンゴ酸（４．９６ｋｇ）、ＭＥＫ（１９８．６ｋｇ）および水（３７．２ｋｇ）で開始して、２回以上繰り返した。組み合わせたろ過物を、約７４℃で、ＭＥＫ（１１３３．２ｋｇ）を用いて、大気圧で共沸乾燥させた（残留量は約７１１Ｌ；ＫＦ≦０．５％ｗ／ｗ）。反応器の内容物の温度を、２０〜２５℃に下げ、約４時間、維持し、得られた固形沈殿物をろ過し、ＭＥＫ（４４８ｋｇ）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させ、標題の化合物を得た（４５．５ｋｇ）。
【０１１９】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド、（Ｌ）リンゴ酸塩の代替合成
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４７．９ｋｇ）、Ｌリンゴ酸（１７．２）、６５８．２ｋｇのメチルエチルケトン、および１２９．１ｋｇの水（３７．３ｋｇ）を反応器に入れ、約１〜３時間、混合物を５０〜５５℃に熱して、次いで、さらに４〜５時間、５５〜６０℃に熱した。混合物を、１μｍのカートリッジを通してろ過で濾した。反応器の温度を２０〜２５℃に調節し、最大ジャケット温度５５℃で、体積範囲５５８〜７３１Ｌまで、１５０〜２００ｍｍＨｇの真空で真空蒸留した。
【０１２０】
真空蒸留を、それぞれ３８０ｋｇおよび３８０．２ｋｇのメチルエチルケトンのチャージで２回以上実施した。三回目の蒸留の後、バッチの体積をシクロプロパン−，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドの１８体積／重量（ｖ／ｗ）に調節し、総体積８８０Ｌを得た。メチルエチルケトン（２４５．７ｋｇ）を調節することにより、追加の真空蒸留を実施した。反応混合物を、少なくとも２４時間、２０〜２５℃で、ゆるやかに攪拌した。生成物をろ過し、メチルエチルケトン（４１５．１ｋｇ）で、三つの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）において洗浄した。生成物を、ジャケット温度を４５℃にセットし、真空下で乾燥させた。
【０１２１】
代替手段においては、添加の順序を、水（１２９．９ｋｇ）に溶解したＬリンゴ酸（１７．７ｋｇ）の溶液を、メチルエチルケトン（６７３．３ｋｇ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４８．７ｋｇ）に添加するように変更した。
【０１２２】
癌治療のための化学式Ｉの化合物の使用
ＭＥＴおよびＶＥＧＦのシグナル伝達経路は、骨芽細胞および破骨細胞の機能において重要な役割を果たすと思われる。発達中の骨において、ＭＥＴの免疫組織化学的の強染色が、両方の細胞型に観察される。ＨＧＦおよびＭＥＴは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて骨芽細胞および破骨細胞により発現され、たとえば増殖、遊走およびＡＬＰの発現等の細胞性応答を調節する。骨芽細胞によるＨＧＦの分泌は、骨芽細胞／破骨細胞カップリング、およびＭＥＴを発現する腫瘍細胞による骨転移の発生における重要な要素であると提示されている。また、骨芽細胞および破骨細胞はＶＥＧＦおよびその受容体を発現し、これらの細胞におけるＶＥＧＦシグナル伝達は、細胞遊走、分化、および生存を調節する、潜在的なオートクラインおよび／またはパンクラインのフィードバックメカニズムに関与する。
【０１２３】
化合物１は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２に対して潜在的な活性を有する、経口的な生物学的利用が可能な、複数標的化されたチロシンキナーゼ阻害剤である。化合物１は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２シグナル伝達を抑制し、内皮細胞および腫瘍細胞のアポトーシスを急速に誘導し、ゼノグラフトの腫瘍モデルにおいて腫瘍縮小をもたらす。また、化合物１は、腫瘍浸潤および転移を有意に減少させ、マウスの膵臓神経内分泌腫瘍モデルにおける全生存率を大幅に改善する。第Ｉ相臨床試験において、化合物１は、最も普遍的にみられる有害事象である、疲労、下痢、食欲不振、発疹および掌蹠の紅斑異感覚を伴うが、大部分において良好な忍容性であった。
【０１２４】
ケーススタディ１
化合物１は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２に対して潜在的な活性を有する、経口的な生物学的利用が可能な、複数標的化されたチロシンキナーゼ阻害剤である。化合物１は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２シグナル伝達を抑制し、内皮細胞および腫瘍細胞のアポトーシスを急速に誘導し、ゼノグラフトの腫瘍モデルにおいて腫瘍縮小をもたらす。また、化合物１は、腫瘍浸潤および転移を有意に減少させ、マウスの膵臓神経内分泌腫瘍モデルにおける全生存率を大幅に改善する。第Ｉ相臨床試験において、化合物１は、最も普遍的にみられる有害事象である、疲労、下痢、食欲不振、発疹および掌蹠の紅斑異感覚を伴うが、大部分において良好な忍容性であった。
【０１２５】
標的の理論的根拠および臨床試験においてみられた抗腫瘍活性にもとづき、アダプティブな第ＩＩ相試験が、ＣＲＰＣ（試験ＮＣＴ００９４０２２５に対する、http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NCT00940225、最終訪問は２０１１年９月２０日）を含む、複数適応症において着手され、化合物は患者に対し、１００ｍｇの１回投与量として投与された。本試験に登録された、骨スキャンでの骨転移のエビデンスを有する最初の３名のＣＲＰＣ患者における研究結果を、以下のケーススタディに記述する。
【０１２６】
患者１〜３に対する基準特性を、表１に要約する。
表１
化合物１で治療したＣＲＰＣ患者の基準特性および予備最良効果の要約
2019077692.tif 000018
【０１２７】
患者１は、１９９３年に限局性の前立腺癌と診断され、前立腺全摘出術により治療された（Ｇｌｅａｓｏｎスコアは利用不可能；ＰＳＡ、０．９９ｎｇ／ｍＬ）。２０００年に、限局性再発疾患の放射線治療を受けた。２００１年に、ＰＳＡの上昇（３．５ｎｇ／ｍＬ）に対し、ロイプロリドとビカルタミドの併用アンドロゲン遮断（ＣＡＢ）が開始された。２００６年に、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）が一時的に投与された。２００７年に、新たな肺転移に対し、ドセタキセルが６サイクル与えられた。ＰＳＡの上昇は、抗アンドロゲン中止に対し無反応であった。アンドロゲン除去療法は、臨床的進行まで継続された。２００９年１０月に、脊髄への浸潤に関連した脊椎への骨転移および背痛に対し、放射線治療（３７．５Ｇｙ）が行われた。２０１０年２月、骨疼痛が強まったことにより、骨スキャンが行われ、軸骨格および付属肢骨格における放射線追跡子取り込みのびまんが認められた。ＣＴスキャンにより、新たな肺転移および縦隔リンパ節転移が明らかとなった。ＰＳＡは４３０．４ｎｇ／ｍＬであった。
【０１２８】
患者２は、２００９年４月、病的骨折を示した後、診断された（Ｇｌｅａｓｏｎスコア、４＋５＝９；ＰＳＡ、４５．３４ｎｇ／ｍＬ）。骨スキャンにより、左の腸骨翼、仙腸関節、大腿骨骨頭および恥骨結合における放射線追跡子の取り込みが示された。左恥骨枝の生検により、溶解性病変および芽細胞性病変の混合を伴う転移性腺癌が確認された。ロイプロリドおよびビカルタミド併用ＣＡＢ、ならびに左恥骨枝および臼蓋窩への放射線治療（８Ｇｙ）により、骨疼痛の緩和およびＰＳＡの正常化がもたらされた。２００９年１１月のＰＳＡの上昇（１６ｎｇ／ｍＬ）は、抗アンドロゲン中止に無反応であった。２０１０年２月に、軸骨格および付属肢骨格の全体において、骨スキャンが複数部位を示した。ＣＴスキャンにより、後腹膜リンパ節の増大と肝臓転移が明らかとなった（ＰＳＡ、２８．１ｎｇ／ｍＬ）。さらなる疾患の進行が、反復性の骨疼痛、新たな肺転移および肝臓転移により示された。
【０１２９】
患者３は、右股関節痛を示した後、２００９年４月に診断された（Ｇｌｅａｓｏｎスコア、４＋５＝９；ＰＳＡ、２．６ｎｇ／ｍＬ）。骨スキャンにより、軸骨格および付属肢骨格全体の複数箇所おいて、放射線船追跡子の取り込みが示された。ＣＴスキャンにより、後腹膜、総腸骨、および鎖骨上リンパ節腫脹が明らかとなった。ロイプロリドおよびビカルタミド併用ＣＡＢが開始された。患者は、２００９年１２月の間に、ドセタキセルを６サイクル投与された。治療後、骨スキャンは何の変化も示さなかった。ＣＴスキャンにより、後腹膜および総腸骨リンパ節腫脹がほぼ消失したことが明らかとなった。２０１０年３月、ＰＳＡが上昇し始め、骨疼痛が悪化した。反復骨スキャンにより、新たな部位が示され、ＣＴスキャンにより、後腹膜、傍大動脈、および両側総腸骨リンパ節腫脹の増加が示された。２０１０年４月、ＰＳＡの上昇（２．８ｎｇ／ｍＬ）および骨疼痛の増大が、抗アンドロゲン中止に無反応となった。
【０１３０】
結果
試験スクリーニングの前に、すべての患者からインフォームドコンセントを得た。
【０１３１】
患者１は、２０１０年２月１２日に化合物１を開始した。４週間後、骨疼痛の著しい減少が報告された。６週目で、骨スキャンにより、骨転移による放射線追跡子取り込みの劇的な減少が示された（図１Ａ）。ＣＴスキャンにより、測定可能な標的病変部位における３３％の減少を伴う部分的な応答（ＰＲ）が示された（図１Ｃ）。１２週目で、骨病変部位のほぼ完全な消失と、標的病変部位における４４％の減少が観察され、１８週まで安定していた。骨スキャン応答に対応して、最初の上昇の後、血清ｔＡＬＰレベルは、基準での６８９Ｕ／Ｌから１８週目の１５９Ｕ／Ｌへ減少した（図１Ｂおよび表１）。さらに、基準と比較して、２週目でヘモグロビンが１．４ｇ／ｄＬに増加した（表１）。ＰＳＡは、基準での４３０ｎｇ／ｍＬから１８週目の９３．５ｎｇ／ｍＬへ減少した（図１Ｂおよび表１）。患者は、グレード３の下痢の発現後、投薬中止する１８週目まで、オープンラベル治療を受けた。
【０１３２】
患者２は、２０１０年３月３１日に化合物１を開始した。４週目で、骨疼痛の減少が報告された。６週目で、骨スキャンにより、骨病変部位による放射線追跡子取り込みのわずかなフレア（ｆｌａｉｒ）が示され（図２Ａ）、ＣＴスキャンにより、標的病変部位における１３％の減少が示された（図２Ｃ）。１２週で、放射線追跡子取込の大幅な減少（図２Ａ）および測定可能な疾患の２０％の減少が観察された（表１）。１２週でのプラセボの割当の後、患者は深刻な骨疼痛および仙髄神経根の浸潤を発現した。脊椎への放射線治療が行われ、患者は、１５週で、オープンラベルの化合物１の治療へクロスオーバーした。血清ｔＡＬＰレベルは、正常の範囲内であった（１０１〜１４４Ｕ／Ｌ）（図２Ｂ）。ヘモグロビンは基準と比較して、１２週で１．８ｇ／ｄＬまでに増加した（表１）。ＰＳＡは、１６週までに基準のほぼ６倍のピークに達したが、次いで、プラセボから化合物１へのクロスオーバーの後、１８週までに基準の２倍に減少した（図２Ｂおよび表１）。患者は、２０１０年９月現在で、化合物１の治療を続けている。
【０１３３】
患者３は、２０１０年４月２６日に化合物１を開始した。３週間後、疼痛の完全な消失が報告された。６週で、骨スキャンにより、放射線追跡子取込の劇的な減少が示され（図３Ａ）、ＣＴスキャンにより、測定可能な標的病変における４３％の減少を伴うＰＲが示された。１２週で、骨スキャン上での骨病変部位の完全な消失（図３Ａ）、および測定可能な疾患の５１％の減少が観察された（表１および図３Ｂ）。最初の上昇の後、血清ｔＡＬＰレベルは徐々に減少し、基準でのｔＡＬＰは８６９Ｕ／Ｌ、１８週で１９７Ｕ／Ｌであった（図３Ｂおよび表１）。ヘモグロビンは、基準と比較し、２週で２．２ｇ／ｄＬに増加した（表１）。ＰＳＡは、スクリーニング時の２．４ｎｇ／ｍＬから、１８週での１．２ｎｇ／ｍＬへと減少した（図３Ｂおよび表１）。患者は、２０１０年９月現在で、化合物１の治療を続けている。
【０１３４】
考察
３人全ての患者において、化合物１の治療による、骨スキャン上での放射線追跡子取込の劇的な減少を認めた。これらの研究結果は、化合物１での治療の間の骨疼痛の大幅な減少、および軟組織病変部位における応答または安定化のエビデンスと同時に発生した。効果の出現は、患者のうちの２名において非常に急速であり、最初の６週で、疼痛発生の改善と、骨スキャンが大幅な改善または、ほぼ消失した。３番目の患者では、骨スキャンの明白なフレア（ｆｌａｒｅ）が６週で観察され、１２週までに改善された。我々の知っている限りでは、この患者群において、骨組織疾患および軟組織疾患の両方で、そのような高範囲で急速な効果は観察されたことがない。
【０１３５】
骨における放射線追跡子の取り込みは、局所の血流と骨芽細胞の活性の両方に依存し、それら両方が骨病変に関連する腫瘍細胞により病理学的に調節されうる。ゆえに、取込の消失は、局所の血流遮断、骨芽細胞活性の直接的な調節、骨内の腫瘍細胞への直接的な効果、またはこれらのプロセスの組み合わせのいずれかに起因しうる。しかしながら、ＣＲＰＣの男性の骨スキャンにおける取込の減少は、そのような薬剤で非常に多くのトライアルが行われているにもかかわらず、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ標的化療法で、まれに指摘されるのみである。同様に、ＣＲＰＣ患者における骨スキャンでの取込減少の所見は、癌細胞を直接、標的とするアビラテロン、および破骨細胞と癌細胞の両方を標的とするダサチニブに対してまれに報告されるのみである。ゆえに、血管新生のみを標的とする、または腫瘍細胞および／または破骨細胞を選択的に標的とすることでは、化合物１で治療された患者達において観察されたものと同様の効果は得られない。
【０１３６】
これらの結果は、ＣＲＰＣの進行におけるＭＥＴおよびＶＥＧＦシグナル伝達経路の潜在的に重要な役割を示唆し、これらの経路を同時に標的とすることが、この患者群における罹患率および死亡率の減少に有効であることの裏付けを示す。
【０１３７】
ケーススタディ２
アダプティブな第ＩＩ相ランダム化非連続トライアル（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ  ｔｒａｉａｌ、ＲＤＴ）において、化合物１は、この方法により評価可能な１０８名の患者のうちの８２名に（７６％）、骨スキャンにおける転移性骨病変の消失または安定化をもたらした。化合物１で治療された患者の大部分において、骨疼痛の減少、および麻薬性鎮痛剤への依存の減少が報告された。全部で８３名の患者が、骨転移ならびに、基準および少なくとも一つの基準後の疼痛状態分析で記録された骨疼痛を有していた。これらの患者のうち、５６名（６８％）が、６週または１２週のいずれかで疼痛が改善した。麻薬使用の基準後レビューに対する分析が可能な６７名の患者が、骨疼痛のコントロールのために、基準時で、麻薬性鎮痛薬が必要であった。これら６７名の患者のうち、４７名（７０％）で、骨疼痛に対する麻薬の投与を減少または中止することが可能であった。調査員により分析された骨疼痛および麻薬使用のデータは、レトロスペクティブに回収された。これらの結果により、化合物１が骨の治療および改善、ならびに／または、他の種類の癌による骨転移および骨疼痛の改善に使用できることが提示された。
【０１３８】
骨スキャンによる転移性骨病変部位が部分的または完全消失した患者は、骨スキャン消失が得られない患者と比較した際、６か月目で、疾患の進行が無く、疼痛緩和が認められ、麻薬性鎮痛薬の使用が減少または中止され、腫瘍退縮がもたらされ、そして骨代謝マーカーの著しい減少を認める傾向にあった。
【０１３９】
最新の無進行生存（ＰＦＳ）データにより、化合物１は、ドセタキセル投薬を受けていない、およびドセタキセルの前治療を受けている患者と同じくらいであり、ヒストリカルコントロールと一致した群と比較して遜色がないと思われるメジアンＰＦＳをもたらすことが示されている。本試験のランダム化非連続フェーズにおいて、メジアンＰＦＳの有意な改善が、化合物１を割り付けられた患者において観察された。１２週で３１名の患者のみが割り付けられていたにもかかわらず、結果は、統計学的に高い有意差があり、プラセボを超える相当の治療効果を思わせるものであった。貧血の患者におけるヘモグロビンレベルの持続的な増加もまた、観察された。
【０１４０】
ランダム化非連続フェーズにおいて、１２週でＳＤを伴う総数で３１名の患者を、プラセボまたは化合物１のいずれかに割り当てた。１２週より以降、調査員が分析したメジアンＰＦＳは、プラセボ群（ｎ＝１７）で６週（９５％信頼区間［ＣＩ］：５、１２週）、および化合物１群（ｎ＝１４）で２１週（９５％ＣＩ：１１週、上限にはまだ届いていない）である。ハザード比（ＨＲ）の０．１３（９５％信頼区間［ＣＩ］０．０３、０．５０）は、化合物１治療群を強く支持し、プラセボと比較して、化合物１で治療した患者の進行リスクを８７％減少させることに相当する。これらの結果は、統計学的に有意であった（ｐ＝０．０００７）。
【０１４１】
プラセボに割り当てられた患者を除き、メジアンＰＦＳは群全体（ｎ＝１５４）で２９週であった。ドセタキセル投薬を受けていない、およびドセタキセルの前治療を受けている患者のサブセットのメジアンＰＦＳは、それぞれ２４週（９５％ＣＩ２４、上限にはまだ届いていない）および２９週（９５％ＣＩ１８、３３）であった。これらのデータは、化合物１による治療は、ドセタキセル投薬を受けていない群および前治療を受けている群の両方において、持続的な疾患コントロールをもたらすことを示唆している。
【０１４２】
独立レビュワーにより、骨転移を伴う患者のより大きなサブセット（ｎ＝１０８）での、骨スキャンにおける効果が分析された。骨スキャンの部分的または完全消失が、８２名の患者（７６％）で観察された。２３名の患者（２１％）が骨スキャン上で安定疾患（ＳＤ）を有しており、わずか３名の患者（３％）のみが、彼らの最良分析として骨における進行性疾患を有していた。
【０１４３】
事後解析に基づき、骨スキャン消失を有する患者（完全または部分的のいずれか）は、骨スキャン消失を達成しなかった患者（骨スキャンが変化しない、または進行）と比較して、６か月目で疾患進行が無く（６１％対３５％）、疼痛緩和を認め（８３％対４３％）、麻薬性鎮痛薬の必要性を減少または中断させ（６８％対３３％）、腫瘍退縮を達成し（７８％対５８％）、および骨代謝マーカーの著しい減少を認める（６０％対４３％）傾向にあった。
【０１４４】
基準骨疼痛を有する５５名の患者のうち、骨スキャン評価により、４２名が完全（ｎ＝１０）または部分的（ｎ＝３２）な消失があり、１３名の疾患が安定化した。これらの患者のうち、それぞれ８０％、８４％および３８％が骨疼痛の改善を報告した。これらの研究結果は、骨スキャンイメージングにおける変化と疾患の臨床兆候における改善の間の関連を示す最初の事例である。
【０１４５】
腫瘍増殖、転移および血管新生の阻害剤である化合物１は、多くの癌の発生および進行に関与する重要なキナーゼである、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２を同時に標的とする。ＭＥＴの高い発現は、骨転移における高い発現レベルのエビデンスとともに、原発性前立腺癌および転移性前立腺癌において観察されている。ＭＥＴのリガンドである肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の過剰発現もまた、前立腺癌において観察されており、ＨＧＦの血漿レベルの増加とＣＲＰＣの全生存率の減少は関連している。また、前臨床研究のデータにより、ＭＥＴシグナル伝達の発現上昇がアンドロゲン非依存性腫瘍増殖への移行と関連している前立腺癌において、ＨＧＦとＭＥＴの両方がアンドロゲンシグナル伝達経路により調節されていることが示唆されている。さらに、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲシグナル伝達経路の両方がまた、骨芽細胞および破骨細胞（骨転移の樹立および進行の間に、多くの場合、調節不全に陥る骨微小環境中の細胞である）の機能に重要な役割を果たしていると思われる。
【０１４６】
ＣＲＰＣの患者における死亡率および罹患率の主要な原因は、骨への転移であり、約９０％のケースで発生する。骨転移は、ほとんどの場合、イメージング上で骨芽細胞の表現型（骨形成）の傾向を示す病変部位とともに、正常な骨の再構成の局所的な崩壊をもたらす。これらの病変部位は、多くの場合、骨格骨折の増加、脊髄圧迫、および深刻な骨疼痛の増大をもたらす。ＣＲＰＣ患者における骨芽細胞性病変部位は、通常、９９ｍＴｃ標識化メチレン−ジホスホネート放射線追跡子の新規形成骨への迅速な組み込みを検出する骨スキャンにより可視化される。さらに、多くの場合、ＡＬＰおよびＣＴｘ（それぞれ、骨芽細胞および破骨細胞活性に対するマーカー）の血液レベルの増加が、骨転移を伴うＣＲＰＣ患者に観察され、全生存期間の短縮と関連付けられている。
【０１４７】
ケーススタディ４：骨転移を伴う腎細胞癌
骨転移を伴う腎細胞癌患者の第Ｉ相試験において、骨スキャン分析に基づき、患者における腫瘍の縮小が観察された（図４）。骨スキャン上での骨病変部位の消失を示すこの患者はまた、７週までに、疼痛コントロールのための麻薬の使用を大幅に減少させ、２５週まで、麻薬使用の減少を継続させた。骨転移および基準での疼痛（疼痛スコア１０段階で５）を伴う腎細胞癌の第二の患者は、４週までに疼痛の完全の消失を報告し、試験の７３週現在まで、疼痛が無い状態を維持した。
【０１４８】
ケーススタディ５：骨転移を伴うメラノーマ
骨転移を伴うメラノーマの６５名の患者のランダム化非連続試験において、６５名の患者中３９名において（６０％）、骨スキャン分析に基づく腫瘍の縮小が観察された（図５）。
【０１４９】
ケーススタディ６：骨転移を伴う乳癌
乳癌の４４名の患者のランダム化非連続試験において、１０名が骨スキャン解像で評価可能であることが判明した。骨スキャン分析にもとづき、４名の患者（４０％）で、腫瘍の縮小が観察された。
【０１５０】
ケーススタディ７：骨転移を伴う分化型甲状腺癌
第Ｉ相薬物間相互作用試験において、分化型甲状腺癌の１５名の患者が登録され、そのうち１名が頭蓋骨への骨転移を有した。この病変部位は、ＭＲＩによる判定で、カボザンチニブ治療の９週後、劇的な応答を示した（図６）。
【０１５１】
試験８：化合物１投与のＣＴｘ血漿濃度への効果
また、骨転移を伴う患者におけるＩ型コラーゲンの架橋Ｃ末端テロペプチド（ＣＴｘ）濃度の血漿濃度における変化測定にもとづき、ビスホスホネート治療を受けた、およびビスホスホネート治療を受けていない骨転移が無い患者と比較して、破骨細胞活性への化合物１治療の効果を、調査した。ＣＴｘレベルは、ＥＬＩＳＡにより分析された血漿サンプルにもとづく基準に対して、本試験の６週および１２週目で、大部分の患者において、下落していた。この結果は、化合物１の骨吸収を阻害する活性を示唆する。
【０１５２】
他の実施態様
上述の開示は説明および例示のために、明確化および理解を目的として、少々詳しく記述されたものである。本発明は、様々の具体的な、および好ましい実施態様および技術に関連して記述されている。しかしながら、本発明の主旨および範囲の内にありながら、多くの変更および改変が作製できることが理解されなければならない。その変更および改変が、添付のクレームの範囲内で実行できることが当業者には明らかである。それゆえに、上記の記述は実例であって、制限を意図していないことが理解される。
【０１５３】
ゆえに本発明の範囲は、上記の記述に準拠して決定されるべきではなく、むしろ、以下に添付されるクレームに準拠し、そのようなクレームが権利を与えられるすべての均等の範囲とともに、決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年1月25日(2019.1.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された発明。
【外国語明細書】
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