(57)【要約】      （修正有）【課題】統合失調症の急性期および残遺期の治療における一次的治療または補助的治療としての医薬および医薬組成物の提供。【解決手段】遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物。2019077724.tif 000022（Ｘ：−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ３)−。Ｙ：−Ｏ−、−Ｃ(Ｒ２)(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｒ３)(ＯＲ１)−、−Ｃ(Ｏ)−（Ｒ１：−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−２１アルキル。Ｒ２、Ｒ３：Ｈ、−Ｃ１−６アルキル。）。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
残遺症状の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉ：
【化１】
2019077724.tif 000020
［式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ(Ｒ2)(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｒ3)(ＯＲ1)−または−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）または−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）であり、好ましくは、該アルキルは、直鎖であり、飽和または不飽和であってよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよく、例えば、Ｒ1は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルであり、ここで、該化合物は加水分解して天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成し、例えば、該化合物は加水分解して、一方ではヒドロキシ化合物を、他方ではオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する）；
Ｒ2は、Ｈまたは−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ3は、Ｈまたは−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）である］
で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２】
式Ｉで示される化合物が、
Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−であり；
Ｙが−Ｏ−、−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)−または−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）であり、好ましくは、該アルキルが直鎖であり、飽和または不飽和であってよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよく、例えば、Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルであり、該化合物が加水分解して、天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成し、例えば、該化合物が加水分解して、一方ではヒドロキシ化合物を、他方ではオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する）
遊離形態または医薬上許容される塩形態の化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式Ｉで示される化合物が、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−であるか、
Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−であるか、
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−であるか、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−であるか、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｏ−であるか、
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−であるか、
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｏ−であるか、
Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−であるか、
Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−Ｏ−であるか、
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)−であるか、
Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)−であるか、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)−であるか、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ(ＣＨ3)(ＯＨ)−であるか、
Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−Ｃ(ＣＨ3)(ＯＨ)−であるか、
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(ＣＨ3)(ＯＨ)−である
式Ｉで示される化合物からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
患者が、精神病、例えば、統合失調症、妄想性障害、精神病を伴う大うつ病、精神病症状を伴う双極性障害、短期の精神障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、または医学的状態もしくは物質使用によって引き起こされる精神病に罹患しており、好ましくは、患者が統合失調症の残遺症状に罹患している、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
残遺症状が、陰性症状、例えば感情鈍麻、情動的引きこもり、対人関係不良、受動的もしくは無欲性社会的引きこもり、抽象思考困難、自発性および会話の流れの喪失、ならびに常同思考；全般性精神病理学的症状、例えば身体的懸念、不安、罪悪感、緊張、癖および不自然な姿勢、うつ病、運動発達遅滞、非協力、異常な思考内容、見当識障害、注意力低下、判断力および洞察力不足、意志障害、衝動制御不良、関心事および能動的社会的回避；認知障害および睡眠障害（例えば、不眠症）から選択される、請求項１〜５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
さらに、さらなる抗精神病薬および／または抗うつ薬および／または催眠薬のような１種類以上の他の治療薬を投与することを含む、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
該１種類以上の他の治療薬が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、抗うつ薬、例えばＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、該活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進させる）化合物、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、５−ＨＴモジュレーター（例えば、５−ＨＴ１ａアゴニスト、５−ＨＴ２ａアンタゴニスト、５−ＨＴ２ａインバースアゴニストなど）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネルモジュレーター（例えば、遮断薬）、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害薬（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ノルアドレナリンアンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン１薬；および抗精神病薬、例えば、非定型抗精神病薬から選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
該１種類以上の他の治療薬が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、モダフィニル、アルモダフィニル、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガボキサドール、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ  ２０１（Evotec Pharmaceuticals）、エスタゾラム、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（Sanofi-Aventis, France）、プルバンセリン、ＭＤＬ  １００９０７（Sanofi-Aventis, France）、ＨＹ１０２７５（Eli Lilly）、ＡＰＤ１２５（Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA）、ＡＶＥ８４８８（Sanofi-Aventis, France）、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、ＭＮ−３０５（MediciNova, San Diego, CA）、メラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標），武田薬品工業株式会社，日本）、ＶＥＣ−１６２（Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD）、ＰＤ−６７３５（Phase II Discovery）、アゴメラチン、ラモトリジン、ギャバペンチン、プレガバリン、オレキシン、１,３−ビアリールウレア、ＳＢ−３３４８６７−ａ（GlaxoSmithKline,UK）、ＧＷ６４９８６８（GlaxoSmithKline）、ベンズアミド誘導体、Ｏｒｇ  ５００８１（Organon-Netherlands）、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾン、トラゾドン、カソピタント（GlaxoSmithKline）、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベラファキシン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドン、アセナピン、ルラシドン、イロペリドン、カリプラジン、アミスルプリド、ゾテピン、セルチンドールからなる群から選択される、請求項７または８記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉで示される化合物の投与が、１種類以上の他の治療薬、例えば抗精神病薬および／または抗うつ薬および／または催眠薬の投与の補助的である、請求項７〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
該１種類以上の他の治療薬が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチラピン、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドン、アセナピン、ルラシドン、イロペリドン、カリプラジン、アミスルプリド、ゾテピン、セルチンドールから選択される抗精神病薬である、請求項７〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
該１種類以上の他の治療薬、例えば抗精神病薬および／または抗うつ薬および／または催眠薬の投与が、式Ｉで示される化合物の投与の補助的である、請求項７〜１１いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
該１種類以上の他の治療薬が、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベラファキシンのうちの１種類以上から選択される抗うつ薬である、請求項７〜１２いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
該１種類以上の他の治療薬が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、および三環系抗うつ薬から選択される抗うつ薬である、請求項７〜１３いずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
抗うつ薬がＳＳＲＩである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉで示される化合物が、錠剤またはカプセル剤である経口単位投与形態としての医薬上許容される希釈剤または担体を含む組成物として経口投与される、請求項１〜１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
式Ｉで示される化合物の有効量が約１ｍｇ〜約１４０ｍｇの日用量である、請求項１〜１６いずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
式Ｉで示される化合物の有効量が約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇの日用量である、請求項１〜１７いずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉで示される化合物の有効量が約２０ｍｇ〜約６０ｍｇの日用量である、請求項１〜１８いずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉで示される化合物の有効量が約２０ｍｇ、約４０ｍｇまたは約６０ｍｇの日用量である、請求項１〜１９いずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
患者が、他の抗精神病薬または抗精神病薬の組合せによる治療に対して十分に反応しない、請求項１〜２０いずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
患者が、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチラピン、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドン、アセナピン、ルラシドン、イロペリドン、カリプラジン、アミスルプリド、ゾテピン、セルチンドールから選択される１種類以上の抗精神病薬による治療に対して反応しない、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
患者が、リスペリドンによる治療に対して反応しない、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
式Ｉで示される化合物が持続放出型または遅延放出型製剤に製剤化される、請求項１〜２３いずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
持続放出型または遅延放出型製剤が持効性注射用マイクロスフェア製剤である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
残遺症状の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、カルボン酸またはカルボン酸末端基を有する７５：２５のＰＬＡ／ＰＬＧのＰＬＧＡマトリックス、および遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉ：
【化２】
2019077724.tif 000021
［式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ(Ｒ2)(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｒ3)(ＯＲ1)または−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）または−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）であり、好ましくは、該アルキルは、直鎖であり、飽和または不飽和であってよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよく、例えば、Ｒ1は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルであり、ここで、該化合物は加水分解して天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成し、例えば、該化合物は加水分解して、一方ではヒドロキシ化合物を、他方ではオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する）；
Ｒ2は、Ｈまたは−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ3は、Ｈまたは−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）である］
で示される化合物の有効量を含む持効性注射用組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
請求項１〜２５いずれか１項記載の残遺症状の治療のための医薬組成物であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載されている遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物を医薬上許容される希釈剤または担体と混合または配合して含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２５いずれか１項記載の残遺症状の治療のための医薬の製造における請求項１〜４のいずれか１項に記載されている式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２９】
カルボン酸またはカルボン酸末端基のいずれかを有する７５：２５のＰＬＡ／ＰＬＧのＰＬＧＡマトリックス、および遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物の有効量を含む、持効性注射用組成物、例えば、上記の組成物１または組成物２.１以下の組成物。
【請求項３０】
各マイクロスフェアに分散、溶解またはカプセル化される式Ｉで示される化合物の量が、平均で、約５重量％〜約５０重量％、例えば約１０重量％〜約５０重量％、または約２０重量％〜約４０重量％、または約３０重量％〜約４０重量％、または例えば約８.５重量％、または約１６重量％、または約３０重量％、または約３５重量％、または約４０重量％である、請求項２９記載の持効性注射用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１３年１２月３日に出願された米国仮出願番号第６１／９１１，４１６号；２０１４年１月９日に出願された米国仮出願番号第６１／９２５，６０７号；２０１４年４月４日に出願された米国仮出願番号第６１／９７５，７０２号；および２０１４年８月１日に出願された米国仮出願番号第６２／０３２，３２６号に基づく優先権を主張する（各々、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【０００２】
本発明は、能動的社会的回避、受動的引きこもり、情動的引きこもり、不安、緊張、常同思考および身体的懸念などの残遺症状の治療が具体的に挙げられる統合失調症の急性期および残遺期の治療における一次的治療または補助的治療としての医薬および医薬組成物としての、本明細書に記載の遊離形態または医薬上許容される塩形態の特定の置換複素環縮合γ−カルボリン類の使用に関する。本明細書に記載の化合物は、急性憎悪期の間に出現するが急性症状が一旦衰えると病気（例えば、統合失調症）の残遺期を規定する急性症状および残遺症状の両方を治療するために使用され得る。したがって、本明細書に記載された化合物は、単独で使用され得るか、他の抗精神病薬ならびにうつ病および／または睡眠障害などの併存障害を治療する他の活性薬剤と併用することができる。統合失調症に関連する症状を超えた反応プロファイルは特に社会的機能の向上に有益であり得るので、本明細書に記載された化合物は、社会的統合（social integration）および社会的機能を向上させるために使用され得る。このような反応プロファイルは、前駆症状、憎悪および残遺期に有益であり得る。
【背景技術】
【０００３】
精神障害、特に、統合失調症は、世界人口の１.１％が罹患している。この疾患は、前駆期、活動期および残遺期の３つの段階を含む。前駆期は、無症候性の徴候および症状が見られる初期段階である。これらの症状としては、日常の探求に対する興味の喪失、友達および家族からの引きこもり、錯乱、集中力の障害、気力低下および感情鈍麻の感覚を挙げることができる。活動期は、妄想、幻覚および猜疑心などの陽性症状の憎悪によって特徴付けられる。残遺期は、情動的引きこもり、受動的引きこもりおよび常同思考などの陰性症状、ならびに能動的社会的回避、不安、緊張および身体的懸念を包含する全般性精神病理学の症状によって特徴付けられる。残遺期の症状は、しばしば、うつ病、認知障害および不眠症を伴う。一括して、これらの残遺期の症状は、現在市場に出ている多くの抗精神病薬によって十分には治療されないので、通常、治療後に活動期の症状が治まった後に観察される。該疾患のこの段階は、患者がより豊かで充実した生活に戻りたがっている時であるが、残遺陰性症状および認知障害が適正に治療されていないので、この目標は阻まれる。依然として、精神病（例えば、統合失調症）の活動期または急性期の症状だけではなく残遺期の症状も治療することができる抗精神病薬がなおも緊急に必要とされている。
【０００４】
置換複素環縮合γ−カルボリン類は、中枢神経系障害の治療において、５−ＨＴ2受容体、特に５−ＨＴ2A受容体および５−ＨＴ2C受容体のアゴニストまたはアンタゴニストであることが知られている。これらの化合物は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７および特許文献８において、新規化合物、ならびに肥満、不安、うつ病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、自閉症、頭部痛に関連する状態、社会恐怖症、および胃腸障害（例えば、胃腸管運動機能障害）などの５−ＨＴ2A受容体調節に関連する障害の治療のための医学的使用として開示されている。特許文献９および特許文献１０もまた、置換複素環縮合γ−カルボリン類の製造方法、ならびに嗜癖行動および睡眠障害などの中枢神経系障害の制御および予防に有用なセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしてのこれらγ−カルボリン類の使用を開示している。
【０００５】
さらに、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４および特許文献１５は、さらなる置換複素環縮合γ−カルボリン化合物、ならびに／または５−ＨＴ2A、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）および／またはドーパミンＤ１／Ｄ２経路が関与している１種類以上の障害の治療のための該化合物の使用を教示している。
【０００６】
置換複素環縮合γ−カルボリン化合物に関する上記の文献は、精神病および／またはうつ病に関連するある種の障害の治療を教示しているが、これらの文献は、精神病の残遺症状、特に統合失調症の残遺症状の治療について全く開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６５４８４９３号明細書
【特許文献２】米国特許第７２３８６９０号明細書
【特許文献３】米国特許第６５５２０１７号明細書
【特許文献４】米国特許第６７１３４７１号明細書
【特許文献５】米国再発行特許第３９６８０号明細書
【特許文献６】米国再発行特許第３９６７９号明細書
【特許文献７】米国特許第７１８３２８２号明細書
【特許文献８】米国特許第７０７１１８６号明細書
【特許文献９】国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０号
【特許文献１０】米国特許出願番号第１０／７８６９３５号
【特許文献１１】国際公開第２００９／１４５９００号
【特許文献１２】国際公開第２０１１／１３３２２４号
【特許文献１３】国際公開第２０１３／１５５５０５号
【特許文献１４】国際公開第２０１３／１５５５０４号
【特許文献１５】国際公開第２０１３／１５５５０６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
特定の置換複素環縮合γ−カルボリン化合物（下記の化合物）が、ファースト・イン・クラスの抗精神病薬療法をもたらす可能性があると考えられる作用機序を有することを見出した。式Ｉで示される化合物は、強力なセロトニン５−ＨＴ2A受容体アンタゴニズム、ドーパミン受容体リンタンパク質調節、またはＤＰＰＭ，グルタミン酸作動性調節およびセロトニン再取り込み阻害を併せ持つ、急性および残遺統合失調症の治療のための単一薬物候補である。ドーパミンＤ２受容体において、式Ｉで示される化合物は、二重の特性を有し、シナプス後アンタゴニストとしてもシナプス前部分アゴニストとしても作用する。式Ｉで示される化合物は、また、グルタミン酸作動性ＮＭＤＡ  ＮＲ２ＢまたはＧｌｕＮ２Ｂ受容体のリン酸化を中脳辺縁系特異的に刺激する。抗精神病薬の効力を媒介すると考えられる脳領域におけるこの局所選択性は、セロトニン作動性、グルタミン作動性およびドーパミン作動性の相互作用と一緒に、統合失調症に関連する陽性症状、陰性症状、情動性症状および認知症状のための抗精神病作用をもたらし得ると考えられる。セロトニン再取り込み阻害は、統合失調感情障害および併存性うつ病の治療のために、ならびに／または大うつ病性障害のスタンドアロン治療として、抗うつ活性を可能にすることができる。式Ｉで示される化合物は、双極性障害ならびに他の精神性および神経変性障害、特に、認知症、自閉症および他のＣＮＳ疾患に関連する行動障害の治療にも有用であり得ると考えられる。式Ｉで示される化合物のこれらの特徴は、統合失調症患者のクオリティ・オブ・ライフの改善を可能にすることができ、社会的機能を向上させて患者をその家族および職場にさらに十分に溶け込ませることができる。加えて、式Ｉで示される化合物は、障害を低用量で（例えば、睡眠、攻撃性および激越）または高用量で（例えば、急性憎悪期および残遺期統合失調症、双極性障害、および気分障害）治療することを示し得る。
【０００９】
下記の化合物は、精神病の急性症状だけではなく残遺症状の治療にも有効であるので、本発明は、一態様において、特定の置換複素環縮合γ−カルボリン化合物（下記の化合物）を単一で使用するか、または精神病（特に、統合失調症）の残遺症状の治療のための補助的療法として使用する方法を提供する。これは、新規かつ予想外の有用性である。
【００１０】
かくして、本発明は、残遺症状の治療方法であって、該症状の治療を必要とする患者に、遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉ：
【化１】
2019077724.tif 000002
［式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ(Ｒ2)(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｒ3)(ＯＲ1)または−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）であるか、または、例えば−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）から選択される生理学的に加水分解されかつ許容されるアシルであり、例えば、Ｒ1は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルであり、例えば、当該化合物は加水分解して、式：Ｒ1−ＯＨで示される天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸とＹが−Ｃ(Ｒ2)(ＯＨ)−である式１で示される化合物を提供し、例えば、該化合物は加水分解して、一方ではＹが−Ｃ(Ｒ2)(ＯＨ)−である式Ｉで示されるヒドロキシ化合物を、他方ではオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する）；
Ｒ2は、Ｈまたは−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ3は、Ｈまたは−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）であり；
例えば、ここで、「アルキル」とは、飽和または不飽和であってもよく、かつ、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい、直鎖炭化水素基をいう］
で示される化合物の有効量を投与することを含む方法（方法Ａ）を対象とする。
【００１１】
さらなる実施態様において、方法Ａの式Ｉで示される化合物は、
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−であり；
Ｙが、−Ｏ−、−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)または−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ1が、生理学的に加水分解されかつ許容されるアシルであり、例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）から選択され、例えば、Ｒ1が、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルであり、例えば、該化合物が加水分解して、Ｒ1−ＯＨで示される天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸とＹが−Ｃ(Ｒ2)(ＯＨ)−である式Ｉで示される化合物を提供し、例えば、該化合物が加水分解して、一方ではＹが−Ｃ(Ｒ2)(ＯＨ)−である式Ｉで示されるヒドロキシ化合物を、他方ではオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成し；
例えば、ここで、「アルキル」とは、飽和または不飽和であってもよく、かつ、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されてもよい直鎖炭化水素基をいう、
遊離形態または医薬上許容される塩形態の化合物である。
【００１２】
さらなる実施態様において、方法Ａの患者は、精神病、例えば統合失調症（例えば、残遺亜型）、妄想性障害（例えば、身体型）、精神病を伴う大うつ病、精神病症状を伴う双極性障害、短期の精神障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、または医学的状態もしくは物質使用によって引き起こされる精神病の残遺症状に罹患している。好ましくは、該患者は、統合失調症の残遺症状に罹患している。
【００１３】
別のさらなる実施態様において、残遺期症状としては、陰性症状、例えば感情鈍麻、情動的引きこもり、対人関係不良（poor rapport）、受動的もしくは無欲性の社会的引きこもり、抽象思考困難、自発性および会話の流れの喪失、ならびに常同思考；全般性精神病理学的症状（general psychopathology symptom）、例えば身体的懸念、不安、罪悪感、緊張、癖（mannerisms）および不自然な姿勢（posturing）、うつ病、運動発達遅滞、非協力（uncooperativeness）、異常な思考内容、見当識障害、注意力低下（poor attention）、判断力および洞察力不足、意志障害、衝動制御不良、関心事および能動的社会的回避；認知障害および睡眠障害（例えば、不眠症）が挙げられる。特定の実施態様において、方法Ａは、統合失調症に関連する残遺症状（陰性症状、有効（effective）症状および認知症状）を治療する。
【００１４】
別のさらなる実施態様において、式Ｉで示される化合物の有効量は、約１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／投与／日であり、別の実施態様においては、約２.５ｍｇ〜約１２０ｍｇであり、別の実施態様においては、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇ／投与／日であり、別の実施態様においては、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇ／投与／日であり、さらに別の実施態様においては、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ／投与／日であり、別の実施態様においては、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ／投与／日であり、さらに別の実施態様においては、約２０ｍｇ、約４０ｍｇまたは約６０ｍｇ／投与／日である。本発明の化合物は、精神病の活動期または急性期の間に生じる陽性症状の治療に有効であり（例えば、妄想および幻覚のような陽性症状の治療に有効であり）、残遺期に一般的に見られる陰性症状および他の残遺症状の治療にも有効である。好ましくは、統合失調症の急性症状および残遺症状の治療のための有効量は、約６０ｍｇ／日である。特定の実施態様において、経口投与について本明細書で記載される投与量は、酸付加塩形態、特にトルエンスルホン酸付加塩形態の式Ｉで示される化合物の量に基づく。
【００１５】
したがって、本発明は、下記のとおりの方法を提供する：
１.１  Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)である式Ｉで示される化合物を含む、方法Ａ；
１.２  Ｘが−ＮＨである式Ｉで示される化合物を含む、方法Ａ；
１.３  ＸがＯである式Ｉで示される化合物を含む、方法Ａ；
１.４  Ｙが−Ｃ(Ｏ)−である式Ｉで示される化合物を含む、方法Ａまたは１.１〜１.３のいずれか；
１.５  Ｙが−Ｏ−である式Ｉで示される化合物を含む、方法Ａまたは１.１〜１.３のいずれか；
１.６  Ｙが−Ｃ(Ｒ2)(ＯＨ)−、例えば、−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−である式Ｉで示される化合物を含む、方法Ａまたは１.１〜１.３のいずれか；
１.７  Ｙが−Ｃ(Ｒ3)(ＯＲ1）、例えば、−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)である式Ｉで示される化合物を含む、方法Ａまたは１.１〜１.３のいずれか；
１.８  Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）であり、好ましくは、該アルキルが、直鎖であって、飽和または不飽和であってもよく、かつ、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよく、例えばＲ1が、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルである、方法Ａまたは式１.７（ここで、当該化合物は加水分解して、天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成し、例えば、該化合物は加水分解して、一方ではヒドロキシ化合物を、他方ではオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する）；
１.９  Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキル、例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキルである、方法Ａまたは式１.７；
１.１０  Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ3アルキルである、方法Ａまたは式１.７；
【００１６】
１.１１  Ｒ1が−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）である、方法Ａまたは式１.７；
１.１２  Ｒ2がＨまたは−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）である、方法Ａまたは式１.１〜１.１１；
１.１３  Ｒ2がＨである、方法Ａまたは式１.１〜１.１１；
１.１４  Ｒ2が−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）である、方法Ａまたは式１.１〜１.１１；
１.１５  Ｒ3がＨまたは−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）である、方法Ａまたは式１.１〜１.１１；
１.１６  Ｒ3がＨである、方法Ａまたは式１.１〜１.１１；
１.１７  Ｒ3が−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）である、方法Ａまたは式１.１〜１.１１；
１.１８  式Ｉで示される化合物が
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−であるか、
Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−であるか、
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−であるか、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−であるか、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｏ−であるか、
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−であるか、
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｏ−であるか、
Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−であるか、
Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−Ｏ−であるか、
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)であるか、
Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)であるか、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)であるか、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ(ＣＨ3)(ＯＨ)−であるか、
Ｘが−ＮＨ−であり、ＹがＣ(ＣＨ3)(ＯＨ)−であるか、または
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、ＹがＣ(ＣＨ3)(ＯＨ)−である
式Ｉで示される化合物からなる群から選択される、上記方法のいずれか；
１.１９  式Ｉで示される化合物において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−である、上記方法のいずれか；
１.２０  式Ｉで示される化合物において、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−である、上記方法のいずれか；
【００１７】
１.２１  式Ｉで示される化合物において、Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−である、上記方法のいずれか；
１.２２  式Ｉで示される化合物において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−である、上記方法のいずれか；
１.２３  式Ｉで示される化合物において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｏ−である、上記方法のいずれか；
１.２４  式Ｉで示される化合物において、Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−である、上記方法のいずれか；
１.２５  式Ｉで示される化合物において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−である、上記方法のいずれか；
１.２６  式Ｉで示される化合物において、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−である、上記方法のいずれか；
１.２７  式Ｉで示される化合物において、Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−である、上記方法のいずれか；
１.２８  式Ｉで示される化合物において、Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)であり、Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルである、上記方法のいずれか；
１.２９  式Ｉで示される化合物において、Ｘが−Ｎ(Ｈ)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)であり、Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルである、上記方法のいずれか；
１.３０  式Ｉで示される化合物において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)であり、Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルである、上記方法のいずれか；
【００１８】
１.３１  式Ｉで示される化合物が、式ＩＡ：
【化２】
2019077724.tif 000003
で示される化合物である、上記方法のいずれか；
１.３２  式Ｉで示される化合物が、式ＩＢ：
【化３】
2019077724.tif 000004
で示される化合物である、上記方法のいずれか；
１.３３  式Ｉで示される化合物が、式ＩＣ：
【化４】
2019077724.tif 000005
で示される化合物である、上記方法のいずれか；
１.３４  式Ｉで示される化合物が、式ＩＤ：
【化５】
2019077724.tif 000006
で示される化合物（本明細書では、しばしば、化合物Ｂと記す）である、上記方法のいずれか；
１.３５  式Ｉで示される化合物が、式ＩＥ：
【化６】
2019077724.tif 000007
で示される化合物（本明細書では、しばしば、化合物Ａと記す)である、上記方法のいずれか；
１.３６  式Ｉで示される化合物が、式ＩＦ：
【化７】
2019077724.tif 000008
で示される化合物である、上記方法のいずれか；
１.３７  式Ｉで示される化合物が、式ＩＧ：
【化８】
2019077724.tif 000009
で示される化合物である、上記方法のいずれか；
１.３８  式Ｉで示される化合物が、例えば錠剤またはカプセル剤の剤形で、例えば単一日用量で１日１回または分割量で１日２回、経口投与される、上記方法のいずれか
１.３９  式Ｉで示される化合物の有効量が１０〜１２０ｍｇ／日の経口日用量、例えば、式ＩＥ：
【化９】
2019077724.tif 000010
で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸付加塩約６０ｍｇである、上記方法のいずれか；
１.４０  式Ｉで示される化合物が、徐放性の注射可能な剤形として、例えば、注射可能なデポ剤形として投与され、例えば、１ヶ月に１回または２回、例えば、生体内分解性微小粒子の形態で、投与され、例えば、例えば遊離塩基形態の、式ＩＥ：
【化１０】
2019077724.tif 000011
で示される化合物である、上記方法のいずれか；
【００１９】
１.４１  式Ｉで示される化合物の持効性注射用製剤、例えば、組成物２、例えば、組成物２.１以下のいずれかを投与することを含む、上記方法のいずれか；
１.４２  さらに、さらなる抗精神病薬および／または抗うつ薬および／または催眠薬などの１種類以上の他の治療薬を投与することを含む、上記方法のいずれか；
１.４３  該１種類以上の他の治療薬が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、該活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進させる）化合物などの抗うつ薬、ＧＡＢＡ−Ｂ受容体アゴニスト、５−ＨＴモジュレーター（例えば、５−ＨＴ1A受容体アゴニスト、５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ2A受容体インバースアゴニストなど）、メラトニン受容体アゴニスト、イオンチャネルモジュレーター（例えば、遮断薬）、セロトニン−２受容体アンタゴニスト／再取り込み阻害薬（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３受容体アゴニスト、ノルアドレナリン受容体アンタゴニスト、ガラニン受容体アゴニスト、ＣＲＨ受容体アンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン受容体アゴニスト、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニスト、ニューロキニン１薬；および抗精神病薬、例えば、非定型抗精神病薬から選択される、方法１.３８；
１.４４  該１種類以上の他の治療薬が、抗精神病薬、例えば、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチラピン、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドン、アセナピン、ルラシドン、イロペリドン、カリプラジン、アミスルプリド、ゾテピン、セルチンドールであり、該１種類以上の他の治療薬が式Ｉで示される化合物の補助剤として投与されるか、または式Ｉで示される化合物が該１種類以上の他の治療薬の補助剤である、方法１.４２または１.４３；
１.４５  有効量が１ｍｇ〜１２０ｍｇ／日または１０ｍｇ〜１２０ｍｇ／日、または１０ｍｇ〜６０ｍｇ／日、または１０ｍｇ〜４０ｍｇ／日、または１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、または１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日または６０ｍｇ／日である上記方法のいずれか；特定の実施態様において、この処方に記載の式Ｉで示される化合物の有効量は、酸付加塩、非プロドラッグ形態の、例えば、トルエンスルホン酸付加塩、非プロドラッグ形態の、式Ｉで示される化合物の庁に基づく；
１.４６  該１種類以上の他の治療薬が抗うつ薬、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）（例えば、シタロプラム、エスシタロプラムシュウ酸塩、フルオキセチン、フルボキサミンマレイン酸塩、パロキセチン、セルトラリン、ダポキセチンから選択される）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）（例えば、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、シブトラミンから選択される）、および三環系抗うつ薬；トリプル再取り込み阻害薬、抗不安薬、ブスピロンおよびトラゾドンから選択される１種類以上の抗うつ薬である、方法Ａまたは１.３８〜１.４５のいずれか；
１.４７  式Ｉで示される化合物がＳＳＲＩ抗うつ薬のような１種類以上の他の治療薬の補助剤として投与されるか、または該ＳＳＲＩ抗うつ薬が式Ｉで示される化合物の補助剤として投与される、方法１.４５；
１.４８  該１種類以上の抗うつ薬が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、シタロプラム（セレクサ、シプラミル、エモカル（Emocal）、セプラム（Sepram）、セロプラム）、エスシタロプラムシュウ酸塩（レクサプロ、シプラレックス、エセルチア（Esertia））、フルオキセチン（プロザック、フォンテックス（Fontex）、セロメックス（Seromex）、セロニル（Seronil）、サラフェム、フルクチン（Fluctin）（EUR)）、フルボキサミンマレイン酸塩（ルボックス、ファベリン）、パロキセチン（パキシル、セロキサット、アロパックス、デロザット、パロキサット（Paroxat））、セルトラリン（ゾロフト、ルストラル、セルライン（Serlain））、ダポキセチンなどのＳＳＲＩから選択される、１.４７の方法；
１.４９  式Ｉで示される化合物が、持効性注射用マイクロスフェア組成物の一部として投与される、上記方法のいずれか；
１.５０  持効性注射用マイクロスフェア組成物が、下記２.１〜２.２２のいずれか１つによる組成物である、１.４９の方法。
【００２０】
方法Ａ以下の特定の実施態様において、患者は、別の抗精神病薬、例えば、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチラピン、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドン、アセナピン、ルラシドン、イロペリドン、カリプラジン、アミスルプリド、ゾテピン、セルチンドールでの治療に対し反応しなかったかまたは適切に反応しなかった患者である。したがって、式Ｉで示される化合物は、一次療法または補助療法として、例えば、別の抗精神病薬の補助剤として、投与され得る。
【００２１】
別の態様において、本発明は、治療を必要とする患者に遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物の有効量を投与することを含む、以下の障害のいずれかの治療方法（方法Ｂ）を提供する：統合失調感情障害、併存性うつ病、大うつ病性障害、双極性障害（例えば、Ｉ型双極性および／またはＩＩ型双極性障害）、自閉症スペクトラム症（例えば、自閉症性障害、アスペルガー障害、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）、レット障害（レット症候群）、小児崩壊性障害）。特定の実施態様において、方法Ｂの障害は、双極性障害（例えば、Ｉ型双極性および／またはＩＩ型双極性障害）である。別の特定の実施態様において、方法Ｂの障害は、自閉症スペクトラム症である。さらに別の特定の実施態様においては、方法Ｂの障害は、大うつ病性障害である。
【００２２】
したがって、治療されるべき障害の組合せに応じて、式Ｉで示される化合物は戦略的に使用され得る。例えば、低用量（例えば、トルエンスルホン酸付加塩形態の式Ｉで示される化合物１〜１０ｍｇ、例えば、１ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇの経口日用量）で、式Ｉで示される化合物は、睡眠障害、攻撃性および激越、アルツハイマー病および他の認知症、自閉症スペクトラム症、パーキンソン病および間欠爆発症（ＩＥＤ）の治療に有用である。高用量（例えば、トルエンスルホン酸付加塩形態の式Ｉで示される化合物６０ｍｇの経口日用量）で、式Ｉで示される化合物は、急性憎悪期および残遺期統合失調症、双極性うつ病、大うつ病性障害、全般不安症の治療に有用である。非常に高用量（例えば、トルエンスルホン酸付加塩形態の式Ｉで示される化合物１２０ｍｇの経口日用量）で、朝の投与は、傾眠／鎮静を生じることができる。したがって、このような高い日用量では、夜間投与が好ましい。
【００２３】
式Ｉで示される化合物は、遊離形態または塩形態で、例えば、酸付加塩として存在し得る。本明細書では、特記しない限り、「式Ｉで示される化合物」、「抗精神病薬」、「抗うつ薬」、「他の治療薬」のような用語および同類の用語は、いずれかの形態、例えば、遊離形態もしくは酸付加塩形態の化合物、または該化合物が酸性置換基を含む場合には塩基付加塩形態の化合物を包含すると解されるべきである。式Ｉで示される化合物は、薬剤として使用されるものであり、したがって、医薬上許容される塩が好ましい。医薬用途に適していない塩は、例えば、式Ｉで示される遊離化合物またはそれらの医薬上許容される塩の単離または精製に有用であり得、したがって、これらも包含される。医薬上許容される塩としては、例えば、塩酸塩、メシル酸塩およびトシル酸塩が挙げられる。好ましくは、式Ｉで示される化合物、特にＸが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−である式Ｉで示される化合物は、トシル酸塩（トルエンスルホン酸付加塩）の形態である。塩の用量が、重量で、例えばｍｇ／日またはｍｇ／単位投与で示される場合、該塩の投与量は、対応する遊離塩基の重量に基づくことができるか、または他に示されるとおりであることができる。特定の実施態様において、酸付加塩形態の式Ｉで示される化合物の経口投与のための投与量は、遊離塩基形態ではなくトルエンスルホン酸付加塩形態の重量に基づく。例えば、特定の実施態様において、式Ｉで示される化合物の投与量１０ｍｇ、６０ｍｇおよび１２０ｍｇは、それぞれ、遊離塩基の量ではなくトルエンスルホン酸付加塩形態の式Ｉで示される化合物の１０ｍｇ、６０ｍｇおよび１２０ｍｇに基づいている。例えば、トルエンスルホン酸付加塩形態の式Ｉで示される化合物（例えば、Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−である）の経口投与のための化合物の投与量６０ｍｇは、遊離塩基形態の当該化合物の約４１.７ｍｇと等価であるトシル酸塩の化合物に言及している。
【００２４】
本発明は、また、遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物が組成物で投与され、該遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物が医薬上許容される希釈剤または担体と混合または配合（association）されている上記方法、例えば、方法Ａ、例えば、１.１〜１.５０のいずれか、および方法Ｂを提供する。
【００２５】
特定の実施態様において、本発明は、また、遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物が即時放出型製剤または持続放出型もしくは遅延放出型製剤、例えば、デポー製剤で投与される上記方法、例えば、方法Ａ、例えば、１.１〜１.５０のいずれか、および方法Ｂを提供する。
【００２６】
一の実施態様において、持続放出型または遅延放出型製剤は、ポリマーマトリックス中の本明細書に記載の式Ｉで示される化合物（例えば、式Ｉで示される化合物、または式１.１〜１.５０のいずれかに記載されたもの）を含む。別の実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ポリマーマトリックスに分散または溶解される。さらなる実施態様において、該ポリマーマトリックスは、デポー製剤に使用されるスタンダードなポリマー、例えば、ヒドロキシ脂肪酸およびその誘導体のポリエステル、またはα−シアノアクリル酸アルキルのポリマー、ポリアルキレンオキサレート、ポリ(オルト)エステル、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリアミノ酸、ヒアルロン酸エステル、およびそれらの混合物から選択されるポリマーを含む。さらなる実施態様において、該ポリマーは、ポリラクチド、ポリｄ,ｌ−ラクチド、ポリグリコリド、ＰＬＧＡ５０：５０、ＰＬＧＡ７５：２５、ＰＬＧＡ８５：１５およびＰＬＧＡ９０：１０ポリマーからなる群から選択される。別の実施態様において、該ポリマーは、ポリ(グリコール酸)、ポリ−Ｄ,Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、上記のもののコポリマー、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ(オルトカーボネト)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸−カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸−カプロラクトン)、ポリ酸無水物、ならびにアルブミン、カゼインおよびワックスを包含する天然ポリマー、例えばモノステアリン酸グリセロールおよびジステアリン酸グリセロール、および同類のものから選択される。特定の実施態様において、ポリマーマトリックスは、ポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド)を含む。ポリマーマトリックス中の式Ｉで示される化合物は、医薬上許容される希釈剤または担体と混合または配合されていてもよい。
【００２７】
上記のような持続放出型または遅延放出型製剤は、式Ｉで示される化合物がポリマーマトリックスの分解後に放出される持続放出または遅延放出に特に有用である。これらの製剤は、最長１８０日間にわたって、例えば、約１４日間〜約３０日間〜約１８０日間、式Ｉで示される化合物を放出し得る。例えば、ポリマーマトリックスは、約３０日間、約６０日間または約９０日間にわたって、分解し、式Ｉで示される化合物を放出し得る。別の例において、ポリマーマトリックスは、約１２０間または約１８０間にわたって、分解し、式Ｉで示される化合物を放出し得る。
【００２８】
さらに別の実施態様において、持続放出型または遅延放出型製剤は、注射による投与のために製剤化される。
【００２９】
例えば、本発明は、式Ｉで示される化合物の持効性注射用（ＬＡＩ）製剤を提供する。かかるＬＡＩ製剤は、担体組成物、粒度、担体の分子量、有効成分の負荷、および投与量に関して、例えば実施例に記載されるように、最適化され得る。投与の利便性、および患者のコンプライアンスを確実にすることに加えて、式Ｉで示される化合物のＬＡＩ製剤は、意外にも、薬物動態および副作用に関して利益をもたらす。式Ｉで示される化合物がＬＡＩ製剤を使用して投与された場合、経口投与形態とは対照的に、肝臓における初回通過代謝は回避され、これは、脳に到達する前に代謝される式Ｉで示される化合物の割合が低いことを意味する。本明細書に記載の持続放出型または遅延放出型製剤は、一般に、錐体外路の副作用が少なく、対応する即時放出型製剤よりも認容性に優れ、総用量が少ない。持続放出型または遅延放出型製剤、特に、持効性注射用製剤は、即時放出型経口製剤を使用して薬物の同じ体内レベルを達成するのに必要とされる総用量よりも非常に低い総用量を投与するにもかかわらず、患者のＣＮＳ内において薬物の治療有効量を達成し、それを維持することが可能である。持効性注射用製剤について、特に、この効果は、一部は、持続放出型または遅延放出型経口投与を包含する経口投与で生じる初回通過代謝の回避に起因する。
【００３０】
したがって、持効性注射用製剤として投与される場合、式Ｉで示される化合物の有効量は、経口投与される場合の有効量よりも非常に少なく、例えば、約１００ｍｇ／月〜約６００ｍｇ／月、好ましくは１５０ｍｇ／月〜３００ｍｇ／月であることが分かる。
【００３１】
したがって、特定の実施態様において、本発明は、ポリマーマイクロスフェアを含む持効性注射用製剤であって、該マイクロスフェアが、
ポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド)ポリマー（ＰＬＧＡ）ポリマーマトリックス、および
本明細書において上記した遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物の有効量（ここで、式Ｉで示される化合物はポリマーマトリックスに分散、溶解またはカプセル化されている）
を含む、持効性注射用製剤（組成物２）を提供する。
【００３２】
例えば、本発明は、以下のものを提供する：
２.１  ＰＬＧＡポリマーが、カルボン酸またはカルボン酸エステル末端基のいずれかを有する約７５：２５  ＰＬＡ／ＰＬＧである、組成物２。
２.２  ＰＬＧＡポリマーが、カルボン酸エステル末端基を有する約７５：２５  ＰＬＡ／ＰＬＧである、組成物２または２.１。
２.３  式Ｉで示される化合物が遊離塩基形態である、組成物２、２.１または２.２。
２.４  式Ｉで示される化合物が、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥで示される化合物から選択される、いずれかの上記組成物。
２.５  式Ｉで示される化合物が、例えば遊離塩基形態の、式ＩＥ：
【化１１】
2019077724.tif 000012
で示される化合物である、いずれかの上記組成物。
２.６  式Ｉで示される化合物が、例えば遊離塩基形態の、式ＩＤ：
【化１２】
2019077724.tif 000013
で示される化合物である、上記組成物のいずれか。
２.７  ＰＬＧＡポリマーの平均分子量範囲が、例えば、２０ｋＤ〜２００ｋＤ、例えば２４,０００〜３８,０００ダルトン、または約１１３,０００ダルトンまたは約１５９,０００ダルトンである、いずれかの上記組成物。
２.８  マイクロスフェアの完全な分解およびカプセル化医薬化合物の放出のためのタイムフレームが、例えば、６か月未満、４か月未満、３か月未満、２か月未満または１か月未満である、いずれかの上記組成物。
２.９  マイクロスフェアの粒径、例えば、平均粒径（またはＤ50）、第１０パーセンタイル粒径（Ｄ10）、第２５パーセンタイル粒径（Ｄ25）、第７５パーセンタイル粒径（Ｄ75）、または第９０パーセンタイル粒径（Ｄ90）が、約１０μｍ〜約２００μｍ、例えば、約２０μｍ〜約１６０μｍ、または約２０μｍ〜約１２０μｍ、または約２０μｍ〜約１００μｍ、または約２０μｍ〜約８０μｍ、または約２０μｍ〜約７０μｍ、または約２０μｍ〜約６０μｍ、または約２０μｍ〜約５０μｍ、または約２０μｍ〜約４０μｍ、または約２０μｍ〜約３０μｍ、または約２５μｍ〜約７０μｍ、または約２５μｍ〜約６０μｍ、または約２５μｍ〜約５０μｍ、または約２５μｍ〜約４０μｍ、または約３０μｍ〜約６０μｍ、または約３０〜５０μｍ、または約３０μｍ〜約４０μｍ、または約３０μｍ〜約１２０μｍ、または約４０μｍ〜約１２０μｍ、または約４０μｍ〜約１００μｍ、または約４０μｍ〜約８０μｍ、または約４０μｍ〜約７０μｍ、または約４０μｍ〜約６０μｍ、または約４０μｍ〜約５０μｍ、または約５０μｍ〜約１００μｍ、または約５０μｍ〜約８０μｍ、または約５０μｍ〜約７０μｍ、または約５０μｍ〜約６０μｍ、または約６０μｍ〜約１００μｍ、または約６０μｍ〜約９０μｍ、または約６０μｍ〜約８０μｍ、または約６０μｍ〜約７０μｍ、または約７０μｍ〜約１００μｍ、または約７０μｍ〜約９０μｍ、または約７０μｍ〜約８０μｍ、または約７５μｍ〜約１１０μｍ、または約４０μｍ〜約１６０μｍ、または約５０μｍ〜約１６０μｍ、または約５０μｍ〜約１２０μｍ、または約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７０μｍ、約８０μｍ、約９０μｍ、または約１００μｍである、いずれかの上記組成物。
２.１０  マイクロスフェアの粒径、例えば、平均粒径（またはＤ50）、第１０パーセンタイル粒径（Ｄ10）、第２５パーセンタイル粒径（Ｄ25）、第７５パーセンタイル粒径（Ｄ75）、または第９０パーセンタイル粒径（Ｄ90）が、１０μｍ〜１６０μｍ、例えば、２０μｍ〜７０μｍ、２５μｍ〜７０μｍ、４０〜１２０μｍ、または２０μｍ〜６０μｍ、または２０μｍ〜５０μｍ、３０μｍ〜６０μｍ、３０〜５０μｍ、４０μｍ〜５０μｍ、または約３０μｍ、または約４０μｍ、または約５０μｍである、いずれかの上記組成物。
【００３３】
２.１１  各マイクロスフェア中に分散されるか、マイクロスフェアに溶解されるか、またはマイクロスフェアでカプセル化される式Ｉで示される化合物の量が、平均して、約５重量％〜約５０重量％、例えば、約１０重量％〜約５０重量％、または約２０重量％〜約４０重量％、または約３０重量％〜約４０重量％、または、例えば、約８.５重量％、または約１６重量％、または約３０重量％、または約３５重量％、または約４０重量％である、いずれかの上記組成物。
２.１２  固有粘度が、約０.１〜約１、例えば、約０.３〜約０.４、約０.７、約０.８、約０.９ｄＬ／ｇである、いずれかの上記組成物。
２.１３  上記の方法Ａ、例えば、方法１.１以下のいずれか、または方法Ｂにおける使用のための上記組成物のいずれか。
２.１４  意図的または非意図的に通常の治療計画を遵守するのが困難な患者における使用のための上記組成物のいずれか。
２.１５  週１回、週２回または月１回の頻度で、または２か月、３か月、４か月、５か月または６か月に１回、患者に投与するための上記組成物のいずれか。
２.１６  筋肉注射、腹腔内注射、クモ膜下腔内注射、硬膜外注射、または皮下注射、例えば皮下注射または筋肉注射、例えば、筋肉注射のための上記組成物のいずれか。
２.１７  筋肉注射のための上記組成物のいずれか。
２.１８  さらに、抗酸化剤を、例えば式Ｉで示される化合物の酸化を阻害するかまたは低下させるのに有効な量で含む、上記組成物のいずれか。
２.１９  さらに抗酸化剤を含む上記組成物のいずれかであって、抗酸化剤が、水溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、リポ酸）、または脂溶性抗酸化剤（例えば、リポ酸、ビタミンＥ、トコフェロール、カロテンまたはフェノール系抗酸化剤）、または中性もしくは弱塩基性抗酸化剤、または触媒抗酸化剤（例えば、エブセレン）、または金属含有抗酸化剤である、組成物。
２.２０  さらに、脂質性または中性もしくは弱塩基性の抗酸化剤を含む上記組成物のいずれかであって、例えば、ポリマーがカルボキシ末端基を含む、組成物。
【００３４】
２.２１  さらに抗酸化剤を含む上記組成物のいずれかであって、抗酸化剤がフェノール系抗酸化剤（例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ））である、組成物。
２.２２  さらに抗酸化剤を含む上記組成物のいずれかであって、抗酸化剤がＢＨＴである、組成物。
【００３５】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物が式Ｉで示される化合物の送達のための浸透圧制御放出型経口送達系（osmotic controlled release oral delivery system（ＯＲＯＳ））、例えば国際公開第２０００／３５４１９号および欧州特許第１５３９１１５号（米国特許出願公開第２００９／０２０２６３１号）（各出願の内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されている送達系と類似している送達系において製剤化される上記方法ＡまたはＢを提供する。したがって、一の実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物が、（ａ）上記の遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物を含有するゼラチンカプセル；（ｂ）該ゼラチンカプセル上に重ねられた多層壁であって、該ゼラチンカプセルから外側へ向かって順に、（ｉ）バリア層、（ｉｉ）膨張性層、および（ｉｉｉ）半透層を含む、多層壁；ならびに（ｃ）該多層壁を貫通して形成されているかまたは形成され得るオリフィスを含む、デバイスにて製剤化される、上記方法ＡまたはＢを提供する。（組成物Ｐ.１）
【００３６】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物が、液体、上記の遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物を含有するゼラチンカプセルを含む組成物にて製剤化され、該ゼラチンカプセルが複合壁によって囲まれており、該複合壁が、ゼラチンカプセルの外表面と接するバリア層、該バリア層と接する膨張性層、該膨張性層を取り囲んでいる半透層、および壁の中に形成されているかまたは形成され得る出口オリフィスを含む、上記方法ＡまたはＢを提供する。（組成物Ｐ.２)
【００３７】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物が、液体、上記の遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物を含有するゼラチンカプセルを含む組成物にて製剤化され、該ゼラチンカプセルが複合壁によって囲まれており、該複合壁が、該ゼラチンカプセルの外表面と接するバリア層、該バリア層と接する膨張性層、該膨張性層を取り囲んでいる半透層、および壁中に形成されているかまたは形成され得る出口オリフィスを含み、該バリア層が膨張性層と出口オリフィスの周囲との間でシールを形成する、上記方法ＡまたはＢを提供する。（組成物Ｐ.３)
【００３８】
さらに別の実施態様において、本発明は、液体、上記の遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物を含有するゼラチンカプセルを含む組成物であって、該ゼラチンカプセルが、ゼラチンカプセルの外表面と接するバリア層、該バリア層の一部と接している膨張性層、少なくとも膨張性層を取り囲んでいる半透層、およびゼラチンカプセルの外表面から使用環境に伸びていて投与剤形中に形成されているかまたは形成され得る出口オリフィスによって囲まれている、組成物を提供する。（組成物Ｐ.４）。膨張性層は、１つ以上の不連続区画、例えば、ゼラチンカプセルの両側または両端に位置する２つの区画で形成され得る。
【００３９】
特定の実施態様において、上記の浸透圧制御放出型経口送達系中の式Ｉで示される化合物（すなわち、組成物Ｐ.１−Ｐ.４）は、液体製剤であり、該液体製剤は、液体活性薬剤原液、または溶液、懸濁液、エマルション、自己乳化型組成物もしくは同様のものの中の液体活性薬剤であり得る。
【００４０】
ゼラチンカプセル、バリア層、膨張性層、半透層、およびオリフィスの特徴を含む浸透圧制御放出型経口送達系組成物についてのさらなる情報は、国際公開第２０００／３５４１９号から得ることができる（その記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。他の浸透圧制御放出型経口送達系は、欧州特許第１５３９１１５号（米国特許出願公開第２００９／０２０２６３１号）から得ることができる（その記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【００４１】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物が、（ａ）第一層および第二層を含む２つ以上の層（ここで、該第一層は上記の遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物を含み、該第二層はポリマーを含む）；（ｂ）この２つ以上の層を取り囲む外壁；および（ｃ）該外壁中のオリフィスを含むデバイス中に製剤化される、上記方法ＡまたはＢを提供する（組成物Ｐ.５）
【００４２】
組成物Ｐ.５は、好ましくは、本明細書に記載の三層コアを取り囲む半透膜を利用する。これらの実施態様において、第一層は、第一薬剤層と称され、少量の薬剤（例えば、式Ｉで示される化合物）、および塩のような浸透物質を含有し、第二薬剤層と称される中間層は、より多量の薬剤、および賦形剤を含有し、塩を含有しない；プッシュ（push）層と称される第三層は、浸透物質を含有し、薬剤を含有しない。カプセル型錠剤の第一薬剤層端部上の膜に少なくとも１つのオリフィスが開けられる（組成物Ｐ.６）。
【００４３】
組成物Ｐ.５またはＰ.６は、コンパートメントを画定する膜（ここで、該膜は、内部保護サブコート（subcoat）を取り囲んでおり、少なくとも１つの出口オリフィスが該膜に形成されているかまたは形成され得、該膜の少なくとも一部が半透性である）；出口オリフィスから離れたコンパートメント内にあり、膜の半透性部分と流体連結している、膨張性層；出口オリフィスに隣接する第一薬剤層；および第一薬剤層と膨張性層との間のコンパートメント内にある第二薬剤層（ここで、これらの薬剤層は、遊離または医薬上許容される塩の式Ｉで示される化合物を含む）を含み得る。第一薬剤層および第二薬剤層の相対粘度に応じて、様々な放出プロファイルが得られる。各層の最適な粘度を同定するのは、不可欠である。本発明において、粘度は、塩、例えば塩化ナトリウムの添加によって調節される。コアからの送達プロファイルは、各薬剤層の重量、製剤および厚さによって決まる（組成物Ｐ.７）
【００４４】
特定の実施態様において、組成物Ｐ.７は、塩を含む第一薬剤層および塩を含有しない第二薬剤層を含む。組成物Ｐ.５〜Ｐ.７は、膜と薬剤層との間に流動促進層を含んでいてもよい。組成物Ｐ.１〜Ｐ.７は、一般に、浸透圧制御放出型経口送達系組成物と称される。
【００４５】
本発明は、さらに、例えば、方法Ａまたは１.１〜１.５０のいずれかに記載される残遺症状の治療において使用するためまたは方法Ｂに記載される障害の治療において使用するための、持効性注射用製剤を包含する即時放出型または持続放出型もしくは遅延放出型製剤の、例えば方法Ａもしくは１.１〜１.５０のいずれかまたは方法Ｂに記載されている、遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物を医薬上許容される希釈剤または担体と混合して含む上記の医薬組成物を提供する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、方法Ａまたは１.１〜１.５０のいずれかに記載の残遺症状の治療のためまたは方法Ｂに記載の障害の治療のための（医薬の製造における）、上記のような持効性注射用製剤を包含する即時放出型または持続放出型もしくは遅延放出型製剤に製剤化された、方法Ａまたは１.１〜１.５０に記載されている式Ｉで示される化合物または遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物を含む上記の医薬組成物の使用を提供する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物、または方法Ａまたは１.１〜１.５０に記載の遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物を含む上記のいずれかの医薬組成物（例えば、組成物Ｐ.１〜Ｐ.７または組成物２）の使用）ここで、該化合物は抗酸化剤と混合または配合されている）を提供する。特定の理論にとらわれずに、該組成物内の抗酸化剤の存在は、式Ｉで示される化合物を安定化すると考えられる。好ましい実施態様において、持効性注射用マイクロスフェアは、抗酸化剤を含有し、ここで、該抗酸化剤は、マイクロスフェアからの放出の間、式Ｉで示される化合物を安定化すると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】ベースライン時に顕著な陰性症状を有する患者サブグループのＰＡＮＳＳ陰性症状下位尺度を示すグラフ。
【図２】ベースライン時にうつ病を有する患者のサブグループにおける総ＰＡＮＳＳを示すグラフ。
【図３】ベースライン時にうつ病を有する患者のサブグループにおけるＰＡＮＳＳ陰性症状下位尺度を示すグラフ。
【図４】プラセボと比較したベースライン時からの向社会的ＰＡＮＳＳ因子変化を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
発明の詳細な説明
本発明は、急性症状だけではなく精神病（特に、統合失調症）の残遺症状の治療における満たされていない要求を提供する。統合失調症患者は、現在、定型抗精神病薬または非定型抗精神病薬のいずれかで治療されている。精神病の陽性症状の治療に有効であり得るこれらの薬剤は、一般に、残遺症状の治療には不適当である。かくして、予後の改善のために、別のまたはさらなる治療が必要とされている。一の実施態様において、本発明の方法は、上記の式Ｉで示される化合物を単独で使用するか、または式Ｉで示される化合物と精神病の残遺症状および急性症状の治療のための１種類以上の異なる抗精神病薬を併用する。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「残遺症状」は、Kay et al., Schizophr. Bull. (1987) 13(2):261-276（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載される統合失調症の陽性および陰性症状評価尺度（Positive and Negative Symptom Scale）（ＰＡＮＳＳ）に記載されている陰性症状および全般性精神病理学的症状を包含する。陰性症状としては、感情鈍麻、情動的引きこもり、対人関係不良、受動的／無欲性社会的引きこもり、抽象思考困難、自発性および会話の流れの喪失および常同思考が挙げられる。全般性精神病理学的症状としては、身体的懸念、不安、罪悪感、緊張、癖および不自然な姿勢、うつ病、運動発達遅滞、非協力、異常な思考内容、見当識障害、注意力低下、判断力および洞察力不足、意志障害、衝動制御不良、関心事および能動的社会的回避が挙げられる。残遺症状としては、また、うつ病、認知障害および睡眠障害（例えば、不眠症）を挙げることができる。式Ｉで示される化合物は、これらの残遺症状のうち、特に、受動的引きこもり、常同思考、身体的懸念、不安、緊張、能動的社会的回避およびうつ病の治療に有用である。ほとんどの統合失調症患者は、社会復帰の成功を妨げる社会的機能障害を示す。社会的機能障害は、ＰＡＮＳＳ由来向社会的因子を用いて測定することができる。向社会的因子は、能動的社会的回避、情動的引きこもり、受動的引きこもり、常同思考、幻覚様行動および猜疑心のような陽性、陰性および全般性精神病理学下位尺度からの項目で構成される。この因子は、臨床試験環境の変化に影響を受けることが示されている。式Ｉで示される化合物、特に実施例１で定義される化合物Ａは、陰性症状を減少させ、また、いくつかの他の症状ドメイン（symptom domain）を治療するので、式Ｉで示される化合物は社会的機能障害の治療に有用であり得ると考えられる。したがって、本発明の化合物は、特に、統合失調症患者の社会的統合および社会的機能を改善するのに有用である。社会的機能は、問題を解決するための外的要因を認識し、理解し、処理し、使用し、職務遂行能力を保持し、対人関係を行う能力である。
【００５１】
これら残遺症状の治療は、また、特に、うつ病も患っている統合失調症患者に有効である。式Ｉで示される化合物、特に実施例１において定義されるトルエンスルホン酸付加塩形態の化合物Ａ６０ｍｇの毎日１回午前中の投与は、治療から２８日後のＰＡＮＳＳ総スコアの統計学的に有意でかつ臨床的に重要な低下によって測定される統合失調症に関連する症状を改善する。この化合物Ａは、また、高プロラクチン血症、ＥＰＳ／アカシジア、体重増加または心血管安全性問題を引き起こさない。同用量で、この化合物Ａは、また、ＰＡＮＳＳの陽性症状下位尺度および全般性精神病理学下位尺度を統計学的に有意に改善する。また、式Ｉで示される化合物、特に実施例１において定義されるトルエンスルホン酸付加塩形態の化合物Ａの６０ｍｇは、ベースライン時に顕著な陰性症状を有する患者のサブグループにおいて陰性症状を改善する。社会的機能の改善と一致する陰性症状および全般性精神病理学下位尺度のある種の項目も有意に改善する。
【００５２】
精神病または統合失調症の「急性症状」という用語は、妄想、概念解体、幻覚様行動および猜疑心のようなＰＡＮＳＳの陽性症状を示す。
【００５３】
「精神病」という用語は、統合失調症、妄想性障害、精神病を伴う大うつ病、精神病症状を伴う双極性障害、短期の精神障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、または医学的状態または物質使用によって引き起こされる精神病のような病気を示す。好ましくは、精神病の残遺症状に罹患している患者は、統合失調症の残遺症状に罹患している患者である。
【００５４】
「双極性障害」という用語は、極端な気分の変化によって特徴付けられる障害を示す。双極性障害患者は、躁病エピソードと称される、興奮過剰、易怒性（irritability）、ならびに必要以上の信念（grandiose beliefs）および観念奔逸（racing thoughts）を伴う衝動性の激しい感情を経験し得る。うつ病の症状は、集中力欠如および自殺の考えを伴う、疲労感、無希望および悲哀を包含し得る。同「混合性」エピソードにおいて両方のタイプの症状を経験する人もいる。双極性障害の重篤な症状は、他に精神病と称される幻覚または妄想を付随し得る。
【００５５】
「治療」および「治療すること」という語は、したがって、疾患の症状の予防および治療または寛解、および／または該疾患の原因の治療を包含すると解されるべきである。
【００５６】
「患者」という用語は、ヒトまたは非ヒト患者を包含し得る。
【００５７】
特記されたり、文脈から明らかであったりしない限り、本明細書における下記の用語は、下記の意味を有する：
（ｉ）［アルキル」は、本明細書で使用される場合、特記しない限り、飽和または不飽和炭化水素基であり、例えば１〜２１個の炭素原子長さであり、直鎖または分枝鎖（例えば、ｎ−ブチルまたはtert−ブチル）であり得、好ましくは直鎖である。例えば、「Ｃ1-21アルキル」は、炭素原子を１〜２１個有するアルキルを表す。一の実施態様において、アルキルは、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい。別の実施態様において、アルキルは、炭素原子を１〜２個含有し、好ましくは直鎖であり、飽和または不飽和であってよく、例えば、Ｒ1は、例えば式Ｉで示される化合物から切断された場合に結合する−Ｃ(Ｏ)−と一緒になって天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成するような、炭素原子を１〜２１個、好ましくは６〜１５個、１６〜２１個を含有するアルキル鎖である。
【００５８】
式Ｉで示される化合物の製造方法
式Ｉで示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、下記の特許または出願のいずれかに記載および例示されるような方法を用いて製造され得る：米国特許第６,５４８,４９３号、第７,２３８,６９０号、第６,５５２,０１７号および第６,７１３,４７１号；米国再発行特許第３９６８０号；米国再発行特許第３９６７９号；国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０；米国特許出願第１０／７８６,９３５号；国際公開第２０１１／１３３２２４Ａ１号、国際公開第２００９／１１４１８１号および国際公開第２０１３／１５５５０５号。市販されていない場合、これらの方法の出発物質は、公知化合物の合成と同様または類似の技術を使用する化学技術から選択される手順によって製造去れ得る。ここで引用された全文献は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
【００５９】
式Ｉで示される化合物は、式Ｉで示される化合物、または方法１.１〜１.５０に記載の化合物のいずれかを示し、これらの化合物としては、遊離形態または医薬上許容される塩形態の
【化１３】
2019077724.tif 000014
が挙げられる。式Ｉで示される化合物としては、また、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−または−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1）であり、Ｒ1が上記で定義されたものであり、Ｘが−Ｏ−、−Ｎ(Ｈ)−または−Ｎ(ＣＨ3)−である、他の特定の化合物が挙げられる。これらの化合物としては、例えば、遊離形態または医薬上許容される塩形態の
【化１４】
2019077724.tif 000015
が挙げられる。式Ｉで示される特定の化合物としては、また、Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−である式Ｉで示される化合物である化合物Ａが挙げられる。「式Ｉで示される化合物」および「式Ｉで示される化合物」という用語は、同じ意味で用いることができ、単独の治療剤として用いることができるか、または、それらは、他の活性薬剤との併用または共投与に用いることができる。また、本発明の方法において、「式Ｉで示される化合物」という語は、２種類以上の式Ｉで示される化合物を包含することができる。
【００６０】
式Ｉで示される化合物は、場合によっては、プロドラッグ形態で存在することができる。プロドラッグ形態は、体内で式Ｉで示される活性化合物に変わる化合物である。「プロドラッグ」という用語は、技術的に認識されている用語であり、投与後にインビボでなんらかの化学的または生理的プロセスによって活性代謝物を生じるかまたは放出する投与前の薬物前駆体を示す。例えば、式Ｉで示される化合物がヒドロキシまたはカルボキシ置換基を含む場合、これらの置換基は、生理学的に加水分解性で許容されるエステルを形成し得る。本明細書で使用される場合、「生理学的に加水分解性で許容されるエステル」とは、生理学的条件下で加水分解性であり、投与されるべき用量で自体が生理学的に耐え得る酸（ヒドロキシ置換基を有する式Ｉで示される化合物の場合）またはアルコール（カルボキシ置換基を有する式Ｉで示される化合物の場合）を生じることができる、式Ｉで示される化合物のエステルを意味する。例えば、式Ｉで示される化合物のＹが−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1）であり、Ｒ1が生理学的に加水分解性で許容されるアシル、例えば−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル、例えば−Ｃ(Ｏ)−Ｃ3アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキルである場合、これらの化合物は、生理学的条件下で加水分解性であり、Ｙが、一方で−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)であり、他方でＣ1-21アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、例えば、Ｃ3アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはＣ9アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＨである式Ｉで示される化合物を生じることができる。特に、Ｙが−Ｏ−、−Ｃ(Ｒ2)(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｒ3)(ＯＲ1)または−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ1がＣ1-6アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ2およびＲ3がＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチル）である式Ｉで示される化合物は活性な成分である。対照的に、Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルである式Ｉで示される化合物は、生理学的に不安定な成分であり、活性が弱いかまたは無いが、生理学的条件下では加水分解されて、Ｒ1が切断されて−Ｃ(Ｒ2)(ＯＨ)または−Ｃ(Ｒ3)(ＯＨ)を放出する式Ｉで示される化合物を生成し、他の加水分解生成物は、関連する濃度で、例えばプロドラッグ化合物の投与量のインビボ加水分解によってもたらされる濃度で、毒性はない。いくつかの生理学的条件下、Ｒ1がＣ1-6アルキル（例えば、メチル）である式Ｉで示される化合物は、また、Ｒ1がＨであるさらに活性な化合物にインビボ変換され得、したがって、これらの化合物は、活性な成分とプロドラッグの両方であると考えられる。
【００６１】
理解されるように、プロドラッグという用語は、かくして、慣用の医薬的プロドラッグ形態を包含する。プロドラッグ（例えば、Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルである式（Ｉ）で示される化合物）が用いられる場合、投与量は、式Ｉで示される活性化合物、例えばＹが−Ｏ−、−Ｃ(Ｒ2)(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｒ3)(ＯＲ1)または−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ1がＣ1-6アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ2およびＲ3がＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチル）である式Ｉで示される活性化合物、特に、遊離塩基形態または塩形態、例えばトルエンスルホン酸付加塩形態の、ＹがＣ(＝Ｏ)であるかまたはＹがＣ(Ｈ)(ＯＨ)である式（Ｉ）で示される化合物の量に基づいて算出される。
【００６２】
式Ｉで示される化合物は、１個以上のキラル炭素原子を含み得る。かくして、該化合物は、個々の異性体で、例えば鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体で存在するか、または個々の形態の混合物として、例えばラセミ／ジアステレオマー混合物として存在する。不斉中心が(Ｒ)−、(Ｓ)−、または(Ｒ,Ｓ)−配置である異性体が存在し得る。本発明は、個々の光学活性異性体およびそれらの混合物（例えば、ラセミ／ジアステレオマー混合物）の両方を包含すると解されるべきである。したがって、式Ｉで示される化合物は、ラセミ混合物であり得るか、またはそれらは、主に、例えば純粋なまたは実質的に純粋な異性体形態のもの、例えば、７０％鏡像体／ジアステレオ異性体過剰率（「ｅｅ」）よりも大きい、好ましくは８０％ｅｅよりも大きい、より好ましくは９０％ｅｅよりも大きい、最も好ましくは９５％ｅｅよりも大きいものであってよい。該異性体の精製および異性体混合物の分離は、当該技術分野で公知の標準的な技術（例えば、カラムクロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、分取ＨＰＬＣ、擬似移動床および同類のもの）によって行われ得る。
【００６３】
二重結合または環についての置換基の性質による幾何異性体は、シス（Ｚ）またはトランス（Ｒ）形態で存在し得、どちらの異性体形態も本発明の範囲内に包含される。
【００６４】
式Ｉで示される化合物は、ポリマーが経時的に分解する場合に該化合物が断続的に放出されるように、例えばＰ.１〜Ｐ.７において上記したように式Ｉで示される化合物をポリマーマトリックスに分散、溶解またはカプセル化することによって、持続放出型または遅延放出型製剤、例えばデポー製剤として含まれ得る。式Ｉで示される化合物のポリマーマトリックスからの放出は、例えば医薬的デポー製剤から、該医薬的デポー製剤を投与された対象体へ、例えばヒトのような温血動物への、化合物の制御放出および／または遅延放出および／または持続放出をもたらす。かくして、医薬的デポー製剤は、長期間にわたって、例えば１４〜１８０日間、好ましくは約３０日間、約６０日間または約９０日間にわたって、特定の疾患または医学的状態の治療に有効な濃度で式Ｉで示される化合物を対象体へ送達する。
【００６５】
本発明の組成物（例えば、本発明のデポー組成物）においてポリマーマトリックスに有用なポリマーとしては、ヒドロキシ−脂肪酸およびその誘導体のポリエステル、または他の剤、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ε−カプロラクトン開環ポリマー、乳酸−グリコール酸コポリマー、２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸−ポリエチレングリコールコポリマーまたはポリグリコール酸−ポリエチレングリコールコポリマー）、α−シアノアクリル酸アルキルのポリマー（例えば、ポリ(２−シアノアクリル酸ブチル)）、ポリアルキレンオキサレート（例えば、ポリトリメチレンオキサレートまたはポリテトラメチレンオキサレート）、ポリオルトエステル、ポリカーボネート（例えば、ポリエチレンカーボネートまたはポリエチレンプロピレンカーボネート）、ポリオルトカーボネート、ポリアミノ酸（例えば、ポリ−γ−Ｌ−アラニン、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸またはポリ−ｙ−メチル−Ｌ−グルタミン酸）、ヒアルロン酸エステル、および同類のものが挙げられ、これらのポリマーのうち１種類以上を使用することができる。
【００６６】
ポリマーがコポリマーである場合、それらは、ランダム、ブロックおよび／またはグラフトコポリマーのいずれかであり得る。上記α−ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシジカルボン酸およびヒドロキシトリカルボン酸がそれらの分子中に光学活性を有する場合、Ｄ−異性体、Ｌ−異性体および／またはＤＬ−異性体のうちいずれか１種類を使用することができる。特に、α−ヒドロキシカルボン酸ポリマー（好ましくは、乳酸−グリコール酸ポリマー）、そのエステル、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル等を使用することができ、乳酸−グリコール酸コポリマー（ポリ(ラクチド−α−グリコリド)またはポリ(酪酸−ｃｏ−グリコール酸)とも称され、本明細書において、以下、ＰＬＧＡと称される）が好ましい。かくして、一の態様において、ポリマーマトリックスに有用なポリマーは、ＰＬＧＡである。本明細書で使用される場合、ＰＬＧＡという用語は、乳酸のポリマー（ポリラクチド、ポリ(乳酸)、またはＰＬＡとも称される）を包含する。最も好ましくは、ポリマーは、生分解性ポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド)ポリマーである。
【００６７】
好ましい実施態様において、本発明のポリマーマトリックスは、生体適合性で生分解性の高分子物質である。「生体適合性」という用語は、毒性がなく、発癌性ではなく、体組織内で炎症を有意に誘発しない高分子物質であると定義される。マトリックス物質は、該高分子物質が身体過程により身体によって容易に使い捨てられる生成物に分解され、体内に蓄積されないように生分解性である。該生分解の生成物は、また、該ポリマーマトリックスが身体と生体適合性であるという点で身体と生体適合性である。ポリマーマトリックス物質の特に有用な例としては、ポリ(グリコール酸)、ポリ−Ｄ,Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、これらのコポリマー、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸−カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸−カプロラクトン)、ポリ酸無水物、ならびにアルブミン、カゼインおよびワックスを包含する天然ポリマー、例えばモノステアリン酸グリセロールおよびジステアリン酸グリセロール、および同類のものが挙げられる。本発明の実施において使用するのに好ましいポリマーは、ｄｌ−(ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド)である。このようなポリマーにおけるラクチド対グリコリドのモル比は、約７５：２５〜５０：５０の範囲であるのが好ましい。
【００６８】
有用なＰＬＧＡポリマーは、重量平均分子量が約５,０００〜５００,０００ダルトン、例えば約１５０,０００ダルトン、または２０,０００〜２００,０００ダルトン、例えば２４,０００〜３８,０００ダルトン、または約１１３,０００ダルトンまたは約１５９,０００ダルトンであり得る。例えば、該ＰＬＧＡポリマーは、重量平均分子量が２４,０００〜３８,０００ダルトンである。達成されるべき分解の割合に依存して、異なる分子量のポリマーを使用することができる。薬物放出の拡散機構については、該ポリマーは、薬物の全てがポリマーマトリックスから放出されて分解するまで損なわれないままである。該薬物は、また、高分子賦形剤が生体浸食された場合にポリマーマトリックスから放出される。
【００６９】
該ＰＬＧＡは、慣用方法によって製造され得るか、または市販のものであり得る。例えば、ＰＬＧＡは、環状ラクチド、グリコリド等から好適な触媒による開環ポリマー化によって製造され得る（欧州特許第００５８４８１号を参照；ＰＬＧＡ特性に対する可変性のポリマー化の影響：分子量、組成および鎖構造）。
【００７０】
ＰＬＧＡは、生物学的条件下（例えば、ヒトのような温血動物の組織中にある水および生体酵素の存在下）での加水分解性で酵素的に切断可能なエステル結合の破壊に起因して固体ポリマー組成物全体の分解によって生分解性であり、乳酸およびグリコール酸を形成することができると考えられる。乳酸およびグリコール酸はどちらも水溶性であり、正常代謝の無毒性生成物であり、さらに生分解されて二酸化炭素と水を形成し得る。言い換えれば、ＰＬＧＡは、例えばヒトのような温血動物の体内で、水の存在下でそのエステルの加水分解によって分解されて、乳酸およびグリコール酸を生成し、酸性の微小環境（microclimate）を作り出すと考えられる。乳酸およびグリコール酸は、正常な生理学的条件下でヒトのような温血動物の体内での種々の代謝経路の副生成物であり、したがって、耐容性が良く、生じる全身毒性が最小である。
【００７１】
別の実施態様において、本発明に有用なポリマーマトリックスは、ポリエステルの構造が星形である星形ポリマーを含み得る。これらのポリエステルは、酸残基鎖によって囲まれている中心部分として単一のポリオール残基を有する。該ポリオール部分は、例えばグルコース、または例えばマンニトールであり得る。これらのエステルは、公知であり、英国特許第２,１４５,４２２号および米国特許第５,５３８,７３９号（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【００７２】
該星形ポリマーは、開始剤として、ポリヒドロキシ化合物、例えばポリオール、例えばグルコースまたはマンニトールを使用して製造され得る。該ポリオールは、少なくとも３個のヒドロキシ基を含有し、分子量が最大で約２０,０００ダルトンであり、ポリオールの少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、例えば平均３個のヒドロキシ基がエステル基の形態であり、ポリラクチドまたはｃｏ−ポリラクチド鎖を含有する。分枝ポリエステル、例えばポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド)は、複数のポリラクチド直鎖を有する中心グルコース部分を有する。
【００７３】
上記の持続放出型または遅延放出型製剤は、式Ｉで示される化合物を分散またはカプセル化しているポリマーを微小粒子（例えば、マイクロスフェア）もしくはナノ粒子の形態または液体形態で含み得る。「微小粒子」とは、式Ｉで示される化合物を液体または固体形態で含有する固体粒子であって、該化合物が該粒子のマトリックスとして作用するポリマー内に分散または溶解されている固体粒子を意味する。高分子物質の適切な選択によって、得られる微小粒子が拡散放出特性および生分解放出特性の両方を示す微小粒子形成が製造され得る。
【００７４】
ポリマーが微小粒子の形態である場合、該微小粒子は、溶媒蒸発法または溶媒抽出法によるような適切な方法を使用して製造され得る。例えば、溶媒蒸発法では、式Ｉで示される化合物およびポリマーを揮発性有機溶媒（例えば、アセトンのようなケトン、クロロホルムまたはメチレンクロライドのようなハロゲン化炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ジオキサンのような環状エーテル、酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、またはエタノールのようなアルコール）に溶解し、適切な乳化安定剤（例えば、ポリビニルアルコール、ＰＶＡ）を含有する水相に分散させることができる。次に、有機溶媒を蒸発させて、式Ｉで示される化合物をカプセル化した微小粒子を得る。溶媒抽出法では、式Ｉで示される化合物およびポリマーを極性溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチルまたはギ酸メチル）に溶解し、次に、水相（例えば、水／ＰＶＡ溶液）に分散させることができる。エマルションを生成して、式Ｉで示される化合物をカプセル化した微小粒子を得る。スプレードライは、微小粒子を製造するための代替製造法である。
【００７５】
本発明の微小粒子を製造する別の方法は、また、米国特許第４,３８９,３３０号および米国特許第４,５３０,８４０号（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【００７６】
本発明の微小粒子は、注射用組成物における使用に許容されるサイズ範囲で微小粒子を生成することができる方法によって製造され得る。一の好ましい製造方法は、米国特許第４,３８９,３３０号に記載された方法である。この方法では、活性薬剤を適切な溶媒に溶解または分散させる。該薬剤含有媒体にポリマーマトリックス物質を、活性薬剤の望ましい負荷量を有する生成物を提供する活性成分と相対した量で添加する。所望により、微小粒子生成物の全成分を一緒に溶媒媒体中にてブレンドすることができる。
【００７７】
本発明の実施において用いることができる式Ｉで示される化合物およびポリマーマトリックス物質のための溶媒としては、有機溶媒、例えばアセトン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、塩化メチレンおよび同類のもの；芳香族炭化水素化合物；ハロゲン化芳香族炭化水素化合物；環状エーテル；アルコール、例えばベンジルアルコール；酢酸エチル；ならびに同類のものが挙げられる。一の実施態様において、本発明の実施において用いるための溶媒は、ベンジルアルコールと酢酸エチルとの混合物であり得る。本発明に有用な微小粒子の製造のためのさらなる情報は、米国特許出願公開第２００８／００６９８８５に見ることができる（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【００７８】
微小粒子中に組み込まれる式Ｉで示される化合物の量は、通常、約１重量％〜約９０重量％、好ましくは３０〜５０重量％、さらに好ましくは３５〜４０重量％の範囲である。重量％とは、微小粒子の総重量当たりの式Ｉで示される化合物の分量を意味する。
【００７９】
持続放出型または遅延放出型製剤は、医薬上許容される希釈剤または担体、例えば水混和性希釈剤または担体を含むことができる。
【００８０】
一の実施態様において、持続放出型または遅延放出型製剤は持効性注射用製剤である。さらなる実施態様において、持効性注射用製剤は、高分子マイクロスフェア、例えば、遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物が分散、溶解またはカプセル化されているＰＬＧＡマトリックスを含むマイクロスフェアを用いて製剤化される。好ましい実施態様において、ＰＬＧＡポリマーは、カルボン酸またはカルボン酸エステル末端基を有する約７５：２５のＰＬＡ／ＰＬＧ（ラクチド：グリコリド）である。好ましい実施態様において、式Ｉで示される化合物は、遊離塩基としてマイクロスフェア中に存在する。マイクロスフェアは、当該技術分野で公知の方法を用いて、例えば、マイクロシービングを行わない乳化−溶媒蒸発法、または乾式マイクロシービングを行う乳化−溶媒蒸発法、または湿式マイクロシービングを行う乳化−溶媒蒸発法によって、製造され得る。
【００８１】
ＰＬＧＡマイクロスフェアが分解される速度は、ポリマー分子の選択された分子量範囲およびマイクロスフェアのサイズに大きく左右される。一の実施態様において、ＰＬＧＡポリマーの平均分子量範囲は、２４,０００〜３８,０００ダルトンである。別の実施態様において、ＰＬＧＡポリマーは、平均分子量が約１１３,０００ダルトンである。さらに別の実施態様において、ＰＬＧＡポリマーは、平均分子量が約１５９,０００ダルトンである。いくつかの実施態様において、マイクロスフェアの完全な分解およびカプセル化された薬物化合物の放出のタイムフレームは、例えば、６か月未満、４か月未満、３か月未満、２か月未満、または１か月未満である。
【００８２】
マイクロスフェアの粒径、例えば、平均粒径（またはＤ５０）、第１０パーセンタイル粒径（Ｄ１０）、第２５パーセンタイル粒径（Ｄ２５）、第７５パーセンタイル粒径（Ｄ７５）、または第９０パーセンタイル粒径（Ｄ９０）は、約１μｍ〜約１００μｍ、または約２μｍ〜約８０μｍ、または約２μｍ〜約６０μｍ、または約２μｍ〜約５０μｍ、または約２μｍ〜約４０μｍ、または約２μｍ〜約３０μｍ、または約５μｍ〜約３５μｍ、または約５μｍ〜約２５μｍ、または約５μｍ〜約２０μｍ、または約１０μｍ〜約２０μｍ、または約１０μｍ〜約２００μｍ、約２０μｍ〜約１６０μｍ、または約２０μｍ〜約１２０μｍ、または約２０μｍ〜約１００μｍ、または約２０μｍ〜約８０μｍ、または約２０μｍ〜約７０μｍ、または約２０μｍ〜約６０μｍ、または約２０μｍ〜約５０μｍ、または約２０μｍ〜約４０μｍ、または約２０μｍ〜約３０μｍ、または約２５μｍ〜約７０μｍ、または約２５μｍ〜約６０μｍ、または約２５μｍ〜約５０μｍ、または約２５μｍ〜約４０μｍ、または約３０μｍ〜約６０μｍ、または約３０〜５０μｍ、または約３０μｍ〜約４０μｍ、または約３０μｍ〜約１２０μｍ、または約４０μｍ〜約１２０μｍ、または約４０μｍ〜約１００μｍ、または約４０μｍ〜約８０μｍ、または約４０μｍ〜約７０μｍ、または約４０μｍ〜約６０μｍ、または約４０μｍ〜約５０μｍ、または約５０μｍ〜約１００μｍ、または約５０μｍ〜約８０μｍ、または約５０μｍ〜約７０μｍ、または約５０μｍ〜約６０μｍ、または約６０μｍ〜約１００μｍ、または約６０μｍ〜約９０μｍ、または約６０μｍ〜約８０μｍ、または約６０μｍ〜約７０μｍ、または約７０μｍ〜約１００μｍ、または約７０μｍ〜約９０μｍ、または約７０μｍ〜約８０μｍ、または約７５μｍ〜約１１０μｍ、または約４０μｍ〜約１６０μｍ、または約５０μｍ〜約１６０μｍ、または約５０μｍ〜約１２０μｍ、または約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７０μｍ、約８０μｍ、約９０μｍ、または約１００μｍであり得る。このような粒度測定は、例えば光学顕微鏡、走査型電子顕微鏡、レーザー回折、光散乱および当業者に公知の他の技術を用いて、行われ得る。
【００８３】
各マイクロスフェアでカプセル化される薬物の量は、平均で、約５重量％〜約５０重量％、例えば１０重量％〜約５０重量％、または約２０重量％〜約４０重量％、または約３０重量％〜約３５重量％、または約８.５重量％、または約１６重量％、または約３０重量％、または約３５重量％、または約４０重量％であり得る。好ましい実施態様において、各マイクロスフェアでカプセル化される薬物の量は、約８.５重量％または約１６重量％である。
【００８４】
浸透圧制御放出型経口送達系組成物の詳細は、欧州特許第１５３９１１５号（米国特許出願公開第２００９／０２０２６３１号）および国際公開第２０００／３５４１９号に見ることができる（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【００８５】
「治療有効量」とは、疾患または障害に罹患している対象体へ投与した場合に、治療を予定している期間にわたって該疾患または障害の軽減、寛解または退縮をもたらすのに効果的な式Ｉで示される化合物の量である。
【００８６】
うつ病は、統合失調症患者の５０％が生じると推定されている。併存性うつ病を有する統合失調症患者は、統合失調症だけの患者と比べて、一般に、全体の精神的および身体的健康が悪く、生活の質が低く、社会的関係の障害が大きく、また、睡眠の満足度、日常活動を行う能力、作業能力、移動（transportation）、社会的支援および自尊心が低い。したがって、うつ症状は、精神社会的機能不足を悪化させ、精神病再発のリスクを高める。ドーパミン受容体アンタゴニストとは異なり、式Ｉで示される化合物、特に実施例１で定義される式Ａで示される化合物は、特に前頭前野において、脳ドーパミン活性を正常化する。式Ｉで示される化合物、特に実施例１で定義される式Ａで示される化合物は、５−ＨＴ2ＡおよびドーパミンＤ２受容体と結合する。加えて、式Ｉで示される化合物は、また、グルタミン酸作動性リンタンパク質（Ｄ1／ＧｌｕＮ2B）およびドーパミンリン酸化タンパク質（ＤＰＰＭ）をも調節する。式Ｉで示される化合物は、また、公知の抗うつ薬と比べて、セロトニン輸送体に対してナノモル結合親和性を示す。したがって、式Ｉで示される化合物は、急性症状（例えば、幻覚および妄想）および残遺症状の治療に加えて、うつ病および／または睡眠障害の治療にも有用である。うつ病にも罹患している統合失調症患者について、式Ｉで示される化合物は、特に、総ＰＡＮＳＳおよび陰性症状を改善するのに有用である。非定型抗精神病薬の１つであるリスペリドンは、いくつかの陰性症状の治療に有用であるが、この化合物は、式Ｉで示される化合物で治療されたベースラインのうつ病を有する患者のサブグループと比べて効果的ではない（図２および３、ならびに実施例１を参照）。したがって、ある実施態様において、本発明の方法は、特に、精神病の急性および／または残遺症状に罹患している患者におけるうつ病および／または睡眠障害の治療、ならびにうつ病および／または睡眠障害に罹患している患者における精神病の急性および／または残遺症状の治療に有用である。
【００８７】
さらなる実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物を抗精神病薬および／または抗うつ薬および／または催眠薬のような１種類以上の他の治療薬と合わせて投与することによって残遺症状を治療する方法を提供する。このような方法において、抗精神病薬および／または抗うつ薬および／または催眠薬が式Ｉで示される化合物の補助剤であっても、式Ｉで示される化合物が抗精神病薬および／または抗うつ薬および／または催眠薬の補助剤であってもよい。本明細書で使用される場合、「補助的」または「補助剤」という用語は、治癒の機会を増加させるために、または第１の治療効果を増加させるために、別のものと併用する治療法をいう。言い換えれば、補助的治療は、一次的な治療の補助としての役割を果たす。別の実施態様において、式Ｉで示される化合物は、統合失調症に罹患している患者において統合失調症の急性症状および／または残遺症状ならびにうつ病および／または睡眠障害（例えば、不眠症）を治療するために単剤療法として用いられる。
【００８８】
必要とする患者へ投与されてもよい他の治療剤としては、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を容易にする）化合物、ＧＡＢＡ−Ｂ受容体アゴニスト、５−ＨＴモジュレーター（例えば、５−ＨＴ1A受容体アゴニスト、５−ＨＴ2Ａ受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ2Ａ受容体インバースアゴニストなど）、メラトニン受容体アゴニスト、イオンチャネルモジュレーター（例えば、遮断薬）、セロトニン−２受容体アンタゴニスト／再取り込み阻害薬（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３受容体アゴニスト、ノルアドレナリン受容体アンタゴニスト、ガラニン受容体アゴニスト、ＣＲＨ受容体アンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン受容体アゴニスト、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニスト、ニューロキニン１薬、および抗精神病薬、例えば、非定型抗精神病薬が挙げられる。
【００８９】
「ＧＡＢＡ」という用語は、γ−アミノ酪酸を示す。ＧＡＢＡ化合物は、ＧＡＢＡ受容体と結合する化合物であり、該化合物としては、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム（temazapam）、トリアゾラム、インディプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガバクサドール（gabaxadol）、ビガバトリン、チアギャビン、ＥＶＴ  ２０１（Evotec Pharmaceuticals）およびエスタゾラムの１種以上が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
他の任意の治療剤は、５ＨＴ2Ａ受容体アンタゴニスト、例えば、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（Sanofi-Aventis, France）、プルバンセリン、ピマバンセリン（ＡＣＰ−１０３）、ＭＤＬ  １００９０７（Sanofi-Aventis, France）、ＨＹ１０２７５（Eli Lilly）、ＡＰＤ１２５（Arena Pharmacenticals, San Diego, CA）またはＡＶＥ８４８８（Sanofi-Aventis, France）である。
【００９１】
さらに他の任意の治療剤としてはピゾチフェンが挙げられる。
【００９２】
他の任意の治療剤は、５ＨＴ1A受容体アゴニスト、例えば、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロンまたはＭＮ−３０５（MediciNova, San Diego, CA）である。
【００９３】
他の任意の化合物は、メラトニン受容体アゴニスト、例えば、メラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標）、武田薬品工業株式会社、日本）、ＶＥＣ−１６２（Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD）、ＰＤ−６７３５（Phase II Discovery）またはアゴメラチンである。
【００９４】
他の任意の治療剤は、イオンチャネル遮断薬、例えば、ラモトリジン、ギャバペンチンまたはプレガバリンである。
【００９５】
他の任意の治療剤は、オレキシン受容体アンタゴニスト、例えば、オレキシン、１,３−ビアリールウレア、ＳＢ−３３４８６７−ａ（GlaxoSmithKline, UK）、ＧＷ６４９８６８（GlaxoSmithKline）またはベンズアミド誘導体である。
【００９６】
他の任意の治療剤は、セロトニン−２受容体アンタゴニスト／再取り込み阻害薬（ＳＡＲＩ）、例えば、Ｏｒｇ  ５００８１（Organon-Netherlands）、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾンまたはトラゾドンである。
【００９７】
他の任意の治療剤は、ニューロキニン１薬、例えば、カソピタント（GlaxoSmithKline）である。
【００９８】
さらなる治療剤の具体例としては、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、モダフィニル、アルモダフィニル、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガボキサドール、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ  ２０１（Evotec Pharmaceuticals）、エスタゾラム、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（Sanofi-Aventis, France）、プルバンセリン、ＭＤＬ  １００９０７（Sanofi-Aventis, France）、ＨＹ１０２７５（Eli Lilly）、ＡＰＤ１２５（Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA）、ＡＶＥ８４８８（Sanofi-Aventis, France）、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、ＭＮ−３０５（MediciNova, San Diego, CA）、メラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標），武田薬品工業株式会社，日本）、ＶＥＣ−１６２（Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD）、ＰＤ−６７３５（Phase II Discovery）、アゴメラチン、ラモトリジン、ギャバペンチン、プレガバリン、オレキシン、１,３−ビアリールウレア、ＳＢ−３３４８６７−ａ（GlaxoSmithKline,UK）、ＧＷ６４９８６８（GlaxoSmithKline）、ベンズアミド誘導体、Ｏｒｇ  ５００８１（Organon-Netherlands）、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾン、トラゾドン、カソピタント（GlaxoSmithKline）、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベラファキシン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドン、アセナピン、ルラシドン、イロペリドン、カリプラジン、アミスルプリド、ゾテピン、セルチンドールが挙げられる。
【００９９】
本発明の組合せ組成物は、併用薬の混合物、ならびに２種以上の別個の薬剤組成物を包含することができ、個々の組成物は、例えば、同時にまたは異なる時間に一緒に患者へ共投与され得る。
【０１００】
別の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物の使用、または方法Ａまたは１.１〜１.５０に記載の遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物を含む上記の医薬組成物（組成物Ｐ.１〜Ｐ.７、ならびに組成物２および２.１〜２.１７）のいずれかであって該化合物が抗酸化剤と混合されている組成物の使用を提供する。好ましい実施態様において、本発明の持効性注射用マイクロスフェア製剤は抗酸化剤を含有する。いくつかの実施態様において、抗酸化剤は、水溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、リポ酸）であるが、別の実施態様においては、抗酸化剤は脂溶性抗酸化剤（例えば、リポ酸、ビタミンＥ、トコフェロール、カロテン、およびフェノール系抗酸化剤）である。いくつかの実施態様において、抗酸化剤は、中性または弱塩基性抗酸化剤である。他の可能な抗酸化剤としては、触媒的抗酸化剤（例えば、エブセレン）および金属含有抗酸化剤が挙げられる。好ましい実施態様において、抗酸化剤は、フェノール系抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）またはブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）である。より好ましい実施態様において、抗酸化剤はＢＨＴである。
【０１０１】
本発明の実施において用いられる用量は、もちろん、例えば、処置されるべき特定の疾患または状態、使用される特定の式Ｉで示される化合物、投与様式、および望まれる治療法によって異なる。特記しない限り、投与のための式Ｉで示される化合物の量は（遊離塩基として投与されるか、プロドラッグとして投与されるか、塩形態として投与されるかに関わらない）、遊離塩基形態の式Ｉで示される化合物の量を示すか、または該量に基づく（すなわち、該量の算出は、遊離塩基の量に基づく）。しかしながら、特定の実施態様において、式Ｉで示される化合物の投与量は、塩形態、例えば、トルエンスルホン酸付加塩形態の量に基づいて投与される。式Ｉで示される化合物は、経口、非経口または経皮を包含するいずれかの好適な経路によって投与され得るが、好ましくは経口投与される。単剤療法としては、式Ｉで示される化合物は、１日当たり約１ｍｇ〜１２０ｍｇまたは１日当たり１０ｍｇ〜１２０ｍｇ、または１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇ、または１日当たり１０ｍｇ〜４０ｍｇ、または１日当たり１ｍｇ〜１０ｍｇ、または１日当たり１０ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ、１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり６０ｍｇが投与され得、好ましくは、１日当たりトルエンスルホン酸付加塩形態の当該化合物約６０ｍｇである。１２０ｍｇが投与される場合、好ましくは夜に投与される。
【０１０２】
持効性注射用マイクロスフェア製剤としては、式Ｉで示される化合物の投与量は、マイクロスフェア内の薬物の平均負荷量（％ｗ／ｗで表す）および投与されるマイクロスフェアの量（ｍｇ／ｋｇ）の両方によって決まる。単剤療法としては、式Ｉで示される化合物は、式Ｉで示される化合物１〜５０ｍｇ／ｋｇ、例えば５〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約５ｍｇ／ｋｇの投与量を提供するためのマイクロスフェアとして投与され得る。式Ｉで示される化合物約５ｍｇ／ｋｇの投与量は、各々が平均で約８.５％ｗ／ｗの負荷量の式Ｉで示される化合物を含有するマイクロスフェア６０ｍｇ／ｋｇの投与量を用いることによって提供され得る。
【０１０３】
方法Ａの式Ｉで示される化合物および／または他の抗精神病薬および／または抗うつ薬の投与量は、該薬物の承認された投与量、臨床試験もしくは文献試験の投与量、または単剤療法として該薬物のために使用される投与量と同じであるかまたはそれよりも低くてもよい。例えば、別の抗精神病薬および／または抗うつ薬と併用投与される式Ｉで示される化合物の投与量は、遊離塩基またはトルエンスルホン酸付加塩形態の当該化合物約１ｍｇ〜約１４０ｍｇ、別の実施態様においては約１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、別の態様においては約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、別の態様においては約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、別の態様においては約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、別の態様においては約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、別の態様においては約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、さらに別の実施態様においては約６０ｍｇである。式Ｉで示される化合物と併用投与される抗精神病薬の量は、約０.０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、別の実施態様においては約０.１ｍｇ〜約６００ｍｇであり、例えば約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、例えば約４ｍｇである。式Ｉで示される化合物と併用投与される抗うつ薬の量は、約０.０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、別の実施態様においては約０.１ｍｇ〜約２００ｍｇ、別の実施態様においては約１０ｍｇ〜約２００ｍｇである。特定の実施態様において、第２の治療薬は、日用量約２ｍｇ〜約４ｍｇの抗精神病薬リスペリドンであり、抗うつ薬はセルトラリンであり、セルトラリンの日用量は約２０ｍｇ〜１００ｍｇである。
【０１０４】
特定の実施態様において、方法Ａの式Ｉで示される化合物および／または第２（または第３）の治療薬は、単剤療法で使用される場合よりも少ない。したがって、特定の実施態様において、式Ｉで示される化合物の日用量は、１日１回の１００ｍｇよりも少ないか、または６０ｍｇよりも少ないか、または４０ｍｇよりも少ないか、または３０ｍｇよりも少ないか、または２０ｍｇよりも少ないか、または１０ｍｇよりも少ない。別の好ましい実施態様において、方法Ａの式Ｉで示される化合物と抗精神病薬および／または抗うつ薬の両方の投与量は、単剤療法として個々の薬物のために用いられる投与量よりも少ない。したがって、特定の実施態様において、例えば、方法Ａは、遊離形態または医薬上許容される塩形態の（１）式Ｉで示される化合物を１日１回の１００ｍｇよりも少ない、例えば６０ｍｇよりも少ないかまたは４０ｍｇよりも少ない投与量で；および／または（２）抗うつ薬、例えばＳＳＲＩ、例えばセルトラリンを５０ｍｇよりも少なく、より好ましくは２０ｍｇよりも少なく、さらに好ましくは、１０ｍｇよりも少なく、最も好ましくは６ｍｇよりも少ない日量用で；および／または（３）抗精神病薬、例えばリスペリドンをよりも少ない日用量で、投与することを含む。
【０１０５】
より長い作用期間を達成するために持続放出型または遅延放出型製剤が使用される本明細書に記載の障害の治療について、投与量は、より短い作用期間の組成物と比べて高く、例えば１〜１００ｍｇよりも高く、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、１,０００ｍｇであるか、または１０００ｍｇよりも高い。特定の実施態様において、持続放出型または遅延放出型製剤の投与計画は、初期の経口即時放出投与および該薬物の定常状態血中濃度を提供するためのデポー放出を包含する。式Ｉで示される化合物の作用期間は、ポリマー組成物の操作、すなわち、ポリマー：薬物比および微小粒子サイズによって制御され得る。本発明の製剤がデポー製剤である場合、注射による投与が好ましい。好ましい実施態様において、該製剤は、上記のような持効性注射用マイクロスフェア製剤である。
【０１０６】
本発明の方法で投与されるべき該化合物は、遊離酸または遊離塩基の形態で、または医薬上許容される塩としてであってよい。「医薬上許容される塩」とは、親化合物がその酸塩または塩基塩を製造することによって修飾されている上記の化合物の誘導体を示す。医薬上許容される塩の例としては、アミンのような塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩；および同類のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。該医薬上許容される塩としては、例えば無毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の慣用の無毒性塩または第４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような慣用の無毒性塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および同類のものから誘導されたもの；および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸および同類のものから製造された塩が挙げられる。好ましくは、式Ｉで示される化合物はトルエンスルホン酸付加塩形態である。
【０１０７】
本発明の方法を用いられるべき当該化合物の医薬上許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から、慣用の化学的方法によって合成され得る。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離塩基形態を水もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中にて適当な酸の化学量論量と反応させることによって製造され得る；一般的に、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。これらの塩、例えばアモルファスまたは結晶形態のトルエンスルホン酸塩の製造方法のさらに詳細な記載は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０（国際公開第２００８／１１２２８０号）および／または国際公開第２００９／１１４１８１号および国際公開第２０１１／１３３２２４号に見ることができる。
【０１０８】
式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤、およびガレン分野（galenic art）で公知の技術を使用して製造することができる。例えば、当該化合物は、さまざまな異なる投与剤形で投与することができ、すなわち、それらは錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、水性懸濁液、注射溶液剤、エリキシル剤および同類の剤形の形態で種々の医薬上許容される不活性担体と合わせることができる。
【０１０９】
経口投与については、当該医薬組成物は、例えば、医薬上許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシ、ポリビニルピロリドンまたはピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて慣用手段によって製造される錠剤またはカプセル剤の剤形を取り得る。該錠剤は、当該技術分野に周知の方法によってコーティングされ得る。経口投与用液体製剤は、例えば液剤、シロップ剤または懸濁剤の剤形を取り得るか、または使用前に水または他の適切なビヒクルによって再構成するための乾燥製剤として提供され得る。かかる液体製剤は、医薬上許容される添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化植物脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）を用いて慣用手段によって製造され得る。
【０１１０】
即時放出型製剤については、上記の遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物を、医薬上許容される希釈剤または担体を用いて製剤化することができる。持続放出型または遅延放出型製剤については、上記の遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物を組成物Ｐ.１〜Ｐ.７のいずれかに記載のように製剤化することができる。
【０１１１】
特定の実施態様において、式Ｉで示される化合物を以下のとおりカプセル剤に製剤化する：
【表１】
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【０１１２】
頬側投与については、当該組成物は、慣用手段で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の剤形を取り得る。
【０１１３】
式Ｉで示される化合物は、慣用のカテーテル技術または輸液の使用を包含する注射による非経口投与用に製剤化され得る。注射用製剤は、単位投与剤形、例えばアンプル剤、または保存剤を添加した多回投与容器で提供され得る。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形を取ることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有することができる。別法として、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水によって再構成するための粉末形態であってよい。
【０１１４】
式Ｉで示される化合物は、また、例えばカカオバターまたは他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または保留浣腸剤（retention enema）のような腸用組成物に製剤化することができる、
【０１１５】
鼻腔内投与または吸入投与については、式Ｉで示される化合物は、好都合には、患者によって圧搾されるかまたはポンプで送り出されるポンプ式スプレー容器から溶液または懸濁液の形態で、または好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して、加圧容器またはネブライザーからエアゾールスプレーとして送達される。加圧エアゾールの場合、投与単位は、定量を送達するためのバルブを装備することによって決めることができる。加圧容器またはネブライザーは、当該活性化合物の溶液または懸濁液を癌揺するすることができる。吸入器または吹送器（insufflator）で使用するためのカプセル剤およびカートリッジ剤（例えば、ゼラチン製）は、活性化合物および好適な散剤基剤（例えば、ラクトースまたはスターチ）の混合粉末を含有するように製剤化することができる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与に望まれる場合、その中の必須の活性成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび種々の同類のものおよびそれらの組合せのような希釈剤と一緒に、種々の甘味料、またはフレーバー剤、着色料または色素および、必要に応じて、乳化剤および／または懸濁化剤と合わせることができる。
【０１１６】
本明細書で引用される文献はすべて、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
【０１１７】
以下の実施例は本発明を例示するものであって、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１１８】
実施例１：  統合失調症の急性および残遺症状の治療
本実施例の目的で、化合物Ａは、Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−である式Ｉで示される化合物を示す；特記しない限りトシル酸塩である。入院患者のランダム二重盲検プラセボコントロール試験が行われる。４本の治療アーム、４週間の治療期間、ＱＡＭ投与は以下のとおり行われる：化合物Ａ  ６０ｍｇ；化合物Ａ  １２０ｍｇ；陽性対照（リスペリドン４ｍｇ）；およびプラセボ。第１の結果は、２８日目の陽性および陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）総得点のベースラインからの変化によって測定される。第２の基準は、重要な識別特徴を探る。
【０１１９】
化合物Ａ  ６０ｍｇ治療アームには化合物Ａ  ６０ｍｇが１日１回２８日間投与される。化合物Ａ  １２０ｍｇ治療アームには研究１日目に化合物Ａ  ６０ｍｇが投与され、次に、化合物Ａ  １２０ｍｇが１日１回２７日間投与される。リスペリドン治療アームには研究１日目にリスペリドン２ｍｇが投与され、次に、リスペリドン４ｍｇが１日１回２７日間投与される。プラセボ治療アームにはプラセボが１日１回２８日間投与される。全投与は、午前中に朝食とともに行われる。
【０１２０】
重要な組み入れ基準：ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに従った統合失調症の臨床診断は、修正ＳＣＩＤ−ＣＴによって確認される。４０以上の簡易精神症状評価尺度（Screening Brief Psychiatric Reading Scale）（ＢＰＲＳ）スコア（１８項目が各々１〜７にスコア付けされる）。以下の陽性項目のうち少なくとも２つについて４以上の最小スコア：猜疑心、概念解体、幻覚様行動、異常な思考内容。現在の悪化したエピソードが続いているのは４週間以下である。十分な病歴および／または中立的な報告者が、現在の状態が個体にとって悪化した状態であることを立証しなければならない。裏付けられた悪化エピソード（および少なくとも３ヶ月の抗精神病薬治療へのこれまでの曝露）の間の妄想および／または幻覚の臨床的に有意な裏付けられた減少として定義される、ここ５年以内の抗精神病薬治療に対するこれまでの反応。
【０１２１】
該臨床試験は、別の４週間抗精神病薬臨床試験における６２％の平均完遂度と比べて高いサブジェクト完遂度（７４％）を有する。１９％は、研究治療期間の間（１〜２８日目の間）、中断する。７％は、２８日間にわたる研究治療を完遂するが、追跡されない。６０ｍｇで、臨床試験は、化合物Ａが２８日目にベースラインからの主要評価項目総ＰＡＮＳＳ変化に対する抗精神病活性を示すことを示している：
【０１２２】
【表２】
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【０１２３】
ベースラインで顕著な陰性症状を有する患者（例えば、ベースラインで少なくとも３つの陰性症状項目について４以上のスコアを有する患者）について、化合物Ａ  ６０ｍｇは、陰性症状を定性的に改善する（図１を参照）。
【０１２４】
ベースラインでうつ病についてのカットオフスコアによって測定される統合失調症に続発するうつ病の症状を有する患者のサブグループ（カルガリー統合失調症用抑うつ評価尺度（Calgary Depression Scale for Schizophrenia）、ＣＤＳＳ、スコア＞６）（当該研究において患者の約１６％を占める）において、化合物Ａ  ６０ｍｇは、ＣＤＳＳによって測定されるようにうつ病を有意に減少させる（ｐ＝０.０４４）。化合物Ａ  ６０ｍｇは、また、総ＰＡＮＳＳ（図２を参照）および陰性症状（図３を参照）を確実に改善する。
【０１２５】
６０ｍｇで、化合物Ａは、また、プラセボと比較してベースラインからの向社会的ＰＡＮＳＳ因子変化を有意に改善することが示される（図４を参照）。
【０１２６】
実施例２〜１０：  長期間作用型注射用マイクロスフェア製剤の調製
【０１２７】
実施例２：  化合物Ａ遊離塩基のＰＬＧＡ（ＰＬＡ／ＰＬＧ＝７５／２５、０.３２〜０.４４ｄｌ／ｇ）マイクロスフェア（ロットＡ）の調製
実施例２〜１０の目的で、化合物Ａは、遊離塩基形態の、Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−である式Ｉで示される化合物を示す。
脱イオン水４００ｍＬ中のポリ(ビニルアルコール）（ＰＶＡ、８７〜８９％加水分解、典型的な分子量１３,０００〜２３,０００）２ｇを超音波処理器中にて５〜１０分間超音波処理し、次に、濾過して０.５％ＰＶＡ水溶液を得る。濾液を５００ｍＬ平底フラスコに移す。化合物Ａ  ０.８０ｇおよびＰＬＧＡポリマー（ＰＬＡ／ＰＬＧ＝７５／２５、０.３２〜０.４４ｄｌ／ｇ、酸末端基）１.２ｇをジクロロメタン１５ｍＬに溶解する。強く撹拌しながら、この溶液を０.５％ＰＶＡ水溶液中に滴下する。機械式オーバーヘッドスターラーを使用し、撹拌速度は添加の間じゅう約７００ｐｐｍである。添加完了後、該混合物をこの速度で１時間撹拌し、次に、約５５０ｐｐｍで４時間撹拌する。このプロセスの間じゅうアルゴン流を加えてこの水溶液からのジクロロメタンの蒸発を促進させる。２０μｍマイクロシーブの上にサイズ７５μｍマイクロシーブを重ねる。該懸濁液を重ねたマイクロシーブの上に注ぎ、次に、水で少なくとも５回洗浄する。２０μｍマイクロシーブの上に集めたマイクロスフェアを５０ｍＬファルコンチューブ中に脱イオン水と一緒に移し、次に、凍結乾燥させて、粒度分布２０〜６０μｍの化合物Ａ  １.４３ｇ  ＰＬＧＡマイクロスフェアを得る。得られたマイクロスフェア中の薬物含有量は、ＨＰＬＣによって測定されるように３７.５％である。この製剤の初期負荷量は４０％である（ＰＬＧＡポリマー１.２ｇ中の化合物Ａ遊離塩基０.８ｇに基づいて算出する）。薬物封入効率は９３.８％である。
【０１２８】
実施例３：  化合物Ａ遊離塩基のＰＬＧＡ（ＰＬＡ／ＰＬＧ＝７５／２５、０.３２〜０.４４ｄｌ／ｇ）マイクロスフェア（ロットＢ）の調製
このロットの化合物Ａ  ＰＬＧＡマイクロスフェアは、プロセス全体で脱イオン水の代わりに滅菌水を使用し、マイクロスフェアと接触する全ての実験器具が滅菌されていることを除いて、実施例２に記載の手順と同様の手順を使用して調製される。粒度分布２０〜５０μｍの化合物Ａ  ＰＬＧＡマイクロスフェア１.４９ｇが得られる。得られたマイクロスフェア中の薬物含有量は、ＨＰＬＣによって測定されるように３８％である。このロットの初期薬物負荷量は４０％であり、薬物封入効率は８５.８％である。
【０１２９】
実施例４：  化合物Ａ遊離塩基のＰＬＧＡ（ＰＬＡ／ＰＬＧ＝７５／２５、０.８９ｄｌ／ｇ）マイクロスフェア（ロットＣ）の調製
滅菌水４００ｍＬ中のポリ(ビニルアルコール）（ＰＶＡ、８７〜８９％加水分解、典型的な分子量１３０００〜２３０００）２ｇを超音波処理器中にて５〜１０分間超音波処理し、次に、濾過して０.５％ＰＶＡ水溶液を得る。濾液を５００ｍＬ平底フラスコに移す。化合物Ａ  ０.８０ｇおよびＰＬＧＡポリマー（ＰＬＡ／ＰＬＧ＝７５／２５；０.８９ｄｌ／ｇ；ＭＷ：１５９,０００ｄ；エステル末端基）１.２ｇを超音波処理しながらジクロロメタン１６ｍＬに溶解する。この溶液を０.５％ＰＶＡ水溶液中に滴下する。機械式オーバーヘッドスターラーを使用し、撹拌速度は添加の間じゅう約７００ｐｐｍである。添加完了後、該混合物をこの速度で１時間撹拌し、次に、約５５０ｐｐｍで４時間撹拌する。このプロセスの間じゅうアルゴン流を加えてこの水溶液からのジクロロメタンの蒸発を促進させる。２０μｍマイクロシーブの上にサイズ７５μｍマイクロシーブを重ねる。該懸濁液を重ねたマイクロシーブの上に注ぎ、次に、水で少なくとも５回洗浄する。２０μｍマイクロシーブの上に集めたマイクロスフェアを５０ｍＬファルコンチューブ中に脱イオン水と一緒に移し、次に、凍結乾燥させて、粒度分布２０〜７０μｍの化合物Ａ  ０.７８ｇ  ＰＬＧＡマイクロスフェアを得る。得られたマイクロスフェア中の薬物含有量は、ＨＰＬＣによって測定されるように３６％である。この製剤の初期負荷量は４０％である（ＰＬＧＡポリマー１.２ｇ中の化合物Ａ遊離塩基０.８ｇに基づいて算出する）。薬物封入効率は９０％である。
【０１３０】
実施例５：  化合物Ａ遊離塩基のＰＬＧＡ（ＰＬＡ／ＰＬＧ＝７５／２５、０.６８ｄｌ／ｇ）マイクロスフェア（ロットＤ）の調製
このロットの化合物Ａ  ＰＬＧＡマイクロスフェアは、マイクロスフェア調製において新しいタイプのＰＬＧＡポリマー（ＰＬＡ／ＰＬＧ＝７５／２５；０.６８ｄｌ／ｇ；ＭＷ：１１３,０００ｄ；酸末端基）を使用することを除いて、実施例４に記載の手順と同様の手順を使用して調製される。粒度分布２５〜７５μｍの化合物Ａ  ＰＬＧＡマイクロスフェア１.１１ｇが得られる。得られたマイクロスフェア中の薬物含有量は、ＨＰＬＣによって測定されるように３６％である。このロットの初期薬物負荷量は４０％であり、薬物封入効率は９０％である。
【０１３１】
実施例６：  化合物Ａ遊離塩基のＰＬＧＡ（ＰＬＡ／ＰＬＧ＝７５／２５、０.６８ｄｌ／ｇ）マイクロスフェア（ロットＥ）の調製
このロットのＰＬＧＡマイクロスフェアは、マイクロスフェア調製において異なるタイプのＰＬＧＡポリマー（ＰＬＡ／ＰＬＧ＝７５／２５；０.６８ｄｌ／ｇ；ＭＷ：１１３,０００ｄ；酸末端基）および細孔径７５μｍのマイクロシーブを使用することを除いて、実施例４に記載の手順と同様の手順を使用して調製される。粒度分布７５〜１１０μｍの化合物Ａ  ＰＬＧＡマイクロスフェア０.２５ｇが得られる。得られたマイクロスフェア中の薬物含有量は、ＨＰＬＣによって測定されるように３７％である。このロットの初期薬物負荷量は４０％であり、薬物封入効率は９３％である。
【０１３２】
実施例７：  化合物Ａ遊離塩基のＰＬＧＡ（ＰＬＡ／ＰＬＧ＝７５／２５、０.６８ｄｌ／ｇ）マイクロスフェア（ロットＦ）の調製
このロットの化合物Ａ  ＰＬＧＡマイクロスフェアは、マイクロスフェア調製において新しいタイプのＰＬＧＡポリマー（ＰＬＡ／ＰＬＧ＝７５／２５；０.６８ｄｌ／ｇ；ＭＷ：１１３,０００ｄ；酸末端基）ならびにそれぞれ細孔径５３μｍおよび１０６μｍのマイクロシーブを使用することを除いて、実施例４に記載の手順と同様の手順を使用して調製される。粒度分布５２〜１０１μｍのＰＬＧＡマイクロスフェア１.２２ｇが得られる。得られたマイクロスフェア中の薬物含有量は、ＨＰＬＣによって測定されるように３７％である。このロットの初期薬物負荷量は４０％であり、薬物封入効率は９３％である。
【０１３３】
実施例７−Ａ：  化合物Ａ遊離塩基のＰＬＧＡ（ＰＬＡ／ＰＬＧ＝７５／２５、０.３２〜０.４４ｄｌ／ｇ）マイクロスフェア（ロットＦ）の調製
滅菌水４００ｍＬ中のポリ(ビニルアルコール）（ＰＶＡ、８７〜８９％加水分解、典型的な分子量１３０００〜２３０００）２ｇを超音波処理器中にて５〜１０分間超音波処理し、次に、濾過して０.５％ＰＶＡ水溶液を得る。濾液を５００ｍＬ平底フラスコに移す。化合物Ａ  ０.４０ｇおよびＰＬＧＡポリマー（ＰＬＡ／ＰＬＧ＝７５／２５；０.３２〜０.４４ｄｌ／ｇ；酸末端基）２.１ｇを超音波処理しながらジクロロメタン２１ｍＬに溶解する。この溶液を０.５％ＰＶＡ水溶液中に滴下する。機械式オーバーヘッドスターラーを使用し、撹拌速度は添加の間じゅう約５００ｐｐｍである。添加完了後、該混合物を約５００ｐｐｍで５時間撹拌する。このプロセスの間じゅうアルゴン流を加えてこの水溶液からのジクロロメタンの蒸発を促進させる。３０μｍマイクロシーブの上にサイズ７５μｍマイクロシーブを重ねる。該懸濁液を重ねたマイクロシーブの上に注ぎ、次に、水で少なくとも５回洗浄する。３０μｍマイクロシーブの上に集めたマイクロスフェアを１／４オンスガラスバイアル中に移し、次に、真空乾燥させて、粒度分布２５〜７０μｍの化合物Ａ遊離塩基ＰＬＧＡマイクロスフェア１.４３ｇを得る。得られたマイクロスフェア中の薬物含有量はＨＰＬＣによって測定されるように８.５％である。この製剤の初期負荷量は１６％である（ＰＬＧＡポリマー２.１ｇ中の化合物Ａ遊離塩基０.４ｇに基づいて算出する）。薬物封入効率は５３％である。
【０１３４】
実施例８：  化合物Ｂ遊離塩基のＰＬＧＡ（ＰＬＡ／ＰＬＧ＝７５／２５、０.６８ｄｌ／ｇ）マイクロスフェア（ロットＧ）の調製
この実施例の目的で、化合物Ｂは、Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−ＣＨ(ＯＨ)−である式Ｉで示される化合物を示す。脱イオン水４００ｍＬ中のポリ(ビニルアルコール）（ＰＶＡ、８７〜８９％加水分解、典型的な分子量１３０００〜２３０００）２ｇを超音波処理器中にて５〜１０分間超音波処理し、次に、濾過して０.５％ＰＶＡ水溶液を得る。濾液を５００ｍＬ平底フラスコに移す。化合物Ｂ（遊離塩基）０.８０ｇおよびＰＬＧＡポリマー（ＰＬＡ／ＰＬＧ＝７５／２５、０.３２〜０.４４ｄｌ／ｇ、酸末端基）１.２ｇをジクロロメタン１５ｍＬに溶解する。この溶液を０.５％ＰＶＡ水溶液中に滴下する。機械式オーバーヘッドスターラーを使用し、撹拌速度は添加の間じゅう約７００ｐｐｍである。添加完了後、該混合物をこの速度で１時間撹拌し、次に、約５５０ｐｐｍで４時間撹拌する。このプロセスの間じゅうアルゴン流を加えてこの水溶液からのジクロロメタンの蒸発を促進させる。２０μｍマイクロシーブの上にサイズ７５μｍマイクロシーブを重ねる。該懸濁液を重ねたマイクロシーブの上に注ぎ、次に、水で少なくとも５回洗浄する。２０μｍマイクロシーブの上に集めたマイクロスフェアを５０ｍＬファルコンチューブ中に脱イオン水と一緒に移し、次に、凍結乾燥させて、粒度分布１３〜６０μｍの化合物Ｂ  ＰＬＧＡマイクロスフェア１.３６ｇを得る。得られたマイクロスフェア中の薬物含有量は、ＨＰＬＣによって測定されるように２９％である。この製剤の初期負荷量は４０％である（ＰＬＧＡポリマー１.２ｇ中の化合物Ｂ遊離塩基０.８ｇに基づいて算出する）。薬物封入効率は７２.５％である。
【０１３５】
実施例９：  長期作用型注射用マイクロスフェアの負荷量決定
マイクロスフェア約５ｍｇを１：２ｖ／ｖのジクロロメタン／アセトニトリル混合物１０ｍＬに溶解する。該溶液１ｍＬを１.５ｍＬマイクロチューブ中に移し、Ｓａｖａｎｔ  Ｓｐｅｅｄ  Ｖａｃを使用して溶媒を除去し；次に、残留物を９５％アセトニトリル／５％水で再構成する。この溶液を濾過し（Ｗａｔｅｒｓ  ０.２μｍナイロンシリンジフィルター）、３１４ｎｍに設定したＰＤＡ  ＵＶ吸光度検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣによって３重に測定を行う。移動相は、０.１％ｖ／ｖのギ酸を含むアセトニトリル−水勾配液である。Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３（２.１×５０ｍｍ）カラムを流速０.３ｍｌ／分で使用する。化合物Ａの予想濃度約０.１〜０.７ｍｇ／ｍＬを含むように標準曲線を作成する。
【０１３６】
薬物負荷量は、以下のとおり決定される：薬物負荷量パーセント＝１００×(１０×濾過溶液濃度)／使用するマイクロスフェアの重量。得られた結果を平均±ＳＤで報告する。
【０１３７】
実施例１０：  長期作用型注射用マイクロスフェアの薬物放出測定
マイクロスフェア薬物放出実験は、１０ｍＭアスコルビン酸を含有する０.１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７.４）中にて行われる。既知量の薬物（約３０ｍｇ）を含有するマイクロスフェア懸濁液を再生セルロース膜透析装置（Ｆｌｏａｔ−ａ−Ｌｙｚｅｒ）に設置する。Ｆｌｏａｔ−ａ−Ｌｙｚｅｒをバッファー４０ｍＬが入っている４５ｍＬファルコンチューブに入れ、放出媒体をオーブン中にて３７℃に維持し、１００ｒｐｍで水平振盪する。一定の時間間隔で該バッファーを新しい溶液と取り替える。放出媒体の薬物含有量を、既知濃度のＩＴＩ０７（３〜３０μｇ／ｍＬ）を用いて構成された標準曲線と一緒に３１４ｎｍでのＵＶ−ｖｉｓ吸光度を使用してＵＰＬＣによって測定する。
【０１３８】
実施例１１：  長期作用型注射用マイクロスフェアの薬物動態
インビボ特徴付けのために、インビボ薬物放出（薬物動態学的研究）を測定する。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット雄性成体において製剤の薬物動態を研究する。０.５％低粘度カルボキシメチルセルロースの０.１％Ｔｗｅｅｎ２０含有滅菌生理食塩水中溶液に懸濁させた生分解性ＰＬＧＡマイクロスフェア（ラット１匹につき約６０ｍｇ）に製剤化した化合物Ａ遊離塩基の懸濁液（２ｍｌ／ｋｇ）をラット（１実験につきＮ＝１２）の肩甲部内に皮下注射する。注射後の特定の時間で（すなわち、２４時間〜２８日間）、ラット（１時点につきＮ＝２または３）を、循環化合物Ａレベルに起因する５−ＨＴ2Ａアンタゴニスト活性の機能的指標として５−ＨＴ2Ａアゴニスト誘発性頭部痙攣行動について試験する。これらの測定のために、２,５−ジメトキシ−４−ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）（２.５ｍｇ／ｋｇ）を２ｍｌ／ｋｇの体積でラットに腹腔内注射する。５分後、ラットを常動性頭部痙攣行動について観察し、手動で数えて記録する。特定の時点（すなわち、製剤注射後２４時間〜２８日間）でラットを断頭により屠殺し、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用する化合物Ａおよびその既知の代謝物（化合物Ｂ）のレベルの分析のために体幹血液および脳組織を回収する。
【０１３９】
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−である式Ｉで示される化合物（化合物Ａ遊離塩基）のインビボ放出プロファイルのために、上記のまたは上記と類似の手順を用いて、いくつかの持効性注射用マイクロスフェア製剤を分析する。結果を下記の表にまとめる。表２は、ＬＡＩマイクロスフェア製剤２〜７および７Ａの物理的特性を示す。粒度分布は顕微鏡撮影を使用する。
【０１４０】
【表３】
2019077724.tif 000018
【０１４１】
実際の薬物負荷量は、マイクロスフェア中の化合物Ａの％重量／重量を記載する。マイクロスフェアは、６０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇのいずれかで動物に投与される。表２における化合物Ａ投与量は、動物へ投与される薬物の量を表す（実際の薬物負荷量×マイクロスフェア投与量）。化合物Ａおよび化合物Ａの主要代謝物（化合物Ｂ）の両方の血漿および脳中レベルを、ラットにおける皮下注射後１日目、３日目、７日目、１０日目、１４日目および２１日目に測定する。結果を表３に示す。
【０１４２】
【表３】
2019077724.tif 000019
【０１４３】
予想外に、より低いマイクロスフェア負荷量を用いて優れた放出プロファイル（長期放出）が得られることが観察される。負荷量８.５重量％のマイクロスフェア製剤（実施例７−Ａ）は、７日目に薬物の脳中ピークレベルを有し、研究の２１日目に至るまで薬物の測定可能なレベルを有する放出プロファイルを生じる（２１日目の脳中レベル１１ｎｇ／ｍＬ）。対照的に、高い負荷量の薬物を有するマイクロスフェアは、薬物のピークレベルが早く、研究の１０日目を過ぎて測定可能なレベルまたは低いレベルが維持されない。
【図１】
2019077724.tif 000023
【図２】
2019077724.tif 000024
【図３】
2019077724.tif 000025
【図４】
2019077724.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月18日(2019.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーマトリックス中の遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉ：
【化１】
2019077724.tif 000027
［式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ(Ｒ2)(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｒ3)(ＯＲ1)−または−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルであり、これは、飽和または不飽和であってよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ基で置換されていてもよく、ここで、該化合物は加水分解して天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成し；
Ｒ2は、Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルである］
で示される化合物の有効量を含む持続放出または遅延放出のための医薬組成物。
【請求項２】
遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物がポリマーマトリックスに分散または溶解されている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ポリマーマトリックスが、ヒドロキシ脂肪酸およびその誘導体のポリエステル、またはα−シアノアクリル酸アルキルのポリマー、ポリアルキレンオキサレート、ポリ(オルト)エステル、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリアミノ酸、ヒアルロン酸エステル、およびそれらの混合物から選択される１種類以上のポリマーを含む、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
ポリマーマトリックスが、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ(オルトカーボネト)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸−カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸−カプロラクトン)、ポリ酸無水物、アルブミン、カゼイン、ワックス、モノステアリン酸グリセロールおよびジステアリン酸グリセロールから選択される１種類以上のポリマーを含む、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項５】
ポリマーマトリックスが、ポリラクチド、ポリｄ,ｌ−ラクチド、ポリグリコリド、ポリ(グリコール酸)、ポリ−Ｄ,Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、およびそれらのいずれかのコポリマーから選択される１種類以上のポリマーを含む、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項６】
ポリマーマトリックスが、ポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド)を含む、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
ポリマーマトリックスが、ＰＬＧＡ５０：５０、ＰＬＧＡ７５：２５、ＰＬＧＡ８５：１５、ＰＬＧＡ９０：１０、またはそれらの組合せを含む、請求項５または６記載の医薬組成物。
【請求項８】
ポリマーマトリックス中の式Ｉで示される化合物が、医薬上許容される希釈剤または担体と混合されている、請求項１〜７いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
式Ｉで示される化合物が、ポリマーマトリックスの分解により放出され、式Ｉで示される化合物が、最長１８０日間、または約１４日間〜約１８０日間、または約３０日間、または約６０日間、または約９０日間にわたって放出されてもよい、請求項１〜８いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
注射用に製剤化されている、請求項１〜９いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式Ｉで示される化合物の有効量が、約１００ｍｇ／月〜約６００ｍｇ／月、または１５０ｍｇ／月〜３００ｍｇ／月である、請求項１〜１０いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ポリマーマトリックスを含むポリマーマイクロスフェアを含む持効性注射用製剤である、請求項１〜１１いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ポリマーマイクロスフェアが、ポリマーマトリックスに分散、溶解またはカプセル化されている式Ｉで示される化合物の有効量を含む、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ポリマーマトリックスが、ポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド)ポリマー（ＰＬＧＡ）を含む、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＰＬＧＡが、カルボン酸またはカルボン酸エステル末端基のいずれかを有する約７５：２５  ＰＬＡ／ＰＬＧである、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
各マイクロスフェアに分散、溶解またはカプセル化されている式Ｉで示される化合物の量が、平均して、各マイクロスフェアの約５重量％〜約５０重量％である、請求項１４または１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
各マイクロスフェアに分散、溶解またはカプセル化されている式Ｉで示される化合物の量が、平均して、各マイクロスフェアの約２０重量％〜約４０重量％である、請求項１４または１５記載の医薬組成物。
【請求項１８】
６か月未満、または４か月未満、または３か月未満、または２か月未満、または１か月未満でポリマーマイクロスフェアが完全に分解して式Ｉで示される化合物を放出する、請求項１４〜１７いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
筋肉注射、腹腔内注射、クモ膜下腔内注射、硬膜外注射または皮下注射用に製剤化されている、請求項１４〜１８いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２０】
筋肉注射または皮下注射用に製剤化されている、請求項１４〜１８いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
さらに、抗酸化剤を、式Ｉで示される化合物の酸化を阻害するかまたは低下させるのに有効な量で含む、請求項１４〜１７いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２２】
抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンまたはブチル化ヒドロキシアニソールである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
式Ｉで示される化合物が、
Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−であり；
Ｙが−Ｏ−、−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)−または−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルであり、これが、飽和または不飽和であってよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ基で置換されていてもよく、ここで、該化合物が加水分解して、天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成する、
遊離形態または医薬上許容される塩形態の化合物である、請求項１〜２２いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２４】
式Ｉで示される化合物が、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−であるか、
Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−であるか、
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−であるか、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−であるか、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｏ−であるか、
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−であるか、
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｏ−であるか、
Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−であるか、
Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−Ｏ−であるか、
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)−であるか、
Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)−であるか、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)−であるか、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ(ＣＨ3)(ＯＨ)−であるか、
Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−Ｃ(ＣＨ3)(ＯＨ)−であるか、
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(ＣＨ3)(ＯＨ)−である
式Ｉで示される化合物からなる群から選択される、請求項１〜２３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２５】
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−である、請求項１〜２４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−である、請求項１〜２５いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２７】
式Ｉで示される化合物が遊離形態である、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
式Ｉで示される化合物が医薬上許容される塩形態である、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２９】
式Ｉで示される化合物がトルエンスルホン酸付加塩形態である、請求項２８記載の医薬組成物。