(57)【要約】      （修正有）【課題】充填された造影剤に増大した安定性をもたらす密閉手段を含むパッケージング材料、および、造影剤の保存中の安定性を向上させる方法を提供する。【解決手段】造影剤の過飽和溶液を充填し、密閉手段で密閉した容器を含むパッケージを提供する。パッケージは、カーボンブラックを含む密閉手段を含む。さらに、このような造影剤の保存中の安定性を向上させる方法、特に造影剤を容器に充填し、カーボンブラックを含む密閉手段で容器を密閉することを含む方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カーボンブラックを含む密閉手段で密閉した容器を含み、容器にＸ線造影剤の過飽和溶液が充填されている、パッケージ。
【請求項２】
過飽和溶液が造影剤イオフォルミノールを含む、請求項１記載のパッケージ。
【請求項３】
容器が、瓶、バイアル及びシリンジからなる群から選択される、請求項１又は請求項２記載のパッケージ。
【請求項４】
密閉手段が、ストッパー、プランジャーストッパー、栓、シール、キャップ、蓋及びコルクからなる群から選択される、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載のパッケージ。
【請求項５】
密閉手段が、カーボンブラックによって黒色に着色されている、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載のパッケージ。
【請求項６】
密閉手段の材料が２１％以下のカーボンブラックを含む、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載のパッケージ。
【請求項７】
密閉手段の材料が０．１〜５．０％のカーボンブラックを含む、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載のパッケージ。
【請求項８】
密閉手段がハロブチル系ゴムを含む、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載のパッケージ。
【請求項９】
密閉手段がスチレン系ゴムを含む、請求項６記載のパッケージ。
【請求項１０】
密閉手段がストッパーであり、パッケージが、ストッパーを覆うキャップをさらに含む、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載のパッケージ。
【請求項１１】
Ｘ線造影剤の過飽和溶液の安定性を向上させる方法であって、溶液を容器に充填し、カーボンブラックを含む密閉手段で容器を密閉することを含む方法。
【請求項１２】
請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載のパッケージを使用する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
殺菌段階をさらに含む、請求項１１又は請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、造影剤用のパッケージング材料、より詳細には、造影剤を充填し、密閉手段で密閉した容器を含むパッケージに関する。特に、本発明は、そこに充填された造影剤に増大した安定性をもたらす密閉手段を含むパッケージング材料に関する。本発明はさらに、このような造影剤の保存中の安定性を向上させる方法、特に造影剤を容器に充填し、保存中の造影剤に増大した安定性をもたらす密閉手段で容器を密閉することを含む方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
すべての画像診断は、体内の異なる構造からの異なる信号レベルの獲得に基づいている。したがって、例えばＸ線撮像において、画像内で可視の所与の身体構造にとって、その構造によるＸ線減衰は、周囲の組織でのＸ線減衰とは異なっていなければならない。身体構造とその周囲の間の信号の違いは、コントラストと呼ばれることが多く、身体構造とその周囲の間のコントラストが大きいほど、画像の質がより高くなり、診断を実施する医師にとって画像の価値がより高くなるので、画像診断におけるコントラストを強化する手段に対する多くの努力がなされてきた。診断用の画像の質は、その撮像法における内部ノイズレベルに強く左右されるので、コントラストレベルとノイズレベルの比が、診断画像のための有効な診断品質係数を表すことがわかる。このような診断品質係数の向上の達成は長い間重要な目標であり、また依然として重要な目標のままである。
【０００３】
Ｘ線などの技術において、診断品質係数を向上させるための１つの取り組みとして、造影剤として配合されたコントラスト強化材料が、撮像される身体領域に導入されてきた。したがって、Ｘ線に関して、造影剤の初期の例は、造影剤が分布している身体ゾーンでのＸ線減衰を強化した不溶性の無機バリウム塩であった。過去５０年間で、Ｘ線造影剤の分野では、可溶性のヨウ素含有化合物が主流になっている。ヨウ素化Ｘ線造影剤の臨床的安全性は、新しい薬剤、イオン性単量体（Ｉｓｏｐａｑｕｅ（商標））から非イオン性単量体（例えばＯｍｎｉｐａｑｕｅ（商標））及び非イオン性二量体（例えばＶｉｓｉｐａｑｕｅ（商標））の開発を通して、最近の１０年で継続的に向上してきている。造影剤の有用性は、その毒性、その診断面での有効性、その造影剤が投与された患者に起こり得る副作用、さらに製造、保存及び投与の容易さによって大きく支配される。造影剤の毒性及び生物学的副作用には、製剤の成分、即ち診断用組成物の成分、例えば溶媒又は担体並びに造影剤自体及びその成分、例えばイオン性造影剤のイオン、並びにその代謝物が寄与する。
【０００４】
非イオン性Ｘ線造影剤の作製は、化学薬品、医薬品有効成分（ＡＰＩ）、即ち造影剤の製造に続いて、本明細書ではＸ線造影剤と称する薬剤製品への配合を伴う。Ｘ線造影剤の調製において、造影剤は、生理学的に許容できる担体中に適宜分散された後に、塩などの添加剤と混合される。非イオン性ヨウ素化化合物、例えば非イオン性単量体又は非イオン性二量体などの造影剤は、添加物を入れ、組成物を調製する際に、担体中に完全に溶けていなければならない。Ｘ線造影剤を調製するための周知の方法として、注射用水などの担体中の造影剤を加熱して、確実に完全に溶解させることが挙げられる。例えば造影剤のＶｉｓｉｐａｑｕｅに対して、この方法には、注射用水に造影剤のイオジキサノールを溶解して、約９８℃に加熱することが含まれる。適切な時間この温度で加熱することによって、造影剤を確実に完全に溶解する。
【０００５】
ヨウ素化Ｘ線造影剤が高濃度の溶液であり、十分な溶解性を達成することが課題であることは、ヨウ素化Ｘ線造影剤の共通認識である。さらに、異なるＸ線造影剤は、異なる溶解性を有し、それによって２次生産において異なる課題をもたらす。例えば本願出願人の国際公開第２００９／００８７３４号は、新しいクラスの化合物及びそのＸ線造影剤としての使用を開示している。この化合物は、２つの結合したヨウ素化フェニル基を含有する二量体である。２つのヨウ素化フェニル基を結合する橋は、適宜１〜６個の−ＯＨ又は−ＯＣＨ3基で置換されたＣ3〜Ｃ8直鎖アルキレン基である。国際公開第２００９／００８７３４号の式Ｉにある、１つの特定の二量体のＸ線造影剤である化合物Ｉのイオフォルミノール（ｉｏｆｏｒｍｉｎｏｌ）が好ましい特性を有することは、本願出願人によって見出されている。
【０００６】
化合物Ｉ：５−［ホルミル−［３−［ホルミル−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３−ジカルボキシアミド。
【０００７】
イオフォルミノールの注射溶液は、高度に過飽和されている。溶質（医薬品有効成分、ＡＰＩ）の濃度が所与の温度で平衡溶質濃度を超える溶液が、過飽和であると言われる。このことは、溶液が飽和温度より低く冷却されてもすぐに溶質は沈殿しないので、可能である。このような溶液は、過飽和であると称される。飽和温度は、すべての固体のＡＰＩ（非晶質及び結晶質）が、完全に溶解することが明らかである温度である。イオフォルミノールの溶解性が温度の低下とともに低下すると、過飽和は増大する。保存条件での注射溶液における核形成、それによる沈殿は、非常に望ましくない。許容できる保存期間を有し、市販品として許容できる製品を得るためには、この薬剤製品は、３０℃で最低２年間、結晶化しないままである必要がある。溶液の物理的安定性を向上させる手法、即ち、保存条件で一定の時間、核形成を防ぐ手法が求められている。
【０００８】
過飽和溶液は、熱力学的に不安定であり、保存時に核形成し、それによって沈殿する傾向がある。現在まで、沈殿の開始は、過飽和の程度、溶質の結晶及び塵又は他の不純物などの異物の存在、即ち純度、並びに溶液の保存温度に主に左右されると考えられてきた。沈殿の開始は、例えば、温度及びｐＨ調整を使用して、本願出願人の国際公開第２０１１／１１７２３６号に記載の２次製造方法によってなど、溶液を適当なに処理することによって遅らせることができる。
【０００９】
本願出願人は、結晶化に影響を与えることができ、それによる過飽和溶液の物理的安定性が、溶液が暴露されるパッケージング材料などの材料の表面特性であるという１つの要素を、今や見出した。
【００１０】
Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓの米国特許第７３４４７６６号は、医薬品のパッケージングを対象とし、より詳細には医療用の容器で使用するための熱可塑性エラストマーから作られるストッパーを提示している。この特許は、２つのストッパー成分を組み合わせ、その結果ストッパーで密閉した容器中の溶液からの物質の漏出を低減させることを提示している。この２つの成分とは、ブチル系ゴム７０〜９０重量％、熱可塑性ポリマー１０〜３０重量％の量の、ブチル系ゴム及び熱可塑性ポリマーなどのポリマーである。この特許は、従来の充填剤、例えばカーボンブラック、クレー、タルク及びホワイトカーボンが添加できることを、さらに提言している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００９／００８７３４号
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、沈殿が低減又は回避されるように、過飽和溶液を含む造影剤の安定性の問題の解決法を提供する。第１の態様において、本発明は、カーボンブラックを含む密閉手段で密閉した容器を含み、その容器にＸ線造影剤の過飽和溶液が充填されている、パッケージを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
好ましい実施形態では、過飽和溶液は造影剤イオフォルミノールを含む。
【００１４】
イオフォルミノールの溶液は過飽和溶液であり、本溶液は造影剤である。過飽和溶液、Ｘ線診断用組成物及びＸ線造影剤という用語は、本書では互換的に用いられ、同義である。カーボンブラックを含む密閉手段で容器を密閉すると、イオフォルミノールの溶液のような造影剤の物理的安定性が大幅に向上するという知見が得られた。
【００１５】
カーボンブラック［ＣＡＳ番号１３３３−８６−４］は、コロイド粒子の形態の実質的に純粋な元素炭素である。その物理的な外観は黒く、微細ペレット又は粉末である。カーボンブラックは、タイヤに補強剤として使用されているが、その用途は、様々な製品における顔料、紫外線安定剤及び導電剤を始めとして拡大している。カーボンブラックは、数多くのコーティング用途で、顔料、導電性及びＵＶ保護をもたらす。カーボンブラックは、特定の着色条件を満足するための、配合を強化し、幅広い適応性をもたらす。ゴムでは、カーボンブラックは、充填剤としても、強化剤又は補強剤としても添加される。カーボンブラックは、広義には、擬グラファイト分子複合体構造を有する炭素の微細粒子集合体として定義することができる。この特性は、黒さ及び分散性などの実質的な特性に大きな効果がある。カーボンブラックは、表面積及び構造測定に基づいて分類され、グレード番号が割り当てられる。
【００１６】
カーボンブラックの表面活性は、グラファイト平面の配向並びに有機側鎖基の数及び種類によって影響を受ける。分子レベルでは、カーボンブラックは、芳香環の縮合から作り出される非晶質グラファイト層の平面からなる。カーボンブラックの表面は、表面活性のレベルに寄与するフェノール、ヒドロキシル、ラクトン、カルボン酸及びキノンなどの多数のタイプの有機官能基を含有する。カーボンブラックのゴムへの影響は、加工及び加硫特性の観点で最も良く説明することができる。エラストマー配合のためのカーボンブラックを選ぶ際、カーボンブラックのグレード及配合度が、考慮されなければならない。カーボンブラックの任意の所与のゴム特性への一般的な効果は、表面積（粒径）、構造及び配合レベルに従って要約することができる。驚くべきことに、カーボンブラック粒子集合体の複雑な表面構造及びその表面に存在する様々な官能基は、分子が結晶成長に必要な配向を見つけることを防ぎ、したがって、過飽和溶液の物理的安定性を増大させ得ることが、驚くべきことに今や見出された。
【００１７】
今回、本願出願人は、過飽和溶液と接触する密閉手段の材料にカーボンブラックを配合すると、カーボンブラックを含有しないストッパーに比べて、溶液の安定性に有益な効果をもたらすという予想外の知見を得た。したがって、イオフォルミノールの溶液のような過飽和溶液の物理的安定性は、容器内に溶液を充填してカーボンブラックを含む密閉手段で密閉すると大幅に増大することが判明した。本発明の密閉手段は、過飽和溶液中での粒子の生成及び成長を防いで、カーボンブラックを含まない密閉手段で密閉した容器に充填した溶液よりも、かなり長い時間、沈殿を生じずに溶液を安定なまま保つ効果がある。
【００１８】
一実施形態では、パッケージの容器は、瓶、バイアル及びシリンジからなる群から選択される。容器は、ガラス、又はポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）及び環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）などのプラスチックを始めとする、不透明又は透明プラスチックなどのプラスチックとすることができる。容器は、口部を有する。好ましい実施形態では、容器は、ガラスではなくプラスチックから作られる。
【００１９】
パッケージの密閉手段は、ストッパー、プランジャーストッパー、栓、シール、キャップ、蓋及びコルク、並びにこれらの組合せからなる群から選択される。密閉手段の一部は、エラストマーから作られ、少なくともこの一部は容器の内容物と、即ち容器に充填された造影剤と、物理的に接触する。好ましくは、密閉手段は、ストッパー又はプランジャーストッパーであり、このようなストッパーは、エラストマーから作られる。
【００２０】
密閉手段がストッパーである実施形態では、ストッパーは、容器の口に取り外し可能に挿入される。異なるストッパーのタイプ及び形状が存在する。主な２つの形状は、いわゆる注射ストッパー及びフリーズドライヤーストッパーである。医薬品用のパッケージングに便利で、バイアル（口径２０ｍｍ以下）又は瓶（口径２０ｍｍ超）に適合するいずれかのストッパー形状が、この発明によって包含されている。このストッパーは、良好な密封特性及び自己密封特性、化学安定性、高温下での良好な殺菌特性、並びに強力な防水及び防湿性能をもたらすはずである。パッケージは、さらなる部品、例えば容器を密閉するためのさらなる部品を含むことができる。例えば、キャップは、ストッパーを覆うことができる、即ち、ストッパーはオーバーシールを有する。一実施形態では、キャップは、ストッパーに接近するように取り外すことができる取り外し可能な部分を含むことができる。このような取り外し可能な部分は、取り外し可能な部分を取り外すために、使用者による操作のための係合可能部材を有することができる。このような係合可能部材は、例えば、取り外し可能な部分から上方に間隔を空けた環を含むことができる。キャップは、一般に係合可能部材の周辺に延びる壁をさらに含み、想定外の操作又はもつれからキャップを保護することができる。壁は、そこを通過する開口を少なくとも１つ含むことが好ましい。キャップは、係合可能部材のためのピボットとして作用する突出部を少なくとも１つをさらに含むことが好ましい。キャップは、パッケージが、汚染からストッパーの規定の領域を保護するために密閉される場合、ストッパーと係合する部材を備えていることが好ましい。
【００２１】
別の実施形態では、パッケージは、シリンジ又はカートリッジとも呼ばれ、この実施形態では、容器は、シリンジのシリンダーである。プランジャー、又はピストンは、シリンジのシリンダー内で可動であり、その先端を通して造影剤を放出する。カーボンブラックを含む密閉手段は、プランジャーストッパーである。したがって、シリンジのプランジャーは、プランジャーストッパー、即ちシリンダーに入れられた造影剤と接触しているプランジャーの端部にエラストマーを有し、このプランジャーストッパーは、カーボンブラックを含む。好ましくは、シリンジは、使い捨てシリンジ又はプレフィルドシリンジである。プランジャーは、滑動力及び密封性の両方をもたらす。
【００２２】
本発明の容器に充填された造影剤は、すぐに使用できる濃縮物の状態とすることができる、又は投与前に希釈するための濃縮物の形態とすることができる。ボーラス注射の後の不均衡作用に起因する毒性寄与を低減するため、血漿陽イオンの添加によって溶液の張度を補うのが望ましいことがある。特に、すべてのヨウ素濃度に対して血液と等張な造影剤を提供するために、ナトリウム、カルシウム、カリウム及びマグネシウムのイオンを添加することが望ましく、達成可能である。血漿陽イオンは、生理学的に許容される対イオン、例えば、塩素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、炭酸水素イオンなどとの塩の形態で提供することができるが、血漿陰イオンを使用するのが好ましい。
【００２３】
ストッパーなどの市販の密閉手段は、異なる材料で入手可能である。本発明で使用される密閉手段は、米国及び欧州連合の薬局方などの主な薬局方に従うべきである。密閉手段は、標準的な配合で調製することができる、又は特注品とすることができる。黒く、カーボンブラックを含む市販の「既成の」ストッパーは、特定していないが、要求に応じてゴム製ストッパーの主な供給業者から入手可能である。カーボンブラック含有密閉手段の製造には、微細黒い塵の生成を伴うので、このような密閉手段は、一般には、供給業者の最初の選択肢にはならないであろう。通常、灰色、赤色のゴム製ストッパーなどの既成のストッパーで十分であり、供給業者によって提供される。本発明による有用なストッパーは、要求に応じてＷｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｈｅｌｖｏｅｔ  Ｐｈａｒｍａ、Ｓｔｅｌｍｉ又はＤａｉｋｙｏ  Ｓｅｉｋｏなどの主な供給業者から入手することができる。
【００２４】
本発明者らが驚いたことは、バイアル及び瓶用のストッパー並びにシリンジ用のプランジャーストッパーを含めた、異なる材料の様々な密閉手段を試験したところ、カーボンブラック含有密閉手段が、造影剤に著しく増大した物理的安定性をもたらしたことである。エラストマーのストッパー材料で使用される周知の成分は、クロロブチル及びブロモブチルである。本発明のパッケージの密閉手段は、このようなハロブチル系ゴムを主成分として含むことが好ましい。別法として、又はさらに、密閉手段材料として、ポリイソプレン、スチレンブタジエンゴム、ポリプロピレン及びポリエチレンから選択されるものなどの熱可塑性ポリマーなどの他のエラストマーを挙げることができる。
【００２５】
したがって、カーボンブラックは、密閉手段の材料の主成分への添加剤である。密閉手段の材料の色は、密閉手段の材料がカーボンブラックをどれだけ含んでいるかの指標として使用できる。カーボンブラックが多いほど、密閉手段の材料の色はより濃くなる。典型的な灰色のストッパーは、約０．１３重量％のカーボンブラックを含む。酸化チタン及びカーボンブラックの混合物をエラストマーに添加すると、灰色になることがあり、一方、酸化チタンだけであれば、白色になる。黒色のゴム製ストッパーは、淡色のストッパーより、密閉手段で密閉した容器中の造影剤により高い程度の安定性をもたらすことが判明した。好ましい実施形態では、本発明の密閉手段は、黒色である。したがって、十分なカーボンブラックが存在することによって、密閉手段が黒く、二酸化チタンなどの他の着色添加物がもたらさない特性をもたらす。本発明で使用される密閉手段の材料は、とりわけハロブチル系ゴムを含む密閉手段のために、０．１〜５．０重量％のカーボンブラックを含むべきであると考えられる。より好ましくは、材料は、０．３〜２．５重量％のカーボンブラックを含む。一実施形態では、材料は、約１重量％のカーボンブラックを含む。ブチル系ゴム材料以外の他のゴム系材料に対して、より高含量のカーボンブラックが使用でき、例えばスチレン系ゴムを含む本発明の密閉手段は、カーボンブラックを最大２１％含有することができる。このような他のゴム系が密閉手段に使用することができるのは、容器材料及び密閉手段材料の間の適合性が向上したためである。食品医薬品局（ＦＤＡ、米国）は、カーボンブラックの使用に上限を設けており、そのレベルは、調製が衝突法によるという条件で、ポリマーの２．５重量％を超えるべきではない。充填剤、可塑剤、酸化防止剤及び着色剤などの他の構成成分が、エラストマー及びカーボンブラックに加えて、密閉手段材料の配合物に存在することができる。
【００２６】
好ましい実施形態では、密閉手段は、クロロブチル又はブロモブチルのゴム、最も好ましくはクロロブチルを含む。一実施形態では、本発明のパッケージは、ＰＨ７０１／４５  カーボンブラック  品目番号１０７１及びＰＨ７０１／４５  カーボンブラック  品目番号４４１２からなる群から選択される材料の密閉手段で密閉される。いくつかのストッパーは、ラミネートなどのコーティング、例えばＦｌｕｒｏ  Ｔｅｃ（登録商標）を含み、このようなストッパーは、エラストマー中にカーボンブラックを含むという条件で、本発明のパッケージで使用することができる。
【００２７】
別の実施形態では、本発明で使用される過飽和溶液は、低浸透圧造影剤（ＬＯＣＭ）である。好ましくは、造影剤の造影剤は、非イオン性ヨウ素化単量体化合物又は非イオン性ヨウ素化二量体化合物、即ち単一のトリヨウ素化フェニル基を含む化合物、又は２つの結合したトリヨウ素化フェニル基を含む化合物である。しかし、三量体、四量体及び五量体の化合物も含まれる。関連する単量体及び二量体の化合物は、本願出願人の出願である国際公開第２０１０／０７９２０１号によって提供される。とりわけ関連する単量体化合物は、国際公開第９７／００２４０号に記載され、特に実施例２の化合物ＢＰ２５７、追加的に、市販の化合物のイオパミドール、イオメプロール、イオベルソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオペントール及びイオヘキソールである。とりわけ最も好ましいのは、化合物のイオパミドール及びイオヘキソールである。
【００２８】
特に関連する二量体化合物は、非イオン性二量体化合物と呼ばれる、トリヨウ素化フェニル基が２つ連結した式（Ｉ）の化合物及びその塩又は光学活性異性体である。
【００２９】
Ｒ−Ｎ（ＣＨＯ）−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ
式（Ｉ）
式中、
Ｘは、１又は２つのＣＨ2基が酸素原子、硫黄原子又はＮＲ4基で適宜置き換えられたＣ3〜Ｃ8直鎖又は枝分れアルキレン基を表し、アルキレン基は適宜６個以下の−ＯＲ4基で置換されており、
Ｒ4は水素原子或いはＣ1〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキル基を表し、
Ｒ6は水素原子又はホルミル基のようなアシル官能基を表し、
各Ｒは独立に同一又は異なるものであって、さらに２つのＲ5基で置換されたトリヨウ素化フェニル基（好ましくは２，４，６−トリヨウ素化フェニル基）を表し、ここで各Ｒ5は同一又は異なるものであって、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つのＲ5基が親水性基であることを条件として水素原子又は非イオン性親水性基を表す。好ましい基及び化合物については国際公開第２０１０／０７９２０１号及び国際公開第２００９／００８７３４号に記載されており、その開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【００３０】
過飽和溶液が、イオフォルミノール以外の別の造影剤を含む実施形態では、使用される容器は、シリンジであることが好ましく、ここでプランジャーストッパーは、カーボンブラックを含む。最も好ましくは、シリンジは、造影剤の過飽和溶液が充填されたプレフィルドシリンジである。
【００３１】
造影剤が暴露される、換言すれば、物理的に接触する密閉手段の表面サイズは、沈殿に影響を与え得るが、直接の関係は見出されなかった。密閉手段の形状及び密閉材料の組成などの他のパラメーターが、より重要であると思われる。
【００３２】
Ｘ線造影剤は、注射又は注入、例えば血管内投与によって投与することができる。パッケージの容器が瓶であり、密閉手段がストッパーである場合、ストッパーは、内容物を引き出すために、皮下注射針、注入スパイク又は同様のものによって貫通させることができる。別法として、ストッパー全体を取り外して、注入できるようにするか、又はクイル若しくはストローを挿入して、自動注入装置に装填することができる。一実施形態では、Ｘ線診断用組成物は、急速静注として投与され、別の実施形態ではは、定常注入として投与される。
【００３３】
第２の態様において、本発明は、Ｘ線造影剤の過飽和溶液の安定性を向上させる方法であって、その溶液を容器に充填し、カーボンブラックを含む密閉手段で容器を密閉することを含む方法を提供する。
【００３４】
第１の態様に関して、Ｘ線造影剤は、非イオン性ヨウ素化単量体化合物又は非イオン性ヨウ素化二量体化合物であり、最も好ましくはイオフォルミノールである。また、第１の態様に関して、パッケージの容器は、瓶、バイアル及びシリンジからなる群から選択される。瓶は、ガラス、又は不透明若しくは透明なプラスチックなどのプラスチックとすることができる。パッケージの密閉手段は、ストッパー、プランジャーストッパー、栓、シール、キャップ、蓋及びコルクからなる群から選択される。好ましくは、密閉手段は、ストッパー又はプランジャーストッパーである。
【００３５】
一実施形態では、本発明の方法は、殺菌段階をさらに含む。好ましくは、このような殺菌は、充填後の加熱処理を含む。容器の充填中に粒子のない雰囲気を達成することは非常に困難である。容器は、容器を洗浄しても、微量の粒子を含有する可能性もある。造影剤の飽和温度より高い、適した温度での、充填され密封された容器の最終加熱処理、例えば蒸気殺菌は、塵によって容器にもたらされる異物の溶解、及び溶液中に存在する不溶性の異物の不活化に対して、非常に重要である。
【００３６】
この態様は、本発明の第１の態様と同じ特徴及び代案を含む。
【００３７】
本発明の方法を用いて、カーボンブラックを含む密閉手段で容器を密閉することによって、造影剤の物理的安定性が増大し、造影剤がより長い時間保存することができることがわかった。様々な密閉手段を試験してきた。そのため、イオフォルミノールの過飽和溶液を含む瓶及びシリンジを、それぞれ異なる温度で、様々なストッパー及びプランジャーストッパーで密封し、保存している。本発明のパッケージ及び方法を用いて、黒色のカーボンブラック含有ストッパーで密閉した容器中の溶液がより長い物理的安定性を備えていたことを、その結果ははっきりと示している。充填した容器を、２５℃、４０℃及び５０℃で保存した。カーボンブラックを含有しないストッパーで密閉した溶液に対しては、カーボンブラック含有ストッパーに対してより早く沈殿が始まった。ＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）でコーティングしたストッパーに対しては、より低い温度でさえ、２〜３週後には既に沈殿が始まっていた。カーボンブラックストッパーに対しては、２５℃及び４０℃での保存で、２４週（５ヶ月）後でさえ、カーボンブラックタイプのストッパーで密閉した瓶に、沈殿のいずれかの兆候を有するものはなかった。本発明のパッケージ及び方法を用いれば、過飽和溶液は、沈殿の兆候なく、３年以上、又は２．５年以上、又は２年以上保存することができると考えられる。
【００３８】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示される。
実施例
実施例１：異なる温度で異なる密閉手段を用いたイオフォルミノール溶液の安定性試験
実験的研究を設計し、第１のパッケージング材料がイオフォルミノール３２０ｍｇｌ／ｍｌの物理的安定性にどのように影響を与えるかを調査した。
【００３９】
異なるストッパーを有する、イオフォルミノール３２０ｍｇｌ／ｍｌ配合物を充填した異なるバイアル及び瓶（ガラス、ポリプロピレン、透明なプラスチック）を、研究に含めた。異なるストッパー（密閉）を有する試料（バイアル、ＰＬＵＳＰＡＫ（商標）及び透明なプラスチック瓶）を、２５℃、４０℃及び５０℃で保存した。ストッパーを、ブロモブチル及びクロロブチルのゴムから作り、いくつかは、カーボンブラックを含む黒色であり（黒色のストッパー）、いくつかは、他の赤褐色及び灰色の材料を含み、いくつかは、ＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）でコーティングした。各研究について、２０又は３０の同一のパッケージを試験した。容器を、６ヶ月間毎週検査した。６ヶ月目から、容器を毎月検査し、１２ヶ月目から、容器を、３ヶ月ごとに検査した。
【００４０】
結果を抜粋し、以下の表１に示す。４０℃及び５０℃で１５ヶ月保存した結果は、ストッパーで使用した材料によって、試料間での結晶化に明らかな違いを示している。カーボンブラックストッパー（黒色）を使用したすべてのバイアル中のイオフォルミノール３２０ｍｇｌ／ｍｌ溶液は、例えばＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）でコーティングしたストッパーを使用したバイアルより安定している（結晶が観測された容器はない、又は僅かであった）ことが判明した。
【００４１】
ガラス及び透明なプラスチック瓶に対する結果は、ストッパーの材料がイオフォルミノール３２０ｍｇｌ／ｍｌの物理的安定性に明らかな影響を与えることを示している。５０℃では、結果は、ＦｌｕｏｒｏＴｅｃｈ（登録商標）でコーティングしたストッパーを使用した試料で２週間後に沈殿し始め、約８０％が沈殿したというものから、カーボンブラックストッパーを使用した試料で沈殿した容器がない又は僅か１〜３つというものまでであった。
ＰＰ：  ポリプロピレン
ＣＯＰ：  シクロオレフィンポリマー
ＣＯＣ：  環状オレフィンコポリマー
【００４２】
【表１】
2019072537.tif 000002
【外国語明細書】
2019072537000001.pdf