(57)【要約】      （修正有）【課題】キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を示し、抗インフルエンザ作用を有する置換された多環性ピリダジン誘導体、そのプロドラッグ、及びそれらを含有する医薬組成物の提供。【解決手段】下記（I）で表わされる化合物。2019059697.tif 000052（Ｐ：Ｈまたはプロドラッグを形成する基。Ｂ１、Ｂ２：一方がＮＲ２、他方がＣＲ３ａＲ３ｂ。Ｒ１、Ｒ４：Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換／非置換アルキル等）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019059697.tif 000049
（式中、
Ｐは水素またはプロドラッグを形成する基であり；
Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方がＮＲ２、ならびに他方がＣＲ３ａＲ３ｂであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ３）−ＳＯ２−（ＲＡ４）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ５）−ＳＯ２−（ＲＡ６）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、
−Ｚ−Ｓ−ＲＡ９、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＡ１０、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＡ１１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１５）（ＲＡ１６）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１８）（ＲＡ１９）、
−Ｚ−Ｎ(ＲＡ２０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ２１、
−Ｚ−Ｂ（−ＯＲＡ２２）（−ＯＲＡ２３）または
−Ｚ−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ２４）（ＲＡ２５）、
（ここで、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１２、ＲＡ１３、ＲＡ１４、ＲＡ１５、ＲＡ１６、ＲＡ１７、ＲＡ１８、ＲＡ１９、ＲＡ２０、ＲＡ２１、ＲＡ２４、およびＲＡ２５は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＡ４、ＲＡ６、ＲＡ１０、およびＲＡ１１はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ１５およびＲＡ１６、ならびにＲＡ１８およびＲＡ１９は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、
ＲＡ２２、およびＲＡ２３はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、またはＲＡ２２、およびＲＡ２３が一緒になっては、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状のアルキレンである）であり；
Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｙ−Ｓ−ＲB１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲB２、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲB３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲB４、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲB５）（ＲB６）、
−Ｚ−Ｃ（ＲB７）（ＲB８）（ＲB９）、
−Ｚ−ＣＨ２−ＲB１０、
−Ｚ−Ｎ（ＲB１１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲB１２、もしくは
−Ｚ−Ｎ（ＲB１３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲB１４
（ここで、ＲB１、ＲB４、ＲB５、ＲB６、ＲB９、ＲB１１、ＲB１２、ＲB１３、およびＲB１４はそれぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲB２、およびＲB３はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲB７、ＲB８、およびＲB１０はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＲB５およびＲB６は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、
Ｙは、直鎖もしくは分枝状のアルキレンであり、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状のアルキレンである）であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ１）−ＳＯ２−ＲＣ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＣ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ７）（ＲＣ８）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ９）（ＲＣ１０）、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＣ１１、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ１２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ１３
（ここで、ＲＣ１、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、ＲＣ１２および、ＲＣ１３は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＣ２、およびＲＣ１１はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＣ７およびＲＣ８、ならびにＲＣ９およびＲＣ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状のアルキレンである）であり；
１）Ｂ１がＮＲ２、およびＢ２がＣＲ３ａＲ３ｂの場合、Ｒ３ｂおよびＲ４は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、さらに該複素環は、架橋を形成してもよく、もしくは
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい炭素環または複素環を形成していてもよく、または
２）Ｂ１がＣＲ３ａＲ３ｂ、およびＢ２がＮＲ２の場合、Ｒ２およびＲ４は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、さらに該複素環は、架橋を形成してもよい；
置換基群Ｃ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、炭素環式基、複素環式基、オキソ置換複素環式基、炭素環アルキルオキシ、炭素環オキシアルキル、炭素環アルキルオキシアルキル、複素環アルキルオキシ、複素環オキシアルキル、複素環アルキルオキシアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルアミノ；
置換基群Ｄ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、炭素環アルキルオキシ、複素環アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、カルボキシ、または−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）である、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４が、水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルである、請求項１または２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それぞれ独立して水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル、
−Ｙ−Ｓ−ＲB１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲB２、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲB３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲB４、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲB５）（ＲB６）、
−Ｚ−Ｃ（ＲB７）（ＲB８）（ＲB９）
−Ｚ−Ｎ（ＲB１１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲB１２、または
−Ｚ−Ｎ（ＲB１３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲB１４
である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｂ１がＮＲ２であり、およびＢ２がＣＲ３ａＲ３ｂであり、
Ｒ２が置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル、または
−Ｚ−Ｃ（ＲB７）（ＲB８）（ＲB９）であり、
Ｒ３ａが水素であり、ならびに
Ｒ３ｂが水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｂ１がＮＲ２であり、およびＢ２がＣＲ３ａＲ３ｂであり、
Ｒ２が置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル、または
−Ｚ−Ｃ（ＲB７）（ＲB８）（ＲB９）であり、
Ｒ３ａが水素であり、ならびに
Ｒ３ｂおよびＲ４が隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成し、さらに該複素環が架橋を形成してもよい、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、以下に示される基：
【化２】
2019059697.tif 000050
（式中、ＲＥ6は、置換基群Ｃから選ばれ、ｍは０または１以上の整数であり、
但し、ｍ個のＲＥ6は、置換基群Ｃから選ばれる同一または異なっていてもよい基である）である、請求項５または６記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｂ１がＣＲ３ａＲ３ｂであり、およびＢ２がＮＲ２であり、
Ｒ２が水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ３ａが水素であり、ならびに
Ｒ３ｂが置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル、または
−Ｚ−Ｃ（ＲB７）（ＲB８）（ＲB９）
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｂ１がＣＲ３ａＲ３ｂであり、およびＢ２がＮＲ２であり、
Ｒ３ａが水素であり、
Ｒ３ｂが置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル、または
−Ｚ−Ｃ（ＲB７）（ＲB８）（ＲB９）であり、ならびに
Ｒ２およびＲ４は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成し、さらに該複素環が架橋を形成してもよい、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３ｂが、以下に示される基：
【化３】
2019059697.tif 000051
（式中、ＲＥ6は、置換基群Ｃから選ばれ、ｍは０または１以上の整数であり、
但し、ｍ個のＲＥ6は、置換基群Ｃから選ばれる同一または異なっていてもよい基である）である、請求項８または９記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
置換基群Ｄが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキルである、請求項１、６、または９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｐが水素である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｐがプロドラッグを形成する基であり、該プロドラッグを形成する基が以下の式ａ）〜ａｃ）から選ばれる基；
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−ＰＲ１、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｊ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−ＰＲ４、
ｋ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｎ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｐ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｑ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｒ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｓ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｔ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｕ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ５）２、
ｖ）−Ｃ（ＰＲ３）２−ＰＲ６、
ｗ）−Ｃ（＝Ｎ＋（ＰＲ７）２）（−Ｎ（ＰＲ７）２）、
ｘ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
ａａ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＰＲ１０、
ａｂ）−ＰＲ１１、および
ａｃ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−ＰＲ２、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、または直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Ｋは、水素、または置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、または置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、または置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、またはトリアルキルシリルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素、アルキルであり、
ＰＲ４は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、またはトリアルキルシリルであり、
ＰＲ５は、それぞれ独立して、ヒドロキシまたはＯＢｎであり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ７は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、
ＰＲ８およびＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、ならびに、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、およびホスホ）である請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗ウイルス剤。
【請求項１５】
抗インフルエンザ作用を有する、請求項１４記載の抗ウイルス剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を示す置換された多環性ピリドン誘導体、そのプロドラッグ、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザは、インフルエンザウイルスの感染に起因する急性呼吸器感染症である。日本では毎冬数百万人からのインフルエンザ様患者の報告があり、インフルエンザは高い罹患率と死亡率を伴う。乳幼児、高齢者等ハイリスク集団においては特に重要な疾患であり、高齢者では肺炎の合併率が高く、インフルエンザによる死亡の多くが高齢者で占められている。
【０００３】
抗インフルエンザ薬としては、ウイルスの脱核過程を阻害するアマンタジン（Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ；商品名：シンメトレル（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ））やリマンタジン（Ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ；商品名：フルマジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ））、ウイルスの細胞からの出芽・放出を抑制するノイラミニダーゼ阻害剤であるオセルタミビル（Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ；商品名：タミフル（Ｔａｍｉｆｌｕ））、ザナミビル（Ｚａｎａｍｉｖｉｒ；商品名：リレンザ（Ｒｅｌｅｎｚａ））、ペラミビル（Ｐｅｒａｍｉｖｉｒ；商品名：ラピアクタ（Ｒａｐｉａｃｔａ））やラニナミビル（Ｌａｎｉｎａｍｉｖｉｒ；商品名：イナビル（Ｉｎａｖｉｒ））、ＲＮＡポリメラーゼを阻害するファビピラビル（Ｆａｖｉｐｉｒａｖｉｒ；商品名：アビガン（Ａｖｉｇａｎ））が公知である。
しかし、耐性株の出現や副作用の問題、また病原性や致死性の高い新型インフルエンザウイルスの世界的な大流行などが懸念されていることから、新規メカニズムの抗インフルエンザ薬の開発が要望されている。
【０００４】
インフルエンザウイルス由来酵素であるキャップ依存的エンドヌクレアーゼは、ウイルス増殖に必須であり、かつ宿主が有さないウイルス特異的な酵素活性であるため、抗インフルエンザ薬のターゲットに適していると考えられている。インフルエンザウイルスのキャップ依存的エンドヌクレアーゼは宿主ｍＲＮＡ前駆体を基質とし、キャップ構造を含む９〜１３塩基（キャップ構造の塩基は数に含めない）の断片を生成するエンドヌクレアーゼ活性である。この断片はウイルスＲＮＡポリメラーゼのプライマーとして機能し、ウイルス蛋白質をコードするｍＲＮＡの合成に使われる。すなわちキャップ依存的エンドヌクレアーゼを阻害する物質は、ウイルスｍＲＮＡの合成を阻害することでウイルス蛋白質の合成を阻害した結果、ウイルス増殖を阻害すると考えられる。
【０００５】
キャップ依存的エンドヌクレアーゼを阻害する化合物としては、フルチミド(ｆｌｕｔｉｍｉｄｅ；特許文献１ならびに非特許文献１および２）、４−置換２，４−ジオキソブタン酸（特許文献２ならびに非特許文献３および４）および近年特許文献３〜１６に記載の化合物等が報告されているが、未だ臨床で抗インフルエンザ薬として使用されるには到っていない。特許文献１２は、本発明化合物と類似の構造を有する化合物が記載されているが、本願化合物は記載されていない。また、特許文献１７にはＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する化合物として、本発明化合物と類似の構造を有する化合物が記載されているが、キャップ依存的エンドヌクレアーゼに関する記載は無い。なお特許文献１８〜２１には、出願人によって出願された、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を有する本発明化合物と類似の構造を有する化合物およびそのプロドラッグが記載されているが、本発明化合物は記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ドイツ出願公開第２２８０４３５号明細書
【特許文献２】米国特許公開第５４７５１０９号明細書
【特許文献３】米国出願公開第２０１３００９０３００号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１３／０５７２５１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１３／１７４９３０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１４／０２３６９１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１４／０４３２５２号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１４／０７４９２６号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１４／１０８４０６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２０１４／１０８４０７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２０１４／１０８４０８号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２０１５／０３８６５５号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２０１５／０３８６６０号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２０１６／００５３３０号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２０１６／００５３３１号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２０１７／０４６３６２号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００５／０１６９２７号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２０１０／１４７０６８号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２０１２／０３９４１４号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２０１６／１７５２２４号パンフレット
【特許文献２１】特開第２０１７−１３７２９１号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  １９９５，  ３６（１２），２００５
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  １９９５，  ３６（１２），２００９
【非特許文献３】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  Ｄｅｃ．  １９９４，  ｐ．２８２７−２８３７
【非特許文献４】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  Ｍａｙ  １９９６，  ｐ．１３０４−１３０７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、抗ウイルス作用、特にインフルエンザウイルスの増殖抑制活性を有する化合物を提供することである。本発明の別の目的は、生体への投与（例えば、経口投与）に用いる化合物をプロドラッグ化することによって、投与後に効率よく体内に吸収され、高い薬理効果を示す化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下に示される発明を提供する。
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2019059697.tif 000002
（式中、
Ｐは水素またはプロドラッグを形成する基であり；
Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方がＮＲ２、ならびに他方がＣＲ３ａＲ３ｂであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ３）−ＳＯ２−（ＲＡ４）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ５）−ＳＯ２−（ＲＡ６）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、
−Ｚ−Ｓ−ＲＡ９、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＡ１０、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＡ１１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１５）（ＲＡ１６）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１８）（ＲＡ１９）、
−Ｚ−Ｎ(ＲＡ２０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ２１、
−Ｚ−Ｂ（−ＯＲＡ２２）（−ＯＲＡ２３）または
−Ｚ−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ２４）（ＲＡ２５）、
（ここで、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１２、ＲＡ１３、ＲＡ１４、ＲＡ１５、ＲＡ１６、ＲＡ１７、ＲＡ１８、ＲＡ１９、ＲＡ２０、ＲＡ２１、ＲＡ２４、およびＲＡ２５は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＡ４、ＲＡ６、ＲＡ１０、およびＲＡ１１はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ１５およびＲＡ１６、ならびにＲＡ１８およびＲＡ１９は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、
ＲＡ２２、およびＲＡ２３はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、またはＲＡ２２、およびＲＡ２３が一緒になっては、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状のアルキレンである）であり；
Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｙ−Ｓ−ＲB１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲB２、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲB３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲB４、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲB５）（ＲB６）、
−Ｚ−Ｃ（ＲB７）（ＲB８）（ＲB９）、
−Ｚ−ＣＨ２−ＲB１０、
−Ｚ−Ｎ（ＲB１１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲB１２、もしくは
−Ｚ−Ｎ（ＲB１３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲB１４
（ここで、ＲB１、ＲB４、ＲB５、ＲB６、ＲB９、ＲB１１、ＲB１２、ＲB１３、およびＲB１４はそれぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲB２、およびＲB３はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲB７、ＲB８、およびＲB１０はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＲB５およびＲB６は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、
Ｙは、直鎖もしくは分枝状のアルキレンであり、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状のアルキレンである）であり
；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ１）−ＳＯ２−ＲＣ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＣ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ７）（ＲＣ８）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ９）（ＲＣ１０）、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＣ１１、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ１２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ１３
（ここで、ＲＣ１、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、ＲＣ１２および、ＲＣ１３は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＣ２、およびＲＣ１１はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＣ７およびＲＣ８、ならびにＲＣ９およびＲＣ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状のアルキレンである）であり；
１）Ｂ１がＮＲ２、およびＢ２がＣＲ３ａＲ３ｂの場合、Ｒ３ｂおよびＲ４は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、さらに該複素環は、架橋を形成してもよく、もしくは
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい炭素環または複素環を形成していてもよく、または
２）Ｂ１がＣＲ３ａＲ３ｂ、およびＢ２がＮＲ２の場合、Ｒ２およびＲ４は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、さらに該複素環は、架橋を形成してもよい；
置換基群Ｃ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、炭素環式基、複素環式基、オキソ置換複素環式基、炭素環アルキルオキシ、炭素環オキシアルキル、炭素環アルキルオキシアルキル、複素環アルキルオキシ、複素環オキシアルキル、複素環アルキルオキシアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルアミノ；
置換基群Ｄ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、炭素環アルキルオキシ、複素環アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２）Ｒ１が、水素、カルボキシ、または−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）である、上記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３）Ｒ４が、水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルである、上記（１）または（２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４）Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それぞれ独立して水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル、
−Ｙ−Ｓ−ＲB１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲB２、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲB３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲB４、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲB５）（ＲB６）、
−Ｚ−Ｃ（ＲB７）（ＲB８）（ＲB９）
−Ｚ−Ｎ（ＲB１１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲB１２、または
−Ｚ−Ｎ（ＲB１３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲB１４
である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｂ１がＮＲ２であり、およびＢ２がＣＲ３ａＲ３ｂであり、
Ｒ２が置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル、または
−Ｚ−Ｃ（ＲB７）（ＲB８）（ＲB９）であり、
Ｒ３ａが水素であり、ならびに
Ｒ３ｂが水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル
である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｂ１がＮＲ２であり、およびＢ２がＣＲ３ａＲ３ｂであり、
Ｒ２が置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル、または
−Ｚ−Ｃ（ＲB７）（ＲB８）（ＲB９）であり、
Ｒ３ａが水素であり、ならびに
Ｒ３ｂおよびＲ４が隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成し、さらに該複素環が架橋を形成してもよい、
上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７）１Ｒ２が、以下に示される基：
【化２】
2019059697.tif 000003
（式中、ＲＥ6は、置換基群Ｃから選ばれ、ｍは０または１以上の整数であり、
但し、ｍ個のＲＥ6は、置換基群Ｃから選ばれる同一または異なっていてもよい基である）である、上記（５）または（６）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８）Ｂ１がＣＲ３ａＲ３ｂであり、およびＢ２がＮＲ２であり、
Ｒ２が水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ３ａが水素であり、ならびに
Ｒ３ｂが置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル、または
−Ｚ−Ｃ（ＲB７）（ＲB８）（ＲB９）
である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｂ１がＣＲ３ａＲ３ｂであり、およびＢ２がＮＲ２であり、
Ｒ３ａが水素であり、
Ｒ３ｂが置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル、または
−Ｚ−Ｃ（ＲB７）（ＲB８）（ＲB９）であり、ならびに
Ｒ２およびＲ４は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成し、さらに該複素環が架橋を形成してもよい、
上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０）２Ｒ３ｂが、以下に示される基：
【化３】
2019059697.tif 000004
（式中、ＲＥ6は、置換基群Ｃから選ばれ、ｍは０または１以上の整数であり、
但し、ｍ個のＲＥ6は、置換基群Ｃから選ばれる同一または異なっていてもよい基である）である、上記（８）または（９）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１）３置換基群Ｄが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキルである、上記（１）、（６）、または（９）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２）Ｐが水素である、上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３）Ｐがプロドラッグを形成する基であり、該プロドラッグを形成する基が以下の式ａ）〜ａｃ）から選ばれる基；
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−ＰＲ１、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｊ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−ＰＲ４、
ｋ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｎ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｐ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｑ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｒ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｓ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｔ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｕ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ５）２、
ｖ）−Ｃ（ＰＲ３）２−ＰＲ６、
ｗ）−Ｃ（＝Ｎ＋（ＰＲ７）２）（−Ｎ（ＰＲ７）２）、
ｘ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
ａａ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＰＲ１０、
ａｂ）−ＰＲ１１、および
ａｃ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−ＰＲ２、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、または直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Ｋは、水素、または置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、または置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、または置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、またはトリアルキルシリルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素、アルキルであり、
ＰＲ４は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、またはトリアルキルシリルであり、
ＰＲ５は、それぞれ独立して、ヒドロキシまたはＯＢｎであり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ７は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、
ＰＲ８およびＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、ならびに、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、およびホスホ）である上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４）上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗ウイルス剤。
（１５）抗インフルエンザ作用を有する、上記（１４）記載の抗ウイルス剤。
（１６）インフルエンザ感染症の治療および／または予防のための、上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物。
（１７）上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、インフルエンザ感染症の治療および／または予防方法。
（１８）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する、上記（１４）記載の抗ウイルス剤。
（１９）上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、キャップ依存的エンドヌクレアーゼを有するウイルスにより引き起こされる疾患の治療または予防方法。
（２０）キャップ依存的エンドヌクレアーゼを有するウイルスにより引き起こされる疾患の治療または予防剤を製造するための、上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
（２１）上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための抗ウイルス剤。
（２２）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、（２１）記載の抗ウイルス剤。
（２３）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、（２１）記載の抗ウイルス剤。
（２４）上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための抗ウイルス剤。
（２５）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、（２４）記載の抗ウイルス剤。
（２６）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、（２４）または（２５）記載の抗ウイルス剤。
（２７）上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の抗ウイルス剤。
（２８）上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩と、ノイラミニダーゼ阻害剤、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｍ２タンパク阻害剤、ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害剤、抗ＨＡ抗体、または免疫作用薬との組み合わせからなる抗ウイルス剤。
（２９）上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、ノイラミニダーゼ阻害剤、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｍ２タンパク阻害剤、ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害剤、抗ＨＡ抗体、または免疫作用薬との併用療法のための抗ウイルス剤。
【００１０】
本発明は、さらにプロドラッグ化合物を用いたインフルエンザ感染症の治療法又は予防法、ならびに抗インフルエンザ作用を有する前記化合物を提供する。本発明は、さらにプロドラッグ化合物の親化合物を提供する。該親化合物は、抗インフルエンザ剤または、該プロドラッグ化合物の中間体として有用である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明に係る化合物は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼに対する阻害活性を有する。より好ましい化合物は、プロドラッグであり、投与後、体内でキャップ依存的エンドヌクレアーゼに対する阻害活性を有する親化合物になるため、インフルエンザ感染症の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
【００１３】
「置換基群Ａで置換されていてもよい」とは、置換基群Ａから選択される１または２以上の同一または異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを意味する。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい」、および「置換基群Ｄで置換されていてもよい」についても上記と同様である。
【００１４】
本明細書における「プロドラッグ」とは、以下の反応式：
【化４】
2019059697.tif 000005
（式中、ＰＲはプロドラッグを形成する基であり、各記号は上記と同意義である）
における式（ＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を指し、生体内における生理条件下で薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌等によって引き起こされる分解反応によって、それぞれ式（ＩＩＩ）で示される化合物に変換されることにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害活性、および／またはＣＰＥ抑制効果を示す化合物を意味する。
該プロドラッグは、より好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される化合物よりも、生体内投与時におけるバイオアベイラビリティおよび／またはＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）が向上している化合物を意味する。
したがって、該プロドラッグは、生体への投与（例えば、経口投与）後に、胃および／または腸等で効率よく体内に吸収され、その後、式（ＩＩＩ）で示される化合物に変換されるため、好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される化合物よりも高いインフルエンザ治療および／または予防効果を示す。
【００１５】
本明細書における「プロドラッグを形成する基」とは、以下の反応式： 
【化５】
2019059697.tif 000006
（式中、各記号は上記と同意義である）
の、式（ＩＩ）における「ＰＲ」基を指し、−ＯＰＲ基の部分が、生体内における生理条件下で薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌等によって引き起こされる分解反応によって、式（ＩＩＩ）における−ＯＨ基に変換される基を示す。
該「プロドラッグを形成する基」は、より好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される化合物に付加することによって、式（ＩＩＩ）で示される化合物のバイオアベイラビリティおよび／またはＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）を向上させる基を意味する。
【００１６】
プロドラッグを形成する基としては、例えば、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）、およびＳｕｐｐｌｉｅｄ  ｂｙ  Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｌｉｂｒａｒｙ−“Ｔｈｅ  ｗｏｒｌｄ'ｓ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ''に記載されている基が挙げられる。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の「ＰＲ」基は、生体内で−ＯＰＲ基が−ＯＨ基に変換される基であればよく、好ましくは、例えば以下の式ａ）〜ａｃ）から選ばれる基を包含する。
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−ＰＲ１、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｊ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−ＰＲ４、
ｋ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｎ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｐ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｑ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｒ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｓ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｔ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｕ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ５）２、
ｖ）−Ｃ（ＰＲ３）２−ＰＲ６、
ｗ）−Ｃ（＝Ｎ＋（ＰＲ７）２）（−Ｎ（ＰＲ７）２）、
ｘ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
ａａ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＰＲ１０、
ａｂ）−ＰＲ１１、および
ａｃ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−ＰＲ２、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、または直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Ｋは、水素、または置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、または置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、または置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、またはトリアルキルシリルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素、またはアルキルであり、
ＰＲ４は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、またはトリアルキルシリルであり、
ＰＲ５は、それぞれ独立して、ヒドロキシまたはＯＢｎであり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ７は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、
ＰＲ８およびＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、およびホスホ）。
【００１７】
プロドラッグを形成する基は、好ましくは、以下の基から選ばれる基である。
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｖ）−Ｃ（ＰＲ３）２−ＰＲ６、
ｘ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、および
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、
Ｋは、水素、または置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ２は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素、またはアルキルであり、
ＰＲ４は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、ならびに
ＰＲ８およびＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、およびトリアルキルシリル）。
【００１８】
本明細書における「プロドラッグ化」とは、以下の反応式： 
【化６】
2019059697.tif 000007
（式中、各記号は上記と同意義である）
に示されるように、式（ＩＩＩ）またはその製薬上許容される塩のヒドロキシ基を、−ＯＰＲ基に変換することを意味する。
【００１９】
本明細書における「親化合物」とは、前記「プロドラッグ」を合成する前の原料となる化合物、および／または前記「プロドラッグ」から生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により放出される化合物を意味し、具体的には、前記の式（ＩＩＩ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を意味する。
【００２０】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子、および塩素原子が好ましい。
【００２１】
「アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２２】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
【００２３】
「アルキレン」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
【００２４】
「アルケニレン」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等が挙げられる。
【００２５】
「炭素環式基」とは、炭素数３〜２０、好ましくは炭素数３〜１６、より好ましくは炭素数４〜１２の炭素環式基を意味し、芳香族炭素環式基および非芳香族炭素環式基を包含する。
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の一つの態様として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。別の態様として、フェニルが挙げられる。
等が挙げられる。
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を包含する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している環式基、またはスピロ環を形成する環式基も包含する。
【化７】
2019059697.tif 000008
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数３〜８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数８〜２０が好ましく、より好ましくは炭素数８〜１６である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等および以下に示される基が挙げられる。
【化８】
2019059697.tif 000009
【００２６】
「炭素環」としては、炭素数３〜２０、好ましくは炭素数３〜１６、より好ましくは炭素数４〜１２の炭素環を意味し、芳香族炭素環および非芳香族炭素環を包含する。
「芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環」の一つの態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。別の態様として、ベンゼン環が挙げられる。
「非芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素または環状非芳香族不飽和炭化水素を包含する。２環以上の「非芳香族炭素環」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環を形成する環も包含する。
【化９】
2019059697.tif 000010
単環の非芳香族炭素環としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数３〜８である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環としては、炭素数８〜２０が好ましく、より好ましくは炭素数８〜１６である。例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
【００２７】
「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、芳香族複素環式基および非芳香族複素環式基を包含する。
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を包含する。
２環以上の「芳香族複素環式基」は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、８〜１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環式基を包含する。
２環以上の「非芳香族複素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化１０】
2019059697.tif 000011
単環の非芳香族複素環式基としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、８〜２０員が好ましく、より好ましくは８〜１６員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等および以下に示される基が挙げられる。
【化１１】
2019059697.tif 000012
【００２８】
「複素環」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、芳香族複素環および非芳香族複素環を包含する。
「芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環を包含する。
２環以上の「芳香族複素環」は、単環または２環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
２環の芳香族複素環としては、８〜１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環としては、１１〜２６員が好ましく、より好ましくは１３または１４員である。例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
「非芳香族複素環」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環を包含する。
２環以上の「非芳香族複素環」は、単環または２環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および／または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環を形成する環も包含する。
【化１２】
2019059697.tif 000013
単環の非芳香族複素環としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソール、オキセパン、チオラン、チイン、チアジン等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環としては、８〜２０員が好ましく、８〜１０員である。例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
【００２９】
「Ｒ３ｂおよびＲ４は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく」とは、以下に示す式（ＩＡ）：
【化１３】
2019059697.tif 000014
（式中、各記号は上記と同意義である。）
を表わし、環の部分が１または２以上の置換基群Ｄから選択される同一または異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを示す。該複素環は、好ましくは５〜７員環である。また、該複素環は縮合環を形成していてもよく、式（ＩＡ）における環がさらに縮環していてもよいことを示し、置換基群Ｄは、上記式（ＩＡ）における環または縮環している環のいずれにも結合していてもよいことを示す。
式（ＩＡ）の例として、以下の式に示す化合物
【化１４】
2019059697.tif 000015
（式中、Ｒｘ、およびＲｙは、置換基群Ｄから選択される置換基であり、その他の記号は上記と同意義である。）等が挙げられる。
【００３０】
Ｂ１がＮＲ２、およびＢ２がＣＲ３ａＲ３ｂであり、Ｒ３ｂおよびＲ４は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成している場合、「さらに該複素環は、架橋を形成してもよく」とは、以下の式（ＩＢ）：
【化１５】
2019059697.tif 000016
（式中、Ａ１は、それぞれ独立してＣＲ１ＡＲ１Ｂ、ＳまたはＯ；
Ａ２は、ＣＲ２Ａ；
Ａ３は、それぞれ独立してＣＲ３ＡＲ３Ｂ、ＳまたはＯ；
Ａ４は、ＣＲ４；
Ａ５は、それぞれ独立してＣＲ５ＡＲ５Ｂ、ＳまたはＯ；
Ａ６は、単結合、または置換もしくは非置換のヘテロ原子を介在していてもよいアルキレン；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ１に隣接する窒素原子、およびＡ５に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１または２個であり；
Ｒ１Ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、またはフェニル；
Ｒ１Ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、またはフェニル；
Ｒ２Ａは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、またはフェニル；
Ｒ３Ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、またはフェニル；
Ｒ３Ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、またはフェニル；
Ｒ４Ａは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、またはフェニル；
Ｒ５Ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、またはフェニル；
Ｒ５Ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、またはフェニル；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、該炭素環または複素環はさらに架橋されていてもよい；
ｐは０から２の整数であり；
ｑは１から２の整数であり；
ｒは０から２の整数であり；その他の各記号は、上記と同異議である。）を表わす。
（ＩＢ）における、「Ａ６は、単結合、または置換もしくは非置換のヘテロ原子を介在していてもよいアルキレン」の「Ａ６は単結合」とは、以下に示す式（ＩＢ’）：
【化１６】
2019059697.tif 000017
で示される化合物を示す。
また、式（ＩＢ）における、「Ａ６は、単結合、または置換もしくは非置換のヘテロ原子を介在していてもよいアルキレン」の「置換もしくは非置換のヘテロ原子を介在していてもよいアルキレン」とは、上記「アルキル」で置換されていてもよいヘテロ原子が、１〜２個介在してもよい炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキレンを包含し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｎ＋（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられる。好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
式（ＩＢ）の例として、以下の式に示す化合物
【化１７】
2019059697.tif 000018
（式中、各記号は上記と同意義である。）等が挙げられる。
【００３１】
「Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい炭素環または複素環を形成していてもよく」とは、以下に示す式（ＩＣ）：
【化１８】
2019059697.tif 000019
（式中、各記号は上記と同意義である。）
を表わし、環の部分が１または２以上の置換基群Ｄから選択される同一または異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを示す。該炭素環は、好ましくは３〜７員環である。該複素環は、好ましくは４〜７員環である。式（ＩＣ）の例として、以下の式に示す化合物
【化１９】
2019059697.tif 000020
（式中、各記号は上記と同意義である。）等が挙げられる。
【００３２】
「Ｒ２およびＲ４は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよい」とは、以下に示す式（ＩＤ）：
【化２０】
2019059697.tif 000021
（式中、各記号は上記と同意義である。）
を表わし、環の部分が１または２以上の置換基群Ｄから選択される同一または異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを示す。該複素環は、好ましくは５〜７員環である。また、該複素環は縮合環を形成していてもよく、式（ＩＤ）における環がさらに縮環していてもよいことを示し、置換基群Ｄは、上記式（ＩＤ）における環または縮環している環のいずれにも結合していてもよいことを示す。
式（ＩＤ）の例として、以下の式に示す化合物
【化２１】
2019059697.tif 000022
（式中、各記号は上記と同意義である。）等が挙げられる。
【００３３】
Ｂ１がＣＲ３ａＲ３ｂ、およびＢ２がＮＲ２であり、Ｒ２およびＲ４は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成している場合、「さらに該複素環は、架橋を形成してもよい」とは、以下の式（ＩＥ）：
【化２２】
2019059697.tif 000023
（式中、各記号は上記と同意義である。）を表わす。
（ＩＥ）における、「Ａ６は、単結合、または置換もしくは非置換のヘテロ原子を介在していてもよいアルキレン」の「Ａ６は単結合」とは、以下に示す式（ＩＥ’）：
【化２３】
2019059697.tif 000024
で示される化合物を示す。
また、式（ＩＥ’）における、「Ａ６は、単結合、または置換もしくは非置換のヘテロ原子を介在していてもよいアルキレン」の「置換もしくは非置換のヘテロ原子を介在していてもよいアルキレン」とは、上記「アルキル」で置換されていてもよいヘテロ原子が、１〜２個介在してもよい炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキレンを包含し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｎ＋（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられる。好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
式（ＩＥ）の例として、以下の式に示す化合物
【化２４】
2019059697.tif 000025
（式中、各記号は上記と同意義である。）等が挙げられる。
【００３４】
本発明の特徴は、多環性ピリドン化合物を多環性ピリダジン化合物に変換することによっても、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を有した点である。
【００３５】
本発明に係る化合物のその他の特徴は、プロドラッグを形成する基を導入することによって、生体への投与後（例えば、経口投与）に効率よく体内に吸収され、高い薬効を示すようにした点である。
【００３６】
本発明に係る化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明に係る化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明に係る化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【００３７】
本発明に係る化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、本発明に係る化合物のトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、本発明に係る特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、本発明に係る化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００３８】
本発明に係る化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、本発明に係る化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００３９】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
【００４０】
プロドラッグを形成する基は、生体への投与（例えば、経口投与）後に、薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、および／または腸内細菌等の作用によってＯＨ基に変換される基が好ましい。
本発明化合物において、特に好ましい態様を以下に示す。
式（Ｉ）：
【化２５】
2019059697.tif 000026
で示される化合物における、Ｐ、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４の好ましい態様を以下に示す。下記の可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｐは水素またはプロドラッグを形成する基が挙げられる。
Ｐの好ましい態様としては、水素が挙げられる。
Ｐの別の好ましい態様としては、プロドラッグを形成する基が挙げられる。
【００４１】
プロドラッグを形成する基のより好ましい態様として、以下の式ａ）〜ａｃ）から選ばれる基が挙げられる。
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−ＰＲ１、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｊ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−ＰＲ４、
ｋ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｎ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｐ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｑ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｒ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｓ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｔ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｕ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ５）２、
ｖ）−Ｃ（ＰＲ３）２−ＰＲ６、
ｗ）−Ｃ（＝Ｎ＋（ＰＲ７）２）（−Ｎ（ＰＲ７）２）、
ｘ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
ａａ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＰＲ１０、
ａｂ）−ＰＲ１１、および
ａｃ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−ＰＲ２、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、または直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Ｋは、水素、または置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、または置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、または置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、またはトリアルキルシリルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素、またはアルキルであり、
ＰＲ４は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、またはトリアルキルシリルであり、
ＰＲ５は、それぞれ独立して、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ７は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、
ＰＲ８およびＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、およびホスホ）。
【００４２】
プロドラッグを形成する基のさらに好ましい態様として、以下の基が挙げられる。
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｖ）−Ｃ（ＰＲ３）２−ＰＲ６（ただし、ベンジル基を除く）、
ｘ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、および
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、
Ｋは、水素、または置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素、またはアルキルであり、
ＰＲ４は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、ならびに
ＰＲ８およびＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、およびトリアルキルシリル）。
【００４３】
プロドラッグを形成する基の好ましい置換基の別の態様として、以下の基が挙げられる。
【化２６】
2019059697.tif 000027
【００４４】
Ｂ１はＮＲ２、およびＢ２はＣＲ３ａＲ３ｂが挙げられる。
Ｂ１はＣＲ３ａＲ３ｂ、およびＢ２はＮＲ２が挙げられる。
Ｂ１およびＢ２の好ましい態様としては、Ｂ１がＮＲ２、およびＢ２がＣＲ３ａＲ３ｂが挙げられる。
【００４５】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）が挙げられる。
Ｒ１の好ましい態様としては、水素、カルボキシ、または−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）が挙げられる。
【００４６】
Ｂ１がＮＲ２、およびＢ２がＣＲ３ａＲ３ｂの場合、
Ｒ２は、水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｙ−Ｓ−ＲB１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲB２、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲB３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲB４、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲB５）（ＲB６）、
−Ｚ−Ｃ（ＲB７）（ＲB８）（ＲB９）
−Ｚ−Ｎ（ＲB１１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲB１２、または
−Ｚ−Ｎ（ＲB１３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲB１４
が挙げられる。
Ｒ２の好ましい態様としては、以下の基が挙げられる。
【化２７】
2019059697.tif 000028
（式中、ＲＥ6は、置換基群Ｃから選ばれ、ｍは０または１以上の整数であり、但し、ｍ個のＲＥ6は、置換基群Ｃから選ばれる同一または異なっていてもよい基である）。
Ｒ２のさらに好ましい態様としては、以下の基が挙げられる。
【化２８】
2019059697.tif 000029
Ｒ２の別の態様としては、以下の基が挙げられる。
【化２９】
2019059697.tif 000030
（式中、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄは、それぞれ独立して、水素またはフッ素原子であり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄのフッ素原子の数は、１または２である）。
Ｒ２のさらに別の態様としては、以下の基が挙げられる。
【化３０】
2019059697.tif 000031
【００４７】
Ｂ１がＮＲ２、およびＢ２がＣＲ３ａＲ３ｂの場合、
Ｒ３ａ並びにＲ３ｂ、およびＲ３ｂ並びにＲ４が、それぞれ隣接する原子と一緒になって環を形成しない場合、Ｒ３ａは水素、Ｒ３ｂは水素、Ｒ４は水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルが挙げられる。
Ｒ３ｂおよびＲ４は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成する場合、Ｒ３ａは、水素が挙げられる。
【００４８】
Ｂ１がＣＲ３ａＲ３ｂ、およびＢ２がＮＲ２の場合、
Ｒ３ｂは、水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシアルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｙ−Ｓ−ＲB１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲB２、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲB３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲB４、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲB５）（ＲB６）、
−Ｚ−Ｃ（ＲB７）（ＲB８）（ＲB９）
−Ｚ−Ｎ（ＲB１１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲB１２、または
−Ｚ−Ｎ（ＲB１３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲB１４
が挙げられる。
Ｒ３ｂの好ましい態様としては、以下の基が挙げられる。
【化３１】
2019059697.tif 000032
（式中、ＲＥ6は、置換基群Ｃから選ばれ、ｍは０または１以上の整数であり、但し、ｍ個のＲＥ6は、置換基群Ｃから選ばれる同一または異なっていてもよい基である）。
Ｒ３ｂのさらに好ましい態様としては、以下の基が挙げられる。
【化３２】
2019059697.tif 000033
Ｒ３ｂの別の態様としては、以下の基が挙げられる。
【化３３】
2019059697.tif 000034
（式中、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄは、それぞれ独立して、水素またはフッ素原子であり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄのフッ素原子の数は、１または２である）。
Ｒ３ｂのさらに別の態様としては、以下の基が挙げられる。
【化３４】
2019059697.tif 000035
【００４９】
Ｂ１がＣＲ３ａＲ３ｂ、およびＢ２がＮＲ２の場合、
Ｒ２およびＲ４は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成しない場合、Ｒ２は水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキル、Ｒ３ａは水素、Ｒ４は水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよいアルキルが挙げられる。
Ｒ２およびＲ４は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成する場合、Ｒ３ａは、水素が挙げられる。
【００５０】
【化３５】
2019059697.tif 000036
で示される部分構造が、以下のいずれかの式で示される化合物が好ましい。
【化３６】
2019059697.tif 000037
【００５１】
（本発明の化合物の製造法）
本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
【００５２】
原料化合物は、市販の化合物、本明細書において記載されたもの、本明細書において引用された文献に記載されたもの、およびその他の公知化合物を利用することができる。
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明の化合物及びその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
【００５３】
一般的合成法ならびに参考例、実施例、および中間体合成例中、各略語の意味は以下の通りである。
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルジカルボキシラート
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＯＢｎ：ベンジルオキシ
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
【００５４】
（製法１）
【化３７】
2019059697.tif 000038
（式中、Ｐ１、Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ３はヒドロキシ保護基およびアミノ保護基であり、Ｐ４はアミノ保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）
第一工程
公知の方法で調製できる化合物ａ１に、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンを加え、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド、ｐ‐トルエンスルホニルアジド等のスルホニルアジドを加え、−１０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜２５℃にて０．１時間〜６時間、好ましくは０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物ａ２を得ることができる。
第二工程
化合物ａ２に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基を加え、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン等のアミノ化試薬を加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ａ３を得ることができる。
第三工程
化合物ａ３に、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下、低級アルキルアルコールを加え、トリフェニルホスフィンを加え、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等の光延試薬を加え、０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜２０℃にて０．１時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物ａ４を得ることができる。
第四工程
化合物ａ４に、酢酸等の溶媒の存在下、化合物ａ５を加え、２０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ａ６を得ることができる。
第五工程
化合物ａ６を、アミノ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物ａ７を得ることができる。
第六工程
化合物ａ７に、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等の溶媒の存在下、化合物ａ８を加え、Ｔ３Ｐを加え、メタンスルホン酸等の酸を加え、２０℃〜１２０℃、好ましくは、５０℃〜１００℃にて、０．１時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物ａ９を得ることができる。
第七工程
化合物a９を公知の一般的なカルボキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物a１０を得ることができる。
第八工程
化合物ａ１０に、ＤＭＦ、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンを加え、ＤＰＰＡを加え、４０℃〜１２０℃、好ましくは、６０℃〜１００℃にて０．１時間〜６時間、好ましくは、０．５時間〜３時間反応させ、０℃〜３０℃、好ましくは、０℃〜１０℃に冷却後、水酸化ナトリウム水溶液を加え、同温度で０．１時間〜６時間、好ましくは、０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物ａ１１を得ることができる。
第九工程
化合物a１１に、THF、ジオキサン等の溶媒の存在下、次亜リン酸水溶液を加え、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸塩を加え、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜１０℃にて、０．１時間〜６時間、好ましくは、０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物a１２を得ることができる。
第十工程
化合物a１２を公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物a１３を得ることができる。
【００５５】
（製法２）
【化３８】
2019059697.tif 000039
（式中、各記号は前記と同義である。）
第一工程
化合物ａ４を公知の一般的なカルボキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｂ１を得ることができる。
第二工程
化合物ｂ１に、水、メタノール、エタノール等の溶媒の存在下、化合物ｂ２を加え、０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１２０℃にて、１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｂ３を得ることができる。
第三工程
化合物ｂ３に、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ等の溶媒の存在下、化合物ｂ４および酢酸を加え、６０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｂ５を得ることができる。
第四工程
化合物ｂ５に、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン等の溶媒の存在下、化合物ａ８を加え、Ｔ３Ｐを加え、２０℃〜１２０℃、好ましくは、５０℃〜１００℃にて、０．１時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物ｂ６を得ることができる。
第五工程
化合物ｂ６に、ＤＭＦ、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンを加え、ＤＰＰＡを加え、４０℃〜１２０℃、好ましくは、６０℃〜１００℃にて０．１時間〜６時間、好ましくは、０．５時間〜３時間反応させ、０℃〜３０℃、好ましくは、０℃〜１０℃に冷却後、水酸化ナトリウム水溶液を加え、同温度で０．１時間〜６時間、好ましくは、０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物ｂ７を得ることができる。
第六工程
化合物ｂ７に、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の存在下、次亜リン酸水溶液を加え、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸塩を加え、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜１０℃にて、０．１時間〜６時間、好ましくは、０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物ｂ８を得ることができる。
第七工程
化合物ｂ８を公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｂ９を得ることができる。
【００５６】
（製法３）
【化３９】
2019059697.tif 000040
（式中、各記号は前記と同義である。）
第一工程
化合物ａ２に、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下、低級アルキルアルコールを加え、トリフェニルホスフィンを加え、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等の光延試薬を加え、０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜２０℃にて０．１時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物ｃ１を得ることができる。
第二工程
化合物ｃ１を公知の一般的なカルボキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｃ２を得ることができる。
第三工程
化合物ｃ２に、ＤＭＦ、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンを加え、ＤＰＰＡを加え、４０℃〜１２０℃、好ましくは、６０℃〜１００℃にて０．１時間〜６時間、好ましくは、０．５時間〜３時間反応させ、０℃〜３０℃、好ましくは、０℃〜１０℃に冷却後、水酸化ナトリウム水溶液を加え、同温度で０．１時間〜６時間、好ましくは、０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物ｃ３を得ることができる。
第四工程
化合物ｃ３に、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の存在下、次亜リン酸水溶液を加え、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸塩を加え、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜１０℃にて、０．１時間〜６時間、好ましくは、０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物ｃ４を得ることができる。
第五工程
化合物ｃ４を公知の一般的なカルボキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｃ５を得ることができる。
第六工程
化合物ｃ５に、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、1-クロロ-N,N,2-  トリメチルプロペニルアミン等の縮合剤を加え、０．１時間〜３時間、好ましくは０．５時間〜２時間反応させ、市販または公知の方法により調製できる化合物ｃ６および、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の３級アミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｃ７を得ることができる。
第七工程
化合物ｃ７を、アミノ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物ｃ８を得ることができる。
第八工程
化合物ｃ８を、ヒドロキシおよびアミノ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物ｃ９を得ることができる。
第九工程
化合物ｃ９に、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の溶媒の存在下、市販または、公知の方法で調製できる化合物ｃ１０、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンおよび酢酸を加え、６０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１００℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｃ１１を得ることができる。
【００５７】
本発明化合物は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する。したがって、本発明化合物は、インフルエンザの治療剤および／または予防剤として有用である。
【００５８】
本発明化合物は、インフルエンザウイルスにより誘発される症状及び／又は疾患に有用である。例えば、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、全身倦怠感などを伴う風邪様症状や、咽頭痛、鼻汁、鼻閉、咳、痰などの気道炎症状、腹痛、嘔吐、下痢といった胃腸症状、さらに、急性脳症、肺炎などの二次感染を伴う合併症の治療及び／又は予防、症状改善に有効である。
【００５９】
本発明化合物は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティ、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）光毒性を有さない。
【００６０】
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
【００６１】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。
【００６２】
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１〜１００mg／kg／日であり、好ましくは１〜２０mg／kg／日である。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【００６３】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、他の薬剤等（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。例えば、インフルエンザの疾患においては、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびイナビル等）、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、ファビピラビル）、Ｍ２タンパク阻害剤（例えばアマンダジン）、ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害剤（例えば、ＶＸ−７８７）、抗ＨＡ抗体（例えば、ＭＨＡＡ４５４９Ａ）、または免疫作用薬（例えば、ニタゾキサニド）と組み合わせて使用されうる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類以上の製剤として投与されてもよいし、全ての活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
【００６４】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００６５】
以下に本発明の実施例ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００６６】
実施例で得られたＮＭＲ分析は、３００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
「ＲＴ」とあるのは、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）での保持時間（分）を表し、「ＭＳ」とあるのは、ＬＣ／ＭＳでの質量（Ｍ＋Ｈ）を表す。
（測定条件）
（１）カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８  ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（２）カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【００６７】
実施例１
2019059697.tif 000041
第一工程
化合物１（２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（２．６４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）および4-アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（２．３０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮後、析出した固体をクロロホルムに懸濁させ、ろ去した。ろ液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。析出した固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾取、乾燥し、化合物２（１．６１ｇ、７２％）を得た。
MS: m/z = 257 [M+H]+,  RT = 1.02 min.
1HNMR (DMSO-d6) δ:1.32 (6H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (4H, q, J = 7.2 Hz).
第二工程
化合物２（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に室温下、炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を懸濁させ５分間撹拌した。懸濁液に、O-（2,4-ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（９３２ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応液をクロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。析出した固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾取、乾燥し、化合物３（８１８ｍｇ、７７％）を得た。
MS: m/z = 272 [M+H]+,  RT = 1.08 min.
1HNMR (CDCl3) δ:1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45(3H, t, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.73 (2H, s).
第三工程
化合物３（１．００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁させ、トリフェニルホスフィン（１．２６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（５１９ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（４０重量％トルエン溶液）（２．４３ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン―酢酸エチル）により精製して、化合物４（７３５ｍｇ、５５％）を得た。
MS: m/z = 362 [M+H]+,  RT = 1.84 min.
1HNMR (CDCl3) δ:1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.52 (2H, s), 5.58 (2H, s), 7.31-7.40 (5H, m).
第四工程
化合物４（３．００ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解させ、アリル3-ヒドロキシモルホリン-4-カルボキシレート（４．２０ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を放冷後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルムに溶解させ、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、化合物５の粗生成物を得た。
MS: m/z = 531 [M+H]+,  RT = 2.17 min.
第五工程
化合物５の粗生成物をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解させ、モルフォリン（７．２３ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４８０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を濃縮後、析出した固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾取、乾燥し、化合物６（１．８６ｇ、２工程収率５６％）を得た。
MS: m/z = 401 [M+H]+,  RT = 1.53 min.
1HNMR (CDCl3) δ:1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.88-3.03 (2H, m), 3.48-3.54 (1H, m), 3.99-4.09 (3H, m), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.65-4.71 (1H, m), 5.40 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.59 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.88 (1H, d, J = 12.80 Hz), 7.30-7.38 (3H, m), 7.55-7.57 (2H, m).
第六工程
化合物６（１．５３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６０ｍｌ）に懸濁させ、Ｔ３Ｐ（５０重量％酢酸エチル溶液）（７．２９ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）、7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b、e]チエピン-11-オール（１．５１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（１．４７ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で３０分間撹拌した。反応液を放冷後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン―酢酸エチル）により精製し、化合物７（１．４６ｇ、５９％）および化合物８（４８５ｍｇ、１９％）を得た。
化合物７
MS: m/z = 647 [M+H]+,  RT = 2.79 min.
1HNMR (CDCl3) δ:1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.91-2.99 (1H, m), 3.29-3.36 (2H, m), 3.75-3.79 (1H, m), 3.97-4.04 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.53-4.56 (1H, m), 4.63-4.67 (1H, m), 5.09 (1H, s), 5.61 (1H, d, J = 11.20 Hz), 5.73-5.77 (1H, m), 5.84 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.14-6.17 (1H, m), 6.65-6.72 (1H, m), 7.08-7.12 (1H, m), 7.17-7.28 (3H, m), 7.32-7.40 (3H, m), 7.52-7.56 (2H, m).
化合物８
MS: m/z = 647 [M+H]+,  RT = 2.66 min.
1HNMR (CDCl3) δ:1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.03-3.10 (1H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 3.76-3.80 (1H, m), 3.85-3.89 (1H, m), 3.63 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.23-4.36 (2H, m), 4.50-4.56 (1H, m), 4.67-4.71 (1H, m), 5.33 (1H, s), 5.60 (1H, d, J = 11.60 Hz), 5.74-5.79 (1H, m), 5.77 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.54-6.60 (1H, m), 6.97-7.03 (3H, m), 7.04-7.12 (1H, m), 7.31-7.39 (3H, m), 7.52-7.57 (2H, m).
第七工程
化合物８（４８５ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、エタノール（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、同温度で１５分間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍｌ）を加え、中和した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。析出した固体をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、濾取、乾燥し、化合物９（３８８ｍｇ、８２％）を得た。
MS: m/z = 619 [M+H]+,  RT = 2.57 min.
第八工程
化合物９（３００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（２４５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を８０℃に昇温させ、同温度で２０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、同温度で１０分間撹拌した。反応液に水を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した。反応液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を重曹水および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）により精製し、化合物１０（１５０ｍｇ、５３％）を得た。
MS: m/z = 590 [M+H]+,  RT = 2.36 min.
1HNMR (CDCl3) δ:3.03-3.10 (1H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 3.73-3.80 (2H, m), 3.91 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.44-4.47 (1H, m), 4.64-4.68 (1H, m), 4.76 (2H, s), 5.35 (1H, s), 5.37 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.88-5.93 (1H, m), 6.60-6.65 (2H, m), 6.94-7.09 (4H, m), 7.29-7.38 (3H, m), 7.55-7.57 (2H, m).
第九工程
化合物１０（１５０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させ、５０％次亜リン酸水溶液（２ｍｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、同温度で、亜硝酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン―酢酸エチル）により精製し、化合物１１（８１ｍｇ、５５％）を得た。
MS: m/z = 575 [M+H]+,  RT = 2.55 min.
1HNMR (CDCl3) δ:3.01-3.08 (1H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 3.74-3.78 (1H, m), 3.82-3.86 (1H, m), 3.92 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.47-4.50 (1H, m), 4.66 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.31 (1H, s), 5.57 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.71-5.76 (2H, m), 6.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.54-6.58 (1H, m), 6.96-7.10 (4H, m), 7.18 (1H, s), 7.33-7.84 (3H, m), 7.55 (2H, d, J = 6.8 Hz).
第十工程
化合物１１（６６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍｌ）に溶解させ、塩化リチウム（９７．４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。析出した固体をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、濾取、乾燥し、化合物Ｉ−１（３１ｍｇ、５６％）を得た。
MS: m/z = 485 [M+H]+,  RT = 2.14 min.
1HNMR (CDCl3) δ:3.１1-3.19 (1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 3.84-3.88 (1H, m), 3.95-3.98 (2H, m), 4.63-4.69 (1H, m), 5.34 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 14.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.81 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.99-7.13 (4H, m), 7.18 (1H, s).
【００６８】
実施例２
【化４０】
2019059697.tif 000042
第一工程
化合物４（３．９６ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍ）‐エタノール（１００ｍｌ）混合溶液に、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、同温度で、３０分間撹拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍｌ）で中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、化合物１２（３．２３ｇ、８８％）を得た。
MS: m/z = 334 [M+H]+,  RT = 1.91 min.
1HNMR (CDCl3) δ:1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.43 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.65 (2H, s), 6.02 (2H, s), 7.33-7.41 (5H, m), 15.01 (1H, brs).
第二工程
化合物１２（２．８５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を、エチルアミン水溶液（６６．０〜７２．０重量％）（２０ｍｌ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮後、水を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル‐ジイソプロピルエーテル混合溶液（１：１）に懸濁させ、濾取、乾燥し、化合物１３（２．０８ｇ、７３％）を得た。
MS: m/z = 333 [M+H]+,  RT = 1.55 min.
1HNMR (CDCl3) δ:1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.36-3.42 (2H, m), 5.67 (2H, s), 5.56 (1H, brs), 6.81 (1H, brs), 7.35-7.40 (5H, m), 15.39 (1H, brs).
第三工程
化合物１３（１．７０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、パラホルムアルデヒド（１５４ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）と酢酸（１２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム‐メタノール）により精製し、化合物１４（４７９ｍｇ、２７％）を得た。
MS: m/z = 345 [M+H]+,  RT = 1.51 min.
1HNMR (CDCl3) δ:1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.63 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.62 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.69 (2H, s), 7.30-7.37 (3H, m), 7.52-7.54 (2H, m), 7.97 (1H, brs), 15.44 (1H, brs).
第四工程
化合物１４（１．７０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁させ、Ｔ３Ｐ（５０重量％酢酸エチル溶液）（１．４８ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）、ジベンゾスベロール（３６６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。析出した固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾取、乾燥し、化合物１５（５８１ｍｇ、９３％）を得た。
MS: m/z = 537 [M+H]+,  RT = 2.66 min.
1HNMR (CDCl3) δ:1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.81-2.85 (1H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 3.21-3.26 (1H, m), 3.75-3.81 (1H, m), 4.10-4.17 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.50-4.57 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.63 (1H, d, J =11.2 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.35-6.37 (1H, m), 6.62 (1H, brs), 7.07 (2H, brs), 7.15-7.25 (2H, m), 7.28-7.41 (5H, m), 7.54-7.56 (2H, m), 14.26 (1H, brs).
第五工程
化合物１５（５００ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（４７１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（７６９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を８０℃に昇温させ、同温度で２０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加え、同温度で１０分間撹拌した。反応液に水を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した。反応液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を重曹水および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を得られた残渣を酢酸エチル‐ジイソプロピルエーテル混合溶液（１：１）に懸濁させ、濾取、乾燥し、化合物１６（３７１ｍｇ、７８％）を得た。
MS: m/z = 508 [M+H]+,  RT = 2.39 min.
1HNMR (CDCl3) δ:1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.77-2.83 (1H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 3.62-3.69 (1H, m), 4.07 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.13-4.23 (1H, m), 4.40-4.47 (1H, m), 4.62 (2H, s), 4.70 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.02 (1H, s), 5.41 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.78-6.81 (1H, m), 7.08-7.22 (4H, m), 7.27-7.37 (5H, m), 7.60-7.62 (2H, m).
第六工程
化合物１６（３００ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、５０％次亜リン酸水溶液（５ｍｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、同温度で、亜硝酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させ、濾取、乾燥し、化合物１７（７７ｍｇ、２６％）を得た。
MS: m/z = 493 [M+H]+,  RT = 2.56 min.
1HNMR (CDCl3) δ:1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.77-2.83 (1H, m), 2.89-3.01 (2H, m), 3.61-3.68 (1H, m), 4.09 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.19-4.28 (1H, m), 4.33-4.40 (1H, m), 4.74 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.01 (1H, s), 5.56 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.65 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.73 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.05-7.11 (2H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.26-7.38 (5H, m), 7.58-7.60 (2H, m).
第七工程
化合物１７（６8ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍｌ）に溶解させ、塩化リチウム（１１７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２０分間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。析出した固体をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、濾取、乾燥し、化合物Ｉ−２（２７ｍｇ、４９％）を得た。
MS: m/z = 403 [M+H]+,  RT = 2.15 min.
1HNMR (CDCl3) δ:1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz),  2.85-2.88 (1H, m), 2.94-3.01 (1H, m), 3.17 (1H, brs), 3.74-3.78 (1H, m), 4.00 ( 1H, brs), 4.24-4.33 (2H, m), 4.91 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.08 (1H, s), 6.61 (1H, brs), 6.89 (1H, brs), 7.11-7.31 (6H, m), 7.13 (1H, s).
【００６９】
上記実施例と同様の方法に従い、以下の実施例化合物を合成した。
【表１】
2019059697.tif 000043
【００７０】
各化合物の物理データを以下に示す。
【表２】
2019059697.tif 000044
【００７１】
また本発明化合物として、以下の式（Ａ１）〜（Ａ２）、（Ｂ１）〜（Ｂ１０）、（Ｒ１−１）〜（Ｒ１−３）、（Ｒ２−１）〜（Ｒ２−５）および（Ｒ４−１）〜（Ｒ４−５）で組み合わされる基を有する化合物も合成可能である。
【化４１】
2019059697.tif 000045
【化４２】
2019059697.tif 000046
【表３】
2019059697.tif 000047
(A, B, R1, R2, R4) ＝ (A1, B1, R1-1, R2-1, R4-1)、(A1, B1, R1-1, R2-1, R4-2)、(A1, B1, R1-1, R2-1, R4-3)、(A1, B1, R1-1, R2-1, R4-4)、(A1, B1, R1-1, R2-1, R4-5)、(A1, B1, R1-1, R2-2, R4-1)、(A1, B1, R1-1, R2-2, R4-2)、(A1, B1, R1-1, R2-2, R4-3)、(A1, B1, R1-1, R2-2, R4-4)、(A1, B1, R1-1, R2-2, R4-5)、(A1, B1, R1-1, R2-3, R4-1)、(A1, B1, R1-1, R2-3, R4-2)、(A1, B1, R1-1, R2-3, R4-3)、(A1, B1, R1-1, R2-3, R4-4)、(A1, B1, R1-1, R2-3, R4-5)、(A1, B1, R1-1, R2-4, R4-1)、(A1, B1, R1-1, R2-4, R4-2)、(A1, B1, R1-1, R2-4, R4-3)、(A1, B1, R1-1, R2-4, R4-4)、(A1, B1, R1-1, R2-4, R4-5)、(A1, B1, R1-1, R2-5, R4-1)、(A1, B1, R1-1, R2-5, R4-2)、(A1, B1, R1-1, R2-5, R4-3)、(A1, B1, R1-1, R2-5, R4-4)、(A1, B1, R1-1, R2-5, R4-5)、(A1, B1, R1-2, R2-1, R4-1)、(A1, B1, R1-2, R2-1, R4-2)、(A1, B1, R1-2, R2-1, R4-3)、(A1, B1, R1-2, R2-1, R4-4)、(A1, B1, R1-2, R2-1, R4-5)、(A1, B1, R1-2, R2-2, R4-1)、(A1, B1, R1-2, R2-2, R4-2)、(A1, B1, R1-2, R2-2, R4-3)、(A1, B1, R1-2, R2-2, R4-4)、(A1, B1, R1-2, R2-2, R4-5)、(A1, B1, R1-2, R2-3, R4-1)、(A1, B1, R1-2, R2-3, R4-2)、(A1, B1, R1-2, R2-3, R4-3)、(A1, B1, R1-2, R2-3, R4-4)、(A1, B1, R1-2, R2-3, R4-5)、(A1, B1, R1-2, R2-4, R4-1)、(A1, B1, R1-2, R2-4, R4-2)、(A1, B1, R1-2, R2-4, R4-3)、(A1, B1, R1-2, R2-4, R4-4)、(A1, B1, R1-2, R2-4, R4-5)、(A1, B1, R1-2, R2-5, R4-1)、(A1, B1, R1-2, R2-5, R4-2)、(A1, B1, R1-2, R2-5, R4-3)、(A1, B1, R1-2, R2-5, R4-4)、(A1, B1, R1-2, R2-5, R4-5)、(A1, B1, R1-3, R2-1, R4-1)、(A1, B1, R1-3, R2-1, R4-2)、(A1, B1, R1-3, R2-1, R4-3)、(A1, B1, R1-3, R2-1, R4-4)、(A1, B1, R1-3, R2-1, R4-5)、(A1, B1, R1-3, R2-2, R4-1)、(A1, B1, R1-3, R2-2, R4-2)、(A1, B1, R1-3, R2-2, R4-3)、(A1, B1, R1-3, R2-2, R4-4)、(A1, B1, R1-3, R2-2, R4-5)、(A1, B1, R1-3, R2-3, R4-1)、(A1, B1, R1-3, R2-3, R4-2)、(A1, B1, R1-3, R2-3, R4-3)、(A1, B1, R1-3, R2-3, R4-4)、(A1, B1, R1-3, R2-3, R4-5)、(A1, B1, R1-3, R2-4, R4-1)、(A1, B1, R1-3, R2-4, R4-2)、(A1, B1, R1-3, R2-4, R4-3)、(A1, B1, R1-3, R2-4, R4-4)、(A1, B1, R1-3, R2-4, R4-5)、(A1, B1, R1-3, R2-5, R4-1)、(A1, B1, R1-3, R2-5, R4-2)、(A1, B1, R1-3, R2-5, R4-3)、(A1, B1, R1-3, R2-5, R4-4)、(A1, B1, R1-3, R2-5, R4-5)、(A1, B2, R1-1, R2-1, R4-1)、(A1, B2, R1-1, R2-1, R4-2)、(A1, B2, R1-1, R2-1, R4-3)、(A1, B2, R1-1, R2-1, R4-4)、(A1, B2, R1-1, R2-1, R4-5)、(A1, B2, R1-1, R2-2, R4-1)、(A1, B2, R1-1, R2-2, R4-2)、(A1, B2, R1-1, R2-2, R4-3)、(A1, B2, R1-1, R2-2, R4-4)、(A1, B2, R1-1, R2-2, R4-5)、(A1, B2, R1-1, R2-3, R4-1)、(A1, B2, R1-1, R2-3, R4-2)、(A1, B2, R1-1, R2-3, R4-3)、(A1, B2, R1-1, R2-3, R4-4)、(A1, B2, R1-1, R2-3, R4-5)、(A1, B2, R1-1, R2-4, R4-1)、(A1, B2, R1-1, R2-4, R4-2)、(A1, B2, R1-1, R2-4, R4-3)、(A1, B2, R1-1, R2-4, R4-4)、(A1, B2, R1-1, R2-4, R4-5)、(A1, B2, R1-1, R2-5, R4-1)、(A1, B2, R1-1, R2-5, R4-2)、(A1, B2, R1-1, R2-5, R4-3)、(A1, B2, R1-1, R2-5, R4-4)、(A1, B2, R1-1, R2-5, R4-5)、(A1, B2, R1-2, R2-1, R4-1)、(A1, B2, R1-2, R2-1, R4-2)、(A1, B2, R1-2, R2-1, R4-3)、(A1, B2, R1-2, R2-1, R4-4)、(A1, B2, R1-2, R2-1, R4-5)、(A1, B2, R1-2, R2-2, R4-1)、(A1, B2, R1-2, R2-2, R4-2)、(A1, B2, R1-2, R2-2, R4-3)、(A1, B2, R1-2, R2-2, R4-4)、(A1, B2, R1-2, R2-2, R4-5)、(A1, B2, R1-2, R2-3, R4-1)、(A1, B2, R1-2, R2-3, R4-2)、(A1, B2, R1-2, R2-3, R4-3)、(A1, B2, R1-2, R2-3, R4-4)、(A1, B2, R1-2, R2-3, R4-5)、(A1, B2, R1-2, R2-4, R4-1)、(A1, B2, R1-2, R2-4, R4-2)、(A1, B2, R1-2, R2-4, R4-3)、(A1, B2, R1-2, R2-4, R4-4)、(A1, B2, R1-2, R2-4, R4-5)、(A1, B2, R1-2, R2-5, R4-1)、(A1, B2, R1-2, R2-5, R4-2)、(A1, B2, R1-2, R2-5, R4-3)、(A1, B2, R1-2, R2-5, R4-4)、(A1, B2, R1-2, R2-5, R4-5)、(A1, B2, R1-3, R2-1, R4-1)、(A1, B2, R1-3, R2-1, R4-2)、(A1, B2, R1-3, R2-1, R4-3)、(A1, B2, R1-3, R2-1, R4-4)、(A1, B2, R1-3, R2-1, R4-5)、(A1, B2, R1-3, R2-2, R4-1)、(A1, B2, R1-3, R2-2, R4-2)、(A1, B2, R1-3, R2-2, R4-3)、(A1, B2, R1-3, R2-2, R4-4)、(A1, B2, R1-3, R2-2, R4-5)、(A1, B2, R1-3, R2-3, R4-1)、(A1, B2, R1-3, R2-3, R4-2)、(A1, B2, R1-3, R2-3, R4-3)、(A1, B2, R1-3, R2-3, R4-4)、(A1, B2, R1-3, R2-3, R4-5)、(A1, B2, R1-3, R2-4, R4-1)、(A1, B2, R1-3, R2-4, R4-2)、(A1, B2, R1-3, R2-4, R4-3)、(A1, B2, R1-3, R2-4, R4-4)、(A1, B2, R1-3, R2-4, R4-5)、(A1, B2, R1-3, R2-5, R4-1)、(A1, B2, R1-3, R2-5, R4-2)、(A1, B2, R1-3, R2-5, R4-3)、(A1, B2, R1-3, R2-5, R4-4)、(A1, B2, R1-3, R2-5, R4-5)、(A1, B3, R1-1, R2-1, R4-1)、(A1, B3, R1-1, R2-1, R4-2)、(A1, B3, R1-1, R2-1, R4-3)、(A1, B3, R1-1, R2-1, R4-4)、(A1, B3, R1-1, R2-1, R4-5)、(A1, B3, R1-1, R2-2, R4-1)、(A1, B3, R1-1, R2-2, R4-2)、(A1, B3, R1-1, R2-2, R4-3)、(A1, B3, R1-1, R2-2, R4-4)、(A1, B3, R1-1, R2-2, R4-5)、(A1, B3, R1-1, R2-3, R4-1)、(A1, B3, R1-1, R2-3, R4-2)、(A1, B3, R1-1, R2-3, R4-3)、(A1, B3, R1-1, R2-3, R4-4)、(A1, B3, R1-1, R2-3, R4-5)、(A1, B3, R1-1, R2-4, R4-1)、(A1, B3, R1-1, R2-4, R4-2)、(A1, B3, R1-1, R2-4, R4-3)、(A1, B3, R1-1, R2-4, R4-4)、(A1, B3, R1-1, R2-4, R4-5)、(A1, B3, R1-1, R2-5, R4-1)、(A1, B3, R1-1, R2-5, R4-2)、(A1, B3, R1-1, R2-5, R4-3)、(A1, B3, R1-1, R2-5, R4-4)、(A1, B3, R1-1, R2-5, R4-5)、(A1, B3, R1-2, R2-1, R4-1)、(A1, B3, R1-2, R2-1, R4-2)、(A1, B3, R1-2, R2-1, R4-3)、(A1, B3, R1-2, R2-1, R4-4)、(A1, B3, R1-2, R2-1, R4-5)、(A1, B3, R1-2, R2-2, R4-1)、(A1, B3, R1-2, R2-2, R4-2)、(A1, B3, R1-2, R2-2, R4-3)、(A1, B3, R1-2, R2-2, R4-4)、(A1, B3, R1-2, R2-2, R4-5)、(A1, B3, R1-2, R2-3, R4-1)、(A1, B3, R1-2, R2-3, R4-2)、(A1, B3, R1-2, R2-3, R4-3)、(A1, B3, R1-2, R2-3, R4-4)、(A1, B3, R1-2, R2-3, R4-5)、(A1, B3, R1-2, R2-4, R4-1)、(A1, B3, R1-2, R2-4, R4-2)、(A1, B3, R1-2, R2-4, R4-3)、(A1, B3, R1-2, R2-4, R4-4)、(A1, B3, R1-2, R2-4, R4-5)、(A1, B3, R1-2, R2-5, R4-1)、(A1, B3, R1-2, R2-5, R4-2)、(A1, B3, R1-2, R2-5, R4-3)、(A1, B3, R1-2, R2-5, R4-4)、(A1, B3, R1-2, R2-5, R4-5)、(A1, B3, R1-3, R2-1, R4-1)、(A1, B3, R1-3, R2-1, R4-2)、(A1, B3, R1-3, R2-1, R4-3)、(A1, B3, R1-3, R2-1, R4-4)、(A1, B3, R1-3, R2-1, R4-5)、(A1, B3, R1-3, R2-2, R4-1)、(A1, B3, R1-3, R2-2, R4-2)、(A1, B3, R1-3, R2-2, R4-3)、(A1, B3, R1-3, R2-2, R4-4)、(A1, B3, R1-3, R2-2, R4-5)、(A1, B3, R1-3, R2-3, R4-1)、(A1, B3, R1-3, R2-3, R4-2)、(A1, B3, R1-3, R2-3, R4-3)、(A1, B3, R1-3, R2-3, R4-4)、(A1, B3, R1-3, R2-3, R4-5)、(A1, B3, R1-3, R2-4, R4-1)、(A1, B3, R1-3, R2-4, R4-2)、(A1, B3, R1-3, R2-4, R4-3)、(A1, B3, R1-3, R2-4, R4-4)、(A1, B3, R1-3, R2-4, R4-5)、(A1, B3, R1-3, R2-5, R4-1)、(A1, B3, R1-3, R2-5, R4-2)、(A1, B3, R1-3, R2-5, R4-3)、(A1, B3, R1-3, R2-5, R4-4)、(A1, B3, R1-3, R2-5, R4-5)、(A1, B4, R1-1, R2-1, R4-1)、(A1, B4, R1-1, R2-1, R4-2)、(A1, B4, R1-1, R2-1, R4-3)、(A1, B4, R1-1, R2-1, R4-4)、(A1, B4, R1-1, R2-1, R4-5)、(A1, B4, R1-1, R2-2, R4-1)、(A1, B4, R1-1, R2-2, R4-2)、(A1, B4, R1-1, R2-2, R4-3)、(A1, B4, R1-1, R2-2, R4-4)、(A1, B4, R1-1, R2-2, R4-5)、(A1, B4, R1-1, R2-3, R4-1)、(A1, B4, R1-1, R2-3, R4-2)、(A1, B4, R1-1, R2-3, R4-3)、(A1, B4, R1-1, R2-3, R4-4)、(A1, B4, R1-1, R2-3, R4-5)、(A1, B4, R1-1, R2-4, R4-1)、(A1, B4, R1-1, R2-4, R4-2)、(A1, B4, R1-1, R2-4, R4-3)、(A1, B4, R1-1, R2-4, R4-4)、(A1, B4, R1-1, R2-4, R4-5)、(A1, B4, R1-1, R2-5, R4-1)、(A1, B4, R1-1, R2-5, R4-2)、(A1, B4, R1-1, R2-5, R4-3)、(A1, B4, R1-1, R2-5, R4-4)、(A1, B4, R1-1, R2-5, R4-5)、(A1, B4, R1-2, R2-1, R4-1)、(A1, B4, R1-2, R2-1, R4-2)、(A1, B4, R1-2, R2-1, R4-3)、(A1, B4, R1-2, R2-1, R4-4)、(A1, B4, R1-2, R2-1, R4-5)、(A1, B4, R1-2, R2-2, R4-1)、(A1, B4, R1-2, R2-2, R4-2)、(A1, B4, R1-2, R2-2, R4-3)、(A1, B4, R1-2, R2-2, R4-4)、(A1, B4, R1-2, R2-2, R4-5)、(A1, B4, R1-2, R2-3, R4-1)、(A1, B4, R1-2, R2-3, R4-2)、(A1, B4, R1-2, R2-3, R4-3)、(A1, B4, R1-2, R2-3, R4-4)、(A1, B4, R1-2, R2-3, R4-5)、(A1, B4, R1-2, R2-4, R4-1)、(A1, B4, R1-2, R2-4, R4-2)、(A1, B4, R1-2, R2-4, R4-3)、(A1, B4, R1-2, R2-4, R4-4)、(A1, B4, R1-2, R2-4, R4-5)、(A1, B4, R1-2, R2-5, R4-1)、(A1, B4, R1-2, R2-5, R4-2)、(A1, B4, R1-2, R2-5, R4-3)、(A1, B4, R1-2, R2-5, R4-4)、(A1, B4, R1-2, R2-5, R4-5)、(A1, B4, R1-3, R2-1, R4-1)、(A1, B4, R1-3, R2-1, R4-2)、(A1, B4, R1-3, R2-1, R4-3)、(A1, B4, R1-3, R2-1, R4-4)、(A1, B4, R1-3, R2-1, R4-5)、(A1, B4, R1-3, R2-2, R4-1)、(A1, B4, R1-3, R2-2, R4-2)、(A1, B4, R1-3, R2-2, R4-3)、(A1, B4, R1-3, R2-2, R4-4)、(A1, B4, R1-3, R2-2, R4-5)、(A1, B4, R1-3, R2-3, R4-1)、(A1, B4, R1-3, R2-3, R4-2)、(A1, B4, R1-3, R2-3, R4-3)、(A1, B4, R1-3, R2-3, R4-4)、(A1, B4, R1-3, R2-3, R4-5)、(A1, B4, R1-3, R2-4, R4-1)、(A1, B4, R1-3, R2-4, R4-2)、(A1, B4, R1-3, R2-4, R4-3)、(A1, B4, R1-3, R2-4, R4-4)、(A1, B4, R1-3, R2-4, R4-5)、(A1, B4, R1-3, R2-5, R4-1)、(A1, B4, R1-3, R2-5, R4-2)、(A1, B4, R1-3, R2-5, R4-3)、(A1, B4, R1-3, R2-5, R4-4)、(A1, B4, R1-3, R2-5, R4-5)、(A1, B5, R1-1, R2-1, R4-1)、(A1, B5, R1-1, R2-1, R4-2)、(A1, B5, R1-1, R2-1, R4-3)、(A1, B5, R1-1, R2-1, R4-4)、(A1, B5, R1-1, R2-1, R4-5)、(A1, B5, R1-1, R2-2, R4-1)、(A1, B5, R1-1, R2-2, R4-2)、(A1, B5, R1-1, R2-2, R4-3)、(A1, B5, R1-1, R2-2, R4-4)、(A1, B5, R1-1, R2-2, R4-5)、(A1, B5, R1-1, R2-3, R4-1)、(A1, B5, R1-1, R2-3, R4-2)、(A1, B5, R1-1, R2-3, R4-3)、(A1, B5, R1-1, R2-3, R4-4)、(A1, B5, R1-1, R2-3, R4-5)、(A1, B5, R1-1, R2-4, R4-1)、(A1, B5, R1-1, R2-4, R4-2)、(A1, B5, R1-1, R2-4, R4-3)、(A1, B5, R1-1, R2-4, R4-4)、(A1, B5, R1-1, R2-4, R4-5)、(A1, B5, R1-1, R2-5, R4-1)、(A1, B5, R1-1, R2-5, R4-2)、(A1, B5, R1-1, R2-5, R4-3)、(A1, B5, R1-1, R2-5, R4-4)、(A1, B5, R1-1, R2-5, R4-5)、(A1, B5, R1-2, R2-1, R4-1)、(A1, B5, R1-2, R2-1, R4-2)、(A1, B5, R1-2, R2-1, R4-3)、(A1, B5, R1-2, R2-1, R4-4)、(A1, B5, R1-2, R2-1, R4-5)、(A1, B5, R1-2, R2-2, R4-1)、(A1, B5, R1-2, R2-2, R4-2)、(A1, 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(A1, B5, R1-3, R2-4, R4-1)、(A1, B5, R1-3, R2-4, R4-2)、(A1, B5, R1-3, R2-4, R4-3)、(A1, B5, R1-3, R2-4, R4-4)、(A1, B5, R1-3, R2-4, R4-5)、(A1, B5, R1-3, R2-5, R4-1)、(A1, B5, R1-3, R2-5, R4-2)、(A1, B5, R1-3, R2-5, R4-3)、(A1, B5, R1-3, R2-5, R4-4)、(A1, B5, R1-3, R2-5, R4-5)、(A1, B6, R1-1, R2-1, R4-1)、(A1, B6, R1-1, R2-1, R4-2)、(A1, B6, R1-1, R2-1, R4-3)、(A1, B6, R1-1, R2-1, R4-4)、(A1, B6, R1-1, R2-1, R4-5)、(A1, B6, R1-1, R2-2, R4-1)、(A1, B6, R1-1, R2-2, R4-2)、(A1, B6, R1-1, R2-2, R4-3)、(A1, B6, R1-1, R2-2, R4-4)、(A1, B6, R1-1, R2-2, R4-5)、(A1, B6, R1-1, R2-3, R4-1)、(A1, B6, R1-1, R2-3, R4-2)、(A1, B6, R1-1, R2-3, R4-3)、(A1, B6, R1-1, R2-3, R4-4)、(A1, B6, R1-1, R2-3, R4-5)、(A1, B6, R1-1, R2-4, R4-1)、(A1, B6, R1-1, R2-4, R4-2)、(A1, B6, R1-1, R2-4, R4-3)、(A1, B6, R1-1, R2-4, R4-4)、(A1, B6, R1-1, R2-4, R4-5)、(A1, B6, R1-1, R2-5, R4-1)、(A1, B6, R1-1, R2-5, R4-2)、(A1, B6, R1-1, R2-5, R4-3)、(A1, B6, R1-1, R2-5, R4-4)、(A1, B6, R1-1, R2-5, R4-5)、(A1, B6, R1-2, R2-1, R4-1)、(A1, B6, R1-2, R2-1, 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-4)、(A1, B10, R1-3, R2-1, R4-5)、(A1, B10, R1-3, R2-2, R4-1)、(A1, B10, R1-3, R2-2, R4-2)、(A1, B10, R1-3, R2-2, R4-3)、(A1, B10, R1-3, R2-2, R4-4)、(A1, B10, R1-3, R2-2, R4-5)、(A1, B10, R1-3, R2-3, R4-1)、(A1, B10, R1-3, R2-3, R4-2)、(A1, B10, R1-3, R2-3, R4-3)、(A1, B10, R1-3, R2-3, R4-4)、(A1, B10, R1-3, R2-3, R4-5)、(A1, B10, R1-3, R2-4, R4-1)、(A1, B10, R1-3, R2-4, R4-2)、(A1, B10, R1-3, R2-4, R4-3)、(A1, B10, R1-3, R2-4, R4-4)、(A1, B10, R1-3, R2-4, R4-5)、(A1, B10, R1-3, R2-5, R4-1)、(A1, B10, R1-3, R2-5, R4-2)、(A1, B10, R1-3, R2-5, R4-3)、(A1, B10, R1-3, R2-5, R4-4)、(A1, B10, R1-3, R2-5, R4-5)、(A2, B1, R1-1, R2-1, R4-1)、(A2, B1, R1-1, R2-1, R4-2)、(A2, B1, R1-1, R2-1, R4-3)、(A2, B1, R1-1, R2-1, R4-4)、(A2, B1, R1-1, R2-1, R4-5)、(A2, B1, R1-1, R2-2, R4-1)、(A2, B1, R1-1, R2-2, R4-2)、(A2, B1, R1-1, R2-2, R4-3)、(A2, B1, R1-1, R2-2, R4-4)、(A2, B1, R1-1, R2-2, R4-5)、(A2, B1, R1-1, R2-3, R4-1)、(A2, B1, R1-1, R2-3, R4-2)、(A2, B1, R1-1, R2-3, R4-3)、(A2, B1, R1-1, R2-3, R4-4)、(A2, B1, R1-1, R2-3, 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-4)、(A2, B5, R1-2, R2-4, R4-5)、(A2, B5, R1-2, R2-5, R4-1)、(A2, B5, R1-2, R2-5, R4-2)、(A2, B5, R1-2, R2-5, R4-3)、(A2, B5, R1-2, R2-5, R4-4)、(A2, B5, R1-2, R2-5, R4-5)、(A2, B5, R1-3, R2-1, R4-1)、(A2, B5, R1-3, R2-1, R4-2)、(A2, B5, R1-3, R2-1, R4-3)、(A2, B5, R1-3, R2-1, R4-4)、(A2, B5, R1-3, R2-1, R4-5)、(A2, B5, R1-3, R2-2, R4-1)、(A2, B5, R1-3, R2-2, R4-2)、(A2, B5, R1-3, R2-2, R4-3)、(A2, B5, R1-3, R2-2, R4-4)、(A2, B5, R1-3, R2-2, R4-5)、(A2, B5, R1-3, R2-3, R4-1)、(A2, B5, R1-3, R2-3, R4-2)、(A2, B5, R1-3, R2-3, R4-3)、(A2, B5, R1-3, R2-3, R4-4)、(A2, B5, R1-3, R2-3, R4-5)、(A2, B5, R1-3, R2-4, R4-1)、(A2, B5, R1-3, R2-4, R4-2)、(A2, B5, R1-3, R2-4, R4-3)、(A2, B5, R1-3, R2-4, R4-4)、(A2, B5, R1-3, R2-4, R4-5)、(A2, B5, R1-3, R2-5, R4-1)、(A2, B5, R1-3, R2-5, R4-2)、(A2, B5, R1-3, R2-5, R4-3)、(A2, B5, R1-3, R2-5, R4-4)、(A2, B5, R1-3, R2-5, R4-5)、(A2, B6, R1-1, R2-1, R4-1)、(A2, B6, R1-1, R2-1, R4-2)、(A2, B6, R1-1, R2-1, R4-3)、(A2, B6, R1-1, R2-1, R4-4)、(A2, B6, R1-1, R2-1, R4-5)、(A2, B6, R1-1, R2-2, 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R4-5)、(A2, B9, R1-2, R2-4, R4-1)、(A2, B9, R1-2, R2-4, R4-2)、(A2, B9, R1-2, R2-4, R4-3)、(A2, B9, R1-2, R2-4, R4-4)、(A2, B9, R1-2, R2-4, R4-5)、(A2, B9, R1-2, R2-5, R4-1)、(A2, B9, R1-2, R2-5, R4-2)、(A2, B9, R1-2, R2-5, R4-3)、(A2, B9, R1-2, R2-5, R4-4)、(A2, B9, R1-2, R2-5, R4-5)、(A2, B9, R1-3, R2-1, R4-1)、(A2, B9, R1-3, R2-1, R4-2)、(A2, B9, R1-3, R2-1, R4-3)、(A2, B9, R1-3, R2-1, R4-4)、(A2, B9, R1-3, R2-1, R4-5)、(A2, B9, R1-3, R2-2, R4-1)、(A2, B9, R1-3, R2-2, R4-2)、(A2, B9, R1-3, R2-2, R4-3)、(A2, B9, R1-3, R2-2, R4-4)、(A2, B9, R1-3, R2-2, R4-5)、(A2, B9, R1-3, R2-3, R4-1)、(A2, B9, R1-3, R2-3, R4-2)、(A2, B9, R1-3, R2-3, R4-3)、(A2, B9, R1-3, R2-3, R4-4)、(A2, B9, R1-3, R2-3, R4-5)、(A2, B9, R1-3, R2-4, R4-1)、(A2, B9, R1-3, R2-4, R4-2)、(A2, B9, R1-3, R2-4, R4-3)、(A2, B9, R1-3, R2-4, R4-4)、(A2, B9, R1-3, R2-4, R4-5)、(A2, B9, R1-3, R2-5, R4-1)、(A2, B9, R1-3, R2-5, R4-2)、(A2, B9, R1-3, R2-5, R4-3)、(A2, B9, R1-3, R2-5, R4-4)、(A2, B9, R1-3, R2-5, R4-5)、(A2, B10, R1-1, R2-1, R4-1)、(A2, B10, R1-1, R2-1, R4-2)、(A2, B10, R1-1, R2-1, R4-3)、(A2, B10, R1-1, R2-1, R4-4)、(A2, B10, R1-1, R2-1, R4-5)、(A2, B10, R1-1, R2-2, R4-1)、(A2, B10, R1-1, R2-2, R4-2)、(A2, B10, R1-1, R2-2, R4-3)、(A2, B10, R1-1, R2-2, R4-4)、(A2, B10, R1-1, R2-2, R4-5)、(A2, B10, R1-1, R2-3, R4-1)、(A2, B10, R1-1, R2-3, R4-2)、(A2, B10, R1-1, R2-3, R4-3)、(A2, B10, R1-1, R2-3, R4-4)、(A2, B10, R1-1, R2-3, R4-5)、(A2, B10, R1-1, R2-4, R4-1)、(A2, B10, R1-1, R2-4, R4-2)、(A2, B10, R1-1, R2-4, R4-3)、(A2, B10, R1-1, R2-4, R4-4)、(A2, B10, R1-1, R2-4, R4-5)、(A2, B10, R1-1, R2-5, R4-1)、(A2, B10, R1-1, R2-5, R4-2)、(A2, B10, R1-1, R2-5, R4-3)、(A2, B10, R1-1, R2-5, R4-4)、(A2, B10, R1-1, R2-5, R4-5)、(A2, B10, R1-2, R2-1, R4-1)、(A2, B10, R1-2, R2-1, R4-2)、(A2, B10, R1-2, R2-1, R4-3)、(A2, B10, R1-2, R2-1, R4-4)、(A2, B10, R1-2, R2-1, R4-5)、(A2, B10, R1-2, R2-2, R4-1)、(A2, B10, R1-2, R2-2, R4-2)、(A2, B10, R1-2, R2-2, R4-3)、(A2, B10, R
1-2, R2-2, R4-4)、(A2, B10, R1-2, R2-2, R4-5)、(A2, B10, R1-2, R2-3, R4-1)、(A2, B10, R1-2, R2-3, R4-2)、(A2, B10, R1-2, R2-3, R4-3)、(A2, B10, R1-2, R2-3, R4-4)、(A2, B10, R1-2, R2-3, R4-5)、(A2, B10, R1-2, R2-4, R4-1)、(A2, B10, R1-2, R2-4, R4-2)、(A2, B10, R1-2, R2-4, R4-3)、(A2, B10, R1-2, R2-4, R4-4)、(A2, B10, R1-2, R2-4, R4-5)、(A2, B10, R1-2, R2-5, R4-1)、(A2, B10, R1-2, R2-5, R4-2)、(A2, B10, R1-2, R2-5, R4-3)、(A2, B10, R1-2, R2-5, R4-4)、(A2, B10, R1-2, R2-5, R4-5)、(A2, B10, R1-3, R2-1, R4-1)、(A2, B10, R1-3, R2-1, R4-2)、(A2, B10, R1-3, R2-1, R4-3)、(A2, B10, R1-3, R2-1, R4-4)、(A2, B10, R1-3, R2-1, R4-5)、(A2, B10, R1-3, R2-2, R4-1)、(A2, B10, R1-3, R2-2, R4-2)、(A2, B10, R1-3, R2-2, R4-3)、(A2, B10, R1-3, R2-2, R4-4)、(A2, B10, R1-3, R2-2, R4-5)、(A2, B10, R1-3, R2-3, R4-1)、(A2, B10, R1-3, R2-3, R4-2)、(A2, B10, R1-3, R2-3, R4-3)、(A2, B10, R1-3, R2-3, R4-4)、(A2, B10, R1-3, R2-3, R4-5)、(A2, B10, R1-3, R2-4, R4-1)、(A2, B10, R1-3, R2-4, R4-2)、(A2, B10, R1-3, R2-4, R4-3)、(A2, B10, R1-3, R2-4, R4-4)、(A2, B10, R1-3, R2-4, R4-5)、(A2, B10, R1-3, R2-5, R4-1)、(A2, B10, R1-3, R2-5, R4-2)、(A2, B10, R1-3, R2-5, R4-3)、(A2, B10, R1-3, R2-5, R4-4)、(A2, B10, R1-3, R2-5, R4-5)。
【００７２】
さらに本発明化合物として、以下の式（Ｃ１）〜（Ｃ１７）、上記（Ｂ１）〜（Ｂ１０）、および上記（Ｒ１−１）〜（Ｒ１−３）で組み合わされる基を有する化合物も合成可能である。
【化４３】
2019059697.tif 000048
(C, B, R1) = (C1, B1, R1-1)、(C1, B1, R1-2)、(C1, B1, R1-3)、(C1, B2, R1-1)、(C1, B2, R1-2)、(C1, B2, R1-3)、(C1, B3, R1-1)、(C1, B3, R1-2)、(C1, B3, R1-3)、(C1, B4, R1-1)、(C1, B4, R1-2)、(C1, B4, R1-3)、(C1, B5, R1-1)、(C1, B5, R1-2)、(C1, B5, R1-3)、(C1, B6, R1-1)、(C1, B6, R1-2)、(C1, B6, R1-3)、(C1, B7, R1-1)、(C1, B7, R1-2)、(C1, B7, R1-3)、(C1, B8, R1-1)、(C1, B8, R1-2)、(C1, B8, R1-3)、(C1, B9, R1-1)、(C1, B9, R1-2)、(C1, B9, R1-3)、(C1, B10, R1-1)、(C1, B10, R1-2)、(C1, B10, R1-3)、(C2, B1, R1-1)、(C2, B1, R1-2)、(C2, B1, R1-3)、(C2, B2, R1-1)、(C2, B2, R1-2)、(C2, B2, R1-3)、(C2, B3, R1-1)、(C2, B3, R1-2)、(C2, B3, R1-3)、(C2, B4, R1-1)、(C2, B4, R1-2)、(C2, B4, R1-3)、(C2, B5, R1-1)、(C2, B5, R1-2)、(C2, B5, R1-3)、(C2, B6, R1-1)、(C2, B6, R1-2)、(C2, B6, R1-3)、(C2, B7, R1-1)、(C2, B7, R1-2)、(C2, B7, R1-3)、(C2, B8, R1-1)、(C2, B8, R1-2)、(C2, B8, R1-3)、(C2, B9, R1-1)、(C2, B9, R1-2)、(C2, B9, R1-3)、(C2, B10, R1-1)、(C2, B10, R1-2)、(C2, B10, R1-3)、(C3, B1, R1-1)、(C3, B1, R1-2)、(C3, B1, R1-3)、(C3, B2, R1-1)、(C3, B2, R1-2)、(C3, B2, R1-3)、(C3, B3, R1-1)、(C3, B3, R1-2)、(C3, B3, R1-3)、(C3, B4, R1-1)、(C3, B4, R1-2)、(C3, B4, R1-3)、(C3, B5, R1-1)、(C3, B5, R1-2)、(C3, B5, R1-3)、(C3, B6, R1-1)、(C3, B6, R1-2)、(C3, B6, R1-3)、(C3, B7, R1-1)、(C3, B7, R1-2)、(C3, B7, R1-3)、(C3, B8, R1-1)、(C3, B8, R1-2)、(C3, B8, R1-3)、(C3, B9, R1-1)、(C3, B9, R1-2)、(C3, B9, R1-3)、(C3, B10, R1-1)、(C3, B10, R1-2)、(C3, B10, R1-3)、(C4, B1, R1-1)、(C4, B1, R1-2)、(C4, B1, R1-3)、(C4, B2, R1-1)、(C4, B2, R1-2)、(C4, B2, R1-3)、(C4, B3, R1-1)、(C4, B3, R1-2)、(C4, B3, R1-3)、(C4, B4, R1-1)、(C4, B4, R1-2)、(C4, B4, R1-3)、(C4, B5, R1-1)、(C4, B5, R1-2)、(C4, B5, R1-3)、(C4, B6, R1-1)、(C4, B6, R1-2)、(C4, B6, R1-3)、(C4, B7, R1-1)、(C4, B7, R1-2)、(C4, B7, R1-3)、(C4, B8, R1-1)、(C4, B8, R1-2)、(C4, B8, R1-3)、(C4, B9, R1-1)、(C4, B9, R1-2)、(C4, B9, R1-3)、(C4, B10, R1-1)、(C4, B10, R1-2)、(C4, B10, R1-3)、(C5, B1, R1-1)、(C5, B1, R1-2)、(C5, B1, R1-3)、(C5, B2, R1-1)、(C5, B2, R1-2)、(C5, B2, R1-3)、(C5, B3, R1-1)、(C5, B3, R1-2)、(C5, B3, R1-3)、(C5, B4, R1-1)、(C5, B4, R1-2)、(C5, B4, R1-3)、(C5, B5, R1-1)、(C5, B5, R1-2)、(C5, B5, R1-3)、(C5, B6, R1-1)、(C5, B6, R1-2)、(C5, B6, R1-3)、(C5, B7, R1-1)、(C5, B7, R1-2)、(C5, B7, R1-3)、(C5, B8, R1-1)、(C5, B8, R1-2)、(C5, B8, R1-3)、(C5, B9, R1-1)、(C5, B9, R1-2)、(C5, B9, R1-3)、(C5, B10, R1-1)、(C5, B10, R1-2)、(C5, B10, R1-3)、(C6, B1, R1-1)、(C6, B1, R1-2)、(C6, B1, R1-3)、(C6, B2, R1-1)、(C6, B2, R1-2)、(C6, B2, R1-3)、(C6, B3, R1-1)、(C6, B3, R1-2)、(C6, B3, R1-3)、(C6, B4, R1-1)、(C6, B4, R1-2)、(C6, B4, R1-3)、(C6, B5, R1-1)、(C6, B5, R1-2)、(C6, B5, R1-3)、(C6, B6, R1-1)、(C6, B6, R1-2)、(C6, B6, R1-3)、(C6, B7, R1-1)、(C6, B7, R1-2)、(C6, B7, R1-3)、(C6, B8, R1-1)、(C6, B8, R1-2)、(C6, B8, R1-3)、(C6, B9, R1-1)、(C6, B9, R1-2)、(C6, B9, R1-3)、(C6, B10, R1-1)、(C6, B10, R1-2)、(C6, B10, R1-3)、(C7, B1, R1-1)、(C7, B1, R1-2)、(C7, B1, R1-3)、(C7, B2, R1-1)、(C7, B2, R1-2)、(C7, B2, R1-3)、(C7, B3, R1-1)、(C7, B3, R1-2)、(C7, B3, R1-3)、(C7, B4, R1-1)、(C7, B4, R1-2)、(C7, B4, R1-3)、(C7, B5, R1-1)、(C7, B5, R1-2)、(C7, B5, R1-3)、(C7, B6, R1-1)、(C7, B6, R1-2)、(C7, B6, R1-3)、(C7, B7, R1-1)、(C7, B7, R1-2)、(C7, B7, R1-3)、(C7, B8, R1-1)、(C7, B8, R1-2)、(C7, B8, R1-3)、(C7, B9, R1-1)、(C7, B9, R1-2)、(C7, B9, R1-3)、(C7, B10, R1-1)、(C7, B10, R1-2)、(C7, B10, R1-3)、(C8, B1, R1-1)、(C8, B1, R1-2)、(C8, B1, R1-3)、(C8, B2, R1-1)、(C8, B2, R1-2)、(C8, B2, R1-3)、(C8, B3, R1-1)、(C8, B3, R1-2)、(C8, B3, R1-3)、(C8, B4, R1-1)、(C8, B4, R1-2)、(C8, B4, R1-3)、(C8, B5, R1-1)、(C8, B5, R1-2)、(C8, B5, R1-3)、(C8, B6, R1-1)、(C8, B6, R1-2)、(C8, B6, R1-3)、(C8, B7, R1-1)、(C8, B7, R1-2)、(C8, B7, R1-3)、(C8, B8, R1-1)、(C8, B8, R1-2)、(C8, B8, R1-3)、(C8, B9, R1-1)、(C8, B9, R1-2)、(C8, B9, R1-3)、(C8, B10, R1-1)、(C8, B10, R1-2)、(C8, B10, R1-3)、(C9, B1, R1-1)、(C9, B1, R1-2)、(C9, B1, R1-3)、(C9, B2, R1-1)、(C9, B2, R1-2)、(C9, B2, R1-3)、(C9, B3, R1-1)、(C9, B3, R1-2)、(C9, B3, R1-3)、(C9, B4, R1-1)、(C9, B4, R1-2)、(C9, B4, R1-3)、(C9, B5, R1-1)、(C9, B5, R1-2)、(C9, B5, R1-3)、(C9, B6, R1-1)、(C9, B6, R1-2)、(C9, B6, R1-3)、(C9, B7, R1-1)、(C9, B7, R1-2)、(C9, B7, R1-3)、(C9, B8, R1-1)、(C9, B8, R1-2)、(C9, B8, R1-3)、(C9, B9, R1-1)、(C9, B9, R1-2)、(C9, B9, R1-3)、(C9, B10, R1-1)、(C9, B10, R1-2)、(C9, B10, R1-3)、(C10, B1, R1-1)、(C10, B1, R1-2)、(C10, B1, R1-3)、(C10, B2, R1-1)、(C10, B2, R1-2)、(C10, B2, R1-3)、(C10, B3, R1-1)、(C10, B3, R1-2)、(C10, B3, R1-3)、(C10, B4, R1-1)、(C10, B4, R1-2)、(C10, B4, R1-3)、(C10, B5, R1-1)、(C10, B5, R1-2)、(C10, B5, R1-3)、(C10, B6, R1-1)、(C10, B6, R1-2)、(C10, B6, R1-3)、(C10, B7, R1-1)、(C10, B7, R1-2)、(C10, B7, R1-3)、(C10, B8, R1-1)、(C10, B8, R1-2)、(C10, B8, R1-3)、(C10, B9, R1-1)、(C10, B9, R1-2)、(C10, B9, R1-3)、(C10, B10, R1-1)、(C10, B10, R1-2)、(C10, B10, R1-3)、(C11, B1, R1-1)、(C11, B1, R1-2)、(C11, B1, R1-3)、(C11, B2, R1-1)、(C11, B2, R1-2)、(C11, B2, R1-3)、(C11, B3, R1-1)、(C11, B3, R1-2)、(C11, B3, R1-3)、(C11, B4, R1-1)、(C11, B4, R1-2)、(C11, B4, R1-3)、(C11, B5, R1-1)、(C11, B5, R1-2)、(C11, B5, R1-3)、(C11, B6, R1-1)、(C11, B6, R1-2)、(C11, B6, R1-3)、(C11, B7, R1-1)、(C11, B7, R1-2)、(C11, B7, R1-3)、(C11, B8, R1-1)、(C11, B8, R1-2)、(C11, B8, R1-3)、(C11, B9, R1-1)、(C11, B9, R1-2)、(C11, B9, R1-3)、(C11, B10, R1-1)、(C11, B10, R1-2)、(C11, B10, R1-3)、(C12, B1, R1-1)、(C12, B1, R1-2)、(C12, B1, R1-3)、(C12, B2, R1-1)、(C12, B2, R1-2)、(C12, B2, R1-3)、(C12, B3, R1-1)、(C12, B3, R1-2)、(C12, B3, R1-3)、(C12, B4, R1-1)、(C12, B4, R1-2)、(C12, B4, R1-3)、(C12, B5, R1-1)、(C12, B5, R1-2)、(C12, B5, R1-3)、(C12, B6, R1-1)、(C12, B6, R1-2)、(C12, B6, R1-3)、(C12, B7, R1-1)、(C12, B7, R1-2)、(C12, B7, R1-3)、(C12, B8, R1-1)、(C12, B8, R1-2)、(C12, B8, R1-3)、(C12, B9, R1-1)、(C12, B9, R1-2)、(C12, B9, R1-3)、(C12, B10, R1-1)、(C12, B10, R1-2)、(C12, B10, R1-3)、(C13, B1, R1-1)、(C13, B1, R1-2)、(C13, B1, R1-3)、(C13, B2, R1-1)、(C13, B2, R1-2)、(C13, B2, R1-3)、(C13, B3, R1-1)、(C13, B3, R1-2)、(C13, B3, R1-3)、(C13, B4, R1-1)、(C13, B4, R1-2)、(C13, B4, R1-3)、(C13, B5, R1-1)、(C13, B5, R1-2)、(C13, B5, R1-3)、(C13, B6, R1-1)、(C13, B6, R1-2)、(C13, B6, R1-3)、(C13, B7, R1-1)、(C13, B7, R1-2)、(C13, B7, R1-3)、(C13, B8, R1-1)、(C13, B8, R1-2)、(C13, B8, R1-3)、(C13, B9, R1-1)、(C13, B9, R1-2)、(C13, B9, R1-3)、(C13, B10, R1-1)、(C13, B10, R1-2)、(C13, B10, R1-3)、(C14, B1, R1-1)、(C14, B1, R1-2)、(C14, B1, R1-3)、(C14, B2, R1-1)、(C14, B2, R1-2)、(C14, B2, R1-3)、(C14, B3, R1-1)、(C14, B3, R1-2)、(C14, B3, R1-3)、(C14, B4, R1-1)、(C14, B4, R1-2)、(C14, B4, R1-3)、(C14, B5, R1-1)、(C14, B5, R1-2)、(C14, B5, R1-3)、(C14, B6, R1-1)、(C14, B6, R1-2)、(C14, B6, R1-3)、(C14, B7, R1-1)、(C14, B7, R1-2)、(C14, B7, R1-3)、(C14, B8, R1-1)、(C14, B8, R1-2)、(C14, B8, R1-3)、(C14, B9, R1-1)、(C14, B9, R1-2)、(C14, B9, R1-3)、(C14, B10, R1-1)、(C14, B10, R1-2)、(C14, B10, R1-3)、(C15, B1, R1-1)、(C15, B1, R1-2)、(C15, B1, R1-3)、(C15, B2, R1-1)、(C15, B2, R1-2)、(C15, B2, R1-3)、(C15, B3, R1-1)、(C15, B3, R1-2)、(C15, B3, R1-3)、(C15, B4, R1-1)、(C15, B4, R1-2)、(C15, B4, R1-3)、(C15, B5, R1-1)、(C15, B5, R1-2)、(C15, B5, R1-3)、(C15, B6, R1-1)、(C15, B6, R1-2)、(C15, B6, R1-3)、(C15, B7, R1-1)、(C15, B7, R1-2)、(C15, B7, R1-3)、(C15, B8, R1-1)、(C15, B8, R1-2)、(C15, B8, R1-3)、(C15, B9, R1-1)、(C15, B9, R1-2)、(C15, B9, R1-3)、(C15, B10, R1-1)、(C15, B10, R1-2)、(C15, B10, R1-3)、(C16, B1, R1-1)、(C16, B1, R1-2)、(C16, B1, R1-3)、(C16, B2, R1-1)、(C16, B2, R1-2)、(C16, B2, R1-3)、(C16, B3, R1-1)、(C16, B3, R1-2)、(C16, B3, R1-3)、(C16, B4, R1-1)、(C16, B4, R1-2)、(C16, B4, R1-3)、(C16, B5, R1-1)、(C16, B5, R1-2)、(C16, B5, R1-3)、(C16, B6, R1-1)、(C16, B6, R1-2)、(C16, B6, R1-3)、(C16, B7, R1-1)、(C16, B7, R1-2)、(C16, B7, R1-3)、(C16, B8, R1-1)、(C16, B8, R1-2)、(C16, B8, R1-3)、(C16, B9, R1-1)、(C16, B9, R1-2)、(C16, B9, R1-3)、(C16, B10, R1-1)、(C16, B10, R1-2)、(C16, B10, R1-3)、(C17, B1, R1-1)、(C17, B1, R1-2)、(C17, B1, R1-3)、(C17, B2, R1-1)、(C17, B2, R1-2)、(C17, B2, R1-3)、(C17, B3, R1-1)、(C17, B3, R1-2)、(C17, B3, R1-3)、(C17, B4, R1-1)、(C17, B4, R1-2)、(C17, B4, R1-3)、(C17, B5, R1-1)、(C17, B5, R1-2)、(C17, B5, R1-3)、(C17, B6, R1-1)、(C17, B6, R1-2)、(C17, B6, R1-3)、(C17, B7, R1-1)、(C17, B7, R1-2)、(C17, B7, R1-3)、(C17, B8, R1-1)、(C17, B8, R1-2)、(C17, B8, R1-3)、(C17, B9, R1-1)、(C17, B9, R1-2)、(C17, B9, R1-3)、(C17, B10, R1-1)、(C17, B10, R1-2)、(C17, B10, R1-3)。
【００７３】
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
【００７４】
試験例１：キャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害活性の測定
１）基質の調製
5’末端のGを2リン酸化修飾、且つ2’位の水酸基をメトキシル化修飾し、5’末端から6番目のUをCy3標識、3’末端をBHQ2標識した30merRNA（5’-pp-[m2’-O]GAA UAU（-Cy3） GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3’：日本バイオサービス社製）を購入し、EPICENTRE社製のスクリプトキャップ(ScriptCap)システムを使ってcap構造を付加した（産物はm7G [5’]-ppp-[5’] [m2’-O]GAA UAU（-Cy3） GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA（-BHQ2）-3’）。これを変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法にて分離・精製し、基質として使用した。
２）酵素の調製
RNPは定法に従いウイルス粒子から調製した（参考文献：VIROLOGY(1976) 73, p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY）。具体的にはA/WSN/33ウイルス1x103 PFU/mL、200μLを10日齢発育鶏卵に接種し、37℃で2日間培養後、鶏卵のしょう尿液を回収した。20%スクロースを用いた超遠心分離によりウイルス粒子を精製し、TritonX-100とリソレシチンを用いてウイルス粒子を可溶化後、30-70%グリセロール密度勾配を用いた超遠心分離によりRNP画分(50〜70％グリセロール画分)を採取し、酵素液（約1nMのPB1・PB2・PA複合体を含む）として使用した。
３）酵素反応
ポリプロピレン製の384穴プレートに酵素反応液（組成： 53 mM Tris-塩酸塩 (pH7.8)、1mM MgCl2、1.25 mM ジチオスレイトール、80mM NaCl、12.5％グリセロール、酵素液0.15μＬ）を2.5μＬ分注した。次にジメチルスルホキシド(DMSO)で段階的に希釈した被検化合物溶液0.5μＬ、ポジティブコントロール(PC)及びネガティブコントロール(NC)には、DMSO 0.5μＬを加え、よく混合した。次に基質溶液（1.4nM基質RNA、0.05%Tween20）2μＬを加えて反応を開始し、室温で60分間インキュベートした後、反応液1μＬを10μＬ のHi-Di Formamide溶液（サイジングマーカーとしてGeneScan 120 Liz Size Standardを含む：アプライドバイオシステム（ABI）社製。）に加え、反応を停止した。NCは反応開始前にEDTA（4.5mM）を加えることで予め反応を停止させた（表記濃度は全て終濃度である）。
３）阻害率（IC50値）の測定
反応停止させた溶液を85 ℃で5分間加熱し、氷上で2分間急冷後、ABI PRIZM 3730ジェネティックアナライザで分析した。解析ソフトABI Genemapperによりキャップ依存的エンドヌクレアーゼ産物のピークを定量し、PC、NCの蛍光強度をそれぞれ0％阻害、100％阻害として被検化合物のCEN反応阻害率(％)を求めた後、カーブフィッティング ソフトウェア （XLfit2.0：Model 205（IDBS社製）など）を使ってIC50値を求めた。
【００７５】
試験例２：ＣＰＥ抑制効果確認試験
＜材料＞
・2% FCS E-MEM（MEM(Minimum Essential Medium)（Invitrogen）にカナマイシン及びFCSを添加して調整）
・0.5% BSA E-MEM（MEM(Minimum Essential Medium)（Invitrogen）にカナマイシン及びBSAを添加して調整）
・HBSS(hanks' Balanced Salt Solution)
・MDBK細胞
2% FCS E-MEMにて適当細胞数（3×105 /mL）に調整した。
・MDCK細胞
HBSSにて2回洗った後、0.5% BSA E-MEMにて適当細胞数（5×105 /mL）に調整した。
・Trypsin溶液
Trypsin from porcine pancreas（SIGMA）をPBS(-)にて溶解し、0.45umのフィルターにてフィルトレーションした。
・EnVision（PerkinElmer）
・WST-8 Kit（キシダ化学）
・10% SDS溶液
【００７６】
＜操作手順＞
・被験試料の希釈、分注
培養液として、MDBK細胞使用時には2% FCS E-MEMを使用し、MDCK細胞使用時には0.5% BSA E-MEMを用いた。以下、ウイルス・細胞・被験試料の希釈に対し、同様の培養液を使用した。
予め被験試料を培養液で適度な濃度に希釈し、96 wellプレートに2〜5倍段階希釈系列を作製した(50μL/well)。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用の2枚作製した。各薬剤について3重測定を実施した。
MDCK細胞使用時には、抗Flu活性測定用にのみ、細胞にTrypsinを最終濃度3ug/mLとなるように添加した。
・インフルエンザウイルスの希釈、分注
予め、インフルエンザウイルスを培養液で適当な濃度に希釈し、被験試料が入った96 wellプレートに50μL/wellずつ分注した。細胞毒性測定用のプレートには、培養液を50μL/wellずつ分注した。
・細胞の希釈、分注
適当細胞数に調整した細胞を、被験試料が入った96 wellプレートに100μL/wellずつ分注した。
プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで培養する。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用共に、3日間培養した。
・WST-8の分注
3日間培養した96 wellプレートを肉眼、顕微鏡下で観察し、細胞の形態・結晶の有無等を確認した。プレートから細胞を吸わないように上清を除いた。
WST-8 Kitを、培養液にて10倍希釈し、このWST-8溶液を各wellに100μLずつ分注した。プレートミキサーにて混和の後、CO2インキュベーターで1〜3時間培養した。
抗Flu活性測定用プレートについては、培養後、各wellに10% SDS溶液を10uLずつ分注し、ウイルスを不活化した。
・吸光度の測定
混和した96wellプレートを、EnVisionで450 nm/620 nmの2波長で吸光度を測定した。
【００７７】
＜各測定項目値の算出＞
次の様な計算式に基づきMicrosoft Excelまたは同等の計算処理能力を有するプログラムを使用し算出した。
・50% インフルエンザ感染細胞死阻害濃度 (EC50)算出
EC50 = 10Z 
Z = (50% - High %) / (High % -Low %) x {log(High conc.) - log(Low conc.)} + log(High conc.)
測定結果を以下に示す。
化合物Ｉ−１：EC50＝18.2ｎM
化合物Ｉ−２：EC50＝207ｎM
化合物Ｉ−３：EC50＝283ｎM
【００７８】
試験例３：ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。
【００７９】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
【００８０】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始する。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。
【００８１】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、溶媒に加えた本発明化合物の各濃度における残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。
【００８２】
試験例４：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。
【００８３】
試験例５：代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。
【００８４】
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算する。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＵＤＰ−グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施する。
【００８５】
試験例６：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）が生じる。７−ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。
【００８６】
反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
【００８７】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定する。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）
【００８８】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。ＩＣ５０値の差が５μｍｏｌ／Ｌ以上の場合を（＋）とし、３μｍｏｌ／Ｌ以下の場合を（−）とする。
【００８９】
試験例７：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。９ｍＬのＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９  ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。
【００９０】
試験例８：ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  （ｈＥＲＧ）チャンネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討する。
全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ、ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持した後、＋４０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１３５  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：５．４  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ  ｖｅｒ．１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価する。
【００９１】
試験例９：溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２μＬをそれぞれＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える）１９８μＬに添加する。室温で１時間振盪させた後、混液を濾過する。各濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて１０倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定する。
【００９２】
試験例１０：粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加えた）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ−２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないことを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
【００９３】
試験例１１  Ａｍｅｓ試験
サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５、ＴＡ１５３７および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＷＰ２ｕｖｒＡを試験菌株として用い、プレインキュベーション法による非代謝活性化条件下および代謝活性化条件下においてＡｍｅｓ試験を実施し、本発明に係る化合物の遺伝子突然変異誘発性の有無を調べる。
【００９４】
試験例１２  光溶血試験
本発明化合物を目的の濃度で溶解させ、マイクロプレート上において、ヒツジ脱繊維血から調製した０．１〜０．０００８％濃度の赤血球浮遊液（２．５ｖ／ｖ％）と混合し、紫外線蛍光ランプ（ＧＬ２０ＳＥランプ、三共電気およびＦＬ２０Ｓ―ＢＬＢランプ、パナソニック）を用いてＵＶＡおよびＵＶＢ領域での光照射（１０  Ｊ／ｃｍ２、２９０〜４００ｎｍ）を行う。光照射終了後の混合液を採取し、遠心を行う。遠心後の上清を採取しマイクロプレートに移した後、上清の吸光度（５４０または６３０ｎｍ）を測定、吸光度を基にした判定を行う。５４０および６３０ｎｍでの吸光度は、それぞれ生体膜損傷（光溶血率％）および脂質膜過酸化（メトヘモグロビン産生）の指標とする。光溶血率が１０％未満であり、６３０ｎｍでの吸光度の変化量が０．０５未満の場合を（−）とし、光溶血率が１０％以上であり、６３０ｎｍでの吸光度の変化量が０．０５以上の場合を（＋）とする。
【００９５】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１：  錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
【００９６】
製剤例２：  カプセル剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
【００９７】
製剤例３：  顆粒剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【００９８】
製剤例４：  口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
【００９９】
製剤例５：  ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
【０１００】
製剤例６：  注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
【０１０１】
製剤例７：  点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。
【０１０２】
製剤例８：  吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
【０１０３】
製剤例９：  軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
【０１０４】
製剤例１０： 貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１０５】
本発明に係る化合物は、体内への吸収後にキャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害活性を有する。本発明に係る化合物は、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び／又は疾患の治療及び／又は予防剤として有用な医薬となり得る。