(57)【要約】【課題】  副作用を示さずに向精神病薬の治療効果を高めることが可能なハロペリドール活性増強剤を提供すること、及び従来の向精神病薬の投与量を軽減しても十分な治療効果が得られる統合失調症等の治療方法を提供すること。【解決手段】  ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ）ＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１１７５）を有効成分とするハロペリドール活性増強剤（但し、認知機能障害への治療用途を除く）、及び当該ハロペリドール活性増強剤とハロペリドールとを含む医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ）ＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１１７５）を有効成分とするハロペリドール活性増強剤（但し、認知機能障害への治療用途を除く）。
【請求項２】
前記ハロペリドール活性が統合失調症の陽性症状又はトゥレット症に対する治療活性である、請求項１に記載の増強剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の増強剤とハロペリドールとを含む医薬。
【請求項４】
統合失調症の陽性症状又はトゥレット症の治療に用いられる請求項３に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗精神病薬の効果を増強するためのビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ）ＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１１７５）を有効成分とするハロペリドール活性増強剤（但し、認知機能障害への治療用途を除く）に関する。
【背景技術】
【０００２】
中枢神経系に影響を与える薬物を向精神薬と総称している。向精神薬は、抗精神病薬、抗うつ薬、抗躁薬、気分安定薬、抗不安薬、睡眠薬など様々な精神疾患の治療を目的に、それぞれの疾患ごとに分類されており、統合失調症に対する治療薬を抗精神病薬と呼んでいる（非特許文献１）。ハロペリドール等の第一世代（定型、従来型）抗精神病薬は、統合失調症の陽性症状に劇的な効果を発揮するとともに、トゥレット症や認知症の激越症状（周辺症状の一つで幻覚妄想状態や不穏興奮状態）の治療にも用いられている（非特許文献２）。
【０００３】
統合失調症の発症率は１００人におよそ１人と頻度が高く、誰しもが体験しうるような病気の一つである。陽性症状は、幻覚、妄想、減弱思考、緊張症状、多動、および奇異な行動などの症状であり主に統合失調症の急性期に現れる。一方、陰性症状とは、自閉、カタレプシー（受動的に取らされる姿勢をとりつづける）、感情鈍麻などであり、主に統合失調症の消耗期に現れる（非特許文献３）。統合失調症の病理としては、ドーパミン過剰仮説、グルタミン酸低下仮説、神経発達障害仮説などが提唱されている。ドーパミン過剰仮説は、脳内でのドーパミン作動性神経系の暴走を統合失調症の原因と考える仮説である。ドーパミン仮説は、統合失調症の原因としては、最も一般的な仮説であり、動物実験や脳画像研究などによって統合失調症患者の脳内では、ドーパミン作動性神経系が暴走していることは、確かだろうと考えられている。従って、統合失調症の治療においてもドーパミン神経系の過剰な亢進を抑える薬物が用いられている（非特許文献３）。
【０００４】
神経発達障害仮説は、第一段階として神経発達を傷害させる因子が胎児期におき（ファーストヒット）、思春期の性成熟や神経伝達物質の異常が第二段階として重なると（セカンドヒット）統合失調症を発病するという仮説である（非特許文献３）。この仮説におけるファーストヒットを引き起こす要因として脳由来神経成長因子（ＢＤＮＦ）の過剰発現が報告されている（非特許文献４）。また、統合失調症患者の死後脳において海馬のＢＤＮＦは、対照群より増加していたという報告もされている（非特許文献５）。
【０００５】
チックとは、突発的、急速、反復性、非律動性の運動または発声であり（非特許文献６）、トゥレット症は、運動チックと音声チックの存在を特徴とする慢性精神神経障害であり、ドーパミン系の機能亢進の関与が考えられている（非特許文献７）。治療には、ハロペリドールなどが最も用いられている（非特許文献２）。
【０００６】
第一世代抗精神病薬の副作用には、第二世代（非定型、新規）抗精神病薬にしばしば認められる血清脂質上昇などの代謝異常は、少ないものの、パーキンソン病様症状（錐体外路系有害作用）が知られている。治療には十分な量が投与されるが、高齢者に用いる場合は、特に配慮が必要であり、通常より少量を投与される（非特許文献２）。
【０００７】
乳酸菌発酵によるカゼイン由来ペプチドの製造方法の中で、脳機能の低下を示す疾患の一つとして統合失調症の記述があるが、統合失調症の陽性症状に対する具体的な効果については、記述がない（特許文献１）。ビフィズス菌属の効果に関して、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）菌が統合失調症の陽性症状に有効であるこが知られている（特許文献２）。一方で、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ）菌は、自閉症の症状を低減する組成物の一つとしての記載がある（特許文献３）。さらに、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ）ＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１１７５）はＤ−アミノ酸の産生能を有することが知られており、記憶・学習能を高める可能性についての記述がある（特許文献４）。しかし、ここにおいても統合失調症の陽性症状やトゥレット症には言及していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第５６８６６８０号公報
【特許文献２】特開２０１６−３１８７号公報
【特許文献３】特開２０１６−８４３５２号公報
【特許文献４】特開２０１４−１９５４３３号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】中村  純  編集、抗精神病薬完全マスター、ｐ１（２０１２）、医学書院
【非特許文献２】神庭重信  監修、カプラン  精神科薬物ハンドブック  第５版、１２１−１４１頁、２０１５年、メディカル・サイエンス・インターナショナル
【非特許文献３】クリスタルスタディ  ２００４年  １１月号  ２００４年
【非特許文献４】岐阜薬科大学紀要、第５４巻、６１−６２頁、２００５年
【非特許文献５】モレキュラー・サイカイアトリー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、第５巻、２９３−３００頁、２０００年
【非特許文献６】高橋三郎  大野  裕  監訳、ＤＳＭ−５  精神疾患の分類と診断の手引き、３９頁、２０１４年、医学書院
【非特許文献７】樋口輝彦  他  編集、今日の精神疾患治療指針  第２版、３２６−３２９頁、２０１６年、医学書院
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ハロペリドール等の抗精神病薬は、統合失調症等の治療に有用である一方、副作用を示すため、慎重に投与することが求められている。
本発明が解決しようとする課題は、生体に対する安全性が高い統合失調症等の治療方法を提供することにある。
【００１１】
そこで、本発明者等が研究を進めた結果、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ）ＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１１７５）がハロペリドール活性を増強する効果を有することを見出した。
【００１２】
本発明は前記事情に鑑みてなされたものであり、統合失調症の陽性症状又はトゥレット症の治療に用いられる医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記課題を解決するための本技術の第一の発明は、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ）ＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１１７５）を有効成分とするハロペリドール活性増強剤（但し、認知機能障害への治療用途を除く）であり、前記ハロペリドール活性が統合失調症の陽性症状又はトゥレット症に対する治療活性であることを好ましい態様としている。
【００１４】
前記課題を解決するための本技術の第二の発明は、第一の発明のハロペリドール活性増強剤とハロペリドールとを含む医薬であり、統合失調症の陽性症状又はトゥレット症の治療に用いられることを好ましい態様としている。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、統合失調症の陽性症状やトゥレット症に対する治療（認知機能障害への治療用途を除く）において、副作用を回避しつつ、従来の抗精神病薬の投与量を軽減しても十分な治療効果が得られる治療方法が提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
次に、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の好ましい実施形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができるものである。尚、本明細書において百分率は特に断りのない限り質量による表示である。
本発明における「治療」とは、症状を緩和（改善）することと、疾患を治療することを含む。
【００１７】
本発明によれば、有効成分であるビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ）ＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１１７５）を日常的に投与または摂取することによって、副作用をほとんど生じることなく、統合失調症の陽性症状やトゥレット症の治療効果を得ることができる（認知機能障害への治療用途を除く）。
本発明において、ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４を含む種々の試料から、ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４を分離して用いることもできるし、市販菌株や寄託菌株を用いることもできる。
【００１８】
本発明の組成物は、その実施態様として、飲食品組成物、医薬組成物または飼料組成物が例示され、中でも飲食品組成物であることが好ましい。
【００１９】
なお、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ）ＭＣＣ１２７４は、以下に示す手順で本出願人が取得、同定した、ビフィドバクテリウム属細菌に属する菌株であり、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター（日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６（郵便番号３０５−８５６６））に２００９年８月２５日に寄託されている（受託番号：ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１１７５）。
（ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４株の取得及び同定）
日本人乳児の糞便をサンプルとし、前記サンプルを嫌気性希釈液（「腸内菌の世界」（光岡知足著、１９８０年叢文社発行）の第３２２頁記載の希釈液）で希釈し、ＢＬ寒天培地（前記「腸内菌の世界」の第３１９頁記載）の平板に塗布し、３７℃で７２時間嫌気培養した。得られたコロニーの中で、ビフィドバクテリウム属細菌特有の形態を示し、かつ塗布標本の顕微鏡観察により、グラム陽性であり、棒状、棍棒状又は分岐状の菌形を示している菌を釣菌し、ＢＬ寒天培地に画線塗布し、前記と同様の方法で嫌気培養を反復し、純粋単離された菌株を得た。前記菌株をビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４と命名した。
【００２０】
本発明のハロペリドール活性増強剤は、ヒトを含む哺乳動物に投与することができる。また、投与形態としては、ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４が腸に到達できる形態であればよく、患者の症状に応じて経口投与および非経口投与のいずれを選択してもよい。
【００２１】
本発明のハロペリドール活性増強剤は、投与方法に応じ、適宜所定の剤形に製剤化することができる。
本発明のハロペリドール活性増強剤の剤形としては、経口投与の場合、ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４を凍結乾燥菌末の形態で、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、などの固形製剤として提供することが可能であり、ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４の凍結乾燥菌末を油脂等によりコーティングして、溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤などの液剤の形態で提供することも可能である。また、非経口投与の場合は、坐剤や噴霧剤等が挙げられる。
【００２２】
製剤化は、剤形に応じ、適宜公知の方法により実施できる。製剤化に際しては、有効成分のみを製剤化してもよく、適宜、製剤担体を配合して製剤化してもよい。
製剤担体を配合する場合、本発明の増強剤中の有効成分の含有量は、通常０．０１〜３０質量％、好ましくは、０．１〜１０質量％である。
また、ハロペリドール活性増強剤におけるビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４の含有量（単位：ＣＦＵ／ｇ、ＣＦＵ：Ｃｏｌｏｎｙ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  Ｕｎｉｔを表す。）は、通常１×１０６〜１×１０１２ＣＦＵ／ｇ、好ましくは、１×１０７〜５×１０１１ＣＦＵ／ｇである。
【００２３】
前記製剤担体としては、剤形に応じ、慣用の各種有機または無機の担体を用いることができる。例えば、固形製剤の場合の担体としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。
賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の等誘導体、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α―デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体、結晶セルロース、ヒロロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメヒルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体、リン酸カルシウム等のリン酸塩誘導体、炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体、硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等が挙げられる。
【００２４】
結合剤としては、上記賦形剤の他、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等、が挙げられる。
崩壊剤としては、上記賦形剤の他、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の化学修飾されたデンプンまたはセルロース誘導体等が挙げられる。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩、コロイドシリカ、ビ−ガム、ゲイロウ等のワックス類、硼酸、グリコール、フマル酸、アジピン酸等のカルボン酸類、安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩、硫酸ナトリウム等の硫酸類塩、ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩、無水珪酸、珪酸水和物等の珪酸類、デンプン誘導体等が挙げられる。
安定剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類、塩化ベンザルコニウム、無水酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
矯味矯臭剤としては、甘味料、酸味料、香料等が挙げられる。
経口投与用の液剤の場合の担体としては、水等の溶剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。
【００２５】
ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４の投与量は、ハロペリドール活性増強剤の剤形、患者の症状、年齢等によって異なるが、１日当たり、通常１×１０７ＣＦＵ／ｋｇ体重以上、好ましくは、１×１０８〜１×１０１０ＣＦＵ／ｋｇ体重を目安とすることができる。また、１日に１回または数回に分けて行うことができ、投与期間は数日以上継続することが望ましい。
【００２６】
本発明のハロペリドール活性増強剤は、統合失調症の陽性症状やトゥレット症の症状の改善のために用いることが望ましい（認知機能障害への治療用途を除く）。
ここで統合失調症の陽性症状としては、主に統合失調症の急性期に現れる症状であり、幻覚、妄想、混乱、緊張症状、多動、奇異な行動などの症状を言う。またトゥレット症の症状は、突発的、急速、反復性、非律動性の運動または発声を指す。
【実施例】
【００２７】
以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
ハロペリドール活性増強剤の薬理学的特徴はアンフェタミンと同じである（ザ・ファーマコロジカル・ベーシス・オブ・セラピューティクス（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）第１１版、２５９頁、２００６年、ＭｃＧＡＷ−ＨＩＬＬ）。
メチルフェニデートはアンフェタミンやメタンフェタミンと同様に精神刺激薬に分類されており、高用量投与により統合失調症と似た幻覚性障害を生じ（神庭重信  監修、カプラン  精神科薬物ハンドブック  第５版、１２１−１４１頁、２０１５年、メディカル・サイエンス・インターナショナル）、ドーパミンを遊離し、運動量を増加させることが知られている（ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタルセラピューティクス（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ）２９５巻、５１−５７頁、２０００年）。
また、メチルフェニデート誘発運動量の増加は、ハロペリドールの評価に用いられている（サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）９０巻、２４２−２５２頁、１９８６年）。
【００２８】
［試験例１］
実験には、４週令のｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー）を使用した。塩酸メチルフェニデート（シグマアルドリッチ）は、生理食塩液（大塚製薬）に溶解（１ｍｇ／ｍＬ）し腹腔内投与した。
ハロペリドール（和光純薬工業）は、カルボキメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ，和光純薬工業）を１ｗ／ｖ％含有する注射用水（大塚製薬）に懸濁し（０．０２または０．１ｍｇ／ｍＬ）経口投与し、菌体試料ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ）ＭＣＣ１２７４（１×１０９ＣＦＵ／０．２ｍＬ）は、生理食塩液（大塚製薬）に分散し、経口投与した。
【００２９】
マウスを１２時間明暗周期（午前８時より午後８時まで点灯のほぼ一定の環境下（気温２２±２℃、湿度５５±１０％）で７〜１５日間予備飼育後、各ケージに１匹ずつ入れて２週間試験飼育した。試験は、対象群、ハロペリドール少量投与群（０．２ｍｇ／ｋｇ体重）、ハロペリドール多量投与群（１ｍｇ／ｋｇ体重）、菌体（ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（１×１０９ＣＦＵ／０．２ｍＬ）＋ハロペリドール少量併用投与群（０．２ｍｇ／ｋｇ体重）に分け行った。
試験期間中、菌体＋ハロペリドール少量併用投与群には、菌体試料を１日１回、０．２ｍＬ（１×１０９ＣＦＵ）経口投与し、対照群、ハロペリドール少量投与群、ハロペリドール多量投与群には、生理食塩液を投与した。
【００３０】
２週間の試験飼育終了の１日後、ハロペリドール少量投与群および菌体＋ハロペリドール少量併用投与群にはハロペリドール０．２ｍｇ／ｋｇ、ハロペリドール多量投与群には、ハロペリドール１ｍｇ／ｋｇ経口投与し、対照群には、ＣＭＣ水溶液を１０ｍＬ／ｋｇ経口投与した
ハロペリドールあるいはＣＭＣ投与３０分後にマウスを行動解析装置（Ｔｉｍｅ  ＯＦＣＲ２  小原医科産業）で移動距離を１時間測定後、すべての群にメチルフェニデート（１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、移動距離を２時間測定した。
上述の方法で測定したマウスの移動距離を表１に示す
【００３１】
【表１】
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【００３２】
メチルフェニデート（誘発薬）投与前の運動量は、対照群と比較してハロペリドール多量投与群において有意（ｐ＜０．００１）に低下したが、ハロペリドール少量投与群（０．２ｍｇ／ｋｇ）および菌体（ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４：１×１０９ＣＦＵ／０．２ｍＬ）とハロペリドール少量投与の菌体＋ハロペリドール少量併用投与群（０．２ｍｇ／ｋｇ）には顕著な影響は認められなかった。
また、メチルフェニデート投与後の運動量は、対照群と比較して、ハロペリドール少量投与群においては有意な違いは認められなかったが、ハロペリドール多量投与群（ｐ＜０．００１）及び菌体＋ハロペリドール少量併用投与群（ｐ＜０．０５）では顕著に低下した。
【００３３】
すなわち、第一世代抗精神病薬のハロペリドールは、メチルフェニデート誘発運動量の増加を強力に抑制するものの誘発薬によらない自発運動量も抑制する。一方、被験菌体（ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４）は、誘発運動量に対して、単独では顕著な影響を示さないハロペリドール少量の効果を増強するものの、誘発薬によらない自発運動量に対するハロペリドール少量の効果は増強しないことを示している。
このことは、抗精神病薬単独投与の場合とは異なり、併用投与によりメチルフェニデートによる運動量増加効果を特異的に抑制していることを意味している。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明により、副作用が軽減され安全性の高い統合失調症の陽性症状及びトゥレット症の治療方法（認知機能障害への治療用途を除く）を提供することができる。