(57)【要約】【課題】  抗コネクシン剤としてのフレカイニドの使用。【解決手段】  本発明は、抗コネクシン剤としてのフレカイニドの使用に関する。この抗コネクシン剤は、様々な向精神薬の治療効果を増強するために有利には使用される。より具体的には、本発明は、フレカイニドとモダフィニルとを有するコンビネーションプロダクトを提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フレカイニドと少なくとも１つの向精神薬とを有する治療用組成物であって、前記向精神薬はモダフィニルである、治療用組成物。
【請求項２】
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、睡眠障害、不十分な睡眠時間、中枢性睡眠時無呼吸、（脱力発作の有無にかかわらず）ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸（ＳＡＨＯＳ）、特発性過眠症、クライネ・レビン症候群、概日リズム障害、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、睡眠制限もしくは睡眠不足後の障害（注意障害、覚醒障害、眠気）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）と周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、不眠、錯眠、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、一般的に傾眠もしくは眠気を伴う疾患（例えば、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、神経筋障害もしくは構造的脳障害、呼吸器障害、慢性腎不全、肝不全、リウマチ性疾患）、（ベンゾジアゼピン、バルビツレート、睡眠薬、抗うつ薬、抗精神病薬、等に起因する）薬によって誘発される傾眠、気分障害、不安障害、統合失調症、耳鳴り、うつ、倦怠感、認知症、双極性障害、肥満、過食症、躁病エピソード、強迫性障害、老衰、（ゲーム、麻薬、アルコール、タバコ等への）依存症もしくは嗜癖、糞便もしくは尿失禁、早漏、呼吸困難、及び特に癌、神経変性疾患、更年期障害、外傷性脳損傷、ウイルス感染もしくは脊髄炎、又は線維筋痛症に起因する、疲労、
を治療に使用するための、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項３】
健常者の記憶を増強するのに及び／又は長期にわたる期間前記健常者の覚醒を維持するのに使用するための、請求項１又は２に記載の治療用組成物。
【請求項４】
ナルコレプシー患者において脱力発作を治療するのに使用するための、請求項１又は２に記載の治療用組成物。
【請求項５】
前記フレカイニドは、式：
【化１】
2019059773.tif 000003
のＲエナンチオマーである、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の治療用組成物。
【請求項６】
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、睡眠障害、不十分な睡眠時間、中枢性睡眠時無呼吸、（脱力発作の有無にかかわらず）ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸（ＳＡＨＯＳ）、特発性過眠症、クライネ・レビン症候群、概日リズム障害、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、睡眠制限もしくは睡眠不足後の障害（注意障害、覚醒障害、眠気）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）と周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、不眠、錯眠、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、一般的に傾眠もしくは眠気を伴う疾患（例えば、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、神経筋障害もしくは構造的脳障害、呼吸器障害、慢性腎不全、肝不全、リウマチ性疾患）、（ベンゾジアゼピン、バルビツレート、睡眠薬、抗うつ薬、抗精神病薬、等に起因する）薬によって誘発される傾眠、気分障害、不安障害、統合失調症、耳鳴り、うつ、倦怠感、認知症、双極性障害、肥満、過食症、躁病エピソード、強迫性障害、老衰、（ゲーム、麻薬、アルコール、タバコ等への）依存症もしくは嗜癖、糞便もしくは尿失禁、早漏、呼吸困難、及び特に癌、神経変性疾患、更年期障害、外傷性脳損傷、ウイルス感染もしくは脊髄炎、又は線維筋痛症に起因する、疲労、
を予防及び/又は治療のため、同時、分離又はずらして使用するため、フレカイニドとモダフィニルとを有するコンビネーションプロダクト。
【請求項７】
健常者の記憶を増強するのに及び／又は長期にわたる期間前記健常者の覚醒を維持するのに使用するための、請求項６に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項８】
ナルコレプシー患者において脱力発作を治療するのに使用するための、請求項６に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項９】
前記フレカイニドは、式：
【化１】
2019059773.tif 000004
のＲエナンチオマーである、請求項６乃至８のいずれか一項に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項１０】
抗コネクシン剤としてのフレカイニドのin  vitro使用。
【請求項１１】
前記フレカイニドは、式：
【化１】
2019059773.tif 000005
のＲエナンチオマーである、請求項１０に記載のin  vitro使用。
【請求項１２】
コネクシン２３，コネクシン２５，コネクシン２６，コネクシン３０，コネクシン３０．２，コネクシン３０．３，コネクシン３１，コネクシン３１．１，コネクシン３１．９，コネクシン３２，コネクシン３６，コネクシン３７，コネクシン４０，コネクシン４０．１，コネクシン４３，コネクシン４５，コネクシン４６，コネクシン４７，コネクシン５０，コネクシン５９，及びコネクシン６２からなる群から選択される１以上のコネクシン分子を遮断するための、請求項１０又は１１に記載のin  vitro使用。
【請求項１３】
コネクシン２６，コネクシン３０，コネクシン３０．２，コネクシン３２，コネクシン３６，コネクシン３７，コネクシン４０，コネクシン４３，コネクシン４５，コネクシン４６及びコネクシン４７からなる群から選択される１以上のコネクシン分子を遮断するための、請求項１０又は１１に記載のin  vitro使用。
【請求項１４】
コネクシンＣｘ４０，コネクシンＣｘ２６，コネクシン３０，コネクシン３２，及びコネクシン４３からなる群から選択される１以上のコネクシン分子を遮断するための、請求項１０又は１１に記載のin  vitro使用。
【請求項１５】
向精神薬の効果を増強するため、好ましくは向精神薬の有効性及び/もしくは安全性及び/もしくは作用の持続時間を増加させるため、抗コネクシン剤として使用するためのフレカイニド。
【請求項１６】
前記向精神薬は、ＧＡＢＡ作動性、ドーパミン作動性、ノルエピネフリン作動性、セロトニン作動性、ヒスタミン作動性、及びグルタミン酸作動性エフェクタ、及びヒポクレチン／オレキシン系に対する効果を有するもの、からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用のためのフレカイニド。
【請求項１７】
前記向精神薬は、カフェイン、マジンドール、ナトリウムオキシベート、ピトリサント、アンフェタミン、メチルフェニデート、（Ｒ）−（β−アミノベンゼンプロピル）カルバミン酸一塩酸塩、モダフィニル及びアルモダフィニルからなる群で選択される、請求項１５又は１６に記載の使用のためのフレカイニド。
【請求項１８】
カフェイン、マジンドール、ナトリウムオキシベート、ピトリサント、アンフェタミン、メチルフェニデート、（Ｒ）−（β−アミノベンゼンプロピル）カルバミン酸一塩酸塩、モダフィニル及びアルモダフィニルからなる群で選択される向精神薬の効果を、好ましくはプロムネシアント効果及び／もしくは覚醒効果を増強するため、請求項１５乃至１７のいずれか一項に記載の使用のためのフレカイニド。
【請求項１９】
カフェイン、マジンドール、ナトリウムオキシベート、ピトリサント、アンフェタミン、メチルフェニデート、（Ｒ）−（β−アミノベンゼンプロピル）カルバミン酸一塩酸塩、モダフィニル及びアルモダフィニルからなる群で選択される向精神薬の有効性及び/もしくは作用の持続時間を増加させるため、請求項１５乃至１８のいずれか一項に記載の使用のためのフレカイニド。
【請求項２０】
前記向精神薬はモダフィニルである、請求項１５乃至１９のいずれか一項に記載の使用のためのフレカイニド。
【請求項２１】
前記フレカイニドは、式：
【化１】
2019059773.tif 000006
のＲエナンチオマーである、請求項１５乃至２０のいずれか一項に記載の使用のためのフレカイニド。
【請求項２２】
フレカイニドと、少なくとも１の向精神薬とを有する治療用組成物であって、前記向精神薬はフルピルチンではない、治療用組成物。
【請求項２３】
前記向精神薬は、ＧＡＢＡ作動性、ドーパミン作動性、ノルエピネフリン作動性、セロトニン作動性、ヒスタミン作動性、及びグルタミン酸作動性エフェクタ、及びヒポクレチン／オレキシン系に対する効果を有するもの、からなる群から選択される、請求項２２に記載の治療用組成物。
【請求項２４】
前記向精神薬は、カフェイン、マジンドール、ナトリウムオキシベート、ピトリサント、アンフェタミン、メチルフェニデート、（Ｒ）−（β−アミノベンゼンプロピル）カルバミン酸一塩酸塩、モダフィニル及びアルモダフィニルからなる群で選択される向精神薬、好ましくはモダフィニルである、請求項２２又は２３に記載の治療用組成物。
【請求項２５】
前記フレカイニドは、式：
【化１】
2019059773.tif 000007
のＲエナンチオマーである、請求項２２又は２３に記載の治療用組成物。
【請求項２６】
傷、偏頭痛、感染症、薬剤誘発性肝障害、化学療法剤によって誘導される細胞毒性及び虚血からなる群から選択される疾患の治療のため、抗コネクシン剤として使用するためのフレカイニド。
【請求項２７】
前記フレカイニドは、式：
【化１】
2019059773.tif 000008
のＲエナンチオマーである、請求項２６に記載の使用のためのフレカイニド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の概要
本発明は、抗コネクシン剤としてのフレカイニドの使用に関する。この抗コネクシン剤は、様々な向精神薬の治療効果を増強するために有利には使用される。より具体的には、本発明は、フレカイニドとモダフィニルとを有するコンビネーションプロダクトを提供する。
【背景技術】
【０００２】
ギャップ結合は、組織及び臓器の恒常性を維持するために重要である細胞間コミュニケーションに関与する。ギャップ結合は、イオン（Ｃａ＋及びＫ＋）、セカンドメッセンジャー（ＡＭＰｃ、ＧＭＰｃ、ＩＰ３）、いくつかの小さな代謝物（グルコース）の交換を可能にし、且つ細胞間の電気的及び代謝的結合を確保する細胞質を接続する。ギャップ結合は、選択的透過性を有する接合であり、原形質膜中に含まれるタンパク質チャネルによって形成され、且つコネクシンヘキサマーによって形成される。コネクシンヘキサマーは、同様に、ヘミチャネルを形成する可能性があり、細胞内空間を細胞外空間へリンクした。
【０００３】
コネクシンは、動物界の系統発生における多細胞生物の位置に関係なく、実質的にすべての細胞型によって合成された原形質膜の細胞膜内タンパク質である。脊椎動物では、コネクシンを産生しない偶発的(occasional)細胞は、成体横紋筋細胞、精子及び循環血液細胞である。多数の膜タンパク質とは異なり、コネクシンは、短い半減期を有し（３乃至６時間）、グリコシル化されておらず、且つ酵素活性を有しない。現在のところ、少なくとも１３個の異なるコネクシンが、哺乳動物において同定されており、ヒトにおいて２１個のアイソフォームに対応する。実際には、種々のタイプのコネクシンが、複数の組織内に存在することができ、且つ大部分の細胞は、複数のコネクシンを合成する。細胞膜に到達する前に、コネクシンは、ゴルジ小胞を介して原形質膜に結合する、コネクソンと呼ばれる中空の管状構造を形成するように、６分子のグループで組み立てる。
細胞接触が確立されると、細胞のコネクソンは、隣接細胞のコネクソン(those)と共に、端と端とを縦につないで(end-to-end)整列する。この結合チャネルは、細胞間の空間上で接触している２つの細胞の細胞質間において直接的な接触を確立する。
【０００４】
コネクシンは、生理学的プロセスの膨大な数に関係しており、そしてコネクソンブロッキング剤のいくつかの用途が記載されている（以下、「コネクシン遮断剤」又は「抗コネクシン剤」とも呼ばれる）。
【０００５】
例えば、抗コネクシン剤は、以下の状態を治療及び/又は予防のために提案されている。
−癌（ＷＯ２００６／１３４４９４及びＷＯ２００６／０４９１５７）、
−いくつかの心血管疾患（ＷＯ２００６／１３４４９４）、
−傷（ＷＯ２００６／１３４４９４及びＷＯ２００９／０９７０７７）、
−痛み（ＷＯ２００９／１４８６１３）、
−偏頭痛（ＤｕｒｈａｍとＧａｒｒｅｔｔ，  ２００９），
−てんかん（ＪｕｓｚｃｚａｋとＳｗｉｅｒｇｉｅｌ、２００９）、
−神経学的状態（ＷＯ２００６／１３４４９４）及び神経変性疾患（Ｔａｋｅｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１）、
−虚血（Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１３）、
−薬剤誘発性肝障害（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１２）
−感染症（ＷＯ２０１１／０６７６０７）、
−化学療法剤によって誘導される細胞毒性（Ｔｏｎｇ  Ｘ．  ｅｔ  ａｌ，
２０１３）及び
−炎症性障害（ＷＯ２００６／１３４４９４）。
【０００６】
さらに、本発明者らは以前に、抗コネクシン剤は、向精神薬の治療効果を増強することができることを説明した（ＷＯ２０１０／０２９１３１）。特に、本発明者らは、メクロフェナム酸（ＭＦＡ）などの抗コネクシン剤の投与は、様々な向精神薬分子の治療効果を増加させること、アクティブ用量及び従ってこれら向精神薬分子の望ましくない影響を低減することを可能にすることを説明した。これらの相乗効果は、向精神薬分子（クロザピン、パロキセチン、モダフィニル、ジアゼパム、ベンラファキシン、エスシタロプラム、ブプロピオン及びセルトラリン）の広い範囲で観察されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
新しい抗コネクシン剤を同定することは、従って、様々な疾患及び障害を治療することを目指して、特に向精神薬との併用において、新たな治療ツールを強調するために最も重要である。
【０００８】
この文脈において、本発明者らは、周知の抗不整脈剤フレカイニドは、広い抗コネクシン活性を有することを今度は実証した。これは非常に驚くべき結果である。なぜならば、フレカイニドが、特に心筋細胞上、特に、ナトリウムチャネルと干渉するこれまで説明されてきたのと、これらのチャネルは、脳のギャップ結合と関連していないからだ。また、フレカイニドは、心筋細胞の細胞対の接合抵抗に影響を与えないことが示されてきた（Ｄａｌｅａｕ  ｅｔ  ａｌ，１９９８）。
【０００９】
発明の詳細な説明：
本発明の文脈において、「フレカイニド」は、式Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミドの化合物を指す。本明細書で使用されるこの用語は、この化合物のいずれの形態、例えばその塩を指す。好ましくは、前記塩は、酢酸フレカイニドである。この用語はまた、人体内で代謝され得るフレカイニド前駆体及び／又はその誘導体（例えば、一つもしくは複数のハロゲン置換から、及び／又は保護基の付加から生じる化学的誘導体）を包含することができる。
【００１０】
図５Ａ及び５Ｂに開示されているように、フレカイニドは、キラル中心を保有し、それによりＲ及びＳエナンチオマー（Ｓ−（＋）−フレカイニド及びＲ−（−）−フレカイニド）の存在を暗示している。図５は、Ｒ−フレカイニド（図５Ａ、（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド）及びＳ−フレカイニド（図５Ｂ、（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）の式を示す。
【００１１】
本明細書で使用する場合、用語「フレカイニド」はＮ−（ピペリジン−２−イルメチル）−２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミドのラセミ形態、並びにそのＲ及びＳエナンチオマー（それぞれ（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド）を指す。本発明の好ましい実施形態において、フレカイニドのＲエナンチオマー（（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド）が使用されることになる。
【００１２】
フレカイニドは現在、ラセミ体として投与される（Ｋｒｏｅｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  １９８９；  Ｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ，  １９８９）。下記のようにフレカイニドの二つの鏡像異性体の薬物動態パラメータは、ヒト及び齧歯類に投与した後に、主として説明されてきた。
【００１３】
１９８９年Kroemer  et  al.は、長期経口フレカイニド療法を受けている１３名の患者における研究を発表した。Ｓ−フレカイニド及びＲ−フレカイニドの血漿レベルを測定し、そしてＲ−フレカイニドの血漿濃度は、Ｓ−フレカイニドエナンチオマーの血漿濃度よりも有意に高かった（Ｒ／Ｓ比＝１．１０）。これは、フレカイニド薬が適度なエナンチオ選択的性質(disposition)を受けることを示唆している［Ｋｒｏｅｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  １９８９］。
【００１４】
１９８９年、Ｇｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．は、２つのヒト集団：  ５０ｍｇのラセミ体のフレカイニド酢酸塩投与後の、スパルテイン／デブリソキンの高代謝（ＥＭ）者５名及びの低代謝（ＰＭ）者５名、における２つのエナンチオマーの処分を比較した［Ｇｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ，  １９８９］。Ｇｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｒ−フレカイニドの半減期（１２．９ｈ）は、Ｓ−フレカイニドの半減期（９．８ｈ）よりも長かったことを示すデータ（Ｐ＜０．０３）を発表した。２つのエナンチオマーの腎クリアランスは、しかしながら、ＥＭの被験者において観察されたものと匹敵し、且つ同様であった。Ｒ−フレカイニドの尿中回収（１５．６±３．７ｍｇ）は、Ｓ−エナンチオマーの尿中回収（１２．０±３．７ｍｇ）よりも大きかった（Ｐ＜０．０３）。ＰＭにおいて観察されたエナンチオ選択的性質は、従ってＳ−フレカイニドよりもＲ−フレカイニドの代謝における大きい損傷に起因する。
【００１５】
１９９１年Ａｌｅｓｓｉ−Ｓｅｖｅｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．は、０．６７〜１．３９（平均１．０３±０．１６）、０．７５〜１．４４（平均１．０４）、及び０．８９〜１．３２（平均１．１０±０．１３）のＲ／Ｓ比の範囲を見出した、立体選択的治療モニタリングに関する３つのレポートを引用しながら、薬物動態上の主要な調査結果をまとめ、且つヒトにおけるフレカイニドのエナンチオ選択的性質の証拠がなかった［Ａｌｅｓｓｉ−Ｓｅｖｅｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１］と、及びＧｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ，  １９８９の研究は、全集団において関係なかったと、結論付けた。
【００１６】
１９９８年Ｈａｎａｄａ  ｅｔ  ａｌ．は、ラットにおけるフレカイニドのラセミ体の静脈内投与後、いくつかの組織におけるフレカイニドの２つのエナンチオマーのエナンチオ選択的分布の不在を実証した［Ｈａｎａｄａ  ｅｔ  ａｌ，  １９９８］。
【００１７】
［Ｍｅｈｖａｒ  ｅｔ  ａｌ，  ２００２］で検討されたように、フレカイニドのエナンチオマーの腎クリアランスは、健康なボランティアと患者の両方において立体選択的ではないように思われる。
【００１８】
文献は、このように薬物動態及び代謝に対するフレカイニドの立体効果の不在について世界的に首尾一貫している。
【００１９】
フレカイニドの２つのエナンチオマーの物理化学的特性も記載されていた。特に、Ｔｕｒｇｅｏｎ  ｅｔ  ａｌ．は、ヒト血漿中の抗不整脈剤のフレカイニドの測定のため立体選択的な分析法を記載した。エナンチオマーの分割は、光学活性な試薬（−）−メチルクロロホルメートでの誘導体化の後、順相シリカカラム上で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により達成される［Ｔｕｒｇｅｏｎ  ｅｔ  ａｌ．］。
【００２０】
また、Ａｌｅｓｓｉ−Ｓｅｖｅｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．は、ヒト血漿及び尿中の（Ｒ，Ｓ）−酢酸フレカイニドの同定のための立体特異的な高速液体クロマトグラフィー法を記載した。フレカイニドジアステレオマーは、
ｉ）蒸留ジエチルエーテルで、アルカリ化サンプルの単一ステップ抽出を行った後、
ｉｉ）の有機層を蒸発させ、且つ薬剤を８０℃で２時間、１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−Ｌ−プロピルクロリドで誘導体化し、
ｉｉｉ）アセトニトリル：水：トリエチルアミン（４５：５５：０．２）からなる移動相を有するＣ１８逆相カラム上で、１ｍＬ／分の流量で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、
分離された［Ａｌｅｓｓｉ−Ｓｅｖｅｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０］。
【００２１】
ラセミ体のフレカイニド酢酸塩は、不整脈の様々な種類を治療するために示される、広く使用されるＩｃ群の抗不整脈剤である。より具体的には、心臓の速度及びリズムを調節するために使用される。心臓のポンプ作用は、心筋を通過する電気信号によって制御される。これの電気信号は、通常の心臓の鼓動を生成するために規則的に収縮する心室（左及び右動脈及び心室）の２つのペアの原因となる。心臓内の電気的活動が何らかの理由で乱された場合、様々なタイプのイレギュラーな心臓の鼓動（不整脈）が生じる可能性がある。フレカイニドは、電気インパルスに対する心筋細胞の感受性を低下させることにより、不整脈を治療するために役立つ。このフレカイニドは、心筋における電気伝導を調節し、心臓のリズムの乱れを低減する。クラスＩの抗不整脈剤として、フレカイニドは、ナトリウムチャネルを妨害する。
【００２２】
重要なことには、いくつかの研究は、これらの心血管作用は、単一の鏡像異性体によって媒介されないこと、両方の鏡像異性体(both  of  them)は、心臓血管機能に貢献すること実証した。
【００２３】
フレカイニド及びその鏡像異性体の抗不整脈効果は、二つの異なる動物モデル（マウスにおけるクロロホルム誘発性心室細動及びイヌにおけるウアバイン誘発性心室頻拍）で評価した。二つの鏡像異性体は、これらの実験不整脈の両方を抑制するのに非常に効果的であり、本質的に等しい効力であるように見えた。有意な差は二つの鏡像異性体間、又は鏡像異性体とラセミフレカイニドとの間のいずれにおいても見つからなかった[Ｂａｎｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ，  １９８６]。
【００２４】
イヌの心臓のプルキンエ線維における活動電位特性の鏡像異性体の効果を評価し、それらが同様の電気生理学的効果を発揮することが示された［Ｋｒｏｅｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  １９８９］。
【００２５】
電圧駆動のナトリウム、カリウムチャネルに対する、及びモルモット迷走神経の非ミエリン化線維のナトリウムポンプ活性に対する酢酸フレカイニドラセミ体とその２つの鏡像異性体との効果は、スクロースギャップ法で検討した。エナンチオマーによって別々に引き起こされる効果に、有意差はなかった［Ｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ，  １９８９］。
【００２６】
鏡像異性体の効果は、標準的な微小電極技術を用いて単離されたイヌのプルキンエ線維において評価した。結果は、イヌのプルキンエ線維の基本的な電気生理学的パラメータに対して、フレカイニドの鏡像異性体の効果の間に有意差はないことを示唆している［Ｓｍａｌｌｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ，  １９８９］。
【００２７】
結論として、すべてのこれらの研究からは、単一の鏡像異性体の投与は、ラセミ体薬物よりも、いずれかの利点を提供するであろうということを示す証拠は得られなかった。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
第一の態様によれば、本発明は、従って、抗コネクシン剤として、in  vitro及びin  vivoで、のフレカイニドの使用に関する。特に、本発明は、抗コネクシン剤として使用するための、もしくは換言すれば、ギャップ結合を遮断するためのフレカイニドに関する。
【００２９】
人における異なるコネクシンアイソフォームをコードする２１個の遺伝子があり、且つギャップ結合の組成に関与したコネクシン単量体の異なる組み合わせが記載される。特に、コネクシン２６（Ｃｘ２６）、３０（Ｃｘ３０）、３０．２（Ｃｘ３０．２）、３２（Ｃｘ３２）、３６（Ｃｘ３６）、３７（Ｃｘ３７）、４０（Ｃｘ４０）、４３（Ｃｘ４３）、４５（Ｃｘ４５）、４６（Ｃｘ４６）、及び４７（Ｃｘ４７）は、ヒトにおいて、中枢神経系又は末梢神経系の細胞に対して発現される（Ｎａｋａｓｅ  ＆  Ｎａｕｓ，  ２００４）。
【００３０】
本発明者らは、フレカイニドは、本発明者らが試験した全てのコネクシンからなるギャップ結合を阻害するのに有効であることを観察した。特に、以下の実験の部に開示されているように、フレカイニドは、コネクシンＣｘ４０、Ｃｘ２６、Ｃｘ３０、ＣＸ３２、及び／又はＣｘ４３からなるギャップ結合を阻害するのに有効である。重要なことは、この抗コネクシン効果は、メフロキン及びメクロフェナム酸（ＭＦＡ）のような周知の抗コネクシン剤について観察されたものと同様である（Ｊｕｓｚｃｚａｋ  ＆  Ｓｗｉｅｒｇｉｅｌ，  ２００９；  Ｃｒｕｉｋｓｈａｎｋ  ｅｔ  ａｌ，  ２００４；  Ｈａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ，  ２００１）。グリア細胞の(glial)コネクシンＣｘ２６、Ｃｘ３０とＣｘ４３の場合、より高い阻害レベルにも達した（図１を参照）。
【００３１】
従って、本発明は、抗コネクシン剤としてのフレカイニドのin  vitroでの使用にも関する。好ましくは、この薬剤を、Ｃｘ２３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）、Ｃｘ２５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）、Ｃｘ２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、Ｃｘ３０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、Ｃｘ３０．２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）、Ｃｘ３０．３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）、Ｃｘ３１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）、Ｃｘ３１．１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）、Ｃｘ３１．９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）、ＣＸ３２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）、Ｃｘ３６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）、Ｃｘ３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）、Ｃｘ４０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）、ＣＸ４０．１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）、Ｃｘ４３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）、Ｃｘ４５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）、Ｃｘ４６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）、Ｃｘ４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）、Ｃｘ５０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）、Ｃｘ５９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）、及びＣｘ６２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１）からなる群から選択されるコネクシンからなるギャップ結合を阻害するために使用することができる。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態において、フレカイニドは、中枢神経系又は末梢神経系のヒト細胞において発現する、Ｃｘ２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３），Ｃｘ３０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４），Ｃｘ３０．２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５），Ｃｘ３２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  １０），Ｃｘ３６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  １１），Ｃｘ３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  １２），Ｃｘ４０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  １３），Ｃｘ４３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  １５），Ｃｘ４５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  １６），Ｃｘ４６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  １７）及びＣｘ４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  １８）からなる群より選択されるコネクシンの一つ以上を遮断するために使用される。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態において、フレカイニドは、Ｃｘ４０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３），Ｃｘ２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３），Ｃｘ３０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４），Ｃｘ３２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０），及びＣｘ４３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）からなる群より選択されるコネクシンの一つ以上を遮断するために使用される。
【００３４】
さらにより好ましい態様において、フレカイニドは、Ｃｘ２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３），Ｃｘ３０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）及びＣｘ４３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）からなる群より選択されるコネクシンの一つ以上を遮断するために使用される。
【００３５】
フレカイニドの抗コネクシン活性に起因して、フレカイニドは、抗コネクシン分子による治療から利益を得ることが知られている多数の疾患及び状態の治療に使用することができる。
【００３６】
これらの障害及び状態としては、癌、心血管疾患、創傷、疼痛、偏頭痛、てんかん、神経学的状態及び神経変性疾患、感染症、薬剤誘発性肝障害、化学療法剤によって誘導される細胞毒性、虚血及び炎症性障害を挙げる（これらに限定されない）。
【００３７】
より好ましくは、フレカイニドは、癌、創傷、偏頭痛、てんかん、感染症、薬剤誘発性肝障害、化学療法剤、虚血及び炎症性疾患により誘発される細胞毒性の予防及び/又は治療に使用することができる。
【００３８】
さらに好ましくは、フレカイニドは、創傷、偏頭痛、感染症、薬剤誘発性肝障害、化学療法剤によって誘導される細胞毒性、及び虚血の予防及び/又は治療に使用することができる。
【００３９】
さらに好ましくは、フレカイニドは、薬物誘導性肝傷害、化学療法剤によって誘導される細胞毒性、及び虚血の予防及び/又は治療に使用することができる。
【００４０】
本発明の特定の態様によれば、フレカイニドは、向精神薬の効果を増強するための薬剤として使用される。この増強効果は、モダフィニルで行われた実験により、以下に説明される（図２乃至図４を参照）。抗コネクシン剤として、フレカイニドは、（参照により組み込まれるＷＯ２０１０／０２９１３１及びＵＳ２０１１／１７２１８８に示されるように、）いずれかの向精神薬の効果を増強することができる。
【００４１】
この場合の「増強」（potentiate）なる用語は、フレカイニドが同じ患者に投与された向精神薬の治療効果を大幅に増加させることを意味する。従って、向精神薬とフレカイニドとの組み合わせは、前記向精神薬の用量を低減することができ、及び従って、前記向精神薬の悪影響を制限することができ、及び/又は前記向精神薬の用量を増加させることなく、強力な治療効果を得ることができる。
【００４２】
本テキストにおいて、「向精神薬」もしくは「向精神剤」とは、特定の脳の生化学的及び生理学的プロセスを変更することにより、主に中枢神経系の状態に作用するいずれの物質を指す。本発明の文脈において使用することができる向精神薬の例としては、麻酔薬、鎮痛薬、例えばオピオイド、解熱剤及び抗偏頭痛剤、抗てんかん薬、抗パーキンソン薬、例えば抗コリン作動性及びドーパミン作動性抗パーキンソン剤、精神安定薬、例えば抗精神病薬、抗不安薬、催眠剤及び鎮静剤、精神賦活薬、例えば抗うつ薬、精神刺激薬及び抗認知症薬、並びに副交感神経、抗中毒薬、抗眩暈薬、等が挙げられる。本発明による向精神薬として有利に使用され得る特定の分子の非限定的な例は、下記の表１に列挙される。
【００４３】
表１：
【表１】
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表１中、
１．全身(general)麻酔薬；２．エーテル；３．ジエチルエーテル、ビニルエーテル；４．ハロゲン化炭化水素；５．ハロタン、クロロホルム、エンフルラン、トリクロロエチレン、イソフルラン、デスフルラン、セボフルラン；６．バルビツール酸塩(barbiturates)、プレーン；７．メトヘキシタール、ヘキソバルビタール；８．他の薬剤と組み合わせたバルビツール酸塩；９．ナルコバルビタール；１０．オピオイド麻酔薬；１１．フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、フェノペリジン、アニレリジン、レミフェンタニル；１２．その他の全身麻酔薬；１３．ドロペリドール、ケタミン、プロパニジド、アルファキサロン、エトミデート、プロポフォール、ナトリウムオキシベート、亜酸化窒素、エスケタミン、キセノン；
１４.局所麻酔薬；アミノ安息香酸のエステル；１６．メタブテタミン、プロカイン、テトラカイン、クロロカイン、ベンゾカイン；１７．アミド；１８．ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブタニリカイン、シンコカイン、エチドカイン、アルチカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ブピバカイン；１９．安息香酸のエステル；２０．コカイン；２１．その他の局所麻酔薬；２２．塩化エチル、ジクロニン、フェノール；カプサイシン；
２３．オピオイド；２４．天然アヘンアルカロイド；２５．アヘン、ヒドロモルフォン、ニコモルヒネ、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、パパベレタム、モルヒネ、コデイン；２６．フェニルピペリジン誘導体；２７．ケトベミドン、ペチジン；２８．ジフェニルプロピルアミン誘導体；２９．デキストロモラミド、ピリトラミド、デキストロプロポキシフェン、ベジトラミド、メタドン；３０．ベンゾモルファン誘導体；３１．ペンタゾシン、フェナゾシン；３２．モルフィナン誘導体；３３．ブトルファノール、ナルブフィン；３４．その他のオピオイド；３５．チリジン、トラマドール、デゾシン、メプタジノール、タペンタドール；
３６．その他の鎮痛薬と解熱薬；３７．サリチル酸及び誘導体；３８．アセチルサリチル酸、アロキシピリン、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サルサレート、エテンザミド、サリチル酸モルホリン、ジピロセチル、ベノリラート、ジフルニサル、サリチル酸カリウム、グアセチサル、カルバサラートカルシウム；サリチル酸イミダゾール；３９．ピラゾロン；４０．フェナゾン、メタミゾールナトリウム、アミノフェナゾン、プロピフェナゾン、ニフェナゾン；４１．アニリド；４２．パラセタモール、フェナセチン、ブセチン、プロパセタモール；４３．その他の鎮痛薬と解熱薬；４４．リマゾリウム、グラフェニン、フロクタフェニン、ビミノール、ネフォパム、ジコノチド、メトキシフルラン、ナビキシモルス；
４５．抗偏頭痛製剤(preparations)；４６．麦角アルカロイド；４７．ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、メチセルギド、リスリド；４８．副腎皮質ホルモン誘導体；４９．フルメドロキソン；５０．選択的セロトニン（５ＨＴ１）アゴニスト；５１．スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン；５２．その他の抗偏頭痛製剤；５３．ピゾチフェン、クロニジン、イプラゾクロム、ジメトチアジン、オキセトロン；
５４．抗てんかん薬；５５．バルビツール酸塩及び誘導体；５６.  メチルフェノバルビタール、フェノバルビタール、プリミドン、バルベキサクロン、メタルビタール；５７．ヒダントイン誘導体；５８．エトトイン、フェニトイン、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸、メフェニトイン、ホスフェニトイン；５９．オキサゾリジン誘導体；６０．パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン；６１．スクシンイミド誘導体；６２．エトスクシミド、フェンスクシミド、メスクシミド；６３．ベンゾジアゼピン誘導体；６４．クロナゼパム；６５．カルボキサミド誘導体；６６．カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ルフィナマイド、エスリカルバゼピン；６７．脂肪酸誘導体；６８．バルプロ酸、バルプロミド、アミノ酪酸、ビガバトリン、プロガビド、チアガビン；６９．その他の抗てんかん薬；７０．スルチアム、フェナセミド、ラモトリギン、フェルバメート、トピラメート、ガバペンチン、フェネツリッド、レベチラセタム、ゾニサミド、プレガバリン、スチリペントール、ラコサミド、カリスバメート、レチガビン、ベクラミド；
７１．抗コリン作動性剤；７２．第３アミン；７３．トリヘキシフェニジル、ビペリデン、メチキセン、プロシクリジン、プロフェナミン、デキセチミド、フェングルタルイミド、マザチコール、ボルナプリン、トロパテピン；７４．抗ヒスタミン薬に化学的に近いエーテル；７５．エタナウチン、オルフェナドリン；７６．トロピンもしくはトロピン誘導体のエーテル；７７．ベンズアトロピン、エチベンズアトロピン；
７８．ドーパミン作動性剤；７９．ドーパ及びドーパ誘導体；８０．レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、メレボドパ、エチレボドパ；８１．アダマンタン誘導体；８２.アマンタジン；８３．ドーパミンアゴニスト；８４．ブロモクリプチン、ペルゴリド、ジヒドロエルゴクリプチン、エシレート、ロピニロール、プラミペキソール、カベルゴリン、アポモルヒネ、ピリベジル、ロチゴチン；８５．モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤；８６．セレギリン、ラサギリン；８７．その他のドーパミン作動性剤；８８．トルカポン(olcapone)、エンタカポン、ブジピン；
８９．抗精神剤；９０．脂肪酸側鎖を有するフェノチアジン；９１．クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロマジン、アセプロマジン、トリフルプロマジン、シアメマジン、クロルプロエタジン；９２．ピペラジン構造を有するフェノチアジン；９３．ジキシラジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、チオプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン；９４．ピペリジン構造を有するフェノチアジン；９５．ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン；９６．ブチロフェノン誘導体；９７．ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニソン；９８．インドール誘導体；９９．オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン；１００．チオキサンテン誘導体；１０１．フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール；１０２．ジフェニルブチルピペリジン誘導体；１０３．フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール；１０４．ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン及びオキセピン；１０５．ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、アセナピン、クロチアピン；１０６．ベンズアミド；１０７．スルピリド、スルトプリド、チアプリド、レモキシプリド、アミスルプリド、ベラリプリド、；レボスルピリド；１０８．リチウム；１０９．リチウム；１１０．その他の抗精神病薬；１１１．プロチペンジル、リスペリドン、モサプラミン、ゾテピン、アリピプラゾール、パリペリドン；
１１２．抗不安薬；１１３．ベンゾジアゼピン誘導体；１１４．クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ロラゼパム、アジナゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、ケタゾラム、プラゼパム、アルプラゾラム、ハラゼパム、ピナゼパム、カマゼパム、ノルダゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、エチゾラム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、トフィソパム；１１５．ジフェニルメタン誘導体；１１６．ヒドロキシジン、カプトジアム；１１７．カルバメート；１１８．メプロバメート、エミルカメート、メブタメート；１１９．ジベンゾビシクロ−オクタジエン誘導体；１２０．ベンゾクタミン；１２１．アザスピロデカンジオン誘導体；１２２．ブスピロン；１２３．その他の抗不安薬；１２４．メフェノキサロン、ゲドカルニル、エチホキシン；
１２５．睡眠薬及び鎮静薬；１２６．バルビツール酸塩、プレーン；１２７．ペントバルビタール、アモバルビタール、ブトバルビタール、バルビタール、アプロバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、ビニルビタール、ビンバルビタール、シクロバルビタール、ヘプタバルビタール、レポサール、メトヘキシタール、チオペンタール、エタロバルビタール、アロバルビタール、プロキシバルバール；１２８．アルデヒド及び誘導体；１２９．抱水クロラール、クロラロドール、アセチルグリシンアミド、ジクロラルフェナゾン、パラアルデヒド；１３０．ベンゾジアゼピン誘導体；１３１．フルラゼパム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、エスタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、テマゼパム、ミダゾラム、ブロチゾラム、クアゼパム、ロプラゾラム、ドキセファゼパム、シノラゼパム；１３２．ピペリジンジオン誘導体；１３３．グルテチミド、メチプリロン、ピリチルジオン；１３４．ベンゾジアゼピン関連薬物；１３５．ゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、エスゾピクロン；１３６．メラトニン受容体アゴニスト；１３７．メラトニン、ラメルテオン；１３８．その他の睡眠薬及び鎮静薬；１３９．メタカロン、クロメチアゾール、ブロムワレリル尿素（ブロミソバール,bromisoval）、カルブロマール、スコポラミン、プロピオマジン、トリクロホス、エトクロルビノール、セイヨウカノコソウ(valerian)、ヘキサプロピマート、臭化物、アプロナール、バルノクタマイド、メチルペンチノール、ニアプラジン、デクスメデトミジン；１４０．バルビツール酸塩を除く、組み合わせにおける睡眠薬及び鎮静薬；１４１．エメプロニウム、ジピペロニルアミノエタノール；
１４２．抗うつ薬；１４３．非選択的モノアミン再取り込み阻害剤；１４４．デシプラミン、イミプラミン酸化物、クロミプラミン、オピプラモール、トリミプラミン、ロフェプラミン、ジベンゼピン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、イプリンドール、メリトラセン、ブトリプチリン、ドスレピン、アモキサピン、ジメタクリン、アミネプチン、マプロチリン、キヌプラミン；１４５．選択的セロトニン再取り込み阻害剤；１４６．ジメルジン、フルオキセチン、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、アラプロクラート、フルボキサミン、エトペリドン、エスシタロプラム；１４７．モノアミンオキシダーゼ阻害剤、非選択的；１４８．イソカルボキサジド、ニアラミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、イプロニアジド、イプロクロジド；１４９．モノアミンオキシダーゼＡ阻害剤；１５０モクロベミド、トロキサトン；１５１その他の抗うつ薬；１５２．オキシトリプタン、トリプトファン、ミアンセリン、ノミフェンシン、トラゾドン、ネファゾドン、ミナプリン、ビフェメラン、ビロキサジン、オキサフロザン、ミルタザピン、ブプロピオン、メジホキサミン、チアネプチン、ピバガビン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ゲピロン、デュロキセチン、アゴメラチン、デスベンラファキシン；
１５３．精神刺激薬であって、ＡＤＨＤ及び向知性薬に使用される剤；１５４．中枢作用交感神経興奮；１５５．アンフェタミン、デキサムフェタミン、メタムフェタミン、メチルフェニデート、ペモリン、フェンカムファミン、モダフィニル、アルモダフィニル、フェノゾロン、アトモキセチン、フェネチリン、デクスメチルフェニデート(exmethylphenidate)、リスデキサンフェタミン；１５６．キサンチン誘導体；１５７．カフェイン、プロペントフィリン；１５８．その他の精神刺激薬及び向知性薬；１５９．メクロフェノキサート、ピリチノール、ピラセタム、デアノール、フィペキシド、シチコリン、オキシラセタム、ピリスダノール、リノピルジン、ニゾフェノン、アニラセタム、アセチルカルニチン、イデベノン、プロリンタン、ピプラドロール、プラミラセタム、アドラフィニル、ビンポセチン、ピトリサント；
１６０．抗認知症薬；１６１．抗コリンエステラーゼ；１６２．タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン；１６３その他の抗認知症薬；１６４．メマンチン、イチョウ(ginko  biloba)；
１６５．副交感神経薬；１６６．抗コリンエステラーゼ；１６７．ネオスチグミン、ピリドスチグミン、ジスチグミン、アンベノニウム；１６８．コリンエステル；１６９．カルバコール、ベタネコール；１７０．その他の副交感神経薬；１７１．ピロカルピン、コリンアルホスセラート、セビメリン；
１７２．嗜癖性障害において使用される薬物；１７３．ニコチン依存症において使用される薬物；１７４．ニコチン、バレニクリン；１７５．アルコール依存症において使用される薬物；１７６．ジスルフィラム、カルシウムカルビミド、アカンプロセート、ナルトレキソン、バクロフェン；１７７．オピオイド依存症において使用される薬物；１７８．ブプレノルフィン、レバセチルメタドール、ロフェキシジン；
１７９．抗眩暈製剤；１８０．抗眩暈製剤；１８１．ベタヒスチン、シンナリジン、フルナリジン、アセチルロイシン；
１８２．その他の神経系薬；１８３．その他の神経系薬；１８４．チリラザド、リルゾール、キサリプロデン、アミファンプリジン、テトラベナジン、ファンプリジン、マジンドール。
【００４４】
好ましくは、前記向精神薬は、ドーパミン作動性、ＧＡＢＡ作動性、アドレナリン作動性、アセチルコリン作動性、セロトニン作動性、オピオイド作動性、アデノシン作動性、イオノトロピック型、ヒスタミン作動性、IMAO、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ、ノルアドレナリン作動性及びグルタミン酸作動向精神エフェクター、並びにヒポクレチン／オレキシン系に対して効果を有する分子（ヒポクレチン−１及びヒポクレチン−２を包含する）からなる群で選択される。
【００４５】
本明細書において用語「エフェクター」は、一つ以上の神経受容体を直接又は間接的にアクチベートする、又は阻害するいずれの物質、並びに前記神経伝達物質の濃度を変更するいずれの物質を意味する。従って、本発明によるエフェクターは、前記受容体のアゴニストもしくはアンタゴニストであり得る。
【００４６】
以下の例において、前記向精神薬は、有利にはモダフィニルであることが示される。
【００４７】
実際のところ、本発明者らは、フレカイニドが、モダフィニルの好記憶性（promnesiant）効果及び/又は覚醒効果を増強すること（図２及び３を参照）、及びモダフィニル／フレカイニドの組み合わせが、マウスにおける脱力発作のような(cataplectic-like)イベントを減少させることによって、有望な効果を示すことを示した。モダフィニルの作用の正確なメカニズムはまだ完全には解明されていない。実際には、いくつかの分子の受容体に、特にドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、グルタミン酸、ＧＡＢＡ、オレキシン及びヒスタミン受容体に対して、モダフィニルが働くことは公知である（Ｉｓｈｉｚｕｋａ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１２；  Ｍｉｎｚｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ，  ２００８）。従って、モダフィニルは、ＧＡＢＡ作動性、ドーパミン作動性、ノルエピネフリン作動性、セロトニン作動性、ヒスタミン作動性、及びグルタミン酸作動性エフェクターとして作用し、且つそれが（ヒポクレチン−１及びヒポクレチン−２を包含する）ヒポクレチン／オレキシン系に影響を与える。
【００４８】
モダフィニルと同じ分子の受容体を調節するいずれの化合物は、有利には、フレカイニドに関連付けることができる。
【００４９】
従って、好ましい実施形態において、フレカイニドに関連付けられている向精神薬は、モダフィニルが行うように全く同じ受容体に作用する。従って、フレカイニドに関連付けられている向精神薬は、好ましくは、ＧＡＢＡ作動性、ドーパミン作動性、ノルエピネフリン作動性、セロトニン作動性、ヒスタミン作動性、及びグルタミン酸作動性エフェクターからなる群において選択される。また、（ヒポクレチン−１及びヒポクレチン−２を包含する）ヒポクレチン／オレキシン系に影響を与えることができる。
【００５０】
具体的な実施形態によれば、前記向精神薬は、ＡＤＸ−Ｎ０５（以前は、式：  （Ｒ）−（β−アミノベンゼンプロピル）カルバミン酸モノ塩酸塩を有する「ＹＫＰ１０Ａ」）、アンフェタミン、ロキサピン、アセプロマジン、メチルフェニデート、ペルゴリド、リスリド、ブロモクリプチン、ドーパミン、ロピニロール、アポモルヒネ、アリピプラゾール、スルピリド、アミスルプリド、スルトプリド、チアプリド、ピモジド、リスペリドン、ハロペリドール、ペンフルリドール、ズクロペンチキソール又はブプロピオンからなる群から選択されるドーパミン作動性エフェクターである。
【００５１】
別の特定の実施形態によると、前記向精神薬は、チアガビン、トピラメート、クロラゼペート、ジアゼパム、クロナゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、ブロマゼパム、ロルメタゼパム、ニトラゼパム、クロチアゼパム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、ロプラゾラム、エチホキシン、メプロバメート、ゾピクロン、ゾルピデム、プレガバリン、ガバペンチン、フェノバルビタール、フェルバメート及びビガバトリンからなる群において選択されるＧＡＢＡ作動性エフェクターである。
【００５２】
別の特定の実施形態によると、前記向精神薬は、クロルプロマジン、トリミプラミン、クロザピン、オランザピン、シアメマジン、フルペンチキソール、ネフォパム、フルボキサミン、クロミプラミン、セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、アミトリプチリン：、デュロキセチン、ベンラファキシン、ブスピロン、カルピプラミン、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、インドラミン、エルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、ピゾチフェン、ピパンペロン、メチセルジド、ピゾチリン、ミルナシプラン、ビロキサジン、チアネプチン、オトギリソウ及びリチウムからなる群において選択されたセロトニン作動性エフェクターである。
【００５３】
別の特定の実施形態によると、前記向精神薬は、アクリバスチン、アリメマジン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、カレバスチン、セチリジン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、シンナリジン、クレマスチン、クレミゾール、クロシニジン、クロニジン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキロラタジン(descarboethoxyloratidine)、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジメトチアジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、ロラチジン、メクリジン、メキタジン、メトジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン、ニアプラジン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、オキサトミド、オキソメマジン、フェンベンザミン、フェニラミン、ピクマスト、プロメタジン、ピリラミン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミン、トリプロリジン、ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、チオチジン、ゾランチジン、シプロキシファン、ピトリサント及びリタンセリンからなる群において選択されるヒスタミン作動性エフェクターである。
【００５４】
別の特定の実施形態によると、前記向精神薬は、ＥＭＰＡ、ＳＢ−３３４８６７、ＳＢ−６７４０４２、ＳＢ−４０８１２４、ＧＳＫ１０５９８６５、アルモレキサント、スボレキサント、ＭＫ−６０９６、ＤＯＲＡ−１、ＤＯＲＡ−２２、ＤＯＲＡ−１２、ＳＢ−６４９８６８、ＪＮＪ−１０３７０４９からなる群において選択されるヒポクレチン／オレキシンモジュレータである（Ｇｏｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１２に記載される）。
【００５５】
別の特定の実施形態によれば、前記向精神薬は、（Ｒ）−３−ニトロビフェニリン、２−フルオロノルエピネフリン、４−ＮＥＭＤ、５−フルオロノルエピネフリン、６−フルオロノルエピネフリン、アベジテロール、アルブテロール、アミベグロン、アミデフリン、アミトラズ、アニソダミン、アニソジン、アプラクロニジン、アルブタミン、アルホルモテロール、アロチノロール、バンブテロール、ベフノロール、ビトルテロール、ブリモニジン、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、ブフェニン、カンナビバリン、カルブテロール、シマテロール、シラゾリン、クレンブテロール、デノパミン、デテレノール、デトミジン、デクスメデトミジン、ジヒドロエルゴタミン、ジピベフリン、ドブタミン、ドペキサミン、エフェドリン、エピネフリン、エスプロキン、エタフェドリン、エチルノルエピネフリン、エチレフリン、フェノテロール、ホルモテロール、グアナベンズ、グアンファシン、グアノキサベンズ、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、インダカテロール、インダニジン、イソエタリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、イソクスプリン、ラベタロール、レボノルデフリン、レボサルブタモール、ロフェキシジン、マブテロール、メデトミジン、メタラミノール、メトキサミン、メトキシフェナミン、メチルドパ、ミドドリン、ミバゼロール、Ｎ−イソプロピルオクトパミン、ナファゾリン、ノルエピネフリン、オクトパミン、オルシプレナリン、オキシフェドリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピペロキサン、ピルブテロール、プレナルテロール、プロカテロール、プソイドエフェドリン、ラクトパミン、レプロテロール、リルメニジン、リミテロール、リトドリン、ロミフィジン、サルブタモール、サルメテロール、ソラベグロン、シネフリン、タリペキソール、テルブタリン、テトラヒドロゾリン、チザニジン、トロニジン、トレトキノール、ツロブテロール、ウラピジル、キサモテロール、キシラジン、キシロメタゾリン、ジルパテロール、及びジンテロールからなる群において選択されるノルエピネフリン作動性エフェクターである。
【００５６】
別の特定の実施形態によると、前記向精神薬は、メマンチン、アマンタジン、ＭＫ−８０１、ケタミン、ノルケタミン、デキストロメトルファン、レボメトルファン、デキストロルファン、レボルファノール、フェンシクリジン、ＰＣＡ、ＣＮＳ−１１０２、レマセミド、ペンタミジン、及び９−アミノアクリジンからなる群において選択されるグルタミン酸作動性エフェクターである（Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１０に記載される）。
【００５７】
好ましくは、前記向精神薬はフルピルチンではない
【００５８】
フレカイニドの増強効果は、患者に向精神薬の投与の前、投与と同時、又はいずれか後のいずれかにおいて、同一患者にフレカイニドを投与することによって達成することができる。
【００５９】
従って、本発明は、精神医学的及び/又は神経変性障害を有する患者を治療するための方法を記載する。当該方法は、上記のように、前記患者への、ａ）フレカイニド及びｂ）少なくとも１つの向精神薬の投与を包含する。前記化合物ａ）及びｂ）は、同時に、別々に投与され、又は時間の経過と共に分散される(spread  out)。
【００６０】
この治療を必要とする患者は、
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、睡眠障害、不十分な睡眠時間、中枢性睡眠時無呼吸、（脱力発作の有無にかかわらず）ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸（ＳＡＨＯＳ）、特発性過眠症、クライン・レビン症候群、概日リズム障害、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、睡眠制限もしくは睡眠不足後の障害（注意障害、覚醒障害、眠気）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）と周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、不眠、錯眠、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、一般的に傾眠もしくは眠気を伴う疾患（例えば、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、神経筋障害もしくは構造的脳障害、呼吸器障害、慢性腎不全、肝不全、リウマチ性疾患）、（ベンゾジアゼピン、バルビツレート、睡眠薬、抗うつ薬、抗精神病薬、等に起因する）薬によって誘発される傾眠、気分障害、不安障害、統合失調症、耳鳴り、うつ、倦怠感、認知症、双極性障害、肥満、過食症、躁病エピソード、強迫性障害、老衰、（ゲーム、麻薬、アルコール、タバコ等への）依存症もしくは嗜癖、糞便もしくは尿失禁、早漏、呼吸困難、及び特に癌、神経変性疾患、更年期障害、外傷性脳損傷、ウイルス感染もしくは後脊髄炎、又は線維筋痛症に起因する、疲労、
からなる群に含まれる精神科、神経学的及び/又は神経変性疾患を有してよい。
【００６１】
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）は、毎日起こり、典型的には２時間ごとに繰り返す。ただしこれは、広く異なり得る。患者が身体的に不活性であるときに眠気が悪化する。睡眠エピソードは、以下のいくつかの特徴を有する（Ｄａｕｖｉｌｌｉｅｒｓ  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ，  ２００７  ａｎｄ  Ｂｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１０）。
・個人は眠りへの衝動と戦う必死の努力をするにもかかわらず、それらは多くの場合抑えられない(irresistible)。
・それらの長さは、環境要因によって変化し得るが（例えば、受動的な活動、例えばテレビを見ることにより、持続時間を増やすことができる）、それらは通常短い。
・それらは、頻繁に夢に関連している。
・それらは、典型的には、数時間までの通常の覚醒状態を復元する。
【００６２】
ＥＤＳは、以下のいくつかの状態又は疾患を特徴付ける。：
不十分な睡眠時間、中枢性睡眠時無呼吸、（脱力発作の有無にかかわらず）ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸（ＳＡＨＯＳ）、特発性過眠症、クライン・レビン症候群、概日リズム障害（時差ぼけ）、睡眠制限もしくは睡眠不足後の障害（注意障害、覚醒障害、眠気）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）と周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、一般的に眠気に関連した神経学的状態（例えば、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、神経筋障害もしくは構造的脳障害）、一般的に眠気に関連した医学的状態呼吸器障害、慢性腎不全、肝不全、リウマチ性疾患）、気分障害、不安障害、統合失調症、又は薬物療法誘発性傾眠（ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、睡眠薬、抗うつ薬、抗精神病薬、等に起因する）。
【００６３】
脱力発作は、感情的な要因、最も頻繁には、笑い、当意即妙の会話、うれしい驚きのような肯定的な感情（例えば、通りに友人を見かけること、ゴールを得点すること）により、又は怒りによりトリガされる筋緊張の急激な低下によって特徴付けられる。但し、殆どストレス、恐怖、もしくは肉体的な努力によってではない。多くの神経生理学的及び製薬研究は、脱力発作は、レム睡眠無緊張と共通する神経生理学的メカニズムを有することを示す（Ｄａｕｖｉｌｌｉｅｒｓ  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ，  ２００７）。
【００６４】
同時使用の場合には、治療について２つの成分が同時に患者に投与される。本発明のこの実施形態によれば、２つの成分は、混合物の形態で、一緒に包装することができ、又は別々に、その後、患者に一緒に投与される前に任意に(spontaneously)混合した。あるいは、２つの成分は、同時に、しかし別々に投与される。具体的には、２つの成分の投与の経路が異なっていてもよい。投与はまた、別のサイトで行うことができる。別の実施形態では、２つの成分は、逐次的に、又は経時的に離して、例えば同日に、もしくは数分から数日の範囲の間隔で投与される。
【００６５】
フレカイニドは、向精神薬の効果を増強するので、当該フレカイニドは、有利には前記向精神薬の用量を減少させるために使用することができる。それにより、前記向精神薬の悪影響を制限し、及び／又は故障(failure)と休薬(withdrawal)の危険性を減少させることができる。
【００６６】
向精神薬の効果的な等価投与量の、即ちフレカイニドとの組み合わせで投与した場合、活性な薬理学的用量で投与される向精神薬のものと類似又は同一の生理学的効果又は薬理学的サイン(signature)を誘発する向精神薬の投与量は、ＷＯ２０１０／０２９１３１及びＵＳ２０１１／１７２１８８に開示される方法により決定できる。
【００６７】
別の態様によれば、本発明は、フレカイニドと少なくとも一つの向精神薬とを有する組成物、特に医薬組成物である。上記に開示したように、この組成物は、好ましくは、精神医学的及び/又は神経変性障害を有する患者のために処方される。フレカイニド及び前記向精神薬に加え、当該組成物は、任意の薬学的ビヒクル、安定化剤、アジュバント及び当該技術分野で頻繁に使用されるその他の物を含むことができる。
【００６８】
薬学的に許容可能なビヒクルの例としては、水、水性ビヒクル（但しこれらに限定されない）、例えば塩化ナトリウム溶液、リンゲル液、デキストロース溶液、デキストロース及び塩化ナトリウム溶液、及び乳酸リンゲル液（但しこれらに限定されない）；水混和性ビヒクル、例えばエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール（但しこれらに限定されない）；及び非水性ビヒクル、例えばトウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジル（但しこれらに限定されない）が挙げられる。
【００６９】
好ましい実施形態によれば、この組成物は、（口腔内もしくは舌下投与を含む）経口投与のために製剤化される。他の興味深い製剤は、腹腔内（腹腔内,i.p.）投与、静脈内（静脈内,i.v.）投与、皮下（s.c）投与、筋肉内（筋肉内,i.m.）投与、経皮(transcutaneous)投与、経皮（transdermal）投与、髄腔内投与及び頭蓋内投与のための製剤を包含する。さらに別の製剤は、硬膜外、粘膜下、鼻腔内、眼の結膜(cul-de-sac)、及び直腸ルートの投与、並びに肺吸入による投与のための製剤を包含する。
【００７０】
フレカイニド及び向精神薬を含有及び分配可能な、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、クリーム及び軟膏、坐剤、パッチ、又はいずれかの容器を包含する（但しこれらに限定されない）種々の投与手段が、上記組成物を配合するために使用することができる。
【００７１】
本発明の組成物において、向精神薬は、上述した通りである。
【００７２】
好ましい実施形態では、前記向精神薬は、ナルコレプシーを治療するために使用され、及び従ってカフェイン、マジンドール、ナトリウムオキシベート、ピトリサント、アンフェタミン、メチルフェニデート、（Ｒ）−（β−アミノベンゼンプロピル）カルバミン酸一塩酸塩、モダフィニル及びアルモダフィニルからなる群で選択される。
【００７３】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、１乃至１０００ｍｇ、好ましくは５乃至８００ｍｇの向精神薬をその性質に依存して含有する。好適な薬量は、１乃至１０００ｍｇ／日、より好ましくは５乃至８００ｍｇ／日の向精神薬を患者に投与することであろう。
【００７４】
別の好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、１乃至２００ｍｇ、好ましくは１乃至１００ｍｇのフレカイニドを含有する。好適な薬量は、１乃至２００ｍｇ／日のフレカイニド、好ましくは１００ｍｇ／日のフレカイニドを患者に投与することであろう。
【００７５】
より好ましくは、前記フレカイニドは、図５Ａに開示されたＲエナンチオマーである。
【００７６】
より好ましい実施形態では、フレカイニドは、向精神薬のモダフィニルに関連付けられている。
【００７７】
「モダフィニル」とは、本明細書において、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミド（プロビジル（Provigil）、図５Ｃ参照）、並びに、ヒト体内において代謝され得るその前駆体又はプロドラッグ、例えばアドラフィニル（Ｄｕｂｅｙ  ｅｔ  ａｌ，  ２００９）、及びその活性誘導体を意味する。より正確には、用語「モダフィニル」とは、本明細書において、いずれの形態のモダフィニル（ラセミ体、Ｒ−モダフィニル、Ｓ−モダフィニル、等）、並びにヒト体内において代謝され得るその前駆体及びその誘導体を意味する。図５は、Ｒ−モダフィニル（図５Ｃ）とＳ−モダフィニル（図５Ｄ）の式を示す。
【００７８】
モダフィニルは、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、及び閉塞性睡眠時無呼吸に関連した日中の過度の眠気の治療のための本質的に処方される覚醒薬である。これらの覚醒促進特性のほかに、モダフィニルはまた、ワーキングメモリとエピソード記憶、及び前頭前皮質と認知制御に依存する他のプロセスを改善する（Ｍｉｎｚｅｎｂｅｒｇ  ＭＪ  ｅｔ  ａｌ，  ２００８）。
【００７９】
本発明者らは、驚くべきことに、フレカイニドは、in  vivoでのモダフィニルの覚醒効果を強く増強するのに対し、それ自身の覚醒期間に影響を及ぼさないことを示した(実施例２)。また、フレカイニドは、in  vivoでのモダフィニルの認知活動を強く増強する一方で、それ自身に対して好記憶性（promnesiant）効果がない(実施例３)。この相乗活性は、フレカイニドがモダフィニル処理の持続時間を強く延長するという事実によって説明することができる（実施例４）。一方、本発明者らは、本明細書において、フレカイニド／モダフィニルの組み合わせがナルコレプシーマウスにおける脱力発作様表現型に対して相乗効果を有し（実施例５）、且つより一層驚くべきことにフレカイニド又はモダフィニルのいずれか一方は、この表現型に影響を与えないこと（図６Ｂ）ことを説明する。好ましい実施形態において、本発明は、従って必要とする患者において、モダフィニルにより治療することが提案されてきた、特に、
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、睡眠障害、不十分な睡眠時間、中枢性睡眠時無呼吸、（脱力発作の有無にかかわらず）ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸（ＳＡＨＯＳ）、特発性過眠症、クライン・レビン症候群、概日リズム障害、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、睡眠制限又は睡眠不足後の障害（注意障害、覚醒障害、眠気）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、不眠、錯眠、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、一般的傾眠又は眠気に関連する障害(例えば、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、神経筋障害又は構造的脳障害、呼吸器障害、慢性腎不全、肝臓障害、リウマチ性疾患)、薬によって誘発される傾眠（ベンゾジアゼピン、バルビツレート、睡眠薬、抗うつ薬、抗精神病薬、等に起因する）、気分障害、不安障害、統合失調症、耳鳴り、うつ、倦怠感、認知症、双極性障害、肥満、過食症、躁病エピソード、強迫性障害、老衰、（ゲーム、麻薬、アルコール、タバコなどに対する）依存性や中毒、糞便や尿失禁、早漏、呼吸困難、及び特に癌、神経変性疾患、更年期障害、外傷性脳損傷、ウイルス感染もしくは後脊髄炎、又は線維筋痛症に起因する、疲労、に罹患した患者において、
モダフィニルの好記憶性効果及び/もしくは覚醒効果を増強するため、及び／又はその安全性を改善するため、及び／又はモダフィニルの作用の持続時間を増加させるため、使用するためのフレカイニドに関する。
【００８０】
より好ましい態様において、本発明は、具体的に、モダフィニルが提案され、もしくは承認されてきた、
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、睡眠障害、不十分な睡眠時間、中枢性睡眠時無呼吸、（脱力発作の有無にかかわらず）ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸（ＳＡＨＯＳ）、特発性過眠症、クライン・レビン症候群、概日リズム障害、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、睡眠制限又は睡眠不足後の障害（注意障害、覚醒障害、眠気）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、不眠、錯眠、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、一般的傾眠又は眠気に関連する障害(例えば、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、神経筋障害又は構造的脳障害、呼吸器障害、慢性腎不全、肝臓障害、リウマチ性疾患)、薬によって誘発される傾眠（ベンゾジアゼピン、バルビツレート、睡眠薬、抗うつ薬、抗精神病薬、等に起因する）、気分障害、不安障害、統合失調症、耳鳴り、うつ、倦怠感、認知症、双極性障害、肥満、過食症、躁病エピソード、強迫性障害、老衰、（ゲーム、麻薬、アルコール、タバコなどに対する）依存性や中毒、糞便や尿失禁、早漏、呼吸困難、及び特に癌、神経変性疾患、更年期障害、外傷性脳損傷、ウイルス感染もしくは後脊髄炎、又は線維筋痛症に起因する、疲労、
に罹患した患者において、モダフィニルの覚醒効果を増強するため、及び／又はその安全性を改善するため、及び／又はモダフィニルの作用の持続時間を増加させるため、使用するための、フレカイニドに関する。
【００８１】
好ましい実施形態において、本発明は、具体的には、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）に罹患した患者において、モダフィニルの覚醒効果を増強するため、及び／又はその安全性を改善するため、及び／又はモダフィニルの作用の持続時間を増加させるため、使用するための、フレカイニドに関する。
【００８２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、ＥＤＳを伴う状態又は疾患に罹患している患者において、モダフィニルの覚醒効果を増強するため、及び/又はその安全性を改善するため、及び/又はモダフィニルの作用の持続時間を増加させるため、使用のためのフレカイニドに関する。ＥＤＳを伴う状態又は疾患とは、例えば
不十分な睡眠時間、中枢性睡眠時無呼吸、（脱力発作の有無にかかわらず）ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸（ＳＡＨＯＳ）、特発性過眠症、反復性過眠症（クライン・レビン症候群）、概日リズム障害（時差ぼけ）、睡眠制限又は睡眠不足後の障害（注意障害、覚醒障害及び眠気）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）と周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、一般に眠気と関連する神経学的状態（例えばパーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、神経筋障害又は構造的脳障害）、一般的に眠気に関連する医学的状態（呼吸器障害、慢性腎不全、肝不全、リウマチ性疾患）、気分障害、不安障害、統合失調症、又は薬物療法に誘導された眠気（ベンゾジアゼピンに、バルビツール酸塩、睡眠薬、抗うつ薬、抗精神病薬、等）である。
【００８３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、ナルコレプシー患者において脱力発作を治療するために使用するための、モダフィニル／フレカイニドコンビネーションプロダクトに関する。
【００８４】
また、フレカイニドによるモダフィニルの効果の増強は、モダフィニルの用量の減少、ひいてはその副作用を低減することができることに留意されたい。その結果、この薬物がその副作用及びそれに関連した可能性のあるリスクのせいで承認されていなかった、モダフィニルのいくつかの用途が、例えば性能向上及び／又は脳活性化（brain-boosting)）剤としてのその使用が、現在では想定することができる。特定の実施形態によれば、本発明は、このようにフレカイニド及びモダフィニルを含む性能向上プロダクトに関する。
【００８５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、具体的に健常者の記憶を増強するための、及び／又は長期持続時間、彼らの覚醒を維持するために、及び／又はナルコレプシー患者における脱力発作を治療するために、フレカイニドとモダフィニルの使用に関する。これらの被験者は、例えば多くの情報を記憶し、及び／又は長期的な期間、目を覚ましたままでいる必要がある個人であり得る。好ましい実施形態では、前記被験者は、ヒトである（例えば、警備員、学生、等）。
【００８６】
特定の実施形態において、本発明は、また、フレカイニドと、モダフィニルとを有する組成物に関わる。当該組成物は、有利には、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、（脱力発作を伴う又は伴わない）ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸（ＳＡＨＯＳ）、交代勤務睡眠障害、睡眠制限もしくは睡眠不足後の障害（注意障害、覚醒障害、眠気）、むずむず脚症候群、過眠症、特発性過眠症、及び疲労、特に癌、時差ぼけ、神経変性障害、更年期障害、外傷性脳損傷、ウイルス感染又は後脊髄炎、又は線維筋痛に起因する疲労を包含する（但しこれらに限定されない）疾患及び状態を治療するために使用することができる。特に、この組成物は、ナルコレプシー患者において脱力発作を治療するために使用することができる。
【００８７】
この組成物は、健康な被験者の記憶を増強するために及び／又は長時間持続期間の彼らの覚醒を維持するために、使用することができる。時間の典型的な期間は、例えば６時間、好ましくは１２時間である。
【００８８】
本発明はさらに、具体的には、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、（脱力発作を伴う又は伴わない）ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸（ＳＡＨＯＳ）、交代勤務睡眠障害、むずむず脚症候群、過眠症、特発性過眠症、及び疲労、特に癌、神経変性疾患、更年期障害、外傷性脳損傷、ウイルス感染もしくは後脊髄炎、又は線維筋痛症に起因する疲労などの疾患及び状態を治療するために使用されることが意図される医薬の製造におけるフレカイニドとモダフィニルの使用に関する。
【００８９】
好ましい実施形態において、本発明は、ナルコレプシー患者において脱力発作を治療するために使用されることが意図される医薬の製造におけるフレカイニドとモダフィニルの使用に関する。
【００９０】
モダフィニル及びフレカイニドに加えて、本発明の組成物／薬剤は、その他の剤、例えばビタミンＣ、ビタミンＢ６、マグネシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−シトルリン、タウリン、カフェイン、等を有することができる。特定の実施形態によると、このプロダクトは、店頭販売することができる。これは、例えば、ＯＴＣ薬として、又は補助食品として配合することができる。
【００９１】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、１乃至１０００ｍｇ、好ましくは５乃至８００ｍｇ、及びより好ましくは、５乃至６００ｍｇのモダフィニルを含有する。別の好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、５乃至８００ｍｇ／日、好ましくは５乃至６００ｍｇ／日のモダフィニルがそれを必要とする患者に、１回、２回もしくはそれ以上の摂取において投与されるように、配合される。
【００９２】
別の好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、１乃至２００ｍｇ、好ましくは１乃至１００ｍｇのフレカイニドを含有する。別の好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、１乃至２００ｍｇ／日、好ましくは１乃至１００ｍｇ／日のフレカイニドがそれを必要とする患者に、１回、２回もしくはそれ以上の摂取において投与されるように、配合される。より好ましい実施形態において、前記フレカイニドは、図５Ａに開示されたＲエナンチオマーである。
【００９３】
最後の態様において、本発明は、同時の、別々の、又は互い違いの使用のため、日中の過度の眠気（EDS）、（脱力発作の有無にかかわらず）ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸/低呼吸（SAHOS）、交代勤務睡眠障害、むずむず脚症候群、過眠症、特発性過眠症、及び疲労、特に癌、時差ぼけ、神経変性疾患、更年期障害、外傷性脳損傷、ウイルス感染もしくは後脊髄炎、又は線維筋痛症に起因する疲労を予防及び/又は治療するため、フレカイニド及びモダフィニルを有するコンビネーションプロダクトに関する。このコンビネーションプロダクトは、好ましくは、ナルコレプシー患者において脱力発作を予防及び／又は治療するために使用される。
【００９４】
本発明の他の特徴は、本発明の枠組みの中で行われ、且つその範囲を限定することなく、必要な実験的なサポートを提供する生物学的アッセイについての以下の説明の過程で明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】フレカイニドによるヒトコネクシン機能の阻害を表すグラフである。Ｒｉｎ−Ｃｘ２６細胞，Ｒｉｎ−Ｃｘ３０細胞，Ｒｉｎ−Ｃｘ３２細胞，Ｒｉｎ−ＣＸ４０細胞及びＲｉｎ−Ｃｘ４３細胞を、フレカイニド（２８０μΜ）、メフロキン（１０μΜ）及びＭＦＡ（１００μΜ）の存在下４時間培養する。（コネクシンから構成される）ギャップ結合による蛍光色素の移動は、フローサイトメトリーにより評価される（図１Ａ及び図１Ｂ）。フレカイニドで処理した細胞の生存率は、図１Ｂに示される。
【図２】モダフィニルの覚醒効果を増強するためのフレカイニドの有効性を表すグラフである。マウス（バッチ当たりｎ＝８）を、モダフィニル（３２ｍｇ／ｋｇ）又はモダフィニル（３２ｍｇ／ｋｇ）及びフレカイニド（１ｍｇ／ｋｇ）（図２Ａ）又はフレカイニド単独（１ｍｇ／ｋｇ）（図２Ｂ）のいずれかで経口的に処理し、それらのホームケージ内に戻した(replaced)。覚醒期間はポリグラフ分析を用いて測定した。
【図３】モダフィニルの好記憶性（promnesiant）効果を増強するためのフレカイニドの有効性を表すグラフである。マウス（バッチ当たりｎ＝６乃至２３）を、Ｔ迷路で試験する。マウス腹腔内を、モダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ又は１２８ｍｇ／ｋｇ）又はモダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ）及びフレカイニド（１ｍｇ／ｋｇ）又はフレカイニド単独（１ｍｇ／ｋｇ）のいずれかによって処理した。グラフは、６試験後の交代の百分率、ランダム交互に対応する５０％を表す。
【図４】モダフィニルの運動(locomotor)効果を増強するためのフレカイニドの有効性を表すグラフである。マウスを（バッチ当たりｎ＝８）を、経口的にモダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ）又はモダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ）及びフレカイニド（１ｍｇ／ｋｇ）又はフレカイニド単独（１ｍｇ／ｋｇ）のいずれかによって処理し、彼らのホームケージ内に戻した。自発運動活性(locomotor  activity)は、ビデオ追跡装置を用いて測定した。
【図５】Ｒ−フレカイニド（図５Ａ）、Ｓ−フレカイニド(図５Ｂ)、Ｒ−モダフィニル(図５Ｃ)、Ｓ−モダフィニル（図５Ｄ）の分子構造を表す。
【図６】モダフィニル／フレカイニド（図６Ａ）又はフレカイニド単独（図６Ｂ）により処理したナルコレプシーマウス（Ｏｘ−／−）におけるＯＲＥＭ／ＤＲＥＭ相のエピソードの数を表すグラフである。  （図６Ａ）モダフィニル６４ｍｇ／ｋｇとフレカイニド１ｍｇ／ｋｇとによるＯｘ−／−雄マウスの経口処理を、モダフィニル６４ｍｇ／ｋｇ及びビヒクルと比較した。＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００５、二元配置分散分析(Two-Way  ＡＮＯＶＡ).  （図６Ｂ）−／−フレカイニド１ｍｇ／ｋｇによりＯｘ−／−雄マウスの経口処理を、ビヒクルと比較した。
【図７】モダフィニルと、フレカイニドの２つのエナンチオマー（Ｒ−フレカイニド及びＳ−フレカイニド）の一方との組み合わせにより処理したナルコレプシーマウスにおけるＯＲＥＭ／ＤＲＥＭ相のエピソードの数を表すグラフである。モダフィニル６４ｍｇ／ｋｇと、Ｒ−フレカイニド１ｍｇ／ｋｇ又はＳ−フレカイニド１ｍｇ／ｋｇによる経口処理を、ビヒクルと比較した。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００９６】
実施例１：  ギャップ結合に対するフレカイニドの影響
１．１．材料及び方法
細胞培養：
ＧＪＩＣ欠損、ラットインスリノーマＲＩＮ細胞株（ｄｅｌ  Ｃｏｒｓｓｏ  ｅｔ  ａｌ，  ２００６）を、１０％ウシ胎児血清を補充したＯｐｔｉＭｅｍ培地中で増殖させた。ＧＪＢ６（Ｃｘ３０）、ＧＪＢ１（ＣＸ３２）、ＧＪＢ２（Ｃｘ２６）、ＧＪＡ５（ＣＸ４０）及びＧＪＡ１（Ｃｘ４３）オープンリーディングフレームを、ヒトｃＤＮＡから増幅した。オープンリーディングフレームは、ｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）においてクローニングした。細胞を、リポフェクタミンを用いてトランスフェクションし、さらにジェネティシンを用いて選択した。
【００９７】
色素転写実験：
細胞を播種し、２種の蛍光色素、カルセインアセトキシメチルエステル、ギャップ結合浸透性色素、及びＶｙｂｒａｎｔ  Ｄｉｌ、メンブレン親油性色素を負荷した。翌日、細胞を分離し、先に播種した非負荷細胞の存在下、及びフレカイニドラセミ体７０、１４０又は２８０μΜ、メフロキン１０μΜ又はメクロフェナム酸（ＭＦＡ）１００μΜの存在下で、４時間インキュベートした。フローサイトメトリーは、ＦＡＣＳｃａｎで行った。
【００９８】
阻害は受信(receiver)細胞の総数に対して蛍光を獲得した受信細胞の相対数として定量化された（非ＧＪ媒介色素転写は、次に、背景色素転写率において定義された、コネクシン非発現ＲＩＮ細胞に基づいて、これらの比率を差し引いた(substracted  to)）。ビヒクル１つにおける各処理後、細胞結合のこの比率を次いで正規化した。
【００９９】
毒性分析：
ＲＩＮ２０，０００個を、９６ウェルプレート中の１００μＬの培地に播種した。４８時間培養後、細胞をいくつかの濃度で以前に同定された化学化合物で４時間処理した。細胞をＰＢＳ中でリンスし、新鮮な培地で２４時間増殖させた。細胞生存率をＷＳＴ−１（Ｒｏｃｈｅ）を用いて測定した。
【０１００】
１．２．実験結果
細胞モデルは、文献に記載された２つの古典的な阻害剤、メクロフェナム酸（ＭＦＡ）（Ｄｈｅｉｎ，２００４）（１００μΜ）及びメフロキン（Ｃｒｕｉｋｓｈａｎｋ  ｅｔ  ａｌ，  ２００４）（１０μΜ）を使用することによって検証された。結果は、図１Ａに示される。フレカイニドは、他の抗コネクシン剤としてコネクシンをブロックするのに効率的である。
【０１０１】
治療の１日後、細胞生存率試験（ＷＳＴ−１を使用する、図１Ｂにおける点線の曲線）は、フレカイニドは、大脳コネクシンを阻害する用量で全く細胞毒性を有しないことを示す。
【０１０２】
また、フレカイニドは、色素転写細胞パラシュートアッセイを使用する大脳コネクシンの試験した全てのアイソフォームを阻害する（Ｃｘ３０、ＣＸ３２、Ｃｘ２６、ＣＸ４０、Ｃｘ４３）。（ギャップ結合細胞におけるより有意な１０％の減少は、生理学的に関連するとみなされると推定される。）また、より高い阻害レベルは、グリア細胞の(glial)コネクシンＣｘ２６、Ｃｘ３０とＣｘ４３の場合に到達している。
【０１０３】
実施例２：フレカイニドはモダフィニルの覚醒効果を増強する。
前臨床及び臨床データは、モダフィニルは、睡眠サイクルのリズムを変更し、覚醒相を促進することを示す（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，  ２００８）。ここでは、我々は、モダフィニルの経口負荷試験(oral  challenge)後、フレカイニドこのような活動がフレカイニドによって増強されたかどうか、移植したマウスに睡眠ポリグラフ分析を用いて、げっ歯類でテストした。モダフィニルのサブ効率的な(sub-efficient)投与量を使用すると（３２ｍｇ／ｋｇ）、本発明者らは、モダフィニル及びフレカイニドの組み合わせの新機能を実証した。当該組み合わせは、大幅に覚醒エピソードの全持続時間を増加させるためである。
【０１０４】
２．１．材料及び方法
野生型Ｃ５７ｂｌ／６雄マウス（ｎ＝９／グループ）に、睡眠ポリグラフ分析のためのＥＥＧ／ＥＭＧ／ＥＯＧ電極を移植した。２週間の回復期間の後、マウスをビヒクル、モダフィニル３２ｍｇ／ｋｇ及びモダフィニル３２ｍｇ／ｋｇ＋フレカイニドラセミ体１ｍｇ／ｋｇで経口処理した。覚醒期間は、Ｓｐｉｋｅ２スクリプトを使用して定量化した。ここで、本発明者らは、（１−時間後に投与した後の）最初の３時間の間、覚醒の持続時間を表した。＊＊：一元配置分散分析(One-Way  ANOVA  analysis)におけるｐ＜０．０１。
【０１０５】
２．２．結果
モダフィニルは、ヒト及びマウスにおいて覚醒を促進する分子であって、マウスにおいて、マウスらの(their)活動を用量依存的に増大させる（Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  １９９４）。モダフィニル３２ｍｇ／ｋｇで処置したマウスの活動を、モダフィニル３２ｍｇ／ｋｇ＋フレカイニド１ｍｇ／ｋｇの併用又はビヒクルで処置したマウスの活動と比較した。
【０１０６】
図２Ａは、フレカイニドが大幅にモダフィニルの覚醒効果を増加させることを示している。図２Ｂは、この効果は、フレカイニド単独によって媒介されないことを示している。
【０１０７】
従って、フレカイニドは、野生型マウスにおけるモダフィニル覚醒活動を有意に増強するのに対し、覚醒期間に対して自らの効果を欠いている。
【０１０８】
実施例３：フレカイニドがモダフィニル認知活動を大幅に強化する。
モダフィニルは、認知増強効果を誘発する（Ｂｅｒａｃｏｃｈｅａ  ｅｔ  ａｌ，  ２００３）。このような特性は、交互シーケンシャルテスト、マウスにおける空間作業記憶を評価するのに広く使用されている装置を使用して、評価可能である（Ｂｅｒａｃｏｃｈｅａ＆Ｊａｆｆａｒｄ，１９８７）。連続試行にわたって、Ｔ迷路デバイスの到着のコンパートメントに進入するため、彼らの選択を交互にするため、自発的交替行動(spontaneous  alternation)は、げっ歯類の生得的な傾向である。所与の試行Ｎの間交替するため(alternate)、動物は、試験Ｎ−１で選択的に行った選択を覚えておく必要があり、且つ交替(alternating)における応答は、パフォーマンスの尺度である。迷路に入る前のモダフィニルの急性投与は、この試験におけるマウスのパフォーマンスを向上させることができる（Ｂｅｒａｃｏｃｈｅａ  ｅｔ  ａｌ，  ２００１）。本発明者らの結果は、フレカイニドが著しく、モダフィニルの十分な用量の好記憶性効果を増強するのに対し、フレカイニド単独は、自らの好記憶性効果を欠いていることを示した。
【０１０９】
３．１．材料及び方法
交互シーケンシャルテストは、マウスにおける空間作業記憶を評価するのに広く使用されている（Ｂｅｒａｃｏｃｈｅａ＆Ｊａｆｆａｒｄ，１９８７）。連続試行にわたって、Ｔ迷路デバイスの到着のコンパートメントに進入するため、彼らの選択を交互にするため、自発的交替行動(spontaneous  alternation)は、げっ歯類の生得的な傾向である。所与の試行Ｎの間交替するため(alternate)、動物は、試験Ｎ−１で選択的に行った選択を覚えておく必要があり、それにより交替の低下は、忘却の現象を反映することになる。交替(alternating)における応答は、パフォーマンスの尺度である。シーケンシャルな交替は、より具体的には、干渉に対する感度、忘却の主要な要因を評価する。
【０１１０】
実験は、Ｔ迷路で行われる（５０ｃｍ×１０ｃｍ×２５ｃｍ）。すべての被験体は、１２０秒（ｓ）の試行間間隔で区切られた７回の連続した試行を与えられた。試行を開始するため、ステムへの扉が開かれる前、マウスを開始ボックスに１２０秒間（ｓ）置いた。被験体がゴールアームの一方に進入したら、そのアームへの扉を閉じた。選択されたアーム、及び扉を開けてから選択されたアームの末端に到着するまでの経過時間を登録した。選択されたアーム内での３０秒(s)の閉じ込め期間（固定及び不変）に続き、動物を除去し、新しい試行のための開始ボックスに入れた。各試験の間に、嗅覚の検出を回避するために、ユニットを水とアルコールに浸した布で洗浄した。インデックスメモリは、交互パーセンテージ（交互の選択の数／テストの合計数×１００）の平均値で表される。（各群についてｎ＝６乃至２３）。マウス腹腔内は、モダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇもしくは１２８ｍｇ／ｋｇ）又はモダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ）及びフレカイニドのラセミ体（１ｍｇ／ｋｇ）又はフレカイニドのラセミ体単独（１ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクルのいずれかにより処理された。
【０１１１】
＃ｐ＜１、ランダムな５０％交替(alternance)に対する(vs)１サンプルｔ検定において；
＊ｐ＜０．０５、一元配置分散分析(One-Way  ANOVA  analysis)の後、モダフィニル群に対する(vs)テューキーの多重比較が続いた。
【０１１２】
３．２．結果
Ｔ迷路は、マウスにおける作業記憶を評価するための装置である。迷路に入る前のモダフィニルの急性投与は、この試験におけるマウスのパフォーマンスを向上させることができる（Ｂｅｒａｃｏｃｈｅａ  ｅｔ  ａｌ，２００１）。
【０１１３】
試験の妥当性は、モダフィニル単独の有効用量（１２８ｍｇ／ｋｇ）、フレカイニド単独の用量（１ｍｇ／ｋｇ）及びフレカイニド単独（１ｍｇ／ｋｇ）ありもしくはなしのモダフィニルのサブ有効用量（６４ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内処理したマウスの応答を比較することによって行った。結果を図３に示す。
【０１１４】
これらの結果は、フレカイニドがモダフィニルの好記憶性効果を著しく増強するのに対し、フレカイニド単独は、自らの認知効果を示さないことを示す。
【０１１５】
実施例４：フレカイニドが大幅にモダフィニル活性を延長する。
モダフィニルは、ヒト及びマウスにおいて覚醒を促進する分子であって、マウスにおいて、マウスらの(their)活動を用量依存的に増大させる（Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  １９９４）。本発明者らの結果は、フレカイニドは、モダフィニルのサブ効率的な投与量の運動(locomotor)効果を著しく増強するのに対し、フレカイニド単独は、げっ歯類においていずれの自らの運動効果を欠いていることを示した。
【０１１６】
４．１．材料及び方法
モダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ）又はモダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ）及びフレカイニドのラセミ体（１ｍｇ／キログラム）又はフレカイニドラセミ体単独（１ｍｇ／キログラム）又はビヒクルのいずれかで、マウス（バッチ当たりｎ＝８）を経口処理し、そしてそれらのホームケージ内に戻した(replaced)。自発運動活性は、ビデオ追跡により評価される。ビデオは、Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴソフトウェア（Ｎｏｌｄｕｓ(登録商標)）を用いて分析された。  ＊：二元配置分散分析(Two-Way  ＡＮＯＶＡ)においてｐ＜０．０１。
【０１１７】
４．２．結果
モダフィニル６４ｍｇ／ｋｇで処理したマウスの活動を、モダフィニル６４ｍｇ／ｋｇ＋フレカイニド１ｍｇ／ｋｇの組み合わせで処理したマウスの活動と比較した。図４は、フレカイニドが、マウスの活動に対するモダフィニルの効果の持続を大幅に増加させることを示す。
【０１１８】
結論として、上記の結果は、細胞毒性を誘発することなく、フレカイニドがギャップ結合の機能を大幅に阻害することを示す。また、この化合物は、モダフィニルの効果の有効性及び持続時間を、特にその好記憶性及び覚醒サイドにおいて増強する。
【０１１９】
実施例５：モダフィニル／フレカイニドの組み合わせは、ナルコレプシーのマウスでＤＲＥＭの脱力発作様の表現型に対し驚くべき効率的なプロファイルを有する。
５．１．材料と方法
動物
プレプロオレキシンノックアウト（ＫＯ）マウスはＣｈｅｍｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  ［１９９９］によって生成されたマウス系統の子孫であった。且つＣ５７ＢＬ／６Ｊゲノムバックグラウンドを維持した。９世代にわたる雄オレキシン−／−マウス及び雌野生型（ＷＴ）マウスの戻し交配後、取得したオレキシン＋／−マウスは、ヘテロ接合体とホモ接合体、ＷＴとＫＯとの同腹子を生産するために交配させた。オレキシン遺伝子に関するそれらの遺伝子型を決定するために、尾の生検を、ＰＣＲを使用するＤＮＡの検出のために４週齢で行った。
手術
【０１２０】
ＥＥＧ（脳波）及び睡眠覚醒研究のために使用される、１２週齢で且つ３０±２ｇの体重を有するマウスに、イソフルランを（２％、２００ｍＬ／分）及びＴＥＭ麻酔システム（ボルドー、フランス）を使用する深いガス麻酔下で、皮質電極６個（金メッキ錫メッキ銅線、φ＝０．４ｍｍ、Ｆｉｌｏｔｅｘ、ドラヴェイユ、フランス）及び筋肉電極３個（フルオロカーボン被覆された金めっきステンレス鋼線、φ＝０．０３ｍｍ、Ｃｏｏｎｅｒ  Ｗｉｒｅ  Ｃｈａｔｗｏｒｔ，ＣＡ，ＵＳＡ）が慢性的に移植された。脳波（ＥＥＧ）及び筋電図（ＥＭＧ）を記録し、睡眠覚醒サイクルを監視するためである。全ての電極は、予めマルチチャネルの電気コネクタにはんだ付けし、それぞれを別々に熱収縮性ポリオレフィン／ポリエステルのチューブの被覆で絶縁した。皮質電極を、それぞれ前頭葉（ブレグマから1ｍｍ横と前）、頭頂部（ブレグマとラムダの中間点で正中線に対して１ｍｍ横）及び後頭部（正中線に対し２ｍｍ横及びラムダに対して１ｍｍ前）皮質内に配置され、頭蓋骨に作られた穴の３つのペアを介して、硬膜内に挿入した。筋電極は首の筋肉に挿入した。最後に、電極アセンブリは、アンカー固定され、スーパーボンド（サンメディカル株式会社、滋賀県、日本）と歯科用セメントで頭蓋骨に固定した。この移植は、安定且つ長期的なポリグラフ記録を可能にする［Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００２］。
【０１２１】
マウスにおけるポリグラフ記録及びデータ収集及び解析
手術後、動物は、個別に収容され、２３±１℃の周囲温度で、１２時間の明／暗サイクルで維持された絶縁防音録音室（午前７時に点灯(lights-on)）に配置された。７日間の回復期間後、ポリグラフの記録が開始される前の７日間、マウスを記録ケーブルに慣れさせた。何人かの著者［Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ，  １９９９；  Ｍｉｇｎｏｔ  ｅｔ  ａｌ，  ２００５；  Ｆｕｊｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ，  ２００６］により、ナルコレプシーエピソードもしくは睡眠開始ＲＥＭ期間とも呼ばれる、直接ＲＥＭ睡眠開始（ＤＲＥＭｓ）エピソードは、覚醒からの直接ＲＥＭ睡眠の発生として、即ち60秒の間５秒以上のいずれかの皮質の遅い活動によって先行されず、６０秒以上続く覚醒エピソードに直接続くＲＥＭエピソードとして定義された。
【０１２２】
マウスにおける薬物投与及び実験手順
外科手術からの回復及び記録ケーブルへの慣らしの後、各マウスに、午前７時に開始する、連続２日間のレコーディング・セッションを行った。投与を、ちょうど消灯（午後７時）前の午後６時４５分に行った。なぜならばオレキシン−／−マウスは、もっぱら消灯相中にナルコレプシー発作を示すためである［Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ，１９９９］。投与の順序をランダム化した。ポリグラフ記録は、投与直後に行われ、且つ全消灯期間（１２時間）の間維持された。２回の投与は、７日の期間によって分離した（休薬(washout)）。マウス（バッチあたりｎ＝８）を、モダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ）又はモダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ）及びフレカイニドのラセミ体（１ｍｇ／キログラム）又はフレカイニドラセミ体単独（１ｍｇ／キログラム）又はビヒクルのいずれかで経口処理した。
【０１２３】
５．２結果
オレキシン（ヒポクレチンとしても知られている）は、１９９８年に同定された２つの視床下部の神経ペプチドである［Ｓａｋｕｒａｉ  ｅｔ  ａｌ，  １９９８；  Ｄｅ  Ｌｅｃｅａ  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ，  １９９８］。オレキシンを含むニューロンは、視床下部背外側及び脳弓周囲のエリアで確認されている。これらのニューロンは、行動覚醒に重要な役割を果たしている。エビデンスの大きなボディは、オレキシン欠損は、ヒト及び動物のナルコレプシー発病の原因であることを示している［Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，  １９９９；  Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ，  １９９９］。最近、オレキシンＫＯマウスのほとんどの主要な表現型は、
覚醒時の行動/運動障害、及び
覚醒状態から直接の奇異な(paradoxical)睡眠の突然の開始としてＥＥＧ、ＥＭＧ及びビデオ録画において定義される、暗い相の間の睡眠開始ＲＥＭのエピソードの発生（ＳＯＲＥＭとして知られているＤＲＥＭ）であることが示されたは、［Ａｎａｃｌｅｔ  et  al，２００９］。従ってＳＯＲＥＭ／ＤＲＥＭは、ナルコレプシーの患者に頻繁に見られるネズミナルコレプシーの主な表現型を構成している［Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１１］。このモデルを使用すると、モダフィニルはＤＲＥＭのエピソードを持続する(persist)こと［Ｌｉｎら、２００８］、モダフィニルは、日中の過度の眠気を改善するが、脱力発作において明らかな効果を有しないという診療所におけるのと同様の状況が示された。
【０１２４】
さらに、図６Ｂに開示されるように、１ｍｇ／ｋｇ投与量のフレカイニドラセミ体（単独）は、ナルコレプシーＯｘ−／−マウスにおけるＤＲＥＭ脱力発作様表現型に効果を有しない。
【０１２５】
しかし、重要なことに、図６Ａに開示される結果は、モダフィニル／フレカイニドの組み合わせがＤＲＥＭエピソードの発生を減少させることを明らかにする。
【０１２６】
従って、フレカイニド及びモダフィニルは、単独使用時のＤＲＥＭ脱力発作様表現型に対して有意な効果を有しないのに対し、重要なことに、フレカイニド及びモダフィニルの組合せがＤＲＥＭ脱力発作様表現型を減少させる。
【０１２７】
これらの結果は、フレカイニドとモダフィニルの間に存在する相乗効果を強調しており、前記相乗効果は、フレカイニドによるモダフィニル効率の増強に起因する。なぜならば、ナルコレプシーマウスにおいてモダフィニルもしくはフレカイニド単独のいずれかによっては効果が見られないためである。
【０１２８】
実施例６：  驚くべきことに、モダフィニル／Ｒ−フレカイニドは、ナルコレプシーマウスにおけるＤＲＥＭ脱力発作様表現型に対してモダフィニル／Ｓ−フレカイニドよりも、より効率的である。
フレカイニドのラセミ体を、Ｒ−フレカイニドエナンチオマーで置き換えたことを除き、実施例５と同じ材料及び方法を使用した。
【０１２９】
図７に開示されるように、モダフィニルと組み合わせたＲ−フレカイニドエナンチオマーは、モダフィニルと組み合わせたＳ−フレカイニドエナンチオマーよりも、ナルコレプシーＯｘ−／−マウスにおけるＤＲＥＭ脱力発作様表現型に対してより効率的である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０１３０】
【非特許文献１】Ｓ．  Ａｌｅｓｓｉ−Ｓｅｖｅｒｉｎｉ，  Ｆ．  Ｊａｍａｌｉ，  Ｆ．Ｍ．  Ｐａｓｕｔｔｏ，  Ｒ．Ｔ．  Ｃｏｕｔｔｓ，  Ｓ．  Ｇｕｌａｍｈｕｓｅｉｎ，  Ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ａｎｄ  ｕｒｉｎｅ，  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ７９  （１９９０）  ２５７−２６０．
【非特許文献２】Ｓ．  Ａｌｅｓｓｉ−Ｓｅｖｅｒｉｎｉ，  Ｄ．Ｆ．  ＬｅＧａｔｔ，  Ｆ．Ｍ．  Ｐａｓｕｔｔｏ，  Ｆ．  Ｊａｍａｌｉ，  Ｒ．Ｔ．  Ｃｏｕｔｔｓ，  ＨＰＬＣ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ：  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，  Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ３７  （１９９１）  １１１−１１２．
【非特許文献３】Ａｎａｃｌｅｔ  Ｃ，  Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ  Ｒ，  Ｏｕｋ  Ｋ，  Ｇｕｉｄｏｎ  Ｇ，  Ｂｕｄａ  Ｃ，  Ｓａｓｔｒｅ  ＪＰ，  Ａｋａｏｋａ  Ｈ，  Ｓｅｒｇｅｅｖａ  ＯＡ，  Ｙａｎａｇｉｓａｗａ  Ｍ，  Ｏｈｔｓｕ  Ｈ，  Ｆｒａｎｃｏ  Ｐ，  Ｈａａｓ  ＨＬ，  Ｌｉｎ  ＪＳ  （２００９）  Ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ａｎｄ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ：  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ  ｕｓｉｎｇ  ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ：  ｔｈｅ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２９：  １４４２３−１４４３８
【非特許文献４】Ｅ．Ｈ．  Ｂａｎｉｔｔ，  Ｊ．Ｒ．  Ｓｃｈｍｉｄ，  Ｒ．Ａ．  Ｎｅｗｍａｒｋ，  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ，  Ｎ−（２−ｐｉｐｅｒｉｄｙｌｍｅｔｈｙｌ）−２，５−ｂｉｓ（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚａｍ  ｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ，  ａｎｄ  ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２９  （１９８６）  ２９９−３０２．
【非特許文献５】Ｂｅｒａｃｏｃｈｅａ  Ｄ，  Ｃａｇｎａｒｄ  Ｂ，  Ｃｅｌｅｒｉｅｒ  Ａ，  ｌｅ  Ｍｅｒｒｅｒ  Ｊ，  Ｐｅｒｅｓ  Ｍ，  Ｐｉｅｒａｒｄ  Ｃ  （２００１）  Ｆｉｒｓｔ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ａ  ｄｅｌａｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｍｅｍｏｒｙ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｍｏｄａｆｉｎｉｌ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １２：  ３７５−３７８
【非特許文献６】Ｂｅｒａｃｏｃｈｅａ  Ｄ，  Ｃｅｌｅｒｉｅｒ  Ａ，  Ｐｅｒｅｓ  Ｍ，  Ｐｉｅｒａｒｄ  Ｃ  （２００３）  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ａｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｏｄａｆｉｎｉｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ａｎｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ７６：  ４７３−４７９
【非特許文献７】Ｂｅｒａｃｏｃｈｅａ  ＤＪ，  Ｊａｆｆａｒｄ  Ｒ  （１９８７）  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｔｅｓｔ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｍａｍｍｉｌｌａｒｙ  ｂｏｄｙ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｉｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ．  Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １０１：  １８７−１９７
【非特許文献８】Ｍ．Ｉ．  Ｂｏｕｌｏｓ  Ｍ．Ｉ．，  Ｂ．Ｊ．  Ｍｕｒｒａｙ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ  ｄａｙｔｉｍｅ  ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ，  Ｃａｎ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ３７  （２０１０）  １６７−１７６
【非特許文献９】Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  ＲＭ，  Ｗｉｌｌｉｅ  ＪＴ，  Ｓｉｎｔｏｎ  ＣＭ，  Ｅｌｍｑｕｉｓｔ  ＪＫ，  Ｓｃａｍｍｅｌｌ  Ｔ，  Ｌｅｅ  Ｃ，  Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ＪＡ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＳＣ，  Ｘｉｏｎｇ  Ｙ，  Ｋｉｓａｎｕｋｉ  Ｙ，  Ｆｉｔｃｈ  ＴＥ，  Ｎａｋａｚａｔｏ  Ｍ，  Ｈａｍｍｅｒ  ＲＥ，  Ｓａｐｅｒ  ＣＢ，  Ｙａｎａｇｉｓａｗａ  Ｍ  （１９９９）  Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｏｒｅｘｉｎ  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｉｃｅ：  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｓｌｅｅｐ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．  Ｃｅｌｌ  ９８：  ４３７−４５１
【非特許文献１０】Ｃｒｕｉｋｓｈａｎｋ  ＳＪ，  Ｈｏｐｐｅｒｓｔａｄ  Ｍ，  Ｙｏｕｎｇｅｒ  Ｍ，  Ｃｏｎｎｏｒｓ  ＢＷ，  Ｓｐｒａｙ  ＤＣ，  Ｓｒｉｎｉｖａｓ  Ｍ  （２００４）  Ｐｏｔｅｎｔ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  Ｃｘ３６  ａｎｄ  Ｃｘ５０  ｇａｐ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｂｙ  ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１：  １２３６４−１２３６９
【非特許文献１１】Ｄａｌｅａｕ  Ｐ  （１９９８）  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｏｎ  ｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌ  ｐａｉｒｓ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２８４：  １１７４−１１７９
【非特許文献１２】Ｄａｕｖｉｌｌｉｅｒｓ  Ｙ．  ，  Ｉ．  Ａｒｎｕｌｆ，  Ｅ．  Ｍｉｇｎｏｔ，  Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  ｃａｔａｐｌｅｘｙ，  Ｌａｎｃｅｔ  ３６９  （２００７）  ４９９−５１１．
【非特許文献１３】Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ＪＯ，  Ｇｒｅｅｎ  ＣＲ，  Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ  ＬＦ，  Ｂｅｎｎｅｔ  Ｌ，  Ｇｕｎｎ  ＡＪ  （２０１３）  Ｃｏｎｎｅｘｉｎ  ｈｅｍｉｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｓ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｆｔｅｒ，  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｄｕｒｉｎｇ，  ｇｌｏｂａｌ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｉｎ  ｎｅａｒ−ｔｅｒｍ  ｆｅｔａｌ  ｓｈｅｅｐ．  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ
【非特許文献１４】ｄｅ  Ｌｅｃｅａ  Ｌ，  Ｋｉｌｄｕｆｆ  ＴＳ，  Ｐｅｙｒｏｎ  Ｃ，  Ｇａｏ  Ｘ，  Ｆｏｙｅ  ＰＥ，  Ｄａｎｉｅｌｓｏｎ  ＰＥ，  Ｆｕｋｕｈａｒａ  Ｃ，  Ｂａｔｔｅｎｂｅｒｇ  ＥＬ，  Ｇａｕｔｖｉｋ  ＶＴ，  Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ＦＳ，  ２ｎｄ，  Ｆｒａｎｋｅｌ  ＷＮ，  ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｐｏｌ  ＡＮ，  Ｂｌｏｏｍ  ＦＥ，  Ｇａｕｔｖｉｋ  ＫＭ，  Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ  ＪＧ  （１９９８）  Ｔｈｅ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎｓ：  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  ｎｅｕｒｏｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９５：  ３２２−３２７
【非特許文献１５】ｄｅｌ  Ｃｏｒｓｓｏ  Ｃ，  Ｓｒｉｎｉｖａｓ  Ｍ，  Ｕｒｂａｎ−Ｍａｌｄｏｎａｄｏ  Ｍ，  Ｍｏｒｅｎｏ  ＡＰ，  Ｆｏｒｔ  ＡＧ，  Ｆｉｓｈｍａｎ  ＧＩ，  Ｓｐｒａｙ  ＤＣ  （２００６）  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｎｅｘｉｎｓ  ａｎｄ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｇａｐ  ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ．  Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ  １  ：  １７９９−  １８０９
【非特許文献１６】Ｄｈｅｉｎ  Ｓ  （２００４）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｇａｐ  ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  ６２：  ２８７−２９８
【非特許文献１７】Ｄｕｂｅｙ  Ｓ，  Ａｈｉ  Ｓ，  Ｒｅｄｄｙ  ＩＭ，  Ｋａｕｒ  Ｔ，  Ｂｅｏｔｒａ  Ａ，  Ｊａｉｎ  Ｓ  （２００９）  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｏｎｆｉｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｄａｆｉｎｉｌ，  ａｄｒａｆｍｉｌ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｍｏｄａｆｉｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｕｎｄｅｒ  ＥＩ−ＧＣ−ＭＳ  ａｎｄ  ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ．  Ｉｎｄｉａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４１：  ２７８−２８３
【非特許文献１８】Ｄｕｒｈａｍ  ＰＬ，  Ｇａｒｒｅｔｔ  ＦＧ  （２００９）  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｍｉｇｒａｉｎｅ：  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇａｐ−ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｔｏｎａｂｅｒｓａｔ  ｉｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｇｒａｉｎｅ．  Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  ２９  Ｓｕｐｐｌ  ２：  １−６
【非特許文献１９】Ｎ．  Ｆｕｊｉｋｉ，  Ｙ．  Ｙｏｓｈｉｄａ，  Ｓ．  Ｚｈａｎｇ，  Ｔ．  Ｓａｋｕｒａｉ，  Ｍ．  Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，  Ｓ．  Ｎｉｓｈｉｎｏ，  Ｓｅｘ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｎ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ  ａｎｄ  ｌｅｐｔｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ／ｏｒｅｘｉｎ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２７  （２００６）  ２３２６−２３３１．
【非特許文献２０】Ｇｏｔｔｅｒ  ＡＬ，  Ｗｅｂｂｅｒ  ＡＬ，  Ｃｏｌｅｍａｎ  ＰＪ，  Ｒｅｎｇｅｒ  ＪＪ，  Ｗｉｎｒｏｗ  ＣＪ  （２０１２）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．  ＬＸＸＸＶＩ．  Ｏｒｅｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ６４：  ３８９−４２０
【非特許文献２１】Ａ．Ｓ．  Ｇｒｏｓｓ，  Ｇ．  Ｍｉｋｕｓ，  Ｃ．  Ｆｉｓｃｈｅｒ，  Ｒ．  Ｈｅｒｔｒａｍｐｆ，  Ｕ．  Ｇｕｎｄｅｒｔ−Ｒｅｍｙ，  Ｍ．  Ｅｉｃｈｅｌｂａｕｍ，  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅ  ｉｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｐａｒｔｅｉｎｅ／ｄｅｂｒｉｓｏｑｕｉｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｅｒ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ，  Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２８  （１９８９）  ５５５−５６６．
【非特許文献２２】Ｋ．  Ｈａｎａｄａ，  Ｓ．  Ａｋｉｍｏｔｏ，  Ｋ．  Ｍｉｔｓｕｉ，  Ｍ．  Ｈａｓｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｈ．  Ｏｇａｔａ，  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｓｏｐｙｒａｍｉｄｅ，  ｖｅｒａｐａｍｉｌ  ａｎｄ  ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｐｌａｓｍａ  ａｎｄ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ｂｙ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，  Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ｂ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ａｐｐｌ  ７１０  （１９９８）  １２９−１３５．
【非特許文献２３】Ｈａｒｋｓ  ＥＧ，  ｄｅ  Ｒｏｏｓ  ＡＤ，  Ｐｅｔｅｒｓ  ＰＨ，  ｄｅ  Ｈａａｎ  ＬＨ，  Ｂｒｏｕｗｅｒ  Ａ，  Ｙｐｅｙ  ＤＬ，  ｖａｎ  Ｚｏｅｌｅｎ  ＥＪ，  Ｔｈｅｕｖｅｎｅｔ  ＡＰ  （２００１）  Ｆｅｎａｍａｔｅｓ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｇａｐ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２９８：  １０３３−１０４１
【非特許文献２４】Ｉｓｈｉｚｕｋａ  Ｔ，  Ｍｕｒｏｔａｎｉ  Ｔ，  Ｙａｍａｔｏｄａｎｉ  Ａ  （２０１２）  Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｄａｆｉｎｉｌ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ａｎｄ  ｏｒｅｘｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｖｉｔａｍｉｎｓ  ａｎｄ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ８９：  ２５９−２７８
【非特許文献２５】Ｊｕｓｚｃｚａｋ  ＧＲ，  Ｓｗｉｅｒｇｉｅｌ  ＡＨ  （２００９）  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｇａｐ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ，  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ：  ａｎｉｍａｌ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．  Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３３：  １８１−１９８
【非特許文献２６】Ｈ．Ｋ．  Ｋｒｏｅｍｅｒ，  Ｊ．  Ｔｕｒｇｅｏｎ，  Ｒ．Ａ．  Ｐａｒｋｅｒ，  Ｄ．Ｍ．  Ｒｏｄｅｎ，  Ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ａｎｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ，  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ４６  （１９８９）  ５８４−５９０
【非特許文献２７】Ｌａｉｒｄ  ＤＷ  （２００６）  Ｌｉｆｅ  ｃｙｃｌｅ  ｏｆ  ｃｏｎｎｅｘｉｎｓ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３９４：  ５２７−５４３
【非特許文献２８】Ａ．Ｈ．Ｌ．  Ｌｉｅ，  Ｒ．Ｍ．  Ｓｔｕｕｒｍａｎ，  Ｆ．Ｎ．  Ｉｊｄｅｎｂｅｒｇ，  Ｊ．Ｈ．  Ｋｉｎｇｍａ，  Ｄ．Ｋ．  Ｍｅｉｊｅｒ，  Ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｓｓａｙ  ｏｆ  ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｉｎ  ｓｅｒｕｍ，  Ｔｈｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｍｏｎｉｔ  １１  （１９８９）  ７０８−７１１．
【非特許文献２９】Ａ．Ｈ．Ｌ．  Ｌｉｅ，  Ｊ．  ｖａｎ  ｄｅｎ  Ａｋｋｅｒ，  Ａ．  ｄｅｎ  Ｈｅｒｔｏｇ，  Ｄ．Ｋ．  Ｍｅｉｊｅｒ，  Ｔｈｅ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｏｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｎｏｎ−ｍｙｅｌｉｎａｔｅｄ  ｎｅｒｖｅ  ｆｉｂｒｅｓ，  Ｐｈａｒｍ  Ｗｅｅｋｂｌ  Ｓｃｉ  １１  （１９８９）  ９２−９４．
【非特許文献３０】Ｊ．Ｓ．  Ｌｉｎ，  Ｃ．  Ａｎａｃｌｅｔ，  Ｏ．Ａ．  Ｓｅｒｇｅｅｖａ，  Ｈ．Ｌ．  Ｈａａｓ，  Ｔｈｅ  ｗａｋｉｎｇ  ｂｒａｉｎ：  ａｎ  ｕｐｄａｔｅ，  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ６８  （２０１１）  ２４９９−２５１２．
【非特許文献３１】Ｌｉｎ  ＪＳ，  Ｄａｕｖｉｌｌｉｅｒｓ  Ｙ，  Ａｒｎｕｌｆ  Ｉ，  Ｂａｓｔｕｊｉ  Ｈ，  Ａｎａｃｌｅｔ  Ｃ，  Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ  Ｒ，  Ｋｏｃｈｅｒ  Ｌ，  Ｙａｎａｇｉｓａｗａ  Ｍ，  Ｌｅｈｅｒｔ  Ｐ，  Ｌｉｇｎｅａｕ  Ｘ，  Ｐｅｒｒｉｎ  Ｄ，  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｐ，  Ｒｏｕｘ  Ｍ，  Ｌｅｃｏｍｔｅ  ＪＭ，  Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＪＣ  （２００８）  Ａｎ  ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ（３）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ  ｉｎ  ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ：  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｏｒｅｘｉｎ−／−  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ３０：  ７４−８３
【非特許文献３２】Ｌｉｎ  ＪＳ，  Ｓｅｒｇｅｅｖａ  ＯＡ，  Ｈａａｓ  ＨＬ  （２０１１）  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｓｌｅｅｐ−ｗａｋｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３３６：  １７−２３
【非特許文献３３】Ｌｉｎ  Ｌ，  Ｆａｒａｃｏ  Ｊ，  Ｌｉ  Ｒ，  Ｋａｄｏｔａｎｉ  Ｈ，  Ｒｏｇｅｒｓ  Ｗ，  Ｌｉｎ  Ｘ，  Ｑｉｕ  Ｘ，  ｄｅ  Ｊｏｎｇ  ＰＪ，  Ｎｉｓｈｉｎｏ  Ｓ，  Ｍｉｇｎｏｔ  Ｅ  （１９９９）  Ｔｈｅ  ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｃａｎｉｎｅ  ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ  ｉｓ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ａ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  （ｏｒｅｘｉｎ）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  ｇｅｎｅ．  Ｃｅｌｌ  ９８：  ３６５−３７６
【非特許文献３４】Ｒ．  Ｍｅｈｖａｒ，  Ｄ．Ｒ．  Ｂｒｏｃｋｓ，  Ｍ．  Ｖａｋｉｌｙ，  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  ｄｒｕｇｓ，  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  ４１  （２００２）  ５３３−５５８．
【非特許文献３５】Ｅ．  Ｍｉｇｎｏｔ，  Ｓ．  Ｎｉｓｈｉｎｏ，  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｉｎ  ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ−ｃａｔａｐｌｅｘｙ，  Ｓｌｅｅｐ  ２８  （２００５）  ７５４−７６３．
【非特許文献３６】Ｍｉｎｚｅｎｂｅｒｇ  ＭＪ，  Ｃａｒｔｅｒ  ＣＳ  （２００８）  Ｍｏｄａｆｉｎｉｌ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３３：  １４７７−１５０２
【非特許文献３７】Ｎａｋａｓｅ  Ｔ，  Ｎａｕｓ  ＣＣ  （２００４）  Ｇａｐ  ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １６６２：  １４９−１５８
【非特許文献３８】Ｒ．  Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ，  Ｈ．  Ｏｈｔｓｕ，  Ｚ．  Ｄｊｅｂｂａｒａ−Ｈａｎｎａｓ，  Ｊ．Ｌ．  Ｖａｌａｔｘ，  Ｔ．  Ｗａｔａｎａｂｅ，  Ｊ．Ｓ．  Ｌｉｎ，  Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ，  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ  ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ  ｍｉｃｅ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ｓｌｅｅｐ−ｗａｋｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２  （２００２）  ７６９５−７７１１．
【非特許文献３９】Ｐａｔｅｌ  ＳＪ，  Ｍｉｌｗｉｄ  ＪＭ，  Ｋｉｎｇ  ＫＲ，  Ｂｏｈｒ  Ｓ，  Ｉｒａｃｈｅｔａ−Ｖｅｌｌｅ  Ａ，  Ｌｉ  Ｍ，  Ｖｉｔａｌｏ  Ａ，  Ｐａｒｅｋｋａｄａｎ  Ｂ，  Ｊｉｎｄａｌ  Ｒ，  Ｙａｒｍｕｓｈ  ＭＬ  （２０１２）  Ｇａｐ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｉｖｅｒ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｆｕｌｍｉｎａｎｔ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｆａｉｌｕｒｅ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３０：  １７９−１８３
【非特許文献４０】Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ，  Ａｍｅｍｉｙａ  Ａ，  Ｉｓｈｉｉ  Ｍ，  Ｍａｔｓｕｚａｋｉ  Ｉ，  Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  ＲＭ，  Ｔａｎａｋａ  Ｈ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＳＣ，  Ｒｉｃｈａｒｓｏｎ  ＪＡ，  Ｋｏｚｌｏｗｓｋｉ  ＧＰ，  Ｗｉｌｓｏｎ  Ｓ，  Ａｒｃｈ  ＪＲ，  Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ  ＲＥ，  Ｈａｙｎｅｓ  ＡＣ，  Ｃａｒｒ  ＳＡ，  Ａｎｎａｎ  ＲＳ，  ＭｃＮｕｌｔｙ  ＤＥ，  Ｌｉｕ  ＷＳ，  Ｔｅｒｒｅｔｔ  ＪＡ，  Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ  ＮＡ，  Ｂｅｒｇｓｍａ  ＤＪ，  Ｙａｎａｇｉｓａｗａ  Ｍ  （１９９８）  Ｏｒｅｘｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｒｅｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  ａ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｔｈａｔ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｒ．  Ｃｅｌｌ  ９２：  １  ｐａｇｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ６９６
【非特許文献４１】Ｓｉｍｏｎ  Ｐ，  Ｐａｎｉｓｓａｕｄ  Ｃ，  Ｃｏｓｔｅｎｔｉｎ  Ｊ  （１９９４）  Ｔｈｅ  ｓｔｉｍｕｌａｎｔ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｍｏｄａｆｉｎｉｌ  ｏｎ  ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ  ｉｓ  ｎｏｔ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｄｅｘａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｒｌ）  １１４：  ５９７−６００
【非特許文献４２】Ｊ．Ｋ．  Ｓｍａｌｌｗｏｏｄ，  Ｄ．Ｗ．  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，  Ｍ．Ｉ．  Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｉｎ  ｃａｎｉｎｅ  Ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｆｉｂｒｅｓ，  Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３３９  （１９８９）  ６２５−６２９．
【非特許文献４３】Ｔａｋｅｕｃｈｉ  Ｈ，  Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ  Ｈ，  Ｄｏｉ  Ｙ，  Ｊｉｎ  Ｓ，  Ｎｏｄａ  Ｍ，  Ｌｉａｎｇ  Ｊ，  Ｌｉ  Ｈ，  Ｚｈｏｕ  Ｙ，  Ｍｏｒｉ  Ｒ，  Ｙａｓｕｏｋａ  Ｓ，  Ｌｉ  Ｅ，  Ｐａｒａｊｕｌｉ  Ｂ，  Ｋａｗａｎｏｋｕｃｈｉ  Ｊ，  Ｓｏｎｏｂｅ  Ｙ，  Ｓａｔｏ  Ｊ，  Ｙａｍａｎａｋａ  Ｋ，  Ｓｏｂｕｅ  Ｇ，  Ｍｉｚｕｎｏ  Ｔ，  Ｓｕｚｕｍｕｒａ  Ａ  （２０１  １）  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｇａｐ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｈｅｍｉｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ６：  ｅ２１１０８
【非特許文献４４】Ｔｏｎｇ  Ｘ，  Ｄｏｎｇ  Ｓ，  Ｙｕ  Ｍ，  Ｗａｎｇ  Ｑ，  Ｔａｏ  Ｌ  （２０１３）  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｃ  ｇａｐ  ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ．  Ｔｏｘｉｃｏ  ｌｏｇｙ  ３  ＩＯＣ：  ５３−６０
【非特許文献４５】Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ  ＳＦ，  Ｗｏｌｌｍｕｔｈ  ＬＰ，  ＭｃＢａｉｎ  ＣＪ，  Ｍｅｎｎｉｔｉ  ＦＳ，  Ｖａｎｃｅ  ＫＭ，  Ｏｇｄｅｎ  ＫＫ，  Ｈａｎｓｅｎ  ＫＢ，  Ｙｕａｎ  Ｈ，  Ｍｙｅｒｓ  ＳＪ，  Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ  Ｒ  （２０１０）  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ６２：  ４０５−４９６
【非特許文献４７】Ｊ．  Ｔｕｒｇｅｏｎ，  Ｈ．Ｋ．  Ｋｒｏｅｍｅｒ，  Ｃ．  Ｐｒａｋａｓｈ，  ＬＡ．  Ｂｌａｉｒ，  Ｄ．Ｍ．  Ｒｏｄｅｎ，  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｂｙ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｗｉｔｈ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ７９  （１９９０）  ９１−９５．
【図１】
2019059773.tif 000009
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年1月11日(2019.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フレカイニドと、アドレナリン作動性、アセチルコリン作動性、オピオイド作動性、アデノシン作動性、イオノトロピック型、ＩＭＡＯ、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼ向精神エフェクター、からなる群から選択される少なくとも１つの向精神薬とを含む治療用組成物。
【請求項２】
前記フレカイニドは、前記向精神薬の有効性及び/もしくは安全性及び/もしくは作用の持続時間を増加させるためのものである、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項３】
前記フレカイニドは前記向精神薬の効果を増強するためのものである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の治療用組成物。
【請求項４】
前記向精神薬は、レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、メレボドパ、及びエチレボドパ、からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の治療用組成物。
【請求項５】
同時、分離又はずらした治療用途のための、フレカイニドと、少なくとも１つの向精神薬とを含むコンビネーションプロダクトであって、前記向精神薬は、アドレナリン作動性、アセチルコリン作動性、オピオイド作動性、アデノシン作動性、イオノトロピック型、ＩＭＡＯ、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼ向精神エフェクター、からなる群から選択される、コンビネーションプロダクト。
【請求項６】
前記向精神薬は、レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、メレボドパ、及びエチレボドパ、からなる群から選択される向精神薬である、請求項５に記載のコンビネーションプロダクト。
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月18日(2019.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フレカイニドと、アドレナリン作動性、アセチルコリン作動性、オピオイド作動性、アデノシン作動性、イオノトロピック型、ＩＭＡＯ、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼ向精神エフェクター、からなる群から選択される少なくとも１つの向精神薬とを含むコンビネーションプロダクト。
【請求項２】
前記フレカイニドは、前記向精神薬の有効性及び/もしくは安全性及び/もしくは作用の持続時間を増加させるためのものである、請求項１に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項３】
前記フレカイニドは前記向精神薬の効果を増強するためのものである、請求項１〜２のいずれか一項に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項４】
前記向精神薬は、レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、メレボドパ、及びエチレボドパ、からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項５】
前記向精神薬は、プロポフォール、ハロタン、エンフルラン、イソフルラン、デスフルラン、セボフルラン、テトラカイン、ベンゾカイン、プロカイン、クロロプロカイン、ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、シンコカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ブピバカイン、コカイン、ジクロニン、カプサイシン、パラセタモール、ジコノチド、メトキシフルラン、エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、ホスフェニトイン、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸、パラメタジオン、トリメタジオン、エトスクシミド、メスクシミド、オクスカルバゼピン、ルフィナマイド、カルバマゼピン、バルプロ酸、フェナセミド、トピラメート、レベチラセタム、ゾニサミド、プレガバリン、ラコサミド、レチガビン、ガバペンチン、ラモトリギン、ロキサピン、フルスピリレン、ピモジド、ニトラゼパム、フルオキセチン、フルボキサミン、ビンポセチン、シンナリジン、フルナリジン、リルゾール、及びファンプリジンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項６】
前記向精神薬は、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、フェノペリジン、アニレリジン、レミフェンタニル、プロパニジド、ケタミン、アヘン、ヒドロモルフォン、ニコモルヒネ、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、パパベレタム、モルヒネ、コデイン、ケトベミドン、ペチジン、デキストロモラミド、ピリトラミド、デキストロプロポキシフェン、ベジトラミド、メタドン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、チリジン、デゾシン、メプタジノール、タペンタドール、トラマドール、ブプレノルフィン、レバセチルメタドール、ミルタザピン、及びアミトリプチリンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項７】
前記向精神薬は、ヘキソバルビタール、メチルフェノバルビタール、フェノバルビタール、プリミドン、メタルビタール、トリヘキシフェニジル、ビペリデン、メチキセン、プロシクリジン、プロフェナミン、デキセチミド、フェングルタルイミド、マザチコール、ボルナプリン、トロパテピン、エタナウチン、オルフェナドリン、ベンズアトロピン、エチベンズアトロピン、モリンドン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、ペントバルビタール、アモバルビタール、ブトバルビタール、バルビタール、アプロバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、ヘプタバルビタール、チオペンタール、アロバルビタール、ジメタクリン、ドスレピン、マプロチリン、パロキセチン、スコポラミン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、ジスチグミン、アンベノニウム、カルバコール、ベタネコール、コリンアルホスセラート、セビメリン、ニコチン、バレニクリン、ナルトレキソン、ミナプリン、ブプロピオン、及びトリフルプロマジンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項８】
前記向精神薬は、ドロペリドール、エトミデート、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、リスリド、クロニジン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、カベルゴリン、アポモルヒネ、アセプロマジン、クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロマジン、トリフルオペラジン、チオプロペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、ドロペリドール、ジプラシドン、セルチンドール、アセナピン、クエチアピン、クロザピン、オランザピン、ズクロペンチキソール、チアプリド、リスペリドン、パリペリドン、アリピプラゾール、デクスメデトミジン、プロピオマジン、デシプラミン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、アモキサピン、イミプラミン、ドキセピン、シタロプラム、エトペリドン、エスシタロプラム、トラゾドン、ネファゾドン、ミアンセリン、アンフェタミン、デキサムフェタミン、メタムフェタミン、アトモキセチン、リスデキサンフェタミン、アドラフィニル、及びロフェキシジンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項９】
同時、分離又はずらした治療用途のための、フレカイニドと、少なくとも１つの向精神薬とを含むコンビネーションプロダクトであって、前記向精神薬は、アドレナリン作動性、アセチルコリン作動性、オピオイド作動性、アデノシン作動性、イオノトロピック型、ＩＭＡＯ、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼ向精神エフェクター、からなる群から選択される、コンビネーションプロダクト。
【請求項１０】
前記向精神薬は、レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、メレボドパ、及びエチレボドパ、からなる群から選択される向精神薬である、請求項９に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項１１】
前記向精神薬は、プロポフォール、ハロタン、エンフルラン、イソフルラン、デスフルラン、セボフルラン、テトラカイン、ベンゾカイン、プロカイン、クロロプロカイン、ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、シンコカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ブピバカイン、コカイン、ジクロニン、カプサイシン、パラセタモール、ジコノチド、メトキシフルラン、エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、ホスフェニトイン、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸、パラメタジオン、トリメタジオン、エトスクシミド、メスクシミド、オクスカルバゼピン、ルフィナマイド、カルバマゼピン、バルプロ酸、フェナセミド、トピラメート、レベチラセタム、ゾニサミド、プレガバリン、ラコサミド、レチガビン、ガバペンチン、ラモトリギン、ロキサピン、フルスピリレン、ピモジド、ニトラゼパム、フルオキセチン、フルボキサミン、ビンポセチン、シンナリジン、フルナリジン、リルゾール、及びファンプリジンからなる群から選択される、請求項９に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項１２】
前記向精神薬は、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、フェノペリジン、アニレリジン、レミフェンタニル、プロパニジド、ケタミン、アヘン、ヒドロモルフォン、ニコモルヒネ、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、パパベレタム、モルヒネ、コデイン、ケトベミドン、ペチジン、デキストロモラミド、ピリトラミド、デキストロプロポキシフェン、ベジトラミド、メタドン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、チリジン、デゾシン、メプタジノール、タペンタドール、トラマドール、ブプレノルフィン、レバセチルメタドール、ミルタザピン、及びアミトリプチリンからなる群から選択される、請求項９に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項１３】
前記向精神薬は、ヘキソバルビタール、メチルフェノバルビタール、フェノバルビタール、プリミドン、メタルビタール、トリヘキシフェニジル、ビペリデン、メチキセン、プロシクリジン、プロフェナミン、デキセチミド、フェングルタルイミド、マザチコール、ボルナプリン、トロパテピン、エタナウチン、オルフェナドリン、ベンズアトロピン、エチベンズアトロピン、モリンドン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、ペントバルビタール、アモバルビタール、ブトバルビタール、バルビタール、アプロバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、ヘプタバルビタール、チオペンタール、アロバルビタール、ジメタクリン、ドスレピン、マプロチリン、パロキセチン、スコポラミン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、ジスチグミン、アンベノニウム、カルバコール、ベタネコール、コリンアルホスセラート、セビメリン、ニコチン、バレニクリン、ナルトレキソン、ミナプリン、ブプロピオン、及びトリフルプロマジンからなる群から選択される、請求項９に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項１４】
前記向精神薬は、ドロペリドール、エトミデート、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、リスリド、クロニジン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、カベルゴリン、アポモルヒネ、アセプロマジン、クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロマジン、トリフルオペラジン、チオプロペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、ドロペリドール、ジプラシドン、セルチンドール、アセナピン、クエチアピン、クロザピン、オランザピン、ズクロペンチキソール、チアプリド、リスペリドン、パリペリドン、アリピプラゾール、デクスメデトミジン、プロピオマジン、デシプラミン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、アモキサピン、イミプラミン、ドキセピン、シタロプラム、エトペリドン、エスシタロプラム、トラゾドン、ネファゾドン、ミアンセリン、アンフェタミン、デキサムフェタミン、メタムフェタミン、アトモキセチン、リスデキサンフェタミン、アドラフィニル、及びロフェキシジンからなる群から選択される、請求項９に記載のコンビネーションプロダクト。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
表１：
【表１】
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表１中、
１．全身(general)麻酔薬；２．エーテル；３．ジエチルエーテル、ビニルエーテル；４．ハロゲン化炭化水素；５．ハロタン、クロロホルム、エンフルラン、トリクロロエチレン、イソフルラン、デスフルラン、セボフルラン；６．バルビツール酸塩(barbiturates)、プレーン；７．メトヘキシタール、ヘキソバルビタール；８．他の薬剤と組み合わせたバルビツール酸塩；９．ナルコバルビタール；１０．オピオイド麻酔薬；１１．フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、フェノペリジン、アニレリジン、レミフェンタニル；１２．その他の全身麻酔薬；１３．ドロペリドール、ケタミン、プロパニジド、アルファキサロン、エトミデート、プロポフォール、ナトリウムオキシベート、亜酸化窒素、エスケタミン、キセノン；
１４.局所麻酔薬；アミノ安息香酸のエステル；１６．メタブテタミン、プロカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン；１７．アミド；１８．ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブタニリカイン、シンコカイン、エチドカイン、アルチカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ブピバカイン；１９．安息香酸のエステル；２０．コカイン；２１．その他の局所麻酔薬；２２．塩化エチル、ジクロニン、フェノール；カプサイシン；
２３．オピオイド；２４．天然アヘンアルカロイド；２５．アヘン、ヒドロモルフォン、ニコモルヒネ、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、パパベレタム、モルヒネ、コデイン；２６．フェニルピペリジン誘導体；２７．ケトベミドン、ペチジン；２８．ジフェニルプロピルアミン誘導体；２９．デキストロモラミド、ピリトラミド、デキストロプロポキシフェン、ベジトラミド、メタドン；３０．ベンゾモルファン誘導体；３１．ペンタゾシン、フェナゾシン；３２．モルフィナン誘導体；３３．ブトルファノール、ナルブフィン；３４．その他のオピオイド；３５．チリジン、トラマドール、デゾシン、メプタジノール、タペンタドール；
３６．その他の鎮痛薬と解熱薬；３７．サリチル酸及び誘導体；３８．アセチルサリチル酸、アロキシピリン、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サルサレート、エテンザミド、サリチル酸モルホリン、ジピロセチル、ベノリラート、ジフルニサル、サリチル酸カリウム、グアセチサル、カルバサラートカルシウム；サリチル酸イミダゾール；３９．ピラゾロン；４０．フェナゾン、メタミゾールナトリウム、アミノフェナゾン、プロピフェナゾン、ニフェナゾン；４１．アニリド；４２．パラセタモール、フェナセチン、ブセチン、プロパセタモール；４３．その他の鎮痛薬と解熱薬；４４．リマゾリウム、グラフェニン、フロクタフェニン、ビミノール、ネフォパム、ジコノチド、メトキシフルラン、ナビキシモルス；
４５．抗偏頭痛製剤(preparations)；４６．麦角アルカロイド；４７．ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、メチセルギド、リスリド；４８．副腎皮質ホルモン誘導体；４９．フルメドロキソン；５０．選択的セロトニン（５ＨＴ１）アゴニスト；５１．スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン；５２．その他の抗偏頭痛製剤；５３．ピゾチフェン、クロニジン、イプラゾクロム、ジメトチアジン、オキセトロン；
５４．抗てんかん薬；５５．バルビツール酸塩及び誘導体；５６.  メチルフェノバルビタール、フェノバルビタール、プリミドン、バルベキサクロン、メタルビタール；５７．ヒダントイン誘導体；５８．エトトイン、フェニトイン、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸、メフェニトイン、ホスフェニトイン；５９．オキサゾリジン誘導体；６０．パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン；６１．スクシンイミド誘導体；６２．エトスクシミド、フェンスクシミド、メスクシミド；６３．ベンゾジアゼピン誘導体；６４．クロナゼパム；６５．カルボキサミド誘導体；６６．カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ルフィナマイド、エスリカルバゼピン；６７．脂肪酸誘導体；６８．バルプロ酸、バルプロミド、アミノ酪酸、ビガバトリン、プロガビド、チアガビン；６９．その他の抗てんかん薬；７０．スルチアム、フェナセミド、ラモトリギン、フェルバメート、トピラメート、ガバペンチン、フェネツリッド、レベチラセタム、ゾニサミド、プレガバリン、スチリペントール、ラコサミド、カリスバメート、レチガビン、ベクラミド；
７１．抗コリン作動性剤；７２．第３アミン；７３．トリヘキシフェニジル、ビペリデン、メチキセン、プロシクリジン、プロフェナミン、デキセチミド、フェングルタルイミド、マザチコール、ボルナプリン、トロパテピン；７４．抗ヒスタミン薬に化学的に近いエーテル；７５．エタナウチン、オルフェナドリン；７６．トロピンもしくはトロピン誘導体のエーテル；７７．ベンズアトロピン、エチベンズアトロピン；
７８．ドーパミン作動性剤；７９．ドーパ及びドーパ誘導体；８０．レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、メレボドパ、エチレボドパ；８１．アダマンタン誘導体；８２.アマンタジン；８３．ドーパミンアゴニスト；８４．ブロモクリプチン、ペルゴリド、ジヒドロエルゴクリプチン、エシレート、ロピニロール、プラミペキソール、カベルゴリン、アポモルヒネ、ピリベジル、ロチゴチン；８５．モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤；８６．セレギリン、ラサギリン；８７．その他のドーパミン作動性剤；８８．トルカポン(olcapone)、エンタカポン、ブジピン；
８９．抗精神剤；９０．脂肪酸側鎖を有するフェノチアジン；９１．クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロマジン、アセプロマジン、トリフルプロマジン、シアメマジン、クロルプロエタジン；９２．ピペラジン構造を有するフェノチアジン；９３．ジキシラジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、チオプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン；９４．ピペリジン構造を有するフェノチアジン；９５．ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン；９６．ブチロフェノン誘導体；９７．ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニソン；９８．インドール誘導体；９９．オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン；１００．チオキサンテン誘導体；１０１．フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール；１０２．ジフェニルブチルピペリジン誘導体；１０３．フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール；１０４．ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン及びオキセピン；１０５．ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、アセナピン、クロチアピン；１０６．ベンズアミド；１０７．スルピリド、スルトプリド、チアプリド、レモキシプリド、アミスルプリド、ベラリプリド、；レボスルピリド；１０８．リチウム；１０９．リチウム；１１０．その他の抗精神病薬；１１１．プロチペンジル、リスペリドン、モサプラミン、ゾテピン、アリピプラゾール、パリペリドン；
１１２．抗不安薬；１１３．ベンゾジアゼピン誘導体；１１４．クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ロラゼパム、アジナゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、ケタゾラム、プラゼパム、アルプラゾラム、ハラゼパム、ピナゼパム、カマゼパム、ノルダゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、エチゾラム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、トフィソパム；１１５．ジフェニルメタン誘導体；１１６．ヒドロキシジン、カプトジアム；１１７．カルバメート；１１８．メプロバメート、エミルカメート、メブタメート；１１９．ジベンゾビシクロ−オクタジエン誘導体；１２０．ベンゾクタミン；１２１．アザスピロデカンジオン誘導体；１２２．ブスピロン；１２３．その他の抗不安薬；１２４．メフェノキサロン、ゲドカルニル、エチホキシン；
１２５．睡眠薬及び鎮静薬；１２６．バルビツール酸塩、プレーン；１２７．ペントバルビタール、アモバルビタール、ブトバルビタール、バルビタール、アプロバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、ビニルビタール、ビンバルビタール、シクロバルビタール、ヘプタバルビタール、レポサール、メトヘキシタール、チオペンタール、エタロバルビタール、アロバルビタール、プロキシバルバール；１２８．アルデヒド及び誘導体；１２９．抱水クロラール、クロラロドール、アセチルグリシンアミド、ジクロラルフェナゾン、パラアルデヒド；１３０．ベンゾジアゼピン誘導体；１３１．フルラゼパム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、エスタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、テマゼパム、ミダゾラム、ブロチゾラム、クアゼパム、ロプラゾラム、ドキセファゼパム、シノラゼパム；１３２．ピペリジンジオン誘導体；１３３．グルテチミド、メチプリロン、ピリチルジオン；１３４．ベンゾジアゼピン関連薬物；１３５．ゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、エスゾピクロン；１３６．メラトニン受容体アゴニスト；１３７．メラトニン、ラメルテオン；１３８．その他の睡眠薬及び鎮静薬；１３９．メタカロン、クロメチアゾール、ブロムワレリル尿素（ブロミソバール,bromisoval）、カルブロマール、スコポラミン、プロピオマジン、トリクロホス、エトクロルビノール、セイヨウカノコソウ(valerian)、ヘキサプロピマート、臭化物、アプロナール、バルノクタマイド、メチルペンチノール、ニアプラジン、デクスメデトミジン；１４０．バルビツール酸塩を除く、組み合わせにおける睡眠薬及び鎮静薬；１４１．エメプロニウム、ジピペロニルアミノエタノール；
１４２．抗うつ薬；１４３．非選択的モノアミン再取り込み阻害剤；１４４．デシプラミン、イミプラミン、イミプラミン酸化物、クロミプラミン、オピプラモール、トリミプラミン、ロフェプラミン、ジベンゼピン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、イプリンドール、メリトラセン、ブトリプチリン、ドスレピン、アモキサピン、ジメタクリン、アミネプチン、マプロチリン、キヌプラミン；１４５．選択的セロトニン再取り込み阻害剤；１４６．ジメルジン、フルオキセチン、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、アラプロクラート、フルボキサミン、エトペリドン、エスシタロプラム；１４７．モノアミンオキシダーゼ阻害剤、非選択的；１４８．イソカルボキサジド、ニアラミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、イプロニアジド、イプロクロジド；１４９．モノアミンオキシダーゼＡ阻害剤；１５０モクロベミド、トロキサトン；１５１その他の抗うつ薬；１５２．オキシトリプタン、トリプトファン、ミアンセリン、ノミフェンシン、トラゾドン、ネファゾドン、ミナプリン、ビフェメラン、ビロキサジン、オキサフロザン、ミルタザピン、ブプロピオン、メジホキサミン、チアネプチン、ピバガビン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ゲピロン、デュロキセチン、アゴメラチン、デスベンラファキシン；
１５３．精神刺激薬であって、ＡＤＨＤ及び向知性薬に使用される剤；１５４．中枢作用交感神経興奮；１５５．アンフェタミン、デキサムフェタミン、メタムフェタミン、メチルフェニデート、ペモリン、フェンカムファミン、モダフィニル、アルモダフィニル、フェノゾロン、アトモキセチン、フェネチリン、デクスメチルフェニデート(exmethylphenidate)、リスデキサンフェタミン；１５６．キサンチン誘導体；１５７．カフェイン、プロペントフィリン；１５８．その他の精神刺激薬及び向知性薬；１５９．メクロフェノキサート、ピリチノール、ピラセタム、デアノール、フィペキシド、シチコリン、オキシラセタム、ピリスダノール、リノピルジン、ニゾフェノン、アニラセタム、アセチルカルニチン、イデベノン、プロリンタン、ピプラドロール、プラミラセタム、アドラフィニル、ビンポセチン、ピトリサント；
１６０．抗認知症薬；１６１．抗コリンエステラーゼ；１６２．タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン；１６３その他の抗認知症薬；１６４．メマンチン、イチョウ(ginko  biloba)；
１６５．副交感神経薬；１６６．抗コリンエステラーゼ；１６７．ネオスチグミン、ピリドスチグミン、ジスチグミン、アンベノニウム；１６８．コリンエステル；１６９．カルバコール、ベタネコール；１７０．その他の副交感神経薬；１７１．ピロカルピン、コリンアルホスセラート、セビメリン；
１７２．嗜癖性障害において使用される薬物；１７３．ニコチン依存症において使用される薬物；１７４．ニコチン、バレニクリン；１７５．アルコール依存症において使用される薬物；１７６．ジスルフィラム、カルシウムカルビミド、アカンプロセート、ナルトレキソン、バクロフェン；１７７．オピオイド依存症において使用される薬物；１７８．ブプレノルフィン、レバセチルメタドール、ロフェキシジン；
１７９．抗眩暈製剤；１８０．抗眩暈製剤；１８１．ベタヒスチン、シンナリジン、フルナリジン、アセチルロイシン；
１８２．その他の神経系薬；１８３．その他の神経系薬；１８４．チリラザド、リルゾール、キサリプロデン、アミファンプリジン、テトラベナジン、ファンプリジン、マジンドール。