(57)【要約】      （修正有）【課題】炎症性障害及び／又は自己免疫障害の治療及び／又は予防剤の提供。【解決手段】少なくとも２０のアミノ酸で構成され、特定の配列を持つ、ポリペプチドＨＰ（仮想タンパク質；hypothetical protein）、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞、を含む組成物。該組成物はカプセル化されていても良く、医薬組成物、家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物として使用できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２０のアミノ酸を含み、かつ配列番号２、配列番号４、又は配列番号６と少なくとも９０％の配列同一性を有する短縮ポリペプチドＨＰを含む、障害の治療及び／又は予防剤であって、前記障害が、炎症性障害及び／又は自己免疫障害である、前記治療及び／又は予防剤。
【請求項２】
少なくとも２０のアミノ酸を含む短縮ポリペプチドＨＰをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含む、障害の治療及び／又は予防剤であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３、又は配列番号５と少なくとも９０％の配列同一性を有し、及び／又は前記短縮ポリペプチドＨＰが、配列番号２、配列番号４、又は配列番号６と少なくとも９０％の配列同一性を有し、前記障害が、炎症性障害及び／又は自己免疫障害である、前記治療及び／又は予防剤。
【請求項３】
少なくとも２０のアミノ酸を含む短縮ポリペプチドＨＰをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む宿主細胞を含む、障害の治療及び／又は予防剤であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３、又は配列番号５と少なくとも９０％の配列同一性を有し、及び／又は前記短縮ポリペプチドＨＰが、配列番号２、配列番号４、又は配列番号６と少なくとも９０％の配列同一性を有し、前記障害が、炎症性障害、及び／又は自己免疫障害である、前記治療及び／又は予防剤。
【請求項４】
ａ）障害が、消化管、前記消化管の一部分、肝臓、肝細胞、上皮細胞、表皮細胞、神経細胞、腎臓、脾臓、肺、心臓、膵臓、及び／又は膵臓細胞に影響を及ぼす;又は
ｂ）障害が、炎症性腸障害（ＩＢＤ）、大腸炎、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、セリアック病、アトピー性皮膚炎、鼻炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、潰瘍性大腸炎、回腸嚢炎、クローン病、機能性ディスペプシア、アトピー性疾患、壊死性腸炎、非アルコール性脂肪肝疾患、胃腸感染症、狼瘡、腎炎／糸球体腎炎、喘息、ＣＯＰＤ、心筋炎及びこれらの組合せからなる群から選択され、任意で、前記障害が、ＩＢＤである、
請求項１〜３のいずれかに記載の治療及び／又は予防剤。
【請求項５】
細胞、組織又は器官の炎症を低減させる、請求項１〜３のいずれかに記載の治療及び／又は予防剤であって、任意で、
ａ）前記細胞、組織又は器官が、消化管、前記消化管の一部分、肝臓、肝細胞、上皮細胞、表皮細胞、神経細胞、腎臓、脾臓、肺、心臓、膵臓、及び／又は膵臓細胞である、及び／又は
ｂ）前記治療及び／又は予防剤が、前記組織又は前記器官の上皮細胞による炎症を低減させる、
前記治療及び／又は予防剤。
【請求項６】
ａ）腸管バリア完全性を向上すること；
ｂ）有益な微生物叢をもたらすように組織又は器官内の細菌組成を改変すること、任意で、腸間膜リンパ節、肝臓、膵臓、脾臓、腎臓、心臓、肺、及びこれらの組合せからなる群から任意で選択される組織又は器官における１若しくは２以上の種類の乳糖発酵性細菌のレベルを低減すること、及び／又は前記組織又は器官における１若しくは２以上の種類の非乳糖発酵性細菌のレベルを低減すること；
ｃ）大腸及び／又は小腸の長さを維持すること、任意で、大腸の長さの短縮を予防すること、及び／又は小腸の長さの増加を予防すること；
ｄ）腸の乱れを低減すること、任意で、粘膜上皮の完全性の乱れを低減若しくは予防すること、及び／又は上皮の杯細胞の数の低減を低減若しくは予防すること、及び／又は粘膜固有層への免疫細胞の浸潤を低減若しくは予防すること；
ｅ）１若しくは２以上の細胞における、１つ若しくは２つ以上の炎症誘発性遺伝子及び／又は１つ若しくは２つ以上のバリア完全性遺伝子の発現を調節すること；
ｆ）１又は複数の細胞における
再生膵島由来３ベータ遺伝子（Ｒｅｇ３ｂ）、レジスチン様ガンマレジスチン様ベータ遺伝子（Ｒｅｔｎｌｇ｜Ｒｅｔｎｌｂ）、スクラーゼ−イソマルターゼ（アルファ−グルコシダーゼ）遺伝子（Ｓｉ）、デフェンシンアルファ２４遺伝子（Ｄｅｆａ２４）、ヒドロキシステロイド１１−ベータデヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１１ｂ２）、ヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１７ｂ２）、レジスチン様分子−ベータ（ＲＥＬＭｂ）及び核内受容体１Ｄ１甲状腺ホルモン受容体アルファ遺伝子（Ｎｒ１ｄ１｜Ｔｈｒａ）からなる群から選択される１つ又は２つ以上の遺伝子の発現を調節すること、任意で、
i)再生膵島由来３ベータ遺伝子（Ｒｅｇ３ｂ）、レジスチン様ガンマレジスチン様ベータ遺伝子（Ｒｅｔｎｌｇ｜Ｒｅｔｎｌｂ）、レジスチン様分子−ベータ（ＲＥＬＭｂ）、スクラーゼ−イソマルターゼ（アルファ−グルコシダーゼ）遺伝子（Ｓｉ）、及びデフェンシンアルファ２４遺伝子（Ｄｅｆａ２４）からなる群から選択される１つ又は２つ以上の遺伝子の発現を減少すること、又は
ii)ヒドロキシステロイド１１−ベータデヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１１ｂ２）、ヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１７ｂ２）、及び核内受容体１Ｄ１甲状腺ホルモン受容体アルファ遺伝子（Ｎｒ１ｄ１｜Ｔｈｒａ）からなる群から選択される１つ又は２つ以上の遺伝子の発現を増加すること；
ｇ）１又は複数の細胞における炎症誘発性経路の活性化を低減すること；
ｈ）１又は複数の細胞におけるＮＦ−κβの活性及び／又は発現を低減すること；又は
ｉ）消化管の健康を向上すること；
に使用される、請求項１〜３のいずれかに記載の治療及び／又は予防剤。
【請求項７】
ａ）少なくとも２０のアミノ酸を含み、かつ配列番号２、配列番号４、又は配列番号６と少なくとも９０％の配列同一性を有する短縮ポリペプチドＨＰ；
ｂ) 少なくとも２０のアミノ酸を含む短縮ポリペプチドＨＰをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３、又は配列番号５と少なくとも９０％の配列同一性を有し、及び／又は前記短縮ポリペプチドＨＰが、配列番号２、配列番号４、又は配列番号６と少なくとも９０％の配列同一性を有する、前記ポリヌクレオチド；又は
ｃ) 少なくとも２０のアミノ酸を含む短縮ポリペプチドＨＰをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３、又は配列番号５と少なくとも９０％の配列同一性を有し、及び／又は前記短縮ポリペプチドＨＰが、配列番号２、配列番号４、又は配列番号６と少なくとも９０％の配列同一性を有する、前記宿主細胞；と、
薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項８】
ａ）配列番号２、配列番号４、又は配列番号６と少なくとも７５％の配列同一性を有するポリペプチドＨＰ；
ｂ）ポリペプチドＨＰをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３、又は配列番号５と少なくとも７５％の配列同一性を有し、及び／又は前記ポリペプチドＨＰが、配列番号２、配列番号４、又は配列番号６と少なくとも７５％の配列同一性を有する、前記ポリヌクレオチド；又は
ｃ）ポリペプチドＨＰをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３、又は配列番号５と少なくとも７５％の配列同一性を有し、及び／又は前記ポリペプチドＨＰが、配列番号２、配列番号４、又は配列番号６と少なくとも７５％の配列同一性を有する、前記宿主細胞；と、
栄養的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む栄養補助剤であって、
前記ポリペプチドＨＰ又はポリヌクレオチドが細胞から単離された、前記栄養補助剤。
【請求項９】
ａ）少なくとも２０のアミノ酸を含み、配列番号２、配列番号４、又は配列番号６と少なくとも９０％の配列同一性を有する短縮ポリペプチドＨＰ；
ｂ) 少なくとも２０のアミノ酸を含む短縮ポリペプチドＨＰをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３、又は配列番号５と少なくとも９０％の配列同一性を有し、及び／又は前記短縮ポリペプチドＨＰが、配列番号２、配列番号４、又は配列番号６と少なくとも９０％の配列同一性を有する、前記ポリヌクレオチド；又は
ｃ) 少なくとも２０のアミノ酸を含む短縮ポリペプチドＨＰをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３、又は配列番号５と少なくとも９０％の配列同一性を有し、及び／又は前記短縮ポリペプチドＨＰが、配列番号２、配列番号４、又は配列番号６と少なくとも９０％の配列同一性を有する、前記宿主細胞；と、
栄養的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む栄養補助剤であって、
前記短縮ポリペプチドＨＰ又はポリヌクレオチドが細胞から単離された、前記栄養補助剤。
【請求項１０】
ａ）配列番号２、配列番号４、又は配列番号６と少なくとも７５％の配列同一性を有するポリペプチドＨＰ；
ｂ）ポリペプチドＨＰをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３、又は配列番号５と少なくとも７５％の配列同一性を有し、及び／又は前記ポリペプチドＨＰが、配列番号２、配列番号４、又は配列番号６と少なくとも７５％の配列同一性を有する、前記ポリヌクレオチド；又は
ｃ）ポリペプチドＨＰをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３、又は配列番号５と少なくとも７５％の配列同一性を有し、及び／又は前記ポリペプチドＨＰが、配列番号２、配列番号４、又は配列番号６と少なくとも７５％の配列同一性を有する、前記宿主細胞；
を含む、家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物であって、
前記ポリペプチドＨＰ又はポリヌクレオチドが、細胞から単離された、
前記家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物。
【請求項１１】
ａ）少なくとも２０のアミノ酸を含み、かつ配列番号２、配列番号４、又は配列番号６と少なくとも９０％の配列同一性を有する短縮ポリペプチドＨＰ；
ｂ）少なくとも２０のアミノ酸を含む短縮ポリペプチドＨＰをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３、又は配列番号５と少なくとも９０％の配列同一性を有し、及び／又は前記短縮ポリペプチドＨＰが、配列番号２、配列番号４、又は配列番号６と少なくとも９０％の配列同一性を有する、前記ポリヌクレオチド；又は
ｃ）少なくとも２０のアミノ酸を含む短縮ポリペプチドＨＰをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３、又は配列番号５と少なくとも９０％の配列同一性を有し、及び／又は前記短縮ポリペプチドＨＰが、配列番号２、配列番号４、又は配列番号６と少なくとも９０％の配列同一性を有する、前記宿主細胞；
を含む、家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物であって、
前記短縮ポリペプチドＨＰ又はポリヌクレオチドが、細胞から単離された、
前記家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物。
【請求項１２】
ａ）カプセル化されている；及び／又は
ｂ）ポリペプチドＨＰ又は短縮ポリペプチドＨＰが、組換えポリペプチドである；
請求項１〜４のいずれかに記載の治療及び／又は予防剤、請求項７に記載の医薬組成物、請求項８若しくは９に記載の栄養補助剤、あるいは請求項１０若しくは１１に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物。
【請求項１３】
請求項７に記載の医薬組成物を製造する方法であって、短縮ポリペプチドＨＰ、ポリヌクレオチド、又は宿主細胞を、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と混合するステップを含み、
前記短縮ポリペプチドＨＰ、ポリヌクレオチド、又は宿主細胞が、前記方法中にカプセル化されていてもよい、前記方法。
【請求項１４】
請求項８又は９に記載の栄養補助剤を製造する方法であって、ポリペプチドＨＰ、短縮ポリペプチドＨＰ、ポリヌクレオチド、又は宿主細胞を、栄養的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と混合することを含み、前記ポリペプチドＨＰ、短縮ポリペプチドＨＰ、ポリヌクレオチド、又は宿主細胞が、前記方法中にカプセル化されていてもよい、前記方法。
【請求項１５】
請求項１０又は１１に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物を製造する方法であって、ポリペプチドＨＰ、短縮ポリペプチドＨＰ、ポリヌクレオチド、又は宿主細胞を、家畜飼料、食品、栄養補助食品、食品添加物又はその原料と混合するステップを含み、
前記ポリペプチドＨＰ、短縮ポリペプチドＨＰ、ポリヌクレオチド、又は宿主細胞が、前記方法中にカプセル化されていてもよい、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な治療上の及び栄養上の使用のための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞に関する。
【背景技術】
【０００２】
バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Bacteroides thetaiotaomicron）にはインビトロ及びインビボでの強力な抗炎症効果がある（Kelly D, Campbell JI, King TP, Grant
G, Jansson EA, Coutts AG, Pettersson S, Conway S. Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA. Nat Immunol. 2004 Jan;5(1):104-12）。バクテロイデス・テタイオタオミクロンは、ＮＦ−κＢの分子シグナル伝達経路をモジュレートする（Kelly D, Campbell JI, King TP, Grant G, Jansson EA, Coutts AG, Pettersson S, Conway S. Commensal
anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic
shuttling of PPAR-gamma and RelA. Nat Immunol. 2004 Jan;5(1):104-12）。詳細には、バクテロイデス・テタイオタオミクロンは、核内の重要な遺伝子へのＮＦ−κＢの活性成分（ＲｅｌＡ）の結合を停止させることによって、炎症誘発性経路の活性化を防止する（Kelly D, Campbell JI, King TP, Grant G, Jansson EA, Coutts AG, Pettersson S, Conway S. Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA. Nat Immunol. 2004 Jan;5(1):104-12）。
【０００３】
Ｂ．テタイオタオミクロン（B. thetaiotaomicron）の全ゲノムは、２００３年にGordonグループ（ワシントン大学医学部（Washington University School of Medicine）、米
国）によって配列が決定され、注釈が付けられた（Xu J, Bjursell MK, Himrod J, Deng S, Carmichael LK, Chiang HC, Hooper LV, Gordon JI. A genomic view of the human-Bacteroides thetaiotaomicron symbiosis. Science. 2003 Mar 28;299(5615):2074-6）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Kelly D, Campbell JI, King TP, Grant G, Jansson EA, Coutts AG, Pettersson S, Conway S. Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA. Nat Immunol. 2004 Jan;5(1):104-12
【非特許文献２】Xu J, Bjursell MK, Himrod J, Deng S, Carmichael LK, Chiang HC, Hooper LV, Gordon JI. A genomic view of the human-Bacteroides thetaiotaomicron symbiosis. Science. 2003 Mar 28;299(5615):2074-6
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
驚くべきことに、本発明者らは、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（ＶＰＩ５４８２）のゲノムから同定された仮想タンパク質（ＨＰ，hypothetical protein；遺伝子ＩＤ１０７５５１７；遺伝子名ＢＴ＿０１８７；受託番号ＡＡ０７５２９４）である、ＡＡＯ７５２９４．１で寄託されたｐｉｒｉｎ関連タンパク質が、細胞の炎症を低減させることを見いだした。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、対象の障害の治療及び／又は予防に使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記障害が、炎症性障害及び／又は自己免疫障害であり、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列又は前記宿主細胞を提供する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、対象の細胞、組織又は器官の炎症をモジュレート（modulate）するのに使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列又は前記宿主細胞を提供する。
【０００８】
さらなる態様において、本発明は、対象の腸バリア完全性（integrity）を向上させる
のに使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリヌクレオチド配列又は前記宿主細胞を提供する。
【０００９】
本発明は、別の態様において、より有益な微生物叢をもたらすように組織又は器官内の細菌組成を改変するのに使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を提供する。例えば、本発明は、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する場合、対象の組織若しくは器官における１つ又は２つ以上の種類の乳糖発酵性細菌（例えば、大腸菌（E. coli））のレベルを低減させるのに、及び／又は対象の組織若しくは器官におけ
る１つ若しくは２つ以上の種類の非乳糖発酵性細菌のレベルを低減させるのに有用でありうる。
【００１０】
本発明は、さらなる態様において、対象（例えば、対象はＩＢＤを有する）の大腸及び／又は小腸の長さの維持に使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリヌクレオチド配列又は前記宿主細胞を提供する。
【００１１】
さらなる態様において、本発明は、対象（例えば、対象はＩＢＤを有する）の腸（例えば、大腸）の乱れ（disruption）を低減させるのに使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリヌクレオチド配列又は前記宿主細胞を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、対象の１又は複数の細胞における１つ若しくは２つ以上の炎症誘発性遺伝子及び／又は１つ若しくは２つ以上のバリア完全性遺伝子の発現を調節するのに使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリヌクレオチド配列又は前記宿主細胞を提供する。
【００１３】
本発明は、別の態様において、対象（例えば、対象はＩＢＤを有する）の１又は複数の細胞における再生膵島由来３ベータ遺伝子（regenerating islet-derived 3 beta gene；Ｒｅｇ３ｂ）、レジスチン様ガンマレジスチン様ベータ遺伝子（Ｒｅｔｎｌｇ｜Ｒｅｔｎｌｂ）、スクラーゼ−イソマルターゼ（アルファ−グルコシダーゼ）遺伝子（Ｓｉ）、デフェンシンアルファ２４遺伝子（Ｄｅｆａ２４）、ヒドロキシステロイド１１−ベータデヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１１ｂ２）、ヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１７ｂ２）、レジスチン様分子−ベータ（ＲＥＬＭｂ）及び核内受容体１Ｄ１甲状腺ホルモン受容体アルファ遺伝子（Ｎｒ１ｄ１｜Ｔｈｒａ）からなる群から選択される１つ又は２つ以上の遺伝子の発現を調節するのに使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６
又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリヌクレオチド配列又は前記宿主細胞を提供する。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、対象の１又は複数の細胞における炎症誘発性経路の活性化を低減させるのに使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリヌクレオチド配列又は前記宿主細胞を提供する。
【００１５】
本発明は、さらなる態様において、対象の１又は複数の細胞（例えば、上皮細胞、表皮細胞、神経細胞及び／又は膵臓細胞）におけるＮＦ−κβの活性及び／又は発現を低減させるのに使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリヌクレオチド配列又は前記宿主細胞を提供する。
【００１６】
本発明は、別の態様において、対象の消化管の健康を向上させるのに使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリヌクレオチド配列又は前記宿主細胞を提供する。
【００１７】
本発明は、さらなる態様において、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞と、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５
％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記医薬組成物を提供する。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞と、栄養的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む、栄養補給剤であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記栄養補給剤を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を含む、家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記家畜飼料、前記食品、前記栄養補助食品又は前記食品添加物を提供する。
【００２０】
本発明は、さらなる態様において、本発明による医薬組成物を製造する方法であって、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と混合するステップを含み、前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列又は宿主細胞が前記方法でカプセル化されていてもよく、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記方法を提供する。
【００２１】
さらなる態様において、本発明は、本発明による栄養補給剤を製造する方法であって、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を、栄養的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と混合するステップを含み、前記ポリペプチド又はポリヌクレオチドが前記方法でカプセル化されていてもよく、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若
しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記方法を提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、本発明による家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物を製造する方法であって、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を、家畜飼料、食品、栄養補助食品、食品添加物又はそれらの原料と混合するステップを含み、前記ポリペプチド又はポリヌクレオチドが前記方法でカプセル化されていてもよく、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記方法を提供する。
【００２３】
本発明は、別の態様において、対象の障害を治療及び／又は予防する方法であって、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み、前記ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列又は宿主細胞が前記対象の障害を治療及び／又は予防し、前記障害が、炎症性障害及び／又は自己免疫障害であり、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記方法を提供する。
【００２４】
本発明は、さらなる態様において、対象の組織又は器官の炎症をモジュレートする方法であって、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み、前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列又は宿主細胞が前記対象の組織又は器官の炎症をモジュレートし、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記方法を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、対象の腸バリア完全性を向上させる方法であって、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み、前記ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列又は宿主細胞が前記対象の腸バリア完全性を向上させ、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と
少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記方法を提供する。
【００２６】
本発明は、別の態様において、対象の組織若しくは器官における１つ若しくは２つ以上の種類の乳糖発酵性細菌（例えば、大腸菌）のレベルを低減させる及び／又は対象の組織若しくは器官における１つ若しくは２つ以上の種類の非乳糖発酵性細菌のレベルを低減させる方法であって、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み、前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列又は宿主細胞が、前記対象の組織若しくは器官における１つ若しくは２つ以上の種類の乳糖発酵性細菌（例えば、大腸菌）のレベルを低減させ、及び／又は前記対象の組織若しくは器官における１つ若しくは２つ以上の種類の非乳糖発酵性細菌のレベルを低減させ、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記方法を提供する。
【００２７】
本発明は、さらなる態様において、対象の大腸及び／又は小腸の長さを維持する方法であって、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象（例えば、対象はＩＢＤを有する）に投与するステップを含み、前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列又は宿主細胞が前記対象の大腸及び／又は小腸の長さを維持し、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記方法を提供する。
【００２８】
さらなる態様において、本発明は、対象の腸（例えば、大腸）の乱れを低減させる方法であって、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象（例えば、対象はＩＢＤを有する）に投与するステップを含み、前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列又は宿主細胞が前記対象の腸（例えば、大腸）の乱れを低減させ、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記方法を提供する。
【００２９】
本発明は、別の態様において、対象の１又は複数の細胞における１つ又は２つ以上の炎
症誘発性又は抗炎症性遺伝子の発現を調節する方法であって、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み、前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列又は宿主細胞が、前記対象の１又は複数の細胞における１つ又は２つ以上の炎症誘発性遺伝子及び／又は抗炎症性遺伝子の発現を調節し、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記方法を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、対象の１又は複数の細胞における１つ又は２つ以上の遺伝子の発現を調節する方法であって、ポリペプチドＨＰ、若しくはポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列を前記対象に投与する、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、若しくは前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み、前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列又は宿主細胞が、前記対象の１又は複数の細胞における１つ又は２つ以上の遺伝子の発現を調節し、前記１つ又は２つ以上の遺伝子が、再生膵島由来３ベータ遺伝子（Ｒｅｇ３ｂ）、レジスチン様ガンマレジスチン様ベータ遺伝子（Ｒｅｔｎｌｇ｜Ｒｅｔｎｌｂ）、スクラーゼ−イソマルターゼ（アルファ−グルコシダーゼ）遺伝子（Ｓｉ）、デフェンシンアルファ２４遺伝子（Ｄｅｆａ２４）、ヒドロキシステロイド１１−ベータデヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１１ｂ２）、ヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１７ｂ２）、レジスチン様分子−ベータ（ＲＥＬＭｂ）及び核内受容体１Ｄ１甲状腺ホルモン受容体アルファ遺伝子（Ｎｒ１ｄ１｜Ｔｈｒａ）からなる群から選択され、（例えば、対象はＩＢＤを有する）、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記方法を提供する。
【００３１】
本発明は、さらなる態様において、対象の１又は複数の細胞における炎症誘発性経路の活性化を低減させる方法であって、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み、前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列又は宿主細胞が、前記対象の１又は複数の細胞における炎症誘発性経路の活性化を低減させ、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記方法を提供する。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は、対象の１又は複数の細胞（例えば、上皮細胞、表皮細胞、神経細胞及び／又は膵臓細胞）におけるＮＦ−κβの活性及び／又は発現を低減させる方法であって、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド
配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み、前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞が、前記対象の１又は複数の細胞（例えば、上皮細胞、表皮細胞、神経細胞及び／又は膵臓細胞）におけるＮＦ−κβの活性及び／又は発現を低減させ、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記方法を提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、対象の消化管の健康を向上させる方法であって、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み、前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列又は宿主細胞が前記対象の消化管の健康を向上させ、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記方法を提供する。
【００３４】
本発明は、さらなる態様において、対象の障害の治療及び／又は予防用の薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、前記障害が、炎症性障害及び／又は自己免疫障害であり、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記使用を提供する。
【００３５】
本発明は、別の態様において、対象の組織又は器官の炎症をモジュレートする薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記使用を提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、対象の腸バリア完全性を向上させる薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを
含む宿主細胞の使用であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記使用を提供する。
【００３７】
本発明は、さらなる態様において、対象（例えば、対象はＩＢＤを有する）の大腸及び／又は小腸の長さを維持する薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記使用を提供する。
【００３８】
さらなる態様において、本発明は、有益な微生物叢をもたらすように組織又は器官内の細菌組成を改変する薬物、好ましくは、対象の組織若しくは器官における１つ若しくは２つ以上の種類の乳糖発酵性細菌（例えば、大腸菌）のレベルを低減させる、及び／又は対象の組織若しくは器官における１つ若しくは２つ以上の種類の非乳糖発酵性細菌のレベルを低減させるのに使用するための薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記使用を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、対象（例えば、対象はＩＢＤを有する）の腸（例えば、大腸）の乱れを低減させる薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記使用を提供する。
【００４０】
本発明は、さらなる態様において、対象の１又は複数の細胞における１つ又は２つ以上の炎症誘発性遺伝子の発現を調節する薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細
胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記使用を提供する。
【００４１】
本発明は、別の態様において、対象（例えば、対象はＩＢＤを有する）の１又は複数の細胞における再生膵島由来３ベータ遺伝子（Ｒｅｇ３ｂ）、レジスチン様ガンマレジスチン様ベータ遺伝子（Ｒｅｔｎｌｇ｜Ｒｅｔｎｌｂ）、スクラーゼ−イソマルターゼ（アルファ−グルコシダーゼ）遺伝子（Ｓｉ）、デフェンシンアルファ２４遺伝子（Ｄｅｆａ２４）、ヒドロキシステロイド１１−ベータデヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１１ｂ２）、ヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１７ｂ２）、レジスチン様分子−ベータ（ＲＥＬＭｂ）及び核内受容体１Ｄ１甲状腺ホルモン受容体アルファ遺伝子（Ｎｒ１ｄ１｜Ｔｈｒａ）からなる群から選択される１つ又は２つ以上の遺伝子の発現を調節する薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記使用を提供する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、対象の１又は複数の細胞における炎症誘発性経路の活性化を低減させる薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記使用を提供する。
【００４３】
さらなる態様において、本発明は、対象の１又は複数の細胞（例えば、上皮細胞、表皮細胞、神経細胞及び／又は膵臓細胞）におけるＮＦ−κβの活性及び／又は発現を低減させる薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記使用を提供する。
【００４４】
本発明は、別の態様において、対象の消化管の健康を向上させる薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用を提供する。
すなわち本発明は以下に関する。
（１）対象の障害の治療及び／又は予防に使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、
前記障害が、炎症性障害及び／又は自己免疫障害であり；
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞。
（２）障害が、消化管、消化管の一部分、肝臓、肝細胞、上皮細胞、表皮細胞、神経細胞、腎臓、脾臓、肺、心臓、膵臓、及び／又は膵臓細胞に影響を及ぼす、上記（１）に記載の使用のための上記（１）に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞。
（３）障害が、炎症性腸障害（ＩＢＤ）、大腸炎、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、セリアック病、アトピー性皮膚炎、鼻炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、潰瘍性大腸炎、回腸嚢炎、クローン病、機能性ディスペプシア、アトピー性疾患、壊死性腸炎、非アルコール性脂肪肝疾患、胃腸感染症、狼瘡、腎炎／糸球体腎炎、喘息、ＣＯＰＤ、心筋炎及びこれらの組合せからなる群から選択される、上記（１）に記載の使用のための上記（１）に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞。
（４）障害が炎症性腸障害（ＩＢＤ）である、上記（１）に記載の使用のための上記（１）に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞。
（５）対象の細胞、組織又は器官の炎症をモジュレートするのに使用するための、ポリペプチドＨＰ、前記ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞。
（６）細胞、組織又は器官の炎症を低減させる、上記（５）に記載の使用のための上記（５）に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞。
（７）細胞、組織又は器官が、消化管、消化管の一部分、肝臓、肝細胞、上皮細胞、表皮細胞、神経細胞、腎臓、脾臓、肺、心臓、膵臓、及び／又は膵臓細胞である、上記（５）又は（６）に記載の使用のための上記（５）又は（６）に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞。
（８）組織又は器官の上皮細胞による炎症を低減させる、上記（５）〜（７）のいずれかに記載の使用のための上記（５）〜（７）のいずれかに記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞。
（９）対象の腸管バリア完全性を向上させるのに使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞。
（１０）有益な微生物叢をもたらすように組織又は器官内の細菌組成を改変するのに使用するための、好ましくは、対象の組織若しくは器官における１若しくは２以上の種類の乳糖発酵性細菌のレベルを低減させる、及び／又は対象の組織若しくは器官における１若しくは２以上の種類の非乳糖発酵性細菌のレベルを低減させるのに使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞。
（１１）組織又は器官が、腸間膜リンパ節、肝臓、膵臓、脾臓、腎臓、心臓、肺及びこれらの組合せからなる群から選択される、上記（１０）に記載の使用のための上記（１０）に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞。
（１２）対象の大腸及び／又は小腸の長さを維持するのに使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞。
（１３）大腸の長さの短縮を予防する、及び／又は小腸の長さの増加を予防する、上記（１２）に記載の使用のための上記（１２）に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列又は宿主細胞。
（１４）対象の腸の乱れを低減させるのに使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞。
（１５）粘膜上皮の完全性の乱れを低減させる若しくは予防する、及び／又は上皮の杯細胞の数の低減を低減させる若しくは予防する、及び／又は粘膜固有層への免疫細胞の浸潤を低減させる若しくは予防する、上記（１４）に記載の使用のための上記（１４）に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞。
（１６）対象の１又は２以上の細胞における１つ若しくは２つ以上の炎症誘発性遺伝子及び／又は１つ若しくは２つ以上のバリア完全性遺伝子の発現を調節するのに使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞。
（１７）対象の１又は複数の細胞における再生膵島由来３ベータ遺伝子（Ｒｅｇ３ｂ）、レジスチン様ガンマレジスチン様ベータ遺伝子（Ｒｅｔｎｌｇ｜Ｒｅｔｎｌｂ）、スクラーゼ−イソマルターゼ（アルファ−グルコシダーゼ）遺伝子（Ｓｉ）、デフェンシンアルファ２４遺伝子（Ｄｅｆａ２４）、ヒドロキシステロイド１１−ベータデヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１１ｂ２）、ヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１７ｂ２）、レジスチン様分子−ベータ（ＲＥＬＭｂ）及び核内受容体１Ｄ１甲状腺ホルモン受容体アルファ遺伝子（Ｎｒ１ｄ１｜Ｔｈｒａ）からなる群から選択される１つ又は２つ以上の遺伝子の発現を調節するのに使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞。
（１８）再生膵島由来３ベータ遺伝子（Ｒｅｇ３ｂ）、レジスチン様ガンマレジスチン様ベータ遺伝子（Ｒｅｔｎｌｇ｜Ｒｅｔｎｌｂ）、レジスチン様分子−ベータ（ＲＥＬＭｂ）、スクラーゼ−イソマルターゼ（アルファ−グルコシダーゼ）遺伝子（Ｓｉ）、及びデフェンシンアルファ２４遺伝子（Ｄｅｆａ２４）からなる群から選択される１つ又は２つ以上の遺伝子の発現を減少させる、上記（１７）に記載の使用のための上記（１７）に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列又は宿主細胞。
（１９）ヒドロキシステロイド１１−ベータデヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１１ｂ２）、ヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１７ｂ２）、及び核内受容体１Ｄ１甲状腺ホルモン受容体アルファ遺伝子（Ｎｒ１ｄ１｜Ｔｈｒａ）からなる群から選択される１つ又は２つ以上の遺伝子の発現を増加させる、上記（１７）に記載の使用のための上記（１７）に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞。
（２０）対象の１又は複数の細胞における炎症誘発性経路の活性化を低減させるのに使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞。
（２１）対象の１又は複数の細胞におけるＮＦ−κβの活性及び／又は発現を低減させるのに使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞。
（２２）対象の消化管の健康を向上させるのに使用するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記ポリペプチドＨＰ、前記ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞。
（２３）カプセル化されている、上記（１）〜（２２）のいずれかに記載の使用のための上記（１）〜（２２）のいずれかに記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞。
（２４）組換えポリペプチドである、上記（１）〜（２３）のいずれかに記載の使用のための上記（１）〜（２３）のいずれかに記載のポリペプチド。
（２５）発現ベクターがポリヌクレオチド配列を含む、上記（１）〜（２３）のいずれかに記載の使用のための上記（１）〜（２３）のいずれかに記載のポリヌクレオチド配列。
（２６）ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞と、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む医薬組成物であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記医薬組成物。
（２７）ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞がカプセル化されている、上記（２６）に記載の医薬組成物。
（２８）ポリペプチドが組換えポリペプチドである、上記（２６）又は（２７）に記載の医薬組成物。
（２９）発現ベクターがポリヌクレオチド配列を含む、上記（２６）又は（２７）に記載の医薬組成物。
（３０）ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞と、栄養的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む栄養補給剤であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記栄養補給剤。
（３１）ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞がカプセル化されている、上記（３０）に記載の栄養補給剤。
（３２）ポリペプチドが組換えポリペプチドである、上記（３０）又は（３１）に記載の栄養補給剤。
（３３）発現ベクターがポリヌクレオチド配列を含む、上記（３０）又は（３１）に記載の栄養補給剤。
（３４）ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を含む、家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記家畜飼料、食品、栄養補助食品、又は食品添加物。
（３５）カプセル化されている、上記（３４）に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物。
（３６）ポリペプチドが組換えポリペプチドである、上記（３４）又は（３５）に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物。
（３７）発現ベクターがポリヌクレオチド配列を含む、上記（３４）又は（３５）に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物。
（３８）上記（２６）〜（２９）のいずれかに記載の医薬組成物を製造する方法であって、ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と混合するステップを含み；
前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞が、前記方法でカプセル化されていてもよく；
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記方法。
（３９）上記（３０）〜（３３）のいずれかに記載の栄養補給剤を製造する方法であって、
ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を栄養的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と混合するステップを含み；
前記ポリペプチド又はポリヌクレオチドが、前記方法でカプセル化されていてもよく；
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記方法。
（４０）上記（３４）〜（３７）のいずれかに記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物を製造する方法であって、
ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を、その家畜飼料、食品、栄養補助食品、食品添加物、又は原料と混合するステップを含み；
前記ポリペプチド又はポリヌクレオチドが、前記方法でカプセル化されていてもよく；
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記方法。
（４１）対象の障害を治療及び／又は予防する方法であって、
ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み；
前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞が、前記対象の障害を治療及び／又は予防し；
前記障害が、炎症性障害及び／又は自己免疫障害であり；
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記方法。
（４２）対象の組織又は器官の炎症をモジュレートする方法であって、
ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み；
前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞が、前記対象の組織又は器官の炎症をモジュレートし；
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記方法。
（４３）対象の腸バリア完全性を向上させる方法であって、
ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み；
前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞が、前記対象の腸バリア完全性を向上させ；
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記方法。
（４４）対象の組織若しくは器官における１若しくは２以上の種類の乳糖発酵性細菌のレベルを低減させる及び／又は対象の組織若しくは器官における１若しくは２以上の種類の非乳糖発酵性細菌のレベルを低減させる方法であって、
ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み；
前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞が、前記対象の組織若しくは器官における１若しくは２以上の種類の乳糖発酵性細菌のレベルを低減させ、及び／又は前記対象の組織若しくは器官における１若しくは２以上の種類の非乳糖発酵性細菌のレベルを低減させ；
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記方法。
（４５）対象の大腸及び／又は小腸の長さを維持する方法であって、
ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み；
前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞が、前記対象の大腸及び／又は小腸の長さを維持し；
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記方法。
（４６）対象の腸の乱れを低減させる方法であって、
ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み；
前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞が、前記対象の腸の乱れを低減させ；
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記方法。
（４７）対象の１又は複数の細胞における１つ又は２つ以上の炎症誘発性遺伝子の発現を調節する方法であって、
ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み；
前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞が、前記対象の１又は複数の細胞における１つ又は２つ以上の炎症誘発性遺伝子の発現を調節し；
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記方法。
（４８）対象の１又は複数の細胞における１つ又は２つ以上の遺伝子の発現を調節する方法であって、
ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み；
前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞が、前記対象の１又は複数の細胞における１つ又は２つ以上の遺伝子の発現を調節し；
前記１つ又は２つ以上の遺伝子が、再生膵島由来３ベータ遺伝子（Ｒｅｇ３ｂ）、レジスチン様ガンマレジスチン様ベータ遺伝子（Ｒｅｔｎｌｇ｜Ｒｅｔｎｌｂ）、スクラーゼ−イソマルターゼ（アルファ−グルコシダーゼ）遺伝子（Ｓｉ）、デフェンシンアルファ２４遺伝子（Ｄｅｆａ２４）、ヒドロキシステロイド１１−ベータデヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１１ｂ２）、ヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１７ｂ２）、レジスチン様分子−ベータ（ＲＥＬＭｂ）、及び核内受容体１Ｄ１甲状腺ホルモン受容体アルファ遺伝子（Ｎｒ１ｄ１｜Ｔｈｒａ）からなる群から選択され；
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；前記方法。
（４９）対象の１又は複数の細胞における炎症誘発性経路の活性化を低減させる方法であって、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み、前記ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列又は宿主細胞が、前記対象の１又は複数の細胞における炎症誘発性経路の活性化を低減させ、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し、前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する、前記方法。
（５０）対象の１又は複数の細胞におけるＮＦ−κＢの活性及び／又は発現を低減させる方法であって、
ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み；
前記ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞が、前記対象の１又は複数の細胞におけるＮＦ−κβの活性及び／又は発現を低減させ；
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；前記方法。
（５１）対象の消化管の健康を向上させる方法であって、
ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与するステップを含み；
前記ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞が、前記対象の消化管の健康を向上させ、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記方法。
（５２）対象の障害の治療及び／又は予防用の薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、
前記障害が、炎症性障害及び／又は自己免疫障害であり；
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記使用。
（５３）対象の組織又は器官の炎症をモジュレートする薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記使用。
（５４）対象の腸バリア完全性を向上させる薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記使用。
（５５）対象の大腸及び／又は小腸の長さを維持する薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記使用。
（５６）対象の組織若しくは器官における１若しくは２以上の種類の乳糖発酵性細菌のレベルを低減させる、及び／又は対象の組織若しくは器官における１若しくは２以上の種類の非乳糖発酵性細菌のレベルを低減させる薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記使用。
（５７）対象の腸の乱れを低減させる薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記使用。
（５８）対象の１又は複数の細胞における１つ若しくは２つ以上の炎症誘発性遺伝子及び／又は１つ若しくは２つ以上のバリア完全性遺伝子の発現を調節する薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記使用。
（５９）対象の１又は複数の細胞における再生膵島由来３ベータ遺伝子（Ｒｅｇ３ｂ）、レジスチン様ガンマレジスチン様ベータ遺伝子（Ｒｅｔｎｌｇ｜Ｒｅｔｎｌｂ）、スクラーゼ−イソマルターゼ（アルファ−グルコシダーゼ）遺伝子（Ｓｉ）、デフェンシンアルファ２４遺伝子（Ｄｅｆａ２４）、ヒドロキシステロイド１１−ベータデヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１１ｂ２）、ヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１７ｂ２）、レジスチン様分子−ベータ（ＲＥＬＭｂ）及び核内受容体１Ｄ１甲状腺ホルモン受容体アルファ遺伝子（Ｎｒ１ｄ１｜Ｔｈｒａ）からなる群から選択される１つ又は２つ以上の遺伝子の発現を調節する薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記使用。
（６０）対象の１又は複数の細胞における炎症誘発性経路の活性化を低減させる薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記使用。
（６１）対象の１又は複数の細胞におけるＮＦ−κβの活性及び／又は発現を低減させる薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用であって、
前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有し；かつ
前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドをコードし、及び／又は前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％の同一性を有する；
前記使用。
（６２）対象の消化管の健康を向上させる薬物を製造するための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用。
（６３）実質的に本明細書に記載する通りの使用のための、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞。
（６４）実質的に本明細書に記載する通りの医薬組成物。
（６５）実質的に本明細書に記載する通りの栄養補給剤。
（６６）実質的に本明細書に記載する通りの家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物。
（６７）実質的に本明細書に記載する通りの、医薬組成物を製造する方法。
（６８）実質的に本明細書に記載する通りの、栄養組成物を製造する方法。
（６９）実質的に本明細書に記載する通りの、家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物を製造する方法。
（７０）実質的に本明細書に記載する通りの、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用方法。
（７１）実質的に本明細書に記載する通りの、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞の使用。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
本発明を添付の図面に関連して説明する。
【図１Ａ】ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列（配列番号１）、大腸菌最適化ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列（Ｒｅｃ  １  ＨＰ−配列番号３）及びＬ．ラクティス（L. lactis）最適化ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列（Ｒｅｃ  ２  ＨＰ−配列番号５）のアラインメントを示す図である。ＨＰは、受託番号ＡＡＯ７５２９４．１でＧｅｎＢａｎｋに寄託され、ＧｅｎＢａｎｋに推定Ｐｉｒｉｎファミリータンパク質［バクテロイデス・テタイオタオミクロンＶＰＩ−５４８２］と記載されている。
【図１Ｂ】ポリペプチド配列ＨＰ（配列番号２）、大腸菌最適化ＨＰ（Ｒｅｃ  １  ＨＰ−配列番号４）及びＬ．ラクティス最適化ＨＰ（Ｒｅｃ  ２  ＨＰ−配列番号６）のアラインメントを示す図である。ＨＰは、受託番号ＡＡＯ７５２９４．１でＧｅｎＢａｎｋに寄託され、推定Ｐｉｒｉｎファミリータンパク質［バクテロイデス・テタイオタオミクロンＶＰＩ−５４８２］とＧｅｎＢａｎｋに記載されている。
【図２】水に溶解したデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ，Dextran Sodium Sulphate）を仮想タンパク質（ＨＰ）と併用して（ＤＳＳ／ＨＰ）又は併用せずに（ＤＳＳ）与えたラットによる体重、水及び食物摂取量の変化を示す図である。
【図３】水に溶解したデキストラン硫酸ナトリウムを仮想タンパク質（ＨＰ）と併用して（ＤＳＳ／ＨＰ）又は併用せずに（ＤＳＳ）与えたラットにおける結腸及び小腸の長さを示す図である。
【図４】水に溶解したデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を仮想タンパク質（ＨＰ）と併用して（ＤＳＳ／ＨＰ）又は併用せずに（ＤＳＳ）与えたラットからの組織における乳糖発酵性細菌（主に大腸菌）及び非乳糖発酵性細菌の数を示す図である。［Ｌｏｇ１０＝１．０のとき、細菌は検出されなかった］。
【図５】水に溶解したデキストラン硫酸ナトリウムを仮想タンパク質（ＨＰ）と併用して（ＤＳＳ／ＨＰ）又は併用せずに（ＤＳＳ）与えたラットからの上行及び下行結腸の形態を示す図である。
【図６】水に溶解したデキストラン硫酸ナトリウムを仮想タンパク質（ＨＰ）と併用して（ＤＳＳ／ＨＰ）又は併用せずに（ＤＳＳ）与えたラットからの上行結腸についての平均病理組織診断スコア、及びグレード０〜３の病態に関しての視野のパーセンテージとしての病理組織診断スコアを示す図である。
【図７】水に溶解したデキストラン硫酸ナトリウムを仮想タンパク質（ＨＰ）と併用して又は併用せずに与えたラットからの組織において差次的に発現された３７７の遺伝子のヒートマップを示す図である。
【図８】水に溶解したデキストラン硫酸ナトリウムを仮想タンパク質（ＨＰ）と併用して（ＤＳＳ／ＨＰ）又は併用せずに（ＤＳＳ）与えたラットからの上行結腸における炎症関連遺伝子の発現（リアルタイムＰＣＲ）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
ＨＰ
理論によって拘束されることを望むものではないが、本発明のポリペプチドＨＰは、ｐｉｒｉｎ関連タンパク質である。
【００４７】
ポリペプチドＨＰは、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体として示されるポリペプチド配列に少なくとも７５％、
８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有する。
【００４８】
本発明のポリペプチドＨＰの一例は、ＡＡＯ７５２９４．１としてＧｅｎＢａｎｋに寄託されている配列番号２であり、配列番号１を含むバクテロイデス・テタイオタオミクロンは、ＤＳＭ２０７９［Ｅ５０（ＶＰＩ５４８２）、ＶＰＩ５４８２］で寄託されているのをドイツ微生物細胞培養コレクション有限会社（ＤＳＭＺ，Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH）で見出すことができる。ポリペプチド配列配列
番号２は、次の配列を有する：
10         20         30         40         50         60 
MKKVIDRASS RGYFNHGWLK THHTFSFANY YNPERIHFGA LRVLNDDSVD PSMGFDTHPH 
70         80         90        100        110        120
KNMEVISIPL KGYLRHGDSV QNTKTITPGD IQVMSTGSGI YHSEYNDSKE EQLEFLQIWV 
130        140        150        160        170        180
FPRIENTKPE YNNFDIRPLL KPNELSLFIS PNGKTPASIK QDAWFSMGDF DTERTIEYCM 
190        200        210        220        230
HQEGNGAYLF VIEGEISVAD EHLAKRDGIG IWDTKSFSIR ATKGTKLLVM EVPM 
【００４９】
ＡＡＯ７５２９４．１は、推定Ｐｉｒｉｎファミリータンパク質であると記載されている。ＡＡＯ７５２９４．１は、バクテロイデス・テタイオタオミクロンＶＰＩ−５４８２から同定された。
【００５０】
ＧｅｎＢａｎｋにＡＡＯ７６６８３．１及びＣＤＥ８０５５２．１として寄託されたポリペプチド配列は、配列番号２、配列番号４又は配列番号６と少なくとも７５％の同一性を有するポリペプチドの例である。
【００５１】
ＡＡＯ７６６８３．１のポリペプチド配列は、次の通りである：
10         20         30         40         50         60 
MKKVIHKADT RGHSQYDWLD SYHTFSFDEY FDSDRINFGA LRVLNDDKVA PGEGFQTHPH 
70         80         90        100        110        120
KNMEIISIPL KGHLQHGDSK KNSRIITVGE IQTMSAGTGI FHSEVNASPV EPVEFLQIWI 
130        140        150        160        170        180
MPRERNTHPV YKDFSIKELE RPNELAVIVS PDGSTPASLL QDTWFSIGKV EAGKKLGYHL 
190        200        210        220        230
HQSHGGVYIF LIEGEIVVDG EVLKRRDGMG VYDTKSFELE TLKDSHILLI EVPM 
【００５２】
ＡＡＯ７６６８３．１のポリペプチド配列を本明細書では配列番号７とも呼ぶ。ＡＡＯ７６６８３．１は、推定Ｐｉｒｉｎファミリータンパク質であるとＧｅｎＢａｎｋに記載されている。ＡＡＯ７６６８３．１は、バクテロイデス・テタイオタオミクロンＶＰＩ−５４８２から単離された。［Ｅ５０（ＶＰＩ５４８２）、ＶＰＩ５４８２］。配列番号７を含むバクテロイデス・テタイオタオミクロンは、ＤＳＭ２０７９  ＢＴ  １５７６として寄託されているのをＤＳＭＺ（有限会社ドイツ微生物細胞培養コレクション）で見出すことができる。
【００５３】
ＣＤＥ８０５５２．１のポリペプチド配列は、次の通りである：
10         20         30         40         50         60 
MKKVIHKADT RGHSQYDWLD SYHTFSFDEY FDSDRINFGA LRVLNDDKVA PGEGFQTHPH 
70         80         90        100        110        120
KNMEIISIPL KGHLQHGDSK KNSRIITVGE IQTMSAGTGI FHSEVNASPV EPVEFLQIWI 
130        140        150        160        170        180
MPRERNTHPV YKDFSIKELE RPNELAVIVS PDGSTPASLL QDTWFSIGKV EAGKKLGYHL 
190        200        210        220        230
HQSHGGVYIF LIEGEIVVDG EVLKRRDGMG VYDTKSFELE TLKDSHILLI EVPM 
【００５４】
ＣＤＥ８０５５２．１のポリペプチド配列を本明細書では配列番号８とも呼ぶ。ＣＤＥ８０５５２．１は、推定Ｐｉｒｉｎファミリータンパク質であるとＧｅｎＢａｎｋに記載されている。ＣＤＥ８０５５２．１は、バクテロイデス・テタイオタオミクロンＣＡＧ：４０から単離された。
【００５５】
用語「ポリペプチドＨＰ」、「ＨＰポリペプチド」及び「ＨＰ」を本明細書では同義語として使用している。
【００５６】
一実施形態において、ポリペプチドＨＰは、配列番号２として示されるポリペプチドである。
【００５７】
別の実施形態において、ポリペプチドＨＰは、配列番号４として示されるポリペプチドである。
【００５８】
さらなる実施形態において、ポリペプチドＨＰは、配列番号６として示されるポリペプチドである。
【００５９】
ＨＰポリペプチドは、ある特定の微生物から得ることができる。一態様において、ＨＰポリペプチドは、消化管内に生息することができる嫌気性、グラム陰性菌から得られる。さらなる態様において、ＨＰポリペプチドは、バクテロイデス・テタイオタオミクロンなどのバクテロイデス属種（Bacteroides spp）から得られる。
【００６０】
ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列の例としては、配列番号１、配列番号３又は配列番号５として示されるポリヌクレオチド配列、配列番号２、配列番号４又は配列番号６として示されるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体として示されるポリペプチドに少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、及び配列番号７又は配列番号８をコードするポリヌクレオチド配列が挙げられる。
【００６１】
配列番号１、３及び５を図１Ａに示す。
【００６２】
配列番号１は、次の配列を有する：
Atgaaaaaagtaatcgacagagcttcatcaagaggctattttaatcatggctggctcaaaacccaccacacattcagttt
tgctaactattacaatccggaaagaatccatttcggagccttgcgagtgctgaatgatgacagtgtagacccgtcgatgggatttgatactcatccacataaaaatatggaagtaatttccattccgttgaaagggtatctgagacatggcgacagtgtacaaaatacgaaaacgattactcccggtgatatccaagtgatgagtacgggcagtggtatctatcatagtgagtataacgacagcaaggaagaacaattggaattcctgcaaatatgggtattcccccgaatcgagaatacgaaacccgaatataacaatttcgatatacgtccgctgctgaaaccgaacgagttatctctgttcatttcaccgaacggcaagacaccggcctccatcaaacaggatgcctggttctctatgggagacttcgatacggaaagaaccatcgaatattgtatgcatcaggaaggtaacggagcttatctgtttgtgatagaaggagagatcagcgtggccgatgaacatctggccaaacgtgacggcatcggaatatgggataccaaaagcttctctatccgtgctactaaagggaccaaacttctggtaatggaagtacccatgtaa
【００６３】
配列番号１は、受託番号ＡＡＯ７５２９４．１でＧｅｎＢａｎｋに寄託されている配列番号２をコードする。
【００６４】
配列番号１のポリヌクレオチド配列を大腸菌における発現のためにコドン最適化した。このコドン最適化配列を配列番号３として示す。この配列を本明細書では「Ｒｅｃ  １  ＨＰ」又は「組換え１  ＨＰ」と呼ぶこともある。
【００６５】
配列番号３は、次の配列を有する：
ggtaccatgaaaaaagtgattgatcgtgcgagcagccgtggctattttaaccatggctggctgaaaacccatcatacctttagcttcgcgaactattataatccggaacgcattcattttggcgcgctgcgtgtgctgaacgatgatagcgtggatccgagcatgggctttgatacccatccgcacaaaaacatggaagtgattagcattccgctgaaaggctatctgcgtcatggcgatagcgtgcagaacaccaaaaccattaccccgggtgatattcaggtgatgagcaccggcagcggcatttatcatagcgaatacaacgatagcaaagaagaacagctggaatttctgcagatttgggtgtttccgcgtattgaaaacaccaaaccggaatataacaactttgatattcgcccgctgctgaaaccgaacgaactgagcctgtttattagcccgaacggcaaaaccccggcgagcattaaacaggatgcgtggtttagcatgggcgattttgataccgaacgcaccattgaatattgcatgcatcaggaaggcaacggcgcgtacctgtttgtgattgaaggcgaaattagcgtggcggatgaacatctggccaaacgtgatggcattggcatttgggataccaaaagcttcagcattcgtgcgaccaaaggcaccaaactgctggtgatggaagtgccgatgtaataagagctc
【００６６】
配列番号３によってコードされたポリペプチド配列を配列番号４として示す。配列番号４は、次の配列を有する：
GTMKKVIDRASSRGYFNHGWLKTHHTFSFANYYNPERIHFGALRVLNDDSVDPSMGFDTHPHKNMEVISIPLKGYLRHGDSVQNTKTITPGDIQVMSTGSGIYHSEYNDSKEEQLEFLQIWVFPRIENTKPEYNNFDIRPLLKPNELSLFISPNGKTPASIKQDAWFSMGDFDTERTIEYCMHQEGNGAYLFVIEGEISVADEHLAKRDGIGIWDTKSFSIRATKGTKLLVMEVPM EL
【００６７】
配列番号１のポリヌクレオチド配列をラクトコッカス・ラクティス（Lactococcus lactis）における発現のためにコドン最適化した。このコドン最適化配列を配列番号５として示す。この配列を本明細書では「Ｒｅｃ  ２  ＨＰ」又は「組換え２  ＨＰ」と呼ぶこともある。
【００６８】
配列番号５は、次の配列を有する：
ggtaccatgaaaaaagttattgatcgtgcttcatcacgtggatattttaatcatggatggcttaaaactcatcatacatttagttttgccaattattataatccagaacgtattcattttggtgctcttcgtgttcttaatgatgattcagttgatccatcaatgggatttgatacacatccacataaaaatatggaagttatttcaattccacttaaaggatatcttcgtcatggtgattcagttcaaaatacaaaaacaattacacctggagatattcaagttatgtctacaggatcaggaatttatcattcagaatataatgattcaaaagaagaacaacttgaatttcttcaaatttgggtctttccacgtattgaaaatacaaaaccagaatataataatttcgacattcgtccacttcttaaaccaaatgaactttcactttttatctcaccaaatggaaaaacaccagcttcaattaaacaagatgcttggttttcaatgggagattttgatacagaacgtacaattgaatattgtatgcatcaagaaggtaacggcgcttatctttttgttattgaaggtgaaatttcagttgctgatgaacatcttgctaaacgtgatggaattggaatttgggatacaaaatcattttcaattcgtgctacaaaaggtacaaaacttcttgttatggaagttccaatgtaataagagctc
【００６９】
配列番号５によってコードされたポリペプチド配列を配列番号６として示す。配列番号
６は、次の配列を有する：
GTMKKVIDRASSRGYFNHGWLKTHHTFSFANYYNPERIHFGALRVLNDDSVDPSMGFDTHPHKNMEVISIPLKGYLRHGDSVQNTKTITPGDIQVMSTGSGIYHSEYNDSKEEQLEFLQIWVFPRIENTKPEYNNFDIRPLLKPNELSLFISPNGKTPASIKQDAWFSMGDFDTERTIEYCMHQEGNGAYLFVIEGEISVADEHLAKRDGIGIWDTKSFSIRATKGTKLLVMEVPM EL 
【００７０】
一実施形態において、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列は、配列番号１、配列番号３若しくは配列番号５又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体として示されるポリヌクレオチド配列に少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の同一性を有する。
【００７１】
一実施形態において、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列は、配列番号２、配列番号４又は配列番号６として示されるポリペプチド、あるいは配列番号２、配列番号４若しくは配列番号６又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体として示されるポリペプチドに少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の同一性を有するポリペプチドをコードする。
【００７２】
一実施形態において、ポリペプチドＨＰは、短縮ＨＰポリペプチドである。例えば、短縮ポリペプチドは、配列番号２、配列番号４又は配列番号６として示されるポリペプチドの少なくとも２０、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５又は２００のアミノ酸を含む。
【００７３】
一実施形態において、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列は、短縮ＨＰポリペプチドをコードする。
【００７４】
一実施形態において、ポリペプチドＨＰは、融合ポリペプチドである。例えば、ポリペプチドは、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ，glutathione-S-transferase
）に融合している。
【００７５】
宿主細胞
一態様において、本明細書に記載の宿主細胞は、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列を含む。
【００７６】
別の態様において、本明細書に記載の宿主細胞は、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む。
【００７７】
さらなる態様において、本明細書に記載の宿主細胞は、宿主細胞にＨＰを過剰発現させるヌクレオチド配列で形質転換されている。例えば、プロモーターを宿主細胞のゲノムに挿入し、それによって、宿主細胞はポリヌクレオチド配列ＨＰ（例えば、内因性ポリヌクレオチド配列）を過剰発現できるようになり、すなわち、プロモーターは、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列を過剰発現させることができる。
【００７８】
本明細書において使用する場合、「宿主細胞にＨＰを過剰発現させるヌクレオチド配列」及び「ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列を過剰発現させることができるプロモーター」という句における「過剰発現させる」という用語は、形質転換宿主細胞を形質転換前の同等の宿主細胞と比較して、ゼロからある発現レベルへの発現の増加、又はより低い発現レベルからより高い発現レベルへの移行（例えば、上方調節）を指す。
【００７９】
一実施形態において、ＨＰを過剰発現する形質転換宿主細胞におけるＨＰをコードするｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡのレベルが、形質転換前の同等の宿主細胞と比較して形質転換宿主細胞において少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％高くなるよ
うに増加される（すなわち、上方調節される）。
【００８０】
ＨＰを過剰発現する宿主細胞の例としては、次のものが挙げられる：（ｉ）ＨＰをコードする発現ベクターで形質転換された宿主細胞（形質転換前、前記宿主細胞はＨＰを発現することができなかった）；及び（ii）内因性ＨＰの発現を上方調節するように形質転換された宿主細胞（形質転換前、前記宿主細胞は所与の一連の培養条件のために前記ＨＰを過剰発現することができたが、形質転換後、前記宿主細胞は同じ培養条件で前記ＨＰをより高レベルで過剰発現することができる）。
【００８１】
ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列を宿主細胞のためにコドン最適化してもよい。例えば、ポリペプチド配列を大腸菌における発現のためにコドン最適化してもよく（例えば、配列番号３）、又はポリヌクレオチド配列をラクトコッカス・ラクティスにおける発現のためにコドン最適化してもよい（例えば、配列番号５）。
【００８２】
用語「宿主細胞」は、本発明に関して、本明細書に記載のＨＰをコードするポリヌクレオチド配列又は本明細書に記載の前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターのどちらかを含む任意の細胞を含む。宿主細胞は、本明細書において定義するような特異的特性を有するタンパク質の組換え産生に使用されうる。宿主細胞は、ＨＰをコードする異種ポリヌクレオチド配列を含有してもよく、又はその天然ＨＰポリヌクレオチドを発現する細胞であってもよい。例えば、宿主細胞は、バクテロイデス属種、例えば、バクテロイデス・テタイオタオミクロンからのものであってもよい。
【００８３】
用語「宿主細胞」は、本明細書において使用する場合、「宿主生物」及び「宿主微生物」と同義語として使用することがある。
【００８４】
したがって、本明細書に記載のＨＰをコードするポリヌクレオチド配列で形質転換された若しくは前記ポリヌクレオチド配列でトランスフェクトされた宿主細胞、又は本明細書に記載の前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターで形質転換された若しくは前記発現ベクターでトランスフェクトされた宿主細胞を提供する。
【００８５】
用語「トランスフェクトされた細胞」又は「トランスフェクトされた宿主細胞」は、本明細書において使用する場合、本明細書に記載のＨＰをコードするポリヌクレオチド配列を含むように、又は本明細書に記載の前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含むように、トランスフェクトされた宿主細胞を意味する。加えて、又は代替的に、宿主細胞は、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列をその宿主細胞に過剰発現させるヌクレオチド配列で形質転換されている。例えば、プロモーターが宿主細胞のゲノムに挿入され、それによってその宿主細胞は、ＨＰをコードする内因性ポリヌクレオチド配列を過剰発現することができるようになる。
【００８６】
用語「形質転換細胞」又は「形質転換宿主細胞」は、改変された遺伝子構造を有する宿主細胞を意味する。
【００８７】
用語「宿主細胞」は、ベクターをトランスフェクト又は形質導入することができる任意の細胞を含む。
【００８８】
宿主細胞は、ベクターと適合性であるように選択されることになり、例えば、原核（例えば、細菌）、真菌、酵母又は植物細胞でありうる。
【００８９】
ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を使用して、インビトロ、インビボ及
びエクスビボ条件下でポリペプチドＨＰを発現させることができると予想される。
【００９０】
一実施形態において、宿主細胞は、細菌などの微生物である。典型的には、消化管又は消化管の一部分に生息する微生物。好適な細菌宿主細胞の例は、グラム陽性又はグラム陰性菌種である。例えば、宿主細胞は、バクテロイデス属種（例えば、バクテロイデス・テタイオタオミクロン）、大腸菌、ラクトコッカス属種（Lactococcus spp）（例えば、Ｌ
．ラクティス）、乳酸桿菌属種（Lactobacillus spp）、ビフィドバクテリウム属種（Bifidobacterium spp）、及び連鎖球菌属種（Streptococcus spp）（例えば、ストレプトコ
ッカス・サーモフィルス（Streptococcus thermophilus））からなる群から選択することができると予想される。
【００９１】
一実施形態において、宿主細胞は、ＨＰをコードする外因性ポリヌクレオチド配列を含む。
【００９２】
別の実施形態において、宿主細胞は、ＨＰをコードする内因性ポリヌクレオチド配列を含む。例えば、非ネイティブプロモーター（例えば、構成的プロモーター）の制御下にある内因性ポリヌクレオチド配列。さらなる例では、宿主細胞は、内因性ポリヌクレオチド配列の複数のコピーを含む。
【００９３】
用語「宿主細胞」は、同様にその天然の環境にあるコード配列のネイティブプロモーターの制御下にある場合、それらの天然の環境にあるネイティブヌクレオチドコード配列を包含しない。自体の天然の環境にないネイティブヌクレオチド配列を有する宿主細胞の例は、非ネイティブプロモーター（例えば、構成的プロモーター）の制御下にある配列番号１を含む、バクテロイデス・テタイオタオミクロンＶＰＩ−５４８２である。別の例では、配列番号１を含むバクテロイデス・テタイオタオミクロンＶＰＩ−５４８２は、配列番号１の複数のコピーを有する。
【００９４】
ヌクレオチド配列の性質、及び／又は発現タンパク質のさらなるプロセッシングの望ましさに依存して、酵母若しくは他の真菌又は昆虫細胞（例えば、昆虫Ｓｆ９細胞）などの真核性宿主を使用してもよい。一般に、酵母細胞は、操作がより容易であるので、真菌細胞より好ましい。しかし、一部のタンパク質は、酵母細胞から十分に分泌されず、又は場合によっては適切にプロセッシングされない（例えば、酵母における過剰糖鎖付加）。これらの場合には、別の真菌宿主生物を選択すべきである。
【００９５】
好適な宿主細胞、例えば、酵母、真菌及び植物宿主細胞の使用は、本明細書に記載するポリペプチドに最適な生物学的活性を付与するために、必要に応じて、翻訳後修飾（例えば、ミリスチン酸付加、糖鎖付加、短縮化、脂質化、及びチロシン、セリン又はトレオニンリン酸化）に備えることができると予想される。
【００９６】
宿主細胞は、ポリペプチドの発現を可能にする好適な条件下で培養することができると予想される。
【００９７】
一部の実施形態において、酵素的、化学的及び／又は浸透圧溶解並びに物理的分解を含む、当技術分野において公知の様々な技術によって、ポリペプチドを宿主細胞から抽出することができる。それ自体が公知である手法で、ポリペプチドを精製及び単離することができると予想される。
【００９８】
宿主細胞の形質転換
原核生物宿主の形質転換に関する技術は、当技術分野において十分に記述されており、例えば、Sambrook et al（Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition, 198
9, Cold Spring Harbor Laboratory Press）を参照されたい。原核生物宿主を使用する場合には、ヌクレオチド配列を形質転換前に、イントロンの除去などによって適切に改変する必要があることがある。
【００９９】
糸状菌細胞は、当技術分野において公知の様々な方法、例えば、公知の手法でのプロトプラスト形成及びプロトプラストの形質転換、続いて細胞壁の再生を含む方法を使用して、形質転換することができると予想される。宿主微生物としてのアスペルギルス属の使用は、欧州特許第０２３８０２３号明細書に記載されている。
【０１００】
もう１つの宿主生物は植物でありうる。植物を形質転換するために使用される一般的技術の概説は、Potrykusによる論文（Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol [1991] 42:205-225）及びChristouによる論文（Agro-Food-Industry Hi-Tech March/April 1994 17-27）で見出されると予想される。植物形質転換に関するさらなる教示は、欧州特許第０４４９３７５号明細書で見出されると予想される。
【０１０１】
真菌、酵母及び植物の形質転換に関する一般的な教示を下記の節で提示する。
【０１０２】
形質転換真菌
宿主細胞は、真菌、例えばカビであってもよい。好適なそのような宿主の例には、サーモマイセス属（Thermomyces）、アクレモニウム属、アスペルギルス属、アオカビ属、ケ
カビ属、アカパンカビ属、トリコデルマ属などに属する任意のメンバーが含まれる。
【０１０３】
一実施形態において、宿主細胞は糸状菌であってもよい。
【０１０４】
糸状菌の形質転換は、米国特許第５７４１６６５号明細書において論じられており、糸状菌の形質転換及びその真菌の培養法についての標準的技術は当技術分野において周知であると述べられている。アカパンカビ（N. crassa）に適用されるような技術の広範な概
説は、例えば、Davis and de Serres, Methods Enzymol (1971) 17A: 79-143において見
つけられる。
【０１０５】
同じく糸状菌の形質転換に利用することができるさらなる教示が米国特許第５６７４７０７号明細書において概説されている。
【０１０６】
加えて、糸状菌における遺伝子発現は、Punt et al.(2002) Trends Biotechnol 2002 May;20(5):200-6、Archer & Peberdy Crit Rev Biotechnol (1997) 17(4):273-306におい
て教示されている。
【０１０７】
本明細書は、これらの標準的技術の使用によって調製される本明細書による遺伝子導入糸状菌の産生を包含する。
【０１０８】
一態様において、宿主生物は、クロコウジカビ（Aspergillus niger）などのアスペル
ギルス属のものでありうる。
【０１０９】
本発明による遺伝子導入アスペルギルス属は、例えば、Turner G. 1994（Vectors for genetic manipulation.In: Martinelli S.D., Kinghorn J.R.( Editors) Aspergillus: 50 years on.Progress in industrial microbiology vol 29.Elsevier Amsterdam 1994. pp. 641-666）の教示に従うことによって調製することもできる。
【０１１０】
形質転換酵母
別の実施形態において、遺伝子導入生物は酵母でありうる。
【０１１１】
酵母における異種遺伝子発現の原理の概説は、例えば、Methods Mol Biol (1995), 49:341-54、及びCurr Opin Biotechnol (1997) Oct;8(5):554-60に提供されている。
【０１１２】
この関連で、酵母、例えば、出芽酵母（Saccharomyces cerevisi）又はピキア・パストリス（Pichia pastoris）種（FEMS Microbiol Rev (2000 24(1):45-66を参照されたい）
を異種遺伝子発現のための媒体として使用してもよい。
【０１１３】
出芽酵母における異種遺伝子発現及び遺伝子産物の分泌についての原理の概説は、E Hinchcliffe E Kenny (1993, "Yeast as a vehicle for the expression of heterologous genes", Yeasts, Vol 5, Anthony H Rose and J Stuart Harrison, eds, 2nd edition, Academic Press社）によって与えられている。
【０１１４】
酵母の形質転換のために、いくつかの形質転換実施手順が開発された。例えば、本発明による遺伝子導入サッカロミセス（Saccharomyces）は、Hinnen et al.（1978, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 75, 1929）、Beggs, J D（1978,
Nature, London, 275, 104）及びIto, H et al（1983, J Bacteriology 153, 163-168）の教示に従って調製することができる。
【０１１５】
形質転換酵母細胞は、様々な選択マーカー、例えば、栄養要求性マーカー、優性抗生物質耐性マーカーを使用して選択することができると予想される。
【０１１６】
形質転換植物／植物細胞
本発明に好適な宿主細胞は植物細胞であることもある。この関連で、遺伝子改変植物の構築の基本原理は、遺伝情報を植物ゲノムに挿入して、挿入された遺伝物質の安定的維持を達成することである。一般的技術の概説は、Potrykusによる論文（(Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol [1991] 42:205-225）及びChristouによる論文（Agro-Food-Industry Hi-Tech March/April 1994 17-27）で見出されると予想される。
【０１１７】
アグロバクテリウム（Agrobacterium）による植物組織の直接感染は、広く利用されて
きた単純な技術であり、Butcher D.N.et al., (1980), Tissue Culture Methods for Plant Pathologists, eds.: D.S. Ingrams and J.P. Helgeson, 203-208に記載されている。
【０１１８】
植物を形質転換するための他の技術としては、バリスティック形質転換、炭化ケイ素ウィスカ技術（Frame BR, Drayton PR, Bagnaall SV, Lewnau CJ, Bullock WP, Wilson HM,
Dunwell JM, Thompson JA & Wang K (1994) Production of fertile transgenic maize plants by silicon carbide whisker-mediated transformation, The Plant Journal 6: 941-948を参照されたい）及びウイルス形質転換技術（例えば、Meyer P, Heidmann I & Niedenhof I (1992) The use of cassava mosaic virus as a vector system for plants,
Gene 110: 213-217を参照されたい）が挙げられる。
【０１１９】
植物形質転換に関するさらなる教示は、欧州特許第０４４９３７５号明細書で見出されると予想される。
【０１２０】
植物細胞は、周知の組織培養法に従って、例えば、アミノ酸、植物ホルモン、ビタミンなどの必要増殖因子を補足した好適な培養培地で細胞を培養することによって、増殖させ、維持することができると予想される。
【０１２１】
さらなる態様において、本明細書は、本明細書によるヌクレオチド配列又はコンストラクトを担持し、ヌクレオチド配列又はコンストラクトを植物などの生物のゲノムに導入す
ることができる、ベクター系に関する。ベクター系は、１つのベクターを含むこともあるが、２つのベクターを含むこともある。２つのベクターの場合、そのベクター系は、通常、バイナリーベクター系と呼ばれる。バイナリーベクター系は、Gynheung An et al., (1980), Binary Vectors, Plant Molecular Biology Manual A3, 1-19においてさらに詳細
に説明されている。
【０１２２】
植物細胞の形質転換に広範に利用されている１つの系は、アグロバクテリウム・ツメファシエンス（Agrobacterium tumefaciens）からのＴｉプラスミド、又はアグロバクテリ
ウム・リゾゲネス（Agrobacterium rhizogenes）からのＲｉプラスミドを使用する。An et al., (1986), Plant Physiol.81, 301-305及びButcher D.N.et al., (1980), Tissue Culture Methods for Plant Pathologists, eds.: D.S. Ingrams and J.P. Helgeson, 203-208。植物における所望のプロモーター又は本発明によるコンストラクト若しくはヌクレオチド配列の各々の導入法後、さらなるＤＮＡ配列の存在及び／又は挿入が必要であることもある。例えば、形質転換に植物細胞のＴｉ又はＲｉプラスミドを使用する場合、Ｔｉ及びＲｉプラスミドＴ−ＤＮＡの少なくとも右の境界、しかし多くの場合左右の境界、を導入された遺伝子の隣接領域として、結合することができる。植物細胞の形質転換のためのＴ−ＤＮＡの使用は、徹底的に研究されており、欧州特許第０１２０５１６号明細書；Hoekema, in: The Binary Plant Vector System Offset-drukkerij Kanters B.B., Alblasserdam, 1985, Chapter V；Fraley, et al., Crit.Rev. Plant Sci., 4:1-46；及びAn et al., EMBO J. (1985) 4:277-284に記載されている。
【０１２３】
培養及び産生
本明細書に記載するヌクレオチド配列で形質転換された宿主細胞は、コードされたポリペプチドの産生を助長する並びに細胞及び／又は培養培地からのポリペプチドの回収を促進する条件下で培養されうる。
【０１２４】
細胞を培養するために使用される培地は、当該の宿主細胞の増殖及びポリペプチドの発現達成に好適な、従来のいずれの培地であってもよい。
【０１２５】
組換え細胞によって産生されたタンパク質を細胞表面に提示させてもよい。
【０１２６】
周知の手順を使用して、タンパク質を宿主細胞から分泌させてもよく、培養培地から適便に回収してもよい。
【０１２７】
分泌
多くの場合、タンパク質は、タンパク質をより容易に回収することができる培養培地に発現宿主細胞から分泌されることが望ましい。本明細書によれば、分泌リーダー配列を所望の発現宿主に基づいて選択することができると予想される。ハイブリッドシグナル配列を本発明に関連して使用してもよい。
【０１２８】
異種分泌リーダー配列の典型的な例は、真菌アミログルコシダーゼ（ＡＧ，amyloglucosidase）遺伝子に由来するもの（ｇｌａＡ、例えばアスペルギルス属からの、１８アミノ酸バージョンと２４アミノ酸バージョン両方）、ａ因子遺伝子（酵母、例えば、サッカロミセス、クリベロミセス（Kluyveromyces）及びハンゼヌラ（Hansenula））に由来するもの、又はα−アミラーゼ遺伝子（桿菌）に由来するものである。
【０１２９】
例として、大腸菌における異種タンパク質の分泌は、Methods Enzymol (1990) 182:132-43において概説されている。
【０１３０】
発現ベクター
用語「発現ベクター」は、インビボ、エクスビボ又はインビトロでの発現能力があるコンストラクトを意味する。
【０１３１】
用語「コンストラクト」は「結合体」、「カセット」及び「ハイブリッド」などの用語と同義語であり、プロモーターに直接結合していてもよく、又は間接的に結合していてもよい、本明細書に記載のヌクレオチド配列を含む。間接的結合の例は、プロモーターと本発明のヌクレオチド配列の間に介在するスペーサー基、例えば、Ｓｈ１−イントロン又はＡＤＨイントロンなどのイントロン配列の提供である。同じことが、直接的又は間接的結合を含む本発明に関する用語「融合した」にも言える。場合によっては、これらの用語は、野生型遺伝子プロモーターと通常は会合しているタンパク質をコードするヌクレオチド配列の天然の組合せであって、それらの両方がそれらの天然の環境にあるときの組合せを包含しない。
【０１３２】
コンストラクトは、遺伝子コンストラクトの選択を可能にするマーカーを含有又は発現することさえありうる。
【０１３３】
一部の応用例については、コンストラクトは、プロモーターに作動可能に連結されている、本明細書に記載するヌクレオチド配列を、少なくとも含む。
【０１３４】
本明細書のヌクレオチド配列はベクター内に存在することがあり、前記ベクター内で、前記ヌクレオチド配列は、好適な宿主細胞による前記ヌクレオチド配列の発現をもたらすことができる調節配列に作動可能に連結されている。
【０１３５】
一部の実施形態において、発現ベクターのポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列は、ポリヌクレオチド配列で形質転換されることになる若しくはされた又はポリヌクレオチド配列がトランスフェクトされることになる若しくはされた宿主細胞のためにコドン最適化されることがある。
【０１３６】
用語「作動可能に連結されている」は、記載する成分がそれらの所期の様式で機能することを可能にする関係で存在する、並置を指す。コード配列に「作動可能に連結されている」調節配列は、その制御配列と適合する条件下で前記コード配列の発現が達成されるようにライゲーションされている。例えば、プロモーターは、コード配列の転写を制御する場合、そのコード配列に作動可能に連結されている。
【０１３７】
用語「調節配列」は、プロモーター及びエンハンサー並びに他の発現調節シグナルを含む。
【０１３８】
用語「プロモーター」は、当技術分野の通常の意味で使用しており、例えば、ＲＮＡポリメラーゼ結合部位である。プロモーターは、ヌクレオチド配列と異種であってもよく、又は同種であってもよい。
【０１３９】
本明細書に記載するヌクレオチド配列の増強発現は、異種調節領域、例えばプロモーター、分泌リーダー及び終結領域によって達成されることもある。
【０１４０】
一実施形態において、本明細書に記載のヌクレオチド配列は、少なくとも１つのプロモーターに作動可能に連結されている。
【０１４１】
他のプロモーターが、本明細書に記載するポリペプチドの発現を指示するための使用されることもある。
【０１４２】
細菌、真菌又は酵母宿主におけるヌクレオチド配列の転写を指示するための好適なプロモーターの例は、当技術分野において周知である。
【０１４３】
プロモーターは、好適な宿主において確実に発現させるための又は発現を増加させるための機構をさらに含むことができる。例えば、機構は、保存領域、例えば、プリブノーボックス又はＴＡＴＡボックスでありうる。
【０１４４】
好適な宿主に形質転換されると、ベクターは、宿主ゲノムから独立して複製し、機能することができ、又は場合によっては、好適な宿主細胞のゲノムに組み込まれることもある。場合によっては、用語「組み込まれる」は、ゲノムへの安定的組み込みを包含する。
【０１４５】
本発明における使用のためのベクターは、本明細書のポリペプチドの発現をもたらすために本明細書に記載の好適な宿主細胞に形質転換されることもある。
【０１４６】
ベクターは、プラスミドであってもよく、ファージ粒子であってもよく、又は単に潜在的ゲノムインサートであってもよい。
【０１４７】
ベクター、例えば、プラスミド、コスミド又はファージベクターの選択は、それが導入されることになる宿主細胞に依存することになることが多い。
【０１４８】
本発明における使用のためのベクターは、１つ又は２つ以上の選択可能マーカー遺伝子、例えば、抗生物質耐性、例えば、アンピシリン、カナマイシン、クロラムフェニコール又はテトラサイクリン耐性を付与する遺伝子を含有することもある。あるいは、選択を（国際公開第９１／１７２４３号パンフレットに記載されているように）コトランスフェクションによって達成されてもよい。
【０１４９】
ベクターは、インビトロで、例えば、ＲＮＡの産生のために使用されることもあり、又は宿主細胞にトランスフェクトするために、宿主細胞を形質転換するために、宿主細胞に形質導入するために若しくは宿主細胞を感染させるために使用されることもある。
【０１５０】
ベクターは、当該の宿主細胞におけるベクターの複製を可能にするヌクレオチド配列をさらに含むこともある。そのような配列の例は、プラスミドｐＵＣ１９、ｐＡＣＹＣ１７７、ｐＵＢ１１０、ｐＥ１９４、ｐＡＭＢ１及びｐＩＪ７０２の複製起点である。
【０１５１】
一実施形態において、発現ベクターは、本発明による１つ又は２つ以上のポリヌクレオチド配列を含む。ポリヌクレオチド配列は、発現ベクターで形質転換された又は発現ベクターがトランスフェクトされた宿主細胞と異種であってもよく、又は同種であってもよい。
【０１５２】
障害
ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を対象の障害の治療及び／又は予防に使用することができ、前記障害は、炎症性障害及び／又は自己免疫障害である。障害は、自閉症を含む、ＣＮＳの障害であることもある。
【０１５３】
一実施形態において、障害は、消化管、消化管の一部分、肝臓、肝細胞、上皮細胞、表皮細胞、神経細胞、膵臓及び／又は膵臓細胞（例えば、ランゲルハンス島）、腎臓、脾臓、肺及び心臓並びに／又はそれらの細胞に影響を及ぼす。
【０１５４】
消化管の部分（すなわち、部）の例としては、口、食道、胃及び腸（例えば、小腸（例えば十二指腸、空腸及び回腸）及び／又は大腸（例えば盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸及びＳ状結腸））が挙げられる。
【０１５５】
上皮細胞の例としては、腸、口腔、肺、鼻、膣上皮細胞が挙げられる。
【０１５６】
一実施形態において、障害は、炎症性腸障害（ＩＢＤ，inflammatory bowel disorder
）、大腸炎、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、セリアック病、アトピー性皮膚炎、鼻炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ，irritable bowel syndrome）、潰瘍性大腸炎、回腸嚢炎、クローン病、機能性ディスペプシア、アトピー性疾患、壊死性腸炎、非アルコール性脂肪肝疾患、胃腸感染症、狼瘡、腎炎／糸球体腎炎、喘息、ＣＯＰＤ、心筋炎及びこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１５７】
一態様において、障害は腸に影響を及ぼす。
【０１５８】
一態様において、障害は炎症性障害である。例えば、障害は、クローン病などの炎症性腸障害（ＩＢＤ）である。
【０１５９】
一態様において、障害は自己免疫障害である。例えば、自己免疫障害は、潰瘍性大腸炎、回腸嚢炎、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、アレルギー（セリアック病を含む）、アトピー性皮膚炎、鼻炎、狼瘡、腎炎／糸球体腎炎、喘息、ＣＯＰＤ及び心筋炎からなる群から選択される。
【０１６０】
対象
一実施形態において、対象は単胃動物である。
【０１６１】
単胃動物の例としては、家禽、ヒト、ラット、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ及びウサギが挙げられる。
【０１６２】
別の実施形態において、対象は、単胃哺乳動物などの哺乳動物である。
【０１６３】
単胃哺乳動物の例としては、雑食動物（例えば、ヒト、ラット及びブタ）、肉食動物（例えば、イヌ及びネコ）、及び草食動物（例えば、ウマ及びウサギ）が挙げられる。
【０１６４】
一実施形態において、対象はヒトである。
【０１６５】
一態様において、対象は、炎症性腸障害（ＩＢＤ）、大腸炎、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、セリアック病、アトピー性皮膚炎、鼻炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、潰瘍性大腸炎、回腸嚢炎、クローン病、機能性ディスペプシア、アトピー性疾患、壊死性腸炎、非アルコール性脂肪肝疾患、胃腸感染症、狼瘡、腎炎／糸球体腎炎、喘息、ＣＯＰＤ、心筋炎及びこれらの組合せからなる群から選択される障害を有する。例えば、対象は、ＩＢＤを有する。
【０１６６】
モジュレーション（modulation）／調節
用語「モジュレーション」及び「調節」を本明細書では同義語として使用することがある。
【０１６７】
一実施形態において、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞は、対象の細胞、組織又は器官の炎症をモジュレートす
るために使用される。
【０１６８】
一実施形態において、用語「モジュレーション」は、増加及び／又は誘導及び／又は促進及び／又は活性化を指す。代替実施形態において、用語「モジュレーション」は、減少及び／又は低減及び／又は阻害を指す。
【０１６９】
一実施形態において、用語「調節」は、上方調節を指す。代替実施形態において、用語「調節」は、下方調節を指す。
【０１７０】
一実施形態において、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞は、細胞、組織又は器官の炎症を低減させる。例えば、消化管、消化管の一部分（すなわち、一部）（例えば、腸）、肝臓、肝細胞、上皮細胞、表皮細胞、神経細胞、膵臓及び／又は膵臓細胞（例えば、ランゲルハンス島）、腎臓、脾臓、肺及び心臓並びに／又はそれらの細胞の炎症を低減させる。
【０１７１】
一例では、消化管又はその一部（例えば、腸）の炎症を低減させる。
【０１７２】
別の例では、組織又は器官の上皮細胞による炎症を低減させる。
【０１７３】
用語「炎症」は、本明細書において使用する場合、次のものの１つ又は２つ以上を指す：免疫系の過剰反応によって誘発される炎症過程に起因する、発赤、腫脹、疼痛、圧痛、発熱、及び細胞、組織又は器官の機能障害。
【０１７４】
一実施形態において、対象の炎症を起こしている細胞の数は、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、又はＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象の炎症を起こしている細胞の数と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％少ない。
【０１７５】
一実施形態において、対象の炎症を起こしている組織又は器官の量は、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象の炎症を起こしている組織又は器官の量と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％少ない。
【０１７６】
一実施形態において、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞は、組織又は器官の上皮細胞による炎症を低減させる。
【０１７７】
例えば、上皮細胞は、消化管又はその一部（例えば、腸）の上皮細胞である。
【０１７８】
理論によって拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞は、対象におけるＴ細胞（例えば、Ｔｒｅｇと呼ばれることもある調節性Ｔ細胞）の産生を増加させる。Ｔｒｅｇ数のこの増加は、炎症、自己免疫及びアレルギー／アトピー状態に至らせる、他のエフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆとも呼ばれる）、例えばＴｈ１、Ｔｈ１７及びＴｈ２の、作用に対抗することができる。クローン病及び潰瘍性大腸炎では、Ｔｅｆｆ／Ｔｒｅｇ細胞のバランスが失われる。
【０１７９】
一実施形態において、対象におけるＴ細胞の産生は、本明細書に記載のポリペプチド、
ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、又はＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象におけるＴ細胞の数と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％若しくは５０％多いＴ細胞、又は１００％を超えて多いＴ細胞が存在するように増加される。
【０１８０】
腸バリア完全性
一実施形態において、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞は、対象の腸バリア完全性を向上させるために使用される。
【０１８１】
用語「腸バリア完全性を向上させること」は、本明細書において使用する場合、対象の腸から他の細胞に伝播する微生物の数及び／又は種類が、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与前の対象の腸から他の細胞に伝播する微生物の数及び／又は種類と比較して低減されることを指す。
【０１８２】
一実施形態において、対象の腸から他の細胞に伝播する微生物の数は、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、又はＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象の腸から他の細胞に伝播する微生物の数と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％少ない。
【０１８３】
一実施形態において、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後には対象の腸から他の細胞に伝播する微生物について、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象の腸から他の細胞に伝播する微生物の種類と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％又は２０％少ない種類が存在する。
【０１８４】
細菌のレベル
一実施形態において、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞は、より有益な微生物叢をもたらすように組織又は器官内の細菌組成を改変するために使用される。例えば、本発明は、対象の組織若しくは器官における１つ若しくは２つ以上の種類の乳糖発酵性細菌（例えば、大腸菌）のレベルを低減させるために、及び／又は対象の組織若しくは器官における１つ若しくは２つ以上の種類の非乳糖発酵性細菌のレベルを低減させるために使用することができる。
【０１８５】
用語「１つ又は２つ以上の種類の乳糖発酵性細菌のレベルを低減させる」は、本明細書において使用する場合、対象の組織又は器官における乳糖発酵性細菌の数が、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与前の対象の組織又は器官における乳糖発酵性細菌の数と比較して低減されることを指す。
【０１８６】
一実施形態において、対象の組織又は器官における乳糖発酵性細菌の数は、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象の組織又は器官における乳糖発酵性細菌の数と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％少ない。
【０１８７】
乳糖発酵性細菌の例としては、大腸菌、エンテロバクター（Enterobacter）及びクレブシエラ（Klebsiella）が挙げられる。
【０１８８】
用語「１つ又は２つ以上の種類の非乳糖発酵性細菌のレベルを低減させる」は、本明細書において使用する場合、対象の組織又は器官における非乳糖発酵性細菌の数が、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与前の対象の組織又は器官における非乳糖発酵性細菌の数と比較して、ポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後に低減されることを指す。
【０１８９】
一実施形態において、対象の組織又は器官における非乳糖発酵性細菌の数は、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象の組織又は器官における非乳糖発酵性細菌の数と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％少ない。
【０１９０】
非乳糖発酵性細菌の例としては、サルモネラ菌（Salmonella）、プロテウス属（Proteus）種、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）及び赤痢菌（Shigella）のような細菌が挙げ
られる。
【０１９１】
一実施形態において、組織又は器官は、腸間膜リンパ節、肝臓、膵臓、脾臓及びこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１９２】
食欲及び／又は体重の調節
一実施形態において、ポリペプチドＨＰ、前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞は、対象（例えば、ＩＢＤを有する対象）の食欲（例えば、食物摂取量）を調節するために使用される。
【０１９３】
本明細書において使用する場合、用語「食欲を調節する」又は「食欲を調節すること」は、対象の食物を食べたいという欲求をモジュレートする（例えば、増加させる又は減少させる）ことができることを指す。
【０１９４】
一実施形態において、用語「調節する」又は「調節」は、食欲（例えば、食物摂取量）の増加を指す。代替実施形態において、用語「調節する」又は「調節」は、食欲（例えば、食物摂取量）の減少を指す。
【０１９５】
例えば、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞は、対象の食欲を維持又は刺激する。
【０１９６】
一実施形態において、ポリペプチドＨＰ、前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞は、対象（例えば、ＩＢＤを有する対象）の体重を調節するために使用される。
【０１９７】
一実施形態において、用語「調節する」又は「調節」は、体重の増加を指す。代替実施形態において、用語「調節する」又は「調節」は、体重の減少を指す。
【０１９８】
例えば、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞は、対象の体重を維持する、又は対象の体重を増加させる。
【０１９９】
理論によって拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞は、食欲の抑制に関連する遺伝子（例えば、満腹ホルモンをコードする遺伝子）の発現を下方調節することによって対象の食欲に対する刺激作用を発揮する。Ａｇｔ、Ｃａｒｔｐｔ、Ｃｃｋ、Ｃｘｃｌ１２及びＧｃｇは、食欲調節に関連する遺伝子の例であり、これらの遺伝子の１つ又は２つ以上の下方調節は、食欲の抑制に関連する。
【０２００】
コレシストキニン（Ｃｃｋ，Cholecystokinin）及びグルカゴン（Ｇｃｇ，glucagon）
が満腹ホルモンの例である。
【０２０１】
一態様において、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞は、対象が、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象と比較して少なくとも５％、１０％又は１５％多い食物を摂取するように、対象の食欲を刺激する。加えて又は代替的に、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞は、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の初回投与から１カ月後に、対象の体重が、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象と比較して少なくとも２％、５％又は１０％多くなるように対象の食欲を刺激する。
【０２０２】
一実施形態において、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞は、対象の血液中のコレシストキニン（Ｃｃｋ）及び／又はグルカゴン（Ｇｃｇ）レベルを低減させる。
【０２０３】
一態様において、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰはＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞は、対象の血液中のコレシストキニン（Ｃｃｋ）及び／又はグルカゴン（Ｇｃｇ）レベルを、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、又はＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象と比較して少なくとも５％、１０％、１５％又は２０％低減させる。
【０２０４】
一実施形態において、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞は、対象の１又は複数の細胞におけるコレシストキニン（Ｃｃｋ）をコードする遺伝子の発現及び／又はグルカゴン（Ｇｃｇ）をコードする遺伝子の発現を下方調節する。
【０２０５】
一態様において、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞は、コレシストキニン（Ｃｃｋ）をコードする遺伝子の発現を、その発現レベル（例えば、ｍＲＮＡレベル）が、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、又はＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象における発現レベルと比較して少なくとも５％、１０％、１５％又は２０％低くなるように減少させる。
【０２０６】
一態様において、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞は、グルカゴン（Ｇｃｇ）をコードする遺伝子の発現を、その発現レベル（例えば、ｍＲＮＡレベル）が、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象における発現レベルと比
較して少なくとも５％、１０％、１５％又は２０％低くなるように減少させる。
【０２０７】
腸の一部の長さの維持
一実施形態において、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞は、対象の腸の一部（例えば、大腸及び／又は小腸）の長さを維持するために使用される。
【０２０８】
腸の部分（すなわち、一部）の例としては、小腸（例えば十二指腸、空腸及び回腸）及び／又は大腸（例えば盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸及びＳ状結腸）が挙げられる。
【０２０９】
用語「長さを維持する」は、本明細書において使用する場合、腸の一部の長さについて、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与前の腸のその部分の長さと比較して変化が全くない又は小さな変化しかないことを指す。
【０２１０】
一実施形態において、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列又は宿主細胞は、大腸の長さの短縮を予防する。加えて又は代替的に、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列又は宿主細胞は、小腸の長さの増加を予防する。
【０２１１】
一実施形態において、対象の大腸の長さの小さな変化は、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象の大腸の長さと比較して、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後の５％、２％又は１％未満の長さの短縮である。
【０２１２】
一実施形態において、対象の小腸の長さの小さな変化は、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象の小腸の長さと比較して、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後の１％、２％、５％、７％又は１０％未満の長さの増加である。
【０２１３】
腸の乱れ
一実施形態において、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞は、対象（例えば、ＩＢＤを有する対象）の腸（例えば、大腸）の乱れを低減させるために使用される。
【０２１４】
用語「対象の腸の乱れ」は、本明細書において使用する場合、粘膜上皮の完全性に対する影響及び／又は上皮の杯細胞の数に対する影響及び／又は粘膜固有層に浸潤する免疫細胞の数に対する影響を指す。
【０２１５】
一実施形態において、本明細書のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列又は宿主細胞は、粘膜上皮の完全性の乱れを低減させる若しくは予防する、及び／又は上皮の杯細胞の数の低減を低減させる若しくは予防する、及び／又は粘膜固有層への免疫細胞の浸潤を低減させる若しくは予防する。
【０２１６】
一実施形態において、粘膜上皮の完全性の乱れの低減は、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象の腸管腔から腸細胞に移行する細菌の数と比較して、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後に腸管腔から腸細胞に移行する細菌の数の少な
くとも５％、１０％、１５％又は２０％の低減である。
【０２１７】
一実施形態において、上皮の杯細胞の数の増加は、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象の上皮の杯細胞数と比較して、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後の対象の上皮の杯細胞の数の少なくとも２％、５％、１０％、１５％又は２０％の増加である。
【０２１８】
一実施形態において、免疫細胞の粘膜固有層への浸潤の低減は、一定期間（例えば、２４時間）にわたって、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象の粘膜固有層細胞内に移行する免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）の数と比較して、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後に粘膜固有層内に移行する免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）の数の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％又は３０％の低減があるような、低減である。
【０２１９】
炎症誘発性遺伝子及びバリア完全性遺伝子
一実施形態において、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞は、対象の１又は複数の細胞における１つ若しくは２つ以上の炎症誘発性遺伝子及び／又は抗炎症性遺伝子及び／又は１つ若しくは２つ以上のバリア完全性遺伝子の発現を調節するために使用される。
【０２２０】
一実施形態において、用語「調節する」は、１つ又は２つ以上の炎症誘発性遺伝子又は抗炎症性遺伝子の発現の上方調節を指す。代替実施形態において、用語「調節する」は、１つ又は２つ以上の炎症誘発性遺伝子又は抗炎症性遺伝子の発現の下方調節を指す。
【０２２１】
一実施形態において、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞は、対象の１又は複数の細胞における１つ又は２つ以上の炎症誘発性遺伝子の発現を下方調節する。
【０２２２】
用語「炎症誘発性遺伝子」は、本明細書において使用する場合、発現されたときに炎症を促進する遺伝子を指す。炎症誘発性遺伝子の例としては、限定されないが、ＩＬ１−β、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１７、ＩＬ２１、ＩＬ２２、ＩＬ２３、ＩＬ２７、ＩＦＮγ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３及びＴＮＦ−αをコードする遺伝子が挙げられる。
【０２２３】
一実施形態において、炎症誘発性遺伝子は、ＩＬ６、ＣＸＣＬ１０及びＴＮＦ−αからなる群から選択される。
【０２２４】
一実施形態において、１つ又は２つ以上の炎症誘発性遺伝子の発現レベル（例えば、ｍＲＮＡレベル）は、そのレベルが、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列又は宿主細胞を対象に投与する前の対象のそのレベルと比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％低くなるように減少される（すなわち、下方調節される）。
【０２２５】
用語「バリア完全性遺伝子」は、本明細書において使用する場合、発現されたとき、バリアの修復及び微生物のバリア横断の防止などの腸のバリア機能に関与する遺伝子を指す
。バリア完全性遺伝子の例としては、Ｒｅｔｎｌｇ｜Ｒｅｔｎｌｂ、Ｓｉ、Ｄｅｆａ２４、Ｈｓｄ１１ｂ２、Ｈｓｄ１７ｂ２及びＮｒ１ｄ１｜Ｔｈｒａをコードする遺伝子が挙げられる。
【０２２６】
一実施形態において、用語「調節する」は、１つ又は２つ以上のバリア完全性遺伝子の発現の上方調節を指す。代替実施形態において、用語「調節する」は、１つ又は２つ以上のバリア完全性遺伝子の発現の下方調節を指す。
【０２２７】
一実施形態において、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞は、対象の１又は複数の細胞におけるバリア完全性遺伝子の発現を上方調節する。
【０２２８】
一実施形態において、バリア完全性遺伝子は、Ｒｅｔｎｌｇ｜Ｒｅｔｎｌｂ、Ｓｉ、Ｄｅｆａ２４、Ｈｓｄ１１ｂ２、Ｈｓｄ１７ｂ２及びＮｒ１ｄ１｜Ｔｈｒａからなる群から選択される。
【０２２９】
一実施形態において、１つ又は２つ以上のバリア完全性遺伝子の発現レベル（例えば、ｍＲＮＡレベル）は、そのレベルが、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象のそのレベルと比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％高くなるように増加される（すなわち、上方調節される）。
【０２３０】
一実施形態において、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列又は宿主細胞は、抗炎症性遺伝子の発現を上方調節する。
【０２３１】
遺伝子発現の調節
一実施形態において、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞は、対象（例えば、ＩＢＤを有する対象）の１又は複数の細胞における再生膵島由来３ベータ遺伝子（Ｒｅｇ３ｂ）、レジスチン様ガンマレジスチン様ベータ遺伝子（Ｒｅｔｎｌｇ｜Ｒｅｔｎｌｂ）、スクラーゼ−イソマルターゼ（アルファ−グルコシダーゼ）遺伝子（Ｓｉ）、デフェンシンアルファ２４遺伝子（Ｄｅｆａ２４）、ヒドロキシステロイド１１−ベータデヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１１ｂ２）、ヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１７ｂ２）、レジスチン様分子−ベータ（ＲＥＬＭｂ）及び核内受容体１Ｄ１甲状腺ホルモン受容体アルファ遺伝子（Ｎｒ１ｄ１｜Ｔｈｒａ）からなる群から選択される１つ又は２つ以上の遺伝子の発現を調節するのに使用される。
【０２３２】
用語「Ｒｅｇ」、「Ｒｅｇ３」及び「Ｒｅｇ３ｂ」は、本明細書において使用する場合、交換可能である。
【０２３３】
用語「Ｈｓｄ」、「Ｈｓｄ１７ｂ２」又は「Ｈｓｄ１７ｂ２」は、本明細書において使用する場合、交換可能である。
【０２３４】
一実施形態において、用語「調節する」は、遺伝子の発現の上方調節を指す。代替実施形態において、用語「調節する」は、遺伝子の発現の下方調節を指す。
【０２３５】
本発明は、炎症誘発性遺伝子及び／又はバリア完全性遺伝子の発現を調節するのに有用である。
【０２３６】
誤解を避けるために、炎症誘発性遺伝子は、ＩＬ−β、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１７、ＩＬ２１、ＩＬ２２、ＩＬ２３、ＩＬ２７、ＩＦＮα、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３及びＴＮＦ−αを含む。
【０２３７】
誤解を避けるために、バリア完全性遺伝子は、Ｒｅｔｎｌｇ／Ｒｅｔｎｌｂ、Ｓｉ、Ｄｅｆａ２４、Ｈｓｄ１１ｂ２、Ｈｓｄ１７ｂ２及びＮｒｄ１＼Ｔｈｒａを含む。
【０２３８】
一実施形態において、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列又は宿主細胞は、再生膵島由来３ベータ遺伝子（Ｒｅｇ３ｂ）、レジスチン様ガンマレジスチン様ベータ遺伝子（Ｒｅｔｎｌｇ｜Ｒｅｔｎｌｂ）、レジスチン様分子−ベータ（ＲＥＬＭｂ）、スクラーゼ−イソマルターゼ（アルファ−グルコシダーゼ）遺伝子（Ｓｉ）、及びデフェンシンアルファ２４遺伝子（Ｄｅｆａ２４）からなる群から選択される１つ又は２つ以上の遺伝子の発現を減少させる。例えば、前記群から選択される１つ又は２つ以上の遺伝子の発現レベル（例えば、ｍＲＮＡレベル）は、そのレベルが、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、又は宿主細胞を対象に投与する前の対象のそのレベルと比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％低くなるように減少される（すなわち、下方調節される）。
【０２３９】
一実施形態において、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列又は宿主細胞は、ヒドロキシステロイド１１−ベータデヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１１ｂ２）、ヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ２遺伝子（Ｈｓｄ１７ｂ２）、及び核内受容体１Ｄ１甲状腺ホルモン受容体アルファ遺伝子（Ｎｒ１ｄ１｜Ｔｈｒａ）からなる群から選択される１つ又は２つ以上の遺伝子の発現を増加させる。例えば、前記群から選択される１つ又は２つ以上の遺伝子の発現レベル（例えば、ｍＲＮＡレベル）は、そのレベルが、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列又は宿主細胞を対象に投与する前の対象のそのレベルと比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％高くなるように増加される（すなわち、上方調節される）。
【０２４０】
炎症誘発性経路
一実施形態において、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞は、対象の１又は複数の細胞における炎症誘発性経路の活性化を低減させるために使用される。
【０２４１】
炎症誘発性経路の活性化の低減は、対象の炎症を判定することによって判定することができる。
【０２４２】
対象の炎症は、対象の組織、血清及び／又は糞便試料における炎症誘発性サイトカイン及びケモカインのレベルを、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の対象への投与前及び投与後に判定することによって、判定することができる。例えば、次のうちの１つ又は２つ以上のレベルをモニターすることができる：ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ２３、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２０血清及び糞便中カルプロテクチン、ＳＡ１００９／ＳＡ１００８カルシウム結合タンパク質、並びに１型インターフェロン、ＣＤマーカー、例えばＣＤ１６３、ＣＤ１４、炎症性転
写因子、例えばＮＦ−κβ、ＳＴＡＴ及びＭＡＰキナーゼ、ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ，c-reactive protein）、赤血球沈降速度（ＥＳＲ，erythrocyte sedimentation rate）、補体タンパク質、血清アルブミン、標的組織及び器官の組織学的評価、疾患活性指数。
【０２４３】
一実施形態において、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞は、対象の１又は複数の細胞（例えば、上皮細胞、表皮細胞、神経細胞、肝臓、脾臓、腎臓、肺、心臓及び／又は膵臓細胞）におけるＮＦ−κβの活性及び／又は発現を低減させるために使用される。
【０２４４】
例えば、ＮＦ−κβの活性は、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰはポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列又は宿主細胞を対象に投与する前の対象におけるそのレベルと比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％低くなるように減少される。
【０２４５】
例えば、ＮＦ−κβの発現レベル（例えば、ｍＲＮＡ）は、そのレベルが、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載の、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列又は宿主細胞を対象に投与する前の対象のそのレベルと比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％低くなるように減少される（すなわち、下方調節される）。
【０２４６】
消化管
消化管部は、口、食道、胃及び腸（例えば、小腸（例えば十二指腸、空腸及び回腸）及び／又は大腸（例えば盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸及びＳ状結腸）を含む。
【０２４７】
本明細書では、用語「大腸」を用語「結腸」と同義語として使用することがある。
【０２４８】
一実施形態において、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞は、対象の消化管の健康を向上させるために使用される。
【０２４９】
用語「消化管の健康を向上させること」は、本明細書において使用する場合、消化管若しくはその一部における炎症レベルを低減させること、及び／又は腸管微生物叢を改善することを指す。
【０２５０】
一実施形態において、消化管における炎症のレベルは、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞を対象に投与する前の対象の消化管における炎症のレベルと比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％低い。
【０２５１】
一実施形態において、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞は、対象の腸管微生物叢を改善するために使用される。
【０２５２】
用語「腸管微生物叢」は、本明細書において使用する場合、宿主動物の消化管内に生息する微生物を指す。これらの微生物は、多種多様な代謝機能、構造機能、保護機能及び他の有益な機能（beneficiary function）を果す。
【０２５３】
本明細書において使用する場合、用語「腸管微生物叢を改善すること」は、対象（例えば、宿主）の腸内に存在する望ましい微生物の数及び／若しくは種類を増加させること、並びに／又は前記望ましい微生物の代謝機能、構造機能、保護機能及び他の有益な機能の点での活性を増加させることを指す。用語「腸管微生物叢を改善すること」は、対象（例えば、宿主）の腸内に存在する望ましくない微生物の数及び／若しくは種類を減少させること、並びに／又は前記望ましくない微生物の代謝機能、構造機能、保護機能及び他の有益な機能の点での活性を減少させることを指すこともある。
【０２５４】
宿主の腸内の望ましい微生物は、保護及び有益な機能を有する微生物である。ファーミキューテス門（Firmicutes）及び／又はバクテロイデス門（bacteroidetes）細菌が宿主
の腸内の望ましい微生物の例である。
【０２５５】
宿主の腸内の望ましくない微生物は、保護及び有益な機能を有する、腸内の望ましい微生物の代謝機能、構造機能、保護機能及び他の有益な機能に干渉しうる微生物である。加えて又は代替的に、望ましくない微生物は、例えば炎症及び／又は下痢を引き起こすものである。大腸菌（ＥＴＥＣ、ＥＰＥＣ、ＥＩＥＣ、ＥＨＥＣ及び／又はＥＡＥＣ）が宿主の腸内の望ましくない微生物の例である。
【０２５６】
例えば、ファーミキューテス門及び／又はバクテロイデス門の細菌の数（すなわち、レベル）は増加され、大腸菌の数は低減される。腸管微生物叢のそのような改善は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ，inflammatory bowel disease）を有する対象において、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を対象に投与すると起こりうる。
【０２５７】
一実施形態において、対象（例えば、宿主）の腸内に存在する望ましい微生物（例えば、ファーミキューテス門及びバクテロイデス門の細菌）の数は、微生物の数が、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞を対象に投与する前の対象におけるレベルと比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％若しくは５０％高く、又は１００％を超えて高くなるように増加される。加えて、又は代替的に、対象（例えば、宿主）の腸内に存在する望ましい微生物（例えば、クロストリジウム（Clostridium）クラスターＸＩ
Ｖａの細菌）の種類は、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞を対象に投与する前の対象における種類と比較して少なくとも２％、５％、１０％又は１５％多い微生物種が存在するように増加される。
【０２５８】
一実施形態において、本発明のタンパク質は、有益な微生物叢をもたらすように対象の腸の細菌組成を改変する。例えば、対象（例えば、宿主）の腸内に存在する望ましくない微生物（例えば、大腸菌（ＥＴＥＣ、ＥＰＥＣ、ＥＩＥＣ、ＥＨＥＣ及び／又はＥＡＥＣ））の数は、微生物の数が、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞を対象に投与する前の対象におけるレベルと比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％低くなるように減少される。加えて、又は代替的に、対象（例えば、宿主）の腸内に存在する望ましくない微生物（例えば、大腸菌）の種類は、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の投与後、本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞を対象に投与する前の対象における種類と比較して少なくとも１％、２％、５％又は１０％少ない、望ましくない微生物種が存在するように減少される。
【０２５９】
カプセル化
一実施形態において、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞は、カプセル化されている。
【０２６０】
さらなる実施形態において、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞、を含む医薬組成物は、カプセル化されている。
【０２６１】
別の実施形態において、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞、を含む栄養補給剤は、カプセル化されている。
【０２６２】
さらなる実施形態において、本明細書に記載の家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物はカプセル化されている。
【０２６３】
用語「カプセル化されている」は、本明細書において使用する場合、適合できない環境から本明細書に記載のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞を保護し、したがって、ポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞が標的部位に対して影響を及ぼすことができるように分解又は有意な分解なくポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞を標的部位（例えば、腸）に送達することができる手段を指す。例は、腸溶性カプセル又は腸内耐性カプセルである。
【０２６４】
カプセル化の目的がその環境からのポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞の単離であるときでも、保護コーティング又は錠皮は、所望の作用時に破断されなければならない。保護コーティング又は錠皮の破断は、典型的に、圧力、酵素攻撃、化学反応及び物理的崩壊などの化学的及び物理的刺激の印加によって起こる。
【０２６５】
例えば、カプセル化は、標的部位（例えば、腸）に、標的部位で効果を発揮するのに有効である量のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞を送達することができるように、ポリペプチド、ポリヌクレオチド又は宿主細胞を摂取することができるようにする。
【０２６６】
医薬組成物
一実施形態において、医薬組成物は、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞と、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む。
【０２６７】
医薬組成物は、いずれの医薬組成物であってもよい。一態様において、医薬組成物を経口、経腸又は直腸投与することができる。例えば、組成物は、食用組成物であってもよい。「食用」は、ヒト又は動物の摂取用に承認されている物質を意味する。
【０２６８】
医薬組成物は、人間及び獣医学におけるヒト又は動物の使用のためのものでありうる。
【０２６９】
本明細書に記載する医薬組成物の様々な異なる形態のためのそのような好適な賦形剤の例は、“Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Wellerで見出されると予想される。
【０２７０】
治療上の使用に許容される担体又は希釈剤は製薬技術分野において周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 
1985)に記載されている。
【０２７１】
好適な担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。
【０２７２】
好適な希釈剤の例としては、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール及びグリセリンのうちの１つ又は２つ以上、並びにこれらの組合せが挙げられる。
【０２７３】
医薬担体、賦形剤又は希釈剤の選択は、所期の投与経路及び標準的薬務に留意して選択されうる。医薬組成物は、担体、賦形剤若しくは希釈剤として、又は担体、賦形剤若しくは希釈剤に加えて、任意の好適な結合剤、滑沢剤、懸濁剤、コーティング剤、可溶化剤を含んでもよい。
【０２７４】
好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース、無水ラクトース、易流動性ラクトース、ベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、並びにポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２７５】
好適な滑沢剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
【０２７６】
保存薬、安定剤、色素及びさらには着香剤を医薬組成物に供給してもよい。保存薬の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤及び懸濁剤を使用してもよい。
【０２７７】
一態様において、医薬組成物のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列又は宿主細胞はカプセル化されている。
【０２７８】
別の態様において、医薬組成物のポリペプチドは、組換えポリペプチドである。
【０２７９】
さらなる態様において、医薬組成物のポリヌクレオチド配列は、組換えポリペプチドをコードする。
【０２８０】
別の態様において、医薬組成物の宿主細胞は、組換えポリペプチドを産生する、又は産生することができる。
【０２８１】
さらなる態様において、発現ベクターは、医薬組成物の前記ポリヌクレオチド配列を含む。
【０２８２】
医薬品は、用途及び／又は利用方法及び／又は投与方法に依存して、溶液の形態であることもあり、又は固形物として存在することもある。
【０２８３】
本明細書において使用する場合、用語「薬物」は、人間及び獣医学におけるヒト及び動物両方の使用のための薬物を包含する。加えて、用語「薬物」は、本明細書において使用する場合、治療及び／又は有益効果をもたらす任意の物質を意味する。用語「薬物」は、本明細書において使用する場合、販売承認を必要とする物質に必ずしも限定されず、化粧品、栄養強化食品、食品（例えば、飼料及び飲料を含む）、プロバイオティック培養物、栄養補給剤及び自然療法薬に使用することができる物質を含むことができる。加えて、用語「薬物」は、本明細書において使用する場合、動物用飼料、例えば家畜用飼料及び／又
はペットフード、への添合用に設計された製品を包含する。
【０２８４】
栄養補給剤
栄養的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤は、ヒト又は動物の摂取に好適であり、食品産業において標準的なものとして使用されているものを含む。典型的な栄養的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者によく知られているであろう。
【０２８５】
一実施形態において、栄養補給剤は、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞と、栄養的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む。
【０２８６】
一例では、栄養補給剤のポリペプチド、ポリヌクレオチド配列又は宿主細胞はカプセル化されている。
【０２８７】
別の例では、栄養補給剤のポリペプチドは、組換えポリペプチドである。
【０２８８】
さらなる態様において、栄養補給剤のポリヌクレオチド配列は、組換えポリペプチドをコードする。
【０２８９】
別の態様において、栄養補給剤の宿主細胞は、組換えポリペプチドを産生する、又は産生することができる。
【０２９０】
さらなる例では、栄養補給剤のポリヌクレオチドは、発現ベクターに含まれる。
【０２９１】
家畜飼料／製品
本発明のさらなる態様は、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を含む、家畜飼料、食品、栄養補助食品及び食品添加物に関する。
【０２９２】
用語「家畜飼料」、「食品」、「食品添加物」及び「栄養補助食品」は、本明細書において使用する場合、固体、ゼリー又は液体でありうる、あらゆる摂取可能な製品を包含することを意図したものである。
【０２９３】
用語「食品」は、広い意味で使用しており、ヒト用の食品はもちろん、動物用の食品（すなわち飼料）も包含する。一態様において、食品は、ヒトの摂取用のものである。食品の例としては、乳製品（例えば、ミルク、チーズ、乳清タンパク質を含む飲料、ミルクドリンク、乳酸菌ドリンク、ヨーグルト、飲むヨーグルト）、ベーカリー製品、飲料、及び粉末飲料が挙げられる。
【０２９４】
「家畜飼料」、「食品」、「食品添加物」及び「栄養補助食品」は、用途及び／又は利用方法及び／又は投与方法に依存して、溶液の形態であることもあり、又は固形物として存在することもある。
【０２９５】
本明細書において使用する場合、用語「栄養補助食品」は、食品又は家畜飼料に栄養補給剤として添加される、又は添加することができる配合物を含む。用語「栄養補助食品」は、本明細書において使用する場合、ゲル化、食感付与、安定化、懸濁化、膜形成及び構造化、多汁性の保持、及び食感向上を必要とする多種多様な製品に、粘度を増すことなく、低レベルで使用することができる配合物も指す。
【０２９６】
好適な食品としては、例えば、機能性食品、食品組成物、ペットフード、家畜用飼料、健康食品、家畜飼料などを挙げることができる。一態様において、食品は健康食品である。
【０２９７】
本明細書において使用する場合、用語「機能性食品」は、栄養効果を提供できるばかりでなく、摂取者にさらなる有益効果をもたらすこともできる食品を意味する。したがって、機能性食品は、単なる栄養効果以外に特定の機能、例えば、医学的又は生理的恩恵を食品に付与する成分又は原料（例えば、本明細書に記載するもの）が添合されている、普通の食品である。
【０２９８】
本発明に利用できる特定の食品の例としては、ヒト用のミルクベースの製品、そのままですぐに食べられるデザート、例えばミルク若しくは水での、再構成用の粉末、チョコレートミルクドリンク、麦芽ドリンク、そのままですぐに食べられる料理、インスタント料理若しくはドリンク、又はペット若しくは家畜向けの完全食若しくは部分食に相当する食品組成物が挙げられる。
【０２９９】
一態様において、本発明による家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物は、ヒト、ペット又は家畜、例えば単胃動物向けである。家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物は、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ又は家禽からなる群から選択される動物向けであることもある。さらなる実施形態において、食品、栄養補助食品又は食品添加物は、成体種、特に、成人向けである。
【０３００】
用語「ミルクベースの製品」は、本明細書において使用する場合、様々な脂肪含有量を有する、液体又は半固体のミルク又は乳清に基づく製品を意味する。ミルクベースの製品は、例えば、牛乳、山羊乳、羊乳、スキムミルク、全乳、粉乳からの還元牛乳、及び一切加工されていない乳清、又は加工製品、例えばヨーグルト、凝乳、カード、酸性乳、酸性全乳、バターミルク及び他の酸性乳製品でありうる。もう１つの重要な群は、ミルク飲料、例えば、乳清飲料、発酵乳、コンデンスミルク、幼児又は乳児用ミルク、フレーバーミルク、アイスクリーム、ミルク含有食品、例えば甘い菓子類を含む。
【０３０１】
本発明の家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物は、フードサプリメントであってもよく、フードサプリメントに添加してもよく、前記フードサプリメントを本明細書では栄養補助食品、栄養補給剤又は食品添加物とも呼ぶ。
【０３０２】
本発明による家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物を動物の栄養に（例えば、ブタの栄養に）、特に、離乳早期及び成長肥育期に使用してもよい。家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物は、例えば飼料転換効率増加によって、免疫機能を強化する、感染性疾患を低減させる及び予防する、微生物叢組成を有益に変更する並びに動物の成長及び能力を向上させると予想される。
【０３０３】
一実施形態において、家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物はカプセル化されている。
【０３０４】
一実施形態において、家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物のポリペプチドは、組換えポリペプチドである。
【０３０５】
一例では、家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物のポリヌクレオチドは、発現ベクターに含まれる。
【０３０６】
投与
本発明の医薬組成物、栄養補給剤、家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物は、経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、髄腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻、頬側又は舌下投与経路に適応することができる。
【０３０７】
一態様において、本発明の医薬組成物、栄養補給剤、家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物は、経口、直腸、膣、非経口、鼻、頬側又は舌下投与経路に適応する。
【０３０８】
さらなる態様において、本発明の医薬組成物、栄養補給剤、家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物は、経口投与に適応する。
【０３０９】
経口投与には、圧縮錠剤、ピル、錠剤、カプセル（gellule）、ドロップ及びカプセル
が特に使用される。
【０３１０】
他の投与形態は、静脈内、動脈内、髄腔内、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内注射することができ、滅菌溶液又は滅菌可能な溶液から調製される、溶液又はエマルジョンを含む。本発明の医薬組成物は、座剤、ペッサリー、懸濁液、エマルジョン、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、スプレー、溶液又は粉剤の形態であってもよい。
【０３１１】
経皮投与の代替手段は、皮膚パッチの使用によるものである。例えば、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョンからなるクリームに活性原料を添合することができる。別の例では、必要に応じて上記の安定剤及び保存薬と共に白蝋又は白色ワセリン基剤からなる軟膏にも活性原料を添合することができる。
【０３１２】
医薬組成物、栄養補給剤、家畜飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物を、単位剤形で、すなわち、単位用量、又は単位用量の多若しくは小単位、を含有する個別部分の形態で、配合してもよい。
【０３１３】
投薬量
当業者は、対象に投与するための本明細書に記載のポリペプチドＨＰ又はポリヌクレオチド配列又は宿主細胞の適切な用量を、過度の実験を伴わずに容易に決定することができる。通常は、医師は、個々の患者に最も好適であろう実際の投薬量を決定することになり、それは、利用する具体的な細菌株の活性、その株の代謝安定性及び作用長、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与方法及び回数、排泄率、薬の組合せ、特定の状態の重症度並びに個体が受けている治療を含む様々な因子に依存することになる。本明細書において開示する投薬量は、平均的な場合の例となるものである。もちろん、より高い又はより低い投薬量範囲がふさわしい個々の事例もありえ、そのような事例は本発明の範囲内である。
【０３１４】
併用
一態様において、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞は、１つ又は２つ以上の別の活性薬剤と併用で投与される。そのような場合、ポリペプチドＨＰ、ポリペプチドＨＰをコードするポリヌクレオチド配列、前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を、１つ又は２つ以上の別の活性薬剤と連続的に、同時に又は逐次的に投与してもよい。
【０３１５】
例えば、本明細書に記載のポリペプチドＨＰ、ポリヌクレオチド配列及び宿主細胞の少なくとも２つが対象に投与される。
【０３１６】
例えば、本発明による１つの種類の宿主細胞（例えば、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列で形質転換されたＬ．ラクティス）を、本発明による別の種類の宿主細胞（例えば、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列で形質転換された乳酸桿菌属種）と併用してもよい。
【０３１７】
別の例では、本発明による１つの種類の宿主細胞（例えば、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列で形質転換されたＬ．ラクティス）を、バクテロイデス属種（例えば、バクテロイデス・テタイオタオミクロン）、ラクトコッカス属種（例えば、Ｌ．ラクティス）、乳酸桿菌属種、ビフィドバクテリウム属種、及び連鎖球菌属種（例えば、ストレプトコッカス・サーモフィルス）などの、別の微生物と併用してもよい。
【０３１８】
ポリヌクレオチド配列
本明細書の範囲は、ＨＰポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を包含する。
【０３１９】
用語「ヌクレオチド配列」は、本明細書において使用する場合、オリゴヌクレオチド配列又はポリヌクレオチド配列、及びそのバリアント、ホモログ、断片及び誘導体（例えば、その部分）を指す。ヌクレオチド配列は、ゲノム起源のものであっても、又は合成起源のものであっても、又は組換え起源のものであってもよく、これらは、センス鎖を表すかアンチセンス鎖を表すかを問わず、二本鎖であっても、又は一本鎖であってもよい。
【０３２０】
本明細書に関しての用語「ヌクレオチド配列」は、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、合成ＤＮＡ、及びＲＮＡを含む。一実施形態において、この用語はｃＤＮＡ配列を意味する。
【０３２１】
一実施形態において、本明細書の本来の範囲に関する場合及び本明細書の本来の範囲によって包含される場合のヌクレオチド配列は、ネイティブヌクレオチド配列を、ヌクレオチド配列自体の天然の環境にある場合、及びヌクレオチド配列に天然に付随する配列（付随配列もまた付随配列自体の天然の環境にある）に連結されている場合には含まない。参照を容易にするために、本明細書ではこの実施形態を「非ネイティブヌクレオチド配列」と呼ぶ。これに関連して、用語「ネイティブヌクレオチド配列」は、自体の天然の環境にある全ヌクレオチド配列であって、天然に付随する全プロモーター（プロモーターもまたプロモーター自体の天然の環境にある）に作動的に連結されている場合の全ヌクレオチド配列を意味する。しかし、本明細書の範囲によって包含されるアミノ酸配列は、そのネイティブ生物におけるヌクレオチド配列の発現後に単離及び／又は精製することができる。しかし、一実施形態において、本明細書の範囲によって包含されるアミノ酸配列は、そのネイティブ生物におけるヌクレオチド配列によって、しかし前記ヌクレオチド配列がその生物体内で天然に付随するプロモーターの制御下にない場合に、発現されることもある。
【０３２２】
典型的に、本明細書の範囲によって包含されるヌクレオチド配列は、組換えＤＮＡ技術（すなわち、組換えＤＮＡ）を使用して調製される。しかし、本発明の代替実施形態において、当技術分野において周知の化学的方法（Caruthers MH et al., (1980) Nuc Acids Res Symp Ser 215-23及びHorn T et al., (1980) Nuc Acids Res Symp Ser 225-232を参
照されたい）を使用して、ヌクレオチド配列を、全部又は一部、合成することができると予想される。
【０３２３】
本明細書に包含されるポリヌクレオチドを他のポリヌクレオチド配列と併用してもよい。したがって、本明細書は、ＨＰをコードするポリヌクレオチド配列と、ＨＰをコードする別のポリヌクレオチド配列であってもよい別のポリヌクレオチド配列とを含む、ポリヌクレオチド配列の組合せも包含する。
【０３２４】
ヌクレオチド配列の調製
本明細書のいずれかのペプチドをコードするヌクレオチド配列を、前記ペプチドを産生するいずれの細胞又は生物から同定及び／又は単離及び／又は精製してもよい。ヌクレオチド配列の同定及び／又は単離及び／又は精製のための様々な方法が当技術分野内で周知である。例として、適切な配列を同定及び／又は単離及び／又は精製してしまえば、配列をより多く調製するためのＤＮＡ増幅技術を使用することができる。
【０３２５】
さらなる例として、ペプチドを産生する生物からの染色体ＤＮＡ又はメッセンジャーＲＮＡを使用して、ゲノムＤＮＡ及び／又はｃＤＮＡライブラリーを構築することができる。アミノ酸配列が分かっている場合には、標識オリゴヌクレオチドプローブを合成し、使用して、その生物から調製したゲノムライブラリーからのクローンを同定することができる。あるいは、類似した公知遺伝子と相同な配列を含有する標識オリゴヌクレオチドプローブを使用してクローンを同定することができると予想される。後者の場合、ストリンジェンシーがより低いハイブリダイゼーション及び洗浄条件が使用される。
【０３２６】
あるいは、本明細書のペプチドを含むクローンは、ゲノムＤＮＡの断片を発現ベクター、例えばプラスミドに挿入し、得られたゲノムＤＮＡライブラリーで細菌を形質転換し、その後、ペプチドの基質を含有する寒天プレートにその形質転換された細菌を播種することによってペプチドを発現するクローンの同定を可能にすることにより、同定することができると予想される。
【０３２７】
さらにさらなる代替形態において、ペプチドをコードするヌクレオチド配列は、確立された標準的方法、例えば、Beucage S.L.et al., (1981) Tetrahedron Letters 22, p 1859-1869により記載されたホスホロアミダイト法、又はMatthes et al., (1984) EMBO J.3,
p 801-805により記載された方法によって、合成的に調製されうる。ホスホロアミダイト法では、オリゴヌクレオチドは、例えば、自動ＤＮＡ合成装置で合成され、精製され、アニールされ、ライゲーションされ、適切なベクターにクローニングされる。
【０３２８】
ヌクレオチド配列は、標準的な技術に従って（適宜）合成、ゲノム若しくはｃＤＮＡ起源の断片のライゲーションによって調製された、ゲノム起源と合成起源の混合型、合成起源とｃＤＮＡ起源の混合型、又はゲノム起源とｃＤＮＡ起源の混合型のものであってもよい。ライゲーションされる各々の断片は、全ヌクレオチド配列の様々な部分に対応する。例えば米国特許第４，６８３，２０２号明細書又はSaiki R K et al.,（Science（1988）239, pp 487-491）に記載されているような、特異的プライマーを使用するポリメラーゼ
連鎖反応（ＰＣＲ，polymerase chain reaction）によって、ＤＮＡ配列を調製してもよ
い。
【０３２９】
アミノ酸配列
本明細書の範囲は、本明細書において定義するようなＨＰポリペプチドも包含する。
【０３３０】
アミノ酸配列を好適な源から調製／単離してもよく、又は合成的に作製してもよく、又は組換えＤＮＡ技術の使用によって調製してもよい。
【０３３１】
本明細書に包含されるポリペプチドを他のペプチドと併用してもよい。したがって、本明細書は、ポリペプチドＨＰと、別のＨＰポリペプチドであってもよい別のペプチドとを含む、ペプチドの組合せも包含する。
【０３３２】
本発明の本来の範囲に関する場合及び本発明の本来の範囲によって包含される場合のアミノ酸配列は、ネイティブペプチドではない。これに関連して、用語「ネイティブペプチド」は、自体の天然の環境にある全ペプチドであって、そのネイティブヌクレオチド配列
によって発現されたときの全ペプチドを意味する。
【０３３３】
組換えポリペプチド
一態様において、本発明における使用のためのポリペプチド配列は、組換え配列、すなわち、組換えＤＮＡ技術（例えば、ポリペプチドをコードする発現ベクターを含む宿主細胞を使用するポリペプチドの発現）を使用して調製された配列−である。
【０３３４】
これらの組換えＤＮＡ技術は、当業者の能力の範囲内である。そのような技術は、文献、例えば、J. Sambrook, E. F. Fritsch, and T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Books 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Pressにおいて説明されている。
【０３３５】
融合タンパク質
本発明に従って使用するためのポリペプチド配列を、例えば抽出及び精製に役立つように、融合タンパク質として産生してもよい。融合タンパク質パートナーの例としては、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、６ｘＨｉｓ、ＧＡＬ４（ＤＮＡ結合及び／又は転写活性化ドメイン）及び（β−ガラクトシダーゼ）が挙げられる。融合タンパク質配列の除去を可能にするために融合タンパク質パートナーと所望のタンパク質配列の間にタンパク質切断部位を含めることが便利であることもある。
【０３３６】
通常は、融合タンパク質は、タンパク質配列の活性を妨げないであろう。
【０３３７】
大腸菌における遺伝子融合発現系は、Curr Opin Biotechnol (1995) 6(5):501-6において概説されている。
【０３３８】
本明細書の別の実施形態において、融合タンパク質をコードするために異種配列にポリペプチド配列をライゲーションすることもある。例えば、物質の活性に影響を与えることができる薬剤についてペプチドライブラリーをスクリーニングするために、市販の抗体によって認識される異種エピトープを発現するキメラ物質をコードすることが有用であることもある。
【０３３９】
配列同一性又は配列相同性
用語「ポリペプチド」、「ポリペプチド配列」、「ペプチド」、「タンパク質」及び「アミノ酸配列」は、本明細書では同義語として使用している。
【０３４０】
用語「ポリヌクレオチド配列」及び「ヌクレオチド配列」は、本明細書では同義語として使用している。
【０３４１】
本発明は、本明細書に記載するポリペプチド（例えば、バリアント、ホモログ及び誘導体）の、又はそのようなポリペプチドをコードする任意のヌクレオチド配列の、アミノ酸配列とある程度の配列同一性若しくは配列相同性を有する配列（本明細書では以降「相同配列と呼ぶ」）の使用も包含する。本明細書において、用語「ホモログ」は、対象アミノ酸配列及び対象ヌクレオチド配列とある特定の相同性を有する実体を意味する。本明細書において、用語「相同性」を「同一性」と同じと考えることができる。
【０３４２】
本文脈で、相同配列は、対象配列と少なくとも５０、６０、７０、７５、８０、８５又は９０％同一、一部の実施形態において、少なくとも９５、９６、９７、９８又は９９％同一でありうるアミノ酸又はヌクレオチド配列を含むと解釈される。相同性を類似性（すなわち、類似した化学的特性／機能を有するアミノ酸残基）の観点から考えることもできるが、本発明の内容において、配列同一性の観点から相同性を表現するほうが好ましい。
【０３４３】
一部の実施形態において、相同配列は、対象配列と比較して１つ又は複数の付加、欠失及び／又は置換を有するアミノ酸配列又はヌクレオチド配列を含むと解釈される。
【０３４４】
一部の実施形態において、本発明は、アミノ酸配列を本明細書に提示するタンパク質、又はこの（親）タンパク質から、親タンパク質のアミノ酸配列における１つ若しくは複数のアミノ酸、例えば２、３、４、５、６、７、８、９個のアミノ酸若しくはそれ以上のアミノ酸、例えば１０個若しくは１０個より多くのアミノ酸の置換、欠失若しくは付加によって得られるタンパク質であって、親タンパク質の活性を有するタンパク質の使用に関する。
【０３４５】
一部の実施形態において、本発明は、アミノ酸配列を本明細書に提示するタンパク質をコードする、又はこの（親）タンパク質から、親タンパク質のアミノ酸配列における１つ若しくは複数のアミノ酸、例えば２、３、４、５、６、７、８、９個のアミノ酸、若しくはそれ以上のアミノ酸、例えば、１０個若しくは１０個より多くのアミノ酸の置換、欠失若しくは付加によって得られるタンパク質であって、親タンパク質の活性を有するタンパク質をコードする、核酸配列（又は遺伝子）の使用に関する。
【０３４６】
本文脈で、相同配列は、本明細書に記載するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列（対象配列）と少なくとも５０、６０、７０、７５、８０、８５又は９０％同一、一部の実施形態において、少なくとも９５、９６、９７、９８又は９９％同一でありうるヌクレオチド配列を含むと解釈される。通常は、ホモログは、ドメインなどをコードする配列であって対象配列と同じ又は同等の配列を含むことになる。相同性を類似性（すなわち、類似した化学的特性／機能を有するアミノ酸残基）の観点から考えることもできるが、本発明の内容において、配列同一性の観点から相同性を表現するほうが好ましい。
【０３４７】
相同アミノ酸配列及び／又はヌクレオチド配列は、ポリペプチドの機能活性を保持する及び／又は活性を強化するポリペプチドを提供及び／又はコードすることができる。
【０３４８】
一部の態様において、本明細書に記載のアミノ酸配列は、対象配列と少なくとも５０、６０、７０、７５、８０、８５又は９０％の同一性、一部の実施形態において、少なくとも９５、９６、９７、９８又は９９％の同一性を有する。
【０３４９】
一部の態様において、本明細書に記載のヌクレオチド配列は、対象配列と少なくとも５０、６０、７０、７５、８０、８５又は９０％の同一性、一部の実施形態において、少なくとも９５、９６、９７、９８又は９９％の同一性を有する。
【０３５０】
相同性比較は、目視によって行うことができ、又はより通常は、容易に利用できる配列比較プログラムを活用して行うことができる。これらの市販コンピュータプログラムは、２つ又は３つ以上の配列間の相同性％を算出することができる。
【０３５１】
相同性％を連続する配列にわたって算出してもよい。すなわち、ある配列を他の配列とアラインメントし、ある配列内の各アミノ酸を他の配列内の対応するアミノ酸と一度に１残基ずつ直接比較する。これは、「ギャップなしの」アラインメントと呼ばれる。典型的に、そのようなギャップなしのアラインメントは、比較的少ない数の残基に関してしか行われない。
【０３５２】
これは、非常に簡単で一貫性のある方法であるが、例えば、他の点では同一の配列ペアの場合、１つの挿入又は欠失に起因して後続のアミノ酸残基がアラインメントできなくなり、したがって包括的なアラインメントを行ったときに相同性％が大きく低減される結果
となる可能性があるということを、考慮することができない。それ故、ほとんどの配列比較法は、相同性スコア全体に過度にペナルティを科さずに可能性のある挿入及び欠失を考慮する最適なアラインメントを生成するように設計される。これは、配列アラインメントの際に局所相同性を最大にするように「ギャップ」を挿入することによって実現される。
【０３５３】
しかし、これらのより複雑な方法は、同一のアミノ酸が同じ番号を有するように、２つの比較される配列間のより高い関連性を反映する可能な限り少ないギャップを用いる配列アラインメントが、多くのギャップを用いるものより大きなスコアを得るように、「ギャップペナルティ」をそのアラインメント内に存在する各ギャップに割り当てる。ギャップの存在に比較的高いコストを科し、ギャップ内の後続の残基各々により小さいペナルティを科す、「アファインギャップコスト」が通常は使用される。これは、最も一般的に使用されているギャップスコアリングシステムである。もちろん、高いギャップペナルティは、より少ないギャップで最適化アラインメントを生成することになる。ほとんどのアラインメントプログラムは、ギャップペナルティを変更することが可能である。通常、そのようなソフトウェアを配列比較に使用する場合には、デフォルト値を使用する。
【０３５４】
したがって、最大相同性％の算出には、ギャップペナルティを考慮する最適なアラインメントの生成が先ず求められる。そのようなアラインメントの実施に好適なコンピュータプログラムは、Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ（Invitrogen社）である。配列比較を実行することができるソフトウェアの例としては、例えば、ＢＬＡＳＴパッケージ（Ausubel et al 1999 Short Protocols in Molecular Biology, 4th Ed - Chapter 18を参照されたい）、ＢＬＡＳＴ２（FEMS Microbiol Lett 1999 174(2): 247-50、FEMS Microbiol Lett 1999 177(1): 187-8及びtatiana@ncbi.nlm.nih.govを参照されたい）、ＦＡＳＴＡ（Altschul et
al 1990 J. Mol.Biol.403-410）及びＡｌｉｇｎＸが挙げられるが、これらに限定されない。少なくともＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ２及びＦＡＳＴＡは、オフライン及びオンライン検索に利用可能である（Ausubel et al 1999, pages 7-58 to 7-60を参照されたい）。
【０３５５】
最終相同性％を同一性の観点から測定することができるが、アラインメントプロセス自体は、全か無かのペア比較に通常は基づかない。その代わりに、化学的類似性又は進化距離に基づいて各ペアワイズ比較にスコアを割り当てる、尺度化された類似性スコアの行列が一般に使用される。一般に使用されるそのような行列の例は、ＢＬＯＳＵＭ６２行列−ＢＬＡＳＴのプログラム一式のためのデフォルト行列−である。Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩプログラムは、一般に、公開デフォルト値又は提供される場合にはカスタムシンボル比較表のどちらかを使用する（さらなる詳細については使用者マニュアルを参照されたい）。一部の応用例については、Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩパッケージにデフォルト値を使用するほうが好ましい。
【０３５６】
あるいは、相同性パーセントは、ＣＬＵＳＴＡＬ（Higgins DG & Sharp PM (1988), Gene 73(1), 237-244）に類似したアルゴリズムに基づくＶｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ（Invitrogen社）の多重アラインメント機構を使用して算出することができる。
【０３５７】
ソフトウェアが最適なラインメントを生成してしまえば、相同性％、例えば、配列同一性％を算出することが可能である。ソフトウェアは、通常は、この算出を配列比較の一部として行い、数値の結果を生成する。
【０３５８】
配列同一性を決定する時にはギャップペナルティを使用するべきであり、その場合、例えばペアワイズアラインメントに次のパラメータを使用することができる：
【０３５９】
【表１】
2019059729.tif 000002
【０３６０】
一実施形態において、上で定義したようなギャップペナルティとギャップ伸長のセットを用いてＣＬＵＳＴＡＬを使用することがある。
【０３６１】
一実施形態において、ヌクレオチド配列に関する同一性は、連続する少なくとも２０ヌクレオチドにわたって、例えば、連続する少なくとも３０ヌクレオチドにわたって、例えば、連続する少なくとも４０ヌクレオチドにわたって、例えば、連続する少なくとも５０ヌクレオチドにわたって、例えば、連続する少なくとも６０ヌクレオチドにわたって、例えば、連続する少なくとも１００ヌクレオチドにわたって、例えば、連続する少なくとも２００ヌクレオチドにわたって、例えば、連続する少なくとも３００ヌクレオチドにわたって決定される。
【０３６２】
一実施形態において、ヌクレオチド配列に関する同一性が配列全体にわたって決定されることもある。
【０３６３】
配列は、静的変化を生じさせ、機能的に等価の物質をもたらす、アミノ酸残基の欠失、挿入又は置換を有することもある。物質の二次的な結合活性が保持されるのであれば、残基の極性、電荷、溶解度、疎水性、親水性及び／又は両親媒性の類似性に基づいて計画的なアミノ酸置換を行ってもよい。例えば、負荷電アミノ酸は、アスパラギン酸及びグルタミン酸を含み、正荷電アミノ酸は、リシン及びアルギニンを含み、並びに類似の親水性値を有する非荷電極性ヘッド基を有するアミノ酸は、ロイシン、イソロイシン、バリン、グリシン、アラニン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン及びチロシンを含む。
【０３６４】
保存的置換を例えば下の表に従って行ってもよい。第２列の同じブロック内にあり、好ましくは第３列の同じ行にあるアミノ酸を互いに置換してもよい：
【０３６５】
【表２】
2019059729.tif 000003
【０３６６】
本発明は、起こりうる相同置換（置換及び置き換えは、両方とも、本明細書では、既存のアミノ酸残基と代替残基の交換を意味する）、すなわち、同種置換、例えば、塩基性アミノ酸同士の置換、酸性アミノ酸同士の置換、極性アミノ酸同士の置換なども包含する。非相同置換、すなわち、残基のあるクラスから別のクラスへの置換、又は代替的に、非天然アミノ酸、例えば、オルニチン（本明細書では以降Ｚと呼ぶ）、ジアミノ酪酸オルニチン（本明細書では以降Ｂと呼ぶ）、ノルロイシンオルニチン（本明細書では以降Ｏと呼ぶ）、ピリジルアラニン、チエニルアラニン、ナフチルアラニン及びフェニルグリシンの組み入れを含む置換、が行われることもある。
【０３６７】
同じく非天然アミノ酸によって行われることがある置き換えは、アルファ＊及びアルファ二置換アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸＊、乳酸＊、天然アミノ酸のハロゲン化物誘導体、例えばトリフルオロチロシン＊、ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニン＊、ｐ−Ｂｒ−フェニルアラニン＊、ｐ−Ｉ−フェニルアラニン＊、Ｌ−アリル−グリシン＊、β−アラニン＊、Ｌ−α−アミノ酪酸＊、Ｌ−γ−アミノ酪酸＊、Ｌ−α−アミノイソ酪酸＊、Ｌ−ε−アミノカプロン酸＃、７−アミノヘプタン酸＊、Ｌ−メチオニンスルホン＃＊、Ｌ−ノルロイシン＊、Ｌ−ノルバリン＊、ｐ−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン＊、Ｌ−ヒドロキシプロリン＃、Ｌ−チオプロリン＊、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）のメチル誘導体、例えば４−メチル−Ｐｈｅ＊、ペンタメチル−Ｐｈｅ＊、Ｌ−Ｐｈｅ（４−アミノ）＃、Ｌ−Ｔｙｒ（メチル）＊、Ｌ−Ｐｈｅ（４−イソプロピル）＊、Ｌ−Ｔｉｃ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシル酸）＊、Ｌ−ジアミノプロピオン酸＃及びＬ−Ｐｈｅ（４−ベンジル）＊を含む。表記＊は、（相同又は非相同置換に関する）上の論述のために、誘導体の疎水性を示すために用いたものであり、これに対して＃は、誘導体の親水性を示すために用いたものであり、＃＊は、両親媒の特徴を示す。
【０３６８】
様々なアミノ酸配列は、グリシン又はβ−アラニン残基などのアミノ酸スペーサーに加えて、メチル、エチル又はプロピル基などのアルキル基を含む配列の任意の２アミノ酸残基間に挿入することができる好適なスペーサー基を含むことがある。さらなる変形形態は、ペプトイド型の１つ又は２つ以上のアミノ酸残基の存在を含み、これは、当業者に十分に理解されているであろう。誤解を避けるために、「ペプトイド型」は、α炭素置換基がα炭素ではなく残基の窒素原子上にあるバリアントアミノ酸残基を指すために使用している。ペプトイド型のペプチドを調製する方法は当技術分野において、例えば、Simon RJ et al., PNAS (1992) 89(20), 9367-9371及びHorwell DC, Trends Biotechnol.(1995) 13(4), 132-134で公知である。
【０３６９】
本発明における使用のためのヌクレオチド配列は、配列内に合成又は修飾ヌクレオチド
を含むことがある。オリゴヌクレオチドに対する多数の異なるタイプの修飾が当技術分野において公知である。これらは、メチルホスホネート及びホスホロチオエート骨格、並びに／又は分子の３’及び／若しくは５’末端でのアクリジン若しくはポリリシン鎖の付加を含む。本発明では、本明細書に記載するヌクレオチド配列を当技術分野において利用できるいずれの方法によって修飾してもよいと解されるものとする。そのような修飾は、本発明のヌクレオチド配列のインビボでの活性又は寿命を向上させるために、行われることがある。
【０３７０】
本発明は、本明細書に提示する配列又はその任意の誘導体若しくは断片に相補的である、ヌクレオチド配列の使用も包含する。配列がその断片に相補的である場合には、その配列を、他の生物などにおける類似のコード配列を同定するためのプローブとして使用することができる。
【０３７１】
本発明の配列と１００％相同ではないが本発明の範囲内に入るポリヌクレオチドを多数の方法で得ることができる。本明細書に記載する配列の他のバリアントを、例えば、ある範囲の個体、例えば異なる集団からの個体、から作製されたＤＮＡライブラリーをプローブすることによって得てもよい。加えて、他のホモログを得てもよく、そのようなホモログ及びそれらの断片は、一般に、本明細書の配列表に示されている配列に選択的にハイブリダイズすることができるであろう。そのような配列を、他の動物種から作製されたｃＤＮＡライブラリー又は他の動物種からのゲノムＤＮＡライブラリーをプローブすることによって得てもよく、中〜高ストリンジェンシー条件下、付属の配列表の配列のいずれか１つの全て又は一部を含むプローブでそのようなライブラリーをプローブすることによって得てもよい。本発明のポリペプチド又はヌクレオチド配列の種のホモログ及びアレルバリアントを得ることに、同様の考慮が当てはまる。
【０３７２】
バリアント及び株／種のホモログを、縮重ＰＣＲを使用して得てもよく、このＰＣＲは、本発明の配列内の保存アミノ酸配列をコードする前記バリアント及びホモログ内の配列を標的にするように設計されたプライマーを使用することになる。保存配列は、例えば、いくつかのバリアント／ホモログからのアミノ酸配列のアラインメントによって予測することができる。当技術分野において公知のコンピュータソフトウェアを使用して、配列アラインメントを行うことができる。例えば、ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ＰｉｌｅＵｐプログラムが広く使用されている。
【０３７３】
縮重ＰＣＲにおいて使用されるプライマーは、１つ又は２つ以上の縮重位置を含有することになり、既知配列に対して単一配列プライマーでの配列のクローニングに使用されるものより低いストリンジェンシー条件で使用されることになる。
【０３７４】
あるいは、そのようなポリヌクレオチドを、特徴付けされた配列の部位特異的変異誘発によって得てもよい。これは、例えば、ポリヌクレオチド配列が発現されることになる特定の宿主細胞に対するコドン嗜好性を最適化するために静的コドン配列変化を必要とする場合に有用でありうる。制限酵素認識部位を導入するために、又はポリヌクレオチドによってコードされたポリペプチドの特性若しくは機能を変更するために、他の配列変化が望ましいこともある。
【０３７５】
本発明のポリヌクレオチド（ヌクレオチド配列）を使用して、プライマー、例えば、ＰＣＲプライマー、オルタナティブ増幅反応用のプライマー、プローブ、例えば、放射性若しくは非放射性標識を使用する従来の手段による顕現標識（revealing label）で標識さ
れたプローブを産生してもよく、又はポリヌクレオチドをベクターにクローニングしてもよい。そのようなプライマー、プローブ及び他の断片は、長さが少なくとも１５、好ましくは少なくとも２０、例えば少なくとも２５、３０又は４０ヌクレオチドであり、そのよ
うなプライマー、プローブ及び他の断片も、本明細書において使用する場合の本発明の用語ポリヌクレオチドによって包含される。
【０３７６】
本発明によるポリヌクレオチド、例えばＤＮＡポリヌクレオチド及びプローブを組換えで、合成的に、又は当業者に利用可能な任意の手段によって産生してもよい。それらを標準的な技術によってクローニングしてもよい。
【０３７７】
一般に、プライマーは、所望の核酸配列の一度に１ヌクレオチドずつの段階的製造を含む合成手段によって産生されることになる。自動化技術を使用してこの産生を遂行する技術は、当技術分野において容易に利用できる。
【０３７８】
より長いポリヌクレオチドは、一般に、組換え手段を使用して、例えば、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）クローニング技術を使用して産生されることになる。増幅されたＤＮＡを好適なクローニングベクターにクローニングすることができるように、好適な制限酵素認識部位を含有するようにプライマーを設計してもよい。
【０３７９】
組換えポリヌクレオチド配列
一態様において、本発明における使用のためのポリヌクレオチド配列は、組換えポリペプチド配列、すなわち、組換えＤＮＡ技術（例えば、ポリペプチドをコードする発現ベクターを含む宿主細胞を使用するポリペプチドの発現）を使用して調製された配列である。組換えポリヌクレオチド配列の例としては、コドン最適化配列、及び融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列が挙げられる。
【０３８０】
これらの組換えＤＮＡ技術は、当業者の能力の範囲内である。そのような技術は、文献、例えば、J. Sambrook, E. F. Fritsch, and T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Books 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Pressにおいて説明されている。
【０３８１】
合成
一態様において、本発明における使用のための配列は、合成配列、すなわち、インビトロでの化学的又は酵素的合成によって調製された配列である。前記配列は、宿主生物、例えば、メチロトローフ酵母ピキア（Pichia）及びハンゼヌラに最適なコドン使用頻度で作製された配列を含むが、これに限定されない。
【０３８２】
本発明を以下の非限定的実施例によってさらに説明する。
【０３８３】
［実施例］
別段の指示がない限り、本発明の実施は、当業者の能力の範囲内である化学、分子生物学、微生物学、組換えＤＮＡ及び免疫学の従来の技術を用いることになる。そのような技術は、文献において説明されている。例えば、J. Sambrook, E. F. Fritsch, and T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Books 1-3, Col d Spring Harbor Laboratory Press、Ausubel, F. M. et al.(1995 and periodic supplements、Current Protocols in Molecular Biology, ch. 9, 13, and 16, John Wiley
& Sons, New York, N.Y.)、B. Roe, J. Crabtree, and A. Kahn, 1996, DNA Isolation and Sequencing: Essential Techniques, John Wiley & Sons、J. M. Polak and James O’D. McGee, 1990, In Situ Hybridization: Principles and Practice、Oxford University Press; M. J. Gait (Editor), 1984, Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, Irl Press、D. M. J. Lilley and J. E. Dahlberg, 1992, Methods of Enzymology: DNA Structure Part A: Synthesis and Physical Analysis of DNA Methods in Enzymology, Academic Press、及びE. M. Shevach and W. Strober, 1992 and periodic suppl
ements, Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, New York, NYを参照されたい。これらの一般テキストの各々が参照により本明細書に組み入れられている。
【０３８４】
バクテロイデス・テタイオタオミクロンＨＰ（ＢＴ０１８７、ｐｉｒｉｎ関連タンパク質）が、フラジェリン−、ＰＭＡ−又はＩＬ−１によって刺激された培養中の上皮細胞におけるＮＦ−κＢ活性を大きく低減させることを、ＮＦ−κＢルシフェラーゼレポーターアッセイで明らかにした。
【０３８５】
大規模産生のために、ＨＰ（図１Ａ及び１Ｂ中のＨＰと称するもの；図１Ａはポリヌクレオチド配列を示し、図１Ｂはポリペプチド配列を示す）を大腸菌又はＬ．ラクティスにおいて発現させた。
【０３８６】
配列を（ｉ）大腸菌における発現のためにコドン最適化し（図１Ｂ中のＲｅｃ  １  ＨＰと称するもの）、（ii）Ｌ．ラクティスにおける発現のためにコドン最適化した（図１Ｂ中のＲｅｃ  ２  ＨＰと称するもの）。
【０３８７】
単離された組換えＨＰをインビトロで試験し、カプセル化した。
【０３８８】
カプセル化製品の有効性を炎症性腸疾患（デキストラン硫酸ナトリウム［ＤＳＳ］誘導大腸炎）のラットモデルで評価した。
【実施例１】
【０３８９】
炎症性腸疾患に対するＨＰの効果
ラット研究：Ｈｏｏｄｅｄ−Ｌｉｓｔｅｒラット（Ｒｏｗｅｔｔ系、６週齢、約４８０ｇ）を、Bioresources of the Rowett Institute of Nutrition and Health内で、標準的な質の高い条件下で飼育し、収容し、管理した。ラットに、デキストラン硫酸ナトリウム（MP Biomedicals UK社、Cambridge；ＤＳＳ；分子量３６０００〜５００００）を含有する滅菌蒸留水を、７日間［第１〜５日、４０ｇ  ＤＳＳ／ｌ、及び第６〜７日、２０ｇ  ＤＳＳ／ｌ］にわたって自由に摂取させた。ＤＳＳ治療ラットの半数には毎日（第１〜７日）ＨＰタンパク質を投与し、残りの６匹のＤＳＳ治療ラットには毎日（第１〜７日）プラセボを投与した。未治療対照には滅菌蒸留水を自由に摂取させたが、投与をしなかった。未治療対照に滅菌蒸留水を摂取させた。全てのラットに高品質の齧歯動物用固形飼料を自由に摂取させた。食物摂取量、水摂取量及び体重を毎日測定した。
【０３９０】
第８日にラットを安楽死させ（イソフルラン過剰投与及び瀉血）、解剖した。結腸の全長を測定し、盲腸／結腸接合部から上行結腸片３〜６ｃｍをＯＣＴで採取し又は中性緩衝ホルマリンで固定し、盲腸／結腸接合部から２〜３ｃｍをＲＮＡｌａｔｅｒに入れ、盲腸／結腸接合部からの０〜２ｃｍ片を急速凍結した。直腸から上行結腸片３〜６ｃｍをＯＣＴで採取し又は中性緩衝ホルマリンで固定し、直腸から２〜３ｃｍをＲＮＡｌａｔｅｒに入れ、直腸からの０〜２ｃｍ片を急速凍結した。小腸を測定し、回腸盲腸接合部から回腸組織片５〜７ｃｍをＯＣＴで採取し又は中性緩衝ホルマリンで固定し、回腸盲腸接合部から７〜９ｃｍを微生物学用に採取し、回腸盲腸接合部から９〜１０ｃｍをＲＮＡｌａｔｅｒに入れ、回腸盲腸接合部からの９〜１７ｃｍ片を急速凍結した。横行結腸を微生物学用に採取し、同様に腸間膜リンパ節、肝臓及び脾臓も採取した。マッコンキー寒天培地３番を使用して、組織中の乳糖発酵性細菌及び非乳糖発酵性細菌を評価した。
【０３９１】
固定された結腸試料をテクノビット８１００樹脂に包埋した。４μｍ切片を切り取り、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。ＩｍａｇｅＰｒｏＰｌｕｓソフトウェアによって制御されるQImagingカメラに接続されたZeiss Axioskop顕微鏡を使用して、横断面領域全体を撮像し、デジタル化した。これらを無関係の個人２名が盲検方式で検査し、（Berg
, D.J., Davidson, N., Kuhn, R., Muller, W., Menon, S., Holland, G., Thompson-Snipes, L., Leach, M.W., Rennick, D.  Enterocolitis and colon cancer in interleukin-10-deficient mice are associated with aberrant cytokine production and CD4+ Th1-like responses (1996) Journal of Clinical Investigation, 98 (4), 1010-1020）の
方法に基づいて腸損傷の重症度を類別し、０［病態なし］〜グレード３［深刻な病態］の病態に関しての視野のパーセンテージとしてデータを表示した。
【０３９２】
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）で治療したラット、及びＤＳＳとＨＰの両方（ＤＳＳ／ＨＰ）で治療したラットは、同等の水摂取量を有したので、ＤＳＳの摂取量も治療群間で同じであった。同時に、ＤＳＳラットによる食物摂取量は、ＤＳＳ／ＨＰ治療ラット及び対照のものよりわずかに率が低かったことが観察された。ＤＳＳ治療ラットには体重減少傾向もあったが、同時に、ＤＳＳ／ＨＰ及び対照ラットはそれらの体重を維持した（図２）。
【０３９３】
ラットの結腸の長さはＤＳＳの摂取に起因して短縮された。これは、ＤＳＳ大腸炎について報告されている特徴である。しかし、結腸のこの変化は、ラットをＨＰでも治療したとき予防された（図３）。対照的に、小腸の長さは、ＤＳＳの摂取とともに増加されたが、ＤＳＳ／ＨＰを与えたラットでは変わらなかった（図３）。
【０３９４】
ＤＳＳを与えたラットの腸間膜リンパ節、肝臓及び脾臓は、乳糖（主として大腸菌）発酵性及び非乳糖発酵性細菌に無症候性感染していた（図４）。これは、ＤＳＳ／ＨＰでは顕著でなかった。これらの全身組織への細菌の伝播は、ＤＳＳによって引き起こされた損傷に起因する腸バリア完全性の喪失の結果である可能性が高い。ＨＰは、腸バリア完全性のこの喪失を予防するように見えた。
【０３９５】
上行及び下行結腸の組織学的分析を行った（図５及び６）。（Berg, D.J., Davidson, N., Kuhn, R., Muller, W., Menon, S., Holland, G., Thompson-Snipes, L., Leach, M.W., Rennick, D.  Enterocolitis and colon cancer in interleukin-10-deficient mice
are associated with aberrant cytokine production and CD4+ Th1-like responses (1996) Journal of Clinical Investigation, 98 (4), 1010-1020）の方法に基づいて腸損
傷の重症度を類別し、０［病態なし］〜グレード３［深刻な病態］の病態に関しての視野のパーセンテージとして又は平均病理組織診断スコアとしてデータを表示した。ＤＳＳによって引き起こされた組織の乱れは中等度で斑状であり、組織切片全体にわたって（ほとんど又は全くなしから重度まで）様々な程度の損傷があった。全体的に見て、粘膜上皮の完全性が損なわれ、上皮の杯細胞数の低減、及び免疫細胞の粘膜固有層への浸潤があった。対照的に、ＤＳＳによって引き起こされた結腸の全般的な乱れは、ＨＰによるラットの併用処置によって大きく低減された。したがって、ＨＰは、ＤＳＳ誘導大腸炎モデルにおいて保護的であった。
【０３９６】
アフィメトリクス解析
マイクロアレイデータを用いて主成分分析（ＰＣＡ，principal component analysis）を行って、３次元的に試料を分離した。対照とＤＳＳ／ＨＰがともにクラスタリングしていたので、このクラスターからＤＳＳを分離した。したがって、このＰＣＡは、非常に似ている対照及びＤＳＳ／ＨＰプロファイルとは、ＤＳＳトランスクリプトームプロファイルが、非常に異なることを示した。そしてまた、これは、ＨＰが炎症の治療に有効であることを示した。これらの動物が健常動物と同様に見えたからであった。
【０３９７】
非等分散（Welch）、Ｐ＜０．０５、漸近、全て単一条件に対してのＡＮＯＶＡを行い
、Tukey ＨＳＤ事後検定を行って、差次的に発現された遺伝子のリストを得た。これによって、発現差異がある３７７遺伝子の表を生成した（表１及び表３）。
【０３９８】
【表３】
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【０３９９】
３７７遺伝子のサブセットのヒートマップを作成した（図７）。このヒートマップは、対照及びＤＳＳ／ＨＰ動物から離れてＤＳＳ動物が明確にクラスタリングしており、対照及びＤＳＳ／ＨＰ動物自体も別々に、互いに離れてはいないが、クラスタリングしていることを示した。対照及びＤＳＳ／ＨＰの全体的な色のパターンは非常に類似していたが、ＤＳＳ動物は、大部分がこの遺伝子サブセットについて他の２つの群とは逆の倍率変化を示した。
【０４００】
これらの遺伝子のうちの７つは、対照と比較して比較的高い倍率変化を示した。これら７つの遺伝子のうち４つは、対照に対して上方調節され、他の３つは下方調節された（表１）。これらの倍率変化は、一般に、ＤＳＳ／ＨＰ動物についてよりＤＳＳ動物についてのほうが高かった。最も影響を受けた遺伝子は、対照に対して上方調節された、再生膵島由来３ベータ（Ｒｅｇ３ｂ）、レジスチン様ガンマ｜レジスチン様ベータ（Ｒｅｔｎｌｇ｜Ｒｅｔｎｌｂ）、スクラーゼ−イソマルターゼ（アルファ−グルコシダーゼ）（Ｓｉ）及びデフェンシンアルファ２４（Ｄｅｆａ２４）、並びに対照に対して下方調節された、ヒドロキシステロイド１１−ベータデヒドロゲナーゼ２（Ｈｓｄ１１ｂ２）、ヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ２（Ｈｓｄ１７ｂ２）及び核内受容体１Ｄ１｜甲状腺ホルモン受容体アルファ（Ｎｒ１ｄ１｜Ｔｈｒａ）であった（表１）。
【０４０１】
リアルタイムＰＣＲ
上行結腸における炎症関連遺伝子の発現は、ＤＳＳのみで治療したラットからの組織におけるよりＤＳＳ及びＨＰで治療したラットにおけるほうが一般に少なかった（図８、表２）。特に、Ｒｅｇ３及びＲＥＬＭｂ発現は、ＨＰ治療の結果として大きく低減された。
【０４０２】
【表４】
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【０４０３】
要約
仮想タンパク質は、中等度のＤＳＳ誘導大腸炎を寛解させた。このタンパク質は、一つには、腸組織における炎症誘発性マーカーの発現低減に関連づけられた。
【０４０４】
【表５】
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【０４０５】
参考文献
Kelly D, Campbell JI, King TP, Grant G, Jansson EA, Coutts AG, Pettersson S, Conway S. Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA. Nat Immunol. 2004 Jan;5(1):104-12
Xu J, Bjursell MK, Himrod J, Deng S, Carmichael LK, Chiang HC, Hooper LV, Gordon
JI. A genomic view of the human-Bacteroides thetaiotaomicron symbiosis. Science. 2003 Mar 28;299(5615):2074-6
Wendler WM, Kremmer E, Forster R, Winnacker EL. Identification of pirin, a novel
highly conserved nuclear protein. J Biol Chem. 1997 Mar 28;272(13):8482-9
Berg, D.J., Davidson, N., Kuhn, R., Muller, W., Menon, S., Holland, G., Thompson-Snipes, L., Leach, M.W., Rennick, D.  Enterocolitis and colon cancer in interleukin-10-deficient mice are associated with aberrant cytokine production and CD4+
Th1-like responses (1996) Journal of Clinical Investigation, 98 (4), 1010-1020
【０４０６】
上記明細書で言及したすべての出版物は、参照により本明細書に組み入れられている。本発明の範囲及び趣旨から逸脱しない、本発明の記載した方法及び系の様々な変更形態及び変形形態は、当業者には明らかであろう。特定の好ましい実施形態に関連して本発明を説明したが、請求項記載の本発明をそのような特定の実施形態に不当に限定すべきでないことは理解されるはずである。実際、生化学及び分子生物学又は関連分野の当業者には明らかである、記載した本発明の実施方法の様々な変更形態は、後続の特許請求の範囲に記載の範囲内であると考えられる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６】
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【図７】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【配列表】
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