(57)【要約】【課題】治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療剤及び治療方法の提供【解決手段】下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の治療上の有効量を、必要な患者に投与することを含む、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療方法を提供する［式中、Ａｒは、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ等で置換されていてもよい）を表し、Ｖは窒素又はＣＨを表し、Ｗは単結合又はＣ（Ｏ）−を表し（ただし、Ｖが窒素の場合、Ｗは単結合を表し、ＶがＣＨの場合、Ｗは単結合又はＣ（Ｏ）−を表す）、Ｙはフェニル（該フェニルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）又は４〜７員の飽和複素環（該飽和複素環は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）を表す］。2019059672.tif 000012【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2019059672.tif 000009
［式中、
Ａｒは、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はハロゲンからなる群から選択される同種又は異種の１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｖは、窒素又はＣＨを表し、
Ｗは、単結合又はＣ（Ｏ）−を表し（ただし、Ｗは、Ｖが窒素の場合、単結合を表し、ＶがＣＨの場合、単結合又はＣ（Ｏ）−を表す）、
Ｙは、フェニル（該フェニルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）又は４〜７員の飽和複素環（該飽和複素環は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療剤。
【請求項２】
式（１）で表される化合物が、
式（２）：
【化２】
2019059672.tif 000010
［式中、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ同一又は異なって、水素、フッ素、メチル又はメトキシを表し、
Ｖは、窒素又はＣＨを表し、
Ｗは、単結合又はＣ（Ｏ）−を表し（ただし、Ｖが窒素の場合、Ｗは単結合を表し、ＶがＣＨの場合、Ｗは単結合又はＣ（Ｏ）−を表す）、
Ｙは下記式（ａ−１）〜（ａ−５）：
【化３】
2019059672.tif 000011
（式中、Ｒ１は水素又はフッ素を表す）
で表される基のいずれかを表す］
である請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
式（１）で表される化合物が、
[（２Ｓ）−２−{２−[４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル]エチル}ピロリジン−１−イル]（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
[（２Ｓ）−２−{２−[４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル]エチル}ピロリジン−１−イル]（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
（３，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）[（２Ｓ）−２−{２−[４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル]エチル}ピロリジン−１−イル]メタノン、
[（２Ｓ）−２−{２−[４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル]エチル}ピロリジン−１−イル]（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
[（２Ｓ）−２−{２−[４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル]エチル}ピロリジン−１−イル]（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
[（２Ｓ）−２−{２−[４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル]エチル}ピロリジン−１−イル]（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
[（２Ｓ）−２−{２−[４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル]エチル}ピロリジン−１−イル]（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
[（２Ｓ）−２−{２−[４−（６−フルオロ−１，２−ベンズオキサゾール―３―イル）ピペリジン−１−イル]エチル}ピロリジン−１−イル]（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、又は
[（２Ｓ）−２−{２−[４−（６−フルオロ−１，２−ベンズオキサゾール―３―イル）ピペリジン−１−イル]エチル}ピロリジン−１−イル]（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項４】
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病を治療するための方法。
【請求項５】
治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療剤を製造するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６】
治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有するドパミンD2受容体、セロトニン5-HT2A受容体及びα２Aアドレナリン受容体の拮抗作用薬。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有し、ドパミンD2受容体、セロトニン5-HT2A受容体及びα２Aアドレナリン受容体の拮抗作用を持つ治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療剤。
【請求項９】
ドパミンD2受容体、セロトニン5-HT2A受容体及びα２Aアドレナリン受容体の拮抗作用を併せ持つ化合物を有効成分として含有する治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療剤に関する。具体的には、後述の式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療剤、医薬および治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
うつ病は気分障害のひとつに分類され、生涯有病率は１０%以上と最も一般的な精神疾患のひとつである。主たる症状として、強い抑うつ気分、意欲・興味・喜びの低下、精神運動障害（焦燥・精神活動の制止）、食欲低下、不眠などを呈し、患者の生活の質(Quality of Life)を著しく低下させる。うつ病は、その経過によって、一般に用いられる抗うつ薬により短期間に改善されるうつ病、一般に用いられる抗うつ薬により改善されないうつ病（治療抵抗性うつ病）、治療に長期間（２年間以上）かかるうつ病（慢性うつ病）、再発を繰り返すうつ病（反復性（再発性）うつ病）などに分類される。
【０００３】
具体的には、うつ病の薬物療法において、抗うつ薬を単剤で適切な量及び期間投薬して症状の改善がみられない場合は別の抗うつ薬への切り替えを行うが、それでも治療効果のみられる患者はその約半数に留まると言われている。このように、少なくとも2種類以上の抗うつ薬を十分な量・期間用いても中等度以上の症状が持続するものが治療抵抗性うつ病と定義される。(非特許文献１)
【０００４】
また、大うつ病患者のうち２０%近くは２年以上の慢性の経過をたどると考えられている。このように、うつ病相が２年以上続いている場合は慢性うつ病と定義される。また、うつ病は再発率が高く、一旦うつ病エピソードから回復しても１０年以内に８０%近くが再発するとの報告もある。このように、単一エピソードの大うつ病はうつ病相が1回のみであるのに対して、うつ病相を繰り返すものは反復性（再発性）うつ病と定義される。慢性うつ病、反復性（再発性）うつ病は一般的な抗うつ薬治療で寛解に至らないことから難治性うつ病とも言われる。（非特許文献１）
【０００５】
治療抵抗性うつ病、慢性うつ病及び反復性うつ病は、一般的な抗うつ薬投与では寛解に至らない点が単なる大うつ病と異なる。これらのうつ病治療においては、抗うつ薬の種類を変更する方法（切替法）と使用中の抗うつ薬にその作用を増強する薬物を追加する方法（増強法）が用いられる。ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（NaSSA）のミルタザピン及びミアンセリンは、切替法及び増強法にしばしば用いられる。また、統合失調症治療薬である非定型抗精神病薬は増強法にしばしば用いられる。
【０００６】
ミルタザピン及びミアンセリンの治療効果については、複数の無作為化比較試験で有効性を示したとの報告がある一方で、一部の臨床試験では改善傾向を示すに留まっていることから確実かつ十分な効果とは言えず（非特許文献２〜３）、薬効強度の面では更なる改善が必要である。また、非定型抗精神病薬は増強法での有効性が広く認められているものの、アカシジアや体重増加など種々の副作用が問題となっている。（非特許文献４〜５）すなわち、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病及び反復性うつ病の薬物治療においては、確実な有効性と副作用の回避がアンメットニーズとなっている。
【０００７】
後述の式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、統合失調症の治療作用、認知機能改善作用、抗うつ作用、抗不安作用等を有し、特に、統合失調症、躁うつ病、躁病、大うつ病、気分障害、不安障害、摂食障害、注意欠陥多動性障害、認知症及びその随伴症状等の治療薬として有用であることが記載されている。（特許文献１）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２０１３−７５８９４号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】本橋伸高著、IRYO、2001年、55(8)号、p.361
【非特許文献２】G. I. PapaKostas著、J. Clin. Psychiatry、2009年70(s6)号、p.16
【非特許文献３】K. R. Connolly著、Drugs、2011年71号、p.43
【非特許文献４】M. Kato著、CNS Drugs、2013年27号付録１、p.S11-S19
【非特許文献５】C. Taylor著、Curr. Psychiatry. Rep.、2013年15号、p.370
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病を治療するための治療剤及び治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病に対する治療効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、現在治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療に用いられているミルタザピン及びミアンセリン（NaSSA：主たる薬理作用がセロトニン5-HT2A受容体及びα2Aアドレナリン受容体拮抗作用）並びに、非定型抗精神病薬（主たる薬理作用がドパミンD2受容体及びセロトニン5-HT2A受容体拮抗作用）の薬理プロファイルに着目し、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、上記記載のドパミンD2受容体、セロトニン5-HT2A受容体及びα２Aアドレナリン受容体の３つの受容体に拮抗作用を持つことから、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病に対する治療効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち本発明は、以下の通りである。
［項１］
式（１）：
【００１３】
【化１】
2019059672.tif 000002
［式中、
Ａｒは、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はハロゲンからなる群から選択される同種又は異種の１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｖは、窒素又はＣＨを表し、
Ｗは、単結合又はＣ（Ｏ）−を表し（ただし、Ｗは、Ｖが窒素原子の場合、単結合を表し、ＶがＣＨの場合、単結合又はＣ（Ｏ）−を表す）、
Ｙは、フェニル（該フェニルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）又は４〜７員の飽和複素環（該飽和複素環は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療剤。
【００１４】
［項２］
式（１）で表される化合物が、
式（２）：
【００１５】
【化２】
2019059672.tif 000003
［式中、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ同一又は異なって、水素、フッ素子、メチル又はメトキシを表し、
Ｖは、窒素又はＣＨを表し、
Ｗは、単結合又はＣ（Ｏ）−を表し（ただし、Ｖが窒素の場合、Ｗは単結合を表し、ＶがＣＨの場合、Ｗは単結合又はＣ（Ｏ）−を表す）、
Ｙは下記式（ａ−１）〜（ａ−５）：
【００１６】
【化３】
2019059672.tif 000004
（式中、Ｒ１は水素又はフッ素を表す）
で表される基のいずれかを表す］
である項１に記載の治療剤。
【００１７】
［項３］
式（１）で表される化合物が、
[（２Ｓ）−２−{２−[４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル]エチル}ピロリジン−１−イル]（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（実施例１の化合物）、
[（２Ｓ）−２−{２−[４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル]エチル}ピロリジン−１−イル]（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（実施例２の化合物）、
（３，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）[（２Ｓ）−２−{２−[４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル]エチル}ピロリジン−１−イル]メタノン（実施例３の化合物）、
[（２Ｓ）−２−{２−[４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル]エチル}ピロリジン−１−イル]（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（実施例４の化合物）、
[（２Ｓ）−２−{２−[４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル]エチル}ピロリジン−１−イル]（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（実施例５の化合物）、
[（２Ｓ）−２−{２−[４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル]エチル}ピロリジン−１−イル]（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（実施例６の化合物）、
[（２Ｓ）−２−{２−[４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル]エチル}ピロリジン−１−イル]（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（実施例７の化合物）、
[（２Ｓ）−２−{２−[４−（６−フルオロ−１，２−ベンズオキサゾール―３―イル）ピペリジン−１−イル]エチル}ピロリジン−１−イル]（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（実施例８の化合物）、又は
[（２Ｓ）−２−{２−[４−（６−フルオロ−１，２−ベンズオキサゾール―３―イル）ピペリジン−１−イル]エチル}ピロリジン−１−イル]（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（実施例９の化合物）
である、項１に記載の治療剤。
【００１８】
［項４］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療するための方法。
【００１９】
［項５］
治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療剤を製造するための、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【００２０】
［項６］
治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療に使用するための、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
［項７］
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有するドパミンD2受容体、セロトニン5-HT2A受容体及びα２Aアドレナリン受容体の拮抗作用薬。
【００２２】
［項８］
ドパミンD2受容体、セロトニン5-HT2A受容体及びα２Aアドレナリン受容体の拮抗作用薬を製造するための、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【００２３】
［項９］
ドパミンD2受容体、セロトニン5-HT2A受容体及びα２Aアドレナリン受容体の拮抗作用薬に使用するための、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００２４】
［項１０］
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有し、ドパミンD2受容体、セロトニン5-HT2A受容体及びα２Aアドレナリン受容体の拮抗作用を持つ治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療剤。
【００２５】
［項１１］
ドパミンD2受容体、セロトニン5-HT2A受容体及びα２Aアドレナリン受容体の拮抗作用を併せ持つ化合物を有効成分として含有する治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療剤。
【発明の効果】
【００２６】
治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療に有効と考えられる、ドパミンD2受容体、セロトニン5-HT2A受容体及びα２Aアドレナリン受容体拮抗作用を有する式（１）で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩を見出した。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１又は複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
【００２８】
本明細書において、「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素が挙げられる。
【００２９】
「Ｃ１−３アルキル」としては、例えば、炭素数１〜3の直鎖状又は分枝状のアルキルが挙げられる。好ましくは、メチルが挙げられる。
【００３０】
「Ｃ１−３アルコキシ」としては、例えば、炭素数１〜3の直鎖状又は分枝状のアルコキシが挙げられる。好ましくは、メトキシが挙げられる。
【００３１】
「ヘテロアリール」としては、例えば、５員〜１０員の単環又は多環のヘテロアリールが挙げられ、該ヘテロアリールは、窒素、硫黄又は酸素から選ばれるヘテロ原子を同種又は異なって１個以上（例えば１〜２個）含む。「ヘテロアリール」の具体例としては、例えば、下記式で表される基が挙げられる。
【００３２】
【化４】
2019059672.tif 000005
前記式において環を横切る結合手は、該基における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式
【００３３】
【化５】
2019059672.tif 000006
で表される場合には、２−ベンゾフリル、又は３−ベンゾフリルの他に、４−、５−、６−又は７−ベンゾフリルであってもよい。
【００３４】
Ｙにおける「ヘテロアリール」としては、例えば、式（３）、（４）、（５）又は（６）の基が挙げられる。好ましくは、式（４）、（５）又は（６）の基が挙げられる。
【００３５】
Ａｒにおける「ヘテロアリール」としては、例えば、式（４）、（５）の基が挙げられる。好ましくは、式（４）の基が挙げられる。
【００３６】
「飽和複素環」としては、例えば、１〜２個の窒素を含有する４〜７員の飽和複素環等が挙げられる。該環は、環を構成する窒素が、「環」の結合手となる。具体的には、例えば、ピロリジンが挙げられる。
【００３７】
「飽和複素環」には、ベンゼン環と縮合環を形成したものも含まれる。具体例としては、下記で表される基等が挙げられる。飽和複素環が置換されてもよい場合の置換位置はベンゼン環上でもよい。
【００３８】
【化６】
2019059672.tif 000007
【００３９】
式（１）で表される化合物は、特許文献１に記載の製造方法及び実施例に従い製造することができる。
【００４０】
式（１）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（１）の化合物の場合は、製薬学的に許容される酸付加塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、およびグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
【００４１】
好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
【００４２】
式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩に包含される。
【００４３】
式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、立体異性体、互変異性体及び/又は光学異性体が存在する。式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、これらの異性体の混合物及び単離された異性体を含む。
【００４４】
本発明で用いる「治療上の有効量」とは、組織、系、動物又はヒトにおいて、研究者又は医師によって要求される生物学的又は医薬的応答を誘発する薬物又は医薬の量を意味する。
本発明で用いる「治療」とは、疾患のあらゆる治療（例えば、症状の改善、症状の軽減、症状の進行の抑制など）が含まれる。
【００４５】
式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、これらを医薬として用いるにあたり経口的又は非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射剤の形で非経口投与することができる。テープ剤として経皮投与したり、坐剤の形で直腸投与することもできる。溶液の形で膀胱内注入することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を配合することにより製造することができる。注射剤で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量及び投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり０．１〜２０００mg好ましくは１〜２００ mgを１回又は数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
【実施例】
【００４６】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。なお、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸を意味する。
【００４７】
実験例
＜実験方法＞
（１）ドパミンD2L受容体結合実験
Ｄ2L受容体結合実験は、５０μＬの［3Ｈ］−ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（最終濃度０．５ｎmol/L）、２μＬの被験薬ＤＭＳＯ溶液、１４８μＬのヒトＤ2L受容体発現ＣＨＯ細胞膜標品を含む全量２００μＬの５０ｍmol/L  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）緩衝液中で反応後、［3Ｈ］−ｓｐｉｐｅｒｏｎｅのヒトＤ2L受容体結合活性を測定した。反応液は、室温で６０分間静置後、０．３％ｐｏｌｙｅｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ（ＰＥＩ）でコーティングしたガラス繊維フィルタープレート（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＦＢ，  ミリポア社製)上に速やかに添加し減圧濾過した。ガラス繊維フィルターを２００μＬの氷冷５０ｍmol/L  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）で２回洗浄、減圧濾過を繰り返した後、２ｍＬの エコシンチＡ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を含むバイアルに移した。ガラス繊維フィルター上に残存した放射活性は、液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は、１０μmol/Lのｓｐｉｐｅｒｏｎｅ存在下に測定し、被験薬１０ｎmol/Lにおける［3Ｈ］−ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ結合阻害率（％）を求めた。結果を表１に示す。結合阻害率(％)の値が大きいほど被験薬のヒトＤ2L受容体に対する結合親和性が高いことを意味する。
【００４８】
（２）セロトニン5-HT2A受容体結合実験
５−ＨＴ2A受容体結合実験は、５０μＬの［3Ｈ］−ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ（最終濃度１ｎＭ）、２μＬの被験薬ＤＭＳＯ溶液、１４８μＬのヒト５−ＨＴ2A受容体発現ＣＨＯ細胞膜標品を含む全量２００μＬの５０ｍmol/L  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）緩衝液中で反応後、［3Ｈ］−ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ のヒト５−ＨＴ2A受容体結合活性を測定した。反応液は、３７℃で１５分間静置後、０．０５％  Ｂｒｉｊ  ３５でコーティングしたガラス繊維フィルタープレート（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＦＢ，  ミリポア社製)上に速やかに添加し減圧濾過した。ガラス繊維フィルターを２００μＬの氷冷５０ｍmol/L  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）で２回洗浄、減圧濾過を繰り返した後、２ｍＬの エコシンチＡ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を含むバイアルに移した。ガラス繊維フィルター上に残存した放射活性は、液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は１０μmol/LのＭＤＬ−１００９０７存在下に測定し、被験薬１ｎmol/L又は１０ｎmol/Lにおける［3Ｈ］−ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ結合阻害率（％）を求めた。結果を表１に示す。結合阻害率(％)の値が大きいほど被験薬のヒト５−ＨＴ2A受容体に対する結合親和性が高いことを意味する。
【００４９】
（３）アドレナリンα2A受容体結合試験
５０μLの[3H]-Rauwolscine（最終濃度２nmol/L）、２μLの被験薬DMSO溶液、１４８μLのヒトα２A受容体発現CHO細胞膜標品を含む全量２００μＬの５０ｍmol/L  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）緩衝液中で反応後、[3H]-Rauwolscineのヒトα２A受容体結合活性を測定した。反応液は、室温で６０分間静置後、０．３％  ｐｏｌｙｅｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ（ＰＥＩ）でコーティングしたガラス繊維フィルタープレート（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＦＢ，  ミリポア社製)上に速やかに添加し減圧濾過した。ガラス繊維フィルターを２００μＬの氷冷緩衝液[５０ｍmol/L  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）、1mmol/L EDTA]で２回洗浄、減圧濾過を繰り返した後、２ｍLの エコシンチＡ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を含むバイアルに移した。ガラス繊維フィルター上に残存した放射活性は、液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は、１０μmol/LのＢＲＬ４４４０８存在下に測定し、被験薬１０ｎmol/Lにおける[3H]-Rauwolscine結合阻害率を求めた。結果を表１に示す。結合阻害率（％）の値が大きいほど被験薬のヒトα2A受容体に対する結合親和性が高いことを意味する。
上記結合試験の結果を下記表に示す。
【００５０】
【表１】
2019059672.tif 000008
【００５１】
上記の結果より、式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、ドパミンＤ2受容体、セロトニン5-HT2A受容体及びα2Aアドレナリン受容体に対して高い結合親和性（拮抗作用）を示す。前述したように、ドパミンD2受容体及びセロトニン5-HT2A受容体拮抗作用は治療抵抗性うつ病、慢性うつ病及び反復性うつ病治療の増強法に用いられる非定型抗精神病薬の主たる薬理作用である。また、セロトニン5-HT2A受容体及びα2Aアドレナリン受容体拮抗作用は、同じく治療抵抗性うつ病、慢性うつ病及び反復性うつ病の切替法及び増強法に用いられるNaSSAの主たる薬理作用である。
【００５２】
よって、非定型抗精神病薬とNaSSAの薬理プロファイルを合わせもつ式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療に単独で有用である。
【００５３】
また、以下の臨床試験により式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療に有用であることが確認できる。
【００５４】
現在のエピソードが大うつ病と診断され、十分量の一般に使用される抗うつ薬で反応が不十分な治療抵抗性の成人患者を対象に行う。モンゴメリー・アズバーグうつ病評価尺度（MADRS）合計スコアが２０以上の患者を選択基準とするが、選択基準に合致している場合でも、種々の物質依存症（ニコチン、薬物など）の診断を受けている患者、双極性障害、統合失調症、統合失調性感情障害又は精神病症状を伴ううつ病エピソードの既往歴がある患者、せん妄、認知症を合併する患者は除外とする。被験者はプラセボ投与群と被験化合物群に無作為に割り付け、４〜１２週間連続投与する。投与開始前後にMADRS又はハミルトンうつ病評価尺度（HAM-D）にてうつ症状の評価を行い、投与前と比較してスコアが低下し、最終評価時にプラセボ投与群よりも被験化合物群で統計学的に有意にスコアが改善した場合に治療抵抗性うつ病に有効性を示したものと判断される。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病又は反復性うつ病の治療薬に高い有効性を発揮し、従来の統合失調症治療薬で見られる副作用リスクを軽減することが可能である。