(57)【要約】【課題】薬物の安定性の向上及び錠剤の硬度低下の抑制を両立することができるアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の品質向上方法、並びに薬物の安定性が向上し、かつ硬度低下が抑制されたアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤及びその製造方法を提供する。【解決手段】アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の品質向上方法であって、アジルサルタン又はその塩を含む組成物を造粒し、アジルサルタン又はその塩含有造粒物を調製する工程と、アムロジピン又はその塩を含む組成物を造粒し、アムロジピン又はその塩含有造粒物を調製する工程と、前記アジルサルタン又はその塩含有造粒物と、前記アムロジピン又はその塩含有造粒物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含む混合物を圧縮成型する工程とを含み、前記品質の向上が、薬物の安定性の向上及び錠剤の硬度低下の抑制を含む方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の品質向上方法であって、
アジルサルタン又はその塩を含む組成物を造粒し、アジルサルタン又はその塩含有造粒物を調製する工程と、
アムロジピン又はその塩を含む組成物を造粒し、アムロジピン又はその塩含有造粒物を調製する工程と、
前記アジルサルタン又はその塩含有造粒物と、前記アムロジピン又はその塩含有造粒物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含む混合物を圧縮成型する工程とを含み、
前記品質の向上が、薬物の安定性の向上及び錠剤の硬度低下の抑制を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記品質の向上が、更に、錠剤の変色の抑制を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アジルサルタン又はその塩含有造粒物と、アムロジピン又はその塩含有造粒物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含むことを特徴とするアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤。
【請求項４】
アジルサルタン又はその塩を含む組成物を造粒し、アジルサルタン又はその塩含有造粒物を調製する工程と、
アムロジピン又はその塩を含む組成物を造粒し、アムロジピン又はその塩含有造粒物を調製する工程と、
前記アジルサルタン又はその塩含有造粒物と、前記アムロジピン又はその塩含有造粒物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含む混合物を圧縮成型する工程とを含むことを特徴とするアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の品質向上方法、並びにアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アジルサルタン（化学名：化学名：２−Ｅｔｈｏｘｙ−１−｛［２’−（５−ｏｘｏ−４，  ５−ｄｉｈｙｄｒｏ−１，  ２，  ４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ｝−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ、構造式：下記構造式（１））及びアムロジピンベシル酸塩（化学名：３−Ｅｔｈｙｌ  ５−ｍｅｔｈｙｌ  （４ＲＳ）−２−［（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］−４−（２−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，５−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ  ｍｏｎｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ、構造式：下記構造式（２））は、高血圧症治療剤として有用であると報告されており、これらの合剤も製造販売されている。
【化１】
2019059706.tif 000002
【化２】
2019059706.tif 000003
【０００３】
また、特定の薬物と、カルシウム拮抗薬の消化管内における製剤からの溶出を適切にコントロールする技術として、前記特定の薬物を含む造粒物を調製する工程と、前記カルシウム拮抗薬を含む造粒物を調製する工程と、前記各造粒物を圧縮成型する工程とを含む固形製剤の製造方法が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
しかしながら、アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩を含有する錠剤では、薬物の安定性の更なる向上や、経時での錠剤の硬度の低下の抑制などの品質の向上が求められているのが現状である。
【０００５】
したがって、薬物の安定性の向上及び錠剤の硬度低下の抑制を両立することができる技術の速やかな提供が強く求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１２６１６８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、薬物の安定性の向上及び錠剤の硬度低下の抑制を両立することができるアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の品質向上方法、並びに薬物の安定性が向上し、かつ硬度低下が抑制されたアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩とをそれぞれ異なる造粒物として調製し、これらの造粒物を低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと共に圧縮成型することにより、経時での薬物の安定性の向上と、錠剤の硬度低下の抑制とを両立することができることを知見した。
【０００９】
本発明は、本発明者らの前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の品質向上方法であって、
アジルサルタン又はその塩を含む組成物を造粒し、アジルサルタン又はその塩含有造粒物を調製する工程と、
アムロジピン又はその塩を含む組成物を造粒し、アムロジピン又はその塩含有造粒物を調製する工程と、
前記アジルサルタン又はその塩含有造粒物と、前記アムロジピン又はその塩含有造粒物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含む混合物を圧縮成型する工程とを含み、
前記品質の向上が、薬物の安定性の向上及び錠剤の硬度低下の抑制を含むことを特徴とする方法である。
＜２＞  前記品質の向上が、更に、錠剤の変色の抑制を含む前記＜１＞に記載の方法である。
＜３＞  アジルサルタン又はその塩含有造粒物と、アムロジピン又はその塩含有造粒物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含むことを特徴とするアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤である。
＜４＞  アジルサルタン又はその塩を含む組成物を造粒し、アジルサルタン又はその塩含有造粒物を調製する工程と、
アムロジピン又はその塩を含む組成物を造粒し、アムロジピン又はその塩含有造粒物を調製する工程と、
前記アジルサルタン又はその塩含有造粒物と、前記アムロジピン又はその塩含有造粒物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含む混合物を圧縮成型する工程とを含むことを特徴とするアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の製造方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、薬物の安定性の向上及び錠剤の硬度低下の抑制を両立することができるアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の品質向上方法、並びに薬物の安定性が向上し、かつ硬度低下が抑制されたアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤及びその製造方法を提供することができる。
【００１１】
（品質向上方法）
本発明の品質向上方法は、アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の品質向上方法であって、アジルサルタン又はその塩含有造粒物調製工程と、アムロジピン又はその塩含有造粒物調製工程と、圧縮成型工程とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
前記品質の向上とは、薬物の安定性の向上と、錠剤の硬度低下の抑制とを少なくとも含み、更に錠剤の変色の抑制を含むことが好ましい。
【００１２】
＜アジルサルタン又はその塩含有造粒物調製工程＞
前記アジルサルタン又はその塩含有造粒物調製工程は、アジルサルタン又はその塩を含む組成物を造粒し、アジルサルタン又はその塩含有造粒物を調製する工程である。
【００１３】
−アジルサルタン又はその塩を含む組成物−
前記アジルサルタン又はその塩を含む組成物は、アジルサルタン又はその塩を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００１４】
−−アジルサルタン又はその塩−−
前記アジルサルタンは、下記構造式（１）で表される化合物である（化学名：２−Ｅｔｈｏｘｙ−１−｛［２’−（５−ｏｘｏ−４，  ５−ｄｉｈｙｄｒｏ−１，  ２，  ４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ｝−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）。
【化３】
2019059706.tif 000004
【００１５】
前記アジルサルタンの塩としては、薬理学上許容できる塩であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アジルサルタンメドキソミルなどが挙げられる。
【００１６】
前記アジルサルタン又はその塩は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００１７】
前記アジルサルタン又はその塩の前記アジルサルタン又はその塩を含む組成物における含有量としては、特に制限はなく、錠剤における所望の含有量に応じて適宜選択することができ、例えば、１０質量％〜４０質量％などが挙げられる。
【００１８】
−−その他の成分−−
前記アジルサルタン又はその塩を含む組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、後述する＜圧縮成型工程＞の−混合物−の−−その他の成分−−の項目に記載したものと同様のものなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記アジルサルタン又はその塩を含む組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記アジルサルタン又はその塩を含む組成物におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１９】
前記アジルサルタン又はその塩を含む組成物は、前記その他の成分として、例えば、マンニトールと、トウモロコシデンプンとを含むことができる。
【００２０】
前記アジルサルタン又はその塩を含む組成物の調製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記アジルサルタン又はその塩と、必要に応じて前記その他の成分とを混合することにより、調製することができる。
前記混合の方法及び条件としては、特に制限はなく、目的に応じて、適宜選択することができる。
【００２１】
−造粒−
前記造粒の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、湿式造粒法などが挙げられる。
前記湿式造粒法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、流動層造粒法、撹拌造粒法、押出し造粒法、噴霧造粒法などが挙げられる。これらの中でも、攪拌造粒法、流動層造粒法が好ましく、流動層造粒法がより好ましい。
前記造粒の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２２】
例えば、前記流動層造粒法の場合、結合液として、ヒドロキシプロピルセルロースと、クエン酸トリエチルとを水に溶解させたものを用いることが、アジルサルタン又はその塩の安定性を向上することができる点で、好ましい。前記結合液におけるヒドロキシプロピルセルロースの量及びクエン酸トリエチルの量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２３】
＜アムロジピン又はその塩含有造粒物調製工程＞
前記アムロジピン又はその塩含有造粒物調製工程は、アムロジピン又はその塩を含む組成物を造粒し、アムロジピン又はその塩含有造粒物を調製する工程である。
【００２４】
−アムロジピン又はその塩を含む組成物−
前記アムロジピン又はその塩を含む組成物は、アムロジピン又はその塩を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００２５】
−−アムロジピン又はその塩−−
前記アムロジピンは、下記構造式（３）で表される化合物である（化学名：３−Ｅｔｈｙｌ  ５−ｍｅｔｈｙｌ  （４ＲＳ）−２−［（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］−４−（２−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，５−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）。
【化４】
2019059706.tif 000005
【００２６】
前記アムロジピンの塩としては、薬理学上許容できる塩であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アムロジピンベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、アムロジピンマレイン酸塩、アムロジピンメシル酸塩などが挙げられる。
【００２７】
前記アムロジピン又はその塩は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００２８】
前記アムロジピン又はその塩の前記アムロジピン又はその塩を含む組成物における含有量としては、特に制限はなく、錠剤における所望の含有量に応じて適宜選択することができ、例えば、１質量％〜１０質量％などが挙げられる。
【００２９】
−−その他の成分−−
前記アムロジピン又はその塩を含む組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、後述する＜圧縮成型工程＞の−混合物−の−−その他の成分−−の項目に記載したものと同様のものなどが挙げられる。
前記アムロジピン又はその塩を含む組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記アムロジピン又はその塩を含む組成物におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３０】
前記アムロジピンベシル酸塩を含む組成物は、前記その他の成分として、例えば、マンニトールと、トウモロコシデンプンとを含むことができる。
【００３１】
前記アムロジピン又はその塩を含む組成物の調製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記アムロジピン又はその塩と、必要に応じて前記その他の成分とを混合することにより、調製することができる。
前記混合の方法及び条件としては、特に制限はなく、目的に応じて、適宜選択することができる。
【００３２】
−造粒−
前記造粒の方法及び条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した＜アジルサルタン又はその塩含有造粒物調製工程＞の−造粒−の項目に記載したものと同様のものなどが挙げられる。
【００３３】
例えば、前記流動層造粒法の場合、結合液として、ヒプロメロースを水に溶解させたものを用いることができる。
【００３４】
＜圧縮成型工程＞
前記圧縮成型工程は、前記アジルサルタン又はその塩含有造粒物と、前記アムロジピン又はその塩含有造粒物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含む混合物を圧縮成型する工程である。
【００３５】
−混合物−
前記混合物は、前記アジルサルタン又はその塩含有造粒物と、前記アムロジピン又はその塩含有造粒物と、前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００３６】
−−アジルサルタン又はその塩含有造粒物−−
前記アジルサルタン又はその塩含有造粒物の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、３０質量％〜７０質量％などが挙げられる。
【００３７】
−−アムロジピン又はその塩含有造粒物−−
前記アムロジピン又はその塩含有造粒物の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、３０質量％〜７０質量％などが挙げられる。
【００３８】
−−低置換度ヒドロキシプロピルセルロース−−
前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００３９】
前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１質量％〜１５質量％が好ましい。前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、１質量％未満であると、錠剤の硬度の低下を十分に抑制することができないことがある。一方、前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、前記好ましい範囲内であると、錠剤の硬度の低下の抑制及び錠剤の変色の抑制の点で、有利である。
【００４０】
−−その他の成分−−
前記混合物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、糖類、結合剤、安定化剤、滑沢剤、崩壊剤、流動化剤、矯味剤、香料などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記混合物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記混合物におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４１】
−−−糖類−−−
前記糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記混合物における糖類の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４２】
−−−結合剤−−−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記混合物における結合剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４３】
−−−安定化剤−−−
前記安定化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、アジルサルタン又はその塩の経時的な安定性をより向上することができる点で、クエン酸トリエチルが好ましい。
前記混合物における安定化剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４４】
−−−滑沢剤−−−
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記混合物における滑沢剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４５】
−−−崩壊剤−−−
前記の崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースカルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよいが、錠剤硬度の低下の抑制及び錠剤の変色の抑制の点で、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
前記混合物における崩壊剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４６】
−−−流動化剤−−−
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軟質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記混合物における流動化剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４７】
−−−矯味剤−−−
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記混合物における矯味剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４８】
−−−香料−−−
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記混合物における香料の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４９】
前記混合物は、前記その他の成分として、例えば、適切な流動化剤、滑沢剤などを含むことができる。
【００５０】
前記混合物の調製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記アジルサルタン又はその塩含有造粒物と、前記アムロジピン又はその塩含有造粒物とを混合し、次いで、必要に応じて前記その他の成分とを混合することにより、調製することができる。
前記混合の方法及び条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５１】
−圧縮成型−
前記圧縮成型の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記混合物を打錠する方法などが挙げられる。
前記打錠の方法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ロータリー式打錠機を用いる方法などが挙げられる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５２】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記アジルサルタン又はその塩含有造粒物を整粒する工程、前記アムロジピン又はその塩含有造粒物を整粒する工程などが挙げられる。
前記整粒の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５３】
（アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤及びその製造方法）
本発明のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤は、アジルサルタン又はその塩含有造粒物と、アムロジピン又はその塩含有造粒物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、本発明のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の製造方法により好適に製造することができる。
以下、本発明のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の製造方法の説明と併せて、本発明のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤についても説明する。
【００５４】
＜アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の製造方法＞
本発明のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の製造方法は、アジルサルタン又はその塩含有造粒物調製工程と、アムロジピン又はその塩含有造粒物調製工程と、圧縮成型工程とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
【００５５】
＜＜アジルサルタン又はその塩含有造粒物調製工程＞＞
前記アジルサルタン又はその塩含有造粒物調製工程は、アジルサルタン又はその塩を含む組成物を造粒し、アジルサルタン又はその塩含有造粒物を調製する工程であり、上記した（品質向上方法）の＜アジルサルタン又はその塩含有造粒物調製工程＞の項目に記載したものと同様である。
【００５６】
＜＜アムロジピン又はその塩含有造粒物調製工程＞＞
前記アムロジピン又はその塩含有造粒物調製工程は、アムロジピン又はその塩を含む組成物を造粒し、アムロジピン又はその塩含有造粒物を調製する工程であり、上記した（品質向上方法）の＜アムロジピン又はその塩含有造粒物調製工程＞の項目に記載したものと同様である。
【００５７】
＜＜圧縮成型工程＞＞
前記圧縮成型工程は、前記アジルサルタン又はその塩含有造粒物と、前記アムロジピン又はその塩含有造粒物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含む混合物を圧縮成型する工程であり、上記した（品質向上方法）の＜圧縮成型工程＞の項目に記載したものと同様である。
【００５８】
＜＜その他の工程＞＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した（品質向上方法）の＜その他の工程＞の項目に記載したものと同様の工程などが挙げられる。
【００５９】
本発明のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の製造方法によれば、薬物の安定性の向上及び錠剤の硬度低下の抑制が両立された錠剤を効率よく生産することができる。
【００６０】
＜アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤＞
本発明のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤は、アジルサルタン又はその塩含有造粒物と、アムロジピン又はその塩含有造粒物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含むので、薬物の安定性の向上及び錠剤の硬度低下の抑制を両立することができ、更には、錠剤の変色を抑制することもできる。
【００６１】
前記アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、素錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠などが挙げられる。
【００６２】
前記アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の形状、構造、大きさ、重さ、硬度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【実施例】
【００６３】
以下、試験例及び参考例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例及び参考例に限定されるものではない。
【００６４】
（試験例１）
＜錠剤１−１の製造＞
＜＜アジルサルタン含有造粒物調製工程＞＞
アジルサルタン（株式会社トクヤマ製）４０ｇと、マンニトール（マンニットＰ、三菱フードテック株式会社製）１１２ｇと、トウモロコシデンプン（コーンスターチＷ、日本コーンスターチ株式会社製）４０ｇとを混合し、アジルサルタンを含む混合物を得た。
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）６ｇと、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社製）２ｇとを水５４ｇに溶解させた結合液を調製した。
流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用い、前記アジルサルタンを含む混合物に、前記結合液を噴霧しながら造粒した。得られた造粒品を目開き８５０μｍの篩で整粒し、アジルサルタン含有造粒物（以下、「アジルサルタン顆粒」と称することがある。）を得た。
【００６５】
＜＜アムロジピンベシル酸塩含有造粒物調製工程＞＞
アムロジピンベシル酸塩（Ｋｙｏｎｇｂｏ製）１３．８６ｇと、マンニトール（マンニットＰ、三菱フードテック株式会社製）１４０．１４ｇと、トウモロコシデンプン（コーンスターチＷ、日本コーンスターチ株式会社製）４０ｇとを混合し、アムロジピンベシル酸塩を含む混合物を得た。
ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）６ｇを水５４ｇに溶解させた結合液を調製した。
流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用い、前記アムロジピンベシル酸塩を含む混合物に、前記結合液を噴霧しながら造粒した。得られた造粒品を目開き８５０μｍの篩で整粒し、アムロジピンベシル酸塩含有造粒物（以下、「アムロジピンベシル酸塩顆粒」と称することがある。）を得た。
【００６６】
＜＜圧縮成型工程＞＞
前記アジルサルタン顆粒２００ｇと、前記アムロジピンベシル酸塩顆粒２００ｇとを混合し、更に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学工業株式会社製）２１ｇと、軟質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）０．８ｇと、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）２．１ｇとを混合し、打錠用顆粒とした。
前記打錠用顆粒を、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）を用いて、直径８．０ｍｍの杵を使用し、１錠あたり２１１．９５ｍｇ（アジルサルタンを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩を６．９３ｍｇ含有する。）の錠剤を得た。表１−１に錠剤１錠中の組成を示す。
【００６７】
【表１−１】
2019059706.tif 000006
【００６８】
＜錠剤１−２の製造＞
＜＜造粒物調製工程＞＞
アジルサルタン（株式会社トクヤマ製）２０ｇと、アムロジピンベシル酸塩（Ｋｙｏｎｇｂｏ製）６．９３ｇと、マンニトール（マンニットＰ、三菱フードテック株式会社製）８１．５５ｇと、トウモロコシデンプン（コーンスターチＷ、日本コーンスターチ株式会社製）３２ｇとを混合し、アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を含む混合物を得た。
ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）８ｇと、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社製）１．６ｇとを水７２ｇに溶解させた結合液を調製した。
流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用い、前記アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を含む混合物に、前記結合液を噴霧しながら造粒した。得られた造粒品を目開き８５０μｍの篩で整粒し、アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩含有造粒物（以下、「アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩顆粒」と称することがある。）を得た。
【００６９】
＜＜圧縮成型工程＞＞
前記アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩顆粒１５０．０８ｇと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学工業株式会社製）８ｇと、軟質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）０．３２ｇと、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）１．６ｇとを混合し、打錠用顆粒とした。
前記打錠用顆粒を、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）を用いて、直径８．０ｍｍの杵を使用し、１錠あたり１６０ｍｇ（アジルサルタンを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩を６．９３ｍｇ含有する。）の錠剤を得た。表１−２に錠剤１錠中の組成を示す。
【００７０】
【表１−２】
2019059706.tif 000007
【００７１】
＜錠剤１−３の製造＞
＜＜アジルサルタン含有造粒物調製工程＞＞
アジルサルタン（株式会社トクヤマ製）２０ｇと、マンニトール（マンニットＰ、三菱フードテック株式会社製）８１．５５ｇと、トウモロコシデンプン（コーンスターチＷ、日本コーンスターチ株式会社製）３２ｇとを混合し、アジルサルタンを含む混合物を得た。
ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）８ｇと、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社製）１．６ｇとを水７２ｇに溶解させた結合液を調製した。
流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用い、前記アジルサルタンを含む混合物に、前記結合液を噴霧しながら造粒した。得られた造粒品を目開き８５０μｍの篩で整粒し、アジルサルタン含有造粒物（以下、「アジルサルタン顆粒」と称することがある。）を得た。
【００７２】
＜＜圧縮成型工程＞＞
前記アジルサルタン顆粒１４３．１５ｇと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学工業株式会社製）８ｇと、アムロジピンベシル酸塩（Ｋｙｏｎｇｂｏ製）６．９３ｇと、軟質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）０．３２ｇと、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）１．６ｇとを混合し、打錠用顆粒とした。
前記打錠用顆粒を、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）を用いて、直径８．０ｍｍの杵を使用し、１錠あたり１６０ｍｇ（アジルサルタンを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩を６．９３ｍｇ含有する。）の錠剤を得た。表１−３に錠剤１錠中の組成を示す。
【００７３】
【表１−３】
2019059706.tif 000008
【００７４】
＜安定性試験＞
前記錠剤１−１〜１−３を以下の保存条件で２週間保存した後、アジルサルタンの総類縁物質量及びアムロジピンベシル酸塩の総類縁物質量を、超高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。
【００７５】
−保存条件−
・  ４℃（密封）
・  ４０℃、相対湿度７５％（密封）
・  ４０℃、相対湿度７５％（開放）
・  ５０℃、相対湿度９０％（開放）
・  ６０℃（開放）
※  湿度条件が記載されていないものの湿度は、なりゆきとした。
【００７６】
−アジルサルタンの総類縁物質量の測定−
−−試料溶液の調製−−
錠剤１錠を２０ｍＬメスフラスコに入れ、水を４ｍＬ加えて錠剤を崩壊させた。メタノールを適量加え、振とう器で２０分間振とうした。更にメタノールを加えて、２０ｍＬとした。
得られた溶液を０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、試料溶液とした。
【００７７】
−−ＨＰＬＣ条件−−
ＨＰＬＣシステム  ：  ＣｈｒｏｍａｓｔｅｒＵｌｔｒａ  Ｒｓ（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）
検出波長  ：  ＵＶ  ２５０ｎｍ
カラム  ：  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
カラム温度  ：  ２５℃付近の一定温度
流量  ：  アジルサルタンの保持時間が約４．７分になるように調整
移動相Ａ  ：  リン酸バッファー：アセトニトリル＝６５：３５（体積比）の混液
移動相Ｂ  ：  リン酸バッファー：アセトニトリル＝３０：７０（体積比）の混液
上記リン酸バッファーは、１０ｍＭリン酸二水素カリウム溶液をリン酸でｐＨ３．０に調整したもの。
注入量  ：  ０．８μＬ
分析時間  ：  ２５分間
グラジエントプログラム  ：  下記表１−４に記載
【００７８】
【表１−４】
2019059706.tif 000009
【００７９】
アジルサルタンの総類縁物質の量（％）は、アジルサルタン原薬に由来するピーク面積に対する、アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩以外のピーク面積の合計の割合とした。各試料におけるアジルサルタンの総類縁物質の量（％）と、４℃（密封）条件で保存した試料におけるアジルサルタンの総類縁物質の量（％）との差（以下、「増加量」と称することがある。）を表１−６に示す。
【００８０】
−アムロジピンベシル酸塩の総類縁物質量の測定−
−−試料溶液の調製−−
錠剤１錠を２０ｍＬメスフラスコに入れ、水を４ｍＬ加えて錠剤を崩壊させた。メタノールを適量加え、振とう器で２０分間振とうした。更にメタノールを加えて、２０ｍＬとした。
得られた溶液を０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、試料溶液とした。
【００８１】
−−ＨＰＬＣ条件−−
ＨＰＬＣシステム  ：  Ｃｈｒｏｍａｓｔｅｒ（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）
検出波長  ：  ＵＶ  ２４１ｎｍ
カラム  ：  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２  ５μｍ  ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ
カラム温度  ：  ４０℃付近の一定温度
流量  ：  アムロジピンのピークが１２分になるように調整
移動相Ａ  ：  アセトニトリル：水：１００％ＨＣｌＯ４＝１００：９００：１（体積比）の混液
移動相Ｂ  ：  アセトニトリル：水：１００％ＨＣｌＯ４＝９００：１００：１（体積比）の混液
注入量  ：  １０μＬ
分析時間  ：  ４５分間
グラジエントプログラム  ：  下記表１−５に記載
【００８２】
【表１−５】
2019059706.tif 000010
【００８３】
アムロジピンベシル酸塩の総類縁物質の量（％）は、アムロジピンベシル酸塩原薬に由来するピーク面積に対する、アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩以外のピーク面積の合計の割合とした。各試料におけるアムロジピンベシル酸塩の総類縁物質の量（％）と、４℃（密封）条件で保存した試料におけるアムロジピンベシル酸塩の総類縁物質の量（％）との差（以下、「増加量」と称することがある。）を表１−６に示す。
【００８４】
【表１−６】
2019059706.tif 000011
【００８５】
表１−６の結果から、アジルサルタン含有造粒物と、アムロジピンベシル酸塩含有造粒物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含む錠剤１−１は、アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを同一の造粒物に含む錠剤１−２及び造粒物ではないアムロジピンベシル酸塩を用いた錠剤１−３と比較して、いずれの保存条件でも、各薬物の類縁物質量が同等以下であり、また、類縁物質の増加量も低かった。そのため、本発明によれば、様々な保存条件において、薬物の安定性を向上することができることが示された。
【００８６】
（試験例２）
＜錠剤２−１の製造＞
＜＜アジルサルタン含有造粒物調製工程＞＞
アジルサルタン（株式会社トクヤマ製）１００ｇと、マンニトール（マンニットＰ、三菱フードテック株式会社製）２８０ｇと、トウモロコシデンプン（コーンスターチＷ、日本コーンスターチ株式会社製）１００ｇとを混合し、アジルサルタンを含む混合物を得た。
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）１５ｇと、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社製）５ｇとを水１３５ｇに溶解させた結合液を調製した。
流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用い、前記アジルサルタンを含む混合物に、前記結合液を噴霧しながら造粒した。得られた造粒品を目開き８５０μｍの篩で整粒し、アジルサルタン含有造粒物（以下、「アジルサルタン顆粒」と称することがある。）を得た。
【００８７】
＜＜アムロジピンベシル酸塩含有造粒物調製工程＞＞
アムロジピンベシル酸塩（Ｋｙｏｎｇｂｏ製）３４．６５ｇと、マンニトール（マンニットＰ、三菱フードテック株式会社製）３５０．３５ｇと、トウモロコシデンプン（コーンスターチＷ、日本コーンスターチ株式会社製）１００ｇとを混合し、アムロジピンベシル酸塩を含む混合物を得た。
ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）１５ｇを水１３５ｇに溶解させた結合液を調製した。
流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用い、前記アムロジピンベシル酸塩を含む混合物に、前記結合液を噴霧しながら造粒した。得られた造粒品を目開き８５０μｍの篩で整粒し、アムロジピンベシル酸塩含有造粒物（以下、「アムロジピンベシル酸塩顆粒」と称することがある。）を得た。
【００８８】
＜＜圧縮成型工程＞＞
前記アジルサルタン顆粒１００ｇと、前記アムロジピンベシル酸塩顆粒１００ｇとを混合し、更に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学工業株式会社製）１０．５ｇと、軟質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）０．４ｇと、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）２．１ｇとを混合し、打錠用顆粒とした。
前記打錠用顆粒を、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）を用いて、直径８．０ｍｍの杵を使用し、１錠あたり２１３ｍｇ（アジルサルタンを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩を６．９３ｍｇ含有する。）の錠剤を得た。表２−１に錠剤１錠中の組成を示す。
【００８９】
＜錠剤２−２の製造＞
前記錠剤２−１の製造における圧縮成型工程において使用していた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをクロスカルメロースナトリウム（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ、ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）に代えた以外は、前記錠剤２−１の製造と同様にして、１錠あたり１６０ｍｇ（アジルサルタンを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩を６．９３ｍｇ含有する。）の錠剤を得た。表２−１に錠剤１錠中の組成を示す。
【００９０】
【表２−１】
2019059706.tif 000012
【００９１】
＜吸湿平衡試験＞
前記錠剤２−１及び２−２を、相対湿度が０％、３３％、４３％、５８％、７５％、８４％、９３％、又は９７％の条件で２週間保存した後、各錠剤の硬度をロードセル式錠剤硬度計  ＰＣ−３０（岡田精工株式会社製）を用いて測定した。各錠剤の硬度（ｋｇ）を表２−２に、相対湿度０％で保存した試料を基準とした硬度維持率（％）を表２−３に示す。
【００９２】
【表２−２】
2019059706.tif 000013
【表２−３】
2019059706.tif 000014
表２−２及び２−３中、「−」は、錠剤が崩れるため、硬度測定ができなかったことを表す。
【００９３】
表２−２及び２−３の結果から、アジルサルタン含有造粒物と、アムロジピンベシル酸塩含有造粒物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含む錠剤２−１は、アジルサルタン含有造粒物と、アムロジピンベシル酸塩含有造粒物と、クロスカルメロースナトリウムとを含む錠剤２−２と比較して、いずれの保存条件でも、錠剤の硬度の維持率が高く、湿度に対する安定性が高いことが確認された。そのため、本発明によれば、様々な湿度条件で保存した際の錠剤の硬度の低下を抑制することができることが示された。
【００９４】
＜錠剤の外観変化＞
前記錠剤２−１及び２−２を、５０℃、相対湿度９０％（開放）の条件で１ヶ月間保存した。各錠剤の外観を目視にて確認したところ、アジルサルタン含有造粒物と、アムロジピンベシル酸塩含有造粒物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含む錠剤２−１では、アジルサルタン含有造粒物と、アムロジピンベシル酸塩含有造粒物と、クロスカルメロースナトリウムとを含む錠剤２−２と比較して、黄色化の度合いが小さいことが確認された。そのため、本発明によれば、保存時、特に高温高湿度条件での保存時の錠剤の変色を抑制することができることが示された。
【００９５】
（参考例１）
＜錠剤３−１の製造＞
＜＜造粒物調製工程＞＞
アジルサルタン（株式会社トクヤマ製）２０ｇと、アムロジピンベシル酸塩（Ｋｙｏｎｇｂｏ製）６．９３ｇと、マンニトール（マンニットＰ、三菱フードテック株式会社製）１２５．０７ｇと、トウモロコシデンプン（コーンスターチＷ、日本コーンスターチ株式会社製）４０ｇとを混合し、アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を含む混合物を得た。
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、信越化学工業株式会社製）６ｇと、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社製）２ｇとを水５４ｇに溶解させた結合液を調製した。
流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用い、前記アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を含む混合物に、前記結合液を噴霧しながら造粒した。得られた造粒品を目開き８５０μｍの篩で整粒し、アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩含有造粒物（以下、「アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩顆粒」と称することがある。）を得た。
【００９６】
＜＜圧縮成型工程＞＞
前記アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩顆粒２００ｇと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学工業株式会社製）１０．５ｇと、軟質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）０．４ｇと、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）１．０５ｇとを混合し、打錠用顆粒とした。
前記打錠用顆粒を、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）を用いて、直径８．０ｍｍの杵を使用し、１錠あたり２１１．９５ｍｇ（アジルサルタンを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩を６．９３ｍｇ含有する。）の錠剤を得た。表３−１に錠剤１錠中の組成を示す。
【００９７】
【表３−１】
2019059706.tif 000015
【００９８】
＜錠剤３−２の製造＞
前記錠剤３−１の製造におけるアジルサルタンをカンデサルタンシレキセチル（Ｙｕｎｇｊｉｎ製）に代えた以外は、前記錠剤３−１の製造と同様にして、１錠あたり１錠あたり２１１．９５ｍｇ（カンデサルタンシレキセチルを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩を６．９３ｍｇ含有する。）の錠剤を得た。表３−２に錠剤１錠中の組成を示す。
【００９９】
【表３−２】
2019059706.tif 000016
【０１００】
＜安定性試験＞
前記錠剤３−１及び３−２を以下の保存条件で２週間保存した後、アジルサルタンの総類縁物質量又はカンデサルタンシレキセチルの総類縁物質量と、アムロジピンベシル酸塩の総類縁物質量とを、超高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。
【０１０１】
−保存条件−
・  ４℃（密封）
・  ５０℃、相対湿度９０％（開放）
・  ６０℃（開放）
※  湿度条件が記載されていないものの湿度は、なりゆきとした。
【０１０２】
−アジルサルタンの総類縁物質量の測定−
前記試験例１の安定性試験と同様にして、アジルサルタンの総類縁物質の量（％）を求めた。結果を４℃（密封）条件で保存した試料におけるアジルサルタンの総類縁物質の量（％）との差（以下、「増加量」と称することがある。）と共に、表３−４に示す。
【０１０３】
−カンデサルタンシレキセチルの総類縁物質量の測定−
−−試料溶液の調製−−
錠剤２錠を粉砕し、カンデサルタンシレキセチル２０ｍｇに相当する粉末量(２１１.９５ｍｇ)を２０ｍＬメスフラスコに量りとり、水を４ｍＬ加えて分散させた。メタノールを適量加え、振とう器で２０分振とうした。更にメタノールを加えて、２０ｍＬとした。
得られた溶液を０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、試料溶液とした。
【０１０４】
−−ＨＰＬＣ条件−−
ＨＰＬＣシステム  ：  Ｃｈｒｏｍａｓｔｅｒ（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）
検出波長  ：  ＵＶ  ２４２ｎｍ
カラム  ：  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−４  ３μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ
カラム温度  ：  ２５℃付近の一定温度
流量  ：  カンデサルタンシレキセチルの保持時間が約１７分になるように調整
移動相Ａ  ：  アセトニトリル：水：酢酸＝５７：４３：１（体積比）の混液
移動相Ｂ  ：  アセトニトリル：水：酢酸＝９０：１０：１（体積比）の混液
注入量  ：  １０μＬ
分析時間  ：  ４５分間
グラジエントプログラム  ：  下記表３−３に記載
【０１０５】
【表３−３】
2019059706.tif 000017
【０１０６】
カンデサルタンシレキセチルの総類縁物質の量（％）は、カンデサルタンシレキセチル原薬に由来するピーク面積に対する、カンデサルタンシレキセチル及びアムロジピンベシル酸塩以外のピーク面積の合計の割合とした。各試料におけるカンデサルタンシレキセチルの総類縁物質の量（％）と、４℃（密封）条件で保存した試料におけるカンデサルタンシレキセチルの総類縁物質の量（％）との差（以下、「増加量」と称することがある。）を表３−４に示す。
【０１０７】
−アムロジピンベシル酸塩の総類縁物質量の測定−
前記試験例１の安定性試験と同様にして、アムロジピンベシル酸塩の総類縁物質の量（％）を求めた。結果を４℃（密封）条件で保存した試料におけるアムロジピンベシル酸塩の総類縁物質の量（％）との差（以下、「増加量」と称することがある。）と共に、表３−４に示す。
【０１０８】
【表３−４】
2019059706.tif 000018
【０１０９】
表３−４の結果から、アムロジピンベシル酸塩の安定性は、アジルサルタンと共に配合した錠剤３−１のほうが、カンデサルタンシレキセチルと共に配合した錠剤３−２よりも悪くなっていた。そのため、アムロジピンベシル酸塩の安定性は、組み合わせる薬物により異なる挙動を示すことが確認された。