(57)【要約】      （修正有）【課題】ＣＢＡ（細胞結合剤）−薬物複合体の形成に有用なリンカー化合物及び細胞毒性化合物の提供。【解決手段】以下の式により表される複合体またはその薬学的に許容できる塩：2019059782.tif 000107[ＣＢＡは細胞結合剤であり；ＤＭは特定の化学式により表される薬物部]であって、上記ＣＢＡは、遊離チオール（‐ＳＨ）基を有する修飾リジン残基を含まない場合の複合体またはその薬学的に許容できる塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2019059782.tif 000063
により表される複合体またはその薬学的に許容できる塩であって、
式中、
ＣＢＡは細胞結合剤であり；
ＤＭは以下の式：
【化２】
2019059782.tif 000064
により表される薬物部であり；
Ｒ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｙは‐（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＲ１Ｒ２‐であり；
Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
ｎは０〜１５の整数であり；ならびに
ｗは１〜２０の整数であり、
上記はＣＢＡは、遊離チオール（‐ＳＨ）基を有する修飾リジン残基を含まない場合の複合体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
以下の式：
【化３】
2019059782.tif 000065
により表される請求項１記載の複合体またはその薬学的に許容できる塩であって、
式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに
ｎは０〜１０の整数である
前記複合体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであり、ならびにｎが２である請求項２記載の複合体。
【請求項４】
ＤＭが以下の式：
【化４】
2019059782.tif 000066
により表される薬物部である請求項１〜３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項５】
以下の式：
【化５】
2019059782.tif 000067
により表される複合体、またはその薬学的に許容できる塩であって、
式中、
ＣＢＡは細胞結合剤であり；
ＤＭは以下の式：
【化６】
2019059782.tif 000068
により表される薬物部であり；
Ｒ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｙは‐（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＲ１Ｒ２‐であり；
Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
ｎは０〜１５の整数であり；
ＪＣＢ’は、
【化７−１】
2019059782.tif 000069
【化７−２】
2019059782.tif 000070
であり、ｓ１は前記ＣＢＡに共有結合する部位であり、ｓ２は（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ基に共有結合する部位であり、Ａｒは任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり、Ｃｙは任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンの非アルキン残基であり、Ｒ２０１、Ｒ２０２及びＲ２０３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚ２はピリジルまたは
【化８】
2019059782.tif 000071
であり、Ｒ２０４及びＲ２０５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり、Ｒ３０１はＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに、Ｃｙ’は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンの非アルケン残基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅはそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｚは存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐もしくは‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
Ｚ１は存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐、‐ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐もしくは‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐ’は１〜１０の整数であり；
ＱはＨ、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数であり；ならびに
ｗは１〜２０の整数である
複合体、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
以下の式：
【化９】
2019059782.tif 000072
により表される請求項５記載の複合体、またはその薬学的に許容できる塩であって、
式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに
ｎは０〜１０の整数である
前記複合体、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｑが、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ３Ｈ、‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐ＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＰＯ３Ｈ２、‐ＣＯ２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＲ１１Ｒ１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ１１Ｒ１２、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩；またはｉｉｉ）‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ−は薬学的に許容できる陰イオンである請求項５または６に記載の複合体。
【請求項８】
ＪＣＢ’が、
【化１０−１】
2019059782.tif 000073
【化１０−２】
2019059782.tif 000074
である請求項５〜７のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項９】
ＪＣＢ’が、
【化１１】
2019059782.tif 000075
である請求項８記載の複合体。
【請求項１０】
Ｚが‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐または‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐である請求項５〜９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１１】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅがそれぞれＨであり；Ｚ’が任意に置換されたアルキレンであり；ならびにＲ９がＨである請求項５〜１０のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１２】
Ｑが、Ｈまたは‐ＳＯ３Ｈもしくはその薬学的に許容できる塩である請求項５〜１１のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１３】
以下の式：
【化１２】
2019059782.tif 000076
のいずれか１つにより表される請求項５記載の複合体、またはその薬学的に許容できる塩であって、ＤＭが以下の式：
【化１３】
2019059782.tif 000077
により表される薬物部である前記複合体、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
前記細胞結合剤が抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子または栄養輸送分子である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１５】
前記細胞結合剤がモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片である請求項１４記載の複合体。
【請求項１６】
前記抗体が表面再形成抗体、表面再形成単鎖抗体または表面再形成抗体断片である請求項１４または１５に記載の複合体。
【請求項１７】
前記抗体がヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体またはヒト化抗体断片である請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１８】
前記細胞結合剤がミニボディ、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ、プロボディ、ドメインボディ、ユニボディ、二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、アンキリン反復タンパク質（例えば、ＤＡＲＰｉｎ）、センチリンまたはＡｖｉｂｏｄｙである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１９】
以下の式：
【化１４】
2019059782.tif 000078
により表される細胞毒性化合物またはその塩であって、
式中、
ＤＭは以下の式：
【化１５】
2019059782.tif 000079
により表される薬物部であり；
Ｒ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｙは‐（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＲ１Ｒ２‐であり；
Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
ｎは０〜１５の整数であり；
ＪＣＢは、マレイミド、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲｅ‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ａｒ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐Ａｒ‐、ＮＨ２‐Ｏ‐、
【化１６】
2019059782.tif 000080
‐Ｃ≡ＣＨ、
【化１７】
2019059782.tif 000081
‐Ｎ３、
【化１８】
2019059782.tif 000082
であり、Ａｒは任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり、
【化１９】
2019059782.tif 000083
は任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンであり、Ｒ２０１、Ｒ２０２及びＲ２０３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚ２はピリジルまたは
【化２０】
2019059782.tif 000084
であり、Ｒ２０４及びＲ２０５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり、Ｒ３０１はＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに
【化２１】
2019059782.tif 000085
は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンであり；
Ｘ’はハロゲンであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅはそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｚは存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐もしくは‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
Ｚ１は存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐、‐ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐もしくは‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐ’は１〜１０の整数であり；
ＱはＨ、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数である
細胞毒性化合物またはその塩。
【請求項２０】
以下の式：
【化２２】
2019059782.tif 000086
により表される請求項１９記載の細胞毒性化合物またはその塩であって、
式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ならびに
ｎは０〜１０の整数である
前記細胞毒性化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｑが、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ３Ｈ、‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐ＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＰＯ３Ｈ２、‐ＣＯ２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＲ１１Ｒ１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ１１Ｒ１２、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩；またはｉｉｉ）‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ−は陰イオンである請求項１９または２０に記載の細胞毒性化合物。
【請求項２２】
ＪＣＢが、マレイミド、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲｅ‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐フェニレン‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐フェニレン‐、ＮＨ２‐Ｏ‐、‐Ｎ３、‐Ｃ≡ＣＨ、
【化２３】
2019059782.tif 000087
である請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の細胞毒性化合物。
【請求項２３】
ＪＣＢがマレイミドである請求項２２に記載の細胞毒性化合物。
【請求項２４】
Ｚが‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐または‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐である請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の細胞毒性化合物。
【請求項２５】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅがそれぞれＨであり；Ｚ’が任意に置換されたアルキレンで
あり；ならびにＲ９がＨである請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の細胞毒性化合物。
【請求項２６】
Ｑが、Ｈまたは‐ＳＯ３Ｈもしくはその塩である請求項１９〜２５のいずれか１項に記載の細胞毒性化合物。
【請求項２７】
以下の式：
【化２４】
2019059782.tif 000088
のいずれか１つにより表される請求項１９記載の細胞毒性化合物、またはその塩であって、ＤＭが以下の式：
【化２５】
2019059782.tif 000089
により表される薬物部である前記細胞毒性化合物、またはその塩。
【請求項２８】
以下の式：
【化２６】
2019059782.tif 000090
により表されるリンカー化合物またはその塩であって、
式中、
ＪＣＢは、マレイミド、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲｅ‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ａｒ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐Ａｒ‐、ＮＨ２‐Ｏ‐、
【化２７】
2019059782.tif 000091
‐Ｃ≡ＣＨ、
【化２８】
2019059782.tif 000092
‐Ｎ３、
【化２９】
2019059782.tif 000093
であり、Ａｒは任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり、
【化３０】
2019059782.tif 000094
は任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンであり、Ｒ２０１、Ｒ２０２及びＲ２０３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚ２はピリジルまたは
【化３１】
2019059782.tif 000095
であり、Ｒ２０４及びＲ２０５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり、ならびに
【化３２】
2019059782.tif 000096
は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンであり；
Ｘ’はハロゲンであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅはそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｚは存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐
、‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐もしくは‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
Ｚ１は存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐、‐ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐もしくは‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；ＱはＨ、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり；
ｐ’は１〜１０の整数であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり； 
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数であり；ならびに
ＪＤは‐ＳＨ、‐ＳＳＲｄまたは‐ＳＣ（＝Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり；及び、Ｒｇはアルキルである
リンカー化合物またはその塩。
【請求項２９】
‐ＳＨまたは‐ＳＳＲｄである請求項２８記載のリンカー化合物。
【請求項３０】
Ｑが、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ３Ｈ、‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐ＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＰＯ３Ｈ２、‐ＣＯ２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＲ１１Ｒ１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ１１Ｒ１２、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩；またはｉｉｉ）‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ−は陰イオンである請求項２８または２９に記載のリンカー化合物。
【請求項３１】
ＪＣＢが、マレイミド、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲｅ‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐フェニレン‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐フェニレン‐、ＮＨ２‐Ｏ‐、‐Ｎ３、‐Ｃ≡ＣＨ、
【化３３】
2019059782.tif 000097
である請求項２８または３０に記載のリンカー化合物。
【請求項３２】
ＪＣＢがマレイミドである請求項３１記載のリンカー化合物。
【請求項３３】
Ｚが‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐または‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐である請求項２８〜３２のいずれか１項に記載のリンカー化合物。
【請求項３４】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅがそれぞれＨであり；Ｚ’が任意に置換されたアルキレンであり；ならびにＲ９がＨである請求項２８〜３３のいずれか１項に記載のリンカー化合物。
【請求項３５】
Ｑが、Ｈまたは‐ＳＯ３Ｈもしくはその塩である請求項２８〜３４のいずれか１項に記載のリンカー化合物。
【請求項３６】
以下の式：
【化３４】
2019059782.tif 000098
のいずれか１つにより表される請求項２８記載のリンカー化合物、またはその塩であって、ＪＤが‐ＳＳＲｄである前記リンカー化合物、またはその塩。
【請求項３７】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の複合体または請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の化合物；及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項３８】
異常細胞増殖の阻害方法または哺乳動物における増殖性障害、自己免疫性障害、破壊性骨障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵炎もしくは腎疾患の治療方法であって、該方法が、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の複合体、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項３７記載の組成物；及び任意に第２治療薬の治療有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３９】
前記第２治療薬を前記哺乳動物に、順次にまたは連続して投与する請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記方法が、がん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主疾患、移植片拒絶、狼瘡、筋炎、感染症及び免疫不全から成る群より選択される状態の治療方法である請求項３８または３９記載の方法。
【請求項４１】
前記状態ががんである請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前記がんが乳癌、結腸癌、脳癌、前立腺癌、腎臓癌、膵癌、卵巣癌、頭部及び頸部癌、メラノーマ、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、精巣癌、メルケル細胞癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、リンパ器官癌、ならびに造血器腫瘍から成る群より選択される請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
以下の式：
【化３５】
2019059782.tif 000099
により表される修飾細胞結合剤またはその塩であって、
式中、
ＣＢＡは細胞結合剤であり；
ＪＣＢ’は、
【化３６−１】
2019059782.tif 000100
【化３６−２】
2019059782.tif 000101
であり、ｓ１は前記ＣＢＡに共有結合する部位であり、ｓ２は（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ基に共有結合する部位であり、Ａｒは任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり、Ｃｙは任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンの非アルキン残基であり、Ｒ２０１、Ｒ２０２及びＲ２０３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚ２はピリジルまたは
【化３７】
2019059782.tif 000102
であり、Ｒ２０４及びＲ２０５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり、Ｒ３０１はＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ならびに、Ｃｙ’は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンの非アルケン残基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅはそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｚは存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐もしくは‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
Ｚ１は存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐、‐ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐もしくは‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐ’は１〜１０の整数であり；
ＱはＨ、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数であり；
ＪＤは‐ＳＨ、‐ＳＳＲｄまたは‐ＳＣ（＝Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり；及び、Ｒｇはアルキルであり；ならびに
ｗは１〜２０の整数である
修飾細胞結合剤またはその塩。
【請求項４４】
ＪＤが‐ＳＨまたは‐ＳＳＲｄである請求項４３記載の修飾細胞結合剤。
【請求項４５】
Ｑが、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ３Ｈ、‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐ＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＰＯ３Ｈ２、‐ＣＯ２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＲ１１Ｒ１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ１１Ｒ１２、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩；またはｉｉｉ）‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ−は薬学的に許容できる陰イオンである請求項４３または４４に記載の修飾細胞結合剤。
【請求項４６】
ＪＣＢ’が、
【化３８−１】
2019059782.tif 000103
【化３８−２】
2019059782.tif 000104
である請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
【請求項４７】
ＪＣＢ’が、
【化３９】
2019059782.tif 000105
である請求項４６記載の修飾細胞結合剤。
【請求項４８】
Ｚが‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐または‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐である請求項４３〜４７のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
【請求項４９】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅがそれぞれＨであり；Ｚ’が任意に置換されたアルキレンであり；ならびにＲ９がＨである請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
【請求項５０】
Ｑが、Ｈまたは‐ＳＯ３Ｈもしくはその薬学的に許容できる塩である請求項４３〜４９のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
【請求項５１】
以下の式：
【化４０】
2019059782.tif 000106
のいずれか１つにより表される請求項４３または４４に記載の修飾細胞結合剤、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項５２】
前記細胞結合剤が抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子または栄養輸送分子である請求項４３〜５１のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
【請求項５３】
前記細胞結合剤がモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片である請求項５２記載の修飾細胞結合剤。
【請求項５４】
前記抗体が表面再形成抗体、表面再形成単鎖抗体または表面再形成抗体断片である請求項５２または５３に記載の修飾細胞結合剤。
【請求項５５】
前記抗体がヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体またはヒト化抗体断片である請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
【請求項５６】
前記細胞結合剤がミニボディ、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ、プロボディ、ドメインボディ、ユニボディ、二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、アンキリン反復タンパク質（例えば、ＤＡＲＰｉｎ）、センチリンまたはＡｖｉｂｏｄｙである請求項４３〜５１のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０１３年２月２８日に提出した米国仮特許出願第６１／７７０，７９４号の提出日に基づく優先権を主張する。該仮出願の全内容は、参照により本明細書に取り込まれる。
【背景技術】
【０００２】
抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）及び細胞結合剤−薬物複合体は、広範囲のがんわたり有効性を有する強力なクラスの抗腫瘍剤として出現してきている。細胞結合剤−薬物複合体（ＡＤＣｓ等）は一般的に３つの異なる要素：細胞結合剤（抗体等）；リンカー；及び細胞毒性部で構成されている。ＡＤＣのリンカー成分は、最適な治療濃度域を有する標的抗がん剤、すなわち無毒性の低投与量で治療活性を有する標的抗がん剤の開発において重要な要素である。
【０００３】
したがって、新しいクラスのリンカー成分を有する、ＡＤＣｓや他の細胞結合剤−薬物複合体等の標的治療法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の第１実施形態は、以下の式により表される複合体またはその薬学的に許容できる塩を特徴とする。
【化１】
2019059782.tif 000002
【０００５】
上記の式（Ｉ）において、ＣＢＡは細胞結合剤であり；ＤＭは以下の式：
【化２】
2019059782.tif 000003
により表される薬物部であり、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｙは‐（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＲ１Ｒ２‐であり；Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；ｎは０〜１５の整数であり；ならびに、ｗは１〜２０の整数である。一実施形態においては、式（Ｉ）の複合体で、ＣＢＡは、本発明の細胞毒性化合物との複合化に使用される遊離チオール（‐ＳＨ）基を有する修飾
リジンアミノ酸残基を含まない。
【０００６】
本発明の第２実施形態は、以下の式により表される複合体またはその薬学的に許容できる塩を特徴とする。
【化３】
2019059782.tif 000004
【０００７】
上記の式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ’）において、ＪＣＢ’は、
【化４−１】
2019059782.tif 000005
【化４−２】
2019059782.tif 000006
であり、ｓ１はＣＢＡに共有結合する部位であり、ｓ２は式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ’）の（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ基に共有結合する部位であり、ならびに、Ａｒは任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅはそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚは存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐もしくは‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；ｐは１〜１０００（好ましくは１〜２４、２〜８、２〜４、または２、４、８もしくは２４）の整数であり；式（ＩＩＩ’）において、Ｚ１は存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐、‐ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐もしくは‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；ｐ’は１〜１０（好ましくは１〜５、より好ましくは２、３または４）の整数であり；ＱはＨ、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数であり；Ｃｙは任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンの非アルキン残基であり（以下の第４実施例を参照のこと）；Ｒ２０１、Ｒ２０２及びＲ２０３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり（好ましくは、Ｒ２０１、Ｒ２０２及びＲ２０３は全てＨであるか；またはＲ２０１が‐ＣＨ３であり、且つＲ２０２及びＲ２０３が両方ともにＨであり）；Ｚ２はピリジルまたは
【化５】
2019059782.tif 000007
であり、Ｒ２０４及びＲ２０５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり（好ましくは、Ｒ２０４及びＲ２０５は両方ともにメチルまたはエチルであり）、ならびに、Ｃｙ’は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンの非アルケン残基であり（以下の第４実施形態を参照のこと）；ならびに、Ｒ３０１はＨまたは任意に置換されたアルキルである（好ましくは、Ｒ３０１はＨである）。残りの変数は、第１実施形態において規定されるとおりである。
【０００８】
本発明の第３実施形態は、以下の式により表される細胞毒性化合物またはその塩（例えば薬学的に許容できる塩等）を特徴とする。
【化６】
2019059782.tif 000008
【０００９】
上記の式（ＩＶ）または（ＩＶ’）において、ＪＣＢは、マレイミド（
【化７】
2019059782.tif 000009
）、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲｅ‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ａｒ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐Ａｒ‐、ＮＨ２‐Ｏ‐、
【化８−１】
2019059782.tif 000010
‐Ｃ≡ＣＨ、
【化８−２】
2019059782.tif 000011
‐Ｎ３、
【化８−３】
2019059782.tif 000012
であり、Ｘ’はハロゲンであり、
【化９】
2019059782.tif 000013
は任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンであり、
【化１０】
2019059782.tif 000014
は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンであり、残りの変数は、上記の第２実施形態において規定されるとおりである。好ましくは、
【化１１】
2019059782.tif 000015
は、任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンであり、それらはアジドと直ちに反応して銅を含まないクリック化学によりトリアゾールを形成することができるか、またはテトラジンと直ちに反応することができる（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１２）１３４：９１９９−９２０８；ＷＯ２０１１／１３６６４５；ＵＳ２００９／００６８７３８、Ｌａｎｇ  Ｋ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１２）１３４：１０３１７−１０３２０を参照のこと。これらの参考文献の全ての教示はその全体が本明細書に取り込まれる）。より好ましくは、
【化１２】
2019059782.tif 000016
はシクロオクチンである。他の好ましい実施形態においては、
【化１３】
2019059782.tif 000017
は、
【化１４】
2019059782.tif 000018
である。
【００１０】
本発明の第４実施形態は、以下の式により表されるリンカー化合物またはその塩（例えば薬学的に許容できる塩等）を特徴とする。
【化１５】
2019059782.tif 000019
【００１１】
式（Ｖ）または（Ｖ’）において、ＪＤはＳＨ、ＳＳＲｄまたは‐Ｓ‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり；及び、Ｒｇはアルキルであり；ならびに、残りの変数は上記の第３実施形態において規定されるとおりである。
【００１２】
本発明の第５実施形態は、以下の式により表される修飾細胞結合剤またはその塩（例えば薬学的に許容できる塩等）を特徴とする。
【化１６】
2019059782.tif 000020
【００１３】
式（ＶＩ）または（ＶＩ’）において、ＪＤは第４実施形態において規定されるとおりであり、残りの変数は上記の第２実施形態において規定されるとおりである。
【００１４】
代替実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（Ｖ’）、（Ｖ）、（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、Ａｒはフェニレンである。他の代替実施形態においては、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（Ｖ’）、（Ｖ）、（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、ｑ及びｒはそれぞれ独立して２〜５の整数である。さらに他の代替実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（Ｖ’）、（Ｖ）、（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、Ａｒはフェニレンであり、ならびに、ｑ及びｒはそれぞれ独立して２〜５の整数である。上記の各代替実施形態における残りの変数は、第１、第２、第３、第４または第５実施形態において規定されるとおりである。
【００１５】
他の代替実施形態においては、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）において、Ｚは存在しないか、または‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐もしくは‐ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）‐である。あるいは、Ｚは存在しない。他の代替においては、Ｚは‐ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）‐である。他の代替においては、Ｚは、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐または‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐である。
【００１６】
式（Ｉ）、（ＩＩＩ’）もしくは（ＩＩＩ）により表される複合体、式（ＩＶ’）もしくは（ＩＶ）により表される細胞毒性化合物、またはそれらの塩（例えば薬学的に許容できる塩等）を含む組成物（例えば医薬組成物等）も本発明の範囲内である。この組成物は担体（例えば薬学的に許容できる担体等）も含んでよい。この組成物は第２治療薬（例えば化学療法薬）をさらに含むことができる。
【００１７】
本発明には、異常細胞増殖を阻害する方法、または哺乳動物（例えばヒト等）において増殖性障害、破壊性骨障害、自己免疫性障害、移植片対宿主疾患、移植片拒絶、免疫不全、炎症性疾患、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵炎もしくは腎疾患を治療する方法も含まれる。これらの方法は、式（Ｉ）、（ＩＩＩ’）もしくは（ＩＩＩ）のいずれか１つにより表される複合体、式（ＩＶ’）もしくは（ＩＶ）により表される細胞毒性化合物、またはそれらの塩（例えば薬学的に許容できる塩等）の治療有効量を、上記の哺乳動物に投与することを含む。
【００１８】
関連実施形態においては、上記の方法は、第２治療薬（例えば化学療法薬等）を順次にまたは連続して、上記の哺乳動物に投与することをさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
これより、本発明の特定の実施形態について詳細に言及し、その実施例を添付の構造及び式で説明する。本発明を、列挙する実施形態と共に記載するが、本発明がそれらによって、それらの実施形態に限定されることを意図するものではないことが理解されるであろう。これに反して、本発明は全ての代替、改造及び同等物を包含することを意図するものであり、特許請求の範囲によって規定されるとおり、それらは本発明の範囲に含まれてもよい。本明細書において記載される方法及び物質と類似または同等な、多くの方法及び物質を当業者が認識するであろう。それらを本発明の実施において使用し得る。
【００２０】
明確に否認されない限り、または明らかに不適当でない限り、本発明の異なる態様（例えば、化合物、複合体、組成物、作製方法及び使用方法等）において記載される実施形態、ならびに明細書の異なる部分において記載される実施形態（実施例においてのみ記載される実施形態を含む）を含む、本明細書において記載されるいずれの実施形態も、１個以上の本発明の他の実施形態と組み合わせることができることが理解される必要がある。実施形態の組合せは、多項従属請求項により請求される特定の組合せに限定されない。
【００２１】
規定
本明細書において使用する場合、「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子の、１価の直鎖または分岐飽和炭化水素ラジカルを指す。「１価」とは、アルキルが、分子の残りの部分と１点で結合することを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、１‐プロピル、２‐プロピル、１‐ブチル、２‐メチル‐１‐プロピル、‐ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、２‐ブチル、２‐メチル‐２‐プロピル、１‐ペンチル、２‐ペンチル、３‐ペンチル、２‐メチル‐２‐ブチル、３‐メチル‐２‐ブチル、３‐メチル‐１‐ブチル、２‐メチル‐１‐ブチル、１‐ヘキシル、２‐ヘキシル、３‐ヘキシル、２‐メチル‐２‐ペンチル、３‐メチル‐２‐ペンチル、４‐メチル‐２‐ペンチル、３‐メチル‐３‐ペンチル、２‐メチル‐３‐ペンチル、２，３‐ジメチル‐２‐ブチル、３，３‐ジメチル‐２‐ブチル、１‐ヘプチル及び１‐オクチル等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。好ましくは、アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。
【００２２】
本明細書において使用する場合、「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子の、２価の直鎖または分岐飽和炭化水素ラジカルを指す。アルキレンの例としては、上で例示したア
ルキル基と同じコア構造を有するものが挙げられるがこれらに限定されるものではない。「２価」とは、アルキレンが、分子の残りの部分と２点で結合することを意味する。好ましくは、アルキレン基は１〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキレン基は１〜４個の炭素原子を有する。
【００２３】
本明細書において使用する場合、明白にそうではないと他に示さない限り、ｘ「〜」ｙの整数はｘ及びｙを含む。例えば１〜５の整数は、１、２、３、４または５であることができる。
【００２４】
「環式アルキル」及び「シクロアルキル」という用語は、互換に使用することができる。それらは１価の飽和炭素環式環ラジカルを指す。「１価」とは、シクロアルキルが、分子の残りの部分と１点で結合することを意味する。飽和炭素環式環は、単環式または二環式（縮合二環式、架橋二環式またはスピロ二環式）であることができる。好ましくは、シクロアルキルは３〜７員単環式環ラジカルである。７〜１２個の原子を有する二環式シクロアルキルを、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置することができ、９または１０個の環原子を有する二環式シクロアルキルを、ビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナン等の架橋系として配置することができる。二環式シクロアルキルには、１個の原子のみを介して結合する環を有するスピロシクロアルキルも含まれる。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシル等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。より好ましくは、シクロアルキルはシクロヘキシルである。
【００２５】
本明細書において使用する場合、「シクロアルキレン」は、単環式環として３〜１２個の炭素原子を有するか、または二環式環として７〜１２個の炭素原子を有する２価の飽和炭素環式環ラジカルを指す。「２価」とは、シクロアルキレンが、分子の残りの部分と２点で結合することを意味する。好ましくは、シクロアルキレンは３〜７員の単環式である。環式アルキレン基の例としては、上で例示したシクロアルキル基と同じコア構造を有するものが挙げられるがこれらに限定されるものではない。より好ましくは、シクロアルキレン基はシクロヘキシレンである。
【００２６】
本明細書において使用する場合、「シクロアルキン」は、１個以上の三重結合を有する炭素環式環を指す。シクロアルキンは単環式、二環式または三環式であることができ、二環式及び三環式は、架橋または縮合であることができる。炭素環式環は、任意に１個以上の二重結合を含有し、かつ／または任意に１個以上の芳香環（例えばフェニル環等）もしくは芳香族複素環と縮合している。シクロアルキンの例としては、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１２）１３４：９１９９−９２０８；ＷＯ２０１１／１３６６４５、ＵＳ２００９／００６８７３８、Ｌａｎｇ  Ｋ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１２）１３４：１０３１７−１０３２０に記載されているもの、例えばシクロオクチン、モノフルオロシクロオクチン、ジフルオロオクチン、ＤＩＦＯ、ＤＩＦＯ２、ＤＩＦＯ３、ビシクロ［６．１．０］ノナ‐４‐イン、ベンゾシクロオクチン、ジフルオロベンゾシクロオクチン、ジベンゾシクロオクチン、ＤＩＢＯ、ならびにＤｅｂｅｔｓ，Ｍ．Ｆ．ら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，（２０１１）４４（９）：８０５-８１５；及びＧｏｌｄ
Ｂ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１３）１３５（４）：１５５８-１５６
９に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、シクロアルキンはシクロオクチンである。
【００２７】
本明細書において使用する場合、「ヘテロシクロアルキン」は、１個以上の三重結合を
有する複素環式環を指す。ヘテロシクロアルキンの例としては、ジベンゾアザシクロオクチン（ＤＩＢＡＣ）、ビアリールアザシクロオクチノン（ＢＡＲＡＣ）、チアシクロオクチン、チアベンゾシクロオクチン、チアシクロヘプチン及びテトラメチルチアシクロヘプチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書において使用する場合、「ひずんだシクロアルケン」は、１個以上の二重結合を有し、１個以上の二重結合がトランス配置であり、構造的な制約により強制的に、ひずんでいないアルケンの典型的な角度１２０°とは異なる結合角を有する炭素環式環を指す。ひずんだシクロアルケンは、ひずんでいないアルケンよりも反応性が高い。ひずんだシクロアルケンの例としては、トランス‐シクロオクテン、ノルボルネン及びＤｅｂｅｔｓ，Ｍ．Ｆ．ら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（２０１１）４４（９）：８０５-８１５に
おいて記載される他のシクロアルケンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
本明細書において使用する場合、「ひずんだヘテロシクロアルケン」は、１個以上の二重結合を有し、１個以上の二重結合がトランス配置であり、構造的な制約により強制的に、ひずんでいないヘテロシクロアルケンの典型的な角度１２０°とは異なる結合角を有する複素環式環を指す。ひずんだヘテロシクロアルケンは、ひずんでいないヘテロシクロアルケンよりも反応性が高い。
【００３０】
「アリール基」という用語は、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素環系を意味する。「アリール」という用語は、「アリール環」「芳香環」「アリール基」及び「芳香族基」という用語と互換に使用してもよい。「アリール基」は、シクロアルキル基等の非芳香族炭素環式環と縮合した芳香族炭化水素環系も含む。例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２‐ジヒドロナフチル、１，２，３，４‐テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル及びインデニル等が挙げられる。アリール基は１価であり、すなわち分子の残りの部分と１点で結合する。「置換アリール基」は、１個以上の任意の置換可能な環原子において置換されており、この環原子は水素に結合した環炭素原子である。
【００３１】
本明細書において使用する場合、「アリーレン」は２価のアリール基を指し、すなわち分子の残りの部分と２点で結合するアリール基である。「２価」とは、アリーレンが、分子の残りの部分と２点で結合することを意味する。アリール基及びアリーレン基は両方ともに、本明細書において「Ａｒ」によって表されることもある。アリーレンは好ましくはフェニレンである。
【００３２】
「ヘテロアリール」（「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「芳香族複素環」及び「ヘテロ芳香族基」と互換に使用する）は、炭素及び１個以上（典型的には１〜４個、より典型的には１または２個）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）から選択される５〜１４個の環原子を有する芳香族環系を指す。「ヘテロアリール」には、単環式環及び単環式芳香族複素環が１個以上の他の芳香環または芳香族複素環と縮合している多環式環（例えば二環式等）が含まれる。よって、「５〜１４員ヘテロアリール」には、単環式、二環式または三環式環系が含まれる。ヘテロアリールは１価であり、これは分子の残りの部分と１点で結合することを意味する
【００３３】
「単環式５〜６員ヘテロアリール」とは、炭素及び１個以上（典型的には１〜３個、より典型的には１または２個）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）から選択される５〜６個の環原子を有する単環式芳香環系を意味する。単環式５〜６員ヘテロアリール基の例としては、フラニル（例えば、２‐フラニル、３‐フラニル）、イミダゾリル（例えば、Ｎ‐イミダゾリル、２‐イミダゾリル、４‐イミダゾリル、５‐イミダゾリル）
、イソオキサゾリル（例えば、３‐イソオキサゾリル、４‐イソオキサゾリル、５‐イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、２‐オキサジアゾリル、５‐オキサジアゾリル）、オキサゾリル（例えば、２‐オキサゾリル、４‐オキサゾリル、５‐オキサゾリル）、ピラゾリル（例えば、３‐ピラゾリル、４‐ピラゾリル）、ピロリル（例えば、１‐ピロリル、２‐ピロリル、３‐ピロリル）、ピリジル（例えば、２‐ピリジル、３‐ピリジル、４‐ピリジル）、ピリミジニル（例えば、２‐ピリミジニル、４‐ピリミジニル、５‐ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３‐ピリダジニル）、チアゾリル（例えば、２‐チアゾリル、４‐チアゾリル、５‐チアゾリル）、イソチアゾリル、トリアゾリル（例えば、２‐トリアゾリル、５‐トリアゾリル）、テトラゾリル（例えばテトラゾリル）、及びチエニル（例えば、２‐チエニル、３‐チエニル）が挙げられる。多環式芳香族ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニルまたはベンズイソオキサゾリルが挙げられる。「置換アリール基」は、１個以上の任意の置換可能環原子において置換されており、この環原子は水素に結合した環炭素原子または環窒素原子である。
【００３４】
本明細書において使用する場合、「ヘテロアリーレン」は２価のヘテロアリールを指し、すなわち分子の残りの部分と２点で結合するヘテロアリールである。
【００３５】
「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式」及び「複素環式環」という用語は、本明細書において互換に使用され、飽和または不飽和の非芳香族３〜１２員環ラジカルを指し、任意に１個以上の二重結合を含有する。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式」及び「複素環式環」は、単環式、二環式または三環式であることができ、二環式及び三環式は、架橋または縮合であることができる。複素環は１〜４個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子は同じであるかまたは異なってもよく、Ｎ、ＯまたはＳより選択される。複素環は任意に１個以上の二重結合を含有し、かつ／または任意に１個以上の芳香環（例えば、フェニル環）もしくは芳香族複素環と縮合している。「３〜７員単環式複素環」とは、３〜７個の原子（１〜３個のヘテロ原子を含む）が１個の単環式環に配置したラジカルを意味する。「複素環」という用語は、可能な全異性体型を含むことを意図する。複素環は３〜７個の環員（例えば、２〜６個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳより選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環であってもよく、または７〜１０個の環員（例えば、４〜９個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳより選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環であってもよく、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系である。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に１、３、４、６、７及び９章；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年〜現在）、特に１３、１４、１６、１９及び２８巻；ならびにＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６において記載されている。
【００３６】
複素環式環の例としては、アジリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２‐ピロリニル、３‐ピロリニル、インドリニル、イソインドリニル、２Ｈ‐ピラニル、４Ｈ‐ピラニル、ジオキサニル、１，３‐ジオキソラニル、ピラゾリ
ニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３‐アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるがこれらに限定されるものではない。スピロ部もこの規定の範囲に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部で置換された複素環基の例は、ピリミジノニル及び１，１‐ジオキソ‐チオモルホリニルである。
【００３７】
複素環基、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、可能であるならば、炭素に結合（炭素‐連結）または窒素に結合（窒素‐連結）してもよい。例として、炭素結合複素環基、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、ピリジンの２、３、４、５または６位で、ピリダジンの３、４、５または６位で、ピリミジンの２、４、５または６位で、ピラジンの２、３、５または６位で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位で、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４または５位で、イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３、４または５位で、アジリジンの２または３位で、アゼチジンの２、３または４位で、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位で、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位で結合しているが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
例として、窒素結合複素環基、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２‐ピロリン、３‐ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２‐イミダゾリン、３‐イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２‐ピラゾリン、３‐ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ‐インダゾールの１位で、イソインドールまたはイソインドリンの２位で、モルホリンの４位で、及びカルバゾールまたはＯ‐カルボリンの９位で結合しているが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
ヘテロアリール、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリルに存在するヘテロ原子には、ＮＯ、ＳＯ及びＳＯ２等の酸化形態が含まれ得る。
【００４０】
「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００４１】
「任意に置換された」として基が記載されている場合、その基は（１）置換されていないか、または（２）置換されているかのいずれかであってもよい。１個以上の一覧の置換基で任意に置換されたとして基の炭素が記載されている場合、１個以上の炭素原子上の水素原子（存在する範囲まで）が、独立して選択された任意の置換基で別々に置換されてもよく、かつ／または共に置換されてもよい。
【００４２】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルケン、シクロアルキン、ヘテロシクロアルキン、シクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンに対する好適な置換基は、複合体の生物学的活性に有意に不利に影響しないものである。他に明記されない限り、これらの基に対する例示的置換基には、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環式のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、グアニジウム［‐ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、‐ＯＲ１００、ＮＲ１０１Ｒ１０２、‐ＮＯ２、‐ＮＲ１０１ＣＯＲ１０２、‐ＳＲ１００、‐ＳＯＲ１０１により表されるスルホキシド、‐ＳＯ２Ｒ１０１により表されるスルホン、スルホン酸塩‐ＳＯ３Ｍ、硫酸塩‐ＯＳＯ３Ｍ、‐ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２により表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、‐ＣＯＲ１０１、‐ＯＣＯＲ１０１、‐ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２及びポリエチレングリコールユニット（‐ＯＣＨ２Ｃ
Ｈ２）ｎＲ１０１が含まれ、ＭはＨまたは陽イオン（Ｎａ＋もしくはＫ＋等）であり；Ｒ１０１、Ｒ１０２及びＲ１０３はそれぞれ独立してＨ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環式のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ｎが１〜２４の整数であるポリエチレングリコールユニット（‐ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＲ１０４、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、３〜１０個の炭素原子を有する複素環式環、及び５〜１０個の炭素原子を有するヘテロアリールから選択され；Ｒ１０４はＨまたは１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３及びＲ１０４によって表される基におけるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＮＯ２及び１〜４個の炭素原子を有する非置換直鎖または分岐アルキルから独立して選択される１個以上（例えば、２、３、４、５、６以上）の置換基で任意に置換されている。好ましくは、上記の任意に置換されたアルキル、アルキレン、シクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンに対する置換基は、ハロゲン、‐ＣＮ、‐ＮＲ１０１Ｒ１０２、‐ＣＦ３、‐ＯＲ１００、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、‐ＳＲ１０１、‐ＳＯＲ１０１、‐ＳＯ２Ｒ１０１及び‐ＳＯ３Ｍから成る群より選択される。あるいは、好適な置換基は、‐ハロゲン、‐ＯＨ、‐ＮＯ２、‐ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、‐ＯＲ１００、ＮＲ１０１Ｒ１０２、‐ＮＲ１０１ＣＯＲ１０２、‐ＳＲ１００、‐ＳＯ２Ｒ１０１、‐ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２、‐ＣＯＲ１０１、‐ＯＣＯＲ１０１及び‐ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２から成る群より選択され、Ｒ１００、Ｒ１０１及びＲ１０２はそれぞれ独立して‐ＨまたはＣ１−４アルキルである。
【００４３】
本明細書において使用する場合、「アルケニル」は、１個以上の炭素‐炭素二重結合を有する、２〜２０個の炭素原子の、１価の直鎖または分岐脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルケニルラジカルには、「シス」及び「トランス」配置、または代替命名法で「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有するラジカルが含まれる。「１価」とは、アルケニルが、分子の残りの部分と１点で結合することを意味する。例としては、エチレニルまたはビニル（‐ＣＨ＝ＣＨ２）、及びアリル（‐ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。好ましくは、アルケニルは２〜１０個の炭素原子を有し、これを「Ｃ２−１０アルケニル」とも呼ぶ。より好ましくは、アルケニルは２〜４個の炭素原子を有し、これを「Ｃ２−４アルケニル」とも呼ぶ。
【００４４】
本明細書において使用する場合、「アルキニル」は、１個以上の炭素‐炭素三重結合を有する、２〜２０個の炭素原子の、１価の直鎖または分岐脂肪族炭化水素ラジカルを指す。「１価」とは、アルキニルが、分子の残りの部分と１点で結合することを意味する。例としては、エチニル、プロピニル、１‐ブチニル、２‐ブチニル、１‐ペンチニル、２‐ペンチニル、３‐ペンチニル及びヘキシニル等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。好ましくは、アルキニルは２〜１０個の炭素原子を有し、これを「Ｃ２−１０アルキニル」とも呼ぶ。より好ましくは、アルキニルは２〜４個の炭素原子を有し、これを「Ｃ２−４アルキニル」とも呼ぶ。
【００４５】
「イオン化できる基」という用語は、酸を用いたプロトン化または塩基を用いた脱プロトン化により電荷をもつ置換基に変換することができる官能基を指す。イオン化できる基の例としては、‐ＳＯ３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ３Ｈ、‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐ＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＰＯ３Ｈ２、‐ＣＯ２Ｈ、‐Ｚ’ＣＯ２Ｈ、‐ＮＲ１１Ｒ１２または‐Ｚ’‐ＮＲ１１Ｒ１２が挙げられ、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚ’には任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンが含まれる。特定の実施形態においては、Ｚ’はアルキレンである。
【００４６】
「電荷をもつ置換基」という用語は、正電荷または負電荷をもつ置換基を指す。このよ
うな置換基における電荷は、塩基または酸を用いた処理により取り除くことが可能ではなく、したがって永久的である。電荷をもつ置換基の例としては、‐Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５及び‐Ｚ’‐Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５が挙げられるがこれらに限定されるものではなく、Ｒ１３〜Ｒ１５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；Ｚ’には任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンが含まれる。特定の実施形態においては、Ｚ’はアルキレンである。
【００４７】
電荷をもつ置換基は、対イオンを含有してもよい。正電荷をもつ置換基では対イオンは負電荷をもち、「Ｘ−」により表すことができ、例えば‐Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ｘ−及び‐Ｚ’‐Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ｘ−のように表すことができる。正電荷をもつ置換基の対イオンは陰イオン（好ましくは、薬学的に許容できる陰イオン）であり、この陰イオンには酢酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、安息香酸イオン、炭酸水素イオン、酒石酸水素イオン、臭化物イオン、エデト酸カルシウムイオン、カンシル酸イオン、炭酸イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、クエン酸イオン、二塩酸イオン、エデト酸イオン、エジシル酸イオン、エストレート、エシル酸イオン、フマル酸イオン、グルセプト酸イオン、グルコン酸塩、グルタミン酸イオン、グリコリルアルサニレートイオン、ヘキシルレゾルシン酸イオン、ヒドロキシナフトエ酸イオン、ヨウ化物イオン、イセチオン酸イオン、乳酸イオン、ラクトビオン酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、マンデル酸イオン、メシル酸イオン、メチル硫酸イオン、ムチン酸イオン、ナプシル酸イオン、硝酸イオン、パモ酸イオン、パントテン酸イオン、リン酸イオン／二リン酸イオン、ポリガラクツロン酸イオン、サリチル酸イオン、ステアリン酸イオン、塩基性酢酸イオン、コハク酸イオン、硫酸イオン、タンニン酸イオン、酒石酸イオン、テオクル酸イオン、トシル酸イオン及びトリエチオジドが含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、正電荷をもつ置換基の対イオンは塩化物イオン、臭化物イオン、硫酸イオン及びリン酸イオンである。
【００４８】
負電荷をもつ置換基の対イオンには、アルカリ金属イオン（例えば、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属イオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、アルミニウムイオン、アンモニウム、プロトン化トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン及びトリエチルアミン）、テトラアルキルアンモニウム（例えば、テトラメチルアンモニウム及びテトラブチルアンモニウム）、ならびにプロトン化ヘテロ芳香族基（例えば、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、テトラジン）が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、負電荷をもつ置換基の対イオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、プロトン化トリエチルアミン、プロトン化ピリジンである。最も好ましくは、負電荷をもつ置換基の対イオンは、ナトリウム及びカリウムである。負電荷及び正電荷をもつ置換基の対イオンは、続く精製工程において取り除かれるかまたは置き換えられてもよい。
【００４９】
本明細書において使用する場合、「反応性エステル」という用語は、アミノ基によって直ちに置き換えられる脱離基を有するエステル基を指す。反応性エステルの例としては、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ‐ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４‐ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４‐ジニトロフェニル）エステル、スルホ‐テトラフルオロフェニル（例えば、４‐スルホ‐２，３，５，６‐テトラフルオロフェニル）エステル及びペンタフルオロフェニルエステルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
本明細書において使用する場合、「ＤＡＲＰｉｎ」及び「（設計した）アンキリン反復タンパク質」という用語は互換に使用し、通常、優先的（時には特異的）標的結合を示す、特定の遺伝子改変した抗体擬似タンパク質を指す。標的は、タンパク質、炭水化物または他の化学的実在物であってもよく、結合親和性は極めて高いことができる。ＤＡＲＰｉ
ｎを天然アンキリン反復−含有タンパク質から誘導してもよく、好ましくは、ＤＡＲＰｉｎは３個以上、通常４〜５個のこれらのタンパク質のアンキリン反復モチーフ（典型的には、各アンキリン反復モチーフ中、約３３残基）から成る。特定の実施形態においては、ＤＡＲＰｉｎは約４−反復または５−反復を含有し、それぞれ約１４ｋＤａまたは１８ｋＤａの分子量を有してもよい。ピコモルの親和性及び特異性で所望の標的に結合する（例えば、レセプターアゴニストもしくはアンタゴニスト、インバースアゴニスト、酵素阻害剤、または単純な標的タンパク質結合剤として作用する）ＤＡＲＰｉｎの選択において使用するため、リボソームディスプレイまたはシグナル識別粒子（ＳＲＰ）ファージディスプレイなどの様々な技術を使用して、１０１２超の変異体の多様性を有する、ランダム化した有望な標的相互作用残基を有するＤＡＲＰｉｎのライブラリーをＤＮＡレベルで生成することができる。例えば、米国特許公開第２００４／０１３２０２８号、同第２００９／００８２２７４号、同第２０１１／０１１８１４６号及び同第２０１１／０２２４１００号、ＷＯ０２／２０５６５及びＷＯ０６／０８３２７５（これらの教示の全体は、参照により本明細書に取り込まれる）を参照のこと、ならびにＣ．Ｚａｈｎｄら、（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７０：１５９５−１６０５；Ｚａｈｎｄら、（２００６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８１（４６）：３５１６７−３５１７５；及びＢｉｎｚ，Ｈ．Ｋ．，Ａｍｓｔｕｔｚ，Ｐ．＆Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ａ．、（２００５）Ｎａｔｕｒｅ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２３：１２５７−１２６８（全ては参照により本明細書に取り込まれる）も参照のこと。関連するアンキリン様反復タンパク質または合成ペプチドについては、米国特許公開第２００７／０２３８６６７号；米国特許第７，１０１，６７５号；ＷＯ２００７／１４７２１３；及びＷＯ２００７／０６２４６６も参照のこと（これらの教示の全体は、参照により本明細書に取り込まれる）。本明細書において使用する場合、「ＡＶＩＢＯＤＹ（商標）」細胞結合剤（または短く言えば「ＡＶＩＢＯＤＹ  ＣＢＡ」）には、所望の標的に特異的に結合する細胞結合剤としてのタンパク質のファミリーが含まれる。公知のとおり、抗体は、このような所望の標的と、「標的結合領域」（ＴＢＲｓ）またはＦｖドメインで結合する。ＡＶＩＢＯＤＹ（商標）ＣＢＡは、通常２、３または４つのＴＢＲｓを含有し、二重、三重及び四重特異性抗体としてより一般的に公知である。これらのＴＢＲｓ／Ｆｖドメインは、「頭−尾」配向でＦｖ  Ｖ−ドメインを共に融合することにより共に結合し、安定で特異的かつ大いにカスタマイズ可能な多量体抗体様タンパク質をＡＶＩＢＯＤＹ（商標）ＣＢＡとして形成する。詳細については、例えば、米国特許公開第２００８／０１５２５８６号及び同第２０１２／０１７１１１５号を参照のこと。これらの教示の全体は、参照により本明細書に取り込まれる
【００５１】
本明細書において使用する場合、「細胞結合剤」という用語は、特異的方法または非特異的方法のいずれかで、細胞を（例えば、細胞表面リガンド上に）結合させることができる化合物、または細胞に付随するリガンドもしくは細胞近傍のリガンドを結合させることができる化合物を指す。特定の実施形態においては、細胞または細胞上のリガンドもしくは細胞近接のリガンドへの結合は特異的である。細胞結合剤は、現在公知の任意の種類のものであるか、または公知となる任意の種類のものであってもよく、細胞結合剤にはペプチド及び非ペプチドが含まれる。
【００５２】
特定の実施形態においては、細胞結合剤はタンパク質もしくはポリペプチドであるか、またはタンパク質もしくはポリペプチドを含む化合物であり、細胞結合剤には抗体及び非抗体タンパク質または非抗体ポリペプチドが含まれる。好ましくは、細胞結合剤（例えば、タンパク質またはポリペプチド）は、１個以上のＣｙｓ残基を含む。Ｃｙｓ残基の側鎖‐ＳＨ基は、未変化であってもよく、または還元することのできるジスルフィド結合中にあってもよい。好ましくは、ジスルフィド結合（複数可）の還元は、タンパク質またはポリペプチドの細胞結合機能に有意に不利な影響を及ぼさない（例えば、抗体またはその抗原結合部の場合、ジスルフィド結合の還元は、軽鎖／重鎖の解離を実質的に増加させない）。あるいは、またはそれに加えて、細胞結合剤（例えばタンパク質またはポリペプチド
）は、本発明のリンカー（例えば、式（Ｖ’）もしくは（Ｖ））または細胞毒性化合物（例えば、式（ＩＶ’）もしくは（ＩＶ））と反応することができる反応性官能基を含有するよう修飾された１個以上のアミノ酸を含む。例えば、反応性官能基は‐ＳＨ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐ＮＨＮＨ２、‐Ｎ３、‐アルキン、テトラジン、ひずんだシクロアルケンもしくはひずんだヘテロシクロアルケン、ジチオエステルまたはジエンである（例えば、Ｖｕ
Ｈｏｎｇら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．（２０１０）２１（１０）：１９１２-１９１６；Ｇｌａｓｓｎｅｒ，Ｍ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１２
）１３４：７２７４−７２７７；Ｈａｎｓｅｌｌ，Ｃ．Ｆ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１１）１３３：１３８２８−１３８３１；Ｎｅａｌ  Ｋ．Ｄｅｖａｒａｊ、Ｓｙｎｌｅｔｔ（２０１２）２３（１５）：２１４７−２１５２；Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ，Ｋ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ＆Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９）７（２４）：５２５５；Ｊｅｗｅｔｔ，Ｊ．Ｃ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１０）１３２（１１）：３６８８-３６９０；Ｓｅｉｔｃｈｉｋ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１２）１３４（６）：２８９８-２９０１；及びＳｌｅｔ
ｔｅｎ  Ｅ．Ｍ．ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（２００９）４８（３８）：６９７４-６９９８）を参照のこと）。当業者に公知の任意の化学的方法ま
たは酵素的方法により、反応性官能基を細胞結合剤に導入することができる。例えば、Ｄａｖｉｓ  Ｌ．Ｋ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１２）１３４：１０３１７−１０３２０；Ｂｏｅｇｇｅｍａｎ  Ｅ．ら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ．（２００９年６月２０日）（６）：１２２８−１２３６；Ｓｔａｎ，ＡＣら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９９９年１月１日）５９（１）：１１５−１２１；Ｍａｈａｌ，Ｌ．Ｋ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）２７６：１１２５-１１２８；Ｓａｘｏｎ，Ｅ．及びＢｅｒｔ
ｏｚｚｉ，Ｃ．Ｒ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８７：２００７-２０１０；Ｈａｎ
ｇ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００３）１００：１４８４６-１４８５１；Ｖｏｃａｄｌｏ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ
．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（２００３）１００：９１１６-９１２１；Ｐｒｅｓｃｈｅｒ，Ｊ．
Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００４）４３０：８７３-８７７；Ｄｕｂｅ，Ｄ．Ｈ．ら、（
２００６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０３：４８１９-４８２
４；Ｊｅｇｅｒ  Ｓ．ら、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．（２０１０年１２月１７日）４９（５１）：９９９５−９９９７；ならびにＬａｎｇ  Ｋ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１２）１３４：１０３１７−１０３２０を参照のこと。
【００５３】
細胞結合剤は、ファージディスプレイ（例えば、Ｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０１１）１０８（１７），６９０９−６９１４を参照のこと）またはペプチドライブラリー技術（例えば、Ｄａｎｅら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒ．（２００９）８（５）：１３１２−１３１８を参照のこと）から誘導されるペプチドであることもできる。
【００５４】
一実施形態においては、当業者に公知の任意の方法により、本発明のリンカー（式（Ｖ’）もしくは（Ｖ））または細胞毒性化合物（式（ＩＶ’）もしくは（ＩＶ））と反応することができる１個以上の反応性官能基を、細胞結合剤に導入することができる。例えば、アミノ基転移反応により、細胞結合剤の末端アミノ基をカルボニル基に変換することができる（例えば、ＵＳ２０１０／００９９６４９；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．（２００６）Ｅｄ．，４５（３２）：５３０７；Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２（４），２４７，２００７；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００８）１３０（３５）：１１７６２を参照のこと）。あるいは、当業者に公知の任意の方法（例えば、ＵＳ７，５２１，５４１を参照のこと）に従って、細胞結合剤を、１個以上の遊離システイン残基（すなわち、本発明のリンカーまたは細胞毒性化合物と反応することができる遊離の‐ＳＨ基を有するシステイン残基）を含むように操作することができる。他の代替においては、米国特許第７，６５９，２４１号、同第８，３０９，３００号；同第７，８５５，２７５号；同第７，７
２３，４８５号及び同第７，５２１，５４１号において記載のとおり、抗体の鎖間ジスルフィドを制御還元することによりチオール基（‐ＳＨ）を生成させ、その後マレイミド基を有する細胞毒性剤と処理することができる。例えば、鎖間ジスルフィドを部分還元または完全還元し、その後マレイミド基を有する細胞毒性剤と複合化させることにより、各抗体分子と共有結合した２、３、４、５、６、７または８個の細胞毒性剤分子との複合体を得ることができる。あるいは、抗体の鎖間ジスルフィドを完全還元し、その後部分的に再酸化し、次に細胞毒性剤と複合化させることにより、各抗体分子と共有結合した２、３、４、５、６個、特に４または６個の細胞毒性剤分子を有する複合体を調製することができる。他の代替においては、抗体の鎖間ジスルフィドを部分還元または完全還元し、その後細胞毒性剤と複合化させ、次に部分的に再酸化することにより、これらの複合体を調製することができる。２‐イミノチオラン等の架橋結合剤と反応させることによりチオール基を細胞結合剤（例えば、抗体）に導入し（例えばＧｏｆｆ及びＣａｒｒｏｌｌ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．（１９９０）１（６）：３８１−３８６を参照のこと）、その後マレイミド基を有する細胞毒性剤（例えば、式（ＩＶ’）もしくは（ＩＶ）の化合物）と反応させて、複合体を得ることもできる。反応性官能基を導入するこれらの全方法は、抗体ではない細胞結合剤に適用可能である。この抗体ではない細胞結合剤には、例えばセンチリン（ｃｅｎｔｙｒｉｎ）、Ｄａｒｐｉｎ、Ａｖｉｂｏｄｙ、アドネクチン（ａｄｎｅｃｔｉｎ）またはミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ）、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ）、プロボディ（ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ）、ドメインボディ（ｄｏｍａｉｎ  ｂｏｄｉｅｓ）もしくはユニボディ（ｕｎｉｂｏｄｉｅｓ）等の抗体断片が含まれる。
【００５５】
一実施形態においては、細胞結合剤がセンチリンである場合、ＵＳ２０１０／０２５５０５６、ＵＳ２０１０／０２１６７０８及びＵＳ２０１１／０２７４６２３において記載の方法に従って、１個以上の反応性官能基（例えば、遊離チオール基を有するシステイン）を導入することができる。
【００５６】
他の実施形態においては、細胞結合剤はＤａｒｐｉｎであり、米国特許公開第２００４／０１３２０２８号、同第２００９／００８２２７４号、同第２０１１／０１１８１４６号及び同第２０１１／０２２４１００号、ＷＯ０２／２０５６５ならびにＷＯ０６／０８３２７５において記載の方法に従って調製することができる。好ましくは、Ｄａｒｐｉｎは、抗原結合を妨げない特異的位置に１個以上のシステイン残基を含む。このようなシステイン残基は、本発明のリンカー（例えば、式（Ｖ’）もしくは（Ｖ））または細胞毒性化合物（例えば、式（ＩＶ’）もしくは（ＩＶ））と反応することができる。
【００５７】
さらに他の実施形態においては、ＵＳ２００８／０１３９７９１及びＵＳ２０１２／０１７１１１５において記載される方法に従って、１個以上のシステイン残基を有するＡｖｉｂｏｄｙを調製することができる。
【００５８】
Ｃｙｓ側鎖‐ＳＨ基または他の上記反応性官能基をリンカー（例えば、式（Ｖ’）または（Ｖ）のリンカー）に共有結合させ、次にこのリンカーを細胞毒性化合物に結合させてもよく、このようにして細胞結合剤を細胞毒性化合物に複合化させて、本発明の複合体（例えば、式（ＩＩＩ’）または（ＩＩＩ）の複合体）を得る。あるいは、Ｃｙｓ側鎖‐ＳＨ基または他の上記反応性官能基を、本発明の細胞毒性化合物に結合したリンカーを有する本発明の細胞毒性化合物（例えば、式（ＩＶ’）または（ＩＶ）の細胞毒性化合物）に共有結合させてもよい。各プロテイン系細胞結合剤は、Ｃｙｓ側鎖‐ＳＨ基及び／または本発明の化合物を結合させるのに有用な反応性官能基を複数含有してもよい。
【００５９】
細胞結合剤の例としては、抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナ
ル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、二重特異性抗体、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、インターフェロン、リンホカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４及びＩＬ−６）、ホルモン（例えば、インスリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモンならびにステロイドホルモン（例えば、アンドロゲン及びエストロゲン））、ビタミン（例えば、葉酸）、増殖因子（例えば、ＥＧＦ、ＴＧＦ−アルファ、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ）、コロニー刺激因子、栄養輸送分子（例えば、トランスフェリン；Ｏ’Ｋｅｅｆｅら、（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：９３２−９３７を参照のこと、参照により本明細書に取り込まれる）、センチリン（フィブロネクチンＩＩＩ型（ＦＮ３）反復の共通配列に基づくタンパク質骨格；米国特許公開第２０１０／０２５５０５６号、同第２０１０／０２１６７０８号及び同第２０１１／０２７４６２３号を参照のこと、参照により本明細書に取り込まれる）、アンキリン反復タンパク質（例えば、ＤＡＲＰｉｎとして公知である、設計されたアンキリン反復タンパク質；米国特許公開第２００４／０１３２０２８号、同第２００９／００８２２７４号、同第２０１１／０１１８１４６号及び同第２０１１／０２２４１００号を参照のこと、参照により本明細書に取り込まれる、ならびにＣ．Ｚａｈｎｄら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０１０）７０：１５９５−１６０５；Ｚａｈｎｄら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００６）２８１（４６）：３５１６７−３５１７５；及びＢｉｎｚ，Ｈ．Ｋ．，Ａｍｓｔｕｔｚ，Ｐ．＆Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ａ．、Ｎａｔｕｒｅ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００５）２３：１２５７−１２６８も参照のこと、参照により本明細書に取り込まれる、）、アンキリン様反復タンパク質または合成ペプチド（米国特許公開第２００７／０２３８６６７号；米国特許第７，１０１，６７５号；ＷＯ２００７／１４７２１３；及びＷＯ２００７／０６２４６６、参照により本明細書に取り込まれる）、アドネクチン（フィブロネクチンドメイン骨格タンパク質；米国特許公開第２００７／００８２３６５号；同第２００８／０１３９７９１号を参照のこと、参照により本明細書に取り込まれる）、Ａｖｉｂｏｄｙ（二重特異性抗体、三重特異性抗体及び四重特異性抗体を含む；米国特許公開第２００８／０１５２５８６号及び同第２０１２／０１７１１１５号を参照のこと）、ならびに他の細胞結合分子または細胞結合物質が挙げられる。
【００６０】
特定の実施形態においては、細胞結合剤は、抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子または栄養輸送分子である。あるいは、細胞結合剤は、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片である。
【００６１】
特定の実施形態においては、細胞結合剤は、二重特異性抗体、アンキリン反復タンパク質、センチリンまたはＡｖｉｂｏｄｙである。
【００６２】
「抗体断片」は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’及びＦ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ミニボディ、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ、プロボディ、ドメインボディならびにユニボディ等を指す（Ｐａｒｈａｍ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３１：２８９５−２９０２（１９８３）；Ｓｐｒｉｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１３：４７０−４７８（１９７４）；Ｎｉｓｏｎｏｆｆら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．８９：２３０−２４４（１９６０）；Ｋｉｍら、Ｍｏｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，７：２４８６−２４９７（２００８）；Ｃａｒｔｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｓ．，６：３４３−３５７（２００６）；Ｒ．Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ＆Ｓ．Ｄｕｂｅｌ、（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ハイデルベルグ−ニューヨーク）。
【００６３】
特定の実施形態においては、細胞結合剤は、ミニボディ、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ、プロボディ、ドメインボディまたはユニボディである。
【００６４】
モノクローナル抗体技術は、特異性モノクローナル抗体の形態の、極めて特異的な細胞結合剤の作製を可能にする。当業者に特によく知られるのは、マウス、ラット、ハムスター、または未変化標的細胞もしくは標的細胞から単離した抗原、全ウイルス全体、弱毒全ウイルス及びウイルスコートタンパク質等のウイルスタンパク質等の、関心ある抗原を有する他の任意の哺乳動物を免役することにより作製されるモノクローナル抗体を作る技術である。増感ヒト細胞も使用することができる。モノクローナル抗体を作る他の方法は、ｓｃＦｖ（単鎖可変領域）、特にヒトｓｃＦｖのファージライブラリーの使用である（例えば、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、米国特許第５，８８５，７９３号及び同第５，９６９，１０８号；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、ＷＯ９２／０１０４７；Ｌｉｍｉｎｇら、ＷＯ９９／０６５８７を参照のこと）。さらに、米国特許第５，６３９，６４１号において開示される表面再形成（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）抗体も使用してよく、キメラ抗体及びヒト化抗体も使用してよい。
【００６５】
適切な細胞結合剤の選択は、標的となる特定の細胞集団に依存する選択事項であるが、適切なものが入手可能であるならば、一般的にヒトモノクローナル抗体が好ましい。例えば、モノクローナル抗体ＭＹ９はＣＤ３３抗原に特異的に結合するマウスＩｇＧ１抗体であり（Ｊ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓ．，８：５２１（１９８４））、標的細胞が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）疾患の様にＣＤ３３を発現する場合に使用することができる。
【００６６】
一実施形態においては、細胞結合剤は表面再形成抗体、表面再形成単鎖抗体または表面再形成抗体断片である。
【００６７】
他の実施形態においては、細胞結合剤はヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体またはヒト化抗体断片である。特定の実施形態においては、ヒト化抗体はｈｕＭｙ９−６または他の関連抗体であり、これは米国特許第７，３４２，１１０号及び同第７，５５７，１８９号において記載されている。他の特定の実施形態においては、ヒト化抗体は、米国特許仮出願第６１／３０７，７９７号、同第６１／３４６，５９５号及び同第６１／４１３，１７２号ならびに米国特許出願第１３／０３３，７２３号（ＵＳ２０１２／０００９１８１  Ａ１として公開）において記載されている、抗葉酸受容体抗体である。これらの全出願の教示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
【００６８】
特定の実施形態においては、細胞結合剤は、米国特許第７，３４２，１１０号及び同第７，５５７，１８９号（参照により本明細書に取り込まれる）において記載されているｈｕＭｙ９−６または他の関連抗体等の、本明細書において開示される抗体との抗原結合に重要である配列を共有する、モノクローナル抗体の抗原結合部である。これらの誘導体抗体は、本明細書において記載される抗体と対照して、実質的に同じ（ｓａｍｅ）または同一の（ｉｄｅｎｔｉｃａｌ）（１）軽鎖及び／もしくは重鎖ＣＤＲ３領域；（２）軽鎖及び／もしくは重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３領域；または（３）軽鎖及び／もしくは重鎖領域を有してもよい。これらの領域内の配列は、ＣＤＲ領域内での置換を含む、保存的アミノ酸置換を含有してもよい。好ましくは、１、２、３、４または５個以下の保存的置換が存在する。あるいは、誘導体抗体は、本明細書において記載される抗体と約９０％、９５％、９９％または１００％以上同一である軽鎖領域及び／または重鎖領域を有する。これらの誘導体抗体は、本明細書において記載される抗体と対照して実質的に同じである標的抗原への結合特異性及び／または親和性を有してもよい。好ましくは、誘導体抗
体のＫｄ及び／またはｋｏｆｆ値は、本明細書において記載される抗体の１０倍以内（高いかまたは低いのいずれか）、５倍以内（高いかまたは低いのいずれか）、３倍以内（高いかまたは低いのいずれか）、または２倍以内（高いかまたは低いのいずれか）である。これらの誘導体抗体は、完全ヒト抗体またはヒト化抗体またはキメラ抗体であってもよい。当業者に認識される方法に従って誘導体抗体を作製してもよい。
【００６９】
抗原またはリガンドの具体例としては、レニン；成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン及びウシ成長ホルモン）；成長ホルモン放出因子；副甲状腺ホルモン；甲状腺刺激ホルモン；リポ蛋白；アルファ−１−アンチトリプシン；インスリンＡ鎖；インスリンＢ鎖；プロインスリン；卵胞刺激ホルモン；カルシトニン；黄体ホルモン；グルカゴン；凝固因子（例えば、因子ｖｍｃ、因子ＩＸ、組織因子及びフォンウィルブラン因子）；抗凝固因子（例えば、タンパク質Ｃ）；心房性ナトリウム利尿因子；肺サーファクタント；プラスミノーゲン活性化因子（例えば、ウロキナーゼ、ヒト尿または組織型プラスミノーゲン活性化因子）；ボンベシン；トロンビン；造血性増殖因子；腫瘍壊死因子−アルファ及び−ベータ；エンケファリナーゼ；ＲＡＮＴＥＳ（すなわち、発現及び分泌した活性化制御通常Ｔ細胞）；ヒトマクロファージ炎症性タンパク質−１−アルファ；血清アルブミン（ヒト血清アルブミン）；ミュラー管阻害物質；リラキシンＡ鎖；リラキシンＢ鎖；プロリラキシン；マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド；微生物タンパク質（ベータ−ラクタマーゼ）；ＤＮＡ分解酵素；ＩｇＥ；細胞毒性Ｔ−リンパ球関連抗原（例えば、ＣＴＬＡ−４）；インヒビン；アクチビン；血管内皮細胞増殖因子；タンパク質ＡまたはＤ；リウマチ因子；神経栄養因子（例えば、骨由来神経栄養因子、ニューロトロフィン−３、−４、−５または−６）、神経増殖因子（例えば、ＮＧＦ−β）；血小板由来増殖因子；繊維芽細胞増殖因子（例えば、ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）；繊維芽細胞増殖因子受容体２；上皮増殖因子；トランスフォーミング増殖因子（例えば、ＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＴＧＦ−β４及びＴＧＦ−β５）；インスリン様増殖因子−Ｉ及び−ＩＩ；ｄｅｓ（１−３）−ＩＧＦ−Ｉ（脳ＩＧＦ−Ｉ）；インスリン様増殖因子結合タンパク質；メラノトランスフェリン；ＥｐＣＡＭ；ＧＤ３；ＦＬＴ３；ＰＳＭＡ；ＰＳＣＡ；ＭＵＣ１；ＭＵＣ１６；ＳＴＥＡＰ；ＣＥＡ；ＴＥＮＢ２；ＥｐｈＡ受容体；ＥｐｈＢ受容体；葉酸受容体；ＦＯＬＲ１；メソテリン；ｃｒｉｐｔｏ；アルファｖベータ６；インテグリン；ＶＥＧＦ；ＶＥＧＦＲ；ＥＧＦＲ；トランスフェリン受容体；ＩＲＴＡ１；ＩＲＴＡ２；ＩＲＴＡ３；ＩＲＴＡ４；ＩＲＴＡ５；ＣＤタンパク質（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５９、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ１０３、ＣＤ１０５、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８及びＣＤ１５２）；１個以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体（米国特許公開第２００８０１７１０４０号または同第２００８０３０５０４４号を参照のこと、参照によりその全体が取り込まれる）；エリスロポエチン；骨誘導因子；免疫毒素；骨形成タンパク質；インターフェロン（例えば、インターフェロン−アルファ、−ベータ及び−ガンマ）；コロニー刺激因子（例えば、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ及びＧ−ＣＳＦ）；インターロイキン（例えば、ＩＬ−１〜ＩＬ−１０）；スーパーオキシドジスムターゼ；Ｔ細胞受容体；表面膜タンパク質；崩壊促進因子；ウイルス抗原（例えば、例えば、ＨＩＶエンベロープの一部）；輸送タンパク質；ホーミング受容体；アドレシン；制御タンパク質；インテグリン（例えば、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１８、ＩＣＡＭ、ＶＬＡ−４及びＶＣＡＭ）；腫瘍関連抗原（例えば、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４受容体）；エンドグリン；ｃ−Ｍｅｔ；ｃ−ｋｉｔ；１ＧＦ１Ｒ；ＰＳＧＲ；ＮＧＥＰ；ＰＳＭＡ；ＰＳＣＡ；ＴＭＥＦＦ２；ＬＧＲ５；Ｂ７Ｈ４；ならびに上で列挙した任意のポリペプチドの断片が挙げられる。
【００７０】
例えば、骨髄系細胞に結合するリガンド／増殖因子のＧＭ−ＣＳＦを、急性骨髄性白血
病の患部細胞への細胞結合剤として使用することができる。移植片拒絶の予防、移植片対宿主疾患の治療及び予防、ならびに急性Ｔ細胞白血病の治療に、活性化Ｔ細胞に結合するＩＬ−２を使用することができる。メラノーマに向けられた抗体が使用出来る様に、、メラニン細胞に結合するＭＳＨをメラノーマの治療に使用することができる。葉酸を使用して、卵巣及び他の腫瘍で発現した葉酸受容体を標的とすることができる。上皮増殖因子を使用して、肺ならびに頭部及び頸部等の扁平上皮癌を標的とすることができる。成長ホルモン抑制ホルモンを使用して、神経芽細胞腫及び他の腫瘍型を標的とすることができる。エストロゲン（またはエストロゲン類似体）を使用して、乳癌を標的とすることができる。アンドロゲン（またはアンドロゲン類似体）を使用して、精巣を標的とすることができる。
【００７１】
本明細書において使用する場合、「塩」という用語は、本発明の化合物の有機塩または無機塩を指す。好ましくは、塩は薬学的に許容できる塩である。薬学的に許容できる塩ではない他の塩も本発明に含まれる。塩には、塩基性基を含む本発明の化合物を無機酸または有機酸（カルボン酸等）と反応させることにより得られる塩、及び酸性基を含む本発明の化合物を無機塩基または有機塩基（アミン等）と反応させることにより得られる塩が含まれる。例示的な塩には、すぐ下で記載する薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００７２】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容できる塩」という用語は、薬学的に許容できる本発明の化合物の有機塩または無機塩を指す。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、パモ酸（すなわち、１，１’‐メチレン‐ビス‐（２‐ヒドロキシ‐３‐ナフトエ酸））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、ならびにアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容できる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン等の他の分子の含有を伴ってもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機部または無機部であってもよい。さらに、薬学的に許容できる塩は、構造中に、１より大きい荷電原子を有してもよい。多荷電原子が薬学的に許容できる塩の一部である例では、複数の対イオンを有することができる。故に、薬学的に許容できる塩は、１個以上の荷電原子及び／または１個以上の対イオンを有することができる。
【００７３】
本発明の化合物が１個以上の塩基性部を含有する場合、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸及びリン酸等の無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸等のピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）、クエン酸もしくは酒石酸等のアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸もしくはケイ皮酸等の芳香属酸、もしくは、ｐ‐トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸を用いた遊離塩基の処理等の、当技術分野で入手可能な、好適な任意の方法によって所望の塩（例えば、薬学的に許容できる塩）を調製してもよい。
【００７４】
本発明の化合物が１個以上の酸性部を含有する場合、例えばアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物等の無機塩基、またはアミン（第一級、第二級もしくは第三級）等の有機塩基を用いた遊離酸の処理等の、好適な任意の方法によって所望の塩（例えば、薬学的に許容できる塩）を調製してもよい。好適な塩の実例としては、グリシン及
びアルギニン等のアミノ酸、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリン及びピペラジン等の環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
「異常細胞増殖」及び「増殖性障害」という用語は、本出願において互換に使用する。本明細書において使用する場合、他に指定されない限り、「異常細胞増殖」は、正常な制御機構に非依存的である細胞増殖（例えば、接触阻害の損失）を指す。これには例えば、（１）変異したチロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性細胞及び悪性細胞；（３）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍；ならびに（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性細胞及び悪性細胞の異常増殖が含まれる。
【００７６】
「がん」及び「がん性」という用語は、典型的には未制御細胞増殖により特徴づけられる哺乳動物における生理的状態を指すかまたは説明する。「腫瘍」は１個以上のがん性細胞及び／または良性細胞または前がん性細胞を含む。がんの例としては、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病またはリンパ系腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらのがんのより詳細な例としては、皮膚癌（例えば、メラノーマ）、メルケル細胞癌、扁平上皮癌（例えば、上皮性扁平上皮癌）、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及び肺扁平上皮癌）、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）（例えば、胃腸癌）、膵癌、子宮頚癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌または腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、前立腺癌、精巣癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌（ｈｅｐａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肛門癌、陰茎癌、急性白血病、頭部及び頸部癌、脳癌（例えば、神経膠芽腫及び神経芽細胞腫）、リンパ器官癌及び白血病を含む造血器腫瘍（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病）、リンパ腫（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ホジキンリンパ腫（結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型、リンパ球減少型またはリンパ球非減少型及び結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫）、非ホジキンリンパ腫（全亜型）、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症等）、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞腫瘍（形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、単クローン性免疫グロブリン沈着疾患、重鎖病）、結節外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、結節周辺帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、攻撃性ＮＫ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、結節外ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫（鼻型）、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、脾臓Ｔ細胞リンパ腫、芽細胞性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー症候群、原発性皮膚ＣＤ３０−陽性Ｔ細胞リンパ球増殖性疾患、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（不特定）、未分化大細胞リンパ腫）、多発性骨髄腫（形質細胞性骨髄腫またはカーレル病）が挙げられる。
【００７７】
「治療薬」という用語は、抗体、ペプチド、タンパク質、酵素等の生物学的薬剤または
化学療法薬の両方を包含する。
【００７８】
「化学療法薬」という用語は、がんの治療において有用な化学化合物である。化学療法薬の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５‐フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（アドゼレシン、カルゼレシン及びビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノボエンビキン、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン等のニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガンマ１１及びカリチアマイシンオメガ１１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６））等の抗生物質；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネート等のビホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６‐ジアゾ‐５‐オキソ‐Ｌ‐ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ‐ドキソルビシン、シアノモルホリノ‐ドキソルビシン、２‐ピロリノ‐ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシンＣ等のミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５‐フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６‐メルカプトプリン、チアムニプリン（ｔｈｉａｍｎｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６‐アザウリジン、カル
モフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎；葉酸等の葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン；エリプチニウム酢酸塩；エポシロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；マイタンシン及びアンサマイトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２‐エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカライド複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、オレゴン州ユージーン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’‐２’’‐トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ  Ａ）、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシンン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓイリノイ州シャンバーグ）及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、フランス国アントニー）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６‐チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金誘導体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容できる塩、酸及び誘導体が挙げられる。
【００７９】
（ｉ）例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４‐ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭｓ）等の、作用して腫瘍でのホルモン作用を制御または阻害する抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば４（５）‐イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等の、副腎においてエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害薬；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン薬、ならびにトロキシピド（１，３‐ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）リピドキナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えばＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓ等の、異常細胞増殖に関連する情報伝達経路において遺伝子発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹ
ＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン（例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標））等のワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）等の抗血管新生薬；ならびに（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容できる塩、酸及び誘導体も「化学療法薬」の規定に含まれる。他の抗血管新生薬にはＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤及びＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。本発明の化合物／組成物と組み合わせて使用することができる、このような有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＥＰ８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＥＰ６０６，０４６、ＥＰ９３１，７８８、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９／０７６７５、ＥＰ９４５８６４、米国特許第５，８６３，９４９号、同第５，８６１，５１０号及びＥＰ７８０，３８６において記載されており、これらはその全体が参照により本明細書に取り込まれる。ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤の例としては、４‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロアニリノ）‐６‐メトキシ‐７‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４‐（４‐フルオロ‐２‐メチルインドール‐５‐イルオキシ）‐６‐メトキシ‐７‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４において開示されている化合物等の化合物が挙げられる。
【００８０】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる化学療法薬の他の例としては、Ｙａｇｕｃｈｉら（２００６）Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９８（８）：５４５−５５６；米国特許第７，１７３，０２９号；米国特許第７，０３７，９１５号；米国特許第６，６０８，０５６号；米国特許第６，６０８，０５３号；米国特許第６，８３８，４５７号；米国特許第６，７７０，６４１号；米国特許第６，６５３，３２０号；米国特許第６，４０３，５８８号；ＷＯ２００６／０４６０３１；ＷＯ２００６／０４６０３５；ＷＯ２００６／０４６０４０；ＷＯ２００７／０４２８０６；ＷＯ２００７／０４２８１０；ＷＯ２００４／０１７９５０；ＵＳ２００４／０９２５６１；ＷＯ２００４／００７４９１；ＷＯ２００４／００６９１６；ＷＯ２００３／０３７８８６；ＵＳ２００３／１４９０７４；ＷＯ２００３／０３５６１８；ＷＯ２００３／０３４９９７；ＵＳ２００３／１５８２１２；ＥＰ１４１７９７６；ＵＳ２００４／０５３９４６；ＪＰ２００１２４７４７７；ＪＰ０８１７５９９０；ＪＰ０８１７６０７０；米国特許第６，７０３，４１４号；及びＷＯ９７／１５６５８において報告されているもの等の、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド−３キナーゼ）の阻害剤が挙げられ、これらの全てはその全体が参照により本明細書に取り込まれる。このようなＰＩ３Ｋ阻害剤の具体例としては、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。
【００８１】
化学療法薬には、本明細書において参照する商品名の薬物の任意のジェネリック医薬品もしくはバイオ後続品も含まれてよく、または改良した製剤、改良した輸送手段（徐放、生物付着性コーティング、標的輸送等）及び改良した投与形態を含む化学療法薬の改良物も含まれてよい。
【００８２】
「ウイルス感染症」という用語は、疾患を引き起こすウイルスによる宿主生物体組織の浸潤を指す。ウイルス感染症の例としては、ＣＭＶ感染症、ＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳが挙げられる。
【００８３】
「寄生体感染症」という用語は、疾患を引き起こす寄生物による宿主生物体組織の浸潤を指す。寄生体感染症の例としては、ジアルジア症、アメーバ症及び住血吸虫症が挙げられる。
【００８４】
「薬学的に許容できる」という句は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分及び／またはそれらを用いて治療する哺乳動物と、化学的及び／または毒物学的に適合性である必要があることを示す。
【００８５】
「治療有効量」という用語は、被験体において所望の生物学的応答を誘発する活性化合物または複合体の量を意味する。このような応答には、治療する疾患もしくは障害の症候の軽減、その疾患もしくは障害の症候再発の予防、阻害もしくは遅延、治療しない場合と比較して被験体の長寿命の増加、またはその疾患もしくは障害の症候進行の予防、阻害もしくは遅延が含まれる。有効量の決定は、特に本明細書において提供される詳細な開示を考慮に入れて、十分当業者の能力範囲内である。化合物Ｉの毒性及び治療有効性を、細胞培養物及び実験動物中で、標準的な薬学的方法により決定することができる。被験体に投与する、本発明の化合物もしくは複合体または他の医薬品の有効量は、多発性骨髄腫のステージ、カテゴリー及び状態、ならびに一般的な健康状態、年齢、性別、体重及び薬物耐性等の被験体の特徴に依存するであろう。投与する本発明の化合物もしくは複合体または他の医薬品の有効量は、投与経路及び投与形態にも依存するであろう。投与量及び投与間隔を個々に調節して、所望の治療有効性を維持するのに十分な活性化合物の血漿中濃度を提供することができる。
細胞結合剤−薬物部複合体
【００８６】
本発明は、第１実施形態において記載のとおり式（Ｉ）により表される複合体、第２実施形態において記載にとおり式（ＩＩＩ）により表されるその代替実施形態、及びそれらの代替実施形態を提供する。さらに、この複合体節においては、１４個の複合体の具体的実施形態を以下にさらに記載する。
【００８７】
第１の具体的実施形態においては、複合体は以下の式によって表されるかまたはその薬学的に許容できる塩である。
【化１７】
2019059782.tif 000021
式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ならびにｎは０〜１０の整数である。この第１の具体的実施形態においては、残りの変数は、第１実施形態またはその各代替実施形態において規定されるとおりである。好ましくは、細胞結合剤がは、本発明の細胞毒性化合物との複合化に使用される遊離チオール基（‐ＳＨ）を有する修飾リジンを含まない。あるいは、式（ＩＡ）の細胞結合剤（ＣＢＡ）は、ミニボディ、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ、プロボディ、ドメインボディ、ユニボディ、二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉ
ｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、アンキリン反復タンパク質（例えば、ＤＡＲＰｉｎ）、センチリンまたはＡｖｉｂｏｄｙである。
【００８８】
第２の具体的実施形態においては、上記の式（ＩＡ）において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルであり、ｎは２であり、残りの変数は、第１実施形態またはその各代替実施形態において規定されるとおりである。
【００８９】
第３の具体的実施形態においては、式（Ｉ）または（ＩＡ）において、ＤＭは、以下の式：
【化１８】
2019059782.tif 000022
により表される薬物部であり、残りの変数は、第１実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第１もしくは第２の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【００９０】
第４の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ’）または（ＩＩＩ）において、複合体は以下の式によって表されるかまたはその薬学的に許容できる塩である。
【化１９】
2019059782.tif 000023
式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ｎは０〜１０の整数であり、ならびに残りの変数は第２実施形態もしくはその各代替実施形態において規定されるとおりである。好ましくは、Ｒ１及びＲ２は両方ともにメチルであり；ならびにｎは２である。
【００９１】
第５の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）において、Ｑは、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ３Ｈ、‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐ＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＰＯ３Ｈ２、‐ＣＯ２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＲ１１Ｒ１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ１１Ｒ１２、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩；またはｉｉｉ）‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ１４〜Ｒ１６は、そ
れぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ−は薬学的に許容できる陰イオンである。この第５の具体的実施形態においては、残りの変数は、第２実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【００９２】
第６の具体的実施形態においては、上の直前の段落において記載される変数Ｚ’はアルキレンであり、残りの変数は、第２実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４もしくは第５の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【００９３】
第７の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）において、ＪＣＢ’は、
【化２０−１】
2019059782.tif 000024
【化２０−２】
2019059782.tif 000025
である。この第７の具体的実施形態においては、残りの変数は、第２実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４、第５もしくは第６の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【００９４】
第８の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）において、ＪＣＢ’は、
【化２１】
2019059782.tif 000026
であり、残りの変数は、第２実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４、第５もしくは第６の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【００９５】
第９の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）において、Ｚは‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐または‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり、残りの変数は、第２実施形態もしくはその各代替実施形態、または第４、第５、第６、第７もしくは第８の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【００９６】
第１０の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅはそれぞれＨであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン（好ましくは、非置換アルキレン）であり；Ｒ９はＨであり；残りの変数は、第２実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４、第５、第７、第８もしくは第９の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【００９７】
第１１の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）において、Ｑは、Ｈまたは‐ＳＯ３Ｈもしくはその薬学的に許容できる塩であり；残りの変数は、第２実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４、第５、第６、第７、第８、第９もしくは第１０の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【００９８】
第１２の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）において、ＤＭは、上記の式（ＩＩＡ）により表され；残りの変数は、第２実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０もしくは第１１の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【００９９】
第１３の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は全てＨであり；ｑは０、または１〜５の整数であり；ｒは１〜５の整数であり；残りの変数は、第２実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１もしくは第１２の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１００】
第１４の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）において、複合体は以下の式のいずれか１つにより表されるか、またはその薬学的に許容できる塩である。
【化２２】
2019059782.tif 000027
式中、ＣＢＡは、上記の第１実施形態において規定されるとおりであり、ならびにＤＭは、上記の式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）により表される薬物部である。好ましくは、式（ＩＩＩＤ）のｐは、１〜２４または２〜８の整数である。より好ましくは、ｐは２、４、８、１６または２４である。
【０１０１】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ’）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）または（ＩＩＩＤ）において、ｗは好ましくは１〜１０、１〜６、あるいは１〜４の整数であり、残りの変数は、第１もしくは第２実施形態、もしくは、第１もしくは第２実施形態の代替の上記の各実施形態、または上記の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３もしくは第１４の具体的実施形態において規定されるとおりである。
細胞毒性化合物
【０１０２】
本発明は、上記の第３実施形態及びその代替実施形態において記載されるとおり、式（ＩＶ’）または（ＩＶ）により表される細胞毒性化合物も提供する。さらに、この細胞毒性化合物節においては、１１個の細胞毒性化合物の具体的実施形態を以下にさらに記載する。
【０１０３】
第１の具体的実施形態においては、式（ＩＶ）において、細胞毒性化合物は以下の式により表されるか、またはその塩（例えば、薬学的に許容できる塩）である。
【化２３】
2019059782.tif 000028
式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ｎは０〜１０の整数であり、ならびに残りの変数は第３実施形態もしくはその各代替実施形態において規定されるとおりである。好ましくは、Ｒ１及びＲ２は両方ともにメチルであり；ならびにｎは２である。
【０１０４】
第２の具体的実施形態においては、式（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ’）または（ＩＶＡ）において、Ｑは、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ３Ｈ、‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐ＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＰＯ３Ｈ２、‐ＣＯ２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＲ１１Ｒ１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ１１Ｒ１２、もしくはそれらの塩（例えば、薬学的に許容できる塩）；またはｉｉｉ）‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ−は陰イオン（例えば、薬学的に許容できる陰イオン）である。この第２の具体的実施形態においては、残りの変数は、第３実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１０５】
第３の具体的実施形態においては、上の直前の段落において記載される変数Ｚ’はアルキレンであり、残りの変数は、第３実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１もしくは第２の具体的実施形態において規定されるとおりである
【０１０６】
第４の具体的実施形態においては、式（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ’）または（ＩＶＡ）において、ＪＣＢは、マレイミド（
【化２４】
2019059782.tif 000029
）、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲｅ‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐フェニレン‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐フェニレン‐、ＮＨ２‐Ｏ‐、‐Ｎ３、‐Ｃ≡ＣＨ、
【化２５】
2019059782.tif 000030
である。この第４の具体的実施形態においては、残りの変数は、第３実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２もしくは第３の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１０７】
第５の具体的実施形態においては、式（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ’）または（ＩＶＡ）において、ＪＣＢはマレイミド（
【化２６】
2019059782.tif 000031
）であり、残りの変数は、第３実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２もしくは第３の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１０８】
第６の具体的実施形態においては、式（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ’）または（ＩＶＡ）において、Ｚは‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐または‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり、残りの変数は、第３実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２、第３、第４もしくは第５の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１０９】
第７の具体的実施形態においては、式（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ’）または（ＩＶＡ）において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅはそれぞれＨであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン（好ましくは、非置換アルキレン）であり；Ｒ９はＨであり；残りの変数は、第３実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２、第４、第５もしくは第６の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１１０】
第８の具体的実施形態においては、式（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ’）または（ＩＶＡ）において、Ｑは、Ｈまたは‐ＳＯ３Ｈもしくはその塩（例えば、薬学的に許容できる塩）であり；残りの変数は、第３実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２、第４、第５、第６もしくは第７の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１１１】
第９の具体的実施形態においては、式（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ’）または（ＩＶＡ）において、ＤＭは、式（ＩＩＡ）により表され；残りの変数は、第３実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２、第４、第５、第６、第７もしくは第８の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１１２】
第１０の具体的実施形態においては、式（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ’）または（ＩＶＡ）において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は全てＨであり；ｑは０、または１〜５の整数であり；ｒは１〜５の整数であり；残りの変数は、第３実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４、第５、第６、第７、第８もしくは第９の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１１３】
第１１の具体的実施形態においては、式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）において、細胞毒性化合物は以下の式のいずれか１つにより表されるか、またはその塩（例えば、薬学的に許容できる塩）である。
【化２７−１】
2019059782.tif 000032
【化２７−２】
2019059782.tif 000033
式中、ＤＭは、上記の式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）により表される薬物部である。好ましくは、式（ＩＶＤ）のｐは、１〜２４または２〜８の整数である。より好ましくは、ｐは２、４、８、１６または２４である。
リンカー化合物
【０１１４】
本発明は、上記の第４実施形態及びその代替実施形態において記載されるとおり、式（Ｖ）により表されるリンカー化合物をさらに提供する。さらに、このリンカー化合物節においては、１１個のリンカー化合物の具体的実施形態を以下にさらに記載する。
【０１１５】
第１の具体的実施形態においては、式（Ｖ’）または（Ｖ）において、ＪＤは‐ＳＨまたは‐ＳＳＲｄであり、残りの変数は、第４実施形態またはその各代替実施形態において規定されるとおりである。
【０１１６】
第２の具体的実施形態においては、式（Ｖ’）または（Ｖ）において、Ｑは、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ３Ｈ、‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐ＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＰＯ３Ｈ２、‐ＣＯ２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＲ１１Ｒ１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ１１Ｒ１２、もしくはそれらの塩（例えば、薬学的に許容できる塩）；またはｉｉｉ）‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ−は陰イオン（例えば、薬学的に許容できる陰イオン）である。この第２の具体的実施形態においては、残りの変数は、第４実施形態もしくは
その各代替実施形態、またはその第１の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１１７】
第３の具体的実施形態においては、上の直前の段落において記載される変数Ｚ’はアルキレンであり、残りの変数は、第４実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１もしくは第２の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１１８】
第４の具体的実施形態においては、式（Ｖ’）または（Ｖ）において、ＪＣＢは、マレイミド（
【化２８】
2019059782.tif 000034
）、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲｅ‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐フェニレン‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐フェニレン‐、ＮＨ２‐Ｏ‐、‐Ｎ３、‐Ｃ≡ＣＨ、
【化２９】
2019059782.tif 000035
である。この第４の具体的実施形態においては、残りの変数は、第４実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２もしくは第３の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１１９】
第５の具体的実施形態においては、式（Ｖ’）または（Ｖ）において、ＪＣＢはマレイミド（
【化３０】
2019059782.tif 000036
）であり、残りの変数は、第４実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２もしくは第３の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１２０】
第６の具体的実施形態においては、式（Ｖ’）または（Ｖ）において、Ｚは‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐または‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり、残りの変数は、第４実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２、第３、第４もしくは第５の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１２１】
第７の具体的実施形態においては、式（Ｖ’）または（Ｖ）において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅはそれぞれＨであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン（好ましくは、非置換アルキレン）であり；Ｒ９はＨであり；残りの変数は、第４実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２、第４、第５もしくは第６の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１２２】
第８の具体的実施形態においては、式（Ｖ’）または（Ｖ）において、Ｑは、Ｈまたは‐ＳＯ３Ｈもしくはその塩（例えば、薬学的に許容できる塩）であり；残りの変数は、第４実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２、第４、第５、第６もしくは第７の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１２３】
第９の具体的実施形態においては、式（Ｖ’）または（Ｖ）において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は全てＨであり；ｑは０、または１〜５の整数であり；ｒは１〜５の整数であり；残りの変数は、第４実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４、第５、第６、第７もしくは第８の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１２４】
第１０の具体的実施形態においては、式（Ｖ）において、リンカー化合物は以下の式のいずれか１つにより表されるか、またはその塩（例えば、薬学的に許容できる塩）である。
【化３１】
2019059782.tif 000037
式中、ＪＤは‐ＳＳＲｄまたは‐ＳＣ（＝Ｏ）Ｒｇであり；あるいは、ＪＤは‐ＳＳＲｄである。好ましくは、ＪＤは‐ＳＳＰｙ（Ｐｙはピリジル）である。
【０１２５】
第１１の具体的実施形態においては、本発明は以下の式により表される化合物を提供する。
【化３２】
2019059782.tif 000038
式中、Ｘ１は‐ＣＯＯＨまたは反応性エステルである。式（ＶＩＩＩＡ）または（ＶＩＩＩＢ）の化合物を使用して、本発明のリンカー化合物または細胞毒性化合物を、例えば以下に示すとおり調製することができる。
【化３３】
2019059782.tif 000039
好ましくは、Ｘ１は‐ＣＯＯＨまたはＮ‐ヒドロキシスクシンイミドエステル（
【化３４】
2019059782.tif 000040
）である。
修飾細胞結合剤
【０１２６】
本発明は、上記の第５実施形態及びその代替実施形態において記載されるとおり、式（ＶＩ）または（ＶＩ’）により表される修飾細胞結合剤をさらに提供する。さらに、このリンカー化合物節においては、１０個のリンカー化合物の具体的実施形態を以下にさらに記載する。
【０１２７】
第１の具体的実施形態においては、式（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、ＪＤは‐ＳＨまたは‐ＳＳＲｄであり、残りの変数は、第５実施形態またはその各代替実施形態において規定されるとおりである。好ましくは、ＪＤは‐ＳＳＰｙであり、Ｐｙはピリジルである。
【０１２８】
第２の具体的実施形態においては、式（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、Ｑは、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ３Ｈ、‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐ＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＰＯ３Ｈ２、‐ＣＯ２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＲ１１Ｒ１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ１１Ｒ１２、もしくはそれらの塩（例えば、薬学的に許容できる塩）；またはｉｉｉ）‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ−は陰イオン（例えば、薬学的に許容できる陰イオン）である。この第２の具体的実施形態においては、残りの変数は、第５実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１２９】
第３の具体的実施形態においては、上の直前の段落において記載される変数Ｚ’はアルキレンであり、残りの変数は、第５実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１もしくは第２の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１３０】
第４の具体的実施形態においては、式（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、ＪＣＢ’は
、
【化３５−１】
2019059782.tif 000041
【化３５−２】
2019059782.tif 000042
である。この第４の具体的実施形態においては、残りの変数は、第５実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第１、第２もしくは第３の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１３１】
第５の具体的実施形態においては、式（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、ＪＣＢ’は、
【化３６】
2019059782.tif 000043
であり、残りの変数は、第５実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第１、第２もしくは第３の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１３２】
第６の具体的実施形態においては、式（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、Ｚは‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐または‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり、残りの変数は、第５実施形態もしくはその各代替実施形態、または第１、第２、第３、第４もしくは第５の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１３３】
第７の具体的実施形態においては、式（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅはそれぞれＨであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン（好ましくは、非置換アルキレン）であり；Ｒ９はＨであり；残りの変数は、第５実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第１、第２、第３、第４、第５もしくは第６の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１３４】
第８の具体的実施形態においては、式（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、Ｑは、Ｈまたは‐ＳＯ３Ｈもしくはその薬学的に許容できる塩であり；残りの変数は、第５実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第１、第２、第３、第４、第５、第６もしくは第７の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１３５】
第９の具体的実施形態においては、式（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、Ｒ１０、Ｒ
１１、Ｒ１２及びＲ１３は全てＨであり；ｑは０、または１〜５の整数であり；ｒは１〜５の整数であり；残りの変数は、第５実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４、第５、第６、第７もしくは第８の具体的実施形態において規定されるとおりである。
【０１３６】
第１０の具体的実施形態においては、式（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、修飾細胞結合剤は以下の式のいずれか１つにより表されるか、またはその薬学的に許容できる塩である。
【化３７】
2019059782.tif 000044
式中、ＣＢＡは上記の第１実施形態において規定されるとおりであり、ＪＤは‐ＳＨ、‐ＳＳＲｄまたは‐ＳＣ（＝Ｏ）Ｒｇであり；あるいは、ＪＤは‐ＳＨまたは‐ＳＳＲｄである。好ましくは、ＪＤは‐ＳＨまたは‐ＳＳＰｙ（Ｐｙはピリジル）である。
【０１３７】
式（ＶＩ’）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）または（ＶＩＢ）において、ｗは好ましくは１〜１０、１〜６、あるいは１〜４の整数であり、残りの変数は、第５実施形態、もしくは第５実施形態の代替の上記の各実施形態、または上記の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９もしくは第１０の具体的実施形態において規定されるとおりである。
細胞結合剤−薬物複合体の作製
【０１３８】
当業者に公知の方法に従って、本発明の複合体を調製することができる。例えば、ＷＯ２００９／１３４９７７、米国特許第７，８１１，５７２号、同第６，４４１，１６３号、同第７，３６８，５６５号、同第８，１６３，８８８号、米国特許公開第２００６／０１８２７５０号、同第２０１１／０００３９６９号、同第２０１２／０２５３０２１及びＷｉｄｄｉｓｏｎ，Ｗ．Ｃ．ら、“Ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ
ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ
ｃａｎｃｅｒ，”  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６）４９（１４）：４３９２−４４０８を参照のこと。一実施形態においては、細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を形成するために、細胞結合剤と共有結合を形成することが可能な反応性部を有する薬物−リンカー化合物（例えば、式（ＩＶ’）または（ＩＶ）の化合物）と細胞結合剤を反応させることにより、本発明の複合体を調製することができる。次にこの複合体を精製することができる。その場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で薬物−リンカー化合物を生成させ、精製なしで使用して抗体と反応させることができる。あるいは、細胞結合剤と複合化させる前に薬物−リンカー化合物を生成させ、精製することができる。他の実施形態においては、ａ）リンカー化合物（例えば、式（Ｖ’）または（Ｖ）の化合物）と細胞結合剤を反応させて、細胞結合剤に共有結合したリンカーを有する修飾細胞結合剤（例えば、式（ＶＩ’）または（ＶＩ
））を形成すること；ｂ）任意にこの修飾細胞結合剤を精製すること；ｃ）この修飾細胞結合剤に細胞毒性剤（例えば、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）または（ＶＩＩＣ））を複合化させて、本発明の細胞結合剤−細胞毒性化合物複合体を形成させること；及びｄ）この細胞結合剤−細胞毒性化合物複合体を精製することにより、本発明の複合体を調製することができる。一実施形態においては、細胞毒性剤は以下の式により表されるか、またはその塩である。
【化３８】
2019059782.tif 000045
式（ＶＩＩ）において、Ｙ及びＤＭは第１実施形態において規定されるとおりであり；ＪＤは第４実施形態において規定されるとおりである。好ましくは、式（ＶＩＩ）の細胞毒性剤は以下の式により表されるか、その塩である。
【化３９】
2019059782.tif 000046
より好ましくは、細胞毒性剤は以下の式により表されるか、その塩である。
【化４０】
2019059782.tif 000047
好ましくは、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）または（ＶＩＩＣ）において、ＪＤは‐ＳＨまたは‐ＳＳＲｄである。さらにより好ましくは、ＪＤは‐ＳＨまたは‐ＳＳＰｙである。
【０１３９】
他の実施形態においては、細胞結合剤、細胞毒性剤及びリンカー化合物を一緒に混合することにより、本発明の複合体を調製することができる。好ましくは、まず始めに細胞結合剤を細胞毒性剤と接触させて、細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む混合物を形成させ、その後、この混合物をリンカー化合物（例えば式（Ｖ’）または（Ｖ）の化合物）と接触させて、細胞結合剤−細胞毒性化合物複合体を形成させる。次に、この複合体を精製することができる。一実施形態においては、細胞毒性剤は式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）または（ＶＩＩＣ）により表され、変数の規定及び変数の好ましい値は上記のとお
りである。
【０１４０】
当業者に公知の任意の生成方法を使用して、本発明の複合体を精製することができる（例えば、Ｇｒｅｇ  Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ著のＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．より出版、２００８年を参照のこと）。一実施形態においては、接線流濾過（ＴＦＦ）、非吸着クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー、吸着濾過、選択的沈殿析出、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、透析法または他の任意の好適な精製方法、及びそれらの組合せを使用して、本発明の複合体を精製することができる。
【０１４１】
Ｐｅｌｌｉｃｏｎ型システム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州ビレリカ）、Ｓａｒｔｏｃｏｎ  Ｃａｓｓｅｔｔｅシステム（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＡＧ、ニューヨーク州エッジウッド）及びＣｅｎｔｒａｓｅｔｔｅ型システム（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐ．、ニューヨーク州イースト・ヒルズ）を含む、任意の好適なＴＦＦシステムを精製用に使用してもよい。
【０１４２】
任意の好適な吸着クロマトグラフィー樹脂を精製用に使用してもよい。好ましい吸着クロマトグラフィー樹脂には、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、疎水性電荷誘導クロマトグラフィー（ＨＣＩＣ）、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、イオン交換クロマトグラフィー、ミックスモードイオン交換クロマトグラフィー、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）、色素リガンドクロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー及びそれらの組合せが含まれる。好適なヒドロキシアパタイト樹脂の例としては、セラミックヒドロキシアパタイト（ＣＨＴ  Ｉ型及びＩＩ型、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ハーキュリーズ）、ＨＡ  Ｕｌｔｒｏｇｅｌヒドロキシアパタイト（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐ．、ニューヨーク州イースト・ヒルズ）ならびにセラミックフルオロアパタイト（ＣＦＴ  Ｉ型及びＩＩ型、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ハーキュリーズ）が挙げられる。好適なＨＣＩＣ樹脂の例としては、ＭＥＰ  Ｈｙｐｅｒｃｅｌ樹脂（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐ．、ニューヨーク州イースト・ヒルズ）が挙げられる。好適なＨＩＣ樹脂の例としては、ブチル‐Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、ヘキシル‐Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、フェニル‐Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ及びオクチルＳｅｐｈａｒｏｓｅ樹脂（全てＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製、ニュージャージー州ピスカタウェイ）、ならびにＭａｃｒｏ−ｐｒｅｐメチル樹脂及びＭａｃｒｏ−ｐｒｅｐ  ｔ‐ブチル樹脂（Ｂｉｏｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ハーキュリーズ）が挙げられる。好適なイオン交換樹脂の例としては、ＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、ＣＭ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ及びＱ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ樹脂（全てＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製、ニュージャージー州ピスカタウェイ）ならびにＵｎｏｓｐｈｅｒｅ  Ｓ樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ハーキュリーズ）が挙げられる。好適なミックスモードイオン交換体の例としては、Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ  ＡＢｘ樹脂（ＪＴ  Ｂａｋｅｒ、ニュージャージー州フィリップスバーグ）が挙げられる。好適なＩＭＡＣ樹脂の例としては、キレートＳｅｐｈａｒｏｓｅ樹脂（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製、ニュージャージー州ピスカタウェイ）及びＰｒｏｆｉｎｉｔｙ  ＩＭＡＣ樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ハーキュリーズ）が挙げられる。好適な色素リガンド樹脂の例としては、Ｂｌｕｅ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ樹脂（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製、ニュージャージー州ピスカタウェイ）及びＡｆｆｉ−ｇｅｌ  Ｂｌｕｅ樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ハーキュリーズ）が挙げられる。好適なアフィニティー樹脂の例としては、タンパク質Ａ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ樹脂（例えば、ＭａｂＳｅｌｅｃｔ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製、ニュージャージー州ピスカタウェイ）、ヒスチジン標識金属アフィニティー樹脂、抗ＦＬＡＧアフィニティー樹脂、及び抗体が適切なレクチン結合部位を有するレクチンアフィニティー樹脂（例えばレンチルレクチ
ンＳｅｐｈａｒｏｓｅ樹脂（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製、ニュージャージー州ピスカタウェイ））が挙げられる。好適な逆相樹脂の例としては、Ｃ４、Ｃ８及びＣ１８樹脂（Ｇｒａｃｅ  Ｖｙｄａｃ、カリフォルニア州ヘスペリア）が挙げられる。
【０１４３】
任意の好適な非吸着クロマトグラフィー樹脂を精製用に使用してもよい。例えば、サイズ排除クロマトグラフィーを本発明の複合体の精製用に使用することができる。好適な非吸着クロマトグラフィー樹脂の例としては、ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）Ｇ−１０、Ｇ−２５、Ｇ−５０、Ｇ−１００、ＳＥＰＨＡＣＲＹＬ（商標）樹脂（例えば、Ｓ−２００及びＳ−３００）、ＳＵＰＥＲＤＥＸ（商標）樹脂（例えば、ＳＵＰＥＲＤＥＸ（商標）７５及びＳＵＰＥＲＤＥＸ（商標）２００）、ＢＩＯ−ＧＥＬ（登録商標）樹脂（例えば、Ｐ−６、Ｐ−１０、Ｐ−３０、Ｐ−６０及びＰ−１００）、ならびに当業者に公知の他の非吸着クロマトグラフィー樹脂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４４】
一実施形態においては、細胞結合剤がエピトープ−タグＡｖｉｂｏｄｙである場合、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、接線流濾過、ゲル電気泳動、透析及びアフィニティークロマトグラフィーを使用して、好ましくはアフィニティークロマトグラフィーを使用して、より好ましくはヒスチジン標識金属アフィニティークロマトグラフィー及び抗ＦＬＡＧ  Ｍ２アフィニティークロマトグラフィーを使用して、複合体を精製することができる（例えば、ＵＳ２００８／０１５２５８６及びＵＳ２０１２／０１７１１１５を参照のこと）。
【０１４５】
他の実施形態においては、細胞結合剤がセンチリンである場合、タンパク質Ａ  精製、硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿析出、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、接線流濾過、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー及びレクチンクロマトグラフィーを使用して、複合体を精製することができる。あるいは、ＨＰＬＣを使用して複合体を精製することができる。好ましくはアフィニティークロマトグラフィーを使用して、より好ましくはヒスチジン標識金属アフィニティークロマトグラフィーを使用して、複合体を精製することができる。例えば、米国特許公開番号ＵＳ２０１０／０２５５０５６、ＵＳ２０１０／０２１６７０８及びＵＳ２０１１／０２７４６２３を参照のこと。
【０１４６】
他の実施形態においては、細胞結合剤がＤＡＲＰｉｎである場合、アフィニティークロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、接線流濾過を使用して、好ましくはアフィニティークロマトグラフィーを使用して、より好ましくはヒスチジン標識アフィニティークロマトグラフィーを使用して、複合体を精製することができる。例えば、米国特許公開第２００４０１３２０２８号、同第２００９／００８２２７４号、同第２０１１／０１１８１４６号及び同第２０１１／０２２４１００号、ＷＯ０２／２０５６５ならびにＷＯ０６／０８３２７５を参照のこと。
【０１４７】
細胞結合剤（例えば、抗体）分子１個あたりに結合した細胞毒性化合物の数は、２８０ｎｍ及び２５２ｎｍにおける吸光度の比を測定することにより、分光学的に決定することができる。平均約０．５〜約２０の細胞毒性化合物／抗体分子（複数可）が、本明細書において記載される方法により結合され得る。一実施形態においては、複合体において細胞結合剤１分子あたりに結合した細胞毒性化合物の平均数（すなわち、平均ｗ値）は、約０．５〜約１０、約０．５〜２（例えば、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０もしくは２．１）、約２〜約８（例えば、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、
４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０もしくは８．１）、約２．５〜約７、約３〜約５、約２．５〜約５．０（例えば、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０）、約２．５〜約４．０、約３．０〜約４．０、約３．２〜約４．２、または約４．５〜５．５（例えば、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４もしくは約５．５）である。
細胞毒性の試験管内評価
様々ながん細胞株の増殖を抑制する能力について、本発明の細胞毒性化合物及び細胞結合剤−薬物複合体を試験管内で評価することができる。当業者に公知の方法を使用して、試験管内細胞毒性分析を実施することができる（例えば、Ｗｉｄｄｉｓｏｎ，Ｗ．Ｃ．ら、“Ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｆｏｒ
ｔｈｅ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ，”  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６）４９（１４）：４３９２−４０８）。例えば、評価する細胞を化合物または複合体に１〜５日間曝露し、公知方法による直接分析において、細胞の生存割合を測定することができる。次にＩＣ５０値を分析結果から計算することができる。
組成物及び使用方法
【０１４８】
本発明には、本明細書において記載される複合体（例えば、式（Ｉ）、もしくは式（ＩＩＩ’）もしくは（ＩＩＩ）の複合体）または細胞毒性化合物（例えば、式（ＩＶ’）もしくは（ＩＶ）の化合物）、及び担体（例えば、薬学的に許容できる担体）を含む組成物（例えば、医薬組成物）が含まれる。本発明には、式（Ｉ）、（ＩＩＩ’）もしくは（ＩＩＩ）の複合体、または式（ＩＶ’）もしくは（ＩＶ）の細胞毒性化合物、及び担体（例えば、薬学的に許容できる担体）を含み、第２治療薬（例えば、化学療法薬）をさらに含む組成物（例えば、医薬組成物）も含まれる。本発明の組成物は、異常細胞増殖の阻害または哺乳動物（例えば、ヒト）における増殖性障害の治療に対し有用である。本発明の組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における自己免疫性障害、破壊性骨障害、移植片対宿主疾患、移植片拒絶、免疫不全、炎症性疾患、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵炎または腎疾患の治療にも有用である。
【０１４９】
本発明には、異常細胞増殖の阻害方法または哺乳動物（例えば、ヒト）における増殖性障害の治療方法が含まれ、この方法は、上記の哺乳動物に、本明細書において記載される複合体（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩＩ’）もしくは（ＩＩＩ）の複合体）もしくは細胞毒性化合物（例えば、式（ＩＶ’）もしくは（ＩＶ）の化合物）、またはそれらの組成物の治療有効量を、単独でまたは第２治療薬（例えば、化学療法薬）と組み合わせて投与することを含む。一実施形態においては、増殖性障害は一般的にがんであり；あるいは、増殖性障害は、乳癌、結腸癌、脳癌、前立腺癌、腎臓癌、膵癌、卵巣癌、頭部及び頸部癌、メラノーマ、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、精巣癌、メルケル細胞癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、リンパ器官癌、ならびに造血器腫瘍から成る群より選択されるがんである。
【０１５０】
同様に、本発明は、標的細胞または標的細胞を含有する組織を、有効量の本発明の複合体と接触させることを含む、選択した細胞集団において細胞死を誘発する方法を提供する。標的細胞は、複合体の細胞結合剤が結合することのできる細胞である。
【０１５１】
所望であれば、他の抗腫瘍剤等の、他の活性剤を上記の複合体と共に投与してもよい。
【０１５２】
がん治療薬ならびにその投与量、投与経路及び推奨用法は当業者に公知であり、医師用添付文書集（ＰＤＲ）等の文献において記載されている。ＰＤＲは、様々ながんの治療において使用されている薬剤の投与量を開示している。治療上有効であるこれら前述の化学療法薬の投与計画及び投与量は、治療する特定のがん、疾患の程度、及び当技術分野の医師に知られる他の因子に依存し、医師によって決定され得る。ＰＤＲの内容は、参照によりその全体が本明細書に明白に取り込まれる。以下のパラメータを１個以上使用して当業者がＰＤＲを調べ、本発明の教示に従って使用することができる化学療法薬及び複合体の投与計画及び投与量を決定することができる。これらのパラメータには、総合索引；製造業者；製品（企業名または商標薬物名）；分類索引；ジェネリック／化学索引（非商標一般薬物名）；薬剤の色画像；ＦＤＡ標識と一致した製品情報；化学情報；機能／作用；指示及び禁忌；治験、副作用、注意事項が含まれる。
【０１５３】
本発明は、上記の任意の複合体の有効量を、治療を必要とする被験体に投与することを含む、がんではない状態の治療方法も提供する。この状態の例としては、自己免疫性障害（例えば、全身性狼瘡、関節リウマチ及び多発性硬化症）、移植片対宿主疾患、移植片拒絶（例えば、腎移植拒絶、肝移植拒絶、肺移植、心臓移植拒絶及び骨髄移植拒絶）、免疫不全、炎症性疾患（例えば、筋炎及び膵炎）、破壊性骨障害、感染症（例えば、ウイルス感染症及び寄生体感染症）、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、または腎疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態においては、上記の状態は、がん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主疾患、移植片拒絶、狼瘡、筋炎、感染症及び免疫不全から成る群より選択される。
【０１５４】
試験管内使用の例としては、患部細胞または悪性細胞を死滅させるための、同一患者への移植前の自己骨髄の処理；形質転換受容性Ｔ細胞を死滅させ、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）を予防するための、移植前の骨髄の処理；標的抗原を発現しない所望の変異体を除く全ての細胞を死滅させるための、細胞培養物の処理；または、望まない抗原を発現する変異体を死滅させることが含まれる。
【０１５５】
非臨床試験管内使用の条件は、当業者により容易に決定される。
【０１５６】
臨床生体外使用の例は、がん治療もしくは自己免疫性疾患の治療において、自己移植前に骨髄から腫瘍細胞もしくはリンパ球系細胞を取り除くこと、またはＧＶＨＤを防ぐため、移植前に自己もしくは同種間の骨髄もしくは組織からＴ細胞及び他のリンパ球系細胞を取り除くことである。処理は、以下のとおり実施することができる。患者または他の個体から骨髄を回収し、次に本発明の細胞毒性剤を約１０μＭ〜１ｐＭの濃度範囲で加えた血清を含有する培地中で、約３７℃で約３０分間〜約４８時間インキュベートする。インキュベーション濃度及びインキュベーション時間の正確な条件は、すなわち投与量は、当業者によって容易に決定される。インキュベーション後、血清を含有する培地で骨髄を洗浄し、公知方法に従って静脈内で患者に戻す。患者が、骨髄の回収と処理細胞の再注入の間に、一定期間の除去化学療法または全身照射等の他の治療を受けているような状況においては、標準的な医学装置を使用して、液体窒素中で冷凍して処理骨髄細胞を保管する。
【０１５７】
臨床生体内使用では、本発明の細胞毒性化合物または複合体は、無菌性または内毒素濃度について試験した溶液または凍結乾燥粉末として供給されるであろう。好適な複合体投与プロトコルの例は、以下のとおりである。各週に急速静注として、毎週１回で４週間、複合体を与える。５〜１０ｍｌのヒト血清アルブミンを添加することができる５０〜１０００ｍｌの通常生理食塩水中で、急速投与量を与える。投与量は、静脈内で、１投与あた
り１０μｇ〜２０００ｍｇであろう（１日あたり１００ｎｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲）。４週間の治療後、患者は継続して週に１度治療を受けることができる。投与経路、賦形剤、希釈剤、投与量、時間等に関する特定の臨床プロトコルを、臨床的状況が許す場合、当業者が決定することができる。
【０１５８】
好適な薬学的に許容できる担体、希釈剤及び賦形剤は周知であり、臨床的状況が許す場合、当業者によって決定され得る。好適な担体、希釈剤及び／または賦形剤には、（１）約１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌのヒト血清アルブミンを含有するかまたは含有しないダルベッコリン酸緩衝食塩水、ｐＨ約７．４、（２）０．９％食塩水（０．９％  ｗ／ｖ  ＮａＣｌ）、及び（３）５％（ｗ／ｖ）ブドウ糖が含まれる。トリプタミン等の抗酸化剤、及びＴｗｅｅｎ２０等の安定化剤も含有してよい。
【０１５９】
選択した細胞集団における細胞死を誘発する方法は、実験管内（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）または生体外（ｅｘ  ｖｉｖｏ）で実施することができる。
類似体及び誘導体
【０１６０】
本明細書において記載される各細胞毒性剤は、結果として得られる化合物が出発化合物の特異性及び／または活性を変わらず保持するような方法で改変され得ることを、細胞毒性剤の分野の当業者は容易に理解するであろう。これらの化合物の多くは、本明細書において記載される細胞毒性剤の代わりに使用され得ることも当業者は理解するであろう。したがって、本発明の細胞毒性剤には、本明細書において記載される化合物の類似体及び誘導体が含まれる。
【実施例】
【０１６１】
本明細書及びこれに続く実施例において引用する全参考文献は、その全体が参照により明白に取り込まれる。
［実施例］
実施例１
【化４１】
2019059782.tif 000048
【０１６２】
ＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドと２，２’‐ジチオピリジンを反応させることにより、反応性ジスルフィドを含有するマイタンシノイドを調製することができる。例えば米国特許第７，３０１，０１９号及び同第７，５９８，３７５号において記載される手順に従って、ＤＭ１及びＤＭ４を調製することができる。２，２’‐ジチオピリジンとＤＭ１の反応はＰｙｓ−ＤＭ１を生じ、２，２’‐ジチオピリジンとＤＭ４の反応はＰｙｓ−ＤＭ４を生じるであろう。
Ｐｙｓ−ＤＭ１の合成
【化４２】
2019059782.tif 000049
【０１６３】
ＤＭ１（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（４ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．４ｍＬ）を含有するジメトキシエタン（４ｍＬ）溶液に磁気撹拌された２，２’‐ジチオジピリジン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をに加えた。２時間後、２０ｇカートリッジでのシリカクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン及び３％〜８％メタノールの線形勾配を用いて２５分にわたり溶出させて反応物を精製した。所望の生成物を回
収し、減圧下で溶媒を蒸発させて、１０４ｍｇ（収率８７）の所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋実測値８４７．６；計算値８４７．３。
Ｐｙｓ−ＤＭ４の合成
【化４３】
2019059782.tif 000050
【０１６４】
ＤＭ４（９４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（４ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．４ｍＬ）を含有するジメトキシエタン（４ｍＬ）溶液に磁気撹拌された２，２’‐ジチオジピリジン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、２０ｇカートリッジでのシリカクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン及び３％〜８％メタノールの線形勾配を用いて２５分にわたり溶出させて反応物を精製した。所望の生成物を回収し、減圧下で溶媒を蒸発させて、９０ｍｇ（収率８４％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋実測値８８９．７；計算値８８９．３。
実施例２
【化４４】
2019059782.tif 000051
ＤＭ４−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｍａｌの合成
【０１６５】
１４．６ｍＭのＤＭ４のＤＭＡ（２ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下、室温においてＨＰＬＣ／ＭＳでモニターしながら、飽和炭酸水素ナトリウムと水の１：１溶液（５％、２１９μｌ）で処理し、その後スルホ−ＳＰＤＢ（２９．７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、ＤＭ４が消費されてＤＭ４−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＭ
４が生じた。低解像度ＭＳ計算値（Ｍ−１）＝１０７３．２；実測値（Ｍ−１）＝１０７３．２。
【０１６６】
反応物をアルゴン下、１‐（２‐アミノエチル）‐マレイミド・ＨＣｌ（１２．９０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、所望の生成物が形成した。この物質を、０．２％ギ酸を有する水、ならびに０．１％ＴＥＡ及びアセトニトリルを使用して、セミ分取ＨＰＬＣ  Ｃ８カラムで精製した。低解像度ＭＳ、計算値（Ｍ−１）＝１０９８．３４；実測値（Ｍ−１）＝１０９８．２。
実施例３
【化４５】
2019059782.tif 000052
【０１６７】
ＤＭ４−ＳＰＤＢ−Ｍａｌは、実施例２においてＤＭ４−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｍａｌについて記載した手順と同様の手順に従って調製されるであろう。
実施例４
【化４６】
2019059782.tif 000053
【０１６８】
１０ｍＬの丸底フラスコにＤＭ４（５２．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びメタノール（１．５ｍＬ）を入れ、無色透明溶液を得た。次にｐＨ７．５  １００ｍＭ  ＫＰ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ緩衝液（１．５ｍＬ）中の２‐（ピリジン‐２‐イルジスルファニル）エタンアミン（既定の手順を使用して社内で調製、１３．７９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して粗製油状物質を得た。セミ分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより所望の生成物を９８．７％の純度で単離し、３２．８ｍｇ（収率５６．２％）のＤＭ４‐Ｓ（ＣＨ２）２‐ＮＨ２をギ酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  実測値：８７７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、計算値：８７７．３；実測値：８９０．９（Ｍ＋Ｃｌ）−、計算値：８８９．３。
実施例５
【化４７】
2019059782.tif 000054
【０１６９】
上に示すとおり、ＤＭ４−ＳＰＤＢ−ヒドラジド及びＤＭ４−スルホ−ＳＰＤＢ−ヒドラジドは、ＤＭ４−ＳＰＤＢまたはＤＭ４−スルホ−ＳＰＤＢをヒドラジンと反応させることにより調製されるであろう。
実施例６
【化４８】
2019059782.tif 000055
【０１７０】
以前に記載されたスルホ−ＳＰＤＢ（米国特許第８，２３６，３１９号)をヒドラジン
と反応させて、スルホ−ＳＰＤＢ−ヒドラジンリンカーを得ることができる。
【０１７１】
１‐（（２，５‐ジオキソピロリジン‐１‐イル）オキシ）‐１‐オキソ‐４‐（ピリジン‐２‐イルジスルファニル）ブタン‐２‐スルホン酸（２５．９ｍｇ、０．０６３５ｍｍｏｌ）の０．０６Ｍ  ＤＭＡ溶液を、室温において高速で撹拌子ながら、ヒドラジン（０．０１５ｍｌ、０．２４２ｍｍｏｌ）の０．２４Ｍ  ＤＭＡ溶液に滴下して加えた。アルゴン下、５０℃で４０分間撹拌後、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ）により、０．１％  ギ酸を含有する脱イオン水を用い、３０分にわたり５〜２５％のアセトニトリル勾配を使用して溶出させて、粗製の反応混合物を精製した。所望の生成物を含
有する分画を合わせ、冷凍し、凍結乾燥して３．１ｍｇ（収率１５％）の所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＋実測値：３２４．０５、計算値：３２４．０１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１３−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝７．８、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝３．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７２】
得られる化合物を、アルデヒドまたはケトンを有する細胞結合剤と反応させることができ、その後ヒドラジド結合を任意に還元することができる。得られるリンカーをアルデヒドまたはケトンを有する細胞結合剤と反応させ、その後ＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドと反応させて複合体を得ることができる。
【０１７３】
あるいは、リンカーを細胞結合剤と反応させた後、ジチオスレイトールまたはＴＣＥＰ等の試薬を使用して、生成する分子の反応性ジスルフィドを還元してチオールを得ることができる。このチオールを、ＰｙＳ−ＤＭ１またはＰｙＳ−ＤＭ４等の反応性ジスルフィドを有するマイタンシノイドと反応させることができる。
実施例７
【化４９】
2019059782.tif 000056
【０１７４】
Ｂｏｃ‐ヒドロキシルアミンは１，３‐ジブロモプロパンと反応し、次にチオ酢酸と反応するであろう。ＮａＯＨで処理し、その後ＨＣｌで処理することによりチオール及びアミンが脱保護され、次にチオール部は２，２’‐ジピリジルジスルフィドと反応してＷ１を生じるであろう。ＤＭ４はＷ１と反応してＷ２を生じるであろう。１，３‐ジブロモプロパンを他の対称性ジブロミドと置き換えて、ＤＭとジスルフィド部の間のスペーサーを他の長さにすることができる。
【０１７５】
リンカーＷ１を使用して、ケトンまたはアルデヒドを有する細胞結合剤を誘導体化し、反応性ジスルフィドを導入することもできる。オキシムを任意に還元することもできる。いずれかの方法により、ＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドが付加して、複合を完了することができるであろう。
実施例８
【化５０】
2019059782.tif 000057
【０１７６】
アジ化ナトリウムを１，３‐ジブロモプロパンと反応させ、次にチオ酢酸と反応させることができる。ＮａＯＨで処理し、その後ＨＣｌで処理することによりチオールを脱保護することができ、次にチオール部を２，２’‐ジピリジルジスルフィドと反応させてＴＰ１を得ることができる。ＤＭ４をＴＰ１と反応させてＴＰ２を得ることができる。１，３‐ジブロモプロパンを他の対称性ジブロミドと置き換えて、ＤＭとジスルフィド部の間のスペーサーを他の長さにすることができる。
【０１７７】
リンカーＴＰ１を使用して、アルキンを有する細胞結合剤を誘導体化し、反応性ジスルフィドを導入することもできる。ＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドが付加することにより、複合が完了するであろう。
【０１７８】
あるいは、リンカーＴＰ１で修飾した細胞結合剤の反応性ジスルフィドを、ＤＴＴまたはＴＣＥＰ等の試薬を用いて還元することができ、その後、得られるチオールを、ＰｙＳ−ＤＭ１またはＰｙＳ−ＤＭ４等の反応性ジスルフィドを有するマイタンシノイドと反応させることができる。
実施例９
【化５１】
2019059782.tif 000058
【０１７９】
２‐メルカプト‐１‐エチルアミンを２，２’‐ジチオピリジンと反応させ、次にＫＪＧ等のシクロオクチンを有するカルボン酸と反応させて、リンカーＫＪ１を得ることができる。次に、ＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドとリンカーを反応させて、アジドを有する細胞結合剤と複合することができる化合物を得ることができる。
【０１８０】
反応性ジスルフィド及びシクロオクチンを有するリンカーを、アジドを有する細胞結合剤と代替的に反応させ、次にＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドと反応させることができる。
【０１８１】
反応性ジスルフィド及びシクロオクチンを有するリンカーＫＪ１を、アジドを有する細胞結合剤と代替的に反応させ、次にジチオスレイトールまたはＴＣＥＰ等の試薬を使用して反応性ジスルフィドを還元し、１個以上の新しく形成したチオール基を有する細胞結合剤を得ることができる。その後、生成する分子を、ＰｙＳ−ＤＭ１またはＰｙＳ−ＤＭ４等の反応性ジスルフィドを有するマイタンシノイドと反応させることができる。
実施例１０
【化５２】
2019059782.tif 000059
【０１８２】
ＵＱ１を１，２，４，５‐テトラジン‐３‐酢酸等のカルボン酸を有するテトラゼンと反応させて、リンカーＪＫ１等のリンカーを得ることができる。次にＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドとリンカーを反応させて、ＪＫ２等の化合物を得
ることができ、この化合物は、ノルボルネンまたはトランス‐シクロオクテン等のひずんだアルケンを有する細胞結合剤に複合化することができる。
【０１８３】
反応性ジスルフィド及びテトラジンを有するリンカーＪＫ１を、ノルボルネンまたはトランス‐シクロオクテン等のひずんだアルケンを有する細胞結合剤と代替的に反応させ、次にＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドと反応させて、ＪＫ２等の複合体を得ることができる。
【０１８４】
反応性ジスルフィドで修飾した細胞結合剤を代替的に還元し、反応性ジスルフィドを開裂させてチオールを得ることができる。このチオールは、次にＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドと反応して、ＪＫ２等の複合体を生成することができる。
実施例１１
【化５３】
2019059782.tif 000060
【０１８５】
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）‐ビシクロ［２．２．１］ヘプタ‐５‐エン‐２‐イル酢酸等のカルボン酸を有するノルボルネンまたは他のひずんだアルケンとＵＱ１を反応させて、リンカーＨＧ１等のリンカーを得ることができる。次にＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドとリンカーを反応させて、ＨＧ２等の化合物を得ることができ、この化合物は、テトラジンを有する細胞結合剤に複合化することができる。
【０１８６】
反応性ジスルフィド及びひずんだアルケンを有するリンカーを、テトラジンを有する細胞結合剤と代替的に反応させ、次にＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドと反応させて、ＨＧ２等の複合体を得ることができる。
【０１８７】
反応性ジスルフィドで修飾した細胞結合剤を代替的に還元し、反応性ジスルフィドを開裂させてチオールを得ることができる。このチオールは、次にＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドと反応して、ＨＧ２等の複合体を生成することができる。
実施例１２
【化５４】
2019059782.tif 000061
【０１８８】
アルコキシアミノアセチル‐Ｃｙｓ（Ｓ‐２‐ＮＯ２‐フェニル）‐ＯＨ（１ｍｇ、２．８８μｍｏｌ、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００６，４，１３１３−１４１９に以前に記載されたとおりに調製）及びＤＭ４（６ｍｇ、７．７μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５０μＬ）及び脱イオン水（２５μＬ）に溶解し、１時間磁気撹拌した。２１×１５０ｍｍ  Ｃ１８カラムを使用して、０．１％ギ酸を含有する９５％脱イオン水及び３０分にわたり５％〜９５％のアセトニトリル勾配を用いて、２０ｍＬ／分で溶出させて、反応混合物をＨＰＬＣ精製した。所望の生成物を回収し、冷凍し、凍結乾燥して、約０．２５ｍｇ（収率９％）の所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋実測値９７２．５；計算値９７２．３；ＭＳ（Ｍ−１）実測値９７０．４；計算値９７０．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７８（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、５Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．００−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｄｔ、Ｊ＝４．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．５６（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３
【化５５】
2019059782.tif 000062
【０１８９】
スルホ−ＳＰＤＢ−ヒドラジン（１ｍｇ、３．１μｍｏｌ）及びＤＭ４（４ｍｇ、５．１μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３００μＬ）及び１／４倍の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００μＬ）に溶解し、１時間磁気撹拌した。２１×１５０ｍｍ  Ｃ１８カラムを使用して、０．１％ギ酸を含有する９５％脱イオン水及び３０分にわたり５％〜９５％のアセトニトリル勾配を用いて、２０ｍＬ／分で溶出させて、反応混合物をＨＰＬＣ精製した。所
望の生成物を回収し、冷凍し、凍結乾燥して、約１ｍｇ（収率１９％）の所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋実測値９９２．６、計算値９９２．３；ＭＳ（Ｍ−１）実測値９９０．５、計算値９９０．３。
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月17日(2019.1.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2019059782.tif 000108
により表される複合体またはその薬学的に許容できる塩であって、
式中、
ＣＢＡは細胞結合剤であり；
ＤＭは以下の式：
【化２】
2019059782.tif 000109
により表される薬物部であり；
Ｒ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｙは‐（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＲ１Ｒ２‐であり；
Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
ｎは０〜１５の整数であり；ならびに
ｗは１〜２０の整数であり、
ただし上記ＣＢＡは、遊離チオール（‐ＳＨ）基を有する修飾リジン残基を含まない場合の
前記複合体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
以下の式：
【化３】
2019059782.tif 000110
により表される複合体、またはその薬学的に許容できる塩であって、
式中、
ＣＢＡは細胞結合剤であり；
ＤＭは以下の式：
【化４】
2019059782.tif 000111
により表される薬物部であり；
Ｒ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｙは‐（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＲ１Ｒ２‐であり；
Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
ｎは０〜１５の整数であり；
ＪＣＢ’は、
【化５−１】
2019059782.tif 000112
【化５−２】
2019059782.tif 000113
であり、ｓ１は前記ＣＢＡに共有結合する部位であり、ｓ２は（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ基に共有結合する部位であり、Ａｒは任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり、Ｃｙは任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンの非アルキン残基であり、Ｒ２０１、Ｒ２０２及びＲ２０３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚ２はピリジルまたは
【化６】
2019059782.tif 000114
であり、Ｒ２０４及びＲ２０５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり、Ｒ３０１はＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに、Ｃｙ’は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンの非アルケン残基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅはそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｚは存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐もしくは‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
Ｚ１は存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐、‐ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐もしくは‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐ’は１〜１０の整数であり；
ＱはＨ、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数であり；ならびに
ｗは１〜２０の整数である
前記複合体、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
以下の式：
【化７】
2019059782.tif 000115
により表される細胞毒性化合物またはその塩であって、
式中、
ＤＭは以下の式：
【化８】
2019059782.tif 000116
により表される薬物部であり；
Ｒ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｙは‐（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＲ１Ｒ２‐であり；
Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
ｎは０〜１５の整数であり；
ＪＣＢは、マレイミド、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲｅ‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ａｒ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐Ａｒ‐、ＮＨ２‐Ｏ‐、
【化９】
2019059782.tif 000117
‐Ｃ≡ＣＨ、
【化１０】
2019059782.tif 000118
‐Ｎ３、
【化１１】
2019059782.tif 000119
であり、Ａｒは任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり、
【化１２】
2019059782.tif 000120
は任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンであり、Ｒ２０１、Ｒ２０２及びＲ２０３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚ２はピリジルまたは
【化１３】
2019059782.tif 000121
であり、Ｒ２０４及びＲ２０５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり、Ｒ３０１はＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに
【化１４】
2019059782.tif 000122
は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンであり；
Ｘ’はハロゲンであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅはそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｚは存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐もしくは‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
Ｚ１は存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐、‐ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐もしくは‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐ’は１〜１０の整数であり；
ＱはＨ、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数である；
前記細胞毒性化合物またはその塩。
【請求項４】
以下の式：
【化１５】
2019059782.tif 000123
により表されるリンカー化合物またはその塩であって、
式中、
ＪＣＢは、マレイミド、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲｅ‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ａｒ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐Ａｒ‐、ＮＨ２‐Ｏ‐、
【化１６】
2019059782.tif 000124
‐Ｃ≡ＣＨ、
【化１７】
2019059782.tif 000125
‐Ｎ３、
【化１８】
2019059782.tif 000126
であり、Ａｒは任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり、
【化１９】
2019059782.tif 000127
は任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンであり、Ｒ２０１、Ｒ２０２及びＲ２０３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚ２はピリジルまたは
【化２０】
2019059782.tif 000128
であり、Ｒ２０４及びＲ２０５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり、ならびに
【化２１】
2019059782.tif 000129
は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンであり；
Ｘ’はハロゲンであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅはそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｚは存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐もしくは‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
Ｚ１は存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐、‐ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐もしくは‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ＱはＨ、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり；
ｐ’は１〜１０の整数であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数であり；ならびに
ＪＤは‐ＳＨ、‐ＳＳＲｄまたは‐ＳＣ（＝Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり；及び、Ｒｇはアルキルである
前記リンカー化合物またはその塩。
【請求項５】
請求項１および２のいずれか１項に記載の複合体または請求項４に記載の化合物；及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
異常細胞増殖の阻害方法または哺乳動物における増殖性障害、自己免疫性障害、破壊性骨障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵炎もしくは腎疾患の治療方法における使用のための、請求項１および２のいずれか１項に記載の複合体または請求項４に記載の化合物の治療有効量を含む含む医薬組成物であって、ここで当該医薬組成物は任意に第２治療薬と組み合わせられる、前記医薬組成物。
【請求項７】
以下の式：
【化２２】
2019059782.tif 000130
により表される修飾細胞結合剤またはその塩であって、
式中、
ＣＢＡは細胞結合剤であり；
ＪＣＢ’は、
【化２３−１】
2019059782.tif 000131
【化２３−２】
2019059782.tif 000132
であり、ｓ１は前記ＣＢＡに共有結合する部位であり、ｓ２は（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ基に共有結合する部位であり、Ａｒは任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり、Ｃｙは任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンの非アルキン残基であり、Ｒ２０１、Ｒ２０２及びＲ２０３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚ２はピリジルまたは
【化２４】
2019059782.tif 000133
であり、Ｒ２０４及びＲ２０５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり、Ｒ３０１はＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ならびに、Ｃｙ’は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンの非アルケン残基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅはそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｚは存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐もしくは‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
Ｚ１は存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐、‐ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐もしくは‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐ’は１〜１０の整数であり；
ＱはＨ、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数であり；
ＪＤは‐ＳＨ、‐ＳＳＲｄまたは‐ＳＣ（＝Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり；及び、Ｒｇはアルキルであり；ならびに
ｗは１〜２０の整数である
前記修飾細胞結合剤またはその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
スルホ−ＳＰＤＢ−ヒドラジン（１ｍｇ、３．１μｍｏｌ）及びＤＭ４（４ｍｇ、５．１μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３００μＬ）及び１／４倍の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００μＬ）に溶解し、１時間磁気撹拌した。２１×１５０ｍｍ  Ｃ１８カラムを使用して、０．１％ギ酸を含有する９５％脱イオン水及び３０分にわたり５％〜９５％のアセトニトリル勾配を用いて、２０ｍＬ／分で溶出させて、反応混合物をＨＰＬＣ精製した。所望の生成物を回収し、冷凍し、凍結乾燥して、約１ｍｇ（収率１９％）の所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋実測値９９２．６、計算値９９２．３；ＭＳ（Ｍ−１）実測値９９０．５、計算値９９０．３。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］
以下の式：
【化１ａ】
2019059782.tif 000134
により表される複合体またはその薬学的に許容できる塩であって、
式中、
ＣＢＡは細胞結合剤であり；
ＤＭは以下の式：
【化２ａ】
2019059782.tif 000135
により表される薬物部であり；
Ｒ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｙは‐（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＲ１Ｒ２‐であり；
Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
ｎは０〜１５の整数であり；ならびに
ｗは１〜２０の整数であり、
上記はＣＢＡは、遊離チオール（‐ＳＨ）基を有する修飾リジン残基を含まない場合の複合体またはその薬学的に許容できる塩。
［態様２］
以下の式：
【化３ａ】
2019059782.tif 000136
により表される態様１記載の複合体またはその薬学的に許容できる塩であって、
式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに
ｎは０〜１０の整数である
前記複合体またはその薬学的に許容できる塩。
［態様３］
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであり、ならびにｎが２である態様２記載の複合体。
［態様４］
ＤＭが以下の式：
【化４ａ】
2019059782.tif 000137
により表される薬物部である態様１〜３のいずれか１項に記載の複合体。
［態様５］
以下の式：
【化５ａ】
2019059782.tif 000138
により表される複合体、またはその薬学的に許容できる塩であって、
式中、
ＣＢＡは細胞結合剤であり；
ＤＭは以下の式：
【化６ａ】
2019059782.tif 000139
により表される薬物部であり；
Ｒ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｙは‐（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＲ１Ｒ２‐であり；
Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
ｎは０〜１５の整数であり；
ＪＣＢ’は、
【化７−１ａ】
2019059782.tif 000140
【化７−２ａ】
2019059782.tif 000141
であり、ｓ１は前記ＣＢＡに共有結合する部位であり、ｓ２は（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ基に共有結合する部位であり、Ａｒは任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり、Ｃｙは任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンの非アルキン残基であり、Ｒ２０１、Ｒ２０２及びＲ２０３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚ２はピリジルまたは
【化８ａ】
2019059782.tif 000142
であり、Ｒ２０４及びＲ２０５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり、Ｒ３０１はＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに、Ｃｙ’は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンの非アルケン残基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅはそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｚは存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐もしくは‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
Ｚ１は存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐、‐ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐もしくは‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐ’は１〜１０の整数であり；
ＱはＨ、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数であり；ならびに
ｗは１〜２０の整数である
複合体、またはその薬学的に許容できる塩。
［態様６］
以下の式：
【化９ａ】
2019059782.tif 000143
により表される態様５記載の複合体、またはその薬学的に許容できる塩であって、
式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに
ｎは０〜１０の整数である
前記複合体、またはその薬学的に許容できる塩。
［態様７］
Ｑが、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ３Ｈ、‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐ＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＰＯ３Ｈ２、‐ＣＯ２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＲ１１Ｒ１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ１１Ｒ１２、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩；またはｉｉｉ）‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ−は薬学的に許容できる陰イオンである態様５または６に記載の複合体。
［態様８］
ＪＣＢ’が、
【化１０−１ａ】
2019059782.tif 000144
【化１０−２ａ】
2019059782.tif 000145
である態様５〜７のいずれか１項に記載の複合体。
［態様９］
ＪＣＢ’が、
【化１１ａ】
2019059782.tif 000146
である態様８記載の複合体。
［態様１０］
Ｚが‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐または‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐である態様５〜９のいずれか１項に記載の複合体。
［態様１１］
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅがそれぞれＨであり；Ｚ’が任意に置換されたアルキレンであり；ならびにＲ９がＨである態様５〜１０のいずれか１項に記載の複合体。
［態様１２］
Ｑが、Ｈまたは‐ＳＯ３Ｈもしくはその薬学的に許容できる塩である態様５〜１１のいずれか１項に記載の複合体。
［態様１３］
以下の式：
【化１２ａ】
2019059782.tif 000147
のいずれか１つにより表される態様５記載の複合体、またはその薬学的に許容できる塩であって、ＤＭが以下の式：
【化１３ａ】
2019059782.tif 000148
により表される薬物部である前記複合体、またはその薬学的に許容できる塩。
［態様１４］
前記細胞結合剤が抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子または栄養輸送分子である態様１〜１３のいずれか１項に記載の複合体。
［態様１５］
前記細胞結合剤がモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片である態様１４記載の複合体。
［態様１６］
前記抗体が表面再形成抗体、表面再形成単鎖抗体または表面再形成抗体断片である態様１４または１５に記載の複合体。
［態様１７］
前記抗体がヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体またはヒト化抗体断片である態様１４〜１６のいずれか１項に記載の複合体。
［態様１８］
前記細胞結合剤がミニボディ、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ、プロボディ、ドメインボディ、ユニボディ、二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、アンキリン反復タンパク質（例えば、ＤＡＲＰｉｎ）、センチリンまたはＡｖｉｂｏｄｙである態様１〜１３のいずれか１項に記載の複合体。
［態様１９］
以下の式：
【化１４ａ】
2019059782.tif 000149
により表される細胞毒性化合物またはその塩であって、
式中、
ＤＭは以下の式：
【化１５ａ】
2019059782.tif 000150
により表される薬物部であり；
Ｒ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｙは‐（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＲ１Ｒ２‐であり；
Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
ｎは０〜１５の整数であり；
ＪＣＢは、マレイミド、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲｅ‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ａｒ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐Ａｒ‐、ＮＨ２‐Ｏ‐、
【化１６ａ】
2019059782.tif 000151
‐Ｃ≡ＣＨ、
【化１７ａ】
2019059782.tif 000152
‐Ｎ３、
【化１８ａ】
2019059782.tif 000153
であり、Ａｒは任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり、
【化１９ａ】
2019059782.tif 000154
は任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンであり、Ｒ２０１、Ｒ２０２及びＲ２０３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚ２はピリジルまたは
【化２０ａ】
2019059782.tif 000155
であり、Ｒ２０４及びＲ２０５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり、Ｒ３０１はＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに
【化２１ａ】
2019059782.tif 000156
は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンであり；
Ｘ’はハロゲンであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅはそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｚは存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐もしくは‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
Ｚ１は存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐、‐ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐もしくは‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐ’は１〜１０の整数であり；
ＱはＨ、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数である
細胞毒性化合物またはその塩。
［態様２０］
以下の式：
【化２２ａ】
2019059782.tif 000157
により表される態様１９記載の細胞毒性化合物またはその塩であって、
式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ならびに
ｎは０〜１０の整数である
前記細胞毒性化合物またはその塩。
［態様２１］
Ｑが、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ３Ｈ、‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐ＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＰＯ３Ｈ２、‐ＣＯ２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＲ１１Ｒ１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ１１Ｒ１２、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩；またはｉｉｉ）‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ−は陰イオンである態様１９または２０に記載の細胞毒性化合物。
［態様２２］
ＪＣＢが、マレイミド、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲｅ‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐フェニレン‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐フェニレン‐、ＮＨ２‐Ｏ‐、‐Ｎ３、‐Ｃ≡ＣＨ、
【化２３ａ】
2019059782.tif 000158
である態様１９〜２１のいずれか１項に記載の細胞毒性化合物。
［態様２３］
ＪＣＢがマレイミドである態様２２に記載の細胞毒性化合物。
［態様２４］
Ｚが‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐または‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐である態様１９〜２３のいずれか１項に記載の細胞毒性化合物。
［態様２５］
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅがそれぞれＨであり；Ｚ’が任意に置換されたアルキレンであり；ならびにＲ９がＨである態様１９〜２４のいずれか１項に記載の細胞毒性化合物。
［態様２６］
Ｑが、Ｈまたは‐ＳＯ３Ｈもしくはその塩である態様１９〜２５のいずれか１項に記載の細胞毒性化合物。
［態様２７］
以下の式：
【化２４ａ】
2019059782.tif 000159
のいずれか１つにより表される態様１９記載の細胞毒性化合物、またはその塩であって、ＤＭが以下の式：
【化２５ａ】
2019059782.tif 000160
により表される薬物部である前記細胞毒性化合物、またはその塩。
［態様２８］
以下の式：
【化２６ａ】
2019059782.tif 000161
により表されるリンカー化合物またはその塩であって、
式中、
ＪＣＢは、マレイミド、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝
Ｏ）‐ＮＲｅ‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ａｒ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐Ａｒ‐、ＮＨ２‐Ｏ‐、
【化２７ａ】
2019059782.tif 000162
‐Ｃ≡ＣＨ、
【化２８ａ】
2019059782.tif 000163
‐Ｎ３、
【化２９ａ】
2019059782.tif 000164
であり、Ａｒは任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり、
【化３０ａ】
2019059782.tif 000165
は任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンであり、Ｒ２０１、Ｒ２０２及びＲ２０３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚ２はピリジルまたは
【化３１ａ】
2019059782.tif 000166
であり、Ｒ２０４及びＲ２０５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり、ならびに
【化３２ａ】
2019059782.tif 000167
は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンであり；
Ｘ’はハロゲンであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅはそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｚは存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ
）‐ＮＲ９‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐もしくは‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
Ｚ１は存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐、‐ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐もしくは‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；ＱはＨ、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり；
ｐ’は１〜１０の整数であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数であり；ならびに
ＪＤは‐ＳＨ、‐ＳＳＲｄまたは‐ＳＣ（＝Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり；及び、Ｒｇはアルキルである
リンカー化合物またはその塩。
［態様２９］
‐ＳＨまたは‐ＳＳＲｄである態様２８記載のリンカー化合物。
［態様３０］
Ｑが、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ３Ｈ、‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐ＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＰＯ３Ｈ２、‐ＣＯ２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＲ１１Ｒ１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ１１Ｒ１２、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩；またはｉｉｉ）‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ−は陰イオンである態様２８または２９に記載のリンカー化合物。
［態様３１］
ＪＣＢが、マレイミド、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲｂＲｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲｅ‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐フェニレン‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐、ＮＨ２‐ＮＲｅ‐フェニレン‐、ＮＨ２‐Ｏ‐、‐Ｎ３、‐Ｃ≡ＣＨ、
【化３３ａ】
2019059782.tif 000168
である態様２８または３０に記載のリンカー化合物。
［態様３２］
ＪＣＢがマレイミドである態様３１記載のリンカー化合物。
［態様３３］
Ｚが‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐または‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐である態様２８〜３２のい
ずれか１項に記載のリンカー化合物。
［態様３４］
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅがそれぞれＨであり；Ｚ’が任意に置換されたアルキレンであり；ならびにＲ９がＨである態様２８〜３３のいずれか１項に記載のリンカー化合物。
［態様３５］
Ｑが、Ｈまたは‐ＳＯ３Ｈもしくはその塩である態様２８〜３４のいずれか１項に記載のリンカー化合物。
［態様３６］
以下の式：
【化３４ａ】
2019059782.tif 000169
のいずれか１つにより表される態様２８記載のリンカー化合物、またはその塩であって、ＪＤが‐ＳＳＲｄである前記リンカー化合物、またはその塩。
［態様３７］
態様１〜１８のいずれか１項に記載の複合体または態様１９〜２７のいずれか１項に記載の化合物；及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
［態様３８］
異常細胞増殖の阻害方法または哺乳動物における増殖性障害、自己免疫性障害、破壊性骨障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵炎もしくは腎疾患の治療方法であって、該方法が、態様１〜１８のいずれか１項に記載の複合体、態様１９〜２７のいずれか１項に記載の化合物、または態様３７記載の組成物；及び任意に第２治療薬の治療有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
［態様３９］
前記第２治療薬を前記哺乳動物に、順次にまたは連続して投与する態様３８記載の方法。
［態様４０］
前記方法が、がん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主疾患、移植片拒絶、狼瘡、筋炎、感染症及び免疫不全から成る群より選択される状態の治療方法である態様３８または３９記載の方法。
［態様４１］
前記状態ががんである態様４０記載の方法。
［態様４２］
前記がんが乳癌、結腸癌、脳癌、前立腺癌、腎臓癌、膵癌、卵巣癌、頭部及び頸部癌、メラノーマ、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、精巣癌、メルケル細胞癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、リンパ器官癌、ならびに造血器腫瘍から成る群より選択される態様４１記載の方法。
［態様４３］
以下の式：
【化３５ａ】
2019059782.tif 000170
により表される修飾細胞結合剤またはその塩であって、
式中、
ＣＢＡは細胞結合剤であり；
ＪＣＢ’は、
【化３６−１ａ】
2019059782.tif 000171
【化３６−２ａ】
2019059782.tif 000172
であり、ｓ１は前記ＣＢＡに共有結合する部位であり、ｓ２は（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ基に共有結合する部位であり、Ａｒは任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり、Ｃｙは任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンの非アルキン残基であり、Ｒ２０１、Ｒ２０２及びＲ２０３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚ２はピリジルまたは
【化３７ａ】
2019059782.tif 000173
であり、Ｒ２０４及びＲ２０５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり、Ｒ３０１はＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ならびに、Ｃｙ’は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンの非アルケン残基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅはそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｚは存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ‐、‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐もしくは‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
Ｚ１は存在しないか、または‐ＳＯ２ＮＲ９‐、‐ＮＲ９ＳＯ２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐、‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’、‐（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９‐、‐ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐もしくは‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐ’は１〜１０の整数であり；
ＱはＨ、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数であり；
ＪＤは‐ＳＨ、‐ＳＳＲｄまたは‐ＳＣ（＝Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり；及び、Ｒｇはアルキルであり；ならびに
ｗは１〜２０の整数である
修飾細胞結合剤またはその塩。
［態様４４］
ＪＤが‐ＳＨまたは‐ＳＳＲｄである態様４３記載の修飾細胞結合剤。
［態様４５］
Ｑが、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ３Ｈ、‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ３Ｈ２、‐ＰＯ３Ｈ２、‐Ｚ’‐ＰＯ３Ｈ２、‐ＣＯ２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＲ１１Ｒ１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ１１Ｒ１２、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩；またはｉｉｉ）‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ−は薬学的に許容できる陰イオンである態様４３または４４に記載の修飾細胞結合剤。
［態様４６］
ＪＣＢ’が、
【化３８−１ａ】
2019059782.tif 000174
【化３８−２ａ】
2019059782.tif 000175
である態様４３〜４５のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
［態様４７］
ＪＣＢ’が、
【化３９ａ】
2019059782.tif 000176
である態様４６記載の修飾細胞結合剤。
［態様４８］
Ｚが‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ９‐または‐ＮＲ９‐Ｃ（＝Ｏ）‐である態様４３〜４７のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
［態様４９］
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｅがそれぞれＨであり；Ｚ’が任意に置換されたアルキレンであり；ならびにＲ９がＨである態様４３〜４８のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
［態様５０］
Ｑが、Ｈまたは‐ＳＯ３Ｈもしくはその薬学的に許容できる塩である態様４３〜４９のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
［態様５１］
以下の式：
【化４０ａ】
2019059782.tif 000177
のいずれか１つにより表される態様４３または４４に記載の修飾細胞結合剤、またはその薬学的に許容できる塩。
［態様５２］
前記細胞結合剤が抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子または栄養輸送分子である態様４３〜５１のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
［態様５３］
前記細胞結合剤がモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片である態様５２記載の修飾細胞結合剤。
［態様５４］
前記抗体が表面再形成抗体、表面再形成単鎖抗体または表面再形成抗体断片である態様５２または５３に記載の修飾細胞結合剤。
［態様５５］
前記抗体がヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体またはヒト化抗体断片である態様５２〜５４のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
［態様５６］
前記細胞結合剤がミニボディ、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ、プロボディ、ドメインボディ、ユニボディ、二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、アンキリン反復タンパク質（例えば、ＤＡＲＰｉｎ）、センチリンまたはＡｖｉｂｏｄｙである態様４３〜５１のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
【外国語明細書】
2019059782000001.pdf