(57)【要約】      （修正有）【課題】低減されたカプセル内変動性および／または組成物からの活性剤の平均放出における貯蔵時間依存性変化の低減の形で、低減された試料溶解変動性を提供すると同時に、活性剤の望ましい薬物動態プロファイルを呈する組成物の提供。【解決手段】薬理活性剤と、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料と、溶媒と、網目形成成分と、鉱物粒子と、を含み、前記鉱物粒子が、前記組成物の総重量に対して約２．４重量％〜約５．４重量％の量で前記組成物中に存在する、組成物。【選択図】図１Ａ
2019059767.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、
薬理活性剤と、
２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘
度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）と、
溶媒と、
網目形成成分と、
鉱物粒子と、を含み、前記鉱物粒子が、前記組成物の総重量に対して約２．４重量％〜
約５．４重量％の量で前記組成物中に存在する、前記組成物。
【請求項２】
前記鉱物粒子が、二酸化ケイ素を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記薬理活性剤が、オピオイド、刺激薬、および抑制薬から選択される、請求項１およ
び２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４】
前記薬理活性剤が、オピオイドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記薬理活性剤が、それらの遊離塩基形態または薬学的に許容される塩形態のいずれか
で、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、およびヒドロモルホンから選択され
る、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記薬理活性剤が、オキシコドンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物
。
【請求項７】
前記ＨＶＬＣＭが、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）である、請求項１〜６のいず
れか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物の総重量に対して約３５重量％〜約４５重量％の前記ＨＶＬＣＭを含む、請
求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記溶媒が、トリアセチンを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物の総重量に対して約３１重量％〜約４５重量％の前記溶媒を含む、請求項１
〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
レオロジー改質剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記レオロジー改質剤が、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、請求項１１に
記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物の総重量に対して約２重量％〜約１０重量％の前記レオロジー改質剤を含む
、請求項１１および１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記網目形成成分が、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）を含む、請求項１〜１３のいずれ
か１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記網目形成成分が、５０，０００ダルトン〜１００，０００ダルトンの範囲の数平均
分子量を有するＣＡＢを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記網目形成成分が、約１７％〜約４１％の範囲のブチリル含有量、約１３％〜約３０
％の範囲のアセチル含有量、および約０．５％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含有量
から選択される少なくとも１つの特徴を有するＣＡＢを含む、請求項１〜１５のいずれか
１項に記載の組成物。
【請求項１７】
親水性剤をさらに含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記親水性剤が、ＨＥＣを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記鉱物粒子が、前記組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．０重量％の量で
前記組成物中に存在する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、カプセル内に含有される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成
物。
【請求項２１】
前記組成物が、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル内に含有される、請求項
１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むカプセル内に含有される、
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、前記組成物の総重量に基づき２．０重量％を超える水を含まない、請求
項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、前記組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．０重量％の水を含む、請
求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、２５℃および６０％の相対湿度で１２カ月間の前記組成物の貯蔵後に、
前記組成物の総重量に基づき２．０重量％を超える水を含まない、請求項１〜２１のいず
れか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、２５℃および６０％の相対湿度で１２カ月間の前記組成物の貯蔵後に、
前記組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．０重量％の水を含む、請求項１〜２１のい
ずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
薬として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
疼痛を治療する方法において使用するための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組
成物であって、オピオイドを含む、前記組成物。
【請求項２９】
疼痛を治療するための薬の製造のための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成
物の使用であって、前記組成物が、オピオイドを含む、前記使用。
【請求項３０】
オピオイドを含む請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物を含む、疼痛を治療す
るための経口医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／８０１，１１０号の利
益を主張するものであり、そのすべての開示は、参照により明示的に本明細書に組み込ま
れる。
【０００２】
序文
持続放出性オキシコドン組成物を含む持続放出性薬学的組成物は、組成物中の活性剤の
所望の薬物動態パラメータに寄与する、様々な薬学的に不活性な成分を含み得る。そのよ
うな組成物はまた、組成物の１つ以上の乱用抑止特性に寄与する、薬学的に不活性な成分
も含み得る。そのようないくつかの場合では、親水性および疎水性成分と組み合わせて、
本質的に粘弾性である持続放出性薬学的組成物が提供され得る。組成物中の活性剤の可溶
性に加えて、活性剤の放出は、組成物の粘弾性、親水性、および／または疎水性の性質の
平衡を保つことによって、少なくとも部分的に、制御され得る。しかしながら、いくつか
の場合では、組成物の粘弾性、親水性、および／または疎水性の性質はまた、組成物から
の活性剤の溶解中の望ましくない試料変動性にも寄与し得る。この望ましくない試料変動
性は、特定の時点におけるカプセル内変動性によって、および／または組成物からの活性
剤の平均放出における貯蔵時間依存性変化（経時変化）として、証明され得る。本開示は
、これらの課題に対処し、関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【０００３】
本開示は、例えば、低減されたカプセル内変動性および／または組成物からの活性剤の
平均放出における貯蔵時間依存性変化の低減の形で、低減された試料溶解変動性を提供す
ると同時に、活性剤の望ましい薬物動態プロファイルを呈する組成物（例えば、持続放出
性組成物）を提供する。開示される組成物を作製および投与する関連方法もまた、提供さ
れる。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１Ａ】参照組成物（参照製剤Ａ（ＢＨＴを含む））からのオキシコドンの放出における貯蔵時間依存性変化を示すグラフである。
【図１Ｂ】ゼラチンカプセル（パネルＡ）対ＨＰＭＣ（パネルＢ）カプセルにおける、参照製剤Ａの製剤化の効果を示すグラフを提供する。
【図１Ｃ】ゼラチンカプセルおよびＨＰＭＣカプセルにおける製剤Ａ（ＢＨＴを含まない）の比較プロットを示すグラフを提供する。２つの別々の試験の結果が示される。
【図１Ｄ】３型溶解を使用するゼラチンおよびＨＰＭＣロットの変動を示すグラフを提供する。２つの別々の試験の結果が示される。
【図２】例示的組成物の調製法およびカプセル化方法の流れ図を示す。
【図２−１】図２の続き。
【図３】参照製剤Ａ（ＢＨＴを含まない）および製剤１〜３の投与後の平均血漿オキシコドン濃度プロファイルを示すグラフである。
【図４】参照製剤Ａ（ＢＨＴを含まない）ならびに製剤４〜７および製剤５ａの投与後の平均血漿オキシコドン濃度プロファイルを示すグラフである。
【図５】参照製剤Ａ（ＢＨＴを含まない）ならびに製剤８および９の投与後の平均血漿オキシコドン濃度プロファイルを示すグラフである。
【図６】参照製剤Ａ（ＢＨＴを含む）（パネルＡ）ならびに製剤１０（パネルＢ）および１１（パネルＣ）に対するインビトロ溶解実験の結果を示すグラフを提供する。
【図７】参照製剤Ａ（ＢＨＴを含む）（パネルＡ）ならびに製剤１２（パネルＢ）および１３（パネルＣ）に対するインビトロ溶解実験の結果を示すグラフを提供する。
【図８】参照製剤Ａ（ＢＨＴを含む）と比較してオキシコドンの平均放出に対するＩＰＭ（パネルＡ）およびＳｉＯ２（パネルＢ）の効果を示すグラフを提供する。
【図９】オキシコドン平均放出プロファイルに対するＳｉＯ２の効果を示すグラフである。製剤１、ならびに製剤１４および１５の結果が示される。
【図１０】溶解中のカプセル内変動性に対するＳｉＯ２の増加量の効果を示すグラフを提供する。製剤１（パネルＡ）、ならびに製剤１４（パネルＢ）および１５（パネルＣ）の結果が示される。
【図１１】製剤１、１４、および１５に対する複素粘度プロファイルを示すグラフである。約２％超のＳｉＯ２濃度の上昇は複素粘度を上昇させ、それは、再現可能な変形を減少させ、それにより、溶解試験中の低カプセル内変動性をもたらし得る。
【図１２】２５℃または４０℃で１カ月間の貯蔵後の製剤１からのオキシコドンの平均放出を示すグラフである。
【図１３】２５℃または４０℃で１カ月間の貯蔵後の製剤１の溶解試験中のカプセル内変動性を示すグラフを提供する。
【図１４】２５℃または４０℃で１カ月間の貯蔵後の製剤１４からのオキシコドンの平均放出を示すグラフである。
【図１５】２５℃または４０℃で１カ月間の貯蔵後の製剤１４の溶解試験中のカプセル内変動性を示すグラフを提供する。
【図１６】２５℃または４０℃で１カ月間の貯蔵後の製剤１５からのオキシコドンの平均放出を示すグラフである。
【図１７】２５℃または４０℃で１カ月間の貯蔵後の製剤１５の溶解試験中のカプセル内変動性を示すグラフを提供する。
【図１８】製剤１６、１７、および１８からのオキシコドンの平均放出を示すグラフである。
【図１９】製剤１６（パネルＡ）、製剤１７（パネルＢ）、および製剤１８（パネルＣ）の溶解試験中のカプセル内変動性を示すグラフを提供する。
【図２０】２５℃または４０℃で１カ月間の貯蔵後の製剤１６からのオキシコドンの平均放出を示すグラフである。
【図２１】２５℃または４０℃で１カ月間の貯蔵後の製剤１６の溶解試験中のカプセル内変動性を示すグラフを提供する。
【図２２】２５℃または４０℃で１カ月間の貯蔵後の製剤１７からのオキシコドンの平均放出を示すグラフである。
【図２３】２５℃または４０℃で１カ月間の貯蔵後の製剤１７の溶解試験中のカプセル内変動性を示すグラフを提供する。
【図２４】２５℃または４０℃で１カ月間の貯蔵後の製剤１８からのオキシコドンの平均放出を示すグラフである。
【図２５】２５℃または４０℃で１カ月間の貯蔵後の製剤１８の溶解試験中のカプセル内変動性を示すグラフを提供する。
【図２６】種々のレベルのＳｉＯ２および５ｍｇのオキシコドンを含む製剤５、７、９、１９、および２０からのオキシコドンの平均放出を示すグラフである。
【図２７】種々のレベルのＳｉＯ２および５ｍｇのオキシコドンを含む製剤５（パネルＡ）、７（パネルＥ）、９（パネルＣ）、１９（パネルＢ）、および２０（パネルＤ）の溶解試験中のカプセル内変動性を示すグラフを提供する。
【図２８】種々のレベルのＳｉＯ２および４０ｍｇのオキシコドンを含む製剤５、７、９、１９、および２０からのオキシコドンの平均放出を示すグラフである。
【図２９】種々のレベルのＳｉＯ２および４０ｍｇのオキシコドンを含む製剤５（パネルＡ）、７（パネルＥ）、９（パネルＣ）、１９（パネルＢ）、および２０（パネルＤ）の溶解試験中のカプセル内変動性を示すグラフを提供する。
【図３０】参照製剤Ａならびに製剤５、７、９、１９、および２０に対する温度の関数としての複素粘度を示すグラフである。
【図３１】参照製剤Ａならびに製剤５、７、９、１９、および２０に対する温度の関数としての複素粘度を示す別のグラフである。図３１中のグラフは、図３０に対するものとは異なる温度スケールを提供する。
【図３２】参照製剤Ａならびに製剤５、７、９、１９、および２０に対する温度の関数としての貯蔵係数（Ｇ’）を示すグラフである。
【図３３】参照製剤Ａならびに製剤５、７、９、１９、および２０に対する温度の関数としての損失係数（Ｇ’’）を示すグラフである。
【図３４】参照製剤Ａならびに製剤５、７、９、１９、および２０に対する温度の関数としての減衰係数（Ｇ’’／Ｇ’）を示すグラフである。
【図３５】製剤５、７、９、１９、および２０の結果に基づき、約５０℃〜７０℃の温度でのＳｉＯ２含有量の関数としての複素粘度（パネルＡ）および貯蔵係数（パネルＢ）を示すグラフを提供する。
【図３６】製剤５、７、９、１９、および２０の結果に基づき、約５０℃〜７０℃の温度でのＳｉＯ２含有量の関数としての損失係数（パネルＡ）および減衰係数（パネルＢ）を示すグラフを提供する。
【図３７】最大６カ月間、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）および４０℃／７５％ＲＨでの貯蔵後の、製剤５（４０ｍｇ）の平均放出を示すグラフである。
【図３８】４０℃／７５％ＲＨで１カ月間または２５℃／６０％ＲＨで２カ月間の貯蔵後の、製剤８（４０ｍｇ）の平均放出を示すグラフである。
【図３９】４０℃／７５％ＲＨで１カ月間または２５℃／６０％ＲＨで２カ月間の貯蔵後の、製剤９（４０ｍｇ）の平均放出を示すグラフである。
【図４０】４０℃／７５％ＲＨで１カ月間または２５℃／６０％ＲＨもしくは４０℃／７５％ＲＨで３カ月間の貯蔵後の、製剤７（４０ｍｇ）の平均放出を示すグラフである。
【図４１】経時的な選択された製剤に対するヒドロモルホンＨＣｌの累積放出を示すグラフである。
【図４２】乱用抽出条件下で、経時的に放出されるヒドロモルホンＨＣｌの累積量％を示すグラフである。
【図４３】選択されたヒドロモルホンＨＣｌ組成物の調製に関する材料および方法を提供するフローチャートである。
【図４４】ゼラチンカプセルおよびＨＰＭＣカプセル中の選択された製剤に対する初期溶解結果（Ｔ０）を示すグラフである。
【図４５】２５℃および４０℃で１カ月、または２５℃で３０カ月の貯蔵条件を有する硬質ゼラチンカプセル中の製剤に対する経時的な薬物放出累積％を示すグラフである。
【図４６】２５℃および４０℃で１カ月、または２５℃で３０カ月の貯蔵条件を有するＨＰＭＣカプセル中の図４５の製剤に対する経時的な薬物放出累積％を示すグラフである。
【図４７】２５℃および４０℃で１カ月、または２５℃で３０カ月の貯蔵条件を有する硬質ゼラチンカプセル中の製剤に対する経時的な薬物放出累積％を示すグラフである。
【図４８】２５℃および４０℃で１カ月、または２５℃で３０カ月の貯蔵条件を有するＨＰＭＣカプセル中の図４７の製剤に対する経時的な薬物放出累積％を示すグラフである。
【０００５】
定義
本明細書において交換可能に使用される場合、「活性剤」、「薬理活性剤」、および「
有益薬剤（ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ａｇｅｎｔ）」という用語は、任意の疾患、障害、ま
たは病態の診断、治癒、緩和、治療、または予防における使用が意図されるか、あるいは
身体の構造または機能に影響することが意図される、食物以外の、任意の物質を指す。そ
れは、生物学的に活性であるか、または動物の生理機能を変えることを意味するあらゆる
有益な薬剤または物質を含み得る。
【０００６】
本明細書で使用する場合、「高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）」という用語は、２５
℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有
する非重合性、非水溶性の液体材料を指す。
【０００７】
本明細書で使用する場合、「レオロジー改質剤」という用語は、疎水性および親水性部
分の両方を有している物質を指す。開示される組成物および方法での使用に適したレオロ
ジー改質剤は、一般的に、約−７〜＋１５、例えば−５〜＋１０、例えば−１〜＋７のオ
クタノール−水分配係数（「ＬｏｇＰ」）の対数を有する。
【０００８】
本明細書で使用する場合、「網目形成成分」という用語は、液体媒体（ＨＶＬＣＭ等）
中に導入されたとき、網目構造を形成する材料または化合物を指す。
【０００９】
本明細書で使用する場合、「親水性剤」という用語は、水性系に対する天然の親和性を
有する化合物または材料を意味する。ある材料は、その材料が約１０〜１００％（ｗ／ｗ
）の水分収着を示す場合、本開示の目的において親水性剤とみなされてもよい。親水性剤
は、低ＬｏｇＰ値、例えば、＋１未満のＬｏｇＰを有するだろう。
【００１０】
本明細書で使用する場合、「親水性溶媒」という用語は、上述の親水性剤の定義に一致
する溶媒を意味する。
【００１１】
「溶媒」という用語は、本明細書で使用する場合、別の物質（溶質）を溶解する任意の
物質を指す。
【００１２】
本明細書で使用する場合、疼痛の「治療」、疼痛を「治療する」、および「治療するこ
と」という用語は、一時的または恒久的に、部分的または完全に、疼痛の臨床症状、徴候
、または進行を排除する、低減させる、抑制する、または寛解することを指す。加えて、
または代替的に、「治療」、「治療する」、および「治療すること」という用語は、記載
される方法に関して本明細書で使用する場合、一時的または恒久的に、部分的または完全
に、疼痛を阻害する、遅延させる、抑制する、低減させる、排除する、または寛解するこ
とを指す。いくつかの実施形態では、治療することは、治療の前に作成される症状、徴候
、および／または病態のベースライン測定値と比較して、それを含む、少なくとも約１０
％（例えば、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５
％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００
％）（境界値を含む）対象における疼痛の症状、徴候、および／または病態を低減させる
ために有効である。いくつかの実施形態では、治療することは、治療の前に作成されるベ
ースライン評価と比較して、それを含む、対象における疼痛を診断するために使用される
評価を改善するために有効である。そのような本明細書に提供される治療することは、絶
対的に有用である必要はない。
【００１３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用する場合、中性活性剤の生物
学的効果および性質を保持し、薬学的用途に対して許容されないものではない塩を意図す
る。
【００１４】
本明細書で使用する場合、「増粘剤」という用語は、得られる組成物の粘度を上昇させ
るために、持続放出性組成物に添加することができる化合物または材料を指す。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「安定剤」という用語は、安定剤を混合している他の物質の
分解（例えば、化学物質）を阻害または低減させるために使用される任意の物質を指す。
【００１６】
「重量／重量％」および「重量％」という用語は、重量当たりの重量パーセントを指す
ために本明細書において交換可能に使用される。
【００１７】
本発明をさらに説明する前に、本発明は、記載される特定の実施形態に限定されず、し
たがって、言うまでもなく、変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門
用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲は添付の特許請求
の範囲によってのみ限定されるため、限定するものとしては意図されないことも理解され
たい。
【００１８】
値の範囲が提供される場合、文脈が別途明確に指示しない限り、下限値の単位の１０分
の１までの、その範囲の上限値から下限値の間の各介在値、ならびにその表示範囲の任意
の他の表示値または介在値が、本発明に包含されることが理解される。これらのより小さ
い範囲の上限値および下限値は、より小さい範囲内に独立して含まれてもよく、また、表
示範囲内の任意の具体的な除外限度に従って、本明細書にも包含される。表示範囲が１つ
または両方の限界値を含む場合、それらの含まれる限定値の片方または両方を除外する範
囲もまた、本発明に含まれる。
【００１９】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本
発明が属する当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。本明細書に記載のもの
と同様もしくは同等の任意の方法および物質が本発明の実施または試験において使用され
得るが、例示的な方法および材料が、これから記載される。本明細書で言及されるすべて
の刊行物は、それらの刊行物が引用される方法および／または材料を開示および説明する
ために、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２０】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、お
よび「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数指示対象を含むことに留意す
べきである。このため、例えば、「組成物」への言及は、複数のそのような組成物を含み
、「カプセル」への言及は、１つ以上のカプセルおよび当業者に既知のそれらの同等物へ
の言及を含む等である。特許請求の範囲が、任意の要素、例えば、あらゆる任意選択の要
素を除外するように作成されてもよいことにさらに留意する。したがって、この記述は、
特許請求の範囲の要素の列挙に関して「単に」、「のみ」等の排他的な専門用語の使用、
または「否定的な」制限の使用のための先行する基準として役立つことが意図される。
【００２１】
本明細書における任意の用語の定義または使用が、本明細書に参照により組み込まれる
出願または参考文献における用語の定義または使用と不一致がある範囲については、本出
願が優先する。
【００２２】
本明細書で考察される刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示に対してのみ提供さ
れる。本明細書におけるいずれの内容も、本発明が先行発明によりそのような刊行物に先
行する資格がないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、提供される刊行
物の日付は、実際の出版日とは異なる場合があり、別々に確認する必要があり得る。
【００２３】
本開示を読むと当業者には明らかであるように、本明細書に記載および例示される個々
の実施形態のそれぞれは、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつか
の実施形態のうちのいずれかの特徴から容易に切り離されるか、または組み合わされ得る
別個の成分および特徴を有する。任意の列挙される方法は、列挙される事象の順で、また
は論理的に可能な任意の他の順序で行うことができる。これは、すべてのそのような組み
合わせに対する支持を提供することを意図している。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書で先に論じたように、薬学的組成物の粘弾性、親水性、および／または疎水性
の性質は、組成物からの活性剤の溶解中の望ましくない試料変動性に寄与し得る。この望
ましくない試料変動性は、特定の時点におけるカプセル内変動性によって、および／また
は組成物からの活性剤の平均放出における貯蔵時間依存性変化として、証明され得る。
【００２５】
本開示は、例えば、低減されたインビトロにおけるカプセル内変動性および／または組
成物からの活性剤のインビトロにおける平均放出における貯蔵時間依存性変化の低減の形
で、低減された試料溶解変動性を提供すると同時に、活性剤の望ましい薬物動態プロファ
イルを呈する組成物（例えば、持続放出性組成物）を提供する。開示される組成物を作製
および投与する関連方法もまた、提供される。本開示の組成物は、一般的に、薬理活性剤
、高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、および溶媒を含む。いくつかの実施形態では、組
成物はまた、レオロジー改質剤、網目形成成分、親水性剤、増粘剤、および安定化剤のう
ちの１つ以上も含む。
【００２６】
いくつかの実施形態では、組成物中に特定の濃度範囲内で増粘剤、例えば、二酸化ケイ
素等の鉱物粒子を含有することが、驚くべきことに、例えば、カプセル内溶解プロファイ
ル変動性における相対的な減少によって証明されるように、組成物からの活性剤の溶解プ
ロファイルにおける低下した変動性を提供し、同時に、組成物の加工適性を著しく妨げな
い許容できるレベルの強剛性または粘度を維持する。この、溶解変動性と加工適性との予
期しない有益なバランスは、組成物の総重量に対して約２．４〜約５．４重量パーセント
で、増粘剤、例えば、二酸化ケイ素等の鉱物粒子を増加させることによって実現され得る
。
【００２７】
本開示によって示されるように、薬学的組成物中のミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ
）等のレオロジー改質剤の濃度もまた、例えば、カプセル内溶解プロファイル変動性によ
って証明されるように、試料変動性における有意な効果を有し得る。比較的低濃度の範囲
、例えば、組成物の総重量に基づき約２重量％〜約１０重量％のＩＰＭ等のレオロジー改
質剤を提供することが、カプセル内溶解プロファイル変動性を低減したまま望ましい薬物
動態プロファイルに寄与することは、本開示の予想外の発見である。
【００２８】
また、本開示は、組成物からの活性剤のインビトロでの平均放出における貯蔵時間依存
性変化の低減を示す改善された組成物も提供する。任意の特定の理論に束縛されることを
意図するものではないが、本開示の組成物に利用可能な水量を低減させることが、これら
の影響を最小限に抑えると考えられる。例えば、ゼラチンカプセル（約１３〜１６重量／
重量％の水）の代わりにＨＰＭＣカプセル（約２〜６重量／重量％の水、例えば、約４〜
６重量／重量％の水）を利用することによって、本組成物に利用可能な水の量は、低減さ
れ得る。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、具体的に、ゼラチン
カプセルよりも低い水含有量を有するカプセル内にカプセル化される。このため、いくつ
かの実施形態では、本開示に従う組成物は、比較的低い水含有量を有するものである。例
えば、いくつかの実施形態では、本開示に従う組成物は、組成物の総重量に基づき約５重
量％を超える水を含まない。
【００２９】
加えて、本開示は、例えば、組成物のインビトロ放出プロファイルにおける低減された
時間依存性変化によって証明されるように、組成物中のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩ
Ｂ）等のＨＶＬＣＭ対トリアセチン等の溶媒対ＩＰＭ等のレオロジー改質剤の量の特定の
割合の範囲が、試料変動性の改善されたレベルに寄与することを示す。したがって、いく
つかの実施形態では、本開示の組成物は、具体的に、ＨＶＬＣＭ、溶媒、およびレオロジ
ー改質剤が約１．３：１．０：０．３〜約１．０：１．０：０．０５の割合で組成物に存
在する、ＨＶＬＣＭ、溶媒、およびレオロジー改質剤を含む。
【００３０】
薬理活性剤
本開示の組成物に含まれ得る薬理活性剤は、生物（ヒトまたは動物被験体）に投与した
ときに、局所作用および／または全身作用によって所望の薬理作用および／または生理学
的効果を誘発する主題の生物学的に活性な化合物または組成物の任意の種類を含み得る。
【００３１】
開示される組成物において有用なそのような生物学的に活性な主題の化合物または組成
物の例には、オピオイド、ＣＮＳ抑制薬、および刺激薬が挙げられるが、これらに限定さ
れない。
【００３２】
オピオイドは、例えば、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、およびフェンタニル、な
らびに関連薬物を含む、強力な麻薬のクラスである。モルヒネは、しばしば、重度の疼痛
を軽減するために使用される。コデインは、より軽度の疼痛のために使用される。疼痛を
軽減するために処方することができるオピオイドの他の例には、オキシコドン（例えば、
ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）−薬物の経口、制御放出形態）、プロポキシフェン（例
えば、Ｄａｒｖｏｎ（商標））、ヒドロコドン（例えば、Ｖｉｃｏｄｉｎ（商標））、ヒ
ドロモルホン（例えば、Ｄｉｌａｕｄｉｄ（商標））、およびメペリジン（例えば、Ｄｅ
ｍｅｒｏｌ（商標））が挙げられる。
【００３３】
疼痛を緩和することに加えて、オピオイドはまた多幸感を生み出すことができ、大量に
摂取した場合、致命的になり得る重篤な呼吸抑制を引き起こす可能性がある。
【００３４】
ＣＮＳ抑制薬は、ＧＡＢＡ活性を増大させることによって正常な脳の機能を鈍化させ、
それにより、眠気または鎮静効果をもたらす。高用量では、いくつかのＣＮＳ抑制薬は、
一般的な麻酔薬になり得、非常に高用量では、呼吸不全および死を引き起こす可能性があ
る。ＣＮＳ抑制薬は、頻繁に乱用されており、多くの場合、ＣＮＳ抑制薬の乱用は、アル
コールまたはコカイン等の別の物質または薬物の乱用と併せて起こり得る。そのような薬
物乱用によって、毎年多数の死が起こる。ＣＮＳ抑制薬は、それらの化学および薬理作用
に基づき２つの群に分けることができる。（１）不安、緊張、および睡眠障害を治療する
ために使用されるメホバルビタール（例えば、Ｍｅｂａｒａｌ（商標））等のバルビツレ
ートならびにペントバルビタールナトリウム（例えば、Ｎｅｍｂｕｔａｌ（商標））。（
２）不安、急性ストレス反応、およびパニック発作を治療するために処方され得るジアゼ
パム（例えば、Ｖａｌｉｕｍ（商標））、クロルジアゼポキシドＨＣｌ（例えば、Ｌｉｂ
ｒｉｕｍ（商標））、およびアルプラゾラム（例えば、Ｘａｎａｘ（商標））等のベンゾ
ジアゼピン。トリアゾラム（例えば、Ｈａｌｃｉｏｎ（商標））およびエスタゾラム（例
えば、ＰｒｏＳｏｍ（商標））等のより多くの鎮静作用を有するベンゾジアゼピンは、睡
眠障害の短期治療のために処方され得る。
【００３５】
刺激薬は、脳の活動を強化する薬物のクラスであり、それらは、血圧、心拍数、および
呼吸の上昇を伴う覚醒、注意、およびエネルギーの増加を引き起こす。刺激薬は、しばし
ば、ナルコレプシー、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、および鬱病を治療するために処
方される。刺激薬はまた、肥満の短期治療のために、および喘息の患者のために使用され
る。デキストロアンフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ（商標））およびメチルフェニデー
ト（Ｒｉｔａｌｉｎ（商標））等の刺激薬は、ノルエピネフリンおよびドーパミンを含む
モノアミンと呼ばれる重要な脳内神経伝達物質に類似した化学構造を有する。刺激薬は、
脳および体内のこれらの化学物質のレベルを上昇させる。これは、順に、血圧および心拍
数を上昇させ、血管を収縮し、血中グルコースを増加させ、呼吸器系の経路を開く。さら
に、ドーパミンの増加は、これらの薬物の使用を伴い得る多幸感と関連している。
【００３６】
高用量の刺激薬の摂取は、不規則な心拍、危険な高体温、および／または心血管障害も
しくは致死性発作の可能性をもたらし得る。短期間に繰り返して、高用量のいくつかの刺
激薬を摂取することは、いくつかの個体では敵意や被害妄想を引き起こし得る。
【００３７】
本開示の組成物に含まれ得る生物学的に活性な化合物の１つのクラスは、アルフェンタ
ニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルヒネ、アポコデイン
、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼ
ン、コデイン、シクラゾシン、シクロルフェン（ｃｙｃｌｏｒｐｈｅｎ）、シプレノルフ
ィン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロメトルファン、デゾシン、ジアン
プロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノー
ル、ジメチルチアムブテン、ジオキシアフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン
、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェン
タニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、ヒドロモルホン、ヒ
ドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、
レボフェナシルモルファン、レボメソルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジ
ノール、メタゾシン、メタドン、メチルモルヒネ、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナ
ルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロル
フィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オーメフェンタニル、アヘン、オキシコドン、オ
キシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェ
ナゾシン、フェノペリジン、フォルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジ
ン、プロメドール、プロフェドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、レ
ミフェンタニル、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、ナルトレキソン、ナロキソ
ン、ナルメフェン、メチルナルトレキソン、ナロキソンメチオジド、ナロルフィン、ナロ
キソナジン、ナリド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン（ｎａｌｍｅｘｏｎｅ）、ナルブフ
ィン、ナロルフィンジニコチネート、ナルトリンドール（ＮＴＩ）、ナルトリンドールイ
ソチオシアネート（ＮＴＩＩ）、ナルトリベン（ＮＴＢ）、ノル−ビナルトルフィミン（
ノル−ＢＮＩ）、タペンタドール、ベータ−フナルトレキサミン（ｂ−ＦＮＡ）、７−ベ
ンジリデンナルトレキソン（ＢＮＴＸ）、シプロジン（ｃｙｐｒｏｄｉｍｅ）、Ｎ，Ｎ−
ジアリル−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ（ＩＣＩ−１７４，８６４）、３−
［１−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３，４−ジメチルピペリジン−４−
イル］フェノール（ＬＹ１１７４１３）、［（−）−（１Ｒ，５Ｒ，９Ｒ）−５，９−ジ
エチル−２−（３−フリルメチル）−２’−ヒドロキシ−６，７−ベンゾモルファン］（
ＭＲ２２６６）、エトルフィン、［Ｄ−Ａｌａ２、ＮＭｅ−Ｐｈｅ４、Ｇｌｙ−ｏｌ５］
−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）、ＣＴＯＰ（ＣＡＳ番号：１０３４２９−３１−８）、
ジプレノルフィン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ブレマゾシン、エチルケトシクラ
ゾシン，（Ｕ５０，４８８），（Ｕ６９，５９３）、スピラドリン、［Ｄ−Ｐｅｎ２，５
］エンケファリン（ＤＰＤＰＥ）、［Ｄ−Ａｌａ２，Ｇｌｕ４］デルトルフィン、［Ｄ−
Ｓｅｒ２、Ｌｅｕ５、Ｔｈｒ６］−エンケファリン（ＤＳＬＥＴ）、Ｍｅｔ−エンケファ
リン、Ｌｅｕ−エンケファリン、β−エンドルフィン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィ
ンＢ、ａ−ネオエンドルフィン、またはナルメフェン、ナルトレキソン、ブプレノルフィ
ン、レボルファノール、メプタジノール、ペンタゾシン、デゾシン、もしくはそれらの薬
理学的に有効なエステルまたは塩と同じ５員環核を有するオピオイドを含むオピオイドク
ラスである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物における使用のためのオピオイドは、モルヒ
ネ、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、フェンタニル（およびその類縁体）、ヒド
ロモルホン、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、もしくはトラ
マドール、またはそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、本開示の組
成物における使用のためのオピオイドは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン
、およびヒドロモルホンから選択される。いくつかの実施形態では、本開示の組成物にお
ける使用のためのオピオイドは、微粉化され得る。オピオイドオキシコドンに関しては、
低減されたレベルの、アルファベータ不飽和ケトン（ＡＢＵＫ）等の過酸化物分解産物を
有する組成物を提供することが有益であり得る。そのような場合には、本開示の組成物は
、既知の方法に従う、過酸化物の混入物質の低減および／または除去技術に供され得る。
【００３９】
開示される組成物において有用な他の薬理学的に活性な主題の化合物または組成物には
、プロクロルペラジンエジシラート、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウム、メ
カミラミン、プロカインアミド、アンフェタミン（デキサンフェタミン、デキストロアン
フェタミン、ｄ−Ｓ−アンフェタミン、およびレボアンフェタミンを含むすべての形態）
、ベンズフェタミン、イソプロテレノール、メタンフェタミン、デクスメタンフェタミン
、フェンメトラジン、ベタネコール、メタコリン、ピロカルピン、アトロピン、メトスコ
ポラミン、イソプロパミド、トリジヘキセチル、フェンホルミン、メチルフェニデート（
デクスメチルフェニデート、ｄ−トレオメチルフェニデート、およびｄｌ−トレオメチル
フェニデートを含むすべての形態）、オクスプレノロール、メトロプロロール、シメチジ
ン、ジフェニドール、メクリジン、プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、チエチ
ルペラジン、アニシンドン（ａｎｉｓｉｎｄｏｎｅ）、ジフェナジオンエリトリチル（ｄ
ｉｐｈｅｎａｄｉｏｎｅ  ｅｒｙｔｈｒｉｔｙｌ）、ジゴキシン、イソフロフェート（ｉ
ｓｏｆｕｒｏｐｈａｔｅ）、レセルピン、アセタゾラミド、メタゾラミド、ベンドロフル
メチアジド、クロルプロパミド、トラザミド、クロルマジノン、フェナグリコドール、ア
ロプリノール、アスピリンアルミニウム、メトトレキセート、アセチルスルフィソキサゾ
ール、エリスロマイシン、プロゲスチン、エストロゲニックプログレステーショナル（ｅ
ｓｔｒｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｇｒｅｓｔａｔｉｏｎａｌ）、コルチコステロイド、ヒドロ
コルチゾン、ヒドロキシコルチコステロンアセタート、酢酸コルチゾン、トリアムシノロ
ン、メチルテストロン、１７ベータ−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エ
チニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニゾロン、１７−ヒドロキシプロゲ
ステロンアセタート、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル、オレチンドン（ｏ
ｒｅｔｈｉｎｄｏｎｅ）、ノルエチデロン（ｎｏｒｅｔｈｉｄｅｒｏｎｅ）、プロゲステ
ロン、ノルゲストロン、ノルエチノドレル、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン
、フェノプロフェン、スリンダク、ジクロフェナク、インドプロフェン、ニトログリセリ
ン、プロプラノロール、メトロプロノール（ｍｅｔｒｏｐｒｏｌｏｌ）、バルプロ酸ナト
リウム、バルプロ酸、パクリタキセル等のタキサン、９−アミノカンプトテシン等のカン
プトテシン、オクスプレノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメ
チジン、クロニジン、イミプラミン、レボドパ、クロロプロプマジン（ｃｈｌｏｒｏｐｒ
ｏｐｍａｚｉｎｅ）、レスペリン（ｒｅｓｐｅｒｉｎｅ）、メチルドーパ、ジヒドロキシ
フェニルアラニン、α−メチルドーパ塩酸塩のピバロイルオキシエチルエステル、テオフ
ィリン、グルコン酸カルシウム乳酸第一鉄、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレ
キシン、ハロペリオドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｏｄｏｌ）、ゾメピラク、ビンカミン、ジ
アゼパム、フェノキシベンザミン、β−遮断剤、ニフェジピン等のカルシウムチャネル遮
断薬、ジルチアゼン（ｄｉｌｔｉａｚｅｎ）、ベラパミル、リシノプリル、カプトプリル
、ラミプリル、フォシモプリル（ｆｏｓｉｍｏｐｒｉｌ）、ベナゼプリル、リベンザプリ
ル（ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、シラザプリル、シラザプリラット、ペリンドプリル、ゾ
フェノプリル、エナラプリル、インダラプリル（ｉｎｄａｌａｐｒｉｌ）、クマプリル（
ｑｕｍａｐｒｉｌ）等が挙げられる。
【００４０】
活性剤は、中性形態で、遊離塩基形態として、または薬学的に許容される塩の形態で、
本開示の組成物中に存在することができる。薬学的に許容される塩には、活性剤中に存在
することができる酸性基または塩基性基の塩が挙げられる。本質的に塩基性であるこれら
の活性剤は、種々の無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。本明細
書での使用に適した塩基性活性剤の薬学的に許容される酸付加塩は、酸付加塩、すなわち
、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パ
ントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン
酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕ
ｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパ
モ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）
）等の薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。アミノ部分を含む
活性剤は、上述の酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することが
できる。好適な塩基塩は、非毒性の塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、
マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエタノールアミン塩を形成する塩
基から形成され得る。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．
Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたく、その開示は参照により本明細書に組み込まれる
。
【００４１】
本開示の組成物中において、薬理活性剤は、組成物の１つ以上の成分に（完全にまたは
部分的に）溶解されるか、または組成物の１つ以上の成分内に分散されるだろう。「溶解
されるか、または分散される」という語句は、対象の組成物中の活性剤の存在を確立する
ためのすべての手段を包含し、溶解、分散、部分的溶解および分散、ならびに／または懸
濁等を含むことが意図される。さらに、活性剤が組成物の１つ以上の他の成分内に懸濁さ
れた固体粒子形態である本開示のある特定の実施形態では、活性剤粒子は、そのバルクが
ミクロン（μｍ）の範囲内に収まる実質的に均質な粒径を有する粒子集団を提供するため
に、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国出願公開第２００９／０２１５８
０８号に記載されているような微粉化工程で事前に処理され得る。
【００４２】
１つ以上の好適な活性剤を含むことができる薬理活性剤は、活性剤の同一性、剤形に必
要とされる所望の用量、およびその使用用途に応じて、組成物の総重量（重量％）に対し
て約５０〜約０．１重量パーセントの量で、例えば、約４０〜約０．１重量％の量で、約
３０〜約０．１重量％の量で、約２０〜約０．１重量％の量で、約１０〜約０．１重量％
の量で、約９〜約０．１重量％の量で、約８〜約０．１重量％の量で、約７〜約０．１重
量％の量で、約６〜約０．１重量％の量で、約５〜約０．１重量％の量で、約４〜約０．
１重量％の量で、約３〜約０．１重量％の量で、約２〜約０．１重量％の量で、または約
１〜約０．１重量％の量で、開示される組成物中に存在することができる。
【００４３】
いくつかの実施形態では、薬理活性剤は、活性剤の同一性、剤形に必要とされる所望の
用量、およびその使用用途に応じて、約０．１〜約５重量％の量で、約５〜約１０重量％
の量で、約１０〜約２０重量％の量で、約２０〜約３０重量％の量で、約３０〜約４０重
量％の量で、または約４０〜約５０重量％の量で、開示される組成物中に存在することが
できる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、活性剤は、約１〜約１０重量％の量で組成物中に存在し、こ
のため、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または
約２ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２ｍｇ〜約１５０ｍ
ｇ、または約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲の１回分の投薬
量を提供するために好適な剤形中に装填され得る。例えば、いくつかの実施形態では、活
性剤は、約２重量％〜約９重量％、約３重量％〜約８重量％、約４重量％〜約７重量％、
または約５重量％〜約６重量％の量で組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、活
性剤は、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、
約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％の量で組成物中に存在する。
【００４５】
オピオイド活性剤を含むいくつかの実施形態に関して、例となる１回分の投薬量には、
約１、約２、約３、約４、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約
４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約
９０、約９５、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１５０、および
約１６０ｍｇが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
ＣＮＳ抑制薬またはＣＮＳ刺激薬を含む他の実施形態では、例となる１回分の投薬量に
は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５
、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５
、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５
、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５
、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５
、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５
、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５
、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５
、約８６、約８７、約８８、約８９、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５
、約９６、約９７、約９８、約９９、および約１００ｍｇが含まれるが、これらに限定さ
れない。
【００４７】
活性剤がオキシコドン遊離塩基を含むいくつかの実施形態では、活性剤は、組成物の総
重量（重量％）に対して約５０〜約０．１重量パーセントの量で、例えば、約４０〜約０
．１重量％の量で、約３０〜約０．１重量％の量で、約２０〜約０．１重量％の量で、約
１０〜約０．１重量％の量で、約９〜約０．１重量％の量で、約８〜約０．１重量％の量
で、約７〜約０．１重量％の量で、約６〜約０．１重量％の量で、約５〜約０．１重量％
の量で、約４〜約０．１重量％の量で、約３〜約０．１重量％の量で、約２〜約０．１重
量％の量で、または約１〜約０．１重量％の量で、組成物中に存在する。
【００４８】
活性剤がオキシコドン遊離塩基を含むいくつかの実施形態では、活性剤は、約０．１〜
約５重量％の量で、約５〜約１０重量％の量で、約１０〜約２０重量％の量で、約２０〜
約３０重量％の量で、約３０〜約４０重量％の量で、または約４０〜約５０重量％の量で
、開示される組成物中に存在することができる。
【００４９】
活性剤がオキシコドン遊離塩基を含むいくつかの実施形態では、活性剤は、約１〜約１
０重量％の量で組成物中に存在し、このため、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または
約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２ｍｇ〜約２５
０ｍｇ、または約２ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約５ｍ
ｇ〜約８０ｍｇの範囲の１回分の投薬量を提供するために好適な剤形中に装填され得る。
例えば、活性剤がオキシコドン遊離塩基を含むいくつかの実施形態では、活性剤は、約２
重量％〜約９重量％、約３重量％〜約８重量％、約４重量％〜約７重量％、または約５重
量％〜約６重量％の量で組成物中に存在する。活性剤がオキシコドン遊離塩基を含むいく
つかの実施形態では、活性剤は、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約
５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％の量
で組成物中に存在する。
【００５０】
活性剤がオキシコドン遊離塩基を含むいくつかの実施形態に関して、例となる１回分の
投薬量には、約１、約２、約３、約４、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０
、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０
、約８５、約９０、約９５、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１
５０、および約１６０ｍｇが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
活性剤がオキシコドン遊離塩基を含むいくつかの実施形態では、活性剤は、約１〜約１
０重量％の量で組成物中に存在し、このため、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、または約
０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、または約２ｍｇ〜２５０ｍｇ、または約２ｍｇ〜２５０ｍｇ、
または約２ｍｇ〜１５０ｍｇ、または約５ｍｇ〜１００ｍｇ、または約５ｍｇ〜８０ｍｇ
範囲の１回分の投薬量を提供するために好適な剤形中に装填され得る。例えば、いくつか
の実施形態では、オキシコドン遊離塩基は、約２重量％〜約９重量％、約３重量％〜約８
重量％、約４重量％〜約７重量％、または約５重量％〜約６重量％の量で組成物中に存在
する。いくつかの実施形態では、オキシコドン遊離塩基は、約１重量％、約２重量％、約
３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％
、または約１０重量％の量で組成物中に存在する。
【００５２】
所望される活性剤の正確な量は、生理学分野で周知の慣用的な方法によって決定するこ
とができ、薬剤の種類ならびにその薬剤の薬物動態および薬力学に左右されるだろう。
【００５３】
高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）
ＨＶＬＣＭは、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５
０００ｃＰの粘度を有する非重合性、非水溶性液体材料である。「非水溶性」という用語
は、２５℃および１気圧で１重量パーセント未満の程度まで水に可溶性である材料を指す
。「非重合性」という用語は、エステルの酸部分に本質的に反復ユニットを有しないエス
テルまたは混合エステル、ならびに酸部分の機能ユニットが少ない回数繰り返される（す
なわち、オリゴマー）酸部分を有するエステルまたは混合エステルを指す。一般的に、エ
ステルの酸部分に５個を超える同一および隣接する反復ユニットまたは量体を有する材料
は、本明細書で使用する場合、「非重合性」という用語によって除外されるが、ダイマー
、トリマー、テトラマー、またはペンタマーを含有する材料は、本用語の範囲に含まれる
。エステルが、乳酸またはグリコール酸等のさらにエステル化し得るヒドロキシ含有カル
ボン酸部分から形成される場合、反復ユニットの数は、乳酸またはグリコール酸部分の数
ではなく、ラクチドまたはグリコリド部分の数に基づき計算され、ラクチド反復ユニット
は、それらのそれぞれのヒドロキシおよびカルボキシ部分によってエステル化される２つ
の乳酸部分を含有し、グリコリド反復ユニットは、それらのそれぞれのヒドロキシおよび
カルボキシ部分によってエステル化される２つのグリコール酸部分を含有する。そのアル
コール部分に１〜約２０個のエーテル化ポリオールを、またはそのアルコール部分に１〜
約１０個のグリセロール部分を有するエステルは、その用語が本明細書において使用され
るように、非重合性と見なされる。ＨＶＬＣＭは、炭水化物系であってもよく、１つ以上
のカルボン酸と化学的に結合された１つ以上の環状炭水化物を含んでもよい。ＨＶＬＣＭ
はまた、３７℃で少なくとも５，０００ｃＰの粘度を有する１つ以上のカルボン酸の非重
合性エステルまたは混合エステルも含み、エステルがアルコール部分（例えば、グリセロ
ール）を含有する場合、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない。エステルは、例
えば、約２〜約２０個のヒドロキシ酸部分を含んでもよい。開示される組成物中で使用さ
れ、含まれ得る種々のＨＶＬＣＭは、米国特許第５，７４７，０５８号、同第５，９６８
，５４２号、および同第６，４１３，５３６号に記載されており、そのそれぞれの開示は
、参照により本明細書に組み込まれる。ここで開示される組成物は、これらの特許に記載
された任意のＨＶＬＣＭを用いることができるが、任意の具体的に記載された材料に限定
されない。
【００５４】
ＨＶＬＣＭは、組成物の総重量に基づき、約３５重量％〜約４５重量％で組成物中に存
在し得る。例えば、ＨＶＬＣＭは、組成物の総重量に対して、約３６重量％〜約４５重量
％、約３７重量％〜約４５重量％、約３８重量％〜約４５重量％、約３９重量％〜約４５
重量％、約４０重量％〜約４５重量％、約４１重量％〜約４５重量％、約４２重量％〜約
４５重量％、約４３重量％〜約４５重量％、または約４４重量％〜約４５重量％で組成物
中に存在し得る。いくつかの実施形態では、ＨＶＬＣＭは、組成物の総重量に対して、約
３５重量％〜約３７重量％、約３７重量％〜約３９重量％、約３９重量％〜約４１重量％
、約４１重量％〜約４３重量％、または約４３重量％〜約４５重量％で組成物中に存在し
得る。いくつかの実施形態では、ＨＶＬＣＭは、組成物の総重量に対して、約３５重量％
、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重
量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、または約４５重量％で組成物中に存
在し得る。
【００５５】
いくつかの実施形態では、組成物中に存在するＨＶＬＣＭの量は、組成物中に存在する
溶媒の量に対して提供される。例えば、ＨＶＬＣＭおよび溶媒は、約１．３：１〜約１：
１、例えば、約１．２０：１〜約１：１、約１．１５：１〜約１：１、約１．１０：１〜
約１：１、または約１：１の割合で組成物中に提供され得る。例えば、いくつかの実施形
態では、ＨＶＬＣＭおよび溶媒は、約１．３０：１．０、約１．２５：１．０、約１．２
０：１．０、約１．１５：１．０、または約１．０：１．０の割合で組成物中に提供され
得る。いくつかの実施形態では、ＨＶＬＣＭおよび溶媒は、約０．６：１〜約１．６：１
、例えば、約０．８：１〜約１．５：１、または約０．９：１〜約１．５：１の割合で組
成物中に提供され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＨＶＬＣＭおよび溶媒（例え
ば、トリアセチン）は、約０．６：１．０、約０．７：１．０、約０．８：１．０、約０
．９：１．０、約１．０：１．０、約１．１：１．０、約１．２：１．０、約１．３：１
．０、約１．４：１．０、約１．５：１．０、または約１．６：１．０の割合で組成物中
に提供され得る。
【００５６】
いくつかの実施形態では、イソ酪酸酢酸スクロース（「ＳＡＩＢ」）は、ＨＶＬＣＭと
して組成物中に含まれ得るか、ＨＶＬＣＭはＳＡＩＢを含み得る。ＳＡＩＢは、−８０℃
から１００℃を超える範囲の温度で非重合性の高粘性液体であり、６個のイソブチレート
対２個のアセテートの公称比の、完全にエステル化されたスクロース誘導体である。ＳＡ
ＩＢの化学構造は、米国出願公開第２００９／０２１５８０８号に提供されており、その
開示は参照により本明細書に組み込まれる。ＳＡＩＢ材料は、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ等の様々な商業供給源から入手可能であり、ここでは、結晶化
しないが非常に高粘性の液体として存在する混合エステルとして入手可能である。これは
、不水溶性であり、温度によって異なる粘度を有する、疎水性、非結晶性の低分子量分子
である。例えば、純粋なＳＡＩＢは、周囲温度（ＲＴ）で約２，０００，０００センチポ
アズ（ｃＰ）および８０℃で約６００ｃＰの粘度を呈する。ＳＡＩＢ材料は、いくつかの
有機溶媒中で確立したＳＡＩＢ溶液が、純粋なＳＡＩＢ材料よりも著しく低粘度値を有す
る固有の溶液−粘度関係を有し、それにより、ＳＡＩＢ−有機溶媒溶液は、それらをミキ
サー、液体ポンプ、およびカプセル製造機等の従来の装置を使用して処理することができ
るようにする。ＳＡＩＢはまた、例えば、米国特許第５，７４７，０５８号、同第５，９
６８，５４２号、同第６，４１３，５３６号、および同第６，４９８，１５３号に記載さ
れるように、薬物製剤および送達における用途を有し、それらの開示は参照により本明細
書に組み込まれる。
【００５７】
本開示の組成物において、ＳＡＩＢは、ＨＶＬＣＭとして使用されてもよく、またはＨ
ＶＬＣＭは、組成物の総重量に基づき、ＳＡＩＢを約３５重量％〜約４５重量％で含み得
る。例えば、ＳＡＩＢは、組成物の総重量に対して、約３６重量％〜約４５重量％、約３
７重量％〜約４５重量％、約３８重量％〜約４５重量％、約３９重量％〜約４５重量％、
約４０重量％〜約４５重量％、約４１重量％〜約４５重量％、約４２重量％〜約４５重量
％、約４３重量％〜約４５重量％、または約４４重量％〜約４５重量％で組成物中に存在
し得る。いくつかの実施形態では、ＳＡＩＢは、組成物の総重量に対して、約３５重量％
〜約３７重量％、約３７重量％〜約３９重量％、約３９重量％〜約４１重量％、約４１重
量％〜約４３重量％、または約４３重量％〜約４５重量％で組成物中に存在し得る。いく
つかの実施形態では、ＳＡＩＢは、組成物の総重量に対して、約３５重量％、約３６重量
％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２
重量％、約４３重量％、約４４重量％、または約４５重量％で組成物中に存在し得る。
【００５８】
いくつかの実施形態では、組成物中に存在するＳＡＩＢの量は、組成物中に存在する溶
媒（例えば、トリアセチン）の量に対して提供される。例えば、ＳＡＩＢおよび溶媒は、
約１．３：１〜約１：１、例えば、約１．２０：１〜約１：１、約１．１５：１〜約１：
１、約１．１０：１〜約１：１、または約１：１の割合で組成物中に提供され得る。例え
ば、いくつかの実施形態では、ＳＡＩＢおよび溶媒は、約１．３０：１．０、約１．２５
：１．０、約１．２０：１．０、約１．１５：１．０、または約１．０：１．０の割合で
組成物中に提供され得る。いくつかの実施形態では、ＳＡＩＢおよび溶媒は、約０．６：
１〜約１．６：１、例えば、約０．８：１〜約１．５：１、または約０．９：１〜約１．
５：１の割合で組成物中に提供され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＡＩＢお
よび溶媒（例えば、トリアセチン）は、約０．６：１．０、約０．７：１．０、約０．８
：１．０、約０．９：１．０、約１．０：１．０、約１．１：１．０、約１．２：１．０
、約１．３：１．０、約１．４：１．０、約１．５：１．０、または約１．６：１．０の
割合で組成物中に提供され得る。
【００５９】
いくつかの実施形態では、組成物および／または活性剤の種々の成分の過酸化物系分解
を避けるために、より低い過酸化物レベルを有するＳＡＩＢ担体材料を提供することは有
益であり得る。例えば、米国特許出願公開番号第ＵＳ  ２００７／００２７１０５号、「
Ｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｒｅｍｏｖａｌ  Ｆｒｏｍ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｖｅｈｉ
ｃｌｅ」を参照されたく、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６０】
溶媒
溶媒は、次の構成要素のうちの１つ以上を溶解するために、本開示の組成物において使
用され得る。ＨＶＣＬＭ、活性剤、網目形成成分、レオロジー改質剤、増粘剤、親水性剤
、および安定化剤。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＨＶＬＣＭおよび網目形成成分の
両方を溶解することができる。本開示の組成物のいくつかの実施形態では、組成物は、親
水性溶媒および疎水性溶媒の両方を含み得る。本開示の組成物との使用に適した有機溶媒
には、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）および２−ピロリドン（２−ピロール）等
の置換された複素環式化合物、トリアセチン、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、および炭
酸ジメチル等の炭酸とアルキルアルコールとのエステル、酢酸、乳酸、およびヘプタン酸
等の脂肪酸、２−酢酸エチオキシエチル（ｅｔｈｙｏｘｙｅｔｈｙｌ）、酢酸エチル、酢
酸メチル、乳酸エチル、酪酸エチル、マロン酸ジエチル、グルトン酸ジエチル（ｄｉｅｔ
ｈｙｌ  ｇｌｕｔｏｎａｔｅ）、クエン酸トリブチル、コハク酸ジエチル、トリブチリン
、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエ
ン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、三酢酸グリセリル等のモノ−、ジ−、お
よびトリカルボン酸のアルキルエステル、アセトンおよびメチルエチルケトン等のアルキ
ルケトン、２−エトキシエタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、グリコフロ
ール、およびグリセロールホルマール等のエーテルアルコール、ベンジルアルコール、エ
タノール、およびプロパノール等のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール（ＰＥＧ）、グリセリン（グリセロール）、１，３−ブチレングリコール、およ
びイソプロピリデングリコール（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロン−４−メタノ
ール）等のポリヒドロキシアルコール、ソルケタール、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセタミド等のジアルキルアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびジメチルス
ルホン、テトラヒドロフラン、ε−カプロラクトンおよびブチロラクトン等のラクトン類
、カプロラクタム等の環状アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミドおよび１
−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン等の芳香族アミド等、ならびにそれらの混合物
および組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
いくつかの実施形態では、溶媒は、トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−
ピロリドン、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、炭酸プロピレン、およびグリコフロー
ルを含むか、またはそれらから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は、親水性溶
媒であるトリアセチンである。いくつかの実施形態では、親水性トリアセチン溶媒は、疎
水性溶媒と組み合わせることで、組成物内に疎水性／親水性溶媒系を提供することができ
る。
【００６２】
１つ以上の好適な溶媒材料を含むことができる溶媒は、組成物の総重量に基づき、約３
１重量％〜約４５重量％で組成物中に存在することができる。例えば、溶媒は、組成物の
総重量に対して、約３２重量％〜約４５重量％で、約３３重量％〜約４５重量％で、約３
４重量％〜約４５重量％で、約３５重量％〜約４５重量％で、約３６重量％〜約４５重量
％で、約３７重量％〜約４５重量％で、約３８重量％〜約４５重量％で、約３９重量％〜
約４５重量％で、約４０重量％〜約４５重量％で、約４１重量％〜約４５重量％で、約４
２重量％〜約４５重量％で、約４３重量％〜約４５重量％、または約４４重量％〜約４５
重量％で組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、組成物の総重量に対
して、約３１重量％〜約３３重量％で、約３３重量％〜約３５重量％で、約３５重量％〜
約３７重量％で、約３７重量％〜約３９重量％で、約３９重量％〜約４１重量％で、約４
１重量％〜約４３重量％で、または約４３重量％〜約４５重量％で組成物中に存在し得る
。いくつかの実施形態では、溶媒は、組成物の総重量に対して、約３１重量％、約３２重
量％、約３３重量％、約３４重量％  約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３
８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、
約４４重量％、または約４５重量％で組成物中に存在し得る。
【００６３】
レオロジー改質剤
レオロジーは、変形の性質および／または液体の流量を指し、レオロジー改質剤は、液
体組成物の粘度および流量を変更するために使用される。本開示の組成物に使用すること
ができるレオロジー改質剤には、例えば、カプリル／カプリン酸トリグリセリド（例えば
、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０またはＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）、ミリ
スチル酸イソプロピル（ＩＭまたはＩＰＭ）、オレイン酸エチル、クエン酸トリエチル、
フタル酸ジメチル、および安息香酸ベンジルが挙げられる。
【００６４】
いくつかの実施形態では、レオロジー改質剤は、ＩＰＭであるか、またはＩＰＭを含む
。１つ以上の好適なレオロジー改質剤材料を含むことができるレオロジー改質剤は、組成
物の総重量（重量％）に対して、約２〜約１０重量パーセントで、例えば、約２〜約８重
量％で、約２〜約６重量％で、または約２〜約４重量％で、組成物中に存在することがで
きる。いくつかの実施形態では、レオロジー改質剤は、約２〜約４重量％で、約４〜約６
重量％で、約６〜約８重量％で、または約８〜約１０重量％で、組成物中に存在する。例
えば、いくつかの実施形態では、レオロジー改質剤、例えば、ＩＰＭは、約２重量％、約
３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％
、または約１０重量％で組成物中に存在する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、レオロジー改質剤は、組成物中の溶媒の量に相対的な量で、
本開示の組成物中に存在する。例えば、いくつかの実施形態では、溶媒およびレオロジー
改質剤は、約１：０．３〜約１．０：０．０５、例えば、約１：０．２〜約１：０．０６
、約１：０．１〜約１：０．０７、または約１：０．０９〜約１：０．０８の割合で組成
物中に存在する。例えば、いくつかの実施形態では、溶媒およびレオロジー改質剤は、約
１．０：０．３、約１．０：０．２、約１．０：０．１、約１．０：０．０９、約１．０
：０．０８、約１．０：０．０７、約１．０：０．０６、または約１．０：０．０５の割
合で組成物中に存在する。溶媒がトリアセチンであり、レオロジー改質剤がＩＰＭである
いくつかの実施形態では、溶媒およびレオロジー改質剤は、約１．０：０．３、約１．０
：０．２、約１．０：０．１、約１．０：０．０９、約１．０：０．０８、約１．０：０
．０７、約１．０：０．０６、または約１．０：０．０５の割合で組成物中に存在する。
【００６６】
網目形成成分
網目形成成分は、水性環境に曝露されると、それらが組成物中に三次元網目を形成する
ように組成物に添加され得る。いかなる特定の理論に拘束されることを意図するものでは
ないが、網目形成成分は、水性環境への曝露の際に、組成物内のミクロ網目の形成を可能
にすると考えられる。このミクロ網目の形成は、少なくとも部分的に、網目形成成分の位
相反転（例えば、ガラス転移温度Ｔｇの変化）によるものと思われる。この結果は、組成
物と胃腸管の水性環境との間の界面における沈降した網目形成成分の表皮または表面層、
ならびに組成物内の沈降した網目形成成分の三次元ミクロ網目の形成であると考えられる
。網目形成成分は、組成物中で使用される選択された溶媒中で良好な可溶性、例えば、約
０．１〜２０重量％の可溶性を有するように選択される。したがって、良好な網目形成成
分は、典型的に、約−１〜７のＬｏｇＰを有するだろう。好適な網目形成成分には、例え
ば、酢酸酪酸セルロース（「ＣＡＢ」）、炭水化物ポリマー、炭水化物ポリマーおよび他
のポリマーの有機酸、ヒドロゲル、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、Ｐｌｕ
ｒｏｎｉｃ（登録商標）（非イオン性トリブロックコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登
録商標）（ポリメタクリル酸）、Ｃａｒｂｏｍｅｒ（商標）（ポリアクリル酸）、ヒドロ
キシルプロピルメチルセルロース、三酢酸セルロース等の他の酢酸セルロース、ポリ（メ
タクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）、ならびに水性環境において三次元網目を形成するよう
に会合する、配置する、または凝固することができる任意の他の材料が挙げられる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約５０
，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトン、例えば、約６０，０００ダルトン〜約１
００，０００ダルトン、約７０，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトン、約８０，
０００ダルトン〜約１００，０００ダルトン、または約９０，０００ダルトン〜約１００
，０００ダルトンの範囲の数平均分子量を有するＣＡＢであるか、それを含む。いくつか
の実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約６０，０００ダ
ルトン〜約９０，０００ダルトン、または約７０，０００ダルトン〜約８０，０００ダル
トンの範囲の数平均分子量を有するＣＡＢであるか、それを含む。いくつかの実施形態で
は、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約５０，０００ダルトン、約５
５，０００ダルトン、約６０，０００ダルトン、約６５，０００ダルトン、約７０，００
０ダルトン、約７５，０００ダルトン、約８０，０００ダルトン、約８５，０００ダルト
ン、約９０，０００ダルトン、約９５，０００ダルトン、または約１００，０００ダルト
ンの数平均分子量を有するＣＡＢであるか、それを含む。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約１７
％〜約４１％の範囲のブチリル含有量、約１３％〜約３０％の範囲のアセチル含有量、お
よび約０．５％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含有量から選択される少なくとも１つ
の特徴を有するＣＡＢであるか、それを含む。いくつかのさらなる実施形態では、本開示
の組成物において使用される網目形成成分は、約１７％〜約４１％の範囲のブチリル含有
量、約１３％〜約３０％の範囲のアセチル含有量、および約０．５％〜約１．７％の範囲
のヒドロキシル含有量のうちの少なくとも２つを含むＣＡＢであるか、それを含む。また
さらなる実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約１７％〜
約４１％の範囲のブチリル含有量、約１３％〜約３０％の範囲のアセチル含有量、および
約０．５％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含有量の３つすべてを含むＣＡＢであるか
、それを含む。
【００６９】
したがって、いくつかの実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成
分は、約１７％〜約４１％の範囲のブチリル含有量を有するＣＡＢであるか、それを含む
。いくつかの実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約１３
％〜約３０％の範囲のアセチル含有量を有するＣＡＢであるか、それを含む。いくつかの
実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約０．５％〜約１．
７％の範囲のヒドロキシル含有量を有するＣＡＢであるか、それを含む。いくつかの実施
形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約１７％〜約４１％の範
囲のブチリル含有量および約１３％〜約３０％の範囲のアセチル含有量を有するＣＡＢで
あるか、それを含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物において使用される網目
形成成分は、約１７％〜約４１％の範囲のブチリル含有量および約０．５％〜約１．７％
の範囲のヒドロキシル含有量を有するＣＡＢであるか、それを含む。いくつかの実施形態
では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約１３％〜約３０％の範囲の
アセチル含有量および約０．５％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含有量を有するＣＡ
Ｂであるか、それを含む。さらに他の実施形態では、本開示の組成物において使用される
網目形成成分は、約１７％〜約４１％の範囲のブチリル含有量、約１３％〜約３０％の範
囲のアセチル含有量、および約０．５％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含有量を有す
るＣＡＢであるか、それを含む。さらなる実施形態では、ブチリル含有量、アセチル含有
量、および／またはヒドロキシル含有量の上述の特徴のうちの１つに加えて、ＣＡＢはま
た、約５０，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトン、例えば、約６０，０００ダル
トン〜約１００，０００ダルトン、約７０，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトン
、約８０，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトン、または約９０，０００ダルトン
〜約１００，０００ダルトンの範囲の数平均分子量も有する。さらなる実施形態では、ブ
チリル含有量、アセチル含有量、および／またはヒドロキシル含有量の上述の特徴のうち
の１つに加えて、ＣＡＢはまた、約６０，０００ダルトン〜約９０，０００ダルトンまた
は約７０，０００ダルトン〜約８０，０００ダルトンの範囲の数平均分子量も有する。さ
らなる実施形態では、ブチリル含有量、アセチル含有量、および／またはヒドロキシル含
有量の上述の特徴のうちの１つに加えて、ＣＡＢはまた、約５０，０００ダルトン、約５
５，０００ダルトン、約６０，０００ダルトン、約６５，０００ダルトン、約７０，００
０ダルトン、約７５，０００ダルトン、約８０，０００ダルトン、約８５，０００ダルト
ン、約９０，０００ダルトン、約９５，０００ダルトン、または約１００，０００ダルト
ンの数平均分子量も有する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、酢酸酪
酸セルロースグレード３８１−２０ＢＰ（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手
可能な「ＣＡＢ  ３８１−２０ＢＰ」）であるか、それを含む。いくつかの実施形態では
、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、ＣＡＢであるか、それを含み、そ
のＣＡＢは、次の化学特性および物理特性を有する非生分解性ポリマー材料である：約３
６重量％のブチリル含有量、約１５．５重量％のアセチル含有量、約０．８％のヒドロキ
シル含有量、約１８５〜１９６℃の融点、約１２８℃のガラス転移温度、および約６６，
０００〜８３，０００、例えば、約７０，０００の数平均。いくつかの実施形態では、Ｃ
ＡＢ材料が組成物において使用される場合、それは、そこから潜在的な汚染物質を除去す
るために、組成物への添加の前にエタノール洗浄ステップ（およびその後の乾燥ステップ
）に供され得る。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本開示の網目形成成分は、具体的に、約２．０％のアセチル
含有量、約４６．０％のブチリル含有量、４．８％のヒドロキシル含有量、約１５０〜１
６０℃の融点、約１３６℃のガラス転移温度、および約２０，０００の数平均分子量を有
する網目形成成分、例えば、ＣＡＢ−５５３−０．４（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌｓから入手可能）を除外する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本開示の網目形成成分は、具体的に、ある網目形成成分、例
えば、エタノール中で可溶性であるＣＡＢを除外する。
【００７３】
１つ以上の好適な網目形成成分材料を含むことができる網目形成成分は、組成物の総重
量（重量％）に対して、約０．１〜約２０重量パーセントで、例えば、約１〜約１８重量
％、約２〜約１０重量％、約４〜約６重量％、または約５重量％で組成物中に存在するこ
とができる。いくつかの実施形態では、網目形成成分は、約０．１〜約１重量％、約１〜
約５重量％、約５〜約１０重量％、約１０〜約１５重量％、または約１５〜約２０重量％
で本開示の組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、網目形成成分は、約０．１重
量％、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％
、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約
１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％
、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％で本開示の組成物中に存在する。
【００７４】
親水性剤
本開示の組成物中で「親水性剤」として使用することができる材料は、水性系に対して
天然の親和性を有するものを含む。ある材料は、その材料が約１０〜約１００％（ｗ／ｗ
）の水分収着を示す場合、本開示も目的において親水性剤であると見なされ得る。親水性
剤は、低ＬｏｇＰ値、例えば、＋１未満のＬｏｇＰを有するだろう。本明細書で上で考察
されたように、親水性材料（例えば、親水性溶媒）、または少なくとも親水性部分を有す
る材料（例えば、レオロジー改質剤）として分類することができる本開示の組成物を生成
するために使用され得るいくつかの構成要素が存在する。組成物中で使用されるＨＶＬＣ
Ｍ材料は疎水性であるので、疎水性および親水性特性の両方を有するように調整された担
体系を提供するために、親水性である他の材料を組成物中に含むことが有用であり得る。
例えば、本開示の組成物中の１つ以上の親水性剤の含有は、組成物からの活性剤の拡散の
制御に関与し得ると考えられる。したがって、好適な親水性剤には、ソルビトール、ラク
トース、マンニトール、フルクトース、スクロースおよびデキストロース等の糖類、塩化
ナトリウムおよび炭酸ナトリウム等の塩類、デンプン、ヒアルロン酸、グリシン、フィブ
リン、コラーゲン、ヒドロキシルプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース（「ＨＥＣ」）等のポリマー、ポリエチレング
リコール、およびポリビニルピロリドン等が挙げられるが、これらに限定されない。いく
つかの実施形態では、親水性剤または親水性剤の成分としてＨＥＣを含む制御放出担体系
が提供される。
【００７５】
１つ以上の好適な親水性剤材料、例えば、ＨＥＣを含むことができる親水性剤は、組成
物の総重量（重量％）に対して、約０．１〜約１０重量パーセント、例えば、約１〜約８
重量％、約２〜約７重量％、約３〜約６重量％、または約４〜約５重量％で組成物中に存
在することができる。いくつかの実施形態では、親水性剤は、約０．１重量％〜約０．５
重量％、約０．５重量％〜約１重量％、約１重量％〜約５重量％、または約５重量％〜約
１０重量％で本開示の組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、親水性剤は、約０
．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５
重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％で本開
示の組成物中に存在する。
【００７６】
増粘剤
増粘剤は、１分子当たり１以上の結合能力等の良好な水素結合能力を有するように選択
され得る。ある特定の場合において、増粘剤は、組成物中における可溶性が非常に低いも
のから可溶性を全く有しないものである。薬剤が可溶性である場合、いくつかの実施形態
では、可溶性は、５０重量％未満である。無機または鉱物増粘剤に関して、材料が特に約
１００ｍ２／ｇ以上の表面積を有する場合、それが好ましい。好適な増粘剤は、生分解性
および非生分解性ポリマー材料を含む。好適な生分解性ポリマーおよびオリゴマーの非限
定的な例には、ポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（グリコリ
ド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリアミド、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエ
ステル、ポリシアノアクリレート、ポリ（ホスファジン）、ポリ（ホスホエステル）、ポ
リエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネー
ト、ポリオルトカーボネート、分解性ポリウレタン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒ
ドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンコハク酸、ポリ（リ
ンゴ酸）、キチン、キトサン、およびコポリマー、ターポリマー、酸化セルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、または上述の材料の組み合わせもしくは混合物が挙げられる。
好適な非生分解性ポリマーには、ポリアクリレート、エチレン−ビニルアセテートポリマ
ー、セルロースおよびセルロース誘導体、本明細書で網目形成成分としても使用される酢
酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）を含むそれらのアシル置換酢酸セルロースおよびその誘導体
、非浸食性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニル、ポリビニ
ル（イミダゾール）、クロロスルホン化ポリオレフィン、ポリエチレンオキシド、ならび
にポリエチレンが挙げられる。
【００７７】
他の好適な増粘材料には、タルク、ベントナイト、およびカオリンを含む、粘度化合物
等の鉱物粒子、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化チタン、および酸化カ
ルシウムを含む、金属酸化物、ならびにヒュームドシリカ、試薬等級の砂、沈降シリカ、
非晶質シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、溶融シリカ、シリカゲル、および石英が挙げら
れる。本開示のいくつかの実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、Ｃａｂ−Ｏ
−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐ（米国薬局方／国民医薬品集における薬局方の基準書「Ｃ
ｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｄｉｏｘｉｄｅ」に適合している未処理ヒュームド
シリカ）が、増粘剤として組成物中で使用される。
【００７８】
１つ以上の好適な増粘材料を含むことができる増粘剤、例えば、鉱物粒子は、組成物の
総重量（重量％）に対して、約２．４〜約６．０重量パーセントで、例えば、約２．５〜
約６．０重量％で、約２．６〜約６．０重量％で、約２．７〜約６．０重量％で、約２．
８〜約６．０重量％で、約２．９〜約６．０重量％で、約３．０〜約６．０重量％で、約
３．１〜約６．０重量％で、約３．２〜約６．０重量％で、約３．３〜約６．０重量％で
、約３．４〜約６．０重量％で、約３．５〜約６．０重量％で、約３．６〜約６．０重量
％で、約３．７〜約６．０重量％で、約３．８〜約６．０重量％で、約３．９〜約６．０
重量％で、約４．０〜約６．０重量％で、約４．１〜約６．０重量％で、約４．２〜約６
．０重量％で、約４．３〜約６．０重量％で、約４．４〜約６．０重量％で、約４．５〜
約６．０重量％で、約４．６〜約６．０重量％で、約４．７〜約６．０重量％で、約４．
８〜約６．０重量％で、約４．９〜約６．０重量％で、約５．０〜約６．０重量％で、約
５．１〜約６．０重量％で、約５．２〜約６．０重量％で、約５．３〜約６．０重量％で
、約５．４〜約６．０重量％で、約５．５〜約６．０重量％で、約５．６〜約６．０重量
％で、約５．７〜約６．０重量％で、約５．８〜約６．０重量％で、または約５．９〜約
６．０重量％で組成物中に存在することができる。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本開示に従う組成物は、増粘剤、例えば、鉱物粒子を、約２
．４〜約２．６重量％で、約２．６重量％〜約２．８重量％で、約２．８重量％〜約３．
０重量％で、約３．０重量％〜約３．２重量％で、約３．２重量％〜約３．４重量％で、
約３．４重量％〜約３．６重量％で、約３．６重量％〜約３．８重量％で、約３．８重量
％〜約４．０重量％で、約４．０重量％〜約４．２重量％で、約４．２重量％〜約４．４
重量％で、約４．４重量％〜約４．６重量％で、約４．６重量％〜約４．８重量％で、約
４．８重量％〜約５．０重量％で、約５．０重量％〜約５．２重量％で、約５．２重量％
〜約５．４重量％で、約５．４重量％〜約５．６重量％で、約５．６重量％〜約５．８重
量％で、または約５．８重量％〜約６．０重量％で含む。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本開示に従う組成物は、増粘剤、例えば、鉱物粒子（例えば
、二酸化ケイ素）を、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量
％、約２．８重量％、約２．９重量％、約３．０重量％、約３．１重量％、約３．２重量
％、約３．３重量％、約３．４重量％、約３．５重量％、約３．６重量％、約３．７重量
％、約３．８重量％、約３．９重量％、約４．０重量％、４．１重量％、４．２重量％、
４．３重量％、４．４重量％、４．５重量％、４．６重量％、４．７重量％、４．８重量
％、４．９重量％、５．０重量％、５．１重量％、５．２重量％、５．３重量％、５．４
重量％、５．５重量％、５．６重量％、５．７重量％、５．８重量％、５．９重量％、ま
たは６．０重量％で含む。
【００８１】
以下の実施例において考察されるように、増粘剤、例えば、二酸化ケイ素等の鉱物粒子
を上で指定された範囲のうちの１つ以上を超える量で提供することは、望ましくない組成
物特性をもたらし得る。例えば、上昇したインターカプセル変動性によって証明されるよ
うに、例えば、組成物からの活性剤の溶解プロフィールの変動性は、比較的低い二酸化ケ
イ素レベルで見ることができる。一方、低減した加工適性は、組成物の強剛性および／ま
たは粘度の上昇に起因する比較的高い二酸化ケイ素レベルで見ることができる。したがっ
て、いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、具体的に、上で指定された範囲のうち
の１つ以上を超える量の増粘剤、例えば、鉱物粒子を除外する。
【００８２】
いくつかの実施形態では、予期しない、溶解変動性と加工適性との有益なバランスは、
組成物の総重量（重量％）に対して、約２．４〜約５．４重量パーセントで、例えば、約
２．４〜約２．６重量％で、約２．６〜約２．８重量％で、約２．８〜約３．０重量％で
、約３．０〜約３．２重量％で、約３．２〜約３．４重量％で、約３．４〜約３．６重量
％で、約３．６〜約３．８重量％で、約３．８〜約４．０重量％で、約４．０〜約４．２
重量％で、約４．２〜約４．４重量％で、約４．４〜約４．６重量％で、約４．６〜約４
．８重量％で、約４．８〜約５．０重量％で、約５．０〜約５．２重量％で、または約５
．２〜約５．４重量％で、増粘剤、例えば、二酸化ケイ素等の鉱物粒子を増加することに
よって実現され得る。同様に、溶解変動性と加工適性との有益なバランスは、約２．６〜
約５．４重量％で、例えば、約２．８〜約５．４重量％で、約３．０〜約５．４重量％で
、約３．２〜約５．４重量％で、約３．４〜約５．４重量％で、約３．６〜約５．４重量
％で、約３．８〜約５．４重量％で、約４．０〜約５．４重量％で、約４．２〜約５．４
重量％で、約４．４〜約５．４重量％で、約４．６〜約５．４重量％で、約４．８〜約５
．４重量％で、約５．０〜約５．４重量％で、または約５．２〜約５．４重量％で、増粘
剤、例えば、二酸化ケイ素等の鉱物粒子を増加することによって、実現され得る。
【００８３】
上で考察されたように、増粘剤、例えば、二酸化ケイ素等の鉱物粒子は、本開示の組成
物中に特定の濃度範囲で含まれるとき、組成物の溶解変動性、例えば、以下の実施例にお
いて記載されるＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機および方法を使用して決定され
るカプセル内溶解変動性を低減させ得る。ＵＳＰ−ＮＦ，Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ＜７１
１＞．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ：ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔ
ｉｏｎ；２００８も参照されたく、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００８４】
安定化剤
本開示の組成物中で安定剤として使用することができる材料には、安定化剤を混合して
いる組成物中の他の物質または物質の分解（例えば、化学反応による）を阻害または低減
させることができる任意の材料または物質が挙げられる。例示的な安定剤は、典型的に、
損傷および分解を防止する抗酸化剤、例えば、クエン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコ
ルビル、ビタミンＡ、および没食子酸プロピル、ならびに／または還元剤である。他の例
としては、アスコルビン酸、ビタミンＥ、重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシルトル
エン（ＢＨＴ）、ＢＨＡ、アセチルシステイン、モノチオグリセロール、フェニル−アル
ファ−ナチラミン（ｎａｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、レシチン、およびＥＤＴＡが挙げられる
。そのような好適な材料のうちの１つ以上を含むことができる安定化材料は、組成物の総
重量（重量％）に対して、約０．００１〜約２重量パーセントで、例えば、約０．０１〜
約０．１重量％で、または約０．０１〜約０．０２重量％で組成物中に存在することがで
きる。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、具体的に、上に列挙されたもの等の
安定化剤を除外する。
【００８５】
界面活性剤
いくつかの実施形態では、本開示に従う組成物は、１つ以上の界面活性剤を含んでもよ
い。本開示の実施において界面活性剤として使用することができる材料には、中性、およ
び／またはアニオン性／カチオン性の賦形剤が挙げられる。したがって、好適な荷電脂質
には、限定することなく、ホスファチジルコリン（レシチン）等が挙げられる。洗剤は、
典型的に、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性の界面活性剤であるだろう
。好適な界面活性剤の例には、例えば、Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（登録商標）およびＴｒｉｔｏ
ｎ（登録商標）界面活性剤（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ａｎｄ
Ｐｌａｓｔｉｃｓ）、ポリオキシエチレンソルビタン、例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標
）界面活性剤（Ａｔｌａｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、ポリソルベー
ト、ポリオキシエチレンエーテル、例えば、Ｂｒｉｊ、薬学的に許容される脂肪酸エステ
ル、例えば、ラウリル硫酸およびその塩、両親媒性界面活性剤（グリセリド等）Ｇｅｌｕ
ｃｉｒｅ（登録商標）（飽和ポリグリコール化グリセリド（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓ
ｅブランド））、ならびに同様の材料が挙げられる。１つ以上の好適な界面活性剤材料を
含むことができる界面活性剤は、組成物の総重量（重量％）に対して、約０．０１〜約５
重量パーセントで、例えば、約０．１〜約５重量％で、または約０．１〜約３重量％で本
開示の組成物中に存在することができる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約０
．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、また
は約５重量％で本開示の組成物中に存在する。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物中に組み込むのに好適な界面活性剤には、１
つ以上のＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）（飽和ポリグリコール化グリセリド）が挙げられ
る。好適なＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）には、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）
４４／１４（ラウロイルポリオキシルグリセリド）およびＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）
５０／１３（ステアロイポリオキシルグリセリド）が挙げられる。したがって、いくつか
の実施形態では、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標
）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、またはそれらの組み合わせは
、組成物の総重量（重量％）に対して、約０．０１〜約５重量パーセントで、例えば、約
０．１〜約５重量％で、または約０．１〜約３重量％で本開示の組成物に存在する。いく
つかの実施形態では、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録
商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、またはそれらの組み合わ
せは、約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重
量％、または約５重量％で本開示の組成物中に存在する。
【００８７】
例示的組成物
上で考察された種々の成分を参照して、例示的組成物が、ここで記載される。
【００８８】
いくつかの実施形態では、薬理活性剤、組成物の総重量に基づき、約３５重量％〜約４
５重量％の２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００
ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、組成物の総重量に基づき、約３
１重量％〜約４５重量％の溶媒、組成物の総重量に基づき、約２重量％〜約１０重量％の
レオロジー改質剤、ならびに酢酸酪酸セルロースを含む、組成物が提供される。任意に、
組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、
例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【００８９】
いくつかの実施形態では、薬理活性剤、組成物の総重量に基づき、約３５重量％〜約４
５重量％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、組成物の総重量に基づき、約３１重量
％〜約４５重量％のトリアセチン、組成物の総重量に基づき、約２重量％〜約１０重量％
のミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、および組成物の総重量に基づき、約４％〜約６
％の酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）を含む、組成物が提供される。任意に、組成物は、約
１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５
重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、薬理活性剤、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない
、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
溶媒、組成物の総重量に基づき、約２重量％〜約１０重量％のレオロジー改質剤、ならび
に酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）を含む、組成物が提供され、ＨＶＬＣＭおよび溶媒は、
約１．３：１〜約１：１の割合で組成物中に存在する。任意に、組成物は、約１０重量％
未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満
の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【００９１】
いくつかの実施形態では、薬理活性剤、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない
、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
溶媒、レオロジー改質剤、ならびに酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）を含む、組成物が提供
され、ＨＶＬＣＭ、溶媒、およびレオロジー改質剤は、約１．３：１．０：０．３〜約１
．０：１．０：０．０５の割合で組成物中に存在する。任意に、組成物は、約１０重量％
未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満
の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【００９２】
いくつかの実施形態では、参照組成物、例えば、以下の実施例１に記載される参照製剤
Ａに対する特定の利点を提供する組成物が提供される。したがって、いくつかの実施形態
では、薬理活性剤、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも
５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、溶媒、レオロジー改質
剤、ならびに酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）を含む、組成物が提供され、ＨＶＬＣＭ、溶
媒、およびレオロジー改質剤は、組成物を含有するために２０メッシュバスケットを有す
るように変更されたＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機において分析される際に、
参照製剤Ａに対して放出の再現性を上昇させるのに十分な割合で組成物中に存在する。任
意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％
未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【００９３】
いくつかの実施形態では、放出の再現性の上昇は、組成物のインビトロ放出プロファイ
ルにおける貯蔵時間依存性変化の低減または減少を指し得る。そのような実施形態では、
組成物に関する放出の再現性は、４０℃／７５％ＲＨで１カ月間貯蔵したときに、その初
期放出プロファイルと比較して、１０％を超える平均薬物放出低下、５０未満の類似係数
（ｆ２）を呈する参照製剤Ａに対して決定され得る。
【００９４】
「類似係数」（ｆ２）は、本明細書で使用する場合、１＋試験製品と参照製品との間の
溶解した薬物パーセントの差の二乗平均（二乗和平均）の、対数逆数平方根変換を指す。
換言すると、類似係数（ｆ２）は、すべての時点にわたる試験製品Ｔｔと参照製品Ｒｔと
の間の差の二乗和誤差の対数変換である。これは、２つの比較組成物の近似度を表す。Ｕ
Ｓ  ＦＤＡによると、一般的に、５０〜１００の範囲の類似係数が許容可能である。ｆ２
は、次のように計算することができる：ｆ２＝５０＊ｌｏｇ｛［１＋（１／ｎ）Σｔ＝１
＊ｎ（Ｒｔ−Ｔｔ）２］−０．５＊１００｝（式中、ＲｔおよびＴｔは、それぞれ、参照
製品および試験製品の選択されたｎ時点のそれぞれにおける溶解した累積割合である）。
【００９５】
いくつかの実施形態では、放出の再現性の上昇は、特定の時点におけるカプセル内変動
性の低減または低下を指し得る。そのような実施形態では、カプセル内変動性の低下は、
特定の時点、例えば、ｔ＝２時間またはｔ＝３時間における約１５％未満、例えば、約１
０％未満、または約５％未満のＲＳＤ％によって証明され得る。ＲＳＤ％は、次のように
計算することができる：ＲＳＤ％＝（（ＳＤ／平均）×１００）。いくつかの実施形態で
は、カプセル内変動性の低下は、約１５％〜約１％、例えば、約１０％〜約１％、または
約５％〜約１％のＲＳＤ％によって証明され得る。
【００９６】
組成物、例えば、オキシコドンまたはヒドロコドン含有組成物のインビトロ放出プロフ
ァイルまたは組成物のカプセル内変動性における時間依存性変化を決定するために好適な
インビトロ溶解試験条件は、次の通りである：試験物質を保持するためにバスケットを吊
持する２０メッシュスクリーンを有するように変更されたＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２
溶出試験機が、０．５％（ｗ／ｗ）ＳＤＳを含む１０００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを含有
する溶解媒体とともに利用される。溶解媒体は、２４時間の溶解試験の過程にわたって１
００ｒｐｍのパドル速度で撹拌しながら３７℃で維持される。０．５、２、３、６、１２
、および２４時間の標準試料採取時点が利用される。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２
４０ｎｍの波長で、水中に０．３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（ｖ／ｖ）酢酸／４４
％（ｖ／ｖ）アセトニトリルを含む移動相を用いる逆相ＨＰＬＣを使用して分析する。溶
解試験が組成物のインビトロ放出プロファイルにおける時間依存性変化を決定するために
使用される場合、組成物は、試験の前に好適な期間貯蔵され得、例えば、組成物は、２５
℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で１〜６カ月または４０℃／７５％ＲＨで１〜６カ月貯蔵さ
れ得る。試験される組成物１つ当たりのカプセルの好適な数は、例えば、１２個のカプセ
ルであり得る。
【００９７】
アンフェタミンを含む組成物に関して、次の溶解試験プロトコルが利用され得る：ＵＳ
Ｐ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２において２相溶解媒体が利用される。カプセルは、溶解試験の
ため、ステンレス鋼（３１６ＳＳ）ワイヤー螺旋状カプセルシンカー中に入れられる。溶
解パラメータは、次の通りである。溶解媒体：最初の２時間は７５０ｍｌの０．１Ｎ  Ｈ
Ｃｌ、６．０の最終ｐＨを実現するために２００ｍｌの０．１９Ｍリン酸緩衝液を添加し
た、パドル速度：５０ｒｐｍ、容器温度：３７℃。試料採取時点：０．２５、０．５、１
、１．５、２、３、６、９、１２、および２４時間。試料採取量：１ｍＬ。好適なＨＰＬ
Ｃパラメータは、次の通りである。移動相Ａ：５ｍＭの１−デカンスルホン酸、ナトリウ
ム塩、５ｍＭの一塩基性リン酸ナトリウム、ｐＨ２．５、移動相Ｂ：１００％アセトニト
リル、移動相：６７％の移動相Ａおよび３３％の移動相Ｂ、波長２１０ｎｍ。試験される
組成物１つ当たりのカプセルの好適な数は、例えば、６カプセルであり得る。
【００９８】
メチルフェニデートを含む組成物に関して、次の溶解試験プロトコルが利用され得る：
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２において２相溶解媒体が利用される。カプセルは、溶解試
験のため、ステンレス鋼（３１６ＳＳ）ワイヤー螺旋状カプセルシンカー中に入れられる
。溶解パラメータは、次の通りである。溶解媒体：最初の２時間は７５０ｍｌの０．１Ｎ
ＨＣｌ、６．０の最終ｐＨを実現するために２００ｍｌの０．１９Ｍリン酸緩衝液を添
加した、パドル速度：５０ｒｐｍ、容器温度：３７℃。試料採取時点：０．２５、０．５
、１、１．５、２、３、６、９、１２、および２４時間。試料採取量：１ｍＬ。好適なＨ
ＰＬＣパラメータは、次の通りである。移動相Ａ：５ｍＭの１−デカンスルホン酸、ナト
リウム塩、５ｍＭの一塩基性リン酸ナトリウム、ｐＨ２．５、移動相Ｂ：１００％アセト
ニトリル、移動相：７１％の移動相Ａおよび２９％の移動相Ｂ、波長２１０ｎｍ。
【００９９】
いくつかの実施形態では、薬理活性剤、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない
、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
溶媒、レオロジー改質剤、ならびに酢酸酪酸セルロースを含む、組成物が提供され、組成
物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル内にカプセル化され、カプセル内の
組成物は、カプセル内の組成物の総重量に基づき５重量％未満の水を含む。
【０１００】
いくつかの実施形態では、薬理活性剤と、参照製剤Ａと比較して組成物のインビトロ放
出プロファイルにおける貯蔵時間依存性変化を低減させるための手段と、を含む、組成物
が提供される。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例え
ば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内
に提供され得る。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、組成物の総重量に対して約５重量％のオキシコドンと、参照
製剤Ａと比較して組成物のインビトロ放出プロファイルにおいて貯蔵時間依存性変化を低
減させるための手段と、を含む、組成物が提供される。任意に、組成物は、約１０重量％
未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満
の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、薬理活性剤、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない
、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
溶媒、網目形成成分、および鉱物粒子を含む、組成物が提供され、鉱物粒子は、組成物の
総重量に対して、約２．４重量％〜約５．４重量％の量で組成物中に存在する。任意に、
組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、
例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、オピオイド、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、トリア
セチン、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ヒドロ
キシエチルセルロース（ＨＥＣ）、および二酸化ケイ素を含む、組成物が提供され、二酸
化ケイ素は、組成物の総重量に対して、約２．４重量％〜約５．４重量％の量で組成物中
に存在する。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば
、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に
提供され得る。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、オキシコドン、組成物の総重量に対して約３５重量％〜約４
５％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、組成物の総重量に対して約３１重量％〜約
４５％のトリアセチン、組成物の総重量に対して約２重量％〜約１０重量％のミリスチル
酸イソプロピル（ＩＰＭ）、組成物の総重量に対して約４重量％〜約６重量％の酢酸酪酸
セルロース（ＣＡＢ）、組成物の総重量に対して約５重量％〜約６重量％のヒドロキシエ
チルセルロース（ＨＥＣ）、および組成物の総重量に対して約２．４重量％〜約５．４重
量％の二酸化ケイ素を含む、組成物が提供される。任意に、組成物は、約１０重量％未満
の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水
含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、オキシコドン、組成物の総重量に対して約３９重量％〜約４
１％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、組成物の総重量に対して約３８重量％〜約
４１％のトリアセチン、組成物の総重量に対して約２重量％〜約３重量％のミリスチル酸
イソプロピル（ＩＰＭ）、組成物の総重量に対して約４重量％〜約６重量％の酢酸酪酸セ
ルロース（ＣＡＢ）、組成物の総重量に対して約５重量％〜約６重量％のヒドロキシエチ
ルセルロース（ＨＥＣ）、および組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．２重量
％の二酸化ケイ素を含む、組成物が提供される。任意に、組成物は、約１０重量％未満の
水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含
有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、組成物の総重量に対して約５重量％のオキシコドン、組成物
の総重量に対して約３９重量％〜約４１％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、組成
物の総重量に対して約３８重量％〜約４１％のトリアセチン、組成物の総重量に対して約
２重量％〜約３重量％のミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、組成物の総重量に対して
約４重量％〜約６重量％の酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、組成物の総重量に対して約５
重量％〜約６重量％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、および組成物の総重量に
対して約２．５重量％〜約３．２重量％の二酸化ケイ素を含む、組成物が提供される。任
意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％
未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、組成物の総重量に対して約５重量％でオキシコドン、組成物
の総重量に対して約４０重量％でイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、組成物の総重量
に対して約３９重量％でトリアセチン、組成物の総重量に対して約２．５重量％でミリス
チル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、組成物の総重量に対して約４．５重量％で酢酸酪酸セル
ロース（ＣＡＢ）、組成物の総重量に対して約５．５重量％でヒドロキシエチルセルロー
ス（ＨＥＣ）、および組成物の総重量に対して約２．９重量％で二酸化ケイ素を含む、組
成物が提供される。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、
例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセ
ル内に提供され得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、組成物の総重量に対して約５重量％でオキシコドン、組成物
の総重量に対して約４０重量％でイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、組成物の総重量
に対して約３９重量％でトリアセチン、組成物の総重量に対して約２．５重量％でミリス
チル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、組成物の総重量に対して約４．５重量％で酢酸酪酸セル
ロース（ＣＡＢ）、組成物の総重量に対して約５．５重量％でヒドロキシエチルセルロー
ス（ＨＥＣ）、および組成物の総重量に対して約２．９重量％で二酸化ケイ素を含む、組
成物が提供され、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル
内にカプセル化される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、薬理活性剤、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない
、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
溶媒、網目形成成分、および鉱物粒子を含む、組成物が提供され、ＨＶＬＣＭ、溶媒、網
目形成成分、および鉱物粒子は、参照製剤Ａと比較して、組成物のインビトロ放出プロフ
ァイルにおける貯蔵時間依存性変化を低減させるのに十分な割合で存在する。任意に、組
成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例
えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、薬理活性剤、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない
、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
溶媒、網目形成成分、および鉱物粒子を含む、組成物が提供され、ＨＶＬＣＭ、溶媒、網
目形成成分、および鉱物粒子は、組成物を含有するために２０メッシュバスケットを有す
るように変更されたＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機において分析されるときに
、参照製剤Ａと比較して、組成物のインビトロ放出プロファイルにおけるカプセル内変動
性を低減させるのに十分な割合で存在する。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含
有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量
を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、薬理活性剤、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない
、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
溶媒、網目形成成分、および鉱物粒子を含む、組成物が提供され、ＨＶＬＣＭ、溶媒、網
目形成成分、および鉱物粒子は、組成物を含有するために２０メッシュバスケットを有す
るように変更されたＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機を使用してインビトロ溶解
アッセイによって決定されるように、ｔ＝２時間において１０％以下のＲＳＤ％を有する
カプセル内変動性によって特徴付けられるインビトロ放出プロファイルを提供するのに十
分な割合で存在する。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル
、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプ
セル内に提供され得る。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、組成物の総重量に対して約５重量％でオキシコドン、イソ酪
酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、トリアセチン、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、
酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、および二酸化
ケイ素を含む、組成物が提供され、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、トリアセチン
、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ヒドロキシエ
チルセルロース（ＨＥＣ）、および二酸化ケイ素は、参照製剤Ａと比較して、組成物のイ
ンビトロ放出プロファイルにおける貯蔵時間依存性変化を低減させるのに提供するのに十
分な割合で存在する。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル
、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプ
セル内に提供され得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、組成物の総重量に対して約５重量％でオキシコドン、イソ酪
酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、トリアセチン、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、
酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、および二酸化
ケイ素を含む、組成物が提供され、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、トリアセチン
、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ヒドロキシエ
チルセルロース（ＨＥＣ）、および二酸化ケイ素は、組成物を含有するために２０メッシ
ュバスケットを有するように変更されたＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機におい
て分析されるときに、製剤Ａと比較してカプセル内変動性を低減させるのに十分な割合で
存在する。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、
約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提
供され得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、組成物の総重量に対して約５重量％でオキシコドン、イソ酪
酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、トリアセチン、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、
酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、および二酸化
ケイ素を含む、組成物が提供され、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、トリアセチン
、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ヒドロキシエ
チルセルロース（ＨＥＣ）、および二酸化ケイ素は、組成物を含有するために２０メッシ
ュバスケットを有するように変更されたＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機を使用
するインビトロ溶解アッセイによって決定されるように、ｔ＝２時間で１０％未満のＲＳ
Ｄ％を有するカプセル内変動性によって特徴付けられるインビトロ放出プロファイルを提
供するのに十分な割合で存在する。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有
するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有する
ＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、薬理活性剤と、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しな
い、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）
、溶媒、レオロジー改質剤、二酸化ケイ素、ならびに酢酸酪酸セルロースの合計量と、を
含む、組成物が提供され、合計量は、組成物を含有するために２０メッシュバスケットを
有するように変更されたＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機において分析されると
きに、参照製剤Ａと比較して、カプセル内変動性に関する放出の再現性を上昇させるのに
十分である。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば
、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に
提供され得る。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、薬理活性剤と、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しな
い、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）
、溶媒、レオロジー改質剤、二酸化ケイ素、ならびに酢酸酪酸セルロースの合計量と、を
含む、組成物が提供され、合計量は、組成物を含有するために２０メッシュバスケットを
有するように変更されたＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機を使用するインビトロ
溶解アッセイによって決定されるように、ｔ＝２時間で１０％未満のＲＳＤ％を有するカ
プセル内変動性によって特徴付けられるインビトロ放出プロファイルを提供するのに十分
である。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約
１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供
され得る。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、薬理活性剤と、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しな
い、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）
、溶媒、レオロジー改質剤、二酸化ケイ素、ならびに酢酸酪酸セルロースの合計量と、を
含む、組成物が提供され、合計量は、組成物を含有するために２０メッシュバスケットを
有するように変更されたＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機において分析されると
きに、参照製剤Ａと比較して、貯蔵時間に関する放出の再現性を上昇させるのに十分であ
る。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０
重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され
得る。
【０１１８】
作製方法、カプセル化方法、および投与方法
本開示に従って組成物（例えば、持続放出性組成物）を生成するための構成要素が選択
された後、液体性薬学的組成物は、例えば、ＨＶＬＣＭ、レオロジー改質剤、網目形成成
分、活性剤、溶媒、および任意の追加の添加剤を単純に混合することで調製され得る。本
開示の組成物は、液体混合物として生成され、溶液、懸濁液、または最終組成物中の部分
的な溶液中に存在するいくつかの賦形剤成分を有する。組成物を配合または製造するため
の好適な方法は、典型的な薬学的／化学的混合および処理装置ならびに技術を使用するこ
とである。本開示の液体組成物はいくつかの高粘度液体および固体から形成されるため、
それらは、高い最終粘度を有し得る。したがって、そのような組成物の製造において用い
られる特定の装置および技術は、そのような材料の要求に適応させるように選択され得る
。特に、網目形成成分等の種々の賦形剤は、固体または半固体状態の組成物混合物に添加
される場合があり、したがって、それらは組成物混合装置への添加前に、スクリーニング
され得るか、またはさもなければ、大きさを縮小され得る。他の固体賦形剤は、液体混合
物への添加前に融解を必要とする場合がある。ＨＶＬＣＭ材料は非常に高粘度の液体材料
であるが、しかしながら、加温の上昇に伴って粘度の劇的な低減を呈する傾向があり、し
たがって、混合装置は、ＨＶＬＣＭ材料または他の類似材料の添加を適応させるように加
熱されてもよい。しかしながら、混合および処理条件は組成物の最終整合性を考慮するべ
きであり、したがって、混合条件は、組成物に対して低いシアー効果を有するように、お
よび／または高いもしくは低い加熱条件への任意の広域または明白な逸脱を回避するよう
に選択され得る。組成物が適切に組み合わされた後、得られた液体混合物の適切な量が、
経口薬学剤形を提供するために、ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセル等の好適なカプセル中
に入れられ得る。別の液体組成物は、混合物を水中に乳化し、このエマルションをカプセ
ル中に導入することを含み得る。
【０１１９】
追加の例示的な組成物調製およびカプセル化スキームが、図２に提供される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、活性剤および任意の追加の成分をエンクロージャーまたはカ
プセル、例えば、カプセルまたはゼラチンカプセル（「ジェルキャップ」）等の生分解性
エンクロージャーまたはカプセル内に含有する液体組成物からなる経口剤形が提供され、
カプセルは、哺乳動物の胃腸管に存在する条件に曝されたときに、分解するか、またはさ
もなければ解離する物質で作られている。カプセルおよびジェルキャップは、薬物送達技
術において周知であり、当業者であれば、特定の活性剤の送達に適切なそのようなカプセ
ルを選択することができる。カプセルが溶解されるか、または組成物から解離した後、開
示される組成物、特に、疎水性組成物に関しては、一般的に無傷のままであり、乳化また
は断片化を伴わずに胃腸管を通過する。
【０１２１】
開示される組成物に関連して利用され得る好適なカプセルは、硬質殻カプセル、軟質殻
カプセル、および咬合カプセルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、好適なカプセルには、ゼラチンまたはヒドロキシルエチルセ
ルロースおよび／もしくはヒドロキシルプロピルメチルセルロース等の合成ポリマーが挙
げられる。ジェルキャップは、例えば、ポリサッカライドまたはヒプロメロースアセテー
トコハク酸ベースのキャップ（例えば、Ｃａｔａｌｅｎｔから入手可能なＶｅｇｉｃａｐ
ｓブランド）を含む、硬型または軟型のものであり得る。カプセルはまた、放出を遅延さ
せるように、ＡＱＩＡＴ（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ）等の腸溶性コーティング材料でコーティ
ングすることができる。
【０１２３】
以下の実施例において考察されるように、薬物放出性能におけるある特定の時間依存性
変化が、参照製剤Ａに対して観察された。任意の特定の理論に束縛されることを意図する
ものではないが、本開示の組成物に利用可能な水量を低減させることが、これらの影響を
最小限に抑えると考えられる。例えば、ゼラチンカプセル（約１３〜１６重量／重量％の
水）の代わりにＨＰＭＣカプセル（約２〜６重量／重量％の水、例えば、４〜６重量／重
量％の水）を利用することによって、本組成物に利用可能な水の量は、低減され得る。し
たがって、いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、ゼラチンカプセルよりも低い水
含有量、例えば、約１５重量／重量％未満、約１４重量／重量％未満、約１３重量／重量
％未満、約１２重量／重量％未満、約１１重量／重量％未満、１０重量／重量％未満、約
９重量／重量％未満、約８重量／重量％未満、約７重量／重量％未満、約６重量／重量％
未満、約５重量／重量％未満、約４重量／重量％未満、約３重量／重量％未満、約２重量
／重量％未満、または約１重量／重量％未満の水含有量を有するカプセル内に具体的にカ
プセル化される。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約１重量／重量％〜約１
０重量／重量％、例えば、約１重量／重量％〜約９重量／重量％、約１重量／重量％〜約
８重量／重量％、約１重量／重量％〜約７重量／重量％、約１重量／重量％〜約６重量／
重量％、約１重量／重量％〜約５重量／重量％、約１重量／重量％〜約４重量／重量％、
約１重量／重量％〜約３重量／重量％、または約１重量／重量％〜約２重量／重量％の水
含有量を有するカプセル内にカプセル化される。いくつかの実施形態では、本開示の組成
物は、例えば、約０．１重量／重量％〜約１重量／重量％、約０．２重量／重量％〜約０
．８重量／重量％、約０．４重量／重量％〜約０．８重量／重量％、または約０．６重量
／重量％〜約０．８重量／重量％を含む、約１重量／重量％未満水含有量を有するカプセ
ルにカプセル化される。好適なＨＰＭＣカプセルには、例えば、Ｂａｏｔｏｕ  Ｃａｐｓ
ｔｅｃｈ  Ｃｏ．，ＬｔｄおよびＺｈｅｊｉａｎｇ  ＬｉｎＦｅｎｇ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ
Ｃｏ．Ｌｔｄから提供されるＶ−ｃａｐｓ（商標）、Ｖ−ｃａｐｓ  ｐｌｕｓ（商標）
、Ｑｕａｌｉ−Ｖ（商標）、ＶｅｇｉＣａｐｓ（商標）、Ｅｍｂｏ  Ｃａｐｓ−Ｖｇ（商
標）、およびＨＭＰＣカプセルが挙げられる。
【０１２４】
本開示に記載されるようにカプセル内に提供されるときの、カプセル、組成物、または
カプセルとの組み合わせた組成物の水含有量は、ＵＳＰ＜９２１＞Ｍｅｔｈｏｄ  １Ｃに
示されるＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定法によって決定され得る。いくつかの実施形態で
は、開示される滴定法に関連してＡｑｕａＳｔａｒ  Ｃ３０００  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈ
ｅｒ  Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ  Ｔｉｔｒａｔｏｒが使用され得る。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本開示に従う組成物は、比較的低い水含有量を有するもので
ある。例えば、いくつかの実施形態では、本開示に従う組成物は、組成物の総重量に基づ
き約５重量％を超える水を含まない。例えば、組成物は、組成物の総重量に基づき、約５
重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、または約２重量％未満の水を含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示に従う組成物は、組成物の総重量に基づき、約１．０〜
約５．０重量％で、例えば、組成物の総重量に基づき、約１．０〜約４．５重量％で、約
１．０〜約３．０重量％で、約１．０〜約２．５重量％で、約１．０〜約２．０重量％で
、または約１．０〜約１．５重量％で、水を含む。いくつかの実施形態では、本開示に従
う組成物は、組成物の総重量に基づき、約１．０重量％、約１．５重量％、約２重量％、
約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約
５重量％で水を含む。上記実施形態では、上記組成物のそれぞれは、約１５重量／重量％
未満（例えば、約１０重量／重量％未満または約５重量／重量％未満）の水含有量を有す
るカプセル、例えば、ＨＰＭＣカプセル内にカプセル化された組成物であってもよく、２
５℃かつ６０％相対湿度（ＲＨ）で、３０℃かつ６５％ＲＨで、または４０℃かつ７５％
ＲＨである期間、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１
２カ月貯蔵され得る。
【０１２６】
本開示に記載されるように、組成物の水含有量は、ＵＳＰ＜９２１＞Ｍｅｔｈｏｄ  １
Ｃに示されるＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定法によって決定され得る。いくつかの実施形
態では、開示される滴定法に関連してＡｑｕａＳｔａｒ  Ｃ３０００  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓ
ｃｈｅｒ  Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ  Ｔｉｔｒａｔｏｒが使用され得る。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、組成物および組み合わされるカプセルの水含有量は、組成物
および組み合わされるカプセルの総重量に基づき、約５重量％未満、例えば、組成物およ
び組み合わされるカプセルの総重量に基づき、約４重量％未満、約３重量％未満、または
約２重量％未満である。いくつかの実施形態では、組成物および組み合わされるカプセル
の水含有量は、組成物および組み合わされるカプセルの総重量に基づき、約５重量％〜約
４重量％、約４重量％〜約３重量％、約３重量％〜約２重量％、または約２重量％〜約１
重量％である。いくつかの実施形態では、組成物および組み合わされるカプセルの水含有
量は、組成物および組み合わされるカプセルの総重量に基づき、約１．０重量％、約１．
５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約
４．５重量％、または約５重量％である。本開示に記載されるように、組成物および組み
合わされるカプセルの水含有量は、ＵＳＰ＜９２１＞Ｍｅｔｈｏｄ  １Ｃに示されるＫａ
ｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定法によって決定され得る。いくつかの実施形態では、開示され
る滴定法に関連してＡｑｕａＳｔａｒ  Ｃ３０００  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｏｕ
ｌｏｍｅｔｒｉｃ  Ｔｉｔｒａｔｏｒが使用され得る。
【０１２８】
放出性能における時間依存性変化もまた、組成物の種々の成分を経口剤形のための特定
の濃度範囲で、および／または特定の割合で製剤化することによって対処することができ
る。したがって、本開示は、組成物を経口投与する方法であって、薬理活性剤に加えて、
組成物の総重量に基づき、約３５重量％〜約４５重量％の２５℃および１気圧で未希釈で
は結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（
ＨＶＬＣＭ）、組成物の総重量に基づき、約３１重量％〜約４５重量％の溶媒、組成物の
総重量に基づき、約２重量％〜約１０重量％のレオロジー改質剤、ならびに酢酸酪酸セル
ロースを含むように組成物を製剤化することによって、組成物のインビトロ放出プロファ
イルにおける時間依存性変化を低減させることと、組成物を経口投与することと、を含む
、方法を提供する。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、
例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセ
ル内に提供され得る。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本開示は、組成物からの薬理活性剤のインビトロ放出プロフ
ァイルにおける時間依存性変化を低減させる方法を提供し、その方法は、組成物が、組成
物の総重量に基づき、約３５重量％〜約４５重量％の２５℃および１気圧で未希釈では結
晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶ
ＬＣＭ）、組成物の総重量に基づき、約３１重量％〜約４５重量％の溶媒、組成物の総重
量に基づき、約２重量％〜約１０重量％のレオロジー改質剤、ならびに酢酸酪酸セルロー
スを含むように、薬理活性剤を、（ａ）２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、
３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、（
ｂ）溶媒、（ｃ）レオロジー改質剤、ならびに（ｄ）酢酸酪酸セルロースを伴って製剤化
することを含む。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例
えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル
内に提供され得る。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本開示は、組成物からの薬理活性剤のインビトロ放出プロフ
ァイルにおける時間依存性変化を低減させるための、（ａ）２５℃および１気圧で未希釈
では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料
（ＨＶＬＣＭ）、（ｂ）溶媒、（ｃ）レオロジー改質剤、ならびに（ｄ）酢酸酪酸セルロ
ースの用途を提供し、その用途は、薬理活性剤を、（ａ）２５℃および１気圧で未希釈で
は結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（
ＨＶＬＣＭ）、（ｂ）溶媒、（ｃ）レオロジー改質剤、ならびに（ｄ）酢酸酪酸セルロー
スを伴って、製剤化することを含み、それにより、組成物の総重量に基づき、約３５重量
％〜約４５重量％の２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも
５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、組成物の総重量に基づ
き、約３１重量％〜約４５重量％の溶媒、組成物の総重量に基づき、約２重量％〜約１０
重量％のレオロジー改質剤、ならびに酢酸酪酸セルロースを含む、組成物を提供する。任
意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％
未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本開示は、組成物を経口投与する方法であって、薬理活性剤
に加えて、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００
ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、溶媒、組成物の総重量に基づき
、約２重量％〜約１０重量％のレオロジー改質剤、ならびに酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ
）（ＨＶＬＣＭおよび溶媒は、約１．３：１．０〜約１．０：１．０の割合で組成物中に
存在する）を含むように組成物を製剤化することによって、組成物のインビトロ放出プロ
ファイルにおける時間依存性変化を低減させることと、組成物を経口投与することと、を
含む、方法を提供する。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセ
ル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカ
プセル内に提供され得る。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本開示は、組成物を経口投与する方法であって、薬理活性剤
に加えて、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００
ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、溶媒、レオロジー改質剤、なら
びに酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）（ＨＶＬＣＭ、溶媒、およびレオロジー改質剤は、約
１．３：１．０：０．３〜約１．０：１．０：０．０５の割合で組成物中に存在する）を
含むように組成物を製剤化することによって、組成物のインビトロ放出プロファイルにお
ける時間依存性変化を低減させることと、組成物を経口投与することと、を含む、方法を
提供する。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、
約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提
供され得る。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本開示は、組成物を経口投与する方法であって、薬理活性剤
に加えて、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００
ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、溶媒、レオロジー改質剤、なら
びに酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）（ＨＶＬＣＭ、溶媒、およびレオロジー改質剤は、組
成物を含有するために２０メッシュバスケットを有するように変更されたＵＳＰ  Ａｐｐ
ａｒａｔｕｓ２溶出試験機において分析されるとき、参照製剤Ａと比較して、放出の再現
性を上昇させるのに十分な割合で組成物中に存在する）を含むように組成物を製剤化する
ことによって、組成物のインビトロ放出プロファイルにおける時間依存性変化を低減させ
ることと、組成物を経口投与することと、を含む、方法を提供する。任意に、組成物は、
約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約
５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本開示は、組成物を経口投与する方法であって、薬理活性剤
に加えて、参照製剤Ａと比較して、組成物の放出プロファイルにおける貯蔵時間依存性変
化を低減させるための手段を含むように組成物を製剤化することによって、組成物の放出
プロファイルにおける貯蔵時間依存性変化を低減させることを含む、方法を提供する。任
意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％
未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における疼痛を治療するための方法であって
、その方法が、対象に、オピオイド、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３
７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、溶媒
、網目形成成分、ならびに二酸化ケイ素（二酸化ケイ素は、組成物の総重量に対して、約
２．４重量％〜約５．４重量％の量で組成物中に存在する）を含み、経口投与用に製剤化
され、対象の疼痛に関連する１つ以上の症状または徴候を軽減させる組成物を経口投与す
ることを含む、方法を提供する。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有す
るカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨ
ＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における疼痛を治療するための方法であって
、その方法が、対象に、オピオイド、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、トリアセチ
ン、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ヒドロキシ
エチルセルロース（ＨＥＣ）、および二酸化ケイ素（二酸化ケイ素は、組成物の総重量に
対して、約２．４重量％〜約５．４重量％の量で組成物中に存在する）を含み、経口投与
用に製剤化され、対象の疼痛に関連する１つ以上の症状または徴候を軽減させる組成物を
経口投与することを含む、方法を提供する。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含
有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量
を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における疼痛を治療するための方法であって
、その方法が、対象に、オキシコドン、組成物の総重量に対して、約３５重量％〜約４５
％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、組成物の総重量に対して、約３１重量％〜約
４５％のトリアセチン、組成物の総重量に対して、約２重量％〜約１０重量％のミリスチ
ル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、組成物の総重量に対して、約４重量％〜約６重量％の酢酸
酪酸セルロース（ＣＡＢ）、組成物の総重量に対して、約５重量％〜約６重量％のヒドロ
キシエチルセルロース（ＨＥＣ）、および組成物の総重量に対して、約２．４重量％〜約
５．４重量％の二酸化ケイ素を含み、対象の疼痛に関連する１つ以上の症状または徴候を
軽減させる組成物を経口投与することを含む、方法を提供する。任意に、組成物は、約１
０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重
量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における疼痛を治療するための方法であって
、その方法が、対象に、オキシコドン、組成物の総重量に対して、約３９重量％〜約４１
％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、組成物の総重量に対して、約３８重量％〜約
４１％のトリアセチン、組成物の総重量に対して、約２重量％〜約３重量％のミリスチル
酸イソプロピル（ＩＰＭ）、組成物の総重量に対して、約４重量％〜約６重量％の酢酸酪
酸セルロース（ＣＡＢ）、組成物の総重量に対して、約５重量％〜約６重量％のヒドロキ
シエチルセルロース（ＨＥＣ）、ならびに組成物の総重量に対して、約２．５重量％〜約
３．２重量％の二酸化ケイ素を含み、対象の疼痛に関連する１つ以上の症状または徴候を
軽減させる組成物を経口投与することを含む、方法を提供する。任意に、組成物は、約１
０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重
量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における疼痛を治療するための方法であって
、その方法が、対象に、組成物の総重量に対して、約５重量％のオキシコドン、組成物の
総重量に対して、約３９重量％〜約４１％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、組成
物の総重量に対して、約３８重量％〜約４１％のトリアセチン、組成物の総重量に対して
、約２重量％〜約３重量％のミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、組成物の総重量に対
して、約４重量％〜約６重量％の酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、組成物の総重量に対し
て、約５重量％〜約６重量％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ならびに組成物
の総重量に対して、約２．５重量％〜約３．２重量％の二酸化ケイ素を含み、対象の疼痛
に関連する１つ以上の症状または徴候を軽減させる組成物を経口投与することを含む、方
法を提供する。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例え
ば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内
に提供され得る。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における疼痛を治療するための方法であって
、その方法が、対象に、組成物の総重量に対して、約５重量％でオキシコドン、組成物の
総重量に対して、約４０重量％でイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、組成物の総重量
に対して、約３９重量％でトリアセチン、組成物の総重量に対して、約２．５重量％でミ
リスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、組成物の総重量に対して、約４．５重量％で酢酸酪
酸セルロース（ＣＡＢ）、組成物の総重量に対して、約５．５重量％でヒドロキシエチル
セルロース（ＨＥＣ）、ならびに二酸化ケイ素（二酸化ケイ素は、組成物の総重量に対し
て、約２．９重量％で組成物中に存在する）を含み、経口投与用に製剤化され、対象の疼
痛に関連する１つ以上の症状または徴候を軽減させる組成物を経口投与することを含む、
方法を提供する。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例
えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル
内に提供され得る。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本開示は、組成物を経口投与する方法であって、組成物の総
重量に対して、約２．４重量％〜約５．４重量％の鉱物粒子を、薬理活性剤、２５℃およ
び１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高
粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、溶媒、ならびに網目形成成分も含む組成物中に含むこ
とによって、組成物のインビトロ放出プロファイルの再現性を改善させることと、組成物
を経口投与することと、を含む、方法を提供する。任意に、組成物は、約１０重量％未満
の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水
含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本開示は、組成物を経口投与する方法であって、組成物の総
重量に対して、約２．４重量％〜約５．４重量％の鉱物粒子を、薬理活性剤、２５℃およ
び１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高
粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、溶媒、ならびに網目形成成分も含む組成物中に含むこ
とによって、組成物のインビトロ放出プロファイルの変動性を低下させることと、組成物
を経口投与することと、を含む、方法を提供する。任意に、組成物は、約１０重量％未満
の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水
含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本開示は、カプセル化された組成物を経口投与する方法であ
って、薬理活性剤、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも
５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、溶媒、網目形成成分、
ならびに鉱物粒子（鉱物粒子は、組成物の総重量に対して、約２．４重量％〜約５．４重
量％の量で組成物中に存在する）を含む組成物を形成することと、カプセル化された組成
物を形成するようにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むカプセル内に組成物をカ
プセル化することによって組成物のインビトロ放出プロファイルを改善することと、カプ
セル化された組成物を経口投与することと、を含む、方法を提供する。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、本開示は、カプセル化された組成物を経口投与する方法であ
って、薬理活性剤、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも
５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、溶媒、網目形成成分、
ならびに鉱物粒子（鉱物粒子は、組成物の総重量に対して、約２．４重量％〜約５．４重
量％の量で組成物中に存在する）を含む組成物を形成することと、カプセル化された組成
物を形成するようにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むカプセル内に組成物をカ
プセル化することによって、組成物の水に対する露出量を低減させることと、カプセル化
された組成物を経口投与することと、を含む、方法を提供する。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、本開示の組成物は、例えば、血漿レベルを適切な治療範囲内
に維持するために、特定の期間にわたる活性剤の特定の制御された血漿レベルを生成する
ように製剤化され得る。適切な治療範囲は活性剤に応じて異なるが、所望の期間に対する
フェムトグラム／ｍＬのレベルから最大ミクログラム／ｍＬレベルを超える範囲とするこ
とができる。例えば、本明細書に開示される組成物の単回用量は、８時間を超える期間に
対して５ｎｇ／ｍＬ超の血漿レベルの維持をもたらし得る。他の実施形態では、単回用量
を使用して実現される血漿レベルは、約１０時間を超える、約１２時間を超える、約１４
時間を超える、約１６時間を超える、約１８時間を超える、または約２０時間を超える間
、約５ｎｇ／ｍＬ超であり得る。さらに他の実施形態では、単回用量を使用して実現され
る血漿レベルは、約４、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、また
は約２４時間の間、約５ｎｇ／ｍＬ超、約１０ｎｇ／ｍＬ超、約１５ｎｇ／ｍＬ超、約２
０ｎｇ／ｍＬ超、約３０ｎｇ／ｍＬ超、約４０ｎｇ／ｍＬ超、または約５０ｎｇ／ｍＬ超
であり得る。投与後、約０．１時間〜約２４時間、または約０．２５時間〜約１０時間、
または約０．２５時間〜約８時間、または約０．５時間〜約６時間、または約０．５時間
〜約４時間、または約０．５時間〜約２時間、または約０．５時間〜約１時間で、活性剤
の最大血漿濃度に達し得る。最大血漿濃度までの時間は、本明細書で教示された制御放出
担体系の種々の成分を調整することによって調整され得る。
【０１４６】
得られる血漿レベルは、活性剤の用量を調整することによって、および／または組成物
の成分を調整することによって調整され得、望ましい血漿レベルは、治療範囲または任意
の特定の活性剤に対するその指数に左右されるだろう。これは、容易に所望の治療指数を
決定するための当業者が備えている技能の範囲内である。
【０１４７】
組成物からの活性剤放出の速度は、使用される薬剤および必要とされる投薬量に応じて
異なり得る。放出速度は、胃腸管の異なる部分において異なっていてもよく、放出速度は
、胃腸管を通る通過時間にわたって平均化され得る（約８〜２４時間）。典型的な平均放
出速度は、実質的に異なり得る。多くの活性剤について、それらは、約０．０１〜約５０
０ｍｇ／時間、例えば、約０．５〜約２５０ｍｇ／時間、約０．７５〜約１００ｍｇ／時
間、約１〜約１００ｍｇ／時間、約２〜約１００ｍｇ／時間、約５〜約１００ｍｇ／時間
、約１０〜約１００ｍｇ／時間、約１０〜約８０ｍｇ／時間、約２０〜約５０ｍｇ／時間
、または約２０〜約４０ｍｇ／時間の範囲であり得る。
【０１４８】
目的とする特定の活性剤に対する投薬レジメンは、標準的な慣行に従って医師によって
決定され得る。十分な臨床効果を維持するために、例えば、疼痛緩和を維持するために、
１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）の投薬が使用され得る。
【０１４９】
本開示の例示的で非限定的な態様
本開示は、オピオイド（例えば、組成物の総重量に対して約２重量％〜約５０重量％の
、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかでオキシコドン、オ
キシモルホン、ヒドロコドン、およびヒドロモルホンから選択されるオピオイド）、イソ
酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、トリアセチン、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）
、６６，０００ダルトン〜８３，０００ダルトンの範囲の数平均分子量を有し、約１７％
〜約３８％の範囲のブチリル含有量、約１３％〜約３０％の範囲のアセチル含有量、およ
び約０．８％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含有量から選択される、少なくとも１つ
の特徴を有する酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）
、ならびに組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．０重量％の量で組成物中に存
在する二酸化ケイ素を含む組成物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の
総重量に基づき５重量％を超える水を含まない。例えば、組成物は、組成物の総重量に基
づき約１．０〜約２．５重量％（例えば、約１．０〜約２．０重量％）で水を含み得る。
いくつかの実施形態では、組成物は、カプセル（例えば、ヒドロキシメチルセルロースカ
プセル）内に含有される。
【０１５０】
上に記載される本主題の実施形態を含む態様は、単独で、または１つ以上の他の態様ま
たは実施形態との組み合わせで有益であり得る。上記の説明を制限することなく、１〜６
０４の番号が付けられた本開示のある特定の非限定的な態様が以下に提供される。本開示
を読むと当業者には明らかであるように、個々の番号が付けられた態様のそれぞれは、先
行または後続の個々の番号が付けられた態様のうちのいずれかとともに使用され得るか、
または組み合わされ得る。これは、態様のすべてのそのような組み合わせに対する支持を
提供することが意図され、以下に明示的に提供される態様の組み合わせに制限されない。
１．組成物であって、
薬理活性剤と、
該組成物の総重量に基づき約３５重量％〜約４５重量％の２５℃および１気圧で未希釈
では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料
（ＨＶＬＣＭ）と、
該組成物の総重量に基づき約３１重量％〜約４５重量％の溶媒、
該組成物の総重量に基づき約２重量％〜約１０重量％のレオロジー改質剤と、
酢酸酪酸セルロースと、を含む、組成物。
２．該ＨＶＬＣＭが、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）である、態様１に記載の組成
物。
３．該組成物が、１０％未満の水含有量を有するカプセル中にある、態様１または２に記
載の組成物。
４．該溶媒が、親水性溶媒である、態様１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
５．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内にある、
態様１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
６．該ＨＶＬＣＭがイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）であり、該溶媒がトリアセチン
であり、かつ該レオロジー改質剤がミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、態様１
〜５のいずれか１項に記載の組成物。
７．鉱物粒子を含む、態様１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
８．該鉱物粒子が、タルク、ベントナイト、およびカオリンから選択される、態様７に記
載の組成物。
９．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化チタン、および酸
化カルシウムから選択される、態様７に記載の組成物。
１０．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素を含む、態様７に記載の組成物。
１１．該薬理活性剤が、オピオイド、刺激薬、および抑制薬から選択される、態様１〜１
０のいずれか１項に記載の組成物。
１２．該薬理活性剤が、オピオイドである、態様１１に記載の組成物。
１３．該薬理活性剤が、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれ
かのオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、およびヒドロモルホンから選択され
る、態様１１に記載の組成物。
１４．該薬理活性剤が、オキシコドンである、態様１１に記載の組成物。
１５．界面活性剤を含む、態様１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
１６．該界面活性剤が、飽和ポリグリコール化グリセリドである、態様１５に記載の組成
物。
１７．該組成物が、該組成物の総重量に基づき５重量％を超える水を含まない、態様１〜
１６のいずれか１項に記載の組成物。
１８．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．５重量％を超える水を含まない、態様
１７に記載の組成物。
１９．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．０重量％を超える水を含まない、態様
１７に記載の組成物。
２０．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．５重量％で水を含む、態
様１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
２１．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．０重量％で水を含む、態
様２０に記載の組成物。
２２．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約１．５重量％で水を含む、態
様２１に記載の組成物。
２３．組成物であって、
薬理活性剤と、
該組成物の総重量に基づき約３５重量％〜約４５重量％のイソ酪酸酢酸スクロース（Ｓ
ＡＩＢ）と、
該組成物の総重量に基づき約３１重量％〜約４５重量％のトリアセチンと、
該組成物の総重量に基づき約２重量％〜約１０重量％のミリスチル酸イソプロピル（Ｉ
ＰＭ）と、
該組成物の総重量に基づき約４％〜約６％の酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）と、を含む
、組成物。
２４．該酢酸酪酸セルロースが、５０，０００ダルトン〜１００，０００ダルトンの範囲
の数平均分子量を有するＣＡＢを含む、態様２３に記載の組成物。
２５．該酢酸酪酸セルロースが、約１７％〜約４１％の範囲のブチリル含有量、約１３％
〜約３０％の範囲のアセチル含有量、および約０．５％〜約１．７％の範囲のヒドロキシ
ル含有量から選択される少なくとも１つの特徴を有するＣＡＢを含む、態様２３または２
４に記載の組成物。
２６．組成物であって、
薬理活性剤と、
該組成物の総重量に基づき少なくとも３５重量％の２５℃および１気圧で未希釈では結
晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶ
ＬＣＭ）と、
溶媒と、
該組成物の総重量に基づき約２重量％〜約１０重量％の
レオロジー改質剤と、
酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）と、を含み、該ＨＶＬＣＭおよび該溶媒が、約１．３：
１〜約１：１の割合で該組成物中に存在する、組成物。
２７．該ＨＶＬＣＭが、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）である、態様２６に記載の
組成物。
２８．該組成物が、１０％未満の水含有量を有するカプセル中にある、態様２６または２
７に記載の組成物。
２９．該溶媒が、親水性溶媒である、態様２６〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
３０．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内にある
、態様２６〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
３１．該ＨＶＬＣＭがイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）であり、該溶媒がトリアセチ
ンであり、該レオロジー改質剤がミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、態様２６
〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
３２．鉱物粒子を含む、態様２６〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
３３．該鉱物粒子が、タルク、ベントナイト、およびカオリンから選択される、態様３２
に記載の組成物。
３４．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化チタン、および
酸化カルシウムから選択される、態様３２に記載の組成物。
３５．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素を含む、態様３２に記載の組成物。
３６．該薬理活性剤が、オピオイド、刺激薬、および抑制薬から選択される、態様２６〜
３５のいずれか１項に記載の組成物。
３７．該薬理活性剤が、オピオイドである、態様３６に記載の組成物。
３８．該薬理活性剤が、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれ
かのオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、およびヒドロモルホンから選択され
る、態様３６に記載の組成物。
３９．該薬理活性剤が、オキシコドンである、態様３６に記載の組成物。
４０．界面活性剤を含む、態様２６〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
４１．該界面活性剤が、飽和ポリグリコール化グリセリドである、態様４０に記載の組成
物。
４２．該組成物が、該組成物の総重量に基づき５重量％を超える水を含まない、態様２６
〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
４３．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．５重量％を超える水を含まない、態様
４２に記載の組成物。
４４．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．０重量％を超える水を含まない、態様
４２に記載の組成物。
４５．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．５重量％で水を含む、態
様２６〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
４６．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．０重量％で水を含む、態
様４５に記載の組成物。
４７．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約１．５重量％で水を含む、態
様４５に記載の組成物。
４８．組成物であって、
薬理活性剤と、
該組成物の総重量に基づき少なくとも３５重量％の２５℃および１気圧で未希釈では結
晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶ
ＬＣＭ）と、
溶媒と、
レオロジー改質剤と、
酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）と、を含み、該ＨＶＬＣＭ、該溶媒、および該レオロジ
ー改質剤は、約１．３：１．０：０．３〜約１．０：１．０：０．０５の割合で該組成物
中に存在する、組成物。
４９．該ＨＶＬＣＭが、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）である、態様４８に記載の
組成物。
５０．該組成物が、１０％未満の水含有量を有するカプセル中にある、態様４８または４
９に記載の組成物。
５１．該溶媒が、親水性溶媒である、態様４８〜５０のいずれか１項に記載の組成物。
５２．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内にある
、態様４８〜５１のいずれか１項に記載の組成物。
５３．該ＨＶＬＣＭがイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）であり、該溶媒がトリアセチ
ンであり、該レオロジー改質剤がミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、態様４８
〜５２のいずれか１項に記載の組成物。
５４．鉱物粒子を含む、態様４８〜５３のいずれか１項に記載の組成物。
５５．該鉱物粒子が、タルク、ベントナイト、およびカオリンから選択される、態様５４
に記載の組成物。
５６．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化チタン、および
酸化カルシウムから選択される、態様５４に記載の組成物。
５７．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素を含む、態様５４に記載の組成物。
５８．該薬理活性剤が、オピオイド、刺激薬、および抑制薬から選択される、態様４８〜
５７のいずれか１項に記載の組成物。
５９．該薬理活性剤が、オピオイドである、態様５８に記載の組成物。
６０．該薬理活性剤が、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれ
かのオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、およびヒドロモルホンから選択され
る、態様５８に記載の組成物。
６１．該薬理活性剤が、オキシコドンである、態様５８に記載の組成物。
６２．界面活性剤を含む、態様４８〜６１のいずれか１項に記載の組成物。
６３．該界面活性剤が、飽和ポリグリコール化グリセリドである、態様６２に記載の組成
物。
６４．該組成物が、該組成物の総重量に基づき５重量％を超える水を含まない、態様４８
〜６３のいずれか１項に記載の組成物。
６５．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．５重量％を超える水を含まない、態様
６４に記載の組成物。
６６．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．０重量％を超える水を含まない、態様
６４に記載の組成物。
６７．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．５重量％で水を含む、態
様４８〜６３のいずれか１項に記載の組成物。
６８．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．０重量％で水を含む、態
様６７に記載の組成物。
６９．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約１．５重量％で水を含む、態
様６８に記載の組成物。
７０．組成物であって、
薬理活性剤と、
２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘
度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）と、
溶媒と、
レオロジー改質剤と、
酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）と、を含み、該ＨＶＬＣＭ、該溶媒、および該レオロジ
ー改質剤が、該組成物を含有するために２０メッシュバスケットを有するように変更され
たＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機において分析されるときに、参照製剤Ａと比
較して放出の再現性を上昇させるのに十分な割合で該組成物中に存在する、組成物。
７１．該ＨＶＬＣＭが、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）である、態様７０に記載の
組成物。
７２．該組成物が、１０％未満の水含有量を有するカプセル中にある、態様７０〜７１の
いずれか１項に記載の組成物。
７３．該溶媒が、親水性溶媒である、態様７０〜７２のいずれか１項に記載の組成物。
７４．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内にある
、態様７０〜７３のいずれか１項に記載の組成物。
７５．該ＨＶＬＣＭがイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）であり、該溶媒がトリアセチ
ンであり、該レオロジー改質剤がミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、態様７０
〜７４のいずれか１項に記載の組成物。
７６．鉱物粒子を含む、態様７０〜７５のいずれか１項に記載の組成物。
７７．該鉱物粒子が、タルク、ベントナイト、およびカオリンから選択される、態様７６
に記載の組成物。
７８．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化チタン、および
酸化カルシウムから選択される、態様７６に記載の組成物。
７９．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素を含む、態様７６に記載の組成物。
８０．該薬理活性剤が、オピオイド、刺激薬、および抑制薬から選択される、態様７０〜
７９のいずれか１項に記載の組成物。
８１．該薬理活性剤が、オピオイドである、態様８０に記載の組成物。
８２．該薬理活性剤が、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれ
かのオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、およびヒドロモルホンから選択され
る、態様８０に記載の組成物。
８３．該薬理活性剤が、オキシコドンである、態様８０に記載の組成物。
８４．界面活性剤を含む、態様７０〜８３のいずれか１項に記載の組成物。
８５．該界面活性剤が、飽和ポリグリコール化グリセリドである、態様８４に記載の組成
物。
８６．該組成物が、該組成物の総重量に基づき５重量％を超える水を含まない、態様７０
〜８５のいずれか１項に記載の組成物。
８７．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．５重量％を超える水を含まない、態様
８６に記載の組成物。
８８．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．０重量％を超える水を含まない、態様
８６に記載の組成物。
８９．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．５重量％で水を含む、態
様７０〜８５のいずれか１項に記載の組成物。
９０．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．０重量％で水を含む、態
様８９に記載の組成物。
９１．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約１．５重量％で水を含む、態
様９０に記載の組成物。
９２．組成物であって、
薬理活性剤と、
２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘
度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）と、
溶媒と、
レオロジー改質剤と、
酢酸酪酸セルロースと、
を含み、該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル内にカプセル化さ
れ、
該カプセル内の該組成物が、該カプセル内の該組成物の総重量に基づき５重量％未満の
水を含む、組成物。
９３．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２重量％未満の水を含む、態様９２に記載
の組成物。
９４．該ＨＶＬＣＭが、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）である、態様９２に記載の
組成物。
９５．該溶媒が、親水性溶媒である、態様９２〜９４のいずれか１項に記載の組成物。
９６．該ＨＶＬＣＭがイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）であり、該溶媒がトリアセチ
ンであり、該レオロジー改質剤がミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、態様９２
〜９５のいずれか１項に記載の組成物。
９７．鉱物粒子を含む、態様９２〜９６のいずれか１項に記載の組成物。
９８．該鉱物粒子が、タルク、ベントナイト、およびカオリンから選択される、態様９７
に記載の組成物。
９９．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化チタン、および
酸化カルシウムから選択される、態様９７に記載の組成物。
１００．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素を含む、態様９７に記載の組成物。
１０１．該薬理活性剤が、オピオイド、刺激薬、および抑制薬から選択される、態様９２
〜１００のいずれか１項に記載の組成物。
１０２．該薬理活性剤が、オピオイドである、態様１０１に記載の組成物。
１０３．該薬理活性剤が、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいず
れかのオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、およびヒドロモルホンから選択さ
れる、態様１０１に記載の組成物。
１０４．該薬理活性剤が、オキシコドンである、態様１０１に記載の組成物。
１０５．界面活性剤を含む、態様９２〜１０４のいずれか１項に記載の組成物。
１０６．該界面活性剤が、飽和ポリグリコール化グリセリドである、態様１０５に記載の
組成物。
１０７．組成物であって、
薬理活性剤と、
参照製剤Ａと比較して組成物のインビトロ放出プロファイルにおける貯蔵時間依存性変
化を低減させるための手段と、を含む、組成物。
１０８．該放出プロファイルにおける該貯蔵時間依存性変化が、２５℃および６０％ＲＨ
で１２カ月間の貯蔵後に生じる、態様１０７に記載の組成物。
１０９．参照製剤Ａが、４０℃／７５％ＲＨで１カ月間貯蔵されたときに、その初期放出
プロファイルと比較して１０％を超える平均薬物放出低下、５０未満の類似係数（ｆ２）
を呈する、態様１０７に記載の組成物。
１１０．組成物であって、
該組成物の総重量に対して約５重量％〜約１０重量％のオキシコドンと、
参照製剤Ａと比較して該組成物のインビトロ放出プロファイル貯蔵時間依存性変化を低
減させるための手段と、を含む、組成物。
１１１．該放出プロファイルにおける該貯蔵時間依存性変化が、２５℃および６０％ＲＨ
で１２カ月間の貯蔵後に生じる、態様１１０に記載の組成物。
１１２．参照製剤Ａが、４０℃／７５％ＲＨで１カ月間貯蔵されたときに、その初期放出
プロファイルと比較して１０％を超える平均薬物放出低下、５０未満の類似係数（ｆ２）
を呈する、態様１１０に記載の組成物。
１１３．組成物を経口投与する方法であって、
薬理活性剤に加えて、
該組成物の総重量に基づき約３５重量％〜約４５重量％の２５℃および１気圧で未希
釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材
料（ＨＶＬＣＭ）と、
該組成物の総重量に基づき約３１重量％〜約４５重量％の溶媒と、
該組成物の総重量に基づき約２重量％〜約１０重量％のレオロジー改質剤と、
酢酸酪酸セルロースと、を含むように該組成物を製剤化することによって、組成物の
インビトロ放出プロファイルにおける時間依存性変化を低減させることと、
該組成物を経口投与することと、を含む、方法。
１１４．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して５０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１１３に記載の方法。
１１５．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して６０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１１３に記載の方法。
１１６．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して７０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１１３に記載の方法。
１１７．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して８０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１１３に記載の方法。
１１８．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して９０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１１３に記載の方法。
１１９．該ＨＶＬＣＭが、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）である、態様１１３に記
載の方法。
１２０．該組成物が、１０％未満の水含有量を有するカプセル中にある、態様１１３また
は１１９に記載の方法。
１２１．該溶媒が、親水性溶媒である、態様１１３〜１２０のいずれか１項に記載の方法
。
１２２．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内にあ
る、態様１１３〜１２１のいずれか１項に記載の方法。
１２３．該ＨＶＬＣＭがイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）であり、該溶媒がトリアセ
チンであり、該レオロジー改質剤がミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、態様１
１３〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
１２４．該組成物が、鉱物粒子を含む、態様１１３〜１２３のいずれか１項に記載の方法
。
１２５．該鉱物粒子が、タルク、ベントナイト、およびカオリンから選択される、態様１
２４に記載の方法。
１２６．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化チタン、およ
び酸化カルシウムから選択される、態様１２４に記載の方法。
１２７．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素を含む、態様１２４に記載の方法。
１２８．該薬理活性剤が、オピオイド、刺激薬、および抑制薬から選択される、態様１１
３〜１２７のいずれか１項に記載の方法。
１２９．該薬理活性剤が、オピオイドである、態様１２８に記載の方法。
１３０．該薬理活性剤が、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいず
れかのオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、およびヒドロモルホンから選択さ
れる、態様１２８に記載の方法。
１３１．該薬理活性剤が、オキシコドンである、態様１２８に記載の方法。
１３２．該組成物が、該組成物の総重量に基づき５重量％を超える水を含まない、態様１
１３〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
１３３．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．５重量％を超える水を含まない、態
様１３２に記載の方法。
１３４．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．０重量％を超える水を含まない、態
様１３２に記載の方法。
１３５．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．５重量％で水を含む、
態様１１３〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
１３６．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．０重量％で水を含む、
態様１３５に記載の方法。
１３７．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約１．５重量％で水を含む、
態様１３６に記載の方法。
１３８．組成物からの薬理活性剤のインビトロ放出プロファイルにおける時間依存性変化
を低減させる方法であって、該方法が、該薬理活性剤を、（ａ）２５℃および１気圧で未
希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体
材料（ＨＶＬＣＭ）、（ｂ）溶媒、（ｃ）レオロジー改質剤、および（ｄ）酢酸酪酸セル
ロースを伴って製剤化することとであって、該組成物が、該組成物の総重量に基づき約３
５重量％〜約４５重量％の２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少な
くとも５０００ｃＰの粘度を有する該高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、該組成物の総
重量に基づき約３１重量％〜約４５重量％の該溶媒、該組成物の総重量に基づき約２重量
％〜約１０重量％の該レオロジー改質剤、ならびに該酢酸酪酸セルロースを含むようにす
る、製剤化することを含む。
１３９．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して５０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１３８に記載の方法。
１４０．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して６０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１３８に記載の方法。
１４１．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して７０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１３８に記載の方法。
１４２．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して８０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１３８に記載の方法。
１４３．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して９０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１３８に記載の方法。
１４４．組成物からの薬理活性剤のインビトロ放出プロファイルにおける時間依存性変化
を低減させるための、（ａ）２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少
なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、（ｂ）溶媒、
（ｃ）レオロジー改質剤、ならびに（ｄ）酢酸酪酸セルロースの使用であって、該使用は
、該薬理活性剤を、（ａ）２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少な
くとも５０００ｃＰの粘度を有する該高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、（ｂ）該溶媒
、（ｃ）該レオロジー改質剤、ならびに（ｄ）酢酸酪酸セルロースを伴って製剤化するこ
とを含み、それにより、該組成物の総重量に基づき約３５重量％〜約４５重量％の２５℃
および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有す
る該高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、該組成物の総重量に基づき約３１重量％〜約４
５重量％の該溶媒、該組成物の総重量に基づき約２重量％〜約１０重量％の該レオロジー
改質剤、ならびに該酢酸酪酸セルロースを含む組成物を提供する、使用。
１４５．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して５０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１４４に記載の使用。
１４６．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して６０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１４４に記載の使用。
１４７．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して７０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１４４に記載の使用。
１４８．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して８０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１４４に記載の使用。
１４９．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して９０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１４４に記載の使用。
１５０．組成物を経口投与する方法であって、
薬理活性剤に加えて、
少なくとも３５重量％の２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少
なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）と、
溶媒と、
該組成物の総重量に基づき約２重量％〜約１０重量％の
レオロジー改質剤と、
酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）と、を含み、該ＨＶＬＣＭおよび該溶媒が、約１．３
：１．０〜約１．０：１．０の割合で該組成物中に存在するように該組成物を製剤化する
ことによって、組成物のインビトロ放出プロファイルにおける時間依存性変化を低減させ
ることと、
該組成物を経口投与することと、を含む、方法。
１５１．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して５０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１５０に記載の方法。
１５２．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して６０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１５０に記載の方法。
１５３．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して７０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１５０に記載の方法。
１５４．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して８０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１５０に記載の方法。
１５５．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して９０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１５０に記載の方法。
１５６．該ＨＶＬＣＭが、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）である、態様１５０〜１
５５のいずれか１項に記載の方法。
１５７．該組成物が、１０％未満の水含有量を有するカプセル中にある、態様１５０〜１
５６のいずれか１項に記載の方法。
１５８．該溶媒が、親水性溶媒である、態様１５０〜１５７のいずれか１項に記載の方法
。
１５９．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内にあ
る、態様１５０〜１５８のいずれか１項に記載の方法。
１６０．該ＨＶＬＣＭがイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）であり、該溶媒がトリアセ
チンであり、該レオロジー改質剤がミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、態様１
５０〜１５９のいずれか１項に記載の方法。
１６１．該組成物が、鉱物粒子を含む、態様１５０〜１６０のいずれか１項に記載の方法
。
１６２．該鉱物粒子が、タルク、ベントナイト、およびカオリンから選択される、態様１
６１に記載の方法。
１６３．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化チタン、およ
び酸化カルシウムから選択される、態様１６１に記載の方法。
１６４．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素を含む、態様１６１に記載の方法。
１６５．該薬理活性剤が、オピオイド、刺激薬、および抑制薬から選択される、態様１５
０〜１６４のいずれか１項に記載の方法。
１６６．該薬理活性剤が、オピオイドである、態様１６５に記載の方法。
１６７．該薬理活性剤が、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいず
れかのオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、およびヒドロモルホンから選択さ
れる、態様１６５に記載の方法。
１６８．該薬理活性剤が、オキシコドンである、態様１６５に記載の方法。
１６９．該組成物が、該組成物の総重量に基づき５重量％を超える水を含まない、態様１
５０〜１６８のいずれか１項に記載の方法。
１７０．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．５重量％を超える水を含まない、態
様１６９に記載の方法。
１７１．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．０重量％を超える水を含まない、態
様１６９に記載の方法。
１７２．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．５重量％で水を含む、
態様１５０〜１６８のいずれか１項に記載の方法。
１７３．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．０重量％で水を含む、
態様１７２に記載の方法。
１７４．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約１．５重量％で水を含む、
態様１７３に記載の方法。
１７５．組成物を経口投与する方法であって、
薬理活性剤に加えて、
少なくとも３５重量％の２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少
なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）と、
溶媒と、
レオロジー改質剤と、
酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）と、を含み、該ＨＶＬＣＭ、該溶媒、および該レオロ
ジー改質剤が、約１．３：１．０：０．３〜約１．０：１．０：０．０５の割合で該組成
物中に存在するように該組成物を製剤化することによって、組成物のインビトロ放出プロ
ファイルにおける時間依存性変化を低減させることと、
該組成物を経口投与することと、を含む、方法。
１７６．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して５０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１７５に記載の方法。
１７７．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して６０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１７５に記載の方法。
１７８．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して７０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１７５に記載の方法。
１７９．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して８０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１７５に記載の方法。
１８０．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して９０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様１７５に記載の方法。
１８１．該ＨＶＬＣＭが、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）である、態様１７５〜１
８０のいずれか１項に記載の方法。
１８２．該組成物が、１０％未満の水含有量を有するカプセル中にある、態様１７５〜１
８１のいずれか１項に記載の方法。
１８３．該溶媒が、親水性溶媒である、態様１７５〜１８２のいずれか１項に記載の方法
。
１８４．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内にあ
る、態様１７５〜１８３のいずれか１項に記載の方法。
１８５．該ＨＶＬＣＭがイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）であり、該溶媒がトリアセ
チンであり、該レオロジー改質剤がミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、態様１
７５〜１８４のいずれか１項に記載の方法。
１８６．該組成物が、鉱物粒子を含む、態様１７５〜１８５のいずれか１項に記載の方法
。
１８７．該鉱物粒子が、タルク、ベントナイト、およびカオリンから選択される、態様１
８６に記載の方法。
１８８．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化チタン、およ
び酸化カルシウムから選択される、態様１８６に記載の方法。
１８９．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素を含む、態様１８６に記載の方法。
１９０．該薬理活性剤が、オピオイド、刺激薬、および抑制薬から選択される、態様１７
５〜１８９のいずれか１項に記載の方法。
１９１．該薬理活性剤が、オピオイドである、態様１９０に記載の方法。
１９２．該薬理活性剤が、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいず
れかのオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、およびヒドロモルホンから選択さ
れる、態様１９０に記載の方法。
１９３．該薬理活性剤が、オキシコドンである、態様１９０に記載の方法。
１９４．該組成物が、該組成物の総重量に基づき５重量％を超える水を含まない、態様１
７５〜１９３のいずれか１項に記載の方法。
１９５．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．５重量％を超える水を含まない、態
様１９４に記載の方法。
１９６．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．０重量％を超える水を含まない、態
様１９４に記載の方法。
１９７．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．５重量％で水を含む、
態様１７５〜１９３のいずれか１項に記載の方法。
１９８．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．０重量％で水を含む、
態様１９７に記載の方法。
１９９．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約１．５重量％で水を含む、
態様１９８に記載の方法。
２００．組成物を経口投与する方法であって、
薬理活性剤に加えて、
２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの
粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）と、
溶媒と、
レオロジー改質剤と、
酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）と、を含み、該ＨＶＬＣＭ、該溶媒、および該レオロ
ジー改質剤が、該組成物を含有するために２０メッシュバスケットを有するように変更さ
れたＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機において分析されるときに、参照製剤Ａと
比較して放出の再現性を上昇させるのに十分な割合で組成物中に存在するように、該組成
物を製剤化することによって、組成物のインビトロ放出プロファイルにおける時間依存性
変化を低減させることと、
該組成物を経口投与することと、を含む、方法。
２０１．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して５０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様２００に記載の方法。
２０２．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して６０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様２００に記載の方法。
２０３．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して７０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様２００に記載の方法。
２０４．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して８０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様２００に記載の方法。
２０５．該インビトロ放出プロファイル結果が、４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵され
たときに、初期放出プロファイルと比較して、該組成物に対して９０を超える同様の類似
係数（ｆ２）のままである、態様２００に記載の方法。
２０６．該ＨＶＬＣＭが、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）である、態様２００〜２
０５のいずれか１項に記載の方法。
２０７．態様２００〜２０６のいずれか１項に記載の方法。該組成物が、１０％未満の水
含有量を有するカプセル中にある、
２０８．該溶媒が、親水性溶媒である、態様２００〜２０７のいずれか１項に記載の方法
。
２０９．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内にあ
る、態様２００〜２０８のいずれか１項に記載の方法。
２１０．該ＨＶＬＣＭがイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）であり、該溶媒がトリアセ
チンであり、該レオロジー改質剤がミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、態様２
００〜２０９のいずれか１項に記載の方法。
２１１．該組成物が、鉱物粒子を含む、態様２００〜２１０のいずれか１項に記載の方法
。
２１２．該鉱物粒子が、タルク、ベントナイト、およびカオリンから選択される、態様２
１１に記載の方法。
２１３．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化チタン、およ
び酸化カルシウムから選択される、態様２１１に記載の方法。
２１４．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素を含む、態様２１１に記載の方法。
２１５．該薬理活性剤が、オピオイド、刺激薬、および抑制薬から選択される、態様２０
０〜２１４のいずれか１項に記載の方法。
２１６．該薬理活性剤が、オピオイドである、態様２１５に記載の方法。
２１７．該薬理活性剤が、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいず
れかのオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、およびヒドロモルホンから選択さ
れる、態様２００に記載の方法。
２１８．該薬理活性剤が、オキシコドンである、態様２００に記載の方法。
２１９．該組成物が、該組成物の総重量に基づき５重量％を超える水を含まない、態様２
００〜２１８のいずれか１項に記載の方法。
２２０．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．５重量％を超える水を含まない、態
様２１９に記載の方法。
２２１．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．０重量％を超える水を含まない、態
様２１９に記載の方法。
２２２．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．５重量％で水を含む、
態様２００〜２１８のいずれか１項に記載の方法。
２２３．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．０重量％で水を含む、
態様２２２に記載の方法。
２２４．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約１．５重量％で水を含む、
態様２２３に記載の方法。
２２５．組成物を経口投与する方法であって、
成物の放出プロファイルにおいて貯蔵時間依存性変化を低減させることであって、薬理
活性剤に加えて、参照製剤Ａと比較して該組成物の放出プロファイルにおける該貯蔵時間
依存性変化を低減させるための手段を含むように該組成物を製剤化することによって、低
減させることを含む、方法。
２２６．該放出プロファイルにおける該貯蔵時間依存性変化が、２５℃および６０％ＲＨ
で１２カ月間の貯蔵後に生じる、態様２２５に記載の方法。
２２７．参照製剤Ａが、４０℃／７５％ＲＨで１カ月間貯蔵されたときに、その初期放出
プロファイルと比較して１０％を超える平均薬物放出低下、５０未満の類似係数（ｆ２）
を呈する、態様２２５に記載の方法。
２２８．組成物であって、
薬理活性剤と、
２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘
度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）と、
溶媒と、
網目形成成分と、
鉱物粒子と、を含み、該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．４重量％〜約５
．４重量％の量で該組成物中に存在する、組成物。
２２９．該鉱物粒子が、タルク、ベントナイト、およびカオリンから選択される、態様２
２８に記載の組成物。
２３０．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化チタン、およ
び酸化カルシウムから選択される、態様２２８に記載の組成物。
２３１．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素を含む、態様２２８に記載の組成物。
２３２．該薬理活性剤が、オピオイド、刺激薬、および抑制薬から選択される、態様２２
８に記載の組成物。
２３３．該薬理活性剤が、オピオイドである、態様２２８に記載の組成物。
２３４．該薬理活性剤が、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいず
れかのオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、およびヒドロモルホンから選択さ
れる、態様２２８に記載の組成物。
２３５．該薬理活性剤が、オキシコドンである、態様２２８に記載の組成物。
２３６．該ＨＶＬＣＭが、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）である、態様２２８〜２
３５のいずれか１項に記載の組成物。
２３７．該組成物の総重量に対して約３５重量％〜約４５重量％の該ＨＶＬＣＭを含む、
態様２２８〜２３６のいずれか１項に記載の組成物。
２３８．該溶媒が、トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメ
チルスルホキシド、乳酸エチル、炭酸プロピレン、およびグリコフロールから選択される
、態様２２８〜２３７のいずれか１項に記載の組成物。
２３９．該溶媒が、トリアセチンを含む、態様２２８〜２３８のいずれか１項に記載の組
成物。
２４０．該溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを含む、態様２２８〜２３８のいずれか
１項に記載の組成物。
２４１．該溶媒が、２−ピロリドンを含む、態様２２８〜２３８のいずれか１項に記載の
組成物。
２４２．該溶媒が、ジメチルスルホキシドを含む、態様２２８〜２３８のいずれか１項に
記載の組成物。
２４３．該溶媒が、乳酸エチルを含む、態様２２８〜２３８のいずれか１項に記載の組成
物。
２４４．該溶媒が、炭酸プロピレンを含む、態様２２８〜２３８のいずれか１項に記載の
組成物。
２４５．該溶媒が、グリコフロールを含む、態様２２８〜２３８のいずれか１項に記載の
組成物。
２４６．該組成物の総重量に対して約３１重量％〜約４５重量％の該溶媒を含む、態様２
２８〜２４５のいずれか１項に記載の組成物。
２４７．該組成物の総重量に対して約３８重量％〜約４１重量％の該溶媒を含む、態様２
４６に記載の組成物。
２４８．レオロジー改質剤をさらに含む、態様２２８〜２４７のいずれか１項に記載の組
成物。
２４９．該レオロジー改質剤が、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、カプリル／カプ
リン酸トリグリセリド、オレイン酸エチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジメチル、お
よび安息香酸ベンジルから選択される、態様２４８に記載の組成物。
２５０．該レオロジー改質剤が、ＩＰＭである、態様２４８に記載の組成物。
２５１．該レオロジー改質剤が、カプリル／カプリン酸トリグリセリドである、態様２４
８に記載の組成物。
２５２．該レオロジー改質剤が、オレイン酸エチルである、態様２４８に記載の組成物。
２５３．該レオロジー改質剤が、クエン酸トリエチルである、態様２４８に記載の組成物
。
２５４．該レオロジー改質剤が、フタル酸ジメチルである、態様２４８に記載の組成物。
２５５．該レオロジー改質剤が、安息香酸ベンジルである、態様２４８に記載の組成物。
２５６．該組成物の総重量に対して約２重量％〜約１０重量％のレオロジー改質剤を含む
、態様２４８〜２５５のいずれか１項に記載の組成物。
２５７．該網目形成成分が、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース、
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および三酢酸セルロースから
選択される、態様２２８〜２５６のいずれか１項に記載の組成物。
２５８．該網目形成成分が、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）を含む、態様２２８〜２５７
のいずれか１項に記載の組成物。
２５９．該網目形成成分が、５０，０００ダルトン〜１００，０００ダルトンの範囲の数
平均分子量を有するＣＡＢを含む、態様２２８〜２５８のいずれか１項に記載の組成物。
２６０．該網目形成成分が、約１７％〜約４１％の範囲のブチリル含有量、約１３％〜約
３０％の範囲のアセチル含有量、および約０．５％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含
有量から選択される少なくとも１つの特徴を有するＣＡＢを含む、態様２２８〜２５９の
いずれか１項に記載の組成物。
２６１．親水性剤をさらに含む、態様２２８〜２６０のいずれか１項に記載の組成物。
２６２．該親水性剤が、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピ
ロリドンから選択される、態様２６１に記載の組成物。
２６３．該親水性剤が、ＨＥＣを含む、態様２６１に記載の組成物。
２６４．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約４．０重量％の量
で該組成物中に存在する、態様２２８〜２６３のいずれか１項に記載の組成物。
２６５．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．５重量％の量
で該組成物中に存在する、態様２２８〜２６４のいずれか１項に記載の組成物。
２６６．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．２重量％の量
で該組成物中に存在する、態様２２８〜２６５のいずれか１項に記載の組成物。
２６７．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．０重量％の量
で該組成物中に存在する、態様２２８〜２６６のいずれか１項に記載の組成物。
２６８．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約２．９重量％で該
組成物中に存在する、態様２２８〜２６７のいずれか１項に記載の組成物。
２６９．該組成物が、約１００Ｐａ・ｓ〜約３００Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪、１Ｈｚの振動数、および２５℃の温度で決定される、態様２２８
〜２６８のいずれか１項に記載の組成物。
２７０．該組成物が、約１２０Ｐａ・ｓ〜約２５０Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪、１Ｈｚの振動数、および２５℃の温度で決定される、態様２２８
〜２６９のいずれか１項に記載の組成物。
２７１．該組成物が、約１４０Ｐａ・ｓ〜約２００Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪、１Ｈｚの振動数、および２５℃の温度で決定される、態様２２８
〜２７０のいずれか１項に記載の組成物。
２７２．該組成物中の該ＨＶＬＣＭ対該溶媒の割合が、約０．６：１〜１．６：１である
、態様２２８〜２７１のいずれか１項に記載の組成物。
２７３．該組成物中の該ＨＶＬＣＭ対該溶媒の割合が、約０．８：１〜１．５：１である
、態様２７２に記載の組成物。
２７４．該組成物中の該ＨＶＬＣＭ対該溶媒の割合が、約０．９：１〜１．５：１である
、態様２７３に記載の組成物。
２７５．該組成物が、
該組成物の総重量に対して約３５重量％〜約４５重量％の該ＨＶＬＣＭと、
該組成物の総重量に対して約３１重量％〜約４５重量％の該溶媒と、
該組成物の総重量に対して約２重量％〜約１０重量％の該網目形成成分と、を含む、態
様２２８〜２７２のいずれか１項に記載の組成物。
２７６．該組成物の総重量に対して約０．１重量％〜約８重量％のレオロジー改質剤を含
む、態様２７５に記載の組成物。
２７７．約２重量％〜約１０重量％の親水性剤を含む、態様２７５〜２７６に記載の組成
物。
２７８．該組成物が、
該組成物の総重量に対して約３９重量％〜約４１重量％の該ＨＶＬＣＭと、
該組成物の総重量に対して約３８重量％〜約４０重量％の該溶媒と、
該組成物の総重量に対して約４重量％〜約６重量％の該網目形成成分と、を含む、態様
２２８〜２７７のいずれか１項に記載の組成物。
２７９．該組成物の総重量に対して約２重量％〜約３重量％のレオロジー改質剤を含む、
態様２２８〜２７８のいずれか１項に記載の組成物。
２８０．該組成物の総重量に対して約５重量％〜約６重量％の親水性剤を含む、態様２２
８〜２７９のいずれか１項に記載の組成物。
２８１．該ＨＶＬＣＭがＳＡＩＢであり、該溶媒がトリアセチンであり、該網目形成成分
がＣＡＢである、態様２２８〜２８０のいずれか１項に記載の組成物。
２８２．ＩＰＭを含む、態様２８１に記載の組成物。
２８３．ＨＥＣを含む、態様２８１または２８２に記載の組成物。
２８４．該薬理活性剤が、該組成物の総重量に対して約２重量％〜約５０重量％で該組成
物中に存在する、態様２２８〜２８３のいずれか１項に記載の組成物。
２８５．該組成物が、カプセル内に含有される、態様２２８〜２８４のいずれか１項に記
載の組成物。
２８６．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むカプセル内に含有され
る、態様２２８〜２８５のいずれか１項に記載の組成物。
２８７．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む硬質カプセル内に含有
される、態様２２８〜２８６のいずれか１項に記載の組成物。
２８８．界面活性剤を含む、態様２２８〜２８７のいずれか１項に記載の組成物。
２８９．該界面活性剤が、飽和ポリグリコール化グリセリドである、態様２８８に記載の
組成物。
２９０．該組成物が、該組成物の総重量に基づき５重量％を超える水を含まない、態様２
２８〜２８９のいずれか１項に記載の組成物。
２９１．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．５重量％を超える水を含まない、態
様２９０に記載の組成物。
２９２．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．０重量％を超える水を含まない、態
様２９０に記載の組成物。
２９３．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．５重量％で水を含む、
態様２２８〜２８９のいずれか１項に記載の組成物。
２９４．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．０重量％で水を含む、
態様２９３に記載の組成物。
２９５．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約１．５重量％で水を含む、
態様２９４に記載の組成物。
２９６．組成物であって、
オピオイドと、
イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）と、
トリアセチンと、
ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）と、
酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）と、
ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）と、
二酸化ケイ素と、を含み、該二酸化ケイ素が、該組成物の総重量に対して約２．４重量
％〜約５．４重量％の量で該組成物中に存在する、組成物。
２９７．該ＳＡＩＢが、該組成物の総重量に対して約３５重量％〜約４５重量％の量で該
組成物中に存在し、該トリアセチンが、該組成物の総重量に対して約３１重量％〜約４５
重量％の量で該組成物中に存在し、該ＩＰＭが、該組成物の総重量に対して約２重量％〜
約１０重量％の量で該組成物中に存在し、該ＣＡＢが、該組成物の総重量に対して約４重
量％〜約６重量％で該組成物中に存在し、該ＨＥＣが、該組成物の総重量に対して約５重
量％〜約６重量％の量で該組成物中に存在する、態様２９６に記載の組成物。
２９８．該組成物の総重量に対して約３８重量％〜約４１重量％の該トリアセチンを含む
、態様２９６または２９７に記載の組成物。
２９９．該組成物の総重量に対して約２重量％〜約３重量％の該ＩＰＭを含む、態様２９
６〜２９８のいずれか１項に記載の組成物。
３００．該ＣＡＢが、６６，０００ダルトン〜８３，０００ダルトンの範囲の数平均分子
量を有する、態様２９６〜２９９のいずれか１項に記載の組成物。
３０１．該ＣＡＢが、約１７％〜約３８％の範囲のブチリル含有量、約１３％〜約３０％
の範囲のアセチル含有量、および約０．８％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含有量か
ら選択される、少なくとも１つの特徴を有する、態様２９６〜３００のいずれか１項に記
載の組成物。
３０２．該二酸化ケイ素が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．５重量％
の量で該組成物中に存在する、態様２９６〜３０１のいずれか１項に記載の組成物。
３０３．該二酸化ケイ素が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．２重量％
の量で該組成物中に存在する、態様２９６〜３０２のいずれか１項に記載の組成物。
３０４．該二酸化ケイ素が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．０重量％
の量で該組成物中に存在する、態様２９６〜３０３のいずれか１項に記載の組成物。
３０５．該二酸化ケイ素が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約２．９重量％
の量で該組成物中に存在する、態様２９６〜３０４のいずれか１項に記載の組成物。
３０６．該組成物が、約１００Ｐａ・ｓ〜約３００Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様２９
６〜３０５のいずれか１項に記載の組成物。
３０７．該組成物が、約１２０Ｐａ・ｓ〜約２５０Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様２９
６〜３０６のいずれか１項に記載の組成物。
３０８．該組成物が、約１４０Ｐａ・ｓ〜約２００Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様２９
６〜３０７のいずれか１項に記載の組成物。
３０９．該オピオイドが、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいず
れかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、およびヒドロモルホンから
選択される、態様２９６〜３０８のいずれか１項に記載の組成物。
３１０．該オピオイドが、オキシコドンである、態様２９６〜３０９のいずれか１項に記
載の組成物。
３１１．該オピオイドが、該組成物の総重量に対して約５重量％で該組成物中に存在する
、態様２９６〜３１０のいずれか１項に記載の組成物。
３１２．該組成物が、該組成物の総重量に基づき５重量％を超える水を含まない、態様２
９６〜３１１のいずれか１項に記載の組成物。
３１３．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．５重量％を超える水を含まない、態
様３１２に記載の組成物。
３１４．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．０重量％を超える水を含まない、態
様３１２に記載の組成物。
３１５．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．５重量％で水を含む、
態様２９６〜３１１のいずれか１項に記載の組成物。
３１６．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．０重量％で水を含む、
態様３１５に記載の組成物。
３１７．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約１．５重量％で水を含む、
態様３１６に記載の組成物。
３１８．組成物であって、
オキシコドンと、
該組成物の総重量に対して約３５重量％〜約４５％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩ
Ｂ）と、
該組成物の総重量に対して約３１重量％〜約４５％のトリアセチンと、
該組成物の総重量に対して約２重量％〜約１０重量％のミリスチル酸イソプロピル（Ｉ
ＰＭ）と、
該組成物の総重量に対して約４重量％〜約６重量％の酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）と
、
該組成物の総重量に対して約５重量％〜約６重量％のヒドロキシエチルセルロース（Ｈ
ＥＣ）と、
該組成物の総重量に対して約２．４重量％〜約５．４重量％の二酸化ケイ素と、を含む
、組成物。
３１９．組成物であって、
オキシコドンと、
該組成物の総重量に対して約３９重量％〜約４１％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩ
Ｂ）と、
該組成物の総重量に対して約３８重量％〜約４１％のトリアセチンと、
該組成物の総重量に対して約２重量％〜約３重量％のミリスチル酸イソプロピル（ＩＰ
Ｍ）と、
該組成物の総重量に対して約４重量％〜約６重量％の酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）と
、
該組成物の総重量に対して約５重量％〜約６重量％のヒドロキシエチルセルロース（Ｈ
ＥＣ）と、
該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．２重量％の二酸化ケイ素と、を含む
、組成物。
３２０．組成物であって、
該組成物の総重量に対して約５重量％のオキシコドンと、
該組成物の総重量に対して約３９重量％〜約４１％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩ
Ｂ）と、
該組成物の総重量に対して約３８重量％〜約４１％のトリアセチンと、
該組成物の総重量に対して約２重量％〜約３重量％のミリスチル酸イソプロピル（ＩＰ
Ｍ）と、
該組成物の総重量に対して約４重量％〜約６重量％の酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）と
、
該組成物の総重量に対して約５重量％〜約６重量％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥ
Ｃ）と、
該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．２重量％の二酸化ケイ素と、を含む
、組成物。
３２１．組成物であって、
該組成物の総重量に対して約５重量％でオキシコドンと、
該組成物の総重量に対して約４０重量％でイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）と、
該組成物の総重量に対して約３９重量％でトリアセチンと、
該組成物の総重量に対して約２．５重量％でミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）と、
該組成物の総重量に対して約４．５重量％で酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）と、
該組成物の総重量に対して約５．５重量％でヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）と
、
該組成物の総重量に対して約２．９重量％で二酸化ケイ素と、を含む、組成物。
３２２．組成物であって、
該組成物の総重量に対して約５重量％でオキシコドンと、
該組成物の総重量に対して約４０重量％でイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）と、
該組成物の総重量に対して約３９重量％でトリアセチンと、
該組成物の総重量に対して約２．５重量％でミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）と、
該組成物の総重量に対して約４．５重量％で酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）と、
該組成物の総重量に対して約５．５重量％でヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）と
、
該組成物の総重量に対して約２．９重量％で二酸化ケイ素と、を含み、該組成物が、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル中にカプセル化される、組成物
。
３２３．組成物であって、
薬理活性剤と、
２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘
度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）と、
溶媒と、
網目形成成分と、
鉱物粒子と、を含み、該ＨＶＬＣＭ、該溶媒、該網目形成成分、および該鉱物粒子が、
参照製剤Ａと比較して、組成物のインビトロ放出プロファイルにおける貯蔵時間依存性変
化を低減させるのに十分な割合で存在する、組成物。
３２４．参照製剤Ａが、４０℃／７５％ＲＨで１カ月間貯蔵されたときに、その初期放出
プロファイルと比較して１０％を超える平均薬物放出低下、５０未満の類似係数（ｆ２）
を呈する、態様３２３に記載の組成物。
３２５．該鉱物粒子が、タルク、ベントナイト、およびカオリンから選択される、態様３
２３に記載の組成物。
３２６．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化チタン、およ
び酸化カルシウムから選択される、態様３２３に記載の組成物。
３２７．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素を含む、態様３２３に記載の組成物。
３２８．該薬理活性剤が、オピオイド、刺激薬、および抑制薬から選択される、態様３２
３に記載の組成物。
３２９．該薬理活性剤が、オピオイドである、態様３２３に記載の組成物。
３３０．該薬理活性剤が、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいず
れかのオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、およびヒドロモルホンから選択さ
れる、態様３２３に記載の組成物。
３３１．該薬理活性剤が、オキシコドンである、態様３２３に記載の組成物。
３３２．該ＨＶＬＣＭが、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）である、態様３２３〜３
３１のいずれか１項に記載の組成物。
３３３．該組成物の総重量に対して約３５重量％〜約４５重量％の該ＨＶＬＣＭを含む、
態様３２３〜３３２のいずれか１項に記載の組成物。
３３４．該溶媒が、トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメ
チルスルホキシド、乳酸エチル、炭酸プロピレン、およびグリコフロールから選択される
、態様３２３〜３３３のいずれか１項に記載の組成物。
３３５．該溶媒が、トリアセチンを含む、態様３２３〜３３４のいずれか１項に記載の組
成物。
３３６．該溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを含む、態様３２３〜３３４のいずれか
１項に記載の組成物。
３３７．該溶媒が、２−ピロリドンを含む、態様３２３〜３３４のいずれか１項に記載の
組成物。
３３８．該溶媒が、ジメチルスルホキシドを含む、態様３２３〜３３４のいずれか１項に
記載の組成物。
３３９．該溶媒が、乳酸エチルを含む、態様３２３〜３３４のいずれか１項に記載の組成
物。
３４０．該溶媒が、炭酸プロピレンを含む、態様３２３〜３３４のいずれか１項に記載の
組成物。
３４１．該溶媒が、グリコフロールを含む、態様３２３〜３３４のいずれか１項に記載の
組成物。
３４２．該組成物の総重量に対して約３１重量％〜約４５重量％の該溶媒を含む、態様３
２３〜３４１のいずれか１項に記載の組成物。
３４３．該組成物の総重量に対して約３８重量％〜約４１重量％の該溶媒を含む、態様３
４２に記載の組成物。
３４４．レオロジー改質剤をさらに含む、態様３２３〜３４３のいずれか１項に記載の組
成物。
３４５．該レオロジー改質剤が、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、カプリル／カプ
リン酸トリグリセリド、オレイン酸エチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジメチル、お
よび安息香酸ベンジルから選択される、態様３４４に記載の組成物。
３４６．該レオロジー改質剤が、ＩＰＭである、態様３４４に記載の組成物。
３４７．該レオロジー改質剤が、カプリル／カプリン酸トリグリセリドである、態様３４
４に記載の組成物。
３４８．該レオロジー改質剤が、オレイン酸エチルである、態様３４４に記載の組成物。
３４９．該レオロジー改質剤が、クエン酸トリエチルである、態様３４４に記載の組成物
。
３５０．該レオロジー改質剤が、フタル酸ジメチルである、態様３４４に記載の組成物。
３５１．該レオロジー改質剤が、安息香酸ベンジルである、態様３４４に記載の組成物。
３５２．該組成物の総重量に対して約２重量％〜約１０重量％の該レオロジー改質剤を含
む、態様３４４〜３５１のいずれか１項に記載の組成物。
３５３．該網目形成成分が、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース、
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および三酢酸セルロースから
選択される、態様３２３〜３５１のいずれか１項に記載の組成物。
３５４．該網目形成成分が、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）を含む、態様３２３〜３５３
のいずれか１項に記載の組成物。
３５５．該網目形成成分が、５０，０００ダルトン〜１００，０００ダルトンの範囲の数
平均分子量を有するＣＡＢを含む、態様３２３〜３５４のいずれか１項に記載の組成物。
３５６．該網目形成成分が、約１７％〜約４１％の範囲のブチリル含有量、約１３％〜約
３０％の範囲のアセチル含有量、および約０．５％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含
有量から選択される少なくとも１つの特徴を有するＣＡＢを含む、態様３２３〜３５５の
いずれか１項に記載の組成物。
３５７．親水性剤をさらに含む、態様３２３〜３５６のいずれか１項に記載の組成物。
３５８．該親水性剤が、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピ
ロリドンから選択される、態様３５７に記載の組成物。
３５９．該親水性剤が、ＨＥＣを含む、態様３５７に記載の組成物。
３６０．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約４．０重量％の量
で組成物中に存在する、態様３２３〜３５９のいずれか１項に記載の組成物。
３６１．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．５重量％の量
で該組成物中に存在する、態様３２３〜３６０のいずれか１項に記載の組成物。
３６２．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．２重量％の量
で該組成物中に存在する、態様３２３〜３６１のいずれか１項に記載の組成物。
３６３．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．０重量％の量
で該組成物中に存在する、態様３２３〜３６２のいずれか１項に記載の組成物。
３６４．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約２．９重量％で該
組成物中に存在する、態様３２３〜３６３のいずれか１項に記載の組成物。
３６５．該組成物が、約１００Ｐａ・ｓ〜約３００Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様３２
３〜３６４のいずれか１項に記載の組成物。
３６６．該組成物が、約１２０Ｐａ・ｓ〜約２５０Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様３２
３〜３６５のいずれか１項に記載の組成物。
３６７．該組成物が、約１４０Ｐａ・ｓ〜約２００Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様３２
３〜３６６のいずれか１項に記載の組成物。
３６８．該組成物中の該ＨＶＬＣＭ対該溶媒の割合が、約０．６：１〜１．６：１である
、態様３２３〜３６７のいずれか１項に記載の組成物。
３６９．該組成物中の該ＨＶＬＣＭ対該溶媒の割合が、約０．８：１〜１．５：１である
、態様３６８に記載の組成物。
３７０．該組成物中の該ＨＶＬＣＭ対該溶媒の割合が、約０．９：１〜１．５：１である
、態様３６９に記載の組成物。
３７１．該組成物が、
該組成物の総重量に対して約３５重量％〜約４５重量％の該ＨＶＬＣＭと、
該組成物の総重量に対して約３１重量％〜約４５重量％の該溶媒と、
該組成物の総重量に対して約２重量％〜約１０重量％の該網目形成成分と、を含む、態
様３２３〜３７０のいずれか１項に記載の組成物。
３７２．該組成物の総重量に対して約０．１重量％〜約８重量％のレオロジー改質剤を含
む、態様３７１に記載の組成物。
３７３．約２重量％〜約１０重量％の親水性剤を含む、態様３７１または３７２に記載の
組成物。
３７４．該組成物が、
該組成物の総重量に対して約３９重量％〜約４１重量％の該ＨＶＬＣＭと、
該組成物の総重量に対して約３８重量％〜約４０重量％の該溶媒と、
該組成物の総重量に対して約４重量％〜約６重量％の該網目形成成分と、を含む、態様
３２３〜３７３のいずれか１項に記載の組成物。
３７５．該組成物の総重量に対して約２重量％〜約３重量％のレオロジー改質剤を含む、
態様３２３〜３７４のいずれか１項に記載の組成物。
３７６．該組成物の総重量に対して約５重量％〜約６重量％の親水性剤を含む、態様３２
３〜３７５のいずれか１項に記載の組成物。
３７７．該ＨＶＬＣＭがＳＡＩＢであり、該溶媒がトリアセチンであり、該網目形成成分
がＣＡＢである、態様３２３〜３７６のいずれか１項に記載の組成物。
３７８．ＩＰＭを含む、態様３７７に記載の組成物。
３７９．ＨＥＣを含む、態様３７７または３７８に記載の組成物。
３８０．該薬理活性剤が、該組成物の総重量に対して約２重量％〜約５０重量％で該組成
物中に存在する、態様３２３〜３７９のいずれか１項に記載の組成物。
３８１．該組成物が、カプセル内に含有される、態様３２３〜３８０のいずれか１項に記
載の組成物。
３８２．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むカプセル内に含有され
る、態様３２３〜３８１のいずれか１項に記載の組成物。
３８３．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む硬質カプセル内に含有
される、態様３２３〜３８２のいずれか１項に記載の組成物。
３８４．該オピオイドが、該組成物の総重量に対して約５重量％で該組成物中に存在する
、態様２９６〜３１０のいずれか１項に記載の組成物。
３８５．該組成物が、該組成物の総重量に基づき５重量％を超える水を含まない、態様３
９６〜３１１のいずれか１項に記載の組成物。
３８６．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．５重量％を超える水を含まない、態
様３１２に記載の組成物。
３８７．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．０重量％を超える水を含まない、態
様３１２に記載の組成物。
３８８．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．５重量％で水を含む、
態様２９６〜３１１のいずれか１項に記載の組成物。
３８９．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．０重量％で水を含む、
態様３１５に記載の組成物。
３９０．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約１．５重量％で水を含む、
態様３１６に記載の組成物。
３９１．組成物であって、
薬理活性剤と、
２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度
を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）と、
溶媒と、
網目形成成分と、
鉱物粒子と、を含み、該ＨＶＬＣＭ、該溶媒、該網目形成成分、および該鉱物粒子が、
参照製剤Ａと比較して、該組成物を含有するために２０メッシュバスケットを有するよう
に変更されたＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機において分析されるときに、該組
成物のインビトロ放出プロファイルにおけるカプセル内変動性を低減させるのに十分な割
合で存在する、組成物。
３９２．カプセル内変動性の該低減が、ｔ＝２時間での１０％未満のＲＳＤ％によって証
明される、態様３９１に記載の組成物。
３９３．カプセル内変動性の該低減が、ｔ＝６時間での１０％未満のＲＳＤ％によって証
明される、態様３９１に記載の組成物。
３９４．該鉱物粒子が、タルク、ベントナイト、およびカオリンから選択される、態様３
９１に記載の組成物。
３９５．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化チタン、およ
び酸化カルシウムから選択される、態様３９１に記載の組成物。
３９６．該鉱物粒子が、二酸化ケイ素を含む、態様３９１に記載の組成物。
３９７．該薬理活性剤が、オピオイド、刺激薬、および抑制薬から選択される、態様３９
１に記載の組成物。
３９８．該薬理活性剤が、オピオイドである、態様３９１に記載の組成物。
３９９．該薬理活性剤が、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいず
れかのオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、およびヒドロモルホンから選択さ
れる、態様３９１に記載の組成物。
４００．該薬理活性剤が、オキシコドンである、態様３９１に記載の組成物。
４０１．該ＨＶＬＣＭが、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）である、態様３９１〜４
００のいずれか１項に記載の組成物。
４０２．該組成物の総重量に対して約３５重量％〜約４５重量％の該ＨＶＬＣＭを含む、
態様３９１〜４０１のいずれか１項に記載の組成物。
４０３．該溶媒が、トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメ
チルスルホキシド、乳酸エチル、炭酸プロピレン、およびグリコフロールから選択される
、態様３９１〜４０２のいずれか１項に記載の組成物。
４０４．該溶媒が、トリアセチンを含む、態様３９１〜４０３のいずれか１項に記載の組
成物。
４０５．該溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを含む、態様３９１〜４０３のいずれか
１項に記載の組成物。
４０６．該溶媒が、２−ピロリドンを含む、態様３９１〜４０３のいずれか１項に記載の
組成物。
４０７．該溶媒が、ジメチルスルホキシドを含む、態様３９１〜４０３のいずれか１項に
記載の組成物。
４０８．該溶媒が、乳酸エチルを含む、態様３９１〜４０３のいずれか１項に記載の組成
物。
４０９．該溶媒が、炭酸プロピレンを含む、態様３９１〜４０３のいずれか１項に記載の
組成物。
４１０．該溶媒が、グリコフロールを含む、態様３９１〜４０３のいずれか１項に記載の
組成物。
４１１．該組成物の総重量に対して約３１重量％〜約４５重量％の該溶媒を含む、態様３
９１〜４１０のいずれか１項に記載の組成物。
４１２．該組成物の総重量に対して約３８重量％〜約４１重量％の該溶媒を含む、態様４
１１に記載の組成物。
４１３．レオロジー改質剤をさらに含む、態様３９１〜４１２のいずれか１項に記載の組
成物。
４１４．該レオロジー改質剤が、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、カプリル／カプ
リン酸トリグリセリド、オレイン酸エチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジメチル、お
よび安息香酸ベンジルから選択される、態様４１３に記載の組成物。
４１５．該レオロジー改質剤が、ＩＰＭである、態様４１３に記載の組成物。
４１６．該レオロジー改質剤が、カプリル／カプリン酸トリグリセリドである、態様４１
３に記載の組成物。
４１７．該レオロジー改質剤が、オレイン酸エチルである、態様４１３に記載の組成物。
４１８．該レオロジー改質剤が、クエン酸トリエチルである、態様４１３に記載の組成物
。
４１９．該レオロジー改質剤が、フタル酸ジメチルである、態様４１３に記載の組成物。
４２０．該レオロジー改質剤が、安息香酸ベンジルである、態様４１３に記載の組成物。
４２１．該組成物の総重量に対して約２重量％〜約１０重量％の該レオロジー改質剤を含
む、態様４１３〜４２０のいずれか１項に記載の組成物。
４２２．該網目形成成分が、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース、
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および三酢酸セルロースから
選択される、態様３９１〜４２０のいずれか１項に記載の組成物。
４２３．該網目形成成分が、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）を含む、態様３９１〜４２２
のいずれか１項に記載の組成物。
４２４．該網目形成成分が、５０，０００ダルトン〜１００，０００ダルトンの範囲の数
平均分子量を有するＣＡＢを含む、態様３９１〜４２３のいずれか１項に記載の組成物。
４２５．該網目形成成分が、約１７％〜約４１％の範囲のブチリル含有量、約１３％〜約
３０％の範囲のアセチル含有量、および約０．５％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含
有量から選択される少なくとも１つの特徴を有するＣＡＢを含む、態様３９１〜４２４の
いずれか１項に記載の組成物。
４２６．親水性剤をさらに含む、態様３９１〜４２５のいずれか１項に記載の組成物。
４２７．該親水性剤が、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピ
ロリドンから選択される、態様４２６に記載の組成物。
４２８．該親水性剤が、ＨＥＣを含む、態様４２６に記載の組成物。
４２９．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約４．０重量％の量
で該組成物中に存在する、態様３９１〜４２８のいずれか１項に記載の組成物。
４３０．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．５重量％の量
で該組成物中に存在する、態様３９１〜４２９のいずれか１項に記載の組成物。
４３１．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．２重量％の量
で該組成物中に存在する、態様３９１〜４３０のいずれか１項に記載の組成物。
４３２．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．０重量％の量
で該組成物中に存在する、態様３９１〜４３１のいずれか１項に記載の組成物。
４３３．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約２．９重量％で該
組成物中に存在する、態様３９１〜４３２のいずれか１項に記載の組成物。
４３４．該組成物が、約１００Ｐａ・ｓ〜約３００Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様３９
１〜４３３のいずれか１項に記載の組成物。
４３５．該組成物が、約１２０Ｐａ・ｓ〜約２５０Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様３９
１〜４３４のいずれか１項に記載の組成物。
４３６．該組成物が、約１４０Ｐａ・ｓ〜約２００Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様３９
１〜４３５のいずれか１項に記載の組成物。
４３７．該組成物中の該ＨＶＬＣＭ対該溶媒の割合が、約０．６：１〜１．６：１である
、態様３９１〜４３６のいずれか１項に記載の組成物。
４３８．該組成物中の該ＨＶＬＣＭ対該溶媒の割合が、約０．８：１〜１．５：１である
、態様４３７に記載の組成物。
４３９．該組成物中の該ＨＶＬＣＭ対該溶媒の割合が、約０．９：１〜１．５：１である
、態様４３８に記載の組成物。
４４０．該組成物が、
該組成物の総重量に対して約３５重量％〜約４５重量％の該ＨＶＬＣＭと、
該組成物の総重量に対して約３１重量％〜約４５重量％の該溶媒と、
該組成物の総重量に対して約２重量％〜約１０重量％の該網目形成成分と、を含む、態
様３９１〜４３９のいずれか１項に記載の組成物。
４４１．該組成物の総重量に対して約０．１重量％〜約８重量％のレオロジー改質剤を含
む、態様４４０に記載の組成物。
４４２．約２重量％〜約１０重量％の親水性剤を含む、態様４４０または４４１に記載の
組成物。
４４３．該組成物が、
該組成物の総重量に対して約３９重量％〜約４１重量％の該ＨＶＬＣＭと、
該組成物の総重量に対して約３８重量％〜約４０重量％の該溶媒と、
該組成物の総重量に対して約４重量％〜約６重量％の該網目形成成分と、を含む、態様
３９１〜４４２のいずれか１項に記載の組成物。
４４４．該組成物の総重量に対して約２重量％〜約３重量％のレオロジー改質剤を含む、
態様３９１〜４４３のいずれか１項に記載の組成物。
４４５．該組成物の総重量に対して約５重量％〜約６重量％の親水性剤を含む、態様３９
１〜４４４のいずれか１項に記載の組成物。
４４６．該ＨＶＬＣＭがＳＡＩＢであり、該溶媒がトリアセチンであり、該網目形成成分
がＣＡＢである、態様３９１〜４４５のいずれか１項に記載の組成物。
４４７．ＩＰＭを含む、態様４４６に記載の組成物。
４４８．ＨＥＣを含む、態様４４６または４４７に記載の組成物。
４４９．該薬理活性剤が、該組成物の総重量に対して約２重量％〜約５０重量％で該組成
物中に存在する、態様３９１〜４４８のいずれか１項に記載の組成物。
４５０．該組成物が、カプセル内に含有される、態様３９１〜４４９のいずれか１項に記
載の組成物。
４５１．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むカプセル内に含有され
る、態様３９１〜４５０のいずれか１項に記載の組成物。
４５２．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む硬質カプセル内に含有
される、態様３９１〜４５１のいずれか１項に記載の組成物。
４５３．該組成物が、該組成物の総重量に基づき５重量％を超える水を含まない、態様３
９１〜４５２のいずれか１項に記載の組成物。
４５４．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．５重量％を超える水を含まない、態
様４５３に記載の組成物。
４５５．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．０重量％を超える水を含まない、態
様４５３に記載の組成物。
４５６．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．５重量％で水を含む、
態様３９１〜４５２のいずれか１項に記載の組成物。
４５７．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．０重量％で水を含む、
態様４５６に記載の組成物。
４５８．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約１．５重量％で水を含む、
態様４５７に記載の組成物。
４５９．組成物であって、
薬理活性剤と、
２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘
度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）と、
溶媒と、
網目形成成分と、
鉱物粒子と、を含み、該ＨＶＬＣＭ、該溶媒、該網目形成成分、および該鉱物粒子が、
該組成物を含有するために２０メッシュバスケットを有するように変更されたＵＳＰ  Ａ
ｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機を使用して、インビトロ溶解アッセイによって決定される
ように、ｔ＝２時間で１０％未満のＲＳＤ％を有するカプセル内変動性によって特徴付け
られるインビトロ放出プロファイルを提供するのに十分な割合で存在する、組成物。
４６０．組成物であって、
該組成物の総重量に対して約５重量％〜約１０重量％のオキシコドンと、
イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）と、
トリアセチンと、
ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）と、
酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）と、
ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）と、
二酸化ケイ素と、を含み、該イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、トリアセチン、ミ
リスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ヒドロキシエチル
セルロース（ＨＥＣ）、および二酸化ケイ素が、参照製剤Ａと比較して該組成物のインビ
トロ放出プロファイルにおける貯蔵時間依存性変化を低減させるのに十分な割合で存在す
る、組成物。
４６１．参照製剤Ａが、４０℃／７５％ＲＨで１カ月間貯蔵されたときに、その初期放出
プロファイルと比較して１０％を超える平均薬物放出低下、５０未満の類似係数（ｆ２）
を呈する、態様４６０に記載の組成物。
４６２．組成物であって、
該組成物の総重量に対して約５重量％〜約１０重量％のオキシコドンと、
イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）と、
トリアセチンと、
ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）と、
酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）と、
ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）と、
二酸化ケイ素と、を含み、該イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、トリアセチン、ミ
リスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ヒドロキシエチル
セルロース（ＨＥＣ）、および二酸化ケイ素が、該組成物を含有するために２０メッシュ
バスケットを有するように変更されたＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機において
分析されるときに、製剤Ａと比較してカプセル内変動性を低減させるのに十分な割合で存
在する、組成物。
４６３．カプセル内変動性の該低減が、ｔ＝２時間での１０％未満のＲＳＤ％によって証
明される、態様４６２に記載の組成物。
４６４．カプセル内変動性の該低減が、ｔ＝６時間での１０％未満のＲＳＤ％によって証
明される、態様４６２に記載の組成物。
４６５．組成物であって、
該組成物の総重量に対して約５重量％〜約１０重量％のオキシコドンと、
イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）と、
トリアセチンと、
ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）と、
酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）と、
ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）と、
二酸化ケイ素と、を含み、該イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、トリアセチン、ミ
リスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ヒドロキシエチル
セルロース（ＨＥＣ）、および二酸化ケイ素が、該組成物を含有するために２０メッシュ
バスケットを有するように変更されたＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機を使用し
て、インビトロ溶解アッセイによって決定されるように、ｔ＝２時間で１０％未満のＲＳ
Ｄ％を有するカプセル内変動性によって特徴付けられるインビトロ放出プロファイルを提
供するのに十分な割合で存在する、組成物。
４６６．組成物であって、
薬理活性剤と、
２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘
度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、溶媒、レオロジー改質剤、二酸化ケイ素
、ならびに酢酸酪酸セルロースの合計量と、を含み、該合計量が、該組成物を含有するた
めに２０メッシュバスケットを有するように変更されたＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶
出試験機において分析されるときに、参照製剤Ａと比較してカプセル内変動性に関する放
出の再現性を上昇させるのに十分である、組成物。
４６７．放出の再現性の該上昇が、ｔ＝２時間での１０％未満のＲＳＤ％によって証明さ
れる、態様４６６に記載の組成物。
４６８．放出の再現性の該上昇が、ｔ＝６時間での１０％未満のＲＳＤ％によって証明さ
れる、態様４６６に記載の組成物。
４６９．組成物であって、
薬理活性剤と、
２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘
度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、溶媒、レオロジー改質剤、二酸化ケイ素
、ならびに酢酸酪酸セルロースの合計量と、を含み、該合計量が、該組成物を含有するた
めに２０メッシュバスケットを有するように変更されたＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶
出試験機を使用して、インビトロ溶解アッセイによって決定されるように、ｔ＝２時間で
１０％未満のＲＳＤ％を有するカプセル内変動性によって特徴付けられるインビトロ放出
プロファイルを提供するのに十分である、組成物。
４７０．組成物であって、
薬理活性剤と、
２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘
度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、溶媒、レオロジー改質剤、二酸化ケイ素
、ならびに酢酸酪酸セルロースの合計量と、を含み、該合計量が、該組成物を含有するた
めに２０メッシュバスケットを有するように変更されたＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶
出試験機において分析されるときに、参照製剤Ａと比較して貯蔵時間に関する放出の再現
性を上昇させるのに十分である、組成物。
４７１．参照製剤Ａが、４０℃／７５％ＲＨで１カ月間貯蔵されたときに、その初期放出
プロファイルと比較して１０％を超える平均薬物放出低下、５０未満の類似係数（ｆ２）
を呈する、態様４７０に記載の組成物。
４７２．対象において疼痛を治療するための方法であって、該方法が、
該対象に、
オピオイドと、
２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの
粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）と、
溶媒と、
網目形成成分と、
二酸化ケイ素と、を含む、組成物を経口投与することを含み、該二酸化ケイ素が、該組
成物の総重量に対して約２．４重量％〜約５．４重量％の量で該組成物中に存在し、該組
成物が、経口投与用に製剤化され、該対象の疼痛に関連する１つ以上の症状または徴候を
軽減させる、方法。
４７３．該オピオイドが、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいず
れかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、およびヒドロモルホンから
選択される、態様４７２に記載の方法。
４７４．該オピオイドが、オキシコドンである、態様４７２または４７３に記載の方法。
４７５．該ＨＶＬＣＭが、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）である、態様４７２〜４
７４のいずれか１項に記載の方法。
４７６．該組成物が、該組成物の総重量に対して約３５重量％〜約４５重量％の該ＨＶＬ
ＣＭを含む、態様４７２〜４７５のいずれか１項に記載の方法。
４７７．該溶媒が、トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメ
チルスルホキシド、乳酸エチル、炭酸プロピレン、およびグリコフロールから選択される
、態様４７２〜４７５のいずれか１項に記載の方法。
４７８．該溶媒が、トリアセチンを含む、態様４７２〜４７７のいずれか１項に記載の方
法。
４７９．該組成物が、該組成物の総重量に対して約３１重量％〜約４５重量％の該溶媒を
含む、態様４７２〜４７８のいずれか１項に記載の方法。
４８０．該組成物が、該組成物の総重量に対して約３８重量％〜約４１重量％の該溶媒を
含む、態様４７９に記載の方法。
４８１．該組成物が、レオロジー改質剤をさらに含む、態様４７２〜４８０のいずれか１
項に記載の方法。
４８２．該レオロジー改質剤が、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、カプリル／カプ
リン酸トリグリセリド、オレイン酸エチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジメチル、お
よび安息香酸ベンジルから選択される、態様４８１に記載の方法。
４８３．該組成物が、ＩＰＭをさらに含む、態様４７２〜４８０のいずれか１項に記載の
方法。
４８４．該組成物が、該組成物の総重量に対して約２重量％〜約１０重量％の該ＩＰＭを
含む、態様４８３に記載の方法。
４８５．該網目形成成分が、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース、
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および三酢酸セルロースから
選択される、態様４７２〜４８２のいずれか１項に記載の方法。
４８６．該網目形成成分が、ＣＡＢを含む、態様４７２〜４８５のいずれか１項に記載の
方法。
４８７．該網目形成成分が、６６，０００ダルトン〜８３，０００ダルトンの範囲の数平
均分子量を有するＣＡＢを含む、態様４７２〜４８６のいずれか１項に記載の方法。
４８８．該網目形成成分が、約１７％〜約３８％の範囲のブチリル含有量、約１３％〜約
３０％の範囲のアセチル含有量、および約０．８％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含
有量から選択される、少なくとも１つの特徴を有するＣＡＢを含む、態様４７２〜４８７
のいずれか１項に記載の方法。
４８９．該組成物が、親水性剤を含む、態様４７２〜４８８のいずれか１項に記載の方法
。
４９０．該親水性剤が、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピ
ロリドンから選択される、態様４８９に記載の方法。
４９１．該二酸化ケイ素が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．５重量％
の量で該組成物中に存在する、態様４７２〜４９０のいずれか１項に記載の方法。
４９２．該二酸化ケイ素が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．２重量％
の量で該組成物中に存在する、態様４７２〜４９１のいずれか１項に記載の方法。
４９３．該二酸化ケイ素が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．０重量％
の量で該組成物中に存在する、態様４７２〜４９２のいずれか１項に記載の方法。
４９４．該二酸化ケイ素が、組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約２．９重量％で
該組成物中に存在する、態様４７２〜４９３のいずれか１項に記載の方法。
４９５．該組成物が、約１００Ｐａ・ｓ〜約３００Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様４７
２〜４９４のいずれか１項に記載の方法。
４９６．該組成物が、約１２０Ｐａ・ｓ〜約２５０Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様４７
２〜４９５のいずれか１項に記載の方法。
４９７．該組成物が、約１４０Ｐａ・ｓ〜約２００Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様４７
２〜４９６のいずれか１項に記載の方法。
４９８．該組成物中の該ＨＶＬＣＭ対該溶媒の割合が、約０．６：１〜１．６：１である
、態様４７２〜４９７のいずれか１項に記載の方法。
４９９．該組成物中の該ＨＶＬＣＭ対該溶媒の割合が、約０．８：１〜１．５：１である
、態様４９８に記載の方法。
５００．該組成物中の該ＨＶＬＣＭ対該溶媒の割合が、約０．９：１〜１．５：１である
、態様４９９に記載の方法。
５０１．該組成物が、
該組成物の総重量に対して約３５重量％〜約４５重量％の該ＨＶＬＣＭと、
該組成物の総重量に対して約３１重量％〜約４５重量％の該溶媒と、
該組成物の総重量に対して約２重量％〜約１０重量％の該網目形成成分と、を含む、態
様４７２〜５００のいずれか１項に記載の方法。
５０２．該組成物の総重量に対して約０．１重量％〜約８重量％のレオロジー改質剤を含
む、態様５０１に記載の方法。
５０３．約２重量％〜約１０重量％の親水性剤を含む、態様５０１または５０２に記載の
方法。
５０４．該組成物が、
該組成物の総重量に対して約３９重量％〜約４１重量％の該ＨＶＬＣＭと、
該組成物の総重量に対して約３８重量％〜約４０重量％の該溶媒と、
該組成物の総重量に対して約４重量％〜約６重量％の該網目形成成分と、を含む、態様
４７２〜５０３のいずれか１項に記載の方法。
５０５．該組成物の総重量に対して約２重量％〜約３重量％のレオロジー改質剤を含む、
態様４７２〜５０４のいずれか１項に記載の方法。
５０６．該組成物が、該組成物の総重量に対して約５重量％〜約６重量％の親水性剤を含
む、態様４７２〜５０５のいずれか１項に記載の方法。
５０７．該ＨＶＬＣＭがＳＡＩＢであり、該溶媒がトリアセチンであり、該網目形成成分
がＣＡＢである、態様４７２〜５０６のいずれか１項に記載の方法。
５０８．該組成物が、ＩＰＭを含む、態様５０７に記載の方法。
５０９．該組成物が、ＨＥＣを含む、態様５０７または５０８に記載の方法。
５１０．該薬理活性剤が、該組成物の総重量に対して約２重量％〜約５０重量％で該組成
物中に存在する、態様４７２〜５０９のいずれか１項に記載の方法。
５１１．該組成物が、カプセル内に含有される、態様４７２〜５１０のいずれか１項に記
載の方法。
５１２．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むカプセル内に含有され
る、態様４７２〜５１１のいずれか１項に記載の方法。
５１３．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む硬質カプセル内に含有
される、態様４７２〜５１２のいずれか１項に記載の方法。
５１４．該組成物が、２４時間内に２回以下で投与される、態様４７２〜５１３のいずれ
か１項に記載の方法。
５１５．該組成物が、該組成物の総重量に基づき５重量％を超える水を含まない、態様４
７２〜５１４のいずれか１項に記載の方法。
５１６．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．５重量％を超える水を含まない、態
様５１５に記載の方法。
５１７．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．０重量％を超える水を含まない、態
様５１５に記載の方法。
５１８．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．５重量％で水を含む、
態様４７２〜５１４のいずれか１項に記載の方法。
５１９．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．０重量％で水を含む、
態様５１８に記載の方法。
５２０．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約１．５重量％で水を含む、
態様５１９に記載の方法。
５２１．対象において疼痛を治療するための方法であって、該方法が、
該対象に、
オピオイドと、
イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）と、
トリアセチンと、
ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）と、
酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）と、
ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）と、
二酸化ケイ素と、を含む、組成物を経口投与することを含み、該二酸化ケイ素が、該組
成物の総重量に対して約２．４重量％〜約５．４重量％の量で該組成物中に存在し、該組
成物が、経口投与用に製剤化され、該対象の疼痛に関連する１つ以上の症状または徴候を
軽減させる、方法。
５２２．該ＳＡＩＢが、該組成物の総重量に対して約３５重量％〜約４５重量％の量で該
組成物中に存在し、該トリアセチンが、該組成物の総重量に対して約３１重量％〜約４５
重量％の量で該組成物中に存在し、該ＩＰＭが、該組成物の総重量に対して約２重量％〜
約１０重量％の量で該組成物中に存在し、該ＣＡＢが、該組成物の総重量に対して約４重
量％〜約６重量％で該組成物中に存在し、該ＨＥＣが、該組成物の総重量に対して約５重
量％〜約６重量％の量で該組成物中に存在する、態様５２１に記載の方法。
５２３．該組成物が、該組成物の総重量に対して約３８重量％〜約４１重量％の該トリア
セチンを含む、態様５２１または５２２に記載の方法。
５２４．該組成物が、該組成物の総重量に対して約２重量％〜約３重量％の該ＩＰＭを含
む、態様５２１〜５２３のいずれか１項に記載の方法。
５２５．該ＣＡＢが、６６，０００ダルトン〜８３，０００ダルトンの範囲の数平均分子
量を有する、態様５２１〜５２４のいずれか１項に記載の方法。
５２６．該網目形成成分が、約１７％〜約３８％の範囲のブチリル含有量、約１３％〜約
３０％の範囲のアセチル含有量、および約０．８％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含
有量から選択される、少なくとも１つの特徴を有するＣＡＢを含む、態様５２１〜５２５
のいずれか１項に記載の方法。
５２７．該二酸化ケイ素が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．２重量％
の量で該組成物中に存在する、態様５２１〜５２６のいずれか１項に記載の方法。
５２８．該二酸化ケイ素が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．０重量％
の量で該組成物中に存在する、態様５２１〜５２７のいずれか１項に記載の方法。
５２９．該二酸化ケイ素が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．０重量％
の量で該組成物中に存在する、態様５２１〜５２８のいずれか１項に記載の方法。
５３０．該二酸化ケイ素が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約２．９重量％
の量で該組成物中に存在する、態様５２１〜５２９のいずれか１項に記載の方法。
５３１．該組成物が、約１００Ｐａ・ｓ〜約３００Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様１０
５〜５３０のいずれか１項に記載の方法。
５３２．該組成物が、約１２０Ｐａ・ｓ〜約２５０Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様１０
５〜５３１のいずれか１項に記載の方法。
５３３．該組成物が、約１４０Ｐａ・ｓ〜約２００Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様１０
５〜５３２のいずれか１項に記載の方法。
５３４．該オピオイドが、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいず
れかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、およびヒドロモルホンから
選択される、態様５２１〜５３３のいずれか１項に記載の方法。
５３５．該オピオイドが、オキシコドンである、態様５２１〜５３４のいずれか１項に記
載の方法。
５３６．該オピオイドが、該組成物の総重量に対して約５重量％で該組成物中に存在する
、態様５２１〜５３５のいずれか１項に記載の方法。
５３７．該組成物が、経口投与用にカプセル化される、態様５２１〜５３６のいずれか１
項に記載の方法。
５３８．該組成物が、カプセル内に含有される、態様５２１〜５３７のいずれか１項に記
載の方法。
５３９．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むカプセル内に含有され
る、態様５２１〜５３８のいずれか１項に記載の方法。
５４０．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む硬質カプセル内に含有
される、態様５２１〜５３９のいずれか１項に記載の方法。
５４１．該組成物が、２４時間内に２回以下で投与される、態様５２１〜５３７のいずれ
か１項に記載の方法。
５４２．該組成物が、該組成物の総重量に基づき５重量％を超える水を含まない、態様５
２１〜５４１のいずれか１項に記載の方法。
５４３．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．５重量％を超える水を含まない、態
様５４２に記載の方法。
５４４．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．０重量％を超える水を含まない、態
様５４２に記載の方法。
５４５．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．５重量％で水を含む、
態様５２１〜５４１のいずれか１項に記載の方法。
５４６．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．０重量％で水を含む、
態様５４５に記載の方法。
５４７．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約１．５重量％で水を含む、
態様５４６に記載の方法。
５４８．対象において疼痛を治療するための方法であって、該方法が、
該対象に、
オキシコドンと、
該組成物の総重量に対して約３５重量％〜約４５％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡ
ＩＢ）と、
該組成物の総重量に対して約３１重量％〜約４５％のトリアセチンと、
該組成物の総重量に対して約２重量％〜約１０重量％のミリスチル酸イソプロピル（
ＩＰＭ）と、
該組成物の総重量に対して約４重量％〜約６重量％の酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）
と、
該組成物の総重量に対して約５重量％〜約６重量％のヒドロキシエチルセルロース（
ＨＥＣ）と、
該組成物の総重量に対して約２．４重量％〜約５．４重量％の二酸化ケイ素と、を含む
組成物を経口投与することを含み、該対象の疼痛に関連する１つ以上の症状または徴候を
軽減させる、方法。
５４９．対象において疼痛を治療するための方法であって、該方法が、
該対象に、
オキシコドンと、
該組成物の総重量に対して約３９重量％〜約４１％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡ
ＩＢ）と、
該組成物の総重量に対して約３８重量％〜約４１％のトリアセチンと、
該組成物の総重量に対して約２重量％〜約３重量％のミリスチル酸イソプロピル（Ｉ
ＰＭ）と、
該組成物の総重量に対して約４重量％〜約６重量％の酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）
と、
該組成物の総重量に対して約５重量％〜約６重量％のヒドロキシエチルセルロース（
ＨＥＣ）と、
該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．２重量％の二酸化ケイ素と、を含
む組成物を経口投与することを含み、該対象の疼痛に関連する１つ以上の症状または徴候
を軽減させる、方法。
５５０．対象において疼痛を治療するための方法であって、該方法が、
該対象に、
該組成物の総重量に対して約５重量％のオキシコドンと、
該組成物の総重量に対して約３９重量％〜約４１％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡ
ＩＢ）と、
該組成物の総重量に対して約３８重量％〜約４１％のトリアセチンと、
該組成物の総重量に対して約２重量％〜約３重量％のミリスチル酸イソプロピル（Ｉ
ＰＭ）と、
該組成物の総重量に対して約４重量％〜約６重量％の酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）
と、
該組成物の総重量に対して約５重量％〜約６重量％のヒドロキシエチルセルロース（Ｈ
ＥＣ）と、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．２重量％の二酸化ケイ素と
、を含む組成物を経口投与することを含み、該対象の疼痛に関連する１つ以上の症状また
は徴候を軽減させる、方法。
５５１．対象において疼痛を治療するための方法であって、該方法が、
該対象に、
該組成物の総重量に対して約５重量％でオキシコドンと、
該組成物の総重量に対して約４０重量％でイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）と、
該組成物の総重量に対して約３９重量％でトリアセチンと、
該組成物の総重量に対して約２．５重量％でミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）と
、
該組成物の総重量に対して約４．５重量％または４．７重量％で酢酸酪酸セルロース
（ＣＡＢ）と、
該組成物の総重量に対して約５．５重量％でヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）
と、
該組成物の総重量に対して約２．９重量％で該組成物中に存在する二酸化ケイ素と、
を含む組成物を経口投与することを含み、該組成物が、経口投与用に製剤化され、該対象
の疼痛に関連する１つ以上の症状または徴候を軽減させる、方法。
５５２．該組成物が、カプセル内に含有される、態様５５０に記載の方法。
５５３．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むカプセル内に含有され
る、態様５５０または５５２に記載の方法。
５５４．該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む硬質カプセル内に含有
される、態様５５０〜５５３のいずれか１項に記載の方法。
５５５．該組成物が、２４時間内に２回以下で投与される、態様５５０〜５５４のいずれ
か１項に記載の方法。
５５６．組成物を経口投与する方法であって、
該組成物の総重量に対して約２．４重量％〜約５．４重量％の鉱物粒子を、薬理活性剤
、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘
度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、溶媒、ならびに網目形成成分も含む、該
組成物中に含むことによって、組成物のインビトロ放出プロファイルの再現性を改善する
ことと、
該組成物を経口投与することと、を含む、方法。
５５７．組成物を経口投与する方法であって、
該組成物の総重量に対して約２．４重量％〜約５．４重量％の鉱物粒子を、薬理活性剤
、２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘
度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、溶媒、ならびに網目形成成分も含む、該
組成物中に含むことによって、組成物のインビトロ放出プロファイルの該変動性を低下さ
せることと、
該組成物を経口投与することと、を含む、方法。
５５８．カプセル化された組成物を経口投与する方法であって、
薬理活性剤と、
２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの
粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）と、
溶媒と、
網目形成成分と、
該組成物の総重量に対して約２．４重量％〜約５．４重量％の量で該組成物中に存在
する鉱物粒子と、を含む、組成物を形成することと、
カプセル化された組成物を形成するために、該組成物を、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースを含むカプセル中にカプセル化することによって、組成物のインビトロ放出プ
ロファイルを改善することと、
該カプセル化された組成物を経口投与することと、を含む、方法。
５５９．カプセル化された組成物を経口投与する方法であって、
薬理活性剤と、
２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの
粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）と、
溶媒と、
網目形成成分と、
該組成物の総重量に対して約２．４重量％〜約５．４重量％の量で該組成物中に存在
する鉱物粒子と、を含む、組成物を形成することと、
カプセル化された組成物を形成するために、該組成物を、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースを含むカプセル中にカプセル化することによって、該組成物の水に対する露出量
を低減させることと、
該カプセル化された組成物を経口投与することと、を含む、方法。
５６０．該溶媒が、トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメ
チルスルホキシド、乳酸エチル、炭酸プロピレン、およびグリコフロール、ならびにそれ
らの混合物から選択される、態様１〜１１２および２２８〜４７１のいずれか１項に記載
の組成物。
５６１．該溶媒が、トリアセチンを含む、態様５６０に記載の組成物。
５６２．該溶媒が、トリアセチンである、態様５６１に記載の組成物。
５６３．該レオロジー改質剤が、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、カプリル／カプ
リン酸トリグリセリド、オレイン酸エチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジメチル、お
よび安息香酸ベンジルから選択される、態様１〜１１２、２２８〜４７１、および５６０
〜５６２のいずれか１項に記載の組成物。
５６４．該レオロジー改質剤が、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、態様５６
３に記載の組成物。
５６５．該酢酸酪酸セルロースが、５０，０００ダルトン〜１００，０００ダルトンの範
囲の数平均分子量を有するＣＡＢである、態様１〜１１２、２２８〜４７１、および５６
０〜５６４のいずれか１項に記載の組成物。
５６６．該酢酸酪酸セルロースが、約１７％〜約４１％の範囲のブチリル含有量、約１３
％〜約３０％の範囲のアセチル含有量、および約０．５％〜約１．７％の範囲のヒドロキ
シル含有量から選択される少なくとも１つの特徴を有するＣＡＢである、態様１〜１１２
、２２８〜４７１、および５６０〜５６５のいずれか１項に記載の組成物。
５６７．界面活性剤を含む、態様１〜１１２、２２８〜４７１、および５６０〜５６６の
いずれか１項に記載の組成物。
５６８．該界面活性剤が、飽和ポリグリコール化グリセリドである、態様５６７に記載の
組成物。
５６９．親水性剤を含む、態様１〜１１２、２２８〜４７１、および５６０〜５６８のい
ずれか１項に記載の組成物。
５７０．該親水性剤が、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピ
ロリドンから選択される、態様５６９に記載の組成物。
５７１．該親水性剤が、ＨＥＣを含む、態様５６９〜５７０のいずれか１項に記載の組成
物。
５７２．該組成物が、約１００Ｐａ・ｓ〜約３００Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様１〜
１１２、２２８〜４７１、および５６０〜５７１のいずれか１項に記載の組成物。
５７３．該組成物が、約１２０Ｐａ・ｓ〜約２５０Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様１〜
１１２、２２８〜４７１、および５６０〜５７２のいずれか１項に記載の組成物。
５７４．該組成物が、約１４０Ｐａ・ｓ〜約２００Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様１〜
１１２、２２８〜４７１、および５６０〜５７３のいずれか１項に記載の組成物。
５７５．該薬理活性剤が、該組成物の総重量に対して約０．１重量％〜約３０重量％の量
で該組成物中に存在する、態様１〜１１２、２２８〜４７１、および５６０〜５７４のい
ずれか１項に記載の組成物。
５７６．該薬理活性剤が、該組成物の総重量に対して約１重量％〜約１０重量％の量で該
組成物中に存在する、態様５７５に記載の組成物。
５７７．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．４重量％〜約５．４重量％の量
で該組成物中に存在する、態様１〜１１２、２２８〜４７１、および５６０〜５７６のい
ずれか１項に記載の組成物。
５７８．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約４．０重量％の量
で該組成物中に存在する、態様５７７に記載の組成物。
５７９．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．５重量％の量
で該組成物中に存在する、態様５７７に記載の組成物。
５８０．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．２重量％の量
で該組成物中に存在する、態様５７７に記載の組成物。
５８１．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．０重量％の量
で該組成物中に存在する、態様５７７に記載の組成物。
５８２．該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約２．９重量％で該
組成物中に存在する、態様５７７に記載の組成物。
５８３．薬としての使用のための、態様１〜１１２、２２８〜４７１、および５６０〜５
８２のいずれか１項において定義される組成物。
５８４．疼痛を治療する方法における使用のための、態様１〜１１２、２２８〜４７１、
および５６０〜５８２のいずれか１項において定義される組成物であって、該組成物が、
オピオイドを含む、組成物。
５８５．疼痛を治療するための薬の製造のための、態様１〜１１２、２２８〜４７１、お
よび５６０〜５８２のいずれか１項において定義される組成物の使用であって、該組成物
が、オピオイドを含む、使用。
５８６．対象において疼痛を治療するための方法であって、該方法が、該対象に、態様１
〜１１２、２２８〜４７１、および５６０〜５８２のいずれか１項において定義される組
成物を投与することを含み、該組成物が、オピオイドを含み、該対象の疼痛に関連する１
つ以上の症状または徴候が軽減される、方法。
５８７．組成物であって、
薬理活性剤と、
２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘
度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）と、
酢酸酪酸セルロースと、
を含み、該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル内にカプセル化さ
れ、
該カプセル内の該組成物が、該カプセル内の該組成物の総重量に基づき５重量％未満の
水を含む、組成物。
５８８．組成物であって、
薬理活性剤と、
２５℃および１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘
度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）と、
網目形成成分と、
鉱物粒子と、を含み、該鉱物粒子が、該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３
．０重量％の量で該組成物中に存在する、組成物。
５８９．組成物であって、
オピオイドと、
イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）と、
トリアセチンと、
ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）と、
酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）であって、６６，０００ダルトン〜８３，０００ダルト
ンの範囲の数平均分子量を有し、約１７％〜約３８％の範囲のブチリル含有量、約１３％
〜約３０％の範囲のアセチル含有量、および約０．８％〜約１．７％の範囲のヒドロキシ
ル含有量から選択される少なくとも１つの特徴を有する、ＣＡＢと、
ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）と、
該組成物の総重量に対して約２．５重量％〜約３．０重量％の量で該組成物中に存在す
る二酸化ケイ素と、を含む、組成物。
５９０．該ＳＡＩＢが、該組成物の総重量に対して約３５重量％〜約４５重量％の量で該
組成物中に存在し、該トリアセチンが、該組成物の総重量に対して約３１重量％〜約４５
重量％の量で該組成物中に存在し、該ＩＰＭが、該組成物の総重量に対して約２重量％〜
約１０重量％の量で該組成物中に存在し、該ＣＡＢが、該組成物の総重量に対して約４重
量％〜約６重量％で該組成物中に存在し、該ＨＥＣが、該組成物の総重量に対して約５重
量％〜約６重量％の量で該組成物中に存在する、態様５８９に記載の組成物。
５９１．該組成物の総重量に対して約３８重量％〜約４１重量％の該トリアセチンを含む
、態様５８９または５９０に記載の組成物。
５９２．該組成物の総重量に対して約２重量％〜約３重量％の該ＩＰＭを含む、態様５８
９〜５９１のいずれか１項に記載の組成物。
５９３．該組成物が、約１００Ｐａ・ｓ〜約３００Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様５８
９〜５９２のいずれか１項に記載の組成物。
５９４．該組成物が、約１２０Ｐａ・ｓ〜約２５０Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様５８
９〜５９３のいずれか１項に記載の組成物。
５９５．該組成物が、約１４０Ｐａ・ｓ〜約２００Ｐａ・ｓの複素粘度を有し、該複素粘
度が、０．５％の定歪および１Ｈｚの振動数および２５℃の温度で決定される、態様５８
９〜５９４のいずれか１項に記載の組成物。
５９６．該オピオイドが、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいず
れかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、およびヒドロモルホンから
選択される、態様５８９〜５９５のいずれか１項に記載の組成物。
５９７．該オピオイドが、オキシコドンである、態様５８９〜５９６のいずれか１項に記
載の組成物。
５９８．該オピオイドが、該組成物の総重量に対して約５重量％で該組成物中に存在する
、態様５８９〜５９７のいずれか１項に記載の組成物。
５９９．該組成物が、該組成物の総重量に基づき５重量％を超える水を含まない、態様５
８９〜５９８のいずれか１項に記載の組成物。
６００．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．５重量％を超える水を含まない、態
様５９９に記載の組成物。
６０１．該組成物が、該組成物の総重量に基づき２．０重量％を超える水を含まない、態
様５９９に記載の組成物。
６０２．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．５重量％で水を含む、
態様５８９〜６０１のいずれか１項に記載の組成物。
６０３．該組成物が、組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．０重量％で水を含む、態
様６０２に記載の組成物。
６０４．該組成物が、該組成物の総重量に基づき約１．０〜約１．５重量％で水を含む、
態様６０３に記載の組成物。
【実施例】
【０１５１】
以下の実施例は、当業者に本発明をどのように作製および使用するかの完全なる開示お
よび説明を提供するように提示され、本発明者が自身の発明とみなすものの範囲を限定す
るようには意図されておらず、以下の実験がすべてまたは唯一の実行される実験であると
表すようにも意図されていない。使用される数値（例えば、量、温度等）に対する正確さ
を確保する努力がなされているが、いくつかの実験誤差および偏差が考慮されるべきであ
る。別途示されない限り、部は、重量部であり、分子量は、重量平均分子量であり、温度
は、摂氏温度であり、圧力は、１気圧であるか、またはそれに近い。標準的な略称、例え
ば、ｓまたはｓｅｃ、秒（複数可）、ｍｉｎ、分（複数可）、ｈまたはｈｒ、時間（複数
可）等が使用され得る。
【０１５２】
実施例１：参照製剤の薬物放出性能における時間依存性変化
参照製剤Ａは、経口オキシコドンの持続放出を提供するカプセル製品である。製品は、
不正加工および乱用に抵抗するように製剤化される。製品は半固体マトリックスであるが
、組成物は、標準的な液体充填製造プロセスにより製造される。酢酸酪酸セルロース（Ｃ
ＡＢ）／イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）／トリアセチン（ＴＡ）／ミリスチル酸イ
ソプロピル（ＩＰＭ）／ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）溶液中に懸濁された活性
薬学的成分（ＡＰＩ）、コロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）、およびヒドロキシエチルセ
ルロース（ＨＥＣ）の一般的な粘性組成物が、種々の投薬強度に適応するように、ある範
囲のカプセルサイズに充填される。
【０１５３】
参照製剤Ａの組成は、以下の表１Ａに提供される通りである。
2019059767.tif 000003
【０１５４】
参照製剤Ａのインビトロ分析は、それが、薬物放出性能において時間依存性変化を呈し
得ることを示した。これは、例えば、図１Ａに示され、２５℃／６０％ＲＨで２２カ月間
貯蔵された参照製剤Ａ（ＢＨＴを含む）は、オキシコドンの平均放出プロファイルにおい
て低下を呈した。
【０１５５】
実施例２Ａ：ゼラチン対ＨＰＭＣカプセル
位相不混和が、参照製剤Ａに対して観察された薬物放出性能における時間依存性変化の
原因である可能性が仮説された。カプセルのシェルをゼラチン（約１３〜１６重量／重量
％の水）からＨＰＭＣ（約４〜６重量／重量％の水）に変えることにより利用可能な水の
量を低減させることが、それらの影響を最小化させ得ることがさらに仮説された。
【０１５６】
材料および方法
２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、および４０℃／７５％ＲＨで最大１２カ月
貯蔵されたゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセル中の参照製剤ＡのＡｐｐａｒａｔｕ
ｓ２方法（以下に記載される）を利用した溶解データが、図１ＢのパネルＡおよびＢに示
される。
【０１５７】
カプセル内溶解変動性における効果を評価するために、各製剤から１２個のカプセルを
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２を用いて試験した。ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試
験機を使用して、オキシコドン塩基の放出速度を決定した。０．５％（ｗ／ｗ）ＳＤＳを
含む１０００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する溶解媒体を、２４時間の溶解試験の過程
にわたって１００ｒｐｍのパドル速度で３７℃に維持した。バスケットを吊持する２０メ
ッシュスクリーンを、試験物質を保持するように組み込み、パドル速度を１００ｒｐｍに
設定した。標準試料採取時点は、０．５、２、３、６、１２、および２４時間であった。
１ｍＬの試料を各時点において採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分析
した。移動相は、水中に０．３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（ｖ／ｖ）酢酸／４４％
（ｖ／ｖ）アセトニトリルを含んだ。
【０１５８】
別に、ゼラチンカプセル対ＨＰＭＣカプセルにおける新たに調製された参照製剤Ａ製剤
の合計水含有量を決定した。各製剤に対して２つの調製を試験した。水（または水分）％
をＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ  Ａｐｐａｒａｔｕｓによって決
定し、各調製は、５個のカプセルを利用した。
【０１５９】
結果
溶解実験の結果は、図１ＢのパネルＡおよびＢに提供される。パネルＡに示されるよう
に、ゼラチンカプセル中の参照製剤Ａは、２５℃で１２カ月間、３０℃で６カ月間、４０
℃で６カ月間、および４０℃で３カ月間の貯蔵後に、初期の放出プロファイルと比較して
、平均放出プロファイルにおける低下を呈する。対照的に、ＨＰＭＣカプセル中の参照製
剤Ａは、４０℃の貯蔵条件を除く上記条件下での貯蔵後に、より安定した溶解プロファイ
ルを呈した。カプセル内溶解変動性は、上記試験条件下でのゼラチン中の製剤Ａと比較し
て、ＨＰＭＣ中の製剤Ａに対して有意には低減されなかった。
【０１６０】
ゼラチンカプセル対ＨＰＭＣカプセルにおける参照製剤Ａの合計平均水含有量は、それ
ぞれ、２．２重量／重量％対１．４重量／重量％であることが分かった。
【０１６１】
実施例２Ｂ：ゼラチン対ＨＰＭＣカプセル
この研究は、サイズ００のＬｉｃａｐｓ（登録商標）（ゼラチン）（ロット番号１）お
よびＶｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ（ＨＰＭＣ）カプセル（ロット番号２）に充填され
た、ＢＨＴを含まずに、および同じバルク質量を含んで調製された製剤Ａ（４０ｍｇ）の
２つのロットを比較した。インビトロ溶解および粘弾性パラメータに関してロットを試験
した。さらに、カプセルシェルを、その潜在的な特性変化に関してＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈ
ｅｒ滴定によって評価した。
【０１６２】
材料および方法
溶解試験
２つのロットの２つの別々の試験は、２５℃／６０％ＲＨで約１２カ月間のロットの貯
蔵後に行われた。オキシコドン塩基の放出速度を、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ３溶出試
験機を使用して決定した。０．０２％（ｗ／ｗ）ＳＤＳを含む２５０ｍｌの０．１Ｎ  Ｈ
Ｃｌを含有する溶解媒体を、２４時間の溶解試験の過程にわたって、４５ｄｐｍ（１分当
たりのディップ）で３７℃に維持した。２０メッシュＳＳ３１６で覆われた２つの末端を
有するガラスインナー試料管を試験物質を保持するように組み込んだ。標準試料採取時点
は、０．５、２、３、６、１２、および２４時間であった。各時点において１ｍＬの試料
を採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。移動相は、水中に０．
３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（ｖ／ｖ）酢酸／４４％（ｖ／ｖ）アセトニトリルを
含んだ。
【０１６３】
溶解試験実験の結果が、以下の表１Ｂ〜１Ｄならびに図１Ｃおよび１Ｄに提供される。
【０１６４】
レオロジー試験
レオロジー試験を、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＭＣＲ３０１レオメーターを使用して２５
℃で、平行プレート（ＰＰ２５）で行った。試料を、上昇する動的歪（０．１から１００
％）の一定の角周波数（１０ｓ−１）に曝した。
【０１６５】
Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定による水含有量
２つのロットのカプセルシェルの水含有量を、ＡｑｕａＳｔａｒ  Ｃ３０００  Ｋａｒ
ｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ  Ｔｉｔｒａｔｏｒを使用してＫａｒｌ  
Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定によって評価した。この実験では、製剤は、完全にカプセルから滲出
した。カプセルシェルを小片に切断し、透明な試料バイアル瓶の内部に配置した。バイア
ル瓶を金属密閉キャップで圧着した。ブランク試料として使用された第２のバイアル瓶で
は、十分な量の無水メタノールをバイアル瓶に移し、バイアル瓶を金属密閉キャップで圧
着した。第２のバイアル瓶から約１．２ｍＬの無水メタノールを試料バイアル瓶に添加し
、導入されたメタノールの重量を記録した。試料バイアル瓶を機械的振盪器に配置し、３
００ｒｐｍで約６０分間混合した。試料中の水含有量の割合を増重量によって決定し、メ
タノール標準に対して計算した。
【０１６６】
結果
溶解試験結果
溶解試験の結果が、以下の表１Ｂ〜１Ｄならびに図１Ｃおよび１Ｄに提供される。
2019059767.tif 000004
2019059767.tif 000005
【０１６７】
図１Ｃは、表１Ｂおよび１Ｃに提供されるデータに関する溶解プロファイルを例示する
。ゼラチンロットおよびＨＰＭＣロットの両方の溶解プロファイルは、２つの試験間で非
常に類似していた。しかしながら、その変動は全体的に、ＨＰＭＣロットに関してより高
かった（図１Ｄ）。第１の試験中、目視観察および写真の証拠が、３０分および２０時間
時点で採取された。３０分時点において、ＨＰＭＣロットが１つの単一片のままであった
のに対し、ゼラチンロットは断片に分割していた。しかしながら、その後（２０時間）の
時点において、ＨＰＭＣロットは、より小さい大きさの片に見られた。任意の特定の理論
に束縛されることを意図するものではないが、恐らく、ＨＰＭＣロットは、水性媒体に曝
された後、ゼラチンカプセルよりも断片化し易く、その断片化速度は、より可変であり得
る。
【０１６８】
レオロジー試験結果
表１Ｅは、線形粘弾性（ＬＶＥ）範囲におけるロット１および２の粘弾性出力を要約す
る。粘度η＊、貯蔵係数Ｇ’、および損失係数Ｇ’’の絶対差は、それぞれ、ゼラチンロ
ットよりもＨＰＭＣロットが、７Ｐａ．ｓ、４３Ｐａ、および５６Ｐａ低かった。カプセ
ルの種類の間の粘度差は、分析方法の変動よりも多く、それは、それぞれ、η＊、Ｇ’お
よびＧ’’に対して約±２Ｐａ．ｓ、８Ｐａ、および１４Ｐａの推定標準偏差を有する。
ゼラチンカプセル中に貯蔵される製剤Ａ（ＢＨＴを含まない）は、ＨＰＭＣカプセル中に
貯蔵される製剤よりも高い粘度値を有するが、この差は、それらの溶解プロファイルに影
響するようには見えなかった。
2019059767.tif 000006
【０１６９】
水含有量結果
Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定の結果を、以下の表１Ｆおよび１Ｇに要約する。無傷の
未使用のカプセルシェルの水含有量は予想通り、すなわち、ゼラチンシェルは１５％およ
びＨＰＭＣシェルは５．９％であることがわかった。曝された製剤Ａ（ＢＨＴを含まない
）カプセルシェルの水含有量は、それぞれの無傷のカプセルと比較して、ゼラチンロット
に関して３．５％低く（１１．５％）、ＨＰＭＣロットに関して１．６％低かった（４．
３％）。製剤Ａ（ＢＨＴを含まない）ゼラチンカプセルシェルは、製剤Ａ（ＢＨＴを含ま
ない）ＨＰＭＣカプセルシェルよりも多くの水を喪失した。任意の特定の理論に束縛され
ることを意図するものではないが、ゼラチンロットに対するより多くの水含有量の低減は
、シェルとバルク質量との間で生じた可能性がある。
2019059767.tif 000007
【０１７０】
実施例３：ＰＫおよびＢＡ分析のための持続放出性オキシコドン組成物の調製
組成物を、例えば、以下のように調製し、表２（以下）に示される組成物を提供した。
イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）を高温（５０℃）のＲｏｓｓミキサーに移し、トリ
アセチン（ＴＡ）およびミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）中に溶解させ、均一に混合
した。ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が組成物中に存在する場合は、ＴＡおよび
ＩＰＭと均一に混合する前に添加した。コロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）粒子をＲｏｓ
ｓミキサー中のＳＡＩＢ溶液に添加し、均一に分散させた。酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ
）粒子を篩にかけ、Ｒｏｓｓミキサー中に供給し、高温でミキサーの内容物中に分散およ
び溶解させた。オキシコドン粒子をＲｏｓｓミキサー中に導入し、同じ処理温度を維持し
、ミキサーの内容物中に分散させた。次いで、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を
Ｒｏｓｓミキサー中に添加し、分散させた。すべての粒子（オキシコドン、ＳｉＯ２、Ｈ
ＥＣ）の完全な分散を確実するために、これらの固形粒子のＲｏｓｓミキサー中への導入
後、高剪断ミキサー（ディスペンサーおよび乳化機）が予め設定された時間において、使
用されてもよい。
【０１７１】
カプセル充填作業のために、組成物をＲｏｓｓミキサーから（５０〜６０℃で）温度制
御された（または断熱された）ポンプおよびホースを介してカプセル充填装置に移した。
カプセル充填作業中、組成物の温度を５０〜６０℃に維持した。
【０１７２】
個々の組成物を、サイズ４（５ｍｇ用量）もしくはサイズ００（４０ｍｇ用量）のゼラ
チンカプセルまたはＨＰＭＣカプセル内にカプセル化した。Ｃａｐｓｕｇｅｌ  ＣＦＳ  
１０００（商標）装置を使用してカプセル化を実現した。組成物および充填ポンプの温度
の上昇、例えば、約６０℃から約７５℃の上昇が、組成物の曳糸性を低減させ、それによ
り、組成物のノズルからカプセルシェル中への分離を容易にし、次のカプセルステーショ
ンへの清潔な移動を可能にしたことが観察された。組成物の低減された曳糸性はまた、モ
ーターの速度設定（充填速度）を、例えば、約５０％〜約６０％のモーター速度設定点範
囲（１時間当たり５００〜６００個のカプセル）に上昇させることも可能にした。サイズ
００のカプセルは、例えば、１．８ｍｍの充填ノズルを使用して完全に充填された。サイ
ズ４のカプセルは、例えば、２．０〜２．２ｍｍのノズルを使用して完全に充填された。
例示的な組成物調製法およびカプセル化方法は、図２にグラフを使って描写されている。
【０１７３】
表２（以下）に示される組成物を、以下の実施例４〜６において使用するために調製し
た。組成物成分を混ぜ合わせ、個々の組成物を上述のゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカ
プセル内にカプセル化した。
2019059767.tif 000008
【０１７４】
実施例４：持続放出性オキシコドン組成物（参照製剤Ａならびに製剤２、３、および４）
のＰＫ分析
材料および方法
この研究は、健常志願者に摂食状態で４つの持続放出性オキシコドン組成物の４０ｍｇ
用量および溶液中のオキシコドンを投与した後の、オキシコドンの薬物動態およびバイオ
アベイラビリティの非盲検単回用量無作為化クロスオーバー研究であった。
【０１７５】
本研究は、参照製剤Ａ（主にＨＥＣ、ＩＰＭ、およびＳＡＩＢ）のいくつかの変形のイ
ンビボ性能ならびにカプセルシェルをゼラチンからヒドロキシルプロピルメチルセルロー
ス（ＨＰＭＣ）に変更する効果を評価することを意図した。
【０１７６】
本研究は、１６人の健常な成人志願者における非盲検単回用量５方向クロスオーバー研
究として行った。ナルトレキソン遮断下で、中程度の量の朝食（約４５０カロリー）の経
口摂取後に、治療（参照製剤Ａ、３つの修飾オキシコドン組成物製剤１（ＨＰＭＣ中の参
照製剤Ａ）、製剤２、および製剤３、ならびに経口オキシコドン溶液、表３を参照された
い）を投与した。主な目的は、参照製剤Ａに対して３つの修飾組成物の単一経口４０ｍｇ
用量後のオキシコドンの薬物動態およびバイオアベイラビリティを評価することであった
。経口溶液は、試験的インビトロインビボ相関分析の目的のために含まれた。
2019059767.tif 000009
【０１７７】
結果
平均血漿オキシコドン濃度プロファイルが、図３に示される。参照製剤Ａに対する各試
験組成物の幾何平均比および９０％信頼区間に沿った、オキシコドンＰＫパラメータの平
均（ＣＶ％）値を以下の表４に要約する。経口溶液の急速な経口吸収特性に比べて、参照
製剤Ａおよび３つの修飾オキシコドン組成物は、参照製剤Ａの持続放出と一致する薬物送
達特性を示した。結果は、カプセルシェルのゼラチンからＨＰＭＣへの変更が、Ｃｍａｘ
およびＡＵＣに対する幾何平均比に基づいて、組成物の制御放出特性に有意には影響しな
かったことを示した。対照的に、賦形剤の著しい変化（ＨＥＣの除去（製剤２）、または
ＩＰＭの５０％低減およびＳＡＩＢ（参照製剤Ａの重要な疎水性構成成分）の対応する増
加（製剤３）のいずれか）を伴った、試験製剤２および３のＣｍａｘおよびＡＵＣ値は、
経口溶液と比べてそれらの制御放出特性は保たれていたが、概して、参照製剤Ａのものよ
りも、Ｃｍａｘにおいてわずかに低かった（約１５〜２０％）（表４）。しかしながら、
ＡＵＣ推定値は、参照製剤Ａと同様（参照製剤Ａの約９０〜１００％内）であった。
2019059767.tif 000010
【０１７８】
実施例５：持続放出性オキシコドン組成物（参照製剤Ａならびに製剤４、５、６、７、お
よび５Ａ）のＰＫおよびＢＡ分析
材料および方法
この研究は、参照製剤Ａのいくつかの変形（主にＴＡおよびＩＰＭの相対量における変
化）のインビボ性能を評価することを意図した。さらに、製剤７（二酸化ケイ素（ＣＳＤ
）含有量に関してのみ異なる製剤５の若干の変形）を追加治療群として評価し、本研究を
完了した。同様に、参照製剤Ａ、４、５、および６を用いた研究の初期の４方向クロスオ
ーバー部分の後、薬物動態および４０ｍｇの試験製剤５の５ｍｇ用量の用量比例性を完了
した。各修飾オキシコドン組成物に関してＨＰＭＣカプセルシェルを使用し、一方、参照
製剤Ａに対してゼラチンカプセルシェルを使用した。
【０１７９】
これは、健常な成人（１８〜５５歳）男性および女性志願者における非盲検単回用量無
作為化クロスオーバー研究であった。研究適格基準を満たした２０人の対象（Ｎ＝２０）
を登録した。本研究は、３つのパートで行った。パートＩでは、３つの修飾オキシコドン
組成物（製剤４、５、および６）を、投薬の間に少なくとも１週間の休薬期間を有する標
準単回用量４期クロスオーバー研究設計を使用して、参照製剤Ａと比較した。パートＩの
完了に続いて、薬物動態結果を検討し、参照製剤Ａのものに最も近いＰＫプロファイルを
有した試験組成物をパートＩＩ（期間５）のために選択し、５ｍｇ強度の用量比例性を評
価した。パートＩＩの完了後、プロトコルを改正し、同じ研究対象集団における、追加の
固定シーケンス研究設計（パートＩＩＩ、期間６）の一部として、追加の組成物（製剤７
）の相対的バイオアベイラビリティを推定した。
【０１８０】
ナルトレキソン遮断下で、中程度の量の朝食（約４５０カロリー）の経口摂取後に、す
べての組成物を投与した。
【０１８１】
結果
この研究において試験される各組成物の単一経口用量後の平均血漿オキシコドン濃度プ
ロファイルおよびオキシコドンＰＫパラメータの要約統計量が、それぞれ、図４および表
５に示される。最初の研究結果は、製剤５が、インビボ性能に関して参照製剤Ａに最も近
いオキシコドンＰＫおよびＢＡ特性を有したことを示した。それにより、製剤５を選択し
、５ｍｇと４０ｍｇ投薬量強度間の用量比例関係を確立した。製剤４、５、６、および７
対参照製剤Ａの相対的バイオアベイラビリティに対する統計分析結果、ならびに５ｍｇ剤
形（製剤５）との用量比例関係に対する統計分析結果もまた、表５に示される。
2019059767.tif 000011
【０１８２】
上述の結果は、試験される各修飾組成物が、（オキシコドンが即時放出性組成物として
投与される場合の１時間に対して；データは示されない）４〜６時間の範囲の中央Ｔｍａ
ｘ値を有する参照製剤と同様の制御放出性組成物のように挙動したことを示す。本研究は
また、参照製剤Ａにおけるある特定の賦形剤の割合を変化させることが、異なる程度のオ
キシコドンＣｍａｘにおける変化（約−２１％〜＋２７％）および同程度のバイオアベイ
ラビリティをもたらすことができることを明らかにした。
【０１８３】
試験された３つの組成物において、約１１３％のＣｍａｘ割合および９７．７〜１３１
．３％の９０％ＣＩを有する製剤５が、参照製剤Ａに最も近いと見なされ、それにより、
用量比例関係を評価するためのパートＩＩにおける５ｍｇ用量での評価のために選択され
た。全体として、表５に示されるように、オキシコドンＣｍａｘ（４．９ｎｇ／ｍＬ対４
６．４ｎｇ／ｍＬ）およびＡＵＣｉｎｆ（６６．４ｎｇ・ｈ／ｍＬ対６００ｎｇ・ｈ／ｍ
Ｌ）において用量相関的な上昇が存在した。
【０１８４】
参照製剤Ａならびに製剤４、５、および６のＰＫ評価の完了後、追加の治療群を本研究
に追加し、製剤７（増加したＣＳＤ含有量を有する製剤５の若干の変形）のバイオアベイ
ラビリティを決定した。この研究の結果は、組成物における１．９％から３．９％へのＣ
ＳＤの上昇が、吸収の度合いに実質的に影響することなく、参照製剤Ａと比較してＣｍａ
ｘを約１５％低下させる可能性があることを示唆する。
【０１８５】
実施例６：持続放出性オキシコドン組成物（参照製剤Ａならびに製剤８および９）のＰＫ
分析
材料および方法
この研究は、４０ｍｇ用量の経口投与後のオキシコドンの薬物動態および相対的バイオ
アベイラビリティを評価するための非盲検単回用量無作為化クロスオーバー研究であった
。
【０１８６】
ＣＳＤ含有量に対する中度の調整を行うこと（すなわち、製剤５における１．９％のＣ
ＳＤ含有量および製剤７における３．９％のＣＳＤ含有量に対する）が、参照製剤Ａに類
似した修飾オキシコドン組成物のインビボ薬物送達特性を提供する可能性を有したことを
示唆した上記実施例５の結果に基づき、この研究における試験組成物を調製した。この研
究は、参照製剤Ａと比較して修飾組成物（製剤８および９）の単一経口４０ｍｇ用量のＰ
Ｋおよびバイオアベイラビリティを評価するために設計された。
【０１８７】
これは、健常志願者における無作為化非盲検単回用量４治療４期クロスオーバー研究で
あった。含有基準および除外基準を満たした１８〜５５歳の１８人の対象を登録した。摂
食条件下で、２つの試験修飾オキシコドン組成物（すなわち、製剤８および９）および参
照製剤Ａを評価した。
【０１８８】
オピオイド関連ＡＥの危険性を最小限にするため、研究薬物投与の１２時間前、３０分
前、および１２時間後に、経口で５０ｍｇのナルトレキソンＨＣｌをすべての対象に投与
した。結果が以下に示される。
【０１８９】
結果
本研究において試験された各組成物の単一経口用量後のオキシコドンＰＫパラメータに
関する平均血漿オキシコドン濃度プロファイルが、図５に示される。要約統計および統計
分析が、以下の表６に示される。
2019059767.tif 000012
【０１９０】
相対的ＢＡ研究の結果は、２つの修飾オキシコドン組成物（製剤８および９）が、オキ
シコドン吸収の速度および度合いに関して、同様のインビボ特性を有したことを示す。各
試験組成物は、修飾オキシコドン組成物に対して所望の制御放出特性と一致する、定性的
に類似のＰＫプロファイルおよびバイオアベイラビリティ値を有した。製剤８および９に
対するＣｍａｘおよびＡＵＣ比は、参照製剤Ａと比較してともに若干高く、オキシコドン
曝露パラメータ（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）に関して、わずかに下回るように見られた。そ
れにもかかわらず、同様の推定値および試験／参照比の重複する９０％信頼区間に基づき
、製剤８（２．５％）および製剤９（２．９％）に関して、この研究において使用された
ＣＳＤ含有量を有するオキシコドンバイオアベイラビリティ（ＣｍａｘまたはＡＵＣ）に
おいて明確な違いは存在しなかった。全体的に、予備研究結果は、製剤８および９が、Ｐ
Ｋおよびバイオアベイラビリティに関して識別不能であったことを示した。
【０１９１】
実施例７：参照製剤Ａおよび製剤１〜６の溶解性能
材料および方法
参照製剤Ａ（ＢＨＴを含まない）ならびに促進条件（４０℃／７５％ＲＨ）および長期
貯蔵条件（２５℃／６０％ＲＨ）で最大１２カ月間貯蔵された製剤１〜３および最大６カ
月間貯蔵された製剤４〜６の、Ａｐｐａｒａｔｕｓ２方法（以下に記載される）を利用す
る溶解データが、表７および表８に示される。
【０１９２】
カプセル内溶解変動性における効果を評価するために、各組成物から１２個のカプセル
をＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２を用いて試験した。ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出
試験機を使用して、オキシコドン塩基の放出速度を決定した。０．５％（ｗ／ｗ）ＳＤＳ
を含む１０００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する溶解媒体を、２４時間の溶解試験の過
程にわたって１００ｒｐｍのパドル速度で３７℃に維持した。バスケットを吊持する２０
メッシュスクリーンを、試験物質を保持するように組み込み、パドル速度を１００ｒｐｍ
に設定した。標準試料採取時点は、０．５、２、３、６、１２、および２４時間であった
。１ｍＬの試料を各時点において採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分
析した。移動相は、水中に０．３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（ｖ／ｖ）酢酸／４４
％（ｖ／ｖ）アセトニトリルを含んだ。
【０１９３】
結果
インビトロ溶解分析の結果が、以下の表７および表８に示される。
2019059767.tif 000013
2019059767.tif 000014
【０１９４】
すべての組成物が、持続放出を示した。製剤２および３は、他の組成物と比較して不完
全な溶解放出を示した。初期データと比較して、促進または長期貯蔵条件で最大６カ月貯
蔵された際の製剤１、４、５、および６の平均溶解性能において、有意な変化は観察され
なかった。参照製剤Ａと比較して、製剤１、４、５、および６のカプセル内溶解変動性は
、有意に低減されなかった。
【０１９５】
異なる期間および条件での貯蔵後の製剤１、４、５、および６の平均溶解性能が有意に
変化しなかったという観察は、製剤４、５、および６に関して示される組成物成分の調整
ならびにカプセルシェルからＨＰＭＣへの変更が、参照製剤Ａに対して見られる薬物放出
性能の時間依存性変化を低下させ得るか、または排除し得るという結論を支持する。
【０１９６】
実施例８：持続放出性オキシコドン組成物（参照製剤Ａおよび製剤１０〜１３）の調製お
よび分析
異なる濃度のミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）および二酸化ケイ素を用いて追加の
組成物（製剤１０〜１３）（ＳｉＯ２）を調製し、参照製剤Ａ（ＢＨＴを含む）と比較し
て、以下に示されるように、カプセル内溶解変動性およびレオロジーにおけるこれらの成
分の効果を決定した。
【０１９７】
材料および方法
組成物を、上述の実施例３に示されるように調製し、表９（以下）に示される組成物を
提供した。
2019059767.tif 000015
【０１９８】
溶解試験
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２を用いて、各組成物から４個のカプセルを試験し、カプ
セル内溶解変動性における効果を評価した。ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機を
使用して、オキシコドン塩基の放出速度を決定した。０．５％（ｗ／ｗ）ＳＤＳを含む１
０００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する溶解媒体を、２４時間の溶解試験の過程にわた
って３７℃に維持した。バスケットを吊持する２０メッシュスクリーンを、試験物質を保
持するように組み込み、パドル速度を１００ｒｐｍに設定した。標準試料採取時点は、０
．５、２、３、６、１２、１８、および２４時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取
し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。移動相は、水中に０．３５％
（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（ｖ／ｖ）酢酸／４４％（ｖ／ｖ）アセトニトリルを含んだ
。
【０１９９】
レオロジー試験
上記組成物（表９）の試料を、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＭＣＲ３０１  Ｒｈｅｏｍｅｔ
ｅｒを使用して、レオロジー特性について分析した。試料を２５℃で、一定の角周波数（
１０ｓ−１）で上昇する動的歪（０．１から１００％）に曝した。
【０２００】
結果
溶解試験結果
溶解実験の結果が、図６および７に示される。インビトロ溶解結果は、組成物中のＩＰ
Ｍの濃度の低減を伴って、カプセル内溶解変動性の低減を示した（図６のパネルＡ〜Ｃを
参照されたい）。試料変動性は、図７のパネルＡ〜Ｃに示されるように、組成物中のＳｉ
Ｏ２のレベルが２％未満であったとき、有意であった。ＩＰＭおよびＳｉＯ２の濃度を調
製することによる組成物の溶解プロファイルにおける効果が、それぞれ、図８のパネルＡ
およびＢに示され、０％ＩＰＭ組成物は、遅い時点において増加した平均放出を呈し、０
％ＳｉＯ２組成物は、早い時点において増加した平均放出を呈した。
【０２０１】
レオロジー試験結果
表１０（以下）は、レオロジー分析のための線形粘弾性範囲での粘弾性出力を要約する
。
2019059767.tif 000016
【０２０２】
（参照製剤Ａと比較して）より低い％のＩＰＭを有する組成物は、より高い複素粘度お
よびより高い弾性性質を有した（より高いＧ’およびより低いＧ’’／Ｇ’）。任意の特
定の理論に束縛されることを意図するものではないが、これらの特性が、観察されたカプ
セル内溶解変動性の低下をもたらした可能性がある。より低い濃度のＳｉＯ２を有する組
成物は、参照製剤Ａと同様のより低い粘度およびより低い弾性性質を有した（より低いＧ
’および高いＧ’’／Ｇ’）。任意の特定の理論に束縛されることを意図するものではな
いが、より低い弾性性質は、溶解媒体における流体力学的力によって、組成物の構造の変
形の増加に関連し得る。
【０２０３】
実施例９：持続放出性オキシコドン組成物（製剤１４および１５）の調製および分析
追加の組成物（製剤１４および１５）および製剤１（ＨＰＭＣカプセル中のＢＨＴを含
まない参照製剤Ａ）を調製し、以下に示されるように、カプセル内溶解変動性、レオロジ
ー、および乱用抑止特性に関して特徴付けた。
【０２０４】
材料および方法
組成物を調製し、表１１（以下）に示される組成物を提供した。組成物成分を混ぜ合わ
せ、ゼラチンカプセルの代わりにＨＰＭＣカプセルを使用したことを除いて、上述のよう
に個々の組成物をカプセル化した。
2019059767.tif 000017
【０２０５】
溶解試験
上で考察された試験条件に従って、各組成物ロットから６個のカプセルを試験し、平均
放出およびカプセル内溶解変動性における効果を評価した。
【０２０６】
レオロジー試験
各組成物に対して３種の試料を、上で考察されたように、レオロジー試験に供した。
【０２０７】
乱用抑止
乱用抑止特性に関して、各組成物から４個のカプセルを試験した。規定された時点で無
勾配ＨＰＬＣ法を使用して、オキシコドン塩基の放出速度を決定した。カプセルを、激し
く振盪しながら、６０ｍＬの酸性化した８０プルーフのエタノールに供した。各カプセル
を３６ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌおよび２４ｍＬの２００プルーフのエタノールを含有する
広口円形瓶に入れた。試料広口瓶を、３時間の抽出試験の過程にわたって２５℃で２４０
ｒｐｍの振盪速度を維持する振盪培養器に入れた。試料採取時点は、０．５、１、および
３時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使
用して分析した。移動相は、水中に０．３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（ｖ／ｖ）酢
酸／４４％（ｖ／ｖ）アセトニトリルを含んだ。
【０２０８】
結果
溶解試験結果
溶解実験の結果が、図９、図１０のパネルＡ〜Ｃ、ならびに表１２（以下）に提供され
る。結果は、ａ）図９に示されるように、ＳｉＯ２濃度の上昇に伴い、１２時間より前の
平均放出における低減、ならびにｂ）図１０のパネルＡ〜Ｃおよび表１２に示されるよう
に、ＳｉＯ２濃度の上昇に伴い、カプセル内溶解変動性の低減を示す。
2019059767.tif 000018
式中、ｎ＝試料数であり、接尾辞１、２、．．．ｋは、異なる一連の測定値を指す。
【０２０９】
レオロジー試験結果
表１３（以下）は、１０ｓ−１の角周波数で測定された結果を要約する。角周波数掃引
を有する複素粘度プロファイルが、図１１に示される。
2019059767.tif 000019
【０２１０】
示されるように、約２％を超えるＳｉＯ２濃度の上昇は、複素粘度を上昇させ、それは
、マトリックス変形を減少させ、それにより、溶解試験中の低カプセル内変動性をもたら
し得る。損失係数の上昇に加えて、貯蔵係数（Ｇ’）の上昇の度合いが、製剤１（ＨＰＭ
Ｃカプセル中のＢＨＴを含まない参照製剤Ａ）と比較して、さらに高く、それが製剤１４
および１５に対するより低い減衰係数（Ｇ’’／Ｇ’）をもたらすことは驚くべきことで
ある。換言すると、ＳｉＯ２の増加は、粘度を上昇させるだけではなく、弾性も上昇させ
る。任意の特定の理論に束縛されることを意図するものではないが、より低い減衰係数は
、より安定した溶解安定性をもたらし得るより安定したミクロ構造を示し得る。
【０２１１】
乱用抑止結果
逆相ＨＰＬＣによって決定される、０．５、１、および３時間の試料採取時点で各組成
物から放出されるオキシコドンの％が、以下の表１４に提供される。
2019059767.tif 000020
【０２１２】
上に示されるように、オキシコドンの放出％は、ＳｉＯ２濃度の上昇に伴い各時点にお
いて低下し、試験範囲において増加したＳｉＯ２に伴う、この乱用抑止特性の改善を示唆
する。
【０２１３】
実施例１０：持続放出性オキシコドン組成物（製剤１４および１５）の１カ月安定性分析
材料および方法
製剤１（ＨＰＭＣカプセル中のＢＨＴを含まない参照製剤Ａ）ならびに製剤１４および
１５を、２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨで一カ月間貯蔵した。上で考察さ
れた試験条件に従って、各組成物ロットから６個のカプセルを試験し、平均放出およびカ
プセル内溶解変動性における効果を評価した。
【０２１４】
結果
製剤１に対する結果が、図１２、図１３のパネルＡ〜Ｃ、および以下の表１５に提供さ
れる。平均放出は、図１２に示されるように、Ｔ＝０試料と比較して貯蔵された製剤１カ
プセル試料に対して減少した。カプセル内変動は、図１３のパネルＡ〜Ｃおよび表１５に
示されるように、貯蔵された製剤１試料およびＴ＝０試料に関して同様であった。
表１５
2019059767.tif 000021
【０２１５】
製剤１４に対する結果が、図１４、図１５のパネルＡ〜Ｃ、および以下の表１６に提供
される。平均放出は、図１４に示されるようにＴ＝０試料と比較して、製剤１４試料に対
して有意に変化しなかった。試料変動は、図１５のパネルＡ〜Ｃおよび表１６に示される
ように、Ｔ＝０試料と比較して、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵された製剤１４試料において
減少された。
2019059767.tif 000022
【０２１６】
製剤１５に対する結果が、図１６、図１７のパネルＡ〜Ｃ、および以下の表１７に提供
される。平均放出は、図１６に示されるようにＴ＝０試料と比較して、製剤１５に対して
有意に変化しなかった。試料変動は、図１７のパネルＡ〜Ｃおよび表１７に示されるよう
に、Ｔ＝０試料と比較して、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで貯蔵された
製剤１５試料に関して、低く、同様であった。
表１７
2019059767.tif 000023
【０２１７】
実施例１１：持続放出性オキシコドン組成物（製剤１６〜１８）の調製および分析
さらなる追加の組成物（製剤１６〜１８）を調製し、以下に示されるように、カプセル
内溶解変動性および乱用抑止特性に関して特徴付けた。
【０２１８】
材料および方法
組成物を調製し、表１８（以下）に示される組成物を提供した。組成物成分を混ぜ合わ
せ、個々の組成物を上述のようにＨＰＭＣカプセルにカプセル化した。
2019059767.tif 000024
【０２１９】
溶解試験
上で考察された試験条件に従って、各組成物ロットから６個のカプセルを試験し、カプ
セル内溶解変動性における効果を評価した。
【０２２０】
乱用抑止
乱用抑止特性に関して、各組成物から４個のカプセルを試験した。規定された時点で無
勾配ＨＰＬＣ法を使用して、オキシコドン塩基の放出速度を決定した。カプセルを、激し
く振盪しながら、６０ｍＬの酸性化した８０プルーフのエタノールに供した。各カプセル
を３６ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌおよび２４ｍＬの２００プルーフのエタノールを含有する
広口円形瓶に入れた。試料広口瓶を、３時間の抽出試験の過程にわたって２５℃で２４０
ｒｐｍの振盪速度を維持する振盪培養器に入れた。試料採取時点は、０．５、１、および
３時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使
用して分析した。移動相は、水中に０．３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（ｖ／ｖ）酢
酸／４４％（ｖ／ｖ）アセトニトリルを含んだ。
【０２２１】
結果
溶解試験結果
溶解実験の結果が、図１８、図１９のパネルＡ〜Ｃ、および表１９（以下）に提供され
る。結果は、ａ）図１８に示されるように、ＳｉＯ２濃度の上昇に伴い、平均放出におけ
る低減、ならびにｂ）図１９のパネルＡ〜Ｃおよび表１９に示されるように、ＳｉＯ２濃
度の上昇に伴い、カプセル内変動性の低減を示す。
2019059767.tif 000025
【０２２２】
乱用抑止結果
逆相ＨＰＬＣによって決定される、０．５、１、および３時間の試料採取時点で各組成
物から放出されるオキシコドンの％が、以下の表２０に提供される。
2019059767.tif 000026
【０２２３】
上に示されるように、オキシコドンの放出％は、１．９％および２．８５％ＳｉＯ２組
成物と比較して、３．７９％ＳｉＯ２組成物に対して低下し、１．９％および２．８５％
ＳｉＯ２と比較して、３．７９％ＳｉＯ２における、この乱用抑止特性の改善を示唆する
。
【０２２４】
実施例１２：持続放出性オキシコドン組成物（製剤１６〜１８）の１カ月安定性分析
材料および方法
製剤１６、１７、および１８を、２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨで１カ
月間貯蔵した。上で考察された試験条件に従って、各組成物ロットから６個のカプセルを
試験し、平均放出およびカプセル内溶解変動性における効果を評価した。
【０２２５】
結果
製剤１６に対する結果が、図２０、図２１のパネルＡ〜Ｃ、および以下の表２１に提供
される。貯蔵された製剤１６試料に対する平均放出は、図２０に示されるように、Ｔ＝０
試料と比較して、貯蔵温度の上昇に伴い減少した。カプセル内変動は、図２１のパネルＡ
〜Ｃおよび表２１に示されるように、貯蔵された製剤１６試料およびＴ＝０試料に関して
同様であった。
2019059767.tif 000027
【０２２６】
製剤１７に対する結果が、図２２、図２３のパネルＡ〜Ｃ、および以下の表２２に提供
される。４０℃／７５％ＲＨで貯蔵された製剤１７試料に対する平均放出は、Ｔ＝０試料
と比較して、図２２に示されるように、減少した。２５℃／６０％ＲＨで貯蔵された製剤
１７試料に対する試料変動は、Ｔ＝０試料と比較して、図２３のパネルＡ〜Ｃおよび表２
２に示されるように、上昇した。
2019059767.tif 000028
【０２２７】
製剤１８に対する結果が、図２４、図２５のパネルＡ〜Ｃ、および以下の表２３に提供
される。貯蔵された製剤１８試料に対する平均放出は、Ｔ＝０試料と比較して、図２４に
示されるように、同様であった。貯蔵された製剤１８試料に対する試料変動は、図２５の
パネルＡ〜Ｃおよび表２３に示されるように、同様であった。
2019059767.tif 000029
【０２２８】
実施例１３：持続放出性オキシコドン組成物（製剤５、７、９、１９、および２０）の調
製および分析
製剤５、７、９、および追加の組成物（製剤１９および２０）を調製し、以下に示され
るように、カプセル内溶解変動性およびレオロジーに関して特徴付けた。
【０２２９】
材料および方法
組成物を調製し、表２４（以下）に示される組成物を提供した。製剤５および７のバル
ク組成物を混合し、製剤９、１９、および２０を作製した。ゼラチンカプセルの代わりに
ＨＰＭＣカプセルを使用したことを除いて、概して、上の実施例８に記載されるように、
個々の組成物をカプセル化した。
2019059767.tif 000030
【０２３０】
溶解試験
カプセル内溶解変動性における効果を評価するために、各組成物から１２個のカプセル
をＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２を用いて試験した。ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出
試験機を使用して、オキシコドン塩基の放出速度を決定した。０．５％（ｗ／ｗ）ＳＤＳ
を含む１０００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する溶解媒体を、２４時間の溶解試験の過
程にわたって１００ｒｐｍのパドル速度で３７℃に維持した。バスケットを吊持する２０
メッシュスクリーンを、試験物質を保持するように組み込み、パドル速度を１００ｒｐｍ
に設定した。標準試料採取時点は、０．５、２、３、６、１２、１８、および２４時間で
あった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分
析した。移動相は、水中に０．３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（ｖ／ｖ）酢酸／４４
％（ｖ／ｖ）アセトニトリルを含んだ。
【０２３１】
レオロジー試験
上記組成物の試料を、平行プレート（直径２５ｍｍ）および１ｍｍのギャップ設定を備
えたＡｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＭＣＲ３０１  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒを使用して、レオロジー
特性に関して分析した。試料を、定歪（０．５％）（振動方式）および１Ｈｚの振動数で
上昇温度（２０℃から８０℃）（２℃／分で）に曝した。これらの組成物に対するレオロ
ジー特性を参照製剤Ａおよび参照製剤Ｂのものと比較し、参照製剤Ｂのビヒクル組成物は
、次の通りであった。ＳＡＩＢ（３９．９８重量／重量％）、トリアセチン（２９．６２
重量／重量％）、ＩＰＭ（１６．００重量／重量％）、ＣＡＢ  ３８０−２０ＢＰ（５．
５０重量／重量％）、ＨＥＣ（５．００重量／重量％）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標
）Ｍ−５Ｐ（２．４０重量／重量％）、およびＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４
（１．５０重量／重量％）。
【０２３２】
結果
溶解試験結果
５ｍｇのオキシコドン組成物に関する溶解実験の結果が、図２６、図２７のパネルＡ〜
Ｅ、および以下の表２５に示される。インビトロ溶解結果は、組成物中のＳｉＯ２の濃度
レベルの上昇に伴い、早い時点において平均放出の上昇を示す（図２６）。それぞれ、２
．４％、２．９％、３．４％、および３．９％のＳｉＯ２を有する製剤１９、９、２０、
および７は、製剤５（１．９％ＳｉＯ２）と比較して低下した試料変動性を示し、製剤２
０（３．４％ＳｉＯ２）が最低量の試料変動性を示した（図２７のパネルＡ〜Ｅ）。
2019059767.tif 000031
【０２３３】
４０ｍｇのオキシコドン組成物に関する溶解実験の結果が、図２８、図２９のパネルＡ
〜Ｅ、および以下の表２６に示される。インビトロ溶解結果は、ＳｉＯ２濃度の上昇に伴
う、試料変動性の低下を示す（図２９のパネルＡ〜Ｅ）。
2019059767.tif 000032
【０２３４】
レオロジー試験結果
レオロジー試験実験の粘弾性出力が、表２７〜３０（以下）および図２６〜３２に提供
される。表２７ならびに図３０および３１に示されるように、試験組成物に対する複素粘
度範囲は、温度の上昇に伴って縮小する。さらに、図３０、３１、および３５（パネルＡ
）に示されるように、製剤５、７、９、１９、および２０に対して、ＳｉＯ２の濃度の上
昇を伴う複素粘度の上昇が存在する。
2019059767.tif 000033
【０２３５】
（製剤５と比較して）上昇したＳｉＯ２の濃度を伴う製剤１９、９、２０、および７は
、表２７〜３０および図３２〜３６に示されるように、より高い弾性性質（より低いＧ’
’／Ｇ’）を呈した。任意の特定の理論に束縛されることを意図するものではないが、こ
のより高い弾性性質が、図２７および２９に示されるより低いカプセル内溶解変動性をも
たらした可能性がある。
【０２３６】
実施例１４：貯蔵された持続放出性オキシコドン組成物（製剤５、８、９、および７）の
安定性分析
種々の期間で貯蔵した後の製剤５、８、９、および７を分析し、薬物放出およびカプセ
ル内溶解変動性における効果を決定した。
【０２３７】
材料および方法
製剤５、８、９、および７（４０ｍｇのオキシコドン）を、２５℃／６０％ＲＨおよび
／または４０℃／７５％ＲＨで、それぞれ、合計６カ月、２カ月、２カ月、および３カ月
間貯蔵した。上で考察された試験条件に従って、各組成物ロットか１２個のカプセルを試
験し、平均放出およびカプセル内溶解変動性における効果を評価した。
【０２３８】
結果
製剤５に対する結果が、図３７および表３１（以下）に提供される。製剤５に対する最
大６カ月の貯蔵の結果として、平均放出における有意な変化は見られなかった。製剤５の
試験は、製剤９および７（以下に考察される）に対して見られるものよりも比較的高い水
準の溶解試料変動をもたらした。
2019059767.tif 000034
【０２３９】
製剤８に対する結果が、図３８および以下の表３２に提供される。製剤８に対する最大
２カ月の貯蔵の結果として、平均放出における有意な変化は見られなかった。製剤８の試
験は、製剤９および７（以下に考察される）に対して見られるものよりも比較的高い水準
の変動をもたらした。
2019059767.tif 000035
【０２４０】
製剤９に対する結果が、図３９および以下の表３３に提供される。製剤９に対する最大
２カ月間の貯蔵の結果として、平均放出における有意な変化は見られなかった。さらに、
製剤９は、１カ月間の貯蔵後、比較的低レベルのカプセル内溶解変動性を示した。
2019059767.tif 000036
【０２４１】
製剤７に対する結果が、図４０および以下の表３４に提供される。製剤７に対する最大
３カ月間の貯蔵の結果として、平均放出における有意な変化は見られなかった。さらに、
製剤７は、最大３カ月間の貯蔵後、比較的低レベルのカプセル内溶解変動性を示した。
2019059767.tif 000037
【０２４２】
表３１〜３４からの初期Ｔ＝０溶解データを使用して、製剤５、８、９、および７のＲ
ＳＤ％（（ＳＤ／平均）×１００）を計算した。結果が以下の表３５に提供される。以下
に示されるように、製剤５は、２時間および６時間時点において１５％未満のＲＳＤ％を
呈したが、製剤９および７は、２時間および６時間時点において５％以下のＲＳＤ％を呈
した。製剤８は、２時間および６時間時点において２５％未満のＲＳＤ％を呈した。
2019059767.tif 000038
【０２４３】
実施例１５：持続放出性ヒドロコドン組成物（製剤２１〜２６）の調製および分析
ヒドロコドン組成物（製剤２１〜２６）を調製し、以下に示されるように、カプセル内
溶解変動性に関して特徴付けた。
【０２４４】
材料および方法
組成物を調製し、表３６（以下）に示される組成物を提供した。組成物成分を混ぜ合わ
せ、個々の組成物を、上述のゼラチン（Ｌｉｃａｐｓ（登録商標）（ＧＣ））カプセルま
たはＨＰＭＣ（Ｖｃａｐｓ（登録商標）（ＶＣ））カプセル中にカプセル化した。
2019059767.tif 000039
【０２４５】
上で考察された試験条件に従って、各組成物ロットから６個のカプセルを試験し、カプ
セル内溶解変動性における効果を評価した。
【０２４６】
結果
溶解実験の結果が、表３７（以下）に提供される。カプセル内溶解変動性およびＳｉＯ
２濃度に関する明らかな傾向は、示されなかった。しかしながら、ゼラチンカプセルとは
対照的にＨＰＭＣカプセル中に製剤化された場合、各組成物のカプセル内溶解変動性は低
減された。２．９％のＳｉＯ２を有する製剤２３は、最小量のカプセル内溶解変動性を示
した。
2019059767.tif 000040
【０２４７】
実施例１６：持続放出性アンフェタミン組成物（製剤２７〜３０）の調製および分析
アンフェタミン組成物（製剤２７〜３０）を調製し、以下に示されるように、カプセル
内溶解変動性に関して特徴付けた。
【０２４８】
材料および方法
組成物を調製し、表３８（以下）に示される組成物を提供した。組成物成分を混ぜ合わ
せ、個々の組成物を、上述のＨＰＭＣ（Ｖｃａｐｓ（登録商標）（ＶＣ））カプセル中に
カプセル化した。
【０２４９】
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２において２相媒体を使用して、溶解実験を行った。溶解
試験のために、カプセルをステンレス鋼（３１６ＳＳ）ワイヤー螺旋状カプセルシンカー
に入れた。溶解パラメータは、次の通りであった。
【０２５０】
溶解媒体：最初の２時間は７５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ、６．０の最終ｐＨを実現す
るために２００ｍｌの０．１９Ｍリン酸緩衝液を添加した、パドル速度：５０ｒｐｍ、容
器温度：３７℃。試料採取時点：０．２５、０．５、１、１．５、２、３、６、９、１２
、および２４時間。試料採取量：１ｍＬ。
【０２５１】
ＨＰＬＣパラメータは、次の通りであった。移動相Ａ：５ｍＭの１−デカンスルホン酸
、ナトリウム塩、５ｍＭの一塩基性リン酸ナトリウム、ｐＨ２．５、移動相Ｂ：１００％
アセトニトリル、移動相：６７％の移動相Ａおよび３３％の移動相Ｂ、波長２１０ｎｍ。
2019059767.tif 000041
【０２５２】
結果
溶解実験の結果が、表３９（以下）に提供される。
2019059767.tif 000042
【０２５３】
実施例１７：持続放出性メチルフェニデート組成物（製剤３１〜３４）の調製および分析
メチルフェニデート組成物（製剤３１〜３４）を調製し、以下に示されるように、カプ
セル内溶解変動性に関して特徴付けた。
【０２５４】
材料および方法
組成物を調製し、表４０（以下）に示される組成物を提供した。組成物成分を混ぜ合わ
せ、個々の組成物を、上述のＨＰＭＣ（Ｖｃａｐｓ（登録商標）（ＶＣ））カプセル内に
カプセル化した。
【０２５５】
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２において２相媒体を使用して、溶解実験を行った。溶解
試験のために、カプセルをステンレス鋼（３１６ＳＳ）ワイヤー螺旋状カプセルシンカー
に入れた。溶解パラメータは、次の通りであった。
【０２５６】
溶解媒体：最初の２時間は７５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ、６．０の最終ｐＨを実現す
るために２００ｍｌの０．１９Ｍリン酸緩衝液を添加した、パドル速度：５０ｒｐｍ、容
器温度：３７℃。試料採取時点：０．２５、０．５、１、１．５、２、３、６、９、１２
、および２４時間。試料採取量：１ｍＬ。
【０２５７】
ＨＰＬＣパラメータは、次の通りであった。移動相Ａ：５ｍＭの１−デカンスルホン酸
、ナトリウム塩、５ｍＭの一塩基性リン酸ナトリウム、ｐＨ２．５、移動相Ｂ：１００％
アセトニトリル、移動相：７１％の移動相Ａおよび２９％の移動相Ｂ、波長２１０ｎｍ。
2019059767.tif 000043
【０２５８】
結果
溶解実験の結果が、表４１（以下）に提供される。
2019059767.tif 000044
【０２５９】
実施例１８：持続放出性ヒドロモルホンＨＣＬ組成物（製剤３５〜４５）の調製および分
析
ヒドロモルホン組成物を調製し、以下に示されるように、溶解プロファイル、カプセル
内溶解変動性、および乱用抑止特性に関して特徴付けた。
【０２６０】
材料および方法
組成物を調製し、表４２（以下）に示される組成物を提供した。組成物成分量は、別途
指定されない限り、カプセル化の前のヒドロモルホンＨＣｌを含む製剤の総重量に対する
重量／重量％である。
【０２６１】
製剤を１００ｇスケールで調製した。製剤配合の温度を８０℃±５℃に維持し、混合速
度を１５００ｒｐｍに維持した。イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）をガラス容器に移
した。篩にかけた酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）を混合しながらボトルに添加した。約５
分間混合した後、トリアセチン（ＴＡ）を添加し、塊が透明になるまで混合した。ブチル
化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を、まずミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）中に溶解
させ、混合しながらボトルに添加した。ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）をボトル
に添加し、よく混合した。さらに、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５ＣＳおよび／またはド
デシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する製剤をここに添加し、よく混合した。最後に
、コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐ）をボトルに添加
して、混合し、製剤を完成させた。ヒドロモルホンＨＣｌをプラセボ製剤に添加し、よく
分散させた。次いで、活性製剤をサイズ０のゼラチンカプセル中に充填した。
【０２６２】
すべての製剤ＢＨＴ関して、プラセボの総重量に対して、すなわち、ヒドロモルホンＨ
Ｃｌを除くすべての成分の総重量に対して０．０２重量／重量％の濃度で含まれた。ＢＨ
Ｔの濃度は、以下の表４２に提供される重量／重量％の計算に考慮されない。
2019059767.tif 000045
【０２６３】
溶解試験
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２において２相媒体を使用して、溶解実験を行った。溶解
試験のために、カプセルをステンレス鋼（３１６ＳＳ）ワイヤー螺旋状カプセルシンカー
に入れた。溶解パラメータは、次の通りであった。
【０２６４】
溶解媒体：最初の２時間は７５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ、６．８の最終ｐＨを実現す
るために２５０ｍｌの０．２Ｍリン酸緩衝液を添加した、パドル速度：１００ｒｐｍ、容
器温度：３７℃。試料採取時点：０．２５、０．５、１、２、３、６、１０、１２、１８
、および２４時間。試料採取量：１ｍＬ。
【０２６５】
ＨＰＬＣパラメータは、次の通りであった。移動相Ａ：０．５％ドデシル硫酸ナトリウ
ム  １％氷酢酸、２０％アセトニトリル、移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、移動相：
６５％の移動相Ａおよび３５％の移動相Ｂ、波長２４０ｎｍ。カプセル数＝１試験当たり
２〜４個のカプセル。
【０２６６】
乱用抑止
各組成物からのカプセルを、乱用抑止特性に関して試験した。規定された時点で無勾配
ＨＰＬＣ法を使用して、ヒドロモルホンＨＣｌの放出速度を決定した。カプセルを、激し
く振盪しながら、６０ｍＬの酸性化した８０プルーフのエタノールに供した。各カプセル
を、３６ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌおよび２４ｍＬの２００プルーフエタノールを含有する
広口円形瓶に入れた。試料広口瓶を、３時間の抽出試験の過程にわたって２５℃で２４０
ｒｐｍの振盪速度を維持する振盪培養器に入れた。試料採取時点は、０．５、１、２およ
び３時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを
使用して分析した。移動相は、水中に０．３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（ｖ／ｖ）
酢酸／４４％（ｖ／ｖ）アセトニトリルを含んだ。
【０２６７】
結果
溶解試験結果
溶解実験の結果が、図４１および以下の表４３〜４４に提供される。
2019059767.tif 000046
2019059767.tif 000047
【０２６８】
乱用抑止結果
乱用抑止実験の結果が、図４２および以下の表４５に提供される。
2019059767.tif 000048
【０２６９】
実施例１９：追加の持続放出性ヒドロモルホンＨＣＬ組成物（製剤４６〜４９）の調製お
よび分析
追加のヒドロモルホン組成物を調製し、以下に示されるように、溶解プロファイルおよ
び乱用抑止特性に関して特徴付けた。
【０２７０】
材料および方法
組成物を調製し、以下の表４６に示される組成物を提供した。組成物成分量は、別途指
定されない限り、カプセル化の前のヒドロモルホンＨＣｌを含む製剤の総重量に対する重
量／重量％である。ＳＡＩＢ／トリアセチン比が指摘される。
【０２７１】
プラセボ製剤を１５０ｇスケールで調製した。配合手順を開始する前に、３つの原液、
ＳＡＩＢ／ＴＡ（１．５０）、ＳＡＩＢ／ＴＡ（１．３５）、およびＩＰＭ中０．６％ｗ
／ｖＢＨＴを調製した。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４のボトルを７０℃に加
熱し、調製を開始する前に９６００ｒｐｍで均質化した。処理温度を６０℃±５℃に維持
した。ＳＡＩＢ／ＴＡ原液を広口瓶に添加し、次いで、予熱したＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録
商標）４４／１４溶液を添加した。混合物を水浴中に入れ、５００ｒｐｍで混合した。０
．６％ＢＨＴ／ＩＰＭ原液をバイアル瓶に移し、次いで、そのバイアル瓶を残りのＩＰＭ
ですすぎ、製剤に添加した。均一性を確実にするために溶液を混合した。次いで、Ｃａｂ
−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐを添加し、５００ｒｐｍで混合した。少なくとも３０
分間混合した後、混合物を９６００ｒｐｍで５分間均質化した。次いで、篩にかけたＣＡ
Ｂを混合物に添加し、５００ｒｐｍの初期速度で混合し、続いて、合計約３０分間、また
はすべてのＣＡＢ粒子が完全に溶解されるまで、１５００ｒｐｍで混合した。次いで、Ｈ
ＥＣを最後に添加し、１５００ｒｐｍで混合した。プラセボ製剤の一部を別個のボトルに
移し、ヒドロモルホンＨＣｌを混合物に導入し、よく分散させて、１００ｇの活性製剤を
作製した。次いで、活性製剤をサイズ０のゼラチンカプセル中に充填した。
【０２７２】
すべての製剤ＢＨＴ関して、プラセボの総重量に対して、すなわち、ヒドロモルホンＨ
Ｃｌを除くすべての成分の総重量に対して０．０２重量／重量％の濃度で含まれた。ＢＨ
Ｔの濃度は、以下の表４６に提供される重量／重量％の計算に考慮されない。
2019059767.tif 000049
【０２７３】
溶解試験
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２において２相媒体を使用して、溶解実験を行った。溶解
試験のために、カプセルをステンレス鋼（３１６ＳＳ）ワイヤー螺旋状カプセルシンカー
に入れた。溶解パラメータは、次の通りであった。
【０２７４】
溶解媒体：最初の２時間は７５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ、６．８の最終ｐＨを実現す
るために２５０ｍｌの０．２Ｍリン酸緩衝液を添加した、パドル速度：１００ｒｐｍ、容
器温度：３７℃。試料採取時点：０．２５、０．５、１、２、３、６、１０、１２、１８
、および２４時間。試料採取量：１ｍＬ。
【０２７５】
ＨＰＬＣパラメータは、次の通りであった。移動相Ａ：０．５％ドデシル硫酸ナトリウ
ム  １％氷酢酸、２０％アセトニトリル、移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、移動相：
６５％の移動相Ａおよび３５％の移動相Ｂ、波長２４０ｎｍ。カプセル数＝１試験当たり
２〜４個のカプセル。
【０２７６】
乱用抑止
各組成物からのカプセルを、乱用抑止特性に関して試験した。規定された時点で無勾配
ＨＰＬＣ法を使用して、ヒドロモルホンＨＣｌの放出速度を決定した。カプセルを、激し
く振盪しながら、６０ｍＬの酸性化した８０プルーフのエタノールに供した。各カプセル
を、３６ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌおよび２４ｍＬの２００プルーフエタノールを含有する
広口円形瓶に入れた。試料広口瓶を、３時間の抽出試験の過程にわたって２５℃で２４０
ｒｐｍの振盪速度を維持する振盪培養器に入れた。試料採取時点は、０．５、１、２およ
び３時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを
使用して分析した。移動相は、水中に０．３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（ｖ／ｖ）
酢酸／４４％（ｖ／ｖ）アセトニトリルを含んだ。
【０２７７】
結果
溶解試験および乱用抑止結果
溶解および乱用抑止実験の結果が、以下の表４７に提供される。
2019059767.tif 000050
【０２７８】
実施例２０：追加の持続放出性ヒドロモルホンＨＣＬ組成物（製剤５０〜８１）の調製お
よび分析
追加のヒドロモルホン組成物を調製し、以下に示されるように、溶解プロファイルおよ
び乱用抑止特性に関して特徴付けた。
【０２７９】
材料および方法
組成物を調製し、表４８〜５０（以下）に示される組成物を提供した。成分量は、別途
指示されない限り、カプセル化の前のヒドロモルホンＨＣｌを含む製剤の総重量に対する
重量／重量％である。これらの製剤の調製に適用可能な材料および方法が、図４３に提供
される。活性製剤を、サイズ２のＨＰＭＣカプセル中に充填した。
表４８
2019059767.tif 000051
2019059767.tif 000052
【０２８０】
溶解試験
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２において２相媒体を使用して、溶解実験を行った。溶解
試験のために、カプセルをステンレス鋼（３１６ＳＳ）ワイヤー螺旋状カプセルシンカー
に入れた。溶解パラメータは、次の通りであった。
【０２８１】
溶解媒体：最初の２時間は７５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ、６．８の最終ｐＨを実現す
るために２５０ｍｌの０．２Ｍリン酸緩衝液を添加した、パドル速度：１００ｒｐｍ、容
器温度：３７℃。試料採取時点：０．２５、０．５、１、２、３、６、１０、１２、１８
、および２４時間。試料採取量：１ｍＬ。
【０２８２】
ＨＰＬＣパラメータは、次の通りであった。移動相Ａ：０．５％ドデシル硫酸ナトリウ
ム  １％氷酢酸、２０％アセトニトリル、移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、移動相：
６５％の移動相Ａおよび３５％の移動相Ｂ、波長２４０ｎｍ。カプセル数＝１試験当たり
２〜４個のカプセル。
【０２８３】
乱用抑止
各組成物からのカプセルを、乱用抑止特性に関して試験した。規定された時点で無勾配
ＨＰＬＣ法を使用して、ヒドロモルホンＨＣｌの放出速度を決定した。カプセルを、激し
く振盪しながら、６０ｍＬの酸性化した８０プルーフのエタノールに供した。各カプセル
を、３６ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌおよび２４ｍＬの２００プルーフエタノールを含有する
広口円形瓶に入れた。試料広口瓶を、３時間の抽出試験の過程にわたって２５℃で２４０
ｒｐｍの振盪速度を維持する振盪培養器に入れた。試料採取時点は、０．５、１、２およ
び３時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを
使用して分析した。移動相は、水中に０．３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（ｖ／ｖ）
酢酸／４４％（ｖ／ｖ）アセトニトリルを含んだ。
【０２８４】
結果
溶解試験および乱用抑止結果
溶解および乱用抑止実験の結果が、以下の表５１に提供される。
2019059767.tif 000053
2019059767.tif 000054
2019059767.tif 000055
【０２８５】
上記製剤に対して、明らかな相分離は観察されなかった。溶解特性に関しては、製剤５
０、５２、５４、５６、６１、６６、６７、および７７のそれぞれが、標的とされるプロ
ファイルの初期放出範囲と類似の溶解プロファイルを呈した。
【０２８６】
乱用抑止に関しては、すべての製剤が、３時間後、３０％以上の薬物抽出を呈した６４
および６５を除いて、４０％エタノール抽出に対する良好な抵抗を示した。
【０２８７】
実施例２１：持続放出性酒石酸水素ヒドロコドン組成物（製剤８２〜９５）の調製および
分析
酒石酸水素ヒドロコドン組成物を調製し、以下に示されるように、溶解プロファイルお
よび乱用抑止特性に関して特徴付けた。
【０２８８】
材料および方法
組成物を調製し、以下の表５２に示される組成物を提供した。成分量は、別途指示され
ない限り、カプセル化の前の酒石酸水素ヒドロコドンを含む製剤の総重量に対する重量／
重量％である。ＳＡＩＢ／トリアセチン比が指摘される。
【０２８９】
プラセボ製剤を３００ｇスケールで調製した。製剤を次のように調製した。配合手順を
開始する前に、いくつかの原液、異なる割合のＳＡＩＢ／ＴＡおよびＩＰＭ中０．６％ｗ
／ｖＢＨＴを調製した。調製は、６０℃±５℃の水浴中で行われ、調製中、温度を６０℃
±５℃で維持した。ＳＡＩＢ／ＴＡ原液を広口瓶に移し、ＩＰＭ中０．６％ＢＨＴの溶液
および残りのＩＰＭを、５００ｒｐｍで混合しながら、広口瓶に添加した。次いで、この
組み合わせを均一に混合した。Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐを添加し、組み
合わせを少なくとも２時間混合した。混合物を９６００ｒｐｍで５分間均質化した。次い
で、篩にかけたＣＡＢを広口瓶に添加し、上昇速度で、広口瓶の内容物中に溶解させた。
次いで、ＨＥＣを広口瓶に添加し、分散させた。プラセボの一部分を別個の広口瓶に移し
、酒石酸水素ヒドロコドンを混合物中に導入して、よく分散させ、１００ｇの活性製剤を
作製した。活性製剤を、サイズ０のゼラチンカプセル中に充填した。
2019059767.tif 000056
【０２９０】
溶解試験
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２において２相媒体を使用して、溶解実験を行った。溶解
試験のために、カプセルをステンレス鋼（３１６ＳＳ）ワイヤー螺旋状カプセルシンカー
に入れた。溶解パラメータは、次の通りであった。溶解媒体：最初の２時間は７５０ｍｌ
の０．１Ｎ  ＨＣｌ、６．８の最終ｐＨ実現するために２５０ｍｌの０．２Ｍリン酸緩衝
液を添加した、パドル速度：１００ｒｐｍ、容器温度：３７℃。試料採取時点：０．５、
２、３、６、１２、１８、および２４時間。試料採取量：１ｍＬ。
【０２９１】
ＨＰＬＣパラメータは、次の通りであった。移動相Ａ：０．５％ドデシル硫酸ナトリウ
ム  １％氷酢酸、２０％アセトニトリル、移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、移動相：
６５％の移動相Ａおよび３５％の移動相Ｂ、波長２４０ｎｍ。カプセル数＝１試験当たり
２〜４個のカプセル。
【０２９２】
乱用抑止
各組成物からのカプセルを、乱用抑止特性に関して試験した。規定された時点で無勾配
ＨＰＬＣ法を使用して、ヒドロコドンの放出速度を決定した。カプセルを、激しく振盪し
ながら、６０ｍＬの酸性化した８０プルーフのエタノールに供した。各カプセルを、３６
ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌおよび２４ｍＬの２００プルーフエタノールを含有する広口円形
瓶に入れた。試料広口瓶を、３時間の抽出試験の過程にわたって２５℃で２４０ｒｐｍの
振盪速度を維持する振盪培養器に入れた。試料採取時点は、０．５、１、および３時間で
あった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分
析した。移動相は、水中に０．３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（ｖ／ｖ）酢酸／４７
％（ｖ／ｖ）アセトニトリルを含んだ。
【０２９３】
結果
溶解試験および乱用抑止結果
溶解および乱用抑止実験の結果が、以下の表５３に提供される。
2019059767.tif 000057
【０２９４】
実施例２２：持続放出性アンフェタミン組成物（製剤９６〜１００）の調製および分析
アンフェタミン組成物を調製し、以下に示されるように、溶解プロファイルおよび乱用
抑止特性に関して特徴付けた。
【０２９５】
材料および方法
組成物を調製し、表５４（以下）に示される組成物を提供した。成分量は、別途指示さ
れない限り、カプセル化の前の硫酸アンフェタミンを含む製剤の総重量に対する重量／重
量％である。
【０２９６】
プラセボ製剤を１５０ｇスケールで調製した。製剤を次のように調製した。配合手順を
開始する前に、原液である異なる割合のＳＡＩＢ／ＴＡおよびＩＰＭ中０．６％ｗ／ｖＢ
ＨＴを調製した。調製は、６０℃±５℃の水浴中で行われ、調製中、温度を６０℃±５℃
で維持した。ＳＡＩＢ／ＴＡ原液を広口瓶に移した。篩にかけたＣＡＢを広口瓶に添加し
、分散させ、上昇速度で溶液中に溶解させた。ＩＰＭ中０．６％ＢＨＴおよびＩＰＭを広
口瓶に添加し、均一に混合した。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を広口瓶の内
容物に添加し、均一に混合した。Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐを添加および
混合し、均一に分散させた。プラセボの一部分を別個の広口瓶に移し、硫酸アンフェタミ
ンを混合物中に導入して、よく分散させ、１００ｇの活性製剤を作製した。活性製剤を、
サイズ０のゼラチンカプセル中に充填した。
2019059767.tif 000058
【０２９７】
溶解試験
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２において２相溶解媒体を利用した。溶解試験のために、
カプセルをステンレス鋼（３１６ＳＳ）ワイヤー螺旋状カプセルシンカー中に入れた。溶
解パラメータは、次の通りであった。溶解媒体：最初の２時間は７５０ｍｌの０．１Ｎ  
ＨＣｌ、続いて、６．０の最終ｐＨを実現するために２００ｍｌの０．１９Ｍリン酸緩衝
液を添加、パドル速度：５０ｒｐｍ、容器温度：３７℃。試料採取時点：０．２５、０．
５、１、１．５、２、３、６、９、１２、および２４時間。試料採取量：１ｍＬ。ＨＰＬ
Ｃパラメータは、次の通りであった。移動相Ａ：５ｍＭの１−デカンスルホン酸、ナトリ
ウム塩、５ｍＭの一塩基性リン酸ナトリウム、ｐＨ２．５、移動相Ｂ：１００％アセトニ
トリル、移動相：６７％の移動相Ａおよび３３％の移動相Ｂ、波長２１０ｎｍ。カプセル
数＝１試験当たり４個のカプセル。
【０２９８】
乱用抑止
各組成物からのカプセルを、乱用抑止特性に関して試験した。規定された時点で無勾配
ＨＰＬＣ法を使用して、デキストロアンフェタミンの放出速度を決定した。カプセルを、
激しく振盪しながら、６０ｍＬの酸性化した８０プルーフのエタノールに供した。各カプ
セルを３６ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌおよび２４ｍＬの２００プルーフのエタノールを含有
する広口円形瓶に入れた。試料広口瓶を、３時間の抽出試験の過程にわたって２５℃で２
４０ｒｐｍの振盪速度を維持する振盪培養器に入れた。試料採取時点は、０．５および３
時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２１０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用
して分析した。移動相は、６７％（ｖ／ｖ）の５ｍＭの１−デカンスルホン酸中に３３％
（ｖ／ｖ）アセトニトリル、ナトリウム塩、５ｍＭのリン酸ナトリウムを含んだ（ｐＨ２
．５）。
【０２９９】
結果
溶解試験および乱用抑止結果
溶解および乱用抑止実験の結果が、それぞれ、以下の表５５〜５９および６０に提供さ
れる。
2019059767.tif 000059
2019059767.tif 000060
2019059767.tif 000061
【０３００】
実施例２３：追加の持続放出性オキシコドン組成物（製剤１０１〜１０４）の調製および
分析
オキシコドン組成物を調製し、以下に示されるように、外見に関して特徴付けた。
【０３０１】
材料および方法
組成物を調製し、表６１（以下）に示される組成物を提供した。製剤１０３を次のよう
に、調製した。ＳＡＩＢ／ＩＰＭ／乳酸エチル（ＥＬ）＝６５／３／２７原液を調製した
。約１９ｇのＳＡＩＢ／ＩＰＭ／ＥＬ溶液を秤量し、０．１ｇのＴｗｅｅｎ２０および１
ｇのＳｉＯ２と混合し、プラセボ製剤１０３を作製した。１．１４７ｇのオキシコドン塩
基をプラセボ製剤１０３に添加し、５４．０６ｍｇ／ｇの製剤１０３を生成した。次いで
、試験のために、約７８０ｍｇの充填重量を有するサイズ００の製剤１０３を硬質ゼラチ
ンカプセルに充填した。
【０３０２】
原液ＣであるＳＡＩＢ／ＩＰＭ＝６５／３を調製し、製剤１０４を作製した。約２６０
グラムのＳＡＩＢを検量し、１２グラムのＩＰＭと混合することによって、原液Ｃを作製
した。製剤１０４を作製するために、ＣＡ／ＳＡＩＢ／ＩＰＭ／ＳｉＯ２、５／６５／３
／２．５、プラセボ１０１（オキシコドンを含まない製剤１０１）、およびプラセボ１０
２（オキシコドンを含まない製剤１０２）を別々に作製した。１３．６グラムの原液Ｃを
２グラムのＳｉＯ２と混合することによってプラセボ１０１を調製し、１３．６グラムの
原液Ｃを２グラムの酢酸セルロース（ＣＡ）と混合することによってプラセボ１０２を調
製した。３．１６グラムのプラセボ１０１  ＳｉＯ２／ＳＡＩＢ／ＩＰＭ、５／６５／３
、および３．１６グラムのプラセボ１０２  ＣＡ／ＳＡＩＢ／ＩＰＭ、１０／６５／３を
５０：５０の割合で混合し、プラセボ１０４を作製した。０．３５１グラムのオキシコド
ン塩基をプラセボ１０４に添加し、５２．２９ｍｇ／ｇの製剤１０４を生成した。次いで
、製剤を約７８０ｍｇの充填重量を有するサイズ００のゼラチンカプセルに充填し、外見
に関して観察した。
【０３０３】
結果
外見に関しての結果が、以下の表６１に提供される。
2019059767.tif 000062
【０３０４】
実施例２４：追加の持続放出性オキシコドン組成物（製剤１０５）の調製および分析
オキシコドン組成物を調製し、以下に示されるように、溶解および乱用抑止特性に関し
て特徴付けた。
【０３０５】
材料および方法
組成物を調製し、以下の表６２に示される組成物を提供した。成分量は、別途指示され
ない限り、カプセル化の前のオキシコドン塩基を含む製剤の総重量に対する重量／重量％
である。
【０３０６】
プラセボ製剤を５００ｇスケールで調製した。配合手順を開始する前に、原液であるＳ
ＡＩＢ／ＴＡ（１．３５）を調製した。調製は、６０℃±５℃の水浴中で行った。ＳＡＩ
Ｂ／ＴＡ（１．３５）を広口瓶に移し、ＢＨＴを５００ｒｐｍで混合しながら溶液に添加
した。次いで、ＣＡＢを溶液に添加し、１５００ＲＰＭで粒子のすべてが溶解するまで混
合した。ＩＰＭを混合物に添加し、均一に分散させて、次いで、ＨＥＣを広口瓶に添加し
、３０分間混合した。Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐ粒子を混合物に添加し、
均一に分散させた。プラセボ製剤の一部分を別個の広口瓶に移し、オキシコドン塩基を混
合物に導入し、よく分散させて、１００ｇの活性製剤を作製した。活性製剤を、サイズ０
０のゼラチンカプセル中に充填した。
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【０３０７】
溶解試験
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２において２相媒体を使用して、溶解実験を行った。溶解
試験のために、カプセルをステンレス鋼（３１６ＳＳ）ワイヤー螺旋状カプセルシンカー
に入れた。溶解パラメータは、次の通りであった。溶解媒体：最初の２時間は７５０ｍｌ
の０．１Ｎ  ＨＣｌ、６．８の最終ｐＨを実現するために２５０ｍｌの０．２Ｍリン酸緩
衝液を添加した、パドル速度：１００ｒｐｍ、容器温度：３７℃。試料採取時点：０．２
５、０．５、１、２、３、６、１０、１２、１８、および２４時間。試料採取量：１ｍＬ
。
【０３０８】
ＨＰＬＣパラメータは、次の通りであった。移動相Ａ：０．５％ドデシル硫酸ナトリウ
ム  １％氷酢酸、２０％アセトニトリル、移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、移動相：
６５％の移動相Ａおよび３５％の移動相Ｂ、波長２４０ｎｍ。カプセル数＝１試験当たり
２〜４個のカプセル。
【０３０９】
乱用抑止
各組成物からのカプセルを、乱用抑止特性に関して試験した。規定された時点で無勾配
ＨＰＬＣ法を使用して、オキシコドンの放出速度を決定した。カプセルを、激しく振盪し
ながら、６０ｍＬの酸性化した８０プルーフのエタノールに供した。各カプセルを３６ｍ
Ｌの０．１Ｎ  ＨＣｌおよび２４ｍＬの２００プルーフのエタノールを含有する広口円形
瓶に入れた。試料広口瓶を、３時間の抽出試験の過程にわたって２５℃で２４０ｒｐｍの
振盪速度を維持する振盪培養器に入れた。試料採取時点は、０．５、１、および３時間で
あった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分
析した。移動相は、水中に０．３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（ｖ／ｖ）酢酸／４４
％（ｖ／ｖ）アセトニトリルを含んだ。
【０３１０】
結果
溶解試験および乱用抑止結果
溶解および乱用抑止実験の結果が、以下の表６３に提供される。
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【０３１１】
実施例２５：カプセルシェル相互作用研究
表６４に示される製剤を調製し、硬質ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルのいず
れかに充填し、活性剤の平均放出における溶解および貯蔵時間依存性変化に対するカプセ
ル選択の効果を評価した。オーバーヘッドミキサーを使用して、製剤１０６プラセボを１
ｋｇスケールで調製した。配合処理の前に、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）／トリ
アセチン（ＴＡ）＝１．５原液を調製し、全体通して処理温度を６０℃±５℃に維持した
。ＳＡＩＢ／ＴＡ（１．５０）原液をガラス広口瓶に添加し、水浴中に入れた。ミリスチ
ル酸イソプロピル（ＩＰＭ）を添加し、６００ｒｐｍで混合した。コロイド状二酸化ケイ
素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ）を、２０分間混合した溶液に添加した。９６００ｒｐｍに設定
したＦｉｓｈｅｒ  ＰｏｗｅｒＧｅｎ  ５００を使用して、混合物を５分間均質化した。
篩にかけた酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）を、３５分間１０００ｒｐｍ、続いて１４３０
ｒｐｍで混合しながら、広口瓶に添加した。最後に、篩にかけたヒドロキシエチルセルロ
ース（ＨＥＣ）を広口瓶に添加し、３０分間混合して、製剤を完成させた。活性製剤を２
５０ｇスケールで調製した。製剤１０６に関して、約１３グラムのオキシコドン塩基を検
量し、別個のボトル中で２４０グラムのプラセボ製剤と均一になるまで混合した。製剤に
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４を添加したことを除いて、上記と同様に製剤１０７プラセボ
を調製した。製剤１０７に関して、約２７グラムのオキシコドン塩基を検量し、別個のボ
トル中で２３６グラムのプラセボ製剤と均一になるまで混合した。
【０３１２】
プラセボ製剤および活性製剤を、５８５ｍｇの充填重量を有する白色不透明の硬質ゼラ
チンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ  Ｌｉｃａｐサイズ０）中に手動で充填した。同じ充填
重量を白色ＨＰＭＣカプセル（Ｑｕａｌｉｃａｐｓ  Ｑｕａｌｉ−Ｖサイズ０）に充填し
た。製剤１０６に関して、３０ｍｇのカプセルを作製した。製剤１０７、６０ｍｇのカプ
セルを作製した。
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【０３１３】
さらに、ＡｑｕａＳｔａｒ  Ｃ３０００  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｏｕｌｏｍｅ
ｔｒｉｃ  Ｔｉｔｒａｔｏｒを使用して、全体的にＵＳＰ＜９２１＞Ｍｅｔｈｏｄ  １Ｃ
に示されるＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定によって、空のカプセルの水含有量を決定した
。空のゼラチンカプセルとＨＰＭＣカプセルとの間の水含有量の違いを示すＫａｒｌ  Ｆ
ｉｓｃｈｅｒ滴定の結果が、以下の表６５に提供される。
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【０３１４】
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機を使用して、オキシコドン塩基の放出速度を
６個のカプセルから決定した。０．５％（ｗ／ｗ）ＳＤＳを含む１０００ｍｌの０．１Ｎ
ＨＣｌを含有する溶解媒体を、２４時間の溶解試験の過程にわたって１００ｒｐｍのパ
ドル速度で、３７℃に維持した。バスケットを吊持する２０メッシュスクリーンを、試験
物質を保持するように組み込んだ。標準試料採取時点は、０．５、２、３、６、１２、１
８、および２４時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相
ＨＰＬＣを使用して分析した。移動相は、水中に０．３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％
（ｖ／ｖ）酢酸／４４％（ｖ／ｖ）アセトニトリルを含んだ。
【０３１５】
ゼラチンカプセルおよびＨＰＭＣカプセル中の製剤１０６および１０７に対するＴ＝０
での初期溶解結果が、図４４に提供される。図４５は、２５℃および４０℃で１カ月間ま
たは２５℃で３０カ月間貯蔵されたときのゼラチンカプセル中の製剤１０６に対する活性
剤の平均放出における貯蔵時間依存性変化を示す。図４６に示されるように、製剤１０６
は、活性剤の平均放出における貯蔵時間依存性変化の低下によって明らかなように、ＨＰ
ＭＣカプセルにおけるより高い安定性を呈した。図４７は、２５℃および４０℃で１カ月
間または２５℃で３０カ月間貯蔵されたときのゼラチンカプセル中の製剤１０７に対する
溶解結果を示す。図４８は、２５℃および４０℃で１カ月間または２５℃で３０カ月間貯
蔵されたときのＨＰＭＣカプセル中の製剤１０７に対する溶解結果を示す。製剤１０７は
、活性剤の平均放出における有意な貯蔵時間依存性変化の欠如によって明らかなように、
ゼラチンカプセルおよびＨＰＭＣカプセルの両方において良好な安定性を呈した。任意の
特定の理論に束縛されることを意図するものではないが、硬質ゼラチンカプセルに充填さ
れた製剤１０６が、カプセルと製剤との間の潜在的相互作用による溶解変化を示したと思
われる。製剤１０７は、両方の型のカプセルシェルにおける溶解変化を伴わずに良好な製
品安定性を示した。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図２−１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【外国語明細書】
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