(57)【要約】【課題】体外潅流システムにおいて血漿と細胞成分とを含む血液から病原性毒素を除去する装置を提供する。【解決手段】装置は、ハウジングと、ハウジング内に設けられるとともに、血液４４によって潅流されるように構成された複数の中空ファイバ１４とを有し、中空ファイバ１４は、複数の細孔３４を有し、細孔３４は、血液４４の血漿４６が、中空ファイバ１４の内側から当該中空ファイバ１４の外側へと当該細孔３４を通って流れることができるように構成され、中空ファイバ１４は、病原性毒素をそれ自体に結合して血液から除去する機能化表面３６を備えるように改変／前処理されており、中空ファイバの内表面４０は、血液４４が中空ファイバ１４を通って流れる時に、当該血液４４の細胞成分４８のダメージを防止するように構成されたコーティング５０を更に備えている。【選択図】図８
2019141591.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体外潅流システム（２）において血漿（４６）と細胞成分（４８）とを含む血液（４４）から病原性毒素（３８）を除去する装置（４）であって、
ハウジング（１２）と、
前記ハウジング（１２）内に設けられるとともに、前記血液（４４）によって潅流されるように構成された複数の中空ファイバ（１４）とを有し、
前記中空ファイバ（１４）は、複数の細孔（３４）を有し、前記細孔（３４）は、前記血液（４４）の前記血漿（４６）が、前記中空ファイバ（１４）の内側から当該中空ファイバ（１４）の外側へと当該細孔（３４）を通って流れることができるように構成され、
前記中空ファイバ（１４）は、前記病原性毒素をそれ自体に結合して前記血液から除去する機能化表面（３６）を備えるように、改変／前処理されている装置において、
前記中空ファイバの内表面（４０）は、前記血液（４４）が前記中空ファイバ（１４）を通って流れる時に、当該血液（４４）の前記細胞成分（４８）のダメージを防止するように構成されたコーティング（５０）を更に備えている、装置（４）。
【請求項２】
前記コーティング（５０）は、前記細孔（３４）の内周側が前記コーティング（５０）によってカバーされない、若しくは、不完全にしかカバーされないように、前記中空ファイバ（１４）の前記内表面（４０）上に配置又は形成されている、請求項１に記載の装置（４）。
【請求項３】
前記中空ファイバ（１４）の前記内表面（４０）上の前記コーティング（５０）は、血液適合性かつ抗凝固性であり、更に、それ自体に前記病原性毒素（３８）を結合して前記血液から除去する前記中空ファイバ（１４）の前記機能化表面（３６）に対して適合性であり、前記機能化表面（３６）に対して前記コーティング（５０）が前記中空ファイバ（１４）の内側において施されている、請求項１又は２に記載の装置（４）。
【請求項４】
前記コーティング（５０）は、溶液を前記中空ファイバ（１４）を通って流すことによって、前記中空ファイバ（１４）の前記内表面（４０）に施されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の装置（４）。
【請求項５】
前記溶液は、負荷電陰イオン溶液である、請求項４に記載の装置（４）。
【請求項６】
前記溶液の量、流速及び陰イオン濃度を調節することによって、前記中空ファイバ（１４）の前記内表面（４０）のみのコーティング及び前記溶液による前記中空ファイバ（１４）の前記内表面（４０）の飽和を達成可能であり、且つ前記コーティング（５０）の厚みを変更可能である、請求項４又は５に記載の装置（４）。
【請求項７】
前記ハウジング（１２）は、前記溶液が前記中空ファイバ（１４）に導入される時に、出口側において閉じられる、請求項４から６のいずれか一項に記載の装置（４）。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の、血液（４４）から病原性病毒（３８）を除去するための装置（４）と、
前記血液（４４）の前記血漿（４６）を、前記中空ファイバ（１４）から前記細孔（３４）を介して搬出すると共に、前記装置（４）の下流側において、前記装置（４）を通って流れた前記血液（４４）に戻し供給するポンプ（１６）とを有する、体外潅流システム（２）。
【請求項９】
血液（４４）から病原性毒素（３８）を除去するための装置（４）を製造する方法であって、
複数の多孔性中空ファイバ（１４）を作る工程（ａ）と、
前記病原性毒素（３８）をそれ自体に結合して前記血液（４４）から除去する機能化表面（３６）を備えるように、前記中空ファイバ（１４）を改変又は前処理する工程（ｂ）と、
前記複数の多孔性中空ファイバ（１４）をハウジング（１２）に挿入する工程（ｃ）と、
溶液を、前記ハウジング（１２）内に配置された前記複数の多孔性中空ファイバ（１４）に通して流す工程（ｄ）とを含み、
前記工程（ａ）から（ｄ）は時系列的に行われる、方法。
【請求項１０】
前記溶液の量と流速とを調節する工程（ｅ）を更に含み、前記工程（ｅ）は前記工程（ｄ）の前に行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶液が前記中空ファイバ（１４）に導入される前に、前記ハウジング（１２）を出口側で閉じる工程（ｆ）を更に含む、請求項９又は１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体外潅流システムにおいて、血漿と細胞成分とを含む血液から、特に負に帯電した病原性毒素を除去するための装置に関し、該装置は、ハウジングと、当該ハウジング内に設けられて、血液によって潅流されるように構成された複数の中空ファイバとを有し、前記中空ファイバのそれぞれは複数の細孔を備え、これらの細孔は、血液の血漿がこれらの細孔を介して前記中空ファイバの内側から中空ファイバの外側へと流れることが可能なように形成され、更に、これらの中空ファイバは、前記病原性毒素をそれ自体に結合して血液から除去する機能化表面を備えるべく、特に化学的に、改変又は前処理されている。更に、本発明は、そのような装置を有する体外潅流システムと、そのような装置を製造する方法とにも関する。
【背景技術】
【０００２】
敗血症又は敗血病は、バクテリア、それらの毒素又は菌類による感染によって引き起こされるヒト組織の複雑な全身性炎症反応である。多くの患者にとって、深刻な敗血症又は敗血病ショックは、すべての治療手段にも拘らず、未だ、致命的である。敗血症の発生理由としては、カテーテル又は内視鏡の使用、人工器官の移植、外科的処置、免疫抑制剤の使用、老齢患者の増加、抗生物質に対する菌の抵抗の増大、がある。今日、患者の感染は、多くの場合、（多剤）耐性菌によって引き起こされている。
【０００３】
血漿交換処置とも呼ばれるプラズマフェレーシス等の従来から知られている方法や、抗体治療法、では、これまで、敗血症患者の予後、を大幅に改善することは出来ず、特に、プラズマフェレーシスは、毒素と前炎症性伝達物質に加えて、保護用の抗炎症メディエータもが患者から取り出されるため、非選択的で非効率であることが判っている。更に、単一の処置サイクルが約１２リットルの血漿（約５０名のドナー）の交換量を必要とし、このことは、感染又はアレルギ反応の追加的なリスクを必然的に伴う。抗体療法は、対象の抗体を入手し、精製し、および特徴付けることの技術的複雑性により非常に高価であって、それらの使用は、それら抗体に対する体のアレルギ性反作用のリスクがある。
【０００４】
更に、従来技術から、適当な吸収材を使用して、リポ多糖類や、リポティコ酸、等の病原性血液成分の中和又は除去のために、体外潅流システムにおいて血液又は血漿を処置することも知られている。
【０００５】
例えば、米国特許第４５７６９２８号明細書（特許文献１）や独国特許発明第３９３２９７１号明細書（特許文献２）は、固定されたポリミキシンＢを備える多孔性担体材を記載しているが、ポリミキシンＢリガンドは血流中に放出された時に深刻な腎毒性又は神経毒性障害を引き起こすため、臨床応用には不適であることが判っている。
【０００６】
独国特許出願公開第４１１３６０２号明細書（特許文献３）には、吸収材としてのポリエチレンイミン改変ペルセルロース（ｐｅｒｃｅｌｌｕｌｏｓｅｓ）が開示されているが、これらは、リポ多糖類に対する結合力が弱く、体外潅流システムに使用された時、医療的許容可能な体外デッドボリュームが超えられてしまう。
【０００７】
独国特許出願公開第４４３５６１２号明細書（特許文献４）も、リポ多糖類とＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子α）の除去に適した血漿潅流方法を記載している。しかしながら、この方法は、極めて複雑で血行力学的には不利である。なぜなら、それは大量の体外デッドボリュームを必要とし、更に、リポ多糖類とＴＮＦ−αとは別に、血漿凝固のために必須であるフィブリノゲンも除去してしまうからであり、その結果、この方法の適用は、フィブリノゲンの初期濃度に依存する２−３つの連続処置にのみ限られ、これは通常、患者の効果的な処置のためには不十分である。
【０００８】
血漿からの負帯電病原性毒素の特に効果的な除去が欧州特許出願公開第１６０２３８７号明細書（特許文献５）に開示されている。この公報に開示の装置においては、荷電リポ多糖類（ＬＰＳ）とＴＮＦ−α（ＬＴＡ）とが特にそれらに良好に結合して、それによって、血漿から除去されることが可能となるように化学的に改変された中空ファイバが設けられている。ここで、これら中空ファイバは、その表面が、好ましくは、グラフト重合によって、化学的に改変されている。グラフト重合においては、ＬＰＳおよびＬＴＡに対する良好な結合性を備える陰イオン交換体（基）、等の化合物が前記中空ファイバ材上に重合される。前記陰イオン交換体は、複数のカチオン基を備える触手構成の長鎖である。前記中空ファイバ基材上のそのような触手状延出部は、複数のＬＰＳ又はＬＴＡ分子に結合することができ、それによって、前記中空ファイバの効率を増大することを可能にする。直鎖又は分岐形状で存在しうる合成、半合成又は天然のポリカチオンが、好ましくは、触手による前記中空ファイバの改変のために使用される。前記中空ファイバは、好ましくは、三級又は四級アミンを含む、（ポリ）カチオン鎖によって改変される。
【０００９】
したしながら、欧州特許出願公開第１６０２３８７号明細書に開示の前記装置には、前記化学的に改変され、コーティング又はグラフトされた表面が、血液細胞と血液の細胞成分とに対して不適合であって、その結果、処置の前に、血漿分離によって、血漿から血液細胞を分離しなければならない、という欠点がある。市販の血漿分離装置は、０．１〜０．５μｍの細孔径の中空ファイバ毛細管から成る。それらは、最大時間４〜６時間、使用される。敗血症を患う患者は、少なくとも７２時間の間処置を受けるので、前記血漿分離装置をこの期間中、極めて頻繁に交換しなければならない。
【００１０】
欧州特許第１７７６１７５号明細書（特許文献６）は、位置選択的で、多孔性の中空ファイバ膜の製造のための連続方法を開示しており、ここで、このようにして製造された中空ファイバ膜は、血液分離と血液浄化とを一工程で行うことを可能にする。前記中空ファイバ膜は、基本的には、血液適合性ポリマから成り、従って、血液の細胞成分にダメージを与えない。中空ファイバ膜の外側と細孔のみが、特殊なプラズマ処理によって官能基を備えさせられる。血液が最終的に高圧で前記中空ファイバを通過される時、（血液）血漿のみが細かい細孔を通過する。細胞血液成分は大きすぎて、前記血液適合性の主通路内に留まる。最後に、前記細孔と中空ファイバの外壁とにおいて、グラフト結合された結合分子が湿式化学処理によって流体から前記毒素を取り出す。
【００１１】
しかしながら、欧州特許第１７７６１７５号明細書（特許文献６）に開示の方法には、中空ファイバ膜／中空ファイバ、のプラズマ前処理のために複数の真空チャンバを備える複雑な真空システムが必要であり、それによってここに開示されている中空ファイバ膜の製造が非常に複雑になる、という欠点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第４５７６９２８号明細書
【特許文献２】独国特許発明第３９３２９７１号明細書
【特許文献３】独国特許出願公開第４１１３６０２号明細書
【特許文献４】独国特許出願公開第４４３５６１２号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開第１６０２３８７号明細書
【特許文献６】欧州特許第１７７６１７５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
この背景に対して、本発明の課題は、従来技術の欠点を回避又はすくなくとも軽減すること、特に、従来技術よりも簡単に製造される多孔性中空ファイバ／従来技術よりも簡単に製造される、血液から病原性毒素を除去する装置、によって血液分離と血液浄化とを一工程で行うことを提供することにある。特に、長時間の適用時間を有する簡単な処置システムを提供しなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この課題は、請求項１の特徴を有する血液から病原性毒素を除去する装置、請求項８の特徴を有する体外潅流システム、および、請求項９の特徴を有する、血液から病原性毒素を除去する装置を製造する方法、によって達成される。有利な実施例と更なる発展構成とが従属請求項に請求され、および／又は、以下に説明される。
【００１５】
本発明は、第１に、体外潅流システムにおいて／体外潅流システムのための／体外潅流システムで使用するための、血漿と細胞成分とを含む血液から、特に負荷電の病原性毒素を除去するための装置に関し、該装置は、ハウジングと、当該ハウジング内に設けられて、血液によって潅流されるように構成された複数の中空ファイバ／中空ファイバ毛細管とを有し、前記中空ファイバのそれぞれは複数の細孔を備え、これらの細孔は、血液の血漿がこれらの細孔を介して前記中空ファイバの内側から中空ファイバの外側へと流れることが可能なように形成され、更に、これらの中空ファイバは、前記病原性毒素をそれ自体に結合して血液から除去する機能化表面を備えるべく、特に化学的に、改変又は前処理されており、好ましくは、前記中空ファイバの内表面のみが、特に、血液適合性で抗凝固性で、かつ、血液が前記中空ファイバを通って流れる時に、血液の前記細胞成分に対するダメージを防止／回避するように構成されたカバー／コーティング、を（完全に／その全内表面に）更に備えている。
【００１６】
本出願の文脈における病原性毒素とは、生物、例えば、人間、の血液中に望ましくない状態で存在する材料又は物質であって、人体又は体器官に対して有害、病原性および／又は危険にさらす作用を有するものである。病原性毒素は、リポ多糖類（ＬＰＳ，エンドトキシン）、リポタィコ酸（ＬＴＡ）、ウイルス、ＤＮＡ等であると理解することができる。体外潅流システムは、生物の体の外部の循環システムである。もしも本出願の文脈において血液が言及される時、それは、血漿と、赤血球、白血球、血小板等の細胞成分との懸濁液として理解される。
【００１７】
本発明による前記装置は、血液の前記細胞成分と血漿との両方がそれを通って流れるように構成され、それにより、血液が当該装置を通って流れる前に、血漿を細胞成分から分離することが不要であるように構成されている。従って、血漿分離は不要であり、それにより、本発明に依れば、血漿分離装置の頻繁な交換は不要である。本発明の前記装置は、グラム陰性および／又はグラム陽性菌或いは、志賀毒素等の負帯電病原性毒素の侵入によって引き起こされる疾患を有する患者を処置するために使用される。
【００１８】
多孔性中空ファイバ／細孔を有する中空ファイバの材料と、これら中空ファイバの改変／前処理に関しては欧州特許出願公開第１６０２３８７号明細書の全体が参照される。但し、最も重要な態様についても本出願中に簡単に概観される。
【００１９】
原則的に、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエーテル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、又は、これらポリマーの誘導体および／又は混合物から成る中空ファイバ材を使用することができる。中空ファイバは、特に好適には、ナイロン（ポリアミド６６）から成る。これらの膜基材は、それ自体公知である方法、好ましくはグラフト重合によって改変して、それらに、前記病原性毒素をそれ自体に結合させて血液から除去する機能化表面を備えさせることができる。本出願の文脈において、機能化表面は、大きな表面積と、病原性毒素を引き付け、それによって、病原性毒素の中空ファイバへの物理的付着と特異的付着とを促進する、官能基、とによって特徴付けられる。特に、本発明の前記装置に使用される前記中空ファイバは、ＬＰＳやＬＴＡ分子等の負帯電病原性毒素が中空ファイバ材に特に良好に結合することができ、それによって、血液から除去される（中空ファイバが正の電荷を有する）ように化学的に改変される。
【００２０】
従って、前記中空ファイバ材の化学的修飾は、好ましくは、特にＬＰＳおよび／又はＬＴＡに対して良好な結合特性を示す化合物が中空ファイバ材にグラフト結合されるグラフト重合によって行われる。陰イオン交換基を中空ファイバ材にグラフト結合することが特に有利であることが示されている。そのような陰イオン交換基は、好適には、複数の陽イオン基、所謂、触手（ｔｅｎｔａｃｌｅｓ）、を有する長鎖として構成される。基材上のそのような触手状延出部材は、複数のＬＰＳ又はＬＴＡ分子を結合することができる。触手による前記中空ファイバ材の改変のために、合成および／又は半合成および／又は天然のポリカチオン鎖が好適に使用され、これによって、これらの鎖は直鎖状又は分岐状に存在しうる。本発明の前記中空ファイバ材が三級および／又は四級アミンを含むカチオン又はポリカチオン鎖によって改変されることが特に好ましい。
【００２１】
前記中空ファイバ材の好適な陰イオン交換基として、ジ又はトリアルキルアミノアルキル、ジ又はトリアルキルアミノアリール、ジ又はトリアリールアミノアルキル、ジ又はトリアリールアミノアリール、ジ又はトリアルキルアンモニウムアルキル、ジ又はトリアリールアンモニウムアルキル、ジ又はトリアリールアンモニウムアリール、およびジ又はトリアルキルアンモニウムアリールラジカルがある。更に、正帯電の、アミノ酸の重合体、ポリリシン、ポリアルギニン若しくはポリヒスチジン等の三級又は四級アミノ基を含むアミノ酸の重合体、又は、これらの共重合体若しくは誘導体、が本発明の範囲内で陰イオン交換材として、ポリエチレンイミンと同様に、適している。前記装置は、特に好ましくは、ジエチルアミノアルキル又はジエチルアミノアリルラジカル、特に、ジエチルアミノエチルポリアミドによって改変されたポリアミド系中空ファイバ材を含む。
【００２２】
前記複数の中空ファイバ／中空ファイバ毛細管は、中空ファイバ膜を形成する。
【００２３】
本発明の前記装置の前記ハウジングは、膜モジュールと見なすことができ、該ハウジングは、内部に中空ファイバ膜／複数の多孔性中空ファイバを有する。従って、本発明の前記装置は、血液キャップとサイドポートとを備える透析装置に類似する。前記中空ファイバの前記細孔は、約０．１〜０．５μｍのサイズを有し、これにより、血液の血漿のみがこれらの細孔を流れることができ、前記細胞成分／血液細胞は流れることができない。前記中空ファイバ／中空ファイバ膜は、大きな内表面を有する。
【００２４】
本発明の核心は、血液が中空ファイバ内を通って流れる時に血液の細胞成分と接触する前記改変中空ファイバの内表面のみが、血液の細胞成分に対してダメージを与えないコーティング／カバーによって被覆又はカバーされていることにある。従って、本発明によれば、中空ファイバの内表面には、病原性毒素をそれ自体に結合させて血液から除去する機能化表面が存在しない。従って、中空ファイバの細孔と外表面のみが、病原性毒素をそれ自体に結合させて血液から除去する前記機能化表面を有するのである。これが、細胞成分がダメージを受けることなく中空ファイバを通って流れることができる理由である。血漿が前記中空ファイバの細孔を通って、又は、その外表面に沿って流れる時に、血漿から病原性毒素が除去される。従って、本発明の前記装置は、位置（領域）選択的膜吸収体を提供する。
【００２５】
従って、前記コーティングは、好ましくは、細孔の内周側が前記コーティングによってカバーされない、若しくは、不完全にしかカバーされないように、前記中空ファイバの内表面上に配置又は形成される。
【００２６】
好適には、前記中空ファイバの前記内側表面上の前記コーティングは、血液適合性で抗凝固性であり、更に、当該コーティングが中空ファイバの内側において施される、病原性毒素をそれ自体に結合させて血液から除去する中空ファイバの前記機能化表面に対しても適合性を有するように構成される。特に、前記コーティング／カバーは、血液の細胞成分が装置を通って流れる時にダメージを受けないように、これら血液の細胞成分に対して適合性を有する。更に、前記コーティング又は当該コーティングによって形成される前記物質は、それ自体に病原性毒素を結合させて血液から除去する前記中空ファイバの前記機能化元（内側）表面に対して適合性を有し、これにより、前記コーティングはそれに対する良好な付着性を有する。換言すると、血液側の前記中空ファイバ／中空ファイバ膜の血液不適合性表面は、血液不適合性表面に対する結合性を有するとともに、血液によって非常に良好に許容される血液適合性物質／コーティング、によってカバーされている。
【００２７】
好適実施例の特徴構成に依れば、前記コーティングは、前記中空ファイバの内表面に対して、前記中空ファイバを通る溶液流を作ることによって施される。換言すると、前記血液側の前記溶液／物質は、前記中空ファイバ膜／中空ファイバを通って流れる。前記中空ファイバの前記機能化表面は、好ましくは、中空ファイバの内側においては非機能化される、即ち、前記溶液によって飽和又は結合される。好ましくは、前記溶液は、前記中空ファイバの内表面に結合する抗凝固物質である、若しくは、そのような抗凝固物質を含有する。
【００２８】
より好ましくは、前記溶液は、負荷電陰イオン溶液、特に、抗凝固性ポリアニオン、好ましくは、ヘパリン、である。これにより、前記中空ファイバの基本的に正に荷電された機能化表面が、前記負荷電溶液によって飽和／中和／除電されるという効果を達成することが可能となる。換言すると、まさに、前記中空ファイバの内表面上の前記官能基が、前記溶液によって結合／飽和され、同時に、ヘパリン等の抗凝固性物質が中空ファイバの内表面に結合するという事実によって、本発明において血液細胞に対するダメージが、回避／防止されるのである。
【００２９】
本発明の好適実施例において、前記コーティングは陰イオンコーティングである。但し、陽イオン又は親水性コーティング等のその他のコーティングも本発明において考えられる。
【００３０】
好ましくは、前記中空ファイバの内表面上にのみのコーティング、中空ファイバの内表面の前記（陰イオン）溶液による飽和、更に、当該コーティングの厚みの変更は、前記（陰イオン）溶液の量、流速、および、好ましくは、陰イオン濃度、を調節することによって達成することができる。
【００３１】
特に、装置に導入される前記（陰イオン）溶液の量／液量、量／容量、更に、前記溶液が装置又は中空ファイバを通って流れる前記（陰イオン）溶液の流速というパラメータを適切に調節しなければならないことが判っている。もしも陰イオン溶液が使用されるならば、その陰イオン濃度のパラメータも、大きな影響を持つので、適切に設定する必要がある。前記溶液の量／液量／容量、は、前記内表面の前記溶液による飽和と、当該内表面上で達成することが可能な前記コーティング又はカバーの厚み又は層厚、に対して特に大きな影響を持つ。換言すると、前記コーティング又はカバーの厚みは、中空ファイバを通って流れる前記溶液／物質の量を制御／調節する（量制御）ことによって制御／調節することができる。前記コーティングの厚みは、好ましくは、存在する表面領域、従って、利用可能な容量、の小さな部分のみが失われるように調節される。前記流速と陰イオン濃度は、中空ファイバの内表面のみがコーティングされ、中空ファイバの細孔と外表面はコーティングされないことに対して特に大きく影響する。尚、この時点において、病原性毒素の除去のための活性表面は、実質的に、細孔内部／膜内部、に位置することを銘記しておかなければならない。細孔内の有効表面は、好ましくは、中空ファイバの内表面又は外表面よりも１５００倍以上大きい（例えば約１６００倍大きい）。このことから、中空ファイバの内表面の不活性化は容量に対して無視できる損失しかもたらさない。
【００３２】
前記溶液が前記中空ファイバに入る時、前記ハウジングは、好ましくは、特にバルブによって、出口側が閉じられる。血液が装置を通って流れると、前記ハウジングは出口側において開放され、これにより、装置は、基本的に、患者の処置の間、所謂デッドエンド式に作動されることがない。
【００３３】
換言すると、（全）血液との血液適合性を達成するために、前記中空ファイバの出口は、先ず、閉じられ、負荷電溶液がこれら中空ファイバの内部を通って流れ、これにより、中空ファイバの内部側の正荷電基は、負荷電溶液によって飽和されるが、中空ファイバの細孔は飽和されない。これは、中空ファイバの内部を通って流れる溶液の量／流速／濃度によって調節可能である。患者の処置の間、中空ファイバ／中空ファイバ毛細管の端部は開放され、血液が中空ファイバを通って流れる。中空ファイバの内側の結合した機能基と結合した抗凝固性物質とによって血液細胞に対するダメージが防止される。
【００３４】
前記コーティングは、好ましくは、患者の処置中、再投入（ｒｅ−ｄｏｓｅ）することができる。
【００３５】
更に好ましくは、前記装置は、前記ハウジングの両端部が開放されるように、タンジェンシャルフィルタ構成を有する。
【００３６】
前記装置は、長期適用のための血漿（プラズマ）フィルタとしても使用するこができる。
【００３７】
更に、本発明は、上述した血液から病原性毒素を除去するための装置を含む体外潅流システムにも関する。特に、前記体外潅流システムは、前記細孔を介して少なくとも部分的に、前記中空ファイバから血液の血漿を運び出し、装置の下流側で、装置を通って流れた血液にそれを戻す、ポンプを有する。
【００３８】
前記装置は、血液の細胞成分と血漿との両方によって潅流されるように構成され、血液が中空ファイバを通って流れる前に、細胞成分からの血漿の分離が不要とされるので、本発明の前記体外潅流システムにおいて血漿分離／血漿分離装置は不要である。
【００３９】
本発明は、更に、血液から病原性毒素を除去するための装置、特に上述の装置を製造する方法にも関し、該方法は、好ましくはプラスチック、更に好ましくは、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエーテル、ポリプロピレン、ポリエステル、又は、これらポリマーの誘導体および／又は混合物から成る複数の多孔性中空ファイバを製造する工程（ａ）と、それ自体に病原性毒素を結合して血液から除去する機能化表面を備えるように、前記中空ファイバを、好ましくは化学的、より好ましくはグラフト重合によって改変又は前処理する工程（ｂ）と、前記複数の多孔性中空ファイバをハウジングに挿入する工程（ｃ）と、（処置の開始前に）好ましくは負荷電の、陰イオン溶液、特に、抗凝固性ポリアニオン、好ましくは、ヘパリン、を前記ハウジング内に配置された前記複数の多孔性中空ファイバを通って流す工程（ｄ）とを含み、前記工程（ａ）〜（ｄ）は、時系列的に（すなわち、先ず工程（ａ）、次に工程（ｂ）、次に工程（ｃ）そして最後に工程（ｄ）の順序で）実行される。
【００４０】
本発明による前記方法は、中空ファイバ／中空ファイバ毛細管の内部コーティングの改変に特に適している。
【００４１】
好適には、前記方法は、前記溶液の量と流速とを調節する工程（ｅ）を更に有し、当該工程（ｅ）は工程（ｄ）の前に行われる。
【００４２】
更に好ましくは、前記方法は、前記溶液が前記中空ファイバに入る前に、前記ハウジングを出口側で、特に、バルブによって、閉じる工程（ｆ）を更に有する。
【００４３】
なお、本発明による前記方法の特徴に関して、本発明による前記装置と本発明による前記体外潅流システムとに関する前の説明が完全に参照されるもの銘記される。更に、工程（ａ）と（ｂ）とに関しては欧州特許出願公開第１６０２３８７号明細書の全体が参照される。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】本発明による体外潅流システムの略図を示す。
【図２】血液から病原性毒素を除去するための本発明による装置の斜視図を示す。
【図３】本発明による前記装置の斜視側面図を示す。
【図４】本発明による前記装置の概略断面図を示す。
【図５】前記装置に設けられる中空ファイバの斜視図を示す。
【図６】前記中空ファイバの略図を示す。
【図７】従来技術から知られる血液処置が図示されている前記中空ファイバの概略断面図を示す。
【図８】本発明による血液処置が図示されている前記中空ファイバの概略断面図を示す。
【図９】本発明よる方法のフローチャートを示している。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
以下、図面を参照して本発明について更に説明する。前記図面は、単に略示的なものであって、本発明を理解するためのものに過ぎない。同様の要素には同じ参照符号が付与されている。
【００４６】
図１は、血液から病原性毒素を除去する装置４を含む本発明による体外潅流システム２の略図を示している。この方法において、血液がヒト６から取り出され、第１ライン８を介して第１ポンプ１０によって前記装置４にポンプ送りされる。前記装置４は、図２に図示されているように、ハウジング１２と、当該ハウジング１２内に配置された複数の中空ファイバ１４とを有する。前記血液は実質的に前記中空ファイバ１４に供給される。前記中空ファイバ１４は多孔性であって、これにより、前記血液の血漿を少なくとも部分的に前記装置４から第２ライン１８内へと第２ポンプ１６によって吸引／ポンプ吸引することができる。赤血球、白血球又は血小板、等の前記血液の細胞成分は、第３ライン２０を介して前記装置４から出る。前記装置４の下流側において、前記第２ライン１８と前記第３ライン２０とは再び合流して、前記血液は、第４ライン２２を介して前記ヒト６に戻される。本発明による前記体外潅流システム２において、前記血液は、そのすべての成分、即ち、特に、血漿と血液細胞との両方と共に、前記装置４に供給される。血液細胞から血漿を分離するために別体の血漿分離装置は不要である。前記装置４は、血液をクリーニングし、血液から病原性毒素を除去するように構成されている。前記第３ライン２０の始まりところで、前記装置４の外側に遮断バルブ２４が設けられている。
【００４７】
図２は、ハウジング１２と当該ハウジング１２内に配置された複数の中空ファイバ１４とを含む、本発明による前記装置４の斜視図を示している。前記ハウジング１２は、実質的に、チューブ状／筒状／円筒形状を有する。前記ハウジング１２の入口側の近傍で当該ハウジング１２の外周面上に第１ポート２６が設けられ、前記ハウジング１２の出口側の近傍には第２ポート２８が設けられている。図１に図示されている前記第２ライン１８は、前記第２ポンプ１６によって装置４から血液の血漿を運び出すために、前記第１ポート２６および／又は前記第２ポート２８に接続することができる。
【００４８】
図３は、本発明による前記装置４の斜視側面図を示している。図３の図示において、前記装置４は、その入口側を第１カバーキャップ３０によって、そしてその出口側を第２カバーキャップ３２、によってカバーされている。これらカバーキャップ３０，３２は、同じ構成であり、その形状とサイズとにおいて、前記ハウジング１２の円形の入口又は出口に適合されている。
【００４９】
図４は、本発明による前記装置４の、図３に図示断面線Ａ−Ａに沿った概略断面図を示している。図４の図において、前記中空ファイバ１４は、ハウジング１２内での中空ファイバ１４の配置を図２の場合よりもより良く図示するために、僅かに拡大して図示されている。前記複数の中空ファイバ１４は、前記実質的筒状／円筒状のハウジング１２の長手／軸心方向に延出して、当該ハウジング１２によって形成される内部空間の実質的に全部を埋めている（図２も参照）。前記中空ファイバ１４の全体は中空ファイバ膜を形成している。
【００５０】
図５は、前記装置４に設けられた単一の中空ファイバ１４の拡大斜視図を示している。前記中空ファイバ１４の基材は、好ましくは、ポリアミドであって、その上に、ジエチルアミノアルキル又はジエチルアミノアリルが、触手状（図示せず）にグラフト結合されている。図５に図示されているように、前記中空ファイバ１４は多孔性である。
【００５１】
図６は、前記中空ファイバ１４の略図であって、ここで、前記多孔性構造は複数の拡大細孔３４によって表されている。図７および図８は、図６に図示の中空ファイバ１４の、図６中の断面線Ｂ−Ｂに沿った断面図である。
【００５２】
本発明のコア態様を図７と図８とを使用して説明する。図７は、欧州特許出願公開第１６０２３８７号明細書の従来技術から知られている血液処置を図示し、図８は、本発明による血液処置を図示している。
【００５３】
図７に図示の前記中空ファイバ１４は、機能化表面３６を有する。当該機能化表面３６は、正に荷電され、血液４４に見られる病原性毒素３８をそれ自体に結合してそれらを血液４４から除去するように構成されている。前記機能化表面３６は、前記中空ファイバ１４の内表面４０と、当該中空ファイバ１４の外表面４２上との両方と、前記細孔３４の領域、とに設けられている。前記機能化表面３６は、化学改変、特に、グラフト重合、によって作られる。
【００５４】
今、もしも、血漿４６と血液細胞４８とを有する血液４４が、図７に図示されているように中空ファイバ１４を通って流れると、前記血液４４中、特に、血漿４６中にある負荷電の病原性毒素３８は、前記内表面４０と外表面４４２の両方、更に、前記細孔３４の領域で、前記正荷電の中空ファイバ１４（の表面）に結合し、これによって血液から除去される。前記細孔３４のサイズ又は直径は、血液細胞４８がこれらの細孔３４を通って流れることができないように構成されている。もしも、図７に図示されている血液細胞４８が前記機能化表面３６に接触すると、これらの血液細胞４８は、図７においてフラッシュによって示されているようにダメージを受ける／破壊される。従来技術では、血液細胞４８は、従って、これら血液細胞４８が装置４又は中空ファイバ１４に入らないように、血漿４６から分離されなければならない。
【００５５】
本発明に依れば、前記中空ファイバ１４の前記内表面４０は、更に、血液適合性で抗凝固性のコーティング５０（図８を参照）を備えている。当該コーティング５０は、負荷電陰イオン溶液（たとえば、ヘパリン等の抗凝固性ポリアニオン）の流れを前記中空ファイバ１４に通して流す（図示の血液処理の前に）、ことによって施される。これによって、一方では、図８に図示の中空ファイバ１４の内表面４０上の隣接する正および負の、従って、中和化電荷によって、中空ファイバ１４上の前記機能化正荷電表面３６が、前記負荷電陰イオン溶液によって、結合／除電／中和される。他方では、コーティング５０が前記（予め）機能化された表面３６に結合する。当該コーティング５０は、血液適合性で、抗凝固性であって、これにより、中空ファイバ１４を通って流れる血液細胞４８は、それらが前記内表面４０に当たる時（図８においてチェックマークで示されている）、ダメージを受けない。前記コーティング５０は、前記機能化表面３６に対して適合性であって、それに付着する。
【００５６】
今、もしも、血漿４６と血液細胞４８とを含む血液４４が図８に図示されている中空ファイバ１４を通って流れると、血液４４中、特に、血漿４６中にある負荷電病原性毒素３８は、外表面４２と、細孔３４の領域においては、正荷電の中空ファイバ１４（の表面）とにのみ結合し、これによって血液から除去される。中空ファイバ１４の内表面４０には病原性毒素３８は結合せず、そして既に説明したように、血液細胞４８は、ダメージを受けない。本発明の前記装置４において、従って、当該装置４の上流側で血漿４６から血液細胞４８を分離する必要がない。
【００５７】
図示の血液処置前に中空ファイバ１４を通って流れる前記陰イオン溶液の流量と陰イオン濃度を設定することによって、中空ファイバ１４の細孔３４と外表面４２とはコーティングせず、中空ファイバ１４の内表面４０のみをコーティングすることが可能である。これは、特に、流量を低い値に設定し、陰イオン濃度を高い値（より粘着性の高い溶液）に設定することによって達成される。前記陰イオン溶液の量を調節することによって、前記中空ファイバ１４の内表面４０の飽和（ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）とコーティング５０の厚みとを調節することができる。ここで、それは、中空ファイバ１４に入る液体の量が大きければ大きいほど、コーティング５０の厚みが大きくなるように適用される。
【００５８】
図１に図示の前記遮断バルブ２４は、前記陰イオン溶液が前記装置４又は前記複数の中空ファイバ１４に導入される時に閉じられる。
【００５９】
図９は、本発明による前記方法のフローチャートを示している。本発明の方法に依れば、先ず、工程Ｓ１において複数の多孔性中空ファイバ１４が作られる。次に、工程Ｓ２において、これら中空ファイバ１４は、病原性毒素をそれ自体に結合し、それらを血液から除去する機能化表面３６を備えるように、改変／前処理される。次に、工程Ｓ３において、前記複数の多孔性中空ファイバ１４がハウジング１２に挿入される。工程Ｓ４において、前記ハウジング１２は、バルブ（前記遮断バルブ２４）によって、その出口側が閉じられ、そして、これと並行して、工程Ｓ５において、陰イオン容液の量、流量及び陰イオン濃度が調節される。最後に、工程Ｓ６において、前記陰イオン溶液は、前記ハウジング１２内に配設された前記中空ファイバ１４に通して流される。
【符号の説明】
【００６０】
２     体外潅流システム
４     装置
６     ヒト
８     第１ライン
１０   第１ポンプ
１２   ハウジング
１４   中空ファイバ
１６   第２ポンプ
１８   第２ライン
２０   第３ライン
２２   第４ライン
２４   遮断バルブ
２６   第１ポート
２８   第２ポート
３０   第１カバーキャップ
３２   第２カバーキャップ
３４   細孔
３６   機能化表面
３８   病原性毒素
４０   内表面
４２   外表面
４４   血液
４６   血漿
４８   血液細胞
５０   （血液適合性で抗凝固性の）コーティング
【図１】
2019141591.tif 000003
【図２】
2019141591.tif 000004
【図３】
2019141591.tif 000005
【図４】
2019141591.tif 000006
【図５】
2019141591.tif 000007
【図６】
2019141591.tif 000008
【図７】
2019141591.tif 000009
【図８】
2019141591.tif 000010
【図９】
2019141591.tif 000011