(57)【要約】【課題】硬化時の発熱が非常に小さく、しかも操作性に優れた硬組織補修用組成物及び硬組織補修用キットを提供する。【解決手段】（メタ）アクリレート系モノマー（Ａ）、（メタ）アクリレート系重合体粉末（Ｂ）及びトリアルキルボロキシン（Ｃ）を含む硬組織補修用組成物；並びに、このモノマー（Ａ）、重合体粉末（Ｂ）、トリアルキルボロキシン（Ｃ）の各成分が、任意の組合せで３つ以上に分割されて収容された部材を有する硬組織補修用キット。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（メタ）アクリレート系モノマー（Ａ）、（メタ）アクリレート系重合体粉末（Ｂ）及びトリアルキルボロキシン（Ｃ）を含む硬組織補修用組成物。
【請求項２】
（メタ）アクリレート系モノマー（Ａ）１０〜４５質量部、（メタ）アクリレート系重合体粉末（Ｂ）５４.９〜８０質量部、トリアルキルボロキシン（Ｃ）０.１〜１０質量部（成分（Ａ）〜（Ｃ）の合計を１００質量部とする）を含む請求項１に記載の硬組織補修用組成物。
【請求項３】
さらに造影剤（Ｘ）０〜７０質量部を含む請求項２に記載の硬組織補修用組成物。
【請求項４】
重合時の最高発熱温度が５０℃未満である請求項１〜３の何れかに記載の硬組織用補修用組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の硬組織補修用組成物に含まれるモノマー（Ａ）、重合体粉末（Ｂ）、トリアルキルボロキシン（Ｃ）の各成分が、任意の組合せで３つ以上に分割されて収容された部材を有する硬組織補修用キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、硬化時の発熱が小さく、操作性に優れた硬組織補修用組成物及び硬組織補修用キットに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、骨、軟骨等の硬組織と人工関節との固定用の骨セメント、骨粗しょう症治療用等に用いる骨充填剤、人工骨材料等として、様々な硬組織補修用組成物が検討されてきている。例えば、ポリメチルメタクリレート、メチルメタクリレート、及び過酸化ベンゾイル（重合開始剤）を含む組成物、（メタ）アクリレート、リン酸カルシウム等の無機フィラー、及び有機過酸化物を含む組成物等が検討されてきている（例えば特許文献１）。しかし、このような組成物は、重合開始剤として過酸化ベンゾイルを使用しているので硬化時の発熱が大きく（最高発熱温度が約９０℃）、患部組織に損傷を与える恐れがある。また、過酸化ベンゾイルを使用すると硬化時間(セッティングタイム)が比較的短くなるので、操作性は必ずしも良くない。
【０００３】
特許文献２には（メタ）アクリレート（Ａ）、（メタ）アクリレート重合体（Ｂ）、特定の重合開始剤（Ｃ）及び造影剤（Ｘ）を含む硬組織補修用組成物が開示されている。この組成物は、重合開始剤（Ｃ）として部分酸化トリブチルホウ素を含む有機ホウ素化合物を使用することにより硬化時の発熱が比較的小さく、しかも作業性に優れている。しかし、硬化時の最高温度は６６℃に到達しており、患部組織に損傷を与える恐れを低減するにはさらなる低発熱化が望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平８−２２４２９４号公報
【特許文献２】特開２０１４−２０８２５０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、上記課題を解決すること、即ち、硬化時の発熱が非常に小さく、しかも操作性に優れた硬組織補修用組成物及び硬組織補修用キットを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、トリアルキルボロキシンを重合開始剤として用いることが非常に有効であることを見出し本発明の完成に至った。すなわち本発明は、以下の事項により特定される。
【０００７】
［１］（メタ）アクリレート系モノマー（Ａ）、（メタ）アクリレート系重合体粉末（Ｂ）及びトリアルキルボロキシン（Ｃ）を含む硬組織補修用組成物。
【０００８】
［２］（メタ）アクリレート系モノマー（Ａ）１０〜４５質量部、（メタ）アクリレート系重合体粉末（Ｂ）５４.９〜８０質量部、トリアルキルボロキシン（Ｃ）０.１〜１０質量部（成分（Ａ）〜（Ｃ）の合計を１００質量部とする）を含む［１］に記載の硬組織補修用組成物。
【０００９】
［３］さらに造影剤（Ｘ）０〜７０質量部を含む［２］に記載の硬組織補修用組成物。
【００１０】
［４］重合時の最高発熱温度が５０℃未満である［１］〜［３］の何れかに記載の硬組織用補修用組成物。
【００１１】
［５］［１］に記載の硬組織補修用組成物に含まれるモノマー（Ａ）、重合体粉末（Ｂ）、トリアルキルボロキシン（Ｃ）の各成分が、任意の組合せで３つ以上に分割されて収容された部材を有する硬組織補修用キット。
【発明の効果】
【００１２】
本発明においては、重合開始剤としてトリアルキルボロキシン（Ｃ）を用いるので、重合時の最高発熱温度が抑制され、生体組織の発熱による損傷を抑えることができる。また、セッティングタイムが長いので操作性に優れる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
［（メタ）アクリレート系モノマー（Ａ）］
本発明に用いるモノマーは、（メタ）アクリレート系モノマー（Ａ）である（以下、単にモノマー（Ａ）ということがある）。本発明において「（メタ）アクリレート」は、アクリレート及びメタクリレートの総称である。また一般に、酸性基を有するモノマーは、硬組織への接着性が優れており、したがって、例えば、酸性基を持たない（メタ）アクリレート系モノマーに対して、酸性基を有するモノマーを適量併用して接着性を向上させることもできる。
【００１４】
酸性基を持たない単官能（メタ）アクリレート系モノマーの具体例としては、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸ベンジル、（メタ）アクリル酸イソボルニル等の（メタ）アクリル酸アルキルエステル；２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、５−ヒドロキシペンチル（メタ）アクリレート、６−ヒドロキシヘキシル（メタ）アクリレート、１,２−ジヒドロキシプロピルモノ（メタ）アクリレート、１,３−ジヒドロキシプロピルモノ（メタ）アクリレート、エリスリトールモノ（メタ）アクリレート等の（メタ）アクリル酸のヒドロキシアルキルエステル；ジエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールモノ（メタ）アクリレート等のポリアルキレングリコールモノ（メタ）アクリレート；エチレングリコールモノメチルエーテル（メタ）アクリレート、エチレングリコールモノエチルエーテル（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールモノメチルエーテル（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールモノアルキルエーテル（メタ）アクリレート等の（ポリ）アルキレングリコールモノアルキルエーテル（メタ）アクリレート；パーフルオロオクチル（メタ）アクリレート、ヘキサフルオロブチル（メタ）アクリレート等の（メタ）アクリル酸のフルオロアルキルエステル；γ−（メタ）アクリロキシプロピルトリメトキシシラン、γ−（メタ）アクリロキシプロピルトリ（トリメチルシロキシ）シラン等の（メタ）アクリロキシアルキル基を有するシラン化合物；テトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレート等の複素環を有する（メタ）アクリレート、が挙げられる。
【００１５】
酸性基を持たない多官能（メタ）アクリレート系モノマーの具体例としては、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ブチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ネオペンチルグリコールジ（メタ）アクリレート、へキシレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリトールテトラ（メタ）アクリレート等のアルカンポリオールのポリ（メタ）アクリレート；ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジブチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサ（メタ）アクリレート等のポリオキシアルカンポリオールポリ（メタ）アクリレート；下記一般式（１）で表される脂環系又は芳香族ジ（メタ）アクリレート
【００１６】
【化１】
2019054936.tif 000002
（式（１）中、Ｒは水素原子又はメチル基であり、ｍ及びｎは各々独立して０〜１０の数であり、Ｒ１は、
【００１７】
【化２】
2019054936.tif 000003
のいずれかである）；
【００１８】
下記一般式（２）で表される脂環系又は芳香族エポキシジ（メタ）アクリレート
【００１９】
【化３】
2019054936.tif 000004
（式（２）中、Ｒ、ｎ及びＲ１は、前記式（１）中のＲ、ｎ及びＲ１と同じである）；
下記式（３）で表される分子中にウレタン結合を有する多官能（メタ）アクリレート
【００２０】
【化４】
2019054936.tif 000005
【００２１】
（式（３）中、Ｒは前記式（１）中のＲと同じであり、Ｒ２は、
【００２２】
【化５】
2019054936.tif 000006
のいずれかである。）；が挙げられる。
【００２３】
以上の例示化合物のうち、単官能（メタ）アクリレート系モノマーとしては、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル等の（メタ）アクリル酸アルキル；２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、１,３−ジヒドロキシプロピルモノ（メタ）アクリレート、エリスリトールモノ（メタ）アクリレート等の（メタ）アクリル酸のヒドロキシアルキルエステル；トリエチレングリコールモノメチルエーテル（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート等のポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートが好ましい。
【００２４】
以上の例示化合物のうち、多官能（メタ）アクリレート系モノマーとしては、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート等の分子内にエチレングリコール鎖を有するジ（メタ）アクリレート；下記式（１）−ａで表される化合物
【００２５】
【化６】
2019054936.tif 000007
（式（１）−ａ中、Ｒ、ｍ及びｎは、前記式（１）中のＲ、ｍ及びｎと同じである）；
【００２６】
下記式（２）−ａで表される化合物
【００２７】
【化７】
2019054936.tif 000008
（式（２）−a中、Ｒは、前記式（１）中のＲと同じである）；
【００２８】
下記式（３）−ａで表される化合物
【００２９】
【化８】
2019054936.tif 000009
（式（３）−ａ中、Ｒは、前記式（１）中のＲと同じである）；
が好ましい。
【００３０】
これら（メタ）アクリレート系モノマーは２種以上を併用しても良い。
【００３１】
酸性基を有するモノマーの具体例としては、（メタ）アクリル酸及びその無水物、１,４−ジ（メタ）アクリロキシエチルピロメリット酸、６−（メタ）アクリロキシエチルナフタレン１,２,６−トリカルボン酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−ｐ−アミノ安息香酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−ｏ−アミノ安息香酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−ｍ−アミノ安息香酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−５−アミノサリチル酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−４−アミノサリチル酸、４−（メタ）アクリロキシエチルトリメリット酸及びその無水物、４−（メタ）アクリロキシブチルトリメリット酸及びその無水物、４−（メタ）アクリロキシヘキシルトリメリット酸及びその無水物、４−（メタ）アクリロキシデシルトリメリット酸及びその無水物、２−（メタ）アクリロイルオキシ安息香酸、３−（メタ）アクリロイルオキシ安息香酸、４−（メタ）アクリロイルオキシ安息香酸、β−（メタ）アクリロイルオキシエチルハイドロジェンサクシネート、β−（メタ）アクリロイルオキシエチルハイドロジェンマレエート、β−（メタ）アクリロイルオキシエチルハイドロジェンフタレート、１１−（メタ）アクリロイルオキシ−１,１−ウンデカンジカルボン酸、ｐ−ビニル安息香酸等のカルボン酸基又はその無水物基を有するモノマー；（２−（メタ）アクリロキシエチル）ホスホリック酸、（２−（メタ）アクリロキシエチルフェニル）ホスホリック酸、１０−（メタ）アクリロキシデシルホスホリック酸等の燐酸基を有するモノマー；ｐ−スチレンスルホン酸、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸等のスルホン酸基を有するモノマーが挙げられる。中でも、４−メタアクリロキシエチルトリメリット酸及びその無水物が好ましい。
【００３２】
これら酸性基を有するモノマーは２種以上を併用しても良い。また、酸性基を有するモノマーはカルシウム塩としても使用できる。
【００３３】
モノマー（Ａ）の配合量は、好ましくは１０〜４５質量部、より好ましくは２０〜４５質量部、特に好ましくは２５〜３６質量部（成分（Ａ）〜（Ｃ）の合計を１００質量部とする）である。上記各範囲の下限値は、塗布の容易性や操作性、骨組織内への侵入性等の点で意義がある。上限値は、接着強度、機械物性等の点で意義がある。モノマー（Ａ）が酸性基を有するモノマーを含む場合、酸性基を有するモノマーの量は、モノマー（Ａ）合計１００質量％に対して好ましくは０.０１〜２０質量％である。
【００３４】
［（メタ）アクリレート系重合体粉末（Ｂ）］
本発明に用いる重合体粉末は、（メタ）アクリレート系重合体粉末（Ｂ）である（以下、単に重合体粉末（Ｂ）ということがある）。本発明において「重合体」は、単独重合体及び共重合体の総称である。
【００３５】
（メタ）アクリレート系重合体の具体例としては、ポリメチル（メタ）アクリレート、ポリエチル（メタ）アクリレート、メチル（メタ）アクリレート・エチル（メタ）アクリレート共重合体、メチル（メタ）アクリレート・ブチル（メタ）アクリレート共重合体、メチル（メタ）アクリレート・スチレン共重合体等の非架橋重合体；メチル（メタ）アクリレート・エチレングリコールジ（メタ）アクリレート共重合体、メチル（メタ）アクリレート・トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート共重合体、（メタ）アクリル酸メチルとブタジエン系モノマーとの共重合体等の架橋重合体及び部分的にカルシウム塩を形成している重合体が挙げられる。また、金属酸化物又は金属塩が非架橋重合体又は架橋重合体で被覆された有機・無機複合体であっても良い。
【００３６】
重合体粉末（Ｂ）は、１種の重合体粉末を単独で用いても良いし、複数種の重合体粉末の混合物を用いても良い。中でも、比表面積及び／又は体積平均粒径が異なる２種以上の重合体粉末の混合物を用いることが好ましい。
【００３７】
重合体粉末（Ｂ）の各粒子の形態は、球形、不定形の何れでも良いが、球形の重合体粉末と不定形の重合体粉末の混合物を用いることが好ましい。球形の粒子は比表面積が比較的小さく、不定形の粒子は比表面積が比較的大きいので、両者は比表面積の違いにより区別できる。本発明においては、球形の重合体粉末として、比表面積が０.０５〜０.５ｍ２／ｇの重合体粉末（ｂ１）を用いることが好ましく、不定形の重合体粉末として、比表面積が１.５〜４.５ｍ２／ｇの重合体粉末（ｂ３）を用いることが好ましい。さらに、球形の重合体粉末（ｂ１）と不定形の重合体粉末（ｂ３）の中間の形態を有する比表面積０.５１〜１.２ｍ２／ｇの重合体粒子（ｂ２）を併せて用いることも好ましい。比表面積の測定方法は、後述する実施例の欄に記載のとおりである。
【００３８】
重合体粉末（ｂ１）の比表面積は０.０５〜０.５ｍ２／ｇであり、好ましくは０.１〜０.４ｍ２／ｇである。重合体粉末（ｂ２）の比表面積は０.５１〜１.２ｍ２／ｇであり、好ましくは０.７〜１.１ｍ２／ｇである。重合体粉末（ｂ３）の比表面積は１.５〜４.５ｍ２／ｇであり、好ましくは２.５〜３.５ｍ２／ｇである。
【００３９】
重合体粉末（ｂ１）の重量平均分子量は、好ましくは１万〜５００万、より好ましくは５万〜１５４万、特に好ましくは１０万〜５０万である。重合体粉末（ｂ２）の重量平均分子量は、好ましくは１万〜５００万、より好ましくは５万〜１６６万、特に好ましくは１０万〜５０万である。重合体粉末（ｂ３）の重量平均分子量は、好ましくは１５万〜５００万、より好ましくは２０万〜１１５万、特に好ましくは２４万〜６７万である。重量平均分子量の測定方法は、後述する実施例の欄に記載のとおりである。
【００４０】
重合体粉末（ｂ１）の体積平均粒径は、好ましくは１２.７〜７７μｍ、より好ましくは１５〜４５μｍ、特に好ましくは１７.５〜３５μｍである。重合体粉末（ｂ２）の体積平均粒径は、好ましくは１〜１５μｍ、より好ましくは３.５〜１０μｍである。重合体粉末（ｂ３）の体積平均粒径は、好ましくは０.３〜６０μｍ、より好ましくは７.５〜５０μｍ、特に好ましくは１５.７〜４０μｍである。体積平均粒径の測定方法は、後述する実施例の欄に記載のとおりである。
【００４１】
重合体粉末（Ｂ）の重量平均分子量（すなわち一種の重合体粉末を単独で用いた場合はその重合体粉末の重量平均分子量、また２種以上の重合体粉末の混合物を用いた場合は混合物全体の重量平均分子量）は、好ましくは５万〜５００万、より好ましくは７.５万〜２００万、特に好ましくは７.５万〜８８万、最も好ましくは１０万〜４０万である。重合体粉末（Ｂ）の体積平均粒径（すなわち一種の重合体粉末を単独で用いた場合はその重合体粉末の体積平均粒径、また２種以上の重合体粉末の混合物を用いた場合は混合物全体の体積平均粒径）は、好ましくは１０〜７７μｍ、より好ましくは１５〜４５μｍ、特に好ましくは１５〜３０μｍである。
【００４２】
以上の各重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により求めた標準ポリスチレン換算の分子量である。
【００４３】
重合体粉末（Ｂ）配合量は、好ましくは５４.９〜８０質量部、より好ましくは５６.７〜７３.７質量部、（成分（Ａ）〜（Ｃ）の合計を１００質量部とする）である。重合体粉末（Ｂ）１００質量％中の重合体粉末（ｂ１）の量は、好ましくは５０.５〜９５質量％、より好ましくは５３〜８５質量％である。重合体粉末（ｂ２）の量は、好ましくは０〜３３.５質量％、より好ましくは０〜２５質量％である。重合体粉末（ｂ３）の量は、好ましくは５〜４９.５質量％、より好ましくは１５〜４７質量％、特に好ましくは１５〜３７質量％である。
【００４４】
［トリアルキルボロキシン（Ｃ）］
本発明においては、重合開始剤としてトリアルキルボロキシン（Ｃ）を用いる。これにより、硬化時の発熱温度が低くなるので、生体組織の熱による損傷が大幅に軽減される。また、セッティングタイムが長くなるので、操作性も改善される。本発明における最高発熱温度は、好ましくは５０℃未満、より好ましくは４０℃未満である。本発明において、重合時における最高発熱温度は、骨セメントに関する国際規格ＩＳＯ５８３３：２００２（外科用インプラント−アクリル樹脂セメント）に規定の条件で測定する。
【００４５】
トリアルキルボロキシン（Ｃ）の具体例としては、トリメチルボロキシン、トリエチルボロキシン、トリ−ｎ−プロピルボロキシン、トリ−ｎ−ブチルボロキシン、トリ−ｎ−ペンチルボロキシン、トリ−ｎ−ヘキシルボロキシン等の炭素原子数が１〜６のアルキル基を有するトリアルキルボロキシンが挙げられる。中でも、炭素原子数が２〜６のアルキル基を有するトリアルキルボロキシンが好ましく、トリ−ｎ−ブチルボロキシンが最も好ましい。
【００４６】
トリアルキルボロキシン（Ｃ）は、例えば、対応する市販のボロン酸の脱水を伴う反応蒸留によって合成できる。
【００４７】
トリアルキルボロキシンの配合量は、好ましくは０.１〜１０質量部、より好ましくは１.０〜７.０質量部、特に好ましくは２.１〜４.３質量部（成分（Ａ）〜（Ｃ）の合計を１００質量部とする）である。
【００４８】
本発明においてはトリアルキルボロキシン（Ｃ）を重合開始剤として用いるが、本発明の効果を損なわない範囲内において、他の重合開始剤を併用しても良い。
【００４９】
トリアルキルボロキシン（Ｃ）は、非プロトン性溶媒で希釈されていても良い。非プロトン性溶媒によりトリアルキルボロキシン（Ｃ）が希釈されると、発熱がさらに穏やかとなり、極めて多量の硬組織補修用組成物を使用する場合でも、硬組織補修用組成物と接する組織への熱による損傷が少なくなる傾向にある。非プロトン性溶媒の１気圧における沸点は、通常３０℃〜１５０℃であり、好ましくは５０℃〜１２０℃である。沸点が上記範囲未満である場合には、搬送時あるいは保存中にトリアルキルボロキシン（Ｃ）から非プロトン性溶媒が揮発、飛散等してしまい、その効果が低下してしまう傾向にある。また、沸点が上記範囲を超える場合には、本発明の硬組織補修用組成物から形成される硬化物への非プロトン性溶媒の残存が多くなり、硬化物の患部に対する接着強さ及び曲げ弾性率、引張り強さ、圧縮強度、曲げ強さ等の物性が乏しくなる傾向にある。
【００５０】
非プロトン性溶媒としては、トリアルキルボロキシン（Ｃ）と反応するヒドロキシ基、メルカプト基等の活性水素を含有する基を有さず、トリアルキルボロキシン（Ｃ）と均一な溶液を形成しうる溶媒が好ましい。
【００５１】
非プロトン性溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素；フルオロベンゼン、１,１−ジクロロエタン、１,２−ジクロロエタン、いわゆるフロン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステルが挙げられる。中でも、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の飽和脂肪族炭化水素、エーテル、エステルが好ましく、ヘキサン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルがより好ましい。これら非プロトン性溶媒は、単独で又は２種以上組み合わせて使用できる。
【００５２】
非プロトン性溶媒の含有量は、トリアルキルボロキシン（Ｃ）１００質量部に対し、好ましくは０〜２５質量部である。非プロトン性溶媒の含有量が上記範囲を超えてしまう場合には、トリアルキルボロキシン（Ｃ）の重合開始能を低下させる傾向にある。
【００５３】
［造影剤（Ｘ）］
本発明の硬組織補修用組成物は、造影剤（Ｘ）を含んでも良い。造影剤（Ｘ）の体積平均粒径は、好ましくは２５.１μｍ未満、より好ましくは０.１５〜１８.０μｍ、特に好ましくは０.１５〜１５.５μｍである。
【００５４】
造影剤（Ｘ）の種類は特に限定されない。具体例としては、硫酸バリウム、酸化ジルコニア、炭酸ビスマス、タングステン酸カルシウム、イットリビウム、ヨウ素化合物が挙げられる。中でも、硬組織用途、特に骨セメントとしての使用実績がある点から、硫酸バリウム、酸化ジルコニアが好ましい。
【００５５】
造影剤（Ｘ）の配合量は、モノマー（Ａ）、重合体粉末（Ｂ）、及び重合開始剤（Ｃ）の合計１００質量部に対して、好ましくは０〜７０質量部、より好ましくは０〜４５質量部、特に好ましくは２.５〜３３.８質量部、最も好ましくは４.５〜２２.５質量部である。
【００５６】
［その他成分］
本発明の硬組織補修用組成物は、必要に応じて、重合禁止剤を含んでも良い。重合禁止剤としては、ハイドロキノン、ジブチルハイドロキノン等のハイドロキノン化合物類や、ハイドロキノンモノメチルエーテル、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール等のフェノール類、カテコール、ピロガロール、ベンゾキノン、２−ヒドロキシベンゾキノン、ｐ−メトキシフェノール、ｔ−ブチルカテコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン及びｔ−ブチルヒドロキノンが挙げられる。中でも、ハイドロキノンモノメチルエーテルと２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾールの混合物が好ましい。また、それ自体の安定性の点から、ハイドロキノンモノメチルエーテルが好ましい場合もある。重合禁止剤は、単独で又は２種以上組み合わせて使用できる。
【００５７】
重合禁止剤の添加量は、硬組織補修用組成物全量に対して、好ましくは１〜１５００ｐｐｍ、より好ましくは５〜１０００ｐｐｍ、特に好ましくは５〜５００ｐｐｍである。また、重合禁止剤の添加量は、モノマー（Ａ）に対して、１０〜５０００ｐｐｍ、より好ましくは２５〜１０００ｐｐｍ、特に好ましくは２５〜５００ｐｐｍである。
【００５８】
本発明の硬組織補修用組成物は、必要に応じて、紫外線吸収剤を含んでも良い。紫外線吸収剤の具体例としては、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３’,５’−ジ−tert−ブチル−２’−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（５’−tert−ブチル−２’−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−（１,１,３,３−テトラメチルブチル）フェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３’,５’−ジ−tert−ブチル−２’−ヒドロキシフェニル）−５−クロロベンゾトリアゾール、２−（３’−tert−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル）−５−クロロベンゾトリアゾール、２−（３’−sec−ブチル−５’−tert−ブチル−２’−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−４’−オクトキシフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３’,５’−ジ−tert−アミル−２’−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３’,５’−ビス（α,α−ジメチルベンジル）−２’−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３’−tert−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（２−オクチルオキシカルボニルエチル）フェニル）−５−クロロベンゾトリアゾール、２−（３’−tert−ブチル−５’−［２−（２−エチルヘキシルオキシ）カルボニルエチル］−２’−ヒドロキシフェニル）−５−クロロベンゾトリアゾール、２−（３’−tert−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（２−メトキシカルボニルエチル）フェニル）−５−クロロベンゾトリアゾール、２−（３'−tert−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（２−メトキシカルボニルエチル）フェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３’−tert−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（２−オクチルオキシカルボニルエチル）フェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３’−tert−ブチル−５’−［２−（２−エチルヘキシルオキシ）カルボニルエチル］−２’−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３’−ドデシル−２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３’−tert−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（２−イソオクチルオキシカルボニルエチル）フェニル）ベンゾトリアゾールと２,２’−メチレン−ビス［４−（１,１,３,３−テトラメチルブチル）−６−ベンゾトリアゾール−２−イルフェノール］との混合物、２−［３’−tert−ブチル−５’−（２−メトキシカルボニルエチル）−２’−ヒドロキシフェニル］ベンゾトリアゾールとポリエチレングリコール３００とのエステル交換反応生成物、［［Ｒ−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯＯＣＨ2］3］2−（式中、Ｒ＝３’−tert−ブチル−４’−ヒドロキシ−５’−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イルフェニル）等のベンゾトリアゾール化合物；
【００５９】
２,４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−オクトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−デシルオキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−ドデシルオキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシベンゾフェノン、２,２’,４,４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン及び２,２’−ジヒドロキシ−４,４’−ジメトキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン化合物；
【００６０】
サリチル酸４−tert−ブチルフェニル、サリチル酸フェニル、サリチル酸オクチルフェニル、ジベンゾイルレゾルシノール、ビス（４−tert−ブチルベンゾイル）レゾルシノール、ベンゾイルレゾルシノール、２,４−ジ−tert−ブチルフェニル ３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエート、ヘキサデシル ３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエート、オクタデシル ３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエート、及び安息香酸２−メチル−４,６−ジ−tert−ブチルフェニル、及び安息香酸３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエート；
【００６１】
セバシン酸ビス（２,２,６,６−テトラメチルピペリジル）、コハク酸ビス（２,２,６,６−テトラメチルピペリジル）、セバシン酸ビス（１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジル）、ビス（１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジル）ｎ−ブチル−３,５−ジ−第三−ブチル−４−ヒドロキシベンジルマロネート、１−ヒドロキシエチル−２,２,６,６−テトラメチル−４−ヒドロキシピペリジンとコハク酸との縮合生成物、Ｎ,Ｎ’−ビス−（２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジル）ヘキサメチレンジアミンと４−第三−オクチルアミノ−２,６−ジクロロ−１,３,５−ｓ−トリアジンとの縮合生成物、トリス−（２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジル）ニトリロトリアセテート、テトラキス−（２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジル）−１,２,３,４−ブタンテトラオエート、１,１’−（１,２−エタンジイル）ビス（３,３,５,５−テトラメチルピペラジノン）、４−ベンゾイル−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、４−ステアリルオキシ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、ビス（１,２,２,６,６−ペンタメチル−４−ピペリジル）２−ｎ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−３,５−ジ−第三−ブチルベンジル）マロネート、３−ｎ−オクチル−７,７,９,９−テトラメチル−１,３,８−トリアザスピロ［４.５］デカン−２,４−ジオン、セバシン酸ビス（１−オクチルオキシ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジル）、コハク酸ビス（１−オクチルオキシ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジル）、Ｎ,Ｎ’−ビス−（２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジル）ヘキサメチレンジアミンと４−モルホリノ−２,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジンとの縮合生成物、２−クロロ−４,６−ジ−（４−ｎ−ブチルアミノ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジル）−１,３,５−トリアジンと１,２−ビス（３−アミノプロピルアミノ）エタンとの縮合生成物、２−クロロ−４,６−ジ−（４−ｎ−ブチルアミノ−１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジル）−１,３,５−トリアジンと１,２−ビス（３−アミノプロピルアミノ）エタンとの縮合生成物、８−アセチル−３−ドデシル−７,７,９,９−テトラメチル−１,３,８−トリアゾスピロ［４.５］デカン−２,４−ジオン、及び３−ドデシル−１−（２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピロリジン−２,５−ジオン、及び３−ドデシル−１−（１,２,２,６,６−ペンタメチル−４−ピペリジル）ピロリジン−２,５−ジオン等のヒンダードアミン化合物；
【００６２】
４,４’−ジオクチルオキシオキサニリド、２,２’−ジエトキシオキサニリド、２,２’−ジオクチルオキシ−５,５’−ジ−tert−ブチルオキサニリド、２,２’−ジドデシルオキシ−５,５’−ジ−tert−ブチルオキサニリド、２−エトキシ−２’−エチルオキサニリド、Ｎ,Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミノプロピル）オキサルアミド、２−エトキシ−５−tert−ブチル−２’−エチルオキサニリドと２−エトキシ−２’−エチル−５,４’−ジ−tert−ブチルオキサニリドとのその混合物、ｏ−及びｐ−メトキシ−、並びにｏ−及びｐ−エトキシ−二置換オキサニリドの混合物等のオキサルアミド化合物；
【００６３】
２,４,６−トリス（２−ヒドロキシ−４−オクチルオキシフェニル）−１,３,５−トリアジン、２−（２−ヒドロキシ−４−オクチルオキシフェニル）−４,６−ビス（２,４−ジメチルフェニル）−１,３,５−トリアジン、２−（２,４−ジヒドロキシフェニル）−４,６−ビス（２,４−ジメチルフェニル）−１,３,５−トリアジン、２,４−ビス（２−ヒドロキシ−４−プロピルオキシフェニル）−６−（２,４−ジメチルフェニル）−１,３,５−トリアジン、２−（２−ヒドロキシ−４−オクチルオキシフェニル）−４,６−ビス（４−メチルフェニル）−１,３,５−トリアジン、２−（２−ヒドロキシ−４−ドデシルオキシフェニル）−４,６−ビス（２,４−ジメチルフェニル）−１,３,５−トリアジン、２−［２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−３−ブチルオキシプロピルオキシ）フェニル］−４,６−ビス（２,４−ジメチルフェニル）−１,３,５−トリアジン、２−［２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−３−オクチルオキシプロピルオキシ）フェニル］−４,６−ビス（２,４−ジメチルフェニル）−１,３,５−トリアジン、及び２−［４−ドデシル／トリデシルオキシ−（２−ヒドロキシプロピル）オキシ−２−ヒドロキシフェニル］−４,６−ビス（２,４−ジメチルフェニル）−１,３,５−トリアジン等の２−（２−ヒドロキシフェニル）−１,３,５−トリアジン化合物；
【００６４】
例えば、トリフェニルホスフィット、ジフェニルアルキルホスフィット、フェニルジアルキルホスフィット、トリス（ノニルフェニルホスフィット）、トリラウリルホスフィット、トリオクタデシルホスフィット、ジステアリルペンタエリスリチルジホスフィット、トリス−（２,４−ジ−第三−ブチルフェニル）ホスフィット、ジイソデシルペンタエリスリチルジホスフィット、ビス−（２,４−ジ−第三−ブチルフェニル）ペンタエリスリチルジホスフィット、ビス−（２,６−ジ−第三−ブチル−４−メチルフェニル）ペンタエリスリチルジホスフィット、ビス−イソデシルオキシペンタエリスリチルジホスフィット、ビス−（２,４−ジ−第三−ブチル−６−メチルフェニル）ペンタエリスリチルジホスフィット、ビス（２,４,６−トリ−第三−ブチルフェニル）ペンタエリスリチルジホスフィット、トリステアリルソルビチルトリホスフィット、テトラキス（２,４−ジ−第三−ブチルフェニル）４,４’−ビフェニレンジホスホナイト、６−イソオクチルオキシ−２,４,８,１０−テトラ−第三ブチル−１２Ｈ−ジベンゾ［ｄ、ｇ］−１,３,２−ジオキサホスホシン、６−フルオロ−２,４,８,１０−テトラ−第三−ブチル−１２−メチルジベンゾ［ｄ,ｇ］−１,３,２−ジオキサホスホシン、ビス−（２,４−ジ−第三−ブチル−６−メチルフェニル）メチルホスフィット及びビス（２,４−ジ−第三−ブチル−６−メチルフェニル）エチルホスフィット等のホスフィット化合物又はホスホナイト化合物等が挙げられる。中でも、ベンゾトリアゾール化合物が好ましい。
【００６５】
紫外線吸収剤の添加量は、モノマー（Ａ）に対して、好ましくは１０〜１,０００ｐｐｍ、より好ましくは１００〜８００ｐｐｍである。このように紫外線吸収剤を添加することにより、モノマーを含む液の着色が抑制され、モノマー自体の保存安定性が向上する傾向にある。
【００６６】
その他成分の例としては、さらに軟質剤、可塑剤が挙げられる。
【００６７】
軟質剤としては、例えば、天然ゴム、合成ゴム等のゴム、熱可塑性エラストマー等のエラストマーが挙げられる。このような軟質剤により硬組織補修用組成物の柔軟性を高めることができる。合成ゴムとしては、例えば、ＥＰＴ（エチレン・プロピレン・ターポリマー）等が挙げられる。上記熱可塑性エラストマーとしては、例えば、スチレン系エラストマー、塩化ビニル系エラストマー、オレフィン系エラストマー、ポリエステル系エラストマー、ポリアミド系エラストマー、及びウレタン系エラストマーが挙げられる。エラストマーの分子量は、通常１０００〜１００万、好ましくは２０００〜５０万である。また上記エラストマーのガラス転移点（Ｔｇ）は、通常２０℃以下、好ましくは０℃以下である。
【００６８】
可塑剤としては、クエン酸エステル、イソクエン酸エステル、酒石酸エステル、リンゴ酸エステル、乳酸エステル、グリセリン酸エステル及びグリコール酸エステル等のヒドロキシカルボン酸エステル；トリメリト酸トリメチル、ジ安息香酸ジエチレングリコール、マロン酸ジエチル、ｏ−アセチルクエン酸トリエチル、フタル酸ベンジルブチル、ジ安息香酸ジプロピレングリコール、アジピン酸ジエチル、o−アセチルクエン酸トリブチル、セバシン酸ジメチル、並びにアルキレングリコールジエステル、等が挙げられる。
【００６９】
軟質剤及び可塑剤の添加量は、材料の種類によって適宜選択されるが、通常、硬組織補修用組成物全体の中で、通常０〜３０質量％、好ましくは０〜２０質量％、より好ましくは０〜１０質量％含有するように用いられる。
【００７０】
その他成分の例としては、さらに保存剤が挙げられる。保存剤の具体例としては、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、エチルパラベン、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、ブチルパラベン；クレゾール、クロロクレゾール；レゾルシノール、４−ｎ−ヘキシルレゾルシノール、３ａ,４,７,７ａ−テトラヒドロ−２−（（トリクロロメチル）チオ）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン；塩化ベンズザルコニウム、塩化ベンザルコニウムナトリウム、塩化ベンゼトニウム；安息香酸、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、ｏ−フェニルフェノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール、ホウ酸フェニル水銀や硝酸フェニル水銀や酢酸フェニル水銀等のフェニル水銀化合物、ホルムアルデヒドが挙げられる。
【００７１】
その他成分の一例としては、さらに抗感染剤、抗生物質、抗菌剤、抗ウィルス剤、鎮痛薬、鎮痛薬の配合物、食欲抑制薬、抗蠕虫薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗利尿薬、下痢止め薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗偏頭痛薬剤、制嘔吐剤、抗新生物薬、抗パーキンソン病薬、止痒薬、抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬、抗コリン作用薬、交感神経興奮剤、心臓血管用薬剤、抗不整脈薬、抗高血圧薬、利尿薬、血管拡張剤、免疫抑制薬、筋弛緩剤、副交感神経遮断薬、覚醒薬、鎮静剤、精神安定剤、コリン作用薬、化学療法薬、放射性医薬品、骨誘導性薬、膀胱静止性のヘパリン中和剤、凝血原、止血剤、キサンシン誘導体、ホルモン、天然由来又は遺伝子工学によって合成されたタンパク質、多糖類、糖蛋白質、リポ蛋白質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗原、バソプレシン、バソプレシン類似体、エピネフリン、セレクチン、凝血促進性の毒物、プラスミノゲン活性化因子阻害剤、血小板活性剤、骨形成因子、骨成長因子、止血作用を有する合成ペプチド、及びその他の薬学的又は治療的成分が挙げられる。なお、これら成分を含むことにより、本発明の硬組織補修用組成物は、ドラッグ・デリバリー・システムや再生医療用途にも用いることができる。
【００７２】
抗菌剤の具体例としては、元素ヨウ素、固体ポリビニルピロリドンヨウ素、ポリビニルピロリドンヨウ素；トリブロモフェノール、トリクロロフェノール、テトラクロロフェノール、ニトロフェノール、３−メチル−４−クロロ−フェノール、３,５−ジメチル−４−クロロフェノール、フェノキシエタノール、ジクロロフェン、ｏ−フェニルフェノール、ｍ−フェニルフェノール、ｐ−フェニルフェノール、２−ベンジル−４−クロロフェノール、２,４−ジクロロ−３,５−ジメチルフェノール、４−クロロチモール、クロルフェン、トリクロサン、フェンチクロール、フェノール、２−メチルフェノール、３−メチルフェノール、４−メチルフェノール、４−エチルフェノール、２,４−ジメチルフェノール、２,５−ジメチルフェノール、３,４−ジメチルフェノール、２,６−ジメチルフェノール、４−ｎ−プロピルフェノール、４−ｎ−ブチルフェノール、４−ｎ−アミルフェノール、４−ｔｅｒｔ−アミルフェノール、４−ｎ−ヘキシルフェノール、４−ｎ−ヘプチルフェノール、モノアルキルハロフェノール、ポリアルキルハロフェノール、芳香族ハロフェノール、並びにそれらのアンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩等のフェノール化合物；硝酸銀、ヘキサクロロフェン、メルブロミンが挙げられる。
【００７３】
抗生物質の具体例としては、ゲンタマイシン、ゲンタマイシン硫酸塩、トブラマイシン、トブラマイシン硫酸塩、アミカシン、アミカシン硫酸塩、ジベカシン、ジベカシン硫酸塩、バンコマイシン、バンコマイシン塩酸塩、ホスホマイシン、セファゾリン、セファゾリンナトリウム塩、ミノサイクリン、クリンダマイシン、コリスチン、リネゾリド、テトラサイクリン塩酸塩、テトラサイクリン水和物、オキシテトラサイクリン及びエリスロマイシンが挙げられる。
【００７４】
抗生物質の添加量はその種類によって適宜選択されるが、通常、重合体粉末（Ｂ）、重合開始剤（Ｃ）、及び造影剤（Ｘ）の合計１００質量部に対して、通常０〜３０質量％、好ましくは０〜２０質量％、より好ましくは０〜１０質量％含有するように用いられる。
【００７５】
硬組織補修用組成物には、さらに組織修復の促進等を目的として骨形成因子、骨成長因子、及びその他の薬学的又は治療的成分等を含ませてもよい。
【００７６】
その他成分の一例としては、さらに、レンジ油、グレープフルーツ油、レモン油、ライム油、丁子油、ウインターグリーン油、ペパーミント油、ペパーミントスピリット、バナナ留出物、キュウリ留出物、蜂蜜留出物、ローズウオータ、メントール、アネトール、サリチル酸アルキル、ベンズアルデヒド、グルタミン酸一ナトリウム、エチルバニリン、チモール、及びバニリン等の香料が挙げられる。
【００７７】
また、その他成分の一例としては、さらに、周辺の骨組織等との視覚的な区別の明瞭化、密着性の向上、圧縮強度等物性の強化、活性ラジカル種の補足による周辺の骨組織等への侵襲性の低減のために無機充填剤（ただし、前述のＸ線造影剤を除く）、有機充填剤、有機複合フィラー、着色剤等が含まれていてもよい。
【００７８】
無機充填剤としては、例えば、ビスマス酸化物、チタン酸化物、酸化亜鉛、酸化アルミニウム粒子等の金属酸化物粉末；リン酸ジルコニウム等の金属塩粉末；シリカガラス、アルミニウム含有ガラス、バリウム含有ガラス、ストロンチウム含有ガラス、ジルコニウムシリケートガラス等のガラスフィラー；銀徐放性を有するフィラー、カルシウム徐放性を有するフィラー：及びフッ素徐放性を有するフィラーが挙げられる。硬化後の無機充填剤とモノマー（Ａ）との間で強固な結合を形成する観点からは、シラン処理、ポリマーコート等の表面処理を施した無機充填剤を使用することが好ましい。これら無機充填剤は、単独で又は２種以上組み合わせて使用できる。
【００７９】
着色剤としては、例えば、赤色２号及びそのアルミニウムレーキ、赤色３号及びそのアルミニウムレーキ、赤色１０２号及びそのアルミニウムレーキ、赤色１０４号の（１）及びそのアルミニウムレーキ、またはバリウムレーキ、赤色１０５号の（１）及びそのアルミニウムレーキ、赤色１０６号及びそのアルミニウムレーキ、黄色４号及びそのアルミニウムレーキ、またはバリウムレーキ、またはジルコニウムレーキ、黄色５号及びそのアルミニウムレーキ、またはバリウムレーキ、またはジルコニウムレーキ、緑色３号及びそのアルミニウムレーキ、青色１号及びそのアルミニウムレーキ、またはバリウムレーキ、またはジルコニウムレーキ、青色２号及びそのアルミニウムレーキ、赤色２０１号、赤色２０２号、赤色２０３号、赤色２０４号、赤色２０５号、赤色２０６号、赤色２０７号、赤色２０８号、赤色２１３号、赤色２１４号、赤色２１５号、赤色２１８号、赤色２１９号、赤色２２０号、赤色２２１号、赤色２２３号、赤色２２５号、赤色２２６号、赤色２２７号及びそのアルミニウムレーキ、赤色２２８号、赤色２３０号の（１）及びそのアルミニウムレーキ、赤色２３０号の（２）及びそのアルミニウムレーキ、赤色２３１号及びそのアルミニウムレーキ、赤色２３２号及びそのアルミニウムレーキ、だいだい色２０１号、だいだい色２０３号、だいだい色２０４号、だいだい色２０５号及びそのアルミニウムレーキ、またはバリウムレーキ、またはジルコニウムレーキ、だいだい色２０６号、だいだい色２０７号及びそのアルミニウムレーキ、黄色２０１号、黄色２０２号の（１）及びそのアルミニウムレーキ、黄色２０２号の（２）及びそのアルミニウムレーキ、黄色２０３号及びそのアルミニウムレーキ、またはバリウムレーキ、またはジルコニウムレーキ、黄色２０４号、黄色２０５号、緑色２０１号及びそのアルミニウムレーキ、緑色２０２号、緑色２０４号及びそのアルミニウムレーキ、緑色２０５号及びそのアルミニウムレーキ、またはジルコニウムレーキ、青色２０１号、青色２０２号及びそのバリウムレーキ、青色２０３号、青色２０４号、青色２０５号及びそのアルミニウムレーキ、褐色２０１号及びそのアルミニウムレーキ、紫色２０１号、赤色４０１号及びそのアルミニウムレーキ、赤色４０４号、赤色４０５号、赤色５０１号、赤色５０２号及びそのアルミニウムレーキ、赤色５０３号及びそのアルミニウムレーキ、赤色５０４号及びそのアルミニウムレーキ、赤色５０５号、赤色５０６号及びそのアルミニウムレーキ、だいだい色４０１号、だいだい色４０２号及びそのアルミニウムレーキ、またはバリウムレーキ、だいだい色４０３号、黄色４０１号、黄色４０２号及びそのアルミニウムレーキ、黄色４０３号の（１）及びそのアルミニウムレーキ、黄色４０４号、黄色４０５号、黄色４０６号及びそのアルミニウムレーキ、黄色４０７号及びそのアルミニウムレーキ、緑色４０１号、緑色４０２号及びそのアルミニウムレーキ、またはバリウムレーキ、青色４０３号、青色４０４号、紫色４０１号及びそのアルミニウムレーキ、黒色４０１号及びそのアルミニウムレーキ、クロロフィル、クロロフィリン、マラカイトグリーン、クリスタルバイオレット、ブリリアントグリーン、コバルトフタロシアニン、カロテン、ビタミンＢ１２及びこれらから誘導された誘導体が挙げられる。これら着色剤は、単独で又は２種以上組み合わせて使用できる。
【００８０】
着色剤の添加量はその種類によって適宜選択されるが、通常、重合体粉末（Ｂ）、重合開始剤（Ｃ）、及び造影剤（Ｘ）の合計１００質量部に対して、通常０〜５質量％、好ましくは０〜２質量％、より好ましくは０〜１質量％含有するように用いられる。
【００８１】
［硬組織補修用組成物］
本発明の硬組織補修用組成物は、モノマー（Ａ）、重合体粉末（Ｂ）、トリアルキルボロキシン（Ｃ）、造影剤（Ｘ）及びその他必要に応じて含まれる成分を混合して調製される。その組成物は患部に適用することにより使用できる。なお、本発明において「硬組織補修用組成物」とは、硬組織同士の接着、硬組織内への充填、硬組織とチタン、セラミックス、ステンレス等の人工物との接着、硬組織と軟組織等の他の組織との接着に用いられるものであって、歯と充填物との接着（即ち、歯科用途）は含まない。
【００８２】
これら各成分を混合する際には、混合される順序は限定されないが、得られる硬組織補修用組成物の安定性がより優れるという点では、まずモノマー（Ａ）及びトリアルキルボロキシン（Ｃ）を混合し、続いて造影剤（Ｘ）が混合された重合体粉末（Ｂ）が混合されることが好ましく、モノマー（Ａ）及びトリアルキルボロキシン（Ｃ）及び、造影剤（Ｘ）が混合された重合体粉末（Ｂ）が同時に混合されることがより好ましい。
【００８３】
また、本発明の硬組織補修用組成物が重合禁止剤を含む場合には、得られる組成物の安定性がより優れるという点では、モノマー（Ａ）と重合禁止剤との混合物、及びトリアルキルボロキシン（Ｃ）をまず混合し、続いて造影剤（Ｘ）が混合された重合体粉末（Ｂ）が混合されることが好ましく、モノマー（Ａ）と重合禁止剤、トリアルキルボロキシン（Ｃ）、及び造影剤（Ｘ）が混合された重合体粉末（Ｂ）が同時に混合されることがより好ましい。
【００８４】
本発明の硬組織補修用組成物を硬化する前、ドライ・ヒート、スチーム、エチレンオキサイド（ＥＯ）、過酸化水素等のガス、濾過、液体等による処理により、滅菌してもよい。また、硬組織補修用組成物を患部に充填する前に、あらかじめ患部表面をアルコール等の消毒液で消毒してもよい。さらに、硬組織補修用組成物を患部に充填する前に、患部との密着性を改善すること等を目的として、前処理を行ってもよい。上記前処理用の液としては、例えば、生理食塩水等が挙げられる。
【００８５】
［硬組織補修用キット］
本発明の硬組織補修用組成物が長期にわたり形態や性能が変化し、本発明の効果を損なう恐れがある場合には、モノマー（Ａ）、重合体粉末（Ｂ）、トリアルキルボロキシン（Ｃ）、造影剤（Ｘ）及びその他必要に応じて含まれる成分からなる硬組織補修に用いる全成分を、単独であるいは任意の組合せで分割して３つ以上の部材に収納した硬組織補修用キットとして保存し、使用前に混合して硬組織補修用組成物とすることができる。収納用の部材としては、モノマー（Ａ）やトリアルキルボロキシン（Ｃ）の揮散、飛散を防ぐために、例えば、ガスバリヤー性がある密閉可能な樹脂容器、あるいはガラスアンプル等がある。重合体粉末（Ｂ）の収納用の部材としては、吸湿を防ぐための密閉の良好な樹脂及びガラス製容器、又はエチレンオキサイド（ＥＯ）、過酸化水素等のガスによる滅菌を行うための樹脂製不織布や滅菌紙が挙げられる。
【００８６】
上記成分を保存する方法としては、例えば、モノマー（Ａ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物、造影剤（Ｘ）が混合された重合体粉末（Ｂ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物、トリアルキルボロキシン（Ｃ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物の３つに分割して保存する方法が好ましい。それ以外にも、例えば、モノマー（Ａ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物、重合体粉末（Ｂ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物、造影剤（Ｘ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物、トリアルキルボロキシン（Ｃ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物の４つに分割して保存する方法、モノマー（Ａ）、造影剤（Ｘ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物、重合体粉末（Ｂ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物、重合開始剤（Ｃ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物の３つに分割して保存する方法も可能である。
【００８７】
これら分割された成分は別々の部材、例えばアンプル等の容器等に入れられ、硬組織補修用キットに収容されて製品として提供できる。
【００８８】
硬組織補修用キットは、保管により形態や性能が変化し、本発明の効果を損なう恐れがない限りその構成に特に制限はないが、モノマー（Ａ）、造影剤（Ｘ）が混合された重合体粉末（Ｂ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物、及び重合開始剤（Ｃ）がそれぞれ別個に収納されており、モノマー（Ａ）とトリアルキルボロキシン（Ｃ）とがまず混合され、続いて造影剤（Ｘ）が混合された重合体粉末（Ｂ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物が混合される構成を有することが好ましく、モノマー（Ａ）と造影剤（Ｘ）が混合された重合体粉末（Ｂ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物、トリアルキルボロキシン（Ｃ）が同時に混合される構成を有することがより好ましい。このような構成とすることで、より安定した性能を有する硬組織補修用組成物が得られやすい。
【００８９】
硬組織補修用キットとしては、例えば、モノマー（Ａ）、造影剤（Ｘ）が混合された重合体粉末（Ｂ）、及びトリアルキルボロキシン（Ｃ）がそれぞれ別個に収納された部材（例えば、樹脂製容器、ガラス製アンプル等）と、これらを収納された部材から取り出し混合するための部材（例えば、セメントガン、混合容器、混合皿、セメント注入器、シリンダー等）とを有するキット等が挙げられる。
【００９０】
キットとしては、例えば、モノマー（Ａ）、造影剤（Ｘ）が混合された重合体粉末（Ｂ）及びトリアルキルボロキシン（Ｃ）が、一つの混合容器内の隔壁又はスペーサーにより３以上に分離されたチャンバー内にそれぞれ別個に収納され、隔壁の破壊、移動、又はスペーサーの除去により混合容器にあらかじめ設計されたバイパスをモノマー（Ａ）及びトリアルキルボロキシン（Ｃ）が通過し、造影剤（Ｘ）が混合された重合体粉末（Ｂ）と接触し、あらかじめ設置された撹拌翼を操作することで混合が可能な撹拌ユニットを有するキット等が挙げられる。
【００９１】
３以上に分離されたチャンバー内に各成分が収納された一つの混合容器からなるキットは、本発明の組成物を二つ以上の部材、典型的には各容器に分割して使用直前に混合して使用する方法と比較して煩雑さが低減し、さらに、混合容器から直接組成物を注入できるセメントガン等の治具により患部に直接充填することができ、手技的かつ経済的に有用である。
【００９２】
また、トリアルキルボロキシン（Ｃ）の一部ないしは全部を、あらかじめ、硬組織補修用組成物を骨、軟骨等の硬組織等の患部や軟組織、その他チタン、セラミックス、ステンレス等の人工物に塗布する際に使用する治具に含有させ、使用直前にモノマー（Ａ）又はモノマー（Ａ）と重合禁止剤とを含む混合物、重合体粉末（Ｂ）、及びその他必要に応じて含まれる成分と治具とを接触させて、本発明の硬組織補修用組成物をその場で調製し、そのまま患部に充填することもできる。
【００９３】
患部に充填する治具としては、例えば、セメントガン等が挙げられる。
【００９４】
なお、上述の硬組織補修用キット等には、上述したアルコール等の消毒液、密着性を改善すること等を目的とした前処理用のための溶液等が含まれていてもよい。
【００９５】
さらに上述のキット等で保存する場合には、好ましくは各成分が変質しない（例えば、モノマーが硬化しない）条件で、可視光等の電磁波等により滅菌処理してもよい。
【実施例】
【００９６】
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明する、ただし、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００９７】
（１）比表面積
重合体粉末の比表面積は、前処理として室温での真空脱気を行い、装置ＢＥＬＳＯＲＰ−ｍｉｎｉ（マイクロトラックベル社製）を用いて、液体窒素温度下における窒素ガス吸着法にて測定した。
【００９８】
（２）重量平均分子量（Ｍｗ）
重合体粉末の重量平均分子量（Ｍｗ）は、重合体粉末を試薬特級テトラヒドロフラン（和光純薬工業社製）に溶解させ、この溶液を疎水性０.４５μｍポリテトラフルオロエチレン製フィルターで濾過したものを、島津製作所製高速液体クロマトグラフィーＬＣ−１０ＡＤ、検出器Ｓｈｏｄｅｘ社製ＲＩ−１０１を用いて測定した（標準ポリスチレン換算）。
【００９９】
（３）体積平均粒径Ｄ５０
重合体粉末及び造影剤の体積平均粒径は、分散溶媒として試薬特級メタノール（溶媒屈折率１.３３）（和光純薬工業社製）又は、０.２質量％ヘキサメタりん酸ナトリウム水溶液（溶媒屈折率１.３３）（和光純薬工業社製）を使用し、装置内臓超音波ホモジナイザーで５分間（出力２５Ｗ）にて分散させ、装置Ｌｏａｄｉｎｇ  Ｉｎｄｅｘ適量範囲内の濃度条件において、循環速度５０％（１００％時、６５ｍＬ/ｓｅｃ）で、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  ＭＴ３３００ＥＸＩＩ（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ社製  粒度分布計）を用いて測定した。
【０１００】
（４）セッティングタイム（分）
骨セメントに関する国際規格ＩＳＯ５８３３：２００２（外科用インプラント−アクリル樹脂セメント）に規定の条件で測定した。
【０１０１】
（５）最高発熱温度（℃）
最高発熱温度も同様に、骨セメントに関する国際規格ＩＳＯ５８３３：２００２（外科用インプラント−アクリル樹脂セメント）に規定の条件で測定した。
【０１０２】
［モノマー（Ａ）］
実施例及び比較例において、モノマー（Ａ）としては、メタクリル酸メチルを用いた。
【０１０３】
［重合体粉末（ｂ１）］
実施例及び比較例において、球状の重合体粉末（ｂ１）としては、ポリメチルメタクリレート（比表面積＝０.３２ｍ２／ｇ、Ｍｗ＝１２.４万、体積平均粒径Ｄ５０＝２１.５μｍ）を用いた。
【０１０４】
［重合体粉末（ｂ３）］
実施例及び比較例において、不定形の重合体粉末（ｂ３）としては、ポリメチルメタクリレート（比表面積＝２.９ｍ２／ｇ、Ｍｗ＝４３.９万、体積平均粒径Ｄ５０＝２２.２μｍ）を用いた。
【０１０５】
［重合開始剤］
実施例１においては、重合開始剤として下記方法で合成したトリ−ｎ−ブチルボロキシンを用いた。
【０１０６】
（トリ−ｎ−ブチルボロキシンの合成）
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ｎ−ブチルボロン酸（東京化成工業社製）４９.０ｇを仕込み、蒸留装置を組み立てた。１２０℃に加熱してｎ−ブチルボロン酸を溶融させた後、系内を減圧にし、留分を回収した。本留として無色の液体であるトリ−ｎ−ブチルボロキシン３１.３ｇを得た。
【０１０７】
比較例１においては、重合開始剤として８５質量％の部分酸化トリブチルホウ素と１５質量％のエタノール混合物（三井化学社製、品番ＢＣ−Ｓ１ｉ）（重合開始剤の合計を１００質量％とする）を用いた。比較例２においては、重合開始剤として過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、商品名Ｌｕｐｅｒｏｘ（登録商標）Ａ７５）を用いた。
【０１０８】
［造影剤（Ｘ）］
実施例及び比較例において、造影剤（Ｘ）としては、硫酸バリウム（堺化学工業社製）を用いた。
【０１０９】
［実施例１、比較例１〜２］
まず、重合体粉末（Ｂ）及び造影剤（Ｘ）を表１に示す配合比であらかじめ均一に分散させた混合物と、５０ｍＬガラス製サンプル管内で、表１に示す配合比であらかじめ混合させておいたモノマー（Ａ）と重合開始剤（Ｃ）とを、ポリプロピレン製容器（松風社製、商品名トレーレジン混和器）及びシリコンゴム製のヘラを用いて、２３℃で６０秒間混合し、適切な静置時間の経過後、糸引きが無くなり軟塊状となった硬組織補修用組成物を得た。その組成物について最高発熱温度（℃）を測定し、且つセッティングタイムの評価を行った。結果を表１に示す。
【０１１０】
なお、表中の各成分の括弧書きで示す配合比は、成分（Ａ）〜（Ｃ）の合計１００質量部を基準とする比率（質量部）である。また、成分（ｂ１）及び（ｂ３）の配合比は、重合体粉末（Ｂ）１００質量％を基準とする比率（質量％）である。
【０１１１】
【表１】
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【０１１２】
表１に示すとおり、重合開始剤としてトリアルキルボロキシン（Ｃ）を用いた実施例１は、最高発熱温度が低く、セッティングタイムも適度なものであった。一方、重合開始剤として、８５質量％の部分酸化トリブチルホウ素と１５質量％のエタノール混合物（ＢＣ−Ｓ１ｉ）（重合開始剤（Ｃ）の合計を１００質量％とする）を用いた比較例１、並びに、過酸化ベンゾイルを用いた比較例２は、最高発熱温度が高く、セッティングタイムも短かった。
【産業上の利用可能性】
【０１１３】
本発明の硬組織補修用組成物は、硬組織同士の接着、硬組織内への充填、硬組織とチタン、セラミックス、ステンレス等の人工物との接着、硬組織と軟組織等の他の組織との接着、骨、軟骨等の硬組織と人工関節との固定用等に用いる骨セメント、骨の欠損部への充填材、骨補填材、人工骨等に有用である。