(57)【要約】      （修正有）【課題】疼痛又は関連症状を治療又は緩和するためのビスホスホネート化合物による、経口バイオアベイラビリティーの向上した経口剤形の提供。【解決手段】ビスホスホネート化合物として、ゾレドロン酸の塩形態及び賦形剤を含む経口医薬組成物であって、前記経口医薬組成物における前記ゾレドロン酸の塩形態は、ゾレドロン酸の二酸形態と比べて哺乳動物において増強した経口バイオアベイラビリティーを有する、経口医薬組成物。前記経口医薬組成物は、それを必要とするヒトに投与され、６週の期間内に、２００ｍｇから５００ｍｇの前記ゾレドロン酸の塩形態の総量が投与されることが好ましい。【選択図】図８
2019059771.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゾレドロン酸の塩形態および賦形剤を含む経口医薬組成物であって、
前記経口医薬組成物における前記ゾレドロン酸の塩形態は、ゾレドロン酸の二酸形態と比べて哺乳動物において増強した経口バイオアベイラビリティーを有する、経口医薬組成物。
【請求項２】
前記経口医薬組成物は、疼痛の治療のために前記哺乳動物に投与される、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
前記経口医薬組成物は、それを必要とするヒトに投与され、前記ヒトは、６週の期間内に、２００ｍｇから５００ｍｇの前記ゾレドロン酸の塩形態の総量を受け取る、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
前記疼痛は、炎症性疼痛である、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
前記疼痛は、関節炎に関連する、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
前記疼痛は、複合性局所疼痛症候群に関連する、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
前記疼痛は、腰痛である、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
前記ゾレドロン酸の塩形態の総量は、６週間の間に投与される６週用量で与えられる、請求項３に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
前記ゾレドロン酸の塩形態は、１ヶ月に２から５回経口投与される、請求項３に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
前記ゾレドロン酸の塩形態は、毎月投与される、請求項３に記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
前記ゾレドロン酸の塩形態は、毎週経口投与される、請求項３に記載の経口医薬組成物。
【請求項１２】
前記ゾレドロン酸の塩形態は、１または２ヶ月の間毎週経口投与される、請求項１１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
前記ゾレドロン酸の塩形態は、毎日経口投与される、請求項３に記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
前記ゾレドロン酸の塩形態は、１０ｍｇから１００ｍｇの量で毎週経口投与される、請求項３に記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
前記ゾレドロン酸の塩形態は、３０ｍｇから１００ｍｇの量で経口医薬組成物において投与される、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項１６】
前記ゾレドロン酸の塩形態は、５０ｍｇの量で経口医薬組成物において投与される、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項１７】
５０ｍｇから７５ｍｇの前記ゾレドロン酸の塩形態は毎週経口投与される、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項１８】
前記ゾレドロン酸の塩形態は、６週間毎週経口投与される、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項１９】
前記ゾレドロン酸の塩形態は、１０ｍｇから１００ｍｇの量で毎日経口投与される、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２０】
前記ゾレドロン酸の塩形態は、５から１０日間連続して経口投与される、請求項１９に記載の経口医薬組成物。
【請求項２１】
前記経口医薬組成物は、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）の前記ゾレドロン酸の塩形態を含有する、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項２２】
前記経口医薬組成物は、バイオアベイラビリティー増強剤を含有しない、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ビスホスホネート化合物は、破骨細胞活性の強力な阻害剤であり、骨粗鬆症および骨パージェント病のような骨に関連する症状を治療するために臨床的に使用されている。さらに、多発性骨髄腫および固形腫瘍からの骨転移を含む癌に関連する症状にも使用されている。それらは、一般的に、経口バイオアベイラビリティーが低い。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
ゾレドロン酸のようなビスホスホネート化合物の経口剤形が、疼痛または関連症状を治療または緩和するために使用できることが発見された。
【０００３】
いくつかの実施形態は、哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形を含み、前記ゾレドロン酸は、哺乳動物の特定の種に対する経口剤形の投与において、約５０ｎｇ・時間／ｍＬから約７００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線（ＡＵＣ）下面積をもたらす量で存在することを特徴とする。
【０００４】
いくつかの実施形態は、哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形を含み、前記ゾレドロン酸は、哺乳動物の特定の種に対する経口剤形の投与において、約５ｎｇ／ｍＬから約３００ｎｇ／ｍＬのゾレドロン酸のＣ最大をもたらす量で存在することを特徴とする。
【０００５】
いくつかの実施形態は、哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形を含み、前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に対する経口剤形の投与が、約０．４時間から約１２時間のゾレドロン酸のＴ最大をもたらすように構成されていることを特徴とする。
【０００６】
いくつかの実施形態は、哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定に種に対して約１から約５０の１２時間持続血漿濃度要因を有するように構成されていることを特徴とする。
【０００７】
いくつかの実施形態は、哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定に種に対して約１０から約３０の２４時間持続血漿濃度要因を有するように構成されていることを特徴とする。
【０００８】
いくつかの実施形態は、哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定に種に対して約６から約２０の３６時間持続血漿濃度要因を有するように構成されていることを特徴とする。
【０００９】
いくつかの実施形態は、哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定に種に対して約５から約２０の４８時間持続血漿濃度要因を有するように構成されていることを特徴とする。
【００１０】
いくつかの実施形態は、哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定に種に対して約４から約２０の７２時間持続血漿濃度要因を有するように構成されていることを特徴とする。
【００１１】
いくつかの実施形態は、哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形を含み、前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種が、１２時間で、約０．５ｎｇ／ｍＬから約５ｎｇ／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成されていることを特徴とする。
【００１２】
いくつかの実施形態は、哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形を含み、前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種におけるゾレドロン酸の排泄半減期が約３０時間から約１００時間であるように構成されていることを特徴とする。
【００１３】
いくつかの実施形態は、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状の治療を必要とする哺乳動物に対してゾレドロン酸を含む経口剤形を投与することを含む、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状を治療する方法を含み、前記ゾレドロン酸は、哺乳動物への経口剤形の投与において、約５０ｎｇ時間／ｍＬから約７００ｎｇ時間／ｍＬのゾレドロン酸のＡＵＣをもたらす量で前記経口剤形に存在することを特徴とする。
【００１４】
いくつかの実施形態は、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状の治療を必要とする哺乳動物に対してゾレドロン酸を含む経口剤形を投与することを含む、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状を治療する方法を含み、前記ゾレドロン酸は、哺乳動物への経口剤形の投与において、約５ｎｇ／ｍＬから約３００ｎｇ／ｍＬのゾレドロン酸のＣ最大をもたらす量で前記経口剤形に存在することを特徴とする。
【００１５】
いくつかの実施形態は、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状の治療を必要とする哺乳動物に対してゾレドロン酸を含む経口剤形を投与することを含む、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状を治療する方法を含み、前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種への経口剤形の投与が、約０．４時間から約１時間のゾレドロン酸のＴ最大をもたらすように構成されていることを特徴とする。
【００１６】
いくつかの実施形態は、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状の治療を必要とする哺乳動物に対してゾレドロン酸を含む経口剤形を投与することを含む、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状を治療する方法を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物に対して約１２から約５０の１２時間持続血漿濃度要因を有するように構成されていることを特徴とする。
【００１７】
いくつかの実施形態は、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状の治療を必要とする哺乳動物に対してゾレドロン酸を含む経口剤形を投与することを含む、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状を治療する方法を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物に対して約１０から約３０の２４時間持続血漿濃度要因を有するように構成されていることを特徴とする。
【００１８】
いくつかの実施形態は、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状の治療を必要とする哺乳動物に対してゾレドロン酸を含む経口剤形を投与することを含む、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状を治療する方法を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物に対して約６から約２０の３６時間持続血漿濃度要因を有するように構成されていることを特徴とする。
【００１９】
いくつかの実施形態は、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状の治療を必要とする哺乳動物に対してゾレドロン酸を含む経口剤形を投与することを含む、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状を治療する方法を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物に対して約５から約２０の４８時間持続血漿濃度要因を有するように構成されていることを特徴とする。
【００２０】
いくつかの実施形態は、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状の治療を必要とする哺乳動物に対してゾレドロン酸を含む経口剤形を投与することを含む、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状を治療する方法を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物に対して約４から約２０の７２時間持続血漿濃度要因を有するように構成されていることを特徴とする。
【００２１】
いくつかの実施形態は、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状の治療を必要とする哺乳動物に対してゾレドロン酸を含む経口剤形を投与することを含む、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状を治療する方法を含み、前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種が、１２時間で、約０．５ｎｇ／ｍＬから約５ｎｇ／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成されていることを特徴とする。
【００２２】
いくつかの実施形態は、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状の治療を必要とする哺乳動物に対してゾレドロン酸を含む経口剤形を投与することを含む、疾患または骨、癌、もしくは痛みに関する症状を治療する方法を含み、前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種におけるゾレドロン酸の排泄半減期が約３０時間から約１００時間であるように構成されていることを特徴とする。
【００２３】
いくつかの実施形態は、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有する剤形を経口投与することを含むゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーを増強する方法を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態は、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有する剤形を含み、哺乳動物における二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の前記バイオアベイラビリティーは、同じ剤形中の二酸形態のゾレドロン酸の前記バイオアベイラビリティーよりも大きいことを特徴とする。
【００２５】
いくつかの実施形態は、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有する剤形を含み、前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに対して約４ｎｇ・ｈ／ｍＬから約２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらす二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含有することを特徴とする。
【００２６】
いくつかの実施形態は、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有する剤形を含み、ゾレドロン酸が二酸形態であると仮定した場合に存在するよりもより少ないモル量で存在し、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸は、剤形のより少ないモル量の二ナトリウム塩でも、哺乳動物の血漿まで送達されるゾレドロン酸の量を低減しない程度にまで、二酸形態のゾレドロン酸と比べて改善されたバイオアベイラビリティーを有することを特徴とする。
【００２７】
ビスホスホネート化合物について増強されたバイオアベイラビリティーを有する経口剤形を使用することができるが、ビスホスホネートのバイオアベイラビリティーが増強されていない、または実質的に増強されていない、ゾレドロン酸のようなビスホスホネート化合物を含む経口剤形を使用する治療でも、効果的となり得る。
【００２８】
いくつかの実施形態は、炎症性疼痛を緩和する方法であって、ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含み、哺乳動物は剤形の投与後、３時間を経過してから有意な疼痛の緩和を経験する。
【００２９】
いくつかの実施形態は、関節炎に関連する疼痛を緩和する方法であって、ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とするヒトへ投与することを含む。
【００３０】
いくつかの実施形態は、複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含む。
【００３１】
いくつかの実施形態は、ゾレドロン酸を含む経口剤形を含み、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは実質的に増強されていない。例えば、いくつかの実施形態において、剤形における経口バイオアベイラビリティーは約０．０１％から約４％である。
【００３２】
いくつかの実施形態は、本明細書中に記載されている経口剤形の複数のユニットを含む医薬品を含む。いくつかの実施形態において、経口剤形のそれぞれのユニットは約１ｍｇから約５０ｍｇのゾレドロン酸を含有する。
【００３３】
いくつかの実施形態は、炎症性疼痛を緩和する方法であって、ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態において、哺乳動物は、約８００ｍｇ／ｍ２以下であるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受ける。
【００３５】
いくつかの実施形態において、剤形は、哺乳動物の体表面積に基づき、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２を含有する。
【００３６】
いくつかの実施形態は、炎症性疼痛を緩和する方法であって、ゾレドロン酸を、それを必要とする哺乳動物へ経口投与することを含む。
【００３７】
いくつかの実施形態において、哺乳動物の体表面積に基づき、約３００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸が、１ヶ月当たり投与される。
【００３８】
いくつかの実施形態において、哺乳動物の体表面積に基づき、約５０ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸が、１ヶ月当たり投与される。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、炎症性疼痛のラットモデルにおける、３つの異なる投与量のゾレドロン酸を使用した疼痛の圧縮の閾値のプロット図である。測定は、ＢＬ（基線、ベースライン）および示されている日における投与後の様々な時点においてなされた。
【図２Ａ】図２Ａは、関節炎痛のラットモデルにおける、２つの異なる投与量のゾレドロン酸についての関節炎痛の回復を示すグラフ図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、関節炎痛のラットモデルにおける、２つの異なる投与量のゾレドロン酸についての疼痛の閾値を示すグラフ図である。
【図３】図３は、複合性局所疼痛症候群のラットモデルにおける、溶媒およびゾレドロン酸で治療したラットについての結果をまとめたグラフ図である。
【図４】図４は、複合性局所疼痛症候群のラットモデルにおける、溶媒およびゾレドロン酸で治療したラットについての後足の疼痛の閾値を示す図である。
【図５】図５は、複合性局所疼痛症候群のラットモデルにおける、溶媒およびゾレドロン酸で治療したラットについての体重負荷を示す図である。
【図６】図６は、複合性局所疼痛症候群のラットモデルにおける、溶媒およびゾレドロン酸で治療したラットについての足の厚さの変化を示す図である。
【図７】図７は、ゾレドロン酸の二酸形態と比較した、ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物の水溶解度を示す図である。
【図８】図８は、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態およびゾレドロン酸の二酸形態の１５０ｍｇ投与後の時間に対するイヌにおけるゾレドロン酸の血漿濃度を示す図である。
【図９】図９は、二酸形態と比較した二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形の圧縮性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
パミドロネートもしくはパミドロン酸、ネリドロネートもしくはネリドロン酸、オルパドロネートもしくはオルパドロン酸、アレンドロネートもしくはアレンドロン酸、インカドロネートもしくはインカドロン酸、イバンドロネートもしくはイバンドロン酸、リセドロネートもしくはリセドロン酸、ゾレドロネートもしくはゾレドロン酸、エチドロネートもしくはエチドロン酸、クロドロネートもしくはクロドロン酸、または、チルドロネートもしくはチルドロン酸等のような、ビスホスホネート化合物は、疼痛の緩和を含む望ましくない症状または疾患の治療のような、多数の医療目的のために使用され得る。これは、経口剤形での投与によって、多くの場合において達成し得る。一般的に、ゾレドロン酸のようなビスホスホネートを含む経口剤形は、疾患もしくは症状を治療するため、または、疼痛を緩和するために、ヒトのような哺乳動物へ、少なくとも１回、経口投与される。
【００４１】
“治療する”または“治療”という用語は、ヒトもしくは他の動物における疾患の診断、治癒、緩和もしくは防止を含む治療活動の任意の種類のもの、または、ヒトもしくは他の動物の体の構造もしくは任意の機能に他の影響を及ぼす任意の活性を、広く含んでいる。
【００４２】
ゾレドロン酸のようなビスホスホネートの経口剤形は、限定されないが、炎症性疼痛、関節炎痛、複合性局所疼痛症候群、腰仙部痛、筋骨格痛、神経因性疼痛、慢性疼痛、癌関連疼痛、急性疼痛および術後疼痛等を含む任意の種類の疼痛を治療するために、または、それを緩和するために、使用され得る。ある場合では、疼痛緩和は、一時的緩和であり得るし、または、疾患もしくは症状の改善または疾患もしくは症状の根本的な原因から独立して提供され得る。例えば、根本的な疾患は改善せず、または進行し続けるかもしれないが、当該疾患に罹患した個人の疼痛を緩和することができる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩の形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することにより、これらの症状の１つの治療を達成し得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
【００４３】
いくつかの実施形態において、治療される哺乳動物は、骨転移を患っていない。いくつかの実施形態において、治療される哺乳動物は、癌を患っていない。いくつかの実施形態において、治療される哺乳動物は、骨粗鬆症を患っていない。
【００４４】
例えば、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、腰痛、ならびに、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、びらん性骨関節炎、血清反応陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、関節周囲障害、強直性脊椎炎を含む軸性脊椎関節炎、パジェット病、線維性骨異形成、ＳＡＰＨＯ症候群、一過性腰変異性関節症、脊柱の粉砕骨折および骨粗鬆症等に関連する疼痛を含む筋骨格疼痛を緩和するために、経口投与され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩の形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することにより、これらの症状の１つの治療を達成し得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
【００４５】
ゾレドロン酸のようなビスホスホネートは、骨折を治療するまたは骨折の治癒を増強するために用いられ得る。
【００４６】
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、単一神経根障害、幻肢痛および中枢性疼痛を含む、神経因性疼痛を緩和するためにも経口投与され得る。神経因性疼痛の他の原因は、癌関連疼痛、腰部神経根圧迫、脊髄損傷、脳卒中後の疼痛、中枢多発性硬化症の疼痛、ＨＩＶ関連神経障害、および、放射線療法または化学療法関連神経症癌を含む。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩の形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することにより、これらの症状の１つの治療を達成し得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
【００４７】
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、筋骨格痛、関節炎痛および複合性局所疼痛症候群を含む、炎症性疼痛を緩和するために、経口投与され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩の形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することにより、これらの症状の１つの治療を達成し得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
【００４８】
筋骨格痛の実施例は、腰痛、ならびに、脊柱の粉砕骨折、線維性骨異形成、骨形成不全症、骨のパジェット病、一過性骨粗鬆症および腰部の一過性骨粗鬆症に関連する疼痛を含む。
【００４９】
ゾレドロン酸のようなビスホスホネートは、腰痛、またはＭＲＩもしくは他の医療画像装置で検知される骨の変化を有する他の筋骨格もしくは炎症症状を治療するためにも用いられ得る。例えば、ゾレドロン酸のようなビスホスホネートは、モディック変化に関連する腰痛、または磁気共鳴画像装置（ＭＲＩ）を用いて視認された椎体終板の信号の変化（VESC）及び骨髄変化を治療するために用いられ得る。モディック変化は、タイプ１（Ｍ１）、タイプ２（Ｍ２）およびタイプ３（Ｍ３）病変もしくは変化を含む様々なタイプに分類され得、そのいずれかは、ゾレドロン酸などのビスホスホネートを用いて治療され得る。ＶＥＳＣは、限定されないが、脊椎炎、外傷、並びに強直性脊椎炎、シュモールの結節、骨折、腫瘍、および脊髄梗塞を含む脊椎関節症を含む異なるタイプの腰痛を有する患者に見られ得る。強直性脊椎炎における病変は、MRIまたは他の医用撮像装置を用いて検出し得る骨炎および脊椎椎間板炎を含む。
【００５０】
ゾレドロン酸のようなビスホスホネートはまた、ＭＲＩまたは他の医療画像装置を用いて検出し得るＢＭＬを含む骨髄病変（ＢＭＬ）に関連付けられた膝の変形性関節症のような膝の変形性関節症を治療するために用いられ得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸のようなビスホスホネートは、ＭＲＩまたは他の医療画像装置を用いて検出し得るＢＭＥを含む、骨髄浮腫（ＢＭＥ）に関連付けられた膝の変形性関節症を治療するために用られ得る。
【００５１】
関節炎は、疼痛を伴い得る炎症性関節疾患を意味する。関節炎痛の例は、骨関節炎、びらん性骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、血清反応陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、関節周囲障害、シャルコー足を含む神経因性関節症、強直性脊椎炎を含む軸性脊椎関節炎、および、ＳＡＰＨＯ症候群に伴う疼痛を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の経口剤形により炎症性疾患（例えば、関節炎）のような疾患または症状について治療されるヒトは、約１０歳から約９０歳、約２０歳から約８０歳、約３０歳から約７５歳、約４０歳から約７０歳、約１歳から約１６歳、または約８０歳から約９５歳である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の経口剤形により炎症性疾患（例えば、関節炎）のような疾患または症状について治療されるヒトは、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも６ヶ月、または少なくとも１年間関節炎を患っている。
【００５４】
いくつかの実施形態において、炎症性疾患（例えば、関節炎）のような疾患または症状は、膝、肘、指、手首、肩、または腰に影響する。
【００５５】
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、複合性局所疼痛症候群Ｉ型（ＣＲＰＳ−Ｉ）、複合性局所疼痛症候群ＩＩ型（ＣＲＰＳ−ＩＩ）、ＣＲＰＳ−ＮＯＳまたは別の種類のＣＲＰＳのような、複合性局所疼痛症候群を緩和するために、経口投与され得る。ＣＲＰＳは、炎症性疼痛の一種である。ＣＲＰＳは、神経因性要素をも有し得る。
【００５６】
複合性局所疼痛症候群は、衰弱に繋がる疼痛症候群である。これは、浮腫を伴う重度の肢痛、ならびに、自律神経、運動および感覚の変化によって特徴付けられる。
【００５７】
炎症症状に伴う疼痛を緩和するための経口ゾレドロン酸の使用に関して、疼痛の緩和は、短期的、例えば剤形の投与後、数時間の期間とすることができ、および／または、長期的、例えばゾレドロン酸の経口投与後、数日間、数週間もしくは数月でさえも持続させることができる。いくつかの実施形態において、ヒトのような哺乳動物は、ゾレドロン酸を含む経口剤形の投与後、少なくとも約３時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約４８時間、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、または、少なくとも約３週間において、有意な疼痛の緩和を経験する。いくつかの実施形態において、ヒトのような哺乳動物は、ゾレドロン酸を含む経口剤形の投与後、少なくとも、約３時間から約２週間、約３時間から約３週間、約３時間から約２４時間、約６時間から約２週間、約６時間から約２４時間、約３日から約２週間、または、約６日から約２週間の少なくとも１部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する。
【００５８】
本明細書に記載される任意の症状の治療に関して、いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸を含む第１経口剤形が投与され、経口ゾレドロン酸を含む第２経口剤形が投与される。２つの剤形の投与のタイミングは、第１経口剤形に関し、第１経口剤形に関する第２経口剤形、第２経口剤形が５×Ｔ最大以上（例えば、Ｔ最大が１時間なら、５時間以上で）、少なくとも１０×Ｔ最大以上、少なくとも約１５×Ｔ最大以上、少なくとも約２０×Ｔ最大以上、少なくとも約５０×Ｔ最大以上、または少なくとも約２００×Ｔ最大以上で投与される（Ｔ最大は、第１経口剤形の最大血漿濃度の時間である）ようなタイミングであり得る。
【００５９】
いくつかの実施形態は、炎症性疼痛、関節炎、または複合性局所疼痛症候群のような本明細書に記載の症状の治療を含み、該治療は、症状を治療するために哺乳動物に対して１剤形だけを投与すること、または哺乳動物に対して第１剤形を投与し、その後に哺乳動物に第２剤形を投与することのいずれかを含むことを特徴とする。２つ以上の剤形が投与された場合、第２経口剤形は、第１経口剤形の最大痛み緩和効果が達成される前、または、第１経口剤形の痛み緩和効果におけるピークが剤形を受けた哺乳動物により経験される前に投与される。いくつかの実施形態において、第２経口剤形は、観察される痛み緩和効果が達成される前に投与される。いくつかの実施形態において、第２剤形は、第１剤形が投与された後、約１２時間から約６０日間、約２４時間から約２８日間、約２４時間から約７日間、約２４時間から約１４日間、または約２４時間から約２１日間投与される。
【００６０】
いくつかの実施形態は、症性疼痛、関節炎、または複合性局所疼痛症候群のような本明細書に記載の症状の治療を含み、治療は、哺乳動物に第１剤形を投与し、その後哺乳動物に第２剤形を投与することを含み、第２剤形は、第１剤形の最大痛み緩和効果が達成された後に投与され、第２経口剤形は、哺乳動物が第１経口剤形から痛み緩和をまだ経験している間、または第１経口剤形からの痛み緩和効果が観察されている間に投与される。いくつかの実施形態において、第２剤形は、第１剤形が投与された後、約１２時間から約６０日間、約２４時間から約２８日間、約２４時間から約７日間、約２４時間から約１４日間、または約２４時間から約２１日間投与される。
【００６１】
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、多発性骨髄腫および固形腫瘍からの骨転移に関連する疼痛を含む、癌関連疼痛を緩和するためにも、経口投与され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、癌関連疼痛ではない疼痛を治療するために使用される。例えば、ゾレドロン酸は、多発性骨髄腫、固形腫瘍からの骨転移、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨の巨細胞腫、血液癌もしくは白血病、または、固形腫瘍もしくは癌には関連していない疼痛を治療するために、使用され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することにより、これらの症状の１つを治療することを達成し得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
【００６２】
疼痛の緩和に加えて、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートの経口投与は、疼痛要素を含むかもしれない、または含まないかもしれない疾患もしくは症状を治療するためにも、有益となり得る。例えば、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、症状の疼痛を単純に緩和するのではない治療、および、疼痛緩和が起こらずに症状が処置される方法において行われている治療も含み、疼痛症状または上記に列挙した症状の種類の任意のものを治療するために、有益となり得る。ゾレドロン酸または別のビスホスホネートが提供するかもしれない、または提供しないかもしれない任意の疼痛緩和に加えて、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、代謝性疾患または症状、疼痛を伴わない炎症性疾患もしくは症状を含む炎症性疾患または症状、癌疾患または症状、および、神経疾患または症状等のような、疾患または症状を治療するために使用され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することによりこれらの症状の１つを治療することにおいて達成され得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
【００６３】
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートの経口投与は、複合性局所疼痛症候群、関節リウマチ、骨関節炎、びらん性骨関節炎、強直性脊椎炎を含む軸性脊椎関節炎、急性脊椎の粉砕骨折、線維性骨異形成、ＳＡＰＨＯ症候群、骨粗鬆症、一過性骨粗鬆症、または、腰部の一過性骨粗鬆症を治療するためにも、有益であり得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することによりこれらの症状の１つを治療することにおいて達成され得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
【００６４】
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートの経口投与は、悪性腫瘍の高カルシウム血症、多発姓骨髄腫、固形腫瘍からの骨転移、骨のパジェット病、骨の巨細胞腫、血液癌もしくは白血病、または、固形腫瘍もしくは癌を治療するためにも、有益であり得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することによりこれらの症状の１つを治療することにおいて達成され得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
【００６５】
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸のようなビスホスホネートは、耳硬化症を治療するために用いられ得る。
【００６６】
ゾレドロン酸は以下に示す構造を有し、ゾレドロネートとも称される。
【化１】
2019059771.tif 000003
【００６７】
特に明記しない限り、構造、名称または任意の他の手段による、ゾレドロン酸のような本明細書中の化合物に対する任意の言及は、二ナトリウム塩のような薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物もしくは水和物等のような代替固形形態、互換異性体、または、本明細書中で当該化合物が使用される条件下において本明細書中の化合物へと迅速に変換し得る任意の他の化学種、を含む。
【００６８】
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸のジアニオンの塩のような、塩形態を含む剤形において投与される。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態を含む剤形において投与される。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、一ナトリウム塩、二ナトリウム塩または三ナトリウム塩等のような、ナトリウム塩形態において投与される。ある状況下では、二ナトリウム塩の使用が所望され得る。例えば、二ナトリウム塩は、二酸形態よりも、水中における溶解度が高い。その結果、ある工程において、二ナトリウム塩は、二酸形態よりも、より容易に共に作用することができる。さら二ナトリウム塩は、二酸形態と比較して、経口で取り込まれた場合、よりバイオアベイラビリティーがあり、および／または、より迅速に吸収され得る。
【００６９】
いくつかの経口剤形は、哺乳動物の特定の種（例えば、イヌ、ラット、ヒト等）に適切な、ゾレドロン酸の用量および形態を有するゾレドロン酸を含む。そのような剤形は、哺乳動物の特定の種において、ゾレドロン酸の血漿濃度曲線（ＡＵＣ）下面積の所望の範囲をもたらす量で存在するゾレドロン酸を有し得る。例えば、ゾレドロン酸の用量および経口剤形の構成は、哺乳動物に対する経口剤形の投与において、約１ｎｇ・時間／ｍＬから約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、約３ｎｇ・時間／ｍＬから約３０ｎｇ・時間／ｍＬ、約３ｎｇ・時間／ｍＬから約１０ｎｇ・時間／ｍＬ、約５０ｎｇ・時間／ｍＬから約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１３０ｎｇ・時間／ｍＬから約１８０ｎｇ・時間／ｍＬ、約３００ｎｇ・時間／ｍＬから約４５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約３００ｎｇ・時間／ｍＬから約３５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約３００ｎｇ・時間／ｍＬから約３１０ｎｇ・時間／ｍＬ、約３４０ｎｇ・時間／ｍＬから約３５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約３７０ｎｇ・時間／ｍＬから約４２０ｎｇ・時間／ｍＬ、約３８０ｎｇ・時間／ｍＬから約３９０ｎｇ・時間／ｍＬ、約４０５ｎｇ・時間／ｍＬから約４１５ｎｇ・時間／ｍＬ、約１４０ｎｇ・時間／ｍＬから約１６０ｎｇ・時間／ｍＬ、約１４０ｎｇ・時間／ｍＬから約１５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約１５０ｎｇ・時間／ｍＬから約１６０ｎｇ・時間／ｍＬ、約１４０ｎｇ・時間／ｍＬ、１４２ｎｇ・時間／ｍＬ、約１５５ｎｇ・時間／ｍＬ、約３０５ｎｇ・時間／ｍＬ、３０４ｎｇ・時間／ｍＬ、約３４５ｎｇ・時間／ｍＬ、３４３ｎｇ・時間／ｍＬ、約３８５ｎｇ・時間／ｍＬ、３８４ｎｇ・時間／ｍＬ、約４１０ｎｇ・時間／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＡＵＣ、またはこれらの任意の値の間の任意のＡＵＣである、ゾレドロン酸のＡＵＣをもたらし得る。
【００７０】
特に示さなければ、ＡＵＣは、最後に測定された濃度に計算された（ＡＵＣ（０−ｔ））および無限に咳嗽された（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））を指す。
【００７１】
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物に対する経口剤形の投与において、約０．２ｎｇ／ｍＬから約３００ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬから約５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬから約３００ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬから約５０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬから約５０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬから約５０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬから約２００ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬから約１５０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬから約１２０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬから約１００ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬから約２００ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約９７ｎｇ／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ最大、またはこれらの任意の間の任意のゾレドロン酸のＣ最大をもたらし得る量で存在するゾレドロン酸を含み得る。
【００７２】
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種に対する経口剤形の投与が、約０．４時間から約１時間、約０．５時間、もしくは約０．７５時間、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＴ最大、またはこれらの任意の間の任意のゾレドロン酸のＴ最大をもたらすように構成され得る。
【００７３】
ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を経口投与することによって増強され得る。例えば、ゾレドロン酸のバイオアベイラビリティーは、二酸形態のゾレドロン酸の投与と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、および／または約１００％まで、または約２００まで改善し得る。
【００７４】
二ナトリウム塩の改善されたバイオアベイラビリティーにより、剤形は、モルベースで、二酸形態のゾレドロン酸が投与される場合よりも少ないゾレドロン酸の二ナトリウム塩を含み得、またはヒトのような哺乳動物は、モルベースで、二酸形態のゾレドロン酸が投与される場合よりも少ないゾレドロン酸の二ナトリウム塩を受け得る。例えば、同じゾレドロン酸の血漿濃度を達成するために、二酸形態のゾレドロン酸が投与される場合のモル量のような、二酸形態のゾレドロン酸の量と比較して、少なくとも約１０モル％未満、少なくとも約２０モル％未満、少なくとも約４０モル％未満、少なくとも約５０モル％未満、および／または上限９０モル％未満、もしくは上限９５モル％未満の二ナトリウム塩を、剤形は含み得、または哺乳動物は受け得る。
【００７５】
いくつかの実施形態において、剤形が含むところの、または哺乳動物（例えば、ヒト）が投与されるところの、モルベースでの二ナトリウム塩形態の量は、約０．８ｎｄから約１．２ｎｄまたは約０．９ｎｄから約１．１ｎｄを有し、ここで、ｎｄ＝（ｂａ／ｂｄ）（ｎａ）であり、ｂａは、二酸形態のバイオアベイラビリティーであり、ｂｄは、二ナトリウム塩形態のバイオアベイラビリティーであり、ｎａは、ゾレドロン酸の二酸形態を含む剤形で投与される場合の二酸のモル数である。例えば、二酸形態が０．０１のバイオアベイラビリティー（ｂａ）を有し、二ナトリウム形態が０．０１５のバイオアベイラビリティー（ｂｄ）を有し、剤形が０．００１モルの二酸を通常含む場合、ｎｄは、（０．０１／０．０１５）（０．００１モル）、または約０．０００６７モルとなる。いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩は、約ｎｄの値を有する量で投与される。
【００７６】
ゾレドロン酸の二酸形態と比較して、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩の低減されたモル量を含む経口剤形に関して、いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸のバイオアベイラビリティーは、薬剤が哺乳動物に投与される場合、ゾレドロン酸が二酸形態で投与された場合に存在する量と少なくとも同じ量のゾレドロン酸が哺乳動物の血液に存在するほど十分に高い。
【００７７】
ゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態を含む経口剤形に関して、いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩形態は、ゾレドロン酸が二酸形態であると仮定した場合に存在するよりもより少ないモル量で存在し、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸は、剤形のより少ないモル量の二ナトリウム塩でも、哺乳動物の血漿まで送達されるゾレドロン酸の量を低減しない程度にまで、二酸形態の前記ゾレドロン酸と比べて改善されたバイオアベイラビリティーを有する。
【００７８】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸は、二ナトリウム塩でゾレドロン酸が投与される毎に哺乳動物に対して経口剤形が、約４ｎｇ・時間／ｍＬから約２０００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線（ＡＵＣ）下面積を提供するような量で存在する。いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸は、剤形が投与される哺乳動物において経口剤形が、約１００ｎｇ・時間／ｍＬから約２０００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１００ｎｇ・時間／ｍＬから約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ、約５００ｎｇ・時間／ｍＬから約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ、または約５００ｎｇ・時間／ｍＬから約７００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積を提供するような量で存在する。この量は、約３から４週間ごとの経口剤形の投与に適し得る。
【００７９】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸は、剤形が投与される哺乳動物において経口剤形が、約２０ｎｇ・時間／ｍＬから約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、約５０ｎｇ・時間／ｍＬから約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、または約１００ｎｇ・時間／ｍＬから約２００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積を提供するような量で存在する。この量は、経口剤形の１週間ごとの投与に適しており、または１ヶ月間の３から５の個々の投与量での投与に適する。個々の投与量は、通常間隔で与えられ得、または第１週の間に与えられ得、または１ヶ月間の３から５の投与量を提供する任意の他のスケジュールで与えられ得る。
【００８０】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸は、剤形が投与される哺乳動物において経口剤形が、約４ｎｇ・時間／ｍＬから約１００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１０ｎｇ・時間／ｍＬから約５０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約１０ｎｇ・時間／ｍＬから約３０ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積を提供する。この量は、経口剤形の毎日の投与に適し得る。
【００８１】
ゾレドロン酸の経口投与、特にゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態の経口投与は、静脈内または皮下のような非経口投与様式と比べて、薬剤のより持続的な血漿濃度をもたらし得る。例えば、血漿のゾレドロン酸の量は、二ナトリウム塩の経口投与にとって投与後、約２４時間、もしくは４８時間、またはそれより長い間、非常により高い状態であり得る。いくつかの実施形態において、経口ゾレドロン酸は、約１から約１０、約１から約５、約３から約５、または約３から約４のような約１以上の２４時間持続血漿濃度要因を有する。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の経口投与される剤形は、非経口投与のゾレドロン酸の２４時間持続血漿濃度要因または４８時間持続血漿濃度要因よりも、例えば、少なくとも１．２倍、少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、約１．２倍から約２０倍、約２倍から約１５倍、約５倍から約１０倍、または約８から約１５倍高い、２４時間持続血漿濃度要因または４８時間持続血漿濃度要因を有する。「持続血漿濃度要因」、ｐｆは、式ｐｆ＝１０００（Ｃｔ／Ｃ最大）で規定され、ここでＣ最大は、投与後のゾレドロン酸の最大血漿濃度であり、Ｃｔは、２４時間のような対象時間でのゾレドロン酸の血漿濃度である。非経口投与にとって、Ｃ最大は、約Ｃ０であり得、または体内への全量の薬剤の注入直後の濃度であり得る。持続血漿濃度要因は、上記式のＣｔにおけるゾレドロン酸の血漿濃度を用いて、例えば４８時間のような他の時間のために得られ得る。例えば、投与後のゾレドロン酸の最大血漿濃度が１０００ｎｇ／ｍＬで、２４時間におけるゾレドロン酸の血漿濃度が１ｎｇ／ｍＬである場合、２４時間持続血漿濃度要因は１である。
【００８２】
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定の種に対して、約１２から約５０、約２０から約４０、約２５から約３０、約３０から約３５、約３５から約４０、約３３、約３０、約３５、または、これらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の１２時間持続血漿濃度要因、またはこれらの任意の間の任意の１２時間持続血漿濃度要因を有するように構成され得る。
【００８３】
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定の種に対して、約１０から約３０、約１０から約２０、約１０から約１５、約１２から約１５もしくは１６、約１５から約２０、約１４、約１２、約１５、または、これらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の２４時間持続血漿濃度要因、またはこれらの任意の間の任意の２４時間持続血漿濃度要因を有するように構成され得る。
【００８４】
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定の種に対して、約６から約２０、約８から約１５、約９から約１２もしくは１３、約８から約１０、約１１から約１３、約９、約１３、または、これらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の３６時間持続血漿濃度要因、またはこれらの任意の間の任意３６時間持続血漿濃度要因を有するように構成され得る。
【００８５】
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定の種に対して、約５から約２０、約６から約１５、約７もしくは８から約１２もしくは１３、約８から約１０、約１１から約１３、約８、約１２、または、これらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の４８時間持続血漿濃度要因、またはこれらの任意の間の任意の４８時間持続血漿濃度要因を有するように構成され得る。
【００８６】
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定の種に対して、約４から約２０、約５から約１０、約５もしくは６から約１０もしくは１１、約５から約６、約９から約１０、約６、約１０、または、これらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の７２時間持続血漿濃度要因、またはこれらの任意の間の任意の７２時間持続血漿濃度要因を有するように構成され得る。
【００８７】
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種が、約０．５ｎｇ／ｍＬから約５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬから約３ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬから約２ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬから約３ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬから約４ｎｇ／ｍＬ、約１．２ｎｇ／ｍＬ、約２．６ｎｇ／ｍＬ、約３．２ｎｇ／ｍＬ、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度、またはこれらの任意の間の任意の１２時間でゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成され得る。
【００８８】
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種が、約０．２ｎｇ／ｍＬから約２ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬから約１．５ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬから約１ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬから約１．５ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ、約１．０ｎｇ／ｍＬ、約１．４ｎｇ／ｍＬ、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度、またはこれらの任意の間の任意の２４時間でゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成され得る。
【００８９】
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種が、約０．１ｎｇ／ｍＬから約２ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬから約１．５ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬから約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬから約１ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬから約１．３ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ、約１．１ｎｇ／ｍＬ、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度、またはこれらの任意の間の任意の３６時間でゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成され得る。
【００９０】
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種が、約０．１ｎｇ／ｍＬから約２ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬから約１．５ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬから約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬから約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．９ｎｇ／ｍＬから約１．３ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ、約１．１ｎｇ／ｍＬ、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度、またはこれらの任意の間の任意の４８時間でゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成され得る。
【００９１】
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種が、約０．２ｎｇ／ｍＬから約１ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬから約１．５ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬから約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬから約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬから約１ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．９ｎｇ／ｍＬ、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度、またはこれらの任意の間の任意の７２時間でゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成され得る。
【００９２】
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種におけるゾレドロン酸の排泄半減期が、約３０時間から約１００時間、約４０時間から約６０時間、約４０時間から約５０時間、約５０時間から約６０時間、約４２時間、約５１時間、約５９時間、もしくこれらの任意の値によって境界づけられるの範囲の任意の半減期、またはこれらの任意の間の任意の値であるように構成され得る。
【００９３】
本明細書で使用される「排泄半減期」は、Ｗｉｎ−Ｎｏｎｌｉｎを用いた非コンパートメント解析により得られた、見かけの一次終末相血漿排泄半減期を指す。終末相血漿排泄半減期は、擬似平衡に達した後に血漿濃度を半分まで減少させるために必要な時間であり、投与された用量の半分を排泄するために必要な時間ではない。経口投与される薬物については、終末相血漿排出半減期は、薬物の吸収、ならびに血漿クリアランスおよび分布の程度による影響を受け得る。
【００９４】
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態は、剤形において任意のバイオアベイラビリティー増強剤により提供されたバイオアベイラビリティーに対する任意の増強を助長する、ゾレドロン酸の二酸形態と比べられるような、バイオアベイラビリティーに対する増強を提供する。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態は、剤形において任意のバイオアベイラビリティー増強剤により提供されたバイオアベイラビリティーに対する任意の増強よりも大きいゾレドロン酸の二酸形態と比べられるような、バイオアベイラビリティーに対する増強を提供する。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態は、実質的にバイオアベイラビリティー増強剤無しである剤形で投与され得る。
【００９５】
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を含む剤形は、固体である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を含む剤形は、炎症症状を治療するために用いられる。
【００９７】
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を含む剤形は、関節炎を治療するために用いられる。
【００９８】
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を含む剤形は、複合性局所疼痛症候群を治療するために用いられる。
【００９９】
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、１％（ｗ／ｖ）よりも大きい、約５％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、または、約１２％（ｗ／ｖ）から約１３％（ｗ／ｖ）の、水中における溶解度を意味する、水溶解度を有する形態で存在する。
【０１００】
ゾレドロン酸の二ナトリウム塩の形態は、ゾレドロン酸の二酸形態よりも高く圧縮され得る。これは、剤形を所望の硬度に容易にし得る。また、より小さな錠剤が所与の用量強度を得るように、それは剤形の薬物負荷を増大するように容易にし得る。いくつかの実施形態において、例えばゾレドロン酸の二酸形態またはゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態のようなゾレドロン酸の固体剤形は、約５ｋＰａから約２０ｋＰａまたは約５ｋＰａから約１４ｋＰａの硬度を有し得る。
【０１０１】
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、投与の選択経路および標準医薬的慣例に基づき選択される医薬担体と結合させてもよい。当該標準医薬的慣例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００５に記載されており、その開示を全体において参照によりここに組み込む。活性成分および担体の相対的割合は、例えば、化合物の溶解度および化学的性質、投与の選択経路ならびに標準医薬的慣例により、決定され得る。
【０１０２】
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、患者の体内における所望の作用部位（１または複数）との活性剤（１または複数）の接触をもたらし得る任意の手段によって、投与され得る。当該化合物は、個々の治療剤または治療剤の組み合わせのいずれかで、医薬品と一緒に使用できる任意の従来の手段によって、投与され得る。例えば、それらは医薬組成物中の唯一の活性剤として投与され得るし、または、それらは他の治療活性成分と組み合わせて使用することもできる。
【０１０３】
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、例えば、経口、経直腸または非経口での投与の選択経路に適合した様々な形態において、ヒト患者に投与され得る。ここでの非経口投与とは、限定されないが、次の経路による投与を含む。肺、髄腔内、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、関節滑液嚢内、経皮下、舌下および頬側を含む経上皮、局部的、送気経由鼻吸入、ならびに、直腸全身。
【０１０４】
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートの有効量は、治療される症状の重度、投与経路、配合処方および剤形、使用されるビスホスホネート化合物の物理的特性、ならびに、個々の患者の年齢、体重および対刺激応答のような、治療医にとって公知の様々な要素に応じて変化するだろう。
【０１０５】
治療用組成物におけるゾレドロン酸または別のビスホスホネートの量は変化し得る。例えば、ある液体組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）から約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）から約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約７％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）から約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）から約４０％（ｗ／ｖ）、または、約４０％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）のゾレドロン酸を含み得る。
【０１０６】
いくつかの固形組成物は、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）から約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約６０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）から約７５％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、または、約８０％（ｗ／ｗ）から約９０％（ｗ／ｗ）のゾレドロン酸を含み得る。
【０１０７】
ゾレドロン酸のようなビスホスホネートを含むいくつかの固形組成物は、約１ｍｇから約５ｍｇまたは８ｍｇのビスホスホネートを含み得、剤形の全質量は、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、または約１５ｍｇ未満であり得る。
【０１０８】
ゾレドロン酸のようなビスホスホネートを含むいくつかの固形組成物は、約５ｍｇから約１０ｍｇまたは１５ｍｇのビスホスホネートを含み得、剤形の全質量は、約１５ｍｇ、約１７ｍｇ、約２１ｍｇ、または約２９ｍｇ未満であり得る。
【０１０９】
ゾレドロン酸のようなビスホスホネートを含むいくつかの固形組成物は、約１０ｍｇから約５０ｍｇまたは８０ｍｇのビスホスホネートを含み得、剤形の全質量は、約７７ｍｇ、約８５ｍｇ、約１１０ｍｇ、または約１５０ｍｇ未満であり得る。
【０１１０】
ゾレドロン酸のようなビスホスホネートを含むいくつかの固形組成物は、約１００ｍｇから約２００ｍｇまたは２９０ｍｇのビスホスホネートを含み得、剤形の全質量は、約２８０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４３０ｍｇまたは約５７０ｍｇ未満であり得る。
【０１１１】
ゾレドロン酸のようなビスホスホネートを含むいくつかの固形組成物は、約２００ｍｇから約３００ｍｇまたは４３０ｍｇのビスホスホネートを含み得、剤形の全質量は、約４３０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５７０ｍｇ、約６４０ｍｇまたは約７１０ｍｇ未満であり得る。
【０１１２】
任意の適切な量のゾレドロン酸が使用され得る。ある固形もしくは液体経口剤形、または、経口剤形のユニット（本明細書ではまとめて“経口剤形”（１または複数）として示される）は、約０．００５ｍｇから約２０ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、約０．５ｍｇから約１０ｍｇ、約０．２ｍｇから約５ｍｇ、約１ｍｇから約５００ｍｇ、約１ｍｇから約５０ｍｇ、約１ｍｇから約７５ｍｇ、約１０ｍｇから約２５０ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約２０ｍｇから約２００ｍｇ、約２０ｍｇから約１５０ｍｇ、約３０ｍｇから約１００ｍｇ、約３０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約５０ｍｇ、約１０ｍｇから約３００ｍｇ、約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約１５０ｍｇ、約４０ｍｇから約２２０ｍｇ、約１０ｍｇから約６００ｍｇ、約４０ｍｇから約６００ｍｇ、約４０ｍｇから約２０００ｍｇ、約４０ｍｇから約８００ｍｇ、約２５ｍｇから約８００ｍｇ、約３０ｍｇから約８００ｍｇ、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、約５０ｍｇから約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５０ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約３００ｍｇから約１５００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇもしくは約１５０ｍｇのゾレドロン酸、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、任意の量のゾレドロン酸が含有され得る。いくつかの実施形態において、経口ゾレドロン酸は、日毎、週毎、月毎、２もしくは３ヶ月に一度、年毎、または、年に二度、投与される。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、経口剤形は、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１８ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２もしくは約１００ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、任意の量のゾレドロン酸が含有され得る。ｍｇ／ｍ２において表されている、全ての投与量範囲または量は、哺乳動物の体表面積に基づくものである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の毎日の経口投与量は、約０．００５ｍｇから約２０ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、約０．５ｍｇから約１０ｍｇ、約０．２ｍｇから約５ｍｇ、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、ゾレドロン酸の任意の量である。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の毎日の経口投与量は、約３５ｍｇ／ｍ２未満、約３０ｍｇ／ｍ２未満、約２５ｍｇ／ｍ２未満、約１ｍｇ／ｍ２から約３５ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２から約３０ｍｇ／ｍ２、約１．５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２、約１．８ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約３０ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１８ｍｇ／ｍ２、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、ゾレドロン酸の任意の量である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の毎週の経口投与量は、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約５００ｍｇ、約１０ｍｇから約２５０ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約３００ｍｇ、約２０ｍｇから約１５０ｍｇ、または、約３０ｍｇから約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の毎週の経口投与量は、約２５０ｍｇ／ｍ２未満、約２００ｍｇ／ｍ２未満、約１７５ｍｇ／ｍ２未満、約６ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約２１０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約１７０ｍｇ／ｍ２、約４ｍｇ／ｍ２から約１４０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２から約１４０ｍｇ／ｍ２、約１２６ｍｇ／ｍ２、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、ゾレドロン酸の任意の量である。当該毎週の経口投与量は、週に一度与えられる１回の投与量として与えられてもよいし、または、週の間に２、３、４、５、６もしくは７の単位の投与量で与えられてもよい。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の毎月の投与量、または、１ヶ月の期間にわたって投与されるゾレドロン酸の量は、約５０００ｍｇ以下、約４０００ｍｇ以下、約３０００ｍｇ以下、約２０００ｍｇ以下、約１０００ｍｇ以下、約７００ｍｇ以下、約６００ｍｇ以下、約１ｍｇから約４０００ｍｇ、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約６００ｍｇ、約４０ｍｇから約６００ｍｇ、約５０ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約４０ｍｇから約２０００ｍｇ、約４０ｍｇから約８００ｍｇ、約５０ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約４０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇもしくは約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、任意の毎月の量である。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の毎月の経口投与量は、約１０００ｍｇ／ｍ２未満、約８００ｍｇ／ｍ２未満、約６００ｍｇ／ｍ２未満、約１０ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２から約８００ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２、約５４０ｍｇ／ｍ２、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、ゾレドロン酸の任意の量である。毎月の投与量は、１回の投与量として与えられてもよいし、または、１ヶ月の間に投与される２回以上の各個の投与量として与えられてもよい。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、２または３の週毎の投与量において投与される。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、４または５の週毎の投与量において投与される。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、２８から３１の日毎の投与量において投与される。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、１ヶ月の間で５から１０の単位の投与量において投与される。毎月の投与量は、１ヶ月間のみ投与されてもよく、または２ヶ月間以上繰り返して投与してもよい。
【０１１７】
いつかの実施形態において、ゾレドロン酸の６週用量は、約２００ｍｇから約５００ｍｇ、約３００ｍｇから約４５０ｍｇ、または約３００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の６週用量は、１度だけ投与され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の６週用量は、６週用量、例えば、各１週間用量において約３５ｍｇから約８０ｍｇまたは約５０ｍｇから約７５ｍｇで投与され得る。
【０１１８】
経口ゾレドロン酸またはその二ナトリウム塩は、静脈内のような非経口で投与される約０．１ｍｇから約１０ｍｇのゾレドロン酸またはその塩と組み合わせて、投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約５０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１５０ｍｇのゾレドロン酸の二ナトリウム塩が、静脈内のような非経口の１ｍｇゾレドロン酸と組み合わせて、経口投与される。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の非経口投与量は、約０．２５ｍｇから約２５ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１０ｍｇまたは約０．５ｍｇから約７．５ｍｇである。
【０１１９】
ゾレドロン酸、または他のビスホスホネートの経口投与に関して、炎症、関節炎、ＣＲＰＳ、または本明細書に記載の任意の他の状態に関連する疼痛の治療のために、ゾレドロン酸が投与される前、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、または少なくとも約１２時間ゾレドロン酸が投与される哺乳動物またはヒトが食べ物を食べないまたは飲み物を飲まない（経口剤形を飲み込むのに必要な任意の水以外）場合にそれは役立ち得る。また、ゾレドロン酸が投与される前、少なくとも約３０分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、または少なくとも約４時間ゾレドロン酸が投与される哺乳動物またはヒトが食べ物を食べないまたは飲み物を飲まない場合にそれは役立ち得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸が投与されるヒトは、ゾレドロン酸を含む剤形を受けた後少なくとも約３０分または約１時間横になるのを避ける、または直立のままもしくは直立に座る。ゾレドロン酸の経口投与前または後に食べ物または飲み物を避けることは、ゾレドロン酸のバイオアベイラビリティーを改善し得る。
【０１２０】
剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは変化し得る。ある剤形は、バイオアベイラビリティーを増強するために添加される成分を有し得る。しかし、バイオアベイラビリティー増強は、効果的である経口剤形には、必ずしも必要ではない。いくつかの実施形態において、剤形はバイオアベイラビリティー増強剤を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、経口剤形は、約０．０１％から約１０％、約０．１％から約７％または約０．１％から約５％等のゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーを有し得る。バイオアベイラビリティーを増強するための成分または他の方法が無い場合でも、ゾレドロン酸は、典型的には、経口剤形において低いバイオアベイラビリティーを有する。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは増強されていないか、または実質的に増強されていない。例えば、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、約０．０１％から約５％、約１．１％から約４％、約１．１％から約３．１％、約１．１％から約３．５％、約１．５％から約４％、約１．５％から約３．１％、約１．５％から約３．５％、約２％から約３％、約３％から約４％、約０．０１％から約４％、約０．１％から約３％、約０．１％から約２％、約０．２％から約２％、約０．２％から約１．５％、約０．３％から約１．５％、約０．３％から約１％、約０．１％から約０．５％、約０．３％から約０．５％、約０．５％から約１％、約０．６％から約０．７％、約０．７％から約０．８％、約０．８％から約０．９％、約０．９％、約１％から約１．１％、約１．１％から約１．２％、約１．２％から約１．３％、約１．３％から約１．４％、約１．４％から約１．５％、約１．５％から約１．６％、約１．６％から約１．８％、または、約１．８％から約２％であり得る。
【０１２１】
１つの実施の形態は、ゾレドロン酸を含む医薬組成物であり、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．０１％から約１０％である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．０１％から約５％である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．１％から約７％である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．１％から約５％である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．１％から約３％である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．１％から約２％である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．２％から約２％である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．２％から約１．５％である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．３％から約１．５％である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．３％から約１．０％である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、経口剤形は、約１０ｍｇから約３００ｍｇのゾレドロン酸を含み、約２から約１５日間連続で毎日投与される。この投薬計画（レジメン）は、１ヶ月毎に１回、２ヶ月毎に１回、３ヶ月毎に１回、４ヶ月毎に１回、５ヶ月毎に１回、６ヶ月毎に１回、１年毎に１回または２年毎に１回、繰り返され得る。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、経口剤形は、約１０ｍｇから約１５０ｍｇまたは約１０ｍｇから約１００ｍｇのゾレドロン酸を含み、約２から約１５日間連続で毎日投与される。この投薬計画（レジメン）は、１ヶ月毎に１回、２ヶ月毎に１回、３ヶ月毎に１回、４ヶ月毎に１回、５ヶ月毎に１回、６ヶ月毎に１回、１年毎に１回または２年毎に１回、繰り返され得る。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、経口剤形は、約１０ｍｇから約１５０ｍｇまたは約１０ｍｇから約１００ｍｇのゾレドロン酸を含み、約５から約１０日間連続で毎日投与される。この投薬計画（レジメン）は、１ヶ月毎に１回、２ヶ月毎に１回、３ヶ月毎に１回、４ヶ月毎に１回、５ヶ月毎に１回、６ヶ月毎に１回、１年毎に１回または２年毎に１回、繰り返され得る。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、経口剤形は、約４０ｍｇから約１５０ｍｇのゾレドロン酸を含み、約５から約１０日間連続で毎日投与される。この投薬計画（レジメン）は、１ヶ月毎に１回、２ヶ月毎に１回、３ヶ月毎に１回、４ヶ月毎に１回、５ヶ月毎に１回、６ヶ月毎に１回、１年毎に１回または２年毎に１回、繰り返され得る。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、経口ゾレドロン酸は、約１００ｍｇから約２０００ｍｇを１回の投与量として、投与され得る。いくつかの実施形態において、経口ゾレドロン酸は、約３００ｍｇから約１５００ｍｇを１回の投与量として、投与され得る。いくつかの実施形態において、経口ゾレドロン酸は、約２００ｍｇから約１０００ｍｇを１回の投与量として、投与され得る。ゾレドロン酸の投与量は、１回または分割された投与量において、投与され得る。
【０１３６】
ゾレドロン酸は、例えば、不活性希釈剤または食用担体と一緒に、経口投与のために処方配合され得る。または、ハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセル内に封入されてもよいし、錠剤中に圧縮されていてもよいし、食事の食物に直接組み込まれていてもよい。経口治療投与では、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれていてもよく、経口摂取錠剤、バッカル錠、コーティング錠、トローチ、カプセル、エリキシル、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、ウェハース、パッチ等の形態において使用され得る。
【０１３７】
錠剤、トローチ、ピル、カプセルおよびそれに類似するものは、次の１以上をも含有してもよい。トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンのような結合剤、リン酸二カルシウムのような賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、スクロース、ラクトースもしくはサッカリンのような甘味剤、または、ペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはチェリー香料のような香味剤。ユニット剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、液体担体を含有し得る。様々な他の材料がコーティングとして存在してもよく、例えば、錠剤、ピルまたはカプセルは、シェラック、糖またはその両方を用いてコーティングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、ならびに、チェリーまたはオレンジフレーバーのような香料を含有し得る。剤形または医薬組成物における当該材料は、使用される量において薬学的に純粋で実質的に非毒性であることが、所望され得る。
【０１３８】
ある組成物または剤形は、液体であってもよいし、または液体中に分散された固形相を含んでもよい。
【０１３９】
ゾレドロン酸は、非経口または腹腔内投与のために配合処方され得る。遊離酸または薬学的に許容される塩のような、活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水の中において調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物内に、またはそれらの中に、分散された油を有することもできる。通常の保存および使用の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含有してもよい。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、経口剤形は、プロソルブのようなケイ化微結晶セルロースを含み得る。例えば、約２０％（ｗｔ／ｗｔ）から約７０％（ｗｔ／ｗｔ）、約１０％（ｗｔ／ｗｔ）から約２０％（ｗｔ／ｗｔ）、約２０％（ｗｔ／ｗｔ）から約４０％（ｗｔ／ｗｔ）、約２５％（ｗｔ／ｗｔ）から約３０％（ｗｔ／ｗｔ）、約４０％（ｗｔ／ｗｔ）から約５０％（ｗｔ／ｗｔ）、または、約４５％（ｗｔ／ｗｔ）から約５０％（ｗｔ／ｗｔ）のケイ化微結晶セルロースが、経口剤形または経口剤形のユニット中に存在してもよい。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、経口剤形は、クロスポビドンのような架橋ポリビニルピロリドンを含み得る。例えば、約１％（ｗｔ／ｗｔ）から約１０％（ｗｔ／ｗｔ）、約１％（ｗｔ／ｗｔ）から約５％（ｗｔ／ｗｔ）、または、約１％（ｗｔ／ｗｔ）から約３％（ｗｔ／ｗｔ）の架橋ポリビニルピロリドンが、経口剤形または経口剤形のユニット中に存在してもよい。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、経口剤形は、アエロジルのようなヒュームドシリカを含み得る。例えば、約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）から約１０％（ｗｔ／ｗｔ）、約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）から約１％（ｗｔ／ｗｔ）、または、約０．４％（ｗｔ／ｗｔ）から約０．６％（ｗｔ／ｗｔ）のヒュームドシリカが、経口剤形または経口剤形のユニット中に存在してもよい。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、経口剤形は、ステアリン酸マグネシウムを含み得る。例えば、約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）から約１０％（ｗｔ／ｗｔ）、約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）から約１％（ｗｔ／ｗｔ）、または、約０．４％（ｗｔ／ｗｔ）から約０．６％（ｗｔ／ｗｔ）のステアリン酸マグネシウムが、経口剤形または経口剤形のユニット中に存在してもよい。
【０１４４】
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートを含む経口剤形は、当該経口剤形の複数のユニットを含む医薬製品中に含まれてもよい。
【０１４５】
毎日使用する経口剤形を含有する医薬製品は、月毎の供給のために、当該経口剤形の２８、２９、３０または３１ユニットを含有することができる。毎日使用での約６週間分の供給では、当該経口剤形の４０から４５ユニットを含有することができる。毎日使用での約３ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の８５から９５ユニットを含有することができる。毎日使用での約６ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の１７０から２００ユニットを含有することができる。毎日使用での約１年間分の供給では、当該経口剤形の３５０から３８０ユニットを含有することができる。
【０１４６】
毎週使用する経口剤形を含有する医薬製品は、月毎の供給のために、当該経口剤形の４または５ユニットを含有することができる。毎週使用での約２ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の８から９ユニットを含有することができる。毎週使用での約６週間分の供給では、当該経口剤形の６ユニットを含有することができる。毎週使用での約３ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の１２、１３または１４ユニットを含有することができる。毎週使用での約６ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の２２から３０ユニットを含有することができる。毎週使用での約１年間分の供給では、当該経口剤形の４５から６０ユニットを含有することができる。
【０１４７】
医薬製品は、他の投薬計画（レジメン）に適応させてもよい。例えば、医薬製品は当該経口剤形の５から１０ユニットを含んでもよく、当該経口剤形のそれぞれのユニットは約４０ｍｇから約１５０ｍｇのゾレドロン酸を含有する。ある医薬製品は当該経口剤形の１から１０ユニットを含んでもよく、当該製品は約２００ｍｇから約２０００ｍｇのゾレドロン酸を含有する。そのような製品で、当該経口剤形のそれぞれのユニットを、月の初めにおいて、例えば、１ヶ月の間で１から１０日間または５から１０日間、毎日摂取してもよい。
【０１４８】
ゾレドロン酸またはその塩を含む、ある経口剤形は、腸溶性コーティングまたはフィルムコーティングを有し得る。
【０１４９】
以下の実施例において、ゾレドロン酸をゾレドロン酸二ナトリウム四水和物として二ナトリウム塩形態において投与した。バイオアベイラビリティー増強剤は、試験組成物において使用しなかった。
【実施例】
【０１５０】
実施例１
炎症性疼痛のラットモデルにおけるゾレドロン酸の経口投与の効果
方法
炎症性疼痛におけるゾレドロン酸の経口投与の効果を、ラットの完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）モデルを使用して調べた。０日目において、スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットの左後足の中へ７５μＬ容積の１００％ＣＦＡを注入することによって、炎症性疼痛を誘導し、続いて１から３日目において評価した。動物には、１から３日目において、毎日、溶媒（コントロール）、ゾレドロン酸１８ｍｇ／ｍ２（もしくは３ｍｇ／ｋｇ）、ゾレドロン酸１２０ｍｇ／ｍ２（もしくは２０ｍｇ／ｋｇ）、または、ゾレドロン酸９００ｍｇ／ｍ２（もしくは１５０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。薬剤は蒸留水に溶解させ、毎日新しく調製した。動物は、投与前には絶食させておいた。動物からヒトへ開始投与量を外挿するための現在のＦＤＡガイドラインの下では、ｍｇ／ｍ２において表されている投与量は、哺乳動物種間で同等に考慮している。従って、例えば、ラットにおける１８ｍｇ／ｍ２は、ヒトにおける１８ｍｇ／ｍ２と同等に考慮されるが、一方では、ラットにおける３ｍｇ／ｋｇはヒトにおける３ｍｇ／ｋｇと同等になり得ない。
【０１５１】
ＣＦＡ注入前の０日目、ならびに１から３日目における基線（ベースライン）および治療後（Ｐｏｓｔ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）において、溶媒および薬剤治療の動物における炎症性疼痛の値（機械的痛覚過敏）を得た。疼痛は、デジタルランダル−セリット（ｄｉｇｉｔａｌ  Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ）デバイス（ｄＲＳ；ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して評価した。動物は、試験に用いる後肢を残して、拘束スリングに留めて配置した。足の圧縮の閾値は、第３および第４中足骨の間に配置されたドーム状の先端を用いて、後足の底面への圧力増加を適用することにより測定された。圧力は、徐々に、約１０秒間にわたって適用された。測定は、発声、もがきまたは撤退の、初めに観測された防御行動から得られた。動物への損傷を防ぐために、３００ｇのカットオフ値が使用された。
【０１５２】
炎症性疼痛の回復は次の式に従って計算した。
％回復＝（治療後−ＣＦＡ処置後基線）／（ＣＦＡ処置前基線−ＣＦＡ処置後基線）×１００
【０１５３】
実験は、１群当たり９から１０の動物を使用して行った。
【０１５４】
結果
ゾレドロン酸の経口投与は、溶媒と比較して、炎症性疼痛の閾値を有意に改善した。様々な時間において測定された疼痛の閾値を、図１において示す。１８ｍｇ／ｍ２の群における足の圧縮の閾値は、治療開始から３０分後から、全体の測定期間の間、溶媒よりも高くなっていた。３日目において、１８ｍｇ／ｍ２および９００ｍｇ／ｍ２の両方の群における足の圧縮の閾値は、溶媒よりも大きくなっていた。基線から４９％および８３％の疼痛の閾値における改善が、それぞれ、１８ｍｇ／ｍ２および９００ｍｇ／ｍ２の群で観察された。
【０１５５】
経口投与ゾレドロン酸は、１８ｍｇ／ｍ２投与量において炎症性疼痛の２９％の回復をもたらし、９００ｍｇ／ｍ２投与量において４８％の回復をもたらしていた。この効果の大きさは、同様の炎症性疼痛のモデルにおいて試験した場合、市販されているＮＳＡＩＤの臨床投与量で得られるものに匹敵するものである。現在のＦＤＡガイドラインの下では、ヒト成人の基準体表面積は、１．６２ｍ２である。従って、毎日での１８ｍｇ／ｍ２投与量は、毎月での約５００から５６０ｍｇ／ｍ２投与量に対応し、または約８００から９００ｍｇのヒト投与量に対応する。
【０１５６】
驚くべき事に、２つの多い方の投与量では、投与の最初の２日間において、溶媒よりも低い閾値となる結果になった。１２０ｍｇ／ｍ２の群は、評価期間中の全ての時点において、溶媒に対してほぼ等しいか、または劣っていた。９００ｍｇ／ｍ２の群が３日目において有効性を示したが、この結果は、投与中止から２日後に、この群における全ての動物の安楽死を余儀なくさせる顕著な毒性が伴うものであった。
【０１５７】
実施例２
関節炎痛のラットモデルにおけるゾレドロン酸の経口投与の効果
方法
関節炎痛におけるゾレドロン酸の経口投与の効果を、関節炎痛のラットの完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）モデルにおいて調べた。このモデルでは、関節炎痛を発達させるために、左後足の中へ７５μＬ容積の１００％完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）を注入し、１０から１４日の期間において続けた。動物には、ＣＦＡ注入処置の最初の３日間において、溶媒（コントロール）、ゾレドロン酸５４ｍｇ／ｍ２（もしくは９ｍｇ／ｋｇ）、または、ゾレドロン酸３６０ｍｇ／ｍ２（もしくは６０ｍｇ／ｋｇ）を、３つに等分した毎日の投与量において分けて経口投与した。薬剤は蒸留水に溶解させ、毎日新しく調製した。動物は、投与前には絶食させておいた。
【０１５８】
溶媒および薬剤治療動物における関節炎痛（機械的痛覚過敏）は、デジタルランダル−セリット（ｄｉｇｉｔａｌ  Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ）デバイス（ｄＲＳ；ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ＣＦＡ注入処置後の１４日目において評価した。動物は、試験に用いる後肢を残して、拘束スリングに留めて配置した。足の圧縮の閾値は、第３および第４中足骨の間に配置されたドーム状の先端を用いて、後足の底面への圧力増加を適用することにより測定された。圧力は、徐々に、約１０秒間にわたって適用された。測定は、発声、もがきまたは撤退の、初めに観測された侵害防御行動から得られた。動物への損傷を防ぐために、３００ｇのカットオフ値が使用された。
【０１５９】
同側の（ＣＦＡ注入側の）足における関節炎痛の回復は次の式に従って計算した。
％回復＝（同側の薬剤閾値−同側の溶媒閾値）／（反対側の溶媒閾値−同側の溶媒閾値）×１００
【０１６０】
実験は、１群当たり７から１０の動物を使用して行った。
【０１６１】
結果
ゾレドロン酸の経口投与は、溶媒と比較して、関節炎痛の閾値を有意に改善していた。図２Ａおよび図２Ｂに示すように、ゾレドロン酸の経口投与は、投与量に応じた関節炎痛の回復をもたらした。５４ｍｇ／ｍ２の群においては３３％の回復が観察され、３６０ｍｇ／ｍ２の群においては５４％の回復が観察された。現在のＦＤＡガイドラインの下では、ヒト成人の基準体表面積は、１．６２ｍ２である。従って、ラットにおける５４ｍｇ／ｍ２は約８７ｍｇの示唆されたヒト投与量と同等であり、ラットにおける３６０ｍｇ／ｍ２は約５８３ｍｇの示唆されたヒト投与量と同等である。
【０１６２】
実施例３
ゾレドロン酸の経口投与を用いた複合性局所疼痛症候群の治療
ゾレドロン酸の経口投与の効果を、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）のラット脛骨骨折モデルにおいて調べた。ＣＲＰＳは、Ｇｕｏ  ＴＺら（Ｐａｉｎ．２００４；１０８：９５−１０７）によって開示されているように、ラットの右遠位脛骨を破砕し骨折した後足を４週間において型に入れる（ギブスをする）ことにより、ラットに誘導した。この動物モデルは、ヒトのＣＲＰＳ患者において観察される扇動外傷、自然病歴、徴候、症状および病理学的変化を再現することが示されている（Ｋｉｎｇｅｒｙ  ＷＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ．２００３；１０４：７５−８４）。
【０１６３】
骨折および型入れの日において開始し、動物に、溶媒（コントロール）またはゾレドロン酸のいずれかを、２８日間にわたり１８ｍｇ／ｍ２／日（３ｍｇ／ｋｇ／日）の投与量において、経口投与した。薬剤は蒸留水に溶解させ、胃管栄養法により投与した。動物は、投与前４時間および投与後２時間において絶食させた。２８日の期間の最後において、型を取り外し、次の日において、ラットを、後足の疼痛、浮腫および暖気について試験した。
【０１６４】
疼痛評価
痛覚過敏および体重負荷の測定によって、疼痛を評価した。
【０１６５】
痛覚過敏を評価するために、アップダウン・フォンフレイテストのパラダイムを使用した。ラットを、ワイヤーメッシュ底を有する透明なプラスチックシリンダー（直径２０ｃｍ）中に配置し、１５分間順応させた。０．４１ｇから１５．１４ｇの剛性の範囲の８つの一連のフォンフレイヘアの１つを用いて、足を試験した。フォンフレイヘアは、円環のパッドを避けるように気を付けておよそミッドソールにおける後足底皮膚に対して適用された。ファイバーを、それがわずかに曲がり、その後その位置において６秒間揺さぶられるまで、押し当てた。刺激は、数秒の間隔において当てられた。ファイバーからの後足撤退は、肯定的な反応であったと考えられた。最初のファイバー提示圧は２．１ｇであり、５０％の閾値のすぐ近くにおいて６つの反応を生じるように、ディクソンのアップダウン法に従って当該ファイバーを当てた。刺激は、数秒の間隔において当てられた。
【０１６６】
後足体重負荷、疼痛の体位性影響を測定するために、インキャパシタンスデバイス（ＩＩＴＣ  Ｉｎｃ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｗｏｏｄｌａｎｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用した。別々の金属スケール板上に後足を静止させた状態で、装置にわたり、ラットを垂直配置に手動で保持し、ラットの全体重を後足上に支持させた。それぞれの測定の持続時間は６秒であり、１０連続での測定を６０秒間隔で行った。（最高のものと最低のものを除く）８つの測定値を、両側後足体重負荷値を算出するために、平均化した。体重負荷データは、右（骨折）と左との間の後足体重負荷値の比率（（２Ｒ／（Ｒ＋Ｌ））×１００％）として分析した。
【０１６７】
浮腫評価
背側−腹側の後足厚さを判定するために、レーザーセンサ技術を使用した。基線の試験の前に、第３中足骨の中間点を超えた背側皮膚上において、両側後足に２から３ｍｍスポットの入れ墨を入れた。レーザー測定では、それぞれのラットにイソフルランで簡単に麻酔をし、その後、レーザー下のテーブル上部上において後足が静止されるように垂直に保持した。足関節の上部に適用される小さな金属ロッドを用いて、足をテーブル上部に平らに穏やかに保持した。光学三角測量を利用し、測距センサを備えるレーザーを使用して、テーブル上部までの距離および入れ墨箇所における後足の上部までの距離を測定し、当該距離を、背側−腹側の足の厚さを算出するために使用した。この実験において使用された測定センサデバイス（４３８１  Ｐｒｅｃｉｃｕｒａ，Ｌｉｍａｂ，Ｇｏｔｅｂｏｒｇ，Ｓｗｅｄｅｎ）は、０．０１ｍｍの分解能を備える２００ｍｍの測定範囲を有している。
【０１６８】
後足温度測定
後足の温度は、足の皮膚に対して適用される細線熱電対（Ｏｍｅｇａ，Ｓｔａｎｆｏｒｄ，ＣＴ，ＵＳＡ）を使用して測定した。後足当たり６箇所を試験した。それぞれの後足での６測定値は、平均温度として平均化された。
【０１６９】
結果
図３に示すように、ゾレドロン酸の経口投与での治療は、溶媒で処置された動物と比較すると、疼痛反転させ、体重負荷を回復し、および浮腫を防止した。
【０１７０】
図４に示すように、右（骨折）後足におけるフォンフレイでの疼痛の閾値は、溶媒で処置された動物における反対側（通常）後足に対して、７２％減少していた。ゾレドロン酸治療は、溶媒処置と比較して、骨折で誘発される疼痛を７７％反転させた。
【０１７１】
図５に示すように、体重負荷、疼痛の体位性影響における減少は、ゾレドロン酸治療群と比較して、溶媒処置群では顕著に大きかった。骨折後肢における体重負荷は、溶媒処置群において、通常の５５％に減少していた。ゾレドロン酸治療は、溶媒処置と比較して、後肢体重負荷は有意に回復していた（通常の８６％）。
【０１７２】
図６に示すように、浮腫の発達を反映する、後足厚さの予想される増加は、ゾレドロン酸治療群と比較して、溶媒処置群において大きくなっていた。ゾレドロン酸治療は、溶媒処置に対して６０％後足浮腫を減少させていた。
【０１７３】
ゾレドロン酸は、溶媒処置に対して５％後足暖気を減少させた。
【０１７４】
上記の実験における毎日の投与量は、１８ｍｇ／ｍ２／日であった。現在のＦＤＡガイドラインの下では、ヒト成人の基準体表面積は、１．６２ｍ２である。従って、１８ｍｇ／ｍ２の毎日の投与量は、約５００から５６０ｍｇ／ｍ２の毎月の投与量に対応し、または約８００から９００ｍｇのヒト投与量に対応する。
【０１７５】
実施例６
ゾレドロン酸の二ナトリウム塩の溶解度
ゾレドロン酸およびゾレドロン酸二ナトリウム四水和物の水溶解度を測定した。試験化合物の１グラムをビーカー中で測定した。その後、脱塩水（ｐＨ５．５）を当該試験化合物へと少量ずつ添加し、当該混合物に超音波処理を適用した。完全に溶解するまで、当該手順を続けた。目視できる物質が無くなり透明な溶液が存在した時に、完全溶解に達したと判定した。当該完全溶解に達するために必要とされる水の体積を、１００ｍＬ当たりのグラムにおいて表される溶解度の値を算出するために使用した。当該手順は、それぞれの化合物において行われた。
【０１７６】
結果
図７に示すように、ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物の水溶解度は、ゾレドロン酸の溶解度の約５０倍である。ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物は、ゾレドロン酸における、たった０．２５ｇ／１００ｍＬの溶解度と比較して、１２．５ｇ／１００ｍＬの溶解度を有している。
【０１７７】
実施例７
ゾレドロン酸およびゾレドロン酸二ナトリウムの経口投与のバイオアベイラビリティー
純粋なゾレドロン酸またはゾレドロン酸の二ナトリウム塩（ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物）のいずれかを含む錠剤が製造された。両タイプの錠剤は、錠剤当たり５０ｍｇのゾレドロン酸当量を有した。酸と二ナトリウム塩との間の分子量の差を考慮して調製された量で同一の賦形剤が両タイプの錠剤で用いられた。
【０１７８】
ゾレドロ酸二ナトリウムの形態（グループ１）または純粋なゾレドロン酸の形態（グリープ２）いずれかで１５０ｍｇのゾレドロン酸当量を有する錠剤をビーグルイヌに経口的投与した。各動物は、３つの５０ｍｇ当量の錠剤（全１５０ｍｇ）が与えられ、それらは一緒に投与された。動物の下の裏に錠剤を置く前に、動物の口腔を水で湿らせた。動物を投与前後で絶食させた。動物は、投与の日で生後６ヶ月から９ヶ月で６から１０ｋｇの重量だった。１グループ当たり３匹のイヌだった。
【０１７９】
ゾレドロン酸の血漿濃度の測定のための投与後、様々なポイントで頸静脈の静脈穿刺によって各動物から連続血液サンプルを採取した。抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含む冷却試験管に血液試料を集めた。次いで、試料を血漿導出のために１０分間、＋４℃、約３０００ｒｐｍで遠心分離した。ゾレドロン酸の血漿濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定した。
【０１８０】
結果
各グループのイヌにおけるゾレドロン酸の平均血漿濃度は、表１にまとめられ、図８に示される。ゾレドロン酸の検知可能な血漿濃度は、全４８時間観察され、測定された。
【表１】
2019059771.tif 000004
【０１８１】
ゾレドロン酸二ナトリウムは、純粋ゾレドロン酸よりも非常に高い血漿濃度ゾレドロン酸を生成し、塩形態で改善された経口吸収を示した。ピーク血漿濃度（Ｃ最大）を用いて測定すると、二ナトリウム塩は、純粋ゾレドロン酸と比べてバイオアベイラビリティーにおいて事実上１１９％且つ重量調整で７４％の増量をもたらした。血漿濃度曲線（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）下面積を使用して測定すると、バイオアベイラビリティーは、事実上および重量調整基準でそれぞれ、二ナトリウム塩が純粋ゾレドロン酸よりも８４％および４６％大きくなった。二ナトリウム塩の平均ＡＵＣ０−∞は４０７３ｎｇ・時間／ｍＬであり、二酸の平均ＡＵＣ０−∞は２２１７ｎｇ・時間／ｍＬであった。ＡＵＣ０−∞は、用量に比例することが見出された。こうして、試験されたイヌと同様のビーグルイヌについては、約３ｍｇから約４ｍｇの二ナトリウム塩では約１００ｎｇ・時間／ｍＬのＡＵＣ０−∞をもたらすことが期待され、約７ｍｇから約８ｍｇの二ナトリウム塩では約２００ｎｇ・時間／ｍＬのＡＵＣ０−∞をもたらすことが期待されるであろう。
【０１８２】
二ナトリウム塩の１５０ｍｇ酸当量を受けるイヌの排泄半減期は、２０．５±５．２時間であった。
【０１８３】
実施例８
錠剤は、遊離酸または二ナトリウム塩の形態のゾレドロン酸を同じ賦形剤と配合することにより調製された。より多くの活性剤の量を含む剤形にとって、約１００ｍｇに錠剤の重量を維持するために賦形剤の量は比例して低減される。配合後、材料は様々な圧力で圧縮され、その後フィルムコーティングされる。得られた錠剤は、Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ  ８Ｍ錠剤硬度テスターを用いて硬度がテストされた。その結果を表２および図９に示す。
【表２】
2019059771.tif 000005
【０１８４】
以下の実施形態は、特に意図される。
（実施形態１）
炎症性疼痛を緩和する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含み、
前記哺乳動物は、当該哺乳動物の体表面積に基づき、約８００ｍｇ／ｍ２以下であるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受ける、方法。
（実施形態２）
前記哺乳動物は、約３０ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２であるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態１に記載の方法。
（実施形態３）
前記月毎の総投与量は、４回または５回の週毎の投与量において投与される、実施形態２に記載の方法。
（実施形態４）
前記月毎の総投与量は、２８回から３１回の日毎の投与量において投与される、実施形態２に記載の方法。
（実施形態５）
前記月毎の総投与量は、その月の間で５回から１０回の単位毎の投与量において投与される、実施形態２に記載の方法。
（実施形態６）
前記哺乳動物は、約１０ｍｇから約３００ｍｇであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態１に記載の方法。
（実施形態７）
前記週毎の総投与量は１回の投与量であり、週に１度投与される、実施形態６に記載の方法。
（実施形態８）
前記週毎の総投与量は、その週の間で２回から７回の単位毎の投与量において投与される、実施形態６に記載の方法。
（実施形態９）
前記哺乳動物は、約１０ｍｇから約１５０ｍｇであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態１に記載の方法。
（実施形態１０）
前記哺乳動物は、前記剤形の投与後、３時間を経過してから有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１１）
前記哺乳動物は、前記剤形の投与後、約３時間から約２４時間の少なくとも１部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態１０に記載の方法。
（実施形態１２）
前記哺乳動物は、前記剤形の投与後、約３時間から約３週間の少なくとも１部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態１０に記載の方法。
（実施形態１３）
炎症性疼痛を緩和する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含み、
前記経口剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、方法。
（実施形態１４）
前記経口剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約１５ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、実施形態１３に記載の方法。
（実施形態１５）
炎症性疼痛を緩和する方法であって、
それを必要とする哺乳動物に、当該哺乳動物の体表面積に基づき、１ヶ月当たり約３００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を、経口投与することを含む、方法。
（実施形態１６）
前記哺乳動物に、当該哺乳動物の体表面積に基づき、１ヶ月当たり約４５０ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を経口投与することを含む、実施形態１５に記載の方法。
（実施形態１７）
前記哺乳動物は骨転移を患っていない、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１８）
前記哺乳動物は癌を患っていない、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１９）
前記ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸のジアニオンの塩として投与される、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２０）
関節炎に関連する疼痛を緩和する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態２１）
前記ヒトは、約４０ｍｇから約２０００ｍｇであるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受ける、実施形態２０に記載の方法。
（実施形態２２）
前記月毎の総投与量は、４回または５回の週毎の投与量において投与される、実施形態２１に記載の方法。
（実施形態２３）
前記月毎の総投与量は、２８回から３１回の日毎の投与量において投与される、実施形態２１に記載の方法。
（実施形態２４）
前記月毎の総投与量は、その月の間で５回から１０回の単位毎の投与量において投与される、実施形態２１に記載の方法。
（実施形態２５）
前記ヒトは、約１００ｍｇから約３００ｍｇであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受ける、実施形態２０に記載の方法。
（実施形態２６）
前記週毎の総投与量は１回の投与量であり、週に１度投与される、実施形態２５に記載の方法。
（実施形態２７）
前記週毎の総投与量は、その週の間で２回から７回の単位毎の投与量において投与される、実施形態２５に記載の方法。
（実施形態２８）
前記ヒトは、約１０ｍｇから約１００ｍｇであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受ける、実施形態２０に記載の方法。
（実施形態２９）
前記ヒトは、前記剤形の投与後、３時間以降に有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態２０〜２８のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態３０）
前記ヒトは、前記剤形の投与後、約３時間から約２４時間の少なくとも１部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態２９に記載の方法。
（実施形態３１）
前記ヒトは、前記剤形の投与後、約３時間から約３週間の少なくとも１部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態２９に記載の方法。
（実施形態３２）
前記剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、実施形態２０〜３１のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態３３）
前記剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、約１５ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、実施形態３２に記載の方法。
（実施形態３４）
前記ヒトの体表面積に基づき、１ヶ月当たり約５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸が経口投与される、実施形態２０〜３３のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態３５）
前記剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、実施形態２０〜３１のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態３６）
前記ヒトの体表面積に基づき、１ヶ月当たり約３００ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸が経口投与される、実施形態３５に記載の方法。
（実施形態３７）
前記ヒトは骨転移を患っていない、実施形態２０〜３６のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態３８）
前記ヒトは癌を患っていない、実施形態２０〜３７のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態３９）
前記ゾレドロン酸は二ナトリウム塩形態である、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態４０）
ゾレドロン酸を含み、
剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、約０．０１％から約４％である、経口剤形。
（実施形態４１）
約１０ｍｇから約３００ｍｇのゾレドロン酸を含有する、実施形態４０に記載の経口剤形。
（実施形態４２）
約１０ｍｇから約５０ｍｇのゾレドロン酸を含有する、実施形態４０に記載の経口剤形。
（実施形態４３）
前記剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、約０．１％から約２％である、実施形態４０〜４２のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態４４）
実施形態４０に記載の経口剤形の複数のユニットを含む、医薬製品。
（実施形態４５）
前記経口剤形のそれぞれのユニットは、約１ｍｇから約５０ｍｇのゾレドロン酸を含有する、実施形態４４に記載の医薬製品。
（実施形態４６）
約１ヶ月間において合計で約２８ｍｇから約１６００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の２８、２９、３０または３１ユニットを含む、実施形態４５に記載の医薬製品。
（実施形態４７）
約３ヶ月間において合計で約８５ｍｇから約４８００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の８５から９５ユニットを含む、実施形態４５に記載の医薬製品。
（実施形態４８）
約６ヶ月間において合計で約１７０ｍｇから約１００００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の１７０から２００ユニットを含む、実施形態４５に記載の医薬製品。
（実施形態４９）
約１年間において合計で約３５０ｍｇから約１９０００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の３５０から３８０ユニットを含む、実施形態４５に記載の医薬製品。
（実施形態５０）
前記経口剤形のそれぞれのユニットは、約１０ｍｇから約３００ｍｇを含有する、実施形態４４に記載の医薬製品。
（実施形態５１）
約１ヶ月間の期間内で合計で約４０ｍｇから約１５００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の４または５ユニットを含む、実施形態５０に記載の医薬製品。
（実施形態５２）
約２ヶ月間において合計で約８０ｍｇから約２７００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の８または９ユニットを含む、実施形態５０に記載の医薬製品。
（実施形態５３）
約３ヶ月間において合計で約１２０ｍｇから約４２００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の１２、１３または１４ユニットを含む、実施形態５０に記載の医薬製品。
（実施形態５４）
約６ヶ月間において合計で約２２０ｍｇから約９０００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の２２から３０ユニットを含む、実施形態５０に記載の医薬製品。
（実施形態５５）
約１年間において合計で約４５０ｍｇから約１８０００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の４５から６０ユニットを含む、実施形態５０に記載の医薬製品。
（実施形態５６）
前記経口剤形の１から１０ユニットを含み、
前記製品は、約２００ｍｇから約２０００ｍｇのゾレドロン酸を含有する、実施形態４４に記載の医薬製品。
（実施形態５７）
前記ゾレドロン酸は、ナトリウム塩の形態である、実施形態４０〜４３のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態５８）
前記ゾレドロン酸は、１％（ｗ／ｖ）より大きい水溶解度を有する形態である、実施形態４０〜４３または５７のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態５９）
前記ゾレドロン酸は、約５％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）の水溶解度を有する形態である、実施形態４０〜４３、５７または５８のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態６０）
ゾレドロン酸および賦形剤を含み、
前記ゾレドロン酸は、１％（ｗ／ｖ）より大きい水溶解度を有する形態である、経口剤形。
（実施形態６１）
前記ゾレドロン酸は、約５％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）の水溶解度を有する形態である、実施形態６０に記載の経口剤形。
（実施形態６２）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含む、方法。
（実施形態６３）
前記哺乳動物は、１ヶ月以内の期間において約３０ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２であるゾレドロン酸の量を受けるヒトである、実施形態６２に記載の方法。
（実施形態６４）
４回または５回の週毎の投与量が、１ヶ月以内の期間において投与される、実施形態６３に記載の方法。
（実施形態６５）
２８回から３１回の日毎の投与量が、１ヶ月以内の期間において投与される、実施形態６３に記載の方法。
（実施形態６６）
５から１０の単位の投与量が、１ヶ月以内の期間において投与される、実施形態６３に記載の方法。
（実施形態６７）
約３０ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸が、１ヶ月のみの間において投与される、実施形態６３に記載の方法。
（実施形態６８）
約３０ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸が、２ヶ月以上の間連続して、１ヶ月以内の期間において投与される、実施形態６３に記載の方法。
（実施形態６９）
前記哺乳動物は、毎日、約１０ｍｇ／ｍ２から約３０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を受ける、実施形態６２に記載の方法。
（実施形態７０）
前記哺乳動物は、約１０ｍｇから約３００ｍｇであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態６２に記載の方法。
（実施形態７１）
前記週毎の総投与量は、１回の投与量であり、週に１度投与される、実施形態７０に記載の方法。
（実施形態７２）
前記週毎の総投与量は、その週の間で２回から７回の単位毎の投与量において投与される、実施形態７０に記載の方法。
（実施形態７３）
前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群Ｉ型である、実施形態６２〜７２のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態７４）
前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群ＩＩ型である、実施形態６２〜７２のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態７５）
前記ゾレドロン酸は塩形態である、実施形態６２〜７４のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態７６）
前記剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、実施形態６２〜７５のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態７７）
前記剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約１５ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、実施形態７６に記載の方法。
（実施形態７８）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態７９）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８０）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８１）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８２）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８３）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８４）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８５）
疼痛を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８６）
疼痛を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８７）
疼痛を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８８）
疼痛を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８９）
疼痛を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９０）
疼痛を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９１）
疼痛を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９２）
関節炎痛を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９３）
関節炎痛を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９４）
関節炎痛を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９５）
関節炎痛を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９６）
関節炎痛を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９７）
関節炎痛を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９８）
関節炎痛を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９９）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１００）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１０１）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１０２）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１０３）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１０４）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１０５）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１０６）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１０７）
疼痛を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１０８）
関節炎痛を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１０９）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１１０）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１１１）
疼痛を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１１２）
関節炎痛を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１１３）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１１４）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１１５）
疼痛を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１１６）
関節炎痛を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１１７）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１１８）
前記活性化合物は、経口投与される実施形態７８から１１７のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１１９）
前記活性化合物は、非経口投与される実施形態７８から１１７のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１２０）
二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形を経口投与することを含む、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーを増強する方法。
（実施形態１２１）
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、二酸形態のゾレドロン酸と比べて、前記剤形における任意のバイオアベイラビリティー増強剤によりもたらされた任意のバイオアベイラビリティーに対する増強を助長するバイオアベイラビリティーに対する増強をもたらす、実施形態１２０に記載の方法。
（実施形態１２２）
前記剤形は、実質的にバイオアベイラビリティー増強剤を含まない、実施形態１２０に記載の方法。
（実施形態１２３）
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約４ｎｇ・時間／ｍＬから約２０００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で哺乳動物に投与される、実施形態１２０に記載の方法。
（実施形態１２４）
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約１００ｎｇ・時間／ｍＬから約２０００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で約３から約４週間の間隔で投与される、実施形態１２３に記載の方法。
（実施形態１２５）
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約２０ｎｇ・時間／ｍＬから約７００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で、毎週、または月に３から５回投与される、実施形態１２３に記載の方法。
（実施形態１２６）
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約４ｎｇ・時間／ｍＬから約１００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で毎日投与される、実施形態１２３に記載の方法。
（実施形態１２７）
前記剤形は固体である、実施形態１２０に記載の方法。
（実施形態１２８）
ゾレドロン酸の前記バイオアベイラビリティーは、前記二酸形態のゾレドロン酸の投与と比べて少なくとも約２０％改善される、実施形態１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６または１２７に記載の方法。
（実施形態１２９）
ゾレドロン酸の同じ血漿濃度を達成するために、モルベースで、前記二酸形態のゾレドロン酸が投与される量よりも少ない量の前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を投与することを更に含む、実施形態１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７または１２８に記載の方法。
（実施形態１３０）
ゾレドロン酸の同じ血漿濃度を達成するために、投与される前記二酸形態のゾレドロン酸の量と比べて、少なくとも約１０モル％少ない量の二ナトリウム塩形態が投与される、実施形態１２９に記載の方法。
（実施形態１３１）
前記二ナトリウム塩形態は、モルベースで、約０．８ｎｄから約１．２ｎｄの値を有する量で投与され、
ｎｄ＝（ｂａ／ｂｄ）（ｎａ）を満たし、
ｂａは前記二酸形態の前記バイオアベイラビリティーであり、ｂｄは前記二ナトリウム塩形態の前記バイオアベイラビリティーであり、ｎａは、ゾレドロン酸の同じ血漿濃度を達成するために投与される前記二酸形態のゾレドロン酸のモル数である、実施形態１２９に記載の方法。
（実施形態１３２）
前記二ナトリウム塩は、約ｎｄの値を有する量で投与される、実施形態１３１に記載の方法。
（実施形態１３３）
前記ゾレドロン酸は炎症症状を治療するために用いられる、実施形態１２０から１３２のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１３４）
前記ゾレドロン酸は関節炎を治療するために用いられる、実施形態１３３に記載の方法。
（実施形態１３５）
前記ゾレドロン酸は複合性局所疼痛症候群を治療するために用いられる、実施形態１３３に記載の方法。
（実施形態１３６）
前記ゾレドロン酸は、炎症症状、関節炎、または複合性局所疼痛症候群の治療用であり、
第１経口剤形が投与され、
第２経口剤形が投与され、
前記第１経口剤形に対して、前記第２経口剤形は、１０×Ｔ最大以上で投与され、Ｔ最大は、前記第１経口剤形が最大血漿濃度である時間である、実施形態１から３９、６２から７７および１２０から１３５のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１３７）
二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の哺乳動物でのバイオアベイラビリティーは、同じ剤形の二酸形態のゾレドロン酸のバイオアベイラビリティーより大きい、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む、剤形。
（実施形態１３８）
前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形であって、
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに対して約４ｎｇ・時間／ｍＬから約２０００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積を提供する前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、剤形。
（実施形態１３９）
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに約１００ｎｇ・時間／ｍＬから約２０００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらす前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、実施形態１３８に記載の剤形。
（実施形態１４０）
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに約２０ｎｇ・時間／ｍＬから約７００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらす前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、実施形態１３８に記載の剤形。
（実施形態１４１）
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに約４ｎｇ・時間／ｍＬから約１００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらす前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、実施形態１３８に記載の剤形。
（実施形態１４２）
二酸塩形態のゾレドロン酸を含む剤形であって、
前記二ナトリウム塩形態は、前記ゾレドロン酸が前記二酸形態であると仮定した場合に存在するよりもより少ないモル量で存在し、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記剤形のより少ないモル量の前記二ナトリウム塩でも、哺乳動物の血漿まで送達されるゾレドロン酸の量を低減しない程度にまで、前記二酸形態の前記ゾレドロン酸と比べて改善されたバイオアベイラビリティーを有する、剤形。
（実施形態１４３）
前記剤形は、固体である、実施形態１３７、１３８、１３９、１４０、１４１または１４２に記載の剤形。
（実施形態１４４）
前記二酸ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の前記バイオアベイラビリティーは、前記二酸形態のゾレドロン酸を含むそれ以外同一の剤形と比べて少なくとも約１０％改善されている、実施形態１４２または１４３に記載の剤形。
（実施形態１４５）
前記ゾレドロン酸が前記二酸形態であると仮定した場合に存在する前記二酸形態のゾレドロン酸の量と比べて、少なくとも約２０モル％低い前記二ナトリウム塩形態を含む、実施形態１４２、１４３または１４４に記載の剤形。
（実施形態１４６）
前記二ナトリウム塩形態は、モルベースで、約０．９ｎｄから約１．１ｎｄの値を有する量で存在し、
ｎｄ＝（ｂａ／ｂｄ）（ｎａ）を満たし、
ｂａは前記二酸形態の前記バイオアベイラビリティーであり、ｂｄは前記二ナトリウム塩形態の前記バイオアベイラビリティーであり、ｎａは、前記ゾレドロン酸が前記二酸形態であると仮定した場合に存在する前記二酸形態のモル数である、実施形態１４２に記載の剤形。
（実施形態１４７）
前記二ナトリウム塩形態は、約ｎｄの値を有する量で投与される、実施形態１４６に記載の剤形。
（実施形態１４８）
前記ゾレドロン酸は、炎症症状、関節炎、または複合性局所疼痛症候群の治療用であり、
一回だけ経口剤形が投与され、または、
第１経口剤形が投与され、前記第１経口剤形の後に第２経口剤形が投与され、
前記第２経口剤形は、前記第１経口剤形の最大痛み緩和効果が達成される前に投与され、または前記第２経口剤形は、観察可能な痛み緩和効果が達成される前に投与される、実施形態１から３９、６２から７７および１２０から１３６のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１４９）
前記第２経口剤形は、観察可能な痛み緩和効果が達成される前に投与される、実施形態１４８に記載の方法。
（実施形態１５０）
前記ゾレドロン酸は、炎症症状、関節炎、または複合性局所疼痛症候群の治療用であり、
第１経口剤形が投与され、その後に第２経口剤形が投与され、
前記第２経口剤形が、前記第１経口剤形の最大痛み緩和効果が達成された後に投与され、且つ
前記第２経口剤形が、前記第１経口剤形からの痛み緩和効果が観察可能な間に投与される、１から３９、６２から７７および１２０から１３２のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１５１）
前記第２経口剤形は、前記第１経口剤形が投与された後約２４時間から約２８日間投与される、実施形態１４８、１４９または１５０に記載の方法。
（実施形態１５２）
前記ヒトは、約３０歳から約７５歳である、実施形態２０から３９のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１５３）
前記ヒトは、約１歳から約１６歳である、実施形態２０から３９のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１５４）
前記ヒトは、約８０歳から約９５歳である、実施形態２０から３９のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１５５）
前記ヒトは、少なくとも２ヶ月間関節炎を患っている、実施形態２０から３９のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１５６）
前記関節炎が、膝、肘、指、手首、肩、または腰に影響している、実施形態２０から３９のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１５７）
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも１時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態１から４４、６２から１３３および１４４から１５６のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１５８）
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも２時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態１５７に記載の方法。
（実施形態１５９）
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも４時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態１５７に記載の方法。
（実施形態１６０）
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも６時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態１５７に記載の方法。
（実施形態１６１）
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される後に少なくとも３０分間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態１５７から１６０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１６２）
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される後に少なくとも１時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態１６１に記載の方法。
（実施形態１６３）
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される後に少なくとも２時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態１６１に記載の方法。
（実施形態１６４）
前記経口剤形の前記ゾレドロン酸は、２４時間持続血漿濃度要因が約１以上である、実施形態１から１６３のいずれか１つに記載の方法、剤形または製品。
（実施形態１６５）
前記経口剤形の前記ゾレドロン酸は、静脈内に投与されたゾレドロン酸の２４時間持続血漿濃度要因よりも高い２４時間持続血漿濃度要因を有する、実施形態１から１６４のいずれか１つに記載の方法、剤形または製品。
（実施形態１６６）
前記経口剤形は、約５ｋから約２０ｋＰａの硬さを有する固体である、実施形態１から１６５のいずれか１つに記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１６７）
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記ゾレドロン酸は、前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約５０ｎｇ・時間／ｍＬから約７００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸のＡＵＣをもたらす量で存在する、実施形態１から１６６のいずれか１つに記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１６８）
前記ゾレドロン酸は、前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約１３０ｎｇ・時間／ｍＬから約１８０ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸のＡＵＣをもたらす量で存在する、実施形態１６７に記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１６９）
前記ゾレドロン酸は、前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約３００ｎｇ・時間／ｍＬから約４５０ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸のＡＵＣをもたらす量で存在する、実施形態１６７に記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１７０）
前記ゾレドロン酸は、前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約３００ｎｇ・時間／ｍＬから約３５０ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸のＡＵＣをもたらす量で存在する、実施形態１６７に記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１７１）
前記ゾレドロン酸は、前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約３７０ｎｇ・時間／ｍＬから約４２０ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸のＡＵＣをもたらす量で存在する、実施形態１６７に記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１７２）
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記ゾレドロン酸は、特定の種に対する前記経口剤形の投与において約５ｎｇ／ｍＬから約３００ｎｇ／ｍＬのゾレドロン酸のＣ最大をもたらす量で存在する、実施形態１から１７１のいずれか１つに記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１７３）
前記ゾレドロン酸は、特定の種に対する前記経口剤形の投与において約５ｎｇ／ｍＬから約５０ｎｇ／ｍＬのゾレドロン酸のＣ最大をもたらす量で存在する、実施形態１７２に記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１７４）
前記ゾレドロン酸は、特定の種に対する前記経口剤形の投与において約５０ｎｇ／ｍＬから約２００ｎｇ／ｍＬのゾレドロン酸のＣ最大をもたらす量で存在する、実施形態１から１７１のいずれか１つに記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１７５）
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与が、約０．４時間から約１時間のゾレドロン酸のＴ最大をもたらすように構成されている、実施形態１から１７４のいずれか１つに記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１７６）
前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与が、約０．５時間のゾレドロン酸のＴ最大をもたらすように構成されている、実施形態１７５に記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１７７）
前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与が、約０．７５時間のゾレドロン酸のＴ最大をもたらすように構成されている、実施形態１７５に記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１７８）
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約１２から約５０の１２時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態１から１７７のいずれか１つに記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１７９）
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約２０から約４０の１２時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態１７８に記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１８０）
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約１０から約３０の２４時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態１から１７９のいずれか１つに記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１８１）
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約１０から約２０の２４時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態１８０に記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１８２）
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約６から約２０の３６時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態１から１８１のいずれか１つに記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１８３）
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約８から約１５の３６時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態１８２に記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１８４）
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約５から約２０の４８時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態１から１８３のいずれか１つに記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１８５）
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約６から約１５の４８時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態１８４に記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１８６）
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約４から約２０の７２時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態１から１８６のいずれか１つに記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１８７）
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約５から約１０の７２時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態１８６に記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１８８）
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記哺乳動物の前記特定の種が、約０．５ｎｇ／ｍＬから約５ｎｇ／ｍＬである１２時間でのゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成されている、実施形態１から１８７のいずれか１つに記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１８９）
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記哺乳動物の前記特定の種が、約０．２ｎｇ／ｍＬから約２ｎｇ／ｍＬである２４時間でのゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成されている、実施形態１から１８８のいずれか１つに記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１９０）
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記哺乳動物の前記特定の種が、約０．１ｎｇ／ｍＬから約２ｎｇ／ｍＬである３６時間でのゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成されている、実施形態１から１８９のいずれか１つに記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１９１）
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記哺乳動物の前記特定の種が、約０．１ｎｇ／ｍＬから約２ｎｇ／ｍＬである４８時間でのゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成されている、実施形態１から１９０のいずれか１つに記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１９２）
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記哺乳動物の前記特定の種が、約０．２ｎｇ／ｍＬから約１ｎｇ／ｍＬである７２時間でのゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成されている、実施形態１から１９１のいずれか１つに記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１９３）
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種におけるゾレドロン酸の前記排泄半減期が、約３０時間から約１００時間であるように構成されている、実施形態１から１９２のいずれか１つに記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１９４）
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種におけるゾレドロン酸の前記排泄半減期が、約４０時間から約６０時間であるように構成されている、実施形態１から１９３のいずれか１つに記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１９５）
哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形であって、
前記ゾレドロン酸は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約５０ｎｇ・時間／ｍＬから約７００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線（ＡＵＣ）下面積をもたらすような量で存在する、経口剤形。
（実施形態１９６）
前記ゾレドロン酸は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約１３０ｎｇ・時間／ｍＬから約１８０ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸のＡＵＣ下面積をもたらすような量で存在する、実施形態１９５に記載の経口剤形。
（実施形態１９７）
前記ゾレドロン酸は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約３００ｎｇ・時間／ｍＬから約４５０ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸のＡＵＣ下面積をもたらすような量で存在する、実施形態１９５に記載の経口剤形。
（実施形態１９８）
前記ゾレドロン酸は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約３００ｎｇ・時間／ｍＬから約３５０ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸のＡＵＣ下面積をもたらすような量で存在する、実施形態１９５に記載の経口剤形。
（実施形態１９９）
前記ゾレドロン酸は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約３７０ｎｇ・時間／ｍＬから約４２０ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸のＡＵＣ下面積をもたらすような量で存在する、実施形態１９５に記載の経口剤形。
（実施形態２００）
哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形であって、
前記ゾレドロン酸は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約５ｎｇ／ｍＬから約３００ｎｇ／ｍＬのゾレドロン酸のＣ最大をもたらすような量で存在する、経口剤形。
（実施形態２０１）
前記ゾレドロン酸は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約５ｎｇ／ｍＬから約５０ｎｇ／ｍＬのゾレドロン酸のＣ最大をもたらすような量で存在する、実施形態２００に記載の経口剤形。
（実施形態２０２）
前記ゾレドロン酸は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約５０ｎｇ／ｍＬから約２００ｎｇ／ｍＬのゾレドロン酸のＣ最大をもたらすような量で存在する、実施形態２００に記載の経口剤形。
（実施形態２０３）
哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形であって、
前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に対する前記経口剤形の投与が、約０．４時間から約１時間のゾレドロン酸のＴ最大をもたらすような量で存在する、経口剤形。
（実施形態２０４）
前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に対する前記経口剤形の投与が、約０．５時間のゾレドロン酸のＴ最大をもたらすような量で存在する、実施形態２０３に記載の経口剤形。
（実施形態２０５）
前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に対する前記経口剤形の投与が、約０．７５時間のゾレドロン酸のＴ最大をもたらすような量で存在する、実施形態２０３に記載の経口剤形。
（実施形態２０６）
哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形であって、
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約１２から約５０の１２時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、経口剤形。
（実施形態２０７）
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約２０から約４０の１２時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、経口剤形。
（実施形態２０８）
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約１０から約３０の２４時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態２０６または２０７に記載の経口剤形。
（実施形態２０９）
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約１０から約２０の２４時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態２０６から２０８のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態２１０）
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約６から約２０の３６時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態２０６から２０９のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態２１１）
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約８から約１５の３６時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態２０６から２１０のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態２１２）
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約５から約２０の４８時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態２０６から２１１のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態２１３）
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約６から約１５の４８時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態２０６から２１２のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態２１４）
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約４から約２０の７２時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態２０６から２１３のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態２１５）
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約５から約１０の７２時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態２０６から２１３のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態２１６）
前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種が、約０．５ｎｇ／ｍＬから約５ｎｇ／ｍＬである１２時間におけるゾレドロン酸の血漿濃度のゾレドロン酸を有するように構成されている、実施形態２０６から２１５のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態２１７）
前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種が、約０．２ｎｇ／ｍＬから約２ｎｇ／ｍＬである２４時間におけるゾレドロン酸の血漿濃度のゾレドロン酸を有するように構成されている、実施形態２０６から２１６のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態２１８）
前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種が、約０．１ｎｇ／ｍＬから約２ｎｇ／ｍＬである３６時間におけるゾレドロン酸の血漿濃度のゾレドロン酸を有するように構成されている、実施形態２０６から２１７のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態２１９）
前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種が、約０．１ｎｇ／ｍＬから約２ｎｇ／ｍＬである４８時間におけるゾレドロン酸の血漿濃度のゾレドロン酸を有するように構成されている、実施形態２０６から２１８のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態２２０）
前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種が、約０．２ｎｇ／ｍＬから約１ｎｇ／ｍＬである７２時間におけるゾレドロン酸の血漿濃度のゾレドロン酸を有するように構成されている、実施形態２０６から２１９のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態２２１）
前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種におけるゾレドロン酸の排泄半減期が、約３０時間から約１００時間である２４時間であるように構成されている、実施形態２０６から２２０のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態２２２）
前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種におけるゾレドロン酸の排泄半減期が、約４０時間から約６０時間である２４時間であるように構成されている、実施形態２０６から２２１のいずれか１つに記載の経口剤形。
【０１８５】
特に言及しなければ、成分の量、分子量のような特性、反応条件、ならびに、本明細書および特許請求の範囲において使用されているそのようなものを表している全ての数字は、示される正確な値、および、“約”の用語によって変更されるような値の両方を示すものとして、全ての場合において、理解されるべきである。従って、逆を示していない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲において記載されている数値パラメーターは、所望の特性が得られ得る条件下に応じて変化することができる、近似値である。最低限でも、特許請求の範囲の観点に対する均等論の適用を制限することはなく、それぞれの数値パラメーターは、少なくとも報告された有効数字の数に照らして、および、通常の丸め技術を適用することにより解釈されるべきである。
【０１８６】
本発明を説明する文脈において（特に、次の特許請求の範囲の文脈において）使用されている、“１つの”、“当該”および同様の言及の用語は、本明細書中に特に示されていなければ、または文脈によって明らかに矛盾していなければ、単数および複数の両方を含むように解釈されるべきである。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書中に特に示されていなければ、または文脈によって明らかに矛盾していなければ、任意の適当な順序において行うことができる。本明細書に提供されている、任意の、および全ての実施例または例示的な言語（例えば、“のような”）の使用は、単に本発明をより明瞭とすることを意図しているものであり、任意の特許請求の範囲を限定するものではない。本明細書中の言語は、本発明の実施に不可欠な任意の請求されない要素を示すものと解釈されるべきではない。
【０１８７】
本明細書に開示されている代替の要素または実施の形態の群は、限定して解釈されるべきものではない。それぞれの群のメンバーは、個別において、または、他の群のメンバーもしくは本明細書中に見出されている他の要素と任意に組み合わせて、示され、および請求され得る。群の１以上のメンバーが、便宜上および／または特許上の理由で群中に包含され得る、または群から削除され得ることは、予測されることである。任意のそのような包含または削除が生じる場合、本明細書は、添付の特許請求の範囲において使用される全てのマーカッシュ群の記載を満たすように変形された群を含むとみなされる。
【０１８８】
特定の実施の形態は、本発明を実施するための本発明者に公知である最良の形態を含め、本明細書中に記載されている。もちろん、これらの記載されている実施の形態の変形は、前述の説明を読めば本分野の当業者には明らかとなるだろう。本発明者は、当業者が適宜そのような変形を使用することを予想しており、本発明が具体的に本明細書中に記載されているもの以外でも実施されることを意図している。従って、特許請求の範囲は、準拠法により許可されるような、特許請求の範囲において示されている主題の全ての変形および均等なものを含む。さらに、本明細書中に特に示されていなければ、または文脈によって明らかに矛盾していなければ、それらの全ての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせは考慮される。
【０１８９】
最後に、本明細書に開示されている実施の形態は、特許請求の範囲の原理を例示するものであることが理解されるべきである。使用され得る他の変形は、特許請求の範囲の観点の範囲内である。そのため、一例として、限定されることはないが、代替の実施の形態は本明細書中の教示に従って利用され得る。従って、特許請求の範囲は、示されており記載されているような正確な実施の形態に限定されない。
【図１】
2019059771.tif 000006
【図２Ａ】
2019059771.tif 000007
【図２Ｂ】
2019059771.tif 000008
【図３】
2019059771.tif 000009
【図４】
2019059771.tif 000010
【図５】
2019059771.tif 000011
【図６】
2019059771.tif 000012
【図７】
2019059771.tif 000013
【図８】
2019059771.tif 000014
【図９】
2019059771.tif 000015