(57)【要約】      （修正有）【課題】チロシンキナーゼの活性を阻害するための、化合物の提供。【解決手段】下記式で例示される化合物。2019059758.tif 000155【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
2019059758.tif 000140
式中、
Ｌａは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、または、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり、
Ａｒは、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３は、随意に置換されたＣ３−Ｃ６アルキル、置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ４、−Ｇ−Ｘ、または、
【化２】
2019059758.tif 000141
であり、
Ｇは随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または、随意に置換ヘテロアリールであり、
Ｘは随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−ＮＲ４Ｒ４であり、
各々のＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールの中から選択された随意の置換基であり、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、または、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ここで、ｘは１または２であり、
各々のＲ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２１とＲ２２は各々独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ２３は各々独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
ｎは０−４であり、
ｐは０−２であり、
Ｒ６はＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、
Ｒ７とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、あるいは、Ｒ７とＲ８は単結合を形成し、
ＬとＪは各々独立して、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、または、−Ｓ−であり、
ＷはＨ、ハロゲン、−ＣＮ、またはＮＲ２５Ｒ２６であり、
Ｒ２５とＲ２６は各々独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ２５とＲ２６は、それらが付けられる窒素と一緒にヘテロシクロアルキル環を形成する、化合物。
【請求項２】
Ｌａが−Ｏ−または−ＯＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒがフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が以下である、請求項３に記載の化合物。
【化３】
2019059758.tif 000142
【請求項５】
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、または、Ｓ（＝Ｏ）２である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８がＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がＨであり、Ｒ８が−ＣＮであり、および、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７がＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、またはＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７がシクロプロピルまたはフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６とＲ８がＨであり、および、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、および、Ｊは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが単結合であり、Ｊが−ＣＨ２−であり、および、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の構造を有する式（ＩＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩であって、
【化４】
2019059758.tif 000143
式中、
Ｌａは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、または、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり、
Ａｒは、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３は以下であり、
【化５】
2019059758.tif 000144
Ｙは随意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、または、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ここで、ｘは１または２であり、
各々のＲ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２１とＲ２２は各々独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ２３は、各々独立して置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
ｎは０−４であり、
ｐは０−２であり、
Ｒ６とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊであり、および、Ｒ７はＴ−Ｗであり、あるいは、
Ｒ６とＲ７は独立してＨまたはＬ−Ｊであり、および、Ｒ８はＴ−Ｗであり、あるいは、
Ｒ７とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊであり、あるいは、Ｒ６はＴ−Ｗであり、あるいは、
一緒に取り込まれたＲ７とＲ８は単結合を形成し、および、Ｒ６はＴ−Ｗであり、
Ｌは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、ＮＲ２７Ｒ２８、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｔは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、あるいは、−Ｓ−であり、
Ｗは、ＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＮ、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ結合Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ２６は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ２７とＲ２８はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ２７とＲ２８は、それらが付けられる窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成する、化合物。
【請求項１５】
Ｌａが−Ｏ−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒがフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＺがＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、または、Ｓ（＝Ｏ）２である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６がＨであり、Ｒ８が−ＣＮであり、および、Ｒ７がＬ−Ｊである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７がＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、あるいは、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７がシクロプロピルまたはフェニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６とＲ８がＨであり、および、Ｒ７がＴ−Ｗである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｔが、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｔが−ＣＨ２−であり、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２５が−ＣＨ３であり、および、Ｒ２６が置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩であって、
【化６】
2019059758.tif 000145
式中、
Ａはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２０はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−アルキレン−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、または、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）であり、
各々のＲ２１は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各々のＲ２２は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各々のＲ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、
ｐは０−２であり、
ｎは０−４であり、
Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ４、−Ｇ−Ｘ、あるいは、以下であり、
【化７】
2019059758.tif 000146
Ｇは随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または、随意に置換ヘテロアリールであり、
Ｘは随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−ＮＲ４Ｒ４であり、
各々のＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールの中から選択された随意の置換基であり、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、または、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ここで、ｘは１または２であり、
Ｒ６はＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、
Ｒ７とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、あるいは、一緒に取り込まれるＲ７とＲ８は、単結合を形成し、
ＬとＪはそれぞれ独立して、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
ＷはＨ、−ＣＮ、またはＮＲ２５Ｒ２６であり、
Ｒ２５とＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ２５とＲ２６は、それらが付けられる窒素と一緒にヘテロシクロアルキル環を形成する、化合物。
【請求項２７】
Ａがフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が以下である、請求項２７に記載の化合物。
【化８】
2019059758.tif 000147
【請求項２９】
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、または、Ｓ（＝Ｏ）２である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がＨである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６がＨであり、Ｒ８が−ＣＮであり、および、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ７がＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、またはＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７がシクロプロピルまたはフェニルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ６とＲ８がＨであり、および、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｌは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、および、Ｊは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｌが単結合であり、Ｊが−ＣＨ２−であり、および、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２５がＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ２６が、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２０はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
以下の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩。
【化９】
2019059758.tif 000148
【化１０】
2019059758.tif 000149
【化１１】
2019059758.tif 000150
【化１２】
2019059758.tif 000151
【化１３】
2019059758.tif 000152
【請求項４０】
以下の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩。
【化１４】
2019059758.tif 000153
【化１５】
2019059758.tif 000154
【請求項４１】
治療上有効な量の請求項１の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグ、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１２年４月３０日に出願された米国の一部継続出願１３／４６０，５２４号であり、２０１２年４月２４日に出願された米国仮特許出願６１／６３７，７６５号と、２０１２年１月３１日に出願された米国仮特許出願６１／５９３，１４６号の利益を主張するものであり、これらはすべてそのまま参照されることによって本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本明細書には、チロシンキナーゼの活性を阻害するための、化合物、そのような化合物を製造する方法、そのような化合物を含有する医薬組成物および薬物、ならびに、そのような化合物および組成物を使用する方法が記載されている。
【背景技術】
【０００３】
非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであるブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｔリンパ球とナチュラルキラー細胞以外のすべての造血細胞型で発現する重要なシグナル伝達酵素である。Ｂｔｋは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流の細胞内の応答に結びつけるＢ細胞シグナル伝達経路で本質的な役割を果たす。
【０００４】
Ｂｔｋは、Ｂ細胞の成長、活性化、シグナル伝達、および生存の重要な制御因子である（Ｋｕｒｏｓａｋｉ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ，  ２０００，  ２７６−２８１；  Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ  ２０００，  ２８２  ２８８）。加えて、Ｂｔｋは多くの他の造血細胞シグナル伝達経路である役割、例えば、マクロファージにおけるトール様受容体（ＴＬＲ）およびサイトカイン受容体媒介性のＴＮＦ−α産生、マスト細胞中のＩｇＥ受容体（ＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲＩ）のシグナル伝達、Ｂ系統リンパ球におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１のアポトーシスシグナル伝達の阻害、および、コラーゲンにより刺激された血小板凝集を果たす。例えば、Ｃ．Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３），  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７８：２６２５８  ２６２６４；  Ｎ．  Ｊ．  Ｈｏｒｗｏｏｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３），  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９７：１６０３−１６１１；  Ｉｗａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５），  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８０（４８）：４０２６１−４０２７０；  Ｖａｓｓｉｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９），  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７４（３）：１６４６−１６５６，  ａｎｄ  Ｑｕｅｋ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８），  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８（２０）：１１３７−１１４０．を参照。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書にはＢｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の阻害剤が記載される。同様に、本明細書には、Ｂｔｋの不可逆的な阻害剤が記載される。同様に、本明細書にはＢｔｋの可逆的阻害剤が記載される。さらに、Ｂｔｋ上にシステイン残基を備えた共有結合を形成する、Ｂｔｋの不可逆的な阻害剤が記載されている。さらに本明細書には、他のチロシンキナーゼの不可逆的な阻害剤が記載されており、他のチロシンキナーゼは、不可逆的な阻害剤を用いて共有結合を形成することができるシステイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することにより、Ｂｔｋと相同性を有する。
【０００６】
同様に、そのような可逆的または不可逆的な阻害剤を合成する方法、疾患（Ｂｔｋの不可逆阻害がその疾患を有する患者に治療効果を与える疾患を含む）の処置において、そのような可逆的または不可逆的な阻害剤を使用する方法が本明細書に記載されている。さらに、Ｂｔｋの可逆的または不可逆的な阻害剤を含んでいる医薬製剤が記載されている。
【０００７】
１つの態様において、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、
【０００８】
【化１】
2019059758.tif 000002
【０００９】
式中、
Ｌａは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、または、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり、
Ａｒは、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３は、随意に置換されたＣ３−Ｃ６アルキル、置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ４、−Ｇ−Ｘ、または、
【００１０】
【化２】
2019059758.tif 000003
であり
【００１１】
Ｇは随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または、随意に置換ヘテロアリールであり、
Ｘは随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−ＮＲ４Ｒ４であり、
各々のＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールの中から選択された随意の置換基であり、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、または、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ここで、ｘは１または２であり、
各々のＲ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２１とＲ２２は各々独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ２３は各々独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
ｎは０−４であり、
ｐは０−２であり、
Ｒ６はＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、
Ｒ７とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、あるいは、Ｒ７とＲ８は単結合を形成し、ＬとＪは各々独立して、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、または、−Ｓ−であり、
ＷはＨ、ハロゲン、−ＣＮ、またはＮＲ２５Ｒ２６であり、
Ｒ２５とＲ２６は各々独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ２５とＲ２６は、それらが付けられる窒素と一緒にヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００１２】
１つの実施形態は、Ｌａが−Ｏ−または−ＯＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態は、Ｌａが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物である。またさらなる実施形態では、Ｌａは−ＯＣＨ２−である。別の実施形態は、Ａｒがフェニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００１３】
別の実施形態は、Ｒ３が随意に置換されたＣ３−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ３が置換されたシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態は、Ｒ３が随意に置換されたアリールである、式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態は、Ｒ３が随意に置換されたヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ３がＧ−Ｘである、式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態は、Ｇがピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、および、モルホリニルから選ばれる式（Ｉ）の化合物がある。さらなる実施形態は、Ｘが随意に置換されたヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。またさらなる実施形態は、Ｘがピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、および、モルホリニルである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態は、Ｘが−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−ＮＲ４Ｒ４である、式（Ｉ）の化合物である。
【００１４】
別の実施形態では、Ｒ３が以下である、式（Ｉ）の化合物である。
【００１５】
【化３】
2019059758.tif 000004
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、または、Ｓ（＝Ｏ）２である。
【００１７】
別の実施形態は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８がＨである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ８が−ＣＮであり、および、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ８が−ＣＮであり、および、Ｒ７がＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、またはＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ８が−ＣＮであり、および、Ｒ７がシクロプロピルまたはフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ７とＲ８がＨであり、および、Ｒ６がＬ−Ｊ−Ｗである、式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態は式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。またさらなる実施形態は式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態は、Ｒ６とＲ８がＨであり、および、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態は式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。またさらなる実施形態は、Ｒ７が、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】
別の実施形態は式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ６とＲ８はＨであり、Ｒ７はＬ−Ｊ−Ｗであり、Ｌは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、および、Ｊは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。さらなる実施形態は、Ｌが−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態は式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。またさらなる実施形態は式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリニル、イミダゾリル、ピリジニル、または、フェニルである。さらなる実施形態は、Ｌが単結合である式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態は式（Ｉ）の化合物であり、Ｊは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。またさらなる実施形態は、Ｊが−ＣＨ２−であり、および、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態は、Ｌが単結合であり、Ｊが−ＣＨ２−であり、および、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態は式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態は、Ｒ２５とＲ２６が−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態は、Ｒ２５とＲ２６がシクロプロピルである、式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態は、Ｒ２５が−ＣＨ３であり、Ｒ２６がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】
別の実施形態は、一緒に取り込まれたＲ７とＲ８が単結合を形成し、および、Ｒ６がＬ−Ｊ−Ｗである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態は式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。またさらなる実施形態は式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。また別の実施形態は、Ｒ６が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキルがある、式（Ｉ）の化合物である。前述の実施形態のさらなる実施形態は、Ｙがフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。前述の実施形態のさらなる実施形態は、Ｙがシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。前述の実施形態のさらなる実施形態は、ＺがＣ（＝Ｏ）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＩＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、
【００２１】
【化４】
2019059758.tif 000005
【００２２】
式中、
Ｌａは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、または、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり、
Ａｒは、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３は以下であり、
【００２３】
【化５】
2019059758.tif 000006
【００２４】
Ｙは随意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、または、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ここで、ｘは１または２であり、
各々のＲ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２１とＲ２２は各々独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ２３は、各々独立して置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
ｎは０−４であり、
ｐは０−２であり、
Ｒ６とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊであり、および、Ｒ７はＴ−Ｗであり、あるいは、
Ｒ６とＲ７は独立してＨまたはＬ−Ｊであり、および、Ｒ８はＴ−Ｗであり、あるいは、
Ｒ７とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊであり、あるいは、Ｒ６はＴ−Ｗであり、あるいは、
一緒に取り込まれたＲ７とＲ８は単結合を形成し、および、Ｒ６はＴ−Ｗであり、
Ｌは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、ＮＲ２７Ｒ２８、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｔは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、あるいは、−Ｓ−であり、
Ｗは、ＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＮ、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ結合Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ２６は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ２７とＲ２８はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ２７とＲ２８は、それらが付けられる窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００２５】
１つの実施形態は、Ｌａが−Ｏ−である、式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ａｒがフェニルである、式（ＩＩ）の化合物である。
【００２６】
別の実施形態は、ＺがＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、または、Ｓ（＝Ｏ）２である、式（ＩＩ）の化合物である。
【００２７】
別の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ８が−ＣＮであり、および、Ｒ７がＬ−Ｊである、式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ８が−ＣＮであり、および、Ｒ７がＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、あるいは、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ８が−ＣＮであり、および、Ｒ７がシクロプロピルまたはフェニルである、式（ＩＩ）の化合物である。
【００２８】
別の実施形態は、Ｒ７とＲ８がＨであり、および、Ｒ６がＴ−Ｗである、（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ６とＲ８がＨであり、および、Ｒ７がＴ−Ｗである、式（ＩＩ）の化合物である。また別の実施形態は、一緒に取り込まれたＲ７とＲ８が単結合を形成し、および、Ｒ６がＴ−Ｗである、式（ＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態は、Ｔが、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである、式（ＩＩ）の化合物である。またさらなる実施形態は、Ｔが−ＣＨ２−である、式（ＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態は式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｗは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ結合Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。さらなる実施形態は、Ｗがシクロプロピル、イミダゾリル、ピリジニル、またはフェニルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態は、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ｔが−ＣＨ２−であり、および、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、式（ＩＩ）の化合物がある。さらなる実施形態は式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態は、Ｒ２５とＲ２６が置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態は、Ｒ２５とＲ２６がシクロプロピルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ２５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ２６が置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ２５が−ＣＨ３であり、および、Ｒ２６が置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。いくつかの実施形態は、Ｒ２５が−ＣＨ３であり、および、Ｒ２６がシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物である。前述の実施形態のさらなる実施形態は、Ｙがピロリジニルまたはピペリジニルである、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態のさらなる実施形態は、ＺがＣ（＝Ｏ）である、式（ＩＩ）の化合物がある。
【００２９】
別の態様において、以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、
【００３０】
【化６】
2019059758.tif 000007
【００３１】
式中、
Ａはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２０はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−アルキレン−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、または、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）であり、
各々のＲ２１は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各々のＲ２２は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各々のＲ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、
ｐは０−２であり、
ｎは０−４であり、
Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ４、−Ｇ−Ｘ、あるいは、以下であり、
【００３２】
【化７】
2019059758.tif 000008
【００３３】
Ｇは随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または、随意に置換ヘテロアリールであり、
Ｘは随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−ＮＲ４Ｒ４であり、
各々のＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールの中から選択された随意の置換基であり、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、または、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ここで、ｘは１または２であり、
Ｒ６はＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、
Ｒ７とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、あるいは、一緒に取り込まれるＲ７とＲ８は、単結合を形成し、
ＬとＪはそれぞれ独立して、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
ＷはＨ、−ＣＮ、またはＮＲ２５Ｒ２６であり、
Ｒ２５とＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ２５とＲ２６は、それらが付けられる窒素と一緒にヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００３４】
１つの実施形態は、Ａがアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ａがフェニルである、式（ＩＩＩ）のを化合物である。
【００３５】
別の実施形態は、Ｒ２０がＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態は、Ｒ２０がＨである、式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態は、Ｒ２０が−ＣＮである、式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態は、Ｒ２０が−ＣＦ３である、式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態は、Ｒ２０がハロゲンである、式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態は、Ｒ２０がＦまたはＣｌである、式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態は、Ｒ２０が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００３６】
さらなる実施形態は、Ｒ３が随意に置換されたアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ３が随意に置換されたシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ３が随意に置換されたヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００３７】
別の実施形態は、Ｒ３が以下である、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００３８】
【化８】
2019059758.tif 000009
【００３９】
さらなる実施形態では、Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、または、Ｓ（＝Ｏ）２である。
【００４０】
別の実施形態は、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がＨである、式（ＩＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ８が−ＣＮであり、および、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、式（ＩＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ８が−ＣＮであり、および、Ｒ７がＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、またはＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ８が−ＣＮであり、および、Ｒ７がシクロプロピルまたはフェニルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ７とＲ８がＨであり、および、Ｒ６がＬ−Ｊ−Ｗである、式（ＩＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。またさらなる実施形態は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態は、Ｒ６とＲ８がＨであり、および、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、式（ＩＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。さらなる実施形態は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ７は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。またさらなる実施形態は、Ｒ７が以下である、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００４１】
【化９】
2019059758.tif 000010
【００４２】
別の実施形態は、Ｒ６とＲ８がＨであり、および、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、式（ＩＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｌは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、および、Ｊは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。さらなる実施形態では、Ｌが−ＣＨ２−である。さらなる実施形態は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。またさらなる実施形態は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリニル、イミダゾリル、ピリジニル、あるいはフェニルである。さらなる実施形態は、Ｌが単結合である、式（ＩＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｊは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。またさらなる実施形態は、Ｊが−ＣＨ２−であり、および、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、式（ＩＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ｌが単結合であり、Ｊが−ＣＨ２−であり、および、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。さらなる実施形態は式（ＩＩＩ）の化合物であり、Ｒ２５がＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ２６が、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態は、Ｒ２５とＲ２６が−ＣＨ３である、式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態は、Ｒ２５とＲ２６がシクロプロピルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態は、Ｒ２５が−ＣＨ３であり、Ｒ２６がシクロプロピルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００４３】
別の実施形態は、一緒に取り込まれたＲ７とＲ８が単結合を形成し、および、Ｒ６がＬ−Ｊ−Ｗである、式（ＩＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。またさらなる実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００４４】
前述の実施形態のさらなる実施形態は、Ｙがアリールまたはヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態は、Ｙがフェニル、ピロリジニル、または、ピペリジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。またさらなる実施形態は、Ｙがフェニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。前述の実施形態のさらなる実施形態は、Ｙが以下から選択され、ｍが０乃至３である、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００４５】
【化１０】
2019059758.tif 000011
【００４６】
前述の実施形態のさらなる実施形態は、ＺがＣ（＝Ｏ）である、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００４７】
Ａがフェニルである前述の実施形態のさらなる実施形態は、Ｒ２０がプリノン環に対するパラ位のフェニル環に付いている、式（ＩＩＩ）の化合物である。Ａがフェニルである前述の実施形態の別の実施形態は、Ｒ２０がプリノン環に対してメタ位のフェニル環に付いている、式（ＩＩＩ）の化合物である。Ａがフェニルである前述の実施形態のまた別の実施形態は、Ｒ２０がプリノン環に対してオルト位のフェニルに付いている、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００４８】
前述の実施形態のさらなる実施形態は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物であり、ここで、ｐは０である。前述の実施形態のさらなる実施形態は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物であり、ここで、ｎは０である。
【００４９】
別の態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の治療上有効な量の化合物を含む医薬組成物である。さらなる実施形態は、式（Ｉ）の治療上有効な量の化合物を含む医薬組成物である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の治療上有効な量の化合物を含む医薬組成物である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の治療上有効な量の化合物を含む医薬組成物である。１つの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物を含む医薬組成物は、経口投与、非経口投与、頬側投与、経鼻投与、局所投与、または直腸投与から選ばれた投与経路のために調剤される。別の態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の治療上有効な量の化合物を、必要としている患者に投与する工程を含む、自己免疫疾患または疾病を処置する方法である。１つの実施形態では、自己免疫疾患は関節リウマチまたは狼瘡から選ばれる。さらなる態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の治療上有効な量の化合物を、必要としている患者に投与する工程を含む、異種免疫疾患または疾病を処置する方法である。また別の実施形態は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の治療上有効な量の化合物を、必要としている患者に投与する工程を含む、癌を処置する方法である。１つの実施形態では、癌はＢ細胞増殖性疾患である。
【００５０】
別の実施形態では、Ｂ細胞増殖性疾患は、びまん性大細胞型Ｂ細胞系リンパ腫、濾胞性リンパ腫、または慢性リンパ性白血病である。
【００５１】
またさらなる態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の治療上有効な量の化合物を、必要としている患者に投与する工程を含む、肥満細胞症を処置するための方法である。
【００５２】
別の態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の治療上有効な量の化合物を、必要としている患者に投与する工程を含む、骨粗鬆症または骨吸収障害を処置するための方法である。
【００５３】
さらなる態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の治療上有効な量の化合物を、必要としている患者に投与する工程を含む、炎症性疾患または疾病を処置するための方法である。
【００５４】
様々な変更形態に関する上記の群の任意の組み合わせが本明細書で考慮されている。本明細書に提供される化合物上の置換基および置換パターンが、本明細書に明記される化合物と同様に、化学的に安定していて、技術分野において既知の技術によって合成され得る化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【００５５】
さらなる態様において、本明細書に記載の化合物のいずれかの少なくとも１つを治療上有効な量、または、薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、薬学的に許容可能な溶媒和物を含んでいる医薬組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物はさらに、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、および／または、結合剤を含んでいる。
【００５６】
チロシンキナーゼ活性によって調節されるか、または、それ以外の方法で影響を受ける、あるいは、チロシンキナーゼ活性が関連付けられる、疾患、傷害、または疾病の１つ以上の処置、予防、改善のために有効な量を送達する本明細書で提供される化合物、または、その薬学的に有効な誘導体の１つ以上の有効濃度を包含している、適切な経路および手段による投与のために処方された医薬組成物が提供される。有効な量および濃度は、本明細書で開示された疾患、障害、または疾病の任意の症状のいずれかを改善するのに有効である。
【００５７】
特定の実施形態において、ｉ）生理学的に許容可能な担体、希釈剤、および／または賦形剤と、ｉｉ）  本明細書で提供される１以上の化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
【００５８】
１つの態様において、本明細書で提供される化合物を投与する工程によって患者を処置するための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、患者においてＢｔｋなどのチロシンキナーゼの活性を阻害する、または、患者においてＢｔｋなどのチロシンキナーゼの阻害の恩恵を受ける、疾患、障害、または疾病を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、本明細書に記載の治療上有効な量の少なくとも１つの任意の化合物、または、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な活性代謝物、薬学的に可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【００５９】
別の態様において、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を阻害するための、または、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害から利益を得る、疾患、障害、または疾病の処置のための、本明細書で開示された化合物の使用が本明細書で提供される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はヒトに投与される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は経口で投与される。
【００６２】
他の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、チロシンキナーゼ活性の阻害のための薬物の製剤のために使用される。いくつかの他の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害のための薬物の処方に使用される。
【００６３】
包装材料、包装材料内にＢｔｋなどのチロシンキナーゼ活性を阻害するのに有効な本明細書で提供される化合物、組成物、またはその薬学的に許容可能な誘導体と、化合物または組成物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物がＢｔｋなどのチロシンキナーゼの活性を阻害するために使用されることを示すラベルとを含む製品が提供される。
【００６４】
別の態様において、以下の構造を有する阻害剤と共有結合したＢｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼを含む、阻害されたチロシンキナーゼである。
【００６５】
【化１１】
2019059758.tif 000012
【００６６】
【化１２】
2019059758.tif 000013
は、阻害剤とチロシンキナーゼの間の付着部位を示す。さらなる実施形態では、阻害剤はチロシンキナーゼ上のシステイン残基に共有結合されている。
【００６７】
別の態様において、以下の構造を有する阻害剤と共有結合したＢｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼを含む阻害されたチロシンキナーゼである。
【００６８】
【化１３】
2019059758.tif 000014
【００６９】
【化１４】
2019059758.tif 000015
は、阻害剤とチロシンキナーゼの間の付着部位を示す。さらなる実施形態では、阻害剤は、チロシンキナーゼ上のシステイン残基に共有結合されている。
【００７０】
さらなる態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の構造を有する治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含む組成物を、それを必要としている被験体に投与することによって、被験体のＢｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼを阻害する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、必要としている被験体は、自己免疫性疾患、例えば、炎症性腸疾患、関節炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎（ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓｉｓ）、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、強皮症、または、外陰部痛に苛まされている。
【００７１】
他の実施形態では、必要としている被験体は、異種免疫疾病または疾患、例えば、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、１型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎に苦しんでいる。
【００７２】
特定の実施形態では、必要としている被験体は、炎症性疾患、例えば、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、膣炎、血管炎、または、外陰部炎に苛まされている。
【００７３】
さらなる実施形態では、必要としている被験体は癌に苦しんでいる。１つの実施形態では、癌は、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞系リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞系リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞系リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞系リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、または、リンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、被験体が癌に苦しんでいる場合、前述の化合物のうちの１つに加えて、抗癌剤が被験体に投与される。１つの実施形態では、抗癌剤は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニン、または、ＬＹ２９４００２である。
【００７４】
さらなる実施形態において、必要としている被験体は、血栓塞栓障害、例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成後の再閉塞、血管形成後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、または深部静脈血栓症に苦しんでいる。
【００７５】
さらなる態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の構造を有する治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含有する組成物を、必要としている被験体に投与することによって、自己免疫性疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。１つの実施形態では、自己免疫性疾患は関節炎である。別の実施形態では、自己免疫性疾患は狼瘡である。いくつかの実施形態では、自己面積性疾患は、炎症性腸疾患（クローン病と潰瘍性大腸炎を含む）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎（ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓｉｓ）、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、強皮症、または、外陰部痛である。
【００７６】
さらなる態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の構造を有する治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含む組成物を、必要としている被験体に投与することによって、異種免疫疾病または疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、異種免疫疾病または疾患は、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、１型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、または、アトピー性皮膚炎である。
【００７７】
さらなる態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の構造を有する治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含有している組成物を、必要としている被験体に投与することによって、炎症性疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患（クローン病と潰瘍性大腸炎を含む）、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、膣炎、血管炎、または、外陰部炎である。
【００７８】
また別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の構造を有する治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含有している組成物を、必要としている被験体に投与することによって、癌を処置するための方法が本明細書で提供される。１つの実施形態において、癌は、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞系リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞系リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞系リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞系リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、または、リンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、被験体が癌に苦しんでいる場合、前述の化合物の１つに加えて、抗癌剤が被験体に投与される。１つの実施形態では、抗癌剤は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニン、または、ＬＹ２９４００２である。
【００７９】
別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の構造を有する治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含有する組成物を、必要としている被験体に投与することによって、血栓塞栓障害を処置するための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、血栓塞栓障害は、心筋梗塞、狭心症、血管形成後の再閉塞、血管形成後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、または深部静脈血栓症である。
【００８０】
さらなる態様において、本明細書で提供されたものは、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療上有効な量の化合物を含有する組成物を、必要としている被験体に組成物投与することによって、自己免疫疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。１つの実施形態では、化合物は、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの活性化形態と共有結合を形成する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、それが共有結合するＢｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
【００８１】
さらなる態様において、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療上有効な量の化合物を含有する組成物を、必要としている被験体に投与することによって、異種免疫疾病または疾患を処置する方法が本明細書で提供される。１つの実施形態では、化合物は、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの活性化形態と共有結合を形成する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、それが共有結合するＢｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
【００８２】
さらなる態様において、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療上有効な量の化合物を含有する組成物を、必要としている被験体に投与することによって、炎症性疾患腫瘍を処置するための方法が本明細書で提供される。１つの実施形態では、化合物は、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの活性化形態と共有結合を形成する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、それが共有結合するＢｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。またさらなる態様において、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療上有効な量の化合物を含有する組成物を、必要としている被験体に投与することによって、癌を処置するための方法が本明細書で提供される。１つの実施形態では、化合物は、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの活性化形態と共有結合を形成する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、それが共有結合するＢｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
【００８３】
別の態様において、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療上有効な量の化合物を含有する組成物を、必要としている被験体に投与することによって、血栓塞栓障害を処置するための方法が本明細書で提供される。１つの実施形態では、化合物は、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの活性化形態と共有結合を形成する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、それが共有結合するＢｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
【００８４】
別の態様は、哺乳動物において、Ｂｔｋまたは他のチロシンキナーゼの活性を不可逆的に阻害することを含む、Ｂｔｋまたは他のチロシンキナーゼの活性を調整する方法であり、他のチロシンキナーゼは、本明細書に記載された少なくとも１つの不可逆的な阻害剤と共有結合を形成することができるシステイン残基（システイン４８１残基を含む）と相同性を有しており、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または、（ＩＩＩｃ）の構造を有する治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を哺乳動物に少なくとも一度投与する工程を含んでいる。別の態様は、哺乳動物において、Ｂｔｋの活性を可逆的または不可逆的に阻害することを含む、Ｂｔｋの活性を調整する方法であり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の構造を有する有効な量の少なくとも１つの化合物を哺乳動物に少なくとも一度投与する工程を含んでいる。別の態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の構造を有する有効な量の少なくとも１つの化合物を、哺乳動物に少なくとも一度投与する工程を含む、Ｂｔｋ依存性またはＢｔｋ媒介性の疾病また疾患を処置するための方法である。
【００８５】
別の態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の構造を有する有効な量の少なくとも１つの化合物を哺乳動物に少なくとも一度投与する工程を含む、炎症を処置するための方法である。
【００８６】
さらなる態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の構造を有する有効な量の少なくとも１つの化合物を哺乳動物に少なくとも一度投与する工程を含む癌の処置のための方法である。癌の種類は、膵臓癌、およびその他の固形または血液腫瘍などを含むが、これらに限定されない。
【００８７】
別の態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の構造を有する有効な量の少なくとも１つの化合物を哺乳動物に少なくとも一度投与する工程を含む、呼吸器疾患を処置するための方法である。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、喘息である。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、限定されないが、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸（ｉｓｏｃａｐｎｉｃ  ｈｙｐｅｒｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、または、季節性喘息を含む。
【００８８】
別の態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の構造を有する有効な量の少なくとも１つの化合物を哺乳動物に少なくとも一度投与する工程を含む、関節リウマチおよび変形性関節症を防ぐための方法である。
【００８９】
別の態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の構造を有する有効な量の少なくとも１つの化合物を哺乳動物に少なくとも一度投与する工程を含む、皮膚の炎症反応を処置するための方法である。このような皮膚の炎症反応は、一例として、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じん麻疹、酒さ、および瘢痕を含む。別の態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の構造を有する有効な量の第１の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、皮膚、関節、あるいは他の組織または臓器中の乾癬病変を減らすための方法である。
【００９０】
別の態様は、動物の炎症性疾患または疾病を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物の使用であって、Ｂｔｋまたは他のチロシンキナーゼの活性は疾患または疾病の病理および／または症状に貢献するものであり、ここで、他のチロシンキナーゼは、本明細書に記載の少なくとも１つの不可逆的な阻害剤と共有結合を形成することができるはシステイン残基（Ｃｙｓ４８１を含む）を有することによって、Ｂｔｋと相同性を有する。この態様の１つの実施形態において、チロシンキナーゼタンパク質はＢｔｋである。この態様の別のまたはさらなる態様において、炎症性疾患または疾病は、呼吸器疾患、循環器疾患、または増殖性疾患である。
【００９１】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、投与が経腸、非経口、またはその両方で行なわれ、（ａ）有効な量の化合物は、哺乳動物に全身投与され、（ｂ）有効な量の化合物は、哺乳動物に経口で投与され、（ｃ）有効な量の化合物は、哺乳動物に静脈内に投与され、（ｄ）有効な量の化合物は、吸入によって投与され、（ｅ）有効な量の化合物は、経鼻投与によって投与され、（ｆ）有効な量の化合物は、哺乳動物への注入によって投与され、（ｇ）有効な量の化合物は、哺乳動物に局所的に（経皮）投与され、（ｈ）有効な量の化合物は、点眼投与によって投与され、あるいは、（ｉ）有効な量の化合物は、哺乳動物に直腸投与される。
【００９２】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効な量の化合物の単回投与を含んでおり、これはさらに以下の実施形態を含んでいる：（ｉ）化合物が一度投与され、（ｉｉ）化合物が１日の間に哺乳動物に複数回投与され、（ｉｖ）持続的に投与され、または、（ｉｖ）連続的に投与される。
【００９３】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、下記の追加の実施形態を含む、有効な量の化合物の多くの投与を含んでおり、前記追加の実施形態では、（ｉ）化合物は一回量で投与され、（ｉｉ）複数回投与の間隔は６時間毎であり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される。さらなるまたは代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。休薬期間の長さは２日から１年まで変動し得る。
【００９４】
癌を含む増殖性疾患の処置に関する前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化されたまたは非ペグ化された）、ベバシズマブ、セツキシマブ、白金ベースの化合物、例えば、シスプラチン、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル（商標）、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、またはホルモン（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、またはゴナドトロピン放出ホルモンアナログ）、αインターフェロンのようなインターフェロン、ブルスファンまたはメルファランまたはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィチニブまたはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、あるいは、アロプリノール、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む、治療によって引き起こされた兆候または症状を処置する薬剤からなる群から選ばれた少なくとも１つの追加の薬剤を投与することを含む。
【００９５】
Ｂｔｋ依存性またはチロシンキナーゼ媒介性の疾患または疾病の予防または処置に関する前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、チロシンキナーゼ遺伝子ハプロタイプをスクリーニングすることによって患者を特定する工程を含んでいる。さらなるまたは代替的な実施形態において、チロシンキナーゼ遺伝子ハプロタイプはチロシンキナーゼ経路遺伝子であり、その一方で、チロシンキナーゼ遺伝子ハプロタイプはＢｔｋハプロタイプである。
【００９６】
さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物は、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の可逆的な阻害剤であり、その一方で、さらなるまたは代替的な実施形態では、そのような可逆的な阻害剤はＢｔｋに対して選択的である。さらなるまたは代替的な実施形態において、そのような阻害剤は、酵素アッセイで、１０ｍｉｃｒｏＭ未満のＩＣ５０を有している。１つの実施形態では、Ｂｔｋの可逆的な阻害剤は、１ｍｉｃｒｏＭ未満のＩＣ５０を有しており、別の実施形態では、０．２５ｍｉｃｒｏＭ未満のＩＣ５０を有している。
【００９７】
さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物は、ＩｔｋよりもＢｔｋに対して選択的な可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物は、ＬｃｋよりもＢｔｋに対して選択的な可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物は、ＡＢＬよりもＢｔｋに対して選択的な可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物は、ＣＭＥＴよりもＢｔｋに対して選択的な可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物は、ＥＧＦＲよりもＢｔｋに対して選択的な可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物は、ＬｙｎよりもＢｔｋに対して選択的な可逆的な阻害剤である。
【００９８】
さらなるまたは代替的な実施形態では、可逆的なＢｔｋ阻害剤はＥＧＦＲの阻害剤でもある。
【００９９】
さらなるまたは代替的な実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物は、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の不可逆的な阻害剤であり、一方で、さらなるまたは代替的な実施形態では、そのような不可逆的な阻害剤はＢｔｋに対して選択的である。さらなるまたは代替的な実施形態においても、そのような阻害剤は、酵素アッセイにおいて１０ｍｉｃｒｏＭ未満のＩＣ５０を有している。１つの実施形態では、Ｂｔｋの不可逆的な阻害剤は、１ｍｉｃｒｏＭ未満の、および、別の実施形態では、０．２５  ｍｉｃｒｏＭ未満のＩＣ５０を有している。
【０１００】
さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物は、ＩｔｋよりもＢｔｋに対して選択的な不可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物は、ＬｃｋよりもＢｔｋに対して選択的な不可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物は、ＡＢＬよりもＢｔｋに対して選択的な不可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物は、ＣＭＥＴよりもＢｔｋに対して選択的な不可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物は、ＥＧＦＲよりもＢｔｋに対して選択的な不可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物は、ＬｙｎよりもＢｔｋに対して選択的な不可逆的な阻害剤である。
【０１０１】
さらなるまたは代替的な実施形態では、不可逆的なＢｔｋ阻害剤はＥＧＦＲの阻害剤でもある。
【０１０２】
本明細書に記載の方法および組成物の他の目的、特徴、および、利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明と特定の例は、特定の実施形態を示してはいるが、本開示の精神および範囲内の様々な変化および改変がこの詳細な説明から当該技術分野の当業者に明白となるものであるため、単なる例示目的として与えられていることを理解されたい。本明細書で使用された段落の表題は、組織化する目的だけのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。限定されないが、特許、特許出願、記事、書籍、説明書、および論文を含む、出願で引用されるすべての文献または文献の一部は、いかなる目的のためにそのまま引用されることによって明確に組み込まれる。
【０１０３】
（特定の化学用語）
他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的な用語は、請求項に係る主題が属する当該分野の知識を有する者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この項の定義が優先される。ＵＲＬまたは他のそのような識別子またはアドレスについて言及する場合、そのような識別子は変更可能であり、インターネット上の特定の情報は変動することがあるが、同等の情報はインターネットを検索することで見つけることができることが理解されよう。そのようなものについての言及は、そのような情報の利用可能性と好適な普及を証拠づけるものである。
【０１０４】
前述の一般的な記載と以下の詳細な記載は、あくまで典型的かつ説明的なものに過ぎず、請求項に係る任意の主題を限定するものでないことに留意する。本出願では、単数の使用は、特別に別記しない限り、複数を含んでいる。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈がそれ以外に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。更に、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。
【０１０５】
本明細書で使用される段落の表題は、組織的に用いるために過ぎず、記載された請求項に係る主題を制限するものとして解釈されるべきものではない。限定されないが、特許、特許出願、記事、書籍、説明書、および論文を含む、出願で引用されるすべての文献または文献の一部は、いかなる目的のためにそのまま引用されることによって明確に組み込まれる。
【０１０６】
標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ＴＨ  ＥＤ．”  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む、参照文献で見られる。特に指示がない限り、当業者の考え得る範囲内で、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が、使用される。特定の定義が与えられなければ、本明細書に記載されている、分析化学、有機合成化学、医薬、薬化学、について用いた命名法と、それらの検査の方法、技術と、は当業者に既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調整、処方、および、送達、ならびに、患者の処置に用いられ得る。標準的な技術は、組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および、組織の培養と形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応および精製の技術は、例えば、メーカーの仕様書のキットを用いて、または、当該技術で一般に遂行されるように、または、本明細書に記載されるように、行うことができる。前述の技術および手順は、一般に、当該技術分野で公知の従来の方法で、および、本明細書にわたって引用および議論される様々な一般的でより具体的な参考文献で記載されるように、行うことができる。
【０１０７】
本明細書に記載されている方法および組成物は、本明細書に記載されている特別な方法、プロトコル、細胞株、コンストラクト、および試薬に限定されず、かつ、それ自体が変化してもよいことが理解されよう。また、本明細書で使用された用語は、特定の実施形態のみについて記述する目的のものであり、添付された請求項によってのみ限定的な、本明細書に記載の方法と組成物の範囲を制限することは意図されていない、ということが理解される。
【０１０８】
本明細書で言及されたすべての出版物および特許文献は、例えば、出版物に記載されているコンストラクトおよび方法論を記載および開示する目的で、それらをそのまま引用することで本明細書に組み込まれており、本明細書に記載の方法、組成物、および化合物に関連して使用されてもよい。本明細書で議論された出版物は、本出願の出願日よりも前に開示するためだけに提供される。本明細書のいずれも、本明細書に記載の発明者が先の発明によって、または、それ以外の理由で、そのような開示に先行することができないという承認として解釈されてはならない。
【０１０９】
「アルキル」とは、１乃至１５の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を有し、不飽和をまったく含まない、炭素と水素の原子のみからなる、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキルは１乃至１３の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態では、アルキルは１乃至８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５乃至１５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５乃至８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ８アルキル）。アルキルは、単結合による分子の残り、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどに付けられる。
【０１１０】
アルキル基は１〜６つの炭素原子を有する「低級アルキル」でもあり得る。
【０１１１】
本明細書で用いられているように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。
【０１１２】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、かつ、２乃至１２の炭素原子を有する、直鎖状の、または、分枝状の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルケニルは２乃至８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２乃至４の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合による分子の残り、例えば、エテニル（すなわち、ビニール）、ｐｒｏｐ−１−ｅｎｙｌ（すなわち、アリル）、ｂｕｔ−１−ｅｎｙｌ、ｐｅｎｔ−１−ｅｎｙｌ、ｐｅｎｔａ−１，４−ｄｉｅｎｙｌなどに付けられる。別段の定めのない限り、明細書では、アルケニル基は、以下の置換基、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）の１つ以上によって随意に置換され、ここで、各々のＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、または、ヘテロアリールアルキルである。
【０１１３】
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、直鎖状の、または、分枝状の、炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルキニルは２乃至８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルには２乃至４の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合による分子の残り、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどに付けられる。別段の定めのない限り、明細書では、アルキニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）の１つ以上によって随意に置換され、ここで、各々のＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、または、ヘテロアリールアルキルである。
【０１１４】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合させ、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和をまったく含まず、１〜１２の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎブチレンなどを有している、直鎖状または分枝状の二価の炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合による分子の残りと、単結合によるラジカル基とに付けられる。分子の残りおよびラジカル基とのアルキレン鎖の付着点は、アルキレン鎖内の１つの炭素、または、同鎖内の任意の２つの炭素を介して可能である。
【０１１５】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、分子の残りをラジカル基を結合させ、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、および、２〜１２の炭素原子、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを有している、直鎖状または分枝状の二価の炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、二重結合または単結合によって分子の残りに、および、二重結合または単結合によってラジカル基に付けられる。分子の残りおよびラジカル基とのアルケニレン鎖の付着点は、アルケニレン鎖内の１つの炭素、または、任意の２つの炭素を介して可能である。別段の定めのない限り、明細書では、アルケニレン鎖は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）の１つ以上によって随意に置換され、各々のＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（随意に１以上のハロ基によって置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、または、ヘテロアリールアルキルであり、上記の置換基の各々は、特段の定めのない限り、非置換である。
【０１１６】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と炭素のみを含み（６乃至１８の炭素原子）、ここで、環系中の環の少なくとも１つは、完全に不飽和であり、すなわち、Ｈｕｃｋｅｌ理論に従って、環式の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含んでいる。アリールは、限定されないが、フェニル、フルオレニル、およびナフチルを含む。明細書において別段の定めのない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ」（「アラルキル」内など）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換された任意のラジカルを含むよう意図されており、各々のＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（随意に１つ以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、または、ヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｂは独立して、直接結合あるいは直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換である。
【０１１７】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどの、上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されたように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されたように、随意に置換される。
【０１１８】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されたように、随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように、随意に置換される。
【０１１９】
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されたように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義されるように、随意に置換される。
【０１２０】
「カルボシクリル」は、炭素と水素の原子のみからなる、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、融合または架橋した環系を含み、３〜１５の炭素原子を有している。特定の実施形態では、カルボシクリルは３乃至１０の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは５乃至７の炭素原子を含む。カルボシクリルは単結合によって分子の残りに付けられる。カルボシクリルは随意に飽和している（すなわち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）、または、不飽和である（すなわち、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）。完全に飽和したカルボシクリルラジカルも「シクロアルキル」と呼ばれる。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、および、シクロオクチルが挙げられる。不飽和のカルボシクリルも「シクロアルケニル」と呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、および、シクロオクテニルが挙げられる。多環式のカルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。明細書で別段の定めのない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から独立して選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換されたカルボシクリルラジカルを含むように意図されており、各々のＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、または、ヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｂは独立して、直接結合あるいは直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換である。
【０１２１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、または、ヨード置換基を指す。
【０１２２】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、および、「ハロアルコキシ」は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子と取り替えられた、アルキル、アルケニル、アルキニル、および、アルコキシルの構造を含んでいる。２つ以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる特定の実施形態では、ハロゲン原子は、互いに、すべて同じである。２つ以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる他の実施形態では、ハロゲン原子は、互いに、すべてが同じではない。
【０１２３】
「フルオロアルキル」は、上に定義されるように、アルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどの、上に定義されるような１つ以上のフルオロラジカルによって置換される。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように、随意に置換される。
【０１２４】
本明細書で使用されるように、用語「非芳香族複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、または、「ヘテロ脂環式（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｉｃ）」は非芳香環を指し、環を形成する１つ以上の原子はヘテロ原子である。「非芳香族の複素環式化合物」または「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールと融合することもある。ヘテロシクロアルキル環は、３、４、５、６、７、８、９、または９より多い原子によって形成され得る。ヘテロシクロアルキル環は、随意に置換される。特定の実施形態では、非芳香族の複素環は、例えば、酸素とチオを含有する基のような、１またはそれ以上のカルボニル基またはチオカルボニル基を包含している。ヘテロシクロアルキルの例は、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、環式カルバマート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、コハク酸イミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および、１，３−オキサチオランを含むが、これらに限定されない。非芳香族複素環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、以下を含む。
【０１２５】
【化１５−１】
2019059758.tif 000016
【０１２６】
【化１５−２】
2019059758.tif 000017
【０１２７】
用語「ヘテロ脂環式」はまた、炭水化物の環状形態をすべて含む。炭水化物は、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含むが、これらに限定されない。構造によって、ヘテロシクロアルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、ヘテロシクロアルキレン基）となり得る。
【０１２８】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選ばれた、２〜１７の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む３〜１８員環の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であり、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、Ｈｕｃｋｅｌ理論に従って環式の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を包含している。ヘテロアリールは融合または架橋した環系を含んでいる。ヘテロアリールラジカル内のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合には、随意に四級化される。ヘテロアリールは環の任意の原子によって分子の残りに付けられる。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル（ｂｅｎｚｉｎｄｏｌｙｌ）、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｙｌ）、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ）（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル（ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オ���タヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ）［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、および、チオフェニル（すなわち、チエニル）を含む。別段の定めのない限り、特に明細書では、用語「ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むように意図されており、このラジカルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、ここで、各々のＲａはそれぞれ独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｂは独立して直接結合または直鎖状あるいは分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、上記の置換基の各々は他に指定されない限り、非置換である。
【０１２９】
「Ｎ−ヘテロアリール」は少なくとも１つの窒素を含む、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、および、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの付着点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルはヘテロアリールラジカルについて上に記載されたように、随意に置換される。
【０１３０】
「Ｃ−ヘテロアリール」は上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、および、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの付着点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されたように、随意に置換される。
【０１３１】
「ヘテロアリールアルキル」は−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられている。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖のために上に定義されるように、随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように、随意に置換される。
【０１３２】
「スルファニル」は−Ｓ−ラジカルを指す。
【０１３３】
「スルフィニル」は−Ｓ（＝Ｏ）−ラジカルを指す。
【０１３４】
「スルフォニル」は−Ｓ（＝Ｏ）２−ラジカルを指す。
【０１３５】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【０１３６】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【０１３７】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【０１３８】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【０１３９】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【０１４０】
「イミノ」は＝ＮＨラジカルを指す。
【０１４１】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【０１４２】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【０１４３】
「アリールオキシ」基は、（アリール）Ｏ−基を表し、アリールは本明細書に定義される通りである。
【０１４４】
「シクロアルキル」は、シクロアルキル基で置換された、本明細書に定義されるアルキルラジカルを意味する。非限定的なシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどを含んでいる。
【０１４５】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および、「ヘテロアルキニル」は、１以上の骨格鎖原子がヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、シリコン、リン、またはそれらの組み合わせ）である、随意に置換されたアリキル、アルケニル、および、アルキニルのラジカルを含んでいる。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、または、ヘテロアルキル基が分子の残りに付いている位置、に置かれてもよい。例としては、限定されないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。加えて、最大で２つまでのヘテロ原子は、一例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように連続していてもよい。
【０１４６】
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、典型的には酸素、硫黄、窒素、シリコン、およびリンの中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。２つ以上のヘテロ原子が存在する実施形態では、２つ以上のヘテロ原子は、互いに全て同じであり得る。あるいは、２つ以上のヘテロ原子のうちのいくつかまたは全ては、他のものと各々異なるものであり得る。
【０１４７】
「結合」または「単結合」との用語は、結合によりつながれた原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの、２つの原子または２つの部分間の化学結合を指す。
【０１４８】
「イソシアナート」基は、ＮＣＯ基を指す。
【０１４９】
「イソチオシアナト」基は、ＮＣＳ基を指す。
【０１５０】
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を表す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された、化学物質としばしば認識される。
【０１５１】
「チオアルコキシ」基または「アルキルチオ」基は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【０１５２】
「アルキルチオアルキル」基は、−Ｓ−アルキル基で置換されたアルキル基を指す。
【０１５３】
本明細書で使用されているように、用語「Ｏ−カルボキシ」または「アシルオキシ」は、式ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−の基を指す。
【０１５４】
「カルボキシ」はＣ（Ｏ）ＯＨラジカルを意味する。
【０１５５】
本明細書で使用されているように、用語「アセチル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３の基を指す。
【０１５６】
「アシル」は基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。
【０１５７】
本明細書で使用されているように、用語「トリハロメタンスルホニル（ｔｒｉｈａｌｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）」は、式Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−の基を指し、Ｘはハロゲンである。
【０１５８】
「シアノアルキル」は、少なくとも１つのシアノで置換された、本明細書に定義されたようなアルキルラジカルを意味する。
【０１５９】
本明細書で使用されているように、用語、「Ｎ−スルホンアミド」または「スルホニルアミノ」は、式ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−の基を指す。
【０１６０】
本明細書で使用されているように、用語「Ｏ−カルバミル（ｃａｒｂａｍｙｌ）」は、式−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２の基を指す。
【０１６１】
本明細書で使用されているように、用語「Ｎ−カルバミル」は、式ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−の基を指す。
【０１６２】
本明細書で使用されているように、用語「Ｏ−チオカルバミル（ｔｈｉｏｃａｒｂａｍｙｌ）」は、式−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２の基を指す。
【０１６３】
本明細書で使用されているように、「Ｎ−チオカルバミル」は、式ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ−の基を指す。
【０１６４】
本明細書で使用されているように、用語「Ｃ−アミド」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２の基を指す。
【０１６５】
「アミノカルボニル」は、ＣＯＮＨ２ラジカルを指す。
【０１６６】
本明細書で使用されているように、用語「Ｎ−アミド」は、式ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−の基を指す。
【０１６７】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された、本明細書に定義されたようなアルキルラジカルを指す。ヒドロキシアルキルの非限定的な例は、限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、および、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含む。
【０１６８】
「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されるようなアルコキシ基によって置換された、本明細書で定義されるようなアルキルラジカルを指す。
【０１６９】
「アルケニルオキシ」基は、（アルケニル）Ｏ−基を指し、アルケニルは本明細書に定義される通りである。
【０１７０】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ｘとｙは、ｘ＝１、ｙ＝１、および、ｘ＝２、ｙ＝０の中から選択される。ｘ＝２の場合、付いているＮ原子とともに取り込まれるアルキル基は、随意に環状の環構造を形成することができる。
【０１７１】
「アルキルアミノアルキル」は、本明細書で定義されるようなアルキルアミンによって置換された、本明細書で定義されるようなアルキルラジカルを指す。
【０１７２】
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを含む化学部分であり、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合した）、および、ヘテロ脂環式（環炭素を介して結合した）の中から選択される。アミド部分は、アミノ酸またはペプチド分子と、本明細書に記載されている化合物との間に結合を形成してもよく、その結果としてプロドラッグを形成する。本明細書に記載される化合物上の任意のアミンまたはカルボキル側鎖がアミノ化され得る。
そのようなアミドを作る手順および特定の基は、当業者には知られており、および、そのまま引用することで本明細書に組み込まれる文献「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９」等の参考文献で容易に見つけることができる。
【０１７３】
用語「エステル」は、式−ＣＯＯＲを含む化学部分を指しており、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合した）、および、ヘテロ脂環式（環炭素を介して結合した）の中から選択される。本明細書に記載の化合物上の任意のヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化され得る。前記エステルを作る手順および特定の基は、当業者には知られており、および、そのまま引用することで本明細書に組み込まれる文献「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９」等の参考文献で容易に見つけることができる。
【０１７４】
本明細書で使用されるように、用語「環」は、任意の共有結合で閉じられた（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ−ｃｌｏｓｅｄ）構造を指す。環は、例えば、炭素環（例えばアリールとシクロアルキル）、複素環（例えば、ヘテロアリールおよび非芳香族複素環）、芳香族（例えばアリールとヘテロアリール）、および非芳香族（例えばシクロアルキルおよび非芳香族複素環）を含んでいる。環は、随意に置換され得る。環は、単環式または多環式でもよい。
【０１７５】
本明細書で使用されるように、用語「環系」は１以上の環を指す。
【０１７６】
用語「員環」は、任意の環式構造を含み得る。用語「員」は、環を構成する骨格原子の数を示すことを意味している。したがって、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピランおよびチオピランは、６員環であり、シクロペンチル、ピロール、フランおよびチオフェンは、５員環である。
【０１７７】
用語「融合」は、２つ以上の環が、１つ以上の結合を共有する構造を指す。
【０１７８】
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照された基が１つ以上の追加の基で置換されてもよいことを意味している。ほんの一例として、随意の置換基は、限定されないが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、一置換および二置換アミノ基を含むアミノと、保護誘導体であってもよい。随意の置換基のさらなる例は、限定されないが、ＬｓＲｓでもよく、各々のＬｓは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−  ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（任意または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル）、あるいは、−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル）から独立して選択され、および、各々のＲｓは、Ｈ、（置換または非置換のＣ１−Ｃ４）、（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロアリール、あるいは、ヘテロアルキルから独立して選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者には知られており、上記の「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ」等の引用文で見られる。
【０１７９】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に関する「許容可能な」または「薬学的に許容可能な」との用語は、治療を受ける被験体の全般的な健康に対し持続的な有害な効果を及ぼさないこと、または、化合物の生物活性または特性を抑止せず、比較的無毒である、ということを意味する。
【０１８０】
本明細書で使用されているように、用語「アゴニスト」は、例えばＢｔｋなどのタンパク質の自然発生リガンドの存在に由来する生物活性と同様に、存在することでタンパク質の生物活性をもたらす化合物を指す。
【０１８１】
本明細書で使用されているように、用語「半アゴニスト」は、それが存在することによって、タンパク質の自然発生リガンドの存在に由来するのと同じタイプであるが規模のより小さなタンパク質の生体活性をもたらす化合物を指す。
【０１８２】
本明細書で使用されているように、用語「アンタゴニスト」は、それが存在することで、タンパク質の生物活性の大きさを減少させる、化合物を指す。特定の実施形態では、アンタゴニストの存在は、例えばＢｔｋのようにタンパク質の生物活性の完全な抑制をもたらす。特定の実施形態では、アンタゴニストは、阻害剤である。
【０１８３】
本明細書で使用されているように、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の疾患、障害、または疾病の症状の「改善」は、化合物または組成物の投与が原因であり得るまたは関連し得る（永久的または一時的であろうと、長期的または短期であろうと）重篤度を軽減し、発症を遅らせ、進行を遅らせ、または、継続期間を短くすることを指す。
【０１８４】
「バイオアベイラビリティ」は、研究されている動物またはヒトの全身循環へと送達される、投与された式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物といった、本明細書で開示された化合物の重量パーセントを指す。静脈内に投与された時の薬物の総曝露（ＡＵＣ（０−∞））は、１００％生物にとって利用できる（Ｆ％）として通常定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、静脈注射と比較して、医薬組成物が経口で摂取される際に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物などの本明細書で開示された化合物が全身循環に吸収される程度を指す。
【０１８５】
「血漿濃度」は、被験体の血液の血漿濃度において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物などの、本明細書で開示された化合物の濃度を指す。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の血漿濃度は、他の治療薬による代謝および／または起こり得る相互作用に対する可変性によって、被検者間で著しく変化し得ることが理解される。本明細書で開示された１つの実施形態に従って、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の血漿濃度は、被験体ごとに変化し得る。同様に、最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）または最大の血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）のような値、または、血漿濃度時間曲線（ＡＵＣ（０−∞））下の総面積は、検体間で変動し得る。このばらつきにより、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の「治療上有効な量」の化合物を構成するのに必要な量は、被験体ごとに変動し得る。
【０１８６】
本明細書で用いられているように、用語「Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ」は、例えば、米国特許６，３２６，４６９（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＰ＿００００５２）号で開示されているように、ヒトからのＢｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼを指す。
【０１８７】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者への選択された治療薬の投与を包含することを意味し、同じまたは異なる投与経路によって、あるいは、同じまたは異なる時間に、治療薬が投与される処置レジメンを含むように意図されている。
【０１８８】
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される十分な量の薬剤または化合物を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因が減少および／または軽減され得るか、あるいは、生物系の任意の他の所望の変化がもたらされ得る。例えば、治療用途で「有効な量」は、過度の有害な副作用を生じずに、疾患症状を臨床的に十分に減らすのに必要な組成物（本明細書に開示した化合物を含む）の量である。適切で有効な量は、いかなる個体の場合でも、用量増加研究などの技術を使用して定めることができる。用語「治療上有効な量」は、例えば、予防に有効な量を含む。本明細書に開示した化合物の「有効な量」は、過度の有害な副作用を生じずに、望ましい薬理学的効果または治療の向上を達成するのに有効な量である。「有効な量」または「治療上有効な量」は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の代謝、被験体の年齢、体重、一般状態、処置されている疾病、処置されている疾病の重症度、処方する医師の判断における変動によって、被験体ごとに変化し得ることが理解されよう。ほんの一例として、治療上有効な量は、限定されないが、用量増加臨床試験を含む、通常の実験によって決定されてもよい。
【０１８９】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」または「増強している（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を高めるまたは延長することを意味する。一例として、治療薬の効果を「増強する」とは、効力または持続時間のいずれかにおいて、疾患、障害、または疾病の処置を行なっている間に、治療薬の効果を高めるまたは延長する能力を指す。本明細書に用いられているように、用語「増強に有効な量」は、疾患、障害、または疾病の処置において、治療薬の効果を増強するのに適切な量を指す。患者に用いる場合、この用途にとっての有効な量とは、疾患、障害または疾病の重篤度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、処置する医師の判断によって変わるであろう。
【０１９０】
本明細書で使用されているように、用語「同一」は、同じである２つ以上のシーケンスまたはサブシーケンスを指す。さらに、本明細書で使用されているように、用語「本質的に同一」は、比較窓によって最大一致するように比較されて位置を調整された時、または、比較アルゴリズムを使用してあるいは手作業による位置合わせおよび外観検査によって測定されるように領域を指定した時に、同じになる、シーケンス単位の割合を有する２つ以上のシーケンスを指す。ほんの一例として、２つ以上のシーケンスは、連続するユニットが指定された部位上において、約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、または約９５％同一である場合に、「実質的に同一」となり得る。そのような割合は、２つ以上のシーケンスの「百分率同一性」について記述するためのものである。シーケンスの同一性は、長さで少なくとも約７５−１００の連続単位、長さで約５０の連続単位、または、特に指定されない場合、全体のシーケンスにわたって存在し得る。この定義は試験シーケンスの補完も指す。ほんの一例として、アミノ酸残基が同じである時、２つ以上のポリペプチドシーケンスは同一である。同時に、アミノ酸残基が、指定された領域で、約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、または、約９５％同一であるならば、２つ以上のポリペプチドシーケンスは、「本質的に同一」である。同一性は、長さで少なくとも約７５−１００のアミノ酸、長さで約５０のアミノ酸、または、特に指定されない場合はポリペプチドシーケンスのシーケンス全体にわたって存在し得る。さらに、ほんの一例として、核酸残基が同じである時、２つ以上のポリヌクレオチドシーケンスは同一である。同時に、核酸残基が、指定された領域で、約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、または、約９５％同一であるならば、２つ以上のポリヌクレオチドシーケンスは、「本質的に同一」である。同一性は、長さで少なくとも約７５−１００の核酸、長さで約５０の核酸、または、特に指定されない場合はポリヌクレオチドシーケンスのシーケンス全体にわたって存在し得る。
【０１９１】
本明細書で使用されているように、用語「阻害する」、「阻害すること」、または、キナーゼの「阻害剤」は、酵素のリン酸転移酵素活性の阻害を指す。
【０１９２】
本明細書で使用されているように、用語「不可逆的な阻害剤」は、標的タンパク質（例えばキナーゼ）と接触すると、タンパク質との、または、タンパク質内での、新しい共有結合の形成を引き起こし、それによって、標的タンパク質の生物活性（例えばリン酸転移酵素活性）の１つ以上が、不可逆的な阻害剤のその後の存在または不在にもかかわらず減少するまたは破壊される、化合物を指す。対照的に、標的タンパク質と接触した可逆的な阻害剤化合物は、タンパク質との、または、タンパク質内部の新しい共有結合を形成せず、したがって、標的タンパク質と結合または標的タンパク質から解離することができる。
【０１９３】
本明細書で使用されているように、用語「不可逆的なＢｔｋ阻害剤」は、Ｂｔｋのアミノ酸残基をと共有結合を形成することができるＢｔｋの阻害剤を指す。１つの実施形態では、Ｂｔｋの不可逆的な阻害剤は、Ｂｔｋのシステイン残基と共有結合を形成することができる。特定の実施形態では、不可逆的な阻害剤は、Ｂｔｋのシステイン４８１残基と、または、別のチロシンキナーゼの同族の対応する位置のシステイン残基と共有結合を形成することができる。
【０１９４】
本明細書で使用されているように、用語「分離」は、対象ではない成分から対象成分を分離し取り除くことを指す。分離した物質は、乾燥状態または半乾燥状態、あるいは、限定されないが、水溶液を含む溶液内のいずれかで存在し得る。分離し成分は、均質の状態になりえるか、あるいは、分離した成分は、追加の薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤を含む医薬組成物の一部になりえる。ほんの一例として、核酸またはタンパク質が、自然状態で結合している細胞成分の少なくともいくつかに含まれていない時、あるいは、核酸またはタンパク質が、そのインビボかインビトロでの生産の濃度より高いレベルに濃縮された時、前記核酸またはタンパク質は「分離」している。同様に、一例として、遺伝子が、遺伝子に隣接して対象の遺伝子以外のタンパク質をコード化するオープンリーディングフレームから分離した時、遺伝子は単離する。
【０１９５】
本明細書で開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で用いられるように、用語「代謝」は、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応、および、酸化反応のような酵素によって触媒された反応などを含むが、これらに限定されない）の全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。
例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン２リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝についてのさらなる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  （１９９６）」から得られる。本明細書で開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与と宿主から採取した組織サンプルの解析により、あるいは、肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションと得られた化合物の分析のいずれかによって、同定される。両方の方法が当該技術では周知である。いくつかの実施形態では、化合物の代謝物は、酸化のプロセスによって形成され、対応するヒドロキシ包含化合物に相当する。いくつかの実施形態では、化合物は薬理学的に活性な代謝物に代謝される。
【０１９６】
用語「調節する」は、本明細書で用いられているように、ほんの一例として、標的の活性を増加させること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、または、標的の活性を延長させることを含む、標的の活性を変化させるために、直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。
【０１９７】
本明細書で使用されているように、用語「修飾物質」は、分子の活性を変更する化合物を指す。例えば、修飾物質は、修飾物質がない状態での活性の大きさと比較して、分子の特定の活性の大きさを増加または減少させることができる。特定の実施形態では、修飾物質は、分子の１つ以上の活性の大きさを減少させる阻害剤である。特定の実施形態では、阻害剤は、分子の１つ以上の活性を完全に防ぐ阻害剤である。特定の実施形態では、修飾物質は、分子の１つの活性の大きさを増加させる活性化体である。特定の実施形態では、修飾物質の存在は、修飾物質がない状態では生じない活性を結果としてもたらす。
【０１９８】
本明細書で使用されているように、用語「予防上有効な量」は、処置されている疾患、障害、または疾病の症状の１つ以上をある程度まで和らげる、患者に適用される組成物の量を指す。前記予防的な用途では、前記量は、患者の健康状態、体重などに左右される。限定されないが増加臨床試験を含む日常の実験による治療上有効な量を測定することは、当業者にとって当該技術の範囲内で十分によく考えられる。
【０１９９】
本明細書で使用されているように、用語「選択的な結合化合物」は、１つ以上の標的タンパク質の任意の部分に選択的に結合する化合物を指す。
【０２００】
本明細書で使用されているように、用語「選択的に結合する」は、非標的タンパク質に結合するよりも大きな親和性をもって、選択的結合化合物が例えばＢｔｋのような標的タンパク質に結合する能力を指す。特定の実施形態では、特異的な結合は、非標的向けの親和性よりも、少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、１０００倍またはそれ以上の倍の親和性によって標的に結合することを指す。
【０２０１】
本明細書で使用されているように、用語「選択的修飾物質」は、非標的活性に対して標的活性を選択的に調節する化合物を指す。特定の実施形態では、特定の修飾物質は、非標的活性よりも、少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、１０００倍またはそれ以上の倍数の標的活性を調節することを指す。
【０２０２】
本明細書で使用されているように、用語「十分に精製」は、精製前に対象の成分に通常付随するまたは相互作用する他の成分を十分に含まないまたは本質的に含まない対象成分を指している。ほんの一例として、対象成分は、対象成分の調合剤が、汚染成分の（乾重量で）約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、あるいは、約１％未満を含有している際に、「十分に精製され」得る。したがって、「十分に精製された」対象成分は、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上の精製レベルを有することができる。
【０２０３】
本明細書で使用されているような用語「被験体」は、治療、観察、または実験の対象である動物を指す。ほんの一例として、被験体は、限定されないがヒトを含む哺乳動物であってもよいが、これに限定されない。
【０２０４】
本明細書で使用されているように、用語「標的活性」は、選択的な修飾物質によって調節可能な生物活性を指す。特定の典型的な標的活性は、結合親和性、シグナル変換、酵素活性、腫瘍成長、炎症、または、炎症関連のプロセス、および、疾患または疾病に関連した１つ以上の症状の改善を含んでいるが、これらに限定されない。
【０２０５】
本明細書で使用されているように、用語「標的タンパク質」は、選択的な結合化合物によって結合可能なタンパク質の分子または部分を指す。特定の実施形態では、標的タンパク質は、Ｂｔｋである。
【０２０６】
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書で用いられるように、疾患または疾病の症状を軽減、減少、または改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を改善または予防すること、疾患または疾病を抑制すること、例えば、疾患または疾病の進行を停止すること、疾患または疾病を緩和すること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病により生じる状態を緩和すること、あるいは、疾患または疾病の症状を止めることを含んでいる。用語「処置する」、「処置している」、または「処置」は、予防的および／または治療的な処置を含んでいるが、これらに限定されない。
【０２０７】
本明細書で使用されているように、ＩＣ５０は、最大反応の５０％阻害、例えば、前記反応を測定するアッセイにおけるＢｔｋの阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度、または用量を指す。
【０２０８】
本明細書で使用されているように、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘発され、引き起こされ、または、強められる特定の反応の最大発現の５０％で用量依存性の反応を誘い出す、特定の試験化合物の１回分の用量、濃度、または量を指す。
【発明を実施するための形態】
【０２０９】
本明細書に記載の方法は、治療上有効な量の本明細書に記載の１つ以上の可逆的なまたは不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物を包含する組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含んでいる。理論によって縛られることなく、様々な造血細胞の機能、例えば、Ｂ細胞受容体活性化におけるＢｔｋシグナル伝達が果たす多様な役割は、小分子のＢｔｋ阻害剤が、例えば、自己免疫疾患、異種免疫の疾病または疾患、炎症性疾患、癌（例えば、Ｂ細胞増殖性疾患）、および、血栓塞栓障害を含む造血系の多くの細胞型の影響を受ける様々な疾患のリスクを減らす、あるいは、このような疾患を処置するのに役立つということを示唆している。さらに、本明細書に記載の不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物は、不可逆的な阻害剤と共有結合を形成することができるシステイン残基（システイン４８１残基を含む）を有することによって、Ｂｔｋと相同性を持つ他のチロシンキナーゼの小集団を阻害するために使用され得る。したがって、Ｂｔｋ以外のチロシンキナーゼの集団は、多くの健康条件下で治療上の標的として有効であると予想される。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、限定されないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、強皮症、および外陰部痛を含む、自己免疫疾患を処置するために使用することができる。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、限定されないが、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、動物の毛、動物のふけ、塵性ダニ、またはゴキブリ腎杯に対するアレルギー）、１型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎を含む、異種免疫の疾病または疾患を処置するために使用することができる。
【０２１２】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法は、限定されないが、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸炎、腸炎、上顆炎、精巣上体、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、膣炎、血管炎、および外陰部炎を含む、炎症性疾患を処置するために使用することができる。
【０２１３】
さらなる他の実施形態では、本明細書に記載の方法は、例えば、限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞系リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞系リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、または、リンパ腫様肉芽腫症を含む、Ｂ細胞増殖性疾患などの癌を処置するために使用することができる。
【０２１４】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法は、限定されないが、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、および、深部静脈血栓症を含む、血栓塞栓障害を処置するために使用することができる。
【０２１５】
前述の疾病の各々の症状、診断テストおよび、予後検査は、当該技術分野で知られている。例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ‘ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｃ，“  １６ｔｈ  ｅｄ．，  ２００４，  Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，  Ｉｎｃ．  Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６），  Ｃｙｔｏｊｏｕｒｎａｌ  ３（２４），  ａｎｄ  ｔｈｅ  ”Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ“  （ＲＥＡＬ）  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍを参照（例えば、国立がん研究所によって維持されるウェブサイトを参照）。
【０２１６】
多くの動物モデルは、前述の疾患のいずれかを治療するために、可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物の効果的な容量の範囲を確立するのに役立つ。
【０２１７】
例えば、自己免疫疾患を処置するための可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物の投薬は、関節リウマチのマウスモデルで評価されてもよい。このモデルでは、関節炎は抗コラーゲン抗体およびリポ多糖類の投与によりＢａｌｂ／ｃマウスで引き起こされる。Ｎａｎｄａｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３），  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ  １６３：１８２７−１８３７．を参照。
【０２１８】
別の例において、Ｂ細胞増殖性疾患の処置のための不可逆的なＢｔｋ阻害剤の投薬は、例えば、文献「Ｐａｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５），  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１（１３）：４８５７−４８６６．」に記載されているように、免疫不全マウス（例えば「ヌード」マウス）にヒトＢ細胞リンパ腫細胞（例えば、Ｒａｍｏｓ細胞）を注入する、ヒト−マウス異種移植片モデルにおいて実験され得る。
【０２１９】
血栓塞栓障害の処置のための動物モデルも知られている。
【０２２０】
前述の疾患の１つのための化合物の治療上の効能は、処置の課程中に最適化され得る。例えば、治療されている被験体は、所定の投与量の不可逆的なＢｔｋ阻害剤の投与によって達成されるインビボのＢｔｋ活性の阻害に、疾患の症状または病状の軽減を関連付けるために、診断評価を受けることができる。
細胞のアッセイは、不可逆的なＢｔｋ阻害剤の存在または不在下で、Ｂｔｋのインビボでの活性を決定するために使用される。例えば、活性化Ｂｔｋがチロシン２２３（Ｙ２２３）とチロシン５５１（Ｙ５５１）でリン酸化されるため、Ｐ−Ｙ２２３またはＰ−Ｙ５５１陽性細胞のホスホ特異的な免疫細胞化学的染色を用いて、（例えば、染色した細胞対染色されてない細胞のＦＡＣＳ分析によって）細胞の個体群におけるＢｋｔの活性化を検知するまたは定量化することができる。例えば、Ｎｉｓｉｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ  ９６：２２２１−２２２６を参照。したがって、被検体の疾患状態を治療するための最適なＢｔｋ阻害レベルを維持するために、必要に応じて、被験体に投与されるＢｔｋ阻害剤化合物の量を増減させることができる。
【０２２１】
（化合物）
本明細書に記載されている方法で使用するのに適した不可逆的なＢｔｋ化合物の以下の記載において、言及されている標準的な化学条件の定義は、（本明細書に定義がなければ）「Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ ｅｄ.” Ｖｏｌｓ. Ａ （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．」を含む参考文献で見られる。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が、当業者の考え得る範囲内で、使用される。加えて、Ｂｔｋ（例えば、ヒトＢｔｋ）の核酸およびアミノ酸の配列は、例えば、米国特許第６，３２６，４６９号で開示されている。特定の定義が与えられていない限り、本明細書に記載されている、分析化学、有機合成化学、医薬化学、および、薬化学の検査法と技術に関連して用いられた命名法は、当業者に既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調整、処方、および、送達、ならびに、患者の処置に用いられ得る。
【０２２２】
本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ内のシステイン４８１のアミノ酸配列位置と相同するチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置にシステイン残基を有しているＢｔｋとキナーゼに対して選択的である。本明細書に記載の阻害剤化合物は、マイケル受容体部分を含んでいる。
【０２２３】
一般に、本明細書に記載されている方法で使用されるＢｔｋの可逆的または不可逆的な阻害剤化合物は、インビトロアッセイ、例えば、細胞生化学的アッセイ、または、細胞機能的アッセイにおいて、特定されるまたは特徴づけられる。このようなアッセイは、可逆的または不可逆的な阻害剤化合物についてインビトロのＩＣ５０を測定するのに有用である。
【０２２４】
例えば、無細胞キナーゼアッセイを用いて、さまざまな濃度の候補の不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物の不在下または存在下において、キナーゼのインキュベーション後にＢｔｋ活性を測定することができる。候補化合物が実際に不可逆的な阻害剤である場合、Ｂｔｋキナーゼ活性は、阻害剤を含まない媒体で繰り返し洗浄しても回復しないであろう。例えば、Ｊ．  Ｂ．  Ｓｍａｉｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９），  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４２（１０）：１８０３−１８１５を参照する。さらに、Ｂｔｋと候補の不可逆的な阻害剤との間の共有結合複合体の形成は、当該技術分野で知られている多くの技術（例えば、質量分析法）によって容易に測定可能なＢｔｋの不可逆的な阻害の有用な指標である。例えば、いくつかの不可逆的なＢｔｋ−阻害剤化合物は、（例えばマイケル反応を介して）ＢｔｋのＣｙｓ４８１と共有結合を形成することができる。
【０２２５】
Ｂｔｋ阻害のための細胞機能性アッセイは、様々な濃度の候補である不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物の不在下または存在下で、細胞株におけるＢｔｋ媒介性の経路を刺激すること（例えばラモス細胞のＢＣＲ活性化）に反応して１つ以上の細胞のエンドポイントを測定することを含んでいる。ＢＣＲ活性化に対する反応を決定するための有用なエンドポイントは、例えば、Ｂｔｋの自己リン酸化、Ｂｔｋ標的タンパク質（例えばＰＬＣ−γ）のリン酸化、および、細胞質のカルシウム流出を含んでいる。
【０２２６】
多くの無細胞生化学的アッセイ（例えばキナーゼアッセイ）と、細胞機能性アッセイ（例えばカルシウム流出）向けのハイスループットアッセイが、当業者に周知である。さらに、ハイスループットスクリーニング・システムは、市販で入手可能である（例えば  Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．，  Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，  ＭＡ；  Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｍｅｎｔｏｒ，  ＯＨ；  Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｉｎｃ．  Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，  ＣＡ；  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎａｔｉｃｋ，  ＭＡ等を参照）。これらのシステムは、典型的には、アッセイに適切な検出器における、全てのサンプルと試薬のピペッティング、液体の分注、時間制限を設けたインキュベーション、検出に適したマイクロプレートの最終的な数値の読み取りを含む、手順全体を自動化する。自動化システムは、過度な努力なしで、多くの不可逆的なＢｔｋ化合物の特定と特徴付けを可能にする。
【０２２７】
可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物は、前述の状態（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、Ｂ細胞増殖性疾患、または血栓塞栓障害）のいずれかを処置するための薬物の製造に使用することができる。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に使用される可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物は、約１０μＭ未満のインビトロのＩＣ５０でＢｔｋ活性を阻害する。（例えば、約１μＭ未満、約０．５μＭ未満、約０．４μＭ未満、約０．３μＭ未満、約０．１μＭ未満、約０．０８μＭ未満、約０．０６μＭ未満、約０．０５μＭ未満、約０．０４μＭ未満、約０．０３μＭ未満、約０．０２μＭ未満、約０．０１μＭ未満、約０．００８μＭ未満、約０．００６μＭ未満、約０．００５μＭ未満、約０．００４μＭ未満、約０．００３μＭ未満、約０．００２μＭ未満、約０．００１μＭ未満、約０．０００９９μＭ未満、約０．０００９８μＭ未満、約０．０００９７μＭ未満、約０．０００９６μＭ未満、約０．０００９５μＭ未満、約０．０００９４μＭ未満、約０．０００９３μＭ未満、約０．０００９２μＭ、あるいは、約０．０００９０μＭ未満である）。
【０２２９】
１つの実施形態では、不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物は、その標的チロシンキナーゼの活性化形態（例えば、チロシンキナーゼのリン酸化形態）を選択的および不可逆的に阻害する。例えば、活性化されたＢｔｋは、チロシン５５１でトランスリン酸化される。したがって、これらの実施形態では、ひとたび標的キナーゼがシグナル伝達イベントによって活性化されさえすれば、不可逆的なＢｔｋ阻害剤は、細胞内の標的キナーゼを阻害する。
【０２３０】
本明細書には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物が記載されている。同様に、本明細書には、前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、および薬学的に許容可能なプロドラッグが記載されている。少なくとも１つのそのような化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、および薬学的に許容可能なプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物が酸化可能な窒素原子を含有するとき、窒素原子は、当業者に周知の方法によって、Ｎ−酸化物に変換可能である。特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかによって表される構造を有する化合物の異性体および化学的に保護された形態も提供される。
【０２３１】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩であって、
【０２３２】
【化１６】
2019059758.tif 000018
式中、
Ｌａは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、または、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ−（Ｒ２１）−であり、
Ａｒは、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３は、随意に置換されたＣ３−Ｃ６アルキル、置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ４、−Ｇ−Ｘ、または、以下であり、
【０２３３】
【化１７】
2019059758.tif 000019
Ｇは随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または、随意に置換ヘテロアリールであり、
Ｘは随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または−ＮＲ４Ｒ４であり、
各々のＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールの中から選択された随意の置換基であり、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、または、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１または２であり、
各々のＲ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２１とＲ２２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ２３はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
ｎは０−４であり、
ｐは０−２であり、
Ｒ６はＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、
Ｒ７とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、あるいは、一緒に取り込まれるＲ７とＲ８は、単結合を形成し、
ＬとＪはそれぞれ独立して、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、あるいは、−Ｓ−であり、
ＷはＨ、ハロゲン、−ＣＮ、またはＮＲ２５Ｒ２６であり、
Ｒ２５とＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ２５とＲ２６は、それらが付けられる窒素と一緒にヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２３４】
１つの実施形態では、Ｌａが単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−、または、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ−（Ｈ）−である、式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態において、Ｌａは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ、または、−Ｓ−である。さらなる実施形態において、Ｌａは、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、または、−Ｓ−である。さらなる実施形態では、Ｌａは、−ＯＣＨ２−または−Ｏ−である。さらなる実施形態では、Ｌａは、−ＯＣＨ２−である。さらなる実施形態では、Ｌａは、−Ｏ−である。さらなる実施形態では、Ｌａは、−ＣＨ２Ｏ−である。さらなる実施形態では、Ｌａでは、−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態では、Ｌａは、−Ｓ−である。さらなる実施形態では、Ｌａは、−ＣＨ２−である。さらなる実施形態では、Ｌａは、単結合である。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、Ａｒが置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ａｒは置換または非置換のアリールである。またさらなる実施形態では、Ａｒはフェニルである。別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換のヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ａｒは、インドリル、オキサゾリル基、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、または、イソキノリニルである。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ３は随意に置換されたＣ３−Ｃ６アルキル、置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｇ−Ｘ、または、以下である。
【０２３７】
【化１８】
2019059758.tif 000020
【０２３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、随意に置換されたＣ３−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ３は置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は随意に置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は随意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｇ−Ｘである。いくつかの実施形態では、Ｇはアリールである。いくつかの実施形態では、Ｇはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｇはヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｇは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジニル、および、モルホリニルから選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｇはピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｇはテトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｇはピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｇはピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｇはモルホリニルである。さらなる実施形態では、Ｘは随意に置換されたヘテロシクロアルキルである。またさらなる実施形態では、Ｘはピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジニル、および、モルホリニルから選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｘはピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｘはテトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｘはピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｘはピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｘはモルホリニルである。さらなる実施形態において、Ｘは−ＯＲ４、−ＳＲ４、または、−ＮＲ４Ｒ４である。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＯＲ４である。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＳＲ４である。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＮＲ４Ｒ４である。またさらなる実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、各々のＲ４はＨである。いくつかの実施形態において、各々のＲ４はＣＨ３である。
【０２３９】
別の実施形態は、Ｒ３が以下である、式（Ｉ）の化合物である。
【０２４０】
【化１９】
2019059758.tif 000021
【０２４１】
さらなる実施形態では、Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、または、Ｓ（＝Ｏ）２である。いくつかの実施形態において、ＺはＣ（Ｃ＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＮＨＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＳ（＝Ｏ）２である。
【０２４２】
別の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８がＨである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ７とＲ８がＨであり、Ｒ６がＬ−Ｊ−Ｗである、式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。またさらなる実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいは、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換の（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２４３】
別の実施形態では、Ｒ６とＲ８がＨであり、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。またさらなる実施形態において、Ｒ７が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいは、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換の（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２４４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ６とＲ８はＨであり、Ｒ７はＬ−Ｊ−Ｗであり、Ｌは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、および、Ｊは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。さらなる実施形態において、Ｌは単結合である。さらなる実施形態において、Ｌは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。さらなる実施形態において、Ｌは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。またさらなる実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。さらなる実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｊは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６シクロアルキレンである。さらなる実施形態では、Ｊはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。さらなる実施形態では、Ｊは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、または、ピリジニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態では、ＷがＨである、式Ｉの化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｗがハロゲンである式（Ｉ）の化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｗが−ＣＮである式（Ｉ）の化合物である。前述の実施形態の別の実施形態では、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は−ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５とＲ２６はシクロプロピルである。別の実施形態において、Ｒ２５はＨであり、および、Ｒ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロブチルである。別の実施形態では、Ｒ２５は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロブチルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ２５とＲ２６は、それらが付けられる窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２４５】
別の実施形態では、一緒に取り込まれたＲ７とＲ８が単結合を形成し、Ｒ６がＬ−Ｊ−Ｗである、式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいは、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２４６】
別の実施形態では、Ｙが随意に置換されたアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｙは随意に置換されたヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｙは随意に置換されたシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｙは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｙは随意に置換されたアリールである。さらなる実施形態では、Ｙはフェニルである。
【０２４７】
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は、置換または非置換のアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は、置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は、置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ２４はＦ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【０２４８】
前述の実施形態のさらなる実施形態では、ｎが０である式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。前述の実施形態のさらなる実施形態では、ｐが０である式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。
【０２４９】
さらなる実施形態は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
【０２５０】
【化２０】
2019059758.tif 000022
式中、
Ａｒは、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、または、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１または２であり、
各々のＲ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２１とＲ２２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ２３はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
ｎは０−４であり、
Ｒ６はＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、
Ｒ７とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、あるいは、一緒に取り込まれるＲ７とＲ８は、単結合を形成し、
ＬとＪはそれぞれ独立して、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、または、−Ｓ−であり、
ＷはＨ、ハロゲン、−ＣＮ、またはＮＲ２５Ｒ２６であり、
Ｒ２５とＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ２５とＲ２６は、それらが付けられる窒素と一緒にヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、Ａｒが置換または非置換であるのアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールである、式（Ｉａ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ａｒは置換または非置換のアリールである。またさらなる実施形態では、Ａｒはフェニルである。別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換のヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ａｒは、インドリル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、またはイソキノリニルである。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、ＺがＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、または、Ｓ（＝Ｏ）２である、式（Ｉａ）の化合物である。いくつかの実施形態において、ＺはＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＮＨＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＳ（＝Ｏ）２である。
【０２５３】
別の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がＨである、式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ７とＲ８がＨであり、および、Ｒ６がＬ−Ｊ−Ｗである、式（Ｉａ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。またさらなる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、ここで、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいは、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換の（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２５４】
別の実施形態では、Ｒ６とＲ８がＨであり、および、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、式（Ｉａ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。またさらなる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物であり、ここで、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいは、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換の（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２５５】
別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物であり、ここで、Ｒ６およびＲ８はＨであり、Ｒ７はＬ−Ｊ−Ｗであり、Ｌは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、および、Ｊは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。さらなる実施形態において、Ｌは単結合である。さらなる実施形態において、Ｌは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールであるシクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、実施形態Ｌは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。またさらなる実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。さらなる実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらなる実施形態において、Ｊは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６シクロアルキレンである。さらなる実施形態では、Ｊはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。さらなる実施形態では、Ｊは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、またはピリジニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態は、ＷがＨである、式（Ｉａ）の化合物である。前述の実施形態の実施形態は、Ｗがハロゲンである、式（Ｉａ）の化合物である。前述の実施形態の別の実施形態は、Ｗが−ＣＮである、式（Ｉａ）の化合物である。前述の実施形態の別の実施形態は、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、式（Ｉａ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２６が、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は−ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５とＲ２６はシクロプロピルである。別の実施形態において、Ｒ２５はＨであり、および、Ｒ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロブチルである。別の実施形態では、Ｒ２５は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロブチルである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物であり、ここで、Ｒ２５とＲ２６は、それらが付けられる窒素と一緒に取り込まれ、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２５６】
別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物であり、ここで、一緒に取り込まれたＲ７とＲ８が単結合を形成し、および、Ｒ６はＬ−Ｊ−Ｗである。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２５７】
いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物であり、ここで、Ｒ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は、置換または非置換のアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は、置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は、置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ２４はＦ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【０２５８】
前述の実施形態のさらなる実施形態は、ｎが０である、式（Ｉａ）の化合物である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。
【０２５９】
さらなる実施形態において、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
【０２６０】
【化２１】
2019059758.tif 000023
式中、
Ａｒは、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、または、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１または２であり、
各々のＲ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２１とＲ２２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ２３はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
ｎは０−４であり、
Ｒ６はＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、
Ｒ７とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、あるいは、一緒に取り込まれるＲ７とＲ８は、単結合を形成し、
ＬとＪはそれぞれ独立して、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、または、−Ｓ−であり、
ＷはＨ、ハロゲン、−ＣＮ、またはＮＲ２５Ｒ２６であり、
Ｒ２５とＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ２５とＲ２６は、それらが付けられる窒素と一緒にヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２６１】
いくつかの実施形態は、Ａｒが置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールである、式（Ｉｂ）の化合物である。さらなる実施形態において、Ａｒは置換または非置換のアリールである。またさらなる実施形態では、Ａｒはフェニルである。別の実施形態において、Ａｒは置換または非置換のヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ａｒは、インドリル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、または、イソキノリニルである。
【０２６２】
いくつかの実施形態は、ＺがＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、または、Ｓ（＝Ｏ）２である、式（Ｉｂ）の化合物である。いくつかの実施形態において、Ｚは（Ｃ＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＮＨＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＳ（＝Ｏ）２である。
【０２６３】
別の実施形態は、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がＨである、式（Ｉｂ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ７とＲ８がＨであり、および、Ｒ６がＬ−Ｊ−Ｗである、式（Ｉｂ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。またさらなる実施形態は、Ｒ６が、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換の（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２６４】
別の実施形態は、Ｒ６とＲ８がＨであり、および、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、式（Ｉｂ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。またさらなる実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいは、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換の（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２６５】
別の実施形態は式（Ｉｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ６およびＲ８はＨであり、Ｒ７はＬ−Ｊ−Ｗであり、Ｌは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、および、Ｊは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。さらなる実施形態において、Ｌは単結合である。さらなる実施形態において、Ｌは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。さらなる実施形態において、Ｌは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。またさらなる実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。さらなる実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらなる実施形態において、Ｊは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６シクロアルキレンである。さらなる実施形態において、Ｊはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。さらなる実施形態では、Ｊは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、またはピリジニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態は、ＷがＨである、式（Ｉｂ）の化合物である。前述の実施形態の実施形態は、Ｗがハロゲンである、式（Ｉｂ）の化合物である。前述の実施形態の別の実施形態は、Ｗが−ＣＮである式（Ｉｂ）の化合物である。前述の実施形態の別の実施形態は、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、式（Ｉｂ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は−ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５とＲ２６はシクロプロピルである。別の実施形態において、Ｒ２５はＨであり、および、Ｒ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロブチルである。別の実施形態では、Ｒ２５は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロブチルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ２５およびＲ２６はそれらが付けられる窒素と一緒にヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２６６】
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物であり、ここで、一緒に取り込まれたＲ７とＲ８が単結合を形成し、および、Ｒ６はＬ−Ｊ−Ｗである。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいは、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２６７】
いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ２４はＦ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【０２６８】
前述の実施形態のさらなる実施形態は、ｎが０である式（Ｉｂ）の化合物である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。
【０２６９】
さらなる実施形態において、式（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
【０２７０】
【化２２】
2019059758.tif 000024
式中、
Ｌａは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、または、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ−（Ｒ２１）−であり、
Ａｒは、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３は以下であり、
【０２７１】
【化２３】
2019059758.tif 000025
【０２７２】
Ｙは随意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、または、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１または２であり、
各々のＲ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２１とＲ２２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ２３はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
ｎは０−４であり、
ｐは０−２であり、
Ｒ６とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊであり、および、Ｒ７はＴ−Ｗであり、あるいは、
Ｒ６とＲ７は独立してＨまたはＬ−Ｊであり、および、Ｒ８はＴ−Ｗであり、あるいは、
Ｒ７とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊであり、および、Ｒ６はＴ−Ｗであり、あるいは、
一緒に取り込まれたＲ７とＲ８は単結合を形成し、および、Ｒ６はＴ−Ｗであり、
Ｌは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、ＮＲ２７Ｒ２８、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｔは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、あるいは、−Ｓ−であり、
Ｗは、ＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＮ、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルあるいは置換または非置換のＣ結合Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ２６は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ２７とＲ２８はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ２７とＲ２８は、それらが付けられる窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２７３】
１つの実施形態は式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｌａは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−、または、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ−（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｌａは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−である。さらなる実施形態において、Ｌａは、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、または、−Ｓ−である。さらなる実施形態では、Ｌａは−ＯＣＨ２−、または、−Ｏ−である。さらなる実施形態において、Ｌａは−ＯＣＨ２−である。さらなる実施形態において、Ｌａは−Ｏ−である。さらなる実施形態において、Ｌａは−ＣＨ２Ｏ−である。さらなる実施形態において、Ｌａは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｌａは−Ｓ−である。さらなる実施形態において、Ｌａは−ＣＨ２−である。さらなる実施形態において、Ｌａは単結合である。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ａｒは置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ａｒは置換または非置換のアリールである。またさらなる実施形態では、Ａｒはフェニルである。別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換のヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ａｒは、インドリル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、またはイソキノリニルである。
【０２７５】
別の実施形態では、ＺがＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、または、Ｓ（＝Ｏ）２である、式（ＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、ＺはＣ（Ｃ＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＮＨＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＳ（＝Ｏ）２である。
【０２７６】
別の実施形態では、Ｒ７とＲ８がＨであり、Ｒ６がＴ−Ｗである、式（ＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｔは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンがある。いくつかの実施形態において、Ｔは単結合である。いくつかの実施形態において、Ｔは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらなる実施形態では、Ｔは−ＣＨ２−である。前述の実施形態のさらなる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｗは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ結合Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｗは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｗはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｗは、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。さらなる実施形態では、Ｗはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗはイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｗはピリジニルである。前述の実施形態の別の実施形態は、Ｗが−ＣＮである、式（ＩＩ）の化合物である。前述の実施形態の別の実施形態は、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である式（ＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５とＲ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロブチルである。
【０２７７】
別の実施形態は、Ｒ６とＲ８がＨであり、Ｒ７がＴ−Ｗである、式（ＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｔは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは単結合である。いくつかの実施形態において、Ｔは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらなる実施形態では、Ｔは−ＣＨ２−である。前述の実施形態のさらなる実施形態は式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｗは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ結合Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｗはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。さらなる実施形態では、Ｗはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗはイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｗはピリジニルである。前述の実施形態の別の実施形態は、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である式（ＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５とＲ２６はシクロプロピルである。別の実施形態において、Ｒ２５はフェニルであり、および、Ｒ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロブチルである。別の実施形態では、Ｒ２５は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロプロピルである。
【０２７８】
別の実施形態は、一緒に取り込まれたＲ７とＲ８が単結合を形成し、Ｒ６がＴＷである、式（ＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｔは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは単結合である。いくつかの実施形態において、Ｔは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらなる実施形態では、Ｔは−ＣＨ２−である。前述の実施形態のさらなる実施形態は、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｗは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ結合Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｗはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。さらなる実施形態では、Ｗはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗはイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｗはピリジニルである。前述の実施形態の別の実施形態は、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、式（ＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５とＲ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロブチルである。
【０２７９】
別の実施形態は、Ｙが随意に置換されたピロリジニルである、式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ｙが随意に置換されたピペリジニルである、式（ＩＩ）の化合物である。
【０２８０】
いくつかの実施形態は式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ２４はＦ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【０２８１】
前述の実施形態のさらなる実施形態は、ｎが０である式（ＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。前述の実施形態のさらなる実施形態は、ｐが０である式（ＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。
【０２８２】
さらなる実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【０２８３】
【化２４】
2019059758.tif 000026
式中、
Ａｒは、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
ＺはＣ（＝Ｏ）であり、
各々のＲ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２１とＲ２２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ２３はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
ｎは０−４であり、
Ｒ６とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊであり、および、Ｒ７はＴ−Ｗであり、あるいは、
Ｒ６とＲ７は独立してＨまたはＬ−Ｊであり、および、Ｒ８はＴ−Ｗであり、あるいは、
Ｒ７とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊであり、および、Ｒ６はＴ−Ｗであり、あるいは、
一緒に取り込まれたＲ７とＲ８は単結合を形成し、Ｒ６はＴ−Ｗであり、
Ｌは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、ＮＲ２７Ｒ２８、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｔは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、あるいは、−Ｓ−であり、
Ｗは、ＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＮ、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルあるいは置換または非置換のＣ結合Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ２６は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ２７とＲ２８はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ２７とＲ２８は、それらが付けられる窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２８４】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物であり、ここで、Ａｒは置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ａｒは置換または非置換のアリールである。またさらなる実施形態では、Ａｒはフェニルである。別の実施形態において、Ａｒは置換または非置換のヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ａｒは、インドリル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、またはイソキノリニルである。
【０２８５】
別の実施形態は、Ｒ７とＲ８がＨであり、および、Ｒ６がＴ−Ｗである、式（ＩＩａ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｔは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは単結合である。いくつかの実施形態において、Ｔは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらなる実施形態では、Ｔは−ＣＨ２−である。前述の実施形態のさらなる実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物であり、ここで、Ｗは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ結合Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｗはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。さらなる実施形態では、Ｗはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗはイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｗはピリジニルである。前述の実施形態の別の実施形態は、Ｗが−ＣＮである式（ＩＩａ）の化合物である。前述の実施形態の別の実施形態は、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、式（ＩＩａ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５とＲ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロブチルである。
【０２８６】
別の実施形態は、Ｒ６とＲ８がＨであり、および、Ｒ７がＴ−Ｗである、式（ＩＩａ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｔは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは単結合である。いくつかの実施形態において、Ｔは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらなる実施形態では、Ｔは−ＣＨ２−である。前述の実施形態のさらなる実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物であり、ここで、Ｗは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ結合Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｗはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。さらなる実施形態では、Ｗはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗはイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｗはピリジニルである。前述の実施形態の実施形態は、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、式（ＩＩａ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５とＲ２６はシクロプロピルである。別の実施形態において、Ｒ２５はＨであり、および、Ｒ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロブチルである。別の実施形態では、Ｒ２５は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロプロピルである。
【０２８７】
別の実施形態は、一緒に取り込まれたＲ７とＲ８が単結合を形成し、Ｒ６がＴ−Ｗである、式（ＩＩａ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｔは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは単結合である。いくつかの実施形態において、Ｔは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらなる実施形態では、Ｔは−ＣＨ２−である。前述の実施形態のさらなる実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物であり、ここで、Ｗは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ結合Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｗはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。さらなる実施形態では、Ｗはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗはイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｗはピリジニルである。前述の実施形態の別の実施形態は、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、式（ＩＩａ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５とＲ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロブチルである。
【０２８８】
別の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ８が−ＣＮであり、および、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、式（ＩＩａ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ８が−ＣＮであり、および、Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、またはＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＩＩａ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ８が−ＣＮであり、および、Ｒ７がシクロプロピルまたはフェニルである、式（ＩＩａ）の化合物である。
【０２８９】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物であり、ここで、Ｒ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ２４はＦ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【０２９０】
前述の実施形態のさらなる実施形態は、ｎが０である、式（ＩＩａ）の化合物である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。
【０２９１】
別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【０２９２】
【化２５】
2019059758.tif 000027
式中、
Ａｒは、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
ＺはＣ（＝Ｏ）であり、
各々のＲ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２１とＲ２２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ２３はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
ｎは０−４であり、
Ｒ６とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊであり、および、Ｒ７はＴ−Ｗであり、あるいは、
Ｒ６とＲ７は独立してＨまたはＬ−Ｊであり、および、Ｒ８はＴ−Ｗであり、あるいは、
Ｒ７とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊであり、および、Ｒ６はＴ−Ｗであり、あるいは、
一緒に取り込まれたＲ７とＲ８は単結合を形成し、および、Ｒ６はＴ−Ｗであり、
Ｌは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、ＮＲ２７Ｒ２８、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｔは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、あるいは、−Ｓ−であり、
Ｗは、ＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＮ、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルあるいは置換または非置換のＣ結合Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ２６は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ２７とＲ２８はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ２７とＲ２８は、それらが付けられる窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２９３】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物であり、ここで、Ａｒは置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ａｒは置換または非置換のアリールである。またさらなる実施形態では、Ａｒはフェニルである。別の実施形態において、Ａｒは置換または非置換のヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ａｒは、インドリル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、またはイソキノリニルである。
【０２９４】
別の実施形態は、Ｒ７とＲ８がＨであり、および、Ｒ６がＴ−Ｗである、式（ＩＩｂ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｔは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは単結合である。いくつかの実施形態において、Ｔは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらなる実施形態では、Ｔは−ＣＨ２−である。前述の実施形態のさらなる実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物であり、ここで、Ｗは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ結合Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｗはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。さらなる実施形態では、Ｗはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗはイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｗはピリジニルである。前述の実施形態の別の実施形態は、Ｗが−ＣＮである式（ＩＩｂ）の化合物である。前述の実施形態の別の実施形態は、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、式（ＩＩｂ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５とＲ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロブチルである。
【０２９５】
別の実施形態は、Ｒ６とＲ８がＨであり、および、Ｒ７がＴ−Ｗである、式（ＩＩｂ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｔは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは単結合である。いくつかの実施形態において、Ｔは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらなる実施形態では、Ｔは−ＣＨ２−である。前述の実施形態のさらなる実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物であり、ここで、Ｗは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ結合Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｗはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。さらなる実施形態では、Ｗはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗはイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｗはピリジニルである。前述の実施形態の別の実施形態は、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、式（ＩＩｂ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５とＲ２６はシクロプロピルである。別の実施形態において、Ｒ２５はＨであり、および、Ｒ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロブチルである。別の実施形態では、Ｒ２５は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロプロピルである。
【０２９６】
別の実施形態は、一緒に取り込まれたＲ７とＲ８が単結合を形成し、Ｒ６がＴ−Ｗである、式（ＩＩｂ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｔは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは単結合である。いくつかの実施形態において、Ｔは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらなる実施形態では、Ｔは−ＣＨ２−である。前述の実施形態のさらなる実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物であり、ここで、Ｗは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ結合Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｗはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。さらなる実施形態では、Ｗはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｗは置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗはイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｗはピリジニルである。前述の実施形態の別の実施形態は、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、式（ＩＩｂ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５とＲ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロブチルである。
【０２９７】
別の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ８が−ＣＮであり、および、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、式（ＩＩｂ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ８が−ＣＮであり、および、Ｒ７がＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、またはＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＩＩｂ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ８が−ＣＮであり、および、Ｒ７がシクロプロピルまたはフェニルである、式（ＩＩｂ）の化合物である。
【０２９８】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ２４はＦ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【０２９９】
前述の実施形態のさらなる実施形態は、ｎが０である、式（ＩＩｂ）の化合物である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。
【０３００】
さらなる実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【０３０１】
【化２６】
2019059758.tif 000028
式中、
Ａはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アルキレン−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、または、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）であり、
各々のＲ２１は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各々のＲ２２は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各々のＲ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、
ｐは０−２であり、
ｎは０−４であり、
Ｒ３は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ４、−Ｇ−Ｘ、あるいは、
【０３０２】
【化２７】
2019059758.tif 000029
であり、
Ｇは随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または、随意に置換ヘテロアリールであり、
Ｘは随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、または、−ＮＲ４Ｒ４であり、
各々のＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールの中から選択された随意の置換基であり、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、または、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ここで、ｘは１または２であり、
Ｒ６はＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、
Ｒ７とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、あるいは、一緒に取り込まれるＲ７とＲ８は、単結合を形成し、
ＬとＪはそれぞれ独立して、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
ＷはＨ、−ＣＮ、またはＮＲ２５Ｒ２６であり、
Ｒ２５とＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ２５とＲ２６は、それらが付けられる窒素と一緒にヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０３０３】
１つの実施形態は、Ａがアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ａはフェニルである。別の実施形態は、Ａがヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ａがシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ａがヘテロシクロアルキルある、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０３０４】
別の実施形態は、Ｒ２０がＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ２０はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２０はハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ２０はＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はイソプロピルである。
【０３０５】
別の実施形態は、Ｒ３が随意に置換されたアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ３が随意に置換されたシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ３が随意に置換されたヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０３０６】
別の実施形態は、Ｒ３が−Ｇ−Ｘである式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態では、Ｇはアリールである。いくつかの実施形態では、Ｇはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｇはヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｇは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジニル、および、モルホリニルから選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｇはピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｇはテトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｇはピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｇはピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｇはモルホリニルである。さらなる実施形態は、Ｘが随意に置換されたシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態は、Ｘが随意に置換されたヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態は、Ｘが随意に置換されたアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態は、Ｘが随意に置換されたヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態は、Ｘが−ＯＲ４である式（ＩＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態は、Ｘが−ＳＲ４である式（ＩＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態は、Ｘが−ＮＲ４Ｒ４である式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０３０７】
別の実施形態は、Ｒ３が以下である、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０３０８】
【化２８】
2019059758.tif 000030
【０３０９】
さらなる実施形態は、ＺがＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、または、Ｓ（＝Ｏ）２である、式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、ＺはＣ（＝Ｏ）である。
いくつかの実施形態において、ＺはＮＨＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＳ（＝Ｏ）２である。
【０３１０】
別の実施形態は、Ｒ３が以下であり、Ｒ６、Ｒ７、および、Ｒ８がＨである、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０３１１】
【化２９】
2019059758.tif 000031
【０３１２】
さらなる実施形態は、Ｒ７とＲ８がＨであり、Ｒ６がＬ−Ｊ−Ｗである、式（ＩＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。さらなる実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換または非置換の（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換の（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３１３】
別の実施形態は、Ｒ３が以下であり、Ｒ６とＲ８がＨであり、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０３１４】
【化３０】
2019059758.tif 000032
【０３１５】
さらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。またさらなる実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換または非置換の（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換の（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は以下である。
【０３１６】
【化３１】
2019059758.tif 000033
【０３１７】
別の実施形態は、Ｒ６およびＲ８がＨであり、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、式（ＩＩＩ）の化合物である。Ｌは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、および、Ｊは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。さらなる実施形態において、Ｌは単結合である。さらなる実施形態において、Ｌは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。さらなる実施形態において、Ｌは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。またさらなる実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。さらなる実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらなる実施形態において、Ｊは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６シクロアルキレンである。さらなる実施形態において、Ｊはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。さらなる実施形態では、Ｊは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、またはピリジニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態は、ＷがＨである、式（ＩＩＩ）の化合物である。前述の実施形態の別の実施形態は、Ｗが−ＣＮである、式（ＩＩＩ）の化合物である。前述の実施形態の別の実施形態は、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である式（ＩＩＩ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は−ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５とＲ２６はシクロプロピルである。別の実施形態において、Ｒ２５はＨであり、および、Ｒ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロブチルである。別の実施形態では、Ｒ２５は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロブチルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、それらが付けられる窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０３１８】
別の実施形態は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、一緒に取り込まれたＲ７とＲ８が単結合を形成し、および、Ｒ６がＬ−Ｊ−Ｗである、式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換または非置換の（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３１９】
別の実施形態は、Ｙが随意に置換されたアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｙは随意に置換されたヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｙは随意に置換されたシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｙは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｙは随意に置換されたアリールである。さらなる実施形態では、Ｙはフェニルである。別の実施形態では、Ｙは随意に置換されたヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｙは以下から選択され、
【０３２０】
【化３２】
2019059758.tif 000034
ここで、ｍは０乃至３である。別の実施形態では、Ｙはピロリジニルである。別の実施形態では、Ｙはピペリジニルである。
【０３２１】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ２４はＦ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【０３２２】
Ａがフェニルである式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の別の実施形態は、Ｒ２０がプリノン環に対してパラ位でＡに付けられた化合物である。Ａがフェニルである式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の別の実施形態は、Ｒ２０がプリノン環に対してメタ位でＡに付けられた化合物である。Ａがフェニルである式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の別の実施形態は、Ｒ２０がプリノン環に対してオルト位でＡに付けられた化合物である。
【０３２３】
前述の実施形態のさらなる実施形態は、ｎが０である式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。前述の実施形態のさらなる実施形態は、ｐが０である式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。
【０３２４】
さらなる実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【０３２５】
【化３３】
2019059758.tif 000035
式中、
Ｒ２０はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アルキレン−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、または、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）であり、
各々のＲ２１は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各々のＲ２２は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各々のＲ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、
ｎは０−４であり、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、または、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ここで、ｘは１または２であり、
Ｒ６はＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、
Ｒ７とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、あるいは、一緒に取り込まれるＲ７とＲ８は、単結合を形成し、
ＬとＪはそれぞれ独立して、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、または、−Ｓ−であり、
ＷはＨ、−ＣＮ、またはＮＲ２５Ｒ２６であり、
Ｒ２５とＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ２５とＲ２６は、それらが付けられる窒素と一緒にヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０３２６】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物であり、ここで、Ｒ２０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、または、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２０はハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ２０はＦである。さらなる実施形態では、Ｒ２０はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はイソプロピルである。
【０３２７】
別の実施形態は、ＺがＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、または、Ｓ（＝Ｏ）２である、式（ＩＩＩａ）の化合物である。いくつかの実施形態において、Ｚは（Ｃ＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＮＨＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＳ（＝Ｏ）２である。
【０３２８】
別の実施形態は、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、式（ＩＩＩａ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ７とＲ８がＨであり、および、Ｒ６がＬ−Ｊ−Ｗである、式（ＩＩＩａ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。またさらなる実施形態は式（ＩＩＩａ）の化合物であり、ここで、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換の（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換の（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３２９】
別の実施形態は、Ｒ６とＲ８がＨであり、および、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、式（ＩＩＩａ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。またさらなる実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物であり、ここで、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換の（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換の（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は以下である。
【０３３０】
【化３４】
2019059758.tif 000036
いくつかの実施形態において、Ｒ７は以下である。
【０３３１】
【化３５】
2019059758.tif 000037
【０３３２】
別の実施形態は式（ＩＩＩａ）の化合物であり、ここで、Ｒ６およびＲ８はＨであり、Ｒ７はＬ−Ｊ−Ｗであり、Ｌは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、および、Ｊは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。さらなる実施形態において、Ｌは単結合である。さらなる実施形態において、Ｌは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。さらなる実施形態において、Ｌは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。またさらなる実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。さらなる実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらなる実施形態において、Ｊは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６シクロアルキレンである。さらなる実施形態において、Ｊはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。さらなる実施形態では、Ｊは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、またはピリジニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態は、ＷがＨである式（ＩＩＩａ）の化合物である。前述の実施形態の別の実施形態は、Ｗが−ＣＮである式（ＩＩＩａ）の化合物である。前述の実施形態の実施形態は、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、式（ＩＩＩａ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は−ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５とＲ２６はシクロプロピルである。別の実施形態において、Ｒ２５はＨであり、および、Ｒ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロブチルである。別の実施形態では、Ｒ２５は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロブチルである。別の実施形態は式（ＩＩＩａ）の化合物であり、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、それらが付けられる窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０３３３】
別の実施形態は式（ＩＩＩａ）の化合物であり、ここで、一緒に取り込まれたＲ７とＲ８は単結合を形成し、および、Ｒ６はＬ−Ｊ−Ｗである。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換または非置換の（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３３４】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物であり、ここで、Ｒ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ２４はＦである。さらなる実施形態では、Ｒ２４はＣｌである。さらなる実施形態では、Ｒ２４はＢｒである。
【０３３５】
前述の実施形態のさらなる実施形態は、ｎが０である、式（ＩＩＩａ）の化合物である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。
【０３３６】
さらなる実施形態は式（ＩＩＩｂ）の構造をする化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【０３３７】
【化３６】
2019059758.tif 000038
式中、
Ｒ２０はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アルキレン−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、または、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）であり、
各々のＲ２１は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各々のＲ２２は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各々のＲ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、
ｎは０−４であり、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、または、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ここで、ｘは１または２であり、
Ｒ６はＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、
Ｒ７とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、あるいは、一緒に取り込まれるＲ７とＲ８は、単結合を形成し、
ＬとＪはそれぞれ独立して、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、または、−Ｓ−であり、
ＷはＨ、−ＣＮ、またはＮＲ２５Ｒ２６であり、
Ｒ２５とＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ２５とＲ２６は、それらが付けられる窒素と一緒にヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０３３８】
いくつかの実施形態は式（ＩＩＩｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ２０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２０はハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ２０はＦである。さらなる実施形態では、Ｒ２０はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はイソプロピルである。
【０３３９】
別の実施形態は式（ＩＩＩｂ）の化合物であり、ここで、ＺはＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、または、Ｓ（＝Ｏ）２である。いくつかの実施形態において、Ｚは（Ｃ＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＮＨＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＳ（＝Ｏ）２である。
【０３４０】
別の実施形態は、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、式（ＩＩＩｂ）の化合物である。別の実施形態は、Ｒ７とＲ８がＨであり、および、Ｒ６がＬ−Ｊ−Ｗである、式（ＩＩＩｂ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。さらなる実施形態は式（ＩＩＩｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換の（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換の（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３４１】
別の実施形態は、Ｒ６とＲ８がＨであり、および、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、式（ＩＩＩｂ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。さらなる実施形態は式（ＩＩＩｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換の（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換の（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は以下である。
【０３４２】
【化３７】
2019059758.tif 000039
いくつかの実施形態において、Ｒ７は以下である。
【０３４３】
【化３８】
2019059758.tif 000040
【０３４４】
別の実施形態は式（ＩＩＩｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ６およびＲ８はＨであり、Ｒ７はＬ−Ｊ−Ｗであり、Ｌは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、および、Ｊは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。さらなる実施形態において、Ｌは単結合である。さらなる実施形態において、Ｌは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。さらなる実施形態において、Ｌは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。またさらなる実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。さらなる実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらなる実施形態において、Ｊは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６シクロアルキレンである。さらなる実施形態において、Ｊはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。さらなる実施形態では、Ｊは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、またはピリジニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態は、ＷがＨである、式（ＩＩＩｂ）の化合物である。前述の実施形態の別の実施形態は、Ｗが−ＣＮである、式（ＩＩＩｂ）の化合物である。前述の実施形態の実施形態は、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、式（ＩＩＩｂ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は−ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５とＲ２６はシクロプロピルである。別の実施形態において、Ｒ２５はＨであり、および、Ｒ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロブチルである。別の実施形態では、Ｒ２５は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ２６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロブチルである。別の実施形態は式（ＩＩＩｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、それらが付けられる窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０３４５】
別の実施形態は式（ＩＩＩｂ）の化合物であり、ここで、一緒に取り込まれたＲ７とＲ８は単結合を形成し、および、Ｒ６はＬ−Ｊ−Ｗである。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換または非置換の（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３４６】
いくつかの実施形態は式（ＩＩＩｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は、置換または非置換のアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ２４はＦである。さらなる実施形態では、Ｒ２４はＣｌである。さらなる実施形態では、Ｒ２４はＢｒである。
【０３４７】
前述の実施形態のさらなる実施形態は、ｎが０である、式（ＩＩＩｂ）の化合物である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。
【０３４８】
さらなる実施形態は式（ＩＩＩｃ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【０３４９】
【化３９】
2019059758.tif 000041
式中、
Ｒ２０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アルキレン−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、または、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）であり、
各々のＲ２１は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各々のＲ２２は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各々のＲ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、
ｎは０−４であり、
ｐは０−２であり、
Ｙは、シクロアルキルとヘテロシクロアルキルから選択された随意の置換基であり、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、または、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ここで、ｘは１または２であり、
Ｒ６はＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、
Ｒ７とＲ８は独立してＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、あるいは、一緒に取り込まれるＲ７とＲ８は、単結合を形成し、
ＬとＪはそれぞれ独立して、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、または、−Ｓ−であり、
ＷはＨ、−ＣＮ、またはＮＲ２５Ｒ２６であり、
Ｒ２５とＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ２５とＲ２６は、それらが付けられる窒素と一緒にヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０３５０】
いくつかの実施形態は式（ＩＩＩｃ）の化合物であり、ここで、Ｒ２０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ２０はＦである。さらなる実施形態では、Ｒ２０はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はイソプロピルである。
【０３５１】
別の実施形態は、ＺがＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、または、Ｓ（＝Ｏ）２である、式（ＩＩＩｃ）の化合物である。いくつかの実施形態において、Ｚは（Ｃ＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＮＨＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＺはＳ（＝Ｏ）２である。
【０３５２】
別の実施形態は、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、式（ＩＩＩｃ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ７とＲ８がＨであり、および、Ｒ６がＬ−Ｊ−Ｗである、式（ＩＩＩｃ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。さらなる実施形態は式（ＩＩＩｃ）の化合物であり、ここで、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換の（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換の（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３５３】
別の実施形態は、Ｒ６とＲ８がＨであり、および、Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗである、式（ＩＩＩｃ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。さらなる実施形態は式（ＩＩＩｃ）の化合物であり、ここで、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換または非置換の（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換の（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は以下である。
【０３５４】
【化４０】
2019059758.tif 000042
【０３５５】
別の実施形態は式（ＩＩＩｃ）の化合物であり、ここで、Ｒ６およびＲ８はＨであり、Ｒ７はＬ−Ｊ−Ｗであり、Ｌは、単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、および、Ｊは単結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。さらなる実施形態において、Ｌは単結合である。さらなる実施形態において、Ｌは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。さらなる実施形態において、Ｌは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。またさらなる実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。さらなる実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらなる実施形態において、Ｊは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６シクロアルキレンである。さらなる実施形態において、Ｊはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｊは、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。さらなる実施形態では、Ｊは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、またはピリジニルである。前述の実施形態のさらなる実施形態は、ＷがＨである、式（ＩＩＩｃ）の化合物である。前述の実施形態の別の実施形態は、Ｗが−ＣＮである、式（ＩＩＩｃ）の化合物である。前述の実施形態の別の実施形態は、ＷがＮＲ２５Ｒ２６である、式（ＩＩＩｃ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５とＲ２６は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２５とＲ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、Ｒ２６はシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は−ＣＨ３であり、Ｒ２６はシクロブチルである。別の実施形態は式（ＩＩＩｃ）の化合物であり、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、それらが付けられる窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０３５６】
別の実施形態は式（ＩＩＩｃ）の化合物があり、ここで、一緒に取り込まれたＲ７とＲ８は単結合を形成し、および、Ｒ６はＬ−Ｊ−Ｗである、式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換または非置換の（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３５７】
別の実施形態では、Ｙが随意に置換されたシクロアルキルである、式（ＩＩＩｃ）の化合物である。いくつかの実施形態では、Ｙはシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｙはシクロヘキシルである。別の実施形態では、Ｙは随意に置換されたヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｙは以下から選択され、
【０３５８】
【化４１】
2019059758.tif 000043
ここで、ｍは０乃至３である。別の実施形態では、Ｙはピロリジニルである。別の実施形態では、Ｙはピペリジニルである。
【０３５９】
いくつかの実施形態は式（ＩＩＩｃ）の化合物であり、ここで、Ｒ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は、置換または非置換のアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ２４はＦである。さらなる実施形態では、Ｒ２４はＣｌである。またさらなる実施形態では、Ｒ２４はＢｒである。
【０３６０】
前述の実施形態のさらなる実施形態は、ｎが０である、式（ＩＩＩｃ）の化合物である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。前述の実施形態のさらなる実施形態は、ｐが０である、式（ＩＩＩｃ）の化合物である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。
【０３６１】
様々な変更に関する上記の基の任意の組み合わせが本明細書で考慮されている。本明細書に提供される化合物上の置換基および置換パターンが、本明細書に明記される化合物と同様に、化学的に安定していて、技術分野において既知の技術によって合成され得る化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【０３６２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物のさらなる実施形態としては、限定されないが、以下からなる群から選ばれる化合物、または、その薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０３６３】
【化４２】
2019059758.tif 000044
【０３６４】
【化４３】
2019059758.tif 000045
【０３６５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物のさらなる実施形態としては、限定されないが、以下からなる群から選ばれた化合物、または、その薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０３６６】
【化４４】
2019059758.tif 000046
【０３６７】
【化４５】
2019059758.tif 000047
【０３６８】
【化４６】
2019059758.tif 000048
【０３６９】
【化４７】
2019059758.tif 000049
【０３７０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物のさらなる実施形態としては、限定されないが、以下からなる群から選ばれた化合物、または、その薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０３７１】
【化４８】
2019059758.tif 000050
【０３７２】
【化４９】
2019059758.tif 000051
【０３７３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のさらなる実施形態としては、限定されないが、以下からなる群から選ばれた化合物、または、その薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０３７４】
【化５０】
2019059758.tif 000052
【０３７５】
【表１−１】
2019059758.tif 000053
【０３７６】
【表１−２】
2019059758.tif 000054
【０３７７】
【表１−３】
2019059758.tif 000055
【０３７８】
【表１−４】
2019059758.tif 000056
【０３７９】
【表１−５】
2019059758.tif 000057
【０３８０】
本明細書にわたって、安定した部分と化合物を提供するために、基とその置換基は当業者によって選択可能である。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物は、Ｂｔｋを可逆的に阻害し、別の実施形態では、限定されないが、癌、自己免疫性疾患、および、他の炎症性疾患を含む、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ依存性、または、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ媒介性の疾患または疾病に苦しむ患者を処置するために用いられる。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物は、Ｂｔｋを不可逆的に阻害し、別の実施形態では、限定されないが、癌、自己免疫性疾患、および、他の炎症性疾患を含む、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ依存性、または、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ媒介性の疾患または疾病に苦しむ患者を処置するために用いられる。
【０３８３】
＜化合物の調製＞
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の任意の化合物は、当業者に知られている標準的な合成反応又は当該技術分野において知られている方法を用いて合成され得る。この反応は、化合物を提供するために、又は当該技術分野において知られている方法で後に連結されるフラグメントを合成するために、直鎖状の配列において使用され得る。
【０３８４】
本明細書に記載されているのは、Ｂｔｋなどチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびそれらの調製のためのプロセスである。また、そのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に活性な代謝物および薬学的に許容されるプロドラッグが本明細書に記載されている。そのような化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に活性な代謝物もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを少なくとも一つ含む医薬組成物が提供されている。
【０３８５】
本明細書に記載されている化合物の合成に用いられる出発物質は合成され得るか、または以下に限定されないが、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ），  Ｂａｃｈｅｍ  （Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、または  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｏ．）  のような、商業的供給源から得ることができる。本明細書に記載されている化合物、および他の関連する化合物で異なる置換基を有するものは、当業者に周知な技術および材料を用いることにより合成することができ、それらは例えば、Ｍａｒｃｈ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；  Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１）；  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９９）；  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  ａｎｄ  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）  などに記載されており、いずれも全体が引用によって組み込まれる。本明細書に記載されている化合物の他の合成方法は、国際特許公開番号ＷＯ０１／０１９８２９０１、Ａｒｎｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １０  （２０００）  ２１６７−２１７０；  Ｂｕｒｃｈａｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２  （２００２）  １６８７−１６９０  の中で見出すことができる。本明細書で開示されている化合物の製剤に関する一般的な方法は、その分野で知られている反応から得られる、そして、その反応は本明細書で提供されている式に見られる、様々な部分の導入のために当業者に認識されているであろう適切な試薬および条件の使用によって、修飾され得る。ガイドとして、以下の合成方法が利用され得る。
【０３８６】
反応の生成物は必要に応じて、以下に限定されないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来技術によって単離され、また精製され得る。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む、従来の方法を用いることにより特徴付けられ得る。
【０３８７】
本明細書に記載されている化合物は、本明細書に記載されている合成方法を用いることにより単一異性体または異性体混合物として製造され得る。
【０３８８】
＜化合物のさらなる形態＞
本明細書で開示されている化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの構造を有する。本明細書に記載されている化合物について述べられているとき、特にことわりが無ければ、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物が含まれ、並びにこれらの一般的な式の範囲内に収まる、全ての特定の化合物を意味することが理解されている。
【０３８９】
本明細書に記載されている化合物は、一以上の立体中心を持ち、またそれぞれの中心はＲもしくはＳ立体配置に存在し得る。本明細書で示されている化合物には、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの全ての形が含まれ、並びにそれらの適切な混合物も含まれる。必要に応じて、当該技術分野で周知の方法であるキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体分離などから、立体異性体を得ることができる。
【０３９０】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的違いに基づき、周知な方法であるクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などによって、個々のジアステレオマーに分離できる。一つの態様においてエナンチオマーは、キラルクロマトグラフィーカラムにより分離できる。他の態様においてエナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えばアルコール）の反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、該ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解）ことで分離できる。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびそれらの混合物を含む、そのような異性体の全ては、本明細書に記載されている組成物の一部であると見なされる。
【０３９１】
本明細書に記載されている方法および製剤には、Ｎ−オキシド、結晶形（多形体としても知られている）、または本明細書に記載されている化合物の医薬的に許容される塩、並びにそれらの化合物で同じ種類の活性を有する活性代謝物の使用が含まれる。ある状況において、化合物は互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書で示されている化合物の範囲内で含まれている。加えて、本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和物の中、並びに医薬的に許容される溶媒である水、エタノール、などを加えた溶媒和物の形で存在することができる。本明細書で示されている化合物の溶媒和物の形も、本明細書で開示するために、また検討されている。
【０３９２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の酸化されていない形は、これらに限定されないが、硫黄、硫黄二酸化物、トリフェニルホスフィン、リチウム水酸化ホウ素、ナトリウム水酸化ホウ素、リン三塩化物、三臭化物、などの還元剤で、これらに限定されないが、アセトニトリル、エタノール、含水ジオキサンなどの不活性有機溶媒中、０から８０℃で処理して、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物のＮ−オキシドから製造することができる。
【０３９３】
ある態様において本明細書に記載されている化合物は、プロドラッグとして製造される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬を指す。プロドラッグはしばしば有用である、というのもある状況では、それらは親薬物より投与しやすい可能性があるからである。例えば、それらは経口投与により生物学的に利用可能であり、一方の親はそうでない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物における改善された溶解度を有し得る。限定はしないが、プロドラッグの例は本明細書に記載されている化合物であり、水溶性が移動度にとって有害である場合に、細胞膜の通過を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、いったん水溶性が有益な細胞の中に入ってしまえば、活動実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。プロドラッグのさらなる例として、ペプチドが代謝され活性部位が現れる酸性基と結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）があり得る。ある特定の態様においてインビボで投与すると、プロドラッグは化学的に変えられ、生物学的、薬学的または治療的に活性のある化合物となる。ある特定の態様においてプロドラッグは、生物学的に、薬学的にまたは治療的に活性のある化合物に対して、一以上のステップまたはプロセスを経て、酵素的に代謝される。プロドラッグを産生するために、薬学的に活性な化合物は、それによりインビボの投与で活性化合物が再生されるように、修飾される。プロドラッグは、副作用または毒性を遮断するため、薬のフレーバーを改善するため、または薬の他の特性もしくは性質を変えるために、薬の代謝安定性、または輸送特性を変えることを意図できる。薬力学プロセスおよび薬のインビボ代謝に関する知識のおかげで、当業者は、いったん薬学的に活性化合物を知れば化合物のプロドラッグを作ることができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ  （１９８５）  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２；  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  （１９９２），  Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ｐａｇｅｓ  ３５２−４０１，  Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９４），  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．  ４，  ｐ．  １９８５  を参照）。
【０３９４】
本明細書で記載されている化合物のプロドラッグの形、そのプロドラッグは本明細書に記載の誘導体を産生するためにインビボで代謝されるのだが、それは特許請求の範囲の範囲内に含まれている。ある場合に、本明細書で記載されている化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグとなり得る。
【０３９５】
本明細書で記載されている化合物のプロドラッグの形、そのプロドラッグは本明細書に記載の誘導体を産生するためにインビボで代謝されるのだが、それは特許請求の範囲の範囲内に含まれている。ある場合に、本明細書で記載されている化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグとなり得る。
【０３９６】
プロドラッグはしばしば有用である。何故ならある状況ではそれらは親薬物より投与しやすい可能性があるからである。例えば、それらは経口投与により生物学的に利用可能であり、一方の親はそうでない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物における改善された溶解度を有し得る。プロドラッグは、修飾因子の特定部位組織への薬輸送を高めるために、可逆的な薬誘導体として作られ得る。ある態様においてプロドラッグの意図は、水溶性の効果を高めることである。例えば以下を参照、Ｆｅｄｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２６９：Ｇ２１０−２１８  （１９９５）；  ＭｃＬｏｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，  １０６：４０５−４１３  （１９９４）；  Ｈｏｃｈｈａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｃｈｒｏｍ．，  ６：２８３−２８６  （１９９２）；  Ｊ．  Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ３７，  ８７  （１９８７）；  Ｊ．  Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ４７，  １０３  （１９８８）；  Ｓｉｎｋｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６４：１８１−２１０  （１９７５）；  Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；  および、  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７  は引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３９７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の芳香族環部分の部位は、多様な代謝反応に影響されることが可能で、それ故に芳香族環構造の適切な置換基、ほんの一例だがハロゲンなど、を取り込むことによってこの代謝経路を減少、最小化、または除去することができる。
【０３９８】
本明細書に記載されている化合物には、同位体で標識された化合物で、本明細書で示されている多様な式および構造の中で列挙されているのと同一であるが、一以上の原子が通常自然界で見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に取って換わるという事実を有するものが含まれる。本化合物に取り込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体が含まれ、それぞれに２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどが含まれる。本明細書に記載されているある同位体で標識された化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が取り込まれているものは、薬および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。さらに、重水素すなわち２Ｈのような同位体による置換は、より強い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加、または必要な投与量の減少をもたらす、ある治療上の利点を提供することができる。
【０３９９】
付加的なもしくはさらなる態様において本明細書に記載されている化合物は、代謝物を産生するため、治療が必要な生物への投与によって代謝され、それはその後に目的の効果を引き起こすために用いられ、その効果には目的の治療効果が含まれる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている代謝物はＮ−オキシドである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物の代謝物は限定されないが、以下の化合物からなる群から選択される化合物を含む；
【０４００】
【化５１】
2019059758.tif 000058
【０４０１】
【化５２】
2019059758.tif 000059
【０４０２】
【化５３】
2019059758.tif 000060
【０４０３】
【化５４】
2019059758.tif 000061
【０４０４】
本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩として形成され、および／または用いられ得る。薬学的に許容される塩の種類には、これらに限定されないが、以下を含む：（１）化合物の遊離塩基形を薬学的に許容される：無機酸である塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、など；または、有機酸である酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１、２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプト酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、などと反応させることにより形成される酸付加塩；（２）塩は、親化合物に酸性プロトンが存在する場合、それが金属イオンであるアルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）、またはアルミニウムイオンにより取って換わるとき形成される；または、有機塩基と配位して形成される塩が含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、などが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等。
【０４０５】
医薬的に許容される塩の対応する対イオンは、多様な方法を用いて分析され、および同定され得て、それにはこれらに限定されないが、イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ、原子吸光分光学、質量分析、またはそれらのいずれの組み合わせが含まれる。
【０４０６】
塩は、以下の技術の少なくとも一つを用いて回収される：ろ過、非溶媒による沈殿後のろ過、溶媒蒸発、または、水溶液の場合に凍結乾燥。
【０４０７】
理解されるべきことは、医薬的に許容される塩への言及には、それらの溶媒付加形または結晶形、特に溶媒和物または多形体が含まれることである。溶媒和物は溶媒の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含み、そして医薬的に許容される溶媒である水、エタノール、などによる結晶化のプロセスを通して形成し得る。水和物は溶媒が水のときに形成され、あるいは、アルコラートは溶媒がアルコールのときに形成される。本明細書に記載されている化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されているプロセスを通して便利に製造または形成できる。加えて、本明細書で提供されている化合物は、非溶媒和物形並びに溶媒和物形の中で存在し得る。本明細書で提供されている化合物および方法の目的に関して、一般に、溶媒和物形は非溶媒和物形と同等であると見なされる。
【０４０８】
理解されるべきことは、塩への言及には、それらの溶媒付加形または結晶形、特に溶媒和物または多形体が含まれることである。溶媒和物は溶媒の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含み、そしてしばしば医薬的に許容される溶媒である水、エタノール、などによる結晶化のプロセスを通して形成し得る。水和物は溶媒が水のときに形成され、あるいは、アルコラートは溶媒がアルコールのときに形成される。多形体には、化合物の同じ組成物成分を有する異なる結晶充填構造が含まれる。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的性質、安定性、並びに溶解度を有する。多様な要因、例えば再結晶化溶媒、結晶化率、および保管温度が、単結晶形が占めることを引き起こし得る。
【０４０９】
本明細書に記載されている化合物は、多様な形であり得て、以下に限定されないが、非晶形、製粉された形およびナノ微粒子形が含まれる。加えて、本明細書に記載されている化合物には、結晶形が含まれ、これは多形体としても知られている。多形体には、化合物の同じ組成物成分を有する異なる結晶充填構造が含まれる。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的性質、安定性、並びに溶解度を有する。多様な要因、例えば再結晶化溶媒、結晶化率、および保管温度が、単結晶形が占めることを引き起こし得る。
【０４１０】
薬学的に許容される塩、多形体および／または溶媒和物のスクリーニングおよび特徴付けは、様々な技術を用いて達成され得て、それらにはこれらに限定されないが、熱解析、Ｘ線回折、分光法、蒸気吸着、および顕微鏡使用が含まれる。熱解析方法は、熱化学分解または熱力学的プロセスを扱い、多形転移が含まれるがこれに限定されることはなく、そしてそのような方法は、多形層同士の関係を分析する、重量損失を決定する、ガラス転移温度を見つける、または賦形剤適合性研究のために用いられる。そのような方法には、これらに限定されないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、並びに熱重量および赤外分析（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉ−ｍｅｔｒｉｃ  ａｎｄ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＴＧ／ＩＲ）が含まれる。Ｘ線回折方法には、これらに限定されないが、単結晶、および粉末回折計、およびシンクロトロン放射源が含まれる。用いられている多様な分光技術には、これらに限定されないが、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ、およびＮＭＲ（液体および固形物状態）が含まれる。多様な顕微鏡使用技術には、これらに限定されないが、偏光顕微鏡、エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）とともに用いる走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、ＥＤＸ（気体または水蒸気雰囲気の中）とともに用いる環境制御型走査電子顕微鏡、ＩＲ顕微鏡、およびラマン顕微鏡が含まれる。
【０４１１】
明細書を通して、それらの基および置換基は、安定な部分および化合物を提供するために当業者によって選ばれ得る。
【０４１２】
＜医薬組成物／製剤＞
医薬組成物は、活性化合物を医薬的に用いることのできる、製剤にするプロセスを促進する、賦形剤および補助剤のような一以上の生理学的に許容される担体を用いて、従来方法によって製剤され得る。適切な製剤は、選択された投与の経路に依存する。いずれの周知技術、担体、および賦形剤は、技術的に適したおよび理解されたものとして用いられ得る。本明細書に記載されている医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０  、および  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）の中で見出すことができ、これらは引用により本明細書にその全体が組み込まれる。
【０４１３】
本明細書で用いられる医薬組成物は、本明細書に記載されている化合物である例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物などと、他の化学的成分である担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの混合物を指す。医薬組成物は、生物に対する化合物の投与を促進する。本明細書で提供されている治療法または使用方法を実行するに際して、本明細書に記載されている化合物の治療上の有効量は、治療が必要な疾患、障害、または症状を有する哺乳類に対して医薬組成物の形で投与される。望ましくは、哺乳類はヒトである。治療上の有効量は、疾患の重症度、患者の年齢および相対的な健康状態、用いられている化合物の効力および他の要因によって大いに変わり得る。化合物は、単独、または混合物の成分として、一以上の治療薬の組み合わせで用いることができる。
【０４１４】
ある特定の態様において、組成物には一以上のｐＨ調整剤または緩衝剤も含まれ得て、それには、酸である酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸など；塩基である水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびｔｒｉｓ−ヒドロキシメチルアミノメタン；並びに緩衝剤であるクエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムが含まれる。そのような酸、塩基および緩衝剤には、許容される範囲で組成物のｐＨを維持するために必要な量が含まれている。
【０４１５】
他の態様において組成物にはまた、組成物のオスモル濃度を許容される範囲にするために必要な量の、一以上の塩が含まれ得る。そのような塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムの陽イオン、および塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩または亜硫酸水素塩の陰イオンを有するものが含まれ；適した塩には塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが含まれる。
【０４１６】
本明細書で用いられる用語「医薬配合剤」は、一以上の活性成分の混合または合成によって生じ、並びに活性成分の固定配合剤および非固定（ｎｏｎ−ｆｉｘｅｄ）配合剤の両方が含まれる生産物を意味する。用語「固定配合剤」は、活性成分である例えば本明細書に記載されている化合物および共薬剤が、単一体または単一用量の形で両方とも患者に対して同時に投与されることを意味する。用語「非固定（ｎｏｎ−ｆｉｘｅｄ）配合剤」は、活性成分である例えば本明細書に記載されている化合物および共薬剤が、特定の制限時間の介入もなく、別個の存在として同時に、一斉にまたは連続して患者に投与されることを意味し、そのような投与は患者の体内で二つの化合物の有効な量を提供する。後者はカクテル療法、例えば三以上の活性成分の投与にもあてはまる。
【０４１７】
本明細書に記載されている医薬製剤は、患者に対して複数の投与経路により投与することができ、それにはこれらに限定されないが、経口、非経口（例えば静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所、直腸、または経皮性の投与経路が含まれる。本明細書に記載されている医薬製剤には、これらに限定されないが、水性液体分散液、自己乳化分散液、固形物溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤、粉末、即時放出剤、放出制御剤、急速溶解剤、錠剤、カプセル、丸剤、除放性製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、並びに即時放出剤および放出制御剤の混合剤が含まれる。
【０４１８】
本明細書に記載されている化合物を含む医薬組成物は、従来方法により製造され得て、それらのほんの一例として、従来手法による混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、糊状化、乳化、カプセル化、封入または圧縮のプロセスなどがある。
【０４１９】
医薬組成物には、本明細書に記載されている化合物の少なくとも一つが含まれ、例えば活性成分が遊離酸もしくは遊離塩基の形、または医薬的に許容される塩の形である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物である。加えて、本明細書に記載されている方法および医薬組成物には、Ｎ−オキシド、結晶形（多形体としても知られている）、並びに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用が含まれる。ある状況で化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書で示されている化合物の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載されている化合物は、医薬的に許容される溶媒である水、エタノールなどを加えた、非溶媒和物並びに溶媒和物の形で存在することができる。本明細書で示されている化合物の溶媒和物の形もまた、本明細書で開示されていると考えられる。
【０４２０】
「消泡剤」は、水性分散液の凝固、完了した薄い膜における泡、または一般的に処理障害をもたらし得る処理の際の発泡を減少させる。代表的な消泡剤には、シリコーンエマルションまたはソルビタンセスキオレエートが含まれる。
【０４２１】
「抗酸化物質」には、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびトコフェロールが含まれる。ある特定の態様において、抗酸化物質は必要なときに化学的安定性を高める。
【０４２２】
ある特定の態様において本明細書で提供されている組成物には、微生物活動を阻害する一以上の保存料もまた含まれ得る。適した保存料には、水銀を含む物質である、メルフェンおよびチオメルサール；安定な二酸化塩素など；並びに四級アンモニウム化合物である、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどが含まれる。
【０４２３】
本明細書に記載されている製剤は、抗酸化物質、金属キレート剤、チオールを含む化合物および他の一般的な安定化剤によって益を受け得る。そのような安定化剤の例には、これらに限定されないが：（ａ）約０．５％から約２％（Ｗ／Ｖ）グリセロール、（ｂ）約０．１％から約１％（Ｗ／Ｖ）メチオニン、（ｃ）約０．１％から約２％（Ｗ／Ｖ）モノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％から約２％（Ｗ／Ｖ）アスコルビン酸、（ｆ）０．００３％から約０．０２％（Ｗ／Ｖ）のポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％から約０．０５％（Ｗ／Ｖ）ポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）デキストラン硫酸、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェートおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛のような二価陽イオン；あるいは、（ｎ）これらの組み合わせ、が含まれる。
【０４２４】
「結合剤」は結合力のある質を分け与え、そして例えば、アルギン酸およびそれらの塩；セルロース誘導体であるカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、メソセル（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、クルーセル（登録商標））、エチルセルロース（例えば、エトセル（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、アビセル（登録商標））など；微結晶性ブドウ糖；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；多糖酸；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；トラガント、デキストリン、糖であるスクロース（例えばディパック（Ｄｉｐａｃ）（登録商標））、グルコース、ブドウ糖、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばキシリタブ（Ｘｙｌｉｔａｂ）（登録商標））、およびラクトースなど；天然または人工ゴムであるアカシア、トラガント、ガッチゴム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋｓ）の粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビドン（登録商標）ＣＬ、コリドン（登録商標）ＣＬ、ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツのアラボガラクタン、ビーガム（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが含まれる。
【０４２５】
「担体」または「担体材料」は、薬剤学で一般に用いられているいずれの賦形剤も含み、並びに本明細書で開示されている化合物である例えば、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物との適合性、および望ましい剤形の放出特性性質に基づいて選択されべきである。代表的な担体材料には、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、増量剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などが含まれる。「医薬的に相溶性のある担体材料」には、これらに限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼインナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、セルロースおよび結合セルロース、糖であるステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプンなどが含まれ得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；  および、  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）  を参照されたい。
【０４２６】
「分散剤」および／または「粘性調節剤」には、液体媒体中の薬の拡散および均一性、または造粒法、もしくは混合法をコントロールする物質が含まれる。ある態様においてこれらの薬剤は、基質のコーティングまたは侵食の有効性も促進する。代表的な拡散促進剤／分散剤には、以下が含まれる。例えば親水性ポリマー、電解液、ツウィーン（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業的にはプラスドン（登録商標）として知られている）、および炭水化物分散剤である例えばヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨＰＭＣＫ１００、ＨＰＭＣＫ４Ｍ、ＨＰＭＣＫ１５Ｍ、およびＨＰＭＣＫ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、エチレン酸化物およびホルムアルデヒドを加えた４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール重合体（チロキサポールとしても知られている）、ポロクサマー（例えばプルロニクスＦ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、およびＦ１０８（登録商標）でありそれは、エチレン酸化物およびプロピレン酸化物のブロック共重合体である）；並びにポロキサミン（例えばテトロニック９０８（登録商標）、ポロキサミン９０８（登録商標）としても知られているが、それは四官能性ブロック共重合体でありエチレンジアミンにプロピレン酸化物およびエチレン酸化物を逐次付加して生じる（ＢＡＳＦ社、パーシッパニー（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ）、Ｎ．Ｊ．）、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコールであり、例えばポリエチレングリコールは約３００から約６０００、もしくは約３３５０から約４０００、もしくは約７０００から約５４００の分子量、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ゴムである例えばトラガントゴムおよびアカシアゴム、グアーガム、キサンタンゴムを含むキサンタンなど、糖、セルロース誘導体である例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギン酸塩、キトサンおよびこれらの組み合わせを有することができる。可塑剤であるセルロースまたはトリエチルセルロースもまた、分散剤として用いることができる。リポソーム分散液および自己乳化分散液の中で特に有用である分散剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルグリセロール、コレステロールおよびイソプロピルミリスチン酸である。
【０４２７】
一以上の侵食促進剤と一以上の拡散促進剤の調合剤も、本組成物として用いることができる。
【０４２８】
用語「希釈剤」は、送達の前に目的化合物を希釈するために用いられる化学化合物を指す。希釈剤は化合物を安定化させるためにも用いることができる、というのもそれらはより安定な環境を提供できるからである。塩が溶解した緩衝液（それはｐＨの調節または維持も提供できる）は、技術的に希釈剤として利用され、リン酸緩衝生理食塩水溶液を含むがこれに限定されない。ある特定の態様において、希釈剤は圧縮を促進するか、またはカプセル充填をするため同種混合物の十分なバルクを作り出すために、組成物のバルクを増加させる。そのような化合物には、例えばラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖、微結晶性セルロースであるアビセル（登録商標）；第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファ化デンプン、圧縮性糖であるディパック（Ｄｉ−Ｐａｃ）（登録商標）（アムスタール（Ａｍｓｔａｒ））；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース希釈剤、粉砂糖；第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解された穀類固形物、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム、グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイト、などが含まれる。
【０４２９】
用語「崩壊する」には、胃腸液に触れたときの、剤形の溶解および分散の両方が含まれる。「崩壊剤」は、物質の崩壊または分解を促進する。崩壊剤の例にはデンプン、例えば天然デンプンであるトウモロコシデンプン、もしくはジャガイモデンプン、アルファデンプンであるナショナル１５５１もしくはアミジェル（登録商標）、またはデンプングリコール酸ナトリウムであるプロモゲル（Ｐｒｏｍｏｇｅｌ）（登録商標）もしくはエキスプロタブ（登録商標）、セルロースである木材製品、メチル結晶性セルロース、例えばアビセル（登録商標）、アビセル（登録商標）ＰＨ１０１、アビセル（登録商標）ＰＨ１０２、アビセル（登録商標）ＰＨ１０５、エルセマ（登録商標）Ｐ１００、エムコセル（登録商標）、ビバセル（Ｖｉｖａｃｅｌ）（登録商標）、ミンティア（Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ）（登録商標）、およびソルカフロク（Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロースである架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（アクジゾル（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース、架橋デンプンであるデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリマーであるクロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしくはアルギン酸塩であるアルギン酸ナトリウム、粘土であるビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、ゴムである寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤゴム、ペクチン、もしくはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然の海綿、界面活性剤、樹脂である陽イオン交換樹脂、柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと併用したラウリル硫酸ナトリウム、などが含まれる。
【０４３０】
「薬剤吸収」または「吸収」は典型的に薬剤が、薬剤を投与した部位から障害を越えて、血管、または作用部位に入る移動プロセスで、例えば薬剤が胃腸管から門脈またはリンパ系に入ることなどを指す。
【０４３１】
「腸溶コーティング」は、胃において実質的に無傷のままであるが、小腸または結腸では薬剤の溶解、および放出をする物質である。一般的に、腸溶コーティングはポリマー材料を含み、それは胃の低いｐＨ環境で放出を抑制するが、より高いｐＨであり典型的にはｐＨ６から７でイオン化し、そしてそれ故に、小腸または結腸では十分に溶解して本明細書の活性薬剤を放出する。
【０４３２】
「侵食促進剤」には、胃腸液における特定物質の侵食を調節する材料が含まれる。侵食促進剤は、当業者に一般的に知られている。代表的な侵食促進剤には、例えば親水性ポリマー、電解液、タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸などが含まれる。
【０４３３】
「増量剤」には、ラクトース、カルシウム炭酸塩、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファデンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、などの化合物が含まれる。
【０４３４】
本明細書に記載されている製剤において有用である「香味料」および／または「甘味料」には、例えばアカシアシロップ、アセルフェームＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、黒スグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、コットンキャンディ、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート、デキストロース、ユーカリノキ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ジンジャー、グリシルレチン酸、甘草（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソモルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルレチン酸一アンモニウム（マグナスイート（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、洋なし、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、プロスイート（Ｐｒｏｓｗｅｅｔ）（登録商標）粉末、ラスベリー、ルートビアー、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルフェームカリウム、マンニトール、タリン、シリトール、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティ−フルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、冬緑、キシリトール、またはこれらの香料成分のいずれの組み合わせ、例えばアニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハニー−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリノキ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、およびその混合物が含まれる。
【０４３５】
「滑沢剤」および「流動促進剤」は、材料の接着または摩擦を予防、減少、または阻害する化合物である。典型的な滑沢剤には、例えばステアリン酸、水酸カルシウム、タルク、ステアリルフメラートナトリウム、炭水化物である鉱油または硬化大豆油（ステロテックス（登録商標））のような硬化植物油、高級脂肪酸、並びにそのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩であるアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、ステアロウェト（Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００）またはメトキシポリエチレングリコールであるカルボワックス（登録商標）、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム、コロイド状ケイ素であるシロイド（登録商標）、カボジル（登録商標）、デンプンであるトウモロコシデンプン、シリコン油、界面活性剤などが含まれる。
【０４３６】
「測定可能な血清濃度」または「測定可能な血漿濃度」は、投与後に血流で吸収された血清１ｍｌ、１ｄｌ、または１ｌに対する治療上の薬剤を、典型的にｍｇ、μｇ、またはｎｇによって測定された、血清または血漿中濃度で説明する。本明細書で用いられる測定可能な血漿濃度は、典型的にｎｇ／ｍｌまたはμｇ／ｍｌによって測定されている。
【０４３７】
「薬力学」は、作用部位における薬剤濃度と比較して観察された生物学的反応を決定する要因を指す。
【０４３８】
「薬物動態」は、作用部位における適切な薬剤濃度の達成および維持を決定する要因を指す。
【０４３９】
「可塑剤」は、マイクロカプセル化物質または被膜コーティングを軟化させて、それらをより脆くするために用いられる化合物である。適した可塑剤には、例えばポリエチレングリコールであるＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、およびＰＥＧ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、並びにトリアセチンが含まれる。ある態様において可塑剤は、分散剤または湿潤剤としても機能できる。
【０４４０】
「可溶化剤」には、トリアセチン、トリエチルクエン酸、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドックサートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｃｕｓａｔｅ）、ビタミンＥＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール２００−６００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドなどの化合物が含まれる。
【０４４１】
「安定化剤」には、いずれの抗酸化剤、緩衝剤、酸、保存料などの化合物が含まれる。
【０４４２】
本明細書で用いられる「定常状態」とは、一投与間隔内で、投与される薬剤の量が除去される薬剤の量と等しくなり、血漿薬剤暴露量がプラトーまたは一定となるときである。
【０４４３】
「懸濁化剤」には、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコールは分子量約３００から約６０００、または約３３５０から約４０００、または約７０００から約５４００を有することができる、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴムである例えばトラガントゴムおよびアカシアゴム、グアーガム、キサンタンゴムを含むキサンタン、糖、セルロース誘導体である例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドンなどの化合物が含まれる。
【０４４４】
「界面活性剤」には、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｕｓａｔｅ）、ツウィーン６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドの共重合体、例えばプルロニック（登録商標）（ＢＡＳＦ）、などの化合物が含まれる。他の界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）および植物油、例えばポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；並びにポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０が含まれる。ある態様において界面活性剤は、物理的な安定性を高めるために、または他の目的のために含まれ得る。
【０４４５】
「増粘剤」には、例えばメチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン、およびこれらの組み合わせが含まれる。
【０４４６】
「湿潤剤」には、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ドクサートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｕｓａｔｅ）、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドックサートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｃｕｓａｔｅ）、トリアセチン、ツウィーン８０、ビタミンＥＴＰＧＳ、アンモニウム塩など化合物が含まれる。
【０４４７】
＜投薬形態＞
本明細書に記載されている組成物は、これらに限定されないが、経口、非経口（例えば静脈内、皮下、または筋肉内）、バッカル、鼻腔内、直腸または経皮性の投与経路が含まれる、いずれかの従来方法を経て投与される患者のために製剤することができる。本明細書で用いられる用語「患者」は、動物、望ましくはヒトおよびヒト以外を含む哺乳類、を意味する語として用いられている。患者（ｐａｔｉｅｎｔ、およびｓｕｂｊｅｃｔ）の用語は、どちらも同じように用い得る。
【０４４８】
さらに、本明細書に記載されている医薬組成物に含まれる、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物は、以下のいずれの適した剤形にも製剤することができ、それらに限定されない。それらは、経口水性分散剤、液剤、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁化剤などであり、治療患者による経口摂取には固形物経口剤、エアロゾル、放出制御剤、すぐに溶ける製剤、発泡性製剤、凍結乾燥された製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、徐放性製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、並びに即時放出剤および放出制御剤の混合がある。
【０４４９】
経口薬剤は、一以上の固形物賦形剤と一以上の本明細書に記載されている化合物を混合し、生じた混合物を適宜粉砕し、そして錠剤または糖衣錠の芯を得るため、必要に応じて適した補助剤を加えた後に、顆粒の混合物を処理することにより、得ることができる。適した賦形剤には、例えば糖のような賦形剤でラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール；セルロース製剤である例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；並びに他のポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどが含まれる。必要に応じて崩壊剤である、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天など、またはアルギン酸もしくはこの塩であるアルギン酸ナトリウムなどが加えられ得る。
【０４５０】
糖衣錠の芯は、適したコーティングが提供される。この目的のために、濃縮された糖溶液で、適宜アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ  ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール、並びに／あるいは二酸化チタン、ラッカー溶液、および適した有機溶媒、または溶媒の混合物を含み得るものが用いられる可能性がある。活性化合物用量の配合剤で異なるものを同定または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに染料または顔料が付加され得る。
【０４５１】
経口的に用いることのできる薬剤には、ゼラチン製の押し込み式カプセル、並びにゼラチン、および可塑剤であるグリセロールまたはソルビトール製などの軟性な封入カプセルが含まれる。押し込み式カプセルには活性成分が、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルク、もしくはマグネシウムステアレートのような滑沢剤、および任意の安定化剤と混合して含まれ得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、適した液体である脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの中で、溶解または懸濁し得る。さらに、安定化剤も加えられ得る。全ての経口投与の製剤は、そのような投与における適切な投与量とすべきである。
【０４５２】
ある態様において、本明細書で開示されている固形剤型は、錠剤（懸濁錠剤、早く溶ける錠剤、噛んで分解する錠剤、すぐに分解する錠剤、発泡性の錠剤、またはカプレットが含まれる）、丸剤、粉末（無菌包装された粉末、重要でない粉末、または発泡性粉末が含まれる）、カプセル（軟性および硬性の両方のカプセルを含み、例えば動物由来のゼラチンもしくは植物由来のＨＰＭＣで作られたカプセル、または「スプリンクルカプセル」）、固形物分散剤、固形物溶液、生体内分解性の剤形、放出制御剤、パルス放出する剤形、多粒子剤形、ペレット、顆粒、またはエアロゾルの形があり得る。他の態様において、医薬製剤は粉末の形である。さらに他の態様において、医薬製剤は錠剤の形であり、早く溶ける錠剤を含むがこれに限定されない。付加的に、本明細書に記載されている医薬製剤は単一カプセルとして、または複数のカプセル剤形に含まれて投与され得る。ある態様において医薬製剤は、２つ、３つ、４つのカプセルまたは錠剤により投与される。
【０４５３】
ある態様において、固形剤型である例えば錠剤、発泡性の錠剤、およびカプセルは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の粒子に、一以上の医薬的な賦形剤を混合することにより製剤され、バルクブレンド組成物を形成する。これらのバルクブレンド組成物の同種について言及するとき、それは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の粒子が、組成物の中で均等に分散されて、故に組成物がたやすく同じくらいの有効な単位の剤形である錠剤、丸剤、およびカプセルなどに細分され得ることを意味している。個々の単一投与はまた、被膜コーティングも含み、それは経口摂取により、または希釈剤を介して分解する。これらの製剤は、従来の薬学的技術により製造することができる。
【０４５４】
従来の薬学的技術には、例えば一つのまたは組み合わせによる以下の方法：（１）乾式複合化法、（２）直接圧縮、（３）製粉、（４）乾式もしくは非水性造粒法、（５）湿式造粒法、または（６）融合が含まれる。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （１９８６）を参照。他の方法には、例えば吹き付け乾燥、パンコーティング、溶融粒状化、粒状化、流動床吹き付け乾燥またはコーティング（例えば、ヴルスターコーティング）、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー法、錠剤化、押し出し法などが含まれる。
【０４５５】
本明細書に記載されている医薬的な固形剤型には、本明細書に記載されている化合物、および一以上の医薬的に許容される添加剤で混合可能な担体、結合剤、増量剤、懸濁化剤、香味料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、加湿剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、保存剤、またはこれらの一以上の組み合わせが含まれ得る。また他の形態において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）、に記載されているような標準のコーティング手順を用い、膜コーティングは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の製剤のまわりにされている。一つの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の粒子のいくらか、もしくは全部がコーティングされている。別の態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の粒子のいくらか、もしくは全部がマイクロカプセル化されている．さらに別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の粒子は、マイクロカプセル化されてなく、またコーティングされていない。
【０４５６】
本明細書に記載されている固形剤型に用いるのに適した担体には、これらに限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどが含まれる。
【０４５７】
本明細書に記載されている固形剤型に用いるのに適した増量剤には、これらに限定されないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、などが含まれる。  
【０４５８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物を固形物剤形マトリックスから可能なかぎり効果的に放出するため、特に剤形が結合剤により圧縮されているときに、製剤に崩壊剤がしばしば用いられる。崩壊剤は、水分が剤形に吸収されるときの膨張または毛細管現象によって、剤形マトリックスの破壊に役立つ。本明細書に記載されている固形剤型に用いるのに適した崩壊剤には、これらに限定されないが、天然デンプンであるトウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプン、アルファデンプンであるナショナル１５５１もしくはアミジェル（登録商標）、またはデンプングリコール酸ナトリウムであるプロモゲル（Ｐｒｏｍｏｇｅｌ）（登録商標）もしくはエキスプロタブ（登録商標）、セルロースである木材製品、メチル結晶性セルロース、例えばアビセル（登録商標）、アビセル（登録商標）ＰＨ１０１、アビセル（登録商標）ＰＨ１０２、アビセル（登録商標）ＰＨ１０５、エルセマ（登録商標）Ｐ１００、エムコセル（登録商標）、ビバセル（Ｖｉｖａｃｅｌ）（登録商標）、ミンティア（Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ）（登録商標）、およびソルカフロク（Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロースである架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（アクジゾル（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース、架橋デンプンであるデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリマーであるクロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩であるアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、粘土であるビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、ゴムである寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤゴム、ペクチン、もしくはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然海綿、界面活性剤、樹脂である陽イオン交換樹脂、柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと併用したラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれる。
【０４５９】
結合剤は、固形物経口剤形の製剤に接着性を分け与える：それらは、粉末充填カプセル製剤において、柔らかいもしくは硬い殻のカプセルに充填され得るプラグ形成を助け、並びに錠剤製剤において、圧縮後に錠剤が損なわれないことを確実にし、および圧縮または充填段階より前に、均一に混合することを保証するのに役立つ。本明細書に記載されている固形剤型の結合剤に用いるのに適した材料には、これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、メソセル（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメルロースＵＳＰフォーマコート−６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（アコート（Ａｑｏａｔｅ）ＨＳ−ＬＦおよびＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、クルーセル（登録商標））、エチルセルロース（例えば、エトセル（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、アビセル（登録商標））、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファデンプン、トラガント、デキストリン、糖であるスクロース（例えば、ディパック（Ｄｉｐａｃ）（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、キシリタブ（Ｘｙｌｉｔａｂ）（登録商標））、ラクトース、天然または合成ゴムであるアカシア、トラガント、ガッチゴム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋｓ）の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン（登録商標）ＣＬ、コリドン（登録商標）ＣＬ、ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ−１０、およびポビドン（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツアラボガラクタン、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが含まれる。
【０４６０】
一般に、結合剤の割合が２０から７０％であるものは、粉末充填ゼラチンカプセル製剤に用いられる。結合剤を使用する割合は、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、または自身が中程度の結合剤としてふるまうことができる増量剤のような他の賦形剤の使用かどうかによって、錠剤製剤で異なる。当該技術に熟達した考案者は、製剤における結合剤の割合を決定することができるが、錠剤製剤では結合剤を使用する割合は７０％までが一般的である。
【０４６１】
本明細書に記載されている固形剤型に用いるのに適した滑沢剤または流動促進剤には、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩であるアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、マグネシウムステアレート、亜鉛ステアレート、ワックス、ステアロウェト（Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコールであるカルボワックス（登録商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、グリセリンパルミトステアラート、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０４６２】
本明細書に記載されている固形剤型に用いるのに適した希釈剤には、これらに限定されないが、糖（ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む）、多糖（デキストレートおよびマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、およびソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどが含まれる。
【０４６３】
用語「不水溶性希釈剤」は、医薬品の製剤に用いられる典型的な化合物を表し、それらは例えばリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、修飾デンプンおよび微結晶性セルロース、並びにミクロセルロース（例えば約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有する、例えばアビセル、粉末セルロース）、並びにタルクである。
【０４６４】
本明細書に記載されている固形剤型に用いるのに適した湿潤剤には、例えばオレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、四級アンモニウム化合物（例えばポリクアット１０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、マグネシウムステアレート、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥＴＰＧＳなどが含まれる。
【０４６５】
本明細書に記載されている固形剤型に用いるのに適した界面活性剤には、例えばラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキサイドもしくはプロピレンオキサイドの共重合体、例えばプルロニック（登録商標）（ＢＡＳＦ）などが含まれる。
【０４６６】
本明細書に記載されている固形剤型に用いるのに適した懸濁化剤には、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコールは約３００から約６０００、もしくは約３３５０から約４０００、もしくは約７０００から約５４００の分子量を有し得る、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴムである例えばトラガントゴムおよびアカシアゴム、グアーガム、キサンタンゴムを含むキサンタン、糖、セルロース誘導体である例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシレート化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシレート化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドンなどが含まれる。
【０４６７】
本明細書に記載されている固形剤型に用いるのに適した抗酸化物質には、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェロールが含まれる。
【０４６８】
当然のことながら、本明細書に記載されている固形剤型に用いる添加剤の間ではかなりの重複がある。ゆえに上述の添加剤は、本明細書に記載されている固形剤型に含まれ得る添加剤の種類に関して、単に代表的で、限定されることのないものとして見なされるべきである。そのような添加剤の量は、目的とする特定の性質に応じて、当業者により、たやすく決定することができる。
【０４６９】
他の態様において、医薬製剤の層は一以上が可塑化される。説明すると、固形物または液体であれ、可塑剤は一般的に高い沸点を有する。適した可塑剤は、コーティング組成物の重量（ｗ／ｗ）にして約０．０１％から約５０％を加えることができる。可塑剤には、これらに限定されないが、ジエチルフタレート、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、およびヒマシ油が含まれる。
【０４７０】
圧縮された錠剤は、上に記載されている製剤のバルクブレンドを圧縮することにより製剤された固形剤型である。多様な態様において、圧縮された錠剤で、口の中で溶解するよう意図されているものには、一以上の香味料が含まれる。他の態様において圧縮された錠剤には、膜に囲まれた最終の圧縮された錠剤が含まれる。ある態様において膜コーティングは、製剤から式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の放出を遅らせることを提供できる。他の態様において膜コーティングは、患者の薬剤服用のコンプライアンスに役立つ（例えばオパドライ（登録商標）コーティングまたは糖コーティング）。被膜コーティングにはオパドライ（登録商標）が含まれ、典型的に錠剤重量にして約１％から約３％の範囲である。他の態様において、圧縮された錠剤には一以上の賦形剤が含まれる。
【０４７１】
カプセルは例えば、上に記載されている、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の製剤のバルクブレンドを、カプセルの中に入れることにより製剤され得る。ある態様において製剤（非水性懸濁化剤および溶液）は、軟ゼラチンカプセルに入れられる。他の態様において製剤は、標準ゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセルで、例えばＨＰＭＣを含むようなカプセルに入れられる。他の態様において製剤は、スプリンクルカプセルに入れられ、そのカプセルは丸ごと飲み込まれ得るか、またはカプセルは開封され、その内容物が食前に食べ物に振りかけられ得る。ある態様において、治療上の用量は複数（例えば２、３または４）のカプセルに分けられる。ある態様において、製剤における全体の用量はカプセルの形で供給される。
【０４７２】
多様な態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の粒子、および一以上の賦形剤は、集合として乾式混合されおよび圧縮される、例えば、実質的に、経口投与の後に約３０分以下、約３５分以下、約４０分以下、約４５分以下、約５０分以下、約５５分以下、もしくは約６０分以下以内に崩壊し、これにより製剤を胃腸液に放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する錠剤である。
【０４７３】
別の形態において、剤形にはマイクロカプセル化製剤が含まれ得る。ある態様において一以上の他の混合可能な物質は、マイクロカプセル化物質の中に含まれる。代表的な物質には、これらに限定されないが、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化物質、香味料、並びに担体材料である結合剤、懸濁化剤、分解薬、増量剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤、および希釈剤が含まれる。
【０４７４】
本明細書に記載されているマイクロカプセル化に有用である物質には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物と混合可能な物質が含まれ、それは他の混合可能でない賦形剤から式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物を十分に分離する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物と混合可能な物質は、インビボで式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の放出を遅らせるものである。
【０４７５】
本明細書に記載されている化合物を含む製剤の放出を遅らせることに有用である代表的なマイクロカプセル化物質には、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）であるクルーセル（登録商標）もしくはニッソーＨＰＣ（Ｎｉｓｓｏ  ＨＰＣ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）であるセピフィルム−ＬＣ、フォーマコート（登録商標）、メトロースＳＲ、メソセル（登録商標）−Ｅ、オパドライＹＳ、プリマフロ（ＰｒｉｍａＦｌｏ）、ベネセルＭＰ８２４、およびベネセルＭＰ８４３、メチルセルロースポリマーであるメソセル（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレートＡＱＯＡＴ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）およびメトロース（登録商標）、エチルセルロース（ＥＣ）およびこれらの混合物であるＥ４６１、エトセル（登録商標）、アクアロン（登録商標）−ＥＣ、スリリース（Ｓｕｒｅａｌｅａｓｅ）（登録商標）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）であるオパドライＡＭＢ、ヒドロキシエチルセルロースであるナトロゾル（登録商標）、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩であるアクアロン（登録商標）−ＣＭＣ、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール共重合体であるコリコートＩＲ（登録商標）、モノグリセリド（マイベロール）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、修飾食用デンプン、アクリルポリマーおよびオイドラギット（登録商標）ＥＰＯ、オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、オイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄオイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００、オイドラギット（登録商標）ＲＤ１００、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００、オイドラギット（登録商標）Ｌ１２．５、オイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、もしくはオイドラギット（登録商標）ＮＥ４０Ｄのようなセルロースエーテルをアクリルポリマーに加えた混合物、セルロースアセテートフタレート、ＨＰＭＣおよびステアリン酸の混合物のようなセピフィルム、シクロデキストリン、並びにこれらの物質の混合物が含まれる。
【０４７６】
また他の態様において、可塑剤であるポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、およびＰＥＧ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、並びにトリアセチンはマイクロカプセル化物質に組み込まれている。他の態様において、医薬組成物の放出を遅らせるのに有用であるマイクロカプセル化物質は、ＵＳＰまたはＮＦからのものである。さらに他の態様において、マイクロカプセル化物質はクルーセルである。また他の態様において、マイクロカプセル化物質はメソセルである。
【０４７７】
マイクロカプセル化されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物は、当業者に周知な方法により製剤され得る。そのような周知の方法には、例えば吹き付け乾燥プロセス、回転盤溶媒（ｓｐｉｎｎｉｎｇｄｉｓｋ−ｓｏｌｖｅｎｔ）プロセス、熱溶解プロセス、噴霧冷却法、流動床、静電沈着、遠心押出、回転懸濁分離（ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）、液体−気体もしくは固形物−気体界面における重合、押出圧力、または溶媒抽出液のスプレーが含まれる。これらに加えて複数の化学技術、例えば複合コアセルベーション、溶媒蒸発、ポリマーポリマー不適合性、液体媒体における界面重合、インシトゥ重合、液体の中での乾燥、および液体媒体における脱溶媒和も用いることができる。さらに他の方法として、ローラー圧縮、押出／球形化、液滴形成、またはナノ粒子コーティングなども用いられ得る。
【０４７８】
一つの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の粒子は、上記の形の一つに製剤される前にマイクロカプセル化されている。また別の態様において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）に記載されている標準のコーティング手順によって、さらに製剤されるに先立って、一つもしくはほとんどの粒子はコーティングされている。
【０４７９】
他の態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の固形物製剤は、一以上の層により可塑化されている（コーティングされている）。説明すると、固形物または液体であれ、可塑剤は一般的に高い沸点を有する。適した可塑剤は、コーティング組成物の重量（ｗ／ｗ）にして約０．０１％から約５０％を加えることができる。可塑剤には、これらに限定されないが、ジエチルフタレート、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、およびヒマシ油が含まれる。
【０４８０】
他の態様において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物を有する製剤を含む粉末は、一以上の医薬的な賦形剤および香味料を含むように製剤され得る。そのような粉末は、例えば、製剤およびバルクブレンド組成物を形成するための任意の医薬的賦形剤の混合により製剤され得る。付加的な態様においては、懸濁化剤および／または湿潤剤も含まれる。このバルクブレンドは、一律に、単一用量パッケージングまたはマルチ用量パッケージングの単位に細分される。
【０４８１】
また他の態様において、発泡性粉末もまた、本明細書の開示に従って製剤される。発泡性塩は、経口投与のため、医薬を水の中で分散するために用いられてきている。発泡性塩は顆粒もしくは粗い粉末であり、重炭酸ナトリウム、クエン酸および／または酒石で酸通常構成されるドライミクスチャーの中の薬剤を含む。本明細書に記載されている組成物の塩に水が加えられると、酸および塩基は炭酸ガスを遊離するように反応し、これにより「泡立ち」が起こる。発泡性塩の例には、例えば以下の成分が含まれる：重炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムの混合物、並びにナトリウム炭酸塩、クエン酸および／または酒石酸。二酸化炭素の遊離をもたらす、いずれの酸−塩基の組み合わせは、重炭酸ナトリウム並びにクエン酸および酒石酸の組み合わせの代わりに用いることができるが、これは成分が医薬的使用に適しており、約６．０以上のｐＨをもたらす場合に限る。
【０４８２】
他の態様では、本明細書に記載されている製剤である。そのような固形物分散剤を生み出す方法は周知技術であり、これらに限定されないが、例えば米国特許第４，３４３，７８９号、５，３４０，５９１号、５，４５６，９２３号、５，７００，４８５号、５，７２３，２６９号、および米国特許公開２００４／００１３７３４が含まれる。これらのそれぞれは特に引例として援用されている。また他の態様において、本明細書に記載されている製剤は固形物溶液である。固形物溶液は、活性薬剤および他の賦形剤と一緒に物質を組み込み、それによる混合物の加熱は薬剤の溶解をもたらし、そして生じた組成物は次いで、固形物混合物を提供するために冷却され、それはさらに製剤され、またはカプセルに直接加えられ、または錠剤の中へ圧縮され得る。そのような固形物溶液を生成する方法は周知技術であり、それらに限定されないが、例えば米国特許第４，１５１，２７３号、５，２８１，４２０号、および６，０８３，５１８号が含まれる。これらのそれぞれは特に引用によって組み込まれる。
【０４８３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物を含む、本明細書中に記載されている製剤が含まれる医薬的な固形物経口剤形は、上記化合物の放出制御を提供するために、さらに製剤することができる。放出制御は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物を、長期にわたり目的とする特性に応じてそれが組み込まれた剤形から放出することを指す。放出制御の特性には、例えば持続的放出、持続放出、パルス放出、および遅延放出の特性が含まれる。即時放出組成物とは対照的に、放出制御組成物は所定の特性に応じて長期にわたり、患者への薬の送達を可能とする。そのような放出速度は、薬の治療上の有効量を長時間提供することができ、それによってより長期にわたる薬理反応を提供することができ、同時に従来の剤形の急速な放出と比較して副作用を最小化することができる。そのようなより長期にわたる反応は、対応する短期作用の即時放出剤では達成されない固有の利点を多く提供する。
【０４８４】
ある態様において、本明細書に記載されている固形剤型は、腸溶コーティングされている遅延放出の経口剤形として、すなわち消化管の小腸の中で放出を及ぼすために腸溶コーティングを利用する、本明細書に記載されている医薬組成物の経口剤形として、製剤することができる。腸容コーティングされている剤形は、圧縮され、もしくは型にはめられ、もしくは押出された錠剤／型（コーティングの有無を問わない）であり得て、活性成分および／または他の組成物成分でそれら自身がコーティングされているか、もしくはコーティングされていないものの顆粒、粉末、ペレット、ビーズもしくは粒子を含み得る。腸容コーティングされている経口剤形はまた、固形物担体または組成物でそれら自身がコーティングされているか、もしくはコーティングされていないもののペレット、ビーズもしくは顆粒を含むカプセル（コーティングの有無を問わない）としてもあり得る。
【０４８５】
本明細書で用いられている用語「遅延放出」は、もし遅延放出の変化がなかったならば達成されていたであろう、腸管の中のより末梢部の、やや一般的に予測可能な位置に、放出が達成され得ることによる送達を指す。ある態様において、放出の遅延方法はコーティングである。いずれのコーティングは、全体のコーティングが胃腸液の中においてｐＨ約５以下では溶解しないが、ｐＨ約５以上で溶解するための、十分な厚さに適合されるべきである。期待されることは、ｐＨ依存溶解特性を示すいずれの陰イオン性ポリマーは、下部消化管への送達を達成するため、本明細書に記載されている方法および組成物において、腸溶コーティングとして用いることができるということである。ある態様において本明細書に記載されているポリマーは、陰イオン性のカルボン酸重合体である。他の態様においては、ポリマーおよびこれらの混合可能な混合物、並びにそれらのいくつかの性質が含まれるが、これらに限定されない。  
【０４８６】
シェラック（また精製ラックとも呼ばれている）は、昆虫の樹脂性分泌物から得られる精製された産物である。このコーティングは、ｐＨ＞７の媒体で溶解する。
【０４８７】
アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（本来それらは、生体液で溶解）は、置換の程度および種類に基づいて変わることができる。適したアクリルポリマーの例には、メタクリル酸共重合体、およびメタクリル酸アンモニウム共重合体が含まれる。オイドラギットシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳおよびＮＥ（ロームファルマ社）は、有機溶媒、水性分散、または乾燥粉末において、可溶化されたとして利用できる。オイドラギットシリーズＲＬ、ＮＥ、およびＲＳは胃腸管の中で不溶性だが、浸透性を有し、また本来は結腸を標的に用いられている。オイドラギットシリーズＥは、胃の中で溶解する。オイドラギットシリーズＬ、Ｌ−３０ＤおよびＳは、胃の中で不溶性であり、腸の中で溶解する。
【０４８８】
セルロース誘導体。適したセルロース誘導体の例は、エチルセルロース、セルロースの部分酢酸エステルと無水フタル酸による反応混合物である。その性能は、置換の程度および種類に基づいて変わることができる。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、ｐＨ＞６において溶解する。アクアテリック（ＦＭＣ）は、水性ベースの系であり、また粒子＜１μｍを有する乾燥ＣＡＰプスエドラテックス（ｐｓｕｅｄｏｌａｔｅｘ）の噴霧である。アクアテリックの他の成分には、プルロニクス、ツウィーン、およびアセチル化モノグリセリドが含まれ得る。他の適したセルロース誘導体には、トリメリト酸酢酸セルロース（イーストマン）、メチルセルロース（フォーマコート、メソセル）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート（ＨＰＭＣＳ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（例えば、ＡＱＯＡＴ（信越））が含まれる。その性能は、置換の程度および種類に基づいて変わることができる。例えば、ＨＰＭＣＰであるＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆのグレードは適している。その性能は、置換の程度および種類に基づいて変わることができる。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの適当なグレードには、ＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）でｐＨ５で溶解するもの、ＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）でｐＨ５．５で溶解するもの、およびＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）でより高いｐＨで溶解するものが含まれるが、これらに限定されない。これらのポリマーは、顆粒として、または微細な粉末として、水性分散液に提供される。
【０４８９】
ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶解し、またそれは水蒸気および胃液に対する浸透性がずっと低い。
【０４９０】
ある態様においてコーティングは、通常可塑剤を含み、あるいは他の可能なコーティング賦形剤である着色剤、タルク、および／またはマグネシウムステアレート（これらは周知技術である）を含むことができる。適した可塑剤には、クエン酸トリエチル（シトロフレックス２）、トリアセチン（トリ酢酸グリセリル）、アセチルクエン酸トリエチル（シトロフレックスＡ２）、カルボワックス４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジブチルが含まれる。とりわけ陰イオン性のカルボン酸アクリルポリマーは、通常、可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルおよびトリアセチンの重量の１０−２５％を含む。従来のコーティング技術である噴霧またはパンコーティングは、コーティングに利用するため用いられる。コーティングの厚さは、腸管の中で局所的な送達により目的部位に届くまで、経口剤形が無傷であることを保障するのに十分でなければならない。
【０４９１】
コーティング物質を可溶化または分散するため、並びにコーティング性能およびコーティングされている産物を改善するための可塑剤以外に、着色剤、粘着性消失剤、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤（例えばカルナウバワックスまたはＰＥＧ）もコーティングに加えられ得る。
【０４９２】
他の態様において、本明細書に記載されている製剤は、パルス型剤形を用いて送達される。パルス型剤形は、制御された時間のずれの後の所定の時点、または特定部位において、一以上の即時のパルス放出を提供する能力がある。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物が含まれる、本明細書に記載されている製剤を含むパルス型剤形は、周知技術である様々なパルス型製剤を用いて投与され得る。例えばそのような製剤には、米国特許第５，０１１，６９２号、５，０１７，３８１号、５，２２９，１３５号および５，８４０，３２９号が含まれるが、これらに限定されることはなく、これらのそれぞれは特に引例として援用されている。本明細書の製剤とともに用いるのに適した他のパルス放出型剤形には、これらに限定されないが、例えば、米国特許第４，８７１，５４９号、５，２６０，０６８号、５，２６０，０６９号、５，５０８，０４０号、５，５６７，４４１号および５，８３７，２８４号が含まれ、これらは全て特に引例として援用されている。一つの態様において放出制御剤形は、パルス放出型固形物経口剤形で、少なくとも二つの粒子集団を含み（すなわち多粒子）、それぞれには本明細書で記載されている製剤が含まれる。最初の粒子集団は、哺乳類に摂取されると実質的に即時効く、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の用量を提供する。最初の粒子集団は、コーティングされていないか、あるいはコーティングおよび／またはシーラント部を含むかのいずれかがあり得る。二つ目の粒子集団はコーティングされている粒子を含み、それは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物を前期製剤の形で、一以上の結合剤を有する混合剤の形で、の全用量の重量、約２％から約７５％まで、約２．５％から約７０％まで、または約４０％から約７０％までを含む。コーティングには、二回目の投与による放出前の摂取に続く、約２時間から約７時間の遅れを提供するのに十分な量の、医薬的に許容される成分が含まれる。適したコーティングには、一以上の特異的に分解可能なコーティングで、そのほんの一例として、ｐＨ感受性のコーティング（腸溶コーティング）であるアクリル樹脂（例えば、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ、オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、オイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄオイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００、オイドラギット（登録商標）Ｒ１００、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００、オイドラギット（登録商標）Ｌ１２．５、オイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５、およびオイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、オイドラギット（登録商標）ＮＥ４０Ｄ（登録商標））のいずれかが単一、または例えばエチルセルロースのようなセルロース誘導体との混合、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物を含む製剤の特異的放出を提供するために多様な厚さを有する非腸溶コーティングが含まれる。
【０４９３】
他の多くの種類の放出制御系は、当業者に周知であり、また本明細書に記載されている製剤に用いるのに適している。そのような送達系の例には、例えばポリマーベース系であるポリ乳酸およびポリグリコール酸、水素化ピラン（ｐｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）およびポリカプロラクトン；多孔質母材、ポリマーベースでない系である脂質でステロールを含み、例えばコレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸、または中性脂肪で例えばモノ、ジ、およびトリグリセリド；ヒドロゲル放出系；シラスティック系；ペプチドベース系；ワックスコーティング、生体内分解性の剤形、従来の結合剤を用いた圧縮された錠剤などが含まれる。例えば以下を参照、Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  ２  Ｅｄ．，  Ｖｏｌ．  １，  ｐｐ．  ２０９−２１４  （１９９０）；  Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５１−７５３  （２００２）；米国特許第４，３２７，７２５号、４，６２４，８４８号、４，９６８，５０９号、５，４６１，１４０号、５，４５６，９２３号、５，５１６，５２７号、５，６２２，７２１号、５，６８６，１０５号、５，７００，４１０号、５，９７７，１７５号、６，４６５，０１４号、および６，９３２，９８３号、これらのそれぞれは特に引用によって組み込まれる。
【０４９４】
ある態様において医薬製剤が提供されており、それは本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の粒子、および患者の経口投与のための少なくとも一つの分散剤または懸濁化剤を含む。その製剤は、懸濁のための粉末および／または顆粒としてあり得て、そして水との混合により実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０４９５】
経口投与のための液体製剤は、水性懸濁化剤が可能で、これらに限定されないが、医薬的に許容される経口水性分散液、乳濁液、溶液、エリキシル剤、ゲル、およびシロップを含む郡から選択される。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５４−７５７  （２００２）を参照。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物の粒子に加えて、液体剤形は以下の添加剤を含み得る：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも一つの保存剤、（ｅ）増粘剤、（ｆ）少なくとも一つの甘味剤、および（ｇ）少なくとも一つの香味剤。ある態様において、水性分散液はさらに結晶性阻害剤を含むことができる。
【０４９６】
本明細書に記載されている水性懸濁液および分散液は、少なくとも４時間は均一な状態のままでいることができ、これはＵＳＰ薬局方（２００５  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｃｈａｐｔｅｒ  ９０５）に定義されている。組成物全体の均一性の決定に関して、その均一性は一貫したサンプリング法によって決定されるべきである。一つの態様において水性懸濁液は、１分以下の物理的な攪拌により、再び懸濁されて均一な懸濁液となることができる。別の態様において水性懸濁液は、４５秒以下の物理的な攪拌により、再び懸濁されて均一な懸濁液となることができる。さらに別の態様において水性懸濁液は、３０秒以下の物理的な攪拌により、再び懸濁されて均一な懸濁液となることができる。また別の態様において、均一な水性分散液を維持するために、攪拌は必要でない。
【０４９７】
水性懸濁液および分散液において用いる崩壊剤の例には、これらに限定されないが、デンプン、例えば、天然デンプンであるトウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプン、アルファデンプンであるナショナル１５５１もしくはアミジェル（登録商標）、またはデンプングリコール酸ナトリウムであるプロモゲル（Ｐｒｏｍｏｇｅｌ）（登録商標）もしくはエキスプロタブ（登録商標）；セルロースである木材製品、メチル結晶性セルロース、例えば、アビセル（登録商標）、アビセル（登録商標）ＰＨ１０１、アビセル（登録商標）ＰＨ１０２、アビセル（登録商標）ＰＨ１０５、エルセマ（登録商標）Ｐ１００、エムコセル（登録商標）、ビバセル（Ｖｉｖａｃｅｌ）（登録商標）、ミンティア（ＭｉｎｇＴｉａ）（登録商標）、およびソルカフロク（Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロースである架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（アクジゾル（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース；架橋デンプンであるデンプングリコール酸ナトリウム；架橋ポリマーであるクロスポビドン；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸もしくはアルギン酸塩であるアルギン酸ナトリウム；粘土であるビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）；ゴムである寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤゴム、ペクチン、もしくはトラガント；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；天然海綿；界面活性剤；樹脂である陽イオン交換樹脂；柑橘類パルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；デンプンと併用したラウリル硫酸ナトリウム；などが含まれる。
【０４９８】
ある態様において、本明細書に記載されている水性懸濁液および分散液に適した分散剤は、周知技術であり、例えば、親水性ポリマー、電解液、ツウィーン（登録商標）６０もしくは８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業的にプラスドン（登録商標）として知られている）、並びに炭水化物ベースの分散剤である例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣＫ１００、ＨＰＭＣＫ４Ｍ、ＨＰＭＣＫ１５Ｍ、およびＨＰＭＣＫ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（プラスドン（登録商標）、例えば、Ｓ−６３０）、エチレンオキサイドおよびホルムアルデヒド（チロキサポールとしても知られている）を加えた４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール重合体、ポロクサマー（例えば、プルロニクスＦ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、およびＦ１０８（登録商標）でこれらはエチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロック共重合体である）；並びにポロキサミン（例えば、テトロニック９０８（登録商標）、ポロキサミン９０８（登録商標）としても知られていて、それはプロピレンオキサイドおよびエチレンオキサイドをエチレンジアミンへ逐次付加して生じる四官能性ブロック共重合体（ＢＡＳＦ社、パーシッパニー（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ）、Ｎ．Ｊ．）が含まれる。他の態様において分散剤は、以下の薬を一つも含まない郡から選択される：親水性ポリマー；電解液；ツウィーン（登録商標）６０もしくは８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣＫ１００、ＨＰＭＣＫ４Ｍ、ＨＰＭＣＫ１５Ｍ、ＨＰＭＣＫ１００Ｍ、およびフォーマコート（登録商標）ＵＳＰ２９１０（信越））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート；非結晶性セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキサイドおよびホルムアルデヒドを加えた４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール重合体；ポロクサマー（例えば、プルロニクスＦ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、およびＦ１０８（登録商標）、それらはエチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイのブロック共重合体である）；またはポロキサミン（例えば、テトロニック９０８（登録商標）、ポロキサミン９０８（登録商標）としても知られている）。
【０４９９】
本明細書に記載されている水性懸濁液および分散液に適した湿潤剤は、周知技術であり、これらに限定されないが、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のツウィーン（登録商標）である例えば、ツウィーン２０（登録商標）およびツウィーン８０（登録商標）（ＩＣＩスペシャルティケミカルズ社））、並びにポリエチレングリコール（例えば、カルボワックス３３５０（登録商標）および１４５０（登録商標）、並びにカルボポル９３４（登録商標）（ユニオンカーバイド））、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）などが含まれる。
【０５００】
本明細書に記載されている水性懸濁液および分散液に適した保存料は、例えばソルベート酸カリウム、パラベン（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、安息香酸およびそれの塩、ブチルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、アルコールであるエチルアルコールまたはベンジルアルコール、フェノール化合物であるフェノール、並びに第４級化合物である塩化ベンザルコニウムが含まれる。本明細書で用いるように、保存剤は微生物増殖を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込まれている。
【０５０１】
本明細書に記載されている水性懸濁液および分散液に適した増粘剤には、これらに限定されないが、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プラスドン（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサンおよびこれらの配合剤が含まれる。増粘剤の濃度は、選択された薬および目的とする粘度によって決まる。
【０５０２】
本明細書に記載されている水性懸濁液および分散液に適した甘味剤の例には、例えばアカシアシロップ、アセルフェームＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、黒スグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、コットンキャンディ、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート、デキストロース、ユーカリノキ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ジンジャー、グリシルレチン酸、甘草（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソモルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルレチン酸一アンモニウム（マグナスイート（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、洋なし、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、プロスイート（Ｐｒｏｓｗｅｅｔ）（登録商標）粉末、ラスベリー、ルートビアー、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリン酸ナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセルフェームカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ（ｔｕｔｔｉ  ｆｒｕｉｔｔｉ）、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれらの香料成分のいずれの組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハニー−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリノキ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、およびその混合物が含まれる。一つの態様において水性液体分散液は、水性分散液の容積の約０．００１％から約１．０％の間の濃度である甘味剤または香味剤を含むことができる。別の態様において水性液体分散液は、水性分散液の容積の約０．００５％から約０．５％の間の濃度である甘味剤または香味剤を含むことができる。また別の態様において水性液体分散液は、水性分散液の容積の約０．０１％から約１．０％の間の濃度である甘味剤または香味剤を含むことができる。
【０５０３】
上記に記載した添加剤に加えて、液体製剤は技術的に一般に用いられる不活性な希釈剤である水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤も含むことができる。代表的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、油である綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
【０５０４】
ある態様において本明細書に記載されている医薬製剤は、自己乳化ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）となることができる。乳濁液は一つの不混和相と別のとの分散液で、通常は液滴の形である。一般的に、乳濁液は活発で力学的な分散によって生み出される。乳濁液またはマイクロ乳濁液とは反対にＳＥＤＤＳは、いずれの外部の力学的な分散または攪拌を伴わずに過剰の水が加えられたとき、自発的に乳濁液を形成する。溶液の中で液滴を分配するために必要なのは、穏やかな混合だけであるということがＳＥＤＤＳの利点である。また、投与の直前に水または水相を加えることができ、これは不安定なまたは疎水性活性成分の安定性を保障する。ゆえにＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分の経口および非経口送達のための有効な送達システムを提供する。ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分のバイオアビイラビリティの改善を提供し得る。自己乳化剤形の製法は周知技術であり、例えば米国特許第５，８５８，４０１号、６，６６７，０４８号および６，９６０，５６３号が含まれるが、これらに限定されることはなく、これらのそれぞれは特に引例として援用されている。
【０５０５】
当然のことながら、本明細書に記載されている水性分散液または懸濁液に用いられている上述の添加剤の間には重複があり、というのも与えられる添加剤は異なる当業者によってしばしば異なる分類がされ、または一般に複数の異なる機能のいずれにも用いられるからである。ゆえに上述の添加剤は、本明細書に記載されている製剤に含むことのできる添加剤の種類に関して、単に代表的なものであって限定されることのないように理解されるべきである。そのような添加剤の量は、目的とする特定の性質に応じて、当業者によってたやすく決定され得る。
【０５０６】
＜鼻腔内製剤＞
鼻腔製剤は周知技術であり、例えば米国特許第４，４７６，１１６号、５，１１６，８１７号および６，３９１，４５２号に記載されており、これらのそれぞれは特に引例として援用されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物が含まれる製剤で、これらのおよび他の周知技術によって製造されるものは、ベンジルアルコールまたは他の適した保存剤、フッ化炭素、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤で周知技術なものを用いて、生理食塩水で溶液として製造される。例えば、Ａｎｓｅｌ，  Ｈ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．  （１９９５）を参照。望ましくは、これらの組成物および製剤は、適切な無毒で医薬的に許容される成分とともに製造される。これらの成分は経鼻剤形の製剤の当業者に周知であり、またそれらのいくつかは、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００５で見つけることができ、これはこの分野の標準的な参考文献である。適した担体の選択は、目的とする経鼻剤形の実際の性質に強く依存し、例えば溶液、懸濁液、軟膏、またはゲルがある。経鼻剤形は、活性成分に加えて、一般的に多量の水を含む。ｐＨ調整剤、乳化剤もしくは分散剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤、並びに他の安定化剤および可溶化剤のような他の成分も少量存在し得る。経鼻剤形は、鼻汁と等張であるべきである。
【０５０７】
吸入による投与において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物はエアロゾル、噴霧または粉末の形であり得る。本明細書に記載されている医薬組成物は、適した高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を用いて、加圧パックまたはネブライザーによるエアロゾルスプレーの形で、便利に送達される。加圧エアロゾルの場合は、定量を送達するためのバルブを提供することにより、投与単位が決定され得る。そのようなカプセルおよびカートリッジのほんの一例として、インヘラーまたは吸入器に用いるゼラチンが製剤され得て、それは本明細書に記載されている化合物の混合粉体、およびラクトースまたはデンプンのような、適した粉末塩基を含む。
【０５０８】
＜バッカル製剤＞
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物を含むバッカル製剤は、様々な周知製剤を用いて投与され得る。例えば、そのような製剤には米国特許番号第４，２２９，４４７号、４，５９６，７９５号、４，７５５，３８６号、および５，７３９，１３６号が含まれるが、これらに限定されることはなく、これらのそれぞれは特に引例として援用されている。加えて、本明細書に記載されているバッカル剤形は、さらに、生体内分解性（加水分解性）の重合体担体を含むことができ、それは剤形を頬側の粘膜に付着するする働きもする。バッカル剤形は、所定の時間にわたり徐々に侵食するために作られており、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の送達が基本的にくまなく提供される。当業者に理解されるように、バッカル薬剤の送達は経口の薬剤投与がもたらす不都合、例えば胃腸管に存在する液体、および／または肝臓における初回通過による活性化による活性薬剤の遅吸収、劣化を回避する。生体内分解性（加水分解性）の重合体担体に関しては、当然のことながら、目的の薬剤放出特性が損なわれておらず、並びに、担体が式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物、およびいずれの他の成分で頬側計量装置に存在し得るものと混合可能である限り、実質的にそのような担体はいずれも用いることができる。一般的に重合体担体は、頬側の粘膜の濡れた表面に付着する、親水性（水溶性および水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書で有用な重合体担体の例には、アクリル酸ポリマーなど、例えば「カルボマー」（ＢＦグッドリッチから得ることができる、カルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標）はそのようなポリマーの一つである）として知られているものが含まれる。他の成分もまた、本明細書に記載されているバッカル剤形に組み込まれ得るが、これらに限定されない、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、香味剤、着色剤、保存剤、などが含まれる。頬側または舌下投与のために、組成物は従来の方法により製剤される錠剤、ドロップ、またはゲルの形を取り得る。
【０５０９】
＜経皮製剤＞
本明細書に記載されている経皮製剤は、技術的に述べられてきている様々な装置を用いて投与され得る。例えばそのような装置には、これらに限定されないが、米国特許番号第３，５９８，１２２号、３，５９８，１２３号、３，７１０，７９５号、３，７３１，６８３号、３，７４２，９５１号、３，８１４，０９７号、３，９２１，６３６号、３，９７２，９９５号、３，９９３，０７２号、３，９９３，０７３号、３，９９６，９３４号、４，０３１，８９４号、４，０６０，０８４号、４，０６９，３０７号、４，０７７，４０７号、４，２０１，２１１号、４，２３０，１０５号、４，２９２，２９９号、４，２９２，３０３号、５，３３６，１６８号、５，６６５，３７８号、５，８３７，２８０号、５，８６９，０９０号、６，９２３，９８３号、６，９２９，８０１号、および６，９４６，１４４号が含まれ、それぞれはそのまま特に引用によって組み込まれる。
【０５１０】
本明細書に記載されている経皮剤形には、技術的に通常である特定の医薬的に許容される賦形剤が組み込まれ得る。一つの態様において、本明細書に記載されている経皮製剤には少なくとも三つの成分が含まれ、それらは：（１）式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）のいずれかの化合物の製剤；（２）浸透促進剤；および（３）水性補助剤である。加えて、経皮製剤にはこれらに限定されないが、付加的な成分である、ゲル化剤、クリームおよび軟膏基剤、などが含まれ得る。ある態様において経皮製剤はさらに、吸収を高め、そして経皮製剤が皮膚から除去されることを防ぐために、裏地または裏地でない物質を含むことができる。他の態様において本明細書に記載されている経皮製剤は、皮膚の中への拡散を促進するために、飽和または過飽和状態を維持することができる。
【０５１１】
本明細書に記載されている経皮化合物の投与に適した製剤には、経皮送達装置および経皮送達パッチを用いることができ、並びにポリマーまたは接着剤の中で溶解および／または分散している、親油性乳濁液または緩衝水溶液となることができる。そのようなパッチは、医薬的の持続的な、パルス性の、またはオンデマンドの送達のために構成され得る。またさらに、本明細書に記載されている化合物の経皮送達は、イオン泳動パッチの方法などにより達成することができる。また、経皮パッチは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の制御された送達を提供できる。吸収率は、律速膜を用いて、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルの中にトラップすることによって、遅くすることができる。逆に吸収を増加するために、吸収促進剤を用いることができる。吸収促進剤または担体には、皮膚の中の経路を補助する、吸収性のある医薬的に許容される溶媒が含まれ得る。例えば経皮装置は、裏当て層を含む包帯、適宜担体を有する化合物を含むリザーバー、化合物を宿主の皮膚に長時間にわたって、制御され、予め定められた速度で送達するための任意の速度制御されたバリアー、並びに装置を皮膚に安全にする方法の形である。
【０５１２】
＜注射製剤＞
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物を含む製剤で、筋肉内、皮下、または静脈注射に適したものには、生理学的に許容される無菌の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、および無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するための無菌の粉末が含まれ得る。適した水性および非水性担体の例は、希釈剤、溶剤、または水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモフォールなど）を含む溶媒、これらの適した混合物、植物油（例えばオリーブ油）およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。例えば、レシチンのようなコーティングを用いることによって、分散液の場合は要求される粒径を維持することによって、および界面活性剤を用いることによって、適切な流動性を維持することができる。皮下注射に適した製剤には、添加剤である保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤も含み得る。微生物の発育の予防は、多様な抗菌剤および抗真菌剤である、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、などによって保証され得る。等張剤である糖、塩化ナトリウムを含めることが、望ましいこともあり得る。注射可能である医薬的な形の持続的吸収は、アルミニウムモノステアレート、およびゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤を用いることによって、もたらすことができる。
【０５１３】
静脈注射にあたって、本明細書に記載されている化合物は水溶液の中で製剤することができて、望ましくは生理学的に混合可能な緩衝剤であるハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩水の緩衝液の中で、である。経粘膜投与にあたり、浸透するために障害に対して適した浸透剤が、製剤に用いられている。そのような浸透剤は、一般的に周知技術である。他の非経口注射にあたり、適した製剤には水溶液または非水溶液を含むことができ、望ましくは生理学的に混合可能な緩衝剤または賦形剤と一緒に、である。そのような賦形剤は、一般的に周知技術である。
【０５１４】
非経口注射には、ボーラス注入または持続的な点滴が含まれ得る。注射のための製剤は単位剤形、例えば、加えられた保存剤と一緒に、アンプルまたは多量投与用容器として提供され得る。本明細書に記載されている医薬組成物は、無菌の懸濁液、油性もしくは水性溶媒における溶液または乳濁液として、非経口注射のために適した形であり得て、並びに懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような製造化剤を含み得る。非経口投与の医薬製剤には、水溶性の形での活性化合物の水溶液が含まれる。また、活性化合物の懸濁化剤が、適切な油性注射懸濁液として製剤され得る。適した親油性溶媒もしくは媒体には、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水溶液注入の懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランのような懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。懸濁液は適宜、適した安定化剤または薬剤で、化合物の溶解度を増加させて高濃度溶液の調製を可能にするものも含み得る。もう一つの形として活性成分は、使用前の適した溶媒、例えば無菌でピロゲンのない水との構成のために粉末の形であり得る。
【０５１５】
＜他の製剤＞
ある特定の態様において、医薬化合物の送達系には、例えばリポソームや乳濁液などが用いられ得る。ある特定の態様において、本明細書で提供されている組成物は粘膜付着性ポリマーも含むことができ、それは例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリメチルメタクリル樹脂、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレート共重合体、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される。
【０５１６】
ある態様において、本明細書に記載されている化合物は局所的に投与され得て、また様々な局所に投与可能である、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バルム、クリームまたは軟膏などの組成物に製剤され得る。そのような医薬化合物には、可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および保存剤が含まれ得る。
【０５１７】
本明細書に記載されている化合物は、従来の坐剤の基剤であるココアバターまたは他のグリセリド、並びに合成ポリマーであるポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどを含む、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム（ｒｅｃｔａｌｆｏａｍｓ）、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー状坐剤、または停留浣腸のような直腸の組成物としても製剤され得る。組成物が坐剤の形だと、これらに限定されないが、適宜ココアバターと組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物のような低融点ワックスが最初に溶ける。
【０５１８】
＜投薬方法と投薬計画の例＞
本明細書に記載されている化合物は、Ｂｔｋもしくはこのホモログの阻害のため、または疾患もしくは症状の治療で、少なくとも一部分においてＢｔｋもしくはこのホモログの阻害により益を得る治療のための、薬物の製剤において用いることができる。また、本明細書に記載されているいずれの疾患もしくは症状の治療方法で、そのような治療が必要な患者にするものには、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のいずれかの化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、もしくは医薬的に許容される溶媒和物の少なくとも一つの、前記患者に対する治療上の有効量を含む医薬組成物の投与が含まれる。
【０５１９】
本明細書に記載されている化合物が含まれる組成物は、予防的および／または治療上の処置のために投与することができる。治療上の適用において、既に疾患もしくは症状に羅患している患者に対して、疾患もしくは症状の症候を治療するか、または少なくとも部分的に抑止するために十分な量の組成物が投与される。この使用の有効な量は、疾患の重症度および経過、障害もしくは症状、薬歴、患者の健康状態、体重、および薬の効き目、並びに治療を行う医師の判断によって決まる。当業者の範囲内で、そのような治療上の有効量を日常実験（これに限定されないが、用量漸増臨床試験が含まれる）によって決定することは、十分に考えられている。
【０５２０】
予防的使用において本明細書に記載されている化合物が含まれる組成物は、特定の疾患、障害もしくは症状にかかりやすい、またはそうでなければその危険性がある患者に対して、投与される。そのような量は、「予防的な有効量または用量」と定義されている。この使用において、その正確な量は患者の健康状態、体重、などによっても決まる。当業者の範囲内で、そのような予備的な有効量を日常実験（例えば、用量漸増臨床試験）によって決定することは、十分に考えられている。患者に用いられるとき、この使用の有効量は、疾患の重症度および経過、障害もしくは症状、薬歴、患者の健康状態、および薬の効き目、並びに治療を行う医師の判断によって決まる。
【０５２１】
患者の症状が好転しない場合、医者の判断に基づいて化合物は、患者の疾患もしくは症状の症候を改善させる、またはそうでなければ調節もしくは限定するために、慢性的に、つまり患者の寿命の間ずっと、を含めた長時間、投与され得る。  
【０５２２】
患者の状態が改善する場合、医者の判断に基づいて化合物は、持続的に投与され得る；あるいは、投与される薬剤の用量は特定の期間、一時的に減少し得るか、または一時的に中止し得る（すなわち「休薬日」である）。休薬日の長さは、２日から１年の間で変わることができて、ほんの一例として２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日が含まれる。休薬日の間の用量の減少は、１０％から１００％となることができて、ほんの一例として１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％が含まれる。
【０５２３】
いったん患者の症状の改善が起こった場合には、必要に応じて維持用量が投与される。続いて、症候に応じて用量もしくは投与の頻度、またはその両方を、症候の機能により、改善された疾患、障害もしくは症状が維持される段階まで減少することができる。しかしながら患者は、いずれの症候の再発に関しても、長期的な間欠式処理を必要とし得る。
【０５２４】
そのような量に相当する薬の投与量は、特定の化合物、疾患もしくは症状およびそれの重症度、治療が必要な患者または宿主の属性（例えば、体重）といった要因によって変わるであろうが、それでもやはり、個々の場合、例えば特定の薬が投与されていること、投与経路、治療している状況、および治療している患者または宿主、をめぐる特定の状況に応じて、周知な方法を用いて型通りに決めることがでる。しかしながら一般に、成人の治療に用いられる用量は、典型的には、一日あたり０．０２から５０００ｍｇ、または一日あたり約１から１５００ｍｇまでの範囲である。望ましい用量は好都合なことに単一用量、または分割用量として提示され、同時に（もしくは短時間に）、または適切な間隔、例えば一日あたり２、３、４もしくはそれ以上の副用量で投与され得る。
【０５２５】
１つの実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約１ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約２ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約５ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約１０ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約２０ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約３０ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約４０ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約５０ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約６０ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約７０ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約８０ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約９０ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約１００ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約１５０ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約２００ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約２５０ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約３００ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約３５０ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約４００ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約５００ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約６００ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約７００ｍｇである。別の実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約８００ｍｇである。
【０５２６】
１つの実施形態において、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の用量は、１日に約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【０５２７】
幾つかの実施形態において、１日の用量又は剤形における活性剤の量は、個々の治療方法に関するたくさんの変数に基づいて、本明細書中に示されている範囲よりも低く又は高くあり得る。様々な実施形態において、１日の単位剤形は、限定されないが使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与形態、個別の患者の要件、処置されている疾患又は疾病の重篤度、及び医師の判断を含むたくさんの変数に依存して変化する。
【０５２８】
本明細書に記載されている医薬組成物は、正確な用量を単回投与するのに適した単位剤形としてあり得る。単位剤形において、製剤は一以上の化合物の適切な量を含む単位投与量に分けられる。単位投与量は、製剤の個々の量を含むパッケージの形としてあり得る。非限定の例は、パッケージされた錠剤、またはカプセル、およびバイアル、またはアンプルの中の粉末である。水性懸濁組成物は、単一投与用で再び密閉できない容器にパッケージされ得る。あるいは、多量投与用で再び密閉できる容器を用いることができ、その場合は組成物に保存剤を含めることが典型的である。ほんの一例として非経口注射の製剤は、保存剤と一緒に、これらに限定されないがアンプル、または多量投与用容器の中を含む、単位剤形として提示され得る。
【０５２９】
前述の範囲は単に示唆的なものである。というのも、個々の治療方法（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｇｉｍｅ）に関して変わり得る数は大きく、またこれらの推奨値から大きくそれることは珍しくないからである。そのような用量は、多くの変わり得る事柄で、例えばこれらに限定されないが、用いている化合物の活性、治療している疾患もしくは症状、投与の形態、個々の患者における必要量、治療している疾患もしくは症状の重症度、および医者の判断によって変化し得る。
【０５３０】
そのような治療方法（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｇｉｍｅｎｓ）の毒性および治療上の有効性は、細胞培養および実験動物における標準医薬手順によって決定することができ、それにはこれらに限定されないが、ＬＤ５０（個体数の５０％致死量）およびＥＤ５０（個体数の５０％有効量）の決定が含まれる。毒性効果と治療効果の間の用量比は、治療上の指標であり並びに、それはＬＤ５０とＥＤ５０の間の割合として示され得る。化合物が高い治療上の指標を示すことが望ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトが用いる際の用量の範囲を定めるために、用いることができる。そのような化合物の用量は、望ましくは、最小の毒性量でＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内の状態にある。その用量は、用いられる剤形、および利用される投与経路によって、この範囲内で変わり得る。
【０５３１】
＜併用治療＞
本明細書に記載されている不可逆的なＢｔｋ阻害剤組成物は、治療されるべき症状に関する、治療上の価値のために選択されている、他の周知な治療上の試薬剤と組み合わせて用いることもできる。一般に、本明細書に記載されている組成物、および併用治療が用いられている態様において、他の薬剤は同じ医薬組成物に投与される必要はなく、むしろ物理的および化学的特性が異なることから、異なる経路により投与される必要があり得る。同じ医薬組成物において可能であるなら、投与形態の決定、および投与の得策は十分に当業者の知識の範囲内である。最初の投与は、周知技術である、確立された手順によって行うことができ、そしてその後、観測結果に基づき、用量、投与形態、および投与回数は当業者によって改良され得る。
【０５３２】
場合によっては、本明細書に記載されている不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物の少なくとも一つを、別の治療上の薬剤と組み合わせて投与することが、適切であり得る。ほんの一例として、もし本明細書に記載されている不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物の一つを受けることによって、患者の経験した副作用の一つが嘔吐ならば、抗嘔吐剤を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載されている化合物の一つの治療上の有効性は、補助剤の投与によって高められ得る（すなわち、それ自身で補助剤は最小限の治療効果しか持ち得ないが、別の治療薬と組み合わせることによって、全体的にみて患者における治療的有用性が高められる）。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載されている化合物の一つを、治療的有用性を有するまた別の治療薬（それには治療方法も含まれる）と一緒に投与することにより、患者が経験する利益は増加され得る。いずれの場合でも、疾患、障害もしくは治療している症状にかかわらず、全体的に見て患者が経験する利益は、単純に二つの治療薬の添加物となり得るか、または患者は相乗的利益を経験し得る。
【０５３３】
用いる化合物の特定の選択は、主治医の診断、および患者の症状に関する彼らの判断、並びに適切な治療手順による。化合物は、疾患、障害、もしくは症状、患者の状況、および用いている化合物の実際の選択の性質に依存して、同時に（例えば同時に、本質的に同時に、もしくは同じ治療手順の中で）または連続して投与され得る。治療手順の中でそれぞれの治療薬に関する、投与の順番、および投与を反復する回数の決定は、治療している疾患、および患者の症状の評価の後で、十分に当業者の知識の範囲内にある。
【０５３４】
治療効果のある用量は、薬が併用して治療に用いられたときに変わり得ることは、当業者に周知である。併用治療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｇｉｍｅｎｓ）に用いる薬および他の薬剤に関して、治療効果のある用量を実験的に決定する方法は、文献に記載されている。例えば、メトロノームのような投与（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）、すなわち毒性副作用を最小化するために、より頻繁に、少ない用量を提供すること、の使用は文献に広く記載されている。さらに併用治療には、患者の臨床管理を手伝うために、様々な時点で開始し、また中止する、定期的な治療が含まれる。
【０５３５】
本明細書に記載されている併用治療のために共投与される化合物の用量は、当然ながら、用いられる共同薬剤の種類、用いられる特定の薬剤、治療している疾患もしくは症状などに依存して変わる。また、一以上の生理活性物質とともに共投与されるとき、本明細書で提供されている化合物は、生理活性物質と同時に、または連続して投与され得る。連続して投与されるならば、主治医は生理活性物質と組み合わせてタンパク質を投与する適切な順序を決める。
【０５３６】
いずれの場合でも、複数の治療薬（その一つは本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物）は、いずれの順番でも、または同時であっても、投与され得る。もし同時ならば、複数の治療薬は単一もしくは統一の形、または複数の形（一例に、一つの丸剤、または二つに分けられた丸剤として）で提供され得る。治療薬の一つが複数回投与され得るか、または両方が複数回投与され得る。もし同時でなければ、複数回投与の間のタイミングは、０週間以上から４週間未満で変わり得る。また、組み合わせ方法、組成物、および製剤は二つの薬の使用のみに限定されるものではなく、複数の治療上の組み合わせの使用も想定されている。
【０５３７】
救済が求められている症状を治療する、予防する、または改善させるための用量計画は、様々な要因に従って修飾され得ることが理解されている。これらの要因には、患者が羅患している障害、並びに患者の年齢、体重、性別、食事、および病状が含まれる。ゆえに、実際に用いられる用量計画は広く変わることができ、そしてそれ故に本明細書に記述している用量計画から外れ得る。
【０５３８】
本明細書で開示されている併用治療を構成する医薬剤は、組み合わせ剤形、または別々の剤形であり得て、それらは実質的に同時の投与が意図されている。併用治療を構成する医薬剤は、連続しても投与され得て、そこに二段階投与を要求する方法によって、いずれの治療上の化合物も一緒に投与される。二段階投与法は、活性薬剤の連続投与、または別々の活性薬剤を空間的別個に投与することを要求し得る。複数投与段階の間の時間は数分から数時間までに及び得て、医薬剤の有効性、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、および力学的特性のような、それぞれの医薬剤の性質に依存する。標的分子濃度の日内変動も、最適な用量間隔を決定し得る。
【０５３９】
また、本明細書に記載されている化合物は、付加的なもしくは相乗的な利益を患者にもたらし得る手順と組み合わせて、用いることもできる。一例として、患者は本明細書に記載されている方法における、治療上のおよび／または予防的な利益を見つけるはずであり、その本明細書で開示されている化合物の医薬組成物および／または他の治療法との組み合わせは、個々が、ある疾患もしくは症状と関連のあることが知られている変異体遺伝子のキャリアであるか否かを決定するための遺伝子検査と組み合わさっている。
【０５４０】
本明細書に記載されている化合物および併用治療は、疾患もしくは症状の発生の前、間、後に投与することができ、並びに化合物を含む組成物を投与するタイミングは変わり得る。ゆえに、例えば化合物は、疾患もしくは症状の発生を予防するために、症状または疾患の進行する性質の患者に対して、予防的に用いることができ、および持続的に投与することができる。化合物および組成物は、症候の間、または症候の開始からできるだけ早くに、患者に投与することができる。化合物の投与は、症候の開始から最初の４８時間以内に、症候の開始から最初の６時間以内に、または症候の開始から最初の３時間以内に開始され得る。最初の投与はいずれの実用的な経路も経ることができて、それらは例えば、静脈注射、ボーラス注入、５分から約５時間にわたる注入、ピル、カプセル、経皮パッチ、バッカル送達など、またはこれらの組み合わせを経る。化合物は実行可能になるやすぐに、疾患もしくは症状の発病が認められたか、または疑われた後に、並びに疾患の治療に必要な期間、例えば約１ヶ月から３ヶ月、にわたり投与されるべきである。治療期間はそれぞれの患者によって変わることができ、その期間は周知な基準を用いて決定することができる。例えば、該化合物または製剤が含まれる化合物は、少なくとも２週間、約１ヶ月から約５年の間、または約１ヶ月から約３年まで投与することができる。
【０５４１】
＜不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いる代表的な治療薬＞
患者が、自己免疫疾患、炎症性疾患、もしくはアレルギー疾患に羅患しているか、または羅患する危険性がある場合に、不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物は、以下の治療薬の一以上といずれの組み合わせにおいても用いることができる：免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパミシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノラート、またはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、サリチル酸、アリールアルカン酸、２アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム（ｏｘｉｃａｍｓ）、コキシブ、またはスルホンアニリド）、ＣＯＸ−２選択的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、塩酸キニーネ、ミノサイクリン、ＴＮＦ−α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、ベータアゴニスト、テオフィリン、または抗コリン薬。
【０５４２】
患者がＢ細胞増殖性疾患（例えば、形質細胞性骨髄腫）に羅患しているか、または羅患する危険性がある場合に、一以上の他の抗癌剤のいかなる組み合わせによる不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物を用いても患者を治療することができる。ある態様において、抗癌剤の一つもしくはそれ以上はアポトーシス促進剤である。抗癌剤の例には、以下のいずれもが含まれるが、これらに限定されない：ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、イマチニブ（グリベック（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリールアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、またはＰＤ１８４３５２、タキソール（登録商標）、これは「パクリタキセル」とも呼ばれており、周知な抗癌剤で微小管形成の促進および安定化する作用をする、およびタキソテール（登録商標）のようなタキソール（登録商標）の類似体。共通の構造特徴として塩基性タキサン骨格を有する化合物は、微小管の安定化に起因してＧ２／Ｍ期の細胞を停止する能力を有することも示されており、並びに本明細書に記載されている化合物を組み合わせることで癌の治療に有用となり得る。
【０５４３】
不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いる抗癌剤のさらなる例には、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤が含まれ、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えば、リツキサン）。
【０５４４】
不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いることのできる他の抗癌剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール（ａｃｏｄａｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン（ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ）；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン（ａｓｐｅｒｌｉｎ）；アザシチジン；アゼテパ（ａｚｅｔｅｐａ）；アゾトマイシン（ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）；バチマスタト（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）；ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）；ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）；塩酸ビスアントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ビスナフィドジメシラート（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ  ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ）；ビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）；硫酸ブレオマイシン；ブレキナル（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）ナトリウム；ブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）；カルベチマー（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレスチン（ｃａｒｚｅｌｅｓｔｉｎ）；セデフィンゴール（ｃｅｄｅｆｉｎｇｏｌ）；クロラムブシル；シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）；クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）メシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎ  ）；デキソルマプラチン（ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）；デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）メシラート；ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）；エダトレキセート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）；エンロプラチン（ｅｎｌｏｐｌａｔｉｎ）；エンプロメート（ｅｎｐｒｏｍａｔｅ）；エピプロピジン（ｅｐｉｐｒｏｐｉｄｉｎｅ）；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）；塩酸エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；塩酸ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）；フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；フルオロウラシル；フルロシタビン（ｆｌｕｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ）；ホスキドン（ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ）；ホストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）ナトリウム；ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）；塩酸ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビ��ン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；イホスファミド；イーモホスフィン（ｉｉｍｏｆｏｓｆｉｎｅ）；インターロイキンＩＬ（組換え型インターロイキン１１、およびｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）；塩酸イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；酢酸ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ）；レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ロメトレキソル（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）ナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；マソプロコル（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）；ミチンドミド（ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ）；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトジリン（ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）；ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）；塩酸ミトザントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）；ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）；オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；オキシスラン（ｏｘｉｓｕｒａｎ）；ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）；ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）；プロメスタン（ｐｌｏｍｅｓｔａｎｅ）；ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）ナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン（ｐｙｒａｚｏｆｕｒｉｎ）；リボプリン；ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）；サフィンゴル（ｓａｆｉｎｇｏｌ）；塩酸サフィンゴル（ｓａｆｉｎｇｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；セムスチン；シムトラゼン（ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン（ｓｐａｒｓｏｍｙｃｉｎ）；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン（ｓｔｒｅｐｔｎｉｇｒｉｎ）；ストレプトゾシン；スロフェヌル（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）；タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）；テコガラン（ｔｅｃｏｇａｌａｎ）ナトリウム；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）；テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）；塩酸トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；クエン酸トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎ  ｃｉｔｒａｔｅ）；酢酸トレストロン（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）；リン酸トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）；塩酸ツブロゾール（ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ウラシルマスタード；ウレデパ（ｕｒｅｄｅｐａ）；バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）；ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン（ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；硫酸ビングリシネート（ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；硫酸ビンレウロシン（ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；酒石酸ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ  ｔａｒｔｒａｔｅ）；硫酸ビンロシジン（ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；硫酸ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）；ゼニプラチン（ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ）；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが含まれる。
【０５４５】
不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いることのできる他の抗癌剤には、以下が含まれる：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態発生タンパク−１；抗アンドロゲン，前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタト；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦインヒビター；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポクスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミドアミノトリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼインヒビター（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コムブレタスタチンＡ４；コムブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキシホスタファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドクス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラステロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチ��ド；フィルグラスチン；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファン；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イバルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタト；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激性ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；リーナマイシン；レノグラスチン；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；メイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタト；マソプロコル；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子サポリン；ミトザントロン；モファロテン；モルグラモスチン；単クローン性抗体，ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリアム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍サプレッサ１基剤療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフトレピン；ナルトグラスチン（ｎａｒｔｏｇｒａｓｔｉｍ）；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソム（ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ）阻害剤；プロテインＡ基剤免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微小藻類；プロテインチロシンキナーゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレクスド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）；ラモステロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴル；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模擬体；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニプロシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模擬体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ユベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系，赤血球遺伝子治療；ベラレソル；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマー（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ  ｓｔ��ｍａｌａｍｅｒ）が含まれる。
【０５４６】
さらに、可逆的又は不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いることのできる他の抗癌剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、これらに限定されないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれる。
【０５４７】
可逆的又は不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせで有用な天然物の例には、これらに限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、または生物学的反応修飾因子（例えば、インターフェロンアルファ）が含まれる。
【０５４８】
可逆的又は不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いることのできるアルキル化剤の例には、これらに限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン（ｍｅｉｐｈａｌａｎ）、など）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、これらに限定されないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれる。
【０５４９】
可逆的又は不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせで有用な、ホルモンおよびアンタゴニストの例には、これらに限定されないが、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が含まれる。癌の治療または予防のために、本明細書に記載されている方法および組成物に用いることができる他の薬剤には、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カーボブラチン（ｃａｒｂｏｂｌａｔｉｎ））、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。
【０５５０】
微小管の安定化に起因してＧ２−Ｍ期の細胞を制止させることにより作用する、並びに不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いることができる、抗癌剤の例には、限定しないが、以下の市販の薬および発達段階の薬：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られている）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても知られている）、ミボブリンイセチオネート（ＣＩ−９８０としても知られている）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモライド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られている）、ＡＢＴ−７５１（アボット、Ｅ−７０１０としても知られている）、アルトヒルチン（例えば、アルトヒルチンＡおよびアルトヒルチン）、スポンギスタチン（例えば、スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、およびスポンギスタチン９）、塩酸セマドチン（Ｃｅｍａｄｏｔｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（としても知られているＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（としても知られているデゾキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデゾキシエポチロンＢともいわれる）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ窒素酸化物（Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｂ  Ｎ−ｏｘｉｄｅ）、エポチロンＡ窒素酸化物、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られている）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デゾキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても知られている）、２６−フルオロエポチロン）、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られている）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られている）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（ファルマシア、ＬＳ−４５７７としても知られている）、ＬＳ−４５７８（ファルマシア、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られている）、ＬＳ−４４７７（ファルマシア）、ＬＳ−４５５９（ファルマシア）、ＲＰＲ−１１２３７８（アベンティス）、ビンクリスチン硫酸塩、ＤＺ−３３５８（ダイイチ）、ＦＲ−１８２８７７（フジサワ）、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られている）、ＧＳ−１６４（タケダ）、ＧＳ−１９８（タケダ）、ＫＡＲ−２（ハンガリー科学アカデミー（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても知られている）、ＳＡＨ−４９９６０（リリー／ノバルティス）、ＳＤＺ−２６８９７０（リリー／ノバルティス）、ＡＭ−９７（アルマド（Ａｒｍａｄ）／協和発酵）、ＡＭ−１３２（アルマド（Ａｒｍａｄ））、ＡＭ−１３８（アルマド（Ａｒｍａｄ）／協和発酵）、ＩＤＮ−５００５（インデナ（Ｉｎｄｅｎａ））、クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られている）、ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣＩとしても知られている）、ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られている）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、チューブリシン（Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）Ａ、カナデンソル（Ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ）、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られている）、Ｔ−１３８０６７（テュラリック、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても知られている）、ＣＯＢＲＡ１（パーカーヒューズインスティチュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても知られている）、Ｈ１０（カンザス州立大学）、Ｈ１６（カンザス州立大学）、オンコシジン（Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ）Ａ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても知られている）、ＤＤＥ−３１３（パーカーヒューズインスティチュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））、フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（パーカーヒューズインスティチュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））、ＳＰＡ−１（パーカーヒューズインスティチュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られている）、３−ＩＡＡＢＵ（サイトスケルトン／マウントサイナイ医科大学、ＭＦ−５６９としても知られている）、ナクロシン（Ｎａｒｃｏｓｉｎｅ）（ＮＳＣ−５３６６としても知られている）、ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（アスタメディカ）、Ａ−１０５９７２（アボット）、ヘミアスターリン、３−ＢＡＡＢＵ（サイトスケルトン／マウントサイナイ医科大学、ＭＦ−１９１としても知られている）、ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学）、バナドセンアセチルアセトナト（Ｖａｎａｄｏｃｅｎｅ  ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅ）、Ｔ−１３８０２６（テュラリック）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（ｌｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られている）、３−ＩＡＡＢＥ（サイトスケルトン／マウントサイナイ医科大学）、Ａ−２０４１９７（アボット）、Ｔ−６０７（テュラリック、Ｔ−９００６０７としても知られている）、ＲＰＲ−１１５７８１（アベンティス）、エレウテロビン（例えば、デスメチルエレウテロビン、デスアセチルエレウテロビン、イソエレウテロビン（Ｉｓｏｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）Ａ、およびＺ−エレウテロビン）、カリバエオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）、カリバエオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（アスタメディカ）、Ｄ−６８１４４（アスタメディカ）、ジアゾンアミドＡ、Ａ−２９３６２０（アボット）、ＮＰＩ−２３５０（ネレウス）、タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）Ａ、ＴＵＢ−２４５（アベンティス）、Ａ−２５９７５４（アボット）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られている）、Ｄ−６８８３８（アスタメディカ）、Ｄ−６８８３６（アスタメディカ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（ゼンタリス、Ｄ−８１８６２としても知られている）、Ａ−２８９０９９（アボット）、Ａ−３１８３１５（アボット）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても知られている）（ワイス）、Ｄ−８２３１７（ゼンタリス）、Ｄ−８２３１８（ゼンタリス）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンホスフェートナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（ナショナルヘルスリサーチインスティチュート（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ））、およびＳＳＲ−２５０４１１（サノフィ）が含まれる。
【０５５１】
患者が血栓塞栓症（例えば、脳卒中）に羅患しているか、または羅患する危険性がある場合、患者を、一以上の他の抗血栓塞栓剤をいかなる組み合わせで用いる不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物により治療することができる。抗血栓塞栓剤の例には、これらに限定されないが：血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲンアクチベーター）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス（登録商標）、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミクサバン、ＬＹ５１７７１７、またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、またはＢＩＢＲ１０４８が含まれる。
【０５５２】
＜製造に関するキット／商品＞
本明細書に記載されている治療への応用の使用に関して、製造についてのキットおよび商品も本明細書に記載されている。そのようなキットには、担体、パッケージ、または容器が含まれ得る。その容器は、バイアル、チューブ、などの容器を一以上受け入れるために区分化されており、それぞれの容器には、本明細書に記載されている方法に用いる、別々の要素の一つが含まれる。適した容器には、例えばボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成され得る。
【０５５３】
本明細書で提供されている製造の商品には、パッケージング材料が含まれる。医薬製品をパッケージするのに用いるパッケージング材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、５，０５２，５５８号および５，０３３，２５２号を参照。医薬的なパッケージング材料の例には、これらに限定されないが、ブリスター包装、ボトル、チューブ、インヘラー、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、並びにパッケージング材料で、選択された製剤、および投与と治療に関する目的の形態に適しているもののいずれもが含まれる。本明細書で提供されている化合物および組成物の一連の製剤は、Ｂｔｋ阻害により益を得るいずれの疾患、障害、もしくは症状、またはＢｔｋがメディエイターもしくは寄与因子となっている症候もしくは原因のための様々な治療にとして考えられている。
【０５５４】
例えば容器は、適宜、本明細書で開示されている、一つの組成物、または別の薬剤との組み合わせの形で、本明細書に記載されている化合物を一以上含むことができる。その容器は、適宜、無菌のアクセス口を有する（例えば容器は、静脈注射用バッグ、または皮下注射針によって穴を開けることのできるストッパーを有するバイアルとなり得る）。そのようなキットは本明細書に記載されている方法によって、適宜、識別のための説明もしくはラベル、またはその使用に関連した説明書を伴う化合物を含む。
【０５５５】
キットには、典型的に一以上の付加的な容器が含まれることができ、そのそれぞれは、本明細書に記載されている化合物を用いるために、商業的な、および使用者の見地から望まれる多様な材料（例えば、適宜濃縮された形の試薬、および／または装置など）の一以上を有する。そのような材料の非限定の例には、これらに限定されないが、内容物および／または使用説明書を載せている、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、担体、パッケージ、容器、バイアルおよび／またはチューブのラベル、並びに使用説明書を有する添付文書が含まれる。使用説明書一式も、典型的に含まれる。
【０５５６】
ラベルは容器に付す、または関連することができる。ラベルを形成する文字、数もしくは他の表示が容器それ自体に結合され、形作られ、またはエッチングされている場合に、ラベルは容器に付されることができ；ラベルが、例えば添付文書として、該容器も含まれている容器またはキャリアの中で存在する場合に、ラベルは容器に関連することができる。ラベルは、内容物が特定の治療への応用に用いられることを示すために用いることができる。ラベルはまた、例えば本明細書に記載されている方法による内容物の使用に関する指示も、示すことができる。  
【０５５７】
ある特定の態様において医薬組成物は、本明細書で提供されている化合物が含まれる、一以上の単位剤形を有することのできるパック、またはディスペンサー装置において提供され得る。パックは、例えば、金属、またはプラスチックホイルであるブリスターパックなどを含むことができる。パック、またはディスペンサー装置は、投与に関する指示が伴い得る。パック、またはディスペンサー装置には、政府機関によって示された医薬的な製造、使用、または販売を制限する内容が容器に付された、注意も伴い得て、その注意は該機関の承認により、薬剤がヒト、または獣医用の投与かという形で反映されている。そのような注意は、例えば、米国に承認されたラベル付けであり得る。処方薬または承認された製品に関して、食品医薬品局が掲載する。混合可能な医薬担体で製剤される、本明細書で提供されている化合物を含む組成物は、示した症状の治療のために、製剤され、適切な容器に入れられ、並びにラベルが付けられることもできる。
【実施例】
【０５５８】
以下の特定の、および非限定の例は、単に実例として解釈され、そしていかなる場合であっても、本開示を限定するものではない。さらなる詳述がなくても、当業者は本明細書の説明に基づき、本開示を最大限に利用することができると考えられる。本明細書で引用されている全ての出版物は、これらにより、引例としてそのまま援用されている。ＵＲＬ、またはその他の識別子、もしくアドレスに参考文献がなされている場合、そのような識別子は変わり、またインターネット上の特定の情報は現れてすぐ消えることがあり得ることは理解されているが、相当する情報はインターネットで探すことにより見つけることができることも理解されている。そこへの参照は、そのような情報の利用性および公への普及を証明する。
【０５５９】
実施例１：（Ｅ）―Ｎ−（３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド（８）の合成
【０５６０】
【化５５】
2019059758.tif 000062
【０５６１】
０℃、Ｎ２下のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（７ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢｎ２ＮＨを２時間に渡って滴下的に加えた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈する前に、撹拌を３０分続けた。層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を、水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。茶色のスラリーとしてＮ、Ｎ−ジベンジル−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１）（１２．８ｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３５５。
【０５６２】
ジオキサン（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジベンジル−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１）（７．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバマート（４．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で６時間７０℃で加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１５０ｍＬ）を導入した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を、水（１５０ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。茶色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（ジベンジルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバマート（２）（９．２ｇ、８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５２７。
【０５６３】
１００ｍＬＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（ジベンジルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバマート（２）（９．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（９．８ｇ、１７５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１８．７ｇ、３５０ｍｍｏｌ）、１００ｍＬＭｅＯＨおよび２０ｍＬＨ２Ｏを加えた。反応混合物をＮ２下で７時間５０℃で加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を１００ｍＬに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を、水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に真空内で乾燥するまで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の０−３０％酢酸エチル）によって精製し、茶色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−６−（ジベンジルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバマート（３）（４．０ｇ、４６．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４９７。
【０５６４】
８０ｍＬ乾燥ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−６−（ジベンジルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバマート（３）（４．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で０℃に冷やし、１０ｍＬ乾燥ＤＣＭ中のトリホスゲン（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を２時間に渡って滴下的に加えた。さらに１時間撹拌した後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に真空内で乾燥するまで濃縮した。茶色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（ジベンジルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニルカルバマート（４）（３．０ｇ、７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５２３。
【０５６５】
１２０ｍＬＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（ジベンジルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニルカルバマート（４）（３．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、３．０ｇＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｗｔ％）および６滴の濃ＨＣｌを加えた。反応フラスコから空気を取り除くための２回の真空／Ｈ２サイクルの後、撹拌された混合物を、水素雰囲気下で一晩６０℃で加熱した。セライト・パッドを通して反応混合物をろ過し、ろ液を真空内で乾燥するまで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０−５％のメタノール）によって精製し、白い固形物としてｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニルカルバマート（５）（１．５ｇ、７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３４３。
【０５６６】
１６ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニルカルバマート（５）（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４００ｍｇ４ÅＭＳの撹拌された混合物に、４−フェノキシフェニルボロン酸（１．０５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＯ２雰囲気下で５時間３７℃で加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。ろ液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に乾燥するまで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０−５％のメタノール）によって精製し、茶色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニルカルバマート（６）（４０４ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５１１。
【０５６７】
８ｍＬＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニルカルバマート（６）（４０４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬＴＦＡを滴下的に加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌し、次に乾燥するまで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ（０．３％のＥｔ３Ｎ）中の０−５％のメタノール）によって精製し、黄色の固形物として６−アミノ−９−（３−アミノフェニル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（７）（３２５ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４１１。
【０５６８】
３ｍＬ乾燥ＣＨ３ＣＮ中の４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン酸塩酸塩（８１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦの混合物に、Ｎ２下で０．５ｍＬの塩化オキサリルを滴下的に加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌し、次に真空内で乾燥するまで濃縮した。結果として生じた固形物を２ｍＬの乾燥したＤＣＭに溶かし、氷水浴における３ｍＬの乾燥ＤＣＭ中の６−アミノ−９−（３−アミノフェニル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（７）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１滴のＴＥＡの攪拌された溶液に移した。２時間で撹拌した後に、反応物をＭｅＯＨでクエンチした。結果として生じた混合物を乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜５％のメタノール）で前精製し、その後水（０．１％のＴＦＡ）中の１０〜９５％のアセトニトリルを使用したＧｉｌｓｏｎで、白い固形物として（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド（８）（６１  ｍｇ  ４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．５６（ｓ、１Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）および７．７１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．２５−７．０７（ｍ、５Ｈ）、６．８４−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、４．０２−３．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５２２。
【０５６９】
実施例２：
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エナミド（９）の合成
【０５７０】
【化５６】
2019059758.tif 000063
【０５７１】
実施例１に述べられているような同様の方法で、（Ｅ）―Ｎ―（３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エナミド（９）（２９ｍｇ  ２８％）を、中間体７（８０  ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル塩化物から白い固形物として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．５８（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）および７．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１１（ｍ、５Ｈ）、６．８５−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、４．２３−３．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、４Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝３０．２Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５４８．
【０５７２】
実施例３：（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブト−２−エナミド（１０）の合成
【０５７３】
【化５７】
2019059758.tif 000064
【０５７４】
実施例１に述べられているような同様の方法で、（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブト−２−エナミド（１０）（２９ｍｇ、２７％）を、中間体７（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル塩化物から白い固形物として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．０９（ｍ、５Ｈ）、６．８２−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、３．１４−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５６２。
【０５７５】
実施例４：Ｎ−（３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−アクリルアミド（１１）の合成
【０５７６】
【化５８】
2019059758.tif 000065
【０５７７】
実施例１に述べられているような同様の方法で、Ｎ−（３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−アクリルアミド（１１）（３３ｍｇ）を、中間体７および塩化アクリルからの分取ＨＰＬＣ精製の後のオフホワイト色の固形物のＴＦＡ塩として調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４４９。
【０５７８】
実施例５：（Ｅ）―Ｎ（３−（６−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド（１４）の合成
【０５７９】
【化５９】
2019059758.tif 000066
【０５８０】
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニルカルバマート（５）（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および４Ａ  ＭＳ（３００ｍｇ）の混合物に、４−クロロフェニルボロン酸（４１３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）を加えた。反応混合物をＯ２雰囲気下で３５℃で一晩加熱し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中の０〜５％のメタノール）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニルカルバマート（１２）（２３４ｍｇ、５９．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）４５３／４５５。
【０５８１】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニルカルバマート（１２）（２３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下的に加えた。濃縮する前に反応混合物を１時間室温で撹拌した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン（０．３％Ｅｔ３Ｎ）中の０−５％のメタノール）によって精製し、茶色の固形物として６−アミノ−９−（３−アミノフェニル）−７−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（１３）（１８０ｍｇ、９８．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）３５３／３５５。
【０５８２】
乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン酸塩酸塩（９４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（ＣＯＣｌ）２（０．５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を導入する前に１滴のＤＭＦを加えた。結果として生じた混合物を１時間室温で撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−アミノ−９−（３−アミノフェニル）−７−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（１３）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を導入する前に、濃縮し、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチする前に、結果として生じた溶液を２時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン（０．３％Ｅｔ３Ｎ）中の０−１０％のメタノール）によって前精製し、その後分取ＨＰＬＣ（ＲＰ、Ｃ１８、水（０．２％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）中の１０〜９５％のアセトニトリル）を行い、白い固形物として（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド（１４）（２５ｍｇ、１９．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）４６４／４６６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．５７（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、４．０１−３．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）。
【０５８３】
実施例６：（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−７−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド（１７）の合成
【０５８４】
【化６０】
2019059758.tif 000067
【０５８５】
実施例５に述べられているような同様の方法で、（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−７−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド（１７）（２６ｍｇ）を、中間体５および３−メトキシ−４−メチルフェニルボロン酸から３つの工程によって白い固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４７４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．５７（ｓ、１Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）および７．５０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、３．９７−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。
【０５８６】
実施例７：（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルブト−２−エナミド（２７）の合成
【０５８７】
【化６１】
2019059758.tif 000068
【０５８８】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の３−ニトロアニリン（１０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ）、および４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（４．４２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（１５．８ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下的に加えた。その混合物を３時間室温で撹拌し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の０〜２０％の酢酸エチル）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ニトロフェニルカルバマート（１８）を８．３ｇの黄色の固形物（４８％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２３７。
【０５８９】
０℃でのＤＭＦ（８０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０％の分散液、２．１ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ニトロフェニルカルバマート（１８）（８．３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ＣＨ３Ｉ（４．９  ｍＬ、５２．３５ｍｍｏｌ）を滴下的に加える前に、その混合物を０．５時間０℃で撹拌した。反応混合物を２時間室温で撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−ニトロフェニル）カルバミン酸塩（１９）を８．８ｇの黄色の固形物（１００％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２５３。
【０５９０】
チャコール（８８０ｍｇ）上のｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−ニトロフェニル）カルバミン酸塩（１９）（８．８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）及び１０％のパラジウム、並びにＴＨＦ−ＭｅＯＨ（８０ｍＬ／８０ｍＬ）を包含している丸底フラスコから排出し、水素で３回洗い流された。その混合物を、水素の雰囲気下で一晩激しく撹拌した。セライトのパッドによるろ過で触媒を除去し、ろ液を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニル（メチル）カルバミン酸塩（２０）を７ｇの黄色の固形物（９１％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２２３。
【０５９１】
ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニル（メチル）カルバミン酸塩（２０）（４．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジベンジル−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１）（７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（６ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。その混合物を室温に冷やし、水（２００ｍＬ）及びＥＡ（１００ｍＬ）を導入する前に溶媒を蒸発させた。有機層を分離し、ＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の０〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（ジベンジルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル（メチル）カルバミン酸塩（２１）を６．７ｇの黄色の固形物（６３％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５４１。
【０５９２】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／５０ｍＬ／３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（ジベンジルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル（メチル）カルバミン酸塩（２１）（６．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（３．４７ｇ、６２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６．６３ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で５時間５０℃で加熱した。室温に冷ました後に、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過された。ろ液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−６−（ジベンジルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル（メチル）カルバミン酸塩（２２）（６ｇ、９５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５１１。
【０５９３】
０℃、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−６−（ジベンジルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル（メチル）カルバミン酸塩（２２）（３．１ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．７５  ｍＬ、１２．１６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（７２２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間滴下的に加えた。撹拌を１時間継続した後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の０〜２０％の酢酸エチル）によって精製し、薄茶色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（ジベンジルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル（メチル）カルバミン酸塩（２３）（３ｇ、９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５３７。
【０５９４】
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（ジベンジルアミノ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル（メチル）カルバミン酸塩（２３）（３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３ｇ、２０ｗｔ％）および６滴の濃ＨＣｌを加えた。Ｈ２雰囲気下で一晩６０℃で加熱する前に、結果として生じた混合物をＨ２（２×）でパージした。その混合物を室温で冷却し、セライトパッドを通してろ過し、真空内で溶媒を除去し、淡黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル（メチル）カルバミン酸塩（２４）（１．９ｇ、９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３５７。
【０５９５】
実施例５に述べられているような同様の方法で、（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）―Ｎ−メチルブト−２−エナミド（２７）（５５ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル（メチル）カルバミン酸塩（２４）から３つの工程で白い固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）４７８／４８０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｔ、Ｊ＝１５．２と６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１−５．９０（ｍ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）２．９１（ｄ、Ｊ＝５．７  Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｓ  ６Ｈ）。
【０５９６】
実施例８：（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−７−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルブト−２−エナミド（３０）の合成
【０５９７】
【化６２】
2019059758.tif 000069
【０５９８】
実施例５に述べられているような同様の方法で、（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−７−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルブト−２−エナミド（３０）（２６ｍｇ）を、中間体２４および３−メトキシ−４−メチルフェニルボロン酸から３つの工程で白い固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４８８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１−６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．０３（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｂｒ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、６Ｈ）。
【０５９９】
実施例９：（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルブト−２−エナミド（３３）の合成
【０６００】
【化６３】
2019059758.tif 000070
【０６０１】
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル（メチル）カルバミン酸塩（２４）（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および４Ａ  ＭＳ（８００ｍｇ）の混合物に、４−フェノキシフェニルボロン酸（１．０８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３０７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）を加えた。反応混合物に、Ｏ２雰囲気下で一晩３７℃で加熱し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中の０−５％のメタノール）によって精製し、淡黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル（メチル）カルバミン酸塩（３１）（４５０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５２５。
【０６０２】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル（メチル）カルバミン酸塩（３１）（４５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下的に加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌し、その後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン（０．３％Ｅｔ３Ｎ）中の０−１０％メタノール）によって精製し、６−アミノ−９−（３−（メチルアミノ）フェニル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（３２）（３６４ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４２５。
【０６０３】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−ブト−２−エン酸塩酸塩（９５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（ＣＯＣｌ）２（０．２５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を導入する前にＤＭＦを１滴加えた。結果として生じた混合物を２時間室温で撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−アミノ−９−（３−（メチルアミノ）フェニル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（３２）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に導入する前に濃縮し、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で反応物をクエンチする前に、結果として生じた溶液を２時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン（１％Ｅｔ３Ｎ）中の０−１０％のメタノール）によって前精製し、次に分取ＨＰＬＣ（ＲＰ、Ｃ１８、水（０．２％ＮＨ３）中の１０〜９５％のアセトニトリル）を行い、白い固形物として（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルブト−２−エナミド（３３）（６０ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５３６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．２３−７．０９（ｍ、５Ｈ）、６．６５（ｄｔ、Ｊ＝１５．２、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｂｒ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）。
【０６０４】
実施例１０：（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブト−２−エナミド（３４）の合成
【０６０５】
【化６４】
2019059758.tif 000071
【０６０６】
実施例９に述べられているような同様の方法で、（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブト−２−エナミド（３４）（６７ｍｇ）を、中間体３２および（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル塩化物から白い固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５６２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．２３−７．１０（ｍ、５Ｈ）および６．７２−６．６２（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ、１Ｈ）、０．３９−０．２８（ｍ、２Ｈ）、０．２５−０．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０６０７】
実施例１１：（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブト−２−エナミド（３５）の合成
【０６０８】
【化６５】
2019059758.tif 000072
【０６０９】
実施例９に述べられているような同様の方法で（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）フェニル）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブト−２−エナミド（３５）（６１ｍｇ）を、中間体３２および（Ｅ）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル塩化物から白い固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５７６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．７４−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．００（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．３５−１．７４（ｍ，７Ｈ），１．６３−１．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０６１０】
実施例１２：（Ｅ）−Ｎ−（４−（６−アミノ−８−オキソ−７−  −（４−フェノキ苣閃苣讃菣覼裢鞼볯銈菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢钼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ菣袃裢銼裢ꢂ菣龃菣袼볯鎼볯꺁郥邈㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㔰㜹㠵琮晩㸢〲㤱㔰㜹㠵琮晩ꃂ〰〰㌷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣꺼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢讃菣궃苣讃菣뎃볯閼볯邼뷯膀볯銼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ蟩궂藩ꦡ볯醼볯躼볯隼뷯膀볯馼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯궼볯낼볯銼볯醼뷯螽胣醼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣랆跥馁苣趉臣膀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ苩膵臣龁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣龁뻥膀껦馕觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣龁뫦늶苣뒰臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣膀賨늉臣릲臣鞁臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꆃ菣ꮃ볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩ꦡ볯颼볯鎼뷯膀볯邼볯薼볯銂뻥龁胣뒼볯ꚼ볯궼뷯꾼볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯邼뷯겼볯钼볯趽볯込볯邼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꆃ菣ꮃ볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩ꦡ볯颼볯鎼뷯膀볯銼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯薽닧ꮜ볯馼볯钼뷯膀볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯袼볯颼뷯膀볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ볯芙雩閼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾臣膀迥鲿럦袐觧銂苣ꦃ苣袃臣醃菣覃苣骀臣ꚁ苣躁臣龁胣趂뛦銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣膀냦ꢁ菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ薆臣莿룧鞁胣蒻觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣龃菣閃苣讃菣袼菣膃菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅ꇥ袼볯隼볯袼볯躼볯螽胣醼볯邼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯袼볯뎼볯覼볯趽볯骽볯궼볯醼볯銼볯鎼胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꪂ苣떂菣袼볯邼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣龃菣閃苣讃菣袼菣膃菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅ꇥ袼볯隼볯袼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂菣뎃苣ꮃ裢隼裢���菣궃裢閼裢讃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯覼볯醼볯躼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯颼뷯겼볯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣뒰볯銼볯邼뷯겼볯誏臣ꖼ볯袼볯邼볯趽볯覼苣躰藥馁苣趉臣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀볯ꆼ볯隼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁臣貾胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁臣芀껦馕觧銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ苣ꮃ胣뎟닦ꢂ菣蚃菣궸臣邼裢鎼볯薼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈볯뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼裢閼裢讃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩ꦡ볯鎼볯覼볯螽苣蒻觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯閼볯薼迥螎볯芀볯ꎼ裢궼볯袼볯뎼볯覼볯趽볯骽볯궼볯醼볯閼볯醼胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢼ볯込볯薽볯ꢼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽볯込볯邼볯趽볯込볯邼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈볯뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼裢閼裢讃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩ꦡ볯鎼볯覼볯隼뷯膀볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯薽닧ꮜ볯鎼볯醼볯螽胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯袼볯躼볯钼뷯膀볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ볯芙雩隼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾臣膀迥鲿럦袐觧銂苣ꦃ苣袃臣醃菣覃苣骀臣ꚁ苣躁臣龁胣趂뛦銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣膀냦ꢁ菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ薆臣莿룧鞁胣蒻觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢隼裢袼苣馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯閃苣讃菣袼菣膃菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅ꇥ袼볯颼볯袼볯躼볯螽胣馼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯銈볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯骼뷯込뷯袼볯讼볯覼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 邼蓢膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꞁ매ꖇ볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣���覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩ꦡ볯鎼볯覼볯閼볯钼뷯膀볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꖼ볯袼볯躼볯钼뷯膀볯醼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁鋦貋臣貂臣뚺뛦ꮁ胣뺹蟧꒼볯궼볯鎼볯趽볯覼룤꺁菣ꪃ菣릂苣뎃볯醼볯邼볯螽胣鎼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣醼駦鎖믦许髧ꮁ諥袁臣芀迥鲿觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣讂觥ꮁ胣릒详銂볯芙雩馶뛧鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦ꢁ菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ薆臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ苣ꮃ胣뎟닦ꢂ菣蚃菣궸臣邼裢銼볯薼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣蒖賨늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯隼裢袼苣馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢馼볯颼볯覼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩ꦡ볯鎼볯覼볯钼볯銼뷯膀볯钼볯覼苣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯袼볯뎼볯覼볯趽볯骽볯궼볯醼볯閼볯鞼胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯薽볯ꢼ볯醼볯邼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈볯뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼裢颼裢ꪂ苣붂裢鞼볯銈菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣袼菣膃菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅ꇥ袼볯馼볯袼볯螽胣閼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣낼뷯袼볯ꢼ볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込볯袼볯螽胣銼볯鞽뷯薼볯誁苣뎁볯뒻臣莿볯ꎼ뷯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣龁럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯쎒覼臣醃菣뢂臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꞁ룤ꦙ볯邼蓢ꞁ諥놆臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀苣ꦃ苣袃菣莃菣銂胩鞁臣趂臩鞁胣龜ꧧ薆臣뚺ꫥ銂駩뮎臣膀럦蒻觨몛뷥ꦉ臣鞁臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢馼볯颼볯覼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩ꦡ볯钼볯覼볯銼뷯膀볯邼볯薼볯銂뻥龁胣겼볯銈볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯骼뷯込뷯袼볯讼볯覼볯閼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯ꮁ뿨릁苣貂臣蒁苣袂臣ꪁ郥颧臣릖돦ꞁ胣袼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯隼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꪂ苣붂裢鞼裢袼볯銈菣Ꞃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼볯銈菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢钼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ菣袃裢銼裢ꢂ菣龃菣袼볯鎼볯袼볯閼뷯螽볯銂胣궸雩鎽볯邼臣覂볯ꒁ臣ꖷ꣧讁苣붙臣몛뷥ꦉ臣鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯���裢궼볯袼볯뎼볯覼볯趽볯骽볯궼볯醼볯閼볯隼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯隼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯閼볯趽볯閼볯覼볯隼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯隼볯鎼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯閼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯袼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯隼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꪂ苣붂裢鞼裢袼볯銈菣Ꞃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼볯銈菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢钼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣袼菣膃菣覼苣龃菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ菣袃裢銼裢ꢂ菣龃菣袼볯钼볯꺁郥邈㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㔰㜹㠵琮晩㸢〲㤱㔰㜹㠵琮晩ꃂ〰〰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯ꮁ뿨릁苣貂臣蒁苣袂臣ꪁ郥颧臣릖돦ꞁ胣袼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯隼裢ꊂ菣躃裢颼裢ꪂ苣붂裢鞼裢袼볯銈菣Ꞃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼볯銈菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢钼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣袼菣膃菣覼苣龃菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ菣袃裢銼裢ꢂ菣龃菣袼볯钼볯袼볯鞼뷯螽볯銂胣궸雩鎽볯銼臣袂臣袼볯覼裢钼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣袼菣膃菣覼苣龃菣覼菣袃裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣ꦡ賥ꦉ臣覂駧蒁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁꫨ붣臣龁胣겼볯銈볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯骼뷯込뷯袼볯讼볯覼볯隼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼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