(57)【要約】      （修正有）【課題】ウイルス複製に対する、新規の小分子阻害剤、組成物、及び治療方法の提供。【解決手段】特定の置換基で構成されている式（Ｉ）の化合物、又は、薬学的に許容されるその塩、化合物を使用する方法、及び化合物を含有する医薬組成物。2019059775.tif 000330【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９８，９６１
号の利益を米国特許法§１１９（ｅ）の下、主張する。この米国仮特許出願の全体が参考
として本明細書に援用される。
【０００２】
分野
ウイルス複製に対する、新規の小分子阻害剤が開示され、このような化合物を含有する
組成物、およびこのような化合物の投与を含む治療方法もまた開示される。
【背景技術】
【０００３】
背景
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科の中のｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ  ｇｅｎｅｒａのメンバー
であるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は世界中の慢性肝疾患の主要な原因である（Ｂｏｙｅ
ｒ、Ｎ．ら、Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．、２０００年、３２巻、９８〜１１２頁）。結果的に
、現在の抗ウイルス剤研究の重要な焦点は、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染症の処置のため
の改善された方法の開発に絞られている（Ｃｉｅｓｅｋ、Ｓ．、ｖｏｎ  Ｈａｈｎ  Ｔ．
、およびＭａｎｎｓ、ＭＰ．、Ｃｌｉｎ．  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．、２０１１年、１５巻
、５９７〜６０９頁；Ｓｏｒｉａｎｏ、Ｖ．ら、Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒ．、２０１１年、６６巻、１５７３〜１６８６頁；Ｂｒｏｄｙ、Ｈ．、Ｎａ
ｔｕｒｅ  Ｏｕｔｌｏｏｋ、２０１１年、４７４巻、Ｓ１〜Ｓ７；Ｇｏｒｄｏｎ、Ｃ．  
Ｐ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１〜２０頁；Ｍａｒａｄｐ
ｏｕｒ、Ｄ．ら、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｉｃｒｏ．、２００７年、５巻、４５３〜４６
３頁）。
【０００４】
慢性ＨＣＶ感染症を有する患者のウイルス学的治癒は、慢性的に感染している患者にお
ける日々の巨大量のウイルス産生およびＨＣＶの高い自然発生変異性のために、達成する
のが困難である（Ｎｅｕｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８年、２８２巻、１０３〜
７頁；Ｆｕｋｉｍｏｔｏら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９６年、２４巻、１３５１〜４
頁；Ｄｏｍｉｎｇｏら、Ｇｅｎｅ、１９８５年、４０巻、１〜８頁；Ｍａｒｔｅｌｌら、
Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．、１９９２年、６６巻、３２２５〜９頁）。ＨＣＶは遺伝的に多様性
がありいくつかの異なる遺伝子型および多くのサブタイプとして発現するという事実はＨ
ＣＶの処置をさらに複雑化している。例えば、ＨＣＶは、現在６つの主要な遺伝子型（１
〜６と指定）、多くのサブタイプ（ａ、ｂ、ｃなどと指定）、および約１００種の異なる
株（１、２、３、などと番号付け）に分類される。ＨＣＶは世界中に分布しており、遺伝
子型１、２、および３が米国、欧州、オーストラリア、および東アジア（日本、台湾、タ
イ、および中国）において優勢である。遺伝子型４は、主として中東、エジプトおよび中
央アフリカにおいて見出される一方、遺伝子型５および６は主に南アフリカおよび東南ア
ジアでそれぞれ見出されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓ、Ｐ．ら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．、８４巻
：４５９７〜４６１０頁、２０１０年）。
【０００５】
リバビリン、ヌクレオシド類似体、およびインターフェロンアルファ（α）（ＩＦＮ）
の組合せがヒトにおける複数の遺伝子型の慢性ＨＣＶ感染症の処置のために利用されてい
る。しかし、多様な臨床反応が患者に観察され、このレジメンの毒性がその有用性を制限
してしまう。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（テラプレビルまたはボセプレビル）をリバビリ
ンおよびＩＦＮレジメンに追加すると、処置後１２週間のウイルス学的反応（ＳＶＲ１２
）速度が実質的に向上する。しかし、このレジメンは現在遺伝子型１患者だけに認可され
ており、毒性および他の副作用は残存する。
【０００６】
ＨＣＶ感染症の複数の遺伝子型を処置する直接作用型抗ウイルス剤の使用は、異なる遺
伝子型に対する抗ウイルス剤の可変の活性により困難であることが証明された。ＨＣＶプ
ロテアーゼ阻害剤は、多くの場合、遺伝子型１と比較して、ＨＣＶ遺伝子型２および３に
対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性が劣っている（例えば、Ｓｕｍｍａ、Ｖ．ら、Ａｎｔｉｍｉ
ｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０１２年、５６
巻、４１６１〜４１６７頁；Ｇｏｔｔｗｅｉｎ、Ｊ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ
ｇｙ、２０１１年、１４１巻、１０６７〜１０７９頁の表１を参照されたい）。同様に、
臨床効力もまたＨＣＶ遺伝子型全体にわたり極めて可変であることが証明されてきた。例
えば、ＨＣＶ遺伝子型１および２に対して極めて有効な治療法が、遺伝子型３に対しては
臨床効力が限定されるか、または臨床効力がないこともある。（Ｍｏｒｅｎｏ、Ｃ．ら、
Ｐｏｓｔｅｒ  ８９５、６１ｓｔ  ＡＡＳＬＤ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、
ＵＳＡ、１０月２９日〜１１月２日、２０１０年；Ｇｒａｈａｍ、Ｆ．ら、Ｇａｓｔｒｏ
ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１１年、１４１巻、８８１〜８８９頁；Ｆｏｓｔｅｒ、Ｇ．
Ｒ．ら、ＥＡＳＬ  ４５ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、４月１４日〜１８日、２
０１０年、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ）ある場合には、抗ウイルス剤は遺伝子型１に
対して良好な臨床効力を有するが、遺伝子型２および３に対してはより低く、さらに様々
な臨床効力を有する。（Ｒｅｉｓｅｒ、Ｍ．ら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００５年、４
１巻、８３２〜８３５頁）遺伝子型３の患者におけるより低い効力を克服するためには、
実質的により高い用量の抗ウイルス剤が、大幅なウイルス量の減少を達成するために必要
とされ得る（Ｆｒａｓｅｒ、ＩＰら、Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃４８、ＨＥＰ  ＤＡＲＴ  ２
０１１年、Ｋｏｌｏａ、ＨＩ、２０１１年１２月）。
【０００７】
ウイルス抵抗性にあまり影響を受けない抗ウイルス剤もまた必要とされる。例えば、Ｈ
ＣＶプロテアーゼの１５５位および１６８位における耐性変異は多くの場合、ＨＣＶプロ
テアーゼ阻害剤の抗ウイルス効力の大幅な低減を引き起こす（Ｍａｎｉ、Ｎ．  Ａｎｎ  
Ｆｏｒｕｍ  Ｃｏｌｌａｂ  ＨＩＶ  Ｒｅｓ．、２０１２年、１４巻、１〜８頁；Ｒｏｍ
ａｎｏ、ＫＰら、ＰＮＡＳ、２０１０年、１０７巻、２０９８６〜２０９９１頁；Ｌｅｎ
ｚ  Ｏ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ
ｙ、２０１０年、５４巻、１８７８〜１８８７頁）。
【０００８】
現在のＨＣＶ治療法の制限を考慮すると、さらに有効な抗ＨＣＶ治療法を開発する必要
性が存在する。複数のＨＣＶ遺伝子型およびサブタイプに対して有効な治療法を提供する
こともまた有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂｏｙｅｒ、Ｎ．ら、Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．、２０００年、３２巻、９８〜１１２頁
【非特許文献２】Ｃｉｅｓｅｋ、Ｓ．、ｖｏｎ  Ｈａｈｎ  Ｔ．、およびＭａｎｎｓ、ＭＰ．、Ｃｌｉｎ．  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．、２０１１年、１５巻、５９７〜６０９頁
【非特許文献３】Ｓｏｒｉａｎｏ、Ｖ．ら、Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２０１１年、６６巻、１５７３〜１６８６頁
【非特許文献４】Ｂｒｏｄｙ、Ｈ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｏｕｔｌｏｏｋ、２０１１年、４７４巻、Ｓ１〜Ｓ７
【非特許文献５】Ｇｏｒｄｏｎ、Ｃ．  Ｐ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１〜２０頁
【非特許文献６】Ｍａｒａｄｐｏｕｒ、Ｄ．ら、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｉｃｒｏ．、２００７年、５巻、４５３〜４６３頁
【非特許文献７】Ｎｅｕｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８年、２８２巻、１０３〜７頁
【非特許文献８】Ｆｕｋｉｍｏｔｏら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９６年、２４巻、１３５１〜４頁
【非特許文献９】Ｄｏｍｉｎｇｏら、Ｇｅｎｅ、１９８５年、４０巻、１〜８頁
【非特許文献１０】Ｍａｒｔｅｌｌら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．、１９９２年、６６巻、３２２５〜９頁
【非特許文献１１】Ｓｉｍｍｏｎｄｓ、Ｐ．ら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．、８４巻：４５９７〜４６１０頁、２０１０年
【非特許文献１２】Ｓｕｍｍａ、Ｖ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０１２年、５６巻、４１６１〜４１６７頁
【非特許文献１３】Ｇｏｔｔｗｅｉｎ、Ｊ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１１年、１４１巻、１０６７〜１０７９頁
【非特許文献１４】Ｍｏｒｅｎｏ、Ｃ．ら、Ｐｏｓｔｅｒ  ８９５、６１ｓｔ  ＡＡＳＬＤ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ、１０月２９日〜１１月２日、２０１０年
【非特許文献１５】Ｇｒａｈａｍ、Ｆ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１１年、１４１巻、８８１〜８８９頁
【非特許文献１６】Ｆｏｓｔｅｒ、Ｇ．Ｒ．ら、ＥＡＳＬ  ４５ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、４月１４日〜１８日、２０１０年、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ
【非特許文献１７】Ｆｒａｓｅｒ、ＩＰら、Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃４８、ＨＥＰ  ＤＡＲＴ  ２０１１年、Ｋｏｌｏａ、ＨＩ、２０１１年１２月
【非特許文献１８】Ｍａｎｉ、Ｎ．  Ａｎｎ  Ｆｏｒｕｍ  Ｃｏｌｌａｂ  ＨＩＶ  Ｒｅｓ．、２０１２年、１４巻、１〜８頁；Ｒｏｍａｎｏ、ＫＰら、ＰＮＡＳ、２０１０年、１０７巻、２０９８６〜２０９９１頁
【非特許文献１９】Ｌｅｎｚ  Ｏ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０１０年、５４巻、１８７８〜１８８７頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
概要
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼを阻害する新規化合物が開示される。
ある特定の実施形態では、開示された化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスの複数の遺伝子型を阻
害する。これらの化合物は、ＨＣＶ感染症および関連する症状の処置に有用である。
【００１１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019059775.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩が提供される。ある特定の実施形態では、
【化２】
2019059775.tif 000003
は、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、またはＴ６であり、
Ｌは、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、Ｌ１０、Ｌ１１または
Ｌ１２であり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２
−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｓ−、＝Ｎ−Ｏ−または結合であり、
Ｍは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１６）−であり、
Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６またはＱ７であり、
Ｅは、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、またはＥ６であり、
【化３】
2019059775.tif 000004
は、ヘテロアリールまたは複素環式基であり、
【化４】
2019059775.tif 000005
は、１〜４個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）−、または直接
結合であり、
Ｇは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｚ２、テトラゾリル、−ＣＯＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ１６
）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ１６）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）２であり、
Ｔ１は、２個の隣接する炭素を介してＪおよびＭに結合しているＣ５〜Ｃ１２スピロ二環
式カルボシクレンであり、前記スピロ二環式カルボシクレンは、１〜４個のＺ１基で、任
意選択で置換されており、
Ｔ２は、２個の隣接する炭素を介してＪおよびＭに結合しているＣ５〜Ｃ１２縮合二環式
カルボシクレンであり、前記縮合二環式カルボシクレンは、１〜４個のＺ１基で、任意選
択で置換されており、
Ｔ３は、２個の隣接する炭素を介してＪおよびＭに結合しているＣ５〜Ｃ１２架橋二環式
カルボシクレンであり、前記架橋二環式カルボシクレンは１〜４個のＺ１基で、任意選択
で置換されており、
Ｔ４は、２個の隣接する原子を介してＪおよびＭに結合しているＣ５〜Ｃ１２スピロ二環
式ヘテロシクレンであり、前記スピロ二環式ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ１基で、任
意選択で置換されており、
Ｔ５は、２個の隣接する原子を介してＪおよびＭに結合しているＣ５〜Ｃ１２縮合二環式
ヘテロシクレンであり，前記縮合二環式ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ１基で、任意選
択で置換されており、
Ｔ６は、２個の隣接する原子を介してＪおよびＭに結合しているＣ５〜Ｃ１２架橋二環式
ヘテロシクレンであり、前記架橋二環式ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ１基で、任意選
択で置換されており、
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、前記Ｃ１〜Ｃ８ア
ルキレンまたは前記Ｃ２〜Ｃ８アルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で置換されてお
り、
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、前記Ｃ１〜Ｃ８ア
ルキレンまたは前記Ｃ２〜Ｃ８アルケニレンは、１〜４個のＺ３基で置換されており、前
記Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で、
任意選択で置換されており、
Ｌ４は、一緒になってスピロＣ３〜Ｃ８カルボシクリル基を形成する２個のジェミナルの
Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニ
レンであり、Ｌ４は１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ５は、一緒になってスピロ４〜８員のヘテロシクリル基を形成する２個のジェミナルの
Ｚ１基で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、Ｌ
５は、１〜４個の追加のＺ１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ６は２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、
Ｌ７は２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘ
テロアルキレンまたはヘテロアルケニレンの炭素原子は、１〜４個のハロゲン原子で置換
されており、
Ｌ８は２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘ
テロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のＺ３基で置換されており、前記
ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で、任意選択で
置換されており、
Ｌ９は、一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ８カルボシクリルを形成する２個のジェミナルの
Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘ
テロアルケニレンであり、前記Ｌ９は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されており
、
Ｌ１０は、一緒になって、スピロ４〜８員のヘテロシクリル基を形成する２個のジェミナ
ルのＺ１基で置換されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケ
ニレンであり、Ｌ１０は、１〜４個の追加のＺ１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ１１は、Ｌ１１Ａ−Ｌ１１Ｂ−Ｌ１１Ｃであり、Ｌ１１ＡおよびＬ１１Ｃは、それぞれ
独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレ
ンまたは結合から選択され、Ｌ１１Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘ
テロ原子を含有する３〜６員の飽和または不飽和の環であり、Ｌ１１ＡおよびＬ１１Ｃは
、２個の異なる環原子においてＬ１１Ｂに接続し、Ｌ１１は、１〜４個のＺ１基で、任意
選択で置換されており、
Ｌ１２は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８アルキニレンであ
り、
Ｑ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルであり、Ｑ１がＨでない場
合、前記Ｑ１は、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ６〜Ｃ１０アリー
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＣＮ
、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＲ６ＳＯ
２Ｚ２、−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣＯＯＲ１６、−ＮＨＣＯＺ２、−ＮＨＣＯＮ
ＨＲ１６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−ＣＯＮ（Ｒ６）２から独立して選択
される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されており、
Ｑ２は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０スピロ二環式カル
ボシクリルであり、
Ｑ３は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０縮合二環式カルボ
シクリルであり、
Ｑ４は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０架橋二環式カルボ
シクリルであり、
Ｑ５は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシク
リルであり、Ｑ５は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されており、
Ｑ６は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜
６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルであり、Ｑ６は、１個のオキソ
基で置換されており、そして、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ６〜
Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコ
キシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＲ６ＳＯ２Ｚ２、−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣＯＯＲ１
６、−ＮＨＣＯＺ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ１６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−
ＣＯＮ（Ｒ６）２から独立して選択される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されてお
り、
Ｑ７は、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルから選択され、Ｑ７は、４〜８個のＦ原子で置換され
ており、Ｑ７の各炭素は、０〜２個のＦ原子で置換されており、
Ｅ１はＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｅ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｅ３はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｅ４はＣ２〜Ｃ６ハロアルケニルであり、
Ｅ５はＣ３〜Ｃ６カルボシクリルであり、
Ｅ６は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＦ２Ｈで置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｗは、独立して、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６またはＷ７であり、
Ｗ１は、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＲ
６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ
）Ｒ６、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜
Ｃ８カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ
６）２、−ＮＲ６（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ）、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨ
ＣＯＮＨＲ６、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテ
ロシクリルまたは−Ｏ（４〜１０員のヘテロシクリル）であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、
または４〜１０員のヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｃ基で、任意選択で置換されてお
り、
Ｗ２は、５〜１４員のヘテロアリールまたはＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されているＣ１
〜Ｃ６アルコキシであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、１〜４個のＺ１ｃ基で
置換されており、
Ｗ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１
〜Ｃ６ハロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、または５〜１４員のヘテロアリール
で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、前記アリール、カルボシクリル、アルキ
ル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１〜４個のＺ１基で、任
意選択で置換されており、
Ｗ４は−ＳＦ５であり、
Ｗ５は、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）ＯＲ２２であり、Ｒ２２は、１〜４個のＺ１基で、
任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４
〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｗ６は、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１６Ｒ２２であり、Ｒ２２は、１〜４個のＺ１
基で、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールま
たは４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｗ７は、−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）であり、前記−Ｏ（５〜１４員のヘテロア
リール）は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されており、前記−Ｏ（５〜１４員の
ヘテロアリール）の２個の隣接する置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立
して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環式環を形成してもよく、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、前記Ｃ６〜Ｃ１０
アリールまたはＣ１〜Ｃ６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ア
リール、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロ
シクリル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ
Ｈ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル）２、−ＮＨＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から独立して選択される１〜４個の置換基で、任意
選択で置換されており、前記４〜１０員のヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｃ基で、任
意選択で置換されており、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ
３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルであり、Ｒ１６の前記Ｃ
１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシ
クリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロ
シクリルは、１〜４個のＺ１ｃ基で、任意選択で置換されており、
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケ
ニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシ
クリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員の
ヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルから選択され、Ｒ１７もしくはＲ１８
の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール
もしくはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｃ基で、任意選択で置換されているか、また
はＲ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員のヘテロ
シクリル基を形成し、前記４〜７員のヘテロシクリル基は、１〜４個のＺ１ｃ基で、任意
選択で置換されており、
各Ｚ１は、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル
、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜
１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−
ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１６、−ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７
Ｒ１８、−ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１
７Ｒ１８であり、Ｚ１の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二環
式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１
ａ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ１ａは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニ
ル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８ハロア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシク
リル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−
ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１６
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７
Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１６、−ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ
）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６または−Ｓ（Ｏ
）２ＮＲ１７Ｒ１８であり、Ｚ１ａの前記アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二
環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ
１ｃ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ１ｃは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシク
リル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリ
ール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜
Ｃ８アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキ
ル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８アルキ
ル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル
）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリルオキシ、−Ｓ（Ｃ
１〜Ｃ８アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２であり、Ｚ１ｃの前
記アルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクリルまたはシクロアルコキシポーションは、１〜４個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで、任意
選択で置換されており、
各Ｚ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二
環式カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員
のヘテロシクリル、−ＮＲ１７Ｒ１８または−ＯＲ１６であり、Ｚ２の任意のアルキル、
カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリ
ルポーションは、１〜４個のＺ２ａ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ２ａは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アル
キニル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８ハ
ロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロ
シクリル、−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）アリール、−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）ヘテロア
リール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ
、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
コキシ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であ
り、Ｚ２ａの任意のアルキル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、二環式
カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、１〜４
個のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ３は、独立して、オキソ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ
８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ６
〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６または−ＳＯ２Ｒ１６であり、Ｚ３の任意
のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシ
クリルポーションは、１〜４個のハロゲンで、任意選択で置換されている。
【００１２】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物
【化５】
2019059775.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩が提供される。ある特定の実施形態では、式ＩＩの化合
物において、
Ｌは、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、Ｌ１０、Ｌ１１または
Ｌ１２であり、
Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６またはＱ７であり、
Ｅは、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、またはＥ６であり、
Ｊは−ＣＨ２−または−ＣＦ２−であり、
【化６】
2019059775.tif 000007
は、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６、Ｕ７またはＵ８であり、
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、前記Ｃ１〜Ｃ８ア
ルキレンまたは前記Ｃ２〜Ｃ８アルケニレンは１〜４個のハロゲン原子で置換されており
、
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、前記Ｃ１〜Ｃ８ア
ルキレンまたは前記Ｃ２〜Ｃ８アルケニレンは、１〜４個のＺ３基で置換されており、前
記Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で、
任意選択で置換されており、
Ｌ４は、一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ８カルボシクリル基を形成する２個のジェミナル
のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケ
ニレンであり、Ｌ４は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ５は、一緒になって、スピロ４〜８員のヘテロシクリル基を形成する２個のジェミナル
のＺ１基で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、
Ｌ５は、１〜４個の追加のＺ１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ６は、２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、
Ｌ７は、２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記
ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンの炭素原子は、１〜４個のハロゲン原子で置
換されており、
Ｌ８は、２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記
ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のＺ３基で置換されており、前
記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で、任意選択
で置換されており、
Ｌ９は、一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ８カルボシクリル基を形成する２個のジェミナル
のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員の
ヘテロアルケニレンであり、前記Ｌ９は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されてお
り、
Ｌ１０は、一緒になって、スピロ４〜８員のヘテロシクリル基を形成する２個のジェミナ
ルのＺ１基で置換されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケ
ニレンであり、Ｌ１０は、１〜４個の追加のＺ１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ１１は、Ｌ１１Ａ−Ｌ１１Ｂ−Ｌ１１Ｃであり、Ｌ１１ＡおよびＬ１１Ｃは、それぞれ
独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレ
ンまたは結合から選択され、Ｌ１１Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘ
テロ原子を含有する３〜６員の飽和または不飽和の環であり、Ｌ１１ＡおよびＬ１１Ｃは
、２個の異なる環原子においてＬ１１Ｂに接続しており、Ｌ１１は１〜４個のＺ１基で、
任意選択で置換されており、
Ｌ１２は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８アルキニレンであ
り、
Ｑ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルであり、Ｑ１がＨでない場
合、前記Ｑ１は、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ６〜Ｃ１０アリー
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＣＮ
、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＲ６ＳＯ
２Ｚ２、−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣＯＯＲ１６、−ＮＨＣＯＺ２、−ＮＨＣＯＮ
ＨＲ１６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−ＣＯＮ（Ｒ６）２から独立して選択
される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されており、
Ｑ２は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０スピロ二環式カル
ボシクリルであり、
Ｑ３は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０縮合二環式カルボ
シクリルであり、
Ｑ４は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０架橋二環式カルボ
シクリルであり、
Ｑ５は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシク
リルであり、Ｑ５は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されており、
Ｑ６は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜
６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルから選択され、Ｑ６は、１個の
オキソ基で置換され、そして、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ６〜
Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコ
キシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＲ６ＳＯ２Ｚ２、−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣＯＯＲ１
６、−ＮＨＣＯＺ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ１６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−
ＣＯＮ（Ｒ６）２から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており、
Ｑ７はＣ３〜Ｃ８カルボシクリルであり、Ｑ７は、４〜８個のＦ原子で置換されており、
Ｑ７の各炭素は、０〜２個のＦ原子で置換されており、
Ｅ１はＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｅ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｅ３はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｅ４はＣ２〜Ｃ６ハロアルケニルであり、
Ｅ５はＣ３〜Ｃ６カルボシクリルであり、
Ｅ６は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＦ２Ｈで置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｕ１は、
【化７】
2019059775.tif 000008
であり、各Ｕ１は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ２は、
【化８】
2019059775.tif 000009
であり、各Ｕ２は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ３は、
【化９】
2019059775.tif 000010
であり、各Ｕ３は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ４は、
【化１０】
2019059775.tif 000011
であり、各Ｕ４は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ５は、
【化１１】
2019059775.tif 000012
であり、各Ｕ５は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ６は、
【化１２】
2019059775.tif 000013
であり、各Ｕ６は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ７は、
【化１３】
2019059775.tif 000014
であり、各Ｕ７は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ８は、
【化１４】
2019059775.tif 000015
であり、各Ｕ８は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
各Ｗは、独立して、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６またはＷ７であり、
各Ｗ１は、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ
Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（
Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３
〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（
Ｒ６）２、−ＮＲ６（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシ）、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−Ｎ
ＨＣＯＮＨＲ６、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘ
テロシクリルまたは−Ｏ（４〜１０員のヘテロシクリル）であり、前記Ｗ１アルキル、カ
ルボシクリル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロア
リール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｃ基で、任意選択で置換されており、
各Ｗ２は、５〜１４員のヘテロアリールまたはＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されているＣ
１〜Ｃ６アルコキシであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、１〜４個のＺ１ｃ基
で置換されており、
各Ｗ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６ハロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、または５〜１４員のヘテロアリー
ルで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、前記アリール、カルボシクリル、アル
キル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１〜４個のＺ１基で、
任意選択で置換されており、
各Ｗ４は−ＳＦ５であり、
各Ｗ５は−Ｏ（Ｃ２−Ｃ６アルキル）ＯＲ２２であり、Ｒ２２は、１〜４個のＺ１基で、
任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４
〜１０員のヘテロシクリルであり、
各Ｗ６は、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ６アルキル）ＮＲ１６Ｒ２２であり、Ｒ２２は、１〜４個のＺ
１基で、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール
または４〜１０員のヘテロシクリルであり、
各Ｗ７は、−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）であり、前記−Ｏ（５〜１４員のヘテロ
アリール）は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されており、前記−Ｏ（５〜１４員
のヘテロアリール）の２個の隣接する置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独
立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環式環を形成してもよく、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され
、前記アリールまたはアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ア
リール、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロ
シクリル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ
Ｈ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル）２、−ＮＨＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から独立して選択される１〜４個の置換基で、任意
選択で置換されており、
前記４〜１０員のヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｃ基で、任意選択で置換されており
、
各Ｒ１６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ア
ルキニル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ１
０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルから選択さ
れ、Ｒ１６の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘ
テロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｃ基で、任意選択で置換されてお
り、
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケ
ニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシ
クリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員の
ヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルから選択され、Ｒ１７もしくはＲ１８
の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリー
ルもしくはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｃ基で、任意選択で置換されているか、ま
たはＲ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員のヘテ
ロシクリル基を形成し、前記４〜７員のヘテロシクリル基は、１〜４個のＺ１ｃ基で、任
意選択で置換されており、
各Ｚ１は、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル
、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜
１０員のヘテロシクリル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｎ
Ｒ１６Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１６、−ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ
１８、−ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７
Ｒ１８から選択され、Ｚ１の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル
、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜４個
のＺ１ａ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ１ａは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニ
ル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８ハロア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシク
リル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−
ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１６
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７
Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１６、−ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ
）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６または−Ｓ（Ｏ
）２ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、Ｚ１ａの任意のアルケニル、アルキニル、カルボシク
リル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜
４個のＺ１ｃ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ１ｃは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシク
リル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリ
ール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜
Ｃ８アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキ
ル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８アルキ
ル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル
）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリルオキシ、−Ｓ（Ｃ
１〜Ｃ８アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２から選択され、Ｚ１
ｃの任意のアルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリルまたはシクロアルコキシポーションは、１〜４個のハロゲン原子、Ｃ
１〜Ｃ６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ
で、任意選択で置換されており、
各Ｚ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二
環式カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員
のヘテロシクリル、−ＮＲ１７Ｒ１８または−ＯＲ１６から選択され、Ｚ２の任意のアル
キル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ
シクリルポーションは、１〜４個のＺ２ａ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ２ａは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アル
キニル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８ハ
ロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロ
シクリル、−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）アリール、−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）ヘテロア
リール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ
、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
コキシ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から
選択され、Ｚ２ａの任意のアルキル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、
二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、
１〜４個のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ３は、独立して、オキソ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ
８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ６
〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６または−ＳＯ２Ｒ１６から選択され、Ｚ３
の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘ
テロシクリルポーションは、１〜４個のハロゲンで、任意選択で置換されている。
【００１３】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１５】
2019059775.tif 000016
または薬学的に許容されるその塩が提供される。ある特定の実施形態では、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アル
キレンまたは前記Ｃ２〜Ｃ８アルケニレンは、１個または複数のＲ２５で、任意選択で置
換されており、各Ｒ２５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロ
アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、３〜６員のヘテロアルキル、−ＯＨ、または−Ｏ
−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはオキソから選択されるか、
Ｑは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、４〜８員のヘテロシクリル、またはＣ３〜Ｃ８カルボシ
クリルであり、
Ｅは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルであり、
Ｅは、またはそれ超のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
Ｊは、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−であり、
【化１６】
2019059775.tif 000017
は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されている二環式または三環式のヘテロアリール
またはヘテロシクリルであり、
各Ｗは、独立して、ハロゲン、−ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、また
はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｚ２ａは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００１４】
一実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
一実施形態は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感
染症）の処置を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）におい
て行う方法を提供する。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、また
は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００１６】
一実施形態は、ＨＣＶウイルスの増殖の阻害、ＨＣＶの処置またはＨＣＶの症状の開始
の遅延を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において行う
方法を提供する。本方法は、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容
されるその塩を患者に投与することを含む。
【００１７】
一実施形態は、薬物療法における使用のため（例えば、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイ
ルス感染症、例えばＨＣＶウイルス感染症などの処置、またはＨＣＶウイルスの増殖の処
置もしくはＨＣＶ症状の開始の遅延における使用であって、それを必要とする患者（例え
ば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）における使用のため）の、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩ
Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１８】
一実施形態は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感
染症）もしくはＨＣＶウイルスの増殖の処置またはＨＣＶ症状の開始の遅延を、それを必
要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において行うための医薬の製造に
おける使用のための、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容される
その塩を提供する。
【００１９】
一実施形態は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス、ＨＣＶウイルスの増殖の予防的も
しくは治療的処置における使用のための、またはＨＣＶ症状の開始を遅延させる治療的処
置における使用のための、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容さ
れるその塩を提供する。
【００２０】
一実施形態は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感
染症）の予防的または治療的処置における使用のための、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの
化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２１】
一実施形態は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感
染症）に対する医薬であって、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト
など）におけるＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症に対する医薬の製造のための、
式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供す
る。一実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物またはその塩を調製するのに有
用である、本明細書で開示されている方法および中間体を提供する。
【００２２】
他の実施形態、目的、特徴および利点は、以下に続く実施形態の詳細な説明に記述され
、部分的には特許請求された発明の記載から明らかとなるか、またはその実践により学習
され得る。これらの目的および利点は、本明細書の記載された説明および特許請求の範囲
において特に指摘されているプロセスおよび組成物により実現化および達成されることに
なる。前述の本発明の概要は、本明細書で開示されている実施形態のいくつかの簡潔かつ
全般的な概要とみなされるという理解の下に作成されたものであり、読者の利益および利
便性のためだけに提供されるものであり、合法的に権利を与えられる添付の特許請求の範
囲の均等物の範囲、または領域を、どんな方法であっても制限することを意図するもので
はない。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
詳細な説明
本発明は様々な形態で実施形態化することが可能であるが、いくつかの実施形態の以下
の記載は、本発明の開示は特許請求された主題の例証とみなされるべきであり、添付の特
許請求の範囲を例示した特定の実施形態に制限されることを意図するものではないという
理解の下に作成されている。本開示全体にわたり使用されている表題は、単に便宜上提供
されるもので、特許請求の範囲を制限すると決して解釈されるべきではない。いずれの表
題下で例示された実施形態も、他のいずれかの表題下で例示された実施形態と組み合わせ
ることができる。
【００２４】
略語
以下の略語は、明細書全体にわたり使用され、以下の意味を有する。
【表Ａ−１】
2019059775.tif 000018
【表Ａ−２】
2019059775.tif 000019
【表Ａ−３】
2019059775.tif 000020
【表Ａ−４】
2019059775.tif 000021
【００２５】
定義
別途述べられていない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用する場合、以下の
意味を有することを意図する。
【００２６】
環式基（例えばシクロアルキル、炭素環、二環式カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘ
テロシクリル）が数または数の範囲により制限される場合、この数は、任意のヘテロ原子
も含めた環式基を構成している原子の数を指す。したがって、例えば、４〜８員のヘテロ
シクリル基は、４、５、６、７または８個の環原子を有する。
【００２７】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、例えば、（ｓｐ２）炭素−（ｓｐ
２）炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビルを指す。例えば、アルケニ
ル基は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）、または２〜６個の炭
素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基
の例として、これらに限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）および
アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられる。
【００２８】
「アルケニレン」は、親アルケンの同じまたは異なる２個の炭素原子から２個の水素原
子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有するアルケンを指す。
例示的アルケニレンラジカルとして、これらに限定されないが、１，２−エテニレン（−
ＣＨ＝ＣＨ−）またはプロパ−１−エニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。
【００２９】
「アルコキシ」は、ＲＯ−（式中、Ｒは本明細書中で定義されたようなアルキルである
）である。アルコキシ基の非限定的例として、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙
げられる。
【００３０】
「アルキル」は、飽和した、直鎖または分枝鎖のヒドロカルビルラジカルを指す。例え
ば、アルキル基は、１〜８個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）または１
〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または１〜４個の炭素原子を有す
ることができる。アルキル基の例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。
【００３１】
「アルキレン」は、親アルカンの同じまたは異なる２個の炭素原子から２個の水素原子
を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有するアルキルを指す。ア
ルキレンラジカルの例として、これらに限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチ
レン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびブチレン（−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。
【００３２】
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和の部位、例えば、（ｓｐ）炭素−（ｓｐ）
炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。例えば、アルキニル基は、２〜
８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）または２〜６個の炭素原子（すなわ
ち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。アルキニル基の例として、これらに
限定されないが、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）
基が挙げられる。
【００３３】
「アルキニレン」は、親アルキンの同じまたは異なる２個の炭素原子から２個の水素原
子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有するアルキニルを指す
。典型的なアルキニレンラジカルとして、これらに限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡
Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および１−ペンチニレン（−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が挙げられる。
【００３４】
「アリール」は、環の少なくとも１つが芳香族である、全炭素芳香族単環または全炭素
多重縮合環系（例えば、縮合した多環式環系）を指す。例えば、アリール基は、６〜２０
個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有することができ
る。上で定義されたような多重縮合環系の結合点は、環の芳香族または炭素環部分を含め
た、環系の任意の位置にあり得ることを理解されたい。アリール基の例として、これらに
限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げら
れる。
【００３５】
「アリーレン」は、親アリールの異なる２個の炭素原子から２個の水素原子を除去する
ことによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、本明細書中で定義されたよう
なアリールを指す。典型的なアリーレンラジカルとして、これらに限定されないが、フェ
ニレン、例えば、
【化１７】
2019059775.tif 000022
およびナフチレン、例えば、
【化１８】
2019059775.tif 000023
が挙げられる。
【００３６】
「二環式カルボシクリル」は、環炭素を介して結合している、５〜１４員の飽和または
部分的に不飽和の二環式の縮合環、架橋環、またはスピロ環炭化水素を指す。スピロ二環
式の炭素環では、２つの環は、単一の共通の炭素原子を共有している。縮合二環式炭素環
では、２つの環は２個の共通かつ隣接する炭素原子を共有している。架橋二環式の炭素環
では、２つの環は、３つまたはそれより多くの共通でありかつ隣接しない炭素原子を共有
している。二環式カルボシクリル基の例として、これらに限定されないが、二環式スピロ
カルボシクリル基
【化１９】
2019059775.tif 000024
縮合二環式カルボシクリル基
【化２０】
2019059775.tif 000025
ならびに架橋二環式カルボシクリル基
【化２１】
2019059775.tif 000026
が挙げられる。
【００３７】
「二環式カルボシクレン（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｎｅ）」は、親の二環式カルボシクリ
ルの同じまたは異なる２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することで誘導される２
つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたような二環式のカルボシクリルを指す。
二環式カルボシクレン基の例として、これらに限定されないが、スピロ二環式のカルボシ
クレン基
【化２２】
2019059775.tif 000027
縮合二環式カルボシクレン基
【化２３】
2019059775.tif 000028
ならびに架橋二環式カルボシクレン基
【化２４】
2019059775.tif 000029
が挙げられる。
【００３８】
「二環式カルボシクリルオキシ」は、ＲＯ−（式中、Ｒは、本明細書中で定義されたよ
うな二環式カルボシクリルである）である。
【００３９】
「カルボシクリル」（または「炭素環」）は、環炭素を介して結合している、１つの飽
和または部分的に不飽和の環構造を含有するヒドロカルビル基を指す。様々な実施形態で
は、カルボシクリルは、飽和または部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ１２環式部分を指し、この
例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロ
ヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００４０】
「カルボシクリレン」は、親カルボシクリルの同じまたは異なる２個の炭素原子から２
個の水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、本明
細書中で定義されたようなカルボシクリルを指す。カルボシクレンの例として、これらに
限定されないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよびシクロヘ
キシレンが挙げられる。
【００４１】
「カルボシクリルアルキル」は、アルキル基に結合している１つの飽和または部分的に
不飽和の環構造を含有するヒドロカルビル基を指し、これは環炭素またはアルキル炭素を
介して結合する。様々な実施形態では、カルボシクリルアルキルは、飽和または部分的に
不飽和のＣｒ〜Ｃ１２カルボシクリルアルキル部分を指し、この例として、シクロプロピ
ルアルキル、シクロブチルアルキル、シクロプロピルエチル、およびシクロプロピルプロ
ピルが挙げられる。
【００４２】
「カルボシクリルアルキレン」は、親シクロアルキルアルキルの同じまたは異なる２個
の炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中
心を有する、本明細書中で定義されたような、カルボシクリルアルキルを指す。シクロア
ルキレンの例として、これらに限定されないが、シクロプロピルメチレンおよびシクロプ
ロピルメチレンが挙げられる。
【００４３】
「シクロアルキル」は、環炭素を介して結合している１つの飽和した環構造を含有する
ヒドロカルビル基を指す。様々な実施形態では、シクロアルキルは、飽和Ｃ３〜Ｃ１２環
式部分を指し、これらの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００４４】
「シクロアルコキシ」はＲＯ−（式中、Ｒは本明細書中で定義されたようなシクロアル
キルである）である。
【００４５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、フルオロ（−
Ｆ）またはヨード（−Ｉ）を指す。
【００４６】
「ハロアルケニル」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている、本明細書中
で定義されたようなアルケニル基を指す。
【００４７】
「ハロアルコキシ」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている、本明細書中
で定義されたようなアルコキシを指す。
【００４８】
「ハロアルキル」は、アルキル基の１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置き換
えられているアルキル基を指す。ハロアルキル基の例として、これらに限定されないが、
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２および−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【００４９】
「ハロアルキレン」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている、本明細書中
で定義されたようなアルキレン基を指す。
【００５０】
「ヘテロアルキル」は、１個または複数の炭素原子が酸素、硫黄、または窒素原子で置
き換えられている、本明細書中で定義されたようなアルキル基を指す。
【００５１】
「ヘテロアルキレン」は、１個または複数の炭素原子が、酸素、硫黄、または窒素原子
で置き換えられている、本明細書中で定義されたようなアルキレン基を指す。
【００５２】
「ヘテロアルケニル」は、１個または複数の炭素原子が、酸素、硫黄、または窒素原子
で置き換えられている、本明細書中で定義されたようなアルケニル基を指す。
【００５３】
「ヘテロアルケニレン」は、親ヘテロアルケニル基の同じまたは異なる２個の原子から
２個の水素原子を除去することによって誘導される、２つの一価ラジカル中心を有する、
上で定義されたようなヘテロアルケニル基を指す。
【００５４】
「ヘテロアリール」は、環内で炭素以外の少なくとも１種の原子を有する単一の芳香環
を指し、この原子は酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。この用語はまた少
なくとも１つのこのような芳香環を有する多重縮合環系も含む。例えば、ヘテロアリール
は、各環内に６個までの原子を有する単環式、二環式または三環式の環を含み、少なくと
も一つの環は芳香族であり、環内に酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜
４個のヘテロ原子を含有する。多重縮合環系の環は、原子価の必要条件が許容する場合、
縮合、スピロ結合および架橋結合を介して互いに接続することができる。ヘテロアリール
の非限定的例として、ピリジル、チエニル、フラニル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラ
ニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾイル、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キ
ノキサリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ベンゾチエ
ニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソ
インドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニルおよびピラジニルが挙げら
れる。ヘテロアリールの結合は、芳香環を介して生じ得るか、あるいは、ヘテロアリール
が二環式もしくは三環式であり、かつ、環の一つが芳香族でないかまたはヘテロ原子を含
有しない場合には、非芳香環を介してまたはヘテロ原子を含有しない環を介して、生じ得
る。「ヘテロアリール」はまた、ヘテロアリールを含有する任意の窒素のＮ−オキシド誘
導体を含むと理解されている。
【００５５】
「ヘテロアリーレン」は、同じもしくは異なる２個の炭素原子から２個の水素原子を除
去することによって、または１個の炭素原子から水素を除去し、親ヘテロアリール基の１
個の窒素原子から水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を
有する、上で定義されたようなヘテロアリールを指す。ヘテロアリーレン基の非限定的例
として、
【化２５】
2019059775.tif 000030
がある。
【００５６】
「ヘテロシクリル」は、２〜１４個の環炭素原子と、環炭素原子に加えて、窒素、酸素
および硫黄（ｓｕｌｆｅｒ）から選択される１〜４個のヘテロ原子との飽和または部分的
に不飽和の、単環式、二環式または三環式の基を指す。二環式または三環式のヘテロシク
リル基は、縮合環、架橋環、またはスピロ環結合性を有し得る。様々な実施形態では、複
素環式基は、炭素を介してまたはヘテロ原子を介して別の部分に結合しており、炭素また
はヘテロ原子で、任意選択で置換されている。ヘテロシクリルの例として、制限なしで、
アゼチジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、テトラヒドロピラ
ニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ジオキサニル
、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒ
ドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒ
ドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル
、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒド
ロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒ
ドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、
ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル
、メチレンジオキシベンゾイル、クロマニル、ジヒドロピラノキノキサリニル、テトラヒ
ドロキノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピラノキノリニルおよびテトラ
ヒドロチエニルならびにこれらのＮ−オキシドが挙げられる。
【００５７】
「ヘテロシクレン」は、炭素およびヘテロ原子を介して、または親ヘテロ環の２個のヘ
テロ原子を介して、同じまたは異なる２個の炭素原子から２個の水素原子を除去すること
で誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、本明細書中で定義されたようなヘテロシ
クリルを指す。
【００５８】
「オキソ」または「オキソ基」という用語は、酸素原子（例えば、炭素に二重結合した
酸素、炭素に結合した−ＯＨ基など）を指す。
【００５９】
「プロドラッグ」は、生体系に投与された場合、自然発生の化学反応（複数可）、酵素
触媒された化学反応（複数可）、光分解、および／または代謝性化学反応（複数可）の結
果、原薬（ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、または活性成分を生成する任意の化合物を
指す。したがって、プロドラッグは治療的活性のある化合物の共有結合により修飾された
類似体または潜在形態である。プロドラッグの非限定的例として、エステル部分、第四級
アンモニウム部分、グリコール部分などが挙げられる。
【００６０】
「任意選択で置換された」という用語は、すべての置換基が水素である部分、またはそ
の部分の水素の１個もしくは複数が非水素置換基で置き換えられている部分を指す。すな
わち任意選択で置換されている部分は置換されているかまたは非置換であるかのいずれか
である。
【００６１】
「脱離基」（ＬＧ）は、化学反応における置き換えまたは置換に向けて活性のある化合
物の部分を指す。このような置き換えまたは置換が生じる例として、これらに限定されな
いが、二分子求核置換反応（ＳＮ２）、単分子求核置換反応（ＳＮ１）、求核性芳香族置
換（ＳＮＡｒ）、および遷移金属触媒クロスカップリングが挙げられる。脱離基の例とし
て、これらに限定されないが、ハロゲン原子（例えば−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）およびスル
ホネート（例えばメシレート（−ＯＭｓ）、トシレート（−ＯＴｓ）またはトリフレート
（−ＯＴｆ））が挙げられる。当業者であれば、活性化のための様々な化学的脱離基およ
び戦略を把握しており、特定の化学反応、その基が結合している官能基、および置き換え
または置換反応に影響を及ぼすように使用される化学試薬に基づき、脱離基として作用す
る適当な部分を十分理解している。非限定的例として、いくつかの状況において、ハロゲ
ン原子（例えば−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）は、遷移金属（例えば、ハロゲン化アリー
ルとアリールボロン酸との間のＰｄ触媒Ｓｕｚｕｋｉカップリング）および塩基などの別
の試薬により触媒された反応において脱離基として作用する。
【００６２】
立体異性体
本明細書で使用されている立体化学の定義および慣例は全般的に、Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒ
ｋｅｒ、Ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、
Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ、Ｅ．およびＷｉｌｅｎ、Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ  
Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。
【００６３】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する
分子を指し、その一方で、「アキラル」という用語は、その分子の鏡像パートナーを重ね
合わせることができる分子を指す。
【００６４】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体として、立体異性体、
エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。
【００６５】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の非対称的原子を有するが、互いに鏡像で
はない立体異性体である。
【００６６】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性
体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。「（±）」
という用語は、適切な場合にはラセミ混合物を意味するように使用される。
【００６７】
「立体異性体」という用語は、同一の化学的構成を有するが、空間における原子または
基の配置に関して異なる化合物を指す。「アトロプ異性体」という用語は、単結合の周り
に束縛回転を有する立体異性体を指す。
【００６８】
本明細書で開示されている化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素原子を有し得る
。したがって、このような化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロ
プ異性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。加えて、本明細書で開示さ
れている化合物は、任意またはすべての非対称的なキラル原子において、富化されたまた
は分割された光学異性体を含む。言い換えると、描写から明らかなキラル中心は、キラル
異性体またはラセミ混合物として提供される。これらのエナンチオマーパートナーまたは
ジアステレオマーパートナーを実質的に含まないラセミ混合物とジアステレオマー混合物
の両混合物、ならびに単離または合成した個々の光学異性体はすべて本発明の範囲内にあ
る。ラセミ混合物は、周知の技法により、例えば、光学活性付加物、例えば、酸または塩
基を用いて形成されたジアステレオマー塩を分離し、続いて、光学活性物質に変換し戻す
ことにより、これらの個々の、実質的に光学的に純粋な異性体へと分離することができる
。所望の光学異性体はまた、所望の出発材料の適当な立体異性体から開始して、立体特異
的反応を用いて合成することもできる。
【００６９】
本明細書で開示されている化合物に対して、結合が非立体化学的方式で（例えば、平坦
に）描かれている場合、結合が付着している原子はすべての立体化学的可能性を含むこと
を理解されたい。結合が立体化学的方式（例えば、ボールド体、ボールド体−くさび形、
破線または破線−くさび形）で描かれている場合、立体化学的結合が付加している原子は
、別途明示されていない限り、示されているような立体配置を有することも理解されたい
。したがって、一実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、５０％超単一エナ
ンチオマーである。別の実施形態では，本明細書で開示されている化合物は、少なくとも
８０％単一エナンチオマーである。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物
は、少なくとも９０％単一エナンチオマーである。別の実施形態では、本明細書で開示さ
れている化合物は、少なくとも９８％単一エナンチオマーである。別の実施形態では、本
明細書で開示されている化合物は、少なくとも９９％単一エナンチオマーである。別の実
施形態では，本明細書で開示されている化合物は、５０％超単一ジアステレオマーである
。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、少なくとも８０％単一ジアス
テレオマーである。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、少なくとも
９０％単一ジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合
物は、少なくとも９８％単一ジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書で開
示されている化合物は、少なくとも９９％単一ジアステレオマーである。
【００７０】
互変異性体
本明細書で開示されている化合物はまた、特定の場合、互変異性体として存在すること
ができる。１つの非局在化共鳴構造しか描写されていないかもしれないが、すべてのこの
ような形態が本発明の範囲内であると想定されている。例えば、エン−アミン互変異性体
は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系
に対して存在する可能性があり、すべてのこれらの可能な互変異性形態が本発明の範囲内
にある。
【００７１】
同位体
本発明はまた、任意またはすべての原子において、天然に存在する同位体の比を超える
比で、１種または複数種の同位体、例えば、これらに限定されないが、重水素（２Ｈまた
はＤ）などで富化されていてもよい、特許請求された任意の化合物を含むことを当業者で
あれば理解されたい。非限定的例として、−ＣＨ３基が−ＣＤ３で置き換えられていても
よい。
【００７２】
ラジカル、置換基、および範囲に対して以下に列挙された特定の値は例示のためだけの
ものである。これらは、ラジカルおよび置換基に対して定義された範囲内の他の定義され
た値または他の値を排除するものではない。
【００７３】
保護基
ある特定の実施形態では、保護基は、プロドラッグ部分および化学的保護基を含む。保
護基は、略語「ＰＧ」で表すことができる。
【００７４】
「保護基」（「ＰＧ」）は、官能基の特性または化合物全体としての特性を遮蔽するま
たは変化させる化合物の部分を指す。保護／脱保護のための化学的保護基および戦略は当
技術分野で周知である。例えば、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  ＷｕｔｓおよびＴｈｅｏｄｏ
ｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉ
ｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．：Ｎ
ｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、２００７年を参照されたい。保護基は、多くの場合、例えば、秩序
化されかつ計画された形式で化学結合を作り、破壊して、ある特定の官能基の反応性を遮
蔽し、所望の化学反応の効率を補助するために利用される。
【００７５】
化合物の官能基の保護は、保護された官能基の反応性以外に、他の物理的特性、例えば
、極性、親油性（疎水性）、および共通の分析的ツールで測定可能な他の特性などを変化
させる。化学的に保護された中間体は、それら自体に、生物活性があってもなくてもよい
。
【００７６】
ある特定の実施形態では、保護基は、合成手順中、保護された基との副反応を阻止する
ために任意選択で利用される。保護するのに適当な基の選択、およびそれをいつするのか
、および化学的保護基「ＰＧ」の性質は、基の保護の対象となる反応の化学的性質（例え
ば、酸性、塩基性、酸化性、還元性または他の条件）および合成の意図する方向に依存す
る。化合物が複数のＰＧで置換されている場合、ＰＧは、同じである必要はないし、一般
的に同じではない。一般的に、ＰＧは、官能基、例えば、カルボキシル、ヒドロキシル、
チオ、またはアミノ基などを保護し、したがって副反応を阻止する、またはさもなければ
合成効率を促進させるために使用される。遊離した、脱保護された基を生成するための脱
保護の順序は、合成の意図する方向および遭遇する反応条件に依存し、当事者が決定する
任意の順序で起こり得る。
【００７７】
塩および水和物
本明細書で開示されている化合物の薬学的に許容される塩の例として、適当な塩基、例
えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム
）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（式中、ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルである）などから誘導
される塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩として、例えば
、有機カルボン酸、例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マ
ロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸など；有機スルホン酸
、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエ
ンスルホン酸など；ならびに無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびス
ルファミン酸などの塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の薬学的に許容される塩とし
て、適切なカチオン、例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（式中、各Ｘは、独立して、Ｈまた
はＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される）などと組み合わせた前記化合物のアニオンが挙
げられる。
【００７８】
治療的使用のため、本明細書で開示されている化合物の活性成分の塩は通常薬学的に許
容される、すなわち、これらは、生理学的に許容される酸または塩基から誘導される塩で
ある。しかし、薬学的に許容されない酸または塩基の塩もまた、例えば、本明細書で開示
されている式Ｉの化合物または別の化合物の調製または精製において有用である。生理学
的に許容される酸または塩基から誘導されたかどうかに関わらず、すべての塩は本発明の
範囲内にある。
【００７９】
金属塩は通常、金属水酸化物を本明細書で開示されている化合物と反応させることによ
って調製される。このように調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋を含
有する塩である。可溶性の低い金属塩は、適切な金属化合物の添加により、より高い可溶
性の塩の溶液から沈殿させることができる。
【００８０】
加えて、塩は、塩基性中心、例えば、アミンなどへの、特定の有機酸および無機酸、例
えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸の酸添加により形
成することができる。最後に、本明細書中の組成物は、本明細書で開示されている化合物
をこれらの非イオン化形態、ならびに両性イオン形態、および水和物としての化学量論的
量の水との組合せの形態で含むことを理解されたい。
【００８１】
実施形態
ある特定の実施形態では、Ｍは−Ｏ−または結合である。式１のある特定の他の実施形
態では、Ｍは−Ｏ−である。
【００８２】
ある特定の実施形態では、Ｘは−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、または直接結合である。式１
のある特定の他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。
【００８３】
ある特定の実施形態では、Ｇは−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＮＨＳＯ２Ｚ２である。式１の
ある特定の実施形態では、Ｇは、
【化２６】
2019059775.tif 000031
である。
【００８４】
ある特定の実施形態では、Ｚ２ａは水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルである。ある特定の
実施形態では、Ｚ２ａは水素またはメチルである。他の実施形態では、Ｚ２ａは水素であ
る。さらなる実施形態では、Ｚ２ａはメチルである。
【００８５】
ある特定の実施形態では、
【化２７】
2019059775.tif 000032
は、同一または異なる１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されているＴ１、Ｔ２、また
はＴ３である。１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されている
【化２８】
2019059775.tif 000033
が、Ｔ１、Ｔ２、またはＴ３である、ある特定の実施形態では、Ｔ１は、
【化２９】
2019059775.tif 000034
であり、
Ｔ２は、
【化３０】
2019059775.tif 000035
であり、
Ｔ３は、：
【化３１】
2019059775.tif 000036
である。
【００８６】
ある特定の実施形態では、
【化３２】
2019059775.tif 000037
は、同一または異なる１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されているＴ２である。
【００８７】
ある特定の実施形態では、Ｔ２は、
【化３３】
2019059775.tif 000038
である。
【００８８】
ある特定の実施形態では、Ｔ２は、
【化３４】
2019059775.tif 000039
である。
【００８９】
ある特定の実施形態では、Ｔ２は、
【化３５】
2019059775.tif 000040
である。
【００９０】
ある特定の実施形態では、Ｔ２は、
【化３６】
2019059775.tif 000041
である。
【００９１】
ある特定の実施形態では、Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−
Ｎ（Ｒ１６）−、または結合である。ある特定の実施形態では、Ｊは、−Ｏ−または−Ｃ
Ｈ２−である。ある特定の他の実施形態では、Ｊは−Ｏ−である。さらなる実施形態では
、Ｊは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）−、または結合である
。またさらなる実施形態では、Ｊは、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−である。さらなる他の
実施形態では、Ｊは−ＣＨ２−である。
【００９２】
ある特定の実施形態では、Ｊは、１〜２個のハロゲン原子で、任意選択で置換されてい
るＣ１〜Ｃ３アルキレンである。ある特定の他の実施形態では、Ｊは、同じ炭素原子に接
続している１〜２個のハロゲン原子で、任意選択で置換されている。ある特定の実施形態
では、Ｊは、１個または複数のフルオロまたはクロロ原子で、任意選択で置換されている
。ある特定の実施形態では、Ｊは、同じ炭素原子に接続している１個または２個のフルオ
ロまたはクロロ原子で、任意選択で置換されている。またさらなる実施形態では、Ｊは、
−ＣＨ２−または−ＣＦ２−である。
【００９３】
ある特定の実施形態では、ＬはＬ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ
９、Ｌ１０、Ｌ１１またはＬ１２である。ある特定の実施形態では、ＬはＬ１またはＬ２
である。
【００９４】
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
【化３７】
2019059775.tif 000042
である。
【００９５】
ある特定の実施形態では、Ｌ２は、
【化３８】
2019059775.tif 000043
である。
【００９６】
ある特定の実施形態では、Ｌ３は、
【化３９】
2019059775.tif 000044
【化４０】
2019059775.tif 000045
である。
【００９７】
ある特定の実施形態では、Ｌ４は、
【化４１】
2019059775.tif 000046
である。
【００９８】
ある特定の実施形態では、Ｌ５は、
【化４２】
2019059775.tif 000047
である。
【００９９】
ある特定の実施形態では、Ｌ６は、
【化４３】
2019059775.tif 000048
である。
【０１００】
ある特定の実施形態では、Ｌ７は、
【化４４】
2019059775.tif 000049
である。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、Ｌ８は、
【化４５】
2019059775.tif 000050
である。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、Ｌ９は、
【化４６】
2019059775.tif 000051
である。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、Ｌ１０は、
【化４７】
2019059775.tif 000052
である。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、Ｌ１１は、
【化４８】
2019059775.tif 000053
である。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、Ｌ１２は、
【化４９】
2019059775.tif 000054
である。
【０１０６】
ある特定の他の実施形態では、Ｌは、
【化５０】
2019059775.tif 000055
である。
【０１０７】
さらなる実施形態では、Ｌは、
【化５１】
2019059775.tif 000056
である。
【０１０８】
また他の実施形態では、Ｌは、
【化５２】
2019059775.tif 000057
である。
さらなる実施形態では、Ｌは、
【化５３】
2019059775.tif 000058
である。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、Ｌは、
【化５４】
2019059775.tif 000059
である。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、Ｌは、
【化５５】
2019059775.tif 000060
である。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン
であり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたは前記Ｃ２〜Ｃ８アルケニレンは１個または複数
のＲ２５で、任意選択で置換されている。ある特定の他の実施形態では、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ
６アルキレンまたはＣ３〜Ｃ６アルケニレンであり、前記Ｃ３〜Ｃ６アルキレンまたはＣ
３〜Ｃ６アルケニレンは、１個または複数のＲ２５で、任意選択で置換されている。さら
なる実施形態では、ＬはＣ４アルキレンまたはＣ４アルケニレンであり、前記Ｃ４アルキ
レンまたはＣ４アルケニレンは、１個または複数のＲ２５で、任意選択で置換されている
。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、各Ｒ２５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ
１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６
員のヘテロアルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはオキソであ
る。ある特定の他の実施形態では、各Ｒ２５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、または−ＯＨである。さらなる実施形態では、各Ｒ２５は
、独立してハロゲンである。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ８アルキレンであ
り、Ｌは、２個までのハロゲン原子で、任意選択で置換されている。ある特定の実施形態
では、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ８アルキレン、Ｃ４〜Ｃ８カルボシクリルアルキレンまたはＣ３〜
Ｃ８アルケニレンであり、Ｌは、２個までのハロゲン原子で、任意選択で置換されている
。ある特定の他の実施形態では、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルキレン
であり、Ｌは、２個までのハロゲン原子で、任意選択で置換されている。ある特定の他の
実施形態では、Ｌは、Ｃ４アルキルまたはＣ４アルキレンであり、Ｌは、２個までのハロ
ゲン原子で、任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｌが２個までのハロ
ゲン原子で、任意選択で置換されている場合、このハロゲン原子は、同じ炭素原子に接続
している。
ある特定の実施形態では、Ｌは、
【化５６】
2019059775.tif 000061
である。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、Ｌは、
【化５７】
2019059775.tif 000062
である。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、Ｌは、
【化５８】
2019059775.tif 000063
である。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、Ｌは、
【化５９】
2019059775.tif 000064
【化６０】
2019059775.tif 000065
である。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、ＱはＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５またはＱ７である。ある
特定の実施形態では、ＱはＱ１である。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、ま
たはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ６アル
キルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ
６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８カルボシクリルである。ある特定の他の実施形態では、Ｑ
はＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態では、Ｑはｔ−ブチルである。一部の実
施形態では、Ｑは、ｔ−ブチルまたはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｑ１は、
【化６１】
2019059775.tif 000066
である。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、Ｑ２は、
【化６２】
2019059775.tif 000067
である。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、Ｑ３は、
【化６３】
2019059775.tif 000068
である。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、Ｑ４は、
【化６４】
2019059775.tif 000069
である。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、Ｑ５は、
【化６５】
2019059775.tif 000070
である。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、Ｑ７は、
【化６６】
2019059775.tif 000071
である。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、Ｑは、
【化６７】
2019059775.tif 000072
である。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、Ｑは、
【化６８】
2019059775.tif 000073
である。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、Ｅは、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、またはＥ４である。式ＩＩのある
特定の実施形態では、Ｅは、Ｅ１、Ｅ２またはＥ３である。式ＩＩの他の実施形態では、
ＥはＥ２またはＥ３である。ある特定の実施形態では、ＥはＥ３である。
【０１２７】
ある特定の他の実施形態では、Ｅ１は、
【化６９】
2019059775.tif 000074
である。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、Ｅ２は、
【化７０】
2019059775.tif 000075
である。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、Ｅ３は、
【化７１】
2019059775.tif 000076
である。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、Ｅ４は、
【化７２】
2019059775.tif 000077
である。
【０１３１】
一部の実施形態では、Ｅは、
【化７３】
2019059775.tif 000078
である。他の実施形態では、Ｅは、
【化７４】
2019059775.tif 000079
である。
ある特定の実施形態では、Ｅは、
【化７５】
2019059775.tif 000080
である。他の実施形態では、Ｅは、
【化７６】
2019059775.tif 000081
である。さらなる実施形態では、Ｅは、
【化７７】
2019059775.tif 000082
である。またさらなる実施形態では、Ｅは、
【化７８】
2019059775.tif 000083
である。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、ＥはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルである
。ある特定の実施形態では、ＥはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、Ｅは、１個、１もしくは２個、または１〜３個のハロゲン原
子で、任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｅは、同じ炭素原子に接続
している１〜２個のハロゲン原子で、任意選択で置換されている。ある特定の実施形態で
は、Ｅは、同じ炭素原子に接続している２個のハロゲン原子で、任意選択で置換されてい
る。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、Ｅは、１個または複数のフルオロまたはクロロ原子で、任意
選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｅは、同じ炭素原子に接続している１
〜２個のフルオロまたはクロロ原子で、任意選択で置換されている。ある特定の実施形態
では、Ｅは、同じ炭素原子に接続している２個のフルオロまたはクロロ原子で、任意選択
で置換されている。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、ＥがＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルである
場合、Ｅは、１個または複数のフルオロ（Ｆ）原子で、任意選択で置換されている。ある
特定の他の実施形態では、ＥがＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、Ｅは、１個または複数の
フルオロ（Ｆ）原子で、任意選択で置換されている。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、Ｅは、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨＦ２である。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、
【化７９】
2019059775.tif 000084
は、同一または異なる１〜４個のＷ基で、任意選択で置換されている二環式のヘテロアリ
ールである。
【０１３８】
ある特定の他の実施形態では、
【化８０】
2019059775.tif 000085
は、同一または異なる１〜４個のＷ基で、任意選択で置換されている
【化８１】
2019059775.tif 000086
である。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、
【化８２】
2019059775.tif 000087
は、１個のＷ基で置換されている。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、
【化８３】
2019059775.tif 000088
は、任意の置換可能な位置で、１または２個のＷで、任意選択で置換されている。
ある特定の実施形態では、
【化８４】
2019059775.tif 000089
は、
【化８５】
2019059775.tif 000090
であり、
【化８６】
2019059775.tif 000091
は、任意の置換可能な位置で、１〜２個のＷで、任意選択で置換されている。
ある特定の実施形態では、
【化８７】
2019059775.tif 000092
は、任意の置換可能な位置で、１または２個のＷで、任意選択で置換されており、
【化８８】
2019059775.tif 000093
は、
【化８９】
2019059775.tif 000094
である。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、
【化９０】
2019059775.tif 000095
は、任意の置換可能な位置で、１個のＷで、任意選択で置換されており、
【化９１】
2019059775.tif 000096
は、
【化９２】
2019059775.tif 000097
である。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、
【化９３】
2019059775.tif 000098
は、任意の置換可能な位置で、１個のＷで、任意選択で置換されており、
【化９４】
2019059775.tif 000099
は、
【化９５】
2019059775.tif 000100
である。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、
【化９６】
2019059775.tif 000101
は、任意の置換可能な位置で、１個のＷで、任意選択で置換されており、
【化９７】
2019059775.tif 000102
は、
【化９８】
2019059775.tif 000103
である。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、
【化９９】
2019059775.tif 000104
は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されている、８〜１２員の二環式ヘテロアリール
、８〜１２員の三環式ヘテロアリール、８〜１２員の二環式ヘテロシクリル、８〜１２員
の三環式ヘテロシクリルである。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、
【化１００】
2019059775.tif 000105
は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールであり、この８〜１２員の二環式ヘテロアリール
は、環系内に４〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有し、
【化１０１】
2019059775.tif 000106
の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールは、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換され
ている。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、
【化１０２】
2019059775.tif 000107
は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されている
【化１０３】
2019059775.tif 000108
であり、式中、ＸおよびＹは両方ともＨであるか、またはＸもしくはＹの一方がＮである
場合、ＸもしくはＹの他方はＨである。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、
【化１０４】
2019059775.tif 000109
は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されている
【化１０５】
2019059775.tif 000110
である。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、
【化１０６】
2019059775.tif 000111
は、任意の置換可能な位置で、１個のＷで、任意選択で置換されている。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、各Ｗは、独立して、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、Ｗ６またはＷ
７である。ある特定の他の実施形態では、各ＷはＷ１である。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、各Ｗは、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、
または−ＣＮである。ある特定の実施形態では、各Ｗは、独立して、Ｆまたは−ＯＣＨ３
である。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、各Ｗは、独立して、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで
ある。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、Ｗ１は、
【化１０７】
2019059775.tif 000112
である。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、Ｗ２は、
【化１０８】
2019059775.tif 000113
である。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、Ｗ３は、
【化１０９】
2019059775.tif 000114
である。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、Ｗ５は、
【化１１０】
2019059775.tif 000115
である。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、Ｗ６は、
【化１１１】
2019059775.tif 000116
である。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、Ｗ７は、
【化１１２】
2019059775.tif 000117
である。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、Ｗは、
【化１１３】
2019059775.tif 000118
である。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、Ｗは、
【化１１４】
2019059775.tif 000119
である。
【０１６０】
式ＩＩの化合物の特定の群は、式ＩＩａの化合物
【化１１５】
2019059775.tif 000120
または薬学的に許容されるその塩である。
【０１６１】
式ＩＩの化合物の別の特定の群は、式ＩＩｂの化合物
【化１１６】
2019059775.tif 000121
または薬学的に許容されるその塩である。
【０１６２】
式ＩＩＩの化合物の特定の群は、式ＩＩＩａの化合物
【化１１７】
2019059775.tif 000122
または薬学的に許容されるその塩である。
【０１６３】
式ＩＩＩの化合物の別の特定の群は、式ＩＩＩｂの化合物
【化１１８】
2019059775.tif 000123
または薬学的に許容されるその塩である。
【０１６４】
一実施形態は、以下の化合物のいずれか１つ：
【化１１９】
2019059775.tif 000124
【化１２０】
2019059775.tif 000125
【化１２１】
2019059775.tif 000126
【化１２２】
2019059775.tif 000127
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１６５】
一実施形態は、以下の化合物
【化１２３】
2019059775.tif 000128
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１６６】
処置の方法
一実施形態は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感
染症）の処置を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）におい
て行うための方法を提供する。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１６７】
一実施形態は、ＨＣＶウイルスの増殖の阻害、ＨＣＶ感染症の処置、またはＨＣＶ症状
の開始の遅延を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）におい
て行うための方法を提供する。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物
、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１６８】
一実施形態は、患者（ｐａｔｏｅｎｔ）（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）にお
いて、薬物療法における使用、（例えば、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例
えば、ＨＣＶウイルス感染症）もしくはＨＣＶウイルスの増殖を処置すること、またはＨ
ＣＶ症状の開始を遅延させることにおける使用のための、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの
化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１６９】
一実施形態は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感
染症）もしくはＨＣＶウイルスの増殖を処置するまたはＨＣＶ症状の開始を遅延させるた
めの医薬であって、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）にお
いてＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症もしくはＨＣＶウイルスの増殖を処置する
またはＨＣＶ症状の開始を遅延させるための医薬の製造における使用のための、式Ｉ、Ｉ
Ｉ、ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１７０】
一実施形態は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス、ＨＣＶウイルスの増殖の予防的も
しくは治療的処置における使用のための、またはＨＣＶ症状の開始を遅延させる治療的処
置における使用のための、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容さ
れるその塩を提供する。
【０１７１】
一実施形態は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感
染症）の予防的または治療的処置における使用のための、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化
合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１７２】
一実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス
感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症）のための医薬の製造のための、式Ｉ、ＩＩ、も
しくはＩＩＩ、または薬学的に許容されるその塩の化合物の使用を提供する。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、慢性Ｃ型肝炎感染症を処置する方法が提供される。本方法は
、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容さ
れるその塩を患者に投与することを含む。
【０１７４】
ある特定の実施形態では、治療未経験患者においてＣ型肝炎感染症を処置する方法が提
供される。本方法は、治療未経験患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬
学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、治療経験のある患者においてＣ型肝炎感染症を処置する方法
が提供される。本方法は、治療経験のある患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１７６】
ある特定の実施形態では、インターフェロン不適格またはインターフェロン不耐容の患
者においてＣ型肝炎感染症を処置する方法が提供される。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩ
もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている処置の方法は、患者に、式Ｉ、Ｉ
ＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を固定された継続期間の間
投与することを含む。一部の実施形態では、固定された継続期間は、４週、６週、８週、
１０週または１２週である。他の実施形態では、固定された継続期間は１２週以下である
。
【０１７８】
一部の実施形態では、化合物は約１２週間の間投与する。さらなる実施形態では、化合
物は、約１２週間またはそれ未満、約１０週間またはそれ未満、約８週間またはそれ未満
、約６週間またはそれ未満、または約４週間またはそれ未満の間投与する。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている処置の方法は、ＨＣＶ遺伝子型（
ＧＴ）１、２、３、４、５、または６に感染した患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化
合物、または薬学的に許容されるその塩を投与すること（すなわち、ＧＴ１型、２型、３
型、４型、５型、または６型のＨＣＶ感染症を処置するための方法）を含む。
【０１８０】
一実施形態は、ＨＣＶ感染症の処置を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例
えば、ヒトなど）において行うための方法であって、患者がＨＣＶ遺伝子型１型に感染し
ている方法を提供する。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または
薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１８１】
一実施形態は、ＨＣＶ感染症の処置を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例
えば、ヒトなど）において行うための方法であって、この患者がＨＣＶ遺伝子型２型に感
染している方法を提供する。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１８２】
一実施形態は、ＨＣＶ感染症の処置を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例
えば、ヒトなど）において行うための方法であって、この患者がＨＣＶ遺伝子型３型に感
染している方法を提供する。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１８３】
一実施形態は、ＨＣＶ感染症の処置を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例
えば、ヒトなど）において行うための方法であって、この患者がＨＣＶ遺伝子型４型に感
染している方法を提供する。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１８４】
一実施形態は、ＨＣＶ感染症の処置を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例
えば、ヒトなど）において行うための方法であって、この患者がＨＣＶ遺伝子型５型に感
染している方法を提供する。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１８５】
一実施形態は、ＨＣＶ感染症の処置を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例
えば、ヒトなど）において行うための方法であって、この患者ＨＣＶ遺伝子型６型に感染
している方法を提供する。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、また
は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１８６】
本明細書に記載されている処置の方法において、投与するステップは、処置を必要とす
る患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容される
その塩を投与することを含む。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、ＨＣＶの活性を阻害する方法が提供される。このような方法
は、ＨＣＶを含有することが疑われる試料を、本明細書で開示されている化合物または組
成物で処置するステップを含む。
【０１８８】
一実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ＨＣＶの阻害剤として作用する
、このような阻害剤のための中間体として作用する、または以下に記載されているような
他の有用性を有する。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、肝臓内で結合する化合物は、異なる程度の可逆性で結合する
ことができる。
【０１９０】
一実施形態では、ＨＣＶを処置するための方法は、本明細書で開示されている化合物を
試料に添加することを含む。この添加ステップは、上に記載されているような投与の任意
の方法を含む。
【０１９１】
所望する場合、化合物の適用後のＨＣＶの活性を、ＨＣＶ活性を検出する直接的および
間接的方法を含めた任意の方法で観察することができる。ＨＣＶ活性を決定する定量的、
定性的、および半定量的方法がすべて想定される。通常、上に記載されているスクリーニ
ング法の１種が適用されるが、他のいずれかの方法、例えば、生命体の生理学的特性の観
察などもまた適用可能である。
【０１９２】
多くの生物がＨＣＶを含有する。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＣＶ活
性化に伴う状態の処置または予防法において有用である。
【０１９３】
医薬製剤
「薬学的に許容される」とは、医薬調製物における使用に対して適切であり、一般的に
このような使用に対して安全とみなされ、このような使用に対して国または州政府の監督
官庁により正式に認可されているか、または動物、より具体的にはヒトにおける使用に対
して、米国薬局方、もしくは他の一般的に認識された薬局方に列挙されていることを意味
する。
【０１９４】
「薬学的に許容される担体」とは、薬学的に許容されかつ本発明の化合物と共に投与さ
れる、賦形剤、アジュバント、添加剤、もしくは担体、または他の成分を指す。
【０１９５】
本発明の化合物は、従来の担体（例えば、不活性成分または添加剤材料）と共に製剤化
され、この担体は普通の慣習に従い選択される。錠剤は、滑剤、充填剤、結合剤などを含
めた添加剤を含有する。水性製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外の送達を意図す
る場合、一般的に等張性がある。すべての製剤は、添加剤、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  
ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６年）に記述され
ているものなどを任意選択で含有する。添加剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化
剤、キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸など、炭水化物、例えば、デキストリ
ン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン
酸などが挙げられる。一実施形態は、固形経口剤形を含む固体剤形としての製剤を提供す
る。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、普通は約７〜１０である。
【０１９６】
活性成分を単独で投与することは可能であるが、これらを医薬製剤（組成物）として提
示するのが好ましいこともある。獣医学的使用とヒトへの使用の両方に対して本発明の製
剤は、上に定義されたような少なくとも１種の活性成分（複数可）を、そのための１種ま
たは複数の許容される担体と、任意選択で他の治療用成分と一緒に含む。担体は、製剤の
他の成分と適合性があり、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で
「許容されている」ものでなければならない。
【０１９７】
製剤は、前述の投与経路に対して適切なものを含む。製剤は、単位剤形で便利に提示さ
れてもよいし、薬学の当技術分野で周知の方法のいずれかにより調製されてもよい。技法
および製剤は一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に見出
される。このような方法は、活性成分を、１種または複数の副成分を構成する不活性成分
（例えば、担体、医薬添加剤など）と合わせるステップを含む。一般的に、製剤は、活性
成分を液体担体または微粉砕された固体担体またはこれらの両方と均一におよび緊密に合
わせ、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、経口投与に対して適切な製剤は、別個の単位、例えば、それ
ぞれ既定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などとして提示される
。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１種または複数の本発明の化合物を、１種また
は複数の薬学的に許容される担体または添加剤および任意選択で他の治療剤と一緒に含む
。活性成分を含有する医薬製剤は、意図する投与方法に対して適切な任意の形態であって
よい。経口使用に使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしく
は油性の懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質カプセル剤もしくは軟質カプ
セル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製し得る。経口使用を意図する組成物は、医
薬組成物の製造のための、技術分野で公知の任意の方法により調製することができ、この
ような組成物は、口に合う調製物を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤
を含む１種または複数の剤を含有してもよい。錠剤の製造に対して適切である無毒性の、
薬学的に許容される添加剤と混合して活性成分を含有する錠剤は許容されている。これら
の添加剤は、例えば、不活性賦形剤、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラ
クトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カル
シウムまたはリン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプ
ン、またはアルギン酸など；結合剤、例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプ
ン、ゼラチンまたはアカシアなど；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸またはタルクなどであってよい。錠剤は、コーティングされてなくてもよ
いし、または消化管内での崩壊および吸着を遅延させ、これによって、より長期の期間に
わたり持続する作用を提供するために、マイクロ封入を含めた公知の技法によりコーティ
ングされていもよい。例えば、時間遅延材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルもし
くはジステアリン酸グリセリルなどを単独でまたはワックスと共に利用することができる
。
【０２００】
剤形を生成するために不活性成分と組み合わせる活性成分の量は、処置する宿主および
特定の投与モードに応じて異なることになる。例えば、一部の実施形態では、ヒトへの経
口投与のための剤形は、適当量および都合のよい量の担体材料（例えば、不活性な成分ま
たは添加剤材料）と共に製剤化する、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有する。あ
る特定の実施形態では、担体材料は、全組成物の約５から約９５％まで変化する（重量：
重量）。一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、約１〜８００ｍ
ｇ、１〜６００ｍｇ、１〜４００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１〜１００ｍｇまたは１〜５０
ｍｇの式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物を含有する。一部の実施形態では、本明細書に
記載されている医薬組成物は、約４００ｍｇ以下の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物を
含有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、約１００ｍｇ
の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物を含有する。
【０２０１】
特に上述された成分に加えて、本明細書で開示されている製剤は、問題となっている製
剤タイプを考慮して、当技術分野で慣用的な他の剤を含んでもよく、例えば、経口投与に
対して適切なものは香味剤を含んでもよいことを理解されたい。
【０２０２】
上に定義されたような少なくとも１種の活性成分を、獣医学的担体と一緒に含む獣医学
的組成物がさらに提供される。
【０２０３】
獣医学的担体とは、組成物を投与する目的に対して有用な材料であり、固体、液体また
は気体の材料であってよく、さもなければ、これらは不活性であるか、または獣医学的技
術において許容されており、活性成分と適合性がある。これらの獣医学的組成物は、経口
、非経口または任意の他の所望の経路で投与することができる。
【０２０４】
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置している状態の性質、毒性、化合物が予防的
に使用されているかどうか（低用量）、送達方法、および医薬製剤に依存し、慣用的な用
量漸増試験を使用して臨床医により決定されることになる。
【０２０５】
投与経路
１種または複数の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物（本明細書で活性成分と呼ばれる
）は、処置を受ける状態に対して適当な任意の経路で投与される。適切な経路として、経
口、直腸、鼻、局所的（頬側口腔および舌下を含む）、膣内および非経口（皮下、筋肉内
、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例え
ば、レシピエントの状態により異なり得ることを理解されたい。本発明の化合物の利点は
、これらは経口的にバイオアベイラブルであり、経口的に投薬することができることであ
る。したがって、一実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は経口剤形であ
る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は経口の固体剤形で
ある。
【０２０６】
本明細書の一般式の化合物の置換基および他の部分は、許容されるだけの安定した医薬
組成物へと製剤化することができる薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定した
化合物を提供するよう選択されるべきであることを当業者であれば認識されよう。このよ
うな安定性を有する化合物は、本発明の範囲内に入るものと想定される。上に記載されて
いる定義および置換基の任意の組合せが、実施不能な種または化合物をもたらすべきでは
ないことを当業者であれば理解すべきである。
【０２０７】
組合せ療法
さらに別の実施形態では、本出願は、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬
学的に許容されるその塩を、少なくとも１種の追加の治療剤（すなわち、活性成分）、お
よび薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物を開示する。あ
る特定の実施形態では、追加の治療剤は追加の抗ウイルス剤を含む。
【０２０８】
本明細書に記載されている化合物と組み合わせて使用される追加の治療剤として、制限
なしで、本発明の化合物と組み合わせて使用した場合、治療効果を有する任意の剤が挙げ
られる。このような組合せは、処置を受ける状態、成分の交差反応性および組合せの薬の
特性に基づき選択される。例えば、ある特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ
の化合物と組み合わせて使用される治療剤として、制限なしで、以下のうちの１種または
複数が挙げられる：インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、
ＮＳ５ａ阻害剤、ＮＳ５ｂ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、Ｈ
ＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、ヌクレオシド類似体、およびＨＣＶ感染症を処置するため
の他の薬物。一部の実施形態では、追加の治療剤として、制限なしで、ＮＳ３プロテアー
ゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、および／またはＮＳ５ｂ阻害剤が挙げられる。一部の実施形
態では、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩ならび
にＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、および／またはＮＳ５ｂ阻害剤のうちの
１種もしくは複数を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、も
しくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩ならびにＮＳ５ａ阻害剤および
／またはＮＳ５ｂ阻害剤のうちの１種もしくは複数を含む医薬組成物が提供される。ある
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、１種または複数の追加の抗
ウイルス剤とを含む医薬組成物であって、この追加の抗ウイルス剤がインターフェロン、
リバビリン、またはリバビリン類似体ではない医薬組成物が提供される。さらなる実施形
態では、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、１種または複数の追加の抗ウイルス剤と
を含む医薬組成物であって、追加の抗ウイルス剤がリバビリンまたはリバビリン類似体で
はない医薬組成物が提供される。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、患者への同時投与また
は逐次投与のための単一剤形で１種または複数の他の活性成分（例えば、１種または複数
の追加の抗ウイルス剤）と組み合わせる。組合せ療法は、同時レジメンまたは逐次レジメ
ンとして投与されてもよい。逐次的に投与する場合、組合せは２回またはそれ超の投与で
投与される。ある特定の実施形態では、活性成分は、（１）共製剤化され、組み合わせた
医薬組成物で、同時に投与もしくは送達される；（２）別個の医薬組成物として交互にも
しくは並行して送達される；または（３）いくつかの他のレジメンによる。交互の療法で
送達される場合、活性成分は、例えば、別個の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤で逐次的に
、または別個のシリンジで異なる注射により投与もしくは送達される。一般的に、交互の
療法中は、各活性成分の有効投与量は、逐次的、すなわちシリアルに投与されるのに対し
て、組合せ療法では、２種またはそれ超の活性成分の有効投与量が一緒に投与される。
【０２１０】
例示的インターフェロン（ｉｎｆｅｒｆｅｒｏｎｓ）として、制限なしで、ペグ化ｒＩ
ＦＮ−アルファ２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（Ｐｅｇ
ａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（
Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロンアルファ（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、Ａｌ
ｆａｆｅｒｏｎｅ、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、スバリン）、インタ
ーフェロンアルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、インターフェロンアルファ−ｎ１（
Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ）、インター
フェロン−ベータ（Ａｖｏｎｅｘ、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−オメガ（オメ
ガＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ  ５１０）、アルブインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｌ
ｂｕｆｅｒｏｎ）、ＩＦＮアルファＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＤＡ−
３０２１、グリコシル化インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−
Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ペグ化インターフェロンラムダ（ペグ化ＩＬ−２９）、またはベレロ
フォン、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアル
ファ、インファージェン、レビフ、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルフ
ァ、フェロン、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、および
インファージェン＋アクティミューンが挙げられる。
【０２１１】
例示的リバビリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）類似体として、制限なしで、リバビリン（レ
ベトール、コペガス）、レボビリンＶＸ−４９７、およびタリバビリン（ビラミジン）が
挙げられる。
【０２１２】
例示的ＮＳ５Ａ阻害剤として、制限なしで、レジパスビル（ＧＳ−５８８５）、ＧＳ−
５８１６、ＪＮＪ−４７９１０３８２、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＡＢ
Ｔ−２６７、ＭＫ−８７４２、ＥＤＰ−２３９、ＩＤＸ−７１９、ＰＰＩ−６６８、ＧＳ
Ｋ−２３３６８０５、ＡＣＨ−３１０２、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ−２８３６（
Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、およびＢＭＳ−７９００５２が挙げら
れる。
【０２１３】
例示的ＮＳ５Ｂ阻害剤として、制限なしで、ソホスブビル（ＧＳ−７９７７）、テゴブ
ビル（ＧＳ−９１９０）、ＧＳ−９６６９、ＴＭＣ６４７０５５、ＡＢＴ−３３３、ＡＢ
Ｔ−０７２、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、
ＶＸ−２２２、ＩＤＸ−３７５、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＩ−２０７１２７
、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、Ｐ
ＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、ネスブビル（ＨＣＶ−７９６）、ＢＩＬＢ  １９４
１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３
、ＸＴＬ−２１２５、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０
８、Ａ８４８８３７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４
７、ＢＣ−２３２９、ＢＭＳ−７９１３２５、およびＢＩＬＢ−１９４１であるポリメラ
ーゼ阻害剤が挙げられる。
【０２１４】
例示的ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として、制限なしで、ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９２５
６、シメプレビル（ＴＭＣ−４３５）、ＡＢＴ−４５０、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３
０３４）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）
、ＭＫ−５１７２、ダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２
５）、ネセプレビル（ＡＣＨ−２６８４）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１
３、ＶＸ−５００、ファルダプレビル（ＢＩ−２０１３３５）、アスナプレビル（ＢＭＳ
−６５００３２）、ＢＭＳ−６０５３３９、ＶＢＹ−３７６、ＰＨＸ−１７６６、ＹＨ５
５３１、ＢＩＬＮ−２０６５、およびＢＩＬＮ−２０６１が挙げられる。
【０２１５】
例示的アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤として、制限なしで、セルゴシビル（ＭＸ−
３２５３）、ミグリトール、およびＵＴ−２３１Ｂが挙げられる。
【０２１６】
例示的肝臓保護剤として、制限なしで、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱ
、およびＬＢ−８４４５１が挙げられる。
【０２１７】
ＨＣＶの例示的非ヌクレオシド阻害剤として、制限なしで、ベンゾイミダゾール誘導体
、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体が挙げられ
る。
【０２１８】
例示的ヌクレオシド類似体として、制限なしで、リバビリン、ビラミジン、レボビリン
、Ｌ−ヌクレオシド、またはイサトリビンが挙げられ、前記インターフェロンはα−イン
ターフェロンまたはペグ化インターフェロンである。
【０２１９】
ＨＣＶ感染症を処置するための他の例示的薬物として、制限なしで、イミキモド、８５
２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−
３０２５）、ＰＦ−０４８７８６９１、およびＳＭ−３６０３２０、サイクロフィリン阻
害剤（例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、またはＮＩＭ８１１）またはＨＣ
Ｖ  ＩＲＥＳ阻害剤（例えば、ＭＣＩ−０６７）；エメリカサン（ＩＤＮ−６５５６）、
ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビリン、またはＭｉｔｏＱ
、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ
−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシンが挙げられる。
【０２２０】
ＨＣＶ感染症を処置するための他の追加の例示的薬物として、制限なしで、ザダキシン
、ニタゾキサニド（ａｌｉｎｅａ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−
０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグル
ファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクティロン（ＣＰＧ−１０１０１
）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、
ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、および
ＮＩＭ８１１が挙げられる。
【０２２１】
ＨＣＶ感染症を処置するためのまたさらなる他の例示的薬物として、制限なしで、チモ
シンアルファ１（ザダキシン）、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｅａ、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−
４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルチレクス）、ＫＰＥ０２００３００２、ア
クティロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル、Ｇ
Ｉ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、Ｔ
Ｔ−０３３ｉ、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４
１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、バビツキシマブ、Ｍ
ＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニド、ＦＫ−７８８、ＶＸ−４９７（
メリメポジブ）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８
６５、またはＮＩＭ８１１が挙げられる。
一般的合成手順
【０２２２】
本明細書に提供されているスキーム、手順、および実施例は、本明細書で開示されてい
る化合物ならびに化合物を調製するために使用される中間体の合成について記載している
。本明細書に記載されている個々のステップは組み合わせることができることを理解され
たい。別個のバッチの化合物を組み合わせ、次いで次の合成ステップで使用することもで
きることも理解されたい。
【０２２３】
以下のスキームは、本明細書で開示されている化合物を調製するのに有用な方法につい
て記載している。
【０２２４】
【化１２４】
2019059775.tif 000129
スキーム１は、本明細書に記載されている化合物を調製するのに有用なスルホンアミド
中間体Ｓ１−３の一般的合成を示している。シクロプロピルスルホンアミドＳ１−１は、
保護基ＰＧを含む。保護基ＰＧの非限定的な例はＢｏｃである。保護されたシクロプロピ
ルスルホンアミドＳ１−１は、脱プロトン化し（例えばｎ−ブチルリチウム）、適当な脱
離基を含有する求電子剤、ＬＧで処理することによって、置換スルホンアミドＳ１−２を
得る。脱プロトン化に対して有用な試薬として、制限なしで、ｎ−ブチルリチウムが挙げ
られる。例示的求電子剤として、制限なしで、ハロゲン化アルキルが挙げられる。酸（例
えば、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ）での脱保護により、中間体Ｓ１−３を得る。
【０２２５】
【化１２５】
2019059775.tif 000130
スキーム２は、本明細書に記載されている化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ２−３
、Ｓ２−４、Ｓ２−６、およびＳ２−７を調製するための方法を要約している。出発材料
Ｓ２−１は保護基ＰＧを含む。保護基ＰＧの非限定的な例はＢｏｃおよびＣｂｚである。
出発材料Ｓ２−１中のＲはアルキルであり、これが加水分解中に切断されることによって
、Ｓ２−３、Ｓ２−４、Ｓ２−６、およびＳ２−７のカルボン酸を生成する。例示的な適
当なＲ基として、制限なしで、−メチル、−エチル、および−ベンジルが挙げられる。Ｓ
２−１（例えばＢｏｃ２Ｏ）中のアミンの追加的保護、これに続く酸化的開裂（例えばＯ
ｓＯ４）を受けることによって、中間体アルデヒドＳ２−２を得、次いでこれをフッ素化
（例えばＤＡＳＴ）し、続いてエステルを加水分解（例えばＬｉＯＨ）することによって
、ジフルオロメチル中間体Ｓ２−３を得る。中間体Ｓ２−４は、Ｓ２−１のオレフィン部
分を還元し、続いてエステルを加水分解（例えばＨ２、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３、次いでＬｉＯ
Ｈ）することにより直接達成される。代わりに、Ｓ２−１にヒドロホウ素化および酸化（
例えばＢＨ３・ＴＨＦ、次いでＮａＢＯ３）を施すことによって、アルコールＳ２−５を
得る。Ｓ２−５のフッ素化、それに続く加水分解（例えばＤＡＳＴ、続いてＬｉＯＨ）に
より、モノフルオロエチル種Ｓ２−６を生成する。中間体Ｓ２−５はまたアルデヒドに酸
化させ（例えばデス−マーチンペルヨージナン）、フッ素化し（例えばＤＡＳＴまたはＤ
ｅｏｘｏｆｌｕｏｒ）、最後に加水分解（例えばＬｉＯＨ）することによって、ジフルオ
ロエチルＳ２−７を得る。
【化１２６】
2019059775.tif 000131
【０２２６】
スキーム３は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間
体Ｓ３−３への一般的経路を示す。保護されたアミノ酸Ｓ１−３は、スキーム２（Ｅは本
明細書中で定義された通りである）において実証されているように調製する。スキーム２
に示されているように、Ｓ１−３の具体的例として、制限なしで、Ｓ２−３、Ｓ２−４、
Ｓ２−６、およびＳ２−７が挙げられる。したがって、Ｓ３−１に対する例示的Ｅ基とし
て、制限なしで、エチル、１−フルオロエチル、１−ジフルオロエチル、およびジフルオ
ロメチルが挙げられる。スルホンアミドＳ１−３は、適当な塩基（例えばＤＢＵを有する
ＣＤＩ）の存在下、カップリング剤により保護したアミノ酸Ｓ３−１とカップリングする
ことによって、ペプチドＳ３−２を生成する。アミノ保護基は、適当な試薬（例えば、Ｐ
ＧがＢｏｃである場合、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ）での処理で除去することによって、
中間体Ｓ３−３を得る。
【０２２７】
【化１２７】
2019059775.tif 000132
スキーム４は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用なフッ
素化中間体を得るためのいくつかの一般的方法を示している。臭化アリルＳ４−１（例え
ばｎ−ＢｕＬｉ）のメタレーション、それに続くシュウ酸エステルＳ４−２（例えばシュ
ウ酸ジエチル）での処理により、ケトエステルＳ４−３を得る。Ｓ４−１（例えばインジ
ウム）の代替のメタレーション、それに続くグリオキシル酸エステルＳ４−４での処理に
より、α−ヒドロキシエステルＳ４−５を得る。Ｓ４−５の加水分解（例えばＬｉＯＨ）
により、中間体α−ヒドロキシ酸Ｓ４−６を得る。酸化的条件（例えば、ＴＥＭＰＯ／ブ
リーチ）を用いたＳ４−５の処理、それに続く加水分解（例えばＬｉＯＨ）により、ケト
−酸Ｓ４−７を得、ワークアップ条件に応じて、これをα−ケト（Ｘ１＝Ｘ２＝Ｏ）、水
和した形態（Ｘ１＝Ｘ２＝−ＯＨ）、またはヘミ−アセタール形態（Ｘ１＝−ＯＨ、Ｘ２
＝−ＯＲであり、Ｒは−メチル、−エチル、およびベンジルである）で単離し得る。
【０２２８】
【化１２８】
2019059775.tif 000133
スキーム５は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用なジク
ロロキノキサリンＳ５−３の合成のための一般的方法を示している。シュウ酸ジエチルＳ
４−２でのジアミンＳ５−１の処理により、キノキサリンＳ５−２を得る。この中間体の
脱ハロゲン化水素（例えばＰＯＣｌ３）により、ジクロロキノキサリン中間体Ｓ５−３を
得る。
【０２２９】
【化１２９】
2019059775.tif 000134
スキーム６は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間
体Ｓ６−５の一般的経路を示している。Ｓ６−１とＳ６−２との間のアセタール交換によ
り、混合したアセタール中間体Ｓ６−３を得る。同時ハロゲン化（例えばＰＯＣｌ３）を
用いたＳ６−４の縮合により、チオエーテルＳ６−４を得る。Ｓ６−４の硫化物酸化（例
えばｍ−ＣＰＢＡ）により、スルホンＳ６−５を得る。
【０２３０】
【化１３０】
2019059775.tif 000135
スキーム７は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間
体Ｓ７−３（Ｗｎは本明細書中で定義された通りである）への一般的経路を実証している
。一般的スキーム７において、α−ケト酸Ｓ４−７、またはこのような化合物の水和物を
、還元性環化条件下（例えばＦｅ、ＡｃＯＨ）でニトロ−アニリンＳ７−１と組み合わせ
ることによって、Ｓ７−２を生成する。ヒドロキシキノキサリンＳ７−２のアルコールの
適当な脱離基（ＬＧ）への活性化（例えばＰＯＣｌ３またはＴｆ２Ｏ／ＤＩＰＥＡでの脱
ハロゲン化水素）により、中間体Ｓ７−３を得る。例示的脱離基として、制限なしで、−
Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ２Ｍｅ、および−ＯＴｆが挙げられる。
【０２３１】
【化１３１】
2019059775.tif 000136
スキーム８は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間
体Ｓ７−３（Ｗｎは本明細書で定義された通りである）への代替の一般的経路を実証して
いる。一般的スキーム８において、ケト酸Ｓ４−７もしくはケトエステルＳ４−３、また
はこのような化合物の水和物を、ジアミンＳ５−１（例えば、Ｒ＝アルキルの場合）と共
に、またはカップリング試薬（例えば、Ｒ＝Ｈの場合ＨＡＴＵ）および塩基（例えばＤＩ
ＰＥＡ）の存在下で加熱することにより、中間体Ｓ７−２への代替の経路を提供する。ヒ
ドロキシキノキサリンＳ７−２のアルコールの適当な脱離基（ＬＧ）への活性化（例えば
ＰＯＣｌ３またはＴｆ２Ｏ／ＤＩＰＥＡを用いた脱ハロゲン化水素）により中間体Ｓ７−
３を得る。例示的脱離基ＬＧとして、制限なしで、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ
２Ｍｅ、および−ＯＴｆが挙げられる。
【０２３２】
【化１３２】
2019059775.tif 000137
スキーム９は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間
体Ｓ７−３（Ｗｎは本明細書で定義された通りである）へのさらなる代替の一般的経路を
実証している。一般的スキーム９において、α−ヒドロキシ酸Ｓ４−６は、エーテル（例
えばＴＭＳＣｌ）として保護され、それに続く酸の活性化（例えばＨＡＴＵ）、アニリン
Ｓ７−１とのカップリングにより、中間体Ｓ９−１（ＰＧは適当な保護基である）に到達
する。生成物Ｓ９−１の脱保護（例えばＨＣｌ、ＭｅＯＨ）、それに続く酸化（例えばＴ
ＥＭＰＯ、ＮＣＳ）により、化合物Ｓ９−２を得、これを水和物およびヘミ−アセタール
混合物として単離する。それに続く芳香族ニトロ官能基の還元（例えばＦｅ、ＡｃＯＨ）
がｉｎ−ｓｉｔｕシクロ縮合をもたらすことによって、ヒドロキシキノキサリン（ｈｙｄ
ｒｏｘｙｑｕｉｎｏｘｏｌｉｎｅ）Ｓ７−２を生成する。ヒドロキシキノキサリンＳ７−
２のアルコールの適当な脱離基（ＬＧ）への活性化（例えばＰＯＣｌ３またはＴｆ２Ｏ／
ＤＩＰＥＡでの脱ハロゲン化水素）により中間体Ｓ７−３を得る。例示的脱離基ＬＧとし
て、制限なしで、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ２Ｍｅ、および−ＯＴｆが挙げら
れる。
【０２３３】
【化１３３】
2019059775.tif 000138
スキーム１０は、本明細書中で定義されたような、
【化１３４】
2019059775.tif 000139
基を調製するのための２つの異なる方法を要約しており、Ｍ基のｔｒａｎｓ−１，２の関
係性（Ｍ＝−Ｏ−の場合）、およびＪ基が共通のエポキシド出発材料由来の
【化１３５】
2019059775.tif 000140
基の隣接する原子に結合していることを示している。スキーム１０に描かれているように
、
【化１３６】
2019059775.tif 000141
、Ｍ、ＪおよびＬＦは、本明細書の他の箇所で定義された通りである。
【化１３７】
2019059775.tif 000142
基の前駆体のエポキシドＳ１０−１は、有機金属の求核試薬（例えばグリニャール試薬ま
たは有機銅塩試薬）を用いてアルコールＳ１０−２に開環することができる。エポキシド
Ｓ１０−１はまた、Ｊ−ＬＦ基フラグメント（例えば１−ヒドロキシ−γ−アルケニル）
で活性化（例えばルイス酸）および開環して、中間体Ｓ１０−３を得ることもできる。
【０２３４】
ＬＦは、「リンカーフラグメント」（すなわち、Ｌへの前駆体）であり、この場合
【化１３８】
2019059775.tif 000143
より遠位のＬＦ部分において結合している不飽和の炭素−炭素結合（例えばアルケンまた
はアルキン）が、非限定的例として、金属触媒された反応を促進し、これによって、ＬＦ
がＵに接続してＬ基を形成する結果となる。このような接続をもたらす金属触媒された反
応の非限定的例として、Ｒｕ触媒された閉環メタセシスまたはＰｄ触媒されたクロスカッ
プリング反応（例えばＮｅｇｉｓｈｉ、Ｈｅｃｋ、またはＳｏｎａｇａｓｈｉｒａカップ
リング）が挙げられる。
【０２３５】
【化１３９】
2019059775.tif 000144
【０２３６】
一般的スキーム１１では、
【化１４０】
2019059775.tif 000145
基を調製するための２つの追加的方法を例示しており、Ｍ基のｔｒａｎｓ−１，２の関係
性（Ｍ＝−Ｏ−の場合）およびＪ基が、
【化１４１】
2019059775.tif 000146
基の隣接する原子に結合していることを示している。スキーム１０に描かれているように
、
【化１４２】
2019059775.tif 000147
およびＬＦは、本明細書の他の箇所で定義された通りである。共通のケトンＳ１１−１か
ら開始して、適当な塩基（例えばＬＤＡまたはＬｉＨＭＤＳ）での処理によりエノレート
を形成し、これを、適当な求電子剤（例えば臭化アルキル）での処理後、ワークアップに
続いて官能化したケトンＳ１１−２を生成する。このケトンを還元する（例えばＮａＢＨ
４）ことによって、クロマトグラフィーまたは再結晶によるｃｉｓジアステレオマーから
の分離に続いて、中間体フラグメントＳ１０−２のラセミ混合物を得る。代わりに、ケト
ンＳ１１−１から生成したエノレートをトラップする（例えばＬＤＡ、次いでＴｆ２Ｏ）
ことによって、ビニルトリフレートＳ１１−３を形成する。これに、パラジウム触媒され
たクロスカップリング（例えばＳｕｚｕｋｉまたはＨｅｃｋカップリング）を施し、中間
体Ｓ１１−４中にＬＦ基を組み込む。オレフィンのヒドロホウ素化、それに続く酸化（例
えばＢＨ３・ＤＭＳ、次いでＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ２）により、Ｓ１１−５を生成する。アセ
タールの加水分解（例えば水性ＨＣｌ）、続いてオレフィン化（例えばウィッティヒまた
はＴｅｂｂｅ試薬）により、中間体オレフィンＳ１０−２のラセミ混合物が生成する。
【０２３７】
【化１４３】
2019059775.tif 000148
【０２３８】
スキーム１２は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中
間体Ｓ１２−５（ＬＦは本明細書で定義された通りである）への一般的経路を実証してい
る。
【０２３９】
一般的スキーム１２は、Ｓ１２−５などの
【化１４４】
2019059775.tif 000149
基への立体選択的経路を描いている。アリル性アルコールＳ１２−１を保護する（例えば
Ｐｉｖ−Ｃｌ）ことによって、混合したジアセテートＳ１２−２を生成することができる
。アセチル基を穏やかな条件下（例えばＫ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ）で選択的に加水分解する
ことによって、アリル性アルコールＳ１２−３を得ることができる。次いでこの中間体に
ＳＮ２’置き換え（例えば有機銅塩試薬）を施すことによって、アリル性アルコールＳ１
２−４を生成する。シクロプロパン化（例えばＳｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈ条件）により
、縮合二環式の中間体Ｓ１２−５を得る。
【０２４０】
【化１４５】
2019059775.tif 000150
スキーム１３は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中
間体Ｓ１３−４（ＬＦは本明細書で定義された通りである）への一般的な経路を実証して
いる。スキーム１３において、シクロペンタ−１，３−ジエンを金属化し（例えばＮａ）
、次いで保護された酸素官能基（ＰＧ、例えば、シリルエーテルまたはジアルキルアセタ
ール）および脱離基（ＬＧ、例えば、ハロゲンまたは擬ハロゲン脱離基）を含有するリン
カーフラグメントで処理することによって、中間体Ｓ１３−１を得る。それに続くヒドロ
ホウ素化−酸化（例えばＢＨ３・ＤＭＳ、ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ２）によりアルコールＳ１３
−２を得、これに立体選択的環付加（例えばＳｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈシクロプロパン
化）を施すことによって、縮合［３．１．０］二環式Ｓ１３−３を生成する。ＬＦの保護
された酸素官能基の脱保護（例えば、アセタールに対して水性の酸またはシリルエーテル
に対してＴＢＡＦ）を行い、続いて、必要とされる場合、アルデヒド酸化状態へと酸化さ
せる（例えばデス−マーチンペルヨージナン）。最後に、オレフィン化（例えばメチルト
リフェニルホスホニウムブロミド、ＮａＨＭＤＳ）により中間体Ｓ１３−４を得る。
【０２４１】
【化１４６】
2019059775.tif 000151
スキーム１４は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中
間体Ｓ１４−５（Ｊ、ＬＦおよびＴは本明細書で定義された通りである）への一般的な経
路を実証している。スキーム１４では、アルケンＳ１４−１をカップリング試薬（例えば
ＤＳＣ）および塩基（例えばピリジン）で処理することによって、活性化した中間体Ｓ１
４−２（ＬＧは適切な脱離基である）を生成する。例示的脱離基ＬＧとして、制限なしで
、イミダゾールおよびＮ−ＯＨスクシンイミドが挙げられる。中間体Ｓ１４−２をその後
塩基（例えばＫ３ＰＯ４）の存在下、アミノエステルＳ１４−３で処理することによって
、中間体Ｓ１４−４を生成する。エステルの加水分解（例えばＬｉＯＨ）によりアミノ酸
Ｓ１４−５を得る。
【０２４２】
【化１４７】
2019059775.tif 000152
スキーム１５は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中
間体Ｓ１５−４（Ｊ、ＬＦ，ＴおよびＱは本明細書で定義された通りである）への一般的
経路を実証している。スキーム１５において、アルキンＳ１５−１をカップリング試薬（
例えばＤＳＣ）および塩基（例えばピリジン）で処理することによって、活性化した中間
体Ｓ１５−２（ＬＧは適当な脱離基である）を生成する。例示的脱離基として、制限なし
で、イミダゾールおよびＮ−ＯＨスクシンイミドが挙げられる。中間体Ｓ１５−２を、そ
の後、塩基（例えばＫ３ＰＯ４）の存在下、アミノエステルＳ１４−３で処理することに
よって、中間体Ｓ１５−３を生成する。エステルの加水分解（例えばＬｉＯＨ）によりア
ミノ酸Ｓ１５−４を得る。
【０２４３】
【化１４８】
2019059775.tif 000153
スキーム１６は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中
間体Ｓ１６−５（ＬＦ，Ｔ、ＭおよびＱは本明細書で定義された通りである）への一般的
経路を実証している。アルコールＳ１６−１は保護基、ＰＧを含む。適切な保護基の例と
して、制限なしで、−ＴＢＳ、−ＴＩＰＳ、−Ｂｎ、−ＰＭＢ、および−Ａｃが挙げられ
る。スキーム１６は、保護されたアルコールＳ１６−１のカップリング試薬（例えばＤＳ
Ｃ）および塩基（例えばピリジン）による処理から開始して、活性化した中間体Ｓ１６−
２を生成する。次いでこの中間体を、塩基（例えばＫ３ＰＯ４）の存在下で、アミノエス
テルＳ１４−３とカップリングさせることによって、中間体Ｓ１６−３を生成する。アル
コールの脱保護（例えば、ＰＧがケイ素保護基の場合、ＴＢＡＦ）、これに続く適当な臭
化アルキルまたは臭化アルケニル（例えば臭化アリル）での処理により、アルケンＳ１６
−４を生成する。Ｓ１６−４のエステル加水分解（例えばＬｉＯＨ）により酸Ｓ１６−５
を得る。
【０２４４】
【化１４９】
2019059775.tif 000154
スキーム１７は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中
間体Ｓ１７−４およびＳ１７−６（ＵおよびＷｎは本明細書で定義された通りである）へ
の一般的経路を実証している。スキーム１７において、保護されたプロリン種Ｓ１７−２
は、同じでも異なっていてもよい２個の脱離基、ＬＧ１およびＬＧ２を含む。例示的脱離
基ＬＧ１およびＬＧ２として、制限なしで、クロロまたはＯＨが挙げられる。反応条件、
例えば、ＳＮＡｒ（例えばＲ２＝Ｈ、Ｃｓ２ＣＯ３をＳ１７−１（ＬＧ＝−Ｃｌ）で処理
）、Ｓ１７−１（ＬＧ＝−ＯＨ）によるプロリノールブロシレート（Ｒ２＝ＢｓのＳ１７
−２）のＳＮ２置き換え、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（例えば、適当なプロリノール
のＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィン処理（例えば、Ｒ２＝ＨのＳ１７−２））など
によるエーテル化反応をＳ１７−２に施し、続いてＳ１７−１（ＬＧ＝−ＯＨ）の添加に
より、プロリンエーテルＳ１７−３（ＰＧは適切な保護基である）を生成する。保護基（
例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合、ＴＦＡ）の除去により、Ｓ１７−４を生成する。
【０２４５】
代わりに、中間体Ｓ１７−３に、金属触媒されたクロスカップリング（例えば、カリウ
ムビニルトリフルオロボレートを用いたＳｕｚｕｋｉ）を施すことにより、ビニル化した
種Ｓ１７−５を得、それに続く保護基（例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合ＴＦＡ）の除去によ
り、Ｓ１７−６を生成する。
【０２４６】
【化１５０】
2019059775.tif 000155
スキーム１８は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中
間体Ｓ１８−３（ＵおよびＷｎは本明細書で定義された通りである）への一般的経路を実
証している。スキーム１８において、Ｓ１８−１は脱離基、ＬＧを含む。例示的脱離基Ｌ
Ｇとして、制限なしで、クロロまたはＯＨが挙げられる。反応条件、例えば、ＳＮＡｒ（
例えばＲ２＝Ｈ、Ｃｓ２ＣＯ３をＳ１８−１（ＬＧ＝−Ｃｌ）で処理）、Ｓ１８−１（Ｌ
Ｇ＝−ＯＨ）によるプロリノールブロシレート（Ｒ２＝ＢｓであるＳ１７−２）のＳＮ２
置き換え、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（例えば、適当なプロリノール（例えば、Ｒ２
＝ＨであるＳ１７−２）のＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィン処理）などによるエー
テル化反応を保護されたプロリン種Ｓ１７−２（ＰＧは適切な保護基）に施し、続いてＳ
１８−１（ＬＧ＝−ＯＨ）の添加により、プロリンエーテルＳ１８−２を生成する。保護
基（例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合ＴＦＡ）の除去により、Ｓ１８−３を生成する。
【０２４７】
【化１５１】
2019059775.tif 000156
スキーム１９は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中
間体Ｓ１９−４（Ｊ、ＬＦ，Ｔ、Ｕ、ＷｎおよびＱは本明細書で定義された通りである）
への一般的経路を実証している。スキーム１９において、カップリング剤（例えばＨＡＴ
Ｕ）および塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下、プロリンＳ１７−４（ＬＧは適当な脱離
基）および酸Ｓ１６−５をカップリングさせることによって、中間体Ｓ１９−１を得る。
金属触媒されたクロスカップリング（例えば、カリウムビニルトリフルオロボレートを用
いたＳｕｚｕｋｉ）は、ビニル化した種Ｓ１９−２を生成する。それに続く閉環メタセシ
ス（例えばＺｈａｎ  １Ｂ）は、大環状分子中間体Ｓ１９−３を生成する。大環状二重結
合の還元（例えばＨ２、Ｐｄ／ＣまたはＲｈ／Ａｌ２Ｏ３）により、Ｓ１９−４を生成す
る。
【０２４８】
【化１５２】
2019059775.tif 000157
スキーム２０は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中
間体Ｓ１９−４（Ｊ、ＬＦ，Ｔ、Ｕ、ＷｎおよびＱは本明細書で定義された通りである）
への別の一般的経路を実証している。スキーム２０は、カップリング剤（例えばＨＡＴＵ
）および塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下でのプロリンＳ１７−６および酸Ｓ１６−５
のカップリングから開始して、中間体Ｓ１９−２を得る。それに続く閉環メタセシス（例
えばＺｈａｎ  １Ｂ）により、大環状分子中間体Ｓ１９−３が生成する。大環状二重結合
の還元（例えばＨ２、Ｐｄ／ＣまたはＲｈ／Ａｌ２Ｏ３）により、Ｓ１９−４を生成する
。
【０２４９】
【化１５３】
2019059775.tif 000158
スキーム２１は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中
間体Ｓ２１−３（Ｊ、ＬＦ，Ｔ、Ｕ、ＷｎおよびＱは本明細書で定義された通りである）
への一般的経路を実証している。スキーム２１は、カップリング剤（例えばＨＡＴＵ）お
よび塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下でのプロリンＳ１８−２および酸Ｓ１６−５の
カップリングから開始して、中間体Ｓ２１−１を得る。それに続く閉環メタセシス（例え
ば、Ｚｈａｎ  １Ｂ）により、大環状分子中間体Ｓ２１−２を生成する。大環状二重結合
の還元（例えばＨ２、Ｐｄ／ＣまたはＲｈ／Ａｌ２Ｏ３）により、Ｓ２１−３を生成する
。
【０２５０】
【化１５４】
2019059775.tif 000159
スキーム２２は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中
間体Ｓ１９−４（Ｊ、ＬＦ，Ｔ、Ｕ、ＷｎおよびＱは本明細書で定義された通りである）
を組み立てるステップの代替の順序を示している。スキーム２２において、プロリンＳ１
７−４は脱離基ＬＧ１を含む。プロリンＳ１７−４および保護されたアミノ酸Ｓ２２−１
は、カップリング剤（例えばＨＡＴＵ）および塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）での処理によ
りカップリングすることによって、中間体Ｓ２２−２を得る。アミンの脱保護（例えば、
ＰＧ＝Ｂｏｃの場合、ＨＣｌ）により、中間体Ｓ２２−３を生成し、これを、適切な塩基
（例えば、ＴＥＡ）の存在下、中間体Ｓ１４−２で処理することによって、中間体Ｓ２２
−４を生成する。金属触媒されたクロスカップリング（例えば、カリウムビニルトリフル
オロボレートを用いたＳｕｚｕｋｉ）により、ジエン中間体Ｓ１９−２を生成し、これを
その後閉環メタセシス（例えばＺｈａｎ  １Ｂ）条件下へ曝すことによって、中間体Ｓ１
９−３を得る。大環状二重結合の還元（例えばＨ２、Ｐｄ／ＣまたはＲｈ／Ａｌ２Ｏ３）
によってＳ１９−４を生成する。
【０２５１】
【化１５５】
2019059775.tif 000160
スキーム２３は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中
間体Ｓ１９−４（Ｊ、ＬＦ，Ｔ、Ｕ、ＷｎおよびＱは本明細書で定義された通りである）
の一般的合成を示している。スキーム２３において、中間体Ｓ２２−２は、保護基ＰＧお
よび脱離基ＬＧ１を含む。中間体Ｓ２２−２に、活性化したアルキニルリンカーフラグメ
ントＳ１５−２との金属触媒されたクロスカップリング（例えばＳｏｎａｇａｓｈｉｒａ
）を施すことによって、中間体Ｓ２３−１を得る。アルキンの還元（例えばＨ２、Ｐｄ／
ＣまたはＲｈ／Ａｌ２Ｏ３）により、中間体Ｓ２３−２を得る。アミンの脱保護（例えば
、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合、ＨＣｌ）、それに続く塩基（例えば、ＴＥＡ）存在下でのカルバ
メート形成による大環状化によりＳ２３−３を得る。
【０２５２】
【化１５６】
2019059775.tif 000161
スキーム２４は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中
間体Ｓ２４−３およびＳ２４−４（Ｊ、ＬＦ，Ｔ、Ｕ、ＷｎおよびＱは本明細書で定義さ
れた通りである）の一般的合成を示している。スキーム２４において、Ｗｎを除去するた
めのＳ１９−３またはＳ１９−４の脱保護（例えばＰＧ＝ベンジルの場合、Ｈ２、Ｐｄ／
Ｃ）により、中間体ヘテロアリールアルコールＳ２４−１を生成する。生成したアルコー
ルの、トリフレートなどの適切な脱離基（ＬＧ）への活性化（例えば、Ｔｆ２Ｏ）により
、中間体Ｓ２４−２が生成する。それに続く金属触媒されたクロスカップリング（例えば
Ｓｕｚｕｋｉ）により、中間体Ｓ２４−４を得る。中間体Ｓ２４−１はまた、代わりにア
ルキル化する（例えばハロゲン化アルキル）ことによって、中間体Ｓ２４−３を得ること
もできる。
【０２５３】
【化１５７】
2019059775.tif 000162
スキーム２５は、Ｓ２５−１，（Ｊ、ＬＦ，Ｔ、Ｕ、ＷｎおよびＱは本明細書で定義さ
れた通りである）への一般的経路を実証している。スキーム２５において、プロリンエス
テル中間体Ｓ１９−４をその対応するカルボン酸に加水分解し、その後、カップリング剤
（例えばＨＡＴＵ）および塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下、中間体Ｓ３−３とカップ
リングすることによって、一般的なタイプのＳ２５−１である化合物を得る。
【０２５４】
以下の非限定的な調製および実施例は、本明細書で開示されている様々な実施形態の調
製を例示している。
【０２５５】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案された構造と一
致した。特徴的化学シフト（δ）は、主要なピークの記号表示に対して慣用的な略語：例
えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロード
を使用して、テトラメチルシランからの低磁場をパーツパーミリオンで示している。以下
の略語を核磁気共鳴実験に使用した共通の溶媒に対して使用した：ＣＤＣｌ３、重水素化
クロロホルム；ＣＤ３ＯＤ、パージューテロメタノール；ＣＤ３ＣＮ、パージューテロア
セトニトリル；ｄ６−ＤＭＳＯ、パージュウテロジメチルスルホキシド。質量スペクトル
は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉ
ｃまたはＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ質量分析器を使用して得た。質量は
、質量の電荷に対する比（ｍ／ｚ）として報告されている。分析ＨＰＬＣ測定は、流速１
．５ｍＬ／分で、９８％溶媒Ｂで０．４０分間維持してから、０．０２分間にわたり２％
溶媒Ｂに戻し、２％溶媒Ｂで２．０３分間維持する、０．５５分間の２％溶媒Ｂ、８分間
にわたる９８％溶媒Ｂへの勾配の溶出プログラム（溶媒Ａ＝ＭｉｌｉＱ濾過したＨ２Ｏ＋
０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、２．６ｕｍ  １００Å、４．６×１００ｍｍカラムを使用し
て、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００ＨＰＬＣで実
施した。「薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）」という用語は、シリカゲル６０Ｆ２５４
プレートを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを指す。化合物の保持係数（「Ｒｆ」
）は、ＴＬＣプレート上で、化合物が進んだ距離を、溶媒先端が進んだ距離で割ったもの
である。「初期溶出」および「後期溶出」などの用語は、クロマトグラフィー法（例えば
順相シリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
）に基づき、化合物が溶出する、または固体固定相／液体溶媒移動相から回収される順序
を指す。
【実施例】
【０２５６】
選択された中間体の調製
中間体基Ａ
【０２５７】
中間体Ａ１の調製。
【化１５８】
2019059775.tif 000163
ステップ１〜３。中間体Ａ１の調製：（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパン−カルボキシレートの代わりに（１Ｒ
，２Ｓ）−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロ
パン−カルボキシレート（Ｂｅａｕｌｉｅｕ、Ｐ．Ｌ．ら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．
、２００５年、７０巻、５８６９頁に従って調製）を使用して、国際特許公開ＷＯ２００
８／０６４０６６（７５〜７６頁）の実施例２．１２に詳述された手順に従うことによっ
て、中間体Ａ１を調製した。
【０２５８】
中間体Ａ２の調製。
【化１５９】
2019059775.tif 000164
シクロプロパンスルホンアミドの代わりに、１−メチルシクロプロパン−１−スルホン
アミド（国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６、４７頁の実施例１．２に従って調製
）を使用して、中間体Ａ１と同様に中間体Ａ２を調製した。
【０２５９】
中間体Ａ３の調製。
【化１６０】
2019059775.tif 000165
【０２６０】
ステップ１。Ａ３−１の調製：国際特許公開ＷＯ２００９００５６７７（１７６頁）の
実施例２６に詳述された手順を使用して、（１Ｒ，２Ｓ）−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシレート（Ｂｅａｕｌｉｅ
ｕ、Ｐ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２００５年、７０巻、５８６９頁に従い調
製）からシクロプロパンエステルＡ３−１を調製した。
【０２６１】
ステップ２〜４。中間体Ａ３の調製：（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパン−カルボキシレートの代わりにＡ３−
１を使用して、国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６（７５〜７６頁）の実施例２．
１２の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシ
クロプロパンカルボキサミド塩酸塩と同様に中間体Ａ３を調製した。
【０２６２】
中間体Ａ４の調製。
【化１６１】
2019059775.tif 000166
【０２６３】
シクロプロパンスルホンアミドの代わりに１−メチルシクロプロパン−１−スルホンア
ミド（国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６、４７頁の実施例１．２に従い調製）を
使用して、中間体Ａ３と同様に中間体Ａ４を調製した。
【０２６４】
中間体Ａ５の調製。
【化１６２】
2019059775.tif 000167
【０２６５】
ステップ１〜３。中間体Ａ５の調製：（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシレートの代わりに、Ａ５−
１（国際特許公開ＷＯ２００９／００５６７７、２６５頁の実施例１０４に従い調製）を
使用して、国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６（７５〜７６頁）の実施例２．１２
の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロ
プロパン−カルボキサミド塩酸塩と同様に中間体Ａ５を調製した。
【０２６６】
中間体Ａ６の調製。
【化１６３】
2019059775.tif 000168
【０２６７】
シクロプロパンスルホンアミドの代わりに、１−メチルシクロプロパン−１−スルホン
アミド（国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６、４７頁の実施例１．２に従い調製）
を使用して、中間体Ａ５と同様に中間体Ａ６を調製した。
【０２６８】
中間体Ａ７の調製。
【化１６４】
2019059775.tif 000169
【０２６９】
米国特許公報第２００９／２７４６５２号、７２〜７３頁の実施例９７．１．６に従い
中間体Ａ７を調製した。
【０２７０】
中間体Ａ８の調製。
【化１６５】
2019059775.tif 000170
【０２７１】
ステップ１〜２。中間体Ａ８の調製：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−２−ビニルシクロ−プロパンカルボン酸の代わりにＡ８−１（米国特許
公報第２００９／２７４６５２、７２〜３頁の実施例９７．１．４に詳述された手順に従
い調製）を使用し、かつ、シクロプロパンスルホンアミドの代わりに、１−メチルシクロ
プロパン−１−スルホンアミド（国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６、４７頁の実
施例１．２に従い調製）を使用して、国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６（７５〜
７６頁）の実施例２．１２の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホ
ニル）−２−ビニルシクロプロパン−カルボキサミド塩酸塩と同様に中間体Ａ８を調製し
た。
【０２７２】
中間体Ａ９の調製。
【化１６６】
2019059775.tif 000171
【０２７３】
ステップ１〜２。中間体Ａ９の調製：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の代わりに、Ａ９−１（国際特許
公開ＷＯ２００９／１３４９８７、７５〜７７頁の実施例１、ステップ１Ｌ−１Ｏに従い
調製）を使用して、国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６（７５〜７６頁）の実施例
２．１２の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニ
ルシクロプロパン−カルボキサミド塩酸塩と同様に中間体Ａ９を調製した。
【０２７４】
中間体Ａ１０の調製。
【化１６７】
2019059775.tif 000172
【０２７５】
ステップ１。Ａ１０−１の調製：Ａ９−１（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）および１−メチ
ルシクロプロパン−１−スルホンアミド（国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６、４
７頁の実施例１．２に従い調製；１５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３０ｍＬ）溶液
をＤＭＡＰ（２４．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＥＤＣ（３８．３ｇ、２０
０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。添加の完了後、混合物を０℃で激しく撹拌し
、３６時間にわたり室温まで温めた。反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有
機層を１０％クエン酸（３×３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄
した。合わせた水性洗浄液をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗
浄し（２×２５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ（１０／１）で摩砕後、アシルスルホンアミドＡ１０−１（３１ｇ）を白
色の固体として得た。
【０２７６】
ステップ２。中間体Ａ１０の調製。ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のアシルスルホンアミドＡ
１０−１（１８．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１５０
ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加の完了後、混合物を室温で４時間激
しく撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏと共に摩砕することに
よって、非晶質の白色の固体として中間体Ａ１０（１４．７ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ５．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｍ
，  ２Ｈ），  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  
（ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （Ｓ，３Ｈ），  ０．９３  （ｍ，  ２Ｈ）．
中間体Ｂ基
【０２７７】
中間体混合物Ｂ１およびＢ２の調製。
【化１６８】
2019059775.tif 000173
ステップ１および２：ラセミ体Ｂ１−１の調製：マグネシウム金属（１．３２ｇ、５４
．３ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を備えた二つ口フラスコに添加し、容器をＡｒでフラッシ
ュした。ＴＨＦ（４２ｍＬ）を添加し、続いてヨウ素（約５ｍｇ）を添加した。撹拌した
懸濁液を４５℃に加熱し、５−ブロモペンタ−１−エンを一度に添加した（１．２ｇ、８
．１ｍｍｏｌ）。数分間撹拌後、追加の５−ブロモペンタ−１−エン（５．５ｇ、３７ｍ
ｍｏｌ）を、穏やかな還流を維持するのに十分な速度で添加した。生成した混合物を５０
℃で１５分間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、次のステップで直ちに使用した。ＴＨＦ
（２４ｍＬ）中のＣｕＩ（６３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液をＡｒ下で−５℃に冷
却した。ステップ１で調製したアリコートのペンタ−４−エニルマグネシウムブロミド（
約０．９５Ｍ、２０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を５分間にわたり添加し、生成した混合物を追
加の１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を−２０℃に冷却し、（±）−エキソ−２，
３−エポキシノルボルナン（１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液として
１分間にわたり添加した。追加のＴＨＦを二つに分けて（各２．５ｍＬ）使用することに
よって完全な転移を確実にし、生成した混合物を２０分間撹拌した。次いで、反応物を冷
浴から取り出し、室温まで温めた。追加の１．７５時間撹拌した後、反応を飽和水性ＮＨ
４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）
を用いてセライトを通して濾過した。相を分離し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮することによって、（±）−Ｂ１−１を生成した。１Ｈ−ＮＭＲ  
（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．９０  −  ５．６７  （ｍ，  １Ｈ），  
５．０４  −  ４．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２０  
−  １．９２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６９  −  １．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５
５  −  １．１２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．０３  −  ０．８４  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２７８】
ステップ３。ジアステレオマーの中間体混合物Ｂ１およびＢ２の調製：アルコール混合
物（±）−Ｂ１−１（８１３ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）に溶解さ
せた。ピリジン（３７０μＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＳＣ（１．５ｇ、５
．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃に加熱し、４時間撹拌した。次いで、反
応混合物を０℃に冷却し、水（４．５ｍＬ）を２分間にわたり滴下添加した。反応混合物
を５分間撹拌し、冷浴から取り出した。さらに５分後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン（８３５ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．７０ｇ、
１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、冷浴から取り出した。追加の
２４時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの水性ＨＣｌ（１
５ｍＬ）で酸性化し、０．２Ｍの水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機
相を０．２Ｍの水性ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮することによって、ジアステレオマーの中間体混合物Ｂ１およびＢ２（
１．６４ｇ）を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ３０ＮＯ４に対する
［Ｍ−Ｈ］−の計算値：３３６．２；実測値：３３６．０。
【０２７９】
中間体混合物Ｂ３およびＢ４の調製。
【化１６９】
2019059775.tif 000174
【化１７０】
2019059775.tif 000175
ステップ１：Ｂ３−１の調製：Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７（１２１ｇ、０．４１モル）のＨ２Ｏ（
１．５Ｌ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１４３ｇ、１．４６モル）を室温で滴下添加し、混合物
を１時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（１．５Ｌ）中の（１Ｒ，
３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（８０ｇ、０．８１４モル
；米国特許第８，１７８，４９１Ｂ２号、１９２頁のセクションＡ、中間体１に従い調製
）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水相をＭＴＢＥ（３×５００ｍ
Ｌ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を蒸留（
２０ｍｍＨｇ、ｂｐ：６０〜６２℃）で精製することによって、Ｂ３−１を得た。１Ｈ−
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．５７  −  ２．６３  （ｍ，  ２
Ｈ），  ２．１４  −  ２．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５２
−  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  −  ０．９４  （ｍ，  １Ｈ），  −０
．０５  −  −０．０２  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２８０】
ステップ２：（±）−Ｂ３−２の調製：Ａｒ下で、ＴＨＦ（４．４ｍＬ）とＨＭＰＡ（
１．８ｍＬ）の混合物を−７８℃に冷却した。１ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（２．２
ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。ケトンＢ３−１（２０２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）
を、ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液として１分間にわたり添加し、追加のＴＨＦ（２ｘ１ｍＬ）で
洗浄することによって、完全な転移を確実にした。２５分後、５−ヨードペンタ−１−エ
ン（Ｊｉｎ、Ｊ．ら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２００７年、７２巻、５０９８〜５
１０３頁に従い調製）（８８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をシリンジで３０秒にわたり添加
した。１０分後、−４５℃の冷浴内に反応物を置き、−３０℃に１．５時間にわたり温め
た。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およ
びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによっ
て、粗残渣を生成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１５％Ｅ
ｔＯＡｃ）で精製することによって、（±）−Ｂ３−２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．８２  −  ５．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３
−  ４．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  −  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．
１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  −  １．９９  （ｍ，
３Ｈ），  １．６１  −  １．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３６  −  １．２８  （
ｍ，  １Ｈ），  ０．９２  −  ０．８１  （ｍ，  １Ｈ），  −０．０３  −  −０．
１１  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２８１】
ステップ３：（±）−Ｂ３−３および（±）−Ｂ３−４の調製：（±）−Ｂ３−２（１
４２ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。１Ｍの
ＬｉＢＨＥｔ３のＴＨＦ溶液（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を３０秒にわたり滴下添加
した。反応物を１５分間撹拌し、冷浴から取り出した。室温（１５分間）に温めた後、反
応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）でクエンチした。生成した混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍ
Ｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによっ
て、１３３ｍｇのジアステレオマー（±）−Ｂ３−３と（±）−Ｂ３−４の混合物を得た
。２つの実験から得た、合わせた材料（２５３ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（
ヘキサン中０％〜１５％ＥｔＯＡｃ）でさらに精製することによって、（±）−Ｂ３−３
（１５０ｍｇ）および（±）−Ｂ３−４（５８ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ；  （±）−
Ｂ３−３    （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．９１  −  ５．６９  （ｍ，
１Ｈ），  ５．０７  −  ４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  
６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１９  −  １．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４  −
１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  １．５４  −  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  −  １．１７  （ｍ，  ３
Ｈ），  １．１６  −  １．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６０  −  ０．４３  （ｍ，
２Ｈ）．  １Ｈ−ＮＭＲ；  （±）−Ｂ３−４  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  
δ  ５．９５  −  ５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０９  −  ４．８８  （ｍ，  ２
Ｈ），  ４．０５  −  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  −  １．８４  （ｍ，
４Ｈ），  １．７２  −  １．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８  −  １．０８  （
ｍ，  ３Ｈ），  ０．４９  −  ０．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．２１  −  ０．１１
（ｍ，  １Ｈ）．
【０２８２】
ステップ４：ジアステレオマーの中間体混合物Ｂ３およびＢ４の調製：（±）−Ｂ３−
３（１５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。ピ
リジン（７５μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＳＣ（３０２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）
を添加し、反応物を４５℃で２１．５時間撹拌した。次いで、反応物を氷水浴内に置き、
シリンジを介して、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）を１分間にわたり滴下添加した。混合物を冷浴
から取り出し、５分間撹拌した。混合物を氷水浴内で再度冷却し、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシ
ン（１５４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ３ＰＯ４（５０２ｍｇ、２．３
６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を冷浴から取り出し、室温で２４時間撹拌した。次
いで、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および１Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した
。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．２Ｍの
水性ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
することによって、ジアステレオマーの中間体混合物Ｂ３およびＢ４を生成した。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２８ＮＯ４に対する［Ｍ−Ｈ］−の計算値：３２２．
２；実測値：３２２．０）。
【０２８３】
中間体Ｂ３の調製。
【化１７１】
2019059775.tif 000176
【０２８４】
ステップ１：Ｂ３−５の調製：（１Ｓ，４Ｒ）−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロ
ペンタ−１−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（４８．８ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４．２９ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（３５２ｍＬ）溶液に、シリンジを介して、Ａｒ雰囲気下、０℃で塩化
ピバロイル（１０．８ｍＬ、８７．７５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間後、反応混合
物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５００
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する
ことによって、Ｂ３−５を生成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  ６．０８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．５４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４
．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．９，  ７．５  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．７，  ４
．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２８５】
ステップ２：Ｂ３−６の調製：Ｂ３−５（１５．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（３５２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、炭酸カリウム（９．７３ｇ、７０
．４ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を
酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、生成した混合物を水（５００ｍＬ）およびブライ
ン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによ
って、Ｂ３−６を生成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６
．１１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｂｒ  ｄ，  
Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．７３  （
ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．６，  ７．３  Ｈｚ，  １
Ｈ），  １．６７  （ｓ，  １Ｈ），  １．６１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ４．
０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２０  （ｓ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  ９Ｈ）．
【０２８６】
ステップ３：Ｂ３−７の調製：シアン化銅（Ｉ）（５．１０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）の
ジエチルエーテル（９５ｍＬ）溶液に、カニューレを介して、アルゴン雰囲気下、０℃で
３０分間にわたり、ペンタ−４−エニルマグネシウムブロミド（Ｎｏｖｅｌ  Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１１４ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）を滴
下添加した。１０分後、カニューレを介して、Ｂ３−６（３．５０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ
）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室
温までゆっくりと温めた。１６時間後、生成した混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（
４００ｍＬ）でクエンチし、生成した混合物を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）へ抽出した
。合わせた有機相をブラインで洗浄し（４００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空
中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキ
サン）で精製することによって、Ｂ３−７を生成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ
，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．８０  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．９，  １０．２，  ６．
７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ５．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｄｄ，  Ｊ
＝  １７．１，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｄｄｄ，
Ｊ  ＝  １７．２，  ６．４，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  −  ２．４５
（ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６
９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．５２  −  １．１９  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０２８７】
ステップ４：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｂ３−３の調製：Ｂ３−７（２０ｍｇ、０
．１３ｍｍｏｌ）、およびジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、１３２μＬ、０．１３２ｍｍ
ｏｌ）のジエチルエーテル（０．６６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ジヨー
ドメタン（２１μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後，反応混合物を１ＮのＨ
Ｃｌ水溶液（０．６６ｍＬ）でクエンチした。５分後、生成した黄色の混合物を重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈し、生成した混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製する
ことによって、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｂ３−３を生成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４
００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．８３  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．９，  １０
．２，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ４．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１９  −  ２．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．
８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．
２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５５  −  １．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  −  １
．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１９  −  １．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２  −
０．４７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２８８】
ステップ５：中間体Ｂ３の調製：アルコール（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｂ３−３（
０．４５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．７ｍＬ）中に溶解させ、その後ＤＳＣ（
０．９２ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）で処
理した。次いで、反応物を５０℃に終夜加熱した。次いで、反応物を０℃に冷却し、水（
５．５ｍＬ）を１分間にわたりを滴下添加した。生成した不透明な懸濁液を室温で１０分
間撹拌してから、０℃に再冷却した。次いで、反応物をＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．４
６２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）で続いて処理
し、激しく撹拌しながら、一晩かけて室温まで温めた。生成した不透明な懸濁液をＥｔＯ
Ａｃおよび１Ｍの水性ＨＣｌで希釈した。追加のＨＣｌ（１２Ｍ）を滴下添加して、ｐＨ
を約３に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無
水ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中での濃縮に続いて、中間体Ｂ３を得たが、これには少量
のＤＭＦおよびＥｔＯＡｃが混入していた。これに続く反応で、この材料をさらなる精製
なしで使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ３０ＮＯ４に対する［Ｍ＋Ｈ
］＋の計算値：３２４．２；実測値：３２４．７。
【０２８９】
中間体Ｂ５の調製：
【化１７２】
2019059775.tif 000177
ステップ３のペンタ−４−エニルマグネシウムブロミドの代わりに、ブタ−３−エニル
マグネシウムブロミドを使用して、中間体Ｂ３の調製と同様の方式で中間体Ｂ５を調製し
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２８ＮＯ４に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値
：３１０．２；実測値：３１０．８。
【０２９０】
中間体混合物Ｂ６およびＢ７の調製：
【化１７３】
2019059775.tif 000178
【０２９１】
ステップ１：Ｂ６−１の調製：ＫＨＭＤＳ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の１．０ＭのＴ
ＨＦ溶液をＡｒ下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、生成した溶液を−７８℃に冷却した
。ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（１．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ、Ｙｉｎら、
Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、１９８５年、５０巻、５３１頁に従い調製）を、２分間に
わたりＴＨＦ（５ｍＬ）溶液として添加し、追加のＴＨＦ（２×２．５ｍＬ）で洗浄する
ことによって、完全な転移を確実にした。生成した混合物を３０分間撹拌し、Ｎ−（５−
クロロ−２−ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．８ｇ、９．７
ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液として２分間にわたり添加し、追加のＴＨＦ（２
×２．５ｍＬ）で洗浄した。生成した混合物を５分間撹拌し、冷浴から取り出した。追加
の３０分間撹拌後、反応物をＥｔ２Ｏ（７０ｍＬ）および１Ｍの水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）
で希釈した。相を分離し、有機相を１Ｍの水性ＮａＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合
わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生成した残渣を、
ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用い、シリカのプラグを通して濾過することによって、粗
残渣を生成し、これを、次のステップでそのまま使用した。
【０２９２】
ステップ２：Ｂ６−１の調製：３−ブテナールジエチルアセタール（１．４ｍＬ、８．
３ｍｍｏｌ）溶液に、Ａｒ下、０℃で３分間にわたり、０．５Ｍの９−ボラビシクロ［３
．３．１］ノナン（１５．９ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。２０時
間撹拌しながら、反応物を室温まで温めた。次いで、ＮａＯＨ（２．９ｍＬ、８．７ｍｍ
ｏｌ）の３Ｍ水溶液を添加した。２０分間撹拌後、生成した溶液を、上に記載されている
ビニルトリフレート（約５．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ
２（４２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに移した。生成した混合物を６
０℃で１４時間撹拌し、室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ
）で希釈した。相を分離し、有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１％Ｅｔ３Ｎと予め平衡をとった後、
ヘキサン中０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、中間体Ｂ６−１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３６  −  ５．２８  （ｍ
，  １Ｈ），  ４．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  −  
３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  −  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  
−  ２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  −  ２．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２
３  −  ２．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８９  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １
．６７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．１，  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １
．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２９３】
ステップ３：Ｂ６−２の調製：オレフィンＢ６−１（６６０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液と
して、０℃で１分間にわたりＢＨ３・ＳＭｅ２で処理した。生成した溶液を０℃で２時間
撹拌し、室温まで温めた。追加の３時間撹拌後、反応混合物を０℃に再度冷却し、２Ｍの
水性ＮａＯＨ（７ｍＬ）で希釈し、続いて３０％水性Ｈ２Ｏ２（７ｍＬ）で希釈した。生
成した混合物を追加の１６時間にわたり撹拌しながら室温まで温めた。混合物をＥｔ２Ｏ
（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機相を０．５Ｍ
の水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真
空中で濃縮することによって、粗残渣を生成し、これを、シリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン中１５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、所望の化合物を生成
した。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．６０  （ｔ，  Ｊ  
＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  −  ３．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５８
−  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．
９１  −  １．４８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４３  −  １．３５  （ｍ，  １Ｈ），  
１．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０６  −  ０．９８  （ｍ
，  １Ｈ）．
【０２９４】
ステップ４および５：（±）−Ｂ６−３の調製：アセタールＢ６−２（３６０ｍｇ、１
．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させた。パラ−トルエ
ンスルホン酸一水和物（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を室温で１
６時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、相
を分離した。水相をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ３（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
することによって、粗残渣を生成し、これを次のステップで直ちに使用した。メチルトリ
フェニルホスホニウムブロミド（１．６６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＡｒ下でＴＨＦ（４０
ｍＬ）中に懸濁させ、−７８℃に冷却した。１ＭのＮａＨＭＤＳのＴＨＦ（４．２ｍＬ、
４．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下により添加し、生成した黄色の懸濁液を５分間撹拌した。混
合物を冷浴から取り出し、撹拌を追加の３０分間継続した。次いで、混合物を−７８℃に
再度冷却し、以前のステップ（約１．４ｍｍｏｌ）から得た粗残渣を、ＴＨＦ（５ｍＬ）
溶液として５分間にわたり添加し、追加のＴＨＦ（２×２．５ｍＬ）で洗浄することによ
って、完全な転移を確実にした。生成した混合物を５分間撹拌し、次いで氷水浴内に置き
、追加の１時間、撹拌した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ
２Ｏ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相を無水Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、濾過し、５ｇのシリカゲル上に吸着させた。シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、（±）−Ｂ６−
３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    ６．０１  −  ５．８
１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２  −  ５．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  −  ３
．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  −  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  −
２．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３  −  １．１６  （ｍ，  １０Ｈ）．
【０２９５】
ステップ６：中間体混合物Ｂ６およびＢ７の調製。アルコール（±）−Ｂ６−３（２７
０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。ピリジン（１２５μＬ
、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＳＣ（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４
５℃で１５時間撹拌した。次いで、反応物を氷水浴内に置き、シリンジを介して３０秒に
わたりＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）を滴下添加した。混合物を冷浴から取り出し、１０分間撹拌
した。混合物を氷水浴内で再度冷却し、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２５９ｍｇ、１．９７
ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ３ＰＯ４（８３５ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を冷浴から取り出し、室温で５．２５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯ
Ａｃ（４０ｍＬ）および１Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希
釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．
２Ｍの水性ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空
中で濃縮することによって、中間体混合物Ｂ６およびＢ７を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ３２ＮＯ４に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３８．２；実測値
：３３７．８。
【０２９６】
中間体Ｂ８の調製。
【化１７４】
2019059775.tif 000179
【０２９７】
ステップ１および２：Ｂ８−１の調製：Ａｒ下で−７８℃に冷却した、ＨＭＰＡ（１．
８ｍＬ）のＴＨＦ（４．４ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（２．２ｍＬ、２．２
ｍｍｏｌ）を添加した。（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（
２００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、Ｈｏｄｇｓｏｎ、Ｄ．  Ｍ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、
２００５年、２２６４頁に従い調製）をＴＨＦ溶液（２ｍＬ）として１分間にわたり添加
し、追加のＴＨＦ（２×１ｍＬ）で洗浄することによって、完全な転移を確実にした。５
０分後、５−ヨードペンタ−１−エン（８７０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、Ｊｉｎ、Ｊ．ら、
Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２００７年、７２巻、５０９８頁に記載の通り調製）を３
０秒にわたり添加した。反応物を１時間撹拌し、−５０℃に温めた。２時間後、浴槽温度
が−３５℃に到達し、−５０℃に再度冷却した。追加の２時間後、浴槽温度は０℃に到達
した。次いで、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで希釈
した。相を分離し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製することによ
って、無色の油状物（２４５ｍｇ）を得た。上述の残渣（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ
）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、−５０℃の浴槽へ冷却した。ＮａＢＨ４（１８８ｍ
ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、生成した混合物を３０分間撹拌し、冷浴から取
り出した。さらに３０分後、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ
ＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相をＥｔＯ
Ａｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真
空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ
）で精製することによって、Ｂ８−１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ
Ｃｌ３）  δ  ５．８８  −  ５．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０４  −  ４．８８  
（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），
２．０８  −  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３
，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６７  −  １．０９  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．６０
−  ０．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４１  −  ０．３１  （ｍ，  １Ｈ）  ｐｐｍ
．
【０２９８】
ステップ３：中間体Ｂ８の調製：アルコールＢ８−１（１８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ
）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ピリジン（９０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）および
ＤＳＣ（３４９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で５０分間撹拌した
。追加のＤＳＣ（１１５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、追加の１５時
間撹拌した。次いで、反応物を氷水浴内に置き、シリンジを介して、３０秒にわたりＨ２
Ｏ（１．５ｍＬ）を滴下添加した。追加のＤＭＦ（２．５ｍＬ）を添加し、撹拌を促進し
た。Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１７４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ３Ｐ
Ｏ４（５５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を冷浴から取り出し、室温
で２時間撹拌した。追加のＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およ
びＫ３ＰＯ４（１６２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を追加の２時間撹
拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、
水相を３Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化した。相を分離し、有機相を０．２Ｍの水性
ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し
た。生成した中間体Ｂ８の粗残渣は、続いてさらなる精製なしで使用した。
中間体Ｃ基
【０２９９】
中間体Ｃ１の調製。
【化１７５】
2019059775.tif 000180
【０３００】
ステップ１：Ｃ１−１の調製：活性炭上の１０％パラジウム（１０．０ｇ、０．３００
モル）を、室温で、メタノール（１Ｌ）中の４−メトキシ−２−ニトロアニリン（４６．
０ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、５０ＰＳＩ、Ｈ２雰囲気下で
１７時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。溶媒を真空中で除去することによっ
て、Ｃ１−１を生成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ
６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２
．８  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ５．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝８．４，  ２．８  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｓ，
３Ｈ）．
【０３０１】
ステップ２：Ｃ１−２の調製：シュウ酸ジエチル（２３５ｇ）中のＣ１−１の懸濁液を
Ｅｔ３Ｎ（５４．６ｇ）で処理し、１５５℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し
、濾過した。収集した固体をＨ２ＯおよびＥｔＯＨで洗浄し、次いで乾燥させることによ
って、Ｃ１−２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  
１１．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８
．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．８  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３
Ｈ）．
【０３０２】
ステップ３：中間体Ｃ１の調製：乾燥Ｎ２雰囲気下で、４１．０ｇ（２１３ｍｍｏｌ）
のＣ１−２、２００ｍＬのＰＯＣｌ３、および４１ｍＬのトリ−ｎ−プロピルアミン（４
１ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を乾燥させたフラスコ内に置いた。次いで、この発熱反応混合
物を室温で１時間撹拌し、その後、終夜還流させた。混合物を再び室温まで冷却し、氷／
水上にゆっくりと注ぎ入れた。生成した水性混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで濾過
した。回収した沈殿物を水で洗浄し、クロロホルムに溶解させた。クロロホルム溶液を濾
過することによって、不溶性物質を除去し、濾液を水、重曹飽和溶液およびブラインで順
次洗浄した。洗浄した溶液を真空中で濃縮し、続いて残渣をエタノールからの再結晶をし
た。シリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、中間体Ｃ１を
生成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．９９  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２
．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．
９６  （ｓ，  １Ｈ）．
【０３０３】
中間体Ｃ２の調製。
【化１７６】
2019059775.tif 000181
【０３０４】
Ｍａｈａｔａ、Ｐ．  Ｋ．ら、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ、２００５年、７巻、２１６９頁に
従い中間体Ｃ２（２−クロロ−６−メトキシ−３−（メチルスルホニル）キノキサリン）
を調製した。
【０３０５】
中間体Ｃ３の調製。
【化１７７】
2019059775.tif 000182
【０３０６】
ステップ１：Ｃ３−１の調製：エタノール（５００ｍＬ）中の３−フルオロアニリン（
５０ｇ、０．４５モル）および１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン（７４
ｇ、０．４５モル）を絶え間なく撹拌しながら２４時間還流させた。次いで、反応混合物
を氷水で冷却し、濾過し、エーテルで洗浄することによって、化合物Ｃ３−１を得た。
【０３０７】
ステップ２：Ｃ３−２の調製：ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中のＣ３−１（２５ｇ、１１
０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、絶え間なく撹拌しながら、０℃で１５分間にわたり、ＰＯＣｌ
３（５１ｇ、３３０ｍｍｏｌ）滴下添加した。添加の完了後、反応混合物を８０℃に３時
間温めた。次いで、溶媒を真空中で除去し、生成した残渣を氷冷したＮａＨＣＯ３飽和溶
液で中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：３０／１）で精製することによって、Ｃ３−２を生成した。
【０３０８】
ステップ３：中間体Ｃ３の調製：ｍＣＰＢＡ（５．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ
２（１００ｍＬ）溶液を、Ｃ３−２（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００
ｍＬ）撹拌溶液に０℃で３０分間にわたり滴下添加し、次いで終夜撹拌しながら室温まで
温めた。次いで、これを１Ｎの水性ＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およ
びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中
で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精
製することによって、中間体Ｃ３を生成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ
Ｃｌ３）  δ  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．７３−７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  
８．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０３０９】
中間体Ｃ４の調製。
方法Ａ：
【化１７８】
2019059775.tif 000183
【０３１０】
ステップ１。Ｃ４−１の調製：３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロパ−１−エン（２
５．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（２１．６ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（３８０ｍＬ）、ジエチルエーテル（９０ｍＬ）およびｎ−ペンタン（９０ｍＬ
）溶液に、−１００℃で３０分間にわたり、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、
６７ｍＬ、１６７．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−９５℃で１時間撹拌し
、−７８℃で２時間撹拌し、水性ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬの水中１１ｇ）でクエンチした
。混合物をエーテルで抽出した（３回）。有機層を１Ｎの水性ＨＣｌ、ブラインで洗浄し
、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を得、これをシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ：０％〜４０％）で精製することによ
って、Ｃ４−１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．９
８−６．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １３
Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １１  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ４．３８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｔ，  Ｊ
＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３１１】
ステップ２。Ｃ４−２およびＣ４−３の調製：Ｃ４−１（１４．０ｇ、７８．６ｍｍｏ
ｌ）および４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド（１５．０８ｇ、
７１．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３６０ｍＬ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（１９
．９ｍＬ、１４２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物
を真空中で濃縮した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中でスラリー化し、濾過することによ
って、いくつかの位置異性体に分離し、沈殿種としてＣ４−２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （
４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．９４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８
５０  （ｄ，  Ｊ  ＝    ９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３  
Ｈｚ，  ９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  
６．６２５−６．４９８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９０７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７，  
２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９
３８  （ｓ，  ３Ｈ）．
混合物をスラリー化し、濾過し、真空中でもう１回濃縮し、次いで、シリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ：５％〜３４％）で精製することによって、最初の溶
出成分としてＣ４−３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  
１２．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８５０  （ｄ，  Ｊ  ＝    ９  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ６．９８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３  Ｈｚ，  ９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６
１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９７−６．５２６  （ｍ，  １Ｈ）
，  ５．９１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７，  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０１  （ｄ，
Ｊ  ＝  １１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３１２】
ステップ３。中間体Ｃ４の調製：ＤＭＦ１ｍＬ中のＣ４−３（２．０７ｇ、８．２ｍｍ
ｏｌ）の溶液をＰＯＣｌ３（０．８ｍＬ）で処理し、６５℃で２．５時間加熱した。反応
物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷水へ注ぎ入れることによってクエンチした。有機相を重炭酸
ナトリウム飽和水およびブラインで続いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で
濃縮することによって、２．１ｇの中間体Ｃ４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ
，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３  Ｈｚ，  ９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２（ｄ，  Ｊ  ＝  ３
Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４９−６．４７８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｄｔ，
Ｊ  ＝  １７，  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ３．９８１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３１３】
方法Ｂ：
【化１７９】
2019059775.tif 000184
【化１８０】
2019059775.tif 000185
【０３１４】
ステップ１。Ｃ４−４の調製：１Ｌの三つ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（３６０ｍＬ）お
よび水（９０ｍＬ）中の３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロパ−１−エン（２５ｇ、１
５９．３ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。生成した溶液をエチル２−オキソアセテート（３３
ｍＬ、トルエン中１Ｍ）、およびＩｎ（２５ｇ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹
拌し、次いで３×３００ｍＬのエーテルで抽出した。有機層を合わせ、１×１００ｍＬの
飽和水性ＮＨ４Ｃｌおよび１×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、真空中で濃縮することによって、２５ｇのＣ４−４を生成し、これを追加の精製なし
で続いて使用した。
【０３１５】
ステップ２。Ｃ４−５の調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を２５０ｍＬ丸
底フラスコ内でＣ４−４（２．０ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）に添加した。ＬｉＯＨ・Ｈ２
Ｏ（０．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を２０〜２５℃で一度に添加した。ＴＬ
Ｃ分析により完了したと判定されるまで室温で反応物を撹拌した。完了した時点で、水（
１０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を添加した。水層（ｐＨ＞９）を分離し、有機層
を水（４ｍＬ）で１回抽出した。水層を合わせ、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を添加した。１Ｎ
ＨＣｌでｐＨを１に調整しながら、二相性の混合物を撹拌した。水層をＭＴＢＥ（１０
ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ層を２５％ＮａＣｌ溶液（４ｍＬ）で１回洗浄し、
次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、Ｃ４−５を得た。１
Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  δ  ５．９７−６．０７  （ｍ，  
１Ｈ），  ５．７６−５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．
６，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １３．１  
Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０３１６】
ステップ３。Ｃ４−６の調製：ヒドロキシ酸Ｃ４−５（２７．７ｇ、１８２．１ｍｍｏ
ｌ）を、温度プローブおよびオーバーヘッド撹拌器を備えた１Ｌフラスコに添加した。Ｄ
ＣＭ（２８０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（２．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２９．
４ｍＬ、３６４．１ｍｍｏｌ）を２０〜２５℃でこの基質に添加した。内部温度を１８〜
２８℃の間に維持するような速度で、ＴＭＳＣｌ（４６．０ｍＬ、３６４．１ｍｍｏｌ）
を１時間にわたり添加した。次いで、スラリーを２０℃で１．５時間撹拌した。反応物を
０℃に冷却し、内部温度を１０℃より低く維持するような速度で添加したＤＭＦ（０．１
ｍＬ）および（ＣＯＣｌ）２（１５．６ｍＬ、１８２．１ｍｍｏｌ）で処理した。このス
ラリーを、０℃で１時間撹拌し、２０℃で３０分間撹拌した。次いで、スラリーの内部温
度を０℃に低下させ、内部温度１０℃より低く保ちながらピリジン（２０．０ｍＬ、２４
８．３ｍｍｏｌ）を添加した。ピリジンの添加の際に、大きな固体が形成され、撹拌の増
加が必要となった。内部温度１０℃より低く保ちながら、５−メトキシ−２−ニトロアニ
リン（２７．８ｇ、１６５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加の完了後、反応物の
温度を２０℃に上昇させた。反応完了の時点で（ＵＰＬＣでモニター）、スラリーを濾過
し、固体をＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ溶液を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、次いでシリカゲルで
１５分間スラリー化した。スラリーを濾過し、ＤＣＭで洗浄した。ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（Ｍ
ｅＯＨおよびＡｃＣｌ（１．３当量）から０℃で調製）を添加し、反応が完了するまでこ
れをＵＰＬＣでモニターした。ＤＣＭ溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和した。水層をＤ
ＣＭで抽出し、合わせたＤＣＭ層を泡状物へと濃縮した。泡状物をＤＣＭ中に溶解させ、
３５℃に温めた。ヘプタンをゆっくりと添加し、種結晶を添加し、スラリーを３０分間撹
拌した。ヘプタンをゆっくりと１時間にわたり添加し、スラリーを１時間ねかせ、次いで
、１時間にわたり２５℃に冷却した。スラリーを２時間撹拌し、濾過し、ＤＣＭ／ヘプタ
ン（１：３混合）で洗浄することによって、Ｃ４−６を生成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １１．６４  （ｓ，  １Ｈ），  
８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９
．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ２．１  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ６．１９  −  ５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｂｒ−ｄ，  Ｊ  ＝
１７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ４．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ
）．
【０３１７】
ステップ４。Ｃ４−７の調製：ニトロアニリンＣ４−６（１０．９６ｇ、３６．３ｍｍｏ
ｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、オーバーヘッド撹拌器および内部温度プローブを備
えた５００ｍＬ、三つ口フラスコ内で、ＴＥＭＰＯ（５６９ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）お
よびＢｕ４ＮＣｌ（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理した。緩衝液（０．５Ｍ  ＮａＨ
ＣＯ３、０．０５Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、９０ｍＬ）を添加し、混合物を激しく撹拌した。Ｎ
ＣＳ（５．８５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。２．２５時間後、固体の溶解
を助けるためにＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）を添加した。水層を除去し、ＤＣＭで１回抽出し
た。合わせたＤＣＭ層を飽和チオ硫酸ナトリウム、水で洗浄し、次いでシリカゲル（１５
ｇ）を用いてスラリー化した。シリカを濾別し、ＤＣＭで洗浄した。真空中での濃縮に続
いて、Ｃ４−７を収集した。この材料を熱ＤＣＭ４５ｍＬに溶解させた。ヘプタン（２５
ｍＬ）を３分間にわたり滴下添加し、生成した溶液に、３０ｍｇの水和物生成物の種結晶
をまいた。結晶化したものを約４５℃で５分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。機械撹
拌装置を追加して、撹拌を促進した。シリンジポンプにより、速度２０ｍＬ／分で追加の
ヘプタン（３５ｍＬ）を添加し、生成した懸濁液を終夜撹拌した。次いで、中位多孔度の
フリットガラス漏斗を通して固体を真空濾過し、フィルターケーキを４×９ｍＬ、２：１
ヘプタン：ＤＣＭで洗浄した。乾燥により、水和物とエチルヘミケタールの形態の混合物
が生成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−アセトン）：  δ    ８．４１
（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  
６．３４  −  ６．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｂｒ−ｄ，  Ｊ  ＝  １７．
４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．
９７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
（注意：対応するエチルケタール／ヘミケタール種もまた所望の生成物と共にある程度観
察されることになる。これらの副生成物は、３．４〜３．９ｐｐｍおよび０．９〜１．３
ｐｐｍ範囲での２重のピークおよび多重線から明らかである。列挙された値は主要な生成
物に対応する。）
【０３１８】
ステップ５。Ｃ４−３の調製。オーバーヘッド撹拌器、温度プローブ、およびＮ２入口
を備えた三つ口フラスコ内で、ニトロアニリンＣ４−６（３２．９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）
をＥｔＯＨ（４６０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１９０ｍＬ）中に懸濁させた。鉄粉末（３７
．５ｇ、６７２ｍｍｏｌ）を添加し、激しく撹拌し、５５℃に予熱した加熱ブロック内で
不均質な混合物を加熱した。２０分後、内部反応温度は約５０℃であり、温度増加速度に
基づき発熱が生じていると判定した。加熱を止めると、内部温度は、１０分間にわたり５
７℃まで継続して増加した。温度が降下し始めた後、熱供給源を再度利用した。その後は
、比較的一定の内部温度５１℃を観察した。３時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ
）で希釈し、セライト（５０ｇ）を添加した。短いセライトのパッドを通して、生成した
高粘度の反応混合物を濾過し、十分なＥｔＯＡｃで洗浄することによって、黄色／赤色の
溶出を確実にした。濾液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と、０．２Ｍの水
性ＨＣｌ（２５０ｍＬ）と、ブライン（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機
相を、２×３００ｍＬの１５％飽和ブライン、１×３００ｍＬの１：１Ｈ２Ｏ：飽和水性
ＮａＨＣＯ３および２００ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、濾過し、５０ｇの金色の固体残渣に濃縮した。追加の３０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し
、不均質な混合物を６５℃の加熱ブロック内で加熱した。滴下漏斗を介して、１時間にわ
たりヘキサン（５００ｍＬ）を滴下添加し、生成した懸濁液を周囲温度に冷却し、追加の
５時間撹拌した。中位多孔度のフリットガラス漏斗を通す濾過により、所望の生成物を得
た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １２．４３  （ｓ，  １Ｈ）
，  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝
８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  −  ６．４２  
（ｍ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｂｒ−ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５
．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐ
ｐｍ．
【０３１９】
ステップ６。中間体Ｃ４の調製。温度プローブおよびＮ２入口を備えた丸底フラスコ内
で、ヒドロキシキノキサリン（２２．４ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）に
溶解させた。シリンジを介して、内部温度を５０℃より低く保つ速度で、ＰＯＣｌ３（１
２．５ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次いで、７５℃（内部温度約７
４℃）に予熱した加熱ブロックにより、暗赤色の溶液を加熱した。次いで、２．５時間後
、カニューレを介して、温度プローブ、オーバーヘッド撹拌器を備えた三つ口フラスコ内
の３７０ｍＬの撹拌したＨ２Ｏ内に反応物を移し、大気へとベントした。内部温度が３５
℃より低いままであるように、クエンチの速度を制御した。追加のＤＭＦを３つに分けて
（各３ｍＬ）使用して、完全な転移を確実にした。内部温度が３０℃まで低減したら、約
６〜７のｐＨが得られるまで、３Ｍの水性ＮａＯＨを添加した（合計１６０ｍＬ）。次い
で、褐色の不均質な混合物を内部温度１５℃まで冷却し、Ｍ等級のフリットを通して濾過
した。フィルターケーキをＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）および３：１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ（３×
２０ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に懸濁させ、
混合物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、短いセライトのパッドを通して濾過した。真空中での
濃縮により、１９ｇの暗赤色の油状物を得た。この油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）
に溶解させ、シリカゲル（４０ｇ）を用いて２０分間スラリー化した。スラリーを、新鮮
なシリカゲル（２０ｇ）の短いパッドを通して濾過し、６×４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗
浄した。濾液を濃縮することによって、所望の生成物を生成した。この材料を熱ヘキサン
から再結晶をすることによって、黄色の針状物として１４．５ｇの中間体Ｃ４を生成した
。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９
．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２．８  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  −  ６．４
３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．３，  ２．５  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ５．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  
３Ｈ）  ｐｐｍ．
方法Ｃ：
【化１８１】
2019059775.tif 000186
【０３２０】
ステップ１。Ｃ４−８の調製。オーバーヘッド撹拌器および内部温度プローブを備えた
２Ｌの三つ口フラスコ内で、ヒドロキシエステルＣ４−４（５８．１ｇ、３２３ｍｍｏｌ
）にＤＣＭ（７００ｍＬ）を添加した。次いで、ＴＥＭＰＯ（５．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）
、緩衝液（水１００ｍＬ当り４．２ｇのＮａＨＣＯ３および０．５３ｇのＮａ２ＣＯ３を
溶解させて調製、７００ｍＬ、７ｖ）、およびＮａＯＣｌ（Ｃｌｏｒｏｘ６．１５ｗｔ％
、４２２ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ）を２０℃でフラスコに逐次的に添加した。２時間後、有
機層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、Ｃ４−８を生成した。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．９８−６．１８  （ｍ，  １Ｈ），
５．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０  
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｑ，  Ｊ  
＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３２１】
ステップ２。Ｃ４−９の調製。ＴＨＦ（７２５ｍＬ）および水（１３１ｍＬ）中のエチ
ル３，３−ジフルオロ−２，２−ジヒドロキシペンタ−４−エノエートＣ４−８（５７．
４ｇ、２９２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２ｇ、５２９ｍｍｏｌ
）を添加した。２．５時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。固体残渣を水（３００ｍ
Ｌ）中に懸濁させ、生成した混合物を濃塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化した。すべての固
体が溶解（約１．５時間）するまで生成した混合物を撹拌し、次いで、溶液が飽和するま
で、塩化ナトリウムを添加した。生成した溶液をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）および酢酸
エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空
中で濃縮した。粗製のオレンジ色の固体残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、固体
が細かく分布するまで撹拌してから、滴下漏斗を介して、ヘキサン（７５ｍＬ）をゆっく
りと滴下添加した。生成した固体を、中型フリット漏斗を通す真空濾過で収集し、１：１
ジクロロメタン／ヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄することによって、所望の生成物を生
成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．１７  （ｂ
ｓ，  １Ｈ），  ６．１８−６．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６４−５．５２  （ｍ，
２Ｈ）．
【０３２２】
ステップ３。Ｃ４−２およびＣ４−３の調製。オーバーヘッド撹拌器、温度プローブ、
およびＡｒ入口を備えた１Ｌ、三つ口フラスコに、４−メトキシ−２−ニトロアニリン（
１０．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）、ケタール−酸Ｃ４−９（１１．１ｇ、７４．４ｍｍｏ
ｌ）、およびＢＨＴ（１．３１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。エタノール（２００
ｍＬ）および酢酸（１００ｍＬ）を２０℃で逐次的に添加し、容器をＡｒでパージした。
鉄粉末（１６．６ｇ、２９７ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃に予熱した加熱ブロック内で、
激しく撹拌した不均質な混合物を加熱した。１０分後、内部温度が最大温度７０℃に到達
し、温度増加速度に基づき、発熱が生じていると判定した。加熱を止め、内部温度が６５
℃に低下した時点で熱供給源を再度利用した。３０分後、反応混合物は褐色の固体沈殿物
を含有し、これを室温まで冷却した。次いで、混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、シ
リカゲル（２００ｍＬ）を添加し、撹拌した。生成したスラリーを、粗いフリット漏斗を
通して濾過し、十分な酢酸エチルで洗浄することによって、所望の生成物の溶出を確実に
した。生成した透明な薄赤色／オレンジ色の濾液を真空中で濃縮し、粗残渣を、酢酸エチ
ル（３００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）の間で分配した。相を分
割し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、Ｃ
４−３が優位にある約４：１比の位置異性体を生成した。固体残渣を酢酸エチル（１５０
ｍＬ）中に懸濁させ、混合物が細かく分散した懸濁液となるまで（約１０分間）、磁気撹
拌により撹拌した。約１０分間にわたりヘキサン（１．５Ｌ）をゆっくりと添加し、中型
フリット漏斗を通す真空濾過により生成した固体をスラリーから収集することによって、
乾燥後、黄褐色粉末として所望の生成物を生成した。
【０３２３】
ステップ４。中間体Ｃ−４の調製。オーバーヘッド撹拌棒、温度プローブ、およびＡｒ
入口を備えた１Ｌ三つ口丸底フラスコ内で、ヒドロキシキノキサリン混合物Ｃ４−２およ
びＣ４−３（４６．８ｇ、９７：３位置異性体混合物、１８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９３
ｍＬ）に溶解させた。シリンジを介して、内部温度を４５℃より低く保つ速度でＰＯＣｌ
３（２０．２ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、６５℃に予熱した
加熱ブロックにより、暗赤色の溶液を加熱した。４時間後、反応混合物を室温まで冷却し
た。次いで、カニューレを介して、１Ｌの激しく撹拌した水へ反応物をゆっくりと移した
。内部温度が３５℃より低いままであるようにクエンチの速度を制御した。反応混合物の
クエンチの際に褐色の固体が形成された。次いで、内部温度が３５℃より低いままである
ような速度で、５０ｗｔ％のＫＯＨ水溶液をゆっくりと添加することで、生成した混合物
をｐＨ＝８に塩基性化した。粗いフリット漏斗を通す真空濾過により固体を収集すること
によって、固体を生成した。固体をジクロロメタン（５００ｍＬ、１０ｖ）中に溶解させ
、生成した混合物をシリカゲル（５０ｇ、１０ｓ）でスラリー化した。粗いフリット漏斗
上のシリカゲルのパッド（５０ｇ、１０ｓ）を通してスラリーを濾過し、続いて３×１０
ｍＬジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮することによって、固体を生成し、
これを熱ヘキサン（５０ｍＬ、６５℃）から再結晶をすることによって、中間体Ｃ−４を
生成した。
【０３２４】
中間体Ｃ５の調製。
【化１８２】
2019059775.tif 000187
【０３２５】
ステップ１。Ｃ５−１およびＣ５−２の調製：Ｃ４−９（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）
のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液を３，４−ジアミノベンゾニトリル（０．４７ｇ、３．５ｍ
ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。生
成した残渣をシリカゲル上で吸収し、次いでカラムクロマトグラフィーで精製することに
よって、最初の溶出成分としてＣ５−２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃ
Ｄ３ＯＤ）  δ  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ６．４
９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｄｔ，１Ｈ），  ５．６０  （ｄ，  １Ｈ）．  Ｃ
５−１は第２の溶出成分として回収された。  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ
３ＯＤ）  δ  ８．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４１
（ｄ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｄｔ，１Ｈ），  ５．
５９  （ｄ，  １Ｈ）．
【０３２６】
ステップ２。中間体Ｃ５の調製：Ｃ５−２（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５
ｍＬ）溶液をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）で処理し、３時間６５℃で加熱した。反応物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、氷水に注ぎ入れることによってクエンチした。有機相を飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ３およびブラインで続いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すること
によって、中間体Ｃ５を得た。
【０３２７】
中間体Ｃ６の調製。
【化１８３】
2019059775.tif 000188
【０３２８】
ステップ１。中間体Ｃ６の調製：Ｃ４−１（２．１ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）および４
，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１．７１５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＥ
ｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ
）を添加した。反応混合物を２時間還流させた。反応混合物の真空中での濃縮に続いて、
シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製することによって、中間体Ｃ６を生成し
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ７Ｆ４Ｎ２Ｏに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算
値：２５９．０；実測値：２５９．０。
【０３２９】
中間体Ｃ７の調製。
【化１８４】
2019059775.tif 000189
【０３３０】
ステップ１。Ｃ７−１の調製：Ｃ４−１（１．８４ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）および４
−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．９０ｇ、１０．９３ｍｍｏ
ｌ、国際特許公開ＷＯ２００３／０３５０６５、５１１頁の参考例３０ｙに従い調製）の
ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（９．５ｍＬ、５４．６５ｍｍｏｌ）お
よびＨＡＴＵ（６．２３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時
間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０
ｍＬ）で洗浄した。混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中ＥｔＯＡｃ：２０％〜６０％）により精製することによって、同様の質量スペクトル
を有する２種のうちの後期溶出画分としてＣ７−１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：Ｃ１２Ｈ９Ｆ４Ｎ２Ｏに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８９．２；実測値：２８９
．０。
【０３３１】
ステップ２：中間体Ｃ７の調製：ヒドロキシキノキサリンＣ７−１（８００ｍｇ、２．
８ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１．６５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）
を室温で合わせ、次いで６５℃に２．５時間加熱し、２．５時間経過した時点で追加のＰ
ＯＣｌ３（０．２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で追加の３時間
加熱し、次いで室温まで冷却した。反応を冷水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢
酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）、続いてブラ
イン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。生成した溶液を真空中で濃縮す
ることによって、中間体Ｃ７を得、これを続いてさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ８ＣｌＦ４Ｎ２Ｏに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０
７．０；実測値：３０７．０。
【０３３２】
中間体Ｃ８の調製。
【化１８５】
2019059775.tif 000190
【０３３３】
ステップ２の４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンジヒドロクロリドの代わりに、
１，２−ジアミノベンゼンを使用して、中間体Ｃ４を調製する方法Ａと同様の方式で中間
体Ｃ８を調製した。
【０３３４】
中間体Ｃ９の調製。
【化１８６】
2019059775.tif 000191
【０３３５】
Ｖｅｎｋａｔｅｓｈ、Ｃ．ら、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、２００５年、７巻、２１６９頁
に従い中間体Ｃ９を調製した。
【０３３６】
中間体Ｃ１０の調製。
【化１８７】
2019059775.tif 000192
【０３３７】
米国特許公報第２０１０／００９９６９５、３１頁による、中間体Ｃ１１のステップ１
および２に記載されている方法に従い中間体Ｃ１０を調製した。
【０３３８】
中間体Ｃ１１の調製。
【化１８８】
2019059775.tif 000193
【０３３９】
ステップ１。Ｃ１１−１の調製：丸底フラスコ内で、絶え間なく撹拌しながら、エタノ
ール（４０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）アニリン（４．０２５ｇ、２０．２０ｍｍ
ｏｌ）および１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン（３．３３８ｇ、２０．
２０ｍｍｏｌ）を２４時間還流させた。次いで、反応混合物を氷浴内で冷却し、エーテル
（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、エーテルで洗浄することによって、黄色の
固体として、Ｃ１１−１（３．３２ｇ）を生成し、これを以下のステップでそのまま使用
した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ２Ｏ３Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の
計算値：３１７．１；実測値：３１７．１。
【０３４０】
ステップ２。Ｃ１１−２の調製：ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中のＣ１１−１（３．３２ｇ、
１０．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、絶え間なく撹拌しながら１５分間にわたり、ＰＯＣｌ
３（２．９３ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を８０℃に温め、５
時間撹拌した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、氷冷したＮａＨＣＯ３飽和水溶液で
中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で３回抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカのプラグに
より粗材料を溶出した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＭｅＣＮで洗浄することによって
、オフホワイト色の固体としてＣ１１−２（１．５６ｇ）を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ２ＯＳに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１７．１；
実測値：３１７．３。
【０３４１】
ステップ３。中間体Ｃ１１の調製。ｍＣＰＢＡ（１．８７ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）の
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を、０℃で３０分間にわたり、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）
中のＣ１１−２（１．５６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。反応混合
物を周囲温度で５時間さらに撹拌した。次いで、これを氷冷飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ
入れ、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて分配した。次いで、有機層を水、ブラインで続いて洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた
順相クロマトグラフィーで精製することによって薄黄色の固体として、表題化合物中間体
Ｃ１１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに対する［
Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４９．０；実測値：３４９．０。
【０３４２】
中間体Ｃ１２の調製。
【化１８９】
2019059775.tif 000194
【０３４３】
ＷＯ１２０４００４０、５３〜４頁の中間体Ｄ５のステップ３に従い、２，７−ジクロ
ロ−３−（プロパ−２−エン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体Ｃ１２
）を調製した。
中間体Ｃ１３の調製
【化１９０】
2019059775.tif 000195
【０３４４】
ステップ１。窒素の不活性雰囲気でパージし、これを維持した１Ｌ丸底フラスコ内に、
ナフタレン−１−アミン（１５ｇ、１０４．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１−ビ
ス（メチルスルファニル）−２−ニトロエテンＣ１３−１（１７．３ｇ、１０４．７０ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）、およびエタノール（５２０ｍＬ）を置いた。生成した溶液を８
０℃１８時間撹拌した。固体を濾取し、１×１００ｍＬのエーテルで洗浄することによっ
て、黄色の固体として、２０ｇ（７３％）のＮ−［（Ｚ）−１−（メチルスルファニル）
−２−ニトロエテニル］ナフタレン−１−アミンＣ１３−２を生成した。
（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４５】
ステップ２。窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した２５０ｍＬ三つ口丸底フラ
スコ内に、Ｎ−［（Ｚ）−１−（メチルスルファニル）−２−ニトロエテニル］ナフタレ
ン−１−アミンＣ１３−２（１０ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ
（９２ｍＬ）を置き、続いて、０℃で撹拌しながら、三塩化ホスホリル（ｐｈｏｓｐｈｏ
ｒｏｙｌ  ｔｒｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１０．８ｍＬ、３．００当量）を滴下添加した。
混合物を０℃で１５分間撹拌し、８０℃で４時間撹拌した。生成した混合物を真空下で濃
縮し、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。生成した混合物を２×２００ｍＬの炭酸
水素ナトリウム（飽和）および１×１００ｍＬのブライン、乾燥した無水硫酸ナトリウム
で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上にのせ、酢酸エチル：ＰＥ（１
：２０）で溶出することによって、黄色の固体として、５．５ｇ（２７％）の３−クロロ
−２−（メチルスルファニル）ベンゾ［ｆ］キノキサリンＣ１３−３を生成した。
【０３４６】
ステップ３。窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した１Ｌ丸底フラスコ内に、
３−クロロ−２−（メチルスルファニル）ベンゾ［ｆ］キノキサリンＣ１３−３（５．０
ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１１６ｍＬ）溶液を置いた
。この混合物に、０℃で、３−クロロベンゼン−１−カルボペルオキソ酸（１６．６ｇ、
９６．２０ｍｍｏｌ、５．００当量）のジクロロメタン（２６３ｍＬ）溶液を添加した。
混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で３時間撹拌した。次いで、２００ｍＬの水の添加
により反応をクエンチした。生成した混合物を２×３００ｍＬのＮａＨＣＯ３（１０％）
、２×２００ｍＬのＨ２Ｏおよび２×２００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を３０ｍＬのＣＨ３ＣＮと共に摩砕した。固体を濾
取することによって、黄色の固体として、５．０ｇ（８９％）の３−クロロ−２−メタン
スルホニルベンゾ［ｆ］キノキサリンＣ１３を生成した。
（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋    Ｈ−ＮＭＲ：    （ＣＤＣｌ３，  ３００
ＭＨｚ，  ｐｐｍ）：  ９．０３−９．００  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ
＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５−８．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７  （
ｄ，  Ｊ  ＝９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．
６８  （ｓ，  ３Ｈ）．
中間体基Ｄ
【０３４７】
中間体Ｄ１の調製。
【化１９１】
2019059775.tif 000196
【０３４８】
国際特許公開ＷＯ２００６／００７７００、８７頁の実施例４Ａに記載されている方法
に従い中間体Ｄ１を調製した。
実施例の調製
（実施例１）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（
ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１５−メトキシ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，
２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−
ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペ
ンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ
［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。
【０３４９】
【化１９２】
2019059775.tif 000197
【化１９３】
2019059775.tif 000198
【０３５０】
ステップ１。１−１の調製。キノキサリンＣ１（２．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の懸濁液としてＮ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−
プロリンメチルエステル（２．６５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．５
９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と合わせた。撹拌した反応混合物を８５℃に１６時間加熱し、
次いでセライトで濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（
５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、１−１を生成した。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ４に対する［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］＋の
計算値：３３８．０９；実測値：３３７．９４。
【０３５１】
ステップ２。１−２の調製。カルバメート１−１（４０１ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）
をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ
）で処理した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮することによって、ア
ミン塩酸塩１−２を生成し、これを、さらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ４に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３８．
０９；実測値：３３８．３０。
【０３５２】
ステップ３。１−３の調製。アミン塩酸塩１−２（０．９１６ｍｍｏｌ）および中間体
Ｂ３（４１３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を合わせ、ＢＥＰ（３５１ｍｇ、１．２８ｍｍｏ
ｌ）、ＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ、４．
６ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌混合物を５０℃に３時間加熱した。室温まで冷却後、反応
混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。有
機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（２５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、アミド１
−３を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４４ＣｌＮ４Ｏ７に対する［
Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６４３．２９；実測値：６４４．１５。
【０３５３】
ステップ４。１−４の調製。クロロキノキサリン１−３（３６７ｍｇ、０．５７１ｍｍ
ｏｌ）をカリウムビニルトリフルオロボレート（１１５ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）
およびＥｔ３Ｎ（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹
拌しながら還流させ、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水および
ブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製すること
によって、ビニルキノキサリン１−４を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３
５Ｈ４７Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６３５．３４；実測値：６３５．４３
。
【０３５４】
ステップ５。１−５の調製。ビニルキノキサリン１−４（３２７ｍｇ、０．５１５ｍｍ
ｏｌ）をＤＣＥ（１０３ｍＬ）に溶解させ、Ｚｈａｎ触媒−１Ｂ（３５ｍｇ、０．０５２
ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ２を１８分間バブリングさせて混合物を脱気し、１．７５時間
加熱して還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（２５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、大環状分子１−５を
生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４３Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋
の計算値：６０７．３１；実測値：６０７．４６。
【０３５５】
ステップ６。１−６の調製。大環状分子１−５（２３６ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（５６
ｍｇ）を添加し、Ｈ２を懸濁液に通し、４分間バブリングした。撹拌した反応混合物を１
ａｔｍのＨ２下で５０分間維持してから、セライトで濾過し、真空中で濃縮することによ
って、１−６を生成し、これをさらなる精製なしで続けて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４５Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６０９．３３；実測
値：６０９．３４。
【０３５６】
ステップ７。１−７の調製。化合物１−６（約０．３８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）およびＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物
を１５時間撹拌し、次いで、４０ｍＬの１０％の水性ＨＣｌを含有する分液漏斗に注ぎ入
れた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真
空中で濃縮することによって、カルボン酸１−７を生成し、これをさらなる精製なしで続
けて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４３Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ
］＋の計算値：５９５．３１；実測値：５９５．３８。
【０３５７】
ステップ８。実施例１の調製。カルボン酸１−７（９５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を中
間体Ａ９（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、
ＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１
４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでさらなる中
間体Ａ９（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）
およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。室温でさらに３４分
後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ
塩として実施例１を生成した。分析ＨＰＬＣ  ＲｅｔＴｉｍｅ：８．８９分。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ５３Ｆ２Ｎ６Ｏ９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８３
１．３６；実測値：８３１．５８。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  
δ  ９．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．９  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０９  （ｔ，  Ｊ  
＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５５．９，  ６．７  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  −
４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｄｄ，  Ｊ
＝  １１．８，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５
−  ２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４  −  ２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．
４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１  −  ２．
１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  −  １．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７９  （ｄ
ｄ，  Ｊ  ＝  ２８．６，  ９．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．４６  （ｍ
，  ５Ｈ），  １．４６  −  １．１９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１７  −  １．０９  
（ｍ，  ２Ｈ），  １．０９  −  １．０２  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．６３  −  ０．
４５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３５８】
（実施例２）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロ
ピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１５−メトキシ−４，７−ジオキ
ソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２
３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，
５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシ
クロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。
【化１９４】
2019059775.tif 000199
【０３５９】
ステップ８の中間体Ａ９の代わりに中間体Ａ１０を使用して、実施例１と同様の方式で
実施例２を調製した。実施例２（１０７ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。分析ＨＰＬＣ
ＲｅｔＴｉｍｅ：８．８５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ５５Ｆ２Ｎ６
Ｏ９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８４５．３７；実測値：８４５．６７。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．９，
２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  
５．８７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５５．８，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  −  ４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  
４．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ３．８  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４  −  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ）
，  ２．８５  −  ２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．
９，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２０．１，  １２．
０，  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０８  −  １．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９
０  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．４６  （ｍ，  １０Ｈ），  
１．４６  −  １．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９８  
−  ０．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．５８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ０．５５  −  ０．４５  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３６０】
（実施例３）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（
２，２−ジフルオロエチル）シクロプロピル］−１５−メトキシ−４，７−ジオキソ−１
ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，
２３ｂ−ヘキサデカ−ヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’
］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロ
ノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。
【化１９５】
2019059775.tif 000200
【０３６１】
ステップ８の中間体Ａ９の代わりに、中間体Ａ７を使用して、実施例１と同様の方式で
実施例３を調製した。実施例３（５２ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。分析ＨＰＬＣ  
ＲｅｔＴｉｍｅ：８．８２分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ５５Ｆ２Ｎ６Ｏ
９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８４５．３７；実測値：８４５．９６。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  −  ７．１６  （
ｍ，  ２Ｈ），  ６．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８９  （
ｔｔ，  Ｊ  ＝  ５６．５，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  
７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ５．９  Ｈｚ，
２Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  
３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４  −  ２．８６  （
ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６  −  ２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｄｄ，  Ｊ
＝  １３．８，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  −  ２．０７  （ｍ，  ４Ｈ
），  １．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７９
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２７．１，  ９．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７１  −  １．４７
（ｍ，  ６Ｈ），  １．４７  −  １．１８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１８  −  ０．
９２  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．６４  −  ０．４３  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３６２】
（実施例４）
（１Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，１１Ｓ，１３Ｒ，２５ａＲ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ
−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（ジフ
ルオロメチル）シクロプロピル］−１７−メトキシ−６，９−ジオキソ−２，３，４，４
ａ，６，７，８，９，１２，１３，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカ
ヒドロ−１Ｈ，１１Ｈ−１，４：１０，１３−ジメタノキノキサリノ［２，３−ｋ］［１
，１０，３，６］ベンゾジオキサジアザ−シクロノナデシン−１１−カルボキサミドの調
製。
【化１９６】
2019059775.tif 000201
【０３６３】
ステップ１〜３。４−１および４−２の調製：プロリン塩酸塩１−２（１．３ｍｍｏｌ
）を、Ｂ１とＢ２（１．２９ｍｍｏｌ）の１：１中間体混合物およびＤＩＰＥＡ（１．０
ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（６．５ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（５９７ｍ
ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で８０分間撹拌し、飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相
を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、濾過し、真空中で粗残渣に濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精
製することによって、残渣を得た（７３２ｍｇ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４
Ｈ４６ＣｌＮ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６５７．３；実測値：６５７．０）
。この残渣の撹拌混合物、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍｇ、０．０８
３ｍｍｏｌ）およびカリウムビニルトリフルオロボレート（３０４ｍｇ、２．２７ｍｍｏ
ｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で数分間、Ａｒでスパージした。トリエチルアミン（３３
０μＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃に６０分間加熱した。反応混合物
を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機物を無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成し、これ
を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）で精製す
ることによって、黄色の油状物を生成した（６７６ｍｇ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：Ｃ３６Ｈ４９Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６４９．４；実測値：６４９．
１）。この残渣（６２６ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２５０ｍＬ）に溶解させ
、溶液をＡｒで１５分間スパージした。Ｚｈａｎ  １Ｂ触媒（７５ｍｇ、０．０５０ｍｍ
ｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液として添加し、生成した溶液をＡｒ下、８５℃で１．５
時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）で精製することによって、中間
体４−１を生成した（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４５Ｎ４Ｏ７に対する［
Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６２１．３；実測値：６２１．１）および４−２（ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４５Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６２１．３；実
測値：６２１．１）。
【０３６４】
ステップ４および５：４−３の調製：４−１（２０５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を含
むＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（１：１、５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、６８
ｍｇ）を添加した。反応容器をＨ２で２回パージし、１ａｔｍのＨ２下、室温で、３時間
撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用い、セライトのパッドを通して濾過し、真空中
で濃縮することによって、粗残渣を生成した（１８８ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：Ｃ３４Ｈ４７Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６２３．３；実測値：６２３
．２）。この残渣をＴＨＦ（４．３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．７ｍＬ）に溶解させた。Ｌ
ｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１４．５時間撹
拌した。反応を１Ｍの水性ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およ
び１Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する
ことによって、４−１を生成し、これを、さらなる精製なしで以下のステップでそのまま
使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４３Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ−Ｈ］−
の計算値：６０７．３；実測値：６０７．０。
【０３６５】
ステップ６：実施例４の調製：ＭｅＣＮ（１．６ｍＬ）中の酸４−３（６６．５ｍｇ、
０．１０９ｍｍｏｌ）および中間体Ａ９（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｄ
ＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液にＨＡＴＵ（５２ｍ
ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１
５ｍＬ）、１Ｍの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で希釈した。相を分
離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成した。シリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン中１５％〜３０％のアセトン）で精製することによって、非晶質
の残渣を得、これを水およびＭｅＣＮから凍結乾燥することによって、実施例４を得た。
分析ＨＰＬＣ  ＲｅｔＴｉｍｅ：８．９５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ
５５Ｆ２Ｎ６Ｏ９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８４５．４；実測値：８４５．２。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２８  （ｓ，  １Ｈ），
７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
９．１，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  
２Ｈ），  ６．１９  −  ５．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  
４．４２  −  ４．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，
３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６  −  ２．８１  
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  −  ２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  −  ２．３
０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  −  ２．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９６  −  １
．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０  −  ０．９６  （ｍ，  ２７Ｈ）．
【０３６６】
（実施例５）
（１Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，１１Ｓ，１３Ｒ，２５ａＲ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ
−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル
）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１７−メトキシ−６，９−ジオキソ−
２，３，４，４ａ，６，７，８，９，１２，１３，２１，２２，２３，２４，２５，２５
ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，１１Ｈ−１，４：１０，１３−ジメタノキノキサリノ［２
，３−ｋ］［１，１０，３，６］ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−１１−カルボ
キサミドの調製。
【化１９７】
2019059775.tif 000202
【０３６７】
ステップ６の中間体Ａ９の代わりに中間体Ａ１０を使用して、実施例４と同様の方式で
実施例５（５９．３ｍｇ）を調製した。分析ＨＰＬＣ  ＲｅｔＴｉｍｅ：８．８６分。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ５７Ｆ２Ｎ６Ｏ９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算
値：８５９．４；実測値：８５９．３。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３
）  δ  ９．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ２．７
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７
−  ５．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ４．５３  −  ４．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １
２．１，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５  −  ２
．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  −  ２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  −
２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  −  ２．０９  （ｍ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈ
ｚ，  ２Ｈ），  ２．００  −  １．１７  （ｍ，  ２２Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ９
Ｈ），  ０．９２  −  ０．７７  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０３６８】
（実施例６）
（１Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，８Ｓ，１１Ｓ，１３Ｒ，２５ａＳ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ
−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（ジフ
ルオロメチル）シクロプロピル］−１７−メトキシ−６，９−ジオキソ−２，３，４，４
ａ，６，７，８，９，１２，１３，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカ
ヒドロ−１Ｈ，１１Ｈ−１，４：１０，１３−ジメタノキノキサリノ［２，３−ｋ］［１
，１０，３，６］ベンゾジオキサジアザ−シクロノナデシン−１１−カルボキサミドの調
製。
【化１９８】
2019059775.tif 000203
【０３６９】
ステップ１〜３：実施例６の調製：４−２（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＥ
ｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（１：１、４ｍＬ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、５５ｍｇ）
を添加した。反応容器をＨ２で２回パージし、１ａｔｍのＨ２下、室温で５．５時間撹拌
した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用い、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃
縮することによって、粗残渣を生成した（１５５ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
Ｃ３４Ｈ４７Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６２３．３；実測値：６２３．２
）。次いで、この残渣をＴＨＦ（４．３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．７ｍＬ）に溶解させた
。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１４．５時
間撹拌した。反応を１Ｍの水性ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）
および１Ｍ水性のＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
することによって、残渣を生成し（１３９ｍｇ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３
Ｈ４５Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６０９．３；実測値：６０８．９）、こ
れを、さらなる精製なしで以下のステップでそのまま使用した。ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）
中の以前のステップで得た生成物（５４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）と、中間体Ａ９（２
８．４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４０ｍｍｏ
ｌ）を添加した。生成した溶液に、ＨＡＴＵ（４３．５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添
加した。反応物を室温で１２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、１Ｍの水性ＨＣｌ
（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水
相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成した。シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中１７％〜４０％のアセトン）で精製することによって、非晶質の残渣を
得、これを水およびＭｅＣＮから凍結乾燥することによって、実施例６を得た。分析ＨＰ
ＬＣ  ＲｅｔＴｉｍｅ：８．８５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ５５Ｆ２
Ｎ６Ｏ９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８４５．４；実測値：８４５．２。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０５
（ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  −  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  −  ７．
１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．
０８  −  ５．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９５  −  ５．５０  （ｍ，  １Ｈ），  
４．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  −  ４
．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），
３．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  −
２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），
２．５７  −  ２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ２．１３  −  １．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８７  −  ０．９６
（ｍ，  ２８Ｈ），  ０．９３  −  ０．８１  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３７０】
（実施例７）
（１ａＲ，１ｂＳ，５Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ，２３ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（
ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１ａ，１ｂ
，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ，２３，２３ａ−
ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［３’，４’］シクロペ
ンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ
［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。
【化１９９】
2019059775.tif 000204
【０３７１】
ステップ１：７−１の調製：アミン塩酸塩１−２（２６８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）お
よび中間体Ｂ８（０．５４ｍｍｏｌ）の溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４３ｍＬ、２．４６
ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（２７１ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を添加した。
生成した溶液を室温で１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨ
ＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し
、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中１０％〜３０％のアセトン）で精製することによって、７−１を得た。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４４ＣｌＮ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値
：６４３．３；実測値：６４３．３。
【０３７２】
ステップ２：７−２の調製：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の７−１（１５５ｍｇ、０．２４ｍ
ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）お
よびカリウムビニルトリフルオロボレート（８４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物
をＡｒで５分間スパージした。トリエチルアミン（９０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加
し、混合物を７０℃で６５分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（
３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成し、これを、シリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）で精製することによって、７−２
を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ４７Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］
＋の計算値：６３５．３；実測値：６３５．２。
【０３７３】
ステップ３：７−３の調製：ビニルキノキサリン７−２（１１９ｍｇ、０．１８７ｍｍ
ｏｌ）をＤＣＥ（６０ｍＬ）に溶解させ、溶液をＡｒで１０分間スパージした。Ｚｈａｎ
１Ｂ触媒（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１ｍＬ）溶液として添加し、生
成した溶液をＡｒ下、８５℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し
、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）で精製する
ことによって、７−３を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４３Ｎ４Ｏ
７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６０７．３；実測値：６０７．３。
【０３７４】
ステップ４および５：７−４の調製：７−３（７４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＥ
ｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（１：１、３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、４５ｍｇ
）を添加した。反応容器をＨ２で２回パージし、１ａｔｍのＨ２下、室温で２時間撹拌し
た。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用い、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮
することによって、粗残渣を生成し、これを以下の
ステップでそのまま使用した。（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４５Ｎ４Ｏ７
に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６０９．３；実測値：６０８．９）。この残渣をＴＨＦ
（１．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）に溶解させた
。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で７０分間
撹拌した。次いで、反応を１Ｍの水性ＨＣｌ（１．１ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２
（２０ｍＬ）および０．３Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相を
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮することによって、７−４を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：Ｃ３２Ｈ４３Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９５．３；実測値：５９５．
２。
【０３７５】
ステップ６：実施例７の調製：ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の酸７−４（３６．６ｍｇ、
０．０６１５ｍｍｏｌ）および中間体Ａ９（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に
、ＤＩＰＥＡ（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液にＨＡＴＵ（３
５．５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で９０分間撹拌し、ＥｔＯ
Ａｃ（２０ｍＬ）および０．２Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水
相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成した。シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中１０％〜４５％のアセトン）で精製することによって、非晶質の残渣を
得、これを水およびＭｅＣＮから凍結乾燥することによって、実施例７を得た。分析ＨＰ
ＬＣ  ＲｅｔＴｉｍｅ：８．６７分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ５３Ｆ２
Ｎ６Ｏ９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８３１．４；実測値：８３１．３。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８
２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１
，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２０  −  ５．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４５
（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  −  ５．１０  （ｍ，  １Ｈ
），  ４．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｄｄ，  Ｊ
＝  １０．９，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５  −  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７
０  −  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２
．１４  −  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  −  ０．８０  （ｍ，  ２８Ｈ）
，  ０．６６  −  ０．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．
０，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０３７６】
（実施例８）
（１ａＲ，１ｂＳ，５Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ，２３ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロ
ピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１４−メトキシ−３，６−ジオキ
ソ−１ａ，１ｂ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ，
２３，２３ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［３’，
４’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシ
クロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。
【化２００】
2019059775.tif 000205
【０３７７】
ステップ６の中間体Ａ９の代わりに中間体Ａ１０を使用して、実施例７と同様の方式で
実施例８を調製した。分析ＨＰＬＣ  ＲｅｔＴｉｍｅ：８．７９分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ５５Ｆ２Ｎ６Ｏ９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８４５．４；
実測値：８４５．２。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８５
（ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝
２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１７  −  ５．６８  
（ｍ，  ２Ｈ），  ５．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  
（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  −  ４．３３  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｄｄ，  Ｊ
＝  １１．９，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５
−  ２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  −  ２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．
４８  −  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  −  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  
２．０１  −  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  −  １．１３  （ｍ，  １７Ｈ
），  １．０６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９３  −  ０．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．
６５  −  ０．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４９  −  ０．３７  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３７８】
（実施例９）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（
ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１９，１９−ジフルオロ−１５−メトキシ−４，
７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２
，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロ
パ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキ
サジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製
。
【化２０１】
2019059775.tif 000206
【化２０２】
2019059775.tif 000207
【０３７９】
ステップ１：９−１の調製：中間体Ｃ４（３６１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏ
ｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（４８９ｍｇ、２．００
ｍｍｏｌ、ＡＩＭＳ  ｆｉｎｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および炭酸セシウム（６５１ｍｇ
、２．００ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中に溶かし、８０℃に終夜加熱した。反応
物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過
した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製することによって、９−１を生成
した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋
の計算値：４８０．１９；実測値：４８０．３０。
【０３８０】
ステップ２：９−２の調製：９−１（３９２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（３ｍＬ）溶液に、Ａｒ雰囲気下２３℃で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスル
ホネート（２１２μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。２０分後、生成した
混合物を真空中で濃縮することによって、トリフル酸塩として中間体９−２を得、これを
さらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２
Ｎ３Ｏ４に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８０．１４；実測値：３８０．２２。
【０３８１】
ステップ３：９−３の調製：９−２（４３２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍ
Ｌ）溶液に、中間体Ｂ５（２７５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６７ｍｇ、１
．２３ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．７１ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を２３℃で
添加した。４０時間後，反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無
水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製することによって、９−３を得た。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ４５Ｆ２Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６
７１．３２；実測値：６７１．５１。
【０３８２】
ステップ４：９−４の調製：９−３（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の脱気ＤＣＥ（
１００ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ  １Ｂ触媒（３３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、
続いて１０分間追加の脱気を行った。生成した溶液をＡｒ下で７５分間還流させた。次い
で、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯ
Ａｃ／ｈｅｘを使用）で精製することによって、９−４を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４１Ｆ２Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６４３．２９；
実測値：６４３．４４。
【０３８３】
ステップ５および６：９−５の調製：９−４（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＥｔ
ＯＨ（７ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、３８ｍｇ）を添加した。反応の雰囲
気をＨ２に置き換え、反応物を１ａｔｍのＨ２下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセ
ライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空中で濃縮することによって、粗
残渣を生成し、これを、さらに２日間、反応条件下に再び曝した。セライトのパッドを通
して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を
生成し、これをさらなる精製なしで続いて使用した。（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
Ｃ３３Ｈ４３Ｆ２Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６４５．３０；実測値：６４
５．５１）。この残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）
に溶解させた。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３
℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および１Ｍ
ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解させた。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、９−５の残渣を
生成し、これをさらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ
３２Ｈ４１Ｆ２Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６３１．２９；実測値：６３１
．４６）。
【０３８４】
ステップ７：実施例９の調製：ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の９−５（５６．８ｍｇ、０．０
９０ｍｍｏｌ）および中間体Ａ９（３９．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ
ＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４５ｍｍｏ
ｌ）を２３℃で添加した。２０分後、溶液をそのまま逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ
Ｃ１８  １１０Åカラム、５０〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し
、凍結乾燥することによって、実施例９のＴＦＡ塩を生成した。分析ＨＰＬＣ  ＲｅｔＴ
ｉｍｅ：８．８７分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ５１Ｆ４Ｎ６Ｏ９Ｓに対
する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８６７．３３；実測値：８６７．４５。１Ｈ−ＮＭＲ  （４
００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  
＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），
５．８９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５５．７，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３  （
ｔ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  −  ４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），
４．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ３．９  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．０４  −
２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  −  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４
−  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  −  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．
１１  −  １．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８７  −  １．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  
１．６１  −  １．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３７  −  １．２３  （ｍ，  ４Ｈ）
，  １．１４  −  １．０２  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．６０  −  ０．４７  （ｍ，  
２Ｈ）．
【０３８５】
（実施例１０）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロ
ピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１９，１９−ジフルオロ−１５−
メトキシ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２
０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メ
タノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，
３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボ
キサミドの調製。
【化２０３】
2019059775.tif 000208
【０３８６】
ステップ７の中間体Ａ９の代わりに中間体Ａ１０を使用して、実施例９と同様の方式で
実施例１０を調製した。実施例１０をＴＦＡ塩として単離した。分析ＨＰＬＣ  ＲｅｔＴ
ｉｍｅ：８．９１分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ５１Ｆ２Ｎ６Ｏ９Ｓに対
する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８７９．３５；実測値：８７９．６３。１Ｈ−ＮＭＲ  （４
００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  
＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），
５．８７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５５．７，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  −  ４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），
４．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ３．９  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５  −  ２．３９  （ｍ，  ２Ｈ
），  ２．３４  −  ２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  −  １．８８  （ｍ，  
４Ｈ），  １．８７  −  １．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２  −  １．４３  （ｍ
，  ８Ｈ），  １．６２  −  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９  −  １．０３  
（ｍ，  １０Ｈ），  ０．９６  −  ０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５４  （ｑｄ，
Ｊ  ＝  ８．３，  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０３８７】
（実施例１１）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロ
ピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロ−プロピル］−１５−フルオロ−４，７−ジオ
キソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，
２３ａ，２３ｂ−ヘキサ−デカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４
’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジア
ザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。
【化２０４】
2019059775.tif 000209
【０３８８】
ステップ１。１１−１の調製。中間体Ｃ３（５０６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−
Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（５２４ｍｇ、２．
１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７５９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）と合わせ、次いで
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。撹拌反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで
セライトで濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製す
ることによって、１１−１を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１４Ｃ
ｌＦＮ３Ｏ３に対する［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］＋の計算値：３２６．０７；実測値：３２６
．６８。
【０３８９】
ステップ２。１１−２の調製。カルバメート１１−１（４０９ｍｇ、０．９６０ｍｍｏ
ｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、５ｍＬ、２０ｍ
ｍｏｌ）で処理した。室温で１．５時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮することによ
って、アミン塩酸塩１１−２を生成し、さらなる精製なしでこれを続けて使用した。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦＮ３Ｏ３に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値
：３２６．０７；実測値：３２６．５２。
【０３９０】
ステップ３。１１−３の調製。アミン塩酸塩１１−２（０．９６０ｍｍｏｌ）および中
間体Ｂ３（２２９ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を合わせ、ＢＥＰ（２３１ｍｇ、０．８４
５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（４．５ｍＬ）、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０
．６１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌混合物を５０℃に２．５時間加熱した。
室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブライ
ンで順次洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、アミド１１−３を生成した
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４１ＣｌＦＮ４Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の
計算値：６３１．２７；実測値：６３１．９８。
【０３９１】
ステップ４。１１−４の調製。クロロキノキサリン１１−３（３３６ｍｇ、０．５３２
ｍｍｏｌ）をカリウムビニルトリフルオロボレート（１０７ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）
、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍ
Ｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３．
５時間還流で撹拌し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水および
ブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、ビニルキノキサリン１１−４
を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４４ＦＮ４Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ
］＋の計算値：６２３．３２；実測値：６２３．４５。
【０３９２】
ステップ５。１１−５の調製。ビニルキノキサリン１１−４（１９１ｍｇ、０．３０７
ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６１ｍＬ）に溶解させ、Ｚｈａｎ触媒−１Ｂ（２１ｍｇ、０．０３
１ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ２を２０分間バブリングさせながら混合物を脱気し、１．５
時間加熱して還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製することによって、大環状分子１１−５を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４０ＦＮ４Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９５．２９；実
測値：５９５．４６。
【０３９３】
ステップ６および７。１１−６の調製。大環状分子１１−５（１５５ｍｇ、０．２６１
ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ
（１０ｗｔ％Ｐｄ、４７ｍｇ）を添加し、Ｈ２を懸濁液に通し、４分間バブリングした。
撹拌した反応混合物を１ａｔｍのＨ２下で５２分間維持してからセライトで濾過し、真空
中で濃縮した。この残渣をさらなる精製なしで続いて使用した。（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４２ＦＮ４Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９７．３１；実測
値：５９７．３６）。この残渣（理論的に０．２６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）お
よびＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１２
．５時間撹拌し、次いで、１０％水性ＨＣｌ４０ｍＬが中に入っている分離器に注ぎ入れ
た。水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮することによって、カルボン酸１１−６を生成し、これをさらなる精製
なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４０ＦＮ４Ｏ６に対す
る［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５８３．２９；実測値：５８３．２９。
【０３９４】
ステップ８。実施例１１の調製。カルボン酸１１−６（１１０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏ
ｌ）を中間体Ａ１０（８６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７３ｍｇ、０．２３ｍ
ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥ
Ａ（０．１６ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２．５時間撹拌し、続
いて真空中で濃縮した。粗残渣をＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として実施
例１１を生成した。分析ＨＰＬＣ  ＲｅｔＴｉｍｅ：９．０５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ５２Ｆ３Ｎ６Ｏ８Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８３３．３５；
実測値：８３３．１７。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．３
１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  
（ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  
３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５５．７，  ６．７  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  −  ４
．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
１１．９，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  −  ２．９１  （ｍ，  １Ｈ），
２．８９  −  ２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９
，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．５，  １２．７
，  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１０  −  １．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９２
−  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  −  １．１５  （ｍ，  １５Ｈ），  １
．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １０Ｈ），  ０．９７  −  ０．８８  （
ｍ，  ２Ｈ），  ０．５８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．５５  −
０．４５  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３９５】
（実施例１２）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（
ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１５−フルオロ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，
２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−
ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペ
ンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザ−シクロノナデシ
ノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。
【化２０５】
2019059775.tif 000210
【０３９６】
ステップ８の中間体Ａ１０の代わりに中間体Ａ９を使用して、実施例１１と同様の方式
で実施例１２を調製した。分取ＨＰＬＣによる精製後、実施例１２のＴＦＡ塩（２４ｍｇ
）を単離した。分析ＨＰＬＣ  ＲｅｔＴｉｍｅ：８．９５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：Ｃ３９Ｈ５０Ｆ３Ｎ６Ｏ８Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８１９．３４；実測
値：８１９．３４。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．３５  
（ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ
ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．
５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５５．９，  ６．８  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  −  ４．３
６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １
１．８，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  −  ２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２
．８８  −  ２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１，  
６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  −  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  −
１．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ７．１  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７０  
−  １．１５  （ｍ，  １２Ｈ），  １．１５  −  １．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．
０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １１Ｈ），  ０．５７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４
．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．５４  −  ０．４５  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３９７】
（実施例１３）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２０Ｅ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ
−ブチル−１５−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［
（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１９，１
９−ジフルオロ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１
９，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−テトラデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシ
クロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６
］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミ
ドの調製。
【化２０６】
2019059775.tif 000211
【０３９８】
ステップ１：１３−１の調製：中間体Ｃ５（２１３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏ
ｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（３９４ｍｇ、１．２ｍ
ｍｏｌ）および炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中
で合わせ、８０℃に３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）
で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄し、
濾液を真空中で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すること
によって、１３−１を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ４
Ｏ５に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７５．４７；実測値：４７５．１０。
【０３９９】
ステップ２：１３−２の調製：１３−１（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
２ｍＬ）溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと
添加した。２．５時間後、生成した混合物を真空中で濃縮することによって、ＨＣｌ塩と
してプロリン１３−２を得、これをさらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ３に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７５．３
５；実測値：３７５．１０。
【０４００】
ステップ３：１３−３の調製：１３−２（３２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２
ｍＬ）溶液に、中間体Ｂ５（２７５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６７ｍｇ、
１．２３ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．７１ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を室温で
添加した。１６時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無
水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製することによって、１３−３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
Ｃ３５Ｈ４１Ｆ２Ｎ５Ｏ６に対する［Ｍ］＋の計算値：６６５．７３；実測値：６６５．
９３。
【０４０１】
ステップ４：１３−４の調製：ジエン１３−３（２９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の脱
気ＤＣＥ（８０ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ  １Ｂ触媒（３２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を
添加し、続いて１０分間追加の脱気を行った。生成した溶液をＡｒ下で２時間還流させた
。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製することによって、大環状分子１３−４を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：Ｃ３３Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ６に対する［Ｍ］＋の計算値：６３７．６７；実測値：６
３７．９５。
【０４０２】
ステップ５および６：実施例１３の調製：１３−４（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を２３℃で２時
間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ
（１０ｍＬ）中に溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、残渣を生成し、これを、
さらなる精製なしで続いて使用した。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のこの残渣（５０ｍｇ、０．
０８ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴ
Ｕ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を室
温で添加した。１時間後、溶液を逆相ＨＰＬＣでそのまま精製し、凍結乾燥されることに
よって、実施例１３のＴＦＡ塩を生成した。分析ＨＰＬＣ  ＲｅｔＴｉｍｅ：８．５５分
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ４７Ｆ４Ｎ７Ｏ８Ｓに対する［Ｍ］＋の計算
値：８７３．９１；実測値：８７３．８９。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３
ＯＤ）  δ  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，１Ｈ），  ８．１８  （ｄ
，１Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．３０−６．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  
５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  １Ｈ）
，  ４．４５  −  ４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５
５  −  ２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８  −  ２．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２
．０１  −  １．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  −
１．３３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０５  −  ０．９１  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．
８８  （ｍ，  ２Ｈ）．    ０．６２  −  ０．４７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４０３】
（実施例１４）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−１５−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メ
チルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１９，１９−ジフ
ルオロ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０
，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタ
ノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３
，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキ
サミドの調製。
【化２０７】
2019059775.tif 000212
【０４０４】
ステップ１：実施例１４の調製：実施例１３（８８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ
（１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、２０ｍｇ）を添加した。反応容器をＨ２
で２回パージし、１ａｔｍのＨ２下、室温で６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパ
ッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗材料をジオキサン（２．５ｍＬ）に再
び溶解させ、ＤＤＱ（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後，溶液をその
まま逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することによって、実施例１４のＴＦＡ塩を生成し
た。分析ＨＰＬＣ  ＲｅｔＴｉｍｅ：８．６４分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４
１Ｈ４９Ｆ４Ｎ７Ｏ８Ｓに対する［Ｍ］＋の計算値：８７５．９３；実測値：８７５．９
８。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ）
，  ８．２０  （ｄ，１Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０（ｄ，  １Ｈ）
，  ６．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｍ，  １
Ｈ），  ４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  ２Ｈ
），  ３．７０−３．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５５  −  ２．４８  （ｍ，  ２Ｈ
），  ２．２８  −  ２．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０１  −  １．９０  （ｍ，  
３Ｈ），  １．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  −  １．３３  （ｍ，  １０Ｈ），
１．０５  −  ０．９１  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．８９  （ｍ，  ２Ｈ）．    ０．
５７  −  ０．５１  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４０５】
（実施例１５）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（
ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１５，１６，１９，１９−テトラフルオロ−４，
７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２
，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロ
パ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキ
サジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製
。
【化２０８】
2019059775.tif 000213
【０４０６】
ステップ１：１５−１の調製：中間体Ｃ６（５７５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、中間体
Ｄ１（１．５５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）
をＮＭＰ（１０ｍＬ）中で合わせ、７０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し
、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し
、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過に続いて、生成した溶液を真空中で濃縮した。生成し
た残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、１５−１を生成
した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ４Ｎ３ＮａＯ５に対する［Ｍ＋Ｎ
ａ］＋の計算値：５０８．１５；実測値：５０８．２。
【０４０７】
ステップ２：１５−２の調製：１５−１（３９２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（３ｍＬ）溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成した
混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮することによって、ＨＣｌ塩として１５−２を
得、これをさらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７
Ｈ１６Ｆ４Ｎ３Ｏ３に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８６．１１；実測値：３８６．１
。
【０４０８】
ステップ３：１５−３の調製：１５−２（３９３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
３ｍＬ）溶液に、中間体Ｂ５（２４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２４ｍｇ
、０．８５３ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１．３５ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）を２
３℃で添加した。１８時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×
２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄
し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。生成した残渣を、シリカゲルクロマト
グラフィーにより精製することによって、１５−３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：Ｃ３４Ｈ４１Ｆ４Ｎ４Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６７７．３０；実測値：
６７７．０４。
【０４０９】
ステップ４：１５−４の調製：１５−３（４５０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）の脱気Ｄ
ＣＥ（１３３ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ  １Ｂ触媒（５２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添
加した。生成した溶液をＮ２下で３時間還流させた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮
し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、１５−４を生成した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７Ｆ４Ｎ４Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算
値：６４９．２５；実測値：６４９．２。
【０４１０】
ステップ５および６：１５−５の調製：１５−４（２７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、２７０ｍｇ）を添加した。反応
の雰囲気をＨ２で置き換え、反応物を１ａｔｍのＨ２下、室温で３時間撹拌した。セライ
トのパッドを通して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空中で濃縮することによ
って、粗残渣を生成し、これをさらなる精製なしで続いて使用した。（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７Ｆ４Ｎ４Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６５１．２８
；実測値：６５１．３）。この残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶
解させた。２Ｎの水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を添加し、混合物を２３℃で２時間撹
拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（１
０ｍＬ）中に溶解させた。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、１５−５の残渣を生成し、こ
れをさらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３７
Ｆ４Ｎ４Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６３７．２６；実測値：６３７．３）。
【０４１１】
ステップ７：実施例１５の調製：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１５−５（３７ｍｇ、０．０５
８ｍｍｏｌ）および中間体Ａ９（２１．２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡ
ＴＵ（２８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２６μＬ、０．７３ｍｍｏｌ
）を２３℃で添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製し、凍結乾
燥することによって、実施例１５のＴＦＡ塩を生成した。分析ＨＰＬＣ  ＲｅｔＴｉｍｅ
：８．８７分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ４７Ｆ６Ｎ６Ｏ８Ｓに対する［
Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８７３．３１；実測値：８７３．０９。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ
＝  ９．４，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，
７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １Ｈ）
，  ５．９７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５５．５，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  
（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  −
４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ３．６  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ）  ２
．６２  −  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  −  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），
２．２９  −  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７  −  １．６９  （ｍ，  ６Ｈ
），  １．７０  −  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．１５  （ｍ，  
６Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０５  −  ０．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  
０．５７  −  ０．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４６  −  ０．３５  （ｍ，  １Ｈ）
．
【０４１２】
（実施例１６）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（
ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１５−（ジフルオロメトキシ）−１９，１９−ジ
フルオロ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２
０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メ
タノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，
３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボ
キサミドの調製。
【化２０９】
2019059775.tif 000214
【０４１３】
ステップ１：１６−１の調製：中間体Ｃ７（４２５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＣ
Ｎ（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９０６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ
−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（４１０ｍｇ、１．６７ｍ
ｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で４０時間撹拌し、酢酸エチル（２５ｍＬ）
で希釈し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、生成した溶
液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。生成した残渣を、シリカゲルクロマト
グラフィーにより精製することによって、置換キノキサリン１６−１を生成した。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ４Ｎ３ＮａＯ６に対する［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算
値：５３８．１６；実測値：５３７．９３。
【０４１４】
ステップ２：１６−２の調製：置換キノキサリン１６−１（５９０ｍｇ、１．１４ｍｍ
ｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを添加した。生
成した混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、１６−２を生
成し、これをさらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１
８Ｈ１８Ｆ４Ｎ３Ｏ４に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１６．１２；実測値：４１５．
９６。
【０４１５】
ステップ３：１６−３の調製：プロリン塩酸塩１６−２（４２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、中間体Ｂ５（２４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴ
Ｕ（３２４ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１．３５ｍＬ、７．７６
ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。１８時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢
酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で（５０ｍＬ）、ブライン（
５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマト
グラフィーにより、生成した残渣を精製することによって、アミド１６−３を得た。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ４３Ｆ４Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：
７０７．３；実測値：７０７．３。
【０４１６】
ステップ４：１６−４の調製：プロリンアミド１６−３（３５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏ
ｌ）の脱気ＤＣＥ（１００ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ  １Ｂ触媒（５０ｍｇ、０．０．６５
ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液をＮ２下で１時間還流させた。次いで、反応混合物
を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、オレフ
ィン１６−４を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３９Ｆ４Ｎ４Ｏ７に
対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６７９．３；実測値：６７９．２。
【０４１７】
ステップ５：１６−５の調製：オレフィン１６−４（２２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）
のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、２２０ｍｇ）を添加した。
反応の雰囲気をＨ２に置き換え、反応物を１ａｔｍのＨ２下、室温で３時間撹拌した。セ
ライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、これをＥｔＯＨで洗浄し、合わせた有機物
を真空中で濃縮した。生成した残渣を、ＨＰＬＣにより精製することによって、１６−５
を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４１Ｆ４Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］
＋の計算値：６８１．３；実測値：６８１．３。
【０４１８】
ステップ６：１６−６の調製。プロリンエステル１６−５をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭ
ｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加し、混合物を２
３℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および１
Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解させた。酢酸エチル（１０ｍＬ）での抽出に続いて、合
わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、残渣の１６−
６を生成し、これをさらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：Ｃ３２Ｈ３９Ｆ４Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６６７．３；実測値：６６
７．３。
【０４１９】
ステップ７：実施例１６の調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のカルボン酸１６−６（６７．９ｍ
ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および中間体Ａ９（３７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の懸濁液
に、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７７μＬ、１．０
２ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製
し、凍結乾燥することによって、実施例１６のＴＦＡ塩を生成した。分析ＨＰＬＣ  Ｒｅ
ｔＴｉｍｅ：８．７５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ４９Ｆ６Ｎ６Ｏ９Ｓ
に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：９０３．３２；実測値：９０３．１４。１Ｈ−ＮＭＲ  
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  −
７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ２．４  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７２．９  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５５．７
，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ６．２  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄ
ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８  −  ２．７８  （ｍ
，  １Ｈ），  ２．５７  −  ２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５  −  ２．１２  
（ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  −  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  −  １．９
４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９４  −  １．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  −  １
．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４２  −
１．１８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０５  −  ０．９３
（ｍ，  ２Ｈ），  ０．５８  −  ０．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４６  −  ０．
３６  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４２０】
（実施例１７）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（
ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１９，１９−ジフルオロ−４，７−ジオキソ−１
ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，
２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］
シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザ−シクロ
ノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。
【化２１０】
2019059775.tif 000215
【化２１１】
2019059775.tif 000216
【０４２１】
ステップ１。１７−１の調製：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に中間体Ｃ８（０．９４ｇ、３
．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエス
テル（１．４８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．９２ｇ、５．８８ｍ
ｍｏｌ）を含んでいる混合物を、Ａｒの雰囲気下、８５℃で２時間激しく撹拌した。次い
で、セライトのパッドを通して反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗材料をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１７−１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ５に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４９．２；
実測値：４５０．７。
【０４２２】
ステップ２。１７−２の調製：置換キノキサリン１７−１のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に
、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、２５ｍＬ、９８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で
５時間撹拌した。粗製の反応物を真空中で濃縮することによって、１７−２を得、これを
それに続くステップでさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ
１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ５に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４９．１；実測値：３５０．
１。
【０４２３】
ステップ３。１７−３の調製：プロリンＨＣｌ塩１７−２（１．００ｇ、２．５９ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（２６ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ中の中間体Ｂ５（０．８２ｇ、２．８５ｍｍ
ｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４８ｍＬ、
１４．２６ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。４０時間後、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈
し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライ
ン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗材料をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１７−３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４２Ｆ２Ｎ４Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６４０．３１
；実測値：６４１．３６。
【０４２４】
ステップ４。１７−４の調製：ジエン１７−３（１．３８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の脱
気ＤＣＥ（４３０ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ  １Ｂ触媒（１５８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ
）を添加し、追加の１時間脱気した。生成した反応混合物をＡｒ下で１時間還流させ、室
温まで冷却し、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とによって、大環状分子１７−４を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８
Ｆ２Ｎ４Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６１２．２８；実測値６１３．３１。
【０４２５】
ステップ５。１７−５の調製：大環状分子１７−４（１．１８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）
のＥｔＯＨ（７ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、５００ｍｇ）を添加した。反応
容器をＨ２で２回パージし、１ａｔｍのＨ２下、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合
物を５０℃に加熱し、追加の２４時間撹拌した。セライトのパッドを通して反応混合物を
濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をジオキサン（２５ｍＬ）中に再び溶解させ、ＤＤＱ
（５２５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、溶媒を真空中で除去し、生成
した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、大環状分子１７−５
を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４０Ｆ２Ｎ４Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］
＋の計算値：６１４．２９；実測値：６１５．１７）。
【０４２６】
ステップ６。１７−６の調製：大環状分子１７−５（１．０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添
加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、次いで、酢酸エチ
ル（１００ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸
エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で
濃縮することによって、残渣として１７−６を得、これをさらなる精製なしで使用した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算
値：６００．２８；実測値：６０１．１６）。
【０４２７】
ステップ７。実施例１７の調製：ＭｅＣＮ（７ｍＬ）中のカルボン酸１７−６（３５０
ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（２５９ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）の
懸濁液に、ＨＡＴＵ（３２３ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５４２μＬ
、３．１１ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。４５分後、溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精
製し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＴＦＡを添加し、試料を凍結乾
燥することによって、実施例１７のＴＦＡ塩を得た。分析ＨＰＬＣ  ＲｅｔＴｉｍｅ：８
．７７分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ５１Ｆ４Ｎ６Ｏ８Ｓに対する［Ｍ＋
Ｈ］＋の計算値：８５１．９３；実測値：８５１．３１。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨ
ｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３（ｄ，  １Ｈ），  ７
．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  １Ｈ
），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｔ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｔｄ，
１Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  −
４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄｄ，  １
Ｈ），  ２．５１  −  ２．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１０  −  １．９４  （ｍ，
５Ｈ），  １．８７  −  １．２９  （ｍ，  １５Ｈ），  １．０８  −  １．０１  
（ｍ，  １０Ｈ），  ０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５３  −  ０．５０  （ｍ，  
１Ｈ），  ０．４４  −  ０．４３  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４２８】
（実施例１８）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロ
ピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１９，１９−ジフルオロ−４，７
−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，
２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ
［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサ
ジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。
【化２１２】
2019059775.tif 000217
【０４２９】
ステップ７の中間体Ａ１０の代わりに中間体Ａ９を使用して、実施例１７と同様の方式
で実施例１８を調製した。実施例１８（２３４ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。分析Ｈ
ＰＬＣ  ＲｅｔＴｉｍｅ：８．８７分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ４９Ｆ
４Ｎ６Ｏ８Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８３７．３３；実測値：８３７．２６。１
Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  
８．１３（ｄ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  １Ｈ）
，  ７．６７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｔ，  
１Ｈ），  ５．９１  （ｄｔ，  １Ｈ），  ５．３６（ｄ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄ
，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３７  −  ４．３３  （ｍ，  １Ｈ）
，  ４．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９３  −  ２．
８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  −  ２．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１０  −  
１．９１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８０  −  １．２５  （ｍ，  １３Ｈ），  １．０８
−  １．０１  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．５３  −  ０．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ０
．４４  −  ０．４３  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４３０】
（実施例１９）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−１５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモ
イル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２
ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘ
キサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペン
タ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［
１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。
【化２１３】
2019059775.tif 000218
【０４３１】
ステップ１。１９−１の調製。中間体Ｃ９（１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−
ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．０６ｇ、４．３３ｍｍ
ｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中
に懸濁させた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾
過した。固体をＥｔＯＡｃですすいだ。濾液と洗液を合わせ、真空中で濃縮した。粗残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、置換キノキサリン１９−１を
生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３に対する［Ｍ−
Ｂｏｃ＋２Ｈ］＋の計算値：３４２．０４；実測値：３４２．０４。
【０４３２】
ステップ２。１９−２の調製。置換キノキサリン１９−１（４２５ｍｇ、０．９６１ｍ
ｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、５ｍＬ、２
０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２．５時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮すること
によって、プロリン塩酸塩１９−２を生成し、これをさらなる精製なしで続いて使用した
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の
計算値：３４２．０４；実測値：３４２．１１。
【０４３３】
ステップ３。１９−３の調製。アミン塩酸塩１９−２（０．９６１ｍｍｏｌ）を中間体
Ｂ３（３４８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＢＥＰ（３１５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｅ
ｔＯＡｃ（９ｍＬ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ、４．８１ｍｍ
ｏｌ）で処理した。５０℃で１．５時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有
機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
って、アミド１９−３を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４１Ｃｌ２
Ｎ４Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６４７．２４；実測値：６４７．３５。
【０４３４】
ステップ４。１９−４の調製。クロロキノキサリン１９−３（２８１ｍｇ、０．４３４
ｍｍｏｌ）をカリウムビニルトリフルオロボレート（８７ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ付加体（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（
４ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０９１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌反応混
合物を１時間加熱して還流させ、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機混
合物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中
で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、ビニルキ
ノキサリン１９−４を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４４ＣｌＮ４
Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６３９．２９；実測値：６３９．８６。
【０４３５】
ステップ５および６。１９−５の調製。ビニルキノキサリン１９−４（２０３ｍｇ、０
．３１８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６４ｍＬ）中でＺｈａｎ触媒−１Ｂ（２１ｍｇ、０．０３
２ｍｍｏｌ）と合わせた。２０分間Ｎ２をバブリングさせて懸濁液を脱気し、次いで４０
分間加熱して還流させた。室温まで冷却後、混合物を真空中で濃縮した。粗製の混合物を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、大環状分子１９−５を生成した
（１１０ｍｇ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ６に対する［Ｍ
＋Ｈ］＋の計算値：６１１．２６；実測値：６１１．３０）。この残渣（１０９ｍｇ、０
．１７８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶解させ、５％のＲｈ／Ａｌ２Ｏ３（
４０ｍｇ）で処理した。Ｈ２を懸濁液に通し、１分間バブリングし、次いで反応混合物を
Ｈ２雰囲気下で１時間撹拌した。この期間の後、さらなる５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（８０ｍ
ｇ）を反応混合物に添加した。Ｈ２を懸濁液に通し、１分間バブリングし、反応混合物を
Ｈ２雰囲気下で追加の１時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、次いで真
空中で濃縮することによって、メチルエステル１９−５を生成し、これをさらなる精製な
しで続けて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４２ＣｌＮ４Ｏ６に対す
る［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６１３．２８；実測値：６１３．２９。
【０４３６】
ステップ７。１９−６の調製。メチルエステル１９−５（０．１８７ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ（１０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し
た。反応混合物を３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、ＴＨＦを除去し
た。残りの懸濁液を１０％ＨＣｌに注ぎ入れた。次いで、水層をＤＣＭで抽出した（３×
）。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって
、カルボン酸１９−６を生成し、これをさらなる精製なしで続けて使用した。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９９
．２６；実測値：５９９．０４。
【０４３７】
ステップ８。実施例１９の調製。ＤＭＦ（２ｍＬ）中で、カルボン酸１９−６（１１０
ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）をＡ９（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８４ｍ
ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）と合わせ
た。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１ｍＬのＨ２Ｏの添加によりクエンチした
。水性懸濁剤を濾過し、ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として実施例１９を
生成した。この材料は不純物を含有していたので、これをＥｔＯＡｃに溶解させ、有機溶
液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄（２×）することによって、材料の塩基を遊離塩基にし
た。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成した残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製することによって、実施例１９を生成した。分析ＨＰＬＣ
ＲｅｔＴｉｍｅ：９．３０分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ５０ＣｌＦ２
Ｎ６Ｏ８Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８３５．３１；実測値：８３５．４４。１Ｈ
−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９３  −  ７．８４  （ｍ，  
１Ｈ），  ７．８３  −  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．５１  （ｍ
，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｍ
，  Ｊ  ＝  ６２．１，  ３１．３，  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  −  ４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．
３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１
．９，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  −  ２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．
８１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  １１．６，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．
５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３７  −  ２．
１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．４，  １０．２，  ３
．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ７．７  Ｈｚ，  
１Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７１  −  １
．２０  （ｍ，  １３Ｈ），  １．１７  −  ０．９７  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．９７
−  ０．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．１  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．５４  −  ０．４５  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４３８】
（実施例２０）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［（１−メチルシ
クロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１９，１９−ジフルオロ
−１５−メトキシ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，
１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，
１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１
，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９
−カルボキサミドの調製。
【化２１４】
2019059775.tif 000219
【０４３９】
ステップ７の中間体Ａ９の代わりに中間体Ａ８を使用して、実施例９と同様の方式で実
施例２０を調製した。実施例２０（９．４ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。分析ＨＰＬ
Ｃ  ＲｅｔＴｉｍｅ：８．９０分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ５５Ｆ２Ｎ
６Ｏ９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８９５．３６；実測値：８９５．６４。１Ｈ−
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９
３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．２４  （ｍ，  ２
Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ５７．４，  ４．
２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４
５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  １
Ｈ），  ４．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９
６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３  −  ２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  −  １
．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８４  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −
１．２５  （ｍ，  １５Ｈ），  １．０６  （ｓ，  １０Ｈ），  ０．９６  −  ０．
８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５９  −  ０．４８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４４０】
（実施例２１）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（
ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１５−メトキシ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，
２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−
ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペ
ンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ
［１１，１２−ｂ］キノリン−９−カルボキサミドの調製。
【化２１５】
2019059775.tif 000220
【０４４１】
ステップ１。２１−１の調製。中間体Ｃ１０（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（
３０ｍＬ）中の懸濁液としての中間体Ｄ１（１．５１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ
２ＣＯ３（１．９２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）と合わせ、４０℃に温めた。１６時間後、反
応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブ
ラインで順次洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮するこ
とによって、２１−１を生成し、これをさらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮ２Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８１
．１０；実測値：４８０．９５。
【０４４２】
ステップ２。２１−２の調製。ブロモキノリン２１−１（１．４８ｇ、３．０７ｍｍｏ
ｌ）をカリウムビニルトリフルオロボレート（６１８ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（
ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）お
よびＥｔ３Ｎ（０．６３ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を撹拌しなが
ら１．５時間還流させ、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水およ
びブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製するこ
とによって、ビニルキノリン２１−２を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２
３Ｈ２９Ｎ２Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２９．２０；実測値：４２９．４４
。
【０４４３】
ステップ３。２１−３の調製。ビニルキノリン２１−２（９２０ｍｇ、２．１５ｍｍｏ
ｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４
．０Ｍ、５ｍＬ）で処理した。室温で３時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮すること
によって、アミン塩酸塩２１−３を生成し、これをさらなる精製なしで続けて使用した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ２Ｏ４に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：
３２９．１５；実測値：３２９．２。
【０４４４】
ステップ４。２１−４の調製。アミン塩酸塩２１−３（３５８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ
）および中間体Ｂ３（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を合わせ、ＢＥＰ（２８９ｍｇ、
１．０６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．
５０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）で処理した。４０℃で１．５時間撹拌後、追加のＤＩＰＥ
Ａ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を追加の３０分間撹拌した。室温
まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで
順次洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することに
よって、アミド２１−４を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ４８Ｎ３
Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６３４．３５；実測値：６３４．４７。
【０４４５】
ステップ６。２１−５の調製。ビニルキノリン２１−４（３５８ｍｇ、０．５６ｍｍｏ
ｌ）をＤＣＥ（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｚｈａｎ触媒−１Ｂ（４１ｍｇ、０．０６ｍｍ
ｏｌ）で処理した。Ｎ２を３０分間バブリングさせて混合物を脱気し、４５分間加熱して
還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０
％〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、大環状分子２１−５を生成し
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４４Ｎ３Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算
値：６０６．３２；実測値：６０６．１６。
【０４４６】
ステップ６および７。２１−６の調製。大環状分子２１−５（２３５ｍｇ、０．３９ｍ
ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、２００ｍｇ）
を添加し、Ｈ２を懸濁液に通し、２分間バブリングした。撹拌した反応混合物を１ａｔｍ
のＨ２下で４５分間維持してから、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をさ
らなる精製なしで続いて使用した。（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４２ＦＮ
４Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９７．３１；実測値：５９７．３６）。この残
渣（理論的に０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、およびＬｉＯ
Ｈ（２８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡ
ｃで希釈した。１Ｎ  ＨＣｌで混合物をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×
）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃
縮することによって、カルボン酸２１−６を生成し、これをさらなる精製なしで続いて使
用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４４Ｎ３Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の
計算値：５９４．３２；実測値：５９４．５０。
【０４４７】
ステップ８。実施例２１の調製。カルボン酸２１−６（１７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ
）を中間体Ａ９（１１３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１４０ｍｇ、０．４４ｍ
ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＩＰＥ
Ａ（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１．５時間撹拌し、追
加のＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌後、混合
物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機相を
無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＨＰＬＣで精製すること
によって、ＴＦＡ塩として実施例２１を生成した。分析ＨＰＬＣ  ＲｅｔＴｉｍｅ：９．
１７分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ５４Ｆ２Ｎ５Ｏ９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ
］＋の計算値：８３０．３６；実測値：８３０．５５。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ
，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７
．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．
４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ６．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｔｄ，  Ｊ
＝  ５５．８，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０３
（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０
，  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ３．９  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６  −  ２．９１  （ｍ，  １Ｈ
），  ２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  −  ２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．
３０  −  ２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  −  １．８９  （ｍ，  ５Ｈ），  
１．８１  −  １．１８  （ｍ，  １３Ｈ），  １．１６  −  １．０９  （ｍ，  ２Ｈ
），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ０．６２  −  ０．４
５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４４８】
（実施例２２）
（３３Ｒ，３５Ｓ，９１Ｓ，９３Ｒ，９４Ｒ，９５Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル
）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−（（（１−メチルシクロプ
ロピル）スルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−４，７−ジオキソ−２，８−ジ
オキサ−６−アザ−１（２，３）−ベンゾ［ｆ］キノキサリナ−３（３，１）−ピロリジ
ナ−９（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロテトラデカファン−３５−カ
ルボキサミドの調製。
【化２１６】
2019059775.tif 000221
【０４４９】
ステップ１の中間体Ｃ３の代わりに、中間体Ｃ１３を使用して、実施例１１と同様に実
施例２２を調製した。実施例２２をＴＦＡ塩（５３ｍｇ）として単離した。分析ＨＰＬＣ
ＲｅｔＴｉｍｅ：９．６３分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５５Ｆ２Ｎ６
Ｏ８Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８６５．３８；実測値：８６５．５１。
【０４５０】
（実施例２３）
（３３Ｒ，３５Ｓ，９１Ｓ，９３Ｒ，９４Ｒ，９５Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル
）−１７−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−（（（１−
メチルシクロプロピル）スルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−４，７−ジオキ
ソ−２，８−ジオキサ−６−アザ−１（２，３）−キノキサリナ−３（３，１）−ピロリ
ジナ−９（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロテトラデカファン−３５−
カルボキサミドの調製。
【化２１７】
2019059775.tif 000222
【０４５１】
ステップ１の中間体Ｃ３の代わりに中間体Ｃ１１を使用して、中間体１１−５のように
中間体２３−１を調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ４７Ｎ４Ｏ２に対
する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６８３．３４；実測値：６８３．３９。
【０４５２】
ステップ１。２３−２の調製：エタノール（４６ｍＬ）および酢酸エチル（４６ｍＬ）
中の中間体２３−１（３１８ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の混合物を１０％パラジウム担
持炭素（３１８ｍｇ）上で水素化した。４時間後、混合物をセライトで濾過し、濾液を減
圧下で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜６０％
酢酸エチル）で精製することによって、２３−２（２４５ｍｇ）を生成した。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４３Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９５．３
１；実測値：５９５．２３。
【０４５３】
ステップ２。２３−３の調製：ジクロロメタン（１．６ｍＬ）中の中間体２３−２（２
４５ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で冷やしてから、トリエチルアミン
（０．４５９ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ））を添加し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸
無水物（０．１０４ｍＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、室温にし
た。完了したら，反応を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルへと抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン中２５〜７５％酢酸エチル）で精製することによって、２３−
３（２４５ｍｇ）を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４２Ｆ３Ｎ４Ｏ
９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：７２７．２６；実測値：７２７．３３。
【０４５４】
ステップ３。２３−４の調製：ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、中間体２３−３
（１５８ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、エーテル中２．０Ｍのテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（２５．１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および９８％のシアン
化亜鉛（５１．０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで１０分間脱気し、次
いで８０℃で３０分間加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。生成した残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜７０％酢酸エチル）で精製することによっ
て、２３−４（１２２ｍｇ）を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４２
Ｎ５Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６０４．３１；実測値：６０４．０３。
【０４５５】
ステップ４。２３−５の調製：テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）および水（１．０ｍ
Ｌ）中の中間体２３−４（１２０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の混合物を水酸化リチウム
一水和物（３３．３６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。６時間後、２Ｎ塩酸（１ｍＬ
）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。生成した残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し
、２Ｎ塩酸を滴下添加することによって、酸性度を確実にした。有機相を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、濃縮することによって、２３−５（１０１ｍｇ）を生成した。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４０Ｎ５Ｏ６に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５
９０．３０；実測値：５９０．１５。
【０４５６】
ステップ５。２３−６の調製：ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中のカルボン酸２３−５（９５ｍ
ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（５９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の懸濁
液に、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１３μＬ、０．
６４４ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。１０分後、溶液をギ酸（０．５ｍＬ）で処理し、
逆相ＨＰＬＣで精製することによって、実施例２３のＴＦＡ塩を得た。分析ＨＰＬＣ  Ｒ
ｅｔＴｉｍｅ：８．８６分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ５２Ｆ４Ｎ７Ｏ８
Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８４０．１７７；実測値：８４０．２９。
【０４５７】
（実施例２４）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２４ａＲ，２４ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロ
ピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−４，７，１８−トリオキソ−１ａ
，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，２０，２１，２２，２３，２４，２４ａ，２
４ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ，１８Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，
５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサト
リアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−９−カルボキサミドの調製。
【化２１８】
2019059775.tif 000223
【０４５８】
ステップ１の中間体Ｃ８の代わりに中間体Ｃ１２を使用して、中間体１７−４のように
中間体２４−１を調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ７
に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６２７．２６；実測値：６２７．１０。
【０４５９】
ステップ１：２５−１および２４−２の調製。大環状オレフィン２４−１（０．５７４
ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた。Ａｒで脱気後、５
％のＲｈ／Ａｌ（０．１２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１ａｔｍで２４時間
水素化した。セライトを通す濾過、濃縮、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１
０％〜２５％酢酸エチルの勾配）により、中間体２４−２（２４ｍｇ）および中間体２５
−１（３８５ｍｇ）を得た。２５−１に対して、ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２
Ｈ４２ＣｌＮ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６２９．２７；実測値：６２９．２
８。２４−２に対して、ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４３Ｎ４Ｏ７に対する
［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９５．３１；実測値：５９４．９１。
【０４６０】
ステップ２。２４−３の調製：メタノール（１ｍＬ）中の中間体２４−２（２４ｍｇ）
の混合物を１Ｎ  水酸化リチウム（０．２５ｍＬ）で処理した。２時間後、混合物を減圧
下で濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、濃縮することによって、２４−３（２５ｍｇ）を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４１Ｎ４Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５８１．３０；実測
値：５８１．０３。
【０４６１】
ステップ３。実施例２４の調製：ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のカルボン酸２４−３（２５
ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（１６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の懸
濁液に、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１μＬ、０．
１７６ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。１０分後、溶液をギ酸（０．５ｍＬ）で処理し、
逆相ＨＰＬＣで精製することによって、実施例２４のＴＦＡ塩を得た（１１．７ｍｇ）。
分析ＨＰＬＣ  ＲｅｔＴｉｍｅ：８．７２分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ
５３Ｆ２Ｎ６Ｏ９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８３１．９５；実測値：８３１．３
６。
【０４６２】
（実施例２５）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２４ａＲ，２４ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−１５−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メ
チルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−４，７，１８−ト
リオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，２０，２１，２２，２３，２
４，２４ａ，２４ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ，１８Ｈ−８，１１−メタノシクロ
プロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６，１
２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−９−カルボキサ
ミドの調製。
【化２１９】
2019059775.tif 000224
【０４６３】
ステップ１。２５−２の調製。中間体２５−１（０．３１５ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）
、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．
１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、Ａｒで１５分間
脱気した。次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）（０．０２ｇ、
０．０２ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−ト
リイソプロピルビフェニル（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃
で４５分間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％
〜８０％酢酸エチルの勾配）で精製することによって、中間体２５−２（０．４５６ｇ）
を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ５４ＢＮ４Ｏ９に対する［Ｍ＋Ｈ］＋
の計算値：７２１．４０；実測値：７２１．２０。
【０４６４】
ステップ２。２５−３の調製。ＴＨＦ（４ｍＬ）および０．５Ｎの水酸化ナトリウム（
４ｍＬ）中の２５−２（０．３６０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を過酸化水素（３５％、
４８５．４８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８１ｍｌ、５．８１ｍｍ
ｏｌ）で処理した。５分後、反応を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中５％〜１００％酢酸エチ
ルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより２５−３（２２４ｍｇ）を得た
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４３Ｎ４Ｏ８に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値
：６１１．３１；実測値：６１１．１４。
【０４６５】
ステップ３。２５−４の調製。２５−３（０．１０４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．３６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）氷冷溶液を、
塩化メチレン中１Ｍのトリフルオロメタンスルホン酸無水物溶液（０．０４３ｍｌ、０．
２６ｍｍｏｌ）で、滴下により処理した。３時間の撹拌後、反応を水でクエンチし、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し
、濃縮した。ヘキサン中２５％〜７５％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマト
グラフィーにより、２５−４（１２６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ
３３Ｈ４２Ｆ３Ｎ４Ｏ１０Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：７４３．２６；実測値：７
４３．０６。
【０４６６】
ステップ４。２５−５の調製。ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中の大環状分子トリフレート２５
−４（１２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（１９．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛、９８％（３９．９ｍｇ、０
．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間脱気した。反応物を８０℃で３０分間加熱した。反
応物を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中５％〜７０％酢酸エチルの勾配を使用するシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製することによって、中間体２５−５（９４ｍｇ）を得た
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４２Ｎ５Ｏ７に対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値
：６２０．３１；実測値：６２０．０９。
【０４６７】
ステップ５および６。実施例２５の調製。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中
の２５−５（９４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化リチウム一水和物（２５ｍ
ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で酸
性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、濃縮することによって、粗製のカルボン酸（８７ｍｇ）を得た。この残渣をＨＡＴＵ（
６５．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）で処理し、次いでＡ１
０（５３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ
）を添加した。２５分後、数滴のギ酸およびメタノールを総量１．２ｍＬまで添加し、生
成物を逆相ＨＰＬＣで精製することによって、実施例２５のＴＦＡ塩を得た（７５ｍｇ）
。分析ＨＰＬＣ  ＲｅｔＴｉｍｅ：８．６５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４１
Ｈ５２Ｆ２Ｎ７Ｏ９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８５６．３５；実測値：８５５．
９５。
【０４６８】
（実施例２６）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２４ａＲ，２４ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロ
ピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１５−メトキシ−４，７，１８−
トリオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，２０，２１，２２，２３，
２４，２４ａ，２４ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ，１８Ｈ−８，１１−メタノシク
ロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６，
１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−９−カルボキ
サミドの調製。
【化２２０】
2019059775.tif 000225
【０４６９】
ステップ１。２６−１の調製。２５−３（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（２ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（０．０３ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリ
ウム（７４．６８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間加熱
し、次いで酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を濃縮することに
よって、粗製の２６−１、１０５ｍｇ（９３．３％）を得、これをそのままステップ２で
続けて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４５Ｎ４Ｏ８に対する［Ｍ＋
Ｈ］＋の計算値：６２５．３２；実測値：６２５．１８。
【０４７０】
ステップ２および３。実施例２６の調製。ＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）お
よび水（１ｍＬ）中の２６−１（１０５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチ
ウム一水和物（２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。３．５時間後、反応物を１Ｎ
ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルへと抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、濃縮し、次いで真空下でさらに乾燥させることによって、粗製のカルボン酸（１
０３ｍｇ）を得た。この残渣をＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（
１．７ｍＬ）で処理し、次いでＡ１０（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ
（０．１１７ｍｌ、０．６６８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、数滴のギ酸およびメタ
ノールを総量１．２ｍＬまで添加し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製することによって、実
施例２６のＴＦＡ塩（２３ｍｇ）を得た。分析ＨＰＬＣ  ＲｅｔＴｉｍｅ：８．６７分。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ５５Ｎ６Ｏ１０Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］＋の計算
値：８６１．３７；実測値：８６１．０８。
【０４７１】
生物活性
遺伝子型１ａ、２ａ、および３のＮＳ３プロテアーゼの発現および精製
ＮＳ３プロテアーゼ発現プラスミドの生成
遺伝子型１ｂ（ｃｏｎ−１株）ＨＣＶＮＳ３  プロテアーゼドメインのコード配列を、
Ｉ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴレプリコン（Ｒｅｂｌｉｋｏｎ、
Ｍａｉｎｚ、Ｇｅｒｍａｎｙ）をコードしているプラスミドからＰＣＲ増幅した。５’−
ＰＣＲプライマーは、Ｎ末端Ｋ３ヘキサヒスチジンタグをコードし、インフレーム組換え
型Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｅｔｃｈウイルス（ｒＴＥＶ）プロテアーゼ切断部位をＮＳ３コード
配列に挿入するように設計されていた。生成したＤＮＡフラグメントを、ｐ２８−Ｎ６Ｈ
−Ｔｅｖ−ＮＳ３（１８１）１ｂを生成するｐＥＴ２８タンパク質発現ベクター（Ｉｎｖ
ｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）へとクローン化した。
【０４７２】
遺伝子型３  ＨＣＶプロテアーゼドメインに対するコード配列を、Ｔｉｔａｎ  Ｏｎｅ
Ｔｕｂｅ  ＲＴ−ＰＣＲキット（Ｒｏｃｈｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を使
用してＲＴ−ＰＣＲで増幅し、ＱＩＡｍｐ  ＵｌｔｒａＳｅｎｓ  ウイルスキット（Ｑｉ
ａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を使用して、ＨＣＶ−陽性ヒト血清（ＢＢＩ  Ｄｉ
ａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＭＡ）からＲＮＡ抽出した。５’ＰＣＲプライマーは、Ｎ末端ヘキ
サヒスチジンタグをコードし、インフレームｒＴＥＶプロテアーゼ切断部位をＮＳ３プロ
テアーゼコード配列へ挿入するように設計されていた。生成したＤＮＡフラグメントは、
発現ベクター、ｐ２８−Ｎ６Ｈ−Ｔｅｖ−ＮＳ３（１８１）１ａおよびｐ２８−Ｎ６Ｈ−
Ｔｅｖ−ＮＳ３（１８１）３をそれぞれ生成するｐＥＴ２８へとクローン化した。
【０４７３】
ＮＳ３プロテアーゼタンパク質の発現
ＢＬ２１ＡＩ細菌（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を遺伝子型１ｂ
または３のＮＳ３発現ベクターを用いて形質転換し、これを使用して、５０μｇ／ｍｌカ
ナマイシンを補充した１８Ｌの新鮮な２ＹＴ培地を含有する２０Ｌの発酵容器（Ｓａｒｔ
ｏｒｉｕｓ  ＢＢＩ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｎｃ．、Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ、ＰＡ）に植菌した
。細胞密度がＯＤ６００＝１に到達した時点で、培養物の温度を３７℃から２８℃に低下
させ、３０μＭ  ＺｎＳＯ４、１４ｍＭ  Ｌ−アラビノースおよび１ｍＭ  イソプロピル
β−Ｄ−チオガラクトシド（ＩＰＴＧ）の最終濃度の添加により誘導が直ちに開始された
。誘導後４時間で、遠心分離により細胞を収集し、−８０℃で凍結したペレットとして保
存した後で、ＮＳ３タンパク質精製を行った。
【０４７４】
ＮＳ３プロテアーゼの精製
遺伝子型１ｂ  ＮＳ３プロテアーゼの精製
細胞ペレットを解凍し、５０ｍＭトリスｐＨ７．６、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％
３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホン酸（
ＣＨＡＰＳ）、５％グリセロール、および２ｍＭ  β−メルカプトエタノールを含有する
溶解緩衝液中に１０ｍｌ／ｇ細胞を再懸濁させた。次いで、細胞懸濁液を超音波処理し、
チーズクロスを通して濾過し、１８，０００ポンド／ｉｎ２でのマイクロフルイダイザー
に３回通した。生成した溶解物を１５５００ｒｐｍで４５分間遠心分離し、５容量のＮｉ
緩衝液Ａ（５０ｍＭトリスｐＨ７．６、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％ＣＨＡＰＳ、５
％グリセロール、２ｍＭ  β−メルカプトエタノール、５０ｍＭイミダゾール−ＨＣｌ）
で予備平衡化した、ＨｉｓＴｒａｐ  ＨＰカラム（ＧＥ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）に
上清を充填した。Ｎｉ緩衝液Ａプラス５００ｍＭイミダゾール−ＨＣｌの０〜１００％勾
配でタンパク質を溶出し、画分を収集し、プールした。ＨｉｓＴｒａｐのプールをＳＰ−
Ａ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．０、１０％グリセロール、２ｍＭジチオトレイトー
ル（ＤＴＴ））で１：１０に希釈し、ＳＰ−Ａ緩衝液で平衡化したＨｉＴｒａｐ  ＳＰ−
ＨＰカラム（ＧＥ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）に充填した。ＮＳ３プロテアーゼを０〜
１００％ＳＰ−Ｂ緩衝液（ＳＰ−Ａ緩衝液プラス１Ｍ  ＮａＣｌ）勾配で溶出した。ＮＳ
３を含有するＳＰ画分の濃縮したプールをアリコートし、液体窒素内で瞬間凍結し、−８
０℃で保存した。
【０４７５】
遺伝子型３  ＮＳ３プロテアーゼの精製
遺伝子型３  ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの発現から収集した細菌性ペレットを溶解緩
衝液（２５ｍＭトリス、ｐＨ７．５緩衝液：１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび１ｍＭフッ化フ
ェニルメタンスルホニル（ＰＭＳＦ）を含有）中でホモジナイズし、１８，０００ポンド
／ｉｎ２でマイクロフルイダイザーに通した。ホモジナイズした細胞溶解物を３０，００
０×ｇで、４℃で３０分間遠心分離した。生成したＰ１ペレットをＷａｓｈ  Ｂｕｆｆｅ
ｒＩ（２５ｍＭトリス、ｐＨ７．５：１％ＣＨＡＰＳを含有）で洗浄し、続いて１０，０
００×ｇで、４℃で３０分間遠心分離した。生成したＰ２ペレットをＷａｓｈ  Ｂｕｆｆ
ｅｒＩＩ（５０ｍＭ  ＣＡＰＳ緩衝液、ｐＨ１０．８：２Ｍ  ＮａＣｌおよび２Ｍ尿素を
含有）で洗浄し、続いて３０，０００×ｇで、４℃で数分間遠心分離した。生成したＰ３
ペレットをＳｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍｌの２５ｍＭトリス、
ｐＨ７．５：１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび８Ｍ尿素を含有）中に再懸濁させ、４℃で１時
間インキュベートした。可溶化したタンパク質は、０．４５ミクロンフィルターに通した
。タンパク質濃度を測定し、溶液を４０ｍＭ  ＤＴＴに調整し、４℃で３０分間インキュ
ベートし、次いで撹拌しながら、Ｒｅｆｏｌｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭトリス、
ｐＨ８．５、０．８Ｍグアニジン−ＨＣｌ、０．４Ｍ  Ｌ−アルギニン、１０ｍＭ  Ｚｎ
ＳＯ４）へ急速に希釈した。タンパク質溶液を４℃で終夜インキュベートすることによっ
て、リフォールディングを可能にした。リフォールディングしたプロテアーゼを３０，０
００×ｇで１０分間遠心分離することによって、残渣の沈殿物を除去した。次いで、最終
タンパク質濃度を測定し、ＮＳ３プロテアーゼをアリコートし、液体窒素内で瞬間凍結し
、−８０℃で保存した。
【０４７６】
遺伝子型１ｂおよび３ａ  ＮＳ３プロテアーゼに対するＫｉの決定。
遺伝子型１ｂおよび３ａウイルスの精製したＮＳ３プロテアーゼドメイン（アミノ酸１
−１８１）を上記のように生成した。内部でクエンチした蛍光発生的デプシペプチド基質
Ａｃ−ＤＥＤ（Ｅｄａｎｓ）−ＥＥＡｂｕΨ［ＣＯＯ］ＡＳＫ（Ｄａｂｃｙｌ）−ＮＨ２
およびＮＳ４Ａタンパク質コファクター（ＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＩＬＳＧＲＫＫ；ＮＳ
４Ａペプチド）の疎水性コア残基を含有する合成ペプチドをＡｎａｓｐｅｃ、Ｉｎｃ．（
Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）から入手した。他の化学薬品および生化学物質は試薬等級また
はそれより良いものであり、標準的な供給元から購入した。
【０４７７】
反応は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、４０％グリセロール、０．０５％トリトンＸ−１００
、１０ｍＭＤＴＴ、および１０％ＤＭＳＯからなる緩衝液中で、室温で実行した。最終ア
ッセイ溶液は、５０ｐＭ  ＮＳ３遺伝子型１ｂプロテアーゼまたは２００ｐＭ遺伝子型３
ａプロテアーゼ、２０μＭ  ＮＳ４Ａペプチド、および４μＭ基質（遺伝子型１ｂ）また
は２μＭ基質（遺伝子型３ａ）を含有した。阻害剤濃度は、３倍希釈物中で１００ｎＭか
ら５ｐＭまで変化し、阻害剤対照は含まれていなかった。
【０４７８】
２０×最終濃度でＤＭＳＯ中に化合物希釈物を作った。反応混合物を９６−ウェルアッ
セイプレート内に調製した。アッセイ緩衝液（両方の試薬を、４×最終濃度で有する２５
μＬ容量）中の酵素およびＮＳ４Ａペプチドの溶液をアッセイ緩衝液（４５μＬ）および
阻害剤またはＤＭＳＯのいずれか（５μＬ）と混合し、室温で１時間予備インキュベート
した。４×最終濃度の基質溶液（２５μＬ）の添加により反応を開始した。プレートを５
〜１０秒の間激しく混合し、反応を９０分間進行させた。励起波長３４０ｎｍおよび発光
波長４９０ｎｍを用いて、Ｔｅｃａｎ  ＩｎｆｉｎｉＴｅ  Ｍ１０００またはＰｅｒｋｉ
ｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用して、９０〜１２
０分の間の反応時間で、３０ｓごとに蛍光を測定した。
【０４７９】
基質の添加後９０〜１２０分間の時間枠内で、定常状態において、プログレス曲線から
速度を計算した。Ｋｉを決定するために、阻害剤濃度の関数として速度をプロットし、デ
ータを方程式１にフィットさせて（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ｊ．  Ｆ．、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃ
ａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１９６９年、１８５巻、２６９〜２８６頁
）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５を使用してＫｉａｐｐを計算した。活性のある酵素
の画分を、公知の強力な阻害剤を用いた活性サイト滴定により決定した。Ｋｉａｐｐ／（
１＋［［Ｓ］／Ｋｍ］）からＫｉを計算した。
【数１】
2019059775.tif 000226
【０４８０】
細胞ベースの抗ＨＣＶ活性の評価：
安定したサブゲノムＨＣＶレプリコン細胞系と一時的にトランスフェクトしたＨＣＶレ
プリコン細胞の両方において抗ウイルス力（ＥＣ５０）を決定した。半数効果濃度（ＥＣ
５０）という用語は、以下に特定された曝露時間後、ベースラインと最大値との間の半分
の応答を誘発する薬物の濃度を指す。
【０４８１】
遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、３ａ、および４ａに対する安定したサブゲノムＨＣＶレプ
リコンを、Ｌｏｈｍａｎｎら、（Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｖ、Ｋｏｒｎｅｒ  Ｆ、Ｋｏｃｈ  Ｊ
ら、Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｇｅｎｏｍｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  
ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡｓ  ｉｎ  ａ  ｈｅｐａｔｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ．Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ、１９９９年；２８５巻：１１９〜３頁）に記載されているようにＨｕｈ−７由来の
細胞において確立した。各安定した細胞系は、選択可能なネオマイシン耐性遺伝子に融合
し、続いてＥＭＣＶ  ＩＲＥＳおよびＨＣＶのＮＳ３−ＮＳ５Ｂコーディング領域に融合
するヒト化Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ（ｈＲＬｕｃ）レポーター遺伝子をコードする
バイシストロニックＨＣＶレプリコンを含有する。ＨＣＶレプリコンを構成的に発現する
細胞の選択を、選択抗生物質、ネオマイシン（Ｇ４１８）の存在下で達成した。細胞内の
ＨＣＶ複製レベルに対するマーカーとしてルシフェラーゼ活性を測定した。
【０４８２】
遺伝子型１ａの安定したレプリコンは、Ｈ７７  ＨＣＶ株から誘導し、適応性変異Ｐ１
４９６ＬおよびＳ２２０４Ｉを含有した。遺伝子型１ｂの安定したレプリコンは、Ｃｏｎ
１  ＨＣＶ株から誘導し、適応性変異Ｅ１２０２Ｇ、Ｔ１２８０Ｉ、およびＫ１８４６Ｔ
を含有した。遺伝子型２ａの安定したレプリコンは、ＪＦＨ−１  ＨＣＶ株から誘導し、
適応性変異を必要としなかった。遺伝子型３ａの安定したレプリコンは、Ｓ５２  ＨＣＶ
株から誘導し、適応性変異Ｐ１１２１Ｌ、Ａ１１９８ＴおよびＳ２２１０Ｉを含有した（
遺伝子型１におけるＳ２２０４Ｉと同等）。遺伝子型４ａの安定したレプリコンは、ＥＤ
４３  ＨＣＶ株から誘導し、適応性変異Ｑ１６９１ＲおよびＳ２２０４Ｉを含有した。す
べてのレプリコン細胞系は、Ｈｕｈ−７由来の細胞内で増殖させ、１０％ウシ胎児血清（
ＦＢＳ）および０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ改質Ｅａｇｌｅ
培地（ＤＭＥＭ）で維持した。
一時的にトランスフェクトしたＨＣＶレプリコンを、遺伝子型１ａ、１ｂ、３ａ、およ
び遺伝子型１ｂにおけるＤ１６８Ａまたは遺伝子型１ａにおけるＲ１５５ＫのＮＳ３／４
ａプロテアーゼ阻害剤耐性バリアントに対して確立した。一時的にトランスフェクトした
レプリコンもまたバイシストロニックサブゲノムレプリコンであるが、安定したレプリコ
ンに存在するネオマイシン選択可能なマーカーを含有していない。これらのレプリコンは
ポリオウイルスＩＲＥＳをコードし、続いてｈＲＬｕｃレポーター遺伝子、ＥＭＣＶ  Ｉ
ＲＥＳをコードし、最後にＨＣＶのＮＳ３−ＮＳ５Ｂコーディング領域をコードする。遺
伝子型１ａ（Ｈ７７）および１ｂ（Ｃｏｎ１）野生型レプリコンは、同じ株から誘導し、
上に列挙されたものと同じ適応性変異を含有した。遺伝子型３ａの一時的レプリコンは、
上記のようにＳ５２  ＨＣＶ株から誘導したが、わずかに異なる適応性変異Ｐ１１１２Ｌ
、Ｋ１６１５ＥおよびＳ２２１０Ｉを含有した。具体的には、安定した遺伝子型３ａレプ
リコンのプロテアーゼドメイン内の二次的適応性変異Ａ１１９８Ｔ（Ａ１６６Ｔ）は、複
製効率にはいかなる作用も及ぼさずにＮＳ３ヘリカーゼ内で、Ｋ１６１５Ｅ（Ｋ５８３Ｅ
）に置き換えられた。プロテアーゼドメイン内に位置するＡ１６６Ｔの除去は、プロテア
ーゼドメインを標的とする阻害剤に対するこのバリアントの影響を最小限に抑え、遺伝子
型３ａに対する野生型により近いプロテアーゼドメインを表す。ＮＳ３／４プロテアーゼ
阻害剤変異をコードしている耐性レプリコンは、部位特異的な変異誘発により１ｂまたは
１ａ野生型ＮＳ３遺伝子へ導入した。すべての一時的レプリコンからｉｎ  ｖｉｔｒｏで
転写されたＲＮＡは、エレクトロポレーションにより未処置の、Ｈｕｈ−７由来の細胞系
へとトランスフェクトした。ルシフェラーゼ活性は、細胞内のＨＣＶ複製レベルに対する
マーカーとして測定した。
【０４８３】
ＥＣ５０アッセイを実施するため、各ＨＣＶレプリコンからの細胞を３８４−ウェルプ
レートに分配した。化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解させ、自動化したピペッ
ト操作機器を使用してＤＭＳＯで希釈した。自動化された機器を使用して、３倍段階希釈
した化合物を直接細胞に添加した。ＤＭＳＯを陰性対照（溶媒；阻害なし）として使用し
、プロテアーゼ阻害剤；ＮＳ５Ａ阻害剤およびヌクレオシド阻害剤を含む３種のＨＣＶ阻
害剤の組合せを、陽性対照（１００％阻害）として濃度＞１００×ＥＣ５０で使用した。
７２時間後、細胞を溶解させ、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ活性を製造業者（Ｐｒｏｍ
ｅｇａ−Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）で推奨するように定量化した。非線形回帰を実施して、
ＥＣ５０値を計算した。
【０４８４】
結果は、表１および２に示されている：
【表１】
2019059775.tif 000227
【０４８５】
【表２】
2019059775.tif 000228
【０４８６】
表１および２におけるデータは、各化合物に対する各アッセイ時間の経過による平均値
を表す。ある特定の化合物に対して、この計画の全期間にわたって複数のアッセイを行っ
た。
医薬組成物
【０４８７】
以下はヒトにおける治療用または予防的使用のための、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化
合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的な医薬剤形を例示している。
（ｉ）錠剤１  ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝                      １００．０
ラクトース                        ７７．５
ポビドン                          １５．０
クロスカルメロースナトリウム      １２．０
微結晶性セルロース                ９２．５
ステアリン酸マグネシウム            ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２  ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝                        ２０．０
微結晶性セルロース              ４１０．０
デンプン                          ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム    １５．０
ステアリン酸マグネシウム            ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル剤  ｍｇ／カプセル剤
化合物Ｘ＝                        １０．０
コロイド状二酸化ケイ素              １．５
ラクトース                      ４６５．５
アルファ化でんぷん              １２０．０
ステアリン酸マグネシウム            ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射剤（１ｍｇ／ｍｌ）  ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態）            １．０
リン酸二ナトリウム                １２．０
リン酸一ナトリウム                  ０．７
塩化ナトリウム                      ４．５
１．０Ｎ  水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５へのｐＨ調整）        適量
注射用の水                            適量最大  １ｍＬ
【０４８８】
上記製剤は、製剤技術分野において周知の慣用的手順により得ることができる。
【０４８９】
刊行物、特許、および特許文献を含めたすべての参考文献は、あたかもこれらが個々に
参考として援用されているかのように本明細書で参考として援用されている。本発明は、
様々な特定のおよび好ましい実施形態ならびに技法を参照して記載されている。しかし、
多くの変化形および修正形態は、本発明の趣旨および範囲内に留まりつつ、作成し得るこ
とを理解すべきである。
【０４９０】
「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語の使
用ならびに本開示との関連での同様の言及（特に以下の特許請求の範囲との関連で）は、
本明細書で別途指摘されていない限りまたは文脈が明確に矛盾しない限り、単数と複数の
両方を包含すると解釈される。本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書で別
途指摘されていない限り、または文脈が別途明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で
実施することができる。本明細書に提供されている任意のおよびすべての例、または例示
的言語（例えば、好ましい、好ましくはなど）の使用は、開示の内容をさらに例示するこ
とだけを意図し、特許請求の範囲の範囲に制限を課すものではない。明細書内のいかなる
言語も、任意の特許請求されていない構成要素を本発明の開示の実施に必要不可欠である
ようかのように示していると解釈されるべきではない。
【０４９１】
特許請求された発明を実施するために発明者に公知の最も良いモードを含めた、特許請
求された開示の代替の実施形態が本明細書に記載されている。これらのうちで、開示され
た実施形態の変化形は、前述の開示を読めば当業者には明らかとなろう。発明者は、当業
者が必要に応じてこのような変化形を利用する（例えば、特徴または実施形態を変化させ
るまたは組み合わせる）ことを予期し、発明者は、本明細書に具体的に記載されているも
のとは他のやり方で本発明が実施されることを意図している。
【０４９２】
したがって、本発明は、適用可能な法律により許可されているような、ここに添付され
た特許請求の範囲において列挙された主題のすべての修正形態および同等物を含む。さら
に、上に記載されている構成要素の、そのすべての可能な変化形の任意の組合せは、本明
細書で別途指摘されていない限りまたは文脈が別途明確に矛盾しない限り、本発明に包含
される。
【０４９３】
個々の数値の使用は、この値があたかも「約」または「およそ」という単語で先行され
ているかのように近似値として述べられている。同様に、本出願において特定された様々
な範囲内の数値は、別途明示的に表示されていない限り、述べられた範囲内の最小値およ
び最大値が両方ともあたかも「約」または「およそ」という単語により先行されているか
のように、近似値として述べられている。このように、述べられた範囲より上および下の
変化形を使用することによって、範囲内の値と実質的に同じ結果を達成することができる
。本明細書で使用している「約」および「およそ」という用語は、数値について言及する
場合、開示された主題が最も密接に関連した技術分野、または問題となっている範囲また
は構成要素に関連する技術分野において、当業者にとってこれらの単純および普通の意味
を有するものとする。厳密な数値的境界から広がる量は、多くの要因に依存する。例えば
、考慮し得る要因のいくつかとして、構成要素の重要性および／または所与の量の変化形
が特許請求された主題の性能に対して与える作用、ならびに当業者に公知の他の検討材料
が挙げられる。本明細書で使用する場合、異なる数値に対する異なる量の有効数字の使用
は、単語「約」または「およそ」の使用が、ある特定の数値または範囲の拡大にどのよう
な役目を果たすことになるかを制限することを意図しない。したがって、一般的な事柄と
して、「約」または「およそ」は数値を拡大する。また、範囲の開示は、最小値と最大値
との間のすべての値、さらに「約」または「およそ」という用語の使用によりもたらされ
る範囲の拡大を含む、継続的な範囲として意図される。したがって、本明細書での値の範
囲の列挙は、本明細書で別途指摘されていない限り、範囲内に含まれるそれぞれ別個の値
を個々に言及する簡単な方法としての役目を果たし、それぞれ別個の値が、あたかもこれ
らが明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれていることを単に意
図するものである。
【０４９４】
本明細書で開示されているデータのいずれかにより形成することができるまたは誘導す
ることができる任意の範囲、比および比の範囲は、本発明の開示のさらなる実施形態を表
し、これらがあたかも明示的に記述されているかのように開示の一部として含まれている
ことを理解されたい。これには、有限の上方境界および／または下方境界を含んでも、ま
たは含まなくても、形成され得る範囲が含まれる。したがって、ある特定の範囲、比また
は比の範囲に最も密接に関連した技術分野において、当業者であれば、このような値は、
本明細書で提示されたデータからはっきりと誘導可能であることを十分理解されよう。
【０４９５】
本発明の好ましい実施形態においては、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）の化合物
【化２２１】
2019059775.tif 000229
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
【化２２２】
2019059775.tif 000230
は、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、またはＴ６であり、
Ｌは、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、Ｌ１０、Ｌ１１または
Ｌ１２であり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２
−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｓ−、＝Ｎ−Ｏ−または結合であり、
Ｍは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１６）−であり、
Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６またはＱ７であり、
Ｅは、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、またはＥ６であり、
【化２２３】
2019059775.tif 000231
は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基であり、
【化２２４】
2019059775.tif 000232
は、１〜４個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１６）−であり
、
Ｇは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｚ２、テトラゾリル、−ＣＯＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ１６
）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ１６）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）２であり、
Ｔ１は、２個の隣接する炭素を介してＪおよびＭに結合しているＣ５〜Ｃ１２スピロ二環
式カルボシクレンであり、前記スピロ二環式カルボシクレンは、１〜４個のＺ１基で、任
意選択で置換されており、
Ｔ２は、２個の隣接する炭素を介してＪおよびＭに結合しているＣ５〜Ｃ１２縮合二環式
カルボシクレンであり、前記縮合二環式カルボシクレンは、１〜４個のＺ１基で、任意選
択で置換されており、
Ｔ３は、２個の隣接する炭素を介してＪおよびＭに結合しているＣ５〜Ｃ１２架橋二環式
カルボシクレンであり、前記架橋二環式カルボシクレンは１〜４個のＺ１基で、任意選択
で置換されており、
Ｔ４は、２個の隣接する原子を介してＪおよびＭに結合しているＣ５〜Ｃ１２スピロ二環
式ヘテロシクレンであり、前記スピロ二環式ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ１基で、任
意選択で置換されており、
Ｔ５は、２個の隣接する原子を介してＪおよびＭに結合しているＣ５〜Ｃ１２縮合二環式
ヘテロシクレンであり，前記縮合二環式ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ１基で、任意選
択で置換されており、
Ｔ６は、２個の隣接する原子を介してＪおよびＭに結合しているＣ５〜Ｃ１２架橋二環式
ヘテロシクレンであり、前記架橋二環式ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ１基で、任意選
択で置換されており、
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、前記Ｃ１〜Ｃ８ア
ルキレンまたは前記Ｃ２〜Ｃ８アルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で置換されてお
り、
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、前記Ｃ１〜Ｃ８ア
ルキレンまたは前記Ｃ２〜Ｃ８アルケニレンは、１〜４個のＺ３基で置換されており、前
記Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で、
任意選択で置換されており、
Ｌ４は、一緒になってスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を形成する２個のジェミナルの
Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニ
レンであり、Ｌ４は１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ５は、一緒になってスピロ４〜８員のヘテロシクリル基を形成する２個のジェミナルの
Ｚ１基で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、Ｌ
５は、１〜４個の追加のＺ１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ６は２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、
Ｌ７は２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘ
テロアルキレンまたはヘテロアルケニレンの炭素原子は、１〜４個のハロゲン原子で置換
されており、
Ｌ８は２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘ
テロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のＺ３基で置換されており、前記
ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で、任意選択で
置換されており、
Ｌ９は、一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ８カルボシクリル基を形成する２個のジェミナル
のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員の
ヘテロアルケニレンであり、前記Ｌ９は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されてお
り、
Ｌ１０は、一緒になって、スピロ４〜８員のヘテロシクリル基を形成する２個のジェミナ
ルのＺ１基で置換されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケ
ニレンであり、Ｌ１０は、１〜４個の追加のＺ１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ１１は、Ｌ１１Ａ−Ｌ１１Ｂ−Ｌ１１Ｃであり、Ｌ１１ＡおよびＬ１１Ｃは、それぞれ
独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレ
ンまたは結合から選択され、Ｌ１１Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘ
テロ原子を含有する３〜６員の飽和または不飽和の環であり、Ｌ１１ＡおよびＬ１１Ｃは
、２個の異なる環原子においてＬ１１Ｂに接続し、Ｌ１１は、１〜４個のＺ１基で、任意
選択で置換されており、
Ｌ１２は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８アルキニレンであ
り、
Ｑ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルであり、Ｑ１がＨでない場
合、前記Ｑ１は、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ６〜Ｃ１０アリー
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＣＮ
、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＲ６ＳＯ
２Ｚ２、−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣＯＯＲ１６、−ＮＨＣＯＺ２、−ＮＨＣＯＮ
ＨＲ１６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−ＣＯＮ（Ｒ６）２から独立して選択
される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されており、
Ｑ２は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０スピロ二環式カル
ボシクリルであり、
Ｑ３は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０縮合二環式カルボ
シクリルであり、
Ｑ４は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０架橋二環式カルボ
シクリルであり、
Ｑ５は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシク
リルであり、Ｑ５は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されており、
Ｑ６は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜
６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルであり、Ｑ６は、１個のオキソ
基で置換されており、そして、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ６〜
Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコ
キシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＲ６ＳＯ２Ｚ２、−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣＯＯＲ１
６、−ＮＨＣＯＺ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ１６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−
ＣＯＮ（Ｒ６）２から独立して選択される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されてお
り、
Ｑ７は、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルから選択され、Ｑ７は、４〜８個のＦ原子で置換され
ており、Ｑ７の各炭素は、０〜２個のＦ原子で置換されており、
Ｅ１はＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｅ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｅ３はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｅ４はＣ２〜Ｃ６ハロアルケニルであり、
Ｅ５はＣ３〜Ｃ６カルボシクリルであり、
Ｅ６は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＦ２Ｈで置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｗは、独立して、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６またはＷ７であり、
Ｗ１は、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＲ
６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ
）Ｒ６、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜
Ｃ８カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ
６）２、−ＮＲ６（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ）、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨ
ＣＯＮＨＲ６、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテ
ロシクリルまたは−Ｏ（４〜１０員のヘテロシクリル）であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、
または４〜１０員のヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｃ基で、任意選択で置換されてお
り、
Ｗ２は、５〜１４員のヘテロアリールまたはＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されているＣ１
〜Ｃ６アルコキシであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、１〜４個のＺ１ｃ基で
置換されており、
Ｗ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１
〜Ｃ６ハロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、または５〜１４員のヘテロアリール
で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、前記アリール、カルボシクリル、アルキ
ル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１〜４個のＺ１基で、任
意選択で置換されており、
Ｗ４は−ＳＦ５であり、
Ｗ５は、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）ＯＲ２２であり、Ｒ２２は、１〜４個のＺ１基で、
任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４
〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｗ６は、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１６Ｒ２２であり、Ｒ２２は、１〜４個のＺ１
基で、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールま
たは４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｗ７は、−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）であり、前記−Ｏ（５〜１４員のヘテロア
リール）は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されており、前記−Ｏ（５〜１４員の
ヘテロアリール）の２個の隣接する置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立
して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環式環を形成してもよく、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、前記Ｃ６〜Ｃ１０
アリールまたはＣ１〜Ｃ６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ア
リール、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロ
シクリル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ
Ｈ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル）２、−ＮＨＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から独立して選択される１〜４個の置換基で、任意
選択で置換されており、前記４〜１０員のヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｃ基で、任
意選択で置換されており、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ
３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルであり、Ｒ１６の前記Ｃ
１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシ
クリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロ
シクリルは、１〜４個のＺ１ｃ基で、任意選択で置換されており、
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケ
ニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシ
クリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員の
ヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルから選択され、Ｒ１７もしくはＲ１８
の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール
もしくはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｃ基で、任意選択で置換されているか、また
はＲ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員のヘテロ
シクリル基を形成し、前記４〜７員のヘテロシクリル基は、１〜４個のＺ１ｃ基で、任意
選択で置換されており、
各Ｚ１は、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル
、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜
１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−
ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１６、−ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７
Ｒ１８、−ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１
７Ｒ１８であり、Ｚ１の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二環
式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１
ａ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ１ａは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニ
ル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８ハロア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシク
リル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−
ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１６
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７
Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１６、−ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ
）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６または−Ｓ（Ｏ
）２ＮＲ１７Ｒ１８であり、Ｚ１ａの前記アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二
環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ
１ｃ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ１ｃは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシク
リル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリ
ール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜
Ｃ８アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキ
ル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８アルキ
ル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル
）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリルオキシ、−Ｓ（Ｃ
１〜Ｃ８アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２であり、Ｚ１ｃの前
記アルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクリルまたはシクロアルコキシポーションは、１〜４個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで、任意
選択で置換されており、
各Ｚ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二
環式カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員
のヘテロシクリル、−ＮＲ１７Ｒ１８または−ＯＲ１６であり、Ｚ２の任意のアルキル、
カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリ
ルポーションは、１〜４個のＺ２ａ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ２ａは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アル
キニル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８ハ
ロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロ
シクリル、−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）アリール、−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）ヘテロア
リール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ
、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
コキシ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であ
り、Ｚ２ａの任意のアルキル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、二環式
カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、１〜４
個のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ３は、独立して、オキソ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ
８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ６
〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６または−ＳＯ２Ｒ１６であり、Ｚ３の任意
のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシ
クリルポーションは、１〜４個のハロゲンで、任意選択で置換されている、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項２）
Ｍが、−Ｏ−または直接結合である、上記項１に記載の化合物、または薬学的に許容さ
れるその塩。
（項３）
Ｘが、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、または直接結合である、上記項１から２に記載の化合
物、または薬学的に許容されるその塩。
（項４）
Ｇが、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＮＨＳＯ２Ｚ２である、上記項１から３に記載の化合物
、または薬学的に許容されるその塩。
（項５）
Ｇが、
【化２２５】
2019059775.tif 000233
である、上記項１から３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項６）
【化２２６】
2019059775.tif 000234
が、Ｔ１、Ｔ２、またはＴ３である、上記項１から５に記載の化合物、または薬学的に許
容されるその塩。
（項７）
【化２２７】
2019059775.tif 000235
が、Ｔ１、Ｔ２、またはＴ３であり、
Ｔ１が、
【化２２８】
2019059775.tif 000236
であり、
Ｔ２が、
【化２２９】
2019059775.tif 000237
であり、
Ｔ３が、
【化２３０】
2019059775.tif 000238
であり、
Ｔ１、Ｔ２、またはＴ３が、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されている、上記項１
から５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項８）
【化２３１】
2019059775.tif 000239
がＴ２であり、Ｔ２が、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されている、上記項１から
５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項９）
Ｔ２が、
【化２３２】
2019059775.tif 000240
である、上記項８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１０）
Ｔ２が、
【化２３３】
2019059775.tif 000241
である、上記項８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１１）
Ｊが、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１６）−である、上記項１から１０に記載の化合物、また
は薬学的に許容されるその塩。
（項１２）
Ｊが、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、または−Ｃ（Ｏ）−から選択される、上記項１から１
０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１３）
Ｊが、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−から選択される、上記項１から１０に記載の化合物
、または薬学的に許容されるその塩。
（項１４）
式（ＩＩ）の化合物
【化２３４】
2019059775.tif 000242
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｌは、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、Ｌ１０、Ｌ１１または
Ｌ１２であり、
Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６またはＱ７であり、
Ｅは、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、またはＥ６であり、
Ｊは−ＣＨ２−または−ＣＦ２−であり、
【化２３５】
2019059775.tif 000243
は、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６、Ｕ７またはＵ８であり、
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、前記Ｃ１〜Ｃ８ア
ルキレンまたは前記Ｃ２〜Ｃ８アルケニレンは１〜４個のハロゲン原子で置換されており
、
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、前記Ｃ１〜Ｃ８ア
ルキレンまたは前記Ｃ２〜Ｃ８アルケニレンは、１〜４個のＺ３基で置換されており、前
記Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で、
任意選択で置換されており、
Ｌ４は、一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を形成する２個のジェミナル
のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケ
ニレンであり、Ｌ４は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ５は、一緒になって、スピロ４〜８員のヘテロシクリル基を形成する２個のジェミナル
のＺ１基で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、
Ｌ５は、１〜４個の追加のＺ１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ６は、２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、
Ｌ７は、２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記
ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンの炭素原子は、１〜４個のハロゲン原子で置
換されており、
Ｌ８は、２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記
ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のＺ３基で置換されており、前
記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で、任意選択
で置換されており、
Ｌ９は、一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ８カルボシクリル基を形成する２個のジェミナル
のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員の
ヘテロアルケニレンであり、前記Ｌ９は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されてお
り、
Ｌ１０は、一緒になって、スピロ４〜８員のヘテロシクリル基を形成する２個のジェミナ
ルのＺ１基で置換されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケ
ニレンであり、Ｌ１０は、１〜４個の追加のＺ１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ１１は、Ｌ１１Ａ−Ｌ１１Ｂ−Ｌ１１Ｃであり、Ｌ１１ＡおよびＬ１１Ｃは、それぞれ
独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレ
ンまたは結合から選択され、Ｌ１１Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘ
テロ原子を含有する３〜６員の飽和または不飽和の環であり、Ｌ１１ＡおよびＬ１１Ｃは
、２個の異なる環原子においてＬ１１Ｂに接続しており、Ｌ１０は１〜４個のＺ１基で、
任意選択で置換されており、
Ｌ１２は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８アルキニレンであ
り、
Ｑ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルであり、Ｑ１がＨでない場
合、前記Ｑ１は、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ６〜Ｃ１０アリー
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＣＮ
、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＲ６ＳＯ
２Ｚ２、−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣＯＯＲ１６、−ＮＨＣＯＺ２、−ＮＨＣＯＮ
ＨＲ１６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−ＣＯＮ（Ｒ６）２から独立して選択
される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されており、
Ｑ２は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０スピロ二環式カル
ボシクリルであり、
Ｑ３は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０縮合二環式カルボ
シクリルであり、
Ｑ４は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０架橋二環式カルボ
シクリルであり、
Ｑ５は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシク
リルであり、Ｑ５は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されており、
Ｑ６は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜
６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルから選択され、Ｑ６は、１個の
オキソ基で置換され、そして、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ６〜
Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコ
キシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＲ６ＳＯ２Ｚ２、−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣＯＯＲ１
６、−ＮＨＣＯＺ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ１６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−
ＣＯＮ（Ｒ６）２から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており、
Ｑ７はＣ３〜Ｃ８カルボシクリルであり、Ｑ７は、４〜８個のＦ原子で置換されており、
Ｑ７の各炭素は、０〜２個のＦ原子で置換されており、
Ｅ１はＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｅ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｅ３はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｅ４はＣ２〜Ｃ６ハロアルケニルであり、
Ｅ５はＣ３〜Ｃ６カルボシクリルであり、
Ｅ６は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＦ２Ｈで置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｕ１は、
【化２３６】
2019059775.tif 000244
であり、各Ｕ１は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ２は、
【化２３７】
2019059775.tif 000245
であり、各Ｕ２は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ３は、
【化２３８】
2019059775.tif 000246
であり、各Ｕ３は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ４は、
【化２３９】
2019059775.tif 000247
であり、各Ｕ４は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ５は、
【化２４０】
2019059775.tif 000248
であり、各Ｕ５は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ６は、
【化２４１】
2019059775.tif 000249
であり、各Ｕ６は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ７は、
【化２４２】
2019059775.tif 000250
であり、各Ｕ７は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ８は、
【化２４３】
2019059775.tif 000251
であり、各Ｕ８は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
各Ｗは、独立して、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６またはＷ７であり、
各Ｗ１は、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ
Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（
Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３
〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（
Ｒ６）２、−ＮＲ６（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシ）、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−Ｎ
ＨＣＯＮＨＲ６、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘ
テロシクリルまたは−Ｏ（４〜１０員のヘテロシクリル）であり、前記Ｗ１アルキル、カ
ルボシクリル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロア
リール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｃ基で、任意選択で置換されており、
各Ｗ２は、５〜１４員のヘテロアリールまたはＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されているＣ
１〜Ｃ６アルコキシであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、１〜４個のＺ１ｃ基
で置換されており、
各Ｗ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６ハロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、または５〜１４員のヘテロアリー
ルで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、前記アリール、カルボシクリル、アル
キル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１〜４個のＺ１基で、
任意選択で置換されており、
各Ｗ４は−ＳＦ５であり、
各Ｗ５は−Ｏ（Ｃ２−Ｃ６アルキル）ＯＲ２２であり、Ｒ２２は、１〜４個のＺ１基で、
任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４
〜１０員のヘテロシクリルであり、
各Ｗ６は、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ６アルキル）ＮＲ１６Ｒ２２であり、Ｒ２２は、１〜４個のＺ
１基で、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール
または４〜１０員のヘテロシクリルであり、
各Ｗ７は、−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）であり、前記−Ｏ（５〜１４員のヘテロ
アリール）は、１〜４個のＺ１基で、任意選択で置換されており、前記−Ｏ（５〜１４員
のヘテロアリール）の２個の隣接する置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独
立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環式環を形成してもよく、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され
、前記アリールまたはアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ア
リール、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロ
シクリル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ
Ｈ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル）２、−ＮＨＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から独立して選択される１〜４個の置換基で、任意
選択で置換されており、
前記４〜１０員のヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｃ基で、任意選択で置換されており
、
各Ｒ１６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ア
ルキニル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ１
０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルから選択さ
れ、Ｒ１６の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘ
テロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｃ基で、任意選択で置換されてお
り、
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケ
ニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシ
クリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員の
ヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルから選択され、Ｒ１７もしくはＲ１８
の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリー
ルもしくはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｃ基で、任意選択で置換されているか、ま
たはＲ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員のヘテ
ロシクリル基を形成し、前記４〜７員のヘテロシクリル基は、１〜４個のＺ１ｃ基で、任
意選択で置換されており、
各Ｚ１は、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル
、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜
１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−
ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１６、−ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７
Ｒ１８、−ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１
７Ｒ１８から選択され、Ｚ１の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリ
ル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜４
個のＺ１ａ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ１ａは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニ
ル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８ハロア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシク
リル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−
ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１６
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７
Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１６、−ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ
）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６または−Ｓ（Ｏ
）２ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、Ｚ１ａの任意のアルケニル、アルキニル、カルボシク
リル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜
４個のＺ１ｃ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ１ｃは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシク
リル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリ
ール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜
Ｃ８アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキ
ル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８アルキ
ル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル
）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリルオキシ、−Ｓ（Ｃ
１〜Ｃ８アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２から選択され、Ｚ１
ｃの任意のアルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリルまたはシクロアルコキシポーションは、１〜４個のハロゲン原子、Ｃ
１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シで、任意選択で置換されており、
各Ｚ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二
環式カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員
のヘテロシクリル、−ＮＲ１７Ｒ１８または−ＯＲ１６から選択され、Ｚ２の任意のアル
キル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ
シクリルポーションは、１〜４個のＺ２ａ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ２ａは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アル
キニル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８ハ
ロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロ
シクリル、−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）アリール、−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）ヘテロア
リール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ
、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
コキシ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から
選択され、Ｚ２ａの任意のアルキル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、
二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、
１〜４個のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ３は、独立して、オキソ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ
８カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０二環式カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ６
〜Ｃ１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６または−ＳＯ２Ｒ１６から選択され、Ｚ３
の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘ
テロシクリルポーションは、１〜４個のハロゲンで、任意選択で置換されている、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項１５）
Ｌが、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、Ｌ１０、Ｌ１１また
はＬ１２であり、
Ｌ１が、
【化２４４】
2019059775.tif 000252
であり、
Ｌ２が、
【化２４５】
2019059775.tif 000253
であり、
Ｌ３が、
【化２４６】
2019059775.tif 000254
であり、
Ｌ４が、
【化２４７】
2019059775.tif 000255
であり、
Ｌ５が、
【化２４８】
2019059775.tif 000256
であり、
Ｌ６が、
【化２４９】
2019059775.tif 000257
であり、
Ｌ７が、
【化２５０】
2019059775.tif 000258
であり、
Ｌ８が
【化２５１】
2019059775.tif 000259
であり、
Ｌ９が、
【化２５２】
2019059775.tif 000260
であり、
Ｌ１０が、
【化２５３】
2019059775.tif 000261
であり、
Ｌ１１が、
【化２５４】
2019059775.tif 000262
【化２５５】
2019059775.tif 000263
であり、
Ｌ１２が、
【化２５６】
2019059775.tif 000264
である、
上記項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１６）
Ｌが、
【化２５７】
2019059775.tif 000265
である、上記項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１７）
Ｌが、
【化２５８】
2019059775.tif 000266
である、上記項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１８）
Ｌが、
【化２５９】
2019059775.tif 000267
である、上記項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１９）
Ｌが、
【化２６０】
2019059775.tif 000268
である、上記項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２０）
Ｌが、
【化２６１】
2019059775.tif 000269
である、上記項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２１）
Ｚ２ａが、
【化２６２】
2019059775.tif 000270
である、上記項１４から２０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２２）
Ｚ２ａが、
【化２６３】
2019059775.tif 000271
である、上記項１４から２０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２３）
【化２６４】
2019059775.tif 000272
が、任意の置換可能な位置において、１つのＷで、任意選択で置換されており、各Ｗが、
独立して、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６またはＷ７であり、
【化２６５】
2019059775.tif 000273
が、
【化２６６】
2019059775.tif 000274
である、上記項１４から２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２４）
【化２６７】
2019059775.tif 000275
が、任意の置換可能な位置において、１つのＷで、任意選択で置換されており、各Ｗが、
独立して、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６またはＷ７であり、
【化２６８】
2019059775.tif 000276
が、
【化２６９】
2019059775.tif 000277
である、上記項１４から２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２５）
【化２７０】
2019059775.tif 000278
が、任意の置換可能な位置において、１つのＷで、任意選択で置換されており、各Ｗが、
独立して、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６またはＷ７であり、
【化２７１】
2019059775.tif 000279
が、
【化２７２】
2019059775.tif 000280
である、上記項１４から２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２６）
【化２７３】
2019059775.tif 000281
が、任意の置換可能な位置において、１つのＷで、任意選択で置換されており、各Ｗが、
独立して、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６またはＷ７であり、
【化２７４】
2019059775.tif 000282
が、
【化２７５】
2019059775.tif 000283
である、上記項１４から２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２７）
各Ｗが、独立して、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、Ｗ６またはＷ７であり、
Ｗ１が、
【化２７６】
2019059775.tif 000284
であり、
Ｗ２が、
【化２７７】
2019059775.tif 000285
であり、
Ｗ３が、
【化２７８】
2019059775.tif 000286
であり、
Ｗ５が、
【化２７９】
2019059775.tif 000287
であり、
Ｗ６が、
【化２８０】
2019059775.tif 000288
であるか、または
Ｗ７が、
【化２８１】
2019059775.tif 000289
である、
上記項１４から２６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２８）
Ｗが、
【化２８２】
2019059775.tif 000290
である、上記項１４から２６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２９）
Ｗが、
【化２８３】
2019059775.tif 000291
である、上記項１４から２６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項３０）
Ｑが、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５またはＱ７であり、
Ｑ１が、
【化２８４】
2019059775.tif 000292
であり、
Ｑ２が、
【化２８５】
2019059775.tif 000293
であり、
Ｑ３が、
【化２８６】
2019059775.tif 000294
であり、
Ｑ４が、
【化２８７】
2019059775.tif 000295
であり、
Ｑ５が、
【化２８８】
2019059775.tif 000296
であるか、または
Ｑ７が、
【化２８９】
2019059775.tif 000297
である、上記項１４から２９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項３１）
Ｑが、
【化２９０】
2019059775.tif 000298
である、上記項１４から２９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項３２）
Ｑが、
【化２９１】
2019059775.tif 000299
である、上記項１４から２９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項３３）
Ｅが、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３またはＥ４であり、
Ｅ１が、
【化２９２】
2019059775.tif 000300
であり、
Ｅ２が、
【化２９３】
2019059775.tif 000301
であり、
Ｅ３が、
【化２９４】
2019059775.tif 000302
であり、
Ｅ４が、
【化２９５】
2019059775.tif 000303
である、上記項１４から３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項３４）
ＥがＥ３である、上記項１４から３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその
塩。
（項３５）
Ｅが、
【化２９６】
2019059775.tif 000304
である、上記項１４から３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項３６）
Ｅが、
【化２９７】
2019059775.tif 000305
である、上記項１４から３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項３７）
Ｅが、
【化２９８】
2019059775.tif 000306
である、上記項１４から３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項３８）
Ｅが、
【化２９９】
2019059775.tif 000307
である、上記項１４から３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項３９）
式（ＩＩａ）の化合物
【化３００】
2019059775.tif 000308
である、上記項１４から３８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項４０）
式（ＩＩｂ）の化合物
【化３０１】
2019059775.tif 000309
である、上記項１４から３９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項４１）
式（ＩＩＩ）の化合物
【化３０２】
2019059775.tif 000310
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、Ｃ４〜Ｃ８カルボシクリルアルキレンまたはＣ２〜Ｃ８ア
ルケニレンであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、Ｃ４〜Ｃ８カルボシクリルアルキレン、
または前記Ｃ２〜Ｃ８アルケニレンは、１個または複数のＲ２５で、任意選択で置換され
ており、各Ｒ２５は、独立して、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、３〜６員のヘテ
ロアルキル、−ＯＨ，またはオキソから選択され、
Ｑは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、４〜８員のヘテロシクリル、またはＣ３〜Ｃ８カルボシ
クリルであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、４〜８員のヘテロシクリル、またはＣ３〜Ｃ８
カルボシクリルは、１個または複数のハロゲンで、任意選択で置換されており、
Ｅは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
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