(57)【要約】      （修正有）【課題】血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に代表される増殖因子の異常なシグナリングに関連する疾患（例：癌、炎症性疾患、自己免疫疾患等の増殖性疾患；黄斑変性症、緑内障、糖尿病性網膜症等の眼疾患）の治療及び／又は予防に有用な新規化合物の提供。【解決手段】下記式(I-1)に代表されるトリアゾロピリジン系又はベンゾピラゾール系化合物。2019070027.tif 000550【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2019070027.tif 000548
（式中、
ＸＡは、Ｃ又はＮであり、
ＸＢは、Ｃ又はＮであり、
ＸＣは、ＣＨ、Ｎ、又はＮＨであり、
ＸＤは、ＣＨ、Ｎ、又はＮＨであり、
ＲＡは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＳＲＡ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、或いは２つ出現した場合のＲＡは連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、又は、置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＡ１は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＡ１は連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成し、
環Ｚは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＢは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＢ１、−Ｎ（ＲＢ１）２、−ＳＲＢ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）ＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）Ｎ（ＲＢ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、或いは２つ出現した場合のＲＢは連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、又は、置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＢ１は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＢ１は連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成し、
ＲＣは、置換若しくは非置換のアルキル、窒素保護基、又は下記式であり、
【化２】
2019070027.tif 000549
環Ｃは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＣ１は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＣ１ａ、−Ｎ（ＲＣ１ａ）２、−ＳＲＣ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＣ１ａ）ＲＣ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ１ａ）ＯＲＣ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ１ａ）Ｎ（ＲＣ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＣ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１ａ、−ＮＲＣ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１ａ、−ＮＲＣ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１ａ）２、又は、窒素原子に結合した場合窒素保護基、或いは２つ出現した場合のＲＣ１は連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、又は、置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＣ１ａは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＣ１ａは連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成し、
ＲＤは、水素、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基であり、
ＲＥは、水素、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基であり、
ａは、０、１、２又は３であり、
ｂは、０、１、２、３又は４であり、且つ、
ｃは、０、１、２、３、４又は５である。）
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
増殖因子は、血管新生、リンパ管、及び脈管において重要な役割を果たしている。増殖因子は、胚発生、創傷治癒、及び雌の生殖機能のいくつかの態様を含む種々のプロセスにおける血管新生を調節する。望ましくない又は病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫及び血管腫含む疾患と関連している（非特許文献１）。血管新生眼疾患は、先進国で不可逆的な失明の主要な原因を示す。米国では、例えば、未熟児、糖尿病性網膜症及び加齢性黄斑変性症の網膜症は、それぞれ、乳児、労働年齢の成人及び高齢者における失明の主な原因である。これらの症状の治療で血管新生を阻害するための試みがなされている（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００２】
【非特許文献１】Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  １６：  ５７  ６６；  Ｆｏｌｋｍａｎ，  １９９５，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：  ２７  ３１
【非特許文献２】Ｒ．  Ｒｏｓｋｏｓｋｉ  Ｊｒ．，  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，  ６２  （２００７），  １７９−２１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、増殖因子の異常なシグナル伝達に関連する疾患の治療、並びに癌、黄斑変性症及び糖尿病性網膜症のような血管形成に関連する疾患用の新たな治療用化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、異常な血管新生及び／又は増殖因子（例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ））の異常なシグナリングに関連する疾患の治療及び／又は予防に有用な、式（Ｉ）から（ＩＩＩ）のいずれか１つの新規な尿素誘導体及びその医薬組成物、並びにキットを提供する。本発明の化合物、医薬組成物、キット、使用、及び方法によって治療及び／又は予防され得る疾患は、増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物、炎症性疾患、自己免疫疾患）及び眼の疾患（例えば、黄斑変性症、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜芽細胞腫、浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎、及び手術後の炎症）を含む。
【０００５】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを提供する（式中、環Ｚ、ＸＡ、ＸＢ、ＸＣ、ＸＤ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ａ及びｂは、本明細書で規定されている通りである。）。
【化１】
2019070027.tif 000002
式（Ｉ）の例示的な化合物は、限定されないが、下記式の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを含む。
【化２】
2019070027.tif 000003
【０００６】
１つの態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを提供する（式中、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＪ、ＲＫ、ｆ及びｇは、本明細書で規定されている通りである。）。
【化３】
2019070027.tif 000004
式（ＩＩ）の例示的な化合物は、限定されないが、下記式の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを含む。
【化４】
2019070027.tif 000005
【０００７】
さらに別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを提供する（式中、ＲＬ、ＲＭ、ＲＮ、ＲＰ、及びｍは、本明細書で規定されている通りである。）。
【化５】
2019070027.tif 000006
式（ＩＩＩ）の例示的な化合物は、限定されないが、下記式の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを含む。
【化６】
2019070027.tif 000007
【０００８】
さらに別の態様において、本発明は、本発明の化合物、及び選択的に薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本明細書に記載されている医薬組成物は、本発明の化合物の有効量を含む。医薬組成物は、それを必要とする対象の、増殖性疾患（例えば、癌、良性腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患）、及び／又は眼の疾患（例えば、黄斑変性症、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜芽細胞腫、浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎、及び手術後の炎症）の治療に有用であり得る。医薬組成物はまた、対象又は細胞における増殖因子の異常な血管新生及び／又は異常なシグナル伝達を阻害するために有用であり得る。
【０００９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、多くの外部からの対象（例えば、微生物、微粒子、ほこり）を捕獲する弾性接着性物質である粘液（例えば、眼、気道、胃腸管、尿生殖路）を有する対象の組織に送達することを意図し得る。効果的な薬物送達のために、粘液中に固定化された化合物又は粒子は、粘液クリアランス機構によって急速除去される。従って、それらは意図する治療効果を効果的に提供できない。これらの組織では、効果的な化合物のためには、急速な粘液の貫通及び／又は粘液クリアランス機構の回避をしなければならない。したがって、粘膜付着性化合物又は粘膜付着性を低減するコーティングを有する化合物を含む粒子の修飾及び化合物の粒子の大きさの低減が、効率的な送達と治療効果を可能にし得る。
【００１０】
本発明の１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、粘液（例えば、眼、気道、胃腸管、尿生殖路）を有する対象の組織への投与（例えば、局所又は吸入）に適した粘液貫通粒子又は粘液貫通結晶（総称して、ＭＰＰ）に処方される。特定の実施形態において、本発明の化合物は結晶性である。
【００１１】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の化合物を有する粒子、又は本明細書に記載の化合物を含む粒子を提供する。特定の実施形態において、粒子は粘液貫通物である。本発明の粒子は、コアを囲むコーティングを含み得る。コアは、本発明の化合物を主として含み得、又はコアがポリマー中にカプセル化された化合物を有するポリマーコアであり得る。特定の実施形態において、本発明の粒子はナノ粒子（例えば、平均直径が少なくとも約１０ｎｍで約１μｍ未満である粒子）である。本発明の粒子は、対象に薬剤を送達するのに有用であり得る。特定の実施形態において、本発明の粒子は、対象の粘液に又は対象の粘液を介して薬剤を送達し得る。
【００１２】
本発明の別の態様は、本発明の化合物及び／又は本発明の複数の粒子を含む医薬組成物に関する。特定の実施形態において、医薬組成物は、対象に薬剤（例えば、本発明の化合物）を送達するのに有用である。
【００１３】
本発明の別の態様において、本発明は、（ｉ）本明細書に記載の本発明の化合物を含むコア、又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｉｉ）コアを囲む表面改変剤のコーティング及び選択的に少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む複数の粒子を含む医薬組成物であって、表面改変剤がｎｍ２当たり少なくとも０．０１の密度でコアの外側表面上に存在する医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、表面改変剤は、（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）構造のトリブロックコポリマーである。いくつかの態様において、トリブロックコポリマーは、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ポロキサマー、ポリ（ビニルアルコール）、又はポリソルベートである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、化合物、粒子、又は医薬組成物は、粘液を貫通するように処方される。
【００１５】
本発明の別の態様は、必要とする対象における異常な血管新生に関連する疾患を治療及び／又は予防する方法にも関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、必要とする対象における増殖因子シグナル経路の異常シグナル伝達に関連する疾患を治療及び／又は予防する方法にも関する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、必要とする対象における血管新生を阻害する方法を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、対象又は細胞内の増殖因子シグナル伝達経路の異常なシグナル伝達を阻害する方法を提供する。特定の実施形態において、増殖因子は血管新生と関連する。特定の実施形態において、増殖因子はＶＥＧＦである。
【００１９】
本発明の方法は、有効量の本発明の化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む。特定の実施形態において、有効量は治療に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は予防に有効な量である。
【００２０】
本発明の別の態様は、本発明の方法（例えば、異常な血管新生を阻害する）において有用である、化合物のライブラリーをスクリーニングして１以上の化合物を同定する方法にも関する。
【００２１】
さらに別の態様において、本発明は、必要とする対象において異常な血管形成に関連する及び／又は増殖因子シグナル伝達経路の異常なシグナル伝達に関連する疾患の治療及び／又は予防における使用のための本発明の化合物及び医薬組成物を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様は、本発明の化合物又は医薬組成物を含む容器を含むキットにも関する。本発明のキットは、本発明の化合物、又はその医薬組成物の一回用量又は複数回用量を含み得る。提供されるキットは、必要とする対象の異常な血管新生及び／又は増殖因子シグナル伝達経路の異常なシグナル伝達に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用であり得る。キットはまた、必要とする対象の異常な血管新生及び／又は増殖因子シグナル伝達経路の異常なシグナル伝達の阻害に有用であり得る。特定の実施形態において、キットはさらに、対象に化合物又は医薬組成物を投与するための指示を含む。
【００２３】
本出願は、様々な発行された特許、公開特許出願、学術論文、及び他の刊行物に関連し、そのすべてが参照をもって本願明細書に組み込まれる。
【００２４】
本発明の１以上の実施形態の詳細は、本明細書に記載されている。他の特徴、目的、及び本発明の利点は、詳細な説明、図面、実施例、及び特許請求の範囲から明らかになる。
【００２５】
（定義）
特定の官能基及び化学用語の定義が、以下、より詳細に記載される。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ７５版、内表紙に従い特定された。加えて、有機化学の一般原理並びに特定の官能基及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，  １９９９；  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００１；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８９；  ａｎｄ  Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，  Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  １９８７に記載される。
【００２６】
本明細書に記載の化合物は、１又は２以上の不斉中心を含んでいてもよく、種々の異性体の形態（例えば、光学異性体及び／又はジアステレオマー）において存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個別の光学異性体、ジアステレオマー又は幾何異性体の形態であってもよく、ラセミ混合物及び１又は２以上の立体異性体が高められた混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）並びにキラルの塩の形成及び結晶化を含む、本技術分野の当業者に知られた方法により、混合物から単離され、あるいは好ましい異性体は、不斉合成により調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１）；  Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５  （１９７７）；  Ｅｌｉｅｌ，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ＮＹ，  １９６２）；及びＷｉｌｅｎ，  Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．  ２６８  （Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅｄ．，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，  ＩＮ  １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体として、あるいは、種々の異性体の混合物として、本明細書に記載される化合物を包含する。
【００２７】
値の範囲が列挙される場合、それは、その範囲内の各々の値及び部分的な範囲を含むものとして意図される。例えば、“Ｃ１−６”は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５及びＣ５−６を含むものとして意図される。
【００２８】
“アルケニル”は、２−２０の炭素原子及び１又は２以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有しない直鎖又は分岐した炭化水素基のラジカルを表す（Ｃ２−２０アルケニル）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２−１０の炭素原子を有する（Ｃ２−１０アルケニル）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２−９の炭素原子を有する（Ｃ２−９アルケニル）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２−８の炭素原子を有する（Ｃ２−８アルケニル）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２−７の炭素原子を有する（Ｃ２−７アルケニル）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２−６の炭素原子を有する（Ｃ２−６アルケニル）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２−５の炭素原子を有する（Ｃ２−５アルケニル）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２−４の炭素原子を有する（Ｃ２−４アルケニル）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２−３の炭素原子を有する（Ｃ２−３アルケニル）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２の炭素原子を有する（Ｃ２アルケニル）１又は２以上の炭素−炭素二重結合は、内側にあってもよく（例えば、２−ブテニル）、末端にあってもよい（例えば、１−ブテニル）。Ｃ２−４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等を含む。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルケニル基の他に、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等を含む。アルケニルのさらなる例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等を含む。他に規定のない限り、アルケニル基の各例は独立して、任意に置換され、すなわち、置換されていなくてもよく（“非置換アルケニル”）、１又は２以上の置換基で置換されていてもよい（“置換アルケニル”）。ある態様において、アルケニル基は、非置換のＣ２−１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換されたＣ２−１０アルケニルである。
【００２９】
“アルキニル”は、２−２０の炭素原子、１又は２以上の炭素−炭素三重結合及び任意に１又は２以上の二重結合を有する直鎖又は分岐した炭化水素基のラジカルを表す（Ｃ２−２０アルキニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２−１０の炭素原子を有する（Ｃ２−１０アルキニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２−９の炭素原子を有する（Ｃ２−９アルキニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２−８の炭素原子を有する（Ｃ２−８アルキニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２−７の炭素原子を有する（Ｃ２−７アルキニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２−６の炭素原子を有する（Ｃ２−６アルキニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２−５の炭素原子を有する（Ｃ２−５アルキニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２−４の炭素原子を有する（Ｃ２−４アルキニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２−３の炭素原子を有する（Ｃ２−３アルキニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２の炭素原子を有する（Ｃ２アルキニル）１又は２以上の炭素−炭素三重結合は、内側にあってもよく（例えば、２−ブチニル）、末端にあってもよい（例えば、１−ブチニル）。Ｃ２−４アルキニル基の例は、限定されることなく、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）等を含む。Ｃ２−６アルキニル基の例は、前述のＣ２−４アルキニル基の他に、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等を含む。アルキニルのさらなる例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等を含む。他に規定のない限り、アルキニル基の各例は独立して、任意に置換され、すなわち、置換されていなくてもよく（“非置換アルキニル”）、１又は２以上の置換基で置換されていてもよい（“置換アルキニル”）。ある態様において、アルキニル基は、非置換のＣ２−１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換されたＣ２−１０アルキニルである。
【００３０】
“カルボシクリル”は、非芳香族環系において、３−１０の環状の炭素原子及び０のヘテロ原子を有する非芳香族環炭化水素基を表す（Ｃ３−１０カルボシクリル）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３−８の炭素原子を有する（Ｃ３−８カルボシクリル）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３−６の炭素原子を有する（Ｃ３−６カルボシクリル）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３−６の炭素原子を有する（Ｃ３−６カルボシクリル）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５−１０の炭素原子を有する（Ｃ５−１０カルボシクリル）。Ｃ３−６カルボシクリル基の例は、限定されることなく、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等を含む。Ｃ３−８カルボシクリル基の例は、限定されることなく、前述のＣ３−６カルボシクリル基の他に、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等を含む。Ｃ３−１０カルボシクリル基の例は、限定されることなく、前述のＣ３−８カルボシクリル基の他に、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等を含む。前述の例が示すように、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式であってもよく（“単環式カルボシクリル”）、二環系といった（“二環式カルボシクリル”）、結合された環、架橋化された環又はスピロ環系を含んでいてもよく、飽和していてもよく、部分的に不飽和であってもよい。“カルボシクリル”はまた、前述で規定されるような、カルボシクリル環が、連結部分がカルボシクリル環上にある１又は２以上のアリール又はヘテロアリール基と結合した、環系を含み、そのような例においては、炭素数は、カルボシクリル環系における炭素数を指定し続ける。他に規定のない限り、カルボシクリル基の各例は独立して、任意に置換され、すなわち、置換されていなくてもよく（“非置換カルボシクリル”）、１又は２以上の置換基で置換されていてもよい（“置換カルボシクリル”）。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換のＣ３−１０カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換されたＣ３−１０カルボシクリルである。
【００３１】
“カルボシクリル”は、３−１０の環状の炭素原子を有する単環式の飽和した炭化水素基のラジカルを表す（Ｃ３−１０シクロアルキル）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３−８の炭素原子を有する（Ｃ３−８シクロアルキル）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３−６の炭素原子を有する（Ｃ３−６シクロアルキル）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５−６の炭素原子を有する（Ｃ５−６シクロアルキル）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５−１０の炭素原子を有する（Ｃ５−１０シクロアルキル）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５−６シクロアルキル基の他に、シクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３−８シクロアルキル基の例は、前述のＣ３−６シクロアルキル基の他に、シクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）を含む。他に規定のない限り、シクロアルキル基の各例は独立して、置換されていなくてもよく（“非置換シクロアルキル”）、１又は２以上の置換基で置換されていてもよい（“置換シクロアルキル”）。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換のＣ３−１０シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。
【００３２】
“ヘテロシクリル”は、環の炭素原子及び１−４の環のヘテロ原子を有する３−１０員環の非芳香環系のラジカルであり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン及びケイ素より選択される（“３−１０員環ヘテロシクリル”）。１又は２以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、連結部位は、価数が許容される限り、炭素原子又は窒素原子であってもよい。ヘテロシクリル基は、単環式であってもよく（“単環式ヘテロシクリル”）、二環系といった（“二環式ヘテロシクリル”）、結合された環、架橋化された環又はスピロ環系を含んでいてもよく、飽和していてもよく、部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリルの二環系は、一つの環又は両方の環において１又は２以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。“ヘテロシクリル”はまた、前述で規定されるような、ヘテロシクリル環が、連結部分がカルボシクリル環上又はヘテロシクリル環上のいずれかにある１又は２以上のカルボシクリル基と結合した、環系を含み、あるいは、前述で規定されるような、ヘテロシクリル環が、連結部分がヘテロシクリル環上にある１又は２以上のアリール基又はヘテロアリール基に結合した、環系を含み、そのような例においては、環員数は、ヘテロシクリル環系における環員数を指定し続ける。他に規定のない限り、ヘテロシクリル基の各例は独立して、任意に置換され、すなわち、置換されていなくてもよく（“非置換ヘテロシクリル”）、又は、１又は２以上の置換基で置換されていてもよい（“置換ヘテロシクリル”）。ある態様において、ヘテロシクリル基は、非置換の３−１０員環ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換された３−１０員環ヘテロシクリルである。
【００３３】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環の炭素原子及び１−４の環のヘテロ原子を有する５−１０員環の非芳香環系であり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン及びケイ素より選択される（“５−１０員環ヘテロシクリル”）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環の炭素原子及び１−４の環のヘテロ原子を有する５−８員環の非芳香環系であり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄より選択される（“５−８員環ヘテロシクリル”）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環の炭素原子及び１−４の環のヘテロ原子を有する５−６員環の非芳香環系であり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄より選択される（“５−６員環ヘテロシクリル”）。いくつかの態様において、５−６員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄より選択される１−３の環のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５−６員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄より選択される１−２の環のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５−６員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄より選択される１の環のヘテロ原子を有する。
【００３４】
１つのヘテロ原子を含む３員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルを含む。１つのヘテロ原子を含む４員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルを含む。１つのヘテロ原子を含む５員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル−２，５−ジオンを含む。２つのヘテロ原子を含む５員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル及びオキサゾリジンを含む。３つのヘテロ原子を含む５員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル及びチアジアゾリニルを含む。１つのヘテロ原子を含む６員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル及びチアニルを含む。２つのヘテロ原子を含む６員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、ピペラジニル、モルフォリニル、ジチアニル、ジオキサニルを含む。２つのヘテロ原子を含む６員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、トリアジナニルを含む。１つのヘテロ原子を含む７員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルを含む。１つのヘテロ原子を含む８員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルを含む。Ｃ６アリール環に結合した５員環ヘテロシクリル基（本明細書において５，６−二環式複素環とも称される）の例は、限定されることなく、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾキサゾリノニル等を含む。アリール環に結合した６員環ヘテロシクリル基（本明細書において６，６−二環式複素環とも称される）の例は、限定されることなく、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を含む
【００３５】
“アリール”は、芳香環系において提供される６−１４の環の炭素原子及び０のヘテロ原子を有する（“Ｃ６−１４アリール”）単環式又は複環式（例えば、二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環式アレイ（ｃｙｃｌｉｃ  ａｒｒａｙ）において共有された６、１０又は１４のパイ電子を有する）の基を表す。いくつかの態様において、アリール基は、６つの環の炭素原子を有する（“Ｃ６アリール”、例えばフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は、１０個の環の炭素原子を有する（“Ｃ１０アリール”、例えば１−ナフチル及び２−ナフチルといったナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は、１４個の環の炭素原子を有する（“Ｃ１４アリール”、例えばアンスラシル）。“アリール”はまた、前述で規定されるような、アリール環が、連結部分がアリール環上にある１又は２以上のアリール基に結合した、環系を含み、あるいは、前述で規定されるような、アリール環が、ラジカル又は連結部分がアリール環上にある１又は２以上のカルボシクリル基又はヘテロシクリル基に結合した、環系を含み、そのような例においては、炭素原子の数は、アリール環系における炭素原子の数を指定し続ける。他に規定のない限り、アリール基の各例は独立して、任意に置換され、すなわち、置換されていなくてもよく（“非置換アリール”）、１又は２以上の置換基で置換されていてもよい（“置換アリール”）。ある態様において、アリール基は、非置換のＣ６−１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換されたＣ６−１４アリールである。
【００３６】
“アラルキル”は、本明細書に規定されるような、アルキル及びアリールの部分集合であり、任意に置換されたアリール基により置換された任意に置換されたアルキル基を表す。ある態様において、アラルキルは、任意に置換されたベンジルである。ある態様において、アラルキルは、ベンジルである。ある態様において、アラルキルは、任意に置換されたフェネチルである。ある態様において、アラルキルは、フェネチルである。
【００３７】
“ヘテロアリール”は、芳香環系において提供される環の炭素原子及び１−１４個の環のヘテロ原子を有する５−１０員環の単環式又は二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環式アレイ（ｃｙｃｌｉｃ  ａｒｒａｙ）において共有された６又は１０のパイ電子を有する）の基を表し、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（“５−１０員環ヘテロアリール”）。１又は２以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、連結部位は、価数が許容される限り、炭素原子又は窒素原子であってもよい。ヘテロアリールの二環系は、一つの環又は両方の環において１又は２以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。“ヘテロアリール”は、前述で規定されるような、ヘテロアリール環が、連結部分がヘテロアリール環上にある１又は２以上のカルボシクリル基又はヘテロシクリル基に結合した、環系を含み、そのような例においては、環員数は、ヘテロアリール環系における環員数を指定し続ける。“ヘテロアリール”はまた、前述で規定されるような、ヘテロアリール環が、連結部分がアリール環上又はヘテロアリール環上のいずれかにある１又は２以上のアリール基に結合した、環系を含み、そのような例においては、環員数は、結合された（アリール／ヘテロアリール）環系における環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等）において、連結部位は、いずれの環でもよく、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）であってもよく、ヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上にあってもよい。
【００３８】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香環系において提供される環の炭素原子及び１−４個の環のヘテロ原子を有する５−１０員環の芳香環系であり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（“５−１０員環ヘテロアリール”）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香環系において提供される環の炭素原子及び１−４個の環のヘテロ原子を有する５−８員環の芳香環系であり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（“５−８員環ヘテロアリール”）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香環系において提供される環の炭素原子及び１−４個の環のヘテロ原子を有する５−６員環の芳香環系であり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（“５−６員環ヘテロアリール”）。いくつかの態様において、５−６員環ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１−３個の環のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５−６員環ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１−２個の環のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５−６員環ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個の環のヘテロ原子を有する。他に規定のない限り、ヘテロアリール基の各例は独立して、任意に置換され、すなわち、置換されていなくてもよく（“非置換ヘテロアリール”）、１又は２以上の置換基で置換されていてもよい（“置換ヘテロアリール”）。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換の５−１４員環ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換された５−１４員環ヘテロアリールである。
【００３９】
１個のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリール基は、限定されることなく、ピロリル、フラニル及びチオフェニルを含む。２個のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリール基の例は、限定されることなく、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルを含む。３個のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリール基の例は、限定されることなく、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルを含む。４個のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリール基の例は、限定されることなく、テトラゾリルを含む。１個のヘテロ原子を含む６員環のヘテロアリール基は、限定されることなく、ピリジニルを含む。２個のヘテロ原子を含む６員環のヘテロアリール基は、限定されることなく、それぞれ、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルを含む。３又は４個のヘテロ原子を含む６員環のヘテロアリール基は、限定されることなく、トリアジニル及びテトラジニルを含む。１個のヘテロ原子を含む７員環のヘテロアリール基は、限定されることなく、アゼピニル、オキセピニル及びチエピニルを含む。５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定されることなく、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル及びプリニルを含む。６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定されることなく、ナフチリジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キノキサリニル、フタラジニル及びキナゾリニルを含む。
【００４０】
“ヘテロアラルキル”は、本明細書に規定されるようなアルキル及びヘテロアリールの部分集合であり、任意に置換されたヘテロアリール基により置換された任意に置換されたアルキル基を表す。
【００４１】
“部分的に不飽和である”は、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む基を表す。“部分的に不飽和である”環系はさらに、不飽和の複数の部位を有する環を包含するように意図されるが、本明細書に規定されるような芳香基（例えば、アリール又はヘテロアリール基）を含むことを意図してない。同様に、“飽和した”は、二重結合又は三重結合を含まない基、すなわち、すべて単結合を含む基を表す。
【００４２】
２価架橋基である、本明細書に規定されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基はさらに、接尾語のエンを用いて表され、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン及びヘテロアリーレンと表される。
【００４３】
本明細書で用いられるように、“任意に置換された”は、置換又は非置換を表す。
【００４４】
本明細書に規定されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は、任意に置換される（例えば、“置換”又は“非置換”アルキル、“置換”又は“非置換”  アルケニル、“置換”又は“非置換”  アルキニル、“置換”又は“非置換”  カルボシクリル、“置換”又は“非置換”  ヘテロシクリル、“置換”又は“非置換”  アリール、あるいは“置換”又は“非置換”  ヘテロアリール基）。一般的に、“置換”という用語は、“任意に”という用語が先にあってもなくても、基（例えば、炭素原子又は窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基で置き換えられることを意味し、当該置換基は、例えば、置換によって安定的な化合物がもたらされる置換基であり、当該化合物は、例えば、転位、環化、脱離又は他の反応により自発的に変換を経験しない化合物である。他に規定のない限り、“置換”された基は、基の１又は２以上の置換可能な部位に置換基を有し、与えられた構造における複数の部位が置換される場合、置換基は、各部位にて同一であるか異なる。“置換”という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基での置換を含むものと予期され、それは、安定的な部分の形成をもたらす本明細書に記載されるいかなる置換基をも含む。本発明は、安定的な化合物に到達するために、このような組み合わせのいずれか及びすべてを予期する。本発明の目的のために、窒素といったヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たし、安定的な分子の形成をもたらす、本明細書に記載されるような水素置換基及び／又はあらゆる適切な置換基をも有し得る。
【００４５】
炭素原子置換基の例は、限定されることなく、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール及び５−１４員環ヘテロアリールであり、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４又は５のＲｄｄ基で置換され、あるいは、炭素原子における２つのジェミナルな水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ又は＝ＮＯＲｃｃで置き換えられ、
Ｒａａの各例は独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール及び５−１４員環ヘテロアリールから選択され、２つのＲａａ基は、連結して３−１４員環ヘテロシクリル又は５−１４員環ヘテロアリール環を形成し、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４又は５のＲｄｄ基で置換され、
Ｒｂｂの各例は独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール及び５−１４員環ヘテロアリールから選択され、２つのＲｂｂ基は、連結して３−１４員環ヘテロシクリル又は５−１４員環ヘテロアリール環を形成し、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４又は５のＲｄｄ基で置換され、
Ｒｃｃの各例は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール及び５−１４員環ヘテロアリールから選択され、２つのＲｃｃ基は、連結して３−１４員環ヘテロシクリル又は５−１４員環ヘテロアリール環を形成し、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４又は５のＲｄｄ基で置換され、
Ｒｄｄの各例は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１０員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５−１０員環ヘテロアリールから選択され、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４又は５のＲｇｇ基で置換され、２つのジェミナルなＲｄｄ置換基は、連結して＝Ｏ又は＝Ｓを形成してもよく、
Ｒｅｅの各例は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３−１０員環ヘテロシクリル及び３−１０員環ヘテロアリールから選択され、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４又は５のＲｇｇ基で置換され、
Ｒｆｆの各例は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、５−１０員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール及び３−１０員環ヘテロアリールから選択され、２つのＲｆｆ基は、連結して３−１４員環ヘテロシクリル又は５−１４員環ヘテロアリール環を形成し、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４又は５のＲｇｇ基で置換され、
Ｒｇｇの各例は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３−１０員環ヘテロシクリル、５−１０員環ヘテロアリールであり、２つのジェミナルなＲｇｇ置換基は、連結して＝Ｏ又は＝Ｓを形成してもよく、Ｘ−は、対イオンである。
【００４６】
“対イオン”又は“アニオン性対イオン”は、電気的中性を維持するために、カチオン性第四級アミノ基に付帯する負電荷基である。対イオンの例は、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネート等）及びカルボネートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タートレート、グリコレート等）を含む。
【００４７】
“ハロ”又は“ハロゲン”は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）又はヨウ素（ヨード、−Ｉ）を表す。
【００４８】
本明細書で用いられる“アシル”は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ及び−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａからなる群より選択される部分を表し、Ｒａａ及びＲｂｂは、本明細書に規定される通りである。
【００４９】
窒素原子は、価数が許容される限り、置換されてもよく、非置換であってもよく、一級、二級、三級及び四級の窒素原子を含む。窒素原子置換基の例は、限定されることなく、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボキシル、３−１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール及び５−１４員環ヘテロアリールを含み、あるいは、窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して３−１４員環ヘテロシクリル又は５−１４員環ヘテロアリール環を形成し、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４又は５のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは、本明細書に規定される通りである。
【００５０】
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（アミノ保護基としても表される）。窒素保護基は、限定されることなく、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール及び５−１４員環ヘテロアリール基を含み、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４又は５のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは、本明細書に規定される通りである。窒素保護基は、本技術分野においてよく知られており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９に詳細に記載されるものを含む（本明細書において参照により取り込まれる）。
【００５１】
例えば、アミド基といった窒素保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、限定されることなく、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボオキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド及びｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを含む。
【００５２】
カルバメート基といった窒素保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、限定されることなく、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アンスリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルフォニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルフォニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート及び２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートを含む。
【００５３】
スルホンアミド基といった窒素保護基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、限定されることなく、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド及びフェナシルスルホンアミドを含む。
【００５４】
他の窒素保護基は、限定されることなく、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−Ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ、Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリシリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−又はタングステン）［アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、Ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド及び３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を含む。
【００５５】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（ヒロドキシル保護基としても表される）。酸素保護基は、限定されることなく、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは、本明細書に規定される通りである。酸素保護基は、本技術分野においてよく知られており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９に詳細に記載されるものを含む（本明細書において参照により取り込まれる）。
【００５６】
酸素保護基の例は、限定されることなく、メチル、t-ブチルオキシカルボニル（BOCまたはＢＯＣ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル  Ｓ、Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ、４，５，６，７，７ａオクタヒドロ−７，８，８トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、Ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル、Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、Ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタリミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンズイソチアゾリル  Ｓ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ���、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ又はＴＢＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート及びトシレート（Ｔｓ）を含む。
【００５７】
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基である（チオール保護基としても表される）。硫黄保護基は、限定されることなく、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは、本明細書に規定される通りである。硫黄保護基は、本技術分野においてよく知られており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９に詳細に記載されるものを含む（本明細書において参照により取り込まれる）。
【００５８】
これら及び他の典型的な置換基は、詳細な説明、図面、実施例及び請求の範囲により詳細に記載される。本発明は、上述の置換基例の列挙によって、いかなる態様においても限定されることを意図されない。
【００５９】
（他の定義）
以下の定義は、本出願を通して用いられるより一般的な用語である。
【００６０】
本明細書で用いられるように、“薬学的に許容可能な塩”は、妥当な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を引き起こすことなくヒト及び下級動物の組織への接触における使用に適しており、合理的なリスク／ベネフィット比に見合っている塩を表す。薬学的に許容可能な塩は、本技術分野においてよく知られている。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（参照により本明細書に取り込まれる）において、詳細に薬学的に許容可能な塩について記載している。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、適切な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを含む。薬学的に許容可能な、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸といった無機酸により、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸といった有機酸により、あるいはイオン交換といった本技術分野で公知の他の方法を用いることにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４−塩を含む。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらなる薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩といった対イオンを用いて形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンを含む。
【００６１】
“溶媒和物”の用語は、通常加溶媒分解反応により溶媒に会合した化合物の形態を表す。この物理的な会合は、水素結合を含み得る。標準的な溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等を含む。本明細書に記載される化合物は、例えば、結晶体の形態で調製されてもよく、溶媒和されていてもよい。適切な溶媒和物は、薬学的に許容可能な溶媒和物を含み、さらに、定比溶媒和物及び非定比溶媒和物の両方を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば、１又は２以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に取り込まれた場合、単離が可能である。“溶媒和物”は、液相溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノレート及びメタノレートを含む。
【００６２】
“水和物”の用語は、水に会合した化合物を表す。典型的には、化合物の水和物に含まれる水分子の数は、水和物における化合物分子の数に対して定数比をなす。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏにより表され、ここで、Ｒは化合物であり、ｘは０より大きい数である。与えられた化合物は、複数の種類の水和物を形成してもよく、それには、例えば、一水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｘは０より大きく１より小さい数である）、例えば、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ）、多水和物（ｘは１より大きい）例えば、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）及び六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ）が含まれる。
【００６３】
“互変異性体”又は“互変異性”の用語は、少なくとも１つの水素原子のホルマール移動及び少なくとも１つの価数の変化により生じる、２又は３以上相互転換可能な化合物を表す（例えば、単結合が二重結合に、三重結合が単結合に、又は逆もまた同様）。互変異性体の厳密な比率は、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性ペアを提供する反応）は、酸又は塩基により触媒されてもよい。互変異性化の例は、ケトからエノール、アミドからイミド、ラクタムからラクチム、エナミンからイミン及びエナミンから（異なるエナミン）への互変異性化を含む。
【００６４】
同じ分子の化学式を有するが、原子の結合の特性若しくは配列又は空間における原子の配置に違いのある化合物は、“異性体”と称される、と理解され得る。空間における原子の配置に違いのある異性体は、“立体異性体”と称される。
【００６５】
互いに鏡像ではない立体異性体は、“ジアステレオマー”と称され、互いに重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、“エナンチオマー”と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それは４つの異なる基に結合され、一対のエナンチオマーが可能となる。エナンチオマーは、不斉中心の絶対配置により特徴付けられ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−の順序付けルールによって、又は分子が偏光面を回転させ、右旋性若しくは左旋性としてデザインされる（すなわち、各々（＋）又は（−）−異性体として）方法によって記載される。キラル化合物は、個別のエナンチオマー又はその混合物のいずれかとして存在することができる。エナンチオマーを等量含む混合物は、“ラセミ混合物”と称される。
【００６６】
“多形体”の用語は、特定の結晶充填配置における化合物（又は塩、水和物、又はその溶媒和物）の結晶体の形態を表す。すべての多形体は、同じ元素組成を有する。異なる結晶体形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学及び電気特性、安定性並びに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度及び他の要因は、優勢となる１の結晶形態を引き起こし得る。化合物の種々の多形体が、異なる条件下での結晶化によって調製され得る。
【００６７】
“プロドラッグ”の用語は、本明細書に記載される化合物の誘導体を含む化合物を表し、それは、開裂可能な基を有し、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、ｉｎ  ｖｉｖｏで薬学的な活性を有する本明細書に記載される化合物となり、。このような例は、限定されることなく、コリンエステル誘導体等、Ｎ−アルキルモルホリンエステル等を含む。本発明の化合物の他の誘導体は、酸及び酸誘導体の形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態においてしばしば、溶解性、又は、哺乳類生物における組織適合性若しくは遅延放出の利点をもたらす（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  ｐｐ．  ７−９，  ２１−２４，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照のこと）。プロドラッグは、例えば、親の酸の適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、親の酸化合物の置換若しくは非置換のアミンとの反応により調製されるアミド、酸無水物又は混合無水物といった、本技術分野の当業者によく知られた酸誘導体を含む。本発明の化合物上における酸性基のペンダントに由来する単純脂肪族又は芳香族エステル、アミド及び無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかの場合において、（アシルオキシ）アルキルエステル又は（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルといったダブルエステルタイプのプロドラッグを調製することが所望される。本明細書に記載される化合物のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２の置換されたアリール、、Ｃ７−Ｃ１２のアリールアルキルエステルが好ましい。
【００６８】
投与が意図されている“対象”は、限定されることなく、ヒト（すなわち、ある年齢層の男性又は女性、例えば、小児の対象（例えば、乳児、小児、青年）又は成人の対象（例えば、若者、中年又は高齢者））及び／又は他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、畜牛、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ及び／又はイヌといった商業関連の哺乳動物、並びに鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ及び／又はシチメンチョウといった商業関連の鳥類）を含む。特定の実施形態において、動物は哺乳動物である。動物は、発達のある段階での雄又は雌であってもよい。動物は、トランスジェニック動物又は遺伝子操作動物であってもよい。特定の実施形態において、対象は、非ヒト動物である。特定の実施形態では、動物は魚である。“患者”は、疾患の治療を必要とするヒトの対象を意味する。
【００６９】
本明細書で使用される“投与する”、“投与すること”又は“投与”の用語は、対象において又は対象に対して、本発明の化合物又はその医薬組成物を移植し、吸収させ、摂取させ、注入し、吸入させ又は他の方法で導入することを意味する。
【００７０】
本明細書で使用する場合、“治療”、“治療する”及び“治療すること”の用語は、本明細書に記載の疾患の進行を逆転、緩和、遅延させ、又はその進行を抑制することを意味する。いくつかの実施形態では、治療は、進行している又は観察されている疾患の１又は２以上の徴候又は症状がみられた後に行われてもよい。他の実施形態では、治療は、疾患の徴候又は症状の非存在下で行われ得る。例えば、治療は、症状の発生の前に感受性を有する対象に（例えば、症状の履歴の観点及び／又は病原体への暴露の観点において）行われてもよい。治療はまた、例えば、再発を遅延又は防止するために、症状が解消した後、継続され得る。
【００７１】
本明細書で使用する場合、“状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）”、“疾患”及び“障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）”の用語は、互換的に使用される。
【００７２】
本明細書に記載の化合物の“有効量”は、所望の生物学的応答を誘発する、すなわち、状態を治療するのに十分な量を表す。本技術分野の当業者によって理解されるように、本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される状態、投与の様式並びに対象の年齢及び健康状態といった要因に依存して変化し得る。有効量は、治療的及び予防的処置を包含する。
【００７３】
本明細書に記載の化合物の“治療上の有効量”は、状態の治療において治療上の利益を提供する、または症状に関連する１もしくは２以上の症状を遅延もしくは最小限化するのに十分な量である。化合物の治療上の有効量は、単独で又は他の療法と組み合わせた、治療剤の量を意味し、それは、状態の治療において治療上の利益を提供する。“治療上の有効量”の用語は、全体的な治療を改善させ、症状、兆候もしくは状態の原因を低減もしくは回避し、および／または他の治療剤の治療効果を増強する量を包含し得る。特定の実施態様において、化合物または組成物の“治療上の有効量”は、対象における血管新生を抑制するのに必要な量である。
【００７４】
本明細書に記載の化合物の“予防上の有効量”は、状態またはその状態に関連する１もしくは２以上の症状を予防し、もしくはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上の有効量は、状態の予防において予防的利益を提供する、単独でまたは他の薬剤との組み合わせにおける治療剤の量を意味する。“予防上の有効量”の用語は、全体的な予防を改善する、又は別の予防剤の予防効果を高める量を包含することができる。
【００７５】
“タンパク質”または“ペプチド”は、ペプチド結合によって互いに結合したアミノ酸残基からなるポリマーを含む。この用語は、本明細書においてで使用されるように、任意のサイズ、構造又は機能を有するタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドを表す。典型的には、タンパク質は、少なくとも３アミノ酸長である。タンパク質は、個々のタンパク質またはタンパク質の集合を表し得る。本発明のタンパク質は本技術分野で知られているような非天然アミノ酸（すなわち、天然には存在しないが、ポリペプチド鎖に組み込まれ得る化合物）及び／又はアミノ酸類似体が代わりに用いられてもよいが、天然のアミノ酸のみを含んでもよい。本発明のタンパク質における１若しくは２以上のアミノ酸は例えば、炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基といった化学物質の付加、コンジュゲーション若しくは官能化のためのリンカーの付加又は他の修飾の付加によって修飾されてもよい。タンパク質は、単一の分子であってもよく、または多分子の複合体であってもよい。タンパク質は、天然に存在するタンパク質又はペプチドの断片であってもよい。タンパク質は、天然、組換え、合成、またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。
【００７６】
本明細書中で使用される“増殖因子”の用語は、細胞の成長、増殖および細胞分化を刺激することのできる天然に存在する物質（例えば、タンパク質またはステロイドホルモン）を表す。増殖因子は、細胞間のシグナル伝達分子として機能し、ならびに／または細胞分化および成熟を促進し得る。
【００７７】
本明細書中で使用される“血管内皮増殖因子”または“ＶＥＧＦ”との用語は、脈管新生および血管新生を刺激する細胞によって産生されるシグナルタンパク質を表す。ＶＥＧＦは、増殖因子のサブファミリー、すなわち、シスチンノット増殖因子の血小板由来増殖因子ファミリーである。ＶＥＧＦは、脈管新生および血管新生の両方に関与する重要なシグナル伝達タンパク質である。ＶＥＧＦの正常な機能は、胚発生中に新しい血管を作り、損傷後に新しい血管を作り、運動後に筋肉を作り及び遮断された血管をバイパスする新しい血管（側副循環）を作ることである。ＶＥＧＦが過剰発現される場合、それは、眼の網膜及び身体の他の部分における増殖性疾患（例えば、癌）及び血管疾患といったさまざまな疾患に寄与し得る。単一、８−エクソンのＶＥＧＦ遺伝子由来のｍＲＮＡの選択的スプライシングによって生じる２つのファミリー由来の多くのタンパク質を含む。ＶＥＧＦの例は、限定されることなく、胎盤増殖因子（ＰＧＦ）、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−ＥおよびＶＥＧＦ−ＦといったＶＥＧＦ関連タンパク質を含む。“ＶＥＧＦ”の用語はまた、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３といったＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）を包含する。ＶＥＧＦＲは、膜結合（ｍｂＶＥＧＦＲ）または可溶性（ｓＶＥＧＦＲ）であってもよい。
【００７８】
“増殖性疾患”は、細胞の増殖による異常成長または拡張に起因して生じる疾患を表す（Ｗａｌｋｅｒ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ；  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  ＵＫ，  １９９０）。増殖性疾患は、１）正常な静止細胞の病的な増殖、２）その正常な位置からの細胞の病理学的遊走（例えば、腫瘍細胞の転移）、３）マトリックスメタロプロテアーゼといったタンパク質分解酵素（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびエラスターゼ）の病理学的発現、または４）増殖性網膜症および腫瘍転移において見られるような病的血管新生に関連し得る。代表的な増殖性疾患は、癌（すなわち“悪性新生物”）、良性腫瘍、血管新生、炎症性疾患および自己免疫疾患を含む。
【００７９】
本明細書中で使用される“血管新生”の用語は、生理的プロセスを表し、その生理的プロセスを介して、既存の血管に由来する新しい血管が形成される。血管新生は、中胚葉細胞前駆体由来の内皮細胞の新たな形成である脈管新生とは異なるものである。成長中の胚における最初の血管は、脈管新生を介して形成され、その後、血管新生が正常又は異常な進展の間ほとんどの血管の成長に関与する。血管新生は、創傷治癒及び肉芽組織の形成におけるのと同様に、増殖及び成長においても、不可欠なプロセスである。しかしながら、血管新生はまた、良性の状態から悪性の状態まで腫瘍の移行の基本的な過程であり、それは、癌の治療における血管新生阻害剤の使用につながるものである。血管新生は、増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）といった血管新生タンパク質により化学的に刺激され得る。
【００８０】
“新生物”及び“腫瘍”の用語は、本明細書中で交換可能に使用され、組織の異常な集団でありその集団の増殖が上回るものを表し、正常な組織の増殖と調和しないものである。新生物又は腫瘍は、以下の特性に応じて、“良性”又は“悪性”であってもよい。特性：細胞分化の程度（形態的及び機能的を含む）、成長速度、局所浸潤および転移。“良性新生物”は一般的に良好に分化しており、悪性新生物よりも特徴的にゆっくりした成長を示し、元の部位に局在化したままである。また、良性新生物は、離れた部位に浸潤し、侵入し又は転移する能力を有していない。典型的な良性新生物は、限定されることなく、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子及び皮脂過形成を含む。いくつかの場合において、特定の“良性”腫瘍は、後に、悪性新生物となり得、それは、腫瘍の新生物細胞亜集団における付加的な遺伝子変化により生じ、これらの腫瘍は、“前悪性新生物”と呼ばれる。典型的な前悪性新生物は、奇形腫である。これに対して、“悪性新生物”は、一般的に低分化（退形成）であり、進行的な侵入、浸潤及び周囲の組織の破壊を伴う特徴的な急速成長を示す。さらに、悪性新生物は、一般的に、離れた部位に転移する能力を有する。“転移”、“転移性”及び“転移する”の用語は、最初の又は元の腫瘍から他の臓器又は組織への癌性細胞の拡散又は移動を表し、最初の又は元の腫瘍の組織のタイプであり、二次性（転移性）腫瘍が位置している臓器又は組織のタイプではない“二次性腫瘍”又は“二次性細胞集団”の存在によって典型的には識別される。例えば、骨に移動した前立腺癌は、転移した前立腺癌と称され、骨組織において成長する癌性前立腺癌細胞を含む。
【００８１】
本明細書中で使用される“癌”の用語は、悪性新生物を表す（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，  ２５ｔｈ  ｅｄ．；  Ｈｅｎｓｙｌ  ｅｄ．；  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  １９９０）。例示的な癌は、限定されることなく、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）、虫垂癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳頭癌、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん（例えば、子宮頸部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、結合組織癌、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性の特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼性癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽頭癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌）、造血系癌（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）といった白血病）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）といったＢ細胞ＮＨＬ）（例えば、広範性大Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球リンパ腫および原発中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫）といったＴ細胞ＮＨＬといったリンパ腫、上述の１又は２以上の白血病／リンパ腫の組み合わせ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、下咽頭癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫（別名ウィルムス腫瘍）、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、��細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（例えば、気管支癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、筋肉の癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）（別名骨髄線維症（ＭＦ））、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１または２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫（例えば、骨肉腫）、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎生期癌、卵巣腺癌）、乳頭状腺癌、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のパジェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、形質細胞新生物、腫瘍随伴症候群、上皮内新生物、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、皮脂腺癌、小腸癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胚性癌腫）、甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、並びに外陰癌（例えば、外陰部のパジェット病）を含む。
【００８２】
本明細書で使用される“炎症性疾患”または“炎症”の用語は、炎症によって引き起こされる、炎症に起因する又は炎症をもたらす疾患を表す。“炎症性疾患”の用語はまた、異常な組織の損傷および／または細胞死をもたらす、マクロファージ、顆粒球および／またはＴリンパ球による過度な反応を引き起こす無調節な炎症反応を表し得る。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症状態のいずれかであってもよく、感染性または非感染性の要因によってもたらされてもよい。炎症性疾患は、限定されることなく、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変形性関節症、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、タイプＩ）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、バセドウ病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿症、珪肺症、気管支拡張症、ベリリウム症、滑石肺症、塵肺症、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞性間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ヴェゲナー肉芽腫症および血管炎の関連形態（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚病、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ポイズンアイビー皮膚炎）、肺炎、気道の炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再灌流障害、同種移植片拒絶反応、宿主対移植片拒絶反応、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎（ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ）、全腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎および壊死性腸炎を含む。眼の炎症性疾患は、限定されることなく、眼のアレルギー、ブドウ膜炎（例えば、前部ブドウ膜炎、中間ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎）、結膜炎、全ブドウ膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎（例えば、免疫性角膜炎及び感染性角膜炎）、眼瞼炎、角膜潰瘍、結膜潰瘍およびそれらによって引き起こされる症状、眼の障害によって引き起こされる眼の炎症性疾患、物理的な損傷によって引き起こされる眼の炎症性疾患、手術後の炎症及びドライアイ（例えば、ドライアイ症候群）を含む。
【００８３】
本明細書中で使用される“自己免疫疾患”は、身体中に正常に存在する物質および組織に対する、対象の身体の不適切な免疫応答に起因する疾患を表す。換言すれば、免疫系が身体の一部を病原体と間違えて、自身の細胞を攻撃する。これは、特定の臓器（例えば、自己免疫性甲状腺炎）に限定されてもよく、又は別の場所で特定の組織に関与していてもよい（例えば、肺および腎臓の両方において基底膜に影響を与え得るグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の治療は典型的には、免疫抑制、例えば、免疫応答を減少させる薬物療法である。典型的な自己免疫疾患は、限定されることなく、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、周囲動脈炎結節性多発動脈炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ、関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム関節炎、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎および心筋症を含む。
【００８４】
“眼疾患” または“眼の障害”の用語は、任意の眼の疾患および／または障害を表す。例えば、眼疾患は、眼瞼、涙器系及び眼窩の障害、結膜の障害、強膜、角膜、虹彩及び毛様体の障害、脈絡膜および網膜の障害、緑内障、視神経および視覚経路の障害、眼の炎症性疾患、または眼の筋肉の障害であり得る。さらに、眼疾患はまた、損傷、手術またはレーザー治療後の不快感を表し得る。眼の疾患および障害は、限定されることなく、（眼の）黄斑変性症、ドライアイ症候群、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障、および酒さを含む。別名で乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、乾燥角膜炎、乾燥症候群または眼球乾燥症として知られているドライアイ症候群（ＤＥＳ）は、ヒト及びいくつかの動物において通常みられる涙液産生の減少又は涙液膜蒸発の増加により引き起こされる眼の疾患である。
【００８５】
“加齢黄斑変性症”又は“ＡＭＤ”の用語は、通常、高齢者に影響を与え、網膜への損傷に起因して視野（黄斑）中心における視力の低下をもたらす眼疾患である。それは、“ドライ”及び“ウェット”の形態で発生する。それは、高齢者（＞５０歳）における失明及び視力障害の主な原因である。十分な周辺視野が日常生活の他の活動を可能にするために残っているものの、黄斑変性は、読むこと又は顔を認識することを困難又は不可能にし得る。黄斑は網膜の中心領域であり、それは最も詳細な中心視力を提供する。乾燥（非滲出性）の形態では、網膜と脈絡膜との間にドルーゼン蓄積と呼ばれる細胞の破片及び網膜は、剥離されるようになり得る。より厳しいウェット（滲出性）の形態では、血管が脈絡膜から網膜の後方に発達し、網膜もまた剥離されるようになり得る。それは、レーザー凝固により、及び血管の成長を停止させ、時には逆行させる薬剤により治療され得る。より若い対象に影響を与えるいくつかの黄斑ジストロフィーは、時々、黄斑変性症と呼ばれているが、この用語は一般的に、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤまたはＡＲＭＤ）を表す。ＡＭＤは、網膜色素上皮とその下にある脈絡膜との間の、黄斑における特徴的な黄色沈着（ドルーゼン）から始まる。これらの初期の変化（加齢性黄斑変性症とも呼ばれる）を有するほとんどの患者は、良好な視力を有している。ドルーゼンを有する患者では、進行したＡＭＤを継続して進行し得る。ドルーゼンが大きく、多数あり、黄斑の下の色素性細胞層の乱れを伴っている場合、リスクはかなり高い。最近の研究では、大きなソフトドルーゼンは、増加したコレステロール沈着に関連し、コレステロール低下薬に応答し得ることが示唆されている。
【００８６】
“黄斑浮腫”の用語は、眼疾患嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）または糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を表す。ＣＭＥは、眼の網膜中心または黄斑に影響を与える眼疾患である。この状態が存在する場合、液体の複数の嚢胞様（嚢腫状）領域が黄斑に現れ、網膜の腫れ及び浮腫を引き起こす。ＣＭＥは、網膜静脈閉塞症、ブドウ膜炎および／または糖尿病といった様々な疾患を伴い得る。ＣＭＥは一般的に、白内障の手術後に発生する。糖尿病患者の網膜の血管が、詳細な中心視覚に関与する眼の部分である黄斑に漏出し始めると、ＤＭＥが発生する。これらの漏出によって、黄斑は厚くなり、腫れて、急性の視覚は徐々に歪められる。腫れは失明を引き起こすわけではないが、その影響によって、中心視野の著しい損失が引き起こされ得る。
【００８７】
“緑内障”の用語は、視神経が特徴的なパターンで損傷されている眼疾患を表す。これは、影響を受けた眼の視覚に恒久的なダメージを与え、処置をしないままにした場合、失明を引き起こし得る。それは、通常、眼（房水）における増加した流体圧力に関連している。高眼圧症の用語は、関連する視神経の損傷なしに、常に上昇した眼内圧（ＩＯＰ）を有する患者に対して使用される。逆に、正常張力または低眼圧緑内障の用語は、視神経の損傷および関連する視野欠損を有するが、ＩＯＰは正常または低い患者に対して使用される。神経損傷は、特徴的なパターンにおける網膜神経節細胞の損失に関連している。緑内障の多くの異なるサブタイプが存在するが、それらはすべて一種の視神経障害であると考えられ得る。上昇した眼内圧（例えば、２１ｍｍＨｇ又は２．８ｋＰａを超える）は、緑内障に対する最も重要かつ唯一の修正可能な危険因子である。しかしながら、数年にわたって高い眼圧を有するが損傷には進行しない患者がいる一方で、比較的低い眼圧で神経損傷に進行し得る患者もいる。未処理の緑内障によって、視神経が永久的に損傷を受け、結果として視野欠損が生じ、当該欠損は時間をかけて失明に進行する可能性がある。
【００８８】
“ブドウ膜炎”の用語は、網膜と白目（強膜）との間に挟まれた目の血管層であるブドウ膜の炎症性疾患を表す。ブドウ膜は、眼の前方に向かって延びており、虹彩、脈絡膜層及び毛様体で構成されている。ブドウ膜炎は、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎および後部ブドウ膜炎を含む。ブドウ膜炎の最も一般的なタイプは、虹彩炎（前部ぶどう膜炎）と呼ばれる虹彩の炎症である。ブドウ膜炎はまた、眼の後部で（例えば、脈絡膜で）発生する場合がある。ブドウ膜の炎症は、再発し得、治療しないままにした場合、失明といった深刻な問題を引き起こし得る（世界的に失明の１０％を占める）。早期診断及び治療が、ブドウ膜炎の合併症を防ぐために重要である。
【００８９】
“ドライアイ”または“ドライアイ（ｄｒｙ  ｅｙｅｓ）”の用語は、目を潤し、目に栄養を与えるための涙液が十分に存在しない眼疾患を表す。涙液は、目の前表面の健康を維持し、明瞭な視野を提供するのに必要である。ドライアイの患者は、十分な涙液を生成することができないか、質の悪い涙液を有するかのいずれかである。ドライアイは、特に高齢者では、一般的であり、しばしば慢性的な問題である。まばたきに伴って、涙液は、角膜として知られている目の前表面全体に拡散される。涙液は、潤いを与え、眼の感染のリスクを低減させ、目の中の異物を洗い流し、目の表面を滑らかかつ清潔に保つ。目における過剰な涙は、まぶたの内側の隅にある細いドレイン管に流れ込み、当該ドレイン管は鼻の奥に流れ出る。涙液は、まぶたの中及び周辺におけるいくつかの腺（例えば、涙腺）によって産生されている。涙液産生は、年齢とともに、様々な医学的状態に伴い、又は特定の薬の副作用として、減少する傾向がある。風及び乾燥した気候といった環境条件もまた、涙液の蒸発を増加させることにより、涙液量に影響を与え得る。涙液産生の通常の量が減少する、または涙液が目からあまりにも急速に蒸発すると、ドライアイの症状が進行し得る。ドライアイの最も一般的な形態は、涙液の水層の不十分な量に起因する。乾性角結膜炎（ＫＣＳ）と呼ばれるこの状態は、“ドライアイ症候群”とも呼ばれる。
【００９０】
“糖尿病性網膜症”の用語は、最終的には失明を引き起こし得る、糖尿病の合併症に起因する網膜症（すなわち、網膜の疾患）を表す。糖尿病性網膜症は、無症状の場合もあるが、軽度の視覚障害又は失明さえも引き起こし得る。糖尿病性網膜症は、微小血管の網膜の変化の結果である。高血糖誘発性の壁内周皮細胞死及び基底膜及び肥厚は、血管壁の不全を引き起こす。これらのダメージは、血液網膜関門の形成を変化させ、また、網膜血管の透過性を高める。高血糖が持続的にプロテインキナーゼＣ−δ（ＰＫＣ−δ、ＰＲＫＣＤによってコードされる）およびｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）を活性化して、ＰＫＣ−δシグナリング、Ｓｒｃ相同性−２ドメイン−含有ホスファターゼ−１（ＳＨＰ−１）、タンパク質チロシンホスファターゼの未知の標的の発現を増加させる場合、周皮細胞死が引き起こされる。このシグナル伝達カスケードは、周皮細胞のアポトーシスをもたらす、ＰＤＧＦ受容体の脱リン酸化及びこの受容体から下流方向のシグナル伝達の減少を引き起こす。目の小血管といった、小血管は、血糖値の不十分な制御に特に脆弱である。グルコースおよび／またはフルクトースの過剰蓄積は、網膜の小血管にダメージを与える。“非増殖性糖尿病性網膜症”（ＮＰＤＲ）と呼ばれる初期段階の間、ほとんどの患者は、彼らの視力の変化に気付かない。可逆的であり、中心視力に影響を与えていない初期の変化は、時々、単純網膜症又は背景網膜症と呼ばれる。疾患が進行するにつれて、重度の非増殖性糖尿病性網膜症は、血管が増殖する場合、高度な“増殖性糖尿病性網膜症”（ＰＤＲ）の段階に入る。網膜における酸素の欠乏は、網膜に沿って、及び目の内側を満たす透明なゲル状の硝子体液において、壊れやすい新しい血管を成長させ、それによって、出血、曇った視界、網膜損傷または牽引網膜剥離が引き起こされ得る。
【００９１】
“粒子”の用語は、単一元素、無機材料、有機材料またはそれらの混合物であり得る、小さな物体、フラグメント、または物質の一部を表す。粒子の例は、ポリマー粒子、シングルエマルジョン粒子、ダブルエマルジョン粒子、コアセルベート、リポソーム、ミクロ粒子、ナノ粒子、マクロ粒子、ペレット、結晶（例えば、化合物または活性薬剤の結晶形態）、凝集体、複合材料、粉砕され、挽砕されまたは他の方法で破砕されたマトリックス及び架橋タンパク質または多糖粒子を含み、各々は、約１ｍｍ未満及び少なくとも１ｎｍの特徴的な平均長さを有し、粒子の特徴的な寸法又は“限界寸法”は、粒子の最小断面寸法である。粒子は、単一の物質または複数の物質で構成されてもよい。特定の実施態様において、粒子はウイルス粒子ではない。他の実施形態において、粒子はリポソームではない。特定の実施態様において、粒子はミセルではない。特定の実施態様において、粒子は、全体にわたって実質的に固体である。特定の実施態様において、粒子はナノ粒子である。特定の実施態様において、粒子はミクロ粒子である。
【００９２】
“ナノ粒子”の用語は、約１マイクロメートル未満で少なくとも約１ナノメートルの特徴的な寸法を有する粒子を表し、粒子の特徴的な寸法は、粒子の最小断面寸法である。結晶性ナノ粒子は、“ナノ結晶”と称される。
【００９３】
“ミクロ粒子”の用語は、約１ミリメートル未満で少なくとも約１マイクロメートルの特徴的な寸法を有する粒子を表し、粒子の特徴的な寸法は、粒子の最小断面寸法である。
【００９４】
“ナノ構造”の用語は、約１０００ｎｍ未満、例えば、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満又は約５０ｎｍ未満の寸法を有する少なくとも一つの領域または特徴的な寸法を有する構造を表す。典型的に、領域または特徴的な寸法は、構造の最小軸に沿っている。このような構造の例は、ナノワイヤ、ナノロッド、ナノチューブ、分枝状ナノ結晶、ナノテトラポッド、トリポッド、バイポッド、ナノ結晶、ナノドット、量子ドット、ナノ粒子、分枝状テトラポッド（例えば、無機デンドリマー）等を含む。ナノ構造は、例えば、材料特性において実質的に均質であり得、特定の実施形態では、不均質（例えばヘテロ構造）であり得る。ナノ構造は、例えば、実質的に結晶性、実質的に単結晶性、多結晶性、アモルファス、またはそれらの組み合わせであり得る。一態様において、ナノ構造の三次元の各々は、約１０００ｎｍ未満、例えば、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満又は約５０ｎｍ未満の寸法を有する。ナノ構造は、１又は２以上の表面リガンド（例えば、界面活性剤）を含むことができる。
【００９５】
“結晶性”または“実質的に結晶性”の用語は、ナノ構造に関して使用される場合には、ナノ構造が典型的には、構造の１又は２以上の寸法を横断する長距離秩序を示すという事実を表す。単一の結晶に対する秩序は結晶の境界を越えて拡張することができないため、“長距離秩序”の用語は特定のナノ構造の絶対サイズに依存することは当業者によって理解されるであろう。いくつかの例では、ナノ構造は、酸化物又は他のコーティングを担持することができ、あるいはコア及び少なくとも１つのシェルから構成され得る。このような場合において、酸化物、シェル又はその他のコーティングは、このような秩序を示す必要がないことが理解されるであろう（例えば、アモルファス、多結晶性又は他のものであり得る）。このような場合において、“結晶性”、“実質的に結晶性”、“実質的に単結晶性”又は“単結晶性”の用語は、ナノ構造の中心コアを表す（コーティング層又はシェルを除く）。本明細書で使用される“結晶性”又は“実質的に結晶性”の用語はまた、構造が実質的長距離秩序を示す限り（例えば、ナノ構造又はそのコアの少なくとも１つの軸の少なくとも約８０％の長さを超える秩序）、様々な欠陥、積層欠陥、原子置換等を含む構造を包含することも意図される。また、コアとナノ構造の外側との間、コアと隣接シェルとの間又はシェルと第二の隣接シェルとの間の接触面は、非結晶性領域を含んでいてもよく、又はアモルファスであってもよいと理解される。これは、ナノ構造が、本明細書に定義される結晶性または実質的に結晶性であることを妨げない。“単結晶性”の用語は、ナノ構造に関して使用される場合、ナノ構造が実質的に結晶性であり、実質的に単一の結晶を含むことを示す。コア及び１又２以上のシェルを含むナノ構造のヘテロ構造に関して使用される場合、“単結晶性”は、コアが実質的に結晶性であり、実質的に単一の結晶を含むことを示す。ナノ構造に関して使用されない場合、“単結晶性”の用語は、実質的に同じサイズ及び方向性の実質的に単一の結晶で構成されている材料を表す。
【００９６】
“ナノ結晶”は、実質的に単結晶性であるナノ構造である。従って、ナノ結晶は、約１０００ｎｍ、例えば、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満又は約５０ｎｍ未満の寸法を有する少なくとも１つの領域または特徴的な長さを有する。典型的には、領域または特徴的な長さは、構造の最小軸に沿っている。このような構造の例は、ナノワイヤ、ナノロッド、ナノチューブ、分枝状ナノワイヤ、ナノテトラポッド、ナノトリポッド、ナノバイポッド、ナノ結晶、ナノドット、量子ドット、ナノ粒子、ナノリボン等を含む。ナノ構造は、材料特性において実質的に均質であり得、または特定の実施形態では、不均質であり得る（例えば、ヘテロ構造）。任意に、ナノ結晶は、１又は２以上の表面リガンド（例えば、界面活性剤）を含み得る。ナノ結晶は任意に、構造において実質的に単一の結晶である（“単一の結晶ナノ構造”または“単結晶性ナノ構造”）。本発明における使用のためのナノ構造は、本質的に任意の適切な材料または材料から製造され得るが、好ましくは、ナノ構造は、無機材料、例えば、無機導電性または半導体材料から調製される。導電性または半導電性ナノ構造は、多くの場合、１次元の量子閉じ込めを示し、例えば、電子は、多くの場合、構造の一次元のみに沿って移動することができる。ナノ結晶は、材料特性において実質的に均質であり得、または特定の実施形態では、不均質であり得る（例えば、ヘテロ構造）。“ナノ結晶”の用語は、様々な欠陥、積層欠陥、原子置換等を含む実質的に単結晶性のナノ構造及びこのような欠陥（ｄｅｆｅｃｔｓ）、欠陥（ｆａｕｌｔｓ）又は置換のない実質的に単結晶性であるナノ構造を包含することが意図される。コア及び１又は２以上のシェルを含むナノ結晶ヘテロ構造の場合において、ナノ結晶のコアは、典型的には、実質的に単結晶性であるが、シェルはそうである必要はない。ナノ結晶は、実質的に任意の適切な材料または複数の材料から製造され得る。
【００９７】
“多結晶”の用語は、様々なサイズ及び向きの多くの微結晶で構成されている材料を意味する。ナノ構造に関連して使用される場合、“多結晶”の用語は、単結晶ではない結晶性ナノ構造を表す。
【００９８】
“生体適合可能な”材料は、対象に挿入または注入されたとき、典型的には有害反応を誘発しない材料を表す。有害反応は、対象の免疫系、例えば、Ｔ細胞媒介性応答による顕著な炎症および／または材料の急性拒絶反応を含む。“生体適合性”は、関連する用語であり、いくらかの程度の免疫応答が、対象の生体組織と高度に適合可能である材料に対しても期待されることが認識される。しかしながら、本明細書で使用される“生体適合性”は、免疫系の少なくとも一部による材料の急性拒絶を表す。すなわち、そのうな材料は、対象において生体適合性を欠いている（すなわち、対象において生体適合可能でない）材料であり、それは、対象において、免疫系により材料の拒絶が適切に制御され得ないほど重篤であり、多くの場合、対象を、対象に生体適合可能でない材料が導入される前と同程度の状態にするために、材料が対象から除去されなければならない程度の免疫反応を引き起こす。材料の生体適合性を決定するための１つの試験は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞（例えば、線維芽細胞または上皮細胞）に材料を暴露することであり、材料が、中程度の濃度で、例えば、約５０マイクログラム／１０６細胞の濃度で、有意な細胞死をもたらさない場合、その材料は生体適合可能であるとされる。特定の実施形態では、細胞によって貪食又はその他の方法で取り込まれても、細胞の約２０％未満が死んでいる場合、有意な細胞死は存在しない。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで材料を細胞に接触させたら約２０％未満の細胞死をもたらす場合、及びｉｎ  ｖｉｖｏでの材料の投与が望ましくない炎症または他の有害反応を誘発しない場合、材料は生体適合可能である。特定の実施形態では、生体適合可能な材料は、生分解性である。生体適合可能な材料の非限定的な例は、（生体適合可能なコポリマーを含む）生体適合可能なポリマーである。
【００９９】
“生分解性”材料は、生体内または細胞に導入された場合といった生理的環境内において、化学的および／または生物学的に（例えば、加水分解または酵素活性によって）分解され得る材料を表す。例えば、材料は、水への曝露の際に（例えば、対象内で）自発的に加水分解され得る、及び／又は熱への曝露の際に（例えば、約３７oＣの温度で）分解され得るものであってもよい。材料の分解は、使用される材料に応じて、様々な速度で起こり得る。例えば、材料の半減期（物質の５０％がより小さな成分に分解される時間）は、数日、数週間、数ヵ月または数年のオーダーであってもよい。材料は、生物学的に、例えば、酵素活性または細胞機構によって、例えば、リゾチームへの曝露を介して、分解され得る。いくつかの実施形態では、材料は、細胞への有意な毒性効果無しに細胞が再利用又は処理することのできる、より小さな成分に分解され得る（例えば、成分がｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞に添加された場合、約２０％より少ない細胞が殺される）。生分解可能な材料の非限定的な例は、生分解可能なポリマーである（生分解可能なコポリマーを含む）。生分解可能なポリマーの例は、限定されることなく、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレングリコール）トリブロックコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（ラクチド）（またはポリ（乳酸））、ポリ（グリコリド）（またはポリ（グリコール酸））、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）、ポリリジン、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ウレタン）、ポリ（無水物）、ポリ（エステル）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ウレタン）、ポリ（βアミノエステル）、およびそれらのコポリマー（例えば、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ））を含む。
【０１００】
本明細書中で使用される“医薬組成物”および“製剤”の用語は、互換的に使用される。
【０１０１】
本明細書中で使用される“薬剤”および“薬物”の用語は、互換的に使用される。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】図１は、化合物Ｉ−１、結晶形Ｉの代表的なＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は、局所投与後のゲッティンゲンのミニブタの脈絡膜組織における化合物Ｉ−１ＭＰＰのＰＫプロファイルである。
【図３】図３は、局所投与後のゲッティンゲンのミニブタの網膜組織の化合物Ｉ−１ＭＰＰのＰＫプロファイルをある。
【図４】図４は、局所投与後のゲッティンゲンのミニブタの血漿中の化合物Ｉ−１ＭＰＰのＰＫプロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【０１０３】
（本発明の特定の実施形態の詳細な説明）
本発明は、異常な血管新生及び／又は増殖因子の異常なシグナリング（例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ））に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用な、式（Ｉ）から（ＩＩＩ）のいずれか１つの新規な化合物及びその医薬組成物、並びにキットを提供する。本発明の化合物、医薬組成物、キット、使用及び方法を用いて治療及び／又は予防し得る疾患は、増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物、炎症性疾患、自己免疫疾患）、及び眼疾患（例えば、黄斑変性症、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜芽細胞腫、浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎、及び手術後の炎症）を含む。
【０１０４】
（化合物）
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを提供する。
【化７】
2019070027.tif 000008
（式中、
ＸＡは、Ｃ又はＮであり、
ＸＢは、Ｃ又はＮであり、
ＸＣは、ＣＨ、Ｎ、又はＮＨであり、
ＸＤは、ＣＨ、Ｎ、又はＮＨであり、
ＲＡは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＳＲＡ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、或いは２つ出現した場合のＲＡは連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、又は、置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＡ１は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＡ１は連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成し、
環Ｚは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＢは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＢ１、−Ｎ（ＲＢ１）２、−ＳＲＢ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）ＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）Ｎ（ＲＢ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、或いは２つ出現した場合のＲＢは連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、又は、置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＢ１は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＢ１は連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成し、
ＲＣは、置換若しくは非置換のアルキル、窒素保護基、又は下記式であり、
【化８】
2019070027.tif 000009
環Ｃは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＣ１は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＣ１ａ、−Ｎ（ＲＣ１ａ）２、−ＳＲＣ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＣ１ａ）ＲＣ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ１ａ）ＯＲＣ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ１ａ）Ｎ（ＲＣ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＣ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１ａ、−ＮＲＣ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１ａ、−ＮＲＣ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１ａ）２、又は、窒素原子に結合した場合窒素保護基、或いは２つ出現した場合のＲＣ１は連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、又は、置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＣ１ａは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＣ１ａは連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成し、
ＲＤは、水素、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基であり、
ＲＥは、水素、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基であり、
ａは、０、１、２又は３であり、
ｂは、０、１、２、３又は４であり、且つ、
ｃは、０、１、２、３、４又は５である。）
【０１０５】
ある実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物は、９員環の二環式ヘテロアリール部分中のＸＡ、ＸＢ、ＸＣ、およびＸＤ基を含む。特定の実施形態において、ＸＡは、Ｃである。特定の実施形態において、ＸＡは、Ｎである。特定の実施形態において、ＸＢは、Ｃである。特定の実施形態において、ＸＢは、Ｎである。特定の実施形態において、ＸＣは、ＣＨである。特定の実施形態において、ＸＣは、Ｎである。特定の実施形態において、ＸＣは、ＮＨである。特定の実施形態において、ＸＤは、ＣＨである。特定の実施形態において、ＸＤは、Ｎである。特定の実施形態において、ＸＤは、ＮＨである。特定の実施形態において、ＸＡはＣ、ＸＢはＮ、ＸＣはＮ、ＸＤはＣＨである。特定の実施形態において、ＸＡはＮ、ＸＢはＣ、ＸＣはＮ、ＸＤはＣＨである。特定の実施形態において、ＸＡはＣ、ＸＢはＣ、ＸＣはＮＨ、ＸＤはＣＨである。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物は、二環式ヘテロアリール部分に結合した環Ｚを含む。特定の実施形態において、環Ｚは、下記式であり、
【化９】
2019070027.tif 000010
特定の実施形態において、環Ｚは、下記式であり、
【化１０】
2019070027.tif 000011
特定の実施形態において、環Ｚは、下記式である。
【化１１】
2019070027.tif 000012
特定の実施形態において、環Ｚは、下記式であり、
【化１２】
2019070027.tif 000013
特定の実施形態において、環Ｚは、下記式であり、
【化１３】
2019070027.tif 000014
特定の実施形態において、環Ｚは、下記式であり、
【化１４】
2019070027.tif 000015
特定の実施形態において、環Ｚは、下記式であり、
【化１５】
2019070027.tif 000016
特定の実施形態において、環Ｚは、下記式であり、
【化１６】
2019070027.tif 000017
特定の実施形態において、環Ｚは、下記式であり、
【化１７】
2019070027.tif 000018
特定の実施形態において、環Ｚは、下記式である。
【化１８】
2019070027.tif 000019
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の置換基ＲＡを含み得る。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、Ｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、ハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、Ｆである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、Ｃｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、Ｂｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、Ｉ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、Ｃ１−１２アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、Ｃ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換のメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＣＦ３である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、Ｂｎである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換のエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、プロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、ブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、ペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、ヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、ハロゲン又は置換の若しくは非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、ビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、エチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、飽和カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、不飽和カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、カルボシクリルの環に１、２又は３の不飽和結合を有するカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、３から９員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、シクロプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、シクロブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、シクロペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、シクロオクチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、シクロノニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、５から１６員環の二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、飽和ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、不飽和ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、ヘテロシクリルの環に１、２又は３つの不飽和結合を有するヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、ヘテロシクリル環の１、２又は３つの原子が、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、３から９員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、５から１６員環の二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、６から１４員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、６から１０員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換のナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、非置換のナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、ヘテロアリール環の１、２、３又は４つの原子が、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、５員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、６員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、ピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、連結部位は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリール環系のいずれかの原子上にあってもよい、二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、９員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、１０員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＯＲＡ１である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＯＭｅである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＯＥｔである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＯＰｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＯＢｕである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−Ｏ（ペンチル）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−Ｏ（ヘキシル）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＯＰｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＯＢｎである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＯＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＳＲＡ１である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＳＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−Ｎ（ＲＡ１）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＮＨ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＣＮである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＳＣＮである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＯＲＡ１、又は−Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＮＯ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、又は−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲ
Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。
【０１０９】
ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲAは、下記の式で表され、
【化１９】
2019070027.tif 000020
ここで、
Ｌは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲA３）−、−Ｎ（ＲA３）−、−Ｎ（ＲA３）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＲA３）−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＲA３）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（ＲA３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲA３）−、−Ｎ（ＲA３）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲA３）−、−Ｎ（ＲA３）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＲA３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲA３）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＲA３）−であり、
ＬＢは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
環Ａは、置換若しくは非置換の４〜７員環単環式ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換の７〜１０員環スピロ二環式ヘテロシクリルであり、この場合において、ヘテロシクリル環内の１つ又は２つの原子は、独立して、酸素及び窒素からなる群より選択され、
ＲA２は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、−ＯＲA２ａ、−Ｎ（ＲA２ａ）２、オキソ、又は窒素原子に結合した場合には窒素保護基であり、
ＲA２ａは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、窒素原子に結合した場合には窒素保護基、又は酸素原子に結合した場合には酸素保護基、或いは２つ出現した場合のＲA２ａは、連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ＲA３は、水素、置換若しくは非置換のＣ1−6アルキル、又は窒素保護基であり、
ｄは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｅは、０、１、２、又は３である。
【０１１０】
ある実施形態において、ＬAは結合である。ある実施形態において、ＬAは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲA３）−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｎ（ＲA３）−である。ある実施形態において、ＬAは−ＮＨ−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｎ（ＲA３）−Ｃ（＝Ｏ）−である。ある実施形態において、ＬAは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｎ（ＲA３）−Ｓ（＝Ｏ）−である。ある実施形態において、ＬAは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｎ（ＲA３）−Ｓ（＝Ｏ）２−である。ある実施形態において、ＬAは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｎ（ＲA３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲA３）−である。ある実施形態において、ＬAは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲA３）−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｎ（ＲA３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。ある実施形態において、ＬAは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ある実施形態において、ＬAは−Ｎ（ＲA３）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲA３）−である。ある実施形態において、ＬAは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲA３）−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｎ（ＲA３）−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。ある実施形態において、ＬAは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｎ（ＲA３）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＲA３）−である。ある実施形態において、ＬAは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＲA３）−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｎ（ＲA３）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−である。ある実施形態において、ＬAは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｏ−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｓ−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲA３）−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＲA３）−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−である。ある実施形態において、ＬＢは結合である。ある実施形態において、ＬＢは−Ｃ（＝Ｏ）−である。ある実施形態において、ＬＢは−Ｓ（＝Ｏ）−である。ある実施形態において、ＬＢは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｏ−であり、ＬＢは結合である。ある実施形態において、ＬAは−Ｏ−であり、ＬＢは−Ｃ（＝Ｏ）−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｏ−であり、ＬＢは−Ｓ（＝Ｏ）−である。ある実施形態において、ＬAは−Ｏ−であり、ＬＢは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１１１】
ある実施形態において、ＲA３はＨである。ある実施形態において、ＲA３は置換Ｃ1−6アルキルである。ある実施形態において、ＲA３は非置換のＣ1−6アルキルである。ある実施形態において、ＲA３は非置換のメチルである。ある実施形態において、ＲA３は置換メチルである。ある実施形態において、ＲA３は−ＣＨ２Ｆである。ある実施形態において、ＲA３は−ＣＨＦ２である。ある実施形態において、ＲAは−ＣＦ３である。ある実施形態において、ＲA３はＢｎである。ある実施形態において、ＲA３は非置換のエチルである。ある実施形態において、ＲA３は置換エチルである。ある実施形態において、ＲA３は−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態において、ＲA３はプロピルである。ある実施形態において、ＲA３はブチルである。ある実施形態において、ＲA３はペンチルである。ある実施形態において、ＲA３はヘキシルである。ある実施形態において、ＲA３は窒素保護基である。ある実施形態において、ＲA３はＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０１１２】
ＬA及びＬＢ部分は、互いに直接結合していてもよく、或いはＬA及びＬＢの間に１又は２以上のメチレン基が存在していてもよい。ある実施形態において、ｄは０である。ある実施形態において、ｄは１、２、３、４、又は５である。ある実施形態において、ｄは１である。ある実施形態において、ｄは２である。ある実施形態において、ｄは３である。ある実施形態において、ｄは４である。ある実施形態において、ｄは５である。
【０１１３】
式（Ｉ）のＲA基は環Ａを含んでいてもよい。ある実施形態において、環Ａは置換若しくは非置換の４〜７員環単環式ヘテロシクリルであり、この場合において、ヘテロシクリル環内の１つ又は２つの原子は独立して酸素又は窒素である。ある実施形態において、環Ａは置換若しくは非置換の４〜６員環単環式ヘテロシクリルであり、この場合において、ヘテロシクリル環内の１つの原子は酸素である。ある実施形態において、環Ａは置換オキセタニルである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化２０】
2019070027.tif 000021
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは非置換のオキセタニルである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化２１】
2019070027.tif 000022
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化２２】
2019070027.tif 000023
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化２３】
2019070027.tif 000024
で表されるものである。ある実施形態において，環Ａは置換テトラヒドロフラニルである。ある実施形態において、環Ａは非置換のテトラヒドロフラニルである。ある実施形態において、環Ａは置換テトラヒドロピラニルである。ある実施形態において、環Ａは非置換のテトラヒドロピラニルである。ある実施形態において、環Ａは置換若しくは非置換の４〜７員環単環式ヘテロシクリルであり、この場合において、ヘテロシクリル環内の１つの原子は窒素である。ある実施形態において、環Ａは置換ピロリジニルである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化２４】
2019070027.tif 000025
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化２５】
2019070027.tif 000026
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化２６】
2019070027.tif 000027
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化２７】
2019070027.tif 000028
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化２８】
2019070027.tif 000029
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化２９】
2019070027.tif 000030
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化３０】
2019070027.tif 000031
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化３１】
2019070027.tif 000032
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化３２】
2019070027.tif 000033
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化３３】
2019070027.tif 000034
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化３４】
2019070027.tif 000035
で表されるものであり、この場合において、少なくとも１つのＲA２ａは置換アルキルである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化３５】
2019070027.tif 000036
で表されるものであり、この場合において少なくとも１つのＲA２ａは非置換のアルキルである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化３６】
2019070027.tif 000037
で表されるものであり、この場合において少なくとも１つのＲA２ａは非置換のＣ１−６アルキルである。ある実施形態において、環Ａは非置換のピロリジニルである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化３７】
2019070027.tif 000038
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは置換ピペリジニルである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化３８】
2019070027.tif 000039
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化３９】
2019070027.tif 000040
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化４０】
2019070027.tif 000041
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化４１】
2019070027.tif 000042
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化４２】
2019070027.tif 000043
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは非置換のピペリジニルである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化４３】
2019070027.tif 000044
で表されるものである。
【０１１４】
ある実施形態において、環Ａは 置換若しくは非置換の７〜１０員環スピロ二環式ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリル環内の２つの原子は、独立して、酸素及び窒素からなる群より選択される。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化４４】
2019070027.tif 000045
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化４５】
2019070027.tif 000046
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化４６】
2019070027.tif 000047
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化４７】
2019070027.tif 000048
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化４８】
2019070027.tif 000049
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化４９】
2019070027.tif 000050
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化５０】
2019070027.tif 000051
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化５１】
2019070027.tif 000052
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化５２】
2019070027.tif 000053
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化５３】
2019070027.tif 000054
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化５４】
2019070027.tif 000055
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化５５】
2019070027.tif 000056
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化５６】
2019070027.tif 000057
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化５７】
2019070027.tif 000058
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化５８】
2019070027.tif 000059
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化５９】
2019070027.tif 000060
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化６０】
2019070027.tif 000061
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化６１】
2019070027.tif 000062
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化６２】
2019070027.tif 000063
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化６３】
2019070027.tif 000064
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化６４】
2019070027.tif 000065
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化６５】
2019070027.tif 000066
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化６６】
2019070027.tif 000067
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化６７】
2019070027.tif 000068
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化６８】
2019070027.tif 000069
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化６９】
2019070027.tif 000070
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化７０】
2019070027.tif 000071
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化７１】
2019070027.tif 000072
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化７２】
2019070027.tif 000073
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化７３】
2019070027.tif 000074
で表されるものである。ある実施形態において、環Ａは、下記の式
【化７４】
2019070027.tif 000075
で表されるものである。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の置換基ＲＡ２を環Ａ上に有していてもよい。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２はＨである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２はハロゲンである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２はＦである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２はＣｌである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２はＢｒである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２はＩ（ヨウ素）である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は置換アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は非置換のアルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２はＣ１−１２アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２はＣ１−６アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は非置換のメチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は置換メチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは−ＣＨ２Ｆである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は−ＣＨＦ２である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は−ＣＦ３である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２はＢｎである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は非置換のエチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は置換エチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は置換若しくは非置換のプロピルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は置換若しくは非置換のブチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は置換若しくは非置換のペンチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は置換若しくは非置換のヘキシルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２はハロゲン又は非置換のＣ１−６アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は−ＯＲＡ２ａである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は−ＯＲＡ２ａであり、この場合において、ＲＡ２ａは置換アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは−ＯＲＡ２ａであり、この場合において、ＲＡ２ａは非置換のアルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は−ＯＲＡ２ａであり、この場合において、ＲＡ２ａは置換Ｃ１−６アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは−ＯＲＡ２ａであり、この場合において、ＲＡ２ａは非置換のＣ１−６アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は−ＯＰｈである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は−ＯＢｎである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は−ＯＨである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は−Ｎ（ＲＡ２ａ）２である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は−Ｎ（ＲＡ２ａ）２であり、この場合において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは置換アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は−Ｎ（ＲＡ２ａ）２であり、この場合において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは非置換のアルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は−Ｎ（ＲＡ２ａ）２であり、この場合において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは置換Ｃ１−６アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は−Ｎ（ＲＡ２ａ）２であり、この場合において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは非置換のＣ１−６アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は−ＮＨ２である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２はオキソ（＝Ｏ）である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は、窒素原子に結合した場合には窒素保護基である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２は、窒素原子に結合した場合には、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０１１６】
ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａはＨである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは置換アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは非置換のアルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは置換Ｃ１−６アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは非置換のＣ１−６アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは非置換のメチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは置換メチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは−ＣＨ２Ｆである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは−ＣＨＦ２である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは−ＣＦ３である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａはＢｎである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは非置換のエチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは置換エチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａはプロピルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａはブチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａはペンチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａはヘキシルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは、窒素原子に結合した場合には窒素保護基である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは、窒素原子に結合した場合には、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは、酸素原子に結合した場合には酸素保護基である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ２ａは、酸素原子に結合した場合には、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。
【０１１７】
ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＡ２ａは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＡ２ａは連結して飽和又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＡ２ａは連結してヘテロシクリル環内に１つ、２つ又は３つの二重結合を含むヘテロシクリルを形成する。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＡ２ａは連結してヘテロシクリル環内の１つ、２つ又は３つの原子が、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロシクリルを形成する。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＡ２ａは連結して３〜７員環単環式ヘテロシクリルを形成する。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＡ２ａは連結して５〜１３員環二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０１１８】
ある実施形態において、ｅは０である。ある実施形態において、ｅは１である。ある実施形態において、ｅは２である。ある実施形態において、ｅは３である。
【０１１９】
ある実施形態において、ＲＡ２は−Ｎ（ＲＡ２ａ）２であり、且つｅは１である。ある実施形態において、ＲＡ２は−Ｎ（非置換のＣ１−６アルキル）２であり、且つｅは１である。ある実施形態において、ＲＡ２はオキソ（＝Ｏ）であり、且つｅは１である。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物において、２つのＲＡ基が連結して置換若しくは非置換のカルボシクリルを形成していてもよい。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して飽和又は不飽和カルボシクリルを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結してカルボシクリル環内に１つ、２つ又は３つの不飽和結合を含むカルボシクリルを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して３〜９員環単環式カルボシクリルを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して３員環カルボシクリルを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して４員環カルボシクリルを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して５員環カルボシクリルを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して６員環カルボシクリルを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して７員環カルボシクリルを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して８員環カルボシクリルを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して９員環カルボシクリルを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して５〜１６員環二環式カルボシクリルを形成している。
【０１２１】
ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結してヘテロシクリル環内に１つ、２つ又は３つの不飽和結合を含むヘテロシクリルを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結してヘテロシクリル環内の１つ、２つ又は３つの原子が、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロシクリルを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して３〜９員環単環式ヘテロシクリルを形成している。ある実施形態において、２つのＲ基は連結して５〜１６員環二環式ヘテロシクリルを形成している。
【０１２２】
ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して置換若しくは非置換のアリールを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して６〜１４員環アリールを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して６〜１０員環アリールを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して単環式アリールを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結してフェニルを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して二環式アリールを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結してナフチルを形成している。
【０１２３】
ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結してヘテロアリール環内の１つ、２つ又は３つの原子が、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される単環式ヘテロアリールを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して５員環単環式ヘテロアリールを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結してピロリルを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して６員環単環式ヘテロアリールを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結してピリジルを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結してヘテロアリール環内の１つ、２つ、３つ又は４つの原子が、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される二環式ヘテロアリールを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して９員環二環式ヘテロアリールを形成している。ある実施形態において、２つのＲＡ基は連結して１０員環二環式ヘテロアリールを形成している。
【０１２４】
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は置換アシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は非置換アシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はアセチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は非置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はＣ１−１２アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はＣ１−６アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はメチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はエチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はプロピルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はブチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はペンチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はヘキシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は置換アルケニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は非置換アルケニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はビニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は置換アルキニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は非置換アルキニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はエチニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は非置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は不飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、カルボシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含むカルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、３から９員環の単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はシクロプロピルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はシクロブチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はシクロペンチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はシクロヘキシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はシクロヘプチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はシクロオクチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はシクロノニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、５から１６員環の二環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は非置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は不飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含むヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はヘテロシクリルであり、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、３から９員環の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、５から１６員環の二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は置換、又は非置換のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、６から１４員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、６から１０員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は単環式アリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はフェニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は二環式アリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はナフチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、置換、又は非置換のヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はヘテロアリ−ルであり、当該ヘテロアリ−ルの環における１つ、２つ、３つ、又は４つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は５員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は６員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１はピリジルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、二環式ヘテロアリ−ルであって、結合点は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリ−ルの環系の任意の原子上にあってもよい、二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は９員環の二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は１０員環の二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、窒素原子に結合した場合窒素保護基である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、窒素原子に結合した場合Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。ある実施形態においては、ＲＡ１は、酸素原子に結合した場合酸素保護基である。ある実施形態においては、ＲＡ１は、酸素原子に結合した場合シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。ある実施形態においては、ＲＡ１は、硫黄原子に結合した場合硫黄保護基である。ある実施形態においては、ＲＡ１は、硫黄原子に結合した場合アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジンスルフェニル、又はトリフェニルメチルである。ある実施形態においては、２つのＲＡ１は連結して、置換、又は非置換のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＡ１は連結して、飽和、又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＡ１は連結して、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含むヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＡ１は連結してヘテロシクリルを形成し、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、２つのＲＡ１は連結して、３から９員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＡ１は連結して、５から１６員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０１２５】
ある実施形態においては、ａは０である。ある実施形態においては、ａは１である。ある実施形態においては、ａは２である。ある実施形態においては、ａは３である。
【０１２６】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、１又は２以上の置換基ＲＢを含んでいてもよい。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはハロゲンである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはＦである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはＣｌである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはＢｒである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはＩ（ヨウ素）である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは置換アシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは非置換アシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは非置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはＣ１−１２アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはＣ１−６アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは非置換メチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは置換メチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−ＣＨ２Ｆである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−ＣＨＦ２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−ＣＦ３である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはＢｎである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは非置換エチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは置換エチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはプロピルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはブチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはペンチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはヘキシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは、ハロゲン、又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは置換アルケニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは非置換アルケニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはビニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは置換アルキニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは非置換アルキニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはエチニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは非置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは不飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは、カルボシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含むカルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは、３から９員環の単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはシクロプロピルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはシクロブチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはシクロペンチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはシクロヘキシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはシクロヘプチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはシクロオクチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはシクロノニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは二環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは、５から１６員環の二環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは非置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは不飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含むヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはヘテロシクリルであり、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは、３から９員環の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは、５から１６員環の二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは置換アリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは非置換アリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは、６から１４員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは、６から１０員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは置換フェニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは非置換フェニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは置換ナフチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは非置換ナフチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは置換ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは非置換ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはヘテロアリ−ルであり、当該ヘテロアリ−ルの環における１つ、２つ、３つ、又は４つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは５員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは６員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはピリジルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは、二環式ヘテロアリ−ルであって、結合点は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリ−ルの環系の任意の原子上にあってもよい、二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは９員環の二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは１０員環の二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−ＯＲＢ１である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは、ハロゲン、又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は−ＯＲＢ１である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−ＯＭｅである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−ＯＥｔである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−ＯＰｒである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−ＯＢｕである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−Ｏ（ペンチル）である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−Ｏ（ヘキシル）である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−ＯＰｈである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−ＯＢｎである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−ＯＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−ＳＲＢ１である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−ＳＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−Ｎ（ＲＢ１ ）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−ＮＨ２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−ＣＮである。ある実施形態においては、少なくとも��つ出現した場合のＲＢは−ＳＣＮである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−Ｃ（＝ＮＲＢ１）ＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）ＯＲＢ１、又は−Ｃ（＝ＮＲＢ１）Ｎ（ＲＢ１）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−ＮＯ２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、又は−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２であ
る。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２である。
【０１２７】
一般式（Ｉ）で示される化合物においては、２つのＲＢは連結して、置換、又は非置換のカルボシクリルを形成してもよい。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して、飽和、又は不飽和のカルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して、カルボシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含むカルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して、３から９員環の単環式カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して３員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して４員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して５員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して６員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して７員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して８員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して９員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して、５から１６員環の二環式カルボシクリルを形成する。
【０１２８】
ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して、置換、又は非置換のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して、飽和、又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含むヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結してヘテロシクリルを形成し、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して、３から９員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して、５から１６員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０１２９】
ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して、置換、又は非置換のアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して、６から１４員環のアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して、６から１０員環のアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して単環式アリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結してフェニルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して二環式アリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結してナフチルを形成する。
【０１３０】
ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して、置換、又は非置換のヘテロアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して単環式ヘテロアリ−ルを形成し、当該ヘテロアリ−ルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して５員環の単環式ヘテロアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結してピロリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して６員環の単環式ヘテロアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結してピリジルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して二環式ヘテロアリ−ルを形成し、当該ヘテロアリ−ルの環における１つ、２つ、３つ、又は４つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して９員環の二環式ヘテロアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢは連結して１０員環の二環式ヘテロアリ−ルを形成する。
【０１３１】
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は−ＯＲＢ１である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は−ＯＲＢ１である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは水素、ハロゲン、又は非置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢは水素、ハロゲン、又は非置換Ｃ１−６アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはハロゲン、又は非置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢはハロゲン、又は非置換Ｃ１−６アルキルである。ある実施形態においては、ＲＢはハロゲンであり、且つ、ｂは１である。ある実施形態においては、ＲＢは非置換Ｃ１−６アルキルであり、且つ、ｂは１である。ある実施形態においては、ＲＢはメチルであり、且つ、ｂは１である。ある実施形態においては、ＲＢは出現毎に独立してハロゲン、又は非置換Ｃ１−６アルキルであり、且つ、ｂは２である。ある実施形態においては、出現するＲＢの一方はハロゲンであり、他方は非置換Ｃ１−６アルキルであり、且つ、ｂは２である。
【０１３２】
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は置換アシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は非置換アシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はアセチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は非置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はＣ１−１２アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はＣ１−６アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はメチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はエチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はプロピルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はブチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はペンチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はヘキシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は置換アルケニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は非置換アルケニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はビニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は置換アルキニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は非置換アルキニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はエチニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は非置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は不飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、カルボシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含むカルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、３から９員環の単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はシクロプロピルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はシクロブチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はシクロペンチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はシクロヘキシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はシクロヘプチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はシクロオクチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はシクロノニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、５から１６員環の二環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は非置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は不飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含むヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はヘテロシクリルであり、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、３から９員環の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、５から１６員環の二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は置換、又は非置換のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、６から１４員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、６から１０員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は単環式アリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はフェニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は二環式アリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はナフチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は置換、又は非置換のヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はヘテロアリ−ルであり、当該ヘテロアリ−ルの環における１つ、２つ、３つ、又は４つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は５員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は６員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１はピリジルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、二環式ヘテロアリ−ルであって、結合点は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリ−ルの環系の任意の原子上にあってもよい、二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は９員環の二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は１０員環の二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、窒素原子に結合した場合窒素保護基である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、窒素原子に結合した場合Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフリオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。ある実施形態においては、ＲＢ１は、酸素原子に結合した場合酸素保護基である。ある実施形態においては、ＲＢ１は、酸素原子に結合した場合シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。ある実施形態においては、ＲＢ１は、硫黄原子に結合した場合硫黄保護基である。ある実施形態においては、ＲＢ１は、硫黄原子に結合した場合アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ, ３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジンスルフェニル、又はトリフェニルメチルである。ある実施形態においては、２つのＲＢ１は連結して、置換、又は非置換のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢ１は連結して、飽和、又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢ１は連結して、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含むヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢ１は連結してヘテロシクリルを形成し、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、２つのＲＢ１は連結して、３から９員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＢ１は連結して、５から１６員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０１３３】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、ウレア部分に置換基ＲＣを含む。ある実施形態においては、ＲＣは置換アルキルである。ある実施形態においては、ＲＣは非置換アルキルである。ある実施形態においては、ＲＣはＣ１−１２アルキルである。ある実施形態においては、ＲＣはＣ１−６アルキルである。ある実施形態においては、ＲＣは非置換メチルである。ある実施形態においては、ＲＣは置換メチルである。ある実施形態においては、ＲＣは−ＣＨ２Ｆである。ある実施形態においては、ＲＣは−ＣＨＦ２である。ある実施形態においては、ＲＣは−ＣＦ３である。ある実施形態においては、ＲＣはＢｎである。ある実施形態においては、ＲＣは非置換エチルである。ある実施形態においては、ＲＣは置換エチルである。ある実施形態においては、ＲＣは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態においては、ＲＣはプロピルである。ある実施形態においては、ＲＣはブチルである。ある実施形態においては、ＲＣはペンチルである。ある実施形態においては、ＲＣはヘキシルである。ある実施形態においては、ＲＣは窒素保護基である。ある実施形態においては、ＲＣは、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０１３４】
ある実施形態においては、ＲＣは下記式である。
【化７５】
2019070027.tif 000076
ある実施形態においては、環Ｃは置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｃは非置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｃは飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｃは不飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｃは、カルボシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの二重結合を含んだカルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｃは単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｃは３から７員環の単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｃは置換シクロプロピルである。ある実施形態においては、環Ｃは非置換シクロプロピルである。ある実施形態においては、環Ｃはシクロブチルである。ある実施形態においては、環Ｃはシクロペンチルである。ある実施形態においては、環Ｃはシクロヘキシルである。ある実施形態においては、環Ｃはシクロヘプチルである。ある実施形態においては、環Ｃは二環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｃは５から１３員環の二環式カルボシクリルである。
【０１３５】
ある実施形態において、環Ｃは、置換のヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ｃは、非置換のヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ｃは、飽和のヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ｃは、不飽和のヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ｃは、ヘテロシクリル環において１つ、２つ、又は３つの二重結合を含むヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ｃは、ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子が独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されることを特徴とする、ヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ｃは、単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ｃは、３から７員環の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ｃは、５員環の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ｃは、置換又は非置換のテトラヒドロフラニルである。ある実施形態において、環Ｃは、６員環の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ｃは、二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ｃは５から１３員環の二環式ヘテロシクリルである。
【０１３６】
ある実施形態において、環Ｃは置換のアリールである。ある実施形態において、環Ｃは、非置換のアリールである。ある実施形態において、環Ｃは、６から１４員環のアリールである。ある実施形態において、環Ｃは、６から１０員環のアリールである。ある実施形態において、環Ｃは非置換のフェニルである。ある実施形態において、環Ｃは、置換のフェニルである。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化７６】
2019070027.tif 000077
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化７７】
2019070027.tif 000078
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化７８】
2019070027.tif 000079
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化７９】
2019070027.tif 000080
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化８０】
2019070027.tif 000081
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化８１】
2019070027.tif 000082
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化８２】
2019070027.tif 000083
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化８３】
2019070027.tif 000084
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化８４】
2019070027.tif 000085
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化８５】
2019070027.tif 000086
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化８６】
2019070027.tif 000087
である。ある実施形態において、環Ｃは、置換のナフチルである。ある実施形態において、環Ｃは、非置換のナフチルである。
【０１３７】
ある実施形態において、環Ｃは、置換のヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｃは、非置換のヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｃは、ヘテロアリール環において１つ、２つ、３つ又は４つの原子が、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されることを特徴とする、５から６員環の単環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｃは、５員環の単環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｃは、ヘテロアリール環において５つの原子のうち１つが窒素、酸素又は硫黄であることを特徴とする５員環の単環式ヘテロアリールであり、環Ｃは、下記式
【化８７】
2019070027.tif 000088
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化８８】
2019070027.tif 000089
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化８９】
2019070027.tif 000090
である。
【０１３８】
ある実施形態において、環Ｃは、ヘテロアリール環において５つの原子のうち２つが独立して窒素、酸素又は硫黄であることを特徴とする、５員環の単環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化９０】
2019070027.tif 000091
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化９１】
2019070027.tif 000092
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化９２】
2019070027.tif 000093
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化９３】
2019070027.tif 000094
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化９４】
2019070027.tif 000095
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化９５】
2019070027.tif 000096
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化９６】
2019070027.tif 000097
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化９７】
2019070027.tif 000098
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化９８】
2019070027.tif 000099
である。
【０１３９】
ある実施形態において、環Ｃは、ヘテロアリール環において５つの原子のうち３つだけが独立して窒素、酸素又は硫黄であることを特徴とする、５員環の単環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化９９】
2019070027.tif 000100
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化１００】
2019070027.tif 000101
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化１０１】
2019070027.tif 000102
である。
【０１４０】
ある実施形態において、環Ｃは、ヘテロアリール環において５つの原子のうち４つが窒素、酸素又は硫黄であることを特徴とする、５員環の単環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化１０２】
2019070027.tif 000103
である。
【０１４１】
ある実施形態において、環Ｃは、ヘテロアリール環において１つ、２つ又は３つの原子が窒素であることを特徴とする６員環の単環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化１０３】
2019070027.tif 000104
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化１０４】
2019070027.tif 000105
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化１０５】
2019070027.tif 000106
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化１０６】
2019070027.tif 000107
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化１０７】
2019070027.tif 000108
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化１０８】
2019070027.tif 000109
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化１０９】
2019070027.tif 000110
である。ある実施形態において、環Ｃは、下記式
【化１１０】
2019070027.tif 000111
である。
【０１４２】
ある実施形態において、環Ｃは、価数で許容される限り、連結部分が二環式ヘテロアリール環系の任意の原子上にあってもよいことを特徴とする、二環式ヘテロアリール部分である。ある実施形態において、環Ｃは、置換の二環式ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Ｃは、非置換の二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｃは、ヘテロアリール部分の二環式の環における１つ、２つ、３つ、又は４つの原子が独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されることを特徴とする、９から１０員環の二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｃは、ヘテロアリール部分の二環式の環における１つの原子が窒素、酸素又は硫黄であることを特徴とする、８から１０員環の二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｃは、ヘテロアリール部分の二環式の環における２つの原子が独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されることを特徴とする、８から１０員環の二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｃは、ヘテロアリール部分の二環式の環における３つの原子が独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されることを特徴とする、８から１０員環の二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｃは、ヘテロアリール部分の二環式の環における４つの原子が独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されることを特徴とする、
【０１４３】
ある実施形態において、Ｒｃは、ｔ−ブチルである。ある実施形態において、Ｒｃは、シクロプロピルである。ある実施形態において、Ｒｃは、下記式
【化１１１】
2019070027.tif 000112
である。ある実施形態において、Ｒｃは、下記式
【化１１２】
2019070027.tif 000113
である。ある実施形態において、Ｒｃは、下記式
【化１１３】
2019070027.tif 000114
である。ある実施形態において、Ｒｃは、下記式
【化１１４】
2019070027.tif 000115
である。ある実施形態において、Ｒｃは、下記式
【化１１５】
2019070027.tif 000116
である。ある実施形態において、Ｒｃは、下記式
【化１１６】
2019070027.tif 000117
である。ある実施形態において、Ｒｃは、下記式
【化１１７】
2019070027.tif 000118
である。ある実施形態において、Ｒｃは、下記式
【化１１８】
2019070027.tif 000119
である。ある実施形態において、Ｒｃは、下記式
【化１１９】
2019070027.tif 000120
である。ある実施形態において、Ｒｃは、下記式
【化１２０】
2019070027.tif 000121
である。ある実施形態において、Ｒｃは、下記式
【化１２１】
2019070027.tif 000122
である。ある実施形態において、Ｒｃは、下記式
【化１２２】
2019070027.tif 000123
である。ある実施形態において、Ｒｃは、下記式
【化１２３】
2019070027.tif 000124
である。ある実施形態において、Ｒｃは、下記式
【化１２４】
2019070027.tif 000125
である。ある実施形態において、Ｒｃは、下記式
【化１２５】
2019070027.tif 000126
である。ある実施形態において、Ｒｃは、下記式
【化１２６】
2019070027.tif 000127
である。ある実施形態において、Ｒｃは、下記式
【化１２７】
2019070027.tif 000128
である。
【０１４４】
Ｒｃが一般式：
【化１２８】
2019070027.tif 000129
の場合、一般式（Ｉ）で示される化合物は、１又は２以上の置換基ＲＣ１を有してもよい。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はＨである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はハロゲンである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はＦである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はＣｌである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はＢｒである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はＩ（ヨウ素）である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は置換のアシルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は非置換のアシルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は置換のアルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は非置換のアルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はＣ１−１２アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は非置換のメチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は置換のメチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＣＨ２Ｆである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＣＨＦ２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＣＦ３である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＣＨ２−Ｎ（ＲＣ１ａ）２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＣＨ２−Ｎ（非置換のＣ１−６アルキル）−（ＣＨ２）２−４−ＯＨである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−ＯＨである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１２９】
2019070027.tif 000130
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１３０】
2019070027.tif 000131
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１３１】
2019070027.tif 000132
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１３２】
2019070027.tif 000133
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１３３】
2019070027.tif 000134
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１３４】
2019070027.tif 000135
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＣＨ２-ＮＨ（ＲＣ１ａ）である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＣＨ２-ＮＨ（非置換のＣ１−６アルキル）である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＣＨ２-ＮＨ（ＣＨ３）である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はＢｎである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は非置換のエチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は置換のエチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はプロピルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はブチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はペンチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はヘキシルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はハロゲン又は置換の若しくは非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は置換のアルケニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は非置換のアルケニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はビニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は置換のアルキニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は非置換のアルキニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はエチニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は置換のカルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は非置換のカルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は飽和カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は不飽和カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は炭素環に１個、２個、又は３個の二重結合を有するカルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は単環式カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は３−７員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はシクロプロピルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はシクロブチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はシクロペンチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はシクロヘキシルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はシクロヘプチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は二環式カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は５−１３員環の二環式カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は置換のヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は飽和ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は不飽和ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は複素環に１個、２個、又は３個の二重結合を有するヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はヘテロシクリルであって、複素環の１個、２個、又は３個の原子が独立に窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は単環式ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は３−７員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１３５】
2019070027.tif 000136
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１３６】
2019070027.tif 000137
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１３７】
2019070027.tif 000138
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１３８】
2019070027.tif 000139
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１３９】
2019070027.tif 000140
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１４０】
2019070027.tif 000141
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１４１】
2019070027.tif 000142
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１４２】
2019070027.tif 000143
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１４３】
2019070027.tif 000144
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１４４】
2019070027.tif 000145
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１４５】
2019070027.tif 000146
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１４６】
2019070027.tif 000147
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１４７】
2019070027.tif 000148
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は二環式ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は５−１３員環の二環式ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は置換のアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は非置換のアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は６−１４員環のアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は６−１０員環のアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は置換のフェニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は非置換のフェニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は置換のナフチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は非置換のナフチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は置換のヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は非置換のヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はヘテロアリールであって、ヘテロアリール環の１個、２個、３個、又は４個の原子が独立に窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は単環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は５員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１４８】
2019070027.tif 000149
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１４９】
2019070027.tif 000150
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は６員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はピリジルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は二環式ヘテロアリールであって、価数が許容される限り、連結点が二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子上にあってもよい。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は９員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１５０】
2019070027.tif 000151
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１５１】
2019070027.tif 000152
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は１０員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＯＲＣ１ａである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＯＭｅである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＯＥｔである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＯＰｒである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＯＢｕである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−Ｏ（ペンチル）である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−Ｏ（ヘキシル）である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＯＰｈである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＯＢｎである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＯＨである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−Ｏ−ＣＦ３である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−Ｏ−（ＣＨ２）２−４−Ｎ（ＲＣ１ａ）２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−Ｏ−（ＣＨ２）２−４−Ｎ（非置換のＣ１−６アルキル）２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１５２】
2019070027.tif 000153
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１５３】
2019070027.tif 000154
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１５４】
2019070027.tif 000155
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１５５】
2019070027.tif 000156
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は一般式：
【化１５６】
2019070027.tif 000157
で示される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＳＲＣ１ａである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＳＨである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−Ｎ（ＲＣ１ａ）２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＮＨ２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＣＮである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＳＣＮである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−Ｃ（＝ＮＲＣ１ａ）ＲＣ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ１ａ）ＯＲＣ１ａ、又は−Ｃ（＝ＮＲＣ１ａ）Ｎ（ＲＣ１ａ）２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＮＯ２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＮＲＣ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１ａ、−ＮＲＣ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１ａ、又は−ＮＲＣ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１ａ）２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１ａ、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１ａ）２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は窒素原子に結合した場合窒素保護基である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は窒素原子に結合した場合Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０１４５】
特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロアリール、−ＯＲＣ１ａ、又は−Ｎ（ＲＣ１ａ）２、或いは２つ出現した場合のＲＣ１は連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は水素、ハロゲン、又は非置換のアルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ１つ出現した場合のＲＣ１は水素、ハロゲン、又は非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はハロゲン又は非置換のアルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はハロゲン又は非置換のＣ１−６アルキルである。
【０１４６】
一般式（Ｉ）で示される化合物において、２個のＲＣ１基が連結して置換又は非置換のカルボシクリルを形成してもよい。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して置換又は非置換のカルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して炭素環に１個、２個又は３個の二重結合を有するカルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して３−７員環の単環式カルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して３員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して４員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して５員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して６員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して７員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して５−１３員環の二環式カルボシクリルを形成する。
【０１４７】
特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して複素環に１個、２個、又は３個の二重結合を有するヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結してヘテロシクリルを形成し、複素環における１個、２個、又は３個の原子が独立に窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して３−７員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して
【化１５７】
2019070027.tif 000158
を形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して
【化１５８】
2019070027.tif 000159
を形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して
【化１５９】
2019070027.tif 000160
を形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して
【化１６０】
2019070027.tif 000161
を形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して５−１３員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０１４８】
特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して置換又は非置換のアリールを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して６−１４員環のアリールを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して６−１０員環のアリールを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して単環式アリールを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結してフェニルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して二環式アリールを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結してナフチルを形成する。
【０１４９】
特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して置換又は非置換のヘテロアリールを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して単環式ヘテロアリールを形成し、ヘテロアリール環における１個、２個、又は３個の原子が独立に窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して５員環の単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結してピロリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して６員環の単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結してピリジルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して二環式ヘテロアリールを形成し、ヘテロアリール環における１個、２個、３個、又は４個の原子が独立に窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して９員環の二環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１は連結して１０員環の二環式ヘテロアリールを形成する。
【０１５０】
特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはＨである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは置換のアシルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは非置換のアシルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはアセチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは置換のアルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは非置換のアルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはＣ１−１２アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはメチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはエチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはプロピルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはブチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはペンチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはヘキシルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは置換のアルケニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは非置換のアルケニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはビニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは置換のアルキニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは非置換のアルキニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはエチニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは置換のカルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは非置換のカルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは飽和カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは不飽和カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは炭素環に１個、２個、又は３個の二重結合を有するカルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは３−７員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはシクロプロピルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはシクロブチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはシクロペンチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはシクロヘキシルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはシクロヘプチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは５−１３員環の二環式カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは置換のヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは飽和ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは不飽和ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは複素環に１個、２個、又は３個の二重結合を有するヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはヘテロシクリルであって、複素環における１個、２個、又は３個の原子が独立に窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは３−７員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは５−１３員環の二環式ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは置換又は非置換のアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは６−１４員環のアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは６−１０員環のアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは単環式アリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはフェニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは二環式アリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはナフチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは置換又は非置換のヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはヘテロアリールであって、ヘテロアリール環における１個、２個、３個、又は４個の原子が独立に窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは単環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは５員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは６員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａはピリジルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１は二環式ヘテロアリールであって、価数が許容される限り、連結点が二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子上にあってもよい。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは９員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは１０員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは窒素原子に結合した場合窒素保護基である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１ａは窒素原子に結合した場合Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施の形態では、ＲＣ１ａは酸素原子に結合した場合酸素保護基である。特定の実施の形態では、ＲＣ１ａは酸素原子に結合した場合シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施の形態では、ＲＣ１ａは硫黄原子に結合した場合硫黄保護基である。特定の実施の形態では、ＲＣ１ａは硫黄原子に結合した場合アセトアミドメチルｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。
【０１５１】
特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１ａは連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１ａは連結して飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１ａは連結して複素環に１個、２個、又は３個の二重結合を有するヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１ａは連結してヘテロシクリルを形成し、複素環における１個、２個、又は３個の原子が独立に窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１ａは連結して３−７員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＣ１ａは連結して５−１３員環の二環式ヘテロシクリルである。
【０１５２】
特定の実施の形態では、ｃは０である。特定の実施の形態では、ｃは１である。特定の実施の形態では、ｃは２である。特定の実施の形態では、ｃは３である。特定の実施の形態では、ｃは４である。特定の実施の形態では、ｃは５である。
【０１５３】
特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はハロゲン又は置換のアルキルであって、ｃが１である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はハロゲン又は非置換のアルキルであって、ｃが１である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＣ１はハロゲン又は非置換のＣ１−６アルキルであって、ｃが１である。
【０１５４】
一般式（Ｉ）に示される化合物は、尿素部分に置換基ＲＤを有する。特定の実施の形態では、ＲＤはＨである。特定の実施の形態では、ＲＤは置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、ＲＤは非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、ＲＤは非置換のメチルである。特定の実施の形態では、ＲＤは置換のメチルである。特定の実施の形態では、ＲＤは−ＣＨ２Ｆである。特定の実施の形態では、ＲＤは−ＣＨＦ２である。特定の実施の形態では、ＲＤは−ＣＦ３である。特定の実施の形態では、ＲＤはＢｎである。特定の実施の形態では、ＲＤは非置換のエチルである。特定の実施の形態では、ＲＤは置換のエチルである。特定の実施の形態では、ＲＤは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施の形態では、ＲＤはプロピルである。特定の実施の形態では、ＲＤはブチルである。特定の実施の形態では、ＲＤはペンチルである。特定の実施の形態では、ＲＤはヘキシルである。特定の実施の形態では、ＲＤは窒素保護基である。特定の実施の形態では、ＲＤはＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０１５５】
また、一般式（Ｉ）に示される化合物は、尿素部分に置換基ＲＥを有する。特定の実施の形態では、ＲＥはＨである。特定の実施の形態では、ＲＥは置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、ＲＥは非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、ＲＥは非置換のメチルである。特定の実施の形態では、ＲＥは置換のメチルである。特定の実施の形態では、ＲＥは−ＣＨ２Ｆである。特定の実施の形態では、ＲＥは−ＣＨＦ２である。特定の実施の形態では、ＲＥは−ＣＦ３である。特定の実施の形態では、ＲＥはＢｎである。特定の実施の形態では、ＲＥは非置換のエチルである。特定の実施の形態では、ＲＥは置換のエチルである。特定の実施の形態では、ＲＥは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施の形態では、ＲＥはプロピルである。特定の実施の形態では、ＲＥはブチルである。特定の実施の形態では、ＲＥはペンチルである。特定の実施の形態では、ＲＥはヘキシルである。特定の実施の形態では、ＲＥは窒素保護基である。特定の実施の形態では、ＲＥはＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０１５６】
特定の実施の形態では、ＲＤ及びＲＥそれぞれはＨである。
【０１５７】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１６１】
2019070027.tif 000162
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１５８】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１６２】
2019070027.tif 000163
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１５９】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１６３】
2019070027.tif 000164
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６０】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１６４】
2019070027.tif 000165
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６１】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１６５】
2019070027.tif 000166
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６２】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１６６】
2019070027.tif 000167
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６３】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１６７】
2019070027.tif 000168
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６４】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１６８】
2019070027.tif 000169
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６５】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１６９】
2019070027.tif 000170
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６６】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１７０】
2019070027.tif 000171
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６７】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１７１】
2019070027.tif 000172
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６８】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１７２】
2019070027.tif 000173
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６９】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１７３】
2019070027.tif 000174
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１７０】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１７４】
2019070027.tif 000175
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１７１】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１７５】
2019070027.tif 000176
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１７２】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１７６】
2019070027.tif 000177
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１７３】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式（Ｉ−Ａ）：
【化１７７】
2019070027.tif 000178
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグであって、環Ｂは置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールである。特定の実施の形態では、環Ｂは置換のフェニルである。
【０１７４】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１７８】
2019070027.tif 000179
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１７５】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１７９】
2019070027.tif 000180
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグであって、ＲＢは出現毎に独立して、水素又はハロゲンである。
【０１７６】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１８０】
2019070027.tif 000181
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１７７】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１８１】
2019070027.tif 000182
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１７８】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１８２】
2019070027.tif 000183
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１７９】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１８３】
2019070027.tif 000184
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８０】
特定の実施の形態では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式：
【化１８４−１】
2019070027.tif 000185
【化１８４−２】
2019070027.tif 000186
【化１８４−３】
2019070027.tif 000187
【化１８４−４】
2019070027.tif 000188
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８１】
また、本発明は、一般式（ＩＩ）：
【化１８５】
2019070027.tif 000189
に示される化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及びプロドラッグを提供し、
ＲＦは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＦ１、−Ｎ（ＲＦ１）２、−ＳＲＦ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＲＦ１、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＯＲＦ１、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）Ｎ（ＲＦ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２、或いは２つ出現した場合のＲＦは連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、又は、置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＦ１は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＦ１は連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成し、
ＲＧは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＧ１、−Ｎ（ＲＧ１）２、−ＳＲＧ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＧ１）ＲＧ１、−Ｃ（＝ＮＲＧ１）ＯＲＧ１、−Ｃ（＝ＮＲＧ１）Ｎ（ＲＧ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＧ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ１、−ＮＲＧ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧ１、−ＮＲＧ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ１）２、或いは２つ出現した場合のＲＧは連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、又は、置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＧ１は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＧ１は連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成し、
ＲＨは、置換若しくは非置換のアルキル、窒素保護基、又は下記式であり、
【化１８６】
2019070027.tif 000190
環Ｈは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＨ１は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＨ１ａ、−Ｎ（ＲＨ１ａ）２、−ＳＲＨ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＨ１ａ）ＲＨ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＨ１ａ）ＯＲＨ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＨ１ａ）Ｎ（ＲＨ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＨ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＨ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＨ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＨ１ａ、−ＮＲＨ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＨ１ａ、−ＮＲＨ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＨ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＨ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＨ１ａ）２、又は、窒素原子に結合した場合窒素保護基、或いは２つ出現した場合のＲＨ１は連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、又は、置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＨ１ａは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＨ１ａは連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成し、
ＲＪは、水素、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基であり、
ＲＫは、水素、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基であり、
ｆは、０、１、２又は３であり、
ｇは、０、１又は２であり、且つ、
ｈは、０、１、２、３、４又は５である。
【０１８２】
特定の実施の形態では、本発明は一般式（ＩＩ）に示される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１８３】
一般式（ＩＩ）に示される化合物は、インダゾリル上に１又は２以上の置換基のＲＦを有してもよい。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはＨである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはハロゲンである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはＦである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはＣｌである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはＢｒである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはＩ（ヨウ素）である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは置換のアシルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは非置換のアシルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは置換のアルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは非置換のアルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはＣ１−１２アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは非置換のメチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは置換のメチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＣＨ２Ｆである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＣＨＦ２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＣＦ３である。少なくとも１つ出現した場合のＲＦはＢｎである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは非置換のエチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは置換のエチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはプロピルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはブチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはペンチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはヘキシルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはハロゲン又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは置換のアルケニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは非置換のアルケニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはビニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは置換のアルキニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは非置換のアルキニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはエチニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは置換のカルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは非置換のカルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは飽和カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは不飽和カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはカルボシクリルの環に１個、２個、又は３個の不飽和結合を有するカルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは単環式カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは３−９員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはシクロプロピルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはシクロブチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはシクロペンチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはシクロヘキシルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはシクロヘプチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはシクロオクチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはシクロノニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは二環式カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは５−１６員環の二環式カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは置換のヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは飽和ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは不飽和ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはヘテロシクリルの環に１個、２個、又は３個の不飽和結合を有するヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはヘテロシクリルであって、ヘテロシクリルの環の１個、２個、又は３個の原子は独立に窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは単環式ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは３−９員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは二環式ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは５−１６員環の二環式ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは置換のアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは非置換のアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは６−１４員環のアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは６−１０員環のアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは置換のフェニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは非置換のフェニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは置換のナフチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは非置換のナフチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは置換のヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは非置換のヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはヘテロアリールであって、ヘテロアリールの環の１個、２個、３個、又は４個の原子は独立に窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは単環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは５員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは６員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦはピリジルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは二環式ヘテロアリールであって、価数が許容される限り、連結点が二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子上にあってもよい。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは９員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは１０員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＯＲＦ１である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＯＭｅである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＯＥｔである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＯＰｒである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＯＢｕである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−Ｏ（ペンチル）である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−Ｏ（ヘキシル）である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＯＰｈである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＯＢｎである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＯＨである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＳＲＦ１である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＳＨである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−Ｎ（ＲＦ１）２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＮＨ２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＣＮである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＳＣＮである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＲＦ１、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＯＲＦ１、又は−Ｃ（＝ＮＲＦ１）Ｎ（ＲＦ１）２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＮＯ２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、又は−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２である。
【０１８４】
特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦは以下の式
【化１８７】
2019070027.tif 000191
であって、
Ｌｃは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＦ３）−、−Ｎ（ＲＦ３）−、−Ｎ（ＲＦ３）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＲＦ３）−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＲＦ３）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＦ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＦ３）−、−Ｎ（ＲＦ３）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＦ３）−、−Ｎ（ＲＦ３）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＲＦ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＦ３）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＲＦ３）−であり、
ＬＤは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
環Ｆは、置換若しくは非置換の４−７員環の単環式ヘテロシクリル又は置換若しくは非置換の７−１０員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであり、複素環における１個又は２個の原子は、独立して、酸素及び窒素からなる群から選択され、
ＲＦ２は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、−ＯＲＦ２ａ、−Ｎ（ＲＦ２ａ）２、オキソ、又は窒素原子に結合した場合窒素保護基であり、
ＲＦ２ａは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、窒素原子に結合した場合窒素保護基、又は酸素原子に結合した場合酸素保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＦ２ａは連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成し、
ＲＦ３は、水素、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基であり、
ｉは、０、１、２、３、４又は５であり、且つ、
ｊは、０、１、２又は３である。
【０１８５】
特定の実施の形態では、Ｌｃは結合である。特定の実施の形態では、Ｌｃは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＦ３）−である。特定の実施の形態では、Ｌｃは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。特定の実施の形態では、Ｌｃは−Ｎ（ＲＦ３）−である。特定の実施の形態では、Ｌｃは−ＮＨ−である。特定の実施の形態では、Ｌｃは−Ｎ（ＲＦ３）−Ｃ（＝Ｏ）−である。特定の実施の形態では、Ｌｃは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。特定の実施の形態では、Ｌｃは−Ｎ（ＲＦ３）−Ｓ（＝Ｏ）−である。特定の実施の形態では、Ｌｃは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−である。特定の実施の形態では、Ｌｃは−Ｎ（ＲＦ３）−Ｓ（＝Ｏ）２−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−Ｎ（ＲＦ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＦ３）−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＦ３）−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−Ｎ（ＲＦ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−Ｎ（ＲＦ３）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＦ３）−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＦ３）−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−Ｎ（ＲＦ３）−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−Ｎ（ＲＦ３）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＲＦ３）−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＲＦ３）−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−Ｎ（ＲＦ３）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−Ｏ−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−Ｓ−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＦ３）−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＲＦ３）−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−である。特定の実施の形態では、Ｌｃは結合である。特定の実施の形態では、ＬＤは−Ｃ（＝Ｏ）−である。特定の実施の形態では、ＬＤは−Ｓ（＝Ｏ）−である。特定の実施の形態では、ＬＤは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−Ｏ−であり且つＬＤは結合である。
特定の実施の形態では、ＬＣは−Ｏ−であり且つＬＤは−Ｃ（＝Ｏ）−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−Ｏ−であり且つＬＤは−Ｓ（＝Ｏ）−である。特定の実施の形態では、ＬＣは−Ｏ−であり且つＬＤは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１８６】
特定の実施の形態では、ＲＦ３はＨである。特定の実施の形態では、ＲＦ３は置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、ＲＦ３は非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、ＲＦ３は非置換のメチルである。特定の実施の形態では、ＲＦ３は置換のメチルである。特定の実施の形態では、ＲＦ３は−ＣＨ２Ｆである。特定の実施の形態では、ＲＦ３は−ＣＨＦ２である。特定の実施の形態では、ＲＦ３は−ＣＦ３である。特定の実施の形態では、ＲＦ３はＢｎである。特定の実施の形態では、ＲＦ３は非置換のエチルである。特定の実施の形態では、ＲＦ３は置換のエチルである。特定の実施の形態では、ＲＦ３は−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施の形態では、ＲＦ３はプロピルである。特定の実施の形態では、ＲＦ３はブチルである。特定の実施の形態では、ＲＦ３はペンチルである。特定の実施の形態では、ＲＦ３はヘキシルである。特定の実施の形態では、ＲＦ３は窒素保護基である。特定の実施の形態では、ＲＦ３はＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０１８７】
ＬＣ及びＬＤ部分は相互に直接結合していてもよく、或いはＬＣとＬＤとの間に１又は２以上のメチレン基があってもよい。特定の実施の形態では、ｉは０である。特定の実施の形態では、ｉは１、２、３、４、又は５である。特定の実施の形態では、ｉは１である。特定の実施の形態では、ｉは２である。特定の実施の形態では、ｉは３である。特定の実施の形態では、ｉは４である。特定の実施の形態では、ｉは５である。
【０１８８】
一般式（ＩＩ）に示されるＲＦ基は、環Ｆを有してもよい。特定の実施の形態では、環Ｆは置換若しくは非置換の４−７員環の単環式ヘテロシクリルであって、複素環における１個又は２個の原子は独立に酸素又は窒素である。特定の実施の形態では、環Ｆは置換若しくは非置換の４−６員環の単環式ヘテロシクリルであって、複素環における１個の原子は酸素である。特定の実施の形態では、環Ｆは置換のオキセタニルである。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化１８８】
2019070027.tif 000192
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは非置換のオキセタニルである。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化１８９】
2019070027.tif 000193
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化１９０】
2019070027.tif 000194
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化１９１】
2019070027.tif 000195
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは置換のテトラヒドロフラニルである。特定の実施の形態では、環Ｆは非置換のテトラヒドロフラニルである。特定の実施の形態では、環Ｆは置換のテトラヒドロピラニルである。特定の実施の形態では、環Ｆは非置換のテトラヒドロピラニルである。特定の実施の形態では、環Ｆは置換若しくは非置換の４−７員環の単環式ヘテロシクリルであって、複素環における１個の原子は窒素である。特定の実施の形態では、環Ｆは置換のピロリジニルである。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化１９２】
2019070027.tif 000196
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化１９３】
2019070027.tif 000197
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化１９４】
2019070027.tif 000198
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化１９５】
2019070027.tif 000199
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化１９６】
2019070027.tif 000200
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化１９７】
2019070027.tif 000201
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化１９８】
2019070027.tif 000202
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化１９９】
2019070027.tif 000203
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２００】
2019070027.tif 000204
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２０１】
2019070027.tif 000205
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２０２】
2019070027.tif 000206
で示され、少なくとも１つのＲＦ２ａは置換のアルキルである。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２０３】
2019070027.tif 000207
で示され、少なくとも１つのＲＦ２ａは非置換のアルキルである。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２０４】
2019070027.tif 000208
で示され、少なくとも１つのＲＦ２ａは非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、環Ｆは非置換のピロリジニルである。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２０５】
2019070027.tif 000209
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは置換のピぺリジニルである。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２０６】
2019070027.tif 000210
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２０７】
2019070027.tif 000211
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２０８】
2019070027.tif 000212
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２０９】
2019070027.tif 000213
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２１０】
2019070027.tif 000214
で示される。特定の実施の形態では、環Ｆは非置換のピぺリジニルである。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２１１】
2019070027.tif 000215
で示される。
【０１８９】
特定の実施の形態では、環Ｆは置換又は非置換の７−１０員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであって、複素環の２個の原子が独立に酸素及び窒素からなる群から選択される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２１２】
2019070027.tif 000216
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２１３】
2019070027.tif 000217
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２１４】
2019070027.tif 000218
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２１５】
2019070027.tif 000219
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２１６】
2019070027.tif 000220
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２１７】
2019070027.tif 000221
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２１８】
2019070027.tif 000222
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２１９】
2019070027.tif 000223
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２２０】
2019070027.tif 000224
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２２１】
2019070027.tif 000225
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２２２】
2019070027.tif 000226
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２２３】
2019070027.tif 000227
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２２４】
2019070027.tif 000228
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２２５】
2019070027.tif 000229
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２２６】
2019070027.tif 000230
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２２７】
2019070027.tif 000231
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２２８】
2019070027.tif 000232
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２２９】
2019070027.tif 000233
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２３０】
2019070027.tif 000234
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２３１】
2019070027.tif 000235
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２３２】
2019070027.tif 000236
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２３３】
2019070027.tif 000237
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２３４】
2019070027.tif 000238
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２３５】
2019070027.tif 000239
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２３６】
2019070027.tif 000240
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２３７】
2019070027.tif 000241
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２３８】
2019070027.tif 000242
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２３９】
2019070027.tif 000243
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２４０】
2019070027.tif 000244
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２４１】
2019070027.tif 000245
で示される。実施の形態では、環Ｆは次の式：
【化２４２】
2019070027.tif 000246
で示される。
【０１９０】
一般式（ＩＩ）で示される化合物は、環Ｆに１又２以上の置換基のＲＦ２を有してもよい。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２はＨである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２はハロゲンである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２はＦである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２はＣｌである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２はＢｒである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２はＩ（ヨウ素）である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は置換のアルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は非置換のアルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２はＣ１−１２アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２はＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は非置換のメチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は置換のメチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は−ＣＨ２Ｆである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は−ＣＨＦ２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は−ＣＦ３である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２はＢｎである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は非置換のエチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は置換のエチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は置換の又は非置換のプロピルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は置換の又は非置換のブチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は置換の又は非置換のペンチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は置換の又は非置換のヘキシルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２はハロゲン又は非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は−ＯＲＦ２ａである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は−ＯＲＦ２ａであって、ＲＦ２は置換のアルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は−ＯＲＦ２ａであって、ＲＦ２は非置換のアルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は−ＯＲＦ２ａであって、ＲＦ２は置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は−ＯＲＦ２ａであって、ＲＦ２は非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は−ＯＰｈである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は−ＯＢｎである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は−ＯＨである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は−Ｎ（ＲＦ２ａ）２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は−Ｎ（ＲＦ２ａ）２であって、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は置換のアルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は−Ｎ（ＲＦ２ａ）２であって、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は非置換のアルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は−Ｎ（ＲＦ２ａ）２であって、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は−Ｎ（ＲＦ２ａ）２であって、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は−ＮＨ２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２はオキソ（＝Ｏ）である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は窒素原子に結合した場合窒素保護基である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２は窒素原子に結合した場合Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０１９１】
特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａはＨである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａは置換のアルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａは非置換のアルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａは置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａは非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａは非置換のメチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａは置換のメチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａは−ＣＨ２Ｆである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａは−ＣＨＦ２である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａは−ＣＦ３である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａはＢｎである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａは非置換のエチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａは置換のエチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａは（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａはプロピルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａはブチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａはペンチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａはヘキシルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａは窒素原子に結合した場合窒素保護基である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａは窒素原子に結合した場合Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａは酸素原子に結合した場合酸素保護基である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ２ａは酸素原子に結合した場合シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。
【０１９２】
特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＦ２ａは連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＦ２ａは連結して飽和の又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＦ２ａは連結してヘテロシクリルの環に１個、２個又は３個の二重結合を有するヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＦ２ａは連結してヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルの環の１個、２個、又は３個の原子が独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＦ２ａは連結して３−７員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つ出現した場合のＲＦ２ａは連結して５−１３員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０１９３】
特定の実施の形態では、ｊは０である。特定の実施の形態では、ｊは１である。特定の実施の形態では、ｊは２である。特定の実施の形態では、ｊは３である。
【０１９４】
特定の実施の形態では、ＲＦ２は−Ｎ（ＲＦ２ａ）２であり、且つｊは１である。特定の実施の形態では、ＲＦ２は−Ｎ（非置換のＣ１−６アルキル）２であり、且つｊは１である。特定の実施の形態では、ＲＦ２はオキソ（＝Ｏ）であり、且つｊは１である。
【０１９５】
一般式（ＩＩ）に示される化合物において、２つのＲＦ基は連結して置換の又は非置換のカルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して飽和の又は不飽和のカルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、カルボシクリルの環に１個、２個、又は３個の不飽和結合を有するカルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、３−９員環の単環式カルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、３員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、４員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、５員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、６員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、７員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、８員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、９員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、５−１６員環の二環式カルボシクリルを形成する。
【０１９６】
特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、置換の又は非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、飽和の又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、ヘテロシクリルの環に１個、２個、又は３個の不飽和結合を有するヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結してヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルにおける１個、２個、又は３個の原子が独立に窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、３−９員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、５−１６員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０１９７】
特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して置換の又は非置換のアリールを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して６−１４員環のアリールを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して６−１０員環のアリールを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して単環式アリールを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結してフェニルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して二環式アリールを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結してナフチルを形成する。
【０１９８】
特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、置換の又は非置換のヘテロアリールを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、単環式ヘテロアリールを形成し、ヘテロアリールの環の１個、２個、又は３個の原子が独立に窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、５員環の単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、ピロリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、６員環の単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、ピリジルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、二環式ヘテロアリールを形成し、ヘテロアリールの環における１個、２個、３個又は４個の原子が独立に窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、９員環の二環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ基は連結して、１０員環の二環式ヘテロアリールを形成する。
【０１９９】
特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はＨである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は置換のアシルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は非置換のアシルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はアセチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は置換のアルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は非置換のアルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はＣ１−１２アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はＣ１−６アルキルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はメチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はエチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はプロピルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はブチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はペンチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はヘキシルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は置換のアルケニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は非置換のアルケニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はビニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は置換のアルキニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は非置換のアルキニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はエチニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は置換のカルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は非置換のカルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は飽和カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は不飽和カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はカルボシクリルの環に１個、２個、又は３個の不飽和結合を有するカルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は３−９員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はシクロプロピルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はシクロブチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はシクロペンチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はシクロヘキシルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はシクロヘプチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はシクロオクチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はシクロノニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は５−１６員環の二環式カルボシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は置換のヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は飽和ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は不飽和ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はヘテロシクリルの環に１個、２個、又は３個の不飽和結合を有するヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はヘテロシクリルであって、ヘテロシクリルの環における１個、２個、又は３個の原子が独立に窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は３−９員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は５−１６員環の二環式ヘテロシクリルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は置換の又は非置換のアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は６−１４員環のアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は６−１０員環のアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は単環式アリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はフェニルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は二環式アリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はナフチルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は置換の又は非置換のヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はヘテロアリールであって、ヘテロアリールの環における１個、２個、３個、又は４個の原子が独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は単環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は５員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は６員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１はピリジルである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は二環式ヘテロアリールであって、価数が許容される限り、連結点が二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子上にあってもよい。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は９員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は１０員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は窒素原子に結合した場合窒素保護基である。特定の実施の形態では、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は窒素原子に結合した場合Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はＴｓである。特定の実施の形態では、ＲＦ１は酸素原子に結合した場合酸素保護基である。特定の実施の形態では、ＲＦ１は酸素原子に結合した場合シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施の形態では、ＲＦ１は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基である。特定の実施の形態では、ＲＦ１は硫黄原子に結合した場合アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジンスルフェニル、又はトリフェニルメチルである。特定の実施の形態では、２つのＲＦ１基は連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ１基は連結して飽和の又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ１基は連結して、ヘテロシクリルの環に１個、２個、又は３個の不飽和結合を有するヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ１基は連結してヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルの環における１個、２個、又は３個の原子は独立に窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施の形態では、２つのＲＦ１基は連結して３−９員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施の形態では、２つのＲＦ１基は連結して５−１６員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０２００】
特定の実施の形態では、ｆは０である。特定の実施の形態では、ｆは１である。特定の実施の形態では、ｆは２である。特定の実施の形態では、ｆは３である。
【０２０１】
一般式（ＩＩ）で示される化合物は、ピラゾリル部分に１又は２以上の置換基ＲＧを含んでいてもよい。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはハロゲンである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはＦである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはＣｌである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはＢｒである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはＩ（ヨウ素）である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは置換アシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは非置換アシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは非置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはＣ１−１２アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはＣ１−６アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは非置換メチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは置換メチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＣＨ２Ｆである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＣＨＦ２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＣＦ３である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはＢｎである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは非置換エチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは置換エチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはプロピルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはブチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはペンチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはヘキシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはハロゲン、又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは置換アルケニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは非置換アルケニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはビニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは置換アルキニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは非置換アルキニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはエチニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは非置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは不飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは、カルボシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含むカルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは、３から９員環の単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはシクロプロピルである。Ｉある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはシクロブチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはシクロペンチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはシクロヘキシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはシクロヘプチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはシクロオクチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはシクロノニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは二環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは、５から１６員環の二環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは非置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは不飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含むヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはヘテロシクリルであり、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは、３から９員環の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは、５から１６員環の二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは置換アリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは非置換アリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは、６から１４員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは、６から１０員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは置換フェニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは非置換フェニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは置換ナフチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは非置換ナフチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは置換ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは非置換ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはヘテロアリ−ルであり、当該ヘテロアリ−ルの環における１つ、２つ、３つ、又は４つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは５員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは６員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧはピリジルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは、二環式ヘテロアリ−ルであって、結合点は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリ−ルの環系の任意の原子上にあってもよい、二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは９員環の二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは１０員環の二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＯＲＧ１である。Ｉある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＯＭｅである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＯＥｔである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＯＰｒである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＯＢｕである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−Ｏ（ペンチル）である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−Ｏ（ヘキシル）である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＯＰｈである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＯＢｎである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＯＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＳＲＧ１である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＳＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−Ｎ（ＲＧ１）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＮＨ２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＣＮである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＳＣＮである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−Ｃ（＝ＮＲＧ１）ＲＧ１、 −Ｃ（＝ＮＲＧ１）ＯＲＧ１ 、又は−Ｃ（＝ＮＲＧ１）Ｎ（ＲＧ１）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧ１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ１）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＮＯ２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＮＲＧ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ１、 −ＮＲＧ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧ１、又は −ＮＲＧ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ１）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧは−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ１、又
は −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ１）２である。
【０２０２】
一般式（ＩＩ）で示される化合物においては、２つのＲＧは連結して、置換、又は非置換のカルボシクリルを形成していてもよい。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して、飽和、又は不飽和のカルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して、カルボシクリルの環において、１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含んだカルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して、３から９員環の単環式カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して３員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して４員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して５員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して６員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して７員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して８員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して９員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して、５から１６員環の二環式カルボシクリルを形成する。
【０２０３】
ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して、置換、又は非置換のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して、飽和、又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含んだヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結してヘテロシクリルを形成し、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して、３から９員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して、５から１６員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０２０４】
ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して、置換、又は非置換のアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して、６から１４員環のアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して、６から１０員環のアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して単環式アリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結してフェニルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して二環式アリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結してナフチルを形成する。
【０２０５】
ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して、置換、又は非置換のヘテロアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して単環式ヘテロアリ−ルを形成し、当該ヘテロアリールの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して５員環の単環式ヘテロアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結してピロリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して６員環の単環式ヘテロアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結してピリジルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して二環式ヘテロアリ−ルを形成し、当該ヘテロアリールの環における１つ、２つ、３つ、又は４つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して９員環の二環式ヘテロアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧは連結して１０員環の二環式ヘテロアリ−ルを形成する。
【０２０６】
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は置換アシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は非置換アシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はアセチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は非置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はＣ１−１２アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はＣ１−６アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はメチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はエチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はプロピルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はブチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はペンチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はヘキシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は置換アルケニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は非置換アルケニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はビニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は置換アルキニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は非置換アルキニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はエチニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は非置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は不飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は、カルボシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含んだカルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は、３から９員環の単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はシクロプロピルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はシクロブチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はシクロペンチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はシクロヘキシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はシクロヘプチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はシクロオクチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はシクロノニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は、５から１６員環の二環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は非置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は不飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含んだヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はヘテロシクリルであり、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は、３から９員環の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は、５から１６員環の二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は、置換、又は非置換のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は、６から１４員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は、６から１０員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は単環式アリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はフェニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は二環式アリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はナフチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は、置換、又は非置換のヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はヘテロアリ−ルであり、当該ヘテロアリール環における１つ、２つ、３つ、又は４つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は５員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は６員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１はピリジルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は、二環式ヘテロアリ−ルであって、結合点は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリ−ルの環系の任意の原子上にあってもよい、二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は９員環の二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は１０員環の二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は窒素原子に結合した場合窒素保護基である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＧ１は窒素原子に結合した場合Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフリオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。ある実施形態においては、ＲＧ１は酸素原子に結合した場合酸素保護基である。ある実施形態においては、ＲＧ１は酸素原子に結合した場合シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又は、ベンゾイルである。ある実施形態においては、ＲＧ１は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基である。ある実施形態においては、ＲＧ１は硫黄原子に結合した場合アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジンスルフェニル、又はトリフェニルメチルである。ある実施形態においては、２つのＲＧ１は連結して、置換、又は非置換のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧ１は連結して、飽和、又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧ１は連結して、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含んだヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧ１は連結してヘテロシクリルを形成し、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、２つのＲＧ１は連結して、３から９員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＧ１は連結して、５から１６員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０２０７】
ある実施形態においては、ｇは０である。ある実施形態においては、ｇは１である。ある実施形態においては、ｇは２である。
【０２０８】
一般式（ＩＩ）で示される化合物は、ウレア部分に置換基ＲＨを含む。ある実施形態においては、ＲＨは置換アルキルである。ある実施形態においては、ＲＨは非置換アルキルである。ある実施形態においては、ＲＨはＣ１−１２アルキルである。ある実施形態においては、ＲＨはＣ１−６アルキルである。ある実施形態においては、ＲＨは非置換メチルである。ある実施形態においては、ＲＨは置換メチルである。ある実施形態においては、ＲＨは−ＣＨ２Ｆである。ある実施形態においては、ＲＨは−ＣＨＦ２である。ある実施形態においては、ＲＨは−ＣＦ３である。ある実施形態においては、ＲＨはＢｎである。ある実施形態においては、ＲＨは非置換エチルである。ある実施形態においては、ＲＨは置換エチルである。ある実施形態においては、ＲＨは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態においては、ＲＨはプロピルである。ある実施形態においては、ＲＨはブチルである。ある実施形態においては、ＲＨはペンチルである。ある実施形態においては、ＲＨはヘキシルである。ある実施形態においては、ＲＨは窒素保護基である。ある実施形態においては、ＲＨはＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０２０９】
ある実施形態においては、ＲＨは下記式である。
【化２４３】
2019070027.tif 000247
ある実施形態においては、環Ｈは置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｈは非置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｈは飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｈは不飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｈは、カルボシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの二重結合を含んだカルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｈは単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｈは３から７員環の単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｈは置換シクロプロピルである。ある実施形態においては、環Ｈは非置換シクロプロピルである。ある実施形態においては、環Ｈはシクロブチルである。ある実施形態においては、環Ｈはシクロペンチルである。ある実施形態においては、環Ｈはシクロヘキシルである。ある実施形態においては、環Ｈはシクロヘプチルである。ある実施形態においては、環Ｈは二環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｈは５から１３員環の二環式カルボシクリルである。
【０２１０】
ある実施形態においては、環Ｈは置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｈは非置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｈは飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｈは不飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｈは、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの二重結合を含んだヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｈはヘテロシクリルであり、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、環Ｈは単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｈは３から７員環の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｈは５員環の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｈは置換、又は非置換テトラヒドロフラニルである。ある実施形態においては、環Ｈは６員環の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｈは置換、又は非置換テトラヒドロピラニルである。ある実施形態においては、環Ｈは二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｈは５から１３員環の二環式ヘテロシクリルである。
【０２１１】
ある実施形態においては、環Ｈは置換アリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｈは非置換アリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｈは６から１４員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｈは６から１０員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｈは非置換フェニルである。ある実施形態においては、環Ｈは置換フェニルである。ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２４４】
2019070027.tif 000248
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２４５】
2019070027.tif 000249
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２４６】
2019070027.tif 000250
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２４７】
2019070027.tif 000251
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２４８】
2019070027.tif 000252
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２４９】
2019070027.tif 000253
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２５０】
2019070027.tif 000254
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２５１】
2019070027.tif 000255
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２５２】
2019070027.tif 000256
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２５３】
2019070027.tif 000257
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２５４】
2019070027.tif 000258
ある実施形態においては、環Ｈは置換ナフチルである。ある実施形態においては、環Ｈは非置換ナフチルである。
【０２１２】
ある実施形態においては、環Ｈは置換ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｈは非置換ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｈは５から６員環の単環式ヘテロアリ−ルであり、当該ヘテロアリ−ルの環における１つ、２つ、３つ、又は４つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、環Ｈは５員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｈは、ヘテロアリ−ルの環における５つの原子中１つが窒素、酸素、又は硫黄である５員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２５５】
2019070027.tif 000259
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２５６】
2019070027.tif 000260
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２５７】
2019070027.tif 000261
【０２１３】
ある実施形態においては、環Ｈは、ヘテロアリ−ルの環における５つの原子中２つが独立して窒素、酸素、又は硫黄である５員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２５８】
2019070027.tif 000262
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２５９】
2019070027.tif 000263
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２６０】
2019070027.tif 000264
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２６１】
2019070027.tif 000265
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２６２】
2019070027.tif 000266
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２６３】
2019070027.tif 000267
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２６４】
2019070027.tif 000268
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２６５】
2019070027.tif 000269
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２６６】
2019070027.tif 000270
【０２１４】
ある実施形態においては、環Ｈは、ヘテロアリ−ルの環における５つの原子中３つのみが、独立して窒素、酸素、又は硫黄である５員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２６７】
2019070027.tif 000271
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２６８】
2019070027.tif 000272
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２６９】
2019070027.tif 000273
【０２１５】
ある実施形態においては、環Ｈは、ヘテロアリ−ルの環における５つの原子中４つが窒素、酸素、又は硫黄である５員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２７０】
2019070027.tif 000274
【０２１６】
ある実施形態においては、環Ｈは、ヘテロアリ−ル環内の１つ、２つ、又は３つの原子が窒素である６員環の単環式ヘテロアリ−ルである。
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２７１】
2019070027.tif 000275
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２７２】
2019070027.tif 000276
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２７３】
2019070027.tif 000277
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２７４】
2019070027.tif 000278
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２７５】
2019070027.tif 000279
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２７６】
2019070027.tif 000280
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２７７】
2019070027.tif 000281
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化２７８】
2019070027.tif 000282
【０２１７】
ある実施形態においては、環Ｈは、二環式ヘテロアリ−ル部分であって、結合点は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリ−ルの環系の任意の原子上にあってもよい、二環式ヘテロアリ−ル部分である。ある実施形態においては、環Ｈは置換二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｈは非置換二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｈは９員、又は１０員環の二環式ヘテロアリ−ルであり、当該ヘテロアリ−ル部分の二環式の環における１つ、２つ、３つ、又は４つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、環Ｈは、ヘテロアリ−ル部分の二環式の環における１つの原子が、窒素、酸素、又は硫黄である８から１０員環の二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｈは８から１０員環の二環式ヘテロアリ−ルであり、当該ヘテロアリ−ル部分の二環式の環における２つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、環Ｈは８から１０員環の二環式ヘテロアリ−ルであり、当該ヘテロアリ−ル部分の二環式の環における３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、環Ｈは８から１０員環の二環式ヘテロアリ−ルであり、当該ヘテロアリ−ル部分の二環式の環における４つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。
【０２１８】
ある実施形態においては、ＲＨはｔ−ブチルである。ある実施形態においては、ＲＨはシクロプロピルである。
ある実施形態においては、ＲＨは下記式である。
【化２７９】
2019070027.tif 000283
ある実施形態においては、ＲＨは下記式である。
【化２８０】
2019070027.tif 000284
ある実施形態においては、ＲＨは下記式である。
【化２８１】
2019070027.tif 000285
ある実施形態においては、ＲＨは下記式である。
【化２８２】
2019070027.tif 000286
ある実施形態においては、ＲＨは下記式である。
【化２８３】
2019070027.tif 000287
ある実施形態においては、ＲＨは下記式である。
【化２８４】
2019070027.tif 000288
ある実施形態においては、ＲＨは下記式である。
【化２８５】
2019070027.tif 000289
ある実施形態においては、ＲＨは下記式である。
【化２８６】
2019070027.tif 000290
ある実施形態においては、ＲＨは下記式である。
【化２８７】
2019070027.tif 000291
ある実施形態においては、ＲＨは下記式である。
【化２８８】
2019070027.tif 000292
ある実施形態においては、ＲＨは下記式である。
【化２８９】
2019070027.tif 000293
ある実施形態においては、ＲＨは下記式である。
【化２９０】
2019070027.tif 000294
ある実施形態においては、ＲＨは下記式である。
【化２９１】
2019070027.tif 000295
ある実施形態においては、ＲＨは下記式である。
【化２９２】
2019070027.tif 000296
ある実施形態においては、ＲＨは下記式である。
【化２９３】
2019070027.tif 000297
ある実施形態においては、ＲＨは下記式である。
【化２９４】
2019070027.tif 000298
ある実施形態においては、ＲＨは下記式である。
【化２９５】
2019070027.tif 000299
【０２１９】
ＲＨが下記式である場合、一般式（ＩＩ）で示される化合物は１又は２以上の置換基ＲＨ１を含んでいてもよい。
【化２９６】
2019070027.tif 000300
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はハロゲンである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はＦである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はＣｌである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はＢｒである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はＩ（ヨウ素）である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は置換アシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は非置換アシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は非置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はＣ１−１２アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はＣ１−６アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は非置換メチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は置換メチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＣＨ２Ｆである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＣＨＦ２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＣＦ３である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＣＨ２−Ｎ（ＲＨ１ａ）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＣＨ２−Ｎ （非置換Ｃ１−６アルキル）−（ＣＨ２）２−４−ＯＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２） ２−ＯＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化２９７】
2019070027.tif 000301
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化２９８】
2019070027.tif 000302
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化２９９】
2019070027.tif 000303
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３００】
2019070027.tif 000304
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３０１】
2019070027.tif 000305
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３０２】
2019070027.tif 000306
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＣＨ２−ＮＨ（ＲＨ１ａ）である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＣＨ２−ＮＨ（非置換Ｃ１−６アルキル）である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はＢｎである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は非置換エチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は置換エチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はプロピルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はブチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はペンチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はヘキシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はハロゲン、又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は置換アルケニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は非置換アルケニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はビニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は置換アルキニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は非置換アルキニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はエチニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は非置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は不飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は、カルボシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの二重結合を含んだカルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は、３から７員環の単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はシクロプロピルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はシクロブチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はシクロペンチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はシクロヘキシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はシクロヘプチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は二環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は、５から１３員環の二環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は非置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は不飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの二重結合を含んだヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はヘテロシクリルであり、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は、３から７員環の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３０３】
2019070027.tif 000307
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３０４】
2019070027.tif 000308
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３０５】
2019070027.tif 000309
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３０６】
2019070027.tif 000310
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３０７】
2019070027.tif 000311
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３０８】
2019070027.tif 000312
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３０９】
2019070027.tif 000313
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３１０】
2019070027.tif 000314
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３１１】
2019070027.tif 000315
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３１２】
2019070027.tif 000316
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３１３】
2019070027.tif 000317
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３１４】
2019070027.tif 000318
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３１５】
2019070027.tif 000319
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は、５から１３員環の二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は置換アリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は非置換アリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は、６から１４員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は、６から１０員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は置換フェニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は非置換フェニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は置換ナフチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は非置換ナフチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は置換ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は非置換ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はヘテロアリ−ルであり、当該ヘテロアリ−ルの環における１つ、２つ、３つ、又は４つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は５員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３１６】
2019070027.tif 000320
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３１７】
2019070027.tif 000321
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は６員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はピリジルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は、二環式ヘテロアリ−ルであって、結合点は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリ−ルの環系の任意の原子上にあってもよい、二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は９員環の二環式ヘテロアリ−ルである。
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３１８】
2019070027.tif 000322
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３１９】
2019070027.tif 000323
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は１０員環の二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＯＲＨ１ａである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＯＭｅである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＯＥｔである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＯＰｒである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＯＢｕである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−Ｏ（ペンチル）である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−Ｏ（ヘキシル）である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＯＰｈである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＯＢｎである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＯＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−Ｏ−ＣＦ３である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−Ｏ−（ＣＨ２）２−４−Ｎ（ＲＨ１ａ）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−Ｏ−（ＣＨ２）２−４−Ｎ（非置換Ｃ１−６アルキル）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３２０】
2019070027.tif 000324
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３２１】
2019070027.tif 000325
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３２２】
2019070027.tif 000326
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３２３】
2019070027.tif 000327
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は下記式である。
【化３２４】
2019070027.tif 000328
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＳＲＨ１ａである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＳＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−Ｎ（ＲＨ１ａ）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＮＨ２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＣＮである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＳＣＮである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−Ｃ（＝ＮＲＨ１ａ）ＲＨ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＨ１ａ）ＯＲＨ１ａ、又は −Ｃ（＝ＮＲＨ１ａ）Ｎ（ＲＨ１ａ）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＨ１ａ、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＨ１ａ）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＮＯ２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＮＲＨ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＨ１ａ、−ＮＲＨ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＨ１ａ、又は−ＮＲＨ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＨ１ａ）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＨ１ａ、又はｏＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＨ１ａ）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は窒素原子に結合した場合窒素保護基である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は、窒素原子に結合した場合Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０２２０】
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のヘテロアリ−ル、−ＯＲＨ１ａ又は−Ｎ（ＲＨ１ａ）２であり、或いは２つ出現した場合のＲＨ１は連結して、置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は水素、ハロゲン、又は非置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１は水素、ハロゲン、又は非置換Ｃ１−６アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はハロゲン、又は非置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はハロゲン、又は非置換Ｃ１−６アルキルである。
【０２２１】
一般式（ＩＩ）で示される化合物においては、２つ出現した場合のＲＨ１のは連結して、置換、又は非置換のカルボシクリルを形成してもよい。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して、飽和、又は不飽和のカルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して、カルボシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの二重結合を含んだカルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して、３から７員環の単環式カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して３員環のカルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して４員環のカルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して５員環のカルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して６員環のカルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して７員環のカルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して、５から１３員環の二環式カルボシクリルを形成する。
【０２２２】
ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して、置換、又は非置換のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して、飽和、又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの二重結合を含んだヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結してヘテロシクリルを形成し、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して、３から７員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して下記式を形成する。
【化３２５】
2019070027.tif 000329
ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して下記式を形成する。
【化３２６】
2019070027.tif 000330
ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して下記式を形成する。
【化３２７】
2019070027.tif 000331
ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して下記式を形成する。
【化３２８】
2019070027.tif 000332
ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して、５から１３員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０２２３】
ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して、置換、又は非置換のアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して、６から１４員環のアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して、６から１０員環のアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して単環式アリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結してフェニルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して二環式アリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結してナフチルを形成する。
【０２２４】
ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して、置換、又は非置換のヘテロアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して単環式ヘテロアリ−ルを形成し、当該ヘテロアリ−ルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して５員環の単環式ヘテロアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結してピロリルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して６員環の単環式ヘテロアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結してピリジルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して二環式ヘテロアリ−ルを形成し、当該ヘテロアリ−ルの環における１つ、２つ、３つ、又は４つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して９員環の二環式ヘテロアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１は連結して１０員環の二環式ヘテロアリ−ルを形成する。
【０２２５】
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは置換アシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは非置換アシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはアセチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは非置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはＣ１−１２アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはＣ１−６アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはメチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはエチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはプロピルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはブチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはペンチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはヘキシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは置換アルケニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは非置換アルケニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはビニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは置換アルキニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは非置換アルキニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはエチニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは非置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは不飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは、カルボシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの二重結合を含んだカルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは、３から７員環の単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはシクロプロピルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはシクロブチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはシクロペンチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはシクロヘキシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはシクロヘプチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは、５から１３員環の二環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは非置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは不飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの二重結合を含んだヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはヘテロシクリルであり、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは、３から７員環の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは、５から１３員環の二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは置換、又は非置換のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは、６から１４員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは、６から１０員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは単環式アリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはフェニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは二環式アリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはナフチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは置換、又は非置換のヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはヘテロアリ−ルであり、当該ヘテロアリ−ルの環における１つ、２つ、３つ、又は４つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは５員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは６員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａはピリジルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは、二環式ヘテロアリ−ルであって、結合点は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリ−ルの環系の任意の原子上にあってもよい、二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは９員環の二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは１０員環の二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは、窒素原子に結合した場合窒素保護基である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１ａは、窒素原子に結合した場合Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。ある実施形態においては、ＲＨ１ａは、酸素原子に結合した場合酸素保護基である。ある実施形態においては、ＲＨ１ａは、酸素原子に結合した場合シリル、 ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。ある実施形態においては、ＲＨ１ａは、硫黄原子に結合した場合硫黄保護基である。ある実施形態においては、ＲＨ１ａは、硫黄原子に結合した場合アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ, ３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジンスルフェニル、又はトリフェニルメチルである。
【０２２６】
ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１ａは連結して、置換、又は非置換のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１ａは連結して、飽和、又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１ａは連結して、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの二重結合を含んだヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１ａは連結してヘテロシクリルを形成し、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１ａは連結して、３から７員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つ出現した場合のＲＨ１ａは連結して、５から１３員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０２２７】
ある実施形態においては、ｈは０である。ある実施形態においては、ｈは１である。ある実施形態においては、ｈは２である。ある実施形態においては、ｈは３である。ある実施形態においては、ｈは４である。ある実施形態においては、ｈは５である。
【０２２８】
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はハロゲン又は置換アルキルであり、且つ、ｈは１である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はハロゲン又は非置換アルキルであり、且つ、ｈは１である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＨ１はハロゲン又は非置換Ｃ１−６アルキルであり、且つ、ｈは１である。
【０２２９】
一般式（ＩＩ）で示される化合物は、ウレア部分に置換基ＲＪを含む。ある実施形態においては、ＲＪはＨである。ある実施形態においては、ＲＪは置換Ｃ１−６アルキルである。ある実施形態においては、ＲＪは非置換Ｃ１−６アルキルである。ある実施形態においては、ＲＪは非置換メチルである。ある実施形態においては、ＲＪは置換メチルである。ある実施形態においては、ＲＪは−ＣＨ２Ｆである。ある実施形態においては、ＲＪは−ＣＨＦ２である。ある実施形態においては、ＲＪは−ＣＦ３である。ある実施形態においては、ＲＪはＢｎである。ある実施形態においては、ＲＪは非置換エチルである。ある実施形態においては、ＲＪは置換エチルである。ある実施形態においては、ＲＪは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態においては、ＲＪはプロピルである。ある実施形態においては、ＲＪはブチルである。ある実施形態においては、ＲＪはペンチルである。ある実施形態においては、ＲＪはヘキシルである。ある実施形態においては、ＲＪは窒素保護基である。ある実施形態においては、ＲＪはＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０２３０】
一般式（ＩＩ）で示される化合物は、ウレア部分に置換基ＲＫも含む。ある実施形態においては、ＲＫはＨである。ある実施形態においては、ＲＫは置換Ｃ１−６アルキルである。ある実施形態においては、ＲＫは非置換Ｃ１−６アルキルである。ある実施形態においては、ＲＫは非置換メチルである。ある実施形態においては、ＲＫは置換メチルである。ある実施形態においては、ＲＫは−ＣＨ２Ｆである。ある実施形態においては、ＲＫは−ＣＨＦ２である。ある実施形態においては、ＲＫは−ＣＦ３である。ある実施形態においては、ＲＫはＢｎである。ある実施形態においては、ＲＫは非置換エチルである。ある実施形態においては、ＲＫは置換エチルである。ある実施形態においては、ＲＫは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態においては、ＲＫはプロピルである。ある実施形態においては、ＲＫはブチルである。ある実施形態においては、ＲＫはペンチルである。ある実施形態においては、ＲＫはヘキシルである。ある実施形態においては、ＲＫは窒素保護基である。ある実施形態においては、ＲＫはＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０２３１】
ある実施形態においては、ＲＪ及びＲＫ のそれぞれ１つがＨである。
【０２３２】
ある実施形態においては、ｈは１である。ある実施形態においては、ｈは２である。ある実施形態においては、ｈは３である。ある実施形態においては、ｈは４である。ある実施形態においては、ｈは５である。
【０２３３】
ある実施形態においては、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、下記式、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体若しくはプロドラッグである。
【化３２９】
2019070027.tif 000333
【０２３４】
ある実施形態においては、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、下記式、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体若しくはプロドラッグである。
【化３３０】
2019070027.tif 000334
【０２３５】
ある実施形態においては、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、下記式、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体若しくはプロドラッグである。
【化３３１】
2019070027.tif 000335
【０２３６】
ある実施形態においては、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、下記式、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体若しくはプロドラッグである。
【化３３２】
2019070027.tif 000336
【０２３７】
ある実施形態においては、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、下記式、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体若しくはプロドラッグである。
【化３３３】
2019070027.tif 000337
【０２３８】
ある実施形態においては、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、下記式、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体若しくはプロドラッグである。
【化３３４】
2019070027.tif 000338
【０２３９】
ある実施形態においては、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、下記式、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体若しくはプロドラッグであって、
【化３３５】
2019070027.tif 000339
ＲＭは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリ−ル、置換若しくは非置換のヘテロアリ−ル、−ＯＲＭ１、−Ｎ（ＲＭ１）２、−ＳＲＭ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＭ１）ＲＭ１、−Ｃ（＝ＮＲＭ１）ＯＲ Ｍ１、Ｃ（＝ＮＲＭ１）Ｎ（ＲＭ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＭ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＭ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ１、−ＮＲＭ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＭ１、−ＮＲＭ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＭ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＭ１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ１）２であり、或いは、２つ出現した場合のＲＭは連結して、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリ−ル、又は置換若しくは非置換ヘテロアリ−ルを形成し、
ＲＭ１は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリ−ル、置換若しくは非置換のヘテロアリ−ル、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基、又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは、２つ出現した場合のＲＭ１は連結して、置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ＲＬは、置換若しくは非置換のアルキル、窒素保護基、又は下記式であり、
【化３３６】
2019070027.tif 000340
環Ｌは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリ−ル、置換若しくは非置換のヘテロアリ−ルであり、ＲＬ１は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリ−ル、置換若しくは非置換のヘテロアリ−ル、−ＯＲＬ１ａ、−Ｎ（ＲＬ１ａ）２、−ＳＲＬ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＬ１ａ）ＲＬ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＬ１ａ）ＯＲＬ１ａ、Ｃ（＝ＮＲＬ１ａ）Ｎ（ＲＬ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＬ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＬ１ａ、−ＮＲＬ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ１ａ、−ＮＲＬ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＬ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１ａ）２、又は窒素原子に結合した場合窒素保護基であり、或いは、２つ出現した場合のＲ Ｌ１は連結して、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリ−ル、又は置換若しくは非置換ヘテロアリ−ルを形成し、
ＲＬ１ａは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリ−ル、置換若しくは非置換のヘテロアリ−ル、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基、又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは、２つ出現した場合のＲＬ１ａは連結して、置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
Ｒｎは水素、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基であり、
ＲＰは水素、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基であり、
ｍは０、１、２、３、又は４であり、
ｌは０、１、２、３、４、又は５である。
【０２４０】
ある実施形態においては、本発明は、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０２４１】
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、１又は２以上の置換基ＲＭを含んでいてもよい。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはハロゲンである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはＦである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはＣｌである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはＢｒである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはＩ（ヨウ素）である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは置換アシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは非置換アシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは非置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはＣ１−１２アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはＣ１−６アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは非置換メチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは置換メチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＣＨ２Ｆである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＣＨＦ２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＣＦ３である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはＢｎである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは非置換エチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは置換エチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはプロピルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはブチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはペンチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはヘキシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、ハロゲン、又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは置換アルケニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは非置換アルケニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはビニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは置換アルキニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは非置換アルキニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはエチニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは非置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは不飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、カルボシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含んだカルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、３から９員環の単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはシクロプロピルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはシクロブチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはシクロペンチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはシクロヘキシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはシクロヘプチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはシクロオクチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはシクロノニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは二環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、５から１６員環の二環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは非置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは不飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含んだヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはヘテロシクリルであり、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、３から９員環の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、５から１６員環の二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは置換アリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは非置換アリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、６から１４員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、６から１０員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは置換フェニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは非置換フェニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは置換ナフチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは非置換ナフチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは置換ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは非置換ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはヘテロアリ−ルであり、当該ヘテロアリ−ルの環における１つ、２つ、３つ、又は４つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは５員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは６員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭはピリジルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、二環式ヘテロアリ−ルであって、結合点は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリ−ルの環系の任意の原子上にあってもよい、二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは９員環の二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは１０員環の二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＯＲＭ１である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は−ＯＲＭ１である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＯＭｅである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＯＥｔである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＯＰｒである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＯＢｕである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−Ｏ（ペンチル）である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−Ｏ（ヘキシル）である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＯＰｈである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＯＢｎである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＯＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＳＲＭ１である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＳＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−Ｎ（ＲＭ１）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＮＨ２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＣＮである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＳＣＮである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−Ｃ（＝ＮＲＭ１）ＲＭ１、−Ｃ（＝ＮＲＭ１）ＯＲＭ１、又は−Ｃ（＝ＮＲＭ１）Ｎ（ＲＭ１）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＭ１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ１）２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＮＯ２である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＮＲＭ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ１、−ＮＲＭ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＭ１、又は−ＮＲＭ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ１）２
である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＭ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＭ１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ１）２である。
【０２４２】
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物においては、２つのＲＭ基は連結して、置換、又は非置換のカルボシクリルを形成してもよい。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して、飽和、又は不飽和のカルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して、カルボシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含んだカルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して、３から９員環の単環式カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して３員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して４員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して５員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して６員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して７員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して８員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して９員環カルボシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して、５から１６員環の二環式カルボシクリルを形成する。
【０２４３】
ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して、置換、又は非置換のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して、飽和、又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含んだヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結してヘテロシクリルを形成し、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して、３から９員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して、５から１６員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０２４４】
ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して、置換、又は非置換のアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して、６から１４員環のアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して、６から１０員環のアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して単環式アリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結してフェニルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して二環式アリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結してナフチルを形成する。
【０２４５】
ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して、置換、又は非置換のヘテロアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して単環式ヘテロアリ−ルを形成し、当該ヘテロアリ−ルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して５員環の単環式ヘテロアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結してピロリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して６員環の単環式ヘテロアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結してピリジルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して二環式ヘテロアリ−ルを形成し、当該ヘテロアリ−ルの環における１つ、２つ、３つ、又は４つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して９員環の二環式ヘテロアリ−ルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭは連結して１０員環の二環式ヘテロアリ−ルを形成する。
【０２４６】
ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はＨである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は置換アシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は非置換アシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はアセチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は非置換アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はＣ１−１２アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はＣ１−６アルキルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はメチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はエチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はプロピルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はブチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はペンチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はヘキシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は置換アルケニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は非置換アルケニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はビニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は置換アルキニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は非置換アルキニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はエチニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は非置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は不飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、カルボシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含んだカルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、３から９員環の単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はシクロプロピルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はシクロブチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はシクロペンチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はシクロヘキシルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はシクロヘプチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はシクロオクチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はシクロノニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、５から１６員環の二環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は非置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は不飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含んだヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はヘテロシクリルであり、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、３から９員環の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、５から１６員環の二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は置換、又は非置換のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、６から１４員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、６から１０員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は単環式アリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はフェニルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は二環式アリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はナフチルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は置換、又は非置換のヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はヘテロアリ−ルであり、当該ヘテロアリ−ルの環における１つ、２つ、３つ、又は４つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は５員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は６員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はピリジルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、二環式ヘテロアリ−ルであって、結合点は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリ−ルの環系の任意の原子上にあってもよい、二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は９員環の二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は１０員環の二環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、窒素原子に結合した場合窒素保護基である。ある実施形態においては、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、窒素原子に結合した場合Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。ある実施形態においては、ＲＭ１は、酸素原子に結合した場合酸素保護基である。ある実施形態においては、ＲＭ１は、酸素原子に結合した場合シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。ある実施形態においては、ＲＭ１は、硫黄原子に結合した場合硫黄保護基である。ある実施形態においては、ＲＭ１は、硫黄原子に結合した場合アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジンスルフェニル、又はトリフェニルメチルである。ある実施形態においては、２つのＲＭ１は連結して、置換、又は非置換のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭ１は連結して、飽和、又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭ１は連結して、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの不飽和結合を含んだヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭ１は連結してヘテロシクリルを形成し、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、２つのＲＭ１は連結して、３から９員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。ある実施形態においては、２つのＲＭ１は連結して、５から１６員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０２４７】
ある実施形態においては、ｍは０である。ある実施形態においては、ｍは１である。ある実施形態においては、ｍは２である。ある実施形態においては、ｍは３である。ある実施形態においては、ｍは４である。
【０２４８】
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、ウレア部分に置換基ＲＬを含む。ある実施形態においては、ＲＬは置換アルキルである。ある実施形態においては、ＲＬは非置換アルキルである。ある実施形態においては、ＲＬはＣ１−１２アルキルである。ある実施形態においては、ＲＬはＣ１−６アルキルである。ある実施形態においては、ＲＬは非置換メチルである。ある実施形態においては、ＲＬは置換メチルである。ある実施形態においては、ＲＬは−ＣＨ２Ｆである。ある実施形態においては、ＲＬは−ＣＨＦ２である。ある実施形態においては、ＲＬは−ＣＦ３である。ある実施形態においては、ＲＬはＢｎである。ある実施形態においては、ＲＬは非置換エチルである。ある実施形態においては、ＲＬは置換エチルである。ある実施形態においては、ＲＬは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態においては、ＲＬはプロピルである。ある実施形態においては、ＲＬはブチルである。ある実施形態においては、ＲＬはペンチルである。ある実施形態においては、ＲＬはヘキシルである。ある実施形態においては、ＲＬは窒素保護基である。ある実施形態においては、ＲＬはＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０２４９】
ある実施形態においては、環Ｌは下記式である。
【化３３７】
2019070027.tif 000341
ある実施形態においては、環Ｌは置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｌは非置換カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｌは飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｌは不飽和カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｌは、カルボシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの二重結合を含んだカルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｌは単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｌは３から７員環の単環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｌは置換シクロプロピルである。ある実施形態においては、環Ｌは非置換シクロプロピルである。ある実施形態においては、環Ｌはシクロブチルである。ある実施形態においては、環Ｌはシクロペンチルである。ある実施形態においては、環Ｌはシクロヘキシルである。ある実施形態においては、環Ｌはシクロヘプチルである。ある実施形態においては、環Ｌは二環式カルボシクリルである。ある実施形態においては、環Ｌは５から１３員環の二環式カルボシクリルである。
【０２５０】
ある実施形態においては、環Ｌは置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｌは非置換ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｌは飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｌは不飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｌは、ヘテロシクリルの環において１つ、２つ、又は３つの二重結合を含んだヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｌはヘテロシクリルであり、当該ヘテロシクリルの環における１つ、２つ、又は３つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、環Ｌは単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｌは３から７員環の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｌは５員環の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｌは置換、又は非置換のテトラヒドロフラニルである。ある実施形態においては、環Ｌは６員環の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｌは置換、又は非置換のテトラヒドロピラニルである。ある実施形態においては、環Ｌは二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態においては、環Ｌは５から１３員環の二環式ヘテロシクリルである。
【０２５１】
ある実施形態においては、環Ｌは置換アリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｌは非置換アリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｌは６から１４員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｌは６から１０員環のアリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｌは非置換フェニルである。ある実施形態においては、環Ｌは置換フェニルである。ある実施形態においては、環Ｌは下記式である。
【化３３８】
2019070027.tif 000342
ある実施形態においては、環Ｌは下記式である。
【化３３９】
2019070027.tif 000343
ある実施形態においては、環Ｌは下記式である。
【化３４０】
2019070027.tif 000344
ある実施形態においては、環Ｌは下記式である。
【化３４１】
2019070027.tif 000345
ある実施形態においては、環Ｌは下記式である。
【化３４２】
2019070027.tif 000346
ある実施形態においては、環Ｌは下記式である。
【化３４３】
2019070027.tif 000347
ある実施形態においては、環Ｌは下記式である。
【化３４４】
2019070027.tif 000348
ある実施形態においては、環Ｌは下記式である。
【化３４５】
2019070027.tif 000349
ある実施形態においては、環Ｌは下記式である。
【化３４６】
2019070027.tif 000350
ある実施形態においては、環Ｌは下記式である。
【化３４７】
2019070027.tif 000351
ある実施形態においては、環Ｈは下記式である。
【化３４８】
2019070027.tif 000352
ある実施形態においては、環Ｌは置換ナフチルである。ある実施形態においては、環Ｌは非置換ナフチルである。
【０２５２】
ある実施形態においては、環Ｌは置換ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｌは非置換ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｌは５から６員環の単環式ヘテロアリ−ルであり、当該ヘテロアリ−ルの環における１つ、２つ、３つ、又は４つの原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される。ある実施形態においては、環Ｌは５員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｌは、ヘテロアリ−ルの環における５つの原子中１つが窒素、酸素、又は硫黄である５員環の単環式ヘテロアリ−ルである。ある実施形態においては、環Ｌは下記式である。
【化３４９】
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ある実施形態においては、環Ｌは下記式である。
【化３５０】
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ある実施形態においては、環Ｌは下記式である。
【化３５１】
2019070027.tif 000355
【０２５３】
ある実施形態において、環Ｌは、ヘテロアリール環内の５つの原子のうち２つが、独立して窒素、酸素又は硫黄である５員環単環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３５２】
2019070027.tif 000356
で表されるものである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３５３】
2019070027.tif 000357
で表されるものである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３５４】
2019070027.tif 000358
で表されるものである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３５５】
2019070027.tif 000359
で表されるものである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３５６】
2019070027.tif 000360
で表されるものである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３５７】
2019070027.tif 000361
で表されるものである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３５８】
2019070027.tif 000362
で表されるものである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３５９】
2019070027.tif 000363
で表されるものである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３６０】
2019070027.tif 000364
で表されるものである。
【０２５４】
ある実施形態において、環Ｌは、ヘテロアリール環内の５つの原子中３つのみが、独立して窒素、酸素又は硫黄である５員環単環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３６１】
2019070027.tif 000365
で表されるものである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３６２】
2019070027.tif 000366
で表されるものである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３６３】
2019070027.tif 000367
で表されるものである。
【０２５５】
ある実施形態において、環Ｌは、ヘテロアリール環内の５つの原子中４つが窒素、酸素又は硫黄である５員環単環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３６４】
2019070027.tif 000368
で表されるものである。
【０２５６】
ある実施形態において、環Lは、ヘテロアリール環内の１つ、２つ又は３つの原子が窒素である6員環単環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３６５】
2019070027.tif 000369
で表されるものである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３６６】
2019070027.tif 000370
で表されるものである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３６７】
2019070027.tif 000371
で表されるものである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３６８】
2019070027.tif 000372
で表されるものである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３６９】
2019070027.tif 000373
で表されるものである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３７０】
2019070027.tif 000374
で表されるものである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３７１】
2019070027.tif 000375
で表されるものである。ある実施形態において、環Ｌは、下記の式
【化３７２】
2019070027.tif 000376
で表されるものである。
【０２５７】
ある実施形態において、環Ｌは二環式ヘテロアリール部分であり、この場合において、結合点は、価数が許す限りにおいて二環式ヘテロアリール環系のどの原子上にあってもよい。ある実施形態において、環Ｌは置換二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｌは非置換の二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ｌは９又は１０員環二環式ヘテロアリールであり、この場合において、ヘテロアリール部分の二環内の１つ、２つ、３つ又は４つの原子は、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。ある実施形態において、環Ｌは８〜１０員環二環式ヘテロアリールであり、この場合において、ヘテロアリール部分の二環内の１つの原子は、窒素、酸素又は硫黄である。ある実施形態において、環Ｌは８〜１０員環二環式ヘテロアリールであり、この場合において、ヘテロアリール部分の二環内の２つの原子は、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。ある実施形態において、環Ｌは８〜１０員環二環式ヘテロアリールであり、この場合において、ヘテロアリール部分の二環内の３つの原子は、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。ある実施形態において、環Ｌは８〜１０員環二環式ヘテロアリールであり、この場合において、ヘテロアリール部分の二環内の４つの原子は、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。
【０２５８】
ある実施形態において、ＲＬはｔ−ブチルである。ある実施形態において、ＲＬはシクロプロピルである。ある実施形態において、ＲＬは、下記の式
【化３７３】
2019070027.tif 000377
で表されるものである。ある実施形態において、ＲＬは、下記の式
【化３７４】
2019070027.tif 000378
で表されるものである。ある実施形態において、ＲＬは、下記の式
【化３７５】
2019070027.tif 000379
で表されるものである。ある実施形態において、ＲＬは、下記の式
【化３７６】
2019070027.tif 000380
で表されるものである。ある実施形態において、ＲＬは、下記の式
【化３７７】
2019070027.tif 000381
で表されるものである。ある実施形態において、ＲＬは、下記の式
【化３７８】
2019070027.tif 000382
で表されるものである。ある実施形態において、ＲＬは、下記の式
【化３７９】
2019070027.tif 000383
で表されるものである。ある実施形態において、ＲＬは、下記の式
【化３８０】
2019070027.tif 000384
で表されるものである。ある実施形態において、ＲＬは、下記の式
【化３８１】
2019070027.tif 000385
で表されるものである。ある実施形態において、ＲＬは、下記の式
【化３８２】
2019070027.tif 000386
で表されるものである。ある実施形態において、ＲＬは、下記の式
【化３８３】
2019070027.tif 000387
で表されるものである。ある実施形態において、ＲＬは、下記の式
【化３８４】
2019070027.tif 000388
で表されるものである。ある実施形態において、ＲＬは、下記の式
【化３８５】
2019070027.tif 000389
で表されるものである。ある実施形態において、ＲＬは、下記の式
【化３８６】
2019070027.tif 000390
で表されるものである。ある実施形態において、ＲＬは、下記の式
【化３８７】
2019070027.tif 000391
で表されるものである。ある実施形態において、ＲＬは、下記の式
【化３８８】
2019070027.tif 000392
で表されるものである。ある実施形態において、ＲＬは、下記の式
【化３８９】
2019070027.tif 000393
で表されるものである。
【０２５９】
ＲＬが、下記の式
【化３９０】
2019070027.tif 000394
で表されるものである場合、式 (III)の化合物は、１又は２以上の置換基ＲＬ１を含んでいてもよい。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はＨである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はハロゲンである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はＦである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はＣｌである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はＢｒである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はＩ（ヨウ素）である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は置換アシルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は非置換のアシルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は置換アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は非置換のアルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はＣ１−１２アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はＣ1−6アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は非置換のメチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は置換メチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＣＨ２Ｆである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＣＨＦ２である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＣＦ３である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＣＨ２−Ｎ（ＲＬ１ａ）２である。 ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＣＨ２−Ｎ（非置換のＣ１−６アルキル）−（ＣＨ２）２−４−ＯＨである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−ＯＨである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化３９１】
2019070027.tif 000395
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化３９２】
2019070027.tif 000396
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化３９３】
2019070027.tif 000397
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化３９４】
2019070027.tif 000398
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化３９５】
2019070027.tif 000399
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化３９６】
2019070027.tif 000400
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＣＨ２−ＮＨ（ＲＬ１ａ）である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はＣＨ２−ＮＨ（非置換のＣ１−６アルキル）である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はＢｎである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は非置換のエチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は置換エチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はプロピルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はブチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はペンチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はヘキシルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はハロゲン又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は置換アルケニルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は非置換のアルケニルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はビニルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は置換アルキニルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は非置換のアルキニルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はエチニルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は置換カルボシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は非置換のカルボシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は飽和カルボシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は不飽和カルボシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、カルボシクリル環内に１つ、２つ又は３つの二重結合を含むカルボシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は単環式カルボシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は３〜７員環単環式カルボシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はシクロプロピルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はシクロブチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はシクロペンチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はシクロヘキシルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はシクロヘプチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は二環式カルボシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は５〜１３員環二環式カルボシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は置換ヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は非置換のヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は不飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はヘテロシクリル環内に１つ、２つ又は３つの二重結合を含むヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はヘテロシクリル環内の１つ、２つ又は３つの原子が、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は３〜７員環単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化３９７】
2019070027.tif 000401
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化３９８】
2019070027.tif 000402
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化３９９】
2019070027.tif 000403
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４００】
2019070027.tif 000404
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４０１】
2019070027.tif 000405
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４０２】
2019070027.tif 000406
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４０３】
2019070027.tif 000407
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４０４】
2019070027.tif 000408
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４０５】
2019070027.tif 000409
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４０６】
2019070027.tif 000410
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４０７】
2019070027.tif 000411
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４０８】
2019070027.tif 000412
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４０９】
2019070027.tif 000413
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は５〜１３員環二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は置換アリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は非置換のアリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は６〜１４員環アリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は６〜１０員環アリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は置換フェニルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は非置換のフェニルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は置換ナフチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は非置換のナフチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は非置換のヘテロアリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、ヘテロアリール環内の１つ、２つ、３つ又は４つの原子が独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロアリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は単環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は５員環単環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４１０】
2019070027.tif 000414
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４１１】
2019070027.tif 000415
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は６員環単環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はピリジルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は二環式ヘテロアリールであり、この場合において、結合点は、価数が許す限りにおいて二環式ヘテロアリール環系のどの原子上にあってもよい。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は９員環二環式ヘテロアリールである。 ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４１２】
2019070027.tif 000416
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４１３】
2019070027.tif 000417
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は１０員環二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＯＲＬ１ａである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＯＭｅである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＯＥｔである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＯＰｒである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＯＢｕである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−Ｏ（ペンチル）である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−Ｏ（ヘキシル）である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＯＰｈである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＯＢｎである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＯＨである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−Ｏ−ＣＦ３である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−Ｏ−（ＣＨ２）２−４−Ｎ（ＲＬ１ａ）２である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−Ｏ−（ＣＨ２）２−４−Ｎ（非置換のＣ1−6アルキル）２である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４１４】
2019070027.tif 000418
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４１５】
2019070027.tif 000419
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４１６】
2019070027.tif 000420
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４１７】
2019070027.tif 000421
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、下記の式
【化４１８】
2019070027.tif 000422
で表されるものである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＳＲＬ１ａである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＳＨである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−Ｎ（ＲＬ１ａ）２である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＮＨ２である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＣＮである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＳＣＮである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−Ｃ（＝ＮＲＬ１ａ）ＲＬ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＬ１ａ）ＯＲＬ１ａ、又は−Ｃ（＝ＮＲＬ１ａ）Ｎ（ＲＬ１ａ）２である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１ａ、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１ａ）２である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＮＯ２である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＮＲＬ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＬ１ａ、−ＮＲＬ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ１ａ、又は−ＮＲＬ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１ａ）２である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＬ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ１ａ、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１ａ）２である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、窒素原子に結合した場合には窒素保護基である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、窒素原子に結合した場合には、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０２６０】
ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＬ１ａ、又は−Ｎ（ＲＬ１ａ）２であり、或いは２つ出現した場合のＲＬ１は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成する。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は水素、ハロゲン、又は非置換のアルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は水素、ハロゲン、又は非置換のＣ１−６アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はハロゲン又は非置換のアルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はハロゲン又は非置換のＣ１−６アルキルである。
【０２６１】
式 (III)の化合物において、２つのＲＬ１が連結して置換若しくは非置換のカルボシクリルを形成していてもよい。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して飽和又は不飽和カルボシクリルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して、カルボシクリル環内に１つ、２つ又は３つの二重結合を含むカルボシクリルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して３〜７員環単環式カルボシクリルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して３員環カルボシクリルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して４員環カルボシクリルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して５員環カルボシクリルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して６員環カルボシクリルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して７員環カルボシクリルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して５〜１３員環二環式カルボシクリルを形成している。
【０２６２】
ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結してヘテロシクリル環内に１つ、２つ又は３つの二重結合を含むヘテロシクリルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結してヘテロシクリルを形成し、この場合において、ヘテロシクリル環内の１つ、２つ、又は３つの原子が独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して３〜７員環単環式ヘテロシクリルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して下記の式で表される構造を形成している。
【化４１９】
2019070027.tif 000423
ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して下記の式で表される構造を形成している。
【化４２０】
2019070027.tif 000424
ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して下記の式で表される構造を形成している。
【化４２１】
2019070027.tif 000425
ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して下記の式で表される構造を形成している。
【化４２２】
2019070027.tif 000426
ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して５〜１３員環二環式ヘテロシクリルを形成している。
【０２６３】
ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して置換若しくは非置換のアリールを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して６〜１４員環アリールを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して６〜１０員環アリールを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して単環式アリールを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結してフェニルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して二環式アリールを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結してナフチルを形成している。
【０２６４】
ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して単環式ヘテロアリールを形成し、この場合において、ヘテロシクリル環内の１つ、２つ、又は３つの原子は独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して５員環単環式ヘテロアリールを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結してピロリルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して６員環単環式ヘテロアリールを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結してピリジルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して二環式ヘテロアリールを形成し、この場合において、ヘテロシクリル環内の１つ、２つ、３つ、又は４つの原子は独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して９員環二環式ヘテロアリールを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は連結して１０員環二環式ヘテロアリールを形成している。
【０２６５】
ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはＨである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは置換アシルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは非置換のアシルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはアセチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは置換アルキルである。ある実施形態においてＲＬ１ａは非置換のアルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはＣ１−１２アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはＣ１−６アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはメチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはエチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはプロピルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはブチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはペンチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはヘキシルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは置換アルケニルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは非置換のアルケニルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはビニルである。ある実施形態においてＲＬ１ａは置換アルキニルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは非置換のアルキニルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはエチニルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは置換カルボシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは非置換のカルボシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは飽和カルボシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは不飽和カルボシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはカルボシクリル環内に１つ、２つ又は３つの二重結合を含むカルボシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは３〜７員環単環式カルボシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはシクロプロピルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはシクロブチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはシクロペンチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはシクロヘキシルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはシクロヘプチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは５〜１３員環二環式カルボシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは置換ヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは非置換のヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは不飽和ヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはヘテロシクリル環内に１つ、２つ又は３つの二重結合を含むヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはヘテロシクリル環内の１つ、２つ、又は３つの原子が独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは３〜７員環単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは５〜１３員環二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは置換若しくは非置換のアリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは６〜１４員環アリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは６〜１０員環アリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは単環式アリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはフェニルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは二環式アリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはナフチルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは置換若しくは非置換のヘテロアリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはヘテロアリール環内の１つ、２つ、３つ、又は４つの原子が独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロアリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは単環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは５員環単環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは６員環単環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａはピリジルである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは二環式ヘテロアリールであって、この場合において、結合点は、価数が許す限りにおいて二環式ヘテロアリール環系の任意の原子上にあってもよい。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは９員環二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは１０員環二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは窒素原子に結合した場合には窒素保護基である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１ａは、窒素原子に結合した場合には、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。ある実施形態において、ＲＬ１ａは、酸素原子に結合した場合には酸素保護基である。ある実施形態において、ＲＬ１ａは、酸素原子に結合した場合には、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ビバロイル、又はベンゾイルである。ある実施形態において、ＲＬ１ａは、硫黄原子に結合した場合には硫黄保護基である。ある実施形態において、ＲＬ１ａは、硫黄原子に結合した場合には、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジンスルフェニル、又はトリフェニルメチルである。
【０２６６】
ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１ａは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１ａは連結して飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１ａは連結してヘテロシクリル環内に１つ、２つ又は３つの二重結合を含むヘテロシクリルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１ａは連結して、ヘテロシクリル環内の１つ、２つ又は３つの原子が、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロシクリルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１ａは連結して３〜７員環単環式ヘテロシクリルを形成している。ある実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１ａは連結して５〜１３員環二環式ヘテロシクリルを形成している。
【０２６７】
ある実施形態において、Ｉは０である。ある実施形態において、Ｉは１である。ある実施形態において、Ｉは２である。ある実施形態において、Ｉは３である。ある実施形態において、Ｉは４である。ある実施形態において、Ｉは５である。
【０２６８】
ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はハロゲン又は置換アルキルであり、且つＩは１である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はハロゲン又は非置換のアルキルであり、且つＩは１である。ある実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１はハロゲン又は非置換のＣ１−６アルキルであり、且つＩは１である。
【０２６９】
式(III)の化合物は、尿素部分上に置換基ＲＮを含んでいる。ある実施形態において、ＲＮはＨである。ある実施形態において、ＲＮは置換Ｃ１−６アルキルである。ある実施形態において、ＲＮは非置換のＣ１−６アルキルである。ある実施形態において、ＲＮは非置換のメチルである。ある実施形態において、ＲＮは置換メチルである。ある実施形態において、ＲＮは−ＣＨ２Ｆである。ある実施形態において、ＲＮは−ＣＨＦ２である。ある実施形態において、ＲＮは−ＣＦ３である。ある実施形態において、ＲＮはＢｎである。ある実施形態において、ＲＮは非置換のエチルである。ある実施形態において、ＲＮは置換エチルである。ある実施形態において、ＲＮは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態において、ＲＮはプロピルである。ある実施形態において、ＲＮはブチルである。ある実施形態において、ＲＮはペンチルである。ある実施形態において、ＲＮはヘキシルである。ある実施形態において、ＲＮは窒素保護基である。ある実施形態において、ＲＮは、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０２７０】
また、式（III）の化合物は、尿素部分上に置換基ＲＰを含んでいる。ある実施形態において、ＲＰはＨである。ある実施形態において、ＲＰは置換Ｃ１−６アルキルである。ある実施形態において、ＲＰは非置換のＣ１−６アルキルである。ある実施形態において、ＲＰは非置換のメチルである。ある実施形態において、ＲＰは置換メチルである。ある実施形態において、ＲＰは−ＣＨ２Ｆである。ある実施形態において、ＲＰは−ＣＨＦ２である。ある実施形態において、ＲＰは−ＣＦ３である。ある実施形態において、ＲＰはＢｎである。ある実施形態において、ＲＰは非置換のエチルである。ある実施形態において、ＲＰは置換エチルである。ある実施形態において、ＲＰは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある実施形態において、ＲＰはプロピルである。ある実施形態において、ＲＰはブチルである。ある実施形態において、ＲＰはペンチルである。ある実施形態において、ＲＰはヘキシルである。ある実施形態において、ＲＰは窒素保護基である。ある実施形態において、ＲＰはＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０２７１】
ある実施形態において、ＲＮ及びＲＰのそれぞれはＨである。
【０２７２】
ある実施形態において、式(III)の化合物は、下式で表されるもの、
【化４２３】
2019070027.tif 000427
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体若しくはプロドラッグである。
【０２７３】
ある実施形態において、式(III)の化合物は、下式で表されるもの、
【化４２４】
2019070027.tif 000428
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体若しくはプロドラッグである。
【０２７４】
ある実施形態において、式(III)の化合物は、下式で表されるもの、
【化４２５】
2019070027.tif 000429
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体若しくはプロドラッグである。
【０２７５】
ある実施形態において、式(III)の化合物は、下式で表されるもの、
【化４２６】
2019070027.tif 000430
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体若しくはプロドラッグである。
【０２７６】
ある実施形態において、式(III)の化合物は、下式で表されるもの、
【化４２７】
2019070027.tif 000431
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体若しくはプロドラッグである。
【０２７７】
ある実施形態において、式(III)の化合物は、下式で表されるもの、
【化４２８】
2019070027.tif 000432
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体若しくはプロドラッグである。
【０２７８】
本発明の化合物は、結晶性であり得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、単結晶性である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、多結晶性である。
【０２７９】
本発明の化合物は、比較的低い水溶解度をも有し得る（すなわち、水における溶解度、選択的に１又は２以上の緩衝剤を伴う）。例えば、本発明の化合物は、２５℃において、約３ｍｇ／ｍＬ以下、約１ｍｇ／ｍＬ未満、約０．３ｍｇ／ｍＬ未満、約０．１ｍｇ／ｍＬ未満、約０．０３ｍｇ／ｍＬ未満、約０．０１ｍｇ／ｍＬ未満、約１μｇ／ｍＬ未満、約０．１μｇ／ｍＬ未満、約０．０１μｇ／ｍＬ未満、約１ｎｇ／ｍＬ未満、約０．１ｎｇ／ｍＬ未満、又は約０．０１ｎｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有し得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、２５℃において、少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約３μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１．０ｍｇ／ｍＬ、又は少なくとも約３ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有し得る。上記範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ及び約１ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度）。他の範囲も可能である。本発明の化合物は、ｐＨ範囲にわたる任意の点（例えば、約ｐＨ７、又はｐＨ１からｐＨ１４まで）でのこれらの又は他の水溶解度範囲を有し得る。
【０２８０】
本発明の化合物は、粘液浸透医薬組成物に加工されるのに適切であり得る（例えば、粒子又は結晶）。特定の実施形態において、本発明の化合物は、製粉に適している（例えば、ナノ−製粉）。特定の実施形態において、本発明の化合物は、沈殿に適している（例えば、マイクロ沈殿、ナノ沈殿、結晶化、又は制御された結晶化）。特定の実施形態において、本発明の化合物は、乳化に適している。特定の実施形態において、本発明の化合物は、凍結乾燥に適している。
【０２８１】
本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）から（ＩＩＩ）のいずれかの化合物）、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、及びプロドラッグを含む。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩である。本発明の化合物は、治療及び／又は予防を必要とする対象において、疾患（例えば、異常な血管新生及び／又は増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常なシグナリングに関連する疾患）の治療及び／又は予防に有用であり得る。本発明の化合物はまた、対象及び／又は細胞における、異常な血管新生及び／又は増殖因子の異常なシグナリングを抑制するのにも有用であり得る。
【０２８２】
医薬組成物、キット、及び投与
本発明は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）から（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグ）、及び選択的に薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び選択的に薬学的に許容可能な賦形剤を含む。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び選択的に薬学的に許容可能な賦形剤を含む。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び選択的に薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【０２８３】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、医薬組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態において、有効量は、治療上の有効量である。特定の実施形態において、有効量は、予防上の有効量である。特定の実施形態において、有効量は、予防上の有効量である。特定の実施形態において、有効量は、疾患の治療及び／又は予防に有効な量ある。特定の実施形態において、有効量は、疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、成長因子の異常なシグナリングに関連する疾患の治療及び／又は予防に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、成長因子の異常なシグナリングに関連する疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の異常なシグナリングに関連する疾患の治療及び／又は予防に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の異常なシグナリングに関連する疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、癌、良性新生物、アテローム性動脈硬化症、高血圧、炎症性疾患、関節リウマチ、黄斑変性症、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症のような異常な血管新生に関連する疾患の治療及び／又は予防に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、癌（例えば、眼の癌）を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、黄斑変性症を治療するのに有効な量である。
【０２８４】
化合物の有効量は、１又は数日間（投与の様式に応じて）の１又は２回以上の投与量で約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまでで変化し得る。特定の実施形態において、投与量当たりの有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで、０．０１ｍｇ／から約７５０ｍｇ／ｋｇまで、約０．１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇまで、約１．０ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇまで、及び約１０．０ｍｇ／ｋｇから／約１５０ｍｇ／ｋｇまでで変化する。
【０２８５】
本発明の化合物の有効量は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％だけ、異常な血管新生及び／又は増殖因子の異常なシグナリングを抑制し得る。本発明の化合物の有効量は、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、又は約１０％未満だけ、異常な血管新生及び／又は増殖因子の異常なシグナリングを抑制し得る。本明細書に記載された範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも２０％、及び５０％未満）は、本発明の範囲内である。特定の実施形態において、本発明の化合物の有効量は、正常な血管新生及び／又はシグナリングと比較して、本明細書に記載のパーセンテージ又はパーセンテージの範囲だけ異常な血管新生及び／又は成長因子の異常なシグナリングを抑制する。
【０２８６】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で公知の任意の方法によって調製され得る。一般に、本明細書に記載の化合物（すなわち、「活性成分」）を担体又は賦形剤、及び／又は１つ以上の他の補助成分と会合させる工程、その後、必要及び／又は所望により、製品を成形する工程、及び／又は製品を所望の単回又は複数回投与量単位に包装する工程を含む。
【０２８７】
医薬組成物は、１つの単回単位投与量及び／又は複数の単回単位投与量として、大量に調製、包装、及び／又は販売され得る。本明細書で使用する場合、「単位投与量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別量である。活性成分の量は、対象に投与される活性成分の投与量及び／又は例えば、そのような投与量の１／２又は１／３のように簡便に分画された活性成分の投与量と一般的には等しい。
【０２８８】
本発明の医薬組成物における活性成分、薬学的に許容可能な賦形剤、及び／又は任意の追加の成分の相対量は、同一性、サイズ及び／又は処置される対象の状態に応じて変化し、さらに投与される組成物の経路に依存する。組成物は、０．００１％及び１００％（ｗ／ｗ）間の活性成分を含み得る。
【０２８９】
提供される医薬組成物の製造において使用される薬学的に許容可能な賦形剤は、不活性希釈剤、造粒及び／又は分散剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、及び／又は油を含む。例えば、ココアバター及び坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、及び香料などの賦形剤も、組成物中に存在し得る。
【０２９０】
典型的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉末糖、及びそれらの混合物を含む。
【０２９１】
典型的な造粒剤及び／又は分散剤は、ポテトデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木製品、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファデンプン（デンプン１５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、及びそれらの混合物を含む。
【０２９２】
典型的な界面活性剤及び／又は乳化剤は、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、ツノマタ、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）及びビーガム（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、及びプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６５）、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ（登録商標）４５）、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、及びＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標））、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）３０））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８、ポロキサマーＰ−１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、及び／又はそれらの混合物を含む。
【０２９３】
典型的な結合剤は、デンプン（例えば、コーンスターチ及びデンプン糊）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス抽出物、パンワー（ｐａｎｗａｒ）ガム、ガティガム、イザポール（ｉｓａｐｏｌ）殻のゴムのり、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム（登録商標））、及びカラマツアラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、及び／又はそれらの混合物を含む。
【０２９４】
典型的な保存剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗菌保存剤、抗カビ保存剤、抗原虫保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、及び他の保存剤を含む。特定の実施態様において、保存剤は抗酸化剤である。他の実施形態において、保存剤はキレート剤である。
【０２９５】
典型的な酸化防止剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムを含む。
【０２９６】
典型的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）並びにその塩及び水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸並びにその塩及び水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸並びにその塩及び水和物、リンゴ酸並びにその塩及び水和物、リン酸及びその塩及び水和物、並びに酒石酸及びそれらの塩及び水和物を含む。典型的な抗菌性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及びチメロサールを含む。
【０２９７】
典型的な抗真菌性保存剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びソルビン酸を含む。
【０２９８】
典型的なアルコール保存剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、及びフェニルエチルアルコールを含む。
【０２９９】
典型的な酸性保存剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及びフィチン酸を含む。
【０３００】
他の保存剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキサイム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ（登録商標）プラス、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標）、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ（登録商標）１１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ（登録商標）ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ（登録商標）、Ｋａｔｈｏｎ（登録商標）、及びＥｕｘｙｌ（登録商標）を含む。
【０３０１】
典型的な緩衝剤は、クエン酸塩緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化カルシウムリン酸塩、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水（滅菌精製水）、等張生理食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、及びこれらの混合物を含む。
【０３０２】
典型的な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ナトリウムラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物を含む。
【０３０３】
典型的な天然オイルは、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレントシード（ｂｌａｃｋ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｅｅｄ）、ルリヂサ油、ジュニパータール油、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ヒマシ油、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝油、コーヒー、トウモロコシ、綿の種子、エミュー、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウの種、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、アオイ、マンゴーの種、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃の核、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、及び小麦胚芽油を含む。典型的な合成油は、限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及びこれらの混合物を含む。
【０３０４】
経口及び非経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドのような可溶化剤及び乳化剤、可溶化、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物のような本分野で通常用いられる不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び香料などのアジュバントを含み得る。非経口投与のための特定の実施形態において、本発明の複合体はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及びこれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０３０５】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化し得る。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、又はエマルジョンであり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ及び等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的ために、任意のブランドの固定油は、合成モノ−又はジ−グリセリドを含むもの使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用製剤の調製に使用される。
【０３０６】
例えば、注射用製剤は、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、又は、使用する前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解又は分散し得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。製剤は、無菌条件下で調整され得、又は熱若しくは照射により滅菌し得る。
【０３０７】
薬の効果を延長させるために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性の低い結晶性又はアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成し得る。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し得、また結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅い吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成し得る。
【０３０８】
直腸又は膣投与のための組成物は、典型的には、この発明のコンジュゲートを、ココアバター、ポリエチレングリコールのような適切な非刺激性の賦形剤又は担体、又は周囲温度で固体であるが、体温では液体であるため、直腸又は膣腔内で溶融し、活性成分を放出する座薬ワックスと混合することによって調製され得る坐剤である。
【０３０９】
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒を含む。このような固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容可能な賦形剤又は担体、及び／又は（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアのような結合剤、（ｃ）グリセロールのような保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤、（ｆ）例えば、第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、（ｈ）カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤、及び（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、及びこれらの混合物と混合される。この場合、カプセル、錠剤、及びピルの場合、剤形は緩衝剤を含み得る。
【０３１０】
同様のタイプの固体組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様にラクトース又は乳糖のような賦形剤を使用する、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び薬理学の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製され得る。これらは、選択的に不透明化剤を含んでもよく、腸管の特定の部分において、選択的に遅延様式で、活性成分だけ又はそれを優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得る封入組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。同様のタイプの固体組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様にラクトース又は乳糖のような賦形剤を使用する、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
【０３１１】
活性成分は、上述のしたように、１又は２以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化した形態にあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒の固体剤形は、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤分野で公知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。常道に従って、このような剤形は、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースのような錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化助剤のような不活性な希釈剤以外の追加の物質を含み得る。カプセル、錠剤及びピルの場合、剤形は緩衝剤を含み得る。これらは、必要に応じて不透明化剤を含んでもよく、それらは腸管の特定の部分において、選択的に遅延様式で、活性成分だけ又はそれを優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得るカプセル化剤の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
【０３１２】
本発明の化合物の局所及び／又は経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、及び／又はパッチを含み得る。一般的に、活性成分は、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤及び／又は必要とされ得るように任意の必要な保存剤及び／又は緩衝剤と無菌条件下で混合される。さらに、本発明は、多くの場合、身体への活性成分の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する経皮パッチの使用を意図する。そのような剤形は、例えば、適切な媒体中に活性成分を溶解及び／又は分散させることによって調製し得る。代替的に又は付加的に、速度は、速度制御膜を提供すること及び／又はポリマーマトリックス及び／又はゲル中に活性成分を分散させることによって制御し得る。
【０３１３】
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達において使用に適した装置は、米国特許第４，８８６，４９９号明細書、同第５，１９０，５２１号明細書、同第５，３２８，４８３号明細書、同第５，５２７，２８８号明細書、同第４，２７０，５３７号明細書、同第５，０１５，２３５号明細書、同第５，１４１，４９６号明細書、及び同第５，４１７，６６２号明細書に記載されているような短針デバイスを含む。皮内組成物は、国際公開第９９／３４８５０号に記載されているもの及びそれと機能的に等価なものように、皮膚への針の有効貫入長を制限する装置により投与され得る。代替的に又は追加的に、従来の注射器は、皮内投与の古典的なマントー法において使用され得る。液体ジェット式注射器を介して、及び／又は角質層を貫通し真皮に達するジェットを生成する針を介して液体ワクチンを真皮に送達するジェット式注射デバイスが適している。ジェット式注射デバイスは、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号明細書、同第５，５９９，３０２号明細書、同第５，３３４，１４４号明細書、同第５，９９３，４１２号明細書、同第５，６４９，９１２号明細書、同第５，５６９，１８９号明細書、同第５，７０４，９１１号明細書、同第５，３８３，８５１号明細書、同第５，８９３，３９７号明細書、同第５，４６６，２２０号明細書、同第５，３３９，１６３号明細書、同第５，３１２，３３５号明細書、同第５，５０３，６２７号明細書、同第５，０６４，４１３号明細書、同第５，５２０，６３９号明細書、同第４，５９６，５５６号明細書、同第４，７９０，８２４号明細書、同第４，９４１，８８０号明細書、４，９４０，４６０号明細書、並びに国際公開第９７／３７７０５号及び同第９７／１３５３７号に記載されている。真皮への表皮の外側の層を通じて粉末形態の化合物を加速するために圧縮ガスを使用する弾道粉末／粒子送達装置が好適である。
【０３１４】
局所投与に適した製剤は、限定されないが、リニメント剤、ローション剤などの液体及び／又は半液体の調製物、クリーム、軟膏及び／又はペーストなどの水中油型及び／又は油中水型エマルジョン、及び／又は溶液及び／又は懸濁液を含む。活性成分の濃度は溶媒中の活性成分の溶解限度と同じぐらいに高くすることができるが、局所投与製剤は、例えば、約０．００１％から約５０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。局所投与のための製剤は、本明細書に記載の追加の成分の１又は２以上をさらに含んでいてもよい。
【０３１５】
本発明の医薬組成物は、肺投与に適した製剤として調製、包装、及び／又は販売され得る。そのような製剤は、約０．５から約７ミクロン、又は約１から約６ミクロンの範囲の直径を有する活性成分を含む乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、好適には、噴射剤の流れが粉末を分散させるように方向付けられた乾燥粉末リザーバを含む装置を使用、及び／又は密封容器内の低沸点噴射剤中に溶解及び／懸濁された活性成分を含む装置のような自己噴射溶媒／粉末分配容器を使用した投与のための乾燥粉末の形態である。そのような粉末は、粒子の少なくとも９８重量％が０．５ナノメートルより大きい直径を有し、且つ少なくとも数で９５％の粒子が２０ミクロン未満の直径を有する。あるいは、粒子の少なくとも９５重量％が１ナノメートルより大きい直径を有し、且つ少なくとも数で９０％の粒子が１５ミクロン未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉希釈剤を含み得、好適には単位剤形で提供される。
【０３１６】
低沸点噴射剤は、一般的に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般に、噴射剤は、組成物の５０から９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．００１から２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴霧剤はさらに、液体非イオン性及び／又は固体のアニオン性界面活性剤、及び／又は固体希釈剤（活性成分を含む粒子と同程度の粒径を有し得る）などの追加の成分を含み得る。
【０３１７】
肺送達のために処方された本発明の医薬組成物は、溶液及び／又は懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む水溶液及び／希アルコール溶液及び／又は懸濁液として、選択的に滅菌されて、調製、包装及び／又は販売され得、且つ任意の噴霧及び／又は霧化装置を用いて便利に投与され得る。そのような製剤は、限定されないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、及び／又はヒドロキシ安息香酸メチルのような保存剤を含む１つ以上の追加の成分をさらに含み得る。この投与経路により提供される液滴は、約０．０１から約２００ミクロンの範囲の平均直径を有し得る。
【０３１８】
肺送達のために有用であるとして本明細書に記載された製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、且つ約０．２から５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗い粉末である。このような製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を介して迅速な吸入によって投与される。
【０３１９】
経鼻投与のための製剤は、例えば、活性成分の約０．００１％（ｗ／ｗ）ほどの少量から約１００％（ｗ／ｗ）ほどの大量まで含んでもよく、そして本明細書中に記載の１又は２以上追加の成分を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、経口投与のための製剤として調製、包装、及び／又はで販売され得る。そのような製剤は、例えば、従来の方法を用いて製造された錠剤及び／又はトローチ剤の形態であってもよく、例えば、０．１から２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み、残余として経口溶解及び／又は分解可能な組成物を含み、選択的に、１又は２以上の本明細書に記載の追加の成分を含み得る。あるいは、肺投与のための製剤は、活性成分を含む、粉末及び／又は、エアロゾル化及び／又は霧化溶液及び／又は懸濁液を含み得る。このような、粉末化、エアロゾル化、及び／又はエアロゾル化した製剤は、分散されたときに、約０．０１から約２００ミクロンの範囲の平均粒子及び／又は液滴サイズを有してもよく、さらに、本明細書に記載の１又は２以上の追加の成分を含んでもよい。
【０３２０】
本明細書に記載の製剤も、口腔投与を介して送達され得る。そのような製剤は、例えば、従来の方法を用いて製造された錠剤及び／又はトローチ剤の形態であってもよく、例えば、０．００１から５０％（ｗ／ｗ）活性成分を含み、残余として経口溶解及び／又は分解可能な組成物を含み、及び選択的に本明細書に記載の１又は２以上の追加の成分を含み得る。
【０３２１】
本発明の医薬組成物は、眼投与のための製剤として調製、包装、及び／又は販売され得る。そのような製剤は、例えば、水性又は油性の液体担体又は賦形剤中に活性成分を、例えば、０．００１／１０．０％（ｗ／ｗ）含む溶液及び／又は懸濁液を含む点眼剤の形態であってもよい。このような点眼剤は、緩衝剤、塩、及び／又は本明細書に記載の１又は２以上の他の追加の成分をさらに含み得る。有用な他の眼科的に投与可能な製剤は、微結晶形態及び／又はリポソーム製剤中に活性成分を有するものを含む。点耳剤及び／又は点眼剤も本発明の範囲内であると考えられる。
【０３２２】
本発明の医薬組成物は、任意の許容可能な形態の注射（例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、非経口、硬膜外、硝子体内又は眼球周囲）、及びインプラントやリザーバーを使用（例えば、皮下ポンプ、髄腔内ポンプ、座薬、生分解性の送達システム、非生分解性の送達システム及び他の移植拡張又は徐放性装置又は製剤）することにより、眼投与用に製剤化してもよい。本発明の医薬組成物はまた、例えば、点眼剤又は眼軟膏など、眼粘膜経路による投与のために製剤化され得る。これらの製剤は、従来の手段によって調製されてもよいし、必要に応じて、対象組成物は、緩衝剤又はｐＨ調整剤、張度調整剤、粘度調整剤、懸濁安定剤、保存剤、及び他の医薬賦形剤のような任意の従来の添加剤と混合し得る。さらに、特定の実施形態において、本明細書に記載の対象組成物は、凍結乾燥され得るか、又は噴霧乾燥などの他の適切な乾燥技術に供され得る。
【０３２３】
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの投与に適した医薬組成物に向けられているが、そのような組成物は概してすべての種類の動物への投与に適していると当業者に理解される。組成物を様々な動物への投与に適したものとするために、ヒトへの投与に適した医薬組成物についての変更はよく理解され、そして通常熟練した獣医薬理学者は、設計及び／又は通常の実験を用いてそのような変更を行うことができる。
【０３２４】
本明細書で提供される化合物は、典型的には、投与の容易及び投与量の均一にするために投与量単位剤形で処方される。しかしながら、本発明の組成物の１日の総使用量は、十分な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の対象又は生物に対する特定の治療上の有効投与量レベルは、治療される疾患及び障害の重症度、採用される特定の活性成分の活性、採用される特定の組成物、年齢、体重、一般健康状態、性別、及び対象の食事、投与時間、投与経路及び採用される特定の活性成分の排泄速度、治療期間、採用される特定の活性成分と組み合わせて又は同時に使用される薬、及び医学分野でよく知られた要因等を含む種々の要因に依存する。
【０３２５】
本明細書において提供される化合物及び組成物は、経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏剤、クリーム剤、及び／又はドロップによって）、粘膜、鼻、頬、舌下を含む経路により、気管内注入、気管支点滴、及び／又は吸入により、及び／又は経口スプレー、鼻スプレー及び／又はエアロゾルにより投与され得る。具体的に企図される経路は、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液及び／又はリンパ供給を介した局部投与、及び／又は局所投与を含む患部への直接投与を含む経口投与、注射である。一般に、投与の最も適切な経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境でのその安定性）及び／又は、対象の状態（例えば、対象が経口投与を許容できるか否か）を含む種々の要因に依存する。特定の実施形態において、本発明の化合物又は医薬組成物は、対象の眼への局所投与に適している。
【０３２６】
有効量を達成するのに必要とされる化合物の正確な量は、例えば、種、年齢、及び対象の一般状態、副作用又は障害の重症度、特定の化合物の固有性、投与の様式などに依存して、対象によって変わる。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、２日おき、毎週、隔週、３週間ごと、又は４週間ごとに送達され得る。特定の実施形態において、所望の投与量は、複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又はそれ以上の投与）を用いて送達され得る。
【０３２７】
特定の実施形態において、７０ｋｇの成人に１日１回以上の投与するための化合物の有効量は、投与量単位剤形当たり、約０．０００１ｍｇから約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、又は約１００ｍｇから約１０００ｍｇ程度の化合物を含み得る。
【０３２８】
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、所望の治療及び／又は予防効果を得るために、１日当たり１回以上、その日の対象の体重に基づいて約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約４００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ及びより好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投与レベルであり得る。
【０３２９】
本明細書に記載されている投与量範囲は、成人に提供される医薬組成物の投与のための指針を提供するものとして理解される。例えば、子供又は青年に投与される量は、医師又は当業者によって決定され得、成人に投与されるのより低い及び同じであり得る。
【０３３０】
また、本明細書に記載のように、化合物又は組成物は、１又は２以上の追加の薬剤（例えば、治療上の及び／又は予防上の活性剤）と組み合わせて投与され得ることが理解される。化合物又は組成物は、それらの活性（例えば、成長因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常なシグナリング又は対象の異常な血管新生と関連する疾患の予防及び／又は治療における活性、又は対象若しくは細胞における成長因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常シグナリングの抑制における活性、又は対象の異常な血管新生の抑制における活性）を改善し、生物学的利用能、それらの代謝を低減及び／又は緩和し、それらの排泄を抑制し、及び／又は対象の体内の配分を緩和する追加の薬剤と組み合わせて投与され得る。また、採用される治療は、同じ障害に対する所望の効果を達成し、及び／又はそれが異なる効果を達成し得ることも理解される。
【０３３１】
化合物又は組成物は、例えば、併用治療として有用である１又は２以上の追加の薬剤、と同時、の前に、又は、の後に、投与され得る。薬剤は、治療上の活性薬剤を含む。薬剤はまた、予防上の活性薬剤を含む。薬剤は、薬剤化合物（例えば、米国連邦規則集（ＣＦＲ）に規定されている米国食品医薬品局によりヒト又は獣医学的使用用に承認された化合物）のような小有機分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド又はタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞を含む。特定の実施形態において、追加の薬剤は、本明細書に記載の疾患を治療及び／又は予防するために有用な薬剤である。それぞれの追加の薬剤は１回投与及び／又はその薬剤について決定された時間スケジュールで投与され得る。追加の薬剤は、互いに及び／又は本明細書に記載の化合物又は組成物とともに、１回の投与量で投与される又は異なる投与量で分離して投与され得る。レジメンにおいて採用される特定の組合せは、追加の薬剤（単数又は複数）と本発明の化合物との適合性及び／又は達成すべき所望の治療及び／又は予防効果を考慮し得る。一般的に、組み合わせて利用される追加の薬剤（単数又は複数）は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形態において、組み合わせて利用されるレベルは、個々に利用されるものよりも低くなる。
【０３３２】
追加の薬剤は、限定されないが、抗増殖剤（例えば、抗癌剤）、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗糖尿病薬、抗アレルギー剤、及び鎮痛薬を含む。特定の実施形態において、追加の薬剤は、成長因子阻害剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ＶＥＧＦ阻害剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、血管新生阻害剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、内因性血管新生阻害剤（例えば、血管内皮増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１、例えば、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、セジラニブ（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（登録商標））、チボザニブ（ｔｉｖｏｚａｎｉｂ）（ＡＹ−９５１）、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））、セマキサニブ）、ＨＥＲ２（ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｔｙｖｅｒｂ（登録商標））、リニファニブ（ｌｉｎｉｆａｎｉｂ）（ＡＢＴ−８６９）、ＭＧＣＤ−２６５、及びＫＲＮ−６３３）、ＶＥＧＦＲ−２（例えば、レゴラフェニブ（ＢＡＹ  ７３−４５０６）、ｔｅｌａｔｉｎｉｂ（ＢＡＹ  ５７−９３５２）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、ＭＧＣＤ−２６５、ＯＳＩ−９３０、及びＫＲＮ−６３３）、ＮＲＰ−１、アンジオポエチン２、ＴＳＰ−１、ＴＳＰ−２、アンジオスタチン、エンドスタチン、バソスタチン、カルレティキュリン、血小板因子−４、ＴＩＭＰ、ＣＤＡＩ、メタ−１、メタ−２、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、プロトロンビン（クリングルドメイン−２）、ａｎｔｉｔｈｉＯｉｎｂｉｎ  ＩＩＩフラグメント、プロラクチン、ＶＥＧＩ、ＳＰＡＲＣ、オステオポンチン、マスピン、カンスタチン、プロリフェリン関連タンパク質、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、及びレスチン）である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、外因性の血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブ、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ−４７０、ＣＭ１０１、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１２、血小板因子−４、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、血管新生抑制ステロイド、血管新生抑制ステロイド＋ヘパリン、軟骨由来の血管新生阻害因子、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、アンジオスタチン、エンドスタチン、２−メトキシエストラジオール、ｔｅｃｏｇａｌａｎ、テトラチオモリブデン酸、サリドマイド、トロンボスポンジン、プロラクチン、αｖβ３阻害剤、リノミド、及びｔａｓｑｕｉｎｉｍｏｄ）である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、コルチコステロイド、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、プロスタグランジン類似体、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ベータ遮断薬、又は炭酸脱水酵素阻害剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ（例えば、Ｃｈｌｏｒｉｎ（登録商標）、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標））、サリドマイド（例えば、Ａｍｂｉｏｄｒｙ（登録商標）、Ｓｙｎｏｖｉｒ（登録商標）、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、タラポルフィンナトリウム（例えば、Ａｐｔｏｃｉｎｅ（登録商標）、Ｌａｓｅｒｐｈｙｒｉｎ（登録商標）、Ｌｉｔｘ（登録商標））、ラニビズマブ（例えば、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ペガプタニブオクタナトリウム（例えば、Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）、Ｍａｃｕｖｅｒｓｅ（登録商標））、イソプロピルウノプロストン（例えば、Ｏｃｕｓｅｖａ（登録商標）、Ｒｅｓｃｕｌａ（登録商標））、インターフェロンベータ（例えば、Ｆｅｒｏｎ（登録商標））、フルオシノロンアセトニド（例えば、ＥＮＶＩＳＩＯＮ  ＴＤ（登録商標）、Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、エベロリムス（例えば、Ａｆｍｉｔｏｒ（登録商標）、Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標）、Ｖｏｔｕｂｉａ（登録商標）、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ（登録商標））、エクリズマブ（例えば、Ｓｏｌａｒｉｓ（登録商標）、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））、デキサメタゾン（例えば、Ｏｓｕｒｄｅｘ（登録商標）、Ｏｚｕｒｄｅｘ（登録商標）、Ｐｏｓｕｒｄｅｘ（登録商標）、Ｓｕｒｏｄｅｘ（登録商標））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（例えば、Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、ブロムフェナク（Ｂｒｏｍｄａｙ（登録商標））、オフタルミック（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ）（例えば、Ｂｒｏｎａｃ（登録商標）、Ｂｒｏｎｕｃｋ（登録商標）、Ｘｉｂｒｏｍ（登録商標）、Ｙｅｌｌｏｘ（登録商標））、ブリモニジン（例えば、Ａｌｐｈａｇａｎ（登録商標）、Ｂｒｏｍｏｘｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ｅｎｉｄｉｎ（登録商標））、酢酸アネコルタブ（例えば、Ｒｅｔａａｎｅ（登録商標）、Ｅｄｅｘ（登録商標）、Ｐｒｏｓｔａｖａｓｉｎ（登録商標）、Ｒｉｇｉｄｕｒ（登録商標）、Ｖａｓｏｐｒｏｓｔ（登録商標）、Ｖｉｒｉｄａｌ（登録商標））、アフリベルセプト点眼液（例えば、Ｅｙｅｌｅａ（登録商標）、Ｅｙｌｅａ（登録商標）、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ−Ｅｙｅ（登録商標））、オクリプラスミン（例えば、Ｉｌｕｖｉｅｎ（登録商標）、Ｍｅｄｉｄｕｒ（登録商標）、Ｍｅｄｉｄｕｒ  ＦＡ（登録商標））、シロリムス（例えば、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（登録商標））、ＮＴ−５０１、ＫＨ−９０２、フォスブレタブリントロメタミン（例えば、Ｚｙｂｒｅｓｔａｔ（登録商標））、ＡＬ−８３０９、アガニルセン（ａｇａｎｉｒｓｅｎ）（例えば、Ｎｏｒｖｅｓｓ（登録商標））、ボロシキシマブ（ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ）（例えば、Ｏｐｔｈｏｔｅｃ（登録商標））、トリアムシノロン（例えば、Ｉｃｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＴＲＣ−１０５、ブリキサフォル（Ｂｕｒｉｘａｆｏｒ）（例えば、ＴＧ−００５４）、ＴＢ−４０３（例えば、Ｒ−７３３４）、スクアラミン（例えば、Ｅｖｉｚｏｎ（登録商標））、ＳＢ−６２３、Ｓ−６４６２４０、ＲＴＰ−８０１ｉ−１４（例えば、ＰＦ−４５２３６５５）、ＲＧ−７４１７（例えば、ＦＣＦＤ−４５１４Ｓ）、ＡＬ−７８８９８Ａ（例えば、ＰＯＴ−４）、ＰＧ−１１０４７（例えば、ＣＧＣ−１１０４７）、パゾパニブ塩酸塩、ソネプシズマブ（ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）（例えば、Ａｓｏｎｅｐ（登録商標）、Ｓｐｈｉｎｇｏｍａｂ（登録商標））、パデリポルフィン（ｐａｄｅｌｉｐｏｒｆｉｎ）（例えば、Ｓｔａｋｅｌ（登録商標））、ＯＴ−５５１、オンテシズマブ（ｏｎｔｅｃｉｚｕｍａｂ）、ＮＯＸ−Ａ１２、ｈＣＮＳ−ＳＣ、Ｎｅｕ２０００、ＮＡＦＢ００ｌ、ＭＡ０９−ｈＲＰＥ、ＬＦＧ−３１６、ｉＣｏ−００７（例えば、ＩＳＩＳ−１３６５０）、ｈＩ−ｃｏｎｌ、ＧＳＫ−９３３７７６Ａ、ＧＳ−６６２４（例えば、ＡＢ−００２４）、ＥＳＢＡ−１００８、エピタロン（ｅｐｉｔａｌｏｎ）、Ｅ−１００３０（例えば、ＡＲＣ−１２７）、ダランテルセプト（ｄａｌａｎｔｅｒｃｅｐｔ）、ＭＰ−０１１２、ＣＮＴＯ−２４７６、ＣＥＲＥ−１２０、ＡＡＶ−ＮＴＮ、ＣＣＸ−１６８、ブリモニジン−ＤＤＳ、ベバシラニブナトリウム（例えば、Ｃａｎｄ５）、ベルチリムマブ（ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ＡＶＡ−１０１、ＡＬＧ−１００１、ＡＬ−３９３２４、ＡＧＮ−１５０９９８、ＡＣＵ−４４２９、Ａ６（例えば、Ｐａｒａｌｉｔ（登録商標））、ＴＴ−３０、ｓＦＬＴ−０１遺伝子治療、ＲｅｔｉｎｏＳｔａｔ（登録商標）、ＰＲＳ−０５０（例えば、Ａｎｇｉｏｃａｌ（登録商標））、ＰＦ−４３８２９２３、パロミド（Ｐａｌｏｍｉｄ）−５２９、ＭＣ−１１０１、ＧＷ−８２４５７５、Ｄｚｌ３（例えば、ＴＲＣ−０９３）、Ｄ９３、ＣＤＸ−１１３５（例えば、ＴＰ１０）、ＡＴＬ−１１０３、ＡＲＣ−１９０５、ＸＶ−６１５、ｗｅｔ−ＡＭＤ抗体（例えば、ｐＳｉｖｉｄａ）、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ、ＶＡＲ−１０２００、ＶＡＬ−５６６−６２０−ＭＵＬＴＩ、ＴＫＩ、ＴＫ−００１、ＳＴＰ−６０１、乾燥ＡＭＤ幹細胞治療（例えば、ＥｙｅＣｙｔｅ）、ＯｐＲｅｇｅｎ、ＳＭＴ−Ｄ００４、ＳＡＲ−３９７７６９、ＲＴＵ−００７、ＲＳＴ−００１、ＲＧＮＸ−００４、ＲＦＥ−００７−ＣＡＩ、網膜退化プログラム（例えば、Ｏｒｐｈａｇｅｎ）、網膜細胞（例えば、ＩＳＣＯ）、ＲｅＮ００３、ＰＲＭ−１６７、プロデックス（ＰｒｏＤｅｘ）、フォトスイッチズ（Ｐｈｏｔｏｓｗｉｔｃｈｅｓ（例えば、Ｐｈｏｔｏｓｗｉｔｃｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、パーキンソン治療、ＯＭＳ−７２１、ＯＣ−１０Ｘ、ＮＶ．ＡＴ．０８、ＮＴ−５０３、ＮＡＦＢ００２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（例えば、Ａｌｉｍｅｒａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＭＣ−２００２、クコ抗血管新生プロテオグリカン、ＩＸＳＶＥＧＦ、インテグリン阻害剤、ＧＷ−７７１８０６、ＧＢＳ−００７、Ｅｏｓ−０１３、ＥＣ−４００、ｄｒｙ−ＡＭＤ治療（例えば、Ｎｅｗｒｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＣＧＥＮ−２５０１７、ＣＥＲＥ−１４０、ＡＰ−２０２、ＡＭＤ治療（例えば、Ｖａｌｅｎｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＭＤ治療（例えば、Ａｍａｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＭＤ  ＲＮＡｉ治療（例えば、ＲＸｉ）、ＡＬＫ−００１、ＡＭＤ治療（例えば、Ａｃｉｏｎｔ）、ＡＣ−３０１、４−ＩＰＰ、亜鉛−モノシステイン錯体（例えば、Ａｄｅｏｎａ）、バタラニブ、ＴＧ−１００−３４４、プリノマスタット、ＰＭＸ−５３、ネオバスタット（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、メカミラミン、ＪＳＭ−６４２７、ＪＰＥ−１３７５、ＣｅｒｅＣＲＩＢ、ＢＡ−２８５、ＡＴＸ−Ｓ１０、ＡＧ−１３９５８、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）／アルファブ（ａｌｐｈａｖ）Ｂ３共役、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ、ＶＥＧＦ−サポリン、ＶＥＧＦ−Ｒ２拮抗薬（例えば、Ａｌｌｏｓｔｅｒａ）、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、Ｓａｎｔｅｎ）、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、Ａｒｋ）、Ｖａｎｇｉｏｌｕｘ（登録商標）、トリフェニルメタン（例えば、Ａｌｉｍｅｒａ）、ＴＧ−１００−８０１、ＴＧ−１００−５７２、ＴＡ−１０６、Ｔ２−ＴｒｐＲＳ、ＳＵ−０８７９、幹細胞治療（例えば、Ｐｆｉｚｅｒ及びＵＣＬ）、ＳＯＤ模倣物（例えば、Ｉｎｏｔｅｋ）、ＳＨＥＦ−１、ロスタポリフィン（ｒｏｓｔａｐｏｒｆｉｎ）（例えば、Ｐｈｏｔｒｅｘ（登録商標）、Ｐｕｒｌｙｔｉｎ（登録商標）、ＳｎＥＴ２）、ＲＮＡ干渉（例えば、Ｉｄｅｒａ及びＭｅｒｃｋ）、ｒｈＣＦＨｐ（例えば、Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）、網膜−ＮＰＹ、網膜色素変性症治療（例えば、Ｍｉｍｅｔｏｇｅｎ）、ＡＭＤの遺伝子治療（例えば、Ｎｏｖａｔｉｓ）、網膜遺伝子治療（例えば、Ｇｅｎｚｙｍｅ）、ＡＭＤ遺伝子治療（例えば、Ｃｏｐｅｒｎｉｃｕｓ）、網膜ジストロフィー治療（例えば、Ｆｏｖｅａ及びＧｅｎｚｙｍｅ）、ラモットプロジェクトＮＯ．Ｋ−７３４Ｂ、ＰＲＳ−０５５、ブタＲＰＥ細胞（例えば、ＧｅｎＶｅｃ）、ＰＭＩ−００２、ＰＬＧ−１０１（例えば、ＢｉＣｅｎｔｉｓ（登録商標））、ＰＪ−３４、ＰＩ３Ｋ複合体（例えば、Ｓｅｍａｆｏｒｅ）、フォトペイント（ＰｈｏｔｏＰｏｉｎｔ）、ファーマプロジェクトＮＯ．６５２６、ペガプタニブナトリウム（例えば、ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ（登録商標））、ＰＥＤＦ  ＺＦＰ  ＴＦ、ＰＥＤＦ遺伝子治療（例えば、ＧｅｎＶｅｃ）、ＰＤＳ−１．０、ＰＡＮ−９０８０６、Ｏｐｔ−２１、ＯＰＫ−ＨＶＢ−０１０、ＯＰＫ−ＨＶＢ−００４、オフタルモロジカルス（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａｌｓ）（例えば、Ｃｅｌｌ  ＮｅｔｗｏＲｘ）、眼科用化合物（例えば、ＡｓｔｒａＺｅｎｃａと及びＡｌｃｏｎ）、オキュキサン（ＯｃｕＸａｎ）、ＮＴＣ−２００、ＮＴ−５０２、ＮＯＶＡ−２１０１２、Ｎｅｕｒｏｓｏｌｖｅ（登録商標）、神経保護（例えば、ＢＤＳＩ）、ＭＥＤＩ−５４８、ＭＣＴ−３５５、ＭｃＥｙｅ（登録商標）、ＬｅｎｔｉＶｕｅ（登録商標）、ＬＹＮ−００２、ＬＸ−２１３、ルテチウムテキサフィリン（例えば、Ａｎｔｒｉｎ（登録商標））、ＬＧ−３３９阻害剤（例えば、レキシコン）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（例えば、Ｍｅｒｃｋ）、ＩＳＶ−６１６、ＩＮＤＵＳ−８１５Ｃ、ＩＣＡＭ−１アプタマー（例えば、Ｅｙｅ
ｔｅｃｈ）、ヘッジホッグアンタゴニスト（例えば、Ｏｐｔｈａｌｍｏ）、ＧＴＸ−８２２、ＧＳ−１０２、ＧｒａｎｚｙｍｅＢ／ＶＥＧＦ（登録商標）、遺伝子治療（例えば、ＥｙｅＧａｔｅ）、ＧＣＳ−１００アナログプログラム、ＦＯＶ−ＲＤ−２７、線維芽細胞増殖因子（例えば、Ｒａｍｏｔ）、フェンレチニド、Ｆ−２００（例えば、ＥＯＳ−２００−Ｆ）、Ｐａｎｚｅｍ  ＳＲ（登録商標）、ＥＴＸ−６９９１、ＥＴＸ−６２０１、ＥＧ−３３０６、ＤＺ−１３、ジスルフィラム（例えば、ＯＲＡ−１０２）、ジクロフェナク（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）（例えば、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐｈａｒｍａ）、ＡＣＵ−０２、ＣＬＴ−０１０、ＣＬＴ−００９、ＣＬＴ−００８、ＣＬＴ−００７、ＣＬＴ−００６、ＣＬＴ−００５、ＣＬＴ−００４、ＣＬＴ−００３（例えば、Ｃｈｉｒｏｖｉｓ（登録商標））、ＣＬＴ−００１、Ｃｅｔｈｒｉｎ（登録商標）（例えば、ＢＡ−２１０）、セレコキシブ、ＣＤ９１拮抗剤（例えば、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐｈａｒ）、ＣＢ−４２、ＢＮＣ−４、ベストロフィン（ｂｅｓｔｒｏｐｈｉｎ）、バチマスタット、ＢＡ−１０４９、ＡＶＴ−２、ＡＶＴ−１、ａｔｕ０１２、Ａｐｅｌプログラム（例えば、ＡｐｅＸ−２）、抗ＶＥＧＦ（例えば、Ｇｒｙｐｈｏｎ、ＡＭＤ  ＺＦＰｓ（例えば、ＴｏｏｌＧｅｎ）、ＡＭＤ治療（例えば、Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）、ＡＭＤ治療（例えば、ＩｔｈｅｒＸ）、ドライＡＭＤ治療（例えば、Ｏｐｋｏ）、ＡＭＤ治療（例えば、ＣＳＬ）、ＡＭＤ治療（例えばＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ及びＡｌｌｅｒｇａｎ）、ＡＭＤ治療タンパク質（例えば、ＩｔｈｅｒＸ）、ＡＭＤＲＮＡｉ治療（例えば、ＢｉｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＭ−１１０１、ＡＬＮ−ＶＥＧ０１、ＡＫ−１００３、ＡＧＮ−２１１７４５、ＡＣＵ−ＸＳＰ−００１（例えば、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ（登録商標））、ＡＣＵ−ＨＴＲ−０２８、ＡＣＵ−ＨＨＹ−０１１、ＡＣＴ−ＭＤ（例えば、ＮｅｗＮｅｕｒａｌ）、ＡＢＣＡ４モジュレーター（例えば、Ａｃｔｉｖｅ  Ｐａｓｓ）、Ａ３６（例えば、Ａｎｇｓｔｒｏｍ）、２６７２６８（例えば、ＳＢ−２６７２６８）、ベバシズマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アフリベルセプト（例えば、Ｅｙｌｅａ（登録商標））、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、バンデタニブ（例えば、Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、Ｚｉｃｔｉｆａ（登録商標））、リンゴ酸スニチニブ（例えば、Ｓｕｔｅｎｅ（登録商標）、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ソラフェニブ（例えば、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、パゾパニブ（例えば、Ａｍｉａｌａ（登録商標）、Ｐａｔｏｒｍａ（登録商標）、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、アキシチニブ（例えば、Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））、チボザニブ（ｔｉｖｏｚａｎｉｂ）、ＸＬ−６４７、ＲＡＦ−２６５、ペグジネタニブ（例えば、Ａｎｇｉｏｃｅｐｔ（登録商標））、パゾパニブ、ＭＧＣＤ−２６５、イクルクマブ（ｉｃｒｕｃｕｍａｂ）、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、ＥＮＭＤ−２０７６、ＢＭＳ−６９０５１４、レゴラフェニブ、ラムシルマブ、プリチデプシン（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）（例えば、Ａｐｌｉｄｉｎ（���録商標））、ｏｒａｎｔｉｎｉｂ、ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ（例えば、Ｖａｒｇａｔｅｆ（登録商標））、モテサニブ、ミドスタウリン、リニファニブ（ｌｉｎｉｆａｎｉｂ）、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、レンバチニブ、エルパモチド（ｅｌｐａｍｏｔｉｄｅ）、デビチニブ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、セジラニブ（例えば、Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（登録商標））、ＪＩ−１０１、カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、ブリバニブ（ｂｒｉｖａｎｉｂ）、アパチニブ（ａｐａｔｉｎｉｂ）、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（登録商標）、Ｘ−８２、ＳＳＲ−１０６４６２、レバスチニブ（ｒｅｂａｓｔｉｎｉｂ）、ＰＦ−３３７２１０、ＩＭＣ−３Ｃ５、ＣＹＣ１１６、ＡＬ−３８１８、ＶＥＧＦＲ−２阻害剤（例えば、ＡＢ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ（例えば、Ｃｌａｙｔｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＴＬＫ−６０５９６、ＴＬＫ−６０４０４、Ｒ８４抗体（例えば、Ｐｅｒｅｇｒｉｎ）、ＭＧ−５１６、ＦＬＴ４キナーゼ阻害剤（例えば、Ｓａｒｅｕｍ）、ｆｌｔ−４キナーゼ阻害剤、Ｓａｒｅｕｍ、ＤＣＣ−２６１８、ＣＨ−３３０３３１、ＸＬ−９９９、ＸＬ−８２０、バタラニブ、ＳＵ−１４８１３、セマキサニブ、ＫＲＮ−６３３、ＣＥＰ−７０５５、ＣＥＰ−５２１４、ＺＫ−ＣＤＫ、ＺＫ−２６１９９１、ＹＭ−３５９４４５、ＹＭ−２３１１４６、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ阻害剤（例えば、Ｔａｋｅｄａ）、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ阻害剤（例えば、Ｈａｎｍｉ）、ＶＥＧＦＲ−２アンタゴニスト（例えば、Ａｆｆｙｍａｘ）、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌを（例えば、Ｔａｒｇａ）、ＶＥＧＦ−ＴＫ阻害剤（例えば、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Ａｂｂｏｔ）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Ａｂｂｏｔ）、タイ−２キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ）、ＳＵ−０８７９、ＳＰ−５．２、ソラフェニブビーズ（例えば、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）ｂｅａｄ）、ＳＡＲ−１３１６７５、Ｒｏ−４３８３５９６、Ｒ−１５３０、ファーマプロジェクツ（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ）Ｎｏ．６０５９、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、ＯＳＩ−６３２、ＭＥＤ−Ａ３００、Ｌ−００００２１６４９、ＫＭ−２５５０、キナーゼ阻害剤（例えば、ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、キナーゼ阻害剤（例えば、Ａｍｇｅｎ）、Ｋｉ−８７５１、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（例えば、Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（例えば、Ｍｅｒｃｋ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（例えば、Ａｍｇｅｎ）、ＫＤＲ阻害剤（例えば、Ａｂｂｏｔ）、ＫＤＲ阻害剤（例えば、ＬＧＬＳ）、ＪＮＪ−１７０２９２５９、ＩＭＣ−１Ｃ１１、Ｆｌｔ３／４抗がん剤（例えば、Ｓｅｎｔｉｎｅｌ）、ＥＧ−３３０６、ＤＰ−２５１４、ＤＣＣ−２１５７、ＣＤＰ−７９１、ＣＢ−１７３、ｃ−ｋｉｔ阻害剤（例えば、Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ）、ＢＩＷ−８５５６、抗がん剤（例えば、Ｂｒａｃｃｏ及びＤｙａｘ）、抗−Ｆｌｔ−１ＭＡｂｓ（例えば、ＩｍＣｌｏｎｅ）、ＡＧＮ−２１１７４５、ＡＥＥ−７８８、又はＡＢ−４３４である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、シクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））のような、ドライアイの治療及び／又は予防するために有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ＮＳＡＩＤ（例えば、ｂｒｏｍｆｅｎａｃ（Ｂｒｏｍｄａｙ（登録商標）））のような嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）の治療及び／又は予防するために有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））などの糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）の治療及び／又は予防するために有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ＴｏｂｒａＤｅｘ（登録商標）（０．１％デキサメタゾン／０．３％トブラマイシン）、Ｚｙｌｅｔ（登録商標）（０．５％ロテプレドノール／０．３％トブラマイシン））、トリアムシノロンアセトニド（Ｔｒｉｖａｒｉｓ（登録商標）及びＴｒｉｅｓｅｎｃｅ（登録商標））、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、及びデキサメタゾン（Ｏｚｕｒｄｅｘ（登録商標））のようなぶどう膜炎の治療及び／又は予防に有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ラタノプロスト（Ｘａｌａｔａｎ（登録商標））、ビマトプロスト（Ｌｕｍｉｇａｎ（登録商標））、トラボプロスト（Ｔｒａｖａｔａｎ  Ｚ（登録商標））、チモロール（Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標））、酒石酸ブリモニジン（Ａｌｐｈａｇａｎ（登録商標））、ドルゾラミド（Ｔｒｕｓｏｐｔ（登録商標））、及びピロカルピン（Ｉｓｏｐｔｏ（登録商標））のような緑内障の治療及び／予防に有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ステロイド（例えば、エタボン酸ロテプレドノール（Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標））、ジフルプレドナート（Ｄｕｒｅｚｏｌ（登録商標））、酢酸プレドニゾロン（ＰＲＥＤＭｉｌｄ（登録商標）及びＯｍｎｉｐｒｅｄ（登録商標））及びＮＳＡＩＤｓ（例えば、ブロムフェナック（Ｂｒｏｍｄａｙ（登録商標））、ネパフェナク（Ｎｅｖａｎａｃ（登録商標））、ケトロラクトロメタミン（Ａｃｕｌａｒ  ＬＳ（登録商標）、Ａｃｕｖａｉｌ（登録商標）、Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標）、及びＳｐｒｉｘ（登録商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）、Ａｃｌｏｎａｃ（登録商標）、及びＣａｔａｆｌａｍ（登録商標））のような眼の炎症性疾患（例えば、手術後の炎症）の治療及び／又は予防に有用な薬剤である。
【０３３３】
また、本発明によって包含されるものは、キット（例えば、医薬パック）である。キットは、本発明の医薬組成物又は化合物及び容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／又はディスペンサーパッケージ、又は他の適切な容器）を含む。いくつかの実施形態において、提供されるキットは、所望により、本発明の医薬組成物又は化合物の希釈液又は懸濁液のための医薬賦形剤を有する第２容器を含んでもよい。いくつかの実施形態において、第１容器及び第２容器内に設けられた本発明の医薬組成物又は化合物は、１つの単位剤形を形成するために組み合わされる。
【０３３４】
したがって、１つの態様において、提供されるものは、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはそのプロドラッグ、又はその医薬組成物を有する第１容器を含むキットである。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の疾患の予防及び／又は治療するために有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、予防及び／又は治療を必要とする対象における増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常シグナリングに関連する疾患の予防及び／又は治療に有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、予防及び／又は治療を必要とする対象における異常な血管新生に関連する疾患の予防及び／又は治療に有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物、炎症性疾患、自己免疫疾患）、及び／又は眼疾患（例えば、黄斑変性、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜芽細胞腫、浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、又は手術後の炎症）の予防及び／又は治療に有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、抑制を必要とする対象又は細胞の成長因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常なシグナリングを抑制するために有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、抑制を必要とする対象の異常な血管新生の抑制に有用である。特定の実施形態において、キットは、化合物を投与するための説明書、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグ、若しくは医薬組成物をさらに含む。キットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関によって要求される情報を含み得る。特定の実施形態において、キットに含まれる情報は、処方情報である。特定の実施形態において、キット及び説明書は、本明細書に記載の疾患の治療及び／又は予防を提供する。特定の実施形態において、キット及び説明書は、予防及び／又は治療を必要とする対象における増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常なシグナリングに関連する疾患の予防及び／又は治療を提供する。特定の実施形態において、キット及び説明書は、予防及び／又は治療を必要とする対象において異常な血管新生に関連する疾患の予防及び／又は治療を提供する。特定の実施形態において、キット及び説明書は、抑制を必要とする対象又は細胞の成長因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常なシグナリングの抑制を提供する。特定の実施形態において、キット及び説明書は、抑制を必要とする対象において、異常な血管新生の抑制を提供する。本発明のキットは、別個の組成物として、本明細書に記載の１又は２以上の追加の薬剤を含んでもよい。
【０３３５】
本発明によって、粘液に浸透することができる粒子、その医薬組成物、キット、及び粒子と使用及び調製方法、並びにその医薬組成物も提供される。医薬組成物、キット及び方法は、低水溶解度を有する薬剤の粒子のような、粒子の表面コーティングの修正を含んでもよい。そのような医薬組成物、キット及び方法は、対象の粘液バリアを通る、発明の化合物を備える粒子の効率的な輸送を達成するために使用することができる。
【０３３６】
ある実施形態において、本発明の化合物、粒子、医薬組成物、キット及び方法は、眼疾患（例えば、黄斑変性症、ドライアイ症候群、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障、及び酒さ）の治療及び／又は予防のような、眼への適用に有用である。
【０３３７】
本発明の粒子（例えば、ナノ粒子及びミクロ粒子）は、本発明の化合物を含む。本発明の粒子は、粘液に対する粒子の付着を低減するため、及び／又は粘液を通る粒子の浸透を促進するために、粒子の表面を修正する表面改変剤も含む。
【０３３８】
本発明は、また、本発明の粒子を備える医薬組成物を提供する。ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、対象の眼へ局所的に投与されうる。局所的医薬組成物は、注射による又は経口的に投与される医薬組成物より有利である。
【０３３９】
粒子
本発明は、また、粘液へ浸透し、及び薬剤（例えば本発明の化合物）を含み得る、本発明の複数の粒子を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、薬剤を対象の眼への送達、及び対象の眼疾患の治療及び／又は予防のために有用であり得る。
【０３４０】
理論に束縛されるものではないが、従来の粒子（ＣＰ、例えば、非ＭＰＰ）は粘液層（例えば、眼ムチン）で捕捉され、容易に対象から除去されると考えられている。このように、従来の粒子は、粒子に含まれている薬剤が目標とする組織又は部位に対して輸送され得る（例えば、拡散又は他のメカニズムによって）前に、除去されることがある。これに対して、本発明の粒子（例えば、ＭＰＰ）は、分泌されたムチンへの付着を回避し得るので、それにより粒子の保持が延長され、薬物の放出が持続される。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、一旦粒子が、粘膜バリア（例えば、粘液又は粘膜の膜）を超えて対象内に正常に輸送されると、対象内の粒子の間の更なる相互作用が起こり得る。いくつかの例では、相互作用は、コーティング及び／又はコアを通じて起こることがあり、例えば、対象の１つ又は複数の成分から粒子に対して、及び／又は、粒子から対象の１つ又は複数の成分に対して、材料（例えば、薬剤、治療薬、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、核酸、栄養分、等）の交換を含み得る。例えば、コアが薬剤から形成される、又は薬剤を備えるいくつかの実施形態において、粒子からの薬剤の分解、放出及び／又は輸送が、特定の有益な及び／又は治療の効果を導くことができる。このように、本明細書に記載の粒子は、特定の疾患又は身体の状態の診断、予防、治療又は管理に使用することができる。
【０３４２】
いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、コア−シェル型の構造を有する。コアは、固体の薬剤又はその比較的低い水溶性を有するその塩、ポリマー担体、脂質、及び／又はタンパク質のような任意の好適な材料を含んでもよい。コアは、ゲル又は液体を含んでもよい。コアは、粘液における粒子の移動性を促進させる表面改変剤を備えるコーティング又はシェルによって覆われていてもよい。以下に詳細に説明するように、表面改変剤は、ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を備えるポリマー（例えば、合成又は天然ポリマー）を備える。分子量及び／又はポリマーの加水分解度は、粘液を通る輸送の増加のような、特定の輸送特性を粒子に付与するために、選択することができる。ある実施形態では、表面改変剤は、（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）の構成を含むトリブロックコポリマーを含んでもよい。各ブロックの分子量は、粘液を通る輸送の増加のような、特定の輸送特性を粒子に付与するように、選択してもよい。いくつかの実施形態において、本発明の少なくとも１つの粒子は、コアとコアを囲むコーティングとを含む。コアとコア上のコーティングとを含む粒子を、「被覆粒子」と呼ぶ。ある実施形態において、本発明の少なくとも１つの粒子は、コアを含むが、コア上のコーティングは含まない。コアを含むがコア上のコーティングを含まない粒子を、「非被覆粒子」と呼ぶ。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、組成物及び方法は、粘液における粒子の輸送を補助するポロキサマーの使用を含む。ポロキサマーは、一般に２つの親水性ブロック（例えば、ポリ（エチレンオキシド）ブロック）を両側に有する中央の疎水性ブロック（例えば、ポリ（プロピレンオキシド）ブロック）を備える非イオン性トリブロックコポリマーである。ポロキサマーは、商標名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）を有し、その例は、以下に提供される。
【０３４４】
ある実施形態において、組成物及び方法は、粘液における粒子の輸送を補助するポリソルベートの使用を含む。ポリソルベートは、一般的に脂肪酸とともにエステル化されたＰＥＧ化ソルビタン（ソルビトールの誘導体）から誘導される。ポリソルベートの一般的な商標名は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ａｌｋｅｓｔ（登録商標）、Ｃａｎａｒｃｅｌ（登録商標）を含む。ポリソルベートの例は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ６０（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ４０（登録商標））、及びポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０（登録商標））を含む。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、コアの実質的な部分は、特定の有益な及び／又は治療上の効果を導く、１つ又は複数の固形薬剤（例えば、発明の化合物）から形成される。コアは、例えば薬剤のナノ結晶（ナノ結晶化された粒子）であってもよい。ある実施形態において、コアは、カプセル化された、又は他の方法でコアに会合した１つ以上の薬剤を任意に備えるポリマー担体を含む。ある実施形態において、コアは、対象へと輸送される脂質、タンパク質、ゲル、液体、及び／又は他の好適な材料を含む。コアは、１つ以上の表面改変剤を付着可能な表面を含む。いくつかの実施形態において、コアは、内表面及び外表面を含むコーティングによって覆われている。コーティングは、少なくとも一部において、コアの表面に会合し得るポリマー（例えばブロックコポリマー、及び／又はペンダントヒドロキシル基を有するポリマー）のような、１つ以上の表面改変剤から形成されてもよい。表面改変剤は、例えば、コア粒子に対して共有結合的に付着する、コア粒子に非共有結合的に付着する、コアに吸着する、又は、イオン相互作用、疎水性及び／又は親水性相互作用、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、又はそれらの組み合わせによってコアに付着することにより、コア粒子と会合してもよい。いくつかの実施形態において、表面改変剤又は、その部分は、粘膜バリア（例えば、粘液又は粘膜の膜）を通って、又は中への粒子の輸送を促進するように選択される。本明細書に開示されている特定の実施形態において、１つ以上の表面改変剤は、コーティングにおける特定の配列に配向されている。いくつかの実施形態において、表面改変剤は、（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）の構成を有するトリブロックコポリマーのような、トリブロックコポリマーであり、疎水性ブロックはコアの表面に対して配向してもよく、親水性ブロックがコア表面から離れて配向してもよい（例えば粒子の外側に向かう）。親水性ブロックは、以下に詳細に説明するように、粘膜バリアを通る粒子の輸送を促進する特性を備えてもよい。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、コアは、様々な水溶解度（すなわち、任意に１つ以上のバッファを伴う水への溶解度）、及び／又は固体材料が表面改変剤で被覆されている溶液における様々な溶解度を備える固体材料から形成されてもよい。例えば、固体材料は、２５℃において、約５ｍｇ／ｍＬ以下、約２ｍｇ／ｍＬ以下、約１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、約０．１μｇ／ｍＬ以下、約０．０１μｇ／ｍＬ以下、約１ｎｇ／ｍＬ以下、約０．１ｎｇ／ｍＬ以下、又は約０．０１ｎｇ／ｍＬ以下の水溶解度（又はコーティング溶液中の溶解度）を備えてもよい。いくつかの実施形態では、固体材料は、少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２ｍｇ／ｍＬの水溶解度（又はコーティング溶液中の溶解度）を備えてもよい。上記の範囲は、組み合わせることが可能である（例えば、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ及び約１ｍｇ／ｍＬ以下の水溶解度、又はコーティング溶液中の溶解度）。他の範囲も可能である。固体材料は、全ｐＨ範囲（例えば、ｐＨ１からｐＨ１４まで）の任意の点で、これらの又は他の範囲の水溶解度を有してもよい。
【０３４７】
コアが無機材料（例えば、造影剤として使用するため）を備える実施形態において、無機材料は、例えば金属（例えば、銀、金、白金、鉄、クロム、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、及び他の遷移金属）、半導体（例えば、シリコン、シリコン化合物及び合金、セレン化カドミウム、硫化カドミウム、ヒ化インジウム、及びリン化インジウム）、又は絶縁体（例えば、酸化シリコンのようなセラミック）を含んでもよい。無機材料は、任意の好適な量、例えば少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９９重量％で、コアに存在してもよい。１つの実施形態において、コアは１００重量％の無機材料から形成される。いくつかの実施形態では、無機材料は、コア中に約１００重量％以下、約９０重量％以下、約８０重量％以下、約７０重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下、約５重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下で存在してもよい。上で参照した範囲の組み合わせも、可能である（例えば、少なくとも１重量％及び２０重量％以下で存在する）。他の範囲も可能である。
【０３４８】
本明細書に記載の粒子のコアは、複数のポリマーの混合物を含んでもよい。いくつかの実施形態で、コア又はコアの少なくとも一部は、第１のポリマー及び第２のポリマーの混合物を含む。ある実施形態において、第１のポリマーは、本明細書に記載のポリマーである。ある実施形態において、第１のポリマーは比較的疎水性のポリマー（例えば、第２のポリマーより高い疎水性を有するポリマー）である。ある実施形態において、第１のポリマーは、ポリアルキルエーテルではない。ある実施形態において、第１のポリマーはポリラクチド（ＰＬＡ）、例えば１００ＤＬ７Ａ ＭＷ１０８Ｋである。ある実施形態において、第１のポリマーは、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、例えばＰＬＧＡ１Ａ ＭＷ４Ｋである。しかしながら、他の実施形態において、第１のポリマーは比較的親水性のポリマー（例えば、第２のポリマーよりも高い親水性を備えるポリマー）であってもよい。
【０３４９】
ある実施形態において、第２のポリマーは、本明細書に記載のブロックコポリマー（例えば、ジブロック又はトリブロックコポリマー）である。ある実施形態において、第２のポリマーは、比較的親水性のブロック（例えば、ポリアルキルエーテルブロック）と、比較的疎水性のブロック（例えば、非（ポリアルキルエーテル）ブロック）と、を含むジブロックコポリマーである。ある実施形態において、第２のポリマーのポリアルキルエーテルブロックは、ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ２Ｋ又はＰＥＧ５Ｋ）である。ある実施形態において、第２のポリマーの非（ポリアルキルエーテル）ブロックは、ＰＬＡ（例えば、１００ＤＬ９Ｋ、１００ＤＬ３０、又は１００ＤＬ９５）である。ある実施形態において、第２のポリマーの非（ポリアルキルエーテル）ブロックは、ＰＬＧＡ（例えば、８５１５ＰＬＧＡ５４Ｋ、７５２５ＰＬＧＡ１５Ｋ、又は５０５０ＰＬＧＡ１８Ｋ）である。ある実施形態において、第２のポリマーは、１００ＤＬ９Ｋ−ｃｏ−ＰＥＧ２Ｋである。ある実施形態において、第２のポリマーは、８５１５ＰＬＧＡ５４Ｋ−ｃｏ−ＰＥＧ２Ｋである。
【０３５０】
「第１」及び「第２の」ポリマーが説明されているが、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の粒子又はコアは、そのようなポリマーを１つだけ含んでもよいということが理解されるべきである。加えて、第１及び第２のポリマーの特定の例が提供されているが、本明細書で挙げられたポリマーと同様に他のポリマーを第１又は第２のポリマーとして使用可能であることが理解されるべきである。
【０３５１】
第１のポリマーと、第２のポリマーの比較的疎水性のブロックとは、同じ又は異なるポリマーであってもよい。いくつかの場合、第２のポリマーの比較的親水性のブロックは、第１及び第２のポリマーを含むコアの表面又は表面上に主に存在する。例えば、第２のポリマーの比較的親水性のブロックは、本明細書に記載のような表面改変剤として作用してもよい。いくつかの場合において、第２のポリマーの比較的疎水性のブロックと第１のポリマーとは、第１及び第２のポリマーを含むコア表面の内側に主に存在する。
【０３５２】
第２のポリマーの比較的親水性のブロック（例えば、ＰＥＧブロックのようなポリアルキルエーテルブロック）は、任意の好適な分子量を有してもよい。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的親水性のブロックの分子量は、少なくとも約０．１ｋＤａ、少なくとも約０．２ｋＤａ、少なくとも約０．５ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約１．５ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約２．５ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約８ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、又は少なくとも約３００ｋＤａである。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的親水性のブロックの分子量は、約３００ｋＤａ以下、約１００ｋＤａ以下、約５０ｋＤａ以下、約２０ｋＤａ以下、約１０ｋＤａ以下、約８ｋＤａ以下、約６ｋＤａ以下、約５ｋＤａ以下、約４ｋＤａ以下、約３ｋＤａ以下、約２．５ｋＤａ以下、約２ｋＤａ以下、約１．５ｋＤａ以下、約１ｋＤａ以下、約０．５ｋＤａ以下、約０．２ｋＤａ以下、又は約０．１ｋＤａである。上記の範囲の組み合わせも可能（例えば、少なくとも約０．５ｋＤａ及び約１０ｋＤａ以下）である。他の範囲も可能である。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的親水性のブロックの分子量は約２ｋＤａである。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的親水性のブロックの分子量は、約５ｋＤａである。
【０３５３】
第２のポリマーの比較的疎水性のブロック（例えば、ＰＬＧＡ又はＰＬＡブロックのような非（ポリアルキルエーテル）ブロック）は、任意の好適な分子量を有してもよい。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的疎水性のブロックは、長さが比較的短く、及び／又は分子量が低い。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的疎水性のブロックの分子量は、約３００ｋＤａ以下、約１００ｋＤａ以下、約８０ｋＤａ以下、約６０ｋＤａ以下、約５４ｋＤａ以下、約５０ｋＤａ以下、約４０ｋＤａ以下、約３０ｋＤａ以下、約２０ｋＤａ以下、約１５ｋＤａ以下、約１０ｋＤａ以下、約５ｋＤａ以下、約２ｋＤａ以下、又は約１ｋＤａ以下である。ある実施形態において、第２のポリマーのＰＬＧＡ又はＰＬＡブロックの分子量は、約０．１ｋＤａ、約０．３ｋＤａ、約１ｋＤａ、約２ｋＤａ、約４ｋＤａ、約６ｋＤａ、約７ｋＤａ、約８ｋＤａ、約９ｋＤａ、約１０ｋＤａ、約１２ｋＤａ、約１５ｋＤａ、約２０ｋＤａ、約３０ｋＤａ、約５０ｋＤａ、又は約１００ｋＤａである。上記の範囲の組み合わせも可能（例えば、約２０ｋＤａ以下及び少なくとも約１ｋＤａ）である。他の範囲も可能である。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的疎水性のブロックの分子量は、約９ｋＤａである。
【０３５４】
第２のポリマーの比較的親水性のブロック（例えば、ＰＥＧブロックのようなポリアルキルエーテルブロック）は、本明細書に記載のコアの表面又は表面上に、任意の好適な量又は密度で存在してもよい。ある実施形態において、第２のポリマーのＰＥＧブロックは、コアの表面又は表面上に、コアの表面積の１ｎｍ２あたり、少なくとも０．００１、少なくとも０．００３、少なくとも０．０３、少なくとも０．１、少なくとも０．１５、少なくとも０．１８、少なくとも０．２、少なくとも０．３、少なくとも０．５、少なくとも１、少なくとも３、少なくとも３０、又は少なくとも１００のＰＥＧ鎖が存在する。ある実施形態において、第２のポリマーのＰＥＧブロックは、コアの表面又は表面上に、コアの表面積の１ｎｍ２あたり、約１００以下、約３０以下、約１０以下、約３以下、約１以下、約０．５以下、約０．３以下、約０．２以下、約０．１８以下、約０．１５以下、約０．１以下、約０．０３以下、約０．０１以下、約０．００３以下、又は約０．００１以下のＰＥＧ鎖が存在する。上記の範囲の組み合わせも可能である（例えば、コアの表面積１ｎｍ２あたり少なくとも約０．０３及び約１以下のＰＥＧ鎖）。他の範囲も可能である。ある実施形態において、第２のポリマーのＰＥＧブロックは、コアの表面又は表面上に、コアの表面積１ｎｍ２あたり少なくとも約０．１８ＰＥＧ鎖が存在する。
【０３５５】
第２のポリマーの比較的親水性のブロック（例えば、ＰＥＧブロックのようなポリアルキルエーテルブロック）は、本明細書に記載の粒子又はコアにおいて、任意の好適な量で存在してもよい。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的親水性のブロックは、コア中に、粒子又はコアの約９０重量％以下、約８０重量％以下、約７０重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、約０．５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０５重量％以下、約０．０２重量％以下、又は約０．０１重量％以下で存在する。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的親水性のブロックは、コア中に、粒子又はコアの少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．０２重量％、少なくとも約０．０５重量％、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％で存在する。上記の範囲の組み合わせ（例えば、粒子又はコアの約１０重量％以下及び少なくとも約０．５重量％）も可能である。他の範囲も可能である。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的親水性のブロックは、粒子又はコアの約３重量％以下で存在する。
【０３５６】
第２のポリマーの比較的親水性のブロック（例えば、ＰＥＧブロックのようなポリアルキルエーテルブロック）と、比較的疎水性のブロック（例えば、ＰＬＧＡ又はＰＬＡブロックのような、非（ポリアルキルエーテル）ブロック）とは、任意の好適な比率で存在してもよい。ある実施形態において、比較的疎水性のブロックに対する第２のポリマーの比較的親水性のブロックの比率は、少なくとも約１：９９、少なくとも約１０：９０、少なくとも約２０：８０、少なくとも約３０：７０、少なくとも約４０：６０、少なくとも約５０：５０、少なくとも約６０：４０、少なくとも約７０：３０、少なくとも約８０：２０、少なくとも約９０：１０、又は少なくとも約９９：１の重量比（Ｗ／Ｗ）である。ある実施形態において、比較的疎水性のブロックに対する第２のポリマーの比較的親水性のブロックの比率は、約９９：１以下、約９０：１０以下、約８０：２０以下、約７０：３０以下、約６０：４０以下、約５０：５０以下、約４０：６０以下、約３０：７０以下、約２０：８０以下、約１０：９０以下、又は約１：９９以下の重量比（Ｗ／Ｗ）である。上で言及した範囲の組み合わせ（例えば、約７０：３０より大きく、且つ約９０：１０以下の重量比）も可能である。他の範囲も可能である。ある実施形態において、比較的疎水性のブロックに対する比較的親水性のブロックの比率は、約２０：８０の重量比（Ｗ／Ｗ）である。
【０３５７】
第１のポリマー（例えば、ＰＬＡ又はＰＬＧＡ）と、第２のポリマー（例えば、ＰＬＡ−ｃｏ−ＰＥＧ又はＰＬＧＡ−ｃｏ−ＰＥＧ）とは、任意の好適な比率で粒子又はコア内に存在してもよい。ある実施形態において、粒子又はコア内における、第２のポリマーに対する第１のポリマーの比率は、少なくとも約１：９９、少なくとも約１０：９０、少なくとも約２０：８０、少なくとも約３０：７０、少なくとも約４０：６０、少なくとも約５０：５０、少なくとも約６０：４０、少なくとも約６５：３５、少なくとも約７０：３０、少なくとも約７５：２５、少なくとも約８０：２０、少なくとも約８５：１５、少なくとも約９０：１０、少なくとも約９５：５、又は少なくとも約９９：１の重量比（Ｗ／Ｗ）である。ある実施形態において、粒子又はコア内における、第２のポリマーに対する第１のポリマーの比率は、約９９：１以下、約９５：５以下、約９０：１０以下、約８５：１５以下、約８０：２０以下、約７５：２５以下、約７０：３０以下、約６０：４０以下、約６０：４０以下、約５０：５０以下、約４０：６０以下、約３０：７０以下、約２０：８０以下、約１０：９０以下、又は約１：９９の重量比（Ｗ／Ｗ）である。上記の範囲の組み合わせ（例えば、約７０：３０より大きく、約９０：１０以下の重量比）も可能である。他の範囲も可能である。ある実施形態において、粒子又はコアにおける第２のポリマーに対する第１のポリマーの比率は、約７０：３０の重量比（Ｗ／Ｗ）である。
【０３５８】
本明細書に記載の第１のポリマー及び第２のポリマーの混合物を備える粒子又はコアは、本明細書に記載のコーティングを更に含んでもよい。コーティングは、粒子の表面（例えば、第１のポリマー及び／又は第２のポリマーの表面）、又は表面の上にあってもよい。いくつかの実施形態では、コーティングは親水性の材料を含む。コーティングは、ポリマー及び／又は界面活性剤（例えば、ＰＶＡ、ポロキサマー、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標））のような、本明細書に記載の１つ以上の表面改変剤を含んでもよい。
【０３５９】
本明細書で開示されたもの以外の要素及び構成が、特定の粒子及び医薬組成物にとって好適であってもよいこと、及び開示されている要素の全てが、いくつかの実施形態において必ず存在するものではないことが、理解されるべきである。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、対象に導入された場合、本発明の粒子は、粘液、細胞、組織、器官、粒子、体液（例えば、血液）、微生物及びそれらの部分また組み合わせのような、対象内の１つ以上の複数の構成要素と相互作用してもよい。いくつかの実施形態において、本発明の粒子のコーティングは、対象からの１つ以上の材料との好ましい相互作用（例えば、輸送、結合及び吸着）を可能とする特性を有する、表面改変剤又は他の成分を含むように設計することが可能である。例えば、コーティングは、対象内の特定の相互作用を促進又は低減するため、特定の親水性、疎水性、表面電荷、官能基、結合の特異性、及び／又は密度を有する、表面改変剤又は他の成分を含んでもよい。１つの例は、粘液を通る粒子の移動度を高めるように、粒子と対象の粘液との間の物理的及び／又は化学的相互作用を低減させるため、１つ以上の表面改変剤の親水性、疎水性、表面電荷、官能基、結合の特異性、及び／又は密度を選択する。他の例は、以下により詳細に説明する。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、一旦粒子が、対象の粘膜バリア（例えば、粘液又は粘膜の膜）の中へ及び／又は横切って正常に輸送されると、粒子と対象との間の更なる相互作用が生じ得る。コアが薬剤又は本発明の化合物を含む、いくつかの実施形態において、粒子からの薬剤の変換、分解、放出及び／又は輸送は、対象内において、特定の有益な及び／又は治療効果を導くことができる。それゆえ、本発明の粒子は、特定の疾患の治療及び／又は予防のために使用することができる。
【０３６２】
本発明の粒子の使用例は、対象内の粘膜バリア（例えば、粘液又は粘膜の膜）への投与に好適であるという文脈において、以下に提供される。当然のことながら、多くの実施形態は、この文脈中で、及び粘膜バリアを横切る材料の輸送に関わる疾病への有益性を提供する文脈中で、説明されているが、本発明はそのようなものに限定されず、本発明の粒子、医薬組成物及びキットは、他の疾病の治療及び／又は予防のために使用してもよい。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と任意に少なくとも１つ付加的な薬剤とを含み、それぞれがカプセル化又は他の処理によってポリマー担体と会合されているＭＰＰを備える。他の実施形態において、本発明の医薬組成物は、ポリマー担体のない、又はポリマー担体を最小限に使用したＭＰＰを備える。ポリマー系ＭＰＰは、いくつかの実施形態において１つ以上の固有の限界を有することがある。特に、薬剤輸送の利用の観点から、これらの限界は、以下の１つ以上を含むことがある。Ａ）低い薬剤カプセル化効率と低い薬物負荷：製造工程中に粒子中にカプセル化されるのは、使用された薬剤の全量の一般に１０％未満であるので、ポリマー粒子内への薬剤のカプセル化は、しばしば非効率的である。加えて、５０％以上の薬剤負荷が達成されない。Ｂ）使用の利便性：薬剤を負荷させたポリマー粒子系の医薬組成物は、一般に、典型的には早期の薬剤の放出を避けるため、乾燥粉末として保管する必要があり、それゆえ、使用時点の再構成又は洗練された薬品注入装置のいずれかが必要である。Ｃ）生体適合性：反復投与後にゆっくりと分解するポリマー担体の蓄積と、長期間にわたるそれらの毒性とが、ポリマー薬剤担体への主要な懸念を示している。Ｄ）化学的及び物理的な安定性：ポリマーの分解は、カプセル化された薬剤の安定性を損なうことがある。多くのカプセル化の処理において、薬剤は、溶液相から、新たに現れる固体相の物理的形状（つまり、アモルファス、対結晶、対結晶性多形）という点で十分コントロールされない固体相へと転位を経る。これは、物理的及び化学的な安定性と放出反応速度とを含む医薬組成物の性能の複数の観点にとって懸念である。Ｅ）製造の複雑性：薬剤負荷ポリマーＭＰＰの製造、特に拡張性は、複数のステップと相当な量の有毒な有機溶剤とを含む、非常に複雑な工程である。それゆえ、ポリマー担体内へ薬剤をカプセル化する必要性を避ける、又は最小化させることにより、薬剤負荷、使用の利便性、生体適合性、安定性及び／又は製造の複雑性に関するポリマー担体の特定の限界が対処されてもよい。
【０３６４】
しかし、他の実施形態において、薬剤はカプセル化または他の処理によってポリマー担体と関連づけられてもよいことが理解されるべきである。このように、本明細書で提供される説明は、この観点に限定されるものではない。例えば、ポリマー担体を含む、ある粘液浸透粒子は上記の欠点はあるにもかかわらず、ある実施形態においては、そのような粒子が好ましいことがある。例えば、コントロールされた放出目的のため、及び／又は、粒子内に形成することが困難な特定の薬剤をカプセル化するため、ポリマー担体を使用することが好ましいことがある。このように、本明細書に記載のいくつかの実施形態において、ポリマー担体を含む粒子を説明する。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、粘液内の粒子の輸送を補助するため、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）を使用することを含む。医薬組成物は、例えば、特定のＰＶＡの存在下の乳化処理によってＭＰＰ又はＭＰＣを形成することを含み得る。ある実施形態において、医薬組成物及び方法は、特定のＰＶＡで非共有結合的なコーティングすることによって、既成の粒子からＭＰＰ又はＭＰＣを形成することを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物及び方法は、任意のポリマー担体を用いずに、又はポリマー担体を最小限使用して、特定のＰＶＡの存在下でＭＰＰを形成することを含む。しかし、当然のことながら、他の実施形態において、ポリマー担体を使用可能である。
【０３６６】
ＰＶＡは、水溶性非イオン合成ポリマーである。その界面活性特性により、ＰＶＡは、乳化液の安定剤として、また特に乳化技術により幅広い種類の化合物のカプセル化を可能とするため、食品及び薬剤産業で幅広く使用されている。ＰＶＡは、食品薬剤局の「一般に安全と認められる」（ＧＲＡＳ）ステータスを有しており、耳内、筋肉内、眼内、硝子体内、イオン導入、眼、経口、局所及び経皮薬剤製品、及び／又は薬剤送達システムで使用されている。
【０３６７】
ある以前の研究において、多くはＰＶＡを、粒子形成工程でＰＶＡを取り込むと、強い粘膜付着性の粒子を導くことを示唆する粘膜付着性ポリマーと説明してきた。驚くべきことに、そしてＰＶＡが粘膜付着性ポリマーであるという確立された見解に反して、特定のＰＶＡグレードを使用する本発明の医薬組成物は、実際に粘液において粒子の輸送を補助し、本発明の特定の利用においては粘膜付着性ではない、ということが発見されている。特に、以前は知られていなかったＰＶＡの加水分解度及び／又は分子量を適合させることによって、ＭＰＰを作ることができる。この発見は、技術の蓄積とＭＰＰの製造に適用できる材料とを著しく拡げる。
【０３６８】
他の実施形態において、本発明の医薬組成物と、本発明の粒子及び医薬組成物を形成する方法とは、他のポリマーと共にＰＶＡを含む、又は全くＰＶＡを含まない。例えば、ＰＥＧ及び／又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ポロキサマー）が、本発明の医薬組成物と、本発明の粒子及び医薬組成物を製造する方法とに含まれていてもよく、ＰＶＡに加えて、又はＰＶＡと置き換えられてもよい。本明細書に記載のものとは他のポリマーを使用してもよい。
【０３６９】
粒子のコア
本発明の粒子は、コアを含む。本発明の粒子のコアは、有機材料、無機材料、ポリマー、脂質、タンパク質又はそれらの組み合わせのような、任意の好適な材料から形成されてもよい。いくつかの実施形態において、コアは固体である。固体は、例えば、結晶質、半結晶質又は非晶質固体の薬剤（例えば、本発明の化合物）、又はそれらの塩であってもよい。ある実施形態では、コアは、ゲル又は液体（例えば、水中油又は油中水エマルジョン）である。
【０３７０】
１つ以上の薬剤がコア中に存在してもよい。薬剤は、任意の好適な量、例えば少なくとも約８０重量％及び約１００重量％以下）でコア中に存在してもよい。他の範囲も可能である。
【０３７１】
ポリマー担体中に薬剤をカプセル化することで形成された粒子は、一般に低い薬剤負荷（例えば、粒子のコアの約５０重量％より低い）である。これに対して、ある実施形態において、本発明の粒子のコア中の薬剤負荷は、高い（例えば、コアの少なくとも約５０重量％）。高い薬剤負荷は、多くの場合に所望の効果を得るために必要となる粒子の数がより少ないことを意味するため、高い薬剤負荷は、薬剤輸送にとって利点がある。ここで説明するように、比較的多い量のポリマー又は他の材料がコアを形成する他の実施形態において、コアにおける薬品負荷は低い（例えば、コアの５０重量％より少ない）。
【０３７２】
コアは、様々な水溶解度及び又はコーティング溶液（固体材料が表面改変剤で被覆されている溶液）への様々な溶解度を有する固体材料を含んでもよい。例えば、固体材料は、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ及び約１ｍｇ／ｍＬ以下の水溶解度（又はコーティング溶液における溶解度）を有してもよい。他の範囲も可能である。固体材料は、全ｐＨ範囲（例えば、ｐＨ  １からｐＨ１４まで）の任意の点で、これらの又は他の範囲を有してもよい。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、コアは、米国薬局方協会によって分類されている溶解度の範囲の１つに入る材料から形成されてもよい。例えば、非常によく溶ける：＞１，０００ｍｇ／ｍＬ、よく溶ける：１００−１，０００ｍｇ／ｍＬ、溶ける：ｍｇ／ｍＬ、わずかに溶ける：３３−１００ｍｇ／ｍＬ、ごくわずかに溶ける：１−１０ｍｇ／ｍＬ、非常にわずかに溶ける：０．１−１ｍｇ／ｍＬ、及びほとんど溶けない：＜０．１ｍｇ／ｍＬ。
【０３７４】
ある実施形態において、本発明の粒子のコアは、疎水性である。ある実施形態において、コアは実質的に疎水性である。ある実施形態において、コアは親水性である。ある実施形態において、コアは実質的に親水性である。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、コアは、合成ポリマー及び／又は天然ポリマーのような１つ以上の有機材料を含む。合成ポリマーの例は、非分解性ポリマー（例えば、ポリメタクリル酸）と、分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸及びポリグリコール酸）と、それらのコポリマーとを含む。天然ポリマーの例は、ヒアルロン酸、キトサン、及びコラーゲンを含む。コアの部分にとって好適でありうるポリマーの他の例は、本明細書に記載のように、粒子上にコーティングを形成するために好適なものを含む。いくつかの場合において、コアに存在する１つ以上のポリマーは、１つ以上の薬剤をカプセル化する、又は吸着するために使用されてもよい。
【０３７６】
ポリマーがコア中に存在する場合、ポリマーは任意の好適な量、例えば、約１００重量％未満、約８０重量％未満、約６０重量％未満、約５０重量％未満、約４０重量％未満、約３０重量％未満、約２０重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、又は約１重量％未満でコア中に存在してもよい。いくつかの場合において、ポリマーは、コア中に少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約９０重量％、又は少なくとも約９９重量％の量で存在してもよい。上記に参照する範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約１重量％及び約２０重量％未満）も可能である。他の範囲も可能である。いくつかの実施形態において、コアはポリマー成分を実質的に含まない。
【０３７７】
コアは、任意の好適な形及び／又はサイズを有していてもよい。例えば、コアは実質的に球形、非球形、楕円形、ロッド形、ピラミッド形、立方形状、ディスク状、ワイヤ状、又は不規則な形状であってもよい。コアは、例えば、約１０μｍ未満、約３μｍ未満、約１μｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、又は約１０ｎｍ未満の最大又は最小の断面寸法を有していてもよい。いくつかの場合において、コアは、例えば、少なくとも約１０ｎｍ、少なくとも約３０ｎｍ、少なくとも約１００ｎｍ、少なくとも約２００ｎｍ、少なくとも約３００ｎｍ、少なくとも約４００ｎｍ、少なくとも約５００ｎｍ、少なくとも約１μｍ、又は少なくとも約３μｍの最大又は最小の断面寸法を有していてもよい。上記に参照する範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約３０ｎｍ及び５００ｎｍ未満の最大又は最小断面寸法）も可能である。他の範囲も可能である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の工程によって形成されたコアの大きさは、ガウス型の分布を有する。他が示されているのでない限り、粒子の大きさ又はコアの大きさの測定は、最小断面寸法を指す。
【０３７８】
粒子サイズ（例えば、最小又は最大断面寸法）を決定するための技術は、技術分野において知られている。好適な技術の例は、動的光散乱法（ＤＬＳ）法、透過型電子顕微鏡、走査型電子顕微鏡、電気抵抗カウント（electroresistance counting）法及びレーザー回折法を含む。粒子のサイズを決定するための多くの方法が知られているが、ここで説明されているサイズ（例えば、平均粒子サイズ、及び厚さ）は、ＤＬＳによって測定されたものを指す。
【０３７９】
粒子のコーティング
本発明の粒子は、コーティングを含んでもよい。コーティングを含む発明の粒子は、本発明の被覆粒子と呼んでもよい。コーティングを含まない発明の粒子は、本発明の非被覆粒子と呼んでもよい。いくつかの実施形態において、コーティングは、１つ以上の表面改変剤又はコア表面に配置された他の分子から形成される。コーティング及び表面改変剤特定の化学構造及び／又は成分は、粘膜バリアを通る輸送の強化のような、特定の機能を加えるように選択することができる。
【０３８０】
コアを覆うコーティングはコアを完全に覆っていなくともよいが、そのような実施形態も可能であってよい、ということが理解されるべきである。例えば、コーティングは、コアの表面積の少なくとも約１０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９９％を覆ってもよい。いくつかの場合において、コーティングは実質的にコアを覆っている。他の場合において、コーティングは完全にコアを覆っている。他の実施形態において、コーティングは、コアの表面積の約１００％未満、約９０％未満、約７０％未満、又は約５０％未満を覆っている。上で示した範囲の組み合わせも可能（例えば、コアの表面積の少なくとも７０％及び１００％未満を覆っている）である。
【０３８１】
コーティングの材料は、いくつかの場合において、コアの表面をわたり均等に分布していてもよく、他の場合において不均等であってもよい。例えば、コーティングは、何も材料を含んでいない部分（例えば、穴）を含んでいてもよい。所望されるならば、コーティングは、特定の分子及び成分がコーティング内へ、又は外へと貫通及び／又は輸送されるように設計されてもよいが、他の分子及び成分がコーティング内へ又は外へと貫通及び／又は輸送されることを防いでもよい。特定の分子がコーティング内又は外へと貫通及び／輸送される能力は、例えば、コーティングを形成する表面改変剤の装填の程度及びコーティングを形成する成分の物理的特性に依存してもよい。本明細書に記載のように、コーティングは材料の１つの層（例えば、モノレイヤー）、又は材料のマルチレイヤーを含んでもよい。表面改変剤の１つの型又は複数の型が存在してもよい。
【０３８２】
本発明の粒子のコーティングは、任意の好適な厚みを有することができる。例えば、コーティングは、少なくとも約１ｎｍ、少なくとも約３ｎｍ、少なくとも約１０ｎｍ、少なくとも約３０ｎｍ、少なくとも約１００ｎｍ、少なくとも約３００ｎｍ、少なくとも約１μｍ、又は少なくとも約３μｍの平均厚さを有してもよい。いくつかの場合において、コーティングの平均厚さは、約３μｍ未満、約１μｍ未満、約３００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、約１０ｎｍ未満、又は約３ｎｍ未満である。上記に参照する範囲の組み合わせも可能（例えば、少なくとも約１ｎｍ及び１００ｎｍ未満の平均厚さ）である。他の範囲も可能である。複数のコーティングを有する粒子にとって、各コーティングがここで説明する厚みのうちの１つを有してもよい。
【０３８３】
本発明の医薬組成物は、コアの表面に対する表面改変部分の共有結合を必要とせずに、親水性の表面改変部分を備える本発明の粒子のコーティングを可能とすることができる。いくつかの実施形態において、疎水性の表面を有するコアは、本明細書に記載のポリマーで覆われており、それにより、コア自身の特性を実質的に変更することなく、複数の表面改変部分をコアの表面上に存在させる。例えば、表面改変剤は、コアの外表面に存在（例えば、吸着）してもよい。他の実施形態において、表面改変剤は、コアに共有結合的に結合する。
【０３８４】
コアの表面上に表面改変剤が吸着された特定の実施形態において、表面改変剤は、溶液中の表面改変剤の他の分子と、任意に他の成分と（例えば、医薬組成物）平衡状態であってもよい。いくつかの場合において、吸着された表面改変剤は、本明細書に記載の密度でコアの表面上に存在してもよい。密度は、表面改変剤が溶液中で他の成分と平衡状態にあるように、平均密度であってもよい。
【０３８５】
本発明の粒子のコーティング及び／又は表面改変剤は、疎水性材料、親水性材料及び／又は両親媒性材料のような任意の好適な材料を含んでもよい。いくつかの実施形態において、コーティングはポリマーを含む。ある実施形態において、ポリマーは合成ポリマー（例えば、天然では生成されないポリマー）である。他の実施形態において、ポリマーは天然ポリマー（例えば、タンパク質、多糖類、又はゴム）である。ある実施形態において、ポリマーは界面活性ポリマーである。ある実施形態において、ポリマーは直鎖状合成非イオンポリマーである。ある実施形態において、ポリマーは、非イオン性ブロックコポリマーである。ポリマーは、コポリマーであってもよい。ある実施形態において、コポリマーの１つの繰り返し単位は、比較的疎水性であって、コポリマーの他の繰り返し単位は比較的親水性である。コポリマーは、例えばダイブロック、トリブロック、交互の又はランダムコポリマーであってもよい。ポリマーは電荷を帯びていても、帯びていなくともよい。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、本発明の粒子のコーティングは、ポリマーの主鎖にペンダントヒドロキシル基を備える合成ポリマーを含む。合成ポリマーの例は、本明細書に記載されている。理論に束縛されるものではないが、ポリマーの主鎖にペンダントヒドロキシル基を備える合成ポリマーを備えるコーティングを有する粒子は、少なくとも一部において、粒子表面に多数のヒドロキシル基が並ぶことにより、コントロール粒子と比較して低減された粘膜付着性を有することがある。粘膜付着性を低減させる１つの可能性なメカニズムは、ヒドロキシル基が、例えば粒子／粘液の環境において水及び他の分子を整列させることによって、粒子の微小環境を変えることである。追加の、又は代替の可能性のあるメカニズムは、ヒドロキシル基が、ムチン繊維のドメインを遮蔽し、これにより、粒子の付着を低減させ、粒子の輸送を加速させる。
【０３８７】
更には、ポリマーの主鎖にペンダントヒドロキシル基を備える合成ポリマーによって覆われた粒子の粘液浸透性能は、少なくとも一部において、ポリマーの加水分解度にも依存することがある。いくつかの実施形態において、ポリマーの疎水性部分（例えば、ポリマーの加水分解されない部分）は、ポリマーをコア（例えば、コアの表面が疎水性の場合）の表面に付着させ、これにより、コアとポリマーとの間に強い会合が生ずる。驚くことに、表面改変剤としてＰＶＡを含むいくつかの実施形態において、加水分解度が高すぎると、ＰＶＡとコア（例えば、コアが疎水性の場合）との間に十分な付着が生じず、これにより、そのようなポリマーで覆われた粒子は、十分に低減された粘膜付着性を示さないということが発見された。いくつかの実施形態において、加水分解度が低すぎると、粘液中の粒子の輸送を高めない。これは、おそらく、粒子のマイクロ環境を変えるために及び／又はムチンファイバーの接着ドメインを遮蔽するために利用可能なヒドロキシル基の量が低いことによる。
【０３８８】
ポリマーの主鎖にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーは、任意の好適な加水分解度を有してもよい（そして、それゆえ、ヒドロキシル基の量が変わる）。加水分解の適切なレベルは、ポリマーの分子量、コアの医薬組成物、及びコアの疎水性のような付加的な要因に依存してももよい。いくつかの実施形態において、合成ポリマーは、少なくとも約３０％の加水分解であり、少なくとも約４０％の加水分解であり、少なくとも約５０％の加水分解であり、少なくとも約６０％の加水分解であり、少なくとも約７０％の加水分解であり、少なくとも約８０％の加水分解であり、少なくとも約９０％の加水分解であり、又は少なくとも約９５％の加水分解である。いくつかの実施形態において、合成ポリマーは、約１００％未満の加水分解、約９５％未満の加水分解、約９０％未満の加水分解、約８０％未満の加水分解、約７０％未満の加水分解、又は約６０％未満の加水分解である。上記の範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約８０％及び約９５％未満の加水分解）。他の範囲も可能である。
【０３８９】
本明細書に記載の合成ポリマー（例えば、ポリマーの主鎖にペンダントヒドロキシル基を有するもの）の分子量は、コアの粘膜付着性を低減させる、及びポリマーとコアとの十分な会合を強めるために選択されてもよい。ある実施形態において、合成ポリマーの分子量は、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約８ｋＤａ、少なくとも約９ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａ、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約２５ｋＤａ、少なくとも約３０ｋＤａ、少なくとも約４０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約６０ｋＤａ、少なくとも約７０ｋＤａ、少なくとも約８０ｋＤａ、少なくとも約９０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、少なくとも約１１０ｋＤａ、少なくとも約１２０ｋＤａ、少なくとも約１３０ｋＤａ、少なくとも約１４０ｋＤａ、少なくとも約１５０ｋＤａ、少なくとも約２００ｋＤａ、少なくとも約５００ｋＤａ、又は少なくとも約１０００ｋＤａである。いくつかの実施形態において、合成ポリマーの分子量は、約１０００ｋＤａ未満、約５００ｋＤａ未満、約２００ｋＤａ未満、約１５０ｋＤａ未満、約１３０ｋＤａ未満、約１２０ｋＤａ未満、約１００ｋＤａ未満、約８５ｋＤａ未満、約７０ｋＤａ未満、約６５ｋＤａ未満、約６０ｋＤａ未満、約５０ｋＤａ未満、約４０ｋＤａ未満、約３０ｋＤａ未満、約２０ｋＤａ未満、約１５ｋＤａ未満、又は約１０ｋＤａ未満である。上で示した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約１０ｋＤａ及び約３０ｋＤａ未満の分子量）。上記の分子量の範囲は、好適なポリマーを形成するため、上記の加水分解の範囲と組み合わせることも可能である。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、ここで説明する合成ポリマーは、ＰＶＡである、又はＰＶＡを含む。いくつかの実施形態において、個々で説明する合成ポリマーは、部分的に加水分解されたＰＶＡである、又は部分的に加水分解されたＰＶＡを含む。部分的に加水分解されたＰＶＡは、２種類の繰り返し単位である、ビニルアルコール単位と、残留酢酸ビニル単位と、を含む。ビニルアルコール単位は比較的親水性であり、酢酸ビニル単位は比較的疎水性である。いくつかの例において、ビニルアルコール単位及び酢酸ビニル単位の配列分布は、ブロック状である。例えば、ブロック状に分布された単位を備える混合されたブロックコポリマー型の配列を有するポリマーを形成するため、一連のビニルアルコール単位の後に、酢酸ビニル単位の列が続いてもよく、そして、更なるビニルアルコール単位が続いてもよい。ある実施形態において、繰り返し単位は、例えばダイブロック、トリブロック、交互の又はランダムコポリマーのコポリマーを形成する。ＰＶＡ以外のポリマーも、親水性単位及び疎水性単位による、このような構成を有してよい。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の合成ポリマーの親水性単位は、実質的に本発明の粒子の外表面に存在する。例えば、親水性単位は、コーティングの外表面の大半を形成してもよく、粒子を含む水溶液における粒子の安定化を助けてもよい。疎水性単位は、例えばコーティングのコアに対する付着を補うため、コーティングの内側に、及び／又はコアの表面に実質的に存在してもよい。
【０３９２】
本明細書に記載の合成ポリマーの比較的親水性単位と比較的疎水性単位とのモル分率は、それぞれコアの粘膜付着性を低減させ、コアとポリマーとの十分な会合を確保するように選択されてもよい。本明細書に記載のように、ポリマーとコアとの適切な会合が生じ、それによりポリマーのコアに対する接着を保持する可能性が増加するように、ポリマーの疎水性単位のモル分率を選んでもよい。合成ポリマーの比較的親水性単位の比較的疎水性単位に対するモル分率は、例えば少なくとも０．５：１、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも２０：１、少なくとも３０：１、少なくとも５０：１、又は少なくとも１００：１であってもよい。いくつかの実施形態において、比較的親水性単位の比較的疎水性単位に対するモル分率は、例えば１００：１未満、例えば５０：１未満、例えば３０：１未満、例えば２０：１未満、例えば１０：１未満、例えば５：１未満、例えば３：１未満、例えば２：１未満、又は例えば１：１未満であってもよい。上記の範囲の組み合わせも可能（例えば、少なくとも１：１及び５０：１未満の比）である。他の範囲も可能である。
【０３９３】
ＰＶＡポリマーの分子量も、粒子に粘膜浸透性を付与するためのポリマーの効果を増加させるように調整されてもよい。様々な分子量と加水分解度とを有するＰＶＡポリマーの例を表１に示す。
【表１】
2019070027.tif 000433
【０３９４】
ある実施形態において、合成ポリマーは、下記式で表され、
【化４２９】
2019070027.tif 000434
ｕは、０から２２３７０までの整数であり、そしてｖは、０から１１６３０までの整数である。ある実施形態において、ｕは、２５から２０６００までの整数である。いくつかの実施形態において、ｖは５から１１００までの整数である。ある実施形態において、ｖは０から４００までの整数である、又は１から４００までの整数である。ｕ及びｖは、ブロック長ではなく、それぞれビニルアルコール及び酢酸ビニルの繰り返し単位の総含有量を表すということを留意されたい。
【０３９５】
ｕの値は変更してもよい。ある実施形態において、ｎは少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも５００、少なくとも８００、少なくとも１０００、少なくとも１２００、少なくとも１５００、少なくとも１８００、少なくとも２０００、少なくとも２２００、少なくとも２４００、少なくとも２６００、少なくとも３０００、少なくとも５０００、少なくとも１００００、少なくとも１５０００、少なくとも２００００、又は少なくとも２５０００である。いくつかの場合において、ｎは、３００００以下、２５０００以下、２００００以下、１５０００以下、１００００以下、５０００以下、３０００以下、２８００以下、２４００以下、２０００以下、１８００以下、１５００以下、１２００以下、１０００以下、８００以下、５００以下、３００以下、２００以下、１００以下、又は５０以下である。上記の範囲の組み合わせも可能である（例えば、ｎは少なくとも５０及び２０００以下である）。他の範囲も可能である。
同様にｖの値も変更可能である。例えば、ある実施形態において、ｍは、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも５０、少なくとも７０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも８００、少なくとも１０００、少なくとも１２００、少なくとも１５００、少なくとも１８００、少なくとも２０００、少なくとも２２００、少なくとも２４００、少なくとも２６００、少なくとも３０００、少なくとも５０００、少なくとも１００００、又は少なくとも１５０００である。いくつかの場合において、ｍは、１５０００以下、１００００以下、５０００以下、３０００以下、２８００以下、２４００以下、２０００以下、１８００以下、１５００以下、１２００以下、１０００以下、８００以下、５００以下、４００以下、３５０以下、３００以下、２５０以下、２００以下、１５０以下、１００以下、７０以下、５０以下、３０以下、２０以下、又は１０以下である。上記の範囲の組み合わせ（例えば、ｍは少なくとも５及び２００以下である）である。他の範囲も可能である。
【０３９６】
いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、比較的親水性のブロックと比較的疎水性のブロックとを有するブロックコポリマーを備えるコーティングを備えるコーティングを含む。いくつかの場合において、親水性ブロックは、粒子の外表面に実質的に存在してもよい。例えば、親水性ブロックは、コーティングの外表面の大半を形成してもよく、粒子を含む水溶液中における粒子の安定を助けてもよい。疎水性ブロックは、例えばコアに対するコーティングの接着を補助するため、コーティングの内部及び／又はコアの表面に実質的に存在してもよい。いくつかの実施形態において、コーティングは、トリブロックコポリマーを含む表面改変剤を含み、トリブロックコポリマーは、（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）の構成を備えることを特徴とする。（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）の構成を有するダイブロックコポリマーも可能である。ブロックコポリマーとコーティングとしての使用に好適な他のポリマーとの組み合わせも可能である。くし型、ブラシ型、又は星型コポリマーのような、非直鎖ブロック構成も可能である。いくつかの実施形態において、比較的親水性ブロックは、ポリマーの主鎖にペンダントヒドロキシル基を備える（例えば、ＰＶＡ）合成ポリマーを含む。
【０３９７】
本明細書に記載のブロックコポリマーの親水性ブロック及び疎水性ブロックの分子量は、それぞれコアの粘膜付着性を低減させるように、及びブロックコポリマーとコアとの十分な関連を確保するように、選択してもよい。ブロックコポリマーの疎水性ブロックの分子量は、ブロックコポリマーとコアとの適切な会合が生じ、それによりコアに対するブロックコポリマーの接着の保持の可能性が増加するように、選択してもよい。
【０３９８】
ある実施形態において、ブロックコポリマーの（１つ以上）それぞれの疎水性ブロックの各ブロック又は組み合わされたブロックの分子量は、少なくとも約０．５ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約１．８ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａ、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約６０ｋＤａ、少なくとも約７０ｋＤａ、少なくとも約８０ｋＤａ、少なくとも約９０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、少なくとも約１１０ｋＤａ、少なくとも約１２０ｋＤａ、少なくとも約１３０ｋＤａ、少なくとも約１４０ｋＤａ、少なくとも約１５０ｋＤａ、少なくとも約２００ｋＤａ、少なくとも約５００ｋＤａ、又は少なくとも約１０００である。いくつかの実施形態において、各ブロック又は、ブロックコポリマーの（１つ以上）それぞれの疎水性ブロックの組み合わされたブロックの分子量は、約１０００ｋＤａ未満、約５００ｋＤａ未満、約２００ｋＤａ未満、約１５０ｋＤａ未満、約１４０ｋＤａ未満、約１３０ｋＤａ未満、約１２０ｋＤａ未満、約１１０ｋＤａ未満、約１００ｋＤａ未満、約９０ｋＤａ未満、約８０ｋＤａ未満、約５０ｋＤａ未満、約２０ｋＤａ未満、約１５ｋＤａ未満、約１３ｋＤａ未満、約１２ｋＤａ未満、約１０ｋＤａ未満、約８ｋＤａ未満、又は約６ｋＤａ未満である。上記の範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約３ｋＤａ及び１５ｋＤａ未満）。他の範囲も可能である。
【０３９９】
いくつかの実施形態において、ブロックコポリマー（例えば、トリブロックコポリマー）の、組み合わせられた比較的親水性ブロック（例えば、トリブロックコポリマーの２つの親水性ブロック）は、ブロックコポリマーの少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％を占める。いくつかの実施形態において、ブロックコポリマーの、組み合わせられた（１つ以上の）比較的親水性ブロックは、ブロックコポリマーの約９０重量％未満、約８０重量％未満、約６０重量％未満、約５０重量％未満、又は約４０重量％未満を示す。上記の範囲の組み合わせも可能（例えば、少なくとも約３０重量％及び７０重量％未満）である。他の範囲も可能である。
【０４００】
いくつかの実施形態において、ブロックコポリマーの（１つ以上の）比較的親水性ブロックの各ブロック又は組み合わせられたブロックの分子量は、少なくとも約０．５ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約１．８ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａ、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約６０ｋＤａ、少なくとも約７０ｋＤａ、少なくとも約８０ｋＤａ、少なくとも約９０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、少なくとも約１１０ｋＤａ、少なくとも約１２０ｋＤａ、少なくとも約１３０ｋＤａ、少なくとも約１４０ｋＤａ、少なくとも約１５０ｋＤａ、少なくとも約２００ｋＤａ、少なくとも約５００ｋＤａ、又は少なくとも約１０００ｋＤａであってもよい。ある実施形態において、（１つ以上の）比較的親水性ブロックの各ブロック又は組み合わせられたブロックの分子量は、約１０００ｋＤａ未満、約５００ｋＤａ未満、約２００ｋＤａ未満、約１５０ｋＤａ未満、約１２０ｋＤａ未満、約１１０ｋＤａ未満、約１００ｋＤａ未満、約９０ｋＤａ未満、約８０ｋＤａ未満、約５０ｋＤａ未満、約２０ｋＤａ未満、約１５ｋＤａ未満、約１３ｋＤａ未満、約１２ｋＤａ未満、約１０ｋＤａ未満、約８ｋＤａ未満、約６ｋＤａ未満、約５ｋＤａ未満、約３ｋＤａ未満、約２ｋＤａ未満、又は約１ｋＤａ未満である。上記の範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約０．５ｋＤａ及び３ｋＤａ未満）。他の範囲も可能である。２つの親水性ブロックが疎水性ブロックの両側に配置された実施形態において、２つの親水性ブロックの分子量は、実質的に同じ又は異なってもよい。
【０４０１】
ある実施形態において、表面改変剤のポリマーは、ポリエーテル部分を含む。ある実施形態において、ポリマーは、ポリアルキルエーテル部分を含む。ある実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）尾部を含む。ある実施形態において、ポリマーは、中心部として、ポリプロピレングリコールを含む。ある実施形態において、ポリマーは、中心部として、ポリブチレングリコールを含む。ある実施形態において、ポリマーは、中心部としてポリペンチレングリコールを含む。ある実施形態において、ポリマーは、中心部としてポリヘキシレングリコールを含む。ある実施形態において、ポリマーは、ここで説明したポリマーの１つのトリブロックコポリマーである。いくつかの実施形態において、ダイブロック又はトリブロックコポリマーは、ブロック（本明細書で記載のように、加水分解度を変更させた及び分子量を変更させた）の１つ以上として、ポリマーの主鎖にペンダントヒドロキシル基を有する（例えば、ＰＶＡ）合成ポリマーを備える。合成ポリマーブロックは、ブロックの中心部又は端部を形成してもよい。
【０４０２】
ある実施形態において、ポリマーは、ポリアルキルエーテル（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール）のトリブロックコポリマー及び他のポリマー（例えば、ポリマーの主鎖にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマー（例えば、ＰＶＡ））である。ある実施形態において、ポリマーは、ポリアルキルエーテルと他のポリアルキルエーテルとのトリブロックコポリマーである。ある実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコールと、他のポリアルキルエーテルとの、トリブロックコポリマーである。ある実施形態において、ポリブロックコポリマーは、ポリエチレングルコールと他のポリアルキルエーテルとのトリブロックコポリマーである。ある実施形態において、ポリマーは、２つの異なるポリアルキルエーテルのトリブロックコポリマーである。ある実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコール単位を含むトリブロックコポリマーである。ある実施形態において、ポリマーは、ポリプロピレングリコール単位を含むトリブロックコポリマーである。ある実施形態において、ポリマーは、２つのより親水性単位が側面にある、より疎水性の単位のトリブロックコポリマーである。ある実施形態において、親水性単位は、同じ種類のポリマーである。いくつかの実施形態において、親水性単位は、ポリマーの主鎖にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマー（例えば、ＰＶＡ）を含む。ある実施形態において、ポリマーは、２つのより親水性単位が側面にあるポリプロピレングリコール単位を含む。ある実施形態において、ポリマーは、より疎水性単位が側面にある２つのポリエチレングリコール単位を含む。ある実施形態において、ポリマーは、２つのポリエチレングリコール単位が側面にあるポリプロピレングリコール単位を備えるトリブロックコポリマーである。中心ブロックの側面にある２つのブロックの分子量は、実質的に同じ又は異なっていてもよい。
【０４０３】
ある実施形態において、ポリマーは、下記式であり、
【化４３０】
2019070027.tif 000435
ｐの各例は独立して２から１１４０までの整数であり、ｑは、２から１７３０までの整数である。ある実施形態において、ｐの各例は独立して１０から１７０までの整数である。ある実施形態において、ｑは、５から７０までの整数である。ある実施形態において、ｐの各例は、独立してｑの少なくとも２倍、ｑの３倍、ｑの４倍である。
【０４０４】
ある実施形態において、表面改変剤は、コーティング内に単独で、又はポリマーの主鎖にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマー（例えば、ＰＶＡ）のような他のポリマーと組み合わせて存在する（ポリ（エチレングリコール））−（ポリ（酸化プロピレン））−（ポリ（エチレングリコール））トリブロックコポリマー（ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロックコポリマー）を備える。ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロックコポリマーのＰＥＧ及びＰＰＯ部分の分子量は、本明細書に記載のように、粒子の粘膜付着性を低減させるように選択されてもよい。理論に束縛されることは望まないが、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロックコポリマーを備えるコーティングを有する本発明の粒子は、本発明の粒子の表面におけるＰＥＧセグメントによって、少なくとも部分的に、コントロール粒子と比較して、粘膜付着性を低減させることがある。ＰＰＯ部分は、コアの表面に付着してもよく（例えば、コアの表面が疎水性の場合）、これにより、コアとトリブロックコポリマーとの強い会合を可能とする。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロックコポリマーは、非共有結合的な相互作用によってコアと会合される。比較の目的のため、コントロール粒子は、例えば、本発明の粒子と同程度の大きさのカルボン酸で修飾されたポリスチレン粒子であってもよい。
【０４０５】
ある実施形態において、表面改変剤は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）の商標名を有するポロキサマーを備えるポリマーを含む。本明細書に記載の実施形態において有用なＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリマーは、これに限られるものではないが、Ｆ１２７、Ｆ３８、Ｆ１０８、Ｆ６８、Ｆ７７、Ｆ８７、Ｆ８８、Ｆ９８、Ｌ１０１、Ｌ１２１、Ｌ３１、Ｌ３５、Ｌ４３、Ｌ４４、Ｌ６１、Ｌ６２、Ｌ６４、Ｌ８１、Ｌ９２、Ｎ３、Ｐ１０３、Ｐ１０４、Ｐ１０５、Ｐ１２３、Ｐ６５、Ｐ８４及びＰ８５を含む。特定のプルロニックポリマーの分子量の例は、表２に示す。
【表２】
2019070027.tif 000436
【０４０６】
他の範囲も可能であるが、いくつかの実施形態において、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロックコポリマーの疎水性ブロックは、上述した分子量のうちの１つ（例えば、少なくとも約３ｋＤａ及び約１５ｋＤａ未満）を有し、組み合わされた親水性ブロックは、ポリマーに対して、上述した範囲のうちの１つ（例えば、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、又は少なくとも約３０重量％、及び約８０重量％未満）の重量パーセントを有する。これらの基準内に入る特定のプルロニックポリマーは、例えば、Ｆ１２７（ポロキサマー４０７）、Ｆ１０８（ポロキサマー３３８）、Ｐ１０５及びＰ１０３である。ある実施形態において、これらの基準内に入るプルロニックポリマーを含む本発明の粒子は、これらの基準内に入らないプルロニックポリマーを含む粒子と比較して、より粘膜に浸透する。粘膜浸透性を粒子に与えない材料）は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ／Ｋｉｌｌｉｄｏｎ）、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール  グラフト−コポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＩＲ）及びヒドロキシルプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）のような特定のポリマー、及びＳｐａｎ  ２０、Ｓｐａｎ  ８０、オクチルグルコシド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）のような低分子も含む。
【０４０７】
本明細書の説明の多くは、（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）の構成（例えば、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロックコポリマー）を備えるコーティング、又はペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーを備えるコーティングを含むが、当然ながら、コーティングはこのような構成及び材料に限られず、他の構成及び材料が可能である。
【０４０８】
更には、ここで説明する実施形態の多くが、単一のコーティングを含むが、他の実施形態において、粒子は複数のコーティング（例えば、少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上のコーティング）を含んでもよく、それぞれのコーティングは、粘膜浸透性の材料から形成される必要はなく、又は含む必要はない。いくつかの実施形態において、中間コーティング（換言すれば、コア表面と外側のコーティングとの間のコーティング）は、コア表面に対する外側のコーティングの付着を補助するポリマーを含んでもよい。いくつかの実施形態において、粒子の外側のコーティングは、粘膜を通る粒子の輸送を補助する材料を備えるポリマーを含む。
【０４０９】
本発明の粒子のコーティング（例えば、内側のコーティング、中間コーティング及び／又は外側のコーティング）は、任意の好適なポリマーを含んでもよい。いくつかの実施形態において、コーティングのポリマーは、１つ以上の種類のポリマー（例えば、少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ又はそれ以上の種類のポリマー）を備える。いくつかの実施形態において、コーティングのポリマーは、本明細書に記載のようなランダムコポリマー、又はブロックコポリマー（例えば、ダイブロック又はトリブロックコポリマー）である。
【０４１０】
コーティングの好適なポリマーの非限定的な例は、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルバメート、ポリ尿素、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、及びポリアリレートを含んでもよい。特定のポリマーの非限定的な例は、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド−コ−ＰＥＯ−コ−Ｄ、Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド−コ−ＰＰＯ−コ−Ｄ、Ｌ−ラクチド）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＰＬ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリエチレン及びポリプロピレンなどのポリアルキレン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）のようなポリアルキレングリコール、ポリ（エチレンテレフタレート）のようなポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリ（酢酸ビニル）のようなポリビニルエステル、ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）のようなポリハロゲン化ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリウレタン、アルキルセルロースのような誘導セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリ（メタ）アクリル酸エチル、ポリ（メタ）アクリル酸ブチル、ポリ（メタ）アクリル酸イソブチル、ポリ（メタ）アクリル酸ヘキシル、ポリ（メタ）アクリル酸イソデシル、ポリ（メタ）アクリル酸ラウリル、ポリ（メタ）アクリル酸フェニル、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）（ここでは一体に「ポリアクリル酸」と呼ぶ）のようなアクリル酸のポリマー、及びそれらのコポリマー及び混合物、ポリジオキサノン及びそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、及びトリメチレンカーボネートを含む。
【０４１１】
コーティングのポリマーの分子量は変更してもよい。いくつかの実施形態において、コーティングのポリマーの分子量は、少なくとも約０．５ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約１．８ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約８ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａ、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約３０ｋＤａ、少なくとも約４０ｋＤａ、又は少なくとも約５０ｋＤａである。いくつかの実施形態において、コーティングのポリマーの分子量は、約５０ｋＤａ未満、約４０ｋＤａ未満、約３０ｋＤａ未満、約２０ｋＤａ未満、約１２ｋＤａ未満、約１０ｋＤａ未満、約８ｋＤａ未満、約６ｋＤａ未満、約５ｋＤａ未満、又は約４ｋＤａ未満である。上記の範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも約２ｋＤａ及び約１５ｋＤａ未満の分子量）。他の範囲も可能である。コーティングのポリマーの分子量は、光散乱、及びゲル透過クロマトグラフィのような任意の公知の技術によって決定されてもよい。他の方法は、当技術分野で知られている。
【０４１２】
ある実施形態において、（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）の構成のトリブロックコポリマーの疎水性ブロックの分子量は、少なくとも約２ｋＤａであり、２つの親水性ブロックは、トリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を占めてもよい。
【０４１３】
ある実施形態において、生体適合性ポリマーは、生分解可能であってもよい。換言すれば、身体内又は細胞に導入された場合のような生理環境内で、ポリマーは、化学的及び／又は生物学的に（例えば、細胞の機構又は加水分解によって）分解可能である。例えば、ポリマーは、水に曝される（例えば、対象の中で）ことによって自発的に加水分解するものであってもよく、及び／又は熱（例えば、約３７℃の温度で）に曝されることで分解するものであってもよい。ポリマーの分解は、使用されているポリマー又はコポリマーによって、異なる速度で起きてもよい。例えば、ポリマーの半減期（ポリマーの５０％がモノマー及び／又は他の非ポリマー部分へと分解する時間）は、ポリマーによって、日、週、月、又は年のオーダーであってもよい。ポリマーは、例えば、酵素活性又は細胞機構によって、いくつかの場合では例えばリゾチーム（例えば、比較的低いｐＨを有する）への曝露を介して、生物学的に分解されてもよい。いくつかの場合において、ポリマーは、細胞における重大な毒の影響がなく（換言すれば、成分がｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞に添加された際、約２０％より少ない細胞が死ぬ）細胞を再利用又は処分できる、モノマー及び／又は他の非ポリマー部分へと分解されてもよい。例えば、ポリラクチドは、加水分解されて乳酸を形成することができ、ポリグリコリドは、加水分解され、グリコール酸等を形成することができる。
【０４１４】
生分解性ポリマーの例は、これに限られるものではないが、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレングリコール）トリブロックコポリマー、ポリ（ラクチド）（又はポリ（乳酸））、ポリ（グリコリド）（またはポリ（グリコール酸））、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）、ポリリジン、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ウレタン）、ポリ（無水物）、ポリ（エステル）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ウレタン）、ポリ（βアミノエステル）等、及びこれらの及び／または他のポリマー、例えばポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）のコポリマーまたは誘導体を含む。
【０４１５】
ある実施形態において、ポリマーは、所望の適用方法において許容可能な期間内に生分解してもよい。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ治療のような特定の実施形態において、そのような分解は、２５及び２７℃の間の温度を有し、ｐＨ６及び８の間の生理溶液に曝露されると、通常約５年、１年、６ヶ月、３ヶ月、１ヶ月、１５日、５日、３日未満、または１日以内（例えば、１−４時間、４−８時間、４−２４時間、１−２４時間）の期間に起きる。他の実施形態において、所望の適用方法によっては、ポリマーは約１時間及び数週間の間の期間で分解する。
【０４１６】
本発明の粒子及びそのコーティングは、それぞれポリマーを含んでもよいが、いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、ポリマー又は薬剤ではない疎水性材料を備えてもよい。非ポリマーの疎水性材料の非限定的な例は、例えば、金属、ワックス、及び有機材料（例えば、有機シラン及び過フッ素化またはフッ素化有機材料）
低減された粘膜付着性の粒子
【０４１７】
本発明の粒子は、粘膜付着性が低下し得る。粘液を通る拡散性の増加が必要な材料は、疎水性あってもよく、多くの水素結合ドナー又アクセプタを含んでもよく、及び／又は高度に電荷を帯びていてもよい。いくつかの場合において、材料は、結晶質又は非晶質の固体材料を含んでもよい。コアとして機能しうる材料は、本明細書に記載の好適なポリマーで被覆されていてもよく、それにより表面に複数の表面改変部分を有する粒子を形成し、結果として、粘膜付着性が低減される。粘膜付着性が低減された本発明の粒子は、代わりに、粘膜を通る輸送性が増加している、と特徴付けられてもよい。粘膜中を移動可能である又は粘液浸透性（換言すれば、粘液浸透粒子）は、ネガティブコントロールの粒子と比べて早く粘液中を輸送される粒子を意味する。ネガティブコントロールの粒子は、例えば、２００ｎｍのカルボキシル化ポリスチレン粒子のような、本明細書に記載のコーティングで被覆されていない非改質粒子又はコア粘膜付着性であることが知られている粒子であってもよい。
【０４１８】
本発明の粒子は、対象の粘液又は粘膜表面への輸送（例えば、眼の輸送）に適合されてもよい。表面改変部分を有する粒子は、対象の粘膜表面へと運ばれてもよく、対象の粘膜バリアを通過してもよく、及び／又は長期間の保持、及び／又は例えば低減された粘膜付着性によって、粘膜表面での粒子の均一的な分布が増加される。
【０４１９】
更には、いくつかの実施形態において、低減された粘膜付着性を有する本発明の粒子は、より高い粘膜付着性の粒子と比較して、対象の組織表面での粒子の良好な分散を促進させ、及び／又は組織表面に長期間存在する。例えば、胃腸管などの管腔空間は、粘液に覆われた表面で囲まれている。そのようなスペースへと運ばれた粘膜付着性の粒子は、一般的に管腔空間から及び粘液に被覆された表面から、対象の自然の除去機構によって、除去される。低減された粘膜付着性の本発明の粒子は、粘膜付着性の粒子と比べて比較的長い期間、管腔空間に存在し続けることができる。この長期間の存在は、粒子の除去を防ぐ又は低減させる、及び／又は組織の表面上に粒子を良好に分散させることができる。長期間の存在は、管腔空間を通る粒子の輸送に影響を与えてもよく、例えば、粒子が粘液層内へと分散する及び下層の上皮へと達することができる。
【０４２０】
ある実施形態において、コーティングのポリマーで被覆された本発明の粒子のコアは、対象の粘液又は粘膜を通過し、長期間の保持を示し、及び／又は粘膜表面での粒子の均一な分布を増加させてもよく、例えば、そのような材料は、本発明のネガティブコントロールの粒子と比較し、対象の身体から、よりゆっくりと（例えば、少なくとも約２倍、約５倍、約１０倍、又は少なくとも約２０倍よりもゆっくりと）除去される。
【０４２１】
粘液における本発明の粒子の移動度は、例えば、粒子の相対速度及び／又は拡散率で特徴づけられてもよい。ある実施形態において、本発明の粒子は、以下で定義されるような、特定の相対速度＜Ｖｍｅａｎ＞ｒｅｌを有する。
【数１】
2019070027.tif 000437
ここで、
＜Ｖｍｅａｎ＞は、アンサンブル平均軌道−平均速度であり；
Ｖｍｅａｎは、その軌道に対して平均化された個々の粒子の速度であり；
サンプルは、対象とする粒子であり
ネガティブコントロールは、２００ｎｍのカルボキシル化ポリスチレン粒子であり、かつ、
ポジティブコントロールは、２から５ｋＤａＰＥＧで密にＰＥＧ化された２００ｎｍのポリスチレン粒子である。
【０４２２】
相対速度は、複数の粒子追跡技術によって測定することができる。例えば、ＣＣＤカメラが備え付けられた蛍光顕微鏡は、粒子の種類（サンプル、ネガティブコントロール及びポジティブコントロール）ごとに、粒子の各サンプル内のいくつかの領域から１００×倍率の下で６６．７ｍｍ秒（１５フレーム／秒）の時間分解能で１５秒ムービーを撮るために使用することができる。サンプル、ネガティブコントロール及びポジティブコントロールは、追跡を観察するために蛍光粒子であってもよい。代替的に、非蛍光粒子は、蛍光分子、蛍光標識が付された表面剤、又は蛍光標識が付されたポリマーで被覆されてもよい。高度な画像処理ソフトウェア（例えば、Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ又はＭｅｔａＭｏｒｐｈ）は、少なくとも３．３３５秒（５０フレーム）のタイムスケールに対して複数の粒子の個々の軌道を測定するために使用することができる。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、ここで説明する粒子は、粘液において、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、約１．０以上、約１．１以上、約１．２以上、約１．３以上、約１．４以上、約１．５以上、約１．６以上、約１．７以上、約１．８以上、約１．９以上、又は約２．０以上の相対速度を有する。いくつかの実施形態において、ここで説明する粒子は、粘液中において、約１０．０以下、約８．０以下、約６．０以下、約４．０以下、約３．０以下、約２．０以下、約１．９以下、約１．８以下、約１．７以下、約１．６以下、約１．５以下、約１．４以下、約１．３以下、約１．２以下、約１．１以下、約１．０以下、約０．９以下、約０．８以下、約１．７の相対速度を有する。上記の範囲の組み合わせも可能（例えば、約０．５以上及び約６．０以下の相対速度）である。他の範囲も可能である。粘液は例えば、ヒトの頸膣粘液であってもよい。
【０４２４】
ある実施形態において、本明細書に記載の粒子は、コントロール粒子又は対応する粒子（例えば、非修飾及び／又は本明細書に記載のコーティングで被覆されていない対応する粒子）よりも速い速度又は拡散率で粘液又は粘膜バリアを通って拡散することができる。いくつかの場合において、ここで説明する粒子は、粘液又は粘膜バリアを、コントロール粒子又は対応する粒子と比較して、約１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、１００００倍、またはそれ以上の速い拡散速度で通過してもよい。いくつかの場合において、ここで説明する粒子は、粘液又は粘膜バリアを、コントロール粒子又は対応する粒子と比較して、約１０００倍以下、約５０００倍以下、約２０００倍以下、約１０００倍以下、約５００倍以下、約２００倍以下、約１００倍以下、約５０倍以下、約３０倍以下、約２０倍以下、又は約１０倍以下、の速い拡散速度で通過してもよい。上記の範囲の組み合わせも可能である（例えば、コントロール粒子又は対応する粒子と比較して、少なくとも約１０倍及び約１０００倍以下より速い）。他の範囲も可能である。
【０４２５】
本明細書に記載の比較目的のため、対応する粒子は、本発明の粒子と、ほぼ同じ大きさ、形状及び／又は密度であるが、粘液において本発明の粒子を移動させるコーティングを欠く。いくつかの実施形態において、粒子（例えば、対応する粒子と本発明の粒子）の幾何学的な平均二乗変位と拡散速度との測定は、約１秒、約３秒、又は約１０秒のタイムスケールに基づく。幾何学的平均二乗変位及び拡散速度の決定方法は、当技術分野で知られている。本発明の粒子は、ネガティブコントロール粒子又は対応する粒子より、少なくとも約１０倍、約３０倍、約１００倍、約３００倍、約１０００倍、約３０００倍、約１００００倍高い、幾何学的平均二乗変位で粘液又は粘膜バリアを通過する可能性がある。いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、ネガティブコントロール粒子又は対応する粒子より、約１００００倍未満高い、約３０００倍未満高い、約１０００倍未満高い、約３００倍未満高い、約１００倍未満高い、約１００倍未満高い、約３０倍未満高い、約１０倍未満高い、幾何学的平均二乗変位で粘液又は粘膜バリアを通過する。上記の範囲の組み合わせも可能である（例えば、ネガティブコントロール粒子又は対応する粒子より少なくとも約１０倍及び約１０００倍未満高い）。他の範囲も可能である。
【０４２６】
いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、粒子が水を通って拡散することができる速度又は拡散率に近づいた速度で粘膜バリアを通って拡散する。いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、同様な条件下の水で粒子が水を通って拡散する拡散率の約１／１００未満、約１／３００未満、約１／１０００未満、約１／３０００未満、約１／１００００未満の速度又は拡散率で、粘膜バリアを通過する。いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、同様な条件下の水で粒子が水を通って拡散する拡散率の約１／１０００以上、約１／３０００以上、約１／１０００以上、約１／３００以上、又は約１／１００以上の速度又は拡散率で、粘膜バリアを通過する。上で示した範囲の組み合わせも可能（例えば、同様の条件下の水を通って粒子が拡散する拡散率の約１／３０００以上及び約１／３００未満拡散率）である。他の範囲も可能である。拡散率の測定は、約１秒、又は約０．５秒、又は約２秒、又は約５秒又は約１０秒のタイムスケールに基づいてもよい。
【０４２７】
いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、粒子が水を通って拡散する拡散率の約訳１／５００未満の拡散率でヒトの頸腟粘液を通って拡散する。いくつかの実施形態において、拡散率の測定は、約１秒、又は約０．５秒、又は約２秒、又は約５秒、又は約１０秒のタイムスケールに基づく。
【０４２８】
ある実施形態において、本発明は、特定の絶対拡散係数で、ヒトの頸腟粘液のような、粘液を通って移動する粒子を提供する。例えば、本明細書に記載の粒子は、少なくとも約
約１×１０−４μｍ／ｓ、約２×１０−４μｍ／ｓ、約５×１０−４μｍ／ｓ、約１×１０−３μｍ／ｓ、約２×１０−３μｍ／ｓ、約５×１０−３μｍ／ｓ、約１×１０−２μｍ／ｓ、約２×１０−２μｍ／ｓ、約４×１０−２μｍ／ｓ、約５×１０−２μｍ／ｓ、約６×１０−２μｍ／ｓ、約８×１０−２μｍ／ｓ、約１×１０−１μｍ／ｓ、約２×１０−１μｍ／ｓ、約５×１０−１μｍ／ｓ、約１μｍ／ｓ、又は約２μｍ／ｓの拡散率で移動することができる。いくつかの場合において、粒子は、約２μｍ／ｓ以下、約１μｍ／ｓ以下、約５×１０−１μｍ／ｓ以下、約２×１０−１μｍ／ｓ以下、約１×１０−１μｍ／ｓ以下、約８×１０−２μｍ／ｓ以下、約６×１０−２μｍ／ｓ以下、約５×１０−２μｍ／ｓ約４×１０−２μｍ／ｓ以下、約２×１０−２μｍ／ｓ以下、約１×１０−２μｍ／ｓ以下、約５×１０−３μｍ／ｓ以下、約２×１０−３μｍ／ｓ以下、約１×１０−３μｍ／ｓ以下、約５×１０−４μｍ／ｓ以下、約２×１０−４μｍ／ｓ以下、約１×１０−４μｍ／ｓ以下の拡散率で移動することができる。上記に参照する範囲の組み合わせも可能である（例えば、約２×１０−４μｍ／ｓ以上及び約１×１０−１μｍ／ｓ以下）。他の範囲も可能である。いくつかの場合において、測定は、約１秒、又は約０．５秒、又は約２秒、又は約５秒、又は約１０秒のタイムスケールに基づく。
【０４２９】
当然ながら、本発明の粒子の移動度（例えば、相対速度及び拡散速度）は、ヒトの頸腟粘液において測定されてもよく、同様の他の種類の粘液において移動度を測定してもよい。
【０４３０】
ある実施形態において、本明細書に記載の粒子は、所定の密度の表面改変部分を備える。表面改変部分は、例えば、粒子を含む溶媒に曝された表面改変剤の一部であってもよい。例として、ＰＶＡの加水分解された単位／ブロックは、表面改変剤であるＰＶＡの表面改変部分であってもよい。他の例では、ＰＥＧセグメントは、表面改変剤であるＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧの表面改変部分であってもよい。いくつかの場合において、表面改変部分及び／又は表面改変剤は、ｎｍ２あたり少なくとも約０．００１単位又は分子、少なくとも約０．００２、少なくとも約０．００５、少なくとも約０．０１、少なくとも約０．０２、少なくとも約０．０５、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約５０、ｎｍ２あたり少なくとも約１００単位又は分子、又はｎｍ２あたりそれ以上の単位又は分子の密度で存在する。いくつかの場合において、表面改変部分及び／又は表面改変剤は、ｎｍ２あたり約１００単位又は分子以下、約５０以下、約２０以下、約１０以下、約５以下、約２以下、約１以下、約０．５以下、約０．２以下、約０．１以下、約０．０５以下、約０．０２以下、ｎｍ２あたり約０．０１単位又は分子以下、の密度で存在する。上記に参照する範囲の組み合わせが可能である（例えば、ｎｍ２あたり少なくとも約０．０１及び約１以下の単位又は分子の密度）。他の範囲も可能である。いくつかの実施形態において、上述した密度の値は、表面改変剤が溶液の他の成分と平衡状態にある時の平均密度であってもよい。
【０４３１】
当業者は、表面改変部分の平均密度を推定する方法に気づくであろう（例えば、Ｂｕｄｉｊｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ＣｏＩｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  Ａ：  Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍ．  Ｅｎｇ．  Ａｓｐｅｃｔｓ  ２０１０，  ３６０，  １０５−１１０；  Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Αｎａｌ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １９７９，  １０４，  １５３−１６０を参照）。例えば、本明細書に記載するように、表面改変部分の平均密度は、ＨＰＬＣ定量及びＤＬＳ分析によって決定されることができる。表面密度の決定の対象である粒子の懸濁液は、ＤＬＳを用いて最初にサイズに分けられる。小さい体積のものは、適切な濃度（例えば、約１００μｇ／ｍＬ）まで希釈され、そしてｚ平均直径は、粒子サイズの代表測定値とされる。そして、残りの懸濁液を２つのアリコートに分ける。ＨＰＬＣを用いて、第１のアリコートは、コア材料の全体の濃度のため、及び表面改変部分の全体の濃度が分析される。再びＨＰＬＣを用いて、第２のアリコートは、自由な又は非結合の表面改変部分の濃度の分析がされる。第２のアリコートから自由な又は非結合の表面改変部分のみを得るために、粒子及び任意の結合した表面改変部分は、超遠心分離によって除去される。表面改変部分の全体濃度から非結合の表面改変部分の濃度を差し引くことで、結合した表面改変部分の濃度を決定することができる。コア材料の全体の濃度は、第１のアリケートから決定しているため、コア材料と表面改変部分の質量比を決定することができる。表面改変部分の分子量を使用し、コア材料の質量に対する表面改変部分の数を算出できる。この数を表面密度測定に換算するには、コア材料の質量あたりの表面積を算出する必要がある。粒子の体積は、コア材料の質量あたりの表面積の算出を可能とするＤＬＳから得られた直径を用いた球体の体積として、近似される。このように、表面積あたりの表面改変部分の数を決定することができる。
【０４３２】
ある実施形態において、本発明の粒子は、粒子のゼータ電位に影響を与える表面改変部分及び／又は表面改変剤を備える。粒子のゼータ電位は、例えば少なくとも約−１００ｍＶ、少なくとも約−３０ｍＶ、少なくとも約−１０ｍＶ、少なくとも約−３ｍＶ、少なくとも約３ｍＶ、少なくとも約１０ｍＶ、少なくとも約３０ｍＶ、又は少なくとも約１００ｍＶであってもよい。粒子のゼータ電位は、例えば約１００ｍＶ未満、約３０ｍＶ未満、約１０ｍＶ未満、約３ｍＶ未満、約−３ｍＶ未満、約−１０ｍＶ未満、約−３０ｍＶ未満、又は約−１００ｍＶ未満である。上で示した範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも約−３０ｍＶ及び３０ｍＶ未満のゼータ電位）。他の範囲も可能である。
【０４３３】
ここで説明する被覆粒子は、任意の好適な形状及び／又は大きさであってもよい。いくつかの実施形態において、被覆された粒子は、実質的にコアの形状に類似する形状である。いくつかの実施形態において、ここで説明する被覆された粒子は、ナノ粒子であってもよく、換言すれば、粒子は約１マイクロメートル未満の特徴的な寸法を有し、該粒子の特徴的な寸法は、粒子と同じ体積を有する完全球体の直径である。他の実施形態において、より大きいサイズも可能（例えばｍ約１−１０ミクロン）である。いくつかの実施形態において、複数の粒子は、平均サイズ（例えば、複数の粒子の最大断面寸法の平均、又は最小断面寸法の平均）によって特徴付けられてもよい。複数の粒子は、例えば、約１０μｍ以下、約５μｍ以下、約１μｍ以下、約８００ｎｍ以下、約７００ｎｍ以下、約５００ｎｍ以下、約４００ｎｍ以下、約３００ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下、約１００ｎｍ以下、約７５ｎｍ以下、約５０ｎｍ以下、約４０ｎｍ以下、約３５ｎｍ以下、約３０ｎｍ以下、約２５ｎｍ以下、約２０ｎｍ以下、約１５ｎｍ以下、又は約５ｎｍ以下の平均のサイズを有してもよい。いくつかの場合において、複数の粒子は、例えば、少なくとも約５ｎｍ、少なくとも約２０ｎｍ、少なくとも約５０ｎｍ、少なくとも約１００ｎｍ、少なくとも約２００ｎｍ、少なくとも約３００ｎｍ、少なくとも約４００ｎｍ、少なくとも約５００ｎｍ、少なくとも約１μｍ、又は少なくとも約５μｍの平均サイズを有してもよい。上記に参照する範囲の組み合わせも可能（例えば、少なくとも約５０ｎｍ及び５００ｎｍ以下の平均サイズ）である。他の範囲も可能である。いくつかの実施形態において、本明細書の方法で形成されたコアのサイズは、ガウス型分布を有する。
【０４３４】
薬剤
本発明の粒子又は医薬組成物は、少なくとも１つの薬剤を含んでもよい。ある実施形態において、本明細書に記載の薬剤は、他の薬剤の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、又はプロドラッグである。ある実施形態において、薬剤は、他の物質（例えば、溶媒、タンパク質、又は他の薬剤）との共結晶である。薬剤は、粒子のコア及び／又は１以上のコーティング中に存在してもよい（例えば、コア及び／又はコーティングの全体にわたって分散）。いくつかの実施形態において、薬剤は粒子の表面（例えば、１つ以上のコーティングの外面若しくは内面、又はコアの表面）に配置されてもよい。薬剤は、一般的に知られている技術（例えば、コーティング、吸着、共有結合、及びカプセル化）を使用して、粒子内に含有される及び／又は粒子部分に配置されてもよい。いくつかの実施形態において、薬剤は、コアの形成の間に存在する。他の実施形態において、薬剤は、コアの形成中に存在しない。特定の実施形態において、薬剤は、コアのコーティング中に存在する。
【０４３５】
いくつかの実施形態において、本発明の粒子又は医薬組成物内に含まれる薬剤は、標的の粘膜組織の治療及び／又は予防効果を有する。粘膜組織の非限定的な例は、眼、呼吸器（例えば、鼻、咽頭、気管、及び気管支膜を含む）、口腔（例えば、口腔及び食道膜、並びに扁桃表面を含む）、胃腸管（例えば、胃、小腸、大腸、結腸、直腸を含む）、鼻、及び生殖器（例えば、膣、子宮頸部及び尿道膜を含む）の組織を含む。
【０４３６】
任意の好適な数の薬剤が、本発明の粒子又は医薬組成物中に存在してもよい。例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又はより多くの薬剤が、本発明の粒子又は医薬組成物中に存在してもよい。ある実施形態において、１０未満の薬剤が本発明の粒子又は医薬組成物中に存在する。
【０４３７】
ある実施形態において、本発明の粒子又は医薬組成物内の薬剤は、本発明の化合物である。本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）は、ポリマー、脂質、タンパク質、又はそれらの組み合わせに、カプセル化されていてもよい。
【０４３８】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの粒子を含む医薬組成物を提供する。本明細書に記載の物品及び方法に従って、本明細書に記載の医薬組成物及び本明細書に記載の物品及び方法により従って使用される医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含み得る。薬学的に許容可能な賦形剤又は薬学的に許容可能な担体は、任意の適切な種類の、非毒性、不活性固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料又は製剤補助剤を含み得る。薬学的に許容可能な担体として働き得る材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖、コーンスターチ及びポテトデンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバター及び坐剤ワックスのような賦形剤、落花生油、綿実油のような油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油及び大豆油、プロピレングリコールのようなグリコール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、寒天、Ｔｗｅｅｎ８０のような界面活性剤、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水（滅菌精製水）、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、及びリン酸緩衝溶液、並びに、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合性潤滑剤、並びに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤が、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。当業者によって理解されるように、賦形剤は、送達される薬剤、薬剤の送達の時間経過など後述のように、投与の経路に基づいて選択され得る。
【０４３９】
本明細書に記載の粒子を含む医薬組成物は、当分野に公知の任意の経路を介して対象に投与され得る。これらは、限定されないが、経口、舌下、鼻内、皮内、皮下、筋肉内、直腸内、膣内、静脈内、動脈内、大槽内、腹腔内、硝子体内、眼周囲、局所（粉末、クリーム、軟膏又は点滴によって） 、口腔内及び吸入投与を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、注射（静脈内、筋肉内、又は皮下）、点滴製剤、又は座薬として非経口的に投与され得る。当業者によって理解されるように、投与経路及び所望の生物学的効果を達成するのに有効な投与量は、投与される薬剤、対象臓器、投与される製剤、投与の時間経過、治療されている疾患、使用意図などによって決定され得る。
【０４４０】
特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）の対象の粘液若しくは粘膜表面を通る送達、又は、対象の粘液若しくは粘膜表面への送達に有用である。医薬組成物は、例えば、低減した粘膜付着に起因して、対象の粘膜表面に送達され得、対象の粘膜バリア（例えば、粘液）を通過し得、及び／又は、粘膜表面で、本発明の粒子の、長期間の保持及び／又は高められた均一分散を示し得る。特定の実施形態において、医薬組成物は、対象における薬剤の生物的利用性を増加させるのに有用である。特定の実施形態において、医薬組成物は、対象における薬剤の濃度を増加させるのに有用である。特定の実施形態において、医薬組成物は、対象における薬剤の曝露を増加させるのに有用である。さらに、医薬組成物は、対象の疾患（例えば、眼の疾患）の治療及び／又は予防に有用であり得る。
【０４４１】
さらに、医薬組成物は、注射（静脈内、筋肉内、又は皮下）、点滴製剤、又は坐剤として非経口的に投与され得る。眼の用途のために、医薬組成物は、注射（例えば、眼内、基質内、硝子体内又は房内）により、又は眼の粘膜経路により投与され得、医薬組成物は、懸濁液（例えば、点眼剤）又は軟膏のように局所的に投与され得る。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された粒子は、吸入療法に有用な、アジュバント、診断薬、造影剤、治療薬のような１又は２以上の薬剤を含む吸入又はエアロゾル製剤として投与され得る。粒子状の薬剤の粒径は、エアゾール製剤の投与の際に肺へ薬剤のすべてが実質的に吸入されるようなサイズであるべきであり、例えば、約２０μｍ未満であり得、例えば、約１から約１０μｍの範囲内であり得、例えば、約１から約５μｍの範囲内であり得、他の範囲も可能である。薬剤の粒径は、例えば製粉又は微粉化のような、従来の手段によって小さくされ得る。あるいは、粒子状薬剤は、懸濁液の噴霧を介して肺に投与され得る。最終のエアロゾル製剤は、製剤の全重量に対して、例えば、０．００５から９０％ｗ／ｗの間、０．００５から５０％の間、０．００５から１０％の間、約０．００５から５％ｗ／ｗの間、又は０．０１から１．０％ｗ／ｗの間の薬剤を含み得る。他の範囲も可能である。
【０４４３】
決して必要とされないが、本明細書に記載された製剤は、成層圏オゾンの分解を誘発し得る成分を含有しないことが望ましい。特に、いくつかの実施形態において、噴射剤は、ＣＣｌ３Ｆ、ＣＣｌ２Ｆ２、及びＣＦ３ＣＣ１３のようなクロロフルオロカーボンを含まない又は本質的にそれのみから構成されないものが選択され得る。
【０４４４】
エアロゾルは、噴射剤を含み得る。噴射剤は、選択的に、噴射剤より高い極性及び／又はよりも高い沸点を有するアジュバントみ得る。使用され得る極性アジュバントは、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、好ましくはエタノールのような（例えば、Ｃ２−６）脂肪族アルコール及びポリオールを含む。一般的には、ごく少量の極性アジュバント（例えば、０．０５から３．０％ｗ／ｗ）は、分散の安定性を改善するために必要であるが、５％を越える量の使用は、薬剤を溶解させる傾向がある。本明細書に記載の実施形態に従った製剤は、１％ｗ／ｗ未満、例えば、約０．１％ｗ／ｗの極性アジュバンドを含み得る。しかしながら、本明細書に記載の製剤は、極性アジュバンド、特にエタノールを実質的に含まなくてもよい。適切な揮発性アジュバントは、例えば、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタン及びイソペンタン並びにジメチルエーテルのようなアルキルエーテル等の飽和炭化水素を含む。一般に、５０％ｗ／ｗまでの噴射剤は、例えば、揮発性飽和Ｃ１−Ｃ６炭化水素の３０％ｗ／ｗまでの揮発性アジュバンドを含み得る。選択的に、本発明によるエアロゾル製剤は、１又は２以上の界面活性剤をさらに含み得る。界面活性剤は、吸入による投与の際に、生理学的に許容可能であり得る。Ｌ−α−ホスファチジルコリン（ＰＣ）、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレンエーテル、ステアリルポリオキシエチレンエーテル、ラウリルポリオキシエチレンエーテル、オキシエチレン及びオキシプロピレンのブロックコポリマー、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノリシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、モノラウリン酸グリセリル、トウモロコシ油、綿実油、ヒマワリ種子油のような界面活性剤はこのカテゴリー内に含まれる。
【０４４５】
本明細書に記載の製剤は、例えば、超音波処理の助けを借りて、適切な容器に選択された噴射剤及び／又は共噴射剤中に粒子を分散させて、調製され得る。粒子は、共噴射剤中に懸濁され、適切な容器に充填され得る。容器のバルブは、従来の方法でバルブを通じて加圧充填によって導入された噴射剤とともにシールされている。粒子は、液化噴射剤中に懸濁又は溶解され、計量弁を備えた容器内に密封され、アクチュエータに嵌合され得る。このような計量吸入器は、本分野で周知である。計量バルブは、１０から５００μＬ、好ましくは２５から１５０μＬ目盛りであり得る。特定の実施形態において、分散は、（乾燥粉末として残存する）粒子用の乾燥粉末吸入器（例えば、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ）を用いて達成され得る。他の実施形態において、ナノ粒子は、水性流体中に懸濁されてもよいし、肺中でエアロゾル化される微細な液滴へ噴霧されてもよい。
【０４４６】
超音波噴霧器は、粒子の分解をもたらし得る剪断に、薬剤をさらすことを最小限にするので、超音波噴霧器が用いられ得る。通常、水性エアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体及び安定剤と共に粒子の水溶液又は懸濁液を処方することによって作られる。担体及び安定剤は特定の組成物の要件に応じて変化するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、又はポリエチレングリコール）、血清アルブミン等の無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖又は糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般的に等張溶液から調製される。
【０４４７】
本明細書に記載の組成物及び／又は製剤は、任意の適切なモル浸透圧濃度を有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物及び／又は製剤は、少なくとも約０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約７５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約１００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、又は少なくとも約３１０ｍＯｓｍ／Ｌのモル浸透圧濃度を有し得る。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物及び／又は製剤は、約３１０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約１００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約７５ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２５ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約５ｍＯｓｍ／Ｌ以下であり得る。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約０ｍＯｓｍ／Ｌで約５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下のモル浸透圧濃度）。他の範囲も可能である。組成物及び／又は製剤のモル浸透圧濃度は、例えば、組成物及び／又は製剤の溶媒中に存在する塩の濃度を変えることによって変化され得る。
【０４４８】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物のような本明細書に記載される１又は２以上の薬剤を含み得る。特定の実施形態において、医薬組成物は、粒子のコア及び／又はコーティングに１又は２以上の薬剤を含む本発明の複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、薬剤（又は、その塩）に対する表面改変剤の比率は、少なくとも０．００１：１（重量比、モル比、又はＷ：Ｖ比）、少なくとも０．０１：１、少なくとも０．０１：１、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１、又は少なくとも５００：１であり得る。いくつかの場合において、薬剤（又は、その塩）に対する表面改変剤の比率は、１０００：１（重量比又はモル比）以下、５００：１以下、１００：１以下、７５：１以下、５０：１以下、２５：１以下、１０：１以下、５：１以下、３：１以下、２：１以下、１：１以下、０．１：１以下であり得る。上記参照範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも５：１で５０：１以下の比率）。他の範囲も可能である。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の形成プロセス及び／又は希釈プロセス中に、１又は２以上の表面改変剤のそれぞれの重量に対する薬剤のそれぞれの重量比について上記範囲を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、医薬組成物が対象に投与される又は生物サンプルに接触させる直前に、１又は２以上の表面改変剤のそれぞれの重量に対する薬剤のそれぞれの重量比について上述の範囲を含む。薬剤は、任意の適切な量、例えば、医薬組成物の少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約３０重量％で本発明の医薬組成物中に存在し得る。いくつかの場合において、薬剤は、医薬組成物の約３０重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、約２重量％未満、又は約１重量％未満で医薬組成物中に存在し得る。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、医薬組成物の少なくとも約０．１重量％で約１０重量％未満の量で存在）。他の範囲も可能である。特定の実施形態において、薬剤は、医薬組成物の約０．１から２重量％である。特定の実施形態において、薬剤は、医薬組成物の約２から２０重量％である。特定の実施形態において、薬剤は、医薬組成物の約０．２重量％、約０．４重量％、約１重量％、約２重量％、約５重量％、又は約１０重量％である。
【０４４９】
１組の実施形態において、組成物及び／又は製剤は、１又は２以上のキレート剤を含む。本明細書で使用されるキレート剤は、１又は２以上の結合を介して錯体を形成する金属イオンと反応する能力を有する化学化合物を指す。１又は２以上の結合は、典型的に、イオン又は配位結合である。キレート剤は、無機又は有機の化合物であり得る。金属イオンがキレート剤と結合して錯体を形成するとき、特定の化学反応（例えば、酸化反応）を触媒することができる金属イオンは、その触媒活性を失い得る。そのため、キレート剤が金属イオンに結合するとき、キレート剤が保存特性を示し得る。保存特性を有する任意の適切なキレート剤として、ホスホン酸、アミノカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、ポリアミン、アミノアルコール、及び高分子キレート剤が使用され得る。キレート剤の具体例は、限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、四ホウ酸塩、トリエチルアミンジアミン、並びにそれらの塩及び誘導体を含む。特定の実施形態において、キレート剤はＥＤＴＡである。特定の実施形態において、キレート剤はＥＤＴＡの塩である。特定の実施形態において、キレート剤はＥＤＴＡ二ナトリウムである。
【０４５０】
特定の実施形態において、医薬組成物は、粒子を含有する製剤においてキレート剤を含む本発明の複数の粒子を含む。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は、約０重量％以上、約０．０００１重量％以上、約０．００３重量％以上、約０．０１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．０５重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、約３重量％以上である。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は、約３重量％以下、約１重量％以下、約０．３重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０５重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００３重量％以下、約０．００１重量％以下、又は約０．０００３重量％以下である。上記範囲の組合せが可能である（例えば、約０．０１重量％以上で約０．３重量％以下の濃度）。他の範囲も可能である。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は、約０．００１から０．１重量％である。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は約０．００５重量％である。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は約０．０１重量％である。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は約０．０５重量％である。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は約０．１重量％である。
【０４５１】
いくつかの実施形態において、抗菌剤は、本明細書に記載の被覆粒子を含む組成物及び／又は製剤に含まれ得る。本明細書で使用される抗菌剤は、細菌、微生物、真菌、ウイルス、胞子、酵母、カビ、及び概して感染に関連する他のもののような微生物の阻害、予防、保護に有効な生物活性剤を指す。抗菌剤の例は、セファロスポリン、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、カルバペネム、ミノサイクリン、リファンピン、ペニシリン、モノバクタム、キノロン、テトラサイクリン、マクロライド、サルファ系抗生物質、トリメトプリム、フシジン酸、アミノグリコシド、アムホテリシンＢ、アゾール、フルシトシン、シロフンギン、殺菌性ニトロフラン化合物、金属銀又は約２．５重量％の銅を含む合金のナノ粒子、クエン酸銀、酢酸銀、安息香酸銀、ビスマスピリチオン、ピリチオン亜鉛、過炭酸亜鉛、過ホウ酸亜鉛、ビスマス塩、パラベン（例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−及びオクチル−安息香酸エステル）、クエン酸、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、リファマイシン、及び過炭酸ナトリウムを含む。
【０４５２】
特定の実施形態において、医薬組成物は、粒子を含有する製剤中に抗菌剤を含む本発明の複数の粒子を含む。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０重量％以上、約０．０００１重量％以上、約０．００３重量％以上、約０．０１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、約３重量％以上であり得る。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約３重量％以下、約１重量％以下、約０．３重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００３重量％以下、約０．００１重量％以下、又は約０．０００３重量％以下であり得る。上記範囲の組合せが可能である（例えば、約０．００１重量％以上で約０．１重量％以下の濃度）。他の範囲も可能である。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０．００１から０．０５重量％である。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０．００２重量％である。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０．００５重量％である。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０．０１重量％である。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０．０２重量％である。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０．０５重量％である。
【０４５３】
いくつかの実施形態において、等張化剤は、本明細書に記載の被覆粒子を含む組成物及び／又は製剤に含まれ得る。本明細書で使用される張性剤は、所望のモル浸透圧濃度の範囲に製剤の組成を調整し得る化合物又は物質を指す。特定の実施形態において、所望のモル浸透圧濃度の範囲は、血液と適合する等張の範囲である。特定の実施形態において、所望のモル浸透圧濃度の範囲は低張的である。特定の実施形態において、所望のモル浸透圧濃度の範囲は高張的である。等張剤の例は、グリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、食塩水クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）、などを含む。特定の実施形態において、１又は２以上の等張化剤を組み合わせて使用され得る。特定の実施形態において、等張化剤はグリセリンである。特定の実施形態において、等張化剤は塩化ナトリウムである。
【０４５４】
等張化剤（本明細書中に記載のもののような）は、本明細書に記載の被覆粒子を含む組成物及び／又は製剤に適切な濃度で存在し得る。特定の実施態様において、等張剤の濃度は、約０重量％以上、約０．００１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、約３重量％以上、約１０重量％以上、約２０重量％以上、約３０重量以上％である。特定の実施態様において、等張剤の濃度は、約３０重量以下、約１０重量％以下、約３重量％以下、約１重量％以下、約０．３重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００３重量％以下である。上記範囲の組合せが可能である（例えば、約０．１重量％以上で約１０重量％以下の濃度）。他の範囲も可能である。特定の実施態様において、等張剤の濃度は、約０．１から１％である。特定の実施態様において、等張剤の濃度は約０．５から３％である。特定の実施態様において、等張剤の濃度は約０．２５重量％である。特定の実施態様において、等張剤の濃度は約０．４５重量％である。特定の実施態様において、等張剤の濃度は約０．９重量％である。特定の実施態様において、等張剤の濃度は、約１．２重量％である。特定の実施態様において、等張剤の濃度は約２．４重量％である。特定の実施態様において、等張剤の濃度は約５重量％である。
【０４５５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物及び／又は製剤は、少なくとも約０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約７５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約１００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約３１０ｍＯｓｍ／Ｌ、又は少なくとも約４５０ｍＯｓｍ／Ｌのモル浸透圧濃度を有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物及び／又は製剤は、約４５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約３１０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約１００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約７５ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２５ｍＯｓｍ／Ｌ以下、又は約５ｍＯｓｍ／Ｌ以下のモル浸透圧濃度を有し得る。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも約０ｍＯｓｍ／Ｌで、約５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下のモル浸透圧濃度）。他の範囲もまた可能である。
【０４５６】
本分野において、本発明の多数の粒子を含む本発明の医薬組成物のイオン強度は、多数の粒子の多分散性に影響を与え得ることが分かっている。イオン強度は、また、多数の粒子のコロイド安定性にも影響を与え得る。例えば、医薬組成物の比較的高いイオン強度は、多数の粒子を凝固させるため、医薬組成物が不安定化し得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は反発する粒子間力により安定化する。例えば、多数の粒子は、電気的又は静電的に帯電し得る。２つの帯電した粒子は互いに反発し、衝突及び凝集を回避する。反発する粒子間力が弱まり又は引き合うようになると、多数の粒子は凝集し始める。例えば、医薬組成物のイオン強度があるレベルまで増加すると、多数の粒子の電荷（例えば、負の電荷）は、医薬組成物中に存在する反対に帯電したイオン（例えば、溶液中のＮａ＋イオン）によって中和され得る。その結果、多数の粒子は互いに衝突し結合して大きなサイズの凝集体（例えば、クラスター又はフロック）を形成し得る。形成された粒子の凝集体は大きさが異なり、そのため医薬組成物の多分散性もまた増加し得る。例えば、同じ大きさの粒子を含む本発明の医薬組成物は、医薬組成物のイオン強度があるレベルを超えて増加すると、様々な大きさの粒子を含む（例えば、凝集により）医薬組成物となり得る。凝集の過程で凝集体のサイズは成長して、最終的には容器の底に沈殿し、医薬組成物はコロイド的に不安定になると考えられる。一旦、医薬組成物の多数の粒子が凝集体を形成すると、凝集を中断して個々の粒子にすることは一般的に困難である。
【０４５７】
特定の本発明の医薬組成物は、とりわけ、１又は２以上のイオン等張化剤（例えば、ＮａＣｌ等の塩）の医薬組成物中の特定の濃度における存在により、医薬組成物中に存在する粒子の凝集の程度を実際に低減させるか又は維持させ、及び／又は凝集を顕著に増加さるという、予期しない特定を示す。特定の実施形態において、医薬組成物への１又は２以上のイオン等張化剤の適切な量の追加によって、医薬組成物の多分散性は減少するか、比較的一定であり、又は変化しない。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物の多分散性は、追加されたイオン強度の存在下で、及び／又は、医薬組成物に追加されたイオン強度が比較的一定に保たれ又は増加した場合（例えば、本明細書に記載された形成及び／又は希釈工程の間）、比較的一定である。特定の実施形態において、イオン強度が少なくとも５０％増加した場合、多分散性は、約３００％未満、約１００％未満、約３０％未満、約１０％未満、約３％未満、又は約１％未満だけ増加する。特定の実施形態において、イオン強度が少なくとも５０％増加した場合、多分散性は、約１％以上、約３％以上、約１０％以上、約３０％以上、又は約１００％以上だけ増加する。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約３０％未満で、約３％以上の多分散性の増加）。他の範囲もまた可能である。
【０４５８】
本発明の医薬組成物のイオン強度は、１又は２以上のイオン等張化剤（例えば、ＮａＣｌ等の塩）の医薬組成物への追加等の、様々な方法によって、制御（例えば、増加、減少、又は維持）され得る。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物のイオン強度は、約０．０００３Ｍ以上、約０．００１Ｍ以上、約０．００３Ｍ以上、約０．０１Ｍ以上、約０．０３Ｍ以上、約０．１Ｍ以上、約０．３Ｍ以上、約１Ｍ以上、約３Ｍ以上、又は約１０Ｍ以上である。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物のイオン強度は、約１０Ｍ未満、約３Ｍ未満、約１Ｍ未満、約０．３Ｍ未満、約０．１Ｍ未満、約０．０３Ｍ未満、約０．０１Ｍ未満、約０．００３Ｍ未満、約０．００１Ｍ未満、又は約０．０００３Ｍ未満である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約０．０１Ｍ以上で、約１Ｍ未満のイオン強度）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物のイオン強度は、約０．１Ｍ、約０．１５Ｍ、又は約０．３Ｍである。
【０４５９】
特定の実施形態において、医薬組成物の多分散性は、医薬組成物への１又は２以上のイオン等張化剤の追加によって変化しない。特定の実施形態において、医薬組成物の多分散性は、医薬組成物への１又は２以上のイオン等張化剤の追加によって顕著には増加しない。特定の実施形態において、医薬組成物の多分散性は、医薬組成物への１又は２以上のイオン等張化剤の添加によって、本明細書に記載されたレベルまで増加する。
【０４６０】
多数の粒子を含む本発明の医薬組成物の多分散性は、多分散性指数（ＰＤＩ）によって測定され得る。特定の実施形態において、本医薬組成物のＰＤＩは、約１未満、約０．８未満、約０．６未満、約０．４未満、約０．３未満、約０．２未満、約０．１５未満、約０．１未満、約０．０５未満、約０．０１未満、又は約０．００５未満である。特定の実施形態において、本医薬組成物のＰＤＩは、約０．００５以上、約０．０１以上、約０．０１５以上、約０．０５以上、約０．１以上、約０．２以上、約０．３以上、約０．４以上、約０．６以上、約０．８以上、又は約１以上である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約０．１以上で、約０．５未満のＰＤＩ）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、本医薬組成物のＰＤＩは、約０．１、約０．１５、又は約０．２である。特定の実施形態において、本医薬組成物は高度に分散し、凝集体を形成する傾向はない。粒子が凝集体を形成した場合であっても、凝集体は、医薬組成物を激しくかき混ぜることなく、容易に分解して個々の粒子となる。
【０４６１】
例えば、いくつかの実施形態において、組成物及び／又は製剤の多分散性は、追加されたイオン強度の存在下で、及び／又は、組成物及び／又は製剤に追加されたイオン強度が、比較的一定に保たれ又は増加した場合（例えば、本明細書に記載された形成及び／又は希釈過程の間）、比較的一定である。特定の実施形態において、イオン強度が少なくとも５０％増加した場合、多分散性は、約２００％以下、約１５０％以下、約１００％以下、約７５％以下、約５０％以下、約３０％以下、約２０％以下、約１０％以下、約３％以下、又は約１％以下だけ増加する。特定の実施形態において、イオン強度が少なくとも５０％増加した場合、多分散性は、約１％以上、約３％以上、約１０％以上、約３０％以上、又は約１００％以上だけ増加する。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約５０％以下で、約１％以上の多分散性の増加）。他の範囲もまた可能である。
【０４６２】
本明細書に記載された製剤のイオン強度は、１又は２以上のイオン等張化剤（例えば、ＮａＣｌ等の塩）の製剤への追加等の、様々な方法によって、制御（例えば、増加）され得る。特定の実施形態において、本明細書に記載された製剤のイオン強度は、約０．０００５Ｍ以上、約０．００１Ｍ以上、約０．００３Ｍ以上、約０．０１Ｍ以上、約０．０３Ｍ以上、約０．１Ｍ以上、約０．３Ｍ以上、約１Ｍ以上、約３Ｍ以上、又は約１０Ｍ以上である。特定の実施形態において、本明細書に記載された製剤のイオン強度は、約１０Ｍ以下、約３Ｍ以下、約１Ｍ以下、約０．３Ｍ以下、約０．１Ｍ以下、約０．０３Ｍ以下、約０．０１Ｍ以下、約０．００３Ｍ以下、約０．００１Ｍ以下、又は約０．０００５Ｍ以下である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約０．０１Ｍ以上で、約１Ｍ以下のイオン強度）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、本明細書に記載された製剤のイオン強度は、約０．１Ｍである。特定の実施形態において、本明細書に記載された製剤のイオン強度は、約０．１５Ｍである。特定の実施形態において、本明細書に記載された製剤のイオン強度は、約０．３Ｍである。
【０４６３】
通常、対象への投与の前又は投与の際に、製剤は無菌であることが好ましい。無菌製剤は、バクテリア、微生物、真菌、ウイルス、胞子、酵母、糸状菌、及び感染症に一般的に関連するその他の微生物等の病原微生物を本質的に有しない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された被覆粒子を含む組成物及び／又は製剤は、無菌化工程及び／又は他の殺菌工程で処理される。無菌化工程は、典型的には製剤の成分、最終製剤、及び／又は薬剤製品の容器を、加熱、ガンマ線放射、酸化エチレン、又はろ過等の工程を通して、殺菌することを含み、及び無菌環境下で混合することを含む。ある場合には、無菌化工程が好ましい。他の実施形態においては、終端での殺菌が好ましい。
【０４６４】
他の殺菌方法の例としては、放射線殺菌（例えば、ガンマ線、電子線、又はＸ線）、加熱殺菌、殺菌ろ過、及び酸化エチレン殺菌が含まれる。「放射」及び「照射」の語は、ここでは同じ意味で使用される。他の殺菌方法と異なり、放射線殺菌は、例えば、温度、圧力、真空性、又は湿度を制御する必要がなく、高い浸透性及び瞬時の効果という利点を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載された被覆粒子を殺菌するために使用される放射は、ガンマ線放射である。ガンマ線放射は、被覆粒子の中又は上の微生物の大部分又は実質的に全てを殺すのに十分な量が付与され得る。本明細書に記載された被覆粒子の温度及び放射速度は、ガンマ線放射の全期間の間において、比較的一定とし得る。ガンマ線照射は、いかなる適切な温度（例えば、周囲温度、約４０℃、約３０−約５０℃の間）においても行われ得る。特に明記しない限り、本明細書に記載されたガンマ線照射の測定は、約４０℃において実施されたものを示す。
【０４６５】
殺菌工程が使用された実施形態において、工程は、（１）本明細書に記載された被覆粒子の粒径を著しく変化させるものでなく、（２）本明細書に記載された被覆粒子の活性成分（例えば薬物）の一貫性を著しく変化させるものでなく、及び（３）工程の間に又は後に許容不能な濃度の不純物を発生させるものでないことが好ましい。特定の実施形態において、工程の間に又は後に発生する不純物は、本明細書に記載された被覆粒子の活性成分の分解物である。
【０４６６】
特定の実施形態において、本明細書に記載された組成物及び／又は製剤の殺菌に使用される工程は、製剤中に１又は２以上の分解物を、約１０重量％（分解されていない薬の重量に対して）以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１．５重量％以下、約１重量％以下、約０．９重量％以下、約０．８重量％以下、約０．７重量％以下、約０．６重量％以下、約０．５重量％以下、約０．４重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００３重量％以下、又は約０．００１重量％以下だけ残留させる。いくつかの実施形態において、本工程は、製剤中に分解物を約０．００１重量％以上、約０．００３重量％以上、約０．０１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、約３重量％以上、又は約１０重量％以上残留させる。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約１重量％以下で、約０．０１重量％以上）。他の範囲もまた可能である。
【０４６７】
殺菌工程においてガンマ照射を使用する場合、使用されるガンマ線放射の累積量は、変化し得る。特定の実施形態において、ガンマ線放射の累積量は、約０．１ｋＧｙ以上、約０．３ｋＧｙ以上、約１ｋＧｙ以上、約３ｋＧｙ以上、約１０ｋＧｙ以上、約３０ｋＧｙ以上、約１００ｋＧｙ以上、又は約３００ｋＧｙ以上である。特定の実施形態において、ガンマ線放射の累積量は、約０．１ｋＧｙ以下、約０．３ｋＧｙ以下、約１ｋＧｙ以下、約３ｋＧｙ以下、約１０ｋＧｙ以下、約３０ｋＧｙ以下、約１００ｋＧｙ以下、又は約３００ｋＧｙ以下である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約１ｋＧｙ以上で、約３０ｋＧｙ以下）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、好ましい累積放射量を達成するために、複数の放射量が利用される。
【０４６８】
本明細書に記載された組成物及び／又は製剤は、いかなる適切なｐＨ値をも有し得る。用語「ｐＨ」は、特に明示しない限り、周囲温度（例えば、約２０℃、約２３℃、又は約２５℃）で測定されたｐＨを指す。組成物及び／又は製剤は、例えば、酸性のｐＨ、中性のｐＨ、又は塩基性のｐＨを有し、例えば、体内のどこに組成物及び／又は製剤が送達されるかに依存し得る。特定の実施形態において、組成物及び／又は製剤は、生理学的なｐＨ値を有する。特定の実施形態において、組成物及び／又は製剤のｐＨ値は、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約６．２、少なくとも約６．４、少なくとも約６．６、少なくとも約６．８、少なくとも約７、少なくとも約７．２、少なくとも約７．４、少なくとも約７．６、少なくとも約７．８、少なくとも約８、少なくとも約８．２、少なくとも約８．４、少なくとも約８．６、少なくとも約８．８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、又は少なくとも約１２である。特定の実施形態において、組成物及び／又は製剤のｐＨ値は、約１２以下、約１１以下、約１０以下、約９以下、約８．８以下、約８．６以下、約８．４以下、約８．２以下、約８以下、約７．８以下、約７．６以下、約７．４以下、約７．２以下、約７以下、約６．８以下、約６．６以下、約６．４以下、約６．２以下、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下、又は約１以下である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも約５で、約８．２以下のｐＨ値）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、本明細書に記載された組成物及び／又は製剤のｐＨ値は、少なくとも約５で、約８以下である。
【０４６９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物及び／又は製剤は、薬剤の眼での生物学的利用能を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約５００倍、又は少なくとも約１０００倍だけ増加させる。特定の実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物及び／又は製剤は、薬剤の眼での生物学的利用能を、約１０００倍以下、約５００倍以下、約１００倍以下、約５０倍以下、約２０倍以下、約１０倍以下、約５倍以下、約２００％以下、約１５０％以下、約１００％以下、約９０％以下、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、又は約１０％以下だけ増加させる。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも約１０％で、約１０倍以下の増加）。他の範囲もまた可能である。いくつかの例では、薬剤のＡＵＣは、眼の前部の組織及び／又は流体において増加する。他の例では、薬剤のＡＵＣは、眼の後部（眼底）の組織及び／又は流体において増加する。
【０４７０】
通常、眼での生物学的利用能の増加は、対象となる重要な眼の組織において（例えば、眼房水において）測定されたＡＵＣの差、すなわち、試験組成物とコントロール組成物との差を取り、その差をコントロール組成物の生物学的利用能で割ることにより計算され得る。試験組成物は、薬剤を含む粒子を含有し、粒子は粘液浸透性（例えば、粘液中で約０．５を超える相対速度、又はその他の本明細書に記載された相対速度を有すること）により特徴づけられ得る。コントロール組成物は、試験組成物中に存在するものと同じ薬剤を含む粒子を含有してもよく、粒子は試験組成物と実質的に同一のサイズを有し得るが、それは粘液浸透性ではない（例えば、粘液中で約０．５以下の相対速度、又はその他の本明細書に記載された相対速度を有する）。
【０４７１】
薬剤の眼での生物学的利用能は、適切な動物モデル（例えば、ニュージーランド白ウサギモデル）において測定され得る。薬剤の濃度及び、適切な場合には、適切な眼の組織又は流体におけるその代謝物質の濃度が、投与後の時間の関数として測定される。
【０４７２】
薬剤の眼での生物学的利用能を測定する他の方法も可能である。
【０４７３】
いくつかの実施形態において、薬剤が、本明細書に記載された粒子、組成物及び／又は製剤を使用して送達（例えば、眼への局所的投与により）された場合、眼の組織及び／又は流体における薬剤の濃度は、薬剤が、同じ薬剤を含むある既存の粒子、組成物及び／又は製剤、を使用して送達された場合と比較して（又は問題の被覆粒子と同じ（例えば、同じサイズ）であるが被覆を有しない薬剤の送達と比較して）、増加し得る。特定の実施形態において、粒子、組成物及び／又は製剤の投与分が、眼の組織及び／又は流体における薬剤の濃度の測定の前に、投与される。比較の目的で、本明細書に記載された粒子、組成物及び／又は製剤の投与量に含有される薬剤の量は、同じ薬剤を含む特定の既存の粒子、組成物及び／又は製剤粒子、組成物及び／又は製剤の投与量に含有される薬剤の量と、同様又は実質的に等しくされ得る。特定の実施形態において、眼の組織及び／又は流体における薬剤の濃度は、本明細書に記載された粒子、組成物及び／又は製剤の投与、又は既存の粒子、組成物及び／又は製剤の投与に続く特定の時間（「投与後時間」）に測定される。特定の実施形態において、濃度が測定される時間は、投与の後、約１分、約１０分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約３６時間、又は約４８時間である。
【０４７４】
いくつかの実施形態において、眼の組織及び／又は流体における薬剤の濃度は、問題となる被覆粒子と同じ（例えば、同じサイズの）薬剤を含むがコーティングを有しない粒子と比較して、粒子に粘液浸透性を与える、医薬品組成物を含むコア粒子上の部分的な被覆に起因して、増加し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、眼の組織及び／又は流体における薬剤の濃度を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、又は少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約１０００倍、少なくとも約１０４倍、少なくとも約１０５倍、又は少なくとも約１０６倍だけ増加させる。ある場合には、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、眼の組織及び／又は流体における薬剤の濃度を、約１０６倍以下、約１０５倍以下、約１０４倍以下、約１０００倍以下、約１００倍以下、約１０倍以下、約５００％以下、約４００％以下、約３００％以下、約２００％以下、約１００％以下、約９０％以下、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、又は約１０％以下だけ増加させる。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約１０％以上で、約９０％以下の増加）。他の範囲もまた可能である。いくつかの例では、薬剤の濃度は、眼の前部の組織及び／又は流体において増加する。他の例では、薬剤の濃度は、眼の後部の組織及び／又は流体において増加する。
【０４７５】
眼の薬剤の濃度、及び、適切な場合には、その代謝物質の濃度が、適切な眼の流体又は組織において、適切な動物モデルを用いて、生体内で、時間の関数として測定され得る。薬剤の眼における濃度を決定する一つの方法は、対象とする（例えば、対象と比較される動物モデル中の）組織を分離するために眼の解剖をすることを含む。対象とする組織での薬剤の濃度は、それからＨＰＬＣやＬＣ／ＭＳ分析で決定される。
【０４７６】
特定の実施形態において、本明細書に記載された粒子の投与から、濃度又はＡＵＣの測定のためのサンプルを得るまでの時間は、約１時間未満、約２時間以下、約３時間以下、約４時間以下、約６時間以下で、約１２時間以下で、約３６時間以下で、又は約４８時間以下である。特定の実施形態において、その時間は、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約３６時間、又は少なくとも約４８時間である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、連続投与の間で、約３時間以上で、約１２時間以下の期間）。他の範囲もまた可能である。
【０４７７】
対象又は動物モデルの眼における薬剤の濃度を測定する他の方法もまた可能である。いくつかの実施形態では、薬剤の濃度は、対象の眼において直接的に又は間接的に測定され得る（例えば、対象の眼から硝子流体等の体液のサンプルを取る）。
【０４７８】
通常、眼の部位における薬剤の濃度の増加は、試験組成物とコントロール組成物の間で測定された濃度の差を取り、その差をコントロール組成物の濃度で割ることにより計算され得る。試験組成物は、薬剤を含む粒子を含有し、粒子は粘液浸透性（例えば、粘液中で約０．５を超える相対速度、又はその他の本明細書に記載された相対速度を有すること）により特徴づけられ得る。コントロール組成物は、試験組成物中に存在するものと同じ薬剤を含む粒子を含有してもよく、粒子は試験組成物と実質的に同様のサイズを有し得るが、それは粘液浸透性ではない（例えば、粘液中で約０．５以下の相対速度、又はその他の本明細書に記載された相対速度を有する）。
【０４７９】
本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤、又はその成分は、本明細書に記載された粒子、組成物、及び製剤、又はその成分が存在しない状態で眼の組織に薬剤が投与される場合と比較して、眼の組織での薬剤の生物学的利用能及び／又は濃度を増加させるのに十分な量で存在する。
【０４８０】
眼組織は、前方の眼組織（例えば、眼瞼結膜、眼球結膜、又は角膜）であり得る。薬剤は、式Ｉ−ＩＶの化合物のような、本明細書に記載されたあらゆる適切な薬剤であり得る。特定の実施形態において、薬剤を含む製剤のコア粒子は、眼組織中の薬剤の生物学的利用能及び／又は濃度を増加させるのに十分な量で存在している。特定の実施形態において、薬剤を含む製剤のコア粒子上のコーティングは、眼組織中の薬剤の生物学的利用能及び／又は濃度を増加させるのに十分な量で存在している。特定の実施形態において、薬剤を含む製剤のコア粒子上のコーティングは、製剤の眼組織への投与の後、少なくとも１０分、少なくとも２０分、少なくとも３０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも９時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、又は少なくとも２４時間後において、眼組織中での薬剤の濃度を増加させるのに十分な量で存在している。特定の実施形態において、薬剤を含む製剤のコア粒子上のコーティングは、製剤の眼組織への投与の後、２４時間以下、１８時間以下、１２時間以下、９時間以下、６時間以下、４時間以下、３時間以下、２時間以下、１時間以下、３０分以下、２０分以下、又は１０分以下の時間の後において、眼組織中での薬剤の濃度を増加させるのに十分な量で存在している。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも１０分かつ２時間以下の後において薬剤の濃度が増加する）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、薬剤を含む製剤のコア粒子上のコーティングは、製剤の眼組織への投与の後、約３０分後において眼組織中での薬剤の濃度を増加させるのに十分な量で存在している。
【０４８１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、いろいろな剤形で対象の眼へ局所投与され得る。例えば、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、単回投与量単位を投与しても、又は複数の単回投与量単位を繰り返し投与してもよい。本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤の服用単位は、予め定められた薬剤の量を含む別々の量である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された粘液浸透性の被覆を有する粒子の使用により、そのような被覆を有していない粒子と比較して、より少ない回数の服用（例えば、１／２、１／３、又は１／４の服用回数）しか要求されない。
【０４８２】
治療上の又は予防上の有効量を達成するのに必要とされる本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤の正確な量は、例えば、種、年齢、及び対象の一般状態、副作用又は障害の重症度、特定の化合物の固有性、投与の様式等に依存して、対象によって変わる。本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、連続的な服用の間に期間を設けた複数回の繰り返し投与を用いて送達され得る。繰り返しの投与は、眼を、眼の状態を治療し、予防し、又は管理するのに十分長い期間に、治療上又は予防上の有効量の薬剤に曝すことが許容されるので、有利である。特定の実施形態において、連続服用の間の期間は、約１時間以下、約２時間以下、約３時間以下、約４時間以下、約６時間以下、約１２時間以下、約３６時間以下、又は約４８時間以下である。特定の実施形態において、連続服用の間の期間は、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約３６時間、又は少なくとも約４８時間である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、連続服用の間の約３時間以上で、約１２時間以下の期間）。他の範囲もまた可能である。
【０４８３】
本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤の眼の組織への送達は、投与（例えば、局所的な又は直接の注射による投与）後の長時間の間、眼の組織における眼科学上の有効な薬のレベルに帰着し得る。眼科学上の薬の有効なレベルは、望まれる眼の組織での生物学的反応、すなわち眼の疾患の治療を引き起こすのに十分な量を指す。当業者が上述した内容からわかるように、眼科学上の薬の有効なレベルは、望まれる生物学的終了点、薬の薬物動態、治療される眼の疾患、投与様式、及び対象の年齢と健康状態等の様々な要因に依存して変わり得る。特定の実施形態において、眼科学上の薬の有効なレベルは、眼の状態の治療で治療効果をもたらす単独の又は他の治療法との組み合わせによる薬の量である。眼科学上の薬の有効なレベルは、眼の状態の症状又は原因を減らし、又は避けて、又は他の治療薬の治療効果を高め、全体的な治療法を改善するレベルを含むことができる。
【０４８４】
いくつかの実施形態において、眼科学上の薬の有効なレベルは、投与後の眼の組織における薬剤の最大の濃度（Ｃｍａｘ）により、少なくとも一部で測定され得る。ある場合には、本明細書に記載された薬剤を含む粒子、組成物、及び／又は製剤の眼の組織への送達が、同程度の服用量での市販の粒子、組成物、及び製剤と比較して、投与後の眼の組織での薬剤のより高いＣｍａｘ をもたらし得る。特定の実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤の投与から得られたＣｍａｘは、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約３０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、少なくとも約１０００％、又は少なくとも約３０００％だけ、市販の粒子、組成物、及び／又は製剤の投与から得られたＣｍａｘより高い。特定の実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤の投与から得られたＣｍａｘは、約３０００％以下、約１０００％以下、約５００％以下、約４００％以下、約３００％以下、約２００％以下、約１００％以下、約３０％以下、約１０％以下、又は約３％以下だけ、市販の粒子、組成物、及び／又は製剤の投与から得たＣｍａｘより高い。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約３０％で約５００％以下のＣｍａｘの増加）。他の範囲もまた可能である。
【０４８５】
いくつかの実施形態において、眼科学上の薬の有効なレベルは、少なくとも一部が、薬の最小限に有効な濃縮により、例えば、本分野で公知のＩＣ５０又はＩＣ９０により測定され得る。
【０４８６】
特定の実施形態において、眼科学上の薬の有効なレベル（又はＣｍａｘ、ＩＣ５０又はＩＣ９０）は、投与後の延長された時間、眼の組織に存在し、投与後の延長された時間は数時間から数日の範囲に及ぶ。特定の実施形態において、投与後の延長された時間は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも９時間、少なくとも１２時間、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、又は少なくとも１週間である。特定の実施形態において、投与後の延長された時間は、１週間以下、６日以下、５日以下、４日以下、３日以下、２日以下、１日以下、１２時間以下、９時間以下、６時間以下、４時間以下、２時間以下、１時間以下である。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約４時間で、約１週間以下の延長された時間）。他の範囲もまた可能である。
【０４８７】
特定の実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、好ましい治療上又は予防上の効果を得るために対象の眼に有効量の薬剤を送達するのに十分な用量レベルであり得る。特定の実施形態において、適切な眼の組織に送達される薬剤の有効量は、組織の重量の少なくとも約１０−３ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０−２ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０−１ｎｇ／ｇ、少なくとも約１ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０１ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０−１ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０２ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０３ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０４ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｇ、又は少なくとも約１０６ｎｇ／ｇである。特定の実施形態において、眼に送達される薬剤の有効量は、組織の重量の約１０６ｎｇ／ｇ以下、約１０５ｎｇ／ｇ以下、約１０４ｎｇ／ｇ以下、約１０３ｎｇ／ｇ以下、約１０２ｎｇ／ｇ以下、約１０１ｎｇ／ｇ以下、約１ｎｇ／ｇ以下、約１０−１ｎｇ／ｇ以下、約１０−２ｎｇ／ｇ以下、又は約１０−３ｎｇ／ｇ以下である。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、組織の重量の少なくとも約１０２ｎｇ／ｇで約１０３ｎｇ／ｇ以下の薬剤の有効量）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、好ましい治療上又は予防上の効果を得るために対象の眼の後部に有効量の薬剤を送達するのに十分な用量レベルであり得る。
【０４８８】
本明細書に記載された服用範囲は、提供された粒子、組成物、及び／又は製剤の大人への投与の指針を提供することが分かるであろう。例えば、子供や１０代の若者に投与される量は、医師又は当業者により決定されて、大人への投与量より低く又は同じすることができる。
【０４８９】
本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、あらゆる手段、例えば、点滴剤、粉末剤、軟膏剤、又はクリームとして、局所的に投与され得る。他の局所的投与の手法又は様式もまた可能である。
【０４９０】
特定の実施形態において、本明細書に記載された組成物及び／又は製剤は、常温保存可能な懸濁液を用いる準備として包装される。点眼製剤は、慣例的に、（液体の標準適量を投与する）点眼容器、又は個人用の容器（典型的に防腐剤のない点滴剤に使用され、即ち、一度使用されて捨てられる）に包装することができる液体の製剤（溶液又は懸濁液）である。これらの製剤は、使用の準備がされており、自身で投与することができる。ある場合にはには、容器は使用する前に、製剤の同質性を確保するために振るほうがよいが、他のいかなる準備も必要ではない。これは、眼への送達に最も簡単で、最も便利な方法であり得る。本明細書に記載された組成物、及び／又は製剤は、慣例の点眼製剤と同じ方法で包装することができる。これらは、懸濁液中に保存することができ、粒子が粘液に付着するのを避ける特性を維持し得る。
【０４９１】
粒子及びその医薬組成物の調製方法
１つの観点から、本発明は、本発明の粒子の調製方法を提供する。同様な粒子の調製方法は、２０１３年５月３日に出願された米国特許出願第１３／８８６．４９３号、及び２０１３年５月３日に出願された米国特許出願第１３／８８６．６０２号、及び２０１３年５月３日に出願された米国特許出願第１３／８８６．６５８号に記載されており、各々の全てが参照として取り込まれる。
【０４９２】
粒子のコアは、あらゆる適切な方法で形成され得る。適切な方法は、例えば、トップダウン技術、すなわち比較的大きな粒子をより小さい粒子にするサイズ縮小に基づく技術（例えば、粉砕又は均質化）、又はボトムアップ技術、すなわち、より小さな粒子や個々の分子からの粒子の成長に基づく技術（例えば、沈殿、又は液体になるスプレーフリーズ）が含まれ得る。
【０４９３】
いくつかの実施形態において、粒子のコアは、コーティングで被覆され得る。例えば、第一段階においてコアが提供され又は形成され、それから、第二段階においてコアが被覆され得る。いくつかの実施形態において、コア粒子は、実質的に同時に形成され及び被覆される（例えば、単一の段階）。
【０４９４】
いくつかの実施形態において、粒子は、製剤工程、製粉工程、及び／又は希釈工程の使用を含む方法で形成される。特定の実施形態において、粒子を形成する方法は、粉砕工程を有し、任意には製剤工程、及び／又は希釈工程を有する。製剤工程は、コア材料、１又は２以上の表面改変剤、及び本明細書に記載された溶媒、等張化剤、キレート試薬、塩、及び／又は、緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウム及びクエン酸緩衝剤）等の他の成分、を含む懸濁液を形成するために使用され得る。製剤工程は、製剤容器を使用して実施され得る。コア材料と他の成分は、同時に又は異なる時に、製剤容器の中に加えられ得る。コア材料及び／又は１又は２以上の他の成分の混合物は、成分の懸濁を促進させて懸濁液とするために容器の中で、撹拌され、及び／又は振盪され、又は、別な方法で、激しく撹拌され得る。コア材料、他の成分、及び／又は混合物の温度、及び／又は圧力は、懸濁の工程を促進させるために、それぞれ増加又は減少させられ得る。いくつかの実施形態において、コア材料及び他の成分は、不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）及び／又は光から保護された状態で、製剤容器の中で、本明細書に記載された処理がなされる。製剤容器から得られた懸濁液は、続いて製粉工程で処理され、その後に希釈工程が続き得る。
【０４９５】
固体材料（例えば、本発明の結晶性化合物）を含むコアを含有するいくつかの実施形態において、マイクロメーターからナノメーターの大きさの範囲まで、粒子を形成するための固体材料のサイズを低減するために、粉砕工程が使用され得る。粉砕工程は、粉砕器又は他の適切な装置を使用して実施され得る。ジェット粉砕、凍結粉砕、ボールミル粉砕、メディア粉砕、超音波処理、及び均質化等の乾式又は湿式粉砕工程は公知であり、本発明の方法に使用することができる。例えば、湿式粉砕工程において、コアを形成するために使用される固体材料（「コア材料」）成分の懸濁液は、形成されるコアのサイズを低減するために、賦形剤を伴い又は伴わずに激しく撹拌される。乾式粉砕工程は、形成されるコアのサイズを低減するために、コア材料が賦形剤を伴い又は伴わずに粉砕媒体とともに混合される工程である。凍結粉砕工程において、コア材料の懸濁液は、冷却温度の下で賦形剤を伴い又は伴わず、粉砕媒体とともに混合される。特定の実施形態において、表面改変剤が使用される場合、被覆粒子を含む懸濁液が粉砕工程から得られる。特定の実施形態において、表面改変剤が使用されない場合、非被覆粒子を含む懸濁液が粉砕工程から得られる。
【０４９６】
粉砕工程から得られた（被覆された又は非被覆の）本発明の粒子の懸濁液は、さらに希釈工程で処理され得る。希釈工程は、表面改変剤及び／又は他の成分を伴い又は伴わず、粉砕工程の間に形成された粒子の懸濁液を薄めることで眼標の投薬濃度を達成するために使用され得る。特定の実施形態において、第１の表面改変剤を含む被覆粒子の懸濁液が第２の表面改変剤を含む希釈工程で処理される場合、第２の表面改変剤を含む被覆粒子の懸濁液が希釈工程から得られる。特定の実施形態において、表面改変剤を含む被覆粒子の懸濁液が何も含まない又は同じ表面改変剤を含む希釈工程で処理される場合、希釈工程から表面改変剤を含む被覆粒子の懸濁液が得られる。特定の実施形態において、非被覆粒子の懸濁液が表面改変剤を含む希釈工程で処理される場合、表面改変剤を含む被覆粒子の懸濁液が希釈工程から得られる。希釈工程は、製品容器又は他のいかなる適切な装置を使用して実施され得る。特定の実施形態において、粒子の懸濁液は、製品容器の中で薄められ、すなわち混合又は別な方法で希釈剤とともに処理される。希釈剤は、本明細書に記載された溶媒、表面改変剤、等張化剤、キレート剤、塩、抗菌剤、又はそれらの組み合わせを含み得る。懸濁液と希釈剤は、同時に又は異なる時に製品容器に加えられ得る。特定の実施形態において、懸濁液が粉砕媒体を含む粉砕工程から得られる場合、粉砕媒体は、懸濁液が製品容器に加えられる前に懸濁液から分離され得る。懸濁液、希釈剤、又は懸濁液及び希釈剤の混合物は、本発明の粒子及び／又は医薬組成物を形成するために、撹拌及び／又は振盪され、又は別の方法で、激しく撹拌され得る。懸濁液、希釈剤、又はそれらの混合物の温度及び／又は圧力は、被覆粒子を形成するために、それぞれ増加させられ又は減少させられ得る。いくつかの実施形態において、懸濁液及び希釈剤は、不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）、及び／又は光から保護された状態で、製品容器の中で処理される。
【０４９７】
いくつかの実施形態において、コア及び／又は被覆粒子は、１又は２以上の表面改変剤の存在下で、固体材料（例えば、薬剤）の粉砕により製造され得る。固体材料の小さい粒子は、液体溶液で凝集又は集合することなく粒子の懸濁液を安定させるために、いくつかの実施形態において、安定剤として機能し得る１又は２以上の表面改変剤の存在を必要とし得る。いくつかの実施形態において、安定剤は、本発明の被覆粒子を形成する表面改変剤として振る舞い得る。
【０４９８】
本明細書に記載されたように、コア及び／又は被覆粒子を形成する方法は、粉砕及びコア上に粒子に粘液浸透性を与えるコーティングの形成、の両方に適切な表面改変剤の選択をすることを含み得る。
【０４９９】
湿式粉砕工程において、粉砕は、少なくとも１つの表面改変剤、粉砕媒体、粉砕される固体（例えば、固体の薬剤）、及び溶媒を含む分散液（例えば、水性分散液）中で実施され得る。本明細書に記載された溶媒は、単一溶媒又は異なる溶媒の混合物を含む。いかなる適切な量の表面改変剤が、溶媒に含まれることができる。 いくつかの実施形態において、表面改変剤は、少なくとも約０．００１％（重量％又は体積に対する重量（ｗ：ｖ）の％）、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約３０％、又は少なくとも約６０％の量で溶媒中に存在し得る。ある場合には、表面改変剤は、約１００％の量で、溶媒中に存在し得る（例えば、表面改変剤が溶媒である場合）。他の実施形態では、表面改変剤は、約１００％未満、約６０％未満、約３０％未満、約１０％未満、約３％未満、又は約１％未満の量で溶媒中に存在し得る。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、溶媒の約３％未満で、少なくとも約１％の量）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、表面改変剤は、溶媒の約０．０１−２％、約０．２−２０％、約０．１％、約０．４％、約１％、約２％、約５％、又は約１０％の量で、溶媒中に存在する。
【０５００】
選ばれる粒子の範囲は、粒子の表面の表面改変剤のコーティングの安定性、粒子上の表面改変剤のコーティングの平均の厚さ、粒子上の表面改変剤の配向、粒子上の表面改変剤の密度、表面改変剤と薬剤の比率、薬剤の濃度、その大きさ、分散性、及び形成される粒子の多分散性、並びに形成された粒子の形状等の、粘液に浸透するための粒子の能力に作用し得る影響する要因となり得る。  
【０５０１】
薬剤は、いかなる適切な量でも溶媒に存在し得る。いくつかの実施形態において、薬剤は、溶媒の少なくとも約０．００１％（重量％又は体積に対する重量（ｗ：ｖ）の％）、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約３０％、又は少なくとも約６０％の量で存在し得る。ある場合には、薬剤は、溶媒の約１００％未満、約６０％未満、約３０％未満、約１０％未満、約３％未満、又は約１％未満の量で溶媒に存在し得る。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、溶媒の約３０％未満で、少なくとも約１％の量）。
【０５０２】
溶媒中の薬剤に対する表面改変剤の比率も、また変化し得る。いくつかの実施形態において、薬剤に対する表面改変剤の比率は、少なくとも約０．００１：１（重量比、モル比、又はｗ：ｖ）、少なくとも約０．０１：１、少なくとも約１：１、少なくとも約２：１、少なくとも約３：１、少なくとも約５：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約３０：１、少なくとも約１００：１、又は少なくとも約１０００：１である。いくつかの実施形態において、薬剤に対する表面改変剤の比率は約１０００：１（重量比、モル比、又はｗ：ｖ）未満、約１００：１未満、約３０：１未満、約１０：１未満、約５：１未満、約３：１未満、約２：１未満、約１：１未満、又は約０．１：１未満である。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約５：１で、約３０：１未満の比率）。他の範囲もまた可能である。
【０５０３】
安定剤として振る舞い得る本明細書に記載された表面改変剤は、例えばポリマー又は界面活性剤であり得る。ポリマーの例は、ポリ（ビニルアルコール）とプルロニック（登録商標） 等の、本発明の粒子のコーティングの使用に適切なものを含む。界面活性剤の例として、Ｌ−α―ホスファチジルコリン（ＰＣ）、１．２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、オレイン酸、ソルビタントリオレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ）、ポリソルベート（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート）、（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標） ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸（例えば、Ｔｗｅｅｎ６０（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（例えば、Ｔｗｅｅｎ４０（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標））、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレンエーテル、ステアリルポリオキシエチレンエーテル、ラウリルポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシレンアルキルエーテル、オキシエチレンとオキシプロピレンのブロックコポリマー、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油とそれらの誘導体、ビタミン―ＰＥＧとそれらの誘導体、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノリシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、モノラウリン酸グリセリル、トウモロコシ油、綿実油、及びヒマワリ種子油を含む。上述した化合物の誘導体も可能である。上述した化合物と、本明細書に記載された他のものの組み合わせは、本発明の粒子の表面改変剤として使用され得る。本明細書に記載されたように、いくつかの実施形態において、表面改変剤は、安定剤、界面活性剤、及び／又は乳化剤として振る舞い得る。いくつかの実施形態において、表面改変剤は、粘液の中で、粒子の輸送を助け得る。
【０５０４】
粉砕に使用される安定剤は、本発明の粒子を粘液浸透性にするコーティングを形成し得る。安定剤は、粒子が形成された後に、１又は２以上の他の表面改変剤とともに交換され得る。例えば、第1の安定剤／表面改変剤は粉砕工程の間使用されてもよく、本発明の粒子の第1のコーティングを形成する場合があり、全ての又は一部の第1の安定剤／表面改変剤は、粒子の第２のコーティングを形成するための第２の安定剤／表面改変剤で交換され得る。いくつかの実施形態において、第２の安定剤／表面改変剤は、第1の安定剤／表面改変剤よりも粒子を粘液浸透性にし得る。いくつかの実施形態において、多数の表面改変剤を含む多数のコーティングを含む粒子は、本発明の方法で形成される。
【０５０５】
いかなる適切な粉砕媒体も粉砕のために使用することができる。いくつかの実施形態において、セラミック、及び／又は高分子材料、及び／又は金属が使用され得る。適切な材料の例は、酸化ジルコニウム、炭化ケイ素、酸化ケイ素、窒化ケイ素、ケイ酸ジルコニウム、酸化イットリウム、ガラス、アルミナ、アルファアルミナ、酸化アルミニウム、ポリスチレン、ポリ（メタクリル酸メチル）、チタン、及び鋼を含む。粉砕媒体は、いくつかの適切な大きさを持ち得る。例えば、粉砕媒体は、少なくとも約０．１ｍｍ、少なくとも約０．２ｍｍ、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約０．８ｍｍ、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、又は少なくとも約５ｍｍの平均直径を持ち得る。ある場合には、粉砕媒体は、約５ｍｍ未満、約２ｍｍ未満、約１ｍｍ未満、約０．８ｍｍ未満、約０．５ｍｍ未満、又は約０．２ｍｍ未満の平均直径を持ち得る。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約０．５ミリメートルで、約１ｍｍ未満の平均直径）。他の範囲もまた可能である。
【０５０６】
溶媒は粉砕のために使用され得る。粉砕に適切な溶媒の選択は、粉砕される固体材料（例えば、固体薬剤）、安定剤／表面改変剤（例えば、粒子を粘液浸透性にし得るもの）の特定の種類、及び粉砕媒体等の要因により得る。粉砕に適切な溶媒は、固体材料又は粉砕媒体を実質的に溶解しないが、適切な程度に安定剤／表面改変剤を溶解する溶媒の一つであり得る。粉砕に適切な溶媒の例は、水、水溶液、緩衝液、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、及びブタノール）、及びそれらの混合物を含み、それぞれの各々は任意で、１又は２以上の医薬賦形剤、ポリマー、薬剤、塩、保存剤、粘度調節剤、浸透張力調整剤、矯味剤、酸化防止剤、及びｐＨ調節剤等の他の成分を含み得る。いくつかの実施形態において、粉砕に適切な溶媒は、有機溶媒である。
【０５０７】
本明細書に記載された薬剤（例えば、本発明の化合物）は、コーティング液における水溶解度又は溶解度のために本明細書に記載された１又は２以上の範囲における溶解度等の、粉砕に適切な溶媒における適切な溶解度を持ち得る。溶媒（例えば、水又はコーティング液）中において、比較的低い溶解度を持つ薬剤は、本明細書に記載された粉砕工程は、通常は、材料を粉砕するために、固体形態になる材料（例えば、薬剤）を必要とするため、好ましくあり得る。ある場合には、もし粉砕される材料が、粉砕工程で使用される溶媒（例えば、水又はコーティング液）中で、比較的高い可溶性を持つならば、溶媒中で粉砕される材料のかなりの又は完全な溶解が起こるので、粉砕は行われないこともあり得る。特定の実施形態において、溶媒中の固体材料（例えば、固体薬剤）の比較的高い溶解度は、２５℃で、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３ｍｇ／ｍＬ、又は少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態において、溶媒中の物質（例えば、薬剤）の比較的低い溶解度は、２５℃で、約１ｍｇ／ｍＬ未満、約０．３ｍｇ／ｍＬ未満、約０．１ｍｇ／ｍＬ未満、約０．０３ｍｇ／ｍＬ未満、約０．０１ｍｇ／ｍＬ未満、約０．００３ｍｇ／ｍＬ未満、又は約０．００１ｍｇ／ｍＬ未満である。固体材料は、ｐＨの範囲（例えば、ｐＨ１からｐＨ１４まで）の間の任意の点において、これらの又は他の範囲の溶解度を持ち得る。粉砕工程で使われる溶媒中で、比較的高い溶解度を持つ薬剤は、薬剤のプロドラッグを形成するために修正され得る。プロドラッグは、比較的低い溶解度を持ち得、そのため粉砕工程に適し得る。プロドラッグを含む粒子又は医薬組成物が対象に投与されると同時に、又は投与された後、プロドラッグは変換して形成され又は、言い換えれば、薬剤を「放出する」。
【０５０８】
他の実施形態において、コア及び／又は被覆粒子は、乳化工程、又は当該分野で知られている方法（乳化）により形成され得る。例えば、米国特許出願第１３／８８６．６０２号を参照のこと。通常は、乳化方法は、溶媒中のコアとして使用される材料を溶解すること又は分散させることを含み得る。この溶解又は分散は、その後、第２の不溶解性の溶液中で乳化され、それによって、材料を含む多数の粒子を形成する。適切な乳化方法は、例えば後に続く蒸発や抽出による溶媒の除去を伴い又は伴わず、水中油型エマルション、油中水型エマルション、水／油／水型エマルション、油／水／油型エマルション、水中油中固体型エマルション、及び油中水中固体型エマルション等の形成を含み得る。乳化方法は、多目的に使用でき、及び比較的高い水溶解度を持つ薬剤はもちろん、比較的低い水溶解度を持つ薬剤を含むコア粒子の調製に役立ち得る。
【０５０９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたコア粒子は、１又は２以上の表面改変剤の存在下の乳化により生産され得る。いくつかの実施形態において、安定剤は、粒子にコーティングを形成する表面改変剤として行動し得る（すなわち、乳化とコーティング段階は、実質的に、同時に実行され得る）。
【０５１０】
いくつかの実施形態において、乳化によりコア粒子を形成する方法は、乳化と、粒子にコーティングを形成することと、粒子を粘液浸透性にすること、に適切な安定剤を選ぶことを含む。例えば、下記でより詳細に述べるように、所定のＰＶＡポリマーの存在下で、乳化により生産された典型的なポリマーＰＬＡの２００−５００ｎｍのナノ粒子は、確立したＰＥＧ化された高分子ＭＰＰと同じ割合で生理学的な粘液のサンプルに浸透し得る粒子をもたらすことが示されている。下記により詳細に述べるように、試験されたＰＶＡポリマーの分画だけは、乳化と、粒子を粘液浸透性にする粒子にコーティングを形成するのに適切な基準に合うと認められる。
【０５１１】
他の実施形態において、粒子は最初に乳化技術を用いて形成され、続いて表面改変剤で粒子がコーティングされる。
【０５１２】
いくつかの適切な溶媒と溶媒の組み合わせは、乳化のために使用され得る。油相として機能し得る溶媒のいくつかの例は、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エチルエーテル、石油エーテル（ヘキサン、ヘプタン）、及びピーナッツ油、コットン種油等の油類、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油、大豆油、及びシリコーンオイル等の有機溶媒である。水相として機能する溶媒のいくつかの例は、水及び水性緩衝液である。他の溶媒もまた可能である。
【０５１３】
コア及び／又は被覆粒子は、沈殿工程又は方法（沈殿）により形成され得る。沈殿方法（例えば、マイクロ沈殿、ナノ沈殿、結晶化、及び制御された結晶化）は、コア（例えば、薬剤）と第１の溶媒を形成するための、材料を含む第１の溶液であって、材料が第１の溶媒において比較的高い溶解度を持つ、溶液を形成することを含み得る。第１の溶液は、材料が比較的低い溶解度を持ち、それにより材料を含む多数の粒子を形成する、逆溶媒である第２の溶媒を含む第２の溶液に加えられ得る。特定の実施形態において、第２の溶媒は、第１の溶媒と混和できる。いくつかの実施形態において、１又は２以上の表面改変剤、及び／又は界面活性剤は、第１の及び／又は第２の溶液に存在し得る。コーティングは、本発明の被覆粒子を形成するためのコア（例えば、沈殿が形成される時、粒子のコーティングがほぼ同時に形成され得る）を沈殿させる工程の間に形成され得る。  
【０５１４】
他の実施形態において、本発明の粒子のコアは、最初に、沈殿方法を使用して形成され、続いて、本発明の被覆粒子を形成するために表面改変剤でコアがコーティングされる。
【０５１５】
いくつかの実施形態において、沈殿方法は、薬剤を伴い又は伴わず、本発明の粒子のポリマーコアを形成するのに使用され得る。通常は、沈殿方法は、溶液を形成するために薬剤の存在下で又は非存在下で、第１の溶媒中でコアを形成するためのポリマーを溶解することを含む。溶液は、粒子のコアを形成するために、逆溶媒であり、及び１又は２以上の賦形剤の存在下で又は非存在下で第１の溶媒に混和できる第２の溶媒に加えられる。いくつかの実施形態において、沈殿物は、比較的低い水溶解度を持つ１又は２以上の薬剤を含むポリマーコアの調製に役立つ。
【０５１６】
本明細書に記載された沈殿には、第１の溶媒の使用を含む。沈殿のための適切な第１の溶媒の例は、有機溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、及びテトラヒドロフラン）、及び非有機溶媒を含む。
【０５１７】
本明細書に記載された沈殿には、第２の溶媒の使用を含む。特定の実施形態において、沈殿に適切な第２の溶媒は、逆溶媒である。沈殿に適切な第２の溶媒の例は、粉砕のために使用され得る本明細書に記載された溶媒を含む。いくつかの実施形態において、沈殿に適切な第２の溶媒は、水、水溶液（例えば、緩衝液）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、又はブタノール）又はそれらの混合物であり、任意には、医薬賦形剤、ポリマー、及び薬剤等の１又は２以上の他の成分を含み得る。
【０５１８】
本明細書に記載された乳化と沈殿のための表面改変剤は、粉砕のために使用され得る本明細書に記載されたその表面改変剤を含むポリマー又は界面活性剤であり得る。
【０５１９】
乳化又は沈殿により、本発明の粒子の全部又は一部のそのコアを形成するのに適切なポリマーの例は、
【０５２０】
ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーバメート、ポリウレア、ポリカーボ菣벃菣膀菣ꪃ苣膃菣뎃胣鶃菣ꒂ菣覃胣鶃菣릂菣鮃菣膀菣ꪃ苣것苣뎃胣鶃菣ꊂ苣膃菣뎃胣鶃菣ꢂ菣것菣膀菣ꪃ苣膃菣뎃苣龃菣膀菣ꪃ苣붂苣ꊂ菣벃菣膀菣ꪃ苣꾂菣것菣袃胣鶃菣ꆃ苣꾂菣것菣袃胣鶃菣ꊂ苣ꪃ菣讃菣ꪃ菣膀菣ꪃ苣ꪃ菣것菣袃胣鶃菣骃菣膃菣膀菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃胣誏臣骤돧麡苣ꮐ臣鞾苣芀觧骮臣鶃菣麃菣꺁鷩邙껥蒚臣设臣膀菣ꪃ볯ꮂ菣궃菣꾂菣뎃볯袼볯겼볯覼胣ꢂ菣것菣ꊅ藩鎃菣ꮃ菣ꪃ菣벃볯ꖼ볯ꆼ볯膀菣ꪃ볯뎹藩覼볯낼볯ꆼ볯膀菣ꪃ볯겼裢뎹藩覼볯낼볯겼볯覼胣鶃菣袼苣ꪃ苣벃菣뢅볯袼볯Ꞽ볯覼胣鶃菣袼매뢅裢뎂裢낂菣뎂菣ꮃ藩놅蟩袐뷤覼볯낼볯Ꞽ볯覼胣鶃菣袼볯銈매뢅裢뎂裢낂菣뎂菣ꮃ藩놅蟩袐뷤覼볯낼볯겼볯ꆼ볯膀菣ꪃ볯꒼볯겼裢ꦃ苣膃菣覼볯낼볯겼볯覼胣鶃菣袼볯銈菣꾂菣覃볯袼볯겼볯ꆼ볯膀菣ꪃ볯꒼볯겼菣꾂菣覃裢뎂裢ꮂ菣궃菣꾂菣뎃藥趇郥鎽볯膀菣ꪃ볯꒼볯겼菣꾂菣覃裢뎂裢ꮂ菣궃菣꾂菣뎃裢뎂裢낂菣뎂菣覃藥趇郥鎽볯膀菣ꪃ볯꒼볯겼菣꾂菣覃裢뎂裢낼볯꾼裢뎂裢꒼볯겼菣꾂菣覃藥趇郥鎽볯膀菣ꪃ볯꒼볯겼菣꾂菣覃裢뎂裢낼볯꾼裢뎂裢꒼볯겼菣꾂菣覃藥趇郥鎽볯膀菣ꪃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꊂ菣ꊂ苣ꪃ菣벃菣膀菣ꪃ苣것苣뎃胣鶃菣銈볯銈菣뢂菣袼볯겼볯覼胣銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ菣뾂苣ꪃ菣벃菣袼볯낼볯ꆼ볯膀菣ꪃ볯ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ볯膀菣ꪃ裢겼裢낂菣뾂菣뎃藩膀菣ꪃ볯銃菣궃苣랂藩覼胣鶃菣ꆄ냦ꦉ胣鶃菣ꪂ菣袃苣릂菣ꮃ胣鶃菣袼苣릂菣ꮃ苣龃菣覼胣鶃菣ꊂ菣覃胣鶃菣袼苣릂菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯膀菣ꪃ苣벃菣趃菣袃胣鶃菣ꢂ菣것菣ꢁ菣ꪃ菣궃菣것菣覭臣鶃菣ꊂ菣궂菣뎃胣鶃菣袼苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣覼볯낼볯Ꞽ볯覭臣鶃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꪃ苣벃菣膀菣ꪃ苣ꮃ苣것菣ꪂ苣떂苣覃볯낼볯꾼볯膀菣ꪃ볯ꢂ菣것菣蚃菣閃苣것菣袃볯覭臣鶃菣ꊂ菣궂菣뎃菣것菣뾂菣벃菣膀菣ꪃ菣讃苣ꮃ苣벃菣袼볯뚼볯覼胣鶃菣鎃菣ꮃ苣벃菣ꮃ胣鶃菣袼藩뢅菣讃菣覼귧꺁菣ꪃ菣讃菣ꢂ苣蚃菣膀菣ꪃ볯ꦡ賥鎃菣ꮃ볯覭臣鶃菣较菣늂菣隌菣讃菣袼볯뚼볯覼胣鶃菣鎃菣ꮃ菣궃菣覃菣膀菣ꪃ苣궃苣떂菣膀菣ꪃ苣膃菣뎃볯낼볯覼胣鶃菣Ꚃ菣뾂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣벃苣覭臣颪냥뮂菣궃菣릂胣銃菣궃苣랂苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀苣ꮃ菣벃苣ꢂ菣蚃菣膀苣ꮃ菣벃苣ꢂ苣蚃菣膀菣袃菣뮂菣궃菣릂胣銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀菣ꪃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꆃ苣覼苣꾂菣것菣袃볯袼볯궼볯ꆼ볯膀菣ꪃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꆃ苣覼苣꾂菣것菣袃볯膀菣ꪃ볯隃菣ꮃ볯ꆃ苣覼苣꾂菣것菣袃볯膀菣ꪃ볯ꒂ苣隃菣ꮃ볯ꆃ苣覼苣꾂菣것菣袃볯膀菣ꪃ볯뢁苣랂菣袼菣뾂볯ꊂ苣ꪃ菣벃菣覼胣鶃菣袼苣붂菣랂菣袼菣뾂볯ꊂ苣ꪃ菣벃菣覼胣鶃菣袼菣Ꚃ菣ꮃ볯ꆃ苣覼苣꾂菣것菣袃볯膀菣ꪃ볯閃苣讃菣袼菣뾂볯ꊂ苣ꪃ菣벃菣覼胣鶃菣袼菣膃菣ꊂ苣ꪃ菣벃菣覼胣鶃菣袼苣붂菣궃菣ꮃ苣꾂菣것菣袃볯膀菣ꪃ볯ꒂ苣隃菣ꮃ苣꾂菣것菣袃볯膀菣ꪃ볯ꪂ苣뾂菣랂菣ꊂ苣ꪃ菣벃菣覼볯肸뷤蒚臣貀菣ꪃ苣꾂菣ꮃ藩趀臣벑臣覼胣誏臣뎂菣ꪃ菣벃臣鶁臣랷郥ꦉ귧꺁苣꾂菣ꮃ藩꺁菣ꪃ菣벃胣鶃菣뢂苣떂菣ꢁ臣꺁苣鶃菣麃菣膀菣ꪃ菣覃菣궂苣ꊂ菣ꮂ菣ꢂ菣袃胣鶃菣鞃菣钃菣뎃菣麃菣벃菣膀菣ꪃ苣궂苣ꆃ菣것菣膀菣궃苣떂菣벃胣鶃菣袼苣ꮃ苣覼苣릂菣ꮃ胣鶃菣袼藩뢅볯膀菣ꪃ볯覐跨뢅볯膀菣ꪃ볯ꦃ苣膃菣銈苣銈苣鞃菣ꦃ苣袃菣놅蟩袐뷤覼胣誏臣膀菣ꪃ菣膃菣뎃苣벃菣趃菣袃胣鶃菣鎃菣ꮃ菣궃菣覃菣膀苣랂ꇨ薸苣ꮃ菣龃菣膀菣袃ꇨ薸苣ꮃ菣龃菣膀苣ꦃ菣늂菣膀볯꺼볯膀볯꺼볯膀苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀苣袃苣뎃胣螃苣릂菣ꦃ菣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꊂ迥뎁볯袏臣ꢡ鷩릔ꓥꒉ臣ꢅ菩袏臣肸菩銂뷥邈臣讂臣ꮁ臩螈臣鶃菣麃菣꾁胣鶃菣袼苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣覼裢鎃苣龃菣ꖼꓨ袐뷤袼믤许胣貀볯ꖼ볯銈볯覽볯螤郥鎽胣ꢁ臣蚁볯銂郥뾁뻥讂胣낼볯Ꞽ裢뚼뷯ꖼꓨ袐뷤銂郥肂닧邭胣蒵裦ꦉ胣誏臣込迥꾁ꏨꒉ胣誏臣銲귥膀뗧邈觧膀迥뎁볯袏臣붣觥꺁뷤邈臣뾽铧릖돦꾁胣ꢅ臣꺁鯧蒚臣ꊖ臣ꚁ胣芏胨ꢁ臣ꚁ臣鎁臣随苣ꖅ苣讂鯥鮚髧ꪁ볯ꎼ볯몇ꇩ겅雩랼볯銼볯醼볯込볯隼볯鞼볯鎼臣膀苣誂ꧨ내臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣芁苣뒠郥ꮁ臣膀볯ꖼ볯銈볯覽볯螤郥鎽臣낼볯Ꞽ臣肸菩꺁裥邭蟩꾁듧銼뷯꒼뷯袂苣Ꞥ臣蒁胣낼볯Ꞽ裢뚼뷯ꖼꓨ袐뷤꺁볯ꖼ볯꺁룤ꢃ臣蚈귥辇臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣龁닧鲆菣ꪃ苣銂뛨袁苣銲귥꺁뷥邈胣誏臣込迥꾁볨膀臣ꦊ臣ꢁ臣讂苣蚁臣뢁臣貂뻥讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣蒴볯讽볯膽苣誂苣Ꞥ臣ꪁ裥邭蟩銂賦ꒁ볯ꖼ볯꺁룤ꢃ苣覜臣讂볯ꖼ볯銈볯覽볯螤郥鎽臣뾽铧꾁胣蒴볯讽볯膽鳦肺臣蚈귥辇苣膌臣낼볯Ꞽ臣肸菩銂鳦馁苣낼볯Ꞽ裢뚼뷯ꖼꓨ袐뷤꺁뷤ꢔ臣钯볨鞁臣膀닧鲆菣ꪃ苣銂胩躁臣讂닧邭臣袂苣颫臣뢵胩銂迥붃臣馁苣芀諥袁臣膀觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀苣誂ꓥ趁臣蚈귥辇臣낼볯Ꞽ臣肸菩꾁胣겖觧膰藥銂뿤늀臣鞾苣芀闧ꊝ듦Ꞁ觥ꢁ臣ꚁꇨ開臣讂臣ꢁ迥뎁닧鲆믤肝苣躽룦馁苣鎁臣꺁ꓨ袐菨鮊臣膀雨ꦉ냥ꖅ臣龁苣ꮁ胩뢸뷤ꢔ臣貂苣隻臣貕鷩뮴胦ꒉ臣钯볨鞁臣趇ꛨꪁ裥誛苣鮾뗧馁苣芀臣讂ꃥ袐臣꾁胣낼볯Ꞽ裢뚼뷯ꖼꓨ袐뷤꺁볯ꖼ볯꺁룤ꢃ臣蚈귥辇臣膀듧銼뷯꒼뷯ꢁ듧颼뷯꒼뷯꺁雩膀迥꾁듧鎼뷯꒼뷯ꢁ듧鞼뷯꒼뷯꺁雩膀迥꾁듧钼뷯꒼뷯ꢁ듧隼뷯꒼뷯꺁雩膀迥꾁듧钼볯閼뷯꒼뷯ꢁ듧隼볯閼뷯꒼뷯꺁雩膀迥꾁듧閼뷯꒼뷯ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀닦뾮雦閳臣膀룤ꮁ雨ꒉ볯设臣낁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ볯銂郥肂닧邭臣ꊽ裦ꮁ뷤ꢔ臣貂뻥讂胣릉껥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣袲껦릖돦ꮁ苣誂뷥邈臣貂臣겜駧躘臣銲귥꾁胣뮸臣膀菣躃뗧뚙臣芁苣겖觥銂郥肂胣肸裨蒚臣膀臣꺁苣蚁臣袲껦릖돦꾁胣뎂苣袏臣ꮢꛨ銲귥銂뷥邈臣讂臣膂臣醼迥꾁볯ꖻ룤꺁賥겖돨ꊽ觥꺁귥ꢜ룤ꞁ迥꾁鷩颭鳥ꞁ胣견볯꺁뫦銪臣膀苣ꊂ苣ꊽ裦馁苣龁苣꺁雨ꒉ苣뚺꟨馁苣鎁臣銂郥뾁胣鶁苣讁苣膀雨ꒉ臣钯볨蒚뷤蒁뫦ꎧ뫥ꢁ臣讂胩뚺ꫥꞁ臣讂곧銼臣뚺ꫥꮁ諥袁苣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣꺁雦閳臣膀뻤袁臣膀냦뚺뛦袼뻤袁臣膀꿦莼髧躽臣뒰뫦ꎧ뫥銂賦ꒁ雨ꒉ볯궸臣膀鯩뚺胦袼볯銈볯邼뷯螽볯趽볯覼胣颫臣ꎛ뫦Ꞁ볯邼볯醼裢醼뷯螽볯趽볯覼胣袏臣膀뫤龮룤趸뫦Ꞁ볯鲼볯躼볯趽뷯込뷯겼볯꺁雨ꒉ苣ꮐ苣銲귥꺁ꫨ붣臣립ꯧꆁ뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣風볨閁苣龁雨ꒉ볯设臣낁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ볯꾁胣뎂菣蚃苣뎃苣늶臣궸臣膀냦뚺꟨ꚺ苣뚺꟨ꚺ臣龁苣ꮁ胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂臣醼迥꾁볯ꖻ룤꺁꿧늛臣뚺꟨ꚺ귧꺁胣袲껦ꮁ臩螈臣견볯꺁迥뎁곧銼臣뚺ꫥ궸臣ꦁ裥ꪁ뫦ꎧ뫥銂賦ꆁ뻥讂胣견볯꺁뫦銪볯设臣낁胣覜ꧦ뚺ꫥ覼룤ꞁ胣钯볨蒚ꯩ蒁뫦ꎧ뫥銂賦ꒁ雨ꒉ臣膀ꗥ뺁苣鞾苣芀觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀雨ꒉ臣膀껥ꪳ髧ꮁ迥꾁껥ꢅ臣膀곧醼臣뚺ꫥꮁ뫦醁苣芀곧銼臣뚺ꫥ袼뻤袁臣膀냦蒂苣벃菣ꎂ菣낂뛦覼룤ꞁ꿦莼髧躽臣뚺꟨ꚺ苣膌臣겖觥꾁胣붥臣貂뻥讂胣릉껥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣견볯ꢁ곧銼臣뚺ꫥ꺁럦袐觧궸臣겖觥꺁뫦ꎧ뫥꾁胣견볯꺁뫦銪룤꺁雨ꒉ臣뚺꟨ꚺ苣誂뷤蒁胣钯볨蒚ꯩ蒁뫦ꎧ뫥ꢁ꿦莼髧躽臣뚺꟨ꚺ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣龁胩誂臣芁苣芀곧銼臣뚺ꫥ궸臣膀꿦莼髧颫臣뚺꟨ꚺ苣膌臣겖觥꾁胣겖觥꺁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꊽ裦馁苣龁苣ꮁ뿤ꎭ臣貂뻥讂胣鞃菣覃菣莃苣꾁胣견볯꺁뫦銪臣钯볨蒚뷤蒁뫦ꎧ뫥銂賦ꒁꃥ袐臣芁苣膀迥뎁곧醼臣뚺ꫥ궸臣뺁臣钯볨蒚ꯩ蒁뫦ꎧ뫥銂賦ꒁ臣膂胣袲껦ꮁ臩鞁뻥讂胣鞃菣覃菣莃苣銂郥肂닧邭迥꾁賥겖뗧邈觧貁胣뺯뇨ꮁ諦躸臣貂苣ꢁ郥芙臣袏臣閊룤閁苣龁뻥膀菣궃菣ꦃ菣낂臣膀雨ꒉ苣覤迦鞁臣ꊽ裦鞁胣肨臣鮏臣貂臣貀铦몇胣鞁뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†ꇥ袏臣꾌뷤꺁뷥邈臣袂苣袲껦꾁胣뮸臣겖觥꺁ꇥ袏臣꾌뷤銂郥肂닧邭苣ꊽ裦馁苣꺁臣뾽铧閁苣鞾苣芀觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀觧骮臣袲껦릖돦ꞁ뷥邈臣貂臣銲귥꾁胣뮸臣膀菣躃뗧뚙臣겖觥銂郥肂胣骀룥꾁胣ꦡ迥꾁賩鎽臣ꊽ裦ꮁ苣讂닦뾮臣膀볯袏臣銼믤誸臣ꚳ뷥ꒉ臣颭鳥许臣袏臣麝귥ꢜ臣膀苣ꊂ苣ꊽ裦馁苣겖觥銂뫦銪臣뚺꟨馁苣鎁臣銂郥뾁胣骶臣ꚁ胣뎂苣銂뷥邈臣讂雨ꒉ臣ꦡ迥꾁賩鎽苣ꊽ裦馁苣뺯苣ꪂ菣袏臣꾌賥ꒉ苣붿諥馁苣芀꟦薀臣뺯苣ꪂ菣貁胣醇뇥袼뻤袁臣膀苣ꮃ苣ꪃ蟩麱胣ꊂ菣ꮂ菣龜ꇩ醇뇥膀臩뮧蟩麱볯銂郥肂ꇥ膀賩鎽苣ꊽ裦馁苣꺁臣뾽铧閁苣鞾苣芀苣膃苣뎃꿥ꒂ苣뎃臣麝駩骮髧ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ胣鲺觩膀苣ꮃ苣Ꚃ菣膀苣ꮃ菣讃苣ꂃ胣鲺觩膀菣ꪃ苣ꂃ胣誏臣麃苣趃苣Ꚃ菣銂郥肂胣ꊂ菣ꪂ菣뺯苣ꪂ菣꺁鷩邙껥蒚臣设臣鞁臣膀菣뎃藩ꦡ胣궂藩ꦡ胣誏臣芄苨뢅苣ꮐ苣芀꿥ꒂ苣뎃臣膀뻤袁臣膀룤ꆾ胣貺뻤膀迥꾁룤ꆾ臣芁苣鞾苣芀믤꺁꿥ꒂ苣뎃臣膀뷥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貂臣開觧ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂껥붖뷥讅臣꾁胣겜飦내鯦ꞁ臣蚁듧麃臣覽뷯₎隽뷯隽뷯袼苣뎃菣鲃볯꺁苣꺁臣芁苣芀臣讂껥붖뷥讅臣꾁胣겜飦내鯦ꞁ臣蚁듧麃臣覽뷯₎隽뷯钽뷯辽臣节臣ꞁ臣讂胣芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣蒁臣내菨꾁ꧨ鎨껧隤臣节臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂껥붖뷥讅臣꾁胣겜駧躘臣芿苣릖돦꾁胣鶁苣銂뿥膦臣馁苣뺯뇨ꮁ鳦릊蟩꺁鳦몙飦ꮁ뿤讂賥袐觧膀닧邭胣袏臣뮌雨蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦ꮁ뿤讂雦閳臣膀듧麃苣覜諥辇臣겜駧躘臣芿苣隌郥ꦉ胣銲귥膀迥꾁賥겖뗧邈觧ꮁ軦ꚧ臣鮁苣鎁臣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂껥붖뷥讅臣꾁胣겜駧躘臣芿苣릖돦꾁胣覽뷯₎隽뷯隽뷯ꞁ臣릖돦ꞁ臣讂胣芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦ꮁ뿤讂雦閳臣膀뷯躽†뷯覽뷯銽뷯ꞁ臣릖돦ꞁ臣讂胣芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦ꮁ뿤讂雦閳臣膀ꧨ鎨껧隤臣꺁雦閳臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隻臣뒁鷩ꮁ臣蒁臣膀鳦몙飦꾁鳦몙飦ꮁ뿤讂雦閳臣覜铧ꪁ볯袏臣銼믤誸臣隌郥ꦉ苣릉껥馁苣龁苣꺁賥袐觧ꦃ苣隃菣ꪃ苣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣讂雦閳臣ꊖ臣讂胣芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀觧骮臣貂臣醼迥꾁볯ꖻ룤꺁賥袐觧꾁胣뮲駧誏臣込迥꾁뫤늘苣薿ꛨꢁ臣讂꿥ꆱ蛥꺁闧뢸臣袏臣薗郧ꚭ髧ꪁꇨꆮ雦龔臣ꊖ胩馁苣뺖苦銂닦芙迥뎁볯袏臣袺飩馁苣龁苣ꮁ鳦ꢔ臣芁苣芀臣讂껥붖뷥讅臣꾁胣릉껥閁苣龁볯袏臣銼믤誸臣隌郥ꦉ臣膀닦芙迥뎁볯袏臣袺飩銂뿥膦臣馁苣뺯뇨薆臣鞢껦ꂛ귥꺁闧뢸臣랂苣誃菣뎃苣ꮁ雩ꎀ臣讂雧ꎂ苣뮲駧誏臣込迥꾁뫤늘臣讂臣膂臣覜铧ꞁ臣讂胣芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀觧骮臣貂臣醼迥꾁볯ꖻ룤꺁賥袐觧꾁胣醊裥銂뿥膦臣馁苣뺯뇨薆臣낕룥ꪁ迥꾁韧蚐귥蒚臣股껧낖铧銂諦뚈臣讂臣膂臣覜铧ꞁ臣讂胣芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀觧骮臣貂臣醼迥꾁볯ꖻ룤꺁賥袐觧꾁胣醊裥銂뿥膦臣馁苣뺯뇨薆迥꾁듧麃蛥꺁ꋥ隮鯥邭臣낕룥ꪁ苣낂菣ꪃ菣낂苣醊裥馁苣龁苣ꮁ鳦ꢔ臣芁苣芀臣讂껥붖뷥讅臣꾁胣隌郥ꦉ菣ꒂ菣ꦃ菣꾁鳦몙飦ꮁ뿤讂賥袐觧ꦃ苣隃菣ꪃ臣芁苣芀臣讂껥붖뷥讅臣꾁胣ꦃ苣隃菣ꪃ苣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣讂雦閳臣膀鳦몙飦ꮁ뿤讂雦閳臣覜铧ꪁ볯袏臣銼믤誸臣隌郥ꦉ苣릉껥馁苣龁苣ꮁ胣겜駧躘臣醰臣辁臣节볯ꒁ臣낕臣讂賥袐觧銂迦鮾臣膀鳦몙飦ꮁ뿤讂뷥늩闧ꪁ苣隌郥ꦉ苣ꢔ臣ꚁ냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁裥邞볯겸껥覼苣財臣鎁臣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†藥讞髧ꮁ臣膀賥袐觧ꦃ苣隃菣ꪃ苣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣讂雦閳臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁裥邞苣ꮐ苣芀臣讂껥붖뷥讅臣꾁胣蚈黦꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣讂雧ꎂ臣뮲駧誏臣込迥꾁뫤늘臣ꊖ胩馁苣膀闧뢸臣股껧낖铧꺁諦뚈臣ꊖ胩馁苣膀迥뎁볯袏臣鞢껦ꂛ귥꺁闧뢸臣랂苣誃菣뎃苣꺁諦뚈臣ꊖ胩馁苣膀볯袏臣銼믤誸臣릉胦銂ꓦ몇臣讂臣膂臣財苣貂苣芀臣貂苣꺁觧Ꞁ臣膀鳦뺁臣蒁볯设臣낁닦芙迥꾁뫤늘臣貂苣뺖苦膀諦뚈臣貂苣낕룥ꪁꇨꆮ雦龔胣醊裥閁苣讂闧뢸臣鞢껦ꂛ귥꺁苣낂菣ꪃ菣낂볯膀迥꾁鳦뺁臣辁臣蒁볯设臣낁닦芙迥꾁뫤늘臣貂臣蒁雧ꎂ胣醊裥閁苣ꪁ臣낕룥ꪁꇨꆮ雦龔胣醊裥閁苣ꪁ臣낕룥ꪁꋥ隮鯥邭臣랂苣誃菣뎃苣覼觧Ꞁ臣芁苣蚁苣芀裥邞臣膀苣뎃菣ꒂ菣膃黥蚈黦膀ꯧ袐뗧袐裥邞胣醼껦躚鯧ꖎꧨ鎨胣銼껦躚ꧨ鎨胣袏臣隃菣莃菣蚈黦ꢁ臣ꎁ臣ꒂ菣躃苣莃苣ꒂ臣芁苣蚁苣芀냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁裥邞苣財臣릂菣莃菣꾁ꧦ낢髧ꮁ胣袏臣麃菣ꖃ苣ꮃ臣財苣貂臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†믤꺁臥ꊝ臣꾁胣겜駧躘臣뮲駧誏臣込迥꾁뫤늘苣薿ꛨꢁ臣讂꿥ꆱ臣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣讂雧ꎂ苣뮲駧誏臣込迥꾁뫤늘臣讂臣膂臣뾽铧馁苣겜駧躘臣芿苣隌郥ꦉ胣銲귥膀迥뎁賥겖뗧邈觧銂迦鮾臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣讂臥ꊝ臣꾁胣겜駧躘臣醊裥銂뿥膦臣馁苣뺯뇨薆臣낕룥ꪁꇨꆮ雦龔苣醊裥馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣讂鳦몙飦ꮁ뿤讂賥袐觧膀닧邭胣誏臣뮌雨蒵裦ꦉ苣邏뻤馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 閁苣ꪁ苣뒁鷩ꞁ臣膀鳦몙飦꾁諦뚈苣薿ꛨꢁ臣讂꿥ꆱ蛥袏臣내菨薆臣鞢껦ꂛ귥꺁闧뢸臣랂苣誃菣뎃苣銂諦뚈臣讂臣膂臣뾽铧馁苣겜駧躘臣芿苣隌郥ꦉ胣銲귥膀迥뎁賥겖뗧邈觧銂迦鮾臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘苣袂苣膍裥ꮁ郧ꎧ臣讂臣膂胣龮雦设臣ꒁ臣ꚁ뿨릁苣芀鳦몇ꇩꞁ꣨覼臣貂苣袐裦蒚迥뎁铧ꦉ귥蒚껥붖뻤꾁胣鎁臣ꮁ迦鮾臣貂苣隌郥ꦉ胣뮌雨蒵裦ꦉ胣誏臣릖돦銂ꫨ躘臣讂臣膂臣节臣ꞁ臣ꎁ臣膀臣讁臣讂蓦뎑臣誁臣ꚁ苣鎁苣覂臣蒯鯥銂駩骮臣讂苣蚁臣ꎧ蟩閁苣讂臣趁臣꾁臣蒁胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼†賥袐觧ꦼ裢醼胣ꦼ裢銼胣ꦼ볯銈볯誏臣ꦼ볯ꦼ裢ꆼ臣袺룦蒚ꫨ붣戼㹲 肸裨込볯ꦼ볯꺁賥袐觧袼뻤袁臣隌郥ꦉ볯銈볯誏臣ꦼ裢銼볯꾁胣许꣨꺁苣궂菣ꂃ볯誏臣銼臣芦闧銂ꓧ馁郥邈ꃩ辺臣麡볤꺁雦閳臣袂臣ꚁꫨ붣臣貂臣讂胣ꎻ鯦蒚臣膀룤겈볥袼볯覼臣隌郥ꦉ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨馁苣隻臣릖돦袏臣鎽諦鎡裥躇臣겅鿧꺁雦閳臣袂苣뾪ꏨ閁苣蚁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹〷㈰⸷楴≦㈾㄰〹〷㈰⸷楴쉦゠〰㌴㰸愯㰾䐯噉ਾ ††††릂苣벃菣醼볯肸裨込볯ꦼ볯꺁賥袐觧꺁뻤몤髧袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㜰〰㜲琮晩㸢〲㤱㜰〰㜲琮晩ꃂ〰㐰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ††††††苣궂菣ꂃ볯骼룤겈볥袼볯覼臣隌郥ꦉ臣设ꓧ蒚郥邈㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 肸裨込볯ꦼ볯覼臣隌郥ꦉ볯设臣낁賥袐觧ꦼ볯銈볯覼臣膀룤風臣릂苣벃菣鎼臣몤臣袐裦蚠뫥ꮁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ閁苣蚁苣芀믤뾛髧ꮁ胣肸裨込볯ꦼ볯覼臣隌郥ꦉ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨馁苣隻臣릖돦袏臣鎽諦鎡裥躇臣겅鿧꺁雦閳臣袂苣뾪ꏨ閁苣蚁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹〷㈰⸷楴≦㈾㄰〹〷㈰⸷楴쉦゠〰㐴㰰愯㰾䐯噉ਾ †††††릂苣벃菣鎼볯肸裨込볯ꦼ볯覼臣隌郥ꦉ臣设ꓧ蒚郥邈㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 肸裨込볯ꦼ볯ꦼ볯꺁賥袐觧袼뻤袁臣隌郥ꦉ볯ꦼ볯ꦼ裢ꆼ볯覼臣膀룤風臣릂苣벃菣钼臣몤臣袐裦蚠뫥ꮁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ閁苣蚁苣芀볯ꒁ臣龮꣩뮂菣袃臣꾁胣袐裦閳臣꺽迦閁苣龁胣袏臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꪁ臣銼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯ꢂ苣躃菣ꮃ臣覂苣뾂菣袃臣讂胣馨뫦ꆝ믤许臣誁臣ꚁ胣銃菣궃苣랂菣몟臣랂菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣鞁臣膀ꗥ뺁臣辁臣钽뷯銽뷯隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣袼볯ꊼ볯覼臣鞁臣鶿귨閁苣讂胣ꦡ鿥ꢁ菣궃菣麃菣躃菣袃菣ꮃ볯螖賧袼菣ꦃ菣覂胣뎼뷯閽뷯袽†볯蚽뷯覽뷯膽뷯₎ꪼ뷯閽뷯躽뷯貽†뷯蚽†볯袽뷯趽뷯鎽뷯銽뷯貼†볯邼볯隼볯₌閼볯貼†볯銼볯銈볯銼볯覼臣風볨閁苣龁雦閳臣낖臣辁ꫨ붣臣龁苣꺁볯銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂胣낒賥貁雩讧臣讂胣肜裥ꮁ苣讃菣뎃ꫧꂴ臣ꊂ菣궂菣隌臣貂胣ꊂ菣ꪃ菣麃菣讃菣袃菣ꮃ菩蚈苣ꊽ裦馁苣芀諥놆臣閁苣ꮁ볥ꦡ鿥ꢁ菣莃賥ꦉ뫦銂諥袁苣ꢁ胣醼듧ꊂ菣뎂菣ꮃ臣랂菣ꮃ뿤랭鿥貁駩뮎臣貂胣ꊂ菣뎂菣ꮃ臣놄냦ꂴ臣袂臣ꚁ铧邈臣龁苣讃苣뎃臣讃菣ꪃ菣꺁볯ꒁ苣ꊂ苣莃苣鞁胣螤듧낒苣ꊽ裦馁苣芀苣龃菣몟臣閁苣ꮁ菣袃菣붂臣鞁臣颮菨몟賥閁苣讂胣蒂藥ꮁ苣誂菣覃菣뢂菣貁铧邈臣膀臣貂臣袂苣낒賥閁苣ꚁ볯ꆓ鋧貁뷥邈臣貂苣芀臣龁苩莅臣袂臣ꚁ菣袃菣몟臣ꊂ菣躃鿥ꮁꓥ鮏臣貂苣芀铧邈臣龁苣讃菣뎃臣膀듧醼뷥辇臣ꒂ苣랂苣趃菣袃볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲬猯灵꺼볯꾼臣ꪄ藥蒚臣趏뿥鞁臣뾰듧颪냥鎽苣ꊽ裦馁苣芀苣붂苣ꊂ菣벃菣꺁铧邈臣膀苣龃菣ꢁ菣릂苣뎃뫦讁苣鶁臣뒠臣財臣鎁臣节臣趁苣芀믤뾛髧ꮁ胣肸裨込볯ꦼ볯ꦼ볯꺁賥袐觧꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣讂믤꺁雦閳迥꾁뷥肊ꇨ蚈蟩ꞁ藥ꖟ臣릖돦ꮁ苣誂ꫨ붣臣貂臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㜰〰㜲琮晩㸢〲㤱㜰〰㜲琮晩ꃂ〰㐰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ††††††苣궂菣ꂃ볯骼룤겈볥袼볯ꦼ볯覼臣隌郥ꦉ臣设ꓧ蒚郥邈㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯ₒ隌郥ꦉ볯銈볯꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹〷㈰⸷楴≦㈾㄰〹〷㈰⸷楴쉦゠〰㐴㰲愯㰾䐯噉ਾ †††††††††릂苣벃菣閼볯隌郥ꦉ볯銈볯袼雦閳볯覼臣袐裦㲐牢ਾ볯隌郥ꦉ볯邼볯㲉牢ਾ†賥袐觧醼볯袼볯邼볯邼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯貽볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯醼볯醼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯貽볯ꢁ蓧뒰菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼볯趽볯覼苣ꮐ苣뚺뛦ꮁ胣겼볯궼볯뎼볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯邼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯貽룤꺁볯궼뫦늶볯銂믦许臣龁胣趏뿥꾁껥ꦸ臣钼駦鎖铦貋臣龁胣뒼볯ꎼ臣隌郥ꦉ볯馼臣貮藥ꮁ뛦뮲臣貂臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦뒰臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂룦Ꞝ룤ꞁ胣뺹蟧袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀苣躁胣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣膀볯骼볯邼臣覂볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣蒻觨꺁닦袼볯閼볯鞼볯螽胣鞼볯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