(57)【要約】      （修正有）【課題】向神経活性ステロイド、組成物、及びその使用を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）：2019070017.tif 000258の向神経活性ステロイド又はその薬剤的に許容可能な塩、及び賦形剤を含む組成物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａは窒素含有ヘテロアリール又はヘテロシクリル、Ｌは置換又は無置換の炭素原子、酸素原子、硫黄原子、置換又は無置換の窒素原子等）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＮＳ関連疾患の処置を必要とするヒト対象においてＣＮＳ関連疾患を処置するための組成物であって、式（Ｉ）：
【化１−１】
2019070017.tif 000228
の化合物、又はその薬剤的に許容可能な塩及び薬剤的に許容可能な賦形剤を含み、
式中：
Ａは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；および
【化１−２】
2019070017.tif 000229
は、一重または二重結合であり、
【化１−３】
2019070017.tif 000230
の１つが二重結合であるとき、他の
【化１−４】
2019070017.tif 000231
は一重結合となり；および
【化１−５】
2019070017.tif 000232
の１つが二重結合のとき、Ｒ５は存在しない、
組成物。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉａ−３）：
【化５】
2019070017.tif 000233
（式中、
Ｒ４は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環を形成し；および
ｎは、０、１、２、または３である）
又はその薬剤的に許容可能な塩である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ｎが、０である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物が：
【化７−１】
2019070017.tif 000234
【化７−２】
2019070017.tif 000235
又はその薬剤的に許容可能な塩から選択される、請求項２記載の組成物。
【請求項６】
ＣＮＳ関連疾患の処置を必要とするヒト対象においてＣＮＳ関連疾患を処置するための組成物であって、式（Ｉｂ）：
【化８−１】
2019070017.tif 000236
の化合物、又はその薬剤的に許容可能な塩及び薬剤的に許容可能な賦形剤を含み、
式中：
Ａは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；および
【化８−２】
2019070017.tif 000237
は、一重または二重結合であり、
【化８−３】
2019070017.tif 000238
の１つが二重結合であるとき、他の
【化８−４】
2019070017.tif 000239
は一重結合となり；および
【化８−５】
2019070017.tif 000240
の１つが二重結合のとき、Ｒ５は存在しない、
組成物。
【請求項７】
前記化合物が、式（Ｉｂ−３）：
【化１１】
2019070017.tif 000241
（式中：
Ｒ４は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環を形成し；および
ｎは、０、１、２、または３である）
又はその薬剤的に許容可能な塩である、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物が、式（Ｉｂ−４）：
【化１２】
2019070017.tif 000242
（式中：
Ｒ４は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環を形成し；および
ｎは、０、１、２、または３である）
又はその薬剤的に許容可能な塩である、請求項６記載の組成物。
【請求項９】
Ａが、単環式である、請求項６記載の組成物。
【請求項１０】
Ａが、二環式である、請求項６記載の組成物。
【請求項１１】
Ａが、１個、２個、３個、または４個の窒素原子を含む５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項６記載の組成物。
【請求項１２】
Ａが、モルホリンまたはピペラジンである、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
前記ヘテロアリールが、ベンゾトリアゾール、アザベンゾトリアゾール、ジアザベンゾトリアゾール、ベンゾピラゾール、アザベンゾピラゾール、またはジアザベンゾピラゾールである、請求項６記載の組成物。
【請求項１４】
Ａが、ピラゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである、請求項６記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである、請求項６記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ１が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項６記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ２が、メチルである、請求項６記載の組成物。
【請求項１８】
ｎが、０である、請求項６記載の組成物。
【請求項１９】
ｎが、１または２であり、Ｒ４が、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａである、請求項７記載の組成物。
【請求項２０】
Ｒａが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
Ｒａが、メチルである、請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａである、請求項１９記載の組成物。
【請求項２３】
Ｒａが、メチルである、請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒａである、請求項７記載の組成物。
【請求項２５】
ｎが、０または１であり；Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；およびＲ２がメチルである、請求項６記載の組成物。
【請求項２６】
Ｒ１が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項６記載の組成物。
【請求項２７】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａである、請求項７記載の組成物。
【請求項２８】
該化合物が：
【化１３−１】
2019070017.tif 000243
【化１３−２】
2019070017.tif 000244
【化１３−３】
2019070017.tif 000245
【化１３−４】
2019070017.tif 000246
【化１３−５】
2019070017.tif 000247
【化１３−６】
2019070017.tif 000248
【化１３−７】
2019070017.tif 000249
【化１３−８】
2019070017.tif 000250
【化１３−９】
2019070017.tif 000251
【化１３−１０】
2019070017.tif 000252
【化１３−１１】
2019070017.tif 000253
【化１３−１２】
2019070017.tif 000254
【化１３−１３】
2019070017.tif 000255
【化１３−１４】
2019070017.tif 000256
【化１３−１５】
2019070017.tif 000257
又はその薬剤的に許容可能な塩から選択される、請求項６記載の組成物。
【請求項２９】
前記ＣＮＳ関連疾患が、睡眠障害、気分障害、統合失調症圏障害、痙攣性障害、記憶及び／または認知障害、運動障害、人格障害、自閉症圏障害、疼痛、外傷性脳障害、血管性疾患、薬物乱用障害及び／または退薬症候群、または耳鳴症である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記対象が、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群である、請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
前記ＣＮＳ関連疾患が、気分障害である、請求項２９記載の組成物。
【請求項３２】
前記気分障害が、うつ病である、請求項３１記載の組成物。
【請求項３３】
前記うつ病が、産後うつ病である、請求項３２記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の規定により、２０１３年８月２３日に出願された米国特許仮出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．第６１／８６９，４４０号、２０１３年８月２３日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．第６１／８６９，４４６号、及び２０１４年６月１８日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．第６２／０１４，０１８号（これらの各々は、参照することにより、本明細書中に組み入れられるものとする）の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
脳興奮性は、動物の覚醒レベル、昏睡から痙攣にわたる連続状態として定義され、様々な神経伝達物質により調節される。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの調節に関与している。静止状態で、該ニューロン膜は、約−７０ｍＶの電位（または膜電圧）を有し、該細胞内部は、該細胞外部に対して負である。電位（電圧）は、ニューロン半透膜を横断するイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ−、有機アニオン）バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン活動電位の影響を受けて放出される。シナプス間隙中に放出される際、アセチルコリンなどの興奮性化学伝達物質が、膜脱分極、例えば、−７０ｍＶから−５０ｍＶへの電位変化を引き起こすだろう。この作用は、アセチルコリンにより刺激されるシナプス後ニコチン受容体により介在され、Ｎａ＋イオンに対する膜透過性を増大させる。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形態でニューロン興奮性を刺激する。
【０００３】
ＧＡＢＡ受容体複合体（ＧＲＣ）の場合、脳興奮性に対する作用は、ＧＡＢＡ、神経伝達物質により介在される。ＧＡＢＡは、脳中の４０％までのニューロンが、神経伝達物質としてＧＡＢＡを利用するので、全体的脳興奮性に対する絶大な影響力を有する。ＧＡＢＡは、ニューロン膜を横断する塩素イオンのコンダクタンスを調節することにより個々のニューロンの興奮性を調節する。ＧＡＢＡは、ＧＲＣのその認識部位と相互作用して、細胞中へのＧＲＣの電気化学的勾配へ向かう塩素イオンの流れを促進する。このアニオンレベルの細胞内増加は、膜電位差の過分極を引き起こし、ニューロンが興奮性入力に影響を受けにくくする、すなわち、ニューロン興奮性を低下させる。言い換えれば、ニューロン中の塩素イオン濃度がより高いほど、脳興奮性及び覚醒レベルはより低い。
【０００４】
ＧＲＣが、不安、発作の機能活動、及び鎮静の介在に関与していることは、これまでにもたくさん書かれている。従って、ＧＡＢＡ及び、ＧＡＢＡのような作用またはＧＡＢＡ（例えば、治療に有用なバルビツール酸塩及びバリウム（登録商標）などのベンゾジアゼピン系薬（ＢＺ））の作用を促進する薬剤は、ＧＲＣの特定の調節部位との相互作用によって、それらの治療に有用な作用を提供する。ベンゾジアゼピン系薬及びバルビツール酸誘塩結合部位に加えて、ＧＲＣは、向神経活性ステロイドに対する固有部位を有することが、現在、多くの証拠から明らかである。例えば、Ｌａｎ，  Ｎ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  （１９９１）  １６：３４７−３５６参照。
【０００５】
向神経活性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性向神経活性ステロイドは、３α−ヒドロキシ−５−還元プレグナン−２０−オン及び３α−２１−ジヒドロキシ−５−還元プレグナン−２０−オン、それぞれ、ホルモン性ステロイドプロゲステロン及びデオキシコルチコステロンの代謝物である。これらのステロイド代謝物が、脳興奮性を変える能力は、１９８６年に認知された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，  Ｍ．  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２：１００４−１００７  （１９８６）；  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，  Ｎ．  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．
２４１：３４６−３５３  （１９８７））。
【０００６】
卵巣ホルモンプロゲステロン及びその代謝物は、脳興奮性に対する絶大な影響を有することが示された（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ．  Ｇｙｎｅｃｏｌ．  Ｓｃａｎｄ．  Ｓｕｐｐｌ．  １３０：１９−２４  （１９８５）；  Ｐｆａｆｆ，  Ｄ．Ｗ  ａｎｄ  ＭｃＥｗｅｎ，  Ｂ．  Ｓ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１９：８０８−８１４  （１９８３）；  Ｇｙｅｒｍｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  １１：  １１７  （１９６８）；  Ｌａｍｂｅｒｔ，  Ｊ．  ｅｔ
ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ８：２２４−２２７  （１９８７））。プロゲステロン及びその代謝物のレベルは、月経周期によって変化する。プロゲステロン及びその代謝物のレベルが、月経開始前に低下することは、これまでにもたくさん書かれている。月経開始前の特定の身体症状の毎月の反復も、これまでにもたくさん書かれている。月経前症候群（ＰＭＳ）に関係するこれらの症状としては、ストレス、不安、及び片頭痛などが挙げられる（Ｄａｌｔｏｎ，  Ｋ．，  Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，  Ｃｈｉｃａｇｏ  （１９８４））。ＰＭＳの対象は、月経前に存在し、月経後に存在しない症状の毎月の反復を有する。
【０００７】
同様に、プロゲステロンの減少も、女性のてんかん、すなわち、月経てんかんの発作頻度の増加と時間的に相関があった（Ｌａｉｄｌａｗ，  Ｊ．，  Ｌａｎｃｅｔ，  １２３５−１２３７  （１９５６））。より直接的相関は、プロゲステロン代謝物の減少と一緒に観察された（Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  Ｐｓｙｃｈ．  ４９：４７−５１  （１９８６））。加えて、原発性全般小発作てんかんを有する対象について、発作の時間的発生頻度は、月経前症候群の症状の発生頻度と相関があった（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．  Ｏｂｓｔｅｔ．  Ｇｙｎａｅｃｏｌ．  ２：８−２０  （１９８３））。ステロイドデオキシコルチコステロンは、それらの月経周期と相関するてんかん性発作を有する対象の治療に効果的であることが発見された（Ａｉｒｄ，  Ｒ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｇｏｒｄａｎ，  Ｇ．，  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｍｅｄ．  Ｓｏｃ．  １４５：７１５−７１９  （１９５１））。
【０００８】
低プロゲステロンレベルとも関係する症候群は、産後うつ病（ＰＮＤ）である。出産直後、プロゲステロンレベルは、ＰＮＤの発症をもたらしながら、劇的に低下する。ＰＮＤの症状は、軽症うつ病から入院を要する精神病にわたる。ＰＮＤは、重症な不安及び易刺激性とも関連する。ＰＮＤ関連性うつ病は、伝統的な抗うつ薬による治療に効果がなく、女性の経験するＰＮＤは、ＰＭＳ発生頻度の増加を示す（Ｄａｌｔｏｎ，  Ｋ．，  Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，  Ｃｈｉｃａｇｏ  （１９８４））。
【０００９】
まとめると、これらの観察は、プロゲステロン及びデオキシコルチコステロン、より具体的には、発作の機能活動または月経てんかん、ＰＭＳ、及びＰＮＤに関連する症状の増加として現れる脳興奮性の恒常性制御のそれらの代謝物に対する重要な役割を暗示している。プロゲステロンの低下レベルとＰＭＳ、ＰＮＤ、及び月経てんかんに関連する症状との相関（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．  Ｇｙｎａｅｃｏｌ．  ２：８−２０  （１９８３）  ；  Ｄａｌｔｏｎ，  Ｋ．，  Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，  Ｃｈｉｃａｇｏ  （１９８４））は、それらの治療におけるプロゲステロンの使用
を促す（Ｍａｔｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ
ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃａｔａｍｅｎｉａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ，”  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：  ＸＶｔｈ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８４），  ｐｐ．  ２７９−２８２，  ａｎｄ  Ｄａｌｔｏｎ，  Ｋ．，
Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，  Ｃｈｉｃａｇｏ  （１９８４））。しかしながら、プロゲステロンは、前述の症候群の治療において、常に効果的であるわけではない。例えば、ＰＭＳ治療において、プロゲステロンに対して、用量反応相関が存在しない（Maddockset al., Obstet. Gynecol. 154:573-581 (1986); Dennerstein etal., Brit. Med J290:16-17 (1986)）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＣＮＳ関連疾病の予防及び治療用薬剤だけでなく、脳興奮性用モジュレーターとして作用する新規の改良された向神経活性ステロイドが望まれている。本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法は、この目的の達成に向けられている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
例えば、ＧＡＢＡ受容体モジュレーターとして作用するように設計されたＣ２１置換向神経活性ステロイドを、本明細書中で提供する。特定の実施形態では、かかる化合物は、対象の麻酔及び／または鎮静の誘因用治療薬として有用であると考えられる。いくつかの実施形態では、かかる化合物は、必要とする対象（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群）のＣＮＳ関連疾患（例えば、睡眠障害、気分障害、統合失調症圏障害、痙攣性障害、記憶及び／または認知障害、運動障害、人格障害、自閉症圏障害、疼痛、外傷性脳障害、血管性疾患、薬物乱用障害及び／または退薬症候群、または耳鳴症）の治療用治療薬として有用であると考えられる。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化１−１】
2019070017.tif 000002
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩
（式中：
Ａは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；および
【化１−２】
2019070017.tif 000003
は、一重または二重結合であり、
【化１−３】
2019070017.tif 000004
の１つが二重結合であるとき、他の
【化１−４】
2019070017.tif 000005
は一重結合となり；および
【化１−５】
2019070017.tif 000006
の１つが二重結合のとき、Ｒ５は存在しない）。
（項目２）
式（Ｉａ）：
【化２−１】
2019070017.tif 000007
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩
（式中：
Ａは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；および
【化２−２】
2019070017.tif 000008
は、一重または二重結合であり、
【化２−３】
2019070017.tif 000009
の１つが二重結合であるとき、他の
【化２−４】
2019070017.tif 000010
は一重結合となり；および
【化２−５】
2019070017.tif 000011
の１つが二重結合のとき、Ｒ５は存在しない）。
（項目３）
前記化合物が、式（Ｉａ−１）：
【化３】
2019070017.tif 000012
である、項目２記載の化合物。
（項目４）
前記化合物が、式（Ｉａ−２）：
【化４】
2019070017.tif 000013
である、項目２記載の化合物。
（項目５）
Ａが、単環式である、項目２記載の化合物。
（項目６）
Ａが、窒素により結合している、項目５記載の化合物。
（項目７）
Ａが、ヘテロアリールである、項目５記載の化合物。
（項目８）
前記ヘテロアリールが、５個までの窒素原子を含む、項目７記載の化合物。
（項目９）
前記ヘテロアリールが、ベンゾトリアゾール、アザベンゾトリアゾール、ジアザベンゾトリアゾール、ベンゾピラゾール、アザベンゾピラゾール、またはジアザベンゾピラゾールである、項目７記載の化合物。
（項目１０）
Ａが、５員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目５記載の化合物。
（項目１１）
Ａが、４個までの窒素原子を含む５員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目１０記載の化合物。
（項目１２）
Ａが、２個、３個、または４個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目１１記載の化合物。
（項目１３）
Ａが、ピラゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである、項目１２記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物が、式（Ｉａ−３）：
【化５】
2019070017.tif 000014
（式中、
Ｒ４は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環（例えば、３〜７員環、例えば、５〜７員環；少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子を含む環）を形成し；および
ｎは、０、１、２、または３である）
である、項目３記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物が、式（Ｉａ−４）：
【化６】
2019070017.tif 000015
（式中、
Ｒ４は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ
）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環（例えば、３〜７員環、例えば、５〜７員環；少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子を含む環）を形成し；および
ｎは、０、１、２、または３である）
である、項目３記載の化合物。
（項目１６）
ｎが、０である、項目３記載の化合物。
（項目１７）
ｎが、１または２であり、Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＲａである、項目３記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ４が、メチルである、項目１７記載の化合物。
（項目１９）
Ｒａが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目１７記載の化合物。
（項目２０）
Ｒａが、エチルである、項目１９記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａである、項目３記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである、項目２１記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目２２記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ１が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項目２３記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ１が、メチルであり、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔである、項目２１記載の化合物。
（項目２６）
前記化合物が：
【化７−１】
2019070017.tif 000016
【化７−２】
2019070017.tif 000017
から選択される、項目１４記載の化合物。
（項目２７）
式（Ｉｂ）：
【化８−１】
2019070017.tif 000018
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩
（式中：
Ａは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；および
【化８−２】
2019070017.tif 000019
は、一重または二重結合であり、
【化８−３】
2019070017.tif 000020
の１つが二重結合であるとき、他の
【化８−４】
2019070017.tif 000021
は一重結合となり；および
【化８−５】
2019070017.tif 000022
の１つが二重結合のとき、Ｒ５は存在しない）。
（項目２８）
前記化合物が、式（Ｉｂ−１）：
【化９】
2019070017.tif 000023
である、項目２７記載の化合物。
（項目２９）
前記化合物が、式（Ｉｂ−２）：
【化１０】
2019070017.tif 000024
である、項目２７記載の化合物。
（項目３０）
前記化合物が、式（Ｉｂ−３）：
【化１１】
2019070017.tif 000025
（式中：
Ｒ４は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環（例えば、３〜７員環、例えば、５〜７員環；少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子を含む環）を形成し；および
ｎは、０、１、２、または３である）
である、項目２８記載の化合物。
（項目３１）
前記化合物が、式（Ｉｂ−４）：
【化１２】
2019070017.tif 000026
（式中：
Ｒ４は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；
各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環（例えば、３〜７員環、例えば、５〜７員環；少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子を含む環）を形成し；および
ｎは、０、１、２、または３である）
である、項目２９記載の化合物。
（項目３２）
Ａが、単環式である、項目２７記載の化合物。
（項目３３）
Ａが、二環式である、項目２７記載の化合物。
（項目３４）
Ａが、窒素により結合している、項目２７記載の化合物。
（項目３５）
Ａが、５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目３４記載の化合物。
（項目３６）
Ａが、４個までの窒素原子を含む５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目３５記載の化合物。
（項目３７）
Ａが、１個、２個、３個、または４個の窒素原子を含む５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目３６記載の化合物。
（項目３８）
Ａが、ヘテロシクリルである、項目２７記載の化合物。
（項目３９）
Ａが、モルホリンまたはピペラジンである、項目３８記載の化合物。
（項目４０）
Ａが、ヘテロアリールである、項目２７記載の化合物。
（項目４１）
前記ヘテロアリールが、５個までの窒素原子を含む、項目４０記載の化合物。
（項目４２）
前記ヘテロアリールが、ベンゾトリアゾール、アザベンゾトリアゾール、ジアザベンゾトリアゾール、ベンゾピラゾール、アザベンゾピラゾール、またはジアザベンゾピラゾールである、項目４０記載の化合物。
（項目４３）
前記ヘテロアリールが、５員である、項目４０記載の化合物。
（項目４４）
Ａが、４個までの窒素原子を含む、項目４３記載の化合物。
（項目４５）
Ａが、２個、３個、または４個の窒素原子を含む、項目４３記載の化合物。
（項目４６）
Ａが、ピラゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである、項目４０記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである、項目２７記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目４７記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ１が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項目４８記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ１が、メチルである、項目４８記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ２が、メチルである、項目２７記載の化合物。
（項目５２）
ｎが、０である、項目２７記載の化合物。
（項目５３）
ｎが、１または２であり、Ｒ４が、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａである、項目２７記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ４が、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦである、項目５３記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ４が、−ＯＣＨ３である、項目５３記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ４が、シアノである、項目５３記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目５３記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ４が、メチルである、項目５７記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒａである、項目５３記載の化合物。
（項目６０）
Ｒａが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目５９記載の化合物。
（項目６１）
Ｒａが、メチルである、項目６０記載の化合物。
（項目６２）
Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａである、項目５３記載の化合物。
（項目６３）
Ｒａが、メチルである、項目６２記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒａである、項目２７記載の化合物。
（項目６５）
Ｒ１が、メチルであり、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである、項目６４記載の化合物。
（項目６６）
ｎが、０または１であり；Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；およびＲ２がメチルである、項目２７記載の化合物。
（項目６７）
Ｒ１が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項目２７記載の化合物。
（項目６８）
Ｒ１が、メチルである、項目６７記載の化合物。
（項目６９）
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａである、項目２７記載の化合物。
（項目７０）
Ｒ４が、メチルである、項目６９記載の化合物。
（項目７１）
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである、項目６９記載の化合物。
（項目７２）
Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである、項目６９記載の化合物。
（項目７３）
該化合物が：
【化１３−１】
2019070017.tif 000027
【化１３−２】
2019070017.tif 000028
【化１３−３】
2019070017.tif 000029
【化１３−４】
2019070017.tif 000030
【化１３−５】
2019070017.tif 000031
【化１３−６】
2019070017.tif 000032
【化１３−７】
2019070017.tif 000033
【化１３−８】
2019070017.tif 000034
【化１３−９】
2019070017.tif 000035
【化１３−１０】
2019070017.tif 000036
【化１３−１１】
2019070017.tif 000037
【化１３−１２】
2019070017.tif 000038
【化１３−１３】
2019070017.tif 000039
【化１３−１４】
2019070017.tif 000040
【化１３−１５】
2019070017.tif 000041
から選択される、項目２７記載の化合物。
（項目７４）
項目１〜７３のいずれか１項に記載の化合物及び薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
（項目７５）
式（Ｉ）：
【化１４−１】
2019070017.tif 000042
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩
（式中：
Ａは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；および
【化１４−２】
2019070017.tif 000043
は、一重または二重結合であり、
【化１４−３】
2019070017.tif 000044
の１つが二重結合であるとき、他の
【化１４−４】
2019070017.tif 000045
は一重結合となり；および
【化１４−５】
2019070017.tif 000046
の１つが二重結合のとき、Ｒ５は存在しない）
の効果量を、対象に投与することを含む、前記対象の鎮静及び／または麻酔の誘因方法。（項目７６）
それを必要としている対象に、項目１記載の化合物、薬剤的に許容可能な塩、または化合物の医薬組成物の効果量の投与方法であって、前記対象が、投与の２時間以内に鎮静及び／または麻酔を経験している、前記方法。
（項目７７）
前記対象が、投与の１時間以内に鎮静及び／または麻酔を経験している、項目７６記載の方法。
（項目７８）
前記対象が、瞬時に鎮静及び／または麻酔を経験している、項目７６記載の方法。
（項目７９）
前記化合物が、静脈内投与により投与される、項目７６記載の方法。
（項目８０）
前記化合物が、長期的に投与される、項目７６記載の方法。
（項目８１）
前記対象が、哺乳類である、項目７６記載の方法。
（項目８２）
前記対象が、ヒトである、項目８１記載の方法。
（項目８３）
前記化合物が、別の治療薬と併用で投与される、項目７６記載の方法。
（項目８４）
式（Ｉ）：
【化１５−１】
2019070017.tif 000047
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩
（式中：
Ａは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；および
【化１５−２】
2019070017.tif 000048
は、一重または二重結合であり、
【化１５−３】
2019070017.tif 000049
の１つが二重結合であるとき、他の
【化１５−４】
2019070017.tif 000050
は一重結合となり；および
【化１５−５】
2019070017.tif 000051
の１つが二重結合のとき、Ｒ５は存在しない）
の効果量を、対象に投与することを含む、前記対象の発作の治療方法。
（項目８５）
式（Ｉ）：
【化１６−１】
2019070017.tif 000052
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩
（式中：
Ａは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；および
【化１６−２】
2019070017.tif 000053
は、一重または二重結合であり、
【化１６−３】
2019070017.tif 000054
の１つが二重結合であるとき、他の
【化１６−４】
2019070017.tif 000055
は一重結合となり；および
【化１６−５】
2019070017.tif 000056
の１つが二重結合のとき、Ｒ５は存在しない）
の効果量を、対象に投与することを含む、前記対象のてんかんまたは重積状態またはてんかん重積状態の治療方法。
（項目８６）
それを必要とする対象のＧＡＢＡの機能に関連する障害の治療方法であって、前記方法が、項目１記載の化合物、その薬剤的に許容可能な塩、または化合物の１つの医薬組成物の治療効果量を、前記対象に投与することを含む前記方法。
（項目８７）
項目１記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の効果量を、対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象のＣＮＳ関連疾患の治療方法。
（項目８８）
前記ＣＮＳ関連疾患が、睡眠障害、気分障害、統合失調症圏障害、痙攣性障害、記憶及び／または認知障害、運動障害、人格障害、自閉症圏障害、疼痛、外傷性脳障害、血管性疾患、薬物乱用障害及び／または退薬症候群、または耳鳴症である、項目８７記載の方法。
（項目８９）
前記対象が、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群である、項目８７記載の方法。
（項目９０）
項目１記載の式（Ｉ）の化合物及び無菌希釈剤を含む固体組成物を含むキット。
【００１２】
１つの態様では、式（Ｉ）：
【化１−１】
2019070017.tif 000057
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩
（式中：Ａは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−であり；Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；およ
び
【化１−２】
2019070017.tif 000058
は、一重または二重結合であり、
【化１−３】
2019070017.tif 000059
の１つが二重結合であるとき、他の
【化１−４】
2019070017.tif 000060
は一重結合となり；
【化１−５】
2019070017.tif 000061
の１つが二重結合のとき、Ｒ５は存在しない）
を提供する。
【００１３】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物及び、例えば、ＣＮＳ関連疾患の治療のための鎮静及び／または麻酔誘因用などの使用および治療方法も提供する。
【００１４】
式（Ｉ）のステロイド、その亜属、及びその薬剤的に許容可能な塩は、まとめて、本明細書中、「本発明の化合物」と呼ぶ。
【００１５】
別の態様では、本発明の化合物および薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、該医薬組成物中、効果的量で提供される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、治療的に効果的な量で提供される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、予防的に効果的な量で提供される。
【００１６】
本明細書に記載の本発明の化合物は、特定の実施形態では、例えば、積極的あるいは消極的のどちらかでＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターに作用するＧＡＢＡ受容体モジュレーターとして作用する。ＧＡＢＡＡ受容体を調節するそれらの能力により介在される際、中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮性のモジュレーターとして、かかる化合物は、ＣＮＳ活性を有すると期待される。
【００１７】
従って、別の態様では、本発明の化合物の効果量を、対象に投与することを含む、それを必要とする該対象のＣＮＳ関連疾患の治療方法を提供する。特定の実施形態では、該ＣＮＳ関連疾患は、睡眠障害、気分障害、統合失調症圏障害、痙攣性障害、記憶及び／または認知障害、運動障害、人格障害、自閉症圏障害、疼痛、外傷性脳障害、血管性疾患、薬物乱用障害及び／または退薬症候群、または耳鳴症から成る群から選択される。特定の実施形態では、該化合物は、経口、皮下、静脈内、または筋肉内投与される。特定の実施形態では、該化合物は、長期的に投与される。特定の実施形態では、該化合物は、例えば、持続点滴静注により、連続的に投与される。
【００１８】
他の目的及び利点は、続く発明を実施するための形態、実施例、および請求の範囲の考察から、当業者に明らかになるだろう
定義
化学的定義
【００１９】
特定の官能基及び化学用語の定義を、以下に、より詳細に説明する。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７５ｔｈ  Ｅｄ．、内表紙に従って同定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載の通り定義される。加えて、特定の官能部分及び反応性だけでなく、有機化学の一般原則は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，  １９９９；  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００１；Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８９；及び  Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，  Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  １９８７に記載されている。
【００２０】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、それ故に、様々な異性体、例えば、鏡像異性体及び／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、別々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得る、またはラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体で富んだ混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体を、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩類の生成及び結晶化を含む、当業者に公知の方法により、混合物から単離し得る；または好ましい異性体を、不斉合成により合成し得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１）；  Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５  （１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ＮＹ，  １９６２）；及びＷｉｌｅｎ，
Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．  ２６８  （Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅｄ．，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，  ＩＮ  １９７２参照。本発明は、さらに、他の異性体を実質的に含有しない個別の異性体、あるいは、様々な異性体混合物として、本明細書に記載の化合物を包含する。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、純粋な鏡像異性化合物は、該化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない（すなわち、鏡像体過剰）。言い換えれば、該化合物の「Ｓ」体は、該化合物の「Ｒ」体を実質的に含まず、従って、「Ｒ」体の鏡像体過剰である。「鏡像異性的に純粋」または「純粋な鏡像異性体」という語は、該化合物が、７５重量％より多い、８０重量％より多い、８５重量％より多い、９０重量％より多い、９１重量％より多い、９２重量％より多い、９３重量％より多い、９４重量％より多い、９５重量％より多い、９６重量％より多い、９７重量％より多い、９８重量％より多い、９８．５重量％より多い、９９重量％より多い、９９．２重量％より多い、９９．５重量％より多い、９９．６重量％より多い、９９．７重量％より多い、９９．８重量％より多いまたは９９．９重量％より多い鏡像異性体を含むことを表す。特定の実施形態では、重量は、該化合物の全鏡像異性体または立体異性体の総重量に基づく。
【００２２】
本明細書で提供される組成物では、鏡像異性的に純粋な化合物は、他の活性または不活性成分と一緒に存在し得る。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性的に純粋なＲ化合物を含み得る。特定の実施形態では、かかる組成物中の該鏡像異性的に純粋なＲ化合物は、例えば、該化合物
の総重量に対して、少なくとも約９５重量％のＲ化合物及び最大５重量％のＳ化合物を含み得る。例えば、鏡像異性的に純粋なＳ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性的に純粋なＳ化合物を含み得る。特定の実施形態では、かかる組成物中の該鏡像異性的に純粋なＳ化合物は、例えば、該化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％のＳ化合物及び最大５重量％のＲ化合物を含み得る。特定の実施形態では、該活性成分は、ほとんど、または全く賦形剤も担体も含まないで処方され得る。
【００２３】
本明細書に記載の化合物は、また、１つ以上の同位体置換を含んでもよい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含むいずれかの同位体であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含むいずれかの同位体であり得；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含むいずれかの同位体であり得る；など。
【００２４】
冠詞「１つ（a）」及び「１つ（an）」は、本明細書中で使用され、１つ以上（すなわ
ち、少なくとも１つ）の該冠詞の文法的目的語を表す。例として、「１つの類似体（an analogue）」は、１つの類似体または１つより多い類似体を意味する。
【００２５】
値の範囲が列挙されるとき、各値及び該範囲内の部分範囲を包含するものとする。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、及びＣ５〜６アルキルを包含するものとする。
【００２６】
次の用語は、以下、それにより表される意味を有するものとし、本明細書及び本発明の意図された範囲を理解するのに有用である。
【００２７】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素のラジカル（「Ｃ１〜２０アルキル」）を表す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」、本明細書中、「低級アルキル」とも呼ぶ）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、及びｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段の定めがない限り、アルキル基の各例は、独立して、置換されていてもよい、すなわち、１つ以上の置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、または１個の置換基により、非置換（「非置換アルキル」）または置換（「置換アルキル」）である。特定の実施形態では、該アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。特定の実施形態では、該アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。共通のアルキル略記としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）
２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【００２８】
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有しない直鎖または分岐鎖飽和炭化水素のラジカル（「Ｃ２〜２０アルケニル」）を表す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。該１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニルなど）または末端（１−ブテニルなど）であり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、前述のＣ２〜４アルケニル基、ならびに、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段の定めがない限り、アルケニル基の各例は、独立して、置換されていてもよい、すなわち、１つ以上の置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、または１個の置換基により、非置換（「非置換アルケニル」）または置換（「置換アルケニル」）である。特定の実施形態では、該アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。特定の実施形態では、該アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【００２９】
「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、１つ以上の二重結合を有してもよい直鎖または分岐鎖飽和炭化水素のラジカル（「Ｃ２〜２０アルキニル」）を表す。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。該１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニルなど）または末端（１−ブチニルなど）であり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、前述のＣ２〜４アルキニル基、ならびに、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段の定めがない限り、アルキニル基の各例は、独立して、置換されていてもよい、すなわち、１つ以上の置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、または１個の置換基により、非置換（「非置換アルキニル」）または置換（「置換アルキニル」）である。特定の実施形態では、該アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。特定の実施形態では、該アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００３０】
「アリール」は、芳香族環構造中に含まれる６〜１４環炭素原子及び０個のヘテロ原子
を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２の該芳香族環構造（例えば、環状配列中に共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）を表す。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。「アリール」としては、上記定義の該アリール環が、ラジカルまたは結合点が該アリール環上にある１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環構造も挙げられ、かかる場合、炭素原子数は、該アリール環構造中の炭素原子数を指定し続ける。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられるがこれに限定されない。別段の定めがない限り、アリール基の各例は、独立して、置換されていてもよい、すなわち、非置換（「非置換アリール」）または１つ以上の置換基による置換（「置換アリール」）である。特定の実施形態では、該アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。特定の実施形態では、該アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３１】
特定の実施形態では、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、及びアミノから選択される１つ以上の基により置換される。
【００３２】
代表的な置換アリールの例としては、次のもの
【化２】
2019070017.tif 000062
（式中、Ｒ５６及びＲ５７の１つは、水素であってもよく、Ｒ５６及びＲ５７の少なくとも１つは、各々、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択され；またはＲ５６及びＲ５７は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳの群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい５〜８個の原子の環状環（飽和または非飽和）を形成してもよい。Ｒ６０及びＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または置換５〜１０員ヘテロアリールである）
が挙げられる。
【００３３】
縮合ヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基としては、次のもの：
【化３】
2019070017.tif 000063
（式中、各Ｗは、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され；及び各Ｙは、カ
ルボニル、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され；及びＲ６６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである）
が挙げられる。
【００３４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、独立して、または別の置換基の部分として、別段の明記がない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。「ハロゲン化物」という語は、それ自体または別の置換基の部分として、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物原子を表す。特定の実施形態では、該ハロ基は、フッ素あるいは塩素のいずれかである。
【００３５】
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロ基またはその組み合わせにより置換されているアルキル及びアルコキシ構造を含み得る。例えば、「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という語は、それぞれ、ハロアルキル及びハロアルコキシ基を含み、該ハロがフッ素である。
【００３６】
「ヘテロアリール」は、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される芳香族環構造中に含まれる環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または二環式４ｎ＋２の該芳香族環構造（例えば、環状配列中に共有される６個または１０個のπ電子を有する）のラジカルを表す（「５〜１０員ヘテロアリール）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許す範囲で、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環構造は、１つまたは両方の環中に、１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上記定義の該ヘテロアリール環が、結合点が該ヘテロアリール環上にある１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合する環構造を含み、かかる場合、環員数は、該ヘテロアリール環構造中の環員数を指定する。「ヘテロアリール」は、上記定義の該ヘテロアリール環が、結合点が、該アリールまたはヘテロアリール環上のいずれかである１つ以上のアリール基と縮合する環構造も含み、かかる場合、環員数は、該縮合（アリール／ヘテロアリール）環構造中の環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を含む環上（例えば、２−インドリル）あるいはヘテロ原子を含有しない環上（例えば、５−インドリル）のいずれかであり得る。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される該芳香族環構造中に含まれる環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族環構造である（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される該芳香族環構造中に含まれる環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員芳香族環構造である（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される該芳香族環構造中に含まれる環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環構造である（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される該芳香族環構造中に含まれる環炭素原子及び１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環構造である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される該芳香族環構造中に含まれる環炭素原子及び１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環構造である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される該芳香族環構造中に含まれる環炭素原子及び１個の環ヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環構造である。別段の定めがない限り、ヘテロアリール基の各例は、独立して
、置換されていてもよい、すなわち、非置換（「非置換ヘテロアリール」）または１つ以上の置換基による置換（「置換ヘテロアリール」）である。特定の実施形態では、該ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、該ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００３８】
１個のヘテロ原子を含有する実例となる５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニル及びチオフェニルが挙げられるが、これに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する実例となる５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられるが、これに限定されない。３個のヘテロ原子を含有する実例となる５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられるが、これに限定されない。４個のヘテロ原子を含有する実例となる５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるが、これに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する実例となる６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるが、これに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する実例となる６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられるが、これに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含有する実例となる６員ヘテロアリール基としては、それぞれ、トリアジニル及びテトラジニルが挙げられるが、これに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する実例となる７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられるが、これに限定されない。実例となる５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル及びプリニルが挙げられるが、これに限定されない。実例となる６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられるが、これに限定されない。
【００３９】
代表的なヘテロアリールの例としては、次の式：
【化４】
2019070017.tif 000064
（式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され；及びＲ６５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである）
が挙げられる。
【００４０】
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香族環構造中に、３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）及び０個のヘテロ原子を有する該非芳香族環式炭化水素基のラジカルを表す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。実例となるＣ３〜６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これに限定されない。実例となるＣ３〜８カルボシクリル基としては、前述のＣ３〜６カルボシクリル基、ならびに、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるが、これに限定されない。実例となるＣ３〜１０カルボシクリル基としては、前述のＣ３〜８カルボシクリル基、ならびに、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるが、これに限定されない。前述の例が例示するように、特定の実施形態では、該カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、あるいは二環式構造（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環構造を含むかのいずれかであり、飽和または部分的に不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上記定義の該カルボシクリル環が、結合点が該カルボシクリル環上にある１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合している環構造も含み、かかる場合、炭素数は、該炭素環式環構造中の炭素数を指定し続ける。別段の定めがない限り、カルボシクリル基の各例は、独立して、置換されていてもよい、すなわち、非置換（「非置換カルボシクリル」）または１つ以上の置換基による置換（「置換カルボシクリル」）である。特定の実施形態では、該カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。特定の実施形態では、該カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびに、シクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびに、シクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段の定めがない限り、シクロアルキル基の各例は、独立して、非置換（「非置換シクロアルキル」）または１つ以上の置換基による置換（「置換シクロアルキル」）である。特定の実施形態では、該シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、該シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００４２】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子及び、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環構造のラジカルを表す（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許す範囲で、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）あるいは、二環式構造などの縮合、架橋またはスピロ環構造（「二環式シクロシクリル」）のいずれかであり得、飽和または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環構造は、１つまたは両方の環中に１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上記定義の該ヘテロシクリル環が、結合点が該カルボシクリルあるいはヘテロシクリル環上のいずれかにある１つ以上のカルボシクリル基と縮合している環構造、または上記定義の該ヘテロシクリル環が、結合点が該ヘテロシクリル環上にある１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合している環構造も含み、かかる場合、環員数は、該ヘテロシクリル環構造中の環員数を指定し続ける。別段の定めがない限り、ヘテロシクリルの各例は、独立して、置換されていてもよい、すなわち、非置換（「非置換ヘテロシクリル」）または１つ以上の置換基による置換（「置換ヘテロシクリル」）である。特定の実施形態では、該ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、該ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環構造である（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環構造である（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環構造である（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環構造である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環構造である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環構造である。
【００４４】
実例となる１個のヘテロ原子を含有する３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル（azirdinyl）、オキシラニル、チオレニル（thiorenyl）が挙げられるが、これに限定されない。実例となる１個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが挙げられるが、これに限定されない。実例となる１個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル−２，５−ジオンが挙げられるが、これに限定されない。実例となる２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（oxasulfuranyl）、ジスルフラニル及びオキサゾリジン−２−オン
が挙げられるが、これに限定されない。実例となる３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル（triazolinyl）、オキサジアゾリニル（oxadiazolinyl）、及びチアジアゾリニル（thiadiazolinyl）が挙げられるが、これに限定されない。実例となる１個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニル（thianyl）が挙げられ
るが、これに限定されない。実例となる２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル（dithianyl）、ジオキサニルが
挙げられるが、これに限定されない。実例となる２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニル（triazinanyl）が挙げられるが、これに限定され
ない。実例となる１個のヘテロ原子を含有する７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニル（oxepanyl）及びチエパニル（thiepanyl）が挙げられるが、これに限
定されない。実例となる１個のヘテロ原子を含有する８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル（azocanyl）、オキセカニル（oxecanyl）及びチオカニル（thiocanyl）が挙げ
られるが、これに限定されない。実例となるＣ６アリール環と縮合した５員ヘテロシクリル基（本明細書中、６，６−二環式複素環式環とも呼ぶ）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これに限定されない。実例となるアリール環と縮合した６員ヘテロシクリル基（本明細書中、５，６−二環式複素環式環とも呼ぶ）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これに限定されない。
【００４５】
ヘテロシクリル基の特定例を、次の図例で示す：
【化５】
2019070017.tif 000065
式中、各Ｗは、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され；及びＹは、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され；及びＲ６７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（例えば、アミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２−アリールから成る群から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい。置換基としては、例えば、ラクタム及び尿素誘導体を含むカルボニルまたはチオカルボニルが挙げられる。
【００４６】
「アシル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０（式中、Ｒ２０は、水素、本明細書で定義の、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである）を表す。「アルカノイル」は、Ｒ２０が、水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）
、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（式中、ｔは、０〜４の整数である）が挙げられるが、これに限定されない。特定の実施形態では、Ｒ２１は、ハロまたはヒドロキシにより置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシにより置換される）である。
【００４７】
「アシルアミノ」は、ラジカル−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（Ｒ２２及びＲ２３の各例は、独立して、水素、本明細書で定義の、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、またはＲ２２は、アミノ保護基である）を表す。実例となる「アシルアミノ」基としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ及びベンジルカルボニルアミノが挙げられるが、これに限定されない。特定の実例となる「アシルアミノ」基は、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、及び−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（式中、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ２４は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである）である。特定の実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、ハロまたはヒドロキシにより置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシにより置換される）であり；Ｒ２６は、Ｈ，ハロまたはヒドロキシにより置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシにより置換される）であり；但し、Ｒ２５及びＲ２６の少なくとも１つは、Ｈ以外である。
【００４８】
「アシルオキシ」は、ラジカル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７（式中、Ｒ２７は、水素、本明細書で定義の、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである）を表す。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、及びベンジルカルボニルが挙げられるが、これに限定されない。特定の実施形態では、Ｒ２８は、ハロまたはヒドロキシにより置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシにより置換される）である。
【００４９】
「アルコキシ」は、基−ＯＲ２９（式中、Ｒ２９は、置換または非置換アルキル、置換
または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである）を表す。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、及び１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、１から６個の間の炭素原子を有する。さらに特定のアルコキシ基は、１から４個の炭素原子を有する。
【００５０】
特定の実施形態では、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−及びアリール−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される１つ以上の置換基、例えば、１〜５つの置換基、特に、１〜３つの置換基、特に、１つの置換基を有する基である。実例となる「置換アルコキシ」基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（式中、ｔは、０〜４の整数であり、存在するいずれのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基も、それ自体、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい）が挙げられるが、これに限定されない。特定の実例となる「置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
【００５１】
「アミノ」は、ラジカル−ＮＨ２を表す。
【００５２】
「置換アミノ」は、式−Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基（式中、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはアミノ保護基であり、Ｒ３８の少なくとも１つは、水素ではない）を表す。特定の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；またはハロまたはヒドロキシにより置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；ハロまたはヒドロキシにより置換されたＣ３〜Ｃ８アルケニル；ハロまたはヒドロキシにより置換されたＣ３〜Ｃ８アルキニル、または−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、または−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（式中、ｔは、０から８の間の整数であり、これらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシにより置換され；または両方のＲ３８基は、一緒になってアルキレン基を形成する）から選択される。
【００５３】
実例となる「置換アミノ」基としては、−ＮＲ３９−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、及び−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（式中、ｔは、０から４の間の整数、例えば、１または２であり、各Ｒ３９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；存在するいずれのアルキル基も、それ自体、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ
、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい）が挙げられるが、これに限定されない。誤解を避けるために、「置換アミノ」という語は、以下定義のアルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノ及び置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノと二置換アミノ基との両方を包含する。
【００５４】
「アジド」は、ラジカル−Ｎ３を表す。
【００５５】
「カルバモイル」または「アミド」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す。
【００５６】
「置換カルバモイル」または「置換アミド」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２（式中、各Ｒ６２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはアミノ保護基であり、Ｒ６２の少なくとも１つは、水素ではない）を表す。特定の実施形態では、Ｒ６２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリール；またはハロまたはヒドロキシにより置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリール（これらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシにより置換され；但し、少なくとも１つのＲ６２は、Ｈ以外である）から選択される。
【００５７】
「カルボキシ」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す。
【００５８】
「シアノ」は、ラジカル−ＣＮを表す。
【００５９】
「ヒドロキシ」は、ラジカル−ＯＨを表す。
【００６０】
「ニトロ」は、ラジカル−ＮＯ２を表す。
【００６１】
「エテニル」は、置換または非置換−（Ｃ＝Ｃ）−を表す。「エチレン」は、置換または非置換−（Ｃ−Ｃ）−を表す。「エチニル」は、−（Ｃ≡Ｃ）−を表す。
【００６２】
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１個の窒素原子を含有する４〜７員非芳香族環式基を意味し、例えば、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル及び４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニル及び３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジン類が挙げられるが、これに限定されない。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドン及びピペラゾン（piperazone）が挙げられる。
【００６３】
本明細書で定義のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、置換されていてもよい（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは
「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「随意に」という語が前にあってもなくても、「置換」という語は、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１つの水素が、許容できる置換基、例えば、置換が安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などにより自然に変換が起こらない化合物をもたらす置換基により置換されることを意味する。別段の指示がない限り、「置換された」基は、該基の１つ以上の置換可能な位置で、置換基を有し、いずれかの所与の構造中の１つより多い位置が置換されるとき、置換基は、各位置で、同じあるいは異なる。「置換された」という語は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の生成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかによる置換を含むと考えられる。本発明は、安定な化合物にたどり着くためにいずれか及び全てのそのような組み合わせを考察する。本発明の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、該ヘテロ原子の原子価を満足し、安定な部分の生成をもたらす、本明細書に記載の水素置換基及び／またはいずれかの適切な置換基を有し得る。
【００６４】
実例となる炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリール（式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０，１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基により置換され；
Ｒａａの各例は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲａａ基は、一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環（式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０，１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基により置換される）を形成し；
Ｒｂｂの各例は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）
（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｂｂ基は、一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環（式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０，１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基により置換される）を形成し；
Ｒｃｃの各例は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｃｃ基は、一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環（式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０，１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基により置換される）を形成し；
Ｒｄｄの各例は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２,−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅ
ｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリール（式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０，１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基により置換される）から選択され；
Ｒｅｅの各例は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、及び３〜１０員ヘテロアリール（式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０，１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基により置換される）から選択される。
Ｒｆｆの各例は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｆｆ基が、一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０，１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基により置換され；及び
Ｒｇｇの各例は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｓ
Ｈ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２,−Ｓ
Ｏ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール（式中、Ｘ−は、対イオンである））が挙げられるが、これに限定されない。
【００６５】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中和を維持するために、カチオン性第四級アミノ基に会合する負荷電基である。実例となる対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−樟脳スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸塩、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸塩など）、及びカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸など）が挙げられる。
【００６６】
窒素原子は、原子価が許す範囲で、置換または非置換であり得、第一級、第二級、第三級、及び第四級窒素原子を含む。実例となる窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これに限定されず、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基が一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０，１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基により置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは、上記定義の通りである。
【００６７】
特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、アミノ保護基（本明細書中、窒素保護基とも呼ぶ）である。アミノ保護基としては、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリール基（式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０，１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基により置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは、上記定義の通りである）が挙げられるが、これに限定されない。アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９（参照することにより、本明細書中に組み入れられる）に詳細に記載されたものを含む。
【００６８】
実例となるアミノ保護基としては、これに限定されないが、ホルムアミド及びアセトアミドを含むアミド基（例えば、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）；これに限定されないが、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、及びベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）を含むカルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）；これに限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）及びＮ−［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）を含むスルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）が挙げられるが、これに限定されない。
【００６９】
特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（本明細書中、ヒドロキシル保護基とも呼ぶ）である。酸素保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、本明細書中定義の通りである）が挙げられるが、これに限定されない。酸素保護基は、当技術分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９（参照することにより、本明細書中に組み入れられる）に詳細に記載されたものを含む。
【００７０】
実例となる酸素保護基としては、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジル（Ｂｎ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、メタンスルホン酸（メシレート）、及びトシレート（Ｔｓ）が挙げられるが、これに限定されない。
【００７１】
特定の実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（本明細書中、チオール保護基とも呼ぶ）である。硫黄保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）
２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、本明細書中定義の通りである）が挙げられるが、これに限定されない。硫黄保護基は、当技術分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９（参照することにより、本明細書中に組み入れられる）に詳細に記載されたものを含む。
【００７２】
これら及び他の実例となる置換基を、発明を実施するための形態、実施例、及び請求の範囲により詳細に記載する。本発明は、いかなる方法によっても、上記の実例となる置換基の列挙により限定されるべきでない。
他の定義
【００７３】
本明細書で使用されるとき、「調節」という語は、ＧＡＢＡ受容体機能の阻害または増強を表す。「モジュレーター」（例えば、モジュレーター化合物）は、例えば、ＧＡＢＡ受容体のアゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニスト、または部分的アンタゴニストであり得る。
【００７４】
「薬剤的に許容可能な」は、連邦政府または州政府の規制機関または米国以外の国の相当機関により認可されたまたは認可可能であることを意味し、またはそれは、米国薬局方または動物、より具体的には、ヒトでの使用のための他の一般に認識された薬局方に列挙されている。
【００７５】
「薬剤的に許容可能な塩」は、薬剤的に許容可能であり、本発明の所望の薬理活性を有する本発明の塩を表す。特に、かかる塩は無毒であり、無機または有機酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、かかる塩としては：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で生成された；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸，乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−二スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と生成された酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンにより置換される；あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基に配位されるかのいずれかであるとき生成される塩が挙げられる。例としてものみ、塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどがさらに挙げられ；及び、該化合物が、塩基官能性を含むとき、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの無毒有機または無機酸の塩を含む。「薬剤的に許容可能なカチオン」という語は、酸性官能基の許容可能なカチオン性対イオンを表す。かかるカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例証される。例えば、Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  （１９７７）  ６６（１）：  １−７９参照。
【００７６】
「溶媒和物」は、通常、加溶媒分解反応により溶媒または水（「水和物」とも呼ぶ）と会合する化合物の形態を表す。この物理的会合は、水素結合を含む。通常の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶体で合成され得、溶媒和または水和され得る。適切な溶媒和物としては、水和物などの薬剤的に許容可能な溶媒和物が挙げられ、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方が、さらに挙げられる。特定の場合、該溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、該結晶固体の結晶格子中に取り込まれるとき、単離可能であるだろう。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノール付加物及びメタノール付加物が挙げられる。
【００７７】
本明細書で使用されるとき、「同位体変異体」は、かかる化合物を構成する１つ以上の原子において、不自然な比率の同位体を含む化合物を表す。例えば、化合物の「同位体変異体」は、例えば、重水素（２ＨまたはＤ）、炭素１３（１３Ｃ）、窒素１５（１５Ｎ）、などの１つ以上の非放射性同位体を含み得る。かかる同位体置換が成される場合、化合物中、次の原子は、存在する場合、例えば、いずれかの水素が、２Ｈ／Ｄに、いずれかの炭素が、１３Ｃに、またはいずれかの窒素が、１５Ｎになり得るように、変化し得、かかる原子の存在及び配置は、当業者が備えている技能の範囲内で決定され得ることを理解されるだろう。同様に、本発明は、例えば、得られた化合物を、薬剤及び／または基質組織分布研究用に使用し得る場合に、放射性同位体を用いた同位体変異体の合成も含み得る。該放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、及び炭素１４、すなわち、１４Ｃは、それらの取込みの容易さ及び検出の手近な手段の観点から、この目的のため、特に有用である。さらに、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体で置換し、基質受容体占有検査用ポジトロン放出トポグラフィー（ＰＥＴ）に有用であるだろう化合物が合成され得る。本明細書で提供される化合物の全同位体異性体は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００７８】
「立体異性体」：同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または配列または空間でのそれらの原子配列の異なる化合物を、「異性体」と呼ぶことも理解されるべきである。空間でのそれらの原子配列の異なる異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像でない立体異性体を、「ジアステレオマー」と呼び、互いに重ね合わせできない鏡像であるものを、「鏡像異性体」と呼ぶ。化合物が、不斉中心を有する、例えば、４つの異なる基と結合している場合、鏡像異性体の対があり得る。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、カーン及びプレローグのＲ及びＳ順位則、または該分子が、偏光面を回転し、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）または（−）異性体）として指定される方法により記載される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体またはその混合物として存在し得る。同等な比率の鏡像異性体を含有する混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【００７９】
「互変異性体」は、特定の化合物の互換可能な形態であり、水素原子または電子の置換で変化する化合物を表す。従って、２つの構造は、π電子及び原子（通常、Ｈ）の移動により平衡であり得る。例えば、エノール類及びケトン類は、それらが、酸または塩基での処理により急速に相互変換するので、互変異性体である。互変異性体の別の例は、酸または塩基での処理により、同様に生成するフェニルニトロメタンのアシ及びニトロ体である。互変異性の形態は、対象の化合物の最適な化学反応性及び生物活性の達成に関連し得る。
【００８０】
投与を期待される「対象」としては、ヒト（すなわち、いずれかの年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、子供、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人または老人））及び／または非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニク
イザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、及び／またはイヌなどの哺乳類が挙げられるが、これに限定されない。特定の実施形態では、該対象は、ヒトである。特定の実施形態では、該対象は、非ヒト動物である。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という語は、本明細書で、互換的に使用される。
【００８１】
疾病、障害、及び状態は、本明細書で、互換的に使用される。
【００８２】
本明細書で使用されるとき、及び別段の定めがない限り、「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、対象が、特定の疾病、障害または状態に患っている間に起こり、該疾病、障害または状態の重症度を減少する、または該疾病、障害または状態の進行を遅延または遅くする行為（「治療的処置」）と考えられ、該特定の疾病、障害または状態を患い始める前に起こる行為（「予防的処置」）も考えられる。
【００８３】
一般に、化合物の「効果量」は、所望の生物応答を誘発、例えば、ＣＮＳ関連疾患を治療するために十分な量を表し、麻酔または鎮静を誘発するのに十分である。当業者に理解されるように、本発明の化合物の効果量は、所望の生物学的終点、該化合物の薬物動態、治療される疾病、投与方法、ならびに該対象の年齢、体重、健康、及び状態などの因子により異なり得る。効果量は、治療的及び予防的処置を包含する。
【００８４】
本明細書で使用されるとき、及び別段の定めがない限り、化合物の「治療効果量」は、疾病、障害または状態の治療で、治療的利益を提供、または該疾病、障害または状態と関連する１つ以上の症状を遅延または最小化するのに十分な量である。化合物の治療効果量は、単独または該疾病、障害または状態の治療で治療的利益を提供する他の治療薬と併用での治療薬の量を意味する。「治療効果量」という語は、全体的治療を改善し、症状または疾病もしくは状態の原因を軽減または回避し、または別の治療薬の治療効率を増強する量を包含し得る。
【００８５】
本明細書で使用されるとき、及び別段の定めがない限り、化合物の「予防効果量」は、疾病、障害または状態、または該疾病、障害または状態に関連する１つ以上の症状を予防、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防効果量は、単独または該疾病、障害または状態の予防で予防的利益を提供する他の薬剤と併用での治療薬の量を意味する。「予防効果量」という語は、全体的予防を改善または別の予防薬の予防効率を増強する量を包含し得る。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
一般に、本明細書で使用されるとき、本発明は、例えば、ＧＡＢＡ受容体モジュレーターとして作用するように設計されたＣ２１置換向神経活性ステロイドを提供する。特定の実施形態では、かかる化合物は、対象の麻酔及び／または鎮静の誘発用治療薬として有用であると想定される。特定の実施形態では、かかる化合物は、ＣＮＳ関連疾患の治療用治療薬として有用であると想定される。
化合物
【００８７】
１つの態様では、式（Ｉ）：
【化６−１】
2019070017.tif 000066
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩（式中：Ａは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−であり；Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；および
【化６−２】
2019070017.tif 000067
は、一重または二重結合であり、
【化６−３】
2019070017.tif 000068
の１つが二重結合であるとき、他の
【化６−４】
2019070017.tif 000069
は一重結合となり；および
【化６−５】
2019070017.tif 000070
の１つが二重結合のとき、Ｒ５は存在しない）が提供される。
【００８８】
１つの態様では、式（Ｉａ）：
【化７−１】
2019070017.tif 000071
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩（式中：Ａは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−であり；Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；および
【化７−２】
2019070017.tif 000072
は、一重または二重結合であり、
【化７−３】
2019070017.tif 000073
の１つが二重結合であるとき、他の
【化７−４】
2019070017.tif 000074
は一重結合となり；および
【化７−５】
2019070017.tif 000075
の１つが二重結合のとき、Ｒ５は存在しない）が提供される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、該化合物は、式（Ｉａ−１）：
【化８】
2019070017.tif 000076
である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、該化合物は、式（Ｉａ−２）：
【化９】
2019070017.tif 000077
である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ａは、単環式または二環式である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ａは、単環式である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ａは、窒素により結合している。いくつかの実施形態では、Ａは、ヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかの態様では、該ヘテロアリールは、５個までの窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、Ａは、５員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、４個までの窒素原子を含む５員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、２、３、または４個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、ピラゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである。いくつかの実施形態では、Ａは、非置換ピラゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである。いくつかの実施形態では、Ａは、
【化１０】
2019070017.tif 000078
である。いくつかの実施形態では、Ａは、非置換トリアゾールである。いくつかの実施形態では、Ａは、
【化１１】
2019070017.tif 000079
である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ａは、二環式である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ａは、窒素により結合している。いくつかの実施形態では、Ａは、ヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかの態様では、該ヘテロアリールは、５個までの窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリールは、少なくとも２個の窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、Ａは、４個までの窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、３個までの窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、２、３、または４個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリールは、ベンゾトリアゾール、アザベンゾトリアゾール、ジアザベンゾトリアゾール、ベンゾピラゾール、アザベンゾピラゾール、またはジアザベンゾピラゾールである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、該化合物は、式（Ｉａ−３）：
【化１２】
2019070017.tif 000080
（式中、Ｒ４は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；各ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環（例えば、３〜７員環、例えば、５〜７員環；少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、
窒素、酸素、または硫黄原子を含む環）を形成し；およびｎは、０、１、２、または３である）である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、該化合物は、式（Ｉａ−４）：
【化１３】
2019070017.tif 000081
（式中、Ｒ４は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；各ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環（例えば、３〜７員環、例えば、５〜７員環；少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子を含む環）を形成し；およびｎは、０、１、２、または３である）である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ４は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａである。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ４は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ４は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒａは、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、ｎは、２である。これらの実施形態のいくつかの態様では、
Ｒ４は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａである。いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ４は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ４は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒａは、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、ｎは、１または２であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＲａである。いくつかの実施形態では、該化合物Ｒ４は、メチルである。いくつかの実施形態では、該化合物Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、エチルである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＯＲａである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、該化合物Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、該化合物Ｒ１は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔである。いくつかの実施形態では、該化合物は：
【化１４】
2019070017.tif 000082
から選択される。
【０１０３】
１つの態様では、式（Ｉｂ）：
【化１５−１】
2019070017.tif 000083
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩（式中：Ａは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−であり；Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；および
【化１５−２】
2019070017.tif 000084
は、一重または二重結合であり、
【化１５−３】
2019070017.tif 000085
の１つが二重結合であるとき、他の
【化１５−４】
2019070017.tif 000086
は一重結合となり；および
【化１５−５】
2019070017.tif 000087
の１つが二重結合のとき、Ｒ５は存在しない）。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、該化合物は、式（Ｉｂ−１）：
【化１６】
2019070017.tif 000088
である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、該化合物は、式（Ｉｂ−２）：
【化１７】
2019070017.tif 000089
である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、該化合物は、式（Ｉｂ−３）：
【化１８】
2019070017.tif 000090
（式中：Ｒ４は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ
（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；各ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環（例えば、３〜７員環、例えば、５〜７員環；少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子を含む環）を形成し；およびｎは、０、１、２、または３である）である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、該化合物は、式（Ｉｂ−４）：
【化１９】
2019070017.tif 000091
（式中：Ｒ４は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；各Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；各ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環（例えば、３〜７員環、例えば、５〜７員環；少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子を含む環）を形成し；およびｎは、０、１、２、または３である）である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ａは、単環式である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ａは、二環式である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ａは、窒素により結合している。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ａは、５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、４個までの窒素原子を含む５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、１、２、３、または４個の窒素原子を含む５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ａは、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、モルホリンまたはピペラジンである。いくつかの実施形態では、Ａは、
【化２０】
2019070017.tif 000092
である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ａは、ヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかの態様では、該ヘテロアリールは、５個までの窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリールは、ベンゾトリアゾール、アザベンゾトリアゾール、ジアザベンゾトリアゾール、ベンゾピラゾール、アザベンゾピラゾール、またはジアザベンゾピラゾールである。いくつかの実施形態では、Ａは、
【化２１】
2019070017.tif 000093
である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、該ヘテロアリールは、５員である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ａは、４個までの窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、Ａは、２、３、または４個の窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、Ａは、ピラゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである。いくつかの実施形態では、Ａは、非置換ピラゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである。いくつかの実施形態では、Ａは、
【化２２】
2019070017.tif 000094
である。いくつかの実施形態では、Ａは、非置換トリアゾールである。いくつかの実施形態では、Ａは、
【化２３】
2019070017.tif 000095
である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態
では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＦ３である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、ｎは、１または２であり、Ｒ４は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、メチルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ４は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａである。いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、１つのＲ４は、Ｆであり、１つのＲ４は、Ｆである。いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、１つのＲ４は、Ｆであり、１つのＲ４は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、１つのＲ４は、−ＯＣＨ３であり、１つのＲ４は、−ＯＣＨ３である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、ｎは、０または１であり；Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；およびＲ２は、メチルである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シアノである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、該化合物は：
【化２４−１】
2019070017.tif 000096
【化２４−２】
2019070017.tif 000097
【化２４−３】
2019070017.tif 000098
【化２４−４】
2019070017.tif 000099
【化２４−５】
2019070017.tif 000100
【化２４−６】
2019070017.tif 000101
【化２４−７】
2019070017.tif 000102
【化２４−８】
2019070017.tif 000103
【化２４−９】
2019070017.tif 000104
【化２４−１０】
2019070017.tif 000105
【化２４−１１】
2019070017.tif 000106
【化２４−１２】
2019070017.tif 000107
【化２４−１３】
2019070017.tif 000108
【化２４−１４】
2019070017.tif 000109
【化２４−１５】
2019070017.tif 000110
から選択される。
【０１２７】
１つの態様では、前述の請求範囲のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物及び薬剤的に許容可能な賦形剤が提供される。
【０１２８】
１つの態様では、式（Ｉ）：
【化２５−１】
2019070017.tif 000111
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩（式中：Ａは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−であり；Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；および
【化２５−２】
2019070017.tif 000112
は、一重または二重結合であり、
【化２５−３】
2019070017.tif 000113
の１つが二重結合であるとき、他の
【化２５−４】
2019070017.tif 000114
は一重結合となり；および
【化２５−５】
2019070017.tif 000115
の１つが二重結合のとき、Ｒ５は存在しない）の効果量を、対象に投与することを含む、該対象の鎮静及び／または麻酔の誘因方法が提供される。
【０１２９】
１つの態様では、対象が、投与の２時間以内に鎮静及び／または麻酔を経験している、それを必要とする該対象に、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉａ−３）、（Ｉａ−４）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｂ−３）、または（Ｉｂ−４）の化合物、その薬剤的に許容可能な塩、または化合物の医薬組成物の効果量の投与方法が提供される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、該対象は、投与の１時間以内に鎮静及び／または麻酔を経験している。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、該対象は、瞬時に鎮静及び／または麻酔を経験している。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、該化合物は、静脈内投与により投与される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、該化合物は、長期的に投与される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、該対象は、哺乳類である。いくつかの実施形態では、該対象は、ヒトである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、該化合物は、別の治療薬と併用して投与される。
【０１３６】
１つの態様では、式（Ｉ）：
【化２６−１】
2019070017.tif 000116
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩（式中：Ａは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−であり；Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；および
【化２６−２】
2019070017.tif 000117
は、一重または二重結合であり、
【化２６−３】
2019070017.tif 000118
の１つが二重結合であるとき、他の
【化２６−４】
2019070017.tif 000119
は一重結合となり；および
【化２６−５】
2019070017.tif 000120
の１つが二重結合のとき、Ｒ５は存在しない）の効果量を、対象に投与することを含む、該対象の発作の治療方法が提供される。
【０１３７】
１つの態様では、式（Ｉ）：
【化２７−１】
2019070017.tif 000121
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩（式中：Ａは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−であり；Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；および
【化２７−２】
2019070017.tif 000122
は、一重または二重結合であり、
【化２７−３】
2019070017.tif 000123
の１つが二重結合であるとき、他の
【化２７−４】
2019070017.tif 000124
は一重結合となり；および
【化２７−５】
2019070017.tif 000125
の１つが二重結合のとき、Ｒ５は存在しない）の効果量を、対象に投与することを含む、該対象のてんかんまたは重積状態またはてんかん重積状態の治療方法が提供される。
【０１３８】
１つの態様では、それを必要とする対象のＧＡＢＡの機能に関連する障害の治療方法であって、該方法が、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉａ−３）、（Ｉａ−４）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｂ−３）、または（Ｉｂ−４）の化合物、その薬剤的に許容可能な塩、または化合物の１つの医薬組成物の治療効果量を、該対象に投与することを含む該方法が提供される。
【０１３９】
１つの態様では、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉａ−３）、（Ｉａ−４）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｂ−３）、または（Ｉｂ−４）の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の効果量を、対象に投与することを含む、それを必要とする該対象のＣＮＳ関連疾患の治療方法が提供される。いくつかの実施形態では、該ＣＮＳ関連疾患は、睡眠障害、気分障害、統合失調症圏障害、痙攣性障害、記憶及び／または認知障害、運動障害、人格障害、自閉症圏障害、疼痛、外傷性脳障害、血管性疾患、薬物乱用障害及び／または退薬症候群、または耳鳴症である。いくつかの実施形態では、該対象は、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群である。
【０１４０】
１つの態様では、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉａ−３）、（Ｉａ−４）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｂ−３）、または（Ｉｂ−４）の化合物、及び無菌希釈剤を含む固体組成物を含むキットが提供される。
医薬組成物
【０１４１】
１つの態様では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ぶ）及び薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、該医薬組成物は、該活性成分の効果量を含む。特定の実施形態では、該医薬組成物は、該活性成分の治療効果量を含む。特定の実施形態では、該医薬組成物は、該活性成分の予防効果量を含む。
【０１４２】
本明細書で提供される医薬組成物を、これに限定されないが、経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、くも膜下腔内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、及び鼻腔内投与を含む様々な経路により投与し得る。
【０１４３】
一般に、本明細書で提供される化合物を、効果量で投与する。実際に投与される該化合物量は、通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連環境を考慮して、医師により決定されるだろう。
【０１４４】
ＣＮＳ関連疾患の発症の予防のため使用される際、本明細書で提供される化合物は、上
記投与レベルで、通常、医師の助言及び監督下で、状態を発症するリスクのある対象に投与されるだろう。特定の状態を発症するリスクのある対象としては、一般に、該状態の家族歴を有する者、または特に該状態に罹患し易いことを遺伝子検査またはスクリーニングにより確認された者が挙げられる。
【０１４５】
本明細書で提供される医薬組成物を、長期的に投与もし得る（「長期投与」）。長期投与は、長期間にわたって、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などにわたって、化合物またはその医薬組成物の投与を表し、または、例えば、該対象の余生、不確定に続けられ得る。特定の実施形態では、該長期投与は、例えば、長期間にわたって治療濃度域以内で、該化合物の血中一定濃度を提供するように行われる。
【０１４６】
本発明の医薬組成物を、様々な投薬方法を用いて、さらに送達し得る。例えば、特定の実施形態では、該医薬組成物は、例えば、血中の該化合物濃度を、効果的レベルまで上昇させるために、ボーラス剤として与えられてもよい。該ボーラス投与の設置は、全身に要する活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下ボーラス投与は、該活性成分の徐放を可能とし、一方、静脈に直接送達されたボーラス剤（例えば、点滴静注により）は、血中の該活性成分濃度を効果レベルまで急速に上昇させるずっと速い送達を可能とする。他の実施形態では、該医薬組成物を、該対象の身体中の該活性成分の定常状態濃度を維持するように、連続注入、例えば、点滴静注により投与してもよい。さらに、さらなる他の実施形態では、該医薬組成物を、先ず、ボーラス投与で、次いで、連続注入で投与してもよい。
【０１４７】
経口投与用該組成物は、バルク液体液剤もしくは懸濁剤、または混合散剤の形態を取り得る。しかしながら、より一般に、該組成物は、正確な投薬を容易にするために単位剤形で提供される。「単位剤形」という語は、ヒト対象及び他の哺乳類用の単位投与に適切な物理的に個別の単位を表し、各単位は、適切な医薬品賦形剤と合わせて、所望の治療効果を得るように算出された所定量の活性物質を含む。典型的な単位剤形としては、該液体組成物のプレフィルド、プレメジャードアンプルもしくはシリンジまたは固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤が挙げられる。かかる組成物では、該化合物は、通常、少量成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは１〜４０重量％）であり、残部は、様々な媒体または賦形剤および所望の投薬形態を形成するために役立つ加工助剤である。
【０１４８】
経口投与では、１日当たり、１〜５回、特に２〜４回、通常、３回の経口投与は、代表的なレジメンである。これらの投与パターンを用いて、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書で提供される化合物を提供し、好ましい用量では、各々は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【０１４９】
経皮用量は、一般に、注射用量の使用で達成されるよりも同様または低い血中濃度を提供するように、一般に、約０．０１〜約２０重量％、好ましくは、約０．１〜約２０重量％、好ましくは、約０．１〜約１０重量％、より好ましくは、約０．５〜約１５重量％の範囲の量で選択される。
【０１５０】
注射用量レベルは、約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間全てで、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも、約２０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲である。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ以上のプレロードボーラス剤も、十分な定常状態濃度を達成するために投与してもよい。最大総用量が、４０〜８０ｋｇヒト患者に対して、約５ｇ／日を超えることは期待されない。
【０１５１】
経口投与に適切な液体は、緩衝液、懸濁剤及び分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む適切な水性または非水性媒体を含んでもよい。固体は
、例えば、次の成分、または同様な性質の化合物：結晶セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、もしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；ショ糖もしくはサッカリンなどの甘味料；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフレーバーなどの香味料を含んでもよい。
【０１５２】
注射可能組成物は、通常、注射可能な滅菌生理食塩水またはリン酸塩緩衝生理食塩水または当技術分野で公知の他の注射可能賦形剤を基剤とする。既に述べたように、かかる組成物の該活性化合物は、通常、少量成分であり、しばしば、約０．０５〜１０重量％であり、残部は、該注射可能な賦形剤である。
【０１５３】
経皮組成物は、通常、該活性成分を含む局所軟膏剤またはクリーム剤として処方される。軟膏剤として処方する際、該活性成分を、通常、パラフィンあるいは水混和性軟膏基剤のいずれかと一緒に混合するだろう。あるいは、該活性成分を、例えば、水中油クリーム基剤と一緒に、クリーム中に処方してもよい。かかる経皮処方物は、当技術分野で周知であり、一般に、該活性成分または処方物の皮膚透過の安定性を増強するために、追加の成分を含む。全てのかかる公知の経皮処方物及び成分は、本明細書で提供される範囲内に含まれる。
【０１５４】
本明細書で提供される化合物を、経皮デバイスによっても投与できる。従って、経皮投与を、リザーバーまたは多孔質膜タイプ、あるいは固体マトリックス多様体のいずれかのパッチを用いて行い得る。
【０１５５】
経口投与可能、注射可能または局所投与可能な組成物用の上記構成成分は、単に代表的なものである。処理技術などだけでなく他の物質は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９８５，
Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（参照することにより、本明細書に組み入れられるものとする）の８部に記載されている。
【０１５６】
本発明の化合物を、持続的放出形態または持続的放出薬送達システムからも投与できる。代表的な持続的放出物質の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見つけることができる。
【０１５７】
本発明は、本発明の化合物の薬剤的に許容可能な酸付加塩にも関する。該薬剤的に許容可能な塩の合成に使用され得る酸は、無毒酸付加塩を生成するもの、すなわち、塩酸、ヨウ化水素、臭化水素、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩などの薬剤的に許容可能なアニオンを含む塩である。
【０１５８】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物及び薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物、例えば、静脈内（ＩＶ）投与用などの注射用に適切な組成物を提供する。
【０１５９】
薬剤的に許容可能な賦形剤としては、所望の特定の剤形、例えば、注射剤に適した、いずれか及び全ての希釈剤または他の液体媒体、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、防腐剤、潤滑剤などが挙げられる。医薬組成物薬の処方及び／または製造の概論は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８０）、及びＲｅｍ
ｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００５）中に見ることができる。
【０１６０】
例えば、滅菌注射可能水性懸濁剤などの注射可能製剤を、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知技術に従って処方できる。使用できる実例となる賦形剤としては、水、滅菌生理食塩水またはリン酸塩緩衝生理食塩水、またはリンゲル溶液が挙げられるが、これに限定されない。
【０１６１】
特定の実施形態では、医薬組成物は、シクロデキストリン誘導体をさらに含む。最も一般的シクロデキストリン類は、それぞれ、６、７及び８α−１，４−結合グルコース単位から成り、結合糖部分に１つ以上の置換基（置換または非置換メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化、及びスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これに限定されない）を有してもよいα−、β−及びγ−シクロデキストリン類である。特定の実施形態では、該シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、カプチソール（登録商標）としても公知のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、Ｕ．Ｓ．第５，３７６，６４５号参照。特定の実施形態では、該組成物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より特定の実施形態では、該組成物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（１０〜５０％水溶液）を含む。
【０１６２】
該注射可能組成物を、例えば、細菌保持フィルターによる濾過、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体中に溶解または分散できる滅菌固体組成物の形態に、滅菌剤を組み入れることにより滅菌できる。
【０１６３】
一般に、本明細書で提供される化合物を、効果量で投与する。実際に投与される該化合物量は、通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連環境を考慮して、医師により決定されるだろう。
【０１６４】
該組成物は、正確な投与を容易にするために単位剤形で提供される。単位剤形」という語は、ヒト対象及び他の哺乳類用の単位投与に適切な物理的に個別の単位を表し、各単位は、適切な医薬品賦形剤と合わせて、所望の治療効果を得るように算出された所定量の活性物質を含む。典型的な単位剤形としては、該液体組成物のプレフィルド、プレメジャードアンプルもしくはシリンジが挙げられる。かかる組成物では、該化合物は、通常、少量成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは１〜４０重量％）であり、残部は、様々な媒体または担体および所望の投薬形態を形成するために役立つ加工助剤である残部である。
【０１６５】
本明細書で提供される化合物を、唯一の活性剤として投与でき、またはそれらを、他の活性剤と併用して投与できる。１つの態様では、本発明は、本発明の化合物及び別の薬理的活性剤の併用を提供する。併用投与は、例えば、別々、連続的、同時、及び交互の投与を含む当業者に明らかないずれかの技術により行うことができる。
【０１６６】
本明細書で提供される医薬組成物の記載は、主に、ヒトへの投与に適切な医薬組成物を対象にしているが、かかる組成物は、一般に、あらゆる動物への投与に適切であることは、当熟練者により理解されるだろう。該組成物を、様々な動物への投与に適切にするために、ヒトへの投与に適切な医薬組成物の修飾は、よく理解されており、当業の獣医薬理学者は、通常の実験方法でのかかる修飾を設計及び／または実施できる。医薬組成物の処方及び／または製造の概論は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２１ｓｔ  ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉ
ｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００５中に見つけられる。
使用及び治療方法
【０１６７】
一般に、本明細書に記載の通り、本発明は、例えば、ＧＡＢＡ受容体モジュレーターとして作用するように設計されたＣ２１置換向神経活性ステロイドを対象とする。特定の実施形態では、かかる化合物は、対象の麻酔及び／または鎮静の誘発用治療薬として有用であることが想定される。いくつかの実施形態では、かかる化合物は、それを必要とする対象（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群）のＣＮＳ関連疾患（例えば、睡眠障害、気分障害、統合失調症圏障害、痙攣性障害、記憶及び／または認知障害、運動障害、人格障害、自閉症圏障害、疼痛、外傷性脳障害、血管性疾患、薬物乱用障害及び／または退薬症候群、または耳鳴症）の治療用治療薬として有用であることが想定される。
【０１６８】
従って、１つの態様では、本発明は、本発明の化合物またはその組成物の効果量を、対象に投与することを含む、該対象の鎮静及び／または麻酔の誘発方法を提供する。特定の実施形態では、該化合物を、静脈内投与により投与する。
【０１６９】
先行研究（例えば、Ｇｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １３６：４１９−４２３  （１９８７）参照）は、特定の３α−ヒドロキシル化ステロイド類が、他者の報告（例えば、Ｍａｊｅｗｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２：１００４−１００７  （１９８６）；  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２４１：３４６−３５３  （１９８７）参照）よりも、ＧＡＢＡ受容体複合体（ＧＲＣ）のモジュレーターとして桁違いに強力であることを示した。Ｍａｊｅｗｓｋａら及びＨａｒｒｉｓｏｎらは、３α−ヒドロキシル化−５−還元ステロイド類が、ずっと低いレベルの有効性でしかならないことを教示した。インビトロ及びインビボ実験データは、現在、これらのステロイド類の高力価が、該ＧＲＣによる脳興奮性の調節において、治療的に有用であることを可能にすることを示している（例えば、Ｇｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １３６：４１９−４２３
（１９８７）；  Ｗｉｅｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １１８（ｌ）：６５−７１  （１９９５）参照）。
【０１７０】
様々な合成ステロイド類は、向神経活性ステロイドとしても合成された。例えば、ストレス、不安症、不眠症、発作性疾患、及び気分障害に有用であり、治療的に有益な方法で、うつ病など、ＧＲＣ活性剤に適している向神経活性ステロイド化合物を開示している米国特許第５，２３２，９１７号参照。さらに、これらのステロイド類が、ストレス、不安症、睡眠、気分障害及び発作性疾患に対する治療的に有益な作用が、以前に誘発された相互作用の他の公知の部位と異なる該ＧＲＣ（例えば、バルビツール酸誘導体、ベンゾジアゼピン系薬、及びＧＡＢＡ）上の特異部位で相互作用することが、以前に示されている（例えば、Ｇｅｅ，  Ｋ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｙａｍａｍｕｒａ，  Ｈ．Ｉ．，  “Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅｓ：  Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｘｉｅｔｙ，  Ｉｎｓｏｍｎｉａ  ａｎｄ  Ｓｅｉｚｕｒｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，”  ｉｎ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  Ｈｏｒｖｅｌｌ，  ｅｄ．，  Ｍａｒｃｅｌ−Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８５），  ｐｐ．  １２３−１４７；  Ｌｌｏｙｄ，
Ｋ．Ｇ．  ａｎｄ  Ｍｏｒｓｅｌｌｉ，  Ｐ．Ｌ．，  “Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，”  ｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：  Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，  Ｈ．Ｙ．  Ｍｅｌｔｚｅｒ，  ｅｄ．，  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎ．Ｙ．
（１９８７），  ｐｐ．  １８３−１９５；  ａｎｄ  Ｇｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １３６：４１９−４２３  （１９８７）参照）。これらの化合物は、それらの持続時間、作用強度、及び経口作用（投与の他の形態に応じて）のために望ましい。
【０１７１】
本明細書に記載の本発明の化合物は、一般に、ＧＡＢＡ機能を調節するように設計され、従って、対象のＣＮＳ関連状態の治療及び予防用向神経活性ステロイドとして作用する。本明細書で使用されるとき、調節は、ＧＡＢＡ受容体機能の阻害または増強を表す。従って、本明細書で提供される化合物及び医薬組成物は、ヒト及び非ヒト動物を含む哺乳類のＣＮＳ状態の予防及び／または治療用治療薬として適用される。それ故、及び前述の通り、本発明は、その範囲内に含み、引用された治療方法、ならびに、かかる方法のための化合物、及びかかる方法に有用な製剤用のかかる化合物の使用にまで及ぶ。
【０１７２】
ＧＡＢＡ調節に関連する実例となるＣＮＳ状態としては、睡眠障害［例えば、不眠症］、気分障害［例えば、うつ病、気分変調性障害（例えば、軽症うつ病）、双極性障害（例えば、Ｉ及び／またはＩＩ）、不安障害（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害）、ストレス、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫性障害（例えば、強迫性障害（ＯＣＤ））］、統合失調症圏障害［例えば、統合失調症、統合失調感情障害］、痙攣性障害［例えば、てんかん（例えば、てんかん重積（ＳＥ））、発作］、記憶及び／または認知障害［例えば、注意障害（例えば、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ））、認知症（例えば、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症（Ｌｅｗｉｓ  ｂｏｄｙ  ｔｙｐｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、脳血管型認知症）］、運動障害［例えば、ハンチントン病、パーキンソン病］、人格障害［例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害］、自閉症圏障害（ＡＳＤ）［例えば、自閉症、シナプス変性症（ｓｙｎａｐｔｏｐｈａｔｈｙ）などの自閉症の一遺伝子的原因、例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群］、疼痛［例えば、神経因性疼痛、外傷関連疼痛症候群、急性痛風、慢性疼痛］、外傷性脳障害（ＴＢＩ）、血管性疾患［例えば、脳卒中、虚血性血管奇形］、薬物乱用障害及び／または退薬症候群［例えば、アヘン、コカイン、及び／またはアルコールに付加］、または耳鳴症が挙げられるが、これに限定されない。
【０１７３】
さらに別の態様では、本発明の化合物及び別の薬理活性剤の併用が提供される。本明細書で提供される化合物を、唯一の活性剤として投与でき、またはそれらを、他の薬剤と併用して投与できる。併用投与は、例えば、別々、連続的、同時、及び交互の投与を含む当業者に明らかないずれかの技術により行うことができる。
【０１７４】
別の態様では、対象に本発明の化合物の効果量を、対象に投与することを含む、脳興奮性に関連する状態に罹患し易いまたは罹患している該対象の脳興奮性の治療または予防方法を提供する。
【０１７５】
さらに別の態様では、本発明の化合物、またはその組成物の効果量を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む、該対象のストレスまたは不安症の治療または予防方法を提供する。
【０１７６】
さらに別の態様では、本発明の化合物の効果量を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む、該対象の発作の機能活動の軽減または予防方法を提供する。
【０１７７】
さらに別の態様では、本発明の化合物、またはその組成物の効果量を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む、該対象の不眠症の軽減または予防方法を提供する。
【０１７８】
さらに別の態様では、本発明の化合物の効果量を投与することを含む、実質的反跳性不
眠が誘発されない、睡眠の誘発及び、正常睡眠で見られる、実質的に、ＲＥＭ睡眠レベルを維持する方法を提供する。
【０１７９】
さらに別の態様では、本発明の化合物の効果量を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む、該対象のＰＭＳまたはＰＮＤの軽減または予防方法を提供する。
【０１８０】
さらに別の態様では、本発明の化合物の効果量を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む、該対象の気分障害の治療または予防方法を提供する。特定の実施形態では、該気分障害は、うつ病である。
【０１８１】
さらに別の態様では、本発明の化合物の効果量を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む、該対象の麻酔の誘発方法を提供する。
【０１８２】
さらに別の態様では、本発明の化合物の治療効果量を、対象に投与することにより、認知増強または記憶障害の治療の方法を提供する。特定の実施形態では、該障害は、アルツハイマー病である。特定の実施形態では、該障害は、レット症候群である。
【０１８３】
さらに別の態様では、本発明の化合物の治療効果量を、対象に投与することにより、注意障害の治療方法を提供する
【０１８４】
特定の実施形態では、該化合物を、長期的に、該対象に投与する。特定の実施形態では、該化合物を、該対象に、経口的に、皮下に、筋肉内に、または静脈内に投与する。
麻酔／鎮静
【０１８５】
麻酔は、薬理学的に誘発され、健忘症、鎮痛、応答性喪失、骨格筋反射喪失、ストレス応答減少、または同時にこれら全ての可逆的状態である。これらの作用を、結果の非常に特異的組み合わせを得るため、作用の妥当な組み合わせ、または、時々、薬剤（例えば、睡眠薬、鎮静薬、麻酔薬、鎮痛薬）の組み合わせで、単独で提供する単一薬剤から得ることができる。麻酔は、患者が、さもなければ経験することになる苦痛も痛みもなく手術及び他処置を受けることを可能とする。
【０１８６】
鎮静は、一般に、医療処置または診断処置を容易にするため、薬剤の投与により、過敏性または激越の低減である。
【０１８７】
鎮静及び鎮痛は、最小の鎮静（不安緩解）から全身麻酔までの範囲である意識状態の連続を含む。
【０１８８】
最小の鎮静は、不安緩解としても公知である。最小の鎮静は、患者が言葉による指示に対して正常に応答する間の薬剤誘発状態である。認知機能及び協調を損なっていてもよい。呼吸及び心血管機能は、通常、影響されない。
【０１８９】
中程度の鎮静／鎮痛（意識下鎮静）は、患者が、単独または光触覚刺激に伴って、言葉による指示に対して意図的に応答する間の薬剤誘発の意識低下である。通常、患者の気道を維持するための処置は必要ない。通常、自然な呼吸で十分である。通常、心血管機能は維持される。
【０１９０】
深い鎮静／鎮痛は、患者が、容易に興奮できないが、意図的に応答（痛刺激から引き出される反射ではない）し、次いで反復または疼痛刺激がある間の薬剤誘発の意識低下である。独立した呼吸機能を損ない得、患者は、開放気道の維持のための補助を要し得る。自
然な呼吸が、不十分であり得る。通常、心血管機能は維持される。
【０１９１】
全身麻酔は、患者が、痛みを伴う刺激に対してでさえ覚醒できない間の薬剤誘発の意識喪失である。不十分な呼吸機能を維持する能力は、しばしば、損なわれ、開放気道を維持するため、しばしば、補助を必要とする。自然呼吸低下または薬剤誘発の神経筋機能低下のために、陽圧呼吸を要し得る。心血管機能は、損なわれ得る。
【０１９２】
集中治療室（ＩＣＵ）中の鎮静は、環境の患者自覚の抑制及び外部刺激に対する応答の減少を可能とする。危篤状態の患者の治療で役割を果たすことができ、患者間、及び患者の疾病の経過に渡って個体間で異なるだろう広範囲の症状管理を包含する。しばしば、神経筋遮断薬を用いて、気管内チューブ及び呼吸同調を容易にするため、救命医療の重い鎮静が使用されてきた。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、鎮静（例えば、長時間鎮静、連続鎮静）を、長期間（例えば、１日、２日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月）、ＩＣＵ内で誘発及び維持する。長期鎮静剤は、長期間作用を有し得る。ＩＣＵ内での鎮静剤は、短い半減期を有し得る。
【０１９４】
処置鎮静及び鎮痛も、意識鎮静と呼ばれ、患者が、心肺機能維持中、不快な処置に耐えることを可能とする状態を誘発するため、鎮静剤または鎮痛剤のあるなしにかかわらず解離性薬剤の投与の技術である。
不安障害
【０１９５】
不安障害は、異常及び病的恐怖及び不安のいくつかの異なる形態を包含する漠然とした総称である。現在の精神医学の診断基準により、種々様々な不安障害を見分ける。
【０１９６】
全般性不安障害は、いずれか１つの対象または状況に集中しない持続性の不安により特徴付けられる一般的な慢性疾患である。全般性不安を患っている者は、非特異的な絶え間ない恐怖と心配に悩まされ、日常のありきたりなことに、過度に関心を持つようになる。全般性不安障害は、高齢者に発症する最も一般的な不安障害である。
【０１９７】
パニック障害では、人は、激しい恐怖の短い発作及び、しばしば、震え、動揺、混乱、眩暈、吐き気、呼吸困難を特徴とする懸念に悩まされる。突然に起こり、１０分足らずでピークとなる恐怖または不快感としてＡＰＡにより定義されるこれらのパニック発作は、数時間持続し得、特定の原因は必ずしも明らかとは限らないが、ストレス、恐怖、または運動さえにより引き起こされ得る。反復する予期しないパニック発作に加えて、パニック障害の診断は、前記発作が、長期転帰：該発作の潜在的意味あいに関する心配、今後の発作の持続的恐怖、あるいは該発作に関連する行動の有意な変化を有することも必要とする。従って、パニック障害を患っている者は、たとえ、特異的パニックエピソードの他の症状にでも悩まされる。しばしば、心拍の正常な変化を、パニック患者が気付いて、心臓がどこかおかしい、または別のパニック発作がありそうと思わせる。場合によっては、身体機能の高められた覚醒（過覚醒）は、パニック発作中に起こり、いずれかの認知される生理変化が、可能性のある命に関わる病気と解釈する（すなわち、極度心気症）。
【０１９８】
強迫性障害は、主に、反復性強迫観念（悲惨な、持続的、及び侵入的思考またはイメージ）及び強迫（具体的行動または儀式を行う衝動）により特徴付けられる不安障害のタイプである。ＯＣＤ思考パターンは、実際には、存在しない原因となる関係性を信じる限りにおいて、迷信と関係している。しばしば、該過程は、全く非論理的、例えば、切迫した危害の強迫観念を緩和するために、特定のパターンでの歩行の強制を利用し得る。そして
、ほとんどの場合、該強制は、全く不可解な、神経過敏により引き起こされた儀式を単に完了する衝動である。少数の症例では、ＯＣＤの患者は、明白な強制のない強迫に悩まされるだけであり得；ずっと少数の患者は、強制のみに悩まされる。
【０１９９】
不安障害の１つの大分類は、恐怖症であり、恐怖及び不安が、特定の刺激または状況により引き起こされる全ての場合を含む。患者は、通常、身体の体液への部位への動物の何かであり得るその恐怖の対象に遭遇した恐ろしい結果を予想する。
【０２００】
心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤは、心的外傷的経験から引き起こされる不安障害である。心的外傷後ストレスは、戦闘、強姦、人質状況、または深刻な出来事でさえなどの極度の状況から引き起こされ得る。過酷なストレス要因への長期（慢性）曝露からも引き起こされ得、例えば、個々の戦闘に耐えるが、持続的戦闘に対処できない兵士である。共通の症状としては、フラッシュバック、回避性行動、及びうつ状態が挙げられる。
神経変性疾患及び障害
【０２０１】
「神経変性疾患」という語は、ニューロンの構造または機能の進行性消失、またはニューロンの死と関連する疾患及び障害を含む。神経変性疾患及び障害としては、アルツハイマー病（軽度、中度、または重度認知障害の関連症状を含む）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；酸素欠乏及び虚血傷害；運動失調及び痙攣（統合失調感情障害または統合失調症治療に使用される薬剤が原因である発作の治療及び予防を含む）；良性健忘症；脳浮腫；マクラウド神経有棘赤血球症候群（ＭＬＳ）を含む小脳失調症；閉鎖性頭部外傷；昏睡；打撲外傷（例えば、脊髄損傷及び頭部外傷）；多発梗塞性認知症及び老年認知症を含む認知症；意識障害；ダウン症候群；薬剤誘発性または薬物療法誘発性パーキンソン症（神経遮断薬誘発性急性アカシジア、急性ジストニア、パーキンソン症、または遅発性ジスキネジア、向精神薬悪性症候群、または薬物誘発性姿勢振戦など）；てんかん；脆弱Ｘ症候群；ジルドラトゥレット症候群；頭部外傷；聴覚障害及び損失；ハンチントン病；レノックス症候群；レボドバ誘発性ジスキネジア；精神遅滞；アキネジア及び無動性（硬直）症候群（大脳基底核石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、パーキンソニズムＡＬＳ認知症コンプレクス、パーキンソン症、脳炎後パーキンソニズム、及び進行性核上性麻痺を含む）を含む運動障害；筋痙縮及び舞踏病を含む筋肉痙縮または低下に関連する傷害（良性遺伝性舞踏病、薬物誘発性舞踏病、片側バリズム、ハンチントン病、神経有棘赤血球症、シデナム舞踏病、及び症候性舞踏病など）、ジスキネジア（複雑チック、単純チック、及び症候性チックなどのチックを含む）、ミオクローヌス（全般ミオクローヌス及び焦点性シロクローヌスを含む）、振戦（静止時振戦、姿勢振戦、及び企図振戦など）及びジストニア（軸性ジストニア、ジストニア性書痙、半身不随ジストニア、発作性ジストニア、及び、眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、及び痙攣性ジストニア及び斜頸を含む）；眼損傷、網膜症または眼の黄斑変性症を含む神経損傷；脳卒中を伴う神経毒性傷害、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖、健忘症、低酸素症、無酸素症、周生期仮死及び心停止；パーキンソン病；発作；てんかん重積状態；脳卒中、耳鳴症；尿細管硬化、及びウイルス感染誘発性神経変性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）及び脳症が原因）が挙げられるが、これに限定されない。神経変性疾患としては、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖、健忘症、低酸素症、無酸素症、周生期仮死及び心停止を伴う神経毒性傷害も挙げられるが、これに限定されない。神経変性疾患の治療または予防方法は、神経変性疾患の神経機能特性の損失の治療または予防も含む。
てんかん
【０２０２】
てんかんは、時間とともに、反復される発作により特徴付けられる脳障害である。てん
かんのタイプとしては、全般てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性ミオクロニーてんかん、覚醒時けいれん大発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児の良性焦点性てんかんも含み得るが、これに限定されない。
てんかん重積状態（ＳＥ）
【０２０３】
てんかん重積状態（ＳＥ）としては、例えば、痙攣性てんかん重積状態、例えば、早期てんかん重積状態、診断の行われたてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態、非痙攣性てんかん重積状態、例えば、全般てんかん重積状態、複雑部分てんかん重積状態；全般性周期性てんかん様放電；及び周期性片側性てんかん様放電を含み得る。痙攣性てんかん重積状態は、痙攣性重積てんかん性発作の存在により特徴杖付けられ、早期てんかん重積状態、診断の行われたてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態を含み得る。早期てんかん重積状態は、第一選択治療で治療される。診断の行われたてんかん重積状態は、第一選択治療での治療にもかかわらずいつまでも続き、第二選択治療が投与される重積てんかん性発作によって特徴付けられる。難治性てんかん重積状態は、第一選択治療及び第二選択治療での治療にもかかわらずいつまでも続き、一般に、全身麻酔薬が投与される重積てんかん性発作によって特徴付けられる。超難治性てんかん重積状態は、第一選択治療、第二選択治療、及び２４時間以上の全身麻酔薬での治療にもかかわらずいつまでも続く重積てんかん性発作によって特徴付けられる。
【０２０４】
非痙攣性てんかん重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん重積状態、例えば、複雑部分てんかん重積状態、単純部分非痙攣性てんかん重積状態、微細非痙攣性てんかん重積状態；全般非痙攣性てんかん重積状態、例えば、遅発性欠神非痙攣性てんかん重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん重積状態を含み得る。
【０２０５】
本明細書に記載の組成物を、ＣＮＳ疾患、例えば、外傷性脳障害、てんかん重積状態、例えば、痙攣性てんかん重積状態、例えば、早期てんかん重積状態、診断されたてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態；非痙攣性てんかん重積状態、例えば、全般てんかん重積状態、複雑部分てんかん重積状態；全般周期性てんかん様放電；及び周期性片側性てんかん様放電を有する対象に、発作発症前に、予防としても投与し得る。
発作
【０２０６】
発作は、脳内の異常な電気的活動のエピソード後に起こる身体所見または挙動変化である。「発作」という語は、しばしば、「痙攣」と互換的に使用される。痙攣は、人の身体が、急速に及び制御不能に震動するときである。痙攣中、該人の筋肉は、収縮と弛緩を繰り返す。
【０２０７】
行動及び脳活動のタイプに基づいて、発作は、２つの大分類：全般及び部分（局所または焦点性とも呼ぶ）に分けられる。発作の類型化は、患者がてんかんを有するか否かを、医師が診断する助けとなる。
【０２０８】
全般発作は、部分発作が、脳の比較的小さな部分での電気的インパルスにより、（少なくとも初期に）引き起こされる一方、全脳にわたる電気的インパルスにより引き起こされる。該発作を生じた脳の部分は、時々、焦点と言われる。
【０２０９】
全般発作の６つのタイプがある。最も共通で著しい、従って、最も周知なものは、けいれん大発作とも呼ばれる全般痙攣である。このタイプの発作では、患者は、意識を失い、通常、虚脱する。意識喪失し、次いで、３０〜６０秒間の全身硬直（発作の「強直」期と呼ぶ）し、それから、３０〜６０秒間の激しいけいれん（「間代」期）が起こり、その後、該患者は、深い眠りにつく（「発作後（ｐｏｓｔｉｃｔａｌ）」または発作後（ａｆｔｅｒ−ｓｅｉｚｕｒｅ）期）。けいれん大発作中、咬舌及び尿失禁などの外傷及び事故が起こり得る。
【０２１０】
欠神発作は、少しまたは全く症状なく、短い意識喪失（数秒のみ）を引き起こす。該患者、最も頻繁に、子供が、通常、活動を中断して、ぽかんとして見つめる。これらの発作は、不意に始まり終わり、１日に数回起こり得る。患者は、通常、「失う時間」に気がつき得る以外、発作を起していることに気付いていない。
【０２１１】
ミオクロニー発作は、通常、身体の両側での散発性痙攣から成る。患者は、時々、短い電気的ショックとして痙攣を説明する。激しいとき、これらの発作は、物を落下させたり、または不本意に投げ出すことになり得る。
【０２１２】
間代発作は、同時に身体の両側で起こる反復的、周期的けいれんである。
【０２１３】
強直発作は、筋肉の硬直により特徴付けられる。
【０２１４】
脱力発作は、特に、腕及び脚で、筋緊張の突然及び全身喪失から成り、しばしば、転倒することになる。
【０２１５】
本明細書に記載の発作は、てんかん性発作；急性反復性発作；群発発作；持続性発作；絶え間ない発作；長期発作；再発性発作；てんかん重積発作、例えば、難治性痙攣性てんかん重積状態、非痙攣性てんかん重積状態発作；難治性発作、ミオクロニー発作；強直発作；強直性間代発作；単純部分発作；複雑部分発作；二次性全般化発作；非定型欠神発作；欠神発作；脱力発作；良性ローランド発作；熱性発作；情動性発作；焦点性発作；笑い発作；全般発作；点頭てんかん；ジャクソン型発作；汎発両側性ミオクロニー発作；多焦点性発作；新生児発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微細発作；シルビウス発作；視覚性反射発作；または離脱発作を含み得る。
均等物及び範囲
【０２１６】
請求の範囲では、「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」などの冠詞は、それとは反対に指示、さもなければ文脈から明白でない限り、１つまたは１つより多いことを意味する。１つの群の１つ以上のメンバーの間の「または」を含む請求の範囲または明細は、もし、該群メンバーの１つ、１つより多い、または全てが、それとは反対に指示、さもなければ文脈から明白でない限り、所与の製品または方法中に存在、で使用、さもなければ、に関するならば、満足すると見なされる。本発明は、該群の正確に１つのメンバーが、所与の製品または方法中に存在、で使用、さもなければ、に関する実施形態を含む。本発明は、該群メンバーの１つより多い、または全てが、所与の製品または方法中に存在、で使用、さもなければ、に関する実施形態を含む。
【０２１７】
さらに、本発明は、１つ以上の列挙された請求の範囲からの１つ以上の限定、要素、条項、及び既述用語が別の請求の範囲に導入される全ての変化形、組み合わせ、及び順列を包含する。例えば、別の請求の範囲に従属するいずれかの請求の範囲は、同じ基本の請求の範囲に従属するいずれか他の請求の範囲で見られる１つ以上の限定を含むように修正され得る。要素が、一覧、例えば、マーカッシュ形式中に存在するとき、該要素の各小群も
開示され、いずれの要素も、該群から除去され得る。本発明、または本発明の態様が、特定の要素及び／または特徴と呼ぶ場合、本発明または本発明の態様の特定の実施形態は、かかる要素及び／または特徴から成る、または本質的に成ることを理解すべきである。簡単にする目的で、それらの実施形態は、本明細書中、この言葉で、具体的に示されていない。また、なお、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という語は、オープンであり、追加の要素または工程を含めることを可能とするものとする。範囲が与えられた場合、端点が含まれる。さらに、別段の指示、さもなければ、文脈及び当業者の理解から明白がない限り、範囲として表現される値は、該文脈が明白に別様に指示しない限り、該範囲の下限の単位の１０分の１で、本発明の種々の実施形態中の規定された範囲内のいずれもの特定値または小範囲を想定し得る。
【０２１８】
本願は、様々な交付済み特許、公開特許出願、学術論文、及び他の出版物を参照し、その全ては、参照することにより本明細書に組み入れられるものとする。もし、組み入れられた参考文献のいずれかと本明細書の間に矛盾があるならば、本明細書が優先するものとする。加えて、先行技術内に含まれる本発明のいずれかの特定の実施形態は、いずれかの１つ以上の請求の範囲から、明確に除外される。かかる実施形態が、当業者に公知であると考えられるので、たとえ、該除外が本明細書に明確に記載されていなくても、それらは除外され得る。本発明のいずれかの特定の実施形態は、先行技術の存在と関係あるか否かにかかわらず、何らかの理由で、いずれかの請求の範囲から除外され得る。
【０２１９】
当業者は、本明細書に記載の特定の実施形態と多くの均等物を、ただの日常実験を用いて、認識または確認可能であろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記明細に限定されるべきではなく、むしろ、添付の請求の範囲に示された通りである。当業者は、本明細書に対する様々な変化及び修正を、次の請求の範囲に定義の通り、本発明の精神または範囲から逸脱することなく行い得ると理解するだろう
【実施例】
【０２２０】
本明細書に記載の本発明を十分に理解するように、次の実施例を示す。本願に記載の合成及び生物学的実施例を、本明細書で提供される化合物、医薬組成物及び方法を例証するために提供するが、それらの範囲を限定するいかなる解釈もするべきでない。
物質及び方法
【０２２１】
本明細書で提供される化合物を、次の基本方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から合成できる。典型的または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧、その他）が与えられている場合、他の処理条件も、特に指定のない限り使用できることは理解されるだろう。最適な反応条件は、特定の反応物または溶媒により異なり得るが、かかる条件を、通例の最適化により、当業者が決定できる。
【０２２２】
加えて、当業者に明白であろうように、従来の保護基が、特定の官能基を、望ましくない反応から防ぐために必要であり得る。保護及び脱保護の適切な条件だけでなく、特定の官能基に適切な保護基の選択は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、及びそれらの導入及び除去は、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１、及びその中で引用された参考文献に記載されている。
【０２２３】
本明細書で提供される化合物を、公知の標準方法により単離及び精製し得る。かかる方法としては、（これに限定されないが）再結晶化、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる。次のスキームを、本明
細書に列挙した代表的ヘテロアリール及びヘテロシクリルの合成を詳細に示す。本明細書で提供される化合物を、有機合成の熟練者が、公知または市販の出発物質及び試薬から合成し得る。本明細書で提供される鏡像異性体／ジアステレオマーの分離／精製用途で利用可能な実例となるキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これに限定されない。
【０２２４】
本明細書で報告される１Ｈ−ＮＭＲ（例えば、中間体について）は、化合物、例えば、本明細書に記載の化合物の完全ＮＭＲスペクトルの部分的な表示であり得る。例えば、該報告される１Ｈ−ＮＭＲは、約１〜約２．５ｐｐｍのδ（ｐｐｍ）間の範囲を除外し得る。
【０２２５】
分取ＨＰＬＣの実例となる一般的方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＲＢｒｉｄｇｅ  ｐｒｅｐ  １０  ｍ  Ｃ１８、１９＊２５０ｍｍ。移動相：アセトニトリル、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）（３０Ｌ  水、２４ｇ  ＮＨ４ＨＣＯ３、３０ｍＬ  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）。流速：２５ｍＬ／分
【０２２６】
分析用ＨＰＬＣの実例となる一般的方法：移動相：Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル勾配：５％〜９５％Ｂ（１．６または２分）流速：１．８〜２ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６＊５０ｍｍ、３．５μｍ（４５℃）。
【０２２７】
合成方法
実施例１．基本手順Ａ：Ａ／Ｂ−トランス骨格の合成
【化２８】
2019070017.tif 000126
工程１．化合物Ａ２の合成。  微粉砕した水酸化カリウム（２８．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を、無水１，２−ジメトキシエタン（５００ｍＬ）中の市販の１９−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３，１７−ジオン（Ａ１、５０．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、
窒素下、０℃で添加し、その後、硫酸メチル（４３．７ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を、合計１８時間撹拌しながら、ゆっくりと室温まで温めて、その時点で、混合物のＴＬＣ分析（７：３ヘキサン類／酢酸エチル）が、反応の完了を示した。混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下除去して、残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として、Ａ２を得た（２６．８ｇ、５０％）。
工程２．化合物Ａ３の合成。  オルトギ酸トリエチル（６．２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（４００ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及び無水エタノール（３０ｍＬ）中の化合物Ａ２（９．９ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で添加し、混合物を、１．５時間撹拌し、その時点で、混合物のＴＬＣ分析（７：３ヘキサン類／酢酸エチル）が、反応の完了を示した。該混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）に注いで、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物の溶媒を、減圧下除去して、残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、Ａ３を得た（７．０ｇ、６６％）。
工程３．化合物Ａ４の合成。  無水酢酸エチル（２００ｍＬ）中の化合物Ａ３（７．０ｇ、２０．３）及びパラジウム炭素（３．０ｇ、１０重量％）の混合物を、水素雰囲気下（１気圧）、室温で、１時間振盪し、その時点で、混合物のＴＬＣ分析（２：１ヘキサン類／酢酸エチル）が、反応の完了を示した。雰囲気を、窒素に交換して、混合物を、セライトパッドを通して、減圧下で濾過し、濾過ケーキを、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液の溶媒を、１０％塩酸水溶液（１００ｍＬ）で処理し、二相の混合物を、３０分間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液（各々５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下除去して、残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物として、Ａ４を得た（３．９ｇ、６０％）。
工程４．化合物Ａ５の合成。  水素化ナトリウム（１．７ｇ、４５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、無水ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（９．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、小分けして添加して、混合物を、１時間撹拌し、その後、無水ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中の化合物Ａ４（９．５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で、１２時間撹拌して、その時点で、混合物のＴＬＣ分析（７：３ヘキサン類／酢酸エチル）が、反応の完了を示した。混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下除去して、無色油状物として、Ａ５を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した（７．５ｇ、７６％）。
工程５．化合物Ａ６の合成。  水素化アルミニウムリチウム（６７ｍＬ、６７ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の粗化合物Ａ５（７．５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で添加し、その後、混合物を、合計２時間撹拌しながら、ゆっくりと室温まで温めて、その時点で、混合物のＴＬＣ分析（７：３ヘキサン類／酢酸エチル）が、反応の完了を示した。混合物を、水（１０ｍＬ）、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で、注意深く処理して、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を、減圧下除去して、無色油状物として、Ａ６を得て、さらに精製しないで、
次工程で使用した（５．５ｇ、７４％）：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９  ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
工程６．化合物Ａ７の合成。  クロロクロム酸ピリジニウム（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、粗化合物Ａ６（４．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で、一度に添加した。混合物を、合計３時間撹拌しながら、ゆっくりと室温まで温めて、その時点で、混合物のＴＬＣ分析（７：３ヘキサン類／酢酸エチル）が、反応の完了を示した。固体を、濾過により除去して、濾液の溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（７：３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として、Ａ７を得た（２．１ｇ、５０％）：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７  ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
工程７．化合物Ａ８の合成。  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１４．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、室温で添加し、その後、混合物を、８０℃まで加熱して、１時間撹拌した。化合物Ａ７（３．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を添加し、その後、８０℃で、２時間、撹拌を続けて、その時点で、混合物のＴＬＣ分析（７：３ヘキサン類／酢酸エチル）が、反応の完了を示した。冷却した混合物を、水（３０ｍＬ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物の溶媒を、減圧下で除去して、残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（７：３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として、Ａ８を得た（２．０ｇ、６６％）：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９  ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
工程８．化合物Ａ９の合成。  ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２０．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を、化合物Ａ８（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で添加し、その後、混合物を、合計１時間撹拌しながら、ゆっくりと室温まで温めた。混合物を、氷浴で冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）、次いで、３０％過酸化水素水溶液（１２ｍＬ）を、ゆっくりと添加した。得られた混合物を、室温まで温め、１時間撹拌して、その時点で、混合物のＴＬＣ分析（７：３ヘキサン類／酢酸エチル）が、反応の完了を示した。混合物を、ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出して、合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、白色固体として、粗化合物Ａ９を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した（２．５ｇ、＞９９％）。
工程９．化合物Ａ１０の合成。  クロロクロム酸ピリジニウム（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、粗化合物Ａ９（２．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で、一度に添加した。混合物を、合計２時間撹拌しながら、ゆっくりと室温まで温めて、その時点で、混合物のＴＬＣ分析（７：３ヘキサン／酢酸エチル）が、反応の完了を示した。固体を、濾過により除去して、濾液の溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（７：３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として、Ａ１０を得た（１．５ｇ、６１％）。
工程１０．化合物Ａ１１の合成。  臭化水素酸（３滴、４８％水溶液）を、Ａ１０（１．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１５０ｍＬ）溶液に、窒素下、暗所にて、室温で添加し、その後、臭素（０．４ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１時間撹拌し、その時点で、混合物のＴＬＣ分析（７：３ヘキサン類／酢酸エチル）が、反応の完了を示した。混合物を、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４ｘ１００ｍＬ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色半固体として、Ａ１１を得た（１．２ｇ、７１％）：ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ  ４４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例２．基本手順Ａ：Ａ／Ｂ−トランス骨格の合成
【化２９−１】
2019070017.tif 000127
【化２９−２】
2019070017.tif 000128
工程１．化合物Ａ１２の合成。  Ａ１（１０．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）及び硫酸エチル（１７．３ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）から、基本手順Ａ、工程１に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物としてＡ１２を得た（４．６ｇ、４２％）。
工程２．化合物Ａ１３の合成。  化合物Ａ１２（４．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）から、基本手順Ａ、工程２に従って合成し、黄色油状物として粗化合物Ａ１３を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した。
工程３．化合物Ａ１４の合成。  粗化合物Ａ１３から、基本手順Ａ、工程３に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物としてＡ１４を得た（１．５ｇ、３１％）。
工程４．化合物Ａ１５の合成。  化合物Ａ１４（１．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）から、基本手順Ａ、工程４に従って合成し、黄色油状物として粗化合物Ａ１５を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した。
工程５．化合物Ａ１６の合成。  粗化合物Ａ１５から、基本手順Ａ、工程５に従って合成し、黄色油状物として粗化合物Ａ１６を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した。
工程６．化合物Ａ１７の合成。  粗化合物Ａ１６から、基本手順Ａ、工程６に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体としてＡ１７を得た（７５１ｍｇ、４０％）。
工程７．化合物Ａ１８の合成。  化合物Ａ１７（７５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）から、基本手順Ａ、工程７に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物としてＡ１８を得た（７５７ｍｇ、９７％）。
工程８．化合物Ａ１９の合成。  化合物Ａ１８（７５７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）から、基本手順Ａ、工程８に従って合成し、黄色油状物として粗化合物Ａ１９を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した。
工程９．化合物Ａ２０の合成。  粗化合物Ａ１９から、基本手順Ａ、工程９に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてＡ２０を得た（５１５ｍｇ、６５％）：ｍｐ  １０６−１０７  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨ
ｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３−３．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８−１．９６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７４−０．９２  （ｍ，  ２５Ｈ），  ０．８４−０．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９  ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
工程１０．化合物Ａ２１の合成。  臭化水素酸（１０滴、４８％水溶液）を、Ａ２０（４９０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４０ｍＬ）溶液に、窒素下、暗所にて、室温で添加し、その後、臭素（２３５ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１時間撹拌し、その時点で、混合物のＴＬＣ分析（７：３ヘキサン類／酢酸エチル）が、反応の完了を示した。混合物を、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４ｘ１００ｍＬ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、Ａ２１を得た（４６８ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７  ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
【０２２９】
実施例３．基本手順Ｂ：Ａ／Ｂトランス骨格Ｃ−２１類似体の合成
【化３０】
2019070017.tif 000129
５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，２，３]トリアゾール（４７０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０４ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、化合物Ａ１１（２２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で添加し、混合物を、１６時間撹拌し、その時点で、混合物のＴＬＣ分析（２：１ヘキサン類／酢酸エチル）が、反応の完了を示した。混合物を、水（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン類／酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製して、３つの位置異性体を得た。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより、さらに精製して、オフホワイトの固体として、３５を得た（１５０ｍｇ、２９％）：ｍｐ  ２０５−２０７  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．
８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，
１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｄ，
Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．３８  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３８−１．０６  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０６−０．９２  （ｍ，  １Ｈ），
０．９２−０．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、オフホワイト固体として３６を得た（８６ｍｇ、１７％）：ｍｐ  ９７−１０１  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３
−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４２  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．４０  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３９−０．８０  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、オフホワイト固体として３７を得た（１１２ｍｇ、２１％）：ｍｐ  １０６−１１０  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．
０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９−２．００  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８３−１．４４  （ｍ，  １１Ｈ），  １．４４−０．８２  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例４．化合物８の合成。
【化３１】
2019070017.tif 000130
化合物Ａ１１（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピペラジン（２２７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、化合物８を得た（３６．６ｍｇ、７０％）：ｍｐ  １３６−１３７
oＣ；  １ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．４６  （ｄ，  Ｊ
＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．５１  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７１−１．４６  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３４−１．７２  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．９８−０．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８４−０．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ）
ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例５．化合物３及び１の合成。
【化３２】
2019070017.tif 000131
化合物Ａ１１（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１８８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、化合物３を得た（３６．６ｍｇ、７０％）：ｍｐ  ７２−７４  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７５  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｄ，
Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０９−２．０１
（ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０−１．４９  （ｍ，  １３Ｈ），  １．４６−１．２６  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２３−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、オフホワイト固体として１を得た（１１０ｍｇ、３８％）：ｍｐ  １５７−１５０  oＣ；  １ＨＮＭＲ  δ  ７．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２３  （ｑ
，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２−１．４７  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３８−１．２３
（ｍ，  ３Ｈ），  １．２３−１．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０２−０．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８６−０．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例６．化合物１３の合成。
【化３３】
2019070017.tif 000132
化合物Ａ１１（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及び５−クロロトリアゾール（１０６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、化合物１３を得た（１６．８ｍｇ、６５％）：ｍｐ  １４１−１４２  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８５  （ｓ，
１Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６２．５，  １７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６３−１．４９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４７−１．１０  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．９９−０．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７−０．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６  ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
【０２３３】
実施例７．化合物１４及び１５の合成。
【化３４】
2019070017.tif 000133
化合物Ａ１１（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びテトラゾール（５７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、オフホワイトの固体として、化合物１５を得た（６ｍｇ、１０％）：ｍｐ  ８８−９１  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ
，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ
＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５−１．４０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３５−１．０９  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０４−０．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２−０．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、オフホワイト固体として１４を得た（７ｍｇ、１２％）：ｍｐ  ７２−７５  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５６  （
ｓ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６６−１．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４４−１．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５−１．０８  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０４−０．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０−０．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例８．化合物１６及び１７の合成。
【化３５】
2019070017.tif 000134
化合物Ａ１１（２１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（２５３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、オフホワイトの固体として、化合物１６を得た（５６ｍｇ、２６％）：ｍｐ  ８８−９１  oＣ；  １Ｈ  
ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１３  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝
１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．３８  （ｍ，
１１Ｈ），  １．３７−０．９５  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．９１−０．８３  （ｍ，
１Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、オフホワイト固体として１７を得た（９５ｍｇ、４４％）：ｍｐ  ７１−７４  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３７  
（ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  
３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），
２．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），
２．２６−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５−１．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４３−１．０８  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０４−０．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０−０．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例９．化合物１８の合成。
【化３６】
2019070017.tif 000135
化合物Ａ１１（２１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、オフホワイトの固体として、化合物１８を得た（１０ｍｇ、４６％）：ｍｐ  １００−１０４  oＣ；  １Ｈ  
ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６３−１．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４１−１．０７  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０３−０．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１−０．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
実施例１０．化合物１９の合成。
【化３７】
2019070017.tif 000136
化合物Ａ１１（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、オフホワイトの固体として、化合物１９を得た（１７ｍｇ、５６％）：ｍｐ  １１５−１２０  oＣ；  
１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｑ，  Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０
９−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０−１．４９  （ｍ，  １０Ｈ），  １．４６−１．２６  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２３−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６  ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
【０２３７】
実施例１１．化合物２０の合成。
【化３８】
2019070017.tif 000137
無水アセトニトリル（８ｍＬ）中の炭酸セシウム（４８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に置換して、化合物Ａ１１（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２４７ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、オフホワイトの固体として、化合物２０を得た（１５ｍｇ、１１％）：ｍｐ  ６７−７１  oＣ；  １
Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６５
（ｍ，  ４Ｈ），  １．６２−１．４５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４０−１．０８  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０２−０．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８９−０．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例１２．化合物２１の合成。
【化３９】
2019070017.tif 000138
無水アセトニトリル（４ｍＬ）中の炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に置換して、化合物Ａ１１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２−フルオロイミダゾール塩酸塩（７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、黄色固体として、化合物２１を得た（３５ｍｇ、６９％）：ｍｐ  ７８−８１  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ
（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，
１Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｄ，
ＪＡＢ  ＝  １８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．
５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．６４  （ｍ，  ４Ｈ），
１．６４−１．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４４−０．８０  （ｍ，  １３Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例１３．化合物２３の合成。
【化４０】
2019070017.tif 000139
化合物Ａ１１（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び４−メチルイミダゾール（２７９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、白色固体として、化合物２３を得た（１８ｍｇ、２４％）：ｍｐ  ８７−８９  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨ
ｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．０，  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），
２．２４−２．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０４−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６３−１．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４２−１．０９  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０２−０．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７−０．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例１４．化合物２４の合成。
【化４１】
2019070017.tif 000140
化合物Ａ１１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（９９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、白色固体として、化合物２４を得た（６ｍｇ、５％）：ｍｐ  ９０−９２  oＣ；  １Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４−１．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４４−１．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５−１．０８  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０４−０．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８９−０．８２  （
ｍ，  １Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例１５．化合物２５及び２６の合成。
【化４２】
2019070017.tif 000141
化合物Ａ２１（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び５−メチルテトラゾール（５５４ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、化合物２５を得た（４３．６ｍｇ、２８％）：ｍｐ  ７１−７２  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３４  （ｄｄ，  Ｊ
＝  ２６．５，  １７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２−３．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．４８  （ｍ，
１１Ｈ），  １．３９−１．０８  （ｍ，  １３Ｈ），  ０．９９−０．９８  （ｍ，
１Ｈ），  ０．８６−０．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、白色固体として２６を得た（１４．９ｍｇ、７％）：ｍｐ  ８２−８３  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．０９  （ｄｄ，
Ｊ  ＝  ３７．０，  １８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３−３．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４−２．２２
（ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．４１  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３３−１．０９  （ｍ，  １３Ｈ），  ０．９９−０．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７−０．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例１６．基本手順Ｃ：Ａ／Ｂ−シス骨格の合成
【化４３】
2019070017.tif 000142
工程１．化合物Ｃ２の合成。  無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の市販の１９−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３，１７−ジオン（Ａ１、１３．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（３．２ｇ、１０重量％）の混合物を、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、室温で、１２時間振盪し、その時点で、混合物のＴＬＣ分析（２：１ヘキサン類／酢酸エチル）が、反応の完了を示した。雰囲気を、窒素と交換して、混合物を、セライトパッドを通して、減圧下で濾過し、濾過ケーキを、エタノールで洗浄した。濾液の溶媒を、減圧下で除去して、白色固体として、Ｃ２を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した（１３．０ｇ、９５％）：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．化合物Ｃ３の合成。  ピリジン塩酸塩（７５０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、エチレングリコール（６５ｍＬ）及び無水トルエン（１８０ｍＬ）中の粗化合物Ｃ２（１５．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で添加した。混合物を、ディーンスターク装置により水を除去しながら、１２時間、還流させながら加熱し、その時点で、混合物のＴＬＣ分析（２：１ヘキサン類／酢酸エチル）が、反応の完了を示した。溶媒を、減圧下、冷却した混合物から除去し、残渣を、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、無色油状物として、化合物Ｃ３を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した（２０．３ｇ、＞９９％）：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１１−３．８１  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．６０−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８１−１６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５９−１．３５  （ｍ，  １２Ｈ），  １．２８−１．１２  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．化合物Ｃ４の合成。  粗化合物Ｃ３（２０．３ｇ、４９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液を、無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（７．９ｇ、１９７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の懸濁液に、窒素下、０℃で滴下し、その後、混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。ヨードメタン（１５．３ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、混合物を、３５℃まで加熱し、３時間撹拌し、その時
点で、混合物のＴＬＣ分析（３：１ヘキサン類／酢酸エチル）が、反応の完了を示した。冷却した混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、黄色油状物として、粗化合物Ｃ４を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した（２５．６ｇ、＞９９％）：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．化合物Ｃ５の合成。  テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）及びアセトン（９０ｍＬ）中の粗化合物Ｃ４（２５．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、２Ｎ  ＨＣｌ（１２３ｍＬ）で処理し、混合物を、１６時間撹拌し、その時点で、混合物のＴＬＣ分析（２：１ヘキサン類／酢酸エチル）が、反応の完了を示した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液をゆっくりと添加して、反応混合物を、ｐＨ８に調製し、酢酸エチル（３ｘ１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、残渣を、ヘキサン類／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、化合物Ｃ５を得た（１０．６ｇ、６７％）：１Ｈ  ＮＭＲ
（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６２−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６−３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６７−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２５−１．８４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７１−１．２３  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．化合物Ｃ６の合成。  ヨウ素（８４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、化合物Ｃ５（１０．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２００ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で添加し、その後、混合物を、６０℃まで加熱し、９０分間撹拌して、その時点で、混合物のＴＬＣ分析（２：１ヘキサン類／酢酸エチル）が、反応の完了を示した。冷却した混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で処理し、ヘキサン類／酢酸エチル（３：１、３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下除去して、無色油状物として、化合物Ｃ６を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した（１３．８ｇ、＞９９％）：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．化合物Ｃ７の合成。  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３６．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、室温で添加し、その後、混合物を、６０℃まで加熱して、４時間撹拌した。化合物Ｃ６（１３．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を添加し、その後、６０℃で、１８時間、撹拌を続けた。冷却した混合物を、水（２００ｍＬ）及びヘキサン類（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、室温で、３時間撹拌した。得られた混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、残渣を、ヘキサン類／酢酸エチル（９：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物として、化合物Ｃ７を得た（９．２ｇ、８４％）：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．化合物Ｃ８の合成。  メチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）（４０．６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、０．４Ｍトルエン溶液）を、化合物Ｃ７（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃で、一度に添加し、その後、混合物を、１０分間、撹拌した。臭化メチルマグ
ネシウム（１１．６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、１．４Ｍテトラヒドロフラン／トルエン溶液）を滴下し、その後、混合物を、−７８℃で、１時間撹拌した。混合物を、氷浴温度まで温めて、２Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）で、ゆっくりと処理し、室温まで温めて、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、残渣を、ヘキサン類／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色半固体として、化合物Ｃ８を得た（１．５ｇ、９１％）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８．化合物Ｃ９の合成。ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２７．６ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を、化合物Ｃ８（２．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で添加し、その後、混合物を、合計４時間撹拌しながら、ゆっくりと室温まで温めた。混合物を、氷浴で冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）をゆっくり添加し、次いで、３０％過酸化水素水溶液（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温まで温め、１時間撹拌し、それから、塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、白色固体として、粗化合物Ｃ９を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した（２．７ｇ、＞９９％）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９．化合物Ｃ１０の合成。  クロロクロム酸ピリジニウム（６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、化合物Ｃ９（２．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で、一度に添加し、その後、混合物を、合計１６時間撹拌しながら、室温まで、ゆっくりと温めた。固体を、濾過により除去し、濾液の溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン類／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、さらに精製して、白色固体として、Ｃ１０を得た（２．１５ｇ、８６％）：ｍｐ  １４２−１４４  oＣ；  １ＨＮＭ
Ｒ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０８−１．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４−１．９１
（ｍ，  ７Ｈ），  １．７７−１．３６  （ｍ，  １６Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２６−１．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５  ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
工程１０．化合物Ｃ１１の合成。  臭化水素酸（５滴、４８％水溶液）を、Ｃ１０（２．１５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１５０ｍＬ）溶液に、窒素下、暗所にて、室温で添加し、その後、臭素（０．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、９０分間撹拌した。混合物を、氷水（２５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で処理した。固体物を、減圧下で集め、ヘキサン類／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、Ｃ１１を得た（１．４ｇ、５３％）：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例１７．中間体Ｃ９の別の合成法
【化４４】
2019070017.tif 000143
工程１．化合物Ｃ２の合成。  ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１ｇ、１０％水湿潤品）の溶液に、Ａ１（１０ｇ、３３．０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液を、該混合物に添加した。出発物質が完全に消費されたことを、ＴＬＣが示した後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で濾過して、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜４：１〜２：１〜１：１−ＥＡ）により精製して、白色固体としてＣ２を得た（８．３ｇ、８２．４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）＝  ３．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１２−１．６９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６３−１．２３  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
工程２．化合物Ｃ２０の合成。  化合物Ｃ２（１５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（８．４ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ）及びＭｅ２ＳＯ４（１２．９ｇ、１００．６７ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。それから、混合物を、２５℃まで温め、同じ温度で、３時間撹拌した。出発物質が、ほとんど消費されたことを、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：４）が示した。混合物を、３００ｍＬの水の添加により反応停止した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して、白色固体として、化合物Ｃ２０（９．５ｇ、６０．５％）を得た。
工程３．化合物Ｃ２１の合成。  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（４．１５ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、ＡｌＭｅ３（４．７ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ、２Ｍトルエン溶液）を、２５℃より低い温度で滴下した。溶液を、室温で、１時間撹拌した。それから、化合物Ｃ２０（１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を、−７８℃で滴下した。同温度で、１時間撹拌後、ＭｅＭｇＢｒ（５．２３ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ、３Ｍエチルエーテル溶液）を、−７８℃で滴下した。得られた溶液を、−７８℃〜−５０℃で、３時間撹拌した。出発物質が、消費されたことを、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）が示した。反応を、−７８℃で、ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）飽和水溶液により停止した。得られた混合物を、セライトパッドを通して濾過し、該パッドを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を分離し、塩水（１００ｍＬｘ２）で洗浄して、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して、淡黄色油状物として、化合物Ｃ２１（１ｇ、９５％）を得た。
工程４．化合物Ｃ２２の合成。  ＰＰｈ３ＥｔＢｒ（４２．１７ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１２．７５ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、０℃で添加した。６０℃で１時間撹拌後、化合物Ｃ２１（７．６ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、６０℃で滴下した。それから、反応混合物を、６０℃で８時間撹拌した。出発物質が、まだ残っていることを、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）が示した。ＰＰｈ３ＥｔＢｒ（４２．１７ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１２．７５ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、０℃で添加した。６０℃で１時間撹拌後、該溶液を、該反応混合物に添加した。それから、反応混合物を、６０℃で８時間撹拌した。出発物質が、また、残っており、反応が、ほとんど変化していないことを、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）が示した。反応混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬｘ３）間に分配した。有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、淡黄色油状物として化合物Ｃ２２（４．０ｇ、５０．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１５−５．０９（ｍ，  １Ｈ），  ３．５８（ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９（ｓ，  １Ｈ），  ３．３３（ｓ，  ３Ｈ），３．２０（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０−１．１０（ｍ，  ２８Ｈ），  ０．８５（ｓ，
３Ｈ）。
工程５．化合物Ｃ９の合成。  化合物Ｃ２２（２．５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ溶液（７．２１ｍＬ、３２．８８ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応が完了したことを、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）が示した。０℃まで冷却後、ＮａＯＨ溶液（２７．５ｍＬ、３Ｍ）を、非常にゆっくりと添加した。添加完了後、Ｈ２Ｏ２（１５ｍＬ、３０％）を、ゆっくりと添加して、内部温度を、１０℃より低く維持した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機溶液を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）飽和水溶液、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、白色固体物として、粗生成物化合物Ｃ２３（２．５ｇ、９５．１５％）を得た。該粗生成物を、さらに精製しないで、次工程で使用した。
【０２４４】
実施例１８．基本手順Ｅ：Ａ／Ｂ−シス骨格Ｃ−２１類似体の合成
【化４５】
2019070017.tif 000144
化合物７３、７４、及び７５の合成。  ５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，２，３]トリアゾール（１１２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、化合物Ｃ１１（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で添加し、混合物を、１６時間撹拌し、その時点で、混合物のＴＬＣ分析（２：１ヘキサン類／酢酸エチル）が、反応の完了を示した。混合物を、水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン類／酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製して、３つの位置異性体を得た。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより、さらに精製して、白色固体として、７３を得た（４４ｍｇ、３３％）：ｍｐ  ８２−８４  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  
ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ９．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．４０  （ｍ，  １２Ｈ），  １．３９−１．１０  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６  ［Ｍ−Ｈ］−。
さらなる溶離から、白色固体として７５を得た（２５ｍｇ、１８％）：ｍｐ  ２０５−２０７  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７２−７．
６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４３  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０−１．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５７
−１．４３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４０−１．１２  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として７４を得た（３０ｍｇ、２２％）：ｍｐ  １９５−１９７  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．
０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，
２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄ，
Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｄ，
Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７１−１．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５７−１．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４０−１．１２  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例１９．化合物２７の合成。
【化４６】
2019070017.tif 000145
化合物Ｃ１１（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（６３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｅ、工程２に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として、化合物２７を得た（２７．３ｍｇ、４４％）：ｍｐ  １７６−１７８  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （３００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｑ，  Ｊ  ＝  １８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），
２．２６−１．３５  （ｍ，  １７Ｈ），  １．３１−１．０８  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．６６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７  ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
【０２４６】
実施例２０．化合物２８の合成。
【化４７】
2019070017.tif 000146
６５℃で、無水アセトニトリル（６ｍＬ）中の炭酸セシウム（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に置換して、化合物Ｃ１１（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｅ、工程２に従って合成し
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として、化合物２８を得た（５８ｍｇ、７３％）：ｍｐ  １５８−１６０  oＣ；    １Ｈ  ＮＭＲ
（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７−２．０２
（ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．３５  （ｍ，  １２Ｈ），  １．３３−１．１０  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．６６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例２１．化合物２９及び３０の合成。
【化４８】
2019070017.tif 000147
化合物Ｃ１１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び５−メチルテトラゾール（９５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｅ、工程２に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、オフホワイトの固体として、２９を得た（１２．２ｍｇ、１２％）：ｍｐ  ９０−９２  oＣ；  １ＨＮＭＲ
（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．０９  （ｑ，  Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５−１．５８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．５５−１．１４  （ｍ，  １７Ｈ），  ０．６７  （ｓ，
３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８  ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として３０を得た（１３．４ｍｇ、１３％）：ｍｐ  ７０−７２  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３
４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４−２．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４３−１．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８１−１．１０  （ｍ，  ２０Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８  ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
【０２４８】
実施例２２．化合物３１及び３２の合成。
【化４９】
2019070017.tif 000148
化合物Ｃ１１（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｅ、工程２に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、オフホワイトの固体として、３２を得た（１７ｍｇ、２２％）：ｍｐ  ８０−８３  oＣ；  １Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６
（ｓ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝
９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝
９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６６−１．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３５−１．１０  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．９０−０．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として３１を得た（１２ｍｇ、１６％）：ｍｐ  ７１−７４  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６８
（ｓ，  ２Ｈ），  ５．２４  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝
９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝
９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６６−１．４０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４０−１．０９  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．９０−０．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例２３．化合物３３の合成。
【化５０】
2019070017.tif 000149
化合物Ｃ１１（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（７９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｅ、工程２に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、白色固体として、３３を得た（６２ｍｇ、６９％）：ｍｐ  １１０−１１２  oＣ；  １
Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．００  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６７−１．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５４−１．４１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３９−１．１３  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５０】
実施例２４．化合物３４の合成。
【化５１】
2019070017.tif 000150
化合物Ｃ１１（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（４５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｅ、工程２に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、３４を得た（５８ｍｇ、７０％）：ｍｐ  １６３−１６５  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  
δ  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６６−１．３５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３４−１．１０  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．６６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例２５．化合物３８の合成。
【化５２】
2019070017.tif 000151
化合物Ａ１１（３１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及び２Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｂ]ピリジン（１６８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、３８を得た（８．７ｍｇ、２５％）：ｍｐ  １５３−１５４  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６０  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２９．０，  １８．０  Ｈｚ，
２Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２２−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．４０  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３３−１．１１  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．９９−０．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例２６．化合物３９及び４０の合成。
【化５３】
2019070017.tif 000152
化合物Ａ１１（２１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ベンゾトリアゾール（３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、オフホワイトの固体として、３９を得た（１３ｍｇ、５８％）：ｍｐ  ７８−８０  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５０
０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１１−８．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １Ｈ），  ５．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ
＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７−１．４２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３５−１．０９  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０５−０．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１−０．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として４０を得た（７ｍｇ、３０％）：ｍｐ  ７０−７２  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９０−
７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５４  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７−１．４６  （ｍ，  ６Ｈ），
１．４５−１．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５−１．０８  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０４−０．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０−０．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
実施例２７．化合物４１、４２、及び４３の合成。
【化５４】
2019070017.tif 000153
化合物Ａ１１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び５−フルオロベンゾトリアゾール（１２４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイトの固体として、４３を得た（３９．２ｍｇ、４０％）：ｍｐ
５５−６０  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｑ，  Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９−２．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７９−１．５０  （ｍ，  １５Ｈ），  １．４５−１．０５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０１−０．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として４１を得た（２１．２ｍｇ、３４％）：ｍｐ  ６５−７０  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０
３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９−６．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｑ，  Ｊ  ＝  １８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８−２．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７９−１．３３  （ｍ，  １３Ｈ），  １．２９−０．８４  （ｍ，
１０Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として４２を得た（２１．２ｍｇ、３４％）：ｍｐ  ６０−６５  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７
３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４０  （ｑ，  Ｊ  ＝  １８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８−２．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−１．４６  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３７−１．１６  （ｍ，  １２Ｈ），  １．０６−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例２８．化合物４４及び４５の合成。
【化５５】
2019070017.tif 000154
化合物Ａ１１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイトの固体として、４４を得た（７．５ｍｇ、１４％）：ｍｐ
１６０−１６２  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．
２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｑ，  Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８−２．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７９−１．６４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６１−１．４５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３９−１．０８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．０５−０．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７４
（ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として４５を得た（１４．２ｍｇ、２６％）：ｍｐ  ９２−９４  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．
８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．７，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｑ，  Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−１．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８１−１．４４  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３４−１．１２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１０−０．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ
４８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例２９．化合物４６の合成。
【化５６】
2019070017.tif 000155
化合物Ａ１１（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びベンゾイミダゾール（２６８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、４６を得た（３６．５ｍｇ、６７％）：ｍｐ  １０４−１０５  oＣ；
１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６−７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２４．０，  １８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．４２  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３４−１．１１  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．９９−０．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例３０．化合物４７、４８、及び４９の合成。
【化５７】
2019070017.tif 000156
化合物Ａ１１（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゾトリアゾール（３１１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、４９を得た（２２．５ｍｇ、２０％）：ｍｐ  １２５−１２６  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６７  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２８．０，  １７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．５０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４２−１．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４−１．１２  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．９９−０．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７−０．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として４７を得た（７．３ｍｇ、６％）：ｍｐ  ８３−８４  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６  
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６３−１．４３  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３４−１．１３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０２−１．００  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８９−０．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として４８を得た（２６．３ｍｇ、２３％）：ｍｐ  １２９−１３０  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７
．４２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ７．５
Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．４６  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３４−１．１２  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０１−０．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８９−０．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例３１．化合物５０及び５１の合成。
【化５８】
2019070017.tif 000157
化合物Ａ１１（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び５−メトキシベンゾトリアゾール（１３２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、５０を得た（１２．９ｍｇ、８％）：ｍｐ  １６５−１６６  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７２  （ｄ，
Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．
４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２９．５，  １７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，
３Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２−１．１０  （ｍ，  １７Ｈ），  ０．９９−０．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８６−０．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、白色固体として５１を得た（１１．８ｍｇ、７％）：ｍｐ  １０６−１０７  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ
＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４−１．４４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３４−１．１３
（ｍ，  １１Ｈ），  ０．９９−０．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８９−０．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例３２．化合物５２、５３、及び５４の合成。
【化５９】
2019070017.tif 000158
化合物Ａ１１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４，５−ジフルオロベンゾトリアゾール（３５２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、５４を得た（４６．０ｍｇ、３２％）：ｍｐ  ８６−８７  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６３  （ｄ
ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３．５，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２８
（ｍ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３１．５，  １７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｔ，
Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６３−１．４１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３４−１．１２  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０３−１．００  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８  ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
さらなる溶離から、白色固体として５２を得た（１９．３ｍｇ、１３％）：ｍｐ  ８２−
８３  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０  （ｄｄ
ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３．５，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４−１．４４  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３５−１．１３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０２−１．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８９−０．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、白色固体として５３を得た（３４．３ｍｇ、２４％）：ｍｐ  １４４−１４５  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８−７
．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２２．５，  １８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，
Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２．１４−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４−１．４７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３４−１．１３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０２−１．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８９−０．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例３３．化合物５５及び５６の合成。
【化６０】
2019070017.tif 000159
化合物Ａ１１（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，２，３］トリアゾール（２１９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに
従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、オフホワイトの固体として、５５を得た（２８ｍｇ、１９％）：ｍｐ  １８２−１８６  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．
３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄｄｄ，
Ｊ  ＝  ９．９，  ９．９，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｄ，  ＪＡＢ
＝  １７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．１  Ｈｚ，
１Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄ，
Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６６−１．４０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４０−０．８１  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として５６を得た（１９ｍｇ、１３％）：ｍｐ  ９６−１００  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８
７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ９．６，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ２．１，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０−２．００  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８５−１．４１  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３８−０．８２  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；    ＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例３４．化合物５７及び５８の合成。
【化６１】
2019070017.tif 000160
化合物Ａ１１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンゾトリアゾール（６７５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）カラ、基本手順Ｂニ従ッテ合成シ、逆相分取ＨＰＬＣニヨリ精製シテ、淡褐色固体トシテ、５８ヲ得タ（２７ｍｇ、２３％）：ｍｐ  ７８−８０  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３９  （ｔ，  Ｊ
＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．０，  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４−１．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５４−１．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３６−１．１９  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１８−１．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−０．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
サラナル溶離カラ、オフホワイトノ固体トシテ５７ヲ得タ（３３ｍｇ、２９％）：ｍｐ  ２００−２０２  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．
６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３
Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．９，  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄ，  Ｊ
＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３−１．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６５−１．４７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４２−１．１１  （ｍ，  １２Ｈ），  １．０４−０．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８９−１０．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ
５１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例３５．化合物５９、６０、及び６１の合成。
【化６２】
2019070017.tif 000161
化合物Ａ１１（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゾトリアゾール（１５６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、淡褐色固体として、６１を得た（６４ｍｇ、３７％）：ｍｐ  １７０−１７２  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５
００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６６−１．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４４−１．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５−１．０８  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０４−０．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０−０．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、淡褐色固体として５９を得た（８ｍｇ、４％）：ｍｐ  １６２−１６４  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９  （ｄ，
Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １Ｈ），
７．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．０２
（ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．３７  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３５−１．０９  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０５−０．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１−０．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、淡褐色固体として６０を得た（３２ｍｇ、１８％）：ｍｐ  １０５−１０７  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３−７
．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，
１Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０１
（ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７−１．４２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３５−１．０９  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０５−０．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１−０．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例３６．化合物６２、６３、及び６４の合成。
【化６３】
2019070017.tif 000162
化合物Ａ１１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４，５−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，２，３]トリアゾール（１０１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、淡黄色固体として、６４を得た（３２ｍｇ、２６％）：ｍｐ  １８８−１９０  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５−１．４６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４２−１．０８  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０３−０．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８９−０．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＡＰＣＩ
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、白色固体として６３を得た（１９ｍｇ、１５％）：ｍｐ  ８８−９０
oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２４  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｄ，
ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８
（ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６６−１．４１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３６−１．０９  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０４−０．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０−０．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、白色固体として６２を得た（１３ｍｇ、１１％）：ｍｐ  １１０−１１２  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７５  （ｂ
ｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４
（ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  Ｊ
＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８−２．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８３−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５−１．４７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４４−１．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６−１．０８  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０４−０．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０−０．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例３７．化合物６５及び６６の合成。
【化６４】
2019070017.tif 000163
化合物Ａ１１（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び４，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，２，３]トリアゾール（１２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として、６５を得た（４２ｍｇ、２８％）：ｍｐ  １０６−１０８  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５
００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６３−１．４６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３９−１．０８  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０２−０．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として６６を得た（５２ｍｇ、３４％）：ｍｐ  １１０−１１２  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．
３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４−１．４６  （ｍ，  ６Ｈ），
１．４５−１．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５−１．０８  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０３−０．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８９−０．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例３８．化合物６７の合成。
【化６５】
2019070017.tif 000164
化合物Ａ１１（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，
３−ｂ]ピリジン（４５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、オフホワイトの固体として、６７を得た（４３ｍｇ、１７％）：ｍｐ  １０２−１０５
oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６０  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０−１．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９２−１．３８  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３７−０．８０  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ
ｍ／ｚ  ５５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例３９．化合物６８及び６９の合成。
【化６６】
2019070017.tif 000165
化合物Ａ１１（８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５７０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、６８を得た（１２ｍｇ、１２％）：ｍｐ
８８−９０  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５
９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４０−５．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，
３Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．４１  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３４−１．０９  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０４−０．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１−０．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）
ｐｐｍ；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、白色固体として６９を得た（４０ｍｇ、４０％）：ｍｐ  １１５−１１７  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５８  （ｓ
，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．０，  ３２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），
２．０７−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７−１．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５５−１．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３９−１．１１  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０５−０．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１−０．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＡＰＣＩ  ＭＳ
ｍ／ｚ  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例４０．化合物７０、７１、及び７２の合成。
【化６７】
2019070017.tif 000166
化合物Ａ２１（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び５−クロロベンゾトリアゾール（１．３５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｂに従って合成し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、７２を得た（１２．６ｍｇ、５％）：ｍｐ  ７６−７７  o
Ｃ；  １ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝
１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３２．５，  １７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３−３．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．４８  （ｍ，  １０Ｈ），  １．４１−１．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３−１．１１  （ｍ，  １３Ｈ），  １．０２−１．００  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、白色固体として７０を得た（１７．１ｍｇ、７％）：ｍｐ  ６９−７０  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．００  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３７
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４０．５，  １８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ
＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．４２  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３７−１．１３  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０１−０．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、白色固体として７１を得た（２３．６ｍｇ、１０％）：ｍｐ  ８２−８３  oＣ；  １ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６  （ｄ，
Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  １．５
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２９．５，  １８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ
＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２−３．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７１
（ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），
２．１６−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．４８  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３３−１．１３  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０２−０．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例４１．化合物７６の合成。
【化６８】
2019070017.tif 000167
化合物Ｃ１１（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び５−クロロベンゾイミダゾール（１２５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｅ、工程２に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、白色固体として、７６を得た（１９ｍｇ、１４％）：ｍｐ  ８５−８７  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （
３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８８−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．３６  （ｍ，  １５Ｈ），  １．３５−１．１４  （ｍ，
１０Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例４２．化合物７７、７８、及び７９の合成。
【化６９】
2019070017.tif 000168
化合物Ｃ１１（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１２６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｅ、工程２に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、白色固体として、７９を得た（６２ｍｇ、４４％）：ｍｐ  １０３−１０５  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．
６４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３．５，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．１１  （ｍ，  １Ｈ
），  １．９７−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．７３  （ｍ，  ３Ｈ），
１．６８−１．４０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４０−１．１１  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４  ［Ｍ−Ｈ］−。
さらなる溶離から、白色固体として７７を得た（２０ｍｇ、１４％）：ｍｐ  ９８−１００  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８１  （ｄｄ
ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ４．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０−１．４２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４０−１．１０  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；    ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４  ［Ｍ−Ｈ］−。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として７８を得た（３９ｍｇ、２８％）：ｍｐ  １００−１０２  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．
４１−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｄ，  ＪＡＢ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．７３  （ｍ，  ３Ｈ），
１．６９−１．４２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４１−１．１２  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６９】
実施例４３．化合物８０の合成。
【化７０】
2019070017.tif 000169
化合物Ｃ１１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びベンゾイミダゾール（８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｅ、工程２に従って合成し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、８０を得た（６８ｍｇ、６３％）：ｍｐ  １３０−１３２  o
Ｃ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７４  （ｂ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．３，  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），
２．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９−２．０８  （ｍ，
２Ｈ），  １．９４−１．０９  （ｍ，  ２６Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４．化合物８１、８２、及び８３の合成。
【化７１】
2019070017.tif 000170
化合物Ｃ１１（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][
１，２，３]トリアゾール（１１２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から、基本手順Ｅ、工程２
に従って合成し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイトの固体として、８２を得た（４０ｍｇ、３０％）：ｍｐ  １９９−２０１  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４５−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．０，  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），
１．８３−１．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６７−１．４３  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４１−１．１２  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＡＰＣＩ
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、白色固体として８１を得た（２０ｍｇ、１５％）：ｍｐ  ９８−１００  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６  （ｄ，
Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．２，  ０．９５
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４
（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０
（ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），
１．９７−１．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７０−１．４４  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３９−１．１３  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として８３を得た（４８ｍｇ、３６％）：ｍｐ  １７２−１７４  oＣ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．
６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０，  ２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１３  （ｍ，
３Ｈ），  １．９６−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６７−１．４０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３７−１．１１  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例４５．化合物４の合成。
【化７２】
2019070017.tif 000171
化合物Ａ１１（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、モルホリン（３９０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で、一夜撹拌した。それから、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、塩水（１５ｍＬｘ２）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、化合物４（１８ｍｇ、４５％）を得た。化合物４：１Ｈ
ＮＭＲ：  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ３．７９−３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８  （ＡＢ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ３．３８
（ＡＢ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ），  ２．５  （ｓ，  ４Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２７１】
実施例４６．化合物２の合成。
【化７３】
2019070017.tif 000172
化合物Ａ１１（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で、一夜撹拌した。それから、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、塩水（１５ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、化合物２（１６ｍｇ、４０％）を得た。化合物２：１Ｈ  ＮＭＲ：  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．５７
（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１  Ｈｚ），  ７．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ），  ６．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９８  （ＡＢ，  １Ｈ，  Ｊ＝１７．５  Ｈｚ），  ４．９０  （ＡＢ，  １Ｈ，  Ｊ＝１８  Ｈｚ），  ３．４８  （ＡＢ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．５  Ｈｚ），  ３．３９  （ＡＢ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２７２】
実施例４７．化合物５の合成。
【化７４】
2019070017.tif 000173
化合物Ａ１１（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ）及び１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（２００ｍｇ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、室温で、一夜撹拌した。溶媒を、真空で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、化合物５（６ｍｇ、２０％）を得た。化合物５：１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ３．６８−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ３．４５  （ＡＢ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ３．３７  （ＡＢ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５２−２．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０８
（ｓ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２７３】
実施例４８．化合物Ｂ１１の合成。
【化７５】
2019070017.tif 000174
工程１．化合物Ｂ２の合成。  化合物Ｂ１（１０．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＴＨＦに溶解した。ジヒドロピラン（２５ｍｌ、２７０ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（４．
１６、１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を、室温で、１５時間、激しく撹拌した。減圧下で濃縮して、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、水（３００ｍＬ）及び塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１）により精製して、化合物Ｂ２、１２．５２ｇ（９７．６５％）を得た。化合物Ｂ２：LC-MS:m/z=409.0 [M +Na]+。
工程２．化合物Ｂ３の合成。  リチウム金属（３．０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、三つ口フラスコ中の濃アンモニア（５００ｍＬ）に、−７０℃で添加した。それから、化合物Ｂ２（５．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（０．９５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下して、０．８時間撹拌した。塩化アンモニウム（３０．０ｇ）を添加して、反応を停止し、アンモニアを、一夜放置して、蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＣｌ飽和溶液（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜２／１）により精製して、２．０ｇの化合物３を得た（３９．６０％）。化合物Ｂ３：LC-MS:m/z=413.3 [M +Na]+。
工程３．化合物Ｂ４の合成。  Ｍｅ３ＳＯＩ（１６．９ｇ、７６．８０ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、ＮａＨ（１．８４ｇ、７６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で、１時間撹拌し、それから、６０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した化合物Ｂ３（６．０ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で、一夜撹拌した。それから、水（１０ｍＬ）を、反応混合物に添加した。水性反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗化合物Ｂ４を、さらに精製しないで、直接、次工程で使用した。
工程４．化合物Ｂ５の合成。  粗化合物Ｂ４を、１００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（１．７５ｇ、５１ｍｍｏｌ）の懸濁液中に、０℃で、ゆっくりと添加した。混合物を、室温で、２時間撹拌し、それから、２．１ｇの１５％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと添加して、反応を停止した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗化合物Ｂ５を、さらに精製しないで、直接、次工程で使用した。
工程５．化合物Ｂ６の合成。  粗化合物Ｂ５を、１００ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、４．０ｇのＰＣＣを、０℃で添加した。それから、混合物を、室温で、６時間撹拌した。それから、反応混合物を濾過し、濃縮し、１０／１〜３／１石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１〜３／１溶離を用いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｂ６、３．１０ｇを得た（５０．８９％、３工程収率）。
工程６．化合物Ｂ７の合成。  乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１４．２０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯｔＢｕ（４．３０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、添加した。混合物を、還流しながら、１時間加熱し、その時間中、混合物が、明るいオレンジ色に変わった。それから、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物Ｂ６（３．１ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を、上記還流溶液に添加し、還流しながら、一夜撹拌した。室温まで冷却後、溶液を、塩水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水溶液を、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を、塩水（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／１〜４／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固体として、化合物Ｂ７、２．２ｇを得た（６８．９７％）。さらに、Ｃ−３異性体（０．３０ｇ、９．６３％）も得た。
工程７．化合物Ｂ８の合成。  化合物Ｂ７（３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２９ｍＬの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加し、反応混合物を、環境温度で、１時間撹拌した。１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を、ゆっくりと添加した。混合物を、氷で冷却し、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（２０ｍＬ）を、ゆっくりと添加した。混合物を、環境温度で、１時間撹拌し、それから、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、これを、さらに精製しないで、直接、次工程で使用した。
工程８．化合物Ｂ９の合成。  最後の工程の化合物Ｂ８の合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、さらに精製しないで使用した。３．５ｇのＰＣＣを、０℃で添加した。それから、混合物を、室温で、６時間撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮し、１２／１〜７／１（石油エーテル：酢酸エチル）溶離液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．２８ｇの化合物Ｂ９（２工程で４１．２３％）を得た。化合物Ｂ９：ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４５５．３［Ｍ  ＋Ｎａ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ４．５７＆４．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），  ３．９６＆３．８７（１Ｈ，ＡＢ，  Ｊ＝１１．０Ｈｚ，），３．８２  （１Ｈ，ｔ，  Ｊ＝９．５Ｈｚ），  ３．５６〜３．５３（１Ｈ，ｍ），  ３．４４＆３．２７  （１Ｈ，ＡＢ，  Ｊ＝１０．５Ｈｚ），  ２．５３（１Ｈ，ｔ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ２．１２＆２．１１（３Ｈ，ｓ），  １．２２＆１．２１（３Ｈ，ｓ），  ０．６４＆０．６１（１Ｈ，ｓ）。
工程９．化合物Ｂ１０の合成。  化合物Ｂ９（１．２８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの乾燥ＭｅＯＨに溶解し、１００ｍｇのＰＴＳＡを添加した。反応混合物を、室温で、一夜撹拌した。それから、反応混合物を、減圧下で濃縮した。この生成混合物を、８／１〜２／１（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）溶離液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、６７４ｍｇの化合物Ｂ１０（６５．３２％）を得た。化合物Ｂ１０：ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝３３１．３［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋，  ｍ／ｚ＝３４９．２［Ｍ  ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ３．８９  （１Ｈ，  ＡＢ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ），  ３．７２  （１Ｈ，  ＡＢ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ），  ２．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ），  ２．１１  （３Ｈ，  ｓ），  １．２２  （３Ｈ，  ｓ），  ０．６４  （３Ｈ，  ｓ）．  
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５．７７  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ２０９．７８，  ６９．６８，  ６３．８０，  ６０．１２，  ５７．０７，  ５４．３９，  ４４．３６，  ４２．０４，  ４１．１８，  ３９．６２，  ３９．３１，  ３６．０５，  ３５．３９，  ３１．８５，  ３１．６８，  ３１．５４，２８．０４，  ２７．９１，  ２４．３９，  ２２．８６，  ２２．７５，  １３．７２。
工程１０．化合物Ｂ１１の合成。  化合物Ｂ１０（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの乾燥ＭｅＯＨに溶解し、３滴のＢｒ２及び２滴のＨＢｒ水溶液を添加した。反応混合物を、室温で、３時間撹拌し、それから、反応混合物を、０℃で、トリエチルアミンを用いて処理し、減圧下で濃縮し、さらに精製しないで、直接、次工程で使用した。化合物Ｂ１１：ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４１０．１  ＆  ４１１．２［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例４９．化合物９の合成。
【化７６】
2019070017.tif 000175
粗化合物Ｂ１１を、直接、使用し、８ｍＬのＴＨＦ及び１００ｍｇのＫ２ＣＯ３、０．５ｍｌのモルホリンを添加した。反応混合物を、室温で、一夜撹拌した。溶液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として、２５ｍｇ（４１．１８％、５０ｍｇの化合物Ｂ１０から２工程）の生成物９を得た。化合物９：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ３．８９（１Ｈ，ｄｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．７６  （４Ｈ，ｔ，
Ｊ＝４．５Ｈｚ），  ３．７２  （１Ｈ，ｄｄ，  Ｊ＝３．０Ｈｚ，  Ｊ＝１１．０Ｈｚ），  ３．１９  （２Ｈ，ｓ），  ２．５８  （１Ｈ，ｔ，  Ｊ＝９．５Ｈｚ），  ２．４５−２．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２０〜２．１５（１Ｈ，ｍ），  ２．０７〜２．０４（１Ｈ，ｍ），  １．９２〜１．８９（１Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｓ），  ０．６７（３Ｈ，  ｓ）。
【０２７５】
実施例５０．化合物１２及び１０の合成。
【化７７】
2019070017.tif 000176
粗化合物Ｂ１１を、直接、使用し、８ｍＬの乾燥ＴＨＦ及び１００ｍｇのＫ２ＣＯ３、０．５ｍｌの１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを添加した。反応混合物を、室温で、一夜撹拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として、１０ｍｇの化合物１２及び１９ｍｇの化合物１０を得た。
化合物１２：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ７．７６（１Ｈ，ｓ），  ７．６４（１Ｈ，  ｓ），  ５．２４  （１Ｈ，ＡＢ，  Ｊ＝１７．５Ｈｚ），  ５．１６  （１Ｈ，ＡＢ，  Ｊ＝１８．０Ｈｚ），３．８９  （１Ｈ，ＡＢ，  Ｊ＝１１．５Ｈｚ），  ３．７３  （１Ｈ，ＡＢ，  Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．６５  （１Ｈ，ｔ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ２．２５〜２．１９（１Ｈ，ｍ），  ２．１０〜２．０５（２Ｈ，ｍ），  １．２３（３Ｈ，ｓ），  ０．７１（３Ｈ，  ｓ）。
化合物１０：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ７．６８  （２Ｈ，ｓ），  ５．２５（１Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），  ５．２２（１Ｈ，ＡＢ，  Ｊ＝１７．５Ｈｚ）３．８９  （１Ｈ，ＡＢ，  Ｊ＝１１．５Ｈｚ），  ３．７３  （１Ｈ，ＡＢ，  Ｊ＝１１．５Ｈｚ），  ２．５８  （１Ｈ，ｔ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ２．２４〜２．２０（１Ｈ，ｍ），  ２．１１〜２．０４（２１Ｈ，ｍ），  １
．２３（３Ｈ，ｓ），  ０．７５（３Ｈ，  ｓ）。
【０２７６】
実施例５１．化合物１１の合成。
【化７８】
2019070017.tif 000177
粗化合物Ｂ１１を、直接、使用し、８ｍＬの乾燥ＴＨＦ及び１００ｍｇのＫ２ＣＯ３、０．５ｍｌのピラゾールを添加した。反応混合物を、室温で、一夜撹拌した。溶液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として、３０ｍｇの化合物１１を得た。化合物１１：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ７．５４  （１Ｈ，ｄ，  Ｊ＝１．０Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，ｄｔ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ６．３３  （１Ｈ，ｔ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ），  ４．９４（１Ｈ，ＡＢ，  Ｊ＝１７．５  Ｈｚ），  ４．９０（１Ｈ，ＡＢ，  Ｊ＝１７．０  Ｈｚ），  ３．８８（１Ｈ，ＡＢ，  Ｊ＝１１．５  Ｈｚ），  ３．７３（１Ｈ，ＡＢ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ），  ２．５８  （１Ｈ，ｔ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ）
２．２３〜２．１７  （１Ｈ，ｍ），２．０７〜２．０５（２Ｈ，ｍ），  １．２３（３Ｈ，ｓ），  ０．７２  （３Ｈ，  ｓ）。
【０２７７】
実施例５２．化合物６の合成。
【化７９】
2019070017.tif 000178
粗化合物Ｂ１１を、直接、使用し、８ｍＬの乾燥ＴＨＦ及び１００ｍｇのＫ２ＣＯ３、０．５ｍｌの１−（ピペラジン−１−イル）エタノンを添加した。反応混合物を、室温で、一夜撹拌した。それから、溶液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として、２９ｍｇ（４３．６４％、５０ｍｇの化合物Ｂ１０から２工程）の化合物６を得た。化合物６：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ３．８９（１Ｈ，ＡＢ，  Ｊ＝１１．５  Ｈｚ），  ３．７２（１Ｈ，ＡＢ，  Ｊ＝１１．５  Ｈｚ），  ３．６８〜３．６５  （２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ）  ３．２１（３Ｈ，ｓ），  ２．５５  （１Ｈ，ｔ，  Ｊ＝９．５Ｈｚ），  ２．４５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ）  ，
１．２３  （３Ｈ，  ｓ），  ０．６７（３Ｈ，  ｓ）。
【０２７８】
実施例５３．化合物７の合成。
【化８０】
2019070017.tif 000179
５９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の粗化合物Ｂ１１を、８ｍＬのＴＨＦ及び１００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３に溶解し、１００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の１−（メチルスルホニル）ピペラジンを添加した。反応混合物を、室温で、一夜撹拌した。溶液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として、８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、１０．９％）の生成物７を得た。化合物７：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ３．８９（１Ｈ，ＡＢ，  Ｊ＝１１．５Ｈｚ），  ３．７２（１Ｈ，ＡＢ，  Ｊ＝１２Ｈｚ），  ３．３０（４Ｈ，ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，  ｓ），  ２．７８（３Ｈ，  ｓ）
２．６１（４Ｈ，ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ），  ２．５２（１Ｈ，ｔ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ２．１３〜２．０１（１Ｈ，ｍ），  １．２３（３Ｈ，ｓ），  ０．６７（３Ｈ，
ｓ）。
【０２７９】
実施例５４．化合物Ｅ１５の合成。
【化８１−１】
2019070017.tif 000180
【化８１−２】
2019070017.tif 000181
工程１．Ｅ２の合成。  Ｅ１（２５０．０ｇ、０．８３ｍｏｌ）のピリジン（１Ｌ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（１６８．８ｇ、１．６５ｍｏｌ）を、１９℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を、１９℃で、一夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。それから、反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、水に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３ｘ５００ｍＬ）で抽出し、有機層を、２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色油状物として、粗目標生成物Ｅ２（２８３．７ｇ、９９．７
％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｅ２）  ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．９５−５．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４−２．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１５−１．９０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９０−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６３−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．０７
（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ３Ｈ）。
工程２．Ｅ３の合成。  １，４−ジオキサン（７００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４６７ｍＬ）中のＥ２（２５０．０ｇ、０．７３ｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ（ＯＥｔ）３（２２７．２ｇ、１．５３ｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ（２．８ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を、２９℃で添加した。添加完了後、反応混合物を、２９℃で、１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。それから、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で反応停止し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出し、有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から再結晶化して、白色固体として、目標生成物Ｅ３（１５５．８ｇ、５７．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｅ３）  ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．４２−５．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１５−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．．０５−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．２０  （ｍ，
３Ｈ），  ２．１８−１．９１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．９０−１．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６２−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２０−１．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ３Ｈ）。
工程３．Ｅ４の合成。  Ｅ３（３０．０ｇ、８０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、５０％水）を、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、真空下で脱気し、Ｈ２で、数回パージした。それから、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、１５℃で、１時間撹拌した。それから、濾過し、濾液を、１５℃で撹拌し、１０％ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加して、反応混合物を、１５℃で、１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）により精製して、無色油状物として、生成物Ｅ４（３３．０ｇ、収率：５９．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｅ４）  ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．７５−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３１−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５−１．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６０−１．１５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１５−１．００  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５−０．８５  （ｍ，  ４Ｈ）。
工程４．Ｅ５の合成。  トルエン（２００ｍＬ）中のＥ４（３１．０ｇ、８９．４８ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジオール（５０ｍＬ）の溶液に、触媒量のピリジン・ＨＣｌ（０．３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を、１６℃で添加した。添加完了後、反応混合物を、１８時間、還流するまで加熱し、ディーンスターク装置により水を除去した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。それから、反応混合物を、１６℃まで冷却し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体として、粗生成物Ｅ５（３６．９ｇ、収率：９４．８％）を得て、これを、次工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｅ５）  ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４０−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００−３．８０
（ｍ，  ８Ｈ），  ２．２０−１．９０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８５−１．０５  （ｍ，  ２０Ｈ），  １．０５−０．７５  （ｍ，  ５Ｈ）。
工程５．Ｅ６の合成。  ＴＨＦ（２００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＥ５（５５．０ｇ、１２６．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  ＬｉＯＨ（９４．９ｍＬ、３７９．６９ｍｍｏｌ）を、２０℃で添加した。添加完了後、反応混合物を、２０℃で、１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体として、粗生成物Ｅ６（４６．３ｇ、収率：９３．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｅ６）  ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．００−３．７５  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．２５−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．６０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６０−１．４０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３５−１．００  （ｍ，  ５Ｈ），  １．００−０．７５  （ｍ，  ５Ｈ）。
工程６．Ｅ７の合成。  乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（９．６ｇ、０．２４ｍｏｌ）の懸濁液に、化合物Ｅ６（４６．３ｇ、０．１２ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、２５℃で滴下した。混合物を、３０分間撹拌し、それから、ＭｅＩ（５１．１ｇ、０．３６ｍｏｌ）を、２５℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を、４５℃で、４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。反応を、室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で反応停止し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体として、粗生成物Ｅ７（５０．０ｇ、未精製）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｅ７）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９５−３．８０  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．５５−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．５７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４６−１．３７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２９−１．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０２−０．８５  （ｍ，  ７Ｈ）。
工程７．Ｅ８の合成。  ＴＨＦ（２００ｍＬ）及びアセトン（４０ｍＬ）中の化合物Ｅ７（５０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を添加した。添加完了後、反応混合物を、２５℃で、１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。それから、反応混合物を、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体として、粗生成物Ｅ８（４１．０ｇ、未精製）を得て、これを、直接、次工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｅ８）  ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７３−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５−２．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４２−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−１．６５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６０−１．２０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１０−０．７５  （ｍ，  ７Ｈ）。
工程８．Ｅ９の合成。  Ｅ８（４０．０ｇ、１２５．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、Ｋ−セレクトリド（１５１ｍＬ、１５０．８ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を、Ｎ２下、−７８℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を、−７８℃で、３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、−７８℃で、３０％Ｈ２Ｏ２（１７．１ｇ、１５０．５ｍｍｏｌ）を用いて、ゆっくりと反応停止し、それから、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、ＰＥ：ＥｔＯＡ
ｃ＝１０：１で洗浄することにより精製して、白色固体として、目標生成物Ｅ９（２３．５ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｅ９）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．６４  （ｍ，  １０Ｈ），  １．５５−１．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３２−１．１７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１２−０．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．８１  （ｍ，  ４Ｈ）。
工程９．Ｅ１０の合成。  乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＰｈ３ＰＥｔＢｒ（２５．９７ｇ、７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（７．７０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、０℃で滴下した。混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。それから、Ｅ９（２．８ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、滴下して、得られた混合物を、６０℃で、１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）により精製して、白色固体として、Ｅ１０（１．８ｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｅ１０）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１５−５．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８０−１．３５  （ｍ，  １３Ｈ），  １．３０−０．９５  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５−０．７０  （ｍ，  １Ｈ）。
工程１０．Ｅ１１の合成。  Ｅ１０（１．８ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（７３７ｍｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１．２２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で、一夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、Ｅ１１（２．３３ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｅ１１）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１１−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．３０  （ｍ，
１Ｈ），  ２．２５−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９５  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８９−０．８８  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．８６−０．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０２−０．０１  （ｍ，  ６Ｈ）。
工程１１．Ｅ１２の合成。  ９−ＢＢＮ（８１ｍＬ、４０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＥ１１（２．３３ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で、１６時間撹拌した。それから、混合物を、室温まで冷却し、１０％ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ２（２０ｍＬ）を滴下した。１時間撹拌後、混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）により精製して、白色固体として、Ｅ１２（２．３ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｅ１２）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．００−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  
３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．８２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７５−１．４６  （ｍ，  １７Ｈ），  １．３８−１．００  （ｍ，  １４Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．００  （ｍ，  ６Ｈ）。
工程１２．Ｅ１３の合成。  Ｅ１２（２．１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、デス・マーチン（３．８ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２℃で、５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を、水（５０ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３の混合溶液（３：１、１２ｇ）で反応停止した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を、真空下で濃縮して、白色固体として、Ｅ１３を得た（２．３ｇ、未精製）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｅ１３）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ４．００−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１−２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７５−１．４５  （ｍ，  １４Ｈ），  １．４２−０．９２  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８７−０．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．００  （ｍ，  ６Ｈ）。
工程１３．Ｅ１４の合成。  Ｅ１３（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を、１５℃で、３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、白色固体として、Ｅ１４（１６６ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｅ１４）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ４．１２−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，
３Ｈ），  ２．５８−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５９−１．１０  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０３−０．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０−０．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６３  （ｓ，  ３Ｈ）。
工程１４．Ｅ１５の合成。  Ｅ１４（２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、ＨＢｒ（５滴）及びＢｒ２（８ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で、４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。反応物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、白色固体として、Ｅ１５（１ｇ、４１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲは、７０％のＥ１５及び３０％のＥ１４が存在することを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｅ１５）：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ４．１１−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−３．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８４−２．７９
（ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５７−１．１６  （ｍ，
１２Ｈ），  １．０３−０．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２８０】
実施例５５．化合物９０及び９１の合成。
【化８２】
2019070017.tif 000182
Ｋ２ＣＯ３（９５２ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（９６９ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で、３０分間撹拌し、それから、Ｅ１５（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、室温で、一夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、白色粉体として、９０（２０４ｍｇ、２１％）及び白色粉体として９１（４３７ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（９０）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３１−５．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．６２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．５４−１．１０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０９−０．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１−０．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（９１）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２７−５．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．４０
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），
１．７４−１．２５  （ｍ，  １５Ｈ），  １．１９−０．８７  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２８１】
実施例５６．化合物９２の合成。
【化８３】
2019070017.tif 000183
Ｅ１５（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３１７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、２５℃で、１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が終わったことを示した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、塩水（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、それから、濃縮して、粗生成物を得た。それを、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、白色固体として、９２（９６ｍｇ、４４．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （９２）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５−４．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９  （ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２０−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ）  ，２．６０−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  −１．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４５−１．１０  （ｍ，  １５Ｈ），  １．０５−０．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０−０．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７０
（ｓ，  ３Ｈ）。
【０２８２】
実施例５７．化合物９３の合成。
【化８４】
2019070017.tif 000184
２９℃のＥ１５（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９４．０１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１９２．０９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、２９℃で、該混合物に添加した。溶液を、６０℃で、１０時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、混合物を濃縮した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及びＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜６：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９３（９４．４ｍｇ、収率：４６．８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （９３）：  （４００  ＭＨｚ，    ＣＤＣｌ３）    δ  ７．３６  
（ｓ，  １Ｈ  ），    ７．１８    （ｓ，  １Ｈ），    ４．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．１０  （ｍ，
１Ｈ），  ３．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２８．８Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ  ，  ２Ｈ），    ３．３１  （ｓ  ，  ３Ｈ），    ２．６２−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），
２．２８  −  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−１．９７  （ｍ，  ５Ｈ），    １．７８−１．６４    （ｍ，  ８Ｈ），  １．４８−１．１３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０４−０．８４    （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２８３】
実施例５８．化合物９４、９５及び９６の合成。
【化８５】
2019070017.tif 000185
Ｅ１５（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３４３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び４−メチル−１，２，３−トリアゾール（１４５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、２８℃で添加した。反応混合物を、同温度で、６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な９４（３５．８ｍｇ）ならびに９５及び９６の混合物（２０ｍｇ）を得た。それから、該混合物を、ＳＦＣにより精製して、９５（３．９ｍｇ）及び９６（５．６ｍｇ）を得た。全収率：２３．７％。３つの目標物の構造を、ＮＯＥにより確認した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （９４）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２  （ｓ，
１Ｈ），  ５．１９−５．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．６１  （ｍ，  ９Ｈ），  １．５２−１．０６  （ｍ，  ９Ｈ）  ，  １．０４−０．８１  （ｍ，
２Ｈ）  ，  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （９５）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０  （ｓ，
１Ｈ），  ５．２３−５．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１２−１．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４−１．１８  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０６−０．８３  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （９６）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５  （ｓ，
１Ｈ），  ５．２２−５．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９−１．８８  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３３−１．２２  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０２−０．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ）  ，  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２８４】
実施例５９．化合物９７及び９８の合成。
【化８６】
2019070017.tif 000186
Ａ１１（３６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のアセトン（２．５ｍＬ）溶液に、５，６−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，２，３]トリアゾール（ＢＢ−１）（１９０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３０℃で、３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物に、水（２ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、９７（２５ｍｇ、６％）及び９８（１４１ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （９７）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５９  （ｔ，
Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５３−５．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ
＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８０−
０．８５  （ｍ，  ２３Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  （９７）：  ｔＲ  ＝  １．３６６分（２分クロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度  ９６．３％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２９Ｈ４０Ｆ２Ｎ３Ｏ３  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１６、実測値  ４９８（［Ｍ＋Ｈ−１８］＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （９８）：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８３  （ｔ，
Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３−５．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８０−０．８５  （ｍ，  ２３Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  （９８）：  ｔＲ  ＝  １．３１７分（２分クロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度  ９９．６％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２９Ｈ４０Ｆ２Ｎ３Ｏ３計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１６、実測値  ５１６。
【０２８５】
スキームＡ．化合物９９〜１４６の合成用基本手順。
【化８７】
2019070017.tif 000187
【表１−１】
2019070017.tif 000188
【表１−２】
2019070017.tif 000189
【表１−３】
2019070017.tif 000190
【表１−４】
2019070017.tif 000191
【表１−５】
2019070017.tif 000192
【表１−６】
2019070017.tif 000193
【表１−７】
2019070017.tif 000194
【表１−８】
2019070017.tif 000195
【表１−９】
2019070017.tif 000196
【表１−１０】
2019070017.tif 000197
【表１−１１】
2019070017.tif 000198
【表１−１２】
2019070017.tif 000199
【表１−１３】
2019070017.tif 000200
【表１−１４】
2019070017.tif 000201
【０２８６】
実施例７６．化合物１５４及び１５５の合成。
【化８８】
2019070017.tif 000202
化合物Ｄ６（３００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピラジン（１２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３時間の撹拌後、ＬＣＭＳは、反応が完了し、１つの生成物（２７％）及び１つの生成物（２１％）を示した。反応混合物を、真空で濃縮して、ほとんどの溶媒を除去し、残渣を得た。該残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、真空で濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して、白色固体の化合物１５４（４ｍｇ、１．２２％）及び白色固
体の化合物１５５（４ｍｇ、１．２２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （１５４）  （ｙｉｅｌｄ  １．２％）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４０−５．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０−１．２０  （ｍ，  ２６Ｈ），  ０．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ  ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  １．１５５分（２分クロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度  ９６．２％，  ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ４１Ｎ４Ｏ３  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１、実測値  ４８１。
１Ｈ  ＮＭＲ  （１５５）  （ｙｉｅｌｄ  １．２％）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３６−５．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０−１．２０  （ｍ，  ２６Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  ０．８５４分（１．５分クロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度  ９６．８％，  ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ４１Ｎ４Ｏ３  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１、実測値  ４６３［Ｍ＋Ｈ−１８］＋。
【０２８７】
実施例７７．化合物１５６の合成。
【化８９】
2019070017.tif 000203
１Ｈ  ＮＭＲ  （１５６）  （収率  ４１  ％）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０７−４．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．４０  （ｍ，  １４Ｈ），  １．３５−１．０９  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．６８  （ｓ，
３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  ２．７４４分（４分クロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度  １００．０  ％，  ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｎａ  計算値  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７７、実測値  ４７７。
【０２８８】
実施例７８．化合物１４７の合成。
【化９０】
2019070017.tif 000204
１Ｈ  ＮＭＲ  （１４７）  （収率  ４  ％）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０−５．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．９１（ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．４５
（ｍ，  １４Ｈ），  １．３４−１．１４  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  ３．１８５分（４分クロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度  １００．０  ％，  ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３０Ｈ４２ＣｌＮ２Ｏ３  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１３、実測値  ５１３。
【０２８９】
実施例７９．化合物１５７の合成。
【化９１】
2019070017.tif 000205
１Ｈ  ＮＭＲ  （１５７）  （収率  ３．５％）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４７−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４９−５．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３０−１．２０  （ｍ，  ２６Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  ０．９３１分（１．５分クロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度  ９６．８％，  ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２９Ｈ４１ＦＮ３Ｏ３  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９８、実測値  ５２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９０】
実施例８０．化合物１５８の合成。
【化９２】
2019070017.tif 000206
１Ｈ  ＮＭＲ  （１５８）  （収率  １８  ％）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ
＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８−４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７−３．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），
１．８４−１．４０  （ｍ，  １４Ｈ），  １．３９  −  １．０８  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  ２．８２１  分（４分クロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度  １００．０  ％，  ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｎａ  計算値  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７６、実測値  ４７６。
【０２９１】
実施例８１．化合物１５９の合成。
【化９３】
2019070017.tif 000207
１Ｈ  ＮＭＲ  （１５９）  （収率：１３  ％）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７−４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．３７  （ｍ，  １４  Ｈ），  １．３６−１．０７  （ｍ，  ８  Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  ３．０４９  分（４分クロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度  １００．０  ％，  ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ４０Ｆ３Ｎ２Ｏ３  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７、実測値  ４７９  ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
【０２９２】
実施例８２．化合物１６０の合成。
【化９４】
2019070017.tif 000208
１Ｈ  ＮＭＲ  （１６０）  （収率  １１  ％）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｄ，
Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｄ，
Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．４１  （ｍ，  １４Ｈ），
１．４０−１．１１  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ
＝  ２．６６７  分（４分クロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度  １００．０
％，  ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ３９Ｎ４Ｏ３  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３１、実測値
４１３  ［Ｍ＋Ｈ−１８］＋。
【０２９３】
実施例８３．化合物Ｆ５の合成。
【化９５】
2019070017.tif 000209
工程１．化合物Ｆ１の合成。  フラスコ中のＣ２（２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（９５３ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、それから、ＴＭＳＣＦ３（１．３３ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、２５℃まで温まるままにして、２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。それから、反応混合物を、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で処理して、６時間撹拌した。それから、反応物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１）により精製して、黄色油状物として、生成物Ｆ１（１．１ｇ、収率４５．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．４９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２２（ｍ，
４Ｈ），  ２．４６−２．３９（ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−１．７１（ｍ，  ８Ｈ），  １．６８−１．１０  （ｍ，  １４Ｈ），  ０．８５（ｓ，  ３Ｈ）。
工程２．化合物Ｆ２の合成。  エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．１９ｇ、
１４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．５７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃まで、１時間加熱し、Ｆ１（１．１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、該混合物に添加し、６０℃で、さらに８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、それから、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１５：１）により精製して、黄色油状物として、生成物Ｆ２（１ｇ、収率８８．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１５−５．０２（ｍ，  １Ｈ），  ３．５６（ｄ，  Ｊ  ＝
８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４６−２．３９（ｍ，  １Ｈ），  ３．３４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３−１．８０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５８−１．１０  （ｍ，  １９Ｈ），  ０．９０（ｓ，  ３Ｈ）。
工程３．化合物Ｆ３の合成。  Ｎ２保護下のＦ２（１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（２．４８ｍＬ、１０Ｍ）溶液を、０℃で滴下した。溶液を、２５℃で、４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。０℃まで冷却後、ＮａＯＨ溶液（９．９３ｍＬ、３Ｍ）を、非常にゆっくりと添加し、大量のガスが放出した。添加完了後、Ｈ２Ｏ２（４．５３ｍＬ、３３％）を、ゆっくりと添加し、内部温度を、１０℃より低く維持した。得られた溶液を、２５℃で、１時間撹拌した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機溶液を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（２０ｍＬｘ３）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、黄色油状物として、粗生成物（１ｇ）を得た。該粗生成物を、さらに精製しないで、次工程で使用した。
工程４．化合物Ｆ４の合成。  ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＦ３（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＰＣＣ（０．７６７ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（０．８４３ｇ、ｗ／ｗ＝１／１．１）の混合物を、２５℃で、２時間撹拌し、反応混合物の色が、褐色になった。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。溶液を濾過し、濾過ケーキを、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、真空で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１〜８：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、Ｆ５（８００ｍｇ、８０．６％）を得た。ＭＳ
ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ４１Ｏ４  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１７、実測値  ３９９  （  ［Ｍ＋Ｈ−１８］＋）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．５２（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−１．６０（ｍ，  １５Ｈ），  １．５３−１．１０（ｍ，  １１Ｈ），  ０．６２（ｓ，  ３Ｈ）。
工程５．化合物Ｆ５の合成。  ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＦ４（０．５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び触媒量の濃ＨＢｒ（１２．１ｍｇ、４０％水溶液）の溶液に、二臭素（２３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。反応混合物を、２５℃で、１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。反応を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液により反応停止し、ｐＨを、７〜８に調製した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色油状物として、粗生成物Ｆ５（５００ｍｇ）を得た。
【０２９４】
実施例８４．化合物１６１及び１６２の合成。
【化９６】
2019070017.tif 000210
化合物Ｆ５（１５０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６２．６ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）及び４，５−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ[ｄ][
１，２，３]トリアゾール（７０．２ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で
３時間の撹拌後、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、粗生成物（１５０ｍｇ）を得た。該粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）により精製して、白色固体の化合物１６２（１８ｍｇ、１０．４％）及び白色固体の化合物１６１（３１ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （１６１）  （収率  １０．４％）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５３−５．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４−３．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０−１．００  （ｍ，  ２３Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  １．３５０  分（２分クロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度  １００％、ＭＳ  ＥＳＩ    Ｃ２９Ｈ３７Ｆ５Ｎ３Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
５７０、実測値  ５７０。
１Ｈ  ＮＭＲ  （１６２）  （収率  １８％）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  ７．６８−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），
５．５９−５．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，
１Ｈ），  ３．３４−３．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−１．１４  （ｍ，  ２３Ｈ），  ０．７７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  １．３９８  分（２分クロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度  １００％、ＭＳ  ＥＳＩ    Ｃ２９Ｈ３７Ｆ５Ｎ３Ｏ３  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７０、実測値  ５７０。
【０２９５】
実施例８５．化合物１６３、１６４、及び１６５の合成。
【化９７】
2019070017.tif 000211
１Ｈ  ＮＭＲ  （１６３）  （収率  １１％）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  ７．７３  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０６  （ｍ，
２Ｈ），  ５．４８−５．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．
５０  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７−１．１１  （ｍ，  ２３Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ
ｔＲ  ＝  １．３５４  分（２分クロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度  １００％、ＭＳ  ＥＳＩ    Ｃ３０Ｈ４１Ｆ３Ｎ３Ｏ４  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６４、実測値  ５６４。
１Ｈ  ＮＭＲ  （１６４）  （収率  １１％）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ７．２  Ｈｚ，  Ｊ２
＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５−１．１０  （ｍ，  ２３Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  ０．９６４  分（１．５分クロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ，  純度  ９５％、ＭＳ  ＥＳＩ    Ｃ３０Ｈ４１Ｆ３Ｎ３Ｏ４  計算値
［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６４、実測値  ５６４。
１Ｈ  ＮＭＲ  （１６５）  （収率  １９％）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ９．２  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ
＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８−５．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．３０−１．０５  （ｍ，  ２３Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  １．３５４  分（２分クロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ，  純度  １００％、ＭＳ  ＥＳＩ    Ｃ３０Ｈ４１Ｆ３Ｎ３Ｏ４  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６４、実測値  ５６４。
【０２９６】
実施例８６．化合物１６６の合成。
【化９８】
2019070017.tif 000212
１Ｈ  ＮＭＲ  （１６６）  （収率  １０．５％）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０６
（ｍ，  ２Ｈ），  ５．４８−５．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），
３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７−１．１１  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  １．３５４  分（２分クロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度  １００％、ＭＳ  ＥＳＩ    Ｃ３０Ｈ４１Ｆ３Ｎ３Ｏ４  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６４、実測値  ５６４。
【０２９７】
実施例８７．化合物１６７、１６８、及び１６９の合成。
【化９９】
2019070017.tif 000213
１Ｈ  ＮＭＲ  （１６７）  （収率  １％）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８９−７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６−５．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４（ｓ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６−１．０７  （ｍ，  ２５Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  １．４２４  分（２分クロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度  ９９％、ＭＳ  ＥＳＩ
Ｃ２９Ｈ３８ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６８、実測値  ５６８。
１Ｈ  ＮＭＲ  （１６８）  （収率  ６％）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０１−７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４３−５．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８−３．３５（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，
１Ｈ），  ２．２４−１．１３  （ｍ，  ２３Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  １．００９  分（１．５分クロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度  ９７％、ＭＳ  ＥＳＩ    Ｃ２９Ｈ３８ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６８、実測値  ５６８。
１Ｈ  ＮＭＲ  （１６９）  （収率  ８％）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３４−５．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８−３．３２（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０−０．８８  （ｍ，  ２３Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  ０．９９５  分（１．５分クロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ，  純度  ９９％、ＭＳ  ＥＳＩ    Ｃ２９Ｈ３８ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６８、実測値  ５６８。
【０２９８】
実施例８８．化合物Ｃ１９の合成。
【化１００】
2019070017.tif 000214
工程１．化合物Ｃ１２の合成。  １５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＣ２（４ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（２．６８ｇ、３９．４２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．９７ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加し、反応物を、２５℃で、１６時間撹拌した。反応混合物を、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて濾過して、真空で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜３０：１〜２０：１〜１５：１〜１０：１）により精製して、白色固体として、Ｃ１２（５ｇ、収率９０．８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２６−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．７５  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．５６−１．２７  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．８７  （ｓ，  １２Ｈ），  ０．０４２（ｓ，  ６Ｈ）。
工程２．化合物Ｃ１３の合成。  ３０ｍＬのトルエン中のＣ１２（１５．７９ｇ、７１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＭｅ３溶液（１７．９１ｍＬ、３当量）を、０℃で滴下した。１時間後、（５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１３−メチルドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（５ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を、−７８℃で滴下し、反応混合物を、−７８℃で、１時間撹拌し、それから、ＭｅＭｇＢｒ溶液（１１．９４ｍＬ、３当量）を、−７８℃で、該混合物に滴下して、これを、−７８℃で、さらに２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）が、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で反応停止し、濾過し、５００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を、３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００〜５０：１〜２０：１〜１０：１〜４：１）により精製して、白色固体として、Ｃ１３（５ｇ、９６．３％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  ３．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４
４−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−１．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６１−１．１８  （ｍ，  １９Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  １２Ｈ）  ，  ０．０４  （ｓ，  ６Ｈ）。
工程３．化合物Ｃ１４の合成。  ７０ｍＬのＭｅＯＨ中のＣ１３（７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ溶液（６．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、４０％水溶液）を添加した。反応混合物を、２５℃で、０．７時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）が、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）で反応停止し、５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、白色固体として、生成物Ｃ１４（５．６ｇ、未精製）を得た。
工程４．化合物Ｃ１５の合成。  ＰＰｈ３ＥｔＢｒ（５１．８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１５．７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、０℃で添加した。６０℃で１時間の撹拌後、化合物Ｃ１４（９ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、６０℃で滴下した。それから、反応混合物を、同温度で、８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示し、主要生成物を、より低い極性により検出した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で、３回抽出した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、淡黄色油状物として、化合物Ｃ１５（５．０ｇ、５３．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１５−５．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０−２．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０１−１．７１（ｍ，  ３Ｈ），  １．６９−１．１２（ｍ，  ２４Ｈ），  ０．８５（ｓ，  ３Ｈ）。
工程５．化合物Ｃ１６の合成。  Ｎ２保護下のフラスコ中のＣ１５（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１７１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、油中６０％）を、小分けして添加した。反応混合物を、１０分間撹拌した。それから、ヨードエタン（７０１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱し、５０℃で、さらに２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示し、主要生成物を、より低い極性により検出した。反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、それから、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１〜８：１）により精製して、黄色油状物として、生成物Ｃ１６（５００ｍｇ、収率９１．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１２−５．０９（ｍ，  １Ｈ），  ３．６０（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８−３．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８−２．１２（ｍ，  ３Ｈ），  １．９５−１．７２（ｍ，  ３Ｈ），  １．６５−１．１０  （ｍ，  ２６Ｈ），  ０．８５（ｓ，  ３Ｈ）。
工程６．化合物Ｃ１７の合成。  Ｃ１６（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ溶液（１．３８ｍＬ、１０Ｍ）を、０℃で滴下した。溶液を、２５℃で、４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応がほとんど完了したことを示し、主要生成物を、より高い極性により検出した。０℃へ冷却後、ＮａＯＨ溶液（５．５ｍＬ、３Ｍ）を、非常にゆっくりと添加した。添加完了後、Ｈ２Ｏ２（２．５１ｍＬ、３３％）を、ゆっくりと添加し、内部温度を、１０℃より低く維持した。得られた溶液を、２５℃で、２時間撹拌した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機溶液を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（３０ｍＬｘ３
）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、黄色油状物として、粗生成物（５００ｍｇ）を得た。該粗生成物を、さらに精製しないで、次工程で使用した。
工程７．化合物Ｃ１８の合成。  ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＣ１７（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＰＣＣ（４２６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（４６９ｍｇ、ｗ／ｗ＝１／１．１）の懸濁液を、３０℃で、２時間撹拌し、反応混合物の色は、褐色になった。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示し、主要生成物を、より低い極性により検出した。溶液を濾過し、濾過ケーキを、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、真空で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５／１〜５／１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、Ｃ１８（４００ｍｇ、８０．３％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ４０Ｏ３  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７、実測値  ３５９（［Ｍ＋Ｈ−１８］＋）  ．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−１．６５  （ｍ，
１２Ｈ），  １．６０−１．１０（ｍ，  １９Ｈ），  ０．６１（ｓ，  ３Ｈ）。
工程８．化合物Ｃ１９の合成。  ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＣ１８（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び触媒量の濃ＨＢｒ（１０．７ｍｇ、４０％水溶液）の溶液に、二臭素（２５４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。反応混合物を、２５℃で、１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示し、主要生成物を、より低い極性により検出した。反応を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液により停止し、ｐＨを、７〜８に調製した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色油状物として、粗生成物Ｃ１９（４００ｍｇ、収率８２．８％）を得た。
【０２９９】
実施例８９．化合物１７０の合成。
【化１０１】
2019070017.tif 000215
化合物Ｆ５（１５０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６８．１ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（４５．８ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３時間の撹拌後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、粗生成物（１５０ｍｇ）を得た。該粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）により精製して、白色固体として、所望の生成物１７０（１３ｍｇ、８．４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （１７０）  （収率  ８．４％）：    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０３−４．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８−３．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２Ｈｚ，１Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２１−１．１５  （ｍ，  ２９Ｈ），  ０．６５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  ０．９４９  分（１．５分クロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度  ９８．６％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ４２Ｎ３Ｏ３  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］
＋  ４６７、実測値  ４５０［Ｍ＋Ｈ−１８］＋。
【０３００】
実施例９０．化合物Ａ２１の合成。
【化１０２】
2019070017.tif 000216
工程１．化合物Ｅ１６の合成。  酢酸（（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチル−３，１７−ジオキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−１０−イル）メチル（Ｅ４、５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１５ｍＬ、３Ｍエーテル溶液、４５０ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃より低く制御するように滴下した。それから、混合物を、−７８℃で、１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。該混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（６ｇ）水（３０ｍＬ）溶液を添加し、内部温度を、−２０℃まで上昇させた。それから、混合物を、２０℃まで温めた。有機層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１〜３：１）により精製して、白色固体として、酢酸（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチル−１７−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１０−イル）メチル（Ｅ１６、２．４ｇ、４６％）及び酢酸（（３Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチル−１７−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１０−イル）メチル（１ｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝
１２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−１．８５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．８５−１．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５５−１．２２  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０９  −  ０．７４  （ｍ，  ７Ｈ）。
工程２．化合物Ｅ１７の合成。  ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＰＰｈ３ＥｔＢｒ（４．６１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．８６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、２０℃で添加した。懸濁液の色が、暗赤色に変わった。６０℃で１時間撹拌後、酢酸（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチル−１７−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１０−イル）メチル（Ｅ１６、１．５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、６０℃で滴下した。それから、反応混合物を、６０℃で、１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。それから、反応混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ、飽和水溶液）を添加した。混合物の色が、淡黄色に変わった。有機層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜４：１）により精製して、白色固体として、（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−エチリデン−１０−（ヒドロキシメチル）−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（Ｅ１７、１．０ｇ、７２．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１９−５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４４−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．４３  （ｍ，  １２Ｈ），  １．３８  −  １．０８  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０７  −  ０．７４  （ｍ，  ６Ｈ）。
工程３．化合物Ａ１８の合成。  Ｅ１７（０．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４７５ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）（小分けして）及びヨードエタン（１．８５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で、１２時間撹拌した。反応混合物を、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製して、無色油状物として、Ａ１８（０．５ｇ、５７．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１３−５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３−３．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．３９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３１−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４−１．１６  （ｍ，  １１Ｈ），  １．１４−１．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５−０．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８７−０．７４  （ｍ，  ３Ｈ）。
工程４．化合物Ａ１９の合成。  ０℃のＡ１８（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（０．６９ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を、３０℃で、２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）は、反応が完了したことを示した。０℃まで冷却後、ＮａＯＨ水溶液（５．５１ｇ、１０％水溶液）を、非常にゆっくりと添加した。添加完了後、Ｈ２Ｏ２（１．５６ｇ、３０％）を、ゆっくりと添加し、内部温度を、１０℃より低く維持した。得られた溶液を、室温で、１時間撹拌した。白色の固体が生成した。混合物に、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、濾過した。濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ、２０％水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、無色油状物として、Ａ１９（０．４ｇ、純度：７８％、収率：５９．７％）を得て、これを、さらに精製しないで、直接使用した。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  １．０８５分（２分クロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度  ７７．６％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ４２Ｏ３  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７９、実測値  ３６１  （［Ｍ＋Ｈ−１８］＋）。
工程５．化合物Ａ２０の合成。  Ａ１９（０．４ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ、純度：７８％
）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、シリカゲル（１ｇ）及びＰＣＣ（０．８８５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、３０℃で、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、反応物が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、淡黄色油状物として、Ａ２０（０．２ｇ、６４．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    ３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２−３．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝
８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７−１．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２１−  １．１４  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１２−０．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  １．１２４  分（２分クロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度  １００％，  ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ４０Ｏ３  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７、実測値  ３５９  （［Ｍ＋Ｈ−１８］＋）。
工程６．化合物Ａ２１の合成。  Ａ２０（０．２ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ＨＢｒ（８．９３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、４８％水溶液）及びＢｒ２（１２７ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３０℃で、２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ｐＨを、約８になるように調製した。混合物を、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体として、Ａ２１（０．２ｇ、８２．６％）を得て、これを、さらに精製しないで使用した。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  １．１８４分（２分クロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度  １００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ３９ＢｒＯ３  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５５、実測値
４３７  （［Ｍ＋Ｈ−１８］＋）。
【０３０１】
実施例９１．化合物１７１の合成。
【化１０３】
2019070017.tif 000217
Ａ２１（９０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６７．９ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２７．４ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、４０℃で、１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、１７１（２２ｍｇ、２３．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）      ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），
５．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｍ，  Ｊ  ＝
１８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．４２−３．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，
１Ｈ），  ２．２５−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５４−１．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４６−０．８１  （ｍ，  １９Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  １．１０９分（２分クロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度  １００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ３  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６８、実測値  ４９
０  （［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０３０２】
実施例９２．化合物１７２及び１７３の合成。
【化１０４】
2019070017.tif 000218
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−（エトキシメチル）−３−ヒドロキシ−  ３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（９０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６７．９ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）及び４，５−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（４５．７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で、１６時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体の２−（４，５−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−（エトキシメチル）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（１７２、１０ｍｇ、９．２８％、純度：９７％）及び淡黄色固体の２−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，  １４Ｓ，１７Ｓ）−１０−（エトキシメチル）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（１７３、１５ｍｇ、１４．０％、純度：９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （１７２）：      （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５７−５．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝
９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７９−１．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５−１．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３２−１．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２２−１．１２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．０９−０．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  １．０６６分（１．５分クロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度  ９７％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３０Ｈ４２Ｆ２Ｎ３Ｏ３  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３０、実測値  ５１２（［Ｍ＋Ｈ−１８］＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （１７３）：      （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６−５．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，
１Ｈ），  ３．４３−３．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−２．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７５−１．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２−１．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３２−１．１６  （ｍ，  １４Ｈ），  １．１３−０．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ  ＝  １．０３７分（１．５分クロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度  ９８％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３０Ｈ４２Ｆ２Ｎ３Ｏ３  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３０、実測値  ５３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０３】
アッセイ方法
本明細書で提供される化合物を、様々なアッセイを用いて評価でき；その実施例を以下に記載する。
ＴＢＰＳ結合のステロイド阻害
【０３０４】
５μＭ  ＧＡＢＡの存在下、ラット脳皮質膜を用いたＴＢＰＳ結合アッセイは、記載されている（Ｇｅｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．
１９８７，  ２４１，  ３４６−３５３；  Ｈａｗｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９４，  ４６，  ９７７−９８５；  Ｌｅｗｉｎ，  Ａ．Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９８９，  ３５，  １８９−１９４）。
【０３０５】
手短に言えば、皮質を、二酸化炭素麻酔したスプラグダウリー系ラットの骨頭切除術後、素早く除去する（２００〜２５０ｇ）。該皮質を、ガラス／テフロンホモジナイザーを用いて、１０倍量の氷冷０．３２Ｍショ糖中でホモジナイズし、４℃で１０分間、１５００ｘｇで遠心分離した。得られた上澄みを、４℃で、２０分間、１０，０００ｘｇで遠心分離して、Ｐ２ペレットを得た。該Ｐ２ペレットを、２００ｍＭのＮａＣｌ／５０ｍＭのＮａ−Ｋリン酸塩ｐＨ７．４緩衝液中に再懸濁し、４℃で、１０分間、１０，０００ｘｇで遠心分離した。この洗浄方法を、２回繰り返し、該ペレットを、１０倍量の緩衝液に再懸濁した。膜懸濁液のアリコット（１００μＬ）を、５μＭのＧＡＢＡの存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した３ｎＭ［３５Ｓ］−ＴＢＰＳ及び試験薬の５μＬアリコット（最終０．５％）でインキュベートした。インキュベーションを、緩衝液で、１．０ｍＬの最終体積にした。非特異的結合を、２μＭの非標識のＴＢＰＳの存在下で決定し、１５〜２５％の範囲であった。室温での９０分間インキュベーション後、アッセイを、セルハーベスター（ブランデル）を用いて、グラスファイバーフィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ及びＳｃｈｕｅｌｌ  Ｎｏ．  ３２）を通した濾過により終了し、氷冷緩衝液で、３回洗浄した。フィルター結合放射活性を、液体シンチレーションスペクトロメトリにより測定した。プリズム（グラフパッド）を用いて、各濃度について平均化した各薬剤のデーター全体を非線形カーブフィッティングした。もし、平方和が、Ｆ検定により、有意に低いならば、データは、完全阻害モデルの代わりに部分的阻害モデルにフィットしている。同様に、もし、平方和が、Ｆ検定により有意に低いならば、１成分阻害モデルの代わりに、２成分阻害モデルにフィットしている。特異的結合の５０％阻害する試験化合物濃度（ＩＣ５０）及び最大阻害度（Ｉｍａｘ）を、データー全体で使用した同モデルの個々の実験について決定し、個々の実験の平均±ＳＥＭを算出した。ピクロトキシンは、ＴＢＰＳ結合を強く阻害することが立証されているので、これらの試験について、正の対照として役立つ。
【０３０６】
様々な化合物を、インビトロで、［３５Ｓ］−ＴＢＰＳ結合のモジュレーターとしてのそれらの可能性を決定するために、スクリーニングする、またはし得る。これらのアッセイは、上述した方法に従って実施する、または実施し得る。
【０３０７】
表１について、「Ａ」は、ＩＣ５０＜１０ｎＭを示し、「Ｂ」は、１０ｎＭ〜５０ｎＭのＩＣ５０を示し、「Ｃ」は、＞５０ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ５０を示し、「Ｃ」は、＞１００ｎＭ〜５００ｎＭのＩＣ５０を示し、及び「Ｅ」は、ＩＣ５０＞５００ｎＭを示す。
【表２−１】
2019070017.tif 000219
【表２−２】
2019070017.tif 000220
【表２−３】
2019070017.tif 000221
組み換えα１β２γ２及びα４β３δＧＡＢＡＡ受容体のパッチクランプ電気生理
【０３０８】
細胞電気生理学は、異種細胞系の私たちのＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターの薬理特性を測定するために使用される。各化合物を、最大下のアゴニスト用量（ＧＡＢＡ  ＥＣ２０＝２μＭ）で、ＧＡＢＡ介在電流に影響するその能力について試験する。ＬＴＫ細胞を、ＧＡＢＡ受容体のα１β２γ２サブユニットで、安定にトランスフェクトし、ＣＨＯ細胞を、リポフェクタミン法により、α４β３δサブユニットで一過性にトランスフェクトする。約５０〜８０％のコンフルエンスで、細胞を継代し、抗菌剤も抗真菌剤もなしで、２ｍｌ培養完全培地を含む３５ｍｍ滅菌培養皿上に播種した。コンフルエントな細胞集団を、電気的に結合した（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ，  １９８８，  ２４２，  １３０６−１３０８）。遠隔細胞の応答は、十分に電圧固定されない、及び結合度についての不確定度のため（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｎ  １９９０，    ４，  ９１９−９２８）、細胞を、単細胞（他細胞と目で見える接続がない）の記録を可能とする密度で培養する。
【０３０９】
パッチマスターソフトウエアを用いたＨＥＫＡ  ＥＰＣ−１０アンプで、または高スループットＱＰａｔｃｈプラットフォーム（ソフィオン）の使用により、全細胞電流を測定した。全実験用浴溶液は、ＮａＣｌ  １３７ｍＭ、ＫＣｌ  ４ｍＭ、ＣａＣｌ２  １．８
ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、Ｄ−グルコース  １０ｍＭ、ｐＨ（ＮａＯＨ）７．４を含んでいた（ｍＭ）。場合によっては、０．００５％クレモフォールも添加した。細胞内（ピペット）溶液は、ＫＣｌ  １３０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、Ｍｇ−ＡＴＰ  ５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、ＥＧＴＡ  ５ｍＭ、ｐＨ  ７．２を含んでいた。実験中、細胞及び溶液を、室温（１９℃〜３０℃）で維持した。手動パッチクランプ記録のため、細胞培養皿を、顕微鏡の皿ホルダー上に置き、浴溶液で連続的に灌流した（１ｍｌ／分）。パッチ電極及び細胞間のギガオームシールの生成後（ピペット耐性範囲：２．５ＭΩ〜６．０ＭΩ；シール耐性範囲：＞１ＧΩ）、ピペットチップを横切る細胞膜を、細胞内部への電気的アクセスを保証するために断裂した（ホールセルパッチ配置）。ＱＰａｔｃｈシステムを用いた実験のため、浴溶液中のＱＰａｔｃｈシステムに、懸濁液として細胞を移入し、ホールセルの自動記録を行った。
【０３１０】
細胞を、−８０ｍＶの保持電位で、電圧固定した。被験物質の分析のため、ＧＡＢＡ受容体を、該被験物質の濃度増加の連続的プレインキュベーション後２μＭ  ＧＡＢＡにより刺激した。プレインキュベーション時間は、３０秒であり、ＧＡＢＡ刺激時間は２秒であった。被験物質を、ＤＭＳＯに溶解し、原液（１０ｍＭ）を作成した。被験物質を、浴溶液中、０．０１、０．１、１、及び１０μＭに希釈した。被験物質の全濃度を、各細胞について試験した。増強の相対的パーセンテージを、被験物質の存在下のＧＡＢＡ  ＥＣ２０に応答したピーク振幅を、単独のＧＡＢＡ  ＥＣ２０に応答したピーク振幅で割って、１００を掛けたものとして定義した。
【表３−１】
2019070017.tif 000222
【表３−２】
2019070017.tif 000223
表２について、ＧＡＢＡＡ受容体α１β２γ２及びα４β３δ有効性％：「Ａ」１０〜１００、「Ｂ」＞１００〜５００、「Ｃ｝＞５００；Ｄは、データが得られない、または測定されなかったことを示す。
ＧＡＢＡ受容体増強
【０３１１】
二電極電圧固定（ＴＥＶＣ）技術を使用して、アフリカツメガエルの卵母細胞内で発現されるα１β２γ２及びα４β３δサブユニットから成るＧＡＢＡＡ受容体について、１０μＭの濃度における化合物の効果を調査した。ＧＡＢＡ誘発電流を、ＧＡＢＡ受容体を発現する卵母細胞から記録し、これらの電流の試験項目の修飾作用を調査した。
【０３１２】
４℃での冷却及び重炭酸ナトリウム（３００ｍｇ／Ｌ）中のトリカインメタンスルホン酸塩（１５０ｍｇ／Ｌの濃度のＭＳ−２２２）への浸漬により、深く麻酔したアフリカツメガエル雌から、卵巣を回収した。一旦、麻酔すれば、ジュネーブ州の動物の権利の規制に従って、動物を断頭及び延髄穿刺した。卵巣の小片を、即時調製用に単離し、一方、残
部を、４℃で、ＮａＣｌ  ８８、ＫＣｌ  １、ＮａＨＣＯ３  ２．４、ＨＥＰＥＳ  １０、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ  ０．８２、Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ  ０．３３、ＣａＣｌ２・６Ｈ２Ｏ  ０．４１、ｐＨ  ７．４を含み（ｍＭ）、ならびび２０μｇ／ｍｌのカナマイシン、１００単位／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンで捕捉した滅菌バース溶液に入れた。全記録を１８℃で行い、細胞を、ＮａＣｌ  ８２．５、ＫＣｌ  ２．５、ＨＥＰＥＳ  ５、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、・６Ｈ２Ｏ、ｐＨ  ７．４を含む（ｍＭ）培地で灌流した。
【０３１３】
ヒトＧＡＢＲＡ１／ＧＡＢＲＢ２／ＧＡＢＲＧ２及びＧＡＢＲＡ４／ＧＡＢＲＢ３／ＧＡＢＲＤ遺伝子のＲＮＡを含むプラスミドを、専売自動注射装置（Ｈｏｇｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  （２００８）  １６９：  ６５−７５）を用いて、卵母細胞中に注射した。これらの遺伝子は、それぞれ、α１β２γ２及びα４β３δＧＡＢＡＡサブユニットをコードする。受容体発現を、少なくとも２日後に電気生理学を用いて評価した。α１β２γ２のＲＮＡ注射の比は、１：１：１であり、α４β３δについては、５：１：５であった。電気生理記録を、標準ＴＥＶＣを装備した自動処理により行い、マトラブ（マスワークス社）で動く専売データ収集及び分析ソフトウエアを用いて、データを収集及び分析した。該卵母細胞の膜電位を、実験を通して、−８０ｍＶに維持した。専売化合物の効果を調査するため、１０μＭ（α１β２γ２）または３μＭ（α４β３δ）ＧＡＢＡを、３０秒間、投与することにより電流を誘起した。これらの濃度は、各受容体サブタイプにおいて、ＧＡＢＡのＥＣ５０濃度に近似していた。それから、卵母細胞を、再度、３０秒間、ＧＡＢＡに再曝露した。ＧＡＢＡ投与し始めて後１５秒で、被験物質を、１５秒間、１０μＭの濃度において、同時投与した。ピーク電流の増強を評価した。１０Ｈｚでデータを絞り込み、マトラブ（マスワークス社）で動く専売データ収集及び分析ソフトウエアを用いて、１００Ｈｚでデータを収集し、分析した。統計分析のため、エクセル（マイクロソフト）あるいはマトラブ（マスワークス社）のいずれかで、値をコンピューター処理した。標準偏差を含む平均測定を得るため、少なくとも３つの細胞を用いて、全実験を行った。
【０３１４】
ＧＡＢＡを、濃縮原液水溶液（１０−１Ｍ）として調製し、所望の試験濃度を得るために記録培地で希釈した。化合物を、原液ＤＭＳＯ溶液（１０−２Ｍ）として調製し、所望の試験濃度を得るために記録培地で希釈した。残りのＤＭＳＯは、ツメガエル卵母細胞機能に対する効果がないことが分かっている濃度１％の濃度を超えなかった。
【表４−１】
2019070017.tif 000224
【表４−２】
2019070017.tif 000225
【表４−３】
2019070017.tif 000226
【表４−４】
2019070017.tif 000227
表３について、ＧＡＢＡＡ受容体α１β２γ２及びα４β３δ有効性％：「Ａ」５０〜５００、「Ｂ」＞５００〜１０００、「Ｃ｝＞１０００〜１５００；「Ｄ」＞１５００〜２０００；「Ｅ」＞２０００。