(57)【要約】【課題】肥満の処置のための化合物およびそれの使用方法の提供。【解決手段】五環式トリテルペン体重減少剤を、本明細書において提供する。１種または複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせた、治療有効量の１種または複数の体重減少剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含有する医薬製剤をまた提供する。医薬製剤は、体重減少を誘導し、体脂肪を低減させ、食物摂取量を低減させ、グルコース恒常性を改善し、肥満を予防し、またはこれらの組合せのために、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者に投与することができる。体重減少剤はまた、レプチンまたはレプチン類似体と共投与することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、肥満を調節する化合物、ならびにこれを作製および使用する方法の分野にある。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
肥満は、過剰な体脂肪が健康に対する有害効果を有し得る程度まで蓄積し、平均余命の低減および／または健康問題の増加をもたらす医学的状態である。体重および身長を比較する測定値である肥満指数（ＢＭＩ）は、人をそのＢＭＩが２５〜３０ｋｇ／ｍ２である場合は過体重（前肥満または過体重）であると定義し、３０ｋｇ／ｍ２超であるとき肥満であると定義する。肥満は、世界的に主要な予防可能である死亡原因であり、成人および小児において有病率が増加しており、当局は肥満を２１世紀の最も深刻な公衆衛生問題の１つであると見なしている。
【０００３】
肥満は、多くの肉体的および精神的な障害の危険性を増加させる。過剰な体重は、様々な疾患、特に、心血管疾患、２型糖尿病、閉塞性睡眠時無呼吸、特定のタイプのがん、および骨関節炎と関連がある。これらの疾患は、肥満によって直接もたらされたものであるか、または共通の原因、例えば、貧しい食生活（ｐｏｏｒ  ｄｉｅｔ）および／もしくは座ることの多い生活形態を共通に有する機序を介して間接的に関連している。最も強い関連の１つは、２型糖尿病との関連である。過剰な体脂肪は、男性の糖尿病症例の６４％の基礎をなし、女性の症例の７７％の基礎をなす。体脂肪の増加は、インスリンに対する体の反応を変化させ、インスリン抵抗性を潜在的にもたらす。
【０００４】
肥満は、過剰なエネルギー摂取、身体活動性の欠如、および遺伝子感受性の組合せによって最も一般にもたらされるが、少数の症例は主に、遺伝子、内分泌障害、医薬品または精神病によってもたらされる。１９９４年におけるレプチンの発見以来、グレリン、インスリン、オレキシン、ＰＹＹ３−３６、コレシストキニン、およびアディポネクチンを含めて、食欲および食物摂取、脂肪組織の貯蔵パターン、ならびにインスリン抵抗性の発生の調節に関与する多くの他のホルモンの機序が解明されてきた。
【０００５】
アディポカインは、脂肪組織によって産生されるメディエーターである。これらの作用は、多くの肥満に関連する疾患を修正すると考えられる。レプチンおよびグレリンは、食欲に対するこれらの影響において相補的であると考えられ、胃によって産生されるグレリンは、短期間の食欲の制御をモジュレートする（すなわち、胃が空であるとき食べることを、胃が拡大されたとき止めることを）。レプチンは脂肪組織によって産生され、体内の脂肪貯蔵量の状態を伝え、長期間の食欲の制御を媒介する（すなわち、脂肪貯蔵が低いときより多く食べ、脂肪貯蔵が高いときより少なく食べる）。レプチンの投与は、レプチン欠損である肥満の個体の小さなサブセットにおいて有効であり得るが、大部分の肥満の個体は、レプチン抵抗性であると考えられ、高レベルのレプチンを有することが見出されてきた。この抵抗性は、なぜレプチンの投与が大部分の肥満の人において食欲を抑えることにおいて有効だと示されてこなかったかを部分的に説明すると考えられる。
【０００６】
レプチンおよびグレリンは末梢で産生される一方、これらは中枢神経系に対するこれらの作用を介して食欲を制御する。特に、レプチンおよびグレリンおよび他の食欲に関連するホルモンは、食物摂取量およびエネルギー支出のレギュレーションの中核を成す脳の領域である視床下部に対して作用する。視床下部内で、食欲を統合的に制御することにおけるその役割に寄与するいくつかの回路が存在し、メラノコルチン経路は最もよく理解されている。この回路は、それぞれ、脳の摂食中枢および満腹中枢である視床下部外側野および視床下部腹内側野への出力を有する視床下部の領域である弓状核から始まる。
【０００７】
弓状核は、ニューロンの２つの別個の群を含有する。第１の群は、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）およびアグーチ関連ペプチド（ＡｇＲＰ）を共発現しており、ＬＨへの刺激入力およびＶＭＨへの抑制性入力を有する。第２の群は、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）およびコカインアンフェタミン調節転写産物（ＣＡＲＴ）を共発現しており、ＶＭＨへの刺激入力およびＬＨへの抑制性入力を有する。結果的に、ＮＰＹ／ＡｇＲＰニューロンは、摂食を刺激し、満腹を抑制し、一方、ＰＯＭＣ／ＣＡＲＴニューロンは、満腹を刺激し、摂食を抑制する。弓状核ニューロンの両方の群は、部分的にレプチンによって調節される。レプチンは、ＮＰＹ／ＡｇＲＰ群を抑制する一方、ＰＯＭＣ／ＣＡＲＴ群を刺激する。このように、レプチン欠損またはレプチン抵抗性によるレプチンシグナル伝達における欠損は、過剰摂食をもたらす。これは、肥満のいくつかの遺伝的形態および後天性形態の原因となり得る。
【０００８】
ダイエットおよび運動は、肥満のための処置の主力である。これらの活動を補完するために、または失敗した場合、抗肥満薬を摂取して、食欲を低減させ、または脂肪吸収を阻害し得る。重症例において、手術を行い、または胃内バルーンを入れて、胃の容量および／または腸の長さを低減させ、より早い飽食および食物からの栄養素を吸収する能力の低減をもたらす。この体重減少を維持することは困難であることが多く、エクササイズおよびより低い食物エネルギーの食事を、人のライフスタイルの恒常的な一部分にする必要があることが多い。ライフスタイルの変化を伴う長期間の体重減少の維持の成功率は低く、２〜２０％の範囲である。
【０００９】
肥満の処置のために限定された数の医薬品が利用可能である。副作用に関する懸念は、食欲抑制性薬物、特に、フェンフルラミン、シブトラミン、およびフェンテルミンについての強い関心を弱めてきた。これらは重大な危険性を有し、マーケットから撤退してきた。フェンテルミンは、短期間の使用についてのみ承認されている。オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ）は、食事性脂肪の吸収をブロックする医薬品であり、またより長期間の使用について承認されている。しかし、これは不快な副作用（脂の多い便）をもたらし、脂溶性ビタミンの補充を必要とする。
【００１０】
手術（例えば、胃バイパス術）は肥満の処置のための最後の手段であるが、極度に有効であり得る。しかし、このような手術は特に、手術後の期間においてかなりの危険性を保有し得るため、これは経験を積んだ外科手術センターにおいて行うべきである。コンセンサス勧告は、外科療法を、病的肥満（ＢＭＩ＞４０、ＢＭＩ＞３５および併存症、または制御できない糖尿病を伴うＢＭＩ＞３０）を有する患者に限定することである。
【００１１】
いくつかの体重減少ピルは、地域の薬局、スーパーマーケットまたは健康食品店において入手可能である。またさらなるオプションは、オンラインで入手可能である。大部分は有効であると証明されておらず、いくつかは危険であり得る。表１（下記）は、一般の体重減少ピル、ならびに調査によってこれらの有効性および安全性について何が示されているかを示す。
【００１２】
ハーブエキスは不純であることが多く、非常に多くの異なる物質を含有し、そのため、混合物が全体として効果的であるか、まして何が有効投与量を構成するかを評価することは困難である。混合物中に数百種以上の異なる化合物が存在するため、活性のために必要とされるのは複数の化合物であり得、または１種の化合物は別の化合物の活性を阻害し、そのため、供給源、および最初の供給源材料の加工は、不活性またはそれどころか危険な生成物をもたらし得る。
【００１３】
【表１】
2019070052.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、体重減少をもたらすための安全で十分に特性決定され効果的な化合物、およびその使用の方法を提供することは本発明の１つの目的である。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、体重減少を促進するための剤形、例えば、経口剤形、およびその使用の方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の概要
体重減少の促進のための活性剤、およびこれらの活性剤を含有する製剤、およびこれを使用する方法が、本明細書に記載されている。
【００１７】
例示的な体重減少剤は、式Ｉによって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み、
【化１】
2019070052.tif 000003
式中、
ＡおよびＣ２、Ｃ１およびＣ２、Ｃ１およびＣ７、Ｃ７およびＣ５、Ｃ５およびＣ６、ならびにＣ８およびＣ９の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
Ｒ１は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＣＯＮＨＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＣＯＮＲ７Ｒ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、カルビノール（例えば、−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨＲ７ＯＨ、−ＣＲ７Ｒ７ＯＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、エステル（例えば、−ＣＯＯＲ７）、アルコール（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ａは、二重結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、窒素もしくは酸素であり、または単結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、酸素もしくはＮＲであり、Ｒは、Ｒ１と同じであると定義され、
Ｒ３は、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、Ａが酸素であり、二重結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、存在せず、Ａが窒素であり、二重結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、ヒドロキシ（−ＯＨ）基であり、あるいはＡが酸素またはＮＲであり、単結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
Ａは、酸素またはＮＲであり、単結合は、ＡおよびＣ２の間に存在し、Ｒ３およびＲ４は、Ａ、Ｃ２、Ｃ３、およびＯ１と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびカルボン酸から個々に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されている５〜７員環を形成し、
Ｒ５は、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ６は、二重結合がＣ８およびＣ９の間に存在するとき、存在せず、単結合がＣ８およびＣ９の間に存在するとき、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、Ｃ８およびＣ９の間に存在し、Ｒ５およびＲ６は、Ｃ８およびＣ９と一緒になって、シクロプロピル環またはエポキシド環を形成し、
Ｒ７は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である。
【００１８】
式Ｉのいくつかの実施形態において、二重結合は、ＡおよびＣ２、Ｃ１およびＣ７、Ｃ５およびＣ６、ならびにＣ８およびＣ９の間に存在し、単結合は、Ｃ１およびＣ２、ならびにＣ７およびＣ５の間に存在する。式Ｉの他の実施形態において、二重結合は、Ｃ１およびＣ２、Ｃ７およびＣ５、ならびにＣ８およびＣ９の間に存在し、単結合は、ＡおよびＣ２、Ｃ１およびＣ７、ならびにＣ５およびＣ６の間に存在する。
【００１９】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、カルボン酸、エステル、またはアミドであり、Ｒ２は、水素、エーテル（−ＯＲ７）またはチオエーテル（−ＳＲ７）であり、Ｒ７は、アルキル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、アミド、およびカルボン酸から個々に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基である。
【００２０】
特定の実施形態において、体重減少剤は、式ＩＩによって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、
【化２】
2019070052.tif 000004
式中、
ＡおよびＣ２、Ｃ１およびＣ２、Ｃ１およびＣ７、Ｃ７およびＣ５、Ｃ５およびＣ６、ならびにＣ８およびＣ９の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１は、水素；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ａは、二重結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、窒素もしくは酸素であり、または単結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、酸素もしくはＮＲであり、
Ｒ３は、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、Ａが酸素であり、二重結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、存在せず、Ａが窒素であり、二重結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、ヒドロキシ（−ＯＨ）基であり、あるいはＡが酸素またはＮＲであり、単結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
Ａは、酸素または窒素であり、単結合は、ＡおよびＣ２の間に存在し、Ｒ３およびＲ４は、Ａ、Ｃ２、Ｃ３、およびＯ１と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびカルボン酸から個々に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されている５〜７員環を形成し、
Ｒ５は、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ６は、二重結合がＣ８およびＣ９の間に存在するとき、存在せず、単結合がＣ８およびＣ９の間に存在するとき、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、Ｃ８およびＣ９の間に存在し、Ｒ５およびＲ６は、Ｃ８およびＣ９と一緒になって、シクロプロピル環またはエポキシド環を形成し、
Ｒ７は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である。
【００２１】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、二重結合は、ＡおよびＣ２、Ｃ１およびＣ７、Ｃ５およびＣ６、ならびにＣ８およびＣ９の間に存在し、単結合は、Ｃ１およびＣ２、ならびにＣ７およびＣ５の間に存在する。式ＩＩの他の実施形態において、二重結合は、Ｃ１およびＣ２、Ｃ７およびＣ５、ならびにＣ８およびＣ９の間に存在し、単結合は、ＡおよびＣ２、Ｃ１およびＣ７、ならびにＣ５およびＣ６の間に存在する。
【００２２】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｏまたは−ＮＲ７−であり、Ｒ１は、水素；またはアルキル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、アミド、およびカルボン酸から個々に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル基であり、Ｒ２は、水素、エーテル（−ＯＲ７）またはチオエーテル（−ＳＲ７）であり、Ｒ７は、個々に出現する毎に、アルキル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、アミド、およびカルボン酸から個々に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基である。
【００２３】
上記の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することができ、したがって２つ以上の独特な立体異性体として存在することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、下記の立体化学を有する。
【化３−１】
2019070052.tif 000005
または
【化３−２】
2019070052.tif 000006
【００２４】
特定の実施形態において、体重減少剤は、下記の１つである。
【化４−１】
2019070052.tif 000007
【化４−２】
2019070052.tif 000008
【００２５】
１種または複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせた、治療有効量の体重減少剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含有する医薬製剤をまた提供する。医薬製剤は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体重減少を誘導し、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体脂肪を低減させ、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における食物摂取量を低減させ、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者におけるグルコース恒常性を改善し、またはこれらの組合せのために投与することができる。
【００２６】
特定の実施形態において、体重減少剤は、レプチンまたはレプチン類似体、例えば、Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）から入手可能なｒ−ｍｅｔＨｕＬｅｐｔｉｎ（Ａ−１００、ＭＥＴＲＥＬＥＰＴＩＮ（登録商標））と共投与される。
【００２７】
場合によって、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者に、体重減少を誘導するために治療有効量で、好ましくは体質量（ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ）または体脂肪を少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％、またはそれ超、減少させるために治療有効量および投与時間で投与される。
【００２８】
場合によって、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者に、食物摂取量、食欲、またはこれらの組合せを低減させるために治療有効量で、好ましくは平均１日食物摂取量（カロリーに関して）を少なくとも１５％、１７％、２０％、２２％、２５％、２８％、３０％、３２％、３５％、またはそれ超、低減させるために治療有効量で投与される。
【００２９】
場合によって、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者に、グルコース恒常性を改善するために治療有効量で、好ましくは平均空腹時血漿血中グルコースを少なくとも１０％、１２％、１５％、１８％、２０％、２２％、２５％、またはそれ超、低減させるために治療有効量で投与される。医薬製剤を投与して血糖を正常化する場合において、製剤は好ましくは、血中グルコースレベルを約１８０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させるのに有効な量で投与される。製剤は、必要な場合、他の抗糖尿病治療と共投与して、グルコース恒常性を改善することができる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式Ｉによって定義される化合物
【化１１】
2019070052.tif 000009
［式中、
ＡおよびＣ２、Ｃ１およびＣ２、Ｃ１およびＣ７、Ｃ７およびＣ５、Ｃ５およびＣ６、ならびにＣ８およびＣ９の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
Ｒ１は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＣＯＮＨＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＣＯＮＲ７Ｒ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、カルビノール（例えば、−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨＲ７ＯＨ、−ＣＲ７Ｒ７ＯＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、エステル（例えば、−ＣＯＯＲ７）、アルコール（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ａは、二重結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、窒素もしくは酸素であり、または単結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、酸素であり、
Ｒ３は、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、Ａが酸素であり、二重結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、存在せず、Ａが窒素であり、二重結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、ヒドロキシ（−ＯＨ）基であり、あるいはＡが酸素であり、単結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
Ａは、酸素であり、単結合は、ＡおよびＣ２の間に存在し、Ｒ３およびＲ４は、Ａ、Ｃ２、Ｃ３、およびＯ１と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびカルボン酸から個々に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されている５〜７員環を形成し、
Ｒ５は、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ６は、二重結合がＣ８およびＣ９の間に存在するとき、存在せず、単結合がＣ８およびＣ９の間に存在するとき、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、Ｃ８およびＣ９の間に存在し、Ｒ５およびＲ６は、Ｃ８およびＣ９と一緒になって、シクロプロピル環またはエポキシド環を形成し、
Ｒ７は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である］、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬製剤であって、
該化合物は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体重減少を誘導し、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体脂肪を低減させ、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における食物摂取量を低減させ、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者におけるグルコース恒常性を改善し、あるいはこれらの組合せのために治療有効量で存在する、医薬製剤。
（項目２）
前記化合物が、式ＩＩによって定義される
【化１２】
2019070052.tif 000010
［式中、
ＡおよびＣ２、Ｃ１およびＣ２、Ｃ１およびＣ７、Ｃ７およびＣ５、Ｃ５およびＣ６、ならびにＣ８およびＣ９の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１は、水素；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ａは、二重結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、窒素もしくは酸素であり、または単結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、酸素であり、
Ｒ３は、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、Ａが酸素であり、二重結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、存在せず、Ａが窒素であり、二重結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、ヒドロキシ（−ＯＨ）基であり、あるいはＡが酸素であり、単結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
Ａは、酸素であり、単結合は、ＡおよびＣ２の間に存在し、Ｒ３およびＲ４は、Ａ、Ｃ２、Ｃ３、およびＯ１と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびカルボン酸から個々に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されている５〜７員環を形成し、
Ｒ５は、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ６は、二重結合がＣ８およびＣ９の間に存在するとき、存在せず、単結合がＣ８およびＣ９の間に存在するとき、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、Ｃ８およびＣ９の間に存在し、Ｒ５およびＲ６は、Ｃ８およびＣ９と一緒になって、シクロプロピル環またはエポキシド環を形成し、
Ｒ７は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である］
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目１に記載の製剤。
（項目３）
Ａが、酸素である、項目２に記載の製剤。
（項目４）
二重結合が、ＡおよびＣ２、Ｃ１およびＣ７、Ｃ５およびＣ６、ならびにＣ８およびＣ９の間に存在し、単結合が、Ｃ１およびＣ２、ならびにＣ７およびＣ５の間に存在する、項目３に記載の製剤。
（項目５）
二重結合が、Ｃ１およびＣ２、Ｃ７およびＣ５、ならびにＣ８およびＣ９の間に存在し、単結合が、ＡおよびＣ２、Ｃ１およびＣ７、ならびにＣ５およびＣ６の間に存在する、項目３に記載の製剤。
（項目６）
Ｘが、Ｏまたは−ＮＲ５−である、項目３に記載の製剤。
（項目７）
Ｒ１が、水素、またはアルキル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、アミド、およびカルボン酸から個々に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル基であり、Ｒ２が、水素、エーテル（−ＯＲ７）、またはチオエーテル（−ＳＲ７）である、項目３に記載の製剤。
（項目８）
Ｒ２が、水素、エーテル（−ＯＲ７）またはチオエーテル（−ＳＲ７）であり、Ｒ７が、個々に出現する毎に、アルキル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、アミド、およびカルボン酸から個々に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基である、項目３に記載の製剤。
（項目９）
前記化合物が、下記
【化１３】
2019070052.tif 000011
の１つである、項目８に記載の製剤。
（項目１０）
レプチン、レプチン類似体、またはこれらの組合せをさらに含む、項目１に記載の製剤。
（項目１１）
項目１から１０のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者において体重減少を誘導する方法。
（項目１２）
前記医薬製剤が、体質量を、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％減少させるのに有効な量で投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
項目１から１０のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者において体脂肪を低減させる方法。
（項目１４）
前記医薬製剤が、体脂肪を、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％減少させるのに有効な量で投与される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
項目１から１０のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者において食物摂取量を低減させる方法。
（項目１６）
前記医薬製剤が、平均１日食物摂取量（カロリーに関して）を、少なくとも１５％、より好ましくは少なくとも２５％、最も好ましくは少なくとも３５％低減させるのに有効な量で投与される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
項目１から１０のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者におけるグルコース恒常性を改善する方法。
（項目１８）
前記医薬製剤が、平均空腹時血漿血中グルコースを、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％低減させるのに有効な量で投与される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記医薬製剤が、好ましくは血中グルコースレベルを約１８０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させるのに有効な量で投与される、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記医薬製剤が、グルコース恒常性を改善させる１種または複数の抗糖尿病剤をさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
項目１から１０のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、正常な、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者の肥満指数の増加を予防する方法。
（項目２２）
レプチン、レプチン類似体、またはこれらの組合せを共投与することをさらに含む、項目１１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１Ａ】図１Ａ〜Ｄは、高脂肪食摂食（ＨＦＤ摂食）肥満マウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与したセラストロールの効果を例示する。図１Ａは、異なる用量でのセラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール（円形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール（三角形のトレース）、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図１Ｂは、異なる用量でのセラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体重（グラムでの）における減少パーセントをプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール（円形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール（三角形のトレース）、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図１Ｃは、異なる用量でのセラストロールによる処置の経過中の、ＨＦＤ摂食肥満マウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図１Ｄは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置の終わりの、ＨＦＤ摂食肥満マウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。結果は、最初の３日の間に取った毎日の食物摂取量データに基づいている。
【図１Ｂ】図１Ａ〜Ｄは、高脂肪食摂食（ＨＦＤ摂食）肥満マウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与したセラストロールの効果を例示する。図１Ａは、異なる用量でのセラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール（円形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール（三角形のトレース）、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図１Ｂは、異なる用量でのセラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体重（グラムでの）における減少パーセントをプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール（円形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール（三角形のトレース）、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図１Ｃは、異なる用量でのセラストロールによる処置の経過中の、ＨＦＤ摂食肥満マウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図１Ｄは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置の終わりの、ＨＦＤ摂食肥満マウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。結果は、最初の３日の間に取った毎日の食物摂取量データに基づいている。
【図１Ｃ】図１Ａ〜Ｄは、高脂肪食摂食（ＨＦＤ摂食）肥満マウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与したセラストロールの効果を例示する。図１Ａは、異なる用量でのセラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール（円形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール（三角形のトレース）、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図１Ｂは、異なる用量でのセラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体重（グラムでの）における減少パーセントをプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール（円形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール（三角形のトレース）、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図１Ｃは、異なる用量でのセラストロールによる処置の経過中の、ＨＦＤ摂食肥満マウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図１Ｄは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置の終わりの、ＨＦＤ摂食肥満マウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。結果は、最初の３日の間に取った毎日の食物摂取量データに基づいている。
【図１Ｄ】図１Ａ〜Ｄは、高脂肪食摂食（ＨＦＤ摂食）肥満マウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与したセラストロールの効果を例示する。図１Ａは、異なる用量でのセラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール（円形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール（三角形のトレース）、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図１Ｂは、異なる用量でのセラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体重（グラムでの）における減少パーセントをプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール（円形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール（三角形のトレース）、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図１Ｃは、異なる用量でのセラストロールによる処置の経過中の、ＨＦＤ摂食肥満マウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図１Ｄは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置の終わりの、ＨＦＤ摂食肥満マウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。結果は、最初の３日の間に取った毎日の食物摂取量データに基づいている。
【図２Ａ】図２Ａ〜２Ｃは、痩せたマウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与したセラストロールの効果を例示する。図２Ａは、異なる用量でのセラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、痩せたマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール（円形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（三角形のトレース）、およびｉ．ｐ．による１日１回の５００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図２Ｂは、異なる用量でのセラストロールによる処置の経過中の、痩せたマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の５００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図２Ｃは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置の終わりの、痩せたマウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。
【図２Ｂ】図２Ａ〜２Ｃは、痩せたマウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与したセラストロールの効果を例示する。図２Ａは、異なる用量でのセラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、痩せたマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール（円形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（三角形のトレース）、およびｉ．ｐ．による１日１回の５００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図２Ｂは、異なる用量でのセラストロールによる処置の経過中の、痩せたマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の５００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図２Ｃは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置の終わりの、痩せたマウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。
【図２Ｃ】図２Ａ〜２Ｃは、痩せたマウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与したセラストロールの効果を例示する。図２Ａは、異なる用量でのセラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、痩せたマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール（円形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（三角形のトレース）、およびｉ．ｐ．による１日１回の５００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図２Ｂは、異なる用量でのセラストロールによる処置の経過中の、痩せたマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の５００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図２Ｃは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置の終わりの、痩せたマウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｃは、レプチン欠損（ｏｂ／ｏｂ）マウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与したセラストロールの効果を例示する。図３Ａは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ｏｂ／ｏｂマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の２５μＬのＤＭＳＯ中の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図３Ｂは、セラストロールによる処置の経過中の、ｏｂ／ｏｂマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図３Ｃは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、ｏｂ／ｏｂマウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。ＮＳ＝有意でない。
【図３Ｂ】図３Ａ〜３Ｃは、レプチン欠損（ｏｂ／ｏｂ）マウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与したセラストロールの効果を例示する。図３Ａは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ｏｂ／ｏｂマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の２５μＬのＤＭＳＯ中の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図３Ｂは、セラストロールによる処置の経過中の、ｏｂ／ｏｂマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図３Ｃは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、ｏｂ／ｏｂマウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。ＮＳ＝有意でない。
【図３Ｃ】図３Ａ〜３Ｃは、レプチン欠損（ｏｂ／ｏｂ）マウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与したセラストロールの効果を例示する。図３Ａは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ｏｂ／ｏｂマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の２５μＬのＤＭＳＯ中の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図３Ｂは、セラストロールによる処置の経過中の、ｏｂ／ｏｂマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図３Ｃは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、ｏｂ／ｏｂマウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。ＮＳ＝有意でない。
【図４Ａ】図４Ａ〜４Ｃは、レプチン受容体欠損（ｄｂ／ｄｂ）マウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与したセラストロールの効果を例示する。図４Ａは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ｄｂ／ｄｂマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の２５μＬのＤＭＳＯ中の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図４Ｂは、セラストロールによる処置の経過中の、ｄｂ／ｄｂマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図４Ｃは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、ｄｂ／ｄｂマウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。
【図４Ｂ】図４Ａ〜４Ｃは、レプチン受容体欠損（ｄｂ／ｄｂ）マウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与したセラストロールの効果を例示する。図４Ａは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ｄｂ／ｄｂマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の２５μＬのＤＭＳＯ中の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図４Ｂは、セラストロールによる処置の経過中の、ｄｂ／ｄｂマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図４Ｃは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、ｄｂ／ｄｂマウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。
【図４Ｃ】図４Ａ〜４Ｃは、レプチン受容体欠損（ｄｂ／ｄｂ）マウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与したセラストロールの効果を例示する。図４Ａは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ｄｂ／ｄｂマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の２５μＬのＤＭＳＯ中の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図４Ｂは、セラストロールによる処置の経過中の、ｄｂ／ｄｂマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図４Ｃは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、ｄｂ／ｄｂマウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。
【図５Ａ】図５Ａ〜５Ｆは、ＨＦＤ摂食肥満マウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、経口で投与したセラストロールの効果を例示する。図５Ａは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図５Ｂは、セラストロールによる処置の経過中の、ＨＦＤ摂食肥満マウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図５Ｃは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、ＨＦＤ摂食肥満マウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図５Ｄは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、痩せたマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図５Ｅは、セラストロールによる処置の経過中の、痩せたマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図５Ｆは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、痩せたマウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。
【図５Ｂ】図５Ａ〜５Ｆは、ＨＦＤ摂食肥満マウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、経口で投与したセラストロールの効果を例示する。図５Ａは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図５Ｂは、セラストロールによる処置の経過中の、ＨＦＤ摂食肥満マウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図５Ｃは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、ＨＦＤ摂食肥満マウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図５Ｄは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、痩せたマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図５Ｅは、セラストロールによる処置の経過中の、痩せたマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図５Ｆは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、痩せたマウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。
【図５Ｃ】図５Ａ〜５Ｆは、ＨＦＤ摂食肥満マウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、経口で投与したセラストロールの効果を例示する。図５Ａは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図５Ｂは、セラストロールによる処置の経過中の、ＨＦＤ摂食肥満マウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図５Ｃは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、ＨＦＤ摂食肥満マウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図５Ｄは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、痩せたマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図５Ｅは、セラストロールによる処置の経過中の、痩せたマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図５Ｆは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、痩せたマウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。
【図５Ｄ】図５Ａ〜５Ｆは、ＨＦＤ摂食肥満マウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、経口で投与したセラストロールの効果を例示する。図５Ａは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図５Ｂは、セラストロールによる処置の経過中の、ＨＦＤ摂食肥満マウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図５Ｃは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、ＨＦＤ摂食肥満マウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図５Ｄは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、痩せたマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図５Ｅは、セラストロールによる処置の経過中の、痩せたマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図５Ｆは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、痩せたマウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。
【図５Ｅ】図５Ａ〜５Ｆは、ＨＦＤ摂食肥満マウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、経口で投与したセラストロールの効果を例示する。図５Ａは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図５Ｂは、セラストロールによる処置の経過中の、ＨＦＤ摂食肥満マウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図５Ｃは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、ＨＦＤ摂食肥満マウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図５Ｄは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、痩せたマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図５Ｅは、セラストロールによる処置の経過中の、痩せたマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図５Ｆは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、痩せたマウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。
【図５Ｆ】図５Ａ〜５Ｆは、ＨＦＤ摂食肥満マウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、経口で投与したセラストロールの効果を例示する。図５Ａは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図５Ｂは、セラストロールによる処置の経過中の、ＨＦＤ摂食肥満マウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図５Ｃは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、ＨＦＤ摂食肥満マウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図５Ｄは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、痩せたマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図５Ｅは、セラストロールによる処置の経過中の、痩せたマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図５Ｆは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、痩せたマウスの６時間空腹時血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬでの）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。
【図６Ａ】図６Ａ〜６Ｄは、ｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、経口で投与したセラストロールの効果を例示する。図６Ａは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ｏｂ／ｏｂマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（三角形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図６Ｂは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ｄｂ／ｄｂマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（三角形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図６Ｃは、セラストロールによる処置の経過中の、ｏｂ／ｏｂマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図６Ｄは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、ｄｂ／ｄｂマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。
【図６Ｂ】図６Ａ〜６Ｄは、ｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、経口で投与したセラストロールの効果を例示する。図６Ａは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ｏｂ／ｏｂマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（三角形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図６Ｂは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ｄｂ／ｄｂマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（三角形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図６Ｃは、セラストロールによる処置の経過中の、ｏｂ／ｏｂマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図６Ｄは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、ｄｂ／ｄｂマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。
【図６Ｃ】図６Ａ〜６Ｄは、ｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、経口で投与したセラストロールの効果を例示する。図６Ａは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ｏｂ／ｏｂマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（三角形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図６Ｂは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ｄｂ／ｄｂマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（三角形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図６Ｃは、セラストロールによる処置の経過中の、ｏｂ／ｏｂマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図６Ｄは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、ｄｂ／ｄｂマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。
【図６Ｄ】図６Ａ〜６Ｄは、ｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスの食物摂取量、体重、および血中グルコースレベルに対する、経口で投与したセラストロールの効果を例示する。図６Ａは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ｏｂ／ｏｂマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（三角形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図６Ｂは、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ｄｂ／ｄｂマウスの体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（三角形のトレース）、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回（四角形のトレース））。図６Ｃは、セラストロールによる処置の経過中の、ｏｂ／ｏｂマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。図６Ｄは、セラストロールによる２週間の処置の終わりの、ｄｂ／ｄｂマウスの食物摂取量（グラム／日での）を例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、１０ｍｇ／ｋｇのセラストロール、経口で、１日１回）。
【図７Ａ】図７Ａ〜７Ｄは、マウスの体重および食物摂取量に対する、共投与したレプチンおよびセラストロールの効果を例示する。図７Ａは、セラストロール単独、レプチン単独、ならびに組み合わせたセラストロールおよびレプチンによる処置による、時間（時間）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの累積の食物摂取量（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ＤＭＳＯ＋食塩水、ひし形のトレース）、レプチン単独（四角形のトレース）、セラストロール単独（三角形のトレース）、ならびにセラストロールおよびレプチンの両方（十字形（−ｘ−）のトレース））。図７Ｂは、痩せたマウスおよびＨＦＤ摂食マウスの両方における、レプチン注射の６時間後の食物摂取量における減少パーセントをプロットした棒グラフである（左から右へ、セラストロールによらない痩せたマウス、セラストロールによる痩せたマウス、セラストロールによらないＨＦＤ摂食肥満マウス、およびセラストロールによるＨＦＤ摂食マウス）。図７Ｃは、セラストロール単独、レプチン単独、ならびに組み合わせたセラストロールおよびレプチンによる処置による、時間（時間）に応じた、痩せたマウスの累積の食物摂取量（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ＤＭＳＯ＋食塩水、ひし形のトレース）、レプチン単独（四角形のトレース）、セラストロール単独（三角形のトレース）、ならびにセラストロールおよびレプチンの両方（十字形（−ｘ−）のトレース））。図７Ｄは、痩せたマウスおよびＨＦＤ摂食肥満マウスの両方における、セラストロール単独、レプチン単独、ならびに組み合わせたセラストロールおよびレプチンによる処置による、２４時間の期間に亘る体重の変化（グラムでの）をプロットした棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ＋食塩水）による痩せたマウス、レプチン単独による痩せたマウス、セラストロール単独による痩せたマウス、セラストロールおよびレプチンの両方で処置した痩せたマウス、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ＋食塩水）によるＨＦＤ摂食肥満マウス、レプチン単独によるＨＦＤ摂食肥満マウス、セラストロール単独によるＨＦＤ摂食肥満マウス、セラストロールおよびレプチンの両方で処置したＨＦＤ摂食肥満マウス）。全ての場合において、群毎にｎ＝３匹のマウス。
【図７Ｂ】図７Ａ〜７Ｄは、マウスの体重および食物摂取量に対する、共投与したレプチンおよびセラストロールの効果を例示する。図７Ａは、セラストロール単独、レプチン単独、ならびに組み合わせたセラストロールおよびレプチンによる処置による、時間（時間）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの累積の食物摂取量（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ＤＭＳＯ＋食塩水、ひし形のトレース）、レプチン単独（四角形のトレース）、セラストロール単独（三角形のトレース）、ならびにセラストロールおよびレプチンの両方（十字形（−ｘ−）のトレース））。図７Ｂは、痩せたマウスおよびＨＦＤ摂食マウスの両方における、レプチン注射の６時間後の食物摂取量における減少パーセントをプロットした棒グラフである（左から右へ、セラストロールによらない痩せたマウス、セラストロールによる痩せたマウス、セラストロールによらないＨＦＤ摂食肥満マウス、およびセラストロールによるＨＦＤ摂食マウス）。図７Ｃは、セラストロール単独、レプチン単独、ならびに組み合わせたセラストロールおよびレプチンによる処置による、時間（時間）に応じた、痩せたマウスの累積の食物摂取量（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ＤＭＳＯ＋食塩水、ひし形のトレース）、レプチン単独（四角形のトレース）、セラストロール単独（三角形のトレース）、ならびにセラストロールおよびレプチンの両方（十字形（−ｘ−）のトレース））。図７Ｄは、痩せたマウスおよびＨＦＤ摂食肥満マウスの両方における、セラストロール単独、レプチン単独、ならびに組み合わせたセラストロールおよびレプチンによる処置による、２４時間の期間に亘る体重の変化（グラムでの）をプロットした棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ＋食塩水）による痩せたマウス、レプチン単独による痩せたマウス、セラストロール単独による痩せたマウス、セラストロールおよびレプチンの両方で処置した痩せたマウス、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ＋食塩水）によるＨＦＤ摂食肥満マウス、レプチン単独によるＨＦＤ摂食肥満マウス、セラストロール単独によるＨＦＤ摂食肥満マウス、セラストロールおよびレプチンの両方で処置したＨＦＤ摂食肥満マウス）。全ての場合において、群毎にｎ＝３匹のマウス。
【図７Ｃ】図７Ａ〜７Ｄは、マウスの体重および食物摂取量に対する、共投与したレプチンおよびセラストロールの効果を例示する。図７Ａは、セラストロール単独、レプチン単独、ならびに組み合わせたセラストロールおよびレプチンによる処置による、時間（時間）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの累積の食物摂取量（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ＤＭＳＯ＋食塩水、ひし形のトレース）、レプチン単独（四角形のトレース）、セラストロール単独（三角形のトレース）、ならびにセラストロールおよびレプチンの両方（十字形（−ｘ−）のトレース））。図７Ｂは、痩せたマウスおよびＨＦＤ摂食マウスの両方における、レプチン注射の６時間後の食物摂取量における減少パーセントをプロットした棒グラフである（左から右へ、セラストロールによらない痩せたマウス、セラストロールによる痩せたマウス、セラストロールによらないＨＦＤ摂食肥満マウス、およびセラストロールによるＨＦＤ摂食マウス）。図７Ｃは、セラストロール単独、レプチン単独、ならびに組み合わせたセラストロールおよびレプチンによる処置による、時間（時間）に応じた、痩せたマウスの累積の食物摂取量（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ＤＭＳＯ＋食塩水、ひし形のトレース）、レプチン単独（四角形のトレース）、セラストロール単独（三角形のトレース）、ならびにセラストロールおよびレプチンの両方（十字形（−ｘ−）のトレース））。図７Ｄは、痩せたマウスおよびＨＦＤ摂食肥満マウスの両方における、セラストロール単独、レプチン単独、ならびに組み合わせたセラストロールおよびレプチンによる処置による、２４時間の期間に亘る体重の変化（グラムでの）をプロットした棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ＋食塩水）による痩せたマウス、レプチン単独による痩せたマウス、セラストロール単独による痩せたマウス、セラストロールおよびレプチンの両方で処置した痩せたマウス、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ＋食塩水）によるＨＦＤ摂食肥満マウス、レプチン単独によるＨＦＤ摂食肥満マウス、セラストロール単独によるＨＦＤ摂食肥満マウス、セラストロールおよびレプチンの両方で処置したＨＦＤ摂食肥満マウス）。全ての場合において、群毎にｎ＝３匹のマウス。
【図７Ｄ】図７Ａ〜７Ｄは、マウスの体重および食物摂取量に対する、共投与したレプチンおよびセラストロールの効果を例示する。図７Ａは、セラストロール単独、レプチン単独、ならびに組み合わせたセラストロールおよびレプチンによる処置による、時間（時間）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの累積の食物摂取量（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ＤＭＳＯ＋食塩水、ひし形のトレース）、レプチン単独（四角形のトレース）、セラストロール単独（三角形のトレース）、ならびにセラストロールおよびレプチンの両方（十字形（−ｘ−）のトレース））。図７Ｂは、痩せたマウスおよびＨＦＤ摂食マウスの両方における、レプチン注射の６時間後の食物摂取量における減少パーセントをプロットした棒グラフである（左から右へ、セラストロールによらない痩せたマウス、セラストロールによる痩せたマウス、セラストロールによらないＨＦＤ摂食肥満マウス、およびセラストロールによるＨＦＤ摂食マウス）。図７Ｃは、セラストロール単独、レプチン単独、ならびに組み合わせたセラストロールおよびレプチンによる処置による、時間（時間）に応じた、痩せたマウスの累積の食物摂取量（グラムでの）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ＤＭＳＯ＋食塩水、ひし形のトレース）、レプチン単独（四角形のトレース）、セラストロール単独（三角形のトレース）、ならびにセラストロールおよびレプチンの両方（十字形（−ｘ−）のトレース））。図７Ｄは、痩せたマウスおよびＨＦＤ摂食肥満マウスの両方における、セラストロール単独、レプチン単独、ならびに組み合わせたセラストロールおよびレプチンによる処置による、２４時間の期間に亘る体重の変化（グラムでの）をプロットした棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ＋食塩水）による痩せたマウス、レプチン単独による痩せたマウス、セラストロール単独による痩せたマウス、セラストロールおよびレプチンの両方で処置した痩せたマウス、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ＋食塩水）によるＨＦＤ摂食肥満マウス、レプチン単独によるＨＦＤ摂食肥満マウス、セラストロール単独によるＨＦＤ摂食肥満マウス、セラストロールおよびレプチンの両方で処置したＨＦＤ摂食肥満マウス）。全ての場合において、群毎にｎ＝３匹のマウス。
【図８Ａ】図８Ａ〜８Ｄは、ＨＦＤ摂食マウスの脂肪量（すなわち、体脂肪）を選択的に減少させるセラストロールの能力を例示する。図８Ａは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置に続いて二重放射（ｄｕａｌ−ｅｍｉｓｓｉｏｎ）Ｘ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）を使用して測定した、ＨＦＤ摂食肥満マウスの除脂肪量（ｌｅａｎ  ｍａｓｓ）（グラムでの）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図８Ｂは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置に続いてＤＥＸＡを使用して測定した、ＨＦＤ摂食肥満マウスの脂肪量（グラムでの）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図８Ｃは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置に続いてＤＥＸＡを使用して測定した、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体脂肪パーセントを例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図８Ｄは、レプチン特異的ＥＬＩＳＡキットを使用して測定した、セラストロールによる処置の時間（日）に応じた、血漿レプチンレベル（ｎｇ／ｍＬで）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。
【図８Ｂ】図８Ａ〜８Ｄは、ＨＦＤ摂食マウスの脂肪量（すなわち、体脂肪）を選択的に減少させるセラストロールの能力を例示する。図８Ａは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置に続いて二重放射（ｄｕａｌ−ｅｍｉｓｓｉｏｎ）Ｘ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）を使用して測定した、ＨＦＤ摂食肥満マウスの除脂肪量（ｌｅａｎ  ｍａｓｓ）（グラムでの）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図８Ｂは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置に続いてＤＥＸＡを使用して測定した、ＨＦＤ摂食肥満マウスの脂肪量（グラムでの）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図８Ｃは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置に続いてＤＥＸＡを使用して測定した、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体脂肪パーセントを例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図８Ｄは、レプチン特異的ＥＬＩＳＡキットを使用して測定した、セラストロールによる処置の時間（日）に応じた、血漿レプチンレベル（ｎｇ／ｍＬで）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。
【図８Ｃ】図８Ａ〜８Ｄは、ＨＦＤ摂食マウスの脂肪量（すなわち、体脂肪）を選択的に減少させるセラストロールの能力を例示する。図８Ａは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置に続いて二重放射（ｄｕａｌ−ｅｍｉｓｓｉｏｎ）Ｘ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）を使用して測定した、ＨＦＤ摂食肥満マウスの除脂肪量（ｌｅａｎ  ｍａｓｓ）（グラムでの）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図８Ｂは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置に続いてＤＥＸＡを使用して測定した、ＨＦＤ摂食肥満マウスの脂肪量（グラムでの）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図８Ｃは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置に続いてＤＥＸＡを使用して測定した、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体脂肪パーセントを例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図８Ｄは、レプチン特異的ＥＬＩＳＡキットを使用して測定した、セラストロールによる処置の時間（日）に応じた、血漿レプチンレベル（ｎｇ／ｍＬで）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。
【図８Ｄ】図８Ａ〜８Ｄは、ＨＦＤ摂食マウスの脂肪量（すなわち、体脂肪）を選択的に減少させるセラストロールの能力を例示する。図８Ａは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置に続いて二重放射（ｄｕａｌ−ｅｍｉｓｓｉｏｎ）Ｘ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）を使用して測定した、ＨＦＤ摂食肥満マウスの除脂肪量（ｌｅａｎ  ｍａｓｓ）（グラムでの）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図８Ｂは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置に続いてＤＥＸＡを使用して測定した、ＨＦＤ摂食肥満マウスの脂肪量（グラムでの）を例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図８Ｃは、異なる用量でのセラストロールによる２週間の処置に続いてＤＥＸＡを使用して測定した、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体脂肪パーセントを例示した棒グラフである（左から右へ、ビヒクル対照、ｉ．ｐ．による１日１回の１０μｇ／ｋｇのセラストロール、ｉ．ｐ．による１日１回の５０μｇ／ｋｇのセラストロール、およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）。図８Ｄは、レプチン特異的ＥＬＩＳＡキットを使用して測定した、セラストロールによる処置の時間（日）に応じた、血漿レプチンレベル（ｎｇ／ｍＬで）をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。
【図９Ａ】図９Ａ〜９Ｄは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおけるグルコース恒常性に対するセラストロールの効果を例示する。図９Ａは、Ｄ−グルコースの注射に続いて７日目における、時間（分）に応じた、グルコース耐性試験（ＧＴＴ）を受けているＨＦＤ摂食マウスにおける血漿血中グルコースレベルをプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図９Ｂは、ビヒクル対照（左の棒）およびセラストロール（１００μｇ／ｋｇのセラストロール、右の棒）の両方についての、図９Ａにおけるトレースについての曲線下面積（ＡＵＣ、分ｍｇ／ｄＬ）をプロットした棒グラフである。図９Ｃは、インスリンの注射に続いて７日目における、時間（分）に応じた、インスリン耐性試験（ＩＴＴ）を受けているＨＦＤ摂食マウスにおける血漿血中グルコースレベルをプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図９Ｄは、ビヒクル対照（左の棒）およびセラストロール（１００μｇ／ｋｇのセラストロール、右の棒）の両方についての、図９Ｃにおけるトレースについての曲線下面積（ＡＵＣ、分ｍｇ／ｄＬ）をプロットした棒グラフである。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。
【図９Ｂ】図９Ａ〜９Ｄは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおけるグルコース恒常性に対するセラストロールの効果を例示する。図９Ａは、Ｄ−グルコースの注射に続いて７日目における、時間（分）に応じた、グルコース耐性試験（ＧＴＴ）を受けているＨＦＤ摂食マウスにおける血漿血中グルコースレベルをプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図９Ｂは、ビヒクル対照（左の棒）およびセラストロール（１００μｇ／ｋｇのセラストロール、右の棒）の両方についての、図９Ａにおけるトレースについての曲線下面積（ＡＵＣ、分ｍｇ／ｄＬ）をプロットした棒グラフである。図９Ｃは、インスリンの注射に続いて７日目における、時間（分）に応じた、インスリン耐性試験（ＩＴＴ）を受けているＨＦＤ摂食マウスにおける血漿血中グルコースレベルをプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図９Ｄは、ビヒクル対照（左の棒）およびセラストロール（１００μｇ／ｋｇのセラストロール、右の棒）の両方についての、図９Ｃにおけるトレースについての曲線下面積（ＡＵＣ、分ｍｇ／ｄＬ）をプロットした棒グラフである。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。
【図９Ｃ】図９Ａ〜９Ｄは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおけるグルコース恒常性に対するセラストロールの効果を例示する。図９Ａは、Ｄ−グルコースの注射に続いて７日目における、時間（分）に応じた、グルコース耐性試験（ＧＴＴ）を受けているＨＦＤ摂食マウスにおける血漿血中グルコースレベルをプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図９Ｂは、ビヒクル対照（左の棒）およびセラストロール（１００μｇ／ｋｇのセラストロール、右の棒）の両方についての、図９Ａにおけるトレースについての曲線下面積（ＡＵＣ、分ｍｇ／ｄＬ）をプロットした棒グラフである。図９Ｃは、インスリンの注射に続いて７日目における、時間（分）に応じた、インスリン耐性試験（ＩＴＴ）を受けているＨＦＤ摂食マウスにおける血漿血中グルコースレベルをプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図９Ｄは、ビヒクル対照（左の棒）およびセラストロール（１００μｇ／ｋｇのセラストロール、右の棒）の両方についての、図９Ｃにおけるトレースについての曲線下面積（ＡＵＣ、分ｍｇ／ｄＬ）をプロットした棒グラフである。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。
【図９Ｄ】図９Ａ〜９Ｄは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおけるグルコース恒常性に対するセラストロールの効果を例示する。図９Ａは、Ｄ−グルコースの注射に続いて７日目における、時間（分）に応じた、グルコース耐性試験（ＧＴＴ）を受けているＨＦＤ摂食マウスにおける血漿血中グルコースレベルをプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図９Ｂは、ビヒクル対照（左の棒）およびセラストロール（１００μｇ／ｋｇのセラストロール、右の棒）の両方についての、図９Ａにおけるトレースについての曲線下面積（ＡＵＣ、分ｍｇ／ｄＬ）をプロットした棒グラフである。図９Ｃは、インスリンの注射に続いて７日目における、時間（分）に応じた、インスリン耐性試験（ＩＴＴ）を受けているＨＦＤ摂食マウスにおける血漿血中グルコースレベルをプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。図９Ｄは、ビヒクル対照（左の棒）およびセラストロール（１００μｇ／ｋｇのセラストロール、右の棒）の両方についての、図９Ｃにおけるトレースについての曲線下面積（ＡＵＣ、分ｍｇ／ｄＬ）をプロットした棒グラフである。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。
【図１０Ａ】図１０Ａ〜１０Ｃは、定量的ＰＣＲによって決定した、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールの３週のｉ．ｐ．投与（ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）の終わりの、糖新生酵素の肝臓ｍＲＮＡ発現に対する、セラストロール投与の効果を例示する。図１０Ａは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールによる３週間の処置に続く、グルコース６−ホスファターゼ（Ｇ６ｐａｓｅ、任意の単位）の肝臓ｍＲＮＡ発現のレベルを例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、セラストロール投与）。図１０Ｂは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールによる３週間の処置に続く、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ、任意の単位）の肝臓ｍＲＮＡ発現のレベルを例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、セラストロール投与）。図１０Ｃは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールによる３週間の処置に続く、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター１−α（ＰＧＣ１ａ、任意の単位）の肝臓ｍＲＮＡ発現のレベルを例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、セラストロール投与）。
【図１０Ｂ】図１０Ａ〜１０Ｃは、定量的ＰＣＲによって決定した、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールの３週のｉ．ｐ．投与（ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）の終わりの、糖新生酵素の肝臓ｍＲＮＡ発現に対する、セラストロール投与の効果を例示する。図１０Ａは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールによる３週間の処置に続く、グルコース６−ホスファターゼ（Ｇ６ｐａｓｅ、任意の単位）の肝臓ｍＲＮＡ発現のレベルを例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、セラストロール投与）。図１０Ｂは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールによる３週間の処置に続く、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ、任意の単位）の肝臓ｍＲＮＡ発現のレベルを例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、セラストロール投与）。図１０Ｃは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールによる３週間の処置に続く、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター１−α（ＰＧＣ１ａ、任意の単位）の肝臓ｍＲＮＡ発現のレベルを例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、セラストロール投与）。
【図１０Ｃ】図１０Ａ〜１０Ｃは、定量的ＰＣＲによって決定した、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールの３週のｉ．ｐ．投与（ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）の終わりの、糖新生酵素の肝臓ｍＲＮＡ発現に対する、セラストロール投与の効果を例示する。図１０Ａは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールによる３週間の処置に続く、グルコース６−ホスファターゼ（Ｇ６ｐａｓｅ、任意の単位）の肝臓ｍＲＮＡ発現のレベルを例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、セラストロール投与）。図１０Ｂは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールによる３週間の処置に続く、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ、任意の単位）の肝臓ｍＲＮＡ発現のレベルを例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、セラストロール投与）。図１０Ｃは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールによる３週間の処置に続く、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター１−α（ＰＧＣ１ａ、任意の単位）の肝臓ｍＲＮＡ発現のレベルを例示した棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、セラストロール投与）。
【図１１Ａ】図１１Ａ〜１１Ｂは、ＥＬＩＳＡによって決定した、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールの３週のｉ．ｐ．投与（ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）の終わりの、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）の血清レベルに対する、セラストロール投与の効果を例示する。図１１Ａは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールによる３週間の処置に続く、ＡＬＴ（Ｕ／Ｌ）の血清レベルをプロットした棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、セラストロール投与）。図１１Ｂは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールによる３週間の処置に続く、ＡＳＴ（Ｕ／Ｌ）の血清レベルをプロットした棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、セラストロール投与）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。
【図１１Ｂ】図１１Ａ〜１１Ｂは、ＥＬＩＳＡによって決定した、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールの３週のｉ．ｐ．投与（ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）の終わりの、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）の血清レベルに対する、セラストロール投与の効果を例示する。図１１Ａは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールによる３週間の処置に続く、ＡＬＴ（Ｕ／Ｌ）の血清レベルをプロットした棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、セラストロール投与）。図１１Ｂは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールによる３週間の処置に続く、ＡＳＴ（Ｕ／Ｌ）の血清レベルをプロットした棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、セラストロール投与）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。
【図１２Ａ】図１２Ａ〜１２Ｂは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールの３週のｉ．ｐ．投与（ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）の終わりの、甲状腺ホルモンであるトリヨードチロニン（Ｔ３）およびチロキシン（Ｔ４）の血清レベルに対する、セラストロール投与の効果を例示する。図１２Ａは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールによる３週間の処置に続く、Ｔ３の血清レベル（ｎｇ／ｍＬ）をプロットした棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、セラストロール投与）。図１２Ｂは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールによる３週間の処置に続く、Ｔ４の血清レベル（ｎｇ／ｍＬ）をプロットした棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、セラストロール投与）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。
【図１２Ｂ】図１２Ａ〜１２Ｂは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールの３週のｉ．ｐ．投与（ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール）の終わりの、甲状腺ホルモンであるトリヨードチロニン（Ｔ３）およびチロキシン（Ｔ４）の血清レベルに対する、セラストロール投与の効果を例示する。図１２Ａは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールによる３週間の処置に続く、Ｔ３の血清レベル（ｎｇ／ｍＬ）をプロットした棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、セラストロール投与）。図１２Ｂは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける、セラストロールによる３週間の処置に続く、Ｔ４の血清レベル（ｎｇ／ｍＬ）をプロットした棒グラフである（左の棒、ビヒクル対照；右の棒、セラストロール投与）。全ての場合において、群毎にｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定によって、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。
【図１３】図１３は、１００μｇ／ｋｇの用量でｉ．ｐ．によって１日１回投与される４種の異なるセラストロール誘導体による処置についての、時間（日）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体重／最初の体重をプロットしたグラフである（ｍＣＳ１（ひし形のトレース）、ｍＣＳ２（四角形のトレース）、ｍＣＳ３（三角形のトレース）、およびｍＣＳ４（十字形のトレース））。
【図１４】図１４は、セラストロールによる処置についての、時間（日）に応じた、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体重／最初の体重をプロットしたグラフである（ビヒクル対照（ひし形のトレース）、ｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロール（四角形のトレース））。レプチンを、セラストロール処置の１７日目に開始して、グラフのｘ軸の上に含まれるバーによって例示されるように、増加する用量で（１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、および４ｍｇ／ｋｇ）共投与した。
【図１５】図１５は、処置について時間（日）に応じた、４匹のＣ５７ＢＬ／６マウスの平均体重（グラムでの）をプロットしたグラフである（通常の固形飼料の食餌およびビヒクル対照を受けているマウス（ひし形のトレース）、通常の固形飼料の食餌およびｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロールを受けているマウス（四角形のトレース）、ビヒクル対照を受けているＨＦＤ摂食マウス（三角形のトレース）、ならびにｉ．ｐ．による１日１回の１００μｇ／ｋｇのセラストロールを受けているＨＦＤ摂食マウス（十字形のトレース））。ビヒクル対照を受けているＨＦＤ摂食マウスは肥満を発症し、一方、マウスの他の群は発症しなかった。
【図１６Ａ】図１６Ａおよび１６Ｂは、暗サイクルおよび明サイクルにおける、対照およびセラストロールについての、ｘ（図１６Ａ）およびｙ（図１６Ｂ）方向の移動運動を示すグラフである。Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して毒性を評価した。動物の自発運動活性を測定した。図において認められるように、暗サイクルおよび明サイクルの両方の間の動物のｘおよびｙ方向の移動運動のカウントは有意差がない。薬物処置されたマウスは嗜眠状態ではなく、病的状態および毒性の目に見える徴候を示さないことをこれは示す。
【図１６Ｂ】図１６Ａおよび１６Ｂは、暗サイクルおよび明サイクルにおける、対照およびセラストロールについての、ｘ（図１６Ａ）およびｙ（図１６Ｂ）方向の移動運動を示すグラフである。Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して毒性を評価した。動物の自発運動活性を測定した。図において認められるように、暗サイクルおよび明サイクルの両方の間の動物のｘおよびｙ方向の移動運動のカウントは有意差がない。薬物処置されたマウスは嗜眠状態ではなく、病的状態および毒性の目に見える徴候を示さないことをこれは示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
Ｉ．定義
「類似体」および「誘導体」は、本明細書において互換的に使用され、親化合物と同じ五環式コアを有するが、１個または複数個の原子および／または原子の群、ならびにこれらの組合せの非存在下または存在下で、結合次数が親化合物と異なる化合物を指す。誘導体は、例えば、１個または複数個の原子、官能基、または下部構造を含み得る五環式コア上に存在する１個または複数の置換基において親化合物とは異なることができる。誘導体はまた、五環式コア内の原子の間の結合次数において親化合物とは異なることができる。一般に、誘導体は、化学的および／または物理的プロセスを介して、少なくとも理論的に、親化合物から形成されると想像することができる。例えば、セラストロールの誘導体は、五環式セラストロールコアに付いた１個または複数の置換基を有する化合物を含む。
【００３２】
「共投与」は、本明細書において使用する場合、共投与および逐次投与を含む。逐次投与のための適当な時間経過は、患者の疾病の性質、および患者の状態などの要因によって医師が選択し得る。
【００３３】
「薬学的に許容される」は、本明細書において使用する場合、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または合理的な便益／リスク比に見合った他の問題もしくは合併症を伴わずに、人間および動物の組織と接触する使用に適しているこれらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【００３４】
「プロドラッグ」は、本明細書において使用する場合、不活性（または有意により活性でない）形態で被験体に投与される薬理学的物質（薬物）を指す。投与されると、プロドラッグは、体内で（インビボで）所望の薬理活性を有する化合物に代謝される。
【００３５】
「アルキル」は、本明細書において使用する場合、直鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基、分岐鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル基、およびシクロアルキル置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含めた、飽和または不飽和脂肪族基のラジカルを指す。他に示さない限り、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格（例えば、直鎖についてＣ１〜Ｃ３０、分岐鎖についてＣ３〜Ｃ３０）において、３０個以下の炭素原子、より好ましくは２０個以下の炭素原子、より好ましくは１２個以下の炭素原子、最も好ましくは８個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、これらの環構造において３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは、環構造において５個、６個または７個の炭素を有する。上に提供した範囲は、最小値および最大値の間の全ての値を含む。
【００３６】
「アルキル」という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個または複数個の炭素上の水素を置き換える１個または複数の置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基には、これらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、もしくはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれる。
【００３７】
炭素の数が他に特定されない限り、「低級アルキル」は、本明細書において使用する場合、上記に定義されている通りであるが、その骨格構造において１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。好ましいアルキル基は、低級アルキルである。
【００３８】
アルキル基はまた、炭素骨格内に１個または複数個のヘテロ原子を含有し得る。好ましくは炭素骨格中に組み込まれるヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、およびこれらの組合せである。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜４個のヘテロ原子を含有する。
【００３９】
「アルケニル」および「アルキニル」は、本明細書において使用する場合、長さ（例えば、Ｃ２〜Ｃ３０）および可能な置換が上記のアルキル基と類似している１つまたは複数の二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。
【００４０】
「アリール」は、本明細書において使用する場合、５員、６員および７員の芳香族環を指す。環は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基で必要に応じて置換されている、炭素環式環系、複素環式環系、縮合炭素環式環系、縮合複素環式環系、二炭素環式環系、または二複素環式環系であり得る。広範に定義して、「Ａｒ」は、本明細書において使用する場合、０〜４個のヘテロ原子を含み得る５員、６員および７員の単環芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを含む。環構造においてヘテロ原子を有するこれらのアリール基はまた、「ヘテロアリール」、「アリール複素環」、または「複素芳香族（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃｓ）」と称し得る。芳香族環は、１つまたは複数の環位置において、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−−ＣＦ３、−−ＣＮなどで置換されることができる。「Ａｒ」という用語はまた、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、ここでは２個以上の炭素が２つの隣接する環（環は「縮合環」である）に共通しており、環の少なくとも１つは、芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／または複素環である。複素環式環の例には、これらに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニルおよびキサンテニルが含まれる。
【００４１】
「アルキルアリール」は、本明細書において使用する場合、アリール基（例えば、芳香族基またはヘテロ芳香族基）で置換されているアルキル基を指す。
【００４２】
「複素環」または「複素環式」は、本明細書において使用する場合、炭素、ならびにそれぞれ、非ペルオキシド酸素、硫黄、およびＮ（Ｙ）（式中、Ｙは存在せず、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１〜４）アルキル、フェニルもしくはベンジルである）からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる３〜１０個の環原子、好ましくは５〜６個の環原子を含有し、かつ１つまたは複数の二重結合または三重結合を必要に応じて含有し、かつ１個または複数の置換基で必要に応じて置換されている、単環式環または二環式環の環炭素または窒素を介して結合している環状ラジカルを指す。「複素環」という用語はまた、置換および非置換のヘテロアリール環を包含する。複素環式環の例には、これらに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニルおよびキサンテニルが含まれる。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、本明細書において使用する場合、炭素、ならびにそれぞれ、非ペルオキシド酸素、硫黄、およびＮ（Ｙ）（式中、Ｙは存在せず、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、フェニルもしくはベンジルである）からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子からなる５個または６個の環原子を含有する単環式芳香族環を指す。ヘテロアリール基の非限定的例には、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）、キノリル（またはそのＮ−オキシド）などが含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、そこから誘導される約８〜１０個の環原子のオルト縮合二環式複素環のラジカル、特に、ベンズ誘導体（ｂｅｎｚ−ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、またはプロピレン、トリメチレン、もしくはテトラメチレンジラジカルをそこに縮合することによって誘導されるものを含むことができる。ヘテロアリールの例は、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラキソリル（pyraxolyl）、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、
ピリジル（またはそのＮ−オキシド）、チエンチル（thientyl）、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）、キノリル（またはそのＮ−オキシド）などであり得る。
【００４４】
「ハロゲン」は、本明細書において使用する場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００４５】
「置換された」という用語は、本明細書において使用する場合、本明細書に記載されている化合物の全ての許容できる置換基を指す。最も広範な意味で、許容できる置換基は、有機化合物の非環式および環式、分岐状または非分岐状、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基を含む。例示的な置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル基、または任意の数の炭素原子、好ましくは１〜１４個の炭素原子を含有する任意の他の有機基を含み、直鎖状、分岐状、または環状の構造的形式の１個または複数個のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、または窒素基を必要に応じて含む。代表的な置換基には、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環式基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環式基、複素環式基、置換複素環式基、アミノ酸基、ペプチド基、およびポリペプチド基が含まれる。
【００４６】
ヘテロ原子、例えば、窒素は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載されている有機化合物の水素置換基および／または任意の許容できる置換基を有し得る。「置換」または「置換された」とは、このような置換が、置換された原子および置換基の許容された原子価に基づいており、かつ置換によって、安定的な化合物、すなわち、例えば、転位、環化、脱離などによる転換を自発的に受けない化合物をもたらすという潜在的条件を含むことが理解される。
【００４７】
「肥満」とは、本明細書において使用する場合、３０ｋｇ／ｍ２超の肥満指数を有する患者を指す。「過体重」および「前肥満」とは、本明細書において使用する場合、２５ｋｇ／ｍ２超の肥満指数を有する患者を指す。「病的に肥満」とは、本明細書において使用する場合、４０ｋｇ／ｍ２超の肥満指数、１つもしくは複数の併存症と組み合わせた３５ｋｇ／ｍ２超の肥満指数、制御できない糖尿病と組み合わせた３０ｋｇ／ｍ２超の肥満指数、またはこれらの組合せを有する患者を指す。
【００４８】
「有効な量」または「治療有効量」とは、本明細書において使用する場合、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体重減少を誘導し、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体脂肪を低減させ、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における食物摂取量を低減させ、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者におけるグルコース恒常性を改善し、正常な、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者において体重増加を予防し、かつ／または肥満指数の増加を予防し、あるいはこれらの組合せのために有効な体重減少剤の量を指す。
【００４９】
ＩＩ．体重減少剤
体重減少を促進し、体脂肪を低減させ、食物摂取量を低減させ、グルコース恒常性を改善し、またはこれらの組合せのために投与することができる五環式トリテルペンが、本明細書において提供される。
【００５０】
特定の実施形態において、体重減少剤は、式Ｉによって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、
【化５】
2019070052.tif 000012
式中、
ＡおよびＣ２、Ｃ１およびＣ２、Ｃ１およびＣ７、Ｃ７およびＣ５、Ｃ５およびＣ６、ならびにＣ８およびＣ９の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
Ｒ１は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＣＯＮＨＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＣＯＮＲ７Ｒ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、カルビノール（例えば、−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨＲ７ＯＨ、−ＣＲ７Ｒ７ＯＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、エステル（例えば、−ＣＯＯＲ７）、アルコール（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ａは、二重結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、窒素もしくは酸素であり、または単結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、酸素またはＮＲであり、ここで、Ｒは、Ｒ１と同じであると定義され、
Ｒ３は、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、Ａが酸素であり、二重結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、存在せず、Ａが窒素であり、二重結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、ヒドロキシ（−ＯＨ）基であり、あるいはＡが酸素またはＮＲであり、単結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
Ａは、酸素またはＮＲであり、単結合は、ＡおよびＣ２の間に存在し、Ｒ３およびＲ４は、Ａ、Ｃ２、Ｃ３、およびＯ１と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびカルボン酸から個々に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されている５〜７員環を形成し、
Ｒ５は、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ６は、二重結合がＣ８およびＣ９の間に存在するとき、存在せず、単結合がＣ８およびＣ９の間に存在するとき、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、Ｃ８およびＣ９の間に存在し、Ｒ５およびＲ６は、Ｃ８およびＣ９と一緒になって、シクロプロピル環またはエポキシド環を形成し、
Ｒ７は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である。
【００５１】
式Ｉの特定の実施形態において、体重減少剤は、下記に示す構造によって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、
【化６】
2019070052.tif 000013
式中、
Ｏ２およびＣ２、Ｃ１およびＣ２、Ｃ１およびＣ７、Ｃ７およびＣ５、ならびにＣ５およびＣ６の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
Ｒ１は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＣＯＮＨＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＣＯＮＲ７Ｒ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、カルビノール（例えば、−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨＲ７ＯＨ、−ＣＲ７Ｒ７ＯＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、エステル（例えば、−ＣＯＯＲ７）、アルコール（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、二重結合がＯ２およびＣ２の間に存在するとき、存在せず、あるいは単結合がＯ２およびＣ２の間に存在するとき、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、Ｏ２およびＣ２の間に存在し、Ｒ３およびＲ４は、Ｏ２、Ｃ２、Ｃ３、およびＯ１と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびカルボン酸から個々に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されている５〜７員環を形成し、
Ｒ７は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である。
【００５２】
式Ｉのいくつかの実施形態において、二重結合は、ＡおよびＣ２、Ｃ１およびＣ７、Ｃ５およびＣ６、ならびにＣ８およびＣ９の間に存在し、単結合は、Ｃ１およびＣ２、ならびにＣ７およびＣ５の間に存在する。式Ｉの他の実施形態において、二重結合は、Ｃ１およびＣ２、Ｃ７およびＣ５、ならびにＣ８およびＣ９の間に存在し、単結合は、ＡおよびＣ２、Ｃ１およびＣ７、ならびにＣ５およびＣ６の間に存在する。
【００５３】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、カルボン酸、エステル、またはアミドであり、Ｒ２は、水素、エーテル（−ＯＲ７）またはチオエーテル（−ＳＲ７）であり、Ｒ７は、アルキル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、アミド、およびカルボン酸から個々に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基である。
【００５４】
特定の実施形態において、体重減少剤は、式ＩＩによって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、
【化７】
2019070052.tif 000014
【００５５】
式中、
ＡおよびＣ２、Ｃ１およびＣ２、Ｃ１およびＣ７、Ｃ７およびＣ５、Ｃ５およびＣ６、ならびにＣ８およびＣ９の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１は、水素；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ａは、二重結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、窒素もしくは酸素であり、または単結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、酸素もしくはＮＲであり、
Ｒ３は、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、Ａが酸素であり、二重結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、存在せず、Ａが窒素であり、二重結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、ヒドロキシ（−ＯＨ）基であり、あるいはＡが酸素またはＮＲであり、単結合がＡおよびＣ２の間に存在するとき、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
Ａは、酸素または窒素であり、単結合は、ＡおよびＣ２の間に存在し、Ｒ３およびＲ４は、Ａ、Ｃ２、Ｃ３、およびＯ１と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびカルボン酸から個々に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されている５〜７員環を形成し、
Ｒ５は、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ６は、二重結合がＣ８およびＣ９の間に存在するとき、存在せず、単結合がＣ８およびＣ９の間に存在するとき、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、Ｃ８およびＣ９の間に存在し、Ｒ５およびＲ６は、Ｃ８およびＣ９と一緒になって、シクロプロピル環またはエポキシド環を形成し、
Ｒ７は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である。
【００５６】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、二重結合は、ＡおよびＣ２、Ｃ１およびＣ７、Ｃ５およびＣ６、ならびにＣ８およびＣ９の間に存在し、単結合は、Ｃ１およびＣ２、ならびにＣ７およびＣ５の間に存在する。式ＩＩの他の実施形態において、二重結合は、Ｃ１およびＣ２、Ｃ７およびＣ５、ならびにＣ８およびＣ９の間に存在し、単結合は、ＡおよびＣ２、Ｃ１およびＣ７、ならびにＣ５およびＣ６の間に存在する。
【００５７】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｏまたは−ＮＲ７−であり、Ｒ１は、水素；またはアルキル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、アミド、およびカルボン酸から個々に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル基であり、Ｒ２は、水素、エーテル（−ＯＲ７）またはチオエーテル（−ＳＲ７）であり、Ｒ７は、個々に出現する毎に、アルキル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、アミド、およびカルボン酸から個々に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基である。
【００５８】
特定の実施形態において、体重減少剤は、下記に示す構造によって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、
【化８】
2019070052.tif 000015
式中、
Ｏ２およびＣ２、Ｃ１およびＣ２、Ｃ１およびＣ７、Ｃ７およびＣ５、ならびにＣ５およびＣ６の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１は、水素；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ７）、第一級アミン（−ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ７Ｒ７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ７ＣＯＲ７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＯＲ７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７；−ＮＲ７ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ７；−ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７；−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ７）スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、二重結合がＯ２およびＣ２の間に存在するとき、存在せず、あるいは単結合がＯ２およびＣ２の間に存在するとき、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、Ｏ２およびＣ２の間に存在し、Ｒ３およびＲ４は、Ｏ２、Ｃ２、Ｃ３、およびＯ１と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびカルボン酸から個々に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されている５〜７員環を形成し、
Ｒ７は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である。
【００５９】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、二重結合は、ＡおよびＣ２、Ｃ１およびＣ７、Ｃ５およびＣ６、ならびにＣ８およびＣ９の間に存在し、単結合は、Ｃ１およびＣ２、ならびにＣ７およびＣ５の間に存在する。式ＩＩの他の実施形態において、二重結合は、Ｃ１およびＣ２、Ｃ７およびＣ５、ならびにＣ８およびＣ９の間に存在し、単結合は、ＡおよびＣ２、Ｃ１およびＣ７、ならびにＣ５およびＣ６の間に存在する。
【００６０】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｏまたは−ＮＲ７−であり、Ｒ１は、水素；またはアルキル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、アミド、およびカルボン酸から個々に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル基であり、Ｒ２は、水素、エーテル（−ＯＲ７）またはチオエーテル（−ＳＲ７）であり、Ｒ７は、個々に出現する毎に、アルキル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、アミド、およびカルボン酸から個々に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基である。
【００６１】
体重減少剤は１つまたは複数のキラル中心を有し得、したがって１つまたは複数の立体異性体として存在することができる。このような立体異性体は、単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、またはラセミ混合物として存在することができる。
【００６２】
本明細書において使用する場合、「立体異性体」という用語は、同じ結合次数を有するが、互換的ではない原子の異なる三次元配置を有する、同じ原子で構成されている化合物を指す。三次元構造は、立体配置と称される。本明細書において使用する場合、「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。本明細書において使用する場合、「光学異性体」という用語は、「エナンチオマー」という用語と同等である。本明細書において使用する場合、「ジアステレオマー」という用語は、鏡像ではなく、また重ね合わせることができない２つの立体異性体を指す。「ラセミ化合物」、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」という用語は、等量のエナンチオマーの混合物を指す。「キラル中心」という用語は、それに対して４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。適当なキラルカラム、溶離液、およびエナンチオマーの対の分離をもたらすのに必要な条件の選択は、標準的な技術を使用して当業者に周知である（例えば、Jacques,  J.ら、「Enantiomers,  Racemates,  and  Resolutions」、John  Wiley  and  Sons,  Inc.、１９８１年を参照されたい）。
【００６３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、下記の立体化学を有する。
【化９−１】
2019070052.tif 000016
または
【化９−２】
2019070052.tif 000017
【００６４】
特定の実施形態において、体重減少剤は、下記の１つである。
【化１０】
2019070052.tif 000018
【００６５】
体重減少剤はまた、上記の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり得る。場合によって、塩の有利な物理的特性、例えば、増強した安定性、または望ましい溶解度もしくは溶解プロファイルの１つまたは複数によって、上記の化合物の塩を調製することが所望され得る。
【００６６】
一般に、薬学的に許容される塩は、上記の化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、水中、有機溶媒中、またはその２つの混合物中の化学量論量の適当な塩基または酸との反応によって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルを含めた非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、Remington’s  Pharmaceutical  Sciences、第２０版、Lippincott  Williams  &  Wilkins,
Baltimore、MD、２０００年、７０４頁；および「Handbook  of  Pharmaceutical  Salts:  Properties,  Selection,  and  Use」、P.  Heinrich  StahlおよびCamille  G.  Wermuth編、Wiley-VCH、Weinheim、２００２年に見出される。
【００６７】
適切な薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸（isothionic）、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸に由来するものが含まれる。
【００６８】
適切な有機酸は一般に、例えば、脂肪族酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香脂肪族酸、複素環酸、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸を含む。適切な有機酸の具体例には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸（sufanilate）、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸（algenic  acid）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギ
ン酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホネート（naphthalesulfonate）、シュウ酸、パモ酸（palmoate）、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、トシル酸、およびウンデカン酸が含まれる。
【００６９】
場合によって、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩を含めたアルカリ金属塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと共に形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩を含み得る。塩基塩はまた、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩を含めた無毒性塩を形成する塩基から形成することができる。
【００７０】
有機塩は、第二級、第三級または第四級アミン塩、例えば、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインから作製し得る。塩基性窒素含有基はまた、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル（dibuytl）、および硫
酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの剤（ａｇｅｎｔ）で四級化し得る。
【００７１】
体重減少剤はまた、上記の化合物のいずれかの薬学的に許容されるプロドラッグであり得る。プロドラッグは、インビボで代謝されるとき、所望の薬理活性を有する化合物への変換を受ける化合物である。プロドラッグは、上記の化合物中に存在する適当な官能基を、例えば、H.  Bundgaar、Design  of  Prodrugs（１９８５年）に記載されているような「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）」で置き換えることによって調製することができる。プロドラッグの例には、上記の化合物のエステル、エーテルまたはアミド誘導体、上記の化合物のポリエチレングリコール誘導体、Ｎ−アシルアミン誘導体、ジヒドロピリジン誘導体（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、ポリペプチドに結合したアミノ含有誘導体、２−ヒドロキシベンズアミド誘導体、カルバミン酸誘導体、活性アミンに生物学的に還元されるＮ−オキシド誘導体、およびＮ−マンニッヒ塩基誘導体が含まれる。プロドラッグのさらなる考察について、例えば、Rautio,  J.ら、Nature  Reviews  Drug  Discovery、７巻：２５５〜２７０頁（２００８年）
を参照されたい。
【００７２】
Ａ．調製方法
上記の体重減少剤は、当技術分野において公知の方法を使用して調製することができる。特定の活性剤の調製のための代表的な方法論を、下記に記載する。所与の体重減少剤の合成のための適当な経路は、官能基の適合性、保護基戦略、および不安定な結合の存在と関連するため、全体としての化合物の構造を考慮して選択することができる。下記で考察する合成方法論に加えて、本明細書において開示されているクレアチン化合物の調製のために有用な代替の反応および戦略は、当技術分野において公知である。例えば、March、
「Advanced  Organic  Chemistry」、第５版、２００１年、Wiley-Interscience  Publication、New  Yorkを参照されたい。
【００７３】
セラストロールは、商業的な供給源から得ることができ、または当技術分野において公知の方法によって、植物、例えば、Ｔｒｉｐｔｅｒｙｇｉｕｍ  ｗｉｌｆｏｒｄｉｉから単離することができる。例えば、Kutney、Can.  J.  Chem.、５９巻：２６７７頁（１９
８１年）およびZhang,  W.ら、Acta  Pharm.  Sin.、２１巻：５９２頁（１９８６年）を参照されたい。セラストロールは、式Ｉおよび式ＩＩの化合物のための都合のよい出発材料として役割を果たすことができる。
【００７４】
例証として、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、エステルである）は、酸または塩基触媒の存在下でセラストロールと適切なアルコールとを反応させることによって調製することができる。例えば、酸触媒の存在下での過剰なエタノールによるセラストロールの処理によって、式Ｉの化合物（Ｒ１は、エチルエステル（−ＣＯＯＲ５）である）を得ることができる。他のエステル誘導体は、適当なアルコール出発材料を使用して同様に調製することができる。同様に、式Ｉの化合物（Ｒ１は、アミドである）は、標準的なアミド結合形成条件下（例えば、カルボジイミド脱水剤、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）および塩基、例えば、ＤＭＡＰまたはトリエチルアミンの存在下）で、セラストロールと適切なアミンとを反応させることによって調製することができる。
【００７５】
式Ｉの化合物（Ｒ２は、水素以外である）は、マイケルタイプの反応を使用して調製し得る。例えば、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２は、チオエーテルである）は、セラストロールと適切に求核性であるチオールとの反応によって調製することができる。
【００７６】
ＩＩＩ．医薬製剤
１種または複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせた、治療有効量の本明細書に記載されている体重減少剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含有する医薬製剤を提供する。代表的な添加剤には、溶媒、賦形剤、ｐＨ修正剤、保存剤、抗酸化剤、懸濁化剤、湿潤剤、粘度調節剤、等張化剤、安定化剤、およびこれらの組合せが含まれる。適切な薬学的に許容される添加剤は、好ましくは一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）材料から選択され、望ましくない生物学的副作用または望まれていない相互作用を引き起こすことなく個体に投与し得る。
【００７７】
Ａ．さらなる治療剤
場合によって、医薬製剤は、１種または複数のさらなる活性剤をさらに含有することができる。
【００７８】
特定の実施形態において、医薬製剤は、レプチン、レプチン類似体、またはこれらの組合せをさらに含有する。
【００７９】
レプチンは、食物摂取量および体重をインビボで調節しているネガティブフィードバックループにおける求心性シグナルとしての役割を果たすペプチドホルモンである。プロセシングされていない（ｕｎｐｒｏｃｅｓｓｅｄ）ヒトレプチンは、１６７アミノ酸、１６ｋＤａのタンパク質プロホルモンとしてインビボで合成される。プロセシングされていないレプチンは、ポリペプチドの残部から切断されて、成熟した循環するレプチン（１４６アミノ酸を含有する）を生じさせる、Ｎ末端２１アミノ酸シグナル配列を含む。
【００８０】
「レプチン」および「レプチン類似体」という用語は、本明細書において使用する場合、天然に存在するヒトレプチン、ヒトではない種、例えば、マウスまたはラットによって産生される天然に存在するレプチン、組換え技術によって産生された成熟レプチン、例えば、メトレレプチン（すなわち、１４６アミノ酸の成熟した循環するヒトレプチンのＮ末端アミノ酸へのメチオニンの遺伝子操作によるＮ末端付加によって生じた１４７アミノ酸レプチン類似体である、組換え（ｒｅｃｏｍｉｎｂｉｎａｎｔ）メチオニルヒトレプチンまたはｒ−ｍｅｔＨｕＬｅｐｔｉｎ）、ならびにレプチンフラグメント、レプチンバリアント、レプチン融合タンパク質、ならびに生物活性を有することが当技術分野において公知の他のその誘導体を包含する。
【００８１】
例示的なレプチン類似体および誘導体は、国際特許公開第ＷＯ９６／０５３０９号、同第ＷＯ９６／４０９１２号；同第ＷＯ９７／０６８１６号、同第ＷＯ００／２０８７２号、同第ＷＯ９７／１８８３３号、同第ＷＯ９７／３８０１４号、同第ＷＯ９８／０８５１２号、同第ＷＯ９８／１２２２４号、同第ＷＯ９８／２８４２７号、同第ＷＯ９８／４６２５７号、同第ＷＯ９８／５５１３９号、同第ＷＯ００／０９１６５号、同第ＷＯ００／４７７４１号、同第ＷＯ２００４／０３９８３２号、同第ＷＯ９７／０２００４号、および同第ＷＯ００／２１５７４号；国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９６／２２３０８号および同第ＰＣＴ／ＵＳ９６／０１４７１号；米国特許第５，５２１，２８３号、同第５，５３２，３３６号、同第５，５５２，５２４号、同第５，５５２，５２３号、同第５，５５２，５２２号、同第５，９３５，８１０号、同第６，００１，９６８号、同第６，４２９，２９０号、同第６，３５０，７３０号、同第６，９３６，４３９号、同第６，４２０，３３９号、同第６，５４１，０３３号、同第７，１１２，６５９号、同第７，１８３，２５４号、および同第７，２０８，５７７号、ならびに米国特許出願公開第２００５／０１７６１０７号、同第２００５／０１６３７９９号に記載されているものを含む。例示的なレプチンバリアントは、４３位におけるアミノ酸が、ＡｓｐまたはＧｌｕで置換されているもの；４８位がＡｌａで置換されているもの；４９位がＧｌｕで置換されているか、または存在しないもの；７５位がＡｌａで置換されているもの；８９位がＬｅｕで置換されているもの；９３位がＡｓｐまたはＧｌｕで置換されているもの；９８位がＡｌａで置換されているもの；１１７位がＳｅｒで置換されているもの、１３９位がＬｅｕで置換されているもの、１６７位がＳｅｒで置換されているもの、および任意のこれらの組合せを含む。
【００８２】
特定の実施形態において、医薬製剤は、Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）から入手可能なｒ−ｍｅｔＨｕＬｅｐｔｉｎ（Ａ−１００、ＭＥＴＲＥＬＥＰＴＩＮ（登録商標））を含む。
【００８３】
医薬製剤はまた、１種または複数のビタミン、ミネラル、食事補充物、栄養補助剤、例えば、タンパク質、炭水化物、アミノ酸、脂肪酸、抗酸化剤、および植物もしくは動物の抽出物、またはこれらの組合せを含むことができる。適切なビタミン、ミネラル、栄養補助剤、および食事補充物は当技術分野において公知であり、例えば、Robertsら、（Nutriceuticals:  The  Complete  Encyclopedia  of  Supplements,  Herbs,  Vitamins,  and  Healing  Foods,  American  Nutriceutical  Association、２００１年）に開示されている。栄養補助剤および食事補充物はまた、Physicians’  Desk  Reference  for  Nutritional  Supplements、第１版（２００１年）およびThe  Physicians’  Desk  Reference  for  Herbal  Medicines、第１版（２００１年）に開示されている。
【００８４】
Ｂ．経腸製剤
適切な経口剤形は、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびロゼンジ剤を含む。錠剤は、当技術分野で周知の圧縮または成形技術を使用して作製することができる。ゼラチンまたは非ゼラチンカプセルは、当技術分野で周知の技術を使用して、液体、固体、および半固体の充填材料をカプセル化することができる、硬質または軟質カプセルシェルとして調製することができる。
【００８５】
製剤は、賦形剤、保存剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、膨潤剤、充填剤、安定剤、およびこれらの組合せを含めた１種または複数の薬学的に許容される添加剤を使用して調製し得る。
【００８６】
可塑剤、色素、着色剤、安定化剤、および流動促進剤を含めた添加剤をまた使用して、経腸投与のためのコーティングされた組成物を形成し得る。遅延放出投与製剤は、標準的な参照文献、例えば、「Pharmaceutical  dosage  form  tablets」、Libermanら編（New
York、Marcel  Dekker,  Inc.、１９８９年）、「Remington  -  The  science  and  practice  of  pharmacy」、第２０版、Lippincott  Williams  &  Wilkins、Baltimore
、MD、２０００年、および「Pharmaceutical  dosage  forms  and  drug  delivery  systems」、第６版、Anselら、（Media,  PA:  Williams  and  Wilkins、１９９５年）に
記載されているように調製し得る。これらの参照文献は、錠剤およびカプセル剤、ならびに錠剤、カプセル剤、および顆粒剤の遅延放出剤形を調製するための添加剤、材料、装置および工程についての情報を提供する。
【００８７】
適切なコーティング材料の例には、これらに限定されないが、セルロースポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸フタル酸ポリビニル、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびに商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｔｈ  Ｐｈａｒｍａ、Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で市販されているメタクリル樹脂、ゼイン、シェラック、ならびに多糖類が含まれる。
【００８８】
「充填剤」ともまた称される賦形剤は典型的には、錠剤の圧縮、またはビーズおよび顆粒剤の形成のために実用的なサイズが提供されるように、固体剤形の容積を増加させるのに必要である。適切な賦形剤には、これらに限定されないが、第二リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解されたデンプン、アルファ化デンプン、二酸化シリコーン、酸化チタン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよび粉糖が含まれる。
【００８９】
結合剤を使用して、固体投与製剤に粘着質を与え、これにより錠剤またはビーズまたは顆粒剤が剤形の形成の後に完全な状態であり続けることを確実にする。適切な結合剤材料には、これらに限定されないが、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトースおよびソルビトールを含めた）、ポリエチレングリコール、ワックス、天然および合成のガム、例えば、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースを含めたセルロース、ならびにｖｅｅｇｕｍ、および合成ポリマー、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸およびポリビニルピロリドンが含まれる。
【００９０】
滑沢剤を使用して、錠剤の製造を促進する。適切な滑沢剤の例には、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、タルク、および鉱油が含まれる。
【００９１】
崩壊剤を使用して、投与後の剤形の崩壊または「破壊（ｂｒｅａｋｕｐ）」を促進し、一般にこれらに限定されないが、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、粘土、セルロース、アルギニン（alginine）、ガムまたは架橋したポリマー、例えば、架橋したＰＶＰ（ＧＡＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｒｐからのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ）が含まれる。
【００９２】
安定剤を使用して、例として、酸化反応を含む、薬物分解反応を阻害または遅延させる。適切な安定剤には、これらに限定されないが、抗酸化剤、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；アスコルビン酸、その塩およびエステル；ビタミンＥ、トコフェロールおよびその塩；亜硫酸塩、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム；システインおよびその誘導体；クエン酸；没食子酸プロピル、およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が含まれる。
【００９３】
１．制御放出製剤
経口剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、液剤、および懸濁剤を、制御放出のために製剤化することができる。例えば、１種または複数の化合物および任意選択の１種または複数のさらなる活性剤は、ナノ粒子、マイクロ粒子、およびこれらの組合せ中に製剤化し、軟質もしくは硬質のゼラチンまたは非ゼラチンカプセルにカプセル封入し、あるいは分散媒質に分散させ、経口懸濁剤またはシロップ剤を形成することができる。粒子は、薬物および制御放出ポリマーまたはマトリックスで形成することができる。代わりに、薬物粒子は、完成した剤形へと組込む前に、１つまたは複数の制御放出コーティングでコーティングすることができる。
【００９４】
別の実施形態において、１種または複数の化合物および任意選択の１種または複数のさらなる活性剤は、マトリックス材料に分散され、これは水性媒体、例えば、生理学的流体との接触によってゲル化または乳化する。ゲルの場合、マトリックスは膨潤して、活性剤を捕捉し、これはマトリックス材料の拡散および／または分解によって時間と共にゆっくりと放出される。このようなマトリックスは、錠剤として、または硬質および軟質カプセル剤のための充填材料として製剤化することができる。
【００９５】
さらに別の実施形態において、１種または複数の化合物、および任意選択の１種または複数のさらなる活性剤は、固体（ｓｏｌｄ）経口剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤へと製剤化され、固体剤形は、１つまたは複数の制御放出コーティング、例えば、遅延放出コーティングまたは延長放出コーティングでコーティングされる。コーティング（複数可）はまた、化合物および／またはさらなる活性剤を含有し得る。
【００９６】
延長放出製剤
延長放出製剤は一般に、拡散系または浸透圧系として、例えば、「Remington  -  The
science  and  practice  of  pharmacy」（第２０版、Lippincott  Williams  &  Wilkins、Baltimore、MD、２０００年）に記載されているように調製される。拡散系は典型
的には、２タイプのデバイス、レザバーおよびマトリックスからなり、当技術分野で周知であり、記載されている。マトリックスデバイスは一般に、薬物を、ゆっくりと溶解するポリマーキャリアと共に錠剤形態に圧縮することによって調製される。マトリックスデバイスの調製において使用される３つの主要なタイプの材料は、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、および脂肪化合物である。プラスチックマトリックスには、これらに限定されないが、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、およびポリエチレンが含まれる。親水性ポリマーには、これらに限定されないが、セルロースポリマー、例えば、メチルおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４、ポリエチレンオキシドおよびこれらの混合物が含まれる。脂肪化合物には、これらに限定されないが、様々なワックス、例えば、カルナウバワックスおよびトリステアリン酸グリセリル、ならびに硬化ヒマシ油または硬化植物性油を含めたワックスタイプの物質、またはこれらの混合物が含まれる。
【００９７】
特定の実施形態において、プラスチック材料は、これらに限定されないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびメタクリル酸グリシジルコポリマーを含めた薬学的に許容されるアクリルポリマーである。特定の実施形態において、アクリルポリマーは、１つまたは複数のアンモニオメタクリレートコポリマーからなる。アンモニオメタクリレートコポリマーは当技術分野で周知であり、低含量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの完全に重合したコポリマーとしてＮＦ  ＸＶＩＩに記載されている。
【００９８】
一実施形態において、アクリルポリマーは、アクリル樹脂ラッカー、例えば、商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）でＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販されているものである。さらなる好ましい実施形態において、アクリルポリマーは、それぞれ、商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０ＤでＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販されている２種のアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、低含量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性（メタ）アクリル酸エステルとのモル比は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄにおいて１：２０、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄにおいて１：４０である。平均分子量は、約１５０，０００である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ−１００およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ−１００がまた好ましい。コード表示ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）は、これらの剤の透過特性を指す。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水および消化液中で不溶性である。しかし、これらを含むように形成される多粒子系は、水溶液および消化液中で膨潤可能および透過性である。
【００９９】
上記のポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳは、望ましい溶解プロファイルを有する持続放出製剤を最終的に得るために任意の所望の比で一緒に混合し得る。望ましい持続放出多粒子系は、例えば、１００％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、５０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよび５０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ、および１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよび９０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳから得てもよい。例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌなどの他のアクリルポリマーをまた使用し得ることを当業者は認識する。
【０１００】
代わりに、延長放出製剤は、浸透圧系を使用して、または剤形に半透過コーティングを施すことによって調製することができる。後者の場合は、所望の薬物放出プロファイルは、適切な比率で低透過コーティング材料および高透過コーティング材料を組み合わせることによって達成することができる。
【０１０１】
上記の異なる薬物放出機序を有するデバイスは、単一または複数の単位を含む最終剤形において組み合わせることができる。複数の単位の例には、これらに限定されないが、錠剤、ビーズ、または顆粒剤を含有する多層錠剤およびカプセル剤が含まれる。コーティングもしくは圧縮工程を使用して延長放出コアの上に即時放出層を施すことによって、または延長放出ビーズおよび即時放出ビーズを含有するカプセルなどの複数の単位系に即時放出層を施すことによって、即時放出部分を延長放出系に加えることができる。
【０１０２】
親水性ポリマーを含有する延長放出錠剤は、当技術分野において一般に公知の技術、例えば、直接圧縮、湿式造粒、または乾式造粒によって調製される。これらの製剤は通常、ポリマー、賦形剤、結合剤、および滑沢剤、ならびに活性医薬成分を組み込む。通常の賦形剤は、不活性な粉末状物質、例えば、デンプン、粉末セルロース、特に、結晶性および微結晶性セルロース、糖、例えば、フルクトース、マンニトールおよびスクロース、穀粒粉（ｇｒａｉｎ  ｆｌｏｕｒ）ならびに同様の食用の粉末を含む。典型的な賦形剤は、例えば、様々なタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩、例えば、塩化ナトリウムおよび粉糖を含む。粉末セルロース誘導体もまた有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチンおよび糖、例えば、ラクトース、フルクトース、およびグルコースなどの物質を含む。アカシアを含めた天然および合成のガム、アルギネート、メチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンをまた使用することができる。ポリエチレングリコール、親水性ポリマー、エチルセルロースおよびワックスはまた、結合剤としての役割を果たすことができる。滑沢剤は、錠剤およびパンチがダイ中でくっつくことを防止するために錠剤製剤において必要とされる。滑沢剤は、滑りやすい固体、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および硬化植物性油から選択される。
【０１０３】
ワックス材料を含有する延長放出錠剤は一般に、当技術分野において公知の方法、例えば、直接ブレンド法、凝結法、および水性分散法を使用して調製される。凝結法において、薬物をワックス材料と混合し、噴霧凝結し、または凝結および篩分けおよび加工する。
【０１０４】
遅延放出製剤
遅延放出製剤は、固体剤形を、胃の酸性環境において不溶性であり、小腸の中性環境において可溶性であるポリマー膜でコーティングすることによって生じさせることができる。
【０１０５】
遅延放出投与量単位は、例えば、薬物または薬物含有組成物を選択したコーティング材料でコーティングすることによって調製することができる。薬物含有組成物は、例えば、カプセル中への組込みのための錠剤、「コーティングされたコア」剤形における内側コアとして使用するための錠剤、または錠剤またはカプセル剤中に組み込むための複数の薬物含有ビーズ、粒子もしくは顆粒であり得る。好ましいコーティング材料は、生体侵食性の、徐々に加水分解される、徐々に水溶性の、および／または酵素で分解可能なポリマーを含み、通常の「腸溶性」ポリマーでよい。腸溶性ポリマーは、当業者が認識するように、下部胃腸管のより高いｐＨ環境において可溶性となり、または剤形が胃腸管を通過するにつれゆっくりと侵食され、一方、酵素で分解可能なポリマーは、下部胃腸管、特に、結腸において存在する細菌酵素によって分解される。遅延放出をもたらすための適切なコーティング材料には、これらに限定されないが、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルから形成されるアクリル酸ポリマーおよびコポリマー；ならびにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５およびＬ１００−５５（ｐＨ５．５以上で可溶性）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ−１００（ｐＨ６．０以上で可溶性）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ（ｐＨ７．０以上で可溶性、より高いエステル化度の結果として）、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ、ＲＬおよびＲＳ（異なる程度の透過性および拡張性を有する水不溶性ポリマー）を含めた、商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ；Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で市販されている他のメタクリル樹脂；ビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルアセテートフタレート、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー；酵素で分解可能なポリマー、例えば、アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロースおよびグアーガム；ゼインならびにシェラックが含まれる。異なるコーティング材料の組合せをまた使用し得る。異なるポリマーを使用した多層コーティングをまた施し得る。
【０１０６】
特定のコーティング材料のための好ましいコーティング重量は、異なる量の様々なコーティング材料で調製した錠剤、ビーズおよび顆粒剤についての個々の放出プロファイルを評価することによって当業者が容易に決定し得る。所望の放出特徴を生じさせるのは、材料、方法および適用の形態の組合せであり、これは臨床研究からのみ決定することができる。
【０１０７】
コーティング組成物は、通常の添加物、例えば、可塑剤、色素、着色剤、安定化剤、流動促進剤などを含み得る。可塑剤は通常、コーティングの脆弱性を低減させるために存在し、一般にポリマーの乾重量に対して約１０重量％〜５０重量％を表す。典型的な可塑剤の例には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、ヒマシ油およびアセチル化モノグリセリドが含まれる。安定化剤を好ましくは使用して、分散物中の粒子を安定化させる。典型的な安定化剤は、非イオン性乳化剤、例えば、ソルビタンエステル、ポリソルベートおよびポリビニルピロリドンである。流動促進剤は、膜形成および乾燥の間の粘着作用を低減させるために推奨され、一般にコーティング溶液中のポリマー重量の概ね２５重量％〜１００重量％を表す。１種の有効な流動促進剤は、タルクである。他の流動促進剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびモノステアリン酸グリセロールをまた使用し得る。色素、例えば、二酸化チタンをまた使用し得る。少量の消泡剤、例えば、シリコーン（例えば、シメチコン）をまた、コーティング組成物に加えてもよい。
【０１０８】
パルス状放出
製剤は、本明細書において開示されている化合物の１つまたは複数のパルス状送達を提供することができる。「パルス状」とは、複数の薬物用量が時間間隔をあけて放出されることを意味する。一般に、剤形の服用によって、最初の用量の放出は実質的に即時であり、すなわち、第１の薬物放出「パルス」は服用の約１時間以内に起こる。この最初のパルスに続いて第１の時間間隔（遅延時間）があり、この間は剤形からほとんどまたは全く薬物が放出されず、この後に次いで、第２の用量が放出される。同様に、第２および第３の薬物放出パルスの間の第２の殆ど薬物放出がない間隔を設計し得る。殆ど薬物放出がない時間間隔の期間は、剤形設計、例えば、毎日２回の投薬プロファイル、毎日３回の投薬プロファイルなどに応じて変化する。毎日２回の投与量プロファイルを提供する剤形について、殆ど薬物放出がない間隔は、第１および第２の用量の間に概ね３時間〜１４時間の持続時間を有する。毎日３回のプロファイルを提供する剤形について、殆ど薬物放出がない間隔は、３用量のそれぞれの間に概ね２時間〜８時間の持続時間を有する。
【０１０９】
一実施形態において、パルス状放出プロファイルは、少なくとも２種の薬物含有「投与量単位」を収容する、閉じられており、好ましくは密閉されているカプセルである剤形で達成され、カプセル内の各投与量単位は、異なる薬物放出プロファイルを提供する。遅延放出投与量単位（複数可）の制御は、投与量単位上の制御放出ポリマーコーティングによって、または活性剤を制御放出ポリマーマトリックス中に組み込むことによって達成される。各投与量単位は圧縮または成形錠剤を含んでもよく、カプセル内の各錠剤は、異なる薬物放出プロファイルを提供する。１日２回の投薬プロファイルを模倣する剤形について、第１の錠剤は、剤形の服用に続いて実質的に即時に薬物を放出し、一方、第２の錠剤は、剤形の服用に続いて概ね３時間〜１４時間未満で薬物を放出する。毎日３回の投薬プロファイルを模倣する剤形について、第１の錠剤は、剤形の服用に続いて実質的に即時に薬物を放出し、第２の錠剤は、剤形の服用に続いて概ね３時間〜１０時間未満で薬物を放出し、第３の錠剤は、剤形の服用に続いて少なくとも５時間〜概ね１８時間で薬物を放出する。剤形は、３種超の錠剤を含むことが可能である。剤形は一般に第３の錠剤より多くを含まない一方で、３種超の錠剤を収容する剤形を利用することができる。
【０１１０】
代わりに、カプセル中の各投与量単位は、複数の薬物含有ビーズ、顆粒または粒子を含み得る。当技術分野において公知のように、薬物含有「ビーズ」は、薬物および１種または複数の添加剤またはポリマーで作製したビーズを指す。薬物含有ビーズは、薬物を、不活性な支持体、例えば、薬物でコーティングされた不活性な糖ビーズに施すことによって、または薬物および１種または複数の添加剤の両方を含む「コア」を生じさせることによって生成することができる。また公知であるように、薬物含有「顆粒」および「粒子」は、１種または複数のさらなる添加剤またはポリマーを含み得る、または含み得ない薬物粒子を含む。薬物含有ビーズと対照的に、顆粒および粒子は、不活性な支持体を含有しない。顆粒は一般に薬物粒子を含み、さらなる加工を必要とする。一般に、粒子は顆粒より小さく、さらに加工されない。ビーズ、顆粒および粒子を製剤化して即時放出を提供し得るが、ビーズおよび顆粒を一般に用いて、遅延放出を提供する。
【０１１１】
Ｃ．非経口製剤
化合物は、非経口投与のために製剤化することができる。「非経口投与」とは、本明細書において使用する場合、消化管または非侵襲的局所的もしくは局部的経路を通す以外の任意の方法による投与を意味する。例えば、非経口投与は、静脈内、皮内、腹腔内、胸膜内、気管内、筋肉内、皮下、注射による、および注入による患者への投与を含み得る。
【０１１２】
非経口製剤は、当技術分野において公知の技術を使用して水性組成物として調製することができる。典型的には、このような組成物は、注射用製剤、例えば、液剤または懸濁剤；注射の前の再構成媒体の添加によって液剤または懸濁剤を調製するための使用に適した固体形態；乳剤、例えば、油中水型（ｗ／ｏ）乳剤、水中油型（ｏ／ｗ）乳剤、およびそのマイクロ乳剤、リポソーム、またはエマルソームとして調製することができる。
【０１１３】
キャリアは、例えば、水、エタノール、１種または複数のポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、油、例えば、植物性油（例えば、ピーナッツ油、トウモロコシ油、ゴマ油など）、ならびにこれらの組合せを含有する溶媒または分散媒であり得る。妥当な流動性は、例えば、コーティング、例えば、レシチンの使用によって、分散物の場合は必要とされる粒径を維持することによって、および／または界面活性剤を使用することによって維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。
【０１１４】
遊離酸もしくは遊離塩基としての活性化合物の溶液および分散物、または薬理学的に許容されるその塩は、これらに限定されないが、界面活性剤、分散剤、乳化剤、ｐＨ修正剤、およびこれらの組合せを含めた１種または複数の薬学的に許容される添加剤と適切に混合した、水または別の溶媒または分散媒中で調製することができる。
【０１１５】
適切な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性の表面活性剤であり得る。適切なアニオン性界面活性剤には、これらに限定されないが、カルボン酸イオン、スルホン酸イオンおよび硫酸イオンを含有するものが含まれる。アニオン性界面活性剤の例には、長鎖スルホン酸アルキルおよびスルホン酸アルキルアリールのナトリウム、カリウム、アンモニウム、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えば、ビス−（２−エチルチオキシル（ethylthioxyl））−スルホコハク酸ナトリウム；ならびにアルキルスルフェート、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。カチオン性界面活性剤には、これらに限定されないが、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、ステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンおよびココナツアミンが含まれる。非イオン性界面活性剤の例には、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル−４−オレエート、ソルビタンアシレート（ｓｏｒｂｉｔａｎ  ａｃｙｌａｔｅ）、スクロースアシレート（ｓｕｃｒｏｓｅ  ａｃｙｌａｔｅ）、ＰＥＧ−１５０ラウレート、ＰＥＧ−４００モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、およびポリオキシエチレン硬化獣脂アミドが含まれる。両性界面活性剤の例には、Ｎ−ドデシル−β−アラニンナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセテート、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインが含まれる。
【０１１６】
製剤は、微生物の増殖を防止する保存剤を含有することができる。適切な保存剤には、これらに限定されないが、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールが含まれる。製剤はまた、活性剤（複数可）の分解を防止する抗酸化剤を含有し得る。
【０１１７】
製剤は典型的には、再構成による非経口投与のために３〜８のｐＨに緩衝化される。適切な緩衝液には、これらに限定されないが、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、およびクエン酸緩衝液が含まれる。
【０１１８】
水溶性ポリマーは、非経口投与のための製剤において使用されることが多い。適切な水溶性ポリマーには、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１９】
無菌注射用溶液は、必要とされる量の活性化合物を、必要な場合、上記で一覧表示する添加剤の１つまたは複数を有する適当な溶媒または分散媒中に組み込み、それに続いて濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散物は、様々な無菌化した活性成分を、塩基性分散媒、および上記に一覧表示したものからの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、その従前に無菌濾過した溶液からの活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を生じさせる真空乾燥および凍結乾燥技術である。粉末は、粒子が天然で多孔質である様式で調製することができ、これは粒子の溶解を増大させることができる。多孔質粒子を作製する方法は、当技術分野で周知である。
【０１２０】
１．制御放出製剤
本明細書に記載されている非経口製剤は、即時放出、遅延放出、延長放出、パルス状放出、およびこれらの組合せを含めた制御放出のために製剤化することができる。
【０１２１】
ナノ粒子およびマイクロ粒子
非経口投与のために、化合物、および必要に応じて１種または複数のさらなる活性剤を、制御放出を提供するマイクロ粒子、ナノ粒子、またはこれらの組合せ中に組み込むことができる。製剤が２種以上の薬物を含有する実施形態において、薬物は、同じタイプの制御放出（例えば、遅延、延長、即時、もしくはパルス状）のために製剤化することができ、または薬物は、異なるタイプの放出（例えば、即時および遅延、即時および延長、遅延および延長、遅延およびパルス状など）のために独立に製剤化することができる。
【０１２２】
例えば、化合物および／または１種もしくは複数のさらなる活性剤は、薬物（複数可）の制御放出を提供するポリマーマイクロ粒子中に組み込むことができる。薬物（複数可）の放出は、マイクロ粒子からの薬物（複数可）の拡散、ならびに／または加水分解および／もしくは酵素分解によるポリマー粒子の分解によって制御される。適切なポリマーは、エチルセルロースおよび他の天然または合成のセルロース誘導体を含む。
【０１２３】
ゆっくりと可溶性であり、かつ水性環境においてゲルを形成するポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリエチレンオキシドはまた、薬物含有マイクロ粒子のための材料としても適していることがある。他のポリマーには、これらに限定されないが、ポリ酸無水物、ポリ（エステル無水物）、ポリヒドロキシ酸、例えば、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）およびそのコポリマー、ポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）およびそのコポリマー、ポリカプロラクトンおよびそのコポリマー、ならびにこれらの組合せが含まれる。
【０１２４】
代わりに、薬物（複数可）は、水溶液中で不溶性または水溶液中でゆっくりと可溶性であるが、酵素分解、胆汁酸の界面活性剤作用、および／または機械的侵食を含めた手段によってＧＩ管内で分解することができる材料から調製されるマイクロ粒子中に組み込むことができる。本明細書において使用する場合、「水中でゆっくりと可溶性」という用語は、３０分の期間内に水に溶解しない材料を指す。好ましい例には、脂肪、脂肪物質、ワックス、ワックス様物質およびこれらの混合物が含まれる。適切な脂肪および脂肪物質には、脂肪アルコール（例えば、ラウリル、ミリスチル  ステアリル、セチルまたはセトステアリルアルコール）、これらに限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド）を含めた脂肪酸および誘導体、ならびに硬化脂肪が含まれる。具体例には、これらに限定されないが、硬化植物性油、硬化綿実油、硬化ヒマシ油、商品名Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）で入手可能な硬化油、ステアリン酸、カカオバター、およびステアリルアルコールが含まれる。適切なワックスおよびワックス様材料は、天然または合成ワックス、炭化水素、および通常のワックスを含む。ワックスの具体例には、蜜蝋、ｇｌｙｃｏｗａｘ、ヒマシワックス、カルナウバワックス、パラフィンおよびカンデリラワックスが含まれる。本明細書において使用する場合、ワックス様材料は、室温で通常固体であり、約３０〜３００℃の融点を有する任意の材料として定義される。
【０１２５】
場合によって、マイクロ粒子中への水の浸透の速度を変化させることが望ましい場合がある。この目的のために、速度制御（ウィッキング）剤を、上に一覧表示した脂肪またはワックスと共に製剤化し得る。速度制御材料の例には、特定のデンプン誘導体（例えば、ワックス様マルトデキストリンおよびドラム乾燥させたトウモロコシデンプン）、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース）、アルギン酸、ラクトースならびにタルクが含まれる。さらに、薬学的に許容される界面活性剤（例えば、レシチン）を加えて、このようなマイクロ粒子の分解を促進し得る。
【０１２６】
水不溶性であるタンパク質、例えば、ゼインはまた、薬物含有マイクロ粒子の形成のための材料として使用することができる。さらに、水溶性であるタンパク質、多糖類およびこれらの組合せを、マイクロ粒子中に薬物と共に製剤化し、それに続いて架橋して、不溶性ネットワークを形成することができる。例えば、シクロデキストリンを、個々の薬物分子と複合体化し、それに続いて架橋することができる。
【０１２７】
薬物含有マイクロ粒子を生成するためのキャリア材料中への薬物のカプセル封入または組込みは、公知の医薬製剤化技術によって達成することができる。脂肪、ワックスまたはワックス様材料中の製剤の場合、キャリア材料を典型的には、その融解温度超に加熱し、薬物を加え、キャリア材料に懸濁した薬物粒子、キャリア材料に溶解した薬物、またはこれらの混合物を含む混合物を形成させる。マイクロ粒子はそれに続いて、これらに限定されないが、凝結、押出、噴霧冷却または水性分散のプロセスを含めたいくつかの方法によって製剤化することができる。好ましいプロセスにおいて、ワックスをその融解温度超に加熱し、薬物を加え、溶けたワックス−薬物混合物を、該混合物が冷却するように、たえず撹拌しながら凝結させる。代わりに、溶けたワックス−薬物混合物を、押し出し、球状化して、ペレットまたはビーズを形成することができる。これらのプロセスの詳細な記載は、「Remington-  The  science  and  practice  of  pharmacy」、第２０版、Jennaroら、（Phila、Lippencott、WilliamsおよびWilkens、２０００年）において見出すことができる。
【０１２８】
いくつかのキャリア材料について、溶媒蒸発技術を使用して、薬物含有マイクロ粒子を生成することが望ましい場合がある。この場合、薬物およびキャリア材料を、相互溶媒に共溶解し、マイクロ粒子をそれに続いて、これらに限定されないが、水または他の適当な媒体中でのエマルジョンの形成、噴霧乾燥、またはバルク溶液からの溶媒の蒸発によって、およびこのように得られた材料の粉砕を含めたいくつかの技術によって生成することができる。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、微粒子形態の薬物は、水不溶性またはゆっくりと水溶性の材料に均一に分散している。組成物内の薬物粒子のサイズを最小化するために、製剤化の前に、薬物粉末自体を粉砕し、細かい粒子を生じさせ得る。製薬技術において公知のジェット粉砕の方法を、この目的のために使用することができる。いくつかの実施形態において、ワックスまたはワックス様物質をその融点超に加熱し、混合物を撹拌する間に薬物粒子を加えることによって、微粒子形態の薬物は、ワックスまたはワックス様物質に均一に分散する。この場合、薬学的に許容される界面活性剤を混合物に加えて、薬物粒子の分散を促進し得る。
【０１３０】
粒子はまた、１つまたは複数の調節放出コーティングでコーティングすることができる。リパーゼによって加水分解される脂肪酸の固体エステルを、マイクロ粒子または薬物粒子上に噴霧コーティングすることができる。ゼインは、天然で水不溶性のタンパク質の一例である。これは、噴霧コーティングまたは湿式造粒技術によって薬物含有マイクロ粒子または薬物粒子上にコーティングすることができる。天然で水不溶性の材料に加えて、消化酵素のいくつかの基質を、架橋手順で処理して、非可溶性ネットワークの形成をもたらすことができる。化学的および物理的手段の両方によって開始するタンパク質を架橋する多くの方法が報告されてきた。架橋を得る最も一般の方法の１つは、化学的架橋剤の使用である。化学的架橋剤の例は、アルデヒド（グルタルアルデヒド（gluteraldehyde）およびホルムアルデヒド）、エポキシ化合物、カルボジイミド、ならびにゲニピンを含む。これらの架橋剤に加えて、酸化した糖および天然糖を使用して、ゼラチンが架橋されてきた（Cortesi,  R.ら、Biomaterials、１９巻（１９９８年）１６４１〜１６４９頁）。架橋はまた、酵素的手段を使用して達成することができる。例えば、トランスグルタミナーゼは、海産物を架橋するためのＧＲＡＳ物質として承認されている。最後に、架橋は、物理的手段、例えば、熱処理、ＵＶ照射およびγ線照射によって開始させることができる。
【０１３１】
薬物含有マイクロ粒子または薬物粒子を取り囲む架橋したタンパク質のコーティング層を生成するために、水溶性タンパク質をマイクロ粒子上に噴霧コーティングし、それに続いて上記の方法の１つによって架橋させることができる。代わりに、薬物含有マイクロ粒子は、コアセルベーション−相分離（例えば、塩の添加による）によってタンパク質内にマイクロカプセル化され、それに続いて架橋させることができる。この目的のためのいくつかの適切なタンパク質は、ゼラチン、アルブミン、カゼイン、およびグルテンを含む。
【０１３２】
多糖類はまた架橋して、水不溶性ネットワークを形成することができる。多くの多糖類について、これは、ポリマー主鎖を架橋するカルシウム塩または多価カチオンとの反応によって達成することができる。ペクチン、アルギネート、デキストラン、アミロースおよびグアーガムを、多価カチオンの存在下で架橋に供する。反対に荷電した多糖類の間の複合体をまた形成することができる。ペクチンおよびキトサンは、例えば、静電相互作用によって複合体化することができる。
【０１３３】
デポー製剤
活性剤を、デポー注射のために製剤化することができる。デポー注射において、活性剤は、注射後数時間または数日に亘り活性剤の徐々の放出を提供する１種または複数の薬学的に許容されるキャリアと共に製剤化される。デポー製剤は、任意の適切な手段によって投与することができる。しかし、デポー製剤は典型的には、皮下注射または筋肉内注射によって投与される。
【０１３４】
種々のキャリアをデポー製剤中に組み込み、活性剤の制御放出を提供し得る。場合によって、デポー製剤は、１種または複数の生分解性ポリマーまたはオリゴマーのキャリアを含有する。適切なポリマーキャリアには、これらに限定されないが、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（乳酸）−ポリエチレングリコール（ＰＬＡ−ＰＥＧ）ブロックコポリマー、ポリ酸無水物、ポリ（エステル無水物）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）およびそのコポリマー、ポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）、ポリカプロラクトン、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ならびにこれらのブレンド、誘導体、コポリマー、および組合せが含まれる。
【０１３５】
ポリマーまたはオリゴマーのキャリアを含有するデポー製剤において、キャリアおよび活性剤は、液剤、乳剤、または懸濁剤として製剤化することができる。１種または複数の体重減少剤、および必要に応じて１種または複数のさらなる活性剤はまた、ポリマーまたはオリゴマーのマイクロ粒子、ナノ粒子、またはこれらの組合せ中に組み込むことができる。
【０１３６】
場合によって、製剤は流体であり、注射によって固化またはゲル化する（すなわち、ヒドロゲルまたはオルガノゲルを形成する）ように設計される。これは、注射による組成物の溶解度の変化によって生じ得、または例えば、開始剤および／または架橋剤と混合したプレポリマーを注射することによって生じ得る。ポリマーマトリックス、ポリマー溶液、またはポリマー粒子は、活性剤を注射部位において捕捉する。ポリマーキャリアが徐々に分解するにつれ、マトリックスからの活性剤の拡散、および／またはマトリックスが吸収されるにつれてのマトリックスの放散によって活性剤が放出される。注射部位からの活性剤の放出速度は、例えば、ポリマーキャリアの化学組成、分子量、架橋密度、および／または濃度を変化させることによって制御することができる。このような系の例には、米国特許第４，９３８，７６３号、同第５，４８０，６５６号および同第６，１１３，９４３号に記載されているものが含まれる。
【０１３７】
デポー製剤はまた、許容される油（例えば、ピーナッツ油、トウモロコシ油、ゴマ油、綿実油など）およびリン脂質を含めた疎水性材料、イオン交換樹脂、ならびにわずかに可溶性のキャリアを含めた、他の速度制御添加剤を使用することによって調製することができる。
【０１３８】
デポー製剤は、例えば、水、エタノール、１種または複数のポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、油、例えば、植物性油（例えば、ピーナッツ油、トウモロコシ油、ゴマ油など）、ならびにこれらの組合せを含有する溶媒または分散媒をさらに含有することができる。妥当な流動性は、例えば、コーティング、例えば、レシチンの使用によって、分散物の場合は必要とされる粒径を維持することによって、および／または界面活性剤を使用することによって維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。
【０１３９】
遊離酸もしくは遊離塩基としての体重減少剤の溶液および分散物、または薬理学的に許容されるその塩は、これらに限定されないが、界面活性剤、分散剤、乳化剤、ｐＨ修正剤、およびこれらの組合せを含めた１種または複数の薬学的に許容される添加剤と適切に混合した、水または別の溶媒または分散媒中で調製することができる。
【０１４０】
適切な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性の表面活性剤であり得る。適切なアニオン性界面活性剤には、これらに限定されないが、カルボン酸イオン、スルホン酸イオンおよび硫酸イオンを含有するものが含まれる。アニオン性界面活性剤の例には、長鎖スルホン酸アルキルおよびスルホン酸アルキルアリールのナトリウム、カリウム、アンモニウム、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えば、ビス−（２−エチルチオキシル）−スルホコハク酸ナトリウム；ならびにアルキルスルフェート、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。カチオン性界面活性剤には、これらに限定されないが、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、ステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンおよびココナツアミンが含まれる。非イオン性界面活性剤の例には、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル−４−オレエート、ソルビタンアシレート、スクロースアシレート、ＰＥＧ−１５０ラウレート、ＰＥＧ−４００モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、およびポリオキシエチレン硬化獣脂アミドが含まれる。両性界面活性剤の例には、Ｎ−ドデシル−β−アラニンナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセテート、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインが含まれる。
【０１４１】
製剤は、微生物の増殖を防止する保存剤を含有することができる。適切な保存剤には、これらに限定されないが、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールが含まれる。製剤はまた、活性剤（複数可）の分解を防止する抗酸化剤を含有し得る。
【０１４２】
製剤は典型的には、再構成による非経口投与のために３〜８のｐＨに緩衝化される。適切な緩衝液には、これらに限定されないが、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、およびクエン酸緩衝液が含まれる。
【０１４３】
水溶性ポリマーは、非経口投与のための製剤において使用されることが多い。適切な水溶性ポリマーには、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１４４】
無菌注射用溶液は、必要とされる量の活性化合物を、必要な場合、上記で一覧表示する添加剤の１つまたは複数を有する適当な溶媒または分散媒中に組み込み、それに続いて濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散物は、様々な無菌化した活性成分を、塩基性分散媒および上記に一覧表示したものからの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、その従前に無菌濾過した溶液からの活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を生じさせる真空乾燥および凍結乾燥技術である。粉末は、粒子が天然で多孔質である様式で調製することができ、これは粒子の溶解を増大させることができる。多孔質粒子を作製する方法は、当技術分野で周知である。
【０１４５】
埋込体
一定のレベルの投与量が維持されるような緩徐放出系または持続放出系の埋込みがまた、本明細書において意図される。このような場合、本明細書において提供する活性剤（複数可）は、外側の速度制御メンブレンで必要に応じてコーティングされている固体マトリックスに分散させることができる。化合物は、固体マトリックスから（および必要に応じて該外側のメンブレンを通して）拡散し、持続して、速度制御放出される。固体マトリックスおよびメンブレンは、これらに限定されないが、ポリマー、生体侵食性ポリマー、およびヒドロゲルを含めた当技術分野において公知の任意の適切な材料から形成し得る。
【０１４６】
Ｃ．肺用製剤
本明細書に記載されている化合物は、非経口投与のために製剤化することができる。肺への投与のための医薬製剤および方法は、当技術分野において公知である。
【０１４７】
気道は、大気と血流との間のガスの交換に関与する構造である。気道は、中咽頭および喉頭を含めた上気道、それに続く、気管、それに続く気管支および細気管支への分岐を含む下気道を包含する。上気道および下気道は、誘導気道と称される。次いで、終末細気管支は、呼吸細気管支に分割し、これは次いで究極的な呼吸ゾーンである肺胞、または深部肺に至り、ここでガスの交換が起こる。
【０１４８】
肺胞表面積は、呼吸器系において最も大きく、薬物吸収が起こる場所である。肺胞は、繊毛または粘液層を伴わない薄い上皮で覆われており、界面活性剤であるリン脂質を分泌する。肺の経路を介した治療剤の有効な送達は、活性剤が肺胞に達するように製剤化されることを必要とする。
【０１４９】
肺への投与の場合、製剤は、乾燥粉末製剤および液体製剤に分割することができる。乾燥粉末製剤および液体製剤の両方を使用して、エアゾール製剤を形成することができる。エアゾールという用語は、本明細書において使用する場合、これが噴射剤を使用して生成されるか否かを問わず、溶液または懸濁液中にあってもよい、粒子の微細なミストの任意の調製物を指す。
【０１５０】
肺への化学療法薬の送達のための有用な製剤、および製造方法は、Caryalhoら、J  Aerosol  Med  Pulm  Drug  Deliv.、２０１１年４月；２４巻（２号）：６１〜８０頁、Epub、２０１１年３月１６日に記載されている。
【０１５１】
１．乾燥粉末製剤
乾燥粉末製剤は、肺への投与に適した、１種または複数の活性剤を含有する微粉化した固体製剤である。乾燥粉末製剤において、１種または複数の活性剤は、結晶性またはアモルファスの形態で組み込むことができる。
【０１５２】
乾燥粉末製剤は、空気または適切な噴射剤以外の任意のキャリアの利点を伴わずに、肺への吸入によって患者に投与することができる。しかし好ましくは、乾燥粉末製剤は、１種または複数の（ｏｎｅ  ｏｒ  ｏｍｏｒｅ）薬学的に許容されるキャリアを含む。
【０１５３】
医薬キャリアは、増量剤、例えば、炭水化物（単糖類、多糖類、およびシクロデキストリンを含めた）、ポリペプチド、アミノ酸、ならびにこれらの組合せを含み得る。適切な増量剤は、フルクトース、ガラクトース、グルコース、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトース、マンニトール、メレジトース、ミオイノシトール、パラチニット（palatinite）、ラフィノース、スタキオース、スクロース、トレハロース、キシリトール、これらの水和物、およびこれらの組合せを含む。
【０１５４】
医薬キャリアは、脂質または界面活性剤を含み得る。天然の界面活性剤、例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）が最も好ましい。これは早産児における呼吸窮迫症候群の処置のために市販されている。合成および動物由来の肺サーファクタントには、下記が含まれる。
【０１５５】
合成の肺サーファクタント
Ｅｘｏｓｕｒｆ  −  ＤＰＰＣと、展着剤として加えたヘキサデカノールおよびチロキサポールとの混合物
プマクタント（人工の肺拡張化合物またはＡＬＥＣ）  −  ＤＰＰＣおよびＰＧの混合物ＫＬ−４  −  ＳＰ−Ｂの構造的特徴を模倣する２１アミノ酸合成ペプチドと組み合わせた、ＤＰＰＣ、パルミトイル−オレオイルホスファチジルグリセロール、およびパルミチン酸からなる
Ｖｅｎｔｉｃｕｔｅ  −  ＤＰＰＣ、ＰＧ、パルミチン酸および組換えＳＰ−Ｃ
動物に由来するサーファクタント
Ａｌｖｅｏｆａｃｔ  −  ウシの肺洗浄液から抽出
Ｃｕｒｏｓｕｒｆ  −  刻んだブタの肺に由来する材料から抽出
Ｉｎｆａｓｕｒｆ  −  子ウシの肺洗浄液から抽出
Ｓｕｒｖａｎｔａ  −  刻んだウシの肺から抽出、さらなるＤＰＰＣ、パルミチン酸およびトリパルミチンを伴う
Ｅｘｏｓｕｒｆ、Ｃｕｒｏｓｕｒｆ、Ｉｎｆａｓｕｒｆ、およびＳｕｒｖａｎｔａは、米国における使用のために現在ＦＤＡに承認されているサーファクタントである。
【０１５６】
医薬キャリアはまた、１種または複数の安定化剤または分散化剤を含み得る。医薬キャリアはまた、１種または複数のｐＨ調整剤または緩衝剤を含み得る。適切な緩衝剤は、有機酸および塩基から調製した有機塩、例えば、クエン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムを含む。医薬キャリアはまた、１種または複数の塩、例えば、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムを含み得る。
【０１５７】
乾燥粉末製剤は典型的には、１種または複数の活性剤を医薬キャリアとブレンドすることによって調製される。必要に応じて、さらなる活性剤を、混合物中に組み込み得る。次いで、混合物を、当技術分野で公知の技術、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、凝集、噴霧コーティング、押出工程、ホットメルト粒子形成、相分離粒子形成（自発的エマルジョン粒子形成、溶媒蒸発粒子形成、および溶媒除去粒子形成）、コアセルベーション、低温キャスティング、細砕、粉砕（例えば、空気摩擦粉砕（ジェット粉砕）、ボール粉砕）、高圧均質化、ならびに／または超臨界流体結晶化を使用して肺への投与に適した粒子に形成する。
【０１５８】
粒子形成の適当な方法は、所望の粒径、粒径分布、および粒子形態に基づいて選択することができる。場合によって、粒子形成の方法は、肺への投与のための所望の粒径、粒径分布を有する粒子の集団を生成するために選択される。代わりに、粒子形成の方法は、粒子の集団を生成することができ、そこから肺への投与のための所望の粒径、粒径分布を有する粒子の集団が、例えば、ふるい分けによって単離される。
【０１５９】
粒子形態は、肺への粒子の浸透の深さ、および薬物粒子の取込みに影響を与えることは当技術分野において公知である。上記で考察するように、薬物粒子は、治療有効性を最大化するために肺胞に達するべきである。したがって、乾燥粉末製剤は、深部肺への１種または複数の活性剤の送達を達成するための適当な空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、タップ密度、および表面粗さを有する粒子に加工される。深部肺への送達のための好ましい粒子形態は当技術分野において公知であり、例えば、Ｖａｎｂｅｖｅｒらへの米国特許第７，０５２，６７８号において記載されている。
【０１６０】
約５ミクロン超の空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する粒子は一般に、肺に達しない。代わりに、これらは咽喉の後ろに影響を与える傾向があり、嚥下される。約３〜約５ミクロンの直径を有する粒子は、上肺から中肺の領域（誘導気道）に達するのに十分に小さいが、大きすぎて肺胞に達し得ない。より小さな粒子（すなわち、約０．５〜約３ミクロン）は、効率的に肺胞領域に達することができる。約０．５ミクロン未満の直径を有する粒子はまた、沈降によって肺胞領域において沈着することができるが、非常に小さな粒子は呼息され得る。
【０１６１】
肺胞領域への送達を達成するのに有効な正確な粒径範囲は、送達される粒子のタップ密度を含めていくつかの要因によって決まる。一般的に言えば、タップ密度が低下すると、肺の肺胞領域に効率的に達することができる粒子のＭＭＡＤは増加する。したがって、低いタップ密度を有する粒子の場合、約３〜約５ミクロン、約５〜約７ミクロン、または約７〜約９．５ミクロンの直径を有する粒子を、肺に効率的に送達することができる。肺内の最大沈着のための好ましい空気動力学的（ａｅｒｏｄｙａｎａｍｉｃ）径は計算することができる。例えば、Ｖａｎｂｅｖｅｒらへの米国特許第７，０５２，６７８号を参照されたい。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、約０．５〜約１０ミクロン、より好ましくは約０．５ミクロン〜約７ミクロン、最も好ましくは約０．５〜約５ミクロンの空気動力学的質量中央径を有する複数の粒子からなる。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、約０．５〜約３ミクロンの空気動力学的質量中央径を有する複数の粒子からなる。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、約３〜約５ミクロンの空気動力学的質量中央径を有する複数の粒子からなる。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、約５〜約７ミクロンの空気動力学的質量中央径を有する複数の粒子からなる。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、約７〜約９．５ミクロンの空気動力学的質量中央径を有する複数の粒子からなる。
【０１６３】
場合によって、直径が約３ミクロン超の粒子を送達することについて利点が存在し得る。肺胞マクロファージによる粒子の食作用は、粒子直径が約３ミクロン超に増加すると、急激に減少する。Kawaguchi,  H.ら、Biomaterials、７巻：６１〜６６頁（１９８６年）；およびRudt,  S.およびMuller,  R.  H.、J.  Contr.  Rel、２２巻：２６３〜２７２
頁（１９９２年）。３ミクロン超の空気動力学的体積を有する粒子を投与することによって、肺胞マクロファージによる食作用、および肺からのクリアランスを最小化することができる。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤中の粒子の少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％は、約１０ミクロン未満、より好ましくは約７ミクロン未満、最も好ましくは約５ミクロンの空気動力学的径を有する。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤中の粒子の少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％は、約０．５ミクロン超の空気動力学的径を有する。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤中の粒子の少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％は、約０．１ミクロン超の空気動力学的径を有する。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤中の粒子の少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％は、約０．５ミクロン超および約１０ミクロン未満、より好ましくは約０．５ミクロン超および約７ミクロン未満、最も好ましくは約０．５ミクロン超および約５ミクロン未満の空気動力学的径を有する。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤中の粒子の少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％は、約０．５ミクロン超および約３ミクロン未満の空気動力学的径を有する。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤中の粒子の少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％は、約３ミクロン超および約５ミクロン未満の空気動力学的径を有する。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤中の粒子の少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％は、約５ミクロン超および約７ミクロン未満の空気動力学的径を有する。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤中の粒子の少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％は、約７ミクロン超および約９．５ミクロン未満の空気動力学的径を有する。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満、より好ましくは約０．２５ｇ／ｃｍ３未満、最も好ましくは約０．１ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。低いタップ密度の一因となり得る特徴は、不規則な表面テクスチャーおよび多孔質構造を含む。
【０１６７】
場合によって、粒子は、形状が球状または卵形である。粒子は、なめらかまたは粗い表面テクスチャーを有することができる。粒子をまた、ポリマーまたは他の適切な材料でコーティングし、肺における１種または複数の活性剤の放出を制御し得る。
【０１６８】
乾燥粉末製剤は、当技術分野において公知の適切な方法を使用して乾燥粉末として投与することができる。代わりに、乾燥粉末製剤は、下記の液体製剤に懸濁させ、液体製剤の送達のための当技術分野において公知の方法を使用して肺に投与することができる。
【０１６９】
２．液体製剤
液体製剤は、液体医薬キャリアに溶解または懸濁した１種または複数の体重減少剤を含有する。
【０１７０】
適切な液体キャリアには、これらに限定されないが、蒸留水、脱イオン水、純水または超純水、食塩水、ならびに塩および／または緩衝剤を含有する他の生理学的に許容される水溶液、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、リンゲル液、ならびに等張塩化ナトリウム、または動物もしくはヒトへの投与のために許容される任意の他の水溶液が含まれる。
【０１７１】
好ましくは、液体製剤は、生理学的流体と比較して等張であり、例えば、約ｐＨ４．０〜約ｐＨ７．４、より好ましくは約ｐＨ６．０〜ｐＨ７．０の範囲の概ね同じｐＨである。液体医薬キャリアは、１種または複数の生理学的に適合性の緩衝液、例えば、リン酸緩衝液を含むことができる。当業者は、肺への投与のための水溶液について、適切な食塩水含量およびｐＨを容易に決定することができる。
【０１７２】
液体製剤は、１種もしくは複数の懸濁化剤、例えば、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、またはレシチンを含み得る。液体製剤はまた、１種もしくは複数の保存剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートを含み得る。
【０１７３】
場合によって、液体製剤は、低毒性有機（すなわち、非水性）のクラス３残留溶媒である１種または複数の溶媒、例えば、エタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（tetrahydofuran）、エチルエーテル、およびプロパノールを含有し得る。これらの溶媒は、製剤を容易にエアゾール化するこれらの能力に基づいて選択することができる。液体製剤中に含まれる任意のこのような溶媒は、液体製剤中に存在する１種または複数の活性剤と害になるように反応すべきでない。溶媒は、溶液または懸濁液のエアゾールの形成を可能とするために十分に揮発性であるべきである。さらなる溶媒またはエアゾール化剤、例えば、フレオン（ｆｒｅｏｎ）、アルコール、グリコール、ポリグリコール、または脂肪酸はまた、溶液もしくは懸濁液の揮発性を増加させ、かつ／またはエアゾール化挙動を変化させるために、所望のように液体製剤中に含めることができる。
【０１７４】
液体製剤はまた、少量のポリマー、界面活性剤、または当業者に周知の他の添加剤を含有し得る。この文脈において、「少量」とは、肺における１種または複数の活性剤の取込みに悪影響を与え得る添加剤が存在しないことを意味する。
【０１７５】
３．エアゾール製剤
上記の乾燥粉末製剤および液体製剤を使用して、肺への投与のためのエアゾール製剤を形成することができる。気道への治療剤の送達のためのエアゾールは、当技術分野において公知である。エアゾールという用語は、本明細書において使用する場合、ガスに懸濁した固体粒子または液体粒子の微細なミストの任意の調製物を指す。場合によって、ガスは、噴射剤でよい。しかし、これは必要とされない。エアゾールは、超音波処理または高圧処理を含めたいくつかの標準的な技術を使用して生成し得る。
【０１７６】
好ましくは、上記のような乾燥粉末製剤または液体製剤は、１種または複数の噴射剤を使用して、エアゾール製剤に製剤化される。適切な噴射剤には、空気、炭化水素、例えば、ペンタン、イソペンタン、ブタン、イソブタン、プロパンおよびエタン、二酸化炭素、クロロフルオロカーボン、フルオロカーボン、ならびにこれらの組合せが含まれる。適切なフルオロカーボンは、１〜６個の水素を含有するフルオロカーボン、例えば、ＣＨＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｆ２ＣＨ３、およびＣＦ３ＣＨＦＣＦ３、ならびにフッ化エーテル、例えば、ＣＦ３−Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ−Ｏ−ＣＨＦ２、およびＣＦ３−ＣＦ２−Ｏ−ＣＦ２−ＣＨ３を含む。適切なフルオロカーボンはまた、ペルフルオロカーボン、例えば、ＣＦ３ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ３、およびＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３を含めた１〜４個の炭素のペルフルオロカーボンを含む。
【０１７７】
好ましくは、噴射剤には、これらに限定されないが、１つまたは複数のヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）が含まれる。適切なＨＦＡ噴射剤には、これらに限定されないが、１，１，１，２，３，３，−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４）、１，１，１，２，２５  ３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（噴射剤２２７）、またはこれらの噴射剤の任意の混合物が含まれる。
【０１７８】
好ましくは、１種または複数の噴射剤は、これらを噴射剤として有効なものとする十分な蒸気圧を有する。好ましくは、１種または複数の噴射剤は、エアゾール製剤中の粒子の沈下またはクリーミングを最小化するために、混合物の密度が、エアゾール製剤中の粒子の密度に調和するように選択される。
【０１７９】
噴射剤は好ましくは、エアゾール製剤の複数の選択した用量をエアゾール缶から推進させるのに十分な量で存在する。
【０１８０】
４．肺への投与のためのデバイス
場合によって、デバイスは肺に製剤を投与するために使用される。適切なデバイスには、これらに限定されないが、乾燥粉末吸入器、加圧式定量吸入器、ネブライザー、および電気流体力学的エアゾールデバイスが含まれる。
【０１８１】
吸入は、患者の鼻および／または口を通して起こり得る。吸入の間の製剤の自己投与によって、またはレスピレーターを装着した患者へのレスピレーターを介した製剤の投与によって投与は起こり得る。
【０１８２】
乾燥粉末吸入器
上記の乾燥粉末製剤は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用して患者の肺に投与することができる。ＤＰＩデバイスは典型的には、機序、例えば、ガスのバーストを使用して、容器内に乾燥粉末の雲を生じさせ、これを次いで患者が吸入することができる。
【０１８３】
乾燥粉末吸入器において、投与される用量は、非加圧乾燥粉末の形態で貯蔵され、吸入器を始動させることによって、粉末の粒子は被験体によって吸入される。場合によって、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）と同様に、圧縮ガス（すなわち、噴射剤）を使用して、粉末を投薬し得る。場合によって、ＤＰＩは、息により始動し得、これは、吸気に正確に応えてエアゾールが生じることを意味する。典型的には、乾燥粉末吸入器は吸入毎に数十ミリグラム未満の用量を投与し、咳の吸入誘発を回避する。
【０１８４】
ＤＰＩは、種々の機械的手段によって機能し、肺に製剤を投与する。いくつかのＤＰＩにおいて、ドクターブレードまたはシャッターをレザバー中に含有される乾燥粉末製剤の上に滑らせ、製剤を流路中に選別し、それによって患者は、１回の息で粉末を吸入することができる。他のＤＰＩにおいて、乾燥粉末製剤は、事前形成された剤形、例えば、ブリスター、タビュール（tabule）、錠剤、またはジェルキャップにパッケージされ、これは穴を開けられ、押しつぶされ、または別の方法で開封され、それに続く吸入のために乾燥粉末製剤を流路中に放出する。また他のＤＰＩは、チャンバーまたはカプセル中に乾燥粉末製剤を放出し、機械的または電気的アジテーターを使用して、患者が吸入するまで乾燥粉末製剤を空気に懸濁させ続ける。
【０１８５】
乾燥粉末製剤は、様々な形態、例えば、ルースパウダー（ｌｏｏｓｅ  ｐｏｗｄｅｒ）、ケーク、またはＤＰＩのレザバー中への挿入のためのプレスされた形状にパッケージし得る。
【０１８６】
上記の製剤の投与のための適切なＤＰＩの例には、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）吸入器（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．）、Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（登録商標）吸入器（Ｉｎｎｏｖａｔａ、Ｒｕｄｄｉｎｇｔｏｎ、Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ、ＵＫ）、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入器（Ｇｌａｘｏ、Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ、Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ、ＵＫ）、ＥａｓｙＨａｌｅｒ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ、Ｅｘｐｏｏ、ＦＩ）、Ｅｘｕｂｅｒａ（登録商標）吸入器（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）、Ｑｄｏｓｅ（登録商標）吸入器（Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、およびＳｐｉｒｏｓ（登録商標）吸入器（Ｄｕｒａ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）が含まれる。
【０１８７】
加圧式定量吸入器
上記の液体製剤は、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）を使用して患者の肺に投与することができる。
【０１８８】
加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）は一般に、少なくとも２つの構成要素を含む。１種または複数の噴射剤と組み合わせて液体製剤を加圧下で保持するキャニスター、ならびにキャニスターを保持および始動させるために使用するレセプタクルである。キャニスターは、単回用量または複数回用量の製剤を含有し得る。キャニスターは、バルブ、典型的には、計量バルブを含み得、ここからキャニスターの内容物を排出し得る。キャニスター上に力をかけ、エアゾール化された薬物をレセプタクル中に押し入れ、それによってバルブを開け、薬物粒子をバルブからレセプタクル出口を通って運ぶことによって、エアゾール化された薬物はｐＭＤＩから投薬される。キャニスターからの排出によって、液体製剤は微粒化され、エアゾールを形成する。
【０１８９】
ｐＭＤＩは典型的には、１種または複数の噴射剤を用い、キャニスターの内容物を加圧し、液体製剤をレセプタクル出口から推進させ、エアゾールを形成させる。上記で考察したものを含めた任意の適切な噴射剤を、利用し得る。噴射剤は、種々の形態を取り得る。例えば、噴射剤は、圧縮ガスまたは液化ガスであり得る。クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）は、液体噴射剤としてかつて一般に使用されていたが、今や禁止されている。これらは、今や広範に受け入れられているヒドロフルオロアルカン（hydrofluororalkane）（ＨＦＡ）噴射剤によって置き換えられてきた。
【０１９０】
ｐＭＤＩは、３Ｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
Ｉｎｇｌｅｈｅｉｍ、Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＰｌｏｕｇｈおよびＶｅｃｔｕｒａを含めたいくつかのサプライヤーから入手可能である。場合によって、患者は、吸気と協調してエアゾール化された製剤をｐＭＤＩから手動で排出することによって、エアゾール化された製剤を投与する。このように、エアゾール化された製剤は、吸息気流内に取り込まれ、肺に運ばれる。
【０１９１】
他の場合において、吸入を感知して製剤の用量を同時に排出する、呼吸作動トリガー、例えば、Ｔｅｍｐｏ（登録商標）吸入器（ＭＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆ．）に含まれているものを用いてもよい。使用者が吸入を始めるときエアゾール製剤を排出するこれらのデバイスは、呼吸作動加圧式定量吸入器（ｂａＭＤＩ）として公知である。
【０１９２】
ネブライザー
上記の液体製剤はまた、ネブライザーを使用して投与することができる。ネブライザーは、上記の液体製剤、通常、水性ベースの組成物を、好ましくは５ミクロン未満の直径の空気動力学的質量中央径を有し、下気道中に吸入することができる、小さな液滴のミストまたは雲に変換する、液体エアゾール発生器である。この工程は、微粒化と称される。エアゾールの雲が吸入されるとき、液滴は、鼻、上気道または深部肺中に１種または複数の活性剤を運ぶ。これらに限定されないが、空気圧駆動式（ジェット）ネブライザーおよび電気機械式ネブライザーを含めた任意のタイプのネブライザーを使用して、患者に製剤を投与し得る。
【０１９３】
空気圧駆動式（ジェット）ネブライザーは、液体製剤の微粒化のための駆動力として加圧ガス供給を使用する。圧縮ガスは、ノズルまたはジェットを通して送達され、低圧フィールドを生じさせ、これは周囲の液体製剤を取り込み、これを薄膜またはフィラメントに剪断する。膜またはフィラメントは不安定であり、小さな液滴に分散し、これは圧縮ガス流によって吸息中に運ばれる。液滴のプルーム（ｐｌｕｍｅ）中に挿入されたバッフルはより大きな液滴を遮断し、これらをバルク液体レザバーに戻す。空気圧駆動式ネブライザーの例には、これらに限定されないが、ＰＡＲＩ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ（登録商標）、ＰＡＲＩ  ＬＣ  Ｓｐｒｉｎｔ（登録商標）、Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ  ＰｕｌｍｏＡｉｄｅ（登録商標）、およびＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｒｅｓｐｉｍａ（登録商標）が含まれる。
【０１９４】
電気機械式ネブライザーは、電気的に生じさせた機械力を使用して、液体製剤を微粒化する。例えば、超音波周波数で液体製剤を振動させることによって、または薄膜中の小さな穴を通してバルク液体を押し進めることによって、電気機械的な駆動力をかけることができる。力によって薄い液膜またはフィラメント流が生じ、これは小さな液滴に分散しゆっくりと動くエアゾール流を形成し、これは吸息流中に取り込まれ得る。
【０１９５】
場合によって、電気機械式ネブライザーは、超音波ネブライザーであり、ここでは、液体製剤は超音波範囲の周波数で振動する振動器にカップリングしている。カップリングは、液体を振動器、例えば、保持カップ中のプレートもしくはリングと直接接触させることによって、または大きな液滴を固体振動プロジェクター（ホーン）上に置くことによって達成される。振動によって円形の起立膜（ｓｔａｎｄｉｎｇ  ｆｉｌｍ）が生じ、これはこれらの端部において液滴に分散し、液体製剤を微粒化させる。超音波ネブライザーの例には、ＤｕｒｏＭｉｓｔ（登録商標）、Ｄｒｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｅｅｔｌｅ  Ｎｅｂ（登録商標）、Ｏｃｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈ  Ｄｅｎｓｙｌｏｇｉｃ（登録商標）、およびＪｏｈｎ  Ｂｕｎｎ  Ｎａｎｏ−Ｓｏｎｉｃ（登録商標）が含まれる。
【０１９６】
場合によって、電気機械式ネブライザーは、メッシュネブライザーであり、ここでは、液体製剤は直径が２〜８ミクロンの範囲の小さな穴を有するメッシュまたはメンブレンを通して駆動され、細フィラメントを生じさせ、これは小さな液滴に分散する。特定の設計において、ソレノイドピストンドライバー（例えば、ＡＥＲｘ（登録商標）ネブライザー）によって圧力をかけることによって、または圧電振動プレートおよびメッシュの間に液体をサンドイッチすることによって、液体製剤はメッシュを通って押し進められ、これによって振動によるポンピング作用がもたらされる（例えば、ＥＦｌｏｗ（登録商標）、ＡｅｒｏｖｅｃｔＲｘ（登録商標）、またはＴｏｕｃｈＳｐｒａｙ（登録商標）ネブライザー）。他の場合において、メッシュを液体の起立カラム（ｓｔａｎｄｉｎｇ  ｃｏｌｕｍｎ）を通して前後に振動させ、液体をポンプによって穴に通過させる。このようなネブライザーの例には、ＡｅｒｏＮｅｂ  Ｇｏ（登録商標）、ＡｅｒｏＮｅｂ  Ｐｒｏ（登録商標）、ＰＡＲＩ  ＥＦｌｏｗ（登録商標）、Ｏｍｒｏｎ  ２２ＵＥ（登録商標）；およびＡｒａｄｉｇｍ  ＡＥＲｘ（登録商標）が含まれる。
【０１９７】
電気流体力学的エアゾールデバイス
上記の液体製剤はまた、電気流体力学的（ＥＨＤ）エアゾールデバイスを使用して投与することができる。ＥＨＤエアゾールデバイスは、電気エネルギーを使用して、液体薬物の液剤または懸濁剤をエアゾール化する。ＥＨＤエアゾールデバイスの例は、当技術分野において公知である。例えば、Ｎｏａｋｅｓらへの米国特許第４，７６５，５３９号およびＣｏｆｆｅｅ，Ｒ．Ａへの米国特許第４，９６２，８８５号を参照されたい。
【０１９８】
液体製剤をＥＨＤエアゾールデバイスによって肺に送達するとき、製剤の電気化学的特性は最適化する重要なパラメーターであり得、このような最適化は当業者によって日常的に行われる。
【０１９９】
Ｖ．処置の方法
本明細書に記載されている体重減少剤の１種または複数を含有する医薬製剤は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体重減少を誘導し、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体脂肪を低減させ、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における食物摂取量を低減させ、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者におけるグルコース恒常性を改善し、正常な、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者において体重増加を予防し、かつ／または肥満指数の増加を予防し、あるいはこれらの組合せのために投与することができる。
【０２００】
特定の実施形態において、医薬製剤は、肥満（例えば、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者）、肥満に関連する疾患もしくは障害、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、リポジストロフィー（lypodystrpohy）、非アルコール性脂肪性肝炎、心血管疾患、多
嚢胞性卵巣症候群、または代謝症候群を患っている患者に投与される。
【０２０１】
医薬製剤が投与され、血糖を正常化する場合において、製剤は好ましくは、血中グルコースレベルを約１８０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させるのに有効な量で投与される。製剤は、必要な場合、グルコース恒常性を改善させるために、他の抗糖尿病治療と共投与することができる。
【０２０２】
医薬製剤はまた、肥満をもたらし、または患者を肥満にしやすい疾患もしくは障害、例えば、バルデ−ビードル症候群、またはメラノコルチン受容体４（ＭＣ４Ｒ）タンパク質をコードする遺伝子における変異（すなわち、ＭＣ４Ｒ変異）を患っている患者に投与し得る。
【０２０３】
Ａ．投与量
患者に投与する正確な投与量は、患者の身体的特徴（例えば、体重）、処置する疾患または障害の重症度の程度、および他の合併する疾患または障害の存在または非存在を含めた多くの要因によって決まり、処方する医師が容易に決定することができる。
【０２０４】
特定の実施形態において、体重減少剤は、１日当たり１ｋｇの体重当たり約０．００５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは１日当たり１ｋｇの体重当たり約０．０５ｍｇ〜約１００ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１ｋｇの体重当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの経口投与量に等しい投与量で投与される。特定の実施形態において、体重減少剤は、１日当たり１ｋｇの体重当たり約１．０ｍｇ〜５．０ｍｇの経口投与量に等しい投与量で投与される。
【０２０５】
場合によって、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者に、体重減少を誘導するために治療有効量で投与される。特定の実施形態において、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者に、体質量を少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％減少させるために治療有効量で投与される。
【０２０６】
場合によって、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者に、体脂肪を低減させるために治療有効量で投与される。特定の実施形態において、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者に、体脂肪を少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％減少させるために治療有効量で投与される。
【０２０７】
場合によって、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者に、食物摂取量、食欲、またはこれらの組合せを低減させるために治療有効量で投与される。特定の実施形態において、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者に、平均１日食物摂取量（カロリーに関して）を少なくとも１５％、１７％、２０％、２２％、２５％、２８％、３０％、３２％、３５％、またはそれ超、低減させるために治療有効量で投与される。
【０２０８】
場合によって、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者に、グルコース恒常性を改善するために治療有効量で投与される。特定の実施形態において、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者に、平均空腹時血漿血中グルコースを、少なくとも１０％、１２％、１５％、１８％、２０％、２２％、２５％、またはそれ超、低減させるために治療有効量で投与される。医薬製剤が血糖を正常化するために投与される場合、製剤は好ましくは、空腹時血漿グルコースレベルを、約１８０ｍｇ／ｄＬ未満、より好ましくは約１６０ｍｇ／ｄＬ未満、より好ましくは約１４０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させるのに有効な量で投与される。
【０２０９】
Ｂ．治療剤の投与
医薬製剤は、例えば、単一の投与量で、連続投与量として、毎日１回もしくは複数回、またはより頻繁でなく、例えば、週１回投与し得る。医薬製剤は、１日１回または１日２回以上、例えば、１日２回、１日３回、１日４回、またはそれ超、投与することができる。特定の実施形態において、製剤は、１日１回以下、経口投与される。
【０２１０】
医薬製剤は、所望の治療上の利点を引き出すのに有効な量で、有効な期間投与される。特定の実施形態において、医薬製剤は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１年、またはそれ超の期間、毎日、隔週、毎週、隔月または毎月投与される。
【０２１１】
医薬製剤はまた、例えば、疾患または障害、例えば、糖尿病または肥満の危険性がある患者または被験体に予防的に投与し得る。このように、方法はまた、製剤の投与の前に糖尿病または肥満の危険性がある被験体を同定することが関与することを包含し得る。
【０２１２】
必要とされる製剤の正確な量は、被験体の種、年齢、性別、体重および全身状態、被験体における疾患の程度、投与経路、他の薬物がレジメンに含まれるかどうかなどによって被験体毎に異なる。したがって、全ての製剤についての正確な投与量を特定することは可能でない。しかし、適当な投与量は、通例の実験法のみを使用して当業者が決定することができる。例えば、組成物を投与するための有効投与量およびスケジュールは、経験的に決定し得、このような決定を行うことは当技術分野の技術の範囲内である。
【０２１３】
投与量は変化させることができ、１日または数日間、毎日１回または複数回の用量投与で投与することができる。ガイダンスは、所与のクラスの医薬品の適当な投与量について文献において見出すことができる。
【０２１４】
１．活性剤との共投与
他の実施形態において、本明細書において開示されている化合物は、１種または複数のさらなる治療剤、予防剤、または診断用薬と共に共投与することができる。共投与は、本明細書において使用する場合、同じ剤形の範囲内でのまたは異なる剤形の範囲内での投与を含む。本明細書に記載されている化合物、および１種または複数のさらなる治療剤、予防剤、または診断用薬が異なる剤形で投与されるこれらの実施形態について、剤形は、同時に（例えば、同じ時に、もしくは本質的に同じ時に）または逐次的に投与することができる。「本質的に同じ時に」とは、本明細書において使用する場合、一般に１０分以内、好ましくは５分以内、より好ましくは２分以内、最も好ましくは１分以内を意味する。逐次的に投与される剤形は、互いに、例えば、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、３０分、２０分、または１５分を含め、数時間以内に投与することができる。
【０２１５】
特定の実施形態において、本明細書に記載されている体重減少剤は、レプチンまたはレプチン類似体と共投与される。これらの場合、レプチンまたはレプチン類似体は、処置期間の一部にわたって、または処置期間の全体の間に、体重減少剤と共投与し得る。好ましい実施形態において、体重減少剤は、Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）から入手可能なｒ−ｍｅｔＨｕＬｅｐｔｉｎ（Ａ−１００、ＭＥＴＲＥＬＥＰＴＩＮ（登録商標））と共投与される。
【０２１６】
特定の実施形態において、患者は、糖尿病を患っている。これらの場合において、本明細書に記載されている体重減少剤は、糖尿病のための１つまたは複数の治療と共投与し得る。
【実施例】
【０２１７】
（実施例１）
肥満マウスへのセラストロールの投与
セラストロールは、商業的な供給源から得た。Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスに高脂肪食（ＨＦＤ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ、Ｄ１２４５１、４５ｋｃａｌ％脂肪）を与え、１６週間摂食させた。肥満およびレプチン抵抗性の確立後、マウスにセラストロール（２５μｌのＤＭＳＯ中の１０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇおよび１００μｇ／ｋｇ、１日１回）を異なる用量で、ならびにビヒクル（ＤＭＳＯ、２５μｌ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって最初に投与した。特に明記しない限り、動物は食物および水を自由に摂取できるようにした。
【０２１８】
全ての実験において、薬物投与の４日前に、動物は順化期間を経験させ、そこで動物は食塩水（２５μｌ）を与えられ、ｉ．ｐ．注射によって生じるストレスの効果を低減させた。４日の順化の後に、ＨＦＤ摂食肥満マウスに、セラストロールを、２５μｌのＤＭＳＯ中の増加用量（１０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇおよび１００μｇ／ｋｇ）でｉ．ｐ．注射によって３週間毎日投与した。対照群は、同じ体積のＤＭＳＯをｉ．ｐ．注射によって投与された。
【０２１９】
図１Ａに示すように、セラストロールのｉ．ｐ．投与は、ＨＦＤ摂食肥満マウスの体重（図１Ａ、ｐ＜０．００１、１００μｇ／ｋｇ；図１Ｂ、ｐ＜０．０５、１０μｇ／ｋｇ；ｐ＜０．００１、５０μｇ／ｋｇおよび１００μｇ／ｋｇ）ならびに食物摂取量（図１Ｃ、ｐ＜０．０１、薬物投与の第１週における３日の平均）を用量依存的な様式で有意に減少させた。試験の１４日目に、本発明者らは、マウスの６時間空腹時血中グルコースを測定した。図１Ｄに示すように、セラストロールは、肥満マウスの血中グルコースを減少させた。
【０２２０】
（実施例２）
痩せたマウスへのセラストロールの投与
上記と同じプロトコルを使用して、セラストロールを、固形飼料の食餌を与えられている痩せたマウスに、５０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇまたは５００μｇ／ｋｇのｉ．ｐ．注射によって３週間投与した。図２Ａおよび図２Ｂに示すように、セラストロールは、有意ではあるが小さな食物摂取量の減少を誘導した。しかし、セラストロールは、肥満マウスにおいて体重を低減させるのに有効なものより５倍高い用量で痩せたマウスに投与したときでさえ、痩せたマウスにおいて体重の減少を誘導しなかった。これらの知見は、セラストロールの食欲低下効果は肥満動物に限定されることを示唆する。痩せたマウスにおいて、試験した最も高い用量（５００μｇ／ｋｇ）のみが、２週間の薬物注射に続いて、血中グルコースの有意な減少を誘導した（図２Ｃ、ｐ＜０．０５）。
【０２２１】
これらの知見は、組み合わせて、セラストロールを有効な量（例えば、これらの研究において１００μｇ／ｋｇ）で投与して、肥満マウスにおいて体重の減少を誘導することができるが、痩せたマウスにおいて誘導することができないことを示唆する。
【０２２２】
（実施例３）
セラストロールの活性のレプチン依存性の調査
セラストロール（１００μｇ／ｋｇ、１日１回、２５μｌのＤＭＳＯ中）を、肥満のレプチン欠損（ｏｂ／ｏｂ）およびレプチン受容体欠損（ｄｂ／ｄｂ）マウスモデルに投与した。これらのマウスモデルのいずれも、セラストロール投与によって食欲の有意な減少を示さなかった（ｏｂ／ｏｂマウス、図３；ｄｂ／ｄｂマウス、図４）。ｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスの両方において、対照（ビヒクル処置）群と同様に体重は増加し続けた（ｏｂ／ｏｂ、図３Ａ；ｄｂ／ｄｂ、図４Ａ）。さらに、セラストロールは、ｏｂ／ｏｂ（図３Ｃ）、およびｄｂ／ｄｂ（図４Ｃ）マウスにおいて、２週間の薬物注射の後、６時間空腹時血中グルコースを減少させなかった。
【０２２３】
経口で投与されたとき抗肥満効果を発揮するセラストロールの能力をまた調査した。セラストロールは、ｃａｐｔｉｓｏｌ懸濁液中１０ｍｇ／ｋｇを経口投与したとき、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおいて、体重（図５Ａ、ｐ＜０．００１）、および食物摂取量（図５Ｂ、ｐ＜０．００１）のロバストおよび有意な減少を誘導した。さらに、経口セラストロールは、ＨＦＤ摂食肥満マウスの６時間空腹時血中グルコースレベルを減少させた（図５Ｃ、ｐ＜０．００１、グルコースは低血糖レベルに低減した）。しかし、痩せたマウスをセラストロールで経口的に処置したときに、食物摂取量（図５Ｄ）および体重（図５Ｅ）における有意な変化は、観察されなかった。この用量で、経口セラストロール投与は、３週間の処置後に、痩せたマウスの血中グルコースレベルの小さくはあるが、有意な減少をもたらした（図５Ｆ）。さらに、ｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスは、経口セラストロール処置に対して完全に反応しなかった（図６Ａ〜Ｄ）。
【０２２４】
セラストロールが、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおいて体重および食物摂取量を減少させたが、ｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスにおいては減少させなかったという事実は、セラストロールの食欲低下効果がレプチンシグナル伝達によって媒介されることを示唆する。ＨＦＤ摂食肥満マウスはレプチンレベルを上昇させたが、マウスはレプチン抵抗性を起こし、外因性レプチン投与に反応しない。したがって、セラストロールは、ＨＦＤ摂食肥満マウスの脳におけるレプチン感受性の増加によって抗肥満効果を発揮すると仮定した。この仮説を試験するために、レプチンを、セラストロールまたはビヒクル処置したＨＦＤ摂食肥満動物に投与した。セラストロール投与によって生じる体重減少または食物摂取量減少の、可能性のあるレプチン感作効果を回避するために、下記のような急性セラストロール処置によってレプチン注射を行った。
【０２２５】
痩せたマウスおよびＨＦＤ摂食肥満マウスを、４群に分割した。１）ＤＭＳＯ＋食塩水、２）ＤＭＳＯ＋レプチン、３）セラストロール＋食塩水、および４）セラストロール＋レプチン（群毎にｎ＝３）。暗サイクルの１時間前に、マウスに１００μｇ／ｋｇのセラストロールまたはビヒクル（ＤＭＳＯ）を注射（ｉｐ）した（０日目）。２４時間後に、マウスにセラストロールまたはＤＭＳＯの２度目のを注射を行い（１日目）、次いで、全ての動物を２４時間絶食させた。２日目の絶食の２１時間目に、マウスにＤＭＳＯまたはセラストロールの最後の注射を受けさせた。暗サイクルの３０分前、絶食の２３．５時間目において、マウスにレプチン（１０ｍｇ／ｋｇ、食塩水に溶解）、または食塩水の単一のｉｐ注射を受けさせた。３０分後（２４時間の絶食の終わり）、マウスにこれらの従前の食餌（通常の固形飼料またはＨＦＤ）を自由に与えた。１時間、３時間、６時間、１５時間、および２４時間の食物摂取量、ならびに２４時間の体重変化を記録した（図７Ａ）。６時間の時点において、レプチンは、ＤＭＳＯ処置した痩せた群およびＨＦＤ摂食肥満群において食物摂取量を概ね４０％低減させた。セラストロール処置した痩せたマウスは、レプチン注射によって食物摂取量の６０％の減少を示し、一方、ＨＦＤ摂食マウスは、レプチン注射によって食物摂取量の８０％の減少を示した（図７Ｂ）。２４時間の自由に摂食する期間の間に、全ての痩せたマウスおよびビヒクル処置したＨＦＤ摂食肥満マウスは体重を増やし、一方、セラストロール処置したＨＦＤ摂食肥満マウスは体重減少を示し続けた。この体重減少は、レプチン投与によってさらに増加した（概ね２倍）（図７Ｄ）。セラストロール処置したマウスの食物摂取量をパーセント値で計算するとき、これは全く明らかである（図７Ｂ）。さらに、ＨＦＤ摂食肥満マウスは、セラストロールを投与されない限り、レプチンの体重低減効果に対して抵抗性であった（図７Ｄ）。注目すべきは、セラストロール単独は、予想どおりに、おそらくＨＦＤ摂食肥満マウスの既に上昇したレプチンレベルのために、外因性レプチン投与の非存在下でＨＦＤ摂食肥満マウスの体重増加を減少させた。
【０２２６】
セラストロール処置（ｉｐ、１００μｇ／ｋｇ）の間の体組成の変化を分析するために、マウスの除脂肪量および脂肪量を、二重放射Ｘ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）を使用して測定した。２週間の慢性セラストロール投与の後に、除脂肪量は未変化のままであった（図８Ａ）。除脂肪量は保存されたため、セラストロールが食欲不振症をもたらす毒性効果を有さないことと、これは一致する。しかし、脂肪量および脂肪百分率は、セラストロール処置したＨＦＤ摂食動物において有意に減少した（図８Ｂ〜８Ｃ）。脂肪量の減少と一致して、慢性セラストロール投与の間にレプチンレベルは徐々に減少したことを示した（図８Ｄ）。さらに、ＨＦＤ摂食肥満マウスの食物摂取量は、内因性レプチンレベルが減少するにつれ、研究の終わり頃に徐々に上昇した。この知見は、セラストロールの食欲低下効果がレプチンシグナル伝達によって決まるという仮説を支持する。
【０２２７】
セラストロール処置したマウスにおいて、自発運動活性はまた正常であった。これは、セラストロールが食欲不振症および体重減少をもたらす毒性効果を有しないことと一致する。それは、後者が自発運動活性の減少と関連するからである。
【０２２８】
（実施例４）
グルコース恒常性に対するセラストロール投与の効果
上記のように、セラストロールのｉ．ｐ．および経口投与は、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおける血中グルコースレベルのロバストな減少をもたらす。グルコース恒常性に対するセラストロールの効果を分析するために、慢性ｉ．ｐ．セラストロール投与（１００μｇ／ｋｇ）に続いて、グルコース耐性試験（ＧＴＴ）およびインスリン耐性試験（ＩＴＴ）を行った。
【０２２９】
ＧＴＴのために、１週間のセラストロール処置に続いてマウスを一晩絶食させ、朝にＤ−グルコースのｉ．ｐ．注射（０．７５ｇ／ｋｇ）を受けさせた。ＩＴＴのために、１６日間のセラストロール処置の後、マウスを６時間絶食させ（午前８時から午後２時まで）、組換えヒトインスリン（１ＩＵ／ｋｇ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙから）を腹腔内注射した。両方の手順において、血中グルコースは、注射に続いて０分、１５分、３０分、６０分、９０分および１２０分において尾静脈の血液から測定した。
【０２３０】
図９Ａに示すように、ＧＴＴの曲線下面積（ＡＵＣ）における差異によって明らかなように、１週間のセラストロール処置後、セラストロール処置したマウスにおいて、ビヒクル処置したマウスと比較したとき、グルコース恒常性は有意に改善した（図９Ｂ、ｐ＜０．００１）。１６日目に、ＩＴＴを行った。ＨＦＤ摂食肥満マウスはまた、インスリン感受性の改善を示した（図９Ｃ〜９Ｄ、ｐ＜０．０１）。グルコース恒常性の改善と一致して、セラストロール処置したマウスは、糖新生酵素であるホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）、グルコース６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター１−α（ＰＧＣ１ａ）の肝臓ｍＲＮＡ発現の減少を示した（図１０）。
【０２３１】
（実施例５）
肝臓、腎臓、および甲状腺機能に対するセラストロール投与の効果
肝機能に対するセラストロール投与の効果を調査するために、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）の血清レベルを、３週間のセラストロール処置（１００μｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）に続いてマウスにおいて測定した。ＡＬＴおよびＡＳＴを、酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キット（Ｂｉｏ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから）を使用して測定した。
【０２３２】
図１１に示すように、セラストロール投与は、ＨＦＤ摂食肥満マウスのＡＬＴおよびＡＳＴレベルを減少させ、これは肝機能の改善を示唆する。この知見は、組織学的にさらに確認された。これらのマウスから収集した肝臓組織を、ホルマリン中で一晩固定し、薄片を作り、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色した。ＨＦＤ摂食肥満動物における肝臓脂肪症は、セラストロール処置によって低減した。セラストロール処置したマウスから得た肝臓切片は、痩せたマウスの肝臓と実質的に同一であるように見える。同様に、これらのマウスの腎臓形態における検出可能な変化は存在しなかった。これらの結果は、セラストロール処置がまた肝臓脂肪症を低減させることを示す。
【０２３３】
甲状腺ホルモンは、基礎代謝率を増加させ、したがってエネルギー支出を増加させることが公知である。高レベルの甲状腺ホルモンは、様々な望ましくない副作用を伴って体重を減少させることが公知である。甲状腺ホルモンがセラストロールの食欲低下作用において役割を果たし得るかを調査するために、３週間のセラストロール処置（１００μｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）後に、ＨＦＤ摂食肥満マウスの血漿Ｔ３およびＴ４レベルを測定した。Ｔ３およびＴ４を含めた甲状腺ホルモンは、ＨＦＤ摂食肥満動物において上昇していることは公知である。
【０２３４】
図１２に示すように、セラストロールは、ＨＦＤ摂食肥満マウスにおいてＴ３およびＴ４レベルを減少させる。この減少は、体重減少の結果である可能性があり、セラストロールの体重低減効果が甲状腺ホルモン活性の増加によって媒介されないことを示唆する。
【０２３５】
（実施例６）
セラストロール誘導体の調製および活性
セラストロールはマイケルアクセプターであり、求核試薬、例えば、タンパク質のシステイン残基と共にマイケル付加体を形成することができる。セラストロールの反応性位置（式ＩのＣ６−炭素原子）においてマイケル付加体の形成をブロックする置換基を含有する、セラストロールの４種の誘導体（ｍＣＳ１〜ｍＣＳ４）を調製した。これらの誘導体は、マイケルアクセプターとして機能することがもはや予想されない。
【０２３６】
ｍＣＳ１の調製
２０ｍｇ（０．０３７８ｍｍｏｌ）のセラストロールを、１ｍＬのエタノールに室温で溶解した。５０μＬの２−メルカプトエタノール（mercaptothanol）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応時間の間に、反応混合物の色は、明るいオレンジ色から無色に変化した。出発材料の完全な消費が、ＬＣ／ＭＳによって確認された。次いで、溶媒を減圧下で除去し、ｍＣＳ１ｍｌを定量的収率でかすかなオレンジ色の膜として得た。さらなる精製は、シリカゲル上で行うことができる。
【０２３７】
ｍＣＳ２の調製
１０ｍｇ（０．０１８９ｍｍｏｌ）のセラストロールを、１ｍＬのエタノールに室温で溶解した。３ｍｇのシスタミンを加え、反応物を撹拌した。明るいオレンジ色から殆ど無色への色の変化が１０分以内に観察された。室温での一晩の撹拌に続いて、ｍＣＳ２が沈殿し、濾過によって単離し、減圧下で乾燥させた。
【０２３８】
ｍＣＳ３の調製
１０ｍｇ（０．０１８９ｍｍｏｌ）のセラストロールを、１ｍＬのエタノールに室温で溶解した。５μＬの３−メルカプトプロピオン酸を加え、反応物を撹拌した。室温で撹拌しながら、明るいオレンジ色から殆ど無色への色の変化が１時間以内に観察された。溶媒を減圧下で除去し、定量的収率のｍＣＳ３をかすかなオレンジ色の膜として得た。
ｍＣＳ４の調製
【０２３９】
１０ｍｇ（０．０１８９ｍｍｏｌ）のセラストロールを、１ｍＬのエタノールに室温で溶解した。５ｍｇのＤ−システインを加え、反応物を室温で撹拌した。室温で撹拌しながら、明るいオレンジ色から殆ど無色への色の変化が、１時間以内に観察された。溶媒を減圧下で除去し、ｍＣＳ４を定量的収率でオフホワイトの固体として得た。
【０２４０】
ｍＣＳ１〜ｍＣＳ４の活性
４種のセラストロール誘導体（ｍＣＳ１〜ｍＣＳ４）を、ＨＦＤ摂食肥満マウスに投与した（１００μｇ／ｋｇ／日、２５日間、ｉ．ｐ．）。図１３に示すように、ｍＣＳ１〜ｍＣＳ４は、セラストロールと同様の効力を伴い体重および食物摂取量を減少させた。
【０２４１】
（実施例７）
セラストロールおよびレプチンの共投与
セラストロールおよびレプチンを共投与して、肥満マウスの体重を減少させた。Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスに高脂肪食摂食を１６週間与えた。それに続いて、セラストロールを４０日の期間投与した（１００μｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）。
【０２４２】
図１４に示すように、セラストロール処置したマウスの体重は、徐々に減少し、概ね１７日目にプラトーに達した。このポイントで、レプチン（１ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）を対照群およびセラストロール群の両方に投与した。図１４に示すように、セラストロール処置したマウスは体重の減少によってレプチンに反応したが、反応はレプチンの用量の増加によって増強した。
【０２４３】
（実施例８）
肥満を予防するセラストロールの投与
４群のＣ５７ＢＬ／６マウスを、３週齢で離乳させた。群の２つは通常の固形飼料の食餌を与え、２群は高脂肪食を与えた。各食餌からの１つの群に、毎日のセラストロール注射（１００μｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）を受けさせ、各食餌からの他の群に、ビヒクル注射（１日当たり２５μＬのＤＭＳＯ、ｉ．ｐ．）を対照として６カ月に亘り受けさせた。体重を研究に亘り測定し、添付の図において報告した。図１５に示すように、ビヒクル−ＨＦＤ群は肥満を発症し、一方、他の群はそうではなかった。
【０２４４】
図１６Ａおよび１６Ｂは、暗サイクルおよび明サイクルにおける、対照およびセラストロールについての、ｘ（図１６Ａ）およびｙ（図１６Ｂ）方向の移動運動を示すグラフである。Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して毒性を評価した。本発明者らは、動物の自発運動活性を測定した。図において認められるように、暗サイクルおよび明サイクルの両方の間の動物のｘおよびｙ方向の移動運動のカウントは、有意差がない。これは、薬物処置したマウスが嗜眠状態でなく、病的状態および毒性の目に見える徴候を示さないことを示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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