(57)【要約】      （修正有）【課題】被検動物のうつ症状を検出するシステムを提供する。【解決手段】システムは、安静時の健常とうつ状態の哺乳動物の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知手段により時系列で測定した信号から分類器を特定する情報を記憶する記憶装置を備え、分類器は、機械学習によりうつ症状の疾患ラベルに関連するスパース正準相関分析により抽出された所定領域間の機能的結合から、スパースロジスティック回帰による特徴選択により機能的結合の重み付け和に基づいてうつ症状の疾患ラベルを判別するように生成され、選択された機能的結合は、左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の第１の機能的結合、および左下前頭回弁蓋部と、右背内側前頭前皮質および右補足運動野との間の第２の機能的結合から選択される少なくとも１つを含み、分類器により被検動物のうつ症状に対する分類結果を生成する判別手段をさらに備える。【選択図】図５
2019063377.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
安静時において、健常とうつ状態の哺乳動物の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知手段により時系列で予め測定した信号から分類器生成手段により生成された分類器を特定する情報を記憶するための記憶装置を備え、
前記分類器は、前記複数の所定領域間の機能的結合のうちから機械学習により、うつ症状の疾患ラベルに関連するとしてスパース正準相関分析により抽出された機能的結合から、スパースロジスティック回帰による特徴選択により前記機能的結合の重み付け和に基づいて、前記うつ症状の疾患ラベルを判別するように生成され、
前記選択された複数の機能的結合は、
左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の第１の機能的結合、および左下前頭回弁蓋部と、右背内側前頭前皮質、および
右補足運動野との間の第２の機能的結合から選択される少なくとも１つを含み、
前記分類器により、被検動物のうつ症状に対する分類結果を生成する判別手段をさらに備える、被検動物におけるうつ症状を検出するシステム。
【請求項２】
前記選択された複数の機能的結合は、第１の機能的結合と第２の機能的結合の両方を含み、
前記分類器は、各機能的結合の相関行列の要素の関連重み付け和に基づいて、前記うつ症状の疾患ラベルを判別するように生成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記第１および第２の機能的結合が、下記表１に示す機能的結合識別番号１及び２にそれぞれ対応するとき、
前記選択された複数の機能的結合は、下記表１に示す機能的結合識別番号３〜１２から選択される少なくとも一つの機能的結合をさらに含む、請求項２に記載のシステム：
【表１】
2019063377.tif 000032
【請求項４】
前記請求項３のシステムで得られた機能的結合識別の測定値を比較し、哺乳動物のうつ状態の程度を判定する方法。
【請求項５】
薬物応答性を調べる方法であって、哺乳動物が、ヒト、マカクサル、カニクイサル、マーモセットサル、ラット、ハタネズミ、マウスから選ばれる１種を用いる請求項４に記載の方法。
【請求項６】
精神神経系に作用する化合物を用い、うつ状態をモニタリングする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
精神神経系に作用する化合物を用い、うつ状態を改善する薬剤をスクリーニングする請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物におけるうつ病の病態プロファイルを検出するバイオマーカーとその利用に関する。本発明は、判別装置、うつ症状の判別方法、うつ症状のレベルの判定方法、うつ病患者の層別化方法及びうつ症状の治療効果に関する。
【背景技術】
【０００２】
（バイオマーカー）
生体内の生物学的変化を定量的に把握するため、生体情報を数値化・定量化した指標のことを「バイオマーカー」と呼ぶ。
【０００３】
ＦＤＡ(米国食品医薬品局)はバイオマーカーの位置づけを、「正常なプロセスや病的プロセス、あるいは治療に対する薬理学的な反応の指標として客観的に測定・評価される項目」としている。また疾患の状態や変化、治癒の程度を特徴づけるバイオマーカーは、新薬の臨床試験での有効性を確認するためのサロゲートマーカー(代替マーカー)として使われる。血糖値やコレステロール値などは、生活習慣病の指標として代表的なバイオマーカーである。尿や血液中に含まれる生体由来の物質だけでなく、心電図、血圧、PET画像、
骨密度、肺機能なども含まれる。またゲノム解析やプロテオーム解析が進んできたことによって、ＤＮＡやＲＮＡ、生体蛋白等に関連したさまざまなバイオマーカーが見出されている。
【０００４】
バイオマーカーは、疾患にかかった後の治療効果の測定だけでなく、疾患を未然に防ぐための日常的な指標として疾患の予防に、さらに副作用を回避した有効な治療法を選択する個別化医療への応用が期待されている。
【０００５】
ただし、神経・精神疾患の場合、生化学的もしくは分子遺伝学的観点から客観的な指標として利用可能な分子マーカーなども研究されているものの、検討段階というべき状況である。
【０００６】
一方で、ＮＩＲＳ（Near-infraRed Spectroscopy）技術を用いて、生体光計測により計測されたヘモグロビン信号から特徴量に応じて、統合失調症、うつ病などの精神疾患について分類を行う疾患判定システムなども報告がある（特許文献１）。
【０００７】
バイオマーカーは、通常の診療だけでなく、医薬品開発でも利用されている。
【０００８】
一般的な創薬の場合、探索研究の段階では薬力学マーカーが用いられ、非臨床段階になると候補化合物の毒性をみる毒性マーカーも利用されるようになる。
【０００９】
臨床試験の段階になると、評価項目として代替マーカーが利用されたり、診断マーカー、予後マーカー、予測マーカー、モニタリングマーカー、安全性マーカーなど、多様なマーカーが利用される。
【００１０】
「代替マーカー」とは、真のエンドポイントとの科学的な関係が証明されているマーカーのことをいう。
【００１１】
「診断マーカー」とは、疾患の有無や疾患の種類を特定する診断マーカーと，疾患の重症度や進行度を判定する診断マーカーの２種類がある。「予測マーカー」とは、特定の薬剤が効きやすい集団を見分けるバイオマーカーである。「予後マーカー」とは、特定の治
療に関係なく疾患の進行や回復を予想するバイオマーカーである。「モニタリングマーカー」とは、「薬効マーカー」とも呼ばれ、薬剤の効き具合，治療効果を診るマーカーである。このマーカーを長期間モニタリングすることで薬剤耐性の原因解明のヒントにもなりうる、とされる。
【００１２】
たとえば、標的分子が明確である場合などは、たとえば、標的分子などを、特定の薬剤が効きやすい患者の集団を見分けて選択するために、臨床試験で患者層別マーカーとして利用できる場合がある。このような場合、患者層別マーカーを利用する医薬品が承認されると、その患者層別マーカーを測定するための診断薬は「コンパニオン診断薬」と呼ばれる場合がある。あるいは、このような患者層別マーカーにより、患者に対する治療方法を選択するために行われる診断は、「コンパニオン診断」と呼ばれる場合もある。
【００１３】
臨床試験において、後期試験にかかるコストが非常に高いことから、後期試験に適したバイオマーカーの開発が臨床試験の効率を向上させるために必要と考えられる。しかし、このようなバイオマーカーの開発は、一般には容易ではない。
【００１４】
また、たとえば、生物学的指標 （バイオマーカー）を考える際、疾患病態生理におい
て、疾患原因に関連する行動学あるいは生物学的プロセスを反映しているものはtrait markerであり、患者における臨床状態像を反映しているのがstate markerと呼ばれる。trait markerは、遺伝規定性指標とも呼ばれ、state markerは、状態依存性指標とも呼ばれる。
【００１５】
（リアルタイムニューロフィードバック）
たとえば、従来、神経症の一型である強迫性障害 (Obsessive-Compulsive Disorder: OCD)に対しては、その治療法として、薬物療法や行動療法が知られている。薬物療法とし
ては、たとえば、選択的セロトニン再取り込阻害薬が用いられ、行動療法としては、曝露法と反応妨害法を組み合わせた曝露反応妨害法などが知られている。
【００１６】
一方で、神経・精神疾患の場合の治療法の可能性として、リアルタイムニューロフィードバック法が検討されている。
【００１７】
核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ:Magnetic Resonance Imaging）を利用して、ヒトの脳の活
動に関連した血流動態反応を視覚化する方法である機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ：functional Magnetic Resonance Imaging）を始めとする脳機能画像法は、感覚刺激や認知
課題遂行による脳活動と安静時や対照課題遂行による脳活動の違いを検出して、関心のある脳機能の構成要素に対応する脳賦活領域を特定すること、すなわち脳の機能局在を明らかにすることにもちいられてきた。
【００１８】
近年、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）などの脳機能画像法を用いたリアルタイムニューロフィードバック技術についての報告がある（非特許文献１）。リアルタイムニューロフィードバック技術は、神経疾患、精神疾患の治療方法として注目され始めている。
【００１９】
ニューロフィードバックとは、バイオフィードバックの一種であり、被検者が自身の脳活動に関するフィードバックを受けることで、脳活動を操作する方法を学ぶというものである。
【００２０】
たとえば、前部帯状回の活動をｆＭＲＩで計測し、それをリアルタイムで炎の大きさとして、患者にフィードバックして、炎を小さくするように努力させると、中枢性の慢性疼痛が実時間でも、また、長期的にも改善したとの報告がある（非特許文献２を参照）。
【００２１】
（安静時ｆＭＲＩ）
また、最近の研究では、安静時の脳も活発に活動していることがわかってきた。つまり、アクティブな活動中には鎮静化しており、休息時には活発に興奮する神経細胞群が脳内に存在する。解剖学的には左右の大脳が合わさった内側面が主な部位で、前頭葉内側面、後部帯状回、楔前部、頭頂連合野の後半部、中側頭回などである。この安静時の脳活動のベースラインを示す領域はデフォルトモードネットワーク（Default Mode Network；DMN
）と名付けられ、ひとつのネットワークとして同期しながら活動する（非特許文献３を参照）。
【００２２】
たとえば、健常者と精神疾患の患者で脳活動が異なるという例として、デフォルトモードネットワークにおける脳活動が挙げられる。デフォルトモードネットワークとは、安静状態において、目標指向的な課題を実行中よりも活発な脳活動がみられる部位のことを指す。統合失調症、アルツハイマー病などの疾患の患者は、健常者と比較したときに、このデフォルトモードネットワークに異常がみられることが報告されている。たとえば、統合失調症の患者は、安静状態において、デフォルトモードネットワークに属する後帯状皮質と、頭頂外側部、前頭前野内側部、小脳皮質の活動の相関が下がっているなどの報告がある。
【００２３】
ただし、このようなデフォルトモードネットワークが、認知機能とどのようにかかわっているのかや、このような脳領域間の機能的結合の相関と上述したニューロフィードバックとの関連などは、必ずしも明らかとはなっていない状況である。
【００２４】
一方で、複数の脳領域間において課題などの違いによる活動の相関関係の変化をみることにより、それら脳領域間の機能的結合（functional connectivity）が評価されている
。とくに、安静時のfMRI による機能的結合の評価は安静時機能結合的ＭＲＩ（rs-fcMRI : resting-state functional connectivity MRI）とも呼ばれ、様々な神経・精神疾患を
対象とした臨床研究も行われるようになりつつある。ただし、従来のrs-fcMRI法は、上述したようなデフォルトモードネットワークといったような大域的神経ネットワークの活動をみるものであって、より詳細な機能的結合について、十分な検討がされているとはいえない状況である。
【００２５】
（核磁気共鳴画像法）
このような核磁気共鳴画像法について、簡単に説明すると、以下のとおりである。
【００２６】
すなわち、従来から、生体の脳や全身の断面を画像する方法として、生体中の原子、特に、水素原子の原子核に対する核磁気共鳴現象を利用した核磁気共鳴映像法が、人間の臨床画像診断等に使用されている。
【００２７】
核磁気共鳴映像法は、それを人体に適用する場合、同様の人体内断層画像法である「Ｘ線ＣＴ」に比較して、たとえば、以下のような特徴がある。
【００２８】
（１）水素原子の分布と、その信号緩和時間（原子の結合の強さを反映）に対応した濃度の画像が得られる。このため、組織の性質の差異に応じた濃淡を呈し、組織の違いを観察しやすい。
【００２９】
（２）磁場は、骨による吸収がない。このため、骨に囲まれた部位（頭蓋内、脊髄など）を観察しやすい。
【００３０】
（３）Ｘ線のように人体に害になるということがないので、広範囲に活用できる。
【００３１】
このような核磁気共鳴影像法は、人体の各細胞に最も多く含まれ、かつ最も大きな磁性を有している水素原子核（陽子）の磁気性を利用する。水素原子核の磁性を担うスピン角運動量の磁場内での運動は、古典的には、コマの歳差運動にたとえられる。
【００３２】
以下、本発明の背景の説明のために、この直感的な古典的モデルで、簡単に核磁気共鳴の原理をまとめておく。
【００３３】
上述したような水素原子核のスピン角運動量の方向（コマの自転軸の方向）は、磁場のない環境では、ランダムな方向を向いているものの、静磁場を印加すると、磁力線の方向を向く。
【００３４】
この状態で、さらに振動磁界を重畳すると、この振動磁界の周波数が、静磁界の強さで決まる共鳴周波数ｆ０＝γＢ０／２π（γ：物質に固有の係数）であると、共鳴により原子核側にエネルギーが移動し、磁化ベクトルの方向が変わる（歳差運動が大きくなる）。この状態で、振動磁界を切ると、歳差運動は、傾き角度を戻しながら、静磁界における方向に復帰していく。この過程を外部からアンテナコイルにより検知することで、ＮＭＲ信号を得ることができる。
【００３５】
このような共鳴周波数ｆ０は、静磁界の強度がＢ０（Ｔ）であるとき、水素原子では、４２．６×Ｂ０（ＭＨｚ）となる。
【００３６】
さらに、核磁気共鳴映像法では、血流量の変化に応じて、検出される信号に変化が現れることを用いて、外部刺激等に対する脳の活動部位を視覚化することも可能である。このような核磁気共鳴映像法を、特に、ｆＭＲＩ（functional ＭＲＩ)と呼ぶ。
【００３７】
ｆＭＲＩでは、装置としては通常のＭＲＩ装置に、さらに、ｆＭＲＩ計測に必要なハードおよびソフトを装備したものが使用される。
【００３８】
ここで、血流量の変化がＮＭＲ信号強度に変化をもたらすのは、血液中の酸素化および脱酸素化ヘモグロビンは磁気的な性質が異なることを利用している。酸素化ヘモグロビンは反磁性体の性質があり、周りに存在する水の水素原子の緩和時間に影響を与えないのに対し、脱酸素化ヘモグロビンは常磁性体であり、周囲の磁場を変化させる。したがって、脳が刺激を受け、局部血流が増大し、酸素化ヘモグロビンが増加すると、その変化分をＭＲＩ信号として検出する事ができる。被検者への刺激は、たとえば、視覚による刺激や聴覚による刺激、あるいは所定の課題（タスク）の実行等が用いられる（たとえば、特許文献２）。
【００３９】
ここで、脳機能研究においては、微小静脈や毛細血管における赤血球中の脱酸素化ヘモグロビンの濃度が減少する現象（ＢＯＬＤ効果）に対応した水素原子の核磁気共鳴信号（ＭＲＩ信号）の上昇を測定することによって脳の活動の測定が行われている。
【００４０】
特に、人の運動機能に関する研究では、被検者に何らかの運動を行わせつつ、上記ＭＲＩ装置によって脳の活動を測定することが行われている。
【００４１】
ところで、ヒトの場合、非侵襲的な脳活動の計測が必要であり、この場合、ｆＭＲＩデータから、より詳細な情報を抽出できるデコーディング技術が発達してきている（たとえば、非特許文献４）。特に、ｆＭＲＩが脳におけるボクセル単位（volumetric pixel : voxel）で脳活動を解析することで、脳活動の空間的パターンから、刺激入力や認識状態を推定することが可能となっている。
【００４２】
さらに、このようなデコーディング技術を発展させた技術として、特許文献３には、神経・精神疾患に対して、脳機能画像法によるバイオマーカーを実現するための脳活動解析方法が開示されている。この方法では、健常群、患者群において測定された安静時機能結合的ＭＲＩのデータから、それぞれの被験者について、所定の脳領域間の活動度の相関行列を導出する。被験者の疾患／健常ラベルを含む被験者の属性と相関行列とについて正則化正準相関解析により特徴抽出が行われる。正則化正準相関解析（スパース正準相関解析）の結果に基づいて、スパースロジスティック回帰(Sparse Logistic Regression: SLR)による判別分析によりバイオマーカーとして機能する分類器が生成される。このような機械学習の技術により、安静時のfMRI データから導き出される脳領野間の結合（機能的結合）にもとづいて自閉症の診断結果を予測可能であることが示された（特許文献４、特許文献５）。しかも、その予測性能の検証は一つの施設において計測された脳活動のみではなく、他の施設で計測された脳活動に対しても、ある程度の汎化が可能であることが示された。
【００４３】
さらに、近年では、多数の研究施設から得られた大規模なマルチサイトサンプル群（ n
= 1188）で機能的磁気共鳴画像法（fMRI）を用いて、うつ病患者は４つの神経生理学的
サブタイプ（バイオタイプ）に分類できること、こうしたバイオタイプは辺縁系および前頭葉-線条体ネットワークにおける結合性機能不全を示すそれぞれ別のパターンによって
明確に示されることが指摘されている（非特許文献５を参照）。非特許文献５においては、これらのバイオタイプは、臨床的特徴を基盤とするだけでは弁別できないが、異なる臨床症状プロファイルと結び付いており、また経頭蓋磁気刺激治療に対する応答性を予測する（ n = 154）、とされている。
【００４４】
非特許文献５においては、脳内の２５８の領域からのＢＯＬＤ信号に基づき、脳内の機能的な結合により、上記のサブタイプの分類を行っている。
うつ病とは、抑うつ症状を伴う気分障害の一種であり、自覚症状としては、憂うつ、気分が重い、気分が沈む、悲しい、身体症状としては、食欲低下、不眠、疲れやすさ、さらには、死にたくなるという症状を訴える患者もいる。
【００４５】
うつ病は、原因からみて外因性あるいは身体因性、内因性、心因性あるいは性格環境因性と分ける場合がある。身体因性うつ病とは、脳の病気や体の病気がうつ状態の原因となっている場合をいう。内因性うつ病というのは典型的なうつ病である。躁状態がある場合は、双極性障害と呼ばれる。心因性うつ病とは、性格や環境がうつ状態に強く関係している場合である。
【００４６】
こうした原因論的なうつ病分類とは異なる視点で、アメリカ精神医学会による大うつ病エピソード（Major Depressive Episode）DSM-IVという診断基準には「気分障害」という項目があり、それをうつ病性障害と双極性障害に分け、さらにうつ病性障害の中に、一定の症状の特徴や重症度をもつ大うつ病性障害と、あまり重症でないが長期間持続する気分変調性障害があるとされる。
【００４７】
厚生労働省の患者調査によれば、日本の気分障害患者数は1996年には43.3万人、2002年には71.1万人、2008年には104.1万人と、著しく増加し、世界精神保健（World Mental Health：  WMH）調査のデータによる国内のうつ病の有病率（数字は%、診断はICD-10）から医療未受診者も含めたうつ病患者数を推定すると250万人を超えるという報告もある（非特許文献６）。
【００４８】
うつ病の診断は、日本うつ病学会の治療ガイドライン（非特許文献７）などの基準に基づくが、医師や心理士の主観、あるいは症状やストレスを申告する患者や個人の主観に依拠しており、客観的と言いがたいことも多い。また、無意識的にしろ、意識的にしろ、患者が症状を過剰に訴える疾病利得や、その反対にうつ病であると他人に知られることによって蒙る偏見や不都合を避けたくて症状を秘匿することが頻繁に観察され、客観的に統一化された診断は容易ではない。客観的で、できれば病態を定量的に評価することができれば、治療の要否や治療薬の適切な選択が可能となることは容易に想像できる。
うつ病の治療は、SSRI（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors：セロトニン再取り込み阻害薬）やSNRI（Serotonin & Norepinephrine Reuptake Inhibitors：セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）を中心とする抗うつ薬による治療が主体であるが、認知行動療法や対人関係療法などの精神療法、さらには無痙攣電撃療法なども選択される。
【００４９】
正しい診断と治療効果の判定のためには、経験ある臨床医による問診のみならず、客観性の高い生化学的あるいは理学的な指標（バイオマーカー）が望まれる。これまでに報告されているバイオマーカー候補を用いた検査法には、生化学的指標としては、血液中のアミノ酸やホルモン類を測定する方法（特許文献６）、遺伝子の発現レベルを測定する方法（特許文献７）などがあり、また、理学的指標としては、脳形態の座標セットのプロファイル（特許文献８）や脳の核磁気共鳴画像（MRI: Magnetic Resonance Imaging）シグナル（特許文献９）などが報告されている。しかしながら、これらはいずれも臨床的意義の検証が十分に実施されておらず、実用化には至っていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００５０】
【特許文献１】再表２００６−１３２３１３号公報
【特許文献２】特開２０１１−０００１８４号公報
【特許文献３】特開２０１５−６２８１７号公報
【特許文献４】特許第６１９５３２９号公報
【特許文献５】国際公開第2017／090590号
【特許文献６】特開２０１２−２１１９０８号公報
【特許文献７】特開２０１４−８７３５５号公報
【特許文献８】特開２００７−０１８５２４号公報
【特許文献９】特表２０１７−５００３０６号公報
【非特許文献】
【００５１】
【非特許文献１】Nikolaus Weiskopf ，“Real-time fＭＲＩ and its application to neurofeedback”，NeuroImage 62 (2012) 682-692
【非特許文献２】deCharms RC, Maeda F, Glover GH et al, “Control over brain activation and pain learned by using real-time functional MRI”，Proc Natl Acad Sci USA 102(51), 18626-18631, 2005
【非特許文献３】Raichle ME, Macleod AM, Snyder AZ. et. al. “A default mode of brain function”，Proc Natl Acad Sci USA 98(2)，676-682，2001
【非特許文献４】Kamitani Y, Tong F. Decoding the visual and subjective contents of the human brain. Nat Neurosci. 2005; 8: 679-85.
【非特許文献５】Drysdale AT, Grosenick L, Downar J, Dunlop K, Mansouri F, Meng Y, Fetcho RN, Zebley B, Oathes DJ, Etkin A, Schatzberg AF, Sudheimer K, Keller J, Mayberg HS, Gunning FM, Alexopoulos GS, Fox MD, Pascual-Leone A, Voss HU, Casey BJ, Dubin MJ, Liston C. Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression. Nat Med. 2017 23(1):28-38.
【非特許文献６】平成18年度厚生労働科学研究「こころの健康についての疫学調査に関する研究」（主任研究者：川上憲人）
【非特許文献７】うつ病治療ガイドライン（日本うつ病学会、２０１６年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５２】
以上のように、機能的磁気共鳴画像法などの脳機能画像法による脳活動の解析の神経・精神疾患の治療への応用を考えた場合、たとえば、上述したようなバイオマーカーとして、脳機能画像法による脳活動の解析は、非侵襲的な機能マーカーとして、診断法の開発、根本治療を実現するための創薬に向けた標的分子の探索・同定などへの応用も期待される。
【００５３】
たとえば、これまで、うつ病に対しては、遺伝子を用いた実用的なバイオマーカーの完成には至っておらず、それゆえに、客観的な薬物の効果判定を行うことが容易ではなく、治療薬の開発も困難であった。
【００５４】
脳活動の計測データに基づいて、機械学習により分類器を生成し、これをバイオマーカーとして実用化させるためには、一つの施設において計測された脳活動に対して機械学習により生成されたバイオマーカーの予測精度の向上が必要である。また、このようにして生成されたバイオマーカーが、他の施設において計測された脳活動に対しても、汎化可能であることが必要である。
【００５５】
すなわち、脳活動の計測データに基づく、機械学習により分類器を構築する際には、主な２つの課題が存在する。
【００５６】
第１の課題は、小標本サイズの問題である。
【００５７】
参加者の人数であるデータ量Ｎが、計測された脳活動計測データの次元Ｍよりはるかに小さいので、分類器のパラメーターは、容易に訓練データに過剰適合（「過適応」または「過学習」と呼ばれる）することになる。
【００５８】
この過剰適合のために、構築された分類器は、新しくサンプリングされたテスト・データについては、非常に貧弱なパフォーマンスを示すことになる。これは、これらのテスト・データは分類器を訓練するのに使用されていないものだからである。
【００５９】
したがって、分類器の望ましい汎化に対して本質的な特徴量だけを識別し利用するために正則化を適切に導入する必要がある。
【００６０】
たとえば、上述した非特許文献５においては、必ずしも、このような正則化について十分な考慮がされているとはいえない。
【００６１】
第２の課題は、構築された分類器が、訓練データが集められたサイトとは異なる撮像サイトで走査されたＭＲＩデータに対しても、よいパフォーマンスを維持する場合のみ、分類器が臨床的に有用で、科学的に信頼できるということである。
【００６２】
これは撮像サイトにわたる、いわゆる汎化能力である。
【００６３】
しかしながら、臨床応用では、異なるサイトで走査されたデータに、特定のサイトで取得したデータを使用して訓練された分類器を汎化することができないことはしばしば観測されている。
【００６４】
この発明は、上記のような問題点を解決するためになされたものであって、その１つの目的は、脳の活動状態に対して、うつ症状の客観的な疾患ラベルの判別を実現することである。また、この発明の他の目的は、うつ症状に対する治療効果の程度を表す情報の判別
を実現することである。この発明の他の目的は、うつ症状の状態を客観的に判別するためのバイオマーカーとしての指標値を出力する分類器を提供することである。この発明の他の目的は、うつ症状のレベルの判別を実現することである。この発明の他の目的は、うつ病患者の層別化を実現することである。
【００６５】
また、本発明の一課題は、上記のとおり、正しい診断と治療効果の判断のためには、客観性のあるバイオマーカーの開発が望まれる。うつ病は精神疾患であるので、直接病巣部位の侵襲的な検査などは行えないため、うつ症状を反映する脳を標的とした非侵襲的な指標（バイオマーカー）がヒトを含む哺乳類動物において創出されれば、それはうつ病の診断・治療に利用できるのみならず、治療薬の開発時の薬物スクリーニングや薬効モニタリングに極めて有用である。現在、そのようなバイオマーカーの開発が大きな課題となっている。
【課題を解決するための手段】
【００６６】
本発明は、ｆＭＲＩを用いて、健常とうつ状態のヒトを含む哺乳動物の脳活動を示す信号を分類生成・記憶し、機械学習によって所定領域間の機能的結合をうつ症状の疾患ラベルとリンク付けを行い、それによって、ｆＭＲＩによるうつ症状関連部位の機能的結合量変化を指標として、哺乳動物の精神病態評価法薬物応答性を計測するシステム及びその利用法である。
【００６７】
具体的には、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ：functinal Magnetic Resonance Imaging）を用いて、健常者とうつ病患者の脳活動を示す信号を分類生成・記憶し、機械学習によって所定領域間の機能的結合をうつ症状の疾患ラベルとリンク付けを行い、それによって、ｆＭＲＩによるうつ症状関連部位の機能的結合量変化を指標（バイオマーカー）として、薬物応答性を計測する。
【００６８】
本発明によるうつ病の病態プロファイルを検出し得る非侵襲的なバイオマーカーは、うつ症状とリンクした脳部位の機能的結合を指し、またその利用技術としては、うつ症状の理化学的定量と当該機能的結合に対する薬物応答性を可視化することである。これによって、うつ病患者の病態モニタリングと哺乳動物の抗うつ薬の効果判定を可能とする。
【００６９】
すなわち、具体的には実施の態様よりなる。
本発明のある実施態様は、安静時において、健常とうつ状態の哺乳動物の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知手段により時系列で予め測定した信号から分類器生成手段により生成された分類器を特定する情報を記憶するための記憶装置を備え、前記分類器は、前記複数の所定領域間の機能的結合のうちから機械学習により、うつ症状の疾患ラベルに関連するとしてスパース正準相関分析により抽出された機能的結合から、スパースロジスティック回帰による特徴選択により前記機能的結合の重み付け和に基づいて、前記うつ症状の疾患ラベルを判別するように生成され、前記選択された複数の機能的結合は、左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の第１の機能的結合、および左下前頭回弁蓋部と、右背内側前頭前皮質および右補足運動野との間の第２の機能的結合から選択される少なくとも１つを含み、前記分類器により、被検動物のうつ症状に対する分類結果を生成する判別手段をさらに備える、被検動物におけるうつ症状を検出するシステムに関する。
【００７０】
本発明のある実の形態は、前記システムで得られた機能的結合識別の測定値を比較し、哺乳動物のうつ状態の程度を判定する方法に関する。
【００７１】
本発明のある実の形態は、薬物応答性を調べる方法であって、哺乳動物が、ヒト、マカクサル、カニクイサル、マーモセットサル、ラット、ハタネズミ、マウスから選ばれる１種を用いる前記判定方法に関する。
【００７２】
本発明のある実の形態は、精神神経系に作用する化合物を用い、うつ状態をモニタリングする前記判定方法に関する。
【００７３】
本発明のある実の形態は、精神神経系に作用する化合物を用い、うつ状態を改善する薬剤をスクリーニングする前記判定方法に関する。
【００７４】
本発明のある実施の形態は、安静時において、健常者とうつ病患者を含む複数の参加者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知手段により時系列で予め測定した信号から分類器生成手段により生成された分類器を特定する情報を記憶するための記憶装置を備え、前記分類器は、前記複数の所定領域間の機能的結合のうちから機械学習により、うつ症状の疾患ラベルに関連するとして特徴選択により選択された複数の機能的結合の重み付け和に基づいて、前記うつ症状の疾患ラベルを判別するように生成され、前記選択された複数の機能的結合は、左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の第１の機能的結合、および左下前頭回弁蓋部と、右背内側前頭前皮質および右補足運動野との間の第２の機能的結合から選択される少なくとも１つを含み、前記分類器により、被検者のうつ症状に対する分類結果を生成する判別手段をさらに備える、被検者におけるうつ症状の有無の判定を補助するための判別装置に関する。
【００７５】
本発明のある実施の形態は、請求項１〜８のいずれか一項に記載の判別装置の機能をコンピュータに実行させるためのプログラムに関する。
【００７６】
本発明のある実施の形態は、安静時の被検者において計測された機能的結合の相関行列の要素について、うつ症状を評価するための指標値を生成する工程を備え、前記機能的結合は、左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の第１の機能的結合、および左下前頭回弁蓋部と、右背内側前頭前皮質および右補足運動野との間の第２の機能的結合から選択される少なくとも一つを含み、前記指標値が基準値を超えた場合に、前記被検者がうつ症状を有すると決定する工程を備える、うつ症状を有する被検者を判定することを補助する判別方法に関する。
【００７７】
本発明のある実施の形態は、安静時の被検者において計測された機能的結合の相関行列の要素について、うつ症状を評価するための指標値を生成する工程を備え、機能的結合は、左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の第１の機能的結合、および左下前頭回弁蓋部と、右背内側前頭前皮質および右補足運動野との間の第２の機能的結合から選択される少なくとも一つを含み、前記指標値を、あらかじめ前記機能的結合ごとにうつ症状のレベルに応じて設定された指標値の基準範囲と比較する工程と、前記被検者が、前記指標値が含まれる基準範囲に対応するうつ症状のレベルであると決定する工程と、を備える、被検者においてうつ症状のレベルを判定することを補助するため判別方法に関する。
【００７８】
本発明のある実施の形態は、第１の時点の被検者において安静時に計測された、機能的結合の相関行列の要素について、うつ症状を評価するための第１の値を生成する工程を備え、前記機能的結合は、左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の第１の機能的結合、および左下前頭回弁蓋部と、右背内側前頭前皮質および右補足運動野との間の第２の機能的結合から選択される少なくとも一つを含み、治療開始後であって第１の時点より後の第２の時点の前記被検者と同一の被検者の安静時の脳内における、前記機能的結合と同一の機能的結合の相関行列の要素ついてうつ症状を評価する第２の値を生成する工程と、第１の値と第２の値とを比較する工程と、第２の値が第１の値よりも改善している場合に、前記治療が被検者のうつ症状の改善に有効であると決定する工程と、を含む、被検者における治療効果の判定を補助するための判別方法に関する。
【００７９】
本発明のある実施の形態は、第１の時点の被検者において安静時に計測された、機能的結合の相関行列の要素について、うつ症状を評価するための第１の値を生成する工程を備え、前記機能的結合は、左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の第１の機能的結合、および左下前頭回弁蓋部と、右背内側前頭前皮質および右補足運動野との間の第２の機能的結合から選択される少なくとも一つを含み、治療開始後であって第１の時点より後の第２の時点の前記被検者と同一の被検者の安静時の脳内における、前記機能的結合と同一の機能的結合の相関行列の要素ついてうつ症状を評価する第２の値を生成する工程と、第１の値と第２の値とを比較する工程と、第２の値が第１の値よりも改善していない場合に、前記治療が被検者のうつ症状の改善に有効でないと決定する工程と、を含む、被検者における治療効果の判定を補助するための判別方法に関する。
【００８０】
本発明のある実施の形態は、うつ病が予め設定された複数のサブクラスに層別化されている場合に、安静時の被検者において計測された機能的結合の相関行列の要素について、うつ症状を評価するための指標値を生成する工程を備え、前記機能的結合は、左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の第１の機能的結合、および左下前頭回弁蓋部と、右背内側前頭前皮質および右補足運動野との間の第２の機能的結合から選択される少なくとも一つを含み、前記指標値を、あらかじめ前記機能的結合ごとに前記サブクラスに応じて設定された指標値の基準範囲と比較する工程と、前記被検者が、前記指標値が含まれる基準範囲に対応する前記サブクラスであると決定する工程と、を含む、うつ病患者の層別化を補助するための判別方法に関する。
【００８１】
本発明のある実施の形態は、安静時において、健常者とうつ病患者を含む複数の参加者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知手段により時系列で予め測定した信号から分類器生成手段により生成された分類器を特定する情報を記憶するための記憶装置と、層別化手段とを備え、うつ症状が予め設定された複数のサブクラスに層別化されている場合に、前記分類器は、前記複数の所定領域間の機能的結合のうちから機械学習により、うつ病のサブクラスのラベルに関連するとして特徴選択により選択された複数の機能的結合の重み付け和に基づいて、前記選択された機能結合に対応する判別対象の相関行列の要素に対して前記うつ病のサブクラスのラベルを判別するように生成され、前記選択された複数の機能的結合は、左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の第１の機能的結合、および左下前頭回弁蓋部と、右背内側前頭前皮質および右補足運動野との間の第２の機能的結合から選択される少なくとも１つを含み、前記層別化手段は、前記重み付け和と前記判別対象の相関行列の要素から前記サブクラスを判別する、うつ病患者の層別化を補助するための判別装置に関する。
【００８２】
本発明のある実施の形態は、複数の対象者について、下記表１に示す機能的結合識別番号１〜１２から選択される複数の機能的結合の第１の時点の相関と投薬後であって第１の時点よりも後の第２の時点の相関をそれぞれ計測して、前記複数の機能的結合の第１の時点と第２の時点の前記相関の差の各々で張られる相関状態空間において、前記複数の対象者において薬効がみられた群と薬効がみられない群とを識別する分類器を予め生成する分類器生成手段と、第１の時点の被検者の安静時の脳内における、前記複数の機能的結合の第１の相関を計測する第１の相関計測手段と、第２の時点の前記被検者と同一の被検者の安静時の脳内における、前記複数の機能的結合の第２相関を計測する第２の相関計測手段と、前記被検者の前記複数の機能的結合の前記第２の相関と前記第１の相関との差に基づき、前記分類器により、前記被検者に対する薬効を判別する判別手段と、を備える、うつ病患者における治療効果の判定を補助するための判別装置。
【００８３】
本発明のある実施の形態は、複数の対象者について、下記表１に示す機能的結合識別番号１〜１２から選択される複数の機能的結合の第１の時点の相関と投薬後であって第１の時点よりも後の第２の時点の相関をそれぞれ計測して、前記複数の機能的結合の第１の時
点と第２の時点の前記相関の差の各々で張られる相関状態空間において、前記複数の対象者において薬効がみられた群と薬効がみられない群とを識別する分類器を予め生成する工程と、第１の時点の被検者の安静時の脳内における、前記複数の機能的結合の第１の相関を計測する工程と、第２の時点の前記被検者と同一の被検者の安静時の脳内における、前記複数の機能的結合の第２相関を計測する工程と、前記被検者の前記複数の機能的結合の前記第２の相関と前記第１の相関との差に基づき、前記分類器により、前記被検者に対する薬効を判別する工程と、を含む、うつ病患者における治療効果の判定を補助するための判別方法に関する。
【００８４】
本発明のある実施の形態は、安静時において、健常者とうつ病患者を含む複数の参加者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知手段により時系列で予め測定した信号から分類器生成手段により生成された分類器を、被検者におけるうつ症状の有無の判定またはうつ症状のレベルの判定を補助するために使用する方法であって、前記分類器は、前記複数の所定領域間の機能的結合のうちから機械学習により、うつ症状の疾患ラベルに関連するとして特徴選択により選択された複数の機能的結合の重み付け和に基づいて、前記うつ症状の疾患ラベルを判別するように生成され、前記選択された複数の機能的結合は、左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の第１の機能的結合、および左下前頭回弁蓋部と、右背内側前頭前皮質および右補足運動野との間の第２の機能的結合から選択される少なくとも１つを含み、前記使用方法は、前記分類器に被検者の前記複数の機能結合の相関行列の要素から生成された指標値を入力する工程を含む、使用方法に関する。
【００８５】
本発明のある実施の形態は、安静時において、健常者とうつ病患者を含む複数の参加者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知手段により時系列で予め測定した信号から分類器生成手段により生成された分類器を、うつ症状の治療の効果の判定を補助するために使用する方法であって、前記分類器は、前記複数の所定領域間の機能的結合のうちから機械学習により、うつ症状の疾患ラベルに関連するとして特徴選択により選択された複数の機能的結合の重み付け和に基づいて、前記うつ症状の疾患ラベルを判別するように生成され、前記選択された複数の機能的結合は、左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の第１の機能的結合、および左下前頭回弁蓋部と、右背内側前頭前皮質および右補足運動野との間の第２の機能的結合から選択される少なくとも１つを含み、前記使用方法は、前記分類器に被検者の前記複数の機能結合の相関行列の要素から生成された指標値を入力する工程を含む、使用方法に関する。
【００８６】
本発明のある実施の形態は、うつ症状が予め設定された複数のサブクラスに層別化されている場合に、安静時において、健常者とうつ病患者を含む複数の参加者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知手段により時系列で予め測定した信号から分類器生成手段により生成された分類器を、被検者を前記サブクラスに層別化することを補助するために使用する方法であって、前記分類器は、前記複数の所定領域間の機能的結合のうちから機械学習により、うつ症状の疾患ラベルに関連するとして特徴選択により選択された複数の機能的結合の重み付け和に基づいて、前記うつ症状の疾患ラベルを判別するように生成され、前記選択された複数の機能的結合は、左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の第１の機能的結合、および左下前頭回弁蓋部と、右背内側前頭前皮質および右補足運動野との間の第２の機能的結合から選択される少なくとも１つを含み、前記使用方法は、前記分類器に被検者の前記複数の機能結合の相関行列の要素から生成された指標値を入力する工程を含む、使用方法に関する。
【００８７】
本発明のある実施の形態は、安静時において、健常者とうつ病患者を含む複数の参加者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知手段により時系列で予め測定した信号から第１の分類器を生成する第１の分類器生成手段であって、前記第
１の分類器は、前記複数の所定領域間の機能的結合のうちから機械学習により、うつ症状の疾患ラベルに関連するとして特徴選択により選択された複数の機能的結合の重み付け和に基づいて、前記うつ症状の疾患ラベルを判別するように生成され、前記選択された複数の機能的結合は、左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の第１の機能的結合、および左下前頭回弁蓋部と、右背内側前頭前皮質および右補足運動野との間の第２の機能的結合から選択される少なくとも１つを含む、第１の分類器生成手段と、うつ症状が予め設定された複数のサブクラスに層別化されている場合に、前記第１の分類器を用いて、被検者を前記サブクラスに層別化する層別化手段と、複数の対象者について、下記表１に示す機能的結合識別番号１〜１２から選択される複数の機能的結合の第１の時点の相関と投薬後であって第１の時点よりも後の第２の時点の相関をそれぞれ計測して、前記複数の機能的結合の第１の時点と第２の時点の前記相関の差の各々で張られる相関状態空間において、前記複数の対象者において薬効がみられた群と薬効がみられない群とを識別する第２の分類器を予め生成する第２の分類器生成手段と、前記層別化手段によって特定のサブクラスに層別化された被検者について、第１の時点の安静時の前記複数の機能的結合の第１の相関を計測する第１の相関計測手段と、第２の時点の前記被検者と同一の被検者の安静時の前記複数の機能的結合の第２相関を計測する第２の相関計測手段と、前記被検者の前記複数の機能的結合の前記第２の相関と前記第１の相関との差に基づき、前記第２の分類器により、前記被検者に対する薬効を判別する判別手段と、を備える、被検者における治療効果の判定を補助するための判別装置に関する。
【００８８】
本発明のある実施の形態は、うつ症状が予め設定された複数のサブクラスに層別化されている場合に、安静時において、健常者とうつ病患者を含む複数の参加者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知手段により時系列で予め測定した信号から第１の分類器生成手段によって生成された第１の分類器を使用して、被検者を前記サブクラスに層別化する層別化工程であって、前記第１の分類器は、前記複数の所定領域間の機能的結合のうちから機械学習により、うつ症状の疾患ラベルに関連するとして特徴選択により選択された複数の機能的結合の重み付け和に基づいて、前記うつ症状の疾患ラベルを判別するように生成され、前記選択された複数の機能的結合は左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の第１の機能的結合、および左下前頭回弁蓋部と、右背内側前頭前皮質および右補足運動野との間の第２の機能的結合から選択される少なくとも１つを含む、層別化工程と、前記層別化工程によって特定のサブクラスに層別化された被検者について、投薬前の安静時の前記複数の機能的結合の第１の相関を計測する第１の相関計測工程と、投薬開始から所定期間経過後の前記被検者と同一の被検者の安静時の前記複数の機能的結合の第２相関を計測する第２の相関計測工程と、特定のサブクラスに分類された前記被検者に対する薬効を第２の分類器を用いて判別する判別工程であって、前記第２の分類器は、複数の対象者について、下記表１に示す機能的結合識別番号１〜１２から選択される複数の機能的結合の第１の時点の相関と投薬後であって第１の時点よりも後の第２の時点の相関をそれぞれ計測して、前記複数の機能的結合の第１の時点と第２の時点の前記相関の差の各々で張られる相関状態空間において、前記複数の対象者において薬効がみられた群と薬効がみられない群とを識別する第２の分類器生成手段によって予め生成され前記被検者の前記複数の機能的結合の前記第２の相関と前記第１の相関との差に基づき、前記被検者に対する薬効を判別する、判別工程と、を備える、被検者における治療効果の判定を補助するための判別方法に関する。
【発明の効果】
【００８９】
この発明によれば、脳の活動状態に対してうつ症状の状態に対する指標を客観的に判別する判別装置及び判別方法を提供することができる。この発明によれば、うつ症状に対する治療効果の程度を表す情報を客観的に判別することができる。この発明によれば、うつ症状を客観的に判別するためのバイオマーカーとしての指標値を出力する分類器を提供することができる。この発明によれば、うつ症状のレベルを判別することができる。この発
明によれば、うつ病患者を客観的に層別化することができる。
【００９０】
本発明によれば、哺乳動物の脳の活動状態に対してうつ症状を客観的に検出するシステム及びその利用方法を提供することができる。本発明は新規な抗うつ薬の研究開発において治療薬候補可能物のスクリーニングに用いることができる。また、臨床試験における適切な被験者の選択ができ、臨床試験中及び実臨床における薬物応答性のモニタリング、適切な併用薬の選択にも応用できる。すでに市販されている抗うつ薬の市販後調査におけるフォローアップ検査も利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】ＭＲＩ装置１０の全体構成を示す模式図である。
【図２】データ処理部３２のハードウェアブロック図である。
【図３】関心領域について、安静時の機能結合の相関を示す相関行列を抽出する手続きを示す概念図である。
【図４】相関行列から、第１の分類器を生成する過程を説明する概念図である。
【図５】図４で説明したような第１の分類器の生成処理および生成された第１の分類器による判別処理を行うための機能ブロック図である。
【図６】第１の分類器を生成するためにデータ処理部３２が行う処理を説明するためのフローチャートである。
【図７】内ループ特徴選択を説明するための概念図である。
【図８】内ループ特徴選択処理の概念を説明するための図である。
【図９】一例として、内ループ特徴選択を行った際の反復処理のうち、特定のハイパーパラメーターλ1およびλ2に対する結果を示す図である。
【図１０】内ループ特徴選択の処理を、より詳しく説明するためのフローチャートである。
【図１１】外ループ特徴選択を説明するための概念図である。
【図１２】外ループ特徴選択の処理を、より詳しく説明するためのフローチャートである。
【図１３】ステップＳ１０８での判別器の生成処理の概念を示す図である。
【図１４】被検者についてうつ症状の判別を行うためのフローチャートである。
【図１５】データ収集、推定処理および対象者の脳活動計測を、分散して処理する場合の一例を示す機能ブロック図である。
【図１６】被検者についてうつ症状のレベルの判別を行うためのフローチャートである。
【図１７−１】被検者について治療効果を判別するためのフローチャートである。
【図１７−２】被検者について治療効果を判別するためのフローチャートである。
【図１８】うつ病のサブクラスを判別するためのフローチャートである。
【図１９】分類器の生成処理および生成された分類器による層別化処理を行うための機能ブロック図である。
【図２０】図１９に示す、データ収集、推定処理および被検者の脳活動計測を、分散して処理する場合の一例を示す機能ブロック図である。
【図２１】第２の分類器を生成するためのフローチャートである。
【図２２】第２の分類器を使用して薬効を判定するためのフローチャートである。
【図２３】第２の分類器の生成処理および生成された第２の分類器による治療効果判別処理を行うための機能ブロック図である。
【図２４】うつ病のサブクラスを決定した被検者に対して第２の分類器を用いて薬効を判定するためのフローチャートである。
【図２５】選択された１２対の機能結合を示す。
【図２６】５４個の非ゼロのｃikの大きさの分布を示す図である。
【図２７】ａは、広島のコホートの関連重み付き和の分布を示す。ｃは、千葉のコホートの関連重み付き和の分布を示す。ｃは、訓練データとテストデータを入れ替えて判別成績を検討した結果を示す。†p < 0.10*p < 0.05, **p < 0.01。
【図２８】ｄは、メランコリー型ＭＤＤ群の関連重み付き和の平滑化ヒストグラムを示す。ｅは、非メランコリー型ＭＤＤ群の関連重み付き和の平滑化ヒストグラムを示す。†p < 0.10*p < 0.05, **p < 0.01。
【図２９】ｆは、治療抵抗性ＭＤＤ群の関連重み付き和の平滑化ヒストグラムを示す。ｇは、ＡＳＤ群の関連重み付き和の平滑化ヒストグラムを示す。ｈは、ＳＳＤ群の関連重み付き和の平滑化ヒストグラムを示す。†p < 0.10*p < 0.05, **p < 0.01。
【図３０】並び替え検定の結果を示す。aは、訓練データのLOOCVの並び替え検定（1000回繰り返し）のヒストグラムを示す。bは、サンプル外のテストデータセットの精度を示し、二項分布を曲線として示す。並び替え無しで訓練され、検証されたメランコリックMDD分類器の精度は、垂直線で示す。並び替え検定の結果は、LOOCV（p=0.049）およびサンプル外検証（p=0.036）について有意であった。 * p <.05。
【図３１】ａは、ＢＤＩスコアと第１の分類器を用いた判別結果の相関（全ＭＤＤと健常者全体）を示す。ｂは、ＢＤＩと第１の分類器を用いた判別結果の相関（全ＭＤＤ全体）を示す。ｃは、治療前後の関連重み付き和の平滑化ヒストグラムを示す。ｄは、投薬後のＢＤＩスコアの変化と第１の分類器を用いた判別結果の変化の相関を示す。
【図３２】ａは、各機能的結合における健常者対照群とＭＤＤ群の相関の差と、投薬前と投薬後の相関の差を示す。ｂは、広島のコホートについての、ＦＣ１とＦＣ２における投薬前と投薬後の相関の差を示す。ｃは、千葉のコホートについての、ＦＣ１とＦＣ２における投薬前と投薬後の相関の差を示す。ｄは、健常者のコホートについての、ＦＣ１とＦＣ２における投薬前と投薬後の相関の差を示す。
【図３３】ｅは、投薬後寛解群と投薬後非寛解群のＦＣ１とＦＣ２における投薬前と投薬後の相関の差を示す。ｆは、符号付ΔＦＣ１とΔＦＣ２の投薬群での分布を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
以下、本発明の実施の形態について、図に従って説明する。なお、以下の実施の形態において、同じ符号を付した構成要素および処理工程は、同一または相当するものであり、必要でない場合は、その説明は繰り返さない。
【００９３】
Ｉ．判別装置、うつ症状の判別方法、うつ症状のレベルの判定方法、うつ病患者の層別化方法及びうつ症状の治療効果の判定方法
１．用語の説明
本発明において、うつ症状には、抑うつ気分；興味や関心の低下；気力の低下；焦燥；制止；思考力、集中力、又は決断力の減退；無価値感、又は罪責感；自殺、自殺念慮、又は自殺企画；病的思考内容；妄想；身体症状（全身倦怠感、頭痛、頭重、又は腰痛等の身体諸所の痛み、動悸、息切れ、食欲減退、又は体重減少等）、睡眠障害から選択される少なくとも一種が含まれる。好ましくは、前記うつ症状には、精神障害の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ）−ＩＶの基準の大うつ病性障害（ＭＤＤ）に伴う症状が含まれる。
【００９４】
本発明において、うつ病は、前記うつ症状を伴う限り制限されないが、好ましくはＭＤＤである。ＭＤＤには、メランコリー型ＭＤＤ、非メランコリー型ＭＤＤ及び治療抵抗性ＭＤＤが含まれる。本明細書においては、ＭＤＤを単にうつ病と呼ぶことがある。
【００９５】
抑うつの程度の評価には、たとえば、従来から、自己申告によるＢｅｃｋ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  （ベックうつ病調査表）による評価が、診察時のスクリーニングや面接時の補助資料として利用されている。また、医師用の評価尺度として使用されるハミルトンうつ病評価尺度（ＨＤＲＳ：Hamilton Depression Rating Scale）は、うつ病の指標を提供する多重項目質問票であり、回復を評価する指標となる。略称は、HAM-Dである。
【００９６】
本発明において、被検者は、制限されないが、前記うつ症状を有する者であることが好ましい。年齢及び性別は制限されない。前記被検者は、前記うつ症状を改善するための治療を受けていない者であっても、前記治療を受けている者であってもよい。
【００９７】
うつ症状を改善するための治療には、投薬療法、ニューロフィードバック療法、および反復経頭蓋磁気刺激療法から選択される少なくとも一種が含まれる。投薬される薬剤としては、三環系抗うつ薬（イミプラミン、トリミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、アモキサピン、ロフェプラミン、及びドスレピン等）、四環系
抗うつ薬（マプロチリン、アミンセリン、及びセチプチリン等）、トラゾドン、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、及びセルトリラリン等）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ミルナシプラン、及びデュロキセチン等）、ノルアドレナリン・セロトニン作動性抗うつ剤（ミルタザピン等）、及びベンザミド系薬剤（スルピリド等）から選択される少なくとも一種を挙げることができる。
【００９８】
うつ症状の治療には、「治癒」と言う概念がないため、うつ症状が改善するとは、BDI
等の臨床所見から見て、以前の状態よりもうつ症状がよくなっている状態、または臨床所見から見て「寛解（remitted）」といえる状態になることを意味する。
【００９９】
本発明の実施の形態には、被検者においてうつ症状のレベルを判定することを補助すること、被検者におけるうつ症状の有無の判定を補助すること、被検者における治療効果の判定を補助すること、及び被検者を疾患のサブクラスに層別化することを補助することが含まれる。
【０１００】
本発明において、ドラッグリプロファイリングとは、既にヒトに対して別の疾患または症状に対する薬効が明らかとなっている薬剤、またはヒトに対して毒性も弱いが有意な薬効も認められないことが明らかになっている薬剤であって、うつ症状に対する影響が未知である薬剤について、うつ症状に対する薬効を検出することを意図する。
【０１０１】
２．安静時ｆＭＲＩの撮像条件と相関行列の抽出
安静時ｆＭＲＩの撮像装置は、制限されない。撮像条件もｆＭＲＩ画像を取得できる限り制限されない。例えば、ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｆｉｌｅｄは３．０Ｔ程度、ｆｉｅｌｄ  ｏｆ  ｖｉｅｗは１９２ｍｍ〜２５６ｍｍ程度、ｍａｔｒｉｘは６４×６４程度、ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｓｌｉｃｅｓは３０枚〜４０枚程度、ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｖｏｌｕｍｅｓは１１２〜２４４程度、ｓｌｉｃｅ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓは３．０ｍｍ〜４．０ｍｍ程度、ｓｌｉｃｅ  ｇａｐは０ｍｍ〜０．８ｍｍ程度、ＴＲは２，０００ｍｓ〜２，７００ｍｓ程度、ＴＥは２５ｍｓ〜３１ｍｓ程度、総撮像時間は５分〜１０分程度、Ｆｌｉｐ  ａｎｇｌｅは、７５ｄｅｇ〜９０ｄｅｇ程度、ｓｌｉｃｅ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｏｒｄｅｒは、Ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  （Ｉｎｔｅｒｌｅａｖｅｄ）である。撮像は、暗い照明下で行うことが好ましい。また被検者には、撮像中何も考えず、眠らずにいてもらうことが好ましい。さらに、被検者には、撮像中モニター画面中央の十字マークを見続けてもらうことが好ましい。
【０１０２】
撮像されたｆＭＲＩ画像は、Ｙａｈａｔａらの文献（ＮＡＴＵＲＥ  ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ  ｜  ７：１１２５４  ｜  ＤＯＩ：  １０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１１２５４）に記載の方法で処理することができる。
【０１０３】
撮像されたｆＭＲＩ画像データについて、特に限定されないが、たとえば、Ｍａｔｌａｂ  Ｒ２０１４ａ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ  ｉｎｃ．，  ＵＳＡ）のＳＰＭ８（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｔｒｕｓｔ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ）を用いてＴ１強調構造画像及び安静状態機能画像における標準的な前処理を施すことができる。例えば、撮像画像に対して、Ｒｅａｌｉｇｎ、Ｓｌｉｃｅ−ｔｉｍｉｎｇ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ、Ｃｏｒｅｇｉｓｔｅｒｉｎｇ、Ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ及びＳｍｏｏｔｈｉｎｇ（ＦＷＨＭ＝８ｍｍ）を行うことができる。さらに、各被検者の全画像データについて，直前の画像から０．５ｍｍ  以上動いたと判断される画像を解析から除外してもよい。
【０１０４】
前処理を行った画像データから、脳内の所定の複数の関心領域（Ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  
ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ＲＯＩ）間について、機能的結合（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ，  ＦＣ）（すなわち、結合強度）を算出する。機能的結合は、安静時脳活動解析において一般的に利用される特徴量（相関行列の要素）であり、異なるＲＯＩの時系列信号間のピアソンの相関係数により定義される。
【０１０５】
なお、後述するように、本実施の形態では、うつ症状の状態を判別するためには、たとえば、下記表１に示す機能的結合識別番号（表１でＩＤ）１〜１２のＲＯＩ間について、その全て、または、一部について機能的結合（結合強度）を算出する。
【０１０６】
【表１】
2019063377.tif 000003
【０１０７】
表１で、Ｌａｔ．の“Ｌ”と“Ｒ”は、左脳と右脳の区別を示す。ＢＳＡは、ブロード
マン領野を示し、ＢＡは、ブロードマンの領野の番号を示す。Ｗｅｉｇｈｔは、後述する関連重み付け和（単に「重み付け和」と称することもある）の重みを示す。
【０１０８】
相関行列の要素の抽出は、特に限定されないが、たとえば、以下のような手順で実行することができる。
【０１０９】
はじめに各ＲＯＩに含まれる全ボクセル（Ｖｏｘｅｌ）の平均信号の時系列を抽出する。次に信号値からのノイズ除去のため、バンドパスフィルタ（０．００８〜０．１Ｈｚ）をかける。その後、９つの説明変数（全脳、白質、脳脊髄液の平均信号及び６つの体動補正パラメータ）による回帰を行う。回帰後の残差系列を機能的結合と関連する時系列信号値と考え、前記時系列信号値を各ＲＯＩの要素とし、ＲＯＩの各対の関心領域の各相関行列の要素について、時系列間でピアソンの相関係数を計算する。前記相関係数が機能的結合の結合強度を表す値であり、各対それぞれに対応する結合強度が求められる。
【０１１０】
後述する分類器に入力データとして前記各機能的結合の相関係数を入力することにより、前記相関係数と、分類器の分類処理を実行するための各機能的結合について予め算出された重み（寄与度）を示す係数とに基づいて、機能的結合についてうつ症状の疾患ラベルを判別するための指標値が算出される。あるいは前記相関係数と前記係数とに基づいて、複数の機能結合についての関連重み付け和がうつ症状の疾患ラベルを判別するための指標値として算出される。ここで、「関連重み付け和」とは、複数の機能結合にそれぞれ対応する重みを乗算して和をとったものをいう。
【０１１１】
このため、前記指標値は、単に被検者の脳活動を測定したデータではなく、各機能的結合の重みを考慮して人為的に算出された値である。前記指標値は、うつ症状のラベルの判別のために、うつ症状のレベルの判別のために、治療効果の判別のために、または、うつ病患者の層別化のために使用される。
【０１１２】
前記１２対の機能的結合のうち、最もうつ症状への寄与度が高いのは、機能的結合識別番号１で示される機能的結合である。次に寄与度が高いのは、機能的結合識別番号２で示される機能的結合である。したがって、以下に説明する各実施の形態においては、少なくとも機能的結合識別番号１及び機能的結合識別番号２の一方、あるいは両方を選択して使用してもよい。
【０１１３】
前記１２対の機能的結合は、特にメランコリー型ＭＤＤ患者群と健常対照群を判別することに適している。
【０１１４】
３．第１の分類器の生成と判別装置
第１の分類器は、安静時において、健常者とうつ病患者を含む複数の参加者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知装置により時系列で予め測定した信号から分類器生成処理によって生成される。ここで、うつ病患者とは、予め医師の診断により、うつ病と診断され、うつ病の「疾患ラベル」と関連づけられた参加者を意味する。前記分類器は、前記複数の所定領域間の機能的結合のうちから機械学習により、うつ症状の疾患ラベルに関連するとして特徴選択により選択された機能的結合の重みに基づいて、前記うつ症状の疾患ラベルを判別するように生成される。
【０１１５】
すなわち、後述するように、予め設定された複数のＲＯＩに対する機能的結合のうち、うつ症状の疾患ラベルに特異的に関連するとしてスパース正準相関分析により抽出された機能的結合から、スパースロジスティック回帰による特徴選択により、うつ病の疾患ラベルの判別に使用される機能的結合が選択される。そして、このようにして選択された機能的結合から、上述した関連重み付け和が算出される。
【０１１６】
３−１．判別装置１
例えば、第１の分類器は、図１に示すＭＲＩ装置１０から取得されるｆＭＲＩの画像データから生成される。
【０１１７】
図１は、本発明の実施の形態１にかかる、判別装置１であるＭＲＩ装置１０の全体構成を示す模式図である。
【０１１８】
図１に示すように、ＭＲＩ装置１０は、ＭＲＩを撮像するＭＲＩ撮像部２５とＭＲＩ撮像部２５の制御シーケンスを設定するとともに各種データ信号を処理して画像を生成するデータ処理部３２とを備える。ＭＲＩ撮像部２５は、被検者２の関心領域に制御された磁場を付与してＲＦ波を照射する磁場印加機構１１と、この被検者２からの応答波（ＮＭＲ信号）を受信してアナログ信号を出力する受信コイル２０と、この被検者２に付与される磁場を制御するとともにＲＦ波の送受信を制御する駆動部２１とを備える。
【０１１９】
なお、ここで、被検者２が載置される円筒形状のボアの中心軸をＺ軸にとりＺ軸と直交する水平方向にＸ軸及び鉛直方向にＹ軸を定義する。
【０１２０】
ＭＲＩ装置１０は、このような構成であるので、磁場印加機構１１により印加される静磁場により、被検者２を構成する原子核の核スピンは、磁場方向（Ｚ軸）に配向するとともに、この原子核に固有のラーモア周波数でこの磁場方向を軸とする歳差運動を行う。
【０１２１】
そして、このラーモア周波数と同じＲＦパルスを照射すると、原子は共鳴しエネルギーを吸収して励起され、核磁気共鳴現象（ＮＭＲ現象；Nuclear Magnetic Resonance）が生じる。この共鳴の後に、ＲＦパルス照射を停止すると、原子はエネルギーを放出して元の定常状態に戻る緩和過程で、ラーモア周波数と同じ周波数の電磁波（ＮＭＲ信号）を出力する。
【０１２２】
この出力されたＮＭＲ信号を被検者２からの応答波として受信コイル２０で受信し、データ処理部３２において、被検者２の関心領域が画像化される。
【０１２３】
磁場印加機構１１は、静磁場発生コイル１２と、傾斜磁場発生コイル１４と、ＲＦ照射部１６と、被検者２をボア中に載置する寝台１８とを備える。
【０１２４】
被検者２は、寝台１８に、たとえば、仰臥する。被検者２は、特に限定されないが、たとえば、プリズムメガネ４により、Ｚ軸に対して垂直に設置されたディスプレイ６に表示される画面を見ることができる。このディスプレイ６の画像により、被検者２に視覚刺激が与えられる。なお、被検者２への視覚刺激は、被検者２の目前にプロジェクタにより画像が投影される構成であってもよい。
【０１２５】
このような視覚刺激は、上述したニューロフィードバックでは、フィードバック情報の提示に相当する。
【０１２６】
駆動部２１は、静磁場電源２２と、傾斜磁場電源２４と、信号送信部２６と、信号受信部２８と、寝台１８をＺ軸方向の任意位置に移動させる寝台駆動部３０とを備える。
【０１２７】
データ処理部３２は、操作者（図示略）から各種操作や情報入力を受け付ける入力部４０と、被検者２の関心領域に関する各種画像及び各種情報を画面表示する表示部３８と、各種処理を実行させるプログラム・制御パラメータ・画像データ（構造画像等）及びその他の電子データを記憶する記憶部３６と、駆動部２１を駆動させる制御シーケンスを発生
させるなどの各機能部の動作を制御する制御部４２と、駆動部２１との間で各種信号の送受信を実行するインタフェース部４４と、関心領域に由来する一群のＮＭＲ信号からなるデータを収集するデータ収集部４６と、このＮＭＲ信号のデータに基づいて画像を形成する画像処理部４８と、ネットワークとの間で通信を実行するためのネットワークインタフェース部５０を備える。
【０１２８】
また、データ処理部３２は、専用コンピュータである場合の他、各機能部を動作させる機能を実行する汎用コンピュータであって、記憶部３６にインストールされたプログラムに基づいて、指定された演算やデータ処理や制御シーケンスの発生をさせるものである場合も含まれる。以下では、データ処理部３２は、汎用コンピュータであるものとして説明する。
【０１２９】
静磁場発生コイル１２は、Ｚ軸周りに巻回される螺旋コイルに静磁場電源２２から供給される電流を流して誘導磁場を発生させ、ボアにＺ軸方向の静磁場を発生させるものである。このボアに形成される静磁場の均一性の高い領域に被検者２の関心領域を設定することになる。ここで、静磁場コイル１２は、より詳しくは、たとえば、４個の空芯コイルから構成され、その組み合わせで内部に均一な磁界を作り、被検者２の体内の所定の原子核、より特定的には水素原子核のスピンに配向性を与える。
【０１３０】
傾斜磁場発生コイル１４は、Ｘコイル、Ｙコイル及びＺコイル（図示省略）から構成され、円筒形状を示す静磁場発生コイル１２の内周面に設けられる。 
【０１３１】
これらＸコイル、Ｙコイル及びＺコイルは、それぞれＸ軸方向、Ｙ軸方向及びＺ軸方向を順番に切り替えながら、ボア内の均一磁場に対し傾斜磁場を重畳させ、静磁場に強度勾配を付与する。Ｚコイルは励起時に、磁界強度をＺ方向に傾斜させて共鳴面を限定し、Ｙコイルは、Ｚ方向の磁界印加の直後に短時間の傾斜を加えて検出信号にＹ座標に比例した位相変調を加え（位相エンコーディング）、Ｘコイルは、続いてデータ採取時に傾斜を加えて、検出信号にＸ座標に比例した周波数変調を与える（周波数エンコーディング）。
【０１３２】
この重畳される傾斜磁場の切り替えは、制御シーケンスに従って、Ｘコイル、Ｙコイル及びＺコイルにそれぞれ異なるパルス信号が送信部２４から出力されることにより実現される。これにより、ＮＭＲ現象が発現する被検者２の位置を特定することができ、被検者２の画像を形成するのに必要な三次元座標上の位置情報が与えられる。
【０１３３】
ここで、上述のように、３組の直交する傾斜磁場を用いて、それぞれにスライス方向、位相エンコード方向、および周波数エンコード方向を割り当ててその組み合わせにより様々な角度から撮影を行える。たとえば、Ｘ線ＣＴ装置で撮像されるものと同じ方向のトランスバーススライスに加えて、それと直交するサジタルスライスやコロナルスライス、更には面と垂直な方向が３組の直交する傾斜磁場の軸と平行でないオブリークスライス等について撮像することができる。
【０１３４】
ＲＦ照射部１６は、制御シーケンスに従って信号送信部３３から送信される高周波信号に基づいて、被検者２の関心領域にＲＦ（Radio Frequency）パルスを照射するものであ
る。 
【０１３５】
なお、ＲＦ照射部１６は、図１において、磁場印加機構１１に内蔵されているが、寝台１８に設けられたり、あるいは、受信コイル２０と一体化されていてもよい。
【０１３６】
受信コイル２０は、被検者２からの応答波（ＮＭＲ信号）を検出するものであって、このＮＭＲ信号を高感度で検出するために、被検者２に近接して配置されている。 
【０１３７】
ここで、受信コイル２０には、ＮＭＲ信号の電磁波がそのコイル素線を切ると電磁誘導に基づき微弱電流が生じる。この微弱電流は、信号受信部２８において増幅され、さらにアナログ信号からデジタル信号に変換されデータ処理部３２に送られる。
【０１３８】
すなわち、静磁界にＺ軸傾斜磁界を加えた状態にある被検者２に、共鳴周波数の高周波電磁界を、ＲＦ照射部１６を通じて印加すると、磁界の強さが共鳴条件になっている部分の所定の原子核、たとえば、水素原子核が、選択的に励起されて共鳴し始める。共鳴条件に合致した部分（たとえば、被検者２の所定の厚さの断層）にある所定の原子核が励起され、スピンがいっせいに回転する。励起パルスを止めると、受信コイル２０には、今度は、回転しているスピンが放射する電磁波が信号を誘起し、しばらくの間、この信号が検出される。この信号によって、被検者２の体内の、所定の原子を含んだ組織を観察する。そして、信号の発信位置を知るために、ＸとＹの傾斜磁界を加えて信号を検知する、という構成になっている。
【０１３９】
画像処理部４８は、記憶部３６に構築されているデータに基づき、励起信号を繰り返し与えつつ検出信号を測定し、１回目のフーリエ変換計算により、共鳴の周波数をＸ座標に還元し、２回目のフーリエ変換でＹ座標を復元して画像を得て、表示部３８に対応する画像を表示する。
【０１４０】
たとえば、このようなＭＲＩシステムにより、上述したＢＯＬＤ信号をリアルタイムで撮像し、制御部４２により、時系列に撮像される画像について、後に説明するような解析処理を行うことで、安静時機能結合的ＭＲＩ（rs-fMRI）の撮像を行うことが可能となる
。
【０１４１】
図２は、データ処理部３２のハードウェアブロック図である。
【０１４２】
データ処理部３２のハードウェアとしては、上述のとおり、特に限定されないが、汎用コンピュータを使用することが可能である。
【０１４３】
図２において、データ処理部３２のコンピュータ本体２０１０は、メモリドライブ２０２０、ディスクドライブ２０３０に加えて、演算装置（ＣＰＵ）２０４０と、ディスクドライブ２０３０及びメモリドライブ２０２０に接続されたバス２０５０と、ブートアッププログラム等のプログラムを記憶するためのＲＯＭ２０６０とに接続され、アプリケーションプログラムの命令を一時的に記憶するとともに一時記憶空間を提供するためのＲＡＭ２０７０と、アプリケーションプログラム、システムプログラム、およびデータを記憶するための不揮発性記憶装置２０８０と、通信インタフェース２０９０とを含む。通信インタフェース２０９０は、駆動部２１等と信号の授受を行うためのインタフェース部４４および図示しないネットワークを介して他のコンピュータと通信するためのネットワークインタフェース５０に相当する。なお、不揮発性記憶装置２０８０としては、ハードディスク（ＨＤＤ）やソリッドステートドライブ（ＳＳＤ：Solid State Drive）などを使用す
ることが可能である。不揮発性記憶装置２０８０が、記憶部３６に相当する。
【０１４４】
ＣＰＵ２０４０が、プログラムに基づいて実行する演算処理により、データ処理部３２の各機能、たとえば、制御部４２、データ収集部４６、画像処理部４８の各機能が実現される。
【０１４５】
データ処理部３２に、上述した実施の形態の機能を実行させるプログラムは、ＣＤ−ＲＯＭ２２００、またはメモリ媒体２２１０に記憶されて、ディスクドライブ２０３０またはメモリドライブ２０２０に挿入され、さらに不揮発性記憶装置２０８０に転送されても
良い。プログラムは実行の際にＲＡＭ２０７０にロードされる。
【０１４６】
データ処理部３２は、さらに、入力装置としてのキーボード２１００およびマウス２１１０と、出力装置としてのディスプレイ２１２０とを備える。キーボード２１００およびマウス２１１０が入力部４０に相当し、ディスプレイ２１２０が表示部３８に相当する。
【０１４７】
上述したようなデータ処理部３２として機能するためのプログラムは、コンピュータ本体２０１０に、情報処理装置等の機能を実行させるオペレーティングシステム（ＯＳ）は、必ずしも含まなくても良い。プログラムは、制御された態様で適切な機能（モジュール）を呼び出し、所望の結果が得られるようにする命令の部分のみを含んでいれば良い。データ処理部３２がどのように動作するかは周知であり、詳細な説明は省略する。
【０１４８】
また、上記プログラムを実行するコンピュータは、単数であってもよく、複数であってもよい。すなわち、集中処理を行ってもよく、あるいは分散処理を行ってもよい。
【０１４９】
図３は、うつ症状の疾患ラベルに関連する安静時の機能結合の相関を示す相関行列を抽出する手続きを示す概念図である。
【０１５０】
図３に示すように、リアルタイムで測定した安静時のｆＭＲＩのｎ個（ｎ：自然数）の時刻分のｆＭＲＩデータから、各関心領域の平均的な「活動度」を算出し、脳領域間（関心領域間）の活動度の相関値を算出する。
【０１５１】
ここで、関心領域としては、小脳領域を除く１３７領域を考えているので、相関行列における独立な非対角成分は、対称性を考慮すると、
（１３７×１３７−１３７）／２＝９３１６（個）
ということになる。なお、図３では、図の上では、相関は３４×３４のみを示している。
【０１５２】
このような相関行列の要素の算出については、特に限定されないが、たとえば、以下のように実行することが可能である。
【０１５３】
安静時脳活動データから、各参加者について、異なる関心領域（Region of interest、
ＲＯＩ）間の機能的結合（Functional connectivity， ＦＣ）を計算する。ＦＣは安静
時脳活動解析において一般的に利用される特徴量であり、異なるＲＯＩの時系列信号間のピアソンの相関係数により定義される。
【０１５４】
まず、各ＲＯＩに含まれる全ボクセルの平均信号の時系列を抽出する。
【０１５５】
次に信号値からのノイズ除去のため、バンドパスフィルタをかけ、その後、９つの説明変数（全脳，白質，脳脊，髄液の平均信号及び６つの体動補正パラメータ）による回帰を行う。
【０１５６】
回帰後の残差系列を機能的結合と関連する時系列信号値と考え、異なるＲＯＩの時系列間でピアソンの相関係数を計算する。
【０１５７】
ＲＯＩについては、Brain Sulci Atlas （BAL）に含まれる１３７のＲＯＩを用いる。
これら１３７のＲＯＩ間の機能的結合ＦＣを特徴量として用いる。
【０１５８】
ここで、Brain Sulci Atlas （BAL）については、以下に開示がある。
【０１５９】
文献：Perrot et al., Med Image Anal, 15(4), 2011
文献：Tzourio-Mazoyer et al., Neuroimage, 15(1), 2002
図４は、図３で説明したような相関行列から、バイオマーカーとなる第１の分類器を生成する過程を説明する概念図である。
【０１６０】
以下、説明するように、第１の分類器は、たとえば、「うつ病」に対する診断マーカーとしての指標として機能し、疾患の重症度や進行度を医師が診断する際の支援のために使用することができる。したがって、第１の分類器の演算と結果の出力を実行する装置は、診断支援装置と呼ぶこともできる。
【０１６１】
図４に示すように、ＭＲＩ撮像部２５で撮像された、健常群、及びうつ病患者群を含む参加者において測定された安静時機能結合的ＭＲＩのデータから、それぞれの参加者について後に説明するような手続により、データ処理部３２が、脳領域間（関心領域間）の活動度の相関行列を導出する。
【０１６２】
続いて、データ処理部３２により、参加者の疾患／健常ラベルを含む参加者の属性と相関行列とについて正則化正準相関解析により特徴抽出が行われる。「正則化」とは、一般に、機械学習や統計学において、誤差関数に、ハイパーパラメータにより重み付けされた正則化項を追加して、モデルの複雑度・自由度に抑制を加え、過学習を防ぐ方法である。なお、正則化正準相関解析の結果、説明変数についてスパース化も併せて実現される場合は、特に、スパース正準相関解析（Sparse Canonical Correlation Analysis : SCCA）と呼ぶ。以下では、具体例としては、スパース正準相関解析を行うものとして説明する。
【０１６３】
そして、このようなスパース正準相関解析において、後述するように、ハイパーパラメータの値の調節により「疾患ラベル」とのみ結合する正準変数が存在するようにしたときに、これに対応する正準変数に接続する機能的結合ＦＣを抽出する。所定範囲でハイパーパラメータを変化させるとき、このような条件を満たす正準変数が存在する範囲で抽出される機能的結合ＦＣの和集合を「第１和集合」と呼ぶ。
【０１６４】
さらに、データ処理部３２により、スパース正則化正準相関解析の結果得られた「第１和集合」を説明変数とし、たとえば、１個抜き交差検証（Leave-One-Out Cross Validation：ＬＯＯＣＶ）を行いながら、各交差検証のステップでスパースロジスティック回帰による判別分析を行い、すべての交差検証にわたって、説明変数として抽出された機能的結合ＦＣの和集合を「第２和集合」と呼ぶ。
【０１６５】
最後に、全ての参加者のデータに対して、「第２和集合」を説明変数として、目的変数である「疾患ラベル」に対して、スパースロジスティック回帰による判別分析を行って、第１の分類器が生成される。
【０１６６】
図５は、図４で説明したような第１の分類器の生成処理および生成された第１の分類器による判別処理を行うための機能ブロック図である。
【０１６７】
まず、不揮発性記憶装置２０８０には、健常者とうつ病患者を含む複数の参加者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号をＭＲＩ装置により時系列で予め測定した信号の情報である参加者ｆＭＲＩ測定データ３１０２と、ＭＲＩ測定データを計測した各参加者に関連づけられた、複数の人属性情報３１０４とが格納されている。
【０１６８】
ここで、「人属性情報」とは、参加者個人を特定するための「人特性情報」と、各参加者に対する測定条件を特定するための「測定条件情報」とを含む。
【０１６９】
「人特性情報」とは、参加者に対する疾患ラベル、年齢、性別、投薬履歴などの情報を
意味する。
【０１７０】
「測定条件情報」とは、参加者を測定した測定サイト情報（測定した施設および／または測定した装置を特定する情報を含む）や、測定中に、開眼／閉眼のいずれで計測したか、測定磁場強度などの測定条件を特定する条件である。
【０１７１】
演算装置２０４０は、参加者ｆＭＲＩ測定データ３１０２および対応する人属性情報３１０４とに基づいて、疾患ラベルに対する分類器を生成する処理を行う。
【０１７２】
相関行列算出部３００２は、参加者ｆＭＲＩ測定データ３１０２から複数の所定領域間の脳活動の機能的結合の相関行列を参加者ごとに算出する。算出された機能的結合の相関行列のデータは、参加者ごとに、不揮発性記憶装置２０８０に、機能結合の相関行列のデータ３１０６として格納される。
【０１７３】
第１特徴選択部３００４は、複数の参加者から抽出されたＫ個（Ｋ：２以上の自然数）の異なる部分集合に対して、順次１つの部分集合を選択し、選択された部分集合を除く（Ｋ−１）個の部分集合に対して、複数の属性情報と相関行例の要素とに対するスパース正準相関分析により、複数の人属性情報のうちの特定の属性情報、たとえば、疾患ラベルのみに対応する正準変数と接続する相関行例の要素を抽出する。さらに、第１特徴選択部３００４は、順次選択される部分集合にわたって、抽出された相関行例の要素の和集合である第１和集合を取得し、不揮発性記憶装置２０８０に、第１の機能結合和集合データ３１０８として格納する。なお、「第１の機能結合和集合データ」は、機能結合の相関行列のデータ３１０６のうち、第１の和集合に対応する要素を特定するためのインデックスであってもよい。
【０１７４】
第２特徴選択部３００６は、複数の参加者のうち上記Ｋ個の部分集合を除く残りの参加者をテスト集合とし、テスト集合を異なるＮ個のグループに分けるとき、複数の参加者からＮ個のグループうちの選択された１つのグループを除く参加者の集合を対象として、第１和集合に基づいて、上記特定の属性情報（たとえば、疾患ラベル）を推定するためのテスト分類器をスパースロジスティック回帰により算出し、スパース化に伴いテスト分類器の説明変数となる相関行例の要素を抽出する。第２特徴選択部３００６は、さらに、Ｎ個のグループうちから１つのグループを順次選択しつつ、特徴抽出を繰り返して、テスト分類器の説明変数として抽出された相関行例の要素の和集合である第２和集合を取得して、不揮発性記憶装置２０８０に、第２の機能結合和集合データ３１１０として格納する。なお、「第２の機能結合和集合データ」も、機能結合の相関行列のデータ３１０６のうち、第２の和集合に対応する要素を特定するためのインデックスであってもよい。
【０１７５】
なお、Ｎ個グループの各々の要素の個数は１個であってもよい。
【０１７６】
分類器生成部３００８は、第２和集合を説明変数として、特定の属性情報（たとえば、疾患ラベル）を推定するための第１の分類器をスパースロジスティック回帰により算出する。分類器生成部３００８は、生成された第１の分類器を特定するための情報を、不揮発性記憶装置２０８０に、分類器データ３１１２として格納する。
【０１７７】
判別処理部３０１０は、分類器データ３１１２により特定される分類器に基づいて、入力データに対して判別処理を行う。
【０１７８】
なお、上記の説明では、分類器生成部３００８は、第２和集合を説明変数として、分類器を生成するものとして説明したが、たとえば、分類器生成部３００８は、直接、第１和集合を説明変数として、第１の分類器を生成してもよい。ただし、後に説明するように、
次元の低減や、汎化性能の観点からは、第２和集合を説明変数とすることが、望ましい。
【０１７９】
なお、第１の分類器の生成にあたっては、正則化法（たとえば、Ｌ１正則化やＬ２正則化）を用いたロジスティック回帰である正則化ロジスティック回帰を用いることができ、より具体的には、たとえば、上述した「スパースロジスティック回帰」を使用することもできる。また、第１の分類器の生成には、サポートベクトルマシンや、ＬＤＡ(Linear discriminant analysis)などを使用してもよい。以下では、スパースロジスティック回帰を例にとって説明することにする。
【０１８０】
後に説明するように、第２特徴選択部３００６による特徴選択処理と並行して、Ｎ個のグループうちから除かれる１つのグループを順次選択しつつ、第２特徴量選択部３００６により算出されたテスト分類器により、除かれたグループをテストサンプルとして判別結果を算出することにより交差検証を行ってもよい。
【０１８１】
このように説明変数の次元の縮小を、入れ子構造となった特徴選択手続きにより行うことにより、第２特徴選択部３００６の行う処理において、ほとんどの参加者のデータを使用する一方、時間的に効率的な次元の数の縮小を実行できる。
【０１８２】
さらに、第２特徴選択部３００６の処理におけるテスト集合を、次元の数を縮小するために使用されるデータ・セットとは、独立となるようにしておくことにより、極端に楽観的な結果が得られることを回避することができる。
【０１８３】
図６は、バイオマーカーとなる分類器を生成するためにデータ処理部３２が行う処理を説明するためのフローチャートである。
【０１８４】
以下、図４で説明した処理を、図６を参照しながら、より詳しく説明する。
【０１８５】
安静時のｆＭＲＩデータから導き出される脳領野間の結合と参加者の疾患の判別ラベル（疾患ラベル）にもとづいてバイオマーカーを作成する場合の最大の問題点は、データ数にくらべてデータの次元が圧倒的に多いことである。そのため、正則化を行うことなしに、疾患ラベル（ここでは、参加者が疾患であるか健常であるかを示すラベルを「疾患ラベル」と呼ぶ）の予測のための分類器の学習をデータセットを用いておこなうと、オーバーフィット（過剰適合）することで未知のデータに対する予測性能が著しく低下する。
【０１８６】
ここで、一般に、機械学習において、観測データをより少ない数の説明変数で説明するように行われる処理のことを「特徴選択（または特徴抽出）」と呼ぶ。本実施の形態では、「脳領域間（関心領域間）の活動度の複数個の相関値（複数個の結合）」のうち、対象となる疾患ラベルの予測のための第１の分類器の機械学習において、より少ない相関値により第１の分類器を構成できるように特徴選択（特徴抽出）をすること、すなわち、説明変数として、より重要な相関値を選択することを「縮約表現を抽出する」と呼ぶことにする。
【０１８７】
そして、本実施の形態では、特徴抽出法として、正則化法を用いる。このように、正準相関分析において、正則化とともにスパース化を実行し、説明変数としてより重要なものを残すように処理するという意味で、このような処理を「スパース正準相関分析」と呼ぶ。より具体的には、たとえば、スパース化を併せて実現するための正則化法としては、以下に説明するような「Ｌ１正則化」という正準相関分析のパラメータの絶対値の大きさにペナルティーを課す手法を用いることが可能である。
【０１８８】
すなわち、図６を参照して、データ処理部３２は、分類器生成の処理が開始されると（
Ｓ１００）、記憶部３６から各参加者についてのＭＲＩ測定データを読み出し（Ｓ１０２）、スパース正準相関分析（SCCA）により第１の特徴抽出の処理を行う（Ｓ１０４）。
【０１８９】
以下では、ステップＳ１０４の処理を「内ループ特徴選択」と呼ぶ。
【０１９０】
ここで、ステップＳ１０４での内ループ特徴選択の処理を説明するために、「スパース正準相関分析」と、「内ループ特徴選択」について、以下、それぞれ説明する。
【０１９１】
（スパース正準相関分析）
以下では、スパース正準相関分析として、Ｌ１正則化正準相関分析について説明する。このＬ１正則化正準相関分析については、以下の文献に開示がある。
【０１９２】
文献：Witten DM, Tibshirani R, and T Hastie. A penalized matrix decomposition,
with applications to sparse principal components and canonical correlation analysis. Biostatistics, Vol. 10, No. 3, pp. 515-534, 2009.
まず、一般の正準相関分析（Canonical Correlation Analysis: CCA）では、データ対
ｘ1およびｘ2を考える際に、それぞれの変数ｘ1およびｘ2は、平均０、標準偏差１を持つように標準化される。
【０１９３】
一般的に言えば、正準相関分析(CCA)の使用によって、ペアになった観測量の間の潜在
している関係を識別することができる。
【０１９４】
具体的には、正準相関分析(CCA)では、対となる射影された変数（正準変数）に最大の
相関があるように、投影ベクトルを見つけ出す。
【０１９５】
これに対して、正準相関分析にＬ１正則化を導入した場合、すなわち、Ｌ１ノルム正規化によるスパースＣＣＡ、すなわち、Ｌ１−ＳＣＣＡを使用する場合は、以下のような最適化問題を解くことになる。
【０１９６】
以下のような変数の組を考える。
【０１９７】
【数１】
2019063377.tif 000004
【０１９８】
ここでも、行列Ｘ1およびＸ2を構成する列については、それぞれ平均が０で分散が１となるように正規化されているものとする。
【０１９９】
そうすると、Ｌ１−ＳＣＣＡは、以下の式（１）のように定式化することができる。
【０２００】
【数２】
2019063377.tif 000005
【０２０１】
ここで、ハイパーパラメーターλ1およびλ2が、重みパラメーターw1およびw2の（w1およびw2により対応する変数がスパース化されることから「スパース投影ベクトル」と呼ぶ）スパース化の度合いをそれぞれ示す。
【０２０２】
具体的に、本実施の形態の例としては、人属性情報および機能的な結合ＦＣの潜在している関係を識別するために、上記の変数に相当する２つのデータ行列を構築するものとする。
【０２０３】
以下では、参加者には、うつ病の患者群（疾患ラベルを「MDD（Major depressive disorder）」で表す）と健常者対照群（疾患ラベルを「HC（Healthy control）」で表す）第
１のデータ行列Ｘ1の行は、１人の参加者の人属性情報（人特性情報および測定条件情報
）を表しており、たとえば、この特性情報や測定条件情報は、以下のものを含む：
ｉ）疾患ラベル（ＭＤＤあるいはＨＣ），
ｉｉ）サイト情報（参加者の脳活動がどこで計測されたか、サイトＡ，Ｂ，Ｃ）
ｉｉｉ）年齢
ｉｖ）性別
ｖ）撮像条件（開眼あるいは閉眼）
ｖｉ）薬剤投与の状態１（抗精神病薬）
ｖｉｉ）薬剤投与の状態２（抗うつ薬）
ｖｉｉｉ）薬剤投与の状態３（精神安定剤）
具体的には、人属性情報データ行列Ｘ1の列数は、１０であり、つまりｐ1＝１０である。
【０２０４】
最初の列は、１（＝ＭＤＤ）あるいは０（＝ＨＣ）を含んでいる。
【０２０５】
次の３つの列は、脳活動の計測された施設（場所）を示しており、この場合は、３つの異なるサイトで計測が行われたことに相当して、［１００］（サイトＡ）、［０１０］（サイトＢ）あるいは［００１］（サイトＣ）のいずれかを含んでいる。
【０２０６】
第５列は、参加者の年齢の値を含んでおり、第６列は、参加者の性別の情報であって、１（男性）あるいは０（女性）のいずれかの値を含んでおり、第７列は、測定条件のうち、測定中に参加者が、目を開いていたか、あるいは、目を閉じていたかを示し、１（開眼）あるいは０（閉眼）の値を含んでいる。また、最後の３つの列は、３つの薬剤の投薬履歴に関するステータス情報を含んでおり、それぞれの列は、１(薬物治療あり)あるい０（薬物治療履歴無し)の値を含んでいる。
【０２０７】
なお、人特性情報および測定条件情報は、上記のようなものに限定されず、たとえば、参加者の他の薬剤の投薬履歴の情報などの他の特性や、他の測定条件、たとえば、ＭＲＩ装置の印加磁場の大きさなどの条件の情報を含んでいてもよい。
【０２０８】
第２のデータ行列Ｘ2は、参加者の機能的結合の相関（ＦＣ）を表わす相関行列の非対
角の下三角の部分の要素を行ベクトル形式で表現したものであるとする。
【０２０９】
そして、Ｌ１−ＳＣＣＳが、行列のペアＸ1およびＸ2に適用され、それから、スパース投影ベクトルw1およびw2が導き出される。
【０２１０】
そして、上述のとおり、ハイパーパラメーターλ1およびλ2を所定の値に設定したときに、スパース化により第１のデータ行列Ｘ1が、スパース投影ベクトルw1により、特定の
人属性情報、この場合は、「疾患ラベル」のみとなる正準変数に投影される条件が満たされるようにする。この場合に、対応する第２のデータ行列Ｘ2において、疾患ラベルにの
み関連する機能的結合の相関行列要素を特定するためのインデックス（要素）を特定するために、スパース投影ベクトルw2を使用する。
【０２１１】
すなわち、内ループ特徴選択では、Ｌ１−ＳＣＣＡのハイパーパラメーターλ1および
λ2は、たとえば、０．１の大きさのステップで、０．１と０．９の間で独立して変更さ
れる。
【０２１２】
ただし、ハイパーパラメーターλ1およびλ2を可変とする範囲および変化させるステップの大きさは、このような例に限定されるものではない。
【０２１３】
Ｌ１−ＳＣＣＡの処理に対して、「疾患」ラベルにのみ接続した正準変数が存在するようなハイパーパラメーターλ1およびλ2の範囲を見つけ出す。
【０２１４】
導出されたスパース投影ベクトルw2のゼロでない要素によって規定される部分空間へ元の相関行列要素を投影することを以下のようにして表現する。
【０２１５】
ここで、投影ベクトルw2のｋ番目のゼロでない要素のインデックスを示すために変数ｉkを定義する。ここで、１≦ｋ≦ｍであり、ｍはゼロでないエレメントの数を示す。
【０２１６】
そして、以下のような部分空間への投影マトリックスＥを考える。
【０２１７】
【数３】
2019063377.tif 000006
【０２１８】
最後に、元の相関行列要素ベクトルｘ2を以下のように投影することにより部分空間ｚ
∈Ｒmへのベクトルが導かれる。
【０２１９】
【数４】
2019063377.tif 000007
【０２２０】
結果として、疾患ラベル（ＭＤＤ／ＨＣ）に関連する特定の数だけの特徴量（相関行列の要素）を選択することができる。
【０２２１】
診断のラベルとのみ関係のある正準変数に相当する相関行列要素を選ぶことによって、分類に本質的な相関行列要素が選択される。
【０２２２】
（内ループ特徴抽出）
図７は、内ループ特徴選択を説明するための概念図である。
【０２２３】
図６のステップＳ１０４の内ループ特徴選択では、図７に説明するようにして、参加者の集合をＫ個（Ｋ：２以上の自然数）に分割して、（Ｋ−１）個の部分集合のうち、１つの集合を除いた残りの部分集合について、上述したＬ１−ＳＣＣＡを実行することを、（Ｋ−１）回繰り返す。
【０２２４】
すなわち、図７（ａ）に示すように、参加者の集合のうちの（Ｋ−１）／Ｋ（たとえば、Ｋ＝９であれば８／９）に相当する部分集合（これを、以下「内ループ訓練データ」と呼ぶ）が、このような内ループ特徴選択に使用される。Ｋ個の部分集合のうちの残りの１つは、後に説明する外ループ特徴選択において、訓練対象となるテストデータを含む「テストプール」として使用されるため、内ループ特徴選択では使用されない。
【０２２５】
図７（ｂ）に示すように、（Ｋ−１）個の部分集合のうち、１つの集合（図７（ｂ）で斜線で示す）を除いた残りの部分集合について、ハイパーパラメーターλ1およびλ2を所定の範囲で、所定ステップずつ変化させ、Ｌ１−ＳＣＣＡを実行する。特定のハイパーパラメーターλ1およびλ2の範囲で、「診断」ラベルとのみ関連がある正準変数に関係している機能的結合要素ＦＣを特徴量として抽出する。
【０２２６】
このような抽出処理を、（Ｋ−１）個の部分集合のうち、除くことになる１つの集合を順次変えた部分集合について、反復する。
【０２２７】
各反復において、抽出された機能的結合の相関行列の要素ＦＣの和集合を「内ループで選択された機能的結合要素ＦＣの和集合」（第１の和集合）とする。
【０２２８】
このような処理を行うことで、攪乱変数ＮＶに相当する、異なる撮像サイトでの人属性情報や異なる撮像サイトでの撮像条件の相違によって引き起こされた不適当な影響は縮小されることになる。
【０２２９】
この手続きは、後に説明するように、たとえば、日本国内の複数の撮像サイトからのＭＲＩ計測データに基づいて生成した第１の分類器を、外国、たとえば、米国にまで汎化するロバストに構築するのに役立つことになる。
【０２３０】
再び、図６に戻って、続いて、データ処理部３２は、内ループ特徴選択の結果に基づいて、スパースロジスティック回帰を用いて、第２の特徴抽出の処理を実行する（Ｓ１０６）。
【０２３１】
以下では、ステップＳ１０６の処理を「外ループ特徴選択」と呼ぶ。
【０２３２】
ここで、ステップＳ１０６での外ループ特徴選択の処理を説明するために、「スパースロジスティック回帰」と、「外ループ特徴選択」について、以下、それぞれ説明する。
【０２３３】
（スパースロジスティック回帰）
スパースロジスティック回帰は、ロジスティック回帰分析をベイズ推定の枠組みに拡張した手法であり、特徴ベクトルの次元圧縮を判別のための重み推定と同時に行う手法である。データの特徴ベクトルの次元数が非常に高く、不要な特徴量が多く含まれている場合に有用である。不要な特徴量に対しては線形判別分析における重みパラメータをゼロにし（すなわち、特徴選択を行い）、判別に関連するごく少数の特徴量だけを取り出す（スパース性）。
【０２３４】
スパースロジスティック回帰では得られた特徴データに対して、分類するクラスへの所属する確率ｐをクラス毎に求め、最大値を出力したクラスに割り当てる。ｐはロジスティック回帰式によって出力される。重みの推定はＡＲＤ（Automatic Relevance determination）によって行われ、クラス判別への貢献が少ない特徴量は、重みが０に近づくことで
計算から除外される。
【０２３５】
すなわち、上述のＬ１正則化ＣＣＡを用いて抽出された特徴量の第１の和集合を入力と
して、次の階層ベイズ推定にもとづく第１の分類器を用いて、疾患ラベルの予測を行う。
【０２３６】
ここで、上述した式（２）で抽出された特徴入力ｚ（選択されたFC）から診断のラベルが疾患（ここでは、自閉症との診断）となる確率を予測するために、分類器としてロジスティック回帰を使用する。
【０２３７】
【数５】
2019063377.tif 000008
【０２３８】
ここで、ｙは、診断クラス・ラベルを表わし、つまり、ｙ＝１はＭＤＤクラスを、ｙ＝０はＨＣクラスをそれぞれ示す。
【０２３９】
また、以下のｚハット（文字の頭部に＾が付けられたものを、「ハット」と呼ぶ）は、拡張入力を備えた特徴ベクトルである。
【０２４０】
【数６】
2019063377.tif 000009
【０２４１】
ここで、特徴ベクトルｚは、１人の参加者の安静時ＭＲＩサンプルの結合相関行列から式（２）に従って、抽出される。
【０２４２】
拡張入力“１”を使用することは、第１の分類器に対する一定の(バイアス)入力を導入するための、標準的なアプローチである。
【０２４３】
以下のようなθは、ロジスティック関数のパラメーター・ベクトルである。
【０２４４】
【数７】
2019063377.tif 000010
【０２４５】
この際のパラメータθの分布を以下のような正規分布に設定する。
【０２４６】
【数８】
2019063377.tif 000011
【０２４７】
さらに、パラメータｗの分布のハイパーパラメータαの分布を以下のように設定することにより、階層ベイズ推定を行うことによりそれぞれのパラメータの分布を推定する。
【０２４８】
【数９】
2019063377.tif 000012
【０２４９】
ここで、ａ0, ｂ0はハイパーパラメータのガンマ分布を決定するパラメータである。αはベクトルθの正規分布の分散を表現するパラメータベクトルで、そのベクトルのi番目
の要素がαiである。
【０２５０】
なお、このようなスパースロジスティック回帰については、以下の文献に開示がある。
【０２５１】
文献：Okito Yamashita, Masa aki Sato, Taku Yoshioka, Frank Tong, and Yukiyasu Kamitani. “Sparse Estimation automatically selects voxels relevant for the decoding of fMRI activity patterns.” NeuroImage, Vol. 42, No. 4, pp. 1414-1429, 2008.
【０２５２】
（外ループ特徴選択）
図１１は、外ループ特徴選択を説明するための概念図である。
【０２５３】
図６のステップＳ１０６の外ループ特徴選択では、図１１に説明するようにして、内ループ特徴選択の際に、参加者の集合をＫ個（Ｋ：２以上の自然数）に分割したうち、内ループ特徴選択に使用した（Ｋ−１）個の部分集合を除く残りの１つの部分集合を、訓練対象となるテストデータを含む「テストプール」として使用する。
【０２５４】
すなわち、図１１に示すように、たとえば、このテストプールをＬ個のグループに分割し、このＬ個のグループから順次１つのグループ（図１１の点線四角内で、斜線で示す）を選択し、参加者の集合この選択されたグループを除く参加者について、第１の和集合である機能的結合の相関行列の要素ＦＣを説明変数として、疾患ラベルを予測する第１の分類器をスパースロジスティック回帰により生成する。このときに、スパースロジスティック回帰により「機能的結合の相関行列の要素ＦＣ」が、さらに選択される。これを「外ループで選択された機能的結合の相関行列の要素ＦＣ」と呼ぶ。
【０２５５】
このようにして、Ｌ個のグループから順次１つのグループを選択して、このような処理をＬ回反復することで、抽出された機能的結合の相関行列の要素ＦＣの和集合を「外ループで選択された機能的結合要素ＦＣの和集合」（第２の和集合）とする。
【０２５６】
このように、外ループ特徴抽出において使用されるテスト集合は、内ループ特徴抽出において次元数を縮小するために使用されたデータ・セットから常に独立している。
【０２５７】
なお、ここでは、一例として、特に、Ｌ個のグループの各々は、１人の参加者を含むものとする。この場合は、上記反復処理において、除かれた１人の参加者について、生成された第１の分類器で予測処理を行い、その除かれた１人の参加者についての疾患ラベルと予測結果との誤差を累積処理することは、いわゆる１個抜き交差検証（Leave-One-Out Cross Validation：ＬＯＯＣＶ）を行うことに相当する。したがって、図１１の処理において、各反復処理で、上述の誤差を算出し、これを累積してＬ回について平均することで、生成された第１の分類器の交差検証、言い換えると、汎化能力の評価を行うことも可能である。
【０２５８】
（第１の分類器の生成）
再び図６に戻って、続いて、データ処理部３２は、外ループ特徴選択の結果（第２の和集合）に基づいて、スパースロジスティック回帰により、分類器の生成処理を実行する（Ｓ１０８）。
【０２５９】
図１３は、ステップＳ１０８での分類器の生成処理の概念を示す図である。
【０２６０】
図１３に示すように、ステップＳ１０８では、第１の和集合から外ループ特徴選択により抽出された第２の和集合を説明変数として、全ての参加者についてのスパースロジスティック回帰により、分類器が生成される。
【０２６１】
生成された分類器を特定するための分類器データ（関数形およびパラメータに関するデータ）３１１２は、不揮発性記憶装置２０８０に格納され、後に、以上のような訓練に使用されたのとは異なるＭＲＩ測定データ（テストデータ）が入力された際に、テストデータに対する疾患ラベルの推定を実行する際の判別処理に使用される。
【０２６２】
すなわち、事前の医師の診断に基づいて、健常群、うつ病患者群に分けられた参加者の脳領域間（関心領域間）の活動度の相関（結合）を測定し、測定結果に対する機械学習により、これらとは異なる新たな参加者についてのテストデータがうつ症状または健常のいずれに相当するかを判別するように生成された分類器が、うつ症状のバイオマーカーとして機能する。
【０２６３】
このとき、バイオマーカーの出力である「疾患ラベル」としては、分類器がロジスティック回帰により生成されることから、疾患である確率（または健常である確率）を含んでもよい。たとえば、「疾患である確率は、○○％」といような表示として出力する。このような確率を、「疾患マーカー」として使用することが可能である。
【０２６４】
また、分類器の出力となる属性については、必ずしも、疾患の判別に限られず、他の属性についての出力であってもよい。この場合も、その属性について、いずれのクラスに属するかという離散的な判別結果を出力してもよいし、その属性について、あるクラスに属する連続的な値、たとえば確率を出力してもよい。
【０２６５】
すなわち、分類器の学習（作成）においては、うつ症状のバイオマーカー作成のため，安静時機能的結合ＭＲＩ（rs-fMRI) データを入力として，上述の内ループ特徴選択およ
び外ループ特徴選択により特徴抽出を行い、抽出された特徴量を説明変数として生成された分類器によりうつ症状・健常ラベル判別を行う。
【０２６６】
（内ループ特徴選択での処理）
図８は、内ループ特徴選択処理の概念を説明するための図である。
【０２６７】
図９は、一例として、内ループ特徴選択を行った際の反復処理のうち、特定のハイパーパラメーターλ1およびλ2に対する結果を示す図である。
【０２６８】
図８を参照して、入れ子構造になっている特徴選択において、Ｌ１−ＳＣＣＡの反復のうちの１つを表わし、ここでは、正準変数が「疾患ラベル」にのみ接続されている。
【０２６９】
図８では、正準変数が「疾患ラベル」にのみ接続されていることを、疾患ラベルがただ１つの正準変数w1Tx1と、実線で接続されることで表している。
【０２７０】
また、正準変数w1Tx1と正準変数w2Tx2とを接続する点線の上の記号ｃjは、それぞれの
正準変数間の相関係数を表す。
【０２７１】
正準変数w1Tx1が「疾患ラベル」にのみ接続されているときに、対応する正準変数w2Tx2と接続する機能結合の相関行列の非対角の下三角行列の要素が、特徴量として選択される。
【０２７２】
図９では、例として、最初の外ループの中で、各人属性情報につき少なくとも１つの正準相関を生成する最も小さなハイパーパラメータの組合せを示す。
【０２７３】
正準変数は、丸によって表わされる。
【０２７４】
左の列の丸は人特性情報と測定条件に由来する、正準変数w1Tx1を示す。一方で、右の
列の丸は、機能的結合（ＦＣ）に由来する正準変数w2Tx2を示す。
【０２７５】
上述のとおり、正準変数を接続する点線の上の数字は、正準変数w1Tx1とw2Tx2の間の相関係数を表わす。
【０２７６】
人属性情報のラベルおよび正準変数w2Tx2の間の接続は実線または点線で表わされる。
【０２７７】
（内ループ特徴選択での処理）
図１０は、内ループ特徴選択の処理を、より詳しく説明するためのフローチャートである。
【０２７８】
内ループ特徴選択にあたっては、参加者の集合は、図７（ａ）に示したように、Ｋ個の部分集合に分けられ、このうちの特定の１個の部分集合を除く（Ｋ−１）個の部分集合が、使用される。
【０２７９】
図１０を参照して、内ループ特徴選択の処理が開始されると、演算処理装置（ＣＰＵ）２０４０は、ハイパーパラメータλ1およびλ2を初期値である（λ1，λ2）＝（０．１，０．１）に設定する（Ｓ２００）。
【０２８０】
続いて、変数ｉの値が１に設定され（Ｓ２０２）、ＣＰＵ２０４０は、ｉの値が、内ループ特徴選択の反復回数（Ｋ−１）を超えない場合（Ｓ２０４でＮ）は、内ループ訓練データのうち、i番目のデータブロックを除き、不揮発性記憶装置２０８０中に格納された
、参加者の人属性情報３１０４および機能結合の相関行列データ３１０６に基づいて、スパース正準相関分析を実行する（Ｓ２０６）。
【０２８１】
現在の（λ1，λ2）の値に組について、疾患ラベルとのみ結合する正準変数が存在する場合（Ｓ２０８でＹ）、ＣＰＵ２０４０は、疾患ラベルとのみ結合する正準変数に対応する機能的結合の相関行列の要素（ＦＣ）を抽出し、不揮発性記憶装置２０８０に、記憶する（Ｓ２１０）。ステップＳ２１０の処理の後、または、現在の（λ1，λ2）の値に組について、疾患ラベルとのみ結合する正準変数が存在しない場合（Ｓ２０８でＮ）は、ｉの値を１だけインクリメントして、処理は、ステップＳ２０４に復帰する。
【０２８２】
したがって、ＣＰＵ２０４０は、（Ｋ−１）回にわたって、ステップＳ２０６〜Ｓ２１２の処理を繰り返す。
【０２８３】
ステップＳ２０４において、ｉの値が、内ループ特徴選択の反復回数（Ｋ−１）を超えた場合（Ｓ２０４でＹ）は、ＣＰＵ２０４０は、（λ1，λ2）について、所定のルールにしがたい、λ1およびλ2のいずれか一方を所定のステップ量だけ変化させる（Ｓ２１４）。ステップＳ２１６において、（λ1，λ2）の値が可変範囲内であるときは（Ｓ２１６でＹ）、ＣＰＵ２０４０は、処理をステップＳ２０２に復帰させる。
【０２８４】
（λ1，λ2）の可能な全ての値の組について処理が終了すると（Ｓ２１６でＮ）、ＣＰＵ２０４０は、これまでの処理で抽出された機能的結合の相関行列の要素（ＦＣ）の和集合を求め、不揮発性記憶装置２０８０に、第１の機能結合和集合データ３１０８として格
納することで処理が終了する。
【０２８５】
（外ループ特徴選択での処理）
図１２は、外ループ特徴選択の処理を、より詳しく説明するためのフローチャートである。
【０２８６】
外ループ特徴選択にあたっては、参加者の集合は、図１１で示したように、Ｋ個の部分集合に分けられ、このうちの内ループ特徴選択では使用されなかった１個の部分集合がテストプールとして使用される。このテストプールに含まれる参加者の人数をＮＴ人とする。
【０２８７】
また、以下では、一例として、１個抜き交差検証（ＬＯＯＣＶ）処理を行うものとして説明する。
【０２８８】
図１２を参照して、外ループ特徴選択の処理が開始されると、演算処理装置（ＣＰＵ）２０４０は、変数ｉの値を１に設定し（Ｓ３００）、ＣＰＵ２０４０は、ｉの値が、外ループ特徴選択の反復回数ＮＴを超えない場合（Ｓ３０２でＮ）は、テストプールのうち、i番目のデータを除き、不揮発性記憶装置２０８０中に格納された、参加者の人属性情報
３１０４および機能結合の相関行列データ３１０６に基づいて、スパースロジスティック回帰（ＳＬＲ）を実行して、テスト分類器を生成する（Ｓ３０４）。
【０２８９】
続いて、ＣＰＵ２０４０は、生成されたテスト分類器により、除かれたi番目のデータ
に対するＳＬＲによる予測値を算出する（Ｓ３０６）。
【０２９０】
さらに、ＣＰＵ２０４０は、テスト分類器を生成する際のスパース化により抽出された機能的結合ＦＣを、選択された特徴量として不揮発性記憶装置２０８０に格納し、変数ｉの値を１だけインクリメントする（Ｓ３１０）。
【０２９１】
Ｓ３０４〜Ｓ３０８の処理がＮＴ回繰り返された後、変数ｉの値がＮＴを超えると（Ｓ３０２でＹ）、ＣＰＵ２０４０は、ＬＯＯＣＶとしての２乗誤差見積の算出する（Ｓ３１２）。
【０２９２】
続いて、ＣＰＵ２０４０は、ＮＴ回の繰り返し処理により、抽出された機能的結合ＦＣの和集合（第２の和集合）を求め、第２の機能結合和集合データ３１１０として、不揮発性記憶装置２０８０に格納して処理が終了する。
【０２９３】
（分類器の生成処理）
図１３は、最終的に第１の分類器を生成する手続きを説明するための概念図である。
【０２９４】
図１３に示すように、分類器生成処理では、内ループ特徴選択処理および外ループ特徴選択処理により、最終的に抽出された第２の機能結合和集合データ３１１０を説明変数とし、参加者全員について、スパースロジスティック回帰によって、第１の分類器を生成する。生成された第１の分類器を特定するための情報（ロジスティック関数のパラメータベクトルθ等）は、不揮発性記憶装置２０８０に記憶される。
【０２９５】
上述したように、ここまで説明した手続きでは、「うつ病」を疾患ラベルとした場合は、表１に記載の１２個の機能的結合が、最終的に抽出された第２の機能結合和集合データ３１１０の説明変数として使用され、第１の分類器が生成される。
【０２９６】
ただし、ロジスティック回帰式で表現される分類器の生成には表１に記載の全ての機能
的結合を使用してもよいが、少なくとも機能的結合識別番号１及び機能的結合識別番号２の一方、あるいは両方を選択して使用してもよい。また、寄与度が高い複数の機能的結合を選択してもよい。このような１２個の機能的結合からの分類器に使用する前記機能的結合の選択は、データ処理部３２または後述するコンピュータ３００のＣＰＵが行ってもよいが、ヒトが行ってもよい。
【０２９７】
（判別処理）
図１４は、生成した第１の分類器を用いて被検者のｆＭＲＩのデータから疾患ラベルを判別するためにデータ処理部３２が行う処理を説明するためのフローチャート図である。
【０２９８】
ＣＰＵ２０４０は、ステップＳ４０１において、ＭＲＩ撮像部２５から安静時の被検者ｆＭＲＩ測定データ３１１３をインタフェース部４４を介して取得する。
【０２９９】
ＣＰＵ２０４０は、ステップＳ４０２〜Ｓ４０３おいて上記２．に記載の前処理を行い、表１に記載の機能的結合の全て、あるいは一部について相関行列の要素を抽出する。
【０３００】
ステップＳ４０４おいて、ＣＰＵ２０４０は、抽出した相関行列の要素に対してピアソン相関係数を求める。ステップＳ４０５〜Ｓ４０６おいて、ＣＰＵ２０４０は、前記相関係数を分類器に入力し、少なくとも１つの機能的結合についてうつ症状の疾患ラベルを判別するための指標値を生成する。あるいは、望ましくはＣＰＵ２０４０は、前記相関係数を分類器に入力し、複数の機能結合についての関連重み付け和をうつ症状の疾患ラベルを判別するための指標値として生成する。
【０３０１】
次にＣＰＵ２０４０は、ステップＳ４０７において指標値を基準値と比較する。例えば数６で表されるような数５によるロジスティック回帰の式では、うつ症状の疾患ラベルと健常者のラベルの閾値は０となるように設定されているため、基準値は０となる。たとえば、「関連重み付け和」をバイオマーカーの指標値として使用する場合は、第１の分類器の感度や特異度を調整するために、基準値を０とは異なる値に設定してもよい。たとえば、基準値を０よりも小さくすれば、「うつ病」の疾患レベルと判別される感度は向上するが、特異度は低下する。上述した分類器の判別結果を、後続する他の情報に基づく医師による診断のための参考情報（支援情報）として使用することを意図する場合は、感度の向上を優先させるという設定もあり得る。
【０３０２】
ステップＳ４０８においてＣＰＵ２０４０は、前記指標値が０よりも高い場合（「ＹＥＳ：Ｙ」）には、前記被検者がうつ症状のラベルであると判別することができる（Ｓ４０９）。また、前記指標値が０よりも低い場合（「ＮＯ：Ｎ」）には、前記被検者がうつ症状のラベルに相当すると判別することができる（Ｓ４１０）。
【０３０３】
３−２．判別装置２
実施の形態１では、脳活動計測装置（ｆＭＲＩ装置）で、複数の測定場所で計測された脳活動データを計測し、この脳活動データに基づいて、分類器の生成および分類器による疾患ラベルの推定（予測）を、同一のコンピュータによる処理または分散処理により行う構成を説明した。
【０３０４】
ただし、ｉ）分類器を機械学習により訓練するための脳活動データの計測（データ収集）、ｉｉ）分類器の機械学習による生成処理および特定の被験者についての分類器による疾患ラベルの推定（予測）の処理（推定処理）、ｉｉｉ）上記特定の参加者についての脳活動データの計測（対象者の脳活動計測）を、それぞれ、異なる施設で分散して実行する構成とすることも可能である。
【０３０５】
すなわち、健常群およびうつ病患者群のデータは、ＭＲＩ装置１０自身で測定される場合に限られず、他のＭＲＩ装置において測定されたデータをも総合して、分類器の生成が行われてもよい。また、より一般には、データ処理部３２は、ＭＲＩ装置の制御を実行するためのコンピュータである必要は必ずしもなく、１つまたは複数のＭＲＩ装置からの測定データを受け取って、分類器の生成処理および生成された分類器により、判別処理を行うことに特化したコンピュータであってもよい。
【０３０６】
図１５は、本発明の実施の形態１の別実施形態である、データ収集、推定処理および対象者の脳活動計測を、分散して処理する場合の一例を示す機能ブロック図である。
【０３０７】
図１５を参照して、サイト１００．１〜１００．Ｎは、うつ病患者群、健常者群を含む参加者のデータを脳活動計測装置により計測する施設であり、管理サーバ２００は、サイト１００．１〜１００．Ｎからの計測データを管理する。
【０３０８】
判別装置２に相当するコンピュータ３００は、管理サーバ２００に格納されたデータから分類器を生成する。
【０３０９】
ＭＲＩ装置４１０は、コンピュータ３００上の分類器の結果を利用する別サイトに設けられており、特定の被検者について脳活動のデータを計測する。
【０３１０】
コンピュータ４００は、ＭＲＩ装置４１０が設けられる別サイトに設置され、ＭＲＩ装置４１０の測定データから特定被検者の脳の機能結合の相関データを算出し、機能結合の相関データをコンピュータ３００に送信して、返信されてくる分類器による判別結果を利用する。
【０３１１】
サーバ２００は、サイト１００．１〜１００．Ｎから送信されてくるうつ病患者群および健常者群の参加者ＦＭＲＩ測定データ３１０２と、参加者ＦＭＲＩ測定データ３１０２に関連付けられた参加者の人属性情報３１０４とを格納し、コンピュータ３００からのアクセスに従って、これらのデータをコンピュータ３００に送信する。
【０３１２】
コンピュータ３００は、通信インタフェース２０９０を介して、サーバ２００からの参加者ＦＭＲＩ測定データ３１０２および被験者の人属性情報３１０４を受信する。
【０３１３】
なお、サーバ２００、コンピュータ３００、コンピュータ４００のハードウェアの構成は、基本的に、図２で説明した「データ処理部３２」の構成と同様であるので、その説明は繰り返さない。
【０３１４】
図１５に戻って、相関行列算出部３００２、第１特徴選択部３００４、第２特徴選択部３００６、分類器生成部３００８および判別処理部３０１０、ならびに、機能結合の相関行列のデータ３１０６、第１の機能結合和集合データ３１０８、第２の機能結合和集合データ３１１０および分類器データ３１１２については、実施の形態１で説明したのと同様であるので、その説明は、繰り返さない。
【０３１５】
ＭＲＩ装置４１０は、診断ラベルの推定対象となる被検者の脳活動データを計測し、コンピュータ４００の処理装置４０４０は、計測されたＭＲＩ測定データ４１０２を不揮発性記憶装置４１００に格納する。
【０３１６】
さらに、コンピュータ４００の処理装置４０４０は、ＭＲＩ測定データ４１０２とＭＲＩ装置４１０の計測対象の被験者の人属性情報とに基づいて、相関行列算出部３００２と同様にして、機能結合の相関行列のデータ４１０６を算出し、不揮発性記憶装置４１００
に格納する。
【０３１７】
コンピュータ４００のユーザから診断の対象となる疾患が指定され、当該ユーザの送信の指示に従い、コンピュータ４００が、機能結合の相関行列のデータ４１０６をコンピュータ３００に送信する。これに応じて、判別処理部３０１０は、指定された診断ラベルについての判別結果を算出し、コンピュータ３００は、通信インタフェース２０９０を介して、コンピュータ４００に送信する。
【０３１８】
コンピュータ４００では、図示しない表示装置などを介して、ユーザに対して、判別結果を知らせる。
【０３１９】
このような構成とすることで、より多くの被験者について収集したデータに基づいて、より多くのユーザに対して、分類器による診断ラベルの推定結果を提供することが可能となる。
【０３２０】
また、サーバ２００とコンピュータ３００とを別個の管理者が管理する形態とすることも可能で、その場合、サーバ２００にアクセスできるコンピュータを制限することで、サーバ２００に格納される被験者の情報のセキュリティを向上させることも可能となる。
【０３２１】
さらに、コンピュータ３００の運営主体からみると、「分類器による判別のサービスを受ける側（コンピュータ４００）」に対して、分類器についての情報は、一切提供しなくても、「判別結果を提供するサービス」を行うことが可能となる。
【０３２２】
３−４．分類器及び判別装置の用途
前記判別装置１及び２は、うつ症状に対する疾患ラベルを判別する他、うつ症状のレベルを判別するために、うつ症状の治療の効果の程度を判別した情報を生成するために、又はうつ症状が予め設定された複数のサブクラスに層別化されている場合に、又は被検者を前記サブクラスに層別化する際の支援情報を生成するために使用することができる。それぞれの使用方法については、後述する。
【０３２３】
第１の分類器は、うつ症状を判別するための診断バイオマーカーとして使用することができる。また、第１の分類器は、うつ症状のレベルを判別するための診断バイオマーカーとして使用することができる。第１の分類器は、うつ症状の治療の効果を判別するための薬効マーカーとして使用することができる。第１の分類器は、被検者をうつ病のサブクラスに層別化するためのバイオマーカーとして使用することができる。
【０３２４】
３−５．分類器を生成するためのコンピュータプログラムとうつ症状を判別するためのコンピュータプログラム
実施の形態１の別形態には、ステップＳ１００〜Ｓ１０８（具体的には、Ｓ２００〜Ｓ２１８とＳ３００〜Ｓ３１４を含む）を含む処理を実行させて、分類器生成処理の機能をコンピュータに実行させるためのプログラムと、ステップＳ４０１〜Ｓ４１０を含む処理を実行させて、判別処理の機能をコンピュータに実行させるためのプログラムとを含む。また実施の形態１の別形態には、ステップＳ１００〜Ｓ１０８（具体的には、Ｓ２００〜Ｓ２１８とＳ３００〜Ｓ３１４を含む）と、ステップＳ４０１〜Ｓ４１０を含む処理を実行させて、判別装置としての機能をコンピュータに実行させるプログラムを含む。これらのプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記憶媒体に記憶されていてもよい。前記記憶媒体へのプログラムの記憶形式は、前記提示装置が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記憶媒体への記憶は、不揮発性であることが好ましい。
【０３２５】
３−６．うつ症状の判別方法
実施の形態２は、うつ症状の判別方法に関する。前記判別方法は、安静時の被検者において計測された機能的結合の相関行列の要素について、うつ症状を評価するための指標値を生成する工程と、前記指標値が基準値を超えた場合に、前記被検者がうつ症状であると決定する工程を備える。具体的な工程は、上記Ｓ４０１〜Ｓ４１０に準ずるが、前記工程は、指標値を生成する工程を除いた工程の全部または一部をヒトが行ってもよい。
【０３２６】
４．うつ症状のレベルの判別装置及び判別方法
４−１．判別装置
判別装置１及び判別装置２は、うつ症状のレベルを判別するために使用することができる。この場合、判別装置１及び判別装置２の構成は、上記３．に記載した構成と同様であるため、説明は省略する。判別処理部３０１０は、分類器データ３１１２により特定される分類器に基づいて、入力データに対して判別処理を行い、前記被検者のうつ症状のレベルを判別する。
【０３２７】
この場合、「うつ症状のレベル」の判別には、たとえば、指標値である「関連重み付け和」の値が取り得る値を、予め、複数のレベルの基準範囲に分類しておくことで、「うつ症状のレベル」に対応した判別結果を出力することが可能となる。
【０３２８】
あるいは、この場合、分類器の生成に用いる「疾患ラベル」を予めうつ病のレベルに応じた複数の「レベル別疾患ラベル」として、分類器の機械学習を実行してもよい。
【０３２９】
４−２．判別方法
実施の形態３は、うつ症状のレベルの判別方法に関する。前記判別方法は、安静時の被検者において計測された機能的結合の相関行列の要素について、うつ症状を評価するための指標値を生成する工程と、あらかじめ前記機能的結合ごとにうつ症状のレベルに応じて設定された指標値の基準範囲と比較する工程と、前記被検者が、前記指標値が含まれる基準範囲に対応するうつ症状のレベルであると決定する工程とを備える。
【０３３０】
図１６は、生成した分類器を用いて被検者のｆＭＲＩのデータからうつ症状のレベルを判別するためにデータ処理部３２が行う処理を説明するためのフローチャート図である。
【０３３１】
ＣＰＵ２０４０は、図１５に記載のステップＳ４０１〜Ｓ４０６を行うことにより、指標値を生成する。次にＣＰＵ２０４０は、図１６に示すステップＳ５０１において前記指標値を予めうつ症状のレベルに応じて設定された指標値の基準範囲と比較する。前記１２対の機能的結合は、たとえば、ＢＤＩのうつ症状の重症度と相関するため、うつ症状のレベルを決定するための指標値の基準範囲は、ＢＤＩのうつ症状の重症度との相関から予め決定しておくことができる。ステップＳ５０２においてＣＰＵ２０４０は、図１５のステップＳ４０６で生成された指標値が、どのレベルのうつ症状に対応しているかを決定する（Ｓ５０２）。そして、ＣＰＵ２０４０は、ステップＳ５０３において、前記被検者がステップＳ５０２で決定されたうつ症状のレベルであると判別する。前記ＣＰＵ２０４０が行う各ステップは、指標値を生成する工程を除いた工程の全部または一部をヒトが行ってもよい。
【０３３２】
また、実施の形態３の別態様として、上記ステップＳ５０１〜Ｓ５０３を含む処理を実行させて、判別装置としての機能をコンピュータに実行させるプログラムを含む。実施の形態３の別態様として、上記ステップＳ４０１〜Ｓ４０６およびステップＳ５０１〜Ｓ５０３を含む処理を実行させて、判別装置としての機能をコンピュータに実行させるプログラムを含む。これらのプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記憶媒体に記憶されていてもよい。前記記憶媒体へのプログラム
の記憶形式は、前記提示装置が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記憶媒体への記憶は、不揮発性であることが好ましい。
【０３３３】
５．第１の分類器を使用する治療効果の判別装置及び判別方法
５−１．判別装置
判別装置１及び判別装置２は、治療効果を判別するための情報の生成のために使用することができる。この場合、判別装置１及び判別装置２の構成は、上記３．に記載した構成と同様であるため、説明は省略する。判別処理部３０１０は、分類器データ３１１２により特定される分類器に基づいて、入力データに対して判別処理を行い、前記被検者における治療効果を判別する情報を生成する。
【０３３４】
本実施の態様の別の態様は、前記判別装置を、ドラッグリプロファイリングのために使用することを含む。
【０３３５】
５−２．判別方法
実施の形態４は、前記第１の分類器に、少なくとも２つの時点において撮像された被検者の安静時ｆＭＲＩのデータから取得される表１に記載の機能的結合についての相関行列の要素を入力し、治療効果を判別する情報を生成する。具体的には、第１の時点の被検者において安静時に計測された、機能的結合の相関行列の要素について、うつ症状を評価するための第１の値を生成する工程と、第２の時点の前記被検者と同一の被検者の安静時の脳内における、前記機能的結合と同一の機能的結合の相関行列の要素ついてうつ症状を評価する第２の値を生成する工程と、第１の値と第２の値とを比較する工程と、第２の値が第１の値よりも改善している場合に、前記治療が被検者のうつ症状の改善に有効であると決定し、有効である可能性を示す情報を生成する工程とを備える。第１の時点は、治療前であっても、治療開始から所定の時間が経過していてもよいが、好ましくは、治療開始前である。また、一度治療を終了した後、治療が再度開始される場合も治療終了から治療再開前までの間は、「治療前」としてもよい。第２の時点は、治療開始後であって第１の時点よりも後である限り制限されない。
【０３３６】
図１７は、第１の分類器を用いて被検者のｆＭＲＩのデータから治療効果を判別するための処理を説明するためのフローチャート図である。
【０３３７】
ＣＰＵ２０４０は、図１７に記載のステップＳ６０１において、第１の時点においてＭＲＩ撮像部２５によって被検者から撮像された安静時の被検者ｆＭＲＩ測定データ３１１３をインタフェース部４４を介して取得する。
【０３３８】
ステップＳ６０２〜Ｓ６０３おいて上記２．に記載の前処理を行い、表１に記載の１２対の機能的結合から選択した全て、あるいは一部の機能結合について第１の時点での相関行列の要素を抽出する。
【０３３９】
ステップＳ６０４において、ＣＰＵ２０４０は、ステップＳ６０３で抽出した第１の時点での相関行列の要素に対してピアソン相関係数を算出する。
【０３４０】
ステップＳ６０５〜Ｓ６０６おいて、ＣＰＵ２０４０は、ステップＳ６０４において算出された相関係数を第１の分類器に入力し、前記選択された機能結合について第１の値を生成する。前記第１の値は、例えば、上記２．で述べた指標値そして算出される。
【０３４１】
ＣＰＵ２０４０は、第２の時点において、ステップＳ６０７に示すＭＲＩ撮像部２５によって被検者から撮像された安静時の被検者ｆＭＲＩ測定データ３１１３をインタフェース部４４を介して取得する。
【０３４２】
ステップＳ６０８〜Ｓ６０９おいて上記２．に記載の前処理を行い、表１に記載の１２対の機能的結合から選択した全て、あるいは一部の機能結合について第２の時点での相関行列の要素を抽出する。
【０３４３】
ステップＳ６１０において、ＣＰＵ２０４０は、ステップＳ６０９で抽出した第１の時点での相関行列の要素に対してピアソン相関係数を算出する。
【０３４４】
ステップＳ６１１〜Ｓ６１２おいて、ＣＰＵ２０４０は、ステップＳ６１０において算出された相関係数を第１の分類器に入力し、前記選択された機能結合について第１の値を生成する。前記第２の値は、例えば、上記２．で述べた指標値として生成される。
【０３４５】
ＣＰＵ２０４０は、ステップＳ６０６において生成された第１の値とステップＳ６１２おいて生成された第２の値を比較する（Ｓ６１３）。
【０３４６】
ＣＰＵ２０４０は、ステップＳ６１４において、第１の値よりも第２の値が改善していると判別した場合には（「ＹＥＳ：Ｙ」）、前記被検者のうつ病症状の改善に対する前記治療の状態を示す情報を生成する（Ｓ６１５）。この場合、次にＣＰＵ２０４０は、ステップＳ６１６に進み、前記治療の継続の可能性を示す情報を提示してもよい。医師は、このような治療継続の可能性を示す情報を元に、治療継続をするか否かの判断を行う。特に限定されないが、たとえば、出力画面上には、治療の有効性があると予め設定された領域についての情報が区別可能に表示されており、「治療の状態を示す情報」とは、分類器の出力する指標値であり、「治療を継続の可能性を示す情報の提示」とは、上記領域を表示した状態で、併せて、この指標値を表示することであってもよい。
【０３４７】
また、ＣＰＵ２０４０は、ステップＳ６１４において、第１の値よりも第２の値が改善していないと判別した場合には（「ＮＯ：Ｎ」）、前記被検者のうつ病症状の改善に対する前記治療の状態を示す情報を生成する（Ｓ６１７）。この場合、次にＣＰＵ２０４０は、ステップＳ６１８に進み、前記治療の終了の可能性を示す情報を提示してもよい。
【０３４８】
医師は、このような治療終了の可能性を示す情報を元に、治療を終了をするか否かの判断を行う。特に限定されないが、たとえば、出力画面上には、治療の有効性がないと予め設定された領域についての情報が区別可能に表示されており、「治療の状態を示す情報」とは、分類器の出力する指標値であり、「治療の終了の可能性を示す情報の提示」とは、上記領域を表示した状態で、併せて、この指標値を表示することであってもよい。
【０３４９】
さらに、ＣＰＵ２０４０は、ステップＳ６１９に進み、他の治療方法に変更可能性を示す情報を提示してもよい。この場合、さらに具体的な治療方法の可能性を提示してもよい。この場合、医師は、表示された治療方法の可能性のうちから、現在の治療方法から変更すべき治療方法を判断することができる。
【０３５０】
例えば数６で表される式では、うつ症状の疾患ラベルと健常者のラベルの閾値は０となるように設定されているため、基準値は０となる。
【０３５１】
たとえば、「関連重み付け和」をバイオマーカーの指標値として使用する場合は、ステップＳ６１４において、うつ症状が重くなるにつれ、前記指標値は、正方向に大きくなる。したがって、ＣＰＵ２０４０は、前記第１の値よりも前記第２の値が小さくなっている場合に、第１の値よりも第２の値が改善していると判別することができる。また、ＣＰＵ２０４０は、前記第１の値よりも前記第２の値が大きくなっている場合、または第１の値と第２の値に顕著な差が認められない場合に、第１の値よりも第２の値が改善していない
と判別することができる。
【０３５２】
前記第１の値及び第２の値は、指標値であってもよいが、ステップＳ６０４及びステップＳ６１０で算出される相関係数を、それぞれ第１の値及び第２の値としてもよい。
【０３５３】
また、実施の態様３では、ステップＳ６０１は、ステップＳ６０７よりも前に行われている必要があるが、ステップＳ６０２〜Ｓ６０６は、ステップＳ６０７よりも前に行われている必要はない。ステップＳ６０２〜Ｓ６０６は、ステップＳ６０１の後、少なくともステップＳ６１３よりも前のどこかで行われていればよい。
【０３５４】
ステップＳ６０１〜Ｓ６１９は、その全部あるいは一部をヒトが行ってもよい。
【０３５５】
実施の形態３は、投薬治療の効果判定に使用することも可能である。第１の分類器を使って投薬効果を判定する場合には、少なくとも機能的結合識別番号１及び２の機能結合を指標とすることが好ましい。
【０３５６】
実施の態様４の別の態様は、前記判定方法を、ドラッグリプロファイリングのために使用することを含む。
【０３５７】
また、実施の形態４の別態様として、上記ステップＳ６０１〜Ｓ６１９を含む処理を実行させて、判別装置としての機能をコンピュータに実行させるプログラムを含む。このプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記憶媒体に記憶されていてもよい。前記記憶媒体へのプログラムの記憶形式は、前記提示装置が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記憶媒体への記憶は、不揮発性であることが好ましい。
【０３５８】
６．うつ病患者の層別化装置及び層別化方法
６−１．層別化装置
実施の形態４は、うつ病患者の層別化装置に関する。うつ病が予め設定された複数のサブクラスに層別化されている場合に、判別装置１及び判別装置２は、それぞれうつ病患者を医師が層別化するための支援をする層別化装置１及び層別化装置２として使用することができる。この場合、層別化装置１及び層別化装置２の構成は、上記３．に記載した判別装置１及び判別装置２の構成と同様であるため、説明は省略する。図１９と図２０には、層別化装置１及び層別化装置２の機能ブロック図を示す。図１９と図２０では、判別処理部３０１０が、層別化処理部３０２０となる点を除き、図５及び図１５と同じである。層別化処理部３０２０は、分類器データ３１１２により特定される分類器に基づいて、入力データに対して層別化処理を行い、うつ病患者の層別化のための判別を行い結果を出力する。
【０３５９】
医師は、層別化装置１または層別化装置２にから出力される、うつ病患者の層別化のための判別結果を支援情報として、患者の層別化を行う。この意味で、このような装置を、層別化支援装置と呼ぶこともできる。
【０３６０】
６−２．層別化方法
実施の形態５は、うつ病患者得層別化するための層別化する方法に関する。前記判別方法は、うつ病が予め設定された複数のサブクラスに層別化されている場合に、安静時の被検者において計測された機能的結合の相関行列の要素について、うつ症状を評価するための指標値を生成する工程と、あらかじめ前記機能的結合ごとに前記サブクラスに応じて設定された指標値の基準範囲と比較する工程と、前記被検者が、前記指標値が含まれる基準範囲に対応する前記サブクラスであると決定する工程を備える。
【０３６１】
図１８は、生成した分類器を用いて被検者のｆＭＲＩのデータからうつ症状のサブクラスを判別するための情報を生成するデータ処理部３２が行う処理を説明するためのフローチャート図である。
【０３６２】
ＣＰＵ２０４０は、図１４に記載のステップＳ４０１〜Ｓ４０６を行うことにより、指標値を生成する。次にＣＰＵ２０４０は、図１８に示すステップＳ７０１において前記指標値を、予めうつ病のサブクラスに応じて設定された指標値の基準範囲と比較する。うつ病のサブクラスは、臨床所見からメランコリー型ＭＤＤ、非メランコリー型ＭＤＤ及び治療抵抗性ＭＤＤのサブクラスに分類される。このため、たとえば、メランコリー型ＭＤＤを「疾患ラベル」として生成した分類器を用いることで、脳活動を計測した対象者からの計測データが、メランコリー型ＭＤＤの疾患ラベルに対応するか否かを判別できる。同様にして、非メランコリー型ＭＤＤまたは治療抵抗性ＭＤＤを「疾患ラベル」として生成した分類器を用いることで、脳活動を計測した対象者からの計測データが、非メランコリー型ＭＤＤまたは治療抵抗性ＭＤＤの疾患ラベルに対応するか否かを判別できる。
【０３６３】
ステップＳ７０２においてＣＰＵ２０４０は、図１５のステップＳ４０６で生成された指標値が、どのサブクラスに対応しているかを決定する。そして、ＣＰＵ２０４０は、ステップＳ７０３において、前記被検者がステップＳ７０２で決定されたうつ病のサブクラスに属すると判別する。医師は、このようにして出力されるサブクラスの情報を、うつ病患者の層別化のための支援情報として、患者の層別化を行う。この意味で、このような方法を、層別化支援方法と呼ぶこともできる。前記ＣＰＵ２０４０が行う各ステップは、指標値を生成する工程を除いた全部または一部をヒトが行ってもよい。
【０３６４】
また、実施の形態５の別態様として、上記ステップＳ７０１〜Ｓ７０３を含む処理を実行させて、層別化装置としての機能をコンピュータに実行させるプログラムを含む。実施の形態５の別態様として、上記ステップＳ４０１〜Ｓ４０６およびステップＳ７０１〜Ｓ７０３を含む処理を実行させて、層別化装置としての機能をコンピュータに実行させるプログラムを含む。これらのプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記憶媒体に記憶されていてもよい。前記記憶媒体へのプログラムの記憶形式は、前記提示装置が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記憶媒体への記憶は、不揮発性であることが好ましい。
【０３６５】
７．第２の分類器の生成と第２の分類器を使用する治療効果の判別
７−１．治療効果判別装置
実施の態様６は、複数の対象者について、治療のために投与した治療薬の薬効がみられる群とみられない群とを判別するための第２の分類器を生成する分類器生成処理を実行し、医師が治療効果の判断をする支援のための指標となる情報を生成するする、治療効果判別装置、あるいは、治療支援装置に関する。
【０３６６】
治療効果判別装置の構成は、基本的に図１と同じであるが、図１におけるデータ処理部３２を実施の態様６ではデータ処理部６２と読み替える。また、治療効果判別装置において、データ処理部６２の構成は、図１及び図２と基本的に同様であるが、実施の形態６では、図１において記憶部３６を記憶部６６と、制御部４２を制御部６２と、入力部４０を入力部７０と、インタフェース部４４をインタフェース部７４と、データ収集部４６をデータ収集部７６と、画像処理部４８を画像処理部７８と、表示部３８を表示部６８と、表示制御部３４を表示制御部６４と読み替える。また、図２において、データ処理部３２のコンピュータ本体２０１０をコンピュータ本体６０１０と、メモリドライブ２０２０をメモリドライブ６０２０、ディスクドライブ２０３０をディスクドライブ６０３０と、演算装置（ＣＰＵ）２０４０を演算装置（ＣＰＵ）６０４０と、ディスクドライブ２０３０を
ディスクドライブ６０３０と、メモリドライブ２０２０をメモリドライブ６０２０と、バス２０５０をバス６０５０と、ＲＯＭ２０６０をＲＯＭ６０６０と、ＲＡＭ２０７０をＲＡＭ６０７０と、不揮発性記憶装置２０８０を不揮発性記憶装置６０８０と、通信インタフェース２０９０を通信インタフェース６０９０と読み替える。データ処理部６２のハードウェアとしては、上述のとおり、特に限定されないが、汎用コンピュータを使用することが可能である。
【０３６７】
（分類器の生成）
図２３は、第２の分類器の生成処理および生成された第２の分類器による判別処理を行うための機能ブロック図である。
【０３６８】
不揮発性記憶装置６０８０には、健常者、投薬を受けたうつ病患者を含む複数の対象者の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号をＭＲＩ装置により時系列で予め測定した信号の情報であって、第１の時点で測定した対象者のｆＭＲＩ測定データ６１０２と、第２の時点で測定した対象者のｆＭＲＩ測定データ６１０４と、前記ｆＭＲＩ測定データを計測した各対象者に関連づけられた、複数の投薬データ６１０５とが格納されている。
【０３６９】
ここで、投薬データ６１０５には、対象者の疾患ラベル、投薬履歴（投薬した薬剤名、用量、投与期間等）の情報が含まれる。ＣＰＵ６０４０は、第１の時点の対象者のｆＭＲＩ測定データ６１０２と、第２の時点の対象者のｆＭＲＩ測定データ６１０４と、対象者の投薬デー６１０５に基づいて、複数の対象者において薬効がみられた群（「寛解群(remitted)」）と薬効がみられない群（「非寛解群(non-remitted)」）とを識別するための分類器を生成する処理を行う。したがって、疾患ラベルには、この場合、「寛解ラベル」と「非寛解ラベル」とが含まれる。
【０３７０】
第１の相関計測部６００２は、第１の時点の対象者のｆＭＲＩ測定データ６１０２から、複数の所定領域間の脳活動の機能的結合の相関行列を対象者ごとに算出する。算出された機能的結合の相関行列のデータは、対象者ごとに、不揮発性記憶装置６０８０に、機能結合の相関行列の第１の相関計測データ６１０６として格納される。
【０３７１】
第２の相関計測部６００４は、第２の時点の対象者のｆＭＲＩ測定データ６１０４から、複数の所定領域間の脳活動の機能的結合の相関行列を対象者ごとに算出する。算出された機能的結合の相関行列のデータは、対象者ごとに、不揮発性記憶装置６０８０に、機能結合の相関行列の第２の相関計測データ６１０８として格納される。
【０３７２】
第２の分類器生成部６００８は、前記複数の機能的結合の第１の時点と第２の時点の前記相関の差に基づいて、回帰式を求める。前記回帰式は、第２の分類器を特定するための第２の分類器データ６０２０として、不揮発性記憶装置６０８０に格納する。治療効果判別処理部６１００は、第２の分類器データ６０２０により特定される第２の分類器に基づいて、入力データに対して治療効果の判別処理を行う。
【０３７３】
図２１は、第２の分類器を生成するためにデータ処理部６２が行う処理を説明するためのフローチャートを示す。
【０３７４】
以下、図２３で説明した処理を図２１を参照しながら、より詳しく説明する。
【０３７５】
図２１において、データ処理部６２は、記憶部６６から分類器生成の処理が開始されると（スタート）、第１の時点の各対象者のｆＭＲＩ測定データ６１０２を読み出し、各表１に示される複数の機能的結合それぞれについて、第１の時点の相関を計測する（Ｓ８０
２）。この相関の計測は、各機能的結合のピアソン相関係数を算出することによって行われる。
【０３７６】
次にデータ処理部６２は、記憶部６６から第２の時点の各対象者のｆＭＲＩ測定データ６１０４を読み出し、各対象者について表１に示される複数の機能的結合それぞれについて、第２の時点の相関を計測する（Ｓ８０３）。この相関の計測は、各機能的結合のピアソン相関係数を算出することによって行われる。
【０３７７】
次に、データ処理部６２は、各対象者の表１に示される複数の機能的結合のうち、たとえば、第１の機能結合および第２の機能結合のそれぞれについて、第１の時点の相関と第２の時点の相関との差を算出する（Ｓ８０４）。前記差は、例えば、下式（４）に基づいて算出される。
【０３７８】
【数１０】
2019063377.tif 000013
【０３７９】
式（４）において、ＦＣ１は、表１における第１番目の結合強度を示し、ＦＣ２は、表１における第２番目の結合強度を示す。すなわち、関連重み付け和の計算の結果、重みの絶対値が最も大きな結合がＦＣ１であり、２番目に大きな結合がＦＣ２である。上付きの“post”は、第２の時点を示し、“pre”は、第１の時点を示す。典型的には、第１の時
点は、治療前（投薬前）の時点であり、第２の時点は、治療開始後（投薬開始後）、所定の時点である。また、sign(w1)は、ＦＣ１の重みの符号を示し、sign(w2)は、ＦＣ２の重みの符号を示す。たとえば、後述するように図３３ｆにおいて作成したこの分類器は、正確性：０．７５，  ＡＵＣ：０．７９，  特異度０．８８、感度０．４３を示す。
【０３８０】
さらに、データ処理部６２は、各対象者の各機能的結合における前記２つの相関の差と、投薬データ６１０５に含まれる説明変数（「寛解群」または「非寛解群」のラベル）との関係を説明するための回帰式を求める。回帰式は、特に制限されないが、線形回帰分析によって求めることができる。この回帰式に基づいて、相関状態空間における薬効あり群と、薬効なし群を識別する分類器を生成することができる（Ｓ８０４）。
【０３８１】
ここで、「相関状態空間」とは、このようにして複数の機能結合の第１および第２の時点の間の強度差（必要により、さらに強度差に重みの符号をかけたもの）をそれぞれ空間の軸として張られる空間のことをいう。上記の例では、２次元の空間となる。
【０３８２】
上述のとおり、例えば、各対象者の表１に示す機能的結合識別番号１における第１の時点と第２の時点の前記相関の差（Δsign(W)ＦＣ１とする）と、表１に示す機能的結合識
別番号２における第１の時点と第２の時点の前記相関の差（Δsign(W)ＦＣ２とする）の
相関状態をプロットすると図３３ｆのようになる。Δsign(W)ＦＣ１とΔsign(W)ＦＣ２の相関と、各対象者における投薬の効果の有無との関係をみると負の傾きをもつ線形回帰式を求めることができる。そして、この線形回帰式に基づく回帰直線を基準として、回帰直線よりも上に分布する対象者を薬効が認められない群、回帰直線よりも下に分布する対象者を薬効が認められる群として識別することができる。
【０３８３】
医師は、このようにして出力される薬効に関する情報を、支援情報として、うつ病患者に対する治療効果の判断を行う。
【０３８４】
（説明変数としてのΔsign(W)ＦＣ１とΔsign(W)ＦＣ２）
上記の例では、各結合強度の重みの符号sign(W)は、図として表示する際の便宜のため
であり、本質的には、治療（投薬）前と治療（投薬開始後）後におけるＦＣ１とＦＣ２の強度変化が重要である。
【０３８５】
図３３ｆのように、寛解と非寛解を区別せずに見れば、第１の機能的結合の強度変化Δsign(W)ＦＣ１と第２の機能的結合の強度変化Δsign(W)ＦＣ２との間には、投薬の前と投薬後所定期間経過後の強度変化の間には相関が見られず、各々の変化に対する補償のような現象は見られない。言い換えれば、これらの結合強度の変化は、相互に独立であることになり、投薬の効果を説明するための変数の選択としては適切であることを示している。
【０３８６】
したがって、上記のように、投薬の前後における強度変化が相互に独立と見なせる機能的結合を用いて、上記のような第１および第２の機能的結合に限られず、他の機能結合を用いることも可能である。また、投薬の効果を説明するための変数としては、より多くの機能的結合を、表１に示した機能的結合から選択してもよい。
【０３８７】
（判別処理）
図２２は、実施の形態７生成した第２の分類器を用いて被検者のｆＭＲＩのデータから薬効を判別するデータ処理部６２が行う処理を説明するためのフローチャート図である。
【０３８８】
ＣＰＵ６０４０は、ステップＳ９０１において、ＭＲＩ撮像部２５から第１の時点における安静時の被検者ｆＭＲＩ測定データ６１１３をインタフェース部６４を介して取得する。
【０３８９】
ＣＰＵ６０４０は、ステップＳ９０２〜Ｓ９０３おいて上記２．に記載の前処理を行い、表１に記載の機能的結合の全て、あるいは一部について相関行列の要素を抽出し、第１の時点の各機能的結合の相関を計測する。
【０３９０】
ＣＰＵ６０４０は、ステップＳ９０４において、ＭＲＩ撮像部２５から第２の時点における安静時の被検者ｆＭＲＩ測定データ６１１３をインタフェース部６４を介して取得する。
【０３９１】
ＣＰＵ６０４０は、ステップＳ９０５〜Ｓ９０６おいて上記２．に記載の前処理を行い、表１に記載の機能的結合の全て、あるいは一部について相関行列の要素を抽出し、第２の時点の各機能的結合の相関を計測する。
【０３９２】
次に、ＣＰＵ６０４０は、ステップＳ９０７おいて、前記複数の機能的結合それぞれについて、ステップＳ９０３で計測された第１の時点の各機能的結合の相関とステップＳ９０６で計測された第２の時点の各機能的結合の相関の差を算出する。
【０３９３】
ＣＰＵ６０４０は、ステップＳ９０７で算出された差を第２の分類器に入力し（Ｓ９０８）、第２の分類器によって前記被検者において薬効が認められているか、認められていないかを判別する（Ｓ９０８）。
【０３９４】
各相関の計測方法、各相関の差の算出方法、及び薬効の判別方法は、第２の分類器の生成方法で記載した内容と同様である。
【０３９５】
ここで、第１の時点は、投薬前であっても、投薬開始から所定の時間が経過していてもよいが、好ましくは、投薬開始前である。また、一度投薬を終了した後、投薬が再度開始される場合も投薬終了から投薬再開前までの間は、「投薬前」としてもよい。第２の時点
は、投薬開始後であって第１の時点よりも後である限り制限されない。
【０３９６】
また、実施の態様７は、ステップＳ９０１は、ステップＳ６０６よりも前に行われている必要があるが、ステップＳ９０２〜Ｓ９０３は、ステップＳ９０４よりも前に行われている必要はない。ステップＳ９０２〜Ｓ９０３は、ステップＳ９０１の後、少なくともステップＳ９０７よりも前のどこかで行われていればよい。
【０３９７】
また、実施の態様６の別の態様は、前記第２の分類器、治療効果判別装置、あるいは、治療支援装置を、ドラッグリプロファイリングのために使用することを含む。
【０３９８】
７−２．治療効果判別方法
実施の形態７は、第２の分類器を用いた治療効果の判別方法に関する。前記判別方法は、第１の時点の被検者の安静時の脳内における、前記複数の機能的結合の第１の相関を計測する工程と、第２の時点の前記被検者と同一の被検者の安静時の脳内における、前記複数の機能的結合の第２相関を計測する工程と、前記被検者の前記複数の機能的結合の前記第２の相関と前記第１の相関との差に基づき、前記分類器により、前記被検者に対する薬効を判別する工程とを備える。具体的な工程は、上記Ｓ９０１〜Ｓ９０９に準ずるが、前記工程は、全部または一部をヒトが行ってもよい。
【０３９９】
ここでも、このようにして出力される薬効に関する判別情報を、支援情報として、うつ病患者に対する治療効果の判断を行う。
【０４００】
実施の態様７の別の態様は、前記治療効果判別方法を、ドラッグリプロファイリングのために使用することを含む。
【０４０１】
また、実施の形態７の別態様として、上記ステップＳ８０１〜Ｓ８０４を含む処理を実行させて、第２の分類器としての機能をコンピュータに実行させるプログラムを含む。実施の形態７の別態様として、上記ステップＳ８０１〜Ｓ８０４およびステップＳ９０１〜Ｓ９０９を含む処理を実行させて、治療効果判別装置としての機能をコンピュータに実行させるプログラムを含む。実施の形態７の別態様として、上記ステップＳ９０１〜Ｓ９０９を含む処理を実行させて、治療効果判別装置としての機能をコンピュータに実行させるプログラムを含む。これらのプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記憶媒体に記憶されていてもよい。前記記憶媒体へのプログラムの記憶形式は、前記提示装置が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記憶媒体への記憶は、不揮発性であることが好ましい。
【０４０２】
８．層別化されたうつ病患者における第２の分類器を使用した薬効の判定
８−１．治療効果判別装置
実施の態様８は、実施の態様４に記載のうつ病患者の層別化装置において、層別化されたうつ病患者からのｒｓ−ｆＭＲＩデータを使って、実施の形態６の治療効果判別装置において、治療効果を判別する装置である。
【０４０３】
すなわち、実施の態様８は、上記３．で述べた第１の分類器生成処理と、上記６．で述べた層別化処理と上記７．で述べた第２の分類器生成処理と、第１の相関計測処理と、第２の相関計測処理と、前記第２の分類器により、前記被検者に対する薬効を判別する判別処理とを実行する治療効果判別装置である。
【０４０４】
したがって、上記３．の記載、上記６−１．の記載と、上記７−１．記載は、ここに援用される。
【０４０５】
実施の態様８の別の態様は、前記治療効果判別装置を、ドラッグリプロファイリングのために使用することを含む。
【０４０６】
８−２．治療効果判別方法
実施の態様９は、層別化されたうつ病患者における第２の分類器を使用した薬効の判別方法に関する。
【０４０７】
図２４に、層別化されたうつ病患者における第２の分類器を使用した薬効を判別するためのフローチャートを示す。
【０４０８】
図２４において、ステップＳ７０１〜Ｓ７０３は、図１８と同じである。したがって、上記６−２．の説明は、ここに援用される。
【０４０９】
ＣＰＵ６０４０は、図２４に示すステップＳ７０３においてサブクラスが決定された被検者について、ステップＳ９２１〜Ｓ９２９を行う。ステップＳ９２１〜Ｓ９２９の各ステップは、上記７−２．及び図２２に記載のステップＳ９０１〜Ｓ９０９の各ステップに対応する。したがって、上記７−２．の記載は、ここに援用される。
【０４１０】
なお、特に限定されないが、以上の説明において、治療効果判別装置の支援により、医師が、現在継続中の治療方法（特定薬の投薬など）に効果が見られないと判断した場合は、それ以後に、医師は、別の治療方法（別の特定薬の投与、ニューロフィードバック法、反復経頭蓋磁気刺激治療法など）の治療方法を併用する、あるいは、別の治療方法へと治療方法を変更する、という判断をすることができる。
【０４１１】
実施の態様９の別の態様は、前記治療効果判別方法を、ドラッグリプロファイリングのために使用することを含む。
【０４１２】
また、実施の形態８の別態様として、上記ステップＳ９２１〜Ｓ９２９を含む処理を実行させて、第２の分類器としての機能をコンピュータに実行させるプログラムを含む。実施の形態８の別態様として、上記ステップＳ７０１〜Ｓ７０３およびステップＳ９２１〜Ｓ９２９を含む処理を実行させて、治療効果判別装置としての機能をコンピュータに実行させるプログラムを含む。実施の形態７の別態様として、上記ステップＳ４０１〜Ｓ４０６、ステップＳ７０１〜Ｓ７０３およびステップＳ９０１〜Ｓ９０９を含む処理を実行させて、治療効果判別装置としての機能をコンピュータに実行させるプログラムを含む。これらのプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記憶媒体に記憶されていてもよい。前記記憶媒体へのプログラムの記憶形式は、前記提示装置が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記憶媒体への記憶は、不揮発性であることが好ましい。
【０４１３】
ＩＩ．哺乳動物におけるうつ病の病態プロファイルを検出するバイオマーカーとその利用
うつ状態の程度の評価に当たっては、機能的結合の計測値をインデックス化し、その変動と基準値からの逸脱の場合に注目する。たとえば、１２種の機能的結合の計測値に、それぞれ注目度に応じた係数を乗じ、その合計値でうつ状態の程度を可視化することである。全体の合計値が正側にシフトするとうつ状態は悪化、負側にシフトすると健常化と判定できる。表１に示した機能的結合識別番号１と２の結合は、特にうつ状態の指標として重要と考えられるので、これらには1.0以上の係数を、一方、機能的結合識別番号の結合シグナルには係数1.0以下を乗じ、その合計値でうつ状態のプロフィールを明確化することも可能である。こうした手法は、薬物のスクリーニングの際には、数値比較で簡便に抗うつ活性の強い薬物を選定することに有用である。また、１２種の機能的結合に乗じる係数は、ヒトの臨床的観点に照らして任意に設定することで、より臨床症状を反映した観測ができる。この場合、ヒトにおける臨床症状はメランコリー型うつ病において特に好ましく反映できる。
【０４１４】
ヒト以外の哺乳動物において、１２種の機能的結合が直接観測できない場合には、予備実験として、健常状態とうつ状態での比較、あるいはうつ状態を増悪させる標準薬及びうつ状態を改善させる標準薬を予め投与して比較することにより、薬物応答性を評価するのに適切な機能的結合を設定することもできる。この手法によって、哺乳動物ごとに異なる薬物応答性をヒトのデータに一定部分を外挿することが可能となる。薬物は動物ごとに代謝の程度が異なるので、事前にヒトに対応する機能的結合の予備データを取得しておくことにより、ヒトの臨床に応用可能な薬物スクリーニング系を構築することができる。
【０４１５】
ヒトとヒト以外の哺乳動物との薬物応答に対する蓋然性と外挿性は、医薬品が薬事承認を受ける際に審査される非臨床試験における動物試験において、ヒトの病態を合理的に説明するモデルを提案することで、その妥当性が広く認められている。ヒト以外の哺乳類動物との薬物応答性は非臨床試験の薬効薬理を評価したデータとして示され、たとえば、代表的なSSRI製剤であるエスシタロプラムシュウ酸塩（商品名「レクサプロ」）では、電撃刺激によるラット恐怖条件付けやマウス明暗箱探索行動などのげっ歯類動物における不安障害モデルで不安障害を軽減させる薬効が示されている（同薬のインタビューフォームによる）。
【０４１６】
同様にSNRI製剤であるデュロキセチン塩酸塩（商品名「サインバルタ」）では、ラットの強制水泳時の無動行動減少作用や電気刺激に対する学習性無力状態改善作用などの薬効が示されている（同薬のインタビューフォームによる）。こうしたげっ歯類動物の不安障害や無行動・無力症状などの行動及び臨床的症状とヒトにおけるうつ症状には蓋然性が高いことから、抗うつ薬に対する薬物応答時の動物においてもヒトで有用とされる評価パラメーターを利用すればよく、たとえば、ヒトの神経結合プロファイルの解析技術もその範疇に含まれる。
【０４１７】
ヒトの精神神経科学研究を推進するために、実験動物を用いてｆＭＲＩで脳の機能的結合を解析することの蓋然性と重要性はすでに強く提唱されている（Pan WJ et al., Front Neurosci. 2015; 9:269）。ヒトに近い霊長類動物の例では、ヒト脳神経発達過程をマーモセットサルをモデルとして解析する方法（Uematsu A et al., Neuroimage. 2017;163:55-67）にMRIが用いられ、さらに、ヒトと同様にｆＭＲＩではマカクサルで神経結合を計測解析できること（Zhang W et al., Neuroscience. 2017. pii: S0306-4522(17)30588）が報告されている。また、マカクサルについては、脳ネットワークの構成についての報告がある（Barbara L. Finlay, PLoS Biol. 2016 Sep; 14(9): e1002556）。
【０４１８】
ヒト以外の哺乳動物で、特にマウスやラットでは、ｆＭＲＩ計測時の安静を保つために麻酔をかけることが脳機能に影響を与えることが従来指摘されてきたが、近年ではハタネズミ（Yee JR et al., Neuroimage. 2016;138:221-232）やマウス（Madularu D et al., J Neurosci Methods. 2017; 287:53-57）の覚醒状態のｆＭＲＩ検査が可能となり、また、覚醒時のラットで脳のｆＭＲＩシグナルを計測する手法も開発され（Chang P-C et al., J Neurophysiol 2019;116: 61-80）、実際にラット脳のｆＭＲＩ解析でセロトニン受容体拮抗薬とアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の併用効果を見出すことも可能となった（Ferris CF et al., Front Pharmacol. 2017;8:1-18）。また、動物用保定器具と脳電極の開発でマウスやラットで覚醒時の脳MRI検査を行う技術も商業化されている（たとえば、Animal Imaging Research , LLC, Holden, MA, USA）。
こうしたｆＭＲＩ解析技術の進展は、ヒトで開発された脳神経結合の解析技術が、これらの哺乳動物がヒトをシミュレーションした評価系として利用できることが示されている。実験動物で薬物応答性の解析や精神神経系の薬物のスクリーニングができる時代になったといえる。
【０４１９】
本発明によるｆＭＲＩの脳の機能的結合解析によって、抗うつ薬の治療プロセスのモニタリングが可能となる。すなわち、個々の患者における抗うつ薬の相性（一般的に抗うつ薬の奏効率は50％前後とされる）、投薬時の有効性、投薬をやめるタイミングと再開するタイミングなどの判断に必要な情報を得ることができる。特に併用薬がある場合には、併用薬の適切な選択に利用できる価値は高い。
また、抗うつ薬の臨床試験の際にも、有効性が期待できる被験者の層別化により、臨床試験の精度と品質の向上が期待できる。臨床試験では選択基準と除外基準を設けて適切な被験者選択を行うのが普通であるが、問診や罹患エピソードの聴収だけでは治験医師の経験の程度によって画一化できない可能性も高いが、本発明によって予備試験を行うなどによって、適切な被験者群を選択することも可能となり、治験医師と被験者の双方に有益である。抗うつ薬を製造販売する製薬企業においては、いわゆる市販後調査と製造販売時に策定するリスク管理計画（RMP）の実施に必要な服薬患者のフォローアップに有用な技術となる。
【０４２０】
以上のように、本発明は新規な抗うつ薬の研究開発における創薬スクリーニング、臨床試験における適切な被験者の選択、臨床試験中及び実臨床における薬物応答性のモニタリング、適切な併用薬の選択、抗うつ薬の市販後調査におけるフォローアップ検査等に、有用な技術となる。
【０４２１】
＜ｆＭＲＩ画像データの分類と判別の処理＞
機能的結合の分類は、安静時の被検動物の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知装置により時系列で予め測定した信号から、前記複数の所定領域間の機能的結合の機械学習により、うつ症状の疾患ラベルに関連するとして特徴選択により選択された機能的結合の重みに基づいて、うつ症状の疾患ラベルを判別するように生成される。
【０４２２】
すなわち、後述するように、予め設定された複数のＲＯＩに対する機能的結合のうち、うつ症状の疾患ラベルに特異的に関連するとしてスパース正準相関分析により抽出された機能的結合から、スパースロジスティック回帰による特徴選択により、うつ病の疾患ラベルの判別に使用される機能的結合が選択される。そして、このようにして選択された機能的結合から、上述した関連重み付け和が算出される。
図１は、本発明の実施の形態にかかる判別装置であるＭＲＩ装置１０の全体構成を示す模式図である。被検動物がヒトの場合を例にして説明する。
第１の分類器は、図１に示すＭＲＩ装置１０から取得されるｆＭＲＩの画像データから生成される。図１に示すように、ＭＲＩ装置１０は、ＭＲＩを撮像するＭＲＩ撮像部２５とＭＲＩ撮像部２５の制御シーケンスを設定するとともに各種データ信号を処理して画像を生成するデータ処理部３２とを備える。ＭＲＩ撮像部２５は、被検者２の関心領域に制御された磁場を付与してＲＦ波を照射する磁場印加機構１１と、この被検者２からの応答波（ＮＭＲ信号）を受信してアナログ信号を出力する受信コイル２０と、この被検者２に付与される磁場を制御するとともにＲＦ波の送受信を制御する駆動部２１とを備える。
【０４２３】
なお、ここで、被検者２が載置される円筒形状のボアの中心軸をＺ軸にとりＺ軸と直交する水平方向にＸ軸及び鉛直方向にＹ軸を定義する。
【０４２４】
ＭＲＩ装置１０は、このような構成であるので、磁場印加機構１１により印加される静磁場により、被検者２を構成する原子核の核スピンは、磁場方向（Ｚ軸）に配向するとともに、この原子核に固有のラーモア周波数でこの磁場方向を軸とする歳差運動を行う。そして、このラーモア周波数と同じＲＦパルスを照射すると、原子は共鳴しエネルギーを吸収して励起され、核磁気共鳴現象（ＮＭＲ現象；Nuclear Magnetic Resonance）が生じる。この共鳴の後に、ＲＦパルス照射を停止すると、原子はエネルギーを放出して元の定常状態に戻る緩和過程で、ラーモア周波数と同じ周波数の電磁波（ＮＭＲ信号）を出力する。この出力されたＮＭＲ信号を被検者２からの応答波として受信コイル２０で受信し、データ処理部３２において、被検者２の関心領域が画像化される。
【０４２５】
磁場印加機構１１は、静磁場発生コイル１２と、傾斜磁場発生コイル１４と、ＲＦ照射部１６と、被検者２をボア中に載置する寝台１８とを備える。被検者２は、寝台１８に、たとえば、仰臥する。被検者２は、特に限定されないが、たとえば、プリズムメガネ４により、Ｚ軸に対して垂直に設置されたディスプレイ６に表示される画面を見ることができる。このディスプレイ６の画像により、被検者２に視覚刺激が与えられる。なお、被検者２への視覚刺激は、被検者２の目前にプロジェクタにより画像が投影される構成であってもよい。このような視覚刺激は、上述したニューロフィードバックでは、フィードバック情報の提示に相当する。
【０４２６】
駆動部２１は、静磁場電源２２と、傾斜磁場電源２４と、信号送信部２６と、信号受信部２８と、寝台１８をＺ軸方向の任意位置に移動させる寝台駆動部３０とを備える。
データ処理部３２は、操作者（図示略）から各種操作や情報入力を受け付ける入力部４０と、被検者２の関心領域に関する各種画像及び各種情報を画面表示する表示部３８と、各種処理を実行させるプログラム・制御パラメータ・画像データ（構造画像等）及びその他の電子データを記憶する記憶部３６と、駆動部２１を駆動させる制御シーケンスを発生させるなどの各機能部の動作を制御する制御部４２と、駆動部２１との間で各種信号の送受信を実行するインタフェース部４４と、関心領域に由来する一群のＮＭＲ信号からなるデータを収集するデータ収集部４６と、このＮＭＲ信号のデータに基づいて画像を形成する画像処理部４８と、ネットワークとの間で通信を実行するためのネットワークインタフェース部５０を備える。
【０４２７】
また、データ処理部３２は、専用コンピュータである場合の他、各機能部を動作させる機能を実行する汎用コンピュータであって、記憶部３６にインストールされたプログラムに基づいて、指定された演算やデータ処理や制御シーケンスの発生をさせるものである場合も含まれる。以下では、データ処理部３２は、汎用コンピュータであるものとして説明する。
【０４２８】
静磁場発生コイル１２は、Ｚ軸周りに巻回される螺旋コイルに静磁場電源２２から供給される電流を流して誘導磁場を発生させ、ボアにＺ軸方向の静磁場を発生させるものである。このボアに形成される静磁場の均一性の高い領域に被検者２の関心領域を設定することになる。ここで、静磁場コイル１２は、より詳しくは、たとえば、４個の空芯コイルから構成され、その組み合わせで内部に均一な磁界を作り、被検者２の体内の所定の原子核、より特定的には水素原子核のスピンに配向性を与える。
【０４２９】
傾斜磁場発生コイル１４は、Ｘコイル、Ｙコイル及びＺコイル（図示省略）から構成され、円筒形状を示す静磁場発生コイル１２の内周面に設けられる。これらＸコイル、Ｙコイル及びＺコイルは、それぞれＸ軸方向、Ｙ軸方向及びＺ軸方向を順番に切り替えながら、ボア内の均一磁場に対し傾斜磁場を重畳させ、静磁場に強度勾配を付与する。Ｚコイルは励起時に、磁界強度をＺ方向に傾斜させて共鳴面を限定し、Ｙコイルは、Ｚ方向の磁界印加の直後に短時間の傾斜を加えて検出信号にＹ座標に比例した位相変調を加え（位相エンコーディング）、Ｘコイルは、続いてデータ採取時に傾斜を加えて、検出信号にＸ座標に比例した周波数変調を与える（周波数エンコーディング）。
【０４３０】
この重畳される傾斜磁場の切り替えは、制御シーケンスに従って、Ｘコイル、Ｙコイル及びＺコイルにそれぞれ異なるパルス信号が送信部２４から出力されることにより実現される。これにより、ＮＭＲ現象が発現する被検者２の位置を特定することができ、被検者２の画像を形成するのに必要な三次元座標上の位置情報が与えられる。ここで、上述のように、３組の直交する傾斜磁場を用いて、それぞれにスライス方向、位相エンコード方向、および周波数エンコード方向を割り当ててその組み合わせにより様々な角度から撮影を行える。たとえば、Ｘ線ＣＴ装置で撮像されるものと同じ方向のトランスバーススライスに加えて、それと直交するサジタルスライスやコロナルスライス、更には面と垂直な方向が３組の直交する傾斜磁場の軸と平行でないオブリークスライス等について撮像することができる。
【０４３１】
ＲＦ照射部１６は、制御シーケンスに従って信号送信部３３から送信される高周波信号に基づいて、被検者２の関心領域にＲＦ（Radio Frequency）パルスを照射するものである。 
【０４３２】
なお、ＲＦ照射部１６は、図１において、磁場印加機構１１に内蔵されているが、寝台１８に設けられたり、あるいは、受信コイル２０と一体化されていてもよい。
受信コイル２０は、被検者２からの応答波（ＮＭＲ信号）を検出するものであって、このＮＭＲ信号を高感度で検出するために、被検者２に近接して配置されている。ここで、受信コイル２０には、ＮＭＲ信号の電磁波がそのコイル素線を切ると電磁誘導に基づき微弱電流が生じる。この微弱電流は、信号受信部２８において増幅され、さらにアナログ信号からデジタル信号に変換されデータ処理部３２に送られる。
【０４３３】
すなわち、静磁界にＺ軸傾斜磁界を加えた状態にある被検者２に、共鳴周波数の高周波電磁界を、ＲＦ照射部１６を通じて印加すると、磁界の強さが共鳴条件になっている部分の所定の原子核、たとえば、水素原子核が、選択的に励起されて共鳴し始める。共鳴条件に合致した部分（たとえば、被検者２の所定の厚さの断層）にある所定の原子核が励起され、スピンがいっせいに回転する。励起パルスを止めると、受信コイル２０には、今度は、回転しているスピンが放射する電磁波が信号を誘起し、しばらくの間、この信号が検出される。この信号によって、被検者２の体内の所定の原子を含んだ組織を観察する。そして、信号の発信位置を知るために、ＸとＹの傾斜磁界を加えて信号を検知する、という構成になっている。
【０４３４】
画像処理部４８は、記憶部３６に構築されているデータに基づき、励起信号を繰り返し与えつつ検出信号を測定し、１回目のフーリエ変換計算により、共鳴の周波数をＸ座標に還元し、２回目のフーリエ変換でＹ座標を復元して画像を得て、表示部３８に対応する画像を表示する。
たとえば、このようなＭＲＩシステムにより、上述したＢＯＬＤ信号をリアルタイムで撮像し、制御部４２により、時系列に撮像される画像について、後に説明するような解析処理を行うことで、安静時機能結合的ＭＲＩ（rs-fcMRI）の撮像を行うことが可能となる。
【０４３５】
図１９は、ｆＭＲＩ測定データの分類及び層別化処理を行う機能ブロック図である。
まず、不揮発性記憶装置２０８０には、健常状態とうつ状態の個体（以下、「参加者」という）各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号をＭＲＩ装置により時系列で予め測定した信号の情報である参加者ｆＭＲＩ測定データ３１０２と、ＭＲＩ測定データを計測した各参加者に関連づけられた、複数の人属性情報３１０４とが格納されている。
【０４３６】
ここで、「人属性情報」とは、参加者個人を特定するための「人特性情報」と、各参加者に対する測定条件を特定するための「測定条件情報」とを含む。
「人特性情報」とは、参加者に対する疾患ラベル、年齢、性別、投薬履歴などの情報を意味する。
【０４３７】
「測定条件情報」とは、参加者を測定した測定サイト情報（測定した施設および／または測定した装置を特定する情報を含む）や、測定中に、開眼／閉眼のいずれで計測したか、測定磁場強度などの測定条件を特定する条件である。
演算装置２０４０は、参加者ｆＭＲＩ測定データ３１０２および対応する人属性情報３１０４とに基づいて、疾患ラベルに対する分類器を生成する処理を行う。
相関行列算出部３００２は、参加者ｆＭＲＩ測定データ３１０２から複数の所定領域間の脳活動の機能的結合の相関行列を参加者ごとに算出する。算出された機能的結合の相関行列のデータは、参加者ごとに、不揮発性記憶装置２０８０に、機能結合の相関行列のデータ３１０６として格納される。
【０４３８】
第１特徴選択部３００４は、複数の参加者から抽出されたＫ個（Ｋ：２以上の自然数）の異なる部分集合に対して、順次１つの部分集合を選択し、選択された部分集合を除く（Ｋ−１）個の部分集合に対して、複数の属性情報と相関行例の要素とに対するスパース正準相関分析により、複数の人属性情報のうちの特定の属性情報、たとえば、疾患ラベルのみに対応する正準変数と接続する相関行例の要素を抽出する。さらに、第１特徴選択部３００４は、順次選択される部分集合にわたって、抽出された相関行例の要素の和集合である第１和集合を取得し、不揮発性記憶装置２０８０に、第１の機能結合和集合データ３１０８として格納する。なお、「第１の機能結合和集合データ」は、機能結合の相関行列のデータ３１０６のうち、第１の和集合に対応する要素を特定するためのインデックスであってもよい。
【０４３９】
第２特徴選択部３００６は、複数の参加者のうち上記Ｋ個の部分集合を除く残りの参加者をテスト集合とし、テスト集合を異なるＮ個のグループに分けるとき、複数の参加者からＮ個のグループうちの選択された１つのグループを除く参加者の集合を対象として、第１和集合に基づいて、上記特定の属性情報（たとえば、疾患ラベル）を推定するためのテスト分類器をスパースロジスティック回帰により算出し、スパース化に伴いテスト分類器の説明変数となる相関行例の要素を抽出する。第２特徴選択部３００６は、さらに、Ｎ個のグループうちから１つのグループを順次選択しつつ、特徴抽出を繰り返して、テスト分類器の説明変数として抽出された相関行例の要素の和集合である第２和集合を取得して、不揮発性記憶装置２０８０に、第２の機能結合和集合データ３１１０として格納する。なお、「第２の機能結合和集合データ」も、機能結合の相関行列のデータ３１０６のうち、第２の和集合に対応する要素を特定するためのインデックスであってもよい。Ｎ個グループの各々の要素の個数は１個であってもよい。
【０４４０】
分類器生成部３００８は、第２和集合を説明変数として、特定の属性情報（たとえば、疾患ラベル）を推定するための第１の分類器をスパースロジスティック回帰により算出する。分類器生成部３００８は、生成された第１の分類器を特定するための情報を、不揮発性記憶装置２０８０に、分類器データ３１１２として格納する。
判別処理部３０１０は、分類器データ３１１２により特定される分類器に基づいて、入力データに対して判別処理を行う。
【０４４１】
なお、上記の説明では、分類器生成部３００８は、第２和集合を説明変数として、分類器を生成するものとして説明したが、たとえば、分類器生成部３００８は、直接、第１和集合を説明変数として、第１の分類器を生成してもよい。ただし、後に説明するように、次元の低減や、汎化性能の観点からは、第２和集合を説明変数とすることが、望ましい。
なお、第１の分類器の生成にあたっては、正則化法（たとえば、Ｌ１正則化やＬ２正則化）を用いたロジスティック回帰である正則化ロジスティック回帰を用いることができ、より具体的には、たとえば、上述した「スパースロジスティック回帰」を使用することもできる。また、第１の分類器の生成には、サポートベクトルマシンや、ＬＤＡ(Linear discriminant analysis)などを使用してもよい。以下では、スパースロジスティック回帰を例にとって説明することにする。
【０４４２】
後に説明するように、第２特徴選択部３００６による特徴選択処理と並行して、Ｎ個のグループうちから除かれる１つのグループを順次選択しつつ、第２特徴量選択部３００６により算出されたテスト分類器により、除かれたグループをテストサンプルとして判別結果を算出することにより交差検証を行ってもよい。このように説明変数の次元の縮小を、入れ子構造となった特徴選択手続きにより行うことにより、第２特徴選択部３００６の行う処理において、ほとんどの参加者のデータを使用する一方、時間的に効率的な次元の数の縮小を実行できる。
【０４４３】
さらに、第２特徴選択部３００６の処理におけるテスト集合を、次元の数を縮小するために使用されるデータセットとは、独立となるようにしておくことにより、極端に楽観的な結果が得られることを回避することができる。
得られたｆＭＲＩ測定データは、層別化処理部３０２０に入り、分類器データ３１１２により特定される分類器に基づいて、入力データに対して層別化処理を行い、うつ病状態の層別化のための判別を行い結果が出力される。
【０４４４】
本システムは、ヒトを含む哺乳動物に適用できる。
ｆＭＲＩ測定の場合には、安静状態であることが望ましい。測定対象がヒトである場合には、安静を保つように被験者に伝え、その安静状態を確保してから計測する。他の哺乳動物の場合には、覚醒時の動物の保定に留意する、動物が安静化してから計測する。商業的にサル及びげっ歯類用に販売されている動物用保定器具と脳電極（たとえば、Animal Imaging Research , LLC, Holden, MA, USA）を利用することもできる。
【０４４５】
ヒトで同定された１２種の機能的結合されたがげっ歯類等で再現されない場合には、うつ状態の動物にSSRI投薬前後のｆＭＲＩ測定を行い、投薬前と投薬後の差のスペクトルから薬物の応答性を判定することができる。また、既存の抗うつ薬、鎮静剤や興奮剤等を動物に適量投与し、精神状態を反映する標準的なデータを蓄積して、動物における精神神経解析データベースを作成し、それを参考情報にして新たな抗うつ薬の化合物スクリーニングを行うこともできる。
【０４４６】
（実施例）
I．データ収集及び評価方法
１．データ収集対象
広島大学病院及び広島市内のクリニックで募集した105名の患者について、精神障害の
診断と統計マニュアル-IVの基準の大うつ病性障害（MDD）の患者を選別するために、M.I.N.I.（精神疾患簡易構造化面接法）を使用してスクリーニングした。現在及び過去に躁病症状、精神病症状、アルコール依存症又は乱用、薬物（substance）依存症又は乱用、反
社会性人格障害を除外基準とした。そして、最終的には、自己申告でうつ症状を伴う93名の患者をMDD分類器の訓練データセットとして選択した。患者は、投薬を開始する前に、
又は投薬開始から０〜２週間以内に後述する条件でfMRIデータを取得した。145人の健常
者は、地域から募集し、M.I.N.I.面接を行い、いかなる精神疾患の既往もない者を選択し
た。本実施例における実験は、広島大学の倫理委員会の承認を得て行った。また、実験を開始するに先立ち、全ての参加者に対して書面でインフォームドコンセントを行った。
【０４４７】
また、完全に独立した4つ施設からもうつ病コホートを収集した。
【０４４８】
前記MDDには、メランコリー型MDD、非メランコリー型MDD、治療抵抗型MDDの3つのサブ
タイプが含まれる。以下、実施例において、全てのMDD患者を含む群を全MDD群、メランコリー型MDD患者を含む群をメランコリー型MDD群、非メランコリー型うつ病患者を含む群を非メランコリー型MDD群、治療抵抗型MDD患者を含む群を治療抵抗型MDD群、健常者の群を
健常対照群とする。
【０４４９】
メランコリー型MDD分類器を生成するための訓練データセットは、Beck Depression Inventory（BDI）に基づいて、年齢及び性別が健常対照群と一致した、中程度のうつ病症状
を伴ううつ病の（M.I.N.I.に基づく）サブタイプとなるよう限定した。各グループに偏りがないようにするために、患者数及び健常者（年齢及び性別が患者と一致し、かつBDI-IIスコアが10未満である）数を等しくした（表２a）。知能指標値（IQ）を評価するためのJapanese Adult Reading Test（JART）の得点については、訓練データセットに3つの欠失
データ（メランコリー型MDD群に1つ、全MDD群及びメタンコリー型MDD群の両方に対する健常対照群うち２つ）と、テストデータセットの治療抵抗型MDD群に2つの欠失データがあった。BDIスコアでは、訓練データセットに、全MDD群のみに対する健常対照群に2つの欠失
データと抗うつ剤治療後のデータに1つの欠失データがあった。
【０４５０】
表２bには、本実施例で使用するテストデータの内訳を示す。
【０４５１】
【表２】
2019063377.tif 000014
【０４５２】
２．独立外部バリデーションコホートに対する汎化
日本放射線医学研究所において独立した検証コホート（千葉のコホート）を作成した。参加者について、M.I.N.I.に基づいて精神疾患の生涯履歴を評価した。
【０４５３】
MDD患者には併存症の精神障害はなく、健常対照群には身体的、神経学的、精神医学的
障害はなく、現在または過去の薬物乱用の病歴はなかった。すべての参加者に対して実験前に書面によるインフォームドコンセントを実施した。今回の実験は、1964年ヘルシンキ宣言及びその後の改正に規定された倫理基準に従って、放射性医薬品安全委員会および放射線医学研究所の機関レビュー委員会によって承認された。
【０４５４】
３．うつ病及びうつ症状の評価
うつ病及びうつ病の症状を評価するためにBeck Depression Inventory（BDI）を使用した。さらに、治療効果の評価には、Hamilton Rating Scale for Depression（HAMD）も使用した。
【０４５５】
４．非メランコリー型MDD及び治療抵抗型MDD
非メランコリー型MDD群は、BDIスコア17以上のすべてのMDDを含む。治療抵抗型MDDは、MDDと診断された中で、抗うつ薬を2種類以上投与しても抑うつ症状が改善しない者である。
【０４５６】
５．他の精神疾患における分類器の評価
自閉症（ASD）患者および統合失調症（SSD）患者のfMRIデータは、Yahataらの文献（NATURE COMMUNICATIONS | 7:11254 | DOI: 10.1038/ncomms11254）に記載のデータを使用した。うつ病の合併症による影響を最小限に抑えるために、ASD群は、抗うつ薬が有効でな
かった者に限定した。fMRIデータは、MDD患者健常者と同様に、目を開いた安静状態で取
得した。
【０４５７】
６．fMRIデータの取得
fMRIデータの取得の際、被験者に、暗い照明のあるスキャンルームでは、特に何も考えず、眠らずに、モニター画面中央の十字マークを見続けてもらうように依頼した。各施設におけるfMRIデータ取得条件の詳細は表３に示す。
【０４５８】
【表３】
2019063377.tif 000015
【０４５９】
８．fMRIイメージングデータの前処理及び領域間相関
すべてのfMRIデータは、Yahataらの以下の文献に記載されている同一の手法を用いて前処理した。
【０４６０】
文献：Noriaki Yahata, Jun Morimoto, Ryuichiro Hashimoto, Giuseppe Lisi, Kazuhisa Shibata,Yuki Kawakubo, Hitoshi Kuwabara, Miho Kuroda, Takashi Yamada, Fukuda Megumi, Hiroshi Imamizu, Jose´ E. Na´n〜ez Sr, Hidehiko Takahashi, Yasumasa Okamoto, Kiyoto Kasai, Nobumasa Kato, Yuka Sasaki, Takeo Watanabe & Mitsuo Kawato,
“A small number of abnormal brain connections predicts adult autism spectrum disorder”, NATURE COMMUNICATIONS, DOI: 10.1038/ncomms11254
Matlab R2014a（Mathworks inc., USA）のSPM8（Wellcome Trust Center for Neuroimaging、University College London、UK）を用いてT1強調構造画像及び安静状態機能画像
を前処理した。機能イメージは、スライスタイミング補正および平均イメージへのアライメントで前処理された。次に、平均機能画像により同調した構造画像のセグメント化によって得られた正規化パラメータを用いて、fMRIデータを正規化し、2×2×2mm3ボクセルで再サンプリングした。最後に、機能的画像を等方性6mm全幅半値ガウスカーネルで平滑化
した。これらの前処理ステップの後、時系列データのフレーム間の相対的な変化に基づいて、スクラビング手順を実行して余分な頭部運動を伴う任意のボリューム（すなわち、機能的画像）を除外した。（頭部運動の要約については表４参照）。
【０４６１】
各参加者について、Brainvisa Sulci Atlas（BSA; http：// brainvisa）に解剖学的に定義された大脳皮質全体を覆う137の関心領域（ROI）のそれぞれについて、fMRIデータを経時的に抽出した。本実施例において、施設１において、参加者の小脳の構造及び機能画像が含まれていなかったため、ROIには小脳は含まれていない。バンドパスフィルタ（0.008〜0.1Hz）をかけた後、以下の9つのパラメータ（再配列からの6つの頭部運動パラメー
タ、白質の時間的ゆらぎ、脳脊髄液の時間的ゆらぎ、脳全体のゆらぎ）を直線的に回帰した。
【０４６２】
各参加者の9,316機能結合（FC）それぞれの行列を得るため、137のROI間のペアワイズ
ピアソン相関を算出した。
【０４６３】
【表４】
2019063377.tif 000016
【０４６４】
II.実施例１．メランコリー型MDD分類のための12対の機能結合の選択
メランコリー型MDDを分類するための12対の機能結合を選択するため、表１aに示す66名のメランコリー型MDD患者と66名の健常者のrs-fMRIのデータを使用した。メランコリー型MDD群を分類するための機能的結合の選択は、上述したYahataらの文献で報告した自閉症
（ASD）を分類する分類器の作成方法に順じて、実施の形態において説明した手順で行っ
た。
【０４６５】
このシステムは、L1正規化されたスパース正準相関分析（L1-SCCA）とスパースロジス
ティック回帰（SLR）を使用している。SLRは、MDD分類の目的には有用ではないが、客観
的に各機能結合を枝切りしながら、ロジスティック回帰モデルを訓練する能力がある。SLRで訓練する前に、L1-SCCAにより、入力量をある程度減らし、同時に致命的な過適応（過学習）を引き起こす可能性のある攪乱変数（NV：nuisance variable））の影響を減らし
た。本実施例において、施設、性別、年齢は確率変数に含められているため、これらのうち不要な要素をL1-SCCAにより排除した。この方法では、後述するような内ループと外ル
ープによる入れ子状の(nested)特徴選択とLOOCV（Leave-One-Out Cross Validation）の
逐次工程を使用して、情報リークや楽観的すぎる結果を回避した。SLRにより出力された
のは54対の機能結合であった（図２６）。さらに、LOOCVを行い、最終的に12対の機能結
合を選択した（表５及び図２６）。
【０４６６】
選択された１２個の機能的結合ＦＣは、はたして、外ループの手続きの全体にわたって、大きな重みで、頻繁に選択されたかものかどうかについて検討した。これは、最後に選択された１２個の機能的結合ＦＣの安定性およびロバスト性に関して重要である。
【０４６７】
このような検討のために、以下の式
【０４６８】
【数１１】
2019063377.tif 000017
【０４６９】
でｋ番目のＦＣ(ｋ＝１，２，…，９３１６)のための累積的な絶対的な重みを定義する。
【０４７０】
ここで、ＮがＬＯＯＣＶ回数(つまり被験者の数)であり、ｗikは、i番目のＬＯＯＣＶ
のｋ番目の機能的結合ＦＣに関連した重みである。
【０４７１】
累積的な重みｃikがより大きな値であることは、ＬＯＯＣＶの全体にわたって、MDDとHCへの分類に対してｋ番目の機能的結合ＦＣが、より重要な貢献をすることを意味する。
【０４７２】
【表５】
2019063377.tif 000018
【０４７３】
表２で、Lat.の“Ｌ”と“Ｒ”は、左脳と右脳の区別を示す。BSAは、ブロードマン領
野を示し、BAは、ブロードマンの領野の番号を示す。rControlは、健常者対照群に対する相関係数を示す。rMDDは、メランコリー型MDD群に対する相関係数を示す。Weightは、関
連重み付け和の重みを示す。
【０４７４】
図２５に選択された12対の機能結合とその重みを示す。
【０４７５】
特に重みが大きかった２つの機能結合は、left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC, BA46) - left posterior cingulate cortex (PCC) / Precuneusと、left inferior frontal gyrus (IFG opecular, BA44) - right DLPFC (BA9) / frontal eye field (FEF, BA8) /supplementary motor area (SMA, BA6) であった。これらの機能結合は、MDDの反
復経頭蓋磁気刺激（rTMS）治療において標的とされるLeft DLPFC/IFGと重複していた。
【０４７６】
このようにして、メランコリー型MDD患者と健常者を分類するための回帰式、すなわち
分類器を作成した。さらに、各被験者がメランコリー型MDDか健常であるかを判断するた
めの指標として関連重み付け和（the associated weighted linear sum：WLS）を算出し
た。
【０４７７】
メランコリー型MDD群と健常対照群のWLSの分布を図２７aに示す。黒棒がメランコリー
型MDD群であり、白棒が健常対照群である。正確性は70 %であった（感度64 %, 特異度77 % AUC 0.77; 並べ替え検定においてp=.049：図３０a）。この結果は、選択された12対の
機能的結合から構成される分類器（以下、「本発明の第１の分類器」とする）は、メランコリー型MDDを健常者と識別できることを示している。
【０４７８】
また、千葉において集められたコホート（慶応大学病院にて収集した。11名のメランコリー型MDDと40名の健常者を含む）についても同様に上記方法で取得した分類器を使って
検討した。その結果を図２７bに示す。千葉から集めたコホートの正確性は65％（感度64 %,特異度65 %, 及びAUC 0.62; 並べ替え検定においてp=0.036（図３０b））であった。本発明の分類器は、訓練データからは独立したコホートについてもメランコリー型MDDと健
常者を分類可能であった。
【０４７９】
以上の結果から本発明の分類器は、メランコリー型MDDを分類可能であり、かつ汎化さ
れていると考えられた。
【０４８０】
III.実施例２．本発明の分類器の非メランコリー型MDD群及び全MDD群への適用
図２７cには、全MDD群、メランコリー型MDD群、及び非メランコリー型MDD群の各群を訓練データ（縦方向）として本発明の分類器を作成し、それぞれの群をテストデータ（横方向）として正確性を検討したデータを示す。LOOCVを行った結果、たとえば、メランコリ
ー型MDD群で生成した分類器は、非メランコリー型MDDにおける正確性は、54%（感度42 %
、特異度67 %、AUC 0.65）であった。全MDD群については、LOOCVにおける正確性は66 % (感度58 %、特異度74 %、AUC 0.74)であった。
【０４８１】
この結果は、全MDD群を訓練データとする分類器は、メランコリー型MDD群を訓練データとした分類器やメランコリー型MDD群を訓練データとした分類器と比較して分類精度が悪
くなることを示している。そして、全MDD群が、より多様なMDDのサブタイプを含んでいると考えられた。
【０４８２】
図２８d、e及び図２９f、g、hには、メランコリー型MDD群(d)、非メランコリー型MDD群(e)、治療抵抗型MDD群(f)、ASD群(g)、SSD群(h)の各被験者について求められたWLSの平滑化ヒストグラムとAUC値を示す。有意差は、Benjamini-Hochberg修正Kolmogorov-Smirnov
検定により算出した。各群のWLSデータは、健常対照群の中央値と標準偏差が一致するよ
うに標準化した。なお、この標準化は定量分析には適用されない。メランコリー型MDD群
−健常対照群(d)についてはAUC 0.77、p=1.5×10-5であった。非メランコリー型MDD群−
健常対照群(e)では、AUC 0.65、p=.051であった。治療抵抗型MDD群−健常対照群(f)ではAUC 0.46、p=0.54であった。自閉症群−健常者対象群(g) では、AUC 0.51、p=0.74であっ
た。統合失調症群−健常者群(h)ではAUC 0.43、p=0.038であった。
【０４８３】
IV. 実施例３．WLSスコアを用いたうつ病の重症度の評価と治療効果の評価
WLSスコアがうつ病の重症度と相関するか否かを調べるため、BDスコアとWLSスコアの相関を検証した。図３１aに示すように、全MDD群と健常対照群を合わせた群についてBDIス
コアとWLSスコアの相関をとったところ、n=186 r = 0.655, 並び替え検定p = 0.001とな
り、両者は相関していることが示された。また、全MDD群のみをみても（図３１b）、n=93でr=0.188、並び替え検定p =0.046となり、比較的相関していた。
【０４８４】
次に、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）であるエスシタロプラムの効果をWLSスコアで評価できるか検討した。エスシタロプラムを6〜8週間投与した、表１aに示す寛解した24名のメランコリー型MDD患者各々のWLSスコアの平滑化ヒストグラムを図３１cに
示す。抗うつ剤を投与するとWLSスコアの分布は健常対照群よりにシフトした。AUC 0.72
、Benjamini-Hochberg修正Kolmogorov-Smirnov検定p=0.008であった。
【０４８５】
ただし、この結果は、集団についての結果であり、WLSと個人の改善との関係を示すも
のではない。そこで、ΔWLS（具体的には WLSpost - WLSpre）とΔBDI（具体的には BDIpost - BDIpre)の関係、ΔWLSとΔHAMD (具体的にはHAMDpost - HAMDpre)を検討した。有
意差は並び替え検定で求めた。図３１dに示すように、ΔBDIとΔWLSは有意に相関してい
た（r=0.373、p=0.040）が、ΔHAMDとΔWLSは相関していなかった（r=0.154、p=0.237）
。BDIとHAMDが乖離することは既に報告されている。
【０４８６】
実施例５：12対の機能的結合それぞれの治療前後での変化
次に12対の機能的結合それぞれに対するＳＳＲＩ（エスシタロプラム）の影響について検討するため、個々の機能的結合についてΔWLSに対する寄与を検討した。
【０４８７】
具体的には、投与前後解析において、式:
【０４８８】
【数１２】
2019063377.tif 000019
【０４８９】
（式中、Nは治療を受け患者数を示す。wiは、分類器の重みを示す。）
を用いて各機能的結合の寄与スコアを算出した。
【０４９０】
さらに、参考点を得るために、同様の寄与スコアをMDDと健常対照群の間でも式：
【０４９１】
【数１３】
2019063377.tif 000020
【０４９２】
（式中、MはMDDの数を示し、Ｎは健常対照の数を示す。）
によって寄与スコアを算出した。
【０４９３】
すなわち、siは分類器の重みで重み付けされた健常対照群とMDD群の平均結合強度の差
を示す。分類器において、MDDは陽性（正のスコア）を示し、健常者は陰性（負のスコア
）示すため、siは常に陰性（負のスコア）となる。また、式２において
2019063377.tif 000021
は減数 (減算において負の符号)となる。ciとsiが大きな負の値をとることは治療後−治
療前健常者−MDDにおいてFCiの寄与が大きいことを示す。言い換えると、ciが負になることは 治療後のFCiが健常者の対応するFCにより近づいたことを示す。これに対して、ciが正になることは治療後のFCiがMDDとなったことを示す。健常対照群とMDD群で人数が異な
るため、それぞれのFCiについてのciとsiの有意差は、ウェルチのt-検定で評価した。ウ
ェルチのt-検定は、下式：
【０４９４】
【数１４】
2019063377.tif 000022
（式中
2019063377.tif 000023
は
2019063377.tif 000024
のサンプルの分散を示し
2019063377.tif 000025
と
2019063377.tif 000026
の分散の合計として分散和の法則を使って算出される。同様に、
2019063377.tif 000027
と
2019063377.tif 000028
との分散和の合計として算出される。
2019063377.tif 000029
と
2019063377.tif 000030
はサンプルのサイズを示す。）にしたがって、算出した。
【０４９５】
各検定のp値は、Benjamini-Hochberg法によって複数の比較に批准させた。図３２aに示すように、FC1 (i.e. DLPFC-Precuneus/PCC)は、ci及びsiの差が最も大きく顕著であった。これは、抗うつ剤の投与後に FC1が健常対照群とは反対のMDD群の方に推移したことを
示す。
【０４９６】
メランコリー型MDD分類のための12対の機能的結合（表Cに記載のこの機能的結合識別番号を「FC♯」と標記することがある）の中で8つの機能的結合については、健常対照群の
方向へ向かって推移し、いわゆる「正常化」した。しかし、FC# 1、3、9、12の４対の機
能的結合については、健常対照群とは逆の方向に向かって推移した（図３２a）。この中
で、FC# 1（Left DLPFC - Left Precuneus / PCC FC）は、12対の中で最も寄与度が高い
機能的結合である。メランコリー型MDD群と健常対照群の分類においてFC#1の治療前後の
変化の有意差は、ペアワイズ比較でp=0.009であった（図３２a）。
【０４９７】
最も寄与度が高い、２つの主要な機能結合（FC#1, FC#2）に着目した結果、治療後に有意な差が観察されたのに対して(対応のあるｔ検定, p = .002)、治療前での差異は観察されなかった（p= 0.96）。二要因分散分析による検定では、FC#1・FC#2の機能結合と、治
療前後の時間の交互作用が有意であり(FC #number x time, F(1,23)=6.70, p =0.016)、
各主効果に関しては有意な差は見られなかった。しかし、治療後のFC# 1とFC＃2との間でのペアワイズt-検定では、推移に有意差が認められた（p=0.002）。ここで、図３２、３
３の全ての図において、正方向への推移はメランコリー型MDDの方向へ向かっていること
を示し、負方向への推移は健常者方向へ向かっていることを示す。これは、メランコリー型MDD分類器の重みの符号に、FCまたはFCの差を乗じているためである。上述のように、
エスシタロプラム治療後にFC# 1で正方向へ推移したため、完全に独立したコホートでも
同じ結果となるか検証した。千葉において収集された11名のメランコリー型MDDの患者（
セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）デュロキセチンを6〜8週間投与
）について検討した（図３２c）。治療前には有意差がなかった（n.s.、p = 0.77）のに
対して、治療後の対t-検定では、FC# 1とFC＃2のトレンドレベルの差が認められた（p=0.10）。次に、健常対象者（19名）にSSRIを投与した際のFC# 1とFC＃2の変化を観察した。パロキセチン投与の単回投与後にFC＃1とFC＃2との間に有意差が認められた（p=0.033 ）。治療前には差はなく（p = 0.18）、有意な関連は認められなかった（図３２d）。
【０４９８】
さらに、広島コホート内の、臨床医によって治療効果を判定された患者について、非寛解患者（n=7）と寛解患者（n=7）に分け、抗うつ治療の効果を調べた。その結果、この結果、寛解・非寛解の群間 ｘ FC#1・FC#2の機能結合間 ｘ 治療前後の時間に有意な交互作用が見られ (Fig. ３３e, F(1,22) = 8.86, p=.007)、FC#1とFC#2における治療反応のパ
ターンに差があることが示された。具体的には、FC#2の値は、寛解群においてのみ、抗うつ剤の治療後に減少し(p=0.001)、これらの値には有意差が認められた(p=.019)。さらに
、非寛解群では、治療前には差がないにも関わらず、抗うつ剤治療後にFC#1とFC#2に有意差が認められた（p=0.033）。
【０４９９】
寛解群と非寛解群でFC＃1とFC＃2がどのように変化するかを検討するため、24名の患者についてFC＃1の変化とFC＃2の変化を2次元プロットに表した（図３３f）。
【０５００】
FC＃1及びFC＃2は、下式によりもとめた。
【０５０１】
【数１５】
2019063377.tif 000031
【０５０２】
FC1postは、FC1の投与後を示し、FC1preは、FC1の投与前を示し、  FC2postは、FC2の
投与後を示し、FC2preは、FC2の投与前を示し、signは各機能結合の重みの符号を示す。
この式の精度は、Accuracy:0.75, AUC:0.79, Specificity:0.88, Sensitivity:0.43であ
った。
【０５０３】
その結果、FC＃1の変化とFC＃2の変化は、寛解に寄与しているように見える。一方で、
FC＃1の変化とFC＃2の変化との間には、有意差や相関は認められなかった（p=0.57）。
【符号の説明】
【０５０４】
２  被験者、６  ディスプレイ、１０  ＭＲＩ装置、１１  磁場印加機構、１２  静磁場発生コイル、１４  傾斜磁場発生コイル、１６  ＲＦ照射部、１８  寝台、２０  受信コイル、２１  駆動部、２２  静磁場電源、２４  傾斜磁場電源、２６  信号送信部、２８  信号受信部、３０寝台駆動部、３２  データ処理部、３６  記憶部、３８  表示部、４０  入力部、４２  制御部、４４  インタフェース部、４６  データ収集部、４８  画像処理部、５０  ネットワークインタフェース。
【図１】
2019063377.tif 000033
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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