(57)【要約】      （修正有）【課題】多発性骨髄腫、より一般的には血液癌の治療結果を改善するための、新しく効果的な治療方法の提供。【解決手段】１つ又はそれ以上の抗ＣＤ３８抗体及び１つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を対象へ投与する工程を含む、対象における癌を治療する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ又はそれ以上の抗ＣＤ３８抗体及び１つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を対象へ投与する工程
を含む、対象における癌を治療する方法。
【請求項２】
癌が血液学的悪性腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
癌が多発性骨髄腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
癌が再発性多発性骨髄腫又は難治性多発性骨髄腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
１つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物がレナリドマイドである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
１つ又はそれ以上の抗ＣＤ３８抗体を有効量、好ましくは相乗量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
１つ又はそれ以上の抗ＣＤ３８抗体及び／又は１つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を治療有効量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
１つ又はそれ以上の抗ＣＤ３８抗体のうちの少なくとも１つが、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によってＣＤ３８+細胞を死滅化することができる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
１つ又はそれ以上の抗ＣＤ３８抗体のうちの少なくとも１つが、配列番号１３、１４、８１、１５、１６、１７、１８、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５及び３６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する１つ又はそれ以上の相補性決定領域を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
１つ又はそれ以上の抗ＣＤ３８抗体のうちの少なくとも１つが：
ａ）配列番号１３、１５及び配列番号１４又は配列番号８１のいずれかからなるアミノ酸配列を有する３つの連続したＣＤＲを含む重鎖、並びに配列番号１６、１７及び１８からなるアミノ酸配列を有する３つの連続したＣＤＲを含む軽鎖を含む抗体；
ｂ）配列番号２５、２６及び２７からなるアミノ酸配列を有する３つの連続したＣＤＲを含む重鎖、並びに配列番号２８、２９及び３０からなるアミノ酸配列を有する３つの連続したＣＤＲを含む軽鎖を含む抗体；
ｃ）配列番号１、２及び３からなるアミノ酸配列を有する３つの連続したＣＤＲを含む重鎖、並びに配列番号４、５及び６からなるアミノ酸配列を有する３つの連続したＣＤＲを含む軽鎖を含む抗体；
ｄ）配列番号７、８及び９からなるアミノ酸配列を有する３つの連続したＣＤＲを含む重鎖、並びに配列番号１０、１１及び１２からなるアミノ酸配列を有する３つの連続したＣＤＲを含む軽鎖を含む抗体；
ｅ）配列番号１９、２０及び２１からなるアミノ酸配列を有する３つの連続したＣＤＲを含む重鎖、並びに配列番号２２、２３及び２４からなるアミノ酸配列を有する３つの連続したＣＤＲを含む軽鎖を含む抗体；並びに
ｆ）配列番号３１、３２及び３３からなるアミノ酸配列を有する３つの連続したＣＤＲを含む重鎖、並びに配列番号３４、３５及び３６からなるアミノ酸配列を有する３つの連続したＣＤＲを含む軽鎖を含む抗体
からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗体が、配列番号６６によって示されるＶH可変領域を有する重鎖、及び配列番号
６２又は配列番号６４のいずれかによって示されるＶL可変領域を有する軽鎖を含む、請
求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗体が、配列番号７２によって示されるＶH可変領域を有する重鎖、及び配列番号
６８又は配列番号７０のいずれかによって示されるＶL可変領域を有する軽鎖を含む、請
求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
１つ又はそれ以上の抗ＣＤ３８抗体を静脈内投与する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
１つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を経口投与する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
１つ又はそれ以上の抗ＣＤ３８抗体及び１つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を連続投与する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
デキサメタゾン化合物、好ましくはデキサメタゾンを対象へ投与する工程をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
デキサメタゾン化合物を経口投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
デキサメタゾン化合物を低用量で投与する、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
１つ又はそれ以上の抗ＣＤ３８抗体、１つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物、及びデキサメタゾン化合物を連続投与する、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
抗凝固剤を対象へ投与する工程をさらに含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
抗凝固剤が、アスピリン、ワルファリン、及び低分子量ヘパリンからなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
１つ又はそれ以上の抗ＣＤ３８抗体、１つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物、及び抗凝固剤を連続投与する、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
ａ）少なくとも１つの抗ＣＤ３８抗体、好ましくは、抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によってＣＤ３８+細胞を死滅化することができる；並びに
ｂ）少なくとも１つのレナリドマイド化合物、好ましくはレナリドマイド；並びに、場合により
ｃ）デキサメタゾン化合物、好ましくはデキサメタゾン；並びに、場合により
ｄ）抗凝固剤
を含む組成物。
【請求項２４】
ａ）少なくとも１つの抗ＣＤ３８抗体を含む第１組成物、好ましくは、抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によってＣＤ３８+細胞を死滅化することができる；並びに
ｂ）少なくとも１つのレナリドマイド化合物、好ましくはレナリドマイドを含む第２組成物
を含む、キット。
【請求項２５】
組成物が、対象への連続投与用に包装されている、請求項２４に記載のキット。
【請求項２６】
デキサメタゾン化合物、好ましくはデキサメタゾン、及び／又は抗凝固剤をさらに含む、請求項２４又は請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
デキサメタゾン化合物及び／又は抗凝固剤が、対象への連続投与用に包装されている、請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
少なくとも１つの抗ＣＤ３８抗体をレナリドマイドと組み合わせて、場合によりデキサメタゾン及び／又は抗凝固剤と組み合わせて投与するものとするという１つ又はそれ以上のメッセージを有するラベル
と共に包装された、
アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によってＣＤ３８+細胞を死滅化することができる少なくとも１つの抗ＣＤ３
８抗体
を含む、キット。
【請求項２９】
（ｉ）少なくとも１つの抗ＣＤ３８抗体、好ましくは、抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によってＣＤ３８＋細胞を死滅化することができる；並びに
（ｉｉ）少なくとも１つのレナリドマイド化合物、好ましくはレナリドマイド；並びに、場合により
（ｉｉｉ）デキサメタゾン化合物、好ましくはデキサメタゾン；並びに、場合により
（ｉｖ）抗凝固剤
の組み合わせ。
【請求項３０】
組み合わせが、血液学的悪性腫瘍、好ましくは多発性骨髄腫の治療における連続使用のためである、請求項２９に記載の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2012年12月7日に出願された米国出願第61/734,524号、2013年2月26日に出願された米国出願第61/769,247号、及び2013年4月4日に出願された米国出願第61/808,372号の恩典を主張し、これらは全て参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
EFS-WEBを介して提出された配列表の参照
サイズが56.7 kbである「20130404_034543_001P3_seq」という名称の配列表のASCIIテ
キストファイルの内容は、2013年4月4日に作成され（2013年4月4日木曜日午前11時12分48秒に技術的に修正し、2013年7月26日金曜日午後12時23分47秒に作成した）、EFS-Webを介してアプリケーションと共に電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００３】
発明の背景
1．発明の分野
本発明の分野は、抗CD38抗体、レナリドマイド、及び癌治療に関する。
【背景技術】
【０００４】
2．関連技術の説明
多発性骨髄腫（MM）はB細胞悪性腫瘍である。MMにおいて、異常形質細胞が骨髄中に蓄
積し、ここでそれらは正常細胞の産生を妨げる。MMの現在の療法は、ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤、レナリドマイド及びサリドマイドなどの免疫調節薬、並びにメルファラン及びプレドニゾンなどの化学療法剤の投与を含む。これらの薬剤は多発性骨髄腫における生存を改善したが、常に耐性が問題となり、患者は病気に屈する。従って、多発性骨髄腫は最終的に致命的のままであり、生存期間中央値は僅かおよそ3〜5年である。
【０００５】
CD38は悪性形質細胞上に発現される。CD38は、長いC末端細胞外ドメイン及び短いN末端細胞質ドメインを有する45 kDのII型膜貫通糖タンパク質（glycolprotein）である。CD38タンパク質は、NAD+からサイクリックADPリボース（cADPR）への変換を触媒することができ、さらにcADPRをADPリボースへ加水分解することができる、二機能性細胞外酵素である。CD38は、多くの造血器悪性腫瘍において上方制御され、これらに関連付けられている。
【０００６】
従って、いくつかの提案されたMM治療は抗CD38抗体の投与を含む。例えば、特許文献１；非特許文献１；及び非特許文献２を参照のこと。残念ながら、様々な薬物及び化学療法剤と同様に、抗体の全てが同じであるとは限らず、同じ抗原に対する抗体の全てが同じ活性を示すとは限らない。
【０００７】
従って、生存を延長し、かつ、多発性骨髄腫、より一般的には血液がんの治療結果を改善するための、新しく効果的な治療の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】WO 2012/041800
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】de Weers et al. (2011) J Immunol 186:1840-1848
【非特許文献２】Van der Veer et al. (2011) Haematologica 96(2):284-290
【００１０】
図面の説明
前述の一般的な説明及び下記の詳細な説明は両方とも、例示及び説明のためにすぎず、特許請求される本発明のさらなる説明を提供するように意図される。添付の図面は、本発明のさらなる理解を提供するために含まれ、本明細書に組み込まれ、その一部を構成し、本発明のいくつかの実施態様を説明し、説明と一緒に本発明の原理を説明するために役立つ。
【００１１】
本発明は図面の参照によりさらに理解される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】H929細胞が移植された異種移植片モデル（H929モデル）中の腫瘍の増殖速度を示す。
【図１Ｂ】RPMI8226が移植された異種移植片モデル（RPMI8226モデル）中の腫瘍の増殖速度を示す。
【図２Ａ】記載の時点（矢印）で記載の用量のhu38SB19での処置後のRPMI8226モデル中の腫瘍の腫瘍体積を示す。
【図２Ｂ】記載の時点（矢印）で記載の用量のhu38SB19での処置後のRPMI8226モデルの体重を示す。
【図３Ａ】記載の時点（矢印）で記載の用量のレナリドマイドでの処置後のRPMI8226モデル中の腫瘍の腫瘍体積を示す。
【図３Ｂ】記載の時点（矢印）で記載の用量のレナリドマイドでの処置後のRPMI8226モデルの体重を示す。
【図４Ａ】記載の時点（上部の矢印）での記載の用量のhu38SB19及び記載の時点（下部の矢印）での記載の用量のレナリドマイドでの処置後のRPMI8226モデル中の腫瘍の腫瘍体積を示す。
【図４Ｂ】記載の時点（上部の矢印）での記載の用量のhu38SB19及び記載の時点（下部の矢印）での記載の用量のレナリドマイドでの処置後のRPMI8226モデルの体重を示す。
【図５Ａ】記載の時点（矢印）での記載の用量のhu38SB19での処置後のH929モデル中の腫瘍の腫瘍体積を示す。
【図５Ｂ】記載の時点（矢印）での記載の用量のhu38SB19での処置後のH929モデルの体重を示す。
【図６Ａ】記載の時点（矢印）での記載の用量のhu38SB19での処置後のH929モデル中の腫瘍の腫瘍体積を示す。
【図６Ｂ】記載の時点（矢印）での記載の用量のhu38SB19での処置後のH929モデルの体重を示す。
【図７Ａ】記載の時点（矢印）での記載の用量のhu38SB19での処置後のH929モデル中の腫瘍の腫瘍体積を示す。
【図７Ｂ】記載の時点（矢印）での記載の用量のhu38SB19での処置後のH929モデルの体重を示す。
【図８Ａ】記載の時点（矢印）での記載の用量のレナリドマイドでの処置後のH929モデル中の腫瘍の腫瘍体積を示す。
【図８Ｂ】記載の時点（矢印）での記載の用量のレナリドマイドでの処置後のH929モデルの体重を示す。
【図９Ａ】レナリドマイド及び／又はhu38SB19（mAb）での記載の処置後のRPMI8226モデルの湿潤腫瘍重量平均値を示すグラフである。
【図９Ｂ】レナリドマイド及び／又はhu38SB19（mAb）での記載の処置後のRPMI8226モデルの湿潤腫瘍重量中央値を示すグラフである。
【図１０Ａ】記載の時点（上部の矢印）での記載の用量のhu38SB19及び記載の時点（下部の矢印）での記載の用量のレナリドマイドでの処置後のH929モデル中の腫瘍の腫瘍体積を示す。
【図１０Ｂ】記載の時点（上部の矢印）での記載の用量のhu38SB19及び記載の時点（下部の矢印）での記載の用量のレナリドマイドでの処置後のH929モデルの体重を示す。
【図１１Ａ】レナリドマイド及び／又はhu38SB19（mAb）での記載の処置後のH929モデルの湿潤腫瘍重量平均値を示すグラフである。
【図１１Ｂ】レナリドマイド及び／又はhu38SB19（mAb）での記載の処置後のH929モデルの湿潤腫瘍重量中央値を示すグラフである。
【図１２】多発性骨髄腫細胞株中のCD38の細胞表面密度を示すグラフである。
【図１３】hu38SB19が単剤として、即ち、唯一の有効成分としてRPMI-8226腫瘍増殖を阻害することを示すグラフである。
【図１４】hu38SB19及びレナリドマイドの両方での処置がRPMI-8226腫瘍の増殖を阻害することを示すグラフである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概要
いくつかの実施態様において、本発明は、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体及び1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を対象へ投与する工程を含む、対象における癌を治療する方法に関する。いくつかの実施態様において、癌は血液学的悪性腫瘍である。いくつかの実施態様において、癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施態様において、癌は再発性多発性骨髄腫又は難治性多発性骨髄腫である。いくつかの実施態様において、1つ又はそ
れ以上のレナリドマイド化合物はレナリドマイドである。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体を有効量、好ましくは相乗量で投与する。いくつかの実施
態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体及び／又は1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を治療有効量で投与する。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体のうちの少なくとも1つは、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）、及び補体依存性細胞傷害（CDC）によってCD38+細胞を死滅化することができる。いくつかの実施態様において、抗体はhu38SB19である。いくつかの実施態様において、1つ又
はそれ以上の抗CD38抗体のうちの少なくとも1つが、配列番号13、14、81、15、16、17、18、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35及び36からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する1
つ又はそれ以上の相補性決定領域を含む。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以
上の抗CD38抗体のうちの少なくとも1つは、以下からなる群より選択される：a)配列番号13、15及び配列番号14又は配列番号81のいずれかからなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号16、17及び18からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む軽鎖を含む抗体；b)配列番号25、26及び27からなるアミノ酸配列を有す
る3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号28、29及び30からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む軽鎖を含む抗体；c)配列番号1、2及び3からなるアミノ酸配
列を有する3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号4、5及び6からなるアミノ酸配
列を有する3つの連続したCDRを含む軽鎖を含む抗体；d)配列番号7、8及び9からなるアミ
ノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号10、11及び12からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む軽鎖を含む抗体；e)配列番号19、20及び21からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号22、23及び24からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む軽鎖を含む抗体；並びにf)配列番号31、32及び33からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号34、35及び36からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む軽鎖を含む抗体。いくつかの実施態様において、抗体は、配列番号66によって示されるVH可変領域を有する重鎖、及び配列番号62又は配列番号64のいずれかによって示されるVL可変領域を有する軽鎖を含む。いくつかの実施態様において、抗体は、配列番号72によって示されるVH可変領域を有する重鎖、及び配列番号68又は配列番号70のいずれかによって示されるVL可変領
域を有する軽鎖を含む。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体を
静脈内投与する。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合
物を経口投与する。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体及び1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を連続投与する。いくつかの実施態様において、方法は、デキサメタゾン化合物、好ましくはデキサメタゾンを対象へ投与する工程をさらに含む。いくつかの実施態様において、デキサメタゾン化合物を経口投与する。いくつかの実施態様において、デキサメタゾン化合物を低用量で投与する。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体、1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物、及びデキサメタゾン化合物を連続投与する。いくつかの実施態様において、方法は、抗凝固剤を対象へ投与する工程をさらに含む。いくつかの実施態様において、抗凝固剤は、アスピリン、ワルファリン、及び低分子量ヘパリンからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体、1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物、及び抗凝固剤を連続投与する。
【００１４】
いくつかの実施態様において、本発明は、a)少なくとも1つの抗CD38抗体、好ましくは
、抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）、及び補体依存性細胞傷害（CDC）によってCD38+細胞を死滅化することができる；並びにb)少なくとも1つのレ
ナリドマイド化合物、好ましくはレナリドマイド；並びに、場合によりc)デキサメタゾン化合物、好ましくはデキサメタゾン；並びに、場合によりd)抗凝固剤を含む、組成物に関する。いくつかの実施態様において、本発明は、a)少なくとも1つの抗CD38抗体；並びにb)少なくとも1つのレナリドマイド化合物；並びに、場合によりi)デキサメタゾン化合物；及び／又はii)抗凝固剤を含む、組成物に関する。いくつかの実施態様において、抗体は
、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）、及び補体依存性細胞傷害（CDC）によってCD38+細胞を死滅化することができる。いくつかの実施態様において、抗体はhu38SB19である。いくつかの実施態様において、レナリドマイド化合物はレナリドマイドである。いくつかの実施態様において、デキサメタゾン化合物はデキサメタゾンである。
【００１５】
いくつかの実施態様において、本発明は、a)少なくとも1つの抗CD38抗体を含む第1組成物、好ましくは、抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）、及び補体依存性細胞傷害（CDC）によってCD38+細胞を死滅化することができる；並びにb)少なくとも1つのレナリドマイド化合物、好ましくはレナリドマイドを含む第2組成物を含む、キットに関する。いくつかの実施態様において、キット中の組成物は、対象への連続投与用に包装されている。いくつかの実施態様において、抗体はhu38SB19である。いくつかの実施態様において、キットは、デキサメタゾン化合物、好ましくはデキサメタゾン、及び／又は抗凝固剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、デキサメタゾン化合物及び／又は抗凝固剤は、対象への連続投与用に包装されている。
【００１６】
いくつかの実施態様において、本発明は、少なくとも1つの抗CD38抗体をレナリドマイ
ドと組み合わせて、場合によりデキサメタゾン及び／又は抗凝固剤と組み合わせて投与するものとするという1つ又はそれ以上のメッセージを有するラベルと共に包装された、ア
ポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）、及び補体依存性細胞傷害（CDC）
によってCD38+細胞を死滅化することができる少なくとも1つの抗CD38抗体を含む、キットに関する。いくつかの実施態様において、抗体はhu38SB19である。いくつかの実施態様において、キットは、デキサメタゾン化合物、好ましくはデキサメタゾン、及び／又は抗凝固剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、デキサメタゾン化合物及び／又は抗凝固剤は、対象への連続投与用に包装されている。
【００１７】
いくつかの実施態様において、本発明は、(i)少なくとも1つの抗CD38抗体、好ましくは、抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）、及び補体依存性細胞傷害（CDC）によってCD38+細胞を死滅化することができる；並びに(ii)少なくとも1つの
レナリドマイド化合物、好ましくはレナリドマイド；並びに、場合により(iii)デキサメ
タゾン化合物、好ましくはデキサメタゾン；並びに、場合により(iv)抗凝固剤の、組み合わせに関する。いくつかの実施態様において、本発明は、a)少なくとも1つの抗CD38抗体
；並びにb)少なくとも1つのレナリドマイド化合物；並びに、場合によりi)デキサメタゾ
ン化合物；及び／又はii)抗凝固剤を含む、組み合わせに関する。いくつかの実施態様に
おいて、抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）、及び補体依存性細胞傷害（CDC）によってCD38+細胞を死滅化することができる。いくつかの実施態様において、抗体はhu38SB19である。いくつかの実施態様において、レナリドマイド化合物はレナリドマイドである。いくつかの実施態様において、デキサメタゾン化合物はデキサメタゾンである。いくつかの実施態様において、組み合わせは、血液学的悪性腫瘍、好ましくは多発性骨髄腫の治療における連続使用のためである。
【００１８】
いくつかの実施態様において、本発明は、血液学的悪性腫瘍、好ましくは多発性骨髄腫の治療のための、(i)少なくとも1つの抗CD38抗体、好ましくは、抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）、及び補体依存性細胞傷害（CDC）によってCD38+細胞を死滅化することができる；並びに(ii)少なくとも1つのレナリドマイド化合物、好
ましくはレナリドマイド；並びに、場合により(iii)デキサメタゾン化合物、好ましくは
デキサメタゾン；並びに、場合により(iv)抗凝固剤の使用に関する。いくつかの実施態様において、本発明は、血液学的悪性腫瘍、好ましくは多発性骨髄腫の治療のための、a)少なくとも1つの抗CD38抗体；並びにb)少なくとも1つのレナリドマイド化合物；並びに、場合によりi)デキサメタゾン化合物；及び／又はii)抗凝固剤の使用に関する。いくつかの
実施態様において、抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）、及び補体依存性細胞傷害（CDC）によってCD38+細胞を死滅化することができる。いくつかの実施態様において、抗体はhu38SB19である。いくつかの実施態様において、レナリドマイド化合物はレナリドマイドである。いくつかの実施態様において、デキサメタゾン化合物はデキサメタゾンである。
【００１９】
本発明の様々な実施態様のいくつかにおいて、治療される対象は哺乳動物である。本発明の様々な実施態様のいくつかにおいて、治療される対象は、試験動物、例えばマウスである。本発明の様々な実施態様のいくつかにおいて、治療される対象はヒトである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体及び1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物（lenalidomide jurors will compounds）を対象へ投与する工程を含む、対象における癌を治療する方法に関する。本明細書において用いる場合、「治療する」又は「治療すること」は、症状を緩和する、一時的に若しくは永久に症状の原因を排除する、又は指定の障害若しくは状態の症状の発現を予防する若しくは遅らせることを意味する。本明細書において開示する場合、レナリドマイド化合物の効能は、1つ又はそれ以上の本発明に従う抗CD38抗体と共に投与される場合、大幅に改善される。実際に、(a)アポトーシス、(b)抗体
依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）、及び(c)補体依存性細胞傷害（CDC）によってCD38+
細胞を死滅化する能力を示す1つ又はそれ以上の抗CD38抗体の投与は、(a)〜(c)活性の3つ全てを示さない他の抗CD38抗体よりも予想外に高い程度まで、MMを含む血液学的悪性腫瘍の治療におけるレナリドマイド化合物の効能を大幅に改善すると考えられる。従って、いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体は、(a)アポトーシス、(b)抗
体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）、及び(c)補体依存性細胞傷害（CDC）によってCD38+細胞を死滅化することができる。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体及び／又は1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を治療有効量で投与する。本
明細書において用いる場合、物質の「治療有効量」は、指定の疾患若しくは障害に苦しみ同様に治療される対象の大部分において、1つ又はそれ以上の症状の緩和、一時的若しく
は永久の症状の原因の排除、及び／又は指定の障害若しくは状態の症状の発現の予防若しくは減少をもたらす物質の量を指す。
【００２１】
いくつかの実施態様において、癌は、CD38が悪性細胞によって発現されるものである。いくつかの実施態様において、癌は、血液、骨髄、及び／又はリンパ節の血液学的悪性腫瘍である。いくつかの実施態様において、癌は血液がんである。血液がんとしては、骨髄腫、リンパ腫及び白血病が挙げられる。血液がんは、例えば、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性リンパ性白血病からなる群より選択され得る。いくつかの実施態様において、癌は多発性骨髄腫（MM）である。いくつかの実施態様において、癌は再発性MM又は難治性MMである。本明細書において用いる場合、再発性MMは、寛解の期間後の臨床的に活性なMMを指し、難治性MMは、治療中の進行性疾患若しくは安定した疾患、又は以前の治療の最後の投薬の3ヶ月以内の進行性疾患を指す。Dimopoulos et al. (2010) Eur J Haematology 88:1-15を参照のこと。
【００２２】
いくつかの実施態様において、対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである。いくつかの実施態様において、対象は、成人、例えば、少なくとも18歳である。いくつかの実施態様において、対象は、癌について治療の必要がある。いくつかの実施態様において、対象は、癌を有すると診断されている。いくつかの実施態様において、癌は部分又は完全寛解にあり、しかし、再発の可能性を減らすために、1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物
及び1つ又はそれ以上の抗CD38抗体を対象へ投与する。いくつかの実施態様において、対
象は、60％と等しい又は60％を上回るKarnofskyパフォーマンス・ステータスを有する。Karnofskyステータスは100〜0であり、ここで、100は「完全に」健康であり、0は死である（Karnofsky and Burchenal, 1949, “The Clinical Evaluation of Chemotherapeutic Agents in Cancer.” In: MacLeod CM (Ed), Evaluation of Chemotherapeutic Agents. Columbia Univ Press）。いくつかの実施態様において、対象は、多発性骨髄腫について少なくとも1つ又は2つの以前の療法を受けたことがあり、導入療法は1つの以前の療法と見
なされる。いくつかの実施態様において、対象は、対象は以前の療法を受けたが癌が進行した、又は対象は以前の療法に対して難治性であったという証拠を示す。
【００２３】
いくつかの実施態様において、抗CD38抗体はCD38に特異的に結合する。いくつかの実施態様において、抗CD38抗体はCD38又はそのエピトープに対して惹起される。いくつかの実施態様において、抗CD38抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の本発明に従う抗CD38抗体は、WO 2008/047242（これは参照によりそ
の全体が本明細書に組み入れられる）に記載されるようなモノクローナル抗体である。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体は、WO 2008/047242（これは
参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に記載されるようなモノクローナル抗体38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31、及び38SB39である。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体は、3つの異なる細胞傷害機構、アポトーシスの誘導、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）、及び補体依存性細胞傷害（CDC）によってCD38+細胞を死滅化することができる。
【００２４】
用語「抗体」は、本明細書において最も広い意味で用いられ、IgG、IgM、IgA、IgD及びIgEなどの任意のアイソタイプのモノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む
）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体、キメラ抗体、及び抗体断片を含む。本明細書において用いる場合、接頭辞「抗-」は、抗原と共に用いられる場合、所定の抗体が所定
の抗原と反応性であることを示す。特定の抗原と反応性である抗体は、合成及び／又は組換え法、例えば、ファージ若しくは同様のベクター中の組換え抗体のライブラリーの選択によって、又は抗原若しくは抗原コード核酸で動物を免疫化することによって作製することができる。
【００２５】
典型的なIgG抗体は、ジスルフィド結合により結合した2つの同じ重鎖及び2つの同じ軽
鎖から構成される。それぞれの重鎖及び軽鎖は、定常領域及び可変領域を含有する。それぞれの可変領域は、抗原のエピトープの結合を主に担う、「相補性決定領域」（「CDR」
）又は「超可変領域」と呼ばれる3つのセグメントを含有する。それらは、N末端から順に番号付けして、CDR1、CDR2、及びCDR3と通常呼ばれる。CDR以外の可変領域のより高度に
保存された部分は、「フレームワーク領域」と呼ばれる。本明細書において用いる場合、「VH」又は「VH」は、Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab'又はF(ab')2断片の重鎖を含む、抗体の免疫グロブリン重鎖の可変領域を指す。「VL」又は「VL」という言及は、Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab'又はF(ab')2断片の軽鎖を含む、抗体の免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
【００２６】
本発明に従う抗体は、例えば、マウス抗体、キメラ抗体、及び／又はヒト化抗体であり得る。本明細書において用いる場合、「キメラ抗体」は、異なる種の定常領域へ、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する定常領域へ可変領域が連結されるように、定常領域又はその部分が変更、置換又は交換されている、抗体である。「キメラ抗体」はまた、異なる種の可変領域へ、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する可変領域へ定常領域が連結されるように、可変領域又はその部分が変更、置換又は交換されている、抗体を指す。キメラ抗体を製造するための方法は当技術分野において公知である。例えば、Morrison, 1985, Science, 229: 1202；Oi et al., 1986, BioTechniques, 4: 214；Gillies et al., 1989, J. Immunol. Methods, 125: 191-202；米国特許第5,807,715号；同第4,816,567号；及び同第4,816,397号を参照のこと；これらは参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。用語「ヒト化抗体」は、本明細書において用いる場合、最小限の非ヒト免疫グロブリン由来配列を含有するキメラ抗体を指す。ヒト化の目的は、抗体の完全な抗原結合親和性及び特異性を維持しながら、ヒト中に導入するために、マウス抗体などの異種抗体の免疫原性を低下させることである。ヒト化抗体、又は他の哺乳動物による非拒絶に適合した抗体は、リサーフェシング（resurfacing）及びCDRグラフティング（CDR grafting）などの、いくつかの技術を使用して製造することができる。本明細書において用いる場合、リサーフェシング技術は、分子モデリング、統計解析及び突然変異誘発の組み合わせを使用して、抗体可変領域の非CDR表面を改変し、標的ホストの公知の抗体
の表面に似せる。CDRグラフティング技術は、例えばマウス抗体の相補性決定領域をヒト
フレームワークドメイン中に置換することを含む。例えば、W0 92/22653を参照のこと。
ヒト化キメラ抗体は、対応するヒト抗体領域に実質的又は排他的に由来する相補性決定領域（CDR）以外の可変領域と定常領域、及びヒト以外の哺乳動物に実質的又は排他的に由
来するCDRを好ましくは有する。
【００２７】
抗体のリサーフェシングのための戦略及び方法、並びに異なるホスト内での抗体の免疫原性を低下させるための他の方法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第5,639,641号中に開示される。CDR-グラフティング（EP 0 239 400；WO 91/09967；米国特許第5,530,101号；及び同第5,585,089号）、ベニアリング（veneering）又はリサ
ーフェシング（EP 0 592 106；EP 0 519 596；Padlan E. A., 1991, Molecular Immunology 28(4/5): 489-498；Studnicka G. M. et al., 1994, Protein Engineering, 7(6): 805-814；Roguska M.A. et al., 1994, PNAS, 91: 969-973）、鎖シャッフリング（chain shuffling）（米国特許第5,565,332号）、及び柔軟性残基の同定（PCT/US2008/074381）を含む様々な他の技法を使用して、抗体をヒト化することができる。ヒト抗体は、ファージディスプレイ法を含む当技術分野で公知の様々な方法によって作製することができる。さらに、米国特許第4,444,887号、同第4,716,111号、同第5,545,806号、及び同第5,814,318号；並びに国際特許出願公開第WO 98/46645号、同第WO 98/50433号、同第WO 98/24893号
、同第WO 98/16654号、同第WO 96/34096号、同第WO 96/33735号、及び同第WO 91/10741号（前記参考文献は参照によりそれらの全体が組み入れられる）を参照のこと。
【００２８】
いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の本発明に従う抗CD38抗体は、アポト
ーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）、及び補体依存性細胞傷害（CDC）によ
ってCD38+細胞を死滅化することができる。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の本発明に従う抗CD38抗体は、ストローマ細胞又はストローマ由来サイトカインの非存在下でさえ、アポトーシスによって前記CD38+細胞を死滅化することができる。これらの
活性は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるWO 2008/047242に記載されるように評価することができる。
【００２９】
本発明に従ういくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体は、38SB13
、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31、38SB39、及び38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31又は38SB39と交差拮抗性の抗体からなる群より選択される。38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31、及び38SB39マウス抗CD38抗体を産生するハイブリドーマ細胞株は、（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、WO 2008/047242に記載されたように）、それぞれ、寄託番号PTA-7667、PTA-7669、PTA-7670、PTA-7666、PTA-7668、及びPTA-7671の下、2006年6月21日に、American Type Culture Collection (10801 University Bld,
Manassas, VA, 20110-2209, USA)に寄託された。
【００３０】
本明細書において開示する場合、配列番号への言及は、本明細書と共に提出され、さらにWO 2008/047242（これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に記載されるような配列表に記載の配列を指す。いくつかの実施態様において、本発明に従う抗CD38抗体は、例えば、配列番号1、2、及び3によって示されるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号4、5、及び6によって示されるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む軽鎖を含み得る。このような抗体の例は、配列番号50によって示されるVH可変領域を有する重鎖、及び配列番号38によって示されるVL可変領域を有する軽鎖を含む、38SB13抗体である。
【００３１】
いくつかの実施態様において、本発明に従う抗CD38抗体は、例えば、配列番号7、8、及び9によって示されるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番
号10、11、及び12によって示されるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む軽鎖を含み得る。このような抗体の例は、配列番号52によって示されるVH可変領域を有する重鎖、及び配列番号40によって示されるVL可変領域を有する軽鎖を含む、38SB18抗体である。
【００３２】
いくつかの実施態様において、本発明に従う抗CD38抗体は、例えば、配列番号13、配列番号15、及び配列番号14又は配列番号81のいずれかによって示されるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号16、17、及び18によって示されるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む軽鎖を含み得る。このような抗体の例は、配列番号54によって示されるVH可変領域を有する重鎖、及び配列番号42によって示されるVL可変領域を有する軽鎖を含む、38SB19抗体である。38SB19のヒト化型（hu38SB19）の具体例としては、配列番号66によって示されるVH可変領域を有する重鎖、及び配列番号62又は配列番号64のいずれかによって示されるVL可変領域を有する軽鎖を含む抗体が挙げられる。hu38SB19は、多発性骨髄腫を含む、CD38陽性血液学的悪性腫瘍における臨床評価を現在受けているヒト化抗CD38抗体である。以前及び現在の試験は、この薬剤と関連する抗骨髄腫活性は、ADCC、及びCDC、並びに新しい、直接的アポトーシス及び抗ADPリボシルシクラーゼ活性の機構を伴うことを示している。Marie-Cecile Wetzel, Celine Nicolazzi, Francois Vallee, et al. hu38SB19: characterization of a potent phase I humanized anti-CD38 antibody for the treatment of multiple myeloma and other hematologic malignancies. AACR Annual Meeting 2013, Abstract #4735を参照のこと。
【００３３】
いくつかの実施態様において、本発明に従う抗CD38抗体は、例えば、配列番号19、20、
及び21によって示されるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号22、23、及び24によって示されるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む軽鎖を含み得る。このような抗体の例は、配列番号56によって示されるVH可変領域を有する重鎖、及び配列番号44によって示されるVL可変領域を有する軽鎖を含む、38SB30抗体である。
【００３４】
いくつかの実施態様において、本発明に従う抗CD38抗体は、例えば、配列番号25、26、及び27によって示されるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号28、29、及び30によって示されるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む軽鎖を含み得る。このような抗体の例は、配列番号58によって示されるVH可変領域を有する重鎖、及び配列番号46によって示されるVL可変領域を有する軽鎖を含む、38SB31抗体である。38SB31のヒト化型（hu38SB31）の具体例としては、配列番号72によって示されるVH可変領域を有する重鎖、及び配列番号68又は配列番号70のいずれかによって示されるVL可変領域を有する軽鎖を含む、抗体が挙げられる。
【００３５】
いくつかの実施態様において、本発明に従う抗CD38抗体は、例えば、配列番号31、32、及び33によって示されるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号34、35、及び36によって示されるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む軽鎖を含み得る。このような抗体の例は、配列番号60によって示されるVH可変領域を有する重鎖、及び配列番号48によって示されるVL可変領域を有する軽鎖を含む、38SB39抗体である。
【００３６】
いくつかの実施態様において、本発明に従う抗CD38抗体は、2つの同じ重鎖と2つの同じ軽鎖からなるヒト化抗体であり、ここで、それぞれの鎖は、1つの定常領域及び1つの可変領域からなる。
【００３７】
本明細書において用いる場合、「レナリドマイド化合物」は、レナリドマイド（(RS)-3-(4-アミノ-1-オキソ-3H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン）及びレナリドマイド誘導体を指す。本明細書において用いる場合、「レナリドマイド誘導体」は、置換されていても置換されていなくてもよい、4-アミノ-1-オキソ-3H-2-イソインドリル、即
ち、
【化１】
2019070020.tif 000002
を、その構造式の一部として、有する化合物を指す。例えば、「レナリドマイド誘導体」は以下の式を有するものを含む：
【化２】
2019070020.tif 000003
式中、R1〜R8は、各々独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、又はア
ルキルアミンであり、R5はさらに二重結合酸素であってもよい。いくつかの実施態様において、R5はHである。いくつかの実施態様において、R8はHである。いくつかの実施態様において、R5及びR8は両方ともHである。
【００３８】
いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体を有効量で投与する。本
明細書において用いる場合、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体の有効量は、1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物と共に相加又は相乗効果をもたらす量である。本明細書において用いる場合、「相乗量」は、相乗効果をもたらすものである。本明細書において用いる場合、「相乗効果」は、それらの予想される相加効果を超える1つ又はそれ以上の抗CD38抗
体及び1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物の組み合わせの効果を指す。いくつかの
実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体を、1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物の投与の前、間、及び／又は後に投与する。いくつかの実施態様において、1つ又
はそれ以上の抗CD38抗体及び1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を、単一の組成物
の形態で、例えば混合物として、同時投与する。
【００３９】
従って、いくつかの実施態様において、本発明は、少なくとも1つの抗CD38抗体と少な
くとも1つのレナリドマイド化合物との混合物を含む組成物に関する。いくつかの実施態
様において、混合物は、両方を投与した場合に対象において少なくとも1つのレナリドマ
イド化合物と共に相加又は相乗効果をもたらす量で少なくとも1つの抗CD38抗体を含む。
いくつかの実施態様において、混合物中の少なくとも1つの抗CD38抗体は、アポトーシス
、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）、及び補体依存性細胞傷害（CDC）によってCD38+細胞を死滅化することができるものである；並びに少なくとも1つのレナリドマイド化
合物。
【００４０】
本発明の目的のために、本発明の方法及び組成物は、抗CD38抗体及びレナリドマイド化合物の物理的結合によって得られるものに排他的に限定されず、しかし、同時又は間隔を置いてであり得る、個別の投与を可能にするものにも排他的に限定されない。従って、いくつかの実施態様において、本発明は、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体を含む第1組成物、及び1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を含む第2組成物に関する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つの抗CD38抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細
胞傷害（ADCC）、及び補体依存性細胞傷害（CDC）によってCD38+細胞を死滅化することができるものである；並びに少なくとも1つのレナリドマイド化合物。いくつかの実施態様
において、第1組成物中に提供される1つ又はそれ以上の抗CD38抗体の量は、両方を投与した場合に対象において第2組成物中の少なくとも1つのレナリドマイド化合物と共に相加又は相乗効果をもたらすものである。
【００４１】
いくつかの実施態様において、第1及び第2組成物はキット中に包装され得る。従って、いくつかの実施態様において、本発明は、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体を含む第1組成物、及び1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を含む第2組成物を含むキットに関する。いくつかの実施態様において、第1及び第2組成物は、対象への投与前に一緒に混合され得
る。いくつかの実施態様において、第1及び第2組成物は、組み合わせの最大の効能、相加性、相乗効果、又はそれらの組み合わせを得るように、同時に又は連続して（即ち、間隔を置いて）のいずれかで投与され得る。いくつかの実施態様において、本発明は、抗CD38抗体をレナリドマイドと組み合わせて、場合によりデキサメタゾン及び／又は抗凝固剤と組み合わせて投与するものとする又は投与することができるという1つ又はそれ以上のメ
ッセージを有するラベルと共に包装された、少なくとも1つの抗CD38抗体を含む、キット
に関する。本発明に従うキットは、多発性骨髄腫（例えば、再発性又は難治性多発性骨髄腫）などの血液がんに苦しむ対象へ抗体を投与するものとする又は投与することができるという1つ又はそれ以上のメッセージをさらに含み得る。いくつかの実施態様において、
本発明のキット中の1つ又はそれ以上の抗CD38抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒
介性細胞傷害（ADCC）、及び補体依存性細胞傷害（CDC）によってCD38+細胞を死滅化することができるものである。
【００４２】
いくつかの実施態様において、本発明の組成物は薬学的組成物である。本明細書において用いる場合、用語「薬学的組成物」は、少なくとも1つの有効成分（例えば、抗CD38抗
体又はレナリドマイド化合物）及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む組成
物を指す。薬学的に許容される担体は、当業者に周知であり、通常、選択される投与経路に依存する。本発明に従う薬学的組成物は、選択される投与経路に適している任意の形態又は製剤、例えば、静脈内投与経路の場合は液剤、例えば、経口投与経路の場合はカプセル剤、丸剤又は錠剤などで提供され得る。
【００４３】
本明細書に記載の有効成分及び薬学的組成物の投薬レジメンは、規制当局によって公表された情報を含む、当技術分野の知識に基づいて、処方医師によって選択することができる。例えば、レナリドマイドは典型的に経口投与される。欧州医薬品庁（European Medicines Agency）（EMA）によれば、レナリドマイドの推奨用量は、繰り返し28日周期の第1
日〜第21日に1日1回経口で25 mgである。しかし、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体及び1つ
又はそれ以上のレナリドマイド化合物の同時投与は相加又は相乗効果をもたらすので、レナリドマイド化合物の投薬はそれに応じて調節され得、例えば、用量が変更され得る及び／又は投薬スケジュールが修正され得る。当然ながら、処方医師は、患者の体調及び疾患状態に応じて並びに臨床及び検査所見に基づいてどの用量及びスケジュールを使用するかを再考してもよい。
【００４４】
レナリドマイドはデキサメタゾンと組み合わせてMMの治療について承認されているので、本発明の方法及び組成物は、グルココルチコイドクラスのステロイド薬のメンバーであり、抗炎症薬及び免疫抑制薬として作用する、デキサメタゾンをさらに含み得る。従って、いくつかの実施態様において、本発明の治療法は、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体及び1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物で治療される対象へデキサメタゾン化合物を投与する工程をさらに含む。同様に、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体及び／又は1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を含む本発明の組成物及びキットは、デキサメタゾン化合物をさらに含んでもよい。本明細書において用いる場合、「デキサメタゾン化合物」は、デキサメタゾン（(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-17-(2-ヒドロキシアセチル)-10,13,16-トリメチル-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オン）及びデキサメタゾン誘導体を指す。本明細書において用いる場合、「デキサメタゾン誘導体」は、以下の構造式を有する化合物を指す：
【化３】
2019070020.tif 000004
式中、R1〜R17は、各々独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、又はアルキルアミンである。いくつかの好ましい実施態様において、R1〜R3はHである。いくつ
かの好ましい実施態様において、R4〜R6はメチルである。いくつかの好ましい実施態様において、R7はハロゲン、好ましくはフッ素である。いくつかの好ましい実施態様において、R8はHである。いくつかの好ましい実施態様において、R1〜R3はHであり、R4〜R6はメチルであり、R7はハロゲン、好ましくはフッ素であり、R8はHである。
【００４５】
いくつかの実施態様において、デキサメタゾン化合物を経口投与してもよい。EMAによ
れば、レナリドマイドと組み合わされる場合、デキサメタゾンの推奨用量は、療法の最初の4サイクルについて各28日サイクルの第1日〜第4日、第9日〜第12日、及び第17日〜第20日に1日1回経口で40 mg、次いで28日毎に第1日〜第4日に1日1回40 mgである。処方医師はまた、臨床及び検査所見に基づいてデキサメタゾンの使用用量を再評価してもよい。
【００４６】
しかし、いくつかの実施態様において、デキサメタゾン化合物は、EMAによってデキサ
メタゾンについて推奨される用量よりも低い用量で投与してもよい。実際に、最近の研究は、レナリドマイド＋低用量デキサメタゾンは、新たに診断された骨髄腫を有する患者においてレナリドマイド＋高用量デキサメタゾンと比較してより良い短期全生存及びより低い毒性と関連することを示唆している（Rajkumar et al. (2010) Lancet Onco. 11:29-37）。従って、本発明のいくつかの実施態様において、デキサメタゾン化合物を低用量で投与する。用語「低用量」は、本文脈において、レナリドマイド＋デキサメタゾン組み合わせの最初の販売承認日にEMAによって推奨されるデキサメタゾンの用量よりも少なくとも20、30又は40％低い（lower that）任意の用量を指す。例えば、28日サイクルの第1日、第8日、第15日、及び第22日のデキサメタゾン40 mgの投与は、デキサメタゾンの低用量と見なされる。
【００４７】
いくつかの実施態様において、本発明の方法及び組成物は、抗凝固剤、例えば、アスピリン、ワルファリン、低分子量ヘパリン又は同等の抗血小板治療薬をさらに含んでもよい。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の治療法は、1つ又はそれ以上の抗CD38
抗体及び1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物で治療される対象へ抗凝固剤を投与す
る工程をさらに含む。同様に、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体及び／又は1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を含む本発明の組成物及びキットは、抗凝固剤をさらに含んでもよい。
【００４８】
本発明の組成物は、医薬として及び／又は医薬の製造における使用のために使用され得る。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、血液、骨髄、及び／又はリンパ節の血液学的悪性腫瘍のような癌、好ましくは血液がんの治療における使用のための、医薬として及び／又は医薬の製造における使用のために使用され得る。
【００４９】
いくつかの文献を本明細書の本文の全体にわたって引用する。本明細書における文献（任意の雑誌論文又はアブストラクト、公開又は未公開特許出願、交付済み特許、製造業者の仕様書、説明書などを含む）の各々は、参照により本明細書に組み入れられる。しかし、本明細書において引用される文献は本発明に関して実際は先行技術であるという承認はない。
【００５０】
以下の実施例は、本発明を例示するように意図され、本発明を限定するようには意図されない。
【００５１】
実施例
hu38SB19が5 mg/mlの溶液で提供されこれを、4℃で保存した。それを投薬のための調製において無菌食塩水中へ希釈し、4℃で保存し、希釈の10日以内に使用した。
【００５２】
レナリドマイド（lenolidomide）をAK Scientific Inc. (Mountain View, CA)から得、1％ (w/v)カルボキシメチルセルロース(Sigma)中の懸濁液として調製した。乳鉢及び乳棒を使用してビヒクル中のスラリー懸濁液を作製して調製物を作り、適切な濃度へ希釈し、経口胃管栄養法による投薬のために使用した。
【００５３】
実施例１：MMのマウスモデルにおける抗CD38抗体及びレナリドマイドの両方の投与の効果
この実施例下でのこれらの試験をUCSF IACUCの承認下で行った。
【００５４】
H929及びRPMI8226細胞株を使用して皮下多発性骨髄腫（MM）異種移植片マウスモデルを確立した。具体的には、5〜6週齢の雌性Balb/c ScidマウスをJackson Labから得た。マウスを移植前に7〜10日間収容した。マウスをUCSF Mt Zion Animal Barrier Facilityの専
用部屋に収容した。NCI-H929及びRPMI-8226細胞をGerman Collection of Microorganisms
and Cell Cultures, DSMZ, (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)から得、以下のようにT225フラスコ中で無菌懸濁培養において増殖させた：NCI-H929：RPMI1640 + 20％ FBS + 4 mM L-グルタミン + 1 mMピルビン酸ナトリウム + 50μMメルカプトエタノール。RPMI-8226：RPMI1640 + 10％ FBS + 4 mM L-グルタミン。
【００５５】
移植時に、マウスの右側腹部及び肩領域を剃り、ipアベルチンで麻酔した。1 ml当たり1x108細胞の濃度で、Matrigel (BD)で1:1に希釈された無血清RPMI 1640培地中に懸濁されたMM細胞を、1 ml注射器及び25 g注射針を用いて100μL容積(1x107細胞)で右側腹部中へsc注射した。マウスを腫瘍の出現について週2回モニターし、いったん腫瘍が見えるようになったら、測定値を体重及び腫瘍体積について週2回集めた。電子天秤及びカリパスを使
用し、データを試験管理プログラム(Study Director)へ直接集めた。平均腫瘍体積が約150〜200 mm3に達したら、マウスを1群当たりマウス8〜10匹の処置群へ振り分け、投薬を開始した。
【００５６】
投薬スケジュールは、hu38SB19は2x/wk x 2 wk（iv側方尾静脈）であり、レナリドマイドはqdx7 x 3 wk (po)（経口、1日1用量、週7日間、21日間）であるものであった。併用
試験における使用についての用量レベルは以下の通りであった：
【表１】
2019070020.tif 000005
【００５７】
電子天秤及びカリパスを使用し、StudyLog (Study Director)と呼ばれる試験管理アプ
リケーションを使用して、データを集めた。グラフをアプリケーションから直接得た。実験結果を図1A〜11Bに与える。
【００５８】
RPMI-8226及びNCI-H929多発性骨髄腫（mutiple myeloma）異種移植片モデルにおけるhu38SB19及びレナリドマイドの単剤結果に基づいて、NCI-H929は両方の薬剤に対して感受性がより高いモデルであるようであり、一方、RPMI-8226は、試験した最も高い用量でさえ
も処置に対して耐性がより高いようであった（図1〜3、5〜8）。従って、併用試験において、各薬剤についての準最適用量を選択し、NCI-H929モデルにおいて併用処置（レナリドマイド + hu38SB19）の活性を評価し、一方、より高い用量のレナリドマイド及びhu38SB19をRPMI-8226モデルにおいて試験した。
【００５９】
抗腫瘍活性を、試験の腫瘍体積変化中央値／対照の腫瘍体積変化中央値×100の比率（
％ΔT/ΔC）に基づくNCI基準に従って測定した。ΔT/ΔCについての低い数値はより強い
抗腫瘍活性を示す。抗腫瘍活性は、最小でもΔT/ΔC ≦ 40％と定義される。ΔT/ΔC ＜10％は高い抗腫瘍活性と見なされる。
【００６０】
RPMI-8226モデルにおいて、15 mg/kg/注射（2週間の間、週2回）でhu38SB19単独は不活性であり、％ΔT/ΔCは44％であった。15 mg/kg/日（3週間の間毎日投薬した）でレナリ
ドマイド単独での処置は不活性であった（61％ΔT/ΔC）。hu38SB19(15 mg/kg/注射)及びレナリドマイド(15 mg/kg/日)の組み合わせはより高い活性を有し、％T/Cは13％であった（図4）。結果を表1に要約する。
【００６１】
【表２】
2019070020.tif 000006
【００６２】
NCI-H929モデルにおいて、0.5 mg/kg/注射（2週間の間、週2回）でhu38SB19単独は活性であり、％ΔT/ΔCは10％であった。1 mg/kg/日（3週間の間毎日投薬した）でレナリドマイド単独での処置は活性であった（20％ΔTΔ/C）。hu38SB19(0.5 mg/kg/注射)及びレナ
リドマイド(1 mg/kg/日)の組み合わせはより高活性を有し（腫瘍退縮）、％ΔT/ΔCは-8
％であった（図10）。結果を表2に要約する。
【００６３】
【表３】
2019070020.tif 000007
【００６４】
両方のモデルにおいて、併用処置は、単剤単独と比べて遥かにより大きな程度まで腫瘍増殖を阻害し、これは、hu38SB19及びレナリドマイドの組み合わせが、可能性のある相乗的機序を介して腫瘍細胞増殖をブロックしたことを示している。レナリドマイドの分子作用機序はまだ不明であるが、レナリドマイドが、抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）について重要であるナチュラルキラー細胞活性を増強し、腫瘍細胞においてアポトーシスを直
接誘導すると一般的に考えられている。hu38SB19は、腫瘍細胞に対して強力なADCC及び直接的アポトーシス誘導活性を示し、これらの活性は、本明細書中の実験によって証明されたようにレナリドマイドによってさらに増強される。
【００６５】
ダラツムマブなどのいくつかのCD38抗体は、二次抗体での架橋後にのみ、アポトーシスを誘導することができ、単独では直接的効果があまりないことが報告された。しかし、前臨床試験において、hu38SB19は、架橋なしで腫瘍細胞に対して強力な直接的アポトーシス促進活性を示した。従って、hu38SB19のこの独特な性質はまた、レナリドマイドと組み合わされた他のCD38抗体と比較して、レナリドマイドと組み合わせた場合により大きな腫瘍細胞死滅をもたらし得る。
【００６６】
実施例２：ヒトにおける抗CD38抗体及びレナリドマイドの両方の投与の効果
再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する患者におけるレナリドマイド及び低用量デキサメタゾンと組み合わされたhu38SB19での治療の効果を評価するための第1b相試験を以下に記載のように行った。
【００６７】
第1b相試験の主要目的は以下を含んだ：
・効能及び最大耐用量を決定すること；
・再発性又は難治性多発性骨髄腫におけるレナリドマイドと組み合わせてのhu38SB19の、免疫原性を含む、安全性を評価すること。全ての毒性の重症度、頻度及び発生率を評価した；
・レナリドマイドと組み合わせて投与した場合のhu38SB19の薬物動態（PK）並びにHU38SB19及びデキサメタゾンと組み合わせてのレナリドマイドのPKを評価すること；
・臨床（有害事象及び／又は腫瘍反応）効果と薬理学的パラメータ（PK/薬力学）、及
び／又は生物学的（相関的検査）結果との関係を評価すること；
・hu38SB19＋レナリドマイド及びデキサメタゾンのInternational Myeloma Working Group規定応答基準を用いて活性（奏効率）を評価すること；並びに
・この組み合わせで治療された患者における全生存、無増悪生存（PFS）及び疾患進行
までの時間を記載すること。
【００６８】
患者約20〜40人を以下の基準に基づいて選択することができた：患者は、男性又は女性であるが、多発性骨髄腫と診断されかつ少なくとも18歳でなければならない。各患者について、少なくとも2つの以前の療法の文書化が存在する（導入療法は1つの以前の療法と見なされる）。以前のレジメンの最大数は存在せず、以前の骨髄移植は許容される。直前のMM療法からの疾患進行又は直前の療法に対する難治性の確認された証拠がある。患者は、以前に免疫調節薬（IMiD）（例えば、レナリドマイド又はサリドマイド）を受容していてもよい。患者は測定可能な疾患を有する。患者はKarnofsky ≧60％パフォーマンス・ステータスを有する。第1サイクルについてレナリドマイドを処方する前の10〜4日以内に及び再び24時間以内に少なくとも50 mIU/mLの感度で陰性の血清又は尿妊娠検査を有する限り
（処方はRevAssist（登録商標）によって要求されるように7日以内に入らなければならない）、妊娠の可能性がある女性は含まれ、かつ、異性間性交の継続した節制を誓約しなければならないか、又は2つの許容される避妊法、1つの非常に有効な方法及び1つの追加の
有効な方法を同時に、レナリドマイドの服用を開始する少なくとも28日前に、開始しなければならない。妊娠の可能性がある女性はまた、継続的な妊娠検査に同意しなければならない。試験の目的及び危険性を理解し、署名され日付が記載されたインフォームド・コンセント並びに保護された健康情報を使用する権限を提供する能力（国及び地方の対象プライバシー規則に従う）。患者は、予防的抗凝固療法として毎日アスピリンを服用することができなければならない（アスピリンを受け付けない患者は、ワルファリン、低分子量ヘパリン又は同等の抗血小板療法を使用してもよい）。
【００６９】
さらに、以下の基準のうちの少なくとも1つを満たす患者は除外した：
・登録前の3年以内に別の悪性腫瘍について診断又は治療された、但し、皮膚の基底細
胞癌若しくは扁平上皮癌の完全切除、インサイチュ悪性腫瘍（in situ malignancy）、又は根治療法後の低リスク前立腺癌を除外する；
・アルキル化剤（例えば、メルファラン）を除いて21日以内の以前の抗癌療法（化学療法、標的化剤、放射線療法、及び免疫療法）（ここで28日間が必要とされる）、又は過去30日間別の臨床試験に参加した；
・疾患が十分にコントロールされている場合を除いて、過去6ヶ月以内に深刻な心血管
疾患の病歴。深刻な心臓病は、第2度／第3度心ブロック；深刻な虚血性心疾患（例えば、アンギナ）；ベースラインで＞450 msecのQTc間隔（現地の心臓病専門医によって読まれ
る）；管理不良高血圧；New York Heart Association (NYHA) Class II（軽度の身体活動制限；安静時は快適であるが、通常の身体活動が疲労、動悸、又は呼吸困難をもたらす）又はより悪いうっ血性心不全；左室駆出率(LVEF) ＜50％を含む；
・試験治療の最初の投薬の12週間以内の先の末梢血幹細移植；
・コルチコステロイドの毎日の必要(＞10 mg/kg プレドニゾンqd)（吸入コルチコステ
ロイドを除く）；
・粘膜出血又は内出血の証拠；
・試験治療の最初の投薬の4週間以内の先の放射線療法又は大手術；
・非経口又は経口抗感染治療を必要とする既知の活動性感染症；
・フォローアップ評価を妨げ得るか又は混乱させ得る、重篤な精神病、活動性アルコール症、又は薬物嗜癖；
・治験責任医師の見解で、患者に過度の危険性を与えるであろう、任意の医学的状態。このような状態の例としては、患者に過度の危険性を与えるであろう、任意の既存の腎疾患（腎不全がMMに続発するとは考えられない限り、急性又は慢性、高血圧、活動性発作性障害又は肺疾患が挙げられる；
・ステロイド及びH2ブロッカーでの前投薬を受けることができない試験療法の成分のいずれかに対する過敏症；
・既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）又は活動性B型若しくはC型肝炎ウイルス感染症
；
・グレード3以上のニューロパチー又はグレード2以上の有痛性ニューロパチー（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] v
4.0）；
・腸閉塞、経口薬服用不能、静脈内(IV)栄養の必要性、活動性消化性潰瘍、又は吸収に影響を与える先の外科的処置若しくは腸切除を含む、胃腸異常；並びに
・妊娠。
【００７０】
レナリドマイド及びデキサメタゾンと組み合わされたhu38SB19で患者を治療した。hu38SB19を液剤として静脈内投与した。レナリドマイドをカプセル剤として経口投与した。デキサメタゾンを錠剤として経口投与した。個々の患者についての試験期間は、21日間までを含むスクリーニング期間、及び重篤な有害反応、用量制限毒性又は疾患進行が存在しない少なくとも4週間の治療、さらに60日間までの治療後フォローアップを含んだ。試験の
総期間は1年までとすることができた。
【００７１】
以下のパラメータを試験の間及び／又は終了時に測定した：
・レナリドマイドと組み合わせてhu38SB19で治療した場合に有害事象を有した患者数；
・部分奏効、完全奏功、無増悪生存、及び生存の評価；
・以下のPKパラメータの評価：曲線下面積（AUC）、最大濃度（Cmax）及び血漿中半減
期（T 1/2）
・hu38SB19によって占められたCD38受容体の数；並びに
・hu38SB19に応答する抗SAR抗体の数。
【００７２】
実施例３：ヒトにおける単剤としての又はレナリドマイドと組み合わせての多発性骨髄腫のインビボ腫瘍モデルにおける抗CD38抗体の効能、標準治療免疫調節標的化剤であるレナリドマイド
【００７３】
A．材料及び方法
CD38密度：CD38密度をanti-CD38-PE Quantibrite (BD Biosciences; Cat.342371)を用
いて製造業者の推奨プロトコルによって測定した。
【００７４】
試薬及び化合物：hu38SB19が5 mg/mlの溶液でSanofi Oncologyによって提供され、4℃
で保存した。hu38SB19を投薬のための調製において無菌食塩水中へ希釈し、希釈の10日以内に使用した。hu38SB19を週2回x 2 wk IV投与した。レナリドマイド(TC27682)をAK Scientific Inc. (Mountain View, CA)から得、1％ (w/v)カルボキシメチルセルロース(Sigma)中の懸濁液として調製した。乳鉢及び乳棒を使用してビヒクル中のスラリー懸濁液を作
製して調製物を作り、適切な濃度へ希釈し、経口胃管栄養法による投薬のために使用した。レナリドマイドをqdx7 x 3 wk PO投与した。
【００７５】
試験動物：5〜6週齢の雌性Balb/c ScidマウスをJackson Labから得た。マウスを多発性骨髄腫(MM)細胞株の移植前に7〜10日間収容した。マウスをUCSF Mt. Zion Animal Barrier Facilityの専用部屋に収容した。
【００７６】
細胞培養：RPMI-8226細胞をGerman Collection of Microorganisms and Cell Cultures, DSMZ, (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)から得、T225フラスコ中で無菌懸濁培養において増殖させた。RPMI-8226をRPMI1640 + 10％ FBS + 4 mM L-グルタミン中で培養した。
【００７７】
異種移植片モデル：移植時に、マウスの右側腹部及び肩を剃った。MM細胞を、1 ml当たり1x108細胞の濃度で、Matrigel (BD)で1:1に希釈された無血清RPMI 1640培地中に懸濁し、1 ml注射器及び25 g注射針を用いて100μL容積(1x107細胞)で右側腹部中へsc注射した
。マウスを腫瘍の出現について週2回モニターし、いったん腫瘍が見えるようになったら
、測定値を体重及び腫瘍体積について週2回集めた。電子天秤及びカリパスを使用し、デ
ータを試験管理プログラム(Study Director)へ直接集めた。平均腫瘍体積がおよそ150〜200 mm3に達したら、マウスを1群当たりマウス8〜10匹の処置群へ振り分け、投薬を開始した。
【００７８】
B．概要及び結論
hu38SB19は、その抗骨髄腫効果がADCC、CDC、及び直接的アポトーシスの機構を組み込
む、ヒト化抗CD38抗体である。図21は、多発性骨髄腫細胞株中のCD38の細胞表面密度を示す。Kim D, Park CY, Medeiros BC, Weissman IL. CD19-CD45 low/- CD38 high/CD138+ plasma cells enrich for human tumorigenic myeloma cells. Leukemia. 2012 Dec, 26(12):2530-7を参照のこと。CD38陽性多発性骨髄腫形質細胞は可変のCD38細胞表面密度を示
す。XG-6を除いて、全ての細胞株が、CD38陽性と報告されている。Bataille R, Jego G, Robillard N, et al. The phenotype of normal, reactive and malignant plasma cells. Identification of “many and multiple myelomas” and of new targets for myeloma therapy. Haematologica. 2006 Sept, 91(9):1234-40を参照のこと。CD38へのhu38SB19の結合はまた、CD38のADPRC酵素活性に影響を与えた。インビボで、hu38SB19は、CD38を
発現する腫瘍性形質細胞を主に特徴とする疾患である、多発性骨髄腫異種移植片において強力な抗腫瘍効果を示した。図13は、hu38SB19の単剤投与が、RPMI-8226後部側腹モデル
において用量依存的腫瘍増殖阻害をもたらしたことを示している。試験の終了時の腫瘍増殖阻害の大きさ及び有意性は、hu38SB19の用量の増加と共に増加した。図14は、hu38SB19
及びレナリドマイドの併用レジメンが、レナリドマイドでの単剤療法に対してロバストに感受性ではないRPMI-8226異種移植片モデルにおいて有意な腫瘍増殖阻害をもたらしたこ
とを示している。これらのデータは、単剤hu38SB19は、RPMI-8226腫瘍増殖を阻害し、準
有効用量（sub-efficacious dose）のレナリドマイドと組み合わさって有意な腫瘍増殖阻害をもたらしたことを実証している。まとめると、これらのデータは、多発性骨髄腫の治療についての可能性のある療法としての、単剤として及び標準治療レジメンと併用しての両方の、hu38SB19のさらなる評価を支持している。
【００７９】
本発明の開示を理解又は完了するために必要な程度まで、本明細書に記載の全ての刊行物、特許、及び特許出願が、各々が個々に組み入れられたかのように同程度まで、参照により本明細書に明示的に組み入れられる。
【００８０】
本発明の例示的な実施態様をこのように説明したが、内部の開示は例示に過ぎず、様々な他の選択、適合、及び修飾が本発明の範囲内で行われ得ることが当業者によって注意されるべきである。従って、本発明は、本明細書に記載されるような特定の実施態様に限定されず、しかし下記の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【図１Ａ】
2019070020.tif 000008
【図１Ｂ】
2019070020.tif 000009
【図２Ａ】
2019070020.tif 000010
【図２Ｂ】
2019070020.tif 000011
【図３Ａ】
2019070020.tif 000012
【図３Ｂ】
2019070020.tif 000013
【図４Ａ】
2019070020.tif 000014
【図４Ｂ】
2019070020.tif 000015
【図５Ａ】
2019070020.tif 000016
【図５Ｂ】
2019070020.tif 000017
【図６Ａ】
2019070020.tif 000018
【図６Ｂ】
2019070020.tif 000019
【図７Ａ】
2019070020.tif 000020
【図７Ｂ】
2019070020.tif 000021
【図８Ａ】
2019070020.tif 000022
【図８Ｂ】
2019070020.tif 000023
【図９Ａ】
2019070020.tif 000024
【図９Ｂ】
2019070020.tif 000025
【図１０Ａ】
2019070020.tif 000026
【図１０Ｂ】
2019070020.tif 000027
【図１１Ａ】
2019070020.tif 000028
【図１１Ｂ】
2019070020.tif 000029
【図１２】
2019070020.tif 000030
【図１３】
2019070020.tif 000031
【図１４】
2019070020.tif 000032
【配列表】
2019070020000001.app
【外国語明細書】
2019070020000001.pdf