(57)【要約】      （修正有）【課題】最小侵襲手術を介して移植され、生体内で組織を再生するインプラントの提供。【解決手段】マトリックス材料を含むインプラントであり、少なくとも１つの支持構造体とポリカプロラクトン、ポリ乳酸やウレイド−ピリミジノンなどの１種以上の超分子化合物からなる繊維ネットワークを含む、生体内で組織を再生するための、クリンプされた心臓血管インプラント等。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の超分子化合物を含むマトリックス材料を含むインプラントであって、該マトリックス材料が繊維ネットワークを含み且つ少なくとも６０％の空隙率、好ましくは７０％〜９０％の間の空隙率を有する、前記インプラント。
【請求項２】
インプラントが、心臓血管インプラントであり、好ましくは、（血液）血管、心臓弁、心臓血管パッチ又は弁付き導管からなる群から選択されるインプラントである、請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
インプラントが、少なくとも１つの支持構造体によって補強され、好ましくは少なくとも１つの支持構造体は、補強リング、縫合リング又はステント構造体からなる群から選択され、好ましくは生分解性であり、好ましくは、インプラントは強化されたマトリックス材料からなる、請求項１又は２に記載のインプラント。
【請求項４】
マトリックス材料が生分解性である、請求項１から３までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項５】
マトリックス材料が繊維ネットワークからなり、好ましくは、繊維ネットワークがエレクトロスパン繊維からなる、請求項１から４までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項６】
マトリックス材料が１種以上の超分子化合物からなる、請求項１から５までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項７】
１種以上の超分子化合物が、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）又はＰＣＬ、カプロラクトン、ポリ乳酸及び／又は乳酸の組み合わせを含む又はそれらからなる主鎖を有する、請求項１から６までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項８】
超分子化合物が、Ｕｐｙ（ウレイド−ピリミジノン）及び／又はビスウレアから選択される１つ以上の基を更に含む、請求項７に記載のインプラント。
【請求項９】
１種以上の超分子化合物が少なくともＰＣＬ  ＵＰｙを含み、好ましくは、マトリックス材料がＰＣＬ  ＵＰｙからなる、請求項８に記載のインプラント。
【請求項１０】
繊維ネットワークがナノファイバー及び／又はマイクロファイバーを含み、好ましくは、繊維の直径が３〜２０マイクロメートル、好ましくは５〜１０マイクロメートルの範囲である、請求項５から８までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１１】
マトリックス材料が、１〜３００マイクロメートルの範囲、好ましくは５〜１００マイクロメートルの範囲の直径を有する空隙を含む、請求項１から１０までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１２】
マトリックス材料が、０．１〜５０ＭＰａ、好ましくは０．１〜１０．０ＭＰａの範囲の線形弾性剛性を有する、請求項１から１１までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１３】
少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４５％、更に好ましくは少なくとも６０％の（線形）弾性領域を有する、請求項１から１２までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１４】
繊維が好ましい配向方向を有し、好ましくは、好ましい繊維の配列が円周方向である、請求項５から１３までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１５】
好ましい繊維方向と好ましい繊維方向に対して垂直な方向との間の線形弾性剛性比が、少なくとも２：１、好ましくは少なくとも４：１、更に好ましくは少なくとも１０：１、更に一層好ましくは少なくとも５０：１である、請求項１から１４までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１６】
インプラントが生物学的に活性な化合物及び／又は造影剤を更に含む、請求項１から１５までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１７】
前記１種以上の超分子化合物からなり且つ少なくとも６０％の空隙率、更に好ましくは７０〜９０％の空隙率を有するマトリックス材料を有する、インプラントの製造方法であって、以下の工程：
−  鋳型を提供する工程；
−  マトリックス材料を、１種以上の超分子化合物をエレクトロスピニングすることによって鋳型に適用してインプラントを得る工程；及び
−  インプラントと鋳型を分離する工程
を含む、前記方法。
【請求項１８】
少なくとも１つの支持構造体をインプラントに提供する工程を更に含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１から１６までのいずれか１項に記載のインプラントをクリンプすることによって得られるクリンプされたインプラント。
【請求項２０】
クリンプされたインプラントが、クリンプされていないインプラントの体積と比較して２０％以下の直径サイズを有する、請求項１９に記載のクリンプされたインプラント。
【請求項２１】
請求項１から１６までのいずれか１項に記載のインプラント又は請求項１９に記載のインプラントを患者に移植する工程を含む、患者内で組織を増殖させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マトリックス材料を含むインプラント、及びマトリックス材料を含むインプラントの製造方法に関するものである。本発明は更にクリンプされた（crimped）インプラントに関する。
【０００２】
１９９０年代初期からの比較的新しい医療の分野は、再生医療の分野である。再生医療は、年齢、疾患、損傷、又は先天性の欠陥のために失われた組織又は器官の構造及び機能を、修復、交換、又は回復するために生きている機能的組織を作り出す方法である。この医療の分野は、（幹）細胞療法、医療機器及び組織工学の開発などの新たな方法を使用している。
【０００３】
ここ近年の継続的な健康管理の改善は、劇的な人口構造の変化、例えば、人口の平均年齢の増加をもたらした。これらの人口動態の変化は、心血管疾患などの加齢に関連する疾患の有病率の増加を引き起こしている。これらの疾患の多くは、永久的に損傷した組織及び器官をもたらす、人体内の特定の細胞型の損失又は機能不全から生じる。
【０００４】
心血管疾患は、世界中の死亡の最大の原因の一つである。これらの疾患のうち少なくとも幾つかを治療するための方法の１つは、組織工学によるものである。組織工学は、動脈及び心臓弁などの心血管組織を交換するために使用され得る。現在使用されている心血管の代用物は、凝固、感染症、変性、及び増殖の可能性なしによるリスクに直面している。組織工学は、増殖し、適応し且つ修復することが可能な自家組織を作るために患者自身の細胞と生分解性ポリマーの足場（scaffold）を使用している。適切な細胞及び組織の増殖を確保するために、足場は、高度に多孔性であり且つ組織の機械的特性に合致しなければならない。エレクトロスピニングは、高電圧静電界を用いてポリマーナノファイバーを製造する技術である。これは、組織の細胞外マトリックスに似ているナノファイバーからなる高度に多孔性の材料をもたらす。組織工学は、例えば、冠状動脈バイパスグラフト、心臓弁置換、透析患者のためのＡＶシャントに使用され得る。
【０００５】
手術の分野では、最小侵襲手術が好ましい。しかしながら、組織工学による構築物は、多くの場合、最小侵襲手術を容易にするために構築物を十分に小さいサイズに圧縮することができないので、通常の外科的処置を介してしか注入することができない。幾つかの人工心臓弁は、ここで小周辺切開（例えば、経大腿的又は経頚静脈的）による移植を可能にする１８フレンチ（６ｍｍ）の直径にクリンプされ得る。しかしながら、置換弁を必要とする多くの高齢患者は、狭窄した動脈と、その結果の狭くなった動脈にも苦しんでおり、このことは現在、これらを多くの好適な最小侵襲手術から除外している。１フレンチ又は２フレンチのクリンプ可能な直径の減少は、既に、治療可能な患者数の有意な増加を意味する。
【０００６】
組織工学の技術は、病変組織の代用物（例えば、生物学的な代用物）の構築から構成されている。組織工学は、機械的なサポートを提供し且つ外傷又は疾患により失われた細胞の再増殖を促進する天然又はポリマーの足場を使用する。足場は、その回復中の材料（例えば、組織）をサポートするために使用される一時的な構造体である。
【０００７】
高分子の足場は、生体適合性、非毒性ポリマーから構築され得る。足場を作るために使用されるポリマー及び技術の選択は、足場によって示される機械的特性に影響を与える。
【０００８】
Boutenらの刊行物、Advanced Drug Delivery Reviews, 2011年, 第63巻, 第221-241頁において、合成ポリマーは、弁及び血管組織工学にとって良好な基材であることが実証されている。心臓組織工学の場合、最も良く使用される生分解性合成足場材料は、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ε−ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）又はそれらのコポリマーである。記載された合成足場材料を用いる機能性インプラントは全く開示されていなかった。
【０００９】
Dankersらによる刊行物、Nature Materials, 2005年, 第4巻, 第568-574頁において、２−ウレイド−４−［１Ｈ］−ピリミジノン（Ｕｐｙ）ポリマーを含む溶液キャストポリマーフィルムは、生体内で研究された時に非毒性であることが示された。しかしながら、ＵＰｙポリマーを心臓血管移植の足場として用いる使用は示されていなかった。
【００１０】
組織工学による構築物を得るために、足場は、移植前に適切な細胞を用いてインビトロで予め播種することができる。多くの場合、新たに形成された組織の形成及びリモデリングが進行するにつれて、足場の分解がゆっくりと着実に起こり、新しい健康な組織のみを残すべきである。劣化とは、より小さな部分、例えば、尿中の排泄物によって身体から排出され得る化学化合物及び／又は要素への材料の分解を意味している。
【００１１】
インビトロで組織構築物を増殖させる欠点は、増殖及び移植を含む完全な手順が、無菌で行われなければならないことであり、これを費用と手間のかかる手順にする。更に、生体組織上の規制ガイドラインは複雑であり、その結果、製品承認に向けて長くて費用のかかるプロセスをもたらす。
【００１２】
別の選択肢は、移植前に細胞を用いてインプラントを播種することである。この方法は、インプラントを受ける被験者から細胞を獲得すること、任意にインビトロで細胞を増殖させること、及び移植する前に細胞を構築物に播種することを必要とする。この方法は前述の方法と同じマイナス面を有する。
【００１３】
本発明の課題は、最小侵襲手術を介して移植され得るインプラントを提供することである。
【００１４】
本発明の課題は、生体内で組織を再生するインプラントを提供することである。
【００１５】
更に、本発明の課題は、従来技術に関連した上記の欠点のうち１つ以上を克服することである。
【００１６】
上記の課題のうち１つ以上が本発明によって達成された。本発明者らは、驚くべきことに、上記の課題が、１種以上の超分子化合物を含むインプラントを用いて達成され、その際、マトリックス材料が、繊維ネットワークを含み且つ少なくとも６０％の空隙率、好ましくは７０％〜９０％の間の空隙率を有することを見出した。
【００１７】
本発明は、以下の説明において更に詳細に例示され、その際、以下の図面を参照する：
図１は、心臓弁葉状部の天然の繊維配向を示す（Sauren(1981年)）。
図２は、血管内のらせん状繊維配向を示す（Holzapfel, J. Elast., 2000年）。
図３は、２０時間の安定した性能を示す全身状態におけるＰＣＬ−ビスウレア弁の１２０／８０ｍｍＨｇでの弁試験の結果を示す。
図４は、２０時間の弁試験（Ｒ１１０２０）における全身状態の開始時（２枚の上の写真）と２０時間後（２枚の下の写真）のＰＣＬ−ビスウレア弁の写真を示す。
図５は、数時間以内の性能の低下を示す全身状態でのＰＣＬ弁の５０／２５ｍｍＨｇでの弁試験の結果を示す。
図６は、２０時間の弁試験（Ｒ１１０２０）における５０／２５ｍｍＨｇでのＰＣＬ弁の開始時の写真（２枚の上の写真）と２０時間後の写真（２枚の下の写真）を示す。
図７は、弁試験のための写真（ａ）とセットアップの概略図（ｂ）を示す。
図８は、主繊維方向に沿う（第１の図）及び主繊維方向に垂直な（第２の図）ＰＣＬ及びＰＣＬビスウレア電気紡糸の足場用の単軸引張試験の結果を示す。
図９Ａは、ＰＣＬ及びＰＣＬビスウレアでの単軸疲労試験（１０％、２Ｈｚ）の結果を示す。図９Ｂは、ＰＣＬビスウレア及びＰＣＬ  ＵＰｙインプラントを使用して実施された導管疲労試験の比較の結果を示す。
図１０は、電気紡糸心臓弁インプラントにおけるクリンプ試験の結果を示す。
図１１は、３Ｄ電子紡糸心臓弁の異なるクリンプ状態を示す。
図１２は、３Ｄ電子紡糸心臓弁用のクリンプの様々な段階の後のステントを示す。
図１３は、ヒツジモデルにおけるＰＣＬ−ビスウレアインプラントのＤＡＰＩ染色の２つの絵を示す。
図１４は、ＰＣＬ及びＰＣＬ−ビスウレアマトリックスの２つのＳＥＭ画像を示す。
【００１８】
本願明細書及び添付の特許請求の範囲では、以下に説明される、次の用語が使用されている。
【００１９】
「ポリマー」とは、特に明記しない限り、ホモポリマー、コポリマー又は超分子ポリマーを含むことが意図されている。
【００２０】
「超分子ポリマー」とは、可逆的で高度に指向性の２次相互作用によって一緒にされるモノマー単位のポリマー配列であり、これは希釈液及び濃縮液だけでなく、バルクでもポリマー特性をもたらす。超分子ポリマーのモノマー単位は、それ自体が、化学フラグメントの繰り返しを有していない。超分子の結合の方向性と強度は、これらのシステムの重要な特徴であり、これはポリマーと見なされ且つ高分子物理学のよく確立された理論に従って挙動し得る。
【００２１】
本出願における「超分子モノマー化合物」とは、可逆的で高指向性の（他の超分子モノマー化合物との）２次相互作用により超分子ポリマーを形成する化合物である。
【００２２】
従って、超分子ポリマーは、所望のポリマー構造に自動的に自己組織化するように設計されたモノマーから構成されている。これは、モノマーが共有結合を介して連結されることによる従来の重合反応とは対照的である。自己組織化の結果、（非常に）高い仮想分子量の材料が得られる。超分子ポリマーの例は、例えば、Science、1997年、278、1601に記載されている。
【００２３】
「造影剤」とは、医療用画像において身体内の構造又は流体のコントラストを向上させるために使用される物質である。
【００２４】
「足場」とは、前記材料の形成及び／又は回収時に材料（例えば、組織）を支えるために使用される一時的な構造体である。
【００２５】
「構造成分」とは、構造特性の提供を目的とする足場の一部である。
【００２６】
「画像成分」とは、画像特性の提供を目的とする足場の一部である。
【００２７】
「生物学的に活性な成分」とは、仮の生物学的活性を意図する足場の一部である。
【００２８】
「基材」とは、細胞の増殖が起こる材料である。
【００２９】
インプラントとは、機能不全又は損傷した生物学的構造を置き換える、損傷した生物学的構造を支える、損傷した生物学的構造をカバーする、又は既存の生物学的構造を向上させることができる、医療機器である。
【００３０】
ポリマーの骨格は、骨格鎖（主鎖とも呼ばれる）であり、連続的なポリマー鎖を一緒に作り出す一連の供給結合した原子である。
【００３１】
「空隙率」は、例えば、水銀圧入法、流体侵入及び重量法によって測定される。「細孔サイズ」とは、マトリックス材料中の開口部（孔）の平均サイズである。明細書に記載された空隙率は、以下のように測定する。
【００３２】
足場の質量は、天秤を用いて測定する。寸法（管の長さ及び厚さ、シートの長さ、幅及び厚さ）も測定する。空隙率は、以下の式を用いて計算する
空隙率＝（１−足場の密度／ポリマーの密度）×１００％
（式中、ポリマーの密度は使用されるポリマーに基づいて変化し、足場の密度は、足場の質量／足場の体積のように計算される）。
【００３３】
「空隙」とは、マトリックス材料中の繊維間の空間（即ち、細孔サイズ）を意味する。細孔サイズと空隙率は、細胞の付着、増殖、移動及び／又は分化に影響を与える足場の特性である。
【００３４】
最小限の侵襲性処置とは、開腹手術よりも低侵襲性である手順（外科的又は他の方法で）である。
【００３５】
本発明者らは、驚くべきことに、上記目的が、少なくとも６０％の空隙率を有するマトリックス材料を含むインプラントを用いて達成されることを見出した。前記インプラントは、最小限の侵襲性処置を用いて被験者（インプラントの被移植者とも呼ばれる）に移植され得る。少なくとも６０％の空隙率のために、インプラントは圧縮されて、インプラントのサイズを最小にし得る（クリンプとも呼ばれる）。インプラントのサイズが小さくなるため、移植のためにより小さい開口部が必要とされ、その結果、インプラントの被移植者に対する不快感が減少し且つ被移植者の回復時間を最小限にする。好ましくは、空隙率は７０％〜９０％の間である。更に、かかる空隙率を有する繊維構造は、栄養素のマトリックス中への拡散を可能にし、また、細胞のマトリックス中への内植及び／又は浸潤を可能にする。
【００３６】
本発明者らは、それらが、例えば、存在する経カテーテル心臓弁よりも小さいサイズまでクリンプさせることによって、現在、人工心臓弁の最小限の侵襲的な移植による主要な制限の１つを解決できることを見出した。
【００３７】
本発明の一実施態様では、インプラントは、心臓血管インプラントであり、好ましくは、（血液）血管、心臓弁、心臓血管パッチ又は弁付き導管からなる群から選択されるインプラントである。被移植者にとって有益なことは、本発明によるインプラントを、最小侵襲手術によって移植することができることである。これらのインプラントの場合、移植を容易にするために、ほんの僅かだけ切開されなければならない。好ましくは、インプラントは、小さな切開を介して対象者（即ち、患者）に適用される。インプラントの高い空隙率のために、インプラントは、十分にクリンプされた形態に向かって十分に拡がり、そして戻ることで、少なくとも５倍直径サイズが減少し得る。
【００３８】
本発明の一実施態様では、インプラントは少なくとも１つの支持構造体によって補強され、好ましくは少なくとも１つの支持構造体は、補強リング、縫合リング又はステント構造体からなる群から選択され、好ましくは生分解性であり、好ましくは、インプラントは強化されたマトリックス材料からなる。支持構造体の存在は、例えば、インプラントの補強、最小限の侵襲性処置の間のインプラントのクリンプ、適切な解剖学的位置でのインプラントの固定又は針による繰り返されるインプラントの穿刺を目的とし得る。好適な支持構造体は、当該技術分野で広く知られたものであり、例えば、人工心臓弁において又は冠動脈ステント又は他の種類の動脈用のステントとして使用されている。補強は、例えば、米国特許第４，６２６，２５５号、同第６，３３８，７４０号、米国特許公開第２００４／０１４８０１８号、米国特許第３，５７０，０１４号及び同第４，０８４，２６８号に記載されている。
【００３９】
本発明の一実施態様では、インプラントは、繊維ネットワークからなるマトリックス材料を有する。前記繊維ネットワークは繊維で作られている。繊維は、インプラントが、その空隙率と空隙を維持しながら、良好な構造的完全性を有することを可能にする。好ましくは、繊維ネットワークはエレクトロスパン繊維である。電子紡糸は、所望のプリフォームに応じて、平坦な板状形状又は複雑な三次元形状のいずれかを有する金属ターゲット又は鋳型を用いる技術である。ポリマー繊維は、電磁場によってこの鋳型上に堆積される。ポリマー繊維は、１種以上の溶媒中で１種以上のポリマーの溶液から生成される。この電子紡糸の技術は、当該技術分野で公知であり、本明細書においては更に詳述されていない。オランダ特許ＮＬ１０２６０７６号（ＵＳ２００８／０１３１９６５号に対応）では、ポリマーマイクロファイバーのエレクトロスピニングによる物品の製造が開示されている。このような製品の開発に使用されるエレクトロセットアップは、気候制御されており、また、紡糸区域、ノズル速度、コレクタの回転及び小さな負の電圧（−４ｋＶまで）を印加する可能性の制御も可能にする。湿度、温度及び他の上記要因は、単独で使用され得るか、又はエレクトロスパン繊維の様々な特性を変えるために組み合わせて使用され得る。これら要因としては、繊維形態、繊維径、繊維及び孔サイズ分布、多孔性及び足場の厚さが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明の一実施態様では、マトリックス材料の繊維は、１種以上の超分子ポリマーからなる。これらの種類のポリマーを使用することにより、本発明者らは、移植前に、インプラントを細胞と一緒に播種する必要なく、インプラントを被験者に移植できることを見出した。超分子化合物を使用することにより、本発明者らは、インプラントが交換又は修復されるべき組織の機能を果たしながら、細胞が生体内で及びインプラントで付着し、浸潤し、そして増殖することを観察した。従って、インプラントは、患者に直接移植することができる。足場を直接移植する利点は、製造時間とコストの削減であり、足場は長期間保存することができ、これは規制当局の承認が非常に速く得られることを意味する医療機器としての資格がある。従って、利点及び再生の保証を維持し且つ新しく健康な組織のみを残しながら、生体内での、組織構築物の増殖、又は細胞の播種といった１つ以上の重大な欠点が克服される。
【００４１】
本発明の一実施態様では、インプラントは生分解性である。これは、インプラントが体内に移植された後に分解させることができる。従って、インプラントは、組織によって経時的に交換される。この利点は、インプラントを外科的に除去する必要がなく、インプラントを受けた患者の更なる不快感を防止することである。
【００４２】
本発明者らは、１つ以上の超分子化合物がポリカプロラクトン（ＰＣＬ）又はＰＣＬ、カプロラクトン、ポリ乳酸及び／又は乳酸の組み合わせを含む又はそれらからなる主鎖を有する場合、非常に良好な結果が、インプラントの構造的特徴と生分解性に関して得られることを見出した。
【００４３】
本発明の一実施態様では、インプラントが１種以上の超分子化合物を含むマトリックス材料を有しており、その際、１種以上の超分子化合物は、ＵＰＹ（ウレイド−ピリミジノン）及び／又はビスウレアから選択される１つ以上の基を更に含む。ＵＰｙ−基を有するポリカプロラクトンポリマーは、例えば、特許出願ＥＰ１６８７３７８号に開示されている。好ましくは、超分子化合物は、ＰＣＬ−ビスウレア（ＰＣＬｂｕとも呼ばれる）である。本発明者らは、これらの化合物を用いることで、良好な結果が、インプラントにおける組織の生体内増殖に関して並びにインプラントの構造的特性について得られることを見出した。良好な結果は、ＰＣＬ−ビスウレアを用いて得られる。
【００４４】
一実施態様では、１種以上の超分子化合物は少なくともＰＣＬ  ＵＰｙを含み、好ましくは、マトリックス材料はＰＣＬ  ＵＰｙからなる。特に良好な結果は、ＰＣＬ−ＵＰｙを用いて得られる。
【００４５】
ＰＣＬビスウレアの製造方法は、例えば、”Biomaterials by the supramolecular control of nanofibers by E. Wisse ISBN: 978-90-386-1094-8 第2章”に見出され得る。ブチルスペーサーを有するＰＣＬ−ビスウレアの化学式を以下の式Ｉに示す。あるいは、スペーサーを使用しないか又は別のアルキルスペーサー、例えば、ヘキシルスペーサーを使用してもよい。ＰＣＬがソフトブロックの役割を果たす一方で、尿素基はハードブロックを構成する。ハードブロック間の水素結合は、可逆的な物理結合をもたらす。
【化１】
2019010553.tif 000002
（式中、ｐ及びｎは整数であり且つｐ及びｎ＞１である）。ｐ及びｎ値は、異なる特性をもたらし得るＰＣＬビスウレアの様々な配合物を得るために変更され得る。ｐ値は、ポリカプロラクトンジオールの出発分子量に依存する一方、ｎ値は、ＰＣＬビスウレアの鎖延長数に関連する。好ましくは、ｎ値は４〜４０の範囲であってよい。
【００４６】
ＰＣＬ  Ｕｐｙの製造方法は、例えば、”Biomaterials by the supramolecular control of nanofibers by E. Wisse ISBN: 978-90-386-1094-8 第6章”に見出され得る。ＰＣＬ−ＵＰｙポリマーは、例えば、尿素水素結合性基（Ｕｐｙ−Ｕ１）又はウレタン水素結合性基（Ｕｐｙ−Ｕ２）を含むものとして製造され得る。
【化２】
2019010553.tif 000003
【００４７】
本発明の一実施態様では、繊維ネットワークは、ナノファイバー及び／又はマイクロファイバーを含み、好ましくは、マイクロファイバーの直径は３〜２０マイクロメートル、好ましくは５〜１０マイクロメートルの範囲である。この直径の利点は、細胞の増殖を可能にする十分に多孔質の微細構造の提供と同時に、インプラントの優れた機械的及び構造的安定性にある（Balguid, Strategies to optimize engineered tissue towards native human aortic valves, PhD thesis Eindhoven University of Technology, 2008 , ISBN 978-90-386-1185-3）。
【００４８】
ナノファイバーは、１マイクロメートル未満の直径を有する繊維である。マイクロファイバー及びナノファイバーの直径は、顕微鏡下の直径を測定することによって得られる。
【００４９】
本発明の一実施態様では、マトリックス材料は、１〜３００マイクロメートルの範囲、好ましくは５〜１００マイクロメートルの範囲の直径を有する空隙を含む。これらの空隙サイズの利点は、培養されるべき細胞の通過、そして完全な厚さのプリフォームへの細胞の良好な浸潤を可能にすることであり、これは完全なプリフォーム全体にわたる組織の形成を確実にするのに必要とされている。空隙サイズの要件は、培養されるべき細胞のサイズに依存し、このサイズに従って選択され得る。ヒト細胞のサイズは、一般に、動物細胞のサイズよりも大きく、従って、動物細胞又はヒト細胞のいずれかを使用する時に最も好ましい空隙サイズの間に差がある。
【００５０】
本発明の好ましい実施態様では、マトリックス材料は、少なくとも１００μｍ、最大３０００μｍの厚さを有する層を形成し、好ましくは、厚さは２００〜１０００μｍの間である。インプラントがマトリックス材料からなる場合、インプラントは少なくとも１００μｍ、最大３０００μｍの厚さを有し、好ましくは、厚さは２００〜１０００μｍの間である。本発明者らは、規定された厚さを用いることで、これらのインプラントが被験者に移植される時に望ましい機能を果たす一方で、組織の増殖をもたらし且つ良好な品質の組織が得られるような、良好な構造的特性を有するインプラントが得られることを見出した。
【００５１】
本発明の一実施態様では、インプラントは０．１〜５０ＭＰａ、好ましくは０．１〜１０ＭＰａの範囲の線形弾性剛性を有する。本発明者らは、これらの範囲が、人間の心臓血管系の血行動態に耐えることが要求される強度と柔軟性の組み合わせを提供することを見出した。天然の材料及び組織工学材料においてこれまでに公開された結果は、この範囲においても同様に剛性値を報告している（Non-invasive assessment of leaflet deformation and mechanical properties in heart valve tissue engineering by Kortsmit, ISBN: 978-90-386-2002-2 (2009年), Stradinsら(2004年), Clark, (1973年)）。
【００５２】
本発明の一実施態様では、インプラントは、少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４５％、最も好ましくは少なくとも６０％の（線形の）弾性レジームを有し（線形弾性剛性は、標準的な単軸引張試験を用いて測定されている（説明についてはISO 13934-1 : 1999 Textiles - Tensile properties of fabrics - Part 1 : Determination of maximum force and elongation at maximum force using the strip methodを参照のこと））。これは、本発明によるインプラントが、生理的なひずみ領域（身体においてインプラントに作用するひずみ）内で塑性変形又は破損を示さないことを保証している。例えば、ネイティブ心臓弁の場合、約６０％の生理的なひずみが報告されている（Billiar & Sacks, (2000), Driessenら, 2005年)）。現在の生体弁は、既に、これらの値に適合し損なっており、周方向と径方向において、それぞれ、２〜４％及び３〜１０％のグルタルアルデヒドで処理されたブタの弁の弛緩期の加圧中に最大菌株を示し（Adamczyk & Vesely、2002年）、また、心臓弁尖において４〜１０％の平均歪み値を示す（Sunら、2005年）。更に、化学的に固定された異方性組織は、化学架橋のために、更に等方性になり（Ziouposら、1994年）且つ新鮮な組織よりも適合していない（Broomら、1982年; Schoenら、1997年; Billiar & Sacks, 2000年）ことが記載された。単軸引張試験において短い弾性領域を有することが示された市販のポリマーは、インビトロの弁試験セットアップにおいて不十分な性能も示した。従って、体内で使用され且つ交換又は修復されるべき組織の機能を果たすインプラントの場合、伸張した弾性領域が重要である。
【００５３】
本発明の一実施態様では、インプラント中の（マトリックス材料の）繊維は、好ましい配向方向を有する。好ましくは、インプラント中の繊維は、インプラントが移植された時に繊維が血流に対してほぼ垂直に配置されるように配置されている。
【００５４】
好ましくは、好ましい繊維の配列は、筒状インプラントの場合、軸が血流の方向を指すインプラントの虚軸を中心とした円周方向である。心臓弁尖の場合、繊維は、好ましくは図１に記載されるのと同じ様式で配置されている。
【００５５】
このような配向は、（即ち、エレクトロスピニングを用いて）インプラントの製造の間に導入され得る。このような繊維構造は、ネイティブ組織における天然繊維の配列、例えば、ネイティブ心臓弁におけるハンモック状コラーゲン構造（図１に示される、Saurenら、１９８１年）及びネイティブ動脈におけるらせんコラーゲン繊維の配向（図２に示される、Holzapfelによる（２０００年））を模倣している。
【００５６】
自然環境の細胞外マトリックスを模倣することによって、最終的に、天然様の構造に向かって展開する良好な構造的特性を有するように組織を増殖させることができる。
【００５７】
本発明の一実施態様では、好ましい繊維方向における剛性と好ましい繊維方向に対して垂直な剛性との間の線形弾性剛性比は、少なくとも２：１、好ましくは少なくとも４：１、更に好ましくは少なくとも１０：１、更に一層好ましくは少なくとも５０：１である。かかる比を有するインプラントは、良好な構造的特性を有する一方で、自然環境を模倣する際に増殖する細胞のための基板を更に提供する。
【００５８】
本発明の一実施態様では、インプラントは、生物学的に活性な化合物及び／又は造影剤を更に含む。インプラント手順の生体内での劣化が速いかどうかを監視するために、及び組織工学手順の最終的な成功を判断するために、造影剤は、インプラント中に存在してよい。前記造影剤は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、及び／又は例えば、画像化目的のために超音波を使用する診断的超音波検査（又は超音波検査法）などの関連する臨床イメージング技術で見られる。好ましい造影剤は、出願番号１０１９３６５４号を有する欧州特許出願に記載されており、フッ素化ポリマーは、１９Ｆの磁気共鳴画像（ＭＲＩ）における画像ラベル又は造影剤として、４０℃未満、好ましくは２０℃未満、更に好ましくは０℃未満のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。フッ素化ポリマー中のフッ素（１９Ｆ）の量は、好ましくは、ポリマーの全質量を基準として、少なくとも５質量％である。前記フッ素化ポリマーは、（過）フッ素化ポリエーテル、（過）フッ素化ポリエステル、（過）フッ素化ポリ（メタ）アクリレート、及び（過）フッ素化ポリシリコーン、好ましくは（過）フルオロエーテルからなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む。前記ポリマーは、繊維ネットワークを構成するポリマー中に組み込むことができる。あるいは、ポリマーは繊維ネットワーク中に別々に存在する。
【００５９】
生物学的活性化合物は、例えば、細胞の湿潤、保持、分化及び増殖、並びに組織の形成及びリモデリングを促進させるために添加され得る。
【００６０】
本発明は更に、インプラント、好ましくは上記のような、１種以上の超分子化合物からなり且つ６０％の空隙率、好ましくは７０〜９０％の間の空隙率を有するマトリックス材料を有するインプラントの製造方法であって、以下の工程：
−  鋳型を提供する工程；
−  マトリックス材料を、１種以上の超分子化合物をエレクトロスピニングすることによって鋳型に適用する工程；及び
−  前記鋳型からマトリックス材料を分離する工程
を含む、前記方法に関する。
【００６１】
得られたインプラントは上記と同じ利点を有する。本発明の一実施態様では、本方法は更に、少なくとも１つの支持体構造をインプラント又はマトリックス材料に提供する工程を含む。
【００６２】
本発明は更に、クリンプされたインプラント、好ましくは、クリンプ前の（クリンプされていない）インプラントの直径と比較して２０％までの直径サイズにクリンプされ得る、上記のような本発明によるインプラントに関するものである。これは、インプラントが最小侵襲手術によって容易に提供されることを可能にする。更なる利点は、インプラントをその初期直径サイズの２０％までクリンプできるので、このインプラントを、例えば、従来技術によるクリンプされたインプラントが通過するには動脈が狭すぎるため、最小侵襲手術によってインプラントを受けることから現在除外されている被験者に提供できることである。好ましくは、前記クリンプされたインプラントは、心臓弁インプラントである。本発明によるインプラントのクリンプは、当該技術分野で公知の方法によって達成される。クリンプの例を実施例に示す。
【００６３】
本発明は更に、インプラントを、好ましくは本発明によるインプラントを被験者（患者）に提供する工程を含む、弁の増殖方法に関するものである。前記インプラントは、好ましくは本発明によるインプラントである。この工程の前に、被験者の皮膚に切開を作る工程が行われてもよい。
【００６４】
前記インプラントを患者（ヒト又は動物）に移植した後、前記インプラントは、移植後に及び細胞の増殖が起こる前に（増殖されるべき組織として）機能することが可能であり、その際、細胞の増殖は、移植後に起こり且つ前記マトリックス材料は経時的に分解する。
【００６５】
本発明は更に以下の非限定的例によって例示される。添付の特許請求の範囲はまた、本出願の詳細な説明の一部を形成する。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】図１は、心臓弁葉状部の天然の繊維配向を示す。
【図２】図２は、血管内のらせん状繊維配向を示す。
【図３】図３は、全身状態におけるＰＣＬ−ビスウレア弁の１２０／８０ｍｍＨｇでの弁試験の結果を示す。
【図４】図４は、弁試験における全身状態の開始時と２０時間後のＰＣＬ−ビスウレア弁の写真を示す。
【図５】図５は、全身状態でのＰＣＬ弁の５０／２５ｍｍＨｇでの弁試験の結果を示す。
【図６】図６は、弁試験におけるＰＣＬ弁の開始時の写真と２０時間後の写真を示す。
【図７】図７は、弁試験のための写真（ａ）とセットアップの概略図（ｂ）を示す。
【図８】図８は、ＰＣＬとＰＣＬビスウレアの電気紡糸の足場用の単軸引張試験の結果を示す。
【図９】図９は、Ａは、ＰＣＬ及びＰＣＬビスウレアでの単軸疲労試験の結果を示し、Ｂは、ＰＣＬビスウレア及びＰＣＬ  ＵＰｙインプラントを使用した導管疲労試験の結果を示す。
【図１０】図１０は、電気紡糸心臓弁インプラントのクリンプ試験の結果を示す。
【図１１】図１１は、３Ｄ電子紡糸心臓弁の異なるクリンプ状態を示す。
【図１２】図１２は、３Ｄ電子紡糸心臓弁用のクリンプの様々な段階の後のステントを示す。
【図１３】図１３は、ヒツジモデルにおけるＰＣＬ−ビスウレアインプラントのＤＡＰＩ染色の２つの絵を示す。
【図１４】図１４は、ＰＣＬ及びＰＣＬ−ビスウレアマトリックスの２つのＳＥＭ画像を示す。
【００６７】
実施例
実施例１
インプラントは以下の方法に従って製造した。要求される量のＰＣＬ、ＰＣＬビスウレア又はＰＣＬ  ＵＰｙを適切な溶媒／溶媒混合物中に溶かし、溶解するまで撹拌する。得られた溶液を、一定の流速で（時間によって流れを変化させることも可能であり、異なる特性を有する足場をもたらす）帯電され得るノズルに送達する。典型的には、これはシリンジポンプを使用して行う。高い電圧をノズルに印加する。他の電圧で繊維を製造することが可能であるが、使用される電圧差（正電圧と負電圧の組み合わせ）は、１０〜２０ｋＶの範囲である。回転コレクタを、通常、円筒状の形態で配置する。コレクタを、接地又は負端子に接続する。回転速度は、通常、１００ｒｐｍである。繊維を、コレクタ上に堆積させる。製造されるインプラントの長さと厚さは、流量、電圧、コレクタ回転速度、掃引ノズル速度に影響される。所望の厚さが達成された後、紡糸を停止し、コレクタを取り出す。コレクタ中のインプラントを、真空乾燥し、一晩アニール（約３７℃）する。他の取り出し方法も可能であるが、インプラントを、暖かい水（約３７℃）に浸漬することによって、コレクタにより取り出す。電界紡糸繊維メッシュのＳＥＭ画像を図１４に示す。
【００６８】
実施例２
実施例１の方法に従って得られたインプラントを、ＩＳＯ５８４０：２００５に従って試験した。弁インプラントの血行力学的性能を、模擬ループシステムを用いて生理的に関連する流量と圧力を負荷することによって評価する。図７は、使用されるモックループの画像を示す。このモックループに搭載されるべき弁を、肺動脈圧及び流れのいずれかに又は大動脈圧及び流れにさらす。実験に使用される液体は生理食塩水である。上に示したモックループシステムでは、循環流体は、コンピュータ（ＰＣ）制御ピストンポンプ（Ｐ）によって置換される。ピストンは、運動制御ボードによって制御されるサーボモータ（ＳＭ）システムに接続されている。ピストンはモデル僧帽弁（ＭＶ）を介してリザーバから左心室空洞（ＬＶ；ＶＬＶ＝１Ｌ）を充填し、その後、液体を、２つの抵抗（Ｒ１とＲ２）及びコンプライアンスタンク（Ｃ；ＶＣ＝２Ｌ）からなるウインドケッセル（ＷＫ）モデルに動脈弁（ＡＶ）を介して噴射する。ウインドケッセルモデルから、液体は、シリコーンチューブの部分を通って貯水池に流れ込む。動脈弁を通る脈動流を流量計（ＦＭ１）により測定する。更に、平均心拍出量を、ウインドケッセルの出口シリコーンチューブ上のクランプオン流量センサ（ＦＭ２）によって記録する。心室及び動脈圧を、ブリッジ増幅器（Picas、Peekelインスツルメンツ社）に接続されている圧力変換器（Ｐｖ及びＰａ）を用いて記録する。信号を、データ収集ボードによって記録し、ＰＣ内のハードディスクに保存する。２００Ｈｚのフレームレートでの心臓サイクルを通じて弁のダイナミクスを捕捉するために、内視鏡を、高速カラーカメラが接続される全身動脈（Ｍ５）内に導入する。弁の圧力と流れを、弁の機能性を評価するために経時的に監視される。
【００６９】
ＰＣＬｂｕ及びＰＣＬから作製された弁を、１２０／８０ｍｍＨｇでの全身条件に２０時間さらした。得られた結果は、明らかに、ＰＣＬインプラント（図５及び図６）の場合よりもＰＣＬｂｕ（図３及び図４）インプラントの場合により良い結果を示す。
【００７０】
図４及び図６の写真は、試験開始時の開いた（左上写真）及び閉じた（右上写真）構造の弁と、２０時間後の開いた（左下写真）及び閉じた（右下写真）構造の弁を示す。試験した弁の写真は、明らかに、ＰＣＬ弁が損傷を受けるのに対して、ＰＣＬｂｕ弁が殆ど損傷を受けないままであることを示す。
【００７１】
実施例３  単軸引張試験
ズウィック引張ステージは、ＰＣに接続された、測定モジュールに接続されている。必要な準備の後、このシステムを、例えば、生物学的組織の細片の応力−歪み特性を取得するために使用することができる。まず、試料の両側を、２つのクランプを用いて引張ステージに取り付ける。ＰＣ上のソフトウェアは、引張ステージを作動し、それによって試料を伸長させる。この伸びの間に、変位並びに力を記録し、その後、ＴＲＡファイルに保存する。試験片の寸法で補完された、このファイルから、機械的パラメータ（ヤング率、極限引張強さ／歪み）を、Ｍａｔｌａｂを使用して決定することができる。ＲＴ（ドライ）、グリップ−ツーグリップ分離＝９ミリメートル、伸び率＝９ミリメートル／分、２０Ｎのロードセル。
【００７２】
幅と厚さを用いて、ストリップの剛性の尺度であるヤング率（Ｐａ）を計算する。
【数１】
2019010553.tif 000004
Ｆ［Ｎ］は力であり、ｌ［ｍ］は試料の長さ（長さ［ｍｍ］＊１０−３）である。Ａ０［ｍ２］は、試験前の試料の断面積（幅［ｍｍ］＊厚さ［ｍｍ］＊１０−６）を示す。
【００７３】
図８は、主な繊維方向に沿う（左）及び垂直な（右）ＰＣＬ及びＰＣＬ−ビスウレアエレクトロスパン足場についての単軸引張試験の結果を示しており、２つの材料間の弾性領域（直線）において明らかな違いを示す。ＰＣＬ塑性変形の場合、約１０％の歪み及び破損は、１５％未満の歪み（垂直）で観察した。ＰＣＬ−ビスウレアの場合、生理学的歪み領域（＜６０％）内の塑性変形又は破損は、同じ条件下で見られなかった。
【００７４】
実施例４  疲労試験
Ａ）単軸疲労試験
単軸引張試験に類似のセットアップを用いて、繰り返し荷重を実施して、ＰＣＬ及びＰＣＬビスウレアでの、単軸疲労試験（１０％の歪み、２Ｈｚ）における疲労挙動を評価した。これらの結果は、弁試験（実施例２）で見られる疲労モードとタイムラインを確認し、これは、ＰＣＬから作製された弁についての１０００サイクル以内の疲労（生体内で１／２時間未満）を示し、ＰＣＬ−ビスウレアから作製された弁についての疲労は示さなかった。更に１万サイクル後（生体内で１１日超）に、疲労損傷は、ＰＣＬビスウレア弁について見られなかった（図９Ａ）。
【００７５】
Ｂ）コンジット疲労試験
実施例１の方法に従って得られたインプラントを、管状に成形された足場に循環圧負荷をかけることによって耐疲労性について試験した。このベンチテストを使用して、脈管装置を、適切な圧力差で流体力学的な脈動荷重に付すことによってこの耐久性を測定する。装置の試験片を、環境チャンバ内に沈め、３００万サイクル疲労させる。試験条件は、ASTM F 2477 - 07 ”Standard Test Methods for in vitro Pulsatile Durability Testing of Vascular Devices”及びFDAガイダンス1545 (2010)”Non-Clinical Engineering Tests and Recommended Labeling for Intravascular Devices and Associated Delivery Systems”に記載されたインビトロでの機械的疲労試験の要件を満たすように設計されている。試験を制御し且つ圧力制御法によって監視し、これは試験が所望の範囲内の循環圧範囲を制御することを示す。周波数を５Ｈｚ、温度を３７℃に設定し、圧力範囲を３５／１５ｍｍＨｇに設定した。出力のように、試験された足場の外径を、サイクル数の関数として測定する。
【００７６】
図９Ｂは、明らかに、ＰＣＬｂｕ系材料が、Ｕｐｙ材料と比較した場合、サイクル数の関数としてより高い外径の増加を有することを示し、これはＵＰｙ材料が耐疲労破壊に対して更に一層耐久性があることを示す。図９Ａと図９Ｂに示される結果を比較することで、ＰＣＬ−ビスウレアが、ＰＣＬインプラントよりも良く疲労に耐え、更にはＰＣＬ−Ｕｐｙインプラントが、ＰＣＬ−ビスウレアインプラントよりも一層良く疲労に耐えることが明らかに分かる。
【００７７】
図１５も、２つの異なるＰＣＬｂｕ構造と２つの異なるＵＰｙ構造についての結果を示し、これは足場材料を調整することによって、疲労特性がＰＣＬｂｕだけでなくＵＰｙに基づく足場についても改善され得ることを実証する。
【００７８】
実施例５
等方性及び異方性エレクトロスパンＰＣＬｂｕストリップについてのヤング率を、剛性比を計算して得た。結果を以下の表１に列記する。
【表１】
2019010553.tif 000005
【００７９】
表１は、明らかに、異方性紡糸ＰＣＬｂｕストリップが、好ましい繊維の配向に対して平行に測定される時に高いヤング率を示し、好ましい繊維の配向に対して垂直に測定される時に低いヤング率を示すことを示す。表１は、等方性紡糸ＰＣＬｂｕストリップについて平行方向で測定されたヤング率が、垂直方向のヤング率に匹敵することを示す。
【００８０】
実施例６  クリンプ試験
直径２８ｍｍの本発明によるインプラントをクリンプ試験に付した。インプラントを、経カテーテル心臓弁をクリンプするために市販の装置を用いて一定の直径まで縮小させた。異なる段階のクリンプ工程を図１１に記載する。その後、それらを通常のサイズに戻した。直径を展開した後に、再び測定した。これらの結果を図１０に示し、その際、ストリップされた棒は、インプラントがクリンプされた直径を表し、白い棒は、クリンプされていないサイズまで戻された後のインプラントの直径を表し、黒い棒は、インプラントを３７℃でＰＢＳ中に１時間浸漬した後であるが、白い棒と同じ直径を表す。
【００８１】
これらの結果から、インプラントが６ｍｍの直径にクリンプされた後でも、その初期サイズ（直径２９ｍｍ）への戻りが、３７℃で１時間ＰＢＳに浸漬した後でも見られた。図１２は、それらのクリンプされていないサイズに戻された後の弁の写真を示す。写真の横の数字は、図１０の数字に対応する。
【００８２】
実施例７  生体内試験
本発明によるインプラントは、心臓切開手術を用いて成羊の肺動脈弁位置で移植した。細胞をＤＡＰＩ染色で可視化し、細胞浸潤を顕微鏡下で評価した。細胞浸潤を、移植の１日後、７日後及び８週間後に評価した。これらの結果を図１３に記載する。左上の写真は１日後の細胞浸潤を示し、右上の写真は７日後のＰＣＬビスウレアインプラントを示し、下の写真は８週間後のＰＣＬ−Ｕｐｙインプラントにおける細胞浸潤を示す。これらの写真は、明らかに、細胞が生体内でＰＣＬビスウレアインプラントとＰＣＬ−ＵＰｙインプラントを浸潤することを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2019010553.tif 000013
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年10月24日(2018.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上のポリマー化合物からなる繊維ネットワークを含むインプラントであって、該繊維ネットワークが少なくとも６０％の空隙率を有し、１〜３００マイクロメートルの範囲の直径を有する空隙を含み、０．１〜５０ＭＰａの範囲の線形弾性剛性を有する、前記インプラント。
【請求項２】
生体内で組織を形成するための、請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
インプラントには、移植前に細胞がない、請求項１又は２に記載のインプラント。
【請求項４】
インプラントが、心臓血管インプラントであり、好ましくは、（血液）血管、心臓弁、心臓血管パッチ又は弁付き導管からなる群から選択されるインプラントである、請求項１から３までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項５】
インプラントが、少なくとも１つの支持構造体によって補強され、好ましくは少なくとも１つの支持構造体は、補強リング、縫合リング又はステント構造体からなる群から選択され、好ましくは生分解性であり、好ましくは、インプラントは強化されたマトリックス材料からなる、請求項１から４までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項６】
繊維ネットワークが生分解性である、請求項１から５までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項７】
繊維ネットワークがエレクトロスパン繊維からなる、請求項１から６までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項８】
繊維ネットワークが１種以上の超分子化合物からなる、請求項１から７までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項９】
１種以上の超分子化合物が、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）又はＰＣＬ、カプロラクトン、ポリ乳酸及び／又は乳酸の組み合わせを含む又はそれらからなる主鎖を有する、請求項８に記載のインプラント。
【請求項１０】
超分子化合物が、Ｕｐｙ（ウレイド−ピリミジノン）及び／又はビスウレアから選択される１つ以上の基を更に含む、請求項９に記載のインプラント。
【請求項１１】
１種以上の超分子化合物が少なくともＰＣＬ  ＵＰｙを含み、好ましくは、繊維ネットワークがＰＣＬ  ＵＰｙからなる、請求項１０に記載のインプラント。
【請求項１２】
繊維ネットワークがナノファイバー及び／又はマイクロファイバーを含み、好ましくは、繊維の直径が３〜２０マイクロメートル、好ましくは５〜１０マイクロメートルの範囲である、請求項７から１０までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１３】
繊維ネットワークが、５〜１００マイクロメートルの範囲の直径を有する空隙を含む、請求項１から１２までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１４】
繊維ネットワークが、０．１〜１０．０ＭＰａの範囲の線形弾性剛性を有する、請求項１から１３までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１５】
少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４５％、更に好ましくは少なくとも６０％の（線形）弾性領域を有する、請求項１から１４までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１６】
繊維が好ましい配向方向を有し、好ましくは、好ましい繊維の配列が円周方向である、請求項７から１５までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１７】
好ましい繊維方向と好ましい繊維方向に対して垂直な方向との間の線形弾性剛性比が、少なくとも２：１、好ましくは少なくとも４：１、更に好ましくは少なくとも１０：１、更に一層好ましくは少なくとも５０：１である、請求項１から１６までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１８】
インプラントが生物学的に活性な化合物及び／又は造影剤を更に含む、請求項１から１７までのいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１９】
１種以上のポリマー化合物からなる繊維ネットワークを含むインプラントであって、該繊維ネットワークが少なくとも６０％の空隙率を有し、１〜３００マイクロメートルの範囲の直径を有する空隙を含み、０．１〜５０ＭＰａの範囲の線形弾性剛性を有する、インプラントの製造方法であって、以下の工程：
−  鋳型を提供する工程；
−  繊維ネットワークを、１種以上の超分子化合物をエレクトロスピニングすることによって鋳型に適用してインプラントを得る工程；及び
−  インプラントと鋳型を分離する工程
を含む、前記方法。
【請求項２０】
少なくとも１つの支持構造体をインプラントに提供する工程を更に含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１から１８までのいずれか１項に記載のインプラントをクリンプすることによって得られるクリンプされたインプラント。
【請求項２２】
クリンプされたインプラントが、クリンプされていないインプラントの体積と比較して２０％以下の直径サイズを有する、請求項２１に記載のクリンプされたインプラント。
【外国語明細書】
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