(57)【要約】【課題】慢性炎症を改善するための組成物の提供。【解決手段】本発明によれば、ホエイタンパク質を有効成分として含んでなる、慢性炎症改善用組成物が提供される。本発明の組成物は、慢性炎症状態の対象、すなわち、血清CRP濃度が0.10mg/dL以上の対象に摂取させることができる。本発明の組成物は、慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防または改善に用いるための組成物としても用いることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホエイタンパク質を有効成分として含んでなる、慢性炎症改善用組成物。
【請求項２】
ホエイタンパク質がα−ラクトアルブミンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
血清CRP濃度が0.10mg/dL以上の対象に摂取させる、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
高齢者に摂取させる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
単位包装形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ホエイタンパク質を1日当たりの摂取量（固形分換算）として1〜40ｇ含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも2週間継続して摂取させる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
食品組成物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
ビタミン成分をさらに含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防または改善に用いるための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性炎症改善用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は急性炎症と慢性炎症の二つに大別される。急性炎症は一過性の熱感・発赤・疼痛・腫脹を特徴とする典型的な生体防御反応であり、炎症のピークを越えると健常状態に戻る。一方、慢性炎症は明らかな急性炎症の特徴を示さないまま低レベルの炎症状態が持続する。
【０００３】
超高齢化社会をむかえ、特に高齢者では慢性炎症を発症しやすいこと、また、慢性炎症が加齢関連疾患の発症や進展に関与することから、加齢と炎症のリンクに注目した「inflammaging」という概念が提唱され、慢性炎症機構の解明や、慢性炎症の予防および治療が注目を集めている（非特許文献１）。慢性炎症が関与する加齢関連疾患としては、がん、動脈硬化性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、肥満、糖尿病、慢性腎臓病、自己免疫疾患、老化そのもの、糖尿病性腎症、心不全、心房細動、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺線維症、貧血、フレイル、サルコペニア等が知られている。したがって、慢性炎症を改善することにより、加齢関連疾患の発症や進展を抑制し、健康寿命を延伸することが期待される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】真鍋一郎、日本老年医学会雑誌、54巻2号105-113頁(2017)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、慢性炎症を改善するための組成物および慢性炎症改善剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は今般、ホエイタンパク質を含む組成物を摂取させた高齢者では、慢性炎症の指標である血清中のC反応性タンパク(CRP)濃度が低下すること、また、血清中のインターロイキン-6（IL-6）濃度などの炎症指標も低下することを見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
【０００７】
本発明によれば以下の発明が提供される。
［１］ホエイタンパク質を有効成分として含んでなる、慢性炎症改善用組成物および慢性炎症改善剤（以下、それぞれを「本発明の組成物」、「本発明の用剤」といい、併せて「本発明の組成物および用剤」という）。
［２］ホエイタンパク質がα−ラクトアルブミンである、上記［１］に記載の組成物。
［３］血清CRP濃度が0.10mg/dL以上の対象に摂取させる、上記［１］または［２］に記載の組成物および用剤。
［４］高齢者に摂取させる、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の組成物および用剤。
［５］単位包装形態である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の組成物および用剤。
［６］ホエイタンパク質を1日当たりの摂取量（固形分換算）として1〜40ｇ含んでなる、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の組成物および用剤。
［７］少なくとも2週間継続して摂取させる、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の組成物および用剤。
［８］食品組成物である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の組成物および用剤。
［９］ビタミン成分をさらに含んでなる、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の組成物および用剤。
［１０］慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防または改善に用いるための、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の組成物および用剤。
【０００８】
本発明によれば、ホエイタンパクを有効成分として含有する慢性炎症改善用組成物および慢性炎症改善剤が提供される。本発明の有効成分であるホエイタンパクは、人類が長年摂取してきた食品素材であることから、本発明の組成物および用剤は、副作用を懸念せずに慢性炎症の改善を図ることができる点で有利である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、炎症指標CRPの試験前後の血清濃度変化を示すグラフである（測定値は平均±標準偏差で示し、pは対数変換後の対応のあるt検定による危険率を示す）。
【図２】図２は、炎症指標TNF-αの試験前後の血清濃度変化を示すグラフである（測定値は平均±標準偏差で示し、pは対数変換後の対応のあるt検定による危険率を示す）。
【図３】図３は、炎症指標IL-6の試験前後の血清濃度変化を示すグラフである（測定値は平均±標準偏差で示し、pは対数変換後の対応のあるt検定による危険率を示す）。
【図４】図４は、炎症指標アルブミンの試験前後の血清濃度変化を示すグラフである（測定値は平均±標準偏差で示し、pは対応のあるt検定による危険率を示す）。
【図５】図５は、炎症指標IL-6変化量とアルブミン変化量との相関を示すグラフである（rおよびpは、それぞれPearsonの相関係数と危険率を示す）。
【図６】図６は、炎症指標IL-6変化量とプレアルブミン変化量との相関を示すグラフである（rおよびpは、それぞれPearsonの相関係数と危険率を示す）。
【図７】図７は、炎症指標CRP変化量とプレアルブミン変化量との相関を示すグラフである（rおよびpは、それぞれPearsonの相関係数と危険率を示す）。
【発明の具体的説明】
【００１０】
本発明の組成物および用剤はホエイタンパク質を有効成分として含んでなるものである。本発明において「ホエイ」とは、乳から脂肪、カゼイン、脂溶性ビタミンなどを除去した際に残留する水溶性成分を意味し、例えば、ナチュラルチーズやレンネットカゼインを製造した際に副産物として得られるチーズホエイおよびレンネットホエイ（スイートホエイとも呼ばれる）や、発酵乳やクワルクなどを製造した際に得られるカゼインホエイ、酸ホエイおよびクワルクホエイが挙げられる。本組成物および用剤はまた、ホエイタンパク質に加えて、ホエイタンパク質の加水分解物および／または還元物をさらに含んでいてもよい。
【００１１】
本発明における「ホエイタンパク質」は、ホエイに含まれるタンパク質成分であり、代表的な成分として、α−ラクトアルブミン（α-La）、β−ラクトグロブリン（β-Lg）、免疫グロブリンおよびラクトフェリンが挙げられる。本発明においては、上記成分の一部および全部をホエイタンパク質として用いることができる。本発明においてはまた、ホエイの原液（甘性ホエイ、酸ホエイなど）、その濃縮物、その乾燥物（ホエイ粉など）およびその凍結物をホエイタンパク質として用いることができる。本発明においてはさらに、脱塩ホエイ、ホエイタンパク質濃縮物（WPC）およびホエイタンパク質精製物（WPI）をホエイタンパク質として用いることができる。
【００１２】
本発明の組成物および用剤におけるホエイタンパク質の含有比率（固形分換算）は、特に制限されないが、例えば、その下限は、0.5質量%、好ましくは10質量%であり、好ましくは20質量%である。また、その範囲の上限は、例えば、好ましくは95質量%であり、より好ましくは80質量%であり、さらに好ましくは75質量%である。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせることができる。
【００１３】
本発明の組成物および用剤は、ホエイタンパク質を単独で使用することができ、あるいは、他の成分と混合して使用することもできる。本発明においては、本発明の用剤をホエイタンパク質からなるものとし、本発明の組成物をホエイタンパク質を含んでなるものとすることができる。
【００１４】
本発明の組成物および用剤は、ホエイタンパク質に加えてカゼインを含んでいてもよい。この場合、別々に分離や精製されたホエイタンパク質とカゼインタンパク質とを混合して調製してもよいし、あるいは、ホエイタンパク質とカゼインタンパク質とを含んでいる原料（素材）や食品などを利用して調製してもよい。
【００１５】
本発明の組成物および用剤は、ビタミン成分をさらに含んでいてもよい。ビタミン成分は、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ナイアシン、葉酸、パントテン酸およびビオチンからなる群から選択される1種または複数種とすることができる。本発明の組成物および用剤におけるビタミン成分の含有比率（固形分換算）は、例えば、0.02〜0.5質量％とすることができる。本発明の組成物および用剤はまた、香料、甘味料（例えば、糖質、糖アルコール、高甘味度甘味料）、乳化剤、pH調整剤、増粘剤、ゲル化剤などの食品添加剤をさらに含んでいてもよい。
【００１６】
本発明の組成物および用剤は、慢性炎症の改善のために用いることができる。粥状動脈硬化などの冠動脈疾患は典型的な慢性炎症性疾患であることが知られているところ（非特許文献１）、CRP濃度と冠動脈疾患との強い相関性に基づいて高感度CRP測定試薬により冠動脈疾患を予測できることが知られており、高感度CRP測定試薬がアメリカ食品医薬品局（FDA）により冠動脈疾患の予測可能な試薬として認められている（石嶺南生ら、医学検査、63巻4号440-445頁(2014)）。すなわち、高感度のCRP測定試薬は慢性炎症を診断する指標として認知されている（齋藤憲祐、Lab. Clin. Pract., 20(1), p.10-16(2002)）。このため、血清CRP濃度を指標にして慢性炎症の程度を判定することができ、血清CRP濃度の低下は慢性炎症の改善を示しているといえる。
【００１７】
後記実施例に示されるように、軽度要介護認定者にホエイタンパク質を含有する食品を摂取させたところ、血清CRP濃度が低下することが確認された。血清CRP濃度の低下は慢性炎症の改善を示しているといえるから、ホエイタンパク質並びにそれを含有する組成物および用剤は、慢性炎症の改善に有効である。
【００１８】
慢性炎症は明らかな急性炎症の特徴を示さないまま低レベルの炎症状態が持続することを特徴とする（非特許文献１）。一方で、低濃度（0.1mg/dL）付近でのCRP値の変動が冠動脈疾患のような心血管疾患に羅患するリスクを高めることや、冠動脈疾患羅患の高リスクを鑑別するためのCRP濃度のカットオフ値は、男性が0.10mg/dLであり、女性が0.05mg/dLであることが知られている（前掲：石嶺南生ら）。また、CRP濃度0.07mg/dL以下であれば、感染および炎症のない健常人であり、冠動脈疾患罹患の危険が非常に低いことも知られている（前掲：齋藤ら）。冠動脈疾患は慢性炎症性疾患の代表例であることから、上記カットオフ値は、慢性炎症を鑑別するためのカットオフ値とすることができる。従って、本発明において「慢性炎症」は、血清CRP濃度が0.10mg/dL以上の状態、特に、継続的に（例えば、1週間以上）0.10mg/dL以上の状態を意味するものとする。また、本発明において、ある対象において血清CRP濃度が低下した場合（好ましくは、0.10mg/dL以上の血清CRP濃度が、0.10mg/dL未満に低下した場合）には、慢性炎症が改善したと判断することができる。なお、本発明において慢性炎症の改善とは、非慢性炎症状態への回復のみならず、慢性炎症状態の軽減を含む意味でも用いられるものとする。
【００１９】
血清TNF-α濃度および血清IL-6濃度は、炎症状態（特に急性炎症）の指標として知られている。後記実施例に示されるように、慢性炎症の改善が認められた対象において、血清TNF-α濃度および血清IL-6濃度の低下が認められた。従って、本発明においては、炎症状態の指標である血清TNF-α濃度および血清IL-6濃度を、慢性炎症の指標とすることができる。例えば、ある対象において血清CRP濃度が低下し、さらに、血清TNF-α濃度および／またはIL-6濃度が低下した場合には、慢性炎症の改善がより強く示唆されていると判断することができる。
【００２０】
本発明においては、血清CRP濃度、血清TNF-α濃度およびIL-6濃度と逆の相関関係を示す血清アルブミン濃度および血清プレアルブミン濃度も、慢性炎症の指標として使用することができる。例えば、ある対象において血清CRP濃度が低下し、さらに、血清アルブミン濃度および／または血清プレアルブミン濃度が増加した場合には、慢性炎症の改善がより強く示唆されていると判断することができる。
【００２１】
上記の通り、ホエイタンパク質は慢性炎症を改善することができる。慢性炎症により、がん、動脈硬化性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、肥満、糖尿病、慢性腎臓病、自己免疫疾患、老化そのもの（非特許文献１）、糖尿病性腎症、心不全、心房細動、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺線維症（小川佳宏他編、「慢性炎症−多様な疾患の基盤病態」実験医学増刊29巻10号(2011)）、貧血（日本鉄バイオサイエンス学会治療指針作成委員会編、「鉄剤の適正使用による貧血治療指針改訂［第2版］(2009)）、フレイル（荒井秀典、日本老年医学会雑誌、51巻6号497-501頁(2014)）、サルコペニア（小原克彦、日本老年医学会雑誌、51巻2号99-108頁(2014)）等を発症することが知られている。従って、本発明の組成物および用剤は、慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防および／または改善に用いることができる。慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状としては、例えば、粥状動脈硬化などの動脈硬化、狭心症および心筋梗塞などの冠動脈疾患、脳梗塞などの脳血管疾患、２型糖尿病、インスリン抵抗性などの糖尿病、慢性腎臓病、自己免疫疾患、がん、アルツハイマー病などの神経変性疾患が挙げられる。
【００２２】
本発明の組成物および用剤は医薬品、医薬部外品、食品、飼料等の形態で提供することができ、下記の記載に従って実施することができる。
【００２３】
本発明においてホエイタンパク質は、ヒトおよび非ヒト動物に経口投与することができる。経口剤としては、顆粒剤、散剤、錠剤（糖衣錠を含む）、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤が挙げられる。これらの製剤は、当分野で通常行われている手法により、薬学上許容される担体を用いて製剤化することができる。薬学上許容される担体としては、賦形剤、結合剤、希釈剤、添加剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
【００２４】
本発明においてホエイタンパク質は、ヒトおよび非ヒト動物に経管投与、経鼻経管投与等の経口投与以外の体内への投与も本発明の組成物および用剤の形状に応じて可能である。例えば、本発明の組成物および用剤を、ホエイタンパク質を含む粘性を有する液状の組成物、あるいは、ホエイタンパク質を含む半固形状の組成物とすることで、咀嚼や嚥下の機能が低下し、経口摂取あるいは経口投与ができないヒトおよび非ヒト動物に対しても摂取させ、あるいは投与することができる。本発明の組成物および用剤を経口摂取以外で摂取させるか、あるいは投与することにより、摂取または投与対象の咀嚼や嚥下の機能が加齢等により低下したとしても、対象において慢性炎症の改善が期待できる。
【００２５】
本発明においてホエイタンパク質は、ヒトおよび非ヒト動物に経口摂取させることができる。ホエイタンパク質を経口摂取させる場合には、単離、精製または粗精製された形態のものであっても、ホエイタンパク質を含む食品あるいは食品の原料の形態であってもよい。
【００２６】
本発明においてホエイタンパク質を食品として提供する場合には、ホエイタンパク質を食品に含有させることができ、該食品はホエイタンパク質を有効量含有した食品である。本発明においてホエイタンパク質を食品として提供する場合にはまた、ホエイタンパク質を既に含んでいる食品や原料を本発明の食品として提供することができ、該食品はホエイタンパク質を有効量含有した食品である。ここで、ホエイタンパク質を「有効量含有した」とは、個々の食品において通常喫食される量を摂取した場合に後述するような範囲でホエイタンパク質が摂取されるような含有量をいう。また「食品」とは、健康食品、機能性食品、保健機能食品（例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品）、特別用途食品（例えば、幼児用食品、妊産婦用食品、病者用食品）、栄養補助食品（サプリメント）を含む意味で用いられる。
【００２７】
「食品」の形態は特に限定されるものではなく、例えば、飲料や流動食のような液状の形態であっても、ペースト状、半液体、ゲル状の形態であっても、固形、バー、粉末の形態であってもよい。本発明の組成物および用剤の使用形態が粉末の場合、噴霧乾燥、凍結乾燥等の手段を用いることにより製造することができる。
【００２８】
本発明の組成物および用剤をホエイタンパク質を含有させてなる食品として提供する場合には、ホエイタンパク質を配合する以外は通常の食品の製造方法に従って製造することができる。すなわち、本発明の食品は、液状、固形、粉末等の形態を問わず、ホエイタンパク質を、各種食品（例えば、牛乳、清涼飲料、発酵乳、ヨーグルト、チョコレート、グミ、チーズ、パン、ビスケット、クッキー、クラッカー、ピッツァクラスト、ゼリー、アイスクリーム、高エネルギーサプリメント、高エネルギーペースト、調製粉乳、流動食、特別用途食品、病者用食品、総合栄養食品、栄養補助食品、冷凍食品、加工食品、その他の市販食品）またはその原料に添加して調製することができる。また、対象が自身で、液状、固形、粉末、ペースト等のホエイタンパク質を、水や飲食品や食事に添加して摂取することも出来る。特に本発明においては、流動食にホエイタンパク質を有効量配合することにより、慢性炎症改善機能を併せ持った食品とすることができ、このような食品は咀嚼や嚥下の機能が低下した高齢者に摂取させるか、あるいは投与することができるため有利である。
【００２９】
本発明の組成物および用剤をホエイタンパク質を既に含んでいる食品や原料（特に加工原料）の形態で提供する場合には、そのような食品および原料としては、例えば、生乳、殺菌乳（牛乳など）、脱脂乳、成分調整牛乳、加工乳、乳製品（濃縮乳、粉乳、練乳、発酵乳（ヨーグルトなど）、乳酸菌飲料、プロセスチーズ類、アイスクリーム類、クリーム類）および乳タンパク質濃縮物（MPC）、ホエイタンパク質精製物（WPI）並びにそれらの濃縮物、それらの乾燥物およびそれらの凍結物が挙げられる。
【００３０】
本発明の組成物および用剤の医薬品または食品としての1日当たりの摂取量あるいは投与量は、対象の病態、年齢、症状、体重、用途や、本発明の組成物および用剤が栄養の唯一の物であるか等によって異なるため、特に限定されない。慢性炎症の改善や慢性炎症性疾患の予防および改善を目的とする摂取および投与の場合、成人1日当たりのホエイタンパク質の摂取または投与量（固形分換算）は、特に制限されないが、例えば、その下限は2ｇ、好ましくは4ｇであり、より好ましくは5ｇである。また、その範囲の上限は、例えば、80ｇであり、好ましくは40ｇであり、より好ましくは20ｇである。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせることができる。また、摂取または投与は、1週当たり少なくとも1回（例えば1〜3回）とすることができ、好ましくは1週当たり少なくとも5回（例えば5〜7回）である。摂取量および投与量並びに摂取間隔および投与間隔は、対象の担当医、薬剤師、管理栄養士、栄養士、介護福祉士、ケアマネジャー、ヘルパー、介護施設の職員や、対象の家族などの介護者、対象自身が決定してもよい。
【００３１】
本発明の組成物および用剤は、慢性炎症または慢性炎症性疾患に羅患した対象、すなわち、血清CRP濃度が0.10mg/dL以上の対象に摂取させるか、あるいは投与することができ、好ましくは、血清CRP濃度が0.10mg/dL以上の男性または血清CRP濃度が0.05mg/dL以上の女性に摂取させるか、あるいは投与することができる。また前記の通り、高齢者は慢性炎症を発症しやすいことが知られている。従って、本発明の組成物および用剤は、高齢者（例えば、70歳以上の者あるいは80歳以上の者）に摂取させるか、あるいは投与することができ、好ましくは、血清CRP濃度が0.10mg/dL以上の高齢者に摂取させるか、あるいは投与することができる。
【００３２】
本発明の組成物および用剤は、他の経口摂取できる組成物や用剤と併用することに制限はない。例えば、慢性炎症の改善や慢性炎症性疾患の予防および改善が期待できる素材や組成物と併用することで、慢性炎症の改善の効果や、慢性炎症性疾患の予防および改善の効果をさらに高めることができる。
【００３３】
本発明の組成物および用剤は、慢性炎症の改善や慢性炎症性疾患の予防および改善に有効な1日分の摂取量の組成物および用剤で提供することができる。この場合、本発明の組成物および用剤は、ホエイタンパク質の1日分の有効摂取量を摂取できるように包装されていてもよく、1日分の有効摂取量が摂取できる限り、包装形態は一包装であっても、複数包装であってもよい。包装形態で提供する場合、1日分の有効摂取量が摂取できるように摂取量に関する記載が包装になされているか、または該記載がなされた文書を一緒に提供することが望ましい。また、1日分の有効摂取量を複数包装で提供する場合には、摂取の便宜上、1日分の有効摂取量の複数包装をセットで提供することもできる。
【００３４】
本発明の組成物および用剤を提供するための包装形態は、一定量を規定する形態であれば特に限定されず、例えば、包装紙、袋、ソフトバッグ、紙容器、缶、ボトル、カプセル等の収容可能な容器等が挙げられる。
【００３５】
本発明の組成物および用剤はその効果をよりよく発揮させるために、少なくとも2週間継続的に投与または摂取させることが望ましく、投与および摂取期間は好ましくは継続的に4週間以上（例えば4〜16週間）、より好ましくは継続的に8週間以上（例えば8〜16週間）、特に好ましくは継続的に12週間以上（例えば12〜16週間）である。ここで、「継続的に」とは1週当たり少なくとも1回（例えば1〜3回）投与または摂取を続けることを意味する。本発明の組成物および用剤を包装形態で提供する場合には、継続的摂取のために一定期間（例えば、1週間）の有効摂取量をセットで提供してもよい。
【００３６】
本発明の食品には慢性炎症改善作用を有する旨の表示が付されてもよい。この場合、消費者に理解しやすい表示とするため、本発明の食品には、例えば、以下の一部又は全部の表示が付されてもよい。
・健康寿命の延伸に適した食品
・血管年齢が気になる方に適した食品
・生活習慣病が気になる方に適した食品
・加齢関連疾患が気になる方に適した食品
【００３７】
本発明の別の面によれば、有効量のホエイタンパク質をヒトまたは非ヒト動物に摂取させるか、或いは投与することを含んでなる、慢性炎症の改善方法が提供される。本発明の方法は、本発明の組成物および用剤に関する記載に従って実施することができる。
【００３８】
本発明のさらに別の面によれば、有効量のホエイタンパク質をヒトまたは非ヒト動物に摂取させるか、或いは投与することを含んでなる、慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防または改善方法が提供される。本発明の方法は、本発明の組成物および用剤に関する記載に従って実施することができる。
【００３９】
本発明の方法はヒトを含む哺乳動物における使用であってもよく、治療的使用と非治療的使用のいずれもが意図される。本明細書において、「非治療的」とはヒトを手術、治療又は診断する行為（すなわち、ヒトに対する医療行為）を含まないことを意味し、具体的には、医師又は医師の指示を受けた者がヒトに対して手術、治療又は診断を行う方法を含まないことを意味する。
【００４０】
本発明のさらにまた別の面によれば、慢性炎症の改善剤の製造のための、ホエイタンパク質の使用と、慢性炎症の改善剤としての、ホエイタンパク質の使用が提供される。本発明によればまた、慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防剤または改善剤の製造のための、ホエイタンパク質の使用と、慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防剤または改善剤としての、ホエイタンパク質の使用が提供される。本発明の使用は、本発明の組成物および用剤に関する記載に従って実施することができる。
【００４１】
本発明のさらにまた別の面によれば、慢性炎症の改善に用いるためのホエイタンパク質が提供される。本発明によればまた、慢性炎症の改善により予防または改善しうる疾患または症状の予防または改善に用いるための、ホエイタンパク質が提供される。上記のホエイタンパク質は、本発明の組成物および用剤に関する記載に従って実施することができる。
【実施例】
【００４２】
以下の例に基づき本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００４３】
例１：慢性炎症に対するホエイタンパク質組成物の効果
（１）試験方法
被験者として軽度要介護認定者である日本人女性6名（平均年齢80.3歳）に、被験食としてザバスホエイプロテイン100（明治社製、以下「試験食」という）6ｇ（6ｇ中にホエイタンパク質4ｇ（固形分換算）を含有）を週に1〜3回（被験者ごとに異なる）、3か月間摂取させた。また、試験開始前と試験終了後に被験者の採血を実施した。ここで、軽度要介護認定者とは、厚生労働省にて定められた要介護認定において、要支援1〜要介護2と診断された65歳以上の高齢者を指し、慢性炎症を呈している可能性が高いと考えられる。なお、被験者はいずれも炎症性疾患は発症していなかった。試験食の原材料は、ホエイタンパク質、ココアパウダー、デキストリン、植物油脂、食塩、乳化剤（大豆を含む）、ビタミンC、香料、増粘剤（プルラン）、甘味料（スクラロース、アセスルファムK）、ナイアシン、ビタミンB2、ビタミンB1、ビタミンB6、パントテン酸Ca、葉酸、ビタミンB12であり、タンパク含量は製品無水物あたり75%であった。また、試験食の主要栄養成分の分析値を表1に示す。
【００４４】
【表１】
2019099535.tif 000002
【００４５】
（２）評価
慢性炎症の指標として、血清中のC反応性タンパク(C-Reactive Protein、CRP)濃度を用いた。また、炎症の指標として、血清中の腫瘍壊死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α、TNF-α)濃度、インターロイキン-6(Interleukin-6、IL-6)濃度、アルブミン濃度およびプレアルブミン濃度を用いた。ここで、血清アルブミン濃度および血清プレアルブミン濃度と、他の炎症指標の濃度とは負の相関を示すことが知られている。従って、血清アルブミン濃度および血清プレアルブミン（トランスサイレチンともよばれる）濃度は、血清タンパク質の指標であり栄養指標として用いられる一方、炎症によるタンパク質の消費増大によっても低下することから他の炎症指標と併せて炎症指標としても用いられる。
【００４６】
CRP濃度、IL-6濃度、TNF-α濃度、アルブミン濃度、プレアルブミン濃度の測定は、株式会社LSIメディエンスに依頼した。CRP濃度は免疫比朧法（ネフェロメトリー法）、IL-6濃度およびTNF-α濃度は化学発光・酵素免疫測定法（CLEIA法）、アルブミン濃度は改良ブロムクレゾールパープル法（改良BCP法）、プレアルブミン濃度は免疫比濁法（TIA法）でそれぞれ測定した。各指標の測定値は平均値±標準偏差で示した。試験前後の各指標の測定値を対応のあるt検定により統計解析した。
【００４７】
（３）結果および考察
被験者における各炎症指標濃度の測定結果は、図１〜４に示される通りであった。また、被験者における血清アルブミン濃度および血清プレアルブミン（トランスサイレチンともよばれる）濃度と他の炎症指標濃度との相関関係は、図５〜７に示される通りであった。
【００４８】
図１〜４に記載された各指標の濃度の基準値については以下の通りである。すなわち、図１の基準値は非慢性炎症状態に関するものであり、非慢性炎症状態を示す血清CRP濃度は0.10mg/dL未満である（前掲：石嶺南生ら）。図２の基準値は非炎症状態に関するものであり、非炎症状態を示す血清TNF-α濃度は1.79pg/mL以下である（株式会社LSIメディエンス  総合検査案内  2016）。図３の基準値は非炎症状態に関するものであり、非炎症状態を示すIL-6濃度は2.41pg/mL以下である（前掲：株式会社LSIメディエンス）。図４の基準値は非低栄養状態に関するものであり、非低栄養状態を示す血清アルブミン濃度は3.8g/dL未満である（前掲：株式会社LSIメディエンス）。
【００４９】
図１から、試験開始前には0.12mg/dLであった血清CRP濃度が、試験食の摂取により、試験終了後には0.07mg/dLへと低下した。血清CRP濃度は慢性炎症の指標であるところ、試験食摂取により被験者の血清CRP濃度が低下傾向を示していることから、試験食摂取（特にホエイタンパク質摂取）は慢性炎症の改善に有効であることが確認された。
【００５０】
また、図２と図３から、試験食摂取により炎症指標であるTNF-α濃度およびIL-6濃度は、試験開始前に対して低下傾向がみられ、特に、IL-6濃度は試験開始前濃度に対して有意に低下することが確認された。TNF-α濃度およびIL-6濃度は慢性炎症状態の指標となりうるところ、試験食摂取により被験者の血清TNF-α濃度およびIL-6濃度が少なくとも低下傾向を示していることから、この測定結果は、試験食摂取（特にホエイタンパク質摂取）が慢性炎症の改善に有効であることを支持している。
【００５１】
さらに、図４から、試験食摂取により血清アルブミン濃度は、試験開始前に対して有意に上昇することが確認され、図５〜７から、血清IL-6濃度の変化量と血清アルブミン濃度の変化量の間には強い負の相関が認められること、血清IL-6濃度の変化量と血清プレアルブミン濃度の変化量の間には強い負の相関が認められること、血清CRP濃度の変化量と血清プレアルブミン濃度の変化量の間には強い負の相関が認められることが確認された。血清アルブミン濃度および血清プレアルブミン濃度は慢性炎症状態の指標となりうるところ、試験食摂取により被験者のアルブミン濃度が有意に上昇し、アルブミン濃度およびプレアルブミン濃度がIL-6濃度やCRP濃度と逆の相関関係を示していることから、この測定結果は、試験食摂取（特にホエイタンパク質摂取）が慢性炎症の改善に有効であることを支持している。
【００５２】
なお、図４から、試験開始前の被験者の血清アルブミン濃度は基準値内（健常成人の基準値および高齢者の基準値の両範囲を満たす）であることから、試験開始前において、被験者は栄養状態が良好であったことが確認された。
【図１】
2019099535.tif 000003
【図２】
2019099535.tif 000004
【図３】
2019099535.tif 000005
【図４】
2019099535.tif 000006
【図５】
2019099535.tif 000007
【図６】
2019099535.tif 000008
【図７】
2019099535.tif 000009