(57)【要約】      （修正有）【課題】ナトリウムチャネル関連疾患及び障害を改善するメチルフェニデート類縁体を合成する改善されたプロセスの提供。【解決手段】メチルフェニデート類縁体（１）：2019070036.tif 000024（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ケト、アミノ、カルボキシレート、置換若しくは無置換フェニル、Ｒを有する基と側面を共有する隣接する環、及びそれらの組合せからなる群から選択される）を有する化合物の誘導体を調製及び単離するための方法であって、非キラルロジウム触媒の存在下で、アリールジアゾアセテートを、除去可能な保護基を有するテトラヒドロピリジンと反応させることを含む方法。【選択図】図６
2019070036.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（１）：
【化１】
2019070036.tif 000023
（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ケト、アミノ、カルボキシレート、置換若しくは無置換フェニル、Ｒを有する基と側面を共有する隣接する環、及びそれらの組合せからなる群から選択される）を有する化合物の誘導体を調製及び単離するための方法であって、
ａ．非キラルロジウム触媒の存在下で、アリールジアゾアセテートを、除去可能な保護基を有するテトラヒドロピリジンと反応させて、保護基を含む誘導体の第１の混合物を得るステップであって、前記非キラルロジウム触媒はロジウム（ＩＩ）オクタノエートダイマーである、ステップ、
ｂ．前記第１の混合物から保護基を除去して、誘導体の第２の混合物を得るステップ、並びに
ｃ．前記第２の混合物を処理して、前記化合物のスレオ及びエリスロジアステレオマーを精製及び単離するステップ
を含む、方法。
【請求項２】
前記第２の混合物の処理が、前記非キラルロジウム触媒及び任意のロジウム誘導体を実質的に除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２の混合物の処理が、カラムクロマトグラフィーによる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物のエリスロジアステレオマーを処理して、前記化合物のエリスロエナンチオマーを得るステップをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物のスレオジアステレオマーを処理して、前記化合物のスレオエナンチオマーを得るステップをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般には、多動に関連する、筋肉、膀胱、免疫系及び神経の障害を含むが、これらに限定されない、ナトリウムチャネル関連疾患及び障害に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景についての以下の考察は、本発明の理解を助けることを意図する。しかしながら、言及されたいずれの内容も、本出願の優先日におけるあらゆる権限で、公表されたこと、公知化されたこと、又は一般的な通常の知識の不可欠な要素であったことを、考察が自認又は承認するものではないことが理解されるものとする。
【０００３】
ナトリウムチャネルは、電位開口型のカリウム及びカルシウムチャネルを含むイオンチャネルのスーパーファミリーの基本メンバーである。しかしながら、カリウム及びカルシウムチャネルの異なるクラスとは違い、公知のナトリウムチャネル（ＮａＶ）の機能的特性は比較的類似している。中枢のニューロンにおいて見出される電位開口型のナトリウムサイト２チャネルは、無髄及び有髄軸索に主に局在し、活動電位の惹起及び反復性の発火を支配する。ナトリウムチャネルは、電気的インパルスを細胞及び細胞ネットワーク全体に迅速に伝達することによって、神経ネットワークにおいて重要な役割を果たし、それによって、自発運動、認知及び疼痛を含むがこれらに限定されない、より高次のプロセスを調和させる。これらのチャネルは、巨大な膜貫通タンパク質であり、これは、異なる状態間で切り替えられて、ナトリウムイオンの選択的透過を可能にする。このプロセスのためには、膜を脱分極させる活動電位が必要であり、従って、これらのチャネルは電位開口型である。
【０００４】
電位開口型ナトリウムチャネルは、低いナノモル濃度（テトロドトキシン感受性、ＴＴＸｓ）から高いマイクロモル濃度（テトロドトキシン抵抗性、ＴＴＸｒ）のテトロドトキシンに対するそれらの感受性に基づいて分類される。これまでに、９種の異なるナトリウムチャネルαサブユニットが、ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９として同定及び分類されており、ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．６及びＮａＶ１．７はＴＴＸｓであり、一方、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．８及びＮａＶ１．９はＴＴＸｒであり、感受性の程度が異なっている。ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．３及びＮａＶ１．６は、中枢神経系（ＣＮＳ）で主に発現し、一方、ＮａＶ１．４及びＮａＶ１．５は、筋肉（それぞれ、骨格及び心臓）で主に発現する。ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８及びＮａＶ１．９は、後根神経節（ＤＲＧ）感覚ニューロンで主に発現する。
【０００５】
幾つかの疾患、障害及びそれらの症状は、異常なナトリウムチャネルコンダクタンスに関連する。これらは、多動に関連する、筋肉、膀胱、免疫系、神経の障害、疼痛、けいれん、炎症、そしてさらに癌を含む。非神経系又は非筋肉系の器官で発現する電位開口型ナトリウムチャネルは、しばしば異なる癌の転移挙動と関連し、異なる癌、例えば、前立腺、乳房、肺（小細胞及び非小細胞）及び白血病の病理に関与している（Ｒｏｇｅｒ  Ｓら、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ  ２００６、１２（２８）：３６８１〜３６９５；Ｌｉ  Ｍ及びＸｉｏｎｇ  ＺＧ、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１１、３（２）、１５６〜１６６）。
【０００６】
自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）は、社会性の欠如及びコミュニケーションの困難さ、常同性又は反復性の行動、並びに多動によって特徴付けられる。全エキソームの配列決定を通じて、ＮａＶ１．１をコードするＳＣＮ１Ａを含む、新規の変異を有する候補遺伝子が、孤発性のＡＳＤにおいて最近明らかになった（Ｅｉｊｋｅｌｋａｍｐら、Ｂｒａｉｎ、２０１２、１３５、２５８５〜２６１２）。最初は異なっていると考えられていたが、自閉症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、大うつ病性障害及び統合失調症の全てが、共通の遺伝的支持を共有することが最近見出された（Ｓｏｒｅｔｔｉ  Ａ及びＦａｂｂｒｉ  Ｃ、Ｌａｎｃｅｔ、２０１３、３８１（９８７５）、１３３９〜１３４１）。これらの障害、その病態生理学及び現在の治療は、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  第５版（ＤＳＭ−５）、２０１３年発行の第５改訂版、及びｔｈｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ２０１０）にまとめられている。
【０００７】
骨格筋を冒す先天性パラミオトニア及び周期性四肢麻痺等の電位開口型ナトリウムチャネルのチャネル病は、ＳＣＮ４Ａ／ＮａＶ１．４において見出され得る。ＮａＶ１．４における変異は、負の膜電位で、ゲート孔を通じたイオンの漏出をもたらし、内向きのナトリウム流を維持することができる。このような変異はまた、活性化を増強するか、又は不活性化を損なって、興奮性亢進をもたらし得る（Ｅｉｊｋｅｌｋａｍｐら、Ｂｒａｉｎ、２０１２、１３５、２５８５〜２６１２）。
【０００８】
ナトリウムチャネルのアイソフォームにおける変化は、ＤＲＧの異常な異所性発火を引き起こし、異所性自発放電を引き起こすと考えられる。これは、切迫性尿失禁を伴うか又は伴わない、緊急性、頻度及び夜間多尿によって特徴付けられる、過活動膀胱をもたらし得る（Ｓｔｅｅｒｓ  ＷＤ、Ｒｅｖ  Ｕｒｏｌ  ２００２、４（Ｓｕｐｐｌ４）、Ｓ７〜Ｓ１８）。
【０００９】
多発性硬化症において、患者は、軸索の脱髄が生じ、ゆっくりとしたナトリウム依存性の膜電位の周期的変動によって引き起こされる、異所性の活動電位の発火をもたらす（Ｅｉｊｋｅｌｋａｍｐら、Ｂｒａｉｎ、２０１２、１３５、２５８５〜２６１２）。
【００１０】
ＮａＶ１．１及びＮａＶ１．２をコードする遺伝子の変異は、ナトリウムチャネルの活動状態が好都合な、後天性及び遺伝性てんかんの両方の病態生理学に関与していることを示し、てんかん発作の最大の活動及びその伝播をもたらす電気シグナル伝播の増強をもたらす（Ｚｕｌｉａｎｉ  Ｖ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２０１２、１２（９）、９６２〜７０）。
【００１１】
未知の作用機序を有する多くの薬物は、ナトリウムチャネルコンダクタンスを調節することによって実際に作用し、局所麻酔薬、クラスＩ抗不整脈薬及び抗けいれん薬が含まれる。イオンチャネルを標的とする薬物は、ＣＮＳ、末梢神経系又は心臓血管系のいずれかと常に関連している（Ｗａｓｚｋｉｅｌｅｗｉｃｚ  ＡＭら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２０１３、２０、１２４１〜１２８５）。ニューロンのナトリウムチャネル遮断薬は、上述の疾患、障害及び症状、例えば、てんかん（フェニトイン及びカルバマゼピン）、双極性障害（ラモトリギン）の治療及び軽減、神経変性の予防、並びに神経障害性疼痛の低減におけるそれらの使用を伴う適用が見出されている。ニューロンの興奮を安定化する各種の抗てんかん薬は、神経障害性疼痛に有効である（例えば、カルバマゼピン）。
【００１２】
しかしながら、ナトリウムチャネル関連疾患、障害及び症状を治療及び軽減する、改善された方法及び化合物の依然として求められており、例えば、投薬量を低下させる一方で、これらの疾患、障害及び症状に対処する薬物の効果を最大化する方法及び化合物が求められています。
【００１３】
メチルフェニデートのスレオ及びエリスロジアステレオマーが、ドーパミン及びセロトニン受容体に結合することは公知であり、スレオ体は、一般に、ＡＤＨＤの治療のために、ラセミ体として患者に処方される（Ｄａｖｉｅｓ  Ｈ．Ｍ．Ｌ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、２００４、１４、１７９９〜１８０２）。このことは、メチルフェニデートが、ノルエピネフリン、セロトニン及びドーパミントランスポーターのそれらのほとんどと、マイクロモル濃度の範囲でも相互作用するという、国際公開第２００７／１０６５０８号で繰り返されている。しかしながら、本発明者らは、メチルフェニデート及びその類縁体が、ナトリウムチャネル、特にナトリウムチャネルサイト２に強く結合することを見出したが、これは従来技術には開示も示唆もされていない。さらに、セロトニン５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する国際公開第２００７／１０６５０８号の化合物の拮抗性の結合活性に関するＩＣ５０値は、マイクロモル濃度の範囲であり、所望の薬理学的な効果を明らかにするのに十分ではないはずである。また、国際公開第２００７／１０６５０８号におけるメチルフェニデート類縁体の合成はロジウム触媒が関与し、これは重金属の量が厳密に規制され、経口投与の場合１０ｐｐｍ、非経口投与の場合１ｐｐｍにロジウムが制限されているため、活性な医薬製品における問題となるだろう。
【００１４】
従って、本発明の目的は、ナトリウムチャネル関連疾患及び障害の治療のためのメチルフェニデート類縁体の改善された使用を提供することである。本発明は、得られた化合物の安全性及び有効性が向上した、メチルフェニデート類縁体を合成する改善されたプロセスも提供する。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、関連する症状を含む、個体における１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害を治療する方法を提供する。本方法は、個体のナトリウムチャネル関連疾患又は障害を治療するための有効量のテトラヒドロピリジン誘導体を、個体に投与するステップを含む。これらの化合物は、リタリン関連化合物に一般に分類される。
【００１６】
本発明はまた、個体におけるナトリウムチャネル関連疾患又は障害の治療における使用、及び個体におけるナトリウムチャネル関連疾患又は障害を治療するための医薬の製造にもおける使用のための化合物を提供する。
【００１７】
本発明の化合物の誘導体の調製及び単離のための方法がさらに提供される。スレオ及びエリスロジアステレオマー、並びにスレオ及びエリスロエナンチオマーを精製及び単離することが好ましい。
【００１８】
ナトリウムチャネル関連疾患又は障害としては、限定されないが、多動に関連する障害（例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）、及び統合失調症が関連する多動）、筋肉の障害（例えば、気管支けいれん、及び食道けいれん）、膀胱の障害（例えば、尿失禁、及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ））、免疫系の障害（例えば、多発性硬化症）、神経の障害（例えば、統合失調症、てんかん及び片頭痛）、及び癌が挙げられる。少なくとも１つの上記疾患又は障害に関連する症状としては、限定されないが、疼痛、けいれん及び炎症が挙げられる。
【００１９】
特定の実施形態において、本発明の方法によって投与される組成物は、以下の一般構造（１）：
【化１】
2019070036.tif 000003
（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ケト、アミノ、カルボキシレート、置換若しくは無置換フェニル、Ｒを有する基と側面を共有する隣接する環、又はそれらの組合せを含む群から選択される）を有する化合物、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ混合物、塩又はそれらの組合せを含む。Ｒを有する基は、好ましくは、一、二、又は三置換体である。
【００２０】
本化合物は、スレオジアステレオマー、エリスロジアステレオマー、又はスレオジアステレオマー及びエリスロジアステレオマーの混合物であることが好ましい。本化合物は、以下の構造（２及び／又は３）：
【化２】
2019070036.tif 000004
の１つを有することが好ましい。
【００２１】
本化合物は、ナトリウムチャネルコンダクタンスを阻害することによって機能することが好ましく、ナトリウムチャネルは、電位開口型ナトリウムチャネルである。本化合物はまた、電位開口型ナトリウムチャネルのサイト２に結合することによって機能することが好ましい。
【００２２】
さらに、本化合物はまた、セロトニン受容体、特に、限定されないが、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体に結合することが好ましい。
【００２３】
添付の図面を参照して、例示のみを目的として、本発明を次に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】ＥＣＬＩＰＳＥ  ＸＤＢ−Ｃ１８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍカラム、流速１ｍｌ／分における、実施例１のＨＰＬＣの追跡を示す。溶媒相Ａ：水中に０．０５％ＴＦＡ、溶媒相Ｂ：アセトニトリル中に０．０５％ＴＦＡ。勾配（時間／％Ｂ）：０／５  ５／５  １５／９０  ２０／９０  ２０．１／５  ２５／５。
【図２】Ｄｉａｃｅｌキラルパック（ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＩＡ３、３μ、４．６×２５０ｍｍカラム、流速１ｍｌ／分における、実施例１のＨＰＬＣの追跡を示す。溶媒：ヘキサン：ＩＰＡ（９９．１％）中に０．１％ＤＥＡ、均一濃度。
【図３】ＤｉａｃｅｌキラルパックＩＡ３、３μ、４．６×２５０ｍｍカラム、流速１ｍｌ／分における、エナンチオマーＭ及びエナンチオマーＮの分離のＨＰＬＣ分析の追跡を示す。溶媒：ヘキサン：エタノール（９９．１％）中に０．１％ＤＥＡ、均一濃度。
【図４】ＤｉａｃｅｌキラルパックＩＡ３、３μ、４．６×２５０ｍｍカラム、流速１ｍｌ／分における、実施例１Ｅの分離のＨＰＬＣ分析の追跡を示す。溶媒：ヘキサン：エタノール（９９．１％）中に０．１％ＤＥＡ、均一濃度。両エナンチオマーは等量で存在する。
【図５】試験した最大濃度での結合％と、濃度反応曲線に対するＩＣ５０、Ｋｉ及びｎＨとを表す、ナトリウムチャネルサイト２及びセロトニン５−ＨＴ２Ａ結合サイトへの、開示した実施例の結合の結果を表す表を示す。
【図６】実施例１のｌｏｇ濃度（μｍ）に対する、［３Ｈ］バトラコトキシニンの阻害パーセンテージを表すグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、関連する症状を含む、個体における１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害を治療する方法を提供する。本方法は、個体におけるナトリウムチャネル関連疾患又は障害を治療するための有効量のテトラヒドロピリジン誘導体を、個体に投与するステップを含む。
【００２６】
本明細書で使用される「個体」という用語は、動物、好ましくはヒトを言う。
【００２７】
同じ個体における一連のナトリウムチャネル関連疾患、障害及び症状を、本発明によって治療又は軽減し得ることが企図される。これに関して、本発明の実施中又は実施後に、ナトリウムチャネル関連疾患、障害及び症状、並びにその治療及び／又は軽減を認識することは、十分に当業者の範囲内であり、任意の適切な、臨床、診断、観察又は他の技術を使用して行うことができる。疾患又は障害の治療は、それが治癒のために実施又は提供されたか、或いはそうではないかに関わらず、疾患若しくは障害の影響又は症状の軽減又は予防のために、実施されるか又は提供されるものを含むと理解される。本発明の実施から生じる、ナトリウムチャネル関連疾患又は障害の結果ではないが、一般に、異常なナトリウムチャネルコンダクタンスに関連する症状を含む、任意の特定の症状の低減は、症状の軽減と考えられる。
【００２８】
ナトリウムチャネル関連疾患又は障害は、異常なナトリウムチャネルコンダクタンス及び過剰発現したナトリウムチャネルに一般に関与する。ナトリウムチャネルの異常なコンダクタンスは、ナトリウムチャネルタンパク質の変異、又はナトリウムチャネルタンパク質サイトへの小分子の結合による、異常なチャネルの開口及び／又はナトリウムチャネルの開／閉の頻度から生じ得る。そのような異常なコンダクタンスとしては、限定されないが、不完全又は欠損による不活性化の事実の結果として、非常に長い開口をもたらすナトリウムチャネルから生じる持続的なナトリウム電流、及び超高速の開口チャネルの遮断の軽減後に生じ得るリサージェントナトリウム電流が挙げられる。ナトリウムチャネルの過剰発現はまた、それらが位置する細胞（例えば、ニューロン）の興奮を増加し得ることが企図されている。従って、ナトリウムチャネル関連疾患又は障害としては、限定されないが、多動に関連する障害（例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、及び自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ））、筋肉の障害（例えば、気管支けいれん、及び食道けいれん）、膀胱の障害（例えば、尿失禁、及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ））、免疫系の障害（例えば、多発性硬化症）、神経の障害（例えば、統合失調症、てんかん、及び片頭痛）、及び癌が挙げられる。少なくとも１つの上記疾患又は障害に関連する症状は、周知であり、限定されないが、疼痛、けいれん、及び炎症が挙げられる。任意のこれらの疾患又は障害の症状の低減を認識すること及び決定することは、当業者によって容易に行うことができる。
【００２９】
本明細書に記載のナトリウムチャネルとしては、限定されないが、チャネルの開口が、電位の変化（例えば、電位開口型、電位感受性及び電位依存性ナトリウムチャネル）又はリガンドの結合（例えば、リガンド開口型ナトリウムチャネル）によって引き起こされるナトリウムチャネルが挙げられる。
【００３０】
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル関連疾患又は障害を治療する目的のために、ナトリウムチャネルに結合することによってナトリウムチャネルコンダクタンスを調節すると理解することができ、このような調節としては、限定されないが、ナトリウムチャネルコンダクタンスの、完全若しくは部分的な、阻害又は低減が挙げられる。
【００３１】
有効量の本化合物を含む組成物は、任意の慣用の経路によって投与されてもよい。このような経路としては、限定されないが、経口、非経口、筋肉内、 静脈内、粘膜及び経皮が挙げられる。
【００３２】
本化合物の投与計画の決定は、十分に当業者の範囲内である。例としては、０．１ｍｇ〜１，０００ｍｇの間の用量が考慮される。投与パラメータは、個体の体重に加えて、個体の年齢並びに疾患のステージ又は障害の重症度も考慮して、慣用の手順に従って決定できることが認識されよう。
【００３３】
他の成分を本化合物と合わせて、本方法に使用するための医薬調製物を形成してもよい。そのような成分は、限定されないが、とりわけ、剤形、患者の特定の必要性、及び製造の方法を含む因子に応じて選択することができる。そのような成分の例としては、限定されないが、結合剤、滑沢剤、賦形剤、風味剤、保存剤、着色剤、希釈剤等が挙げられる。
【００３４】
本方法における使用のための医薬組成物の成分に関する更なる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０）に記載されている。従って、特定の物質の選択、及び本発明の組成物とのそれらの適合性は、当業者によって容易に確認することができる。
【００３５】
本化合物、及びそのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ混合物、塩（限定されないが、薬学的に許容可能な塩、キラルな塩、及び結晶化したそのようなキラルな塩、例えば、乳酸又は酒石酸を含む）、又はそれらの任意の組合せは、ナトリウムチャネル阻害剤として機能することができ、驚くべきことに、ヒトにおける顕著な治療上の有用性を有することを示した。上記化合物はまた、それらのエナンチオマーの分割に使用する任意のキラル固定相を含むことができる。例えば、抗てんかん薬のナトリウムチャネルを遮断する分類の一員として一般に許容されるラモトリギンは、双極性うつ病及び反復性うつ病を併発した成人のＡＤＨＤに対する、安全で有効な治療の選択肢であることを示した（Ｏｎｃｕら、Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、２０１４、２８（３）、２８２〜２８３）。さらにまた、本発明の化合物及びその誘導体は、セロトニン受容体、特に５−ＨＴ２Ａ受容体と結合して、患者の認知機能を改善し得る、抗精神病薬として公知の拮抗剤として作用することを見出した。本化合物及びその誘導体は、セロトニン受容体の活性を阻害及び／又は低減することが見出された。このことは、ナトリウムチャネル受容体及びセロトニン受容体の両方に対する本化合物及びその誘導体の複合活性が存在することを示唆しており、そのような組合せは、認知機能を改善し、多動を低減するのに有利であろう。二重機能性及びメカニズムは、治療抵抗性の状況で使用するために、特異的に応用することができる。
【００３６】
本発明における化合物は、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及びそれらの塩を含み、以下の一般構造（１）を有し、インビトロの薬理学的な受容体の検討において、好適な生物活性を発揮することを示した。
【化３】
2019070036.tif 000005
【００３７】
Ｒは、水素、ハロ、置換若しくは無置換フェニル、Ｒを有する基と側面を共有する隣接する環、又はそれらの組合せを含む群から選択される。Ｒは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ケト、アミノ及びカルボキシレートを含む群から選択することもできることが理解されよう。Ｒを有する基は、好ましくは、一、二、又は三置換体である。Ｒは、水素、ハロゲン、置換若しくは無置換フェニル、及びＲを有する基と側面を共有する隣接する環からなる群から選択される、１つ又は複数の置換基を示すことが好ましい。水素、無置換フェニル、１つ又は複数の塩素、臭素、及びナフチル基を含むＲを有する環と一緒になった単一の隣接芳香環等の置換基が好適である。従って、「誘導体」という用語は、一般構造（１）を有するか、又は一般構造（１）を有する化合物から化学的若しくは物理的プロセスを経て誘導される化合物（１つ又は複数）を示し、ジアステレオマー、エナンチオマー、及び塩を含むが、これらに限定されない。
【００３８】
Ｒを有する環のパラ位のＲ基、例えば、Ｒを有する環のパラ位の無置換フェニル、メタ及び／又はパラ位のいずれか又は両方の塩素置換基、パラ位の臭素置換基、並びにパラ−２−ナフチル基を含む、Ｒを有する環と一緒になったような１個の隣接する環が好適である。本化合物は、構造（２）及び／又は構造（３）を有することが好ましい。
【化４】
2019070036.tif 000006
【００３９】
一般構造（１）を有する化合物、そのスレオ及びエリスロの、ジアステレオマー並びにエナンチオマーの合成を本明細書に記載する。合成反応は、非キラルロジウム触媒（ロジウム（ＩＩ）オクタノエートダイマー）の使用を含む。触媒の選択により、コストを大幅に低減し、ロジウム触媒の使用を合成経路のより初期のステップに移動させた新たな合成経路の利用を可能にする。ロジウム触媒は上記合成反応で使用されるが、上記反応は、最後の反応ステップにおけるロジウム触媒を回避し、このことは、本明細書に記載の化合物は、医薬への応用を一般に意図しているので、有用であり、それによって、重金属の量を厳しく制御して、経口投与の場合１０ｐｐｍ、非経口投与の場合１ｐｐｍのロジウムに制限する。従って、ロジウム触媒及び任意のロジウム誘導体は、スレオ及びエリスロの、ジアステレオマー並びにエナンチオマーを含む、本発明の化合物を含有する混合物から、実質的に除去され、「実質的に」という用語は、混合物に残存するロジウムの量が、経口投与の場合１０ｐｐｍ以下、又は非経口投与の場合１ｐｐｍ以下であることを意味する。反応の最終化学生成物（すなわち、スレオ及びエリスロの、ジアステレオマー並びにエナンチオマー）を得るための適切な精製及び単離技術は、例えば、カラムクロマトグラフィー、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び結晶化による、慣用の手順に従って容易に決定できる。疑念を避けるために、本明細書で使用する保護基は、反応から官能基を保護する目的のために、化合物の官能基と反応できる化学基を示す。保護基としては、限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）及びアセチル（Ａｃ）基が挙げられる。
【００４０】
本発明を以下の実施例によって説明するが、本実施例は本発明の特定の実施形態を説明することのみを意味しており、任意の方法で限定することを意味するものではない。
【００４１】
調製の実施例
本提示は、構造（２）を有する化合物、そのスレオ及びエリスロジアステレオマー並びにエナンチオマーを製造するための代表的な手順を提供する。本実施例のステップは、一般式（１）を有する他のテトラヒドロピリジン誘導体の合成にも適用されることが当業者に理解され、所望の化合物の合成を最適化するために、異なる反応物の利用及び異なる実験条件を実施することは、当業者にとっては通常の作業であると予想される。
【００４２】
実施例１の調製
構造（２）を有する化合物の一般的な合成を実施例１について要約し、例示する。実施例１の合成は、市販の２−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］酢酸（化合物Ａ）から出発して、５ステップで達成した。化合物Ａをエステル化し、続いてトシルアジドで処理して中間体Ｃを得て、これを、Ｒｈ（ＩＩ）オクタノエートの存在下、Ｄで処理して、分離できないジアステレオマー混合物として中間体Ｅを得た。中間体Ｅを、ＴＦＡを用いるＢｏｃ除去に付して中間体Ｆを得て、これをＨＣｌ−ＭＴＢＥで処理して実施例１を得た（スキーム１）。
【化５】
2019070036.tif 000007
【００４３】
１．メチルビフェニル−４−イルアセテート、中間体Ｂの調製
ビフェニル−４−イル酢酸（１０．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、硫酸（１０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を１６時間撹拌して還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、氷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、メチルビフェニル−４−イルアセテート（中間体Ｂ、９．８０ｇ、９２％）を無色の液体として得た。
【００４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４９〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．３５〜７．２３（ｍ，５Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）。
【００４５】
２．メチル２−（ビフェニル−４−イル）−ジアゾアセテート、中間体Ｃの調製
メチルビフェニル−４−イルアセテート（中間体Ｂ、９．８０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（９．８０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トシルアジド（１０．２ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４８ｍＬ）溶液を１０分かけて０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、５％ＫＯＨ溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、メチル２−（ビフェニル−４−イル）−ジアゾアセテート（中間体Ｃ、９．００ｇ、８２％）を黄色の固体として得た。
【００４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６４〜７．５３（ｍ，６Ｈ）、７．４６〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【００４７】
３．ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、中間体Ｅの調製
ロジウム（ＩＩ）オクタノエートダイマー（０．３０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメチルブタン（２００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ｄ、１１．１ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメチルブタン（１００ｍＬ）溶液を室温で加えた。１，２−ジメチルブタン及びトルエン（３００ｍＬ、２：１）中の２−（ビフェニル−４−イル）−ジアゾアセテート（中間体Ｃ、４．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に１５分かけて室温で滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ｅ、３．００ｇ、４６％）をオフホワイト色の固体として得た。
【００４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２〜７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．３９〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、５．８６〜５．７４（ｍ，２Ｈ）、４．２０〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．８８〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）。
【００４９】
４．メチルビフェニル−４−イル（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）
アセテート、中間体Ｆの調製
ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ｅ、３．００ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５．７ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）に５分かけて０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、０℃に冷却した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）でｐＨ１０に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチルビフェニル−４−イル（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）アセテート（中間体Ｆ、２．００ｇ、８８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【００５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．４９〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．９１〜５．６９（ｍ，２Ｈ）、５．３０〜５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．０４〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．６９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．６５〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜１．９８（ｍ，１Ｈ）。
【００５１】
５．実施例１、メチルビフェニル−４−イル（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）アセテート塩酸塩の調製
６（２．００ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２０ｍＬ）溶液に、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１．０Ｍ、３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を２分かけて０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた固体をろ過によって集め、ペンタン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下乾燥して、実施例１（メチルビフェニル−４−イル（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）アセテート塩酸塩、１．５０ｇ、６７％、ＨＰＬＣによるＡＵＣ９８．７％）をオフホワイト色の固体として得た。実施例１の２つのジアステレオマーはＥＣＬＩＰＳＥ  ＸＤＢ−Ｃ１８カラムで、保持時間がそれぞれ１２．４分及び１２．６分で、２．１６：１の割合で溶出する（図１）。キラルＤｉａｃｅｌカラムにおいて、全ての４つのエナンチオマーは、保持時間がそれぞれ１４．５分、１８．０分、１９．５分及び２１．５分で、分析的に分離することができる（図２）。
【００５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，０．３Ｈ）、８．６２（ｓ，０．７Ｈ）、７．７５〜７．３９（ｍ，９Ｈ）、６．０７〜５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，０．７Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，０．３Ｈ）、４．４９〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．１５〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，１Ｈ）、３．２２〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５３】
実施例１のエナンチオマー：実施例１Ａ、実施例１Ｂ、実施例１Ｃ及び実施例１Ｄの調製
実施例１Ａ、実施例１Ｂ、実施例１Ｃ及び実施例１Ｄの合成は、上述の方法である、市販の２−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］酢酸からの中間体Ｆのジアステレオマーの合成に続けて行った。ビフェニル−４−イル酢酸をエステル化し、続いてトシルアジドで処理して中間体Ｃを得て、これを、Ｒｈ（ＩＩ）オクタノエートの存在下、中間体Ｄで処理して、分離できないジアステレオマー混合物として中間体Ｅを得た。中間体ＥをＢｏｃ除去に付し、続いてシリカクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｆのジアステレオマーである、エリスロジアステレオマーＧ及びスレオジアステレオマーＨを得た（スキーム２）。
【化６】
2019070036.tif 000008
【００５４】
ジアステレオマーＧを、キラル分取ＨＰＬＣに付して、エナンチオマーＩ及びＫを得て、これをＨＣｌで処理して、実施例１Ａ及び実施例１Ｂを得た（スキーム３）。実施例１Ａ及び実施例１Ｂの絶対立体化学は帰属しなかった。
【化７】
2019070036.tif 000009
【００５５】
ジアステレオマーＨをＢｏｃ無水物で処理して中間体Ｌを得て、これをキラル分取ＨＰＬＣ精製に付して、エナンチオマーＭ及びＮを得た。エナンチオマーＭ及びＮのＴＦＡを用いるＢｏｃ除去により、エナンチオマーＯ及びＰを得て、これをＨＣｌで処理して、実施例１Ｃ及び実施例１Ｄをそれぞれ得た（スキーム４）。
【化８】
2019070036.tif 000010
【００５６】
１．エリスロエナンチオマーＩ、Ｋ及びスレオジアステレオマーＨの調製
中間体Ｅ（２．８０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５．２９ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）を５分かけて０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、０℃に冷却した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）を用いてｐＨを約１０に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エリスロジアステレオマーＧ（０．６０ｇ）及びスレオジアステレオマーＨ（０．９０ｇ、４２％）をオフホワイト色の固体として得た。エリスロジアステレオマーＧ（０．６０ｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（ヘキサン：ＩＰＡ、９９：１中０．１％ＤＥＡ、ダイセルキラルパックＩＡ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μ、１２ｍＬ／分、０．６０ｇの混合物を３０ｍＬの移動相に溶解して、３０分毎に４．０ｍＬを注入した）によって精製して、最初に溶出したエナンチオマー（２２分）としてエナンチオマーＩ（０．２０ｇ、９．５％）を、続いて、二番目に溶出したエナンチオマー（２６分）としてエナンチオマーＫ（０．２０ｇ、９．５％）を、オフホワイト色の固体として得た。
【００５７】
エナンチオマーＩ及びＫ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１〜７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．３７〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２８〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、５．７３〜５．６８（ｍ，１Ｈ）、５．２３〜５．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９７〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４〜２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【００５８】
スレオジアステレオマーＨ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５８〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３６〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、５．９１〜５．８７（ｍ，１Ｈ）、５．７３〜５．６９（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．００〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．０２（ｍ，１Ｈ）。
【００５９】
２．ビフェニル−４−イル［１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］アセテート塩酸塩、実施例１Ａの調製
エナンチオマーＩ（０．１８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１３．５ｍＬ）溶液に、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１．０Ｍ、２．９３ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を２分かけて室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を、ペンタン（２０ｍＬ）を用いて粉砕し、ろ過し、真空下乾燥して、（Ｓ，Ｓ）−ビフェニル−４−イル［１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］アセテート塩酸塩（実施例１Ａ、０．１７ｇ、８５％、ＨＰＬＣによるＡＵＣ＞９９％、＞９９．０％（ｅｅ）、ｍ／ｚ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋）を淡黄色の固体として得た。
【００６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６３（ｂｓ，１Ｈ）、９．２７（ｂｓ，１Ｈ）、７．７２〜７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．４９〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｂｓ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｂｓ，２Ｈ）；ｍｐ＝１８７℃〜１８９℃；［α］２５  Ｄ  −１７３．２°（ｃ  ０．０５，ＣＨＣｌ３）。
【００６１】
３．ビフェニル−４−イル［１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］アセテート塩酸塩、実施例１Ｂの調製
実施例１Ａの調製として記載したものと同様の手順を使用して、エナンチオマーＫ（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の化合物から、（Ｒ，Ｒ）−ビフェニル−４−イル［１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］アセテート塩酸塩（実施例１Ｂ、０．１９ｇ、８５％、ＨＰＬＣによるＡＵＣ９７．６％、９８．６％（ｅｅ）、ｍ／ｚ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋）を淡黄色の固体として得た。
【００６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６３（ｂｓ，１Ｈ）、９．２７（ｂｓ，１Ｈ）、７．７２〜７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．４９〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｂｓ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｂｓ，２Ｈ）；ｍｐ＝１８７℃〜１８９℃；［α］２５  Ｄ  ＋１８４．８°（ｃ  ０．０５，ＣＨＣｌ３）。
【００６３】
４．エナンチオマーＭ及びＮの調製
ジアステレオマーＨ（０．９０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．７９ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．７３ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を５分かけて０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析が出発材料の消費を示した時に、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エナンチオマーＭ及びＮ（０．９０ｇ）の混合物を得て、これをキラル分取ＨＰＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＨ、９９：１％中に０．１％ＤＥＡ、ダイセルキラルパックＩＡ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μ、１０ｍＬ／分、１．０ｍＬループ、０．９０ｇのエナンチオマー混合物（図３）を８０ｍＬの移動相に溶解し、１０分毎に一定分量を注入した）によって精製して、最初に溶出したエナンチオマー（６分）としてエナンチオマーＮ（０．２０ｇ、１６．８％）、続いて、二番目に溶出したエナンチオマー（７分）としてエナンチオマーＭ（０．２０ｇ、１６．８％）を、オフホワイト色の固体として得た。
【００６４】
エナンチオマーＭ及びＮ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２〜７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．３６〜７．２５（ｍ，５Ｈ）、５．８４〜５．７３（ｍ，２Ｈ）、４．２０〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．８９〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）。
【００６５】
５．エナンチオマーＯの調製
エナンチオマーＭ（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を１分かけて０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、０℃に冷却した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５．０ｍＬ）を用いてｐＨ１０に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５．０ｍＬ）で抽出し、水（５．０ｍＬ）及びブライン（５．０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エナンチオマーＯ（０．１０ｇ、６６％）をオフホワイト色の固体として得た。
【００６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５８〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３６〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、５．９１〜５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．７３〜５．７０（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜１．９８（ｍ，１Ｈ）。
【００６７】
６．メチル（２Ｒ）−ビフェニル−４−イル［（２Ｓ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］アセテート塩酸塩、実施例１Ｃの調製
実施例１Ａの調製として記載したものと同様の手順を使用して、エナンチオマーＯ（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、メチル（２Ｒ）−ビフェニル−４−イル［（２Ｓ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］アセテート塩酸塩、実施例１Ｃ（０．１１ｇ、９９％、ＨＰＬＣによるＡＵＣ９６．５％、９４．４％（ｅｅ）、ｍ／ｚ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋）を淡黄色の固体として得た。
【００６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５５（ｂｓ，１Ｈ）、８．５９（ｂｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．５８〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｂｓ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｂｓ，１Ｈ）、２．２２〜２．１８（ｍ，１Ｈ）；ｍｐ＝１９４℃〜１９６℃；［α］２５  Ｄ  ＋１０６．４°（ｃ  ０．０５，ＣＨＣｌ３）。
【００６９】
７．エナンチオマーＰの調製
エナンチオマーＯの調製として記載したものと同様の手順を使用して、エナンチオマーＮ（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の化合物からエナンチオマーＰ（０．１０ｇ、６６％）を淡黄色の固体として得た。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５８〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３６〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、５．９１〜５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．７３〜５．７０（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜１．９８（ｍ，１Ｈ）。
【００７１】
８．メチル（２Ｓ）−ビフェニル−４−イル［（２Ｒ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］アセテート塩酸塩、実施例１Ｄの調製
実施例１Ｃの調製として記載したものと同様の手順を使用して、エナンチオマーＰ（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、メチル（２Ｓ）−ビフェニル−４−イル［（２Ｒ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］アセテート塩酸塩、実施例１Ｄ（０．１１ｇ、９９％、ＨＰＬＣによるＡＵＣ９６．１％、９８．２％（ｅｅ）、ｍ／ｚ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋）を淡黄色の固体として得た。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５５（ｂｓ，１Ｈ）、８．５９（ｂｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．５８〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｂｓ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｂｓ，１Ｈ）、２．２２〜２．１８（ｍ，１Ｈ）；ｍｐ＝１８４℃〜１８６℃；［α］２５  Ｄ  −９８．０°（ｃ  ０．０５，ＣＨＣｌ３）。
【００７３】
メチル（２Ｒ）−ビフェニル−４−イル［（２Ｓ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］アセテート塩酸塩、実施例１Ｃ、及びメチル（２Ｓ）−ビフェニル−４−イル［（２Ｒ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］アセテート塩酸塩、実施例１Ｄをエナンチオマー混合物として得るための拡張可能な手順
中間体Ｃから出発して、メチル（２Ｒ）−ビフェニル−４−イル［（２Ｓ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］アセテート塩酸塩、実施例１Ｃ、及びメチル（２Ｓ）−ビフェニル−４−イル［（２Ｒ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］アセテート塩酸塩、実施例１Ｄをエナンチオマー混合物として得るための拡張可能な手順を得るために、合成ステップを以下のように最適化した。
【００７４】
１．ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、中間体Ｅの拡張可能な調製
ロジウム（ＩＩ）オクタノエートダイマー（１．００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ｄ、１０．１ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）溶液に室温で加えた。３（１４．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を上記反応混合物に１５分かけて滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、セライト床を通じてろ過し、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、中間体Ｅ（２４．０ｇ、粗製物）を青色の油状物として得た。
【００７５】
Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８カラムによる粗生成物の分析用のＨＰＬＣ分析は、２つのジアステレオマーがそれぞれ４９％及び２０％で存在することを示した。
【００７６】
２．メチルビフェニル−４−イル（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）
アセテート、中間体Ｆの拡張可能な調製
６−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２４．０ｇ、粗製物）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４８ｍＬ、２倍容量）を１５分かけて０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）を用いて溶液のｐＨを１０に調整した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、メチルビフェニル−４−イル（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）アセテート、中間体Ｆ（１６．５ｇ、粗製物）を褐色の油状物として得た。
【００７７】
Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８カラムによる粗生成物の分析用のＨＰＬＣ分析は、２つのジアステレオマーがそれぞれ４１％及び２２％で存在することを示した。
【００７８】
３．実施例１、メチルビフェニル−４−イル（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）アセテート塩酸塩の拡張可能な調製
メチルビフェニル−４−イル（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）アセテート（１６．５ｇ、粗製物）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、３３ｍＬ、２倍容量）を１０分かけて０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下乾燥して、メチルビフェニル−４−イル（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）アセテート塩酸塩（実施例１、１３．５ｇ、粗製物）を淡褐色の固体として得た。
【００７９】
Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８カラムによる粗生成物の分析用のＨＰＬＣ分析は、２つのジアステレオマーがそれぞれ５０％及び２３％で存在することを示した。
【００８０】
４．実施例１Ｅ（メチル（２Ｒ）−ビフェニル−４−イル［（２Ｓ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］アセテート塩酸塩、実施例１Ｃ、及びメチル（２Ｓ）−ビフェニル−４−イル［（２Ｒ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］アセテート塩酸塩、実施例１Ｄからなるエナンチオマーのペア）の拡張可能な調製
メチルビフェニル−４−イル（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）アセテート塩酸塩（１０．０ｇ、粗製物）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８０ｍＬ）及び水（７．０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた固体をろ過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、実施例１Ｅ（メチル（２Ｒ）−ビフェニル−４−イル［（２Ｓ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］アセテート塩酸塩、実施例１Ｃ及びメチル（２Ｓ）−ビフェニル−４−イル［（２Ｒ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］アセテート塩酸塩、実施例１Ｄからなるエナンチオマーのペア、３．７５ｇ）を淡褐色の固体として得た（ＨＰＬＣ純度９６．８％、ｍ／ｚ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋）。化合物はＤＭＳＯ及びアセトニトリル／水に可溶であることが分かった。キラルクロマトグラフィー（図４）は、両エナンチオマーが等量で存在することを明らかにした。
【００８１】
実際の実施例
本提示は、本発明の化合物の受容体結合特性を示す。本提示に関して、ナトリウムチャネルサイト２及びセロトニン５−ＨＴ２Ａ結合サイトに対する実施例１、実施例１Ａ、実施例１Ｂ、実施例１Ｃ、実施例１Ｄ及び実施例１Ｅの活性を、放射性リガンドの結合の検討において測定した。セロトニンが引き起こすＩＰ１のＣＨＯ細胞での増加における機能性の検討を行い、作動活性又は拮抗活性を測定した。
【００８２】
放射性リガンドの結合データ
ナトリウムチャネルサイト２の結合：
本検討で使用した方法は、Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  ＷＡ、Ｍｏｒｒｏｗ  ＣＳ、Ｄａｌｙ  ＪＷ及びＢｒｏｗｎ  ＣＢ（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２５６（１７）：８９２２〜８９２７、１９８１）を適用した。得られた結果の妥当性を保証するために、各アッセイの不可欠な部分として、ジブカインを参照標準として使用した。
【００８３】
材料：
記載のようにして、［３Ｈ］バトラコトキシニンを調製及び精製した。［３Ｈ］バトラコトキシニンは１年までの保管で安定であり、これらの実験の期間中、３７℃で安定である。
【００８４】
実験：
１７５±２５ｇの重量の雄のウィスター由来ラットの全脳（小脳を除く）を使用して、改変ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液：１３０ｍＭの塩化コリン、５０ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、３７℃でｐＨ７．４に調整した５０ｍＭのＴｒｉｓ、１３０ｍＭの塩化コリン、５．４ｍＭのＫＣｌ、０．８ｍＭのＭｇＣｌ２、５．５ｍＭのグルコース、４０μｇ／ｍｌのオブトサソリ（Ｌｅｉｕｒｕｓ  ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ（ＬｑＴｘ））のサソリ毒中でナトリウムチャネルサイト２を調製する。７．５ｍｇの膜の一定分量を、５ｎＭの［３Ｈ］バトラコトキシニンと共に、３７℃で６０分間インキュベートする。非特異的結合を、１００μＭベラトリジンの存在下で推定する。膜をろ過し、洗浄して、次いでフィルターを計数して、［３Ｈ］バトラコトキシニンの特異的結合を測定する。ＤＭＳＯに溶解した化合物を、１ｎＭ〜１０μＭの間の濃度範囲でスクリーニングする。以前の検討において、［３Ｈ］バトラコトキシニンの最大結合能力（Ｂｍａｘ）とそのＫｄとが決定されており、それぞれ０．７０ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質及び５２ｎＭに達する。
【００８５】
セロトニン  ５−ＨＴ２Ａ結合：
ＣＨＯ−Ｋ１細胞で発現したヒト組換えセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体を、ｐＨ７．４の改変Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中で使用する。３０μｇの一定分量を０．５ｎＭの［３Ｈ］ケタンセリンと共に、２５℃で６０分間インキュベートする。非特異的結合を１μＭのミアンセリンの存在下で推定する。受容体をろ過し、洗浄して、次いでフィルターを計数して、［３Ｈ］ケタンセリンの特異的結合を測定する。ＤＭＳＯに溶解した化合物を、３ｎＭ〜３０μＭの間の濃度範囲でスクリーニングする。以前の検討において、［３Ｈ］ケタンセリンの最大結合能力（Ｂｍａｘ）とそのＫｄとが決定されており、それぞれ５１０ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質及び０．２ｎＭに達する。
【００８６】
データの評価：
ＭａｔｈＩＱＴＭ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．、英国）を使用して、非線形最小２乗回帰分析によってＩＣ５０値及びヒル係数（ｎＨ）を決定した。Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９〜３１０８、１９７３）の式を使用して、試験化合物の観察されたＩＣ５０、アッセイに使用した放射性リガンドの濃度、及びリガンドのＫＤの背景値（以前に決定された通り）を使用して、Ｋｉ値を計算した。
【００８７】
結果：
現実施形態の実施例についての結合データを図５にまとめる。
【００８８】
セロトニンが媒介するイノシトールリン酸応答
５−ＨＴ２受容体クラスは優先的にＧｑ／Ｇ１１とカップリングして、イノシトールリン酸の加水分解が増加し、及び細胞質ゾルの［Ｃａ２＋］が上昇する。ＣＨＯ−Ｋ１細胞で安定的に発現するヒト組換えセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体を使用する。ＩＰ１  Ｔｂキット（シスビオバイオアッセイズ（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ））の刺激緩衝液中、試験化合物及び／又はビヒクルを、細胞（５×１０５／ｍｌ）と共に、３７℃で３０分間インキュベートする。１０μＭのセロトニン応答と比較して、試験化合物が引き起こす蛍光の増加は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体作動活性の可能性を示す。試験化合物が引き起こす、０．３μＭのセロトニンが引き起こす蛍光応答の阻害は、受容体拮抗活性を示した。実施例１、実施例１Ｃ及び実施例１Ｄを１μＭでスクリーニングすると、作動活性は示さなかったが、それぞれ３０％及び３７％の、０．３μＭのセロトニンが引き起こす蛍光応答の阻害の拮抗作用を示した。
【００８９】
電気生理学
哺乳類の細胞で発現するヒトＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、Ｎａｖ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７及びＮａＶ１．８／β３ナトリウムチャネルに対する効果
ＣＨＯ細胞をヒトイオンチャネルのｃＤＮＡで安定的遺伝子導入した。発現プラスミド（複数可）に組み込まれた抗生物質耐性遺伝子（複数可）の発現によって、安定な形質移入体を選択した。培地中に選択用抗生物質を含めることによって淘汰圧を維持した。１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン及び適切な選択用抗生物質を追加したＨａｍ  Ｆ−１２中で、ＣＨＯ細胞を培養した。試験前に、培養皿の細胞をハンクの平衡塩類溶液（ＨＢ−ＰＳ）で２回洗浄し、アキュターゼで約２０分間処理した。イオンワークスバラクーダ（ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｂａｒｒａｃｕｄａ）（商標）の使用直前に、細胞をＨＢ−ＰＳで洗浄してアキュターゼを除去し、ＨＢ−ＰＳに再懸濁した。全ての実験は周囲温度で行った。試験物及び参照化合物（リドカイン）濃度を、３８４チャネルピペッターを用いてナイーブ細胞（ｎ＝４、ｎは複製ウェルの数／濃度）に適用した。各試験物濃度への曝露期間は５分であった。ＮａＶチャネルの阻害を刺激電位のパターンを使用して測定した。化合物の添加前（ベースライン）及び添加後５分にパルスパターンを繰り返した。試験パルスＴＰ１（不活性化状態の阻害）、ＴＰ２、ＴＰ３（持続性阻害）及びＴＰ２２（使用依存阻害）について、ピーク電流振幅を測定した。
【００９０】
濃度−応答データを以下の形式の式に当てはめた。
遮断％＝（１００％）／［１＋（［Ｃ］／ＩＣ５０）Ｎ］
式中、［Ｃ］は試験物の濃度であり、ＩＣ５０は最大半量の阻害を生じる試験物の濃度であり、Ｎはヒル係数であり、％ＶＣは電流ランダウン（ビヒクル対照での平均電流阻害）のパーセンテージであり、遮断％は、各濃度の試験物が阻害したイオンチャネル電流のパーセンテージであった。Ｅｘｃｅｌ（マイクロソフト、レドモンド、ワシントン州）用のＸＬｆｉｔアドインを用いて、非線形最小二乗法の適合度を解析した。試験物による各ＮａＶ１．ｘチャネル遮断のＩＣ５０値を以下の表に示す。
【００９１】
【表１】
2019070036.tif 000011
【００９２】
実施例１Ｃ、実施例１Ｄ及び実施例１Ｅの全てがＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．８に対する阻害を示し、チャネルの不活性化状態の遮断において、リドカインよりも１０〜１００倍を超えて強力であった。
【００９３】
当業者には、本明細書に記載された発明が、具体的に記載されたもの以外の変形及び改変に影響されやすいことが理解されよう。本発明は、全てのそのような変形及び改変を含む。本発明はまた、個々に又はまとめて及び任意に、本明細書で言及又は示された、全てのステップ、特徴、製剤及び化合物、並びに全ての組合せ、或いは任意の２つ以上のステップ又は特徴を含む。
【００９４】
本文で引用した各文献、参考文献、特許出願又は特許は、参照によってそれらの全体が本明細書に明示的に組み込まれており、これは本文の一部として、読者によって、読まれて、考慮されなければならないことを意味する。本文で引用した文献、参考文献、特許出願又は特許を本文で繰り返していないことは、単に簡潔さの理由のためである。
【００９５】
本明細書に記述された、又は参照によって本明細書に組み込まれた任意の文献の、任意の製品のための、任意の製造者の指示書、説明書、製品の明細書及び製品シートは、参照によって本明細書に組み込まれ、本発明の実施において使用してもよい。
【００９６】
本発明は、本明細書に記載の任意の特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。これらの実施形態は、例示のみを目的とすることを意図している。機能的に等価な製品、製剤及び方法が、本明細書に記載の発明の範囲内であることは明らかである。
【００９７】
本明細書に記載の発明は、１つ又は複数の範囲の値（例えば、濃度）を含んでいてもよい。値の範囲は、範囲内の全ての値を含み、範囲を定義する値、及び範囲の境界を定義する値にすぐ隣接する値と、同じ又は実質的に同じ結果をもたらす、範囲に隣接する値を含むことが理解されよう。
【００９８】
本明細書全体を通じて、文脈が特段の要求をしない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変形は、記載された整数又は整数の群を含むが、他の整数又は整数の群を除くことを意味することが理解されよう。本開示において、特に特許請求の範囲及び／又は項において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んだ（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の用語は、米国特許法においてそれに起因する意味を有することができ、例えば、それは、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等を意味することができ、「から実質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」及び「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」等の用語が、米国特許法におけるそれらに起因する意味を有し、例えば、それらは明示的に列挙していない要素を可能にするが、従来技術において見出されるか、又は本発明の基本的若しくは新規な特徴に影響を及ぼす要素は除くことにも留意されたい。
【００９９】
本明細書で使用される選択された用語の他の定義は、本発明の詳細な説明及び全体を通じた応用の中で見出されてもよい。特段の定義をしない限り、本明細書で使用される、他の科学的及び技術的用語の全ては、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
【０１００】
本発明を特定の方法及び実施形態を参照して説明してきたが、本発明から逸脱することなく各種の変形及び変更を行ってもよいことが明らかであろう。
【０１０１】
参照文献
1.  Soretti A and Fabbri C, 2013. “Sharedgenetics among major psychiatric disorders.” Lancet 381 (9875): 1339 -1341.
2.  Waszkielewicz AM, Gunia A, Szkaradek N, Sloczyn■skaKS, S. Krupinska S, Marona A (2013). “Ion channels as drug targetsin central nervous system disorders.” Curr Med Chem 20, 1241- 1285.
3.  Roger S, Potier M, Vandier C,Besson P and Le Guennec JY (2006). “Voltage-gatedsodium channels: new targets in cancer therapy?” Curr Pharm Des 12(28): 3681-3695
4.  Li M and Xiong ZG (2011). “Ion channels as targets for cancer therapy.” Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol 2011,3(2):156-166
5.  Eijkelkamp N, Linley JE, Baker DM, MinettMS, Cregg R, Werdehausen R, Rugiero F and Wood JN (2012). “Neurologicalperspectives on voltage-gated Sodium channels.” Brain 135: 2585-2612.
6.  Steers WD (2002). “Pathophysiologyof overactive bladder and urge urinary incontinence.” Rev Urol 4 (Suppl4):S7-S18.
7.  Zuliani V, Fantini M, Rivara M (2012)."Sodium channel blockers as therapeutic target for treating epilepsy:recent updates.” Curr Top Med Chem 12(9):962-70.
8.  Davies H. M. L. et al. (2004). “Synthesisof methylphenidate analogues and their binding affinities at dopamine andserotonin transport sites.” Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14,1799-1802.
【０１０２】
好適な実施形態
本発明の好適な実施形態は次の実施形態１〜８０を含む。
１．個体における１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害を治療する方法であって、疾患又は障害を治療するための有効量の化合物を含む組成物を前記個体に投与するステップを含み、前記化合物が、以下の構造（１）：
【化９】
2019070036.tif 000012
（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ケト、アミノ、カルボキシレート、置換若しくは無置換フェニル、Ｒを有する基と側面を共有する隣接する環、又はそれらの組合せを含む群から選択される）を有するか、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ混合物、塩又はそれらの組合せである、方法。
２．前記Ｒを有する基が、一、二、又は三置換体である、実施形態１に記載の方法。
３．前記化合物が、スレオジアステレオマー、エリスロジアステレオマー又はスレオジアステレオマー及びエリスロジアステレオマーの混合物である、実施形態１又は２に記載の方法。
４．Ｒが、水素、ハロゲン、置換若しくは無置換フェニル、及びＲを有する基と側面を共有する隣接する環からなる群から選択される、１つ又は複数の置換基である、実施形態１〜３のいずれか一つに記載の方法。
５．Ｒが、３位及び４位の塩素置換基からなる、実施形態１〜４のいずれか一つに記載の方法。
６．Ｒが、ｐ−ブロモである、実施形態１〜４のいずれか一つに記載の方法。
７．Ｒが、ｐ−クロロである、実施形態１〜４のいずれか一つに記載の方法。
８．Ｒが、ｐ−２−ナフチルである、実施形態１〜４のいずれか一つに記載の方法。
９．Ｒが、無置換のｐ−フェニルである、実施形態１〜４のいずれか一つに記載の方法。
１０．前記化合物が、以下の構造（２）：
【化１０】
2019070036.tif 000013
を有する、実施形態９に記載の方法。
１１．前記化合物が、以下の構造（３）：
【化１１】
2019070036.tif 000014
を有する、実施形態９に記載の方法。
１２．前記化合物が、構造（２）及び（３）の混合物を含む、実施形態９に記載の方法。
１３．前記化合物が、ナトリウムチャネルコンダクタンスを阻害することができる、実施形態１〜１２のいずれか一つに記載の方法。
１４．前記ナトリウムチャネルが、電位開口型ナトリウムチャネルである、実施形態１３に記載の方法。
１５．前記化合物が、セロトニン受容体を阻害して、セロトニン受容体の活性を低減することができる、実施形態１〜１４のいずれか一つに記載の方法。
１６．前記化合物が、経口、非経口、筋肉内、静脈内、粘膜又は経皮的に投与される、実施形態１〜１５のいずれか一つに記載の方法。
１７．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、多動に関連する障害、筋肉の障害、膀胱の障害、免疫系の障害又は神経の障害からなる群から選択される、実施形態１〜１６のいずれか一つに記載の方法。
１８．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は統合失調症が関連する多動である、実施形態１７に記載の方法。
１９．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、気管支けいれん、食道けいれん又は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）である、実施形態１７に記載の方法。
２０．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、尿失禁である、実施形態１７に記載の方法。
２１．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、統合失調症、てんかん、及び片頭痛である、実施形態１７に記載の方法。
２２．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、多発性硬化症である、実施形態１７に記載の方法。
２３．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、癌である、実施形態１〜１６のいずれか一つに記載の方法。
２４．前記方法が、前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害の１つ又は複数の症状を軽減するステップをさらに含み、前記症状が、疼痛、けいれん、及び炎症を含む、実施形態１〜２３のいずれか一つに記載の方法。
２５．個体の１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害の治療に使用するための、以下の構造（１）：
【化１２】
2019070036.tif 000015
（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ケト、アミノ、カルボキシレート、置換若しくは無置換フェニル、Ｒを有する基と側面を共有する隣接する環、又はそれらの組合せを含む群から選択される）を有する化合物、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ混合物、塩又はそれらの組合せ。
２６．前記Ｒを有する基が、一、二、又は三置換体である、実施形態２５に記載の化合物。
２７．前記化合物が、スレオジアステレオマー、エリスロジアステレオマー又はスレオジアステレオマー及びエリスロジアステレオマーの混合物である、実施形態２５又は２６に記載の化合物。
２８．Ｒが、水素、ハロゲン、置換若しくは無置換フェニル、及びＲを有する基と側面を共有する隣接する環からなる群から選択される、１つ又は複数の置換基である、実施形態２５〜２７のいずれか一つに記載の化合物。
２９．Ｒが、３位及び４位の塩素置換基からなる、実施形態２５〜２８のいずれか一つに記載の化合物。
３０．Ｒが、ｐ−ブロモである、実施形態２５〜２８のいずれか一つに記載の化合物。
３１．Ｒが、ｐ−クロロである、実施形態２５〜２８のいずれか一つに記載の化合物。
３２．Ｒが、ｐ−２−ナフチルである、実施形態２５〜２８のいずれか一つに記載の化合物。
３３．Ｒが、無置換のｐ−フェニルである、実施形態２５〜２８のいずれか一つに記載の化合物。
３４．前記化合物が、以下の構造（２）：
【化１３】
2019070036.tif 000016
を有する、実施形態３３に記載の化合物。
３５．前記化合物が、以下の構造（３）：
【化１４】
2019070036.tif 000017
を有する、実施形態３３に記載の化合物。
３６．前記化合物が、構造（２）及び（３）の混合物を含む、実施形態３３に記載の方法。
３７．前記化合物が、ナトリウムチャネルコンダクタンスを阻害することができる、実施形態２５〜３６のいずれか一つに記載の化合物。
３８．前記ナトリウムチャネルが、電位開口型ナトリウムチャネルである、実施形態３７に記載の化合物。
３９．前記化合物が、セロトニン受容体を阻害して、セロトニン受容体の活性を低減することができる、実施形態２５〜３８のいずれか一つに記載の化合物。
４０．前記化合物が、経口、非経口、筋肉内、静脈内、粘膜又は経皮的に投与される、実施形態２５〜３９のいずれか一つに記載の化合物。
４１．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、多動に関連する障害、筋肉の障害、膀胱の障害、免疫系の障害又は神経の障害からなる群から選択される、実施形態２５〜４０のいずれか一つに記載の化合物。
４２．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は統合失調症が関連する多動である、実施形態４１に記載の化合物。
４３．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、気管支けいれん、食道けいれん又は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）である、実施形態４１に記載の化合物。
４４．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、尿失禁である、実施形態４１に記載の化合物。
４５．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、統合失調症、てんかん、及び片頭痛である、実施形態４１に記載の化合物。
４６．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、多発性硬化症である、実施形態４１に記載の化合物。
４７．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、癌である、実施形態２５〜４０のいずれか一つに記載の化合物。
４８．前記使用が、前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害の１つ又は複数の症状を軽減するステップをさらに含み、前記症状が、疼痛、けいれん、及び炎症を含む、実施形態２５〜４７のいずれか一つに記載の化合物。
４９．個体の１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害の治療に使用するための、実施形態２５〜４８のいずれか一つに記載の化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
５０．個体におけるナトリウムチャネル関連疾患又は障害のための医薬の製造における、構造（１）：
【化１５】
2019070036.tif 000018
（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ケト、アミノ、カルボキシレート、置換若しくは無置換フェニル、Ｒを有する基と側面を共有する隣接する環、又はそれらの組合せを含む群から選択される）を有する化合物の使用。
５１．個体における１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害を治療するための医薬の製造において使用するための、以下の構造（１）：
【化１６】
2019070036.tif 000019
（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ケト、アミノ、カルボキシレート、置換若しくは無置換フェニル、Ｒを有する基と側面を共有する隣接する環、又はそれらの組合せを含む群から選択される）を有する化合物、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ混合物、塩又はそれらの組合せ。
５２．前記Ｒを有する基が、一、二、又は三置換体である、実施形態５１に記載の化合物。
５３．前記化合物が、スレオジアステレオマー、エリスロジアステレオマー又はスレオジアステレオマー及びエリスロジアステレオマーの混合物である、実施形態５１又は５２に記載の化合物。
５４．Ｒが、水素、ハロゲン、置換若しくは無置換フェニル、及びＲを有する基と側面を共有する隣接する環からなる群から選択される、１つ又は複数の置換基である、実施形態５１〜５３のいずれか一つに記載の化合物。
５５．Ｒが、３位及び４位の塩素置換基からなる、実施形態５１〜５４のいずれか一つに記載の化合物。
５６．Ｒが、ｐ−ブロモである、実施形態５１〜５４のいずれか一つに記載の化合物。
５７．Ｒが、ｐ−クロロである、実施形態５１〜５４のいずれか一つに記載の化合物。
５８．Ｒが、ｐ−２−ナフチルである、実施形態５１〜５４のいずれか一つに記載の化合物。
５９．Ｒが、無置換のｐ−フェニルである、実施形態５１〜５４のいずれか一つに記載の化合物。
６０．前記化合物が、以下の構造（２）：
【化１７】
2019070036.tif 000020
を有する、実施形態５９に記載の化合物。
６１．前記化合物が、以下の構造（３）：
【化１８】
2019070036.tif 000021
を有する、実施形態５９に記載の化合物。
６２．前記化合物が、構造（２）及び（３）の混合物を含む、実施形態５９に記載の化合物。
６３．前記化合物が、ナトリウムチャネルコンダクタンスを阻害することができる、実施形態５１〜６２のいずれか一つに記載の化合物。
６４．前記ナトリウムチャネルが、電位開口型ナトリウムチャネルである、実施形態６３に記載の化合物。
６５．前記化合物が、セロトニン受容体を阻害して、セロトニン受容体の活性を低減することができる、実施形態５１〜６４のいずれか一つに記載の化合物。
６６．前記化合物が、経口、非経口、筋肉内、静脈内、粘膜又は経皮的に投与される、実施形態５１〜６５のいずれか一つに記載の化合物。
６７．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、多動に関連する障害、筋肉の障害、膀胱の障害、免疫系の障害又は神経の障害からなる群から選択される、実施形態５１〜６６のいずれか一つに記載の化合物。
６８．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は統合失調症が関連する多動である、実施形態６７に記載の化合物。
６９．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、気管支けいれん、食道けいれん又は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）である、実施形態６７に記載の化合物。
７０．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、尿失禁である、実施形態６７に記載の化合物。
７１．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、統合失調症、てんかん、及び片頭痛である、実施形態６７に記載の化合物。
７２．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、多発性硬化症である、実施形態６７に記載の化合物。
７３．前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害が、癌である、実施形態５１〜６６のいずれか一つに記載の化合物。
７４．前記使用が、前記１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害の１つ又は複数の症状を軽減するステップをさらに含み、前記症状が、疼痛、けいれん、及び炎症を含む、実施形態５１〜７３のいずれか一つに記載の化合物。
７５．個体における１つ又は複数のナトリウムチャネル関連疾患又は障害の治療に使用するための、実施形態５１〜７４のいずれか一つに記載の化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
７６．以下の構造（１）：
【化１９】
2019070036.tif 000022
（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ケト、アミノ、カルボキシレート、置換若しくは無置換フェニル、Ｒを有する基と側面を共有する隣接する環、又はそれらの組合せを含む群から選択される）を有する化合物の誘導体を調製及び単離するための方法であって、
ａ．非キラルロジウム触媒の存在下で、アリールジアゾアセテートを、除去可能な保護基を有するテトラヒドロピリジンと反応させて、保護基を含む第１の誘導体の混合物を得るステップ、
ｂ．前記第１の混合物から保護基を除去して、第２の誘導体の混合物を得るステップ、並びに
ｃ．前記第２の混合物を処理して、前記化合物のスレオ及びエリスロジアステレオマーを精製及び単離するステップ
を含む、方法。
７７．前記第２の混合物の処理が、前記非キラルロジウム触媒及び任意のロジウム誘導体を実質的に除去する、実施形態７６に記載の方法。
７８．前記第２の混合物の前記処理が、カラムクロマトグラフィーによる、実施形態７６又は７７に記載の方法。
７９．前記方法が、前記化合物のエリスロジアステレオマーを処理して、前記化合物のエリスロエナンチオマーを得るステップをさらに含む、実施形態７６〜７８のいずれか一つに記載の方法。
８０．前記化合物のスレオジアステレオマーを処理して、前記化合物のスレオジアステレオマーを得るステップをさらに含む、実施形態７６〜７８のいずれか一つに記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【外国語明細書】
2019070036000001.pdf