(57)【要約】【課題】本発明は、安全であり毎日の使用も可能であって、優れた脂肪肝抑制作用を示す脂肪肝抑制剤を提供することを目的とする。【解決手段】本発明に係る脂肪肝抑制剤は、ユズ果実の少なくとも一部を有効成分として含むことを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ユズ果実の少なくとも一部を有効成分として含むことを特徴とする脂肪肝抑制剤。
【請求項２】
ユズ果実の少なくとも一部がユズ種子オイルである請求項１に記載の脂肪肝抑制剤。
【請求項３】
ユズ種子オイルがユズ種子圧搾オイルである請求項２に記載の脂肪肝抑制剤。
【請求項４】
ユズ果実の少なくとも一部がユズ果汁である請求項１に記載の脂肪肝抑制剤。
【請求項５】
脂肪肝が非アルコール性脂肪肝である請求項１〜４のいずれかに記載の脂肪肝抑制剤。
【請求項６】
経口投与されるものである請求項１〜５のいずれかに記載の脂肪肝抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安全で害が少ないと考えられる一方で優れた脂肪肝抑制作用を示す脂肪肝抑制剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
肝臓中に脂肪が過度に蓄積する脂肪肝の患者数は増加傾向にある。脂肪肝はかつて良性の疾患と考えられていたが、肝線維化や肝がんに進行し得る非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ：Ｎｏｎ−Ａｌｃｏｈｏｌ  ＳｔｅａｔｏＨｅｐａｔｉｔｉｓ）が知られるようになり、脂肪肝に対する認識が大きく変化した。近年、糖質がコカインよりも中毒を引き起こし易いとの実験結果が公表されている一方で、果糖ブドウ糖液糖が清涼飲料水などに大量に用いられるようになってきており、過栄養性のＮＡＳＨが大きな問題になっている。しかし、ＮＡＳＨに対する薬剤治療は確立しておらず、食事療法や運動療法に大きく依存しているのが現状である。
【０００３】
現在、脂肪肝治療の保険薬として認可されているのはポリエンフォスファチジルコリン製剤（ＥＰＬ）のみである。ＥＰＬの作用機序としては、ＥＰＬの摂取により肝臓でのトリグリセリドの輸送や燃焼が促進される結果、脂肪肝の抑制に繋がると考えられている。しかしながらＥＰＬによる薬剤治療は、脂肪肝の原因である原疾患の治療や食事療法、運動療法に加えて行われる補足的な治療方法として認識されている。ＥＰＬは１９６０年代に販売が開始された古典的な薬剤であるにもかかわらず、ＮＡＳＨが問題になってきたのは最近であることからも、ＥＰＬの効果が十分でないことが分かる。
【０００４】
脂肪肝の治療薬としては、インスリン抵抗性や糖尿病の治療用の薬剤が利用されることがある。例えば特許文献１には、脂肪肝の治療薬としてＰＰＡＲα（ペルオキソーム増殖因子活性化レセプターα；Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  α）活性化剤が開示されている。ところがこのような薬剤は、糖尿病自体の治療などにも使われる合成医薬品であり副作用も強いと考えられる。例えば、特許文献１にＰＰＡＲα活性化剤として挙げられているフェノフィブラートには、かえって肝肥大などの副作用が知られている。
【０００５】
また、合成医薬品は副作用が強く、予防剤としては使い難いという問題がある。肝臓は沈黙の臓器といわれるように、特に各疾患の初期にはほとんど自覚症状がない。脂肪肝の場合も初期には自覚症状がなく、進行に従って、疲れ易い、体がだるい、食欲不振といった肝臓疾患の一般的症状があらわれるが、肝臓疾患と自覚することは少なく、風邪などと勘違いして放置することによりさらに悪化させることも多い。よって、安全なものであり、予防的な使用も可能な薬剤が好ましいといえる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００２−２２０３４５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上述したように、脂肪肝の治療薬は知られているものの、安全で且つ高い効果を示す薬剤は常に求められている。
そこで本発明は、安全であり毎日の使用も可能であって、優れた脂肪肝抑制作用を示す脂肪肝抑制剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく種々検討を重ねた。その結果、食用にも利用されているユズ果実が優れた脂肪肝抑制作用を示す成分を含むことを実験的に明らかにして、本発明を完成した。
以下、本発明を示す。
【０００９】
［１］  ユズ果実の少なくとも一部を有効成分として含むことを特徴とする脂肪肝抑制剤。
［２］  ユズ果実の少なくとも一部がユズ種子オイルである上記［１］に記載の脂肪肝抑制剤。
［３］  ユズ種子オイルがユズ種子圧搾オイルである上記［２］に記載の脂肪肝抑制剤。
［４］  ユズ果実の少なくとも一部がユズ果汁である上記［１］に記載の脂肪肝抑制剤。
［５］  脂肪肝が非アルコール性脂肪肝である上記［１］〜［４］のいずれかに記載の脂肪肝抑制剤。
［６］  経口投与されるものである上記［１］〜［５］のいずれかに記載の脂肪肝抑制剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に係る脂肪肝抑制剤は、食用に利用されているユズ果実の少なくとも一部を主要な有効成分とするものであることから安全性に優れ、毎日の服用も可能である。その上、極めて優れた脂肪肝抑制作用を示す。また、本発明者らによる実験的知見によれば、通常の食餌、更には高カロリーな食餌を摂った上で本発明の脂肪肝抑制剤を服用するのみで、肝重量や肝臓における脂肪分割合を低減できることが認められている。従って、本発明に係る脂肪肝抑制剤は、服用者に苦痛を感じさせることなく、脂肪肝を効果的に抑制できるものとして、非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、高脂肪食に加えてユズ種子圧搾オイルまたはナタネ油を摂取させた肥満モデルマウスの体重を比較するためのグラフである。
【図２】図２は、高脂肪食に加えてユズ種子圧搾オイルまたはナタネ油を摂取させた肥満モデルマウスの肝臓における脂肪分割合を比較するためのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の脂肪肝抑制剤は、食物の過剰摂取などを原因とする脂肪肝を効果的に抑制することができる。また、全肝細胞に対する脂肪化細胞の割合がいったん高まっても、その割合を低減できる可能性もある。即ち、本発明に係る脂肪肝抑制剤は、恒常的な摂取により脂肪肝の発生を抑制する脂肪肝予防剤に加え、いったん生じた脂肪肝が正常な肝臓となる脂肪肝治療剤も含まれる概念である。なお、脂肪肝とは、一般的に、肝臓の湿重量に対して脂肪分の割合が３０質量％を超えた状態をいう。
【００１３】
本発明に係る脂肪肝抑制剤は、ユズ果実の少なくとも一部を有効成分として含む。ユズ（Ｃｉｔｒｕｓ  ｊｕｎｏｓ）はミカン科ミカン属に分類される植物であり、柑橘類の中では比較的寒さに強いため、日本各地で栽培されている。その果実は、ビタミンＣ、クエン酸、酒石酸などを含み、酸味が強くそのままでは食材に向かないが、独特で良好な香りにより、主に調味料として食材に香味や酸味を加えるために用いられる。具体的には、果汁は焼き魚などへの香味付けのために用いられ、また、果皮は細切りして汁物などに加えられる。その他、果皮を砂糖漬けにすることもある。
【００１４】
ユズの果実は、主に、外皮と内皮からなる果皮、果肉を区分けしているじょう嚢、じょう嚢に包まれている砂じょう、砂じょうと共にじょう嚢内にある種子を含む。本発明に係る脂肪肝抑制剤の有効成分としては、ユズの種子オイル、特にユズ種子圧搾オイル、および、砂じょうに含まれる果汁が好ましい。
【００１５】
上記の通り、ユズの果実はその果汁や果皮が主に利用され、種子の有効利用はされてきておらず、種子はかえって廃棄されていた。よって、本発明におけるユズ種子の使用は、廃棄物の有効利用にもつながる。ユズ種子オイルとは、ユズの種子に含まれる疎水性成分をいう。当該オイルの有効成分がグリセライドであるか、脂肪酸エステルであるか、或いは炭化水素類などであるかは不明であるが、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸など、不飽和長鎖脂肪酸もしくは飽和長鎖脂肪酸、またはそれらの誘導体が含まれる。少なくとも、本発明では複数の有効成分が複合的に作用して脂肪肝抑制作用を発揮していると考えられる。
【００１６】
本発明で用いるユズ種子オイルは、圧搾オイルや抽出オイルなど特に制限されないが、抽出オイルにはヘキサンなどの抽出有機溶媒の残留の懸念があり、また、圧搾オイルにはユズ種子に含まれるオイルが万遍無く含まれていると考えられ、さらに、ユズ種子圧搾オイルによる優れた脂肪肝抑制作用は実験的に確認されているため、ユズ種子圧搾オイルがより好ましい。
【００１７】
本発明に係るユズ種子オイルは、ユズ種子圧搾オイルをさらに蒸留やクロマトグラフィなどで処理したものであってもよい。蒸留の圧力や温度は、例えば、５Ｐａ以上、０．１ＭＰａ未満の減圧下、１０℃以上、２００℃以下の範囲で適宜決定すればよい。ユズ種子圧搾オイルには様々な有効成分が含まれており、それぞれが単独で、或いは他の成分と協働的に脂肪肝抑制作用を発揮している可能性がある。よって、ユズ種子圧搾オイルからさらに蒸留したものを用いることによって、より優れた脂肪肝抑制作用が発揮される可能性がある。
【００１８】
本発明に係る脂肪肝抑制剤の有効成分であるユズ果実の少なくとも一部は、原料であるユズ果実を水洗した後、必要な部分を分離して得ることができる。例えば、ユズ果汁は砂じょう内に含まれる液体であり、搾汁機を使ってユズ果実から容易に得ることができる。搾汁機としては、柑橘類一般に使用可能であるものであれば特に制限されないが、例えば、インライン搾汁機、チョッパーパルパー搾汁機、ベルトプレス搾汁機、キャタピラ搾汁機、シトラスマスター搾汁機、シトロマット搾汁機、ブラウン搾汁機、遠心分離搾汁機、スクリュープレス搾汁機などを挙げることができる。なお、これら搾汁機は、事前に果皮などを分離しなくても、果実から果汁が直接得られるよう工夫されている。
【００１９】
ユズ種子オイルの原料となるユズ種子は、ユズ果実から果汁を分離した残渣から得られる。原料であるユズ種子は、洗浄した後、水分の混入をできる限り抑えるために乾燥することが好ましい。但し、有効成分の分解などを避けるため、加熱温度は必要以上に上げるべきではない。よって、常温で風乾するか、６０℃以下で乾燥すべきである。また、ユズ種子の水分含量は、１０質量％以下にすることが好ましい。
【００２０】
ユズ種子からオイルを抽出する方法は特に制限されず、常法を用いることができる。例えば、ヘキサンなどの有機溶媒中でユズ種子を粉砕し、必要に応じて加温してオイルを抽出した後、固形成分から有機相を分離し、有機溶媒を留去すればよい。また、ユズ種子からオイルを圧搾する方法も特に制限されない。例えば、圧搾機を用いて容易に得ることができる。圧搾機は主にフィルタープレス機などの直圧式圧搾機とスクリュープレス機などのスクリュー式圧搾機に分けられる。
【００２１】
スクリュープレス機は、一組以上の雄螺子と雌螺子をフレーム内で回転させることにより加圧力を発生させる形式のプレス機械である。スクリュープレス機を用いれば、乾燥されたユズ種子を特別に処理することなく直接圧搾できる利点がある。スクリュープレス機は様々なものが販売されていることから、ユズ種子の大きさや実施規模に応じたものを選択して用いることができる。フィルタープレス機とは、ポンプで濾板と濾布を重ねたものの中に原液を圧入して強制的に濾過を行う装置である。よって、先ずはユズ種子を粉砕し、固形分からオイル分を圧搾する必要がある。
【００２２】
また、ユズ種子を粉砕することにより固形分からオイル分を圧搾した場合、当該オイル分は遠心分離機やデカンテーションなどにより分離することができる。粉砕手段は特に制限されないが、例えば、ボールミル、ハンマーミル、ローラーミル、ロッドミル、サンプルミル、スタンプミル、エヒスインテグレーター、冷却装置付きブレンダーなどを用いることができる。
【００２３】
得られたユズ果汁やユズ種子オイルは、更なる活性向上のためや所望の作用効果向上のため、更に精製してもよい。精製手段としては、蒸留やクロマトグラフィを挙げることができる。
【００２４】
本発明に係る脂肪肝抑制剤は、非常に優れた脂肪肝抑制作用を示す。その一方で、食用にも利用されているユズ果実の成分を有効成分としているために、安全性が非常に高く、恒常的な使用も可能であると考えられる。よって、例えば、脂肪肝の治療のために一日あたり複数回の服用も可能であり、また、長期にわたる脂肪肝の予防などを目的として恒常的な服用も可能である。
【００２５】
本発明に係る脂肪肝抑制剤の使用量は、服用者の状態、年齢、性別などに応じて適宜調整すべきであり、特に制限されない。例えば、本発明に係る脂肪肝抑制剤の服用量は、脂肪肝抑制作用が認められる範囲で適宜調整すればよいが、例えば、ユズ種子オイルまたはユズ果汁の摂取量が１日あたり１ｍＬ以上、５０ｍＬ以下程度となるように、１日当たり１回以上、５回以下程度服用することができる。なお、ユズは酸味が強いために、通常、直接食用とされることはなく、他の食品の臭み消しや香り付け、調味料などとして使用されることが多く、一般的には脂肪肝抑制作用が認められる程度の量が恒常的に摂取されていることはない。また、服用者としては、ヒトの他、愛玩動物などヒト以外の動物が考えられる。
【００２６】
本発明に係る脂肪肝抑制剤の剤形は特に制限されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エアゾール剤などの内服剤；塗布剤、軟膏剤、ローション剤などの外用剤；エアゾール剤などの吸入剤；注射剤；坐剤などとすることができる。本発明に係る脂肪肝抑制剤は、剤形に応じて様々な添加成分を配合してもよい。例えば、基材、賦形剤、着色剤、滑沢剤、矯味剤、乳化剤、増粘剤、湿潤剤、安定剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、界面活性剤、抗酸化剤、佐薬、緩衝剤、ｐＨ調整剤、甘味料、香料などを添加することができる。また、これら添加剤の配合量は、本発明の作用効果を妨げない様な量で有る限り、必要に応じて適宜設定することができる。さらに、他の薬効成分を添加してもよい。好適には経口製剤とする。
【００２７】
また、本発明に係る脂肪肝抑制剤は、脂肪肝抑制効果が認められる限り、ユズ種子オイルやユズ果汁などユズ果実の一部そのものであってもよいし、また、ユズ果実の一部を含む食品や飲料であってもよいものとする。
【００２８】
本発明の脂肪肝抑制剤は、いったん生じた脂肪肝の軽減に適用することができるし、また、本発明の脂肪肝抑制剤は安全性が高いので、上記の目的の他、脂肪肝の予防目的の薬剤として、或いは脂肪肝の予防効果を有する健康食品または健康飲料として、恒常的に継続して使用することもできる。
【実施例】
【００２９】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
【００３０】
実施例１：  脂肪肝モデルマウスの肝臓重量の測定
（１）  ユズ種子圧搾オイルの製造
高知県安芸郡馬路村産の完熟ユズ果実から大きなキズなどの問題が無いものを選別した上で、水で洗浄した。洗浄したユズ果実の下部に切れ込みを入れた後、キャタピラ式果実搾汁機（「果汁搾汁機」井河鉄工所社製）を用いて圧搾することにより、種子を含む果汁を得た。次いで、１００メッシュの振動篩を用い、果汁と種子を分離した。得られた種子は、５０℃以下の温度で、水分含量が１０質量％以下になるまで乾燥した。得られた乾燥ユズ種子をスクリュープレス機（「Ｓｃｒｅｗｐｒｅｓｓ  ｔｙｐｅ  ＡＰ  １０／０６」Ｒｅｉｎａｒｔｚ社製）で搾油し、ユズ種子の圧搾オイルを得た。
【００３１】
（２）  脂肪肝モデルマウスの肝臓重量などの測定
４週齢の雌性肥満モデルマウス（「Ｃ５７ＢＬ／６マウス」日本ＳＬＣ社より入手）３０匹を、群間で体重の平均値に差が生じないよう１５匹ずつの２群に分け、一方の群には高脂肪食（「Ｈｉｇｈ  Ｆａｔ  Ｄｉｅｔ  ３２」日本クレア社製）に上記ユズ種子オイルを５ｖ／ｗ％添加した飼料を５ヶ月間自由摂取させ、他方の群には同高脂肪食にナタネ油（特級，和光純薬工業社製）を５ｖ／ｗ％添加した飼料を５ヶ月間自由摂取させた。その間、全個体の体重を週に１回測定した。５ヶ月後、イソフルランによりマウスを麻酔し、採血後、安楽死させて肝臓を摘出し、その重量を測定した。更に、肝臓をホモジナイズし、肝臓内の脂肪分をクロロホルムで抽出し、肝臓１ｇあたりの脂肪重量を算出した。各群の体重の変遷を図１に、実験開始から５ヶ月後における各群の体重と肝臓重量の平均値を表１に示し、肝臓１ｇあたりの脂肪重量を図２に示す。表１中、「＊」はｔ検定により群間にｐ＝０．００４で有意差があることを示し、図２中、「＊＊」はｔ検定により群間にｐ＝０．０００２で有意差があることを示す。
【００３２】
【表１】
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【００３３】
表１および図１に示す結果の通り、高脂肪食に加えてナタネ油を摂取した肥満モデルマウス群とユズ種子圧搾オイルを摂取した肥満モデルマウス群との間には、体重につき有意差は認められなかった。しかしながら、表１および図２に示す結果の通り、肝臓重量と肝臓に占める脂肪分割合には有意な差が認められた。かかる結果は、脂肪肝になり易い肥満個体においても、本来、高脂肪食により脂肪が肝細胞に蓄積されて脂肪肝になり、肝臓重量が増大すべきところ、本発明に係る脂肪肝抑制剤の摂取により、脂肪肝が抑制されて肝臓重量と脂肪分割合が有意に低減されたことを示すといえる。かかる実験結果により、本発明に係る脂肪肝抑制剤の優れた脂肪肝抑制作用が証明された。
【図１】
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【図２】
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