(57)【要約】      （修正有）【課題】オキシピリジン化合物の低コスト及び／又は高効率製造法の提供。【解決手段】特定の5、6ジ置換ピリジン化合物から、2-位酸化工程；ジハロゲン化工程；3-位修飾工程；及び酸化工程を含む、式（I）［R1、R2、R3及びR4は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルなどを表す］で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。2019099518.tif 000041（Ｒ１〜Ｒ４は各々独立に、Ｈ、置換／非置換のアルキル、置換／非置換のアルケニル、置換／非置換のアルキニル、置換／非置換のシクロアルケニル、置換／非置換のヘテロシクロアルキル、置換／非置換のアリール、置換／非置換のヘテロアリール等）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2019099518.tif 000033
［式中、
R1及びR2は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
R3及びR4は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルである。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下：
式（II）：
【化２】
2019099518.tif 000034
［式中、
X1は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲンであり、
RP2は、ヒドロキシルの保護基である。］
で表される化合物と、式（III）：
R1-OH        （III）
［式中、R1は、前記と同義である。］
で表される化合物とを、塩基存在下で反応させた後、3-位ヒドロキシルの保護基を脱保護して、式（IV’）：
【化３】
2019099518.tif 000035
［式中、R1は、前記と同義である。］
で表される化合物を得る、2-位酸化工程；
式（IV’）で表される化合物をハロゲン化剤で処理して、式（V）：
【化４】
2019099518.tif 000036
［式中、
R1は、前記と同義であり、
X2及びX3は、互いに独立して、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲンである。］
で表される化合物を得る、ジハロゲン化工程；
式（V）で表される化合物と、式（VI）：
R2-L2        （VI）
［式中、
R2は、前記と同義であり、
L2は、脱離基である。］
で表される化合物とを、塩基存在下で反応させて、式（VII）：
【化５】
2019099518.tif 000037
［式中、R1、R2、X2及びX3は、前記と同義である。］
で表される化合物を得る、3-位修飾工程；
式（VII）で表される化合物を、
（a）トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Pd2dba3）、アセチルアセトンパラジウム(II)（Pd(acac)2）、パラジウム（Pd(O)）、酢酸パラジウム(II)（Pd(OAc)2）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Pd(PPh3)4）からなる群より選択されるパラジウム触媒；
（b）5-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1’,3’,5’-トリフェニル-1’H-[1,4’]ビピラゾール（Bippyphos）、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos）、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル（Me4tBuXPhos）、ジアルキル-2-(N-アリールイミダゾリル)-ホスフィン、ビス(1-アダマンチル)(2-モルホリノフェニル)ホスフィン（Mor-DalPhos）、ビス(1-アダマンチル)(2-ピリジニル)ホスフィン（Pyr-DalPhos）、ジ(1-アダマンチル)-(2-トリイソプロピルシロキシフェニル)ホスフィン（OTIPS-DalPhos）、1-[2-[ビス(tert-ブチル)ホスフィノ]フェニル]-3,5-ジフェニル-1H-ピラゾール（Trippyphos）、(R)-1-[(SP)-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン（CyPF-tBu）及び1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリウムクロリド（Ipr）からなる群より選択されるホスフィン配位子；並びに
（c）水酸化セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムからなる群より選択される塩基
を含む酸化触媒の組み合わせの存在下で反応させて、式（I）で表される化合物を得る、酸化工程；
を含む、前記方法。
【請求項２】
酸化工程で使用される酸化触媒の組み合わせが、（a）トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Pd2dba3）、（b）5-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1’,3’,5’-トリフェニル-1’H-[1,4’]ビピラゾール（Bippyphos）及び（c）水酸化セシウムからなる、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R1及びR2が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルである、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
R3及びR4が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
R1及びR2がメチルであり、R3及びR4が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
式（XI）：
【化６】
2019099518.tif 000038
［式中、
R1及びR2は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
R3及びR4は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
R11及びR12は、互いに独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
R13及びR14は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシである。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下：
請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法によって得られる式（I）：
【化７】
2019099518.tif 000039
［式中、R1、R2、R3及びR4は、請求項1〜5のいずれか1項に記載の定義と同義である。］
で表される化合物と、式（XIII）：
【化８】
2019099518.tif 000040
［式中、R11、R12、R13及びR14は、前記と同義である。］
で表される化合物とを縮合させて、式（XI）で表される化合物を得る、縮合工程；
を含む、前記方法。
【請求項７】
R1及びR2が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルである、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
R3及びR4が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルである、請求項6又は7に記載の方法。
【請求項９】
R11及びR12が、互いに独立して、置換若しくは非置換のC1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C9アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C9アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C9アルキルである、請求項6〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
R13及びR14が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のC1〜C9アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C9アルキルオキシである、請求項6〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
R1及びR2がメチルであり、R3及びR4が水素であり、R11及びR12がメチルであり、R13及びR14が塩素である、請求項6〜10のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシピリジン化合物の製造方法に関する。特に、本発明は、オキシピリジン化合物の一種であるアトペニン類縁体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、寄生虫に起因する疾患又は症状（以下、「寄生虫症」とも記載する）を原因とする死者は、全世界で100万人にのぼると言われている。寄生虫症としては、例えば、マラリア、赤痢アメーバ症及び回虫症等が知られている。このような寄生虫症を予防又は治療するための医薬として、様々な抗寄生虫薬が開発されてきた。
【０００３】
ペニシリウム（Penicillium）属FO-125株より単離されたアトペニン類は、オキシピリジン骨格を有する化合物である。アトペニン類は、寄生虫の呼吸鎖電子伝達系を構成するタンパク質の一種である複合体IIを阻害することによって抗寄生虫活性を示す（非特許文献1及び2）。アトペニン類の中でも、アトペニンA5は、もっとも高い複合体II阻害活性を示す化合物である。特許文献1は、アトペニンA4、アトペニンA5、アトペニンB及びハージアノピリドンを包含する一般式〔I〕で表される2-ピリジノール誘導体若しくはその互変異性体である一般式〔II〕で表される2-ピリドン誘導体、又はそれらの塩を含有する化合物を有効成分とする電子伝達系の複合体II阻害剤を記載する。特許文献2は、アトペニン類を包含する一般式（I-k）で表される2-ピリドン類及び一般式（II-b）で表される2-ピリジノール類を記載する。特許文献3は、式（I）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である新規アトペニン類縁体を記載する。
【０００４】
寄生虫は、分類学上は動物に属する生物である。このため、宿主となる哺乳動物と同様に、呼吸鎖電子伝達系を有する。アトペニン類の標的分子である複合体IIは、呼吸鎖電子伝達系を構成するタンパク質の一種であり、複合体I、III及びIVとともにアデノシン三リン酸（ATP）の産生に関与している。複合体IIは、好気的条件においては、コハク酸をフマル酸へ変換すると共にキノンへ電子伝達する一方、嫌気的条件においては、ロドキノールからフマル酸へ電子伝達してコハク酸に変換する。回虫のような寄生虫は、嫌気的呼吸鎖電子伝達系を有することから、嫌気的条件における複合体IIの活性であるNADH-フマル酸還元酵素活性を阻害することにより、選択的な抗寄生虫活性を発現することができる。
【０００５】
アトペニン類は、哺乳動物の複合体IIを阻害することにより、癌及び心筋梗塞のような、哺乳動物における疾患又は症状に対する治療効果を発現する場合もある。このため、近年では、アトペニン類は、哺乳動物におけるこれらの疾患又は症状に対する治療薬の有効成分としても期待されている。
【０００６】
アトペニン類の製造に関し、非特許文献3及び4は、アトペニンA5のエナンチオ選択的な全合成を記載する。非特許文献5は、アトペニンBの全合成を記載する。特許文献3は、当該文献に開示される新規アトペニン類縁体の製造方法を記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第2003/103667号
【特許文献２】国際公開第2010/069495号
【特許文献３】特許第5963278号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】S. Ohmuraら, J. Antibiot. 1988年, 第41巻, p. 1769
【非特許文献２】H. Kumagaiら, J. Antibiot. 1990年, 第43巻, p. 1553
【非特許文献３】M. Ohtawaら, J. Antibiot. 2009年, 第62巻, p. 289
【非特許文献４】M. Ohtawaら, Chem. Pharm. Bull. 2012年, 第60巻, p. 898
【非特許文献５】G. Queguinerら, J. Org. Chem. 1994年, 第59巻, p. 6173
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
前記のように、アトペニン類は、抗寄生虫薬の有効成分としてだけでなく、哺乳動物における癌及び心筋梗塞のような疾患又は症状に対する治療薬の有効成分としても期待されている。アトペニン類をこれらの獣医薬又は医薬用途に適用するためには、有効成分であるアトペニン類を、工業的規模で製造する必要がある。しかしながら、従来技術のアトペニン類の製造方法には課題が存在した。
【００１０】
アトペニン類は、オキシピリジン骨格を有する。従来技術の方法では、ピリジン環上の特定の位置に酸素原子を導入するために、多段階の工程が必要とされ、且つn-ブチルリチウムのような強塩基を用いる複数回の反応が必要とされた。強塩基を用いる反応は、無水条件のように反応条件を厳密に制御する必要があり、反応後の後処理等も煩雑である。このため、強塩基を用いる反応を工業的規模で実施する場合、コストが高くなり得る。また、多段階の工程を工業的規模で実施する場合、コストが高くなり得るだけでなく、製造全体の効率が低下し得る。このため、アトペニン類縁体を工業的規模で製造するために、強塩基の使用を削減し、且つ／又は少ない反応工程で、アトペニン類縁体の製造中間体であるオキシピリジン化合物を得る手段が求められていた。
【００１１】
それ故、本発明の一態様は、オキシピリジン化合物を、低コスト及び／又は高効率で製造する手段を提供することを目的とする。また、本発明の別の一態様は、オキシピリジン骨格を有するアトペニン類縁体を、低コスト及び／又は高効率で製造する手段を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、前記課題を解決するための手段を種々検討した。本発明者らは、2-ハロ-3-ヒドロキシピリジンを出発物質として、ハロゲン化反応及びパラジウム触媒による酸化反応を組み合わせて実施することにより、強塩基を使用することなく、少ない回数の反応工程により、目的のオキシピリジン化合物を製造できることを見出した。また、本発明者らは、前記方法によって得られたオキシピリジン化合物を製造中間体として、アトペニン類縁体を製造できることを見出した。本発明者らは、前記知見に基づき本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明の態様及び実施形態は以下の通りである。
（1）  式（I）：
【化１】
2019099518.tif 000002
［式中、
R1及びR2は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
R3及びR4は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルである。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下：
式（II）：
【化２】
2019099518.tif 000003
［式中、
X1は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲンであり、
RP2は、ヒドロキシルの保護基である。］
で表される化合物と、式（III）：
R1-OH        （III）
［式中、R1は、前記と同義である。］
で表される化合物とを、塩基存在下で反応させた後、3-位ヒドロキシルの保護基を脱保護して、式（IV’）：
【化３】
2019099518.tif 000004
［式中、R1は、前記と同義である。］
で表される化合物を得る、2-位酸化工程；
式（IV’）で表される化合物をハロゲン化剤で処理して、式（V）：
【化４】
2019099518.tif 000005
［式中、
R1は、前記と同義であり、
X2及びX3は、互いに独立して、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲンである。］
で表される化合物を得る、ジハロゲン化工程；
式（V）で表される化合物と、式（VI）：
R2-L2        （VI）
［式中、
R2は、前記と同義であり、
L2は、脱離基である。］
で表される化合物とを、塩基存在下で反応させて、式（VII）：
【化５】
2019099518.tif 000006
［式中、R1、R2、X2及びX3は、前記と同義である。］
で表される化合物を得る、3-位修飾工程；
式（VII）で表される化合物を、
（a）トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Pd2dba3）、アセチルアセトンパラジウム(II)（Pd(acac)2）、パラジウム（Pd(O)）、酢酸パラジウム(II)（Pd(OAc)2）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Pd(PPh3)4）からなる群より選択されるパラジウム触媒；
（b）5-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1’,3’,5’-トリフェニル-1’H-[1,4’]ビピラゾール（Bippyphos）、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos）、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル（Me4tBuXPhos）、ジアルキル-2-(N-アリールイミダゾリル)-ホスフィン、ビス(1-アダマンチル)(2-モルホリノフェニル)ホスフィン（Mor-DalPhos）、ビス(1-アダマンチル)(2-ピリジニル)ホスフィン（Pyr-DalPhos）、ジ(1-アダマンチル)-(2-トリイソプロピルシロキシフェニル)ホスフィン（OTIPS-DalPhos）、1-[2-[ビス(tert-ブチル)ホスフィノ]フェニル]-3,5-ジフェニル-1H-ピラゾール（Trippyphos）、(R)-1-[(SP)-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン（CyPF-tBu）及び1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリウムクロリド（Ipr）からなる群より選択されるホスフィン配位子；並びに
（c）水酸化セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムからなる群より選択される塩基
を含む酸化触媒の組み合わせの存在下で反応させて、式（I）で表される化合物を得る、酸化工程；
を含む、前記方法。
（2）  酸化工程で使用される酸化触媒の組み合わせが、（a）トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Pd2dba3）、（b）5-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1’,3’,5’-トリフェニル-1’H-[1,4’]ビピラゾール（Bippyphos）及び（c）水酸化セシウムからなる、前記実施形態（1）に記載の方法。
（3）  R1及びR2が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルである、前記実施形態（1）又は（2）に記載の方法。
（4）  R3及びR4が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルである、前記実施形態（1）〜（3）のいずれかに記載の方法。
（5）  R1及びR2がメチルであり、R3及びR4が水素である、前記実施形態（1）〜（4）のいずれかに記載の方法。
（6）  式（XI）：
【化６】
2019099518.tif 000007
［式中、
R1及びR2は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
R3及びR4は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
R11及びR12は、互いに独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
R13及びR14は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシである。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下：
前記実施形態（1）〜（5）のいずれかに記載の方法によって得られる式（I）：
【化７】
2019099518.tif 000008
［式中、R1、R2、R3及びR4は、前記実施形態（1）〜（5）のいずれかに記載の定義と同義である。］
で表される化合物と、式（XIII）：
【化８】
2019099518.tif 000009
［式中、R11、R12、R13及びR14は、前記と同義である。］
で表される化合物とを縮合させて、式（XI）で表される化合物を得る、縮合工程；
を含む、前記方法。
（7）  R1及びR2が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルである、前記実施形態（6）に記載の方法。
（8）  R3及びR4が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルである、前記実施形態（6）又は（7）に記載の方法。
（9）  R11及びR12が、互いに独立して、置換若しくは非置換のC1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C9アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C9アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C9アルキルである、前記実施形態（6）〜（8）のいずれかに記載の方法。
（10）  R13及びR14が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のC1〜C9アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C9アルキルオキシである、前記実施形態（6）〜（9）のいずれかに記載の方法。
（11）  R1及びR2がメチルであり、R3及びR4が水素であり、R11及びR12がメチルであり、R13及びR14が塩素である、前記実施形態（6）〜（10）のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の一態様により、オキシピリジン化合物を、低コスト及び／又は高効率で製造する手段を提供することが可能となる。また、本発明の別の一態様により、オキシピリジン骨格を有するアトペニン類縁体を、低コスト及び／又は高効率で製造する手段を提供することが可能となる。
【００１５】
前記以外の、課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。
【００１７】
＜1. 化合物の定義＞
本明細書において、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「C1〜C5アルキル」は、少なくとも１個且つ多くても5個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキルは、限定するものではないが、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシル等の直鎖又は分枝鎖のC1〜C5アルキルを挙げることができる。
【００１８】
本明細書において、「アルケニル」は、前記アルキルの１個以上のC-C単結合が二重結合に置換された基を意味する。好適なアルケニルは、限定するものではないが、例えばビニル、1-プロペニル、アリル、1-メチルエテニル（イソプロペニル）、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル及び1-ヘキセニル等の直鎖又は分枝鎖のC2〜C5アルケニルを挙げることができる。
【００１９】
本明細書において、「アルキニル」は、前記アルキルの1個以上のC-C単結合が三重結合に置換された基を意味する。好適なアルキニルは、限定するものではないが、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、1-ペンチニル及び1-ヘキシニル等の直鎖又は分枝鎖のC2〜C5アルキニルを挙げることができる。
【００２０】
本明細書において、「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、脂環式アルキルを意味する。例えば、「C3〜C6シクロアルキル」は、少なくとも3個且つ多くても6個の炭素原子を含む、環式の炭化水素基を意味する。好適なシクロアルキルは、限定するものではないが、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等のC3〜C6シクロアルキルを挙げることができる。
【００２１】
本明細書において、「シクロアルケニル」は、前記シクロアルキルの１個以上のC-C単結合が二重結合に置換された基を意味する。好適なシクロアルケニルは、限定するものではないが、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル等のC4〜C6シクロアルケニルを挙げることができる。
【００２２】
本明細書において、「シクロアルキニル」は、前記シクロアルキルの１個以上のC-C単結合が三重結合に置換された基を意味する。好適なシクロアルキニルは、限定するものではないが、例えばシクロブチニル、シクロペンチニル及びシクロヘキシニル等のC4〜C6シクロアルキニルを挙げることができる。
【００２３】
本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」は、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルの1個以上の炭素原子が、それぞれ独立して窒素（N）、硫黄（S）及び酸素（O）から選択される1個以上のヘテロ原子に置換された基を意味する。この場合において、N又はSによる置換は、それぞれN-オキシド又はSのオキシド若しくはジオキシドによる置換を包含する。好適なヘテロシクロアルキルは、限定するものではないが、例えばピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニル等の3〜6員のヘテロシクロアルキルを挙げることができる。
【００２４】
本明細書において、「シクロアルキルアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルに置換された基を意味する。好適なシクロアルキルアルキルは、限定するものではないが、例えばシクロヘキシルメチル及びシクロヘキセニルメチル等のC7〜C11シクロアルキルアルキルを挙げることができる。
【００２５】
本明細書において、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記ヘテロシクロアルキルに置換された基を意味する。好適なヘテロシクロアルキルアルキルは、限定するものではないが、例えば3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキルを挙げることができる。
【００２６】
本明細書において、「アルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルに置換された基を意味する。好適なアルコキシは、限定するものではないが、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシ等のC1〜C5アルコキシを挙げることができる。
【００２７】
本明細書において、「シクロアルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルに置換された基を意味する。好適なシクロアルコキシは、限定するものではないが、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ及びシクロペントキシ等のC3〜C6シクロアルコキシを挙げることができる。
【００２８】
本明細書において、「ヘテロシクロアルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロシクロアルキルに置換された基を意味する。好適なシクロアルコキシは、限定するものではないが、例えば3〜6員のヘテロシクロアルコキシを挙げることができる。
【００２９】
本明細書において、「アリール」は、芳香環基を意味する。好適なアリールは、限定するものではないが、例えばフェニル、ビフェニル、テルフェニル、ナフチル及びアントラセニル等のC6〜C18アリールを挙げることができる。
【００３０】
本明細書において、「アリールアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記アリールに置換された基を意味する。好適なアリールアルキルは、限定するものではないが、例えばベンジル、1-フェネチル、2-フェネチル、ビフェニルメチル、テルフェニルメチル及びスチリル等のC7〜C20アリールアルキルを挙げることができる。
【００３１】
本明細書において、「ヘテロアリール」は、前記アリールの1個以上の炭素原子が、それぞれ独立してN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子に置換された基を意味する。この場合において、N又はSによる置換は、それぞれN-オキシド又はSのオキシド若しくはジオキシドによる置換を包含する。好適なヘテロアリールは、限定するものではないが、例えばフラニル、チエニル（チオフェンイル）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル及びインドリル等の5〜15員のヘテロアリールを挙げることができる。
【００３２】
本明細書において、「ヘテロアリールアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記ヘテロアリールに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールアルキルは、限定するものではないが、例えばピリジルメチル等の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルを挙げることができる。
【００３３】
本明細書において、「アリールオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アリールに置換された基を意味する。好適なアリールオキシは、限定するものではないが、例えばフェノキシ、ビフェニルオキシ、ナフチルオキシ及びアントリルオキシ（アントラセニルオキシ）等のC6〜C15アリールオキシを挙げることができる。
【００３４】
本明細書において、「アリールアルキルオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アリールアルキルに置換された基を意味する。好適なアリールアルキルオキシは、限定するものではないが、例えばベンジルオキシ、1-フェネチルオキシ、2-フェネチルオキシ及びスチリルオキシ等のC7〜C20アリールアルキルオキシを挙げることができる。
【００３５】
本明細書において、「ヘテロアリールオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロアリールに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールオキシは、限定するものではないが、例えばフラニルオキシ、チエニルオキシ（チオフェンイルオキシ）、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシ及びインドリルオキシ等の5〜15員のヘテロアリールオキシを挙げることができる。
【００３６】
本明細書において、「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロアリールアルキルに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールアルキルオキシは、限定するものではないが、例えば5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシを挙げることができる。
【００３７】
本明細書において、「アシル」は、前記で説明した基から選択される1価基とカルボニルとが連結した基を意味する。好適なアシルは、限定するものではないが、例えばホルミル、アセチル及びプロピオニル等のC1〜C5脂肪族アシル、並びにベンゾイル等のC7〜C120芳香族アシルを包含するC1〜C20アシルを挙げることができる。
【００３８】
前記で説明した基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数個の前記で説明した1価基によってさらに置換することもできる。
【００３９】
本明細書において、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素（F）、塩素（Cl）、臭素（Br）又はヨウ素（I）を意味する。
【００４０】
本発明の一態様は、式（I）：
【化９】
2019099518.tif 000010
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法に関する。
【００４１】
本発明の別の一態様は、式（XI）：
【化１０】
2019099518.tif 000011
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法に関する。
【００４２】
式（I）及び（XI）で表される化合物は、オキシピリジン環を有する。本発明の各態様において、式（I）及び（XI）で表される化合物を、「オキシピリジン化合物」と記載する場合がある。また、式（XI）で表される化合物は、アトペニン類を包含する。本発明の各態様において、式（XI）で表される化合物を、「アトペニン類」又は「アトペニン類縁体」と記載する場合がある。アトペニン類は、寄生虫の呼吸鎖電子伝達系を構成するタンパク質の一種である複合体IIを阻害することによって抗寄生虫活性を示す（非特許文献1及び2）。
【００４３】
オキシピリジン化合物は、ピリジン環上に酸素原子を有する。従来技術の方法では、ピリジン環上の特定の位置に酸素原子を導入するために、多段階の工程が必要とされ、且つn-ブチルリチウムのような強塩基を用いる複数回の反応が必要とされた。強塩基を用いる反応は、無水条件のように反応条件を厳密に制御する必要があり、反応後の後処理等も煩雑である。このため、強塩基を用いる反応を工業的規模で実施する場合、コストが高くなり得る。また、多段階の工程を工業的規模で実施する場合、コストが高くなり得るだけでなく、製造全体の効率が低下し得る。このため、アトペニン類縁体を工業的規模で製造するために、強塩基の使用を削減し、且つ／又は少ない反応工程で、アトペニン類縁体の製造中間体であるオキシピリジン化合物を得る手段が求められていた。
【００４４】
本発明者らは、2-ハロ-3-ヒドロキシピリジンを出発物質として、ハロゲン化反応及びパラジウム触媒による酸化反応を組み合わせて実施することにより、強塩基を使用することなく、少ない回数の反応工程により、目的のオキシピリジン化合物を製造できることを見出した。また、本発明者らは、前記方法によって得られたオキシピリジン化合物を製造中間体として、アトペニン類縁体を製造できることを見出した。それ故、本発明の各態様の方法により、オキシピリジン化合物、特にオキシピリジン骨格を有するアトペニン類縁体を、低コスト及び／又は高効率で製造することができる。
【００４５】
本発明の各態様において、式（I）又は（XI）におけるR1及びR2は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルである。R1及びR2は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであることが好ましく；互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであることがより好ましく；互いに独立して、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はシクロヘキシルであることがさらに好ましく；いずれもメチルであることが特に好ましい。
【００４６】
本発明の各態様において、式（I）又は（XI）におけるR3及びR4は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルである。R3及びR4は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであることが好ましく；互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであることがより好ましく；互いに独立して、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はtert-ブチルであることがさらに好ましく；いずれも水素であることが特に好ましい。
【００４７】
本発明の各態様において、式（XI）におけるR11及びR12は、互いに独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルである。R11及びR12は、互いに独立して、置換若しくは非置換のC1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C9アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C9アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C9アルキルであることが好ましく；互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであることがより好ましく；互いに独立して、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ベンジル、4-フェニルベンジル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルベンジル、2,6-ジメチルベンジル、2-tert-ブチルベンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、[1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル、[1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル、[1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル、4,1':4',1''-テルフェニルメチル、ナフタレン-1-イルメチル又はナフタレン-2-イルメチルであることがさらに好ましく；いずれもメチルであることが特に好ましい。
【００４８】
本発明の各態様において、式（XI）におけるR13及びR14は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシである。R13及びR14は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のC1〜C9アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C9アルキルオキシであることが好ましく；互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のC1〜C9アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、又は置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシであることがより好ましく；互いに独立して、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲン又はヒドロキシであることがさらに好ましく；いずれも塩素であることが特に好ましい。
【００４９】
本発明の各態様において、式（I）又は（XI）における前記基が置換されている場合、該置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される少なくとも1個の1価基であることが好ましく；互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される少なくとも1個の1価基であることがより好ましく；互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非��換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、及び置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシからなる群より選択される少なくとも1個の1価基であることがさらに好ましく；互いに独立して、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲン、ヒドロキシル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル、フェニル又はビフェニルであることが特に好ましい。前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基からさらに選択されることが好ましく、非置換の前記1価基からさらに選択されることがより好ましい。
【００５０】
式（I）又は（XI）で表される化合物は、前記で例示されるR1、R2、R3、R4、R11、R12、R13及びR14の任意の組み合わせによって定義される化合物を包含することができる。
【００５１】
好ましくは、式（I）で表される化合物は、
R1及びR2が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
R3及びR4が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
前記基が置換されている場合、該置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される少なくとも1個の1価基である。前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基からさらに選択されることが好ましく、非置換の前記1価基からさらに選択されることがより好ましい。
【００５２】
より好ましくは、式（I）で表される化合物は、
R1及びR2が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
R3及びR4が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
前記基が置換されている場合、該置換基は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、及び置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシからなる群より選択される少なくとも1個の1価基である。前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基からさらに選択されることが好ましく、非置換の前記1価基からさらに選択されることがより好ましい。
【００５３】
さらに好ましくは、式（I）で表される化合物は、
R1及びR2が、互いに独立して、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はシクロヘキシルであり、
R3及びR4が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はtert-ブチルである。
【００５４】
特に好ましくは、式（I）で表される化合物は、
R1及びR2が、いずれもメチルであり、
R3及びR4が、いずれも水素である。
【００５５】
好ましくは、式（XI）で表される化合物は、
R1及びR2が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
R3及びR4が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
R11及びR12が、互いに独立して、置換若しくは非置換のC1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C9アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C9アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C9アルキルであり、
R13及びR14が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のC1〜C9アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C9アルキルオキシであり、
前記基が置換されている場合、該置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される少なくとも1個の1価基である。前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基からさらに選択されることが好ましく、非置換の前記1価基からさらに選択されることがより好ましい。
【００５６】
より好ましくは、式（XI）で表される化合物は、
R1及びR2が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
R3及びR4が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
R11及びR12が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C9アルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
R13及びR14が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のC1〜C9アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、又は置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシであり、
前記基が置換されている場合、該置換基は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、及び置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシからなる群より選択される少なくとも1個の1価基である。前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基からさらに選択されることが好ましく、非置換の前記1価基からさらに選択されることがより好ましい。
【００５７】
さらに好ましくは、式（XI）で表される化合物は、
R1及びR2が、互いに独立して、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はシクロヘキシルであり、
R3及びR4が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はtert-ブチルであり、
R11及びR12が、互いに独立して、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ベンジル、4-フェニルベンジル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルベンジル、2,6-ジメチルベンジル、2-tert-ブチルベンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、[1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル、[1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル、[1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル、4,1':4',1''-テルフェニルメチル、ナフタレン-1-イルメチル又はナフタレン-2-イルメチルであり、
R13及びR14が、互いに独立して、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲン、又はヒドロキシである。
【００５８】
特に好ましくは、式（XI）で表される化合物は、
R1及びR2が、いずれもメチルであり、
R3及びR4が、いずれも水素であり、
R11及びR12が、いずれもメチルであり、
R13及びR14が、いずれも塩素である。
【００５９】
本発明の各態様において、式（I）及び（XI）で表される化合物、並びに以下において説明する式（II）、（III）、（IV）、（IV’）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（XII）、（XIII）及び（XIV）で表される化合物は、該化合物自体だけでなく、その塩も包含する。本発明の各態様の前記各式で表される化合物の塩としては、限定するものではないが、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、若しくは置換若しくは非置換のアンモニウムイオンのようなカチオンとの塩、又は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸若しくはリン酸のような無機酸、又はギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、p-トルエンスルホン酸若しくはナフタレンスルホン酸のような有機酸アニオンとの塩が好ましい。本発明の各態様の前記各式で表される化合物が前記の塩の形態である場合であっても、本発明の各態様の方法に適用することができる。
【００６０】
本発明の各態様において、式（I）及び（XI）で表される化合物、並びに以下において説明する式（II）、（III）、（IV）、（IV’）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（XII）、（XIII）及び（XIV）で表される化合物は、該化合物自体だけでなく、該化合物又はその塩の溶媒和物も包含する。前記化合物又はその塩と溶媒和物を形成し得る溶媒としては、限定するものではないが、例えば、水、或いは、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール若しくは2-プロパノール（イソプロピルアルコール）のような1〜6の炭素原子数を有するアルコール）、高級アルコール（例えば、1-ヘプタノール若しくは1-オクタノールのような7以上の炭素原子数を有するアルコール）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸、エタノールアミン又は酢酸エチルのような有機溶媒が好ましい。本発明の各態様の前記各式で表される化合物又はその塩が前記の溶媒との溶媒和物の形態である場合であっても、本発明の各態様の方法に適用することができる。
【００６１】
本発明の各態様において、式（I）及び（XI）で表される化合物、並びに以下において説明する式（II）、（III）、（IV）、（IV’）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（XII）、（XIII）及び（XIV）で表される化合物は、該化合物自体だけでなく、その保護形態も包含する。本明細書において、「保護形態」は、1個又は複数個の官能基（例えばアミノ基、ヒドロキシル基又はカルボン酸基）に保護基が導入された形態を意味する。本明細書において、前記各式で表される化合物の保護形態を、前記各式で表される化合物の保護誘導体と記載する場合がある。また、本明細書において、「保護基」は、望ましくない反応の進行を防止するために、特定の官能基に導入される基であって、特定の反応条件において定量的に除去され、且つそれ以外の反応条件においては実質的に安定、即ち反応不活性である基を意味する。前記化合物の保護形態を形成し得る保護基としては、限定するものではないが、例えば、アミノ基の保護基の場合、t-ブトキシカルボニル（Boc）、2-ブロモベンジルオキシカルボニル（BrZ）、又は9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）が、ヒドロキシル基の保護基の場合、シリル（例えば、t-ブチルジメチルシリル（TBS）、トリイソプロピルシリル（TIPS）若しくはtert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS））、又はアルキル（例えば、メトキシメチル（MOM）、メチル（Me）若しくはベンジル（Bn））が、カルボン酸基の保護基の場合、アルキルエステル（例えばメチル、エチル若しくはイソプロピルエステル）、アリールアルキルエステル（例えばベンジルエステル）、又はアミド（例えばオキサゾリジノン類とのアミド）が、それぞれ好ましい。前記保護基による保護化及び脱保護化は、公知の反応条件に基づき、当業者が適宜実施することができる。本発明の各態様の前記各式で表される化合物が前記の保護基による保護形態である場合であっても、本発明の各態様の方法に適用することができる。
【００６２】
本発明の各態様において、式（I）及び（XI）で表される化合物、並びに以下において説明する式（II）、（III）、（IV）、（IV’）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（XII）、（XIII）及び（XIV）で表される化合物が1又は複数個の互変異性体を有する場合、前記化合物は、該化合物の個々の互変異性体の形態も包含する。
【００６３】
本発明の各態様において、式（I）及び（XI）で表される化合物、並びに以下において説明する式（II）、（III）、（IV）、（IV’）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（XII）、（XIII）及び（XIV）で表される化合物が1又は複数個の立体中心（キラル中心）を有する場合、前記化合物は、該化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ体のようなそれらの混合物も包含する。
【００６４】
＜2. オキシピリジン化合物の製造方法＞
本発明の一態様は、式（I）：
【化１１】
2019099518.tif 000012
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法に関する。本態様の方法は、2-位酸化工程、ジハロゲン化工程、3-位修飾工程、及び酸化工程を含む。以下、本態様の方法の各工程について、詳細に説明する。
【００６５】
［2-1. 2-位酸化工程］
本態様の方法は、式（II）：
【化１２】
2019099518.tif 000013
で表される化合物と、式（III）：
R1-OH        （III）
で表される化合物とを、塩基存在下で反応させた後、3-位ヒドロキシルの保護基を脱保護して、式（IV’）：
【化１３】
2019099518.tif 000014
で表される化合物を得る、2-位酸化工程を含む。
【００６６】
本工程の一実施形態において、式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物とを、下記で例示する塩基存在下で反応させて、式（IV）：
【化１４】
2019099518.tif 000015
で表される化合物を得て、その後、式（IV）で表される化合物の3-位ヒドロキシルの保護基RP2を脱保護して、式（IV’）で表される化合物を得ることが好ましい。
【００６７】
式（II）において、X1は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲンである。X1は、塩素であることが好ましい。
【００６８】
式（II）及び（IV）において、RP2は、ヒドロキシルの保護基である。RP2は、ベンジル（Bn）、メトキシメチル（MOM）、メチル（Me）、t-ブチルジメチルシリル（TBS）、トリイソプロピルシリル（TIPS）又はtert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）であることが好ましく、Bnであることがより好ましい。
【００６９】
式（III）、（IV）及び（IV’）において、R1は、前記と同義である。
【００７０】
本工程において使用される式（II）で表される化合物は、例えば、2-ハロピリジン-3-オールに、RP2に対応する保護基を導入することによって準備してもよく、任意の方法で予め調製された前記化合物を購入等することによって準備してもよい。RP2に対応する保護基の導入、すなわち保護化反応は、当該技術分野で公知の反応条件に基づき、当業者が適宜実施することができる。例えば、RP2がBnである場合、式（II）で表される化合物は、2-ハロピリジン-3-オール（例えば、2-クロロピリジン-3-オール）の溶液に、低温下で水素化ナトリウムのような塩基を加えた後、該混合物にBnBrのような保護化試薬を加えることにより、調製することができる。また、本工程において使用される式（III）で表される化合物は、任意の方法で予め調製された前記化合物を購入等することによって準備すればよい。いずれの場合も、本工程の実施形態に包含される。
【００７１】
本工程において使用される塩基としては、水素化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド及びリチウムビストリメチルシリルアミドを挙げることができる。本工程において使用される塩基は、水素化ナトリウムであることが好ましい。前記塩基を用いて本工程を実施することにより、式（IV）又は（IV’）で表される化合物を低コスト及び／又は高効率で得ることができる。
【００７２】
本工程は、式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物とを、前記で例示した塩基存在下で反応させることにより、実施することができる。前記反応は、ジメチルホルムアミド（DMF）若しくはテトラヒドロフラン（THF）、又はそれらの混合物のような溶媒中で実施することが好ましい。前記反応は、低温下、例えば0℃以下、特に-30〜0℃の範囲で実施することが好ましい。前記反応は、例えば一晩程度、特に6〜12時間の範囲で実施することが好ましい。前記条件で本工程を実施することにより、式（IV）又は（IV’）で表される化合物を低コスト及び／又は高効率で得ることができる。
【００７３】
本工程において、式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物との反応生成物（好ましくは、式（IV）で表される化合物）の3-位ヒドロキシルの保護基RP2を脱保護して、式（IV’）で表される化合物を得る。前記脱保護反応は、保護基RP2の脱保護化として当該技術分野で公知の反応条件に基づき、当業者が適宜実施することができる。例えば、RP2がBnである場合、前記脱保護反応は、式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物との反応生成物（好ましくは、式（IV）で表される化合物）を、アルコール（例えば、メタノール若しくはエタノール等）、THF又は酢酸エチル等に溶解し、水素化触媒（例えば、Pd/C等）存在下且つ水素雰囲気下で水素添加反応に供することにより、実施することができる。前記反応は、THFのような溶媒中で実施することが好ましい。前記反応は、室温下、例えば15〜35℃の範囲で実施することが好ましい。前記反応は、例えば10分間〜2時間の範囲、特に30分間〜1時間の範囲で実施することが好ましい。前記条件で本工程を実施することにより、式（IV’）で表される化合物を低コスト及び／又は高効率で得ることができる。
【００７４】
［2-2. ジハロゲン化工程］
本態様の方法は、式（IV’）で表される化合物をハロゲン化剤で処理して、式（V）：
【化１５】
2019099518.tif 000016
で表される化合物を得る、ジハロゲン化工程を含む。
【００７５】
式（V）において、R1は、前記と同義である。
【００７６】
式（V）において、X2及びX3は、互いに独立して、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲンである。X2及びX3は、いずれも塩素であることが好ましい。
【００７７】
本工程において使用されるハロゲン化剤としては、N-クロロコハク酸イミド（NCS）、N-ブロモコハク酸イミド（NBS）及びN-ヨードコハク酸イミド（NIS）を挙げることができる。本工程において使用されるハロゲン化剤は、NCSであることが好ましい。前記ハロゲン化剤を用いて本工程を実施することにより、式（V）で表される化合物を低コスト及び／又は高効率で得ることができる。
【００７８】
本工程は、式（IV’）で表される化合物を、前記で例示したハロゲン化剤で処理することにより、実施することができる。前記反応は、水、THF若しくはアセトン、又はそれらの混合物のような溶媒中で実施することが好ましい。前記反応は、炭酸カリウム若しくは水酸化ナトリウム、又はそれらの混合物のようなアルカリ存在下で実施することが好ましい。前記反応は、低温下、例えば0℃以下、特に-30〜0℃の範囲で実施することが好ましい。前記反応は、例えば数時間程度、特に1〜12時間の範囲で実施することが好ましい。前記条件で本工程を実施することにより、式（V）で表される化合物を低コスト及び／又は高効率で得ることができる。
【００７９】
［2-3. 3-位修飾工程］
本態様の方法は、式（V）で表される化合物と、式（VI）：
R2-L2        （VI）
で表される化合物とを、塩基存在下で反応させて、式（VII）：
【化１６】
2019099518.tif 000017
で表される化合物を得る、3-位修飾工程を含む。
【００８０】
式（VI）において、R2は、前記と同義である。
【００８１】
式（VI）において、L2は、脱離基である。L2は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲン、又はスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホン酸エステル又はパラトルエンスルホン酸エステル）であることが好ましく、ヨウ素であることがより好ましい。前記で例示される脱離基L2を含む式（VI）で表される化合物を用いて本工程を実施することにより、式（VII）で表される化合物を低コスト及び／又は高効率で得ることができる。
【００８２】
式（VII）において、R1、R2、X2及びX3は、前記と同義である。
【００８３】
本工程において使用される塩基としては、水素化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド及びリチウムビストリメチルシリルアミドを挙げることができる。本工程において使用される塩基は、水素化ナトリウムであることが好ましい。前記塩基を用いて本工程を実施することにより、式（VII）で表される化合物を低コスト及び／又は高効率で得ることができる。
【００８４】
本工程は、式（V）で表される化合物と式（VI）で表される化合物とを、前記で例示した塩基存在下で反応させることにより、実施することができる。前記反応は、DMF若しくはTHF、又はそれらの混合物のような溶媒中で実施することが好ましい。前記反応は、低温下、例えば0℃〜室温の範囲、特に0〜35℃の範囲で実施することが好ましい。前記反応は、例えば数時間程度、特に2〜12時間の範囲で実施することが好ましい。前記条件で本工程を実施することにより、式（VII）で表される化合物を低コスト及び／又は高効率で得ることができる。
【００８５】
［2-4. 酸化工程］
本態様の方法は、式（VII）で表される化合物を、（a）パラジウム触媒、（b）ホスフィン配位子及び（c）塩基を含む酸化触媒の組み合わせの存在下で反応させて、式（I）で表される化合物を得る、酸化工程を含む。
【００８６】
本発明者らは、特定の（a）パラジウム触媒、（b）ホスフィン配位子及び（c）塩基を含む酸化触媒の組み合わせを用いることにより、式（VII）で表される化合物のX2及びX3を選択的にヒドロキシル基に置換して、式（I）で表される化合物を高収率で得ることができることを見出した。
【００８７】
本工程において使用される（a）パラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Pd2dba3）、アセチルアセトンパラジウム(II)（Pd(acac)2）、パラジウム（Pd(O)）、酢酸パラジウム(II)（Pd(OAc)2）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Pd(PPh3)4）からなる群より選択される。（a）パラジウム触媒は、Pd2dba3、又はPd(OAc)2であることが好ましく、Pd2dba3であることがより好ましい。前記パラジウム触媒を本工程において使用することにより、式（VII）で表される化合物のX2及びX3をより選択的にヒドロキシル基に置換して、式（I）で表される化合物をより高収率で得ることができる。
【００８８】
本工程において使用される（b）ホスフィン配位子は、5-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1’,3’,5’-トリフェニル-1’H-[1,4’]ビピラゾール（Bippyphos）、ジ-tert-ブチルホスフィノビアリールリガンド（例えば、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos）若しくは2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル（Me4tBuXPhos））、ジアルキル-2-(N-アリールイミダゾリル)-ホスフィン、ビス(1-アダマンチル)(2-モルホリノフェニル)ホスフィン（Mor-DalPhos）、ビス(1-アダマンチル)(2-ピリジニル)ホスフィン（Pyr-DalPhos）、ジ(1-アダマンチル)-(2-トリイソプロピルシロキシフェニル)ホスフィン（OTIPS-DalPhos）、1-[2-[ビス(tert-ブチル)ホスフィノ]フェニル]-3,5-ジフェニル-1H-ピラゾール（Trippyphos）、(R)-1-[(SP)-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン（CyPF-tBu）及び1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリウムクロリド（Ipr）からなる群より選択される。（b）ホスフィン配位子は、Bippyphos又はMe4tBuXPhosであることが好ましく、Bippyphosであることがより好ましい。前記ホスフィン配位子を本工程において使用することにより、式（VII）で表される化合物のX2及びX3をより選択的にヒドロキシル基に置換して、式（I）で表される化合物をより高収率で得ることができる。
【００８９】
本工程において使用される（c）塩基は、水酸化セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムからなる群より選択される。（c）塩基は、水酸化セシウム又は水酸化カリウムであることが好ましく、水酸化セシウムであることがより好ましい。前記塩基を本工程において使用することにより、式（VII）で表される化合物のX2及びX3をより選択的にヒドロキシル基に置換して、式（I）で表される化合物をより高収率で得ることができる。
【００９０】
本工程は、式（VII）で表される化合物を、前記で例示した（a）パラジウム触媒、（b）ホスフィン配位子及び（c）塩基を含む酸化触媒の組み合わせの存在下で反応させることにより、実施することができる。前記反応は、1,4-ジオキサン若しくはTHF、又はそれらの混合物のような溶媒中で実施することが好ましい。前記反応は、高温下、例えば70℃〜環流温度の範囲、特に100℃〜環流温度の範囲で実施することが好ましい。前記反応は、例えば数十時間程度、特に10〜24時間の範囲で実施することが好ましい。前記条件で本工程を実施することにより、式（I）で表される化合物を低コスト及び／又は高効率で得ることができる。
【００９１】
本工程において、式（VII）で表される化合物を、前記で例示した（a）パラジウム触媒、（b）ホスフィン配位子及び（c）塩基を含む酸化触媒の組み合わせの存在下で反応させることにより、式（I）（式中、R3及びR4は、いずれも水素である）で表される化合物を得ることができる。
【００９２】
本工程の一実施形態において、式（I）（式中、R3及びR4は、いずれも水素である）で表される化合物をさらなる反応に供して、4-位及び6-位のヒドロキシルを他の基に変換して、式（I）（式中、R3及びR4は、互いに独立して、水素以外の前記で定義した基である）で表される化合物を得ることができる。本実施形態において、さらなる反応の条件は、所望のR3及びR4を考慮して、当該技術分野で公知の反応条件に基づき、当業者が適宜設定することができる。本実施形態により、所望のR3及びR4を有する式（I）で表される化合物を、低コスト及び／又は高効率で得ることができる。
【００９３】
＜3. アトペニン類縁体の製造方法＞
本発明の別の一態様は、式（XI）：
【化１７】
2019099518.tif 000018
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法に関する。本態様の方法は、縮合工程を含む。以下、本態様の方法の各工程について、詳細に説明する。
【００９４】
［3-1. 縮合工程］
本態様の方法は、式（I）：
【化１８】
2019099518.tif 000019
で表される化合物と、式（XIII）：
【化１９】
2019099518.tif 000020
で表される化合物とを縮合させて、式（XI）で表される化合物を得る、縮合工程を含む。
【００９５】
本工程の一実施形態において、ピリジン環の5-位が非置換である式（I）で表される化合物と、式（XIII）で表される化合物とを縮合させて、式（XIV）：
【化２０】
2019099518.tif 000021
で表される化合物を得る、5-位非置換化合物縮合工程；
式（XIV）で表される化合物を酸化して、式（XI）で表される化合物を得る、側鎖酸化工程を含むことが好ましい。
【００９６】
式（I）、（XI）及び（XIV）において、R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である。
【００９７】
式（XI）、（XIII）及び（XIV）において、R11、R12、R13及びR14は、前記と同義である。
【００９８】
本工程において使用される式（I）で表される化合物は、前記で説明した本発明の一態様の式（I）で表される化合物の製造方法、又は他の任意の方法を実施することにより、準備してもよく、任意の方法で予め調製された前記化合物を購入等することによって準備してもよい。また、本工程において使用される式（XIII）で表される化合物は、例えば、特許第5963278号公報に記載の方法のような、任意の方法を実施することにより、準備してもよく、任意の方法で予め調製された前記化合物を購入等することによって準備してもよい。いずれの場合も、本工程の実施形態に包含される。
【００９９】
本工程の一実施形態において、式（I）で表される化合物と式（XIII）で表される化合物との縮合反応は、例えば、式（I）で表される化合物と強塩基とを反応させて5-位をアニオン化し、次いで該反応混合物と式（XIII）で表される化合物又はその保護誘導体とを反応させることにより、実施することができる。本実施形態において使用される強塩基としては、例えば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム及びt-ブチルリチウムを挙げることができる。本実施形態において使用される強塩基は、n-ブチルリチウム又はsec-ブチルリチウムであることが好ましい。前記反応は、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテル、又はそれらの混合物のような溶媒中で実施することが好ましい。前記反応は、低温下、例えば-100〜-40℃の範囲で実施することが好ましい。前記反応は、0.02〜2時間の範囲の時間で実施することが好ましい。前記条件で本実施形態を実施することにより、式（XI）で表される化合物を低コスト及び／又は高効率で得ることができる。
【０１００】
本工程の別の一実施形態において、式（I）で表される化合物と式（XIII）で表される化合物との縮合反応は、例えば、特許第5963278号公報に記載の方法に基づき、実施してもよい。本実施形態は、式（I）で表される化合物のピリジン環の5-位をハロゲン化して、式（XII）：
【化２１】
2019099518.tif 000022
で表される化合物を得る、5-位ハロゲン化工程、及び
式（XII）で表される化合物と、式（XIII）で表される化合物とを縮合させて、式（XI）で表される化合物を得る、5-位ハロゲン化合物縮合工程を含むことが好ましい。
【０１０１】
式（XII）において、R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である。
【０１０２】
式（XII）において、X11は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲンである。X1は、ヨウ素であることが好ましい。
【０１０３】
本実施形態の5-位ハロゲン化工程において、式（I）で表される化合物の5-位ハロゲン化は、当該技術分野で通常使用されるハロゲン化剤を使用することにより、実施することができる。この場合、5-位ハロゲン化反応の条件は、使用されるハロゲン化剤に基づき、当業者が適宜設定することができる。前記条件で本工程を実施することにより、式（XII）で表される化合物を低コスト及び／又は高効率で得ることができる。
【０１０４】
本実施形態の5-位ハロゲン化合物縮合工程において、式（XII）で表される化合物と式（XIII）で表される化合物との縮合反応は、例えば、式（XII）で表される化合物と強塩基とを反応させて5-位をアニオン化し、次いで該反応混合物と式（XIII）で表される化合物又はその保護誘導体とを反応させることにより、実施することができる。本実施形態において使用される強塩基としては、例えば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム及びt-ブチルリチウムを挙げることができる。前記反応は、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテル、又はそれらの混合物のような溶媒中で実施することが好ましい。前記反応は、低温下、例えば-100〜-40℃の範囲で実施することが好ましい。前記反応は、0.02〜2時間の範囲の時間で実施することが好ましい。前記条件で本実施形態を実施することにより、式（XI）で表される化合物を低コスト及び／又は高効率で得ることができる。
【０１０５】
本工程の別の一実施形態において、側鎖酸化工程は、式（XIV）で表される化合物の側鎖の1’-位の二級ヒドロキシル基をカルボニル基へ酸化する。本工程は、例えば、式（XIV）で表される化合物又はその保護誘導体と酸化剤とを反応させることにより、実施することができる。前記酸化剤としては、限定するものではないが、例えば、Dess-Martinペルヨージナン及び2-ヨードキシ安息香酸（IBX）を挙げることができる。温和な条件で所定の二級ヒドロキシル基をカルボニル基へ選択的に酸化できることから、酸化剤としてDess-Martinペルヨージナンを用いることが好ましい。前記反応は、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルのような溶媒中で実施することが好ましい。前記反応は、室温下、例えば、0〜80℃の範囲の温度で実施することが好ましい。前記反応は、0.1〜4時間の範囲の時間で実施することが好ましい。前記条件で本実施形態を実施することにより、式（XI）で表される化合物を低コスト及び／又は高効率で得ることができる。
【０１０６】
以上、詳細に説明したように、本発明の一態様の式（I）で表されるオキシピリジン化合物の製造方法は、工業的規模の実施においてコスト上昇の要因となり得る強塩基を使用しない。また、本発明の各態様の方法は、少ない回数の反応工程で目的物を高収率で得ることができる。それ故、本発明の一態様の方法により、式（I）で表されるオキシピリジン化合物を低コスト及び／又は高効率で得ることができる。また、本発明の別の一態様の方法により、式（XI）で表されるアトペニン類縁体を低コスト及び／又は高効率で得ることができる。
【実施例】
【０１０７】
以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
【０１０８】
＜I. オキシピリジン化合物の製造＞
下記スキームに示す方法により、オキシピリジン化合物を合成した。
【化２２】
2019099518.tif 000023
【０１０９】
［I-1. 3-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリジンの合成］
【化２３】
2019099518.tif 000024
【０１１０】
窒素雰囲気下、2-クロロピリジン-3-オール (5.0 g, 38.6 mmol) のDMF (193 mL) 溶液に、0℃でNaH (55%, 2.53 g, 57.9 mmol) を加えた。混合物を10分間撹拌した後、混合物に、BnBr (d=1.44, 6.9 mL, 57.9 mmol)を滴下した。次いで、混合物に、TBAI (2.85 g, 7.72 mmol) を加え、混合物を30分間撹拌した。その後、得られた混合物に、0℃で飽和NH4Cl水溶液を加えて反応を止めた。反応混合物を、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥した後、濃縮し、さらにトルエンで共沸した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル80 g, ヘキサン : EtOAc = 10 : 1)で精製して、白色固体3-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリジン (8.17 g, 96%) を得ることができた。
【０１１１】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (dd, 1H, J = 1.6, 4.7 Hz, C6-[H]), 7.46-7.14 (m, 7H, OCH2[Ph], C4-[H], C5-[H]), 5.18 (s, 2H, OC[H2]Ph).
【０１１２】
なお、本明細書において、NMRの帰属データ中の「[H]」は、該帰属データに示す化学シフト値に対応する原子を意味する。
【０１１３】
［I-2. 3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシピリジンの合成］
【化２４】
2019099518.tif 000025
【０１１４】
3-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリジン (8.17 g, 37.2 mmol) のDMF (9.3 mL) 溶液に、0℃でMeOH (53.1  mL, 0.7 M)及びNaH (55%, 8.12 g, 186 mmol)を加えた。混合物を、1晩撹拌した。次いで、反応混合物に、飽和NH4Cl水溶液を加えた。反応混合物を、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル 80 g, ヘキサン : EtOAc = 10 : 1) で精製して、黄色固体3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシピリジン (7.56 g, 95%)を得ることができた。
【０１１５】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.29 (m, 6H, OC[H2]Ph, C4-H), 7.04 (dd, 1H, J = 1.6, 7.8 Hz, C6-[H]), 6.76 (dd, 1H, J = 4.9, 7.8 Hz, C5-[H]), 5.15 (s, 2H, OC[H2]Ph), 4.03 (s, 3H, OC[H3]).
【０１１６】
［I-3. 2-メトキシピリジン-3-オールの合成］
【化２５】
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【０１１７】
3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシピリジン (7.56 g, 34.3 mmol) のTHF溶液 (172 mL) に、MeOH (172 mL, 0.2 M)及び10％ Pd/C (756 mg) を加えた。混合物を、水素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。その後、反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル 80 g, ヘキサン : EtOAc = 10 : 1) で精製して、黄色固体2-メトキシピリジン-3-オール (3.7 g, 86%) を得ることができた。
【０１１８】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, 1H, J = 1.6, 5.1 Hz, C4-[H]), 7.11 (dd, 1H, J = 1.6, 7.6 Hz, C6-[H]), 6.81 (dd, 1H, J = 5.1, 7.6 Hz, C5-[H]), 5.53 (s, 1H, C3-O[H]), 4.02 (s, 3H, C2-OC[H3]).
【０１１９】
［I-4. 4,6-ジクロロ-2-メトキシピリジン-3-オールの合成］
【化２６】
2019099518.tif 000027
【０１２０】
窒素雰囲気下、0℃で、H2O/THF混液 (H2O : THF = 1:1, 50.0 mL) に、K2CO3 (99.5%, 6.56 g, 47.2 mmol)及びNCS (6.3 g, 47.2 mmol)を加えた。混合物を、10分間撹拌した。その後、混合物に、2-メトキシピリジン-3-オール (1.18 g, 9.4 mmol) を加えた。混合物を、60分間撹拌した。混合物に、2N塩酸を加えて反応を止めた。得られた反応混合物を、EtOAcで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル 80 g, ヘキサン : EtOAc = 10 : 1) で精製して、褐色油状物質4,6-ジクロロ-2-メトキシピリジン-3-オール (1.06 g, 58%) を得ることができた。
【０１２１】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H, C5-[H]), 5.53 (s, 1H, C3-O[H]), 4.04 (s, 3H, C2-OC[H3]). 
【０１２２】
［I-5. 4,6-ジクロロ-2,3-ジメトキシピリジンの合成］
【化２７】
2019099518.tif 000028
【０１２３】
窒素雰囲気下、0℃で、4,6-ジクロロ-2-メトキシピリジン-3-オール (843.4 mg, 4.35 mmol) のDMF溶液 (43.5 mL) に、NaH (55 %, 285.1 mg, 6.53 mmol)を加えた。混合物を、10分間撹拌した。その後、混合物に、MeI (d = 2.28, 0.54 mL, 8.69 mmol)を加えた。混合物を、室温まで昇温し、2時間撹拌した。混合物に、飽和NH4Cl水溶液を加えて反応を止めた。得られた反応混合物を、EtOAcで抽出し、有機層を、Na2SO4で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル 80 g, ヘキサン : EtOAc = 20 : 1) で精製して、黄色固体4,6-ジクロロ-2,3-ジメトキシピリジン (709.3 mg, 78%) を得ることができた。
【０１２４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (s, 1H, C5-[H]), 4.01 (s, 3H, C2-OC[H3]), 3.87 (s, 3H, C3-OC[H3]). 
【０１２５】
［I-6. 2,3-ジメトキシ-4,6-ビス(メトキシメトキシ)ピリジンの合成］
【化２８】
2019099518.tif 000029
【０１２６】
窒素雰囲気下、室温で、4,6-ジクロロ-2,3-ジメトキシピリジン (1.00 g, 4.8 mmol) の1,4-ジオキサン溶液 (9.6 mL) に、Pd2dba3 (87.9 mg, 0.096 mmol)、Bippyphos (97%, 193 mg, 0.38 mmol)及びCsOH・H2O (99.95%, 3.2 g, 19 mmol)を加えた。混合物を、100℃に昇温した後、20時間撹拌した。次いで、混合物を、室温まで降温した後、混合物に、2N塩酸を加えて反応を止めた。得られた反応混合物を、EtOAcで抽出し、有機層を、Na2SO4で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル 80 g, ヘキサン : EtOAc = 1 : 1) で精製して、黄色油状物質の粗生成物を得ることができた。
【０１２７】
次いで、窒素雰囲気下、0℃で、得られた粗生成物のDMF溶液 (48 mL) に、NaH (55%, 838 mg, 19 mmol) 及びMOMCl (1.44 mL, 19 mmol) を加えた。混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物に、0℃で水を加えた。得られた反応混合物を、CH2Cl2で抽出し、有機層を、Na2SO4で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル 30 g, ヘキサン : EtOAc = 5 : 1) で精製して、黄色油状物質2,3-ジメトキシ-4,6-ビス(メトキシメトキシ)ピリジン (687 mg, 55%) を得ることができた。
【０１２８】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.23 (s, 1H, C5-[H]), 5.43 (s, 2H, OC[H2]OCH3), 5.23 (s, 2H, OC[H2]OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH2OC[H3]), 3.78 (s, 3H, OCH2OC[H3]), 3.51 (s, 3H, C2-OC[H3]), 3.49 (s, 3H, C3-OC[H3]).
【０１２９】
＜II. アトペニン類縁体の製造＞
［II-1. (2S,4R,5R)-5,6-ジクロロ-1-(5,6-ジメトキシ-2,4-ビス(メトキシメトキシ)ピリジン-3-イル)-2,4-ジメチルヘキサン-1-オールの合成］
【化２９】
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アルゴンガス雰囲気下、-78℃で、n-BuLi (n-ヘキサン中1.55 M, 225 μL, 1.15 mol) のTHF溶液 (0.8 mL) に、2,3-ジメトキシ-4,6-ビス(メトキシメトキシ)ピリジン (75.3 mg, 0.29 mmol) の THF溶液 (2.0 mL) を滴下した。混合物を、80分間撹拌した。その後、混合物に、5,6-ジクロロ-2,4-ジメチルヘキサナール (47.7 mg, 0.24 mmol) のTHF溶液 (2.0 mL) を滴下した。混合物を、90分間撹拌した。混合物に、MeOHを加えて反応を止めた。得られた反応混合物を、EtOAcで抽出し、有機層を、Na2SO4で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル 80 g, ヘキサン : EtOAc = 3 : 1) で精製して、黄色油状物質(2S,4R,5R)-5,6-ジクロロ-1-(5,6-ジメトキシ-2,4-ビス(メトキシメトキシ)ピリジン-3-イル)-2,4-ジメチルヘキサン-1-オール (60.2 mg, 55%) を得ることができた。
【０１３０】
［II-2. (2S,4R,5R)-5,6-ジクロロ-1-(5,6-ジメトキシ-2,4-ビス(メトキシメトキシ)ピリジン-3-イル)-2,4-ジメチルヘキサン-1-オンの合成］
【化３０】
2019099518.tif 000031
【０１３１】
窒素雰囲気下、(2S,4R,5R)-5,6-ジクロロ-1-(5,6-ジメトキシ-2,4-ビス(メトキシメトキシ)ピリジン-3-イル)-2,4-ジメチルヘキサン-1-オール (54.4 mg, 0.12 mmol) のCH2Cl2（1.2 mL）溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（D.M.P.）（101 mg, 0.24 mmol）を加えた。得られた混合物を、室温で1.5時間撹拌した。その後、飽和Na2S2O3水溶液及び飽和NaHCO3水溶液を加えて反応を止めた。反応液を、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 4.8 g, ヘキサン : EtOAc = 5 : 1）で精製を行うことにより、表題の無色油状物質（48.4 mg, 89%）を得ることができた。
【０１３２】
［II-3. (2S,4R,5R)-5,6-ジクロロ-1-(5,6-ジメトキシ-2,4-ビス(ヒドロキシ)ピリジン-3-イル)-2,4-ジメチルヘキサン-1-オン（アトペニンA5）の合成］
【化３１】
2019099518.tif 000032
【０１３３】
(2S,4R,5R)-5,6-ジクロロ-1-(5,6-ジメトキシ-2,4-ビス(メトキシメトキシ)ピリジン-3-イル)-2,4-ジメチルヘキサン-1-オン (27.8 mg, 0.060 mmol)のCH2Cl2(0.60 mL)溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸（TFA）（0.60 mL）を加えた。得られた混合物を、30分間撹拌した。反応液を濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 20 g, ヘキサン : EtOAc = 1 : 1）で精製を行うことにより、表題の白色固体（20.9 mg, 93%）を得ることができた。
【０１３４】
なお、本発明は、前記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、前記した実施例は、本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、各実施例の構成の一部について、他の構成の追加、削除及び／又は置換をすることが可能である。