(57)【要約】【課題】農薬もしくは医薬品の合成原料として有用な４−ペンチン−１−オールを特殊な反応設備を使用することなく、高収率で、しかも大量合成が可能な製造方法を提供することを課題とする。【解決手段】２−クロロメチルテトラヒドロフランとブチルリチウムを、テトラヒドロフラン以外のエーテル系溶媒中で反応させる４−ペンチン−１−オールの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される２−クロロメチルテトラヒドロフランとブチルリチウムを、テトラヒドロフラン以外のエーテル系溶媒中で反応させることを特徴とする４−ペンチン−１−オールの製造方法。
【化１】
2019137630.tif 000007
【請求項２】
前記エーテル系溶媒が、テトラヒドロフラン以外の環状エーテル、脂肪族エーテル、脂環式エーテルおよび芳香族エーテルから選択される少なくとも一種であることを特徴とする請求項１に記載の４−ペンチン−１−オールの製造方法。
【請求項３】
前記の反応の反応温度が、−２０℃以上４０℃以下であることを特徴とする請求項１または２に記載の４−ペンチン−１−オールの製造方法。
【請求項４】
前記の反応の反応温度が、０℃以上２０℃以下であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の４−ペンチン−１−オールの製造方法。
【請求項５】
前記エーテル系溶媒が、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテルまたはｔ−ブチルメチルエーテルであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の４−ペンチン−１−オールの製造方法。
【請求項６】
前記エーテル系溶媒が、シクロペンチルメチルエーテルであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の４−ペンチン−１−オールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬もしくは医薬品の合成原料として有用な４−ペンチン−１−オールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−ペンチン−１−オールは、医薬品もしくは農薬の合成原料として有用であり、例えば、植物病害の防除効果を示すＮ−［２−フルオロ−３−（４−ペンチニルオキシ）フェニル］メチル−キノリン−６−カルボン酸アミドの製造に使用（特許文献１参照）される。
【０００３】
４−ペンチン−１−オールを製造するには２−クロロメチルテトラヒドロフランを強力な塩基と反応させる方法が知られていた。
例えば、非特許文献１には液体アンモニア中でナトリウムアミドを反応させる方法が記載されている。アンモニアを液状に保つには、その沸点（−３３℃）以下にする必要があり、必然的に反応温度をそれ以下で行うこととなる。
特許文献２にはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を反応溶媒として−７８℃でｎ−ブチルリチウムと反応させる方法が開示されている。
しかしながら、これらの方法は、いずれも反応を低温で行うため、特殊な反応設備を必要とし一般的ではなかった。このため、工業スケールで多量に製造するには問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００９−１４９６０９号公報
【特許文献２】中国特許出願公開第１０１８３０７７８号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９５３年，３３巻，６８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は農薬もしくは医薬品の合成原料として有用な４−ペンチン−１−オールを特殊な反応設備を使用することなく、高収率で、しかも大量合成が可能な製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた。
本発明者らは、上記特許文献２に記載の反応を詳細に検討および解析した。
強力な塩基であるｎ−ブチルリチウムを使用する反応は、反応溶媒を含めた共存する化合物との反応や分解を避けるため、さらには、発熱を抑えるため、通常、低温で反応することが常識となっていた。
しかしながら、本発明者らは、反応溶媒にｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）を使用したところ、非特許文献１に記載の液体アンモニアでの−３３℃以下の反応温度より高い反応温度で、４−ペンチン−１−オールを高収率に製造できることを見出した。
本発明は、この知見をさらに検討することで完成させるに至ったものである。
【０００８】
すなわち、上記の課題は以下の手段により解決された。
＜１＞下記一般式（１）で表される２−クロロメチルテトラヒドロフランとブチルリチウムを、テトラヒドロフラン以外のエーテル系溶媒中で反応させることを特徴とする４−ペンチン−１−オールの製造方法。
【０００９】
【化１】
2019137630.tif 000002
【００１０】
＜２＞前記エーテル系溶媒が、テトラヒドロフラン以外の環状エーテル、脂肪族エーテル、脂環式エーテルおよび芳香族エーテルから選択される少なくとも一種であることを特徴とする＜１＞に記載の４−ペンチン−１−オールの製造方法。
＜３＞前記の反応の反応温度が、−２０℃以上４０℃以下であることを特徴とする＜１＞または＜２＞に記載の４−ペンチン−１−オールの製造方法。
＜４＞前記の反応の反応温度が、０℃以上２０℃以下であることを特徴とする＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の４−ペンチン−１−オールの製造方法。
＜５＞前記エーテル系溶媒が、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテルまたはｔ−ブチルメチルエーテルであることを特徴とする＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の４−ペンチン−１−オールの製造方法。
＜６＞前記エーテル系溶媒が、シクロペンチルメチルエーテルであることを特徴とする＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の４−ペンチン−１−オールの製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、農薬もしくは医薬品の合成原料として有用な４−ペンチン−１−オールを特殊な反応設備を使用することなく、高収率に製造することができ、工業スケールで多量に製造することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明についてその好ましい実施形態に基づき詳細に説明する。
【００１３】
＜＜４−ペンチン−１−オールの製造方法＞＞
本発明では、下記一般式（１）で表される２−クロロメチルテトラヒドロフランとブチルリチウムを、テトラヒドロフランを除くエーテル系溶媒中で反応させ、４−ペンチン−１−オールを製造する。
これによって、室温付近で反応を行うことが可能となったため、特殊な低温設備を必要とせず、大量合成が可能となった。
【００１４】
２−クロロメチルテトラヒドロフランとブチルリチウムの反応による４−ペンチン−１−オールを合成する反応スキームは以下の通りである。
なお、四角枠部分は、生じた４−ペンチン−１−オールが反応液中でリチウム塩を形成し、これを酸で中和して取り出すことを示している。
【００１５】
【化２】
2019137630.tif 000003
【００１６】
ブチルリチウムが、２−クロロメチルテトラヒドロフランの塩素原子が置換したメチル基の水素原子を引き抜き、２重結合が生じてテトラヒドロフラン環が開環し、５−クロロ−４−ペンテノールのリチウム塩が得られる。この５−クロロ−４−ペンテノールのリチウム塩の４位の水素原子が引き抜かれ、塩素原子が離脱することで、４−ペンチン−１−オールが合成される。
ここで、ブチルリチウムは、２−クロロメチルテトラヒドロフランに対して１当量使用されるが、生じた４−ペンチン−１−オールの酸性プロトンを中和するために、上記の四角枠のように、さらに２当量のブチルリチウムが消費される。
【００１７】
＜反応溶媒＞
本発明では、反応溶媒は、ＴＨＦ以外のエーテル系溶媒を使用する。
ＴＨＦ以外のエーテル系溶媒としては、ブチルリチウムと反応しないエーテル系溶媒が好ましく、従って、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、スルファニル基（−ＳＨ）、カルボキシ基（−ＣＯ２Ｈ）のような活性な水素原子を有する基や、二重結合または三重結合のような不飽和結合を有さないことが好ましく、エーテル結合以外の官能基や不飽和結合を有さないことが特に好ましい。
【００１８】
ＴＨＦ以外のエーテル系溶媒としては、ＴＨＦ以外の環状エーテル、脂肪族エーテル、脂環式エーテルおよび芳香族エーテルが好ましい。
ＴＨＦ以外の環状エーテルとしては、テトラヒドロピラン、ジオキサンが挙げられる。
脂肪族エーテルとしては、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｔ−ブチルエチルエーテル（ＥＴＢＥ）、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル（ジｎ−プロピルエーテル）、ジブチルエーテル（ジｎ−ブチルエーテル）が挙げられる。
脂環式エーテルとしては、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、シクロヘキシルメチルエーテルが挙げられる。
芳香族エーテルとしては、メチルフェニルエーテル、エチルフェニルエーテル、ジフェニルエーテルが挙げられる。
【００１９】
本発明では、これらの中でも、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルが好ましく、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルがより好ましく、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルがさらに好ましい。
【００２０】
反応溶媒にＴＨＦを除くエーテル系溶媒を使用することで、特許文献２で行われている−７８℃より高い温度、例えば、０℃以上の温度で反応させても反応収率の低下は少ない。
【００２１】
本発明者らは、強塩基のｎ−ブチルリチウムを使用する場合、エーテル系溶媒の中でもＴＨＦが極めて特殊であることがわかった。
ＴＨＦは、ｎ−ブチルリチウムにより、下記のようにβ脱離反応を介して分解する。
【００２２】
【化３】
2019137630.tif 000004
【００２３】
ｎ−ブチルリチウムの２０℃での半減期がＴＨＦ中では、１．８時間であるが、ジエチルエーテルでは１５３時間であり、ＴＨＦでは、ジエチルエーテルやシクロペンチルメチルエーテルの約１／１００である。
【００２４】
同様に、ＴＨＦでは、過酸化物を生じやすく、酸素原子に結合する炭素原子上の水素原子が引き抜かれ、この炭素原子に−ＯＯＨが結合する。
なお、ＴＨＦは５員環であり、５員環平面に対し、酸素原子の孤立電子対のローンペアおよび炭素原子と結合する水素原子の結合が、いずれもほぼ直交しているため、上記の反応が起こりやすいものと想定される。
【００２５】
本発明者らは、上記以外に、先に示した反応スキームにおいて、各反応中間体を経由する反応が、分子内で協奏的に速やかに進行するため、低温にすることでのリチウム塩の安定化は不要であると推定している。
【００２６】
本発明では、反応溶媒の使用量は、２−クロロメチルテトラヒドロフラン１モル当たり０．１Ｌ〜４Ｌが好ましい。
【００２７】
＜ブチルリチウム＞
ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）は、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉのいずれでも構わないが、ｎ−ＢｕＬｉがより好ましい。
また、ブチルリチウム以外の有機塩基または無機塩基を併用することができる。
有機塩基としてはｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリウムなど、無機塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなどが用いられ、これらを併用することによりブチルリチウムの使用量を減少することができる。
【００２８】
ブチルリチウムの使用量は２−クロロメチルテトラヒドロフランに対し、原理的には前述のように３当量必要であり、本発明では３〜４当量を用いることが好ましい。
なお、ブチルリチウム以外の塩基を併用する場合はブチルリチウムを２当量に削減することができる。
【００２９】
＜反応条件＞
（反応温度）
本発明では、本発明のエーテル系溶媒を使用することで、特許文献２で行われている−７８℃より高い温度、例えば、−２０℃以上の温度で反応させても反応収率の低下は少ない。
このため、反応温度は、−２０℃以上が好ましく、使用する反応溶媒の沸点温度でも反応は進行する。反応温度は、−２０〜４０℃がより好ましく、０〜４０℃がさらに好ましく、０〜２０℃が特に好ましい。
【００３０】
（反応時間）
反応時間は特に制限されるものではないが、１０時間以内が好ましく、５時間以内がより好ましい。反応時間の下限は、現実的には１０分以上であり、３０分以上が好ましい。
【００３１】
（反応操作）
２−クロロメチルテトラヒドロフランをエーテル系溶媒に溶解し、好ましくは−２０℃以上４０℃以下、特に好ましくは０℃以上２０℃以下でブチルリチウムを滴下する。
所定の時間撹拌した後、水で反応をクエンチし、適当な有機溶媒で抽出する。必要があれば蒸留等により精製する。
【００３２】
上記のように、本発明では、反応を行う際の反応温度だけでなく、ブチルリチウムを２−クロロメチルテトラヒドロフランが溶解したエーテル系溶媒に加える際も、−３３℃以下のような低温にする必要がない。
このため、特殊な反応設備を使用せずに製造することができる。
【００３３】
＜４−ペンチン−１−オールの用途＞
製造された４−ペンチン−１−オールは、各種の用途に使用できる。中でも、医薬品もしくは農薬の合成原料として有用である。
【００３４】
【化４】
2019137630.tif 000005
【００３５】
特に、植物病害の防除効果を示す上記のＮ−［２−置換−３−（４−ペンチニルオキシ）フェニル］メチル−キノリン−６−カルボン酸アミドの製造に使用（特許文献１参照）することが好ましい。
【実施例】
【００３６】
以下に本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明する。ただし、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３７】
実施例１
以下のようにして反応させ、製造した。
【００３８】
（製造例１）
２−クロロメチルテトラヒドロフラン(２．１７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ)を無水ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）７０ｍＬに溶かし、反応液を氷冷し、この状態で１０分放置した後、ｎ−ブチルリチウム〔１．６Ｍ ヘキサン溶液５０ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）〕を氷冷下で滴下した。３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させた。ジクロロメタンで抽出を５回行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、黄色油状物（１．５７ｇ、収率９３％）を得た。
得られた黄色油状物は、１Ｈ  ＮＭＲの測定で、ほぼ純粋な目的物であることを確認した。
【００３９】
得られた黄色油状物の一部をさらにクーゲルロールにて蒸留（バス温９５℃／３０ｔｏｒｒ）し、無色透明の液体として、純粋な４−ペンチン−１−オールを得た。
【００４０】
以下に、クーゲルロールで蒸留して得られた無色透明の液体の１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲおよびＩＲのデータを示す。
【００４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．７７（ｔ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｄｔ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ），１．８８〜１．７５（ｍ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝８８．８２，６８．７５，６１．４６，３０．９７，１４．９４．
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９５，２９４０，２８７７，２１１３，１６３８，１４３６，１１７３，１０５７，９３７，９０２，６３５，４５６ｃｍ−１．
【００４２】
（製造例２〜７）
反応溶媒、反応温度、２−クロロメチルテトラヒドロフラン（２ｍｍｏｌ）に対するｎ−ブチルリチウムの当量数および反応時間を以下のように変更した以外は製造例１と同様にして、反応２〜７を行い、収率を求めた。
なお、反応溶媒はいずれも脱水した無水の溶媒を使用した。
【００４３】
得られた結果を、下記表１にまとめて示す。
なお、上記の収率は、１Ｈ  ＮＭＲから求めた収率である。
ここで、ＭＴＢＥはｔ−ブチルメチルエーテル、ＣＰＭＥはシクロペンチルメチルエーテル、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【００４４】
【表１】
2019137630.tif 000006
【００４５】
上記表１から、以下のことが明らかである。
製造例７から、反応溶媒にＴＨＦを使用し、反応温度を２０℃で行うと、特許文献２で行われた−７８℃と異なり、収率は約１０％であり、残りは多量の解析不明物であった。
これに対し、製造例３では同じ２０℃であっても、収率が９９％と高収率で、４−ペンチン−１−オールが得られた。
また、上記表１から明らかなように、ＴＨＦ以外のエーテル系溶媒を使用した製造例１〜６では、−３３℃以下のような低温で反応しなくても、９３〜９９．９％の高収率で、４−ペンチン−１−オールが得られた。
【００４６】
このように、本発明の製造方法は、−３３℃以下の低温にする必要がなく、特殊な反応設備を使用することなく、高収率で、しかも大量合成が可能な製造方法であることがわかる。