(57)【要約】【課題】  パロノセトロン製剤を静脈にボーラスで投与を行う場合に、投与時の患者への負担を軽減させるため、投与液量を低減させた製剤が求められている。そこで、パロノセトロンの濃度を高くし、投与液量を低減させつつ、保存安定性を維持したパロノセトロンを含む注射用溶液製剤を提供することにある。【解決手段】  本発明のパロノセトロンを含有する注射用溶液製剤は、酒石酸の添加によりパロノセトロンが高濃度で低液量の製剤においても、パロノセトロンの分解物である類縁物質の生成を抑制することができ、パロノセトロンの効能および安全性を長期に亘って保持することができ、安全性に優れ、投与時の負担が軽減された製剤を提供することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
パロノセトロンを有効成分とする注射用溶液製剤において、パロノセトロン又はその塩をパロノセトロン換算で０．２ｍｇ／ｍＬより高く１．０ｍｇ／ｍＬ未満で含み、酒石酸又はその塩を酒石酸換算で２．０ｍｇ／ｍＬ以上で２０ｍｇ／ｍＬ以下で含む溶液である、パロノセトロンを含有する注射用溶液製剤。
【請求項２】
マンニトールを含む、請求項１に記載の注射用溶液製剤。
【請求項３】
溶液が１単位製剤当り１．５ｍＬ以上４．０ｍＬ以下の液量である、請求項１又は２に記載の注射用溶液製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パロノセトロンの安定性が保持された注射用溶液製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
パロノセトロンは、化学名（３ａＳ）−２−［（３Ｓ）−Ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ］−２，３，３ａ，４，５，６−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄｅ］−ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−１−ｏｎｅであり、抗悪性腫瘍剤投与に伴う遅発期を含む消化器症状（悪心、嘔吐）に対する制吐剤として用いられている。
パロノセトロン塩酸塩は、現在、アロキシ（ＡＬＯＸＩ  登録商標）とういう製品名で、一回投与用の静脈注射用の溶液製剤として、バイアル製剤とバッグ製剤で提供されている。日本国内におけるバイアル製剤としては、パロノセトロンとして０．１５ｍｇ／ｍＬの濃度で１バイアルあたり５ｍＬ入っている製剤がある。一方、海外で販売されているバイアル製剤としては、パロノセトロンとして０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度で１バイアルあたり５ｍＬまたは１．５ｍＬ入っている製剤がある。当該バイアル製剤は、抗悪性腫瘍剤投与前に３０秒以上かけて緩徐に静脈投与する製剤である。
【０００３】
パロノセトロンの水溶液中の安定性には濃度依存性が知られており、パロノセトロンが低濃度であるほど化学的安定性が高い物性であることが知られている。特許文献１及び特許文献２は、パロノセトロンの濃度を０．０１〜０．２ｍｇ／ｍＬとした溶液製剤が安定性が担保された水溶液製剤であることを報告している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００６−５０８９７７号公報
【特許文献２】特表２００６−５１６５８３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
パロノセトロン製剤は、静脈内へボーラス投与又は適宜希釈して点滴投与にて用いられる。ここでボーラス投与の場合、患者への負担を軽減させるために、投与液量を低減させた製剤が求められている。
本発明が解決しようとする課題は、パロノセトロンの濃度を高くして投与液量を低減させつつ、保存安定性を維持したパロノセトロンを含む注射用溶液製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、パロノセトロン又はその塩をパロノセトロン換算で０．２ｍｇ／ｍＬより高濃度で含有した注射用溶液製剤において、酒石酸又はその塩を酒石酸換算で２．０ｍｇ／ｍＬ以上で含む処方とすることで、有効成分であるパロノセトロンの分解を抑制した、高濃度のパロノセトロンを含む注射用溶液製剤を見出したことに基づく。本願は、以下の［１］〜［３］に記載の発明を要旨とする。
［１］パロノセトロンを有効成分とする注射用溶液製剤において、パロノセトロン又はその塩をパロノセトロン換算で０．２ｍｇ／ｍＬより高く１．０ｍｇ／ｍＬ未満で含み、酒石酸又はその塩を酒石酸換算で２．０ｍｇ／ｍＬ以上で２０ｍｇ／ｍＬ以下で含む溶液である、パロノセトロンを含有する注射用溶液製剤。
［２］マンニトールを含む、前記［１］に記載の注射用溶液製剤。
［３］溶液が１単位製剤当り１．５ｍＬ以上４．０ｍＬ以下の液量である、前記［１］又は［２］に記載の注射用溶液製剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のパロノセトロンを含有する注射用溶液製剤は、酒石酸の添加によりパロノセトロンが高濃度で低液量の製剤においても、パロノセトロンの分解物である類縁物質の生成を抑制することができ、パロノセトロンの効能および安全性を長期に亘って保持することができ、安全性に優れ、投与時の負担が軽減された製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、パロノセトロンを有効成分とする注射用溶液製剤において、パロノセトロン又はその塩をパロノセトロン換算で０．２ｍｇ／ｍＬより高濃度で含有し、酒石酸又はその塩を酒石酸換算で２．０ｍｇ／ｍＬ以上で含む処方とすることで、有効成分であるパロノセトロンの分解を抑制し、長期保存を可能とした高濃度のパロノセトロンを含む注射用溶液製剤である。以下にその詳細について説明する。
【０００９】
本発明におけるパロノセトロンは、制吐剤の有効成分として用いられている、化学名で（３ａＳ）−２−［（３Ｓ）−Ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ］−２，３，３ａ，４，５，６−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄｅ］−ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−１−ｏｎｅであり、その薬学的に許容できるその塩である。前記薬学的に許容できる塩とは、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、モノエタノールアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、置換ピリジニウム塩などの医薬的に許容し得るアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩などが挙げられる。塩酸塩を用いることが好ましい。すなわち、本発明において、パロノセトロン塩酸塩を用いることが好ましい。
本発明におけるパロノセトロンの濃度は、パロノセトロン換算で０．２ｍｇ／ｍＬより高濃度の溶液である。すなわち、パロノセトロン換算で０．２ｍｇ／ｍＬより高濃度の溶液であり１．０ｍｇ／ｍＬ未満である。好ましくはパロノセトロン換算濃度で０．２５ｍｇ／ｍＬ以上０．５ｍｇ／ｍＬ以下であり、さらに好ましくは、０．２５ｍｇ／ｍＬより高濃度であり０．４ｍｇ／ｍＬ以下である。
【００１０】
本発明は、酒石酸又は酒石酸塩を含有する。酒石酸塩とは、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、アミン塩、ピリジニウム塩等の薬学的に許容できる塩で用いることができる。本発明の溶液製剤を調製する場合ためには、酒石酸又は酒石酸ナトリウム塩を用いることが好ましい。
酒石酸は２．０ｍｇ／ｍＬ以上で用いる必要があり、上限は２０ｍｇ／ｍＬ以下で用いられる。酒石酸の濃度とは、酒石酸又はその塩の添加量から、酒石酸換算とした濃度を示す。酒石酸濃度が２．０ｍｇ／ｍＬ未満である場合、保存期間中における十分なパロノセトロンの類縁物質の抑制効果が得られない可能性がある。好ましくは、酒石酸換算濃度として２．０ｍｇ／ｍＬ以上で１５．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度である。さらに好ましくは、２．５ｍｇ／ｍＬ以上で１２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度である。
【００１１】
本発明の注射用溶液製剤において、酒石酸又はその塩以外の他の製剤用添加剤を、パロノセトロンの安定性を維持する範囲において用いても良い。他の製剤用添加剤としては、通常の医薬製剤に用いられるｐＨ調整剤、等張化剤、キレート剤、抗酸化剤、安定化剤等を添加しても良い。
ｐＨ調節剤としては、医薬製剤において一般的に使用されているものであり、本発明の注射用溶液製剤の安定性に悪影響を及ぼさない範囲で用いることが好ましい。例えば、塩酸、リン酸、ホウ酸、炭酸等の無機酸、アスコルビン酸、乳酸及び酢酸等の有機酸、といった酸性剤が挙げられる。また、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機酸のアルカリ土類金属塩等といったアルカリ性剤を挙げることができる。また、前記酸性剤及びアルカリ性剤を混合してｐＨ調整した緩衝剤を用いても良い。緩衝剤としては、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、ＴＲＩＳ緩衝剤、グリシン緩衝剤及びヒスチジン緩衝剤等が挙げられる。これらのｐＨ調整剤は単独で用いても良く、また二種以上を組み合わせて用いても良い。
本発明においてｐＨ調整剤は、好ましくは塩酸、リン酸又はその塩（リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム等）及び水酸化ナトリウムである。
なお、例えば特表２００６−５１６５８３号公報等に記載の公知のパロノセトロンを有効成分とする注射用溶液製剤は、ｐＨ調整剤として塩酸、水酸化ナトリウム、並びにクエン酸及びクエン酸ナトリウムが用いられている。しかしながら、本発明者らはクエン酸又はその塩が、パロノセトロン溶液の安定性に悪影響を及ぼすことを見出した。したがって、本発明はクエン酸又はその塩を添加する場合は、１０ｍｇ／ｍＬ以下とするべきである。好ましくは、クエン酸又はその塩を添加する場合は５．０ｍｇ／ｍＬ以下であり、より好ましくはクエン酸又はその塩を実質的に含まない注射用溶液製剤である。
【００１２】
ｐＨ調整剤は、当該注射用溶液製剤を調製する際に、溶液のｐＨを目的のｐＨに調整することができればよく、適量で使用される。本発明の医薬組成物の製造に使用されるｐＨ調整剤の配合量は、ｐＨを適当な範囲に調整できれば特に限定されない。
本発明の注射用溶液製剤は、ｐＨを調節することによってパロノセトロンの安定性を向上させることができる。本発明では、ｐＨは４．０〜７．０の範囲とすることでパロノセトロンの分解をより抑制することができる。さらに好ましいのは、ｐＨが４．５〜６．０である。
【００１３】
本発明では、キレート剤を添加することで、パロノセトロン溶液製剤の安定性を向上することができる。キレート剤としては、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）があげられる。パロノセトロンの類縁物質の生成が抑制されるＥＤＴＡの濃度は、０．００５ｍｇ／ｍＬ以上２．０ｍｇ／ｍＬ以下であり、より好ましくは０．３ｍｇ／ｍＬ以上１．５ｍｇ／ｍＬ以下であり、さらに好ましくは、０．８ｍｇ／ｍＬ以上１．２ｍｇ／ｍＬ以下である。
【００１４】
本発明の注射用溶液製剤は末梢血管の静脈に直接投与するため、溶液製剤の浸透圧は投与時の血管痛等の抑制の観点から、血漿の浸透圧と同等程度に調節されている方が好ましい。溶液製剤の浸透圧は、１５０〜４５０ｍｏｓｍ／Ｌが好ましく、より好ましくは２００〜４００ｍｏｓｍ／Ｌであり、さらに好ましくは２５０ｍｏｓｍ／Ｌ〜３５０ｍｏｓｍ／Ｌである。
浸透圧は、等張化剤を添加することで調整することができる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グリセリン、果糖、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、ニコチンアミド、ブドウ糖、精製白糖、マンニトールなどがあげられる。特に塩化ナトリウム、マンニトールが好ましい。
【００１５】
本発明において、マンニトールを添加することで、当該溶液製剤の浸透圧を調整することできると共に、パロノセトロンの安定性を向上することができることから好ましい。マンニトールの処方濃度は、１０ｍｇ／ｍＬ以上８０ｍｇ／ｍＬ以下であることが好ましく、より好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以上６０ｍｇ／ｍＬ以下であり、さらに好ましくは、２５ｍｇ／ｍＬ以上４５ｍｇ／ｍＬ以下である。
【００１６】
本発明において、塩化ナトリウムを添加することで、当該溶液製剤の浸透圧を調整することできると共に、パロノセトロンの安定性を向上することができることから好ましい。塩化ナトリウムの処方濃度は、１．０ｍｇ／ｍＬ以上２０ｍｇ／ｍＬ以下であり、より好ましくは２．０ｍｇ／ｍＬ以上１５ｍｇ／ｍＬ以下であり、さらに好ましくは、５．０ｍｇ／ｍＬ以上１０ｍｇ／ｍＬ以下である。
【００１７】
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、αチオグリセリン、エデト酸ナトリウム、メチオニン、アセチルシステインなどがあげられる。
安定化剤としては、例えば、アセチルトリプトファン、アラニン、アルブミン、安息香酸やその塩、イノシトール、果糖、カルジアミドナトリウム、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、クレアチニン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸、シスチン、臭化カルシウム、ゼラチン、ソルビトール、チオシアン酸カリウム、デキストラン、糖酸カルシウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホシレート、乳糖、尿素、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、マルトース、ピロリン酸ナトリウム、マレイン酸、メグルミン、メタスルホ安息香酸ナトリウム、硫酸マグネシウムなどがあげられる。
但し、これらの添加剤は、必須としない任意成分である。
【００１８】
本発明の注射用溶液製剤は、パロノセトロン又はその塩をパロノセトロン換算で０．２ｍｇ／ｍＬより高濃度で含み、酒石酸又はその塩を酒石酸換算で２．０ｍｇ／ｍＬ以上で含み、水を主たる成分とする溶媒に溶解させた溶液を、アンプルやバイアル又はシリンジ等の医薬製剤用容器に滅菌されて充填された医薬製剤の態様である。該溶液製剤は、従来のパロノセトロン製剤より有効成分が高濃度の処方であることから、１単位製剤当りの溶液充填量は従来品のものより少量であることを特徴とする。すなわち、投与時の患者の負担が軽減された製剤として、当該溶液製剤の溶液は、１単位製剤当り１．５ｍＬ以上４．０ｍＬ以下の液量であることが好ましい。より好ましくは１．５ｍL以上３．５ｍL以下の液量が充填された単位製剤である。
なお、当該注射用溶液製剤は水を主たる成分とする溶媒を用いた溶液である。水以外の、用いることができる溶媒としては、例えば、エタノール、ポリソルベート８０、マクロゴール類、グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられ、これらの単独溶媒、若しくは２種以上の混合溶媒を水と混合して用いても良い。溶媒としては、非経口投与可能な品質であることが好ましい。特に好ましい溶媒としては、水のみを用いる態様であっても良い。
【００１９】
本発明の注射用溶液製剤は、バイアル状等の単位製剤用の容器に無菌的に充填され、気密性のゴム栓で封止した密封充填製剤として調製された単位製剤であることが好ましい。
使用される容器としては、ゴム栓等で密封可能であれば、バイアル状、シリンジ状等の形状は特に限定されないが、バイアル状の容器が好ましい。
容器の材質としては、例えばソーダライムガラス製、ホウケイ酸ガラス製、環状ポリオレフィンポリマー製、環状ポリオレフィンコポリマー製があげられる。当該容器からはガラスや樹脂等の容器成分の溶出が抑制されたバイアルを使用することが好ましい。ガラス製で容器成分の溶出が抑制されたガラスバイアルとしては、ガラス成分の溶出抑制等の目的に応じて表面処理された容器を用いることが好ましい。特に、シリカで内面処理したホウケイ酸ガラスバイアルを用いることが好ましい。シリカで内面処理されたバイアルの例として、シリコートバイアル（不二硝子（株）製）が挙げられる。その他ガラス成分の溶出が抑制されるバイアルとしてＶＩＳＴバイアル（大和特殊硝子（株）製）、ＶＩＡＬＥＸ（ニプロ（株）製）、ｔｙｐｅ１  ｐｌｕｓ（ＳＣＨＯＴＴ（株）製）などが挙げられる。
さらに気密性のゴム栓で封止することにより、注射用溶液製剤を調製することができる。ゴム栓の材質としては、ブチルゴム製のもの、さらにフッ素樹脂によりラミネートされたブチルゴム製のゴム栓を使用するのが好ましい。
これらの封止可能な容器は、容器及びゴム栓共に適当な方法により滅菌処理を施した包材であることが好ましい。
【００２０】
本発明の注射用溶液製剤は、室温にて保存される。また、遮光下で保存することが好ましい。
【００２１】
本発明のパロノセトロンを含む注射用溶液製剤は以下の工程に示すように、注射用溶液製剤の製造時に一般的に用いられる工程により製造することができる。ただし、本発明が以下の製造方法に限定されるものではない。
工程（ａ）パロノセトロン又は薬学的に許容できるその塩、酒石酸又はその塩、並びに必要に応じて製薬上許容可能な添加剤を、製薬上許容可能な水を主たる成分とする溶媒に溶解させる。
工程（ｂ）必要に応じて前記混合物質に製薬上許容可能なｐＨ調節剤を添加する。
工程（ｃ）必要に応じて工程（ｂ）の混合物に製薬上許容可能な溶媒を補って最終容積を満たす。
工程（ｄ）工程（ｃ）の混合物をろ過する。
工程（ｅ）工程（ｄ）により得られた混合物を、製薬上許容可能な容器に充填する。
工程（ｆ）必要に応じて製薬上許容可能な不活性ガスにより容器内をパージする。
工程（ｇ）ゴム栓で容器に栓を行い、必要に応じてアルミキャップにより密封する。
工程（ｈ）必要に応じて製薬上許容可能な最終滅菌を行う。
以上の工程により、本発明に係る注射用溶液製剤を製造することができる。
【実施例】
【００２２】
以下に、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２３】
［実施例１］
Ｄ−マンニトール２０７６ｍｇを適量の注射用水に溶かし、酒石酸ナトリウム２水和物２００．０ｍｇ（酒石酸に換算して１３０．５ｍｇ）およびパロノセトロン塩酸塩１６．８ｍｇ（パロノセトロンに換算して１５．０ｍｇ）を加え、適量の塩酸溶液および適量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５．０に調整し、注射用水を加えて全量を５０ｍＬとした。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、容量１０ｍＬ、口内径１２．５ｍｍのホウケイ酸ガラス製のバイアル（不二硝子（株）製）にろ過した液を３ｍＬ充填し、大協精工（株）製のフッ素樹脂によりラミネートされたＤ２１−７塩素化ブチルゴム栓で打栓した。その後、アルミキャップにて巻締めを行い、実施例１の注射用溶液製剤を調製した。
【００２４】
［実施例２］
Ｄ−マンニトール２０７６ｍｇを適量の注射用水に溶かし、酒石酸ナトリウム２水和物４００．０ｍｇ（酒石酸に換算して２６０．９ｍｇ）およびパロノセトロン塩酸塩１６．８ｍｇ（パロノセトロンに換算して１５．０ｍｇ）を加え、適量の塩酸溶液および適量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５．０に調整し、注射用水を加えて全量を５０ｍＬとした。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、容量１０ｍＬ、口内径１２．５ｍｍのホウケイ酸ガラス製のバイアル（不二硝子（株）製）にろ過した液を３ｍＬ充填し、大協精工（株）製のフッ素樹脂によりラミネートされたＤ２１−７塩素化ブチルゴム栓で打栓した。その後、アルミキャップにて巻締めを行い、実施例２の注射用溶液製剤を調製した。
【００２５】
［実施例３］
Ｄ−マンニトール２０７６ｍｇを適量の注射用水に溶かし、酒石酸ナトリウム２水和物８００．０ｍｇ（酒石酸に換算して５２１．９ｍｇ）およびパロノセトロン塩酸塩１６．８ｍｇ（パロノセトロンに換算して１５．０ｍｇ）を加え、適量の塩酸溶液および適量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５．０に調整し、注射用水を加えて全量を５０ｍＬとした。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、容量１０ｍＬ、口内径１２．５ｍｍのホウケイ酸ガラス製のバイアル（不二硝子（株）製）にろ過した液を３ｍＬ充填し、大協精工（株）製のフッ素樹脂によりラミネートされたＤ２１−７塩素化ブチルゴム栓で打栓した。その後、アルミキャップにて巻締めを行い、実施例３の注射用溶液製剤を調製した。
【００２６】
［実施例４］
Ｄ−マンニトール９０００ｍｇを適量の注射用水に溶かし、酒石酸ナトリウム２水和物２７００．０ｍｇ（酒石酸に換算して１７６１．３ｍｇ）、酒石酸１２０ｍｇ、ＥＤＴＡ３００ｍｇおよびパロノセトロン塩酸塩１００．８ｍｇ（パロノセトロンに換算して９０．０ｍｇ）を加え、適量の塩酸溶液および適量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５．０に調整し、注射用水を加えて全量を３００ｍＬとした。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、容量１０ｍＬ、口内径１２．５ｍｍのホウケイ酸ガラス製のバイアル（不二硝子（株）製）にろ過した液を３ｍＬ充填し、大協精工（株）製のフッ素樹脂によりラミネートされたＤ２１−７塩素化ブチルゴム栓で打栓した。その後、アルミキャップにて巻締めを行い、実施例４の注射用溶液製剤を調製した。
【００２７】
［比較例１］
Ｄ−マンニトール２０７６ｍｇを適量の注射用水に溶かし、クエン酸ナトリウム２水和物１８６．０ｍｇ，クエン酸１水和物７８．０ｍｇおよびパロノセトロン塩酸塩１６．８ｍｇ（パロノセトロンに換算して１５．０ｍｇ）を加え、適量の塩酸溶液および適量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５．０に調整し、注射用水を加えて全量を５０ｍＬとした。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、容量１０ｍＬ、口内径１２．５ｍｍのホウケイ酸ガラス製のバイアル（不二硝子（株）製）にろ過した液を３ｍＬ充填し、大協精工（株）製のフッ素樹脂によりラミネートされたＤ２１−７塩素化ブチルゴム栓で打栓した。その後、アルミキャップにて巻締めを行い、比較例１の注射用溶液製剤を調製した。
【００２８】
［比較例２］
Ｄ−マンニトール２０７６ｍｇを適量の注射用水に溶かし、クエン酸ナトリウム２水和物１８６．０ｍｇ，クエン酸１水和物７８．０ｍｇ、酒石酸ナトリウム２水和物２０．０ｍｇ（酒石酸に換算して１３．０ｍｇ）およびパロノセトロン塩酸塩１６．８ｍｇ（パロノセトロンに換算して１５．０ｍｇ）を加え、適量の塩酸溶液および適量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５．０に調整し、注射用水を加えて全量を５０ｍＬとした。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、容量１０ｍＬ、口内径１２．５ｍｍのホウケイ酸ガラス製のバイアル（不二硝子（株）製）にろ過した液を３ｍＬ充填し、大協精工（株）製のフッ素樹脂によりラミネートされたＤ２１−７塩素化ブチルゴム栓で打栓した。その後、アルミキャップにて巻締めを行い、比較例２の注射用溶液製剤を調製した。
【００２９】
［比較例３］
Ｄ−マンニトール２０７６ｍｇを適量の注射用水に溶かし、クエン酸ナトリウム２水和物１８６．０ｍｇ，クエン酸１水和物７８．０ｍｇ、酒石酸ナトリウム２水和物１００．０ｍｇ（酒石酸に換算して６５．２ｍｇ）およびパロノセトロン塩酸塩１６．８ｍｇ（パロノセトロンに換算して１５．０ｍｇ）を加え、適量の塩酸溶液および適量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５．０に調整し、注射用水を加えて全量を５０ｍＬとした。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、容量１０ｍＬ、口内径１２．５ｍｍのホウケイ酸ガラス製のバイアル（不二硝子（株）製）にろ過した液を３ｍＬ充填し、大協精工（株）製のフッ素樹脂によりラミネートされたＤ２１−７塩素化ブチルゴム栓で打栓した。その後、アルミキャップにて巻締めを行い、比較例３の注射用溶液製剤を調製した。
【００３０】
ここで、実施例１〜４及び比較例１〜３におけるパロノセトロン、添加剤の各濃度及びｐＨを表１に示す。
【００３１】
［表１］
2019137658.tif 000002
【００３２】
［パロノセトロン類縁物質の分析条件］
実施例及び比較例のパロノセトロン分解由来の類縁物質を、以下の液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件にて分析した。
カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  πＮａｐ，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ（ナカライテスク社製）
カラム温度：３５℃
移動相Ａ： １５ｍＭトリエチルアミン／リン酸塩緩衝液（ｐＨ２．５）
移動相Ｂ：アセトニトリル
送液量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
波長：２１０ｎｍ
移動相の送液：表２に示す条件で送液した。
【００３３】
［表２］
2019137658.tif 000003
【００３４】
［試験例１］６０℃保存安定性試験
実施例１〜４及び比較例１〜３の注射用溶液製剤を、６０℃の条件下にて８週間まで保存した。各製剤について、パロノセトロン由来の類縁物質を評価した。評価結果を表２に示す。
【００３５】
［表３］
2019137658.tif 000004
【００３６】
［試験例２］４０℃保存安定性試験
実施例１〜４及び比較例１〜３の注射用溶液製剤を、４０℃の条件下にて３か月間まで保存した。各製剤について、パロノセトロン由来の類縁物質を評価した。評価結果を表３に示す。
【００３７】
［表４］
2019137658.tif 000005
【００３８】
酒石酸塩濃度が酒石酸に換算して２ｍｇ／ｍＬ以上である実施例１〜４は、酒石酸塩濃度がより薄い、もしくは酒石酸塩を含まない比較例１〜３と比較して、４０℃、６０℃の両保存条件において類縁物質の増加が大きく抑制されていた。ここから、酒石酸塩濃度を酒石酸に換算して２ｍｇ／ｍＬ以上とすることでパロノセトロンを高濃度としてもパロノセトロンの分解物である類縁物質の生成を抑制することができ、パロノセトロンの効能および安全性を長期に亘って保持することができることが明らかとなった。