(57)【要約】【課題】WO2011/051452に開示されている原体、すなわち下記に示す構造を有し、本明細書においては化合物(I)として認識される化合物(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルは、さまざまな多形形態として調製できることが判明した。驚くべきことに、1つの形態が、特に有利な安定性特性を有する多形体として存在する。WO2011/051452の方法に従って調製した化合物(I)は、本明細書ではI型として認識される。【解決手段】本発明は、(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルの多形形態、及び呼吸器疾患の処置のための治療薬としてのその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
銅Kα1による回折角(2θ)が、
8.25°
13.25°
15.40°
17.65°
25.39°
である、(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルの多形体。
【請求項２】
以下のXPRDディフラクトグラムを有するものとして更に特徴付けられる、請求項1に記載の多形体。
【表１】
2019065051.tif 000007
【請求項３】
DSC吸熱開始が239℃であるものとして更に特徴付けられる、請求項1又は2に記載の多形体。
【請求項４】
治療薬として使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルの多形体。
【請求項５】
呼吸器障害の処置又は予防のための、請求項1から3のいずれか一項に記載の多形体の使用。
【請求項６】
前記呼吸器障害が喘息又はCOPDである、請求項5に記載の多形体の使用。
【請求項７】
前記呼吸器障害が重度の喘息である、請求項5に記載の多形体の使用。
【請求項８】
請求項1から3のいずれか一項に記載の多形体を1つ又は複数の医薬として許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項９】
前記賦形剤がラクトースを含む、請求項8に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項1から3のいずれか一項に記載の(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルの多形体を含む、呼吸器疾患の処置用組成物。
【請求項１１】
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルのII型多形体の調製方法であって、I型としての化合物をTHF水溶液に懸濁させる工程と、得られたスラリーを室温から約50℃の間で加熱する工程とを含む、方法。
【請求項１２】
前記THF水溶液が約5%の水を含む、請求項11に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化合物の新規の多形形態、それらを含む医薬組成物、及びそれらの治療薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO2011/051452は、ヤヌスキナーゼ阻害剤、特にJAK3阻害剤として有用な化合物を開示している。その中で開示されている化合物は、喘息及びCOPD等の呼吸器適応症を含むさまざまな疾患の処置において有用である。
【０００３】
呼吸器疾患の処置のための薬物は、しばしばドライパウダー吸入装置を介して投与される。呼吸器薬をラクトース等の吸入賦形剤を有するドライパウダーとして製剤化することは複雑であり、予測不能である。望ましいバイオアベイラビリティ及び物理的特性を示す安定なドライパウダー製剤は引き続き必要とされている。肺の正しい位置への有効量の送達及び呼吸器疾患の処置におけるその薬物の有効性を確実にするために、バイオアベイラビリティ及び物理的特徴が原体の効率的な取り扱い及び加工に重要である。結晶化度、安定性、密度、流動特性、及び帯電等の全ての因子は、原体の取り扱い及び送達に複雑に影響する。
【０００４】
当該技術分野においてさまざまな製剤化技術が知られており、所望の生理化学特性を有する吸入粉末剤を製造する目的で、これらの技術を薬物化合物に応用することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO2011/051452
【特許文献２】WO2009/092770
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
WO2011/051452に開示されている原体、すなわち下記に示す構造を有し、本明細書においては化合物(I)として認識される化合物(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルは、さまざまな多形形態として調製できることが判明した。驚くべきことに、1つの形態が、特に有利な安定性特性を有する多形体として存在する。WO2011/051452の方法に従って調製した化合物(I)は、本明細書ではI型として認識される。
【０００７】
【化１】
2019065051.tif 000002
【発明を実施するための形態】
【０００８】
したがって、一実施形態では、本発明は、(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル(化合物(I))の新規の多形形態を包含する。
【０００９】
一実施形態では、本発明は、II型として下記に記載する多形体から選択された化合物(I)の多形体を提供する。
【００１０】
一実施形態では、化合物(I)は、銅Kα線を用いて、以下の回折角(2θ)、
およそ14.04°
およそ16.89°
およそ17.64°
およそ22.14°
およそ24.39°
およそ24.93°
およそ26.23°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする。
【００１１】
本発明は、銅Kα線を用いて、以下の回折角(2θ)、
14.04°、16.89°、17.64°、22.14°、24.39°、24.93°、及び26.23°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする化合物(I)の多形体を更に包含する。
【００１２】
この多形体は、本明細書においてはI型として認識される。
【００１３】
I型多形体は、実質的に図1に示すとおりのXPRDディフラクトグラムを有するものとして更に特徴付けられる。一実施形態では、I型多形体は、図1に示すXPRDディフラクトグラムを有するものとして特徴付けられる。I型多形体は、DSC吸熱開始が142℃であり、発熱開始が155℃であり、吸熱開始が235℃であるものとして更に特徴付けられる。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、銅Kα線を用いて、以下の回折角(2θ)、
およそ8.25°
およそ13.25°
およそ15.40°
およそ17.65°
およそ25.39°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする化合物(I)の多形体を包含する。
【００１５】
本発明は、銅Kα線を用いて、以下の回折角(2θ)、
8.25°、13.25°、15.40°、17.65°、及び25.39°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする化合物(I)の多形体を更に包含する。
【００１６】
この多形形態は、本明細書においてはII型として認識される。
【００１７】
II型多形体は、実質的に図2に示すとおりのXPRDディフラクトグラムを有するものとして更に特徴付けられる。一実施形態では、II型多形体は、図2に示すXPRDディフラクトグラムを有するものとして特徴付けられる。II型多形体は、DSC吸熱開始が239℃であるものとして更に特徴付けられる。
【００１８】
II型多形体は、本明細書において開示する他の多形形態又は溶媒和物及び水和物と比較して、50℃を超える温度でより高い熱力学安定性を示す。したがって、II型多形体は、本明細書において開示する他の形態又は溶媒和物及び水和物よりも医薬製品として適している。
【００１９】
更なる実施形態では、化合物(I)のIII型多形体は、銅Kα線を用いて、以下の回折角(2θ)、
およそ11.40°
およそ13.60°
およそ15.60°
およそ22.80°
およそ26.69°
を有することを特徴とする。
【００２０】
本発明は、銅Kα線を用いて、以下の回折角(2θ)
11.40°、13.60°、15.60°、22.80°、及び26.69°
を有する化合物(I)のIII型多形体を更に包含する。
【００２１】
この多形形態は、本明細書においてはIII型として認識される。
【００２２】
III型多形体は、実質的に図3に示すとおりのXPRDディフラクトグラムを有するものとして更に特徴付けられる。一実施形態では、III型多形体は、図3に示すXPRDディフラクトグラムを有するものとして更に特徴付けられる。III型多形体は、DSC吸熱開始が235℃であるものとして更に特徴付けられる。
【００２３】
化合物(I)は、溶媒和物及び水和物を形成することもでき、これらは本発明の更なる実施形態を提供する。これらの溶媒和物及び水和物は、ある種の条件下では不安定であり、一般に、上記に定義した多形形態のうちの1つに逆戻りする。
【００２４】
更なる実施形態では、本発明は、化合物(I)の水和物、特に化合物(I)の二水和物を提供する。
【００２５】
更なる実施形態では、本発明は、化合物(I)の溶媒和物、特に化合物(I)のジクロロメタン溶媒和物、トリクロロメタン溶媒和物、又は1,4-ジオキサン溶媒和物を提供する。
【００２６】
化合物(I)の非晶質形態は、本発明の更なる実施形態を提供する。
【００２７】
化合物(I)のII型多形体は、驚くべきことに、競合的スラリー実験においてI型及びIII型多形体と比較して有利な熱力学安定性を示す。したがって、化合物(I)のII型多形体は、特に呼吸器適応症の処置のための吸入用ドライパウダー組成物として製剤化したときに有利である。
【００２８】
一実施形態では、本発明は、治療薬としての(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル(化合物(I))の多形体、特にII型多形体に関する。本発明の多形体は、WO2011/051452に開示されている疾患、特に呼吸器疾患の処置に使用することができる。本発明の多形体で処置することができる特定の疾患には、喘息、COPD、肺動脈高血圧症(PAH)、特発性肺線維症(IPF)、及び肺癌がある。一実施形態では、本発明は、治療薬としての化合物(I)のII型多形体に関する。一実施形態では、本発明は、呼吸器疾患の処置のための化合物(I)のII型の使用に関する。
【００２９】
一実施形態では、本発明は、喘息又はCOPD、特に重度の喘息の処置又は予防に使用するための化合物(I)のII型多形体に関する。
【００３０】
更なる実施形態では、本発明は、場合により医薬担体又は賦形剤の存在下、化合物(I)のII型多形体をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、呼吸器疾患の処置方法に関する。
【００３１】
更なる実施形態では、本発明は、呼吸器疾患、例えば喘息又はCOPD、特に重度の喘息を処置するための薬剤の調製における化合物(I)のII型多形体の使用に関する。
【００３２】
本発明の多形体は、1つ又は複数の追加治療薬と同時に又は連続して投与することができる。呼吸器適応症では、本発明の多形体は、吸入コルチコステロイド剤、β作動薬、長時間作用型ムスカリン作動薬、PDE4阻害剤、又は生物学的薬剤、例えばIL-13、IL-5、IL-4/13、IL-17、IL-25、又はIL-33受容体で活性を示す薬剤から選択された治療薬と組み合わせて投与することができる。特に、本発明の多形体は、サルブタモール、グリコピロレート、ピルフェニドン、ニンテダニブ、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、チオトロピウム、ホルモテロール、インダカテロール、ビランテロール、ウメクリジニウム、及びロフルミラストから選択された1つ又は複数の化合物と共に投与することができる。
【００３３】
一実施形態では、本発明は、1つ又は複数の追加治療薬と組み合わせた、化合物(I)のII型多形体を提供する。一実施形態では、本発明は、サルブタモール、グリコピロレート、ピルフェニドン、ニンテダニブ、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、チオトロピウム、ホルモテロール、インダカテロール、ビランテロール、ウメクリジニウム、及びロフルミラストから選択された1つ又は複数の化合物と組み合わせた、化合物(I)のII型多形体を提供する。
【００３４】
本発明の多形体は、典型的には医薬として許容される担体又は賦形剤を有する、医薬組成物として投与される。適切な組成物は、錠剤、カプセル剤、液体懸濁剤、局所組成物、経皮組成物、又は吸入用組成物の形態であってもよい。結晶多形体が維持される固形剤形が望ましく、これは本発明の更なる実施形態を提供する。一実施形態では、本発明は、化合物(I)の(II)型多形体を含む吸入用組成物を提供する。
【００３５】
呼吸器疾患の処置では、ドライパウダー吸入器(DPI)を介して送達することができる吸入用組成物が、本発明の更なる実施形態をなす。加圧式定量吸入器(pMDI)を介した送達用の懸濁液の形態の組成物は、本発明の更なる態様をなす。
【００３６】
一実施形態では、本発明は、化合物(I)のII型多形体を1つ又は複数の医薬として許容される賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。
【００３７】
ドライパウダー吸入器を用いた吸入による投与では、本発明の多形体は、1つ又は複数の担体物質を含むドライパウダー製剤として投与することができる。適切な吸入担体は、当該技術分野で既知であり、一実施形態では、結晶糖類、例えば単糖又は二糖が挙げられる。好適な一実施形態では、担体はラクトースである。
【００３８】
本発明のドライパウダー製剤はまた、力制御剤(force control agent)等の追加賦形剤を有してもよい。力制御剤は、パウダー製剤中の微粒子間の凝集を減少させる添加剤である。これは吸入器からパウダーが分注されたときに脱集塊を促進する。適切な力制御剤は当該技術分野で既知である。一実施形態では、力制御剤は、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属である。
【００３９】
本発明のドライパウダー製剤は、典型的には、吸入用の粒径を有するように製剤化される。一実施形態では、本発明の多形体は、平均粒径が約10μm未満、一実施形態では約5μm未満、更なる好適な実施形態では約1μm〜約5μmの範囲となるように製剤化される。
【００４０】
一実施形態では、II型多形体は、ラクトースを含み、場合によりステアリン酸マグネシウムを含むドライパウダー製剤として投与され、この製剤は、平均粒径が約1μm〜約5μmの範囲である。
【００４１】
本発明のドライパウダー製剤は、種々のドライパウダー吸入器、例えばGyroHaler(登録商標)、又はレバー作動式吸入器、例えばWO2009/092770に開示されているものを用いて投与することができる。更なる実施形態では、本発明は、化合物(I)の多形体及び1つ又は複数の医薬として許容される賦形剤と一緒に吸入器を含むキットを提供する。更なる実施形態では、本発明は、化合物(I)のII型多形体及び1つ又は複数の医薬として許容される賦形剤と一緒に、ドライパウダー吸入器を含むキットを提供する。更なる実施形態では、本発明は、化合物(I)のII型多形体及び1つ又は複数の医薬として許容される賦形剤と一緒に、GyroHaler(登録商標)ドライパウダー吸入器を含むキットを提供する。また更なる実施形態では、本発明は、化合物(I)のII型多形体及び1つ又は複数の医薬として許容される賦形剤と一緒に、WO2009/092770に開示されているレバー作動式ドライパウダー吸入器を含むキットを提供する。
【００４２】
更なる実施形態では、本発明は、(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルのII型多形体の調製方法であって、代替形態としての化合物を適切な溶媒に懸濁させる工程と、場合により加熱する工程と、次いで得られた生成物を単離する工程とを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明は、(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルのII型多形体の調製方法であって、THF水溶液にI型を懸濁させる工程と、得られたスラリーを室温から約50℃の間で加熱する工程とを含む方法を提供する。一実施形態では、THF水溶液は水、例えば約5%の水を含む。多形体は、典型的には、濾過後に乾燥させることによって単離される。
【００４３】
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルの水和物、溶媒和物、及び非晶質形態は、本明細書において例示する技法を用いて調製することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】図１は、化合物(I)I型のXRPDディフラクトグラムを示す。
【図２】図２は、化合物(I)II型のXRPDディフラクトグラムを示す。
【図３】図３は、化合物(I)III型のXRPDディフラクトグラムを示す。
【図４】図４は、化合物(I)I型及びII型の1H NMRスペクトルを示す。
【図５】図５は、化合物(I)I型及びIII型の1H NMRスペクトルを示す。
【００４５】
以下の実施例は本発明を説明する。
【実施例】
【００４６】
以下の実施例は本発明を説明する。
1.  一般機器及び方法詳細
1.1.  X線粉末回折(XRPD)
X線粉末回折パターンは、Bruker D8回折計で、CuKa線(40kV、40mA)、θ-2-θゴニオメーター、並びにV4の発散スリット及び受光スリット、Geモノクロメーター、及びLynxeye検出器を用いて収集した。機器は、認証されたコランダム標準(NIST1976)を用いて性能確認を行った。データ収集に使用したソフトウェアは、Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1であり、データはDiffrac Plus EVA v13.0.0.2又はv15.0.0.0を用いて分析及び提示した。
【００４７】
サンプルは、入手したままの粉末を用いて、平板試料として周囲条件下で実験を行った。研磨したゼロバックグラウンド(510)シリコンウエハーに切り込まれた空洞に、サンプルを慎重に充填した。このサンプルを分析中、それ自体の面内で回転させた。データ収集の詳細は以下の通りである。
・角度範囲:2〜42°2θ
・ステップサイズ:0.05°2θ
・収集時間:0.5秒/ステップ
【００４８】
1.2.  核磁気共鳴(NMR)
NMRスペクトルは、オートサンプラーを装備し、DRX400コンソールで制御されるBruker 400MHz機器で収集した。自動化された実験は、標準的なBruker装填実験を用いて、Topspin v1.3と共に作動するICONNMR v4.0.7を用いて取得した。所定外の分光測定については、Topspinのみを使用してデータを取得した。
【００４９】
特に明記しない限り、サンプルはDMSO-d6中に調製した。オフライン分析は、Topspin v1.3又はACD SpecManager v12.5若しくはACD Labs 2012 release(build 61851)を用いて実施した。
【００５０】
1.3.  示差走査熱量測定(DSC)
DSCデータは、34ポジションオートサンプラーを装備したMettler DSC 823Eで収集した。機器は、認証されたインジウムを用いて、エネルギー及び温度の較正を行った。典型的には、ピンホールの開いたアルミニウムパンに入れた0.5〜3mgの各サンプルを、10℃/分で25℃から300℃まで加熱した。サンプル上への50ml/分の窒素パージを維持した。
【００５１】
機器制御及びデータ分析ソフトウェアは、STARe v9.20であった。
【００５２】
2.  化合物(I)の多形形態の調製
2.1.  I型
化合物(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型をWO2011/051452に概説される手順に従って調製した。
【００５３】
I型は、DSC吸熱開始が142℃及び235℃であり、発熱開始が155℃であった。
【００５４】
生成物は、I型と同定され、図1に示すXRPDディフラクトグラムを有し、下表に示すピークデータを有した。
【００５５】
【表１】
2019065051.tif 000003
【００５６】
2.2.  II型
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型(500mg)をTHF+5%水(5.0ml)に懸濁させた。得られたスラリーを24時間振盪しながら、8時間間隔で室温から50℃の間のサイクルに付した。存在する固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体315mgを得た。
【００５７】
II型の吸熱開始は239℃であった。
【００５８】
II型は、図2に示すXRPDディフラクトグラムを有し、下表に示すピークデータを有した。
【００５９】
【表２】
2019065051.tif 000004
【００６０】
2.3.  III型
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型(250mg)を温度206℃の乾燥器に30分間入れた。その後材料を室温まで冷却して、オフホワイトの固体250mgを得た。
【００６１】
III型の吸熱開始は235℃であった。
【００６２】
III型は、図3に示すXRPDディフラクトグラムを有し、下表に示すピークデータを有した。
【００６３】
【表３】
2019065051.tif 000005
【００６４】
3.  化合物(I)の水和物、溶媒和物、及び非晶質形態の調製
3.1  1,2ジメトキシエタン溶媒和物
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型(500mg)を1,2-ジメトキシエタン(5.0ml)に懸濁させた。得られたスラリーを24時間振盪しながら、8時間間隔で室温から50℃の間のサイクルに付した。存在する固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体425mgを得た。
【００６５】
この溶媒和物の吸熱開始は143℃及び235℃であり、発熱開始は151℃であった。
【００６６】
3.2  水和物
化合物(1.2g)のトリクロロメタン溶液を真空下、50℃で急速濃縮することにより、非晶質(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルを調製した。得られたガラス状固体の一部(270mg)を水(2ml)に懸濁させ、短時間超音波処理してから、室温で一晩振盪した。得られた固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体182mgを得た。
【００６７】
この水和物の吸熱開始は48℃及び236℃であり、発熱開始は146℃であった。
【００６８】
3.2  CHCl3溶媒和物
トリクロロメタン(2ml)中の(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型約500mgを室温で30分間スラリー化することにより、飽和溶液を調製した。1μmのガラスフィルターに通した後、濾液を3日間5℃に冷却した。この後に固体が生じた。この固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体130mgを得た。
【００６９】
この溶媒和物の吸熱開始は141℃及び238℃であり、発熱開始は168℃であった。
【００７０】
3.3  ジクロロメタン溶媒和物
化合物(1.2g)のDCM溶液を真空下、50℃で急速濃縮することにより、非晶質(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルを調製した。得られたガラス状固体の一部(400mg)をDCM(5ml)に懸濁させ、室温で4時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体242mgを得た。
【００７１】
この溶媒和物の吸熱開始は135℃及び238℃であり、発熱開始は175℃であった。
【００７２】
3.4  1,4-ジオキサン溶媒和物
1,4-ジオキサン(5ml)中の(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型約500mgを室温で一晩スラリー化することにより、飽和溶液を調製した。1μmのガラスフィルターに通した後、濾液を一晩蒸発させた。存在する懸濁固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体52mgを得た。
【００７３】
この溶媒和物の吸熱開始は121℃及び235℃であり、発熱開始は133℃であった。
【００７４】
4.  多形体のNMRデータ
1H NMRデータは、I型、II型、及びIII型多形体の化学構造が同一であることを示した。図4及び図5を参照されたい。
【００７５】
5.  競合的スラリー実験
手順
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルのI型、II型、III型、1,2-ジメトキシエタン溶媒和物、及び水和物それぞれ10mg(+/-1mg)を12本のバイアルそれぞれに加えた。各バイアルに下表に示す溶媒系500μlを加えた。用いた溶媒系は、I型のスラリーを関連する温度で16時間振盪した後、1μmのガラスフィルターに通すことにより、(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルであらかじめ飽和させてあった。
【００７６】
得られたスラリーを示される温度で1週間かき混ぜた。その後存在する固体を濾過により単離し、風乾して、XRPDにより特性評価を行った。
【００７７】
【表４】
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【００７８】
3つの無水物形態のうち、評価した3つの温度全てにおいて、II型が最も熱力学的に安定であった。水での実験のうちの1つを除き、単離したいずれの固体中にもI型又はIII型材料は見られなかった。このことは、この化合物の水への溶解性が低いために変換速度が遅くなったことが原因である可能性がある。
【００７９】
水和物Iについても同じ結果が認められ、II型への完全変換は50℃の水では認められたが、25℃又は5℃の水では認められなかった。純水以外のいずれの溶媒系にも水和物は認められず、有機溶媒中では水和物はII型無水物よりも安定でないことを示した。
【００８０】
MEK実験の結果は、II型が室温を下回っても確実に単離できることを示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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