(57)【要約】      （修正有）【課題】環状ペプチドの安定立体構造の算出方法、算出装置、算出プログラムを提供する。【解決手段】環状ペプチドの安定立体構造の算出方法は、環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、アラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかの置換用残基に置き換えた置換環状ペプチドの立体構造データを用いて算出した安定立体構造データに対し、環状ペプチドを構成するように置き換えられている置換用残基を安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、環状ペプチドの立体構造データを得る工程と、立体構造データを用いて環状ペプチドのエネルギー最小化を行う工程と、を含み、置換用残基をアミノ酸残基に置き換える際、置換環状ペプチドの安定立体構造中の置換用残基の立体構造と、アミノ酸残基の安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である安定立体構造を有するアミノ酸残基に置換用残基を置き換える。【選択図】図１
2019179304.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピュータを用いた、環状ペプチドの安定立体構造の算出方法であって、
前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程と、
前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う工程と、
を含み、
前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程において、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる、
ことを特徴とする安定立体構造の算出方法。
【請求項２】
前記置換環状ペプチドが、前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基に置き換えたアラニン置換環状ペプチド、並びに、前記環状ペプチドにおいて、グリシン、及びプロリン以外のアミノ酸の残基をグリシン残基に置き換えたグリシン置換環状ペプチドのいずれかである請求項１に記載の安定立体構造の算出方法。
【請求項３】
前記対比が、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造における二面角と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造における二面角とを比べることにより行われる請求項１から２のいずれかに記載の安定立体構造の算出方法。
【請求項４】
前記対比が、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造における二面角と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造における二面角とを比べることにより行われ、以下の式（１）及び（２）を満たす場合に、前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる請求項１から３のいずれかに記載の安定立体構造の算出方法。
｜二面角φ（Ａｌａ）−二面角ψ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）｜≦Ａ  ・・・式（１）
｜二面角ψ（Ａｌａ）−二面角ψ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）｜≦Ｂ  ・・・式（２）
ここで、Ａ及びＢは任意に設定される角度である。
前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基において、α−炭素原子をＣα（Ａｌａ）とし、前記Ｃα（Ａｌａ）に結合するメチル基の炭素原子をＣｍ（Ａｌａ）とし、前記Ｃα（Ａｌａ）に結合しペプチド結合を構成する窒素原子をＮ（Ａｌａ）とし、前記Ｎｐ１（Ａｌａ）に結合し前記Ｎ（Ａｌａ）とともに前記ペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ１（Ａｌａ）とし、前記Ｃα（Ａｌａ）に結合しペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ２（Ａｌａ）とし、前記Ｃｐ２（Ａｌａ）に結合し前記Ｃｐ２（Ａｌａ）とともに前記ペプチド結合を構成する窒素原子をＮｐ２（Ａｌａ）とするときの、Ｃｐ１（Ａｌａ）−Ｎｐ１（Ａｌａ）−Ｃα（Ａｌａ）が形成する面と、Ｎｐ１（Ａｌａ）−Ｃα（Ａｌａ）−Ｃｍ（Ａｌａ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角φ（Ａｌａ）であり、Ｃｍ（Ａｌａ）−Ｃα（Ａｌａ）−Ｃｐ２（Ａｌａ）が形成する面と、Ｃα（Ａｌａ）−Ｃｐ２（Ａｌａ）−Ｎｐ２（Ａｌａ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角ψ（Ａｌａ）である。
前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造において、α−炭素原子をＣα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合しペプチド結合を構成する窒素原子をＮｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合し前記Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とともに前記ペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合しペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合し前記Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とともに前記ペプチド結合を構成する窒素原子をＮｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合し前記Ｎｐ１、前記Ｃｐ２、及び水素原子以外の原子をＲ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）としたときの、Ｃｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面と、Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｒ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角φ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）であり、Ｒ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面と、Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｎｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角ψ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）である。
【請求項５】
前記式（１）において前記Ａが４０°であり、前記式（２）において前記Ｂが４０°である請求項４に記載の安定立体構造の算出方法。
【請求項６】
前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程が、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理を含み、
前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理が、前記置換環状ペプチドの前記立体構造データを作成する処理を含む請求項１から５のいずれかに記載の安定立体構造の算出方法。
【請求項７】
前記置換環状ペプチドがアラニン残基及びグリシン残基を有する場合、前記置換環状ペプチドの前記立体構造データを作成する処理において、前記グリシン残基が、前記アラニン残基よりも後に前記置換環状ペプチドの前駆体に導入されて、前記置換環状ペプチドの前記立体構造データが作成される請求項６に記載の安定立体構造の算出方法。
【請求項８】
前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程が、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理を含み、
前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理が、（ｎ−ａ）個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドの安定立体構造データを、少なくともａ個のアミノ酸残基を含むペプチド残基に関するデータを用いて、前記置換環状ペプチドであるｎ個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドの立体構造データに変換する処理と、前記ｎ個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記置換環状ペプチドであるｎ個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドのエネルギー最小化を行う処理とを含む請求項６に記載の安定立体構造の算出方法。
【請求項９】
コンピュータを用いた、環状ペプチドの安定立体構造の算出方法であって、
前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る第１の立体構造取得工程と、
前記一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する第１の立体構造選択工程と、
を少なくとも含み、更に、
前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの第２の一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る第２の立体構造取得工程と、
前記第２の一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記第２の一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記第２の一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する第２の立体構造選択工程と、
を、０回又は１回以上含み、
更に、前記第１の立体構造選択工程又は前記第２の立体構造選択工程で選択された安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基の全部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る第３の立体構造取得工程と、
前記第３の立体構造取得工程で得られた前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う工程と、
を含み、
前記第１の立体構造取得工程、前記第２の立体構造取得工程、及び前記第３の立体構造取得工程において、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる、
ことを特徴とする安定立体構造の算出方法。
【請求項１０】
コンピュータに、環状ペプチドの安定立体構造を算出させるプログラムであって、
前記コンピュータに、
前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程と、
前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う工程と、
を実行させ、
前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程において、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる、ことを特徴とするプログラム。
【請求項１１】
コンピュータに、環状ペプチドの安定立体構造を算出させるプログラムであって、
前記コンピュータに、
前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る第１の立体構造取得工程と、
前記一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する第１の立体構造選択工程と、
を少なくとも実行させ、更に、
前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの第２の一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る第２の立体構造取得工程と、
前記第２の一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記第２の一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記第２の一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する第２の立体構造選択工程と、
を、０回又は１回以上実行させ、
更に、前記第１の立体構造選択工程又は前記第２の立体構造選択工程で選択された安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基の全部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る第３の立体構造取得工程と、
前記第３の立体構造取得工程で得られた前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う工程と、
を実行させ、
前記第１の立体構造取得工程、前記第２の立体構造取得工程、及び前記第３の立体構造取得工程において、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる、ことを特徴とするプログラム。
【請求項１２】
環状ペプチドの安定立体構造の算出装置であって、
前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る取得部と、
前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う最小化部と、を有し、
前記取得部において、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる、ことを特徴とする安定立体構造の算出装置。
【請求項１３】
環状ペプチドの安定立体構造の算出装置であって、
前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る第１の立体構造取得部と、
前記一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する第１の立体構造選択部と、
を少なくとも有し、更に、
前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの第２の一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る第２の立体構造取得部と、
前記第２の一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記第２の一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記第２の一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する第２の立体構造選択部と、
を、有してもよく、
更に、前記第１の立体構造選択部又は前記第２の立体構造選択部で選択された安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基の全部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る第３の立体構造取得部と、
前記第３の立体構造取得部で得られた前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う最小化部と、
を有し、
前記第１の立体構造取得部、前記第２の立体構造取得部、及び前記第３の立体構造取得部において、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる、ことを特徴とする安定立体構造の算出装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件は、環状ペプチドの安定立体構造の算出方法、及び算出装置、並びに前記算出方法を実行するプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
環状ペプチドは、細胞内のタンパク質−タンパク質相互作用やタンパク質−核酸相互作用等の低分子では制御が難しい創薬ターゲットに対して作用を与え得るため、医薬品の候補として有用である。
【０００３】
他方、化合物の安定立体構造は、化合物の性質に大きく影響する。そのため、化合物の安定立体構造を知ることは、非常に重要である。特に、創薬の分野においては、化合物の安定立体構造を知ることは、創薬ターゲット（標的分子）に対する作用を予測する上で非常に重要である。
【０００４】
以上のことから、環状ペプチドの安定立体構造を求めることは重要である。
【０００５】
化合物の安定立体構造を求める方法として、系統的探索法が知られている。しかし、環状ペプチドなどの環状化合物において、系統的探索法により安定立体構造を求めることは非常に難しい。
そこで、環状化合物の安定立体構造を求める方法として、コンフレックス方式（例えば、非特許文献１参照）、Ｒｉｎｇ  Ｏｐｅｎｉｎｇ方式などが知られている。しかし、これらの方式では、計算に時間がかかるという問題がある。例えば、Ｒｉｎｇ  Ｏｐｅｎｉｎｇ方式は、環を切断して擬非環式分子とし、正規の非環式分子のように扱う方式である。しかし、Ｒｉｎｇ  Ｏｐｅｎｉｎｇ方式では、員環数が増えると生成する構造が指数関数的に増加するため、計算に非常に時間がかかるという問題がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈｉｔｏｓｈｉ  Ｇｏｔｏ，  ａｎｄ  Ｅｉｊｉ  Ｏｓａｗａ，  Ｊ．  ＣＨＥＭ．  ＳＯＣ．  ＰＥＲＫＩＮ  ＴＲＡＮＳ．，  ２，  １９９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本件は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本件は、環状ペプチドの安定立体構造を短い時間で求めることが可能な安定立体構造の算出方法、及び環状ペプチドの安定立体構造を短い時間で求めることが可能な安定立体構造の算出装置、並びに前記算出方法を実行するプログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
開示の安定立体構造の算出方法の一態様は、
コンピュータを用いた、環状ペプチドの安定立体構造の算出方法であって、
前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程と、
前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う工程と、
を含み、
前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程において、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる。
【０００９】
開示の安定立体構造の算出方法の他の一態様は、
コンピュータを用いた、環状ペプチドの安定立体構造の算出方法であって、
前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る第１の立体構造取得工程と、
前記一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する第１の立体構造選択工程と、
を少なくとも含み、更に、
前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの第２の一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る第２の立体構造取得工程と、
前記第２の一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記第２の一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記第２の一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する第２の立体構造選択工程と、
を、０回又は１回以上含み、
更に、前記第１の立体構造選択工程又は前記第２の立体構造選択工程で選択された安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基の全部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る第３の立体構造取得工程と、
前記第３の立体構造取得工程で得られた前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う工程と、
を含み、
前記第１の立体構造取得工程、前記第２の立体構造取得工程、及び前記第３の立体構造取得工程において、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる。
【００１０】
開示のプログラムの一態様は、
コンピュータに、環状ペプチドの安定立体構造を算出させるプログラムであって、
前記コンピュータに、
前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程と、
前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う工程と、
を実行させ、
前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程において、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる。
【００１１】
開示のプログラムの他の一態様は、
コンピュータに、環状ペプチドの安定立体構造を算出させるプログラムであって、
前記コンピュータに、
前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る第１の立体構造取得工程と、
前記一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する第１の立体構造選択工程と、
を少なくとも実行させ、更に、
前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの第２の一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る第２の立体構造取得工程と、
前記第２の一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記第２の一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記第２の一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する第２の立体構造選択工程と、
を、０回又は１回以上実行させ、
更に、前記第１の立体構造選択工程又は前記第２の立体構造選択工程で選択された安定構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基の全部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る第３の立体構造取得工程と、
前記第３の立体構造取得工程で得られた前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う工程と、
を実行させ、
前記第１の立体構造取得工程、前記第２の立体構造取得工程、及び前記第３の立体構造取得工程において、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる。
【００１２】
開示の安定立体構造の算出装置の一態様は、
環状ペプチドの安定立体構造の算出装置であって、
前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る取得部と、
前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う最小化部と、を有し、
前記取得部において、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる。
【００１３】
開示の安定立体構造の算出装置の他の一態様は、
環状ペプチドの安定立体構造の算出装置であって、
前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る第１の立体構造取得部と、
前記一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する第１の立体構造選択部と、
を少なくとも有し、更に、
前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの第２の一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る第２の立体構造取得部と、
前記第２の一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記第２の一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記第２の一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する第２の立体構造選択部と、
を、有してもよく、
更に、前記第１の立体構造選択部又は前記第２の立体構造選択部で選択された安定構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基の全部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る第３の立体構造取得部と、
前記第３の立体構造取得部で得られた前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う最小化部と、
を有し、
前記第１の立体構造取得部、前記第２の立体構造取得部、及び前記第３の立体構造取得部において、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる、
【発明の効果】
【００１４】
開示の安定立体構造の算出方法によれば、環状ペプチドの安定立体構造を短い時間で求めることが可能になる。
開示のプログラムによれば、環状ペプチドの安定立体構造を短い時間で求めることが可能になる。
開示の安定立体構造の算出装置によれば、環状ペプチドの安定立体構造を短い時間で求めることが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、開示の環状ペプチドの安定立体構造の算出方法の一例のフローチャートである。
【図２】図２は、開示の環状ペプチドの安定立体構造の算出方法の他の一例のフローチャートである。
【図３】図３は、開示の環状ペプチドの安定立体構造の算出方法の他の一例のフローチャートである。
【図４】図４は、開示の環状ペプチドの安定立体構造の算出方法の他の一例のフローチャートである。
【図５】図５は、開示の環状ペプチドの安定立体構造の算出方法の他の一例のフローチャートである。
【図６Ａ】図６Ａは、（ｎ−１）員環の環状化合物の環構造の一部分を示す模式図である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、図６Ａにおいて、結合Ｂ１が削除された状態を示す模式図である。
【図６Ｃ】図６Ｃは、図６Ｂにおいて、原子Ａ３が挿入された状態を示す模式図である。
【図６Ｄ】図６Ｄは、ｎ員環の環状化合物の環構造の一部分を示す模式図である。
【図７Ａ】図７Ａは、（ｎ−１）員環の環状化合物の環構造の一部分を示す模式図である。
【図７Ｂ】図７Ｂは、図７Ａにおいて、結合Ｂ１が削除された状態を示す模式図である。
【図７Ｃ】図７Ｃは、図７Ｂにおいて、原子Ａ３が挿入された状態を示す模式図である。
【図７Ｄ】図７Ｄは、ｎ員環の環状化合物の環構造の一部分を示す模式図である。
【図８Ａ】図８Ａは、（ｎ−２）員環の環状化合物の環構造の一部分を示す模式図である。
【図８Ｂ】図８Ｂは、図８Ａにおいて、結合Ｂ１が削除された状態を示す模式図である。
【図８Ｃ】図８Ｃは、図８Ｂにおいて、原子Ａ４及び原子Ａ５が挿入された状態を示す模式図である。
【図８Ｄ】図８Ｄは、ｎ員環の環状化合物の環構造の一部分を示す模式図である。
【図９】図９は、開示の環状化合物の安定立体構造の算出方法の一例のフローチャートである。
【図１０】図１０は、開示の環状化合物の安定立体構造の算出方法の他の一例のフローチャートである。
【図１１】図１１は、開示の環状化合物の安定立体構造の算出方法の他の一例のフローチャートである。
【図１２】図１２は、開示の環状ペプチドの安定立体構造の算出方法の他の一例のフローチャートである。
【図１３】図１３は、開示の環状ペプチドの安定立体構造の算出方法の他の一例のフローチャートである。
【図１４】図１４は、開示の環状ペプチドの安定立体構造の算出方法の他の一例のフローチャートである。
【図１５】図１５は、開示の安定立体構造の算出装置の構成例である。
【図１６】図１６は、開示の安定立体構造の算出装置の他の構成例である。
【図１７】図１７は、開示の安定立体構造の算出装置の他の構成例である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
創薬とは、医薬品の設計するプロセスを指す。前記創薬は、例えば、以下のような順で行われる。
（１）標的分子の決定
（２）リード化合物等の探索
（３）生理作用の検定
（４）安全性・毒性試験
リード化合物等（リード化合物及びそれから派生する化合物）の探索においては、多数の薬候補分子の各々と、標的分子との相互作用を精度よく評価することが重要である。
【００１７】
コンピュータを用いて医薬品を設計するプロセスは、創薬全般において利用可能である。その中でも、リード化合物等の探索に利用することは、新薬開発の期間及び確率を高める上で有用である。
【００１８】
開示の技術は、例えば、高い薬理活性が期待されるリード化合物等の探索に利用できる。
また、開示の技術は、創薬に関わらず、環状ペプチドの物性の調査にも利用できる。ここでの環状ペプチドは、既知ペプチドであるか、未知化合物であるかを問わない。
【００１９】
（安定立体構造の算出方法〔第１の態様〕）
開示の安定立体構造の算出方法の第１の態様は、コンピュータを用いた、環状ペプチドの安定立体構造の算出方法である。
【００２０】
従来の、環状化合物の安定立体構造を求める方法では、計算に時間がかかるという問題がある。例えば、Ｒｉｎｇ  Ｏｐｅｎｉｎｇ方式では、員環数が増えると生成する構造が指数関数的に増加するため、計算に非常に時間がかかる。
【００２１】
そのことは、環状ペプチドにおいても同様である。例えば、環状ペプチドを構成する各アミノ酸の安定立体構造を求め、それを使用して、前記環状ペプチドの立体構造を構成し、前記環状ペプチドの安定立体構造を求めようとすると、現在のコンピュータによる計算では非現実的な時間を要する。そのため、環状ペプチドの安定立体構造を短い時間で計算できる方法が求められていた。
【００２２】
そこで、本発明者らは、鋭意検討を行った。
そして、本発明者らは、コンピュータを用いて環状ペプチドの安定立体構造を求める際に、以下の手順において、環状ペプチドの立体構造データの作成方法を工夫することで、環状ペプチドの安定立体構造を短い時間で求めることが可能になることを見出し開示の技術の第１の態様の完成に至った。
工程（１）環状ペプチドの立体構造データを得る工程
工程（２）エネルギー最小化を行う工程
以下、上記手順の詳細を説明する。
【００２３】
＜環状ペプチドの立体構造データを得る工程〔工程（１）〕＞
前記工程（１）では、環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る。そうすることにより、安定な立体構造を有する前記環状ペプチドの立体構造データを得る確率が高くなる。
更に、前記工程（１）においては、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内であるとき、前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる。前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の安定立体構造とが似ている前記アミノ酸残基に前記置換用残基を置き換えることにより、単に予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える場合と比べて、得られる立体構造データの総数を減らすことができるとともに、安定な立体構造を有する環状ペプチドの立体構造データを得る確率が更に高くなる。
【００２４】
工程（１）では、前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る。
【００２５】
前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データは、前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチドの立体構造データを用いて算出される。ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい。
前記置換環状ペプチドは、安定立体構造を求めたい環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えてなるペプチドである。ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい。
【００２６】
前記置換環状ペプチドは、例えば、アラニン置換環状ペプチド、及び、グリシン置換環状ペプチドのいずれかである。
前記アラニン置換環状ペプチドは、前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基に置き換えてなる置換環状ペプチドである。
前記グリシン置換環状ペプチドは、前記環状ペプチドにおいて、グリシン、及びプロリン以外のアミノ酸の残基をグリシン残基に置き換えてなる置換環状ペプチドである。
前記置換環状ペプチドとしては、前記アラニン置換環状ペプチド、前記グリシン置換環状ペプチドの他に、例えば、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基又はグリシン残基に任意に置き換えてなる置換環状ペプチドであってもよい。
【００２７】
ここで、前記環状ペプチドは、グリシン、プロリン、及びアラニンを含んでいなくてもよい。前記環状ペプチドが、グリシン、プロリン、及びアラニンを含んでいない場合には、すべてのアミノ酸の残基が、置換環状ペプチドを作成する際に、アラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えられる。この場合、全てのアミノ酸残基が、アラニン残基のみ又はグリシン残基のみに置き換えられる必要はない。
【００２８】
前記環状ペプチドは、アミノ酸のペプチド結合による環状構造を有するペプチドである。前記環状ペプチドを構成するアミノ酸の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、５〜１，０００であってもよいし、５〜５００であってもよいし、１０〜１００であってもよいし、１０〜５０であってもよいし、１０〜３０であってもよい。
【００２９】
グリシン、プロリン、及びアラニン、並びに上記それ以外のアミノ酸は、所謂α−アミノ酸であり、Ｌ型であってもよいし、Ｄ型であってもよい。
グリシン（Ｇｌｙ）、プロリン（Ｐｒｏ）、及びアラニン（Ａｌａ）以外のアミノ酸としては、例えば、以下のアミノ酸などが挙げられる。
・アルギニン（Ａｒｇ）
・アスパラギン（Ａｓｎ）
・アスパラギン酸（Ａｓｐ）
・システイン（Ｃｙｓ）
・グルタミン（Ｇｌｎ）
・グルタミン酸（Ｇｌｕ）
・グリシン（Ｇｌｙ）
・ヒスチジン（Ｈｉｓ）
・イソロイシン（Ｉｌｅ）
・ロイシン（Ｌｅｕ）
・リシン（Ｌｙｓ）
・メチオニン（Ｍｅｔ）
・フェニルアラニン（Ｐｈｅ）
・セリン（Ｓｅｒ）
・トレオニン（Ｔｈｒ）
・トリプトファン（Ｔｒｐ）
・チロシン（Ｔｙｒ）
・バリン（Ｖａｌ）
・オルニチン（Ｏｒｎ）
・セレノシステイン（Ｓｅｃ）
・ピロリジン（Ｐｙｌ）
・ノルバリン
・ノルロイシン
・シトルリン
・クレアチン
・シスチン
・チロキシン
・ホスホセリン
【００３０】
前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造の算出方法の態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記置換環状ペプチドの立体構造データを用いてエネルギー最小化を行うことにより求めることができる。
前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造の算出方法の態様としては、後述の環状化合物の安定立体構造の算出方法が好ましい。
前記安定立体構造は、例えば、複数の前記置換環状ペプチドの立体構造データについて、分子力学計算によりエネルギー最小化を行い、得られるエネルギー値の最低値から所定の範囲内（例えば、１５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以内）のものを安定立体構造として抽出することにより得ることができる。
【００３１】
ここで、本明細書における「立体構造データ」は、例えば、原子情報データ、座標情報データ及び結合情報データを有し、座標空間に立体構造を構築する。
これらのデータの形式は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、テキストデータであってもよいし、ＳＤＦ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄａｔａ  Ｆｉｌｅ）形式であってもよいし、ＭＯＬファイル形式であってもよい。
前記原子情報データは、原子の種類に関するデータである。
前記座標情報データは、原子の座標（位置）に関するデータである。
前記結合情報データは、原子と原子との結合に関するデータである。
【００３２】
前記置換環状ペプチドは、アラニン残基及びグリシン残基の少なくともいずれかを有し、前記環状ペプチドの構造に応じて、プロリン残基を有する。
【００３３】
前記アラニン置換環状ペプチドは、少なくともアラニン残基を有し、前記環状ペプチドの構造に応じて、グリシン残基、及びプロリン残基を有する。ここで、前記アラニン置換環状ペプチドの多くを占めるアラニン残基の安定立体構造はそう多くはない。そのため、前記アラニン置換環状ペプチドの安定立体構造は、計算可能な範囲で求めることができる。
なお、プロリンは、プロリンが有する環構造が環状ペプチドの環構造を制限するので、アラニンに置き換えないほうが、算出される前記アラニン置換環状ペプチドの安定立体構造の数を減らすことができる。
グリシンは、多様な安定立体構造をとる。前記アラニン置換環状ペプチドの安定立体構造は、最終的に作成される前記環状ペプチドの安定立体構造をある程度制限する。そのため、多様な安定立体構造をとるグリシン残基は、前記アラニン置換環状ペプチドの構造内に含めておいたほうが、最終的な計算結果の信頼性が高くなる。
【００３４】
前記グリシン置換環状ペプチドは、少なくともグリシン残基を有し、前記環状ペプチドの構造に応じて、プロリン残基を有する。
前記グリシン置換環状ペプチドは、グリシン残基と、必要に応じてプロリン残基とを有する。即ち、前記グリシン置換環状ペプチドは、２種類以下のアミノ酸残基で環状ペプチドを構成できる。そのため、予め用意しておく前記グリシン置換環状ペプチドの安定立体構造の数が少なくなる。更に、前記グリシン置換環状ペプチドは、前記アラニン置換環状ペプチドに比べて、前記環状ペプチドの立体構造データを得る操作を、手順が少なく少工程で行うことができる。
【００３５】
前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程は、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理を含んでいてもよく、その場合、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理は、前記置換環状ペプチドの前記立体構造データを作成する処理を含んでいてもよい。
また、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理においては、多様な安定立体構造をとるグリシン残基が、前記置換環状ペプチドの安定立体構造を過剰に多くする場合がある。そのようなことを避けるためには、前記置換環状ペプチドがアラニン残基及びグリシン残基を有する場合、前記置換環状ペプチドの前記立体構造データを作成する処理において、前記グリシン残基が、前記アラニン残基よりも後に前記置換環状ペプチドの前駆体に導入されて、前記置換環状ペプチドの前記立体構造データが作成されることが好ましい。
前記置換環状ペプチドの前駆体とは、前記置換環状ペプチドよりもアミノ酸残基の数が少ない環状ペプチドである。
【００３６】
前記工程（１）は、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造に対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基を、予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程である。
前記工程（１）においては、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内であるとき、前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる。
【００３７】
前記工程（１）においては、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基をアミノ酸残基に置き換えて、前記環状ペプチドの立体構造データを得るが、その際、予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える。そうすることにより、安定な立体構造を有する前記環状ペプチドの立体構造データを得る確率が高くなる。
更に、前記工程（１）においては、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内であるとき、前記アミノ酸残基に前記置換用残基が置き換えられる。前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の安定立体構造とが似ている前記アミノ酸残基に前記置換用残基を置き換えることにより、単に予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える場合と比べて、得られる立体構造データの総数を減らすことができるとともに、安定な立体構造を有する環状ペプチドの立体構造データを得る確率が更に高くなる。
【００３８】
前記アミノ酸残基の安定立体構造を予め求める方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記アミノ酸がペプチド結合を有した状態の立体構造データを用いてエネルギー最小化を行うことにより求めることができる。
前記安定立体構造は、例えば、前記アミノ酸がペプチド結合を有した状態の各立体構造データについて、分子力学計算によりエネルギー最小化を行い、得られるエネルギー値の最低値から所定の範囲内（例えば、１０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以内）のものを安定立体構造として抽出することにより得ることができる。
【００３９】
前記対比は、例えば、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造における二面角と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造における二面角とを比べることにより行われる。
より具体的には、例えば、以下の式（１）及び（２）を満たす場合に、前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる。
｜二面角φ（Ａｌａ）−二面角ψ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）｜≦Ａ  ・・・式（１）
｜二面角ψ（Ａｌａ）−二面角ψ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）｜≦Ｂ  ・・・式（２）
ここで、Ａ及びＢは任意に設定される角度であり、例えば、それぞれ独立して３０°、４０°、４５°などが挙げられる。
【００４０】
前記式（１）及び前記式（２）において、前記二面角φ（Ａｌａ）及び前記二面角ψ（Ａｌａ）は以下のとおりである。
前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基において、α−炭素原子をＣα（Ａｌａ）とし、前記Ｃα（Ａｌａ）に結合するメチル基の炭素原子をＣｍ（Ａｌａ）とし、前記Ｃα（Ａｌａ）に結合しペプチド結合を構成する窒素原子をＮ（Ａｌａ）とし、前記Ｎｐ１（Ａｌａ）に結合し前記Ｎ（Ａｌａ）とともに前記ペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ１（Ａｌａ）とし、前記Ｃα（Ａｌａ）に結合しペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ２（Ａｌａ）とし、前記Ｃｐ２（Ａｌａ）に結合し前記Ｃｐ２（Ａｌａ）とともに前記ペプチド結合を構成する窒素原子をＮｐ２（Ａｌａ）とする。
このときの、Ｃｐ１（Ａｌａ）−Ｎｐ１（Ａｌａ）−Ｃα（Ａｌａ）が形成する面と、Ｎｐ１（Ａｌａ）−Ｃα（Ａｌａ）−Ｃｍ（Ａｌａ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角φ（Ａｌａ）である。
また、Ｃｍ（Ａｌａ）−Ｃα（Ａｌａ）−Ｃｐ２（Ａｌａ）が形成する面と、Ｃα（Ａｌａ）−Ｃｐ２（Ａｌａ）−Ｎｐ２（Ａｌａ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角ψ（Ａｌａ）である。
【００４１】
前記式（１）及び前記式（２）において、前記二面角φ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）及び前記二面角ψ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）は以下のとおりである。
前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造において、α−炭素原子をＣα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合しペプチド結合を構成する窒素原子をＮｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合し前記Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とともに前記ペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合しペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合し前記Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とともに前記ペプチド結合を構成する窒素原子をＮｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合し前記Ｎｐ１、前記Ｃｐ２、及び水素原子以外の原子をＲ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とする。
このときの、Ｃｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面と、Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｒ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角φ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）である。
また、Ｒ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面と、Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｎｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角ψ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）である。
【００４２】
ここで、上記二面角を図を用いて説明すると以下のようになる。
【化１】
2019179304.tif 000003
【化２】
2019179304.tif 000004
【００４３】
前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、複数のアミノ酸残基のうち、安定立体構造の数が少ないアミノ酸残基から置き換えることが、計算処理効率の点で好ましい。
【００４４】
また、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際には、置き換えられる前記置換用残基に隣接するアミノ酸残基に対して、距離や側鎖の方向を考慮して接触しやすいアミノ酸残基から置き換えることが、計算処理効率の点で好ましい。
【００４５】
＜エネルギー最小化を行う工程〔工程（２）〕＞
前記工程（２）においては、前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う。
【００４６】
前記エネルギー最小化は、例えば、分子力学計算により行う。
前記エネルギー最小化は、例えば、前記環状ペプチドの個々の原子に働く力を求め、エネルギーが小さくなる方向に原子を移動させることにより行う。
原子に働く力としては、例えば、クーロン力、ファンデルワールス力などが挙げられる。
【００４７】
前記エネルギー最小化計算は、例えば、公知のアルゴリズムを用いて実現することができる。公知のアルゴリズムとしては、例えば、最急降下法（Ｓｔｅｅｐｅｓｔ  ｄｅｓｃｅｎｔ    ｍｅｔｈｏｄ）、束縛つき最急降下法（Ｓｔｅｅｐｅｓｔ  ｄｅｓｃｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔｓ）、共役勾配法（Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄ）などが挙げられる。
【００４８】
最急降下法は、数値的に計算されたポテンシャルエネルギー関数の一次微分（つまり力）を利用してエネルギー極小点へ近づけていく方法である。
最急降下法の計算手順の一例を以下に示す。
・初期構造に対しポテンシャルエネルギーと力を計算する。
・構成原子を座標系の軸方向に沿って順番に少しずつ動かし、その都度エネルギーと力を再計算する。
・上記のプロセスを全原子に対して繰り返し、全原子をポテンシャルエネルギー面の下り坂方向の新しい位置まで動かす。
・あらかじめ定めておいた判定条件を満たした時点で操作を打ち切る。
【００４９】
なお、これらのアルゴリズムでは、ポテンシャルエネルギー面上の局所的な極小点（ｌｏｃａｌ  ｍｉｎｉｍｕｍ）を見つけ出すことができるが、必ずしも大域的な極小点（ｇｌｏｂａｌ  ｍｉｎｉｍｕｍ）を見つけ出すことができるわけではない。
【００５０】
前記エネルギー最小化は、例えば、公知のソフトウエアを用いて行うことができる。
【００５１】
前記分子力学計算に用いるプログラムとしては、例えば、ｔｉｎｋｅｒ、ａｍｂｅｒ（Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｍｏｄｅｌ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）、ｇｒｏｍａｃｓ（Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ  Ｍａｃｈｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ）、ｃｈａｒｍｍ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｔ  ＨＡＲｖａｒｄ  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｃｓ）、ｌａｍｍｐｓなどが挙げられる。
【００５２】
前記安定立体構造の算出方法は、コンピュータを用いて行われる。前記安定立体構造の算出方法に使用される前記コンピュータは、１つであってもよいし、複数であってもよい。例えば、複数のコンピュータに前記安定立体構造の算出方法を分散させて実行させてもよい。
【００５３】
前記安定立体構造の算出方法は、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ハードディスク、各種周辺機器等を備えた通常のコンピュータシステム（例えば、各種ネットワークサーバ、ワークステーション、パーソナルコンピュータ等）を用いることによって実現することができる。
【００５４】
ここで、前記安定立体構造の算出方法の第１の態様の一例のフローチャートを図１に示す。
図１で示すフローチャートでは、予め置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを複数作成しておき、それらの立体構造データから、環状ペプチドの立体構造データを作成する。
まず、予め作成しておいた置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る（Ｓ１）。前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる。
次に、他の立体構造データを作成する場合には、再度、環状ペプチドの立体構造データを得る工程（Ｓ１）を行う。このとき、例えば、置き換えられている置換用残基を、予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える際に、先程の工程に用いたアミノ酸残基とは異なる安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える。
更に他の立体構造データを更に作成しない場合には、得られた立体構造データについて、エネルギー最小化を行う（Ｓ２）。
【００５５】
前記安定立体構造の算出方法の第１の態様の他の一例のフローチャートを図２に示す。
図２で示すフローチャートは、アラニン置換環状ペプチドの複数の安定立体構造を算出する処理を含む一例である。
まず、環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基に置き換えたアラニン置換環状ペプチドの立体構造データを用いて、前記アラニン置換環状ペプチドの安定立体構造を算出する（Ｓ１−１）。
次に、他の安定立体構造を算出する場合には、再度、安定立体構造を算出する工程（Ｓ１−１）を行う。この場合、例えば、アラニン置換環状ペプチドの初期構造を変化させて計算を行う。
続いて、前記アラニン置換環状ペプチドの前記安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられているアラニン残基を、予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る（Ｓ１−２）。前記アラニン残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記アラニン置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記アラニン残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記アラニン残基が置き換えられる。
次に、他の立体構造データを作成する場合には、再度、環状ペプチドの立体構造データを得る工程（Ｓ１−２）を行う。このとき、例えば、置き換えられているアラニン残基を、予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える際に、先程の工程に用いたアミノ酸残基とは異なる安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える。
更に他の立体構造データを作成しない場合には、得られた立体構造データについて、エネルギー最小化を行う（Ｓ２）。
【００５６】
前記安定立体構造の算出方法の第１の態様の他の一例のフローチャートを図３に示す。
図３で示すフローチャートは、アラニン置換環状ペプチドの複数の安定立体構造を算出する処理を含む他の一例である。
まず、環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基に置き換えたアラニン置換環状ペプチドの立体構造データを用いて、前記アラニン置換環状ペプチドの安定立体構造を算出する（Ｓ１−１）。
次に、他の安定立体構造を算出する場合には、再度、安定立体構造を算出する工程（Ｓ１−１）を行う。この場合、例えば、アラニン置換環状ペプチドの初期構造を変化させて計算を行う。
続いて、前記アラニン置換環状ペプチドの前記安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられているアラニン残基を、予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る（Ｓ１−２）。前記アラニン残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記アラニン置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記アラニン残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記アラニン残基が置き換えられる。
続いて、前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う（Ｓ２）。
次に、他の立体構造データを作成する場合には、再度、環状ペプチドの立体構造データを得る工程（Ｓ１−２）を行う。このとき、例えば、置き換えられているアラニン残基を、予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える際に、先程の工程に用いたアミノ酸残基とは異なる安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える。
次に、得られた立体構造データについて、エネルギー最小化を行う（Ｓ２）。
更に他の立体構造データを作成しない場合には、立体構造データの算出を終了する。
【００５７】
前記安定立体構造の算出方法の第１の態様の他の一例のフローチャートを図４に示す。
図４で示すフローチャートは、グリシン置換環状ペプチドの複数の安定立体構造を算出する処理を含む一例である。
まず、環状ペプチドにおいて、グリシン、及びプロリン以外のアミノ酸の残基をグリシン残基に置き換えたグリシン置換環状ペプチドの立体構造データを用いて、前記グリシン置換環状ペプチドの安定立体構造を算出する（Ｓ１１−１）。
次に、他の安定立体構造を算出する場合には、再度、安定立体構造を算出する工程（Ｓ１１−１）を行う。この場合、例えば、グリシン置換環状ペプチドの初期構造を変化させて計算を行う。
続いて、前記グリシン置換環状ペプチドの前記安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられているグリシン残基を、予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る（Ｓ１１−２）。前記グリシン残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記グリシン置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記グリシン残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記グリシン残基が置き換えられる。
次に、他の立体構造データを作成する場合には、再度、環状ペプチドの立体構造データを得る工程（Ｓ１１−２）を行う。このとき、例えば、置き換えられているグリシン残基を、予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える際に、先程の工程に用いたアミノ酸残基とは異なる安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える。
更に他の立体構造データを作成しない場合には、得られた立体構造データについて、エネルギー最小化を行う（Ｓ１２）。
【００５８】
前記安定立体構造の算出方法の第１の態様の他の一例のフローチャートを図５に示す。
図５で示すフローチャートは、グリシン置換環状ペプチドの複数の安定立体構造を算出する処理を含む他の一例である。
まず、環状ペプチドにおいて、グリシン、及びプロリン以外のアミノ酸の残基をグリシン残基に置き換えたグリシン置換環状ペプチドの立体構造データを用いて、前記グリシン置換環状ペプチドの安定立体構造を算出する（Ｓ１１−１）。
次に、他の安定立体構造を算出する場合には、再度、安定立体構造を算出する工程（Ｓ１１−１）を行う。この場合、例えば、グリシン置換環状ペプチドの初期構造を変化させて計算を行う。
続いて、前記グリシン置換環状ペプチドの前記安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられているグリシン残基を、予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る（Ｓ１１−２）。前記グリシン残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記グリシン置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記グリシン残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記グリシン残基が置き換えられる。
続いて、前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う（Ｓ１２）。
次に、他の立体構造データを作成する場合には、再度、環状ペプチドの立体構造データを得る工程（Ｓ１１−２）を行う。このとき、例えば、置き換えられているグリシン残基を、予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える際に、先程の工程に用いたアミノ酸残基とは異なる安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える。
次に、得られた立体構造データについて、エネルギー最小化を行う（Ｓ１２）。
更に他の立体構造データを作成しない場合には、立体構造データの算出を終了する。
【００５９】
〔環状化合物の安定立体構造の算出方法〕
開示の技術に関連する下記の環状化合物の安定立体構造の算出方法は、前記工程（１）における前記置換環状ペプチドの安定立体構造の算出の好適な方法である。なお、下記の環状化合物の安定立体構造の算出方法は、環状ペプチドにかぎらず使用できる方法である。
ここで、下記環状化合物の安定立体構造の算出方法を、前記工程（１）における前記置換環状ペプチドの安定立体構造の算出に適用する場合、以下のように、各用語を読み替える。
「環状化合物」を「環状ペプチド」と読み替える。
「ｎ員環の環状化合物」を「ｎ個のアミノ酸残基を有する環状ペプチド」と読み替える。
「ｎは４以上の整数を表す」を「ｎは２以上の整数を表す」と読み替える。
「（ｎ−ａ）員環〔ただし、ａは正の整数を表し、（ｎ−ａ）≧３である。〕の環状化合物」を「（ｎ−ａ）個〔ただし、ａは正の整数を表し、（ｎ−ａ）≧２である。〕のアミノ酸残基を有する環状ペプチド」と読み替える。
「ａ個の原子を含む原子群」を「ａ個のアミノ酸残基を含むペプチド残基」と読み替える。
【００６０】
本発明者らは、ｎ員環の環状化合物（ｎは４以上の整数を表す。）の安定立体構造を求める際に、前記ｎ員環の環状化合物よりも員環数が少ない環状化合物［（ｎ−ａ）員環〔ただし、ａは正の整数を表し、（ｎ−ａ）≧３である。〕の環状化合物］の安定立体構造に基づいて、前記ｎ員環の環状化合物の安定立体構造を求めることにより、計算時間の短縮化が可能であることを見出し、前記環状化合物の安定立体構造の算出方法の完成に至った。
【００６１】
環状化合物の安定立体構造を考えた場合、環構造に原子を挿入して員環数を増やすと、挿入された箇所の局所的な構造安定性は大きく変化するが、挿入された箇所と離れた箇所の局所的な構造安定性は大きくは変化しない。そのため、上記方法でｎ員環の環状化合物の安定立体構造を求めると、エネルギー最小化を行う立体構造の数が少ない場合でも、効率的に安定立体構造を算出することができる。そのため、計算時間の短縮化が可能である。
【００６２】
即ち、前記環状化合物の安定立体構造の算出方法は、（ｎ−ａ）員環〔ただし、ａは正の整数を表し、（ｎ−ａ）≧３である。〕の環状化合物の安定立体構造データを、少なくともａ個の原子を含む原子群に関するデータを用いて、前記ｎ員環の環状化合物の立体構造データに変換する工程を含む。例えば、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理に適用する際には、前記環状化合物の安定立体構造の算出方法は、（ｎ−ａ）個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドの安定立体構造データを、少なくともａ個のアミノ酸残基を含むペプチド残基に関するデータを用いて、前記置換環状ペプチドであるｎ個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドの立体構造データに変換する処理を含む。
また、前記安定立体構造の算出方法は、前記立体構造データを用いて前記ｎ員環の環状化合物のエネルギー最小化を行う工程を含む。例えば、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理に適用する際には、前記環状化合物の安定立体構造の算出方法は、前記ｎ個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記置換環状ペプチドであるｎ個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドのエネルギー最小化を行う処理を含む。
【００６３】
ここで、本明細書における「安定立体構造データ」は、例えば、原子情報データ、座標情報データ及び結合情報データを有し、座標空間に、安定立体構造を構築する。
ここで、本明細書における「立体構造データ」は、例えば、原子情報データ、座標情報データ及び結合情報データを有し、座標空間に立体構造を構築する。
ここで、本明細書における「原子群に関するデータ」は、例えば、原子情報データ、座標情報データ及び結合情報データを有し、座標空間に立体構造を構築する。
これらのデータの形式は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、テキストデータであってもよいし、ＳＤＦ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄａｔａ  Ｆｉｌｅ）形式であってもよいし、ＭＯＬファイル形式であってもよい。
前記原子情報データは、原子の種類に関するデータである。
前記座標情報データは、原子の座標（位置）に関するデータである。
前記結合情報データは、原子と原子との結合に関するデータである。
【００６４】
＜ｎ員環の環状化合物の立体構造データに変換する工程＞
前記安定立体構造の算出方法においては、（ｎ−ａ）員環〔ただし、ａは正の整数を表し、（ｎ−ａ）≧３である。〕の環状化合物の安定立体構造データを、前記ｎ員環の環状化合物の立体構造データに変換する。前記変換は、少なくともａ個の原子を含む原子群に関するデータを用いて行われ、例えば、前記（ｎ−ａ）員環の環状化合物の環の近傍に少なくともａ個の原子を含む原子群を挿入することで行われる。例えば、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理に適用する際には、前記変換は、少なくともａ個のアミノ酸残基を含むペプチド残基に関するデータを用いて行われ、例えば、前記ｎ個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドの環の近傍に少なくともａ個のアミノ酸残基を含むペプチド残基を挿入することで行われる。
前記近傍とは、前記ａ個の原子が、前記（ｎ−ａ）員環の環状化合物の環を構成する原子と結合を生成可能な範囲を意味する。結合を生成可能な距離は、生成する結合の種類や結合する原子の周囲の環境により異なり、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、公知の結合距離が参照される。例えば、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理に適用する際には、前記近傍とは、前記ａ個のアミノ酸残基を含むペプチド残基が、（ｎ−ａ）個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドのペプチド結合が開環した際に、開環により生じた−ＮＨ基、又は−ＣＯ基とペプチド結合を生成可能な範囲を意味する。
【００６５】
前記（ｎ−ａ）員環（ａは正の整数を表す。ｎ＞ａである。）の環状化合物の安定立体構造データは、公知のデータであってもよいし、既知の方法により求めたデータであってもよいし、開示の環状化合物の安定立体構造の算出方法により求めたデータであってもよい。
【００６６】
前記安定立体構造データは、該当する分子における最安定立体構造データである必要はなく、例えば、エネルギー最小化などの公知の方法で求められた安定立体構造データであればよい。そのため、前記（ｎ−ａ）員環の環状化合物の安定立体構造データは、一つである場合もあれば、複数存在する場合もあるが、通常は、複数存在する。
【００６７】
前記環状化合物は、単環であってもよいし、多環であってもよい。
前記環状化合物における環の種類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、炭化水素環であってもよいし、芳香族環であってもよいし、ヘテロ環であってもよい。
【００６８】
前記原子群は、少なくともａ個の原子を含む。そして、ａ個の原子が、前記（ｎ−ａ）員環の環状化合物の環状構造に挿入される。
【００６９】
前記ａとしては、正の整数であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１〜１０が好ましく、１〜５がより好ましい。前記ａが大きすぎると、前記（ｎ−ａ）員環の環状化合物の員環数と、前記ｎ員環の環状化合物の員環数との差が大きくなりすぎ、それらの安定立体構造が大きく異なる結果、前記ｎ員環の環状化合物の有効な安定立体構造が得られないことがある。
前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理に適用する際には、前記ａとしては、１〜５が好ましく、１〜３がより好ましく、１が好ましい。
【００７０】
前記原子群の原子数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１〜１００が好ましく、１〜５０がより好ましく、１〜３０が特に好ましい。即ち、前記原子群は、原子数が１つであってもよい。
【００７１】
挿入される前記原子群のａ個の原子は、前記（ｎ−ａ）員環の環状化合物の環を構成する結合を構成する任意の２つの原子を結ぶ直線上に配置されてもよいし、直線上以外の箇所に配置されてもよい。
前記変換においては、例えば、前記（ｎ−ａ）員環の環状化合物の環を構成する結合を構成する２つの原子の間に前記原子群が挿入される。例えば、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理に適用する際には、前記変換においては、例えば、（ｎ−ａ）個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドの環を構成するペプチド結合の炭素原子と窒素原子との間に、前記ａ個のアミノ酸残基を含むペプチド残基が、２つの新たなペプチド結合を生成するように挿入される。
ここで、本明細書において、「２つの原子の間」とは、２つの原子を結ぶ直線上に限定されない。「２つの原子の間」とは、２つの原子のうちの１つの原子を含み、前記２つの原子を結ぶ直線と直交する第１の平面と、前記２つの原子のうちの他の１つの原子を含み、前記２つの原子を結ぶ直線と直交する第２の平面との間を、意味する。そして、前記原子群の前記ａ個の原子がそれら２平面の間に存在する場合は、たとえ前記原子群の全ての原子がそれら２平面の間に存在しなくても、「２つの原子の間」に前記原子群が挿入されたと解する。
【００７２】
前記原子群が挿入される、前記２つの原子による結合としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１重結合、２重結合、３重結合などが挙げられる。また、例えば、炭素−炭素結合、炭素−酸素結合、炭素−窒素結合、炭素−硫黄結合などが挙げられる。
【００７３】
前記原子群が挿入される際、前記２つの原子の座標は変更されてもよいし、変更されなくてもよい。
【００７４】
前記立体構造データに変換する工程は、例えば、前記（ｎ−ａ）員環の環状化合物の環を構成する結合に関するデータを、前記結合を構成する２つの原子と前記原子群における前記ａ個の原子との間に生成するａ＋１個の結合に関するデータに変換する処理を含む。
前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理に適用する際には、前記立体構造データに変換する工程は、例えば、前記（ｎ−ａ）個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドのペプチド結合に関するデータを、前記ペプチド結合を構成する２つの原子と前記ペプチド残基（ａ個のアミノ酸残基を含むペプチド残基）との間に生成する２つのペプチド結合に関するデータ、及び前記ペプチド残基に関するデータに変換する処理を含む。
前記結合に関するデータは、前記安定立体構造データに含まれるデータである。
前記変換する処理を行う方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記安定立体構造データ自体を変更することにより行ってもよい。また、化学構造式を描画するソフトウエアを用いて前記安定立体構造データを化学構造図に変換し、前記ソフトウエア上で前記化学構造図においてａ個の原子を含む原子群を挿入し、変換された化学構造図をｎ員環の環状化合物の安定構造データとして出力することで、前記変換する処理を行ってもよい。
【００７５】
前記立体構造データに変換する工程においては、前記原子群に関するデータを複数の座標パターンで用いて、単一種類の分子の複数の前記立体構造データを得ることが好ましい。そうすることで、より安定な安定立体構造を求めることができる確率が高くなる。
ここで、「前記原子群に関するデータを複数の座標パターンで用いる」の一例としては、例えば、前記原子群の立体構造は同一とし、前記安定立体構造に対して前記原子群を配置する座標を複数の種類で行うことが挙げられる。
【００７６】
ここで、（ｎ−１）員環の環状化合物の安定立体構造データを、ｎ員環の環状化合物の立体構造データに変換する方法の一例を、図６Ａ〜図６Ｄを用いて説明する。
図６Ａは、（ｎ−１）員環の環状化合物の環構造の一部分を示す模式図である。
図６Ｂは、図６Ａにおいて、結合Ｂ１が削除された状態を示す模式図である。
図６Ｃは、図６Ｂにおいて、原子Ａ３が挿入された状態を示す模式図である。
図６Ｄは、ｎ員環の環状化合物の環構造の一部分を示す模式図である。
図６Ａ〜図６Ｄ中、実線は結合を表し、黒いドットは原子を表し、破線は構造を省略していることを示す。なお、環構造を構成する原子に結合し、かつ環構造の構成に寄与しない原子は省略している。
この一例では、環を構成する結合Ｂ１を構成する２つの原子（原子Ａ１及び原子Ａ２）の間に、１つ（ａ＝１）の原子Ａ３を含む原子群を挿入して、（ｎ−１）員環の環状化合物の安定立体構造データを、ｎ員環の環状化合物の立体構造データに変換する。
具体的には以下のようにして変換を行う。
まず、（ｎ−１）員環の環状化合物の安定立体構造データにおける、結合Ｂ１に関する結合情報データを削除する（図６Ｂ）。
続いて、１つ（ａ＝１）の原子Ａ３を含む原子群の原子情報データ、及び座標データを、前記安定立体構造データに追加する（図６Ｃ）。この際、例えば、原子Ａ１と原子Ａ３との距離、及び原子Ａ２と原子Ａ３との距離が、原子Ａ１と原子Ａ２との距離よりも短くなるように、原子Ａ３の座標を決定する。
続いて、原子Ａ１と原子Ａ３とに新たに生成する結合Ｂ２に関する結合情報データ、及び原子Ａ２と原子Ａ３とに新たに生成する結合Ｂ３に関する結合情報データを、前記安定立体構造データに追加する（図６Ｄ）。
そうすることにより、（ｎ−１）員環の環状化合物の安定立体構造データが、ｎ員環の環状化合物の立体構造データに変換される。
【００７７】
次に、（ｎ−１）員環の環状化合物の安定立体構造データを、ｎ員環の環状化合物の立体構造データに変換する方法の他の一例を、図７Ａ〜図７Ｄを用いて説明する。この一例は、図６Ａ〜図６Ｄの一例において、原子Ａ３が挿入される座標（位置）を変えた例である。
図７Ａは、（ｎ−１）員環の環状化合物の環構造の一部分を示す模式図である。
図７Ｂは、図７Ａにおいて、結合Ｂ１が削除された状態を示す模式図である。
図７Ｃは、図７Ｂにおいて、原子Ａ３が挿入された状態を示す模式図である。
図７Ｄは、ｎ員環の環状化合物の環構造の一部分を示す模式図である。
図７Ａ〜図７Ｄ中、実線は結合を表し、黒いドットは原子を表し、破線は構造を省略していることを示す。なお、環構造を構成する原子に結合し、かつ環構造の構成に寄与しない原子は省略している。
この一例では、環を構成する結合Ｂ１を構成する２つの原子（原子Ａ１及び原子Ａ２）の間に、１つ（ａ＝１）の原子Ａ３を含む原子群を挿入して、（ｎ−１）員環の環状化合物の安定立体構造データを、ｎ員環の環状化合物の立体構造データに変換する。
具体的には以下のようにして変換を行う。
まず、（ｎ−１）員環の環状化合物の安定立体構造データにおける、結合Ｂ１に関する結合情報データを削除する（図７Ｂ）。
続いて、１つ（ａ＝１）の原子Ａ３を含む原子群の原子情報データ、及び座標データを、前記安定立体構造データに追加する（図７Ｃ）。この際、例えば、原子Ａ１と原子Ａ３との距離、及び原子Ａ２と原子Ａ３との距離が、原子Ａ１と原子Ａ２との距離よりも短くなるように、原子Ａ３の座標を決定する。
続いて、原子Ａ１と原子Ａ３とに新たに生成する結合Ｂ２’に関する結合情報データ、及び原子Ａ２と原子Ａ３とに新たに生成する結合Ｂ３’に関する結合情報データを、前記安定立体構造データに追加する（図７Ｄ）。
そうすることにより、（ｎ−１）員環の環状化合物の安定立体構造データが、ｎ員環の環状化合物の立体構造データに変換される。
【００７８】
次に、（ｎ−２）員環の環状化合物の安定立体構造データを、ｎ員環の環状化合物の立体構造データに変換する方法の一例を、図８Ａ〜図８Ｄを用いて説明する。
図８Ａは、（ｎ−２）員環の環状化合物の環構造の一部分を示す模式図である。
図８Ｂは、図８Ａにおいて、結合Ｂ１が削除された状態を示す模式図である。
図８Ｃは、図８Ｂにおいて、原子Ａ４及び原子Ａ５が挿入された状態を示す模式図である。
図８Ｄは、ｎ員環の環状化合物の環構造の一部分を示す模式図である。
図８Ａ〜図８Ｄ中、実線は結合を表し、黒いドットは原子を表し、破線は構造を省略していることを示す。なお、環構造を構成する原子に結合し、かつ環構造の構成に寄与しない原子は省略している。
この一例では、環を構成する結合Ｂ１を構成する２つの原子（原子Ａ１及び原子Ａ２）の間に、２つ（ａ＝２）の原子Ａ４及び原子Ａ５を含む原子群を挿入して、（ｎ−２）員環の環状化合物の安定立体構造データを、ｎ員環の環状化合物の立体構造データに変換する。
具体的には以下のようにして変換を行う。
まず、（ｎ−２）員環の環状化合物の安定立体構造データにおける、結合Ｂ１に関する結合情報データを削除する（図８Ｂ）。
続いて、２つ（ａ＝２）の原子Ａ４及び原子Ａ５を含む原子群の原子情報データ、及び座標データを、前記安定立体構造データに追加する（図８Ｃ）。この際、例えば、原子Ａ１と原子Ａ４との距離、及び原子Ａ２と原子Ａ５との距離が、原子Ａ１と原子Ａ２との距離よりも短くなるように、原子Ａ４及び原子Ａ５の座標を決定する。
続いて、原子Ａ１と原子Ａ４とに新たに生成する結合Ｂ４に関する結合情報データ、原子Ａ４と原子Ａ５とに新たに生成する結合Ｂ５に関する結合情報データ、及び原子Ａ２と原子Ａ５とに新たに生成する結合Ｂ６に関する結合情報データを、前記安定立体構造データに追加する（図８Ｄ）。
そうすることにより、（ｎ−２）員環の環状化合物の安定立体構造データが、図８Ｄに示すようなｎ員環の環状化合物の立体構造データに変換される。
【００７９】
＜エネルギー最小化を行う工程＞
前記環状化合物の安定立体構造の算出方法においては、前記立体構造データを用いて前記ｎ員環の環状化合物のエネルギー最小化を行う。
【００８０】
前記エネルギー最小化は、例えば、分子力学計算により行う。
前記エネルギー最小化は、例えば、前記ｎ員環の環状化合物の個々の原子に働く力を求め、エネルギーが小さくなる方向に原子を移動させることにより行う。
原子に働く力としては、例えば、クーロン力、ファンデルワールス力などが挙げられる。
【００８１】
前記エネルギー最小化計算は、例えば、公知のアルゴリズムを用いて実現することができる。公知のアルゴリズムとしては、例えば、最急降下法（Ｓｔｅｅｐｅｓｔ  ｄｅｓｃｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄ）、束縛つき最急降下法（Ｓｔｅｅｐｅｓｔ  ｄｅｓｃｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔｓ）、共役勾配法（Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄ）などが挙げられる。
【００８２】
最急降下法は、数値的に計算されたポテンシャルエネルギー関数の一次微分（つまり力）を利用してエネルギー極小点へ近づけていく方法である。
最急降下法の計算手順の一例を以下に示す。
・初期構造に対しポテンシャルエネルギーと力を計算する。
・構成原子を座標系の軸方向に沿って順番に少しずつ動かし、その都度エネルギーと力を再計算する。
・上記のプロセスを全原子に対して繰り返し、全原子をポテンシャルエネルギー面の下り坂方向の新しい位置まで動かす。
・あらかじめ定めておいた判定条件を満たした時点で操作を打ち切る。
【００８３】
なお、これらのアルゴリズムでは、ポテンシャルエネルギー面上の局所的な極小点（ｌｏｃａｌ  ｍｉｎｉｍｕｍ）を見つけ出すことができるが、必ずしも大域的な極小点（ｇｌｏｂａｌ  ｍｉｎｉｍｕｍ）を見つけ出すことができるわけではない。
【００８４】
前記エネルギー最小化は、例えば、公知のソフトウエアを用いて行うことができる。
【００８５】
前記分子力学計算に用いるプログラムとしては、例えば、ｔｉｎｋｅｒ、ａｍｂｅｒ（Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｍｏｄｅｌ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）、ｇｒｏｍａｃｓ（Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ  Ｍａｃｈｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ）、ｃｈａｒｍｍ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｔ  ＨＡＲｖａｒｄ  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｃｓ）、ｌａｍｍｐｓなどが挙げられる。
【００８６】
前記環状化合物の安定立体構造の算出方法は、コンピュータを用いて行われる。前記環状化合物の安定立体構造の算出方法に使用される前記コンピュータは、１つであってもよいし、複数であってもよい。例えば、複数のコンピュータに前記環状化合物の安定立体構造の算出方法を分散させて実行させてもよい。
【００８７】
前記環状化合物の安定立体構造の算出方法は、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ハードディスク、各種周辺機器等を備えた通常のコンピュータシステム（例えば、各種ネットワークサーバ、ワークステーション、パーソナルコンピュータ等）を用いることによって実現することができる。
【００８８】
ここで、前記環状化合物の安定立体構造の算出方法の一例のフローチャートを図９に示す。
図９で示すフローチャートは、１つの立体構造データを作成する一例を示す。
まず、（ｎ−ａ）員環〔ただし、ａは正の整数を表し、（ｎ−ａ）≧３である。〕の環状化合物の安定立体構造データを、前記（ｎ−ａ）員環の環状化合物の環を構成する結合を構成する２つの原子の間に少なくともａ個の原子を含む原子群を挿入して、ｎ員環の環状化合物の立体構造データに変換する（Ｓ３１）。
続いて、得られた前記立体構造データを用いて前記ｎ員環の環状化合物のエネルギー最小化を行う（Ｓ３２）。
【００８９】
次に、前記環状化合物の安定立体構造の算出方法の他の一例のフローチャートを図１０に示す。
図１０で示すフローチャートは、複数の立体構造データを作成する一例を示す。
まず、（ｎ−ａ）員環〔ただし、ａは正の整数を表し、（ｎ−ａ）≧３である。〕の環状化合物の安定立体構造データを、前記（ｎ−ａ）員環の環状化合物の環を構成する結合を構成する２つの原子の間に少なくともａ個の原子を含む原子群を挿入して、ｎ員環の環状化合物の立体構造データに変換する（Ｓ３１）。
次に、他の立体構造データを作成する場合には、再度、立体構造データに変換する工程（Ｓ３１）を行う。このとき、例えば、前記２つの原子の間に前記原子群を挿入する際の位置を変えた、同一種類の分子の他の立体構造データを作成する。前記原子群を挿入する際の位置を変えることで、同一種類の分子について複数の立体構造データを得ることができる。
次に、他の立体構造データを更に作成しない場合には、得られた複数の立体構造データそれぞれについて、エネルギー最小化を行う（Ｓ３２）。
【００９０】
次に、前記環状化合物の安定立体構造の算出方法の他の一例のフローチャートを図１１に示す。
図１１で示すフローチャートは、複数の立体構造データを作成する一例を示す。
まず、（ｎ−ａ）員環〔ただし、ａは正の整数を表し、（ｎ−ａ）≧３である。〕の環状化合物の安定立体構造データを、前記（ｎ−ａ）員環の環状化合物の環を構成する結合を構成する２つの原子の間に少なくともａ個の原子を含む原子群を挿入して、ｎ員環の環状化合物の立体構造データに変換する（Ｓ３１）。
次に、得られた立体構造データについて、エネルギー最小化を行う（Ｓ３２）。
次に、他の立体構造データを作成する場合には、再度、立体構造データに変換する工程（Ｓ３１）を行う。このとき、例えば、前記２つの原子の間に前記原子群を挿入する際の位置を変えた、同一種類の分子の他の立体構造データを作成する。前記原子群を挿入する際の位置を変えることで、同一種類の分子について複数の立体構造データを得ることができる。
次に、得られた立体構造データについて、エネルギー最小化を行う（Ｓ３２）。
他の立体構造データを更に作成しない場合には、環状化合物の安定立体構造の算出を終了する。
【００９１】
（安定立体構造の算出方法〔第２の態様〕）
開示の安定立体構造の算出方法の第２の態様は、コンピュータを用いた、環状ペプチドの安定立体構造の算出方法である。
【００９２】
本発明者らは、前述のとおり、コンピュータを用いて環状ペプチドの安定立体構造を求める際に、以下の手順において、環状ペプチドの立体構造データの作成方法を工夫することで、環状ペプチドの安定立体構造を短い時間で求めることが可能になることを見出した。
前記工程（１）環状ペプチドの立体構造データを得る工程
前記工程（２）エネルギー最小化を行う工程
【００９３】
この方法では、置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データから、置換基用残基のアミノ酸残基への一度の変換により、環状ペプチドの立体構造データを得る。
本発明者らは、上記方法に替えて、置換用残基のアミノ酸残基への変換を、一度ではなく段階的に行い、置換用残基を一部残した状態の環状ペプチドについてエネルギー最小化を行い、低いエネルギーを持つ構造のみを選択することを繰返しながら、最終的に所望の環状ペプチドのエネルギー最小化を行うことでも、計算対象の構造を適切に減らすことができ、計算が効率的になり、環状ペプチドの安定立体構造を短い時間で求めることが可能であることを見出した。
【００９４】
その方法は、以下の手順により行なわれる。
工程（１１）第１の立体構造取得工程
工程（１２）第１の立体構造選択工程
工程（１３）第２の立体構造取得工程
工程（１４）第２の立体構造選択工程
工程（１５）第３の立体構造取得工程
工程（１６）最小化工程
ただし、前記工程（１３）及び工程（１４）は、０回又は１回以上含む。即ち、前記工程（１３）及び工程（１４）を行なわない場合があってもよいし、１回以上行う場合があってもよい。
なお、前記工程（１）の利点は、前記工程（１１）、工程（１３）、及び工程（１５）にも当てはまる。
【００９５】
＜第１の立体構造取得工程〔工程（１１）〕＞
前記工程（１１）では、前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る。
前記工程（１１）は、前記工程（１）において、前記環状ペプチドを、前記一部置換環状ペプチドに置き換えた以外は、前記工程（１）と同様の工程であり、好ましい態様も、前記工程（１）と同様である。
【００９６】
＜第１の立体構造選択工程〔工程（１２）〕＞
前記工程（１２）では、前記一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する。
【００９７】
前記エネルギー最小化の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記工程（２）で説明したエネルギー最小化の方法などが挙げられる。
【００９８】
前記工程（１２）では、例えば、前記エネルギー最小化を行い、前記立体構造データの各々についてコンフォメーションのエネルギーを算出し、所望の安定立体構造を選択する。
ここで、前記所望の安定立体構造の選択は、例えば、コンフォメーションのエネルギーに対してしきい値を設けて行うことができる。前記しきい値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記エネルギー最小化により算出された全エネルギーのうちの最小のエネルギーに基づいてしきい値を設けてもよい。
【００９９】
＜第２の立体構造取得工程〔工程（１３）〕＞
前記工程（１３）では、前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの第２の一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る。
【０１００】
前記工程（１３）は、前記工程（１）において、前記置換環状ペプチドを、前記一部置換環状ペプチドに置き換え、前記環状ペプチドを、前記第２の一部置換環状ペプチドに置き換えた以外は、前記工程（１）と同様の工程であり、好ましい態様も、前記工程（１）と同様である。
【０１０１】
＜第２の立体構造選択工程〔工程（１４）〕＞
前記工程（１４）では、前記第２の一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記第２の一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記第２の一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する。
【０１０２】
前記エネルギー最小化の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記工程（２）で説明したエネルギー最小化の方法などが挙げられる。
【０１０３】
前記工程（１４）では、例えば、前記エネルギー最小化を行い、前記第２の一部置換環状ペプチドの前記立体構造データの各々についてコンフォメーションのエネルギーを算出し、所望の安定立体構造を選択する。
ここで、前記所望の安定立体構造の選択は、例えば、コンフォメーションのエネルギーに対してしきい値を設けて行うことができる。前記しきい値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記エネルギー最小化により算出された全エネルギーのうちの最小のエネルギーに基づいてしきい値を設けてもよい。
【０１０４】
前記工程（１３）及び工程（１４）は、０回又は１回以上含む。即ち、前記工程（１３）及び工程（１４）を行なわない場合があってもよいし、１回以上行う場合があってもよい。
前記工程（１３）及び工程（１４）を２回以上行う場合は、前記第２の立体構造選択工程の後に、前記第２の立体構造取得工程を行うときがある。その場合、前記第２の立体構造選択工程で選択された安定立体構造の立体構造データが、次の前記第２の立体構造取得工程に供される。
【０１０５】
＜第３の立体構造取得工程〔工程（１５）〕＞
前記工程（１５）では、前記第１の立体構造選択工程又は前記第２の立体構造選択工程で選択された安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基の全部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る。
【０１０６】
前記工程（１５）は、前記工程（１）において、前記置換環状ペプチドを、前記一部置換環状ペプチド又は前記第２の一部置換環状ペプチドに置き換えた以外は、前記工程（１）と同様の工程であり、好ましい態様も、前記工程（１）と同様である。
【０１０７】
＜最小化工程〔工程（１６）〕＞
前記工程（１６）では、前記第３の立体構造取得工程で得られた前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う。
前記工程（１６）は、前記工程（２）と同様の工程であり、好ましい態様も、前記工程（２）と同様である。
【０１０８】
ここで、前記安定立体構造の算出方法の第２の態様の一例のフローチャートを図１２に示す。
図１２で示すフローチャートは、第２の立体構造取得工程、及び第２の立体構造選択工程が行なわれない一例である。
まず、予め作成しておいた置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る（Ｓ２１）。前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる。
次に、他の立体構造データを作成する場合には、再度、一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る工程（Ｓ２１）を行う。このとき、例えば、置き換えられている置換用残基を、予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える際に、先程の工程に用いたアミノ酸残基とは異なる安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える。
次に、他の立体構造データを作成しない場合には、得られた一部置換環状ペプチドの立体構造データについて、エネルギー最小化を行う（Ｓ２２）。
次に、エネルギー最小化の結果を用いて、一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する（Ｓ２３）。
次に、選択された安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基の全部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る（Ｓ２４）。
次に、他の立体構造データを作成する場合には、再度、環状ペプチドの立体構造データを得る工程（Ｓ２４）を行う。
次に、他の立体構造データを作成しない場合には、得られた環状ペプチドの立体構造データについて、エネルギー最小化を行う（Ｓ２５）。
【０１０９】
前記安定立体構造の算出方法の第２の態様の他の一例のフローチャートを図１３に示す。
図１３で示すフローチャートは、第２の立体構造取得工程、及び第２の立体構造選択工程が行なわれない一例である。
まず、予め作成しておいた置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る（Ｓ２１）。前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる。
次に、他の立体構造データを作成する場合には、再度、一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る工程（Ｓ２１）を行う。このとき、例えば、置き換えられている置換用残基を、予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える際に、先程の工程に用いたアミノ酸残基とは異なる安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える。
次に、他の立体構造データを作成しない場合には、得られた一部置換環状ペプチドの立体構造データについて、エネルギー最小化を行う（Ｓ２２）。
次に、エネルギー最小化の結果を用いて、一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する（Ｓ２３）。
次に、選択された安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基の全部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る（Ｓ２４）。
次に、得られた環状ペプチドの立体構造データについて、エネルギー最小化を行う（Ｓ２５）。
次に、他の立体構造データを作成する場合には、再度、環状ペプチドの立体構造データを得る工程（Ｓ２４）を行う。
次に、得られた環状ペプチドの立体構造データについて、エネルギー最小化を行う（Ｓ２５）。
更に他の立体構造データを作成しない場合には、立体構造データの算出を終了する。
【０１１０】
前記安定立体構造の算出方法の第２の態様の他の一例のフローチャートを図１４に示す。
図１４で示すフローチャートは、第２の立体構造取得工程、及び第２の立体構造選択工程が行なわれる一例である。
まず、予め作成しておいた置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る（Ｓ２１）。前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる。
次に、他の立体構造データを作成する場合には、再度、一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る工程（Ｓ２１）を行う。このとき、例えば、置き換えられている置換用残基を、予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える際に、先程の工程に用いたアミノ酸残基とは異なる安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える。
次に、他の立体構造データを作成しない場合には、得られた一部置換環状ペプチドの立体構造データについて、エネルギー最小化を行う（Ｓ２２）。
次に、エネルギー最小化の結果を用いて、一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する（Ｓ２３）。
次に、前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの第２の一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る（Ｓ２１Ａ）。
次に、他の立体構造データを作成する場合には、再度、一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る工程（Ｓ２１Ａ）を行う。このとき、例えば、置き換えられている置換用残基を、予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える際に、先程の工程に用いたアミノ酸残基とは異なる安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換える。
次に、他の立体構造データを作成しない場合には、得られた第２の一部置換環状ペプチドの立体構造データについて、エネルギー最小化を行う（Ｓ２２Ａ）。
次に、エネルギー最小化の結果を用いて、第２の一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する（Ｓ２３Ａ）。
次に、置換用残基の全てをアミノ酸残基に置き換えない場合には、工程Ｓ２１Ａに戻り、前記第２の一部置換環状ペプチドよりも、更に前記環状ペプチドの構造に近づくように、更に置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの第２の一部置換環状ペプチドを得る。
そして、工程Ｓ２２Ａ及び工程Ｓ２３Ａを行う。
次に、置換用残基の全てをアミノ酸残基に置き換える場合には、選択された安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基の全部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る（Ｓ２４）。
次に、他の立体構造データを作成する場合には、再度、環状ペプチドの立体構造データを得る工程（Ｓ２４）を行う。
次に、他の立体構造データを作成しない場合には、得られた環状ペプチドの立体構造データについて、エネルギー最小化を行う（Ｓ２５）。
【０１１１】
（プログラム）
開示のプログラムは、開示の前記安定立体構造の算出方法を実行するプログラムである。
【０１１２】
前記プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。
【０１１３】
前記プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記憶媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ−ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｄｉｓｃ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ−ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｄｉｓｋ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ−Ｏｐｔｉｃａｌ  ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｓｅｒｉａｌ  Ｂｕｓ）  ｆｌａｓｈ  ｄｒｉｖｅ〕などの記憶媒体に記録しておいてもよい。前記プログラムをＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記憶媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記憶媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）に前記プログラムを記録しておき、必要に応じて随時、前記外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。
【０１１４】
（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
【０１１５】
（安定立体構造の算出装置）
＜第１の態様＞
開示の安定立体構造の算出装置の第１の態様は、取得部と、最小化部とを少なくとも有し、更に必要に応じて、その他の部を有する。
【０１１６】
前記取得部では、環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る。
更に、前記取得部においては、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる。
【０１１７】
前記最小化部では、前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う。
【０１１８】
前記安定立体構造の算出装置の第１の態様は、開示の前記安定立体構造の算出方法の第１の態様を実行する。
前記取得部は、開示の安定立体構造の算出方法の第１の態様における前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程〔工程（１）〕を実行する。
前記最小化部は、開示の安定立体構造の算出方法の第１の態様におけるエネルギー最小化を行う工程〔工程（２）〕を実行する。
【０１１９】
＜第２の態様＞
開示の安定立体構造の算出装置の第２の態様は、第１の立体構造取得部と、第１の立体構造選択部と、第３の立体構造取得部と、最小化部とを少なくとも有し、更に必要に応じて、第２の立体構造取得部、第２の立体構造選択部などのその他の部を有する。
【０１２０】
前記第１の立体構造取得部では、前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る。
【０１２１】
前記第１の立体構造選択部では、前記一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する。
【０１２２】
前記第２の立体構造取得部では、前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの第２の一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る。
【０１２３】
前記第２の立体構造選択部では、前記第２の一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記第２の一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記第２の一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する。
【０１２４】
前記第３の立体構造取得部では、前記第１の立体構造選択部又は前記第２の立体構造選択部で選択された安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基の全部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る。
【０１２５】
前記最小化部では、前記第３の立体構造取得部で得られた前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う。
【０１２６】
前記第１の立体構造取得部、前記第２の立体構造取得部、及び前記第３の立体構造取得部において、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる。
【０１２７】
前記安定立体構造の算出装置の第２の態様は、開示の前記安定立体構造の算出方法の第２の態様を実行する。
前記第１の立体構造取得部は、開示の安定立体構造の算出方法の第２の態様における前記第１の立体構造取得工程〔工程（１１）〕を実行する。
前記第１の立体構造選択部は、開示の安定立体構造の算出方法の第２の態様における前記第１の立体構造選択工程〔工程（１２）〕を実行する。
前記第２の立体構造取得部は、開示の安定立体構造の算出方法の第２の態様における前記第２の立体構造取得工程〔工程（１３）〕を実行する。
前記第２の立体構造選択部は、開示の安定立体構造の算出方法の第２の態様における前記第２の立体構造選択工程〔工程（１４）〕を実行する。
前記第３の立体構造取得部は、開示の安定立体構造の算出方法の第２の態様における前記第３の立体構造取得工程〔工程（１５）〕を実行する。
前記最小化部は、開示の安定立体構造の算出方法の第２の態様における前記最小化工程〔工程（１６）〕を実行する。
【０１２８】
図１５に、開示の安定立体構造の算出装置の構成例を示す。
安定立体構造の算出装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
【０１２９】
ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。例えば、ＣＰＵが、前記取得部、及び前記最小化部に対応する。
【０１３０】
メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。前記ＲＡＭは、前記ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。
【０１３１】
記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。例えば、前記（ｎ−ａ）員環の安定立体構造データは、記憶部１３に格納される。記憶部１３には、更にＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
前記プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
【０１３２】
表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
【０１３３】
図１６に、開示の安定立体構造の算出装置の他の構成例を示す。
図１６の構成例は、クラウド型の構成例であり、ＣＰＵ１１が、記憶部１３等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３等を格納するコンピュータ３０と、ＣＰＵ１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウェアである。
【０１３４】
図１７に、開示の安定立体構造の算出装置の他の構成例を示す。
図１７の構成例は、クラウド型の構成例であり、記憶部１３が、ＣＰＵ１１等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、ＣＰＵ１１等を格納する。
【実施例】
【０１３５】
以下、開示の環状ペプチドの安定立体構造の算出方法の技術について説明するが、開示の技術は下記実施例に何ら限定されるものではない。
【０１３６】
（実施例１）
Ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ−Ｓについて、アラニン置換環状ペプチドを経由して安定立体構造の算出を行った。
Ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ−Ｓは以下の分子構造を有する環状ペプチドである。なお、Ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ−Ｓは、体系名の一つとして、シクロ（Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｏｒｎ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｏｒｎ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−）で表される。
【化３】
2019179304.tif 000005
【０１３７】
＜アラニン置換環状ペプチドの安定立体構造の算出＞
上記Ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ−Ｓにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基に置き換えたアラニン置換環状ペプチドの立体構造データを用いてアラニン置換環状ペプチドの安定立体構造を算出した。なお、上記Ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ−Ｓは、グリシン残基を有さない。
アラニン置換環状ペプチドの分子構造を以下に示す。
【化４】
2019179304.tif 000006
【０１３８】
前記アラニン置換環状ペプチドについて、後述の環状化合物の安定立体構造の算出例の参考例４と同様にして、安定立体構造を求めた。即ち、５つのアラニンを環状に結合した環状ペプチドをＲｉｎｇ  Ｏｐｅｎｉｎｇ法によって作成し、随時アミノ酸残基（アラニン残基及びプロリン残基）の数を増やすことで、前記アラニン置換環状ペプチドの安定立体構造を求めた。アミノ酸残基の数を増やす際、最低エネルギーから１５ｋｃａ１／ｍｏｌ以内のエネルギーの低エネルギー構造に限定して、次の構造生成の入力構造とした。最終的に得られる前記アラニン置換環状ペプチドの安定立体構造についても、最低エネルギーから１５ｋｃａ１／ｍｏｌ以内のエネルギーの低エネルギー構造を安定立体構造として抽出した。その結果、前記アラニン置換環状ペプチドについて、１０，０２７の安定立体構造が得られた。
なお、エネルギー最小化計算には、以下の計算機を用いた。並列計算は行わず、１コアのみを使用した。
・ＣＥＬＣＩＵＳ  Ｗ５１０，  Ｉｎｔｅｌ（Ｒ）  Ｘｅｏｎ（Ｒ）  ＣＰＵ  Ｅ３１２８，  １６ＧＢ  メモリ
【０１３９】
＜モデル側鎖の作成＞
Ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ−Ｓに含まれるバリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、及びＤ−フェニルアラニン（Ｄ−Ｐｈｅ）について、安定立体構造を求めた。安定立体構造は、以下の構造におけるエネルギー最小化により求め、各アミノ酸について、最低エネルギーから１０ｋｃａ１／ｍｏｌ以内のエネルギーの低エネルギー構造を安定立体構造として抽出した。
【化５】
2019179304.tif 000007
【０１４０】
その結果、以下の数の安定立体構造が得られた。
バリン（Ｖａｌ）：１８
ロイシン（Ｌｅｕ）：５８
オルニチン（Ｏｒｎ）：１６４
Ｄ−フェニルアラニン（Ｄ−Ｐｈｅ）：２０
【０１４１】
＜環状ペプチドの立体構造データの作成＞
前記アラニン置換環状ペプチドの１０，０２７の安定立体構造における置き換えられるアラニン残基を、上記のモデル側鎖（アミノ酸残基）の安定立体構造に置き換えた。その際、前記アラニン残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の安定立体構造とを対比して、前記式（１）においてＡが３０°（即ち二面角φの差が３０°以内）かつ、前記式（２）においてＢが３０°（即ち二面角ψの差が３０°以内）を満たすモデル側鎖（アミノ酸残基）に、前記アラニン残基を置き換えた。
その結果、上記の各安定立体構造〔バリン（Ｖａｌ）：１８、ロイシン（Ｌｅｕ）：５８、オルニチン（Ｏｒｎ）：１６４、Ｄ−フェニルアラニン（Ｄ−Ｐｈｅ）：２０〕の１〜２％が環状ペプチドの立体構造データの作成に使用された。
そして、１つの前記アラニン置換環状ペプチドに対して約１．２万の環状ペプチドの立体構造データが生成された。即ち、開示の安定立体構造の算出方法により、約１．１億の環状ペプチド（Ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ−Ｓ）の立体構造データが生成された。
環状ペプチドの立体構造データの数が約１．１億であれば、エネルギー最小化計算が実行可能な数である。
【０１４２】
（比較例１）
実施例１で算出した１０，０２７のアラニン置換環状ペプチドの安定立体構造に対して、実施例１で算出したモデル側鎖の安定立体構造〔バリン（Ｖａｌ）：１８、ロイシン（Ｌｅｕ）：５８、オルニチン（Ｏｒｎ）：１６４、Ｄ−フェニルアラニン（Ｄ−Ｐｈｅ）：２０〕の全てを置き換えた場合の環状ペプチド（Ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ−Ｓ）の立体構造データの数を計算した。
環状ペプチド（Ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ−Ｓ）には、バリン残基が２つ、ロイシン残基が２つ、オルニチン残基が２つ、Ｄ−フェニルアラニン残基が２つある。そのため、環状ペプチド（Ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ−Ｓ）の立体構造データの数は、１つのアラニン置換環状ペプチドの安定立体構造に対して、約１２兆（＝１８２×５８２×１６４２×２０２）となり、１０，０２７のアラニン置換環状ペプチドの安定立体構造に対して、約１２京（＝１０，０２７×約１２兆）となる。この数は、エネルギー最小化計算が実行可能な数ではない。
【０１４３】
（実施例２）
Ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ−Ｓについて、グリシン置換環状ペプチドを経由して安定立体構造の算出を行った。
Ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ−Ｓは以下の分子構造を有する環状ペプチドである。なお、Ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ−Ｓは、体系名の一つとして、シクロ（Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｏｒｎ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｏｒｎ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−）で表される。
【化６】
2019179304.tif 000008
【０１４４】
＜グリシン置換環状ペプチドの安定立体構造の算出＞
上記Ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ−Ｓにおいて、グリシン、及びプロリン以外のアミノ酸の残基をグリシン残基に置き換えたグリシン置換環状ペプチドの立体構造データを用いてグリシン置換環状ペプチドの安定立体構造を算出した。なお、上記Ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ−Ｓは、グリシン残基を有さない。
グリシン置換環状ペプチドの分子構造を以下に示す。
【化７】
2019179304.tif 000009
【０１４５】
前記グリシン置換環状ペプチドについて、後述の環状化合物の安定立体構造の算出例の参考例４と同様にして、安定立体構造を求めた。即ち、５つのグリシンを環状に結合した環状ペプチドをＲｉｎｇ  Ｏｐｅｎｉｎｇ法によって作成し、随時アミノ酸残基（グリシン残基及びプロリン残基）の数を増やすことで、前記グリシン置換環状ペプチドの安定立体構造を求めた。アミノ酸残基の数を増やす際、最低エネルギーから１５ｋｃａ１／ｍｏｌ以内のエネルギーの低エネルギー構造に限定して、次の構造生成の入力構造とした。最終的に得られる前記グリシン置換環状ペプチドの安定立体構造についても、最低エネルギーから１５ｋｃａ１／ｍｏｌ以内のエネルギーの低エネルギー構造を安定立体構造として抽出した。その結果、前記グリシン置換環状ペプチドについて、１７，１１０の安定立体構造が得られた。
なお、エネルギー最小化計算には、以下の計算機を用いた。並列計算は行わず、１コアのみを使用した。
・ＣＥＬＣＩＵＳ  Ｗ５１０，  Ｉｎｔｅｌ（Ｒ）  Ｘｅｏｎ（Ｒ）  ＣＰＵ  Ｅ３１２８，  １６ＧＢ  メモリ
【０１４６】
＜モデル側鎖の作成＞
Ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ−Ｓに含まれるバリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、及びＤ−フェニルアラニン（Ｄ−Ｐｈｅ）について、安定立体構造を求めた。安定立体構造は、以下の構造におけるエネルギー最小化により求め、各アミノ酸について、最低エネルギーから１０ｋｃａ１／ｍｏｌ以内のエネルギーの低エネルギー構造を安定立体構造として抽出した。
【化８】
2019179304.tif 000010
【０１４７】
その結果、以下の数の安定立体構造が得られた。
バリン（Ｖａｌ）：１８
ロイシン（Ｌｅｕ）：５８
オルニチン（Ｏｒｎ）：１６４
Ｄ−フェニルアラニン（Ｄ−Ｐｈｅ）：２０
【０１４８】
＜環状ペプチドの立体構造データの作成＞
前記グリシン置換環状ペプチドの１７，１１０の安定立体構造における置き換えられるグリシン残基を、上記のモデル側鎖（アミノ酸残基）の安定立体構造に置き換えた。その際、前記グリシン残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の安定立体構造とを対比して、前記式（１）においてＡが３５°（即ち二面角φの差が３５°以内）かつ、前記式（２）においてＢが３５°（即ち二面角ψの差が３５°以内）を満たすモデル側鎖（アミノ酸残基）に、前記グリシン残基を置き換えた。
その結果、上記の各安定立体構造〔バリン（Ｖａｌ）：１８、ロイシン（Ｌｅｕ）：５８、オルニチン（Ｏｒｎ）：１６４、Ｄ−フェニルアラニン（Ｄ−Ｐｈｅ）：２０〕の０．５〜１％が環状ペプチドの立体構造データの作成に使用された。
そして、１つの前記グリシン置換環状ペプチドに対して約３，５００の環状ペプチドの立体構造データが生成された。即ち、開示の安定立体構造の算出方法により、約０．６億の環状ペプチド（Ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ−Ｓ）の立体構造データが生成された。
環状ペプチドの立体構造データの数が約０．６億であれば、エネルギー最小化計算が実行可能な数である。
【０１４９】
〔参考例〕
以下、開示の技術に関する環状化合物の安定立体構造の算出方法の技術について説明するが、開示の技術は下記参考例に何ら限定されるものではない。なお、以下においては、データの変換方法について具体的には説明していないが、実際には、（ｎ−ａ）員環の安定立体構造からｎ員環の立体構造への変換は、（ｎ−ａ）員環の安定立体構造データをｎ員環の立体構造データに変換することで行った。
【０１５０】
（参考例１）
＜７員環の環状炭化水素＞
７員環の環状炭化水素（シクロヘプタン）について、開示の技術によって環状化合物の安定立体構造を求めた。
６員環の環状炭化水素（シクロヘキサン）の２つの安定立体構造（いす形、舟形）のそれぞれについて、以下の４つの結合の間のそれぞれに、メチレン基を挿入した。以下の構造において、挿入される結合を太字で示した。
【０１５１】
【化９】
2019179304.tif 000011
【０１５２】
その結果、以下の構造で示す４つの初期構造を得た。
【０１５３】
【化１０】
2019179304.tif 000012
【０１５４】
上記４つの初期構造について、エネルギー最小化を行い安定立体構造を得た。４回のエネルギー最小化計算に使用した時間は、４５秒であった。
【０１５５】
なお、エネルギー最小化計算には、以下の計算機を用いた。
・ＰＲＩＭＥＲＧＹ  ＲＸ２００  Ｓ６  ，  Ｘｅｏｎ（Ｒ）  Ｘ５６５０，  ２４ＧＢメモリ
並列計算は行わず、１コアのみを使用した。
【０１５６】
（参考例１Ａ）
＜７員環の環状炭化水素＞
７員環の環状炭化水素（シクロヘプタン）について、Ｒｉｎｇ  Ｏｐｅｎｉｎｇ法によって安定立体構造を求めた。
下記構造の７員環の環状炭化水素（シクロヘプタン）について、１つの炭素−炭素結合を切断して開環し、前記炭素−炭素結合の二面角を９０度毎に変更した。６つの炭素−炭素結合について同様の操作を行い、合計４５＝１，０２４個の構造を生成した。
【０１５７】
【化１１】
2019179304.tif 000013
【０１５８】
１，０２４個の構造から、閉環条件（開環した原子のペアの距離が５Å以内）を満たす１０９個の構造を選択し、それら１０９個の構造について、参考例１で用いた計算機を用いてエネルギー最小化を行い、エネルギー値が最小から５ｋｃａ１／ｍｏｌ以内の複数の安定立体構造を得た。１０９回のエネルギー最小化計算に使用した時間は、９５秒であった。
【０１５９】
なお、参考例１と参考例１Ａとでは、同じ安定立体構造が得られた。
【０１６０】
（参考例２）
＜１０員環の環状炭化水素＞
参考例１と同様の方法により、６員環の環状炭化水素（シクロヘキサン）を用いて、７員環の環状炭化水素（シクロヘプタン）の安定立体構造を求めた。
更に、求められた７員環の環状炭化水素（シクロヘプタン）の安定立体構造を用いて、参考例１と同様の方法により、８員環の環状炭化水素（シクロオクタン）の安定立体構造を求めた。
更に、求められた８員環の環状炭化水素（シクロオクタン）の安定立体構造を用いて、参考例１と同様の方法により、９員環の環状炭化水素（シクロノナン）の安定立体構造を求めた。
更に、求められた９員環の環状炭化水素（シクロノナン）の安定立体構造を用いて、参考例１と同様の方法により、１０員環の環状炭化水素（シクロデカン）の安定立体構造を求めた。
その結果、これらの立体構造のエネルギー最小化計算に使用した時間は、３５４秒であった。
【０１６１】
（参考例２Ａ）
＜１０員環の環状炭化水素＞
参考例１Ａにおいて、７員環の環状炭化水素（シクロヘプタン）を、１０員環の環状炭化水素（シクロデカン）に変更した以外は、参考例１Ａと同様にして、安定立体構造を求めた。
その結果、立体構造のエネルギー最小化計算に使用した時間は、１，３２６秒であった。
【０１６２】
（参考例３）
＜１１員環の環状炭化水素＞
参考例１と同様の方法により、６員環の環状炭化水素（シクロヘキサン）を用いて、７員環の環状炭化水素（シクロヘプタン）の安定立体構造を求めた。
更に、求められた７員環の環状炭化水素（シクロヘプタン）の安定立体構造を用いて、参考例１と同様の方法により、８員環の環状炭化水素（シクロオクタン）の安定立体構造を求めた。
更に、求められた８員環の環状炭化水素（シクロオクタン）の安定立体構造を用いて、参考例１と同様の方法により、９員環の環状炭化水素（シクロノナン）の安定立体構造を求めた。
更に、求められた９員環の環状炭化水素（シクロノナン）の安定立体構造を用いて、参考例１と同様の方法により、１０員環の環状炭化水素（シクロデカン）の安定立体構造を求めた。
更に、求められた１０員環の環状炭化水素（シクロデカン）の安定立体構造を用いて、参考例１と同様の方法により、１１員環の環状炭化水素（シクロウンデカン）の安定立体構造を求めた。
その結果、これらの立体構造のエネルギー最小化計算に使用した時間は、８６６秒であった。
【０１６３】
（参考例３Ａ）
＜１１員環の環状炭化水素＞
参考例１Ａにおいて、７員環の環状炭化水素（シクロヘプタン）を、１１員環の環状炭化水素（シクロウンデカン）に変更した以外は、参考例１Ａと同様にして、安定立体構造を求めた。
その結果、立体構造のエネルギー最小化計算に使用した時間は、３，７１９秒であった。
【０１６４】
参考例１〜３、参考例１Ａ〜３Ａの計算時間の結果を表１にまとめた。
【０１６５】
【表１】
2019179304.tif 000014
【０１６６】
（参考例４）
＜環状ペプチド＞
６つのグリシンを環状に結合した環状ペプチドについて、開示の技術によって安定立体構造を求めた。
まず、５つのグリシンを環状に結合した環状ペプチドの立体構造を、Ｒｉｎｇ  Ｏｐｅｎｉｎｇ法によって作成した。その結果、３１０個の立体構造が得られた。
続いて、５残基の環状ペプチドの５箇所のアミド結合にグリシン残基を挿入して、合計３１０×５＝１，５５０個の立体構造を作成した。これらの立体構造について、エネルギー最小化を行った。なお、その際、アミド結合がシスとなった構造と、重複した構造とを除き、１，０７３個の立体構造についてエネルギー最小化を行った。
【０１６７】
同様にして、７つのグリシンが環状に結合した環状ペプチドを得た。その際の、立体構造の数は、６，０８４個であった。これらの立体構造について、エネルギー最小化を行った。
同様にして、８つのグリシンが環状に結合した環状ペプチドを得た。その際の、立体構造の数は、１６，６８４個であった。これらの立体構造について、エネルギー最小化を行った。
次に、最低エネルギーから１５ｋｃａ１／ｍｏｌ以内のエネルギーの低エネルギー構造に限定して、次の構造生成の入力構造とした。
８つのグリシンが環状に結合した環状ペプチドの１６，６８４個の立体構造から、上記条件に当てはまる６，５４３個の立体構造に限定して、さらにグリシンの挿入を行って、９つのグリシンが環状に結合した環状ペプチド２３，４６２個の立体構造を得た。これらの立体構造について、エネルギー最小化を行った。
更に、９つのグリシンが環状に結合した環状ペプチドの２３，４６２個の立体構造から、上記条件に当てはまる２０，０５６個の立体構造に限定して、さらにグリシンの挿入を行って、１０個のグリシンが環状に結合した環状ペプチド６７，０４６個の立体構造を得た。これらの立体構造について、エネルギー最小化を行った。
【０１６８】
これらの計算にかかる時間は、表２に示したとおりである。
なお、表２において、項目「６残基」の時間は、６つのグリシンを環状の結合した環状ペプチドの複数の立体構造について、エネルギー最小化をするのにかかった時間である。
表２において、項目「８残基」の時間は、６つのグリシンを環状の結合した環状ペプチドの複数の立体構造、７つのグリシンを環状の結合した環状ペプチドの複数の立体構造、及び８つのグリシンを環状の結合した環状ペプチドの複数の立体構造について、エネルギー最小化をするのにかかった時間である。
表２において、項目「１０残基」の時間は、６つのグリシンを環状の結合した環状ペプチドの複数の立体構造、７つのグリシンを環状の結合した環状ペプチドの複数の立体構造、８つのグリシンを環状の結合した環状ペプチドの複数の立体構造、９つのグリシンを環状の結合した環状ペプチドの複数の立体構造、及び１０つのグリシンを環状の結合した環状ペプチドの複数の立体構造について、エネルギー最小化をするのにかかった時間である。
なお、エネルギー最小化計算には、以下の計算機を用いた。
・ＣＥＬＣＩＵＳ  Ｗ５１０，  Ｉｎｔｅｌ（Ｒ）  Ｘｅｏｎ（Ｒ）  ＣＰＵ  Ｅ３１２８，  １６ＧＢ  メモリ
並列計算は行わず、１コアのみを使用した。
【０１６９】
(参考例４Ａ）
６つのグリシンを環状に結合した環状ペプチド、及び８つのグリシンを環状に結合した環状ペプチドについて、Ｒｉｎｇ  Ｏｐｅｎｉｎｇ法によって立体構造を求め、エネルギー最小化を行った。なお、参考例１Ａと同様に、開環した結合１つについて、９０度毎に二面角を変更して複数の立体構造を作製し、作製された複数の立体構造から閉環条件（開環した原子のペアの距離が５Å以内）を満たす立体構造を選択した。
６つのグリシンを環状に結合した環状ペプチドについては、１４，７３４個の立体構造について、エネルギー最小化を行った。
８つのグリシンを環状に結合した環状ペプチドについては、１，５７３，４３６個の立体構造について、エネルギー最小化を行った。
【０１７０】
なお、１０個のグリシンを環状に結合した環状ペプチドの場合、計算時間は、８つのグリシンを環状に結合した環状ペプチドの計算時間の４４倍となると予想される。これは、以下の理由からである。
グリシン残基数が１増えると、回転可能な結合が２つ増える。１つの結合について９０度毎、４つの角度に変化させるので、４２倍で生成コンフォメーションの数が増える。
【０１７１】
参考例４Ａの方法においてエネルギー最小化に要する時間を表２に示した。
エネルギー最小化計算に使用した計算機は、参考例４で使用した計算機と同じである。
【０１７２】
【表２】
2019179304.tif 000015
【０１７３】
表２中、残基数は、環状ペプチド中のグリシン残基数を表す。
【０１７４】
開示の技術の態様について、更に以下に付記する。
（付記１）
コンピュータを用いた、環状ペプチドの安定立体構造の算出方法であって、
前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程と、
前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う工程と、
を含み、
前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程において、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる、
ことを特徴とする安定立体構造の算出方法。
（付記２）
前記置換環状ペプチドが、前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基に置き換えたアラニン置換環状ペプチド、並びに、前記環状ペプチドにおいて、グリシン、及びプロリン以外のアミノ酸の残基をグリシン残基に置き換えたグリシン置換環状ペプチドのいずれかである付記１に記載の安定立体構造の算出方法。
（付記３）
前記対比が、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造における二面角と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造における二面角とを比べることにより行われる付記１から２のいずれかに記載の安定立体構造の算出方法。
（付記４）
前記対比が、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造における二面角と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造における二面角とを比べることにより行われ、以下の式（１）及び（２）を満たす場合に、前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる付記１から３のいずれかに記載の安定立体構造の算出方法。
｜二面角φ（Ａｌａ）−二面角ψ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）｜≦Ａ  ・・・式（１）
｜二面角ψ（Ａｌａ）−二面角ψ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）｜≦Ｂ  ・・・式（２）
ここで、Ａ及びＢは任意に設定される角度である。
前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基において、α−炭素原子をＣα（Ａｌａ）とし、前記Ｃα（Ａｌａ）に結合するメチル基の炭素原子をＣｍ（Ａｌａ）とし、前記Ｃα（Ａｌａ）に結合しペプチド結合を構成する窒素原子をＮ（Ａｌａ）とし、前記Ｎｐ１（Ａｌａ）に結合し前記Ｎ（Ａｌａ）とともに前記ペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ１（Ａｌａ）とし、前記Ｃα（Ａｌａ）に結合しペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ２（Ａｌａ）とし、前記Ｃｐ２（Ａｌａ）に結合し前記Ｃｐ２（Ａｌａ）とともに前記ペプチド結合を構成する窒素原子をＮｐ２（Ａｌａ）とするときの、Ｃｐ１（Ａｌａ）−Ｎｐ１（Ａｌａ）−Ｃα（Ａｌａ）が形成する面と、Ｎｐ１（Ａｌａ）−Ｃα（Ａｌａ）−Ｃｍ（Ａｌａ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角φ（Ａｌａ）であり、Ｃｍ（Ａｌａ）−Ｃα（Ａｌａ）−Ｃｐ２（Ａｌａ）が形成する面と、Ｃα（Ａｌａ）−Ｃｐ２（Ａｌａ）−Ｎｐ２（Ａｌａ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角ψ（Ａｌａ）である。
前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造において、α−炭素原子をＣα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合しペプチド結合を構成する窒素原子をＮｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合し前記Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とともに前記ペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合しペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合し前記Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とともに前記ペプチド結合を構成する窒素原子をＮｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合し前記Ｎｐ１、前記Ｃｐ２、及び水素原子以外の原子をＲ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）としたときの、Ｃｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面と、Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｒ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角φ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）であり、Ｒ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面と、Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｎｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角ψ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）である。
（付記５）
前記式（１）において前記Ａが４０°であり、前記式（２）において前記Ｂが４０°である付記４に記載の安定立体構造の算出方法。
（付記６）
前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程が、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理を含み、
前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理が、前記置換環状ペプチドの前記立体構造データを作成する処理を含む付記１から５のいずれかに記載の安定立体構造の算出方法。
（付記７）
前記置換環状ペプチドがアラニン残基及びグリシン残基を有する場合、前記置換環状ペプチドの前記立体構造データを作成する処理において、前記グリシン残基が、前記アラニン残基よりも後に前記置換環状ペプチドの前駆体に導入されて、前記置換環状ペプチドの前記立体構造データが作成される付記６に記載の安定立体構造の算出方法。
（付記８）
前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程が、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理を含み、
前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理が、（ｎ−ａ）個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドの安定立体構造データを、少なくともａ個のアミノ酸残基を含むペプチド残基に関するデータを用いて、前記置換環状ペプチドであるｎ個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドの立体構造データに変換する処理と、前記ｎ個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記置換環状ペプチドであるｎ個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドのエネルギー最小化を行う処理とを含む付記６に記載の安定立体構造の算出方法。
（付記９）
コンピュータを用いた、環状ペプチドの安定立体構造の算出方法であって、
前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る第１の立体構造取得工程と、
前記一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する第１の立体構造選択工程と、
を少なくとも含み、更に、
前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの第２の一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る第２の立体構造取得工程と、
前記第２の一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記第２の一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記第２の一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する第２の立体構造選択工程と、
を、０回又は１回以上含み、
更に、前記第１の立体構造選択工程又は前記第２の立体構造選択工程で選択された安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基の全部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る第３の立体構造取得工程と、
前記第３の立体構造取得工程で得られた前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う工程と、
を含み、
前記第１の立体構造取得工程、前記第２の立体構造取得工程、及び前記第３の立体構造取得工程において、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる、
ことを特徴とする安定立体構造の算出方法。
（付記１０）
コンピュータに、環状ペプチドの安定立体構造を算出させるプログラムであって、
前記コンピュータに、
前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程と、
前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う工程と、
を実行させ、
前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程において、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる、ことを特徴とするプログラム。
（付記１１）
前記置換環状ペプチドが、前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基に置き換えたアラニン置換環状ペプチド、並びに、前記環状ペプチドにおいて、グリシン、及びプロリン以外のアミノ酸の残基をグリシン残基に置き換えたグリシン置換環状ペプチドのいずれかである付記１０に記載のプログラム。
（付記１２）
前記対比が、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造における二面角と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造における二面角とを比べることにより行われる付記１０から１１のいずれかに記載のプログラム。
（付記１３）
前記対比が、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造における二面角と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造における二面角とを比べることにより行われ、以下の式（１）及び（２）を満たす場合に、前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる付記１０から１２のいずれかに記載のプログラム。
｜二面角φ（Ａｌａ）−二面角ψ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）｜≦Ａ  ・・・式（１）
｜二面角ψ（Ａｌａ）−二面角ψ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）｜≦Ｂ  ・・・式（２）
ここで、Ａ及びＢは任意に設定される角度である。
前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基において、α−炭素原子をＣα（Ａｌａ）とし、前記Ｃα（Ａｌａ）に結合するメチル基の炭素原子をＣｍ（Ａｌａ）とし、前記Ｃα（Ａｌａ）に結合しペプチド結合を構成する窒素原子をＮ（Ａｌａ）とし、前記Ｎｐ１（Ａｌａ）に結合し前記Ｎ（Ａｌａ）とともに前記ペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ１（Ａｌａ）とし、前記Ｃα（Ａｌａ）に結合しペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ２（Ａｌａ）とし、前記Ｃｐ２（Ａｌａ）に結合し前記Ｃｐ２（Ａｌａ）とともに前記ペプチド結合を構成する窒素原子をＮｐ２（Ａｌａ）とするときの、Ｃｐ１（Ａｌａ）−Ｎｐ１（Ａｌａ）−Ｃα（Ａｌａ）が形成する面と、Ｎｐ１（Ａｌａ）−Ｃα（Ａｌａ）−Ｃｍ（Ａｌａ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角φ（Ａｌａ）であり、Ｃｍ（Ａｌａ）−Ｃα（Ａｌａ）−Ｃｐ２（Ａｌａ）が形成する面と、Ｃα（Ａｌａ）−Ｃｐ２（Ａｌａ）−Ｎｐ２（Ａｌａ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角ψ（Ａｌａ）である。
前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造において、α−炭素原子をＣα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合しペプチド結合を構成する窒素原子をＮｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合し前記Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とともに前記ペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合しペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合し前記Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とともに前記ペプチド結合を構成する窒素原子をＮｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合し前記Ｎｐ１、前記Ｃｐ２、及び水素原子以外の原子をＲ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）としたときの、Ｃｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面と、Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｒ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角φ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）であり、Ｒ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面と、Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｎｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角ψ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）である。
（付記１４）
前記式（１）において前記Ａが４０°であり、前記式（２）において前記Ｂが４０°である付記１３に記載のプログラム。
（付記１５）
前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程が、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理を含み、
前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理が、前記置換環状ペプチドの前記立体構造データを作成する処理を含む付記１０から１４のいずれかに記載のプログラム。
（付記１６）
前記置換環状ペプチドがアラニン残基及びグリシン残基を有する場合、前記置換環状ペプチドの前記立体構造データを作成する処理において、前記グリシン残基が、前記アラニン残基よりも後に前記置換環状ペプチドの前駆体に導入されて、前記置換環状ペプチドの前記立体構造データが作成される付記１５に記載のプログラム。
（付記１７）
前記環状ペプチドの立体構造データを得る工程が、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理を含み、
前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理が、（ｎ−ａ）個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドの安定立体構造データを、少なくともａ個のアミノ酸残基を含むペプチド残基に関するデータを用いて、前記置換環状ペプチドであるｎ個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドの立体構造データに変換する処理と、前記ｎ個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記置換環状ペプチドであるｎ個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドのエネルギー最小化を行う処理とを含む付記１５に記載のプログラム。
（付記１８）
コンピュータを用いた、環状ペプチドの安定立体構造の算出方法であって、
前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る第１の立体構造取得工程と、
前記一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する第１の立体構造選択工程と、
を少なくとも含み、更に、
前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの第２の一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る第２の立体構造取得工程と、
前記第２の一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記第２の一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記第２の一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する第２の立体構造選択工程と、
を、０回又は１回以上含み、
更に、前記第１の立体構造選択工程又は前記第２の立体構造選択工程で選択された安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基の全部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る第３の立体構造取得工程と、
前記第３の立体構造取得工程で得られた前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う工程と、
を含み、
前記第１の立体構造取得工程、前記第２の立体構造取得工程、及び前記第３の立体構造取得工程において、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる、
ことを特徴とする安定立体構造の算出方法。
（付記１９）
環状ペプチドの安定立体構造の算出装置であって、
前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基に置き換えたアラニン置換環状ペプチドの立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記アラニン置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられているアラニン残基を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る取得部と、
前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う最小化部と、を有し、
前記取得部において、前記アラニン残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記アラニン置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記アラニン残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記アラニン残基が置き換えられる、ことを特徴とする安定立体構造の算出装置。
（付記２０）
前記置換環状ペプチドが、前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基に置き換えたアラニン置換環状ペプチド、並びに、前記環状ペプチドにおいて、グリシン、及びプロリン以外のアミノ酸の残基をグリシン残基に置き換えたグリシン置換環状ペプチドのいずれかである付記１９に記載の安定立体構造の算出装置。
（付記２１）
前記対比が、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造における二面角と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造における二面角とを比べることにより行われる付記１９から２０のいずれかに記載の安定立体構造の算出装置。
（付記２２）
前記対比が、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造における二面角と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造における二面角とを比べることにより行われ、以下の式（１）及び（２）を満たす場合に、前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる付記１９から２１のいずれかに記載の安定立体構造の算出装置。
｜二面角φ（Ａｌａ）−二面角ψ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）｜≦Ａ  ・・・式（１）
｜二面角ψ（Ａｌａ）−二面角ψ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）｜≦Ｂ  ・・・式（２）
ここで、Ａ及びＢは任意に設定される角度である。
前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基において、α−炭素原子をＣα（Ａｌａ）とし、前記Ｃα（Ａｌａ）に結合するメチル基の炭素原子をＣｍ（Ａｌａ）とし、前記Ｃα（Ａｌａ）に結合しペプチド結合を構成する窒素原子をＮ（Ａｌａ）とし、前記Ｎｐ１（Ａｌａ）に結合し前記Ｎ（Ａｌａ）とともに前記ペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ１（Ａｌａ）とし、前記Ｃα（Ａｌａ）に結合しペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ２（Ａｌａ）とし、前記Ｃｐ２（Ａｌａ）に結合し前記Ｃｐ２（Ａｌａ）とともに前記ペプチド結合を構成する窒素原子をＮｐ２（Ａｌａ）とするときの、Ｃｐ１（Ａｌａ）−Ｎｐ１（Ａｌａ）−Ｃα（Ａｌａ）が形成する面と、Ｎｐ１（Ａｌａ）−Ｃα（Ａｌａ）−Ｃｍ（Ａｌａ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角φ（Ａｌａ）であり、Ｃｍ（Ａｌａ）−Ｃα（Ａｌａ）−Ｃｐ２（Ａｌａ）が形成する面と、Ｃα（Ａｌａ）−Ｃｐ２（Ａｌａ）−Ｎｐ２（Ａｌａ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角ψ（Ａｌａ）である。
前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造において、α−炭素原子をＣα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合しペプチド結合を構成する窒素原子をＮｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合し前記Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とともに前記ペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合しペプチド結合を構成する炭素原子をＣｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合し前記Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とともに前記ペプチド結合を構成する窒素原子をＮｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）とし、前記Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）に結合し前記Ｎｐ１、前記Ｃｐ２、及び水素原子以外の原子をＲ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）としたときの、Ｃｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面と、Ｎｐ１（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｒ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角φ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）であり、Ｒ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面と、Ｃα（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｃｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）−Ｎｐ２（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）が形成する面とがなす二面角が、前記二面角ψ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）である。
（付記２３）
前記式（１）において前記Ａが４０°であり、前記式（２）において前記Ｂが４０°である付記２２に記載の安定立体構造の算出装置。
（付記２４）
前記取得部が、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理を実行し、
前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理が、前記置換環状ペプチドの前記立体構造データを作成する処理を含む付記１９から２４のいずれかに記載の安定立体構造の算出装置。
（付記２５）
前記置換環状ペプチドがアラニン残基及びグリシン残基を有する場合、前記置換環状ペプチドの前記立体構造データを作成する処理において、前記グリシン残基が、前記アラニン残基よりも後に前記置換環状ペプチドの前駆体に導入されて、前記置換環状ペプチドの前記立体構造データが作成される付記２４に記載の安定立体構造の算出装置。
（付記２６）
前記取得部が、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理を実行し、
前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造を算出する処理が、（ｎ−ａ）個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドの安定立体構造データを、少なくともａ個のアミノ酸残基を含むペプチド残基に関するデータを用いて、前記置換環状ペプチドであるｎ個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドの立体構造データに変換する処理と、前記ｎ個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記置換環状ペプチドであるｎ個のアミノ酸残基を有する環状ペプチドのエネルギー最小化を行う処理とを含む付記２４に記載の安定立体構造の算出装置。
（付記２７）
環状ペプチドの安定立体構造の算出装置であって、
前記環状ペプチドにおいて、グリシン、プロリン、及びアラニン以外のアミノ酸の残基をアラニン残基及びグリシン残基のいずれかである置換用残基に置き換えた置換環状ペプチド（ただし、アラニン残基は、グリシン残基に置き換えられてもよい）の立体構造データを用いて算出された安定立体構造である前記置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る第１の立体構造取得部と、
前記一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する第１の立体構造選択部と、
を少なくとも有し、更に、
前記一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドの構造に近づくように、置き換えられている置換用残基の一部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドのアミノ酸残基の一部が前記置換用残基に置き換えられたままの第２の一部置換環状ペプチドの立体構造データを得る第２の立体構造取得部と、
前記第２の一部置換環状ペプチドの前記立体構造データを用いて前記第２の一部置換環状ペプチドのエネルギー最小化を行い、前記立体構造データから、前記第２の一部置換環状ペプチドの安定立体構造の立体構造データを選択する第２の立体構造選択部と、
を、有してもよく、
更に、前記第１の立体構造選択部又は前記第２の立体構造選択部で選択された安定立体構造の立体構造データに対して、前記環状ペプチドを構成するように、置き換えられている置換用残基の全部を予め求めた安定立体構造を有するアミノ酸残基に置き換え、前記環状ペプチドの立体構造データを得る第３の立体構造取得部と、
前記第３の立体構造取得部で得られた前記立体構造データを用いて前記環状ペプチドのエネルギー最小化を行う最小化部と、
を有し、
前記第１の立体構造取得部、前記第２の立体構造取得部、及び前記第３の立体構造取得部において、前記置換用残基を前記アミノ酸残基に置き換える際、前記置換環状ペプチドの前記安定立体構造中の前記置換用残基の立体構造と、前記アミノ酸残基の前記予め求めた安定立体構造とを対比して、対比した構造の違いが所定の範囲内である前記予め求めた安定立体構造を有する前記アミノ酸残基に、前記置換用残基が置き換えられる、ことを特徴とする安定立体構造の算出装置。
【符号の説明】
【０１７５】
１０    安定立体構造の算出装置
１１    ＣＰＵ
１２    メモリ
１３    記憶部
１４    表示部
１５    入力部
１６    出力部
１７    Ｉ／Ｏインターフェース部
１８    システムバス
１９    ネットワークインターフェース部
２０    ネットワークインターフェース部
３０    コンピュータ
４０    コンピュータ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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