(57)【要約】【課題】生産性及び均一性が改善されたタダラフィルを含む固形製剤、及びその製造方法を提供する。【解決手段】タダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な添加剤を含み、粒度が２５０〜４５０μｍである粒子が約１０〜４０重量％であり、粒度が７５〜１５０μｍである粒子が約１８重量％以下である固形製剤に係り、生産性及び均一性が改善されたタダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩を含む固形製剤、及びその製造方法を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
タダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な添加剤を含み、粒度が２５０〜４５０μｍである粒子を、約１０〜４０重量％で含み、粒度が７５〜１５０μｍである粒子を、約１８重量％以下で含む固形製剤。
【請求項２】
粒度が２５０〜４５０μｍである粒子が約１５〜３８重量％であり、粒度が７５〜１５０μｍである粒子が約１５重量％以下であることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
前記薬学的に許容可能な添加剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、またはそれらの混合物からなる群のうちから選択されるいずれか一つを含むものであることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤。
【請求項４】
前記賦形剤は、ラクトース一水和物、マンニトール、澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微晶質セルロース、及びそれらの混合物からなる群のうちから選択されるいずれか一つであり、前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、前糊化澱粉(Pregelatinized Starch)、及びそれらの混合物からなる群のうちから選択されるいずれか一つであり、前記崩壊剤は、クロスポビドン、澱粉グリコン酸ナトリウム、クロスカメロースナトリウム、及びそれらの混合物からなる群のうちから選択されるいずれか一つであり、前記滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩類、タルク、コロイド性シリカ、及びそれらの混合物からなる群のうちから選択されるいずれか一つであることを特徴とする請求項３に記載の固形製剤。
【請求項５】
前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース−Ｅエキストラファイン（ＨＰＣ−ＥＸＦ）等級のヒドロキシプロピルセルロースを含むものであることを特徴とする請求項３に記載の固形製剤。
【請求項６】
前記結合剤は、１０％水溶液であるとき、２５℃において粘度が、約３００〜６００ｍＰａｓであるヒドロキシプロピルセルロース溶液であることを特徴とする請求項３に記載の固形製剤。
【請求項７】
前記溶液は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）をさらに含むものであることを特徴とする請求項６に記載の固形製剤。
【請求項８】
前記固形製剤が経口投与用または非経口投与用であることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤。
【請求項９】
前記固形製剤は、細粒、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット及び乾燥シロップ剤のうちから選択されるいずれか１つの経口投与用であるか、あるいはパッチ剤、注射剤、軟膏及び坐剤のうちから選択されるいずれか１つの非経口投与用であることを特徴とする請求項８に記載の固形製剤。
【請求項１０】
前記固形製剤は、湿式工程化を介して製造される顆粒形態であることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤。
【請求項１１】
（ａ）タダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩、賦形剤及び崩壊剤を混合する段階と、
（ｂ）前記（ａ）段階の混合物に結合剤溶液を加えて組み立てる段階と、
（ｃ）前記（ｂ）段階の組み立て物を整粒して顆粒を得る段階と、
（ｄ）選択的に、前記（ｃ）段階の顆粒物に、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤を添加して剤形化する段階とを含む請求項１〜請求項１１のうちいずれか１項による固形製剤の製造方法。
【請求項１２】
前記（ｂ）結合剤溶液は、１０％水溶液であるとき、２５℃において粘度が、約３００〜６００ｍＰａｓのヒドロキシプロピルセルロース溶液であることを特徴とする請求項１１に記載の固形製剤。
【請求項１３】
前記（ｃ）整粒して顆粒を得る段階は、３０〜４０メッシュを使用することを特徴とする請求項１１に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項１４】
前記（ｄ）剤形化段階が打錠段階である固形製剤であることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生産性及び均一性が改善されたタダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩を含む固形製剤、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ−５（ＰＤＥ−５：phosphodiesterase−５）抑制剤は、環状グアノシン３’，５’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ第５型（ｃＧＭＰ ＰＤＥ−５）の選択的抑制剤として、一般的に、勃起不全治療剤で使用され、現在、薬物として開発されて商業的に販売されている。そのようなＰＤＥ−５抑制剤のうち一つであるタダラフィル（Tadalafil）（（６Ｒ−トランス）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ−［１，２：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン）は、勃起不全及び陽性前立腺肥大症の治療、または勃起不全と陽性前立腺肥大症との同伴患者の治療に使用されると知られている（特許文献１）。
【０００３】
該タダラフィルは、勃起不全治療用の「シアリス（CialisＴＭ）錠」、及び肺動脈高血圧治療用の「アドシルカ（AdcircaＴＭ）錠」として市販中であり、シアリス錠の場合、２０１１年、ＦＤＡから陽性前立腺肥大症治療用としても承認を受けている。また、タダラフィルは、ＰＤＥ−５抑制剤に属するシルデナフィルやバルデナフィルより半減期が３倍以上長く、薬効持続時間が長く、顔面紅潮の副作用が少なく、タダラフィル５ｍｇ製剤の場合、毎日１回服用して薬効を維持することができるという長所がある。
【０００４】
ところで、タダラフィルは、水難溶性物質であり、水に約２μｇ／ｍＬほどしか溶解しないと知られている（特許文献２）。難溶性である活性物質が、十分な生体利用率を示すためには、溶解度の改善が必要であるので、そのために、タダラフィルを固体分散体、急速放出経口製剤、微粉化製剤などにしようとする努力が試みされた。しかし、その場合、再現性が確保されなかったり、特殊な機械が要求されたりして、非経済的であり、大規模生産に適さず、微粉化された活性物質が、予測不可能な凝集物を形成しようとする傾向があり、流動性及び加工性を不良にするという問題点があった。
【０００５】
また、タダラフィルの薬物特性上、多量の錠剤化過程中や充填過程中、キャッピング（capping）、ラミネーティング（laminating）、スティッキング（sticking）、ピッキング（picking）のような打錠障害、または質量偏差増大、含量均一性低下、混合不均質性などの充填障害が発生しやすいという短所があり、多様な固形製剤への開発が困難であった。
【０００６】
そのために、本発明者らは、生産性及び均一性を確保することができる固形製剤を開発するために努力した結果、打錠性を向上させ、含量均一性、及び適切な溶出性を確保することができる固形製剤を開発することにより、本発明完成に至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２０００／０６６０９９
【特許文献２】ＷＯ２００１／００８６８７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決しようとする課題は、生産性及び均一性が改善されたタダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩を含む固形製剤を提供することである。
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、また、前記固形製剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様は、タダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な添加剤を含み、粒度が２５０〜４５０μｍである粒子を、約１０〜４０重量％で含み、粒度が７５〜１５０μｍである粒子を、約１８重量％以下で含むものである固形製剤を提供する。
【００１１】
他の一態様は
（ａ）タダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩、賦形剤及び崩壊剤を混合する段階と、
（ｂ）前記（ａ）段階の混合物に結合剤溶液を加えて組み立てる段階と、
（ｃ）前記（ｂ）段階の組み立て物を整粒して顆粒を得る段階と、
（ｄ）選択的に、前記（ｃ）段階の顆粒物に、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤を添加して剤形化する段階と、を含む前記固形製剤の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によるタダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩を含む固形製剤は、打錠性を向上させることにより、打錠過程で発生するキャッピング現象及びスティッキング現象のような打錠障害を確実に減少させ、高い生産性を確保することができるだけではなく、含量均一性にすぐれ、安全な医薬品を提供することができ、有効であって安全な薬物効果を示すための適する溶出パターンを示す固形製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１〜４で製造した顆粒に対する粒度分析によるメッシュプロファイル（mesh profile）を示す。本明細書において、＃ｎ通過は、ｎメッシュ（mesh）のシーブでシービングしたとき、通過した顆粒を示し、＃ｎ残量は、ｎメッシュのシーブでシービングしたとき、シーブ上に残った顆粒を示す。図１において、例えば、＃２００通過は、２００mesh（７５μｍ）の円形シーブでシービングしたとき、通過した顆粒を示し、＃２００残量は、２００mesh（７５μｍ）の円形シーブでシービングしたとき、円形シーブ上に残った顆粒を示す。
【図２】比較例１〜３、並びに実施例４、５、及び７で製造した顆粒に対する粒度分析によるメッシュプロファイルを示す。
【図３Ａ】実施例４で製造した錠剤のキャッピング及びスティッキングの発生いかんを観察した写真である。
【図３Ｂ】比較例３で製造した錠剤のキャッピング及びスティッキングの発生いかんを観察した写真である。
【図４】実施例４及び５、並びに比較例１及び３で製造した錠剤に対する溶出試験による溶出率（％）を示す。
【図５】実施例６及び実施例8で製造した錠剤に対する溶出試験による溶出率（％）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明で使用される全ての技術用語は、異なって定義されない以上、本発明の関連分野で当業者が一般的に理解するような意味で使用される。また、本明細書には、望ましい方法や試料が記載されるが、それと類似していたり、それと同一であったりするものなども、本発明の範疇に含まれる。本明細書に、参考文献として記載される全ての刊行物の内容は、全体が本明細書に参照として統合される。
【００１５】
タダラフィルの剤形を研究する過程において、錠剤またはカプセルを構成する顆粒の粒度を低下させれば、生産性が低下し、顆粒の粒度を上昇させれば、溶出率が低下するという問題点が発見された。本発明者らは、打ち続く研究結果、タダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩を含む固形製剤の粒度を調節することにより、固形製剤の生産性、均一性及び溶出性をいずれも向上させることができる固形製剤を開発した。
【００１６】
それによって、本発明の一態様は、
タダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な添加剤を含み、粒度が２５０〜４５０μｍである粒子を、約１０〜４０重量％で含み、粒度が７５〜１５０μｍである粒子を、約１８重量％以下で含む固形製剤を提供する。前記粒度測定は、大韓民国薬典一般情報の粒度試験法によって、試験用シーブを使用して測定した。
【００１７】
前記粒度範囲を満足することができない固形製剤においては、混合均一性及び溶出性が低下しやすい。また、前記粒度範囲を満足することができない固形製剤においては、キャッピング（capping）、ラミネーティング（laminating）、スティッキング（sticking）、ピッキング（picking）のような打錠障害が発生しやすい。固形製剤の製造時、シーブ器または整粒器（oscillator）を使用し、顆粒の粒度を前記粒度範囲に調節することができる。
【００１８】
本明細書において、用語キャッピング、ラミネーティング、スティッキングまたはピッキングは、いずれも不適切な打錠条件や配合、微粉末の過多混入、乾燥過多または乾燥不足、パンチ表面のきず付着など多様な原因によって発生する打錠障害現象を称する。
【００１９】
用語「キャッピング」は、錠剤の上部が帽子形態に剥離される現象をいう。用語「ラミネーティング」は、錠剤が層状に剥離される現象をいう。
【００２０】
用語「スティッキング」は、打錠時、上パンチまたは下パンチの表面に粉末が付着し、錠剤表面に溝が生ずる現象をいう。用語「ピッキング」は、錠剤の表面に、凹凸状の斑点が示される程度の場合をいう。
【００２１】
用語「粒度」は、顆粒の大きさを、直径（単位：μｍ）で示したものであり、整粒のために、例えば、顆粒をシービングしたとき、通過する目の大きさ（opening size）から測定される粒子サイズをいい、顆粒の平均粒度で示すことができる。
【００２２】
一具体例によれば、前記固形製剤において、粒度が２５０〜４５０μｍである粒子は、約１０〜４０重量％、例えば、約２０〜４０重量％、１５〜３８重量％、２０〜３８重量％、２５〜３８重量％、または２０〜３７．５重量％で含まれてもよい。
【００２３】
一具体例によれば、前記固形製剤において、粒度が７５〜１５０μｍである粒子は、約２０重量％以下または約１８重量％以下、例えば、１５重量％以下または１３重量％以下で含まれてもよい。
【００２４】
他の一具体例において、前記固形製剤は、粒度が２５０〜４５０μｍである粒子が約１５〜３８重量％であり、粒度が７５〜１５０μｍである粒子が約１５重量％以下でもある。
【００２５】
他の一具体例において、前記固形製剤は、粒度が２５０〜４５０μｍである粒子が約２０〜３８重量％であり、粒度が７５〜１５０μｍである粒子が約１５重量％以下でもある。
【００２６】
他の一具体例において、前記固形製剤は、顆粒として、粒度が２５０〜４５０μｍである粒子は、約１０〜４０重量％、例えば、約２０〜４０重量％、２０〜３８重量％、２５〜３８重量％、または２０〜３７．５重量％で含まれてもよい。
【００２７】
他の一具体例において、前記固形製剤は、顆粒として、粒度が７５〜１５０μｍである粒子は、約２０重量％以下または約１８重量％以下、例えば、１５重量％以下または１３重量％以下で含まれてもよい。
【００２８】
本発明による固形製剤が、前記粒度範囲を有すれば、生産性及び充填性にすぐれ、含量均一性にすぐれ、薬効に適する溶出率を確保することができる。
【００２９】
一具体例において、前記固形製剤の粒度範囲より低い場合、生産性が落ち、充填性が良好ではなく、打錠時、キャッピングまたはスティッキングの発生が増大する。また、微粉発生量が増加し、溶出率が非予測的に上昇するという問題点がある。
【００３０】
一具体例において、前記固形製剤の粒度範囲より高い場合、顆粒部と後混合部との粒度差により、混合時、層分離が生ずる可能性が高くなり、それにより、錠剤、カプセルなどに剤形化するとき、混合均一性を落とし、溶出率を低下させる。
【００３１】
一具体例において、タダラフィルの薬学的に許容可能な塩の例としては、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、マレート、フマレート、ラクテート、酒石酸塩、クエン酸塩、ベシレート、カムシレート、グルコネートなどを挙げることができ、または、例えば、タダラフィル遊離型を挙げることができるが、それらに限定されるものではない。
【００３２】
前記タダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩は、公知された１日投与量を考慮するとき、固形製剤の総重量を基準に、タダラフィル遊離型として、約２ｍｇ〜約２０ｍｇ、望ましくは約２．５ｍｇ〜１０ｍｇ、さらに望ましくは、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約２．５ｍｇ〜約５ｍｇの量でも含有される。
【００３３】
一具体例において、前記固形製剤は、治療目的により、１日数回または１日１回投与することができ、毎日服用が可能である。
【００３４】
前記一態様による固形製剤中に含まれる薬学的に許容可能な添加剤は、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、またはそれらの混合物からなる群のうちから選択されるいずれか一つでもある。
【００３５】
例えば、前記賦形剤（希釈剤）は、微晶質セルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ルディプレス、マンニトール、リン酸二水素カルシウム、澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの混合物からなる群からも選択されるが、それらに限定されるものではなく、前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、前糊化澱粉、ポリビニル酢酸、ポリビニルピロリドン、コポビドン、マクロゴール、ラウリル硫酸ナトリウム、硬質無水ケイ酸・合成ケイ酸アルミニウム・ケイ酸カルシウムまたはマグネシウムメタシリケートアルミネートのようなケイ酸塩誘導体、リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、前糊化澱粉、アカシアゴムのようなゴム類、ゼラチン、エチルセルロースのようなセルロース誘導体、及びそれらの混合物からなる群からも選択されるが、それらに限定されるものではなく、前記崩壊剤は、クロスポビドン、澱粉グリコン酸ナトリウム、クロスカメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、アルギン酸またはそのナトリウム塩、及びそれらの混合物からなる群からも選択されるが、それらに限定されるものではなく、前記滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩類（ステアリン酸マグネシウムなど）、タルク、コロイド性シリカ、ショ糖脂肪酸エステル、水素化植物性オイル、ワックス、グリセリル脂肪酸エステル類、及びその組み合わせからなる群からも選択されるが、それらに限定されるものではない。
【００３６】
一具体例において、前記賦形剤は、ラクトース一水和物、マンニトール、澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微晶質セルロース、及びそれらの混合物からなる群のうちから選択されるいずれか一つであり、前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、前糊化澱粉、及びそれらの混合物からなる群のうちから選択されるいずれか一つであり、前記崩壊剤は、クロスポビドン、澱粉グリコン酸ナトリウム、クロスカメロースナトリウム、及びそれらの混合物からなる群のうちから選択されるいずれか一つであり、前記滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩類、タルク、コロイド性シリカ、及びそれらの混合物からなる群のうちから選択されるいずれか一つでもある。
【００３７】
一具体例において、固形製剤全体重量を基準に、前記賦形剤は、約７０〜９５重量％で含まれ、前記結合剤は、約０．５〜２．５重量％で含まれ、前記崩壊剤は、約３〜１０重量％で含まれ、前記滑沢剤は、約０．１〜２重量％で含まれてもよい。
【００３８】
一具体例によれば、具体的な添加剤の選択により、活性成分の生産性、均一性及び溶出率を向上させることができる（試験例２〜５を参照）。
【００３９】
一具体例において、前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースでもあり、さらに具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース−Ｅエキストラファイン（ＨＰＣ−ＥＸＦ：hydroxypropyl cellulose−Ｅ extra fine）等級（grade）のヒドロキシプロピルセルロースでもある。前記ＨＰＣ−ＥＸＦは、分子量： 約 ８０，０００Ｄａ、粘度： 約 ２５℃／１０％水溶液において、３００〜６００ｍＰａｓの特徴を示すヒドロキシプロピルセルロースをいう。
【００４０】
一具体例において、前記結合剤は、１０％水溶液であるとき、２５℃において粘度が、約３００〜６００ｍＰａｓであるヒドロキシプロピルセルロース溶液でもある。
【００４１】
一具体例において、前記結合剤溶液は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ：sodium lauryl sulfate、ラウレス硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ：sodium laureth sulfate）、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びそれらの混合物からなる群のうちから選択されるいずれか１つの界面活性剤をさらに含んでもよい。一具体例において、前記溶液は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＥＸＦ）と共に、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含んでもよい。
【００４２】
前記結合剤溶液は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）をさらに含む４．５％水溶液にしたとき、２５℃において粘度が、約３０〜５０ｍＰａｓのヒドロキシプロピルセルロース溶液でもあり、例えば、前記結合剤溶液は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＥＸＦ）を含んでもよい。
【００４３】
前記結合剤は、組成物総重量に対して、０.５〜４重量%で含んでもよく、さらに望ましくは、０．５〜２．５重量%で含む。 結合剤は、前記範囲で含むとき、活性物質の生産性、均一性及び溶出率を向上させることができる。
【００４４】
前記固形製剤は、それ以外、単位投与剤形の加工性、流動性、安定性または成形性を改善させるのに有用なものであり、製薬分野に公知された任意の添加剤が追加して含まれてもよい。例えば、前記固形製剤は、着色剤、着香剤、甘味剤、安定化剤、界面活性化剤、酸化防止剤、またはそれらの組み合わせからなる群のうちから選択される他の賦形剤をさらに含んでもよい。
【００４５】
一具体例において、前記固形製剤が経口投与用または非経口投与用でもある。一具体例において、前記固形製剤は、細粒、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット、ミニ錠剤及び乾燥シロップ剤のうちから選択されるいずれか１つの経口投与用固形製剤、またはパッチ剤、カタプラスマ剤、注射剤、軟膏及び坐剤のうちから選択されるいずれか１つの非経口投与用固形製剤でもある。前記固形製剤は、前記製剤が混合された形態でもあり、例えば、ペレットまたはミニ錠剤が、カプセル内に含まれても提供され、例えば、多重投与単位錠剤（ＭＵＳＴ：multi-unit spheroidal tablet）の形態でもある。
【００４６】
一具体例において、前記固形製剤が湿式工程化を介して製造される顆粒形態でもある。前記タダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分にする顆粒は、一般的な顆粒化工程によっても製造される。前記顆粒化工程は、有効成分として、タダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩を吸湿した状態にし、粘着性を有するようにし、粘着性を有した前記有効成分が凝集され、大きい粉末粒子、すなわち、顆粒に製造される工程を意味する。
【００４７】
前記顆粒化工程は、望ましくは、結合液を利用する一般的な湿式顆粒化工程でもある。前記結合液は、前述のような結合剤を利用して製造することができる。前記結合液は、精製水、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの混合物のような、薬学的に使用可能な溶媒に、製薬分野で一般的に使用可能な添加剤、例えば、結合剤、界面活性剤、緩衝剤、またはそれらの組み合わせを添加することによっても製造される。
【００４８】
前記結合液製造時、有効成分の粒子と溶解される媒質の界面張力を低下させ、有効成分の溶解や吸収の一助とするために、可溶化剤を追加して添加することができる。前記可溶化剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの界面活性剤を含んでもよい。
【００４９】
一具体例によれば、前記結合液は、精製水に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＥＸＦ）と共に、ラウリル硫酸ナトリウムを溶解させて製造することができる。
【００５０】
本発明の他の態様は、
（ａ）タダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩、賦形剤及び崩壊剤を混合して混合する段階と、
（ｂ）前記（ａ）段階の混合物に結合剤を加えて組み立てる段階と、
（ｃ）前記（ｂ）段階の組み立て物をシービング（整粒）して顆粒を得る段階と、
（ｄ）選択的に、前記（ｃ）段階の顆粒物に、賦形剤及び崩壊剤を添加して剤形化する段階と、を含む固形製剤の製造方法を提供する。
【００５１】
本発明の他の態様は、
（ａ）タダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩、賦形剤及び崩壊剤を混合する段階と、
（ｂ）前記（ａ）段階の混合物に結合剤溶液を加えて組み立てる段階と、
（ｃ）前記（ｂ）段階の組み立て物を整粒して顆粒を得る段階と、
（ｄ）選択的に、前記（ｃ）段階の顆粒物に、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤を添加して剤形化する段階と、を含む固形製剤の製造方法を提供する。
【００５２】
一具体例において、前記（ｃ）整粒する段階は、３０〜４０メッシュ（mesh）を使用するものでもある。
【００５３】
一具体例において、前記（ｄ）剤形化段階は、打錠段階でもある。
【００５４】
一具体例において、前記顆粒の粒度は、２５０〜４５０μｍである粒子が１０〜４０重量％であり、７５〜１５０μｍである粒子が１８重量％以下でもある。
【００５５】
前記（ａ）混合段階は、薬学分野で一般的に使用される混合器を利用して遂行することができ、例えば、タンブル瓶、ブイミキサ、またはその他の適切な混合器を利用することができる。
【００５６】
前記（ｂ）組み立て段階は、薬学分野で一般的に使用される組み立て器を利用して遂行することができ、例えば、高速剪断組み立て器を利用することができる。
【００５７】
前記（ｃ）シービング段階（整粒段階）は、３０〜４０メッシュの円形シーブを使用してシービングすることができ、目的とする顆粒物の粒度により、シーブの大きさを異ならせることができる。
【００５８】
前記（ｄ）剤形化段階は、製薬分野で一般的に使用される方法によって、例えば、ペレット、カプセルまたは錠剤として剤形化することができる。一具体例によれば、前記剤形化段階は、打錠段階である。打錠のためには、前記タダラフィル顆粒を、一般的に使用される打錠器、例えば、ロータリ打錠器を利用して打錠することにより、複合製剤を製造することができる。
【００５９】
前記顆粒、ペレット、カプセル及び錠剤の製造は、当該技術分野において公知された任意の顆粒、ペレット、カプセル及び錠剤の製造方法によっても製造される。一具体例において、前記ペレット、カプセル及び錠剤は、顆粒を含んでもよい。
【００６０】
一具体例において、前記ペレットの製造は、顆粒を圧縮球形化することによっても製造される。一具体例において、前記カプセルは、当該技術分野で一般的に使用される任意の軟質カプセルまたは硬質カプセルが使用される。例えば、カプセル基剤として、ヒプロメロース、プルラン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、またはそれらの任意の組み合わせを含む硬質カプセルが使用される。前記硬質カプセルの大きさは、医薬品の製造に使用される一般的なカプセルサイズであるならば、制限なしに可能である。
【００６１】
一具体例において、前記錠剤は、任意の方法により、乾式顆粒または湿式顆粒を製造した後、その顆粒を打錠して製造された顆粒圧縮錠剤でもある。
【００６２】
一具体例において、前記固形製剤は、経口、舌下、皮下、注射などを含んだ投与方法によっても投与され、望ましくは、経口によって投与される。
【００６３】
前記固形製剤の製造方法は、前記顆粒、ペレット、カプセル、または打錠された錠剤をフィルムコーティングする段階を追加して含んでもよい。前記タダラフィルの顆粒、ペレット、カプセルまたは錠剤の表面に、フィルムコーティング層を形成させる段階は、一般的なフィルムコーティング層形成方法によって遂行することができる。例えば、フィルムコーティング基剤を含んだフィルムコーティング用添加剤をいずれも組み合わせ、コーティング溶液を製造した後、そのコーティング溶液で、前記打錠された複合錠剤の表面をコーティングすることができる。前記コーティング溶液製造のための溶媒は、コーティング基剤の種類、濃度などによって異なり、例えば、蒸溜水、エタノールなどが使用される。前記フィルムコーティング層の形成は、例えば、パンコーティング器に打錠された錠剤を入れ、コーティング溶液を噴霧しながらコーティングを行うことができる。
【実施例】
【００６４】
以下、本発明について、下記実施例によってさらに詳細に説明する。ただし、下記実施例は、本発明を例示するためのものであるのみ、それらにより、本発明の範囲が限定されるものではない。
【００６５】
実施例１〜７：タダラフィル顆粒からの錠剤製造
下記表１に開示された成分及び含量を使用し、タダラフィル顆粒を製造し、それを打錠し、実施例１〜7によるタダラフィル錠剤を製造した。
【００６６】
【表１】
2019065006.tif 000003
【００６７】
前記表１に開示された成分及び含量を利用し、タダラフィル、ラクトース一水和物（lactose monohydrate）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＥＸＦ）、クロスカメロースナトリウム（croscarmellose sodium）を使用して配合した。また、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＥＸＦ）とラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）とを精製水に溶かして結合液を製造した。その後、高速剪断組み立て器を使用して顆粒を製造した。その顆粒を４０meshまたは３０meshのシーブでシービングして整粒した後、微晶質セルロース、噴霧乾燥（ＳＤ：spray-dried）ラクトース一水和物及びクロスカメロースナトリウムを含む後混合部と最終混合して打錠した。
【００６８】
実施例１及び２は、それぞれ実験室で、１，０００Ｔ及び５，０００Ｔの分量スケールで製造したサンプルであり、実施例３は、実際生産を考慮し、実験室で、３０，０００Ｔ分量スケールで製造したサンプルであり、実施例４及び５は、実際生産を考慮し、現場生産機械を使用し、１００，０００Ｔ分量のスケールで製造したサンプルである。
【００６９】
実施例６では、タダラフィル顆粒から錠剤を製造した後、追加してオパドライII ５．０ｍｇでコーティングし、総量を１８０ｍｇにした。
【００７０】
実施例７においては、実施例６を基準にして、主成分を除いた残りの賦形剤を類似した比率で減量させ、総量１２５ｍｇのタダラフィル２．５ｍｇ錠剤を製造した。
【００７１】
比較例１〜３：タダラフィル顆粒から錠剤の製造
比較例１は、前記実施例４のような組成で遂行するが、整粒段階において、２０meshシーブで整粒した顆粒を使用して後混合して打錠した。
【００７２】
比較例２は、前記実施例４のような組成で遂行するが、整粒段階において、６０meshシーブで整粒した顆粒を使用して後混合して打錠した。
【００７３】
比較例３は、前記実施例４のような組成で遂行するが、整粒段階において、１００meshシーブで整粒した顆粒を使用して後混合して打錠した。
【００７４】
実施例８：タダラフィル顆粒からの錠剤製造
実施例８は、前記実施例６のような方法で製造するが、結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＥＸＦ）の代わりに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）を使用して製造した。
【００７５】
試験例１：粒度分析
（１）メッシュプロファイル（mesh profile）
実施例１〜５、実施例７、及び比較例１〜３の製造過程で得られた顆粒の粒度を確認するために、粒度分析機で測定してメッシュプロファイルを得た。
【００７６】
前記試験法について詳細に述べれば、２０mesh、３５mesh、６０mesh、１００mesh、２００meshの円形シーブを順に重ねた後、最も上端の２０meshシーブ部分に、適正量の顆粒を投入した。５分間、sieve shakerを使用し、顆粒サイズ別に分離した後、各円形シーブ上に残った顆粒の質量を測定して重量％を計算した。
【００７７】
図１は、実施例１〜４で製造した顆粒に対する粒度分析によるメッシュプロファイルを示す。本明細書において、＃ｎ通過は、ｎ meshのシーブでシービングしたときに通過した顆粒を示し、＃ｎ残量は、ｎ meshのシーブでシービングしたとき、シーブ上に残った顆粒を示す。図１において、例えば、＃２００通過は、２００meshの円形シーブでシービングしたときに通過した顆粒を示し、＃２００残量は、２００meshの円形シーブでシービングしたとき、円形シーブ上に残った顆粒を示す。本明細書において、２００mesh、１００mesh、６０mesh、３５mesh、２０meshは、それぞれ７５μｍ、１５０μｍ、２５０μｍ、４５０μｍ、８５０μｍに相応する。
【００７８】
図２は、比較例１〜３、実施例４及び５、並びに実施例７で製造した顆粒に対する粒度分析によるメッシュプロファイルを示す。
【００７９】
（２）粒度分布
実施例１〜５、実施例７、及び比較例１〜３に対して粒度分析機で測定して得た結果を基にし、顆粒の粒度別重量（％）を計算して下記表２に示した。
【００８０】
【表２】
2019065006.tif 000004
【００８１】
前記表２、並びに図１及び図２でのように、本発明による実施例１〜５, 及び 実施例７で製造された顆粒は、２５０〜４５０μｍ（６０〜３５mesh）の粒径を有する粒子が、１０〜４０重量％、７５〜１５０μｍ（２００〜１００mesh）の粒径を有する粒子が１８重量％以下で存在する粒度分布を示した。
【００８２】
１，０００Ｔまたは５，０００Ｔ分量のスケールで製造した実施例１及び２、並びに実際生産を考慮して３０，０００Ｔまたは１００，０００Ｔ分量のスケールで製造した実施例４及び５の粒度分布の差が大きくないということを確認した。また、２．５ｍｇ容量の実施例７においても、５ｍｇ容量の実施例４及び５の粒度分布と類似したプロファイルを示した。
【００８３】
それと比較し、比較例１の顆粒は、２５０〜４５０μｍの粒径を有する粒子が４０重量％超過、４５０μｍ以上の粒径を有する顆粒が３０重量％以上と相対的に大きい粒度を示し、比較例２は、２５０〜４５０μｍの粒径を有する顆粒が、２０重量％以下、７５〜１５０μｍの粒径を有する顆粒が、１８重量％超過、比較例３は、２５０〜４５０μｍの粒径を有する顆粒が、１０重量％未満、７５〜１５０μｍの粒径を有する顆粒が、７０重量％以上存在する粒度分布を示した。比較例１〜３の顆粒は、実施例１〜５、及び実施例７で製造された顆粒の粒度分布範囲（粒度が２５０〜４５０μｍ（６０〜３５mesh）である粒子が、１０〜４０重量％、粒度が７５〜１５０μｍ（２００〜１００mesh）である粒子が１８重量％以下）を外れることを確認した。
【００８４】
試験例２：キャッピング及びスティッキング現象の観察
前記実施例４、実施例７及び比較例１〜３で製造した錠剤の品質を肉眼で観察して確認した。図３Ａは、実施例４、図３Ｂは、比較例３で製造した錠剤のキャッピング及びスティッキングの発生いかんを観察した写真である。
【００８５】
また、それぞれ総１００個の錠剤を取り、そのうち、キャッピング現象及びスティッキング現象が発生する錠剤の個数を測定して下記表３に示した。
【００８６】
【表３】
2019065006.tif 000005
【００８７】
前記表３及び図３でのように、本発明による実施例４の錠剤は、キャッピング現象及びスティッキング現象が全く発生していない。また、主成分を除いた残りの賦形剤を同一の比率で減量させたタダラフィル２．５ｍｇ容量である実施例７もまた、生産性において問題が生じていない。
【００８８】
それと比較し、粒度が本発明と異なって調節された比較例１及び２の錠剤の場合、キャッピング現象及びスティッキング現象が発生し、比較例３で、特に発生頻度が高く、キーピング及びスティッキングがさらはなはだしく見えた。
【００８９】
試験例３：含量均一性試験
実施例４及び実施例７、並びに比較例１〜３で製造した錠剤それぞれの１０錠に対する含量をＨＰＬＣ（Agilent、５０００series）で測定し、大韓薬典含量均一性試験の判定基準（判定値１５％以下）によって判定した。
【００９０】
具体的には、アセトニトリルと精製水とを５０：５０（ｖ／ｖ）で混合した抽出溶媒を利用し、実施例４及び実施例７、並びに比較例１〜３で製造された錠剤に対する含量均一性を測定し、その結果を表４に示した。
【００９１】
【表４】
2019065006.tif 000006
【００９２】
前記表４に示されているように、実施例４及び実施例７、並びに比較例２及び比較例３の錠剤は、１５％未満の判定値を満足した。
【００９３】
それと比較し、比較例１の錠剤の場合には、大韓民国薬典で規定した基準である判定値が１５％をはるかに超え、含量均一性が良好ではなく、製品品質が低くなるということを確認することができた。
【００９４】
試験例４：粒度を異ならせたときの溶出試験（１）
前記実施例４及び５、並びに比較例１及び３で製造された製剤それぞれの６錠に対して溶出試験を進め、ＨＰＬＣ（Agilent、５０００series）で分析した。
【００９５】
具体的には、実施例４及び５、並びに比較例１及び３で製造された錠剤を６錠ずつ準備し、大韓薬典溶出試験法第２法パドル（paddle）法により、３７℃に恒温になった溶出器（回転速度：５０ｒｐｍ）に９００ｍＬ精製水を満たした後、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分及び１２０分で、試料をサンプリングして分析し、その結果を下記図４及び表５に示した。
【００９６】
図４は、実施例４及び５、並びに比較例１及び３で製造した錠剤に対する溶出試験による溶出率（％）を示す。
【００９７】
【表５】
2019065006.tif 000007
【００９８】
図４及び表５でのように、比較例１は、実施例４及び５と比較し、約３〜５％低い溶出率を示した。また、比較例３は、実施例４及び５と比較し、約２〜５％高い溶出率を示した。実施例４及び５は、比較例１または３より水難溶性であるタダラフィルの上昇した溶出率を示すので、人体内適用時、生体利用率を向上させ、優秀な薬動学的指標を示すということが分かる。また、実施例４または５の溶出プロファイルを示す場合、人体内において、有効な薬物効果の発揮に有利であるということが分かる。
【００９９】
試験例５：結合液を異ならせたときの溶出試験（２）
前記実施例６及び実施例８で製造された製剤それぞれの錠剤に対して溶出試験を進め、ＨＰＬＣ（Agilent、５０００series）で分析した。
【０１００】
前記実施例６においては、結合液として、ヒドロキシプロピルセルロース−Ｅエキストラファイン（ＨＰＣ−ＥＸＦ）（分子量８０，０００Ｄａ、粘度２５℃／１０％水溶液において、３００〜６００ｍＰａｓ）を使用した。
【０１０１】
前記実施例８においては、結合液として、ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ（ＨＰＣ−Ｌ）（分子量：１４０，０００Ｄａ、粘度：２０℃／２％水溶液において、６〜１０ｍＰａｓ）を使用した。
【０１０２】
（１）結合液の粘度測定
結合液に、それぞれＨＰＣ−ＥＸＦ等級（grade）またはＨＰＣ−Ｌ等級のヒドロキシプロピルセルロースを使用したときの２つの結合液の粘度差を測定するために、ＨＰＣ−ＥＸＦまたはＨＰＣ−Ｌを含む４．５％水溶液にＳＬＳを添加し、２５℃条件で、ＲＶＤＶ−ＩＩ＋ＴＰｒｏ粘度計（viscometer）（Brookfield）を使用して粘度を測定した。その結果、ＨＰＣ−Ｌ grade溶液は、粘度：６０〜８０ｍＰａｓ、ＨＰＣ−ＥＸＦ grade溶液は、粘度：３０〜５０ｍＰａｓを示した。
【０１０３】
（２）溶出試験
具体的には、実施例６及び実施例８で製造された錠剤を準備し、大韓薬典溶出試験法第２法パドル（paddle）法により、３７℃に恒温になった溶出器（回転速度：５０ｒｐｍ）に９００ｍＬ精製水を充填した後、ｐＨを４．０に調節し、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分及び９０分で試料をサンプリングして分析し、その結果を図５に示した。
【０１０４】
図５は、実施例６及び実施例８で製造した錠剤に対する溶出試験による溶出率（％）を示す。
【０１０５】
図５でのように、ＨＰＣ−ＥＸＦ gradeの結合液を使用した実施例６は、ＨＰＣ−Ｌ gradeの結合液を使用した実施例８より溶出率が上昇していることを確認することができた。
【産業上の利用可能性】
【０１０６】
本発明の、生産性及び均一性が改善されたタダラフィルを含む固形製剤、及びその製造方法は、例えば、剤形開発関連の技術分野に効果的に適用可能である。
【図１】
2019065006.tif 000008
【図２】
2019065006.tif 000009
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
2019065006.tif 000011
【図４】
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【図５】
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