(57)【要約】【課題】徐放性を高精度に制御でき、かつ高濃度の生理活性物質を含有する粒子を得ることができる粒子の製造方法の提供。【解決手段】生理活性物質及びポリマーを含有する液体を収容する液体収容部に設けられた吐出孔から、前記液体を吐出して液滴化する吐出工程と、液滴を固化する固化工程と、を含む粒子の製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理活性物質及びポリマーを含有する液体を収容する液体収容部の容積を容積変化手段により変化させて液滴を吐出する液滴吐出工程と、
吐出した前記液滴を乾燥して粒子を造粒する造粒工程と、
を含むことを特徴とする粒子の製造方法。
【請求項２】
前記生理活性物質が前記液体収容部内の前記液体中に分散している請求項１に記載の粒子の製造方法。
【請求項３】
前記容積変化手段が圧電素子である請求項１から２のいずれかに記載の粒子の製造方法。
【請求項４】
前記乾燥が粒子の合着を防止する搬送気流を用いて行われる請求項１から３のいずれかに記載の粒子の製造方法。
【請求項５】
前記搬送気流の搬送方向が前記液滴を吐出する吐出方向に対して、略垂直方向である請求項４に記載の粒子の製造方法。
【請求項６】
生理活性物質及びポリマーを含有し、
前記生理活性物質の含有量が乾燥後の粒子の質量に対して２５質量％以上であり、
前記粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が１２μｍ以上１００μｍ以下であり、
前記粒子の粒度分布（体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ））が１．００以上１．５０以下であることを特徴とする粒子。
【請求項７】
前記生理活性物質が医薬化合物である請求項６に記載の粒子。
【請求項８】
前記生理活性物質が固体分散体である請求項６から７のいずれかに記載の粒子。
【請求項９】
前記生理活性物質が前記粒子中に微粒子状態で存在している請求項６から８のいずれかに記載の粒子。
【請求項１０】
前記ポリマーが水に対して難溶又は不溶であり、かつ生分解性ポリマーである請求項６から９のいずれに記載の粒子。
【請求項１１】
生理活性物質及びポリマーを含有する液体を収容する液体収容部に設けられた吐出孔から、前記液体を吐出して液滴化する吐出工程と、
液滴を固化する固化工程と、
を含むことを特徴とする粒子の製造方法。
【請求項１２】
前記生理活性物質の含有量が、粒子の質量に対して２５質量％以上であり、粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が１２μｍ以上１００μｍ以下であり、
粒子の粒度分布（体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ））が１．００以上１．５０以下である請求項１１に記載の粒子の製造方法。
【請求項１３】
前記生理活性物質が前記液体収容部内の前記液体中に分散している請求項１１から１２のいずれかに記載の粒子の製造方法。
【請求項１４】
前記吐出工程において、前記液体に振動を与える振動付与手段を用いる請求項１１から１３のいずれかに記載の粒子の製造方法。
【請求項１５】
前記振動付与手段が圧電素子である請求項１４に記載の粒子の製造方法。
【請求項１６】
前記固化が粒子の合着を防止する搬送気流を用いて行われる請求項１１から１５のいずれかに記載の粒子の製造方法。
【請求項１７】
前記搬送気流の搬送方向が前記液体を液滴として吐出する吐出方向に対して、略垂直方向である請求項１６に記載の粒子の製造方法。
【請求項１８】
前記生理活性物質が医薬化合物である請求項１１から１７のいずれかに記載の粒子の製造方法。
【請求項１９】
前記生理活性物質が固体分散体である請求項１１から１８のいずれかに記載の粒子の製造方法。
【請求項２０】
前記生理活性物質が粒子中に微粒子状態で存在している請求項１１から１９のいずれかに記載の粒子の製造方法。
【請求項２１】
前記ポリマーが水に対して難溶又は不溶であり、かつ生分解性ポリマーである請求項１１から２０のいずれに記載の粒子の製造方法。
【請求項２２】
生理活性物質及びポリマーを含有する液体を収容する液体収容部に設けられた吐出孔から、前記液体を吐出して液滴化する吐出手段と、
液滴を固化する固化手段と、
を有する粒子の製造装置であって、
前記生理活性物質の含有量が、粒子の質量に対して２５質量％以上であり、粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が１２μｍ以上１００μｍ以下であり、
粒子の粒度分布（体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ））が１．００以上１．５０以下であることを特徴とする粒子の製造装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒子の製造方法、粒子の製造装置、及び粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、医薬用途などにおいて、医薬化合物などの生理活性物質を含有する徐放型粒子を用いて錠剤やカプセル剤などの医薬品が製造されている。
【０００３】
例えば、水中乾燥法を用いて生理活性物質を含有する徐放型粒子を製造する方法や、噴霧乾燥法を用いて生理活性物質を含有する液体を噴霧乾燥し、薬剤粒子を製造する方法などが提案されている（例えば、特許文献１〜２参照）。
【０００４】
また、粒子のハンドリング性、溶出速度、溶出量のばらつき等の特性を向上させる点から、粒子の小粒子化及び狭い粒度分布の粒子を得るために、液柱共鳴法を利用したインクジェット吐出方式を用いた医薬等に用いる粒子の製造方法が提案されている（例えば、特許文献３参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、徐放性を高精度に制御でき、かつ高濃度の生理活性物質を含有する粒子を得ることができる粒子の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
課題を解決するための手段としての本発明の粒子の製造方法は、生理活性物質及びポリマーを含有する液体を収容する液体収容部に設けられた吐出孔から、前記液体を吐出して液滴化する吐出工程と、液滴を固化する固化工程と、を含む。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によると、徐放性を高精度に制御でき、かつ高濃度の生理活性物質を含有する粒子を得ることができる粒子の製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、粒子の製造装置の一例を示す概略図である。
【図２】図２は、粒子の製造装置に用いられる容積変化手段を用いた液滴吐出手段の一例を示す概略図である。
【図３】図３は、粒子の製造装置に用いられる容積変化手段を用いた液滴吐出手段のその他の一例を示す概略図である。
【図４】図４は、粒子の製造装置に用いられる容積変化手段を用いた液滴吐出手段の吐出孔の一例を示す概略図である。
【図５】図５は、粒子の製造装置の他の一例を示す概略図である。
【図６】図６は、粒子の製造装置に用いられる括れ発生手段を用いた液滴吐出手段の一例を示す概略図である。
【図７】図７は、粒子の製造装置の他の一例を示す概略図である。
【図８Ａ】図８Ａは、粒子の製造装置に用いられるノズル振動手段を用いた液滴吐出手段の一例を示す平面図である。
【図８Ｂ】図８Ｂは、粒子の製造装置に用いられるノズル振動手段を用いた液滴吐出手段の一例を示す側面図である。
【図９】図９は、粒度分布が広い（Ｄｖ／Ｄｎ≠１）粒子を５０％溶解したときの一例を示す概略図である。
【図１０】図１０は、噴霧乾燥法を用いて製造した粒子の一例を示す概略図である。
【図１１】図１１は、粒度分布が狭い（Ｄｖ／Ｄｎ＝１）粒子を５０％溶解したときの一例を示す概略図である。
【図１２】図１２は、本発明の粒子の製造方法を用いて製造した粒子の一例を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（粒子の製造方法及び粒子の製造装置）
本発明の粒子の製造方法は、生理活性物質及びポリマーを含有する液体を収容する液体収容部に設けられた吐出孔から、前記液体を吐出して液滴化する吐出工程と、液滴を固化する固化工程と、を含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。
【００１０】
本発明の粒子の製造装置は、生理活性物質及びポリマーを含有する液体を収容する液体収容部に設けられた吐出孔から、前記液体を吐出して液滴化する吐出手段と、液滴を固化する固化手段と、を有し、更に必要に応じてその他の手段を有する。
【００１１】
本発明者らは、徐放性を有する粒子の製造方法について検討したところ、以下の知見を得た。
上記特許文献１に記載の技術では、製造過程で水を使用するため、粒子中の生理活性物質が溶出してしまい、粒子における生理活性物質の含有量が低下してしまうという問題がある。
また、上記特許文献２に記載の技術では、噴霧乾燥法により粒子を製造しているため、得られる粒子の粒度分布が広くなり、かつ粒子中の生理活性物質の含有量にばらつきが発生するため、徐放性をコントロールできないという問題がある。更に、噴霧乾燥法により製造した粒子では、一部の生理活性物質がポリマーに吸着せずに単体で粒子化してしまい、初期バーストの発生の原因となり、徐放性を制御することができないという問題がある。
更に、上記特許文献３に記載の技術では、液柱共鳴法により得られる粒子の粒径が小さすぎるため、粒子中に生理活性物質をポリマーで内包することができないため、徐放性を有する粒子を得ることができないという問題がある。
【００１２】
本発明の粒子の製造方法は、生理活性物質及びポリマーを含有する液体を収容する液体収容部に設けられた吐出孔から、前記液体を吐出して液滴化する吐出工程と、液滴を固化する固化工程と、を含む粒子の製造方法を採用することにより、水を使用することなく粒子を製造することができ、粒子に含有する生理活性物質の含有量が低下することがなく、製造する粒子の粒径を大きくし、かつ粒度分布を狭くすることができるので、徐放性を高精度に制御した粒子を得ることができる。
なお、本発明では、「粒子」を「マイクロカプセル」又は「マイクロ粒子」と称することもある。
【００１３】
＜吐出工程及び吐出手段＞
吐出工程は、生理活性物質及びポリマーを含有する液体を収容する液体収容部に設けられた吐出孔から、前記液体を吐出して液滴化する工程であり、吐出手段により実施される。
吐出工程に用いる吐出手段として、例えば、（１）振動を用いて液体収容部の容積を変化させた「容積変化手段」を用いたもの、（２）液体収容部に振動を加えながら液体収容部に設けた複数の吐出孔より液体を放出し液体を柱状から括れ状態を経て液滴化した「括れ発生手段」を用いたもの、（３）ノズルが形成された薄膜を振動させる「ノズル振動手段」を用いたものがある。以下それぞれの手段について説明する。
【００１４】
＜＜容積変化手段＞＞
容積変化手段としては、液体収容部の容積を変化させることができれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、電圧を加えると伸縮する圧電素子（「ピエゾ素子」と称することもがある）、発熱抵抗体等の電気熱変換素子などが挙げられる。
【００１５】
＜＜括れ発生手段＞＞
括れ発生手段としては、例えば、特開２００７−１９９４６３号公報に記載の技術を用いたものがある。前記特開２００７−１９９４６３号公報では、液体収容部の一部に接する圧電素子を用いた振動手段により前記液体収容部に振動を加えながら、液体収容部に設けた複数のノズル孔より原料液体を放出し、原料流体を柱状から括れ状態を経て液滴化したものが考えられる。
【００１６】
＜＜ノズル振動手段＞＞
ノズル振動手段としては、例えば、特開２００８−２９２９７６号公報に記載の技術を用いた方法がある。前記特開２００８−２９２９７６号公報では、液体収容部に設けた複数のノズルが形成された薄膜、この薄膜の変形可能な領域内の周囲に配されて薄膜を振動させる圧電素子を用いて複数のノズル孔より原料液体を放出し液滴化したものが考えられる。
【００１７】
振動を発生させるために圧電素子を用いることが一般的である。圧電素子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜形状、大きさ、及び材質を選択することができ、例えば、従来のインクジェット吐出方式に用いられている圧電素子を好適に使用することができる。
【００１８】
圧電素子の形状、及び大きさとしては、特に制限はなく、吐出孔の形状などにあわせて適宜選択することができる。
圧電素子の材質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、チタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）等の圧電セラミックス、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）等の圧電ポリマー、水晶、ＬｉＮｂＯ３、ＬｉＴａＯ３、ＫＮｂＯ３等の単結晶などが挙げられる。
【００１９】
−−吐出孔−−
吐出孔としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ノズルプレートなどに設けられた開口部などが挙げられる。
【００２０】
吐出孔の数、断面形状、及び大きさについては適宜選択することができる。
【００２１】
吐出孔の数としては、特に制限はなく目的に応じて適宜選択することができ、例えば、２個以上３，０００個以下が好ましい。吐出孔の数が２個以上３，０００個以下であると、生産性を向上することができる。
【００２２】
吐出孔の断面形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、（１）：吐出孔の接液面（入口）から吐出孔（出口）に向かって開口径が小さくなるようなテーパー形状、（２）：吐出孔の接液面（入口）から吐出孔（出口）に向かってラウンド形状を持ちながら開口径が狭くなるような形状、（３）：吐出孔の接液面（出口）から吐出孔（出口）に向かって一定のノズル角度を持って開口径が狭くなるような形状、（４）：（１）の形状及び（２）の形状の組合せなどが挙げられる。これらの中でも、吐出孔において液にかかる圧力が最大となる点から、（３）：吐出孔の接液面（入口）から吐出孔（出口）に向かって一定のノズル角度を持って開口径が狭くなるような形状が好ましい。
（３）の形状におけるノズル角度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６０°以上９０°以下が好ましい。ノズル角度が、６０°以上であると、液に圧力がかかりやすく、更に加工もしやすくなる。ノズル角度が、９０°以下であると、吐出孔において圧力がかかるため、液滴吐出を安定化することができる。したがって、ノズル角度としては、９０°を最大値とすることが好ましい。
【００２３】
吐出孔の大きさとしては、製造する粒子の徐放性などを考慮して適宜選択することができ、例えば、吐出孔の直径が、１２μｍ以上１００μｍ以下が好ましく、１５μｍ以上３０μｍ以下がより好ましい。吐出孔の大きさが１２μｍ以上１００μｍ以下であると、徐放性を奏するのに十分な大きさの粒径の粒子を得ることができる。
【００２４】
＜＜液体収容部＞＞
液体収容部としては、貯留されている生理活性物質及びポリマーを含有する液体を一時的に収容する空間を有していれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜形状、大きさなどを選択することができる。
【００２５】
−液体−
液体は、生理活性物質及びポリマーを含有し、更に必要に応じて、分散剤、溶剤、及びその他の成分を含有する。
【００２６】
−−生理活性物質−−
生理活性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、後述する本発明の粒子に含有される生理活性物質と同様のものを好適に用いることができる。
【００２７】
−−ポリマー−−
ポリマーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、後述する本発明の粒子に含有されるポリマーと同様のものを好適に用いることができる。
【００２８】
−−分散剤−−
分散剤は、生理活性物質の分散に好適に用いることができる。生理活性物質が液体に均一に分散されていると、生理活性物質を固体のまま粒子中に内包することができる。
【００２９】
分散剤としては、低分子量の分散剤であってもよいし、高分子量の分散剤ポリマーであってもよい。
低分子量の分散剤とは、重量平均分子量が１５，０００未満の化合物を意味し、高分子量の分散剤ポリマーとは、１つ以上のモノマーの間に繰り返しの共有結合を含み、重量平均分子量が１５，０００以上の化合物を意味する。
【００３０】
低分子量の分散剤としては、医薬等の生理活性物質として許容されるものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、脂質類、糖類、シクロデキストリン類、アミノ酸類、有機酸類などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３１】
脂質類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、中鎖又は長鎖のモノグリセリド、ジグリセリド又はトリグリセリド、リン脂質、植物油（例えば、大豆油、アボカド油、スクアレン油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ナタネ油、サフラワー油、ヒマワリ油等）、魚油、調味油、水不溶性ビタミン、脂肪酸、及びこれらの混合物を含み、これらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３２】
糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グルコース、マンノース、イドース、ガラクトース、フコース、リボース、キシロース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、ツラノース、ラフィノース、マルトトリオース、アカルボース、グリセリン、ソルビトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ポリオール、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３３】
シクロデキストリン類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３４】
アミノ酸類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、バリン、リジン、ロイシン、スレオニン、イソロイシン、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン酸、メチオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、システイン、トリプトファン、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３５】
有機酸類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、没食子酸、グルタル酸、乳酸、リンゴ酸、マイレン酸、コハク酸、酒石酸、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３６】
高分子の分散剤ポリマーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水溶性セルロース、ポリアルキレングリコール、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリ（メタ）アクリル酸エステル、ポリアリルアミン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、生分解性ポリエステル、ポリグリコール酸、ポリアミノ酸、ゼラチン、ポリリンゴ酸、ポリジオキサノン、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３７】
水溶性セルロース類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルアルキルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、溶解度向上の点から、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
【００３８】
ヒドロキシプロピルセルロースとしては、重量平均分子量、置換度、及び分子量に依存すると考えられる粘度が異なる種々の製品が各社から市販されており、いずれも本発明に使用することができる。
【００３９】
ヒドロキシプロピルセルロースの重量平均分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１５，０００以上４００，０００以下が好ましい。なお、重量平均分子量は、例えば、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて測定することができる。
ヒドロキシプロピルセルロースの２質量％水溶液（２０℃）粘度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２．０ｍＰａ・ｓ（センチポイズ、ｃｐｓ）以上４，０００ｍＰａ・ｓ（センチポイズ、ｃｐｓ）以下が好ましい。
【００４０】
ヒドロキシプロピルセルロースとしては、市販品を用いることができる。ヒドロキシプロピルセルロースの市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、分子量１５，０００以上３０，０００以下、かつ粘度２．０ｍＰａ・ｓ以上２．９ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−ＳＳＬ等、分子量３０，０００以上５０，０００以下、かつ粘度３．０ｍＰａ・ｓ以上５．９ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−ＳＬ等、分子量５５，０００以上７０，０００以下、かつ粘度６．０ｍＰａ・ｓ以上１０．０ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−Ｌ等、分子量１１０，０００以上１５０，０００以下、かつ粘度１５０ｍＰａ・ｓ以上４００ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−Ｍ等、分子量２５０，０００以上４００，０００以下、かつ粘度１，０００ｍＰａ・ｓ以上４，０００ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−Ｈ等（以上、日本曹達株式会社製）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、分子量１５，０００以上３０，０００以下、かつ粘度２．０ｍＰａ・ｓ以上２．９ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−ＳＳＬが好ましい。
【００４１】
ポリアルキレングリコールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、又はこれらの共重合体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４２】
ポリ（メタ）アクリルアミドとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ベンジル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−フェニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−トリル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ヒドロキシフェニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（スルファモイルフェニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（フェニルスルホニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（トリルスルホニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミドなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４３】
ポリ（メタ）アクリル酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸等のホモポリマー、アクリル酸−メタクリル酸共重合体等のコポリマーなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４４】
ポリ（メタ）アクリル酸エステルとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、グリセロールポリ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレート、１，３−ブチレングリコールジ（メタ）アクリレートなどが挙げられる。
【００４５】
ポリアリルアミンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ジアリルアミン、トリアリルアミンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４６】
ポリビニルピロリドンとしては、市販品を用いることができる。ポリビニルピロリドンの市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、プラスドンＣ−１５（ＩＳＰ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）、コリドンＶＡ６４、コリドンＫ−３０、コリドンＣＬ−Ｍ（以上、ＫＡＷＡＲＬＡＬ社製）、コリコートＩＲ（ＢＡＳＦ社製）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４７】
ポリビニルアルコールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、シラノール変性ポリビニルアルコール、カルボキシル変性ポリビニルアルコール、アセトアセチル変性ポリビニルアルコールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４８】
ポリ酢酸ビニルとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酢酸ビニル−クロトン酸コポリマー、酢酸ビニル−イタコン酸コポリマーなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４９】
生分解性ポリエステルとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、サクシネート系重合体、ポリヒドロキシアルカノエートなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
サクシネート系重合体として、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネートアジペートなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
ポリヒドロキシアルカノエートとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリヒドロキシプロピオネート、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシパリレートなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００５０】
ポリグリコール酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳酸−グリコール酸コポリマー、グリコール酸−カプロラクトンコポリマー、グリコール酸−炭酸トリメチレンコポリマーなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００５１】
ポリアミノ酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリ−α−グルタミン酸、ポリ−γ−グルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、ポリセリン等のアミノ酸単独重合体、又はこれらの共重合体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００５２】
ゼラチンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、石灰処理ゼラチン、酸処理ゼラチン、ゼラチン加水分解物、ゼラチン酵素分散物、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００５３】
ゼラチン誘導体に利用される天然分散剤ポリマーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タンパク質、多糖類、核酸などが挙げられる。これらの中には、天然分散剤ポリマー、又は合成分散剤ポリマーからなる共重合体も含まれる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
ゼラチン誘導体とは、ゼラチン分子に疎水性基を共有結合させて誘導体化したゼラチンを意味する。疎水性基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン等のポリエステル類；コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン等の脂質；アルキル基、ベンゼン環を含む芳香族基；複素芳香族基、又はこれらの混合物などが挙げられる。
【００５４】
タンパク質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、コラーゲン、フィブリン、アルブミンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
多糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸、デンプン、ペクチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００５５】
分散剤の含有量としては、本発明における粒子の全量に対して、５質量％以上９５質量％以下が好ましく、５０質量％以上９５質量％以下がより好ましい。分散剤の含有量が、５質量％以上９５質量％以下であると、例えば、医薬組成物としての投与量が適切となり、分散剤の作用による医薬成分の水への再分散が容易である点から有利である。
【００５６】
−−溶剤−−
溶剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、水難溶性化合物又はその医薬的に許容される塩を溶解乃至分散可能なものが好ましい。
溶剤としては、例えば、脂肪族ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸等）、エステル類（例えば、酢酸エチル等）、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、溶解性の面から脂肪族ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、ケトン類又はこれらの混合溶媒が好ましく、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン、又はこれらの混合溶媒がより好ましい。
【００５７】
溶剤の含有量としては、本発明における液体の全量に対して、７０質量％以上９９．５質量％以下が好ましく、９０質量％以上９９質量％以下がより好ましい。溶剤の含有量が、７０質量％以上９９．５質量％以下であると、材料の溶解性及び溶液粘度の点から生産安定性の面で有利である。
【００５８】
−−その他の成分−−
その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、従来、医薬に使用できるものが好ましい。
その他の成分としては、例えば、水、賦形剤、矯味剤、崩壊剤、流動化剤、吸着剤、滑沢剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、湿潤剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００５９】
賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、ショ糖、マンニトール、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００６０】
矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｌ−メントール、白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００６１】
崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００６２】
流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
軽質無水ケイ酸としては、市販品を用いることができる。軽質無水ケイ酸の市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アドソリダー１０１（フロイント産業株式会社製：平均細孔径：２１ｎｍ）などが挙げられる。
【００６３】
吸着剤としては、市販品を用いることができる。吸着剤の市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、商品名：カープレックス（成分名：合成シリカ、ＤＳＬ．ジャパン株式会社の登録商標）、商品名：アエロジル（日本アエロジル株式会社の登録商標）２００（成分名：親水性フュームドシリカ）、商品名：サイリシア（成分名：非晶質二酸化ケイ素、富士シリシア化学株式会社の登録商標）、商品名：アルカマック（成分名：合成ヒドロタルサイト、協和化学株式会社の登録商標）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００６４】
滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、タルクなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００６５】
矯臭剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００６６】
界面活性剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリソルベート８０等のポリソルベート；ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体；ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００６７】
香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、レモン油、オレンジ油、はっか油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００６８】
着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００６９】
抗酸化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００７０】
隠蔽剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００７１】
静電気防止剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タルク、酸化チタンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００７２】
湿潤剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００７３】
液体としては、生理活性物質が溶解した状態のもの、生理活性物質が分散した状態のもの、又は吐出させる条件下で液体の状態のものであれば溶媒を含まなくてもよく、粒子成分が溶融している状態のものであってもよい。
【００７４】
＜固化工程及び固化手段＞
固化工程は、液滴を固化する工程であり、固化手段により実施される。
【００７５】
固化手段としては、液滴を固化（固体状態）することができれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液体が固体原材料を揮発可能な溶媒に溶解乃至分散させた場合には、搬送気流中に液滴を噴射することにより液滴を乾燥させる方法などが挙げられる。
搬送気流を用いて液滴を乾燥する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、搬送気流の搬送方向を、液滴を吐出する方向に対して略垂直方向とする方法などが好ましい。なお、搬送気流を用いて乾燥する方法については、後述する図面の説明にて詳細に説明する。
溶媒の乾燥においては、搬送気流の温度、蒸気圧、気体の種類などを調整することが好ましい。
また、捕集された粒子が固体状態を維持していれば、完全に乾燥していなくとも、回収後に別工程で乾燥工程を追加で設けてもよい。
この他にも、温度変化や化学変化などの適用により、液滴を乾燥する方法を用いてもよい。
【００７６】
＜その他の工程＞
その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、粒子捕集工程などが挙げられる。
粒子捕集工程は、乾燥した粒子を捕集する工程であり、粒子捕集手段により好適に実施することができる。
粒子捕集手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、サイクロン捕集、バックフィルターなどが挙げられる。
【００７７】
本発明の粒子の製造方法及び粒子の製造装置は、振動を用いて液体を吐出して液滴化する吐出手段を用いて液滴を吐出しているため、吐出する液滴の大きさを容易に制御することができ、粒子の粒径を大きくし、かつ粒度分布を狭くすることができるので、粒子の徐放性を高精度に制御することができる粒子を製造することができる。
【００７８】
ここで、本発明の粒子の製造方法に用いられる粒子の製造装置の一例について、図１〜図４を参照して説明する。
【００７９】
図１は、粒子の製造装置の一例を示す概略図である。図２は、粒子の製造装置に用いられる液滴吐出手段の一例を示す図である。図３は、粒子の製造装置に用いられる液滴吐出手段の他の一例を示す図である。図４は、粒子の製造装置に用いられる吐出手段の吐出孔の一例を示す図である。
【００８０】
図１に示す粒子の製造装置１は、液滴吐出手段２、乾燥捕集ユニット６０、搬送気流排出口６５、及び粒子貯留部６３を有する。液滴吐出手段２には、液体１４を収容する原料収容器１３と、原料収容器１３に収容されている液体１４を、液供給管１６を通して液滴吐出手段２に供給し、更に液戻り管２２を通って原料収容器１３に戻すために液供給管１６内の液体１４を圧送する液循環ポンプ１５とが連結されており、随時、液体１４を液滴吐出手段２に供給できる。液供給管１６にはＰ１、乾燥捕集ユニットにはＰ２の圧力測定器が設けられており、液滴吐出手段２への送液圧力及び、乾燥捕集ユニット内の圧力は圧力計Ｐ１、Ｐ２によって管理される。このときに、Ｐ１の圧力測定値がＰ２の圧力測定値よりも大きい場合には、トナー組成液１４が吐出孔から染み出すおそれがあり、Ｐ１の圧力測定値がＰ２の圧力測定値よりも小さい場合には、液滴吐出手段２に気体が入り、吐出が停止する恐れがあるため、Ｐ１の圧力測定値とＰ２の圧力測定値とがほぼ同じあることが好ましい。
【００８１】
チャンバー６１内では、搬送気流導入口６４から作られる下降気流（搬送気流）１０１が形成されている。液滴吐出手段２から吐出された液滴２１は、重力よってのみではなく、搬送気流１０１によっても下方に向けて搬送され、搬送気流排出口６５を通り、粒子捕集手段６２によって捕集され、粒子貯留部６３に貯留される。
【００８２】
また、液滴吐出工程において、吐出した液滴同士が乾燥前に接触すると、液滴同士が合体し一つの粒子になってしまう（以下、この現象を「合着」とも称することがある）。均一な粒径分布を有する粒子を得るためには、吐出した液滴同士の距離を保つ必要がある。しかしながら、噴射された液滴は一定の初速度を持っているが空気抵抗により、やがて失速する。失速した液滴には後から噴射された液滴が追いついてしまい、結果として合着する。この現象は定常的に発生するため、この液滴により造粒した粒子を捕集すると粒径分布はひどく悪化することとなる。合着を防ぐためには液滴の速度低下を抑制し、液滴同士を接触させないように搬送気流１０１によって合着を防ぎながら、液滴を乾燥させつつ搬送することが好ましく、最終的には粒子捕集手段６２まで微粒子を運ぶことが好ましい。
【００８３】
図１に示すように、搬送気流１０１は、その一部を第一の気流として液滴吐出手段２の近傍に液滴吐出方向と同一方向に配置することにより、液滴吐出直後の液滴速度の低下を防ぎ、合着を防止することができる。
【００８４】
図２は、図１における粒子の製造装置の液滴吐出手段の拡大図である。図２に示すように、液滴吐出手段２は、容積変化手段２０、弾性板９、及び液体収容部１９を有する。液滴吐出手段２は、容積変化手段２０に電圧が印加されると変形し、液体収容部１９の容積を減少させるため、液体収容部１９に貯留している液体を吐出孔から液滴として吐出する。
【００８５】
図３は、粒子の製造装置の液滴吐出手段の他の態様を示す図である。図３に示すように、気流通路１２において、搬送気流１０１は、吐出方向に対して略垂直方向であってもよい。あるいは、図示していないが、搬送気流１０１は、角度を持っていてもよく、液滴吐出手段２より液滴が離れるような角度を持っていることが好ましい。図３のように、容積変化手段２０により弾性板９を介して液体収容部１８の容積を変化させて、液滴２１を吐出し、吐出した液滴２１に対して略垂直方向から合着防止の搬送気流１０１を与える場合は、図４に示すように、吐出孔から合着防止の搬送気流１０１によって液滴２１が搬送された際に液滴が通る軌跡が重ならないように吐出孔を配置することが好ましい。
上記のように第一の気流によって合着を防いだ後に、第二の気流によって粒子捕集手段まで乾燥粒子を運んでもよい。
【００８６】
第一の気流の速度は、液滴吐出速度と同じかそれ以上であることが好ましい。液滴吐出速度より合着防止の搬送気流１０１の速度が遅いと、合着防止の搬送気流本の目的である液滴２１を接触させないという機能を発揮させることが難しくなることがある。
第一の気流の性状は、液滴２１同士が合着しないような条件を追加することができ、第二の気流と必ずしも同じでなくともよい。また、合着防止の搬送気流に粒子表面の乾燥を促進させるような化学物質を混入したり、物理的作用を期待して付与してもよい。
【００８７】
搬送気流１０１は、特に気流の状態として限定されることはなく、層流や旋回流や乱流であってもよい。搬送気流１０１を構成する気体の種類は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、空気を用いても、窒素等の不燃性気体を用いてもよい。また、搬送気流１０１の温度は、適宜調整可能であり、生産時において変動のないことが好ましい。また、チャンバー６１内に搬送気流１０１の気流状態を変えるような手段を有していてもよい。搬送気流１０１は、液滴２１同士の合着を防止すだけでなく、チャンバー６１に付着することを防止することに用いてもよい。
【００８８】
図１で示された粒子捕集手段６２によって得られた粒子に含まれる残留溶剤量が多い場合は、これを低減するために必要に応じて、二次乾燥を行うことが好ましい。二次乾燥としては、流動床乾燥や真空乾燥のような一般的な公知の乾燥手段を用いることができる。溶剤が粒子中に残留すると、耐熱保存性や定着性、帯電特性等の粒子特性が経時で変動するだけでなく、加熱による定着時において溶剤が揮発するため、使用者及び周辺機器へ悪影響を及ぼす可能性が高まるため、充分な乾燥を実施することが好ましい。
【００８９】
得られた粒子に含まれる残留溶剤量が多い場合には、必要に応じて二次乾燥を行うことが好ましい。二次乾燥としては、流動床乾燥や真空乾燥などのような一般的に公知な乾燥手段を用いることができる。
製造した粒子に溶剤が残留すると、耐熱保存性や定着性、帯電特性等の粒子特性が経時で変化することがあるため、十分な乾燥を実施することが好ましい。
【００９０】
次に、本発明の粒子の製造方法に用いられる粒子の製造装置の他の一例について、特開２００７−１９９４６３号公報に記載の粒子の製造装置がある。この粒子の製造装置は、例えば、図５及び図６に示すように、少なくとも粒子原料流体を貯留する液体収容部１１１と、振動手段１０２と、貫通孔１０４を有し、貫通孔１０４より放出される前記粒子原料流体は、液体収容部１１１へ定量的に供給され、貫通孔１０４より定量的に放出されて液柱化されるものであって、前記製造装置における振動手段の数Ｘと、前記貫通孔の数Ｙは、１０＊Ｘ≦Ｙ≦１００００＊Ｘであって、前記振動手段は、前記液体収容部を構成する一部に接し、前記液体収容部を介して、前記粒子原料流体を励振する。
この励振によって前記粒子原料流体は滴化し、その液滴が乾燥され固形粒子となればよい。
好ましい粒子の製造装置としては、例えば、図５に示すように、少なくとも、前記液滴形成手段としての、少なくとも前記粒子原料流体を貯留する液体収容部１１１と、振動手段１０２と、振動手段を保持する支持手段と前記複数の貫通孔１０４を有し、貫通孔１０４より放出される前記粒子原料流体が液体収容部１１１へ定量的に供給され、前記貫通孔より定量的に放出するための液供給手段１１６と、前記粒子形成手段１０６としての、溶媒除去設備と、粒子捕集部１０７とを有する装置が好適に挙げられる。
【００９１】
また、本発明の粒子の製造方法に用いられる粒子の製造装置の他の一例について、特開２００８−２９２９７６号公報に記載の粒子の製造装置がある。この粒子の製造装置は、例えば、図７、図８Ａ及び図８Ｂに示すように、複数のノズル２１５が形成された薄膜２１６、この薄膜の変形可能な領域内の周囲に配されて薄膜を振動させる円環状の振動発生手段２１１で構成された液滴化手段２１２を用いて、少なくとも粒子原料流体を、複数のノズル２１５から周期的に液滴化して放出させる周期的液滴化工程と、放出された粒子原料流体の液滴を固化させる粒子化工程とを行う構成とした。
好ましい粒子の製造装置としては、例えば、図７に示すように、複数のノズルが形成された薄膜、この薄膜の変形可能な領域内の周囲に配されて薄膜を振動させる円環状の振動発生手段で構成された液滴化手段２０２と、この液滴化手段に対して、少なくとも粒子原料流体を供給する液体収容部２０６と、液滴化手段の複数のノズルから周期的に液滴化されて放出される粒子原料流体の液滴を固化させて粒子を形成する粒子形成手段２１３とを備えている。
【００９２】
（粒子）
本発明の粒子は、生理活性物質及びポリマーを含有し、生理活性物質の含有量が乾燥後の粒子の質量に対して２５質量％以上であり、粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が１２μｍ以上１００μｍ以下であり、粒子の粒度分布（体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ））が１．００以上１．５０以下であり、更に必要に応じてその他の成分を含有する。
本発明の粒子は、本発明の粒子の製造方法により好適に製造することができる。
【００９３】
本発明の粒子は、粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が１２μｍ以上１００μｍ以下かつ、粒子の粒度分布（体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ））が１．００以上１．５０以下であるため、医薬用途などにおいて、粒子中の生理活性物質の徐放性を高度に制御することができる。
【００９４】
−生理活性物質−
生理活性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、医薬化合物、機能性食品化合物、機能性化粧品化合物などが挙げられる。なお、粒子中の生理活性物質が固体分散体である場合は、生理活性物質は、粒子中に微粒子状態で均一に分散して存在している。
【００９５】
−−医薬化合物−−
医薬に使用される医薬化合物は、機能性粒子や医薬組成物の形態を達成するものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
具体的には、例えば、固体分散体に適用される水難溶性化合物は、後述する本発明の粒子の製造方法を用いて粒子を製造することにより、経口投与等した場合でもバイオアベイラビリティを向上することができる。
水難溶性化合物とは、水／オクタノール分配係数のｌｏｇＰ値が３以上であり、水溶性化合物とは、水／オクタノール分配係数のｌｏｇＰ値が３未満である化合物を意味する。水／オクタノール分配係数は、ＪＩＳ  Ｚ  ７２６０−１０７（２０００）フラスコ振とう法に準拠して測定することができる。また、医薬化合物には、医薬として有効である限り、塩、水和物等のいずれの形態も包含される。
【００９６】
水溶性化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アバカビル、アセトアミノフェン、アシクロビル、アミロライド、アミトリプチリン、アンチピリン、アトロピン、ブスピロン、カフェイン、カプトプリル、クロロキン、クロルフェニラミン、シクロホスファミド、デシプラミン、ジアゼパム、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドキシン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エタンブトール、エチニルエストラジオール、フルオキセチン、イミプラミン、クロミプラミン、グルコース、ケトロール、ケトプロフェン、ラベタロール、レボドパ、レボフロキサシン、メトプロロール、メトロニダゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミソプロストール、メトホルミン、ニフェジピン、フェノバルビタール、プレドニゾロン、プロマジン、プロプラノロール、キニジン、ロシグリタゾン、サリチル酸、テオフィリン、バルプロ酸、ベラパミル、ジドブジン、カルシトニンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００９７】
水難溶性化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ノルフロキサシン、タモキシフェン、シクロスポリン、グリベンクラミド、トログリタゾン、ニフェジピン、フェナセチン、フェニトイン、ジギトキシン、ニルバジピン、ジアゼパム、クロラムフェニコール、インドメタシン、ニモジピン、ジヒドロエルゴトキシン、コルチゾン、デキサメタゾン、ナプロキセン、ツルブテロール、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プランルカスト、トラニラスト、ロラチジン、タクロリムス、アンプレナビル、ベクサロテン、カルシトロール、クロファジミン、ジゴキシン、ドキセルカルシフェロール、ドロナビノール、エトポジド、イソトレチノイン、ロピナビル、リトナビル、プロゲステロン、サキナビル、シロリムス、トレチノイン、バルプロ酸、アムホテリシン、フェノルドパム、メルファラン、パリカルシトール、プロポフォル、ボリコナゾール、ジプラシドン、ドセタキセル、ハロペリドール、ロラゼパム、テニポジド、テストステロン、バルルビシン、ケルセチン、アロプリノールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、シクロスポリン、トラニラストが好ましく、シクロスポリンがより好ましい。
【００９８】
医薬化合物の含有量としては、本発明における粒子の全質量に対して、５質量％以上９５質量％以下が好ましく、５質量％以上５０質量％以下がより好ましい。医薬化合物の含有量が、５質量％以上９５質量％以下であると、医薬組成物としての投与量が適切となり、分散剤の作用による医薬成分の水への再分散が容易になる点から有利である。
【００９９】
−−機能性食品化合物−−
機能性食品化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、リポ酸、フラボノイド、脂肪酸（例えば、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸等）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【０１００】
−−機能性化粧品化合物−−
機能性化粧品化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルコール類、脂肪アルコール類、及びポリオール類、アルデヒド類、アルカノールアミン類、アルコキシル化アルコール類（例えば、アルコール類、脂肪アルコール類等のポリエチレングリコール誘導体類）、アルコキシル化アミド類、アルコキシル化アミン類、アルコキシル化カルボン酸類、塩を含むアミド類（例えば、セラミド類等）、アミン類、塩及びアルキル置換誘導体類を含むアミノ酸、エステル類、アルキル置換及びアシル誘導体類、ポリアクリル酸類、アクリルアミドコポリマー類、アジピン酸コポリマー水、アミノシリコーン類、生物学的ポリマー類及びその誘導体、ブチレンコポリマー類、炭水化物（例えば、ポリサッカライド類、キトサン、その誘導体類等）、カルボン酸類、カーボマー類、エステル類、エーテル類、及びポリマーエーテル類（例えば、ＰＥＧ誘導体類、ＰＰＧ誘導体類等）、グリセリルエステル類及びその誘導体、ハロゲン化合物類、塩を含むヘテロ環化合物類、親水性コロイド類並びに塩及びゴムを含む誘導体類（例えば、セルロース誘導体類、ゼラチン、キサンタンガム、天然ゴム類等）、イミダゾリン類、無機物質（粘土、ＴｉＯ２、ＺｎＯ等）、ケトン類（例えば、樟脳等）、イセチオネート類、ラノリン及びその誘導体類、有機塩類、塩を含むフェノール類（例えば、パラベン類等）、燐化合物類（例えば、リン酸誘導体類等）、ポリアクリレート類及びアクリレートコポリマー類、タンパク質及び酵素誘導体類（例えば、コラーゲン等）、塩を含む合成ポリマー類、シロキサン類及びシラン類、ソルビタン誘導体類、ステロール類、スルホン酸類及びその誘導体類、ワックス類などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【０１０１】
これらの医薬化合物、機能性食品化合物、又は機能性化粧品化合物を含む粒子は、例えば、医薬品、食品、化粧品などに好適に用いることができる。
【０１０２】
−−−医薬品−−−
医薬品としては、医薬化合物を含み、更に必要に応じて、分散剤、添加剤、その他の成分を含む。
【０１０３】
医薬品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、他の固形の剤形等；鼻内用乃至肺投与用のエアロゾル等；注射用剤、眼内用剤、耳内用剤、経口用剤等の液剤などが挙げられる。
また、粒子においては、例えば、分散剤、添加剤等と混合することにより、機能性を付与した機能性粒子や医薬組成物として製造することができる。
【０１０４】
機能性粒子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、即時放出性粒子、徐放性粒子、ｐＨ依存放出性粒子、ｐＨ非依存放出性粒子、腸溶性コーティング粒子、放出制御コーティング粒子、ナノ結晶含有粒子などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【０１０５】
医薬組成物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、大腸デリバリー製剤、リピッドマイクロスフェア製剤、ドライエマルション製剤、自己乳化型製剤、ドライシロップ、経鼻投与用粉末製剤、経肺投与用粉末製剤、ワックスマトリックス製剤、ハイドロゲル製剤、高分子ミセル製剤、粘膜付着型製剤、胃内浮遊製剤、リポソーム製剤、固体分散体製剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【０１０６】
なお、医薬品としては、医薬組成物であってもよいし、原薬であってもよい。
【０１０７】
−−−食品−−−
食品としては、機能性食品化合物を含み、更に必要に応じて、分散剤、添加剤、その他の成分を含む。
【０１０８】
食品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓；そば、うどん、はるさめ、ぎょうざの皮、しゅうまいの皮、中華麺、即席麺等の麺類；飴、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子、パン等の菓子類；カニ、サケ、アサリ、マグロ、イワシ、エビ、カツオ、サバ、クジラ、カキ、サンマ、イカ、アカガイ、ホタテ、アワビ、ウニ、イクラ、トコブシ等の水産物；かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、発酵乳等の乳製品；サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食品；ソース、たれ等の調味料；カレー、シチュー、親子丼、お粥、雑炊、中華丼、かつ丼、天丼、うな丼、ハヤシライス、おでん、マーボドーフ、牛丼、ミートソース、玉子スープ、オムライス、餃子、シューマイ、ハンバーグ、ミートボール等のレトルトパウチ食品；種々の形態の健康食品や栄養補助食品などが挙げられる。
【０１０９】
−−−化粧品−−−
化粧品としては、機能性化粧品化合物を含み、更に必要に応じて、分散剤、添加剤、その他の成分を含む。
化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スキンケア化粧品、メークアップ化粧品、ヘアケア化粧品、ボディケア化粧品、フレグランス化粧品などが挙げられる。
スキンケア化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メーク落とし用クレンジング組成物、洗顔料、乳液、化粧水、美容液、皮膚保湿剤、パック剤、ひげそり用化粧料（例えば、シェーブフォーム、プレシェーブローション、アフターシェーブローション等）などが挙げられる。
メークアップ化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ファンデーション、口紅、マスカラなどが挙げられる。
ヘアケア化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヘアシャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアトリートメント、整髪料（例えば、ヘアジェル、ヘアセットローション、ヘアリキッド、ヘアミスト等）などが挙げられる。
ボディケア化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ボディソープ、日焼け止め化粧料、マッサージクリームなどが挙げられる。
フレグランス化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、香水（例えば、パフューム、パルファム等）、オードパルファム（例えば、パフュームコロン等）、オードトワレ（例えば、パフュームドトワレ、パルファンドトワレ等）、オーデコロン（例えば、コロン、フレッシュコロン等）などが挙げられる。
【０１１０】
−ポリマー−
ポリマーとしては、生理活性物質をポリマーに吸着させて生理活性物質の放出速度を制御することや、生理活性物質をポリマーからなる被膜で覆いカプセル状にすることなどに用いる。
【０１１１】
ポリマーとしては、水に対して難溶又は不溶であり、かつ生体適合性を有するポリマーであればよく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、生体内分解型としてポリ脂肪酸エステル、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ポリアルキレンオキサレート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、その他のポリカーボネート、ポリアミノ酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【０１１２】
ポリ脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリリンゴ酸などが挙げられる。
【０１１３】
ポリ脂肪酸エステルとしては、適宜合成したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【０１１４】
ポリ脂肪酸エステルの市販品としては、例えば、ＰＬＧＡ−７５１０（乳酸／グリコール酸共重合体、和光純薬工業株式会社製）などが挙げられる。
【０１１５】
その他の生体適合性を有するポリマーとしては、例えば、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリビニールアセテート、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸とメタクリル酸の共重合体、ポリアミノ酸、シリコンポリマー、デキストランステアレート、無水マレイン酸系共重合体、エチルセルロース、アセチルセルロース、ニトロセルロース、ナイロン、テトロンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【０１１６】
−その他の成分−
その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した水、賦形剤、矯味剤、崩壊剤、流動化剤、吸着剤、滑沢剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、湿潤剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの詳細については、上述したものと同様であるため、説明を省略する。
【０１１７】
＜粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）＞
粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）は、１２μｍ以上１００μｍ以下であることが好ましく、１５μｍ以上３０μｍ以下であることがより好ましい。
粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が、１２μｍ以上１００μｍ以下であると、長期間、徐放可能な生理活性物質を保持した粒子を得ることができる。
また、粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が、１２μｍ以上であると、ポリマーが生理活性物質を適切に保持することができるため、初期バーストを防止でき、長期にわたる徐放効果を奏することができる。
また、粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が、１００μｍ以下であると、体内に投与する粒子のサイズとして適切であり、粒子の製造時にかかる液滴の乾燥に要するエネルギーを小さくすることができる。
【０１１８】
−粒子の個数平均粒径（Ｄｎ）−
粒子の個数平均粒径（Ｄｎ）は、１２μｍ以上１００μｍ以下であることが好ましく、１２μｍ以上３０μｍ以下であることがより好ましい。粒子の個数平均粒径（Ｄｎ）が１２μｍ以上１００μｍ以下であると、単位質量あたりの粒子の表面積を大きくすることができるため、単位時間あたりの生理活性物質の溶出量を増大させることができる。
また、粒子の個数平均粒径（Ｄｎ）が、１２μｍ以上であると、生理活性物質を吸着するのに十分なポリマーを含有できるため、長期にわたる徐放性を奏することができる。
【０１１９】
＜粒子の粒度分布（体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ））＞
粒子の粒度分布は、体積平均粒径（Ｄｖ）を個数平均粒径（Ｄｎ）で除した値であり、１．００以上１．５０以下が好ましく、１．００以上１．２０以下がより好ましく、１．００以上１．１０以下が更に好ましい。
粒子の粒度分布が、１．００以上１．５０以下であると、粒子の大きさが均一になり、各粒子の生理活性物質及びポリマーの含有量が均一になるため、徐放性を高度に制御することができる。
【０１２０】
粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）、個数平均粒径（Ｄｎ）、及び粒度分布（Ｄｖ／Ｄｎ）は、例えば、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（装置名：マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ、マイクロトラック・ベル株式会社製）を用いて測定することができる。
【０１２１】
＜粒子中の生理活性物質の含有量＞
粒子中の生理活性物質の含有量としては、乾燥後粒子に対する質量比で、２５質量％以上が好ましく、２５質量％以上７５質量％以下がより好ましい。
本発明の粒子の製造方法及び粒子の製造装置においては、粒子中の生理活性物質の含有量は混合液の処方を調整することにより制御でき、他の製法に比べて高い比率の粒子が作製できる。例えば、乾燥後粒子に対する質量比で、１５質量％以上や２０質量％以上の含有量とすることができる。求められる徐放性に応じて制御できるが、特に、粒子中の生理活性物質の含有量が、２５質量％以上であると、長期間、安定的に生理活性物質を溶出することができる。
また、粒子中の生理活性物質の含有量が、２５質量％以上７５質量％以下であると、粒子中の生理活性物質の含有量を向上させつつ、徐放性を精度良く制御することができる。
【０１２２】
本発明の粒子は、生理活性物質及びポリマーを含有し、生理活性物質の含有量が、乾燥後の粒子の質量に対して２５質量％以上であり、粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が１２μｍ以上１００μｍ以下かつ、粒子の粒度分布（体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ））が１．００以上１．５０以下であることにより、徐放性を高精度に制御し、かつ高濃度の生理活性物質を含有することができる。
【０１２３】
次に、粒子の徐放性と、粒度分布（体積平均粒径（Ｄｖ）／（Ｄｎ））の関係について、図９〜図１２を用いて説明する。
【０１２４】
図９は、粒度分布が広い（Ｄｖ／Ｄｎ≠１）粒子を５０％溶解したときの一例を示す概略図である。図１０は、噴霧乾燥法を用いて製造した粒子の概略図である。図１１は、粒度分布が狭い（Ｄｖ／Ｄｎ＝１）粒子を５０％溶解したときの一例を示す概略図である。図１２は、本発明の粒子の製造方法を用いて製造した粒子の一例を示す概略図である。
【０１２５】
図９は、粒子の粒度分布が広い状態、即ち、各粒子の大きさが不均一な状態を示す図である。各粒子の大きさが不均一であると、各粒子の表面積が異なるため、図９に示すように、各粒子中の生理活性物質の溶出速度が不均一になり、粒子の徐放性を制御することができなくなる。
図９の具体例として、図１０に噴霧乾燥法を用いて製造した粒子２１の一例を示す。図１０に示すように、噴霧乾燥法を用いることで、各粒子２１の大きさが不均一になるだけでなく、生理活性物質２２がポリマー２３に内包されずに露出して製造されてしまう場合があるため、粒子の粒度分布が広い場合には、経口摂取時の初期バーストの発生原因となり得る。また、ポリマー２３内に必要量の生理活性物質２２が含まれる必要な徐放性が得られない。
また、図１１は、粒子の粒度分布を狭くする（Ｄｖ／Ｄｎ＝１）、即ち、各粒子の大きさがほぼ均一な状態を示す図である。
図１１に示すように、各粒子の大きさをほぼ均一の状態にすることにより、各粒子中の生理活性物質の溶出速度を揃えることができるので、徐放性を高度に制御することができる。
図１１の具体例として、図１２に本発明の粒子の製造方法を用いて製造した粒子２１の一例を示す。図１２に示すように、本発明の粒子では、各粒子の大きさが均一になり、粒径の大きな粒子となるため、生理活性物質２２がポリマー２３により内包され、更に粒子中に均一に分散された状態となるため、徐放性を担保することができ、徐放性を高精度に制御することができる。
【実施例】
【０１２６】
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
【０１２７】
（実施例１）
−容積変化手段（ピエゾ方式）による粒子の製造−
＜混合液Ａの調製＞
クロミプラミン塩酸塩（和光純薬工業株式会社製）８質量部をメタノール（和光純薬工業株式会社製）４０質量部に溶解させ、得られた溶解液４８質量部、乳酸−グリコール酸共重合体（商品名：ＰＬＧＡ−５０１０、和光純薬工業株式会社製）１２質量部、及びアセトン（和光純薬工業株式会社製）４０質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて１，０００ｒｐｍにて、１時間混合撹拌し、１μｍろ過フィルター（商品名：マイクレスＳＬＦＡ０５０１０、メルク株式会社製）に通し、混合液Ａを調製した。
【０１２８】
＜粒子１の造粒＞
調製した混合液Ａを図１及び図３に示す液滴吐出装置（装置名：ＧＥＮ４、株式会社リコー製）により、下記に示す粒子造粒条件で液滴を吐出し、吐出した液滴を乾燥して粒子１を造粒した。なお、液滴吐出装置の吐出方式としては、圧電素子を用いたインクジェット吐出を採用している。
【０１２９】
−−粒子造粒条件−−
・吐出孔の形状：真円
・吐出孔の直径：２４μｍ
・吐出孔の開口数：３８４個
・乾燥エアー温度：５０℃
・印加電圧：１６．０Ｖ
・駆動周波数：３２ｋＨｚ
【０１３０】
（実施例２）
−容積変化手段（ピエゾ方式）による粒子の製造−
＜混合液Ｂの調製＞
メトホルミン塩酸塩をボールミルにより体積平均粒径が１．５μｍになるまで粉砕し、粉砕したメトホルミン塩酸塩（東京化成工業株式会社製）８質量部、乳酸−グリコール酸共重合体（商品名ＰＬＧＡ−７５１０、和光純薬工業株式会社製）１２質量部、及びアセトン（和光純薬工業株式会社製）８０質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて１，０００ｒｐｍにて、１時間混合撹拌し、混合液Ｂを調製した。なお、メトホルミン塩酸塩はアセトンに対して不溶であるため、メトホルミン塩酸塩は混合液Ｂ中に固体で分散している。
【０１３１】
＜粒子２の造粒＞
実施例１において、混合液Ａを混合液Ｂに変更した以外は、実施例１と同様にして、粒子２の造粒を行った。
【０１３２】
（実施例３）
−括れ発生手段による粒子の製造−
＜粒子３の造粒＞
混合液Ａを図５に示した粒子の製造装置の液体収容部に供給した。使用した貫通孔を有する板は厚み２０μｍのニッケルプレートに、真円形状の出口直径３０μｍの貫通孔をフェムト秒レーザーによるマスク縮小投影法による除去加工（レーザーアブレーション）により同心円上に１０個作製した。貫通孔の存在する部分は、一辺０．５ｍｍの正方形の範囲であった。混合液調製後、以下のような作製条件で液滴を形成させた後、該液滴を乾燥固化することにより粒子を作製した。
−−粒子製造条件−−
・混合液固形分：１０％
・乾燥空気流量：シース  ２．０Ｌ／分  、装置内エアー  ３．０Ｌ／分
・装置内温度：６５℃
・共通液室振動周波数：３００ｋＨｚ
【０１３３】
（実施例４）
−括れ発生手段による粒子の製造−
＜粒子４の製造方法＞
実施例３において、混合液Ａを混合液Ｂに変更した以外は、実施例３と同様にして、粒子４を製造した。
【０１３４】
（実施例５）
−ノズル振動手段による粒子の製造−
＜粒子５の製造方法＞
混合液Ａを図７に示した粒子の製造装置の液体収容部に供給した。使用した薄膜は、外径８ｍｍで厚み２０μｍのニッケル板に真円形状の直径３０μｍの吐出孔を電鋳法による加工で作製した。吐出孔は各吐出孔間の距離が１００μｍとなるように千鳥格子状に、薄膜中心の直径（φ）５ｍｍの範囲にのみ設けた。混合液Ａは以下のような作製条件で液滴を吐出させた後、該液滴を乾燥固化することにより粒子を作製した。
−−粒子製造条件−−
・混合液固形分：１０％
・乾燥空気流量：シース  ２．０Ｌ／分  、装置内エアー  ３．０Ｌ／分
・装置内温度：６５℃
・共通液室振動周波数：１００ｋＨｚ
【０１３５】
（実施例６）
−ノズル振動手段による粒子の製造−
＜粒子６の製造方法＞
実施例５において、混合液Ａを混合液Ｂに変更した以外は、実施例５と同様にして、粒子６を製造した。
【０１３６】
（比較例１）
−噴霧乾燥法による粒子の製造−
＜粒子７の造粒＞
−噴霧乾燥法による粒子の製造−
実施例１において、噴霧乾燥法による粒子製造装置（装置名：６５５２−１／８ＪＡＣミニ型、スプレーイングシステムジャパン株式会社製）を用いて混合液Ａを下記条件により吐出液滴化し、乾燥させて粒子７を得た。
−−粒子製造条件−−
・ノズル径：０．５ｍｍ
・エアー圧力：０．１ＭＰａ
・乾燥エアー温度：５０℃
【０１３７】
（比較例２）
−噴霧乾燥法による粒子の製造−
＜粒子８の造粒＞
比較例１において、混合液Ａを混合液Ｂに変更した以外は、比較例１と同様にして、粒子８を製造した。
【０１３８】
（比較例３）
＜粒子９の造粒＞
−水中乾燥法による粒子の製造−
実施例１において、混合液Ａを液滴吐出装置（装置名：ＧＥＮ４、株式会社リコー製）により液滴を水が注がれたビーカーに吐出し、混合液Ａを水中に乳化させた。混合液Ａを水中に乳化させた液を遠心分離機（装置名：ＣＴ６Ｅ、ヤマト科学株式会社製）で１，０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、粒子９を製造した。
【０１３９】
（比較例４）
−水中乾燥法による粒子の製造−
＜粒子１０の造粒＞
比較例３において、混合液Ａを混合液Ｂに変更した以外は、比較例３と同様にして、粒子１０を製造した。
【０１４０】
次に、実施例１〜６及び比較例１〜４で得られた粒子１〜１０において、以下のようにして、「粒度分布［体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ）］」、及び「生理活性物質含有量（質量比率）」を測定及び評価した。結果を表１に示す。
【０１４１】
＜粒度分布［体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ）］＞
粒度分布の測定を、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（装置名：マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ、マイクロトラック・ベル株式会社製）を用いて行った。なお、測定・解析条件は、以下のように設定した。
−−粒度分布の測定条件−−
・測定モード：透過モード
・粒子屈折率：１．４０
・Ｓｅｔ  Ｚｅｒｏ時間：１０秒
・測定時間：１０秒
【０１４２】
なお、粒度分布は、以下の評価基準で評価した。
［評価基準］
○：１．０≦（Ｄｖ）／（Ｄｎ）≦１．５
×：１．０＞（Ｄｖ）／（Ｄｎ）又は（Ｄｖ）／（Ｄｎ）＞１．５
【０１４３】
＜粒子中の生理活性物質の含有量の測定＞
粒子中の生理活性物質の含有量の測定は、粒子１〜１０を精製水（和光純薬工業株式会社製）に溶解した溶解液を、シングル四重極の質量分析器（装置名：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ、Ｗａｔｅｒｓ社製）を検出器とする超高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ社製）によって定量した。定量結果を以下の評価基準に基づいて評価した。
［評価基準］
○：粒子質量に対して生理活性物質の質量が２５％以上
×：粒子質量に対して生理活性物質の質量が２５％未満
【０１４４】
【表１】
2019137670.tif 000002
【０１４５】
本発明の態様としては、例えば、以下のとおりである。
＜１＞  生理活性物質及びポリマーを含有する液体を収容する液体収容部の容積を容積変化手段により変化させて液滴を吐出する液滴吐出工程と、
吐出した前記液滴を乾燥して粒子を造粒する造粒工程と、
を含むことを特徴とする粒子の製造方法である。
＜２＞  前記生理活性物質が前記液体収容部内の前記液体中に分散している前記＜１＞に記載の粒子の製造方法である。
＜３＞  前記容積変化手段が圧電素子である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の粒子の製造方法である。
＜４＞  前記乾燥が粒子の合着を防止する搬送気流を用いて行われる前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の粒子の製造方法である。
＜５＞  前記搬送気流の搬送方向が前記液滴を吐出する吐出方向に対して、略垂直方向である前記＜４＞に記載の粒子の製造方法である。
＜６＞  生理活性物質及びポリマーを含有し、
前記生理活性物質の含有量が乾燥後の粒子の質量に対して２５質量％以上であり、
前記粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が１２μｍ以上１００μｍ以下であり、
前記粒子の粒度分布（体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ））が１．００以上１．５０以下であることを特徴とする粒子である。
＜７＞  前記生理活性物質が医薬化合物である前記＜６＞に記載の粒子である。
＜８＞  前記生理活性物質が固体分散体である前記＜６＞から＜７＞のいずれかに記載の粒子である。
＜９＞  前記生理活性物質が前記粒子中に微粒子状態で存在している前記＜６＞から＜８＞のいずれかに記載の粒子である。
＜１０＞  前記ポリマーが水に対して難溶又は不溶であり、かつ生分解性ポリマーである前記＜６＞から＜９＞のいずれに記載の粒子である。
＜１１＞  生理活性物質及びポリマーを含有する液体を収容する液体収容部に設けられた吐出孔から、前記液体を吐出して液滴化する吐出工程と、
液滴を固化する固化工程と、
を含むことを特徴とする粒子の製造方法である。
＜１２＞  前記生理活性物質の含有量が、粒子の質量に対して２５質量％以上であり、粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が１２μｍ以上１００μｍ以下であり、
粒子の粒度分布（体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ））が１．００以上１．５０以下である前記＜１１＞に記載の粒子の製造方法である。
＜１３＞  前記生理活性物質が前記液体収容部内の前記液体中に分散している前記＜１１＞から＜１２＞のいずれかに記載の粒子の製造方法である。
＜１４＞  前記吐出工程において、前記液体に振動を与える振動付与手段を用いる前記＜１１＞から＜１３＞のいずれかに記載の粒子の製造方法である。
＜１５＞  前記振動付与手段が圧電素子である前記＜１４＞に記載の粒子の製造方法である。
＜１６＞  前記固化が粒子の合着を防止する搬送気流を用いて行われる前記＜１１＞から＜１５＞のいずれかに記載の粒子の製造方法である。
＜１７＞  前記搬送気流の搬送方向が前記液体を液滴として吐出する吐出方向に対して、略垂直方向である前記＜１６＞に記載の粒子の製造方法である。
＜１８＞  前記生理活性物質が医薬化合物である前記＜１１＞から＜１７＞のいずれかに記載の粒子の製造方法である。
＜１９＞  前記生理活性物質が固体分散体である前記＜１１＞から＜１８＞のいずれかに記載の粒子の製造方法。
＜２０＞  前記生理活性物質が粒子中に微粒子状態で存在している前記＜１１＞から＜１９＞のいずれかに記載の粒子の製造方法である。
＜２１＞  前記ポリマーが水に対して難溶又は不溶であり、かつ生分解性ポリマーである前記＜１１＞から＜２０＞のいずれに記載の粒子の製造方法である。
＜２２＞  生理活性物質及びポリマーを含有する液体を収容する液体収容部に設けられた吐出孔から、前記液体を吐出して液滴化する吐出手段と、
液滴を固化する固化手段と、
を有する粒子の製造装置であって、
前記生理活性物質の含有量が、粒子の質量に対して２５質量％以上であり、粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が１２μｍ以上１００μｍ以下であり、
粒子の粒度分布（体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ））が１．００以上１．５０以下であることを特徴とする粒子の製造装置である。
【０１４６】
前記＜１＞から＜５＞及び＜１１＞から＜２１＞のいずれかに記載の粒子の製造方法、前記＜６＞から＜１０＞のいずれかに記載の粒子、並びに前記＜２２＞に記載の粒子の製造装置によると、従来における前記諸問題を解決し、前記本発明の目的を達成することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０１４７】
【特許文献１】特開昭６０−１００５１６号公報
【特許文献２】特開平８−２８１１５５号公報
【特許文献３】特開２０１７−１６０１８８号公報
【符号の説明】
【０１４８】
１      粒子の製造装置
１９      液体収容部
２０      容積変化手段
２１      液滴
２２      生理活性物質
２３      ポリマー
【図１】
2019137670.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2019137670.tif 000009
【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
2019137670.tif 000011
【図９】
2019137670.tif 000012
【図１０】
2019137670.tif 000013
【図１１】
2019137670.tif 000014
【図１２】
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