(57)【要約】【課題】患者の予後を簡単に、しかも直接的に高い精度で予測できる因子および方法を見出す。【解決手段】がん患者から得られたサンプル中の血中アルブミン（Ａｌｂ）値、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）値および総リンパ球数（ＴＬＣ）値を測定し、これらの値を組み合わせることを特徴とする、がん患者の予後予測方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
がん患者から得られたサンプル中の血中アルブミン（Ａｌｂ）値、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）値および総リンパ球数（ＴＬＣ）値を測定し、これらの値を組み合わせることを含む、がん患者の予後予測方法。
【請求項２】
Ａｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値のカットオフ値を決定し、Ａｌｂ値がそのカットオフ値よりも低いほど高いスコアを付し、ＣＲＰ値がそのカットオフ値よりも高いほど高いスコアを付し、ＴＬＣ値がそのカットオフ値よりも低いほど高いスコアを付し、これらのスコアの合計点が高いほど、がん患者の予後が悪いと判定することを特徴とする、請求項１記載のがん患者の予後予測方法。
【請求項３】
Ａｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値のカットオフ値を決定し、Ａｌｂ値がそのカットオフ値よりも高いほど高いスコアを付し、ＣＲＰ値がそのカットオフ値よりも低いほど高いスコアを付し、ＴＬＣ値がそのカットオフ値よりも高いほど高いスコアを付し、これらのスコアの合計点が高いほど、がん患者の予後が良好であると判定することを特徴とする、請求項１記載のがん患者の予後予測方法。
【請求項４】
Ａｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値と、それら以外の１つまたはそれ以上の因子を組み合わせることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
Ａｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値以外の因子ががんのステージを含むものである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
請求項２または３に記載したスコアの合計点およびがんのステージを要素として含むがんの予後測定用計算式を作成することを含む、がん患者の予後予測方法。
【請求項７】
計算式がノモグラムである請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ａｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値の少なくとも１つを測定するための手段を含む、がん患者の予後予測用キット。
【請求項９】
請求項２または３に記載したスコアの合計点およびがんのステージを要素として含むがんの予後測定用計算式を含む記憶媒体を含む、がん患者の予後予測用キット。
【請求項１０】
計算式がノモグラムである請求項９記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんの予後予測のための因子、および該因子を用いるがんの予後予測方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
大腸がん、肺がん、胃がん、乳がん、膵臓がん等の再発・転移が起こりやすいがんの治療において、術後の予後を予測し、再発リスクの高い患者に対して効果的な治療を行うことは有用である。これまでに、がん患者の予後を予測する指標として、血中のアルブミン（Ａｌｂ）値とＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）値を利用したがん悪液質の指標であるｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｇｌａｓｇｏｗ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｓｃｏｒｅ（ｍＧＰＳ）（非特許文献１）や血中のＡｌｂ値および総リンパ球数（ＴＬＣ）値を利用した臨床的栄養指標であるｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｉｎｄｅｘ（ＰＮＩ）（非特許文献２）等が報告されている。ｍＧＰＳはＡｌｂ値とＣＲＰ値によって３群に分類するものであり、がん悪液質に関連するような予後悪性群を判定する。ＰＮＩはＡｌｂ値とＴＬＣ値に基づいて計算し分類するものであり、１０×Ａｌｂ（ｇ／ｄＬ）＋０．００５×ＴＬＣ（ｃｏｕｎｔ／μＬ）≦４０で手術危険度が高い群と判定する。しかしながら、これらの指標は、がん悪液質、手術リスクを評価するものであり、患者の予後を直接的に予測するものではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】McMillan DC et al. Evaluation of an inflammation-based prognostic score (GPS) in patients undergoing resection for colon and rectal cancer. Int J Colorectal Dis. 2007;22(8):881-6.
【非特許文献２】Onodera T et al. Prognostic nutritional index in gastrointestinal surgery of malnourished cancer patients. Nihon Geka Gakkai Zasshi. 1984;85(9):1001-5.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
がん患者の予後を簡単に、しかも直接的に高い精度で予測できる因子および方法を見出すことが必要とされていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、がん患者の予後に影響を与える新たな危険因子としてＡｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値を組み合わせることにより上記課題を解決できることを見出した。さらに、患者要因であるこれらの値と、これとは独立した腫瘍要因である病期／ステージを組み合わせることによって、個々の患者の予後を直接的に高い精度で予測できることも見出した。本発明者は、これらの知見に基づいて本発明を完成させた。
【０００６】
本発明は、以下のものに関する。
（１）がん患者から得られたサンプル中の血中アルブミン（Ａｌｂ）値、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）値および総リンパ球数（ＴＬＣ）値を測定し、これらの値を組み合わせることを含む、がん患者の予後予測方法。
（２）Ａｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値のカットオフ値を決定し、Ａｌｂ値がそのカットオフ値よりも低いほど高いスコアを付し、ＣＲＰ値がそのカットオフ値よりも高いほど高いスコアを付し、ＴＬＣ値がそのカットオフ値よりも低いほど高いスコアを付し、これらのスコアの合計点が高いほど、がん患者の予後が悪いと判定する、あるいはこれらのスコアの合計点が低いほど、がん患者の予後が良好であると判定することを特徴とする、（１）記載のがん患者の予後予測方法。
（３）Ａｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値のカットオフ値を決定し、Ａｌｂ値がそのカットオフ値よりも高いほど高いスコアを付し、ＣＲＰ値がそのカットオフ値よりも低いほど高いスコアを付し、ＴＬＣ値がそのカットオフ値よりも高いほど高いスコアを付し、これらのスコアの合計点が高いほど、がん患者の予後が良好であると判定する、あるいはこれらのスコアの合計点が低いほど、がん患者の予後が悪いと判定することを特徴とする、（１）記載のがん患者の予後予測方法。
（４）Ａｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値と、それら以外の１つまたはそれ以上の因子を組み合わせることを特徴とする、（１）〜（３）のいずれか記載の方法。
（５）Ａｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値以外の因子ががんのステージを含むものである、（４）記載の方法。
（６）（２）または（３）に記載したスコアの合計点およびがんのステージを要素として含むがんの予後測定用計算式を作成することを含む、がん患者の予後予測方法。
（７）計算式がノモグラムである（６）記載の方法。
（８）Ａｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値の少なくとも１つを測定するための手段を含む、がん患者の予後予測用キット。
（９）（２）または（３）に記載したスコアの合計点およびがんのステージを要素として含むがんの予後測定用計算式を含む記憶媒体を含む、がん患者の予後予測用キット。
（１０）計算式がノモグラムである（９）記載のキット。
【発明の効果】
【０００７】
本発明を用いると、個々の患者の予後を直接的に高い精度で個々の患者の予後を予測することができる。本発明の方法は、３因子という少ない因子を測定するだけの簡単な方法である。本発明の方法の結果を利用して、患者にとってより適切な治療方針を立てることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、ＯＰＳの群別の５年無病生存率（左パネル）および５年生存率（右パネル）を示すグラフである。
【図２】図２は、大腸がんのステージごとの全生存期間（左上パネル）およびステージＩＩＩについて進行度によってＩＩＩａ、ＩＩＩｂおよびＩＩＩｃに分類したときの全生存期間（右下パネル）を示すグラフである。
【図３】図３は、大腸がんのステージごとの全生存期間（左上パネル）およびステージＩＩＩの患者をＯＰＳにより分類したときの全生存期間（右下パネル）を示すグラフである。
【図４】図４は、ＯＰＳとステージを組み合わせて作成した術後の予後測定用計算式（ノモグラム）とその使用例を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、１の態様において、がん患者から得られたサンプル中の血中Ａｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値を測定し、これらの値を組み合わせることを含む、がん患者の予後予測方法を提供する。
【００１０】
上で述べたように、これまでにがん患者の予後を予測するためのいくつかの指標が用いられてきた。しかし、Ａｌｂ値とＣＲＰ値を利用したｍＧＰＳはがん悪液質の程度の指標であり、Ａｌｂ値とＴＬＣ値を利用したＰＮＩは手術の合併症の指標である。故に、これまでがん患者の予後を直接的に予測する手段はなかった。さらに、ＰＮＩを用いたグループ分けには複雑な計算式が必要である。
【００１１】
本発明のがん患者の予後予測方法においては、非常に少ない数の因子（Ａｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値の３因子）を組み合わせることで、がん患者の予後を直接的に予測することができる。しかも、測定すべき因子数が３つと少ないので簡便に実施でき、欠損値（欠測値）がないと考えられる。
【００１２】
本発明の方法は、あらゆる種類のがんの予後予測に用いることができる。がんの例としては肺がん、胃がん、肝がん、食道がん、膵がん、大腸がん、胆道がん、腎がん、膀胱がん、子宮がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、精巣がん、皮膚がん、白血病、骨肉腫、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、咽頭がん、頭頸部のがん、甲状腺がんなどが挙げられるが、これらに限定されない。がん患者の性別や年齢も特に限定はなく、小児がんやＡＹＡ世代のがんであってもよい。
【００１３】
本発明の方法を適用する患者は、術前、術後いずれの患者であってもよい。例えば本発明の方法を術前の患者に適用して、当該患者の術後の予後を予測してもよい。例えば本発明を術後の患者に適用して、がんの再発予測を行ってもよい。また、本発明の方法を適用する患者は、外科手術以外のがん治療の前後の患者であってもよい。例えば化学療法の前後の患者や放射線療法の前後の患者に本発明の方法を適用してもよい。
【００１４】
がん患者からのサンプルは血液である。サンプルはいずれの部位から採取したものであってよい。採血は通常の方法にて行うことができる。例えばシリンジを用いて静脈血を採取してもよい。Ａｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値の測定方法も公知である。
【００１５】
本発明の方法において、Ａｌｂ値が低いほど、ＣＲＰ値が高いほど、そしてＴＬＣ値が低いほど、予後が悪いと予測することができる。換言すれば、Ａｌｂ値が高いほど、ＣＲＰ値が低いほど、そしてＴＬＣ値が高いほど、予後が良好であると予測することができる。
【００１６】
好ましくは、Ａｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値のカットオフ値を設定する。Ａｌｂ値のカットオフ値は、一般的には４．０ｇ／ｄＬ以下、好ましくは３．０〜４．０ｇ／ｄＬ、より好ましくは３．２〜３．８ｇ／ｄＬ、例えば３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７または３．８ｇ／ｄＬとしてもよい。ＣＲＰ値のカットオフ値は、一般的には０．３ｍｇ／ｄＬ以上、好ましくは０．３〜２．０ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは０．７〜１．５ｍｇ／ｄＬ、例えば０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５ｍｇ／ｄＬとしてもよい。ＴＬＣ値のカットオフ値は、一般的には２０００／μＬ以下、好ましくは２０００〜１０００／μＬ、より好ましくは１８００〜１２００／μＬ、例えば１８００、１７００、１６００、１５００、１４００、１３００または１２００／μＬとしてもよい。上記のカットオフ値は例示であり、これらの値に限定されない。これらのカットオフ値は、例えばがんの種類や性別等の因子によって変更されうる。
【００１７】
測定されたＡｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値にスコアを付すことが好ましい。スコアの定義は様々である。例えばＡｌｂ値がそのカットオフ値よりも低いほど高いスコアを付し、ＣＲＰ値がそのカットオフ値よりも高いほど高いスコアを付し、ＴＬＣ値がそのカットオフ値よりも低いほど高いスコアを付してもよい。また例えばＡｌｂ値がそのカットオフ値よりも高いほど高いスコアを付し、ＣＲＰ値がそのカットオフ値よりも低いほど高いスコアを付し、ＴＬＣ値がそのカットオフ値よりも高いほど高いスコアを付してもよい。
【００１８】
上記３つの因子に関するスコアを合計することによりがんの予後を予測することが好ましい。Ａｌｂ値がそのカットオフ値よりも低いほど高いスコアを付し、ＣＲＰ値がそのカットオフ値よりも高いほど高いスコアを付し、ＴＬＣ値がそのカットオフ値よりも低いほど高いスコアを付し、これらのスコアの合計点（本明細書において「ＯＰＳ」（Osaka Prognostic Score）ということがある）が高いほど、がん患者の予後が悪い（あるいはＯＰＳが低いほど、がん患者の予後が良好である）と判定してもよい。あるいは、Ａｌｂ値がそのカットオフ値よりも高いほど高いスコアを付し、ＣＲＰ値がそのカットオフ値よりも低いほど高いスコアを付し、ＴＬＣ値がそのカットオフ値よりも高いほど高いスコアを付し、これらのスコアの合計点が高いほど、がん患者の予後が良好である（あるいはこれらのスコアの合計点が低いほど、がん患者の予後が悪い）と判定してもよい。
【００１９】
例えば、Ａｌｂ値がそのカットオフ値未満である場合に１点、それ以上である場合に０点とし、ＣＲＰ値がそのカットオフ値よりも高い場合に１点、それ以下である場合に０点とし、ＴＬＣ値がそのカットオフ値未満である場合に１点、それ以上である場合に０点としてもよい。そして、これらのスコアの合計点数（０〜３点）によって予後のグループ分けを行ってもよい。例えば、合計点数が０〜１点の場合に「ＯＰＳ  １」群に分類し、合計点数が２点の場合に「ＯＰＳ  ２」群に分類し、合計点が３点の場合に「ＯＰＳ  ３」群に分類してもよい。
【００２０】
本発明の方法においては、上記のように単純なスコア付けとその合計を算出するだけでがんの予後を直接的に予測することができる。
【００２１】
本発明の方法において、Ａｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値以外の１つまたはそれ以上の因子を組み合わせて予後予測を行ってもよい。このような因子は公知であり、がんのステージ、がんの種類、腫瘍マーカーの値、Ｔ分類、Ｎ分類、Ｍ分類、年齢、性別、体重、体脂肪率、ＢＭＩ、既往歴、生活習慣（食事、塩分摂取、喫煙、飲酒、高血糖など）、発がん性化学物質や放射線への曝露、病因微生物（カビ、細菌、ウイルスなど）の感染、遺伝的原因などが例示されるが、これらに限定されない。
【００２２】
本発明の方法において、がんのステージを組み合わせて予後予測を行ってもよい。例えば、ステージＩＩＩの患者に本発明の方法を適用して、予後のグループ分けを行ってもよい。このような予後のグループ分けは、患者にとってさらに適切な治療方針を選択することを可能にする。
【００２３】
本発明は、さらなる態様において、上で説明した３つのスコアの合計点数およびがんのステージを要素として含むがんの予後測定用計算式を作成することを含む、がん患者の予後予測方法を提供する。計算式は公知の統計学的方法を用いて作成することができる。例えば、ステージ（Ｉ〜ＩＶ）ごとの患者のデータをＯＰＳによって分類し（例えばＯＰＳ  １群〜ＯＰＳ  ３群）、５年生存率を計算することによって計算式を作成してもよい。計算式は数式であってもよく、ノモグラムなどの図表であってもよい。
【００２４】
本発明は、さらにもう１つの態様において、がん患者の予後予測用キットを提供する。通常、キットには取扱説明書を添付する。キットは、上で説明した本発明の方法を実施するための手段を含む。例えば、キットはＡｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値の少なくとも１つを測定するための手段を含んでいてもよい。また例えば、上で説明したがんの予後測定用計算式を含む記憶媒体を含んでいてもよい。記憶媒体は公知であり、その例としては、ハードディスク、ＵＳＢメモリ、ＣＤ−Ｒ、フロッピーディスク等の記憶媒体のほか、紙や板などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
以下に実施例を示して本発明をより具体的かつ詳細に説明するが、実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００２６】
患者要因が術後の予後に与える影響に関する検討
術前の患者血中のＡｌｂ値、ＣＲＰ値およびＴＬＣ値を測定し、Ａｌｂ＜３．５ｇ／ｄＬを１点、ＣＲＰ＞１．０ｍｇ／ｄＬを１点、ＴＬＣ＜１５００／μＬを１点とスコア化して、それらの和によって３群（０〜１点：ＯＰＳ  １、２点：ＯＰＳ  ２、３点：ＯＰＳ  ３）に分類した。
【００２７】
大腸がん切除患者１９９例を対象として、無病生存期間または全生存期間にかかわる因子として、年齢、性別、組織型、腫瘍浸潤、リンパ節転移、リンパ管浸潤、脈管浸潤、遠隔転移、ＯＰＳについての検討を行った。統計解析はＣｏｘ比例ハザードモデルを用いた。無病生存期間に関する単変量解析の結果、リンパ節転移、リンパ管浸潤、脈管浸潤、遠隔転移およびＯＰＳで有意な差を認め、これらの多変量解析の結果、リンパ節転移［Ｎ１−２  ｖｓ  Ｎｏ、ハザード比（ＨＲ）：５．７７１、９５％信頼区間（９５％  ＣＩ）：２．３３２−１７．４８７、ｐ＜０．００１］、脈管浸潤あり（ＨＲ：２．７０９、９５％  ＣＩ：１．１５５−７．９４８、ｐ＝０．０２０）、遠隔転移あり（ＨＲ：４．６９７、９５％  ＣＩ：２．１３２−９．７６８、ｐ＜０．００１）およびＯＰＳ  ２群（ＯＰＳ  ２  ｖｓ  ＯＰＳ  １、ＨＲ：３．１３２、９５％  ＣＩ：１．５０４−６．１５１、ｐ＝０．００３）を独立危険因子として同定した（表１）。
【表１】
2019070624.tif 000002
【００２８】
全生存期間に関する単変量解析の結果、腫瘍浸潤、リンパ節転移、リンパ管浸潤、脈管浸潤、遠隔転移およびＯＰＳで有意な差を認め、これらの多変量解析の結果、リンパ節転移（Ｎ１−２  ｖｓ  Ｎｏ、ＨＲ：３．３９３、９５％  ＣＩ：１．２７２−１０．８０５、ｐ＝０．０３４）、脈管浸潤あり（ＨＲ：３．２８３、９５％  ＣＩ：１．１４８−１３．８７７、ｐ＝０．０２４）、遠隔転移あり（ＨＲ：２．７９４、９５％  ＣＩ：１．２８６−６．１２２、ｐ＝０．０１０）、ＯＰＳ  ３群（ＯＰＳ  ３  ｖｓ  ＯＰＳ  １、ＨＲ：６．７０７、９５％  ＣＩ：２．３１０−１８．２１１、ｐ＜０．００１）およびＯＰＳ  ２群（ＯＰＳ  ２  ｖｓ  ＯＰＳ  １、ＨＲ：２．２９７、９５％  ＣＩ：１．０３８−４．９２２、ｐ＝０．０４０）を独立危険因子として同定した（表２）。
【表２】
2019070624.tif 000003
【００２９】
ＯＰＳの群別の５年無病生存率はＯＰＳ  １群  ７８％、ＯＰＳ  ２群  ５４％、ＯＰＳ  ３群  ３８％（図１左パネル）、５年生存率はＯＰＳ  １群  ８１％、ＯＰＳ  ２群  ５４％、ＯＰＳ  ３群  ３６％（図１右パネル）と予測され、ＯＰＳ  １群に比べてＯＰＳ  ２群およびＯＰＳ  ３群は、５年無病生存率および５年生存率がいずれも有意（ｐ＜０．００１）に低いと予測された。予測式に関するｃｏｎｃｏｒｄａｎｃｅ  ｉｎｄｅｘ（Ｃ−ｉｎｄｅｘ）は０．６８９であり、ＰＮＩおよびｍＧＰＳに比べて高い精度で予測できることが示された。
【実施例２】
【００３０】
患者要因と腫瘍要因が術後の予後に与える影響に関する検討
次に、患者要因であるＯＰＳと腫瘍要因である臨床病期／ステージの組み合わせについて検討を行った。
【００３１】
大腸がんの臨床病期／ステージごとの５年生存率は、Ｉ  １００％、ＩＩ  ９２％、ＩＩＩ  ７６％、ＩＶ  ２１％である（図２左パネル）。例えば、ステージＩＩＩについて、さらに進行度によってＩＩＩａ、ＩＩＩｂおよびＩＩＩｃに分類することができるが、ステージＩＩＩの患者データを用いて各分類の全生存期間を比較したところ統計的な有意差は認められなかった（図２右パネル）。一方で、ステージＩＩＩの患者データを用いてＯＰＳの和による分類について比較を行ったところ、５年生存率はＯＰＳ  １群  ８３％、ＯＰＳ  ２群  ４８％、ＯＰＳ  ３群  ０％と予測され、ＯＰＳ  １群に比べてＯＰＳ  ２群およびＯＰＳ  ３群は、５年生存率が有意（ｐ＜０．００１）に低いと予測された（図３右パネル）。予測式に関するＣ−ｉｎｄｅｘは０．７７３であった。
【００３２】
これらの結果に基づいて、ＯＰＳと臨床病期／ステージを組み合わせて術後の予後の予測式（ノモグラム）を作成した。予測式に既知の患者データ（ＯＰＳ  ３群、ステージＩＩＩ）を適用したところ、合計点数が１１０点となり５年生存率は３５％と予測された（図４）。予測式に関するＣ−ｉｎｄｅｘは０．８２８であった。従って、本発明の予測式によると、個々の患者の術後の予後／再発リスク／転移リスク／生存率を高い精度で予測することができることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明は、がん患者の予後予測のための試薬やキットの製造分野などにおいて利用可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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