(57)【要約】      （修正有）【課題】１つ以上の時点で流体試料の粘度等１つ以上の特性または特性の変化を測定するデバイスを提供する。【解決手段】デバイスは、流体試料を受け入れて保持するのに好適なデバイスの内部体積を規定するチャンバと；チャンバの下の少なくとも第１の層、チャンバの上の少なくとも第２の層、および第１の層と第２の層との間の基板層を含む複数の層とを含み得る。基板層は、チャンバ内に配置された少なくとも１つの垂下振動要素にリンクされ；垂下要素は、チャンバ内に配置された少なくとも２つのコンプライアント構造によって基板層にリンクされ；垂下要素は、コンプライアント構造のうちの少なくとも２つおよび垂下要素にわたって延びる少なくとも１つの導電路に作動電流を印加すると、振動するように構成されている。関連の方法および使用も開示されている。【選択図】図２ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の時点で流体試料の１つ以上の特性または特性の変化を測定するデバイスにおいて、前記デバイスが：
前記流体試料を受け入れて保持するのに好適な、前記デバイスの内部体積を規定するチャンバと；
前記チャンバの下の少なくとも第１の層、前記チャンバの上の少なくとも第２の層、および前記第１の層と前記第２の層との間の基板層を含む複数の層であって、
前記基板層が、前記チャンバ内に配置された少なくとも１つの垂下要素にリンクされ；
前記垂下要素が、絶縁材料、および前記垂下要素全体にわたって延びる少なくとも１つの導電路を提供する少なくとも１つの連続したパターン化された導電層を含み、前記垂下要素が、５０重量％未満の全金属含有量を有し、；
前記垂下要素が、前記チャンバ内に配置された少なくとも２つのコンプライアント構造によって前記基板層にリンクされ；
前記垂下要素が、前記コンプライアント構造のうちの少なくとも２つおよび前記垂下要素にわたって延びる少なくとも１つの前記導電路に作動信号を印加すると、振動するように構成され、その振動が、前記垂下要素の面に対して少なくとも面外であり得る、複数の層と
を含む、デバイス。
【請求項２】
前記垂下要素は、前記コンプライアント構造のうちの少なくとも２つおよび前記垂下要素にわたって延びる少なくとも１つの導電路に作動信号を印加すると、振動するように構成され；
前記垂下要素および前記少なくとも２つの前記コンプライアント構造は、少なくとも第１の振動周波数および第２の振動周波数を有するように構成され；
前記第１の振動周波数での振動が、閾値を下回る第１のせん断の侵入深さで前記流体試料に第１の音場を誘発し、ここで、前記閾値は、５ミクロンから１０ミクロンまでの範囲であり；
前記第２の振動周波数での振動が、前記閾値を上回る第２のせん断の侵入深さで前記流体試料に第２の音場を誘発する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
力線が前記垂下要素および／または前記コンプライアント構造の少なくとも２つに交差する磁場を提供するように構成された少なくとも１つの磁場源をさらに含んでいて、電流が前記導電路と前記磁場の少なくとも１つとに流れ、かつ電流が時間的に変化するときに、前記垂下要素が振動する、請求項１または２に記載のデバイス。
【請求項４】
力線が前記垂下要素および／または前記コンプライアント構造の少なくとも２つに交差する磁場を提供するように構成された少なくとも１つの磁場源をさらに含んでいて、前記垂下要素の振動によって、前記導電路にわたって電流または電圧が誘発される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５】
（ｉ）圧電性ベースの機械励起場、（ｉｉ）容量励起場、（ｉｉｉ）電磁石励起場、および（ｉｖ）熱励起場から選択された１つ以上の励起場を適用することによって、前記垂下要素を振動させるように構成されたアクチュエータをさらに含み、
前記垂下要素の振動によって、（ｉ）圧電性ベースの電気検出信号、（ｉｉ）容量検出信号、（ｉｉｉ）電磁石検出信号、（ｉｖ）熱検出信号、および（ｖ）光検出信号から選択された１つ以上の信号が生成される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項６】
前記基板層が、前記基板層の少なくとも５０重量％を構成する非導電性ポリマーを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７】
垂下要素をわたって延びる少なくとも１つの導電路が、１つ以上の金属および／または導電性ポリマーから成る、請求項１〜６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８】
前記デバイスが、垂下要素にわたって延びる少なくとも２つの独立した導電路を含み、前記導電路の１つを使用して垂下要素の振動を発生させることができ、および前記導電路の別の１つを使用して電流または電圧を検出することができる、請求項１〜７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項９】
前記垂下要素が、前記チャンバの下の前記層および／または前記チャンバの上の前記層から、調整可能な距離で分けられている、請求項１〜８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記基板層、前記チャンバの上の前記層、または前記チャンバの下の前記層のうちの少なくとも１つが、
（ｉ）加熱素子を含む導電路、
（ｉｉ）電気化学分析を実施するように構成された導電路、
（ｉｉｉ）被検体の存在を検出するように構成された導電路、
（ｉｖ）前記チャンバ内の前記流体の存在を検出するように構成された導電路
および／または
（ｖ）温度感知素子を含む導電路
から選択された少なくとも１つの導電路を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記デバイスが、
（ｉ）血液試料を前記チャンバに入れて前記血液試料をクロッティング剤にさらすとき、前記血液試料のクロッティングを誘発するのに効果的な量の少なくとも１つのクロッティング剤；
（ｉｉ）少なくとも１つの抗凝血薬；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの凝固因子；または
（ｉｖ）粘度を少なくとも０．００１ｃＰだけ変化させるのに十分な量の、流体粘度を変化させる少なくとも１つの作用物質
から選択された少なくとも１つの活性剤を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のデバイスを使用して、流体試料の１つ以上の特性または特性の変化を測定する方法において、
前記デバイスの前記チャンバに前記流体試料を入れること；
前記デバイスの少なくとも１つの垂下要素を振動させることであって、前記振動によって、前記デバイスの前記導電路のうちの少なくとも１つに電流または電圧を発生させること；
１つ以上の時点で前記電流または電圧を測定すること；
前記電流または電圧の測定値の１つ以上を使用して、前記流体試料の前記１つ以上の特性または特性の変化を計算すること
を含む、方法。
【請求項１３】
前記流体試料に被検体が存在し、ならびに
（ｉ）前記流体試料のバルクおよび連続相の粘度、および
（ｉｉ）１つ以上の密度の値
から選択された特性が、前記測定された振動特性の１つ以上を使用して計算され、前記バルクおよび連続相の粘度または前記１つ以上の密度の値を使用して、前記被検体の前記任意の濃度での前記流体試料の１つ以上の特性を計算する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
（ｉ）振幅、振動周波数の変化、およびＱ値から選択された少なくとも１つ振動特性が、前記流体試料の１つ以上の特性の決定において測定および使用される、または
（ｉｉ）振動特性が、
（ａ）前記流体試料での反応前の時点、
（ｂ）前記流体試料での前記反応の最中の時点、および
（ｃ）前記流体試料での前記反応後の時点
の２つ以上で測定され、前記反応が、測定中の前記流体試料の前記特性の１つ以上を変化させる、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法が、面内および面外の振動ステップを含み、前記流体試料中の被検体の連続相の粘度、体積粘度、粘弾性、密度、および濃度から選択された前記流体試料の少なくとも２つの特性が決定される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記流体試料が血液試料であり、血液凝固時間、血漿粘度、全血粘度、血液の粘弾性、血液の密度、およびヘマトクリットのうちの少なくとも１つが決定される、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記被検体が、赤血球、血小板、細菌、および高分子または高分子複合体から選択され、前記高分子または高分子複合体は、存在する場合、０．５ミクロン以上のサイズである、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
流体試料の粘度、流体試料のバルク相の粘度、流体試料の連続相の粘度、流体試料の粘弾性、流体試料の密度、血液試料の血漿粘度、血液試料の全血粘度、血液試料の粘弾性、血液試料の血液凝固時間、血液試料のヘマトクリット、および血液試料中の抗凝血薬の濃度のうちの少なくとも１つを決定するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のデバイスの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１２年１月１６日出願の米国仮特許出願第６１／５８７，０２０号の利益を主張し、この文献を本願明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、流体の物理的特性、例えば、流体試料の粘度、流体試料のバルク相の粘度、流体試料の連続相の粘度、流体試料の粘弾性、流体試料の密度、血液試料の血漿粘度、血液試料の全血粘度、血液試料の粘弾性、血液試料の血液凝固時間、血液試料のヘマトクリット、および血液試料中の抗凝血薬の濃度を測定する方法、デバイス、およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
バルク血液（ｂｕｌｋ  ｂｌｏｏｄ）が血管を流れる際の内因性抵抗の包括的測定である全血粘度（ＷＢＶ）が、血球レオロジーと、血漿粘度（ＰＶ）と、ヘマトクリットとの間の相互作用によって決定され、かつ循環機能のマーカとみなされ得る。その主要な決定因子は、赤血球の体積含有率（ヘマトクリットすなわちＨｃｔ）、血漿粘度（主に血漿フィブリノーゲン、他の生物学的反応物であるグロブリン、およびリポ蛋白によって決定される）、赤血球の変形（大流量／せん断条件すなわちずれ条件下で）、およびクロッティング／コアギュレーションなどの凝固につながる赤血球の凝集（低流量／せん断条件下で）である［１、２］。一般集団内で、血液粘度レベルが高いことは、アテローム発生、血栓形成（ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｅｓｉｓ）、またはアテローム血栓症の狭窄や閉塞に対して遠位での虚血への、その潜在的なレオロジー効果によって、心血管イベントを増進させ得ることが示されている［１、３］。疫学調査では、高血液粘度を、従来の危険因子、例えば男性、喫煙、血圧、および血漿中脂質／リポ蛋白に関連付けている［２、４］。平均５年にわたって追跡した１５９２名の男性および女性の無作為集団の調査では、年齢および性別を調整した後の平均血液粘度が、虚血性の心臓発作および脳卒中を起こした患者において、そうではなかった患者よりも高かったことを示した［５］。拡張期血圧、ＬＤＬコレステロール、および喫煙習慣を治した後、血液粘度（およびヘマトクリット補正血液粘度）との関連は、脳卒中に関してのみ有意であった（ｐ＜０．０５）。３３１名の中年の高血圧の男性（平均４．８年追跡した）の最近の前向き研究（ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ）では、上位三分位の拡張期の血液粘度の患者は、心血管イベントの危険性が増加していたことを明らかにした［６］。また、ＷＢＶによる２型糖尿病の発生率と、血漿粘度による血漿過粘度症候群の予測および鎌状赤血球症の予後の双方との間には強い相関関係がある。
【０００４】
血液は非ニュートン流体である、すなわち、血液の粘度は、血管を通る血液の速度（より具体的には、血液のずれ速度すなわちせん断速度）に依存する。高速度の血液では、円盤形の赤血球が流れの方向に向けられているので、粘度は低い。極低ずれ速度では、赤血球の凝集が発生する可能性があるため、粘度が非常に高い値まで高まる。また、血液が流れ始める前には最小ずれ応力（降伏応力、τｙ）が必要とされることが提案および立証されている。試料の粘度を測定するために、最新の粘度計は、一般に、特定の力での流体の流速を測定するか、または反対に、予め決められた流速を達成するために必要な力の量を測定する。そのニュートン流体特性ゆえに、血漿粘度の測定にどちらの方法を使用するかは問題ではない。全血粘度を測定するときは、測定の標準化を促進するために、流速（ずれ速度に比例して）を、理想的には、正確に制御しかつ特定する必要がある。粘度計は、通常、特定のずれ速度を達成するために必要な力を測定することによって、流体の粘度を導き出す（Ｗｅｌｌｓ−Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ、円錐−平板型粘度計）［７］。従来の研究所の粘度計は、それらの費用、空間要求、および他の前提条件、例えば、振動のない取り付けゆえに、携帯装置によるオンライン粘度測定に貢献しないことが多かった。また、そのようなデバイスのための試料採取は、手作業を伴うことが多いため、時間がかかり、かつ間違いが発生しやすい傾向がある。
【０００５】
流体特性の測定には、振動減衰ベースのセンサーを使用できる。振動ベースのセンサーは、流体にさらされると、媒体に音響振動場を誘導し、粘度が調整された減衰または流れを生じ、これは電子的に、光学的になどで、測定できる。センサーの振動がセンサーの共振振動に一致するとき、振動の減衰を、変数の中でも共振のＱ値、共振周波数、および／または共振運動の振幅を使用して測定できる。そのようなセンサーの例は、水晶厚みせん断モード共振器（ＴＳＭ：ｑｕａｒｔｚ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ｓｈｅａｒ  ｍｏｄｅ）のようなマイクロアコースティックセンサー［１０］、および伝統的な粘度計の代替として首尾よく利用されている表面音響波（ＳＡＷ）デバイスを含む［１１］。これらのデバイスは、一般に、比較的高い周波数および小振動振幅で粘度を測定し、これは、重要な欠点を生じ得る。これらのセンサーによって励起された音場の侵入深さ
【数１】
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は小さいため（高周波数を使用するとき）、デバイスに近い液体の薄膜のみがプローブされる。それゆえ、非ニュートン流体、または個別の構成成分／添加物を含有する流体に関し、結果を、従来の粘度計からの結果と直接比較できない可能性がある。
【０００６】
一部の実施形態では、本発明は、流体に比較的大きな振動振幅および音場の侵入深さを生成できる音響振動センサーを提供し、これにより、次に、感度がより高くなり、かつ流体特性の測定の幅が大きくなり得る。一部の実施形態では、振動素子は、２つの異なる侵入深さに対応する少なくとも２つの音場を、流動媒体に誘導でき、かつその結果として、２つの音場を使用して流体の異なる物理的特性を測定できるようにする。例えば、流体中の個別の構成成分／添加物のサイズよりも大きいおよび小さい２つの侵入深さを使用することによって、個別の構成成分／添加物を分ける必要なく、同じ試料において連続相およびバルク相の粘度（個別の構成成分／添加物からの寄与を反映する）を正確に決定できる。また、一部の実施形態によるデバイスでのセンサーの振動モードを変化させることによって、流体の密度も正確に測定でき、この密度を、次に、任意の個別の構成成分／添加物の濃度を定量化するために使用し得る。このセンサーは、多種多様な流体特性の測定の適用例、例えば、食品、飲料、塗料、およびインク、ならびに生体内でのおよび管内での体液の特性の測定に有用であることが分かった。
【０００７】
一部の実施形態では、本発明による方法およびデバイスは、血液の連続相、すなわち、血漿の粘度、および赤血球などの個別の構成成分の濃度に大きく依存している全血粘度の測定に利点をもたらす。
【０００８】
本発明の一部の実施形態は、同じ血液試料での全血および血漿の粘度の同時および高速測定を可能にする、および／またはヘマトクリットを決定するために使用できる血液の密度を測定する（密度は、単純な式ρ＝１．０２６＋０．０６７Ｈｃｔ  ｇｍ／ｃｃによってヘマトクリットに線形的に相関しているためである）ように構成できるセンサーを提供する［１２］。全血粘度は、色々な人の血液粘度を比較／グループ化するために血漿粘度およびヘマトクリットに大きく依存しているため、血液粘度を一定のヘマトクリット（０．４５が一般的に使用される）に標準化することが望ましいとし得る。研究のほとんどでは、全血粘度は、Ｍａｔｒａｉらの式
【数２】
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（式中、ηＷＢＶ−０．４５は、補正全血粘度であり、ηＷＢＶ−Ｈｃｔは、ヘマトクリットＨｃｔでの全血粘度であり、およびηｐｌａｓｍａは血漿粘度である）によって、４５％の標準的なヘマトクリットに標準化された（または補正された）［８］。それゆえ、この手法を使用して、標準化された血液粘度を推定するために、試料のヘマトクリット、全血粘度、および血漿粘度を正確に決定する必要がある。現在、血液および血漿粘度の測定は、一般に、時間のかかる試料処理、すなわち血漿を分けかつヘマトクリットを測定するための赤血球の遠心分離、および訓練を受けた専門家により嵩張る機器を使用する粘度の測定を伴う。また、患者から入手できる血液量は少量であるため、好ましくは抗凝血薬を添加することなく、迅速に分析する必要がある。臨床診断および研究所における血液の管内での研究に関して現在存在する方法は、一般に、ＥＤＴＡなどの抗凝血薬の添加を含むため、血液の真の生理学的状態から逸脱している［９］。一部の実施形態では、本発明は、試料の前処理を行う必要なく、同じ血液試料に対して３つ全ての測定、すなわち全血粘度測定、血漿粘度測定、およびヘマトクリット測定を実行する利点をもたらすため、迅速なポイントオブケアな診断用道具としての機能を果たす。
【０００９】
血液の物理的特性を迅速に測定できることによって、血液のコアギュレーションのリアルタイム監視を含む、時間に応じた特性の監視をできるようにする。現在使用されている、疾患の診断および監視のための血液レオロジー検査は、プロトロンビン時間（ＰＴ）、部分トロンボプラスチン治療（ＰＴＴ）、活性凝固時間（ＡＣＴ）および血栓弾性記録図（ＴＥＧ）などの血液コアギュレーション検査を含む。
【００１０】
診療所で実施される上述の検査は、少なくとも１〜２日の長いターンアラウンド時間をしばしば伴い、大量の血液試料（３〜５ｍｌ）と、抗凝血薬の添加とを必要とし得る。また、検査は、一般に、血液粘度に対する薬物（ワルファリン、クマリン、ヘパリンなど）の効果、すなわち、血液粘度が薄くなることまたはその低下を直接測定するものではなく、その代わりに、血液のクロッティングに対するそれらのニ次効果を測定する。
【００１１】
現在存在する、家庭および抗凝血クリニックで使用されるハンドヘルド式のポイントオブケアユニット（Ｃｏａｇｕｃｈｅｋ（商標）、Ｈｅｍｏｓｅｎｓｅ（商標）など）は、一般に、血糖測定器でよく使用されているような、ピンで刺す血液試料採取およびストリップベースの収集方法に従い、かつ血液凝固時間を測定する（ＰＴ／ＩＮＲ  ＆  ＰＴＴ）。これらのデバイスは携帯可能でありかつ簡単に使用できるが、一般に、治療中のリアルタイムの有効性を示し得る全血粘度に対する抗凝血療法の効果を測定しない。複合流体の物理的特性（ここでは血液粘度）のリアルタイム測定は、より厳しく制御するために、有効性のリアルタイムのフィードバック、および診療所での治療／療法の反応時間を与えるのに役立ち得る。また、時間に応じた粘度の監視は、同じ血液試料に対する複数のコアギュレーション検査の実施に使用できる（ＰＴ／ＩＮＲ、ＰＴＴ  ＆  ＡＣＴ）。そのようなデバイスは、実際に、家庭での監視の場合にも血液＆血漿の粘度の測定および標準化されたコアギュレーションの測定値の実行に使用できる（ＰＴ／ＩＮＲ、ＰＴＴ、ＡＣＴ  ＆  ＴＥＧを含むがこれらに限定されない）ため、治療によって引き起こされた血液の変化の包括的な描写を与える。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
それゆえ、低試料容量（例えば、＜５μｌ、使い捨てのストリップ中での、ピンで刺す血液試料採取を含むがこれに限定されない）、管内でまたは生体内での全血および血漿のレオロジー特性（粘度およびコアギュレーション）の迅速なリアルタイム測定が現在必要とされている。そのような機器は、例えば糖尿病患者に対するグルコース測定などのバイオセンサーと共に、疾病および血液機能の迅速診断および監視のための、すこぶる有益な道具としての機能を果たし得る。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
従って、一実施形態では、本発明は、１つ以上の時点で流体試料の１つ以上の特性または特性の変化を測定するデバイスであって、流体試料を受け入れて保持するのに好適なデバイスの内部体積を規定するチャンバと；チャンバの下の少なくとも第１の層、チャンバの上の少なくとも第２の層、および第１の層と第２の層との間の基板層を含む複数の層であって、基板層は、チャンバ内に配置された実質的に金属ではない少なくとも１つの垂下要素にリンクされ；垂下要素は、チャンバ内に配置された少なくとも２つのコンプライアント（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）構造によって基板層にリンクされ；垂下要素は、コンプライアント構造のうちの少なくとも２つおよび垂下要素にわたって延びる少なくとも１つの導電路に作動信号を印加すると、振動するように構成されている複数の層とを含むデバイスを提供する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、１つ以上の時点で流体試料の１つ以上の特性または特性の変化を測定するデバイスであって、流体試料を受け入れて保持するのに好適なデバイスの内部体積を規定するチャンバと；チャンバの下の少なくとも第１の層、チャンバの上の少なくとも第２の層、および第１の層と第２の層との間の基板層を含む複数の層であって、基板層は、チャンバ内に配置された少なくとも１つの垂下要素にリンクされ；垂下要素は、チャンバ内に配置された少なくとも２つのコンプライアント構造によって基板層にリンクされ；垂下要素は、コンプライアント構造のうちの少なくとも２つおよび垂下要素にわたって延びる少なくとも１つの導電路に作動信号を印加すると、振動するように構成され；垂下要素および少なくとも２つのコンプライアント構造は、少なくとも第１の振動周波数および第２の振動周波数を有するように構成され；第１の振動周波数での振動が、閾値を下回る第１のせん断の侵入深さで流体試料に第１の音場を誘発し、ここで閾値が０．５ミクロン（マイクロメートル）から５００ミクロンまでの範囲にあり、第２の振動周波数での振動が、閾値を上回る第２のせん断の侵入深さで流体試料に第２の音場を誘発する、複数の層とを含むデバイスを提供する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、請求項１に記載のデバイスを使用して流体試料の１つ以上の特性または特性の変化を測定する方法であって、デバイスのチャンバに流体試料を入れること；デバイスの少なくとも１つの垂下要素を振動させることであって、振動によって、デバイスの導電路の少なくとも１つに電流または電圧を発生させること；１つ以上の時点で電流または電圧を測定すること；電流または電圧の測定値の１つ以上を使用して、流体試料の１つ以上の特性または特性の変化を計算することを含む方法を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、流体試料中の被検体の任意の濃度で流体試料の１つ以上の特性または特性の変化を決定する方法であって、面内で振動できる物理的要素を含むチャンバに流体試料を入れること；物理的要素を面内で第１の振動周波数で振動させ、それにより、流体試料中の被検体のサイズを下回る第１のせん断の侵入深さで、流体試料に第１の音場を誘発すること；第１の振動周波数での物理的要素の振動の１つ以上の特性を測定すること；物理的要素を面内で、第１の振動周波数での振動と同時にまたは非同時に、第２の振動周波数で振動させ、それにより、流体試料中の被検体のサイズを上回る第２のせん断の侵入深さで、流体試料に第２の音場を誘発すること；第２の振動周波数での物理的要素の振動の１つ以上の特性を測定すること；測定された振動特性の１つ以上を使用して流体試料の１つ以上の特性を決定すること；流体試料の特性の１つ以上および任意選択的に測定された振動特性の１つ以上を使用して、流体試料中の被検体の有効濃度を決定すること；被検体の任意の濃度で流体試料の１つ以上の特性を計算することであって、被検体の任意の濃度が、被検体の有効濃度とは異なることを含む方法を提供する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、流体試料の粘度、流体試料のバルク相の粘度、流体試料の連続相の粘度、流体試料の粘弾性、流体試料の密度、血液試料の血漿粘度、血液試料の全血粘度、血液試料の粘弾性、血液試料の血液凝固時間、血液試料のヘマトクリット、および血液試料中の抗凝血薬の濃度のうちの少なくとも１つを決定するための、本発明によるデバイスの使用を提供する。
【００１８】
本発明の追加的な目的および利点は、ある程度は以下の説明の部分に明記され、およびある程度は説明から明白であり、または本発明の実施によって獲得され得る。本発明の目的および利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘した要素および組み合わせによって、実現および達成される。
【００１９】
上述の概要および以下の詳細な説明は、双方とも、例示であり、および説明にすぎず、および主張されているように本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【００２０】
本明細書に組み込まれかつその一部をなす添付図面は、本発明のいくつかの実施形態を示し、かつ説明と共に、本発明の原理を説明する働きをする。
【００２１】
本発明の上述の態様および利点は、添付の図面を参照して、以下の詳細な説明から明らかになり得る。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１ａ】流体試料の粘度、粘弾性および／または密度の絶対値および／または変化を、独立しておよび／または反応前、反応の最中および反応後に測定するのに好適である、垂下要素および少なくとも２つのコンプライアント構造を含む基板層の実施形態を概略的に示し、垂下要素が、面内の振動を行う２つのコンプライアント構造に取り付けられた配置を示す。
【図１ｂ】流体試料の粘度、粘弾性および／または密度の絶対値および／または変化を、独立しておよび／または反応前、反応の最中および反応後に測定するのに好適である、垂下要素および少なくとも２つのコンプライアント構造を含む基板層の実施形態を概略的に示し、垂下要素が、面内の振動を行う４つのコンプライアント構造に取り付けられた配置を示す。
【図２ａ】物理的要素の感知ユニットの実施形態を概略的に示す。
【図２ｂ】寄与する構成部品層を示す物理的要素の感知ユニットの分解図を示す。
【図３ａ】流体試料、特に血液などの体液の粘度、粘弾性および／または密度を判断するために使用する試験ストリップの概略図を示す。
【図３ｂ】内部の構成部品を示す試験ストリップの分解図を示す。
【図４ａ】長さ（ｘ軸）および幅（ｙ軸）方向に沿った物理的要素およびその面内の振動の実施形態（図２）の有限要素解析（ＦＥＡ）シミュレーションを示す。
【図４ｂ】長さ（ｘ軸）および幅（ｙ軸）方向に沿った物理的要素およびその面内の振動の実施形態（図２）の有限要素解析（ＦＥＡ）シミュレーションを示す。
【図４ｃ】物理的要素およびその面外の振動（ｚ軸）の実施形態（図２）の有限要素解析（ＦＥＡ）シミュレーションを示す。
【図５ａ】チャンバ内に存在する空気によって面内の振動を行う物理的要素の、４１００ｈｚ〜４５５０ｈｚの単一の周波数走査の結果の詳細なグラフを示し、図２に示す実施形態のものである。
【図５ｂ】チャンバ内に存在する空気によって面外の振動を行う同じ物理的要素の、４００ｈｚ〜８００ｈｚの単一の周波数走査の結果の詳細なグラフを示す。
【図６ａ】振動する物理的要素を囲む液体の粘度および密度による影響を振幅および周波数がどのように受けるかを判断するために、エチレングリコールを異なる濃度で含有する、ある範囲の水溶液（脱イオン水）に浸された物理的要素の面内の振動の周波数走査の結果の詳細なグラフを示す。パーセンテージの値は、脱イオン水中のエチレングリコールの濃度（ｖ／ｖ）を示す。
【図６ｂ】振動する物理的要素を囲む液体の粘度および密度による影響を振幅および周波数がどのように受けるかを判断するために、エチレングリコールを異なる濃度で含有する、ある範囲の水溶液（脱イオン水）に浸された物理的要素の面外の振動の周波数走査の結果の詳細なグラフを示す。パーセンテージの値は、脱イオン水中のエチレングリコールの濃度（ｖ／ｖ）を示す。
【図７ａ】流体特性と面内の振動を行う物理的要素の応答との間の関係、すなわち脱イオン水中のエチレングリコール溶液に関する振幅を示すグラフを示す。
【図７ｂ】流体特性と面内の振動を行う物理的要素の応答との間の関係、すなわち脱イオン水中のエチレングリコール溶液に関する周波数を示すグラフを示す。
【図７ｃ】流体特性と面内の振動を行う物理的要素の応答との間の関係、すなわち脱イオン水中のエチレングリコール溶液に関するＱ値（Ｑ）を示すグラフを示す。
【図８ａ】流体特性と面外の振動を行う物理的要素の応答との間の関係、すなわち脱イオン水中のエチレングリコール溶液に関する振幅を示すグラフを示す。
【図８ｂ】流体特性と面外の振動を行う物理的要素の応答との間の関係、すなわち脱イオン水中のエチレングリコール溶液に関する周波数を示すグラフを示す。
【図９ａ】試験ストリップのチャンバに投入された流体の流体特性の自動測定を実施するために、ストリップとインターフェースをとるために使用される
【数３】
2019070667.tif 000005
計器のケースの上部の概略図を示す。
【図９ｂ】試験ストリップのチャンバに投入された流体の流体特性の自動測定を実施するために、ストリップとインターフェースをとるために使用される
【数４】
2019070667.tif 000006
計器のケースの底部の概略図を示す。
【図１０ａ】ストリップを計器とインターフェースをとらせて血液ベースの測定（ＩＮＲおよびＴＥＧ）を実施する、使用者の相互作用の作業の流れを示す、すなわちストリップを計器に挿入する作業を示す。
【図１０ｂ】ストリップを計器とインターフェースをとらせて血液ベースの測定（ＩＮＲおよびＴＥＧ）を実施する、使用者の相互作用の作業の流れを示す、すなわち計器が使用者に、血液を挿入するように指示する作業を示す。
【図１０ｃ】ストリップを計器とインターフェースをとらせて血液ベースの測定（ＩＮＲおよびＴＥＧ）を実施する、使用者の相互作用の作業の流れを示す、すなわち使用者が標準的な切開（ｌａｎｃｉｎｇ）器具を使用して血液を収集する作業を示す。
【図１０ｄ】ストリップを計器とインターフェースをとらせて血液ベースの測定（ＩＮＲおよびＴＥＧ）を実施する、使用者の相互作用の作業の流れを示す、すなわち使用者がストリップの上部開口部を通してチャンバに血液を投入する作業を示す。
【図１１ａ】スクリーンに表示された瞬間血液粘度のリアルタイムプロットで、同じ血液試料で実施された血液コアギュレーション検査、ＩＮＲを示す。
【図１１ｂ】スクリーンに表示された瞬間血液粘度のリアルタイムプロットで、同じ血液試料で実施された血液コアギュレーション検査、ＴＥＧを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
定義
本発明の理解を促すために、いくつかの用語を下記で定義する。本明細書で定義しない用語は、本発明に関係する分野の当業者に一般に理解されている意味を有する。「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの用語は、単数のもののみを指すのではなく、説明のために具体例が使用され得る一般的クラスを含む。本明細書の専門用語は、本発明の具体的な実施形態を説明するために使用されるが、それらの使用は、特許請求の範囲で述べられているものを除いて、本発明の範囲を定めるものではない。
【００２４】
プロトロンビン時間（ＰＴ）または国際標準比（ＩＮＲ）検査は、外因経路の凝固因子の活性度の重要な指数である−組織トロンボプラスチン（組織因子）およびカルシウムイオンが血漿検体に添加されてコアギュレーション形成を誘発するときの凝固時間である。外因経路の速度を落とすためにワルファリンおよびクマリンが処方され、かつそれらの有効性はＰＴ検査によって測定される。
【００２５】
部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）検査は、全血が凝固するのにかかる時間を測定する、内因経路の凝固因子の指標である。ＰＴＴは、出血または血栓症のエピソードの原因を調査するときの出発点として使用されることが多い。ＰＴＴ検査を使用して、内因経路内に動揺（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）のある患者（一般に侵襲的処置の最中）に処方されたヘパリン療法の有効性を決定する。
【００２６】
活性凝固時間（ＡＣＴ）検査は、心臓バイパス手術、心臓血管形成術、および透析など、集中的な抗凝血薬の投与を必要とする手術前、手術中、および手術直後の高用量ヘパリンの効果を監視するために使用する。部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）検査が臨床的に有用でないかまたは時間が長くかかりすぎる状況で使用される。
【００２７】
トロンボエラストグラフィ（ＴＥＧ）は、血液のコアギュレーションの有効性の検査方法である。これは、手術、麻酔学および外傷関連の治療では特に重要である。少量の血液試料（一般に０．３６ｍｌ）をキュベット（カップ）に入れ、これを、４度４５分で、静かに回転させ（サイクル時間６／分）、緩慢な静脈流（ｖｅｎｏｕｓ  ｆｌｏｗ）を模倣して、コアギュレーションを活性化させる。センサーのシャフトを試料に挿入するとき、カップとセンサーとの間にクロットを形成する。クロット形成の速度および強度を様々な方法で測定し、かつこれらは、血漿コアギュレーション系の活性度、血小板機能、線維素溶解、ならびに病気、環境および薬物による影響を受け得る他の要因に依存する。
【００２８】
Ｑ値は、共振振動システムの「品質」の測定値である；振動の共振のシャープネスすなわち鋭さ、または共振振動周波数の近傍の周波数範囲で測定された共振振動システムの周波数選択性の測定値である。Ｑ値は、共振周波数近傍の周波数に応じて振動の振幅を監視することによって測定できる。Ｑ値は、複数の方法で定義できる；共通の定義は、共振周波数対ピークの幅の比率である。共振ピークの幅は、例えば、共振周波数の上下の２つの周波数間の距離として決定でき、ここで振動の振幅は、共振周波数における振幅の大きさの半分まで落下し、これは、一般的に、半値全福（ＦＷＨＭ）として公知である。
【００２９】
せん断の侵入深さ（δｓ）を
【数５】
2019070667.tif 000007
（式中、ｆは、振動の周波数であり、ηは、流体試料の粘度であり、およびρは、流体試料の密度である）として計算する。
【００３０】
粘度および密度を含むがこれらに限定されない、流体の特性の決定は、物理的要素の振動特性を決定することによって達成できる。振動は、物理的要素の共振または振動の固有周波数または基本周波数の一方に一致し得る。共振の原理を、音叉の機能に関してさらに定義し得る。音叉を表面または物体に衝突させることによって音叉を励起すると、その共振ビームまたはプロングは、基本周波数として公知の一定の周波数で共振する。プロングの基本周波数は、プロングの物理的特性、例えばプロングの長さおよび断面領域、ならびに音叉が作製される材料に依存する。より一般に、任意の物理的要素の共振または振動の基本周波数は、その物理的要素の幾何学的形状および材料特性に依存する。
【００３１】
例えば、モータ組立品の一部としてのロータにおける様々な適用の一部として、運動を誘発しかつ監視するために電磁気学を使用した。考えられる作動の電磁機構は、磁場の存在下で電流を印加し、導体が経験するローレンツ力の結果として通電基板に運動を生じることを含む。ローレンツ力ＦＬは、ＦＬ＝ｑ［Ｅ＋（ｖ×Ｂ）］によって与えられる、電場Ｅおよび磁場Ｂの存在下で、速度ｖで動く電荷ｑが経験した力として定義される。あるいは、導電路が通っている運動体における運動は、電磁誘導によって検出できる。電磁誘導は、磁場の存在下で動く導体を通る電流または電圧の産物である。それゆえ、電磁気学の原理を使用して、運動は、正確に誘発されかつ監視され得る。あるいは、圧電、容量、電磁、および熱などによる作動方法を使用して、運動を誘発および監視できる。運動はまた、光学的に監視できる。
【００３２】
本発明の一部の実施形態では、基板に取り付けられた少なくとも２つのコンプライアント構造によって垂下される垂下要素を含む物理的要素（基板層の上にまたはその一部として形成される）の振動が、流体の物理的特性を監視するように構成されている、デバイスが提供される。物理的要素内には少なくとも１つの導電路が延び、および垂下要素は、平面的で平坦な形状を有し得る。平面的で平坦な形状の例は、長さおよび幅が１〜１０ｍｍの範囲、および厚さが、長さまたは幅の１／５未満の矩形とし、表面粗さによって規定される要素の平面度は、長さまたは幅の１／５未満とし得る。コンプライアント構造は、直線形状を有しても、または蛇行形状を有してもよい（図１と図２を比較）。電流による作動信号が、力線が物理的要素に交差する磁場の存在下で物理的要素を通過するとき、物理的要素に振動が誘発される。一定磁場では、時間的に変化する電流によって電場が物理的要素に印加される／注入されるとき、物理的要素に振動が誘発される。あるいは、時間的に変化する磁場の存在下で物理的要素に一定電場を印加することも、物理的要素での振動の誘発に使用される。また、電場および磁場の相対方向は、特定の振動を目標とし、かつ物理的要素の振動特性（例えば振幅、周波数など）を制御することができる。振動は、検出信号、すなわち振動周波数の近傍の周波数範囲で、物理的要素を通る少なくとも１つの導電路において電磁誘導によって誘発された電圧または電流を測定することによって監視される。本発明の一部の実施形態では、作動および検出信号は、物理的要素を通る同じまたは個々の導電路にわたって印加および測定される。あるいは、光学、圧電、熱などを含むがこれらに限定されない他の方法を使用して、振動を監視できる。
【００３３】
物理的要素に誘発された振動は、物理的要素の共振周波数または非共振周波数のいずれかとし得る。本発明の一部の実施形態では、時間的に変化する作動信号の周波数が、物理的要素の共振の固有周波数または基本周波数の１つ以上に一致するとき、振動の１つまたは複数の対応するモードが、物理的要素に誘発される。共振振動特性は、振動の特定の周波数を目標とし得る物理的要素の物理的寸法の構造および材料、すなわち垂下要素およびコンプライアント構造に依存して変化し得る。
【００３４】
例えば、垂下要素は、平坦かつ矩形とし得る。矩形要素の長さｌおよび幅ｗを考慮すると、それぞれ長さ方向および幅方向に沿った物理的要素の共振の２つの特定の周波数を設計でき、および対応する長さｌおよびｗによって共振周波数の大きさを制御できる。あるいは、垂下要素に接続されたコンプライアント構造の幾何学的形状および構造はまた、共振振動周波数を合わせるように構成できる。本発明の一部の実施形態では、振動の共振周波数は、物理的要素の振動の面内モードおよび面外モードに対応できる。本発明の一部の実施形態では、物理的要素に誘発された振動の共振特性は、共振振動周波数の近傍の周波数範囲の誘発された検出信号を監視することによって計算できる。物理的要素の測定可能なまたは定量化できる振動特性は、限定されるものではないが、振動振幅、位相、周波数およびＱ値を含む。本発明の一部の実施形態では、作動信号は、第２の共振振動に結合する第１の共振振動に一致し、かつ物理的要素に誘発される両振動モードを生じ得る。この場合、検出信号は、誘発された振動周波数の一方または双方の近傍において測定できる。
【００３５】
本発明の別の実施形態では、物理的要素の振動の誘発は、物理的要素が配置される基板を振動誘発アクチュエータと結合、インターフェーシングまたは接触させることによって生じさせることができ、この振動誘発アクチュエータは、１つの励起場、または（ｉ）圧電性ベースの機械励起場、（ｉｉ）容量励起場、（ｉｉｉ）電磁励起場、および（ｉｖ）熱励起場から選択して組み合わされた励起場を使用する。本発明の一部の実施形態では、物理的要素内には少なくとも１つの導電路が延在して設けられていて、物理的要素は、導電度が制限された要素、例えば熱抵抗器、圧電抵抗器などを含み得る。例えば、圧電水晶（ＰＺＴ）発振器は基板に物理的に取り付けられ、およびＰＺＴ発振器は、物理的要素に、特定の振動周波数で振動を誘発するように駆動できる。ＰＺＴ発振器が、物理的要素の共振の固有周波数または基本周波数の一方に対応する周波数で駆動すると、振動の対応するモードが励起される。コンプライアント構造によって垂下される平面的で平坦な要素を含み得る物理的要素の幾何学的形状特性および材料特性は、物理的要素の共振の固有または基本周波数を、特定の値または１Ｈｚ〜１ＭＨｚなどの所与の周波数範囲内にするように構成できる。これらの上述の周波数での作動時、ＰＺＴは、物理的要素に共振振動を誘発する。
【００３６】
別の実施形態は、物理的要素と１つ以上の隔離された静止電極（物理的要素にリンクされた基板から有限距離に配置された）との間に容量場を印加して振動を誘発することを含む。容量場は、物理的要素を通って延びる導電路と静止電極との間に、時間的に変化する電圧信号を印加することによって、構成できる。物理的要素の共振振動は、物理的要素の固有周波数または基本周波数で、時間的に変化する電圧を印加することによって、誘発できる。
【００３７】
さらに別の実施形態では、熱抵抗器は、物理的要素を通って延びる導電路の一部として設けられる。物理的要素の共振の固有周波数または基本周波数に一致する物理的要素の振動は、物理的要素を通って延びる導電路に電流を通すことによって抵抗器を加熱することにより、誘発できる。時間的に変化する電流信号を印加することによって、定常状態振動または過渡振動が物理的要素に誘発され得る。
【００３８】
本発明の別の実施形態では、物理的要素に誘発された振動は、１つの検出場、または（ｉ）圧電性ベースの電気的検出場、（ｉｉ）容量検出場、（ｉｉｉ）電磁的検出場、（ｉｖ）熱検出場、および（ｖ）振動に起因して生じる光検出場から選択された検出場の組み合わせによって検出される。例えば、基板に取り付けられた圧電水晶（ＰＺＴ）発振器を使用して、物理的要素に振動を誘発するとき、振動特性は、物理的要素において励起された振動周波数の近傍の周波数範囲内のＰＺＴの電気入力特性を測定することによって、監視できる。
【００３９】
あるいは、１つ以上の圧電抵抗器は、物理的要素を通って延びる導電路の一部として設けられることができ、圧電抵抗器は、物理的要素の振動に起因して抵抗を変化させる。振動は、圧電抵抗器をホイートストンブリッジ回路の一部として組み込み、かつ物理的要素によって励起された振動周波数の近傍の周波数範囲のブリッジ電圧を測定することによって、監視できる。
【００４０】
さらに別の代替例では、１つ以上の熱抵抗器は、物理的要素を通って延びる導電路の一部として設けられ、物理的要素の振動に起因する温度変化を測定できる。熱抵抗器は、温度を変化させて電圧を誘発できる能力を有する焦電材料製とし得る。物理的要素の振動は、物理的要素によって励起された振動周波数の近傍の周波数範囲における、抵抗器を通る電圧の変化を測定することによって、監視できる。
【００４１】
さらに別の代替例では、光学センサーモジュールを使用して、光信号を物理的要素に向け、かつ光検知器を使用して反射光信号を監視する。物理的要素の振動は、物理的要素によって励起された振動周波数の近傍の光検知器の出力信号を測定することによって、監視できる。あるいは、光検知器モジュールは、物理的要素を通って延びる導電路の一部として、物理的要素に組み込むことができる。光信号が光検知器に向けられると、物理的要素によって励起された振動周波数の近傍の周波数範囲における光検知器の出力の変化を測定することによって、物理的要素の振動を監視できる。
【００４２】
流体試料が、物理的要素を備えるチャンバ内に存在するとき、物理的要素における振動に対する１つまたは複数の影響（例えば、減衰）を使用して、流体の１つ以上の物理的特性、例えば粘度および密度を判断できる。本発明の一部の実施形態では、物理的要素に誘発された振動は非共振周波数とし得る。物理的要素の測定可能なまたは定量化できる振動特性は、限定されるものではないが、振動振幅、位相、周波数およびＱ値を含む。全ての共振デバイスにおいて、Ｑ値は、周囲の影響を受ける；共振系のＱ値は、共振系が振動する媒体の粘度、粘弾性および密度によって変化する。振動要素の振幅は、流体粘度に比例する；低粘度の流体では、要素は、固有または基本周波数に近い狭い周波数範囲にわたって、高粘度の流体の場合と比較してはるかに高い振幅で振動する。物理的要素の近傍に流体試料を投入することによって、その振動特性における減衰を生じ、かつ振幅、周波数および／またはＱ値の変化は、流体の粘度、粘弾性および密度を示す。本発明の一部の実施形態では、物理的要素を通る導電路は、例えば、チャンバ中の流動媒体の温度を制御するための１つ以上の抵抗トラックヒータ、および／またはチャンバ中の流動媒体の温度を監視するための１つ以上の感知素子を含むがこれらに限定されない、１つ以上の加熱素子を含む。
【００４３】
本発明の一部の実施形態では、物理的要素が、コアギュレーションを生じる反応を生じ得る体液で囲まれるとき、共振要素は、さらに、凝固するにつれて流体試料の粘度を増すことによって、減衰される。この減衰効果は、周期的に測定され（すなわち、２つ以上の時点において）、時間に応じた体液のコアギュレーションを判断し得る。本発明の一部の実施形態では、体液は、血液または血漿を含む。一部の実施形態では、コアギュレーションは、負に帯電された基板との物理的接触によって、または血液コアギュレーション誘発化合物、例えば、トロンボプラスチンを添加することによって開始され、かつプロトロンビン時間（ＰＴ）、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）、活性凝固時間（ＡＣＴ）などの血液検査の一部として、血餅を形成するまでの時間を正確に決定できる。
【００４４】
本発明の別の実施形態では、１つ以上の物理的要素は、流体試料を受け入れかつ保持するのに好適な内部体積を規定するチャンバに存在し、かつ１つ以上の垂下要素は、作動信号が印加されると振動するように構成される。
【００４５】
本発明の一部の実施形態では、チャンバの内部体積は、流体特性の測定が実施される前に流体試料を適所に受け入れかつ保持するように構成される。チャンバは、チャンバの上に少なくとも１つの層（上部基板）および下に１つの層（下部基板）が存在するように、複数の層によって形成され、これらの層間に、物理的要素を含む基板層があるようにする。物理的要素（垂下要素および／またはコンプライアント構造を含む）が平行構成から変形される間の、基板層の物理的要素の面外の振動の範囲を除いて、基板層は、概して、チャンバの上下にある各層に平行である。
【００４６】
既に説明した通り、流体特性は、物理的要素の振動特性から判断できる。あるいは、上部基板および下部基板によって形成された物理的要素およびチャンバで構成された構造全体は、対応する共振または非共振周波数で振動し、流体特性、例えば流体密度を判断できる。追加的な流体の質量は、チャンバに投入されると、構造全体の振動を減衰させ、それに続いて、測定可能な振動特性、例えば振動振幅、周波数およびＱ値の低減を示す。
【００４７】
面内の振動
流体の粘度を測定する一方法は、固定板と、平行する可動板または平面的な構造との間に流体を捕捉し、かつ平面的な可動構造が、それ自体の平面内で、平面的な固定構造に対して一定速度で動くときに経験する引きずりを監視することを含む。流体は、真のせん断応力すなわちずれ応力を受け、流体にせん断歪すなわちずれ歪を生じ、かつ流体粘度は、流体が受けた歪に加えられる応力の比率によって決定されるように計算される。
【００４８】
水晶厚みせん断モード共振器（ＴＳＭ）および表面音響波（ＳＡＷ）デバイスのような小型マイクロアコースティックセンサーは、伝統的な粘度計の代替例として首尾よく使用されてきたが、これらのデバイスは、比較的高い周波数および小さい振動振幅で粘度を測定する。これらのセンサーによって励起されたずれ波の侵入深さ
【数６】
2019070667.tif 000008
は小さいため（高周波数であることに起因して）、デバイスに近い液体薄膜のみがプローブされる。さらに、小さい侵入深さであることに起因して、これらのセンサーは、複合流体または非ニュートン流体中の粒子（サイズ＞δｓ）の存在および影響を検出できず、かつ、流体の連続相の粘度のみを測定できる。最後に、これらのセンサーにおいて振動振幅がより小さいことによって、測定感度がより低くなる。
【００４９】
本発明によるデバイスおよび方法では、物理的要素は、垂下要素が面内の振動に対応する振動の少なくとも１つの固有または基本周波数を有するように、構成できる。流体試料が、物理的要素を含むチャンバに投入されてそこに閉じ込められると、物理的要素に誘発された振動が、物理的要素と上部層および下部層との間に捕捉された流体に真のずれ応力を加える。流体が受けるずれ速度およびずれ応力にさらに変換され得る物理的要素の振動特性を測定することによって、流体粘度を判断できる。本発明の一部の実施形態では、物理的要素の面内の振動は、流体密度に敏感であるように合わせることができ、それゆえ、流体密度は、振動特性の減衰から決定できる。このデバイスおよび手法は、少量の流体試料における流体粘度の絶対および瞬時値の高精度測定を提供する。
【００５０】
本発明の一実施形態では、物理的要素の幾何学的設計、構造および材料特性に基づいて、振動周波数は、数キロヘルツ以下の範囲など（例えば、５、４、３、２、または１ｋＨｚ以下）に比較的低くでき、対象の流体への比較的大きいせん断の侵入深さを生じる。また、より高い振動振幅を達成でき、流体粘度に対してより高い感度をもたらす。本発明の別の実施形態では、物理的要素は、少なくとも２つの面内の振動モード、一方は低周波数（上記を参照）および他方は高周波数（例えば１０ＫＨｚ以上）を有することができるため、それぞれせん断の侵入深さが大きいおよび小さい２つの別個の振動モードを有する。個別の構成成分／添加物を含む流体では、非ニュートン流体を含め、個別の構成成分／添加物よりもサイズの小さいせん断の侵入深さに対応する振動を使用して、連続相に対応する流体粘度を決定でき、および個別の構成成分／添加物よりもサイズの大きいせん断の侵入深さを使用して、流体の体積粘度を決定できる。本発明の一部の実施形態では、個別の構成成分／添加物のサイズは、０．５〜５００μｍの範囲の数値とし得る。「サイズ」は、流体力学直径、または標準的なデカルト座標に沿って測定した最大物理的寸法を指し得る。これら２つの面内の振動モードは、物理的要素に同時にまたは順々に誘発され得るため、複合流体または非ニュートン流体の連続相およびバルク相の粘度の測定を可能にする。本発明の一部の実施形態では、物理的要素に誘発される振動の振幅は、作動の振幅を大きくし、その後、流体に加えられたずれ速度
【数７】
2019070667.tif 000009
を制御することによって、制御できる。電磁作動が用いられる本発明の一部の実施形態では、振動の振幅は、導電路および／または印加される磁場を通る電流の大きさを変化させることによって、変更され得る。それゆえ、様々なずれ速度での流体粘度を、複合流体または非ニュートン流体に対して判断できる。
【００５１】
一部の実施形態では、デバイスを、物理的要素の振動が流体試料に、閾値を下回る第１のせん断の侵入深さの第１の音場を誘発し、ここで、閾値は、０．５ミクロン〜５００ミクロンの範囲であり、および第２の振動周波数の振動が流体試料に、閾値を上回る第２のせん断の侵入深さの第２の音場を誘発するように、構成できる。一部の実施形態では、第１および第２のせん断の侵入深さは少なくとも最小量だけ異なり、この最小量は、０．５、１、２、３、４、５、または１０ミクロン以上の値とし得る、または０．５〜１、１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、または５〜１０ミクロンの範囲の値とし得る。
【００５２】
本発明の一部の実施形態では、血液などの体液がチャンバに投入されると、２つの面内の振動モードが、試料の個別の構成成分を形成する赤血球の平均サイズを上回るまたは下回る侵入深さを有し得る。本発明の一部の実施形態では、２つの面内の振動モードは、赤血球のサイズの下限値に対応する５μｍを上回るまたは下回る侵入深さを有し得る。本発明の一部の実施形態では、２つの面内の振動モードは、赤血球のサイズの上限値に対応する１０μｍを上回るまたは下回る侵入深さを有し得る。上述の通り、２つの面内の振動モードを使用して、血液試料の血漿（連続相）および全血（バルク相）の粘度を同時にまたは順々に測定できる。本発明の一部の実施形態では、血液などの体液をチャンバに投入するとき、２つの面内の振動モードは、試料の個別の構成成分を形成する血小板の平均サイズを上回るまたは下回る侵入深さを有し得る。本発明の一部の実施形態では、２つの面内の振動モードは、血小板のサイズの下限値に対応する２μｍを上回るまたは下回る侵入深さを有し得る。本発明の一部の実施形態では、２つの面内の振動モードは、いくつかの高分子または高分子集合体のサイズに対応する０．５μｍを上回るまたは下回る侵入深さを有し、サイズは、分子の流体力学直径によって規定され得る。
【００５３】
本発明によるデバイスのチャンバは、流体試料を受け入れかつ保持するのに好適である内部体積を規定し、かつまた、垂下要素および取り付けられたコンプライアント構造の運動または振動を可能にするように、少なくとも１つの物理的要素を収容する。運動または振動は、妨げられることなく発生し得る、すなわち、振動中に横断される空間を占めるいずれの範囲も、物理的要素と他の固体材料との衝突または接触を生じない。明白にするために、「妨げられない」は、「全く抵抗がない」ことを意味しない；流体は、存在すると、振動に対する抵抗の程度または減衰をもたらし、およびコンプライアント構造は、垂下要素が静止位置から変位されるときに復元力をもたらしてもよく、および流体からの抵抗の存在、コンプライアント構造からの復元力などは、本明細書で使用する「妨げられない」運動または振動に完全に一致する。チャンバは、基板層の上下に位置決めされた上部層および下部層によって規定され、チャンバ内に収容された物理的要素を含み；基板層は、物理的要素を含むように形成、パターン化、または他の方法で組立または構築され得る。本発明の一部の実施形態では、基板は、チャンバ内に収容された物理的要素を除いて全ての領域において、中間層によって上部基板および下部基板に取り付けられるため、物理的要素単独に対する基板の運動を効果的に制限する。本発明の一部の実施形態では、チャンバは、同じ基板にまたはデバイスの複数の層の一部としての複数の基板に、複数の物理的要素を含み得る。
【００５４】
本発明の別の実施形態では、物理的要素に振動が誘発されるとき、チャンバに保持された流体にずれ波動場（ｓｈｅａｒ  ｗａｖｅ  ｆｉｅｌｄ）が誘発される。デバイスを、上部および下部基板層の少なくとも一方と物理的要素との間の距離（Ｄ）が、振動の最中に上部および／または下部基板層と垂下要素との間の流動媒体に誘発された定在ずれ波動場（ｓｔａｎｄｉｎｇ  ｓｈｅａｒ  ｗａｖｅ  ｆｉｅｌｄ）を有するように、構成できる。一貫性がありかつ信頼性のある定在ずれ波動場を誘発させるために、距離Ｄは、せん断の侵入深さ
【数８】
2019070667.tif 000010
以下とし得る。例えば、流動媒体が、密度１ｇｍ／ｃｃおよび粘度１ｃＰおよび振動周波数１ＫＨｚの水である場合、距離Ｄは、δｓ＝１７．８４μｍ以下とする必要がある。距離Ｄ対物理的要素を囲む媒体に誘発された場のずれ波長さ（λｓ）の比率が低いほど、流動媒体に設定された音場の一貫性および均質性は高くなり、ここで、
【数９】
2019070667.tif 000011
（式中、δｓはせん断の侵入深さ
【数１０】
2019070667.tif 000012
であり、およびδｌは、流動媒体の損失正接角である）である。
【００５５】
距離Ｄは、取り囲む媒体の特性に依存して、調整可能であるか、または永久的に固定されている。本発明の一部の実施形態では、距離Ｄは、物理的要素を含む基板と上部および／または下部基板層との間の中間層によって調整できる。中間層は、発泡体、ポリマー基板などの可撓性材料で構成し、中間層の厚さを、厚さ方向においてデバイスを圧縮することによって変化させ得るようにする。圧縮圧力は、流体試料に依存して測定前にオフラインで、またはデバイスに投入された対象の流体によってリアルタイムで実施し、かつ流体に誘発された定在ずれ波動場を監視し得る。本発明の一部の実施形態では、距離Ｄは、自動組立体によって上部および下部基板を物理的要素の近くにまたはそれから離れるように物理的に動かし、それに続いて、チャンバを形成するために、物理的要素を含む基板と上部および下部基板との間の物理的要素の周りの領域を充填することによって、調整できる。充填材料は、流れて、流体から固体に状態を変化させることができる、エポキシなどを含むがこれらに限定されないものとし得る。本発明の一部の実施形態では、物理的要素とチャンバ壁との間に捕捉された流体における音場構成は、流体の粘度だけでなく、その粘弾性特性を判断するためにも使用できる。また、振動する物理的要素の近くに固定チャンバ壁が存在することによって、ゲル形成の最中の時間に応じた流体の物理的特性の変化の高精度の監視に追加的な利益をもたらす。
【００５６】
本発明の一部の実施形態では、血液などの体液をチャンバに投入し、かつそれがコアギュレーション反応を示すとき、物理的要素とチャンバ壁との間に形成された血餅を使用して、血餅の粘弾性特性を計算し得る。本発明の一部の実施形態では、コアギュレーションを経験する血液の粘弾性特性は、時間に応じて監視でき、かつ血液検査、例えば血栓弾性記録図（ＴＥＧ）を実施できる。
【００５７】
面外の振動
本発明の別の実施形態では、垂下要素は、面外の振動に一致する振動の少なくとも１つの固有または基本周波数を有し得る。流体試料が、物理的要素を含むチャンバに投入されかつそこに閉じ込められるとき、振動特性は減衰される。流体の密度は、振動特性、例えば振動振幅、位相、周波数およびＱ値を監視することによって、判断できる。周波数および他の特性は、流体試料をチャンバに加えた際の振動周波数の変化として測定し得る。さらに、物理的要素の面外の振動は、流体密度に敏感となるように合わせることができ、それゆえ、流体密度は、振動特性の減衰から判断できる。本発明の一部の実施形態では、測定された流体密度を使用して、流体中の少なくとも１つの個別の構成成分／添加物の濃度を特定できる。個別の構成成分／添加物は、例えば、高分子、高分子複合体（例えば細胞骨格線）、赤血球、血小板、微粒子または固相物体とし得る。本発明の一部の実施形態では、物理的要素の振動は、物理的要素の同じまたは異なる共振振動モードを使用して、流体の連続相およびバルク相の密度を独立して測定するように構成できる。
【００５８】
本発明の別の実施形態では、物理的要素は、流体の連続相の粘度、体積粘度および密度を測定できるようにする。本発明の一部の実施形態では、流体の体積粘度の標準化された測定値は、連続相、バルク相の粘度、個別の構成成分／添加物（もしあれば）の流体密度および濃度の１つ以上に応じて決定できる。さらに、時間に応じた流体の静的または動的粘弾性特性は、様々な理論的または経験的モデルを使用して異なって加えられたずれ速度における、流体の測定された（または標準化された測定値の）粘度から決定できる。例えば、バルクから、様々なずれ速度で測定された粘度を、
【数１１】
2019070667.tif 000013
（式中、τｙは、流体の降伏応力であり、
【数１２】
2019070667.tif 000014
は、流体に加えられたずれ速度であり、およびｋは、定数である）によって与えられるＣａｓｓｏｎモデルと共に使用して、統計的方法、例えば回帰分析によって、τｙおよびｋの値を決定できる。
【００５９】
対象の流体がチャンバに投入される血液である本発明の別の実施形態では、血液試料にさらされるとき、物理的要素を使用して、血漿粘度（ηｐｌａｓｍａ 連続相）、全血粘度（ηＷＢＶ バルク相）および血液密度を測定できる。測定された血液密度を使用して、試料中の赤血球の濃度またはヘマトクリット（Ｈｃｔ）を特定できる。色々な人の血液粘度の正常または異常を特定するために、全血粘度は血漿粘度およびヘマトクリットに大きく依存しているため、血液粘度は、一定のヘマトクリット（０．４５が一般的に使用される）に標準化または補正される必要がある。０．４５の一定のヘマトクリットで標準化または補正された全血粘度の式は、
【数１３】
2019070667.tif 000015
（式中、ηＷＢＶ−０．４５は、ヘマトクリット０．４５に標準化または補正された全血粘度であり、ηＷＢＶ−Ｈｃｔは、ヘマトクリットＨｃｔでの全血粘度であり、およびηｐｌａｓｍａは、血漿粘度である）によって与えられる。
【００６０】
本発明の別の実施形態では、チャンバは、物理的要素を含む基板と共に、使い捨ての試験ストリップに組み込まれ得る。チャンバは、チャンバ内に垂下された基板層に１つ以上の物理的要素を有する一方、基板層の別の部分が、試験ストリップを形成するように積層された複数の層の一部として、チャンバの上下の上部基板および下部基板に取り付けられるように、組み立てられる。さらに、チャンバは、毛細管を形成するようにその壁を密接に位置決めするようにパターン化／形成された複数の層で構成し得る。チャンバの表面を形成するために選択された材料は、低表面張力および／または接触角（例えば、４５度以下）をもたらすように選択され、それにより、毛細管現象によってチャンバを充填できるようにし得る。これらの材料が選択されるのは、これらの材料が、反応に干渉することなく液体充填を高めるためである。そのような材料の例は当業者に周知である。本発明の一部の実施形態では、チャンバの上部および下部基板層は、電気化学分析を実施するためおよび／またはチャンバ内の流体中の被検体および／または流体自体の存在を検出するための導電路を含むがこれらに限定されない複数の構成成分を含み得る。本発明の一部の実施形態では、導電路を使用して、チャンバに投入された血液試料中の糖値の電気化学検出を実施できる［１３］。本発明の一部の実施形態では、上部および下部基板層は、さらに、前記チャンバの温度をそれぞれ制御および監視するために、１つ以上の加熱素子、例えば抵抗トラックヒータ、および／または１つ以上の温度センサーを含む導電路を含む。
【００６１】
一部の実施形態では、流体試料がチャンバに投入され、流体試料は、加えられた直後に化学反応し始め得る。例えば、チャンバは、試料が存在するとそれと反応する作用物質を含み得るか、または試料が存在するとそれに作用物質が添加され得るか、またはチャンバの表面の１つ以上が流体試料の反応を促進または触媒し得る。流体が、試験ストリップ内に収容されたチャンバに投入されてそこに閉じ込められると、物理的要素の振動特性（振幅、位相、周波数、Ｑ値など）は、一般に、化学反応に起因するさらなら変化が起こる前にすぐに安定し、流体の物理的特性の迅速判断を可能にする。センサーの高速反応時間は、流体試料がチャンバに投入された時間の正確な特定を可能にできる。
【００６２】
物理的要素を含む基板層は、任意の好適な不活性材料製とでき、かつなかでも：ポリエステル（ＰＥＴ）、プラスチックなどのポリマーから選択し得る。基板層は、ロールツーロール連続流製造を含むがこれらに限定されない大量製造方法を使用して作製できる。物理的要素は、エッチング、レーザ処理によって、または基板層の機械的な打ち抜きによって形成またはパターン化できる。物理的要素を通る導電路は、プリント回路基板の場合など、回路を形成する基板層上のパターン化された導電路によって作製し得る。導電回路は、任意の好適な導電材料のものとしてもよく、かつ限定されるものではないが、導電性ポリマー、金、白金、銅または銀から選択され得る。導電路は、いくつかの方法、例えばレーザアブレーションによって、またはスクリーン印刷によってパターン化され得る。さらに、導電路は、導電路上に絶縁層を堆積することによって、または、物理的要素を備える基板内に導電層を埋め込むことによって、流体から絶縁できる。
【００６３】
本発明の一部の実施形態では、導電路は、流体にさらされて、チャンバ内の流体中の被検体および／または流体自体の存在の電気化学分析および／または検出を可能にし得る。本発明の一部の実施形態では、導電路を使用して、チャンバに投入された血液試料の糖値の電気化学検出を実施できる。導電路は、物理的要素を通る閉電気路を形成する働きをする。本発明の一部の実施形態では、物理的要素を含む基板は、物理的要素を通る導電路の追加的な機能的目的も果たす、実質的に金属材料で作製し得る。
【００６４】
他の実施形態では、垂下要素は実質的に金属ではない。例えば、垂下要素の金属含有量は、５０重量％、４０重量％、３０重量％、２０重量％、１０重量％、５重量％、または１重量％未満とし得る。垂下要素が実質的に金属ではないデバイスの構成は、有益な特性をもたらし得る。例えば、基板はポリエステル製とし、かつ導電路は、ポリエステル基板上に導電性インクを印刷することによって形成され得る。実質的に金属ではない垂下要素を使用することによって、ポリエステル基板の幾何学的形状、および導電路を独立して制御することが可能になり、その結果、垂下要素が実質的に金属であった場合よりも、垂下要素の振動特性を上手く制御できる。さらに、可撓性であるポリエステルは、大量ロールツーロール連続流製造プロセスに適合し、例えば、使い捨ての試験ストリップの一部としての基板の費用効率の高い製造に有益とし得る。
【００６５】
本発明の一部の実施形態では、物理的要素が配置された基板層は、ポリエステルシートをレーザ切断することによってパターン化でき、その上に、特定のパターンで導電路が印刷されて、物理的要素を通る導電度をもたらす。導電性インク、例えば銀インク、パラジウムインクなど使用して、基板層に導電路を印刷できる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、使い捨ての試験ストリップ上に一連のエッジコネクタが設けられて、試験計器と物理的要素との間の直接的接触または接続を可能にする。導電回路の追加的な目的は、エッジコネクタによってもたらされた橋絡接点によって、流体試料を受け入れる準備が整っているデバイスを起動することである。あるいは、物理的要素は、音波振幅反射、光線または無線周波数などの非接触手段によって励起および／または監視され得る。試験ストリップの別個の層は、それらのサイズおよび／または外周面のさらなるトリミングまたは調整が必要ないように整列され得る。しかしながら、複数のデバイスは、使い捨ての試験ストリップの所望のサイズおよび形状に製造およびトリミングし得る。
【００６７】
本発明の別の実施形態では、対象の流体は、体液、特に血液である。チャンバは、チャンバ内の血液試料のコアギュレーションを誘発させるのに好適な量の少なくとも１つの血液クロッティング剤を含む試薬を備え得る。本発明の一部の実施形態では、試薬は、チャンバに乾燥形で存在する。試薬は、ストリップの組み立ての完成前または完成後にチャンバに加えることができる。さらに、試薬は、基板層の物理的要素に設けられ、かつチャンバ内に収容され得る。本発明の一部の実施形態では、試薬は、血液の投入前または投入後にチャンバに加えられる。本発明の一部の実施形態では、試薬は、抗凝血薬（例えばヘパリン、ワルファリンなど）、粘度変化分子（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｃｈａｎｇｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）（例えばデキストラン）、およびコアギュレーションを誘発できる凝固因子分子の１つまたはそれらの組み合わせを含む。一般に、凝固因子分子は、血液のコアギュレーションを促進するかまたは抑制するかのいずれかである自然発生的なまたは合成された化合物を含み、第Ｉ因子、第ＩＩ因子、第ＩＩＩ因子、第ＩＶ因子、第Ｖ因子、第ＶＩ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩＩ因子、フォン・ビルブラント因子、プレカリクレイン、高分子量キニノーゲン、フィブロネクチン、アンチトロンビンＩＩＩ、ヘパリン補因子ＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳ、プロテインＺ、プロテインＺ関連のプロテアーゼ阻害薬、プラスミノーゲン、α２−抗プラスミン、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、ウロキナーゼ、プラスミノーゲン活性化因子阻害薬−１（ＰＡＩ１）、プラスミノーゲン活性化因子阻害薬−２（ＰＡＩ２）および癌のプロコアギュラント（ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｃｏａｇｕｌａｎｔ）を含むがこれらに限定されない。一般に、「粘度変化分子」は、血液に実際に加えられる量またはチャンバに存在する量の、血液に投入されると血液の粘度を少なくとも０．００１ｃＰだけ変化させる化合物を含む。他の実施形態では、上述の試薬は、チャンバに投入されるときは流体に存在し、かつ現状では、必ずしも、デバイスに存在する必要はないとし得る。例えば、試薬は、血液を供給した個人に投与された結果、血液試料に存在し得る。別の実施形態では、デバイスは複数のチャンバを含み、その中に試薬が提供され、各チャンバに、１つ以上の物理的要素を備える少なくとも１つの基板を収容する。さらに、同じ血液試料は、デバイスの異なるチャンバに至る複数のマイクロ流体路に向けられかつ分けられ得る。それゆえ、血液のコアギュレーションは、同じ血液試料において、デバイスの別々の領域において誘発および監視できる。
【００６８】
本発明の一部の実施形態では、血液などの体液をチャンバに投入すると、２つの面内の振動モードは、試料の個別の構成成分を形成する赤血球の平均サイズを上回るまたは下回る侵入深さを有し得る。本発明の一部の実施形態では、２つの面内の振動モードは、赤血球のサイズのほぼ下限値に対応する５μｍを上回るまたは下回る侵入深さを有し得る。上述の通り、２つの面内の振動モードを使用して、血液試料の血漿（連続相）および全血（バルク相）の粘度を同時にまたは順々に測定できる。本発明の一部の実施形態では、血液などの体液をチャンバに投入すると、２つの面内の振動モードは、試料の個別の構成成分を形成する血小板の平均サイズを上回るまたは下回る侵入深さを有し得る。本発明の一部の実施形態では、２つの面内の振動は、血小板のサイズの下限値に対応する２μｍを上回るまたは下回る侵入深さを有し得る。本発明の一部の実施形態では、２つの面内の振動モードは、いくつかの高分子および／または高分子複合体のおおよそのサイズに対応する０．５μｍを上回るまたは下回る侵入深さを有し得る。既に説明した通り、２つの侵入深さは、少なくとも最小量だけ、または所与の範囲の量だけ異なり得る。
【００６９】
対象の流体が、チャンバに投入される血液である本発明の別の実施形態では、物理的要素は、血液試料にさらされるとき、血漿粘度（ηｐｌａｓｍａ 連続相）、全血粘度（ηＷＢＶ バルク相）および血液密度を測定するように構成される。測定された血液密度を使用して、試料中の赤血球の濃度、またはヘマトクリット（Ｈｃｔ）を特定し得る。全血粘度は、色々な人の血液粘度の正常および異常を特定するために血漿粘度およびヘマトクリットに大きく依存しているため、血液粘度は、一定のヘマトクリット（０．４５が一般的に使用される）に標準化されるまたは補正される必要がある。
【００７０】
本発明の一部の実施形態では、体液は血液または血漿を含み、およびコアギュレーションは、負に帯電された基板への物理的接触、またはトロンボプラスチンを含むがこれらに限定されない血液コアギュレーション誘発化合物の添加によって、開始され得る。それゆえ、トロンボプラスチンなどの血液コアギュレーション誘発化合物は、血液または血漿の添加前を含め、本発明によるデバイスに存在し、かつ本発明による方法において使用され得る。あるいは、トロンボプラスチンなどの血液コアギュレーション誘発化合物は、チャンバに存在する血液または血漿に添加され得る。試料の血漿、全血粘度および／または密度は、コアギュレーション反応前、その最中および／またはその後に監視できる。さらに、血餅の形成時間は、プロトロンビン時間（ＰＴ）、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）、活性凝固時間（ＡＣＴ）などを含むがこれらに限定されない血液検査の一部として決定できる。本発明の一部の実施形態では、血液などの体液がチャンバに投入され、コアギュレーション反応するとき、物理的要素とチャンバ壁との間に形成された血餅を使用して、血餅の粘弾性特性を測定できる。本発明の一部の実施形態では、コアギュレーションを経験する血液の粘弾性特性を、時間に応じて監視でき、かつ血栓弾性記録図（ＴＥＧ）などの血液検査を実施できる。本発明の一部の実施形態では、測定された血液密度によって血液試料で計算されたヘマトクリットを使用して、上述の実施された血液コアギュレーション検査（ＰＴ、ＰＴＴ、ＡＣＴ、ＴＥＧなど）を較正できる。
【００７１】
流体試料の粘度、粘弾性および／または密度を判断するための自動化手段を提供するための、本発明によるデバイスの監視または読み取りは、本発明のセンサーデバイスと相互作用し得る計量装置などの機械を使用することによって提供され得る。その相互作用によって、計器が試料検査の結果を判断できるようにする。本発明の一部の実施形態では、計器は、以下のうちの１つ以上を含む：プロセッサ、バス、キーパッドやデータポートなどの入力インターフェース、抵抗式または静電容量式タッチスクリーン画面などの入力インターフェース、ディスプレイ画面などの出力インターフェース、データポートなどの出力インターフェース、入力および／または出力インターフェース用の無線接続性、バッテリーまたは電源コードまたは電源コンセントなどの電力供給装置、導電率をもたらすストリップコネクタインターフェースなど。センサーデバイスが計器に接続または係合される本発明の一部の実施形態では、これは、粘度、粘弾性および／または密度を含むがこれらに限定されない流体の物理的特性を決定するための自動化手段を提供する。例えば、計器がセンサーデバイスに接続される場合、計器は、試験ストリップに解放可能に／一時的に係合され、かつ、一般に画像表示または読み出しによって、検査結果を出力する能力を有し得る。さらに、計器が、センサーデバイスから受信したデータを処理する場合、計器は、この情報を処理し、かつ、使い捨ての試験ストリップの製造に関連するバッチごとのばらつきを考慮する補正因子を適用し得る。
【００７２】
本発明の一部の実施形態では、計器は、物理的要素の振動を誘発して検出するように構成されたプロセッサ装置の一部として電子部品を含み得る。計器がセンサーデバイスに接続されるとき、導電率は、プロセッサ装置と、センサーデバイスの１つ以上の物理的要素を通る導電路との間に確立される。本発明の一部の実施形態では、プロセッサ装置が、物理的要素の１つ以上の導電路を通る振動周波数に対応する電圧／電流などの時間的に変化する作動信号を印加することによって、特定の周波数の振動が物理的要素に誘発される。同様に、電圧／電流などの時間的に変化する検出信号は、振動周波数近傍の物理的要素の１つ以上の導電路を通るプロセッサ装置によって測定される。本発明の一部の実施形態では、振動が物理的要素の固有または基本共振周波数に一致するとき、共振特性は、共振周波数の近傍の周波数範囲、例えば、共振周波数の１．５、２、３、４または５倍以内で物理的要素の振動を作動させ、かつそれを検出することによって判断される。測定された共振特性は、共振振幅、共振周波数、Ｑ値などを含み得るが、これらに限定されない。本発明の一部の実施形態では、物理的要素の振動が、電磁気学を使用して誘発および／または検出される場合、プロセッサ装置によってもたらされた作動信号は、０．００１Ｔ〜１０Ｔ、例えば、０．０１Ｔ〜２Ｔの範囲の磁場の存在下で、物理的要素の導電路を通って１００ｎＡ〜１０Ａ、例えば、１００μＡ〜１Ａの範囲で注入／印加された電流に対応する。一部の実施形態では、プロセッサ装置によって測定された検出信号は、０．００１〜１０Ｔまたは０．０１Ｔ〜２Ｔの範囲の磁場の存在下で、０．０１μＶ〜１０Ｖ、例えば、１μＶ〜１Ｖの範囲の電圧に対応する。一部の実施形態では、物理的要素に誘発された振動の振幅は、１ナノメートル〜１００ミクロン、例えば、１０ナノメートル〜１０ミクロンの範囲である。計器は、１つ以上の囲いを備え、センサーデバイスの１つ以上の物理的要素に導電率をもたらすコネクタの近傍に、１つ以上の永久磁石または可変磁石（例えば電磁石）を収容する。本発明の一部の実施形態では、計器は、クラムシェルベースの組立体の一部を形成する上部半体および下部半体を備え、入力および出力インターフェース用のタッチスクリーン画面、センサーデバイスへのコネクタ、および磁石を上部半体で、およびプロセッサ装置、バッテリー、データポートおよび電源コードコンセントを下部半体で囲むことができるようにする。上部半体および下部半体は、スナップ式組立体、ねじベースの圧縮組立体などの手段を使用する２つの半体の正確な組立ておよび固定または締結を可能にする、１つ以上の整列固定具を含み得る。
【００７３】
本発明の一部の実施形態では、計器は、温度などの環境条件をサンプリングして、計測応答に補正因子を適用する機能を含み得る。さらに、計器は、例えば２つ以上の日付または時間の測定値の比較をもたらすために、以前の読み取りを記憶して呼び出すことができるようにするメモリー機能を有し得る。この特徴は、血液中のワルファリン、ヘパリンなどの抗凝血薬レベルの監視の一部として、定期的な検査を行う個人に特に有用とし得る。本発明の一部の実施形態では、機械または個々のセンサーデバイスを較正するために、計器は、血液の投入前に、使い捨ての試験ストリップ上で初期自己検査を行い得る。
【００７４】
図１ａおよび図１ｂは、本発明のセンサーデバイスの基板層の２つの実施形態の概略図を示し、これは、垂下要素およびコンプライアント構造を含む物理的要素を含み、その振動を使用して、流体、一般に液体の粘度、粘弾性および／または密度を決定する。
【００７５】
第１の実施形態によれば、図１ａに示すように、基板層は、垂下要素１０１およびコンプライアント構造１０２を含む「物理的要素」（例えば、物理的要素を形成するように機械加工された結果）を含み、コンプライアント構造は、一方の端部で垂下要素に、および他方の端部で基板層１０４の本体に取り付けられる。基板層１０４の本体は、構造全体に「Ｘ」のマークで示すように、静止しているように維持され、物理的要素が、作動されると、妨げられない運動または振動を行うように構成される。また、基板層１０４の本体は、垂下要素１０１よりも比較的大きいとし得る。導体１０３が基板層上に形成およびパターン化されて、物理的要素を通って導電路があるようにする。基板層の平面に垂直な方向に磁場１０６が加えられる。一定磁場１０６の存在下で、導体１０３を通して印加される、時間的に変化する電流によって、物理的要素を面内で振動させる；振動は、物理的要素の基本周波数または調波周波数にあるとし得る。あるいは、物理的要素のものと同じ平面に加えられた磁場１０６は、物理的要素を面外で振動させる；ここでも、振動は、その基本周波数、または調波周波数にあるとし得る。誘発された面内の振動は、点線１０５で示される。磁場１０６の存在下での導体１０３の振動は、「検出電圧」を電磁気的に誘発し、この検出電圧を使用して、構造における物理的な振動運動の特性を確定する。垂下要素１０１およびコンプライアント構造１０２の形状および幾何学的形状、および垂下要素および静止基板層１０４に対するコンプライアント構造の正確な位置は、有限要素解析、実証的分析、理論解析、トライアルアンドエラーなどの方法によって確定された流体特性の測定に最適感度を得るように、選択され得る。さらに、幾何学的形状は、比較的低いまたは高い振動調波周波数と一致して、それぞれ、対象の流体に、比較的大きいまたは小さいせん断の侵入深さ
【数１４】
2019070667.tif 000016
を生じ得る。また、物理的要素に誘発された振動の振幅は、導体１０３を通して印加された電流によって制御でき、その後、流体に適用されたずれ速度
【数１５】
2019070667.tif 000017
を制御する。
【００７６】
図１ｂに示す基板層の実施形態では、物理的要素の代替的な配置が提供される。物理的要素は、垂下要素１０７、および構造の対称線の各側に２つのコンプライアント構造１０８および１０９を含み、コンプライアント構造は、一方の端部において垂下要素に、および他方の端部において基板層１１５の本体に取り付けられる。基板層１１５の本体は、構造全体に「Ｘ」のマークで示すように、静止しているように維持され、物理的要素が、妨げられない運動または振動を実施できるようにする。また、基板層１１５の本体は、垂下要素１０７よりも比較的大きいとし得る。２つの導体１１０および１１１が基板層上に形成およびパターン化されて、物理的要素を通る２つの独立しかつ隔離された導電路があるようにする。基板層の平面に垂直な方向に磁場１１４が適用される。一定磁場１１４の存在下で、導体１１０および１１１の一方または双方を通して適用された、時間的に変化する電流によって、物理的要素を面内で振動させる；振動は、物理的要素の基本周波数または調波周波数にあるとし得る。あるいは、物理的要素のものと同じ平面に適用された磁場１１４は、物理的要素を面外で振動させる；振動は、物理的要素の基本周波数または調波周波数にあるとし得る。誘発された面内の振動は、点線１１３で示す。磁場１１４の存在下での導体１１０および１１１の振動は、「検出電圧」を電磁気的に誘発し、この検出電圧を使用して、構造における物理的な振動運動の特性を確定する。時間的に変化する電流および検出電圧は、導体１１０および１１１のいずれか一方を通して印加され得るため、作動信号と検出信号を隔離し、クロストークまたは干渉を低減させる。垂下要素１０７の形状および幾何学的形状、およびコンプライアント構造１０８および１０９の数、および垂下要素および静止基板層１１５に対するコンプライアント構造の正確な位置は、有限要素解析、実証的分析、理論解析、トライアルアンドエラーなどの方法によって確定された流体特性の測定に最適感度を得るように、選択し得る。さらに、幾何学的形状は、比較的低いまたは高い振動調波周波数に一致し、それぞれ、対象の流体に対して比較的大きいまたは小さいせん断の侵入深さ
【数１６】
2019070667.tif 000018
を生じ得る。また、物理的要素に誘発された振動の振幅は、導体１１０および１１１のいずれか一方を通って印加された電流によって制御でき、その後、流体に適用されたずれ速度
【数１７】
2019070667.tif 000019
を制御する。
【００７７】
図２ａは、化学反応の前およびその最中の、流体、特に体液の特性を測定するのに好適な物理的要素を含む基板層の実施形態を示す。図２ａに示すように、本発明のセンサーデバイスの使い捨ての試験ストリップの実施形態に統合するための基板層組立体２００が設けられる。
【００７８】
図２ｂは、使い捨ての試験ストリップに統合される組立体の分解図を示す。基板層２０１はパターン化されて、４つの蛇行するコンプライアント構造を備える矩形の垂下要素を形成し、コンプライアント構造は、一方の端部で垂下要素に、および他方の端部で基板層の本体に取り付けられる。物理的要素の構造は、任意の適切な方法、例えば従来のレーザ、ＣＮＣフライス加工または化学エッチングの方法によって、または基板層のスタンピングによって、形成され得る。独立して隔離された、パターン化された導電トラック２０２および２０３は、基板層２０１に配置される。これらの導電トラックは、スクリーン印刷またはインクジェット印刷のような従来の方法などの任意の適切な方法によって配置され、かつ任意の好適な導電性および化学的に不活性の材料で構成し得る。パターン化された絶縁誘電体層２０４が導電トラック２０２および２０３上に配置されるため、物理的要素への電気的接続をもたらすのに専念する領域２０５および２０６を除いた全ての箇所で、導電トラックが完全に絶縁されるようにする。
【００７９】
図３は、さらなる実施形態を示す。図３ａは、使い捨ての試験ストリップ３００の形態のセンサーデバイスのさらなる実施形態を示す。図３ｂは、図３ａの使い捨ての試験ストリップ３００の分解図を示す。使い捨ての試験ストリップ３００はベース基板３０１を含み、その上に、化学反応を促す試薬を任意選択的に含み得る親水性のウィッキング層３０２が配置されている。試薬は副層として存在し得る。あるいは、試薬は、チャンバの任意の内側面に提供され得る。第１のチャンバ形成層３０３は、親水性のウィッキング層３０２上に配置される。このチャンバ形成層は、例えば、パターン化されたプレキャストフィルムを使用することによって、または好適な非反応性ポリマー材料をスクリーン印刷またはインクジェット印刷することによって形成され得る。チャンバ形成層は、物理的要素の近傍に切り欠き部３０４を有してチャンバ壁を形成するようにパターン化され、物理的要素を、妨げられない運動または振動のために垂下できるようにする。組み立てられた層の「下部スタック」は、ベース基板３０１、親水性層３０２および第１のチャンバ形成層３０３を含む。あるいは、チャンバ内の反応を促す試薬層は、層の「下部スタック」を組立て後に親水性のウィッキング層３０２の露出面上に載置され得る。第２のチャンバ形成層３０６が、必要である場合同様に試薬層を備える第２の親水性層３０８にラミネートされる。チャンバ形成層は、同様の切り欠き部３０７を有するようにパターン化され、この切り欠き部は、任意選択的であるが物理的要素の近傍の第１のチャンバ形成層３０３にあるのと必ずしも同じである必要はなく、物理的要素を、妨げられない運動または振動のために垂下できるようにする。その後、ポリマーフィルム３０９を第２の親水性層の上にラミネートする。フィルム３０９の目的は、反応槽に上部密封層を設け、かつ試験ストリップの残りの部分の基礎構造を機械的損傷から保護するためのものである。層３０１、３０３および３０６は、さらに、使い捨ての試験ストリップの剛性を高める。親水性層３０８およびポリマーフィルム３０９は、三角形３１０および矩形３１１の開口部を有するようにパターン化され、それぞれ、流体をストリップに投入するためのポート、および流体試料が入れられるときに空気がチャンバから逃げることができるようにする通気口の機能を果たす。開口部のサイズ、形状および幾何学的形状は、流体の投入およびチャンバ内の排気を最適にするように設計されかつ選択され得る。
【００８０】
図２ａおよび図２ｂに示す実施形態で詳述したような、物理的要素のセンサーデバイス組立体３０５は、ベース基板３０１、親水性層３０２および第１のチャンバ形成層３０３を含む「下部スタック」上にラミネートし得る。第２のチャンバ形成層３０６、親水性層３０８およびポリマーフィルム３０９を含む、組み立てられた層の「上部スタック」は、層の「下部スタック」に取り付けられた物理的要素のセンサーデバイス組立体に配置されかつそれにラミネートされ、物理的要素が、親水性層３０２および３０８、および２つのチャンバ形成層３０３および３０６の切り欠き部３０４および３０７の側壁によって規定されるような「チャンバ」内で垂下されるようにする。２つのチャンバ形成層３０３および３０６の高さ、およびチャンバ形成層の切り欠き部３０４および３０７の幾何学的形状によって規定されるような、下部親水性層３０２または上部親水性層３０８と物理的要素のセンサーデバイス組立体３０５との間の距離（Ｄ）は、チャンバの体積を最適にし、かつ流体の投入およびチャンバ内の排気を最適にするように設計および選択され得る。距離Ｄまたは２つのチャンバ形成層３０３および３０６の高さを、振動する物理的要素が、下部親水性層３０２または上部親水性層３０８と物理的要素のセンサーデバイス組立体３０５との間で、チャンバ内の流動媒体に定在ずれ波動場を誘発するように、さらに構成できる。一貫性がありかつ信頼性のある定在ずれ波動場を誘発させるために、流体特性に依存して、距離Ｄを、せん断の侵入深さ
【数１８】
2019070667.tif 000020
以下となるように構成できる。距離Ｄ対物理的要素を囲む媒体に誘発された場のずれ波長（λｓ）の比率が低いほど、流動媒体に生成された音場の一貫性および均質性が高くなり、ここで、
【数１９】
2019070667.tif 000021
（式中、δｓは、せん断の侵入深さ
【数２０】
2019070667.tif 000022
であり、およびδｌは、媒体の損失正接角である）である。距離Ｄを、上述の通り、チャンバに投入された対象の流体の特性に依存して、調整可能にまたは永久的に一定となるように構成できる。チャンバ形成層３０３および３０６は、距離Ｄを合わせるために単一のまたは複数のラミネートされたポリマー基板で形成され、かつ物理的要素のセンサーデバイス組立体３０５および親水性層３０２および３０８のラミネーションを促すために両側面に感圧接着剤が組み合され得る。物理的要素とチャンバ壁との間に捕捉された流体に生成された音場を使用して、流体の粘度だけでなく、その粘弾性特性も決定できる。また、振動する物理的要素の近くに固定チャンバ壁が存在することによって、時間に応じた流体の物理的特性の高精度監視にさらなる利益をもたらす。
【００８１】
第１および／または第２のチャンバ形成層３０３および３０６の要素の構造および配置は、チャンバ形成層３０３および３０６の本体に対して配置された２つ以上の補助的な個別のパッドを含み、流体の試料をチャンバに入れることができるようにする開口部を規定し、チャンバは、センサーデバイス内に提供された内部体積によって規定され得る。流体は、体液、例えば血液とし得る。第１および／または第２のチャンバ形成層３０３および３０６に寄与する２つ以上の補助的なパッドの配置は、第１および／または第２のチャンバ形成層３０３および３０６の本体に対して配置され、一般に主開口部とは異なるチャンバの側面に設けられた少なくとも１つのさらなるチャネルまたは開口部をさらに提供し、これらの副開口部は、側面を液体で満たすことを可能にするか、または、開口部が中心チャンバと連通可能であることに起因して、流体試料が入れられるときに、チャンバから空気が逃げることができるようにする。
【００８２】
図４は、図３ａおよび図３ｂに示す実施形態で詳述したような使い捨ての試験ストリップの形態に組立てた、図２ａおよび図２ｂに示す実施形態に詳述したような物理的要素のセンサーデバイス組立体に誘発された、有限要素解析（ＦＥＡ）シミュレーションを使用して計算された面内（図４ａおよび図４ｂ）および面外（図４ｃ）の振動を示す。図４ａおよび図４ｂは、それぞれｘ軸およびｙ軸の方向での、物理的要素における面内の振動の基本共振を示し、これは、磁場の方向を固定しかつ物理的要素に印加される電流または印加される電場の方向を変化させることによって、または、磁場の方向を変化させかつ物理的要素に印加される電流または印加される電場の方向を固定することによって、誘発され得る。図４ｃは、ｚ軸の方向における物理的要素の面外の振動の基本共振を示し、これは、磁場の方向を固定しかつ物理的要素に印加される電流または印加される電場の方向を変化させることによって、または、磁場の方向を変化させかつ物理的要素に印加される電流または印加される電場の方向を固定することによって、誘発され得る。実施形態では、面内（図４ａおよび図４ｂ）および面外（図４ｃ）の振動は、単一の物理的要素または複数の物理的要素の組み合わせにおいて、単一のまたは複数の個々のチャンバにおいて誘発され得る。
【００８３】
図５〜図８については、下記の実施例セクションで説明する。
【００８４】
図９は、図３ａおよび図３ｂに示す実施形態で詳述したような、本発明による使い捨てのストリップデバイスとインターフェースをとるための計器の実施形態を示す。図９ａおよび図９ｂは、グラフィカルユーザインターフェースを組み込んだタッチスクリーン画面、電子回路基板、およびバッテリーを収容する計器の上部半体および下部半体の実施形態を示し、これらは、「クラムシェル」ベースの配置に組み立てられると、使い捨てのストリップ３００とインターフェースをとる単一ユニットを形成して、流体特性の自動測定を実施する。計器の上部半体および下部半体は、ステレオリソグラフィ（ＳＬＡ）、射出成形、３次元印刷、ＣＮＣフライス加工などを含むがこれらに限定されない標準的な技術を使用して作製し得る。
【００８５】
計器の上部半体の実施形態（図９ａ）では、名称
【数２１】
2019070667.tif 000023
９０２のロゴが、ステレオリソグラフィを使用して計器に形成されている。計器のディスプレイ用の開口部９０１が計器の上部半体に設けられ、それはタッチスクリーンを備え、使用者が計器と相互作用できるようにしている。上部半体には、ストリップの囲い９０３が設けられ、使い捨てのストリップを挿入できるようにし、かつ囲いに取り付けられた電気コネクタが、計器と試験ストリップとの間の電気接続を可能にする。磁石の囲い９０５が設けられて、磁場をもたらす磁石を保持し、力線が、囲い９０３に挿入されるとき、基板９０４に載置されたストリップに交差する。
【００８６】
計器の下部半体の実施形態（図９ｂ）では、２つの区画９０８および９１３を備え、これらは、それぞれ、エレクトロニクス＆ディスプレイ、およびバッテリー＆電源スイッチのための囲いを提供する。区画９０８は、上部にディスプレイが積み重ねられた電子回路基板を保持し、アライメントポスト９０９を用いて、計器の上部半体および下部半体に対してディスプレイの位置を固定する。区画９１３は、リチウムイオン、電子回路基板に電力供給するために使用される充電式バッテリーと、ディスプレイモジュールとを囲む。電子アクセスポート９１５および９１４が、それぞれ、バッテリーの充電、およびデータアクセスおよび検索のためのコンピュータへの電子接続のために、下部半体ケースに設けられている。下部半体ケースの側面には、計器の電源をオンおよびオフに切り替える電源ボタンを設置するための凹部９１６が設けられている。
【００８７】
計器の下部半体および上部半体内に必要な構成要素を設置後、計器の上部半体に設けられた９０７のような固定用ポストを、計器の下部半体に設けられた９１１のような凹部に位置合わせして挿入することによって、計器を組み立てる。さらに、固定用ポスト９０７および凹部９１１を通してねじ貫通穴が設けられ、上部構造および下部構造を一緒に締結して単一ユニットを形成できるようにする。さらに、ストリップの囲い９０３、基板９０４および磁石の囲い９０５は、面取り部９１０と合致し、面取り部は、計器にストリップを簡単に挿入できるようにするために設けられている。使用時、図９ａおよび図９ｂに示す実施形態に詳述するような使い捨ての試験ストリップを計器に挿入し、チャンバに対向する試験ストリップデバイスの端部に設けられた接点（図２に示す２０５および２０６）が、物理的要素を通る導電路２０２および２０３への直接的な電気的接続をもたらす。
【００８８】
図１０は、図３ａおよび図３ｂに示す実施形態で詳述したような使い捨ての試験ストリップを計器に挿入して、流体試料の測定を実施するプロセスの流れを示す。図１０ａでは、計器は、使用者にストリップを囲いに挿入するように指示する。ストリップを挿入すると、計器は、試験ストリップの較正を実施して測定の準備が整い、図１０ｂに示すように、使用者に、血液を挿入するように指示する。少量の体液試料が創傷部位から直接提供され得るか、またはその代わりに、体液は、貯蔵容器から、またはチャンバへ流体を入れるのを容易にする点滴器などの中間デバイスから提供され得るかのいずれかである。あるいは、計器は、どの流体試料も受け入れかつ分析するようにプログラムできる。図１０ｃでは、使用者は、２１ゲージ針を備える標準的な切開器具を使用して、血液一滴を、ストリップ内のチャンバに投入する。一滴の流体、この場合血液は、開口チャンネルに適用されると、流体が、図１０ｄに示すような主チャンバ３１０に入ることができるようにする。開口部を通って流体がチャンバに浸入することは、一般に、毛細管現象によって促進され、この毛細管効果は、チャンネルの寸法および配置に起因する。他の要因、例えばセンサーデバイスの構造に使用される材料は、毛細管運動によるチャンバへの流体の運動を促し得る。流体がチャンバに引き込まれるとき、チャンバに捕捉された空気が、矩形の開口部３１１を通って出ることができる。
【００８９】
血液がチャンバに引き込まれるとき、振動する物理的要素の周囲領域の流体特性の変化によって、構造の振動特性が変化し、これは、生体液試料のエレクトロニクスが開始する分析を含む。公知の期間中、分析を完了し、および反応前、その最中およびその後の流体試料の粘度、粘弾性および密度の変化を測定する。好適な反応時間が経過した後、アルゴリズムを使用して、測定された固有周波数信号およびＱ値を、有用な検査結果に変換する。
【実施例】
【００９０】
以下の実施の具体例は、単に説明にすぎず、および開示の残りの部分をなんら限定するものではないと解釈される。さらに詳細にすることなく、当業者は、本明細書の説明に基づいて、本発明を最大限に用いると考えられる。
【００９１】
実施例１：物理的要素のセンサーデバイス組立体を使用するエチレングリコール水溶液の流体特性の決定
材料および方法：
この実施例で使用される物理的要素は、３ミルのステンレス鋼３１６シートをレーザ加工して、実質的に図２ａに示すような垂下要素およびコンプライアント構造を規定することによって製作された。垂下要素は、長さ５ｍｍおよび幅２ｍｍの矩形の形状に製作された。４つのコンプライアント構造が、幅０．１２５ｍｍおよび全長５．５２６ｍｍの蛇行形状に製作された。固定具が、垂下要素に取り付けられた４つのコンプライアント構造の他方の端部にクランプし、かつ垂下要素を通して電気接続をもたらすように、作製された。固定具は、内部に物理的要素が垂下されたチャンバを有するように設計され、これは流体ポートを有して、対象の液体がチャンバを流れるようにした。低雑音前置増幅器（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＳＲ５６０）およびＤＳＰロックイン増幅器（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＳＲ８５０）を使用して、それぞれ、垂下要素に電流を印加し、かつ「検出電圧」を測定した。半径方向および軸方向の磁極を備える２つの永久磁石（焼結、Ｎ５２グレード、０．１〜０．５Ｔ）を使用して、垂下要素に対してそれぞれ平行および垂直の磁場を提供した。固定具には囲いが設けられ、これにより、物理的要素および磁石の相対位置を固定できた。エチレングリコール溶液は、表Ｉに示すような０〜１００％の範囲にある様々な濃度の脱イオン水を使用して準備した。溶液は、２０ｍｌの脱イオン水、および対応する量のエチレングリコール溶液の濃度で準備した。
【００９２】
溶液をチャンバに投入して、物理的要素が完全に浸されるようにし、かつその後、チャンバに気泡が存在しないことを保証するために分析した。様々な周波数で１０ｍＡ程度の電流（下記のセクションに結果を詳述する）を、磁石の表面からの距離に依存して０．１〜０．５Ｔの範囲の磁場の存在下で、矩形の垂下要素の短い辺に沿って、第１の組の垂下要素を介して、物理的要素に導入した。磁場が物理的要素に対して垂直に適用されたとき、共振の基本周波数に対応する、矩形の垂下要素の長い辺に沿った面内の運動（図４ａに示すような）が誘発された。磁場が物理的要素に対して平行に適用されたとき、共振の基本周波数に対応する、矩形の垂下要素に対して垂直な方向の面外の運動（図４ｃに示すような）が誘発された。物理的要素の振動特性、すなわち振幅、周波数およびＱ値が、矩形の垂下要素の短い辺に沿った第２の組の垂下要素（第１の組と反対側にある）に沿って、様々な周波数で電磁誘導を介して誘発された「検出電圧」を測定することによって、測定された。測定された共振周波数対半値全福によって測定されたような共振ピークの幅の比率によって、Ｑ値を計算した（詳細な説明は定義において提供されている）。
【００９３】
【表１】
2019070667.tif 000024
【００９４】
結果：
空気中でのセンサーの性能：
図５ａおよび図５ｂに、物理的要素の面内および面外の振動に関する空気中での周波数走査の例をそれぞれ示す。面内および面外の振動に対する周波数掃引は、４１００〜４５５０Ｈｚ、および４００〜８００Ｈｚの範囲で実施され、それぞれ４４９５Ｈｚおよび７００Ｈｚの共振周波数を測定した。
【００９５】
液体の感知特性
図６ａおよび図６ｂに、それぞれ、０、１０、２０および３０％のエチレングリコール水溶液に浸されたときの物理的要素の面内および面外モードの周波数走査からの生データを示す。エチレングリコールの濃度を高めることによってセンサーを減衰させ、振幅および周波数を低減させる。溶液がより濃厚になりかつより粘度が高くなると、面内および面外モードの双方に関して液体を通して物理的要素をよりゆっくりと振動させ、それに対応して周波数が低減する。
【００９６】
図７に、様々な濃度のエチレングリコールに浸されたときの物理的要素の面内モードからの周波数走査の分析を示す。図７ａおよび図７ｃは、振幅およびＱ値と、エチレングリコール溶液の密度と粘度の積の逆平方根
【数２２】
2019070667.tif 000025
との間の直線関係を示す。図７ｂは、面内共振周波数と、エチレングリコール溶液の密度と粘度の積の逆平方根
【数２３】
2019070667.tif 000026
との間の多項式関係を示す。
【００９７】
図８に、様々な濃度のエチレングリコールに浸したときの物理的要素の面外モードからの周波数走査の分析を示す。図８ａは、エチレングリコール溶液の振幅と密度との間の直線関係を示し、図８ｂは、面外の共振周波数と溶液の密度との間の多項式関係を示す。
【００９８】
物理的要素の面内および面外の振動を監視することによって、任意の流体の粘度および密度を推定できる。流体の密度は、面外モード特性から見積もることができ、および粘度−密度の積は、面内モードから見積もることができるため、対象の流体の密度および粘度の単独および絶対測定を可能にする。センサーは、粘度および密度の測定において１〜２０ｃＰおよび０．９９８〜１．１１３ｇｍ／ｃｃの範囲で直線性を示した。この直線性は、それぞれ５〜２０ｃＰおよび１．０３２〜１．０８０ｇｍ／ｃｃの典型的な範囲での血液粘度および密度の絶対値を正確に判断できるようにする。さらに、密度は、単純な関係ρ＝１．０２６＋０．０６７Ｈｃｔ  ｇｍ／ｃｃによって血液試料中のヘマトクリットに直線的に相関しているため、ヘマトクリットは、デバイスの動作が、図８に示すような範囲で直線であることが証明されたため、測定された血液密度から正確に確定できる。
【００９９】
実施例２：物理的要素のセンサーデバイス組立体を使用するヒトの血液のＩＮＲおよびＴＥＧの決定
材料および方法：
図３ｂは、図３ａの使い捨ての試験ストリップ３００の分解図を示す。ストリップは、構造を適所に保持するためにアクリル接着剤を備えるポリエステルベースの基板で作製された、標準的な診断用試験ストリップ製造材料を使用して製作され、組み立てられた。
【０１００】
ストリップ下部スタック組立体：
ベース基板３０１は、構造支持体を提供するために、全厚０．０１２４インチの片面感圧接着剤（ＰＳＡ）の２つの層（８２５９、Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．）で構成された。厚さ０．００４５インチ（ＡＲＦｌｏｗ  ９０４６９、Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．）の親水性のウィッキング層を一方の側面３０２に備えるポリエステル基板が、親水性側面がベース基板から離れるように、ベース基板にラミネートされた。厚さ０．００３４インチの両面ＰＳＡで構成された第１のチャンバ形成層３０３（９９６５、３Ｍ，Ｉｎｃ．）が、切り欠き部３０４を有するようにパターン化されて、物理的要素の近傍にチャンバ壁を形成した。ベース基板３０１、親水性層３０２および第１のチャンバ形成層３０３を含む、組み立てられた「下部スタック」が、図３に示すようにチャンバを囲む試験ストリップの設置面積（１．６×２．５ｃｍ２）を形成するようにパターン化される。あるいは、層の「下部スタック」の組み立て後、チャンバにおける反応を促す試薬層を、親水性のウィッキング層３０２の露出面上に積むことができた。
【０１０１】
ストリップ上部スタック組立体：
第１のチャンバ形成層と同じように製作された第２のチャンバ形成層３０６を、第２の親水性層３０８にラミネートした。このチャンバ形成層は、第１のチャンバ形成層３０３におけるようなものと同様の切り欠き部３０４を有するようにパターン化された。次いで、会社ロゴおよび血液投入口の位置を印刷したグラフィックを備える透明ポリエステルフィルム３０９（ＣＧ３３００、３Ｍ，Ｉｎｃ．）が、第２の親水性層の上部の、親水性層と接触しない側面にラミネートされた。フィルム３０９の目的は、チャンバ上に上部密封層を提供すること、および試験ストリップの残りの部分の基礎構造を機械的損傷から保護することであった。親水性層３０８およびポリマーフィルム３０９は、三角形３１０および矩形３１１の開口部を有するようにパターン化され、流体をストリップに投入するためのポートの機能を果たし、かつ流体試料が入れられたときチャンバから空気が逃げることができるように排気するようにした。第２のチャンバ形成層３０６、親水性層３０８およびポリマーフィルム３０９で構成された、組み立てられた「上部スタック」は、図３に示すようなチャンバを囲むストリップの設置面積（１．６×２．５ｃｍ２）を形成するようにパターン化された。
【０１０２】
物理的要素の製作：
物理的要素のセンサーデバイスは、銀ベースの導電性インクを０．００３インチの透明ポリエステル基板にスクリーン印刷して、物理的要素を通して導電路をパターン化し、かつ計器につながる電気パッドを提供することによって作製された。垂下要素およびコンプライアント構造を含む物理的要素は、ポリエステル基板を導電性インクによってレーザ加工することによってパターン化された。垂下要素は、長さ５ｍｍおよび幅２ｍｍの矩形の形状に製作された。４つのコンプライアント構造は、幅０．１２５ｍｍおよび全長５．５２６ｍｍの蛇行形状に製作された。
【０１０３】
プロトロンビン時間試薬の組み込み：
ストリップの「下部スタック」および「上部スタック」を組み立てた物理的要素のセンサーデバイスに、ウサギの脳のトロンボプラスチン（Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  Ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ  Ｔｉｍｅ試薬、Ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ−ＤＳ、製品番号２９−２２７−３）、塩化カルシウム（２５ｍＭ）およびＴｗｅｅｎ（２％ｖ／ｖの水溶液）からなる試薬を組み込んだ。試薬は、ピペットで溶液を、ストリップの上部および下部スタックの露出した親水性層に（各１０μｌ）および、物理的要素のセンサーデバイス組立体３０５の上部および底部（各１０μｌ）に滴下し、その後、標準的な室温および相対湿度で＞７時間、空気乾燥させることによって、組み込まれた。試薬の体積とチャンバに入れられた血液との比率は、３０μｌの試薬および１５μｌの血液で、２：１に維持された。
【０１０４】
ストリップ組立体：
物理的要素のセンサーデバイスを、試薬が入れられた下部スタックにラミネートした。組み立てられた上部スタックは、層の下部スタックに取り付けられた物理的要素のセンサーデバイス組立体の上部に配置されかつラミネートされ、物理的要素が、親水性層３０２および３０８、および２つのチャンバ形成層３０３および３０６の切り欠き部３０４および３０７の側壁によって規定されるようなチャンバ内に垂下されるようにした。２つのチャンバ形成層３０３および３０６（０．０１インチ）の高さ、およびチャンバ形成層の切り欠き部３０４および３０７の幾何学的形状によって規定されるように、下部親水性層３０２または上部親水性層３０８と物理的要素のセンサーデバイス組立体３０５との間の距離（Ｄ）は、チャンバに含まれた全血液量が１５μｌとなるように選択された。血液は、三角形の開口部３１０に投入されると、チャンバに引き入れられ、かつ矩形の開口部３１１を通してチャンバ内の空気を変位させた。
【０１０５】
測定を実施するために使用された計器は、図９に示すような設計を備える標準的なステレオリソグラフィＳＬＡプロセスを使用して製作された。マイクロコントローラを備える、あつらえのプリント回路基板が計器に設けられ、物理的要素の共振周波数の近傍の振動周波数で、時間的に変化する電流を導電路に注入／印加することによって、ストリップに埋め込まれた物理的要素のセンサーデバイスを作動させた。計器は、機器と相互作用するため、例えば測定を開始するため、および図１０に示すようにリアルタイムで結果を表示するためにグラフィカルユーザインターフェースを備える、標準的な抵抗式タッチスクリーン画面を備えた。
【０１０６】
結果：
血液コアギュレーション検査は、前述の図１０に詳述される作業の流れに従ってストリップおよび計器を使用して実施された。図１０に詳述する作業の流れのように、血液をストリップのチャンバに投入すると、血液がチャンバに流れて、チャンバに組み込まれた乾燥した試薬と混合されるにつれ、コアギュレーションが誘発された。血液のコアギュレーションの前およびその最中に、物理的要素の面内の振動特性を使用して絶対血液粘度を瞬間的に測定し、かつ図１１に示すように計器のディスプレイに示した。血液のプロトロンビン時間（ＰＴ）は、時間に応じた血液粘度１１１の増加率に基づいて計算され、推定国際標準比（ＩＮＲ）が、図１１ａに示すようにスクリーン上に３０秒未満表示された。血餅が形成された後、面内の振動の測定は継続され、物理的要素のセンサーデバイス組立体とチャンバの親水性層との間に形成された血餅の粘弾性特性が決定された。血液の粘弾性は、図１１ｂに示すようにスクリーンに表示され、これは、血栓弾性記録計（ＴＥＧ）１１２として公知の標準的な血液検査を表し得た。スクリーンに表示された血液粘度１１１および粘弾性１１２の振幅は任意の値で示され、血餅としての流体特性の変動傾向／プロファイルを表した。これは、計器およびストリップが同じ血液試料に複数の血液コアギュレーション検査を実施する能力を実証する。
【０１０７】
特徴および実施形態のリスト
以下のリストは、本発明によるデバイスおよび／または方法に存在し得る追加的な特徴を提供する。
１．基板層は、ポリエステル（ＰＥＴ）などのポリマー、プラスチック、プリント回路基板を含む材料の群から選択される材料で構成し得るか、および／またはロールツーロール連続流製造を使用して大量製造方法を使用して製作し得る。
２．基板層の垂下要素およびコンプライアント構造は、エッチング、レーザ処理、印刷および機械的な打ち抜き／切断から選択される技術によって、パターン化／形成され得る。
３．コンプライアント構造および垂下要素にわたって延びる導電路は、純金属（銀、金、パラジウム、チタニウム、タングステン、白金、ステンレス鋼など）、金属合金、導電性ポリマーなどを含み、および／または電気的通路は、アクティブ基板の上部、底部、内部に、またはその一部として組み込まれ得る。
４．コンプライアント構造および垂下要素にわたって延びる導電路は、金属蒸発、金属薄膜押し出し、印刷またはレーザ処理から選択された技術によって、形成し得る。
５．垂下要素の振動を作動しかつ垂下要素からの信号を測定するとき、電場を適用でき、かつ独立した導電路にわたって検出信号を測定できる。
６．垂下要素の振動を作動しかつ垂下要素からの信号を測定するとき、時間的に変化する電場および一定磁場にわたって、または一定電場および時間的に変化する磁場にわたって、振動を誘発できる。時間的に変化する場は、振動の垂下要素の基本または調波周波数の少なくとも一方に一致し得る。
７．時間的に変化する励起場または場の周波数の近傍（例えば、１．５、２、３、４または５倍）の周波数範囲において監視された、垂下要素の振動に起因する検出信号。
８．垂下要素または独立した２つ以上の垂下要素の振動は２つ以上の周波数で誘発され、かつ振動は、異なる周波数の２つの面内の振動、および／または面内の振動と面外振動を含み得る。
９．本発明によるデバイスの上部層および下部層は、基板層の上および下に固定距離または調整可能な距離に位置決めでき、および／または基板層は、上部基板および下部基板に、１つまたは複数の垂下要素および取り付けられたコンプライアント構造を除いてどこにでも、クランプまたは取り付けることができる。
１０．本発明による方法は、垂下要素と上部層および下部層の一方または双方との間の媒体に定在ずれ波動場を誘発することを含み得る。
１１．本発明によるデバイスは、図３ｂに示すもののような追加的な層を含み得る。
１２．本発明によるデバイスの１つ以上の層は、流体試料が反応チャンバに入ることができるようにするのに好適な少なくとも１つのチャンネルまたは開口部であって、任意選択的に、毛細管現象によって流体試料が前記反応チャンバに入ることができるようにするのに好適な寸法とし得るチャンネルまたは開口部、および／または、反応チャンバを流体試料で充填すると、チャンネルまたは開口部を通した空気の変位を可能にするのに好適な少なくとも１つのチャンネルまたは開口部を含む。
１３．デバイスのチャンバの少なくとも１つの表面が、流体との低接触角を有してもよく（例えば、４５度以下）、それにより、水性流体（ａｑｕｅｏｕｓ  ｆｌｕｉｄ）試料によってチャンバを実質的に満杯にするのを促進し得る。
１４．方法は、適用された異なるずれ速度
【数２４】
2019070667.tif 000027
において、流体の測定された粘度および／または密度から流体の静的または動的粘弾性特性を計算することを含み得る；そのような計算において、理論または経験的モデルを使用し得る。
１５．少なくとも１つの垂下要素の振動特性の１つまたは組み合わせにおける変化を方法において使用して、試料の化学反応の前、その最中および／またはその後の流体特性を決定する。
１６．血液試料が分析される方法が、チャンバへの試料の投入前、その最中またはその後に、血液試料を少なくとも１つの血液クロッティング剤に接触させることを含んでもよく、ここで、少なくとも１つの垂下要素の振動特性を使用して、血液流体特性、および血液クロッティング反応力学、例えばＰＴ、ＰＴＴ、および／またはＡＣＴコアギュレーション検査における凝固時間を決定する。
１７．血液試料が分析される方法が、血液試料中の赤血球の濃度、またはヘマトクリットを決定することを含み得る。この決定は、流体をクロッティング試薬（ｃｌｏｔｔｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔ）と接触させる前に取得したデータで実施され得る、またはそのデータを使用し得る。血液クロッティング反応力学および／または血液の流体特性は、測定されたヘマトクリットを使用して較正または調整され得る。
１８．抗凝血薬を含む血液試料を分析するとき、方法は、血液試料の抗凝血薬の濃度を決定することを含み得る。これは、血液試料をクロッティング試薬と接触させる前に取得したデータで実施され得る、またはそのデータを使用し得る。
【０１０８】
以下のリストは、本発明に従って考慮されたシステムおよび方法の追加的な非限定的な例を提供する。
１．流体を測定するシステムにおいて、
流体にずれ速度および応力を適用するように構成された流体共振器；
適用されたずれ速度および応力の適用の最中に、流体共振器の振動を測定するように構成されたセンサー；および
固定された適用されたずれ速度／応力における流体に起因する共振器の振動の減衰に基づいて、流体の粘度および／または密度を示すパラメータを特定するように構成されたプロセッサ
を含む、システム。
２．センサーが、（ａ）振動のＱ値、（ｂ）振動の共振周波数、（ｃ）振動の振幅、および（ｄ）振動の位相のうちの少なくとも１つを測定するように構成されている、実施形態１に記載のシステム。
３．センサーが、（ａ）振動のＱ値、（ｂ）振動の共振周波数、（ｃ）振動の振幅、および（ｄ）振動の位相の組み合わせを測定するように構成されている、実施形態１に記載のシステム。
４．共振器が純粋に面内の共振器である、実施形態１に記載のシステム。
５．共振器が、純粋に面外の共振器である、実施形態１に記載のシステム。
６．さらに：
振動の測定の最中に、流体の温度を感知するように構成された熱センサー；および
振動の測定の最中に、流体の温度を制御するように構成された熱アクチュエータ
を含む、実施形態１に記載のシステム。
７．流体の測定方法において：
流体共振器を介して流体にずれ速度および応力を適用すること；
適用されたずれ速度および応力の適用の最中に、流体共振器の振動を測定すること；および
固定された適用されたずれ速度／応力で、流体に起因した共振器の振動の減衰に基づいて、流体の粘度および／または密度を示すパラメータを特定すること
を含む、方法。
８．測定された振動が、固定された適用されたずれ速度／応力における周波数ｆの流体共振器の面内の振動であり、ずれ波の侵入深さ（δ＝Ｓｑｒｔ（η／ρπｆ））が比較的小さく；および
特定されたパラメータが、非ニュートン複合流体の定位相の粘度（ηｃｐ）を示す、実施形態７に記載の方法。
９．測定された振動が、固定された適用されたずれ速度／応力における周波数ｆの流体共振器の面内の振動であり、ずれ波の侵入深さ（δ＝Ｓｑｒｔ（η／ρπｆ））が比較的大きく、および
特定されたパラメータが、非ニュートン複合流体のバルク粘度（ηｂｕｌｋ）を示す、実施形態７に記載の方法。
１０．特定されたパラメータが、非ニュートン流体中の添加物の濃度（ｃｓ）を示す、実施形態７に記載の方法。
１１．非ニュートン流体が、微粒子または固相の物体を含む、実施形態１０に記載の方法。
１２．さらに：
流体の特性に応じて、標準化された添加物の濃度において、非ニュートン複合流体の体積粘度の標準化された測定値を特定すること
を含む、実施形態７に記載の方法。
１３．標準化された測定値が、流体の定位相の粘度（ηｃｐ）、流体のバルクの粘度（ηｂｕｌｋ）および添加物の濃度（ｃｓ）の１つ以上に応じて特定される、実施形態１２に記載の方法。
１４．さらに：
異なる理論または経験的モデルを使用して、適用された異なるずれ速度
【数２５】
2019070667.tif 000028
において、流体の測定された粘度および／または密度から、非ニュートン複合流体の静的または動的な、時間に応じた粘弾性特性を計算すること
を含む、実施形態７に記載の方法。
１５．粘弾性特性が降伏応力（τｙ）を含む、実施形態１４に記載の方法。
１６．粘弾性特性が、Ｃａｓｓｏｎのモデル
【数２６】
2019070667.tif 000029
に従って決定される、実施形態１４に記載の方法。
１７．さらに：
異なる理論または経験的モデルを使用して、異なる濃度の添加物（ｃｓ）および適用されたずれ速度
【数２７】
2019070667.tif 000030
で計算された、流体の標準化された体積粘度から、非ニュートン複合流体の静的または動的粘弾性特性を計算し、それにより、流体特性と添加物の濃度（ｃｓ）との間の経験的関係を特定できるようにすること
を含む、実施形態７に記載の方法。
１８．粘弾性特性が降伏応力（τｙ）を含む、実施形態１７に記載の方法。
１９．粘弾性特性が、Ｃａｓｓｏｎのモデル
【数２８】
2019070667.tif 000031
に従って決定される、実施形態１７に記載の方法。
【０１０９】
引用参考文献のリスト
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２．  Ｇ．Ｄ．Ｏ．  Ｌｏｗｅ，    “Ｂｌｏｏｄ  ｒｈｅｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，”  Ｈａｅｍｏｓｔａｔｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  （ｅｄ．  ｂｙ  Ａ．  Ｌ．  Ｂｌｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ），  ３ｒｄ  ｅｄｎ，  ｐｐ．  １１６９−１１８８．  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，  Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，  １９９４．
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４．  Ｇ．Ｄ．Ｏ．  Ｌｏｗｅ，  Ｗ．Ｃ．Ｓ  Ｓｍｉｔｈ，  Ｈ．Ｄ．  Ｔｕｎｓｔａｌｌ−Ｐｅｄｏｅ，  Ｉ．Ｋ．  Ｃｒｏｍｂｉｅ，  Ｓ．Ｅ．  Ｌｅｎｎｉｅ，  Ｊ．  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｊ．Ｃ．  Ｂａｒｂｅｎｅｌ，  “Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ａｎｄ    ｈａｅｍｏｒｈｅｏｌｏｇｙ：  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｓｃｏｔｔｉｓｈ  Ｈｅａｒｔ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｔｕｄｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ＭＯＮＩＣＡ  ｐｒｏｊｅｃｔ，  Ｇｌａｓｇｏｗ，”  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｈａｅｍｏｒｈｅｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ８，  ｐｐ．  ５１８−５２４，  １９８８．
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６．  Ｇ．  Ｃｉｕｆｆｅｔｔｉ，  Ｇ．  Ｓｃｈｉｌｌａｃｉ，Ｒ．  Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｉ，  Ｍ．  Ｐｉｒｒｏ，  Ｇ．  Ｖａｕｄｏ，  Ｅ．  Ｍａｎｎａｒｉｎｏ，  “Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｌｏｗ−ｓｈｅａｒ  ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｍｅｎ，”  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｉｇａｔｉｏｎ，  ｖｏｌ．  ３５  ｎｏ．  ２，  ｐｐ．  ９３−９８，  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００５．
７．  Ｒ．  Ｒｏｓｅｎｃｒａｎｚ，  Ｓ．Ａ．  Ｂｏｇｅｎ，  “Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｅｒｕｍ，  ｐｌａｓｍａ，  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ，”  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  １２５，  Ｓｕｐｐｌ．  １，  ｐｐ．  Ｓ７８−Ｓ８６，  ２００６．
８．  Ａ．  Ｍａｔｒａｉ，  Ｒ．Ｂ．  Ｗｈｉｔｔｉｎｇｔｏｎ，  Ｅ．  Ｅｒｎｓｔ，  “Ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ａｔ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ，”  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｈａｅｍｏｒｈｅｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ７，  ｐｐ．  ２６１−２６５，  １９８７．
９．  Ｗ．Ｉ．  Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍ，  “Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｆｌｏｗ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ：  Ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  ｔｈｅｓｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｔｏ  ｒｅｄ  ｃｅｌｌ  ｓｈｒｉｎｋａｇｅ，”  Ｂｌｏｏｄ，  ｖｏｌ．  ３１，  ｎｏ．  ２，  ｐｐ．  ２３４−２４１，  １９６８．
１０．  Ｅ．  Ｎｗａｎｋｏ，  Ｃ．Ｊ．  Ｄｕｒｎｉｎｇ，  “Ｆｌｕｉｄ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｑｕａｒｔｚ  ｃｒｙｓｔａｌ  ｒｅｓｏｎａｔｏｒｓ  （２  ｐａｒｔｓ），”  Ｓｅｎｓｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｕａｔｏｒｓ  Ａ．  Ｐｈｙｓｉｃａｌ，  ｖｏｌ．  ７２，  ｐｐ．  ９９−１０９，  １９９９．
１１．  Ｂ．  Ｊａｋｏｂｙ，  Ｍ．  Ｓｃｈｅｒｅｒ，  Ｍ．  Ｂｕｓｋｉｅｓ，  Ｈ．  Ｅｉｓｅｎｓｃｈｍｉｄ，  “Ａｎ  ａｕｔｏｍｏｔｉｖｅ  ｅｎｇｉｎｅ  ｏｉｌ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｓｅｎｓｏｒ，”  ＩＥＥＥ  Ｓｅｎｓｏｒｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ｖｏｌ．  ３，  ｐｐ．  ５６２−５６８，  ２００３．
１２．  Ｓ．  Ｃｈｉｅｎ，  Ｊ．  Ｄｏｒｍａｎｄｙ，  Ｅ．  Ｅｒｎｓｔ，  Ａ．  Ｍａｔｒａｉ，  “Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｈｅｍｏｒｈｅｏｌｏｇｙ，”  Ｍａｒｔｉｎｕｓ  Ｎｉｊｈｏｆｆ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ，  １９８７．
１３．  Ｊ．  Ｗａｎｇ，  “Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ，”  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ｖｏｌ．  １０８，  ｐｐ．  ８１４−８２５，  ２００８．
【０１１０】
本明細書は、本明細書に引用される参考文献の教義を考慮すると、ほとんど完全に理解される。本明細書内の実施形態は、本発明の実施形態の説明を提供し、かつ本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。当業者は、多くの他の実施形態が本発明に包含されることを容易に認識する。本開示に引用される全ての文献および特許の全体を、参照することにより組み込む。参照することに組み込まれた資料が、本明細書と矛盾するまたは一貫性がないという範囲では、本明細書が、そのような任意の材料に優先する。本明細書の任意の参考文献の引用は、そのような参考文献が本発明の先行技術であることを認めるものではない。
【０１１１】
他に指定のない限り、特許請求の範囲を含めて、本明細書で使用される成分の量、反応条件などとして表わされる全ての数値は、近似値であると理解され、かつ本発明によって得られるように求められる所望の特性に依存して変化し得る。控えめに言っても、および特許請求の範囲の等価物の教義の適用を限定しようとするものではないが、各数値パラメータは、有効桁数および通常の丸めの手法を考慮して解釈すべきである。本明細書での異なる量の有効桁の一連の数値の列挙は、所与のより少数の有効桁の数値が所与のより多数の有効桁の数値と同じ精度を有することを暗示すると、解釈されるべきではない。
【０１１２】
特許請求の範囲および／または明細書において、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と併用されるとき、語「ａ」または「ａｎ」の使用は、「１つ」を意味し得るが、「１つまたはそれを超える」、「少なくとも１つ」、および「１つまたは２つ以上」の意味と一致しもする。特許請求の範囲における用語「または」の使用は、代替例を指すことを明白に示さない限り、「および／または」を意味するために使用され、または代替例は、本開示が代替例および「および／または」のみを指すという定義を支持するものの、相互排他的である。
【０１１３】
他に指定のない限り、一連の要素に先行する、用語「少なくとも」は、一連の全ての要素を指すと理解される。当業者は、本明細書で説明した本発明の具体的な実施形態の多くの等価物を、わずかに日常の実験を使用して認識する、または確定できる。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【０１１４】
別に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で説明されているものと同様または等価の任意の方法および材料を使用して、本発明を実施または試験できるが、好ましい方法および材料を、ここで説明する。
【０１１５】
本明細書で説明した文献は、本出願の出願日より前の開示のみを提供した。本明細書では、先行発明ゆえに、本発明がそのような文献に先行するという権利がないことを認めるとは解釈されない。さらに、提供された公開日は実際の公開日とは異なることがあり、これら公開日は個別に確認する必要があり得る。
【０１１６】
本発明の他の実施形態は、本明細書を考慮することおよび本明細書に開示された本発明を実施することから、当業者に明白である。本明細書および実施例は、例示のためのものにすぎないとみなされ、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲に示されている。
【図１ａ】
2019070667.tif 000032
【図１ｂ】
2019070667.tif 000033
【図２ａ】
2019070667.tif 000034
【図２ｂ】
2019070667.tif 000035
【図３ａ】
2019070667.tif 000036
【図３ｂ】
2019070667.tif 000037
【図４ａ】
2019070667.tif 000038
【図４ｂ】
2019070667.tif 000039
【図４ｃ】
2019070667.tif 000040
【図５ａ】
2019070667.tif 000041
【図５ｂ】
2019070667.tif 000042
【図６ａ】
2019070667.tif 000043
【図６ｂ】
2019070667.tif 000044
【図７ａ】
2019070667.tif 000045
【図７ｂ】
2019070667.tif 000046
【図７ｃ】
2019070667.tif 000047
【図８ａ】
2019070667.tif 000048
【図８ｂ】
2019070667.tif 000049
【図９ａ】
2019070667.tif 000050
【図９ｂ】
2019070667.tif 000051
【図１０ａ】
2019070667.tif 000052
【図１０ｂ】
2019070667.tif 000053
【図１０ｃ】
2019070667.tif 000054
【図１０ｄ】
2019070667.tif 000055
【図１１ａ】
2019070667.tif 000056
【図１１ｂ】
2019070667.tif 000057