(57)【要約】      （修正有）【課題】病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療する方法の提供。【解決手段】機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む単純ヘルペスウイルスと、抗細胞毒性Ｔ−リンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）抗体等の免疫チェックポイント阻害薬とを用いた併用治療法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に有効量の免疫チェックポイント阻害薬および単純ヘルペスウイルスを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法であって、前記単純ヘルペスウイルスは、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む、前記方法。
【請求項２】
病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む単純ヘルペスウイルスと、免疫チェックポイント阻害薬とを含む併用治療を促進する方法。
【請求項３】
機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む単純ヘルペスウイルスと、免疫チェックポイント阻害薬とを用いた併用治療を受ける指示を与えることによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示して、前記患者の生存を延ばす方法。
【請求項４】
機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む単純ヘルペスウイルスと、前記単純ヘルペスウイルスと免疫チェックポイント阻害薬との組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療する説明を有する添付文書またはラベルとを含むキット。
【請求項５】
病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、１週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０６ＰＦＵ／ｍＬの用量で、続いて、４週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０８ＰＦＵ／ｍＬの用量で、その後、完全寛解まで２週間毎に、注射可能な皮膚、皮下、および結節性腫瘍への腫瘍内注射によって投与される単純ヘルペスウイルスと、前記単純ヘルペスウイルスの前記第３の投薬後に開始する４回の注入に関して３週間毎に３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される抗ＣＴＬＡ−４抗体とを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法であって、前記単純ヘルペスウイルスは、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む、前記方法。
【請求項６】
前記単純ヘルペスウイルスの前記投与は前記免疫チェックポイント阻害薬の前記投与に先行する請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記チェックポイント阻害薬は抗ＣＴＬＡ−４抗体である請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記単純ヘルペスウイルスはタリモジンラヘルパレプベクである請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記チェックポイント阻害薬はＰＤ１遮断薬である請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記チェックポイント阻害薬はＰＤ−Ｌ１遮断薬である請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記チェックポイント阻害薬は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記チェックポイント阻害薬は抗ＰＤ１抗体である請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＰＤ１遮断薬はニボルマブ、ラムブロリズマブ、ＣＴ−０１１、およびＡＭＰ−２２４からなる群から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＰＤ−Ｌ１遮断薬はＢＭＳ−９３６５５９である請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記促進は添付文書によるものであり、前記添付文書は免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて単純ヘルペスウイルスを用いる癌治療を受ける指示を与える請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
前記促進は前記単純ヘルペスウイルスを含む製剤に付随する添付文書によるものである請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記促進は医師または医療提供者への書面でのコミュニケーションによるものである請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記促進は医師または医療提供者への口頭でのコミュニケーションによるものである請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
前記促進の後に前記単純ヘルペスウイルスを用いた前記患者の前記治療が続く請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、１週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０６ＰＦＵ／ｍＬの用量で、続いて、４週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０８ＰＦＵ／ｍＬの用量で、その後、完全寛解まで２週間毎に、注射可能な皮膚、皮下、および結節性腫瘍への腫瘍内注射によって投与される単純ヘルペスウイルスと、前記単純ヘルペスウイルスの前記第３の投薬後に開始する４回の注入に関して３週間毎に３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される抗ＣＴＬＡ−４抗体とを投与することを含む請求項３に記載の方法。
【請求項２２】
前記病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療する前記説明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、１週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０６ＰＦＵ／ｍＬの用量で、続いて、４週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０８ＰＦＵ／ｍＬの用量で、その後、完全寛解まで２週間毎に、注射可能な皮膚、皮下、および結節性腫瘍への腫瘍内注射によって投与される単純ヘルペスウイルスと、前記単純ヘルペスウイルスの前記第３の投薬後に開始する４回の注入に関して３週間毎に３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される抗ＣＴＬＡ−４抗体とを投与する指示を含む、請求項４に記載のキット。
【請求項２３】
請求項４に記載のキットを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）の下で、２０１２年８月３０日出願の米国特許出願第６１／６９４，９６３号、および２０１３年７月１５日出願の米国特許出願第６１／８４６，１４７号の利益を主張し、それらは参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
メラノーマは、神経堤由来の細胞であるメラニン細胞の腫瘍である。ほとんどのメラノーマは皮膚に生じるが、それらはまた粘膜面から、または神経堤細胞が移動する他の部位において生じる場合がある。メラノーマは主に成人に生じ、症例の半数以上が、皮膚の一見正常な領域に生じる。悪性変化を示唆し得る母斑の初期兆候は、より暗いもしくは変わりやすい変色、かゆみ、大きさの増大、または付随体の発生を含む。潰瘍または出血は、より後期の兆候である。女性のメラノーマは、四肢により一般的に生じ、男性のメラノーマは、胴体または頭頸部により一般的に生じるが、メラノーマは、皮膚表面上の任意の部位から生じる可能性がある。
【０００３】
予後は、臨床学的および組織学的因子、ならびに病変の解剖学的位置の影響を受ける。メラノーマの浸潤の厚さおよび／またはレベル、分裂指数、腫瘍浸潤リンパ球、ならびに原発部位における潰瘍もしくは出血が、予後に影響を及ぼす。病期Ｉのメラノーマにおける微細な付随体は、不良な組織学的予後因子である場合があるが、これは議論の的になっている（Ｌｅｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  １２６（２）：１４６１−１４６８，１９９１）。四肢または女性に生じるメラノーマは、予後がより良好であるように思われる（Ｂｌｏｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ５２（７）：１３３０−１３４１，１９８３；Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８１（２４）：１８９３−１９０４，１９８９；Ｓｌｉｎｇｕｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ７０（７）：１９１７−１９２７，１９９２；Ｋｏｈ，ＮＥＪＭ  ３２５（３）：１７１−１８２，１９９１；Ｓｈｕｍａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  １６２（４）：３１５−３１９，１９９１）。臨床病期は、腫瘍が所属リンパ節または遠位部位に広がっているかどうかに基づく。原発部位に臨床的に限定された疾病に関して、メラノーマの局所浸潤の厚さおよび深さが大きくなるほど、リンパ節転移の可能性は高くなり、予後は悪くなる。メラノーマは、局所伸展（リンパ管を通る）によって、および／または遠位部位への血液経路によって広がり得る。いずれの臓器も転移に侵される可能性があるが、肺および肝臓が一般的な部位である。再発のリスクは、実質的に経時的に減少し得るが、遅発性再発は珍しくない。
【０００４】
原発部位以外に広がっていないメラノーマは、治癒の確率が高い。これらの症例のほとんどは、真皮乳頭層以外に浸潤していない腫瘍である（状態ＩＩ、厚さ：１．０ｍｍ以下）。所属リンパ節に広がっているメラノーマ（病期ＩＩＩ）は、原発腫瘍の広範囲（２〜４ｃｍ）切除、および病変のある所属リンパ節の除去によって治癒可能である場合がある（Ｋａｒａｋｏｕｓｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ  １３：５３３−５４１，２００６；Ｂａｔｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２７（３６）：６１９９−６２０６，２００９）。遠位部位に広がっているメラノーマ（病期ＩＶ）は、標準的な治療を用いてまれに治癒可能であるが、イピリムマブおよびベムラフェニブの両方が生存利益をもたらし、長期生存が転移の切除によって時々達成される（Ｏｖｅｒｅｔｔ  ａｎｄ  Ｓｈｉｕ，Ｃａｎｃｅｒ  ５６：１２２２−１２３０，１９８５）。
【０００５】
メラノーマは、米国（ＵＳＡ）において、男性では５番目に多い癌であり、女性では６番目に多い癌であり、推定で７６，２５０人の新しい症例があり、２０１２年には９，１８０人の死亡が予測される（Ｓｉｅｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ．６２（１）：１０−２９，２１０２）。ヨーロッパでは、メラノーマの年間発生率は、米国よりも幾分低く、米国の１００，０００人当たり１８人と比較して、１００，０００人当たり約７人である（Ｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ，２０００）。ヨーロッパでは、２００８年に約８３，７２９人の新しい症例が診断され、２０１０年には約８５，０８６人の新しい症例が予測された（ＧＬＯＢＯＣＡＮ  ２００８，２０１０）。メラノーマの発生率は、世界中で急増しており、米国では１９７３〜２００２年の間に２７０％増加した。この増加は、女性の肺癌を除いた任意の癌の中で最も急速である（Ｊｅｍａｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ．５６：１０６−１３０，２００６；Ｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ８８：２３９８−２４２４，２０００）。
【０００６】
成人の切除不能なまたは進行したメラノーマに対する従来の非外科的治療は、化学療法（単独であるいは組み合わせて、ダカルバジン、テモゾロマイド、もしくは他の薬剤）、またはインターロイキン−２を含む。一部の治療法が客観的反応をもたらしたが、それらは通常長続きしなかった。ＢＲＡＦ阻害（ベムラフェニブ）および免疫刺激剤（イピリムマブ）などの新しい治療は、治療されている限られた割合の患者に対して、対照治療と比較して、全生存の有意な改善を示しているが、毒性が問題である。
【０００７】
これらの努力にもかかわらず、メラノーマは世界中で急増している。さらなるメラノーマ  治療の必要性がある。本発明は、この必要性および他の必要性に対応する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｌｅｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  １２６（２）：１４６１−１４６８，１９９１
【非特許文献２】Ｂｌｏｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ５２（７）：１３３０−１３４１，１９８３
【非特許文献３】Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８１（２４）：１８９３−１９０４，１９８９
【非特許文献４】Ｓｌｉｎｇｕｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ７０（７）：１９１７−１９２７，１９９２
【非特許文献５】Ｋｏｈ，ＮＥＪＭ  ３２５（３）：１７１−１８２，１９９１
【非特許文献６】Ｓｈｕｍａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  １６２（４）：３１５−３１９，１９９１
【非特許文献７】Ｋａｒａｋｏｕｓｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ  １３：５３３−５４１，２００６
【非特許文献８】Ｂａｔｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２７（３６）：６１９９−６２０６，２００９
【非特許文献９】Ｏｖｅｒｅｔｔ  ａｎｄ  Ｓｈｉｕ，Ｃａｎｃｅｒ  ５６：１２２２−１２３０，１９８５
【非特許文献１０】Ｓｉｅｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ．６２（１）：１０−２９，２１０２
【非特許文献１１】ＧＬＯＢＯＣＡＮ  ２００８
【非特許文献１２】ＧＬＯＢＯＣＡＮ  ２０１０
【非特許文献１３】Ｊｅｍａｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ．５６：１０６−１３０，２００６
【非特許文献１４】Ｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ８８：２３９８−２４２４，２０００
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬と単純ヘルペスウイルスとを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供し、単純ヘルペスウイルスは、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む。一実施形態では、単純ヘルペスウイルスの投与は、免疫チェックポイント阻害薬の投与に先行する。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。関連した実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブである。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブである。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、ＰＤ１遮断薬である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、ＰＤ−Ｌ１遮断薬である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、抗ＰＤ１抗体である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ニボルマブである。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ラムブロリズマブである。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ニボルマブである。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ＣＴ−０１１である。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ＡＭＰ−２２４である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１遮断薬は、ＢＭＳ−９３６５５９である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、ＬＡＧ−３阻害薬である。別の実施形態では、ＬＡＧ−３阻害薬は、ＩＭＰ３２１である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、Ｂ７−Ｈ３阻害薬である。別の実施形態では、Ｂ７−Ｈ３阻害薬は、ＭＧＡ２７１である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、Ｂ７−Ｈ４阻害薬である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、ＴＩＭ３阻害薬である。別の実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、タリモジンラヘルパレプベクである。
【００１０】
本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、１週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０６ＰＦＵ／ｍＬの用量で、続いて、４週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０８ＰＦＵ／ｍＬの用量で、その後、完全寛解まで２週間毎に、注射可能な皮膚、皮下、および結節性腫瘍への腫瘍内注射によって投与される、単純ヘルペスウイルスと、単純ヘルペスウイルスの第３の投薬後に開始する４回の注入に関して、３週間毎に３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される抗ＣＴＬＡ−４抗体とを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法であって、単純ヘルペスウイルスは、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む。一実施形態では、単純ヘルペスウイルスの投与は、抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与に先行する。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブである。別の実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、タリモジンラヘルパレプベクである。
【００１１】
本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む単純ヘルペスウイルスと、免疫チェックポイント阻害薬とを含む併用治療を促進する方法を提供する。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。関連した実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブである。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブである。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、ＰＤ１遮断薬である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、ＰＤ−Ｌ１遮断薬である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、抗ＰＤ１抗体である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ニボルマブである。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ラムブロリズマブである。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ニボルマブである。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ＣＴ−０１１である。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ＡＭＰ−２２４である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１遮断薬は、ＢＭＳ−９３６５５９である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、ＬＡＧ−３阻害薬である。別の実施形態では、ＬＡＧ−３阻害薬は、ＩＭＰ３２１である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、Ｂ７−Ｈ３阻害薬である。別の実施形態では、Ｂ７−Ｈ３阻害薬は、ＭＧＡ２７１である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、Ｂ７−Ｈ４阻害薬である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、ＴＩＭ３阻害薬である。別の実施形態では、治療は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、１週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０６ＰＦＵ／ｍＬの用量で、続いて、４週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０８ＰＦＵ／ｍＬの用量で、その後、完全寛解まで２週間毎に、注射可能な皮膚、皮下、および結節性腫瘍への腫瘍内注射によって投与される、単純ヘルペスウイルスと、単純ヘルペスウイルスの第３の投薬後に開始する４回の注入に関して、３週間毎に３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される抗ＣＴＬＡ−４抗体とを投与することを含む。別の実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、タリモジンラヘルパレプベクである。なお別の実施形態では、促進は添付文書により、添付文書は、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせた単純ヘルペスウイルスを用いた癌治療を受けるための指示を提供する。別の実施形態では、促進は、単純ヘルペスウイルスを含む製剤に付随する添付文書による。なお別の実施形態では、促進は、医師または医療提供者への書面によるコミュニケーションによる。別の実施形態では、促進は、医師または医療提供者への口頭によるコミュニケーションによる。別の実施形態では、促進の後に、単純ヘルペスウイルスを用いた患者の治療が続く。
【００１２】
本発明は、患者の生存を延ばすために、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む、単純ヘルペスウイルスと、免疫チェックポイント阻害薬とを用いた、併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブである。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、ＰＤ１遮断薬である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、ＰＤ−Ｌ１遮断薬である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、抗ＰＤ１抗体である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ニボルマブである。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ラムブロリズマブである。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ニボルマブである。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ＣＴ−０１１である。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ＡＭＰ−２２４である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１遮断薬は、ＢＭＳ−９３６５５９である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、ＬＡＧ−３阻害薬である。別の実施形態では、ＬＡＧ−３阻害薬は、ＩＭＰ３２１である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、Ｂ７−Ｈ３阻害薬である。別の実施形態では、Ｂ７−Ｈ３阻害薬は、ＭＧＡ２７１である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、Ｂ７−Ｈ４阻害薬である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、ＴＩＭ３阻害薬である。  一実施形態では、治療は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、１週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０６ＰＦＵ／ｍＬの用量で、続いて、４週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０８ＰＦＵ／ｍＬの用量で、その後、完全寛解まで２週間毎に、注射可能な皮膚、皮下、および結節性腫瘍への腫瘍内注射によって投与される、単純ヘルペスウイルスと、単純ヘルペスウイルスの第３の投薬後に開始する４回の注入に関して、３週間毎に３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される抗ＣＴＬＡ−４抗体とを投与することを含む。関連した実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブである。別の実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、タリモジンラヘルパレプベクである。
【００１３】
本発明は、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む、単純ヘルペスウイルスと、単純ヘルペスウイルスと免疫チェックポイント阻害薬との組み合わせを使用することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブである。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、ＰＤ１遮断薬である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、ＰＤ−Ｌ１遮断薬である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、抗ＰＤ１抗体である。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ニボルマブである。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ラムブロリズマブである。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ニボルマブである。別の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、ＣＴ−０１１である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１遮断薬は、ＡＭＰ−２２４である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１遮断薬は、ＢＭＳ−９３６５５９である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、ＬＡＧ−３阻害薬である。別の実施形態では、ＬＡＧ−３阻害薬は、ＩＭＰ３２１である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、Ｂ７−Ｈ３阻害薬である。別の実施形態では、Ｂ７−Ｈ３阻害薬は、ＭＧＡ２７１である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、Ｂ７−Ｈ４阻害薬である。別の実施形態では、チェックポイント阻害薬は、ＴＩＭ３阻害薬である。別の実施形態では、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、１週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０６ＰＦＵ／ｍＬの用量で、続いて、４週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０８ＰＦＵ／ｍＬの用量で、その後、完全寛解まで２週間毎に、注射可能な皮膚、皮下、および結節性腫瘍への腫瘍内注射によって投与される、単純ヘルペスウイルスと、単純ヘルペスウイルスの第３の投薬後に開始する４回の注入に関して、３週間毎に３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される抗ＣＴＬＡ−４抗体とを投与するための指示を含む。関連した実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブである。別の実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、タリモジンラヘルパレプベクである。関連した実施形態は、上記のキットを製造する方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬と単純ヘルペスウイルスとを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供し、単純ヘルペスウイルスは、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）をコードする遺伝子を含む。腫瘍細胞は、投与可能な腫瘍病変へのウイルスの直接注射によってトランスフェクトされ、ウイルスは、腫瘍細胞内で複製し、腫瘍細胞壊死および腫瘍抗原の遊離を引き起こす。ヒトＧＭ−ＣＳＦの局所発現は、注射されたおよび遠位の両方の腫瘍病巣において、腫瘍抗原に対する局所および遠位免疫反応を誘発する。
【００１５】
ＣＴＬＡ−４は、Ｔ細胞活性化の経路を下方制御する免疫チェックポイント分子である。ＣＴＬＡ−４は、Ｔ細胞活性化の負の調節因子である。ＣＴＬＡ−４の遮断は、Ｔ細胞活性化および増殖を増大させることが示されている。単純ヘルペスウイルスおよび抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせは、腫瘍中のウイルスの溶解性複製後に放出される腫瘍抗原に対する抗腫瘍免疫反応を増大させるために、２つの異なる機構を通してＴ細胞活性化を高めるよう意図される。したがって、単純ヘルペスウイルスおよび抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせは、注射されたおよび注射されてない／遠位の腫瘍の崩壊を助長し、全体的な腫瘍反応を改善し、特に、全生存の延長が抗ＣＴＬＡ−４抗体を単独で使用して得られるものと比較した場合、全生存を延ばし得る。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「免疫チェックポイント阻害薬」は、１つ以上のチェックポイントタンパク質を完全または部分的に減少させる、阻害する、妨げる、または調節する、分子を指す。チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞活性化または機能を調節する。ＣＴＬＡ−４およびそのリガンドＣＤ８０およびＣＤ８６；ならびにＰＤ１およびそのリガンドＰＤＬ１およびＰＤＬ２など、多くのチェックポイントタンパク質が既知である（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  １２：２５２−２６４，２０１２）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激または阻害相互作用に関与する。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容ならびに生理学的免疫反応の持続時間および大きさを調節および維持する。免疫チェックポイント阻害薬は、抗体を含むか、または抗体に由来する。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、任意のアイソタイプもしくはサブクラスのグリコシル化および非グリコシル化免疫グロブリンの両方、または特異的結合のために無傷抗体と競合するその抗原結合領域への言及を含み、特別の定めのない限り、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、低分子化抗体、ドメイン抗体、合成抗体、抗体模倣薬、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体融合、抗体複合体、一本鎖抗体、抗体誘導体、抗体類似体、およびそのそれぞれのフラグメントを含む。また、本明細書で使用される抗体が全体的または部分的に、免疫付与を介して、組み換え技術によって、インビトロ合成手段によって、または別の方法で生成されるかどうかにかかわらず、抗体の免疫学的フラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、またはｓｃＦｖ）も含まれる。したがって、用語「抗体」は、（ａ）ヒト免疫グロブリン遺伝子が導入された動物（例えば、マウス）から単離された抗体、またはそれから調製されるハイブリドーマ、（ｂ）抗体を発現するようにトランスフェクトされた宿主細胞から、例えばトランスフェクトーマから単離された抗体、（ｃ）組み換え、組み合わせ抗体ライブラリから単離された抗体、および（ｄ）免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製、発現、作成、または単離された抗体など、組み換え手段によって調製、発現、作成、または単離されるものを含む。本明細書で使用される抗体は、２つの異なる種の動物の生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態では、本明細書で使用される抗体は、インビトロ突然変異誘発（またはヒト免疫グロブリン配列が導入された動物が使用される場合、インビボ体細胞突然変異誘発）に供することができ、したがって、抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、特定の種（例えば、ヒト）の生殖細胞系列のＶＨおよびＶＬ配列に由来するか、またはそれに関連する一方で、インビボでのその種の抗体生殖細胞系列のレパートリ内には天然で存在しない可能性がある配列である。別段の指示がない限り、用語「抗体」は、２つの完全長重鎖および２つの完全長軽鎖を含む抗体に加えて、その誘導体、変異体、フラグメント、および突然変異体を含む。場合によっては、「抗体」は、重鎖のみを含み得るラクダ科の動物で自然発生する抗体など、より少ない鎖を含む可能性がある。
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「患者」または「対象」は同じ意味で使用され、ヒト、またはウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、またはネコなどの非ヒト動物が挙げられるがこれらに限定されない、哺乳動物を意味する。好ましくは、患者はヒトである。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「客観的奏効率」は、その全体が本明細書に組み込まれる修正された免疫関連反応基準（ｉｒＲＣ）（Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１５（２３）：７４１２−７４２０，２００９）に従って確認された完全寛解または部分寛解のいずれかの発生率である。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「反応するまでの時間」は、治療から、修正されたｉｒＲＣに従って最初に確認された客観的反応の日までの時間を指す。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「反応持続時間」は、最初に確認された客観的反応から、修正されたｉｒＲＣに従って確認された疾患進行または死亡のいずれか早く生じた方までの時間である。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「無進行生存」は、治療から、修正されたｉｒＲＣ基準に従って確認された疾患進行の初日までの時間である。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「生存」は、生き続けている患者を指し、全生存ならびに無進行生存を含む。１年間の生存率および２年間の生存率は、１２か月または２４か月で生きている対象の割合のＫ−Ｍ推定値を指す。
【００２４】
「生存を延ばすこと」は、イピリムマブのみを用いた治療などの対照治療プロトコルと比較した、治療患者における全生存および／または無進行生存の増加を意味する。生存は、治療の開始後または初期診断後、少なくとも約１か月、２か月、４か月、６か月、９か月、または少なくとも約１年間、もしくは少なくとも約２年間、もしくは少なくとも約３年間、もしくは少なくとも約４年間、もしくは少なくとも約５年間、もしくは少なくとも約１０年間など監視される。
【００２５】
「減少させる、または阻害する」は、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれ以上の全体的な減少を引き起こす能力を意味する。減少または阻害は、治療されている疾患の症状、転移の存在もしくは大きさ、または原発腫瘍の大きさを指し得る。
【００２６】
本発明の方法に関して、患者に「指示すること」という用語は、任意の手段によるが、好ましくは書面で、適用できる療法、投薬治療、治療、治療レジメンなどの指図を提供することを意味する。指示は、治療過程を規定する形態であってもよく、または添付文書もしくは他の書面での促進材料の形態であってもよい。
【００２７】
本発明の方法に関して、用語「促進すること」は、添付文書の形態などの書面を含む任意の手段によって、特定の薬物、薬物の組み合わせ、または治療法を提供、宣伝、販売、または記載することを意味する。本明細書における促進は、メラノーマ治療などの適応のための、単純ヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルスは、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む）などの治療薬（複数を含む）の促進を指し、単純ヘルペスウイルスなどの治療薬（複数を含む）の促進は、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって、対照集団における統計的に有意な治療効果および条件を満たす安全性と関連していることを実証されているものとして認定されている。促進はまた、メラノーマ  治療などの適応のための、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせた単純ヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルスは、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む）の組み合わせを含む。
【００２８】
用語「マーケティング」は、製品（例えば、薬物）の促進、販売、または流通を説明するために本明細書で使用される。マーケティングは具体的に、包装、宣伝、および製品を商品化する目的での任意のビジネス活動を含む。
【００２９】
本発明は、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）を提供する。一実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、ＨＳＶ−１である。ＩＣＰ３４．５遺伝子は、ＨＳＶの長い領域の末端反復に位置し、したがって、１ゲノム当たり２つのコピーがある。以前の研究は、神経毒性遺伝子ＩＣＰ３４．５の機能的欠失が、ウイルスを非病原性にすることを示している。ＩＣＰ４７遺伝子は、ＨＳＶの特有の短い領域に位置する。ＩＣＰ４７遺伝子産物は、抗原処理と関連した輸送体（ＴＡＰ１およびＴＡＰ２）と相互作用し、ＭＨＣクラスＩ分子を介した抗原処理を遮断する。ＩＣＰ４７遺伝子の欠失は、感染細胞内のより大きな抗原処理を可能にし、感染細胞に対する免疫反応の同時増加をもたらすよう意図される。ＧＭ−ＣＳＦは、免疫反応の刺激に関与することが既知のサイトカインである。プラスミドＤＮＡとの相同的組み換えを使用して、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードするような異種遺伝子が、ＨＳＶウイルスゲノム中に挿入され得、ＩＣＰ３４．５およびＩＣＰ４７などのウイルス遺伝子は、機能的に欠失され得る。一実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、タリモジンラヘルパレプベクである。
【００３０】
タリモジンラヘルパレプベク、ＨＳＶ−１［株ＪＳ１］ＩＣＰ３４．５−／ＩＣＰ４７−／ｈＧＭ−ＣＳＦ（ＯｎｃｏＶＥＸＧＭ−ＣＳＦとして既に既知）は、固形腫瘍内で選択的に複製する免疫強化ＨＳＶ−１を含む、腫瘍内に送達される腫瘍破壊的免疫療法である（Ｌｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１０：２９２−３０３，２００３；米国特許第７，２２３，５９３号および米国特許第７，５３７，９２４号）。ＨＳＶ−１は、受託番号０１０１０２０９で欧州細胞カルチャーコレクション（ＥＣＡＡＣ）に寄託されている株ＪＳ１から得られた。タリモジンラヘルパレプベクにおいて、ＩＣＰ３４．５をコードするＨＳＶ−１ウイルス遺伝子は、機能的に欠失されている。ＩＣＰ３４．５の機能的欠失は、ＨＳＶ感染中の毒性因子としての機能を果たすが、非分裂細胞内の複製を制限し、ウイルスを非病原性にする。ＩＣＰ３４．５が機能的に欠失したＨＳＶの安全性が、複数の臨床研究で示されている（ＭａｃＫｉｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ  ３５７：５２５−５２６，２００１；Ｍａｒｋｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ７：８６７−８７４，２０００；Ｒａｍｐｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ７：８５９−８６６，２０００；Ｓｕｎｄａｒｅｓａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ  ７４：３８２２−３８４１，２０００；Ｈｕｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  Ａｕｇ；７３（８）：６３１９−６３２６，１９９９）。加えて、ＩＣＰ４７（主要な組織適合性複合体クラスＩおよびＩＩ分子へのウイルス抗原提示を遮断する）は、タリモジンラヘルパレプベクから機能的に欠失されている。ＩＣＰ４７の機能的欠失はまた、腫瘍選択性を減少させることなく、腫瘍細胞内のウイルス増殖を促進する遺伝子である、ＵＳ１１のより早期の発現をもたらす。免疫反応の刺激に関与するサイトカインであるヒトＧＭ−ＣＳＦに対するコード配列は、タリモジンラヘルパレプベクのウイルスゲノム内に挿入されている。ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子の挿入は、それがＩＣＰ３４．５遺伝子のほぼ全部を置き換え、タリモジンラヘルパレプベクと野生型ウイルスとの間の任意の考えられる組み換え現象が、機能しない非病原性ウイルスのみをもたらし得、ヒトＧＭ−ＣＳＦに対する遺伝子を有する野生型ウイルスの生成をもたらし得ないことを確実にするようなものである。ＨＳＶチミジンキナーゼ（ＴＫ）遺伝子は、タリモジンラヘルパレプベク中で無傷のままであり、それはウイルスをアシクロビルなどの抗ウイルス剤に敏感にする。したがって、アシクロビルは、必要に応じて、タリモジンラヘルパレプベク複製を遮断するために使用され得る。
【００３１】
タリモジンラヘルパレプベクは、腫瘍内のウイルスの複製による直接的な腫瘍崩壊効果、およびＧＭ−ＣＳＦの局所発現によって強化される抗腫瘍免疫反応の誘発をもたらす。メラノーマは播腫性疾患であるため、この二重の活性は、治療として有益である。意図された臨床効果は、注射された腫瘍の崩壊、局所、局所領域、および遠位の注射されていない腫瘍の崩壊、新しい転移の発生の減少、初期に存在した疾病の治療後の全体の進行速度および再発率の減少、ならびに全生存の延長を含む。
【００３２】
タリモジンラヘルパレプベクは、種々のインビトロ（細胞株）およびインビボマウス腫瘍モデルの有効性に関して試験されており、臨床試験で使用されるものに相当する用量で、腫瘍を根絶するか、またはその増殖を実質的に阻害することが示されている。非臨床評価もまた、ＧＭ−ＣＳＦが評価された免疫反応遺伝子を強化し、注射されたおよび注射されていない腫瘍反応の両方を強化すること、ならびにＭＨＣクラスＩ分子の増加した表面レベルがＩＣＰ４７の欠失に起因することを確認している。タリモジンラヘルパレプベクは、その安全性を評価するために、正常および担癌マウス中に注射された。概して、ウイルスは良好な忍容性を示し、最大で１×１０８ＰＦＵ／用量の用量が、任意の安全性の問題を示さなかった（例えば、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  １０：２９２−３０３，２００３を参照されたい）。
【００３３】
臨床試験は、タリモジンラヘルパレプベクで治療された４００人を超える対象を用いて、いくつかの進行した腫瘍型（進行した固形腫瘍、メラノーマ、頭頸部の扁平上皮癌、および膵臓癌）において実施されたか、または実施されている（例えば、Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ  １２：６７３７−６７４７，２００６；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２７（１５ａ）：ａｂｓｔｒａｃｔ  ６０１８，２００９；Ｋａｕｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｓｕｒｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌ．１７：７１８−７３０，２０１０；Ｋａｕｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｂｉｎｅｓ，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｎｃｏｌ．６（６）：９４１−９４９，２０１０を参照されたい）。臨床データは、タリモジンラヘルパレプベクが、進行したメラノーマの患者に全体的な臨床的有益性を提供する可能性を有することを示す。具体的に、病期ＩＩＩｃ〜ＩＶメラノーマにおいて高い完全寛解率が達成された（Ｓｃｅｎｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２７１（１２）：９０７−９１３，２００９）。加えて、内臓部を含む、注射されたおよび注射されていない部位の両方において、反応が観察された。
【００３４】
免疫系は、自己寛容を維持し、免疫反応を調節するために重要である複数の阻害経路を有する。Ｔ細胞において、反応の大きさおよび質は、Ｔ細胞受容体による抗原認識によって引き起こされ、共刺激および阻害信号のバランスを取る免疫チェックポイントタンパク質によって調節される。
【００３５】
細胞毒性Ｔ−リンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）は、Ｔ細胞活性化の経路を下方制御する免疫チェックポイントタンパク質である（Ｆｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６９（２）：６０９−６１５，２００９；Ｗｅｂｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，５８：８２３−８３０，２００９）。ＣＴＬＡ−４の遮断は、Ｔ細胞活性化および増殖を増大することが示されている。ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む。抗ＣＴＬＡ−４抗体はＣＴＬＡ−４に結合し、ＣＴＬＡ−４の抗原提示細胞上で発現したそのリガンドＣＤ８０／ＣＤ８６との相互作用を遮断し、それによりこれらの分子の相互作用によって誘発される免疫反応への負の下方制御を遮断する。抗ＣＴＬＡ−４抗体の例は、米国特許第５，８１１，０９７号、同第５，８１１，０９７号、同第５，８５５，８８７号、同第６，０５１，２２７号、同第６，２０７，１５７号、同第６，６８２，７３６号、同第６，９８４，７２０号、および同第７，６０５，２３８号に記載される。１つの抗ＣＤＬＡ−４抗体は、トレメリムマブである（チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６）。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ＣＴＬＡ−４に結合する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である、イピリムマブである（１０Ｄ１、ＭＤＸ−Ｄ０１０としても既知）。イピリムマブは、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）という商品名で販売されており、切除不能または転移性メラノーマの治療に承認されている。
【００３６】
別の免疫チェックポイントタンパク質は、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）である。ＰＤ１は、感染に対する炎症反応時に末梢組織中のＴ細胞の活性を制限し、インビトロで自己免疫ＰＤ１遮断を制限することは、特定の抗原標的による、または混合リンパ球反応中の同種異系細胞による抗原投与に反応して、Ｔ細胞増殖およびサイトカイン生成を強化する。ＰＤ１発現と反応との間の強い相関関係が、ＰＤ１の遮断で見られた（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，１２：２５２−２６４，２０１２）。ＰＤ１遮断は、ＰＤ１またはそのリガンド、ＰＤＬ１に結合する抗体を含む、種々の機構によって達成され得る。ＰＤ１およびＰＤＬ１遮断薬の例は、米国特許第７，４８８，８０２号、同第７，９４３，７４３号、同第８，００８，４４９号、同第８，１６８，７５７号、同第８，２１７，１４９号、ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ０３０４２４０２号、同第ＷＯ２００８１５６７１２号、同第ＷＯ２０１００８９４１１号、同第ＷＯ２０１００３６９５９号、同第ＷＯ２０１１０６６３４２号、同第ＷＯ２０１１１５９８７７号、同第ＷＯ２０１１０８２４００号、および同第ＷＯ２０１１１６１６９９号に記載される。ある特定の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む。ある特定の他の実施形態では、ＰＤ１遮断薬は、抗ＰＤ１抗体、およびそのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２によってＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１の活性化を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４抗体である、ニボルマブ（ＭＤＸ  １１０６、ＢＭＳ  ９３６５５８、ＯＮＯ  ４５３８）；ＰＤ−１に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である、ラムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５またはＳＣＨ  ９００４７５）；ＰＤ１に結合するヒト化抗体である、ＣＴ−０１１；Ｂ７−ＤＣの融合タンパク質である、ＡＭＰ−２２４；抗体Ｆｃ部分；ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）遮断に対するＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５−０１）などの同様の結合タンパク質を含む。
【００３７】
他の免疫チェックポイント阻害薬は、可溶性Ｉｇ融合タンパク質であるＩＭＰ３２１などのリンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）阻害薬を含む（Ｂｒｉｇｎｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７９：４２０２−４２１１）。他の免疫チェックポイント阻害薬は、Ｂ７−Ｈ３およびＢ７−Ｈ４阻害薬などのＢ７阻害薬を含む。具体的には、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、ＭＧＡ２７１である（Ｌｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｊｕｌｙ  １５（１８）３８３４）。また、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３）阻害薬が含まれる（Ｆｏｕｒｃａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０７：２１７５−８６、およびＳａｋｕｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０７：２１８７−９４）。
【００３８】
本発明のいかなる理論によっても束縛されることを望まないが、一実施形態では、単純ヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルスは、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む）および免疫チェックポイント阻害薬の組み合わせは、患者において、イピリムマブ単独と比較して、腫瘍特異的Ｔ細胞反応の大きさを増大させ得、この効果は、これまで未治療の、切除不能な、安定したＩＩＩｂ〜ＩＶメラノーマで特に観察され得る。組み合わせは、腫瘍内のタリモジンラヘルパレプベクの溶解性複製後に、腫瘍抗原に対する全身性抗腫瘍反応を強化するよう意図される。したがって、併用療法は、全体的な腫瘍反応速度および反応の持続時間を改善するために、微小転移性疾患を含む、注射された腫瘍、ならびに注射されていない／遠位の腫瘍の強化された崩壊をもたらし得る。全体的に、これらの効果は、特にイピリムマブ単独を使用した治療と比較したとき、全生存の改善に寄与し得る。
【００３９】
免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせたタリモジンラヘルパレプベクの使用は、ＧＭ−ＣＳＦの局所発現によって強化された、溶解性ウイルス複製による腫瘍抗原の放出後に、それぞれが樹状細胞性腫瘍抗原提示を増大し（Ｋａｕｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ．，１７（３）：７１８−７３０，２０１０）、Ｔリンパ球上で、ＣＴＬＡ−４などの免疫チェックポイント阻害薬によって仲介される阻害信号を遮断することによって、免疫寛容に拮抗する（Ｋａｐａｄｉａ  ａｎｄ  Ｆｏｎｇ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．，２３：８９２６−８９２８，２００５）、異なる機構によって、Ｔ細胞活性化を強化するよう意図される。
【００４０】
タリモジンラヘルパレプベクを用いた単独療法は、第２相試験において、実質的な反応の割合および持続的反応を実証することが示されており、全生存の臨床的に有意な改善を実証することが期待される（Ｓｅｎｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２７（３４）：５７６３−５７７１，２００９）。イピリムマブ単独療法は、全生存の臨床的に有意であるが比較的穏やかな増加（ダカルバジンまたはペプチドワクチンと比較して約２〜３か月）をもたらすことが既知であり、完全および部分寛解は、対象の小さいサブセットのみで生じた（約１０．９％）。加えて、イピリムマブでの反応はしばしば遅く生じ、最大で１０％の患者が、療法の最初の進行後に反応を有した（Ｈｏｄｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ．，３６３：７１１−７２３，２０１０；Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ  Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ．，３６４：２５１７−２５２６，２０１１）。これは、比較的侵攻性の疾患の患者における薬剤の有用性を制限する。タリモジンラヘルパレプベクとの組み合わせは、イピリムマブ単独の使用と比較して、反応するまでの時間を改善することができる。
【００４１】
単純ヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルスは、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む）および免疫チェックポイント阻害薬の組み合わせは、病期ＩＩＩｂ〜病期ＩＶメラノーマの患者に投与される。メラノーマ病期は、その全体が本明細書に組み込まれる、対がん米国合同委員会によって開発されたＴＮＭシステムに基づく（ＡＪＣＣ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔａｇｉｎｇ  Ｍａｎｕａｌ，Ｅｄｓ．Ｅｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１０）。単純ヘルペスウイルスおよび免疫チェックポイント阻害薬は、良好な医療行為と一致する方法で製剤化、投薬、および投与される。一実施形態では、タリモジンラヘルパレプベクは、リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．２）中に２％ソルビトール、４％イノシトールを含む緩衝液中で製剤化される。
【００４２】
タリモジンラヘルパレプベクは、１週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０６プラーク形成単位／ｍＬの用量で、続いて、４週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０８ＰＦＵ／ｍＬの用量で、その後、２週間毎（±３日）に、注射可能な皮膚、皮下、および結節性腫瘍への腫瘍内注射によって投与される。腫瘍（複数を含む）に注射されるタリモジンラヘルパレプベクの推奨される体積は、腫瘍（複数を含む）の大きさによって決まり、表１の注射量ガイドラインに従って決定されるべきである。
【表１】
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【００４３】
全ての合理的に注射可能な病変（超音波誘導ありまたはなしで注射され得る皮膚、皮下、および結節性疾患）が、個々の投薬時に利用可能な最大投薬量を注射されるべきである。各治療日に、注射の優先順位決定が以下の通り推奨される：最後の注射以来現れた任意の新しい注射可能な腫瘍；腫瘍の大きさによって、最大の腫瘍から開始；今では注射可能である任意の以前は注射不可であった腫瘍（複数を含む）。
【００４４】
免疫チェックポイント阻害薬は、生理学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤などの１つ以上の追加の成分を含む組成物の形態で投与される。組成物は、緩衝液、アスコルビン酸などの酸化防止剤、低分子量ポリペプチド（１０個未満のアミノ酸を有するものなど）、タンパク質、アミノ酸、グルコース、スクロース、またはデキストリンなどの炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、グルタチオン、安定剤、および賦形剤からなる群より選択される、１つ以上の物質を含んでもよい。中性緩衝食塩水または特定の血清アルブミンと混合した生理食塩水が、適切な希釈剤の例である。適切な業界基準に従って、ベンジルアルコールなどの防腐剤もまた添加され得る。組成物は、希釈剤として適切な賦形剤溶液（例えば、スクロース）を使用して、凍結乾燥物として製剤化されてもよい。好適な成分は、採用される投与量および濃度で受容者に対して毒性がない。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、２０ｍＭトリスＨＣｌ、０．１Ｍ塩化ナトリウム、０．１％ｗ／ｖマンニトール、０．１ｍＭペンテト酸、０．０１％ｗ／ｖポリソルベート８０、ｐＨ７．０中で、５ｍｇ／ｍＬで製剤化される、イピリムマブである。医薬製剤で採用され得る成分のさらなる例は、２１ｓｔ  Ｅｄ．（２００５），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡを含む、任意のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに示される。
【００４５】
イピリムマブは、タリモジンラヘルパルプベク（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ  ｌａｈｅｒｐａｒｐｖｅｃ）の第３の投薬後に開始する４回の注入に関して、３週間毎（±３日）に３ｍｇ／ｋｇの用量で、９０（±１５）分にわたって静脈内投与される。タリモジンラヘルパレプベクおよびイピリムマブが同日に投与される場合、タリモジンラヘルパレプベクが最初に投与されなければならない。
【００４６】
療法の持続時間は、医学的に指示される限り、または所望の治療効果（例えば、本明細書に記載されるような）が達成されるまで継続する。例えば、患者は、修正された免疫関連反応基準（ｉｒＲＣ）に従って、完全寛解まで、全ての注射可能な腫瘍が消滅するまで、疾患進行まで、タリモジンラヘルパレプベクで治療され得る。作用機序によって、患者は、タリモジンラヘルパレプベクの最大の臨床的有益性の前に、既存の腫瘍の増殖または新しい腫瘍の出現を経験する可能性がある。したがって、投薬は、対象が治療の中止を必要とする臨床的に有意な健康状態の悪化の徴候がなく、治療に耐えることができるという条件で、最初の投薬時から少なくとも６か月間継続されるべきであることが予想される。しかしながら、任意の個々の患者に対する治療過程は、臨床業務において修正され得る。
【００４７】
本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬およびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量の抗ＣＤＬＡ４抗体およびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量のＰＤ１遮断薬およびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量のＰＤ−Ｌ１遮断薬およびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量の抗ＰＤ１抗体およびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量のＴＩＭ３阻害薬およびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量のＬＡＧ−３阻害薬およびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量のＢ７−Ｈ３阻害薬およびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量のＢ７−Ｈ４阻害薬およびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブおよびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬イピリムマブおよびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬トレメリムマブおよびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬ラムブロリズマブおよびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬ＣＴ−０１１およびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬ＢＭＳ−９３６５５９およびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬ＡＭＰ−２２４およびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬ＩＭＰ３２１およびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。本発明は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬ＭＧＡ２７１およびタリモジンラヘルパレプベクを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法を提供する。
【００４８】
単純ヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルスは、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む）と、抗ＣＴＬＡ−４抗体などの免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、医師による使用のためのキット。一実施形態では、治療は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、１週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０６ＰＦＵ／ｍＬの用量で、続いて、４週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０８ＰＦＵ／ｍＬの用量で、その後、完全寛解まで２週間毎に、注射可能な皮膚、皮下、および結節性腫瘍への腫瘍内注射によって投与される、単純ヘルペスウイルスと、単純ヘルペスウイルスの第３の投薬後に開始する４回の注入に関して、３週間毎に３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される抗ＣＴＬＡ−４抗体とを投与することを含む。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブである。別の実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、タリモジンラヘルパレプベクである。別の実施形態では、患者は、未治療の、切除不能な病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを有する。別の実施形態では、キットを製造する方法が提供される。
【００４９】
本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬の組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよび抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよびＰＤ１遮断薬の組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよびＰＤ−Ｌ１遮断薬の組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよび抗ＰＤ１抗体の組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよびＴＩＭ３阻害薬の組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよびＬＡＧ−３阻害薬の組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよびＢ７−Ｈ３阻害薬の組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよびＢ７−Ｈ４阻害薬の組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬イピリムマブの組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬トレメリムマブの組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブの組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ラムブロリズマブの組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ＣＴ−０１１の組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ＡＭＰ−２２４の組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ＢＭＳ−９３６５５９の組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ＩＭＰ３２１の組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクと、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ＭＧＡ２７１の組み合わせを使用することによって病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを治療するための指図を有する、添付文書またはラベルとを含む、キットを提供する。
【００５０】
また、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む単純ヘルペスウイルスと、免疫チェックポイント阻害薬とを含む併用治療を促進する方法が提供される。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。一実施形態では、治療は、ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、１週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０６ＰＦＵ／ｍＬの用量で、続いて、４週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０８ＰＦＵ／ｍＬの用量で、その後、完全寛解まで２週間毎に、注射可能な皮膚、皮下、および結節性腫瘍への腫瘍内注射によって投与される、単純ヘルペスウイルスと、単純ヘルペスウイルスの第３の投薬後に開始する４回の注入に関して、３週間毎に３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される抗ＣＴＬＡ−４抗体とを投与することを含む。促進は、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせた、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む単純ヘルペスウイルスを用いた癌治療を受けるための指示を提供する、添付文書によってもよい。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブである。別の実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、タリモジンラヘルパレプベクである。促進は、医師または医療提供者との書面または口頭によるコミュニケーションによってもよい。一実施形態では、添付文書は、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む単純ヘルペスウイルスおよび／または免疫チェックポイント阻害薬の市販製剤が付随する。別の実施形態では、促進の後に、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせた、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む単純ヘルペスウイルスを用いた患者の治療が続く。別の実施形態では、患者は、未治療の、切除不能な病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを有する。
【００５１】
本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬を含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよび抗ＣＴＬＡ−４を含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよびＰＤ１遮断薬を含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよびＰＤ−Ｌ１遮断薬を含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよび抗ＰＤ１抗体を含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよびＴＩＭ３阻害薬を含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよびＬＡＧ−３阻害薬を含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよびＢ７−Ｈ３阻害薬を含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよびＢ７−Ｈ４阻害薬を含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬イピリムマブを含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブを含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ラムブロリズマブを含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ＣＴ−０１１を含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬トレメリムマブを含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ＡＭＰ−２２４を含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ＢＭＳ−９３６５５９を含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ＭＤＸ−１１０５を含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ＩＭＰ３２１を含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。本発明は、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ＭＧＡ２７１を含む併用治療を、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者の治療のために促進する方法を提供する。
【００５２】
また、患者の生存を延ばすために、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む単純ヘルペスウイルスおよび免疫チェックポイント阻害薬を用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法も提供されるも提供される。一実施形態では、患者は、未治療の、切除不能な病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを有する。一実施形態では、治療は、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に、１週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０６ＰＦＵ／ｍＬの用量で、続いて、４週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０８ＰＦＵ／ｍＬの用量で、その後、完全寛解まで２週間毎に、注射可能な皮膚、皮下、および結節性腫瘍への腫瘍内注射によって投与される、単純ヘルペスウイルスと、単純ヘルペスウイルスの第３の投薬後に開始する４回の注入に関して、３週間毎に３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される抗ＣＴＬＡ−４抗体とを投与することを含む。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブである。別の実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、タリモジンラヘルパレプベクである。
【００５３】
本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬を用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよび抗ＣＤＬＡ−４抗体を用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよびＰＤ１遮断薬を用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよびＰＤ−Ｌ１遮断薬を用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよび抗ＰＤ１抗体を用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよび抗ＰＤ−Ｌ１遮断薬を用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよびＴＩＭ３阻害薬を用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよびＬＡＧ−３阻害薬を用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよびＢ７−Ｈ３阻害薬を用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよびＢ７−Ｈ４阻害薬を用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬イピリムマブを用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬トレメリムマブを用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブを用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ラムブロリズマブを用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ＣＴ−０１１を用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ＡＭＰ−２２４を用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ＢＭＳ−９３６５５９を用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ＩＭＰ３２１を用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。本発明は、患者の生存を延ばすために、タリモジンラヘルパレプベクおよび免疫チェックポイント阻害薬ＭＧＡ２７１を用いた併用治療を受けるための指示を提供することによって、病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に指示する方法を提供する。
【００５４】
本明細書に別段の定義がない限り、本発明に関連して使用される科学および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈によって別段の要求がされない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。概して、本明細書に記載される細胞および組織培養、分子生物学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学およびハイブリッド形成と関連して使用される命名法、およびそれらの技術は、当該技術分野においてよく知られ、かつ一般的に使用されるものである。本発明の方法および技術は概して、別段の指示がない限り、当該技術分野においてよく知られており、本明細書全体を通して列挙および考察される、種々の一般的およびより具体的な参考文献に記載されるような、従来の方法に従って実施される。特定される全ての特許および他の出版物は、それらの全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【実施例】
【００５５】
未治療の、切除不能な病期ＩＩＩｂ〜ＩＶメラノーマを患う対象における、イピリムマブ単独と比較した、タリモジンラヘルパレプベクおよびイピリムマブの安全性および有効性のＩｂ／２相非盲検評価
【００５６】
Ｉｂ相
本研究の目的は、未治療の、切除不能な病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを患う対象における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価されるような、イピリムマブと組み合わせたタリモジンラヘルパレプベクの安全性および忍容性を決定することであった。本研究は、非盲検、多施設、単群研究であった。イピリムマブと組み合わせたタリモジンラヘルパレプベクは、最大で１８名の対象に投与される。
【００５７】
タリモジンラヘルパレプベクを、最初に１週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０６プラーク形成単位／ｍＬ（ＰＦＵ／ｍＬ）の用量で、続いて、４週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０８ＰＦＵ／ｍＬの用量で、その後、２週間毎（±３日）に、注射可能な皮膚、皮下、および結節性腫瘍への腫瘍内注射によって投与した。イピリムマブを、６週目の１日目（すなわち、タリモジンラヘルパレプベクの第３の投薬時）に開始し、９週目の１日目、１２週目の１日目、および１５週目の１日目の４回の注入に関して３週間毎（±３日）に３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。タリモジンラヘルパレプベクおよびイピリムマブを同日に投与したときは、タリモジンラヘルパレプベクを最初に投与した。
【００５８】
修正された免疫関連反応基準（ｉｒＲＣ）従って、完全寛解まで、全ての注射可能な腫瘍が消滅するまで、疾患進行まで、または研究治療に耐えられなくなるまで、いずれか早く生じた方まで、対象をタリモジンラヘルパレプベクで治療した。
【００５９】
対象を、タリモジンラヘルパレプベクの最後の投薬後の約３０（＋７）日間、またはイピリムマブの最後の投薬後の６０（＋７）日間、いずれか最近の方、安全性に関して観察し、登録終了後の約２４か月間の生存に関して観察した。
【００６０】
本研究の結果は、未治療の、切除不能な病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを患う対象における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価されるような、イピリムマブと組み合わせたタリモジンラヘルパレプベクの安全性および忍容性を実証することであった。
【００６１】
用量制限毒性を、イピリムマブの最初の投薬と６週間後との間に生じる任意の病因の任意の重症度（ｇｒ）≧３の免疫関連有害事象（ＡＥ）またはｇｒ≧４のＡＥとして定義した。ＤＬＴの発生率は、最初の６名の評価可能患者の≦１または最初の９名の評価可能患者の≦２である必要があった（最初の６名の患者において２つのＤＬＴが見られた）。主要な参加基準は、未治療の、切除不能な病期ＩＩＩＢ〜ＩＶのメラノーマ、ＥＣＯＧ  ０−１、測定可能な疾病、および≧１の注射可能な皮膚、皮下、または結節性腫瘍であった。
【００６２】
これまで、１９名の患者が登録され（１３名の患者が≧１用量のタリモジンラヘルパレプベクまたはイピリムマブの投与を受けた）、９名の患者がＤＬＴ期間を終了し、１名の患者がイピリムマブの投与を受ける前に同意を取り消し、９名の患者がまだＤＬＴ期間の終了に至っていない。全てのＤＬＴ評価可能患者が、ＤＬＴカットオフの時（最初のイピリムマブ投薬の６週間後）までに、少なくとも４用量のタリモジンラヘルパレプベクおよび２用量のイピリムマブの投与を受けた。評価可能患者において、用量制限毒性は観察されなかった。これまでに、１９名の患者の内１名において、重篤有害事象が報告された（治療の１１週目に重症度３の吐き気および腹部膨満）。９名のＤＬＴ評価可能患者において、１２週目までに、２つの部分寛解が報告された。
【００６３】
本研究の第２の目的は、以下を含む：
客観的奏効率（ＯＲＲ）によって決定されるような、イピリムマブ単独と対比した、イピリムマブと組み合わせたタリモジンラヘルパレプベクの有効性の評価。
【００６４】
全ての有害事象（ＡＥ）、重症度≧３のＡＥ、重篤有害事象（ＳＡＥ）、および治療薬の中止を必要とする事象、腫瘍の局所的作用（すなわち、疼痛、炎症、および潰瘍）、臨床的に有意な実験的変化、ならびにＤＬＴとして定義されない臨床的に有意な生命兆候の変化の発生率によって決定されるような、イピリムマブと組み合わせたタリモジンラヘルパレプベクの安全性の評価。
【００６５】
２相
本研究の主な目的は、未治療の、切除不能な病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを患う患者における、全生存（ＯＳ）によって評価されるような、イピリムマブ単独と対比した、イピリムマブと組み合わせたタリモジンラヘルパレプベクの安全性および有効性を評価することである。本研究は、非盲検、多施設、無作為化研究であった。約１４０名の対象が以下の投与を受けるために、１：１に無作為化される。
治療群１：タリモジンラヘルパレプベク＋イピリムマブ
治療群２：イピリムマブ
【００６６】
無作為化は、疾病の病期（病期ＩＩＩｂ／ｃ、病期ＩＶＭ１ａ、および病期ＩＶＭ１ｂ対病期ＩＶＭ１ｃ）およびＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ（突然変異対突然変異なし）によって階層化される。
【００６７】
タリモジンラヘルパレプベクは、最初に１週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０６ＰＦＵ／ｍＬの用量で、続いて、４週目の１日目に最大で４．０ｍＬの１０８ＰＦＵ／ｍＬの用量で、その後、２週間毎（±３日）に、注射可能な皮膚、皮下、および結節性腫瘍への腫瘍内注射によって投与される。イピリムマブは、４回の注入に関して、３週間毎（±３日）に３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。治療群１に無作為化された対象は、６週目の１日目（すなわち、タリモジンラヘルパレプベクの第３の投薬時）に開始し、９週目の１日目、１２週目の１日目、および１５週目の１日目に、イピリムマブの投与を受ける。タリモジンラヘルパレプベクおよびイピリムマブが同日に投与されるときは、タリモジンラヘルパレプベクが最初に投与される。治療群２に無作為化された対象は、１週目の１日目に開始し、４週目の１日目、７週目の１日目、および１０週目の１日目に、イピリムマブの投与を受ける。
【００６８】
対象は、修正された免疫関連反応基準（ｉｒＲＣ）従って、完全寛解まで、全ての注射可能な腫瘍が消滅するまで、疾患進行まで、または研究治療に耐えられなくなるまで、いずれか早く生じた方まで、タリモジンラヘルパレプベクで治療される。作用機序によって、対象は、タリモジンラヘルパレプベクの最大の臨床的有益性の前に、既存の腫瘍の増殖または新しい腫瘍の出現を経験する可能性がある。したがって、投薬は、対象が治療の中止を必要とする臨床的に有意な健康状態の悪化の徴候がなく、治療に耐えることができるという条件で、最初の投薬時から少なくとも６か月間継続される。
【００６９】
対象は、タリモジンラヘルパレプベクの最後の投薬後の約３０（＋７）日間、またはイピリムマブの最後の投薬後の６０（＋７）日間、いずれか最近の方、安全性に関して、かつ無作為化終了後の約２４か月間の生存に関して観察される。
【００７０】
本研究の結果は、未治療の、切除不能な病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマを患う対象において、全生存によって評価されるような、イピリムマブ単独と対比した、イピリムマブと組み合わせたタリモジンラヘルパレプベクの有効性を評価することである。本研究の結果は、イミリムマブ（ｉｍｉｌｉｍｕｍａｂ）単独と比較した、腫瘍特異的Ｔ細胞応答の大きさの増加および反応するまでの時間を測定することである。
【００７１】
本研究の第２の目的は、以下を含む：
全奏効率、反応の持続時間、反応するまでの時間、無進行生存、切除率、１年生存率、および２年生存率によって決定されるような、イピリムマブ単独と対比した、イピリムマブと組み合わせたタリモジンラヘルパレプベクの有効性の評価。
【００７２】
全ての有害事象（ＡＥ）、重症度≧３のＡＥ、ＳＡＥ、および治療薬の中止を必要とする事象、腫瘍の局所的作用（すなわち、疼痛、炎症、および潰瘍）、臨床的に有意な実験的変化、ならびに臨床的に有意な生命兆候の変化の発生率によって決定されるような、イピリムマブ単独と対比した、イピリムマブと組み合わせたタリモジンラヘルパレプベクの安全性の評価。
【００７３】
両方の研究に対する試験対象患者基準は、以下を含む：
１．対象または対象の法的に有効な代理人がインフォームドコンセントを提出している
２．悪性メラノーマの組織学的に確認された診断
３．外科的切除に適していない病期ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶＭ１ａ、ＩＶＭ１ｂ、またはＩＶＭ１ｃの疾病
４．治療未経験者：切除不能な病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマに対して、化学療法、免疫療法、または標的療法からなる任意の事前の全身性抗癌治療を受けていてはならない。注：メラノーマに対する事前の補助療法を受けた対象は除外されない。しかしながら、対象が補助療法を受けた場合、その対象は、登録（１ｂ相）または無作為化（２相）の少なくとも６か月前に、療法を終了していなければならない。補助療法として与えられた場合でさえ、事前のタリモジンラヘルパレプベク、イピリムマブ、他のＣＴＬＡ−４阻害薬、プログラム死−１（ＰＤ−１）阻害薬、または腫瘍ワクチンは許可されない。
５．以下の内の片方または両方として定義される測定可能な疾病：
少なくとも２次元で正確かつ連続的に測定され得、内臓または結節性／軟部組織疾患（リンパ節を含む）に対して、造影またはスパイラルコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定されるように、最長径が≧１０ｍｍである、少なくとも１つのメラノーマ病変
キャリパによって測定されるように、少なくとも１つの≧５ｍｍの表層または皮下メラノーマ病変
６．以下の通り定義される、注射可能な疾病（すなわち、直接注射に好適、または超音波使用［ＵＳ］ガイダンスを用いて）：
最長径が≧５ｍｍの、少なくとも１つの注射可能な皮膚、皮下、または結節性メラノーマ
７．米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の一般状態０または１
８．男性または女性、年齢≧１８歳
９．以下のような十分な血液機能：
絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ
血小板数≧１００×１０９／Ｌ
ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ（造血成長因子または輸血サポートの必要性なしで）
１０．以下のような十分な腎機能：
血清クレアチニン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）、または２４時間クレアチニンクリアランス≧５０ｃｃ／分。（注：クレアチニンクリアランスは、基準血清クレアチニンが正常範囲内にある場合、決定される必要はない）
１１．以下のような十分な肝機能：
血清ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦２．５×ＵＬＮ
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ
１２．プロトロンビン時間（ＰＴ）≦１．５×ＵＬＮ（または国際標準化プロトロンビン比［ＩＮＲ］≦１．３）および部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）または活性化ＰＴＴ（ａＰＴＴ）≦１．５×ＵＬＮ
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月16日(2019.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
病期ＩＩＩｂ〜ＩＶのメラノーマの患者に有効量の免疫チェックポイント阻害薬および単純ヘルペスウイルスを投与することを含む、メラノーマの治療のための方法であって、前記単純ヘルペスウイルスは、機能的ＩＣＰ３４．５遺伝子を欠損し、機能的ＩＣＰ４７遺伝子を欠損し、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子を含む、前記方法。