(57)【要約】      （修正有）【課題】有効成分であるシアノコバラミンの安定性をより向上させることで、より長期間有効性を維持可能な、シアノコバラミンを含有する水性組成物の提供。【解決手段】シアノコバラミンを含有する水性組成物であって、ベンゾトリアゾール系化合物、ヒドロキシフェニルトリアジン系化合物及びヒンダードアミン系化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物を配合したプラスチック製容器に収容された、水性組成物。シアノコバラミンを含有する水性組成物を、ベンゾトリアゾール系化合物、ヒドロキシフェニルトリアジン系化合物及びヒンダードアミン系化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物を配合したプラスチック容器に収容することによるシアノコバラミンの安定化方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シアノコバラミンを含有する水性組成物であって、ベンゾトリアゾール系化合物、ヒドロキシフェニルトリアジン系化合物およびヒンダードアミン系化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物を配合したプラスチック製容器に収容された、水性組成物。
【請求項２】
プラスチック製容器がベンゾトリアゾール系化合物を配合したプラスチック製容器である、請求項１記載の水性組成物。
【請求項３】
ベンゾトリアゾール系化合物の最大吸収波長が４００−３１５ｎｍである、請求項１または２記載の水性組成物。
【請求項４】
プラスチック製容器の材質がポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレートおよびポリブチレンテレフタレートからなる群から選択される少なくとも一つである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の水性組成物。
【請求項５】
シアノコバラミンの濃度が０．００１％〜０．１％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜４記載の水性組成物。
【請求項６】
ｐＨが４．０〜８．０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の水性組成物。
【請求項７】
点眼液または洗眼液である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の水性組成物。
【請求項８】
シアノコバラミンの安定化方法であって、
前記シアノコバラミンを含有する水性組成物を、ベンゾトリアゾール系化合物、ヒドロキシフェニルトリアジン系化合物およびヒンダードアミン系化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物を配合したプラスチック製容器に収容することを含む安定化方法。
【請求項９】
光に対する安定化方法である、請求項８記載の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シアノコバラミンを含有する水性組成物であって、ベンゾトリアゾール系化合物、ヒドロキシフェニルトリアジン系化合物およびヒンダードアミン系化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物を配合したプラスチック製容器に収容された、水性組成物、およびシアノコバラミンを含有する水性組成物を、ベンゾトリアゾール系化合物、ヒドロキシフェニルトリアジン系化合物およびヒンダードアミン系化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物を配合したプラスチック製容器に収容することによるシアノコバラミンの安定化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シアノコバラミンは、ビタミンＢ１２と称される代表的なコバラミンの一種であり、水溶性ビタミンに分類される。その化学構造は、ポルフィリンに類似するコリン環とヌクレオチドの構造を有するコバルトの錯体であり、生体内においては、補酵素型であるメチルコバラミンおよびアデノシルコバラミンに変換され、アミノ酸や脂肪酸の代謝および葉酸の生合成に用いられる。また、シアノコバラミンは、合成が極めて困難であり、現在は放線菌などの細菌の培養液から生産されている。さらに、シアノコバラミンは、調節性眼精疲労における微動調節の改善効果を有することから点眼液等に配合されており、シアノコバラミンが配合された点眼液は、例えば、「サンコバ（登録商標）点眼液０．０２％」、「サンテ  ボーティエ（登録商標）」として販売されている。
【０００３】
また、アラントインおよびシアノコバラミンを含有する点眼液において、光や熱分解しやすいアラントインの安定性を向上させる技術として、その点眼液のｐＨを４．７〜５．９とする方法が知られている（特許文献１：特開２０１５−０１００８８号公報）。
【０００４】
さらに、ベンゾトリアゾール系化合物、ヒドロキシフェニルトリアジン系化合物およびヒンダードアミン系化合物は、塗料・電材用機能性添加剤として知られており、紫外線吸収効果等を有することが知られている。
【０００５】
しかしながら、シアノコバラミンを含有する水性組成物を、ベンゾトリアゾール系化合物、ヒドロキシフェニルトリアジン系化合物およびヒンダードアミン系化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物を配合したプラスチック製容器に収容することによる、シアノコバラミンの安定化技術については、ほとんど研究されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１５−０１００８８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、シアノコバラミンを含有する水性組成物中において、シアノコバラミンの新たな安定化技術をみいだすことである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、前記課題を解決する為に鋭意研究した結果、シアノコバラミンを含有する水性組成物を、ベンゾトリアゾール系化合物、ヒドロキシフェニルトリアジン系化合物およびヒンダードアミン系化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物を配合したプラスチック製容器に収容することで、好ましくは、シアノコバラミンを含有する水性組成物を、最大吸収波長が４００−３１５ｎｍのベンゾトリアゾール系化合物を配合したプラスチック製容器に収容することで、当該水性組成物中のシアノコバラミンの安定性が、向上することを見出した。
【０００９】
すなわち本発明は、下記の通りである。
［１］シアノコバラミンを含有する水性組成物であって、ベンゾトリアゾール系化合物、ヒドロキシフェニルトリアジン系化合物およびヒンダードアミン系化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物を配合したプラスチック製容器に収容された、水性組成物。
［２］プラスチック製容器がベンゾトリアゾール系化合物を配合したプラスチック製容器である、［１］記載の水性組成物。
［３］ベンゾトリアゾール系化合物の最大吸収波長が４００−３１５ｎｍである、［１］または［２］記載の水性組成物。
［４］プラスチック製容器の材質がポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレートおよびポリブチレンテレフタレートからなる群から選択される少なくとも１つである、［１］〜［３］記載の水性組成物。
［５］シアノコバラミンの濃度が０．００１％〜０．１％（ｗ／ｖ）である、［１］〜［４］記載の水性組成物。
［６］ｐＨが４．０〜８．０である、［１］〜［５］記載の水性組成物。
［７］点眼液または洗眼液である、［１］〜［６］の水性組成物。
［８］シアノコバラミンの安定化方法であって、前記シアノコバラミンを含有する水性組成物を、ベンゾトリアゾール系化合物、ヒドロキシフェニルトリアジン系化合物およびヒンダードアミン系化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物を配合したプラスチック製容器に収容することを含む安定化方法。
［９］プラスチック製容器がベンゾトリアゾール系化合物を配合したプラスチック製容器である、［８］記載の安定化方法。
［１０］ベンゾトリアゾール系化合物の最大吸収波長が４００−３１５ｎｍである［８］または［９］記載の安定化方法。
［１１］プラスチック製容器の材質がポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレートおよびポリブチレンテレフタレートからなる群から選択される少なくとも１つである、［８］〜［１０］記載の安定化方法。
［１２］シアノコバラミンの濃度が０．００１％〜０．１％（ｗ／ｖ）である、［８］〜［１１］記載の安定化方法。
［１３］水性組成物のｐＨが４．０〜８．０である、［８］〜［１２］記載の安定化方法。
［１４］水性組成物が点眼液または洗眼液である、［８］〜［１３］記載の安定化方法。
［１５］光に対する安定化方法である、［８］〜［１４］記載の安定化方法。
尚、前記［１］〜［１５］を任意に選択して組み合わせることまたは準用することができる。
【発明の効果】
【００１０】
有効成分であるシアノコバラミンの安定性をより向上させることで、より長期間有効性を維持可能な水性組成物（点眼液、洗眼液など）を提供することが期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１２】
本発明の水性組成物に使用できるシアノコバラミンは、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。また、公知の有機合成方法、生化学的合成方法等により生産されたものを使用することができる。
【００１３】
本発明の水性組成物において、例えば、シアノコバラミンの総含有量（濃度）は、０．００１％〜０．１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００２〜０．０５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００４〜０．０２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。なお、本発明において、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の水性組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する（以下、特に断りがない限り同様である）。
【００１４】
本発明の水性組成物は、ベンゾトリアゾール系化合物、ヒドロキシフェニルトリアジン系化合物およびヒンダードアミン系化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物を配合したプラスチック製容器であれば、任意のプラスチック製容器（本体、中栓、キャップ、特に本体）に収容して提供できる。
【００１５】
本発明の水性組成物を収容するプラスチック製容器に配合されるベンゾトリアゾール系化合物、ヒドロキシフェニルトリアジン系化合物およびヒンダードアミン系化合物は、医薬用容器に配合することが許容されるものであれば、特に制限されない。
【００１６】
ベンゾトリアゾール系化合物としては、２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−ｐ−クレゾール（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  Ｐ）、２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４，６−ビス（１−メチル−１−フェニルエチル）フェノール（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ２３４）、２−（２’−ヒドロキシ−３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−メチルフェニル）−５−クロロベンゾトリアゾール（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ３２６）、２−（２’−ヒドロキシ−３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−メチルフェニル）−５−クロロベンゾトリアゾール（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ３２６ＦＬ）、２−（２−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ３２９）、２−（２−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−オクチルフェノール（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ３２９ＦＬ）、２−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−２Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ＰＳ）、５％  ２−メトキシ−１−メチルエチルアセテート＋９５％  ベンゼンプロパン酸、３−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−５−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ、Ｃ７−９側鎖および直鎖アルキルエステル（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ９９−２）、５％  ２−メトキシ−１−メチルエチルアセテート＋９５％  ベンゼンプロパン酸、３−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−５−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ、Ｃ７−９側鎖および直鎖アルキルエステル（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ３８４−２）、２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４，６−ビス（１−メチル−１−フェニルエチル））フェノール（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ９００）、２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−６−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ９２８）、メチル  ３−（３−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネートとポリエチレングリコール３００の反応生成物（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  １１３０）が挙げられる。
【００１７】
ヒドロキシフェニルトリアジン系化合物としては、８５％  ２−（４，６−ビス（２，４−ジメチルフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−ヒドロキシフェニルとオキシラン［（Ｃ１０−Ｃ１６主としてＣ１２−Ｃ１３アルキルオキシ）メチル］オキシランとの反応生成物＋１５％  １−メトキシ−２−プロパノール（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ４００）、２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４，６−ビス−（２，４−ジメチルフェニル）−１，３，５−トリアジンと（２−エチルヘキシル）−グリシド酸エステルの反応生成物（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ４０５）、２，４−ビス［２−ヒドロキシ−４−ブトキシフェニル］−６−（２，−ジブトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ４６０）、ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ４７７、２−［４−（４，６−ビス−ビフェニル−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−フェノキシ］−プロピオン酸  ６−メチル−ヘプチル  エステル（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ４７９）が挙げられる。
【００１８】
ヒンダードアミン系化合物としては、５０％  コハク酸ジメチルと４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジンエタノールの重合物＋５０％  Ｎ，Ｎ'，Ｎ''，Ｎ'''−テトラキス−（４，６−ビス−（ブチル−（Ｎ−メチル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−トリアジン−２−イル）−４，７−ジアザデカン−１，２０−ジアミン（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  １１１ＦＤＬ）、デカン二酸ビス（２，２，６，６−テトラメチル−１−（オクチルオキシ）−４−ピペリジニル）エステル＋１，１−ジメチルエチルヒドロペルオキシドとオクタンの反応生成物（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  １２３）、ビス（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジル）［［３，５−ビス（１，１−，ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］ブチルマロネート（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  １４４）、ビス（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジル）［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］ブチルマロネート（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ２９２）、ビス（２，２，６，６−テトラメチル−１−オクチルオキシピペリジン−４−イル）−１，１０−デカンジオエートと１，８−ビス［｛２，２，６，６−テトラメチル−４−（（２，２，６，６−テトラメチル−１−オクチルオキシピペリジン−４−イル）−デカン−１，１０−ジイル）ピペリジン−１−イル｝オキシ］オクタンの混合物（ＴＩＮＵＶＩＮ  ５１００）が挙げられる。
【００１９】
ベンゾトリアゾール系化合物、ヒドロキシフェニルトリアジン系化合物およびヒンダードアミン系化合物の中では、ベンゾトリアゾール系化合物が好ましく、最大吸収波長が４００−３１５ｎｍのベンゾトリアゾール系化合物がより好ましく、最大吸収波長が３６０−３３０ｎｍのベンゾトリアゾール系化合物がさらに好ましく、最大吸収波長が３５５−３４０ｎｍのベンゾトリアゾール系化合物が特に好ましい。より具体的には、２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−ｐ−クレゾール（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  Ｐ）、２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４，６−ビス（１−メチル−１−フェニルエチル）フェノール（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ２３４）、２−（２’−ヒドロキシ−３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−メチルフェニル）−５−クロロベンゾトリアゾール（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ３２６）、２−（２’−ヒドロキシ−３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−メチルフェニル）−５−クロロベンゾトリアゾール（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ３２６ＦＬ）、（２−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ３２９）、２−（２−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−オクチルフェノール（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ３２９ＦＬ）が好ましい。
【００２０】
本発明の水性組成物を収容するプラスチック製容器の材質としては、医薬として許容される材質であれば、特に制限されない。具体的には、ポリエチレン（低密度、中密度、高密度を含む）、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリイミド、ポリメチルペンテンおよびこれらを構成するモノマーの共重合体、これらの材質を含む２種以上の組み合わせが挙げられ、好ましくは、ポリエチレン（低密度、中密度、高密度を含む）、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレートまたはポリブチレンテレフタレートが挙げられる。尚、ここで組み合わせとは、異なる材質を混合してもよいし、異なる材質のものを層構造としてもよい。
【００２１】
また、本発明の水性組成物を収容するプラスチック製容器は、繰り返し使用可能なマルチドーズ形態の容器であっても、１回使いきりのユニットドーズ形態の容器であってもよい。
【００２２】
本発明において、ベンゾトリアゾール系化合物、ヒドロキシフェニルトリアジン系化合物およびヒンダードアミン系化合物のプラスチック製容器への配合は、容器表面へ付着させる配合でもよいし、容器材質内に分散させる配合でもよい。
【００２３】
本発明において、ベンゾトリアゾール系化合物、ヒドロキシフェニルトリアジン系化合物およびヒンダードアミン系化合物のプラスチック製容器対する配合量は、当業者の技術常識に従い、適宜決定できる。
【００２４】
本発明の水性組成物に使用できるｐＨ調節剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、希塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、希塩酸、水酸化ナトリウムが特に好ましい。
【００２５】
本発明の水性組成物に使用できるｐＨ調節剤は、１種のみを単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、ｐＨ調節剤の含有量は、ｐＨ調節剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
【００２６】
本発明の水性組成物のｐＨは、医薬として許容されるものであれば、特に制限されないが、４．０〜８．０が好ましく、５．０〜７．５が特に好ましい。
【００２７】
本発明の水性組成物は、本発明の効果を妨げない限り、シアノコバラミンの他、種々の薬理活性成分（生理活性成分または有効成分）を適当量含有することができ、薬理活性成分（生理活性成分または有効成分）は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。薬理活性成分（生理活性成分または有効成分）としては、例えば、クロモグリク酸塩、アンレキサノクス、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラストカリウム、トラニラスト、オロパタジン塩酸塩、レボカバスチン塩酸塩、アシタザノラスト等の抗アレルギー剤、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ケトチフェンフマル酸塩等の抗ヒスタミン剤、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン等の血管収縮剤（充血除去剤）、プラノプロフェン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、アズレンスルホン酸、ε−アミノカプロン酸、硫酸亜鉛、硫酸亜鉛水和物、乳酸亜鉛、リゾチーム、サリチル酸、トラネキサム酸、甘草、これらの塩等の抗炎症剤、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、トロピカミド、ヘレニエンおよび硫酸アトロピン等の眼筋調節薬剤、アクリノール、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニドおよび塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等の殺菌剤、グリシン、アラニン、γ−アミノ酪酸、アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、グルタミン酸、アルギニン、リジン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム等のアミノ酸類、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム）、ナイアシン（ニコチン酸およびニコチン酸アミド）、パントテン酸、パンテノール、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールおよびピリドキサミン）、ビオチン、葉酸、シアノコバラミン以外のビタミンＢ１２（ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミンおよびアデノシルコバラミン）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール、酢酸−ｄ−αトコフェロール）等のビタミン類、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸等が挙げられ、クロルフェニラミンマレイン酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、タウリン、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム、パンテノールが好ましい。
【００２８】
本発明の水性組成物に使用できる薬理活性成分は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、薬理活性成分の含有量は、薬理活性成分の種類、他の配合成分の種類および含有量、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定でき、「医薬品製造販売指針  別冊  一般用医薬品製造販売承認基準  ２０１２」に記載の（１）眼科用薬製造（輸入）承認基準に基づき、適宜設定することが好ましい。
【００２９】
本発明の水性組成物（点眼、洗眼液など）は、本発明の効果を妨げない限り、種々の添加剤を適当量含有することができる。添加剤としては、医薬として許容されるものであれば、特に制限されず、例えば、前述のｐＨ調節剤の他に、界面活性剤、粘稠剤、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、等張化剤等が使用できる。
【００３０】
本発明の水性組成物に使用できる界面活性剤（可溶剤）は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されず、例えば、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤等が使用できる。非イオン性界面活性剤としては、例えば、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０）およびＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）等のＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（１０）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油１０）、ＰＯＥ（３５）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３５）等のＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ−ＰＯＰアルキルエーテル、ＰＯＥ（５４）ＰＯＰ（３９）グリコール、ＰＯＥ（１２０）ＰＯＰ（４０）グリコール、ＰＯＥ（１６０）ＰＯＰ（３０）グリコール、ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、ＰＯＥ（２００）ＰＯＰ（７０）グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ステアリン酸ポリオキシル４０等のモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられ、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステルが好ましく、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が特に好ましい。
【００３１】
両性界面活性剤としては、例えば、Ｎ−［２−［［２−（アルキルアミノ）エチル］アミノ］エチル］グリシンおよびその塩等が挙げられる。
【００３２】
陰イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、α−スルホ脂肪酸エステル塩、α−オレフィンスルホン酸等が挙げられる。
【００３３】
陽イオン性界面活性剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン等が挙げられる。
【００３４】
これらの界面活性剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
【００３５】
本発明の水性組成物において、例えば、界面活性剤の総含有量（濃度）は、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
【００３６】
本発明の水性組成物に使用できる粘稠剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０等のポリビニルピロリドン類、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロースまたはそれらの塩等のセルロース誘導体、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等のポリエチレングリコール、デキストラン４０、デキストラン７０等のデキストラン類、ヒアルロン酸ナトリウム（精製ヒアルロン酸ナトリウム等）等のヒアルロン酸誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸誘導体、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アラビアゴム、ジェランガム、トラガント等が挙げられ、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０等のポリビニルピロリドン類、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロースまたはそれらの塩等のセルロース誘導体、デキストラン７０、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸が好ましく、ポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン７０、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸が特に好ましい。
【００３７】
本発明の水性組成物に使用できる粘稠剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、粘稠剤の含有量は、粘稠剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
【００３８】
本発明の水性組成物において、例えば、粘稠剤の総含有量（濃度）は、０．０００５〜１．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００２〜０．３％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
【００３９】
本発明の水性組成物に使用できる緩衝剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。緩衝剤としては、例えば、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等のホウ酸またはその塩、リン酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等のリン酸またはその塩、炭酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等の炭酸またはその塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等のクエン酸またはその塩、酢酸、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等の酢酸またはその塩、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等のアスパラギン酸またはその塩、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸、ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水和物（エデト酸ナトリウム水和物）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等のエチレンジアミン酢酸類またはその塩、ε−アミノカプロン酸等のアミノ酸等が挙げられ、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等のホウ酸またはその塩、リン酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等のリン酸またはその塩およびε−アミノカプロン酸等のアミノ酸が好ましく、ホウ酸、ホウ砂、またはε−アミノカプロン酸が特に好ましい。
【００４０】
本発明の水性組成物に使用できる緩衝剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
【００４１】
本発明の水性組成物において、例えば、緩衝剤の総含有量（濃度）は、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
【００４２】
本発明の水性組成物に使用できる安定剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。安定剤としては、例えば、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等が挙げられ、ジブチルヒドロキシトルエンまたはエデト酸ナトリウム水和物が特に好ましい。
【００４３】
本発明の水性組成物に使用できる安定剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、安定剤の含有量は、安定剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
【００４４】
本発明の水性組成物において、例えば、安定剤の総含有量（濃度）は、０．００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
【００４５】
本発明の水性組成物に使用できる防腐剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。防腐剤としては、例えば、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩酸ポリヘキサニド等のビグアニド化合物、塩化亜鉛、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、グローキル（ローディア社製  商品名）、ホウ酸、ホウ砂、亜塩素酸等が挙げられ、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、フェネチルアルコール、ホウ酸、ホウ砂、亜塩素酸が好ましく、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、フェネチルアルコール、ホウ酸、ホウ砂、亜塩素酸が特に好ましい。
【００４６】
本発明の水性組成物に使用できる防腐剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、防腐剤の含有量は、防腐剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
【００４７】
本発明の水性組成物において、例えば、防腐剤の総含有量（濃度）は、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
【００４８】
本発明の水性組成物に使用できる清涼化剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。清涼化剤としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ローズ油、ケイヒ油、スペアミント油、樟脳油、クールミント、ハッカ油等のテルペノイドを含有する精油、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ネロール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル等のテルペノイドが挙げられ、メントール、カンフル、ボルネオールおよびゲラニオールが好ましく、メントール、ボルネオールが特に好ましい。また、テルペノイドはｄ体、ｌ体およびｄｌ体のいずれであってもよく、例えば、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ｄ−カンフル、ｄｌ−ボルネオール、ｄ−ボルネオール等が挙げられ、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ｄ−カンフルおよびｄ−ボルネオールが好ましい。
【００４９】
本発明の水性組成物に使用できる清涼化剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、清涼化剤の含有量は、清涼化剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
【００５０】
本発明の水性組成物において、例えば、清涼化剤の総含有量（濃度）は、０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５〜０．０５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
【００５１】
本発明の水性組成物に使用できる等張化剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。等張化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等のナトリウム塩、塩化カリウム、酢酸カリウム等のカリウム塩、塩化カルシウム等のカルシウム塩、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム等のマグネシウム塩、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トロメタモール等の多価アルコール等が挙げられ、塩化ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マンニトールおよびトロメタモールが好ましく、塩化ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトールおよびトロメタモールが特に好ましい。
【００５２】
本発明の水性組成物に使用できる等張化剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、等張化剤の含有量は、等張化剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
【００５３】
本発明の水性組成物において、例えば、等張化剤の総含有量（濃度）は、０．０５〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜１．８％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．３〜０．７％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
【００５４】
本発明の水性組成物の浸透圧は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、浸透圧比は、０．２〜２が好ましく、０．５〜１．８がより好ましく、０．８〜１．６がさらに好ましく、０．９〜１．１が特に好ましい。
【００５５】
尚、浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定でき、また、浸透圧比測定用標準液（０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム水溶液）については、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。
【００５６】
本発明の水性組成物に使用できる溶解剤（溶媒および／または分散媒）は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。溶解剤（溶媒および／または分散媒）としては、例えば、水（蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等）、含水エタノール等の水性溶解剤等が挙げられる。さらに、溶解剤の含有量は、溶解剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
【００５７】
本発明の水性組成物において、例えば、溶解剤が水の場合、水の量は、水性組成物の総量に対して、８５％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、９０％（ｗ／ｖ）以上がより好ましく、９３％（ｗ／ｖ）以上がさらに好ましく、９６％（ｗ／ｖ）以上が特に好ましい。
【００５８】
本発明の水性組成物は、例えば、点眼液、洗眼液、点鼻液、点耳液、肌へ適用する水性組成物等に使用することができ、点眼液、洗眼液として使用するのが好ましく、点眼液として使用するのが特に好ましい。
【００５９】
本発明の水性組成物を点眼液または洗眼液として使用する場合は、該点眼液または洗眼液は、ソフトコンタクトレンズ用の点眼液または洗眼液として使用でき、ソフトコンタクトレンズ（ＩＳＯ１８３６９−１：２００６、ＩＳＯ１８３６９−１、ＡＭＥＮＤＭＥＮＴ１）を含む市販されているあらゆるソフトコンタクトレンズに適用でき、ソフトコンタクトレンズを装用した状態でも使用できる。また、該点眼液または洗眼液は、ソフトコンタクトレンズのカーブ形状やエッジの形状、材質等によらず使用することができ、非含水ソフトコンタクトレンズや、厚生省医薬安全局によるソフトコンタクトレンズおよびソフトコンタクトレンズ用消毒剤の審査におけるソフトコンタクトレンズの分類方法によってグループＩ〜グループＩＶに分類されるいずれのソフトコンタクトレンズに対しても使用できる。より具体的には、非含水ソフトコンタクトレンズ、グループＩ（メダリスト・登録商標、ボシュロム・ジャパン株式会社）、グループＩ（アキュビューアドバンス・登録商標、ジョンソンエンドジョンソン株式会社）、グループＩＩ（メニコンソフトＳ・登録商標、メニコン株式会社）、グループＩＩＩ（ハイフローＡｃｅ・登録商標、ＨＯＹＡヘルスケア株式会社）、グループＩＩＩ（メダリストフレッシュフィットコンフォートモイスト・登録商標、ボシュロム・ジャパン株式会社）、グループＩＶ（２ウイークアキュビュー・登録商標、ジョンソンエンドジョンソン株式会社）等のソフトコンタクトレンズが挙げられる。さらには、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート（すなわち、グリセロールメタクリレート）、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリル酸またはそのナトリウム塩、ポリビニルアルコール、ｎ−ブチルメタクリレート、ｎ−ブチルアクリレート、および３―［トリス（トリメチルシリルオキシ）シリル］プロピルメタクリレート（ＴＲＩＳ）から選択される１または２以上の単量体を重合成分として含有するポリマーを構成素材とするソフトコンタクトレンズが挙げられる。
【００６０】
本発明の水性組成物を点眼液として使用する場合は、該点眼液は、目のかすみ（目やにの多いときなど）、目の疲れ、結膜充血、目のかゆみ、眼病予防（水泳のあと、ほこりや汗が目に入ったときなど）、眼瞼炎（まぶたのただれ）、紫外線その他の光線による眼炎（雪目など）、ハードコンタクトレンズを装着しているときの不快感等、ソフトコンタクトレンズを装着しているときの不快感等、の症状を緩和・改善・抑制に使用できる。また、該点眼液は、角膜の保護・保水に使用することもできる。
【００６１】
本発明の水性組成物を点眼液として使用する場合は、所望の薬効を奏するのに十分であれば用法用量に特に制限はない。例えば、点眼滴数は、１回１〜３滴／眼が好ましく、１回１〜２滴／眼がより好ましく、１回１滴／眼が特に好ましい。また、点眼回数は、１〜６回／日が好ましく、３〜６回／日がより好ましく、５〜６回／日が特に好ましい。また、点眼１滴量は、２０〜６０μＬが好ましく、２５〜５０μＬがより好ましく、３０〜４０μＬが特に好ましい。
【００６２】
本発明の水性組成物を点鼻液、点耳液、洗眼液、肌へ適用する水性組成物として使用する場合は、所望の薬効や効果を奏するのに十分であれば用法用量に特に制限はない。
【実施例】
【００６３】
以下に製剤例、およびシアノコバラミンを含有する水性組成物であって、ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ３２６を配合したプラスチック製容器に収容された水性組成物の光安定化試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００６４】
＜製剤例＞
以下に本発明の製剤例を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１００ｍＬ中の含量である。
【００６５】
製剤例１
塩酸テトラヒドロゾリン                ０．０５ｇ
ネオスチグミンメチル硫酸塩            ０．００５ｇ  
クロルフェニラミンマレイン酸塩        ０．０３ｇ
シアノコバラミン                      ０．００４ｇ
タウリン                              １．０ｇ
コンドロイチン硫酸エステルナトリウム  ０．５ｇ
イプシロン−アミノカプロン酸          １．０ｇ
塩化ナトリウム                        ０．３ｇ
エデト酸ナトリウム水和物              ０．０２ｇ
ポリソルベート８０                    ０．０５ｇ
ベンザルコニウム塩化物                ０．００５ｇ
フェネチルアルコール                  ０．０２ｇ
ｌ−メントール                        ０．１ｇ
ｄ−カンフル                          ０．００５ｇ
ゲラニオール                          ０．００２ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                ０．０２ｇ
希塩酸                                適量
水酸化ナトリウム                      適量
精製水                                適量
【００６６】
製剤例２
塩酸テトラヒドロゾリン                ０．０１ｇ
クロルフェニラミンマレイン酸塩        ０．０３ｇ
シアノコバラミン                      ０．０２ｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム            ０．５ｇ
コンドロイチン硫酸エステルナトリウム  ０．５ｇ
イプシロン−アミノカプロン酸          ０．２ｇ
塩化ナトリウム                        ０．１ｇ
プロピレングリコール                  ０．５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物              ０．０１ｇ
ポリソルベート８０                    ０．０５ｇ
ベンザルコニウム塩化物                ０．００５ｇ
フェネチルアルコール                  ０．０２ｇ
ｌ−メントール                        ０．１５ｇ
ｄ−カンフル                          ０．００１ｇ
ゲラニオール                          ０．００１ｇ
希塩酸                                適量
水酸化ナトリウム                      適量
精製水                                適量
【００６７】
製剤例３
ネオスチグミンメチル硫酸塩            ０．００２ｇ  
クロルフェニラミンマレイン酸塩        ０．０３ｇ
シアノコバラミン                      ０．０２ｇ
タウリン                              ０．５ｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム            １．０ｇ
コンドロイチン硫酸エステルナトリウム  ０．１ｇ
イプシロン−アミノカプロン酸          ０．１ｇ
塩化ナトリウム                        ０．５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物              ０．０１ｇ
ポリソルベート８０                    ０．０５ｇ
ソルビン酸                            ０．１ｇ
フェネチルアルコール                  ０．０２ｇ
ｌ−メントール                        ０．１５ｇ
ｄ−カンフル                          ０．００１ｇ
ゲラニオール                          ０．００２ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                ０．００５ｇ
希塩酸                                適量
水酸化ナトリウム                      適量
精製水                                適量
【００６８】
製剤例４
塩酸テトラヒドロゾリン                ０．０５
ネオスチグミンメチル硫酸塩            ０．００２ｇ
クロルフェニラミンマレイン酸塩        ０．０１ｇ
シアノコバラミン                      ０．０２ｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム            １．０ｇ
コンドロイチン硫酸エステルナトリウム  ０．２ｇ
イプシロン−アミノカプロン酸          ０．２ｇ
塩化ナトリウム                        ０．５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物              ０．０１ｇ
ポリソルベート８０                    ０．０５ｇ
ベンザルコニウム塩化物                ０．００５ｇ
フェネチルアルコール                  ０．０１ｇ
ｌ−メントール                        ０．１５ｇ
ｄ−カンフル                          ０．００１ｇ
ゲラニオール                          ０．００５ｇ
希塩酸                                適量
水酸化ナトリウム                      適量
精製水                                適量
【００６９】
製剤例５
ネオスチグミンメチル硫酸塩            ０．００２ｇ
シアノコバラミン                      ０．０２ｇ
タウリン                              ０．５ｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム            １．０ｇ
コンドロイチン硫酸エステルナトリウム  ０．５ｇ
イプシロン−アミノカプロン酸          ０．２ｇ
塩化ナトリウム                        ０．５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物              ０．０１ｇ
ポリソルベート８０                    ０．０５ｇ
ベンザルコニウム塩化物                ０．００２ｇ
クロロブタノール                      ０．１５ｇ
フェネチルアルコール                  ０．０１ｇ
ｌ−メントール                        ０．１５ｇ
ゲラニオール                          ０．００５ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                ０．００５ｇ
希塩酸                                適量
水酸化ナトリウム                      適量
精製水                                適量
【００７０】
製剤例６
ネオスチグミンメチル硫酸塩            ０．００２ｇ
クロルフェニラミンマレイン酸塩        ０．０３ｇ
シアノコバラミン                      ０．０２ｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム            １．０ｇ
コンドロイチン硫酸エステルナトリウム  ０．５ｇ
イプシロン−アミノカプロン酸          ０．２ｇ
塩化ナトリウム                        ０．５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物              ０．１ｇ
ポリソルベート８０                    ０．０５ｇ
ベンザルコニウム塩化物                ０．００２ｇ
クロロブタノール                      ０．１ｇ
ｌ−メントール                        ０．１５ｇ
ｄ−カンフル                          ０．００５ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                ０．０２ｇ
希塩酸                                適量
水酸化ナトリウム                      適量
精製水                                適量
【００７１】
製剤例７
塩酸テトラヒドロゾリン                ０．０５ｇ
ネオスチグミンメチル硫酸塩            ０．００５ｇ
クロルフェニラミンマレイン酸塩        ０．０３ｇ
シアノコバラミン                      ０．０２ｇ
タウリン                              １．０ｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム            １．０ｇ
イプシロン−アミノカプロン酸          ０．２ｇ
塩化ナトリウム                        ０．５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物              ０．１ｇ
ポリソルベート８０                    ０．１ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０    ０．１ｇ
ベンザルコニウム塩化物                ０．００５ｇ
クロロブタノール                      ０．１５ｇ
フェネチルアルコール                  ０．０１ｇ
ｄ−カンフル                          ０．００５ｇ
ゲラニオール                          ０．００２ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                ０．００５ｇ
希塩酸                                適量
水酸化ナトリウム                      適量
精製水                                適量
【００７２】
製剤例８
クロルフェニラミンマレイン酸塩        ０．０３ｇ
シアノコバラミン                      ０．０１ｇ
タウリン                              ０．２ｇ
コンドロイチン硫酸エステルナトリウム  ０．５ｇ
イプシロン−アミノカプロン酸          ０．２ｇ
塩化ナトリウム                        ０．５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物              ０．１ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０    ０．１ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩          ０．００１ｇ
フェネチルアルコール                  ０．０１ｇ
ｌ−メントール                        ０．００８ｇ
ｄ−カンフル                          ０．００５ｇ
ゲラニオール                          ０．００２ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                ０．００５ｇ
希塩酸                                適量
水酸化ナトリウム                      適量
精製水                                適量
【００７３】
製剤例９
塩酸テトラヒドロゾリン                ０．０１ｇ
ネオスチグミンメチル硫酸塩            ０．００５ｇ
シアノコバラミン                      ０．０１ｇ
タウリン                              ０．５ｇ
イプシロン−アミノカプロン酸          ０．５ｇ
塩化ナトリウム                        ０．５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物              ０．１ｇ
ポリソルベート８０                    ０．０５ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０    ０．０１ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩          ０．００５ｇ
クロロブタノール                      ０．１５ｇ
ｌ−メントール                        ０．０１ｇ
ｄ−カンフル                          ０．００５ｇ
ゲラニオール                          ０．００２ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                ０．０２ｇ
希塩酸                                適量
水酸化ナトリウム                      適量
精製水                                適量
【００７４】
製剤例１０
塩酸テトラヒドロゾリン                ０．０１ｇ
ネオスチグミンメチル硫酸塩            ０．００５ｇ
クロルフェニラミンマレイン酸塩        ０．０１ｇ
シアノコバラミン                      ０．０１ｇ
タウリン                              ０．５ｇ
コンドロイチン硫酸エステルナトリウム  ０．５ｇ
イプシロン−アミノカプロン酸          ０．４ｇ
塩化ナトリウム                        ０．５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物              ０．１ｇ
ポリソルベート８０                    ０．０５ｇ
ソルビン酸                            ０．２ｇ
ｌ−メントール                        ０．００５ｇ
ｄ−カンフル                          ０．００５ｇ
ゲラニオール                          ０．００２ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム                ０．０２ｇ
希塩酸                                適量
水酸化ナトリウム                      適量
精製水                                適量
【００７５】
なお、前記製剤例１〜１０における薬理活性成分および添加剤の種類や配合量を適宜調整し、所望の組成の製剤を得ることができる。
【００７６】
＜実施例＞
以下にシアノコバラミンを含有する水性組成物を、ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ３２６を配合したポリエチレンテレフタレート製容器に収容した場合の光安定化試験の結果を示すが、これは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００７７】
１．被験製剤の調製
表１に示す配合比の被験製剤１を調製し、パイレックス（登録商標）瓶に入れて、遮光冷所保存した。
【００７８】
【表１】
2019065003.tif 000002
【００７９】
２．試験方法
１）ベンゾトリアゾール系化合物、ヒドロキシフェニルトリアジン系化合物およびヒンダードアミン系化合物を含まないポリエチレンテレフタレート製の本体の点眼容器（容量１２ｍＬ：以下、点眼容器Ａともいう）、およびＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）  ３２６を配合したポリエチレンテレフタレート製の本体の点眼容器（容量１２ｍＬ：以下、点眼容器Ｂともいう）を用意した。
２）被験製剤１を点眼容器Ａと点眼容器Ｂにそれぞれ１２ｍＬを充填した。
３）点眼容器Ａに収容された被験製剤１（比較例１）と点眼容器Ｂに収容された被験製剤１（実施例１）を、それぞれ、点眼容器を横向きとし、１０００ｌｘ・ｈの光量に暴露し、３００時間後に暴露を終了した。
【００８０】
（残存量測定・残存率の算出）
暴露開始前および暴露終了後における、実施例１および比較例１のシアノコバラミンの含量をＨＰＬＣにて下記の条件で測定した。また、以下の式によって、シアノコバラミンの残存率（％）を算出した。
【００８１】
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＡＭ１２Ｓ０５−１５４６ＷＴ（ＡＭ−３０２），４．６ｍｍＩ．Ｄ．＊１５０ｍｍ、５．０μｍ
カラム温度：４０℃付近一定
移動相：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素ナトリウム試液（ｐＨ２．４）／アセトニトリル混液（７：１）
流量：シアノコバラミンの保持時間が約５分になるように調整する。
【００８２】
＜残存率の算出＞
残存率（％）＝｛暴露終了後のシアノコバラミンの含量／暴露開始前のシアノコバラミンの含量｝×１００
【００８３】
３．試験結果および考察
試験結果を表２に示す。
【００８４】
【表２】
2019065003.tif 000003
【００８５】
表２に示す通り、シアノコバラミンを含有する水性組成物を、ベンゾトリアゾール系化合物を配合したプラスチック製容器に収容することで、シアノコバラミンの光安定性が大幅に向上した。