(57)【要約】【課題】医療液剤を調製する方法を提供すること。【解決手段】一部の態様では、その医療液剤は、自動注入器中で、第１の液体を第２の液体と混合するか、または固体成分を液体と混合することによって調製することができる。一部の態様では、混合によって放出される熱は、溶液中での乾燥医薬の溶解性を促進することができる。一部の実施形態では、本発明の態様は、患者（例えば、ヒト患者）への送達のために、迅速に溶解および／または再構成することができる乾燥薬物組成物（例えば、乾燥粉末組成物）に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本発明は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２０１３年１２月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／９１７，９２５号および２０１４年６月２４日に出願された同第６２／０１６，２６０号（これら各々の全体の内容は、参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
特定の病状に苦しむ個体は、しばしば、医療上の必要性に対処するために、自動注入器または充填済みシリンジをそばに保持しておくことが必要である。その例を少し挙げると、糖尿病を有する人のためのインスリンペン、食物および虫刺されアレルギーを有する人のためのエピネフリン自動注入器、ならびに戦場における化学的および／または生物学的毒素への曝露の危険性のある兵士のための解毒剤などである。
【０００３】
例えばピーナツ、甲殻類、ハチ毒、特定の薬物、毒素など特定の物質への曝露は、敏感な個体においてアレルギー反応を引き起こす恐れがある。そうしたアレルギー反応は、アナフィラキシーショックをもたらす可能性がある。これは、血圧の急激な低下、じんましんおよび／または重篤な気道狭窄を引き起こす可能性があり、命にかかわる状態になり得る。アレルゲンに対する敏感な個体の応答は、時間とともに、徐々にまたは急激に増大または減少する可能性があり、それらの敏感な個体の大部分が、アナフィラキシーショックの影響を軽減するための解決法を必要としている。そうした曝露による影響を軽減するために迅速に応答することは、損傷および／または死を防止することができる。例えば、特定の状況では、エピネフリン（すなわち、アドレナリン）の注射は、アレルギー反応からの実質的および／または完全な救済を提供することができる。
【０００４】
アレルギーに関して、例えばアレルギー反応は、最寄りの病院または医療施設から物理的に遠い場所で起こる可能性がある。例えば、ハチ刺されは、室内より屋外で起こる可能性がより高い。ピーナツを含む食物は、野球場のような、管理された家庭環境から離れた個人に供給される可能性がより高い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
個体がアレルギー反応に苦しんでいるときに、緊急医療施設を利用できない可能性があるので、アレルギー反応に応答してエピネフリンを迅速に自己投与するために、例えば自動注入器などの医薬送達デバイスを携行する個体もいる。エピネフリン自動注入器をそばにもっていると、生命にかかわるアナフィラキシーの副作用を軽減しかつ／または逆転させるための、アレルゲンへの曝露後の緊急介入が可能になる。
【０００６】
エピネフリン自動注入器を携行する必要のある患者について、医薬品（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）の熱安定性プロファイルは問題となる可能性がある。患者は、制御された室温から外れた過度の暑さまたは寒さにそれらの医薬品が曝露されないように配慮しなければならない。そうしない場合、医薬品は急速に分解し、アナフィラキシーショックの発現に対処するための推奨効力を持たない薬物になってしまう可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一部の実施形態では、本発明の態様は、患者（例えば、ヒト患者）への送達のために、迅速に溶解および／または再構成することができる乾燥薬物組成物（例えば、乾燥粉末組成物）に関する。本発明の態様によれば、乾燥組成物は、長期にわたり、かつ温度変化へ曝露された場合の高い安定性（例えば、長い貯蔵寿命、効力および／またはキラル安定性）を含む、液体組成物より優れたいくつかの利点を有する。
【０００８】
一部の実施形態では、乾燥薬物組成物はエピネフリン遊離塩基を含む。一部の実施形態では、乾燥薬物組成物はＬ−エピネフリン遊離塩基を含む。一部の実施形態では、乾燥薬物組成物はエピネフリン塩を含む。一部の実施形態では、エピネフリン塩は、エピネフリンのマレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酸性酒石酸塩、酒石酸水素塩または硫酸塩である。一部の実施形態では、エピネフリン塩は、エピネフリン塩酸塩である。一部の実施形態では、エピネフリン塩は、エピネフリン重酒石酸塩である。一部の実施形態では、エピネフリン塩は、エピネフリンホウ酸塩である。一部の実施形態では、エピネフリンはＬ−エピネフリンである。一部の実施形態では、乾燥薬物組成物は、塩および／または酸化防止剤をさらに含む。一部の実施形態では、乾燥薬物組成物は、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび／またはマンニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）を含む。
【０００９】
一部の実施形態では、乾燥薬物組成物は、薬物溶液を乾燥することによって（この点に関しては本発明の態様は限定されないので、例えば、真空乾燥、フリーズドライ、凍結乾燥または適切な任意の乾燥技術によって）調製する。一部の実施形態では、乾燥薬物を、乾燥粉末として自動注入器の内部に入れる。一部の実施形態では、乾燥組成物は、効率的で迅速な再構成を可能にする適切な任意の粒径を有することができる。一部の実施形態では、乾燥薬物の粒径を、限定された容積内で薬物溶液を乾燥することによって制御することができる。例えば、一部の実施形態では、薬物溶液を、自動注入器の限定領域（ｃｏｎｆｉｎｅ）内で（例えば、自動注入器の１つまたは複数のマイクロ流体チャネルの中で）乾燥する。結果として、乾燥された薬物組成物の粒径は、マイクロ流体チャネルの直径のオーダー（例えば、直径で約１ミクロン〜約５００ミクロン）のものであってよい。しかし、一部の実施形態ではより小さいまたは大きい粒径を使用することができる。
【００１０】
乾燥された薬物組成物は、薬物単独を含むことも、かつ／または薬物溶液中に存在した他の任意の分子（例えば、１つまたは複数の塩、安定剤、酸化防止剤等またはその任意の組合せ）を含むこともできることを理解すべきである。
【００１１】
その組成物は、使用される条件、およびその組成物の特性（例えば、その組成物の薬物および他の成分）に応じて、異なる程度に乾燥することができることも理解すべきである。一部の実施形態では、乾燥組成物は、５０重量％未満の水、４０重量％未満の水、３０重量％未満の水、２０重量％未満の水、１０重量％未満の水、５重量％未満の水、１重量％未満の水、０．１重量％未満の水、０．０１重量％未満の水またはそれ未満の水を有する。
【００１２】
塩および／または他の緩衝剤または成分を含むか含まないで、水または適切な任意の溶媒（水性または非水性）に曝露させることによって、乾燥薬物組成物を、溶解および／または混合および／または再構成することができることも理解すべきである。
【００１３】
したがって、一部の実施形態では、本開示は、乾燥成分として医薬を含む薬学的組成物を提供する。この医薬は、液相を排除し、乾燥医薬品として、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、真空乾燥した粉末、または化学的に誘導した粉末として貯蔵することができる。乾燥医薬は、長時間の貯蔵寿命、低い温度感受性、より大きい有効性および効力の利点を有していて、より長期間にわたって、かつ広範囲の温度環境を通して耐えられる。
【００１４】
一部の実施形態では、本発明の態様は、本明細書で説明するような乾燥薬物組成物（例えば、乾燥薬物粉末）を含む密封容器に関する。一部の実施形態では、密封容器を、注入器のハウジング内に組み込む。一部の実施形態では、密封容器は注入器中のマイクロ流体チャネルであり、そこで、チャネルは液体リザーバーと連結されている。一部の実施形態では、乾燥薬物を、マイクロ流体チャネルの内部に配置する。
【００１５】
一部の実施形態では、本発明の態様は、乾燥薬物組成物を含む注入器に関する。
【００１６】
一部の実施形態では、乾燥薬物組成物は、注入器デバイス中で調製および／または送達することができる。一部の実施形態では、注入器デバイスは液体リザーバーも含み、注入直前に、その薬物を可溶化および／または再水化（ｒｅｈｙｄｒａｔｅ）および／または溶解させるために、この液体リザーバーにアクセスして流体を乾燥組成物に送ることができる。一部の実施形態では、注入器は、その注入器が作動された場合、乾燥薬物組成物を流体と自動的に混合する自動注入器である。
【００１７】
一部の実施形態では、乾燥薬物を、乾燥粉末、例えばＬ−エピネフリン遊離塩基のローディングとして、自動注入器の限定領域中に配置する。一部の実施形態では、乾燥薬物、例えば、Ｌ−エピネフリン遊離塩基を、粒径を小さくし溶解速度を改善するために、乳鉢と乳棒を使用して粉砕する。一部の実施形態では、別の手段を用いてＬ−エピネフリン遊離塩基を粉砕する。
【００１８】
一部の実施形態では、本発明の態様は、乾燥薬物を溶解する（例えば、乾燥薬物の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、約９５％または９０〜１００％を溶解する）のに十分な溶液で、乾燥組成物（例えば、乾燥エピネフリン）を溶解および／または再水化および／または混合するステップと、その溶解した薬物（および、一部の実施形態では、いくらかの量の未溶解薬物）を、（例えば、薬物を溶解した直後）注入によって被験体に送達するステップとによって、薬物（例えば、エピネフリン）を被験体に送達する方法に関する。一部の実施形態では、これは、乾燥薬物と、その乾燥薬物を溶解させるための溶液を、自動注入器に予めローディングし、自動注入器を作動させることによりその薬物の混合および溶解を引き起こすことによって達成することができる。一部の実施形態では、乾燥薬物を溶解させるための溶液は、緩衝剤でｐＨが最適化されている。最適化されているｐＨとは、種々の形態のエピネフリンの溶解をもたらすことになるｐＨを意味する。一部の実施形態では、緩衝剤は酸である。一部の実施形態では、緩衝剤は塩酸である。一部の実施形態では、エピネフリン溶液を投与する。一部の実施形態では、Ｌ−エピネフリン溶液を投与する。一部の実施形態では、エピネフリン塩溶液を投与する。一部の実施形態では、エピネフリン塩は、エピネフリンのマレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酸性酒石酸塩、酒石酸水素塩または硫酸塩である。一部の実施形態では、エピネフリン塩は、エピネフリンＨＣｌ、エピネフリン重酒石酸塩またはエピネフリンホウ酸塩である。一部の実施形態では、混合するステップを、注入前に、自動注入器中で実施する。一部の実施形態では、混合するステップを、注入前に、充填済みシリンジ中で実施する。一部の実施形態では、被験体はヒト被験体である。一部の実施形態では、被験体は非ヒトである。
【００１９】
別の態様では、本開示は、治療化合物を溶解するための溶液の構成成分から放出されるエネルギーを利用することによって、医療液剤（ｍｅｄｉｃａｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を調製するための方法を提供する。
【００２０】
一態様では、乾燥医薬組成物（ｄｒｙ  ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）から医療液剤を調製する方法を本明細書で提供する。そうした方法は、第１の液体を第２の液体と混合して混合物を形成させるステップを含む。一部の実施形態では、２つの液体を混合するステップは熱を発生させて、混合物中での乾燥医薬の溶解性を促進する。一部の実施形態では、乾燥医薬組成物と接触させる前に、第１の液体と第２の液体を一緒に混合する。しかし、一部の実施形態では、それらの液体のうちの１つを、他の液体と混合する前に乾燥医薬組成物と接触させるか、または、液体と乾燥医薬組成物の両方をすべて一緒に同時に混合することができることを理解すべきである。なぜなら、本開示の態様が、この点に関しては限定されないからである。
【００２１】
別の態様では、乾燥医薬、第１の液体および第２の液体を含む医療用キットを本明細書で提供する。一部の実施形態では、第１の液体と第２の液体との混合により熱を発生させて、混合物中での乾燥医薬の溶解性を促進する。
【００２２】
別の態様では、固体成分を液体と混合して溶液を生成するステップを含む医療液剤を調製する方法を本明細書で提供する。固体成分と液体を混合するステップは熱を発生させて、溶液中での乾燥医薬の溶解性を促進することになる。
【００２３】
別の態様では、乾燥医薬および液体を含む医療用キットを本明細書で提供する。乾燥医薬を液体と混合することにより熱が発生して、混合物中での乾燥医薬の溶解性を促進することになる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
乾燥医薬と第１の液体とを混合するステップを含む、医療液剤を調製する方法。
（項目２）
前記第１の液体がｐＨ最適化剤を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ｐＨ最適化剤が酸である、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記酸がＨＣｌ、リン酸または硫酸である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記ｐＨ最適化剤が塩基である、項目２に記載の方法。
（項目６）
前記塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記第１の液体が滅菌されている、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記第１の液体が１つの溶媒を含む、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記第１の液体が水を含む、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記第１の液体が水および酸を含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記第１の液体が水および塩基を含む、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記乾燥医薬が、医療用デバイスの第１のチャンバー中に配置されている、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記第１の液体が、前記医療用デバイスの第２のチャンバー中に配置されている、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記医療用デバイスが自動注入器またはシリンジである、項目１２から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記第１の液体と混合されると、前記乾燥医薬が、容易に可溶化される塩を形成する、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記乾燥医薬がエピネフリンである、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記乾燥医薬が、遊離塩基形態のエピネフリンである、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記乾燥医薬がグルカゴンである、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記乾燥医薬がスマトリプタンである、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
自動注入デバイスもしくは充填済みシリンジまたはニードルアセンブリー中でエピネフリン溶液を形成させるための方法であって、前記方法は、以下：
乾燥エピネフリンを、自動注入デバイス内のチャンバーに入れるステップと、
前記自動注入デバイス内の別個のチャンバーにｐＨ最適化された溶液を入れるステップと、
前記自動注入デバイスを作動させ、前記乾燥エピネフリンが前記ｐＨ最適化された溶液によって溶解されるようにするステップであって、エピネフリン溶液が前記自動注入デバイスの内部で形成される、ステップと
を含む、方法。
（項目２１）
前記ｐＨ最適化された溶液が酸を含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記ｐＨ最適化された溶液が塩酸を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ｐＨ最適化された溶液が塩酸およびメタ重亜硫酸塩を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記乾燥エピネフリンがエピネフリン遊離塩基である、項目２０に記載の方法。
（項目２５）
前記乾燥エピネフリンがＬ−エピネフリン遊離塩基である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記乾燥エピネフリンがエピネフリン塩である、項目２０に記載の方法。
（項目２７）
前記エピネフリン溶液の最終濃度が０．７ｍｇ／ｍｌ〜１．３ｍｇ／ｍｌである、項目２０に記載の方法。
（項目２８）
前記エピネフリン溶液の最終ｐＨが１〜５である、項目２０に記載の方法。
（項目２９）
自動注入デバイスもしくは充填済みシリンジまたはニードルアセンブリー中でエピネフリン溶液を形成させるための方法であって、前記方法は、以下：
乾燥エピネフリンを、自動注入デバイス内のチャンバーに入れるステップと、
前記自動注入デバイス内の別個のチャンバーにｐＨ最適化された溶液を入れるステップと、
前記自動注入デバイス内の第３のチャンバーにｐＨ調整溶液を入れ、前記自動注入デバイスを作動させ、前記乾燥エピネフリンが前記ｐＨ最適化された溶液によって溶解されるようにするステップであって、エピネフリン溶液が前記自動注入デバイスの内部で形成され、次いで、このエピネフリン溶液が、前記ｐＨ調整溶液によって目標ｐＨに調整される、ステップと
を含む、方法。
（項目３０）
前記ｐＨ調整溶液が注入用の水である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ｐＨ調整溶液が塩基である、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記ｐＨ調整溶液が水酸化ナトリウムである、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
エピネフリン塩を含む乾燥粉末。
（項目３４）
前記エピネフリン塩が、エピネフリンのマレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酸性酒石酸塩、酒石酸水素塩または硫酸塩である、項目３３に記載の乾燥粉末。
（項目３５）
前記エピネフリン塩がエピネフリン塩酸塩である、項目３３から３４のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
（項目３６）
前記エピネフリン塩がエピネフリン重酒石酸塩である、項目３３から３４のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
（項目３７）
前記エピネフリン塩がエピネフリンホウ酸塩である、項目３３から３４のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
（項目３８）
前記エピネフリンがＬ−エピネフリンである、項目３３から３４のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
（項目３９）
塩および／または酸化防止剤をさらに含む、項目３３から３４のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
（項目４０）
メタ重亜硫酸ナトリウムおよび／またはマンニトールをさらに含む、項目３３から３４のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
（項目４１）
項目３３から４０のいずれかに記載の乾燥粉末を含む注入器。
（項目４２）
エピネフリンを被験体に送達する方法であって、前記方法は、乾燥エピネフリン塩を、前記乾燥エピネフリンを溶解するのに十分な溶液と混合するステップと、溶解した前記エピネフリンを注入によって直ちに被験体へ送達するステップとを含む、方法。
（項目４３）
前記エピネフリン塩が、エピネフリンのマレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酸性酒石酸塩、酒石酸水素塩または硫酸塩である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記エピネフリン塩がエピネフリンＨＣｌである、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記エピネフリン塩がエピネフリン重酒石酸塩である、項目４２に記載の方法。
（項目４６）
前記エピネフリン塩がエピネフリンホウ酸塩である、項目４２に記載の方法。
（項目４７）
前記混合するステップを、注入前に、自動注入器中で実施する、項目４２に記載の方法。
（項目４８）
前記被験体がヒト被験体である、項目４２に記載の方法。
（項目４９）
項目３３から４０のいずれか一項に記載の乾燥粉末を含む密封容器。
（項目５０）
注入器のハウジング中に組み込まれている、項目４９に記載の密封容器。
（項目５１）
前記密封容器が、注入器中のマイクロ流体チャネルであり、前記チャネルが液体リザーバーと連結されている、項目４９に記載の密封容器。
（項目５２）
第１の液体を第２の液体と混合して混合物を生成するステップを含む医療液剤を調製する方法であって、前記混合するステップが熱を発生させて、前記混合物中での乾燥医薬の溶解性を促進する、方法。
（項目５３）
前記第１の液体および前記第２の液体が、前記混合するステップの間に発熱化学反応を起こす、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記乾燥医薬を、続いて前記混合物に添加する、項目５２に記載の方法。
（項目５５）
前記乾燥医薬を、前記第２の液体と混合する前に前記第１の液体に添加する、項目５２に記載の方法。
（項目５６）
前記乾燥医薬が非晶質である、項目５２に記載の方法。
（項目５７）
前記乾燥医薬が結晶性である、項目５２に記載の方法。
（項目５８）
前記乾燥医薬が、多孔質マトリクスまたは粉末のゆるい集合体である、項目５２に記載の方法。
（項目５９）
前記乾燥医薬が１つの治療剤を含む、項目５２に記載の方法。
（項目６０）
前記乾燥医薬が２つまたはそれ超の治療剤を含む、項目５２に記載の方法。
（項目６１）
前記第１の液体が１つの溶媒を有する、項目５２から６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記第１の液体が、１つの溶媒および１つの共溶媒を有する、項目５２から６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記第１の液体が水を含む、項目５２から６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記第１の液体が非水性溶媒を含む、項目５２から６２のいずれか一項に記載の方法。（項目６５）
前記第１の液体が極性溶媒を含む、項目５２から６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記第１の液体が非極性溶媒を含む、項目５２から６２のいずれか一項に記載の方法。（項目６７）
前記第１の液体が、非治療剤を含む水溶液である、項目５２から６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記非治療剤が酸である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記酸が有機酸である、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記酸が無機酸である、項目６８に記載の方法。
（項目７１）
前記酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸、酒石酸またはその組合せである、項目６８に記載の方法。
（項目７２）
前記第２の液体が水を含む、項目５２から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記第２の液体が非水性溶媒を含む、項目５２から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記第２の液体が極性溶媒を含む、項目５２から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
前記第２の液体が非極性溶媒を含む、項目５２から７１のいずれか一項に記載の方法。（項目７６）
前記第２の液体が非治療剤を含む水溶液である、項目５２から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記非治療剤が塩基である、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記塩基がアルカリ塩基である、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記塩基がＬｉＯＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＨである、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記第１の液体が塩酸を含む水溶液であり、前記第２の液体がＮａＯＨを含む水溶液である、項目５２に記載の方法。
（項目８１）
前記医薬がエピネフリンである、項目５２から８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記混合物が約２．０〜約８．０のｐＨを有する、項目５２から８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記混合物が約２．０〜約５．０のｐＨを有する、項目５２から８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記医療液剤が、皮内、筋肉内、鼻腔内、静脈内、経口、直腸、皮下、局所または膣投与のためのものである、項目５２から８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
乾燥医薬、第１の液体および第２の液体を含む医療用キットであって、前記第１の液体と前記第２の液体との混合が熱を発生させて、混合物中での前記乾燥医薬の溶解性を促進する、医療用キット。
（項目８６）
前記第１の液体および前記第２の液体が、前記混合の間に発熱化学反応を起こす、項目８５に記載のキット。
（項目８７）
前記乾燥医薬を、続いて、前記第１の液体および前記第２の液体によって形成された前記混合物に添加する、項目８５に記載のキット。
（項目８８）
前記乾燥医薬を、前記第２の液体と混合する前に前記第１の液体に添加する、項目８５に記載のキット。
（項目８９）
前記乾燥医薬が非晶質である、項目８５に記載のキット。
（項目９０）
前記乾燥医薬が結晶性である、項目８５に記載のキット。
（項目９１）
前記乾燥医薬が、多孔質マトリクスまたは粉末のゆるい集合体である、項目８５に記載のキット。
（項目９２）
前記乾燥医薬が１つの治療剤を含む、項目８５に記載のキット。
（項目９３）
前記乾燥医薬が２つまたはそれ超の治療剤を含む、項目８５に記載のキット。
（項目９４）
前記第１の液体が１つの溶媒を有する、項目８５から９３のいずれか一項に記載のキット。
（項目９５）
前記第１の液体が、１つの溶媒および１つの共溶媒を有する、項目８５から９３のいずれか一項に記載のキット。
（項目９６）
前記第１の液体が水を含む、項目８５から９３のいずれか一項に記載のキット。
（項目９７）
前記第１の液体が非水性溶媒を含む、項目８５から９３のいずれか一項に記載のキット。
（項目９８）
前記第１の液体が極性溶媒を含む、項目８５から９３のいずれか一項に記載のキット。（項目９９）
前記第１の液体が非極性溶媒を含む、項目８５から９３のいずれか一項に記載のキット。
（項目１００）
前記第１の液体が非治療剤を含む水溶液である、項目８５から９３のいずれか一項に記載のキット。
（項目１０１）
前記非治療剤が酸である、項目１００に記載のキット。
（項目１０２）
前記酸が有機酸である、項目１０１に記載のキット。
（項目１０３）
前記酸が無機酸である、項目１０１に記載のキット。
（項目１０４）
前記酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸、酒石酸またはその組合せである、項目１０１に記載のキット。
（項目１０５）
前記第２の液体が水を含む、項目８５から１０４のいずれか一項に記載のキット。
（項目１０６）
前記第２の液体が非水性溶媒を含む、項目８５から１０４のいずれか一項に記載のキット。
（項目１０７）
前記第２の液体が極性溶媒を含む、項目８５から１０４のいずれか一項に記載のキット。
（項目１０８）
前記第２の液体が非極性溶媒を含む、項目８５から１０４のいずれか一項に記載のキット。
（項目１０９）
前記第２の液体が非治療剤を含む水溶液である、項目８５から１０４のいずれか一項に記載のキット。
（項目１１０）
前記非治療剤が塩基である、項目１０９に記載のキット。
（項目１１１）
前記塩基がアルカリ塩基である、項目１０９に記載のキット。
（項目１１２）
前記塩基がＬｉＯＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＨである、項目１１１に記載のキット。
（項目１１３）
前記第１の液体が塩酸を含む水溶液であり、前記第２の液体がＮａＯＨを含む水溶液である、項目８５から１１２のいずれか一項に記載のキット。
（項目１１４）
前記医薬がエピネフリンである、項目８５から１１３のいずれか一項に記載のキット。（項目１１５）
前記混合物が約２．０〜約８．０のｐＨを有する、項目８５から１１４のいずれか一項に記載のキット。
（項目１１６）
前記混合物が約２．０〜約５．０のｐＨを有する、項目８５から１１５のいずれか一項に記載のキット。
（項目１１７）
医療液剤が、皮内、筋肉内、鼻腔内、静脈内、経口、直腸、皮下、局所または膣投与のためのものである、項目８５から１１５のいずれか一項に記載のキット。
（項目１１８）
固体成分を液体と混合して溶液を生成するステップを含む医療液剤を調製する方法であって、前記混合するステップが熱を発生させて、前記溶液中での乾燥医薬の溶解性を促進する、方法。
（項目１１９）
前記固体成分が乾燥医薬を含む、項目１１８に記載の方法。
（項目１２０）
前記固体成分が乾燥医薬とは別個である、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
前記固体成分および前記液体が、前記混合するステップの間に、発熱化学反応を起こす、項目１１８に記載の方法。
（項目１２２）
前記乾燥医薬が非晶質である、項目１１８から１２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２３）
前記乾燥医薬が結晶性である、項目１１８から１２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２４）
前記乾燥医薬が、多孔質マトリクスまたは粉末のゆるい集合体である、項目１１８から１２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２５）
前記乾燥医薬が１つの治療剤を含む、項目１１８から１２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２６）
前記乾燥医薬が２つまたはそれ超の治療剤を含む、項目１１８から１２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２７）
前記液体が１つの溶媒を有する、項目１１８から１２６のいずれか一項に記載の方法。（項目１２８）
前記液体が、１つの溶媒および１つの共溶媒を有する、項目１１８から１２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２９）
前記液体が水を含む、項目１１８から１２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３０）
前記液体が非水性溶媒を含む、項目１１８から１２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３１）
前記液体が極性溶媒を含む、項目１１８から１２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３２）
前記液体が非極性溶媒を含む、項目１１８から１２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３３）
前記液体が非治療剤を含む水溶液である、項目１１８から１２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３４）
前記非治療剤が酸である、項目１３３に記載の方法。
（項目１３５）
前記酸が有機酸である、項目１３４に記載の方法。
（項目１３６）
前記酸が無機酸である、項目１３４に記載の方法。
（項目１３７）
前記酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸、酒石酸またはその組合せである、項目１３４に記載の方法。
（項目１３８）
前記非治療剤が塩基である、項目１３３に記載の方法。
（項目１３９）
前記塩基がアルカリ塩基である、項目１３８に記載の方法。
（項目１４０）
前記塩基がＬｉＯＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＨである、項目１３９に記載の方法。
（項目１４１）
前記液体が、塩酸を含む水溶液である、項目１１８から１２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４２）
前記液体が、ＮａＯＨを含む水溶液である、項目１１８から１２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４３）
前記医薬がエピネフリンである、項目１１８から１４２のいずれか一項に記載の方法。（項目１４４）
混合物が約２．０〜約８．０のｐＨを有する、項目１１８から１４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４５）
前記混合物が約２．０〜約５．０のｐＨを有する、項目１１８から１４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４６）
前記医療液剤が、皮内、筋肉内、鼻腔内、静脈内、経口、直腸、皮下、局所または膣投与のためのものである、項目１１８から１４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４７）
前記乾燥医薬を、続いて、前記固体成分および前記液体によって形成された前記混合物に添加する、項目１１８から１４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４８）
前記乾燥医薬を、前記液体と混合する前に、前記固体成分と混合する、項目１１８から１４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４９）
固体成分、乾燥医薬および液体を含む医療用キットであって、前記固体成分と前記液体との混合が熱を発生させて、混合物中での前記乾燥医薬の溶解性を促進する、医療用キット。
（項目１５０）
前記固体成分および前記液体が、前記混合の間に、発熱化学反応を起こす、項目１４９に記載のキット。
（項目１５１）
前記乾燥医薬が非晶質である、項目１４９から１５０のいずれか一項に記載のキット。（項目１５２）
前記乾燥医薬が結晶性である、項目１４９から１５０のいずれか一項に記載のキット。（項目１５３）
前記乾燥医薬が、多孔質マトリクスまたは粉末のゆるい集合体である、項目１４９から１５０のいずれか一項に記載のキット。
（項目１５４）
前記乾燥医薬が１つの治療剤を含む、項目１４９から１５０のいずれか一項に記載のキット。
（項目１５５）
前記乾燥医薬が２つまたはそれ超の治療剤を含む、項目１４９から１５０のいずれか一項に記載のキット。
（項目１５６）
前記液体が１つの溶媒を有する、項目１４９から１５５のいずれか一項に記載のキット。
（項目１５７）
前記液体が、１つの溶媒および１つの共溶媒を有する、項目１４９から１５５のいずれか一項に記載のキット。
（項目１５８）
前記液体が水を含む、項目１４９から１５５のいずれか一項に記載のキット。
（項目１５９）
前記液体が非水性溶媒を含む、項目１４９から１５５のいずれか一項に記載のキット。（項目１６０）
前記液体が極性溶媒を含む、項目１４９から１５５のいずれか一項に記載のキット。
（項目１６１）
前記液体が非極性溶媒を含む、項目１４９から１５５のいずれか一項に記載のキット。（項目１６２）
前記液体が非治療剤を含む水溶液である、項目１４９から１５５のいずれか一項に記載のキット。
（項目１６３）
前記非治療剤が酸である、項目１６２に記載のキット。
（項目１６４）
前記酸が有機酸である、項目１６３に記載のキット。
（項目１６５）
前記酸が無機酸である、項目１６３に記載のキット。
（項目１６６）
前記酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸、酒石酸またはその組合せである、項目１６３に記載のキット。
（項目１６７）
前記非治療剤が塩基である、項目１６２に記載のキット。
（項目１６８）
前記塩基がアルカリ塩基である、項目１６２に記載のキット。
（項目１６９）
前記塩基がＬｉＯＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＨである、項目１６８に記載のキット。
（項目１７０）
前記液体が、塩酸を含む水溶液である、項目１４９に記載のキット。
（項目１７１）
前記液体が、ＮａＯＨを含む水溶液である、項目１４９に記載のキット。
（項目１７２）
前記医薬がエピネフリンである、項目１４９から１７１のいずれか一項に記載のキット。
（項目１７３）
前記混合物が約２．０〜約８．０のｐＨを有する、項目１４９から１７２のいずれか一項に記載のキット。
（項目１７４）
前記混合物が約２．０〜約５．０のｐＨを有する、項目１４９から１７３のいずれか一項に記載のキット。
（項目１７５）
Ｌ−エピネフリン遊離塩基を溶解させる方法であって、自動注入器中で、Ｌ−エピネフリン遊離塩基を酸と混合するステップを含む、方法。
（項目１７６）
前記酸がＨＣｌである、項目１７５に記載の方法。
（項目１７７）
エピネフリン塩を溶解させる方法であって、自動注入器中で、エピネフリン塩を水と混合するステップを含む、方法。
（項目１７８）
前記エピネフリン塩がエピネフリン塩酸塩である、項目１７７に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、単一工程での混合および注入プロセスのための方法を例示する図である。
【図２】図２Ａ〜図２Ｂは、２ステップでの混合、次いでその混合または溶解された溶液を注入するステップを例示する図である。
【図３】図３は、急速溶解ステップと、続く、溶液を注入に適したものにするｐＨ調整ステップとを含むマルチステップ溶解法を例示する図である。
【図４】図４は、本発明の方法を使用した注入システム２０の非限定的な実施形態を示す図である。
【図５Ａ】図５Ａおよび図５Ｂは、合わさると発熱反応をもたらして流体チャネルにおける乾燥医薬の溶解を助ける第１の液体および第２の液体を保持するように構成された二重ウェットチャンバー注入デバイスの非限定的な実施形態を例示する図である。
【図５Ｂ】図５Ａおよび図５Ｂは、合わさると発熱反応をもたらして流体チャネルにおける乾燥医薬の溶解を助ける第１の液体および第２の液体を保持するように構成された二重ウェットチャンバー注入デバイスの非限定的な実施形態を例示する図である。
【図６】図６は、本発明の方法を使用した注入システム３００の非限定的な実施形態を示す図である。
【図７】図７は、例示的な混合器の拡大部分の断面図の非限定的な実施形態である。
【図８】図８は、乾燥医薬バイアル周りのコイル状管（ｔｕｂｅ  ｃｏｉｌ）の形態の熱交換器を備えた注入デバイスの非限定的な実施形態を示す図である。熱は、複数の液体を混合する、かつ／または少なくとも１つの液体を少なくとも１つの固体成分と混合することによって発生させることができる。
【図９】図９は、乾燥医薬を含むバイアル周りにジャケットを有する熱交換器を備えた注入デバイスの非限定的な実施形態を示す図である。熱は、複数の液体を混合する、かつ／または少なくとも１つの液体を少なくとも１つの固体成分と混合することによって発生させることができる。
【図１０】図１０は、マイクロ流体熱交換器を備えた注入デバイスの非限定的な実施形態を示す図である。熱は、マイクロ流体チャネルを介して、複数の液体を混合する、かつ／または少なくとも１つの液体を少なくとも１つの固体成分と混合することによって発生させることができる。このマイクロ流体チャネルは、医薬構成物質の混合チャネルとは別個の閉ループの形態である。例示的な注入デバイスは、熱が、２つの液体反応物の混合によって発生することを示す。例示的なマイクロ流体熱交換器は、少なくとも１つの液体を少なくとも１つの固体成分と混合することによって発生した熱を移動させるのに適用することもできることを理解されたい。複数のバイアルを、より多くの熱発生成分を収容するために加えることができる。
【図１１】図１１は、マイクロ流体熱交換器を備えた注入デバイスの非限定的な実施形態を示す図である。熱は、マイクロ流体チャネルを介して、複数の液体を混合する、かつ／または少なくとも１つの液体を少なくとも１つの固体成分と混合することによって発生させることができる。例示的な注入デバイスは、熱が、液体と固体成分と混合することによって発生することを示す。例示的なマイクロ流体熱交換器は、液体を混合することによって発生した熱を移動させるのに適用することもできることを理解されたい。複数のバイアルを、より多くの熱発生成分を収容するために加えることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
治療剤を含む医療液剤を調製する方法を本明細書で提供する。一部の実施形態では、本発明の態様は、患者に送達するために容易に再構成することができる（例えば、自動注入器の関連で）薬物の乾燥組成物（例えば、乾燥塩形態）を調製することによって、薬物を安定化させ、温度誘発性の分解の影響をより受けないようにすることに関する。
【００２６】
乾燥組成物は、薬学的処方物において使用されるような適切な任意の方法により調製することができる。例えば、薬物を、化学的に誘導する、凍結乾燥する（フリーズドライする）かつ／または噴霧乾燥することができ、かつ／または薬物および／または医薬を乾燥形態にする他の任意の技術を使用することができる。しかし、一部の実施形態では、自動注入器を作動させると（例えば、注入の直前かまたは注入時点で）乾燥薬物と混合されてそれを可溶化することができる液体成分も含む自動注入器において、その乾燥組成物を使用できるように、その乾燥された薬物が容易にかつ急速に可溶性になることが重要である。
【００２７】
心停止ならびにアナフィラキシーを処置するのに使用されるものを含め、何らかの形態のエピネフリンを含む多くの一般的な薬物処方物が存在する。エピネフリン遊離塩基の不溶性に起因して、ヘルスケアにおいて使用されるエピネフリンの最終的な剤形は、一般に、塩酸塩、重酒石酸塩またはホウ酸塩を形成させるために酸を使用して処方される。
【００２８】
エピネフリン遊離塩基は水中においてわずかしか溶解しないが、ある種のエピネフリン塩は容易に溶解する。しかし、塩酸などの酸で、６未満のｐＨ、５未満のｐＨ、２〜５のｐＨ、１〜５のｐＨに適切にｐＨ調整した場合、エピネフリン遊離塩基はより可溶性となる。メタ重亜硫酸塩を溶液に添加することも、エピネフリン遊離塩基が溶液により容易に溶解するのを助ける。薬物用途において使用する場合、エピネフリンは、通常、溶液を形成させるために、水またはその同等物に溶解した塩として投与される。
【００２９】
一部の実施形態では、本発明の態様は、乾燥エピネフリン組成物に関する。一部の実施形態では、組成物は、以下の成分のうちの１つもしくは複数またはそのすべてを含む物質の、化学的に誘導、凍結乾燥、噴霧乾燥、真空乾燥されたもの、または乾燥組成物を作製するための他の方法によるものを含む：エピネフリン、酸または酸と一緒のエピネフリン、張度を調整するために添加された塩化ナトリウムまたは他の塩もしくは化合物、メタ重亜硫酸ナトリウムまたは他の酸化防止剤および／またはマンニトール。その酸は、塩酸、硫酸、リン酸、マレイン酸などのような多くの実施形態のものであってよい。
【００３０】
一部の実施形態では、乾燥した（例えば、フリーズドライした）形態の（−）−エピネフリン塩酸塩（ＥｐｉＨＣｌ）を使用する。（−）−エピネフリンは、Ｌ−エピネフリンとも称されることを理解すべきである。活性成分を乾燥する（例えば、フリーズドライする）ことによって、これを水に容易に溶解させることができる。医療液剤において処方される遊離塩基のエピネフリンは、溶液中で遊離塩基を効率的に可溶性の塩に転換する、溶解のための塩酸を利用する。したがって、本明細書で説明するような（−）−エピネフリン塩酸塩の再構成（例えば、自動注入器の関連で）は、塩酸を使用するエピネフリンベースの処方と同等である。
【００３１】
一実施形態では、Ｌ−エピネフリン遊離塩基を、自動注入器の内部、例えば、１つのチャンバー中に配置する。ＨＣｌまたは他の任意の酸でｐＨ最適化されている溶液を、別のチャンバーに入れる。一実施形態では、ＨＣｌ溶液は、１Ｍまたはそれ超のものである。一部の実施形態では、ＨＣｌ溶液は、０．１Ｍまたはそれ超のものである。一部の実施形態では、ＨＣｌ溶液は、０．０１Ｍまたはそれ超のものである。一部の実施形態では、ＨＣｌ溶液は、０．００１Ｍまたはそれ超のものである。一部の実施形態では、ＨＣｌ溶液は、０．０００１Ｍまたはそれ超のものである。一部の実施形態では、ＨＣｌ溶液は、０．００００１Ｍまたはそれ超のものである。一部の実施形態では、ＨＣｌ溶液は、０．０００００１Ｍまたはそれ超のものである。
【００３２】
一実施形態では、メタ重亜硫酸塩、塩化ナトリウムおよび他の物質などの追加の成分を、エピネフリンを溶解させるための溶液中に含めることもできる。一実施形態では、すべてを１ステップで、自動注入器を作動させ、かつ／またはｐＨ最適化された溶液とエピネフリン遊離塩基の間に流体伝達（ｆｌｕｉｄ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）をもたらし、そのエピネフリン遊離塩基が溶液中に容易に溶解し患者に注入されるようにする（図１）。
【００３３】
別の実施形態では、エピネフリン遊離塩基の溶解を１ステップで行い、溶解した溶液を、次のステップまで自動注入器または充填済みシリンジ内に保持し、かつ／または、使用者による入力が液体用量のエピネフリンを体内に注入させるようにする（図２Ａおよび図２Ｂ）。
【００３４】
一実施形態では、エピネフリン遊離塩基を、溶解した物質のｐＨが６未満のｐＨ、５未満のｐＨ、４未満のｐＨ、３未満のｐＨ、２未満のｐＨ、２〜５のｐＨとなるように、第１の溶液（例えば、ｐＨ最適化溶液）を使用して溶液中に溶解させる。一実施形態では、溶解したエピネフリン溶液を、次に、最終ｐＨが投与のために生理学的に許容されるように、第２の溶液（例えば、ｐＨ調整溶液）で調整する。
【００３５】
特定の実施形態では、第１の溶液（例えば、ｐＨ最適化溶液）は、医薬乾燥粉末（例えば、エピネフリン乾燥粉末）を溶解または可溶化させることができるｐＨを有する。特定の実施形態では、第１の溶液は酸を含む。特定の実施形態では、第１の溶液は塩基を含む。特定の実施形態では、第１の溶液は緩衝剤を含む。
【００３６】
特定の実施形態では、第２の溶液（例えば、ｐＨ調整溶液）は、例えば生理学的に許容されるｐＨをもたらすように、医薬溶液（例えば、エピネフリン溶液）のｐＨを調整することができる。特定の実施形態では、第２の溶液は酸を含む。特定の実施形態では、第２の溶液は塩基を含む。特定の実施形態では、第２の溶液は緩衝剤を含む。
【００３７】
一部の実施形態では、溶解溶液のｐＨを調整するための緩衝剤を、溶解溶液を受け入れるためのリザーバー内に含める。例えば、この緩衝剤を存在させて、溶解によってｐＨが２未満のｐＨに低下した場合、溶解溶液のｐＨを２超のｐＨに増大させるようにすることができる。一実施形態では、ｐＨ調整溶液は水である。一実施形態では、ｐＨ調整溶液は塩基である。一実施形態では、ｐＨ調整溶液は水酸化ナトリウムである。ｐＨ調整緩衝剤でｐＨを調整することによって、その溶液は注入に適したものになる。
【００３８】
一部の実施形態では、溶液中の治療剤または医薬（例えば、Ｌ−エピネフリン）の最終濃度が１ｍｇ／ｍｌとなるように、各溶液の成分を秤量し、測定する。一実施形態では、治療剤または医薬（例えば、Ｌ−エピネフリン）の最終濃度は０．８ｍｇ／ｍｌ〜１．２ｍｇ／ｍｌである。一実施形態では、治療剤または医薬（例えば、Ｌ−エピネフリン）の最終濃度は０．７ｍｇ／ｍｌ〜１．３ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、治療剤または医薬（例えば、Ｌ−エピネフリン）の最終濃度は、０．８ｍｇ／ｍｌ未満、例えば０．７ｍｇ／ｍｌ未満である。一部の実施形態では、治療剤または医薬（例えば、Ｌ−エピネフリン）の最終濃度は、１．２ｍｇ／ｍｌ超、例えば１．３ｍｇ／ｍｌ超である。
【００３９】
一部の実施形態では、１つまたは複数の成分（例えば、１つまたは複数の酸、塩基、緩衝剤、塩、賦形剤、治療剤、医薬、薬物、または本明細書で説明する他の成分）の濃度は、１ｎＭ〜１Ｍ、例えば１ｎＭ〜１μＭ、１μｍ〜１ｍＭ、１ｍＭ〜１０ｍＭ、１０ｍＭ〜１００ｍＭ、１００ｍＭ〜５００ｍＭ、５００ｍＭ〜１Ｍ、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約５０ｍＭ、約１００ｍＭ、約５００ｍＭ、約１Ｍ、あるいは成分および／または適用に応じてそれより多いかまたは少ない範囲である。
【００４０】
一部の実施形態では、本発明の態様は、ａ）長期間にわたって安定であり、ｂ）注入のために急速に、溶解および／または混合および／または再構成して液体形態にし得る乾燥薬物形態を調製するために有用である。一部の実施形態では、乾燥薬物組成物は、作動させるまで乾燥組成物から分離されている液体と共に、注入器ハウジング中に貯蔵される。作動は、乾燥相と液相の貯蔵および混合を制御するために使用できる、適切な任意の技術、またはチャネル、リザーバー、シールおよび／または電気機械的要素の組合せを使用して、液相と乾燥相を接触させることができる。
【００４１】
一部の実施形態では、本発明の態様は、乾燥エピネフリン組成物に関する。すべての医薬品、薬物または解毒剤と同様に、エピネフリンは、その間にわたってそれが許容可能に有効であり、それを超えると分解し、許容不能な量のその効力を失う可能性がある寿命を有する。さらに、大きな温度の変動に曝された場合、特に、温度がその許容される貯蔵温度を超過した場合、エピネフリンの分解は加速される可能性がある。本発明の態様によれば、溶液中のエピネフリンは、環境条件の変化の影響を特に受けやすい。例えば、エピネフリン溶液の効力を維持するために、一般のエピネフリン自動注入器製造業者は、そのデバイスを、制御された室温（２０℃〜２５℃。許容し得る温度可動域は低くて１５℃で、高くて３０℃である）で貯蔵することを推奨している。この温度範囲が正確に保たれれば、エピネフリンは、製造日から最大で２０カ月間、安定なままであり得る。この推奨温度範囲外のエピネフリンおよび／または自動注入器のあらゆる逸脱は、エピネフリンの効力を失わせ、アナフィラキシーショックの影響を逆転させるのに、より効果が少なく、潜在的に不十分であるエピネフリンをもたらすようにする可能性がある。熱的な不安定性に加えて、光、酸素および特定の物質に曝露された場合、エピネフリンはやはり分解する可能性がある。
【００４２】
本明細書で使用される、ｐＨ最適化溶液は、混合物のｐＨを変化させる能力を有する溶液を指す。特定の実施形態では、ｐＨ最適化溶液は、乾燥医薬の溶解を容易にする。特定の実施形態では、最適化溶液は、一般に本明細書で説明するような酸である。特定の実施形態では、最適化溶液は、一般に本明細書で説明するような塩基である。特定の実施形態では、ｐＨ最適化溶液は緩衝剤である。
【００４３】
本明細書で使用される、ｐＨ調整溶液は、溶液のｐＨ値を変えることができる溶液である。特定の実施形態では、ｐＨ調整溶液は、溶液のｐＨを、投与に適した生理学的に許容されるｐＨに調整する。特定の実施形態では、ｐＨ調整溶液は、一般に本明細書で説明するような酸である。特定の実施形態では、ｐＨ調整溶液は、一般に本明細書で説明するような塩基である。特定の実施形態では、ｐＨ調整溶液は、一般に本明細書で説明するような緩衝剤である。特定の実施形態では、ｐＨ調整溶液は塩である。
【００４４】
本明細書で一般に定義されるように、酸は、水溶液中で解離してＨ＋をもたらす化学物質である。特定の実施形態では、酸は有機酸である。特定の実施形態では、酸は無機酸である。酸の例には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸またはウンデシレン酸が含まれる。一部の実施形態では、酸は、塩酸；硫酸；リン酸；マレイン酸；１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタル酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；ショウノウ酸（＋）；カンファー−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；臭化水素酸；塩酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；硝酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）またはウンデシレン酸である。一部の実施形態では、酸は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸またはその組合せである。特定の実施形態では、酸は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸またはギ酸である。
【００４５】
本明細書で一般に定義されるように、塩基は、水溶液中で解離してＯＨ−をもたらす化学物質である。特定の実施形態では、塩基は有機塩基である。特定の実施形態では、塩基は無機塩基である。特定の実施形態では、塩基はアルカリ塩基である。塩基の例には、これらに限定されないが、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化マンガン、水酸化アルミニウム、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンまたはその組合せが含まれる。一部の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
【００４６】
本明細書で使用されるような「緩衝剤（ｂｕｆｆｅｒ）」という用語は、緩衝剤（ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）か、または１つもしくは複数の緩衝剤を含む緩衝液を指す。本明細書で一般に定義されるように、緩衝剤は、別の酸または塩基を添加した後、溶液のｐＨを、選択された値の近傍に維持するのに使用される弱い酸または塩基である。緩衝剤の機能は、酸または塩基がその溶液に添加された場合に、ｐＨの急激な変化を防止するためである。例示的な緩衝剤には、これらに限定されないが、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｍｉｘｔｕｒｅ）、リン酸二カリウム、リン酸２水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコールおよびその混合物が含まれる。特定の実施形態では、緩衝剤は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩またはアンモニウム塩である。特定の実施形態では、緩衝剤は、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩またはマレイン酸塩である。特定の実施形態では、緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、コハク酸ナトリウムまたはコハク酸カリウムである。
【００４７】
本明細書で使用される、第１の液体は、溶媒または溶液であってよい。一部の実施形態では、第１の液体は単一の溶媒である。一部の実施形態では、第１の液体は、ｐＨ最適化剤および単一の溶媒を含む溶液である。一部の実施形態では、第１の液体は水を含む。一部の実施形態では、第１の液体は、水およびｐＨ最適化剤を含む。一部の実施形態では、ｐＨ最適化剤は、本明細書で一般的に定義されるような酸である。一部の実施形態では、ｐＨ最適化剤はＨＣｌである。一部の実施形態では、第１の液体は、ＨＣｌを含む水溶液である。一部の実施形態では、ｐＨ最適化剤は、本明細書で一般的に定義されるような塩基である。一部の実施形態では、ｐＨ最適化剤はアルカリ塩基である。
【００４８】
一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは約０．１〜約６．９である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．５〜約５．０である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約１．０〜約５．０である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約２．０〜約５．０である。一実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．１〜約６．０である。一実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．１〜約５．０である。一実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．１〜約４．０である。一実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．１〜約３．０である。一実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．１〜約２．０である。一実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．１〜約１．０である。一実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．０１〜約２．２であり、乾燥医薬はエピネフリンである。
【００４９】
一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約７．０〜約１３．５である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約８．０〜約１３．５である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約９．０〜約１３．５である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約９．５〜約１３．５である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約９．５〜約１３．５であり、乾燥医薬はグルカゴンである。
【００５０】
本開示は、医療液剤の組成物、および短期間（例えば、数分間から数秒間）で固体形態の治療剤から医療液剤を調製するための方法をさらに提供する。本開示の態様は、医療調製物の２つまたはそれ超の構成成分を混合することにより、エネルギー（例えば、温度の変化の形で）を発生させ、そのエネルギーを使用して、被験体への投与に適した医薬の溶液を調製するのを助けることに関する。
【００５１】
本明細書で提供する方法は、固体形態の薬物が、液体と接触させても容易に溶解しない状況において有利である。そうした状況において、典型的な調製方法は、投与前に、薬物を溶解するかつ／または再構成するために、追加の時間およびエネルギー（例えば、数分間にわたる激しい振とう）を伴う。この振とうは、緊急の状況において即時の薬物送達を必要とする場合、不利である可能性がある。他の場合では、例えば、固体薬物のこの種の再構成が、注入に不適切な泡状物または他の形態をもたらす可能性がある場合、または、再構成の間に薬物が分解する場合、充填済みシリンジまたは自動注入器内で投与に適した溶液を作製するのは困難である可能性がある。本開示は、医療液剤の２つまたはそれ超の構成成分（例えば、１つの液体成分と別の液体成分または固体成分）を混合することにより発生するエネルギー（例えば、熱）を利用することによって、振とうの欠点を克服する。このエネルギー（例えば、熱）を再吸収させて、乾燥医薬の溶解を促進することができる。本明細書で説明する方法によって調製される医療液剤は、任意の経路で、または任意のデバイス、例えば、充填済みシリンジまたは自動注入器デバイス（例えば、ＥｐｉＰｅｎ）によって投与することができる。
【００５２】
一態様では、本発明は、乾燥医薬から医療液剤を調製する方法であって、第１の液体を第２の液体と混合して混合物を形成させるステップを含む方法を提供する。２つの液体を混合するステップは熱を発生させて、混合物中での乾燥医薬の溶解性を促進する。特定の実施形態では、本発明は、乾燥医薬から医療液剤を調製する方法であって、第１の液体、第２の液体および少なくとも別の液体を混合して混合物を形成させるステップを含む方法を提供する。少なくとも２つの液体を混合するステップは熱を発生させて、混合物中での乾燥医薬の溶解性を促進する。
【００５３】
一部の実施形態では、その熱は、第１の液体と第２の液体を混合することによる発熱化学反応によって放出される。本明細書で使用される発熱反応は、光または熱の形態でエネルギーを放出する化学反応である。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜５０００ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜３０００ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜１０００ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜５００ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜３００ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜１００ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜５０ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜３０ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜２０ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜１０ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約１ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約５ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約１０ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約２０ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約３０ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約４０ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約５０ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約１ｋｃａｌであり、治療剤の１モル当たり多くて約１００ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約５ｋｃａｌであり、治療剤の１モル当たり多くて約１００ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約１０ｋｃａｌであり、治療剤の１モル当たり多くて約１００ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約２０ｋｃａｌであり、治療剤の１モル当たり多くて約１００ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約３０ｋｃａｌであり、治療剤の１モル当たり多くて約１００ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約４０ｋｃａｌであり、治療剤の１モル当たり多くて約１００ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約５０ｋｃａｌであり、治療剤の１モル当たり多くて約１００ｋｃａｌである。治療剤の１モル当たりに放出されるエネルギーの量は、適切な比の熱発生試薬（例えば、第１および第２の溶液または液体および固体成分）と治療剤を提供することによって決定できることを理解すべきである。熱またはエネルギーは、本明細書で説明するような熱発生試薬（例えば、第１および第２の溶液または液体および固体成分）の混合により放出される。一部の実施形態では、その熱は、混合物中での乾燥医薬の溶解において再吸収される。
【００５４】
一部の実施形態では、乾燥医薬を、続いて、第１の液体および第２の液体によって形成された混合物に添加する。一部の実施形態では、乾燥医薬を、第１の液体を第２の液体と混合する前に第１の液体に添加する。
【００５５】
本明細書で使用される、乾燥医薬は、任意の固体形態のものであってよい。一部の実施形態では、乾燥医薬は粉末である。一部の実施形態では、その粉末形態の乾燥医薬を、液体医薬品を凍結乾燥することにより調製する。一部の実施形態では、粉末形態の乾燥医薬を、医療液剤を噴霧乾燥、真空乾燥するまたは化学的に沈殿させることにより調製する。一部の実施形態では、この乾燥医薬は非晶質である。別の態様では、この乾燥医薬は結晶性である。一部の実施形態では、乾燥医薬は、多孔質マトリクスを形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、粉末のゆるい集合体を形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、多孔質マトリクスのゆるい集合体を形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、粒子（例えば、約１ｎｍ〜約１０００μｍのサイズの）を伴う、粉末のゆるい集合体を形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約１ｎｍ〜約５００μｍの範囲の粒径を有する粉末のゆるい集合体を形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約１ｎｍ〜約１００μｍの範囲の粒径を有する粉末のゆるい集合体を形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約１ｎｍ〜約５０μｍの範囲の粒径を有する粉末のゆるい集合体を形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約１ｎｍ〜約１０μｍの範囲の粒径を有する粉末のゆるい集合体を形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約１ｎｍ〜約１μｍの範囲の粒径を有する粉末のゆるい集合体を形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約１ｎｍ〜約５００ｎｍの範囲の粒径を有する粉末のゆるい集合体を形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、粒子（例えば、約１ｎｍ〜約１０００μｍのサイズの）を伴う多孔質マトリクスからなるケーキを形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約１ｎｍ〜約５００μｍの範囲の粒径を有する多孔質マトリクスからなるケーキを形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約１ｎｍ〜約１００μｍの範囲の粒径を有する多孔質マトリクスからなるケーキを形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約１ｎｍ〜約５０μｍの範囲の粒径を有する多孔質マトリクスからなるケーキを形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約１ｎｍ〜約１０μｍの範囲の粒径を有する多孔質マトリクスからなるケーキを形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約１ｎｍ〜約１μｍの範囲の粒径を有する多孔質マトリクスからなるケーキを形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約１ｎｍ〜約５００ｎｍの範囲の粒径を有する多孔質マトリクスからなるケーキを形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約１ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の粒径を有する多孔質マトリクスからなるケーキを形成することができる。
【００５６】
一部の実施形態では、乾燥医薬は、１つの治療剤を含む。一部の実施形態では、乾燥医薬は、２つまたはそれ超の治療剤を含む。一部の実施形態では、乾燥医薬は、１つの治療剤および薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、乾燥医薬は、２つまたはそれ超の治療剤および薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００５７】
本明細書で使用される、治療剤は、体の構造または機能に影響を及ぼすことによって、疾患または病気の処置、防止、治癒または緩和のために使用される物質を指す。治療剤は、それらが所定の生理学的環境に置かれた後、生物学的に活性にまたはより活性になるプロドラッグを含む。治療剤の例には、これらに限定されないが、小分子薬物、ペプチド、タンパク質、抗体、糖、多糖、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、アプタマー、ｓｉＲＮＡ、核酸およびその組合せが含まれる。
【００５８】
一部の実施形態では、治療剤は、抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生生物剤、抗炎症剤、抗がん剤、心臓血管疾患の処置のための薬剤、アレルギー反応の処置のための薬剤または除痛剤（ｐａｉｎ−ｒｅｌｉｅｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）である。一部の実施形態では、治療剤はアレルギー反応の処置のための薬剤である。一部の実施形態では、この薬剤は、アナフィラキシーの処置のためである。一部の実施形態では、この薬剤は、エピネフリンである。
【００５９】
例示的な治療剤には、これらに限定されないが、抗炎症剤、解熱剤、抗けいれん剤または鎮痛剤、例えばインドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、コデイン、イブプロフェン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、メピリゾール、アスピリン、エテンザミド、アセトアミノフェン、アミノピリン、フェナセチン、臭化ブチルスコポラミン、モルヒネ、エトミドリン、ペンタゾシン、フェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、セレクキシプ（ｓｅｌｅｃｘｉｐ）、バルデクキシプ（ｖａｌｄｅｃｘｉｐ）およびトラマドール（ｔｏｌａｍａｄｏｌ）、抗リウマチ薬、例えばエトドラク、抗結核薬、例えばイソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄｅ）および塩酸エタンブトール、心臓血管薬、例えば二硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ニカルジピン、ジピリダモール、アムリノン、塩酸インデノロール、塩酸ヒドララジン、メチルドーパ、フロセミド、スピロノラクトン、硝酸グアネチジン、レセルピン、塩酸アモスラロール、リシノプリル、メトプロロール、ピロカルピンおよびタルセチン（ｔａｌｃｅｔｉｎ）、抗精神病薬、例えば塩酸クロルプロマジン、塩酸アミトリプチリン、ネモナプリド、ハロペリドール、塩酸モペロン、ペルフェナジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｏｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、アジナゾラム、アルプラゾラム、メチルフェニデート、ミルナシプラン（ｍｙｒｎａｓｉｐｒａｎ）、パロキセチン（ｐｅｒｏｘｅｔｉｎ）、リスペリドンおよびバルプロ酸ナトリウム、制吐剤、例えばメトクロプラミド、塩酸ラモセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸オンダンセトロンおよび塩酸アザセトロン（ａｚａｃｅｔｒｏｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、抗ヒスタミン剤、例えばマレイン酸クロルフェニラミンおよび塩酸ジフェンヒドラミン、ビタミン、例えば硝酸チアミン、酢酸トコフェロール、シコチアミン、リン酸ピリドキサール、コバマミド（ｃｏｂａｒｎａｍｉｄｅ）、アスコルチン酸（ａｓｃｏｒｔｉｃ  ａｃｉｄ）およびニコチンアミド、抗痛風薬、例えばアロプリノール、コルヒチンおよびプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄｅ）、抗パーキンソン病薬、例えばレボドパおよびセレギリン（ｓｅｌｅｇｒｉｎｅ）、鎮静剤および睡眠剤、例えばアモバルビタール、ブロムラリルウレア（ｂｒｏｍｕｒａｌｙｌ  ｕｒｅａ）、ミダゾラムおよび抱水クロラール、抗新生物剤、例えばフルオロウラシル、カルモフール、塩酸アクラルビジン、シクロホスファミドおよびチオテパ（ｔｈｉｏｄｅｐａ）、抗アレルギー薬、例えばプソイドエフェドリンおよびテルフェナジン、うっ血除去剤、例えばフェニルプロパノールアミンおよびエフェドリン（ｅｐｈｅｄｏｒｉｎｅ）、真性糖尿病薬、例えばアセトヘキサミド、インスリン、トルブタミド、デスモプレシンおよびグリピジド、利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、ポリチアジドおよびトリアムテレン、気管支拡張剤、例えばアミノフィリン、フマル酸フォルモテロールおよびテオフィリン、鎮咳剤、例えばリン酸コデイン、ノスカピン、リン酸ジメモルファン（ｄｉｍｏｒｆａｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）およびデキストロメトルファン���抗不整脈剤、例えば硝酸キニジン（ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ  ｎｉｔｒａｔｅ）、ジギトキシン、塩酸プロパフェノンおよびプロカインアミド、局所麻酔剤、例えばアミノ安息香酸エチル、リドカインおよび塩酸ジブカイン、抗けいれん剤、例えばフェニトイン（ｐｈｅｎｙｌｏｉｎ）、エトスクシミドおよびプリミドン、合成グルココルチコイド、例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンおよびベタメタゾン、抗潰瘍剤、例えばファモチジン、塩酸ラニチジン、シメチジン、スクラルファート、スルピリド、テプレノン、プラウノトール、５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、オメプラゾールおよびランソプラゾール、中枢神経系薬、例えばインデロキサジン、イデベノン、塩酸チアプリド（ｔｈｉａｐｒｉｄｅ）、塩酸ビフェメラン（ｂｉｆｅｍｅｌａｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｉｄｅ）およびホモパントテン酸カルシウム、抗高リポタンパク血症薬、例えばプラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチンおよびアトルバスタチン、抗生物質、例えば塩酸アンピシリン、フタリルスルファセタミド、セフォテタンおよびジョサマイシン、ＢＰＨ治療剤、例えば塩酸タムスロシン、メシル酸ドキサゾシンおよび塩酸テラゾシン、子宮の運動に影響を及ぼす薬物、例えばブラニルカスト（ｂｒａｎｙｌｃａｓｔ）、ザフィルカスト、アルブテロール、アンブロキソール、ブデソニドおよびレプロテロール、プロスタグランジンＩ誘導体の末梢循環改善剤（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｒ）、例えばベラプロストナトリウム、抗凝血剤、降圧剤（ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ）、心不全の処置のための薬剤、糖尿病の種々の合併症を処置するために使用される薬剤、消化性潰瘍治療剤、皮膚潰瘍治療剤、高脂血症を処置するために使用される薬剤、早産防止薬等が含まれる。
【００６０】
特定の実施形態では、治療剤は、Ａｇｒｙｌｉｎ（アナグレリドＨＣｌ）、Ａｋｔｅｎ（塩酸リドカイン）、Ａｐｏｋｙｎ（塩酸アポモルヒネ）、Ａｒｅｓｔｉｎ（塩酸ミノサイクリン）、Ａｖａｎｄａｍｅｔ（マレイン酸ロシグリタゾンおよびメトホルミンＨＣｌ）、Ａｖｅｌｏｘ  Ｉ．Ｖ．（塩酸モキシフロキサシン）、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（Ｒ）（注射用ジルチアゼムＨＣｌ）、Ｃｏｎｔｒａｖｅ（ナルトレキソンＨＣｌおよびブプロピオンＨＣｌ）、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビンＨＣＬ）、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（塩酸トポテカン）、Ｌａｍｉｓｉｌ（塩酸テルビナフィン）、Ｍｅｔｏｚｏｌｖ  ＯＤＴ（塩酸メトクロプラミド）、Ｎａｍｅｎｄａ（メマンチンＨＣｌ）、Ｐａｘｉｌ（塩酸パロキセチン）、Ｏｘｅｃｔａ（オキシコドンＨＣｌ）、Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ  ＸＲ（塩酸メチルフェニデート）、Ｒｅｄｕｘ（塩酸デクスフェンフルラミン）、Ｒｅｌｐａｘ（臭化水素酸エレトリプタン）、Ｒｅｍｉｎｙｌ（臭化水素酸ガランタミン）、Ｒｅｎａｇｅｌ（塩酸セベラマー）、Ｒｅｑｕｉｐ（塩酸ロピニロール）、Ｒｉｔａｌｉｎ  ＬＡ（メチルフェニデートＨＣｌ）、Ｓａｖｅｌｌａ（塩酸ミルナシプラン）、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（アトモキセチンＨＣｌ）、Ｔａｓｉｇｎａ（ニロチニブ塩酸塩一水和物）、Ｔｉａｚａｃ（塩酸ジルチアゼム）、Ｖａｌｃｙｔｅ（バルガンシクロビルＨＣｌ）、Ｖａｌｔｒｅｘ（バラシクロビルＨＣｌ）、ＶＥＲＳＥＤ（ミダゾラムＨＣＩ）、ザナフレックス（Ｚａｎａｆｌｅｘ）（塩酸チザニジン）、Ｚｉｎｇｏ（リドカイン塩酸塩一水和物）、ジプラシドン（塩酸ジプラシドン）、Ｚｏｌｏｆｔ（セルトラリンＨＣｌ）、Ｚｏｍｅｔａ（ゾレドロン酸）、Ｚｙｒｔｅｃ（セチリジンＨＣｌ）、グルカゴンまたはスマトリプタンからなる群より選択される。
【００６１】
薬学的に許容される賦形剤には、所望される特定の剤形に適している、あらゆる全ての希釈剤、分散物、懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが含まれる。薬学的組成物薬剤の処方および／または製造における全般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．、１９８０年）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５年）に見ることができる。
【００６２】
本明細書で使用される、第１の液体は溶媒または溶液であってよい。一部の実施形態では、第１の液体は、単一の溶媒である。一部の実施形態では、第１の液体は、溶質および単一の溶媒を含む溶液である。一部の実施形態では、第１の液体は、２つまたはそれ超の溶媒を含む溶液である。一部の実施形態では、第１の液体は、溶媒および共溶媒を含む。一部の実施形態では、第１の液体は水を含む。一部の実施形態では、第１の液体は水である。一部の実施形態では、第１の液体は水溶液である。一部の実施形態では、第１の液体は、非水性溶媒、例えば極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ｎ−ブタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｎ−プロパノール）または非極性溶媒（例えば、ヘキサンなどのアルカン炭化水素）を含む。一部の実施形態では、第１の液体は、水および共溶媒を含む。水と使用できる共溶媒の例は、ＰＥＧ３００、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏ）またはエタノールである。
【００６３】
一部の実施形態では、第１の液体は、非治療剤をさらに含むことができる。一部の実施形態では、第１の液体は、非治療剤を含む水溶液である。非治療剤は、少なくとも１つの治療剤の溶解性を改変するように作用する。一部の実施形態では、非治療剤は酸である。一部の実施形態では、非治療剤は、薬学的に許容される酸である。一部の実施形態では、非治療剤は、薬学的に許容される有機酸である。一部の実施形態では、非治療剤は、薬学的に許容される無機酸である。非治療剤のための酸の例には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸またはウンデシレン酸が含まれる。一部の実施形態では、酸は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸またはその組合せである。
【００６４】
一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．１未満である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．１〜約６．９である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．５〜約５．０である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約１．０〜約５．０である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約２．０〜約５．０である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約２．０〜約４．０である。
【００６５】
本明細書で使用される、第２の液体は溶媒または溶液であってよい。一部の実施形態では、第２の液体は単一の溶媒である。一部の実施形態では、第２の液体は、溶質および単一の溶媒を含む溶液である。一部の実施形態では、第２の液体は、２つまたはそれ超の溶媒を含む溶液である。一部の実施形態では、第２の液体は溶媒および共溶媒を含む。一部の実施形態では、第２の液体は水を含む。一部の実施形態では、第２の液体は水である。一部の実施形態では、第２の液体は水溶液である。一部の実施形態では、第２の液体は、非水性溶媒、例えば極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ｎ−ブタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｎ−プロパノール）または非極性溶媒（例えば、ヘキサンなどのアルカン炭化水素）を含む。一部の実施形態では、第２の液体は水および共溶媒を含む。水と使用できる共溶媒の例は、ＰＥＧ３００、プロピレングリコールまたはエタノールである。
【００６６】
一部の実施形態では、第２の液体は、非治療剤をさらに含む。一部の実施形態では、第２の液体は、非治療剤を含む水溶液である。一部の実施形態では、第２の液体中の非治療剤は、混合すると、第１の液体のｐＨを改変するように作用する。一部の実施形態では、第２の液体中の非治療剤は塩基である。一部の実施形態では、第２の液体中の非治療剤は薬学的に許容される塩基である。一部の実施形態では、非治療剤は、薬学的に許容される有機塩基である。一部の実施形態では、非治療剤は、薬学的に許容される無機塩基である。一部の実施形態では、塩基はアルカリ塩基である。第２の液体において使用できる塩基の例には、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化マンガン、水酸化アルミニウム、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンまたはその組合せが含まれる。一部の実施形態では、塩基はＬｉＯＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＨである。
【００６７】
一部の実施形態では、第２の液体のｐＨは、約７．０〜約１４．０である。一部の実施形態では、第２の液体のｐＨは、約７．０〜約１２．０である。一部の実施形態では、第２の液体のｐＨは、約７．０〜約１０．０である。一部の実施形態では、第２の液体のｐＨは、約８．０〜約１０．０である。
【００６８】
一部の実施形態では、第１の液体は塩酸を含む水溶液であり、第２の液体はＮａＯＨを含む水溶液である。一部の実施形態では、第１の液体は塩酸および乾燥医薬を含む水溶液であり、第２の液体はＮａＯＨを含む水溶液である。
【００６９】
医薬品投与の際、乾燥医薬は、しばしば、ヒトまたは非ヒト患者に送達される前に、溶解および／または再水化して液体形態とされる。一部の実施形態では、乾燥医薬を、続いて、第１の液体および第２の液体によって形成された混合物に添加する。一部の実施形態では、乾燥医薬を、第２の液体と混合する前に第１の液体に添加する。一部の実施形態では、乾燥医薬を、第１の液体と混合する前に第２の液体に添加する。一部の実施形態では、第１の液体は、乾燥医薬を含む溶液である。一部の実施形態では、第１の液体は、乾燥医薬を含む水溶液である。一部の実施形態では、第１の液体は、乾燥医薬および酸（例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸、酒石酸またはその組合せ）を含む水溶液である。一部の実施形態では、第１の液体は、乾燥医薬、溶媒および共溶媒を含む溶液である。一部の実施形態では、第１の液体は、乾燥医薬、非治療剤、溶媒および共溶媒を含む溶液である。
【００７０】
本発明は、医療液剤のいくつかの構成成分を混合することにより発生する熱を利用することによって、振とうの欠点を克服する。一部の実施形態では、熱は、第１の液体と第２の液体を混合することにより放出される。一部の実施形態では、熱は、第１の液体と第２の液体の間の発熱反応により放出される。発熱反応は、溶液の温度の変化を引き起こすことが可能であり得る。一部の実施形態では、発熱反応は、混合前の溶液の温度に対して、その溶液の温度を、約１℃、約１℃〜約２℃、約２℃、約２℃〜約３℃、約３℃、約３℃〜約４℃、約４℃、約４℃〜約５℃、約５℃、約５℃〜約１０℃、約１０℃、約１０℃または１０℃超上昇させる。
【００７１】
一部の実施形態では、熱は、塩基を含む第２の液体と共に酸を含む第１の液体から放出される。一部の実施形態では、熱は、強酸を含む第１の液体を、強塩基を含む第２の液体と混合することによって放出される。一部の実施形態では、熱は、強酸を含む第１の液体を、弱塩基を含む第２の液体と混合することによって放出される。一部の実施形態では、熱は、弱酸を含む第１の液体を、強塩基を含む第２の液体と混合することによって放出される。一部の実施形態では、これは、弱酸を含む第１の液体を、弱塩基を含む第２の液体と混合することによって達成されることになる。一部の実施形態では、これは、酸を含む第１の液体を、緩衝剤を含む第２の液体と混合することによって達成されることになる。一部の実施形態では、これは、緩衝剤を含む第１の液体を、塩基を含む第２の液体と混合することによって達成されることになる。
【００７２】
一部の実施形態では、提供される方法は、ＨＣｌ水溶液を含む第１の液体をＮａＯＨ水溶液を含む第２の液体と混合して、エピネフリン遊離塩基の溶解性を促進する。エピネフリン遊離塩基は、水にそれほど可溶性ではない。エピネフリンの溶解度は、酸性環境において増大する。一部の実施形態では、エピネフリン遊離塩基は、ＨＣｌを含む水溶液に溶解する。エピネフリン遊離塩基は、その溶液のｐＨ値を調整すると、プロトン化して完全に溶解させることができる。
【００７３】
一部の実施形態では、エピネフリンおよびＨＣｌを含む第１の液体へのＮａＯＨを含む第２の液体の添加は、エピネフリンの溶解度をさらに増大させることができる。特定の実施形態では、エピネフリンおよびＨＣｌを含む第１の液体へのＮａＯＨを含む第２の液体の添加は、温度を上昇させることによって、エピネフリンの溶解度をさらに増大させることができ、したがって、ＨＣｌだけを添加することによって通常達成されるｐＨより高いｐＨで、エピネフリンの溶解度を増大させることができる。
【００７４】
治療剤および／または薬学的に許容される賦形剤の相対量は、処置される被験体の正体、サイズおよび／または状態に応じて、さらには、医療液剤が投与される経路に応じて変わることになる。一例として、医療液剤は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の１つまたは複数の治療剤を含むことができる。
【００７５】
本明細書で提供する医療液剤は、緩衝剤を含むことができる。一部の実施形態では、緩衝剤は第１の液体中にある。一部の実施形態では、緩衝剤は第２の液体中にある。一部の実施形態では、緩衝剤を、第１の液体が第２の液体と混合された後に添加する。例示的な緩衝剤には、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸二カリウム、リン酸２水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコールおよびその混合物が含まれる。
【００７６】
提供される医療液剤を、皮内、筋肉内、鼻腔内、静脈内、経口、直腸、皮下、局所または膣投与により送達することができる。特定の実施形態では、提供される医療液剤を皮内または筋肉内で投与する。本明細書で説明する皮内または筋肉内医療液剤を送達するのに適したデバイスには、米国特許第４，８８６，４９９号、同第５，１９０，５２１号、同第５，３２８，４８３号、同第５，５２７，２８８号、同第４，２７０，５３７号、同第５，０１５，２３５号、同第５，１４１，４９６号および同第５，４１７，６６２号に記載されているものなどの従来のシリンジまたは短いニードルデバイスが含まれる。
【００７７】
一部の実施形態では、医療液剤中の治療剤の量は、所望の生物学的応答を引き出す、すなわちその状態を処置するのに十分な有効量である。一部の実施形態では、医療液剤中の治療剤の量は、状態の処置において治療利益をもたらす、あるいは、その状態に関連する１つまたは複数の症状を遅延させるまたは最小にするのに十分な治療有効量である。「治療有効量」という用語は、治療全体を改善する、その状態の症状または原因を低減させるまたはそれを回避する、あるいは別の治療剤の治療有効性を増進させる量を包含することができる。一部の実施形態では、有効量は、状態、またはその状態に関連する１つもしくは複数の症状を防止する、あるいはその再発を防止するのに十分な予防的に有効な量である。
【００７８】
本明細書で使用される、治療剤の有効量は、例えば、被験体の種、年齢および全身状態、副作用または障害の重症度、具体的な化合物の正体、投与の方式などに応じて、被験体ごとに変わることになる。所望の投薬量を、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、週１回、２週間に１回、３週間に１回または４週間に１回送達することができる。特定の実施形態では、所望の投薬量を、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回またはそれ超の回数の投与）を用いて送達することができる。
【００７９】
特定の実施形態では、７０ｋｇ成人に１日に１回または複数回投与するための化合物の有効量は、単位剤形当たり、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含むことができる。
【００８０】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日当たり被験体の体重に対して約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ送達するのに十分な投薬量レベルであってよい。
【００８１】
本明細書で説明するような用量範囲は、成人へ提供される薬学的組成物の投与の指針をもたらすものであることを理解されよう。例えば、子供または青年に投与する量は、担当医師（ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ）または当業者が決定することができ、それは、成人に投与される量より少ないかまたはそれと同じであってよい。
【００８２】
特定の実施形態では、乾燥医薬、第１の液体および第２の液体を含む医療用キットであって、その第１の液体と第２の液体との混合が熱を発生させて、混合物中での乾燥医薬の溶解性を促進する、医療用キットを本明細書で提供する。一部の実施形態では、提供されるキットは、任意選択で、治療剤の希釈または懸濁のための薬学的賦形剤を含む第２の容器をさらに含むことができる。一部の実施形態では、第１の液体、第２の液体および乾燥医薬を合わせて１つの単位剤形を形成させる。
【００８３】
本発明は、固体成分を液体と混合して溶液を生成するステップを含む、乾燥医薬から医療液剤を調製する方法を提供する。固体成分と液体を混合するステップは熱を発生させて、溶液中での乾燥医薬の溶解性を促進する。
【００８４】
一部の実施形態では、熱は、固体成分と液体を混合するステップによる発熱化学反応によって放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜５０００ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜３０００ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜１０００ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜５００ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜３００ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜１００ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜５０ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜３０ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜２０ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の１モル当たり約０ｋｃａｌ〜１０ｋｃａｌの範囲で放出される。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約１ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約５ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約１０ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約２０ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約３０ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約４０ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約５０ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約１ｋｃａｌであり、治療剤の１モル当たり多くて約１００ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約５ｋｃａｌであり、治療剤の１モル当たり多くて約１００ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約１０ｋｃａｌであり、治療剤の１モル当たり多くて約１００ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約２０ｋｃａｌであり、治療剤の１モル当たり多くて約１００ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約３０ｋｃａｌであり、治療剤の１モル当たり多くて約１００ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約４０ｋｃａｌであり、治療剤の１モル当たり多くて約１００ｋｃａｌである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の１モル当たり少なくとも約５０ｋｃａｌであり、治療剤の１モル当たり多くて約１００ｋｃａｌである。治療剤の１モル当たりに放出されるエネルギーの量は、適切な比の熱発生試薬（例えば、第１および第２の溶液または液体および固体成分）と治療剤を提供することによって決定できることを理解すべきである。熱またはエネルギーは、本明細書で説明するような熱発生試薬（例えば、第１および第２の溶液または液体および固体成分）の混合により放出される。一部の実施形態では、その熱は、混合物中での乾燥医薬の溶解において再吸収される。
【００８５】
一部の実施形態では、固体成分は、本明細書で定義したような乾燥医薬を含む。一部の実施形態では、固体成分は、本明細書で定義したような乾燥医薬とは別個である。
【００８６】
一部の実施形態では、その液体は１つの溶媒である。一部の実施形態では、液体は、２つまたはそれ超の溶媒を含む溶液である。一部の実施形態では、液体は、本明細書で説明するような治療剤を含む。一部の実施形態では、液体は、本明細書で説明するような非治療剤を含む。一部の実施形態では、液体は、本明細書で定義したような塩基を含む。一部の実施形態では、液体は、本明細書で説明するような酸を含む。一部の実施形態では、液体は、非治療剤を含む水溶液である。一部の実施形態では、液体は、塩基を含む水溶液である。一部の実施形態では、液体は、酸を含む水溶液である。一部の実施形態では、液体は、共溶媒（本明細書で定義したような）および治療剤を含む水溶液である。一部の実施形態では、液体は、共溶媒（本明細書で定義したような）および非治療剤を含む水溶液である。一部の実施形態では、液体は、共溶媒（本明細書で定義したような）および塩基を含む水溶液である。一部の実施形態では、液体は、共溶媒（本明細書で定義したような）および酸を含む水溶液である。
【００８７】
一部の実施形態では、熱は、固体成分を液体と混合することによって放出される。一部の実施形態では、熱は、固体成分と液体を混合する発熱反応によって放出される。一部の実施形態では、発熱反応は、酸と塩基の組合せを含む中和反応を含む。例えば、塩酸を含む液体と水酸化ナトリウムを含む固体成分の混合。
【００８８】
一部の実施形態では、乾燥医薬を添加する前に、その固体成分を液体と混合する。一部の実施形態では、乾燥医薬を、液体と混合する前に固体成分に添加する。
【００８９】
提供される方法は、伝統的なシリンジ、自動注入器（例えば、ＥｐｉＰｅｎ）、ポンプまたは注入システムなどの構成に適用できることを理解されたい。提供される方法は、バイアルを用いて手動で実施することもできる。この構成は、乾燥医薬の溶解性を促進するための混合において発生する熱を封じ込めるように、絶縁体を有し得ることを理解されたい。
【００９０】
一部の実施形態では、本発明の方法は注入器デバイスで送達できる医療液剤を調製する。一部の実施形態では、混合するステップを、注入前に自動注入器中で実施する。一部の実施形態では、混合するステップを、注入前に充填済みシリンジ中で実施する。一部の実施形態では、注入器デバイスは液体リザーバーも含み、注入直前に、その薬物を可溶化および／または再水化および／または溶解させるために、この液体リザーバーにアクセスして流体を乾燥医薬に送達することができる。一部の実施形態では、注入器は、その注入器が作動されたら、乾燥医薬を流体と自動的に混合する自動注入器である。
【００９１】
本明細書で説明する本発明をより完全に理解できるように、本発明の方法を実行するための例示的な自動注入器デバイスを図１〜１１に示す。これらの例示的なデバイスは、例示のために過ぎず、本発明を限定すると解釈されるものでは全くないことを理解すべきである。
【００９２】
本発明の方法は、例えば、チャネル、管路またはチャンバーの形態（図４参照）の単一の混合区画を有するデバイスにおいて使用することができる。その単一混合区画は、第１の液体、第２の液体を乾燥医薬と混合して溶液を作製する役割を果たす。単一混合区画は、液体を乾燥医薬と混合して溶液を作製する役割を果たすこともできる。本発明の方法は、複数の混合区画、例えば、２つの混合区画または３つの混合区画を有するデバイスにおいて実施することもできる。
【００９３】
例示的な注入システム２０（図４）は、乾燥医薬を保持するためのシリンジ４０および混合物（ｍｉｘｔｕｒｅ）２２を有する。シリンジ４０は、容積４４を画定する円筒状の管４２を有する。シリンジ４０の円筒状管４２は、出口ポート４８の方へ向かって先細になっている。シリンジ４０は、液体成分２６を出口ポート４８から強制的に出すための、押し下げハンドル５２、シャフト５４、およびピストン５６を備えたプランジャー５０を有する。注入器３０は、混合器２２から離れていてよいが、混合器２２の一部としてのニードル６０として示されている。注入器３０は、混合して合わせた医薬２８の送達のためのノズルまたは管状材料であってもよい。
【００９４】
別の例示的な注入システム（図４）は、入口６８および出口７０を備えた内部流チャンバー６６を画定するハウジング６４を備えた混合器２２を有する。マイクロチャネル１２４などの単一のチャネルを備えた混合器２２が示されている。混合デバイス２２のマイクロチャネル１２４は、入口６８と出口７０の間の流体経路を画定する蛇行状チャネルである。流体は、出口７０ならびに入口６８を出入りすることができる。蛇行状チャネル１２４は２つの機能を有する：第１の機能は、チャネルが折り返すことができるように流体の流れ方向を曲げることによってチャネル構造の小型化を可能にし、それによって、より長いチャネルが、より小さい領域をより効率的に利用することになる。第２の機能は、チャネル中に屈曲部またはエルボーがあるたびに自然な流れは乱されるようになり、チャネルの断面に左右される混合がもたらされることである。特定の実施形態では、液体は、混合器２２に押し込まれてニードル６０を出る。
【００９５】
例示的な二重チャンバーデバイスを図５Ａおよび図５Ｂに示す。二重チャンバーデバイスの１つの実施形態では、第１の液体および第２の液体を、乾燥医薬と同時にまたは逐次的に混合して、医療液剤を作製することができる。二重チャンバーデバイスの別の実施形態では、第１の液体を乾燥医薬と混合し、次いで第２の液体を添加する。二重チャンバーデバイスの別の実施形態では、第２の液体を乾燥医薬と混合し、次いで第１の液体を添加する。二重チャンバーデバイスの別の実施形態では、第１の液体と第２の液体を、乾燥医薬とは独立に混合する。一部の実施形態では、混合された液体を、乾燥医薬を含むチャンバーに移すことができ、一部の実施形態では、乾燥医薬を、混合された液体を含むチャンバーに添加することができる。なぜなら、本開示の態様が、この点に関しては限定されないからである。
【００９６】
例示的な注入システム（図５Ａおよび図５Ｂ）１５００は、乾燥医薬と混合する前に一緒に混合される第１の液体１５０８ａと第２の液体１５０８ｂを含む一対のウェット成分容器１５１６ａおよび１５１６ｂを有する。システム１５００のシリンジは、それぞれの液体成分容積でプランジャー１５０６をそれぞれ駆動する、一対のシャフト１５０４を備えたプランジャー１５０２を有する。それぞれの液体成分１５０８ａおよび１５０８ｂが押されてそれらのそれぞれの弁１５１０ａおよび１５１０ｂを通ると、２つの液体成分はウェット混合容積１５１２中で混合され、そこで液体混合物が形成される。プランジャー１５０２が押し続ける場合、合わさった混合物は、乾燥医薬を含む混合器１５２０の流体チャネル１５３０を通過する。合わさった液体混合物中に乾燥医薬を含む、合わさった医薬は、ニードル１５４０を流れて通過する。
【００９７】
例示的な三重チャンバーデバイスを図６に示す。三重チャンバーデバイスの１つの実施形態では、第１の液体、第２の液体および第３の液体を、乾燥医薬と、同時にまたは逐次的に混合して医療液剤を生成することができる。三重チャンバーデバイスの別の実施形態では、第１の液体を乾燥医薬と混合し、次いで、第２の液体および第３の液体を添加する。三重チャンバーデバイスの別の実施形態では、第２の液体を乾燥医薬と混合し、次いで、第１の液体および第３の液体を添加する。三重チャンバーデバイスの別の実施形態では、第１の液体と第２の液体を混合し、次いで、乾燥医薬を添加し、続いて第３の液体を添加する。三重チャンバーデバイスの別の実施形態では、第１の液体、第２の液体および第３の液体を混合し、次いで、乾燥医薬を添加する。
【００９８】
例示的な注入システム３００（図６）は、第３の液体３１２を保持するための容器３１０を備えた混合器３０２を有する。このシステム３００は、乾燥医薬２４と混合する前に一緒に混合されている第１の液体３３２および第２の液体３３４を含む、一対の液体成分容器３２２および３２４を有するシリンジ３２０を有する。システム３００のシリンジ３２０は、それぞれの液体容積でプランジャー３６２および３６４をそれぞれ駆動する一対のシャフト３５２および３５４を備えたプランジャー３５０を有する。それぞれの液体３３２および３３４が押されてそれらのそれぞれの弁３３６および３３８を通ると、液体成分はウェット混合容積３４０中で混合し、そこで合わさった液体混合物が形成される。プランジャー３５０が押し続けると、合わさった液体混合物は、乾燥医薬２４を含む混合器３０２の流体チャネル１２４を流れて通過する。乾燥医薬２４と混合する合わさった液体混合物は、発熱特性を有することができる。この発熱特性は、乾燥医薬２４との改善された混合をもたらすことができる。
【００９９】
例示的な薬物混合システム７００（図７）は、複数の管路またはチャネルおよびシールを有することができる。混合器１２２は、入口孔隙（ｉｎｌｅｔ  ｖｏｉｄ）１２６の方へ開口している入口６８を有する。複数のチャネル１２４は、入口孔隙１２６で始まり、出口７０の出口孔隙１２８で終わる。チャネル１２４のそれぞれは、種々の半径および乱れ誘発特性を備えた遠回り経路１３０を有する。各チャネル１２４は、液体２６の流れが乾燥医薬と完全に混合されるように、断面積、およびチャネル１２４の壁の特性にばらつきがあってもよい。
【０１００】
本発明の方法を、熱が外部から提供されるデバイスで実施できることを理解されたい。一部の実施形態では、本発明の方法を実施するために、熱を、外部加熱システムから混合デバイスに提供する。一部の実施形態では、本発明の方法を実施するために、熱を、外部照射システムから混合デバイスに提供する。一部の実施形態では、本発明の方法を実施するために、熱を、外部圧力システムから混合デバイスに提供する。一部の実施形態では、本発明の方法を実施するために、こすること（ｒｕｂｂｉｎｇ）などの物理的手段により、熱を混合デバイスに提供する。
【０１０１】
一部の実施形態では、乾燥医薬を第１の液体および／または第２の液体と直接接触させることによって、熱を、乾燥医薬を溶解させるために提供する。一部の実施形態では、乾燥医薬を液体および固体成分と直接接触させることによって、熱を、乾燥医薬を溶解させるために提供する。一部の実施形態では、第１の液体と第２の液体の間または液体と固体成分の間の発熱反応によって、熱を提供する。しかし、一部の実施形態では、乾燥医薬と、乾燥医薬と混合される１つまたは複数の液体および／または固体成分の間の発熱反応によって（例えば、それに加えて、またはその代わりに）熱を発生させることができることを理解すべきである。
【０１０２】
一部の実施形態では、熱を、乾燥医薬を溶解するために、熱交換器（例えば、乾燥医薬を含む混合物以外の供給源から）によって提供する。特定の実施形態では、熱交換器はマイクロ流体スケールの熱交換器である。一部の実施形態では、熱交換器は、第１の液体と第２の液体との混合による熱を、乾燥医薬へ移動させる。一部の実施形態では、熱交換器は、液体と固体成分の混合による熱を、乾燥医薬へ移動させる。特定の実施形態では、熱発生成分（例えば、第１の液体および第２の液体、または液体および固体成分）を別個の容器中に貯蔵し、医薬の流れとは別個のチャネル中で混合する。特定の実施形態では、熱発生反応を、熱交換器の閉ループシステム内に封じ込める（図８〜１１を参照）。一部の実施形態では、熱交換は、注入前に液体貯蔵バイアルを加熱することによって、またはマイクロ流体熱交換器により混合チャネルを加熱することによって達成される。マイクロ流体熱交換は、熱移動速度を増大させることができる。一部の実施形態では、熱交換器の閉ループシステムは、医薬注入プロセスを推し進めるために使用できるガス、または熱を含むガス（ｈｅａｔ  ｃｏｎｔａｉｎｅｄ  ｇａｓ）（空気など）を発生させることもできる。一部の実施形態では、熱を発生させる発熱反応が開始された場合、この反応による副生成物は、図５〜図８に示す反応物プランジャーの背面への圧力を増大させるガス種であり得る。このガス状の副生成物は、次に、医薬プランジャーに対して注入力を提供するので、加熱が起き、医薬の適切な混合が可能となるまで注入が行われないことを保証する。
【０１０３】
一部の実施形態では、看護師および／または医師は２つのバイアルをとることになる：１つは乾燥医薬のバイアル、１つは溶媒、例えば、注入用の滅菌水を含むバイアルである。次いで、看護師および／または医師は、シリンジを使用して滅菌水を抜き取り、続いてこの水を、乾燥医薬のバイアル中に分注する。次いで、看護師および／または医師は、その水と乾燥医薬を含むバイアルを、医薬がすべて溶液になるまで撹拌する。次いで、看護師および／または医師は、混合されかつ／または溶解した液体用量の医薬をシリンジ中に抜き取り、次いでその医療液剤を患者に注入する。一部の実施形態では、この注入を、経口で医薬品を与える前に実施する。一部の実施形態では、注入を、Ｉ／Ｖにより医薬品を与える前に実施する。一部の実施形態では、注入を、送達前に化合物を再構成することが必要になる局所送達機構、および／またはヒトおよび／または非ヒトへ薬物を導入する他の任意の方法を使用して、医薬品を与える前に皮膚を介して実施する。
【０１０４】
一部の実施形態では、乾燥医薬を、薬物溶液の乾燥によって、例えば、真空乾燥、フリーズドライ、凍結乾燥または適切な任意の乾燥技術によって調製する。一部の実施形態では、乾燥薬物を、乾燥粉末として自動注入器内に入れる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、効率的で迅速な再構成を可能にする適切な任意の粒径を有することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬の粒径は、限定された容積内で薬物溶液を乾燥することによって制御することができる。例えば、一部の実施形態では、薬物溶液を、デバイス、例えば、自動注入器の限定領域中で乾燥する。結果として、乾燥された薬物組成物の粒径は、マイクロ流体チャネルの直径のオーダー（例えば、直径で約１ミクロン〜約５００ミクロン）のものであってよい。
【０１０５】
一部の実施形態では、医療液剤を、ヒト被験体に投与する。一部の実施形態では、医療液剤を、非ヒト被験体に投与する。
【０１０６】
一部の実施形態では、本明細書で説明する任意の注入システムまたはデバイスの１つまたは複数のコンポーネントは、適切な任意の材料、例えば、被験体（例えば、ヒト被験体）への医薬の送達に許容される材料から製造することができることを理解すべきである。例えば、１つまたは複数のコンポーネント（例えば、チャンバー、バイアル、プランジャー、容器、チャネル、管等）は、ガラスおよび／または生体適合性のプラスチックまたはポリマーおよび／または金属、および／または任意の他の許容される材料、およびまたは規制機関（ＦＤＡなど）または承認されている機関によって受け入れられている他の材料でできていてよい。一部の実施形態では、本明細書で説明する任意の注入システムまたはデバイスの１つまたは複数のコンポーネントは、被験体（例えば、ヒト被験体）に送達するために、治療的に許容される容積の医薬を調製および／または注入するのに適したサイズのものであることも理解すべきである。例えば、１つまたは複数のコンポーネント（例えば、チャンバー、バイアル、プランジャー、容器、チャネル、管等）は、０．０１ｍｌ〜２ｍｌの溶液、例えば０．５ｍｌ〜１ｍｌの溶液、０．１ｍｌ〜０．４ｍｌの溶液、または約０．１ｍｌ、０．２ｍｌ、０．３ｍｌ、０．４ｍｌもしくは０．５ｍｌの溶液を含める、かつ／または調製する（例えば、混合する）、かつ／または送達する（例えば、被験体、例えばヒト被験体へ）のに適したサイズのものであってよい。
【０１０７】
一部の実施形態では、本明細書で説明しかつ／または本明細書で例示する乾燥組成物は、以下の、−３０℃未満、または−３０℃〜−２５℃、または−２５℃未満、または−２５℃〜−２０℃、または−２０℃未満、または−２０℃〜−１５℃、または−１５℃未満、または−１５℃〜−１０℃、または−１０℃未満、または−１０℃〜−５℃、または−５℃未満、または−５℃〜０℃、または０℃未満、または０℃〜５℃、または５℃未満、または５℃〜１０℃、または１０℃未満、または１０℃〜１５℃、または１５℃未満、または１５℃〜２０℃、または２０℃未満、または２０℃〜２５℃、または２５℃超、または２５℃〜３０℃、または３０℃超、または３０℃〜３５℃、または３５℃超、または３５℃〜４０℃、または４０℃超、または４０℃〜４５℃、または４５℃超、または４５℃〜５０℃、または５０℃超、または５０℃〜５５℃、または５５℃超、または５５℃〜６０℃または６０℃超の温度曝露に、最大で１年間、２年間、３年間、５年間、７年間、最大で１０年間または１０年間を超えて供された場合、９０％超の効力、９５％超の効力、９０％〜１００％の効力または９０％〜１１５％の効力を保持する。
【０１０８】
一部の実施形態では、Ｌ−エピネフリン粉末を注入器デバイス中に溶解させた後、得られる溶液は、その乾燥Ｌ−エピネフリンが、以前に、−３０℃未満、または−３０℃〜−２５℃、または−２５℃未満、または−２５℃〜−２０℃、または−２０℃未満、または−２０℃〜−１５℃、または−１５℃未満、または−１５℃〜−１０℃、または−１０℃未満、または−１０℃〜−５℃、または−５℃未満、または−５℃〜０℃、または０℃未満、または０℃〜５℃、または５℃未満、または５℃〜１０℃、または１０℃未満、または１０℃〜１５℃、または１５℃未満、または１５℃〜２０℃、または２０℃未満、または２０℃〜２５℃、または２５℃超、または２５℃〜３０℃、または３０℃超、または３０℃〜３５℃、または３５℃超、または３５℃〜４０℃、または４０℃超、または４０℃〜４５℃、または４５℃超、または４５℃〜５０℃、または５０℃超、または５０℃〜５５℃、または５５℃超、または５５℃〜６０℃または６０℃超の温度曝露に、最大で１年間、２年間、３年間、５年間、７年間、最大で１０年間または１０年間を超えて供された場合でも、９０％超の効力、９５％超の効力、９０％〜１００％の効力または９０％〜１１５％の効力を保持する。
【０１０９】
一部の実施形態では、本明細書で説明するまたは実施例において例示する乾燥組成物は、−３０℃未満、または−３０℃〜−２５℃、または−２５℃未満、または−２５℃〜−２０℃、または−２０℃未満、または−２０℃〜−１５℃、または−１５℃未満、または−１５℃〜−１０℃、または−１０℃未満、または−１０℃〜−５℃、または−５℃未満、または−５℃〜０℃、または０℃未満、または０℃〜５℃、または５℃未満、または５℃〜１０℃、または１０℃未満、または１０℃〜１５℃、または１５℃未満、または１５℃〜２０℃、または２０℃未満、または２０℃〜２５℃、または２５℃超、または２５℃〜３０℃、または３０℃超、または３０℃〜３５℃、または３５℃超、または３５℃〜４０℃、または４０℃超、または４０℃〜４５℃、または４５℃超、または４５℃〜５０℃、または５０℃超、または５０℃〜５５℃、または５５℃超、または５５℃〜６０℃または６０℃超の温度曝露に、最大で１年間、最大で２年間、最大で３年間、最大で５年間、最大で７年間、最大で１０年間または１０年間を超えて供された場合、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９５％〜１００％Ｌ−エピネフリンのキラル純度を保持する。
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｌ−エピネフリン粉末を注入器デバイス中に溶解させた後、得られる溶液は、その乾燥Ｌ−エピネフリンが、以前に、−３０℃未満、または−３０℃〜−２５℃、または−２５℃未満、または−２５℃〜−２０℃、または−２０℃未満、または−２０℃〜−１５℃、または−１５℃未満、または−１５℃〜−１０℃、または−１０℃未満、または−１０℃〜−５℃、または−５℃未満、または−５℃〜０℃、または０℃未満、または０℃〜５℃、または５℃未満、または５℃〜１０℃、または１０℃未満、または１０℃〜１５℃、または１５℃未満、または１５℃〜２０℃、または２０℃未満、または２０℃〜２５℃、または２５℃超、または２５℃〜３０℃、または３０℃超、または３０℃〜３５℃、または３５℃超、または３５℃〜４０℃、または４０℃超、または４０℃〜４５℃、または４５℃超、または４５℃〜５０℃、または５０℃超、または５０℃〜５５℃、または５５℃超、または５５℃〜６０℃または６０℃超の温度曝露に、最大で１年間、最大で２年間、最大で３年間、最大で５年間、最大で７年間、最大で１０年間または１０年間を超えて供された場合でも、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９５％〜１００％のキラル純度を保持する。
均等物および範囲
【０１１１】
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの冠詞は、それとは反対に指定されていないか、あるいは文脈から明らかでない限り、１つまたは複数を意味することができる。ある群の１つまたは複数のメンバーの間に「または（ｏｒ）」を含む特許請求の範囲または説明は、それとは反対に指定されているか、あるいは文脈から明らかであるのでない限り、その群メンバーの１つ、１つ超またはすべてが、所与の産物またはプロセス中に存在する、その中で使用されているあるいはそれに関連している場合に満たされているものと考える。本開示は、その群の正確に１つのメンバーが所与の産物またはプロセス中に存在する、その中で使用されているあるいはそれに関連している実施形態を含む。本開示は、その群メンバーの１つ超またはすべてが所与の産物またはプロセス中に存在する、その中で使用されているあるいはそれに関連している実施形態を含む。
【０１１２】
さらに、本開示は、挙げられている請求項の１つまたは複数から、１つまたは複数の限定、要素、節（ｃｌａｕｓｅ）および記述用語が別の請求項に導入されているすべての変更形態、組合せ形態および置換形態を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項において見出される１つまたは複数の限定を含むように改変することができる。要素がリストとして、例えばマーカッシュ群形式で提示されている場合、その要素の各下位群も開示されており、その群から任意の要素を取り出すことができる。一般に、開示、または開示の態様が、特定の要素および／または特徴を含むものとして参照されている場合、その開示、または開示の態様の特定の実施形態は、そうした要素および／または特徴からなる、またはから本質的になることを理解すべきである。簡潔にするために、それらの実施形態は、本明細書においてこの通りの言葉で（ｉｎ  ｈａｅｃ  ｖｅｒｂａ）具体的に示されてはいない。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含むこと（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、開放されていることを意図するものであり、追加的な要素またはステップの包含を許容することも留意されたい。範囲が与えられている場合、末端は包含される。さらに、別段の指定がないか、あるいは、文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表されている値は、その文脈による別段の明らかな指定のない限り、その範囲の下限の単位の１０分の１まで、開示の異なる実施形態における記述範囲内の特定の任意の値または下位範囲を想定することができる。
【０１１３】
本出願は、様々な交付済み特許、公開特許出願、学術論文および他の刊行物を参照するが、そのすべてを参照により本明細書に組み込む。組み込まれている参照のいずれかと本明細書との間に不一致がある場合、本明細書が優先されるものとする。さらに、従来技術に含まれる本開示の特定の任意の実施形態は、請求項の任意の１つまたは複数から明らかに排除することができる。そうした実施形態は当業者に公知であると見なされるので、本明細書でその排除が明らかに示されていなくても、それらを排除することができる。従来技術の存在に関係していてもいなくても、本開示の特定の任意の実施形態を、いかなる理由があるにせよ、任意の請求項から排除することができる。
【０１１４】
当業者は、慣行的なものに過ぎない実験を用いて、本明細書で説明する特定の実施形態の多くの均等物を理解するか、またはそれを確認することができよう。本明細書で説明する本実施形態の範囲は、上記説明に限定されるものではなく、むしろ、それは、添付の特許請求の範囲に示される通りのものである。当業者は、以下の特許請求の範囲で定義するような本開示の趣旨または範囲を逸脱することなく、本説明に、種々の変更および改変を加えることができることを理解されよう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【外国語明細書】
2019065043000001.pdf