(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のポリメラーゼの阻害剤であるヌクレオシド誘導体、及びそれらを含む組成物、及びＨＣＶ感染の処置又は予防におけるそれらの使用方法の提供。【解決手段】下記式２で例示される化合物。2019065011.tif 000133【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉにより表される化合物または医薬的に許容しうるその塩および／もしくは溶媒和物：
【化１】
2019065011.tif 000122
［式中：
Ｂは、基（ａ）〜（ｄ）：
【化２】
2019065011.tif 000123
［式中、ＹはＮまたは−Ｃ（Ｒ１９）−である］から選択される核酸塩基であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ３１ＮＨ２、ＣＲ３２Ｒ３２’ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ３３ＮＨ２であるか、Ｒ１は基（ｉ）〜（ｖｉ）：
【化３】
2019065011.tif 000124
から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ３１ＮＨ２、ＣＲ３２Ｒ３２’ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ３３ＮＨ２またはＣＲ３２Ｒ３２’ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０であり；または
Ｒ１およびＲ２  は、一緒になって式：
【化４】
2019065011.tif 000125
の二価リンカーを形成し；
Ｒ３は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１またはＮＨＣ（Ｒ１５）（Ｒ１５’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８または−Ｎ（Ｒ１８）２であり；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−
Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、ＯＲ１８、ＳＲ１８、Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１８から選択され、これに関し、前記Ｃ２−Ｃ６アルケニル基および前記Ｃ２−Ｃ６アルキニル基は、ハロまたはＣ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されていてもよい；
Ｒ１２は、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１、フェニル、インドリルまたはナフチルであり、該フェニル、インドリルまたはナフチル基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アル
キル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシおよびアミノからそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１であり；または
Ｒ１２およびＲ１３は、接合して、それらが付着している酸素原子の間にＣ２−Ｃ４アルキレン基を形成することができ、これに関し、前記Ｃ２−Ｃ４アルキレン基は、１個のＣ６−Ｃ１０アリール基で置換されていてもよい；
Ｒ１４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチルであるか、または、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールは、１、２または３個のＲ２２で置換されていてもよく；
Ｒ１５およびＲ１５’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルおよびベンジルから選択されるか、または、Ｒ１５およびＲ１５’は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン基を形成し、これに関し、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ハロ、ＯＲ１８およびＳＲ１８から選択される基で置換されていてもよく、各Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、フェニルおよびベンジルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびＯＲ１８から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい；または
Ｒ１５’はＨであり、Ｒ１５およびＲ２４は、それらが付着している原子と一緒になって、５員環を形成し；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、  Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルキル、ベンジル、フェニルまたはアダマンチルであり、これらはいずれも、ハロ、ＯＲ１８およびＮ（Ｒ１８）２からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
各Ｒ１７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、フェニルおよびベンジルから選択され；または
両方のＲ１７は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式環または５〜６員のヘテロアリール環を形成し、該環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２アミノから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく；
各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＲ１８またはＮ（Ｒ１８）２であり；
各Ｒ２０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルケニルであり；
各Ｒ２２は、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、オキソ（フラボンの作製に必要）、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から選択されるか、または、隣接する環炭素原子に付着している任意の２個のＲ２２基が組み合わさって、−Ｏ−Ｒ２３−Ｏ−を形成することができ；
Ｒ２３は−［Ｃ（Ｒ３３）２］ｎ−であり；
Ｒ２４はＨであるか、または、Ｒ２４およびＲ１５は、それらが付着している原子と一緒になって５員環を形成し；
各Ｒ３０は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
各Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびベンジルから選択され；
各Ｒ３２およびＲ３２’は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ３３は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｕは、ＯまたはＳであり；
各Ｔは、独立して、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である
］。
【請求項２】
Ｂが基（ａ’）である、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2019065011.tif 000126
［式中、Ｒ５はＨまたはＦであり、Ｒ６はＮ（Ｒ１８）２またはＮＨＣＯＣ１−Ｃ６アルキルである］。
【請求項３】
Ｒ６がＮＨ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが基（ｂ’）である、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2019065011.tif 000127
［式中、Ｒ８はＨまたはＦである］。
【請求項５】
Ｒ８がＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが基（ｃ’）である、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2019065011.tif 000128
［式中、Ｒ９はＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１０はＮＨ２またはＮＨＣＯＣ１−Ｃ６アルキルである］。
【請求項７】
Ｒ１が、式：
【化８】
2019065011.tif 000129
のトリホスフェートもしくはトリ−チオホスフェート、または医薬的に許容しうるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＵがＯである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、一緒に式：
【化９】
2019065011.tif 000130
の二価リンカーを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＵがＯである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＮＨＣ（Ｒ１５）（Ｒ１５’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が基（ｉｖ）：
【化１０】
2019065011.tif 000131
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＵがＯであり、Ｒ２４がＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の化合物であって、
Ｒ２４がＨであり；
Ｒ１４が、置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１５およびＲ１５’の一方がＨであり、他方がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１６がＣ１−Ｃ８アルキルである；
前記化合物。
【請求項１５】
請求項１２に記載の化合物であって、
Ｒ１５およびＲ１５’の一方がＨであり、他方がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
立体化学が、部分式：
【化１１】
2019065011.tif 000132
に示すとおりである；
前記化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＨである、請求項１〜８または１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
医薬品として用いるための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に用いるための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤またはキャリヤーと共同して請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を含み、さらに１以上の追加的な他の抗ウイルス剤（１以上）を含む、医薬組成物。  
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の投与を含む、Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置または予防方法。
【請求項２３】
Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のポリメラーゼの阻害剤であるヌクレオシド誘導体に関する。本発明はさらに、ヌクレオシド誘導体、それらを含む組成物、およびＨＣＶ感染の処置または予防におけるそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶは、ウイルスのフラビウイルス科ヘパシウイルス属に属する一本鎖プラス鎖ＲＮＡである。ＲＮＡポリジーンのＮＳ５Ｂ領域は、ウイルス複製に必須のＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）をコードする。ＨＣＶは選択的に肝細胞内で複製するが、直接的に細胞変性ではないので、最初の急性感染の後、感染者のほとんどは慢性肝炎を発症する。とりわけ、活発なＴリンパ球応答の欠如およびウイルスの強い変異傾向は、高い慢性感染率を促進すると思われる。慢性肝炎は肝線維症に進行して、肝硬変、末期肝疾患およびＨＣＣ（肝細胞癌）を引き起こす可能性があるため、肝移植の主な原因になっている。
【０００３】
６つの主要なＨＣＶ遺伝子型と５０を超える亜型があり、これらは地理的に異なって分布している。ＨＣＶ遺伝子型１は欧州および米国における優性遺伝子型である。ＨＣＶの幅広い遺伝的異質性は重要な診断的および臨床的意味を有し、おそらくワクチンの開発における問題点および現行の治療法に対する応答の欠如の原因となっている。
【０００４】
ＨＣＶの伝染は、例えば輸血または静注薬物使用の後、汚染された血液または血液製品との接触により起こりうる。血液スクリーニングにおいて用いられる診断試験の採用により、輸血後のＨＣＶ発生率の下落傾向がもたらされている。しかしながら、末期肝疾患への進行が緩慢であることを考慮すると、既存の感染症は数十年にわたり深刻な医学的および経済的負担を示し続ける。
【０００５】
ＨＣＶ療法の第一世代は、リバビリンと組み合わせた（ペグ化）インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）に基づいていた。この併用療法は、遺伝子型１ウイルスに感染している患者の４０％超、ならびに遺伝子型２および３に感染している患者の約８０％において、持続的なウイルス学的応答をもたらす。ＨＣＶ遺伝子型１に対する効力が限定的であるほか、この併用療法は重大な副作用を有し、多くの患者において十分に容認されない。主な副作用としては、インフルエンザ様症状、血液学的異常および神経精神症状が挙げられる。ＨＣＶ処置の第二世代は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であるテラプレビルまたはボセプレビルを補足したものであり、処置時間の短縮が可能であるが、かなりの数の深刻な副作用が生じる。処置の主な改善点は、プロテアーゼ阻害剤シメプレビルおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤ソホスブビルの導入により可能になった。これらは初期はインターフェロンおよびリバビリンと同時に投与されたが、最近になって、シメプレビル（国際公開ＷＯ２００７／０１４９２６号）およびソホスブビル（国際公開ＷＯ２００８／１２１６３４号）の同時投与により、処置時間がさらに短く、副作用が劇的に減少した、インターフェロンを含まずリバビリンを含まないＨＣＶ処置が可能になった。
【０００６】
ソホスブビルなどのヌクレオシド／ヌクレオチドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の利点は、それらがいくつかのＨＣＶ遺伝子型に対し活性を示す傾向がある点である。例えばソホスブビルは、ＨＣＶ遺伝子型１および４の処置用としてＦＤＡおよびＥＭＡにより認可されている。しかしながら、Ｌａｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１３；３６８：１８７８−８７に報告されているＦｉｓｓｉｏｎ第ＩＩＩ相臨床試験では、“ソホスブビル−リバビリン群における応答率は、遺伝子型２に感染している患者においてより、遺伝子型３に感染している患者において低かった（５６％対９７％）”と指摘された。したがって、より有効で、好都合で、より良好に容認される処置が、必要とされている。
【０００７】
ＨＩＶ薬物、とりわけＨＩＶプロテアーゼ阻害剤での経験により、次善の薬物動態および複雑な投与計画が軽率なコンプライアンスの不履行をもたらすことが教示されている。これは、ＨＩＶ処方計画における各薬物の２４時間トラフ濃度（最小血漿濃度）が、１日の大半でＩＣ９０またはＥＤ９０閾値をしばしば下回ることを意味する。少なくともＩＣ５０、より現実的にはＩＣ９０またはＥＤ９０の２４時間トラフレベルは、薬物逃避変異体(drug escape mutant)の発生を鈍化するのに必須であると考えられる。そのようなトラフレベルを可能にするために必要な薬物動態および薬物代謝を達成することは、薬物設計に厳しい課題を与える。
【０００８】
ＮＳ５Ｂ  ＲｄＲｐは、一本鎖プラス鎖ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムの複製に必要不可欠である。これにより、それは、抗ウイルス性化合物の開発の魅力的な標的になる。ＮＳ５Ｂ阻害剤には２つの主要なクラスがある：非ヌクレオシド阻害剤（ＮＮＩ）およびヌクレオシド類似体。ＮＮＩはタンパク質のアロステリック領域に結合するが、ヌクレオシド阻害剤は対応するヌクレオチドに同化(anabolize)し、ポリメラーゼの代替基質として働く。そ
の後、形成したヌクレオチドを新生ＲＮＡポリマー鎖に組み込み、ポリマー鎖の成長を終了させることができる。これまでに、ＮＳ５Ｂのヌクレオシド阻害剤および非ヌクレオシド阻害剤の両方が公知である。
【０００９】
上記のように、ヌクレオシド阻害剤の阻害機序には、ヌクレオシドから対応するトリホスフェートへのリン酸化が関与する。リン酸化は一般に宿主キナーゼにより媒介され、ヌクレオシドがＮＳ５Ｂポリメラーゼの代替基質として活性になるための絶対条件である。典型的には、最初のリン酸化段階、すなわち、ヌクレオシドからヌクレオシド５’−モノホスフェートへの転化が、律速段階である。これに続くモノホスフェートからジ−およびトリ−ホスフェートへの転化は通常は容易に進み、通常は律速ではない。ヌクレオシドトリホスフェートの生成を増大させるための戦略は、ヌクレオシドモノホスフェートをもたらす細胞内酵素的活性化を起こしやすいモノホスフェートの細胞透過性ヌクレオシドプロドラッグ、すなわち、マスキングされたホスフェート部分を持つヌクレオシド、“プロドラッグ部分”を用いることである。このようにして形成したモノホスフェートを、続いて細胞キナーゼにより活性なトリホスフェートに転化する。
【００１０】
潜在的プロドラッグを得るための活性化合物の化学修飾は、望ましくない物理的、化学的および生物学的性質を示す可能性がある全く新しい分子的実体をもたらし、したがって、最適なプロドラッグの同定は依然として不確実で困難な課題となっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００７／０１４９２６号
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００８／１２１６３４号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１３；３６８：１８７８−８７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
毒性などの副作用、限定された効力、全遺伝子型カバレッジ(pan-genotypic coverage)の欠如、耐性の出現、コンプライアンスの不履行のような現行のＨＣＶ療法の不利な点を
克服するほか、持続的ウイルス応答を改善することができるＨＣＶ阻害剤が、必要とされている。
【００１４】
本発明は、以下のパラメーター：抗ウイルス性効力；全遺伝子型カバレッジ；耐性発現の好ましいプロフィール；毒性および遺伝毒性の欠如；好ましい薬物動態および薬力学；ならびに配合および投与の容易さ；の１以上に関し有用な特性を有する新規ＨＣＶ阻害性化合物を提供する。当業者なら、本発明のＨＣＶ阻害性化合物が、すべての公知の化合物をあらゆる点で上回る改善を示す必要はなく、その代わりに、組み合わせにおいてＨＣＶ阻害性化合物が有益な代替的医薬的作用物質であるようにする、残余の特性を提供することができることを、理解するであろう。
【００１５】
本発明の化合物はまた、他のウイルスに対する活性に欠く、すなわち、とりわけＨＩＶに対し選択的であるという事実に起因しても魅力的であることができる。ＨＩＶ感染患者は、ＨＣＶなどの重感染を患うことが多い。そのような患者をＨＩＶも阻害するＨＣＶ阻害剤で処置すると、耐性ＨＩＶ株の出現をもたらすことができる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
一観点において、本発明は、式Ｉにより表される化合物または医薬的に許容しうるその塩および／もしくは溶媒和物を提供する：
【００１７】
【化１】
2019065011.tif 000002
【００１８】
［式中：
Ｂは、基（ａ）〜（ｄ）：
【００１９】
【化２】
2019065011.tif 000003
【００２０】
［式中、ＹはＮまたは−Ｃ（Ｒ１９）−である］から選択される核酸塩基であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ３１ＮＨ２、ＣＲ３２Ｒ３２’ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ３３ＮＨ２であるか、Ｒ１は基（ｉ）〜（ｖｉ）：
【００２１】
【化３】
2019065011.tif 000004
【００２２】
から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ３１ＮＨ２、ＣＲ３２Ｒ３２’ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ３３ＮＨ２またはＣＲ３２Ｒ３２’ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０であり；または
Ｒ１およびＲ２  は、一緒になって式：
【００２３】
【化４】
2019065011.tif 000005
【００２４】
の二価リンカーを形成し；
Ｒ３は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１またはＮＨＣ（Ｒ１５）（Ｒ１５’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８または−Ｎ（Ｒ１８）２であり；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、ＯＲ１８、ＳＲ１８、Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１８から選択され、これに関し、前記Ｃ２−Ｃ６アルケニル基および前記Ｃ２−Ｃ６アルキニル基は、ハロまたはＣ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されていてもよい；
Ｒ１２は、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１、フェニル、インドリルまたはナフチルであり、該フェニル、インドリルまたはナフチル基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシおよびアミノからそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１であり；または
Ｒ１２およびＲ１３は、接合して、それらが付着している酸素原子の間にＣ２−Ｃ４アルキレン基を形成することができ、これに関し、前記Ｃ２−Ｃ４アルキレン基は、１個のＣ６−Ｃ１０アリール基で置換されていてもよい；
Ｒ１４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチルであるか、または、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールは、１、２または３個のＲ２２で置換されていてもよく；
Ｒ１５およびＲ１５’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルおよびベンジルから選択されるか、または、Ｒ１５およびＲ１５’は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン基を形成し、これに関し、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ハロ、ＯＲ１８およびＳＲ１８から選択される基で置換されていてもよく、各Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、フェニルおよびベンジルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびＯＲ１８から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい；または
Ｒ１５’はＨであり、Ｒ１５およびＲ２４は、それらが付着している原子と一緒になって、５員環を形成し；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、  Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルキル、ベンジル、フェニルまたはアダマンチルであり、これらはいずれも、ハロ、ＯＲ１８およびＮ（Ｒ１８）２からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
各Ｒ１７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、フェニルおよびベンジルから選択され；または
両方のＲ１７は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式環または５〜６員のヘテロアリール環を形成し、該環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２アミノから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく；
各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＲ１８またはＮ（Ｒ１８）２であり；
各Ｒ２０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルケニルであり；
各Ｒ２２は、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、オキソ（フラボンの作製に必要）、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から選択されるか、または、隣接する環炭素原子に付着している任意の２個のＲ２２基が組み合わさって、−Ｏ−Ｒ２３−Ｏ−を形成することができ；
Ｒ２３は−［Ｃ（Ｒ３３）２］ｎ−であり；
Ｒ２４はＨであるか、または、Ｒ２４およびＲ１５は、それらが付着している原子と一緒になって５員環を形成し；
各Ｒ３０は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
各Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびベンジルから選択され；
各Ｒ３２およびＲ３２’は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ３３は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｕは、ＯまたはＳであり；
各Ｔは、独立して、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である
］。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
式Ｉの化合物は、医薬的に許容しうる塩および／または溶媒和物の形態で提供してもよい。一態様において、本発明の化合物は、医薬的に許容しうる塩の形態で提供される。第２の態様において、本発明の化合物は、医薬的に許容しうる溶媒和物の形態で提供される。第３の態様において、本発明の化合物は、その遊離形態で提供される。
【００２６】
一観点において、本発明はプロドラッグを包含する。典型的な配置において、プロドラッグ基は、糖部分の３’および／または５’位に位置する。この目的に適した基としては、エステル、すなわち式ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０の基［式中、Ｒ３０は典型的にはＣ１−Ｃ４アルキルである］、およびアミノ酸エステル、すなわち式ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ３１ＮＨ２の基［式中、Ｒ３１は典型的にはＣ１−Ｃ６アルキルである］が挙げられる。他の適したプロドラッグ基は、ホスフェートプロドラッグ、すなわち、ｉｎ  ｖｉｖｏでホスフェートに変換されるプロドラッグ基である。
【００２７】
プロドラッグ基（１以上）は、核酸塩基Ｂ上に存在することもできる。
本発明の一態様において、Ｂは基（ａ）である。この態様において典型的には、基Ｂは式（ａ’）のものである：
【００２８】
【化５】
2019065011.tif 000006
【００２９】
［式中、Ｒ５はＨまたはＦであり、Ｒ６はＮ（Ｒ１８）２またはＮＨＣＯＣ１−Ｃ６アルキルである］。典型的には、Ｒ６はＮＨ２である。
本発明の他の典型的な態様において、Ｂは基（ａ’’）である：
【００３０】
【化６】
2019065011.tif 000007
【００３１】
［式中、Ｒ６はＮ（Ｒ１８）２またはＮＨＣＯＣ１−Ｃ６アルキルである］。典型的には、Ｒ６はＮＨ２である。
本発明の第２の態様において、Ｂは基（ｂ）である。この態様において典型的には、基Ｂは式ｂ’のものである：
【００３２】
【化７】
2019065011.tif 000008
【００３３】
［式中、Ｒ８はＨまたはＦである］。典型的にはＲ８はＨである。
本発明の第３の態様において、Ｂは基（ｃ’）である。
【００３４】
【化８】
2019065011.tif 000009
【００３５】
［式中、Ｒ９はＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１０はＮＨ２またはＮＨＣＯＣ１−Ｃ６アルキルである］。
本発明の第４の態様において、Ｂは基（ｄ）である。
【００３６】
本発明の一態様において、Ｒ２はＨである。
本発明の他の態様において、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ３１ＮＨ２またはＯＣＲ３２Ｒ３２’ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ３３ＮＨ２である。
【００３７】
Ｒ２がＣ（＝Ｏ）Ｒ３０である本発明の態様において、Ｒ３０は、典型的にはメチル、イソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチル、特にイソプロピルである。Ｒ２がＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ３１ＮＨ２である本発明の態様において、Ｒ３１は、天然または非天然アミノ酸の側鎖、例えば、グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）またはフェニルアラニン（Ｐｈｅ）の側鎖に適切に対応する、すなわち、Ｒ３１は、それぞれＨ、メチル、イソプロピル、イソブチルまたはベンジル、特にイソプロピルである。とりわけ興味深いのは、Ｒ３１が付着している不斉炭素原子における配置がＬ−アミノ酸、とりわけ、Ｌ-Ａｌａ、Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−ＩｌｅおよびＬ−Ｐｈ
ｅ、特にＬ−バリンのものである、すなわち、Ｒ３１がイソプロピルである、アミノ酸エステル部分である。Ｒ２がＯＣＲ３２Ｒ３２’ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ３３ＮＨ２である本発明の態様において、Ｒ３２およびＲ３２’は同一または異なっていることができ、典型的には、Ｈおよびメチルから選択され、Ｒ３３は典型的にはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００３８】
本発明の一態様において、Ｒ１はＨである。
本発明の他の態様において、Ｒ１はプロドラッグ部分である。これらの態様に従って適切には、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ３１ＮＨ２またはＯＣＲ３２Ｒ３２’ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ３３ＮＨ２である。
【００３９】
Ｒ１がＣ（＝Ｏ）Ｒ３０である本発明の態様において、Ｒ３０は、典型的には、メチル、イソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチル、特にイソプロピルである。Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ３１ＮＨ２である本発明の態様において、Ｒ３１は、天然または非天然アミノ酸の側鎖、例えば、グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）またはフェニルアラニン（Ｐｈｅ）の側鎖に適切に対応する、すなわち、Ｒ３１は、それぞれＨ、メチル、イソプロピル、イソブチルまたはベンジル、特にイソプロピルである。とりわけ興味深いのは、Ｒ３１が付着している不斉炭素原子にお
ける配置がＬ−アミノ酸、とりわけ、Ｌ-Ａｌａ、Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−ＩｌｅおよびＬ−Ｐ
ｈｅ、特にＬ−バリンのものである、すなわち、Ｒ３１がイソプロピルである、アミノ酸エステル部分である。Ｒ３１はｓｅｃ−ブチルであることもできる。Ｒ１がＯＣＲ３２Ｒ３２’ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ３３ＮＨ２である本発明の態様において、Ｒ３２およびＲ３２’は同一または異なっていることができ、典型的には、Ｈおよびメチルから選択され、Ｒ３３は典型的にはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００４０】
本発明の一態様において、Ｒ１およびＲ２は、一緒に式：
【００４１】
【化９】
2019065011.tif 000010
【００４２】
［式中、Ｒ３は先に定義したとおりである］の二価リンカーを形成し、したがって式：
【００４３】
【化１０】
2019065011.tif 000011
【００４４】
の化合物を提供する。
本態様に従って典型的には、ＵはＯである。
Ｒ３の代表的な配置としては、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＮＨＣ（Ｒ１５）（Ｒ１５’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６が挙げられる。
【００４５】
典型的には、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルコキシ、例えばイソプロポキシまたはメトキシである。
Ｒ３の他の典型的な配置は、ＮＨＣ（Ｒ１５）（Ｒ１５’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６である。
【００４６】
この配置に典型的には、Ｒ１５およびＲ１５’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびベンジルから選択される。典型的には、Ｒ１５およびＲ１５’の一方がＨであり、他方が、アミノ酸の側鎖、例えば、アラニン、バリン、ロイシンまたはイソロイシンの側鎖、すなわち、それぞれメチル、イソプロピル、イソブチルまたは１−メチルプロプ−１−イルである。好ましい配置では、Ｒ１５およびＲ１５’の一方がＨであり、他方がメチルである。
【００４７】
Ｒ１６は、典型的には直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。典型的には、Ｒ１６はイソプロピルである。
Ｒ３の代表的なバリュー(value)は、ＮＨＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１
−Ｃ３アルキルである。
【００４８】
Ｒ３の他の配置は、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１［式中、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分は線状または分枝状である］である。
式（Ｉ）の化合物の一態様において、Ｒ１は基（ｉ）：
【００４９】
【化１１】
2019065011.tif 000012
【００５０】
である。
好ましくは、この態様に従った化合物において、ＵはＯである。
基（ｉ）の一配置において、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１である。この配置において典型的には、Ｒ１２はエチレンであり、ＴはＯであり、Ｒ２１はＣ１２−Ｃ１９であり、したがって構造（ｉ−ａ）を形成する：
【００５１】
【化１２】
2019065011.tif 000013
【００５２】
［式中、ｎは、１１〜２３、例えば１１〜１８の整数である］。ｎは、１５〜１６の整数であることが好ましい。
基（ｉ−ａ）において典型的には、ＵはＯである。
【００５３】
Ｒ１が基（ｉ−ａ）である式（Ｉ）の化合物において典型的には、Ｒ２はＨである。
基（ｉ）の他の配置において、Ｒ１２およびＲ１３は、接合して、それらが付着している酸素原子の間に、置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルキレン基を形成し、したがって環状ホスフェートを形成する。典型的には、アルキレン基はＣ３アルキレンであり、したがって構造（ｉ−ｂ）を提供する：
【００５４】
【化１３】
2019065011.tif 000014
【００５５】
典型的には、ＵはＯであり、Ａｒは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の置換基、典型的にはハロで置換されていてもよい、フェニルである。Ａｒの代表例としては、フェニル、およびメタ位においてクロロで置換されているフェニルが挙げられる。
【００５６】
Ｒ１が基（ｉ−ｂ）である式（Ｉ）の化合物において典型的には、Ｒ２はＨである。
基（ｉ）の他の配置において、Ｒ１３は（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１であり、したがって基（ｉ−ｃ）を提供する：
【００５７】
【化１４】
2019065011.tif 000015
【００５８】
［式中、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分は、線状または分枝状である］。基（ｉ−ｃ）におけ
るＣ１−Ｃ６アルキレン部分の非限定的例としては、メチレン、エチレン、イソプロピレンおよびジメチルメチレンが挙げられる。
【００５９】
基（ｉ−ｃ）において典型的には、ＵはＯである。
基（ｉ−ｃ）の典型的なサブグループ(subgroup)において、ＵはＯであり、Ｃ１−Ｃ６アルキレンはメチレンでＴは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であるか、Ｃ１−Ｃ６アルキレンはエチレンでＴは−Ｃ（Ｏ）Ｓ−であり、したがって、部分構造（ｉ−ｃ１）または（ｉ−ｃ２）のいずれか１つをそれぞれ有する式Ｉの化合物を提供する：
【００６０】
【化１５】
2019065011.tif 000016
【００６１】
［式中、Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチルである］。この構造におけるＲ１２は、典型的にはＲ１３と同じ基であり、あるいは、Ｒ１２は先に定義したとおりである。
【００６２】
Ｒ１が基（ｉ−ｃ）である式（Ｉ）の化合物において典型的には、Ｒ２はＨである。
式（Ｉ）の化合物の他の態様において、Ｒ１は基（ｉｉｉ）である、すなわち、Ｒ１は、それが付着している酸素原子と一緒になって、トリホスフェートまたはトリ−チオホスフェートを形成し、したがって、構造：
【００６３】
【化１６】
2019065011.tif 000017
【００６４】
を有する化合物または医薬的に許容しうるその塩、例えばカリウム塩またはナトリウム塩を提供する。これらの態様に従った好ましい配置において、ＵはＯである。
この態様に従って典型的には、Ｒ２はＨである。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の他の態様において、Ｒ１は基（ｉｖ）である：
【００６６】
【化１７】
2019065011.tif 000018
【００６７】
Ｒ１が基（ｉｖ）であり、Ｒ１５およびＲ１５’の一方がＨである式（Ｉ）の典型的な化合物において、立体化学は部分式：
【００６８】
【化１８】
2019065011.tif 000019
【００６９】
に示すとおりである。
Ｕは、典型的にはＯである。
Ｒ２４は、典型的にはＨである。
【００７０】
Ｒ１４の代表例としては、１または２個のＲ２２で置換されていてもよいフェニル［式中、各Ｒ２２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＯＲ２０から独立して選択され、Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキルである］が挙げられ；または、Ｒ１４はナフチルである。
【００７１】
この態様に従って典型的には、ＵはＯであり、Ｒ２４はＨであり、Ｒ１４は、１、２または３個のＲ２２で置換されていてもよいフェニルであり、したがって基（ｉｖ−ａ）：
【００７２】
【化１９】
2019065011.tif 000020
【００７３】
を提供する。
式（ｉｖ−ａ）の典型的な配置において、フェニルは１または２個のハロ、例えばクロロまたはフルオロで置換されている。
【００７４】
式（ｉｖ−ａ）の他の代表的配置において、フェニルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルから選択される１個のＲ２２で置換されており、該シクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい。
【００７５】
式（ｉｖ−ａ）の他の代表的配置において、フェニルは２個のＲ２２で置換されており、このうち一方のＲ２２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルから選択され、該シクロアルキル部分はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよく、そして他方のＲ２２は、メチル、シクロプロピル、フルオロまたはクロロである。
【００７６】
Ｒ１４の他の代表的バリューは、隣接する環炭素原子上に位置している２個のＲ２２で置換されているフェニルであり、該２個のＲ２２が組み合わさって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成し、したがって、部分構造：
【００７７】
【化２０】
2019065011.tif 000021
【００７８】
を提供する。
Ｒ１４の他の代表的配置は、Ｒ２２で置換されているフェニルであり、Ｒ２２はカルボキシＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２４はＨである。この配置の代表例を、式（ｉｖ−ｂ）に例示する
【００７９】
【化２１】
2019065011.tif 000022
【００８０】
基（ｉｖ−ｂ）に典型的には、ＵはＯである。
式（ｉｖ）の一配置において、Ｒ１４は、４員の複素環式環に融合しているフェニルであり、該環は、ケトおよびフェニルで置換されている。典型的なそのような構造は、以下の部分式に示すようなものである：
【００８１】
【化２２】
2019065011.tif 000023
【００８２】
Ｒ１４の他の代表的バリューとしては、インドリル、典型的には５−インドリルが挙げられる。
一態様において、Ｒ１４はヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５〜１２員の単環式または二環式の芳香環であり、該ヘテロアリールは、１、２または３個のＲ２２で置換されていてもよい。この態様に典型的には、各Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシおよびアミノから独立して選択される。
【００８３】
この態様に従ったＲ１４の代表的バリューは、置換されていてもよいピリジルである。
この態様に従った典型的化合物は、ＵがＯであり、Ｒ１４が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノからそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピリジルである、化合物である。
【００８４】
Ｒ１が基（ｉｖ）またはその任意のサブグループである式（Ｉ）の化合物において典型的には、部分Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１５’）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６は、天然および非天然アミノ酸残基を含むアミノ酸エステル残基を形成する。典型的には、Ｒ１５およびＲ１５’の一方は水素であり、他方は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばイソプロピルもしくはイソブチルである。とりわけ興味深いのはＲ１５’が水素であるアミノ酸残基であり、例は、グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびフェニルアラニン（Ｐｈｅ）残基である、すなわち、Ｒ１５’がＨであり、Ｒ１５がそれぞれメチル、イソプロピル、イソブチルまたはベンジルである。Ｒ１５’が水素であり、Ｒ１５が水素以外のものである化合物において、不斉炭素原子における配置は、典型的にはＬ−アミノ酸、とりわけ、Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−ＩｌｅおよびＬ−Ｐｈｅのものである。
【００８５】
基（ｉｖ）の典型的配置において、Ｒ１５およびＲ１５’の一方はＨであり、他方はメチルである。
基（ｉｖ）の他の配置において、Ｒ１５およびＲ１５’は、それらが付着している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成する。
【００８６】
基（ｉｖ）の典型的配置において、Ｒ１６はＣ１−Ｃ１０アルキルである。
基（ｉｖ）の一配置において、Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、好ましくはイソプロピルである。
【００８７】
基（ｉｖ）の他の配置において、Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えば、２−エチルブチル、２−ペンチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、好ましくは２−エチルブチルである。
【００８８】
基（ｉｖ）の他の配置において、Ｒ１６は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、例えばシクロヘキシルである。
式（Ｉ）の化合物の一態様において、Ｒ１は、
ＵがＯであり、
Ｒ２４がＨであり、
Ｒ１４が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールで置換されている、フェニルであり、
Ｒ１５がＨであり、Ｒ１５’がＣ１−Ｃ３アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、そして
Ｒ１６が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである、
基（ｉｖ）である。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の一態様において、Ｒ１は、
Ｒ２４がＨであり、
Ｒ１４が、置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ１５およびＲ１５’が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そして
Ｒ１６が、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである、
基（ｉｖ）である。
【００９０】
この態様に従ったＲ１の典型的配置において、
Ｒ２４はＨであり、
Ｒ１４は、置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１５およびＲ１５’の一方はＨであり、他方はＣ１−Ｃ３アルキルであり、そして
Ｒ１６はＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００９１】
基（ｉｖ）の他の配置において、Ｒ１５はＨであり、Ｒ１５’およびＲ２４は、それらが付着している原子と一緒になってピロリジン環を形成し、したがって、基（ｉｖ−ｃ）：
【００９２】
【化２３】
2019065011.tif 000024
【００９３】
を与える。
この配置に典型的には、ＵはＯであり、Ｒ１４は、置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００９４】
Ｒ１が基（ｉｖ）またはその任意のサブグループである式（Ｉ）の化合物に典型的には、Ｒ２はＨである。
式（Ｉ）の化合物の他の態様において、Ｒ１は基（ｖ）：
【００９５】
【化２４】
2019065011.tif 000025
【００９６】
である。
基（ｖ）において典型的には、ＵはＯである。
この態様に従って、Ｐ原子への２個のＮ連結置換基は同一である、すなわち、Ｒ１５部分は両方とも同じであり、Ｒ１５’部分は両方とも同じであり、Ｒ１６部分は両方とも同じである。
【００９７】
基（ｖ）の典型的配置において、Ｒ１５は両方ともＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルなど）であり、Ｒ１５’は両方ともＨであり、Ｒ１６は両方ともＣ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチルまたはイソプロピルなど）またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルなど）である。
【００９８】
基（ｖ）の一配置において、Ｒ１６はＣ１−Ｃ３アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、好ましくはイソプロピルである。
基（ｖ）の他の配置において、Ｒ１６はＣ１−Ｃ８アルキル、例えば、２−エチルブチル、２−ペンチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、好ましくは２−エチルブチルである。
【００９９】
基（ｖ）の他の配置において、Ｒ１６はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、例えばシクロヘキシルである。
式（Ｉ）の化合物の他の態様において、Ｒ１は基（ｖｉ）である：
【０１００】
【化２５】
2019065011.tif 000026
【０１０１】
基（ｖｉ）に典型的には、ＵはＯである。
基（ｖｉ）の一配置において、Ｒ１３は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１であり、したがって、構造（ｖｉ−ａ）：
【０１０２】
【化２６】
2019065011.tif 000027
【０１０３】
［式中、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分は線状または分枝状である］を提供する。基（ｖｉ−ａ）のＣ１−Ｃ６アルキレン部分の非限定的例としては、メチレン、エチレン、イソプロピレン、およびジメチルメチレンが挙げられる。
【０１０４】
サブグループｖｉ−ａの一配置において、Ｒ２１は、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、すなわち、式：
【０１０５】
【化２７】
2019065011.tif 000028
【０１０６】
の基である。
基（ｖｉ−ａ）に典型的には、ＵはＯである。
基（ｖｉ−ａ）の典型的サブグループにおいて、Ｃ１−Ｃ６アルキレンは、１または２個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいメチレンであり、Ｔは−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり、したがって、部分構造（ｖｉ−ｂ）：
【０１０７】
【化２８】
2019065011.tif 000029
【０１０８】
［式中、Ｒ３２およびＲ３２’は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである］を有する式Ｉの化合物を提供する。典型的には、Ｒ３２およびＲ３２’の一方はＨであり、他方はＨ、メチルまたはイソプロピルである。あるいは、Ｒ３２およびＲ３２’は両方ともメ
チルである。
【０１０９】
基（ｖｉ−ｂ）に典型的には、ＵはＯである。
Ｒ２１の典型例としては、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
【０１１０】
典型的には、Ｒ１７およびＲ１７’の一方がＨであり、他方がフェニルまたはベンジル、好ましくはベンジルである。
Ｒ１が基（ｖｉ）またはその任意のサブグループである式（Ｉ）の化合物に典型的には、Ｒ２はＨである。
【０１１１】
基（ｖｉ−ａ）の他のサブグループにおいて、ＵはＯであり、Ｃ１−Ｃ６アルキレンはエチレンであり、Ｔは−Ｃ（Ｏ）Ｓ−であり、したがって、部分構造：
【０１１２】
【化２９】
2019065011.tif 000030
【０１１３】
を有する式Ｉの化合物を提供する。
Ｒ２１の典型例としては、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、特に分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルが挙げられる。
【０１１４】
典型的には、Ｒ１７およびＲ１７’の一方はＨであり、他方はフェニルまたはベンジル、好ましくはベンジルである。
Ｒ１が基（ｖｉ）またはその任意のサブグループである式（Ｉ）の化合物に典型的には、Ｒ２はＨである。
【０１１５】
したがって、医薬品として用いるため、とりわけ、ＨＣＶ感染の処置または予防、特にＨＣＶ感染の処置に用いるための、式Ｉの化合物を提供する。
さらに、医薬品、とりわけＨＣＶ感染の処置または予防のための医薬品、特にＨＣＶ感染の処置のための医薬品の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１１６】
これに加えて、式Ｉの化合物の投与を含むＨＣＶ感染の処置または予防方法、とりわけ、式Ｉの化合物の投与を含むＨＣＶ感染の処置方法を提供する。
他の観点において、本発明は、ＨＣＶを阻害するための本発明の化合物の使用に関する。
【０１１７】
これに加えて、ＨＣＶ感染の処置または予防、例えばヒトにおけるＨＣＶ感染の処置または予防のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。好ましい観点において、本発明は、ＨＣＶ感染の処置、例えばヒトにおけるＨＣＶ感染の処置のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１１８】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法、式Ｉの化合物の製造に有用な新規中間体、およびそのような中間体の製造に関する。
他の観点において、本発明は、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤、賦形剤またはキャリヤーと共同して式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、典型的には抗ウイルス的に有効な量（例えばヒトに関し）の式Ｉの化合物を含有するが、それにも関わらず、治療量以下の量の式Ｉの化合物は、他の作用物質と組み合わせて用いるか
複数回投与で用いることを意図した場合、有用であることができる。
【０１１９】
当業者なら、式Ｉの化合物への言及が、本明細書中に記載する式Ｉの化合物の任意のサブグループを包含することを、認識するであろう。
本明細書に従った処置または予防の文脈におけるＨＣＶ遺伝子型としては、主要なＨＣＶ遺伝子型、すなわち、遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、３ａ、４ａ、５ａおよび６ａが挙げられる。本発明は、ＨＣＶ感染の処置または予防方法も提供する。典型的には、本発明はＨＣＶ感染の処置方法を提供する。
【０１２０】
本明細書に従った処置または予防の文脈における代表的なＨＣＶ遺伝子型としては、遺伝子型１ｂ（欧州で一般的）および１ａ（北米で一般的）が挙げられる。本発明は、ＨＣＶ感染、とりわけ遺伝子型１ａまたは１ｂのＨＣＶ感染の処置または予防方法も提供する。典型的には、本発明は、ＨＣＶ感染、とりわけ遺伝子型１ａまたは１ｂのＨＣＶ感染の処置方法を提供する。
【０１２１】
本明細書に従った処置または予防の文脈における他の代表的な遺伝子型としては、野生型遺伝子型３ａおよび遺伝子型３ａの変異体株などの遺伝子型３ａ、例えばＳ２８２ＴおよびＬ１５９／３２０Ｆ変異体が挙げられる。典型的には、本発明は、ＨＣＶ感染、とりわけ、野生型遺伝子型３ａおよび遺伝子型３ａの変異体株などの遺伝子型３ａ、例えばＳ２８２ＴおよびＬ１５９／３２０Ｆ変異体のＨＣＶ感染の処置方法を提供する。
【０１２２】
本発明はさらに、遺伝子型２ａ、４ａ、５ａ、６ａにより引き起こされるＨＣＶ感染の処置または予防に関する。本発明は、遺伝子型２ａ、４ａ、５ａ、６ａのＨＣＶ感染の処置または予防方法も提供する。
【０１２３】
遺伝子型３に対する本発明の化合物の良好な活性は、前世代のヌクレオチドの低い性能を考慮すると、注目に値する。好ましくは、本発明の組成物は、６つの遺伝子型のそれぞれに対し全遺伝子型カバレッジを有する、すなわち、本発明の化合物のＥＣ５０は遺伝子型間で大きく異なっておらず、従って、処置が簡素化される。
【０１２４】
本発明の化合物はいくつかのキラル中心を有し、光学活性形態およびラセミ形態で存在することができ、単離することができる。いくつかの化合物は多型を示すことができる。本明細書中に提供する化合物の任意のラセミ形態、光学活性形態、ジアステレオマー形態、多型形態または立体異性形態またはそれらの混合物は、本発明の範囲内にあることを、理解すべきである。そのような化合物の絶対配置は、当分野で公知の方法、例えば、Ｘ線回折もしくはＮＭＲ、および／または公知の立体化学の出発材料からの推測、および／または立体選択的合成法などを用いて、決定することができる。本発明に従った医薬組成物は、示された立体異性体の実質的に立体異性的に純粋な調製物を含むことが好ましい。
【０１２５】
ほとんどのアミノ酸はキラルであり、別個のエナンチオマーとして存在することができる。それらはＬ−またはＤ−アミノ酸とよばれ、Ｌ−エナンチオマーが天然に存在するエナンチオマーである。したがって、アミノ酸の純粋なエナンチオマーは容易に入手可能であり、本発明の化合物の合成にアミノ酸を用いる場合、キラルなアミノ酸の使用はキラルな生成物をもたらす。
【０１２６】
本明細書中で言及する化合物および中間体の純粋な立体異性形態は、前記化合物または中間体と同じ基本的分子構造の他のエタンチオマー形態またはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体と定義される。とりわけ、“立体異性的に純粋な”という用語は、少なくとも８０％の立体異性過剰率（すなわち、最低９０％の１つの異性体および最大１０％の他の考えうる異性体）から最大１００％の立体異性過剰率（すなわち、１００％の１つの異性体および他方はなし）を有する化合物または中間体、より詳細には、９０％から最大１００％の立体異性過剰率を有する、さらにより詳細には、９４％から最大１００％の立体異性過剰率を有する、もっとも詳細には、９７％から最大１００％の立体異性過剰率を有する、化合物または中間体に関する。“エナンチオマー的に純粋な”および“ジアステレオマー的に純粋な”という用語は、同様に、しかし当該混合物のエナンチオマー過剰率およびジアステレオマー過剰率をそれぞれ考慮して、理解すべきである。
【０１２７】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性形態は、当分野で周知の手順を用いて得ることができる。例えば、エナンチオマーは、ラセミ混合物の分割、すなわち、光学活性酸または塩基との反応によりジアステレオマー塩の形成をもたらした後、形成したジアステレオマー塩を選択的に結晶化することにより、互いから分離することができる。そのような酸の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー技術により分離することができる。純粋な立体化学的異性体形態は、反応がキラル合成によるかキラル助剤の利用により立体特異的に起こるという条件で、立体化学的に純粋な形態の適切な出発材料からの合成により得ることもできる。特異的な立体異性体が望ましい場合、該化合物の調製は立体特異的方法を用いて実施することが好ましい。これらの方法では、エナンチオマー的に純粋な出発材料を採用すると有利である。
【０１２８】
本発明の化合物のジアステレオマーラセミ化合物は、従来法により分離することができる。有利に採用することができる適した物理的分離法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【０１２９】
本発明の化合物中にリン原子が存在する場合、リン原子はキラル中心を表すことができる。この中心におけるキラリティーを、カーン−インゴールド−プレローグの優先規則に従って“Ｒ”または“Ｓ”とよぶ。キラリティーが示されていない場合、Ｒ−およびＳ−異性体の両方、ならびに両方の混合物、すなわちジアステレオマー混合物が包含されることを意味するものとする。
【０１３０】
本発明の好ましい態様では、リン原子にＳ−配置を有する立体異性体が包含される。これらの立体異性体をＳｐとよぶ。
本発明の他の態様では、リン原子にＲ−配置を有する立体異性体が包含される。これらの立体異性体をＲｐとよぶ。
【０１３１】
本発明の他の態様では、ジアステレオマー混合物、すなわち、リン原子にＲ−またはＳ−配置を有する化合物の混合物が包含される。
本発明は、１以上の原子が、該原子の同位体、すなわち、自然界に典型的に見いだされるもの（１以上）と原子番号は同じであるが原子質量が異なる原子により置き換えられている、式Ｉまたは式Ｉの任意のサブグループの同位体標識化合物も包含する。式Ｉまたは式Ｉの任意のサブグループの化合物に組み込むことができる同位体の例としては、限定されるものではないが、２Ｈおよび３Ｈ（それぞれ重水素をＤおよび三重水素をＴとも示す）などの水素同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素同位体、３１Ｐおよび３２Ｐなどのリン同位体、３５Ｓなどの硫黄同位体、１８Ｆなどのフッ素同位体、３６Ｃｌなどの塩素同位体、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒなどの臭素同位体、ならびに１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉなどのヨウ素同位体が挙げられる。同位体標識化合物に包含される同位体の選択は、該化合物の具体的用途に依存する。例えば、薬剤または基質組織分布アッセイの場合、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物が、一般にもっとも有用である。放射性イメージング用途、例えば陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の場合、１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎまたは１５Ｏなどの陽電
子放出同位体が有用である。より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈを組み込むと、式Ｉまたは式Ｉの任意のサブグループの化合物に、より優れた代謝的安定性をもたらすことができ、これにより、例えば、化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を延長させるか、必要用量を低減することができる。
【０１３２】
式Ｉまたは式Ｉの任意のサブグループの同位体標識化合物は、適切な同位体標識試薬もしくは出発材料を対応する非同位体標識試薬もしくは出発材料の代わりに用いることによって、本明細書中の以下のスキームおよび／または実施例に記載するプロセスと類似のプロセスにより、または当業者に公知の従来技術により、調製することができる。
【０１３３】
医薬的に許容しうる付加塩は、式Ｉの化合物の治療的に活性な非毒性酸および塩基付加塩形態を含む。興味深いのは、遊離形態、すなわち非塩形態の式Ｉの化合物である。
医薬的に許容しうる酸付加塩は、塩基形態を当該の適した酸で処理することにより、好都合に得ることができる。適した酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および同様の酸などの無機酸；または、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様の酸などの有機酸を含む。反対に、前記塩形態は、適した塩基との処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【０１３４】
酸性プロトンを含有する式Ｉの化合物は、適した有機および無機塩基との処理により、それらの非毒性の金属またはアミン付加塩形態に転化することもできる。適した塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基を伴う塩、例えばベンザシン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸を伴う塩、例えば、アルギニン、リシンなどを含む。
【０１３５】
式Ｉの化合物のいくつかは、それらの互変異性形態で存在することもできる。例えば、アミド基（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）の互変異性形態はイミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）であり、これは、芳香族特性を有する環に安定化することができる。そのような形態は、本明細書中に表す構造式に明確に示してはいないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【０１３６】
要約書、明細書および特許請求の範囲の全体にわたりここで用いられる用語および表現は、特記しない限り、以下に定義するとおりに解釈するものとする。各用語の意味は、各出現箇所で独立している。これらの定義は、特記しない限り、ある用語が単独で用いられるか他の用語と組み合わせて用いられるかにかかわらず適用される。本明細書中で用いられ、明確に定義されていない用語または表現は、当分野で用いられる一般的意味を有すると解釈すべきである。化学名、慣用名および化学構造は、同じ構造を記載するために互換的に用いることができる。化合物が化学構造および化学名の両方を用いて言及され、構造と名称の間に曖昧さが存在する場合、構造が優位である。
【０１３７】
そのまままたは複合的表現における“Ｃｍ−Ｃｎアルキル”、例えば、Ｃｍ−Ｃｎハロアルキル、Ｃｍ−Ｃｎアルキルカルボニル、Ｃｍ−Ｃｎアルキルアミンなどは、示された炭素原子数を有する直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を表し、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ペンチルおよびヘキシルのすべての直鎖および分枝鎖異性体も含めて、相応する意味を有する。本発明で用いるのに好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含むＣ１−Ｃ６アルキル、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチルおよびイソブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキルである。メチルおよびイソプロピルが典型的には好ましい。アルキル基は、非置換であるか、同一または異なっていることができる１以上の置換基により置換されていることができる。これに関し、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。特記しない限り、アルキル基は非置換であることが一般に好ましい。
【０１３８】
“Ｃ２−Ｃｎアルケニル”は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、示された炭素原子数を有する、直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を表し、例えば、Ｃ２−Ｃ４アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し；Ｃ２−Ｃ６アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。非限定的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であるか、同一または異なっていることができる１以上の置換基により置換されていることができる。これに関し、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。特記しない限り、アルケニル基は非置換であることが一般に好ましい。
【０１３９】
“Ｃ２−Ｃｎアルキニル”は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、示された炭素原子数を有する、直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を表し、例えば、Ｃ２−Ｃ４アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基を意味し；Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。非限定的なアルケニル基としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であるか、同一または異なっていることができる１以上の置換基により置換されていることができる。これに関し、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。特記しない限り、アルキニル基は非置換であることが一般に好ましい。
【０１４０】
本明細書中で用いる“Ｃｍ−Ｃｎハロアルキル”という用語は、少なくとも１つのＣ原子がハロゲン、好ましくはクロロまたはフルオロで置換されているＣｍ−Ｃｎアルキルを表す（例えば、Ｃｍ−Ｃｎハロアルキル基は１〜３個のハロゲン原子を含有することができる）。典型的なハロアルキル基はＣ１−Ｃ２ハロアルキルであり、これに関し、ハロは適切にはフルオロを表す。代表的なハロアルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【０１４１】
本明細書中で用いる“Ｃｍ−Ｃｎヒドロキシアルキル”という用語は、少なくとも１つのＣ原子が１つのヒドロキシ基で置換されているＣｍ−Ｃｎアルキルを表す。典型的なＣ
ｍ−Ｃｎヒドロキシアルキル基は、１つのＣ原子が１つのヒドロキシ基で置換されているＣｍ−Ｃｎアルキルである。代表的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１４２】
本明細書中で用いる“Ｃｍ−Ｃｎアミノアルキル”という用語は、少なくとも１つのＣ原子が１つのアミノ基で置換されているＣｍ−Ｃｎアルキルを表す。典型的なＣｍ−Ｃｎアミノアルキル基は、１つのＣ原子が１つのアミノ基で置換されているＣｍ−Ｃｎアルキルである。代表的なアミノアルキル基としては、アミノメチルおよびアミノエチルが挙げられる。
【０１４３】
本明細書中で用いる“Ｃｍ−Ｃｎアルキレン”という用語は、示した炭素原子数を有する直鎖状または分枝状の二価アルキル基を表す。本発明で用いるのに好ましいＣｍ−Ｃｎアルキレン基は、Ｃ１−Ｃ３アルキレンである。アルキレン基の非限定的例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−が挙げられる。
【０１４４】
“Ｍｅ”という用語はメチルを意味し、“ＭｅＯ”はメトキシを意味する。
“Ｃｍ−Ｃｎアルキルカルボニル”という用語は、式Ｃｍ−Ｃｎアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−［式中、Ｃｍ−Ｃｎアルキル部分は先に定義したとおりである］を表す。典型的には、“Ｃｍ−Ｃｎアルキルカルボニル”はＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１４５】
“Ｃｍ−Ｃｎアルコキシ”は、基Ｃｍ−Ｃｎアルキル−Ｏ−［式中、Ｃｍ−Ｃｎアルキルは先に定義したとおりである］を表す。とりわけ興味深いのは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシおよびイソブトキシを含むＣ１−Ｃ４アルコキシである。メトキシおよびイソプロポキシが典型的には好ましい。Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、ペントキシおよびヘキソキシのすべての直鎖状および分枝鎖状異性体を包含するように拡大された、相当する意味を有する。
【０１４６】
“Ｃｍ−Ｃｎアルコキシカルボニル”という用語は、式Ｃｍ−Ｃｎアルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−［式中、Ｃｍ−Ｃｎアルコキシ部分は先に定義したとおりである］を表す。典型的には、“Ｃｍ−Ｃｎアルコキシカルボニル”はＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１４７】
“アミノ”という用語は、基−ＮＨ２を表す。
“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲン基を表す。典型的には、ハロ基はフルオロまたはクロロである。
【０１４８】
“アリール”という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチル基を意味する。
“ヘテロシクロアルキル”という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する安定な飽和単環式３〜７員環を表す。一態様において、安定な飽和単環式３〜７員環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する。第２の態様において、安定な飽和単環式３〜７員環は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される２個のヘテロ原子を含有する。第３の態様において、安定な飽和単環式３〜７員環は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される３個のヘテロ原子を含有する。Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する安定な飽和単環式３〜７員環は、典型的には、５〜７員環、例えば５または６員環であることができる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、同一または異なっていることができる１以上の置換基により置換されていることができる。これに関し、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−
Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。特記しない限り、ヘテロシクロアルキル基は非置換であることが一般に好ましい。
【０１４９】
“ヘテロアリール”という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する安定な単環式または二環式芳香環系であって、各環が５または６個の環原子を有するものを表す。本発明の一態様において、安定な単環式または二環式芳香環系は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含有し、各環は５または６個の環原子を有する。本発明の第２の態様において、安定な単環式または二環式芳香環系は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される２個のヘテロ原子を含有し、各環は５または６個の環原子を有する。第３の態様において、安定な単環式または二環式芳香環系は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される３個のヘテロ原子を含有し、各環は５または６個の環原子を有する。第４の態様において、安定な単環式または二環式芳香環系は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される４個のヘテロ原子を含有し、各環は５または６個の環原子を有する。ヘテロアリールの一態様は、フラボンを含む。
【０１５０】
“Ｃ３−Ｃｎシクロアルキル”という用語は、示した炭素原子数を有する環状一価アルキル基を表し、例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する環状一価アルキル基を意味する。本発明に用いるのに好ましいシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ４アルキル、すなわち、シクロプロピルおよびシクロブチルである。シクロアルキル基は、非置換であるか、同一または異なっていることができる１以上の置換基により置換されていることができる。これに関し、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。特記しない限り、シクロアルキル基は非置換であることが一般に好ましい。
【０１５１】
“アミノＣｍ−Ｃｎアルキル”という用語は、先に定義したＣｍ−Ｃｎアルキル基であって、アミノ基で置換されている、すなわち、アルキル部分の１個の水素原子が、ＮＨ２−基によって置き換えられているものを表す。典型的には、“アミノＣｍ−Ｃｎアルキル”はアミノＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５２】
“アミノＣｍ−Ｃｎアルキルカルボニル”という用語は、先に定義したＣｍ−Ｃｎアルキルカルボニル基であって、アルキル部分の１個の水素原子がＮＨ２−基によって置き換えられているものを表す。典型的には、“アミノＣｍ−Ｃｎアルキルカルボニル”はアミノＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである。アミノＣｍ−Ｃｎアルキルカルボニルの例としては、限定されるものではないが、グリシル：Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、アラニル：Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、バリニル：Ｃ＝ＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、ロイシニル：Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、イソロイシニル：Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）およびノルロイシニル：Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３などが挙げられる。この定義は、天然に存在するアミノ酸に限定されない。
【０１５３】
関連する用語は、上記定義および該技術分野における一般的使用と一致して、適宜解釈すべきである。
本明細書中で用いる場合、“（＝Ｏ）”という用語は、炭素原子に付着している場合はカルボニル部分を形成する。１つの原子は、その原子の原子価が許容する場合、オキソ基
を１つだけ持つことができることに、留意すべきである。
【０１５４】
“一リン酸エステル、二リン酸エステルおよび三リン酸エステル”という用語は、基：
【０１５５】
【化３０】
2019065011.tif 000031
【０１５６】
をさす。  
“チオ−一リン酸エステル、チオ−二リン酸エステルおよびチオ−三リン酸エステル”という用語は、基：
【０１５７】
【化３１】
2019065011.tif 000032
【０１５８】
をさす。
本明細書中で用いる場合、定義に用いられる任意の分子部分上の基の位置は、そのような部分が化学的に安定である限り、そのような部分上のどこであってもよい。任意の部分において１回より多く任意の可変性が存在する場合、各定義は独立している。
【０１５９】
“式Ｉの化合物”または“本発明の化合物”という用語または同様の用語は、本明細
書中で用いる場合はつねに、考えうる立体化学的異性形態を含む式Ｉの化合物および式Ｉの化合物のサブグループ、ならびに医薬的に許容しうるそれらの塩および溶媒和物を包含するものとする。
【０１６０】
“溶媒和物”という用語は、式Ｉの化合物およびその塩が形成することができる任意の医薬的に許容しうる溶媒和物を包含する。そのような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラート、例えば、エタノラート、プロパノラートなど、特に水和物である。
【０１６１】
一般に、本出願に用いられる化合物の名前は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０を用いて作り出している。これに加えて、構造または構造の一部の立体化学が例えば太線または点線で示されていない場合、その構造または構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈すべきである。
一般的合成方法
本発明の化合物は、さまざまな方法、例えば、以下に示し記載する例示的合成スキームに表すような方法により、調製することができる。用いられる出発材料および試薬は、商業的供給者から入手することができ、または、当業者に周知の方法を用いて、参考文献中に説明されている文献の手順に従って調製することができる。
【０１６２】
スキーム１は、Ｒ１およびＲ２がＨであり、塩基Ｂがウラシルまたは誘導体化ウラシルである、すなわち、Ｂが式（ｂ）の基である、式Ｉの化合物への経路を例示している。
【０１６３】
【化３２】
2019065011.tif 000033
【０１６４】
例えば、イミダゾールもしくは類似物のような塩基の存在下でＴＩＰＳ−クロリドと処理することによりもたらされるトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基を用いるか、任意の他の適した保護基、例えば、アセチル基、ベンゾイル基もしくはｐ−クロロベンゾイル基のようなアシル基またはトリチル基を用いる、（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンのヒドロキシ基の保護を、用いることができる。あるいは、ヒドロキシ基の一方を他方に接触することなく後で選択的に脱保護することができるように、オルトゴナル(orthogonal)な保護基の戦略を採用することができる。典型的には、その後、５’−ヒドロキシ基をトリチル、メトキシトリチルまたはシリル基で保護し、続いて３’−ヒドロキシ基を例えばアシル基を用いて保護する。その後、このように保護した誘導体を、ビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基の存在下でＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）と処理することにより求電子α−フッ素化に付して、ラクトン（１ｂ）を生じさせる。その後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたは類似物のような塩基の存在下でＮ−クロロスクシンイミドと反応させることにより、α−クロロ置換基を有利に導入する。続いて、ＤＩＢＡＬなどのような任意の適した還元剤を用いてケト官能基を還元した後、得られたヒドロキシ基を脱離基、例えば、スルホン酸の誘導体、ハロゲン化物またはリン酸エステルに転化すると、グリコシル供与体が生じる（１ｅ）。メチルスルホンなどのスルホン酸の誘導体は、典型的には、Ｅｔ３Ｎなどの塩基の存在下で塩化メシルまたは等価物と処理することにより調製され；臭化グリコシルは、典型的には、無水酢酸または類似物を用いてヒドロキシ基をアセチル化した後、酢酸中で臭化水素と処理することによって、アノマーアセテートを介して調製される。その後、ヘキサメチルジシラザン（ＨＤＭＳ）およびルイス酸、例えばＴＭＳトリフラート、または四塩化スズまたは類似物の存在下のような、ヌクレオシド化学の分野で周知の標準条件を用いて、望ましい塩基またはその保護誘導体と縮合することによって、ヌクレオシド（１ｆ）を形成する。臭化グリコシルをグリコシル供与体として用いる場合、グリコシル化反応のための促進剤、例えば、四塩化スズまたは銀トリフラートもしくは類似物などの銀塩を、適切に用いる。その後、ヒドロキシ保護基および存在する場合は塩基上の保護基を、当分野で周知の標準的方法により基に応じた適切な方法を用い
て除去すると、ヌクレオシド（１ｇ）が生じる。その後、望ましい場合は、得られたヌクレオシド（１ｇ）を、本明細書中で以下に記載するか文献の手順に従った任意の方法を用いて、５’−モノ、ジ−もしくはトリ−ホスフェートまたは５’−チオ−モノ−、チオ−ジ−もしくはチオ−トリホスフェート、あるいはプロドラッグに、変換することができる。
【０１６５】
３’位および５’位を、すなわち、Ｒ１およびＲ２を、それらが付着している酸素原子と一緒に連結している環状リン酸エステルプロドラッグ部分を持つ本発明の化合物は、例えば国際公開ＷＯ２０１０／０７５５５４号に記載されている方法に従って、調製することができる。Ｒ３がＯＲ３’であり、Ｒ３’が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルキルまたはベンジルであり、リン部分を導入するためにリン（ＩＩＩ）試薬が用いられている、そのような化合物への経路を、スキーム２Ａに示す。
【０１６６】
【化３３】
2019065011.tif 000034
【０１６７】
上記のように調製したジオール（２ａ）と、望ましい基Ｒ３’を持つアルキル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホルアミデートなどのリン（ＩＩＩ）試薬との、テトラゾールまたはジシアノイミダゾールなどのような活性化剤の存在下での反応により、環状亜リン酸エステル（２ｂ）が生じる。その後、これに続く亜リン酸エステルからリン酸エステル（２ｃ）への酸化を、当分野で公知の任意の好都合な酸化方法、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化水素などのような過酸化物試薬を用いる酸化を用いて実施する。あるいは、ＴＥＭＰＯ−酸化またはヨウ素−ＴＨＦ−ピリジン−水に基づく酸化、または任意の他の適した酸化方法を、用いることができる。
【０１６８】
同様に、対応する環状チオホスフェートプロドラッグ、すなわち、３’，５’−環状プロドラッグ部分を持つ本発明の化合物においてＵがＳであるもの（２ｄ）は、ホスファイト誘導体（２ｂ）の硫化により得られる。適した硫化剤としては、限定されるものではないが、硫黄元素、ラウェソン試薬、シクロオクタ硫黄、ビス（トリエトキシシリル）プロピル−テトラスルフィド（ＴＥＳＴ）が挙げられる。
【０１６９】
あるいは、ジオールをアルキルホスホロジクロリデートなどのＰ（Ｖ）−試薬と反応させることにより環状リン酸エステル（２ｃ）を１段階で直接調製することができ、したがって、別個の酸化段階を回避することができる。
【０１７０】
環状亜リン酸エステルおよびリン酸エステルの形成にそれぞれ用いられることになるリン（ＩＩＩ）およびリン（Ｖ）試薬は、国際公開ＷＯ２０１０／０７５５５４号に記載されているように調製することができる。手短に言えば、市販のクロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ
’−テトライソプロピルホスホルアミダイトを望ましいアルコールＲ３’−ＯＨとＥｔ３Ｎなどの第三級アミンの存在下で反応させるとリン（ＩＩＩ）試薬が生じ、三塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）を望ましいアルコールＲ３’−ＯＨとＥｔ３Ｎまたは類似物の存在下で反応させるとリン（Ｖ）試薬が生じる。
【０１７１】
ＵがＯであり、Ｒ３がＮＨＣ（Ｒ１５）（Ｒ１５’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６である本発明の環状リン酸エステルプロドラッグは、スキーム２Ｂに表すように調製することができる。
【０１７２】
【化３４】
2019065011.tif 000035
【０１７３】
環状リン酸エステル（２Ａｂ）の形成は、例えば、ジオール（２ａ）を、望ましいアミノ酸エステルおよび２つの脱離基、例えば２つのｐ−ニトロフェノール基を持つリン酸化剤（２Ａａ）と、ＤＢＵまたは等価物などの塩基の存在下、ＭｅＣＮなどのような溶媒を用いて反応させることによりもたらされる。
【０１７４】
同様に、対応する環状チオホスフェートプロドラッグ、すなわち、３’，５’−環状プロドラッグ部分を持つ本発明の化合物においてＵがＳであるものは、リン酸化剤として対応するチオホスホルアミデートを用いることにより得られる。
【０１７５】
Ｒ２がＨであり、Ｒ１がホスホルアミデート、すなわち式（ｉｖ）のプロドラッグ部分である本発明の化合物の調製の場合、第二級３’−ヒドロキシ基と比較して高い第一級５’−ヒドロキシ基の反応性を活用することができ、ホスホルアミデートを、特別な保護基の戦略を必要とすることなく、３’，５−ジオール上に直接導入することができる。この方法をスキーム３に例示する。
【０１７６】
【化３５】
2019065011.tif 000036
【０１７７】
上記のように調製したヌクレオシド誘導体（３ａ）を、望ましいホスホルアミドクロリデートと、不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテルもしくはＴＨＦなどのエーテルまたはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素中、Ｎ−メチルイミダゾール（ＮＭＩ）などのような塩基の存在下で縮合すると、ホスホルアミデート誘導体（３ｂ）が生じる。
【０１７８】
同様に、Ｒ２がＨであり、Ｒ１がチオホスホルアミデート、すなわち、ＵがＳである式（ｉｖ）のプロドラッグ部分である、本発明の化合物は、糖（３ａ）をチオホスホルアミ
ドクロリデートと反応させることにより得られる。
【０１７９】
上記スキームで用いられるホスホルアミドクロリデートは、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）から開始する２段階反応で調製することができる。スキーム４は、Ｒ１が、ＵがＯである式（ｉｖ）の基であり、Ｒ２４がＨである、式Ｉの化合物の調製に有用なホスホルアミドクロリデートの調製法と、Ｒ１が、ＵがＯである式（ｉｖ−ｃ）の基であり、Ｒ２４およびＲ１５’が、それらが付着している原子と一緒になってピロリジン環を形成している、式Ｉの化合物の調製に有用なホスホルアミドクロリデートの調製法を例示している。
【０１８０】
【化３６】
2019065011.tif 000037
【０１８１】
ＰＯＣｌ３を、望ましいアルコールＲ１４ＯＨと、Ｅｔ２Ｏのような不活性溶媒中で縮合させると、アルコキシまたはアリールオキシホスホロジクロリデート（４ａ）が生じる。これに続くアミノ酸誘導体（４ｂ）または（４ｂ’）との反応により、それぞれクロロホスホルアミデート（４ｃ）または（４ｃ’）が生じる。望ましい場合、得られたクロロホスホルアミデート（４ｃ）および（４ｃ’）を、脱離基として活性化フェノールを有する対応するリン酸化剤、例えば、それぞれ一般に図４ｄおよび４ｅにより例示されるようなペンタフルオロフェノールまたはｐ−ＮＯ２−フェノールに転化してもよい。この転化は、クロロ誘導体（４ｃ）または（４ｃ’）を、望ましい活性化フェノールと、トリエチルアミンまたは類似物のような塩基の存在下で反応させることにより、好都合に実施される。
【０１８２】
チオホスホルアミドクロリデート、すなわち、Ｒ１が式（ｉｖ）の基でＵがＳである式（Ｉ）の化合物の調製に有用なリン酸化試薬は、スキーム５に例示するように、先に概略を示したものと同様の戦略を用いて調製することができる。
【０１８３】
【化３７】
2019065011.tif 000038
【０１８４】
塩化チオホスホリルを、望ましいアルコールＲ１４ＯＨと、Ｅｔ３Ｎなどのような塩基の存在下で反応させると、アルコキシまたはアリールオキシチオホスホロジクロリデート（５ａ）が生じる。これに続くアミノ酸誘導体（４ｂ）または（４ｂ’）との反応により、それぞれチオホスホルアミドクロリデート（５ｂ）または（５ｂ’）が生じる。
【０１８５】
Ｒ１が基（ｖ）でＵがＯである式（Ｉ）の化合物の調製に有用なリン酸化剤への経路を、スキーム６に示す。
【０１８６】
【化３８】
2019065011.tif 000039
【０１８７】
４−ニトロフェニルジクロロホスフェート、三塩化ホスホリルまたは類似物のようなリン酸化剤を、適したアミンと、Ｅｔ３Ｎなどの存在下、ＤＣＭのような溶媒中で反応させると、望ましいクロロホスホロジアミデートが生じる。
【０１８８】
Ｒ１が基（ｉ）のプロドラッグ部分であり、Ｒ１２およびＲ１３が両方ともＲ２１（＝Ｏ）Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−であり、ＵがＯである式（Ｉ）の化合物は、文献の手順に従って調製することができる。例えば、スキーム７Ａ概して例示するような、Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ１２，１９９３，２５２１〜２５２６頁に記載されている方法。
【０１８９】
【化３９】
2019065011.tif 000040
【０１９０】
塩化ピバロイルなどの活性化剤の存在下、ピリジン中でのホスホン酸との処理により５’ヒドロキシ化合物（７ａ）を対応するホスホン酸水素エステル（７ｂ）に転化した後、ピリジン中でＳ−（２−ヒドロキシアルキル）アルカンチオエートおよび塩化ピバロイルと反応させ、続いて例えばピリジン／水中のヨウ素のような条件を用いて酸化すると、ホスホトリエステルが生じる。最後に標準的方法を用いて保護基を除去すると、ヌクレオチドプロドラッグ（７ｃ）が生じる。
【０１９１】
あるいは、ヌクレオチドプロドラッグ（７ｃ）は、ヌクレオシド（７ａ）を、既に適した置換基を持っているリン酸化剤でリン酸化することにより調製することができる。この方法は国際公開ＷＯ２０１３／０９６６７９号に記載されており、スキーム７Ｂに例示する。
【０１９２】
【化４０】
2019065011.tif 000041
【０１９３】
５−エチルチオテトラゾール（ＥＴＴ）の存在下でヌクレオシド（７ａ）をリン酸化剤と反応させた後、例えばｍＣＰＢＡを用いて酸化すると、望ましいプロドラッグ（７ｃ）が生じる。リン酸化剤は、文献の手順に従って、スキーム８に概略を示すように、適切に調製する。
【０１９４】
【化４１】
2019065011.tif 000042
【０１９５】
望ましいアシルクロリドＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌを、望ましい配置のメルカプトアルカノールと、トリエチルアミンまたは等価物などの第三級アミンの存在下で反応させた後、得られたアシルチオアルカノール誘導体（８ａ）を１，１−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスフィンアミンと処理すると、リン酸化剤（８ｂ）が生じる。
【０１９６】
Ｒ１が基（ｉ）のプロドラッグ部分であり、Ｒ１２およびＲ１３が式Ｒ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−またはＲ２１ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−のものである式Ｉの化合物は、例えば国際公開ＷＯ２０１３／０９６６７９号およびその中の引用文献に記載されている方法に従って調製することができる。該方法をスキーム９Ａに簡単に例示する。
【０１９７】
【化４２】
2019065011.tif 000043
【０１９８】
保護されていてもよいヌクレオシド９ａを、トリエチルアンモニウム塩などのようなアンモニウム塩の形態にあることが好ましい適したビスホスフェート９ｂまたは９ｂ’と、ＤＩＥＡなどの存在下で、ＴＨＦなどの溶媒中のＢＯＰ−Ｃｌおよび３−ニトロ−１，２，４−トリアゾールのような適したカップリング条件を用いてカップリングすると、それぞれプロドラッグ９ｃおよび９ｃ’が生じる。
【０１９９】
Ｒ１が基（ｉ）のプロドラッグ部分であり、Ｒ１２およびＲ１３が式Ｒ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−またはＲ２１ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−のものである式Ｉの化合物への他のアプローチでは、スキーム９Ｂに例示するように、最初の段階でヌクレオシド９ａをオキシ塩化リンと反応させた後、既に置換されている望ましいリン酸化剤とさらに反応させる。
【０２００】
【化４３】
2019065011.tif 000044
【０２０１】
ホスフェート９ｃおよび９ｃ’は、ヌクレオシド９ａを、オキシ塩化リンと、リン酸トリエチルなどの溶媒を用いて反応させた後、高温においてＤＩＥＡ存在下で望ましいクロロアルキルカーボネート（９ｂ’’）またはエステル（９ｂ’’’）と反応させることにより得られる。
【０２０２】
Ｒ１が、ＵがＯである基（ｉ）のプロドラッグ部分であり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３が式Ｒ２１−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−のものであり、Ｒ２１がＣ１−Ｃ２４アルキルである式Ｉの化合物は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４９，６，２０１０〜２０１３頁および国際公開ＷＯ２００９／０８５２６７号およびそれらの引用文献に記載されている方法と一致して調製することができる。一般的方法をスキーム１０Ａに例示する。
【０２０３】
【化４４】
2019065011.tif 000045
【０２０４】
トリエチルアミンの存在下で例えばジエチルエーテルなどを溶媒として用いて適切なアルコキシアルコール（１０ａ）を塩化リンと反応させることによりリン酸化剤（１０ｂ）の形成を実施した後、保護されていてもよいヌクレオシドをリン酸化し、最後に脱保護すると、プロタイド（１０ｃ）が生じる。
【０２０５】
Ｒ１が、ＵがＯである基（ｉ）のプロドラッグ部分であり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３が式Ｒ２１−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−のものであり、Ｒ２１がＣ１−Ｃ２４アルキルである式Ｉの化合物への他のアプローチでは、スキーム１０Ｂに例示するようにリン（ＩＩＩ）試薬をリン酸化剤として用いることができる。
【０２０６】
【化４５】
2019065011.tif 000046
【０２０７】
ＤＩＥＡまたは類似物などの第三級アミンの存在下、アルコキシアルコール（１０ａ）
をホスフィンアミン（１０ｄ）と反応させることにより、リン（ＩＩＩ）試薬を調製する。これに続いて、得られたホスホルアミダイト誘導体（１０ｅ）でヌクレオシドをリン酸化した後、例えばｔｅｒｔ−ブトキシペルオキシドなどのような過酸化物を用いて酸化すると、ヌクレオチド（１０ｆ）が生じる。シアノエチル部分を加水分解し、存在する場合は保護基を除去すると、望ましいヌクレオチド（１０ｃ）が生じる。
【０２０８】
Ｒ１が基（ｖｉ）のプロドラッグ部分であり、Ｒ１３がＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−またはＲ２１ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−である式Ｉの化合物は、例えば国際公開ＷＯ２０１３／０３９９２０号およびその引用文献に記載されている方法に従って調製することができる。該方法をスキーム１１Ａに簡潔に例示する。
【０２０９】
【化４６】
2019065011.tif 000047
【０２１０】
ホスホルアミデート１１ｃおよび１１ｃ’は、リン酸トリエチル中でヌクレオシド１１ａをオキシ塩化リンと反応させた後、ＤＩＥＡの存在下で望ましいアミンＮＨＲ１７Ｒ１７’と反応させ、最後に高温においてＤＩＥＡの存在下でクロロアルキルカーボネート（１１ｂ）またはエステル（１１ｂ’）と反応させることにより得られる。
【０２１１】
Ｒ１が基（ｖｉ）のプロドラッグ部分であり、Ｒ１３がＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−である式Ｉの化合物は、国際公開ＷＯ２００８／０８２６０１号およびその引用文献に記載されている方法に従って調製することができる。該方法をスキーム１２Ａに簡潔に例示する。
【０２１２】
【化４７】
2019065011.tif 000048
【０２１３】
５’−ヒドロキシ化合物（１２ａ）を、望ましいヒドロゲンホスホネート(hydrogen phosphonate)の適したテトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラエチルアンモニウム塩で、ピリジン中の塩化ピバロイルでの活性化によりリン酸化すると、ヒドロゲンホスホネート（１２ｂ）が生じる。その後、無水条件下、四塩化炭素中で望ましいアミンと反応させることによりアミノ基ＮＲ１７Ｒ１７’を導入し、続いて保護基を除去し、こうしてホスホルアミデート（１２ｃ）が得られる。
【０２１４】
別の方法として、ホスホルアミデート（１２ｃ）は、スキーム７ＡのＨ−ホスホネート（７ｂ）から、ＰｙＢＯＰなどのようなカップリング剤の存在下、望ましいＳ−（２−ヒドロキシエチル）アルカンチオエートＲ２１Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨと反応させた後、上記のようにアミノ化および脱保護することにより、達成することができる。この経路をスキーム１２Ｂに例示する。
【０２１５】
【化４８】
2019065011.tif 000049
【０２１６】
当業者なら、スキーム１２Ａおよび１２Ｂに例示する手順が、Ｓ−アシルチオエタノール誘導体の調製だけでなく、硫黄原子と酸素原子の間に他のアルキレン配置を有する誘導体の調製にも適用できることを、理解するであろう。
【０２１７】
５’−位および所望により３’−位にもアシルプロドラッグ部分を有する、すなわち、Ｒ１および所望によりＲ２もＣ（Ｏ＝）Ｒ３０またはＣ（＝Ｏ）Ｒ３１ＮＨ２である本発明の化合物は、スキーム１３に例示するように、適切に３’−保護された化合物を適したアシル化条件に付すことにより得ることができる。
【０２１８】
【化４９】
2019065011.tif 000050
【０２１９】
５’−位のプロドラッグ基がエステル、すなわち式ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０の基であるヌクレオシド（１３ｂ）は、標準的方法を用いて、例えば、アルキル酸無水物Ｒ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０をピリジンの存在下で用いて、またはアルキル酸塩化物Ｒ３０Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌなどを用いて、５’−ヒドロキシ化合物（９ａ）を適したアシル化剤と反応させることにより得られる一方、５’−位にアミノ酸エステルを持つヌクレオシド（１３ｄ）は、ＥＤＡＣなどのような適したペプチドカップリング試薬の存在下で５’−ヒドロキシ化合物（１３ａ）をＮ−保護脂肪族アミノ酸と反応させることにより得られる。その後、３’−ヒドロキシ保護基を除去すると、Ｒ２がＨである本発明の化合物が得られる。他方、３’−ヒドロキシ化合物（１３ｂ）および（１３ｃ）を上記アシル化条件に付すと、それぞれジアシル誘導体（１３ｄ）および（１３ｅ）が生じる。
【０２２０】
５’−および／または３’−位にエステルまたはアミノ酸エステルプロドラッグ部分を持つ本発明の化合物は、スキーム１４に例示するように調製することができる。
【０２２１】
【化５０】
2019065011.tif 000051
【０２２２】
ジオール（１４ａ）の主要５’−位の反応性の方が高いため、この位置を適したアシル化剤と選択的に反応させて５’−アシル誘導体（１４ｂ）および（１４ｃ）を得ることができ、または、それを適した保護基で保護して、次の３’−位のアシル化を可能にすることができる。５’−位のプロドラッグ基がエステル、すなわち式ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０の基であるヌクレオシド（１４ｂ）は、ピリジン存在下での無水アルキル、または酸塩化物などのようなアシル化剤と反応させることにより好都合に得られる一方、５’−位にアミノ酸エステルを持つヌクレオシド（１４ｃ）は、ＥＤＡＣなどのような適したペプチドカップリング試薬の存在下でジオール（１４ａ）をＮ−保護脂肪族アミノ酸と反応させることにより得られる。アシルプロドラッグ基が３’−位に望ましい場合、収率が低下するクリーンな反応(clean reaction with descent yields)を得るために、保護−アシル化−脱保護の順序が適切である。典型的には、シリル、トリチルまたはモノメトキシトリチル（ＭＭＴ）基のような保護基が、５’−ヒドロキシ基を保護するのに適している。これらの基の使用は文献に広く記載されており、典型的には、ピリジンのような溶媒中での対応するハロゲン化物、例えば塩化物との反応のような条件が、それらの導入に用いられる。続いてアシル化を上記のように実施した後、５’−Ｏ−保護基、およびアミノ酸エステルをＮ−保護アミノ酸として導入した場合はＮ−保護基を、用いた保護基に応じて適した条件、例えばトリチルまたはメトキシトリチル保護基の場合は酸性処理を用いて除去すると、３’−アシル化誘導体（１４ｄ）および（１４ｅ）が生じる。望ましい場合、ホスホルアミデートを、得られた５’−ヒドロキシ誘導体（１４ｄ）および（１４ｅ）の５’−位に、例えば本明細書中で上記した手順を用いて導入することができ、あるいは、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートを、標準的な文献のリン酸化手順を用いて導入することができ
、あるいは、５’−位を、３’−位のアシル化に関し上記した方法を用いてアシル化することができる。
【０２２３】
５’−位または５’−位および３’−位の両方にアセタールプロドラッグ部分を有する本発明の化合物、すなわち、Ｒ１またはＲ１およびＲ２の両方がＣＲ３２Ｒ３２’ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ３３ＮＨ２である式Ｉの化合物は、例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１（２００３）２４５３−２４６１に記載されている方法を用いて、５’−ヒドロキシ化合物から調製することができる。
【０２２４】
５’−位に“ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ”プロドラッグ部分を持つ本発明の化合物、すなわち、Ｒ１が基（ｉ）であり、Ｒ１２およびＲ１３が、接合して、それらが付着している酸素原子の間にプロピレン基を形成している式Ｉの化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１２６，Ｎｏ．１６，２００４，５１５４〜５１６３頁に記載されている方法に従って調製することができる。
【０２２５】
Ｂが基（ａ）または（ｂ）であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ１がトリホスフェート、すなわち式（ｉｉｉ）の基であり、ＵがＯである式Ｉの化合物への経路を、スキーム１５に例示する。
【０２２６】
【化５１】
2019065011.tif 000052
【０２２７】
Ｂが基（ａ）または（ｂ）である式（Ｉ）の化合物のトリホスフェートの調製に適したリン酸化剤は、５−ニトロシクロサルゲニルクロロホスファイト(nitrocyclosalgenylchlorophosphite)（Ｉ−６）であり、これは、本明細書中の以下の実験部分で詳述するよう
に、三塩化リンと２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジルアルコールの反応により調製される。
【０２２８】
本発明のヌクレオシドの適切な３’−Ｏ−保護誘導体（１５ａ）を、Ｅｔ３Ｎの存在下、ＤＣＭまたはＭｅＣＮのような不活性溶媒中でニトロシクロサルゲニルクロロホスファイト（Ｉ−１）と反応させた後、例えばＯｘｏｎｅ（登録商標）を用いて酸化すると、環状ホスフェートトリエステル（１５ｂ）が生じる。その後、ピロホスフェート、例えばピロリン酸トリブチルアミンと反応させた後、アンモニアで処理することにより、トリホスフェート（１５ｃ）が達成される。望ましい塩の形態を得るために、トリホスフェートを適切なイオン交換手順に付す。例えば、カリウム塩の形態が望ましい場合、残留物をカラムＤｏｗｅｘ（登録商標）−Ｋ＋に通す。
【０２２９】
Ｂがウラシルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ１がチオ−トリホスフェート、すなわち、ＵがＳである式（ｉｉｉ）の基である、式Ｉの化合物への経路を、スキーム１６に例示する。
【０２３０】
【化５２】
2019065011.tif 000053
【０２３１】
式（Ｉ）の化合物のＵ−ヌクレオシドのチオ−トリホスフェートの調製において最初のホスフェート基を導入するのに適した作用物質は、２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オンであり、これは、文献の手順に従って調製する。したがって、適切な３’−Ｏ−保護ヌクレオシドをピリジン／ＴＨＦまたは等価物のような溶媒中で２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オンと反応させた後、トリブチルアミンの存在下、ＤＭＦのような溶媒中でピロリン酸トリブチルアンモニウムで処理する。その後、得られた中間体を、ＤＭＦ中の硫黄の溶液で処理することによりチオトリホスフェートに変換する。望ましい塩の形態を得るために、トリホスフェートを適切なイオン交換手順に付す。例えば、リチウム塩の形態が望ましい場合、残留物をカラムＤｏｗｅｘ（登録商標）−Ｌｉ＋に通す。
【０２３２】
チオ−トリホスフェートへの他の経路をスキーム１７に例示する。
【０２３３】
【化５３】
2019065011.tif 000054
【０２３４】
この方法では、チオホスフェート試薬をリン酸化段階に用いる。該試薬は、ＭｅＣＮま
たは類似物のような溶媒中でのＰＳＣｌ３とトリアゾールの反応により調製する。その後、このようにして形成した試薬を３’−Ｏ−保護ヌクレオシド１３ａに結合させ、その後、ピロリン酸水素トリス（テトラブチルアンモニウム）などのピロホスフェートとの反応を実施し、このようにしてチオ−トリホスフェート（１７ｂ）を得る。
【０２３５】
上記スキームに用いられるさまざまな保護基（ＰＧ）の使用は当業者に公知であり、それらの有用性および他の代替物は文献に広く記載されている。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版  ニューヨーク：Ｗｉｌｅｙ；１９９５参照。
【０２３６】
本明細書中で用いる“Ｎ−保護基”または“Ｎ−保護されている”という用語は、アミノ酸もしくはペプチドのＮ−末端を保護すること、または合成手順の間に望ましくない反応に対しアミノ基を保護することを目的とする基をさす。一般に用いられるＮ−保護基はＧｒｅｅｎｅに開示されている。Ｎ−保護基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどのようなアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのようなスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシ−カルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのようなカルバメート形成基；および、トリメチルシリルなどのようなシリル基が挙げられる。好ましいＮ−保護基としては、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル（Ｂｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）が挙げられる。
【０２３７】
ヒドロキシおよび／またはカルボキシ保護基もＧｒｅｅｎｅの同書に広く概説されており、メチルなどのエーテル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチルなどのような置換メチルエーテル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルなどのようなシリルエーテル、１−エトキシメチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルなどのような置換エチルエーテル、トリチルなどのアラルキル基、およびピキシル（９−ヒドロキシ−９−フェニルキサンテン誘導体、特に塩化物）が包含される。エステルヒドロキシ保護基としては、ホルメート、ベンジルホルメート、クロロアセテート、メトキシアセテート、フェノキシアセテート、ピバロエート、アダマントエート、メシトエート、ベンゾエートなどのようなエステルが挙げられる。カルボネートヒドロキシ保護基としては、メチル、ビニル、アリル、シンナミル、ベンジルなどが挙げられる。
【０２３８】
一観点において、本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物と、医薬的に許容しうる
キャリヤーとを含む医薬組成物に関する。この文脈における治療的に有効な量は、感染している対象（例えばヒト）におけるウイルス感染、とりわけＨＣＶ感染を安定化または低減するのに十分な量である。“治療的に有効な量”は、それぞれの個別症例における個々の要件に応じて変動する。用量に影響を及ぼす特徴は、例えば、処置する疾患の重症度、処置する対象の年齢、体重、一般的健康状態など、投与の経路および形態である。
【０２３９】
一観点において、本発明は、“処置未経験”患者、すなわち、以前にＨＣＶ感染に対する処置を受けていないＨＣＶ感染患者の処置に、式Ｉの化合物を用いることに関する。
他の観点において、本発明は、“処置経験”患者、すなわち、以前にＨＣＶ感染に対する処置を受けていて、その後再発したＨＣＶ感染患者の処置に、式Ｉの化合物を用いることに関する。
【０２４０】
他の観点において、本発明は、“非応答者”、すなわち、以前に処置を受けているが、該処置に応答しなかったＨＣＶ感染患者の処置に、式Ｉの化合物を用いることに関する。
他の観点において、本発明は、本明細書中に明記する予防的に有効な量の式Ｉの化合物と、医薬的に許容しうるキャリヤーとを含む医薬組成物に関する。この文脈において、予防的に有効な量は、感染するリスクがある対象において、ＨＣＶ感染に対し予防的に作用するのに十分な量である。
【０２４１】
さらに他の観点において、本発明は、本明細書中に明記する医薬組成物の調製プロセスであって、医薬的に許容しうるキャリヤーを、本明細書中に明記する治療的または予防的に有効な量の式Ｉの化合物と密接に混合することを含む、前記プロセスに関する。
【０２４２】
したがって、本発明の化合物は、投与するためにさまざまな医薬形態に配合することができる。適した組成物として、全身投与薬に通常採用されるすべての組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として、付加塩形態または溶媒和物の状態にあってもよい有効量の特定の化合物を、医薬的に許容しうるキャリヤーとの密接な混合物の状態で組み合わせる。このキャリヤーは、投与に望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。これらの医薬組成物は、とりわけ経口投与、直腸内投与、経皮投与または注射剤による投与に適した単一剤形にあることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の調製では、通常の医薬媒体のいずれか、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル、エマルションおよび溶液などの経口液体製剤の場合は、水、グリコール、油、アルコールなど；または、粉末、丸剤、カプセルおよび錠剤の場合は、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などのような固体キャリヤーを、採用することができる。錠剤およびカプセルは投与が容易なので、それらはもっとも有利な経口単位剤形に相当し、この場合、明らかに固体医薬キャリヤーが採用される。非経口組成物の場合、キャリヤーは、通常、少なくとも主として滅菌水を含むが、他の成分、例えば溶解度を補助するための成分が包含されていてもよい。例えば、キャリヤーが食塩液、グルコース溶液または食塩液とグルコース溶液の混合物を含む注射可能な溶液を、調製することができる。注射可能な懸濁液も調製することができ、この場合、適した液体キャリヤー、懸濁化剤などを採用することができる。使用する直前に液体形態の製剤に変化させることを意図した固体形態の製剤も包含される。経皮投与に適した組成物において、キャリヤーは、浸透促進剤および／または適した湿潤剤を、所望により小さな割合で任意の特質の適した添加剤と組み合わせて含んでいてもよい。これに関し、該添加剤は、皮膚に著しい有害作用を生じさせないものである。本発明の化合物は、当分野で公知の任意の送達システムを用いて、溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で、経口吸入または吹入を介して投与することもできる。
【０２４３】
投与を容易にし投与量を均一にするために、上記医薬組成物を単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書中で用いる単位剤形は、単位投与量として適した物理的に別
個の単位をさし、各単位は、必要な医薬キャリヤーと共同して望ましい治療効果をもたらすように計算された所定分量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル、丸剤、坐剤、粉末パケット、オブラート剤、注射可能な溶液または懸濁液など、およびそれらの分離された多重物(segregated multiples)である。
【０２４４】
式Ｉの化合物はＨＣＶに対し活性を示し、ＨＣＶ感染またはＨＣＶに関連する疾患の処置および／または予防に用いることができる。典型的には、式Ｉの化合物は、ＨＣＶ感染またはＨＣＶに関連する疾患の処置に用いることができる。ＨＣＶに関連する疾患としては、進行性肝線維症、肝硬変に至る炎症および壊死、末期肝疾患、およびＨＣＣが挙げられる。本発明の化合物のいくつかは、ＨＣＶの変異株に対し活性であることができる。これに加えて、本発明の化合物の多くは、好ましい薬物動態プロフィールを示すことができ、許容しうる半減期、ＡＵＣ（曲線下面積）およびピーク値を含み、あまり迅速ではない発現および不十分な組織保持などの好ましくない現象を含まないという、生物学的利用能に関し魅力的な性質を有することができる。
【０２４５】
式Ｉの化合物のＨＣＶに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性は、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０−１１３に基づく細胞ＨＣＶレプリコンシステムに、Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４（本明細書中で参考として援用する）により記載されているさらなる変更を加えて、試験することができる。これについては、実施例の節でさらに例証する。このモデルは、ＨＣＶの完全な感染モデルではないが、現在利用可能な自律ＨＣＶ  ＲＮＡ複製のもっとも強固で効率的なモデルとして広く受け入れられている。ＨＣＶ機能を特異的に妨げる化合物を、ＨＣＶレプリコンモデルにおいて細胞毒性または細胞増殖抑制作用を発揮し、結果としてＨＣＶ  ＲＮＡまたは連結レポーター酵素の濃度を低下させる化合物から区別することが重要であることは、理解されるであろう。レサズリンなどの蛍光性レドックス染料を用いて例えばミトコンドリア酵素の活性に基づく細胞毒性を評価するためのアッセイが、当分野で公知である。さらに、
ホタルルシフェラーゼなどの連結レポーター遺伝子活性の非選択的阻害を評価するための細胞カウンタースクリーン(cellular counter screen)が存在する。構成的に活性な遺伝
子プロモーターに発現が依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子を、安定なトランスフェクションによって適した細胞型に与えることができ、そのような細胞を非選択的阻害剤を排除するためのカウンタースクリーンとして用いることができる。
【０２４６】
式Ｉの化合物は、任意の考えうる立体異性体、医薬的に許容しうるその付加塩または溶媒和物を含め、それらの抗ウイルス特性、とりわけ抗ＨＣＶ特性に起因して、ＨＣＶに感染している温血動物、とりわけヒトの処置に有用である。式Ｉの化合物はさらに、ＨＣＶ感染の予防に有用である。本発明はさらに、ＨＣＶに感染しているか、ＨＣＶによる感染のリスクがある温血動物、とりわけヒトの処置方法であって、前記方法が、抗ＨＣＶ有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、前記方法に関連する。
【０２４７】
したがって、本発明の化合物は、薬剤、とりわけ抗ＨＣＶ薬として用いることができる。前記薬剤としての使用または処置方法は、ＨＣＶに感染している対象またはＨＣＶに感染しやすい対象に、ＨＣＶ感染に関連する状態と闘うのに有効な量を全身投与することを含む。
【０２４８】
本発明はまた、ＨＣＶ感染を処置または予防するための医薬品の製造における本化合物の使用に関する。
好ましい態様において、本発明は、ＨＣＶ感染を処置するための医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
【０２４９】
一般に、抗ウイルス的に有効な１日量は、体重１ｋｇあたり約０．０１〜約７００ｍｇ／ｋｇ、または約０．５〜約４００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約２〜約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１０〜約１５０ｍｇ／ｋｇであると企図される。必要用量を２、３、４またはそれより多くの副用量(sub-dose)として１日を通して適切な間隔で投与することが、適切である可能性がある。前記副用量は、例えば単位剤形あたり約１〜約５０００ｍｇ、または約５０〜約３０００ｍｇ、または約１００〜約１０００ｍｇ、または約２００〜約６００ｍｇ、または約１００〜約４００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として、配合することができる。
【０２５０】
本発明はまた、式Ｉの化合物、医薬的に許容しうるその塩または溶媒和物、および他の抗ウイルス化合物、とりわけ他の抗ＨＣＶ化合物の組み合わせに関する。“組み合わせ”という用語は、ＨＣＶ感染の処置において同時、別個または逐次的に使用するための組み合わせ製剤としての、（ａ）式Ｉの化合物および（ｂ）所望により他の抗ＨＣＶ化合物を含有する製品に関連することができる。
【０２５１】
そのような組み合わせに用いることができる抗ＨＣＶ化合物としては、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤、免疫調節剤、およびそれらの組み合わせが挙げられる。ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては、ＮＭ２８３（バロピシタビン）、Ｒ８０３、ＪＴＫ−１０９、ＪＴＫ−００３、ＨＣＶ−３７１、ＨＣＶ−０８６、ＨＣＶ−７９６およびＲ−１４７９、Ｒ−７１２８、ＭＫ−０６０８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳ９１９０、ＸＴＬ−２１２５、ＮＭ−１０７、ＧＳＫ６２５４３３、Ｒ−１６２６、ＢＩＬＢ−１９４１、ＡＮＡ−５９８、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−３７５、ＩＮＸ−１８９、ＭＫ−３２８１、ＭＫ−１２２０、ＡＢＴ−３３３、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−６１３０、ＧＳ−７９７７（ソホスブビル）、ＶＣＨ−９１６が挙げられる。ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）としては、ＢＩＬＮ−２０６１、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＧＳ−９１３２（ＡＣＨ−８０６）、ＳＣＨ−５０３０３４（ボセプレビル）、ＴＭＣ４３５３５０（シメプレビル）、ＴＭＣ４９３７０６、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＢＩ−１２２０２、ＢＩＬＮ−２０６５、ＢＩ−２０１３３５、ＢＭＳ−６０５３３９、Ｒ−７２２７、ＶＸ−５００、ＢＭＳ６５００３２、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−８１３、ＳＣＨ−６、ＰＨＸ−１７６６、ＡＣＨ−１６２５、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６が挙げられる。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤の例はＢＭＳ７９００５２、Ａ−８３１、Ａ−６８９であり、ＮＩＭ−８１１およびＤＥＢＩＯ−０２５はＮＳ５Ｂシクロフィリン阻害剤の例である。
【０２５２】
ＮＳ３ヘリカーゼなどのＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；メタロプロテアーゼ阻害剤；ＩＳＩＳ−１４８０３およびＡＶＩ−４０６５などのアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤；ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−ＮなどのｓｉＲＮＡ；ベクターにコードされたショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ＤＮＡザイム；ヘプタザイム、ＲＰＩ．１３９１９などのＨＣＶ特異的リボザイム；ＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなどの進入阻害剤；セルゴシビル、ＵＴ−２３１Ｂなどのようなアルファグルコシダーゼ阻害剤；ＫＰＥ−０２００３００２；ならびにＢＩＶＮ  ４０１。
【０２５３】
免疫調節剤としては、α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロンおよびω−インターフェロンを含む天然および組換えインターフェロンアイソフォーム化合物、例えば、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００（登録商標）、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ（登録商標）、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標）、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ ＭＰ（登録商標）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（登録商標）、ＩＦＮ−ｂｅｔａ（登録商標）およびＦｅｒｏｎ（登録商標）；ポリエチレングリコール誘導体化（ペグ化）インターフェロン化合物、例えば、ＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））およびペグ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１；アルブミン融合インターフェロンアルブフェロンαなどのインターフェロン化合物の長時間作用型配合物および誘導体化物；細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物、例えばレシキモド；インターロイキン；１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を高める化合物、例えばＳＣＶ−０７；ＣｐＧ−１０１０１（アクチロン(actilon)）およびイサトリビン(isatoribine)などのＴＯＬＬ様受容体アゴニスト；チモシンα−１；ＡＮＡ−２４５；ＡＮＡ−２４６；二塩酸ヒスタミン；プロパゲルマニウム；テトラクロロデカオキシド；アンプリゲン(ampligen)；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；シバシル(civacir)およびＸＴＬ−６８６５などの抗体；ならびにＩｎｎｏＶａｃ ＣおよびＨＣＶ Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９などの予防的および治療的ワクチンが挙げられる。
【０２５４】
他の抗ウイルス剤としては、リバビリン、アマンタジン、ビラミジン(viramidine)、ニタゾキサニド；テルビブジン；ＮＯＶ−２０５；タリバビリン(taribavirin)；内部リボ
ソーム進入の阻害剤；ＩＭＰＤＨ阻害剤ならびにミコフェノール酸およびその誘導体などの広域スペクトルウイルス阻害剤、例えば、限定されるものではないが、ＶＸ−４９７（メリメポジブ(merimepodib)）、ＶＸ−１４８、および／またはＶＸ−９４４；あるいは
、上記いずれかの組み合わせが挙げられる。
【０２５５】
前記組み合わせで用いるための特定の作用物質としては、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグ化インターフェロン−αまたはリバビリン、ならびに、ＨＣＶエピトープに対し標的化された抗体に基づく治療薬、低分子干渉ＲＮＡ（Ｓｉ ＲＮＡ）、リボザイ
ム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡのほか、例えばＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼの低分子アンタゴニストが挙げられる。
【０２５６】
他の観点において、本明細書中に明記する式Ｉの化合物と抗ＨＩＶ化合物の組み合わせを提供する。後者は、生物学的利用能を改善する薬物代謝および／または薬物動態に対し肯定的な影響を有するＨＩＶ阻害剤である。そのようなＨＩＶ阻害剤の例はリトナビルである。したがって、本発明はさらに、（ａ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物；および（ｂ）リトナビルまたは医薬的に許容しうるその塩；を含む組み合わせを提供する。化合物のリトナビル、医薬的に許容しうるその塩、およびその調製方法は、国際公開ＷＯ９４／１４４３６号に記載されている。米国特許第６０３７１５７号、およびその引用文献：米国特許第５４８４８０１号、米国特許第０８／４０２６９０号、国際公開ＷＯ９５／０７６９６号、および国際公開ＷＯ９５／０９６１４号には、リトナビルの好ましい剤形が開示されている。
【０２５７】
本発明はまた、本明細書中に記載する組み合わせの調製プロセスであって、式Ｉの化合物と、抗ウイルス剤などの他の作用物質、例えば、抗ＨＣＶまたは抗ＨＩＶ薬、とりわけ上記作用物質とを組み合わせる段階を含む、前記プロセスに関する。
【０２５８】
前記組み合わせは、ＨＣＶに感染している哺乳類においてＨＣＶ感染を処置するための医薬品の製造における使用を見いだすことができる。これに関し、前記組み合わせは、とりわけ、先に明記した式Ｉの化合物と、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグ化インターフェロン−α、またはリバビリンを含む。あるいは、本発明は、ＨＣＶに感染している哺乳類、とりわけヒトの処置方法であって、有効量の本明細書中に明記する組み合わせ組合せを前記哺乳類に投与することを含む方法を提供する。とりわけ、前記処置は、前記組み合わせの全身投与を含み、有効量は、ＨＣＶ感染と関連する臨床状態の処置に有効な量である。
【０２５９】
一態様において、上記組み合わせは、上記活性成分および上記キャリヤーを包含する医薬組成物の形態で配合する。各活性成分は別個に配合することができ、該配合物を同時投与することができ、あるいは、両方および望ましい場合はさらなる活性成分を含有する１つの配合物を提供することができる。前者の場合、該組み合わせは、ＨＣＶ治療において同時、別個または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として配合することもできる。前記組成物は上記形態のいずれかをとることができる。一態様では、両方の成分を固定用量の組合せのような１つの剤形に配合する。特定の態様において、本発明は、（ａ）治療的に有効な量の式Ｉの化合物、該化合物は、考えうるその立体異性形態、またはその医薬的に許容しうる塩、またはその医薬的に許容しうる溶媒和物を含む、および（ｂ）治療的に有効な量のリトナビルまたは医薬的に許容しうるその塩、および（ｃ）キャリヤー、を含む医薬組成物を提供する。
【０２６０】
本発明の組み合わせの個々の成分は、治療の経過の間の異なる時点で別個に、または分割もしくは単一の組合せの形態で同時に、投与することができる。本発明は、同時または交互の処置のすべてのそのような投与計画を包含することを意図しており、“投与すること”という用語は、それに応じて解釈すべきである。好ましい一態様では、別個の剤形を同時に投与する。
【０２６１】
一態様において、本発明の組み合わせは、式Ｉの化合物の生物学的利用能を、前記式Ｉの化合物を単独で投与したときの生物学的利用能と比較して、臨床的に改善するのに十分な量のリトナビルまたは医薬的に許容しうるその塩を含有する。あるいは、本発明の組み合わせは、ｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間目のＡＵＣ、または２４時間目のＡＵＣから選択される式Ｉの化合物の薬物動態変数の少なくとも１つを、式Ｉの化合物を単独で投与したときの前記少なくとも１つの薬物動態変数と比較して、増大させるのに十分な量のリトナビルまたは医薬的に許容しうるその塩を含有する。
【０２６２】
本発明の組み合わせは、前記組み合わせに含まれる各成分に特有の投与量範囲でヒトに投与することができ、例えば、先に明記した式Ｉの化合物およびリトナビルまたは医薬的に許容しうる塩は、０．０２〜５．０ｇ／日の範囲の投与量レベルを有することができる。
【０２６３】
式Ｉの化合物とリトナビルの重量比は、約３０：１〜約１：１５、または約１５：１〜約１：１０、または約１５：１〜約１：１、または約１０：１〜約１：１、または約８：１〜約１：１、または約５：１〜約１：１、または約３：１〜約１：１、または約２：１〜１：１の範囲にあることができる。式Ｉの化合物およびリトナビルは、１日に１または２回、好ましくは経口的に、同時投与することができる。これに関し、１用量あたりの式Ｉの化合物の量は上記のとおりであり；１用量あたりのリトナビルの量は、１〜約２５００ｍｇ、または約５０〜約１５００ｍｇ、または約１００〜約８００ｍｇ、または約１００〜約４００ｍｇ、または４０〜約１００ｍｇのリトナビルである。
態様の詳細な説明
したがって、ここで、本発明のさまざまな態様および中間体を、以下の実施例により例示する。実施例は本発明をさらに例示することを意図したものに過ぎず、本発明の範囲を決して制限するものではない。化合物の名前は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａソフトウェア、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ、バージョン１２．０．２により作り出した。
【０２６４】
上記定義に加えて、以下の略語を以下の実施例および合成スキームに用いる。本明細書中に用いる略語が定義されていない場合、それは一般的に受け入れられている意味を有する。
Ｂｎ    ベンジル
Ｂｚ    ベンゾイル
ＢＯＰ−Ｃｌ    ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
Ｂｚ    ベンゾイル
ＤＣＣ    ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ    １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノン
ＥＤＣ    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥＳ    エレクトロスプレー
Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＬＣ    液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ    酢酸
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭＳ    質量分析
ＮＴ    ３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール
ＮＴＰ    ヌクレオシドトリホスフェート
Ｐｇ    保護基
Ｐｈ    フェニル
ＳＥＭ    平均の標準偏差
ＴＥＳＴ    ビス（トリエトキシシリル）プロピル−四硫化物
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ    無水トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ    トリイソプロピルシリル
【実施例】
【０２６５】
以下のフェノール類を調製し、本発明の化合物への中間体の調製に用いた：
フェノール１
【０２６６】
【化５４】
2019065011.tif 000055
【０２６７】
段階ａ）１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）エタノン（Ｐｈ１−ａ）
イミダゾール（４．４６ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−ヒドロキシアセトフェノン（４．４６ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（４．６９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌した後、５％  ＥｔＯＡｃを含有するヘキサン（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、１Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（５．７ｇ、６９％）。
段階ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−（プロプ−１−エン−２−イル）フェノキシ）シラン（Ｐｈ１−ｂ）
メチル（トリフェニルホスホニウム）ブロミド（１０．２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１７．８ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。Ｐｈ−１ａ（５．７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、反応を室温でそのまま６０分間進めさせた。反応物を水性重炭酸ナトリウムで急冷し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサンでの溶離を用いてシリカゲルのプラグに通して精製し、これにより表題化合物を得た（３．９ｇ、６９％）。
段階ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−（１−メチルシクロプロピル）フェノキシ）シラン（Ｐｈ１−ｃ）
ヘキサン中のジエチル亜鉛（４３９．２ｍｍｏｌ）を、窒素下で１０分間、１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中のオレフィンＰｈ１−ｂ（３．９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴下して加えた。ジヨードメタン（６．３２ｍＬ、７８．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に達するように一晩放置した。該混合物を塩化アンモニウムの氷冷溶液に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中に取り、残存するジヨードメタンを廃棄した。ヘキサン層を粗生物に濃縮し、これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階ｄ）３−（１−メチルシクロプロピル）フェノール（フェノール１）
Ｐｈ１−ｃ（３．４５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液に取り、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣を、２−プロパノール、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（０．５６ｇ、２９％）。MS 147.1 [M-H]-。
フェノール２
【０２６８】
【化５５】
2019065011.tif 000056
【０２６９】
表題化合物を、フェノール１の調製に関し記載した方法を用いて４−ヒドロキシアセトフェノン（６．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）から調製した。収率５３％。
フェノール３
【０２７０】
【化５６】
2019065011.tif 000057
【０２７１】
段階ａ）１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンタノール（Ｐｈ３−ａ）
マグネシウムと一緒に加温したヨウ素を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の削り状マグネシウム（１．２９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を還流し、３−ブロモフェノール（１３．９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の約５％の溶液を加えた。反応が開始したら臭化物溶液を滴下して加え、その後、混合物をさらに１時間還流した。該混合物を約５℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のシクロペンタノン（４．４４ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。該混合物を室温で７２時間攪拌した後、反応物を冷却した飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、ジエチルエーテル（×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、これにより表題化合物を得た（８．５ｇ、５４％）。
段階ｂ）１−（ベンジルオキシ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）ベンゼン（Ｐｈ３−ｂ）
ｐ−トルエンスルホン酸をベンゼン（１００ｍＬ）中のＰｈ３−ａ（８．４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物をＤＭＦトラップを用いて３時間にわたり還流した後、室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、これにより表題化合物を得た（６．４５ｇ、９１％）。MS 249.4 [M-H]-。
段階ｃ）３−シクロペンチルフェノール（フェノール３）
ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中のＰｈ３−ｂ（６．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ中、炭素上の１０％Ｐｄ（１．５ｇ）の存在下、２２℃および４０ＰＳＩにおいて一晩水素化した。触媒を濾過により取り出し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により単離し、これにより表題化合物を得た（３．６ｇ、８２％）。MS 161.2 [M-H]-。
フェノール４
【０２７２】
【化５７】
2019065011.tif 000058
【０２７３】
段階ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−シクロプロピルフェノキシ）ジメチルシラン（Ｐｈ４−ａ）
トルエン（８０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の（３−ブロモフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５．４６ｇ、１９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１４．１ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．５３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１０℃で一晩攪拌した。該スラリーをジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、これにより表題化合物を得た（１．９４ｇ、４１％）。
段階ｂ）３−シクロプロピルフェノール（フェノール４）
１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（１０．１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＰｈ４−ａ（１．９４ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該溶液を２時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、濃ＮＨ４Ｃｌ（水性）で２回およびブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％イソプロパノールを用い、ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により精製し、これにより、わずかに不純物を含む表題化合物を得た（１．２４ｇ、１１９％）。
フェノール５
【０２７４】
【化５８】
2019065011.tif 000059
【０２７５】
段階ａ）２−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｐｈ５−ａ）
４−ブロモフェノール(３．７５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ)を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）に溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２２℃で４５分間撹拌した。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（水性）×２、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、これにより表題化合物を得た（５．５７ｇ、９９％）。
段階ｂ）２−（４−シクロプロピルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｐｈ５−ｂ）
ＴＨＦ（６．５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミドの溶液を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＰｈ５−ａ（５５２．５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＺｎＢｒ（１４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（３５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２９．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に１５分間加えた。混合物を２２℃で９０分間撹拌した後、氷浴上で冷却し、氷水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ×３で抽出し、抽出物をブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、これにより表題化合物を得た（２９２ｍｇ、６２％）。
段階ｃ）４−シクロプロピルフェノール（フェノール５）
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１８．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＰｈ５−ｂ（２．２８ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で５分間加熱した後、濃縮し、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた固体を石油エーテルから結晶化し、これにより表題化合物を得た（１．０８ｇ、７７％）。
フェノール６
【０２７６】
【化５９】
2019065011.tif 000060
【０２７７】
段階ａ）１−（３−メトキシフェニル）シクロブタノール（Ｐｈ６−ａ）
ＴＨＦ（２．１１ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）中の３−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液を、０〜１０℃において、ジエチルエーテル（６５ｍＬ）中のシクロブタノン（６．６６ｇ、９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下して加えた。混合物を０〜１０℃で３時間攪拌した後、該混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）の氷冷溶液に加えた。該混合物を１０分間撹拌した後、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、これにより表題化合物を得た（１６．９ｇ、８６％）。
段階ｂ）１−シクロブチル−３−メトキシベンゼン（Ｐｈ６−ｂ）
炭素上の１０％Ｐｄ（２．５ｇ）をエタノール（２００ｍＬ）中のＰｈ６−ａ（１５．４ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物をＰａｒｒ中、６０ｐｓｉで水素化した。１８時間後、さらに炭素上の１０％Ｐｄ（１．５ｇ）を加え、混合物を６０ｐｓｉでさらに１８時間水素化した。触媒を濾過により取り出し、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により単離し、これにより表題化合物を得た（１４．０ｇ、７７％）。
段階ｃ）３−シクロブチルフェノール（フェノール６）
ＤＣＭ中の１Ｍ三臭化ホウ素（１８．１ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において乾燥ＤＣＭ（６５ｍＬ）中のＰｈ６−ｂ（１０．６ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を−５℃で２．５時間攪拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌの冷却飽和溶液で急冷し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、これにより表題化合物を得た（９．７３ｇ、８８％）。
フェノール７
【０２７８】
【化６０】
2019065011.tif 000061
【０２７９】
段階ａ）１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロブタノール（Ｐｈ７−ａ）
ジエチルエーテル：ＴＨＦ  １：１（１００ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（２．６３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のマグネシウムチューニング（２．４３ｇ）および微量のヨウ素の懸濁液に、還流下で約１時間にわたり滴下して加えた。添加が終了したら、混合物を４時間還流し、その後約０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のシクロブタノン（７．０１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加え、混合物を放置して室温にした。２時間攪拌後、ＮＨ４Ｃｌの冷却飽和溶液（５００ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（１２．５ｇ、４２％）。
段階ｂ）４−シクロブチルフェノール（フェノール７）
炭素上のＰｄ１０％（２．５５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）中のＰｈ７−ａ（１２．４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を４５ｐｓｉの室温で１８時間水素化した。触媒を濾過により取り出し、エタノールで洗浄し、溶液を濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製した。適した画分をプールして濃縮し、残渣を石油エーテルから結晶化させ、これにより表題化合物を得た（３．１５ｇ、５１％）。
フェノール８
【０２８０】
【化６１】
2019065011.tif 000062
【０２８１】
４−（１−メチルシクロペンチル）フェノール（Ｐｈ−８）
ペンタン（５０ｍＬ）中の１−メチルシクロペンタノール（２．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびフェノール（２．０７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ペンタン（１００ｍＬ）中の未処理ＡｌＣｌ３（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に３０分間滴下して加えた。得られた混合物をＮ２下の室温で７２時間攪拌した後、反応混合物を水／氷およびＨＣｌ（１２Ｍ、２０ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ）に注ぎ入れた。有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、これにより表題化合物を得た（４２６ｍｇ、１２％）。
フェノール９
【０２８２】
【化６２】
2019065011.tif 000063
【０２８３】
段階ａ）２−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｐｈ９−ａ）
ｐＴｓ（１６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）中の４−ブロモ−３−メチルフェノール（４．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（水性）および水で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、これにより表題化合物を得た（３．３２ｇ、５７％）。
段階ｂ）２−（４−シクロプロピル−３−メチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｐｈ９−ｂ）
Ｐｈ９−ａ（３．１２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ＺｎＢｒ２（２．５９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２５８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をフラスコに
入れ、該フラスコをＮ２で２〜３回フラッシュした。攪拌しつつＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた後、ＴＨＦ（３５ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミドを５分間滴下して加えた。混合物を室温で攪拌した後、セライトプラグに通して濾過し、ＭｅＯＨで溶離した。該溶液を濃縮し、粗生物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、これにより表題化合物を得た（１．６９ｇ、５７％）。
段階ｃ）４−シクロプロピル−３−メチルフェノール（フェノール９）
Ｐｈ９−ｂ（１．７０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ｐＴｓ×Ｈ２Ｏ（３１８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２２℃で３０分間撹拌した後、濃縮した。粗生物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、これにより表題化合物を得た（７０４ｍｇ、６５％）。
フェノール１０
【０２８４】
【化６３】
2019065011.tif 000064
【０２８５】
段階ａ）４−シクロプロピル−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（Ｐｈ１０−ａ）
４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（４．３９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ９の段階ｂに記載した手順に従ってシクロプロピルマグネシウムブロミドと反応させ、これにより表題化合物を得た（１．５４ｇ、４３％）。
段階ｂ）４−シクロプロピル−２−メチルフェノール（フェノール１０）
ＢＢｒ３（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下の０℃において、ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中のＰｈ１０−ａ（１．５４ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を２時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で急冷し、濃縮した。粗生物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（８２６ｍｇ、５９％）。MS 147.11 [M-H]-。
フェノール１１
【０２８６】
【化６４】
2019065011.tif 000065
【０２８７】
４−シクロプロピル−３−メトキシフェノール（フェノール１１）
表題化合物を、フェノール９の調製に関し記載した手順に従って４−ブロモ−３−メトキシフェノール（１．１１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）から調製した。収率４０％。
フェノール１２
【０２８８】
【化６５】
2019065011.tif 000066
【０２８９】
段階ａ）３−（ジメチルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（Ｐｈ１２−ａ）
数滴のＨＣｌを無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシアセトフェノン（４．０８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４．０５ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（２．６９ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１８時間還流した。追加的なジメチルアミン塩酸塩（０．５５当量、１．２２ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．５当量、１．３５ｇ）およびＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに４時間還流した後、室温に冷却した。沈殿した白色固体を収集し、冷ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）および冷アセトン（１０ｍＬ）で洗浄した後、凍結乾燥し、これにより表題化合物を得た（２．５９ｇ、３８％）。これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階ｂ）シクロプロピル（３−ヒドロキシフェニル）メタノン（フェノール１２）
ＮａＨ（６０％鉱油分散物）（１．１３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を、室温において、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（６．２０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に数回に分けて加えた。１時間後、固体Ｐｈ１２−ａ（２．５９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、攪拌および冷却下で数回に分けて加えた。反応混合物を室温で４０時間攪拌した後、冷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮＨ４Ｃｌ（２×１００ｍＬ）の飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。得られた粗生物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、これにより表題化合物を得た（８８３ｍｇ、４８％）。
フェノール１３
【０２９０】
【化６６】
2019065011.tif 000067
【０２９１】
段階ａ）シクロプロピル（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（Ｐｈ１３）
ｐ−ヒドロキシ−γ−クロロブチロフェノン（４．９５ｇ）をＮａＯＨの溶液（８ｍＬ、水性、５０％ｗ／ｗ）に数回に分けて約３０分間加えた後、ＮａＯＨ（３５ｍＬ、水性、２５％ｗ／ｗ）を加え、続いてｐ−ヒドロキシγ−クロロブチロフェノン（４．９５ｇ）を１回で加えた。温度を１４０℃に下げ、ＮａＯＨ（８ｇ）を加えた。９０分後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、さらに６０分後、反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＨＯＡｃ（約２７〜３０ｍＬ）でｐＨ＝約７に中和した。形成した沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥した。固体をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中、４０℃で１０分間、続いて室温で一晩粉砕した。スラリーを４０℃に３０分間加熱した後、濾過した。濾液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、約７０ｍＬに濃縮した。ヘキサンを加えるとオイルが形成し、これは最終的には結晶になった。スラリーを濾過し、固体をＣＨＣｌ３／ヘキサンで洗浄し、乾燥し、これにより表題化合物を得た（４．１５ｇ、５１％）。
フェノール１４
【０２９２】
【化６７】
2019065011.tif 000068
【０２９３】
段階ａ）３−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェノール（Ｐｈ１４−ａ）
ｔ．Ｂｕ−ＭｇＢｒ（１．５当量）を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の冷却（−１０℃）混合物に３０分間滴下して加えた。その添加中に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を２３℃に達するまで放置し、６時間攪拌した。さらにｔ．Ｂｕ−ＭｇＢｒ（０．７当量）を加え、該混合物をそのまま一晩攪拌した後、冷却し、反応物を水性飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷した。ＥｔＯＡｃを混合物に加えた後、均質な混合物が得られるまで１Ｍ水性ＨＣｌを加えた。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。得られた粗生物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（１．１ｇ、３７％）。
段階ｂ）１−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（Ｐｈ１４）
オーブン乾燥した丸底フラスコに、３ÅのＭＳおよびクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（１．９７ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、続いて乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で５時間攪拌し、その後ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡＡ８０１９（１．１０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の混合物を徐々に加えた。完全に酸化した後、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、該パッドをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（４０２ｍｇ、３７％）。MS 179.25 [M+H]+。
フェノール１５
【０２９４】
【化６８】
2019065011.tif 000069
【０２９５】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（Ｐｈ１５）
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をフェノール１４の調製に関し記載した手順に従って反応させ、これにより表題化合物を得た（５３８ｍｇ、１７％）。
アミノ酸１
【０２９６】
【化６９】
2019065011.tif 000070
【０２９７】
段階ａ）（Ｓ）−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（ＡＡ１−ａ）
Ｌ−Ｂｏｃ−アラニン（２．１８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、アルコール（Ｒ）−ブタン−２−オール（９３８ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約５℃に冷却し、ＥＤＣ（３．３１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を１回で加えた後、ＤＭＡＰ（１４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を放置して室温にし、一晩攪拌した後、酢酸エチル（約３００ｍＬ）で希釈し、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で３回およびブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、イソヘキサンおよび１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離し、これにより表題化合物を得た（２．７８ｇ、９８％）。
段階ｂ）（Ｓ）−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル２−アミノプロパノエート（ＡＡ１−ｂ）
ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）中のＡＡ１−ａ（２．７７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．１５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１６時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、これにより表題化合物を得た（３．２０ｇ、８９％）。
アミノ酸２
【０２９８】
【化７０】
2019065011.tif 000071
【０２９９】
（Ｓ）−（Ｒ）−ペンタン−２−イル２−アミノプロパノエート（ＡＡ２）
ＡＡ１の調製に関し記載した手順に従ったが、（Ｒ）−ブタン−２−オールの代わりに（Ｒ）−ペンタン−２−オールを用いた。これにより表題化合物を得た（４．６ｇ）。
アミノ酸３
【０３００】
【化７１】
2019065011.tif 000072
【０３０１】
（Ｓ）−（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−アミノプロパノエート（ＡＡ３）
ＡＡ１の調製に関し記載した手順に従ったが、（Ｒ）−ブタン−２−オールの代わりに（Ｓ）−ペンタン−２−オールを用いた。これにより表題化合物を得た（８．３ｇ）。
【０３０２】
以下の中間体を調製した。これらは、本発明の化合物の調製に用いることができる：
中間体１
【０３０３】
【化７２】
2019065011.tif 000073
【０３０４】
段階ａ）（Ｒ）−４−フルオロベンジル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−１ａ）
Ｂｏｃ−Ｌ−ＡｌａＯＨ（１９．９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．９９ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）メタノール（２３．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（２３．９ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（２３．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物をＮ２下の室温で一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。得られた残渣を、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５〜６０：４０）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物（４．４４ｇ）を白色のワックス状固体として得た。MS: 296 [M-H]-。
段階ｂ）（Ｒ）−４−フルオロベンジル２−アミノプロパノエート（Ｉ−１ｂ）
化合物Ｉ−１ａ（１４．９３ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌し、蒸発乾固させ、これにより表題化合物の塩酸塩（３．４ｇ）を白色粉末として得た。MS: 198 [M+H] +。
段階ｃ）（２Ｒ）−４−フルオロベンジル２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−１）
ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物Ｉ−５ｂ（４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＰｈＯＰＯＣｌ２（４．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（８．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた反応混合物をＡｒ下、−７８℃で攪拌し、一晩放置して室温にした。反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８８：１２）〜（０：１００））により精製し、これにより表題化合物を得た（７６９ｍｇ）。31P-NMR (CDCl3) δ: 7.85 (s)および 7.54 (s)（ＲＰおよびＳＰジアステ
レオマー）。
中間体２
【０３０５】
【化７３】
2019065011.tif 000074
【０３０６】
段階ａ）（Ｓ）−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−２ａ）
Ｌ−Ｂｏｃ−アラニン（２．１８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、アルコール（Ｒ）−ブタン−２−オール（９３８ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約５℃に冷却し、ＥＤＣ（３．３１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を１回で加えた後、ＤＭＡＰ（１４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を放置して室温にし、一晩攪拌した後、酢酸エチル（約３００ｍＬ）で希釈し、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で３回およびブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、イソヘキサンおよび１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離し、これにより表題化合物を得た（２．７８ｇ、９８％）。
段階ｂ）（Ｓ）−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル２−アミノプロパノエート（Ｉ−２ｂ）
ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）中のＩ−１０ａ（２．７７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．１５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１６時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、これにより表題化合物を得た（３．２０ｇ、８９％）。
段階ｃ）（２Ｓ）−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−２）
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の化合物Ｉ−１０ｂ（３．１５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の溶液に−３０℃の窒素下でジクロロリン酸フェニル（１当量）を加えた後、トリエチルアミン（２当量）を滴下して加えた。混合物を放置して室温にし、一晩攪拌した後、約５℃に冷却し、４−ニトロフェノール（１当量、１５ｍｍｏｌ）を固体として加えた後、トリエチルアミン（１当量、１５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該混合物を室温で４時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）およびエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、室温で一晩放置した。トリエチルアミン−ＨＣｌ塩を濾過により取り出し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、イソヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（４．１９ｇ、７９％）。
【０３０７】
以下の化合物を、Ｉ−２の調製に関し記載した手順に従い、適したアルコールを用いて調製した：
【０３０８】
【表１】
2019065011.tif 000075
【０３０９】
中間体７
【０３１０】
【化７４】
2019065011.tif 000076
【０３１１】
段階ａ）（Ｓ）−シクロオクチル２−アミノプロパノエート（Ｉ−７ａ）
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中のＬ−アラニン（１．７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびシクロオクタノール（２５ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。反応混合物を還流温度で２５時間加熱し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて反応物から水を除去した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を真空下で一晩保持した。残渣（２７ｇ）にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。白色沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、これにより表題化合物を得た（４．８４ｇ、６８％）。
段階ｂ）（２Ｓ）−シクロオクチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−７）
化合物Ｉ−７ａを、Ｉ−２、段階ｃの調製に関し記載した方法に従って反応させ、これにより表題化合物を得た（４．７ｇ、７６％）。
中間体８
【０３１２】
【化７５】
2019065011.tif 000077
【０３１３】
（２Ｓ）−シクロヘプチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−２２）
化合物Ｉ−７の調製に関し記載した手順に従ったが、シクロオクタノールの代わりにシクロヘプタノール（２７ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）を用いた。これにより表題化合物を得た（５．７２ｇ、５５％）。
中間体９
【０３１４】
【化７６】
2019065011.tif 000078
【０３１５】
（２Ｓ）−シクロヘキシル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−２３）
化合物Ｉ−２、段階ｃの調製に関し記載した手順に従ったが、（Ｓ）−３，３−ジメチルブチル２−アミノプロパノエートの代わりに（Ｓ）−シクロヘキシル２−アミノプロパノエートを用いた。これにより表題化合物を得た（１０．６ｇ、８２％）。
中間体１０
【０３１６】
【化７７】
2019065011.tif 000079
【０３１７】
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（ビス（４−ニトロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−１０）
（Ｓ）−２−エチルブチル２−アミノプロパノエート（５ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中のビス（４−ニトロフェニル）ホスホロクロリデート（６．１４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を氷浴中で冷却し、Ｅｔ３Ｎ（４．７７ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷却物を１５分後に取り去り、ＴＬＣに準じての反応完了まで反応混合物を２３℃で攪拌した。その後、ジエチルエーテルを加え、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（２．０５ｇ、８２％）。
中間体１１
【０３１８】
【化７８】
2019065011.tif 000080
【０３１９】
段階ａ）（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート（Ｉ−１１ａ）
ＳＯＣｌ２（２９ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を、０℃において、イソプロパノール（７００ｍＬ）中のＬ−アラニン（１７．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩の懸濁液に滴下して加えた。懸濁液を室温で一晩攪拌した後、濃縮し、これにより表題化合物を得た（２９．２ｇ、８７％）。
段階ｂ）（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）（４−ニトロフェノキシ）ホスホリル）−アミノ）プロパノエート（Ｉ−１１）
ＤＣＭ中の４−ニトロフェニルジクロロホスフェート（１．８ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃において、ＤＣＭ中のアミンＩ−１１ａ（２．３５ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．７ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を放置して室温にし、一晩攪拌し、濃縮した後、酢酸エチルおよびエーテルで希釈し、室温で一晩放置した。トリエチルアミン−ＨＣｌ塩を濾過により取り出し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、イソヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（１．６ｇ、５０％）。
中間体１２
【０３２０】
【化７９】
2019065011.tif 000081
【０３２１】
段階ａ）（Ｓ）−ネオペンチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−１２ａ）
ＥＤＡＣおよびＤＭＡＰを、−５℃において、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＢｏｃ−アラニン（１８．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびネオペンチルアルコール（１３．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に数回に分けて加えた。反応混合物を放置して室温にし、７２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）を加え、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で３回およびブラインで１回洗浄した後、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９０／１０〜８０／２０で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（２１ｇ、８１％）。
段階ｂ）（Ｓ）−ネオペンチル２−アミノプロパノエート（Ｉ−１２ｂ）
ｐ−トルエンスルホン酸（１５．６ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）を、−６５℃において、ＥｔＯＡｃ（３３０ｍＬ）中のＢｏｃ保護アミンＩ−１２ａ（２１．１ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を−６５℃で８時間攪拌した後、一晩放置して室温にした。その後、混合物を濾過し、濃縮し、これにより表題化合物を得た（２１ｇ、７８％）。
（２Ｓ）−ネオペンチル２−（（（（（Ｓ）−１−（ネオペンチルオキシ）−１−オキソ
プロパン−２−イル）アミノ）（４−ニトロフェノキシ）−ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−１２）
４−ニトロフェノールジクロロホスフェートを、−５０℃において、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のアミンＩ−１２ｂ（３．９０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に１時間滴下して加えた。反応混合物を放置して室温にし、一晩攪拌し、濃縮した後、ジエチルエーテルで希釈し、室温で一晩放置した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、イソ−ヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（４．８ｇ、７７％）。
中間体１３
【０３２２】
【化８０】
2019065011.tif 000082
【０３２３】
（２Ｓ）−エチル２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホロチオイル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−１３）
塩化チオホスホリル（０．２７ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下の−３５℃において、乾燥ＤＣＭ（８．８ｍＬ）と乾燥ＴＨＦ（４．４ｍＬ）の混合物中のフェノール（２４７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、トリエチルアミン（３６５μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を−３５℃で３時間攪拌した。アラニンエチルエステル×ＨＣｌ（４０３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−３５℃で５分間撹拌した後、トリエチルアミン（７３１μＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。温度を一晩（１７時間）放置して徐々に室温にした。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８：１）により、表題化合物（６５９ｍｇ、８２％）を透明オイルとして得た。MS 306.18 [M-H]-。
中間体１４
【０３２４】
【化８１】
2019065011.tif 000083
【０３２５】
（２Ｓ）−ネオペンチル２−（（クロロ（４−クロロフェノキシ）ホスホロチオイル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−１４）
ＤＣＭ中の塩化チオホスホリル（４００μＬ、３．８７ｍｍｏｌ）の−３０℃の溶液に、窒素下で４−クロロフェノール（３８１μＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を１回で加えた後、トリエチルアミン（１．６２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を２時間攪拌する一方、温度を放置して＋５℃にした。（Ｓ）−ネオペンチル２−アミノプロパノエートのｐＴｓ塩（１．２８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−３０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．６２Ｌ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を放置して室温にし、週末にわたり攪拌した。混合物をシリカゲル上で濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル：７／１を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、これによ
り表題化合物を得た（８０７ｍｇ、５４％）。MS 368.34 [M+H]+。
中間体１５
【０３２６】
【化８２】
2019065011.tif 000084
【０３２７】
（２Ｓ）−メチル２−（（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホロチオイル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−１５）
塩化チオホスホリル（１当量）を、Ｎ２下の−３５℃において、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）と乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中のナフトール（１当量）の溶液に加えた。５分後、トリエチルアミン（１当量）を滴下して加え、反応混合物を−３５℃で３時間攪拌した。（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエート（１当量）を加え、反応混合物を−３５℃で５分間撹拌した後、トリエチルアミン（２当量）を滴下して加えた。温度を一晩放置して徐々に室温にした。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８：１）により、表題化合物を８．０％得た。MS 564.24 [M+H]+。
【０３２８】
以下の中間体を、適したフェノールおよびアミノ酸エステルを用いて、中間体１３に関し記載した方法に従って調製した。
【０３２９】
【表２】
2019065011.tif 000085
【０３３０】
中間体３２
【０３３１】
【化８３】
2019065011.tif 000086
【０３３２】
（２Ｓ）−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−３２）
Ｅｔ３Ｎ（１０．９ｍＬ、７８．１ｍｍｏｌ）を、窒素下の−７０℃において、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル２−アミノプロパノエート（１２．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）のｐＴｓ塩の攪拌溶液に、１５分間滴下して加えた。この混合物に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のジクロロリン酸フェニル（５．６１ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液を１時間加えた。反応混合物を−７０℃でさらに３０分間撹拌した後、２時間放置して０℃に温め、１時間攪拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（６．９４ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．７３ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、該混合物に２０分間加えた。粗製混合物を０℃で１８時間そのまま攪拌した後、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に取り、不溶物を濾過により取り出し、ＴＨＦで数回洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで粉砕した。不溶物を濾過により取り出し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。濾液を組み合わせたものを濃縮し、粗製固体をｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０；１００ｍＬ）と一緒に超音波処理した。固体を濾過し、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で洗浄し、これにより表題化合物の純粋なＰ−立体異性体を白色固体として得た（２．３ｇ、１３％）。
中間体３３
【０３３３】
【化８４】
2019065011.tif 000087
【０３３４】
（２Ｓ）−エチル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−３３）
表題化合物を、Ｉ−３２に関し記載した方法に従って、しかし（Ｓ）−エチル２−アミノプロパノエートのＨＣｌ塩（１１．０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）から開始して調製した。収量８．５６ｇ、２７％。
中間体３４
【０３３５】
【化８５】
2019065011.tif 000088
【０３３６】
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−３４）
表題化合物を、Ｉ−３２に関し記載した方法に従って、しかし（Ｓ）−エチルブチル２−アミノプロパノエートのｐＴｓ塩（１８．８ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）から開始して調製した。収量２７．０ｇ、９９％。LC-MS 496.44 [M+H]+。
中間体３５
【０３３７】
【化８６】
2019065011.tif 000089
【０３３８】
（２Ｓ）−ブチル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−３５）
ジクロロリン酸フェニル（１２．４ｍＬ、８３．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−ブチル２−アミノプロパノエート（２６．４ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）スラリーに加えた。混合物を１０分間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（２５．５ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を１５分間滴下して加えた。該混合物を２０℃で１時間攪拌した後、０℃で３０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し続け、ペンタフルオロフェノール（１５．３ｇ、０．０８ｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１１．６ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を一晩攪拌し、徐々に２０℃にした。ジエチルエーテルを加え、混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９：１〜＞８：２）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適した画分をプールし、濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃから結晶化させ、これにより表題化合物のＰ−立体異性体を白色固体として得た（２．２３ｇ、５．８％）。
中間体３６
【０３３９】
【化８７】
2019065011.tif 000090
【０３４０】
（２Ｓ）−シクロヘキシル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−３６）
ジクロロリン酸フェニル（１１．１ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）を、−１５℃において、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のＬ−アラニンシクロヘキシルエステル（２５．５ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）の溶液に１回で加えた。得られた混合物を１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（２．２当量）を１０分間にわたり加え、反応を−１５℃の低温で３０分間、その後室温で７２時間そのまま進めさせた。反応物を氷上で冷却し、ペンタフルオロフェノール（１３．７ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（１当量）を１０分かけて加えた。反応物を放置して室温にし、３０分間撹拌した。不溶性材料をセライトのパッドに通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空乾燥した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）にとり、２０分間撹拌した。不溶性材料をセライトのパッドに通して濾過し、ケークをＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で洗浄し、溶液を５℃で一晩放置した。形成した結晶をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を２Ｍ  ＮａＯＨ（×１）、２Ｍ  ＨＣｌ（×１）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、これにより表題化合物のほぼ純粋なジアステレオ異性体（２．３７ｇ、６％）を得た（ｄｅ＝約９０％）。
中間体３７
【０３４１】
【化８８】
2019065011.tif 000091
【０３４２】
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルオキシ）（ペルフルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−３７）
ＰＯＣｌ３（１．７９ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下の−７８℃においてＤＣＭ（６０ｍＬ）中のセサモール（２．６５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、Ｅｔ３Ｎ（２．６７ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−２０〜−３０℃で４時間攪拌した。該混合物を−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート（３．２２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた後、Ｅｔ３Ｎ（５．６２ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり加えた。反応混合物を放置して室温にし、一晩攪拌した。その後、反応混合物の温度を０℃に低下させ、ペンタフルオロフェノール（３．５３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を１回で加え、続いてＥｔ３Ｎ（２．６７ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られたスラリーを０℃で攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより判断して反応が完了したら、混合物を濾過し、固体を冷ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルエーテルに再び溶解し、再び濾過した後、濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ２０：８０を加え、得られたスラリーを透明溶液が得られるまで穏やかに加熱した。該溶液を放置して室温にした後、−２０℃にした。１時間後に結晶が形成し、これを濾過により取り出し、ヘキサンで数回洗浄した後、減圧下で乾燥した。収量：１．８ｇ。母液を濃縮し、形成した結晶を濾過により取り出し、減圧下で乾燥した。収量：５．５ｇ。全収量：７．３ｇ、６９％。MS ES+ 498.06 [M+H]+。
【０３４３】
以下の中間体を、適したフェノールおよびアミノ酸エステルを用いて、中間体３７に関し記載した方法に従って調製した。
【０３４４】
【表３】
2019065011.tif 000092
【０３４５】
中間体４１
【０３４６】
【化８９】
2019065011.tif 000093
【０３４７】
（２Ｓ）−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−４１）
表題化合物をＩ−３２に関し記載した方法に従って調製したが、（Ｓ）−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル２−アミノプロパノエートの代わりに（Ｓ）−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル２−アミノプロパノエート（１２．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）から開始した。収量：３．３３ｇ、１９％。
中間体４２
【０３４８】
【化９０】
2019065011.tif 000094
【０３４９】
（２Ｓ）−プロピル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）ア
ミノ）プロパノエート（Ｉ−４２）
表題化合物をＩ−３５に関し記載した方法に従って調製したが、（Ｓ）−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル２−アミノプロパノエートのｐＴｓ塩の代わりに（Ｓ）−プロピル２−アミノプロパノエート（５．６２ｇ、３３．５３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩から開始した。生成物をイソプロピルエーテルから再結晶化させた。収量：５．８ｇ（３８％）。LC-MS ES+ 454.1 [M+H]+。
中間体４６
【０３５０】
【化９１】
2019065011.tif 000095
【０３５１】
段階ａ）（Ｓ）−（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−４６ａ）
ＥＤＣ（６．０８ｇ、０．０３ｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４８ｇ、０．００４ｍｏｌ）を、０℃においてＢｏｃ−Ｌ−アラニン（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール（２．５９ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を融解氷浴上で放置して攪拌した後、室温で７２時間攪拌した。
【０３５２】
反応混合物を約１／２の体積にまで濃縮し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）、１０％水性クエン酸（５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。
【０３５３】
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  ｕｌｔｒａ  １００ｇ、ヘプタン中の５〜３０％酢酸エチルの勾配）により精製し、これにより表題化合物を透明オイルとして得た（５．９０ｇ、８５％）。
段階ｂ）（Ｓ）−（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル２−アミノプロパノエート（Ｉ−４６ｂ）
ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中のＩ−４６ａ（５．８８ｇ）の溶液を９０分間撹拌した後、濃縮し、残渣をジオキサン（２５ｍＬ）から凍結乾燥させ、これにより表題化合物を塩酸塩として得た（５．１９ｇ、９９％）。
段階ｃ）（２Ｓ）−（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル２−（（（ペルオキシフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−プロパノエート（Ｉ−４６）
トリエチルアミン（９．２５ｍＬ、６６．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の（Ｓ）−（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル２−アミノプロパノエートヒドロクロリド（５．１８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴下して加えた。混合物を−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジクロロリン酸フェニル（３．２９ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を１０分間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（２５．５ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を１５分間滴下して加えた。該混合物を−７８℃で５分間攪拌した後、０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（４．０７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．３９ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、反応混合物を放置して徐々に室温にし、一晩攪拌した。該混合物を濃縮し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。固体を濾過により取り出し、ＴＨＦ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、音波処理で補助してｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５
０ｍＬ）に溶解した。ヘプタン（５０ｍＬ）を加えると、室温で１時間静置することにより溶液から生成物が沈殿した。さらにヘプタンを加え（５０ｍＬ）、固体を濾過により除去した。沈殿物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン  １：２（５０ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を減圧下で乾燥し、これにより表題化合物をＮＭＲに準じての純粋な異性体として得た（４．３２ｇ、４０％）。LC-MS ES+ 484.34 [M+H]+。
中間体４７
【０３５４】
【化９２】
2019065011.tif 000096
【０３５５】
段階ａ）（Ｓ）−１，３−ジメトキシプロパン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−４７−ａ）
ＥＤＣ（２．７９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、結晶質４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２２９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．２７ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（２．４２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および１，３−ジメトキシプロパン−２−オール（１．５２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性、×２）、０．１Ｍ  ＨＣｌ（水性、×２）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。得られた粗生成物を、そのまま次の段階に用いた。
段階ｂ）（２Ｓ）−１，３−ジメトキシプロパン−２−イル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−アミノ）プロパノエート（Ｉ−４７）
Ｉ−４７ａ（３．ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を２２℃においてＴＨＦ（１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中で２時間撹拌した後、濃縮し、トルエンで２回同時蒸発させた。得られたオイルをＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ジクロロリン酸フェニル（１．６２ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴上で冷却し、１５分後にＥｔ３Ｎ（３．３２ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を４℃で１８時間撹拌した後、徐々に２２℃にした。該混合物を再び０℃に冷却し、ペンタフルオロフェノール（２．０１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｅｔ３Ｎ（１．５１ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、２２℃で５時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ×３（全１５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（水性、×２）およびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶液をｐ．エーテル／ＥｔＯＡｃ（８：２）で溶離する短いシリカカラムに通し、適した画分を収集して濃縮し、得られたオイルをジイソプロピルエーテルに溶解し、ヘプタンで処理すると、薄く濁った溶液が生じ、これは静置により凝固した。混合物を４℃で７２時間放置した後、固体を濾過により収集し、これにより表題化合物を得た（３３３ｍｇ、６％）。LC ES+ 514.0 [M+H]+。
中間体４８
【０３５６】
【化９３】
2019065011.tif 000097
【０３５７】
（２Ｓ）−ペンタン−３−イル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−４８）
表題化合物を、Ｉ−３２に関し記載した方法に従って調製したが、（Ｓ）−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル２−アミノプロパノエートのｐＴｓ塩の代わりに（Ｓ）−ペンタン−３−イル２−アミノプロパノエート（３．２５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩から開始した。収量：８．０ｇ（１８％）。LC-MS ES+ 482.4 [M+H]+。
中間体４９
【０３５８】
【化９４】
2019065011.tif 000098
【０３５９】
表題化合物を国際公開ＷＯ２０１４０７８４２７号に記載した手順に従って調製した。中間体５０
【０３６０】
【化９５】
2019065011.tif 000099
【０３６１】
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−５０）
オキシ塩化リン（１．５ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に加え、混合物をドライアイス／ＥｔＯＨ浴で冷却した。６−ヒドロキシキノリン（２．３８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（２．２８ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を冷却しつつ３時間撹拌した後、イソプロピルアラニン（２．７５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（４．５７ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を冷却しつつ５時間攪拌した。ペンタフルオロフェノール（３．０２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（２．２８ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７２時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（水性）×２で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いてシリカにより精製するとベージュ色の溶液が生じ、これをＥｔＯＡｃ／ｐ−エーテル中で凝固させた。固体を濾過により収集し、これにより表題化合物を得た（７８７ｍｇ、９．５％）。
中間体５１
【０３６２】
【化９６】
2019065011.tif 000100
【０３６３】
（２Ｓ）−（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−５１）
表題化合物を、Ｉ−４６に関し記載した方法に従って調製したが、（Ｒ）−（−）−１−メトキシ−２−プロパノールの代わりに（Ｓ）−（＋）−１−メトキシ−２−プロパノール（０．８７ｍＬ、８．８９ｍｍｏｌ）から開始した。収量：６０４ｍｇ、１４％。LC-MS ES- 481.5 [M-H]-。
実施例１
【０３６４】
【化９７】
2019065011.tif 000101
【０３６５】
段階ａ）（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１ａ）
ＴＩＰＳ−クロリド（１６．４ｇ、８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３．３０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１０．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液に滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温で４０時間攪拌した。反応物を水で急冷し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮し、生成物を、イソヘキサンと０〜１０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。混合した画分を、トルエンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより再び精製し、これにより表題化合物を得た（１１．１ｇ、９４％）。
段階ｂ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１ｂ）
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．１８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１ａ（４．４５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＮＦＳＩ（４．７３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の−７０℃の溶液に１０分間滴下して加えた。混合物を−７０℃で９０分間撹拌した後、塩化アンモニウムと砕いた氷の飽和溶液に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮し、生成物を、イソヘキサンと０〜５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。収量４．６３ｇ、６７％。
段階ｃ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−３−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１ｃ）
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１ｂ（３．０８ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１．０７ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の−７０℃の溶液に１０分間滴下して加えた。混合物を−７０℃で９０分間撹拌した後、塩化アンモニウムと砕いた氷の飽和溶液に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮し、生成物を、イソヘキサンと０〜５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。収量２．４０ｇ、７３％。
段階ｄ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−３−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−テトラヒドロフラン−２−オール（１ｄ）
ＤＣＭ中のＤＩＢＡＬ（２．２３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を、アルゴン下で乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の１ｃ（５．２０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の−７０℃の溶液に滴下して加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌した後、温度を−３０℃に上昇させ、反応物を２ｍＬのＭｅＯＨで急冷した後、ロシェル塩と砕いた氷の混合物に加えた。該混合物を３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、イソヘキサンと０〜１０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量５．２２ｇ、８５％。
段階ｅ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−３−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イルメタンスルホネート（１ｅ）
塩化メシル（６８８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１ｄ（２．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６０８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の冷却溶液に徐々に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を真空乾燥した後、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階ｆ）１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−３−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１ｆ）
ヘキサメチルジシラザン（ＨＤＭＳ）（４０ｍＬ）中のウラシル（６９９ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（２５．８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩還流した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解した。１ｅ（２．２５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた後、ＴＭＳトリフラートを徐々に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、４時間還流した。該混合物を冷却炭酸水素ナトリウム溶液に加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を減圧下で蒸発させ、混合物を、イソヘキサンおよび２０〜５０％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これにより２つの化合物ジＴＩＰＳ（１．２９ｇ、５６％）およびモノＴＩＰＳ（３９０ｍｇ、２３％）を得た。
段階ｇ）１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１ｇ）
８０％酢酸中の１ｆ（１．２７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、濃縮し、トルエンと同時蒸発させた。残渣を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリドを加え（１．３８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、混合物をシリカ上で蒸発させ、０〜１０％のＭｅＯＨを包含するＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。混合した画分を、１０〜２０％アセトニトリルおよび１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウムで溶離するＨｙｐｅｒｃａｒｂカラム上でＨＰＬＣにより精製し、これにより表題化合物を得た（１９ｍｇ、３．２％）。MS 281.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H),
6.22 (d, J = 16.1 Hz, 1H, 7), 5.73 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 19.6, 9.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 12.7, 2.8 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 162.76, 150.26, 139.06, 115.71, 113.71, 102.28, 86.98, 86.69, 81.01, 73.28, 73.14, 58.19.
実施例２
【０３６６】
【化９８】
2019065011.tif 000102
【０３６７】
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２）
ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を、アルゴン下でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の糖１ｇ（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌した後、ＤＭＰＵ（０．５ｍＬ）を加え、続いて０℃においてＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（国際公開ＷＯ２０１１／１２３６７２号に記載されているように調製した）の溶液を約５分間加えた。混合物を０℃で５時間撹拌した後、放置して室温にし、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、生成物をＨＰＬＣにより単離した。（Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ３０ｍｍ  ２０〜６０％アセトニトリル  １０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム  勾配１７分間、および流速毎分４０ｍＬ。収量２２ｍｇ、４０％。）
実施例３
【０３６８】
【化９９】
2019065011.tif 000103
【０３６９】
段階ａ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（３ａ） 
４−メトキシトリチルクロリド（１３３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２５ｍＬ）中の化合物１ｆ（８１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で４０時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（１４４ｍｇ、９０％）。
【０３７０】
得られた化合物を乾燥ピリジン（１．４ｍＬ）に溶解し、Ａｃ２Ｏ（２９μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で攪拌した。２時間後、ＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、ＤＣＭ（×３）で抽出し、組み合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、濃縮し、ＴＨＦと１回同時蒸発させた。
【０３７１】
残渣を８０％  ＨＯＡｃ（３５ｍＬ）に吸収させ、４５℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（６９ｍｇ、３３％）。
段階ｂ）リチウム（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリホスフェート（３ｂ）
無水ＴＨＦ（２８０μＬ）中の２−クロロ−１，３，２−ベンゾジオキサホスフィン−４−オン（６４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の調製したばかりの溶液を、窒素下で、無水ピリジン（５６０μＬ）および無水ＴＨＦ（５６０μＬ）の混合物中の化合物３ａ（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。混合物を窒素下の室温で１５分間撹拌した後、無水ＤＭＦ（５６０μＬ）中のトリブチルアンモニウムＰ２Ｏ７（１４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリブチルアミン（１２７μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の予め調製した溶液を窒素下で加えた。得られた溶液を窒素下の室温でさらに１５分間撹拌した後、Ｉ２（１２３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をピリジン／水（９８／２、ｖ／ｖ）（１．１ｍＬ）中の溶液として加え、反応混合物を１５分間撹拌した。過剰なヨウ素をＮａ２ＳＯ３の５％水溶液を約１９滴加えることにより破壊し、反応溶液を濃縮した。残渣を水／アセトニトリル（９５：５）（５ｍＬ）にとり、室温で３０分間放置して振とうした。濃アンモニア（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間半にわたり攪拌した後、濃縮し、残渣を水／アセトニトリル（９５：５、５ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥した。
【０３７２】
粗生材料約４３０ｍｇを１０％ＭｅＣＮ／水（３ｍＬ）に溶解し、濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  ＮＨ２（１５０×２１．２ｍｍ）カラム、
溶媒Ａ：９５％水：５％アセトニトリル：０．０５Ｍ重炭酸アンモニウム
溶媒Ｂ：９５％水：５％アセトニトリル：０．８Ｍ重炭酸アンモニウム
勾配：３０分間で０％  Ｂ〜５０％  Ｂ
を用い、Ｇｉｌｓｏｎ計器でのＨＰＬＣにより精製した。
【０３７３】
ＮＴＰ画分をプールして濃縮し、残渣を１０％ＭｅＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥した。得られた固体を１０％ＭｅＣＮ／水に吸収させ、不溶物を０．４５μｍフリットフィルターに通して濾過し、透明な濾液を蒸発乾固し、水／アセトニトリル（９５：５）に溶解し、Ｄｏｗｅｘ−Ｌｉ＋に通し、凍結乾燥し、これにより表題化合物を得た（３９．３ｍｇ、２８％）。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H, 1),
5.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 19.1, 9.4 Hz, 1H, 5), 4.35 (dddd, J = 42.1, 12.3, 5.1, 2.2 Hz, 3H), 4.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H,8)。
13C NMR (126 MHz, D2O) δ 165.94, 151.67, 140.78, 114.54, 112.55, 103.12, 87.95,
87.62, 79.45, 79.38, 73.16, 73.02, 62.60, 62.56。
実施例４
【０３７４】
【化１００】
2019065011.tif 000104
【０３７５】
（２Ｓ）−シクロヘキシル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（４）
ｔ．ＢｕＭｇＣｌ（１３．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下の０℃において、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のヌクレオシド１ｇ（１５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌した後、ＤＭＰＵ（０．５ｍＬ）を加え、続いてＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ）−シクロヘキシル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（３３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を０℃に維持しつつ滴下して加えた。４時間後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水性）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ある勾配のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ２５ｇ）を用いて精製した後、さらにＷａｔｅｒｓ  Ｇｅｍｉｎｉ  ｎｘ  Ｃ１８  ｃｏｌｏｎ、ｐＨ  ７を用いて精製した。適切な画分をプールし、濃縮し、水から同時蒸発させた後、ＭｅＣＮおよび水から凍結乾燥し、これにより表題化合物を白色粉末として得た（９．９ｍｇ、３１．４％）。LC-MS 590.09 [M+H]+。
【０３７６】
以下の化合物を、実施例４の手順を用いて、示したリン酸化剤でヌクレオシド１ｇをリ
ン酸化することにより合成した：
【０３７７】
【表４】
2019065011.tif 000105
【０３７８】
【表５】
2019065011.tif 000106
【０３７９】
【表６】
2019065011.tif 000107
【０３８０】
実施例１８
【０３８１】
【化１０１】
2019065011.tif 000108
【０３８２】
段階ａ）１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（（（６−ニトロ−２−オキシド−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１８ａ）
ヌクレオシド３ａ（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／ジクロロメタン：２．７／１．３（約４ｍＬ）の混合物に溶解し、溶液を窒素下で−２０℃に冷却した。該溶液にＥｔ３Ｎ（７７μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＣＭ中の溶液（１．３４ｍＬ；２ｍｍｏｌを５ｍＬに希釈して保存溶液を得た）として調製した２−クロロ−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン（１２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し、反応物を室温で攪拌した。１時間半後、反応物を−５℃に冷却し、水（４．０ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（０．８５５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、該２相系を１５分間激しく攪拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、相を分離し、有機相を冷水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、ヘプタン／ＤＣＭから同時蒸発させた、LCMS 536 [M+H]。この粗生材料を次の段階に用いた。
段階ｂ）（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリヒドロゲンジホスフェート（１８ｂ）
化合物１８ａを乾燥ＤＭＦと１回同時蒸発させた後、乾燥ＤＭＦ（２．２ｍＬ）に溶解し、ビス−トリブチルアミンホスフェート（０．２５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、ＤＭＦ中に０．５Ｍ）を窒素下で加えた。該溶液を室温で約１７時間撹拌した後、減圧濃縮し、数ｍＬの水を加えた後、濃アンモニア（２５〜３０ｍＬ）およびＴＨＦ（１〜２ｍＬ）を加え、この混合物を室温で攪拌した。２時間後、ＮＨ３の大部分を蒸発により除去し、残渣をＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出した。水層を濃縮し、残渣を１０％ＭｅＣＮ／Ｍｉｌｌｉ  Ｑ水に溶解した。不溶物を濾過により取り出し、濾液を乾燥濃縮した。
【０３８３】
得られた残渣を１０％ＭｅＣＮ／水（１．５ｍＬ）に溶解し、活性炭カラム（０．８５×３．００ｃｍ）上に供給し、１０％ＭｅＣＮ／Ｍｉｌｌｉ  Ｑ水で溶離した。適切な画分をプールし、濃縮し、ＭｅＣＮ（×２）と同時蒸発させ、最後に凍結乾燥器で乾燥した。粗生残渣（７６ｍｇ）を１０％ＭｅＣＮ／Ｍｉｌｌｉ  Ｑ水（１ｍＬ）に溶解し、２０分にわたり０％Ｂ〜３０％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５Ｍ重炭酸アンモニウム、５％アセトニトリル；溶媒Ｂ：０．８Ｍ重炭酸アンモニウム、５％アセトニトリル）の勾配（３０ｍＬ／分）を用いて、Ｇｉｌｓｏｎ機におけるＬｕｎａ  ＮＨ２カラムでの半分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な画分をプールし、乾燥濃縮し、残渣を多少のＭｅＣＮを含むＭｉｌｌｉ  Ｑ  水に溶解し、凍結乾燥した。綿毛状の残渣をＭｉｌｌｉ  Ｑ  水中の１０％ＭｅＣＮに吸収させ、懸濁液を０．２μｍのフィルターに通して濾過し、透明な濾液をプールして凍結乾燥し、これにより表題化合物を得た（２８．６ｍｇ、３６％）。LCMS ES- 438.8 [M-H]-。
実施例１９、化合物１への代替経路
【０３８４】
【化１０２】
2019065011.tif 000109
【０３８５】
段階ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−３−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−テトラヒドロフラン−２−イルアセテート（１９ａ）
ＴＨＦ（３９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）中のＬｉ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）３ＡｌＨの１Ｍ溶液を、アルゴン下の−３５℃において、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の化合物１ｃ（１６．３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を−３５℃で１時間撹拌した後、室温で１時間攪拌した。該混合物を−２５℃に冷却し、ＤＭＡＰ（４．００ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した後、無水酢酸（３３．５ｇ、３２８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を２時間攪拌した。混合物を放置して０℃にし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わせた有機相を水（×２）およびブライン（×１）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと２回同時蒸発させ、生成物を、イソヘキサンおよび２〜６％  ＥｔＯＡｃで溶離してシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（１７．１ｇ、９６％）。
段階ｂ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イルアセテート（１９ｂ）
トリエチルアミントリヒドロフルオリド（２０．５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１１５ｍＬ）およびＴＨＦ（２３ｍＬ）中の化合物１９ａ（１７．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。混合物を室温で７２時間、５０℃で２０時間、その後室温で一晩攪拌した。該溶液をシリカ（６０ｇ）上で濃縮し、ある勾配のイソヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（６８．０ｇ、８５％）。
段階ｃ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−４−クロロ−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート（１９ｃ）
トリエチルアミン（１０．８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、氷冷下で化合物１９ｂ（６．８０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた後、塩化ベンゾイル（９．４１ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を放置して室温にし、一晩攪拌した。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ある勾配のイソヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（１０．１ｇ、８６％）。
段階ｄ）（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエート（１９ｄ）
エタノールアミン（１．５５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の化合物１９ｃ（１０．１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。混合物を室温で７２時間撹拌した後、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（×４）で洗浄した。組み合わせた水相をＥｔＯＡｃで抽出した後、ＥｔＯＡｃ相をブライン（×２）で洗浄した。組み合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ある勾配のＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（７．５０ｇ、８２％）。
段階ｅ）（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−クロロ−４−フルオロ−５−（（メチルスルホニル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエート（１９ｅ）
Ｅｔ３Ｎ（３．５４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下の−１５℃において、乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物１９ｄ（８．３６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、ＭｓＣｌ（１．９７ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１５℃で２時間撹拌した後、ＨＣｌ（８０ｍＬ、１Ｍ、水性）に注ぎ入れた。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水性）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、表題化合物（９．８６ｇ、９８％）を透明オイルとして得た。
段階ｆ）（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエート（１９ｆ）
ウラシル（３．０９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（４８．５ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、ＨＭＤＳ（４９．３ｍＬ、２３６ｍｍｏｌ）中で１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、真空乾燥した。乾燥ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の残渣を、Ｎ２下で、乾燥ＤＣＥ（７５ｍＬ）中の化合物１９ｅ（８．６８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＴＭＳＯＴｆ（６．１２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で該溶液に徐々に加えた。添加後、反応混合物を８０℃に５時間加熱した後、６５℃で１６時間加熱した。
【０３８６】
反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）で急冷し、濾過し、ＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭを加え、形成した沈殿物を濾過により収集し、これにより純粋なβ−異性体（６６０ｍｇ、７．４％）を得た。濾液をシリカ上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：１）により精製し、これにより表題化合物をα−異性体との混合物として得た、α：β＞５：９５（９４２ｍｇ、１１％）。段階ｅ）１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１９ｅ）
化合物１９ｆ（６７０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）に懸濁させた。３０分後、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を加え、懸濁液を室温で攪拌した。さらに１時間後、懸濁液は溶液になり、その後、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１
）により精製し、これにより表題化合物（３８０ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。LC-MS ES- 279.31 [M-H]-。
【０３８７】
以下の化合物を、実施例４の点順を用いて、示したリン酸化剤でヌクレオシド１ｇをリン酸化することにより合成した：
【０３８８】
【表７】
2019065011.tif 000110
【０３８９】
【表８】
2019065011.tif 000111
【０３９０】
実施例２６
【０３９１】
【化１０３】
2019065011.tif 000112
【０３９２】
段階ａ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（２６ａ）
ヌクレオシド１ｇ（２５３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（６３０μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴上で冷却した。１５分後、４−メチルベンゾイルクロリド（３００μＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却しつつ１０分間撹拌した後、２２℃で９０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（水性）を加え、混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（水性）×３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（２７９．２ｍｇ、６０％）。LC-MS
段階ｂ）４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２６ｂ）
化合物２６ａ（２７９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブ（４Å、さじ半分）を加え、混合物を氷浴上で１５分間撹拌した。オキシ塩化リン（２００μＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、５分後に１，２，４−１Ｈ−トリアゾール（３７３ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却しつつ１５分間撹拌した後、２２℃で５時間攪拌した。アンモニア（３２％、１０ｍＬ、８２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２２℃で一晩攪拌した。該混合物を濃縮し、水に溶解し、ＥｔＯＡｃ×２で洗浄した。組み合わせた有機相を水で抽出し、組み合わせた水抽出物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）で溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（１３９ｍｇ、８３％）。MS ES+ 279.9 [M+H]+。
段階ｃ）（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−クロロ−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２６ｃ）
化合物２６ｂ（２７．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、モレキュラーシーブを含有する乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、混合物を２２℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（０．１１ｍＬ）中の２Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドを加え、該混合物をさらに３０分間撹拌した。（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（５１．４  ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣を、ある勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５→９０：１０）で溶離してＹＭＣ−シリカにより精製した。適切な画分をプールし、濃縮した。残渣を、ある勾配のアセトニトリル／水（ｐＨ７、０．０１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ、２０〜４０％）で溶離するＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラムを用いて分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を濃縮した後、ある勾配のＭｅＯＨ／水（ｐＨ７、０．０１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ、３３〜５０％）で溶離するフルオロフェニルカラムで精製した。生成物を収集し、アセトニトリル／水（１：４）に溶解し、凍結乾燥し、これにより表題化合物を得た（１３ｍｇ、２４％）。LC-MS 548.9 [M+H]+。
実施例２７
【０３９３】
【化１０４】
2019065011.tif 000113
【０３９４】
段階ａ）Ｎ−（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）イソブチルアミド（２７ａ）
無水イソ酪酸（１１８ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を、５８℃において、ジオキサン（１．７ｍＬ）および水（０．１９ｍＬ）中のヌクレオシド２６ｂ（１３９ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該溶液を５８℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＨに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３／ブライン  ３０：７０  ｖ／ｖで洗浄（×４）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣を、ある勾配のＥｔＯＨ／ＤＣＭ（２→８％）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を固体として得た（６２ｍｇ）。
段階ｂ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−クロロ−４−フルオロ−５−（４−イソブチルアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルイソブチレート（２７ｂ）
４−メトキシトリチルクロリド（６５．７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をピリジン（１．１ｍＬ）中の化合物２７ａ（６２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で約６時間振とうした後、追加的な４−メトキシトリチルクロリド（１６ｍｇ、０．３当量）を加え、混合物をさらに１８時間振とうした。無水イソ酪酸（３３．６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間振とうした。反応物をＭｅＯＨで急冷した後、濃縮し、ＤＣＭ（×３）／飽和水性ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、残渣をトルエンで２回およびＴＨＦで２回同時蒸発させた。得られた固体残渣を次の段階に直接用いた。
段階ｃ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−クロロ−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−イソブチルアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３−イルイソブチレート（２７ｃ）
化合物２７ｂ（１２３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を８０％ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を４５℃で２時間撹拌した後、濃縮し、ＴＨＦ（×３）およびトルエン（×１）と同時蒸発させた。残渣をＤＣＭ中の０→４％ＥｔＯＨの勾配で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た（３６ｍｇ、３段階で４８．５％）。LC-MS 420.0 [M+H]+.
段階ｄ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−クロロ−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−
２−イル）メチル）三リン酸（２７ｄ）
化合物２７ｃ（３６．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ／ＤＣＭ：１．０６／０．５４の混合物（約１．６ｍＬ）に溶解し、溶液を窒素下で−２０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３１．１μＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を溶液に加えた後、ＤＣＭ（０．７１ｍＬ）中の２−クロロ−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン（５０．１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。冷却浴を除去し、反応物を室温で１時間半攪拌した。反応物を−５℃に冷却し、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（０．３４３ｍｍｏｌの水溶液（１．７３ｍＬ））の溶液を加え、該２相系を１５分間激しく攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を冷水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をトルエンで１回および乾燥ＤＭＦで１回同時蒸発させた後、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ピロリン酸トリブチルアミン（０．１ｍｍｏｌ、５４．６ｍｇ）を窒素下で加え、溶液を室温で約１８時間振とうした後、濃縮した。３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（約２０ｍＬ）を残渣に加え、溶液を室温で２０〜２５分間振とうした。揮発物を蒸発させ、残留オイル−固体混合物を濃アンモニア（１０〜１５ｍＬ）に溶解し、室温で約５時間振とうした。
【０３９５】
ＮＨ３の大部分を蒸発により除した後、残渣をＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を廃棄し、水層を濃縮した。残渣を水（１．５〜２．０ｍＬ）中の５％ＭｅＣＮに溶解し、活性炭カラム（０．８５×２．５）に供給した。カラムを水中の５％ＭｅＣＮで洗浄し、６〜７ｍＬの溶離液を収集し、濃縮し、凍結乾燥した。残渣を５％ＭｅＣＮ／水（１．６ｍＬ）に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ機においてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  ＮＨ２カラムを用い、３０分にわたり０％Ｂ〜４０％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５Ｍ重炭酸アンモニウム、５％アセトニトリル；溶媒Ｂ：０．８Ｍ重炭酸アンモニウム、５％アセトニトリル）の勾配（３０ｍＬ／分）で溶離して、半分取ＨＰＬＣにより精製した。適切なＮＴＰ画分をプールし、乾燥濃縮し、残渣を５％ＭｅＣＮを含むＭＱ水に溶解し、凍結乾燥した。残渣をＭＱ水（４〜５ｍＬ）中の５％ＭｅＣＮに吸収させ、懸濁液を０．４５μｍフィルターに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水（０．５ｍＬ）中の５％ＭｅＣＮに溶解し、短いＬｉ＋  Ｄｏｗｅｘカラム（６×１ｃｍ）上に施用し、水中の５％ＭｅＣＮで洗浄した。最初の約１０ｍＬをプールし、濃縮し、凍結乾燥し、これにより、ＰＩ分析に準じて６．６％ＮＤＰを含有し純度が８９％である表題化合物（１１．７ｍｇ、３０％）を得た。MS ES+ 519.9 [M+H]+。
【０３９６】
選択した例示的化合物のＮＭＲデータ：
化合物９
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.60 (m, 2H), 6.32 - 6.19 (m, 1H), 6.10 - 6.01 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.86 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.37-4.15 (m, 4H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.79 (tq, J = 10.1, 7.1 Hz, 2H), 1.23 (d, J =
7.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 5H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ172.50, 147.46, 144.86, 144.81, 143.91, 115.06, 115.05, 113.05, 113.05, 112.41, 112.40, 112.37, 112.37, 107.88, 102.36, 102.34, 101.52, 78.74, 74.44, 74.30, 67.90, 64.28, 49.65, 40.63, 40.40, 40.34, 40.27, 39.99, 39.90, 39.83, 39.73, 39.66, 39.57, 39.40, 39.23, 39.07, 38.90, 21.28, 21.26, 19.72, 19.67, -0.00.
化合物１０
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 -7.05 (m, 2H), 6.90 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.87 (dq, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.20 (m, 5H), 4.09 -3.99 (m, 1H), 4.00 - 3.77 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.79 (s, 1H), 1.22 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 5H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ172.59, 172.55, 162.64, 150.28, 150.24, 150.09, 139.37, 139.32, 125.29, 120.90, 120.88, 120.25, 115.03, 113.02, 112.85, 102.25, 78.82, 74.38, 74.24, 67.85, 64.26, 55.59, 49.57, 40.26, 40.20, 40.17, 39.99, 39.90, 39.82, 39.73, 39.66, 39.57, 39.40, 39.23, 39.07, 38.90, 21.30, 21.26, 19.63, 19.58.
化合物１１
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.98 -6.86 (m, 3H), 6.25 (t, J = 16.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.86 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.15 (m, 4H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.78 (tq, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 - 1.11 (m, 8H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ172.52, 172.48, 162.65, 155.91, 150.08, 143.96, 143.91, 120.95, 120.92, 114.99, 114.42, 112.98, 102.27, 78.77, 74.44, 74.30, 67.86, 64.21, 55.29, 49.65, 40.25, 40.15, 39.99, 39.90, 39.83, 39.74, 39.66, 39.57, 39.40, 39.24, 39.07, 38.90, 21.30, 21.27, 19.69, 19.64.
化合物１３
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.82 (t, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.49 (m, 2H), 3.83 (dtd, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.26 (dt, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.72 (h, 1H), 5.58 (d, 1H), 6.12 (dd, 1H), 6.26 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.37 (t, 2H), 7.53 (d, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ9.35, 19.05, 19.77 (d), 28.00, 40.08, 49.72, 64.32,
72.27, 74.35 (d), 78.72 (m), 102.36, 114.08 (d), 119.95 (d), 124.49, 129.54, 150.53 (d), 163.41 (m), 172.62 (d).
化合物１５
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.16 (d, 6H), 1.24 (d, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.05 (pdd, 2H), 2.26 (m, 2H), 3.49 (p, 1H), 3.81 (tq, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.30 (m, 3H), 4.86 (hept, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.07 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.03 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 7.58 (d, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ17.58 , 19.65 (d), 21.26, 21.29, 29.13, 49.65, 64.33, 67.87, 74.37 (d), 78.78,102.28, 113.98 (d), 117.35 (d), 117.76 (d), 122.45, 129.25, 139.49, 147.50, 150.05, 150.56, 162.56, 172.48 (d).
化合物１６
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.78 (m, 8H), 1.15 (d, 12H), 1.23 (d, 7H), 1.35 (s, 6H), 3.80 (tq, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 4.34 (m, 2H), 4.86 (p, 2H), 5.59
(d, 2H), 6.07 (dd, 2H), 6.24 (d, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.01 (m, 6H), 7.26 (t, 2H),
7.57 (d, 2H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ16.03, 18.82, 19.65 (d), 21.26, 21.30, 24.42, 49.63, 64.29, 67.87, 74.35 (d), 78.78, 87.51, 102.30, 114.00 (d), 116.92 (d), 117.60 (d), 122.06, 129.18, 139.60 (m), 148.45, 150.13, 150.50 (d), 162.69, 172.47 (d).
化合物１７
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ15.52, 18.66, 19.65 (d), 21.25, 21.30, 24.98, 49.67, 64.23, 67.87, 74.35 (d), 78.76, 87.49, 102.25, 113.97 (d), 119.69 (d), 127.19, 139.65 (d), 142.69, 148.17 (d), 150.02, 162.52, 172.46 (d).
化合物２１
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.25 (d, 3H), 3.23 (m, 6H), 3.41 (m, 4H), 3.87 (ddt, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.31 (m, 3H), 5.02 (p, 1H), 5.61 (d, 1H), 6.20 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.38 (t, 2H), 7.57 (d, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 19.72 (d), 49.60 , 58.36, 64.28, 70.33, 70.46, 71.53,
74.38 (d), 78.81 (d), 102.26, 114.00 (d), 119.99 (d), 124.53, 129.55 , 150.03, 150.51 (d), 162.54, 172.59 (d).
化合物２４
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.15 (dd, 6H), 1.22 (d, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.78 (tq, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.26 (dt, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.86 (hept, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.14 (dd, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.37 (t, 2H), 7.50 (d, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 19.62 (d), 21.25 (d), 49.61, 63.83, 67.92, 74.16 (d),
78.53 , 102.42, 114.03 (d), 119.85 (d), 124.49, 129.58 , 139.35 (dd), 150.26, 150.56 (d), 162.87, 172.51 (d).
化合物２６ｂ
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.62 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.15 (dd, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.77 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.73 (d, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 58.50, 58.62, 73.62 (d), 80.48 , 87.01 (m), 94.50, 94.56, 114.92 (d), 140.04, 154.57, 165.42.
化合物２７ｄ
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 4.12 (d, 1H), 4.24 (ddd, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
13C NMR (126 MHz, D2O) δ 62.48 (d), 73.03 (d), 78.99 (d), 88.15 (d), 97.04, 113.71 (d), 140.63, 157.39, 166.21.
生物学的実施例
レプリコンアッセイ
式Ｉの化合物を、ＨＣＶレプリコンとしても知られるＨＣＶ機能細胞複製細胞株を阻害する化合物を同定することを目的とする細胞アッセイにおいて、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害活性に関し試験することができる。適した細胞アッセイは、複数標的スクリーニング戦略においてＬｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９），Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｖｏｌ．２８５  １１０−１１３頁により記載されているものにＫｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４により記載されている変更を加えたバイシストロン性発現構築物に基づく。
【０３９７】
該アッセイでは、安定的にトランスフェクトされた細胞株Ｈｕｈ−７  ｌｕｃ／ｎｅｏ（以後Ｈｕｈ−Ｌｕｃとよぶ）を利用する。この細胞株は、レポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）および選択可能なマーカー部分（ｎｅｏＲ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）により先行される脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からの内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）から翻訳されたＨＣＶ１ｂ型の野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含むバイシストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを持つ。該構築物には、ＨＣＶ１ｂ型からの５’および３’ＮＴＲ（非翻訳領域）が隣接している。Ｇ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下でのレプリコン細胞の継続培養は、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製に依存する。自律的および高レベルに複製するＨＣＶ  ＲＮＡであって、とりわけルシフェラーゼをコードするＨＣＶ  ＲＮＡを発現する安定的にトランスフェクトされたレプリコン細胞を、抗ウイルス性化合物をスクリーニングするために用いる。
【０３９８】
レプリコン細胞を、さまざまな濃度で加えられた試験化合物および対照化合物の存在下で３８４ウェルプレートに入れる。３日間インキュベートした後、ルシフェラーゼ活性をアッセイする（標準的なルシフェラーゼアッセイの基質および試薬、ならびにＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶｉｅｗＬｕｘＴＭ  ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレート撮像装置を用いて）ことにより、ＨＣＶ複製を測定する。対照培養物中のレプリコン細胞は、あらゆる阻害剤の非存在下で高いルシフェラーゼ発現を有する。ルシフェラーゼ活性に対する化合物の阻害活性をＨｕｈ−Ｌｕｃ細胞においてモニタリングして、各試験化合物に関する用量−応答曲線を可能にする。その後、ＥＣ５０値を計算する。この値は、検出されるルシフェラーゼ活性のレベル、より具体的には、遺伝子的に連結されたＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力を、５０％低下させるのに必要な化合物の量を表す。
酵素アッセイ
レプリコンアッセイで実証することができるように、本発明の化合物は、標的組織中の細胞キナーゼにより代謝されて５’−トリホスフェートになる。抗ウイルス活性種であると考えられるのは、このトリホスフェートである。本明細書中に記載する酵素アッセイは、本発明の化合物が５’−トリホスフェート代謝産物として抗ウイルス的に活性であることを確認するために用いることができる。
【０３９９】
酵素アッセイでは、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ−２１（２１−アミノ酸Ｃ−末端切断バージョン）ＳＰＡアッセイ（シンチレーション近接アッセイ）におけるトリホスフェート化合物の阻害効果を測定する。該アッセイは、不均一なビオチン化ＲＮＡ鋳型を用いて新たに合成されたＲＮＡ中にＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ−２１によって組み込まれる放射性標識ＡＴＰの量を評価することにより実施する。
【０４００】
ＩＣ５０値を決定するために、化合物を最終体積１００μＬの反応混合物でさまざまな濃度において試験した。反応は、０．５Ｍ  ＥＤＴＡ溶液の添加により停止させる。試料を、ストレプトアビジンで予めコーティングされているフラッシュプレートに移す。シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ）を用いて、組み込まれた放射能を定量化する。
材料＆供給者
ストレプトアビジンでコーティングされたフラッシュプレート          ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
９６ウェルのポリプロピレンプレート          Ｃｏｒｎｉｎｇ
ビオチン化ＲＮＡ鋳型：5'-UUU UUU UUU UAG UCA GUC GGC CCG GUU UUC CGG GCC-3'の配
列を有し、５’−プライマー末端でビオチン化されており、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ＝８．０中で８３μＭにしたもの          Ｍｅｄｐｒｏｂｅ
酵素：ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ−２１、水中で５００μｇ／ｍＬにしたもの          Ｒｅｐｌｉｚｙｍｅ
ヌクレオチド：ＧＰ、ＣＴＰ、ＵＴＰ          Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ
放射性標識３Ｈ−ＡＴＰ（カタログ番号ＴＲＫ７４７）          ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ
０．５Ｍ  ＥＤＴＡ、ｐＨ＝８．０          Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
トリス−ＨＣｌ          Ｓｉｇｍａ
ＭｎＣｌ２          Ｓｉｇｍａ
酢酸アンモニウム          Ｓｉｇｍａ
ＤＴＴ（ジチオトレイトール）          Ｓｉｇｍａ
ＣＨＡＰＳ          Ｓｉｇｍａ
ＲＮａｓｅ  Ｏｕｔ（カタログ番号１０７７７−０１９）          Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ
ＤＭＳＯ          Ｃａｒｌｏ  Ｅｒｂａ  Ｒｅａｃｔｉｆｓ−ＳＤＳ
装置
Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ          Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ
Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
方法
アッセイ条件
【０４０１】
【表９】
2019065011.tif 000114
【０４０２】
アッセイには、酵素対照（約４つ、阻害剤の代わりに１μＬのＤＭＳＯを含有するもの）、および鋳型を除くすべての成分を含有するバックグラウンド対照が包含されるべきである。
【０４０３】
化合物を、別個の希釈プレート上で、最終的な望ましいアッセイ濃度の１００倍にＤＭＳＯ中で連続的に希釈する。
用いることになる数のウェルに十分な反応混合物を以下の表に従って作製し、９０μＬ／ウェルを９６ウェルのポリプロピレンプレートに加える。希釈プレートからのＤＭＳＯ中の化合物１μＬを、１μＬのＤＭＳＯを加える酵素対照ウェルおよびバックグラウンド対照ウェルを除く各ウェルに加える。
反応混合物
【０４０４】
【表１０】
2019065011.tif 000115
【０４０５】
１．５μＬ／ウェルの３Ｈ−ＡＴＰ（４５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、２．０μＬ／ウェルの１００μＭ  ＡＴＰおよび６．５μＬ／ウェルのＨ２Ｏを含有するＡＴＰカクテルを調製し、１０μＬ／ウェルのこのカクテルを加えることにより反応を開始させる。
【０４０６】
２２℃で１２０分間インキュベートする。
１００μＬ／ウェルの０．５Ｍ  ＥＤＴＡ、ｐＨ＝８．０を加えて反応を停止させる。
１８５μＬ／ウェルをストレプトアビジンフラッシュプレートに移す。
【０４０７】
該プレートを一晩インキュベートし、プロトコルＦｌａｓｈ  ｐｌａｔｅｓ  Ｈ３を用いてＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘで該フラッシュプレートを読み取る。
結果の処理
阻害の計算：
【０４０８】
【数１】
2019065011.tif 000116
【０４０９】
バックグラウンド＝鋳型を含まない反応緩衝液。
ＩＣ５０は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて決定する。Ｌｏｇでの化合物濃度を阻害の百分率に対しプロットする。非線形回帰を用いてＬｏｇ（阻害剤）対応答方程式に曲線を適合させる。
【０４１０】
【数２】
2019065011.tif 000117
【０４１１】
式中、Ｙは阻害％であり、Ｘはｌｏｇ（阻害剤）であり、ｔｏｐおよびｂｏｔｔｏｍは阻害％の上限および下限である。
生物学的実施例１
本発明の化合物により示されるＨＣＶ複製の阻害を、上記レプリコンアッセイで試験した。化合物はサブマイクロモル活性を示し、Ｈｕｈ−Ｌｕｃ細胞株の毒性は５０μＭを超えていた。ＥＣ５０値を表１に挙げる。
【０４１２】
【表１１】
2019065011.tif 000118
【０４１３】
生物学的実施例２
実施例３および２７のヌクレオチドを上記酵素アッセイで試験し、ＩＣ５０値がそれぞれ０．７２μＭおよび０．０８９μＭであると決定した。
比較例１
ソホスブビルは、ＨＣＶの主に遺伝子型１および４に対する処置のために、いくつかの国で市販されている。ソホスブビルの構造は以下である：
【０４１４】
【化１０５】
2019065011.tif 000119
【０４１５】
見てわかるように、ソホスブビルと本実施例２の化合物は、ソホスブビルは２’位にベータ−メチル基を持つが、本発明の化合物はこの位置にベータ−クロロ置換基を有するという点で異なる。Ｌａｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１３；
３６８：１８７８−８７に報告されているＦｉｓｓｉｏｎ第ＩＩＩ相試験において、“ソホスブビル−リバビリン群における応答率は、遺伝子型２に感染している患者においてより、遺伝子型３に感染した患者において低かった（５６％対９７％）”。
【０４１６】
市販のソホスブビルと実施例２の化合物の抗ウイルス活性を、Ｋｙｌｅｆｊｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０１４  １９５：１５６−６３に記載されている遺伝子型３ａの一過性レプリコンアッセイで比較した。
【０４１７】
遺伝子型３ａに対するソホスブビルのＥＣ５０は０．２３０μＭ＋／−０．０６７、ｎ＝１１であるのに比べ、実施例２の化合物の場合、ＥＣ５０は０．０７２μＭ＋／−０．０２４、ｎ＝９である。ソホスブビルと比較して本発明の化合物の効力が３倍良好であることにより、臨床におけるウイルス応答率が著しく改善されると予想される。
【０４１８】
ソホスブビルに対する本発明の化合物の効力における数倍の改善は、困難なＳ２８２Ｔ変異（ＨＣＶヌクレオシドメリシタビンへの耐性を付与する）を持つ遺伝子型３ａの一過性レプリコンにおいて維持され、ソホスブビルは０．４８μＭ（ｎ＝１）のＥＣ５０を有し、実施例２の化合物は０．１３μＭ（ｎ＝１）のＥＣ５０を有していた。同様に、ヌクレオシドメリシタビンへの暴露により作り出され、ソホスブビルへの交差耐性を与えるＬ１５９Ｆ／Ｌ３２０Ｆ二重変異体（Ｔｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ２０１３  Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，２０９（５），６６８−７５）を、Ｋｙｌｅｆｊｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．同書に上記したように遺伝子型３ａの一過性レプリコンに調製した。この二重変異体において、ソホスブビルは０．１９０（ｎ＝１）のＥＣ５０を有していたが、実施例２の化合物は０．０６２（ｎ＝１）のＥＣ５０を示している。
【０４１９】
実施例２の化合物をさらに評価して、野生型およびいくつかの臨床的に関連する変異体株の両方のＨＣＶの遺伝子型１〜６に対する抗ウイルス活性を査定した。評価結果および遺伝子型の平均ＥＣ５０、ならびにソホスブビルについての対応する値を、表２および３にまとめる。
【０４２０】
【表１２】
2019065011.tif 000120
【０４２１】
ＥＣ５０データ（すべてμＭ）は、ＥＣ５０データを算術平均＋／−ＳＥＭとして示すＡＶＧを除き、幾何平均として示す。
＊ｃｏｎ１バックグラウンドに規定のＧＴ  ＮＳ５Ｂ遺伝子を含有するキメラレプリコン。
参考：Ｃｏｎ１（Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００３）；Ｈ７７（Ｂｌｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ  ２００３）；ＧＴ２ａ（Ｗａｋｉｔａ  ｅｔ  ａｌ  ２００５）；ＧＴ３ａ  （Ｋｙｌｅｆｊｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ  ２０１３）；ＧＴ４−６（Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２）；Ｌ１５９Ｆ／Ｌ３２０Ｆ（Ｔｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ２０１３）。
【０４２２】
【表１３】
2019065011.tif 000121
【０４２３】
ＥＣ５０データ（すべてμＭ）は、ＥＣ５０データを算術平均＋／−ＳＥＭとして示すＡＶＧを除き、幾何平均として示す。
＊ｃｏｎ１バックグラウンドに規定のＧＴ  ＮＳ５Ｂ遺伝子を含有するキメラレプリコン。
参考：Ｃｏｎ１（Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００３）；Ｈ７７（Ｂｌｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ  ２００３）；ＧＴ２ａ（Ｗａｋｉｔａ  ｅｔ  ａｌ  ２００５）；ＧＴ３ａ  （Ｋｙｌｅｆｊｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ  ２０１３）；ＧＴ４−６（Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２）；Ｌ１５９Ｆ／Ｌ３２０Ｆ（Ｔｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ２０１３）。
【０４２４】
これら２つの表から、本実施例２の化合物が、ソホスブビルと比較して、野生型株および臨床的に関連する２つの変異体株の両方においてＨＣＶ  ＧＴ３ａに対し著しく改善された効力を有する一方、他の遺伝子型に対しては良好な効力を保持することが明らかである。
トリホスフェート形成アッセイ
本発明の化合物が抗ウイルス的に活性なトリホスフェート種をもたらす能力を評価するために、トリホスフェート形成アッセイを実施した。該アッセイでは各化合物を３回繰り返して試験した。
【０４２５】
１２ウェルプレート中にプレーティングされた未使用のヒト肝細胞（Ｂｉｏｐｒｅｄｉｃ、フランス）を用いた。各ウェルに０．７６×１０６細胞をプレーティングし、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で、１ｍＬのインキューベーション媒体中の化合物の１０μＭ  ＤＭＳＯ溶液（０．１％  ＤＭＳＯ）と一緒に６〜８時間インキュベートした。各ウェルを１ｍＬのｐＨ７．２の氷冷ハンクス平衡溶液(Hank's balanced solution)で２回洗浄した後、０．５ｍＬの氷冷７０％メタノールを加えることにより、インキュベーション
を停止させた。メタノールを加えた直後に、細胞層をセルスクレーパーによりウェル底部から引き離し、自動ピペットで５〜６回吸い上げて下ろした。細胞懸濁液をガラスバイアルに移し、−２０℃で一晩保存した。
【０４２６】
その後、それぞれさまざまなレベルのプロチド(protide)、遊離ヌクレオシド、ならび
にモノ−、ジ−およびトリホスフェートからなる試料をボルテックスし、１０℃で、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  ５４１７Ｒにおいて１４００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄み液を２ｍＬのガラス製インサートバイアルに移し、生物分析に付した。
生物分析
内部標準（インジナビル）を各試料に加え、試料（注入体積１０μＬ）を、ＱＴＲＡＰ５０００質量分析計に連結した２カラム系(two column system)で分析した。２カラム系
は、２つのバイナリーポンプＸおよびＹ、２つの切替弁ならびにオートサンプラーからなっていた。用いた２つのＨＰＬＣカラムは、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＰＯＬＡＲ−ＲＰ  ５０＊４．６ｍｍ、４μｍ粒子およびＢｉｏＢａｓｉｃ  ＡＸ  ５０＊２．１ｍｍ  ５μｍ粒子であった。ＬＣ流速は０．４〜０．６ｍＬ／分であった（再状態調整段階では、より速い流速を用いた）。
【０４２７】
ＰＯＬＡＲ−ＲＰカラム用のＨＰＬＣ移動相は２％アセトニトリル中の１０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム（移動相Ａ）および９０％アセトニトリル中の１０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム（移動相Ｂ）からなり、ＢｉｏＢａｓｉｃ  ＡＸカラム用のＨＰＬＣ移動相は２％アセトニトリル中の１０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム（移動相Ｃ）および２％アセトニトリル中の１％水酸化アンモニウム（移動相Ｄ）からなっていた。ポンプＹのＨＰＬＣ勾配は０％移動相Ｂで開始し、２分間保持した。相の供給中に、移動相はＰＯＬＡＲ−ＲＰおよびＢｉｏＢａｓｉｃ  ＡＸカラムを通過し、プロドラッグ、ヌクレオシドおよび内部標準はＰＯＬＡＲ−ＲＰカラムで捕捉され；ヌクレオチド（モノ−、ジ−およびトリホスフェート）はＢｉｏＢａｓｉｃ  ＡＸカラムで溶離し、そこで捕捉された。
【０４２８】
次の段階で、流れをＰＯＬＡＲ−ＲＰカラムからＭＳに切り替え、移動相ＣをポンプＸからＢｉｏＢａｓｉｃ  ＡＸカラムに切り替えた。ＰＯＬＡＲ−ＲＰカラム上の化合物を約２分間で０％Ｂから最大１００％Ｂの勾配で溶離し、多重反応モニタリングモード（ＭＲＭ）を用いて正または負モードで分析した。最後の段階において、ＢｉｏＢａｓｉｃ  ＡＸカラムからの流れをＭＳに切り替え、ホスフェートを約７分で最大５０％Ｄの勾配で溶離し、ＭＲＭを用いて正または負モードで分析した。最後の段階の間に、両方のカラムの再状態調整を行った。
【０４２９】
その後、各化合物のトリホスフェート濃度を、標準曲線と比較することにより決定した。標準曲線は、既知濃度のトリホスフェートで標準試料を分析することにより作製した。標準物質を試験試料として同じマトリックスに流した。肝細胞供与体によってリン酸化レベルにばらつきがあるため、さまざまな試験からの結果を互いにランク付けすることができるように、アッセイの各試験において内部基準化合物が必要である。
【０４３０】
明細書および以下の特許請求の範囲の全体にわたり、前後関係でそうでないことが必要にならない限り、‘含む’ という語ならびに‘含む（単数形）’および‘含んでいる’
などの変化形は、提示する整数、段階、整数の群または段階の群を包含することを示唆しているが、他の整数、段階、整数の群または段階の群を除外することを示唆するわけではないことは、理解されるであろう。
【０４３１】
特許および特許出願を含め、本明細書中で参照するすべての文書を、その全体として参考として援用する。
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月17日(2018.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉにより表される化合物または医薬的に許容しうるその塩：
【化１】
2019065011.tif 000134
［式中：
Ｂは基（ｂ’）：
【化２】
2019065011.tif 000135
であり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ１は：
【化３】
2019065011.tif 000136
であり；
Ｕは、Ｏであり；
Ｒ２は、Ｈである］。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３１】
特許および特許出願を含め、本明細書中で参照するすべての文書を、その全体として参考として援用する。本明細書の開示は以下の発明の記載を包含する。  ［１］式Ｉにより表される化合物または医薬的に許容しうるその塩および／もしくは溶媒和物：
【化１０６−１】
2019065011.tif 000137
［式中：
Ｂは、基（ａ）〜（ｄ）：
【化１０６−２】
2019065011.tif 000138
［式中、ＹはＮまたは−Ｃ（Ｒ１９）−である］から選択される核酸塩基であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ３１ＮＨ２、ＣＲ３２Ｒ３２’ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ３３ＮＨ２であるか、Ｒ１は基（ｉ）〜（ｖｉ）：
【化１０６−３】
2019065011.tif 000139
から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ３１ＮＨ２、ＣＲ３２Ｒ３２’ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ３３ＮＨ２またはＣＲ３２Ｒ３２’ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０であり；または
Ｒ１およびＲ２  は、一緒になって式：
【化１０６−４】
2019065011.tif 000140
の二価リンカーを形成し；
Ｒ３は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１またはＮＨＣ（Ｒ１５）（Ｒ１５’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８または−Ｎ（Ｒ１８）２であり；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、ＯＲ１８、ＳＲ１８、Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１８から選択され、これに関し、前記Ｃ２−Ｃ６アルケニル基および前記Ｃ２−Ｃ６アルキニル基は、ハロまたはＣ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されていてもよい；
Ｒ１２は、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１、フェニル、インドリルまたはナフチルであり、該フェニル、インドリルまたはナフチル基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アル
キル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシおよびアミノからそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｔ−Ｒ２１であり；または
Ｒ１２およびＲ１３は、接合して、それらが付着している酸素原子の間にＣ２−Ｃ４アルキレン基を形成することができ、これに関し、前記Ｃ２−Ｃ４アルキレン基は、１個のＣ６−Ｃ１０アリール基で置換されていてもよい；
Ｒ１４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチルであるか、または、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールは、１、２または３個のＲ２２で置換されていてもよく；
Ｒ１５およびＲ１５’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルおよびベンジルから選択されるか、または、Ｒ１５およびＲ１５’は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン基を形成し、これに関し、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ハロ、ＯＲ１８およびＳＲ１８から選択される基で置換されていてもよく、各Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、フェニルおよびベンジルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびＯＲ１８から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい；または
Ｒ１５’はＨであり、Ｒ１５およびＲ２４は、それらが付着している原子と一緒になって、５員環を形成し；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、  Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルキル、ベンジル、フェニルまたはアダマンチルであり、これらはいずれも、ハロ、ＯＲ１８およびＮ（Ｒ１８）２からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
各Ｒ１７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、フェニルおよびベンジルから選択され；または
両方のＲ１７は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式環または５〜６員のヘテロアリール環を形成し、該環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２アミノから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく；
各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＲ１８またはＮ（Ｒ１８）２であり；
各Ｒ２０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルケニルであり；
各Ｒ２２は、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、オキソ（フラボンの作製に必要）、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０から選択されるか、または、隣接する環炭素原子に付着している任意の２個のＲ２２基が組み合わさって、−Ｏ−Ｒ２３−Ｏ−を形成することができ；
Ｒ２３は−［Ｃ（Ｒ３３）２］ｎ−であり；
Ｒ２４はＨであるか、または、Ｒ２４およびＲ１５は、それらが付着している原子と一緒になって５員環を形成し；
各Ｒ３０は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
各Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびベンジルから選択され；
各Ｒ３２およびＲ３２’は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ３３は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｕは、ＯまたはＳであり；
各Ｔは、独立して、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である
］。
［２］Ｂが基（ａ’）である、［１］に記載の化合物：
【化１０６−５】
2019065011.tif 000141
［式中、Ｒ５はＨまたはＦであり、Ｒ６はＮ（Ｒ１８）２またはＮＨＣＯＣ１−Ｃ６アルキルである］。
［３］Ｒ６がＮＨ２である、［２］に記載の化合物。
［４］Ｂが基（ｂ’）である、［１］に記載の化合物：
【化１０６−６】
2019065011.tif 000142
［式中、Ｒ８はＨまたはＦである］。
［５］Ｒ８がＨである、［４］に記載の化合物。
［６］Ｂが基（ｃ’）である、［１］に記載の化合物：
【化１０６−７】
2019065011.tif 000143
［式中、Ｒ９はＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１０はＮＨ２またはＮＨＣＯＣ１−Ｃ６アルキルである］。
［７］Ｒ１が、式：
【化１０６−８】
2019065011.tif 000144
のトリホスフェートもしくはトリ−チオホスフェート、または医薬的に許容しうるその塩である、［１］に記載の化合物。
［８］ＵがＯである、［７］に記載の化合物。
［９］Ｒ１およびＲ２が、一緒に式：
【化１０６−９】
2019065011.tif 000145
の二価リンカーを形成する、［１］に記載の化合物。
［１０］ＵがＯである、［９］に記載の化合物。
［１１］Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＮＨＣ（Ｒ１５）（Ｒ１５’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６である、［９］に記載の化合物。
［１２］Ｒ１が基（ｉｖ）：
【化１０６−１０】
2019065011.tif 000146
である、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［１３］ＵがＯであり、Ｒ２４がＨである、［１２］に記載の化合物。
［１４］［１２］に記載の化合物であって、
Ｒ２４がＨであり；
Ｒ１４が、置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１５およびＲ１５’の一方がＨであり、他方がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１６がＣ１−Ｃ８アルキルである；
前記化合物。
［１５］［１２］に記載の化合物であって、
Ｒ１５およびＲ１５’の一方がＨであり、他方がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
立体化学が、部分式：
【化１０６−１１】
2019065011.tif 000147
に示すとおりである；
前記化合物。
［１６］Ｒ２がＨである、［１］〜［８］または［１２］〜［１５］のいずれか一項に記載の化合物。
［１７］Ｒ１がＨである、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［１８］医薬品として用いるための、［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の化合物。
［１９］Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に用いるための、［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の化合物。
［２０］医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤またはキャリヤーと共同して［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
［２１］［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の化合物を含み、さらに１以上の追加的な他の抗ウイルス剤（１以上）を含む、医薬組成物。  
［２２］［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の化合物の投与を含む、Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置または予防方法。
［２３］Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品の製造における、［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【外国語明細書】
2019065011000001.pdf