(57)【要約】      （修正有）【課題】光学活性なシクロペンテノン誘導体の製造方法の提供。【解決手段】キラルカラムを装着した高速液体クロマトグラフィーによる式（I）の光学分割を含む、光学活性体の製造方法。2019137656.tif 000013【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
2019137656.tif 000009
で表される化合物を、キラルカラムを装着した高速液体クロマトグラフィー（以下、「ＨＰＬＣ」という）装置を用いて光学分割することを含む、式（I）で表される化合物の光学活性体の製造方法。
【請求項２】
移動相がｎ−ヘキサンとｉ−プロパノールの混合溶媒である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式（I）で表される光学活性なシクロペンテノン化合物が９９％ｅｅ以上のエナンチオマー過剰率を有する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
式(II) 
2019137656.tif 000010
で表される光学活性体（S体）。
【請求項５】
式（I）
2019137656.tif 000011
で表される化合物を光学分割することを含む、式（II）
2019137656.tif 000012
で表される光学活性体（S体）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンの光学活性体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（I）で表される４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンの光学活性体は、プロスタグランジン(ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ)、ペンテノマイシン（ｐｅｎｔｅｎｏｍｙｃｉｎ)、ベルチマイシン（ｖｅｒｔｉｍｙｃｉｎ）等の医薬品原料となる有望な合成ブロックであるとされている。非特許文献１では、式（I）の光学活性体のうち、R体の合成法が示されているが、１０段階の反応ステップが必要であり、全収率は約３５％に留まる。また、非特許文献１では、式（I）で表される化合物の光学活性体S体の記載がない。
2019137656.tif 000002
【０００３】
一方、２−デオキシ―アルドヘキソースを出発原料とし、その水溶液を蒸発させずに加熱する工程（１５０℃〜３００℃の範囲内）における化学的変換反応により一工程で式（I）で表される４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンのラセミ体を得ることができたことが報告されている（特許文献１参照）。
2019137656.tif 000003
【０００４】
しかしながら、この方法における収率は、ＨＰＬＣにおけるピーク面積を基準とした相対的な値であり、２−デオキシ―アルドヘキソースから４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンに変換する収率の向上、目的生成物である４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンの精製のし易さ等の課題が存在する。
【０００５】
しかも、特許文献１においても、式（I）の４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンのラセミ体のみが得られる内容にとどまっており、その光学活性体を得ることの記述がない。即ち、式(I)の光学活性体R体、S体のうち、S体の工業的な製造法の記述および化合物の記載がこれまで見当たらない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第５７７６９８４
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J.D.Elliottら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1782 (1981)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
式（I）で表される４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンの４位の炭素原子は、不斉炭素原子であり、２つの光学活性体が存在する。医薬品としての有用性を高めるうえで、光学活性化合物に関する薬理活性、体内動態、安全性等の検討は重要であり、そのためには、光学活性化合物を製造する簡便な方法を開発する必要がある。
【０００９】
2019137656.tif 000004
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記事情に鑑みて精力的に研究を重ねた。その結果、入手容易な２−デオキシ―アルドヘキソースの水溶液を蒸発させずに加圧状態で加熱することにより、１工程で式(I) で表される４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンを得たのち、本発明でキラルカラムを装着した高速液体クロマトグラフィー（以下、「ＨＰＬＣ」という。）装置を用いる簡易な方法により、前記の式(I)で表されるラセミ体を光学分割して、目的とする光学活性化合物を容易に製造できることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は以下の通りである。
[１]
式（I）
2019137656.tif 000005
で表される化合物を、キラルカラムを装着したＨＰＬＣ装置を用いて光学分割することを含む、式（I）で表される化合物の光学活性体の製造方法。
[２]
移動相がｎ−ヘキサンとｉ−プロパノールの混合溶媒である、[１]に記載の製造方法。
[３]
式（I）で表される光学活性なシクロペンテノン化合物が９９％ｅｅ以上のエナンチオマー過剰率を有する、[１]に記載の方法。
[４]
式(II) 
2019137656.tif 000006
で表される光学活性体（S体）。
[５]
式（I）
2019137656.tif 000007
で表される化合物を光学分割することを含む、式（II）
2019137656.tif 000008
で表される光学活性体（S体）の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、目的生成物である上記の式（I）の化合物の光学活性体（R体及びS体）の新規で簡便な製造方法が提供される。即ち、式（I）で表される４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンを得たのち、本発明により、キラルカラムを装着した高速液体クロマトグラフィー（以下、「ＨＰＬＣ」という。）装置を用いる簡易な方法により、前記の式（I）で表されるラセミ体を光学分割して、目的とする光学活性化合物を容易に製造できた。本発明の方法は、工程数が短く、ＨＰＬＣの移動相として用いた溶媒を蒸留等でリサイクルできるので、環境に比較的に優しい工業的な価値を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】分取HPLCによる光学分割のHPLCチャートを示す。
【図２】分取HPLCによる光学分割で得られたS体のHPLCチャートを示す。
【図３】分取HPLCによる光学分割で得られたR体のHPLCチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の実施形態について説明する。本実施形態は本発明を実施する一例であって、本発明は本実施形態に限定されるものではない。
【００１５】
以下、本発明に係る構造式(I)で表されるシクロペンテノン誘導体の光学活性体の製造方法について説明する。
【００１６】
（出発原料）
出発原料である４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンのラセミ体は、非特許文献１、特許文献１等の公知の方法により製造することができる。
【００１７】
本発明にかかる光学活性化合物の製造法は、ラセミ化合物の「光学分割」操作を含む方法であり、当該「光学分割」操作は、キラルカラムを装着したＨＰＬＣを使用するものである。前記の「キラルカラム」とは、キラル順相カラム、キラル逆相カラムまたはキラルイオン交換カラムを示し、どのカラムを採用するかは、光学分割操作に供する化合物の種類やその他の諸条件により異なり、特に限定はされない。
【００１８】
前記の「光学分割」操作において使用する移動相は、使用するＨＰＬＣの機種、使用するカラムの種類、光学分割に供する化合物、流速等により異なり、特に限定はされないが、キラル順相カラムを用いた場合、移動相の好適な例としては、ｎ−ヘキサンとｉ−プロパノールの混合溶媒やｎ−ヘキサンとエタノールの混合溶媒、ｎ−ヘプタンとｉ−プロパノールの混合溶媒等が挙げられる。
【００１９】
また、移動相における溶媒の混合比は、使用するカラム、光学分割に供する化合物及びＨＰＬＣの移動相の流量等により異なることは言うまでもなく、特に限定されないが、好適な例を挙げると、ｎ−ヘキサンとｉ−プロパノールの混合溶媒で体積比（混合前の体積比。以下の記述における体積比もすべて混合前の体積比を意味する）６／４から４／６の範囲であり、より好適には体積比５／５である。ｎ−ヘキサンとｉ−プロパノールの混合溶媒で体積比２／６になると、移動相の溶媒の極性が高くなるため、光学活性体それぞれのピークが接近して光学分割しにくくなる。逆に、ｎ−ヘキサンとｉ−プロパノールの混合溶媒で体積比６／２となると、光学分割は行えるが、キラルカラム内でゾーン（帯）状に濃縮された光学活性体それぞれが析出し、固体状の光学活性体となってキラルカラム内を閉塞させる場合がある。即ち、式(I)のシクロペンテノ誘導体（ラセミ体）が移動相中に溶解し続けるために、移動相である混合溶媒は極性があることが好ましい。
【００２０】
（エナンチオマー過剰率（％ｅｅ））
用語「エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）」は、当業者によく知られている。エナンチオマー過剰率は、２種のエナンチオマーのうちの一方の、他方に対する過剰率であり、百分率で表される。当該の化合物ＡＢがエナンチオマーＡとエナンチオマーＢからなる場合に言い換えれば、当該の化合物ＡＢ中にエナンチオマーＡとエナンチオマーＢが含まれる場合に、エナンチオマー過剰率は、当該の化合物ＡＢ中のエナンチオマーＡのモル数とエナンチオマーＢのモル数から計算することができる。即ち、エナンチオマー過剰率は、ＡＢ→Ａ＋Ｂの分割について、下記のように定義される：
エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）＝［（エナンチオマーＡのモル数）−（エナンチオマーＢのモル数）］／［（エナンチオマーＡのモル数）＋（エナンチオマーＢのモル数）］×１００
ただし、エナンチオマーＡが過剰のエナンチオマーである。
【００２１】
エナンチオマー過剰率は、光学分割と同じキラルカラムを用いて、ＨＰＬＣ分析により測定される。本発明では、エナンチオマー過剰率の測定におけるＨＰＬＣ分析条件としては、光学分割と同じＨＰＬＣ分析条件が用いられる。ＨＰＬＣのチャートにおける、エナンチオマーＡとエナンチオマーＢそれぞれのピーク面積の値からエナンチオマー過剰率の値が算出できる。他の方法として、エナンチオマー過剰率は、キラルシフト試薬を用いる１Ｈ−ＮＭＲ分析によっても決定できる。
【００２２】
本発明の光学分割におけるエナンチオマー過剰率は、好ましくは９５％ｅｅ以上、特に好ましくは９９％ｅｅ以上の範囲を例示できる。
【００２３】
（旋光性）
旋光性の値の測定には、旋光計またはＨＰＬＣ分析が用いられる。旋光計が示す正負の値から、式(I)で表される化合物の光学活性体のうち、R体、S体が判別できる。
【００２４】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２５】
光学活性な４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンの製造（光学分割条件）
ＨＰＬＣ装置：LC-Forte/R (YMC社製、分取HPLC）
カラム：CHIRAL ART Cellulose-SC (粒径5μm、φ30.0mm I.D.、長さ250mm、YMC社製）
カラム温度：室温
移動相：ｎ−ヘキサン／ｉ−プロパノール（＝50：50<v/v>）
流量：13mL/min
紫外線可視分光器検出波長：220ｎｍ
【００２６】
注入量：4.5mL (1610mg/L in Eluent：４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンのラセミ体32.2mgを混合溶媒（ｎ−ヘキサン10mL、ｉ−プロパノール 10mL）に溶かして調整) 
【００２７】
図１で表されるように、シクロペンテノン誘導体の光学活性体として、 R体、S体がそれぞれのピークに分かれている。それぞれのピークを分取し、光学分割できる。なお、旋光度測定には、旋光計（POLAX-2L、ATAGO社、等）を用いた。
【実施例２】
【００２８】
光学活性な４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンの製造（光学分割条件）
ＨＰＬＣの条件は、実施例１と同じである。ラセミ体の注入量を増やした。
【００２９】
注入量：2〜3mL (約40000mg/L in Eluent：例えば、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンのラセミ体（特許文献２の方法を用いて製造）2.69gを混合溶媒（ｎ−ヘキサン30mL、ｉ−プロパノール30mL）に溶かして調整)
【００３０】
ＨＰＬＣチャートのR体、S体のピークを観察しながら手動で、それぞれの光学活性体を分取した。ラセミ体の注入量が約100mg/回に増えると、R体、S体それぞれのピークの裾が重なってくるため、 R体、S体それぞれの回収液に他方の微量な混入（数パーセント）がみられた。
【実施例３】
【００３１】
光学活性な４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンの製造（光学分割条件）
ＨＰＬＣの条件は、実施例１と同じである。実施例２で得られたR体（数パーセントのS体含む）、S体（数パーセントのR体含む）をそれぞれ、もう一度ＨＰＬＣで光学分割した。
【００３２】
（実施例２で得られたS体（数パーセントのR体含む）の光学分割）
試料溶液の注入量約2mL (約40000mg/L in Eluent：実施例２で得られたS体（数パーセントのR体を含む）1.27gを混合溶媒（ｎ−ヘキサン16mL、ｉ−プロパノール16mL）に溶かして調整)である。
【００３３】
（実施例２で得られたR体（数パーセントのS体含む）の光学分割）
試料溶液の注入量3mL (約40000mg/L in Eluent：実施例２で得られたR体（数パーセントのS体を含む）1.07gを混合溶媒（ｎ−ヘキサン14mL、ｉ−プロパノール 14mL）に溶かして調整)である。
【００３４】
図２、図３に光学分割で得られたS体、R体のHPLCチャートを示す。99％ｅｅ以上の光学純度でR体、S体が得られることが分かった。
【００３５】
99％ｅｅ以上の光学活性体（R体）及び（S体）の比旋光度（［α］D）を測定した。それぞれの［α］D値は以下であった。
（R体）：［α］D＝＋33.0°(C=1.0 in EtOH)、（S体）：［α］D＝−31.9°(C=1.0 in EtOH)
【００３６】
本発明により、目的生成物である上記式（I）の化合物の光学活性体の新規で簡便な製造方法が提供される。式（I）で表される４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−オンの光学活性体はプロスタグランジン、ペンテノマイシン（ｐｅｎｔｅｎｏｍｙｃｉｎ)及びベルチマイシン（ｖｅｒｔｉｍｙｃｉｎ）等の医薬品原料となる有望な合成ブロックであるとされている。
【図１】
2019137656.tif 000014
【図２】
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【図３】
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