(57)【要約】【課題】微細なチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含み、かつ、そのチロシンキナーゼ阻害剤の粒子が、胃内環境下においても、微細な状態を安定に保持し得る経口用医薬組成物及びその製造方法の提供。【解決手段】平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下のチロシンキナーゼ阻害剤の粒子と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種であり、かつ、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上１００質量％以下である分散剤と、を含む経口用医薬組成物及びその製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下のチロシンキナーゼ阻害剤の粒子と、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種であり、かつ、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上１００質量％以下である分散剤と、
を含む経口用医薬組成物。
【請求項２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種の分散剤の含有率が、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上５０質量％以下である請求項１に記載の経口用医薬組成物。
【請求項３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種の分散剤の含有率が、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上１０質量％以下である請求項１又は請求項２に記載の経口用医薬組成物。
【請求項４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種の分散剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種の分散剤が、メチルセルロースである請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース以外の水溶性高分子を更に含む請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース以外の水溶性高分子が、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びアミノアルキルメタクリレート共重合体からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項６に記載の経口用医薬組成物。
【請求項８】
親水性−親油性バランスの値が８以上である界面活性剤を更に含む請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項９】
親水性−親油性バランスの値が８以上である界面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項８に記載の経口用医薬組成物。
【請求項１０】
チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径が、５０ｎｍ以上２００ｎｍ以下である請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項１１】
チロシンキナーゼ阻害剤がニロチニブである請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項１２】
チロシンキナーゼ阻害剤の粒子と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種であり、かつ、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上１００質量％以下である分散剤と、を含む混合液を、湿式法にてメディア分散処理して、平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下のチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含む分散液を得る工程Ａを含む経口用医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
工程Ａの後に、平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下のチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含む分散液に対し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース以外の水溶性高分子を追加する工程Ｂを更に含む請求項１２に記載の経口用医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース以外の水溶性高分子が、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びアミノアルキルメタクリレート共重合体からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１３に記載の経口用医薬組成物の製造方法。
【請求項１５】
工程Ａの後に、平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下のチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含む分散液に対し、親水性−親油性バランスの値が８以上である界面活性剤を追加する工程Ｃを更に含む請求項１２〜請求項１４のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物の製造方法。
【請求項１６】
親水性−親油性バランスの値が８以上である界面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１５に記載の経口用医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、経口用医薬組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
チロシンキナーゼは、細胞の増殖及び分化に関わる信号（所謂、シグナル）の伝達に重要な役割を果たす酵素である。例えば、皮膚の表面の細胞では、上皮成長因子受容体（EGFR：Epidermal Growth Factor Receptor）というチロシンキナーゼ活性を有する受容体に上皮成長因子が結合することで酵素活性が発現し、細胞の増殖等が起こる。非小細胞肺がん等のがんでは、この上皮成長因子受容体が変異し、常に活性化した状態となることでがん細胞の増殖が起こるとされている。チロシンキナーゼ阻害剤は、上記のようなチロシンキナーゼを選択的に阻害し、がん細胞の増殖を抑制することで抗腫瘍効果を奏し得る分子標的薬の１つである。近年、チロシンキナーゼ阻害剤を有効成分として含む医薬製剤が、種々開発されている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、超臨界又は亜臨界ＣＯ２流体の流れを利用して製造された、チロシンキナーゼ阻害剤であるニロチニブ及びポリマー性マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子が開示されている。
特許文献２には、ナノサイズのチロシンキナーゼ阻害剤を含む眼科用医薬組成物が開示されている。
特許文献３には、チロシンキナーゼ阻害剤である４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩及び添加剤を含むコアと、上記コアをコーティングする少なくとも１つのポリマーと、を含む固形製剤であって、上記固形製剤の崩壊が４分〜１５分遅延する固形製剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２０１５−５０３６１２号公報
【特許文献２】国際公開第２０１６／２０９５５５号
【特許文献３】特表２０１４−５３３２８３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
チロシンキナーゼ阻害剤の多くは、水に対して難溶性を示す。水に対して難溶性を示す有効成分を含む経口用医薬組成物では、消化液中で分散している有効成分の粒子の粒子径が小さいほど、粒子の比表面積が大きくなり、有効成分が効率的に消化液中に分配するため、小腸の粘膜からの吸収に対して有利に働く。また、有効成分の分散粒子が消化液中で安定であるほど、有効成分の吸収に有利である。
以上のことから、水に難溶性のチロシンキナーゼ阻害剤を含む経口用医薬組成物では、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子が微細な状態を消化液中で安定に保持されることが望ましい。
【０００６】
上述の点に関し、特許文献１及び特許文献３では、消化液中でチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を微細な状態で安定に保持させるための技術について明確な記載はない。また、特許文献２に記載の医薬組成物は眼科用であり、チロシンキナーゼ阻害剤の消化管からの吸収を高めることについては、着目すらしていない。
【０００７】
本発明の一実施形態は、微細なチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含み、かつ、そのチロシンキナーゼ阻害剤の粒子が、胃内環境下においても、微細な状態を安定に保持し得る経口用医薬組成物を提供することに関する。
本発明の他の実施形態は、微細なチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含み、かつ、そのチロシンキナーゼ阻害剤の粒子が、胃内環境下においても、微細な状態を安定に保持し得る経口用医薬組成物の製造方法を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するための手段には、以下の態様が含まれる。
＜１＞  平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下のチロシンキナーゼ阻害剤の粒子と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種であり、かつ、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上１００質量％以下である分散剤と、を含む経口用医薬組成物。
＜２＞  ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種の分散剤の含有率が、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上５０質量％以下である＜１＞に記載の経口用医薬組成物。
＜３＞  ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種の分散剤の含有率が、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上１０質量％以下である＜１＞又は＜２＞に記載の経口用医薬組成物。
＜４＞  ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種の分散剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の経口用医薬組成物。
＜５＞  ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種の分散剤が、メチルセルロースである＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の経口用医薬組成物。
＜６＞  ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース以外の水溶性高分子を更に含む＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の経口用医薬組成物。
＜７＞  ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース以外の水溶性高分子が、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びアミノアルキルメタクリレート共重合体からなる群より選ばれる少なくとも１種である＜６＞に記載の経口用医薬組成物。
＜８＞  親水性−親油性バランス（Hydrophilic-Lipophilic Balance：以下、適宜「ＨＬＢ」と称する。）の値が８以上である界面活性剤を更に含む＜１＞〜＜７＞のいずれか１つに記載の経口用医薬組成物。
＜９＞  親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）の値が８以上である界面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群より選ばれる少なくとも１種である＜８＞に記載の経口用医薬組成物。
＜１０＞  チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径が、５０ｎｍ以上２００ｎｍ以下である＜１＞〜＜９＞のいずれか１つに記載の経口用医薬組成物。
＜１１＞  チロシンキナーゼ阻害剤がニロチニブである＜１＞〜＜１０＞のいずれか１つに記載の経口用医薬組成物。
＜１２＞  チロシンキナーゼ阻害剤の粒子と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種であり、かつ、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上１００質量％以下である分散剤と、を含む混合液を、湿式法にてメディア分散処理して、平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下のチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含む分散液を得る工程Ａを含む経口用医薬組成物の製造方法。
＜１３＞  工程Ａの後に、平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下のチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含む分散液に対し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース以外の水溶性高分子を追加する工程Ｂを更に含む＜１２＞に記載の経口用医薬組成物の製造方法。
＜１４＞  ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース以外の水溶性高分子が、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びアミノアルキルメタクリレート共重合体からなる群より選ばれる少なくとも１種である＜１３＞に記載の経口用医薬組成物の製造方法。
＜１５＞  工程Ａの後に、平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下のチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含む分散液に対し、親水性−親油性バランスの値が８以上である界面活性剤を追加する工程Ｃを更に含む＜１２＞〜＜１４＞のいずれか１つに記載の経口用医薬組成物の製造方法。
＜１６＞  親水性−親油性バランスの値が８以上である界面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群より選ばれる少なくとも１種である＜１５＞に記載の経口用医薬組成物の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の一実施形態によれば、微細なチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含み、かつ、そのチロシンキナーゼ阻害剤の粒子が、胃内環境下においても、微細な状態を安定に保持し得る経口用医薬組成物が提供される。
本発明の他の実施形態によれば、微細なチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含み、かつ、そのチロシンキナーゼ阻害剤の粒子が、胃内環境下においても、微細な状態を安定に保持し得る経口用医薬組成物の製造方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明を適用した経口用医薬組成物及びその製造方法の一例について説明する。但し、本発明は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の実施形態の目的の範囲内において、適宜、変更を加えて実施することができる。
【００１１】
本開示において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
本開示に段階的に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本開示に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本開示において、２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
本開示において、各成分の量は、各成分に該当する物質が複数種存在する場合には、特に断らない限り、複数種の物質の合計量を意味する。
【００１２】
本開示において、「工程」の用語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても、その工程の所期の目的が達成されれば本用語に含まれる。
【００１３】
［経口用医薬組成物］
本開示の経口用医薬組成物（以下、適宜「医薬組成物」と称する。）は、平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下のチロシンキナーゼ阻害剤の粒子と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種であり、かつ、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上１００質量％以下である分散剤と、を含む。
以下、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種の分散剤を、適宜「特定分散剤」と称する。
【００１４】
本開示の医薬組成物では、平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下のチロシンキナーゼ阻害剤の粒子と、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上１００質量％以下である特定分散剤と、を含むため、特定分散剤によって、微細なチロシンキナーゼ阻害剤の粒子が安定に分散し、粒子の凝集が抑制される。そのため、胃内環境下においても、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子が微細な状態を安定に保持し得る。その結果、有効成分であるチロシンキナーゼ阻害剤の体内への吸収性が良好となると考えられ、チロシンキナーゼ阻害剤の薬効の速やかな発現が期待できる。
【００１５】
本開示の医薬組成物に対し、特表２０１５−５０３６１２号公報（既述の特許文献１）に記載のハイブリッドナノ粒子は、チロシンキナーゼ阻害剤としてニロチニブと、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分としてヒドロキシプロピルセルロースと、を含んでいる。しかし、本発明者らは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はメチルセルロースの代わりにヒドロキシプロピルセルロースを含む医薬組成物では、本開示の医薬組成物のように、胃内環境下において、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子が微細な状態を安定に保持し得ないことを確認している（後述の比較例４参照）。
国際公開第２０１６／２０９５５５号（既述の特許文献２）に記載の医薬組成物は、眼科用である点で、本開示の医薬組成物とは大きく異なる。したがって、国際公開第２０１６／２０９５５５号に記載の医薬組成物では、胃内環境下において、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子を微細な状態で安定に保持することについて着目すらしていない。
特表２０１４−５３３２８３号公報（既述の特許文献３）に記載の固形製剤は、チロシンキナーゼ阻害剤であるニロチニブと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含んでいる。しかし、特表２０１４−５３３２８３号公報に記載の固形製剤は、崩壊遅延を課題としているため、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを分散剤としてではなく、崩壊遅延のためのコーティングポリマーとして含んでいる。したがって、本開示の医薬組成物のように、胃内環境下において、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子が微細な状態を安定に保持し得ない。
【００１６】
なお、上記の推測は、本開示の医薬組成物の効果を限定的に解釈するものではなく、一例として説明するものである。
【００１７】
以下、本開示の医薬組成物における各成分について詳細に説明する。
【００１８】
＜チロシンキナーゼ阻害剤＞
本開示の医薬組成物は、有効成分として、チロシンキナーゼ阻害剤を含む。
チロシンキナーゼ阻害剤は、分子標的薬の１種であり、例えば、がん細胞の増殖に関わる特定の分子の情報伝達を選択的に阻害することで、抗腫瘍効果を奏し得る。
本開示の医薬組成物に含まれるチロシンキナーゼ阻害剤としては、特に制限はなく、チロシンキナーゼ阻害剤として公知の化合物の中から適宜選択して用いることができる。
【００１９】
チロシンキナーゼ阻害剤の具体例としては、ニロチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、ボスチニブ、ラパチニブ、ニンテダニブ、ソラフェニブ、アファチニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、又はこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
これらの中でも、チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ニロチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、バンデタニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ボスチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましく、チロシンキナーゼ阻害活性が高いとの観点から、ニロチニブがより好ましい。なお、ニロチニブの薬学的に許容される塩もより好ましい。
【００２０】
本開示の医薬組成物において、チロシンキナーゼ阻害剤は、平均粒子径５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下の粒子の形状で含まれる。
チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下であると、後述の特定分散剤との組み合わせにより、胃内環境下において、粒子の微細な状態が安定に保持され得るため、チロシンキナーゼ阻害剤の体内への吸収性の向上、ひいては薬効の速やかな発現が期待できる。
チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径は、５０ｎｍ以上３００ｎｍ以下が好ましく、５０ｎｍ以上２００ｎｍ以下がより好ましく、５０ｎｍ以上１５０ｎｍ以下が更に好ましい。
なお、上記チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径は、本開示の医薬組成物を調製した後における平均粒子径であり、本開示の医薬組成物の調製に用いる原料であるチロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径は、必ずしも上記の範囲内である必要はない。
【００２１】
本開示において、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径は、雰囲気温度２５℃の環境下、分散液中の粒子径を動的光散乱法により測定し、得られたチャンネルごとの粒子径を粒子径の小さい方から累積し、累積５０％になったところの体積平均粒子径（以下、適宜「Ｄ５０」と称する。）の値として求めた値を採用している。
粒子径の測定装置としては、特に制限されず、例えば、濃厚系粒径アナライザー  ＦＰＡＲ−１０００（商品名、大塚電子(株））、動的光散乱式粒子径分布測定装置  ナノトラック  Ｎａｎｏｔｒａｃ  ＷａｖｅＩＩシリーズ（マイクロトラック・ベル（株））、動的光散乱式粒径分布測定装置  ＬＢ−５００（商品名、（株）堀場製作所）、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（登録商標）Ｎａｎｏシリーズ（Malvern Instruments Limited）等の装置を用いることができる。
【００２２】
チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径は、例えば、分散剤の種類及び含有量、並びに分散条件により、適宜調整することができる。
【００２３】
本開示の医薬組成物中におけるチロシンキナーゼ阻害剤の含有量は、薬学的に許容される範囲内において、治療又は予防の目的に応じて、適宜設定することができる。
本開示の医薬組成物中におけるチロシンキナーゼ阻害剤の含有量は、一般的には、経口用医薬組成物の１回当たりの投与量が２０ｍｇ〜１５００ｍｇの範囲となるように設定することができ、５０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲となるように設定することが好ましい。
【００２４】
＜特定分散剤＞
本開示の医薬組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種であり、かつ、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上１００質量％以下である分散剤を含む。
なお、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの日本薬局方における名称は、「ヒプロメロース」である。
【００２５】
本開示の医薬組成物は、特定分散剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのみを含んでいてもよく、メチルセルロースのみを含んでいてもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースの両方を含んでいてもよい。
例えば、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子が、胃内環境下において、微細な状態をより安定に保持し得るとの観点からは、本開示の医薬組成物は、特定分散剤として、少なくともヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことが好ましく、特定分散剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることがより好ましい。
例えば、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子が、胃内環境下において、微細な状態をより安定に保持し得るとの観点からは、本開示の医薬組成物は、特定分散剤として、少なくともメチルセルロースを含むことが好ましく、特定分散剤がメチルセルロースであることがより好ましい。
【００２６】
特定分散剤の分子量は、特に制限されない。
特定分散剤の分子量は、例えば、１万以上５０万以下が好ましく、１万以上１５万以下がより好ましく、１万以上１０万以下が更に好ましい。
【００２７】
特定分散剤の分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）等の方法により測定することができる。
例えば、特定分散剤の分子量は、ＧＰＣを用いて、ポリスチレン（ＰＳＴ）換算又はプルラン換算の重量平均分子量の値として求めることができる。この方法を適用して、特定分散剤の重量平均分子量を測定する際、測定用の溶離液にＰＳＴが溶解する場合には、ＰＳＴ換算により測定し、溶離液にプルランが溶解する場合には、プルラン換算により測定すればよい。
なお、特定分散剤として市販品を用いる場合には、特定分散剤の分子量は、市販品のカタログ値を採用する。
【００２８】
特定分散剤の２０℃における２質量％水溶液の粘度〔第十七改正日本薬局方（粘度試験の第１法）〕は、例えば、分散性の観点から、１００ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、５０ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、２５ｍＰａ・ｓ以下が更に好ましい。
特定分散剤の２０℃における２質量％水溶液の粘度〔第十七改正日本薬局方（粘度試験の第１法）〕の下限は、特に制限されないが、例えば、２ｍＰａ・ｓ以上が好ましい。
【００２９】
特定分散剤としては、市販品を用いることができる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの市販品の例としては、ＴＣ−５（登録商標）Ｅ〔商品名、置換度タイプ：２９１０、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：３ｍＰａ・ｓ、分子量（カタログ値）：１．６万、信越化学工業（株）〕、ＴＣ−５（登録商標）Ｍ〔商品名、置換度タイプ：２９１０、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：４．５ｍＰａ・ｓ、分子量（カタログ値）：２．２万、信越化学工業（株）〕、ＴＣ−５（登録商標）Ｒ〔商品名、置換度タイプ：２９１０、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：６ｍＰａ・ｓ、分子量（カタログ値）：３．５６万、信越化学工業（株）〕、ＴＣ−５（登録商標）Ｓ〔商品名、置換度タイプ：２９１０、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：１５ｍＰａ・ｓ、分子量（カタログ値）：６万、信越化学工業（株）〕、ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）６０ＳＨ−５０〔商品名、置換度タイプ：２９１０、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：５０ｍＰａ・ｓ、分子量（カタログ値）：７．６８万、信越化学工業（株）〕、ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）９０ＳＨ−１００ＳＲ〔商品名、置換度タイプ：２２０８、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：１００ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株）〕等が挙げられる。
メチルセルロースの市販品の例としては、メトロース（登録商標）ＳＭ−４〔商品名、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：４ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株）〕、メトロース（登録商標）ＳＭ−１５〔商品名、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：１５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株）〕、メトロース（登録商標）ＳＭ−２５〔商品名、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：２５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株）〕、メトロース（登録商標）ＳＭ−１００〔商品名、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：１００ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株）〕等が挙げられる。
【００３０】
本開示の医薬組成物は、特定分散剤を１種のみ含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。
【００３１】
本開示の医薬組成物中における特定分散剤の含有率は、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上１００質量％以下であり、１質量％以上５０質量％以下が好ましく、１質量％以上３０質量％以下がより好ましく、１質量％以上１０質量％以下が更に好ましい。
本開示の医薬組成物中における特定分散剤の含有率が、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上であることは、本開示の医薬組成物中に特定分散剤を積極的に含むことを意味する。
本開示の医薬組成物中における特定分散剤の含有率が、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１００質量％以下であることで、チロシンキナーゼ阻害剤は、平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下の粒子の形態で、医薬組成物中に安定に存在し得る。
【００３２】
＜ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース以外の水溶性高分子＞
本開示の医薬組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース以外の水溶性高分子（以下、適宜「他の水溶性高分子」と称する。）を更に含むことが好ましい。
本開示の医薬組成物が他の水溶性高分子を更に含むと、消化液（例えば、胃液）へのチロシンキナーゼ阻害剤の溶出性がより高まる傾向がある。このため、有効成分であるチロシンキナーゼ阻害剤の機能がより効果的に発揮されることが期待できる。
なお、他の水溶性高分子は、分散剤としても機能し得るが、既述の特定分散剤を含まない場合、即ち、分散剤として他の水溶性高分子を単独で含む場合には、胃内環境下において、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子は、微細な状態を安定に保持し得ない。
【００３３】
本開示において、「水溶性高分子」とは、２５℃における水への溶解度が０．１質量％以上である高分子化合物を意味する。
【００３４】
他の水溶性高分子としては、薬学的に許容され、かつ、経口可能な水溶性高分子であれば、特に制限されない。
他の水溶性高分子の分子量は、例えば、１０００以上５０万以下が好ましい。
【００３５】
他の水溶性高分子の分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）等の方法により測定することができる。
例えば、他の水溶性高分子の分子量は、ＧＰＣを用いて、ポリスチレン（ＰＳＴ）換算又はプルラン換算の重量平均分子量の値として求めることができる。この方法を適用して、他の水溶性高分子の重量平均分子量を測定する際、測定用の溶離液にＰＳＴが溶解する場合には、ＰＳＴ換算により測定し、溶離液にプルランが溶解する場合には、プルラン換算により測定すればよい。
なお、他の水溶性高分子として市販品を用いる場合には、他の水溶性高分子の分子量は、市販品のカタログ値を採用する。
【００３６】
他の水溶性高分子の具体例としては、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン、カルボキシビニルポリマー（略称：カルボマー）、ビニルピロリドン重合体（ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体等）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アミノアルキルメタクリレート共重合体などが挙げられる。
これらの中でも、他の水溶性高分子としては、例えば、消化液（例えば、胃液）へのチロシンキナーゼ阻害剤の溶出性がより高まるとの観点から、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びアミノアルキルメタクリレート共重合体からなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましく、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、及びポリエチレングリコールからなる群より選ばれる少なくとも１種がより好ましい。
【００３７】
ポリビニルピロリドンの市販品の例としては、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ〔商品名、ＢＡＳＦ社〕、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦ〔商品名、ＢＡＳＦ社〕、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５〔商品名、ＢＡＳＦ社〕、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０〔商品名、ＢＡＳＦ社〕、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆ〔商品名、ＢＡＳＦ社〕等が挙げられる。
【００３８】
ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体の市販品の例としては、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４〔商品名、ＢＡＳＦ社〕、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ６３０〔商品名、Ａｓｈｌａｎｄ（株）〕等が挙げられる。
【００３９】
ポリエチレングリコールの具体例としては、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、等が挙げられる。
【００４０】
ポリエチレングリコールの市販品の例としては、マクロゴール４００〔商品名、日油(株）〕、マクロゴール１５００〔商品名、日油(株）〕、マクロゴール４０００〔商品名、日油(株）〕、マクロゴール６０００〔商品名、日油(株）〕等が挙げられる。
【００４１】
本開示の医薬組成物は、他の高分子化合物を含む場合、他の高分子化合物を１種のみ含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。
【００４２】
本開示の医薬組成物が他の高分子化合物を含む場合、他の高分子化合物の含有率は、特に制限されず、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して、１質量％〜５００質量％が好ましく、１質量％〜１００質量％がより好ましい。
【００４３】
＜親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）の値が８以上である界面活性剤＞
本開示の医薬組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）の値が８以上である界面活性剤（以下、適宜「特定界面活性剤」と称する。）を更に含むことが好ましい。
本開示の医薬組成物が特定界面活性剤を更に含むと、消化液（例えば、胃液）へのチロシンキナーゼ阻害剤の溶出性がより高まる傾向がある。このため、有効成分であるチロシンキナーゼ阻害剤の機能がより効果的に発揮されることが期待できる。
なお、特定界面活性剤は、分散剤としても機能し得るが、既述の特定分散剤を含まない場合、即ち、分散剤として特定界面活性剤を単独で含む場合には、胃内環境下において、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子は、微細な状態を安定に保持し得ない。
【００４４】
特定界面活性剤のＨＬＢの値の上限は、特に制限されないが、例えば、２０以下が好ましい。
ＨＬＢは、界面活性剤の分野で使用される親水性−疎水性のバランスを示す指標である。本開示において、ＨＬＢの値は、下記の式（１）に示す計算式（所謂、小田式）を用いて計算する。但し、特定界面活性剤として市販品を用いる場合には、特定界面活性剤のＨＬＢの値は、市販品のカタログ値を採用する。
【００４５】
ＨＬＢ＝（Σ無機性値／Σ有機性値）×１０      式（１）
式（１）中、無機性値及び有機性値は、「有機概念図」に記載される個々の化合物に付与された特性値であり、例えば、『甲田善生著、有機概念図−基礎と応用−（１９８４年）』等の文献を参照することができる。
【００４６】
特定界面活性剤の具体例としては、ポリソルベート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラウロマクロゴール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。
これらの中でも、特定界面活性剤としては、例えば、消化液（例えば、胃液）へのチロシンキナーゼ阻害剤の溶出性がより高まるとの観点から、ポリソルベート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましい。
【００４７】
ポリソルベートの具体例としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０等が挙げられる。
【００４８】
ポリソルベートの市販品の例としては、ポリソルベート２０〔商品名、ＨＬＢ：１６．７、日油（株）〕、ポリソルベート６０〔商品名、ＨＬＢ：１５．７、日油（株）〕、ポリソルベート８０〔商品名、ＨＬＢ：１５．７、日油（株）〕等が挙げられる。
【００４９】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの市販品の例としては、コリフォール（登録商標）Ｐ１８８〔商品名、Ｐｏｌｏｘａｍａｒ  １８８、ＢＡＳＦ社〕、コリフォール（登録商標）Ｐ２３７〔商品名、Ｐｏｌｏｘａｍａｒ  ２３７、ＢＡＳＦ社〕、コリフォール（登録商標）Ｐ３３８〔商品名、Ｐｏｌｏｘａｍａｒ  ３３８、ＢＡＳＦ社〕、コリフォール（登録商標）Ｐ４０７〔商品名、Ｐｏｌｏｘａｍａｒ  ４０７、ＨＬＢ：１８、ＢＡＳＦ社〕等が挙げられる。
【００５０】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。
【００５１】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の市販品の例としては、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）ＨＣＯ−２０〔商品名、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ＨＬＢ：１０．５、日光ケミカルズ（株）〕、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）ＨＣＯ−４０〔商品名、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ＨＬＢ：１２．５、日光ケミカルズ（株）〕、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）ＨＣＯ−５０〔商品名、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ＨＬＢ：１３．５、日光ケミカルズ（株）〕、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）ＨＣＯ−６０〔商品名、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ＨＬＢ：１４．０、日光ケミカルズ（株）〕等が挙げられる。
【００５２】
本開示の医薬組成物は、特定界面活性剤を含む場合、特定界面活性剤を１種のみ含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。
【００５３】
本開示の医薬組成物が特定界面活性剤を含む場合、特定界面活性剤の含有率は、特に制限されず、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して、１質量％〜５００質量％が好ましく、１質量％〜１００質量％がより好ましい。
【００５４】
＜他の成分＞
本開示の医薬組成物は、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子及び特定分散剤、並びに、任意成分である他の水溶性高分子及び特定界面活性剤以外に、発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、他の成分を含むことができる。
他の成分としては、医薬品の添加物として使用可能な、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、酸化防止剤、安定化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤等が挙げられる。
【００５５】
（剤形）
本開示の医薬組成物の剤形は、経口可能であれば、特に制限はない。
剤形としては、液剤、シロップ剤、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等が挙げられる。
錠剤には、チュアブル錠、トローチ錠の他、口腔内で速やかに溶解及び崩壊して、水なしでも服用可能な粒状物（所謂、口腔内崩壊錠）が含まれる。また、錠剤には、用時溶解して用いる再溶解錠（例えば、発泡錠）が含まれる。
顆粒剤、散剤、及び細粒剤には、用時溶解して用いるドライシロップ剤が含まれる。
【００５６】
［医薬組成物の製造方法］
本開示の医薬組成物を製造する方法は、特に制限されず、公知の方法により製造することができる。
本開示の医薬組成物を製造する方法としては、例えば、本開示の医薬組成物を得やすいとの観点からは、以下で説明する製造方法（即ち、本開示の医薬組成物の製造方法）が好ましい。
【００５７】
本開示の医薬組成物の製造方法（以下、適宜「本開示の製造方法」と称する。）は、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種であり、かつ、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上１００質量％以下である分散剤と、を含む混合液を、湿式法にてメディア分散処理して、平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下のチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含む分散液を得る工程Ａを含む。
本開示の製造方法は、微細なチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含み、かつ、そのチロシンキナーゼ阻害剤の粒子が、胃内環境下においても、微細な状態を安定に保持し得る、既述の医薬組成物を得やすいとの利点を有する。
以下、本開示の製造方法について説明するが、既述の医薬組成物と共通する事項、例えば、医薬組成物に含まれる成分の詳細については、説明を省略する。
【００５８】
＜工程Ａ＞
工程Ａは、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種であり、かつ、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上１００質量％以下である分散剤と、を含む混合液を、湿式法にてメディア分散処理して、平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下のチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含む分散液を得る工程である。
工程Ａでは、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子と、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上１００質量％以下である特定分散剤と、を含む混合液を、湿式法にてメディア分散処理することで、微細化されたチロシンキナーゼ阻害剤の粒子の表面の少なくとも一部に、特定分散剤が吸着し、層が形成される。微細化されたチロシンキナーゼ阻害剤の粒子の表面の少なくとも一部に、特定分散剤による層が形成されることで、分散媒体中における、隣接する分散粒子同士の再凝集が抑制される。このため、工程Ａで得られる分散液に含まれるチロシンキナーゼ阻害剤の粒子は、平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下（好ましくは５０ｎｍ以上３００ｎｍ以下、より好ましくは５０ｎｍ以上２００ｎｍ以下、更に好ましくは５０ｎｍ以上１５０ｎｍ以下）という微細な粒子となり、かつ、その微細な状態が、胃内環境下においても、安定に保持されると考えられる。
【００５９】
原料として用いるチロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径は、特に制限されない。例えば、市販のチロシンキナーゼ阻害剤の粒子をそのまま原料として用いてもよい。
【００６０】
チロシンキナーゼ阻害剤の粒子と、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上１００質量％以下である特定分散剤と、を含む混合液を得る方法は、特に制限されない。好ましい態様としては、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上１００質量％以下である特定分散剤を、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子と混合する前に、溶媒に溶解させる。
特定分散剤の使用量は、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して１質量％以上１００質量％以下であり、１質量％以上５０質量％以下が好ましく、１質量％以上３０質量％以下がより好ましく、１質量％以上１０質量％以下が更に好ましい。
溶媒の種類は、特に制限されないが、特定分散剤の溶解性がより良好である点、得られる医薬組成物の処方の自由度がより高い点等を考慮すると、水が好ましい。
特定分散剤の溶解に用いられる水は、例えば、不純物が少ないとの観点から、イオン交換水、純水、超純水、精製水等が好ましい。
【００６１】
湿式法によるメディア分散処理に使用する分散装置は、特に制限されない。
分散装置としては、例えば、ボールミル、アトライター、サンドミル、ビーズミル、サンドグラインダーミル等の分散メディアを利用する分散装置が挙げられる。
これらの中でも、分散装置としては、ビーズミルを好適に用いることができる。
ビーズミルを用いる湿式法によるメディア分散処理では、固体状の被分散物（即ち、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子）を含むスラリー（即ち、上記混合液）中に、分散メディアを共存させ、分散装置が備える回転軸の回転によって分散メディアに対して運動を与え、分散メディア間に生じる衝突、せん断等により、被分散物を微細化する。
ビーズミルとしては、例えば、ウルトラアペックスミル（商品名、寿工業（株））、スターミル（商品名、アシザワ・ファインテック（株））、ダイノーミル（商品名、ＷＡＢ社）等の市販の分散装置を好適に用いることができる。
【００６２】
分散メディアは、被分散物を分散させるために用いられる。
工程Ａにおけるメディア分散処理では、例えば、平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下という微細なチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を良好に形成する観点から、分散メディアとして、好ましくは０．０１ｍｍ〜３ｍｍ、より好ましくは０．０５ｍｍ〜２ｍｍ、更に好ましくは０．０５ｍｍ〜０．５ｍｍの大きさ（即ち、メディア径）の、いわゆるビーズと称される粒体を用いることができる。
本開示において、「メディア径」とは、球状メディア（例えば、球状ビーズ）の場合は、メディア（例えば、ビーズ）の直径を意味し、非球状メディア（例えば、非球状ビーズ）の場合は、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）又は走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）の観察像から複数個のメディア（例えば、ビーズ）の円相当径を測定し、測定値を算術平均して求められる直径を指す。円相当径とは、観察されるメディア（例えば、ビーズ）の２次元形状の面積と同一面積に相当する円の直径をいう。
【００６３】
分散メディアの材質としては、ジルコニア、アルミナ、ステアタイト、炭化ケイ素、窒化ケイ素、シリカ、砂、メノー、ステンレス、ガラス等の無機化合物；ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリイミド等の高分子樹脂などが挙げられる。
これらの中でも、分散メディアの材質としては、例えば、分散力が強く、耐久性に優れ、かつ、分散メディアに起因する不純物混入の懸念が生じ難いとの観点から、ジルコニアが好ましい。
【００６４】
分散装置が備える回転軸の回転数は、装置の種類によって適宜選択すればよく、特に制限されない。
分散時間は、原料として用いるチロシンキナーゼ阻害剤の粒子の大きさ及び量、特定分散剤の種類、分散メディアのメディア径等により最適な時間が異なるため、一概に規定することはできないが、例えば、１時間以上１６０時間以下とすることができる。
【００６５】
工程Ａでは、メディア分散処理を複数回行ってもよい。
メディア分散処理を複数回行う場合、互いに異なる条件の分散を複数回行うことが、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径を所望の範囲に調整しやすいため好ましい。
工程Ａにおいて、メディア分散処理を複数回行う場合、例えば、第１の分散メディアを用いる分散処理（所謂、粗分散処理）を行った後、第１の分散メディアよりもメディア径が小さい第２の分散メディアを用いる分散処理を行う態様が好ましい。
【００６６】
工程Ａでは、メディア分散処理の前に、上記混合液に対し、メディア分散処理以外の方法により粗分散処理を行ってもよい。
粗分散処理には、ホモミキサー、ディスパーミキサー、ウルトラミキサー等の撹拌機、超音波ホモジナイザー、高圧ホモジナイザーなどの分散装置を用いることができる。
【００６７】
＜工程Ｂ＞
本開示の製造方法は、工程Ａの後に、平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下のチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含む分散液に対し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース以外の水溶性高分子（即ち、他の水溶性高分子）を追加する工程Ｂを更に含むことが好ましい。
本開示の製造方法が工程Ｂを更に含むと、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子が、胃内環境下において、微細な状態をより安定に保持し得る医薬組成物が得られる傾向がある。また、消化液（例えば、胃液）へのチロシンキナーゼ阻害剤の溶出性がより高まる傾向がある。このため、有効成分であるチロシンキナーゼ阻害剤の機能がより効果的に発揮されることが期待できる。
【００６８】
他の水溶性高分子の使用量は、最終的に得られる医薬組成物中における含有率が、既述の本開示の医薬組成物に項に記載の含有率となるように調整すればよい。
例えば、他の水溶性高分子の使用量は、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して、１質量％〜５００質量％が好ましく、１質量％〜１００質量％がより好ましい。
【００６９】
分散液に対して追加する他の水溶性高分子は、予め溶媒に溶解させることが好ましい。
溶媒の種類は、特に制限されないが、他の水溶性高分子の溶解性がより良好である点、得られる医薬組成物の処方の自由度がより高い点等を考慮すると、水が好ましい。
他の水溶性高分子の溶解に用いられる水は、例えば、不純物が少ないとの観点から、イオン交換水、純水、超純水、精製水等が好ましい。
【００７０】
＜工程Ｃ＞
本開示の製造方法は、工程Ａの後に、平均粒子径が５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下のチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含む分散液に対し、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）の値が８以上である界面活性剤（即ち、特定界面活性剤）を追加する工程Ｃを更に含むことが好ましい。
本開示の製造方法が工程Ｃを更に含むと、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子が、胃内環境下において、微細な状態をより安定に保持し得る医薬組成物が得られる傾向がある。また、消化液（例えば、胃液）へのチロシンキナーゼ阻害剤の溶出性がより高まる傾向がある。このため、有効成分であるチロシンキナーゼ阻害剤の機能がより効果的に発揮されることが期待できる。
【００７１】
特定界面活性剤の使用量は、最終的に得られる医薬組成物中における含有率が、既述の本開示の医薬組成物に項に記載の含有率となるように調整すればよい。
例えば、特定界面活性剤の使用量は、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の全質量に対して、１質量％〜５００質量％が好ましく、１質量％〜１００質量％がより好ましい。
【００７２】
分散液に対して追加する特定界面活性剤は、予め溶媒に溶解させることが好ましい。
溶媒の種類は、特に制限されないが、特定界面活性剤の溶解性がより良好である点、得られる医薬組成物の処方の自由度がより高い点等を考慮すると、水が好ましい。
特定界面活性剤の溶解に用いられる水は、例えば、不純物が少ないとの観点から、イオン交換水、純水、超純水、精製水等が好ましい。
【００７３】
本開示の製造方法は、工程Ｂ又は工程Ｃのいずれか一方のみを含んでいてもよく、工程Ｂ又は工程Ｃの両方を含んでいてもよい。
本開示の製造方法が工程Ｂ及び工程Ｃの両方を含む場合、工程Ｂ及び工程Ｃの順序は、特に制限されない。工程Ｂ及び工程Ｃは、いずれの工程が先であってもよく、工程Ｂ及び工程Ｃを一括して行ってもよい。
【００７４】
＜他の工程＞
本開示の製造方法は、工程Ａ、並びに、任意の工程である工程Ｂ及び工程Ｃ以外に、発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、他の工程を含むことができる。
他の工程としては、例えば、メディア（例えば、ビーズ）を濾別する工程が挙げられる。メディアを濾別する方法は、特に制限されず、公知の方法の中から適宜選択することができる。
【００７５】
本開示の製造方法により得られる医薬組成物は、水を含む分散媒中に微細なチロシンキナーゼ阻害剤の粒子が安定に分散された分散液の形態を有している。
本開示の製造方法により得られる医薬組成物は、そのまま、液剤又はシロップ剤として用いてもよい。また、本開示の製造方法により得られる医薬組成物を、液剤又はシロップ剤に適用する場合には、飲用に適した物性に調整するために、薬学的に許容される種々の分散媒、水を含む溶媒等を用いて希釈したり、飲用に適した味、香り、外観等に調整するために、既述の着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤等を添加してもよい。
【００７６】
本開示の製造方法により得られる医薬組成物を、顆粒剤、散剤、及び細粒剤に適用する場合には、例えば、賦形剤と混合し、得られた混合物を噴霧乾燥法により乾燥し、造粒物を形成するとよい。また、本開示の製造方法により得られる医薬組成物を、錠剤に適用する場合には、例えば、上記のようにして造粒物を形成した後、形成した造粒物と、結合剤、滑沢剤、賦形剤、崩壊剤等の成分と、を混合し、得られた混合物を打錠するとよい。
【００７７】
［治療方法］
本開示は、有効成分としてチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含む既述の本開示の医薬組成物を、治療の対象となる適用対象者へ経口投与することを含む治療方法を、他の実施形態として包含する。
【実施例】
【００７８】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
【００７９】
［医薬組成物の製造］
＜実施例１＞
分散剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース〔商品名：ＴＣ−５（登録商標）Ｍ、信越化学工業（株）、特定分散剤〕２．５ｍｇを、水０．９０ｍＬに溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）水溶液を得た。得られたＨＰＭＣ水溶液と、チロシンキナーゼ阻害剤としてのニロチニブ塩酸塩〔テバファーマスーティカル（株）〕１００ｍｇと、分散メディアとしてのジルコニア製ビーズ（メディア径：０．１ｍｍ）３ｇと、を混合し、混合液を得た。得られた混合液を、雰囲気温度５℃の環境下にてメディア分散処理し、粉砕されたチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含む分散液（即ち、医薬組成物）を得た。なお、メディア分散処理は、経時的に混合液中の粒子の平均粒子径を測定し、平均粒子径の測定値が安定するまで行った。
【００８０】
＜実施例２〜実施例１１＞
実施例１において、チロシンキナーゼ阻害剤の含有量、分散剤の種類、及び分散剤の含有量の少なくとも１つ以上を表２に記載のとおりに変更し、かつ、チロシンキナーゼ阻害剤、分散剤、及び水の合計量が１．０ｇとなるように、水の含有量を調整したこと以外は、実施例１と同様の操作を行い、分散液（即ち、医薬組成物）を得た。
【００８１】
＜比較例１〜比較例８＞
実施例１において、チロシンキナーゼ阻害剤の含有量、分散剤の種類、及び分散剤の含有量の少なくとも１つ以上を表２に記載のとおりに変更し、かつ、チロシンキナーゼ阻害剤、分散剤、及び水の合計量が１．０ｇとなるように、水の含有量を調整したこと以外は、実施例１と同様の操作を行い、分散液（即ち、医薬組成物）を得た。
【００８２】
［測定及び評価］
１．平均粒子径の測定
上記にて得られた分散液（即ち、医薬組成物）に含まれるチロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径を、雰囲気温度２５℃の条件下、動的光散乱法により測定し、得られたチャンネルごとの粒子径を粒子径の小さい方から累積し、累積５０％になったところの体積平均粒子径（Ｄ５０）の値として求めた。測定装置には、濃厚系粒径アナライザー  ＦＰＡＲ−１０００〔商品名、大塚電子(株）〕を用いた。結果を表２に示す。
【００８３】
２．胃内環境下での安定性
（１）評価用試料液の作製
（１−１）実施例１、実施例２、実施例４、実施例６、実施例７、実施例９、及び実施例１１、並びに、比較例４〜比較例８
上記にて得られた分散液（即ち、医薬組成物）１質量部に、水５質量部を添加し、雰囲気温度５℃の環境下にて５分間撹拌混合することにより、評価用試料液を得た。
得られた評価用試料液に含まれるチロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径を、上記「１．平均粒子径の測定」と同様の方法により求めた。
【００８４】
（１−２）実施例３、実施例５、実施例８、及び実施例１０
上記にて得られた分散液（即ち、医薬組成物）２質量部に、水４質量部を添加し、雰囲気温度５℃の環境下にて５分間撹拌混合することにより、評価用試料液を得た。
得られた評価用試料液に含まれるチロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径を、上記「１．平均粒子径の測定」と同様の方法により求めた。
【００８５】
（２）評価試験
胃内環境下での安定性の評価試験には、模擬胃液として、溶出試験第１液〔日本薬局方準拠、ｐＨ：約１．２、関東化学（株）〕を用いた。なお、関東化学（株）の溶出試験第１液は、塩化ナトリウム２．０ｇを、塩酸７．０ｍＬ及び水に溶解して全量を１０００ｍＬに調整した液である。
溶出試験第１液０．４２ｍＬに、評価用試料液３９０μＬを添加し、評価用試験液（１ｍＬ当たりのチロシンキナーゼ阻害剤の含有量：８ｍｇ）とした。この評価用試験液を３７℃に加温し、ホットスターラーを用いて、１２５ｒｐｍ（revolutions per minute；以下同じ。）の条件にて１２０分間（胃内滞留時間が９０分程度であることを考慮し、設定した時間）穏やかに撹拌した。そして、撹拌後の評価用試験液に含まれるチロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径を、上記「１．平均粒子径の測定」と同様の方法により求めた。
上記にて求めた評価用試料液に含まれるチロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径と、撹拌後の評価用試験液に含まれるチロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径との差分（Δ）の絶対値（｜Δ｜）を算出し、表１に示す評価基準に従って、胃内環境下での安定性を評価した。
なお、上記にて得られた分散液（即ち、医薬組成物）のうち、比較例１〜比較例３の分散液（即ち、医薬組成物）については、上記「１．平均粒子径の測定」において、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径が顕著に大きいことが確認されたため、胃内環境下での安定性の評価試験を行わなかった。
【００８６】
【表１】
2019137614.tif 000002
【００８７】
【表２】
2019137614.tif 000003
【００８８】
表２中、「−」は、項目に該当するものがないことを意味する。
表２中に記載の各成分の詳細を以下に示す。
【００８９】
＜チロシンキナーゼ阻害剤＞
・ニロチニブ塩酸塩〔テバファーマスーティカル（株）〕
＜分散剤：特定分散剤＞
−ヒドロキシプロピルメチルセルロース−
・ＴＣ−５（登録商標）Ｍ〔商品名、置換度タイプ：２９１０、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：４．５ｍＰａ・ｓ、分子量（カタログ値）：２．２万、信越化学工業（株）〕（表中では、「ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｍ）」と表記する。）
−メチルセルロース−
・メトロース（登録商標）ＳＭ−４〔商品名、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：４ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株）〕（表中では、「ＭＣ（ＳＭ−４）」と表記する。）
＜分散剤：比較分散剤＞
・ゴーセノール（登録商標）ＥＧ−４０Ｐ〔商品名、ポリビニルアルコール、日本合成化学工業（株）〕（表中では、「ＰＶＡ（ＥＧ−４０Ｐ）」と表記する。）
・セロゲン（登録商標）ＰＲ−Ｓ〔商品名、カルボキシメチルセルロースナトリウム、第一工業製薬（株）〕（表中では、「ＣＭＣ−Ｎａ（ＰＲ−Ｓ）」と表記する。）
・ＮＩＳＳＯ（登録商標）ＨＰＣ−ＳＳＬ〔商品名、ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達(株）〕（表中では、「ＨＰＣ（ＨＰＣ−ＳＳＬ）」と表記する。）
・Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４〔商品名、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ＢＡＳＦ社〕（表中では、「ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）」と表記する。）
・ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）ＨＣＯ−６０〔商品名、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ＨＬＢ：１４．０、日光ケミカルズ（株）〕（表中では、「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）」と表記する。）
・コリフォール（登録商標）４０７〔商品名、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ＨＬＢ：１８、ＢＡＳＦ社〕（表中では、「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（コリフォール  Ｐ４０７）」と表記する。）
・ポリソルベート８０〔商品名、ポリソルベート８０、ＨＬＢ：１５．０、日油（株）〕（表中では、「ポリソルベート（ポリソルベート８０）」と表記する。）
【００９０】
表２に示すように、実施例１〜実施例１１の医薬組成物は、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径がいずれも５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下の範囲内であり、微細なチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含むことが確認された。また、実施例１〜実施例１１の医薬組成物に含まれるチロシンキナーゼ阻害剤の粒子は、溶出試験第１液（即ち、模擬胃液）中において、微細な状態を安定に保持することが確認された。
一方、比較例１〜比較例３の医薬組成物は、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径が４００ｎｍを超えていた。
比較例４〜比較例８の医薬組成物では、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子が微細化されていた。しかし、比較例４〜比較例８の医薬組成物に含まれるチロシンキナーゼ阻害剤の粒子は、溶出試験第１液（即ち、模擬胃液）中では、粒子の凝集が顕著に生じ、微細な状態を安定に保持することができなかった。
【００９１】
［医薬組成物の製造］
＜実施例１２＞
分散剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース〔商品名：ＴＣ−５（登録商標）Ｍ、信越化学工業（株）、特定分散剤〕９ｍｇを、水０．９０ｍＬに溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）水溶液を得た。得られたＨＰＭＣ水溶液と、チロシンキナーゼ阻害剤としてのニロチニブ塩酸塩〔テバファーマスーティカル（株）〕１００ｍｇと、分散メディアとしてのジルコニア製ビーズ（メディア径：０．１ｍｍ）３ｇと、を混合し、混合液を得た。得られた混合液を、雰囲気温度５℃の環境下にてメディア分散処理し、粉砕されたチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含む分散液を得た。なお、メディア分散処理は、経時的に混合液中の粒子の平均粒子径を測定し、平均粒子径の測定値が安定するまで行った。
得られた分散液１質量部に、他の水溶性高分子としてのビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体〔商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社〕を水に溶解させた水溶液５質量部を添加し、雰囲気温度５℃の環境下にて５分間撹拌混合することにより、医薬組成物を得た。
なお、上記水溶液におけるビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体の濃度は、最終的に得られる医薬組成物中におけるビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体の含有量が表３に示す値となるように調整した。
【００９２】
＜実施例１３＞
実施例１２において、他の水溶性高分子としての「ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体」の使用量を、最終的に得られる医薬組成物中におけるビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体の含有量が表３に示す値となるように変更したこと以外は、実施例１２と同様の操作を行い、医薬組成物を得た。
【００９３】
＜実施例１４〜実施例２１＞
実施例１３において、他の水溶性高分子として、「ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体」を使用する代わりに、表３の追加添加剤（１）の欄に記載の成分を使用したこと以外は、実施例１３と同様の操作を行い、医薬組成物を得た。
【００９４】
＜実施例２２〜実施例２５＞
実施例１３において、他の水溶性高分子として、「ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体」のみを使用する代わりに、表３の追加添加剤（１）及び追加添加剤（２）の欄に記載の成分を使用したこと以外は、実施例１３と同様の操作を行い、医薬組成物を得た。
【００９５】
＜実施例２６＞
分散剤としてのメチルセルロース〔商品名：メトロース（登録商標）ＳＭ−４、信越化学工業（株）、特定分散剤〕９ｍｇを、水０．９０ｍＬに溶解し、メチルセルロース（ＭＣ）水溶液を得た。得られたＭＣ水溶液と、チロシンキナーゼ阻害剤としてのニロチニブ塩酸塩〔テバファーマスーティカル（株）〕１００ｍｇと、分散メディアとしてのジルコニア製ビーズ（メディア径：０．１ｍｍ）３ｇと、を混合し、混合液を得た。得られた混合液を、雰囲気温度５℃の環境下にてメディア分散処理し、粉砕されたチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含む分散液を得た。なお、メディア分散処理は、経時的に混合液中の粒子の平均粒子径を測定し、平均粒子径の測定値が安定するまで行った。
得られた分散液１質量部に、他の水溶性高分子としてのビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体〔商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社〕及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油〔商品名：ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）ＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ（株）〕を水に溶解させた水溶液５質量部を添加し、雰囲気温度５℃の環境下にて５分間撹拌混合することにより、医薬組成物を得た。
なお、上記水溶液におけるビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の濃度は、最終的に得られる医薬組成物中におけるビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量が、それぞれ表３に示す値となるように調整した。
【００９６】
＜実施例２７〜実施例２９＞
実施例２６において、他の水溶性高分子として、「ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体」及び「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油」を使用する代わりに、表４の追加添加剤（１）及び追加添加剤（２）の欄に記載の成分を使用したこと以外は、実施例２６と同様の操作を行い、医薬組成物を得た。
【００９７】
＜比較例９＞
比較例９の医薬組成物として、テバファーマスーティカル（株）のニロチニブ塩酸塩をそのまま用いた。すなわち、比較例９のニロチニブ塩酸塩は、微細化処理を行っていない。
【００９８】
＜比較例１０＞
分散剤としてのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油〔商品名：ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）ＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ（株）〕、比較分散剤〕９ｍｇを、水０．９０ｍＬに溶解し、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油水溶液を得た。得られたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油水溶液と、チロシンキナーゼ阻害剤としてのニロチニブ塩酸塩〔テバファーマスーティカル（株）〕１００ｍｇと、分散メディアとしてのジルコニア製ビーズ（メディア径：０．１ｍｍ）３ｇと、を混合し、混合液を得た。得られた混合液を、雰囲気温度５℃の環境下にてメディア分散処理し、粉砕されたチロシンキナーゼ阻害剤の粒子を含む分散液を得た。なお、メディア分散処理は、経時的に混合液中の粒子の平均粒子径を測定し、平均粒子径の測定値が安定するまで行った。
得られた分散液１質量部に、他の水溶性高分子としてのビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体〔商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社〕を水に溶解させた水溶液５質量部を添加し、雰囲気温度５℃の環境下にて５分間撹拌混合することにより、医薬組成物を得た。
なお、上記水溶液におけるビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体の濃度は、最終的に得られる医薬組成物中におけるビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体の含有量が表４に示す値となるように調整した。
【００９９】
＜比較例１１＞
比較例１０において、分散剤として、「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油」を使用する代わりに、表４の分散剤の欄に記載の成分を使用したこと以外は、比較例１０と同等の操作を行い、医薬組成物を得た。
【０１００】
［測定及び評価］
１．胃内環境下での安定性
上記に得られた実施例１２〜実施例２９、並びに、比較例１０及び実施例１１の医薬組成物を評価用試料液として、以下の評価試験を行った。
まず、評価用試料液に含まれるチロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径を、雰囲気温度２５℃の条件下、動的光散乱法により測定し、得られたチャンネルごとの粒子径を粒子径の小さい方から累積し、累積５０％になったところの体積平均粒子径（Ｄ５０）の値として求めた。測定装置には、濃厚系粒径アナライザー  ＦＰＡＲ−１０００〔商品名、大塚電子(株）〕を用いた。
次に、溶出試験第１液〔日本薬局方準拠、ｐＨ：約１．２、関東化学（株）〕０．４２ｍＬに、評価用試料液３９０μＬを添加し、評価用試験液（１ｍＬ当たりのチロシンキナーゼ阻害剤の含有量：８ｍｇ）とした。この評価用試験液を３７℃に加温し、ホットスターラーを用いて、１２５ｒｐｍの条件にて１２０分間（胃内滞留時間が９０分程度であることを考慮し、設定した時間）穏やかに撹拌した。そして、撹拌後の評価用試験液に含まれるチロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径を、上記の評価用試料液に含まれるチロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径と同様の方法により求めた。
上記にて求めた評価用試料液に含まれるチロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径と、撹拌後の評価用試験液に含まれるチロシンキナーゼ阻害剤の粒子の平均粒子径との差分（Δ）の絶対値（｜Δ｜）を算出し、既述の表１に示す評価基準に従って、胃内環境下での安定性を評価した。結果を表３及び表４に示す。
なお、比較例９の医薬組成物として用いたニロチニブ塩酸塩は、微細化処理を行っていないため、胃内環境下での安定性の評価試験を行わなかった。
【０１０１】
２．模擬胃液中への溶出性
（１）評価用試料液の作製
（１−１）実施例２及び実施例７
上記にて得られた分散液（即ち、医薬組成物）１質量部に、水５質量部を添加し、雰囲気温度５℃の環境下にて５分間撹拌混合することにより、評価用試料液を得た。得られた評価用試料液を用いて、以下の評価試験を行った。
【０１０２】
（１−２）実施例１２〜実施例２９
上記に得られた実施例１２〜実施例２９の医薬組成物を評価用試料液として、以下の評価試験を行った。
（２）評価試験
（２−１）実施例２、実施例７、及び実施例１２〜実施例２９
溶出試験第１液〔日本薬局方準拠、ｐＨ：約１．２、関東化学（株）〕２．１ｍＬに、評価用試料液１９０２μＬを添加し、評価用試験液（１ｍＬ当たりのチロシンキナーゼ阻害剤の含有量：８ｍｇ）とした。この評価用試験液を３７℃に加温し、ホットスターラーを用いて、１２５ｒｐｍの条件にて穏やかに撹拌した。
溶出試験第１液への評価用試料液の添加後、１０分、２０分、及び３０分の評価用試験液をそれぞれ１ｍＬ採取し、遠心分離（回転数：１２５００ｒｐｍ、回転時間：２分）を行い、上澄み液を得た。得られた上澄み液に存在するチロシンキナーゼ阻害剤の濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による絶対検量線法により測定した。ＨＰＬＣの測定条件を以下に示す。
溶出試験第１液への溶出率を、評価用試験液に含まれるチロシンキナーゼ阻害剤の濃度に対する得られた上澄み液に存在するチロシンキナーゼ阻害剤の濃度の割合として求め、溶出率−時間曲線（チロシンキナーゼ阻害剤の溶出試験第１液への溶出率の時間経過を表したグラフで描かれる曲線）下面積（ＡＵＣ：Area Under the Curve）を算出した。また、チロシンキナーゼ阻害剤の粒子の微細化処理を行っていない比較例９のＡＵＣを１とした場合の割合（ＡＵＣ比）を算出した。結果を表３及び表４に示す。
【０１０３】
（２−２）比較例９
上記（２−１）において、評価用試験液の調製を以下のように変更したこと以外は、上記（２−１）と同様の操作を行った。結果を表３及び表４に示す。
「溶出試験第１液〔日本薬局方準拠、ｐＨ：約１．２、関東化学（株）〕４．０ｍＬに、テバファーマスーティカル（株）のニロチニブ塩酸塩３２ｍｇを添加し、評価用試験液（１ｍＬ当たりのチロシンキナーゼ阻害剤の含有量：８ｍｇ）とした。」
【０１０４】
−測定条件−
測定装置：Ｎｅｘｅｒａ−Ｉ  ＬＣ２０４０Ｃ〔（株）島津製作所）〕
カラム：Ｃａｄｅｎｚａ  ＣＤ−Ｃ１８（内径７５ｍｍ×長さ３ｃｍ、粒子径：３μｍ、インタクト（株））
溶離液：Ａ液：水／メタノール／トリエチルアミン＝４８．３／５０．０／１．７ 
Ｂ液：アセトニトリル＝１００％
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
サンプル注入量：５μＬ
カラム温度：３５℃
【０１０５】
【表３】
2019137614.tif 000004
【０１０６】
【表４】
2019137614.tif 000005
【０１０７】
表３及び表４中、「−」は、項目に該当するものがないことを意味する。
表３に記載の実施例２、及び、表４に記載の実施例７は、他の実施例及び比較例との対比のために記載したものであり、それぞれ既述の表２に記載の実施例２及び実施例７と同じ医薬組成物である。
表３及び表４中に記載の各成分の詳細を以下に示す。なお、各成分の詳細は、使用態様ごとに分類して記載する。
【０１０８】
＜チロシンキナーゼ阻害剤＞
・ニロチニブ塩酸塩〔テバファーマスーティカル（株）〕
＜分散剤：特定分散剤＞
−ヒドロキシプロピルメチルセルロース−
・ＴＣ−５（登録商標）Ｍ〔商品名、置換度タイプ：２９１０、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：４．５ｍＰａ・ｓ、分子量（カタログ値）：２．２万、信越化学工業（株）〕（表中では、「ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｍ）」と表記する。）
−メチルセルロース−
・メトロース（登録商標）ＳＭ−４〔商品名、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：４ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株）〕（表中では、「ＭＣ（ＳＭ−４）」と表記する。）
＜分散剤：比較分散剤＞
・ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）ＨＣＯ−６０〔商品名、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ＨＬＢ：１４．０、日光ケミカルズ（株）〕（表中では、「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）」と表記する。）
・ポリソルベート８０〔商品名、ポリソルベート８０、ＨＬＢ：１５．７、日油（株）〕（表中では、「ポリソルベート（ポリソルベート８０）」と表記する。）
【０１０９】
＜他の水溶性高分子＞
−ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体−
・Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４〔商品名、ＢＡＳＦ社〕（表中では、「ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）」と表記する。）
−ポリビニルピロリドン−
・Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５〔商品名、ＢＡＳＦ社〕（表中では、「ポリビニルピロリドン（Ｋ２５）」と表記する。）
・Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０〔商品名、ＢＡＳＦ社〕（表中では、「ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）」と表記する。）
−ポリエチレングリコール−
・マクロゴール４００〔商品名、日油(株）〕（表中では、「ポリエチレングリコール（マクロゴール４００）」と表記する。）
・マクロゴール６０００〔商品名、日油(株）〕（表中では、「ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００）」と表記する。）
【０１１０】
＜特定界面活性剤＞
−ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール−
・コリフォール（登録商標）Ｐ１８８〔商品名、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ＢＡＳＦ社〕（表中では、「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（コリフォール  Ｐ１８８）」と表記する。）
・コリフォール（登録商標）Ｐ４０７〔商品名、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７、ＨＬＢ：１８、ＢＡＳＦ社〕（表中では、「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（コリフォール  Ｐ４０７）」と表記する。）
−ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油−
・ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）ＨＣＯ−６０〔商品名、ＨＬＢ：１４．０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、日光ケミカルズ（株）〕（表中では、「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）」と表記する。）
−ポリソルベート−
・ポリソルベート８０〔商品名、ポリソルベート８０、ＨＬＢ：１５．７、日油（株）〕（表中では、「ポリソルベート（ポリソルベート８０）」と表記する。）
【０１１１】
表３及び表４に示すように、実施例１２〜実施例２９の医薬組成物に含まれるチロシンキナーゼ阻害剤の粒子は、溶出試験第１液（即ち、模擬胃液）中において、微細な状態を安定に保持することが確認された。また、実施例２、実施例７、及び実施例１２〜実施例２９の医薬組成物は、比較例９と比較して、溶出試験第１液（即ち、模擬胃液）中への有効成分であるチロシンキナーゼ阻害剤の溶出性が顕著に優れることが確認された。
一方、比較例１０及び比較例１１の医薬組成物は、溶出試験第１液（即ち、模擬胃液）中では、粒子の凝集が顕著に生じ、微細な状態を安定に保持することができなかった。