(57)【要約】【課題】高純度、且つ高収率でシタロプラムジオールを得る製造方法を提供する。【解決手段】有機溶媒中で、４−ブロモフルオロベンゼン１モル当たり、１モル未満のマグネシウムを用いて、４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンの溶液を得る工程、有機溶媒中で３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン１モル当たり、１モル未満のマグネシウムを反応させて、３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンの溶液を得る工程を含み、５−シアノフタリドと４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼン及び３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンとを反応させて、４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル）を得る製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−ブロモフルオロベンゼンとマグネシウムとを、有機溶媒中で反応させて４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンの溶液を得る工程、
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンとマグネシウムとを、有機溶媒中で反応させて３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンの溶液を得る工程、
５−シアノフタリドと４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼン及び３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンとを反応させて、４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル）を得る工程を含み、
前記４−ブロモフルオロベンゼン１モル当たり、マグネシウムを１モル未満用い、且つ、前記３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン１モル当たり、マグネシウムを１モル未満用いることを特徴とする４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル）の製造方法。
【請求項２】
前記４−ブロモフルオロベンゼン１モル当たり、マグネシウムを０．９０〜０．９９モル用い且つ、前記３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン１モル当たり、マグネシウムを０．７０〜０．９６モル用いることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
【請求項３】
５−シアノフタリド１モル当たり、４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンを０．９〜１．５モル、３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンを０．８〜１．３モル用いることを特徴とする請求項１、または２に記載の製造方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項の記載の製造方法によって４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル）を製造した後、得られた４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル）を用いて、（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シタロプラムジオール化合物の新規な製造方法に関する。詳しくは、高純度かつ高収率で有用なシタロプラムジオール化合物及びその塩を得る製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル及びその塩（以下、「エスシタロプラム」ともいう。）は以下の構造（６）を持ち、その蓚酸塩（７）は周知の抗うつ薬である。前記エスシタロプラム（６）は、以下の合成経路で製造する方法が知られており、エスシタプラム蓚酸塩（７）として単離されている。
【０００３】
【化１】
2019137629.tif 000002
【０００４】
エスシタロプラム蓚酸塩は、シタロプラムジオール（３）である、４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（以下、単に「シタロプラムジオール」とも言う）は、５−シアノフタリドを経て製造されているが、シタロプラムジオール合成段階では、反応性の高い２種類のグリニヤール試薬を逐次反応させることから、収率の低下や、純度の低下が起こりやすい。そのため、高収率且つ高純度でシタロプラムジオールを得ることが、高品質のエスシタロプラム蓚酸塩を得るのに重要であり、その製造方法、特にグリニヤール試薬の調製方法の検討がなされている。
【０００５】
例えば特許文献１には、グリニヤール試薬前駆体に対して、マグネシウムを１．２当量使用して、グリニヤール試薬を調製した後、濾過により未反応のマグネシウムを取り除いてから反応に使用する方法が記載されている。該方法では、グリニヤール試薬前駆体に対して、１．２当量のマグネシウムを用いることから、グリニヤール試薬前駆体が完全に消費され、且つ未反応のマグネシウムも濾過により取り除くことができるため、純度の高いグリニヤール試薬が調製でき、その結果高純度のシタロプラムジオールが得られる。しかし、濾過工程でグリニヤール試薬が失活し、シタロプラムジオールの収率が低下するという問題があり、改善の余地があった。
【０００６】
それに対して非特許文献１では、グリニヤール試薬前駆体に対して、１．２当量のマグネシウムを使用しているが、グリニヤール試薬を調製した後、そのまま反応に利用している。濾過工程を含まないことから、系中にマグネシウムが残存しているが、調製したグリニヤール試薬が失活することもないため、目的のシタロプラムジオールが６８％と高収率で得られる。しかし、本発明者らの検討により、該方法では、高分子量の副生成物（分子量５９９等）が生成することが分かった。また精製後のエスシタロプラム蓚酸塩（７）においても、該副生成物由来の化合物が残存しており、精製が困難であることも明らかとなった。すなわち、エスシタロプラムジオールの高純度化という点について改善の余地があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第１９０２５９６号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｒａｖｉｎｄｒａ  Ｖ．  等  Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２０１３、１７，７９８
【非特許文献２】Ｃｈｉｎｍｏｙ  Ｐ．  等  Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２０１２、１６，８２４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は高純度、且つ高収率で所望のシタロプラムジオールを製造できる方法、及び得られた高純度のシタロプラムジオールを用いて、高純度のエスシタロプラム蓚酸塩を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。上記グリニヤール試薬を製造時に残存するマグネシウムが副生成物を生成させる要因になっていると推測し、グリニヤール試薬の製造条件について検討を行った結果、それぞれのグリニヤール試薬前駆体に対して、マグネシウムを１モル未満モル用いてグリニヤール試薬を調製することで、副生成物の生成を抑制しつつ、高収率で所望のジオールを製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、４−ブロモフルオロベンゼンとマグネシウムとを、有機溶媒中で反応させて４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンの溶液を得る工程、
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンとマグネシウムとを、有機溶媒中で反応させて３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンの溶液を得る工程、
５−シアノフタリドと４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼン及び３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンとを反応させて、４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル）を得る工程を含み、
前記４−ブロモフルオロベンゼン１モル当たり、マグネシウムを１モル未満用い且つ、前記３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン１モル当たり、マグネシウムを１モル未満用いることを特徴とする４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル）の製造方法ある。
【００１２】
以下、本発明は、以下の態様をとることができる。
【００１３】
（２）前記４−ブロモフルオロベンゼン１モル当たり、マグネシウムを０．９０〜０．９９モル用い且つ、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン１モル当たり、マグネシウムを０．７０〜０．９６モル用いること。
【００１４】
（３）さらに、５−シアノフタリド１モル当たり、４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンを０．９〜１．５モル、３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンを０．８〜１．３モル用いること。
【００１５】
（４）本発明の第２の方法は、前記（１）〜（３）のいずれか一項の記載の製造方法によって４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル）を製造した後、得られた４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル）を用いて、（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルを製造する方法である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の製造方法によれば、高純度のシタロプラムジオールを高収率で製造することができる。また本発明の製造方法により得られたシタロプラムジオールから、高純度のエスシタロプラム蓚酸塩を製造することが可能である。以上のことから、本発明は、抗うつ剤の有効成分である、エスシタロプラム蓚酸塩を製造する際にきわめて有効である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼン調製時に、４−ブロモフルオロベンゼンに対してのマグネシウムの使用量を１当量未満とし、且つ３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンの調製時に、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンに対してのマグネシウムの使用量を１当量未満とすることを特徴である。本反応において、マグネシウムを過剰量使用した場合、副生成物として高分子量の不純物が副生する傾向にある。従って、グリニヤール試薬製造時のマグネシウムの使用量を基質である４−ブロモフルオロベンゼン或いは、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンの当量よりも少なくすることで、上記高分子量の不純物の副生が抑制できるため、高純度、且つ高収率で所望のシタロプラムジオールを製造することができる。以下、順を追って説明する。
【００１８】
＜グリニヤール試薬の調製＞
本発明において、４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンと３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン（以下、単に「グリニヤール試薬」とも言う）は、４−ブロモフルオロベンゼン、又は３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン（以下、「グリニヤール試薬前駆体」とも言う）とマグネシウムを溶媒中で接触させることにより、調製できる。各成分を混合する方法は特に制限されるものではなく。攪拌装置を備えた反応容器内で実施することができる。
【００１９】
本反応で使用するマグネシウムは、市販のものをそのまま使用することもできるが、活性化処理を行って使用することが好ましい。活性化の手法には特に制限がなく、物理的な活性化法、化学的な活性化法を用いることができる。物理的な活性化法としては、不活性ガス雰囲気下でマグネシウムのみを攪拌し、表面の酸化マグネシウム層を物理的に取り除く方法が挙げられる。本手法においては、マグネシウムの活性化のみを行う反応容器を用いてもよい。化学的な活性化法としては、マグネシウムと反応する化合物を添加する方法が挙げられる。具体的には、ヨウ素、ジブロモエタン、４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンや３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン等の調製するグリニヤール試薬自体を活性化剤として使用することができる。中でも不純物の抑制の観点から、グリニヤール試薬自体を活性化剤として用いることが好ましい。なお不純物の抑制の観点から、４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンを調製する際には、４−ブロモフルオロベンゼン１モル当たり、マグネシウムを１モル未満とする必要があり、０．９０〜０．９９モル用いることがより好ましく、０．９０〜０．９７モル用いることがさらに好ましい。
【００２０】
また、３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンを調製する際には、不純物の抑制の観点から、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン１モル当たり、マグネシウムを１モル未満とする必要があり、０．７０〜０．９９モル用いることがより好ましく、０．８０〜０．９６モル用いることがさらに好ましく、０．８０〜０．９３モル用いることが最も好ましい。
【００２１】
使用する溶媒としては、グリニヤール試薬を失活させないものであれば、特に制限されるものではない。具体的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒；Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のヘテロ原子を有する溶媒等が挙げられる。上記の溶媒は単独で使用することもでき、複数種類併用して使用することもできる。高純度の４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンを調製するためには、エーテル系溶媒を使用することが好ましく、安全性、操作性を考慮するとテトラヒドロフランを用いることがさらに好ましい。また、高純度の３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンを得るためには、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素溶媒を用いることが好ましく、エーテル系溶媒と芳香族炭化水素溶媒を組み合わせて使用することがさらに好ましく、テトラヒドロフランとトルエンを組み合わせて使用することが最も好ましい。
【００２２】
またグリニヤール試薬は水と反応し失活するため、使用する溶媒は無水溶媒であることが好ましい。好ましくは１０００ｐｐｍ以下であり、さらに好ましくは５００ｐｐｍ以下である。
【００２３】
各成分を反応容器内に添加する手順は、マグネシウム、必要に応じて前記溶媒をあらかじめ反応容器に仕込んで攪拌しておき、グリニヤール前駆体を滴下する方法が望ましい。滴下する時間は特に制限されるものではないが、高収率でグリニヤール試薬を得るためには、１〜２４時間が好ましく、滴下する際の反応温度としては１０℃〜還流温度の範囲が好ましく、５５℃〜還流温度の範囲がさらに好ましい。
【００２４】
反応時間も特に制限されるものではなく、原料のグリニヤール試薬前駆体、もしくはマグネシウムの反応割合を確認しながら、適宜決定することができる。本発明によれば、比較的短時間で反応が進行するため、通常であれば５分〜２４時間であることが好ましく、１０分〜５時間であることがより好ましく、３０分〜２時間であることがさらに好ましい。なお、この反応時間は、マグネシウムとグリニヤール試薬前駆体との全量が混合されている時間を指す。
【００２５】
各成分を混合する際の温度、すなわち反応温度（反応系内の温度）は、特に制限されるものではない。具体的には、−１０℃〜還流温度の範囲で実施することができる。反応を完結させるためには還流させることが好ましい。
【００２６】
反応時の圧力も特に制限されるものではない。具体的には、大気圧下、減圧下、加圧下のいずれかの雰囲気下で反応を実施してもよい。また、反応時の雰囲気も特に制限されるものではない。具体的には、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下で実施することができる。反応性を考慮すると、不活性ガス雰囲気下で実施することが好ましく、アルゴン雰囲気下で実施することがさらに好ましい。
【００２７】
製造したグリニヤール試薬は、すぐに使用することが好ましいいが、必要に応じて保存してもよい。その場合には、不活性ガス雰囲気下で保存することが好ましく、アルゴンガス雰囲気下で保存することがさらに好ましい。
【００２８】
＜シタロプラムジオールの製造＞
本発明の製造方法では、５−シアノフタリドと、４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンと、３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンとを溶媒中で接触させることにより、前記シタロプラムジオールを製造する。シタロプラムジオールを製造する際に用いる上記グリニヤール試薬の使用量は特に制限されず、反応条件に応じて適宜設定すれば良いが、５−シアノフタリドに対して過剰量のグリニヤール試薬を用いた場合には、未反応のグリニヤール試薬或いは該前躯体の残存や、同じグリニヤール試薬が２つ反応したシタロプラムジオール等の副生物が副生し、精製操作を要するため、高純度のシタロプラムジオールを得る観点から、５−シアノフタリド１モル当たり、４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンを０．９０〜１．５０モル用いることが好ましく、０．９５〜１．２０モル用いることがさらに好ましく、０.９７〜１.１７モル用いることが最も好ましい。さらに、５−シアノフタリド１モル当たり、３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンを０．８〜１．３モル用いることが好ましく、０．８２〜１．２０モル用いることがさらに好ましく、０．８４〜１．１３モル用いることが最も好ましい。
【００２９】
各成分を混合する方法は特に制限されるものではなく、攪拌装置を備えた反応容器内で実施することができる。各成分を反応容器内に添加する手順は、特に制限される物ではないが、５−シアノフタリド、必要に応じて前記溶媒をあらかじめ反応容器に仕込んで攪拌しておき、４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンと、３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンを滴下することが好ましい。滴下する順番に特に制限はないが、４−マグネシウムブロミドを滴下し、反応が完了した後、３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンを添加することが好ましい。
【００３０】
５−シアノフタリドと４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンを混合する際の温度、すなわち反応温度（反応系内の温度）は特に制限される物ではない。具体的には−４０〜６０℃の範囲で実施することができる。本反応で不純物を抑制しつつ、短時間で反応を完結させるためには、具体的には、反応温度を−１０〜２０℃の範囲にすることが好ましく、０〜１０℃の範囲にすることがより好ましい。
【００３１】
反応時間も特に制限される物ではなく、比較的短時間で反応が進行するため、通常であれば５分以上２４時間以下であることが好ましく、１０分間以上６時間以下であることがさらに好ましく、１０分以上１時間以下であることが特に好ましい。なお、この反応時間は、５−シアノフタリドと４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンとの全量が混合されている時間を指す。また本発明においては、原料の５−シアノフタリドの反応割合を確認しながら、反応時間を決定することが最も好ましい。５−シアノフタリドの反応割合は、実施例に記載の方法により確認することができる。
【００３２】
５−シアノフタリドと４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンとを反応させて得られた中間体と、３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンとを混合する際の温度、すなわち反応温度（反応系内の温度）は特に制限される物ではない。具体的には−４０〜６０℃の範囲で実施することができる。本発明によれば、不純物の生成を抑制するために、反応温度は−１０〜２０℃の範囲がさらに好ましく、０〜１０℃の範囲が最も好ましい。
【００３３】
前記式（２）で示される中間体と３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンの反応時間も特に制限される物ではないが、比較的短時間で反応が進行するため、通常であれば５分間以上２４時間以下であることが好ましく、１０分間以上４時間以下であることがさらに好ましく、３０分間以上２時間以下であることが最も好ましい。なお、この反応時間は、３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンと中間体が全量混合されている時間をさす。本発明においては、前記式（２）で示される中間体の反応割合を確認しながら、反応時間を決定することが最も好ましい。前記式（２）で示される中間体の反応割合は、実施例に記載の方法により確認することができる。
【００３４】
反応圧力も特に制限される物ではない。具体的には大気圧下、減圧下、加圧下のいずれかの雰囲気下で反応を実施してもよい。また、反応時の雰囲気も、特に制限されるモノではない。具体的には、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下で実施することができる。反応性を考慮すると、不活性ガス雰囲気下で実施することが好ましく、アルゴン雰囲気下で実施することがさらに好ましい。
【００３５】
反応が終了した後の工程は、特に制限される物ではない。例えば、反応終了後に,
活性水素を含有する化合物を添加することにより、反応を停止させることができる。具体的な例としては、水、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、塩酸、塩化アンモニウムなどの無機酸及びその水溶液を使用することができる。具体的には酢酸を用いることが好ましく、酢酸の水溶液を用いることがさらに好ましい。
【００３６】
本発明において、シタロプラムジオールは、公知の方法にて純度を向上させることができる。具体的には、酸を添加し晶析（再結晶を含む）を行うことが好ましい。使用する酸としては、有機酸、無機酸等結晶化に適した酸を任意に選択して使用することができる。本発明においては、無機酸を使用することが好ましく、ハロゲン化水素を使用することがさらに好ましく、臭化水素を使用することが最も好ましい。リスラリーや晶析（再結晶を含む）等に用いられる溶媒としては、酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン等が挙げられる。中でも酢酸エチル、ジエチルエーテルを用いることが、純度、収率の観点から最も好ましい。
【００３７】
単離後のシタロプラムジオール臭化水素酸塩の乾燥には、例えば、減圧乾燥などの方法を用いることができる。減圧乾燥においては、１０〜５０℃の温度で行うことができ、好ましくは２０〜４０℃で行うことができる。上記本発明の製造方法によって得られるシタロプラムジオール臭化水素酸塩は、その化学純度が９９．５％以上、高分子不純物が０．０１％以下と高い純度を有し、更に高収率で得ることができる。
【００３８】
＜エスシタロプラム及びその塩の製造方法＞
本発明にかかるシタロプラムジオールから、エスシタロプラム、及びエスシタロプラムの塩を製造する事ができる。特に固体として得るためにはエスシタロプラム蓚酸塩とすることが好ましい。これらの製造方法としては、公知の方法を特に制限なく用いることができる。
【００３９】
以下、実施例をあげて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限される物ではない。
【実施例】
【００４０】
＜グリニヤール試薬当量の測定＞
本願発明にかかるグリニヤール試薬の濃度測定は、ＧＣを用いて以下の条件で行った。
【００４１】
装置：島津社製  ＧＣ−２０１４
検出器：水素炎イオン検出器
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ社製  ＤＢ−１（３０ｍ、０．５３ｍｍＩ．Ｄ．、３．０μｍ）
注入口温度：２００℃
検出器温度：２５０℃
キャリヤーガス：ヘリウム
スプリット比：１／１０
平均線速度：３１ｃｍ／秒
打ち込み量：１μｍ
４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンの濃度測定用試料調製方法：スクリュー管（９ｍＬ）に、マイクロピペットでトリクロロメチルシラン  １ｍＬを加える。上記スクリュー管（９ｍＬ）に、マイクロピペットで４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼン溶液１ｍＬを加え、３０分静置する。上記スクリュー管（９ｍＬ）に、マイクロピペットで蒸留水  １ｍＬ及びＴＨＦ  ３ｍＬを加える。十分に混合し、静置した後、上層液  約２ｍＬをディスポーザブルシリンジ（容量３ｍＬ）に取り、０．４５μｍＰＴＦＥフィルターでろ過して、ＧＣバイアルに加え、試料溶液とする。ＧＣ測定を行い、フルオロベンゼンと１−フルオロー４−（トリメチルシリル）ベンゼンの面積値から４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンの５−シアノフタリドに対する当量を求める。
【００４２】
【数１】
2019137629.tif 000003
【００４３】
ＡＦ：１−フルオロー４−（トリメチルシリル）ベンゼンのピーク面積
ＡＢ：フルオロベンゼンのピーク面積
【００４４】
３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンの濃度測定用試料調製方法：スクリュー管（２０ｍＬ）に、マイクロピペットでアセトフェノン  １．０ｍＬ、ＴＨＦ  ４ｍＬを加える。上記スクリュー管（２０ｍＬ）に、マイクロピペットで３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン溶液２ｍＬを加え、１０分静置する。上記スクリュー管（２０ｍＬ）に、マイクロピペットで飽和塩化アンモニウム水溶液  ２ｍＬ及びＴＨＦ  ６ｍＬを加える。十分に混合し、静置した後、上層液  約２ｍＬをディスポーザブルシリンジ（容量３ｍＬ）に取り、０．４５μｍＰＴＦＥフィルターでろ過して、ＧＣバイアルに加え、試料溶液とする。ＧＣ測定を行い、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミンと４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−１，１−フェニルブタノールの面積値から３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンの５−シアノフタリドに対する当量を求める。
【００４５】
【数２】
2019137629.tif 000004
【００４６】
ＡＡ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１，１−フェニルブタノールのピーク面積
ＡＥ：Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミンのピーク面積
【００４７】
＜化学純度の測定＞
本願発明にかかるグリニヤール反応の終点の確認及びシタロプラムジオール体の化学純度の測定は、ＨＰＬＣ法を用いて以下の条件で行った。
【００４８】
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２３７ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラ
フィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの
移動相Ａ：アセトニトリル／緩衝液＝１０／９０
移動相Ｂ：アセトニトリル／緩衝液＝６５／３５
緩衝液：リン酸二水素カリウム３．４ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えて
ｐＨ３．０に調製する
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する
カラム温度：４５℃付近の一定温度
注入量：２０μＬ
サンプル濃度：０．５ｍｇ／ｍＬ
保持時間：５−シアノフタリド→１８．０分
中間体（２）→４５．１分
シタロプラムジオール体→２２．３分
【００４９】
【表１】
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【００５０】
実施例１
撹拌翼、温度計を取り付け、アルゴン置換した１０００ｍＬの四つ口フラスコに、ＴＨＦ４８０ｍＬを加え、マグネシウム１１．５ｇ（４７５．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモフルオロベンゼン６．６ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌し、３５℃に昇温した。昇温後、４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼン１．２ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を加え、還流温度まで昇温した。昇温後、４−ブロモフルオロベンゼン７９．２ｇ（４５２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下後還流温度で１時間攪拌する。撹拌後、室温付近の温度まで冷却し、４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンを調製した。
【００５１】
撹拌翼、温度計を取り付け、アルゴン置換した５００ｍＬの四つ口フラスコに、ＴＨＦ１８０ｍＬを加え、マグネシウム９．４ｇ（３８５．６ｍｍｏｌ）、３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン２．５ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）を加え、還流温度に昇温した。昇温後、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミン４．６ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）、トルエン６．５ｍＬを加え、３０分撹拌する。撹拌後、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミン４５．９ｇ（３７７．０ｍｍｏｌ）、トルエン６５ｍＬを滴下し、滴下後還流温度で１時間攪拌した。撹拌後、室温付近の温度まで冷却し、３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンを調製した。
【００５２】
撹拌翼、温度計を取り付け、アルゴン置換した２０００ｍＬの四つ口フラスコに、ＴＨＦ１５０ｍＬ、５−シアノフタリド（１）６０ｇ（３７７．０ｍｍｏｌ）を加え、０〜１５℃で撹拌する。０〜１５℃の温度範囲内で４−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンを滴下時間３時間で滴下した。滴下後、１時間攪拌し、０〜１５℃の温度範囲内で３−マグネシウムクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンのグリニャール試薬を滴下時間３時間で滴下した。滴下後、１時間攪拌し、蒸留水１８ｍＬを０〜１５℃の温度範囲内で滴下した。その後、酢酸１００ｇ、蒸留水２２０ｍＬを混合し、酢酸水溶液を調整し、酢酸水溶液を０〜３０℃の温度範囲内で滴下した。滴下後、外温４０〜６０℃の温度範囲で減圧濃縮を行い、ＴＨＦを濃縮した。濃縮残渣に、蒸留水３６０ｍＬ、トルエン４８０ｍＬ、２５％アンモニア水５０ｇを加え、６０℃で３０分撹拌する。撹拌後、有機層と水層に分液し、水層にトルエン９０ｍＬを加え、６０℃で３０分撹拌した。撹拌後、有機層と水層を分液し、得られた２つの有機層を混合する。混合した有機層に蒸留水９０ｍＬを加え、６０〜８０℃で３０分撹拌した。撹拌後、有機層と水層を分液し、得られた有機層を外温６０℃で減圧濃縮した。濃縮残渣に、ジエチルエーテル３６０ｍＬを加え、２５℃で撹拌し、溶液を均一化し、蒸留水３６０ｍＬ、４８％臭化水素酸１９．１ｇ（１１３．１ｍｍｏｌ）を室温付近の温度で加え、３０分撹拌し結晶の析出を確認した。結晶の析出確認後、４８％臭化水素酸４１．３ｇ（２４５．１ｍｍｏｌ）を室温付近の温度で加え、減圧濃縮を行い、ジエチルエーテルを濃縮した。ジエチルエーテル濃縮後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、蒸留水１２０ｍＬ、ジエチルエーテル１２０ｍＬにより、濾別した結晶を洗浄した。得られた白色結晶を３０〜５０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの臭化水素酸塩１０２．１ｇ（２４１．３ｍｍｏｌ）を得た。
【００５３】
実施例２〜１１
マグネシウム、ブロモフルオロベンゼン、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンの当量を変更した以外は、実施例１と同様にして実施した。条件と結果を表２、表３、および表４に示した。
【００５４】
比較例１
マグネシウム、ブロモフルオロベンゼン、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンの当量を変更し、グリニヤール試薬調製後にろ過してマグネシウムを除去した以外は、実施例１と同様にして実施した。条件と結果を表２、表３、および表４に示した。
【００５５】
比較例２〜４
マグネシウム、ブロモフルオロベンゼン、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンの当量を変更した以外は、実施例１と同様にして実施した。条件と結果を表２、表３、および表４に示した。
【００５６】
【表２】
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【００５７】
【表３】
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【００５８】
【表４】
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