(57)【要約】【課題】  本発明の課題は、皮膚透過性に優れるとともに皮膚刺激性を軽減した痛みを治療及び/又は予防するための新規な化合物を提供することである。【解決手段】  本発明の解決手段：式(I)の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。【化１】2019137610.tif 000017(X：-CH2-等、Y：フェニル基等、R1：メチル基等、n：1等)【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
【化１】
2019137610.tif 000016
(式中、各記号は、以下の意義を有する。
X：-CH2-、又は、-C(=O)-
Y：フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよいフェニル基；チエニル基、シクロペンチニル基、又は、シクロヘキシル基
R1：水素原子、又は、メチル基
n：1又は2)
【請求項２】
Yが、フェニル基である、請求項1に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式(I)の化合物が、以下に示される化合物のいずれかである請求項1に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
3-(1-メチル-4-フェニル-4-ピペリジル)フェノール
2-メチル-3-(1-メチル-4-フェニル-4-ピペリジル)フェノール
3-[1-メチル-4-(2-チエニル)-4-ピペリジル)フェノール
3-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール
3-[4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール
3-(4-シクロペンチル-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール
3-(4-シクロヘキシル-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-5-フェニル-アゼパン-4-オン
【請求項４】
請求項1-3のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
貼付剤である、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項６】
痛みを治療及び/又は予防するための、請求項4又は5に記載の医薬組成物。
【請求項７】
痛みの治療及び/又は予防における使用のための請求項4又は5に記載の医薬組成物。
【請求項８】
痛みが、がん性疼痛及び/又は非がん性慢性疼痛である請求項6又は7に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項4又は5に記載の医薬組成物の有効量を投与する、痛みの治療及び/又は予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚透過性に優れるとともに皮膚刺激性を軽減した痛みの治療及び/又は予防に用いられる新規化合物、その塩、又はそれらの水和物に関し、さらに当該化合物を含有する貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮吸収型製剤は皮膚を通して有効成分を全身循環血流に送達させることを目的とした製剤である。特徴として、非侵襲的であること、持続性があること、初回通過効果を受けないこと、投薬状況を目視確認できること、投薬の中断が容易なことなどが挙げられる(非特許文献1)。
【０００３】
経皮吸収型製剤には、角層のバリア機能に変化を加える吸収促進技術を必要とする方法と経皮吸収性を有する化合物を経皮吸収させる貼付剤とする方法が主にある。吸収促進技術を必要とする方法には吸収促進剤を用いる方法やマイクロニードルなど角層の構造破壊による方法があるが、これらの方法は皮膚刺激性が伴うため、適用部位掻痒感や適用部位紅斑などの副作用が報告されている。
【０００４】
吸収促進剤の配合量が上限を超えると、発赤、浮腫等の要因となる皮膚への刺激性が高くなる傾向にある。吸収促進剤等をほとんど用いずに化合物を経皮吸収させる貼付剤とする方法は、主に経口投与などが困難な薬物を投与経路変更させることで用いられてきた。
【０００５】
このような方法で経皮吸収できる既存薬での検討が長く広くなされてきたため、今後はこのような方法で新たな化合物を見出すのは難しいといわれている。経皮吸収性に必要な物性等に着目した上で、新規に合成展開することによる経皮吸収性を付与した化合物の設計が新たな貼付剤として期待されている。
【０００６】
がん性疼痛及び非がん性慢性疼痛を治療するための貼付剤として、現在臨床で使用されているものがいくつかある。そのような貼付剤では、強力な薬効を示す一方、嘔吐、悪心、便秘などの副作用を有するものが多い。また、通常、主薬の皮膚透過性が低いため、経皮吸収促進剤を配合することで貼付剤として使用されていることが多く、貼付部位に掻痒感や紅斑が発生するなどの副作用が報告されている。
【０００７】
さらに臨床で使用されている多くの鎮痛薬はそれらの構造、物性等から皮膚透過性を示さないため、経口剤、注射剤などの投与方法により使用されている。経口剤、注射剤などとして使用されている鎮痛薬と薬効が同程度で、貼付剤に適した新規化合物が、痛みの治療及び/又は予防の選択の幅を広める医薬として必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】British Journal of Pharmacology (2015) 172 2179-2209
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者は、新規化合物を合成展開し、鋭意研究を行った結果、本発明の化合物が、副作用が軽減され、強い鎮痛作用を示し、薬物動態や溶解性が良好で、皮膚透過性を有した皮膚刺激性を伴わない化合物であることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
すなわち本願発明は、以下に説明するとおりである。
[1]
式(I)の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
【００１１】
【化１】
2019137610.tif 000002
【００１２】
(式中、各記号は、以下の意義を有する。
X：-CH2-、又は、-C(=O)-
Y：フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよいフェニル基；チエニル基、シクロペンチニル基、又は、シクロヘキシル基
R1：水素原子、又は、メチル基
n：1又は2)
[2]
Yが、フェニル基である、[1]に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
[3]
式(I)の化合物が、以下に示される化合物のいずれかである[1]に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
3-(1-メチル-4-フェニル-4-ピペリジル)フェノール
2-メチル-3-(1-メチル-4-フェニル-4-ピペリジル)フェノール
3-[1-メチル-4-(2-チエニル)-4-ピペリジル)フェノール
3-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール
3-[4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール
3-(4-シクロペンチル-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール
3-(4-シクロヘキシル-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-5-フェニル-アゼパン-4-オン
[4]
[1]-[3]のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[5]
貼付剤である、[4]に記載の医薬組成物。
[6]
痛みを治療及び/又は予防するための、[4]又は[5]に記載の医薬組成物。
[7]
痛みの治療及び/又は予防における使用のための[4]又は[5]に記載の医薬組成物。
[8]
痛みが、がん性疼痛及び/又は非がん性慢性疼痛である[6]又は[7]に記載の医薬組成物。
[9]
[4]又は[5]に記載の医薬組成物の有効量を投与する、痛みの治療及び/又は予防方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の特定の化学構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩は、様々な面からこれまでに存する鎮痛剤とは異なる特性を有していることから新規な医薬品として有用であると考えられる。
【００１４】
また、本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、鎮痛活性、生物学的利用能、in vitro活性、in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬として有用である。また、本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、皮膚透過性に優れた性質を有することから貼付剤として用いる場合に優れている特徴を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下に本発明について詳細に説明する。 
【００１６】
「その薬学的に許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
【００１７】
化合物の薬学的に許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；N-メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチルピペリジン塩、ピリジン塩、4-ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
【００１８】
化合物の薬学的に許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩(特に、塩酸塩)である。
【００１９】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
【００２０】
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はd体、l体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
【００２１】
本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、化合物の1又は2以上の原子を同位元素(例えば、2H、3H、13C、14C、35S等)で置換した化合物も含まれる。
【００２２】
また、本発明には、いわゆる、プロドラッグも包含される。プロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年等に記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、化合物に、
アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、りん酸化された化合物(例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1、3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化された化合物等である)等を挙げることができ、化合物に、
水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、りん酸化、ほう酸化された化合物(例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。) 等を挙げることができる。また、化合物に、
カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、そのカルボキシ基がエチル  エステル化、フェニル  エステル化、カルボキシメチル  エステル化、ジメチルアミノメチル  エステル化、ピバロイルオキシメチル  エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル  エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。)等が挙げられる。
【００２３】
本発明の式(I)の化合物は、以下に記載するA法、B法又はC法に従って製造することができる。
【００２４】
下記A法、B法又はC法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、N、N-ジメチルホルムアミド、N、N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1、4-ジオキサン、1、2-ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、4-メチル-2-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、1、2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、2、6-ルチジン、4-ピロリジノピリジン、ピコリン、4-(N、N-ジメチルアミノ)ピリジン、2、6-ジ(t-ブチル)-4-メチルピリジン、キノリン、N、N-ジメチルアニリン、N、N-ジエチルアニリン、1、5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1、4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1、8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、ピペリジンのようなアミン類；水；又は、これらの混合溶媒からなる。
【００２５】
下記A法、B法又はC法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リン酸ナトリウム、リン酸カリウムのようなアルカリ金属リン酸塩類；L-プロリンナトリウム、L-プロリンカリウムのようなアルカリ金属塩類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、2、6-ルチジン、コリジン、4-ピロリジノピリジン、ピコリン、4-(N、N-ジメチルアミノ)ピリジン、2、6-ジ(t-ブチル)-4-メチルピリジン、キノリン、N、N-ジメチルアニリン、N、N-ジエチルアニリン、1、5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1、4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1、8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)のような有機塩基類；リチウム  ジイソプロピルアミド、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウムのようなアルカリ金属アミド類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。
【００２６】
下記A法、B法又はC法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
【００２７】
下記A法、B法又はC法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー(例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム-シリカゲル系のフロリジル、SO3H-シリカ(富士シリシア製)のような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスLH-20(ファルマシア社製)、アンバーライトXAD-11(ローム・アンド・ハース社製)、ダイヤイオンHP-20(三菱化学社製)のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法；イオン交換クロマトを使用する方法；シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法(好適には、高速液体クロマトグラフィー)を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出する)等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
【００２８】
(一般合成法)
A法は、本発明の化合物(A5)を製造する方法である。
(A法)
【００２９】
【化２】
2019137610.tif 000003
【００３０】
(式中、略号は以下に示すとおりの意義を有する。
Y：フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよいフェニル基；又は、チエニル基
R1：水素原子、又は、メチル基)
【００３１】
A-I工程
本工程は、溶媒中、化合物(A1)を、置換フェニルマグネシウムブロミド(A1’)と反応させることにより、化合物(A2)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エ-テル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
本工程における反応温度は、通常、0-20℃であり、好適には、0-10℃である。
本工程における反応時間は、通常、3-24時間であり、好適には、12-24時間である。
【００３２】
A-II工程
本工程は、溶媒中、ルイス酸の存在下、芳香族化合物を化合物(A2)と反応させることにより、化合物(A3)を製造する工程である。
本工程において溶媒として使用される芳香族化合物は、好適には、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよいベンゼン、又は、チオフェンである。
本工程において使用されるルイス酸は、好適には、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化アルミニウムである。
本工程における反応温度は、通常、0-20℃であり、好適には、0-10℃である。
本工程における反応時間は、通常、12-24時間であり、好適には、20-24時間である。
【００３３】
A-III工程
本工程は、溶媒中、ホルムアルデヒド水溶液と水素化トリアセトキシほう素ナトリウムとを、化合物(A3)に反応させることにより、化合物(A4)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類、ハロゲン化炭素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
本工程における反応温度は、通常、0-30℃であり、好適には、10-30℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、20-24時間である。
【００３４】
A-IV工程
本工程は、溶媒中、化合物(A4)を、三臭化ホウ素塩化メチレン溶液と反応させることにより、化合物(A5)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程における反応温度は、通常、-78-0℃であり、好適には、-78--40℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、12-24時間である。
【００３５】
B法は、本発明の化合物(B6)を製造する方法である。
(B法)
【００３６】
【化３】
2019137610.tif 000004
【００３７】
(式中、略号は以下に示すとおりの意義を有する。
R1：水素原子、又は、メチル基
n：1、又は、2)
【００３８】
B-I工程
本工程は、溶媒中、化合物(B1)を、酸と反応させることにより、化合物(B2)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ベンゼン類であり、より好適には、トルエンである。
本工程において使用される酸は、好適には、スルホン酸類であり、より好適には、トルエンスルホン酸である。
本工程における反応温度は、通常、50-120℃であり、好適には、90-110℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、2-6時間である。
【００３９】
B-II工程
本工程は、溶媒中、化合物(B2)を、塩基存在下、臭化アリル(B3)と反応させることにより、化合物(B4)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エ-テル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
本工程における反応温度は、通常、-78-0℃であり、好適には、-78--40℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、2-12時間である。
【００４０】
B-III工程
本工程は、溶媒中、パラジウム炭素の存在下、化合物(B4)に、水素添加を行うことにより化合物(B5)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。
本工程における反応温度は、通常、20-50℃であり、好適には、20-30℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、1-6時間である。
【００４１】
B-IV工程
本工程は、溶媒中、化合物(B5)を、三臭化ホウ素塩化メチレン溶液と反応させることにより、化合物(B6)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程における反応温度は、通常、-78℃-0℃であり、好適には、-78--40℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、12-24時間である。
【００４２】
C法は、本発明の化合物(C7)を製造する方法である。
(C法)
【００４３】
【化４】
2019137610.tif 000005
【００４４】
(式中、略号は以下に示すとおりの意義を有する。
Z：フッ素原子、又は、塩素原子
R1：水素原子、又は、メチル基
Rc：アミノ基の保護基)
【００４５】
C-I工程
本工程は、溶媒中、化合物(C1)を、置換フェニルマグネシウムブロミドと反応させることにより、化合物(C2)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エ-テル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
本工程における反応温度は、通常、-20-20℃であり、好適には、0-10℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-12時間であり、好適には、2-6時間である。
【００４６】
C-II工程
本工程は、溶媒中、化合物(C2)を、トリフルオロ酢酸と反応させることにより、化合物(C3)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
本工程における反応温度は、通常、20-50℃であり、好適には、20-30℃である。
本工程における反応時間は、通常、12-48時間であり、好適には、24-48時間である。
【００４７】
C-III工程
本工程は、溶媒中、化合物(C3)を、3-クロロ過安息香酸と反応させた後、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体と反応させることにより、化合物(C4)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
本工程における反応温度は、通常、0-20℃であり、好適には、0-10℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、20-24時間である。
【００４８】
C-IV工程
本工程は、溶媒中、パラジウム炭素の存在下、化合物(C4)に、水素添加を行うことにより、化合物(C5)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。
本工程における反応温度は、通常、20-50℃であり、好適には、20-30℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、1-6時間である。
【００４９】
C-V工程
本工程は、溶媒中、ホルムアルデヒド水溶液と水素化トリアセトキシほう素ナトリウムとを、化合物(C5)と反応させることにより、化合物(C6)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類、ハロゲン化炭素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
本工程における反応温度は、通常、0-30℃であり、好適には、10-30℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、20-24時間である。
【００５０】
C-VI工程
本工程は、溶媒中、化合物(C6)を、三臭化ホウ素塩化メチレン溶液と反応させることにより、化合物(C7)を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程における反応温度は、通常、-78-0℃であり、好適には、-78--40℃である。
本工程における反応時間は、通常、1-24時間であり、好適には、12-24時間である。
【００５１】
化合物(A1)、化合物(B1)及び化合物(C1)は、公知化合物であるか、又は、公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【００５２】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、種々の形態で投与することができる。
【００５３】
その投与は錠剤、丸剤、力プセル剤、頼粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節、静脈、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００５４】
経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられるが、このような固体組成物は、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピ口リドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合して製造される。
【００５５】
その組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や力ルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してあってもよい。
【００５６】
経口投与のための液体組成物は、
薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。その液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００５７】
非経口投与のための注射剤は、
無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はボリソルベート80等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００５８】
外用剤としては、
軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏、貼付剤等を包含する。これらの製剤では、一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００５９】
貼付剤の場合、担体として、例えば、非水系基材を用いることができる。具体的には、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤等が挙げられる。
【００６０】
ゴム系粘着剤のゴム成分としては、天然ゴム、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエンゴムおよびポリイソブチレンが挙げられる。
【００６１】
非水系基材には、さらに可塑剤、粘着付与剤、透過促進剤および／または安定化剤を含有することができる。
【００６２】
可塑剤としては、特に限定されず、例えば、石油系オイル（パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（オリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油、ラッカセイ油等）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（ポリブテン、液状イソプレンゴム等）、液状脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。これらの可塑剤の中でも、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルおよびラウリン酸ヘキシルが好ましく、流動パラフィンが特に好ましい。
【００６３】
粘着付与剤としては、特に限定されず、例えば、ロジン誘導体（ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂等、マレイン酸レジン等が挙げられる。
【００６４】
透過促進剤としては、皮膚における透過促進作用が認められている化合物であれば特に限定されず、具体的には、炭素数6-20の脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、アミドまたはエーテル、芳香族有機酸、芳香族アルコール、芳香族有機酸エステルまたはエーテル等が挙げられる。
【００６５】
安定化剤としては、抗酸化剤、紫外線吸収剤等を用いることができる。
【００６６】
抗酸化剤としては、トコフェロールおよびこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチルヒドロキシアニソールが好ましく；紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体およびジオキサン誘導体が好ましい。
【００６７】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のテバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。
【００６８】
乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有力プセルを使用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアル力ン、ヒドロフルオロアル力ン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００６９】
(投与量)
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001-100mg/kg、好ましくは0.1-30mg/kg、更に好ましくは0.1-10mg/kgが適当であり、これを1回で、あるいは2回以上に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001-10mg/kgが適当で、1日1回または複数回に分けて投与する。また、経皮剤としては、体重当たり約0.001-100mg/kgを1日1回または複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００７０】
(併用)
本発明では、その有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【００７１】
(製剤例)
以下の成分より、本発明の貼付剤を製造した：
有効成分：実施例1の化合物  10重量％
ゴム系粘着剤のゴム成分：スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体  20％
可塑剤：流動パラフィン  40重量％
粘着付与剤：ロジン  30重量％
150℃で上記成分を溶融練合し、その溶解練合物をペットフィルムに展延し、次いでポリエステル布を貼り合せた後、所望の大きさに切断して、貼付剤を得た。
【実施例】
【００７２】
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００７３】
実施例中、カラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(Thin Layer Chromatography、薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。
【００７４】
カラム用シリカゲルはメルク社製のシリカゲルSK-85(230〜400メッシュ)、山善社製のシリカゲル(Hi-FlashTMColumn、INJECT COLUMNTM)、バイオタージ社製のシリカゲル(SNAP、SNAP Ultra)あるいは富士シリシア化学社製のシリカゲル(FL100B、クロマトレックス-SO3H)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、山善社の自動クロマトグラフィー装置(YFLC-5405-FC-GRII、WPrep 2XY)、及びバイオタージ社の自動クロマトグラフィー装置(Isolera、SP-1)を適宜使用した。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg：ミリグラム、g：グラム、mL：ミリリットル、MHz：メガヘルツ、Hz：ヘルツ
【００７５】
以下の実施例において、核磁気共鳴(以下、1H-NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。
【００７６】
測定溶媒は、CDCl3:重クロロホルム、MeOH-d4：重メタノールあるいは、DMSO-d6：重ジメチルスルホキシドを用いた。
【００７７】
分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、五重線をquint、六重線をsext、七重線をhept、多重線をm、ブロードをbrで示した。
【００７８】
質量分析(以下、MS)は、APCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization)法、FAB(Fast Atom Bombardment) 法、EI(Electron Ionization)法、もしくはESI(Electron Spray Ionization)法で行った。また、一部測定にはイオン化法としてESIとAPCIを自動で使い分け測定している機種を用いた。
【００７９】
(実施例1)
3-(1-メチル-4-フェニル-4-ピペリジル)フェノール
【００８０】
【化５】
2019137610.tif 000006
【００８１】
(1-a)
4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tertブチル(1.00g)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、窒素雰囲気下、1M 3-メトキシフェニルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液(6.5mL)を氷冷下滴下し、室温で1時間攪拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで、標記化合物(1.33g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.04-7.03 (2H, m), 6.83-6.81 (1H, m), 4.03 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.24 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.74-1.71 (2H, m), 1.48 (9H, s).
【００８２】
(1-b)
4-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-4-フェニルピペリジン
4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(400mg)をベンゼン(4mL)に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(1mL)を氷冷下加え、室温で24時間攪拌した。氷ならびに2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。
残渣を塩化メチレン(10mL)に溶解し、酢酸(0.15mL)、37％ホルムアルデヒド水溶液(1.5mL)ならびに水素化トリアセトキシほう素ナトリウム(551mg)を室温で加え、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、メタノール/酢酸エチル)で精製することで、標記化合物(0.31g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.26 (4H, m), 7.20 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.16-7.12 (1H, m), 6.86-6.82 (2H, m), 6.69 (1H, dd, J = 8.0Hz, 1.6Hz), 3.76 (3H, s), 2.47 (8H, m), 2.22 (3H, s).
【００８３】
(1-c)
3-(1-メチル-4-フェニル-4-ピペリジル)フェノール
4-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-4-フェニルピペリジン(260mg)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、-78℃に冷却後、1M三臭化ホウ素塩化メチレン溶液(2.7mL)を窒素雰囲気下、滴下した。反応混合物を-78℃で3時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。
メタノール(5mL)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8とし、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製することで、標記化合物(68mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.22 (4H, m), 7.17-7.07 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.65 (1H, br, s), 6.57 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz), 2.56-2.43 (8H, m), 2.17 (3H, s). MS (APCI) m/z: 268(M+H)+.
【００８４】
(実施例2)
2-メチル-3-(1-メチル-4-フェニル-4-ピペリジル)フェノール
【００８５】
【化６】
2019137610.tif 000007
【００８６】
3-ブロモ-2-メチルアニソール（5.00g）および4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tertブチル(4.46g)を出発原料とし、実施例1に記載の方法に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(80mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 1H), 7.28-6.98 (m, 7H), 6.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).MS (APCI) m/z: 282(M+H)+.
【００８７】
(実施例3)
3-[1-メチル-4-(2-チエニル)-4-ピペリジル)フェノール
【００８８】
【化７】
2019137610.tif 000008
【００８９】
4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.00g)とチオフェン（10mL）を出発原料とし、実施例1に記載の方法に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(193mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.0Hz, 1H), 2.75-2.33 (m, 8H), 2.23 (s, 3H). MS (APCI) m/z: 274(M+H)+.
【００９０】
(実施例4)
3-［4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール
【００９１】
【化８】
2019137610.tif 000009
【００９２】
4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.50g)とフルオロベンゼン（8mL）を出発原料とし、実施例1に記載の方法に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(141mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.33-7.11 (m, 3H), 7.11-6.88 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.75-6.71(m, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 2.72-2.35 (m, 8H), 2.23 (s, 3H). MS (APCI) m/z: 286(M+H)+.
【００９３】
(実施例5)
3-［4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-4-ピペリジル］フェノール
【００９４】
【化９】
2019137610.tif 000010
【００９５】
4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.50g)とクロロベンゼン（8mL）を出発原料とし、実施例1に記載の方法に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(25mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.30-7.25 (m, 4H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73-6.71(m, 1H), 6.59 (d, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 2.62-2.30 (m, 8H), 2.21 (s, 3H). MS (APCI) m/z: 302(M+H)+.
【００９６】
(実施例6)
3-(4-シクロヘキシル-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール
【００９７】
【化１０】
2019137610.tif 000011
【００９８】
(6-a)
4-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-3，6-ジヒドロ-2H-ピリジン
4-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-ピペリジン-4-オール(6.81g)をトルエン(50mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸-水和物(8.70g)を加え、5時間加熱還流した。室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。
有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで、標記化合物(3.90g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93-6.92 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 6.07-6.05 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.12-3.10 (2H, m), 2.68-2.65 (2H, m), 2.59-2.58 (2H, m), 2.41 (3H, s).
【００９９】
(6-b)
4-シクロヘキシ-2-エン-1-イル-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-2、3-ジヒドロピリジン
4-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-3，6-ジヒドロ-2H-ピリジン(1.90g)をテトラヒドロフラン(8mL)に溶解し、窒素雰囲気下、1.6M  n-ブチルリチウムヘキサン溶液(12.0mL)を-78℃で滴下後、-15℃で30分間攪拌した。3-ブロモシクロヘキセン(1.6mL)を-15℃で滴下し、室温で3時間攪拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を氷冷下加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで、標記化合物(952mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.00-6.92 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 5.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.71-5.66 (1H, m), 5.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.48 (1H , dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 3.81 (3H, s), 2.79-2.74 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.51-2.45 (2H, m), 2.19-2.12 (1H, m), 2.06-2.01 (1H, m), 1.93-1.90 (2H, m), 1.75-1.72 (2H, m), 1.52-1.40 (1H, m), 1.35-1.25 (1H, m).
【０１００】
(6-c)
4-シクロヘキシル-4-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-ピペリジン
4-シクロヘキシ-2-エン-1-イル-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-2、3-ジヒドロピリジン(920mg)をメタノール(30mL)に溶解し、窒素置換後、10％パラジウム炭素(800mg、wet)を加えた。水素雰囲気下(50psi)室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し減圧下で濃縮した後、標記化合物(560mg)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (1H, t, J = 8.0Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.79-6.70 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz), 3.81 (3H, s), 2.67-2.64 (2H, m), 2.33-2.30 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.02-1.97 (2H, m), 1.85-1.78 (2H, m), 1.71-1.65 (4H, m), 1.55-1.52 (1H, m), 1.28-1.22 (1H, m), 1.18-1.06 (2H, m), 0.98-0.86 (1H, m), 0.73-0.64 (2H, m).
【０１０１】
(6-d)
3-(4-シクロヘキシル-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール
4-シクロヘキシル-4-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-ピペリジン(460mg)、1M三臭化ホウ素塩化メチレン溶液(4.8mL)及び塩化メチレン(8mL)を用い、実施例1cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(426mg)を白色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 (1H, t, J = 8.0Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.75 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.31 (1H, s), 3.25-3.22 (2H, m), 2.65-2.59 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.50-2.45 (2H, m), 2.32-2.25 (2H, m), 1.69-1.66 (2H, m), 1.57-1.53 (1H, m), 1.36-1.26 (2H, m), 1.17-1.07 (2H, m), 0.95-0.87 (2H, m), 0.73-0.64 (2H, m). MS (APCI) m/z: 274 (M+H)+.
【０１０２】
(実施例7)
3-(4-シクロペンチル-1-メチル-4-ピペリジル)フェノール
【０１０３】
【化１１】
2019137610.tif 000012
【０１０４】
4-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン(2.20g)と3-ブロモシクロペンテン(2.35g)を出発原料とし、実施例6に記載の方法に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(29mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.75 (1H, m), 6.66 ( 1H, d, J = 8.0 Hz), 5.30 (1H, s), 2.70-2.67 (2H, m), 2.27-2.23 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.09-2.04 (2H, m), 1.91-1.85 (4H, m), 1.50-1.47 (2H, m), 1.38 (3H, m), 1.16-1.08 (2H, m). MS (APCI) m/z: 260 (M+H)+.
【０１０５】
(実施例8)
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-5-フェニル-アゼパン-4-オン
【０１０６】
【化１２】
2019137610.tif 000013
【０１０７】
(8-a)
4-ベンゾイルピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
4-ベンゾイルピペリジン塩酸塩(1.00g)を1，4-ジオキサンに懸濁し、水(10mL)、炭酸カリウム(1.53g)ならびにクロロギ酸ベンジル(0.70mL)を氷冷下加え、一晩攪拌した。
飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで、標記化合物(1.43g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95-7.93 (2H, m), 7.60-7.56 (1H, m), 7.52-7.46 (2H, m), 7.42-7.34 (4H, m), 7.34-7.30 (1H, m), 5.14 (2H, s), 4,24 (2H, m), 3.48-3.40 (1H, m), 3.00 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.79-1.67 (2H, m).
【０１０８】
(8-b)
4-［ヒドロキシ-(3-メトキシフェニル)-フェニル-メチル］ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
4-ベンゾイルピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(1.43g)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、1M  3-メトキシフェニルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液(5.8mL)を窒素雰囲気下、氷冷下加え、一晩攪拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで、標記化合物(1.93g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48-7.45 (2H, m), 7.38-7.36 (2H, m), 7.34-7.28 (6H, m), 7.24-7.18 (2H, m), 7.05 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.14-5.10 (2H, m), 4.24 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.00-2.79 (2H, m), 2.58-2.52 (1H, m), 1.79-1.70 (1H, m), 1.54-1.51 (1H, m), 1.42-1.33 (2H, m).
【０１０９】
(8-c)
4-［(3-メトキシフェニル)-フェニル-メチレン］ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
4-［ヒドロキシ-(3-メトキシフェニル)-フェニル-メチル］ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.93g)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、一晩攪拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで、標記化合物(0.98g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.26 (7H, m), 7.23-7.19 (2H, m), 7.12-7.11 (2H, m), 6.77 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.65-6.64 (1H, m), 5.14 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.54-3.52 (4H, s), 2.35 (4H, m).
【０１１０】
(8-d)
4-(3-メトキシフェニル)-5-オキソ-4-フェニル-アゼパン-1-カルボン酸ベンジル
4-［(3-メトキシフェニル)-フェニル-メチレン］ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(500mg)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、3-クロロ過安息香酸(306mg)を氷冷下加え、室温で4時間攪拌した。三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体(0.70mL)を氷冷下加え、1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ならびにチオ硫酸ナトリウムを加え、10分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで、標記化合物(0.49g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.34 (5H, m), 7.32-7.26 (4H, m), 7.06-7.04 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.61 (1H, m), 5.16 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.76-3.61 (4H, m), 2.79 (2H, m), 2.67 (2H, m).
【０１１１】
(8-e)
5-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-5-フェニル-アゼパン-4-オン
4-(3-メトキシフェニル)-5-オキソ-4-フェニル-アゼパン-1-カルボン酸ベンジル(485mg)をメタノール(10mL)に溶解し、窒素置換後、10％パラジウム炭素(200mg、wet)を加えた。水素雰囲気下(1atm)室温で2時間攪拌した。反応混合物をろ過し減圧下で濃縮した。
残渣を塩化メチレン(5mL)に溶解し、37％ホルムアルデヒド水溶液(0.40mL)ならびに水素化トリアセトキシほう素ナトリウム(475mg)を室温で加え、一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、メタノール/酢酸エチル)で精製することで、標記化合物(248mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.18 (6H, m), 6.83-6.77 (3H, m), 3.74 (3H, s), 2.83-2.78 (2H, m), 2.75-2.62 (4H, m), 2.57-2.56 (2H, m), 2.33 (3H, s).
【０１１２】
(8-f)
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-5-フェニル-アゼパン-4-オン
5-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-5-フェニル-アゼパン-4-オン(200mg)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、-78℃に冷却後、1M三臭化ホウ素塩化メチレン溶液(2.0mL)を窒素雰囲気下、滴下した。反応混合物を-78℃で3時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。メタノール(5mL)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8とし、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製することで、標記化合物(139mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.24 (2H, m), 7.22-7.19 (3H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.73-6.70 (2H, m), 2.84-2.68 (5H, m), 2.66 (3H, m), 2.31 (3H, s). MS (APCI) m/z: 296 (M+H)+.
【０１１３】
(試験例1)
(1)試験物質の調製
実施例に記載の化合物をミリスチン酸イソプロピル（IPM）に3.84mmol/Lの濃度になるように、溶解あるいは縣濁し、試験物質とした。
(2)へアレスマウス皮膚透過試験
凍結ヘアレスマウス皮膚(HR-1系、雄性、7週齢、日本エスエルシー)は、室温で解凍し、余分な皮下脂肪がある場合は、ハサミで切除した。横型拡散セルは、セルの外部ジャケットに恒温循環水槽(37℃)の水を流すことで、セルの温度を一定に保った。ヘアレスマウス皮膚はφ24mmに打ち抜き、横型拡散セルに挟み、真皮側(レシーバー側)に40%ポリエチレングリコール400を含んだMcIlvaine bufferを0.9mL、角質層側(ドナー側)に試験物質を0.9mL加えた。
ドナー液適用後、任意の時間(適用後2、4、6、8、24時間)に0.45mLのレシーバー液を採取し、同量の新しいレシーバー液を追加した。採取したレシーバー液は、-80℃で保管した。なお、各群における例数は3例とした。
(3)皮膚透過性試験解析法
皮膚透過性試験サンプル中の化合物を定量した。得られた結果は、平均値±S.D.(N=3)で示した。各時点で得られたレシーバー液中薬物濃度に基づき、累積透過量(mmol/cm2) - 時間(hr)プロファイルをグラフ上にプロットした。
プロファイルより定常時における回帰直線の傾きおよびX軸切片からそれぞれ皮膚透過速度(flux、mmol/cm2/hr)およびLag time(hr)を算出し、皮膚透過性の指標とした。皮膚透過性試験の結果を表1に示す。
【０１１４】
【表１】
2019137610.tif 000014
【０１１５】
(試験例2)マウスのTail Flick試験における鎮痛スコアの評価
Tail Flick式鎮痛効果測定装置(Ugo Brasile)と成体マウス(C57BL/6JJmsSlc、 日本エスエルシー)を評価に用いた。Tail Flick試験では、動物の尾へ熱刺激を与え、尾を動かす逃避反射の潜時(単位：秒)を測定した。火傷を防ぐため、最長照射時間を10秒とした。
動物に実施例に記載の化合物をCaptisolに溶解あるいは懸濁させて試験物質として調整した後、それを適宜選択した濃度で皮下投与(10mL/kg)し、逃避反射の潜時を測定した。試験物質投与前の逃避反射の潜時を[投与前測定値]として、鎮痛スコア(％)を  [([測定値]-[投与前測定値])/(10-[投与前測定値])] ×100  として算出した。
鎮痛スコアが50％となる用量を算出することでED50を決定した。本試験の結果を表2に示す。
【０１１６】
【表２】
2019137610.tif 000015
【０１１７】
上記2つの試験において、本発明の化合物は、優れた皮膚透過性及び強い鎮痛作用を示した。