(57)【要約】      （修正有）【課題】６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの新規な結晶形、溶媒和物およびそれらの結晶形、該結晶形を含んでなる医薬組成物、ならびにそれらの製造方法の提供。【解決手段】６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを少なくとも１種類の溶解溶媒または溶解溶媒混合物と混合後加熱還流して溶液を得、得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却し、単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩ型の固体を得、得られた固体を乾燥させることを含んでなる、方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩ型。
【請求項２】
前記Ｉ型のＸ線粉末回折図形が、５．３、１０．７、１３．９、および１４．６の２θ度で表される特徴的なピークを有し、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する、請求項１に記載のＩ型。
【請求項３】
６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩＩＩ型。
【請求項４】
前記ＩＩＩ型のＸ線粉末回折図形が、７．２、８．６、１４．４、および１５．２の２θ度で表される特徴的なピークを有し、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する、請求項３に記載のＩＩＩ型。
【請求項５】
６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＶＩＩ型。
【請求項６】
前記ＶＩＩ型のＸ線粉末回折図形が、９．０、１１．８、および１３．６の２θ度で表される特徴的なピークを有し、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する、請求項５に記載のＶＩＩ型。
【請求項７】
エタノール溶媒和物、酢酸溶媒和物、またはジオキサン溶媒和物である、６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの溶媒和物。
【請求項８】
前記エタノール溶媒和物がヘミエタノール溶媒和物である、請求項７に記載の溶媒和物。
【請求項９】
前記エタノール溶媒和物がＩＩ型である、請求項８に記載の溶媒和物。
【請求項１０】
前記ＩＩ型のＸ線粉末回折図形が、８．２、１０．３、１２．１、および１３．２の２θ度で表される特徴的なピークを有し、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する、請求項９に記載の溶媒和物。
【請求項１１】
前記酢酸溶媒和物が一酢酸溶媒和物である、請求項７に記載の溶媒和物。
【請求項１２】
前記酢酸溶媒和物がＩＶ型である、請求項１１に記載の溶媒和物。
【請求項１３】
前記ＩＶ型のＸ線粉末回折図形が、５．７、７．６、１０．５、および１１．５の２θ度で表される特徴的なピークを有し、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する、請求項１２に記載の溶媒和物。
【請求項１４】
前記ジオキサン溶媒和物が一ジオキサン溶媒和物である、請求項７に記載の溶媒和物。
【請求項１５】
前記ジオキサン溶媒和物がＶＩＩＩ型である、請求項１４に記載の溶媒和物。
【請求項１６】
前記ＶＩＩＩ型のＸ線粉末回折図形が、９．０、１４．５、１６．３、および１６．８の２θ度で表される特徴的なピークを有し、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する、請求項１５に記載の溶媒和物。
【請求項１７】
有効量の１種類以上の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の型または溶媒和物と、少なくとも１種類の薬学上許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１８】
癌、加齢黄斑変性、および慢性炎症性疾患などの血管新生関連障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の型または溶媒和物の使用。
【請求項１９】
必要と認識される被験体において、ＫＤＲ阻害に関連する疾患、例えば、癌、加齢黄斑変性および慢性炎症性疾患などの血管新生関連障害を治療する方法であって、前記被験体に有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の型または溶媒和物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２０】
ＫＤＲ阻害に関連する疾患、例えば、癌、加齢黄斑変性および慢性炎症性疾患などの血管新生関連障害の治療において使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の型または溶媒和物。
【請求項２１】
請求項１または２に記載のＩ型を製造する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを少なくとも１種類の溶解溶媒または溶解溶媒混合物と混合し、得られた混合物を加熱還流して溶液を得ること；
ここで、前記少なくとも１種類の溶解溶媒は、メタノール、Ｃ３−６アルカノール、酢酸、および非プロトン性溶媒から選択され；前記溶解溶媒混合物は、２種類以上の非プロトン性溶媒の混合物、または水混和性有機溶媒と水との混合物から選択され、前記溶解溶媒混合物中の水混和性有機溶媒の容量パーセンテージは約５０％未満である；
（２）工程（１）で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること；次いで、
（３）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩ型の固体を得ること；
（４）工程（３）で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる、方法。
【請求項２２】
請求項１または２に記載のＩ型を製造する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを少なくとも１種類の溶解溶媒と混合した後、得られた混合物を加熱還流して第１の溶液を得ること；ここで、前記溶解溶媒は、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される；
（２）少なくとも１種類の貧溶解溶媒を前記第１の溶液に加えて第２の溶液を得ること；
（３）前記第２の溶液を周囲温度まで自然冷却すること；次いで
（４）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩ型の固体を得ること；
（５）工程（４）で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる、方法。
【請求項２３】
請求項１または２に記載のＩ型を製造する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの固体を適当な量の溶媒系に懸濁させること；ここで、前記溶媒系は、溶解溶媒（例えば、アセトン）、または水混和性有機溶媒と水との溶媒混合物から選択され、前記溶媒混合物中の水混和性有機溶媒の容量パーセンテージは約８０％未満である；
（２）工程（１）で得られた懸濁液を一定時間撹拌すること；
（３）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩ型の固体を得ること；
（４）工程（３）で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる、方法。
【請求項２４】
請求項３または４に記載のＩＩＩ型を製造する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを非プロトン性溶媒と水との溶媒混合物と混合し、ここで、前記溶媒混合物中の非プロトン性溶媒と水の容量比は約１：２．５以上であり、そして、得られた混合物を加熱して溶液を得ること；
（２）工程（１）で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること；次いで、
（３）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩＩＩ型を得ること
を含んでなる、方法。
【請求項２５】
請求項５または６に記載のＶＩＩ型を製造する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを非プロトン性溶媒と水との溶媒混合物と混合し、ここで、前記溶媒混合物中の非プロトン性溶媒および水の容量比は約１：１であり、そして、得られた混合物を加熱還流して溶液を得ること；
（２）工程（１）で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること；次いで
（３）工程（２）で得られた固体沈澱物を単離すること；
（４）前記固体を乾燥させて６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＶＩＩ型を得ること
を含んでなる、方法。
【請求項２６】
請求項９または１０に記載の溶媒和物を製造する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを少なくとも１種類の溶解溶媒と混合し、得られた混合物を加熱還流して溶液を得ること；
ここで、前記溶解溶媒は、エタノール、またはエタノールと非プロトン性溶媒との溶媒混合物から選択され、前記溶媒混合物中のエタノールの容量パーセンテージは約６５％以上である；
（２）工程（１）で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること；次いで
（３）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩＩ型の固体を得ること；
（４）工程（３）で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる、方法。
【請求項２７】
請求項９または１０に記載の溶媒和物を製造する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを少なくとも１種類の溶解溶媒と混合した後、得られた混合物を加熱還流して第１の溶液を得ること；
ここで、前記溶解溶媒は、エタノール、またはエタノールと弱有機酸との溶媒混合物から選択され；
（２）少なくとも１種類の貧溶解溶媒を前記第１の溶液に還流温度で加えて第２の溶液を得ること、ここで、前記貧溶解溶媒は、Ｃ５−８直鎖または分岐型アルカン、例えば、ｎ−ヘプタンである；
（３）前記第２の溶液を周囲温度までゆっくり自然冷却すること；次いで
（４）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩＩ型の固体を得ること；
（５）工程（４）で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる、方法。
【請求項２８】
請求項９または１０に記載の溶媒和物を製造する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの固体を適当な量の溶媒系に懸濁させること；
ここで、前記溶媒系は、エタノール、エタノールとＣ５−８直鎖もしくは分岐型アルカン（例えば、ｎ−ヘプタン）との溶媒混合物、またはエタノールと水との溶媒混合物から選択され、前記エタノールと水との溶媒混合物中のエタノールの容量パーセンテージは約８０％以上である；
（２）工程（１）で得られた懸濁液を一定の温度範囲で一定時間撹拌すること；
（３）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩＩ型の固体を得ること
を含んでなる、方法。
【請求項２９】
請求項１２または１３に記載の溶媒和物を製造する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを、酢酸を含有する溶媒系と混合し、得られた混合物を加熱還流して第１の溶液を得ること；
（２）少なくとも１種類の貧溶解溶媒を第１の溶液に加えて第２の溶液を得ること；
（３）第２の溶液を周囲温度までゆっくり自然冷却すること；次いで
（４）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩＶ型を得ること
を含んでなる、方法。
【請求項３０】
請求項１５または１６に記載の溶媒和物を製造する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドをジオキサンと混合し、得られた混合物を加熱還流して溶液を得ること；
（２）工程（１）で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること；次いで
（３）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＶＩＩＩ型を得ること
を含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学分野に関し、化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの新規な結晶形、溶媒和物およびそれらの結晶形、それらの新規な結晶形を含んでなる医薬組成物、ならびにそれらの製造方法および使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
式Ａの化学構造を有する本明細書に記載の(describe herein)化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドは、ＫＤＲキナーゼ阻害活性を示す。血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、およびキナーゼ挿入領域含有受容体(kinase insert domain-containing receptor)（ＫＤＲ）としても知られるその受容体ＶＥＧＦＲ−２は、重要な血管新生経路を構成する。ＫＤＲの阻害は内皮細胞のアポトーシスを引き越すことができ、その結果、血管新生プロセスを遮断することを示す研究がある(Rubin M. Tuder, Chest, 2000; 117: 281)。よって、ＫＤＲ阻害剤は、癌、加齢黄斑変性および慢性炎症性疾患などの血管新生関連障害を治療するために使用することができる。化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドが癌の治療などの血管新生関連障害の治療のために使用できることを示す研究もある。
【化１】
2019065019.tif 000002
【０００３】
少なくとも１種類の結晶構造または固体形で存在する化合物の能力を多形として知られている。多くの化合物が多形結晶として存在することができ、かつ、それらの化合物はまた固体非晶状態で存在することもできる。化合物の多形が発見されるまでは、（１）任意の特定の化合物が多形を示すかどうか、（２）このような未知の多形体を製造する方法、および（３）このような任意の未知の多形体の安定性などの特性はいかなるものかは極めて予測しにくい。例えば、J. Bernstein "Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, (2002)を参照。
【０００４】
いずれの固体材料の特性も化合物自体の構造ならびに性質に依存するので、化合物の異なる固体形態は異なる物理的および化学的特性を示す可能性があり、多くの場合そうである。化学的特性の違いは、特性評価、分析、および比較のために使用される様々な分析技術によって決定することができる。そして、このような化学的特性の違いは最終的に、存在することが発見され得る種々の固体形態間を識別するために使用され得る。さらに、固体形態の溶解度およびバイオアベイラビリティなどの物理的特性の違いは、医薬化合物を処方する際に重要であり得る。従って、式Ａの化合物などの医薬化合物の新規な結晶性および非晶性固体状態は、このような化合物の開発に重要であり得る。
【０００５】
化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドは、特許ＷＯ２００９／１３７７９７Ａ２に初めて記載され、それらの製造方法もそこに記載されている。
【発明の概要】
【０００６】
多くの探索および研究の後に、本発明者らは、式Ａの化合物（６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミド）が種々の結晶形で存在することができ、特定の溶媒と溶媒和物を形成することができることを見出した。医薬用途に最も適当な形態の化合物を決定および作製するために、式Ａの化合物の種々の多形体の存在が探索される。これらの研究に基づき、本発明は、それぞれＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、およびＶＩＩＩ型と呼ばれる、新規な結晶形の式Ａの化合物、溶媒和物およびそれらの結晶形を提供する。
【０００７】
１つの態様において、本発明は、結晶性、非吸湿性、かつ、安定である、式Ａの化合物またはその溶媒和物の新規な結晶形を提供する。
【０００８】
第１に、本明細書では、６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩ型、すなわち、式Ａの化合物のＩ型が提供される。
【０００９】
第２に、本明細書では、式Ａの化合物のエタノール溶媒和物、酢酸溶媒和物およびジオキサン溶媒和物である、６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの溶媒和物が提供される。
【００１０】
さらに、本明細書では、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物、一酢酸溶媒和物および一ジオキサン溶媒和物である、６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの溶媒和物が提供される。
【００１１】
なおさらに、本明細書では、式Ａの化合物のＩＩ型である、６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのヘミエタノール溶媒和物が提供される。
【００１２】
なおさらに、本明細書では、６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩＩＩ型、すなわち、式Ａの化合物のＩＩＩ型が提供される。
【００１３】
なおさらに、本明細書では、式Ａの化合物のＩＶ型である、６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの一酢酸溶媒和物が提供される。
【００１４】
なおさらに、本明細書では、６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＶＩＩ型、すなわち、式Ａの化合物のＶＩＩ型が提供される。
【００１５】
なおさらに、本明細書では、式Ａの化合物のＶＩＩＩ型である、６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの一ジオキサン溶媒和物が提供される。
【００１６】
別の態様では、本発明は、再現性があり、かつ、操作が容易な、式Ａの化合物の結晶形、式Ａの化合物の溶媒和物およびそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型およびＶＩＩＩ型）の作製方法を提供する。
【００１７】
さらに別の態様では、本発明は、有効量の式Ａの化合物の結晶形、式Ａの化合物の溶媒和物およびそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、およびＶＩＩＩ型）のうちいずれか１以上と少なくとも１種類の薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１８】
また、本明細書では、必要と認識される被験体においてＫＤＲ阻害に関連する疾患、例えば、血管新生関連障害、例えば、癌、加齢黄斑変性および慢性炎症性疾患を治療する方法が提供される。その方法は、それを必要とする前記被験体に有効量の式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなり、ここで、式Ａの化合物は、本明細書に記載の式Ａの化合物の結晶形、および／または式Ａの化合物の溶媒和物もしくはそれらの結晶形、例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、またはＦｏｒｍＶＩＩＩのうち１以上の形態で存在する。
【００１９】
また、本明細書では、血管新生関連障害を治療するための薬剤の製造における式Ａの化合物の結晶形、および／または式Ａの化合物の溶媒和物もしくはそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、またはＶＩＩＩ型）の使用が提供される。いくつかの実施態様では、前記血管新生関連障害は、癌、加齢黄斑変性および慢性炎症性疾患から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、式Ａの化合物のＩ型の粉末Ｘ線回折図形を示し、水平軸（ｘ軸）は回折２θをプロットし、垂直軸（ｙ軸）は強度（計数値）をプロットする。
【図２】図２は、式Ａの化合物のＩ型の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示し、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は熱流量（ｍＷ）をプロットする。
【図３】図３は、式Ａの化合物のＩ型の熱重量（ＴＧ）曲線を示し、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は重量パーセンテージ（％）をプロットする。
【図４】図４は、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型の粉末Ｘ線回折図形を示し、水平軸（ｘ軸）は回折２θをプロットし、垂直軸（ｙ軸）は強度（計数値）をプロットする。
【図５】図５は、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示し、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は熱流量（ｍＷ）をプロットする。
【図６】図６は、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型の熱重量（ＴＧ）曲線を示し、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は重量パーセンテージ（％）をプロットする。
【図７】図７は、式Ａの化合物のＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折図形を示し、水平軸（ｘ軸）は回折２θをプロットし、垂直軸（ｙ軸）は強度（計数値）をプロットする。
【図８】図８は、式Ａの化合物のＩＩＩ型の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示し、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は熱流量（ｍＷ）をプロットする。
【図９】図９は、式Ａの化合物のＩＩＩ型の熱重量（ＴＧ）曲線を示し、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は重量パーセンテージ（％）をプロットする。
【図１０】図１０は、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型の粉末Ｘ線回折図形を示し、水平軸（ｘ軸）は回折２θをプロットし、垂直軸（ｙ軸）は強度（計数値）をプロットする。
【図１１】図１１は、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示し、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は熱流量（ｍＷ）をプロットする。
【図１２】図１２は、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型の熱重量（ＴＧ）曲線を示し、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は重量パーセンテージ（％）をプロットする。
【図１３】図１３は、式Ａの化合物のＶＩＩ型の粉末Ｘ線回折図形を示し、水平軸（ｘ軸）は回折２θをプロットし、垂直軸（ｙ軸）は強度（計数値）をプロットする。
【図１４】図１４は、式Ａの化合物のＶＩＩ型の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示し、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は熱流量（ｍＷ）をプロットする。
【図１５】図１５は、式Ａの化合物のＶＩＩ型の熱重量（ＴＧ）曲線を示し、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は重量パーセンテージ（％）をプロットする。
【図１６】図１６は、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折図形を示し、水平軸（ｘ軸）は回折２θをプロットし、垂直軸（ｙ軸）は強度（計数値）をプロットする。
【図１７】図１７は、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示し、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は熱流量（ｍＷ）をプロットする。
【図１８】図１８は、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型の熱重量（ＴＧ）曲線を示し、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は重量パーセンテージ（％）をプロットする。
【発明の具体的説明】
【００２１】
定義
特に断りのない限り、本出願で使用される場合（明細書および特許請求の範囲を含む）、下記の略語または用語は以下に示されるような意味を有する。単数形「１つの(a)」、「１つの(an)」および「その(the)」は、文脈が明らかにそうではないことを示す範囲以外は、複数の指示語を含む。
【００２２】
用語「本発明の結晶形」は、本明細書で使用する場合、式Ａの化合物またはその溶媒和物の結晶形Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型またはＶＩＩＩ型、ならびにそれらの混合物を意味する。「型」、「結晶形」および「多形体」は、本明細書では互換的に使用され得る。
【００２３】
用語「式Ａの化合物」、または「６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミド」は、本明細書で使用する場合、下記の式Ａの化学構造を有する化合物（「化合物Ａ」とも呼ばれる）を意味する。
【化２】
2019065019.tif 000003
【００２４】
用語「Ｃ３−６アルカノール」は、本明細書で使用する場合、３、４、５、または６個の炭素原子を含有する完全飽和直鎖または分岐型アルキルアルコールを意味する。例としては、限定されるものではないが、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｉ−ペンタノール、およびｎ−ヘキサノールなどが挙げられる。
【００２５】
用語「Ｃ５−８直鎖または分岐型アルカン」は、本明細書で使用する場合、５、６、７、または８個の炭素原子を含有する完全飽和直鎖または分岐型炭化水素を意味する。例としては、限定されるものではないが、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタンが挙げられる。 
【００２６】
用語「８個以下の炭素原子を有する有機酸エステル」は、本明細書で使用する場合、Ｒ１ＣＯＯＲ２を意味し、ここで、Ｒ１およびＲ２は独立に１、２、３、４、５、６、または７個の炭素原子を含有する飽和または不飽和、直鎖または分岐型炭化水素基（Ｃ１−７炭化水素基）であり、Ｒ１およびＲ２の炭素原子の総数は７以下である。例としては、限定されるものではないが、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルである。
【００２７】
用語「３個未満の炭素原子を有するハロアルカン」は、本明細書で使用する場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換されている、１または２個の炭素原子を含有する完全飽和炭化水素を意味する。例としては、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。
【００２８】
用語「約」は、本明細書で使用する場合、示された値の上または下１０％以下の変動による示された数値からの逸脱を意味する。
【００２９】
用語「他の形態を実質的に含まない」とは、本明細書で使用する場合、前記他の形態の含量が４０重量％未満、好ましくは３０重量％未満、好ましくは２０重量％未満、好ましくは１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは１重量％未満であることを意味する。
【００３０】
用語「溶液」は、本明細書で使用する場合、１以上の溶媒中、１以上の溶質の、本明細書で開示される目的のために適当な混合物を意味する。溶液は、均質な混合物ならびに不均質な混合物、例えば、スラリーまたは不溶性（溶解していない）材料を含むその他の懸濁混合物を包含するものとする。
【００３１】
用語「有機溶媒」は、本明細書で使用する場合、広義には、本明細書で開示される目的のために適当ないずれの有機溶媒も意味するものとする。
【００３２】
用語「溶解溶媒」は、本明細書で使用する場合、適当な量および適当な温度、例えば、室温または高温などの好適な条件下で基質を完全にまたは部分的に溶解させることができるということで適当ないずれの有機溶媒も意味する。
【００３３】
用語「貧溶解溶媒」は、本明細書で使用する場合、基質が溶解溶媒中よりも低い溶解度を有するいずれの適当な有機溶媒も意味する。
【００３４】
「薬学上許容可能な塩」としては、本明細書で使用する場合、限定されるものではないが、無機酸との塩、例えば、ヒドロ塩素酸塩、ヒドロ臭素酸塩、リン酸塩、亜リン酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、および同様の塩；ならびに有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、２−ヒドロキシル−２−フェニルプロピオン酸塩、グルコン酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、カンファースルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカノエート、例えば、酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４）、および同様の塩が挙げられる。同様に、薬学上許容可能な陽イオンとしては、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが挙げられる。
【００３５】
加えて、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、その酸付加塩の溶液を塩基性化することにより得ることができる。生成物が遊離塩基である場合には、上記の付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を作製するための従来の手順に従い、その遊離塩基を好適な有機溶媒に溶かし、その溶液を酸で処理することによって生成することができる。当業者ならば、非毒性の薬学上許容可能な付加塩を作製するための通常の実験の範囲内で使用可能な種々の合成法を認識している。
【００３６】
本明細書に記載の結晶形、溶媒和物およびそれらの結晶形を含む式Ａの化合物の「有効な量」という用語は、ヒトまたは非ヒト患者などの必要と認識される被験体に投与された際に、少なくとも１つのＫＤＲ関連疾患、例えば、血管新生関連障害、例えば、癌、加齢黄斑変性および慢性炎症性疾患の症状を緩和する、改善する、またはその進行を停止もしくは遅延させるために有効な量を意味する。「有効な量」は、化合物、治療される疾患の状態、治療される疾患の重篤度、個体の齢および健康状態、投与経路および投与形、担当の医師または獣医の判断などの種々の因子によって異なり得る。
【００３７】
用語「被験体」は、本明細書で使用する場合、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、限定されるものではないが、ヒト；チンパンジーおよびその他の無尾猿およびサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなどの農用動物；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウス、およびモルモットなどの齧歯類を含む実験動物などの哺乳動物種のいずれのメンバーもを意味する。非哺乳動物の例としては、限定されるものではないが、鳥類などが挙げられる。用語「被験体」は、特定の齢または性を表すものであはない。
【００３８】
発明の詳細な説明
本明細書では、化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの新規な結晶形、溶媒和物およびそれらの結晶形が提供される。
【００３９】
本発明の新規な結晶形は、結晶性、非吸湿性および安定性がある。
【００４０】
本明細書に記載されるように、本発明の新規な結晶形は、１以上の固体分析法のいずれによって同定してもよい。例えば、本明細書に記載の結晶形は、例えば、Ｘ線粉末回折、単結晶から得られる格子定数、フーリエ変換赤外線分光法、示差走査熱量測定曲線データ、および／または熱重量曲線のいずれか１以上に従って特性評価することができる。また、それらの方法の１つによる特性評価が本明細書に記載の形態の存在と一致する場合、他の方法のいずれのものもその存在と一致することを意味するものではない。
【００４１】
本明細書に記載されるように、新規な結晶形は、Ｘ線粉末回折に従って特性評価され得る。しかしながら、結晶形の異なるバッチのＸ線粉末回折図形における強度および／または測定ピークは、例えば、異なる実験条件および／または好ましい配向のために変動し得ることは当技術分野で公知である。また、装置の精度に応じて、２θ値の測定誤差は、約±０．２  ２θである。しかしながら、サンプルの結晶サイズ、結晶の配向効果および分析材料の純度などの測定サンプルの特定の特性に対してピーク位置よりも依存性の大きいピークの相対強度の値が分かっているので、約±２０％以上の範囲のピーク強度の逸脱が起こり得る。しかしながら、実験および機械の誤差、ならびに好ましい配向などの原理にもかかわらず、当業者ならば、本明細書で提供されるＸＲＰＤデータにおいて、Ｉ型および本明細書に記載の他の任意の結晶形を同定するために十分な情報を見出すことができる。
【００４２】
Ｉ型
本明細書では、式Ａの化合物のＩ型が提供される。
【００４３】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩ型は、Ｘ線粉末回折に従って特性評価され得る。
【００４４】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩ型のＸ線粉末回折図形は、５．３°、１０．７°、１３．９°、１４．６°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００４５】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩ型のＸ線粉末回折図形は、５．３°、７．３°、１０．７°、１３．９°、１４．６°、１９．９°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００４６】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩ型のＸ線粉末回折図形は、５．３°、７．３°、１０．７°、１３．９°、１４．６°、１６．３°、１９．９°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００４７】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩ型のＸ線粉末回折図形は、５．３°、７．３°、１０．７°、１３．９°、１４．６°、１６．３°、１９．９°、２１．１°、２１．３°、および２５．８°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００４８】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩ型のＸ線粉末回折図形は、５．３°、７．３°、１０．７°、１３．９°、１４．６°、１５．２°、１６．３°、１９．９°、２１．１°、２１．３°、２３．１°、２３．３°、および２５．８°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。 
【００４９】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩ型は、図１に示されるようなＸ線粉末回折図形を有し得る。しかし、実験および機械の誤差、ならびに好ましい配向などの原理にも関わらず、当業者ならば、本明細書で提供されるＸＲＰＤデータにおいて、式Ａの化合物のＩ型および他の任意の結晶形を同定するために十分な情報を見出すことができる。
【００５０】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩ型は、ＤＳＣサーモグラムに従って特性評価され得る。いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩ型は、図２に示されるようなＤＳＣ曲線を有する。ＤＳＣサーモグラムでは、式Ａの化合物のＩ型の吸熱ピークは、約２４７．３〜２４８．３℃にある。
【００５１】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩ型は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特性評価され得る。いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩ型は、図３に示されるようなＴＧＡ曲線を有し、無水材料または純粋な形態としての本明細書に記載のＩ型を示す。
【００５２】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩ型は、本明細書に記載されるような他の結晶形を実質的に含まない。例えば、式Ａの化合物のＩ型の含量は、少なくとも９９重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９０重量％であり、またはさらには８０重量％まで低い。さらに、例えば、式Ａの化合物のＩ型の含量は、少なくとも７０重量％、または少なくとも６０重量％である。なおさらに、例えば、式Ａの化合物のＩ型の含量は、少なくとも５０重量％である。
【００５３】
Ｉ型の作製方法
方法Ａ
また、本明細書では、式Ａの化合物のＩ型を作製する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを少なくとも１種類の溶解溶媒または溶解溶媒混合物と混合し、得られた混合物を加熱還流して溶液を得ること；
ここで、前記少なくとも１種類の溶解溶媒は、メタノール、Ｃ３−６アルカノール、酢酸、および非プロトン性溶媒から選択され；前記溶解溶媒混合物は、２種類以上の非プロトン性溶媒の混合物、または水混和性有機溶媒と水との混合物から選択され、前記溶解溶媒混合物中の水混和性有機溶媒の容量パーセンテージは約５０％未満である；
（２）工程（１）で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること；次いで、
（３）単離して式Ａの化合物のＩ型の固体を得ること；
（４）工程（３）で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる方法が提供される。
【００５４】
いくつかの実施態様では、前記Ｃ３−６アルカノールは、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、およびｎ−ヘキサノールなどである。
【００５５】
いくつかの実施態様では、前記非プロトン性溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、およびＣ５−８直鎖または分岐型アルカン、例えば、ｎ−ヘプタンから選択される。
【００５６】
いくつかの実施態様では、前記水混和性有機溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、およびアセトニトリルから選択される。
【００５７】
いくつかの実施態様では、前記溶解溶媒混合物中の水混和性有機溶媒の容量パーセンテージは約３５％未満である。
【００５８】
いくつかの実施態様では、前記水混和性有機溶媒および水は、適切な比で混合される。いくつかの実施態様では、水混和性有機溶媒と水の容量比は約１：２、例えば、メタノール／水（Ｖ／Ｖで約１／２）、エタノール／水（Ｖ／Ｖで約１／２）、アセトニトリル／水（Ｖ／Ｖで約１／２）である。
【００５９】
いくつかの実施態様では、前記少なくとも１種類の溶解溶媒は、２種類または３種類の有機溶媒の混合物、例えば、アセトンとＴＨＦの混合物（約５／１〜約１／７の容量比）、ＴＨＦとアセトニトリルの混合物（約１／３〜約１／７の容量比）、およびＤＣＭと酢酸とｎ−ヘプタンの混合物（Ｖ／Ｖ／Ｖで約４／１／５）などから選択される。
【００６０】
いくつかの実施態様では、前記の周囲温度への溶液の冷却は、撹拌しながら、例えば、中速で、例えば、５０〜２００ｒｐｍの範囲の速度で撹拌しながらゆっくり冷却することができる。
【００６１】
いくつかの実施態様では、前記乾燥温度および乾燥時間は、固体が完全に乾燥されることを保証し、かつ、必須の特性を維持するために適切であるべきである。
【００６２】
方法Ｂ
また、本明細書では、式Ａの化合物のＩ型を作製する別法であって、 
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを少なくとも１種類の溶解溶媒と混合した後、得られた混合物を加熱還流して第１の溶液を得ること；ここで、前記溶解溶媒は、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される；
（２）少なくとも１種類の貧溶解溶媒を前記第１の溶液に加えて第２の溶液を得ること；
（３）前記第２の溶液を周囲温度まで自然冷却すること；次いで
（４）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩ型の固体を得ること；
（５）工程（４）で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる方法が提供される。
【００６３】
いくつかの実施態様では、前記貧溶解溶媒は、水、Ｃ５−８直鎖または分岐型アルカン（例えば、ｎ−ヘプタン）、および８個以下の炭素原子を有する有機酸エステル（例えば、酢酸エチル）から選択される。
【００６４】
いくつかの実施態様では、前記貧溶解溶媒は、水、ｎ−ヘプタン、および酢酸エチルから選択される。
【００６５】
いくつかの実施態様では、前記溶解溶媒と貧溶解溶媒の容量比は、約０．５：１〜約２．５：１の範囲である。
【００６６】
いくつかの実施態様では、方法Ｂの工程（１）で使用される前記の少なくとも１種類の溶解溶媒の量は、約２０〜３８０ｍＬ／１ｇ式Ａの化合物（容量／重量比）である。
【００６７】
方法Ｃ
また、本明細書では、Ａの化合物のＩ型を作製する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの固体を適当な量の溶媒系に懸濁させること；ここで、前記溶媒系は、溶解溶媒（例えば、アセトン）、または水混和性有機溶媒と水との溶媒混合物から選択され、前記溶媒混合物中の水混和性有機溶媒の容量パーセンテージは約８０％未満である；
（２）工程（１）で得られた懸濁液を一定時間撹拌すること；
（３）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩ型の固体を得ること；
（４）工程（３）で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる方法が提供される。
【００６８】
いくつかの実施態様では、工程（１）で使用される化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの前記固体は、Ｉ型、ＩＩ型もしくはＩＩＩ型などの単結晶形、またはこれらの形態の２つ以上の混合物であり得る。
【００６９】
いくつかの実施態様では、前記工程（１）において、化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドは、懸濁系に完全に溶解せず、いくらかが固体として残る。
【００７０】
いくつかの実施態様では、前記水混和性有機溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、およびアセトニトリルから選択される。選択される水混和性有機溶媒がエタノールである場合、その溶媒系のエタノールの容量パーセンテージは約２５％以下である。
【００７１】
いくつかの実施態様では、前記水混和性有機溶媒および水は適切な比で混合される。いくつかの実施態様では、水混和性有機溶媒と水の容量比は約１：３〜約１：９であり、または約１：１、例えば、エタノール／水（Ｖ／Ｖで約１／３〜約１／９）、アセトン／水（Ｖ／Ｖで約１／１）である。 
【００７２】
いくつかの実施態様では、前記工程（２）で懸濁液を撹拌する際に加熱が適用され、加熱温度はその溶媒系の沸点を越えず、例えば、約４０℃、約６０℃、および約７０℃である。前記加熱は、懸濁系の固体の式Ａの化合物のＩ型への変換を促進し得る。
【００７３】
エタノール溶媒和物
また、本明細書では、式Ａの化合物のエタノール溶媒和物が提供される。
【００７４】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のエタノール溶媒和物は、ヘミエタノール溶媒和物である。
【００７５】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物はＩＩ型である。
【００７６】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型は、Ｘ線粉末回折に従って特性評価され得る。 
【００７７】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、８．２°、１０．３°、１２．１°、および１３．２°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００７８】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、４．２°、４．６°、８．２°、９．３°、１０．３°、１２．１°、１３．２°、および１４．６°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００７９】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、４．２°、４．６°、７．２°、８．２°、９．３°、１０．３°、１２．１°、１３．２°、１４．６°、および１８．２°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００８０】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、４．２°、４．６°、５．２°、７．２°、８．２°、９．３°、１０．３°、１２．１°、１３．２°、１４．６°、１８．２°、および２３．５°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００８１】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、４．２°、４．６°、５．２°、７．２°、８．２°、８．９°、９．３°、１０．３°、１１．４°、１２．１°、１３．２°、１４．６°、１８．２°、１８．９°、２０．４°、２２．１°、２３．５°、および２６．２°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００８２】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型は、図４に示されるようなＸ線粉末回折図形を有し得る。しかし、実験および機械の誤差、ならびに好ましい配向などの原理にも関わらず、当業者ならば、本明細書で提供されるＸＲＰＤデータにおいて、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型および他の任意の結晶形を同定するために十分な情報を見出すことができる。
【００８３】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型は、ＤＳＣサーモグラムに従って特性評価され得る。いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型は、図５に示されるようなＤＳＣ曲線を有する。ＤＳＣサーモグラムでは、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型の吸熱ピークは、約２４５．７〜２４７．０℃にある。
【００８４】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特性評価され得る。いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型は、図６に示されるようなＴＧＡ曲線を有し、ヘミエタノール溶媒和物としての本明細書に記載のＩＩ型を示す。
【００８５】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型は、本明細書に記載の他の結晶形を実質的に含まない。例えば、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型の含量は、少なくとも９９重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９０重量％であり、またはさらには８０重量％まで低い。さらに、例えば、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型の含量は、少なくとも７０重量％、または少なくとも６０重量％である。なおさらに、例えば、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型の含量は、少なくとも５０重量％である。
【００８６】
ＩＩ型の作製方法
方法Ａ 
また、本明細書では、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型を作製する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを少なくとも１種類の溶解溶媒と混合し、得られた混合物を加熱還流して溶液を得ること；
ここで、前記溶解溶媒は、エタノール、またはエタノールと非プロトン性溶媒との溶媒混合物から選択され、前記溶媒混合物中のエタノールの容量パーセンテージは、約６５％以上である；
（２）工程（１）で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること；次いで
（３）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩＩ型の固体を得ること；
（４）工程（３）で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる方法が提供される。
【００８７】
いくつかの実施態様では、前記非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは水である。いくつかの実施態様では、前記エタノールおよび非プロトン性溶媒を適切な比で混合して溶媒混合物を形成する。いくつかの実施態様では、エタノールと非プロトン性溶媒の容量比は約５：１または約２：１、例えば、エタノール／テトラヒドロフラン（Ｖ／Ｖで約５／１）、エタノール／水（Ｖ／Ｖで約２／１）である。
【００８８】
いくつかの実施態様では、前記の周囲温度への溶液の冷却は、ゆっくり撹拌しながら、例えば、中速で、例えば、５０〜２００ｒｐｍの範囲の速度で撹拌しながら冷却することができる。
【００８９】
いくつかの実施態様では、固体が完全に乾燥されることを保証し、かつ、所望の特性を維持するために適切な乾燥温度および乾燥時間が必要とされる。
【００９０】
方法Ｂ
また、本明細書では、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型を作製する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを少なくとも１種類の溶解溶媒と混合した後、得られた混合物を加熱還流して第１の溶液を得ること；
ここで、前記溶解溶媒は、エタノール、またはエタノールと弱有機酸との溶媒混合物から選択され；
（２）少なくとも１種類の貧溶解溶媒を前記第１の溶液に還流温度で加えて第２の溶液を得ること、ここで、前記貧溶解溶媒は、Ｃ５−８直鎖または分岐型アルカン、例えば、ｎ−ヘプタンである；
（３）前記第２の溶液を周囲温度までゆっくり自然冷却すること；次いで
（４）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩＩ型の固体を得ること；
（５）工程（４）で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる方法が提供される。
【００９１】
いくつかの実施態様では、前記弱有機酸は酢酸である。いくつかのより具体的な実施態様では、エタノールと酢酸の容量比は約１：３である。
【００９２】
いくつかの実施態様では、溶媒系（溶解溶媒および貧溶解溶媒の総容量）のエタノールの容量パーセンテージは、約３０％以上である。
【００９３】
いくつかの実施態様では、エタノールおよび弱有機酸からなる前記溶解溶媒系の量は、６０〜３００ｍＬ／工程（１）で使用される化合物Ａ１ｇ（容量／重量比）である。
【００９４】
方法Ｃ
また、本明細書では、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型を作製する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの固体を適当な量の溶媒系に懸濁させること；
ここで、前記溶媒系は、エタノール、エタノールとＣ５−８直鎖もしくは分岐型アルカン（例えば、ｎ−ヘプタン）との溶媒混合物、またはエタノールと水との溶媒混合物から選択され、前記エタノールと水との溶媒混合物中のエタノールの容量パーセンテージは約８０％以上である；
（２）工程（１）で得られた懸濁液を一定の温度範囲で一定時間撹拌すること；
（３）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩＩ型の固体を得ること
を含んでなる方法が提供される。
【００９５】
いくつかの実施態様では、工程（１）で使用される化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの前記固体は、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型もしくはＩＶ型などの単結晶形、またはこれらの形態の２つ以上の混合物であり得る。
【００９６】
いくつかの実施態様では、前記溶媒混合物中のエタノールとＣ５−８直鎖または分岐型アルカン（例えば、ｎ−ヘプタン）の容量比は約１：４である。いくつかの実施態様では、エタノールと水の適切な容量比は約４：１である。
【００９７】
本明細書に記載されるように、撹拌は、その溶媒系の沸点未満で、例えば、室温、約４０℃および約６０℃で行われる。
【００９８】
ＩＩＩ型
また、本明細書では、式Ａの化合物のＩＩＩ型が提供される。
【００９９】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩＩＩ型は、Ｘ線粉末回折に従って特性評価され得る。 
【０１００】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、７．２°、８．６°、１４．４°、および１５．２°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１０１】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、４．９°、７．２°、８．６°、１２．０°、１４．４°、１５．２°、２５．４°、および２６．１°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１０２】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、４．９°、７．２°、８．６°、１２．０°、１４．４°、１５．２°、２５．４°、２６．１°、および２９．１°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１０３】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、４．９°、７．２°、８．６°、１２．０°、１４．４°、１５．２°、１６．２°、２０．４°、２２．４°、２５．４°、２６．１°、２９．１°、および３２．７°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１０４】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、４．９°、７．２°、８．６°、１２．０°、１４．４°、１５．２°、１６．２°、１７．３°、１９．９°、２０．４°、２２．４°、２４．０°、２４．３°、２４．９°、２５．４°、２６．１°、２９．１°、および３２．７°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１０５】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩＩＩ型は、図７に示されるようなＸ線粉末回折図形を有し得る。しかし、実験および機械の誤差、ならびに好ましい配向などの原理にも関わらず、当業者ならば、本明細書で提供されるＸＲＰＤデータにおいて、ＩＩＩ型および他の任意の結晶形を同定するために十分な情報を見出すことができる。
【０１０６】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩＩＩ型は、ＤＳＣサーモグラムに従って特性評価され得る。いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩＩＩ型は、図８に示されるようなＤＳＣ曲線を有する。ＤＳＣサーモグラムでは、式Ａの化合物のＩＩＩ型の吸熱ピークは、約２４８．０〜２４９．０℃にある。
【０１０７】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩＩＩ型は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特性評価され得る。いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＩＩＩ型は、図９に示されるようなＴＧＡ曲線を有し、無水材料または純粋形態としてのＩＩＩ型を示す。 
【０１０８】
いくつかの実施態様では、前記式Ａの化合物のＩＩＩ型は、本明細書に記載されるような他の結晶形を実質的に含まない。例えば、ＩＩＩ型の含量は、少なくとも９９重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９０重量％であり、またはさらには８０重量％まで低い。さらに、例えば、ＩＩＩ型の含量は、少なくとも７０重量％、または少なくとも６０重量％である。なおさらに、例えば、ＩＩＩ型の含量は、少なくとも５０重量％である。
【０１０９】
ＩＩＩ型の作製方法
また、本明細書では、式Ａの化合物のＩＩＩ型を作製する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを非プロトン性溶媒と水との溶媒混合物と混合すること、ここで、前記溶媒混合物中の非プロトン性溶媒と水の容量比は約１：２．５以上であり、そして、得られた混合物を加熱して溶液を得ること；
（２）工程（１）で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること；次いで
（３）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩＩＩ型を得ること
を含んでなる方法が提供される。
【０１１０】
いくつかの実施態様では、前記非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルから選択される。
【０１１１】
いくつかの実施態様では、前記非プロトン性溶媒と水は適切な容量比で混合され、溶解溶媒を形成する。例えば、前記非プロトン性溶媒と水の容量比は、約１：１〜約７：１、例えば、テトラヒドロフラン／水（Ｖ／Ｖで約１／１〜Ｖ／Ｖで約３／１）、アセトニトリル／水（Ｖ／Ｖで約１／１〜Ｖ／Ｖで約７／１）の範囲である。
【０１１２】
いくつかの実施態様では、前記工程（１）では、混合物を還流までまたは例えば約７２℃まで加熱する。
【０１１３】
周囲温度への溶液の冷却は、本明細書に記載されるように、撹拌しながらゆっくり冷却され、例えば、中速で、例えば５０〜２００ｒｐｍの範囲の速度で、撹拌しながら冷却され得る。
【０１１４】
酢酸溶媒和物
また、本明細書では、式Ａの化合物の酢酸溶媒和物が提供される。
【０１１５】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の酢酸溶媒和物は、一酢酸溶媒和物である。
【０１１６】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物はＩＶ型である。
【０１１７】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型は、Ｘ線粉末回折に従って特性評価され得る。
【０１１８】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型のＸ線粉末回折図形は、５．７°、７．６°、１０．５°、および１１．５°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１１９】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型のＸ線粉末回折図形は、５．７°、７．６°、１０．１°、１０．５°、１１．５°、１３．３°、１５．４°、および１７．３°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１２０】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型のＸ線粉末回折図形は、５．７°、７．６°、１０．１°、１０．５°、１１．５°、１３．３°、１５．４°、１７．３°、および２０．２°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１２１】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型のＸ線粉末回折図形は、５．７°、７．６°、１０．１°、１０．５°、１１．５°、１３．３°、１５．４°、１７．３°、２０．２°、２１．２°、２２．７°、２６．４°、２６．９°、３１．０°、および３２．９°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１２２】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型のＸ線粉末回折図形は、５．７°、７．６°、１０．１°、１０．５°、１１．５°、１３．３°、１５．４°、１６．３°、１７．３°、１８．１°、２０．２°、２１．２°、２２．１°、２２．７°、２６．４°、２６．９°、２９．７°、３１．０°、３２．０°、および３２．９°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１２３】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型は、図１０に示されるようなＸ線粉末回折図形を有し得る。しかし、実験および機械の誤差、ならびに好ましい配向などの原理にも関わらず、当業者ならば、本明細書で提供されるＸＲＰＤデータにおいて、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型および他の任意の結晶形を同定するために十分な情報を見出すことができる。
【０１２４】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型は、ＤＳＣサーモグラムに従って特性評価され得る。いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型は、図１１に示されるようなＤＳＣ曲線を有する。ＤＳＣサーモグラムでは、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型の吸熱ピークは、約２４５．１〜２４７．４℃にある。 
【０１２５】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特性評価され得る。いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型は、図１２に示されるようなＴＧＡ曲線を有し、一酢酸溶媒和物としての本明細書に記載のＩＶ型を示す。
【０１２６】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型は、本明細書に記載されるような他の結晶形を実質的に含まない。例えば、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型の含量は、少なくとも９９重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９０重量％であり、またはさらには８０重量％まで低い。さらに、例えば、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型の含量は、少なくとも７０重量％、または少なくとも６０重量％である。なおさらに、例えば、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型の含量は、少なくとも５０重量％である。
【０１２７】
ＩＶ型の作製方法
また、本明細書では、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型を作製する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを、酢酸を含有する溶媒系と混合し、得られた混合物を加熱還流して第１の溶液を得ること；
（２）少なくとも１種類の貧溶解溶媒を第１の溶液に加えて第２の溶液を得ること；
（３）第２の溶液を周囲温度までゆっくり自然冷却すること；次いで
（４）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩＶ型を得ること
を含んでなる方法が提供される。
【０１２８】
いくつかの実施態様では、前記溶媒系は、酢酸と３個未満の炭素原子を有するハロアルカン（例えば、ジクロロメタン）との溶媒混合物から選択されるか、または酢酸単独が溶媒系として使用される。いくつかのより具体的な実施態様では、前記溶媒系の酢酸のパーセンテージは、５％以上である。いくつかのより具体的な実施態様では、酢酸とジクロロメタンの容量比は約５：１である。
【０１２９】
いくつかの実施態様では、前記貧溶解溶媒は、Ｃ５−８直鎖または分岐型アルカン、例えば、ｎ−ヘプタンから選択される。 
【０１３０】
いくつかの実施態様では、前記貧溶解溶媒と溶媒系の容量比は、約１：１以上である。
【０１３１】
いくつかの実施態様では、前記方法の工程（１）で使用される溶媒系の量は、約２０〜３０ｍＬ／１ｇ化合物Ａ（容量／重量比）である。
【０１３２】
ＶＩＩ型
また、本明細書では、式Ａの化合物のＶＩＩ型が提供される。
【０１３３】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＶＩＩ型は、Ｘ線粉末回折に従って特性評価され得る。
【０１３４】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＶＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、９．０°、１１．８°、および１３．６°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１３５】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＶＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、６．８°、９．０°、１１．８°、１３．６°、１４．９°、および１８．２°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１３６】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＶＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、５．９°、６．８°、７．１°、９．０°、１１．８°、１３．６°、１４．９°、および１８．２°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１３７】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＶＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、５．９°、６．８°、７．１°、９．０°、１１．８°、１３．６°、１４．９°、１８．２°、２１．４°、２３．７°、および２６．０°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１３８】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＶＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、５．９°、６．８°、７．１°、９．０°、１１．８°、１３．６°、１４．９°、１８．２°、１９．１°、１９．７°、２１．４°、２３．７°、２６．０°、２７．５°、２８．１°、２９．１°、および３０．０°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１３９】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＶＩＩ型は、図１３に示されるようなＸ線粉末回折図形を有し得る。しかし、実験および機械の誤差、ならびに好ましい配向などの原理にも関わらず、当業者ならば、本明細書で提供されるＸＲＰＤデータにおいて、式Ａの化合物のＶＩＩ型および他の任意の結晶形を同定するために十分な情報を見出すことができる。
【０１４０】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＶＩＩ型は、ＤＳＣサーモグラムに従って特性評価され得る。いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＶＩＩ型は、図１４に示されるようなＤＳＣ曲線を有する。ＤＳＣサーモグラムでは、式Ａの化合物のＶＩＩ型の吸熱ピークは、約２４５．４〜２４７．８℃にある。
【０１４１】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＶＩＩ型は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特性評価され得る。いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＶＩＩ型は、図１５に示されるようなＴＧＡ曲線を有し、無水材料または純粋形態としての本明細書に記載のＶＩＩ型を示す。
【０１４２】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のＶＩＩ型は、本明細書に記載されるような他の結晶形を実質的に含まない。例えば、式Ａの化合物のＶＩＩ型の含量は、少なくとも９９重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９０重量％であり、またはさらには８０重量％まで低い。さらに、例えば、式Ａの化合物のＶＩＩ型の含量は、少なくとも７０重量％、または少なくとも６０重量％である。なおさらに、例えば、式Ａの化合物のＶＩＩ型の含量は、少なくとも５０重量％である。
【０１４３】
ＶＩＩ型の作製方法
また、本明細書では、式Ａの化合物のＶＩＩ型を作製する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを非プロトン性溶媒と水との溶媒混合物と混合し、ここで、前記溶媒混合物中の非プロトン性溶媒と水との容量比は約１：１であり、そして、得られた混合物を加熱還流して溶液を得ること；
（２）工程（１）で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること；次いで
（３）工程（２）で得られた固体沈澱物を単離すること；
（４）前記固体を乾燥させて６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＶＩＩ型を得ること
を含んでなる方法が提供される。
【０１４４】
いくつかの実施態様では、前記非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランから選択される。
【０１４５】
いくつかの実施態様では、前記の周囲温度への溶液の冷却は、撹拌しながらゆっくり冷却され、例えば、中速で、例えば、５０〜２００ｒｐｍの範囲の速度で撹拌しながら冷却され得る。
【０１４６】
いくつかの実施態様では、工程（４）における乾燥条件は、周囲圧力〜真空、および室温〜約５５℃の温度、および約１６時間〜約４８時間の乾燥時間から選択される。
【０１４７】
ジオキサン溶媒和物
また、本明細書では、式Ａの化合物のジオキサン溶媒和物が提供される。
【０１４８】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物のジオキサン溶媒和物は、一ジオキサン溶媒和物である。
【０１４９】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物はＶＩＩＩ型である。
【０１５０】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型は、Ｘ線粉末回折に従って特性評価され得る。
【０１５１】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、９．０°、１４．５°、１６．３°、および１６．８°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１５２】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、５．７°、８．２°、９．０°、１１．４°、１４．５°、１６．３°、および１６．８°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１５３】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、５．７°、８．２°、９．０°、１１．４°、１２．７°、１４．５°、１６．３°、１６．８°、２２．９°、および２５．９°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１５４】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、５．７°、８．２°、９．０°、１１．４°、１２．７°、１４．５°、１６．３°、１６．８°、１７．９°、２２．９°、２５．９°、および２９．８°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１５５】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型のＸ線粉末回折図形は、５．７°、８．２°、９．０°、１１．４°、１２．７°、１４．５°、１６．３°、１６．８°、１７．９°、２０．３°、２１．６°、２１．９°、２２．９°、２３．７°、２４．５°、２５．９°、２９．２°、２９．８°、３３．９°、および３７．４°の特徴的な回折角（２θ）を有し得、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【０１５６】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型は、図１６に示されるようなＸ線粉末回折図形を有し得る。しかし、実験および機械の誤差、ならびに好ましい配向などの原理にも関わらず、当業者ならば、本明細書で提供されるＸＲＰＤデータにおいて、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型および他の任意の結晶形を同定するために十分な情報を見出すことができる。
【０１５７】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型は、ＤＳＣサーモグラムに従って特性評価され得る。いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型は、図１７に示されるようなＤＳＣ曲線を有する。ＤＳＣサーモグラムでは、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型の吸熱ピークは、約２４５．６〜２４８．３℃にある。
【０１５８】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特性評価され得る。いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型は、図１８に示されるようなＴＧＡ曲線を有し、一ジオキサン溶媒和物としての本明細書に記載のＶＩＩＩ型を示す。
【０１５９】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型は、本明細書に記載されるような他の結晶形を実質的に含まない。例えば、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型の含量は、少なくとも９９重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９０重量％であり、またはさらには８０重量％まで低い。さらに、例えば、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型の含量は、少なくとも７０重量％、または少なくとも６０重量％である。なおさらに、例えば、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型の含量は、少なくとも５０重量％である。
【０１６０】
ＶＩＩＩ型の作製方法
また、本明細書では、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型を作製する方法であって、
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドをジオキサンと混合し、得られた混合物を加熱還流して溶液を得ること；
（２）工程（１）で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること；次いで
（３）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＶＩＩＩ型を得ること
を含んでなる方法が提供される。
【０１６１】
いくつかの実施態様では、前記工程（１）で使用されるジオキサンの量は、約８０ｍＬ／１ｇ式Ａの化合物（容量／重量比）以上である。
【０１６２】
式Ａの化合物またはその溶媒和物の結晶形を作製する上記方法にいおける各実施態様の特徴は任意に組み合わせることができ、そのような相互組合せから得られる各実施態様は、そのような相互組合せから得られるこれらの実施態様が具体的かつ個々に本明細書に挙げられていることから、本発明の範囲内に含まれる。
【０１６３】
医薬組成物および治療方法
式Ａの化合物の結晶形、その溶媒和物およびそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、およびＶＩＩＩ型）は、血管新生関連障害などのＫＤＲが介在する疾患の治療のために使用され得る。
【０１６４】
例えば、血管新生関連障害には、加齢血管変性疾患、例えば、加齢黄斑変性、癌、および慢性炎症性疾患が含まれる。本明細書に記載されるような癌には、限定されるものではないが、肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、脳癌、骨癌、軟組織肉腫などの肉腫、および白血病が含まれる。
【０１６５】
本明細書では、血管新生関連障害などのＫＤＲに関連する疾患を治療する方法であって、式Ａの化合物、またはその薬学上許容可能な塩、または式Ａの化合物の１以上の結晶形および／またはその溶媒和物もしくはその結晶形、例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、またはＶＩＩＩ型により形成される活性医薬成分を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１６６】
いくつかの実施態様では、治療方法は、血管新生関連障害、例えば、癌などの、ＫＤＲに関連する少なくとも１つの疾患に対するものである。ここで、治療の必要が認識される被験体に、前記治療を提供するための、少なくとも１種類の薬学上許容可能な担体と、式Ａの化合物の結晶形、式Ａの化合物の溶媒和物およびそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、またはＶＩＩＩ型）の１以上とを含んでなる有効量の医薬組成物が投与される。
【０１６７】
所望の生物効果を達成するために有効な、式Ａの化合物および／もしくはその薬学上許容可能な塩、または式Ａの化合物の結晶形、もしくは式Ａの化合物の溶媒和物もしくはその結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、またはＶＩＩＩ型）から選択される少なくとも１種類の活性医薬成分の量は、いくつかの因子、例えば、意図される使用、投与様式、および患者の臨床状態によって異なり得る。一日用量は、例えば、０．０１ｍｇ〜３ｇ／日（例えば、０．０５ｍｇ〜２ｇ／日、例えば、１００ｍｇ〜１ｇ／日）の範囲であり得る。経口投与可能な単位用量処方物には、例えば、錠剤またはカプセル剤が含まれる。
【０１６８】
上述の病態の治療のため、式Ａの化合物の結晶形、式Ａの化合物の溶媒和物およびそれらの結晶形から選択される少なくとも１種類の活性医薬成分は、化合物それ自体の形態で投与されてもよいが、一般には、それらはそれぞれ、１種類以上の薬学上許容可能な担体／賦形剤と伴う医薬組成物の形態で使用される。
【０１６９】
代表的な担体／賦形剤は、その組成物の他の成分と適合しなければならず、かつ、患者の健康に有害であってはならない。担体／賦形剤は固体または液体または両方であってよく、式Ａの化合物の結晶形および／または式Ａの化合物溶媒和物もしくはそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、および／またはＶＩＩＩ型）とともに、０．０５％〜９５重量％の本明細書に記載の式Ａの化合物を含有し得る医薬組成物または単位投与形（例えば、錠剤、カプセル剤）へと処方されてもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、これらの成分を薬学上許容可能な担体および／または賦形剤および希釈剤と混合することを含むものなど、既知の製薬法によって製造することができる。
【０１７０】
いくつかの実施態様では、代表的担体または賦形剤は、限定されるものではないが、微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、グリシン、崩壊剤（例えば、デンプン、ナトリウム架橋カルボキシメチルセルロース、複合ケイ酸塩、および高分子量のポリエチレングリコール）、造粒結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、およびアラビアガム）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン、およびタルク）を含であろう。
【０１７１】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の結晶形、式Ａの化合物の溶媒和物およびそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、およびＶＩＩＩ型）から選択される少なくとも１種類の活性医薬成分は、甘味剤、香味剤、着色剤、色素、および乳化剤から選択される担体および／または賦形剤および／または希釈剤などの少なくとも１種類の成分と組み合わせてよい。
【０１７２】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の結晶形、式Ａの化合物の溶媒和物およびそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、およびＶＩＩＩ型）の変換は、１種類以上の薬学上許容可能な担体および／または賦形剤および／または希釈剤を用いた処方では起こらない。他の実施態様では、式Ａの化合物の結晶形、または式Ａの化合物の溶媒和物またはそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、またはＶＩＩＩ型）は、１種類以上の薬学上許容可能な担体および／または希釈剤および／または賦形剤を用いた処方で、非固体形を含む１種類以上の他の形態に完全にまたは部分的に変換され得る。例示的担体および／または希釈剤および／または賦形剤としては、限定されるものではないが、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施態様では、Ｉ型または本明細書に記載の他の形態は、医薬組成物に処方された際に溶解し得る。よって、このように「溶解する」場合では、Ｉ型または他の形態は、医薬組成物中にそれらの対応する結晶形ではもはや存在しない。
【０１７３】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の結晶形、式Ａの化合物の溶媒和物およびそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、およびＶＩＩＩ型）から選択される少なくとも１種類の活性医薬成分は、好適な投与形に処方される。
【０１７４】
好適な投与様式は各個の場合において治療される病態の性質および重篤度ならびに各場合において医薬組成物を調製するために使用される式Ａの化合物の結晶形、式Ａの化合物の溶媒和物およびそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、およびＶＩＩＩ型）から選択される活性医薬成分の性質の性質によって異なり得るが、本明細書に記載の医薬組成物は、経口および口腔（例えば、舌下）投与に好適な投与形であり得る。本明細書に記載の医薬組成物は、被覆投与形または被覆徐放性投与形であり得る。酸および胃液耐性投与形も可能である。好適な胃液耐性被覆剤は、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸の陰イオンポリマー、およびメタクリル酸メチルを含んでなる。
【０１７５】
式Ａの化合物の結晶形、式Ａの化合物の溶媒和物およびそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、およびＶＩＩＩ型）から選択される少なくとも１種類の活性医薬成分から製造される経口投与に好適な医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、および吸飲錠剤を含む錠剤などの単位投与形（これらはそれぞれ規定量の本明細書に記載の少なくとも１種類の活性医薬成分を用いて調製される）の形態、ならびに散剤、顆粒、溶液、水性または非水性液、および水中油型および油中水型エマルション中の懸濁液から選択される形態であってよい。それらの組成物は、既述のように、式Ａの化合物の結晶形、式Ａの化合物の溶媒和物およびそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、およびＶＩＩＩ型）から選択される少なくとも１種類の活性医薬成分と担体および／または賦形剤および／または希釈剤（１以上の付加成分からなり得る）が接触される工程を含むものなどの、任意の好適な製薬処方法によって調製され得る。これらの組成物は一般に、式Ａの化合物の結晶形、式Ａの化合物の溶媒和物およびそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、およびＶＩＩＩ型）から選択される少なくとも１種類の活性医薬成分を液体または微粉化固体担体と緊密かつ均一に混合することにより製造し、その後、生成物を成形することができる。
【０１７６】
本明細書に開示される組成物は、局所または全身投与され得る。
【０１７７】
経口（舌下を含む）投与に好適な医薬組成物は、式Ａの化合物の結晶形、式Ａの化合物の溶媒和物およびそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、およびＶＩＩＩ型）から選択される少なくとも１種類の活性医薬成分と香味剤を含んでなる吸飲錠剤を含んでなり得る。香味剤は、スクロース、アラビアガム、およびトラガカントガムなどから選択される。
【０１７８】
本明細書に記載の医薬組成物はまた、吸入スプレーによるか、またはインプラントレザーバーを介したものなどの非経口投与に好適な形態であもあり得る。そこで使用される固体担体としては、例えば、デンプン、ラクトース、微晶質セルロース、ケイ酸アルミニウム、および意図される使用に好適ないずれの成分も含まれる。液体担体としては、例えば、注射水、ポリビニルアルコール、非イオン界面活性剤、およびトウモロコシ油、および意図される使用に好適ないずれの成分も含まれる。医薬製剤に慣用される他の賦形剤としては、着色剤、保存剤、香味剤および酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ＢＨＴおよびＢＨＡが含まれる。
【０１７９】
本明細書に記載の式Ａの化合物の結晶形、式Ａの化合物の溶媒和物およびそれらの結晶形はまた、腹膜内投与することもできる。そして、それらの化合物の溶液および懸濁液は、好適な界面活性剤を含有する水に化合物を溶解または懸濁させることによって調製され得る。分散懸濁液は、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはそれらの好適な油類との混合物を使用することによって調製され得る。使用中に微生物の増殖を防ぐために、それらの処方物に保存剤を添加することができる。
【０１８０】
注射処方物には、滅菌水中の溶液または懸濁液、および滅菌粉末が含まれる。いずれの場合にも、それらの処方物は、滅菌され、かつ、シリンジから容易に排出され、かつ、製造および保存条件下で安定であり、かつ、汚染および微生物感染がないものでなければならない。担体は溶媒または分散剤であり得、水、アルコール、およびいくつかの好適な油類が含まれる。
【０１８１】
式Ａの化合物の結晶形、式Ａの化合物の溶媒和物およびそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、およびＶＩＩＩ型）から選択される少なくとも１種類の活性医薬成分はまた、１種類以上の他の有効成分と組み合わせて（例えば、相乗療法において）投与することもできる。組合せとして投与される場合、これらの有効成分は、同時に投与される別個の組成物として処方することもでき、または同じもしくは異なる投与経路で異なる時点で逐次に投与する（例えば、いずれかの順序で逐次に投与することもできるし、またはこれらの有効成分を同じ医薬組成物で投与することもできる。
【０１８２】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物の結晶形、式Ａの化合物の溶媒和物およびそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、およびＶＩＩＩ型）から選択される少なくとも１種類の活性医薬成分は、例えば、血管新生関連障害などのＫＤＲに関連する疾患の治療のために、既知の治療効果を有する１種類以上の他の有効成分と組み合わせて投与することができる。
【０１８３】
「と組み合わせて」という句は、本明細書で使用する場合、式Ａの化合物の結晶形、式Ａの化合物の溶媒和物およびそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、およびＶＩＩＩ型）から選択される少なくとも１種類の活性医薬成分と１種類以上の他の有効成分の併用、例えば、抗新生物法における併用を定義する。本明細書で使用する場合、用語「抗新生物法」は、癌治療の目的のいずれの方法も意味する。抗新生物法の例としては、限定されるものではないが、放射線療法、免疫療法、ＤＮＡ傷害化学療法、および細胞複製を中断させる化学療法が挙げられる。
【０１８４】
ＤＮＡ傷害化学療法薬の限定されない例としては、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンおよびそれらの類似体または代謝産物、およびドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、およびダウノルビシン）；アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イフォスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン(decarbazine)、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、およびシクロホスファミド）；ＤＮＡインターカレーター（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）；ＤＮＡインターカレーターおよびフリーラジカル発生剤、例えば、ブレオマイシン；ならびにヌクレオシド模倣剤（例えば、５−フルオロウラシル、カペシチビン(capecitibine)、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびヒドロキシ尿素）が挙げられる。
【０１８５】
細胞複製を中断させる化学療法薬としては、限定されるものではないが、パクリタキセル、ドセタキセル、および関連類似体；ビンクリスチン、ビンブラスチン(vinblastin)、および関連類似体；サリドマイドおよび関連類似体（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）；ＩκＢキナーゼの阻害剤を含むＮＦκＢ阻害剤；癌で過剰発現されるタンパク質と結合し、それにより細胞複製をダウンレギュレートする抗体（例えば、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブ）；ならびに癌でアップレギュレート、過剰発現、または活性化され、その阻害が細胞複製をダウンレギュレートし得ることが知られるタンパク質または酵素のその他の阻害剤が挙げられる。
【０１８６】
よって、本明細書に記載の方法は投与の順序に限定されず、式Ａの化合物の結晶形、式Ａの化合物の溶媒和物およびそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、およびＶＩＩＩ型）から選択される少なくとも１種類の活性医薬成分を１種類以上の他の有効成分の投与前に、同時にまたは投与後に投与されてよい。上記の組合せの少なくとも１種類の活性医薬成分は、式Ａの化合物の結晶形、式Ａの化合物の溶媒和物およびそれらの結晶形（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、およびＶＩＩＩ型）から選択される。
【０１８７】
以下、限定されない例を示す。
【実施例】
【０１８８】
実験
実施例で使用される式Ａの化合物材料は、ＷＯ２００９／１３７７９７Ａ２に従って製造される。
【０１８９】
中間体を除き、本開示に使用される総ての試薬は市販されている。試薬を除き、総ての化合物名はＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０により生成した。
【０１９０】
特に断りのない限り、粉末Ｘ線回折図形は、４０ｍＡおよび４０ｋＶのＣｕＫａ源から発生された放射線とともに、Ｇｅｒｍａｎｙ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥＸ線回折装置を用いて取得し、この装置は、スキャンステップ０．０２°および走査速度４°／分で３〜４５°の２θ範囲にわたって作動させることができる。
【０１９１】
ＤＳＣ熱量分析は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＤＳＣ  ７で行い、パージガスとして５０ｍＬ／分の流速で窒素を使用した。これらのサンプルをクリンプしたアルミニウムパンで測定した。これらの装置では、インジウムを用いて温度較正を行った。ＤＳＣ実験のサンプル試験は、加熱速度５〜１０℃／分、温度範囲２５〜２００℃にて、従来の様式で行った。
【０１９２】
熱重量（ＴＧ）曲線はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｔｈｅｒｍａｌ  ＴＧＡ７により取得し、パージガスとして５０ｍＬ／分の流速でＮ２を用い、加熱速度は１０℃／分である。
【０１９３】
実施例１：式Ａの化合物のＩ型の作製
９５ｍｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で３６ｍＬのアセトンに溶かし、熱いうちに濾過し、濾液を室温まで自然冷却し、沈澱を濾取し、真空下６０℃で乾燥させ、白色粉末６４ｍｇを得た、収率６７．４％、ｍ．ｐ．（ＤＳＣ）：２４７．３１〜２４８．３３℃。
【０１９４】
得られた粉末サンプルは式Ａの化合物のＩ型であり、その粉末Ｘ線回折図形を図１に示し、主要なデータを表１に示す。この図から選択されるピーク（２θ）は以下の値を有する：５．３０２、７．３１３、１０．６８４、１３．８６２、１４．５９０、１５．１９４、１６．３０４、１７．５２８、１９．１６５、１９．８７６、２１．１３７、２１．３９４、２３．１４５、２５．８０９、２６．４５８、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有し、特徴的なピーク（２θ）は５．３０２、１０．６８４、１３．８６２、および１４．５９０と特定される。
【０１９５】
ＤＳＣ試験は、得られたＩ型の融点範囲が２４７．３１〜２４８．３３℃であることを示す。
【０１９６】
【表１】
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【０１９７】
実施例２：式Ａの化合物のＩ型の作製
１００ｍｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で２５ｍＬのメチルエチルケトンに溶かした後、加熱を止め、この溶液を室温まで自然冷却し、固体を濾取して式Ａの化合物のＩ型を得た。この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０１９８】
実施例３：式Ａの化合物のＩ型の作製
１００ｍｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で２０ｍＬのｎ−プロパノールに溶かした後、加熱を止め、溶液を室温まで自然冷却し、固体を濾取して式Ａの化合物のＩ型を得た。
【０１９９】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２００】
実施例４：式Ａの化合物のＩ型の作製
９６．５ｍｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で２５ｍＬのトルエンに溶かした後、この溶液を室温まで自然冷却し、沈澱を濾取し、真空下、６０℃で乾燥させ、白色粉末７５．８ｍｇを得た、収率７８．５％。
【０２０１】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２０２】
実施例５：式Ａの化合物のＩ型の作製
５２４．５ｍｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で１８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした後、この溶液を室温まで自然冷却し、約６０℃で結晶が現れ、その後、一晩撹拌し、沈澱を濾取し、白色粉末４４９．２ｍｇを得た、収率８５．６％。
【０２０３】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２０４】
実施例６：式Ａの化合物のＩ型の作製
０．５ｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で２５０ｍＬのメタノールと５００ｍＬの水の混合溶媒に溶かした後、この溶液を室温まで自然冷却し、沈澱を濾取、白色粉末０．４２ｇを得た、収率８４％。
【０２０５】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２０６】
実施例７：式Ａの化合物のＩ型の作製
１００ｍｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で２２ｍＬのエタノールと４４ｍＬの水の混合溶媒に溶かした後、この溶液を室温まで自然冷却し、固体を濾取した。
【０２０７】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２０８】
実施例８：式Ａの化合物のＩ型の作製
０．５１ｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で２００ｍＬのアセトニトリルと４００ｍＬの水の混合溶媒に溶かした後、この溶液を室温まで自然冷却し、沈澱を濾取し、白色粉末０．３６ｇを得た、収率７０％。
【０２０９】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２１０】
実施例９：式Ａの化合物のＩ型の作製
容量比５：１で予め混合したアセトンとテトラヒドロフランの溶媒を、式Ａの化合物を含有するフラスコに徐々に加え、それを加熱して軽く還流させ、それを撹拌し、式Ａの化合物が最終的に完全に溶解するまで上記の混合溶媒を絶えず加え、次いで、この溶液を室温まで自然冷却し、沈殿した固体を濾取し、白色粉末を得た。
【０２１１】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２１２】
実施例１０：式Ａの化合物のＩ型の作製
容量比１：７で予め混合したアセトンとテトラヒドロフランの溶媒を、式Ａの化合物を含有するフラスコに徐々に加え、それを加熱して軽く還流させ、それを撹拌し、式Ａの化合物が最終的に完全に溶解するまで上記の混合溶媒を絶えず加え、次いで、この溶液を室温まで自然冷却し、沈殿した固体を濾取し、白色粉末を得た。
【０２１３】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２１４】
実施例１１：式Ａの化合物のＩ型の作製
５０ｍｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で容量比１：３のテトラヒドロフランとアセトニトリルの混合溶媒６ｍＬに溶かした後、加熱を止め、この溶液を室温まで自然冷却し、結晶化のために静置し、沈澱を濾取して式Ａの化合物のＩ型を得た。
【０２１５】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２１６】
実施例１２：式Ａの化合物のＩ型の作製
２００ｍｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で容量比１：７のテトラヒドロフランとアセトニトリルの混合溶媒２６ｍＬに溶かした後、加熱を止め、この溶液を２５℃まで自然冷却し、次いで、この混合物を１５分間超音波にかけ、その後、この混合物を６０〜６５℃に再加熱してほとんどの沈澱を溶解させ、次いで、その溶液を室温まで冷却し、再び６０〜６５℃に再加熱してほとんどの沈澱を溶解させ、その後、この混合物を完全に沈澱させるために室温まで冷却し、沈澱を濾取した。
【０２１７】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２１８】
実施例１３：式Ａの化合物のＩ型の作製
０．５ｇの式Ａの化合物を、室温で撹拌することにより、２０ｍＬのジクロロメタンと５ｍＬの酢酸と２５ｍＬのｎ−ヘプタンとの溶媒混合物に溶かし、さらに５〜６時間撹拌を続けたところ固体が沈殿し、その後、２５〜３０℃でさらに４８時間撹拌を続けた。固体を濾取した後、乾燥させた。
【０２１９】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２２０】
実施例１４：式Ａの化合物のＩ型の作製
７９ｍｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で１６ｍＬのイソプロパノールに溶かした後、この溶液に２０ｍＬの水をゆっくり加え、その後、この溶液を室温まで自然冷却し、沈澱を濾取し、真空下、６０℃で乾燥させ、白色粉末７７．５ｍｇを得た、収率９８．１％。
【０２２１】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２２２】
実施例１５：式Ａの化合物のＩ型の作製
１００ｍｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で１０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、この溶液に２０ｍＬの酢酸エチルをゆっくり加え、この溶液を４０℃まで自然冷却することにより生成物を析出させた後、固体を濾取した。
【０２２３】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２２４】
実施例１６：式Ａの化合物のＩ型の作製
２ｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で６８８ｍＬのアセトンに溶かし、この熱い溶液を濾液した後、その溶液に７５２ｍＬのｎ−ヘプタンを還流および撹拌下でゆっくり加え、加熱を止め、この溶液を撹拌下で３〜４時間自然冷却し、沈澱を濾過し、真空下、６０℃で２時間乾燥させ、結晶性の白色体を得た。
【０２２５】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２２６】
実施例１７：式Ａの化合物のＩ型の作製
１００ｍｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で１０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、この溶液に１０ｍＬのｎ−ヘプタンをゆっくり加え、生成物を沈澱させ、濾取した。
【０２２７】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２２８】
実施例１８：式Ａの化合物のＩ型の作製
０．２ｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で２０ｍＬのＤＭＳＯに溶かした後、９ｍＬの水を滴下し、室温まで冷却し、生成物を沈澱させ、濾取した。
【０２２９】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２３０】
実施例１９：式Ａの化合物のＩ型の作製
８８ｍｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で２．０ｍＬのＤＭＦに溶かし、この溶液に１．５ｍＬの水を加えた後、加熱し、透明な溶液を得、その後、沈澱形成のために室温まで冷却し、沈澱を濾取し、真空下、６０℃で乾燥させ、固体サンプルを得た。
【０２３１】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２３２】
実施例２０：式Ａの化合物のＩ型の作製
９４ｍｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で３５ｍＬのアセトンに溶かした後、この溶液に４０ｍＬの水をゆっくり加え、その後、沈澱形成のためにこの溶液を室温まで冷却し、沈澱を濾取し、真空下、６０℃で一晩乾燥させ、固体を得た。
【０２３３】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２３４】
実施例２１：式Ａの化合物のＩ型の作製
２．８ｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で６００ｍＬのエタノールに溶かし、この溶液に１２００ｍＬの水をゆっくり加え、溶液の温度が６０℃を下回らないように維持し、濾紙で濾過し、濾液を沈澱形成のために室温で一晩撹拌した。固体を濾取し、真空下、６０℃で一晩乾燥させ、固体サンプルを得た。
【０２３５】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２３６】
実施例２２：式Ａの化合物のＩ型の作製
１１１．５４ｍｇの式Ａの化合物をアセトン／水（１／１、Ｖ／Ｖ）の混合溶媒２２ｍＬに懸濁させ、６０℃で２０時間撹拌した。次いで、加熱を止め、固体を濾取した。
【０２３７】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２３８】
実施例２３：式Ａの化合物のＩ型の作製
５０ｍｇの式Ａの化合物のＩ型および２．５ｍｇの式Ａの化合物のＩＩ型をエタノール／水（１／３、Ｖ／Ｖ）の混合溶媒５ｍＬに懸濁させ、６０℃で２０時間撹拌した後、加熱を止め、固体を濾取した。
【０２３９】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２４０】
実施例２４：式Ａの化合物のＩ型の作製
９１．６ｍｇの式Ａの化合物のＩ型および９２．０ｍｇの式Ａの化合物のＩＩＩ型をエタノール／水（１／９、Ｖ／Ｖ）の混合溶媒８ｍＬに懸濁させ、４０℃で一晩撹拌した後、加熱を止め、固体を濾取した。
【０２４１】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２４２】
実施例２５：式Ａの化合物のＩ型の作製
Ｉ型とＩＩＩ型からなる式Ａの化合物の混合結晶形３．１ｇを７７．５ｍＬのアセトンに懸濁させ、撹拌下で１６時間加熱還流した後、加熱を止め、固体を濾取した。
【０２４３】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例１で得られた式Ａの化合物のＩ型のものと同じである。
【０２４４】
実施例２６：式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型の作製
１．０ｇの式Ａの化合物を撹拌下で加熱還流することにより６００ｍＬのエタノールに溶かした後、この溶液を室温まで冷却し、固体を濾取し、真空下、５５℃で６時間乾燥させ、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型を得た、ｍ．ｐ．（ＤＳＣ）：２４５．７〜２４７．０℃。
【０２４５】
得られた粉末サンプルは、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型であり、その粉末Ｘ線回折図形を図４に示し、主要なデータを表２に示す。この図から選択されるピーク（２θ）は以下の値を有する：４．２４３、４．６００、５．１７２、７．２４３、８．２３１、８．８６２、９．２５９、１０．３４３、１１．４３０、１２．０８０、１３．１６５、１３．９９５、１４．５８６、１６．１４８、１７．１１３、１８．２３９、１８．９１１、２０．３７２、２２．０８７、２３．４８８、２４．７７２、および２６．１７６、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有し、特徴的なピーク（２θ）は、８．２３１、１０．３４３、１２．０８０、および１３．１６５と特定される。
【０２４６】
ＤＳＣ曲線は、得られたＩＩ型の融点範囲が図５に示されるように２４５．７〜２４７．０℃であることを示す。
【０２４７】
ＴＧＡ曲線は、得られたＩＩ型が図６に示されるようにヘミエタノール溶媒和物であることを示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 3.3 Hz, 7H), 3.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.27 (s, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 1H)。
【０２４８】
【表２】
2019065019.tif 000005
【０２４９】
実施例２７：式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型の作製
１１２．７ｍｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で３５ｍＬのエタノールに溶かした後、この溶液に７０ｍＬのｎ−ヘプタンをゆっくり加え、その後、その溶液を室温まで冷却し、一晩撹拌し、固体を濾取し、式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型を得た。
【０２５０】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例２６で得られた式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型のものと同じである。
【０２５１】
実施例２８：式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型の作製
０．６ｇの式Ａの化合物を加熱および撹拌下で、３６ｍＬのエタノールと１２ｍＬの酢酸の混合溶媒に溶かした後、この溶液に４８ｍＬのｎ−ヘプタンを滴下し、室温まで冷却し、３時間撹拌した。固体を濾取し、周囲温度下で乾燥させた。
【０２５２】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例２６で得られた式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型と同じである。
【０２５３】
実施例２９：式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型の作製
１．３ｇの式Ａの化合物をエタノール／テトラヒドロフラン（Ｖ／Ｖで２／１）の混合溶媒４５０ｍＬに懸濁させ、加熱還流により加熱してそれを溶かした後、２０〜３０℃までゆっくり冷却し、その後、２０〜３０℃で１６時間撹拌した。固体を濾取し、周囲温度下で２４時間乾燥させた後、真空下、５５℃で５時間乾燥させた。
【０２５４】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例２６で得られた式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型のものと同じである。
【０２５５】
実施例３０：式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型の作製
１．０ｇの式Ａの化合物をエタノール／テトラヒドロフラン（Ｖ／Ｖで５／１）の混合溶媒３０６ｍＬに懸濁させ、加熱還流により加熱してそれを溶かした後、２０〜３０℃までゆっくり冷却し、その後、２０〜３０℃で１６時間撹拌した。固体を濾取した。
【０２５６】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例２６で得られた式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型のものと同じである。
【０２５７】
実施例３１：式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型の作製
８６ｍｇの式Ａの化合物のＩＶ型を２ｍＬのエタノールに懸濁させ、４０℃で３日間撹拌し、固体を濾取した。
【０２５８】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例２６で得られた式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型のものと同じである。
【０２５９】
実施例３２：式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型の作製
式Ａの化合物のＩ型２５ｍｇとＩＩ型２５ｍｇの混合物を２ｍＬのｎ−ヘプタンと０．５ｍＬのエタノールとの溶媒混合物に懸濁させ、この懸濁液を室温で３日間撹拌し、固体を濾取した。
【０２６０】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例２６で得られた式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型のものと同じである。
【０２６１】
実施例３３：式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型の作製
式Ａの化合物のＩ型５０ｍｇとＩＩ型５０ｍｇとＩＩＩ型５０ｍｇの混合物を２ｍＬのエタノールと０．５ｍＬの水との溶媒混合物に懸濁させた後、６０℃に加熱し、６０℃で２４時間撹拌し、固体を濾取した。
【０２６２】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例２６で得られた式Ａの化合物のヘミエタノール溶媒和物のＩＩ型のものと同じである。
【０２６３】
実施例３４：式Ａの化合物のＩＩＩ型の作製
１．２ｇの式Ａの化合物を適当な量の、テトラヒドロフランと水（１／１、Ｖ／Ｖ）の混合溶媒に懸濁させ、撹拌下で加熱還流して式Ａの化合物を溶かした後、この溶液を室温まで冷却し、２０時間撹拌した。固体を濾取し、式Ａの化合物のＩＩＩ型を得た、ｍ．ｐ．（ＤＳＣ）：２４８．０４〜２４９．００℃。
【０２６４】
得られた粉末サンプルは、式Ａの化合物のＩＩＩ型であり、その粉末Ｘ線回折図形を図７に示し、主要なデータを表３に示す。この図から選択されるピーク（２θ）は以下の値を有する：４．８７２、７．１９９、８．６１９、９．７５６、１０．５８６、１２．０２８、１４．４１５、１５．１６３、１６．１８９、２０．４２６、２２．３５７、２４．２５３、２４．８８２、２５．４１１、および２６．０８２、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有し、特徴的なピーク（２θ）は７．１９９、８．６１９、１４．４１５、および１５．１６３と特定される。
【０２６５】
ＤＳＣ曲線は、式Ａの化合物のＩＩＩ型の融点範囲が図８に示されるように２４８．０４〜２４９．００℃であることを示す。
【０２６６】
【表３】
2019065019.tif 000006
【０２６７】
実施例３５：式Ａの化合物のＩＩＩ型の作製
１．７ｇの式Ａの化合物をテトラヒドロフランと水（３／１、Ｖ／Ｖ）の混合溶媒７０ｍＬに懸濁させ、撹拌下で加熱還流して式Ａの化合物を溶かした後、この溶液を室温までゆっくり冷却し、固体を濾取した。
【０２６８】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例３４に得られた式Ａの化合物のＩＩＩ型のそれを同じである。
【０２６９】
実施例３６：式Ａの化合物のＩＩＩ型の作製
１．２５ｇの式Ａの化合物をテトラヒドロフランと水（１／２．５７、Ｖ／Ｖ）の混合溶媒５００ｍＬに懸濁させ、撹拌下で加熱還流して式Ａの化合物を溶かした後、この溶液を室温までゆっくり冷却し、２０〜３０℃で１６時間撹拌し、固体を濾取した。
【０２７０】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例３４に得られた式Ａの化合物のＩＩＩ型のそれを同じである。
【０２７１】
実施例３７：式Ａの化合物のＩＩＩ型の作製
４０ｍｇの式Ａの化合物をアセトニトリルと水（１／１、Ｖ／Ｖ）の混合溶媒１３ｍＬに懸濁させ、撹拌下で７２℃に加熱して式Ａの化合物を溶かした後、この溶液を室温までゆっくり冷却し、固体を濾取した。
【０２７２】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例３４に得られた式Ａの化合物のＩＩＩ型のそれを同じである。
【０２７３】
実施例３８：式Ａの化合物のＩＩＩ型の作製
５３ｍｇの式Ａの化合物をアセトニトリルと水（７／１、Ｖ／Ｖ）の混合溶媒５．２ｍＬに懸濁させ、撹拌下で７２℃に加熱して式Ａの化合物を溶かした後、この溶液を室温までゆっくり冷却し、固体を濾取した。
【０２７４】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例３４に得られた式Ａの化合物のＩＩＩ型のそれを同じである。
【０２７５】
実施例３９：式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型の作製
３．０ｇの式Ａの化合物を６０ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、撹拌下で加熱還流した後、この懸濁液に１２ｍＬの酢酸を加え、この懸濁固体を溶かして透明な溶液を得た後、１２０ｍＬのｎ−ヘプタンを還流温度で滴下し、添加が完了した後、得られた混合物を還流下で１時間撹拌した後、２０〜３０℃までゆっくり冷却し、２０〜３０℃で１６時間撹拌した後、固体を濾取し、次いで、周囲条件下で１日乾燥させ、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型を得た、ｍ．ｐ．（ＤＳＣ）：２４５．１〜２４７．４℃。
【０２７６】
得られた粉末サンプルは、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型であり、その粉末Ｘ線回折図形を図１０に示し、主要なデータを表４に示す。この図から選択されるピーク（２θ）は以下の値を有する：５．７２４、７．６０１、１０．０７１、１０．５０１、１１．４８８、１３．３２２、１５．３５８、１６．３０５、１７．３３１、１８．０９８、２０．１５２、２１．２０２、２２．７２０、２６．３７３、および２６．８６５、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有し、特徴的なピーク（２θ）は５．７２４、７．６０１、１０．５０１、および１１．４８８と特定される。
【０２７７】
ＤＳＣ曲線は、式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型の融点範囲が図１１に示されるように２４５．１〜２４７．４℃であることを示す。
【０２７８】
ＴＧＡ曲線は、得られたＩＶ型が図１２に示されるような一酢酸溶媒和物であることを示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 2.1 Hz, 7H), 3.06 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
【０２７９】
【表４】
2019065019.tif 000007
【０２８０】
実施例４０：式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型の作製
０．５ｇの式Ａの化合物を１０ｍＬのジクロロメタンと２ｍＬの酢酸の混合溶媒に懸濁させ、撹拌下で加熱還流してそれを溶かした後、この還流している溶液に２０ｍＬのｎ−ヘプタンを加え、この溶液を５時間還流し続けたところ、多量の固体が沈澱し、この懸濁液を２０〜３０℃までゆっくり冷却し、さらに１８時間撹拌を続け、固体を濾取した。
【０２８１】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例３９で得られた式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型のものと同じである。
【０２８２】
実施例４１：式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型の作製
０．５ｇの式Ａの化合物を１０ｍＬの酢酸に懸濁させ、撹拌下で９０℃まで加熱してそれを溶かした後、２０ｍＬのｎ−ヘプタンを溶液に加え、９０℃でさらに１時間撹拌を続けた後、２０〜３０℃までゆっくり冷却したところ、多量の固体が沈澱し、その後、９０℃に加熱し、２時間撹拌した後、２０〜３０℃まで冷却し、その温度で１８時間撹拌し、固体を濾取した。
【０２８３】
この方法により得られたサンプルの粉末Ｘ線回折図形は、実施例３９で得られた式Ａの化合物の一酢酸溶媒和物のＩＶ型のものと同じである。
【０２８４】
実施例４２：式Ａの化合物のＶＩＩ型の作製
２．０ｇの式Ａの化合物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１、Ｖ／Ｖ）の混合溶媒１８０ｍＬに懸濁させ、撹拌下で加熱してそれを溶かした後、この溶液を周囲温度までゆっくり冷却し、固体を濾取し、周囲温度で３日間、次いで、真空下、５５℃で１６時間乾燥させ、式Ａの化合物のＶＩＩ型を得た、ｍ．ｐ．（ＤＳＣ）：２４５．４〜２４７．８℃。
【０２８５】
得られた粉末サンプルは、式Ａの化合物のＶＩＩ型であり、その粉末Ｘ線回折図形を図１３に示し、主要なデータを表５に示す。この図から選択されるピーク（２θ）は以下の値を有する：５．８８３、６．７５１、７．１４５、８．９８１、１１．７８４、１３．６２０、１４．９４２、１８．１６０、２１．３５６、２３．６８７、２７．４７６、２８．１２９、および２９．０７７、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有し、特徴的なピーク（２θ）は８．９８１、１１．７８４、および１３．６２０と特定される。
【０２８６】
ＤＳＣ曲線は、式Ａの化合物のＶＩＩ型の融点範囲が図１４に示されるように２４５．４〜２４７．８℃であることを示す。
【０２８７】
【表５】
2019065019.tif 000008
【０２８８】
実施例４３：式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型の作製
１．２ｇの式Ａの化合物を１００ｍＬのジオキサンに懸濁させ、撹拌下で加熱してそれを溶かした後、この溶液を室温までゆっくり冷却し、固体を濾取し、室温で２日間乾燥させ、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型を得た、ｍ．ｐ．（ＤＳＣ）：２４５．６〜２４８．３℃。
【０２８９】
得られた粉末サンプルは、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型であり、その粉末Ｘ線回折図形を図１６に示し、主要なデータを表６に示す。この図から選択されるピーク（２θ）は以下の値を有する：５．７２３、８．１５１、９．０４０、１４．５０７、１６．３０４、１６．７９７、１７．９２３、２１．８９４、２２．８５９、２３．７４４、２４．５３５、２５．８９７、２９．１５４、および２９．８４６、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有し、特徴的なピーク（２θ）は９．０４０、１４．５０７、１６．３０４、および１６．７９７と特定される。
【０２９０】
ＤＳＣ曲線は、式Ａの化合物の一ジオキサン溶媒和物のＶＩＩＩ型の融点範囲が図１７に示されるように２４５．６〜２４８．３℃であることを示す。
【０２９１】
ＴＧＡ曲線は、得られたＶＩＩＩ型が図１８に示されるように一ジオキサン溶媒和物であることを示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 7H), 3.69 (s, 6H), 3.06 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H)。
【０２９２】
【表６】
2019065019.tif 000009
【０２９３】
実施例４４：高温、高湿度および照射条件下でのＩ型の安定性：
判定方法：  実施例１で作製されたＩ型の試験サンプルを培養ディッシュに加え、蓋をせずに、密閉された透明容器に入れた後、その容器を温度６０℃、温度２５℃および相対湿度９２．５％±５％、ならびに４５００ｌｘ±５００ｌｘの条件下にそれぞれ１０日間置き、その後、サンプルを採取し、サンプルの純度および結晶形を調べ、調査の結果を比較し、下表に示す。
【０２９４】
【表７】
2019065019.tif 000010
【０２９５】
結論：表のデータは、Ｉ型の化学純度および結晶形は高温、高湿および照射条件下に１０日間置いた後も変化せず、Ｉ型は安定であることを示す。
【０２９６】
本明細書に記載の実施例および実施態様単に説明を目的とするものであり、およびこれらに関して様々な改良または変更が当業者に示唆され、本出願および特許請求の範囲の対象および範囲内であると理解されるべきである。総ての刊行物、特許および本明細書に参照として引用される特許出願は本文書にあらゆる目的で組み入れられる。
【図１】
2019065019.tif 000011
【図２】
2019065019.tif 000012
【図３】
2019065019.tif 000013
【図４】
2019065019.tif 000014
【図５】
2019065019.tif 000015
【図６】
2019065019.tif 000016
【図７】
2019065019.tif 000017
【図８】
2019065019.tif 000018
【図９】
2019065019.tif 000019
【図１０】
2019065019.tif 000020
【図１１】
2019065019.tif 000021
【図１２】
2019065019.tif 000022
【図１３】
2019065019.tif 000023
【図１４】
2019065019.tif 000024
【図１５】
2019065019.tif 000025
【図１６】
2019065019.tif 000026
【図１７】
2019065019.tif 000027
【図１８】
2019065019.tif 000028
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月27日(2018.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩ型の結晶であって、
前記Ｉ型のＸ線粉末回折図形が、ＣｕＫα照射を用いて測定される５．３、１０．７、１３．９、および１４．６の２θ度で表される回折角を含み、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する、結晶。
【請求項２】
前記Ｉ型のＸ線粉末回折図形が、５．３、７．３、１０．７、１３．９、１４．６、および１９．９の２θ度で表される回折角を含み、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する；または
前記Ｉ型のＸ線粉末回折図形が、５．３、７．３、１０．７、１３．９、１４．６、１６．３、および１９．９の２θ度で表される回折角を含み、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する；または
前記Ｉ型のＸ線粉末回折図形が、５．３、７．３、１０．７、１３．９、１４．６、１６．３、１９．９、２１．１、２１．３、および２５．８の２θ度で表される回折角を含み、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する；または
前記Ｉ型のＸ線粉末回折図形が、５．３、７．３、１０．７、１３．９、１４．６、１５．２、１６．３、１９．９、２１．１、２１．３、２３．１、２３．３、および２５．８の２θ度で表される回折角を含み、これらの回折角はそれぞれ約±０．２度（２θ）の誤差を有する、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの他の形態の結晶の含量が、４０重量％未満、好ましくは３０重量％未満、好ましくは２０重量％未満、好ましくは１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは１重量％未満である、請求項１または２に記載の結晶。
【請求項４】
有効量の１種類以上の請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶と、少なくとも１種類の薬学上許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項５】
ＫＤＲ阻害に関連する疾患を治療するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
血管新生関連障害を治療するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
癌、例えば結腸直腸癌、肺癌、胃癌もしくは腎臓癌、加齢黄斑変性または慢性炎症性疾患を治療するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶を製造する方法であって、
以下の（１）〜（４）：
（１）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを少なくとも１種類の溶解溶媒または溶解溶媒混合物と混合し、得られた混合物を加熱還流して溶液を得ること；
ここで、前記少なくとも１種類の溶解溶媒は、メタノール、Ｃ３−６アルカノール、酢酸、および非プロトン性溶媒から選択され；前記溶解溶媒混合物は、２種類以上の非プロトン性溶媒の混合物、または水混和性有機溶媒と水との混合物から選択され、前記溶解溶媒混合物中の水混和性有機溶媒の容量パーセンテージは約５０％未満である；
（２）工程（１）で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること；次いで、
（３）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩ型の固体を得ること；
（４）工程（３）で得られた固体を乾燥させること
を含んでなるか、あるいは、
以下の（１’）〜（５’）：
（１’）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを少なくとも１種類の溶解溶媒と混合した後、得られた混合物を加熱還流して第１の溶液を得ること；ここで、前記溶解溶媒は、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される；
（２’）少なくとも１種類の貧溶解溶媒を前記第１の溶液に加えて第２の溶液を得ること；（３’）前記第２の溶液を周囲温度まで自然冷却すること；次いで
（４’）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩ型の固体を得ること；
（５’）工程（４’）で得られた固体を乾燥させること
を含んでなるか、あるいは、
以下の（１’’）〜（４’’）：
（１’’）化合物６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの固体を適当な量の溶媒系に懸濁させること；ここで、前記溶媒系は、溶解溶媒、または水混和性有機溶媒と水との溶媒混合物から選択され、前記溶媒混合物中の水混和性有機溶媒の容量パーセンテージは約８０％未満である；
（２’’）工程（１’’）で得られた懸濁液を一定時間撹拌すること；
（３’’）単離して６−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドのＩ型の固体を得ること；
（４’’）工程（３’’）で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる、方法。
【請求項９】
工程（１’’）で用いられる前記溶解溶媒がアセトンである、請求項８に記載の方法。
【外国語明細書】
2019065019000001.pdf