(57)【要約】【課題】本開示は、セフトロザンを含む医薬組成物、セフトロザン及びタゾバクタムを含む医薬組成物、それらの組成物を調製する方法、ならびにこれらの組成物の関連する方法及び使用を提供する。【解決手段】セフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムナトリウムを含む単位投薬形状容器中の固体医薬組成物であって、前記組成物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により２５４ｎｍの波長で測定して０．１５％以下の式(ＩＩＩ)の化合物を含み：2019151668.tif 000055前記セフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムナトリウムは、活性セフトロザンおよび活性タゾバクタムを重量比２：１で提供する、固体医薬組成物。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
セフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムナトリウムを含む単位投薬形状容器中の固体医薬組成物であって、前記組成物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により２５４ｎｍの波長で測定して０．１５％以下の式(ＩＩＩ)の化合物を含み：
【化１】
2019151668.tif 000054
前記セフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムナトリウムは、活性セフトロザンおよび活性タゾバクタムを重量比２：１で提供する、固体医薬組成物。
【請求項２】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により２５４ｎｍの波長で測定して、前記式（ＩＩＩ）の化合物を０．１％未満で含む、請求項１に記載の固体医薬組成物。
【請求項３】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により２５４ｎｍの波長で測定して、前記式（ＩＩＩ）の化合物を０．０５％未満で含む、請求項１または２に記載の固体医薬組成物。
【請求項４】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により２５４ｎｍの波長で測定して、前記式（ＩＩＩ）の化合物を０．０３％未満で含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項５】
活性セフトロザンの量が１０００ｍｇであり、活性タゾバクタムナトリウムの量が５００ｍｇである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項６】
セフトロザン硫酸塩１１４７ｍｇおよびタゾバクタムナトリウム５３７ｍｇを含む、請求項５に記載の固体医薬組成物。
【請求項７】
活性セフトロザンの量が２０００ｍｇであり、活性タゾバクタムナトリウムの量が１０００ｍｇである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項８】
前記凍結乾燥セフトロザン組成物が、セフトロザン安定化剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項９】
前記単位投薬形状容器が、セフトロザン硫酸塩およびタゾバクタムナトリウムを封入するバイアルまたはバッグである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容されるビヒクルに溶解された、請求項１〜９のいずれか一項に記載の固体医薬組成物を含む注射用組成物。
【請求項１１】
前記薬学的に許容されるビヒクルが、水、０．９％塩化ナトリウムおよび５％デキストロースから選択される、請求項１０に記載の注射用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮出願第６１／７９２，０９２号；２０１３年３月１５日に出願された米国仮出願第６１／７９３，００７号；２０１３年９月２６日に出願された米国仮出願第６１／８８２，９３６号；及び２０１３年１０月２１日に出願された米国仮出願第６１／８９３，４３６号の優先権を主張する。これらの出願の内容は、それらの全体が参照として本明細書に援用される。
【０００２】
技術分野
本開示は、セフトロザンを含む医薬組成物、タゾバクタム及びセフトロザンを含む医薬組成物、それらの組成物を調製する方法、ならびにその関連する方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
セフトロザンはセファロスポリン抗菌剤である。セフトロザンの抗菌活性は、ペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）と相互作用して細菌細胞壁の生合成を阻害し、それが細菌複製を停止するように作用することからもたらされると考えられる。セフトロザンは、「ＣＸＡ−１０１」、ＦＲ２６４２０５、（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（５−アミノ−４−｛［（２−アミノエチル）カルバモイル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−２−イル）メチル］−７−（｛（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−［（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート、または（６Ｒ，７Ｒ）−３−［５−アミノ−４−［３−（２−アミノエチル）ウレイド］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−２−イルメチル］−７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−［（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ］アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸）とも称される。本明細書において使用される時、「セフトロザン」という用語は、その遊離塩基または塩形状（硫酸塩形状を含む）における、（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（５−アミノ−４−｛［（２−アミノエチル）カルバモイル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−２−イル）メチル］−７−（｛（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−［（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートまたは（６Ｒ，７Ｒ）−３−［５−アミノ−４−［３−（２−アミノエチル）ウレイド］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−２−イルメチル］−７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−［（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ］アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸を意味する。特別の指示のない限り、本明細書において使用される時「ＣＸＡ−１０１」という用語は、任意の薬学的に許容される形状におけるセフトロザン（例えばその遊離塩基または塩形状におけるセフトロザン（セフトロザン硫酸塩形状を含む））を指すことができる。セフトロザン硫酸塩は、塩化ナトリウム及び他の成分と組み合わせて注射または点滴による投与のために好適な抗生物質組成物を得ることができるセフトロザンの薬学的に許容される塩である。
【０００４】
抗菌医薬組成物は、静脈内投与のために製剤化された薬学的に許容される塩としてセフトロザンを含むことができる。セフトロザン硫酸塩は式（Ｉ）の薬学的に許容されるセフトロザン塩であり、静脈内投与または点滴のために製剤化することができる。
【化１】
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【０００５】
米国特許第７，１２９，２３２号はセフトロザン及び様々なセフトロザン塩を開示する。例えば、「塩基付加塩または酸付加塩（無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩［例えばナトリウム塩、カリウム塩など］、アルカリ土類金属塩［例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など］、アンモニウム塩；有機塩基との塩、例えば有機アミン塩［例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など］；無機酸付加塩［例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩など］；有機カルボン酸付加塩またはスルホン酸付加塩［例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など］；及び塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩［例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など］等）」により形成することができるセフトロザン塩、中でもセフトロザン硫酸水素塩を開示する。
【０００６】
β−ラクタム系抗生物質化合物（例えばセファロスポリン）（すなわち１つまたは複数のβ−ラクタム部分を保持する抗生物質化合物）を含む抗生物質医薬組成物は、β−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）化合物と共に投与することができる。例えば、β−ラクタム系抗生物質化合物（セフトロザンまたは他のセファロスポリン抗生物質化合物等）は、抗生物質療法への菌耐性をもたらし得る細菌性β−ラクタマーゼ酵素の効果を緩和するために、β−ラクタマーゼ阻害化合物（例えばタゾバクタム及びその塩）と共に製剤化することができる、及び／またはそれらと組み合わせて投与することができる。タゾバクタムは注射可能な抗菌製品中でピペラシリンと組み合わせた固定用量における使用のために承認されたＢＬＩ化合物であり、取引名ＺＯＳＹＮ（米国）及びＴＡＺＯＣＩＮ（例えばカナダ及びイギリスにおける）下で入手可能である。タゾバクタムナトリウム（ペニシリン核の誘導体）は、化学名、ナトリウム（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４−チア−１アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート−４，４−ジオキシドを有するペニシラン酸スルホンである。化学式はＣ１０Ｈ１１Ｎ４ＮａＯ５Ｓであり、分子量は３２２．３である。タゾバクタムナトリウムの化学構造は、
【化２】
2019151668.tif 000004
である。
【０００７】
セフトロザンはＣＸＡ−２０１（注射用のセフトロザン／タゾバクタム）と呼ばれる抗生物質組成物中でタゾバクタムと共に製剤化することができ、これらの組成物の塩形状にかかわらず、活性セフトロザンの量とタゾバクタム酸の量との間で２：１の重量比でセフトロザン及びタゾバクタムを含む（例えば１，０００ｍｇの活性セフトロザンは約１，１４７ｍｇのセフトロザン硫酸塩で含まれ得る）。ＣＸＡ−２０１組成物は、注射のためにまたは非経口投与前の再構成のために製剤化された組成物として、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり５００ｍｇのタゾバクタム酸を提供する薬学的に許容される形状で、タゾバクタムの量を含む。１つの製品体裁において、ＣＸＡ−２０１は、セフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムナトリウムを含む単一の容器中で提供することができ、固体ＣＸＡ−２０１の容器単位の投薬形状容器を再構成して再構成注射可能製剤を形成することによって投与される。１つの体裁において（例えば特定の尿路感染症及び／または特定の腹腔内感染症の治療のために）、ＣＸＡ−２０１の各々の単位投薬形状容器は、固体形状で、１０００ｍｇの活性セフトロザン（遊離塩基相当重量、例えば薬学的に許容される塩（セフトロザン硫酸塩等）として提供される）及び５００ｍｇのタゾバクタム遊離酸相当量での滅菌タゾバクタムナトリウムを含有することができる。別の体裁において（例えば院内感染肺炎／人工呼吸器関連肺炎（ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ）の治療のために）、ＣＸＡ−２０１製品は、２，０００ｍｇの活性セフトロザン（例えば相当量のセフトロザン硫酸塩として）及び１，０００ｍｇのタゾバクタム酸（例えば相当量のタゾバクタムナトリウムとして）を提供する単位投薬形状容器を含み得る。ＣＸＡ−２０１組成物は、様々なグラム陰性菌による感染症（例えば複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）または院内感染肺炎／人工呼吸器関連肺炎（ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ）等）に対して強力な抗菌活性を提示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国仮出願第６１／７９２，０９２号
【特許文献２】米国仮出願第６１／７９３，００７号
【特許文献３】米国仮出願第６１／８８２，９３６号
【特許文献４】米国仮出願第６１／８９３，４３６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本明細書において開示されるように、セフトロザンは、最初は、ＣＸＡ−１０１医薬組成物及びＣＸＡ−２０１医薬組成物の開発の間に評価された特定の凍結乾燥組成物中で化学的に不安定であることが見出された。例えば、セフトロザンは、７０℃での３日の安定性試験の間に両方とも安定剤の非存在下において約５１％の残存率を有し、試験の間にセフトロザンのほぼ半分が損失したこと（実施例２、表２、対照サンプル）、及び６０℃での７日の安定性試験の間に安定剤の非存在下においてセフトロザン純度が５．８８％低下したこと（実施例２、表２ａ、対照サンプル）を示した。第二に、初期組成物の調製の間に形成された多数の追加のセフトロザン分解産物の形成は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、セフトロザン単独の安定性試験（例えば実施例４の表４中のピークＰ１２、及び実施例８の表１５中のＲＴ６３ピーク）、ならびにセフトロザン及びタゾバクタムの共凍結乾燥によって形成されたタゾバクタム及びセフトロザンによる組成物の試験（例えば実施例７の表１２及び１３中のＲＲＴ１．２２ピーク）の間の追加のピークによって観察された。したがって、固体形状及び液体形状で効果的にセフトロザンを安定化して、セフトロザン及びタゾバクタムを含む適切に安定的な医薬組成物（再構成のための粉末形状及び非経口的送達のための再構成された形状の両方で）を提供する製剤及び製造方法を同定するという、満たされていない必要性が依然として存在する。これらの製剤は、所望されるレベルのセフトロザン及びタゾバクタム有効性に加えて、非経口投与のために治療法上許容される不純物のレベルを有する医薬組成物を提供するという必要性に対処しなくてはならない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書において提供されるように、セフトロザンは、セフトロザン、ならびに塩化ナトリウム、デキストラン４０、ラクトース、マルトース、トレハロース及びショ糖からなる群から選択される、安定化に効果的な量の安定剤を含む医薬組成物中で安定化することができる。本明細書において提供される医薬組成物は、安定剤なしでセフトロザンを含む対照サンプルと比較して、これらの安定剤を含むセフトロザン医薬組成物が、改善されたセフトロザン残存率（例えば７０℃で３日後にＨＰＬＣによって測定した場合に残っているセフトロザンの％）及び／または化学安定性（例えば安定性試験において６０℃で７日後にＨＰＬＣによって測定されたセフトロザン純度の低下がより低いこと）を実証するという、意外な発見に部分的に基づく。
【００１１】
したがって、好ましい医薬抗生物質組成物は、凍結乾燥された単位投薬形状（例えば容器中の粉末）で、セフトロザン硫酸塩及び安定剤（例えば１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり３００〜５００ｍｇの安定剤）を含むことができる。単位投薬形状は、薬学的に許容される担体（例えば０．９％塩化ナトリウム等張食塩水溶液及び／または注射用水）により溶解し、次いで静脈内に投与することができる。特定のセフトロザン組成物において、安定剤は、塩化ナトリウム、ラクトース、マルトース及びデキストラン４０からなる群から選択することができ、ならびに／または塩化ナトリウム、トレハロース及びショ糖からなる群から選択することができる。
【００１２】
加えて、本開示は、比較的少ない塩化ナトリウムと共にセフトロザンを含む医薬組成物と比較して、塩化ナトリウムからの１８９ｍｇのナトリウムあたり約１０００ｍｇの活性セフトロザンを含むセフトロザン医薬組成物が、改善された化学安定性及び純度を実証するという、意外な発見に部分的に基づくセフトロザン医薬組成物を提供する。例えば、本発明は、約１，０００ｍｇのセフトロザン及び塩化ナトリウムからの１８９ｍｇのナトリウムを含む医薬組成物のＨＰＬＣ分析において、「ＲＴ６３不純物」（「式ＩＩＩ」とも本明細書において称される）が存在しないという発見に部分的に基づく。比べると、試験された組成物中でセフトロザンと比較して塩化ナトリウムの量を低下させることにより、ＲＴ＝６３分で少なくとも１．５倍多い不純物を生じた（ＤｅｖｅｌｏｓｉｌカラムＯＤＳ−ＵＧ−５；５μｍ；２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ２．５）／ＣＨ３ＣＮの９０：１０（ｖ／ｖ）の移動相及び４５℃のオーブン温度を使用するＨＰＬＣによって観察された）。ナトリウムのレベルを低下させたセフトロザン製剤は、塩化ナトリウムからの１８９ｍｇのナトリウムあたり約１，０００ｍｇのセフトロザンを含有するセフトロザン製剤ほど安定的ではなかった。塩化ナトリウムからの安定化に効果的な量のナトリウムあたり約１，０００ｍｇの実効セフトロザンを含有するセフトロザン製剤は、ＤｅｖｅｌｏｓｉｌカラムＯＤＳ−ＵＧ−５；５μｍ；２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ２．５）／ＣＨ３ＣＮの９０：１０（ｖ／ｖ）の移動相及び４５℃のオーブン温度を使用するＨＰＬＣによって測定される検出限界（例えば０．０３％）より下のＲＴ６３不純物のレベルを維持した。
【００１３】
本明細書において提供されるさらなる実施形態において、セフトロザン硫酸塩は、効果的な量の無機塩安定剤、特に１グラムの活性セフトロザンあたり１２５〜５００ｍｇ（例えば４８０〜５００ｍｇ）の塩化ナトリウムの組込みによって医薬組成物中で安定化される。これは、比較的少ない塩化ナトリウムと共にセフトロザンを含む医薬組成物と比較して、１０００ｍｇの活性セフトロザンあたり１２５〜５００ｍｇ（例えば４８０〜５００ｍｇ）の塩化ナトリウムを含むセフトロザン医薬組成物が、改善されたセフトロザン純度及び化学安定性を実証するという意外な発見に部分的に基づく。例えば、開示された医薬組成物は、セフトロザン純度率の減少ならびに／または実施例５において７日間の安定性研究の間に同定されたＨＰＬＣピーク１及び７によって特徴づけられる物質の形成率の減少として、改善された安定性を有する。開示されたセフトロザン医薬組成物は、安定化する量の塩化ナトリウム（例えば１０００ｍｇの活性セフトロザンあたり１２５〜５００ｍｇ［より特に４８０〜５００ｍｇ］の塩化ナトリウムを含む。比較的少ない塩化ナトリウムと共にセフトロザンを含む医薬組成物と比較して、特定の好ましい組成物は改善されたセフトロザン純度（例えば表６）及び化学安定性（例えば表７中のＨＰＬＣピーク１の組成物に関して）を実証する。例えば、開示された医薬組成物は、典型的には、ＤｅｖｅｌｏｓｉｌカラムＯＤＳ−ＵＧ−５；５μｍ；２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ２．５）／ＣＨ３ＣＮの９０：１０（ｖ／ｖ）の移動相及び４５℃のオーブン温度を使用するＨＰＬＣによって決定される場合に、６０℃で７日間保存した後に約４％未満の合計不純物を含む。あるいは、開示された医薬組成物は、ＤｅｖｅｌｏｓｉｌカラムＯＤＳ−ＵＧ−５；５μｍ；２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ２．５）／ＣＨ３ＣＮの９０：１０（ｖ／ｖ）の移動相及び４５℃のオーブン温度を使用するＨＰＬＣによって決定され、ピーク１がセフトロザンと比較して０．１の保持時間を有する場合に、６０℃で７日間保存した後に約２％未満のピーク１によって表わされる不純物を含む。
【００１４】
一実施形態において、本明細書において提供される医薬抗生物質組成物は、単位投薬形状（例えば容器中の粉末）で、セフトロザン硫酸塩及び安定化する量の塩化ナトリウム（例えば１２５〜５００ｍｇ、より特に４８０〜５００ｍｇの塩化ナトリウム及び１，０００ｍｇの活性セフトロザン）を含むことができる。単位投薬形状は薬学的に許容される担体により溶解され、次いで静脈内に投与することができる。
【００１５】
別の態様において、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり１２５ｍｇ〜５００ｍｇの塩化ナトリウムを含み、ＤｅｖｅｌｏｓｉｌカラムＯＤＳ−ＵＧ−５；５μｍ；２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ２．５）／ＣＨ３ＣＮの９０：１０（ｖ／ｖ）の移動相及び４５℃のオーブン温度を使用するＨＰＬＣによって決定される場合に、セフトロザンの合計純度の減少が、密封した容器中で６０℃で７日間医薬組成物を保存した後に約４％を超えない、医薬組成物が本明細書において提供される。
【００１６】
別の態様において、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり１２５ｍｇ〜５００ｍｇの塩化ナトリウムを含み、ＤｅｖｅｌｏｓｉｌカラムＯＤＳ−ＵＧ−５；５μｍ；２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ２．５）／ＣＨ３ＣＮの９０：１０（ｖ／ｖ）の移動相及び４５℃のオーブン温度を使用するＨＰＬＣによって決定され、ピーク１がセフトロザンと比較して約０．１の保持時間を有する場合に、６０℃で７日間医薬組成物を保存した後にピーク１によって表わされる不純物の量の増加が約２％を超えない、医薬組成物が本明細書において提供される。
【００１７】
これらの態様の複数の実施形態において、医薬組成物はＬ−アルギニンまたはクエン酸をさらに含む。他の実施形態において、医薬組成物は非経口投与のために製剤化される。別の実施形態において、組成物は、１２５ｍｇ〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、セフトロザン硫酸塩の形状での１，０００ｍｇのセフトロザン、Ｌ−アルギニン及びクエン酸を含む単位投薬形状であり得る。
【００１８】
これらの態様の他の実施形態において、医薬組成物は凍結乾燥される。別の実施形態において、セフトロザンはセフトロザン硫酸塩である。
【００１９】
別の態様において、１２５ｍｇ〜５００ｍｇの塩化ナトリウム及び式（Ｉ）の組成物
【化３】
2019151668.tif 000005
として存在する１，０００ｍｇの活性セフトロザンを含む単位投薬形状の注射可能な医薬組成物が本明細書において提供される。
【００２０】
別の態様において、セフトロザン硫酸塩として存在する１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり１２５ｍｇ〜５００ｍｇの塩化ナトリウムを含み、ＤｅｖｅｌｏｓｉｌカラムＯＤＳ−ＵＧ−５；５μｍ；２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ２．５）／ＣＨ３ＣＮの９０：１０（ｖ／ｖ）の移動相及び４５℃のオーブン温度を使用するＨＰＬＣによって決定される場合に、セフトロザンの合計純度は６０℃で３日間医薬組成物を保存した後に少なくとも約９４％である、医薬組成物が本明細書において提供される。
【００２１】
出願人は、低下した量及び場合によっては検出不能な量の化合物ＲＲＴ１．２２と共にセフトロザン及びタゾバクタムを含む医薬組成物、ならびにこれらの組成物を製造する方法をさらに見出した。これは、タゾバクタムの非存在下においてセフトロザンを凍結乾燥し、次いで凍結乾燥されたセフトロザンを乾燥タゾバクタム組成物（セフトロザンの非存在下において凍結乾燥されたタゾバクタム組成物等）とブレンドすることによって、ＲＲＴ１．２２の形成を完全に抑制しないにしても低下できるという発見に部分的に基づいている（実施例１０及び表２３及び２４中で報告される結果を参照）。これらの結果に基づいて、セフトロザン及びタゾバクタムを含む医薬組成物ならびにセフトロザン及びタゾバクタムを使用して調製された医薬組成物が本明細書において提供される。特に、これらの医薬組成物は、低下した量または場合によっては検出不能な量の化合物ＲＲＴ１．２２
【化４】
2019151668.tif 000006
と共にセフトロザン及び／またはタゾバクタムを含むことができる。
【００２２】
一実施形態において、医薬組成物は、重量で０．１５％、０．１０％、０．０５％もしくは０．０３％未満；またはＨＰＬＣで０．０３〜０．０５％、０．０３〜０．１％もしくは０．０３〜０．１５％または場合によっては検出不能な量のＲＲＴ１．２２（例えばＨＰＬＣによって測定された約０．０３％未満の化合物ＲＲＴ１．２２）と共に、セフトロザン及びタゾバクタムを含むことができる。これらの医薬組成物は、（ａ）タゾバクタムの非存在下においてセフトロザンを凍結乾燥して凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と；（ｂ）前述の純度レベルを備えた該医薬組成物を得るのに適切な条件下でタゾバクタムと凍結乾燥されたセフトロザンを組み合わせる工程とを含むプロセスによって得ることができる。タゾバクタムと凍結乾燥されたセフトロザン組成物の組み合わせには、凍結乾燥または結晶のタゾバクタム材料と凍結乾燥されたセフトロザン組成物をブレンドすることが含まれ得る。
【００２３】
５００ｍｇの活性タゾバクタムあたり１，０００ｍｇの活性セフトロザンを提供する量で、別々に凍結乾燥されたタゾバクタム及びセフトロザン硫酸塩のブレンドを含み、ＤｅｖｅｌｏｓｉｌカラムＯＤＳ−ＵＧ−５；５μｍ；２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ２．５）／ＣＨ３ＣＮの９０：１０（ｖ／ｖ）の移動相及び４５℃のオーブン温度を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（以後「実施例１の方法」と称される）によって、セフトロザンと比較して１．２２の保持時間で検出可能な式（ＩＩＩ）の化合物を、重量で０．１５％、０．１０％、０．０５％もしくは０．０３％未満；ＨＰＬＣで０．０３〜０．０５％、０．０３〜０．１％もしくは０．０３〜０．１５％；または場合によっては検出不能な量（例えばＨＰＬＣで約０．０３％未満）でさらに含む、医薬組成物も本明細書において提供される。
【００２４】
重量で約０．１５％、０．１０％、０．０５％もしくは０．０３％未満；またはＨＰＬＣで０．０３〜０．０５％、０．０３〜０．１％もしくは０．０３〜０．１５％の式（ＩＩＩ）の化合物を含むＣＸＡ−２０１組成物は、（ａ）セフトロザン（例えば式（Ｉ）等の薬学的に許容される塩）を含む第１の水溶液を形成する工程と、（ｂ）第１の水溶液を凍結乾燥して凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と、（ｃ）活性セフトロザンの量と活性タゾバクタムの量との間で２：１の重量比を提供する量で、凍結乾燥されたセフトロザン組成物をタゾバクタム組成物（例えばセフトロザンの非存在下において凍結乾燥されたタゾバクタム酸）とブレンドする工程とを含むプロセスによって得ることができる。
【００２５】
なお別の態様において、本明細書において提供される医薬組成物のいずれか１つの治療法上効果的な量を哺乳類へ投与することを含む、該哺乳類における細菌感染症の治療のための方法が本明細書において提供される。一実施形態において、細菌感染症は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）及び緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）からなる群から選択される細菌によって引き起こされる。別の実施形態において、細菌感染症は、院内肺炎、複雑性腹腔内感染症及び複雑性尿路感染症からなる群から選択される。
【００２６】
なお別の態様において、本明細書において提供される任意の医薬組成物を、複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）または院内感染肺炎／人工呼吸器関連肺炎（ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ）の治療のための医薬品の製造のために使用することができる。
【００２７】
本明細書において提供されるさらに別の態様において、抗生物質医薬組成物は、５００ｍｇの活性タゾバクタムあたり１，０００ｍｇの活性セフトロザン及び１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたりセフトロザンを安定化する量の１２５ｍｇ〜５００ｍｇの塩化ナトリウムの固定された用量の組み合わせで、セフトロザン（またはその薬学的に許容される塩）及びタゾバクタム（またはその薬学的に許容される塩）を含む。
【００２８】
本明細書において開示されたさらなる態様において、安定化セフトロザン硫酸塩を含む医薬組成物は、１，０００ｍｇの活性セフトロザンを提供する量のセフトロザン硫酸塩と共に１２５ｍｇ〜５００ｍｇの塩化ナトリウムを含む水溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥された安定化セフトロザン硫酸塩組成物を得ることを含むプロセスによって得られる。
【００２９】
本明細書において提供されるさらに別の態様は、５００ｍｇの活性タゾバクタムあたり１，０００ｍｇの活性セフトロザンの比でセフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムを含む抗菌医薬組成物を開示し、医薬組成物は、
ａ）第１の水溶液が凍結乾燥の前にセフトロザン硫酸塩を含み、タゾバクタムの非存在下において第１の水溶液を凍結乾燥して、第１の凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と；
ｂ）第１の凍結乾燥されたセフトロザン組成物をタゾバクタムとブレンドして、ＤｅｖｅｌｏｓｉｌカラムＯＤＳ−ＵＧ−５；５μｍ；２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ２．５）／ＣＨ３ＣＮの９０：１０（ｖ／ｖ）の移動相及び４５℃のオーブン温度を使用する高速液体クロマトグラフィーによって、セフトロザンと比較して１．２２の保持時間で検出可能な式（ＩＩＩ）の化合物
【化５】
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を、ＨＰＬＣで０．１３％未満で含む抗菌組成物を得る工程と
を含むプロセスによって得られる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】ブレンドプロセスを使用するセフトロザン（ＣＸＡ−１０１と称される）及びタゾバクタムを含むＣＸＡ−２０１組成物の調製のための工程を示すフローチャートであり、セフトロザン及びタゾバクタムは、本明細書において記載されるように、ブレンドの前に別々に凍結乾燥される。
【図２】本明細書において記述されるような共凍結乾燥プロセスを使用するセフトロザン（ＣＸＡ−１０１と称される）及びタゾバクタムを含むＣＸＡ−２０１組成物の調製のための工程を示すフローチャートである。
【図３】セフトロザン（ＣＸＡ−１０１）のピーク及び関連する組成物ピークを示す参照ＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図４】表６からのデータポイントのプロットであり、ＨＰＬＣによって測定された場合の、６０℃で０日目、１日目、３日目及び７日目のＣＸＡ−１０１組成物中のセフトロザンの純度を示し、ＣＸＡ−１０１組成物はセフトロザン及び塩化ナトリウムを含む。
【図５】表７からのデータポイントのプロットであり、ＨＰＬＣによって測定された場合の、６０℃で０日目、１日目、３日目及び７日目のＣＸＡ−１０１組成物中の組成物ピーク１のピーク面積を示し、ＣＸＡ−１０１組成物はセフトロザン及び塩化ナトリウムを含む。
【図６】表８からのデータポイントのプロットであり、ＨＰＬＣによって測定された場合の、６０℃で０日目、１日目、３日目及び７日目のＣＸＡ−１０１組成物中の０．４３のＲＲＴを備えた組成物及び組成物ピーク３の合計ピーク面積を示し、ＣＸＡ−１０１組成物はセフトロザン及び塩化ナトリウムを含む。
【図７】表９からのデータポイントのプロットであり、ＨＰＬＣによって測定された場合の、６０℃で０日目、１日目、３日目及び７日目のＣＸＡ−１０１組成物中の組成物ピーク７のピーク面積を示し、ＣＸＡ−１０１組成物はセフトロザン及び塩化ナトリウムを含む。
【図８】表１７からのデータポイントのプロットであり、ＨＰＬＣによって測定された場合の、６０℃で０日目、１日目、３日目及び７日目のＣＸＡ−２０１組成物中のセフトロザンの純度を示し、ＣＸＡ−２０１組成物はセフトロザン、タゾバクタム及び塩化ナトリウムを含む。
【図９】表１８からのデータポイントのプロットであり、ＨＰＬＣによって測定された場合の、６０℃で０日目、１日目、３日目及び７日目のＣＸＡ−２０１組成物中の組成物ピーク１のピーク面積を示し、ＣＸＡ−２０１組成物はセフトロザン、タゾバクタム及び塩化ナトリウムを含む。
【図１０】表１９からのデータポイントのプロットであり、ＨＰＬＣによって測定された場合の、６０℃で０日目、１日目、３日目及び７日目のＣＸＡ−２０１組成物中の０．４３のＲＲＴを備えた組成物及び組成物ピーク３の合計ピーク面積を示し、ＣＸＡ−２０１組成物はセフトロザン、タゾバクタム及び塩化ナトリウムを含む。
【図１１】表２０からのデータポイントのプロットであり、ＨＰＬＣによって測定された場合の、６０℃で０日目、１日目、３日目及び７日目のＣＸＡ−２０１組成物中の組成物ピーク７のピーク面積を示し、ＣＸＡ−２０１組成物はセフトロザン、タゾバクタム及び塩化ナトリウムを含む。
【図１２】共充填によるセフトロザン／タゾバクタム組成物のための製造プロセスを示すフローチャートである。
【図１３ａ】ＦＤＡガイダンスに記載の専用生産領域においてブレンドプロセスを使用するセフトロザン（ＣＸＡ−１０１と称される）及びタゾバクタムを含むＣＸＡ−２０１組成物の調製のためのプロセスを示すフローチャートである。
【図１３ｂ】ＦＤＡのガイダンスに記載の専用生産領域における共充填によってセフトロザン／タゾバクタム組成物を調製するプロセスを示すフローチャートである。
【図１４】ＲＲＴ１．２２化合物について得られる質量スペクトルを示す。
【図１５】図１４中のスペクトルにおける特定のピークについての化学構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
Ｉ．セフトロザンの安定化
【００３２】
セフトロザンは、セフトロザン、ならびに塩化ナトリウム、デキストラン４０、ラクトース、マルトース、トレハロース及びショ糖からなる群から選択される、安定化に効果的な量の安定剤を含む医薬組成物中で安定化することができる。安定剤、及びセフトロザンとの組み合わせのための安定剤の安定化に効果的な量は、例えば他の物質についてのピークと比較したセフトロザンについて得られるピーク面積の比の検出による、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって決定された。
【００３３】
好ましい安定化セフトロザン組成物は、安定剤なしの相当するセフトロザン組成物について測定された残存率より高いセフトロザン残存率を有する。特別の指示のない限り、残存率は、ＨＰＬＣを使用して安定性試験の前後でサンプル中のセフトロザンの量を検出し、安定性試験の間に持続するセフトロザンのパーセンテージを決定することによって測定される。
【００３４】
実施例２（表２を含む）を参照して、７０℃で３日後の安定剤なしの対照サンプル（すなわち１００ｍｇのセフトロザン）中のセフトロザンの残存率は５１．２％であり、セフトロザンについての安定性試験後のＨＰＬＣピーク面積が、安定性試験（すなわち７０℃で３日間）の開始時のセフトロザンについてのＨＰＬＣピーク面積の約５１．２％であったことを意味する。塩化ナトリウム、デキストラン４０、ラクトース及びマルトースはすべて、実施例２における対照より高いセフトロザン残存率を示したが、フルクトース、キシリトール、ソルビトール及びグルコースと組み合わせた場合、セフトロザンは対照よりも安定的でなかった（例えば対照よりも低い残存率によって証明されるように）。一実施形態において、安定化セフトロザン組成物は、セフトロザン（例えばセフトロザン硫酸塩）ならびに塩化ナトリウム、デキストラン４０、ラクトース及びマルトースからなる群から選択される、安定化に効果的な量の安定剤を含み、安定化に効果的な量は、７０℃で３日後に、安定化セフトロザン組成物中のセフトロザンについて少なくとも５１．２％の残存率を与える。好ましくは、７０℃で３日後の安定化セフトロザン医薬組成物は、医薬組成物中で初期量の少なくとも約７０％の安定化セフトロザンを含むことができ（すなわち実施例２中で示されるように約７０％以上の残存率）、セフトロザンの％は実施例１に記載の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される。
【００３５】
実施例２（表２ａ）を参照して、安定化セフトロザン組成物は、６０℃で７日後に約５％未満のセフトロザンの低下によって特徴づけられ、セフトロザンの％低下は実施例１に記載のＨＰＬＣによって測定される。セフトロザンならびに塩化ナトリウム、トレハロース及びショ糖からなる群から選択される安定剤を含む安定化セフトロザン医薬組成物は、６０℃で７日後に５％未満のセフトロザンの量を損失し、セフトロザンの％損失は実施例１に記載のＨＰＬＣによって測定される。塩化ナトリウム、トレハロース及びショ糖はすべて、６０℃で７日の安定性試験後のセフトロザン純度の低下を低下させることを示した（安定性試験前後のセフトロザンに対応する％ＨＰＬＣピークによって測定されるように）。一実施形態において、安定化セフトロザン組成物は、セフトロザン（例えばセフトロザン硫酸塩）ならびに塩化ナトリウム、トレハロース及びショ糖からなる群から選択される、安定化に効果的な量の安定剤を含み、安定化に効果的な量は、７０℃で３日後に安定化セフトロザン組成物中のセフトロザンについて約５％以下（例えば約４％以下）のセフトロザン純度の低下を与える。
【００３６】
したがって、一態様において、セフトロザンならびに塩化ナトリウム、デキストラン４０、ラクトース、マルトース、トレハロース及びショ糖からなる群から選択される安定剤を含む組成物を凍結乾燥して凍結乾燥された安定化セフトロザン医薬組成物を得ることを含む、プロセスによって得られる安定化セフトロザンを含む医薬組成物が本明細書において提供される。一実施形態において、安定剤は、塩化ナトリウム、トレハロース及びショ糖からなる群から選択される。別の態様において、安定化セフトロザン、ならびに塩化ナトリウム、デキストラン４０、ラクトース、マルトース、トレハロース及びショ糖からなる群から選択される安定剤を含む医薬組成物が本明細書において提供され、７０℃で３日後の医薬組成物は、医薬組成物中で初期量の少なくとも約７０％の安定化セフトロザンを含む。
【００３７】
別の態様において、複雑性腹腔内感染症または複雑性尿路感染症の治療のための非経口投与のために製剤化された医薬組成物の単位投薬形状を含有する容器が本明細書において提供され、医薬組成物は、１，０００ｍｇの活性セフトロザン、Ｌ−アルギニン、クエン酸、ならびに約３００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、トレハロース及びショ糖からなる群から選択される安定剤を含み、７０℃で３日後の医薬組成物は、医薬組成物中で初期量の少なくとも約７０％の活性セフトロザンを含む。
【００３８】
様々なセフトロザン組成物が本明細書において記述される。１つの安定化セフトロザン組成物はセフトロザン（例えばセフトロザン硫酸塩）、Ｌ−アルギニン、クエン酸及び安定剤を含む。好ましくは、安定化セフトロザン組成物は、１，０００ｍｇの活性セフトロザン、Ｌ−アルギニン及び安定化に効果的な量の安定剤を含む。安定化に効果的な量は、本明細書において開示されるようにＨＰＬＣ及び安定性試験を使用して容易に決定することができる。安定化に効果的な量は、（１）７０℃で３日後に少なくとも約５１．２％（例えば少なくとも約７０％及び少なくとも約８０％が含まれる）のＨＰＬＣによって測定されたセフトロザンの残存率及び／または（２）６０℃で７日後に約５．１１％以下のＨＰＬＣによって測定されたセフトロザン純度の低下（例えば約５％または４％以下の低下が含まれる）を提供するのに効果的なものであり得る。安定化に効果的な量の実施例には、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり１００ｍｇ〜５００ｍｇの安定剤、より好ましくは１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり約３００〜５００ｍｇの安定剤が含まれる。
【００３９】
セフトロザン安定剤のスクリーニングにおいて、意外にも、好ましい量の塩化ナトリウムが、セフトロザン硫酸塩形状でセフトロザンを含むセフトロザンの安定性を改善できることが見出された。例えば、１つの実験において、公知の安定化する糖（フルクトース、キシリトール、ソルビトール、グルコース及びＤ−マンニトール等）を含む多くのセフトロザン組成物と比較して、１００ｍｇのセフトロザン（約０．１５ｍｍｏｌ）あたり約１００ｍｇ（約１．７１ｍｍｏｌ）の塩化ナトリウムを含むセフトロザン組成物はより安定的であり、同じ量の特定の糖（デキストラン４０、ラクトース及びマルトース等）を含む他のセフトロザン組成物と同じくらい安定的であった（実施例２を参照）。興味深いことには、追加の実験から、セフトロザン組成物中でのマルトースの使用が有意な量の追加の化合物をもたらすことが実証された（実施例３を参照）。
【００４０】
意外にも、セフトロザン及び１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜１０００ｍｇの塩化ナトリウムを含む医薬組成物は、セフトロザン及びより少ない塩化ナトリウム（すなわち１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５ｍｇ未満の塩化ナトリウム）を含む医薬組成物よりも、時間の経過にわたって及び／または加熱の存在下において、より良好な化学安定性及びより少ない追加の化合物を示すことが観察された（例えば実施例５を参照）。本明細書において記述された特定の実施形態において、セフトロザン及び１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜５００ｍｇの塩化ナトリウムを含む医薬組成物は、セフトロザン及び１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５ｍｇ未満の塩化ナトリウムを含む組成物よりも安定的であることが見出された。
【００４１】
１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり５０〜４８１ｍｇの塩化ナトリウムを有するセフトロザン組成物を表５中で記載されるように調製し、実施例５中で記載されるように安定性について試験した。セフトロザンは、他の物質についてのピークと比較したセフトロザンについて得られるピーク面積の比の検出による、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって測定されるように、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり少なくとも１２５ｍｇの塩化ナトリウムを含有する組成物中でより安定的であった（特別の指示のない限り、本明細書において報告されるＨＰＬＣ測定は、ＤｅｖｅｌｏｓｉｌカラムＯＤＳ−ＵＧ−５；５μｍ；２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ２．５）／ＣＨ３ＣＮの９０：１０（ｖ／ｖ）の移動相及び４５℃のオーブン温度を使用して得られる）。
【００４２】
実施例５の安定性試験の間に、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり１２５ｍｇ、１９０ｍｇ及び４８１ｍｇの塩化ナトリウムを含有するセフトロザンサンプルは、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり５０ｍｇまたは７５ｍｇの塩化ナトリウムを含有する製剤について観察されたセフトロザン合計純度の低下よりも、少なくとも約３５％少ないＨＰＬＣによって測定されたセフトロザン合計純度の減少を示した。したがって、固定された量のセフトロザンと比較して少なくとも１２５ｍｇ以上の塩化ナトリウムを有するセフトロザン組成物は、１２５ｍｇ未満の塩化ナトリウムを有する相当するセフトロザン組成物よりも、約３５〜９０％より安定的であった（例えば７５ｍｇの塩化ナトリウムを含有するサンプルについてのセフトロザンの％減少は、１９０ｍｇの塩化ナトリウムを含有するサンプルについてのセフトロザンの相当する％減少より約３５％大きかった）。加えて、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり１２５ｍｇ、１９０ｍｇ及び４８１ｍｇの塩化ナトリウムを含有するセフトロザン組成物から得られるサンプルは、５０ｍｇまたは７５ｍｇの塩化ナトリウムを含有する製剤について観察されたセフトロザンの低下よりも、最大で約９０％少ないセフトロザンの減少を示した（例えば５０ｍｇの塩化ナトリウムを含有するサンプルについてのセフトロザンの％減少は、４８１ｍｇの塩化ナトリウムを含有するサンプルについてのセフトロザンの相当する％減少よりも、約９０％大きかった）。
【００４３】
固定された量の１，０００ｍｇの活性セフトロザンと比較して１２５ｍｇ以上の塩化ナトリウムを有するセフトロザンのナトリウムにより安定化した組成物は、ＨＰＬＣによって測定された特徴的な保持時間を有するピーク１及び７によって同定される追加の物質も、より低い量で有していた（表１を参照、実施例１のＨＰＬＣの方法に従って測定されたセフトロザンと比較してピーク１について約０．１及びピーク７について約１．３の保持時間を示す）。特に、これらの塩化ナトリウム安定化セフトロザン組成物は、１２５ｍｇ未満の塩化ナトリウムを有する相当するセフトロザン組成物よりも、約３７〜９４％少ないピーク１の材料及び約３８〜３０６％少ないピーク７の材料（対応するＨＰＬＣピーク面積によって測定された）によって特徴づけられる（例えば実施例５中で７日目の安定性研究を参照）。表７（図５）中のデータを参照して、ピーク１（実施例１に記載のＨＰＬＣによって測定された）の組成物の量は、実施例５の７日目の安定性試験の間にＨＰＬＣピークのピーク１の％増加が測定された。
【００４４】
特に、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり１２５ｍｇ、１９０ｍｇ及び４８１ｍｇの塩化ナトリウムを含有するサンプルは、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり５０ｍｇまたは７５ｍｇの塩化ナトリウムを備えた組成物に比較して、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり少なくとも１２５ｍｇの塩化ナトリウムを含有するこれらの製剤について観察されたピーク１組成物の量の少なくとも３７％の低下を示した（例えば７５ｍｇの塩化ナトリウムを含有するサンプルについてのピーク１の％増加は、１９０ｍｇの塩化ナトリウムを含有するサンプルについてのセフトロザンの相当する％減少よりも、約３７％大きかった）。加えて、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり１２５ｍｇ、１９０ｍｇ及び４８１ｍｇの塩化ナトリウムを含有する組成物は、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり５０ｍｇまたは７５ｍｇの塩化ナトリウムを備えた組成物に比較して、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり少なくとも１２５ｍｇの塩化ナトリウムを含有するこれらの製剤について観察されたピーク１組成物の量の最大９４％の低下を示した（例えば５０ｍｇの塩化ナトリウムを含有するサンプルについてのピーク１の％増加は、４８１ｍｇの塩化ナトリウムを含有するサンプルについてのセフトロザンの相当する％減少よりも、約９４％大きかった）。
【００４５】
医薬組成物の製剤は、構成する薬物物質の分解を最小限にし、多様な保存条件下で安定的な組成物を生産するように選択することができる。
【００４６】
セフトロザン及び塩化ナトリウムを含む細菌感染症の治療のために有用な医薬組成物が本明細書において提供され、塩化ナトリウムはセフトロザンを安定化するのに十分な量で存在する。セフトロザン、タゾバクタム及び塩化ナトリウムを含む医薬組成物も本明細書において提供され、塩化ナトリウムはセフトロザンを安定化するのに十分な量で存在する。有利には、これらの医薬組成物はより少ない追加の化合物を有し、より化学的に安定的し、したがってより長い期間で保存することができる。
【００４７】
一実施形態において、セフトロザン、及び１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５ｍｇの塩化ナトリウム、例えば１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり２００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり３００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４５０〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４６０〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、または１０００ｍｇのセフトロザンあたり約４７６ｍｇの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物中でのセフトロザンの純度は７０℃で３日後に７５％以上である。別の実施形態において、セフトロザン、及び１０００ｍｇのセフトロザンあたり約４８７ｍｇの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物中でのセフトロザンの純度は７０℃で３日後に７５％以上である。特定の実施形態において、組成物中でのセフトロザンの純度は７０℃で３日後に８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９７％以上または９９％以上である。
【００４８】
別の実施形態において、セフトロザン、及び１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５ｍｇの塩化ナトリウム、例えば１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり２００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり３００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４５０〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４６０〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、または１０００ｍｇのセフトロザンあたり約４７６ｍｇの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物中でのセフトロザンの純度は６０℃で３日後に９４．８％以上である。別の実施形態において、セフトロザン、及び１０００ｍｇのセフトロザンあたり約４８７ｍｇの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物中でのセフトロザンの純度は６０℃で３日後に９４．８％以上である。特定の実施形態において、組成物中でのセフトロザンの純度は６０℃で３日後に９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上または９９％以上である。
【００４９】
さらになお別の実施形態において、セフトロザン、及び１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５ｍｇの塩化ナトリウム、例えば１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり２００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり３００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４５０〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４６０〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、または１０００ｍｇのセフトロザンあたり約４７６ｍｇの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物中でのセフトロザンの純度は６０℃で３日後に３．１％以下で減少する。別の実施形態において、セフトロザン、及び１０００ｍｇのセフトロザンあたり約４８７ｍｇの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物中でのセフトロザンの純度は６０℃で３日後に３．１％以下で減少する。特定の実施形態において、組成物中でのセフトロザンの純度は、６０℃で３日後に３．０％以下、２．５％以下、２．０％以下、１．５％以下または１％以下で減少する。
【００５０】
別の態様において、塩化ナトリウムからの１８９ｍｇのナトリウムあたり約１，０００ｍｇの活性セフトロザンを含む医薬組成物が本明細書において提供され、ＤｅｖｅｌｏｓｉｌカラムＯＤＳ−ＵＧ−５；５μｍ；２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ２．５）／ＣＨ３ＣＮの９０：１０（ｖ／ｖ）の移動相及び４５℃のオーブン温度を使用するＨＰＬＣによって観察される約６３分間の保持時間でのＲＴ６３不純物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で０．０３％以下であり、医薬組成物は、セフトロザン硫酸塩の形状で１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり塩化ナトリウムからの１８９ｍｇのナトリウムを含む水溶液を凍結乾燥して凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得て、凍結乾燥されたセフトロザン組成物から医薬組成物を製剤化する工程を含むプロセスによって得られる。
【００５１】
一実施形態において、医薬組成物は合計１，０００ｍｇの活性セフトロザンを含む。別の態様において、セフトロザン硫酸塩の形状で１，０００ｍｇのセフトロザンあたり塩化ナトリウムからの１８９ｍｇのナトリウムを含む水溶液を凍結乾燥して凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程を含むプロセスによって得られる医薬組成物が本明細書において提供される。
【００５２】
一実施形態において、水溶液のｐＨは５．０〜７．０（例えば６．０〜７．０）であり、水溶液はＬ−アルギニンをさらに含む。別の実施形態において、医薬組成物は非経口投与のために製剤化され、クエン酸をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、タゾバクタム及びセフトロザン硫酸塩の形状で１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり塩化ナトリウムからの１８９ｍｇのナトリウムを含む容器中で、単位投薬形状である。
【００５３】
別の実施形態において、水溶液はＬ−アルギニン及びクエン酸をさらに含み；水溶液のｐＨは凍結乾燥の前に６．０〜７．０であり；医薬組成物は凍結乾燥されたセフトロザン組成物とブレンドしたタゾバクタムをさらに含む。
【００５４】
さらに別の態様において、複雑性腹腔内感染症または複雑性尿路感染症の治療のための非経口投与のために製剤化された医薬組成物の単位投薬形状を含有する容器が本明細書において提供され、医薬組成物は塩化ナトリウムからの１８９ｍｇのナトリウム及びセフトロザン硫酸塩の形状で１，０００ｍｇの活性セフトロザンを含む。
【００５５】
一実施形態において、容器はセフトロザン硫酸塩、タゾバクタム及び塩化ナトリウムを含み、ＤｅｖｅｌｏｓｉｌカラムＯＤＳ−ＵＧ−５；５μｍ；２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ２．５）／ＣＨ３ＣＮの９０：１０（ｖ／ｖ）の移動相及び４５℃のオーブン温度を使用するＨＰＬＣによって観察された約６３分間の保持時間でのＲＴ６３不純物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で０．０３％以下である。
【００５６】
典型的には、抗生物質組成物は塩化ナトリウムを含有しないか、または少量の塩化ナトリウムだけを含有する。例えば、マキシピーム（Ｍａｘｉｐｉｍｅ）（登録商標）（肺炎、発熱性好中球減少症の患者のための経験的治療法、単純性尿路感染症及び複雑性尿路感染症、単純性皮膚・皮膚組織感染症ならびに複雑性腹腔内感染症のために承認される）は、塩酸セフェピム及びＬ−アルギニンの乾燥混合物であり、混合物は塩化ナトリウムを含有しない。注射用のセファゾリン（Ｃｅｆａｚｏｌｉｎ）（登録商標）（気道感染症、尿路感染症、皮膚・皮膚組織感染症、胆道感染症、骨・関節感染症、生殖器感染症、敗血症ならびに心内膜炎及び手術時の予防のために承認される）は、追加のナトリウム塩を含有しない凍結乾燥されたセファゾリンナトリウムを含む。さらに、ロセフィン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）（登録商標）（下気道感染症、急性細菌性中耳炎、皮膚・皮膚組織感染症、尿路感染症、単純性淋病、骨盤内炎症性疾患、細菌性敗血症、骨・関節感染症、腹腔内感染症、脳膜炎及び外科的予防のために承認される）は、１０００ｍｇのセフトリアキソンナトリウムあたり１３．５ｍｇの遊離ナトリウム（遊離ナトリウムが塩化ナトリウムの形状であるならば、１０００ｍｇのセフトリアキソンナトリウムあたり約３４ｍｇの塩化ナトリウムと等しい）だけを含むセフトリアキソンナトリウムを含む。これとは対照的に、本明細書において提供される医薬組成物（組成物はセフトロザン及び塩化ナトリウムを含み、組成物はセフトロザン、タゾバクタム及び塩化ナトリウムを含む）は、高い量の塩化ナトリウム（例えば１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜１０００ｍｇの塩化ナトリウム）を有する。
【００５７】
セフトロザン
【００５８】
化合物５−アミノ−４−｛［（２−アミノエチル）カルバモイル］アミノ｝−２−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−［（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾリウム一硫酸塩（セフトロザン硫酸塩、ＦＲ２６４２０５、「ＣＸＡ−１０１」としても公知）は、セファロスポリン化合物（以下に示す）であり、その合成は米国特許第７，１２９，２３２号中で記載され、化合物は、７β−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−アミノ−４−［３−（２−アミノエチル）ウレイド］−２−メチル−１−ピラゾリオ｝メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートとも命名されている。セフトロザンは以下の化学式及びＣＡＳ登録番号６８９２９３−６８−３を有する。「セフトロザン」は塩（セフトロザン硫酸塩）として提供することができる。
【化６】
2019151668.tif 000008
【００５９】
本明細書において特別の指示のない限り、「１０００ｍｇのセフトロザン」または「１ｇのセフトロザン」という語句は、必要に応じて、遊離塩基形状または任意の適切な塩形状で提供されるセフトロザンの遊離塩基相当重量を含有しているセフトロザンの量を指す。例えば、セフトロザン硫酸塩固体形状で１０００ｍｇのセフトロザンを含有する組成物は、１０００ｍｇを超える材料を含むだろう（例えば少なくとも硫酸塩カウンターイオンの追加の重量に起因して）。好ましくは、セフトロザンはセフトロザン硫酸塩として存在する。セフトロザン硫酸塩組成物が「１０００ｍｇのセフトロザン」を含有するならば、それは、遊離塩基相当形状で１０００ｍｇのセフトロザン分子を含むセフトロザン硫酸塩の量を含む。例えば、表２９中で示されるように、１１４７ｍｇのセフトロザン硫酸塩は１０００ｍｇのセフトロザン遊離塩基に対応する。
【００６０】
別の実施形態において、「１０００ｍｇのセフトロザン」は、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）によって生物学的に同等である、すなわち、それについての相対的平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）及びＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間が、絶食状態において参照製剤の８０．００％〜１２５．００％内にあると判断されるセフトロザンの量を指す（「Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ．」Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、２００３年を参照）。
【００６１】
「活性セフトロザン」は、セフトロザンの塩形状の活性のある部分（すなわちセフトロザンの遊離塩基形状）を指す。
【００６２】
本明細書において使用される時、「１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜１０００ｍｇの塩化ナトリウム」は、セフトロザン遊離塩基相当に対する塩化ナトリウムの比を指す。例えば、「１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜１０００ｍｇの塩化ナトリウム」には、例えば５００ｍｇのセフトロザンあたり６２．５ｍｇ〜５００の塩化ナトリウムに加えて、例えば２００ｍｇのセフトロザンあたり２５〜２００ｍｇの塩化ナトリウムなどが含まれる。
【００６３】
別の態様において、本明細書において記載されたセフトロザンを含む医薬組成物の治療法上効果的な量を哺乳類へ投与することを含む、該哺乳類における細菌感染症の治療のための方法が本明細書において提供される。
【００６４】
ＩＩ．タゾバクタムの存在下におけるセフトロザン
【００６５】
セフトロザン、タゾバクタム、及び１グラムのセフトロザンあたり１２５〜１０００ｍｇの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が、セフトロザン及びタゾバクタムを含むがより少ない塩化ナトリウムの医薬組成物よりも、良好な化学安定性及びより少ない追加の化合物を示すことも観察された（例えば実施例８を参照）。本明細書において記述された特定の実施形態において、セフトロザン、タゾバクタム、及び１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜５００ｍｇの塩化ナトリウムを含む医薬組成物は、セフトロザン、タゾバクタム及び１グラムのセフトロザンあたり１２５ｍｇ未満の塩化ナトリウムを含む組成物よりも安定的であることが見出された。
【００６６】
ＣＸＡ−２０１組成物へ高い量の塩化ナトリウム（例えば１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜１０００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり２００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり３００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４５０〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４６０〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、または１０００ｍｇのセフトロザンあたり約４７６ｍｇの塩化ナトリウム）を添加することは、特定の追加の化合物の形成も阻害する。ＣＸＡ−２０１組成物への１０００ｍｇのセフトロザンあたり約４８７ｍｇの塩化ナトリウムの添加は、特定の追加の化合物の形成も阻害することができる。例えば、１つの実験において、１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜４８１ｍｇの塩化ナトリウムを含むＣＸＡ−２０１組成物では、２５℃で３か月後に６３分間の保持時間「ＲＴ  ６３’」を有する組成物量の低下が生じた（実施例８Ａ中で示されるＨＰＬＣ測定を参照）。
【００６７】
したがって、一態様において、セフトロザン、タゾバクタム、及び１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜１０００ｍｇの塩化ナトリウム、例えば１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり２００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり３００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４５０〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４６０〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、または１０００ｍｇのセフトロザンあたり約４７６ｍｇの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供される。別の実施形態において、セフトロザン、タゾバクタム、及び１０００ｍｇのセフトロザンあたり約４８７ｍｇの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供される。別の実施形態において、セフトロザン、タゾバクタム、及び１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜１０００ｍｇの塩化ナトリウム、例えば１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり２００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり３００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４５０〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４６０〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、または１０００ｍｇのセフトロザンあたり約４７６ｍｇの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物中でのセフトロザンの純度は６０℃で３日後に９４．９％以上である。別の実施形態において、セフトロザン、タゾバクタム、及び１０００ｍｇのセフトロザンあたり約４８７ｍｇの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物中でセフトロザンの純度は６０℃で３日後に９４．９％以上である。特定の実施形態において、組成物中でのセフトロザンの純度は６０℃で３日後に９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上または９９％以上である。
【００６８】
タゾバクタム
【００６９】
化合物（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシド（タゾバクタムとしても公知である）は、以下の構造
【化７】
2019151668.tif 000009
のβ−ラクタマーゼ阻害剤である。
【００７０】
本明細書において使用される時、タゾバクタムは、遊離酸、ナトリウム塩、アルギニン塩またはその水和物もしくは溶媒和物であり得る。「２５０〜７５０ｍｇのタゾバクタム」、「２５０〜７００ｍｇのタゾバクタム」、「３００〜７００ｍｇのタゾバクタム」、「３００〜６５０ｍｇのタゾバクタム」、「３５０〜６５０ｍｇのタゾバクタム」、「３５０〜６００ｍｇのタゾバクタム」、「４００〜６００ｍｇのタゾバクタム」、「４００〜５５０ｍｇのタゾバクタム」、「４５０〜５５０ｍｇのタゾバクタム」または「約５００ｍｇのタゾバクタム」という語句は、遊離酸形状または任意の適切な塩形状で提供されるタゾバクタムの遊離酸相当重量を含有するタゾバクタムの量を指す。例えば、タゾバクタムナトリウム固体形状で５００ｍｇのタゾバクタムを含有する組成物は、５００ｍｇを超える材料を含むだろう（例えば少なくともナトリウムカウンターイオンの追加の重量に起因して）。例えば、表２９中で示されるように、５３７ｍｇのタゾバクタムナトリウムは５００ｍｇのタゾバクタム遊離酸に対応する。好ましくは、タゾバクタムはタゾバクタムナトリウムとして存在する。タゾバクタムナトリウム組成物が「５００ｍｇのタゾバクタム」を含有するならば、それは、遊離酸相当形状で５００ｍｇのタゾバクタム分子を含むタゾバクタムナトリウムの量を含む。
【００７１】
一実施形態において、タゾバクタムはタゾバクタムナトリウム滅菌粉末である。なおさらなる実施形態において、タゾバクタムナトリウム滅菌粉末は、重炭酸ナトリウムによるタゾバクタム酸の中和、続いて凍結乾燥によって生成される。
【００７２】
本明細書において使用される時、「活性タゾバクタム」という用語は、タゾバクタムの塩形状の活性のある部分（すなわちタゾバクタム遊離酸）を指す。
【００７３】
特定の実施形態において、医薬組成物は、１０００ｍｇのセフトロザン（無水、遊離塩基相当物）あたり凍結乾燥された粉末形状で５００ｍｇのタゾバクタム遊離酸の相当量でタゾバクタムナトリウムをさらに含む。
【００７４】
ＩＩＩ．液体医薬組成物または製剤
【００７５】
別の態様において、セフトロザン及びタゾバクタムを含む液体医薬組成物（例えば静脈内点滴溶液）が本明細書において提供され、組成物は静脈内投与に好適である。一実施形態において、組成物は１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜１０００ｍｇの塩化ナトリウムをさらに含む。別の実施形態において、組成物は１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜５００ｍｇの塩化ナトリウムをさらに含む。一実施形態において、液体医薬組成物（例えば静脈内点滴溶液）は、滅菌水及び／または滅菌生理食塩水によるセフトロザン及びタゾバクタムの組成物の再構成、続いて滅菌水及び／または滅菌生理食塩水による希釈によって調製される。一実施形態において、液体医薬組成物（例えば静脈内点滴溶液）は、滅菌生理食塩水によるセフトロザン及びタゾバクタムの組成物の再構成、続いて滅菌生理食塩水による希釈によって調製される。別の実施形態において、液体医薬組成物（例えば静脈内点滴溶液）は約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜９００ｍＯｓｍ／ｋｇの間の浸透圧を有し、３５０〜９００ｍＯｓｍ／ｋｇから３５０〜８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、４００〜５００ｍＯｓｍ／ｋｇ及び５００〜６００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を備えた注射可能製剤が含まれる。さらなる実施形態において、１，０００ｍｇの活性セフトロザン及び５００ｍｇの活性タゾバクタム（その薬学的に許容される塩として）を含む液体医薬組成物（例えば静脈内点滴溶液）は、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇと５００ｍＯｓｍ／ｋｇの間（例えば４４６〜４７８ｍＯｓｍ／ｋｇ、４４０〜４８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、４２０〜４９０ｍＯｓｍ／ｋｇ）である浸透圧を有する。さらなる実施形態において、２，０００ｍｇの活性セフトロザン及び１０００ｍｇの活性タゾバクタム（その薬学的に許容される塩として）を含む液体医薬組成物（例えば静脈内点滴溶液）は、約５００ｍＯｓｍ／ｋｇと６５０ｍＯｓｍ／ｋｇの間である浸透圧を有する。なおさらなる実施形態において、液体医薬組成物（例えば静脈内点滴溶液）は、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ未満（例えば２９０〜６１０ｍＯｓｍ／ｋｇ、３５０〜６０５ｍＯｓｍ／ｋｇ、５５０〜６０５ｍＯｓｍ／ｋｇ、５８９〜６０４ｍＯｓｍ／ｋｇ）の浸透圧を有する。別の実施形態において、液体医薬組成物（例えば静脈内点滴溶液）のセフトロザン及びタゾバクタムは、ｐＨ５〜７へ制御される。さらなる実施形態において、液体医薬組成物（例えば静脈内点滴溶液）のセフトロザン及びタゾバクタムは、約ｐＨ６へ制御される。
【００７６】
一実施形態において、方法は、生じた溶液が点滴のために好適であるように、凍結乾燥された混合物を水性溶媒中で再構成することをさらに含む。混合物は注射用の食塩水及び／または滅菌水中で再構成することができる。
【００７７】
セフトロザン及び塩化ナトリウムを含む医薬組成物を調製する方法
【００７８】
セフトロザン及び安定化に効果的な量の安定剤を含む医薬組成物は、凍結乾燥によって得ることができる。当業者に公知であるように、凍結乾燥は、１つまたは複数の溶質の冷凍溶液から水が昇華される冷凍乾燥プロセスである。凍結乾燥の具体的な方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、８４章、１５６５ページ、第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０年）中で記載される。セフトロザンを含む医薬組成物は、安定化する量の塩化ナトリウムを水溶液中のセフトロザンに対して固定された比で凍結乾燥の前に添加し、次いで溶液を凍結乾燥して塩化ナトリウム及びセフトロザンを含む凍結乾燥された組成物を得ることによって調製することができる
【００７９】
特に、医薬抗生物質組成物は、セフトロザン及び安定化に効果的な量の安定剤を含有する水溶液を凍結乾燥する工程を含むプロセスによって得られる安定化セフトロザン硫酸塩を含むことができ、安定剤の安定化に効果的な量は、凍結乾燥の前に水溶液中で１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり約１００〜５００ｍｇ（好ましくは３００〜５００ｍｇ）の安定剤である。治療法上効果的な量のセフトロザン（例えばセフトロザン硫酸塩）及び安定化に効果的な量の安定剤を凍結乾燥できる水溶液中で溶解して、安定化セフトロザン医薬組成物を得ることができる。
【００８０】
方法は、（１）塩化ナトリウム及びセフトロザンまたはその塩を含む溶液を形成し、続いて溶液を凍結乾燥する工程と；（２）他の成分（例えばタゾバクタム等のβ−ラクタマーゼ阻害剤または凍結乾燥されたタゾバクタム等の凍結乾燥されたβ−ラクタマーゼ阻害剤）と凍結乾燥されたセフトロザンを組み合わせて医薬組成物を得る工程とをさらに含むことができる。生じた医薬組成物は、患者へ静脈内投与できる注射可能な医薬組成物を得る再構成のための粉末であり得る。なおさらなる実施形態において、方法は、１０００ｍｇの活性セフトロザンあたり塩化ナトリウムからの１８９ｍｇのナトリウムを水溶液中に添加し、次いで溶液を凍結乾燥して、塩化ナトリウム及びセフトロザン硫酸塩を効果的な比で含む凍結乾燥された材料を得て、実施例２中でＨＰＬＣによって検出されるようなＲＴ６３不純物を０．０３％未満で備えた製品を提供することを含む。
【００８１】
Ａ．ブレンド
【００８２】
他の実施形態において、セフトロザンを含む医薬組成物は、（１）安定化する量の塩化ナトリウムをセフトロザンへ添加し、任意で続いてセフトロザン及び塩化ナトリウムを共凍結乾燥または噴霧乾燥する工程と；（２）他の成分と工程（１）の産物を組み合わせる工程とを含む方法によって得ることができる。例えば、工程（１）の産物は、β−ラクタマーゼ阻害剤（タゾバクタム（ＣＡＳ＃：８９７８６−０４−９）、アビバクタム（ＣＡＳ＃１１９２５００−３１−４）、スルバクタム（ＣＡＳ＃６８３７３−１４−８）及び／またはクラブラン酸塩（ＣＡＳ＃５８００１−４４−８）等）と組み合わせることができる。β−ラクタマーゼ阻害剤は、凍結乾燥されたタゾバクタムまたは結晶タゾバクタム等の結晶性形状または非晶性形状（例えば米国特許第８，４７６，４２５号及び第５，７６３，６０３号）で含まれて、医薬組成物を得ることができる。
【００８３】
低下したレベルまたは場合によっては検出不能なレベルのＲＲＴ１．２２の化合物（例えば実施例１に記載のＨＰＬＣによって検出可能でないレベルのＲＲＴ１．２２及び／もしくは重量で０．１５％、０．１０％、０．０５％もしくは０．０３％未満；または実施例１に記載のＨＰＬＣで０．０３〜０．０５％、０．０３〜０．１％もしくは０．０３〜０．１５％で含むＲＲＴ１．２２が含まれる）と共にセフトロザン及びタゾバクタムを含む医薬組成物は、タゾバクタムの非存在下において治療法上効果的な量のセフトロザンを含む第１の組成物を、セフトロザンの非存在下において治療法上効果的な量のタゾバクタムを含む第２の組成物とブレンドしてブレンドされた医薬組成物を形成することによって得ることができる。
【００８４】
理論により束縛されるものではないが、化合物ＲＲＴ１．２２は、セフトロザンとホルミル酢酸（Ｍａｒｕｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８８，Ｖｏｌ．３６（１１），ｐｐ．４４７８−４４８７）中で例証されるようなタゾバクタムの副産物）との間の反応によって形成することができる。
【００８５】
図１は、ブレンドプロセスを使用するセフトロザン（ＣＸＡ−１０１と称される）及びタゾバクタムを含むＣＸＡ−２０１組成物の調製のための工程を示すフローチャートであり、セフトロザン及びタゾバクタムは、本明細書において記載されるように、ブレンドの前に別々に凍結乾燥される。
【００８６】
（第１の）セフトロザン組成物は、セフトロザン硫酸塩及び他の成分（賦形剤、安定剤、ｐＨ調整添加剤（例えば緩衝液）及び同種のものが含まれる）を含む第１の水溶液の形成によって、タゾバクタムの非存在下において調製することができる。これらの添加剤の非限定的例には塩化ナトリウム、クエン酸及びＬ−アルギニンが含まれる。例えば、塩化ナトリウムの使用はより大きな安定性を生じ；Ｌ−アルギニンは、水溶液のｐＨの調整（例えばｐＨ６〜７へ）及びセフトロザンの可溶性の増加に使用され；クエン酸は金属イオンをキレートする能力に起因して産物の退色を防止するために使用される。好ましくは、第１の水溶液は、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり約１２５ｍｇ〜５００ｍｇの塩化ナトリウムを含む。セフトロザンは、少なくとも約１，０００ｍｇの活性セフトロザンを含有する式（Ｉ）のセフトロザン硫酸塩の量として含まれ得る。次いで（第１の）水溶液を凍結乾燥して第１の凍結乾燥されたセフトロザン組成物を形成し、それを、タゾバクタム、例えば凍結乾燥されたタゾバクタム（例えば凍結乾燥されたタゾバクタムナトリウム）または結晶タゾバクタムと組み合わせる。
【００８７】
（第２の）タゾバクタム組成物は、タゾバクタムを含む第２の溶液の形成によってセフトロザンの非存在下において調製することができる。タゾバクタムは、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり約５００ｍｇの活性タゾバクタムを提供する量（すなわち活性タゾバクタム対活性セフトロザンが１：２の重量比）で含まれ得る。特別の指示のない限り、タゾバクタムは、遊離酸、ナトリウム塩、アルギニン塩またはその水和物もしくは溶媒和物であり得る。一実施形態において、（第２の）タゾバクタム組成物中のタゾバクタムはタゾバクタム酸であり、第２の組成物は重炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムをさらに含む。重炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下においてタゾバクタムを凍結乾燥することで、凍結乾燥されたタゾバクタムナトリウムを形成し、次いでそれを（第１の）凍結乾燥されたセフトロザン組成物とさらにブレンドすることができる。
【００８８】
低下した量または検出不能な量のＲＲＴ１．２２の化合物を備えた医薬組成物は、ＲＲＴ１．２２の形成を防止する条件下でホルミル酢酸及び／またはタゾバクタムなしにセフトロザンを凍結乾燥することによって得ることができる（例えば実施例９）。ＲＲＴ１．２２の存在はＨＰＬＣによって検出することができる（例えば実施例１、６及び７）。凍結乾燥の具体的な方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、８４章、１５６５ページ、第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０年）中で記載される。式（ＩＩＩ）の化合物の形成はセフトロザン及びホルミル酢酸の反応の防止によって回避することができる。一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、別々の溶液中でセフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムを別々に凍結乾燥し、次いで凍結乾燥された組成物をブレンドして医薬組成物を形成することによって抑制することができる。
【００８９】
一態様において、重量で約０．１５％、０．１０％、０．０５％もしくは０．０３％未満；またはＨＰＬＣで０．０３〜０．０５％、０．０３〜０．１％もしくは０．０３〜０．１５％の式（ＩＩＩ）の化合物と共にセフトロザン及びタゾバクタムを含む抗生物質医薬組成物は、（ａ）タゾバクタムの非存在下においてセフトロザンを凍結乾燥して凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と、（ｂ）例えば結晶タゾバクタムまたは凍結乾燥されたタゾバクタムとブレンドすることによって、前述の純度レベルを達成するのに好適な条件下で凍結乾燥されたセフトロザン組成物をタゾバクタムを含む組成物とブレンドする工程とを含むプロセスによって得られる。
【００９０】
別の態様において、セフトロザン及びタゾバクタムならびに重量で約０．１５％、０．１０％、０．０５％もしくは０．０３％未満；またはＨＰＬＣで０．０３〜０．０５％、０．０３〜０．１％もしくは０．０３〜０．１５％の式（ＩＩＩ）の化合物を含む抗生物質医薬組成物は、（ａ）セフトロザンの非存在下においてタゾバクタムを凍結乾燥して凍結乾燥されたタゾバクタム組成物を得る工程と、（ｂ）凍結乾燥されたタゾバクタム組成物をセフトロザンを含む組成物（例えば凍結乾燥されたセフトロザン硫酸塩）とブレンドする工程とを含むプロセスによって得られる。
【００９１】
第３の態様において、セフトロザン及びタゾバクタムならびに重量で約０．１５％、０．１０％、０．０５％もしくは０．０３％未満；またはＨＰＬＣで０．０３〜０．０５％、０．０３〜０．１％もしくは０．０３〜０．１５％の式（ＩＩＩ）の化合物を含む抗生物質医薬組成物は、（ａ）セフトロザンの非存在下においてタゾバクタムを凍結乾燥して凍結乾燥されたタゾバクタム組成物を得る工程と、（ｂ）タゾバクタムの非存在下においてセフトロザンを凍結乾燥して凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と、（ｃ）凍結乾燥されたタゾバクタム組成物を凍結乾燥されたセフトロザン組成物とブレンドする工程とを含むプロセスによって得られる。
【００９２】
式（ＩＩＩ）、セフトロザン及びタゾバクタムの化合物を含む医薬組成物は製剤化して、非経口投与（皮下、筋肉内及び静脈内投与が含まれる）によって感染症を治療することができる。医薬組成物は、賦形剤、安定剤、ｐＨ調整添加剤（例えば緩衝液）及び同種のものをさらに含むことができる。これらの添加剤の非限定的実施例には塩化ナトリウム、クエン酸及びＬ−アルギニンが含まれる。例えば、塩化ナトリウムの使用はより大きな安定性を生じ；Ｌ−アルギニンはｐＨの調整及びセフトロザンの可溶性の増加に使用され；クエン酸は金属イオンをキレートする能力に起因して産物の退色を防止するために使用される。１つの特定の実施形態において、本明細書において記述された医薬組成物は、静脈注射または点滴による投与のために製剤化される。
【００９３】
他の医薬抗生物質組成物はセフトロザン硫酸塩及び式（ＩＩＩ）の化合物を含むことができる。例えば、医薬組成物は本明細書において０．１３％、０．１５％、０．３０％、０．３８％、０．７４％または０．９７％の式（ＩＩＩ）の化合物を含む。医薬抗生物質組成物は単位投薬形状で（例えば容器中で）提供することができる。単位投薬形状は薬学的に許容される担体により溶解され、次いで静脈内に投与することができる。単位投薬形状は、１０００ｍｇの活性セフトロザン及び５００ｍｇのタゾバクタム（典型的にはセフトロザン硫酸塩として１０００ｍｇの活性セフトロザン及びタゾバクタムナトリウム、タゾバクタムアルギニネートまたはタゾバクタム遊離酸として５００ｍｇの活性タゾバクタム）を含む。単位投薬形状は一般的には容器中で保存される。
【００９４】
別の態様において、１，０００ｍｇのセフトロザン及び５００ｍｇのタゾバクタムを含む医薬組成物の単位投薬形状が本明細書において提供され、医薬組成物は複雑性腹腔内感染症または複雑性尿路感染症の治療のための非経口投与のために製剤化され、セフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムを含む医薬組成物は、水溶液が水、セフトロザン硫酸塩、水溶液中の１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり１２５〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、凍結乾燥の前の溶液中で６〜７のｐＨを提供する量のＬ−アルギニンを含み、水溶液を凍結乾燥して凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と；凍結乾燥されたセフトロザン組成物を、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり約５００ｍｇのタゾバクタム遊離酸の比を提供する量で凍結乾燥されたタゾバクタム組成物とブレンドして単位投薬形状を得る工程とを含むプロセスによって得られる。
【００９５】
本発明の別の実施形態は、複雑性腹腔内感染症または複雑性尿路感染症の治療のための非経口投与のために製剤化された医薬組成物の単位投薬形状を含有する容器である。容器は、ａ）セフトロザン硫酸塩の形状で１０００ｍｇの活性セフトロザンあたり塩化ナトリウムからの１８９ｍｇのナトリウムを含み、クエン酸及びＬ−アルギニンをさらに含む水溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と；ｂ）十分な量の凍結乾燥された組成物を容器の中へ満たして、塩化ナトリウムからの１８９ｍｇのナトリウム及びセフトロザン硫酸塩の形状で１，０００ｍｇの活性セフトロザンを含む単位投薬形状を得る工程と含むプロセスによって得ることができる。一態様において、水溶液のｐＨは６．０〜７．０である。別の態様において、医薬組成物は、容器中で医薬組成物を再構成すること（例えば注射用水または等張食塩水等の１０ｍＬの希釈剤による）、続いて再構成医薬組成物を注射用担体（例えば約１００ｍＬの等張食塩水または静脈内投与用の他の薬学的に許容される担体）へ添加することによって非経口投与のために製剤化される。任意で、容器はタゾバクタム（例えばタゾバクタムナトリウム等の凍結乾燥されたタゾバクタム）でも満たされる。なお別の態様において、医薬組成物は、塩化ナトリウムからの１８９ｍｇのナトリウム、１，０００ｍｇの活性セフトロザン、及び１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり約５００ｍｇのタゾバクタム酸相当を提供する量でのタゾバクタムを含む液体組成物であり、非経口投与のために製剤化され、水溶液のｐＨは６．０〜７．０である。
【００９６】
容器中の医薬組成物は、注射用薬物製品のためのセフトロザン／タゾバクタム（１０００ｍｇ／５００ｍｇ）でもあり得る。それは、再構成及び静脈内点滴を意図した単一の容器中の２つの滅菌済みの活性粉末の組み合わせとして提供される。一実施形態において、薬物製品は、セフトロザン硫酸塩を賦形剤、クエン酸、塩化ナトリウム及びＬ−アルギニンと共に滅菌済み薬物製品中間体（組成物）粉末へ変換することによって調製される。これは本明細書において記載されるような凍結乾燥によって行うことができる。タゾバクタムナトリウム薬物物質は、賦形剤なしの滅菌済み粉末として提供することができる。タゾバクタムナトリウム薬物物質は、凍結乾燥もしくは噴霧乾燥されるか、または結晶材料として提供することができる。次いで薬物製品は、２つの粉末（例えば別々に凍結乾燥された２つの薬物粉末）を単一の容器の中へ順次無菌的に満たすことによって調製される。
【００９７】
一実施形態において、注射用のセフトロザン／タゾバクタムの容器は、１１４７ｍｇのセフトロザン硫酸塩（１０００ｍｇのセフトロザン遊離塩基に相当する）に加えて、およそ５３７ｍｇのタゾバクタムナトリウム滅菌済み薬物物質（５００ｍｇのタゾバクタム遊離酸に相当）を含有する、およそ２２５５ｍｇのセフトロザン滅菌済み組成物粉末を含有する。投与の時に、容器を、１０ｍＬの賦形剤、滅菌済み５％デキストロース注射ＵＳＰ、注射用水または０．９％塩化ナトリウム注射ＵＳＰにより再構成し、次いで容器内容物を、投与のために０．９％塩化ナトリウム注射ＵＳＰまたは５％デキストロース注射ＵＳＰの輸液バッグ中でさらに希釈する。構成要素を表２９中で示す。
【００９８】
医薬組成物は、セフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムを５００ｍｇの活性タゾバクタムあたり１，０００ｍｇの活性セフトロザンを提供する量で、ならびにＤｅｖｅｌｏｓｉｌカラムＯＤＳ−ＵＧ−５；５μｍ；２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ２．５）／ＣＨ３ＣＮの９０：１０（ｖ／ｖ）の移動相及び４５℃のオーブン温度を使用する高速液体クロマトグラフィーによって、セフトロザンと比較して１．２２の保持時間で検出可能な式（ＩＩＩ）の化合物をＨＰＬＣで０．０３％〜０．１５％で、含むことができる。任意で、医薬組成物は、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり１２５ｍｇ〜５００ｍｇの塩化ナトリウム及びＬ−アルギニンをさらに含むことができる。組成物中のタゾバクタムはタゾバクタムナトリウムであり得る。
【００９９】
これらの調製の方法の一実施形態において、１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜５００ｍｇの塩化ナトリウムが組み合わせられる。これらの調製の方法の別の実施形態において、組み合わせた塩化ナトリウムの量は、１０００ｍｇのセフトロザンあたり２００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり３００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４５０〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４６０〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、または１０００ｍｇのセフトロザンあたり約４７６ｍｇの塩化ナトリウムである。これらの調製の方法の別の実施形態において、組み合わせた塩化ナトリウムの量は、１０００ｍｇのセフトロザンあたり約４８７ｍｇの塩化ナトリウムである。
【０１００】
これらの調製の方法の別の実施形態において、方法はタゾバクタムの非存在下においてセフトロザンを凍結乾燥することをさらに含む。さらに別の実施形態において、方法はセフトロザンの非存在下においてタゾバクタムを凍結乾燥することをさらに含むことができる。
【０１０１】
したがって、一態様において、セフトロザン及びタゾバクタムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物は、重量で０．５％、０．４％、０．３％、０．２５％、０．２％、０．１５％、０．１％または０．０５％未満の化合物ＲＲＴ１．２２を含む。別の態様において、セフトロザン及びタゾバクタムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物は重量で０．１％未満の化合物ＲＲＴ１．２２を含む。一実施形態において、医薬組成物は重量で０．０５％未満の化合物ＲＲＴ１．２２を含む。別の実施形態において、医薬組成物は重量で０．１５％未満の化合物ＲＲＴ１．２２を含む。さらに別の実施形態において、医薬組成物はＨＰＬＣによって測定されるような検出可能な量の化合物ＲＲＴ１．２２を含まない。
【０１０２】
これとは対照的に、組成物が共凍結乾燥を介して形成された（すなわち、個別に凍結乾燥して一緒にブレンドするのとは対照的に、セフトロザン及びタゾバクタムを組み合わせて一緒に共凍結乾燥した）場合、より多量の化合物ＲＲＴ１．２２がセフトロザン及びタゾバクタムの組成物中で見出された（例えば実施例７及び１０を参照）。
【０１０３】
一態様において、５００ｍｇの活性タゾバクタムあたり１，０００ｍｇの活性セフトロザンの比でセフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムを含む抗菌医薬組成物が本明細書において提供され、医薬組成物は、第１の水溶液が凍結乾燥の前にセフトロザン硫酸塩を含み、タゾバクタムの非存在下において第１の水溶液を凍結乾燥して、第１の凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と；第１の凍結乾燥されたセフトロザン組成物をタゾバクタムとブレンドして、ＤｅｖｅｌｏｓｉｌカラムＯＤＳ−ＵＧ−５；５μｍ；２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ２．５）／ＣＨ３ＣＮの９０：１０（ｖ／ｖ）の移動相及び４５℃のオーブン温度を使用する高速液体クロマトグラフィーによって、セフトロザンと比較して１．２２の保持時間で検出可能な式（ＩＩＩ）の化合物（化合物ＲＲＴ１．２２）をＨＰＬＣで０．１３％未満で含む、抗菌組成物を得る工程とを含むプロセスによって得られる。
【０１０４】
一実施形態において、抗菌組成物は、ＨＰＬＣによって検出される式（ＩＩＩ）の化合物を０．０３％未満で含む。別の実施形態において、第１の水溶液は第１の水溶液のｐＨを凍結乾燥の前に６〜７へ調整するのに効果的な量でＬ−アルギニンをさらに含んで、第１の凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る。
【０１０５】
別の実施形態において、抗菌医薬組成物は、セフトロザンの非存在下においてタゾバクタムを含む第２の溶液を凍結乾燥して、第２の凍結乾燥されたタゾバクタム組成物を形成する工程と；第１の凍結乾燥されたセフトロザン組成物及び第２の凍結乾燥されたタゾバクタム組成物をブレンドして抗菌組成物を得る工程とをさらに含むプロセスによって得られる。
【０１０６】
別の実施形態において、第２の溶液中のタゾバクタムはタゾバクタム酸であり、第２の溶液中のタゾバクタム酸を重炭酸ナトリウムの存在下において凍結乾燥して、第２の凍結乾燥されたタゾバクタム溶液を形成する。
【０１０７】
別の実施形態において、第１の水溶液は、約５〜７（例えば６〜７）のｐＨを提供するのに効果的な量でＬ−アルギニンを含む。別の実施形態において、第１の水溶液は１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり１２５ｍｇ〜５００ｍｇの塩化ナトリウムを含む。
【０１０８】
別の実施形態において、第１の水溶液はクエン酸をさらに含む。別の実施形態において、第１の水溶液は、セフトロザン硫酸塩、クエン酸、塩化ナトリウム、Ｌ−アルギニン及び水からなる。
【０１０９】
別の態様において、複雑性腹腔内感染症または複雑性尿路感染症の治療のための非経口投与のために製剤化された医薬組成物の単位投薬形状が本明細書において提供され、医薬組成物は、５００ｍｇの活性タゾバクタムあたり１，０００ｍｇの活性セフトロザンの比でセフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムを含み、医薬組成物は、第１の水溶液が凍結乾燥の前に６〜７のｐＨでセフトロザン硫酸塩、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり１２５ｍｇ〜５００ｍｇの塩化ナトリウムを含み、タゾバクタムの非存在下において第１の水溶液を凍結乾燥して、第１の凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と；セフトロザンの非存在下においてタゾバクタムを含む第２の溶液を凍結乾燥して、第２の凍結乾燥されたタゾバクタム組成物を形成する工程と；第１の凍結乾燥されたセフトロザン組成物及び第２の凍結乾燥されたタゾバクタム組成物をブレンドして抗菌組成物を得る工程とを含むプロセスによって得られる。
【０１１０】
別の実施形態において、単位投薬形状は、ＤｅｖｅｌｏｓｉｌカラムＯＤＳ−ＵＧ−５；５μｍ；２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ２．５）／ＣＨ３ＣＮの９０：１０（ｖ／ｖ）の移動相及び４５℃のオーブン温度を使用する高速液体クロマトグラフィーによって、セフトロザンと比較して１．２２の保持時間で検出可能な式（ＩＩＩ）の化合物をＨＰＬＣで合計で０．０３％以下で含む。
【化８】
2019151668.tif 000010
【０１１１】
別の実施形態において、単位投薬形状は、合計１，０００ｍｇの活性セフトロザン及び合計５００ｍｇの活性タゾバクタムを含む。
【０１１２】
別の実施形態において、単位投薬形状は、ＤｅｖｅｌｏｓｉｌカラムＯＤＳ−ＵＧ−５；５μｍ；２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ２．５）／ＣＨ３ＣＮの９０：１０（ｖ／ｖ）の移動相及び４５℃のオーブン温度を使用する高速液体クロマトグラフィーによって、セフトロザンと比較して１．２２の保持時間で検出可能な式（ＩＩＩ）の化合物をＨＰＬＣで合計で０．０３％以下で含む。
【化９】
2019151668.tif 000011
【０１１３】
別の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１０】
2019151668.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
【０１１４】
さらに別の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１１】
2019151668.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【０１１５】
一実施形態において、医薬組成物はセフトロザン硫酸塩をさらに含む。別の実施形態において、医薬組成物はタゾバクタムをさらに含む。
【０１１６】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、セフトロザン及びホルミル酢酸を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程を含むプロセスによって得られる。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、セフトロザン及びタゾバクタム酸を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程を含むプロセスによって得られる。
【０１１７】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、セフトロザン及びタゾバクタム酸を含む水溶液を形成する工程と；水溶液を凍結乾燥して式（ＩＩＩ）の化合物を含む凍結乾燥された組成物を得る工程とを含むプロセスによって得られる。別の実施形態において、水溶液は、活性セフトロザンの量とタゾバクタム酸の量との間で２：１の重量比でセフトロザン硫酸塩及びタゾバクタム酸を含む。別の実施形態において、水溶液は、塩化ナトリウム、セフトロザン硫酸塩、タゾバクタム酸及びＬ−アルギニンを含む。
【０１１８】
別の実施形態において、水溶液は約５．０〜７．０（例えば６．０〜７．０）のｐＨを有する。別の実施形態において、医薬組成物は非経口投与のために製剤化される。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、凍結乾燥された組成物で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行って式（ＩＩＩ）の化合物を単離する工程をさらに含むプロセスによって得られる。
【０１１９】
別の実施形態において、医薬組成物は約０．１３〜０．９７％の式（ＩＩＩ）の化合物を含む。別の実施形態において、医薬組成物は最大約０．１５％の式（ＩＩＩ）の化合物を含む。別の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１２】
2019151668.tif 000014
を含む医薬組成物が本明細書において提供され、式（ＩＩＩ）の化合物は、水溶液中の５００ｍｇのタゾバクタム酸あたり１，０００ｍｇの活性セフトロザンを提供する量でタゾバクタム酸及びセフトロザン硫酸塩を含む水溶液を形成する工程と；工程（ａ）の水溶液を凍結乾燥して、式（ＩＩＩ）の化合物を含む凍結乾燥された組成物を得る工程と；非経口的送達のための医薬組成物として凍結乾燥された組成物を製剤化する工程とを含むプロセスによって得られる。
【０１２０】
一実施形態において、水溶液のｐＨは５．０〜７．０（例えば６．０〜７．０）である。別の実施形態において、医薬組成物は非経口投与のために製剤化される。
【０１２１】
別の態様において、複雑性腹腔内感染症または複雑性尿路感染症の治療のための非経口投与のために製剤化された医薬組成物が本明細書において提供され、医薬組成物は、タゾバクタム、及び５００ｍｇのタゾバクタム酸あたり１，０００ｍｇの活性セフトロザンの量を含有するセフトロザン硫酸塩を含む水溶液を凍結乾燥することによって得られる凍結乾燥された組成物中で式（ＩＩＩ）の化合物を含む。
【０１２２】
Ｂ．共凍結乾燥
【０１２３】
一態様において、セフトロザン及び塩化ナトリウムを含む組成物を調製する方法が本明細書において提供され、塩化ナトリウムをセフトロザンと組み合わせることを含み、そこで１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜１０００ｍｇの塩化ナトリウムが組み合わせられ、続いて塩化ナトリウムとセフトロザン混合物を凍結乾燥する。このプロセスは本明細書において「共凍結乾燥」と称される。別の態様において、塩化ナトリウム、タゾバクタム及びセフトロザンを含む組成物を調製する方法が本明細書において提供され、塩化ナトリウム、タゾバクタム及びセフトロザンを組み合わせることを含み、そこで１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜１０００ｍｇの塩化ナトリウムが組み合わせられ、続いて塩化ナトリウム、タゾバクタム及びセフトロザンの混合物を凍結乾燥する。
【０１２４】
塩化ナトリウム、セフトロザン及びタゾバクタムを含む医薬組成物を調製する方法も本明細書において提供され、塩化ナトリウム、タゾバクタム及びセフトロザンを組み合わせ、続いて塩化ナトリウム、セフトロザン及びタゾバクタムの混合物を噴霧乾燥することを含む。
【０１２５】
図２は、本明細書において記述されるような共凍結乾燥プロセスを使用するセフトロザン（ＣＸＡ−１０１と称される）及びタゾバクタムを含むＣＸＡ−２０１組成物の調製のための工程を示すフローチャートである。
【０１２６】
別の態様において、１，０００ｍｇの活性セフトロザンを提供する量のセフトロザン硫酸塩と共に１２５ｍｇ〜５００ｍｇの塩化ナトリウムを含む水溶液を凍結乾燥して凍結乾燥された安定化セフトロザン硫酸塩組成物を得ることを含むプロセスによって得られる安定化セフトロザン硫酸塩を含む医薬組成物が、本明細書において得られる。
【０１２７】
一実施形態において、安定化セフトロザンは、塩化ナトリウム及びセフトロザン硫酸塩をＬ−アルギニンと共に凍結乾燥することによって得られる。別の実施形態において、安定化セフトロザンは、約５．０〜７．０（例えば６．０〜７．０）のｐＨを有する水溶液を凍結乾燥することによって得られる。
【０１２８】
別の実施形態において、安定化セフトロザンは、塩化ナトリウム及びセフトロザン硫酸塩をＬ−アルギニン、クエン酸と共に凍結乾燥することによって得られる。別の実施形態において、医薬組成物は非経口投与のために製剤化される。別の実施形態において、組成物は、１２５ｍｇ〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、セフトロザン硫酸塩の形状での１，０００ｍｇのセフトロザン及びＬ−アルギニンを含む容器中の単位投薬形状である。別の実施形態において、医薬組成物は非経口投与のために製剤化される。別の実施形態において、水溶液のｐＨは６．０〜７．０である。
【０１２９】
別の態様において、１，０００ｍｇの活性セフトロザンを提供するセフトロザン硫酸塩の量と共に１２５ｍｇ〜５００ｍｇの塩化ナトリウムを含む水溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥された安定化セフトロザン硫酸塩組成物を得る工程と；凍結乾燥された安定化セフトロザン組成物を容器の中へ満たす工程とを含むプロセスによって得られる安定化セフトロザン硫酸塩の医薬組成物を含む容器が本明細書において提供される。
【０１３０】
ＩＶ．交差汚染の防止のための製造
【０１３１】
最近のＦＤＡの製造ガイダンス（２０１３年４月に出版された）は、感作性の非ペニシリンβ−ラクタム化合物の製造に専用の製造設備は、任意のクラスの感作性のβ−ラクタムが製造される設備中の領域から「完全かつ包括的に分離されるべきである」と述べている。Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｎｏｎ−Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍ  Ｄｒｕｇｓ：Ａ  ＣＧＭＰ  Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｎｔａｍｉｎａｔｉｏｎ（２０１３年４月）（「ＦＤＡガイダンス」）を参照されたい。ＦＤＡはペニシリンのための生産設備の分離も適正製造規範であると判断する。ＦＤＡのガイダンスから、非ペニシリンβ−ラクタム化合物（例えばセファロスポリン）及びβ−ラクタム環を備えたＢＬＩ化合物（例えばタゾバクタム）を含む抗生物質化合物を製造する専用設備の使用を必要とすることが理解できる。したがって、米国における販売のためのセファロスポリン及びβ−ラクタム含有ＢＬＩ（タゾバクタム等）の両方を含有する製品を製造する設備は、同じＢＬＩ化合物と他のセファロスポリンの追加の組み合わせ以外で、β−ラクタム環を含有する他の製品の製造に続いて使用することができない（例えば、他の非ペニシリンβ−ラクタム化合物（他のセファロスポリン抗生物質が含まれる）は、設備中で続いて製造することができない）。
【０１３２】
β−ラクタム系抗生物質（ペニシリンクラス及び非ペニシリンクラスが含まれる）
は、β−ラクタム環として公知の３つの炭素と１つの窒素の環状アミン構造を含む基本的な化学構造を共有する。β−ラクタム環と結び付いた側鎖はペプチド結合によってコア構造へ付加された可変基であり；側鎖可変性は抗菌活性に寄与する。この公開の日付の時点で、ＦＤＡはヒト使用のための薬物中の活性原料として３４を超えるβ−ラクタム化合物を承認している（例えばオレンジブックとして一般的に公知のＦＤＡ’ｓ  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓを参照）。β−ラクタム系抗生物質には、以下の５クラス、ペニシリン系（例えばアンピシリン、オキサシリン）；セファロスポリン系（例えばセフレキシン、セファクロール）；ペネム系（例えばイミペネム、メロペネム）；カルバセフェム系（例えばロラカルベフ）；及びモノバクタム系（例えばアズトレオナム）が含まれる（Ｙａｏ，ＪＤＣ，ａｎｄ  ＲＣ  Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｊｒ．、Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ中のＡｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ、第９版、ＰＲ  Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．編、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．、ＡＳＭ  Ｐｒｅｓｓ、２００７年）。
【０１３３】
ＦＤＡガイダンス下で、セファロスポリン（例えばセフトロザン）及びペニシリン核（例えばタゾバクタム）の両方を含有する米国における販売のための製品を取り扱う製造設備は、他のいかなるクラスのβ−ラクタム製品（他のすべてのペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバセフェム及びモノバクタムが含まれる）の製造にも他の完成した医薬品もしくは医薬品活性原料の製造においても、続いて使用することができない。ＦＤＡガイダンスは、米国における販売のためのセファロスポリン（非ペニシリン）β−ラクタム化合物（例えばセフトロザン等）は、他のいかなるクラスのβ−ラクタム化合物（例えばペニシリンクラスの化合物）を取り扱う製造領域からも「完全かつ包括的に分離されなければならない」と述べている。
【０１３４】
セフトロザン及びタゾバクタムを含有する製品は、非ペニシリンβ−ラクタム系のセファロスポリン（セフトロザン）及びβ−ラクタム部分を備えたβ−ラクタマーゼ阻害剤（タゾバクタム）の両方を含む。ＦＤＡガイダンス下で、これらの２つの化合物は、「完全かつ包括的に分離され」なければならない。したがって、ＦＤＡのガイダンスに従う米国における販売のためのセフトロザン及びタゾバクタムを含む抗生物質組成物に加えて、生じた組成物の純度、安定性及び安全性に影響せずにＦＤＡのガイダンスに従って製造される抗生物質組成物を製造する方法についての必要性がある。
【０１３５】
２つ以上のβラクタム化合物を含有する医薬組成物をＦＤＡのガイダンスに従って製造または調製する方法に加えて、ＦＤＡのガイダンスに従って製造された医薬組成物が本明細書において提供される。具体的には、非ペニシリンβ−ラクタム薬物の交差汚染の回避のためにＦＤＡのガイダンスによって推奨される基準に準拠する特定の製造方法が本明細書において提供される。
【０１３６】
一態様において、感染症の治療のための非経口投与のために製剤化された抗菌医薬組成物が本明細書において提供され、医薬組成物は、治療法上効果的な量のセフトロザン硫酸塩及び５００ｍｇの活性タゾバクタムあたり１，０００ｍｇの活性セフトロザンの比でのタゾバクタムを含み、医薬組成物は、
ａ．第１の水溶液がセフトロザン硫酸塩を含み、タゾバクタムの非存在下において第１の水溶液を凍結乾燥して、第１の凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と；
ｂ．凍結乾燥されたセフトロザン組成物を、セフトロザンの非存在下において調製及び提供されるタゾバクタムを含むタゾバクタム組成物とブレンドする工程と；
を含むプロセスであって、
他の非セファロスポリンβ−ラクタム化合物の非存在下において完了するプロセス
によって得られる。
【０１３７】
別の態様において、複雑性腹腔内感染症または複雑性尿路感染症の治療のための非経口投与のために製剤化された医薬組成物の単位投薬形状が本明細書において提供され、医薬組成物は、５００ｍｇの活性タゾバクタムあたり１，０００ｍｇの活性セフトロザンの比でセフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムを含み、医薬組成物は、
ａ．第１の水溶液がセフトロザン硫酸塩、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり１２５ｍｇ〜５００ｍｇの塩化ナトリウムを含み、タゾバクタムの非存在下において第１の水溶液を凍結乾燥して、第１の凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と；
ｂ．セフトロザンの非存在下においてタゾバクタムを含む第２の溶液を凍結乾燥して、第２の凍結乾燥されたタゾバクタム組成物を形成する工程と；
ｃ．第１の凍結乾燥されたセフトロザン組成物及び第２の凍結乾燥されたタゾバクタム組成物をブレンドして抗菌組成物を得る工程と
を含むプロセスであって、
他の非セファロスポリンβ−ラクタム化合物の非存在下において完了するプロセス
によって得られる。
【０１３８】
Ｖ．治療の方法
【０１３９】
セフトロザン／タゾバクタムを含む医薬組成物は、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）及び複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）の治療のための静脈内（ＩＶ）製剤として開発されている。
【０１４０】
セフトロザン／タゾバクタムは、タゾバクタム（ベータ（β）−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ））と組み合わせたセフトロザン（強力な抗緑膿菌性セファロスポリン活性を備えたセファロスポリン）を含む抗菌組成物である。セファロスポリンクラスの他のメンバーのように、セフトロザンは、必須のペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）を阻害し、細胞壁合成の阻害及び後続する細胞死を生じるによってその殺菌作用を発揮すると考えられる。セフトロザンは、緑膿菌（カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン及びアミノグリコシドへ耐性のある株が含まれる）及び他の一般グラム陰性病原体（大部分の基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）の菌が含まれる）に対する活性を有する。タゾバクタムは、染色体媒介性及びプラスミド媒介性の細菌性のクラスＡ及びＣのβ−ラクタマーゼを阻害する。タゾバクタムはこれらの酵素を共有結合することによってセフトロザンを加水分解から保護すると考えられ、大部分のＥＳＢＬ産生大腸菌、肺炎桿菌、及びＡｍｐＣを過剰発現するいくつかの腸内細菌科菌を含む他の腸内細菌科菌が含まれるように適用範囲を広くする。タゾバクタムはβ−ラクタマーゼ（例えば細菌性β−ラクタマーゼ）の活性を阻害または減少させ、β−ラクタム化合物（例えば抗生物質）と組み合わせることができ、それによってβ−ラクタム化合物のスペクトルを広げ、β−ラクタマーゼを産生する生物に対するβ−ラクタム化合物の有効性を増加させる。化合物または組成物が生物を死滅もしくは弱体化するか、または生物の複製を阻害もしくは予防するならば、化合物または組成物は生物に対する有効性を所有する。
【０１４１】
ＣＸＡ−２０１製品（注射用のセフトロザン／タゾバクタム）は、グラム陰性菌及びグラム陽性菌（シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、大腸菌、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）及び緑膿菌等）の感受性のある単離株によって引き起こされる複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）の治療のための規制当局による審査を受けている。混合性好気性菌−嫌気性菌感染症のリスクのある患者において、抗嫌気性薬剤との併用療法も使用することができる。
【０１４２】
ＣＸＡ−２０１製品（注射用のセフトロザン／タゾバクタム）は、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）（以下のグラム陰性菌（エンテロバクター属の種、大腸菌、肺炎桿菌、プロテウス・ミラビリス及び緑膿菌）の感受性のある単離株によって引き起こされる腎盂腎炎が含まれる）の治療のための規制当局による審査を受けている。一実施形態において、ＣＸＡ−２０１製品（例えば以下の表２９の単位投薬容器）を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体中で再構成される（例えば全体積で約９０〜１５０ｍＬ（好ましくは約１１０ｍＬ）の注射用０．９％塩化ナトリウム水溶液、または１０〜２０ｍＬの初期体積の注射用水もしくは注射用０．９％塩化ナトリウム水溶液中で、続いてこの溶液を１００ｍＬ体積の注射用０．９％塩化ナトリウム水溶液の中へ希釈する）。もたらされた医薬組成物は、複雑性腹腔内感染症の治療のために（例えば１時間の点滴時間を使用して）それを必要とする患者へ、１日あたり３回（例えば８時間ごとに１回）、推奨される治療の継続期間（例えば４〜１０日）の間で点滴することができる。
【０１４３】
ｃＵＴＩ及びｃＩＡＩのための注射用のセフトロザン／タゾバクタムの好ましい投薬量は１．５ｇであり、１８歳以上の年齢の患者において１時間にわたる静脈内（ＩＶ）点滴によって８時間ごとに投与される。治療法の継続時間は、感染の重症度及び部位ならびに患者の臨床的及び細菌学的な進行によって指導されるべきである。一実施形態において、ＣＸＡ−２０１製品（例えば以下の表２９の単位投薬容器）を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体中で再構成される（例えば全体積で約９０〜１５０ｍＬ（好ましくは約１１０ｍＬ）の注射用０．９％塩化ナトリウム水溶液、または１０〜２０ｍＬの初期体積の注射用水もしくは注射用０．９％塩化ナトリウム水溶液中で、続いてこの溶液を１００ｍＬ体積の注射用０．９％塩化ナトリウム水溶液の中へ希釈する）。もたらされた医薬組成物は、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）（腎盂腎炎が含まれる）の治療のために（例えば１時間の点滴時間を使用して）それを必要とする患者へ、１日あたり３回（例えば８時間ごとに１回）、推奨される治療の継続期間（例えば７日）の間で点滴することができる。
【０１４４】
セフトロザン／タゾバクタムは、一般グラム陰性菌（腸内細菌科菌及び緑膿菌が含まれる）；選択されたグラム陽性菌（連鎖球菌が含まれる）；大多数の病因性腸内桿菌及び選択された嫌気性グラム陽性菌種に対する強力な抗菌活性を提示し、したがってセフトロザン／タゾバクタムを、胃腸感染症、尿路感染症及び市中感染症に加えて、院内呼吸器感染症に関与する病原体について可能性のある実践的な選択にする。一般に、セフトロザンのグラム陽性及びグラム陰性のスペクトルはセフタジジムに類似するが、その抗緑膿菌性活性は、すべての現在利用可能なβ−ラクタム（セファロスポリン及びカルバペネムが含まれる）の中でも最も強力なものである。最も重要なことには、セフトロザンは、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン及びアミノグリコシドへの耐性のある緑膿菌の株（大多数の多重薬物耐性の単離株が含まれる）に対して活性があることが示された。実際、微生物の９０％の増殖を阻止（ＭＩＣ９０）するのに要求される最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、緑膿菌について（ＭＩＣ９０≦２μｇ／ｍＬ）はすべての全身投与される抗緑膿菌性抗生物質の中で最低である。
【０１４５】
インビトロの試験から、セフトロザン／タゾバクタムがグラム陰性細菌に対する活性について幅広いスペクトルを有することが実証されている。セフトロザン及びセフトロザン／タゾバクタムのインビトロの活性は広範囲のグラム陽性細菌及びグラム陰性細菌に対して評価された。タゾバクタムが、アシネトバクター属の種及び腸内細菌科の一般種（シトロバクター属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）の種、エンテロバクター・クロアカエ、大腸菌、肺炎桿菌、プロテウス・ミラビリス及び霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）が含まれる）に対するセフトロザンの活性を増強することが観察された。これらのサーベイランスデータから、これらの腸内細菌科の種の８８％〜１００％が＜８μｇ／ｍＬで阻止されることが実証される。
【０１４６】
一態様において、本明細書において記述された方法に従って調製された医薬組成物の治療法上効果的な量を哺乳類へ投与することを含む、該哺乳類における細菌感染症の治療のための方法が本明細書において提供される。別の態様において、タゾバクタム及びセフトロザンの治療法上効果的な量を哺乳類へ投与することを含む、該哺乳類における細菌感染症の治療のための方法が本明細書において提供される。上述の方法の特定の実施形態において、細菌感染症は基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ産生微生物によって引き起こされる。特定の実施形態において、細菌感染症は抗生物質耐性微生物によって引き起こされる。なお別の態様において、本発明は、タゾバクタム及びセフトロザンの両方を含む医薬組成物の治療法上効果的な量を哺乳類へ投与することを含む、該哺乳類における細菌感染症の治療のための方法である。上述の方法の特定の実施形態において、細菌感染症は基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ産生微生物によって引き起こされる。特定の実施形態において、細菌感染症は抗生物質耐性微生物によって引き起こされる。
【０１４７】
別の態様において、タゾバクタム、セフトロザン及び重量で０．１％未満の化合物ＲＲＴ１．２２を含む医薬組成物の治療法上効果的な量を哺乳類へ投与することを含む、該哺乳類における細菌感染症の治療のための方法が本明細書において提供される。治療方法の別の実施形態において、医薬組成物は、タゾバクタム、セフトロザン及び重量で０．０５％未満の化合物ＲＲＴ１．２２を含む。
【０１４８】
治療方法の特定の実施形態において、医薬組成物は、１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜１０００ｍｇの塩化ナトリウム、例えば１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり２００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり３００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４００〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４５０〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４６０〜５００ｍｇの塩化ナトリウム、または１０００ｍｇのセフトロザンあたり約４７６ｍｇの塩化ナトリウムをさらに含む。治療方法の１つの具体的な実施形態において、医薬組成物は、１０００ｍｇのセフトロザンあたり約４８７ｍｇの塩化ナトリウムをさらに含む。
【０１４９】
治療方法の他の実施形態において、医薬組成物は、１０００ｍｇのセフトロザンあたり２５０〜７５０ｍｇのタゾバクタム、例えば１０００ｍｇのセフトロザンあたり２５０〜７００ｍｇのタゾバクタム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり３００〜７００ｍｇのタゾバクタム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり３００〜６５０ｍｇのタゾバクタム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり３５０〜６５０ｍｇのタゾバクタム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり３５０〜６００ｍｇのタゾバクタム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４００〜６００ｍｇのタゾバクタム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４００〜５５０ｍｇのタゾバクタム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４５０〜５５０ｍｇのタゾバクタム、または１０００ｍｇのセフトロザンあたり約５００ｍｇのタゾバクタムを含む。
【０１５０】
本発明の方法によって治療できる細菌感染症の非限定的例は、通性好気性グラム陽性菌（例えば黄色ブドウ球菌、大便連鎖球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ビリダンス連鎖球菌群（Ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｇｒｏｕｐ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ））、通性好気性グラム陰性菌（例えばアシネトバクター・バウマニ、大腸菌、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、緑膿菌、シトロバクター・コセリ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｋｏｓｅｒｉ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モーガネラ・モーガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、尋常変形菌（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、霊菌、プロビデンシア・スチュアルティ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ））、嫌気性グラム陽性菌（ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ））、及び嫌気性グラム陰性菌（例えばバクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ群（例えばＢ．フラジリス、Ｂ．オヴァタス（ｏｖａｔｕｓ）、Ｂ．シータイオタオミクロン（ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）及びＢ．ヴァルゲーテス（ｖｕｌｇａｔｅｓ））、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、プレボテラ・メラニノジェニカ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ）によって引き起こされる感染症を含む。
【０１５１】
本明細書において記述された方法の特定の実施形態において、β−ラクタマーゼ産生微生物からもたらされる細菌感染症が治療または制御される。β−ラクタマーゼ産生微生物の非限定的例には、
（１）腸内細菌科の種：大腸菌、クレブシエラ属の種（肺炎桿菌及びＫ．オキシトカが含まれる）、プロテウス・ミラビリス、尋常変形菌、エンテロバクター属の種、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）の種、シトロバクター属の種、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）の種、アシネトバクター属の種及びバクテロイデス属の種からなる群から選択されるＥＳＢＬ（基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ）産生微生物；
（２）当業者に公知のＣＳＢＬ（従来スペクトルのβ−ラクタマーゼ）産生微生物；及び
（３）誘導可能なＡｍｐＣ型β−ラクタマーゼ（シトロバクター属の種、セラチア属の種、モーガネラ・モーガニイ、尋常変形菌及びエンテロバクター・クロアカエ等）
が含まれる。
【０１５２】
本明細書において記述された方法の特定の実施形態において、細菌感染症は、以下の病態のうちの１つまたは複数に関連する。
大腸菌またはバクテロイデス・フラジリス群の以下のメンバー（Ｂ．フラジリス、Ｂ．オヴァタス、Ｂ．シータイオタオミクロンまたはＢ．ヴァルゲーテス）のピペラシリン耐性のあるβ−ラクタマーゼ産生株によって引き起こされる盲腸炎（破裂または膿瘍が合併する）及び腹膜炎；
黄色ブドウ球菌のピペラシリン耐性のあるβ−ラクタマーゼ産生株によって引き起こされる単純性皮膚・皮膚組織感染症及び複雑性皮膚・皮膚組織感染症（蜂巣炎、皮膚膿瘍、及び虚血性／糖尿病足感染症が含まれる）；
大腸菌のピペラシリン耐性のあるβ−ラクタマーゼ産生株によって引き起こされる分娩後子宮内膜炎または骨盤内炎症性疾患；
インフルエンザ菌のピペラシリン耐性のあるβ−ラクタマーゼ産生株によって引き起こされる市中肺炎（中等度の重症度のみ）；
黄色ブドウ球菌のピペラシリン耐性のあるβ−ラクタマーゼ産生株によって、及びアシネトバクター・バウマニ、インフルエンザ菌、肺炎桿菌及び緑膿菌によって引き起こされる院内肺炎（中等度から重度）。院内肺炎は、院内感染肺炎／人工呼吸器関連肺炎（ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ）としても公知である；
複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）；
複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）；
急性腎盂腎炎；
及び全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）。
【０１５３】
細菌感染症の治療のための医薬品の調製のためにセフトロザンと組み合わせた、タゾバクタムならびにその水和物及び溶媒和物の使用も本明細書において提供される。細菌感染症はグラム陰性微生物またはグラム陽性微生物からもたらされ得る。
【０１５４】
本明細書において提供される組成物は、緑膿菌、霊菌、大腸菌、肺炎桿菌、インフルエンザ菌または肺炎連鎖球菌によって引き起こされた感染症の治療において使用することができる。
【０１５５】
治療方法の一実施形態において、細菌感染症はグラム陰性菌感染症である。一実施形態において、グラム陰性菌感染は複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）及び複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）である。別の実施形態において、グラム陰性菌感染症は緑膿菌、大腸菌及び／または肺炎桿菌によって引き起こされる。
【０１５６】
さらなる実施形態において、哺乳類におけるグラム陰性菌感染症の治療のための方法が本明細書において提供され、セフトロザン、１０００ｍｇのセフトロザンあたり約５００ｍｇのタゾバクタム遊離酸、１０００ｍｇのセフトロザンあたり約４７６ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり約５８７ｍｇのＬ−アルギニン及び１０００ｍｇのセフトロザンあたり約２１ｍｇの無水クエン酸を含む医薬組成物の治療法上効果的な量を該哺乳類へ投与することを含む。一実施形態において、グラム陰性菌感染症は、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）及び複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）からなる群から選択される。別の実施形態において、グラム陰性菌感染症は院内肺炎である。
【０１５７】
他の特異的な実施形態において、哺乳類におけるグラム陰性菌感染症の治療のための方法が本明細書において提供され、セフトロザン、１０００ｍｇのセフトロザンあたり約５００ｍｇのタゾバクタム遊離酸相当、１０００ｍｇのセフトロザンあたり約４８７ｍｇの塩化ナトリウム、１０００ｍｇのセフトロザンあたり約６００ｍｇのＬ−アルギニン及び１０００ｍｇのセフトロザンあたり約２１ｍｇの無水クエン酸を含む医薬組成物の治療法上効果的な量を該哺乳類へ投与することを含む。一実施形態において、グラム陰性菌感染症は、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）及び複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）からなる群から選択される。別の実施形態において、グラム陰性菌感染症は院内肺炎である。
【０１５８】
一実施形態において、哺乳類における感染症の治療のための方法が本明細書において提供され、感染は、緑膿菌、霊菌、大腸菌、肺炎桿菌、インフルエンザ菌または肺炎連鎖球菌によって引き起こされ、セフトロザン（およそ１０００ｍｇのセフトロザンの遊離塩基形状に対応する）と；タゾバクタム（およそ５００ｍｇのタゾバクタム酸形状に対応する）と；４００〜５００ｍｇの塩化ナトリウムとを含む医薬組成物の治療法上効果的な量を該哺乳類へ投与することを含む。一実施形態において、医薬組成物は５００〜６５０ｍｇのＬ−アルギニン及び１５〜３０ｍｇの無水クエン酸をさらに含む。
【０１５９】
別の実施形態において、哺乳類における尿路感染症、腹腔内感染症または院内肺炎の治療のための方法が本明細書において提供され、セフトロザン（およそ１０００ｍｇのセフトロザンの遊離塩基形状に対応する）と；タゾバクタム（およそ５００ｍｇのタゾバクタム酸形状に対応する）と；４００〜５００ｍｇの塩化ナトリウムとを含む医薬組成物の治療法上効果的な量を該哺乳類へ投与することを含む。一実施形態において、医薬組成物は４８７ｍｇの塩化ナトリウムを含む。一実施形態において、医薬組成物は５００〜６５０ｍｇのＬ−アルギニン及び１５〜３０ｍｇの無水クエン酸をさらに含む。
【０１６０】
一実施形態において、哺乳類における感染症の治療のための方法が本明細書において提供され、感染は、緑膿菌、霊菌、大腸菌、肺炎桿菌、インフルエンザ菌または肺炎連鎖球菌によって引き起こされ、およそ１１４７ｍｇのセフトロザン硫酸塩と；およそ５３７ｍｇのタゾバクタムナトリウムと；４００〜５００ｍｇの塩化ナトリウムとを含む医薬組成物の治療法上効果的な量を該哺乳類へ投与することを含む。一実施形態において、医薬組成物は５００〜６５０ｍｇのＬ−アルギニン及び１５〜３０ｍｇの無水クエン酸をさらに含む。
【０１６１】
別の実施形態において、哺乳類における尿路感染症、腹腔内感染症または院内肺炎の治療のための方法が本明細書において提供され、およそ１１４７ｍｇのセフトロザン硫酸塩と；およそ５３７ｍｇのタゾバクタムナトリウムと；４００〜５００ｍｇの塩化ナトリウムとを含む医薬組成物の治療法上効果的な量を該哺乳類へ投与することを含む。一実施形態において、医薬組成物は４８７ｍｇの塩化ナトリウムを含む。一実施形態において、医薬組成物は５００〜６５０ｍｇのＬ−アルギニン及び１５〜３０ｍｇの無水クエン酸をさらに含む。
【０１６２】
一実施形態において、哺乳類における感染症の治療のための方法が本明細書において提供され、感染は、緑膿菌、霊菌、大腸菌、肺炎桿菌、インフルエンザ菌または肺炎連鎖球菌によって引き起こされ、およそ１１４７ｍｇのセフトロザン硫酸塩と；およそ５３７ｍｇのタゾバクタムナトリウムと；およそ４８７ｍｇの塩化ナトリウムと；およそ６００ｍｇのＬ−アルギニンとを含む医薬組成物の治療法上効果的な量を該哺乳類へ投与することを含む。一実施形態において、医薬組成物は１５〜３０ｍｇの無水クエン酸をさらに含む。
【０１６３】
本明細書において使用される時、「治療すること」、「治療する」または「治療」は、疾患、病態または障害に対抗する目的のための患者の管理及びケアを記述し、疾患、病態または障害の症状もしくは合併症を緩和するか、または疾患、病態もしくは障害を消失させる本発明の医薬組成物の投与を含む。「治療する」という用語には、インビトロの細胞または動物モデルの治療も含まれ得る。
【０１６４】
本発明の化合物の「治療法上効果的な量」によって、障害（例えば細菌感染症）の治療に十分な量の化合物が意味される。任意の特定の患者または生物（例えば哺乳類）の治療のために必要とされる具体的な治療法上効果的な量は、多様な因子（治療されている障害及び障害の重症度；用いられる具体的な化合物または組成物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食餌；用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路及び排泄率；治療の継続時間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野において周知の同種の因子が含まれる）に依存するだろう（例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第１０版、Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，  Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ、１５５−１７３、２００１年を参照、その全体は参照として本明細書に援用される）。与えられた状況についての治療法上効果的な量はルーチンの実験によって容易に決定することができ、通常の臨床医の技能及び判定内である。
【０１６５】
本明細書において使用される時、「１０００ｍｇのセフトロザンあたり塩化ナトリウムからの１８９ｍｇのナトリウム」は、活性セフトロザンに対する塩化ナトリウムからのナトリウムの比を指す。例えば、「１０００ｍｇのセフトロザンあたり塩化ナトリウムからの１８９ｍｇのナトリウム」には、例えば５００ｍｇのセフトロザンあたり塩化ナトリウムからの９４．５ｍｇのナトリウムに加えて、例えば２５０ｍｇのセフトロザンあたり塩化ナトリウムからの４７．２５ｍｇのナトリウムが含まれる。加えて、「セフトロザン硫酸塩として１，０００ｍｇのセフトロザン」は、１，０００ｍｇのセフトロザンの提供に効果的なセフトロザン硫酸塩の量を指す。「塩化ナトリウムからの１８９ｍｇのナトリウム」は、１８９ｍｇのナトリウムの提供に効果的な塩化ナトリウム（例えば４８０ｍｇ）の量を指す。セフトロザン硫酸塩、クロライド及び塩化ナトリウムを含有する医薬組成物中の１グラムのセフトロザン活性あたりの塩化ナトリウムからのナトリウムの量は、セフトロザン、セフトロザン硫酸塩、塩化ナトリウム及びナトリウムの関連する分子量を使用して計算することができる。例えば、約１，１４７ｍｇのセフトロザン硫酸塩及び塩化ナトリウムからの１８９ｍｇのナトリウムを含む組成物は、１，０００ｍｇの活性セフトロザンあたり４８０ｍｇの塩化ナトリウムを含有する。
【０１６６】
特別の指示のない限り、本明細書において使用される時、ＨＰＬＣ検出に関して「関連物質」という用語は、実施例１に記載のＨＰＬＣによって分離及び検出されるセフトロザン以外の、すべてのセフトロザン関連のプロセス不純物及び分解産物を指す。特別の指示のない限り、本明細書において使用される時、「％関連物質」という用語は、セフトロザン以外の、すべてのセフトロザン関連のプロセス不純物及び分解産物に起因する、実施例１によって得られる合計のＨＰＬＣピーク面積の％を指す。
【実施例】
【０１６７】
実施例１：セフトロザンを含む組成物のＨＰＬＣ分析。
【０１６８】
医薬組成物中のセフトロザンの純度を下記に述べる分析的ＨＰＬＣ方法を使用して測定した。
【０１６９】
本明細書において記述されたＨＰＬＣ方法論を用いて実施例５及び８中で提供されるデータを捕捉した。
【０１７０】
分析的ＨＰＬＣの方法
【０１７１】
Ａ．操作条件
カラム           Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＵＧ−５；５μｍ、２５０×４．６ｍｍ（Ｎｏｍｕｒａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、日本）
移動相           過塩素酸ナトリウム緩衝溶液（ＰＨ２．５）／ＣＨ３ＣＮ９０：１０（ｖ／ｖ）
流速              １．０ｍＬ／分
波長              ２５４ｎｍ
注射体積          １０μＬ
オーブン温度      ４５℃
稼動時間           ８５分間
勾配プロファイル：
【表１】
2019151668.tif 000015
【０１７２】
Ｂ．移動相の調製。
【０１７３】
過塩素酸ナトリウム緩衝溶液は、１０００．０ｍＬの水中で１４．０５ｇの過塩素酸ナトリウム一水和物を溶解し、続いて希釈した過塩素酸（２０倍）によりｐＨを２．５へ調整することによって作製された。
【０１７４】
次いで過塩素酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ２．５）及びアセトニトリルを比９０：１０（ｖ／ｖ）で混合することによって移動相を作製した。
【０１７５】
酢酸ナトリウム緩衝溶液ｐＨ５．５（希釈液）は、１０００．０ｍＬの水中で１．３６ｇの酢酸ナトリウム三水和物を溶解し、続いて希釈した酢酸（１０倍）によりｐＨを５．５へ調整することによって作製された。
【０１７６】
Ｃ．サンプル調製。
【０１７７】
サンプル溶液：正確に計量された２０．０ｍｇのサンプルを２０．０ｍＬの水中で溶解する（ＨＰＬＣシステムへの注入直前に調製する）。
【０１７８】
システム適応溶液（１％）：１．０ｍＬのサンプル溶液（より多くのサンプルが存在するならば第１のサンプル）を採取し、１００．０ｍＬ容量フラスコの中へ移行し、体積まで水により希釈し、混合する。
【０１７９】
Ｄ．ＨＰＬＣ解析手順
【０１８０】
１．ブランク（水）を注入する
２．システム適応溶液を注入し、テーリングファクター及びＣＸＡ−１０１ピークについての理論段数をチェックする：
・テーリングファクターは１．５を超えてはならない
・理論段数は１００００未満ではあってはならない
３．サンプル溶液を注入する
４．システム適応溶液を注入し、テーリングファクター及びＣＸＡ−１０１ピークについての理論段数をチェックする：
・テーリングファクターは１．５を超えてはならない
・理論段数は１００００未満ではあってはならない
５．図３中で報告される参照クロマトグラムに基づいて、または、あるいは以下の表１中でリストされるＲＲＴ値に基づいて、サンプルクロマトグラム中で関連物質のピークを同定する。
【表２】
2019151668.tif 000016
【０１８１】
Ｅ．計算
【０１８２】
Ｉ．各々の関連物質についての面積パーセントによって表現されたものとして量を報告する。
【数１】
2019151668.tif 000017
式中、
Ｃｉ＝サンプル中の関連物質ｉの量（面積％）
Ａｉ＝サンプルクロマトグラム中の関連物質ｉのピーク面積
Ａｔ＝サンプルクロマトグラム中のＣＸＡ−１０１のピークの面積
Ａｔ＋ΣＡｉ＝サンプルクロマトグラム中の合計ピーク面積
【表３】
2019151668.tif 000018
【０１８３】
任意の規定されていない化合物、ＣＸＡ−１０１以外のクロマトグラム中の各々のピーク、１〜１１のピーク、及びブランククロマトグラム中に存在するすべてのピークを判断して、最大のものを報告する。
【０１８４】
ＩＩ．以下の式によって表現されたものとして合計組成物含有量を報告する。
【数２】
2019151668.tif 000019
式中、
ＣＴ＝サンプル中の合計組成物含有量（面積％）
Ａｔ＝サンプルクロマトグラム中のＣＸＡ−１０１のピークの面積
ΣＡｉ＝サンプルクロマトグラム中の組成物の合計ピーク面積
【０１８５】
図３は、セフトロザン（ＣＸＡ−１０１）のピーク及び関連する組成物ピークを示す参照ＨＰＬＣクロマトグラムである。
【０１８６】
実施例２：安定剤のスクリーニング
【０１８７】
塩化ナトリウム、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、デキストラン４０、ラクトース、グルコース、マルトース及びＤマンニトールが含まれる、９つの安定剤をスクリーニングした。７０℃で３日後の１００ｍｇのセフトロザン及び１００ｍｇの安定剤のうちの１つを含む組成物中のセフトロザンの純度を、１００ｍｇのセフトロザンを含むが安定剤を含まない組成物に比較した。
【０１８８】
表２中で示されるように、塩化ナトリウム、デキストラン４０、ラクトースまたはマルトースを含むセフトロザン組成物は、他の安定剤を含む他のセフトロザン組成物または安定剤なしよりも安定的であることが実証された。塩化ナトリウム及びマルトースをさらなる調査のために選択した。
【表４】
2019151668.tif 000020
【０１８９】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）に加えて他の非還元糖（ショ糖及びトレハロース等）の安定効果も、セフトロザン製剤において評価した。
【０１９０】
５つのサンプルを調製し、その成分を表２ａ中で以下に示す。各々のサンプルは、１０００ｍｇの活性セフトロザン、４０ｍｇのクエン酸一水和物（３６ｍｇの無水クエン酸に相当）及び同じ量のＬ−アルギニンを含有した。４つのサンプル中の安定剤は、それぞれ４８０ｍｇの塩化ナトリウム、３００ｍｇのトレハロース、３００ｍｇのショ糖及び３００ｍｇのＰＶＰである。１つのサンプルは安定剤を含有しない対照であった。サンプルは凍結乾燥された形状であり、６０℃で７日間貯蔵した。サンプルの純度は、０日目、１日目、３日目及び７日目にＨＰＬＣによってモニターした。
【表５】
2019151668.tif 000021
【０１９１】
表２ａ中で示されるように、塩化ナトリウムを含有するサンプルは最も良好な安定性を示した。塩化ナトリウムを含有するサンプル中のセフトロザンの純度は７日にわたって最も少ない純度低下であった。この実験は、塩化ナトリウムが他の試薬よりも意外にも良好な安定効果を提供するという発見をさらに支持する。
【０１９２】
実施例３：塩化ナトリウムもしくはマルトースを含むかまたは安定剤なしのセフトロザン組成物の安定性研究
【０１９３】
３つのセフトロザン組成物を調製し、その成分を表３中で示す。これらの組成物を３日及び６日の間７０℃でストレスをかけた安定性研究に加えた。組成物中のセフトロザンの純度を実施例１中で記載されるＨＰＬＣ方法を使用して分析した。
【表６】
2019151668.tif 000022
【０１９４】
結果は、最も有意な組成物ピークのみ（Ｐ１、Ｐ７及びＰ１２）を示す表４中で示される。マルトースを含む組成物（ＣＥＦ／マルトース）は有意に多量の組成物Ｐ１２ピークを含有することが見出され、それは以下の式
【化１３】
2019151668.tif 000023
を有するものとして同定された。
【０１９５】
加えて、マルトースの存在は凍結乾燥後に著しく凝集した粉末を生産し、それはセフトロザン組成物の製造に対してネガティブな影響の可能性を有する。
【０１９６】
これとは対照的に、塩化ナトリウムを含むセフトロザン組成物（ＣＥＦ／塩化ナトリウム）は、マルトースを含むセフトロザン組成物または安定剤を含まないセフトロザン組成物よりもはるかに安定的であった。したがって、塩化ナトリウムは、セフトロザン組成物のために予想外に良好な安定剤であった。
【表７】
2019151668.tif 000024
【０１９７】
実施例４ａ：注射のための単一製品の製造手順
【０１９８】
４ａ．１．ＣＸＡ−１０１の凍結乾燥された製品の化合物溶液の調製
【０１９９】
１）調合槽の中へ３０ｋｇの注射用水を計量する；
２）調合槽の中へ１００ｇのクエン酸（無水）及び１５０ｇの重炭酸ナトリウムを添加し、混合によりそれらを溶解する；
３）５，０００ｇの有効性のＣＸＡ−１０１薬物物質を計量し、混合によりそれを懸濁する（二酸化炭素の生成に注意されたい）。
４）１，１００ｇの重炭酸ナトリウムを徐々に添加し、混合によりＣＸＡ−１０１を溶解する（再度、二酸化炭素の生成に注意されたい）。
５）１，１４６ｇの塩化ナトリウム及び１０，０００ｇのマルトースを添加し、混合により溶解する。
６）溶液のｐＨが変化しなくなるまで、窒素により溶液中に溶解した二酸化炭素をパージする。
７）５％重炭酸ナトリウム溶液により溶液のｐＨを６．０±０．１へ調整する。
８）合計重量を注射用水により５６，８５０ｇ（Ｄ２０＝１．１３７）へ調整する。
９）調合溶液のｐＨが範囲６．０±０．１内であることを確認する。
【０２００】
４ａ．２．前濾過及び滅菌濾過
【０２０１】
１０）縦並びに接続された０．２uｍポリフッ化ビニリデン膜フィルター（Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）及び０．１uｒnポリフッ化ビニリデン膜フィルター（Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）からなる滅菌済みフィルターセットにより、調合溶液を濾過する。濾過前後の各々のフィルターの完全性を確認する。生物負荷量をチェックするためにおよそ１００ｍＬの濾液を採取する。
１１）縦並びに接続された０．２uｍポリフッ化ビニリデン膜フィルター及び０．１uｒnポリフッ化ビニリデン膜フィルターからなる滅菌済みフィルターセットを介して前濾過した調合溶液を濾過し、最終的な濾液を無菌室の中へ導入する。濾過前後の各々のフィルターの完全性を確認する。
【０２０２】
４ａ．３．容器、栓及びフリップオフキャップの加工
【０２０３】
１２）十分な量の２８ｍＬ容器を注射用水により洗浄し、洗浄した容器を乾熱滅菌装置によって滅菌する。次いで無菌室中に設置されたグレードＡの領域の中へ滅菌した容器を移す。
１３）十分な量の栓を注射用水により洗浄する。洗浄した栓を蒸気滅菌装置によって滅菌及び乾燥する。次いで無菌室中にあるグレードＡの領域の中へ滅菌した栓を移す。
１４）十分な量のフリップオフキャップを蒸気滅菌装置によって滅菌する。次いで無菌室中にあるグレードＡまたはＢの領域の中へ滅菌したフリップオフキャップを移す。
【０２０４】
４ａ．４．充填及び部分的な栓
【０２０５】
１５）濾過した調合溶液の充填重量を１１．３７ｇ（１０ｍＬの調合溶液に対応する）へ調整して、次いで充填操作を開始する。充填された重量を十分な頻度でチェックし、目標範囲（１１．３７ｇ±１％、１１．２６〜１１．４３ｇ）であることを確認する。制御範囲（１１．３７ｇ±２％、１１．１４〜１１．５９ｇ）からの乖離が起こる場合、充填重量を再び調整する。
１６）容器が充填された直後に、滅菌された栓により容器に部分的に栓をする。充填し部分的に栓をした容器を、凍結乾燥装置のシェルフ上に無菌的にロードする。
【０２０６】
４ａ．５．クリンピングへの凍結乾燥、目視検査、ラベル付け及びパッケージング
【０２０７】
１７）充填し部分的に栓をした容器のすべてが凍結乾燥装置の中へロードされた後に、図４中で示される凍結乾燥プログラムを開始する。ロードした容器を−４０℃で凍結して、すべての容器が凍結するまで保存する。プログラムを一次乾燥工程へ進める（シェルフ温度；−２０℃、チャンバー圧力；１００〜１５０ｍＴｏｒｒ）。一次乾燥時間は製品温度のモニターによって決定すべきである。一次乾燥工程の完了後に二次乾燥工程（シェルフ温度；３０℃、チャンバー圧力；１０ｍＴｏｒｒ以下）へプログラムを進める。すべての容器が完全に乾燥された後に、滅菌された窒素によりチャンバー圧力を大気圧へ戻す。次いで容器に完全に栓をする。
【０２０８】
実施例４：バルク（トレー）凍結乾燥されたセフトロザンの製造手順
【０２０９】
ＣＸＡ−１０１医薬組成物の製造において４つのメイン工程（溶解、滅菌濾過、バルク凍結乾燥、及びＳｔｅｒｂａｇｓ（登録商標）の中へのパッケージング）がある。これらの４つのメイン工程は合計２０のマイナー工程からなる。製造プロセスのフローチャートを以下に述べる。
【０２１０】
Ｉ．溶解
【０２１１】
１．所定量の注射用水（例えば８１ｋｇの注射用水）を溶解反応器の中へチャージする。
２．所定量のクエン酸（例えば活性セフトロザンあたり２０．７ｍｇの無水クエン酸）を添加する。
３．溶液を５℃〜１０℃へ冷却する。
４．所定量のＣＸＡ−１０１薬物物質（例えば１０００ｍｇの活性セフトロザンに参照される）を溶液へ添加する。
５．所定量のＬ−アルギニン（例えば１０００ｍｇの活性セフトロザンあたり５８７ｍｇのＬ−アルギニン）を溶液へ徐々に添加する。
６．完全な溶解についてのチェックを行う。溶液のｐＨが６．５〜７．０の目標範囲であることを検証する。
７．所定量の塩化ナトリウム（例えば１０００ｍｇの活性セフトロザンあたり４７６ｍｇの塩化ナトリウム）を溶液へ添加する。
８．完全な溶解についてのチェックを行う。溶液のｐＨが６．０〜７．０の目標範囲であることを検証する。ｐＨがこの範囲外ならば、Ｌ−アルギニンまたはクエン酸のいずれかにより調整する。
９．注射用水を添加して正味重量を１３．１ｇにし、溶液をよく混合する。
１０．サンプルを最終的なｐＨの試験のために採取する。
【０２１２】
ＩＩ．滅菌濾過
【０２１３】
１１．溶液をＣｒｉｏｆａｒｍａ凍結乾燥装置上のシェルフの上へ、フィルター（孔サイズ０．４５μｍ）続いてさらに２つのフィルター（孔サイズ０．２２μｍ）を介して通過させる。
１２．ラインを注射用水により洗浄する。
１３．工程１２からの洗浄溶液を滅菌濾過を介して通過させる。
【０２１４】
ＩＩＩ．バルク凍結乾燥
【０２１５】
１４．洗浄溶液を凍結乾燥装置上の分離したシェルフの上へロードする（そして後に廃棄する）。
１５．溶液を乾燥するまで凍結乾燥する。
１６．製品シェルフを２０℃±５℃へ冷却する。
【０２１６】
ＩＶ．Ｓｔｅｒｂａｇｓ（登録商標）の中へのパッケージング
【０２１７】
１７．凍結乾燥された医薬組成物を粉砕する。
１８．粉砕粉末をふるいにかける。
１９．ふるいにかけた粉末を３０分間ブレンドする。
２０．次いで粉末をＳｔｅｒｂａｇｓ（登録商標）の中へ排出する。
【０２１８】
実施例５：ＣＸＡ−１０１組成物における塩化ナトリウムの安定効果
【０２１９】
Ａ．変動量の塩化ナトリウムによるＣＸＡ−１０１医薬組成物中のセフトロザンの純度の改善
【０２２０】
安定性研究を３０℃及び６０℃で実行し、ＨＰＬＣによって分析した。ＣＸＡ−１０１組成物中の塩化ナトリウム含有量を表５中で記載する。ＨＰＬＣデータを表６〜９中で要約する。データを図４〜７中でもプロットして、ＮａＣｌに関しての、純度の傾向、ならびにＣＸＡ−１０１組成物中の組成物ピーク１、０．４３のＲＲＴを備えた組成物と組成物ピーク３、及び組成物ピーク７の量を示す。
【表８】
2019151668.tif 000025
【表９】
2019151668.tif 000026
【表１０】
2019151668.tif 000027
【表１１】
2019151668.tif 000028
【表１２】
2019151668.tif 000029
【０２２１】
結論：安定性試験から、高い塩化ナトリウム含有量はＣＸＡ−１０１組成物の安定性を促進することが実証される。
【０２２２】
３日目のＨＰＬＣ測定を使用してＣＸＡ−１０１組成物の安定性を分析した。
【０２２３】
高い量の塩化ナトリウム（例えば１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜１０００ｍｇの塩化ナトリウム）を含むＣＸＡ−１０１組成物は、低い量の塩化ナトリウム（例えば１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５ｍｇ未満の塩化ナトリウム）を含むＣＸＡ−１０１組成物よりも化学的に安定的であることが見出された。表６から、６０℃での加熱の３日目までに、サンプルＡ１（最も高い塩濃度を有する）が最も安定的であり、すなわちすべてのサンプルのうちで最も低いΔｔ０−ｔ３を有することが示される。３日目までに、最低塩濃度を備えたサンプル（Ａ５）は最も高いΔｔ０−ｔ３を有し、最大の分解を示す。全体として、Ａ５はＡ１よりもよりも１４１％多く分解された。さらに、表６から、６０℃での加熱の３日目までに、サンプルＡ３（本発明の範囲内で１２５ｍｇのより低い塩濃度を含有する）は、Ａ４（７５．０ｍｇの塩を含有する組成物）よりもまだ有意に安定的であることが示される。Ａ３は３．１のΔｔ０−ｔ３を有する一方で、Ａ４は３．９のΔｔ０−ｔ３を有し、Ａ４がＡ３よりも２６％分解されたことを意味する。
【０２２４】
Ｂ．変動量の塩化ナトリウムによるＣＸＡ−１０１医薬組成物の長期安定性研究
【０２２５】
もう１つの安定性研究を５℃及び２５℃で実行した。ＣＸＡ−１０１組成物中の塩化ナトリウム含有量を表９ａ中で記載する。各々の組成物中のクエン酸及びＬ−アルギニンの量は同じであった。これらのサンプルは凍結乾燥された形状であり、長期（２４〜３６か月）のリアルタイム安定性プログラムに配置された。
【０２２６】
組成物ピーク１が傾向または規格から外れる第１のピークであるので、組成物ピーク１は製剤破壊について「診断的である」と判断される（１．５％）。したがって、これらのＣＸＡ−１０１組成物の安定性も、組成物ピーク１で示されるような製剤破壊までの貯蔵の長さによって測定された。表９ａ中のデータは４か月後に収集されたデータから推定された。明らかに、組成物中の組成物ピーク１の量に基づいて、１グラムの活性セフトロザンあたり約４８０ｍｇの塩化ナトリウムを備えた組成物は、１グラムの活性セフトロザンあたり１２５ｍｇまたは６２．５ｍｇの塩化ナトリウムを含有する組成物よりも有意に安定的であった（すなわちセフトロザン組成物の安定性：４８０ｍｇ＞＞１２５ｍｇ＞６２．５ｍｇ）。
【表１３】
2019151668.tif 000030
【０２２７】
実施例６：タゾバクタム及びＣＸＡ−１０１／セフトロザンを含むＣＸＡ−２０１組成物の共凍結乾燥による製造プロセス
【０２２８】
タゾバクタム及びセフトロザンを含むＣＸＡ−２０１組成物の共凍結乾燥による製造プロセスを、図２中で示す。非滅菌のバルクタゾバクタム及びバルクセフトロザンを混合し、続いて溶解及び滅菌濾過を行った。次いで濾液をトレー凍結乾燥してＣＸＡ−２０１組成物を得る。最終的な薬物製品としてＣＸＡ−２０１組成物を容器に充填することができる。共凍結乾燥によって調製されたＣＸＡ−２０１組成物の成分を表１０中で示す。
【表１４】
2019151668.tif 000031
１．ナトリウム含有量は凍結乾燥後に薬物製品中でおよそ７８ｍｇ／ｇタゾバクタムである。
２．水は凍結乾燥プロセスの間に除去され、重量でわずか４％に制御される。
【０２２９】
実施例７：共凍結乾燥されたコンボ薬物製品（すなわちＣＸＡ−２０１組成物）の評価
【０２３０】
Ａ．共凍結乾燥されたコンボ薬物製品（すなわちＣＸＡ−２０１組成物）の調製
【０２３１】
共凍結乾燥されたＣＸＡ−２０１組成物の成分を表１１中で示す。この組成物は実施例６中で上述されるように調製した。
【表１５】
2019151668.tif 000032
【０２３２】
Ｂ．ストレス安定性試験
【０２３３】
共凍結乾燥によって調製されたこのＣＸＡ−２０１組成物の安定性研究を、２５℃及び４０℃で実行した。組成物はＨＰＬＣを使用して分析した。以下の表１２及び１３は、０時間、１か月（Ｔ１）及び３か月（Ｔ２）後のＨＰＬＣ測定の要約である。
【表１６】
2019151668.tif 000033
【表１７】
2019151668.tif 000034
【０２３４】
Ｃ．結論：
【０２３５】
ＲＲＴ＝１．２２を有する新しい化合物は、共凍結乾燥されたＣＸＡ−２０１組成物中で観察された。理論に束縛されることは意図しないが、化合物ＲＲＴ１．２２は、セフトロザンとホルミル酢酸（Ｍａｒｕｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８８，Ｖｏｌ．３６（１１），ｐｐ．４４７８−４４８７）中で例証されるようなタゾバクタムの副産物）との間の反応によって形成され得る化合物として同定された。２５℃及び４０℃での安定性データから、時間の経過にわたって化合物ＲＲＴ  １．２２の継続的な形成が確認された。
【０２３６】
実施例７ａ：式（ＩＩＩ）の化合物の同定
【０２３７】
共凍結乾燥されたコンボ薬物製品を実施例６中で上述したように調製した。共凍結乾燥されたコンボ薬物製品の製剤組成物を表１１（実施例７）中で示す。このサンプルを、１か月（Ｔ１）及び３か月（Ｔ２）、２５℃／相対湿度＝６０％及び４０℃／相対湿度＝７５％で維持した。サンプルは実施例１中で記載されるようにＨＰＬＣ方法を使用して分析した。ＨＰＬＣによるサンプルの分析についてのデータを、表２３（２５℃での共凍結コンボ薬物製品の安定性データ）及び表２４（４０℃での共凍結コンボ薬物製品の安定性データ）中で実施例１０中で示す。式（ＩＩＩ）の化合物の存在はＨＰＬＣによって測定されるように約１．２２の保持時間を有するとして同定された（実施例２を参照）。ＲＲＴ＝１．２２は共凍結乾燥された薬物製品中で観察された。式（ＩＩＩ）の化合物は、セフトロザンとホルミル酢酸（タゾバクタムの分解産物）との間で反応によって形成されると考えられる。セフトロザン及びタゾバクタムを含む組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物の量は、２５℃及び４０℃で経時的に増加し得る。
【０２３８】
ＲＲＴ１．２２ピークから得られた材料をＬＣ／ＭＳによって分析し、図１４中で示されるスペクトルが提供される。図１５（以下の）は図１４中で示されるピークについて対応する構造である。
【０２３９】
ＲＲＴ１．２２不純物を含有するセフトロザン及びタゾバクタム酸共調合溶液から調製された試験サンプルを、ＬＣ／ＭＳ実験で使用した。液体クロマトグラフィー分離を、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ８、３．５μｍ、３．０ｍｍ×１５０ｍｍカラム上で行い、移動相Ａとして０．１％ヘプタフルオロ酪酸ｐＨ３．２及び移動相Ｂとしてアセトニトリル中の０．１％ヘプタフルオロ酪酸を含有する２０ｍＭギ酸アンモニウムによる勾配溶出を使用する。勾配は３％（初期）から開始し、２０分間で１５％の移動相Ｂへ進む（ＲＲＴ１．２２は約１０．７分間で溶出する）。質量検出はポジティブモード下でエレクトロスプレーイオン化技法を使用して行った。カラム排出物もフォトダイオードアレイ検出器を使用して、２５４ｎｍでモニターした。ＭＳ／ＭＳのフラグメント化は、３５Ｖで設定した衝突エネルギーにより、衝突気体として窒素を使用して、ｍ／ｚ７３７．３陽イオンで行った。
【０２４０】
実施例８：ＣＸＡ−２０１組成物中の塩化ナトリウムの安定化効果
【０２４１】
Ａ．ＣＸＡ−２０１組成物中のＲＴ＝６３分の組成物の低下
【０２４２】
安定性研究を２５℃で実行し、ＨＰＬＣによって分析した。ＣＸＡ−２０１組成物はセフトロザン及びタゾバクタムを含み、高量、中間量または低量の塩化ナトリウム（それぞれ１０００ｍｇのセフトロザンあたり４８０、１２５または６２．５ｍｇのＮａＣｌ）をさらに含む。組成物の比較を表１４中でリストする。組成物ＲＴ６３’（ＨＰＬＣ法によって測定される）の量を、表１５中で要約する。
【表１８】
2019151668.tif 000035
【表１９】
2019151668.tif 000036
【０２４３】
結論：３か月のタイムポイントで、塩を低下させた製剤は、十分な塩の製剤ほど安定的でないことが観察され；傾向から、ＨＰＬＣによって測定されるように、塩の低下が少なくとも１．５倍多いＲＴ＝６３分の組成物を引き起こすことが示される。１０００ｍｇのセフトロザンあたり４８０ｍｇのＮａＣｌを含む組成物は、２５℃で３か月後に最も少ない量の組成物ＲＴ６３’を有していた。１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５ｍｇのＮａＣｌを含む組成物中の組成物ＲＴ６３’の量は、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４８０ｍｇのＮａＣｌを含む組成物中の組成物６３’の量より１．５倍以上多かった。１０００ｍｇのセフトロザンあたり６２．５ｍｇのＮａＣｌを含む組成物中の組成物ＲＴ６３’の量は、１０００ｍｇのセフトロザンあたり４８０ｍｇのＮａＣｌを含む組成物中の組成物ＲＴ６３’の量より２倍以上多かった。したがって、高い量の塩化ナトリウム（例えば１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜１０００ｍｇの塩化ナトリウム）を含むＣＸＡ−２０１組成物は、低い量の塩化ナトリウム（例えば１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５ｍｇ未満の塩化ナトリウム）を含む組成物よりも化学的に安定的であった。
【０２４４】
Ｂ．変動量の塩化ナトリウムによるＣＸＡ−２０１医薬組成物中のセフトロザンの純度の改善
【０２４５】
安定性研究を３０℃及び６０℃で実行し、ＨＰＬＣによって分析した。ＣＸＡ−２０１組成物中の塩化ナトリウム含有量を表１６中で記載する。６０℃でのＨＰＬＣデータを表１７〜２０中で要約する。データを図８〜１１中でもプロットし、ＮａＣｌに関してＣＸＡ−２０１組成物における純度の傾向ならびに組成物ピーク１、０．４３のＲＲＴを備えた組成物と組成物ピーク３及び組成物ピーク７の量を示す。
【表２０】
2019151668.tif 000037
【表２１】
2019151668.tif 000038
【表２２】
2019151668.tif 000039
【表２３】
2019151668.tif 000040
【表２４】
2019151668.tif 000041
【０２４６】
結論：安定性データから、高い塩化ナトリウム含有量はＣＸＡ−２０１組成物の安定性を促進することが示される。
【０２４７】
ＣＸＡ−１０１組成物に類似して、高い量の塩化ナトリウム（例えば１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５〜１０００ｍｇの塩化ナトリウム）を含むＣＸＡ−２０１組成物は、低い量の塩化ナトリウム（例えば１０００ｍｇのセフトロザンあたり１２５ｍｇ未満の塩化ナトリウム）を含むＣＸＡ−２０１組成物よりも化学的に安定的であることが見出された。表１７から、６０℃での加熱の３日目までに、最も高い塩濃度を含有するサンプルＢ１が最も安定的であり、すなわちすべてのサンプルのうちで最低のΔｔ０−ｔ３を有することが示される。３日目までに、最低塩濃度を備えたサンプル（Ｂ４）は最も高いΔｔ０−ｔ３を有し、最大の分解を示す。全体として、Ｂ４はＢ１よりもよりも１５％多く分解された。
【０２４８】
実施例９：ＣＸＡ−２０１組成物（タゾバクタム及びセフトロザンを含む）のブレンディングによる製造プロセス
【０２４９】
Ａ．バルク凍結乾燥されたセフトロザン及びバルク凍結乾燥されたタゾバクタムの滅菌乾燥ブレンディング
【０２５０】
混和しさらに上下にベッドを動かすことによって材料を撹拌する低エネルギードラムブレンダーを使用する。ブレンディングの代表的なプロセスを以下に記述し、図１中でも示す。２３．４ｋｇのＣＸＡ−１０１バルク製品及び５．４ｋｇのタゾバクタムバルク製品をブレンダーにチャージした。ＣＸＡ−１０１及びタゾバクタムの両方を個別にあらかじめ凍結乾燥した。材料を１８０分間ブレンドした。ＣＸＡ−１０１及びタゾバクタムの両方についての含有量アッセイのインプロセス試験を行って、３箇所から採取されたブレンド材料のサンプルを使用して均質性を査定した。各々のＣＸＡ−１０１及びタゾバクタム含有量アッセイについての相対標準偏差（ＲＳＤ）は２％を超えず、ＣＸＡ−１０１／タゾバクタムの比についてのＲＳＤは２％を超えなかった（表２１を参照）。
【表２５】
2019151668.tif 000042
【０２５１】
Ｂ．Ｓｔｅｒｂａｇｓ（登録商標）の中へのパッケージング
【０２５２】
次いでブレンドされた粉末をＳｔｅｒｂａｇｓ（登録商標）の中へ排出する。
【０２５３】
Ｃ．完成したＣＸＡ−２０１薬物製品
【０２５４】
充填及び仕上げのプロセスを最終的な薬物製品（１０００ｍｇ／５００ｍｇの比でＣＸＡ−１０１及びタゾバクタムを含む医薬組成物）のために利用する。ガラス製の容器を注射用水により洗浄し、クラス１００の脱パイロジェン処理トンネル中で３２０℃の温度で脱パイロジェン化する。前洗浄及び前シリコン処理した栓を、１２１℃で４０分間オートクレーブ滅菌する。バルク薬物製品を３つのバッグからなるＳｔｅｒｂａｇ（登録商標）システム中にパッケージングする。外側バッグをクラス１０，０００クリーンルーム中で消毒剤により洗浄する。バッグシステムをパススルーＵＶボックス中に配置し、そこでそれに２０分間ＵＶ照射（＞２０μＷ／ｃｍ２）を行って外側バッグの表面を滅菌する。外側バッグを除去しＵＶボックス中に残す。中央のバッグをクラスＡ層流空気流（ＬＡＦ）フード中に配置する。滅菌済みの中央のバッグをＬＡＦ下で除去する。次いで滅菌済みのボトル形の内側バッグを滅菌ステンレス鋼キャリアー中に配置し、充填機へ装着する。
【０２５５】
滅菌済みバルクＣＸＡ−１０１／タゾバクタム薬物製品を、３０ｍＬのタイプＩ透明ガラス容器の中へ窒素ブランケット下で充填する。滅菌済み薬物製品をＬＡＦ下で充填機の中へ重力送りする。容器の充填重量を充填操作の全体にわたって定期的にチェックして充填ラインの適切な操作を保証する。充填する操作及び栓をする操作をクラス１００のＬＡＦ条件下で行う。キャッピング及び容器の洗浄をクラス１０，０００クリーンルーム中で行う。
【０２５６】
実施例１０：ブレンド組み合わせ薬物製品の評価
【０２５７】
Ａ．ブレンド組み合わせ薬物製品（ＣＸＡ−２０１組成物）の調製
【０２５８】
ブレンド薬物製品は、実施例９中で上述されるように、小さいブレンダーを使用してラボスケールで調製した。ブレンド組成物の成分を表２２中で示す。
【表２６】
2019151668.tif 000043
【０２５９】
Ｂ．ストレスをかけた安定性試験
【０２６０】
ブレンディングプロセスによって調製されたこのＣＸＡ−２０１組成物の安定性研究を、２５℃及び４０℃で実行した。組成物を実施例１中で記載されるＨＰＬＣ方法を使用して分析した。以下の表２３及び２４は、０時間、１か月（Ｔ１）及び３か月（Ｔ２）後のＨＰＬＣ測定の要約である。
【表２７】
2019151668.tif 000044
【表２８】
2019151668.tif 000045
【０２６１】
Ｃ．結論
【０２６２】
２５℃及び４０℃の両方でのデータから、ブレンディングプロセスは化合物ＲＲＴ＝１．２２の形成を完全に阻害することが示された。
【０２６３】
実施例１１：アルカリ化剤の選択
【０２６４】
静脈内投与のための組成物はヒト血液のｐＨに類似するように製剤化して血管合併症を低下させるべきである。推奨されるｐＨは５〜９の間である（理想ｐＨは可能な限り７．４に近い）。静脈内に投与される組成物のｐＨがこの推奨されるｐＨ範囲から逸脱すると、合併症（静脈炎または静脈の炎症等）の発症を生じ得る。Ｍａｒｃ  Ｓｔｒａｎｚ、Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐＨ  ａｎｄ  Ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ、６  Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  ２１６、２１８（２００２年５月／６月）。残念なことに、静脈内投与のために好適なｐＨで安定的な薬物点滴は少ない。分子構造に依存して、薬物は特定のｐＨ範囲（例えばｐＨ＜６）で最も安定的であるかまたは最も良好な可溶性を有し、このｐＨ範囲からの乖離は薬物分解の増加をもたらし得る。したがって静脈内投与のための組成物における安全なｐＨの限界と至適の薬物安定性との間でバランスを見出すことは難しい。Ｍａｒｃ  Ｓｔｒａｎｚ、Ｔｈｅ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ，Ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ  ａｎｄ  ｐＨ  ｉｎ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ、ＩＮＳ  Ａｎｎｕａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（２００５年５月）。
【０２６５】
生理的なｐＨに近い製剤を目標とした。これは、溶液中のセフトロザン（２％）の固有のｐＨ１．９２に起因してアルカリ化剤を必要とする。アルカリ化剤の初期研究には、水酸化ナトリウム、Ｌ−アルギニン、トリス、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが含まれていた。１００ｍｇのセフトロザン硫酸塩、２２．９ｍｇの塩化ナトリウム、２００ｍｇのマルトース及び２ｍｇの無水クエン酸を含有するサンプルを調製し、〜ｐＨ４に調整した。サンプルを凍結乾燥し、粉末を７０℃で３日間、６０℃で３、６及び９日間ならびに４０℃で１か月間貯蔵した。次いで保存されたサンプルをセフトロザン含有量について分析した。結果を表２５中で以下に報告する。
【表２９】
2019151668.tif 000046
【０２６６】
セフトロザン回収は、水酸化ナトリウム、Ｌ−アルギニンまたは重炭酸ナトリウムの存在下において一貫して９０％を超えていた。水酸化ナトリウムは強塩基として良好に動作したが、スケールアップの間に活性物質の塩基加水分解をより容易に促進し、凍結乾燥の間の乾燥が他のアルカリ化剤よりも困難であった。その結果水酸化ナトリウムはさらなる製剤開発には考慮されなかった。したがってＬ−アルギニンを製剤のためのアルカリ化剤として選択した。
【０２６７】
アルカリ化剤としてのＬ−アルギニンの適応性を保証するために、重炭酸ナトリウムに対してＬ−アルギニンを比較する研究を行った。この研究において、溶液は、Ｌ−アルギニンまたは重炭酸ナトリウムのいずれかによりおよそｐＨ６へ調整した塩化ナトリウム及びクエン酸の存在下においてセフトロザンを含有するように調製された。次いで溶液を凍結乾燥し、サンプルを加速された貯蔵及び一般的な貯蔵のために分配した。１か月後の様々な条件についての全追加化合物及びｐＨの要約を、表２６中で提示する。
【表３０】
2019151668.tif 000047
【０２６８】
表中で参照されるように、重炭酸塩で調整したサンプルは、関連物質のより高い増加及びより安定的でないｐＨプロファイルを示した。したがって、製剤中のアルカリ化剤としてＬ−アルギニンを維持すると判断された。
【０２６９】
実施例１２：ＣＸＡ−２０１組成物の成分
【０２７０】
セフトロザン組成物のためのバッチ配合（クエン酸、塩化ナトリウム及びＬ−アルギニン等の賦形剤とのセフトロザン物質の調合に続く、滅菌凍結乾燥）の例は、表２７中で以下に見出される。
【表３１】
2019151668.tif 000048
【０２７１】
セフトロザン／タゾバクタム薬物製品のためのバッチ配合の例を表２８中で以下に提示する。
【表３２】
2019151668.tif 000049
【０２７２】
再構成のための投薬の単位組成物を表２９中で記載する。
【表３３】
2019151668.tif 000050
【０２７３】
実施例１２ａ：ＦＤＡのガイダンスに従った交差汚染を防止するシステムの開発及び実装
【０２７４】
最近出版された（２０１３年４月）Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｎｏｎ−Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍ  Ｄｒｕｇｓ：Ａ  ＣＧＭＰ  Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｎｔａｍｉｎａｔｉｏｎは、非ペニシリンβ−ラクタム薬物を製造する設備のための交差汚染の防止に対する指示を提供する。ＦＤＡのガイダンスに準拠する設備の中への滅菌済みセフトロザン薬物製品中間体及びタゾバクタムナトリウムの両方の導入に起因する交差汚染を防止するシステムの開発及び実装のための工程が本明細書において提供される。
ＦＤＡのガイダンスに準拠する隔離工程には以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
−他のすべての薬物製品を他の施設へ移動させること
−セフトロザン／タゾバクタム製品充填ライン及び動物用セファピリン製品充填ラインを分離すること
−分離したＨＶＡＣシステムを生成すること
−分離した倉庫領域を確立すること
−分離した材料、廃棄物及び人員の流れを形式化すること
−セフトロザン／タゾバクタム薬物製品のために使用されるラインへの更衣及び入口についての仮設設備を構築すること
−新しい壁を構築し、既存の壁を修飾し補強すること
−アラーム及びガスケットを既存の非常出口に装備して、両方のラインをビルのすべてのフロアを通して完全に分離すること
−設備の両方のラインのためのロッカールーム、洗面所及び休憩室の永続的な分離を生成すること
−設備の各々の部分のための専用の保守職員及び業務職員（設備の各々の部分についての異なるユニフォーム色を含む）
−設備の各々の部分のための専用の装置及びツール
−非常事態復旧計画
−
【０２７５】
実施例１３：注射用セフトロザン／タゾバクタム（１０００ｍｇ／５００ｍｇ）の物理化学的及び生物学的特性
【０２７６】
静脈内使用が意図される製品として、複数の特性が生理的適合性のために重要である。これらには微粒子物、無菌性、エンドトキシン限界、ｐＨ及び浸透圧が含まれる。微粒子物及び無菌性は製造の時点で制御される。セフトロザン、タゾバクタムナトリウム及びセフトロザン／タゾバクタムの容器中薬物製品を包括する全体の製造プロセスを通して、薬物製品は無菌的に加工される。
【０２７７】
セフトロザン／タゾバクタム薬物製品をおよそｐＨ６へ制御して生理的快適性を提供する一方で、薬物物質のための適切な安定性をなお保証する。セフトロザン薬物製品中間体は調合の間にｐＨ６．５±０．５へ制御され、発売時にｐＨ５〜７へ制御される。タゾバクタムナトリウムは発売時にｐＨ５〜７へ制御される。
【０２７８】
生理食塩水による再構成及び同様に生理食塩水中での点滴のための希釈に続くセフトロザン／タゾバクタム（１０ｍｇ／ｍＬのセフトロザン；５ｍｇ／ｍＬのタゾバクタム）は、わずかに高張性であり、およそ５００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧である。しかしながら、薬物製品は、既に等張の溶液（生理食塩水等）により一般的には調製及び希釈されるので、わずかに高張性静脈内点滴溶液は珍しくない。末梢静脈内投与としての一般的に認められている最大の上限はおよそ９００ｍＯｓｍ／ｋｇであるが、６００〜９００ｍＯｓｍ／ｋｇの混和物は典型的には中心静脈を介して投与される。したがって、この範囲の制限内にあるためには、点滴製品は６００ｍＯｓｍ／ｋｇ未満である。
【０２７９】
実施例１４：ＣＸＡ−２０１組成物の浸透圧の決定
【０２８０】
ＣＸＡ−１０１及びタゾバクタムナトリウムサンプル（＃１〜＃３）を以下の通り再構成した。
サンプル＃１：計量された０．１０３ｇのタゾバクタムナトリウム及び０．４６２ｇのＣＸＡ−１０１を、４ｍＬの注射用水及び６ｍＬのＵＳＰ生理食塩水の中で溶解した。
サンプル＃２：計量された０．１０３ｇのタゾバクタムナトリウム及び０．４６２ｇのＣＸＡ−１０１を注射用水の４ｍＬ中で溶解し、１０ｍＬのＵＳＰ生理食塩水を添加した。
サンプル＃３：計量された０．１０３ｇのタゾバクタムナトリウムを１ｍＬの注射用水中で溶解し、０．４６２ｇのＣＸＡ−１０１を１ｍＬの注射用水中で溶解し、次いで一緒に混合し、１０ｍＬのＵＳＰ生理食塩水を添加した。
タゾバクタムナトリウム（有効性：９７．５％）
ＣＸＡ−１０１（有効性：４３．３％）
注射用水
ＵＳＰ生理食塩水
【０２８１】
次いでＣＸＡ−１０１及びタゾバクタムナトリウムサンプル（＃１〜＃３）の浸透圧は、凝固点降下浸透圧計（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｉｎｃ．から利用可能）を使用して決定された。
【表３４】
2019151668.tif 000051
【０２８２】
表２９の単位投薬形状組成物を１０ｍＬの滅菌済み注射用水またはＵＳＰ生理食塩水により再構成し、次いで１００ｍＬの５％デキストロース注射（Ｄ５Ｗ）または０．９％塩化ナトリウム（ＮＳ）バッグの中へ添加し、もたらされたバッグ溶液の浸透圧を以下の表３０ａ中で示すように決定した。
【表３５】
2019151668.tif 000052
【０２８３】
表３０ａにおいて、以下の製品再構成シナリオの浸透圧のためのデータは表２９からの組成物を使用して決定された。
・５％デキストロース注射ＵＳＰ、１００ｍＬバッグ（Ｂａｘｔｅｒ）
・０．９％塩化ナトリウム注射ＵＳＰ、１００ｍＬバッグ（Ｂａｘｔｅｒ）
・ｓＷＦＩ−Ｄ５Ｗ：滅菌済み注射用水により再構成し、次いで５％デキストロース注射バッグの中へ添加する
・ＮＳ−Ｄ５Ｗ：ＵＳＰ生理食塩水により再構成し、次いで５％デキストロース注射バッグの中へ添加する
・ｓＷＦＩ−ＮＳ：滅菌済み注射用水により再構成し、次いで０．９％塩化ナトリウム注射バッグの中へ添加する
・ＮＳ−ＮＳ：ＵＳＰ生理食塩水により再構成し、次いで０．９％塩化ナトリウム注射バッグの中へ添加する
【０２８４】
実施例１５：セフトロザン薬物製品中間体における賦形剤
【０２８５】
例示的なセフトロザン組成物における賦形剤は、薬物製品の中のセフトロザン薬物物質の安定性及び加工可能性を保証するように選択された。具体的な賦形剤、それらの量及び機能を表３１中で提供する。すべての賦形剤は公定書収載であり、滅菌済み医薬投薬形状に典型的であり、製剤中での使用の前に追加の処理を必要としない。賦形剤は、非活性原料データベース（ＩＩＤ）中で記載されるように、他のＦＤＡ承認製品において確立された範囲内のレベルで使用される。
【表３６】
2019151668.tif 000053
【０２８６】
実施例１６：ＣＸＡ−２０１組成物（タゾバクタム及びセフトロザンを含む）の共充填による製造プロセス
【０２８７】
セフトロザン／タゾバクタムの完成した薬物製品は、滅菌済み単一容器の中へともに凍結乾燥された活性原料セフトロザン薬物製品中間体（組成物）及びタゾバクタムナトリウムの滅菌済み粉末充填である。滅菌済みタゾバクタムナトリウムの凍結乾燥された形状は賦形剤を含有しない。セフトロザン硫酸塩薬物物質を、最初にクエン酸、塩化ナトリウム及びＬ−アルギニンによる製剤によって滅菌済み薬物製品中間体（組成物）へと転換し、続いて凍結乾燥を行う。
【０２８８】
完全な製造プロセスには、無菌凍結乾燥プロセス及び無菌粉末充填プロセスの典型的な単位操作が含まれる。図１２の製造のフローチャート中で提示されるように、全過程は２つのステージで略述することができる。第１のステージは、滅菌済みセフトロザン組成物を製造することである。第２のステージは、最終的な薬物製品のための容器の中へ滅菌済み薬物粉末を充填することである。主なプロセス工程は以下の通りである。
滅菌済みセフトロザン組成物の調製は、
−凍結乾燥のためのバルク溶液の調合と；
−バルク溶液の滅菌濾過と；
−バルク溶液のバルク粉末への凍結乾燥と；
−滅菌済みバルク粉末の磨砕及びふるいと；
−Ｓｔｅｒｂａｇｓ（登録商標）中での滅菌済みバルク粉末の無菌パッケージングと
を含む。
滅菌済みバルク粉末の充填は、
−セフトロザン及びタゾバクタム滅菌済み粉末の施設での受取と；
−容器の中への両方の滅菌済み粉末の連続した無菌充填と；
−窒素による容器上部隙間のブランケッティングと；
−容器の栓及び圧着と；
−二次パッケージングの前の容器の検査
含む。
【図１】
2019151668.tif 000056
【図２】
2019151668.tif 000057
【図３】
2019151668.tif 000058
【図４】
2019151668.tif 000059
【図５】
2019151668.tif 000060
【図６】
2019151668.tif 000061
【図７】
2019151668.tif 000062
【図８】
2019151668.tif 000063
【図９】
2019151668.tif 000064
【図１０】
2019151668.tif 000065
【図１１】
2019151668.tif 000066
【図１２】
2019151668.tif 000067
【図１３ａ】
2019151668.tif 000068
【図１３ｂ】
2019151668.tif 000069
【図１４】
2019151668.tif 000070
【図１５】
2019151668.tif 000071
【外国語明細書】
2019151668000001.pdf