(57)【要約】【課題】常温で固体を示し、かつ成形可能な、ポリ（2-メトキシエチルアクリレート）（PMEA）を構成単位とするウレタン重合体を提供すること。【解決手段】ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物に重合させたポリ（2-メトキシエチルアクリレート）と、ジイソシアネートとの反応生成物からなるポリウレタン重合体。【選択図】図１
2019151677.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物に重合させたポリ（2-メトキシエチルアクリレート）と、ジイソシアネートとの反応生成物からなるポリウレタン重合体。
【請求項２】
前記ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物に重合させたポリ（2-メトキシエチルアクリレート）が一般式（２）で表される請求項１に記載のポリウレタン重合体。
【化１】
2019151677.tif 000008
（式中、Ｐｈはフェニル基であり、
Ｘは−ＣＯＯ−Ｒ1−又は−ＣＯＮＲ2 Ｒ3−であり、
Ｒ1は−ＣmＨ2m−又は−ＣmＨ2m-1(ＯＨ）−であり、ｍは1以上の整数であり、
Ｒ2は−ＣpＨ2p+1であり、ｐは1以上の整数であり、
Ｒ3は−ＣqＨ2q−であり、ｑは1以上の整数であり、
各ｎは2以上の整数である。）
【請求項３】
重量平均分子量が50000〜200000である請求項１又は２に記載のポリウレタン重合体。
【請求項４】
20℃で固体である請求項１〜３のいずれかに記載のポリウレタン重合体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のポリウレタン重合体を含む医療デバイス用コーティング。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載のポリウレタン重合体を含む抗血栓性材料。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかに記載のポリウレタン重合体を備えた医療デバイス。
【請求項８】
前記ポリウレタン重合体が成形体である請求項７に記載の医療デバイス。
【請求項９】
ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物にポリ（2-メトキシエチルアクリレート）を重合させる工程、及び
前記ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物に重合させたポリ（2-メトキシエチルアクリレート）と、ジイソシアネートとを反応させてポリウレタン重合体を得る工程
からなるポリウレタン重合体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリ（2-メトキシエチルアクリレート）を構成単位とするポリウレタン重合体、該ポリウレタン重合体の製造方法、並びに該ポリウレタン重合体の用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
人工血管をはじめとした血液接触型医療デバイスでは、材料表面で血小板が凝集し血管閉塞を引き起こす。このため、これらのデバイスに用いられる医療材料には、血小板付着を抑制する抗血栓性という性質が必要となる。
【０００３】
ポリ（2-メトキシエチルアクリレート）（poly(2-methoxyethyl acrylate, PMEA）は、高い抗血栓性を有するポリマーである。そのため、PMEAは人工心肺の血液チューブのコーティングなどに用いられており、近年、血液接触型医療デバイスの材料として注目を集めている（非特許文献１）。しかし、PMEAは常温で液体であるため（ガラス転移点  約−３０℃）、血液チューブにコーティングしたPMEAが、短期間で剥がれ落ちてしまうことが問題となっていた。このため、血液チューブの代替としてPMEAを常温で固体化させる手法が多く提案されてきた。
【０００４】
一例として、2-メトキシエチルアクリレートと常温で固体のメチル2-ブロモプロピオネート（MBP）とのコポリマーを作製し、常温で固体のポリマーを作製する手法が挙げられる（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Physical Chemistry Chemical Physics, vol.17(2015), pp.17399-17405
【非特許文献２】European Polymer Journal, vol.43 (2007), pp.1046-1054
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従来のポリ（2-メトキシエチルアクリレート） (PMEA) の固形化手法は、2-メトキシエチルアクリレートモノマーと他の常温で固体を示すモノマーとの共重合化が主であり、重合体であるPMEAを使用するよりも効率が悪かった。そこでPMEAを出発物質として用いた重合体の合成が求められていた。
【０００７】
さらに、常温で固形化し、かつ成形が容易な重合体を合成できれば、力学物性を向上させることで様々な医療デバイスの材料となることが期待される。
【０００８】
本発明が解決すべき課題は、PMEAを構成単位とするウレタン重合体を提供することにある。
【０００９】
本発明が解決すべきさらなる課題は、常温で固体を示し、かつ成形可能なウレタン重合体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本願発明者らは、連鎖移動剤（RAFT剤）としてトリチオ炭酸ビス｛4-［エチル-（2-ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝を用いてポリ（2-メトキシエチルアクリレート）の末端にヒドロキシ基を導入し、末端にエチル-（2-ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジルを付加したポリ（2-メトキシエチルアクリレート）とジイソシアネートとを反応させることでウレタン重合体を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
本発明は、以下の項に記載の主題を包含する。
【００１２】
項１．ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物に重合させたポリ（2-メトキシエチルアクリレート）と、ジイソシアネートとの反応生成物からなるポリウレタン重合体。
【００１３】
項２．前記ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物に重合させたポリ（2-メトキシエチルアクリレート）が一般式（２）で表される項１に記載のポリウレタン重合体。
【００１４】
【化１】
2019151677.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｐｈはフェニル基であり、
Ｘは−ＣＯＯ−Ｒ1−又は−ＣＯＮＲ2 Ｒ3−であり、
Ｒ1は−ＣmＨ2m−又は−ＣmＨ2m-1(ＯＨ）−であり、ｍは1以上の整数であり、
Ｒ2は−ＣpＨ2p+1であり、ｐは1以上の整数であり、
Ｒ3は−ＣqＨ2q−であり、ｑは1以上の整数であり、
各ｎは2以上の整数である。）
【００１６】
項３．重量平均分子量が50000〜200000である項１又は２に記載のポリウレタン重合体。
【００１７】
項４．20℃で固体である項１〜３のいずれかに記載のポリウレタン重合体。
【００１８】
項５．項１〜４のいずれかに記載のポリウレタン重合体を含む医療デバイス用コーティング。
【００１９】
項６．項１〜４のいずれかに記載のポリウレタン重合体を含む抗血栓性材料。
【００２０】
項７．項１〜４のいずれかに記載のポリウレタン重合体を備えた医療デバイス。
【００２１】
項８．前記ポリウレタン重合体が成形体である項７に記載の医療デバイス。
【００２２】
項９．ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物にポリ（2-メトキシエチルアクリレート）を重合させる工程、及び
前記ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物に重合させたポリ（2-メトキシエチルアクリレート）と、ジイソシアネートとを反応させてポリウレタン重合体を得る工程
からなるポリウレタン重合体の製造方法。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、出発物質として2-メトキシエチルアクリレートモノマーを用いる場合よりも効率良く合成されたウレタン重合体を提供することができる。
【００２４】
本発明のウレタン重合体は、優れた抗血栓性を有するため、種々の医療デバイスの全体又は一部として使用することができる。また、本発明のウレタン重合体は、常温で固体を示し得るため、例えば短期間で剥がれ難いコーティングに使用することができる。
【００２５】
さらに、本発明のウレタン重合体は成形可能であるため、種々の医療デバイスの全体又は一部を構成する成形体として使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】（Ａ）RAFT剤を付加したポリ（2-メトキシエチルアクリレート）（OH末端PMEA）、（Ｂ）PMEAを構成単位として作製したポリウレタン重合体P2のサンプル写真。
【図２】ポリウレタン重合体の動的粘弾性測定結果を示すグラフ。
【図３】ポリウレタン重合体の応力ひずみ線図。
【図４】各試料に対する血小板付着の状態を示す写真。（Ａ）ポリカーボネート、（Ｂ）フッ素添加ダイヤモンドライクカーボン（F-DLC）、（Ｃ）OH末端PMEA、（Ｄ）ポリウレタン重合体P2。
【図５】各試料に対する血小板付着数を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
１．ポリウレタン重合体
本発明のポリウレタン重合体は、ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物に重合させたポリ（2-メトキシエチルアクリレート）と、ジイソシアネートとの反応生成物からなる。
【００２８】
ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物はRAFT剤として作用するものであれば特に限定されないが、両方の末端の炭素にヒドロキシ基が付加されたトリチオ炭酸エステル化合物であることが好ましい。そのようなヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物として、下記の一般式（１）で表されるトリチオ炭酸エステル化合物を用いることができる。
【００２９】
【化２】
2019151677.tif 000004
【００３０】
式中、Ｐｈはフェニル基である。
【００３１】
Ｘは−ＣＯＯ−Ｒ1−又は−ＣＯＮＲ2 Ｒ3−である。
【００３２】
Ｒ1は−ＣmＨ2m−又は−ＣmＨ2m-1(ＯＨ）−であり、ｍは1以上の整数であり、1〜4の整数であることが好ましい。
【００３３】
Ｒ2は−ＣpＨ2p+1であり、ｐは1以上の整数であり、1〜4の整数であることが好ましく、1〜3の整数であることがより好ましい。
【００３４】
Ｒ3は−ＣqＨ2q−であり、ｑは1以上の整数であり、1〜4の整数であることが好ましく、1〜3の整数であることがより好ましい。
【００３５】
ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物の好ましい例としては、トリチオ炭酸ビス｛4-［エチル-（2-ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝、トリチオ炭酸ビス［4-（2-ヒドロキシエトキシカルボニル）ベンジル］、トリチオ炭酸ビス｛4-2,3-ジヒドロキシプロポキシカルボニル］ベンジル｝等が挙げられる。なお、トリチオ炭酸ビス｛4-［エチル-（2-ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝はＨＯ−Ｃ2Ｈ4−Ｎ（−Ｃ2Ｈ5）−ＣＯ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＯ−Ｎ（−Ｃ2Ｈ5）−Ｃ2Ｈ4−ＯＨ、トリチオ炭酸ビス［4-（2-ヒドロキシエトキシカルボニル）ベンジル］はＨＯ−Ｃ2Ｈ4−ＯＣＯ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＯＯ−Ｃ2Ｈ4−ＯＨ、トリチオ炭酸ビス｛4-2,3-ジヒドロキシプロポキシカルボニル］ベンジル｝はＯＨ−ＣＨ（−ＣＨ2ＯＨ）−ＯＣＯ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＯＯ−ＣＨ（−ＣＨ2ＯＨ）−ＯＨで表わされる。
【００３６】
ポリ（2-メトキシエチルアクリレート）は2-メトキシエチルアクリレート（ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＣＨ3）の重合体である。ポリ（2-メトキシエチルアクリレート）の重量平均分子量は3000〜80000であることが好ましく、5000〜10000であることがより好ましい。
【００３７】
重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフ（ＧＰＣ）を用いてポリスチレンの分子量を基準にして算出した値である。
【００３８】
本発明のポリウレタン重合体の製造に際し、まず、ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物を用いて、可逆的付加開裂連鎖移動 (RAFT) 重合によりポリ（2-メトキシエチルアクリレート）（PMEA）を重合する。このとき、ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物が開裂し、当該化合物中の２つの硫黄原子の各々とベンゼン環に結合する炭素原子との間にポリ（2-メトキシエチルアクリレート）（PMEA）が結合し、ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物に重合されたポリ（2-メトキシエチルアクリレート）が合成される。この合成物は、両末端がヒドロキシ基のポリ（2-メトキシエチルアクリレート）（PMEA）であるため、以後「OH末端PMEA」とも称する。
【００３９】
次に、合成したOH末端PMEAをジイソシアネートと反応させることにより、ウレタン重合体を合成する。このとき、ジイソシアネートのイソシアネート基と、OH末端PMEA の末端のヒドロキシ基とが縮合反応することで、分子鎖内部にウレタン結合が形成される。さらに、隣接する分子のウレタン結合間の水素結合が架橋としての役割を果たし、PMEAを構成単位とするウレタン重合体が固形化する。
【００４０】
一実施形態において、ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物に重合させたポリ（2-メトキシエチルアクリレート）は、一般式（２）で表される。
【００４１】
【化３】
2019151677.tif 000005
【００４２】
式中、Ｐｈはフェニル基である。
【００４３】
Ｘは−ＣＯＯ−Ｒ1−又は−ＣＯＮＲ2 Ｒ3−である。
【００４４】
Ｒ1は−ＣmＨ2m−又は−ＣmＨ2m-1(ＯＨ）−であり、ｍは1以上の整数であり、1〜4の整数であることが好ましい。
【００４５】
Ｒ2は−ＣpＨ2p+1であり、ｐは1以上の整数であり、1〜4の整数であることが好ましく、1〜3の整数であることがより好ましい。
【００４６】
Ｒ3は−ＣqＨ2q−であり、ｑは1以上の整数であり、1〜4の整数であることが好ましく、1〜3の整数であることがより好ましい。
【００４７】
ｎは2以上の整数であり、19〜612であることが好ましく、34〜73であることがより好ましい。
【００４８】
好ましい一実施形態において、ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物に重合させたポリ（2-メトキシエチルアクリレート）は、一般式（３）で表される。
【００４９】
【化４】
2019151677.tif 000006
【００５０】
式中、ｎは2以上の整数であり、19〜612であることが好ましく、34〜73であることがより好ましい。
【００５１】
ジイソシアネートは一分子中にイソシアネート基を２つ有する化合物である。ジイソシアネートとしては、例えば芳香族ジイソシアネート、脂環族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネート等が挙げられる。 
【００５２】
芳香族ジイソシアネートとしては、例えば、フェニレンジイソシアネート、トリレンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、メチレンビス（フェニルイソシアネート）（4,4'-ジフェニルメタンジイソシアネートとも呼ぶ）、ジメチルジフェニルメタンジイソシアネート（4,4' -ジイソシアナト−3,3' -ジメチルジフェニルメタンとも呼ぶ）、ナフタレンジイソシアネート等が挙げられる。
【００５３】
脂環族ジイソシアネートとしては、例えば、シクロへキシレンジイソシアネート、メチルシクロへキシレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、ジシクロへキシルメタンジイソシアネート、ジメチルジシクロへキシルメタンジイソシアネート等が挙げられる。
【００５４】
脂肪族ジイソシアネートとしては、例えば、メチレンジイソシアネート、エチレンジイソシアネート、プロピレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート等が挙げられる。
【００５５】
ジイソシアネートは、ベンゼン環どうしのスタッキングによる力学物性向上の点で、芳香族ジイソシアネートが好ましく、メチレンビス（フェニルイソシアネート）がより好ましい。
【００５６】
本発明のポリウレタン重合体は、好ましくは常温において固体を示す。なお本明細書において、「常温」とは20℃を指す。
【００５７】
本発明のポリウレタン重合体は、好ましくは20〜50℃で固体であり、より好ましくは18〜60℃で固体であり、さらに好ましくは16〜72℃で固体である。
【００５８】
本発明のポリウレタン重合体の重量平均分子量は、一実施形態では、好ましくは5000〜300000、より好ましくは5000〜200000であり、より好ましくは10000〜200000であり、より好ましくは40000〜200000であり、より好ましくは50000〜200000であり、より好ましく80000〜200000であり、さらにより好ましくは80000〜100000である。別の実施形態では、ポリウレタン重合体の重量平均分子量は、好ましくは5000〜100000であり、より好ましくは10000〜100000であり、より好ましくは40000〜100000であり、より好ましくは50000〜100000である。
【００５９】
本発明のポリウレタン重合体は優れた抗血栓性を有し、好ましくは公知の抗血栓材料と同程度又はそれよりも優れた抗血栓性を有する。同程度又はそれよりも優れているとは、例えば本発明のポリウレタン重合体から形成した材料に対する血小板の付着数と、公知の抗血栓材料に対する血小板の付着数とを比較した場合に、本発明のポリウレタン重合体から形成した材料に対する血小板の付着数が公知の抗血栓材料に対する血小板の付着数と同じか又はそれよりも少ないことを指す。公知の抗血栓材料としてはF-DLC(フッ素添加ダイヤモンドライクカーボン)等が挙げられる。
【００６０】
本発明のポリウレタン重合体は、熱可塑性を示し、種々の成形体に成形が可能である。また、本発明のポリウレタン重合体は再成形も可能であるため、環境にやさしいリサイクル可能な材料である。
【００６１】
２．ポリウレタンの製造方法
本発明のポリウレタン重合体の製造方法は、
（ｉ）ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物にポリ（2-メトキシエチルアクリレート）を重合させる工程、及び
（ｉｉ）前記ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物に重合させたポリ（2-メトキシエチルアクリレート）と、ジイソシアネートとを反応させてポリウレタン重合体を得る工程
からなる。
【００６２】
ポリ（2-メトキシエチルアクリレート）、RAFT剤としてのヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物、及びジイソシアネートについては、「１．ポリウレタン重合体」の節で上述した通りである。
【００６３】
工程（ｉ）は、ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物にPMEAを重合することにより、PMEAの両末端にヒドロキシ基を付加する工程である。
【００６４】
ポリ（2-メトキシエチルアクリレート）とヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物の原料比は特に限定されないが、モル比で10：1〜1000：1であることが好ましく、50：1〜100：1であることがより好ましい。
【００６５】
工程（ｉ）の反応に用いる溶媒は特に限定されず、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、N, N-ジメチルホルムアミド、N, N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。
【００６６】
工程（ｉ）に用いる重合開始剤としては、当業者に周知の重合開始剤を用いることができ、例えば2,2'-アゾビス（4-メトキシ-2,4-ジメチルバレロニトリル）、2,2'-アゾビス（２-シクロプロピルプロピオニトリル）、2,2'-アゾビス（2,4-ジメチルバレロニトリル）、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル、2,2'-アゾビス（2-メチルブチロニトリル）、1,1'-アゾビス（シクロヘキサン-１-カルボニトリル）、2-（カルバモイルアゾ）イソブチロニトリル、2-フェニルアゾ-4-メトキシ-2,4-ジメチルバレロニトリル、2,2'-アゾビス（N,N'-ジメチレンイソブチルアミン）ジヒドロクロリド、2,2'-アゾビス（２-アミジノプロパン）ジヒドロクロリド、2,2'-アゾビス（N,N'-ジメチレンイソブチルアミジン）、2,2'-アゾビス〔2-メチル-N-（2-ヒドロキシエチル）-プロピオンアミド〕、2,2'-アゾビス（イソブチルアミド）ジヒドレート、4,4'-アゾビス（4-シアノペンタン酸）、2,2'-アゾビス（２-シアノプロパノール）等のアゾ化合物が挙げられる。アゾ化合物の中でも、両末端がヒドロキシ基のPMEAを効率的に製造する点で、2,2'-アゾビス〔２-メチル-N-（２-ヒドロキシエチル）-プロピオンアミド〕を初めとするヒドロキシ基末端を有するアゾビス化合物が好ましい。重合開始剤の量は特に限定されないが、ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物と開始剤の比がモル比で5:1〜1:1となるように添加することが好ましい。
【００６７】
ポリ（2-メトキシエチルアクリレート）とヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物の重合反応の温度及び時間は特に限定されないが、重合反応の温度は0℃〜100℃であることが好ましく、50℃〜80℃であることがより好ましい。重合反応の時間は、30分〜72時間であることが好ましい。
【００６８】
工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）で得られたヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物を付加したPMEAをジイソシアネートと反応させることによりウレタン重合体を合成する工程である。
【００６９】
ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物を付加したPMEAのヒドロキシ基とジイソシアネートのイソシアネート基が縮合するため、ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物を付加したPMEAが一分子中に2個のヒドロキシ基を有する場合、ヒドロキシ基とジイソシアネートは1：1のモル比で反応する。
【００７０】
ヒドロキシ基を有するトリチオ炭酸エステル化合物を付加したPMEAとジイソシアネートの重合反応の温度及び時間は特に限定されないが、重合反応の温度は0℃〜100℃であることが好ましく、40℃〜60℃であることがより好ましい。重合反応の時間は、30分〜72時間であることが好ましい。
【００７１】
工程（ｉｉ）の反応に用いる溶媒は特に限定されず、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルグリコールアセテート、酢酸セルソルブ等のエステル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン、N，N-ジメチルホルムアミド、N，N-ジメチルアセト等のアミドが挙げられる。
【００７２】
ヒドロキシ基とジイソシアネートのウレタン化反応における触媒としては、周知の触媒を使用することができ、そのような触媒としては例えばジラウリン酸ジブチルすず（IV）、2-エチルヘキサン酸すず（II）及びナフテン酸鉛などの金属化合物及びその塩、ジルコニウムテトラアセチルアセトネート及びチタンジイソプロポキシビス（エチルアセトアセテート）等の金属キレート化合物、トリエチレンジアミン、トリエチルアミン及びトリ−ｎ−ブチルアミン等の有機アミン並びにその塩等が挙げられる。これらの中でも、特にジラウリン酸ジブチルすず（IV）等のジアルキルすず化合物が、その触媒活性能の高さから広く用いられている。
【００７３】
工程（ｉｉ）の反応には紫外線吸収剤、酸化防止剤等の添加剤をさらに添加してもよい。
【００７４】
３．ポリウレタン重合体の用途
本発明のポリウレタン重合体は、血液と接触しても血栓を生じにくい抗血栓性材料の構成材料として使用することができる。
【００７５】
また、本発明のポリウレタン重合体は、各種医療デバイスにおける生体組織又は生体成分と接触する部分を構成する材料としても好適に使用することができる。医療デバイス全体が本発明のポリウレタン重合体によって形成されていてもよいし、本発明のポリウレタン重合体とは異なる材質でできた医療デバイスの生体組織又は生体成分と接触する部分に本発明のポリウレタン重合体を設けたものであってもよい。
【００７６】
生体組織又は生体成分と接触する部分の例としては、医療デバイス用コーティング、医療デバイスの少なくとも一部を構成する成形体等が挙げられる。ポリウレタン重合体をコーティングする方法としては、塗布法、スプレー法、ディッピング法等が挙げられる。成形体の製造方法としては、射出成形、押出成形、プレス成形等が挙げられる。
【００７７】
医療デバイスにおける、生体組織又は生体成分と接触する部分の少なくとも一部がポリウレタン重合体から構成されている場合、生体組織又は生体成分と接触する部分の面積比で、好ましくは50％以上、より好ましくは80％以上、さらに好ましくは90％以上、最も好ましくは100％がポリウレタン重合体で構成されている。
【００７８】
上記医療デバイスとしては、人工血管、人工心臓等の人工生体組織；血液処理フィルター、カテーテル、ステント等の治療用具；縫合糸；創傷被覆材；血液透析装置；細胞培養支持体；細胞分離膜；医療用チューブ；検査用チップ等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７９】
医療デバイスの材質は特に制限されず、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ハロゲン化ポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリアミド、アクリル樹脂、スチロール樹脂、シリコン樹脂等の合成樹脂材料；チタン、ステンレス等の金属材料；ガラス、ハイドロキシアパタイト等の無機材料；のいずれの材質であってもよい。
【００８０】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例】
【００８１】
実施例１  ポリ（2-メトキシエチルアクリレート）（PMEA） を構成単位とするポリウレタン重合体の合成
分子量を変化させた固体化PMEAの力学物性変化を調べるために、P1及びP2という2種類のポリウレタン重合体を作製した。P1の理論分子量は 50000、P2の理論分子量は 100000となるように設計した。
【００８２】
(ポリウレタン重合体P1の合成）
ポリウレタン重合体P1の合成は以下の手順で実施した。
はじめに、RAFT法によりヒドロキシ末端を有するPMEAを合成した。前処理として反応管をバーナーで加熱しながら真空状態にすることで、反応管内に残留している酸素や水分を除去した。次に、RAFT剤であるトリチオ炭酸ビス{4-[エチル-（2-ヒドロキシエチル）カルバモイル]ベンジル}4.0 mmol 及び安定剤を除去したMEA 200 mmolを、DMF80 ml に溶解させた。その後、混合液の入った反応管を液体窒素により急速冷凍した。そして、完全に混合液が凍結したことを確認した後、反応管を真空状態にすることで，溶媒内に残留している酸素や水分を除去した。この作業は真空にしたときに、圧力が変化しなくなるまで繰り返した。溶媒内に残留していた気体の除去を確認した後、混合液を再び液体にし、開始剤である2,2'-アゾビス[2-メチル-N-（2-ヒドロキシエチル）プロピオンアミド]2 mmol を混合液に加えた。その後、反応管をアルゴンで満たし、MEA を70℃、アルゴン雰囲気下において、24時間反応させた。その後、反応管を冷却し、空気を入れることで反応を停止させた。さらに，反応を停止させたものを精製水に再沈させることで，ヒドロキシ末端を有するPMEA（OH末端PMEA）を得た（NMRにより測定した推定分子量7930）。
【００８３】
次に、上記の手順で合成したヒドロキシ末端PMEAとジイソシアネート間で縮合重合を実施した。前処理として反応管をバーナーで加熱しながら真空状態にすることで、反応管内に残留している酸素や水分を除去した。次に、作製したヒドロキシ末端PMEA 3.0 g（0.38 mmol）をトルエンに溶かした。その後、反応管を真空状態にし、トルエン及びPMEA内に残留していた水分を除去した。トルエンの除去後、GlassCounter 社の有機溶媒精製装置により精製されたトルエン20 ml 及びジラウリン酸ジブチルすず（IV）0.06 g を反応管に入れ、ヒドロキシ末端PMEA を溶解させた。次にメチレンビス（フェニルイソシアネート）0.095 g（0.38 mmol）をトルエン5 mlに別途溶解させた後，反応管に加え、PMEA/トルエン溶液と混合させた。その後、ヒドロキシ末端PMEA とイソシアネートを50℃、アルゴン雰囲気下で48時間反応させた。反応後は冷却し、空気を加えて反応を停止させた。さらに、反応を停止させたものをジエチルエーテルにより再沈することで、目的の生成物を得た。
【００８４】
(ポリウレタン重合体P2の合成）
ヒドロキシ末端PMEAについてはポリウレタン重合体P1の合成で用いたPMEAと同じものを用いた。次に、ヒドロキシ末端PMEAとジイソシアネート間で縮合重合を実施した。前処理として反応管をバーナーで加熱しながら真空状態にすることで、反応管内に残留している酸素や水分を除去した。次に、作製したヒドロキシ末端PMEA 3.0 g（0.38 mmol）をトルエンに溶かした。その後、反応管を真空状態にし、トルエン及びPMEA内に残留していた水分を除去した。トルエンの除去後、GlassCounter 社の有機溶媒精製装置により精製されたトルエン20 ml 及びジラウリン酸ジブチルすず（IV）0.06 g を反応管に入れ、ヒドロキシ末端PMEA を溶解させた。次にメチレンビス（フェニルイソシアネート）0.190 g（0.76 mmol）をトルエン5 mlに別途溶解させた後、反応管に加え、PMEA/トルエン溶液と混合させた。その後、ヒドロキシ末端PMEA とイソシアネートを50℃、アルゴン雰囲気下で48 時間反応させた。反応後は冷却し、空気を加えて反応を停止させた。さらに、反応を停止させたものをジエチルエーテルにより再沈することで、目的の生成物を得た。
【００８５】
(ポリウレタン重合体P3の合成）
ヒドロキシ末端PMEAについてはポリウレタン重合体P1で用いたPMEAと同じものを用いた。次に、ヒドロキシ末端PMEAとジイソシアネート間で以下の手順において縮合重合を実施した。前処理として反応管をバーナーで加熱しながら真空状態にすることで、反応管内に残留している酸素や水分を除去した。次に、作製したヒドロキシ末端PMEA 3.0 g（0.38 mmol）をトルエンに溶かした。その、反応管を真空状態にし、トルエン及びPMEA内に残留していた水分を除去した。トルエンの除去後、GlassCounter 社の有機溶媒精製装置により精製されたトルエン20 ml 及びジラウリン酸ジブチルすず（IV）0.06 g を反応管に入れ、ヒドロキシ末端PMEA を溶解させた。次にメチレンビス（フェニルイソシアネート）0.380 g（1.52 mmol）をトルエン5 mlに別途溶解させた後、反応管に加え、PMEA/トルエン溶液と混合させた。その後、ヒドロキシ末端PMEA とイソシアネートを50℃、アルゴン雰囲気下で48 時間反応させた。反応後は冷却し、空気を加えて反応を停止させた。さらに、反応を停止させたものをジエチルエーテルにより再沈することで、目的の生成物を得た。
【００８６】
表１は、P1、P2、及びP3のそれぞれの作製に用いたメチレンビス（フェニルイソシアネート）：ＰＭＥＡの原料比（モル比）と、P1及びP2の実測の重量平均分子量Mwを示す。重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフ（ＧＰＣ）を用いてポリスチレンの分子量を基準にして算出した。
【００８７】
【表１】
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【００８８】
図１ＡにOH末端 PMEA(分子量7930)、図１ＢにPMEAを構成単位としたポリウレタン重合体P2のサンプル写真を示す。OH末端PMEAは常温で液状であり、少し粘性を有する流動性の高いものとなっている。一方、本研究で作製したポリウレタン重合体P1は常温で固体となり、弾性を有し流動性がないものとなった。
【００８９】
２．動的粘弾性測定
作製したポリウレタン重合体P1及びP2について、分子鎖の長さの違いによる重合体の物質状態の変化を調べるために、動的粘弾性測定試験を実施した。試料を直径15mmの円板で挟み、一定速度のせん断をかけ、温度を変化させたときの貯蔵弾性率G'と損失弾性率G”をTA Instruments社のARES-G2により測定した。このとき、周波数は1Hz、温度区間は-10℃〜100℃とし、加熱速度は5℃/minとした。試験の結果得られる貯蔵弾性率G'と損失弾性率G”が、G'>G”となるときを固体、G'<G”となるときを液状と判定した。
【００９０】
図２に、ポリウレタン重合体P1及びP2の動的粘弾性測定結果を示す。P1は16℃以下でG’>G”となり常温で液状、P2は72℃以下でG'>G”となり常温で固体となった。P10は昇温降温を繰り返しても同じ挙動を見せたため、熱可塑性を有していた。この結果から、PMEAの重合により固体になる領域が現れることが示され、分子鎖を伸ばすことにより固体となる温度区間が高温側に移動することが明らかになった。
【００９１】
また、常温での貯蔵弾性率G’の値は、ポリウレタン重合体P1では約1.0×104Pa、P10では約2.0×105Pa、P2では約4.0×105Pa付近となっており、P2、P1の順に高い値を示した。分子鎖が長いほど分子鎖の絡み合いが多くなり、より高いG’の値を示したため、分子鎖が長い固体化PMEAほど、より高い力学物性を有することが予想される。
【００９２】
３．力学物性評価
作製したPMEAの強度を調べるためにTA Instruments社のRSAIIIにより引張試験を実施した。試験片は10mm×3.5mm×0.3mmの短冊形状とし、ひずみ速度を0.01/s、温度を22.5℃とした。試験の結果得られる応力ひずみ線図から、弾性率、引張強度、破断ひずみを算出した。
【００９３】
図３に、常温で固体であるポリウレタン重合体P2及びP3の応力ひずみ線図を示す。この結果から、P2の弾性率は273kPa、引張強度は106kPa、破断ひずみは1670%、P3の弾性率は370kPa、引張強度は349kPa、破断ひずみは280%と求められた。引張強度は P2の106kPaからP3の349kPaへと約3.5倍となった。
【００９４】
４．血小板付着状態の評価
作製したOH末端PMEA及びポリウレタン重合体の抗血栓性を調べるために，血小板付着の状態を評価した。はじめに、試料をテトラヒドロフランに溶かし、0.1 mg/ml の濃度とした。その後、1 cm×1 cmに切り取ったシリコン基板上に、溶液を60 μL 滴下し、2000 rpm，10 s の条件でスピンコートすることで、試料を作製した。また、スピンコートは2 回おこなった。試料は、ジイソシアネートと反応させる前のPMEAである液状のOH末端PMEA及びポリウレタン重合体P2を用いた。さらに、コントロールとしてポリカーボネート、フッ素含有ダイヤモンドライクカーボン（F-DLC）を用いた。このとき、ポリカーボネートは市販のポリカーボネート板を用いた。また、F-DLC 試料は、ポリカーボネート基板上に化学蒸着（CVD）を施すことにより作製した。CVD装置はヒラノ光音社製の平行平板型高周波プラズマCVD 装置を用いた。以下に手法を示す。
【００９５】
はじめにポリカーボネート基板を電極上に配置し、チャンバー内を0.70 Pa になるまで真空引きを実施した。F-DLC の成膜には原料ガスとしてエチレン（C2H2）とアセチレン（C2F6）をチャンバー内へ流し込み、全圧力を13.3 Pa に調整した。このときC2F6 の分圧を60%として試料を作製した。その後、出力を200 Wとし、40nmから50 nm の膜になるようにプラズマを発生させた。
【００９６】
抗凝固剤であるテルモ社製のACD-A 液を入れたシリンジ（ACD-A：全血=1：7.7）を用いて採血し、10 分間静置した。そして静置した血液をシリンジからコニカルチューブに移し、25℃、1500 rpm で15分間遠心分離した。遠心分離後、上澄みに濃度の濃い血小板溶液（PRP）がたまるので、さらに、抽出後の残部を25℃、4500rpm で10分間遠心分離し、上澄み液である薄い血小板溶液（PPP）を抽出した。次に、採取したPRP とPPP の血球数を計算し、血小板濃度が200,000〜300,000cells/μL のPRP となるようPRP とPPP を混合し、浸漬用の溶液を作製した。その後、実験試料側の準備として、24 ウェルプレートに入れた各試料を、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）1 mL で2 回洗浄した。その後、上で作製したPRP 液を1 mLずつ分注し、37℃、5%CO2 環境下で1 時間培養した。培養後PRP 液を除去し、各試料をPBS1 mL で3 回洗浄した。洗浄後に基板に残った、すなわち試料に付着した血小板を固定するため、各基板に2.5%グルタールアルデヒド0.8 mL を分注し、室温にて1時間静置した。その後、グルタールアルデヒドを除去し、PBS1 mLで2 回洗浄し、精製水1 mL を分注した。最後に純水を除去し、乾燥させた後オリンパス社製の生物顕微鏡BX50 により、試料に付着した血小板数を数えた。
【００９７】
図４に各試料に対する血小板の付着状態、図５に各試料に付着した血小板数を示す。図４より、抗血栓性がないポリカーボネートには多くの血小板が付着していたが（図４Ａ）、抗血栓性材料として知られるF-DLC（図４Ｂ）、液状のOH末端PMEA（図４Ｃ）及び重合体P2（図４Ｄ）には、ポリカーボネートと比べて血小板が付着していなかった。
【００９８】
さらに各試料に付着した血小板数を数えたところ図５のように、ポリカーボネートが790、OH末端PMEAが24、重合体P2が67、F-DLCが71となった。以上の結果より、ジイソシアネートとPMEAとの反応により得られたポリウレタン重合体は，抗血栓性コーティング材料として用いられているF-DLC以上の抗血栓性を示すことが明らかになった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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