(57)【要約】【課題】優れた安定性と薬物溶出性とを有し、服用が容易な剤形のルビプロストンを含む経口投与用製剤を提供する。【解決手段】口腔内崩壊フィルム剤は、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩、または、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩の水和物と、可塑剤とを含み、可塑剤は多価アルコール類を含まない。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩、または、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩の水和物と、
可塑剤とを含み、
前記可塑剤は、多価アルコール類を含まない、口腔内崩壊フィルム剤。
【請求項２】
前記可塑剤は、トリアセチンおよび／またはクエン酸トリエチルとを含む、請求項１に記載の口腔内崩壊フィルム剤。
【請求項３】
前記ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩、または、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩の水和物は、非晶質体である、請求項１または請求項２に記載の口腔内崩壊フィルム剤。
【請求項４】
前記可塑剤が、１〜４０質量％含有されている、請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の口腔内崩壊フィルム剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ルビプロストンを含む口腔内崩壊フィルム剤（ＯＤＦ）に関する。
【背景技術】
【０００２】
ルビプロストン（７−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−（１，１−ジフルオロペンタンー１−イル）−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル］ヘプタン酸）は、慢性便秘症薬の有効成分として使用される。
【０００３】
特表２００３−５１１４４５号公報（特許文献１）には、ルビプロストン結晶が熱に不安定であることが示されており、ルビプロストンをグリセリドと混合することにより安定化させた医薬組成物が記載されている。グリセリドとしては例えば中鎖脂肪酸トリグリセリドが使用されており、経口投与用製剤、特に軟カプセル剤等の経口投与用製剤に製剤化することが記載されている。
【０００４】
ルビプロストンと中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する軟カプセル剤はマイランＥＰＤ合同会社によって製造販売されている（アミティーザカプセル２４μｇインタビューフォーム（第７版））（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００３−５１１４４５号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】アミティーザカプセル２４μｇインタビューフォーム（第７版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
軟カプセル剤は、高齢者や小児、嚥下困難な患者にとって服用しにくい剤型である。嚥下困難な患者にとっても服用しやすい剤型としては、口中に含んだとき、あるいは水の中に入れたとき、速やかに崩壊または溶解する口腔内崩壊錠が知られている。そこで、ルビプロストンについても口腔内崩壊錠剤とすることが考えられる。
【０００８】
ところが、ルビプロストンは、軟カプセル剤中では基剤、例えば中鎖脂肪酸トリグリセリドに溶解した液体状態であるが、口腔内崩壊錠中に固体状態で含有される場合には再結晶化するおそれがある。ルビプロストンが再結晶化すると、ルビプロストンの安定性と溶出性が低下するおそれがある。
【０００９】
また、非特許文献１には、ルビプロストンが熱及び湿度に不安定であることが記載されており、軟カプセル以外の製剤、特に安定性を向上させた固形製剤に製造することが困難であることが容易に予想できる。
【００１０】
そこで、本発明の目的は、優れた安定性と薬物溶出性とを有し、服用が容易な剤形のルビプロストンを含む経口投与用製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、鋭意研究の結果、ルビプロストンをトリアセチン、および／または、クエン酸トリエチルに溶解した溶液から口腔内崩壊フィルム剤（ＯＤＦ）にすることによって、口腔内崩壊フィルム剤中にルビプロストンを非晶体状態で含有させることができることを見出した。
【００１２】
本発明に従った口腔内崩壊フィルム剤は、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩、または、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩の水和物（以下、これらを単に「ルビプロストン」ともいう。）と、可塑剤とを含み、可塑剤は多価アルコール類を含まない。
【００１３】
本発明に従った口腔内崩壊フィルム剤において、可塑剤は、トリアセチンおよび／またはクエン酸トリエチルとを含むことが好ましいい。
【００１４】
本発明に従った口腔内崩壊フィルム剤においては、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩、または、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩の水和物は、非晶質体であることが好ましい。
【００１５】
ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩、または、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩の水和物の含有量は、特に限定されないが、１製剤当たり、１２〜４８μｇであることが好ましい。
【００１６】
また、本発明に従った口腔内崩壊フィルム剤においては、可塑剤が、１〜４０質量％、好ましくは５〜３５質量％、より好ましくは１０〜３０質量％、最も好ましくは１５〜２５質量％、含有されていることが好ましい。
【発明の効果】
【００１７】
以上のように、優れた安定性と薬物溶出性とを有し、服用が容易な剤形のルビプロストンを含む経口投与用製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明に従った口腔内崩壊フィルム剤（ＯＤＦ）は、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩、または、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩の水和物と、可塑剤とを含み、可塑剤は多価アルコール類を含まない。
【００１９】
従来、口腔内崩壊錠剤において可塑剤として使用される多価アルコールとしては、例えば、ポリエチレングリコールおよびグリセリンが一般的に知られている。しかしながら、ルビプロストンは多価アルコールによって加水分解されるおそれがある。そこで、本発明に従った口腔内崩壊フィルム剤は、多価アルコール類を含まない。
【００２０】
すなわち、可塑剤は、水酸基を複数持つ化合物ではない。可塑剤としては、トリアセチンおよび／またはクエン酸トリエチルとを含むことが好ましい。より好ましくは、可塑剤は、トリアセチンまたはクエン酸トリエチルのみによって構成されている。
【００２１】
可塑剤は、口腔内崩壊フィルム剤の１〜４０質量％、好ましくは５〜３５質量％、より好ましくは１０〜３０質量％、最も好ましくは１５〜２５質量％含有されていることが好ましい。可塑剤を１質量％以上含むことによって、服用感を高めることができる。可塑剤を４０質量％以下含むことによって、ブリーディングを防ぐことができる。
【００２２】
本発明に従った口腔内崩壊フィルム剤においては、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩、または、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩の水和物は、非晶質体であることが好ましい。
【００２３】
非晶質（アモルファスともいう。）のルビプロストンは、結晶構造を有しない不定形の状態である。非晶質であるか否かは、Ｘ線回折によって判断することができる。ルビプロストン（結晶性のルビプロストン）は、後述する口腔内崩壊フィルム剤の製造方法に従うことにより、非晶質化できる。このようにして形成された口腔内崩壊フィルム剤においては、非晶質のルビプロストンがマトリクス中に分散した固体分散体によって構成されている。
【００２４】
本発明の口腔内崩壊フィルム剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じて、後述する各種添加剤を含有させることもできる。口腔内崩壊フィルム剤が含み得る添加剤の種類や量などは特に限定されない。各種添加剤としては、例えば、通常のフィルム形成剤（基剤）、賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、着色剤等が挙げられる。
【００２５】
フィルム形成剤（基剤）としては、デンプン、水溶性デンプン、変性デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、ゼラチン、アルギン酸、グアーガム、キサンタンガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリアクリル酸、アミロース、ペクチン、デキストリン、キチン、キトサン、グルテン、カゼイン、カラギーナン、ローカストビーンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。基剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２６】
賦形剤としては、例えば、糖類（ブドウ糖、果糖、乳糖（乳糖水和物を含む）、白糖、トレハロース、麦芽糖、オリゴ糖等）、結晶セルロース類（結晶セルロース等）、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等）、糖アルコール類（マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール等）、リン酸ナトリウム類、リン酸カルシウム類（リン酸水素カルシウム等）、ゼラチンなどが挙げられるが、これらに限定されない。賦形剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２７】
結合剤としては、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、ポビドン、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒプロメロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カラギーナン、寒天、精製セラック、デキストリン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、プルラン、ペクチン、アラビアゴム等が挙げられるが、これらに限定されない。結合剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２８】
崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、セルロース及びその誘導体（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの中では、クロスカルメロースナトリウムが好ましい。崩壊剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２９】
矯味剤とは、酸味剤、甘味剤及び清涼剤からなる群より選ばれる１種類以上のことである。
【００３０】
酸味剤としては、アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種類以上が使用できる。
【００３１】
甘味剤としては、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン及びその塩からなる群より選ばれる１種類以上が使用できる。
【００３２】
清涼剤は、ウイキョウ油、カンフル、ハッカ油、ハッカ水、ミント、ペパーミント及びメントールからなる群より選ばれる１種類以上が使用できる。矯味剤の一製剤当たりの添加量は、好ましくは１〜２０質量％、より好ましくは２〜１０質量％である。
【００３３】
香料としては、メントール、バニラ、オレンジ、ストロベリー、ラズベリー、チョコレート、グレープフルーツ、クランベリー、ウメ、コクトウ、ハーブ、コーヒー、紅茶、シナモン、ハチミツレモン等のフレーバーが例示され、中でも、メントール、オレンジ、グレープフルーツが好適である。
【００３４】
着色剤としては、例えば、食用青色２号、食用赤色３号、食用黄色４号、食用黄色５号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、アルミニウムキレート、酸化チタン、タルクなどが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、サムスカ（登録商標）錠と同じ青色を呈する製剤を得るためには、食用青色２号が選択される。着色剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３５】
次に、本発明に従った口腔内崩壊フィルムの製造方法を説明する。本発明に従った口腔内崩壊フィルム剤は、次のようにして製造される。なお、本発明に従った口腔内崩壊フィルム剤の製造方法は以下に限定されない。
【００３６】
まず、ルビプロストンにエタノールを加えて溶解させ、そこに水、可塑剤、フィルム剤の基剤としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とを加え、溶解するまで撹拌して薬液とする。得られた薬液を、ライナー上に、乾燥後の厚みが所望の厚みになるように均一に塗布し、乾燥する。得られたフィルムを所望の大きさに打ち抜き、口腔内崩壊フィルムが製造される。口腔内崩壊フィルムは、例えば、ヒートシール性を有する３層以上の積層体フィルム（ＰＡＮ／ＡＬ／ＰＥＴ）で包装される。
【００３７】
可塑剤が水に不要な場合、ルビプロストンにエタノールを加えて溶解された溶液に、水よりも先に可塑剤を添加する。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３９】
実施例１，２、比較例１〜７では、表１に示す可塑剤および／または安定化剤を用いて、ルビプロストンを含む口腔内崩壊フィルム剤を作製した。ガラス容器にルビプロストン０．２１質量部を量り、エタノールを加えて溶解した。そこに、エタノールと同量の水、表１に示す含有量の可塑剤および／または安定化剤と、表１に示す比率でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびヒプロメロース（ＨＰＭＣ）を加え、室温で３０分間撹拌して薬液とした。得られた薬液を、ライナー上に乾燥後の厚みが４０μｍになるように均一に塗布し、８０℃で１５分間乾燥した。得られたフィルムを１．４×２．０ｃｍ（２．８ｃｍ２）の大きさに打ち抜き、ヒートシール性を有する３層以上の積層体フィルム（ＰＡＮ／ＡＬ／ＰＥＴ）で包装し、口腔内崩壊フィルム製剤を得た。得られた口腔内崩壊フィルムの１枚あたりの質量は１１．２ｍｇであり、薬物含有量は２４μｇであった。
【００４０】
【表１】
2019151569.tif 000002
【００４１】
実施例１，２および比較例１〜７のＸ線回折プロファイルを測定した。Ｘ線回折プロファイルの測定条件は次の通りであった。
Ｘ線出力：４０ｋＶ、ゴニオメーター：ＳｍａｒｔＬａｂ、アタッチメント：ＡＳＣ６-反射、フィルター：Ｃｕ＿Ｋ−ｂｅｔａ、ＣＢＯ選択スリット：ＢＢ、検出器：Ｄ／ｔｅＸ  Ｕｌｔｒａ、スキャンモード：ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ、スキャンスピード１０ｄｅｇ／ｍｉｎ、ステップ幅：０．０２ｄｅｇ、スキャン軸：２θ／θ、スキャン範囲：５―４０ｄｅｇ、入射スリット１／２ｄｅｇ、長手制限スリット：１０ｍｍ、受光スリット１：８ｍｍ、受光スリット２:１３ｍｍ
【００４２】
実施例１，２は、結晶構造を有する結晶性ルビプロストン特有のピークが観察されず、ハローパターンが観察された。このことは、実施例１，２で得られた口腔内崩壊フィルム剤中のルビプロストンが非晶質であることを意味する。
【００４３】
実施例１，２、比較例１〜７のそれぞれの口腔内崩壊フィルム剤を、６０℃７５％ＲＨで保存した。保存開始時と２週間および／または４週間保存後の、口腔内崩壊フィルム剤中のルビプロストンの含有量を測定した。
【００４４】
製剤は次のようにして抽出した。製剤１枚の質量を精密に量り、５０％アセトニトリルで１０ｍＬとした。超音波を３０分間照射し、ＰＴＦＥ（０．４５μｍ）でろ過して試料溶液（２．４μｇ／ｍＬ）とした。
【００４５】
標準溶液は次のようにして調製した。ルビプロストン約６ｍｇを精密に量りとり、アセトニトリルで正確に５０ｍＬとした。この液１ｍＬを正確にとり、５０％アセトニトリルで正確に５０ｍＬとして標準溶液（２．４μｇ／ｍＬ）とした。
【００４６】
分析条件は次の通りであった。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ，１．８μｍ，２．１Ｉ．Ｄ．×５０ｍｍ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：移動相Ｂ（５０：５０）
移動相Ａ：０．１％ギ酸溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
流量：０．２ｍＬ／分
注入量：３μＬ
イオン化法：ＥＳＩ
イオンモード：ネガティブイオン
【００４７】
結果を表２に示す。
【００４８】
【表２】
2019151569.tif 000003
【００４９】
次に、実施例１，２、比較例１〜７のそれぞれの口腔内崩壊フィルム剤を、４０℃７５％ＲＨで２週間、および、６０℃７５％ＲＨで２週間、保存した。保存開始時と保存後の、口腔内崩壊フィルム剤の溶出性試験を行った。
【００５０】
溶出試験条件は次の通りであった。
回転バスケット法：１００ｒｐｍ
試験液：蒸留水
試験液量：９００ｍＬ（２７ｎｇ／ｍＬ）
試験液温度：３７±０．５℃
サンプリング時間：２，５，１０および２０分
【００５１】
標準溶液は次のようにして調製した。ルビプロストン約６ｍｇを精密に量りとり、アセトニトリルで正確に５０ｍＬとした。この液１０ｍＬを正確にとり、５０％アセトニトリルで正確に５０ｍＬとして標準溶液（２４ｎｇ／ｍＬ）とした。
【００５２】
結果を表３に示す。
【００５３】
【表３】
2019151569.tif 000004
【００５４】
表２，３に示すように、可塑剤がトリアセチンまたはクエン酸トリエチルである実施例１，２では、６０℃で２週間保存後でも含量及び溶出性に大きな変化がなかった。また、４０℃で保存した実施例１，２では、溶出性の低下は観察されず、含量の低下もないことがわかった。一方、比較例１〜７では、４０℃で２週間保存したものは、保存開始時とほとんど変わらない溶出性を示し、含量に大きな変化がないことがわかったが、６０℃で２週間保存後のものは、すべての比較例において溶出性が非常に低くなり、含量が非常に低下していることがわかった。
【００５５】
以上のように、本発明によれば、優れた安定性と薬物溶出性とを有し、服用が容易な剤形のルビプロストンを含む経口投与用製剤を提供することができる。
【００５６】
以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の実施の形態と実施例ではなく、請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての修正や変形を含むものである。