(57)【要約】【課題】収率、品質が改善でき、工業スケールでの作業性の効率を向上できる４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの製造方法を提供する。【解決手段】有機極性溶媒に、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと塩基を添加して得られる混合液と、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを混合して、生成する４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルと有機極性溶媒を含む反応混合物に水を加え、４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを晶析する当該メチルエステルの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機極性溶媒に、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと塩基を添加して得られる混合液と、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを混合して、生成する４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルと、有機極性溶媒を含む反応混合物を得る工程と、
得られた反応混合物に水を加え、有機極性溶媒と水との混合溶媒から４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを晶析する工程とを含む、４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの製造方法。
【請求項２】
有機極性溶媒に、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと塩基を添加して得られる混合液に、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを添加して反応させて４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルと有機極性溶媒を含む反応混合物を得る工程と、
得られた反応混合物に水を加え、有機極性溶媒と水との混合溶媒から４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを晶析する工程とを含む、請求項１に記載の４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの製造方法。
【請求項３】
有機極性溶媒が、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびジメチルスルホキシドから選択される少なくとも１種である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
塩基が、アルカリ金属アルコキシドである請求項１〜３の何れかに記載の製造方法。
【請求項５】
アルカリ金属アルコキシドが、t−ブトキシカリウムである請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
有機極性溶媒が、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンから選択される少なくとも一種であり、添加した水と有機極性溶媒との混合溶媒中の水の含有量が１５〜４０重量％である請求項１〜５の何れかに記載の製造方法。
【請求項７】
有機極性溶媒と水との混合溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンと水との混合溶媒であり、混合溶媒中の水の含有量が３０〜５５重量％である請求項１〜３の何れかに記載の製造方法。
【請求項８】
有機極性溶媒と水との混合溶媒が、ジメチルスルホキシドと水との混合溶媒であり混合溶媒中の水の含有量が１０〜４０重量％である請求項１〜４の何れかに記載の製造方法。
【請求項９】
乾燥温度が４０〜１００℃、減圧度が６〜２ｋＰaである請求項１〜３の何れかに記載の製造方法。
【請求項１０】
得られる４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを加水分解し、４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸を製造する工程をさらに包含する請求項１〜８の何れかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、４’−〔２−n−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズ−２−イル）ベンズイミダゾール−１−イルメチル〕ビフェニル−２−カルボン酸（化学名「テルミサルタン」）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（I）
【０００３】
【化１】
2019151578.tif 000002
【０００４】
で示される４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（以下、「テルミサルタンメチルエステル（I）」と称する）は、塩基存在下で、下記式（II）
【０００５】
【化２】
2019151578.tif 000003
【０００６】
で示される２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと、下記式（III）
【０００７】
【化３】
2019151578.tif 000004
【０００８】
で示される４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルから製造される。
【０００９】
反応後の２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルとの反応によって得られたテルミサルタンメチルエステル（I）を含む反応混合物からテルミサルタンメチルエステルを取り出す具体的手法が知られている。
特許文献１には、第一段階でテルミサルタンメチルエステル（I）を含む反応混合物に水とトルエンおよび塩酸水を加えて、水層部にテルミサルタンメチルエステル（I）を抽出し、有機層を除去した後、水層部にトルエンとアルカリを加えてテルミサルタンメチルエステル（I）を有機層に抽出させ、水層部を除去する。第二段階でさらに有機層を濃縮し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えてテルミサルタンメチルエステル（I）の結晶を得る方法が開示されている。
【００１０】
特許文献２には、第一段階でテルミサルタンメチルエステル（I）を含む反応混合物に水と酢酸エチルを加えて、テルミサルタンメチルエステル（I）を有機層に抽出させ、水を加えて洗浄し、水層を除去する。第二段階でさらには有機層を濃縮し、石油エーテルを加えてテルミサルタンメチルエステル（I）の結晶を得る方法が記載されている。
【００１１】
特許文献３には、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルとの反応をアルカリ金属塩および相関移動触媒の存在下にトルエン、メチルエチルケトンなどの溶媒を用い、高い温度で反応を行ってテルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合物を得、冷却した後、水を加えて洗浄し、水層を除去する。さらに有機層を濃縮し、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶を得る方法が開示されている。
【００１２】
特許文献１におけるテルミサルタンメチルエステル（I）の製造方法は、テルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合物を、溶媒抽出、油水分液、および溶媒濃縮を行ない、得られたテルミサルタンメチルエステル（I）の粗体を、さらに極性非プロトン性溶媒、または極性非プロトン性溶媒と無極性溶媒の混合物などで再結晶を行なう方法である。当該の方法では晶析を行なう前に、溶媒抽出、油水分液、および溶媒濃縮などの前処理を行なう方法であり操作が煩雑である。特許文献２におけるテルミサルタンメチルエステル（I）の製造方法では、テルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合物を、溶媒抽出、水洗浄および溶媒濃縮行ない、次いで、石油エーテル溶媒を加えて晶析を行なう方法であり、操作が煩雑で工業スケールでの作業効率などから、満足できるものではなかった。特許文献３におけるテルミサルタンメチルエステル（I）の製造方法では、反応を高温（溶媒沸点）下で行なうため、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの分解や不純物が多く副生するなどして、テルミサルタンメチルエステル（I）の品質として満足できるものではなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特開２０１１−１５３０８０号公報
【特許文献２】外国特許ＣＮ１１８２１２２Ｃ号パンフレット
【特許文献３】特表２００８−５０３５９５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本願は、上記課題を解決する方法を提供するものであって、テルミサルタンメチルエステル（I）の品質、収率および操作性が改善でき、工業スケールでの作業性の効率を向上できるテルミサルタンメチルエステル（I）の製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本願の製造方法は、以下の態様を包含する。
１．有機極性溶媒に、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと塩基を添加して得られる混合液と、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを混合して、生成する４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルと、有機極性溶媒を含む反応混合物を得る工程（反応工程）と、
得られた反応混合物に水を加え、有機極性溶媒と水との混合溶媒から４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを晶析する工程（晶析工程）とを含む、４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの製造方法。
２．有機極性溶媒に、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと塩基を添加して得られる混合液に、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを添加して反応させて４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルと有機極性溶媒を含む反応混合物を得る工程と、
得られた反応混合物に水を加え、有機極性溶媒と水との混合溶媒から４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを晶析する工程とを含む、前項１に記載の４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの製造方法。
３．有機極性溶媒が、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびジメチルスルホキシドから選択される少なくとも１種である、前項１または２に記載の製造方法。
４．塩基が、アルカリ金属アルコキシドである前項１〜３の何れかに記載の製造方法。
５．アルカリ金属アルコキシドが、t−ブトキシカリウムである前項４に記載の製造方法。
６．有機極性溶媒が、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンから選択される少なくとも一種であり、添加した水と有機極性溶媒との混合溶媒中の水の含有量が１５〜４０重量％である前項１〜５の何れかに記載の製造方法。
７．有機極性溶媒と水との混合溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンと水との混合溶媒であり、混合溶媒中の水の含有量が３０〜５５重量％である前項１〜３の何れかに記載の製造方法。
８．有機極性溶媒と水との混合溶媒が、ジメチルスルホキシドと水との混合溶媒であり混合溶媒中の水の含有量が１０〜４０重量％である前項１〜４の何れかに記載の製造方法。
９．得られる４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを加水分解し、４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸を製造する工程をさらに包含する前項１〜８の何れかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１６】
本願のテルミサルタンメチルエステル（I）の製造方法は、テルミサルタンメチルエステル（I）を含む反応混合物からのテルミサルタンメチルエステル（I）の従来の取り出し方法が異なり、溶媒抽出、分液および溶媒濃縮操作を省略できる。また、収率の向上と、高い品質のテルミサルタンメチルエステル（I）が得られるなど、特に工業スケールでの経済性や作業性に優れる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本願の第１に態様について説明する。２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)との反応工程に用いる有機極性溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、あるいはジメチルスルホキシドが好ましい。
【００１８】
反応工程に用いられる有機極性溶媒の使用量は、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）１重量部当たり、２〜１０重量部が好ましい。
【００１９】
２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）中に酸を含有する場合もあり、その場合、有機極性溶媒に溶解させたのち、含有する酸のアルカリ中和処理を行うことが好ましい。
【００２０】
アルカリ中和処理は通常、塩基を添加する前に行われ、用いられるアルカリ種としては、ナトリウムメチラート、カリウムメチラートなどのアルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸カリウムなどのアルカリ金属が例示される。
【００２１】
アルコキシドはメタノールなどのアルコール溶液、アルカリ金属は水溶液またはメタノールなどのアルコール溶液の形態が好ましく用いられる。
【００２２】
アルカリ中和処理に用いられるアルカリ種の使用量は２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）１モル当たり、０．０２〜０．１０モル％の範囲が好ましい。
【００２３】
また、反応工程に用いられる塩基としては、公知のｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリウムなどが例示される。
【００２４】
また、反応工程に用いられる塩基の使用量としては、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）１モルあたり１．０〜１．２モルの範囲であることが好ましく、より好ましくは１．０〜１．１モルの範囲である。
【００２５】
塩基の添加は、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）の有機極性溶媒の溶液をアルカリ中和処理した後が好ましい。
【００２６】
塩基の添加温度は０〜５０℃が好ましく、塩基の添加時間は特に制限はないが、添加時の発熱を制御するために、塩基を分割して添加することが好ましい。
【００２７】
塩基を添加した後、塩基を溶解させるため保温が行われ、溶解温度は２０〜５０℃の範囲が好ましく、より好ましくは３０〜４０℃の範囲である。保温時間は特に制限はないが、通常、塩基の溶解時間は１〜６時間程度である。
【００２８】
反応工程において用いられる４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の使用量としては、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）１モル当たり、１．０〜１．２モルの範囲であることが好ましく、より好ましくは１．０〜１．１モルの範囲である。
【００２９】
反応工程に用いられる４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の形態は、固体、または、上述した有機極性溶媒に溶解させた４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の溶液の形態で用いられる。通常工業スケールでは操作性の面から、溶液の形態で好ましく用いられる。
【００３０】
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の溶液の形態で使用する場合の溶媒量は、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)１重量部当たり０．５〜５重量部が好ましく用いられる。反応容器の容積効率の観点からは、少ないほど好ましい。
【００３１】
また４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の溶解温度は、特に制限はないが、通常、０〜５０℃の範囲が好ましい。
【００３２】
２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)との反応は、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と塩基との混合液に、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)を添加して反応させる方法、あるいは４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の溶液に、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と塩基と有機極性溶媒との混合液を添加して反応を行なう方法のいずれの方法で実施してもよい。
【００３３】
〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)を添加して反応を行なう方法〕
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の添加方法において特に制限はないが、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)を固体で用いる場合には、他段階に分割して添加する方法が行なわれる。また４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)を溶液の形態で用いる場合には、連続的に滴下する方法、又は、間欠的に滴下する方法いずれの添加方法を用いでも良い。４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の添加温度は、０〜５０℃が好ましく、５〜３０℃がより好ましい。  ４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の添加時間は特に制限はないが、溶液の形態で用いる場合には、０．５〜１２時間、好ましくは１〜６時間程度である。また固体の形態で用いる場合には、２〜１０回程度に分割して用いることが好ましい。
【００３４】
〔２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と塩基との混合液を添加して反応を行なう方法〕
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の形態は、上述した有機極性溶媒に溶解させた４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の溶液の形態で用いられる。２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と塩基との混合液の添加方法において特に制限はないが、連続的に滴下する方法、または、間欠的に滴下する方法いずれの添加方法を用いでも良い。２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と塩基との混合液の添加温度は、０〜５０℃が好ましく、５〜３０℃がより好ましい。２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と塩基との混合液の添加時間は特に制限はないが、０．５〜１２時間、好ましくは１〜６時間程度である。４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の添加後、反応を完結させるために保温が行なわれ、保温時間は、０．５〜３時間程度が好ましい。
【００３５】
〔２〕晶析工程
晶析工程において、上述した方法で得られたテルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合物に、水を加えて晶析を行なう方法、あるいはテルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合物にアルコールおよび酢酸を加えたのち、水を加えて晶析を行なう方法、いずれの方法を用いても構わない。
アルコールの添加は反応混合物から結晶が析出した場合の粘性緩和および析出結晶の容器への付着を抑制する目的で用いられる。また、酢酸の添加は反応混合物に含まれる余剰アルカリによるテルミサルタンメチルエステル（I）の加水分解を抑制する目的で添加される。アルコールとしてメタノール、イソプロピルアルコールなどが好ましく用いられる。
アルコールの使用量としては２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）１重量部当たり０．５〜２重量部が好ましく用いられる。
【００３６】
酢酸の使用量は２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）１モル当たり、０．０２〜０．０４モル％が好ましく用いられる。酢酸の形態は特に制限はないが、通常、酢酸水溶液が好ましく用いられる。
【００３７】
晶析工程で用いる有極性溶媒と水との混合溶媒中の水分の含有量は、例えば有機極性溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、あるいは１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの場合には、混合溶媒中の水分の含有量は１５〜４０重量％が好ましく、２０〜３５重量％がより好ましい。有機極性溶媒がＮ−メチル−２−ピロリドンの場合、混合溶媒中の水分の含有量は３０〜５５重量％が好ましく、３５〜５０重量％がより好ましい。有機極性溶媒がジメチルスルホキシドの場合には、混合溶媒中の水分の含有量は１０〜４０重量％が好ましく、１５〜３０重量％がより好ましい。
【００３８】
晶析に用いる有機極性溶媒と水との混合溶媒の使用溶媒量は、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）１重量部当たり、４〜２０重量部が好ましく、５〜１６重量部がより好ましい。
【００３９】
本発明のテルミサルタンメチルエステル（I）反応混合液に、水を加えてテルミサルタンメチルエステル（I）の晶析を行なう温度は、好ましくは、２０〜８０℃、より好ましくは３０〜６０℃である。水を加える時間は、通常０．５〜６時間、好ましくは１〜４時間である。水を加える方法は、通常連続的に滴下する方法で行なわれるが、間欠的に滴下しても良い。本発明の方法では、水を加えた後、得られたテルミサルタンメチルエステル（I）の結晶を含む懸濁液の熟成を行うことが好ましい。熟成の温度は、通常水を加える温度と同じ温度で行なう。通常２５〜８０℃程度であり、好ましくは３０〜６０℃の範囲である。熟成の時間は、通常０．５〜６時間程度であるが、好ましくは１〜４時間程度である。
【００４０】
熟成されたテルミサルタンメチルエステル（I）の懸濁溶液は、好ましくは、１〜１２時間、より好ましくは２〜８時間かけて行う。好ましく３５〜０℃、より好ましくは２５〜５℃にまで徐々に冷却することにより、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶をさらに析出させる。析出した結晶を、濾過等によって母液から分離し、洗浄することにより、目的とするテルミサルタンメチルエステル（I）の結晶を得ることができる。
【００４１】
結晶の乾燥は、通常、減圧下で加熱して行われ、乾燥温度は、好ましくは、４０〜１００℃の範囲、より好ましくは５０〜８０℃の範囲で行われる。減圧度は、乾燥温度によって異なるが、通常、８ｋＰａ以下であれば乾燥は可能であり、乾燥容器から粉体の取り出しを行なう際の粉体の流動性の面から減圧度は６〜２ｋＰａの範囲が好ましい。
【００４２】
かかる方法で得られた４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルは、さらに加水分解反応に供して、４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸（IV）を製造することができる。
【００４３】
【化４】
2019151578.tif 000005
【００４４】
加水分解反応は、公知の方法で行うことができる。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例等により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
【実施例１】
【００４６】
〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（純度９４．４％）３０．０重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１２４重量部を仕込み、攪拌下に２０〜２５℃で溶解させた。次いで、t−ブトキシカリウム１１．１重量部を２０〜３０℃で約３０分をかけて仕込み、その後、２〜５℃まで冷却した。
この混合液中に、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１２４重量部、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル３３．１重量部を仕込み、攪拌下に１５〜２０℃で溶解させ、調製した４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを含有するＮ−メチル−２−ピロリドン溶液１５７．１重量部の全量を、２〜５℃の範囲で３０分をかけて滴下し、次いで、同温度で約３時間保温してテルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合液を得た。その後、約５５℃まで加熱し、その後、５０〜５５℃の範囲で水２１１重量部を約１時間をかけて滴下して結晶を析出させ、次いで、同温度で３時間保温した後、約２０℃まで冷却して濾過し、メタノール水で洗浄し、５０℃／１ｋＰａで乾燥を行なって、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４２．８重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
【実施例２】
【００４７】
〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
Ｎ−メチル−２−ピロリドンの代わりにＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、下記で得た４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを含有するＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液全量、水１３３．４重量部を用いた以外は実施例１と同様の操作を行ない、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４２．７重量部を得た。
【００４８】
〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調整〕
Ｎ−メチル−２−ピロリドンの代わりにＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いた以外は実施例１と同様の操作を行ない、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを含有するＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液を得た。
【実施例３】
【００４９】
〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（純度９４．４％）３０．０重量部、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１３５重量部を仕込み、攪拌下に２０〜２５℃で溶解させた。次いで、t−ブトキシカリウム１０．４重量部を２０〜３０℃で約３０分をかけて仕込み、その後、約１５℃まで冷却して下記で得た４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液全量を１５〜２０℃の範囲で３０分をかけて滴下し、次いで、同温度で約３時間保温してテルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合液を得た。その後、約５５℃まで加熱し、その後、５０〜５５℃の範囲で水６０重量部を約１時間をかけて滴下して結晶を析出させ、次いで、同温度で３時間保温した後、約２０℃まで冷却して濾過し、メタノール水で洗浄し、５０℃／１ｋＰａで乾燥を行なって、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４４．４重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
【００５０】
〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調製〕
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド３０重量部、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル２８．４重量部を仕込み、攪拌下に１５〜２０℃で溶解させ、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液５８．４重量部を得た。
【実施例４】
【００５１】
〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
Ｎ−メチル−２−ピロリドンの代わりに１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、下記で得た４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを含有する１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの調整液全量を用いた以外は、実施例３と同様の操作を行ない、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４３．５重量部を得た。
【００５２】
〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調整〕
Ｎ−メチル−２−ピロリドンの代わりに１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２０重量部を用いた以外は実施例３と同様の操作を行ない、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを含有する１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン溶液を得た。
【実施例５】
【００５３】
〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにＮ−メチル−２−ピロリドン、下記で得た４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液全量、水７８重量部、を用いる以外は実施例３と同様の操作を行ない、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４４．０重量部を得た。
【００５４】
〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調整〕
実施例１と同様の操作を行ない、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを含有するＮ−メチル−２−ピロリドン溶液を得た。
【実施例６】
【００５５】
〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにジメチルスルホキシド２３４重量部、下記で得た４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの調整液全量、水７８重量部、を用いた以外は実施例３と同様の操作を行ない、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４４．８重量部を得た。
【００５６】
〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調整〕
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにジメチルスルホキシド６６重量部を用いる以外は実施例３と同様の操作を行ない、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを含有するジメチルスルホキシド溶液９４．４重量を得た。
【実施例７】
【００５７】
〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
水４５重量部を用いる以外は実施例３と同様の操作を行ない、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４１．６重量部を得た。
【実施例８】
【００５８】
〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
水６０重量部を用いる以外は実施例５と同様の操作を行ない、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４３．０重量部を得た。
【実施例９】
【００５９】
〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド３０重量部、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル２８．４重量部を仕込み、攪拌下に１５〜２０℃で溶解させた。次いで、下記で得た２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と塩基との混合液全量を１５〜２０℃の範囲で３０分をかけて滴下し、次いで、同温度で約３時間保温してテルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合液を得た。その後、約５５℃まで加熱し、その後、５０〜５５℃の範囲で水６０重量部を約１時間をかけて滴下して結晶を析出させ、次いで、同温度で３時間保温した後、約２０℃まで冷却して濾過し、メタノール水で洗浄し、５０℃／１ｋＰａで乾燥を行なって、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４４．１重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
【００６０】
〔２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と塩基との混合液の調整〕
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（純度９４．４％）３０．０重量部、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１３５重量部を仕込み、攪拌下に２０〜２５℃で溶解させた。次いで、t−ブトキシカリウム１０．４重量部を２０〜３０℃で約３０分をかけて仕込み、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と塩基との混合液１７５.４重量部を得た。
【実施例１０】
【００６１】
〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（純度９４．４％）３４２重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン８５５重量部を仕込み、攪拌下に２０〜３３℃で溶解させた。次いで、２８％ナトリウムメチラート（メタノール溶液）８．２重量部を加えその後、t−ブトキシカリウム１１９重量部を２０〜３０℃で約２時間をかけて仕込み、約３０℃で３時間保温した。その後、約１５℃まで冷却して、下記で得た４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液全量を１５〜２０℃の範囲で３時間をかけて滴下し、次いで、同温度で約３時間保温してテルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合液を得た。その後、メタノールを５１３重量部、９０％酢酸水１．４重量部を仕込み、約６５℃まで加熱し、同温度で３０分保温した。５０〜４０℃の範囲で水８８９重量部を約３時間をかけて滴下して結晶を析出させ、次いで、同温度で３時間保温した後、約２０℃まで冷却して濾過し、メタノール水で洗浄し、７０℃／５ｋＰａで乾燥を行なって、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶５０３重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
式（I）の収率：８９．６％、純度：９９．２％、
乾燥ケーキ取出し時間：２．５時間
【００６２】
〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調整〕
Ｎ−メチル−２−ピロリドン３４２重量部、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル３２４重量部を仕込み、攪拌下に１５〜２０℃で溶解させ、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液６６６重量部を得た。
【実施例１１】
【００６３】
〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（純度９４．４％）３２２重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン８０５重量部、２８％ナトリウムメチラート（メタノール溶液）のかわりに４５％水酸化カリウム水溶液７．０重量部、t−ブトキシカリウム１１．２重量、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液３２２重量部、メタノールを４８３重量部、９０％酢酸水を用いず、水８３７重量部、乾燥減圧度１ｋＰａとした以外は実施例１０と同様の操作を行なって、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４６８重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
式（I）の収率：８８．７％、純度：９８．８％、
乾燥ケーキ取出し時間：７．５時間
【００６４】
〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調整〕
Ｎ−メチル−２−ピロリドン３２２重量部、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル３０５重量部を仕込んだ以外は実施例１０と同様の操作を行ない４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液６２７重量部を得た。
【実施例１２】
【００６５】
〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（純度９４．４％）５４５重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１３６３重量部を仕込み、攪拌下に２０〜３３℃で溶解させた。次いで、２８％ナトリウムメチラート（メタノール溶液）１４重量部を加えた後、t−ブトキシカリウム１８９重量部を２０〜３０℃で約２時間をかけて仕込み、約３０℃で３時間保温した。その後、約１５℃まで冷却して、下記で得た４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液全量を１５〜２０℃の範囲で３時間をかけて滴下し、次いで、同温度で約３時間保温してテルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合液を得た。その後、メタノールを８１８重量部、９０％酢酸水２．２重量部を仕込んだ後、加熱して６０〜６５℃の範囲で３０分保温した。次いで、冷却して５０〜４０℃の範囲で水１４１３重量部を約３時間をかけて滴下して結晶を析出させ、次いで、同温度で３時間保温した後、約２０℃まで冷却して濾過し、メタノール水で洗浄し、５０℃／６ｋＰａで乾燥を行なって、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶７７９重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
式（I）の収率：８７．２％、純度：９９．１％、
【００６６】
〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調整〕
Ｎ−メチル−２−ピロリドン５４４重量部、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル５１５重量部を用い、実施例１０と同様な操作を行ない４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液１０５９重量部を得た。
【実施例１３】
【００６７】
〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（純度９４．４％）４４３重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１１０８重量部、２８％ナトリウムメチラート（メタノール溶液）１１重量部を加えその後、t−ブトキシカリウム１５４重量部、メタノールを８３７重量部、９０％酢酸水１．８重量部、水１１４９重量部を用いた以外は実施例１２と同様の操作を行ない、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶６４３重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
式（I）の収率：８８．５％、純度：９９．３％、
【００６８】
〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調整〕
Ｎ−メチル−２−ピロリドン４４３重量部、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル４１９重量部を用い、実施例１０と同様な操作を行ない４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液８６２重量部を得た。
【００６９】
比較例１
【００７０】
〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
（操作１）
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（純度９４．４％）３０．０重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１２４重量部を仕込み、攪拌下に２０〜２５℃で溶解させた。次いで、t−ブトキシカリウム１１．１重量部を２０〜３０℃で約１５分をかけて仕込み、２０〜２５℃で１時間保温した。その後、２〜５℃まで冷却し下記で得た４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの調製液全量を２〜５℃で約３０分間をかけて滴下し、次いで、約５℃で３時間保温してテルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合液を得た。
（操作２）
別の反応容器に水１５０重量部、トルエン１３０重量部を加えた混合液中に、攪拌下で上記反応混合液全量を仕込み、次いで、３５％塩酸３０重量部を２０〜２５℃で滴下し、同温度で３０分間保温した後、水層（A ）とトルエン層（A ）とに分離した。
（操作３）
分離した水層（A ）中に、攪拌下でトルエン２０９重量部を仕込み、２５％水酸化ナトリウム水４６重量部を２０〜２５℃で滴下し、同温度で３０分間保温した後、水層（B）とトルエン層（B）を分離した。次いで、水層（B）中に、攪拌下でトルエン７８重量部を仕込み、２０〜２５℃で３０分間保温した後、水層（C）とトルエン層（C）を分離した。
（操作４）
反応容器に上記で得たトルエン層（B）、上記で得たトルエン層（C）を仕込み、次いで、トルエン層（B）とトルエン層（C）の混合液を減圧濃縮して、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶粗体６３.３重量部を得た。
（操作５）
上記で得たテルミサルタンメチルエステル（I）の粗結晶に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４９．２重量部を加え、約９３℃で３０分間保温し、その後、約１２時間かけて約１５℃まで冷却し、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶懸濁液を濾過を行ない、n−ヘプタン３０重量部で洗浄した後、乾燥し、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶３９．５重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
【００７１】
〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調整〕
実施例１と同様の操作を行ない、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液１５７．１重量部を得た。
【実施例１４】
【００７２】
〔テルミサルタン（IV）の製造〕
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、実施例１で得たテルミサルタンメチルエステル（I）２０．０重量部、メタノール１２０重量部、３０％水酸化カリウムの水溶液２１．２重量部を仕込み、次いで、攪拌下に加熱し、還流下で反応を完結させた。その後、酢酸１３．０重量部を滴下し、室温まで冷却してテルミサルタン（IV）の結晶を濾過し、洗浄後、減圧乾燥してテルミサルタン（IV）の結晶１８．３重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
【実施例１５】
【００７３】
〔テルミサルタン（IV）の製造〕
実施例２で得たテルミサルタンメチルエステル（I）を用いる以外は実施例14と同様の操作を行ない、テルミサルタン（IV）の結晶１８．４重量部を得た。
【実施例１６】
【００７４】
〔テルミサルタン（IV）の製造〕
実施例３で得たテルミサルタンメチルエステル（I）を用いる以外は実施例１４と同様の操作を行ない、テルミサルタン（IV）の結晶１８．５重量部を得た。
【実施例１７】
【００７５】
〔テルミサルタン（IV）の製造〕
実施例４で得たテルミサルタンメチルエステル（I）を用いる以外は実施例１４と同様の操作を行ない、テルミサルタン（IV）の結晶１８．３重量部を得た。
【実施例１８】
【００７６】
〔テルミサルタン（IV）の製造〕
実施例６で得たテルミサルタンメチルエステル（I）を用いる以外は実施例１４と同様の操作を行ない、テルミサルタン（IV）の結晶１８．４重量部を得た。
【実施例１９】
【００７７】
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、実施例１２で得たテルミサルタンメチルエステル（I）７７８重量部、メタノール１９１６重量部、３０％水酸化カリウム水溶液８２３重量部を仕込み、次いで、攪拌下に加熱し、６０〜６３℃の範囲で反応を完結させた。その後、メタノール２３２７重量部、９０％酢酸水溶液１９４重量部を滴下し、活性炭２４重量部を仕込み４０〜５０℃の範囲３０分間保温した後、活性炭を濾過して除去した。次いで、活性炭処理を行った濾液を撹拌下に加熱し、６０〜６５℃の範囲で９０％酢酸水溶液６０重量部を仕込み、６３〜６５℃の範囲で種晶０．８重量部を接種して結晶を析出させ、同温度範囲で２時間保温した。次いで、９０％酢酸水溶液３１２重量部を６４〜６５℃の範囲で１２時間で滴下後、同温度で６時間保温した。次いで、室温まで冷却してテルミサルタン（IV）の結晶を濾過し、６０％メタノール水溶液にて洗浄後、温度５５℃、減圧度０．５ｋＰａで乾燥してテルミサルタン（IV）の結晶６９９重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
式（I）の収率：９３．０％、純度：９９．９１％、不純物：０．０９％、湿潤ケーキ固形分：７８％
濾過速度（ろ液１m3当りの濾過所要時間）：１．７時間、チクソ性：なし
【実施例２０】
【００７８】
実施例１３で得たテルミサルタンメチルエステル（I）６０５重量部、メタノール１８５６重量部、３０％水酸化カリウム水溶液６４７重量部を仕込み、次いで、攪拌下に加熱し、６０〜６３℃の範囲で反応を完結させた。その後、メタノール１８３７重量部、９０％酢酸水溶液１５１重量部を滴下し、活性炭１９重量部を仕込み４０〜５０℃の範囲３０分間保温した後、活性炭を濾過して除去した。次いで、活性炭処理を行った濾液を撹拌下に加熱し、６０℃で９０％酢酸水溶液４７重量部、種晶０．６重量部を仕込んだ後、９０％酢酸水溶液２４３重量部を６０℃で６時間で滴下し、同温度で６時間保温した。次いで、室温まで冷却してテルミサルタン（IV）の結晶を濾過し、６０％メタノール水溶液にて洗浄後、温度５５℃、減圧度０．５ｋＰａで乾燥してテルミサルタン（IV）の結晶５４７重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
式（I）の収率：９３．０％、純度：９９．９０％、不純物：０．１０％、湿潤ケーキ固形分：６２％
濾過速度（ろ液１m3当りの濾過所要時間）：４．０時間、チクソ性：あり
【００７９】
実施例１〜８および比較例１および実施例１５〜１９について、テルミサルタンメチルエステル（I）の反応で用いた溶媒の種類、溶媒の合計量、テルミサルタンメチルエステル（I）の晶析に用いた溶媒の種類、晶析溶媒中の含有量、溶媒の合計量、テルミサルタンメチルエステル（I）の収率（Ｘ）、純度、テルミサルタン（IV）の製造に用いたテルミサルタンメチルエステル（I）の製造例、テルミサルタン（IV）の収率（Ｙ）、不純物含有量を表１〜２にまとめて示す。
【００８０】
尚、純度および不純物含有量の測定は、高速液体クロマトグラフィー（島津製作所社製：ＬＣ２０Ａ型）によって測定した。
【００８１】
〔純度および不純物含有量の測定  高速液体クロマトグラフィー条件〕
カラム：Ｃ１８（３μｍ、４．６ｍｍ×１５ｃｍ）
検出波長：２３０ｎｍ、カラム温度：３０℃、注入量：５μｌ、
移動層：Ａ液  ０．０１モル％／Ｌ  炭酸水素アンモニウム水
Ｂ液  アセトニトリル／メタノール混合液  容量比  １／３  
移動層グラジエント：Ｂ液  ５０→９０％／２５ｍｉｎ
９０％／２０ｍｉｎ  
【００８２】
【表１】
2019151578.tif 000006
【００８３】
【表２】
2019151578.tif 000007
【００８４】
なお、表１中溶媒合計量（重量部）は２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）１重量部当たりの重量部、溶媒中の水分含有量は有機溶媒と水に対する水の重量パーセント、収率は（モル％）は２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）１モルに対するモルパーセント、純度はテルミサルタンメチルエステル（I）の面積百分率パーセントを表す。また、表２中、収率（モル％）はテルミサルタンメチルエステル（I）に対するモルパーセント、不純物含有量（％）はテルミサルタン（IV）に含有する不純物の面積百分率パーセントを表す。
【産業上の利用可能性】
【００８５】
本願の方法によれば、テルミサルタンメチルエステル（I）の製造において、従来の方法とは異なり、効率、品質および収率がよく、特に工業スケールでの作業性および経済性に優れ、テルミサルタンメチルエステル（Ｉ）の製造には極めて有利な方法を提供できる。