(57)【要約】      （修正有）【課題】高血糖症等の状態、並びに糖尿病、自閉症、線維筋痛症、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、多臓器不全症候群、過敏性腸症候群、小児脂肪便症、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキンソン病、鬱病、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、又はクワシオルコル等の基礎疾患を含む、腸透過性亢進を治療するための方法、組成物、及びキットの提供。【解決手段】腸透過性亢進を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む方法。ｐ４５０  ３Ａ４促進剤を投与することを更に含む前記方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸透過性亢進を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
ｐ４５０  ３Ａ４促進剤を投与することを更に含む、請求項１に記載の前記方法。
【請求項３】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、同時に投与される、請求項２に記載の前記方法。
【請求項４】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、経口、皮下、静脈内、経皮、膣、直腸、またはこれらの任意の組み合わせで投与される、請求項２〜３のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項５】
前記経皮投与が、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、またはドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルと組み合わせて行われる、請求項４に記載の前記方法。
【請求項６】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤の５〜７日間の投与と、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤の１〜２日間の非投与とからなるサイクルの間に投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項７】
少なくとも６回の前記サイクルを含む、請求項６に記載の前記方法。
【請求項８】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項９】
前記チロシン誘導体が、異性体型で存在可能である、請求項８に記載の前記方法。
【請求項１０】
前記チロシン誘導体が、そのＬ体である、請求項９に記載の前記方法。
【請求項１１】
前記チロシン誘導体が、そのＤ体である、請求項９に記載の前記方法。
【請求項１２】
前記チロシン誘導体が、ラセミ体である、請求項９に記載の前記方法。
【請求項１３】
前記チロシン誘導体が、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−
３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ２）−ＯＨ、α−メチル−Ｌ−チロシン、α−メチル−Ｄ−チロシン、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上である、請求項８に記載の前記方法。
【請求項１４】
前記チロシン誘導体が、α−メチル−Ｌ−チロシンである、請求項１３に記載の前記方法。
【請求項１５】
前記チロシン誘導体α−メチル−Ｄ−チロシンである、請求項１３に記載の前記方法。
【請求項１６】
前記チロシン誘導体α−メチル−ＤＬ−チロシンが、ラセミ体である、請求項１３に記載の前記方法。
【請求項１７】
６０ｍｇの前記チロシン誘導体が経口投与され、０．２５ｍＬの、前記チロシン誘導体の２ｍｇ／ｍＬ懸濁液が皮下投与される、請求項８〜１６のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項１８】
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項１９】
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、バルプロ酸またはカルバマゼピンである、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項２０】
前記対象が、哺乳動物である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項２１】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２０に記載の前記方法。
【請求項２２】
前記対象における前記腸透過性亢進の進行を評価することを更に含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項２３】
前記評価ステップが、前記投与ステップ前に行われる、請求項２２に記載の前記方法。
【請求項２４】
前記評価ステップが、前記投与ステップ後に行われる、請求項２２に記載の前記方法。
【請求項２５】
前記対象が、糖尿病を患っていると診断されている、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項２６】
前記対象が、自閉症を患っていると診断されている、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項２７】
前記対象が、線維筋痛症を患っていると診断されている、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項２８】
前記対象が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、多臓器不全症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、小児脂肪便症、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキンソン病、鬱病、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、またはクワシオルコルのうちの少なくとも１つを患っていると診断されている、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項２９】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、経口、皮下、静脈内、経皮、膣、直腸、またはこれらの任意の組み合わせで投与される、請求項１に記載の前記方法。
【請求項３０】
前記経皮投与が、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、ドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルと組み合わせて行われる、請求項２９に記載の前記方法。
【請求項３１】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤の５〜７日間の投与と、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤の１〜２日間の非投与とからなるサイクルの間に投与される、請求項１に記載の前記方法。
【請求項３２】
少なくとも６回の前記サイクルを含む、請求項３１に記載の前記方法。
【請求項３３】
糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項３４】
自閉症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
線維筋痛症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、多臓器不全症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、小児脂肪便症、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキンソン病、鬱病、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、またはクワシオルコルのうちの少なくとも１つを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項３７】
糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項３８】
自閉症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
線維筋痛症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項４０】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、多臓器不全症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、小児脂肪便症、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキン
ソン病、鬱病、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、またはクワシオルコルのうちの少なくとも１つを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項４１】
・チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、
・ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項４２】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項４１に記載の前記薬学的組成物。
【請求項４３】
前記チロシン誘導体が、異性体型で存在可能である、請求項４２に記載の前記薬学的組成物。
【請求項４４】
前記チロシン誘導体が、そのＬ体である、請求項４１に記載の前記薬学的組成物。
【請求項４５】
前記チロシン誘導体が、そのＤ体である、請求項４１に記載の前記薬学的組成物。
【請求項４６】
前記チロシン誘導体が、ラセミ体である、請求項４１に記載の前記薬学的組成物。
【請求項４７】
前記チロシン誘導体が、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ２）−ＯＨ、α−メチル−Ｌ−チロシン、α−メチル−Ｄ−チロシン、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上である、請求項４２に記載の前記薬学的組成物。
【請求項４８】
前記チロシン誘導体が、α−メチル−Ｌ−チロシンである、請求項４７に記載の前記薬学的組成物。
【請求項４９】
前記チロシン誘導体が、α−メチル−Ｄ−チロシンである、請求項４７に記載の前記薬学的組成物。
【請求項５０】
前記チロシン誘導体が、ラセミ体のα−メチル−Ｄ−チロシンである、請求項４７に記載の前記薬学的組成物。
【請求項５１】
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項５２】
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、バルプロ酸またはカルバマゼピンである、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項５３】
・チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、
・ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、
を、これらの包装材料とともに含む、キット。
【請求項５４】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項５３に記載の前記キット。
【請求項５５】
前記チロシン誘導体が、異性体型で存在可能である、請求項５４に記載の前記キット。
【請求項５６】
前記チロシン誘導体が、そのＬ体である、請求項５５に記載の前記キット。
【請求項５７】
前記チロシン誘導体が、そのＤ体である、請求項５５に記載の前記キット。
【請求項５８】
前記チロシン誘導体が、ラセミ体である、請求項５５に記載の前記キット。
【請求項５９】
前記チロシン誘導体が、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｏ
Ｍｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ２）−ＯＨ、α−メチル−Ｌ−チロシン、α−メチル−Ｄ−チロシン、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上である、請求項５３に記載の前記キット。
【請求項６０】
前記チロシン誘導体が、α−メチル−Ｌ−チロシンである、請求項５９に記載の前記キット。
【請求項６１】
前記チロシン誘導体が、α−メチル−Ｄ−チロシンである、請求項５９に記載の前記キット。
【請求項６２】
前記チロシン誘導体が、ラセミ体のα−メチル−ＤＬ−チロシンである、請求項５９に記載の前記キット。
【請求項６３】
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項５３〜６２のいずれか１項に記載の前記キット。
【請求項６４】
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、バルプロ酸またはカルバマゼピンである、請求項５３〜６２のいずれか１項に記載の前記キット。
【請求項６５】
高血糖症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項６６】
ｐ４５０  ３Ａ４促進剤を投与することを更に含む、請求項６５に記載の前記方法。
【請求項６７】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、同時に投与される、請求項６６に記載の前記方法。
【請求項６８】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、経口、皮下、静脈内、経皮、膣、直腸、またはこれらの任意の組み合わせで投与される、請求項６６に記載の前記方法。
【請求項６９】
前記経皮投与が、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、またはドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルと組み合わせて行われる、請求項６８に記載の前記方法。
【請求項７０】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤の５〜７日間の投与と、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤の１〜２日間の非投与とからなるサイクルの間に投与される、請求項６５に記載の前記方法。
【請求項７１】
少なくとも６回の前記サイクルを含む、請求項７０に記載の前記方法。
【請求項７２】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項６５に記載の前記方法。
【請求項７３】
前記チロシン誘導体が、異性体型で存在可能である、請求項７１に記載の前記方法。
【請求項７４】
前記チロシン誘導体が、そのＬ体である、請求項７３に記載の前記方法。
【請求項７５】
前記チロシン誘導体が、そのＤ体である、請求項７３に記載の前記方法。
【請求項７６】
前記チロシン誘導体が、ラセミ体である、請求項７３に記載の前記方法。
【請求項７７】
前記チロシン誘導体が、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−チロシン（ｔＢu）−アリルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（
３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−チロシン−メチルエステル塩酸塩、Ｈ−３，５−ジヨード−チロシン−メチルエステル塩酸塩、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−チロシン−メチルエステル塩酸塩、Ｈ−Ｄ−チロシン−メチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−メチルエステル塩酸塩、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−チロシン−メチルエステル・塩酸塩、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｈ−Ｄ−チロシン−メチルエステル−塩酸塩、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−チロシン（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−チロシン（３−ＮＯ２）−ＯＨ、α−メチル−Ｌ−チロシン、α−メチル−Ｄ−チロシン、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上である、請求項７２に記載の前記方法。
【請求項７８】
前記チロシン誘導体が、α−メチル−Ｌ−チロシンである、請求項７７に記載の前記方法。
【請求項７９】
前記チロシン誘導体がα−メチル−Ｄ−チロシンである、請求項７７に記載の前記方法。
【請求項８０】
前記チロシン誘導体が、ラセミ体のα−メチル−ＤＬ−チロシンである、請求項７７に記載の前記方法。
【請求項８１】
６０ｍｇの前記チロシン誘導体が経口投与され、０．２５ｍＬの、前記チロシン誘導体
の２ｍｇ／ｍＬ懸濁液が皮下投与される、請求項７２に記載の前記方法。
【請求項８２】
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項６６に記載の前記方法。
【請求項８３】
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、バルプロ酸またはカルバマゼピンである、請求項６６に記載の前記方法。
【請求項８４】
前記対象が、ヒトである、請求項６５に記載の前記方法。
【請求項８５】
前記対象における前記高血糖症の進行を評価することを更に含む、請求項６５に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１０月２２日に出願された米国特許出願第６１／８９４，２６１号の利益を主張する、２０１３年１０月２４日に出願された米国特許出願第１４／０６２，１６５号の利益を主張し、これら両方の全内容がここに、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、概して、腸透過性亢進の治療のための組成物、キット、及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
腸上皮は、間質から管腔の内容物を分離する。この機能は主に、上皮の健常性、及び傍細胞空間を密閉する密着結合によって決定される。これらの腸密着結合は、選択的透過性である。この透過性は、管腔の栄養素の存在に応答して、生理学的に増加され得る。透過性はまた、粘膜免疫細胞及びサイトカイン、腸管神経系によって、ならびに病原体によって病理学的に増加され得る。腸粘膜が、腸管腔に住んでいる微生物を含む腸管腔の潜在的に危険な内容物の、内部の領域及び体循環への進入を防止することは、極めて重要であると考えられる。腸の損なわれたバリア機能と関連付けられる、腸及び全身性両方の臨床状態がいくつか存在する。
【０００４】
可能性のある、腸透過性亢進と疾患との関連が、提案されている。これが、「腸管壁浸漏症候群」としても知られる、腸透過性亢進の診断の急激な増加につながっている。腸透過性亢進と相関している疾患としては、糖尿病、自閉症、線維筋痛症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、多臓器不全症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、小児脂肪便症、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキンソン病、鬱病、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、及びクワシオルコルが挙げられる。腸のバリアの復元が、基礎疾患を改善または治癒すると考えられる。潜在的にはバリアの復元を促進し得るいくつかの薬物標的が提案されているが、いずれも安全かつ有効であると証明されてはいない。
【０００５】
したがって、腸の過敏性及び多数の基礎疾患のための、安全かつ有効な治療または治癒の開発に対する必要性が未だ存在する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、高血糖症を含む基礎症状を含み、かつ糖尿病、自閉症、線維筋痛症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、多臓器不全症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、小児脂肪便症、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキンソン病、鬱病、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、またはクワシオルコル等の基礎疾患を含む、腸透過性亢進の治療を必要とする対象においてそれを治療するための方法、組成物、及びキットを提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤を投与することを含む方法を提供する。
【０００７】
他の実施形態において、本発明は、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤を含む薬学的組成物を提供する。また、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び
ｐ４５０  ３Ａ４促進剤を、これらの包装材料とともに含むキットも提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の主題は、本開示の一部を形成する、以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。本発明は、本明細書に記載されかつ／または示される特定の製品、方法、状態、またはパラメーターに限定されるものではなく、本明細書に使用される専門用語は、例として特定の実施形態を記載する目的のためだけのものであり、特許請求される本発明を限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。
【０００９】
本明細書で別途定義されない限り、本出願に関連して使用される科学及び技術用語は、当業者により一般的に理解される意味を有するものとする。更に、文脈によって別途必要とされない限り、単数形の用語は、複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。
【００１０】
上記で、ならびに本開示を通して使用される場合、以下の用語及び略語は、特に指示の無い限り、以下の意味を有することが理解されるべきである。
【００１１】
本開示において、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数の指示物を含み、特定の数値に対する言及は、別途文脈が明確に示さない限り、少なくともその特定の値を含む。したがって、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」に対する言及は、１つ以上のこのような化合物及び当業者に既知のそれらの等価物等に対する言及である。本明細書で使用する場合、「複数」という用語は、１つを超えることを意味する。値の範囲を表す場合、別の実施形態は、１つの特定の値から、かつ／または別の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」の使用によって、値を近似値として表す場合、その特定の値が、別の実施形態を形成することが理解される。全ての範囲は、包括的で組み合わせ可能なものである。
【００１２】
本明細書で使用する場合、「構成成分」、「組成物」、「化合物の組成物」、「化合物」、「薬物」、「薬理活性剤」、「活性剤」、「治療剤」、「療法」、「治療」、または「薬剤」という用語は、対象（ヒトまたは動物）に投与される場合、局所的かつ／または全身的な作用によって、所望の薬理学的かつ／または生理学的な効果を引き起こす化合物（複数可）またはそれらの組成物を指すように、本明細書で同義的に使用される。
【００１３】
本明細書で使用する場合、「治療」または「療法」（ならびにその異なる形態）という用語は、予防的（例えば、防止的）、治癒的、または緩和治療を含む。本明細書で使用する場合、「治療すること」という用語は、状態、疾患、または障害のうちの少なくとも１つの有害な作用もしくは症状または負の作用もしくは症状を、緩和または低減することを含む。この状態、疾患、または障害は、腸透過性亢進であり得る。
【００１４】
上記で、ならびに本開示を通して使用される場合、「有効量」という用語は、関連のある障害、状態、または副作用の治療に関して、投与時に、及び必要な期間にわたって、所望の結果を達成するのに有効な量を指す。本発明の構成成分の有効量は、選択される特定の化合物、構成成分、または組成物、投与の経路、個人において所望の結果を誘発する構成成分の能力に関してだけでなく、緩和すべき状態の疾患状態もしくは重症度、個人のホルモンレベル、年齢、性別、体重、患者の状態、及び治療されている病理学的状態の重症度等の要因、並行の薬物治療またはその際にその特定の患者が従っている特別な食餌、ならびに当業者が認識するであろう他の要因に関しても、患者によって異なり、適切な用量は、担当の医師の裁量によるであろう。投薬計画は、治療応答の改善が得られるように調整され得る。有効量はまた、治療的に有益な効果が、構成成分のいかなる毒性または有害
な効果をも上回るものである。
【００１５】
「薬学的に許容される」とは、妥当な医療的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触に好適な、過度な毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題の合併症を伴わない、正当な利益／リスク比に見合った、これらの化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。
【００１６】
「高血糖値」は、「高血糖症」と本明細書で同義的に使用され、２回の別々の機会での、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血糖値として定義される。
【００１７】
本発明内で、開示されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態で調製され得る。「薬学的に許容される塩」とは、開示されている化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物は、その酸性塩または塩基塩を作製することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等の有機酸から調製される塩が挙げられる。これらの生理学的に許容される塩は、当該技術分野において既知の方法によって、例えば、水性アルコール中で遊離アミン塩基を過剰な酸とともに溶解させるか、または遊離カルボン酸を水酸化物等のアルカリ金属塩基、もしくはアミンで中和することによって調製される。
【００１８】
本明細書に記載される化合物は、代替の形態で調製され得る。例えば、多くのアミノ含有化合物は、酸付加塩として使用または調製され得る。多くの場合、このような塩は、化合物の分離及び取扱特性を改善する。例えば、試薬、反応条件等に応じて、本明細書に記載される化合物は、例えば、それらの塩酸塩またはトシル酸塩として使用または調製することができる。同形結晶形態、全てのキラル及びラセミ体、Ｎ−酸化物、水和物、溶媒和物、及び酸塩水和物もまた、本発明の範囲内であることが企図される。
【００１９】
本発明の特定の酸性または塩基性化合物は、両性イオンとして存在し得る。遊離酸、遊離塩基、及び両性イオンを含む化合物の全ての形態が、本発明の範囲内にあることが企図される。アミノ基及びカルボキシ基の両方を含む化合物が、多くの場合、それらの両性イオン形態で、平衡状態で存在することは、当該技術分野において周知である。したがって、例えば、アミノ基及びカルボキシ基の両方を含む本明細書に記載される化合物のいずれかはまた、それらの対応する両性イオンに対する言及を含む。
【００２０】
「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、空間内の原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。「鏡像異性体」という用語は、重畳不可能な、互いの鏡像である立体異性体を指す。
【００２１】
「投与すること」という用語は、本発明の化合物もしくは組成物を直接投与すること、または体内に当量の活性化合物もしくは物質を形成するであろうプロドラッグ、誘導体、もしくは類似体を投与することのいずれかを意味する。
【００２２】
「対象」、「個人」、及び「患者」という用語は、本明細書で同義的に使用され、本発明による薬学的組成物を用いた予防的治療を含む治療が提供される動物、例えば、ヒトを指す。本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を指す。「非ヒト動物」及び「非ヒト哺乳動物」という用語は、本明細書で同義的に使用され、全ての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類等（特に、高等霊長類）、ヒツジ、イヌ、げっ歯類（例えば、マウスまたはラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ等の哺乳動物、ならびに爬虫類、両生類、ニワトリ、及びシチメンチョウ等の非哺乳動物を含む。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「阻害剤」という用語は、タンパク質、ポリペプチド、または酵素の発現または活性を阻害するが、必ずしも発現及び／または活性の完全な阻害を意味しない、化合物を含む。むしろ、阻害は、所望の効果をもたらすのに十分な程度及び時間での、タンパク質、ポリペプチド、または酵素の発現及び／または活性の阻害を含む。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「促進剤」という用語は、タンパク質、ポリペプチド、または酵素の発現または活性を促進するが、必ずしも発現及び／または活性の完全な促進を意味しない、化合物を含む。むしろ、促進は、所望の効果をもたらすのに十分な程度及び時間での、タンパク質、ポリペプチド、または酵素の発現及び／または活性の促進を含む。
【００２５】
動作のいかなる特定の機序によっても拘束されることを意図しないが、本発明によるチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、血流内に分泌されるアドレナリンの量を減少させることによって作用すると考えられる。
【００２６】
対象における腸透過性亢進を治療する方法が提供される。このような方法は、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含み得る。他のこのような方法は、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤を投与することを含み得る。このチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤は、同時に投与することができる。
【００２７】
チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、またはチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤の投与は、経口、経鼻、皮下、静脈内、筋肉内、経皮、膣、直腸、またはこれらの任意の組み合わせを含む、様々な経路を介して行われ得る。経皮投与は、例えば、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、ドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルを使用して行われ得る。
【００２８】
本発明の他の好適な実施形態において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０
３Ａ４促進剤は、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤の５〜７日間の投与と、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤の１〜２日間の非投与とからなるサイクルの間に投与される。本発明のいくつかの好適な実施形態において、少なくとも６回の該投与サイクルが行われる。本発明のいくつかの好適な実施形態において、２５ｍｇのチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が投与される。
【００２９】
ある特定の実施形態において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、チロシン誘導体である。チロシン誘導体は、立体異性体及び鏡像異性体を含む、異なる異性体型で存在可能であり得る。チロシン誘導体は、例えば、Ｌ体またはＤ体の両方で存在し得る。チロシン誘導体はまた、例えば、ラセミ体で存在し得る。代表的なチロシン誘導体としては、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−チロシン（ｔＢu）−アリ
ルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキ
シフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｈ−３，５−ジヨード−チロシン−メチルエステル塩酸塩、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−チロシン−メチルエステル塩酸塩、Ｈ−Ｄ−チロシン−メチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−メチルエステル塩酸塩、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−チロシンメチルエステル−塩酸塩、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｈ−Ｄ−チロシンメチルエステル−塩酸塩、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−チロシン（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−チロシン（３−ＮＯ２）−ＯＨ、α−メチル−Ｌ−チロシン、α−メチル−Ｄ−チロシン、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上が挙げられる。本発明のある特定の実施形態において、チロシン誘導体は、α−メチル−Ｌ−チロシンである。他の実施形態において、チロシン誘導体は、α−メチル−Ｄ−チロシンである。他の実施形態において、チロシン誘導体は、ラセミ体のα−メチル−ＤＬ−チロシンである。
【００３０】
本発明の方法において、６０ｍｇのチロシン誘導体が経口投与され、０．２５ｍＬの、チロシン誘導体の２ｍｇ／ｍＬ懸濁液が皮下投与される。
【００３１】
代表的なｐ４５０  ３Ａ４促進剤としては、５，５−ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸、またはカルバマゼピンが挙げられる。本発明の好適な実施形態において、本組成物は、５ｍｇ〜２５ｍｇの５，５−ジフェニルヒダントインを含む。代表的な対象としては哺乳動物が挙げられる。ある特定の実施形態において、この哺乳動物はヒトである。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態において、該対象における該腸透過性亢進の進行を評価することを更に含む方法が提供される。この評価ステップは、該投与ステップの前または該投与ステップの後に行われ得る。
【００３３】
本発明の方法で治療され得る代表的な状態としては、高血糖症が挙げられる。高血糖症として挙げられ得る状態の症状：過食症、多飲症、多尿症、霧視、疲労（眠気）、体重減少、貧弱な創傷治癒（切り傷、擦り傷等）、口渇症、皮膚乾燥または皮膚掻痒、足または踵の刺痛、勃起不全、反復感染、外耳感染症（外耳炎）、心不整脈、昏迷、昏睡、及び発作。本発明の方法で治療され得る代表的な疾患としては、糖尿病、自閉症、線維筋痛症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、多臓器不全症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、小児脂肪便症、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキンソン病、鬱病、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、またはクワシオルコルが挙げられ
る。
【００３４】
阻害剤及び／または促進剤等の薬学的に活性な分子の投与は、経口、経鼻、皮下、静脈内、筋肉内、経皮、膣、直腸、またはこれらの任意の組み合わせを含む、様々な経路を介して行われ得る。経皮投与は、例えば、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、ドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルを使用して行われ得る。
【００３５】
チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤の５〜７日間の投与と、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤の１〜２日間の非投与とからなるサイクルの間に投与され得る。チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、少なくとも６回の該サイクルにわたって投与され得る。本発明の好適な一実施形態において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、毎日投与される。本発明の別の好適な実施形態において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、１日当たり複数回投与される。
【００３６】
本発明による代表的な治療方法は、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、またはチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤を投与することを含む、が提供される。
【００３７】
好適な実施形態は、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤を含む薬学的組成物を含み得る。チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、チロシン誘導体であり得る。
【００３８】
また、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤を、これらの包装材料とともに含むキットも本明細書に提供される。チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、チロシン誘導体であり得る。チロシン誘導体は、異性体型で存在可能であるチロシン誘導体を含み得る。チロシン誘導体は、そのＬ体またはＤ体のチロシン誘導体を含み得る。チロシン誘導体はまた、例えば、ラセミ体で存在し得る。代表的なチロシン誘導体としては、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−チロシン（ｔＢu）
−アリルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−チロシン−メチルエステル塩酸塩、Ｈ−３，５−ジヨード−チロシン−メチルエステル塩酸塩、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−チロシン−メチルエステル塩酸塩、Ｈ−Ｄ−チロシン−メチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ塩酸塩、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−チロシン−メチルエステル−塩酸塩、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｈ−Ｄ−チロシン−メチルエステル−塩酸塩、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル
）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−チロシン（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−チロシン（３−ＮＯ２）−ＯＨ、α−メチル−Ｌ−チロシン、α−メチル−Ｄ−チロシン、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上が挙げられる。本発明のある特定の実施形態において、チロシン誘導体は、α−メチル−Ｌ−チロシンである。本発明の他の特定の実施形態において、チロシン誘導体は、α−メチル−Ｄ−チロシンである。他の実施形態において、チロシン誘導体は、ラセミ体のα−メチル−ＤＬ−チロシンである。
【００３９】
以下の実施例は、従前の開示を補完し、本明細書に記載される主題のより良好な理解をもたらすために提供される。これらの実施例は、記載される主題を制限するものとみなされるべきではない。本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示目的のためだけのものであり、その観点からの様々な修正及び変更は、当業者にとって明白であり、本発明の真の範囲内に含まれるべきであり、本発明の真の範囲から逸脱することなしになされ得ることが理解される。
【００４０】
実施例１
２００名の患者を最初にスクリーニングした。本研究の評価基準を満たす３０名の対象が、同意した。本研究に同意する前に、９名の対象が、高血糖値（高血糖症）を有していた。
【００４１】
高血糖値（高血糖症）は、２回の別々の機会での、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血糖値として定義される、患者の平均年齢は６２歳であり、患者の年齢の中央値は６０歳であった。患者のうちの６名は女性であり、患者のうちの３名は男性であった。患者のうちの５名は５０〜６０歳であり、患者のうちの４名は６１歳以上であった。
【００４２】
本研究の患者に、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤（即ち、α−メチル−ＤＬチロシン）、メラニン促進剤（即ち、メラノタンＩＩ）、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤（即ち、５，５−ジフェニルヒダントイン）、及びロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤（即ち、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシン）を含む治療計画を施した。これらの化合物を、６週間の期間にわたって、１週間当たり５日間毎日投与し、毎週のサイクル間で１日または２日間は、投与しなかった。血糖値を、隔週で全ての対象について監視した。血糖値は、毎日の血糖試験と、それを追跡する、研究室における２週間毎の血糖試験とによって決定した。
【００４３】
およそ２〜４週間後に、対象の９名全員が、２回の別々の機会での、１２５ｍｇ／ｄｌ以下の空腹時血糖値として定義される正常血糖値を有した。
【００４４】
全体的に、上述の治療は、対象によって良好な耐性を示し、治療に関連する有害事象はなく、応答は、治療１００％に対して文書化された。
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月9日(2019.7.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノエ
ート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６
−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）
−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジ
メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−
３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ
−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエ
ート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）
プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−
ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル  ２−（アセチルアミノ）−２−（４−
［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）
−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２
Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパ
ノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４
−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ
−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−
３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭ
Ｅ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ
−チロシン−ｏｍｅ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４
−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシ
ン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−
チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ２）
−ＯＨ、又はα−メチル−ＤＬ−チロシンであるチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を含む
、高血糖症、糖尿病、自閉症、線維筋痛症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、移植片対宿主病（
ＧＶＨＤ）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、多臓器不全症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、小児脂
肪便症、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキンソン病、鬱病、慢性疲労症候群、喘息、多発性
硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝硬変、環
境性腸症、又はクワシオルコルである疾患を治療する方法における使用のための薬学的組
成物であって、当該方法が、それを必要とする対象に有効量の前記チロシンヒドロキシラ
ーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項２】
前記方法が、５，５−ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸、又はカルバマゼピンであ
るｐ４５０  ３Ａ４促進剤を投与することを更に含む、請求項１に記載の前記組成物。
【請求項３】
前記方法において、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促
進剤が、同時に投与される、請求項２に記載の前記組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の前記組成物であって、前記方法において、前記チ
ロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、又は前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４
５０  ３Ａ４促進剤が、
（ｉ）経口、皮下、静脈内、経皮、膣、直腸、またはこれらの任意の組み合わせで投与さ
れ、ここで、経皮投与は、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、またはドデシルノ
ナオキシエチレングリコールモノエーテルと組み合わせて行ってもよく；及び／又は
（ｉｉ）前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、又は前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害
剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤の５〜７日間の投与と、前記チロシンヒドロキシラー
ゼ阻害剤、又は前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤の
１〜２日間の非投与とからなるサイクルの間に投与され、ここで、当該方法は少なくとも
６回の前記サイクルを含んでよい、
前記組成物。
【請求項５】
・メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノ
エート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，
６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ
）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−
ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ
−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミ
ノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノ
エート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル
）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４
−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル  ２−（アセチルアミノ）−２−（４
−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ
）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（
２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロ
パノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−
４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロ
ロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ
−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−Ｏ
ＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、
Ｄ−チロシン−ｏｍｅ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（
４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロ
シン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ
−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ２
）−ＯＨ、又はα−メチル−ＤＬ−チロシンであるチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、
・５，５−ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸、又はカルバマゼピンであるｐ４５０
３Ａ４促進剤と、
を含む、薬学的組成物。
【請求項６】
・メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノ
エート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，
６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ
）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−
ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ
−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミ
ノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノ
エート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル
）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４
−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル  ２−（アセチルアミノ）−２−（４
−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ
）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（
２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロ
パノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−
４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロ
ロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ
−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−Ｏ
ＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、
Ｄ−チロシン−ｏｍｅ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（
４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロ
シン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ
−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ２
）−ＯＨ、又はα−メチル−ＤＬ−チロシンであるチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、
・５，５−ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸、又はカルバマゼピンであるｐ４５０
３Ａ４促進剤と、
を、これらの包装材料とともに含む、キット。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物、又は請求項６に記載のキットであって、
６０ｍｇの前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が経口投与され、０．２５ｍＬの、前記
チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤の２ｍｇ／ｍＬ懸濁液が皮下投与される、前記組成物又
はキット。
【請求項８】
請求項１〜４及び７のいずれか１項に記載の組成物であって、
（ｉ）前記対象が、哺乳動物であり、場合によってヒトでもよい；及び／又は
（ｉｉ）前記方法が、前記対象における前記疾患の進行を評価することを更に含み、ここ
で、前記評価ステップは、前記投与ステップ前に行われるか、又は前記投与ステップ後に
行われてもよい、
前記組成物。
【請求項９】
高血糖症を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８のいずれか１
項に記載の薬学的組成物であり、当該方法は、それを必要とする対象に有効量の前記チロ
シンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物であって：
（ｉ）当該対象がヒトである、前記組成物。
【請求項１１】
糖尿病を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８のいずれか１項
に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効量の前記チロ
シンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項１２】
自閉症を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８のいずれか１項
に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効量の前記チロ
シンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項１３】
線維筋痛症を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８のいずれか
１項に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効量の前記
チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項１４】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜
８のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に
有効量の前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項１５】
移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び
７〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対
象に有効量の前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項１６】
ＨＩＶ／ＡＩＤＳを治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８のい
ずれか１項に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効量
の前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項１７】
多臓器不全症候群を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８のい
ずれか１項に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効量
の前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項１８】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７
〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象
に有効量の前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項１９】
小児脂肪便症を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８のいずれ
か１項に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効量の前
記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項２０】
湿疹を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８のいずれか１項に
記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効量の前記チロシ
ンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項２１】
乾癬を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８のいずれか１項に
記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効量の前記チロシ
ンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項２２】
急性膵炎を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８のいずれか１
項に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効量の前記チ
ロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項２３】
パーキンソン病膵炎を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８の
いずれか１項に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効
量の前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項２４】
鬱病を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８のいずれか１項に
記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効量の前記チロシ
ンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項２５】
慢性疲労症候群を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８のいず
れか１項に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効量の
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項２６】
喘息を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８のいずれか１項に
記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効量の前記チロシ
ンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項２７】
多発性硬化症を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８のいずれ
か１項に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効量の前
記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項２８】
関節炎を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８のいずれか１項
に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効量の前記チロ
シンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項２９】
強直性脊椎炎を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８のいずれ
か１項に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効量の前
記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項３０】
非アルコール性脂肪性肝疾患を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び
７〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対
象に有効量の前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項３１】
アルコール性肝硬変を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８の
いずれか１項に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効
量の前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項３２】
環境性腸症を治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８のいずれか
１項に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効量の前記
チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項３３】
クワシオルコルを治療する方法における使用のための、請求項１〜４及び７〜８のいず
れか１項に記載の薬学的組成物であって、当該方法は、それを必要とする対象に有効量の
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記組成物。
【請求項３４】
請求項１〜４及び７〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、メラニン促進剤、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤、およびロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤を含む、前記組成物。
【請求項３５】
請求項５に記載の薬学的組成物又は請求項６に記載のキットであって、メラニン促進剤およびロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤を含む、前記組成物又はキット。
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月9日(2019.7.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
全体的に、上述の治療は、対象によって良好な耐性を示し、治療に関連する有害事象は
なく、応答は、治療１００％に対して文書化された。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
腸透過性亢進を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒド
ロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
［請求項２］
ｐ４５０  ３Ａ４促進剤を投与することを更に含む、請求項１に記載の前記方法。
［請求項３］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、同時に投与
される、請求項２に記載の前記方法。
［請求項４］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、経口、皮下
、静脈内、経皮、膣、直腸、またはこれらの任意の組み合わせで投与される、請求項２〜
３のいずれか１項に記載の前記方法。
［請求項５］
前記経皮投与が、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、またはドデシルノナオキ
シエチレングリコールモノエーテルと組み合わせて行われる、請求項４に記載の前記方法
。
［請求項６］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、前記チロシ
ンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤の５〜７日間の投与と、前記
チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤の１〜２日間の非投与
とからなるサイクルの間に投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記方法。
［請求項７］
少なくとも６回の前記サイクルを含む、請求項６に記載の前記方法。
［請求項８］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項１〜７のいず
れか１項に記載の前記方法。
［請求項９］
前記チロシン誘導体が、異性体型で存在可能である、請求項８に記載の前記方法。
［請求項１０］
前記チロシン誘導体が、そのＬ体である、請求項９に記載の前記方法。
［請求項１１］
前記チロシン誘導体が、そのＤ体である、請求項９に記載の前記方法。
［請求項１２］
前記チロシン誘導体が、ラセミ体である、請求項９に記載の前記方法。
［請求項１３］
前記チロシン誘導体が、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキ
シフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２
−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−
Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３
−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ
−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］
フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−
ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ
−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルア
ミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネー
ト、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノ
エート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキ
シフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−
３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ
−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−Ｏ
ＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨ
ード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチル
エステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−
Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｏ
Ｍｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル
（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−
クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエ
ステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ
２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ２）−ＯＨ、α−メチル−Ｌ−チロシン、α
−メチル−Ｄ−チロシン、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上である、請
求項８に記載の前記方法。
［請求項１４］
前記チロシン誘導体が、α−メチル−Ｌ−チロシンである、請求項１３に記載の前記方
法。
［請求項１５］
前記チロシン誘導体α−メチル−Ｄ−チロシンである、請求項１３に記載の前記方法。
［請求項１６］
前記チロシン誘導体α−メチル−ＤＬ−チロシンが、ラセミ体である、請求項１３に記
載の前記方法。
［請求項１７］
６０ｍｇの前記チロシン誘導体が経口投与され、０．２５ｍＬの、前記チロシン誘導体
の２ｍｇ／ｍＬ懸濁液が皮下投与される、請求項８〜１６のいずれか１項に記載の前記方
法。
［請求項１８］
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項２〜
１７のいずれか１項に記載の前記方法。
［請求項１９］
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、バルプロ酸またはカルバマゼピンである、請求項２〜
１７のいずれか１項に記載の前記方法。
［請求項２０］
前記対象が、哺乳動物である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の前記方法。
［請求項２１］
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２０に記載の前記方法。
［請求項２２］
前記対象における前記腸透過性亢進の進行を評価することを更に含む、請求項１〜２１
のいずれか１項に記載の前記方法。
［請求項２３］
前記評価ステップが、前記投与ステップ前に行われる、請求項２２に記載の前記方法。
［請求項２４］
前記評価ステップが、前記投与ステップ後に行われる、請求項２２に記載の前記方法。
［請求項２５］
前記対象が、糖尿病を患っていると診断されている、請求項１〜２４のいずれか１項に
記載の前記方法。
［請求項２６］
前記対象が、自閉症を患っていると診断されている、請求項１〜２４のいずれか１項に
記載の前記方法。
［請求項２７］
前記対象が、線維筋痛症を患っていると診断されている、請求項１〜２４のいずれか１
項に記載の前記方法。
［請求項２８］
前記対象が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＨＩＶ／ＡＩＤ
Ｓ、多臓器不全症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、小児脂肪便症、湿疹、乾癬、急性膵
炎、パーキンソン病、鬱病、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎
炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、またはクワシオル
コルのうちの少なくとも１つを患っていると診断されている、請求項１〜２４のいずれか
１項に記載の前記方法。
［請求項２９］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、経口、皮下、静脈内、経皮、膣、直腸、また
はこれらの任意の組み合わせで投与される、請求項１に記載の前記方法。
［請求項３０］
前記経皮投与が、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、ドデシルノナオキシエチ
レングリコールモノエーテルと組み合わせて行われる、請求項２９に記載の前記方法。
［請求項３１］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤の５〜
７日間の投与と、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤の１〜２日間の非投与とからなる
サイクルの間に投与される、請求項１に記載の前記方法。
［請求項３２］
少なくとも６回の前記サイクルを含む、請求項３１に記載の前記方法。
［請求項３３］
糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシ
ラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤を投与することを含む、前記方法。
［請求項３４］
自閉症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシ
ラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤を投与することを含む、前記方法。
［請求項３５］
線維筋痛症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロ
キシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤を投与することを含む、前記方法。
［請求項３６］
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、多臓器不
全症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、小児脂肪便症、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキン
ソン病、鬱病、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコ
ール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、またはクワシオルコルのうちの
少なくとも１つを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒド
ロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤を投与することを含む、前記方法。
［請求項３７］
糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシ
ラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
［請求項３８］
自閉症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシ
ラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
［請求項３９］
線維筋痛症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロ
キシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
［請求項４０］
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、多臓器不
全症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、小児脂肪便症、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキン
ソン病、鬱病、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコ
ール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、またはクワシオルコルのうちの
少なくとも１つを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒド
ロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
［請求項４１］
・チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、
・ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、を含む、薬学的組成物。
［請求項４２］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項４１に記載の
前記薬学的組成物。
［請求項４３］
前記チロシン誘導体が、異性体型で存在可能である、請求項４２に記載の前記薬学的組
成物。
［請求項４４］
前記チロシン誘導体が、そのＬ体である、請求項４１に記載の前記薬学的組成物。
［請求項４５］
前記チロシン誘導体が、そのＤ体である、請求項４１に記載の前記薬学的組成物。
［請求項４６］
前記チロシン誘導体が、ラセミ体である、請求項４１に記載の前記薬学的組成物。
［請求項４７］
前記チロシン誘導体が、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキ
シフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２
−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−
Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３
−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ
−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］
フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−
ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ
−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルア
ミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネー
ト、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノ
エート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキ
シフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−
３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ
−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−Ｏ
ＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨ
ード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチル
エステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−
Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｏ
Ｍｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル
（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−
クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエ
ステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ
２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ２）−ＯＨ、α−メチル−Ｌ−チロシン、α
−メチル−Ｄ−チロシン、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上である、請
求項４２に記載の前記薬学的組成物。
［請求項４８］
前記チロシン誘導体が、α−メチル−Ｌ−チロシンである、請求項４７に記載の前記薬
学的組成物。
［請求項４９］
前記チロシン誘導体が、α−メチル−Ｄ−チロシンである、請求項４７に記載の前記薬
学的組成物。
［請求項５０］
前記チロシン誘導体が、ラセミ体のα−メチル−Ｄ−チロシンである、請求項４７に記
載の前記薬学的組成物。
［請求項５１］
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項４１
〜５０のいずれか１項に記載の前記薬学的組成物。
［請求項５２］
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、バルプロ酸またはカルバマゼピンである、請求項４１
〜５０のいずれか１項に記載の前記薬学的組成物。
［請求項５３］
・チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、
・ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、
を、これらの包装材料とともに含む、キット。
［請求項５４］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項５３に記載の
前記キット。
［請求項５５］
前記チロシン誘導体が、異性体型で存在可能である、請求項５４に記載の前記キット。
［請求項５６］
前記チロシン誘導体が、そのＬ体である、請求項５５に記載の前記キット。
［請求項５７］
前記チロシン誘導体が、そのＤ体である、請求項５５に記載の前記キット。
［請求項５８］
前記チロシン誘導体が、ラセミ体である、請求項５５に記載の前記キット。
［請求項５９］
前記チロシン誘導体が、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキ
シフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２
−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−
Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３
−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ
−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］
フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−
ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ
−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルア
ミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネー
ト、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノ
エート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキ
シフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−
３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ
−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−Ｏ
ＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨ
ード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチル
エステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−
Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｏ
Ｍｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル
（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−
クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエ
ステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ
２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ２）−ＯＨ、α−メチル−Ｌ−チロシン、α
−メチル−Ｄ−チロシン、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上である、請
求項５３に記載の前記キット。
［請求項６０］
前記チロシン誘導体が、α−メチル−Ｌ−チロシンである、請求項５９に記載の前記キ
ット。
［請求項６１］
前記チロシン誘導体が、α−メチル−Ｄ−チロシンである、請求項５９に記載の前記キ
ット。
［請求項６２］
前記チロシン誘導体が、ラセミ体のα−メチル−ＤＬ−チロシンである、請求項５９に
記載の前記キット。
［請求項６３］
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項５３
〜６２のいずれか１項に記載の前記キット。
［請求項６４］
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、バルプロ酸またはカルバマゼピンである、請求項５３
〜６２のいずれか１項に記載の前記キット。
［請求項６５］
高血糖症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキ
シラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
［請求項６６］
ｐ４５０  ３Ａ４促進剤を投与することを更に含む、請求項６５に記載の前記方法。
［請求項６７］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、同時に投与
される、請求項６６に記載の前記方法。
［請求項６８］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、経口、皮下
、静脈内、経皮、膣、直腸、またはこれらの任意の組み合わせで投与される、請求項６６
に記載の前記方法。
［請求項６９］
前記経皮投与が、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、またはドデシルノナオキ
シエチレングリコールモノエーテルと組み合わせて行われる、請求項６８に記載の前記方
法。
［請求項７０］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、前記チロシ
ンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤の５〜７日間の投与と、前記
チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤の１〜２日間の非投与
とからなるサイクルの間に投与される、請求項６５に記載の前記方法。
［請求項７１］
少なくとも６回の前記サイクルを含む、請求項７０に記載の前記方法。
［請求項７２］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項６５に記載の
前記方法。
［請求項７３］
前記チロシン誘導体が、異性体型で存在可能である、請求項７１に記載の前記方法。
［請求項７４］
前記チロシン誘導体が、そのＬ体である、請求項７３に記載の前記方法。
［請求項７５］
前記チロシン誘導体が、そのＤ体である、請求項７３に記載の前記方法。
［請求項７６］
前記チロシン誘導体が、ラセミ体である、請求項７３に記載の前記方法。
［請求項７７］
前記チロシン誘導体が、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキ
シフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２
−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−
Ｄ−チロシン（ｔＢu）−アリルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（
３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミ
ノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチ
ル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ
］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４
−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロ
ロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチル
アミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネ
ート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパ
ノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メト
キシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ
−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミ
ノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−チロシン
−メチルエステル塩酸塩、Ｈ−３，５−ジヨード−チロシン−メチルエステル塩酸塩、Ｈ
−Ｄ−３，５−ジヨード−チロシン−メチルエステル塩酸塩、Ｈ−Ｄ−チロシン−メチル
エステル塩酸塩、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−メチルエステル塩
酸塩、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−チロシン−メチルエステル・塩酸塩、Ｄ
−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｈ−Ｄ−チロシン−メチルエステル−塩酸塩、（２Ｒ
）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ
−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ
−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニ
ル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン
、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−
ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−チロシン（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍ
ｏｃ−チロシン（３−ＮＯ２）−ＯＨ、α−メチル−Ｌ−チロシン、α−メチル−Ｄ−チ
ロシン、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上である、請求項７２に記載の
前記方法。
［請求項７８］
前記チロシン誘導体が、α−メチル−Ｌ−チロシンである、請求項７７に記載の前記方
法。
［請求項７９］
前記チロシン誘導体がα−メチル−Ｄ−チロシンである、請求項７７に記載の前記方法
。
［請求項８０］
前記チロシン誘導体が、ラセミ体のα−メチル−ＤＬ−チロシンである、請求項７７に
記載の前記方法。
［請求項８１］
６０ｍｇの前記チロシン誘導体が経口投与され、０．２５ｍＬの、前記チロシン誘導体
の２ｍｇ／ｍＬ懸濁液が皮下投与される、請求項７２に記載の前記方法。
［請求項８２］
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項６６
に記載の前記方法。
［請求項８３］
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、バルプロ酸またはカルバマゼピンである、請求項６６
に記載の前記方法。
［請求項８４］
前記対象が、ヒトである、請求項６５に記載の前記方法。
［請求項８５］
前記対象における前記高血糖症の進行を評価することを更に含む、請求項６５に記載の
前記方法。
【外国語明細書】
2019203003000001.pdf