(57)【要約】      （修正有）【課題】RORγアンタゴニスト活性を有する化合物の提供。【解決手段】特定の置換基を有する、7a-フェニル-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-2-オン誘導体、4a-フェニル-2,4,4a,5,6,7-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[1,2,4]トリアジン-3-オン誘導体、7a-フェニル-1,2,7,7a-テトラヒドロ-5H-フラン[3,4-d]ピリミジン-2-オン誘導体、8a-フェニル-1,2,5,6,8,8a-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-2-オン誘導体等、又はその製薬上許容される塩、それらを含む医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩：
【化１】
2019151624.tif 000282
［式中、
R1は、
(1) C1-8アルキル、
(2) ハロC1-8アルキル、
(3) グループA1から選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル、又は
(4) C3-8シクロアルキル部分がグループA1から選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル-C1-4アルキルであり、
グループA1は、
(1) ハロゲン、
(2) C1-4アルキル、及び
(3) ハロC1-4アルキルであり、
X1は、
(1) 結合、又は
(2) -O-であり、
R2は、
(1) 水素、又は
(2) ハロゲンであり、
R3は、
(1) 水素、又は
(2) -Y3-COO-R30であり、
Y3は、
(1) C1-8アルキレン、
(2) C3-8シクロアルキレン、
(3) 架橋C5-8シクロアルキレン、又は
(4) C6-14アリーレンであり、
R30は、
(1) 水素、又は
(2) C1-4アルキルであり、
X2は、
(1) =C(R4)-、又は
(2) =N-であり、
R4は、
(1) 水素、又は
(2) C1-4アルキルであり、
X3は、
(1) -C(R5)(R6)-であり、
X4は、
(1) 結合、又は
(2) -C(R7)(R8)-であり、
X5は、
(1) -C(R9)(R10)-、
(2) -N(R11)-、又は
(3) -O-であり、
R5及びR6は、それぞれ独立して、
(1) 水素、
(2) C1-4アルキル、
(3) ハロC1-4アルキル、
(4) シアノC1-4アルキル、又は
(5) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53、及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキルであり、
R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、
(1) 水素、
(2) ハロゲン、
(3) シアノ、
(4) ヒドロキシ、
(5) C1-4アルキル、
(6) ハロC1-4アルキル、
(7) シアノC1-4アルキル、
(8) C1-4アルコキシ、又は
(9) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53、及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキルであり、
R51、R52及びR53は、それぞれ独立して、
(1) 水素、
(2) C1-4アルキル、又は
(3) C6-14アリール-C1-4アルキルであり、
R61、R62及びR63は、それぞれ独立して、
(1) C1-4アルキルであり、
R71、R72、R73、R74、R75及びR76は、それぞれ独立して、
(1) 水素、又は
(2) C1-4アルキルであり、
R11は、
(1) -CO-R111、又は
(2) -COO-R112であり、
R111は、
(1) C1-4アルキルであり、
R112は、
(1) C1-4アルキルである。］。
【請求項２】
式[II]：
【化２】
2019151624.tif 000283
［式中、各記号の定義は請求項１と同義である。］
で示される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項３】
X2が=N-である、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項４】
X2が=C(R4)-であり、R4が水素である、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項５】
R3が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項６】
R3が-Y3-COO-R30であり、
Y3が、
(1) C1-8アルキレン、
(2) C3-8シクロアルキレン、又は
(3) 架橋C5-8シクロアルキレンであり、
R30が水素又はC1-4アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項７】
R2がハロゲンである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項８】
R1がC1-8アルキルであり、X1が結合である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項９】
R5及びR6がそれぞれ独立して水素又はC1-4アルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
X4が結合又は-C(R7)(R8)-であり、R7及びR8がともに水素である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
X5が-C(R9)(R10)-又は-O-であり、R9及びR10がともに水素である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
以下の化合物群：
【化３】
2019151624.tif 000284
2019151624.tif 000285
より選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、RORγアンタゴニスト。
【請求項１５】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１６】
治療上有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、RORγをアンタゴナイズする方法。
【請求項１７】
治療上有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。
【請求項１８】
RORγアンタゴニストを製造するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１９】
自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２０】
RORγアンタゴニストとして使用するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２１】
自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤として使用するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、RORγアンタゴニスト活性を有する飽和環縮合ジヒドロピリミジノン若しくはジヒドロトリアジノン化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びそれらの医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
RORγ（Retinoid-related Orphan Receptor gamma）は、Th17細胞の分化及び活性化に重要な核内受容体である。また、RORγのスプライシングバリアントとして、RORγtが知られている（非特許文献１）。RORγとRORγtは、Ｎ末端のみが異なり、リガンド結合領域とDNA結合領域は共通である。RORγはTh17細胞以外の組織でも発現が報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
RORγの抑制によって、Th17細胞の分化及び活性化を抑制できる。また、Th17細胞から産生されるIL-17は、様々なケモカイン、サイトカイン、メタロプロテアーゼ、そして他の炎症性メディエーターの誘導や、好中球の遊走に関わっており、IL-17を抑制することでこれらの反応を抑制できる（非特許文献２及び３）。Th17細胞は、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（SLE）、ベーチェット病、サルコイドーシス、原田病、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病、移植片対宿主病、円形脱毛症、白斑等）、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症（肺線維症、原発性胆汁性肝硬変等）及び癌（悪性黒色腫、前立腺癌等）に関与していることが知られている。
脂肪組織におけるRORγは脂肪生成の制御に関わっており、RORγの抑制によってインスリン抵抗性が改善される（非特許文献４）。脂肪組織は、代謝性疾患（肝脂肪症等）に関与していることが知られている。
また、IL-17やTh17細胞は、虚血、心筋症、高血圧及び歯周炎に関与することが知られている。
【０００４】
例えば、関節リウマチに関しては、抗IL-17抗体投与がコラーゲン誘発関節炎における腫脹や関節破壊を改善することが報告されている（非特許文献５）。また、IL-17欠損マウスを用いた試験において、コラーゲン誘発関節炎における腫脹や関節破壊の改善が報告されている（非特許文献６）。
乾癬に関しては、臨床試験において、抗IL-17抗体投与による乾癬での有効性が報告されている（非特許文献７）。抗IL-17抗体は乾癬用途として上市されている（非特許文献８）。
炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）に関しては、T細胞の移入によって誘発される大腸炎モデルにおいて、RORγ KOマウス由来T細胞の移入により、粘膜におけるIL-17の上昇が認められず、大腸炎の発症が抑制される（非特許文献９）。また、Th17細胞を活性化するIL-23に対する抗体（抗IL-23抗体）が臨床試験でクローン病において有効性を示したことが報告されている（非特許文献２０）。
多発性硬化症に関しては、RORγ KOマウスにおいて、多発性硬化症の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの病態が抑制される（非特許文献１０）。また、抗IL-17A抗体が臨床試験で再発寛解型多発性硬化症においてMRI所見を改善したことが報告されている（非特許文献２１）。
全身性エリテマトーデスに関しては、RORγt KOマウスで、抗IL-17抗体投与により糸球体腎炎の動物モデルであるGBM腎炎の発症抑制が認められている（非特許文献１１）。SLEで合併する腎炎の発症もまた、抗IL-17抗体投与により抑制できる可能性がある（非特許文献１２）。
強直性脊椎炎に関しては、抗IL-17抗体投与による強直性脊椎炎での有効性が報告されている（非特許文献１３）。
ぶどう膜炎に関しては、ベーチェット病、サルコイドーシス及び原田病を疾患背景としたぶどう膜炎において抗IL-17抗体投与による有効性が報告されている（非特許文献７）。
リウマチ性多発性筋痛症に関しては、抗IL-17抗体について臨床試験が実施中である。
I型糖尿病に関しては、I型糖尿病モデルのNODマウスにおいて、抗IL-17抗体投与による病態進行の抑制が認められる（非特許文献１４）。また、抗IL-17A抗体について臨床試験が実施中である（非特許文献２２）。
移植片対宿主病に関しては、マウス移植モデルにおいて、生存率や宿主の拒絶反応がRORγ KOマウス由来の細胞を移入することにより改善されることが報告されている（非特許文献１９）。
円形脱毛症に関しては、抗IL-17A抗体について臨床試験が実施中である（非特許文献２５）。
白斑に関しては、患者の血清におけるIL-17の上昇や、病態組織におけるTh17細胞の上昇が認められる（非特許文献３４）。
アレルギー性疾患（喘息等）に関しては、OVA感作モデルにおいて、RORγ KOマウスでは好酸球性肺炎症の減弱、CD4陽性リンパ球の減少、Th2サイトカイン／ケモカインレベルの減少が認められ、アレルギー反応が抑制される（非特許文献１５）。抗IL-17A抗体についてアトピー性皮膚炎に対する臨床試験が実施中である（非特許文献２３）。また、抗IL-23抗体について喘息に対する臨床試験が実施中である（非特許文献２４）。
ドライアイに関しては、Th17細胞がドライアイの動物モデルにおいて増加していること、また抗IL-17抗体についてドライアイ患者を対象に臨床試験が実施中である（非特許文献１６）。
線維症に関しては、肺線維症の動物モデルであるブレオマイシン肺線維症モデルにおいて、抗IL-17抗体投与で肺における炎症又は線維化の抑制及び動物の生存延長が認められる（非特許文献１７）。
原発性胆汁性肝硬変については、Th17細胞が患者の病変部で増加しているとの報告があり、抗IL-23抗体の臨床試験が実施中である（非特許文献１８）。
悪性黒色腫に関しては、抗IL-17抗体について臨床試験が実施中である（非特許文献２６及び２７）。
前立腺癌に関しては、Pten-nullマウスにおいて、抗IL-17抗体による微小侵襲性前立腺癌形成の減少が認められる（非特許文献２８）。
インスリン抵抗性に関しては、RORγ KOマウスにおいて、高脂肪食負荷により誘導されるインスリン抵抗性が抑制される（非特許文献４）。
肝脂肪症に関しては、アルコール性肝疾患モデルにおいて、抗IL-17抗体による脂肪症の改善が病理組織上で認められる（非特許文献２９）。
非アルコール性脂肪肝疾患に関しては、高脂肪食による非アルコール性脂肪肝疾患モデルにおいて、抗IL-17抗体による肝機能の改善、肝脂質蓄積の減弱、Kupffer細胞の活性化抑制及び炎症性サイトカインレベルの低下が認められている（非特許文献３０）。
虚血及び心筋症に関しては、IL-17Aが心筋細胞アポトーシスと好中球浸潤を調節することによって心筋虚血／再潅流障害に寄与するとの報告がある。抗IL-17A抗体又はIL-17Aノックアウトによって、梗塞サイズの縮小及び心機能の改善が見られ、虚血／再灌流損傷の改善が認められる（非特許文献３１）。
高血圧に関しては、アンジオテンシンII投与による血圧上昇が、IL-17AやIL-17RAに対する抗体によって低下することが報告されている（非特許文献３２）。
歯周炎に関しては、実験的歯周炎モデルにおいて、Th17細胞やIL-17の上昇が認められる。RORγアンタゴニストであるGSK805や抗IL-17A抗体によって、本モデルの骨量の減少が抑制される（非特許文献３３）。
【０００５】
これらの知見から、RORγアンタゴニストは、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌（悪性黒色腫、前立腺癌等）、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病の予防又は治療に有益であると考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】JETTEN, "Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism", Nucl. Recept. Signal., 7: e003 (2009).
【非特許文献２】KOENDERS, et al., "Potential new targets in arthritis therapy: interleukin (IL)-17 and its relation to tumour necrosis factor and IL-1 in experimental arthritis", Ann. Rheum. Dis., 65: iii29-33 (2006).
【非特許文献３】SCHMIDT-WEBER, et al., "Th17 cells in the big picture of immunology", J. Allergy Clin. Immunol., 120: 247-54 (2007).
【非特許文献４】MEISSBURGER, et al., "Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma", EMBO Mol. Med., 3: 637-51 (2011).
【非特許文献５】KELCHTERMANS et al., "Effector mechanisms of interleukin-17 in collagen-induced arthritis in the absence of interferon-γ and counteraction by interferon-γ", Arthritis Res. Ther., 11(4): R122 (2009).
【非特許文献６】NAKAE, et al., "Suppression of Immune Induction of Collagen-Induced Arthritis in IL-17-Deficient Mice", J. Immunol., 171: 6173-6177 (2003).
【非特許文献７】HUEBER et al., "Effects of AIN457, a Fully Human Antibody to Interleukin-17A, on Psoriasis, Rheumatoid Arthritis, and Uveitis", Sci. Transl. Med., 2(52): 52ra72 (2010).
【非特許文献８】SANFORD et al., "Secukinumab: first global approval", Drugs, 75(3): 329-338 (2015).
【非特許文献９】LEPPKES, et al, "RORγ-Expressing Th17 Cells Induce MurineChronic Intestinal Inflammation via Redundant Effects of IL-17A and IL-17F", Gastroenterology, 136(1): 257-267 (2009).
【非特許文献１０】IVANOV et al., "The Orphan Nuclear Receptor RORγt Directs the Differentiation Program of Proinflammatory IL-17+ T Helper Cells", Cell, 126(6): 1121-1133 (2006).
【非特許文献１１】STEINMETZ et al., "The Th17-Defining Transcription Factor RORγt Promotes Glomerulonephritis", J. Am. Soc. Nephrol., 22(3): 472-483 (2011).
【非特許文献１２】CRISPIN et al., "Interleukin-17-producing T cells in lupus", Curr. Opin. Rheumatol., 22(5): 499-503 (2010).
【非特許文献１３】BAETEN et al., "Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial", Lancet, 382(9906): 1705-1713 (2013).
【非特許文献１４】EMAMAULLEE et al., "Inhibition of Th17 Cells Regulates Autoimmune Diabetes in NOD Mice", Diabetes, 58: 1302-1311 (2009).
【非特許文献１５】TILLEY, et al., "Retinoid-Related Orphan Receptor γ Controls Immunoglobulin Production and Th1/Th2 Cytokine Balance in the Adaptive Immune Response to Allergen", J. Immunol., 178: 3208-3218 (2007).
【非特許文献１６】U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, "The Effects of a Single Intravenous Administration of Secukinumab (AIN457) or Canakinumab (ACZ885) in Dry Eye Patients", ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT01250171 (December 4, 2012).
【非特許文献１７】MI et al., "Blocking IL-17A Promotes the Resolution of Pulmonary Inflammation and Fibrosis Via TGF-β1-Dependent and -Independent Mechanisms", J. Immunol., 187: 3003-3014 (2011).
【非特許文献１８】U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, "A Study of Efficacy and Safety of Ustekinumab in Patients With Primary Biliary Cirrhosis (PBC) Who Had an Inadequate Response to Ursodeoxycholic Acid", ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT01389973 (April 2, 2015).
【非特許文献１９】FULTON et al., "Attenuation of Acute Graft-versus-Host Disease in the Absence of the Transcription Factor RORγt", J. Immunol., 189(4): 1765-1772 (2012).
【非特許文献２０】Brian G Feagan et al., "Induction therapy with the selective interleukin-23 inhibitor risankizumab in patients with moderate-to-severe Crohn's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study", The Lancet, 389(10080): 1699-1709 (2017).
【非特許文献２１】Eva Havrdova et al., "Activity of secukinumab, an anti-IL-17A antibody, on brain lesions in RRMS: results from a randomized, proof-of-concept study", J. Neurol., 263(7): 1287-1295 (2016).
【非特許文献２２】U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, "Study of Secukinumab in Patients With Newly-diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus", ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT02044848.
【非特許文献２３】U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, "Secukinumab for Treatment of Atopic Dermatitis", ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT02594098.
【非特許文献２４】U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, "Efficacy and Safety of BI 655066/ABBV-066 (Risankizumab) in Patients With Severe Persistent Asthma", ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT02443298.
【非特許文献２５】U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, "A Study of Secukinumab for the Treatment of Alopecia Areata", ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT02599129.
【非特許文献２６】U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, "An Open-Label, Proof-of-Concept Study of Ixekizumab in the Treatment of Pyoderma Gangrenosum", ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT03137160.
【非特許文献２７】U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, "Single-arm Study to Assess a Potential Effect of Anti-IL-17 (Secukinumab) in the Treatment of Pyoderma Gangrenosum", ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT02733094.
【非特許文献２８】Q Zhang et al., "Targeting Th17-IL-17 Pathway in Prevention of Micro-Invasive Prostate Cancer in a Mouse Model", Prostate, 77(8): 888-899 (2017).
【非特許文献２９】W Shi et al., "Anti-IL-17 Antibody Improves Hepatic Steatosis by Suppressing Interleukin-17-Related Fatty Acid Synthesis and Metabolism", Clin. Dev. Immunol., Volume 2013, Article ID 253046 (2013).
【非特許文献３０】R Xu et al., "Neutralization of interleukin-17 attenuates high fat diet-induced non-alcoholic fatty liver disease in mice", Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai), 45(9): 726-733 (2013).
【非特許文献３１】Y.H. Lial et al., "Interleukin-17A Contributes to Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Regulating Cardiomyocyte Apoptosis and Neutrophil Infiltration", J. Am. Coll. Cardiol. 59(4): 420-429 (2012).
【非特許文献３２】M.A. Saleh et al., "Inhibition of Interleukin 17-A but not Interleukin-17F Signaling Lowers Blood Pressure and Reduces End-organ Inflammation in Angiotensin II-induced Hypertension", JACC Basic Transl. Sci. 1(7): 606-616 (2016).
【非特許文献３３】N. Dutzan et al., "A dysbiotic microbiome triggers TH17 cells to mediate oral mucosal immunopathology in mice and humans", Sci. Transl. Med.  10(463): eaat0797 (2018).
【非特許文献３４】R Speeckaert et al., "The many faces of interleukin-17 in inflammatory skin diseases", Br. J. Dermatol. 175(5): 892-901 (2016).
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、RORγアンタゴニスト活性を有する飽和環縮合ジヒドロピリミジノン若しくはジヒドロトリアジノン化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途を提供する。すなわち、ある側面において、本発明は、以下に例示する態様を含む。
【０００８】
［項１］
式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩：
【化１】
2019151624.tif 000002
［式中、
R1は、
(1) C1-8アルキル、
(2) ハロC1-8アルキル、
(3) グループA1から選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル、又は
(4) C3-8シクロアルキル部分がグループA1から選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル-C1-4アルキルであり、
グループA1は、
(1) ハロゲン、
(2) C1-4アルキル、及び
(3) ハロC1-4アルキルであり、
X1は、
(1) 結合、又は
(2) -O-であり、
R2は、
(1) 水素、又は
(2) ハロゲンであり、
R3は、
(1) 水素、又は
(2) -Y3-COO-R30であり、
Y3は、
(1) C1-8アルキレン、
(2) C3-8シクロアルキレン、
(3) 架橋C5-8シクロアルキレン、又は
(4) C6-14アリーレンであり、
R30は、
(1) 水素、又は
(2) C1-4アルキルであり、
X2は、
(1) =C(R4)-、又は
(2) =N-であり、
R4は、
(1) 水素、又は
(2) C1-4アルキルであり、
X3は、
(1) -C(R5)(R6)-であり、
X4は、
(1) 結合、又は
(2) -C(R7)(R8)-であり、
X5は、
(1) -C(R9)(R10)-、
(2) -N(R11)-、又は
(3) -O-であり、
R5及びR6は、それぞれ独立して、
(1) 水素、
(2) C1-4アルキル、
(3) ハロC1-4アルキル、
(4) シアノC1-4アルキル、又は
(5) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53、及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキルであり、
R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、
(1) 水素、
(2) ハロゲン、
(3) シアノ、
(4) ヒドロキシ、
(5) C1-4アルキル、
(6) ハロC1-4アルキル、
(7) シアノC1-4アルキル、
(8) C1-4アルコキシ、又は
(9) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53、及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキルであり、
R51、R52及びR53は、それぞれ独立して、
(1) 水素、
(2) C1-4アルキル、又は
(3) C6-14アリール-C1-4アルキルであり、
R61、R62及びR63は、それぞれ独立して、
(1) C1-4アルキルであり、
R71、R72、R73、R74、R75及びR76は、それぞれ独立して、
(1) 水素、又は
(2) C1-4アルキルであり、
R11は、
(1) -CO-R111、又は
(2) -COO-R112であり、
R111は、
(1) C1-4アルキルであり、
R112は、
(1) C1-4アルキルである。］。
【０００９】
［項２］
式[II]：
【化２】
2019151624.tif 000003
［式中、各記号の定義は項１と同義である。］
で示される構造を有する、項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【００１０】
［項３］
X2が=N-である、項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【００１１】
［項４］
X2が=C(R4)-であり、R4が水素である、項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【００１２】
［項５］
R3が水素である、項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【００１３】
［項６］
R3が-Y3-COO-R30であり、
Y3が、
(1) C1-8アルキレン、
(2) C3-8シクロアルキレン、又は
(3) 架橋C5-8シクロアルキレンであり、
R30が水素又はC1-4アルキルである、項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【００１４】
［項７］
R2がハロゲンである、項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【００１５】
［項８］
R1がC1-8アルキルであり、X1が結合である、項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【００１６】
［項９］
R5及びR6がそれぞれ独立して水素又はC1-4アルキルである、項１から８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【００１７】
［項１０］
X4が結合又は-C(R7)(R8)-であり、R7及びR8がともに水素である、項１から９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【００１８】
［項１１］
X5が-C(R9)(R10)-又は-O-であり、R9及びR10がともに水素である、項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【００１９】
［項１２］
以下の化合物群：
【化３】
2019151624.tif 000004
2019151624.tif 000005
より選択される、項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【００２０】
［項１３］
項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
【００２１】
［項１４］
項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、RORγアンタゴニスト。
【００２２】
［項１５］
項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
【００２３】
［項１６］
治療上有効量の項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、RORγをアンタゴナイズする方法。
【００２４】
［項１７］
治療上有効量の項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。
【００２５】
［項１８］
RORγアンタゴニストを製造するための項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【００２６】
［項１９］
自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【００２７】
［項２０］
RORγアンタゴニストとして使用するための項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【００２８】
［項２１］
自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤として使用するための項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【００２９】
［項２２］
項１３に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む商業パッケージ。
【００３０】
［項２３］
項１３に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含むキット。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本明細書における用語の定義は以下のとおりである。
【００３２】
部分構造における以下：
【化４】
2019151624.tif 000006
の波線は、結合点を示す。
【００３３】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。好ましい「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、又はブロモである。
【００３４】
「C1-4アルキル」とは、炭素数1から4の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「C1-4アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルを含む。
【００３５】
「C1-8アルキル」とは、炭素数1から8の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「C1-8アルキル」は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソヘキシル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、2-エチルブチル、n-ヘプチル、5-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、4,4-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、3,4-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、3-エチルペンチル、2-エチルペンチル、ヘプタン-4-イル、n-オクチル、6-メチルヘプチル、5,5-ジメチルヘキシル、4,5-ジメチルヘキシル、4-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、2-プロピルペンチル、オクタン-4-イル等を含む。
【００３６】
「C1-8アルキレン」とは、炭素数1から8の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素に由来する二価の基を意味する。「C1-8アルキレン」は、例えば、以下の基：
【化５】
2019151624.tif 000007
等を含む。
【００３７】
「ハロC1-4アルキル」とは、上記「ハロゲン」の群から独立して選択される1から5個のハロゲンで置換された上記「C1-4アルキル」を意味する。「ハロC1-4アルキル」は、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、1,1-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4-フルオロブチル、4,4,4-トリフルオロブチル等を含む。
【００３８】
「ハロC1-8アルキル」とは、上記「ハロゲン」の群から独立して選択される1から9個のハロゲンで置換された上記「C1-8アルキル」を意味する。「ハロC1-8アルキル」は、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、1,1-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4-フルオロブチル、4,4,4-トリフルオロブチル、5-フルオロペンチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル、3,3,4,4,5,5,5-ヘプタフルオロペンチル、6-フルオロヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシル、7-フルオロヘプチル、7,7,7-トリフルオロヘプチル、8-フルオロオクチル、8,8,8-トリフルオロオクチル、7,7,8,8,8-ペンタフルオロオクチル等を含む。
【００３９】
「シアノC1-4アルキル」とは、1個のシアノで置換された上記「C1-4アルキル」を意味する。「シアノC1-4アルキル」は、例えば、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、2-シアノプロピル、3-シアノプロピル、4-シアノブチル、2-シアノ-2-メチルプロピル等を含む。
【００４０】
「C1-4アルコキシ」とは、上記「C1-4アルキル」が酸素原子に結合した基であって、当該酸素原子を介して他の基に結合する基を意味する。「C1-4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、及びtert-ブトキシを含む。
【００４１】
「C3-8シクロアルキル」とは、炭素数3から8の単環式飽和炭化水素基を意味する。「C3-8シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。
【００４２】
「C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル」とは、上記「C3-8シクロアルキル」の群から選択される1個のシクロアルキルで置換された上記「C1-4アルキル」を意味する。「C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル」は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、2-シクロプロピルエチル、2-シクロブチルエチル、2-シクロペンチルエチル、2-シクロヘキシルエチル、2-シクロヘプチルエチル、2-シクロオクチルエチル、1-シクロプロピルエチル、1-シクロブチルエチル、1-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル、1-シクロヘプチルエチル、1-シクロオクチルエチル、3-シクロプロピルプロピル、3-シクロブチルプロピル、3-シクロペンチルプロピル、3-シクロヘキシルプロピル、3-シクロヘプチルプロピル、3-シクロオクチルプロピル等を含む。
【００４３】
「C3-8シクロアルキレン」とは、炭素数3から8の単環式飽和炭化水素に由来する二価の基を意味する。「C3-8シクロアルキレン」は、例えば、以下の基：
【化６】
2019151624.tif 000008
を含む。
【００４４】
「架橋C5-8シクロアルキレン」とは、炭素数5から8の架橋環式飽和炭化水素に由来する二価の基を意味する。「架橋C5-8シクロアルキレン」は、例えば、以下の基：
【化７】
2019151624.tif 000009
を含む。
【００４５】
「C6-14アリール」とは、炭素数6から14の芳香族炭化水素基を意味する。「C6-14アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、フェナントリル、ペンタレニル等を含む。
【００４６】
「C6-14アリール-C1-4アルキル」とは、上記「C6-14アリール」の群から選択される1個のアリールで置換された上記「C1-4アルキル」を意味する。「C6-14アリール-C1-4アルキル」は、例えば、ベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、ナフタレン-1-イルメチル、ナフタレン-2-イルメチル、アントラセン-1-イルメチル、アントラセン-2-イルメチル、アントラセン-9-イルメチル等を含む。
【００４７】
「C6-14アリーレン」とは、炭素数6から14の芳香族炭化水素に由来する二価の基を意味する。「C6-14アリーレン」は、例えば、以下の基：
【化８】
2019151624.tif 000010
等を含む。
【００４８】
「置換」について、例えば、R1における「グループA1から選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル」とは、C3-8シクロアルキルが無置換であるか、又はC3-8シクロアルキルにおける置換可能な任意の水素がグループA1、すなわち、(1) ハロゲン、(2) C1-4アルキル、及び(3) ハロC1-4アルキル、からなる群から選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されることを意味する。そのような置換されたC3-8シクロアルキルは、例えば、以下の基：
【化９】
2019151624.tif 000011
等を含む。
【００４９】
本明細書において「式[I]の化合物」は、適宜「化合物[I]」とも称する。ある態様では、化合物[I]は、式[II]：
【化１０】
2019151624.tif 000012
［式中、各記号の定義は上記のとおりである。］
の化合物である。本明細書において「式[II]の化合物」は、適宜「化合物[II]」とも称する。
【００５０】
化合物[I]及び化合物[II]の部分構造及び置換基の具体的態様を以下に例示するが、化合物[I]及び化合物[II]の各部分構造又は置換基はその具体的態様に限定されるものではなく、また、化合物[I]及び化合物[II]は各部分構造又は置換基における具体的態様から適宜選択される二以上の具体的態様の組合せも含む。
【００５１】
化合物[I]における以下：
【化１１】
2019151624.tif 000013
の部分構造は、以下：
【化１２】
2019151624.tif 000014
のいずれかの式で示される部分構造を意味する。
好ましくは、以下：
【化１３】
2019151624.tif 000015
のいずれかの式で示される部分構造である。
より好ましくは、以下：
【化１４】
2019151624.tif 000016
のいずれかの式で示される部分構造である。
更に好ましくは、以下：
【化１５】
2019151624.tif 000017
のいずれかの式で示される部分構造である。
【００５２】
化合物[II]における以下：
【化１６】
2019151624.tif 000018
の部分構造は、以下：
【化１７】
2019151624.tif 000019
のいずれかの式で示される部分構造を意味する。
好ましくは、以下：
【化１８】
2019151624.tif 000020
のいずれかの式で示される部分構造である。
より好ましくは、以下：
【化１９】
2019151624.tif 000021
のいずれかの式で示される部分構造である。
更に好ましくは、以下：
【化２０】
2019151624.tif 000022
のいずれかの式で示される部分構造である。
【００５３】
化合物[I]における以下：
【化２１】
2019151624.tif 000023
の部分構造の他の態様としては、以下：
【化２２】
2019151624.tif 000024
の部分構造が挙げられる。そのような部分構造は、以下：
【化２３】
2019151624.tif 000025
のいずれかの式で示される部分構造を意味し、好ましくは、以下：
【化２４】
2019151624.tif 000026
のいずれかの式で示される部分構造である。
より好ましくは、以下：
【化２５】
2019151624.tif 000027
のいずれかの式で示される部分構造である。
更に好ましくは、以下：
【化２６】
2019151624.tif 000028
のいずれかの式で示される部分構造である。
【００５４】
R1は、好ましくは、C1-8アルキル、又はグループA1から選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されたC3-8シクロアルキルであり、より好ましくはC1-8アルキルである。
【００５５】
グループA1は、好ましくはハロゲン及びC1-4アルキルである。
【００５６】
X1は、好ましくは結合である。
【００５７】
部分構造-X1-R1は、好ましくは以下：
【化２７】
2019151624.tif 000029
のいずれかである。
【００５８】
R2は、好ましくはハロゲンであり、より好ましくはクロロである。
【００５９】
R3は、好ましくは-Y3-COO-R30である。
【００６０】
Y3は、好ましくは、C1-8アルキレン、C3-8シクロアルキレン、又は架橋C5-8シクロアルキレンであり、より好ましくは、C3-8シクロアルキレン、又は架橋C5-8シクロアルキレンである。
【００６１】
Y3としてのC1-8アルキレンは、好ましくは以下：
【化２８】
2019151624.tif 000030
のいずれかである。
【００６２】
Y3としてのC3-8シクロアルキレンは、好ましくは以下：
【化２９】
2019151624.tif 000031
である。
【００６３】
Y3としての架橋C5-8シクロアルキレンは、好ましくは以下：
【化３０】
2019151624.tif 000032
のいずれかである。
【００６４】
Y3としてのC6-14アリーレンは、好ましくは以下：
【化３１】
2019151624.tif 000033
である。
【００６５】
R30は、好ましくは水素又はエチルであり、より好ましくは水素である。
【００６６】
R4は、好ましくは水素又はメチルであり、より好ましくは水素である。
【００６７】
R5及びR6は、好ましくは、それぞれ独立して、水素、C1-4アルキル、シアノC1-4アルキル、又は-O-R51、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキルであり、より好ましくは、それぞれ独立して水素又はC1-4アルキルである。
【００６８】
ある態様では、R5及びR6は、以下の選択肢：
(A)  ともに水素、
(B)  一方が水素で、もう一方がC1-4アルキル（好ましくはメチル）、
(C)  ともにC1-4アルキル（好ましくは、ともにメチル）、
(D)  一方が水素で、もう一方がシアノC1-4アルキル（好ましくはシアノメチル）、又は
(E)  一方が水素で、もう一方が-O-R51、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキル（ここで、該C1-4アルキルは好ましくはメチル又はエチルである）
から選ばれる。
【００６９】
R7及びR8は、好ましくは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は-O-R51で置換されたC1-4アルキルであり、より好ましくは、ともに水素である。
【００７０】
ある態様では、R7及びR8は、以下の選択肢：
(A)  ともに水素、
(B)  ともにハロゲン（好ましくは、ともにフルオロ）、
(C)  ともにC1-4アルキル（好ましくは、ともにメチル）、又は
(D)  一方が水素で、もう一方がシアノ、C1-4アルキル（好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル）、ハロC1-4アルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、C1-4アルコキシ（好ましくはメトキシ）若しくは1個の-O-R51で置換されたC1-4アルキル（ここで、該C1-4アルキルは好ましくはメチルである）
から選ばれる。
【００７１】
R9及びR10は、好ましくは、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルであり、より好ましくは、ともに水素である。
【００７２】
ある態様では、R9及びR10は、以下の選択肢：
(A)  ともに水素、又は
(B)  ともにメチル
から選ばれる。
【００７３】
ある態様では、X2は=N-であり、かつ、R3は水素である。
【００７４】
他の態様では、X2は=C(R4)-であり、かつ、R3は-Y3-COO-R30である。
【００７５】
「製薬上許容される塩」とは、当技術分野で知られている過度の毒性を伴わない塩であればいかなる塩でもよい。具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩等が挙げられる。様々な形態の製薬上許容される塩が当技術分野で周知であり、例えば以下の参考文献に記載されている：
(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977); 
(b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002); 
(c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
公知の方法に従って、化合物[I]と、無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。
【００７６】
無機酸との塩としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸又は硫酸との塩が例示される。好ましくは、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、４−アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファ−１０−スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルコヘプトン酸、グリコリルアルサニル酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシ−１−エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス（サリチル酸）、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−ナフトエ酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸との塩が例示される。好ましくは、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は２−ヒドロキシ−１−エタンスルホン酸との塩が挙げられる。
【００７７】
無機塩基との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、アルミニウム、亜鉛、ビスマス又はアンモニウムとの塩が例示される。好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は亜鉛との塩が挙げられる。
有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、アルギニン又はリジンとの塩が例示される。好ましくは、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン又はリジンとの塩が挙げられる。
【００７８】
好ましい「製薬上許容される塩」としては、塩酸塩、ナトリウム塩が挙げられる。
【００７９】
化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、溶媒和物として存在する場合がある。
「溶媒和物」とは、化合物[I]又はその製薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、化合物[I]又はその製薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。
具体的には、化合物[I]の半水和物、１水和物、２水和物又は１エタノール和物、或いは化合物[I]の塩酸塩の１水和物又は２塩酸塩の２／３エタノール和物等が挙げられる。これらの溶媒和物は、公知の方法に従って得ることができる。
【００８０】
化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、個々の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。
【００８１】
化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体を有する場合がある。その場合、化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
【００８２】
化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、１又はそれ以上の不斉炭素を有する場合がある。その場合、化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
【００８３】
化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、個々のアトロプ異性体又はアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
【００８４】
化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含むことがある。また、化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
【００８５】
本明細書において立体化学を特定せずに表記した式、化学構造又は化合物名は、他に注釈等の言及がない限り、存在しうる上記の異性体全てを含む。例えば、以下：
【化３２】
2019151624.tif 000034
で表記した構造は、他に注釈等の言及がない限り、
（１）以下：
【化３３】
2019151624.tif 000035
の２種類のエナンチオマー（Ｓ体とＲ体）のラセミ体、
（２）Ｓ体のエナンチオマー、及び
（３）Ｒ体のエナンチオマー
の全てを含むことを意味する。
【００８６】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化等の慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、又は立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを作ることもできる。
【００８７】
エナンチオマーの混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当技術分野でよく知られた方法で行うことができる。
例えば、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤（chiral auxiliary）として知られている化合物とを反応させてジアステレオマー混合物を形成させ、当該ジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法で、異性体比率を高めた、又は実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。次いで、付加されたキラル補助剤を開裂反応で除去することにより、分離されたジアステレオマーを目的のエナンチオマーに変換することができる。
また、当技術分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマーの混合物を直接、各エナンチオマーに分離することもできる。或いは、どちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル（prochiral）な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（すなわち、不斉誘導）を行うことによって得ることもできる。
【００８８】
絶対立体配置は結晶性の生成物又は中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導体化された結晶性の生成物又は中間体を用いてもよい。
【００８９】
化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、同位体元素（２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で標識されていてもよい。
例えば、化合物[I]における任意の水素には、軽水素１Ｈ（Ｈ）、二重水素２Ｈ（Ｄ）、及び三重水素３Ｈ（Ｔ）が含まれる。例えば、R1のC1-8アルキルがエチルである場合におけるエチルには、-CH2CH3に加えて、-CD2CD3及び-CT2CT3が含まれる。
【００９０】
化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、実質的に純粋な、化合物[I]又はその製薬上許容される塩が好ましい。より好ましくは、８０％以上の純度を有する、化合物[I]又はその製薬上許容される塩である。
【００９１】
本明細書において、医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、化合物[I]又はその製薬上許容される塩を、少なくとも１種以上の製薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって製造してもよい。該医薬組成物中の化合物[I]又はその製薬上許容される塩の含量（本明細書において、「治療上有効量」ともいう）は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の０．１から１００重量％である。
【００９２】
化合物[I]又はその製薬上許容される塩の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、及び外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
【００９３】
「製薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等、及び半固形製剤における基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、ｐＨ調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を用いてもよい。
【００９４】
「賦形剤」としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
【００９５】
「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
【００９６】
「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
【００９７】
「流動化剤」としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
【００９８】
「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
【００９９】
「溶剤」としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
【０１００】
「溶解補助剤」としては、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１０１】
「懸濁化剤」としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
【０１０２】
「等張化剤」としては、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
【０１０３】
「緩衝剤」としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１０４】
「無痛化剤」としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【０１０５】
「基剤」としては、水、動植物油（オリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油等）、低級アルコール類（エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、フェノール等）、高級脂肪酸及びそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類（白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン等）、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、合成高分子（カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）、プロピレングリコール、マクロゴール（マクロゴール２００〜６００等）、及びそれらの２種以上の組合せ等が挙げられる。
【０１０６】
「保存剤」としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
【０１０７】
「抗酸化剤」としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
【０１０８】
「着色剤」としては、食用色素（食用赤色２号又は３号、食用黄色４号又は５号等）、β−カロテン等が挙げられる。
【０１０９】
「甘味剤」としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
【０１１０】
本明細書において、医薬組成物は、ヒト以外の哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）及びヒトに対して、経口的又は非経口的（局所、直腸、静脈投与、筋肉内、皮下等）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人患者に経口投与する場合の投与量は、有効成分である化合物[I]として、１日あたり、通常約０．０１ｍｇから約１ｇの範囲である。これらの量を１回から数回に分けて投与することができる。
【０１１１】
化合物[I]又はその製薬上許容される塩を有効成分又は活性剤として含有する医薬組成物と、該医薬組成物を治療及び／又は予防に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物とを含む、キット（投与、治療及び／又は予防キット等）、パッケージ（包装物等）及び薬剤セット（及び／又は容器）もまた有用である。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットは、上記医薬組成物又は上記医薬組成物に用いるための１以上の有効成分及び他の薬剤又は薬物（又は成分）が充填された１以上の容器を備えていてもよい。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットの例としては、対象疾患の治療及び／又は予防に適切に向けられた商業用キット、商業用パッケージ及び商業用薬剤セットが挙げられる。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットに含まれる記載物としては、医薬又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により指示された形態の注意書又は添付文書であって、ヒトへの投与に関連した製品の製造、使用又は販売に関する該政府機関の承認を示す注意書又は添付文書が挙げられる。上記キット、パッケージ及び薬剤セットには、包装された製品も包含され、また、適切な投与工程（ステップ）のために構成された構造物を包含してもよいし、対象疾患の治療及び／又は予防などを含む、より好ましい医学上の治療及び／又は予防を達成できるようにして構成された構造物を包含してもよい。
【０１１２】
化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、RORγをアンタゴナイズする作用を有するので、RORγアンタゴニストとして有用である。
【０１１３】
「RORγアンタゴニスト活性を有する」、「RORγアンタゴニスト作用を有する」、又は「RORγをアンタゴナイズする」とは、RORγの機能をアンタゴナイズして（好ましくは特異的にアンタゴナイズして）その活性を消失又は減弱することを意味し、例えば、後述する試験例１の条件に基づいて、RORγの機能をアンタゴナイズ（好ましくは特異的にアンタゴナイズ）することを意味する。
「RORγアンタゴニスト」とは、RORγをアンタゴナイズする物質を意味し、好ましくはRORγを特異的にアンタゴナイズする物質である。
「RORγ」とは、好ましくは「ヒトRORγ」である。
【０１１４】
化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、RORγアンタゴニスト作用を有するので、RORγの機能が関与する疾患に対して有効性が期待できる。
すなわち、化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療又は予防に有用であることが期待される。
【０１１５】
「自己免疫疾患」とは、免疫系が自身の正常な細胞や組織に対してまで過剰に反応し攻撃を加えることにより症状を来す疾患の総称であり、具体的には、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（Systemic lupus erythematosus： SLE）、ベーチェット病、サルコイドーシス、原田病、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病、移植片対宿主病、円形脱毛症、白斑等が挙げられる。
「アレルギー性疾患」とは、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こる事象に由来する疾患であり、具体的には、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症等）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、喘息（気管支喘息、小児喘息等）、食物アレルギー、薬物アレルギー、蕁麻疹等が挙げられる。
「線維症」とは、線維性結合組織の増加した状態であり、具体的には、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変等が挙げられる。
「癌」としては、具体的には、悪性黒色腫、前立腺癌等が挙げられる。
「代謝性疾患」とは、代謝回転の異常により引き起こされる疾患又は病因を構成する要素として代謝の異常を含む疾患であり、具体的には、糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病等）、肝脂肪症、非アルコール性脂肪肝疾患等が挙げられる。
【０１１６】
本明細書において「治療」とは、症状の改善、重症化の防止、寛解の維持、再燃の防止、さらには再発の防止も含む。
本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制することを意味する。
【０１１７】
本明細書において開示される一つの態様と本明細書の別の箇所で開示される態様とが矛盾のない限り、これらの任意の二以上の組合せも、本発明に包含されることを意図する。
【０１１８】
化合物[I]又はその製薬上許容される塩の一般的な製造方法を以下に説明する。しかしながら、化合物[I]又はその製薬上許容される塩の製造方法は、これらの製造方法に限定されるものではない。また、これらの製造方法における各化合物の塩は、特に言及しない限り、上記「製薬上許容される塩」から適宜選択することができる。
各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び／又は精製することができるが、場合によっては、単離及び／又は精製せず次の工程に進んでもよい。
本明細書において、室温とは、温度を制御していない状態の温度を指し、一つの態様として、1℃から40℃が挙げられる。
【０１１９】
略号の意味を以下に示す。
IPA：イソプロピルアルコール
Hex.：ｎ−ヘキサン
DMSO：ジメチルスルホキシド
NOE：核オーバーハウザー効果
DsPhSO3N3：ｐ−ドデシルベンゼンスルホニルアジド
DMEAD：ジ−２−メトキシエチルアゾジカルボキシレート
TBAI：テトラブチルアンモニウムヨージド
PPTS：ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
THF：テトラヒドロフラン
WSC・HCl：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
DMAP：ジメチルアミノピリジン
LDA：リチウムジイソプロピルアミド
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DIBAL-H：水素化ジイソブチルアルミニウム
TFA：トリフルオロ酢酸
NaHMDS：ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
HMDS：ビス(トリメチルシリル)アミン
TEMPO：2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル
TBAF：テトラブチルアンモニウムフロリド
【０１２０】
［製造方法1］：化合物[I-1]又はその塩の製造方法
式[I]における、X2が=C(R4)-である場合の化合物又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1によって得ることができる。
【化３４】
2019151624.tif 000036
［式中、
R1、R2、R3、R4、X1、X3、X4及びX5は、前記における定義と同義であり、
L1は、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモ及びヨードから選ばれる）である。］
【０１２１】
（工程1-1）
化合物[13]又はその塩は、化合物[11]と化合物[12]又はその塩を、溶媒中、有機金属試薬及びルイス酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
有機金属試薬としては、例えば、n-ブチルリチウム、及びtert-ブチルリチウムが例示される。好ましい有機金属試薬は、n-ブチルリチウムである。
ルイス酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体である。
反応温度は、例えば-102℃から-69℃であり、好ましくは-78℃から-70℃である。
化合物[11]は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法によって製造することができる。
化合物[12]又はその塩は、例えば、後述の製造方法1Aから1Rのいずれかの方法によって製造することができる。
【０１２２】
（工程1-2）
化合物[14]又はその塩は、溶媒中、金属試薬及び酸の存在下、化合物[13]又はその塩を還元することにより製造することができる。
金属試薬としては、例えば、亜鉛、及び鉄が例示される。好ましい金属試薬は亜鉛である。
酸としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、及び硫酸が例示される。好ましい酸は、酢酸、又は塩酸である。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール等のアルコール系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、又は水である。
反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは室温から80℃である。
また，化合物[14]又はその塩は、溶媒中、触媒量のパラジウム存在下、化合物[13]又はその塩を水添反応することにより製造することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；エタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、エタノール、酢酸エチルである。反応温度は、室温である。
【０１２３】
（工程1-3）
化合物[16]又はその塩は、化合物[14]又はその塩と化合物[15]又はその塩を、溶媒中、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン、又はジクロロメタンである。
反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは0℃から室温である。
また、必要に応じてトリエチルアミンを加えて、上記の反応を行ってもよい。
【０１２４】
（工程1-4）
化合物[I-1]又はその塩は、化合物[16]又はその塩を、溶媒中、酸化剤の存在下、酸化反応に続いて環化反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸等のカルボン酸系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、シクロペンチルメチルエーテル、又は酢酸である。
酸化剤としては、例えば、2-アザアダマンタン-N-オキシル、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル、デス-マーチン試薬が例示される。また、必要に応じて共酸化剤として（ジアセトキシヨード）ベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム等を加えて、上記の反応を行ってもよい。好ましい酸化剤は、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカルと（ジアセトキシヨード）ベンゼンの混合物である。
環化反応における酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸が例示される。好ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。
反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは0℃から室温である。
【０１２５】
［製造方法1A］：化合物[I-1A]又はその塩の製造方法
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素である場合の化合物：
【化３５】
2019151624.tif 000037
［式中、R1、R2、R3、X1、X3、X4及びX5は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Aによって得られる化合物[12a]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
【化３６】
2019151624.tif 000038
［式中、X3、X4及びX5は、前記における定義と同義である。］
【０１２６】
（工程1A-1）
化合物[A2]又はその塩は、化合物[A1]又はその塩を、溶媒中、酸化することにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；クロロホルム等のハロゲン系溶媒が例示される。好ましい溶媒は、クロロホルム、又はジクロロメタンである。
酸化剤としては、例えば、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル、ジメチルスルホキシド、三酸化硫黄ピリジン錯体、ヨードオキシ安息香酸、クロロクロム酸ピリジニウム及びデス-マーチン試薬が例示される。好ましい酸化剤は、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカルである。
反応温度は、例えば-78℃から室温であり、好ましくは0℃から室温である。
また、必要に応じて（ジアセトキシヨード）ベンゼンを加えて、上記の反応を行ってもよい。
【０１２７】
（工程1A-2）
化合物[A3]又はその塩は、化合物[A2]又はその塩を、溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、エタノール等のアルコール系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン又は水である。
反応温度は、室温から120℃である。
また、必要に応じて酢酸ナトリウムを加えて、上記の反応を行ってもよい。
【０１２８】
（工程1A-3）
化合物[12a]又はその塩は、化合物[A3]又はその塩を、溶媒中、酸化剤の存在下、環化させることにより製造することができる。
酸化剤としては、例えば、（ジアセトキシヨード）ベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、クロラミンT、及びN-クロロコハク酸イミドが例示される。好ましい酸化剤は、（ジアセトキシヨード）ベンゼン、又は次亜塩素酸ナトリウムである。
酸化剤として（ジアセトキシヨード）ベンゼンを用いる場合には、添加剤として酸が用いられる。そのような酸としては、トリフルオロ酢酸である。その場合の溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、メタノール、又はジクロロメタンである。その場合の反応温度は、0℃から室温である。
酸化剤として次亜塩素酸ナトリウム水溶液を用いる場合には、添加剤として塩基が用いられる。そのような塩基としては、例えば、トリエチルアミン、及びピリジンが例示される。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。その場合の溶媒としては、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；エタノール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；tert-ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。その場合の反応温度は、例えば0℃から室温であり、好ましくは室温である。
【０１２９】
［製造方法1B］：化合物[I-1B]又はその塩の製造方法
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X4が結合であり、X5が-O-である場合の化合物：
【化３７】
2019151624.tif 000039
［式中、R1、R2、R3、X1及びX3は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Bによって得られる化合物[12b]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
【化３８】
2019151624.tif 000040
［式中、
X3は、前記における定義と同義であり、
G1は、カルボキシ基の保護基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル等から選ばれる）である。］
【０１３０】
（工程1B-1）
化合物[B3]又はその塩は、化合物[B1]と化合物[B2]又はその塩を、溶媒中又は無溶媒で、触媒の存在下、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン等の炭化水素系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましくは、無溶媒か、又はジクロロメタンである。
触媒としては、例えば、酢酸ロジウム(II)二量体二水和物、塩化インジウム(III)及び塩化鉄(III)が例示される。好ましい触媒は、酢酸ロジウム(II)二量体二水和物である。
反応温度は、室温である。
【０１３１】
（工程1B-2）
化合物[B4]又はその塩は、化合物[B3]又はその塩を、溶媒中、還元することにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はトルエンである。
還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、及び水素化リチウムアルミニウムが例示される。好ましい還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
反応温度は、例えば-78℃から室温であり、好ましくは-78℃から0℃である。
【０１３２】
（工程1B-3）
化合物[B5]又はその塩は、化合物[B4]又はその塩から、工程1A-2と同様の方法で製造することができる。
【０１３３】
（工程1B-4）
化合物[12b]又はその塩は、化合物[B5]又はその塩から、工程1A-3と同様の方法で製造することができる。
【０１３４】
［製造方法1C］：化合物[I-1C]又はその塩の製造方法
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X4が結合であり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がともに水素である場合の化合物：
【化３９】
2019151624.tif 000041
［式中、R1、R2、R3、X1及びX3は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Cによって得られる化合物[12c]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
【化４０】
2019151624.tif 000042
［式中、X3及びG1は、前記における定義と同義である。］
【０１３５】
［製造方法1D］：化合物[I-1D]又はその塩の製造方法
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5が水素であり、R6がC1-4アルキルであり、X4が-C(R7)(R8)-であり、R7及びR8がそれぞれ独立して水素又はC1-4アルキルであり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がともに水素である場合の化合物：
【化４１】
2019151624.tif 000043
［式中、
R6Dは、C1-4アルキルであり、
R7D及びR8Dは、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルであり、
R1、R2、R3及びX1は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Dによって得られる化合物[12d]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
【化４２】
2019151624.tif 000044
［式中、G1、R6D、R7D及びR8Dは、前記における定義と同義である。］
【０１３６】
［製造方法1E］：化合物[I-1E]又はその塩の製造方法
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X5が-O-である場合の化合物：
【化４３】
2019151624.tif 000045
［式中、R1、R2、R3、X1、X3及びX4は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Eによって得られる化合物[12e]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
【化４４】
2019151624.tif 000046
［式中、X3及びX4は、前記における定義と同義である。］
【０１３７】
（工程1E-1）
化合物[E3]は、化合物[E1]と化合物[E2]を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；メタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましくは、テトラヒドロフランである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド及びn-ブチルリチウムが例示される。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。
反応温度は、例えば0℃から140℃であり、好ましくは0℃から室温である。
【０１３８】
（工程1E-2）
化合物[E4]は、化合物[E3]を、溶媒中、酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；メタノール等のアルコール系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又は水である。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、リン酸、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、ヨードトリメチルシラン、ヨウ素及びイオン交換樹脂が例示される。好ましい酸は、塩酸である。
反応温度は、例えば0℃から120℃であり、好ましくは60℃である。
【０１３９】
（工程1E-3）
化合物[E5]又はその塩は、化合物[E4]から、工程1A-2と同様の方法で製造することができる。
【０１４０】
（工程1B-4）
化合物[12e]又はその塩は、化合物[E5]又はその塩から、工程1A-3と同様の方法で製造することができる。
【０１４１】
［製造方法1F］：化合物[I-1F]又はその塩の製造方法
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5が水素であり、R6がC1-4アルキルであり、X4が結合であり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がそれぞれ独立して水素又はC1-4アルキルである場合の化合物：
【化４５】
2019151624.tif 000047
［式中、
R9F及びR10Fは、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルであり、
R1、R2、R3、R6D及びX1は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Fによって得られる化合物[12f]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
【化４６】
2019151624.tif 000048
［式中、R6D、R9F及びR10Fは、前記における定義と同義である。］
【０１４２】
［製造方法1G］：化合物[I-1A]又はその塩の別の製造方法
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素である場合の化合物：
【化４７】
2019151624.tif 000049
［式中、R1、R2、R3、X1、X3、X4及びX5は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Gによっても得られる化合物[12a]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
【化４８】
2019151624.tif 000050
［式中、
RG1及びRG2は、それぞれ独立して、C1-4アルキルであり、
X3、X4及びX5は、前記における定義と同義である。］
【０１４３】
（工程1G-1）
化合物[G3]又はその塩は、化合物[G1]又はその塩と化合物[G2]を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
塩基としては、水素化ナトリウム、又はリチウムジイソプロピルアミドである。
反応温度は、例えば-78℃から110℃であり、好ましくは-78℃から65℃である。
また、必要に応じて18-クラウン-6-エーテルを加えて、上記の反応を行ってもよい。
【０１４４】
（工程1G-2）
化合物[G5]又はその塩は、化合物[G3]又はその塩のカルボニル基を、溶媒中、酸の存在下、化合物[G4]を用いて保護することにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、トルエンである。
酸としては、例えば、p-トルエンスルホン酸、及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウムが例示される。好ましい酸は、p-トルエンスルホン酸である。
反応温度は、例えば室温から120℃であり、好ましくは100℃から120℃である。
【０１４５】
（工程1G-3）
化合物[G6]又はその塩は、化合物[G5]又はその塩を、溶媒中、還元することにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、又はトルエンである。
還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、及び水素化ジイソブチルアルミニウムが例示される。好ましい還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
反応温度は、例えば-78℃から65℃であり、好ましくは-78℃から室温である。
【０１４６】
（工程1G-4）
化合物[G8]又はその塩は、化合物[G6]又はその塩と化合物[G7]を、溶媒中、光延反応に付することにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、又はジクロロメタンである。
光延反応に用いる試薬としては、例えば、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンと、アゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジピペリジンアミドとの混合物が例示される。好ましい光延反応に用いる試薬は、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルとの混合物である。
反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは0℃から室温である。
【０１４７】
（工程1G-5）
化合物[G9]又はその塩は、化合物[G8]又はその塩のフタロイル基を、溶媒中、除去することにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、エタノール等のアルコール系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、エタノール、又はジクロロメタンである。
フタロイル基の除去に用いる試薬としては、例えば、メチルヒドラジン、ヒドラジン及びエタノールアミンが例示される。好ましいフタロイル基の除去に用いる試薬は、メチルヒドラジン、又はヒドラジンである。
反応温度は、例えば0℃から100℃であり、好ましくは室温から100℃である。
【０１４８】
（工程1G-6）
化合物[12a]又はその塩は、化合物[G9]又はその塩のアセタール基を、溶媒中、酸の存在下、除去した後、塩基の存在下、分子内環化させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、メタノール、又はテトラヒドロフランである。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、及びp-トルエンスルホン酸が例示される。好ましい酸は、塩酸、又はp-トルエンスルホン酸である。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、及びトリエチルアミンが例示される。好ましい塩基は、炭酸カリウムである。
反応温度は、例えば0℃から120℃であり、好ましくは0℃から室温である。
【０１４９】
［製造方法1H］：化合物[I-1H]又はその塩の製造方法
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5が水素であり、R6がC1-4アルキルであり、X4が-C(R7)(R8)-であり、R7がC1-4アルキルであり、R8が水素であり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がともに水素である場合の化合物：
【化４９】
2019151624.tif 000051
［式中、
R7Hは、C1-4アルキルであり、
R1、R2、R3、R6D及びX1は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Hによって得られる化合物[12h]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
【化５０】
2019151624.tif 000052
［式中、R6D、R7H及びG1は、前記における定義と同義である。］
【０１５０】
［製造方法1I］：化合物[I-1I]又はその塩の製造方法
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5が水素であり、R6がC1-4アルキルであり、X4が-C(R7)(R8)-であり、R7がC1-4アルキルであり、R8が水素であり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がともに水素である場合の化合物：
【化５１】
2019151624.tif 000053
［式中、R1、R2、R3、R6D、R7H及びX1は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Iによって得られる化合物[12i]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
【化５２】
2019151624.tif 000054
［式中、R6D、R7H及びG1は、前記における定義と同義である。］
【０１５１】
［製造方法1J］：化合物[I-1J]又はその塩の製造方法
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4がC1-4アルキルである場合の化合物：
【化５３】
2019151624.tif 000055
［式中、
R4Jは、C1-4アルキルであり、
R1、R2、R3、X1、X3、X4及びX5は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Jによって得られる化合物[12j]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
【化５４】
2019151624.tif 000056
［式中、X3、X4、X5及びR4Jは、前記における定義と同義である。］
【０１５２】
［製造方法1K］：化合物[I-1K]又はその塩の製造方法
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5が水素であり、R6が
(1) ハロC1-4アルキル、
(2) シアノC1-4アルキル、又は
(3) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキル
である場合の化合物：
【化５５】
2019151624.tif 000057
［式中、
R6Kは、
(1) ハロC1-4アルキル、
(2) シアノC1-4アルキル、又は
(3) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキル
であり、
R1、R2、R3、X1、X4及びX5は、前記における定義と同義である。］
又はその塩の一部は、例えば、以下に示す製造方法1Kによって得られる化合物[12k]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより得ることができるか、又はそうして得られる化合物のベンジルエーテル部分を各種置換基に変換することにより、得ることができる。
【化５６】
2019151624.tif 000058
［式中、X4、X5及びG1は、前記における定義と同義である。］
【０１５３】
［製造方法1M］：化合物[I-1M]又はその塩の製造方法
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5及びR6がともに水素であり、X4が結合であり、X5が-C(R9)(R10)-である場合の化合物：
【化５７】
2019151624.tif 000059
［式中、R1、R2、R3、R9、R10及びX1は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Mによって得られる化合物[12m]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
【化５８】
2019151624.tif 000060
［式中、R9及びR10は、前記における定義と同義である。］
【０１５４】
［製造方法1N］：化合物[I-1N]又はその塩の製造方法
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5が水素であり、R6が
(1) ハロC1-4アルキル、
(2) シアノC1-4アルキル、又は
(3) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキル
であり、X4が結合である場合の化合物：
【化５９】
2019151624.tif 000061
［式中、R1、R2、R3、R6K、X1及びX5は、前記における定義と同義である。］
又はその塩の一部は、例えば、以下に示す製造方法1Nによって得られる化合物[12n]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより得ることができるか、又はそうして得られる化合物のベンジルエーテル部分を各種置換基に変換することにより、得ることができる。
【化６０】
2019151624.tif 000062
［式中、X5及びG1は、前記における定義と同義である。］
【０１５５】
［製造方法1P］：化合物[I-1P]又はその塩の製造方法
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X4が結合であり、X5が-N(R11)-である場合の化合物：
【化６１】
2019151624.tif 000063
［式中、R1、R2、R3、R11、X1及びX3は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Pによって得られる化合物[12p]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
【化６２】
2019151624.tif 000064
［式中、R11、X3及びG1は、前記における定義と同義である。］
【０１５６】
（工程1P-1）
化合物[P2]又はその塩は、化合物[P1]又はその塩から、工程1B-2と同様の方法で製造することができる。
【０１５７】
（工程1P-2）
化合物[P3]又はその塩は、化合物[P2]又はその塩から、工程1A-2と同様の方法で製造することができる。
【０１５８】
（工程1P-3）
化合物[12p]又はその塩は、化合物[P3]又はその塩から、工程1A-3と同様の方法で製造することができる。
【０１５９】
［製造方法1Q］：化合物[I-1Q]又はその塩の製造方法
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5及びR6がそれぞれ独立してC1-4アルキルであり、X4が結合であり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がともに水素である場合の化合物：
【化６３】
2019151624.tif 000065
［式中、
R5Qは、C1-4アルキルであり、
R1、R2、R3、R6D及びX1は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Qによって得られる化合物[12q]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
【化６４】
2019151624.tif 000066
［式中、R5Q及びR6Dは、前記における定義と同義である。］
【０１６０】
［製造方法1R］：化合物[I-1R]又はその塩の製造方法
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X4が-C(R7)(R8)-であり、R7及びR8がともに水素であり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がともに水素である場合の化合物：
【化６５】
2019151624.tif 000067
［式中、R1、R2、R3、X1及びX3は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Rによって得られる化合物[12r]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
【化６６】
2019151624.tif 000068
［式中、X3及びG1は、前記における定義と同義である。］
【０１６１】
［製造方法1S］：製造方法1に用いられる化合物[11]の製造方法
化合物[11]：
【化６７】
2019151624.tif 000069
［式中、R1、R2、X1及びL1は、前記における定義と同義である。］
は、X1が結合であり、R1がC1-8アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、又は置換されてもよいC3-8シクロアルキル-C1-4アルキルである場合（すなわち、化合物[11s]又は[11t]）には、例えば、以下に示すとおり、化合物[S1]をクロスカップリング反応させることにより製造することができる。
【化６８】
2019151624.tif 000070
2019151624.tif 000071
2019151624.tif 000072
［式中、
R2及びL1は、前記における定義と同義であり、
L2は、ハロゲン（例えば、ヨード）又はトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、
R1Sは、C1-8アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、又は置換されてもよいC3-8シクロアルキル-C1-4アルキルであり、
RW1は、ボロン酸、ボロン酸エステル、又はトリフルオロボレート塩であり、
RW2は、亜鉛、又はハロゲン化亜鉛であり、
R1Tは、C2-8アルキル、又は置換されてもよいC3-8シクロアルキル-C2-4アルキルであり、
R100Tは、トリメチルシリル又は炭素数1から6の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基である。］
【０１６２】
クロスカップリング反応としては、文献（例えば、F.Diederich, P.J.Stang (1998). Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Weinheim, Germany, Wiley-VCH）記載の方法が挙げられ、鈴木カップリング、根岸カップリング、薗頭カップリング等が例示される。
化合物[S1]としては、L1がブロモであり、L2がヨードであるものが好ましく、更に好ましくは、
【化６９】
2019151624.tif 000073
である。
化合物[S2]、化合物[S3]及び化合物[S4]としては、例えば、市販品（イソブチルボロン酸、1-ヘキシルボロン酸ピナコールエステル、カリウム(3,3-ジメチルブチル)トリフルオロボレート、ブチルジンクブロミド、シクロヘキシルアセチレン等）を用いてもよく、又は市販のクロロ、ブロモ又はヨードを有する化合物（例えば、1-クロロ-3,3-ジメチル-ブタン、ブロモメチル-シクロヘキサン等）から公知の方法により製造することができる。
RW1がボロン酸である化合物[S2]は、例えば、R1-Br等の市販の化合物及びマグネシウムからグリニャール試薬を製造し、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル等と反応させることにより製造することができる。
RW1がボロン酸エステルである化合物[S2]は、例えば、ボロン酸化合物をピナコールと反応させることにより製造することができる。
RW1がトリフルオロボレート塩である化合物[S2]は、例えば、ボロン酸化合物をフッ化水素カリウムと反応させることにより製造することができる。
化合物[S3]は、例えば、R1-I等の市販の化合物及び亜鉛から製造することができる。
亜鉛の活性化剤としては、ヨウ素、トリメチルシリルクロリド、又は1,2-ジブロモエタン等が例示され、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。好ましい活性化剤は、トリメチルシリルクロリド、又は1,2-ジブロモエタンである。
化合物[S4]としては、例えば、3,3-ジメチル-1-ブチン、シクロヘキシルアセチレン、フェニルアセチレン等の市販品を用いることができる。
化合物[11t]は、薗頭反応により得られたアルキニレン化合物を、パラジウム炭素、白金炭素、ロジウム-アルミナ等の触媒を用いた接触水素添加反応により、アルキル化合物に変換して得ることができる。
各工程における溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等が例示される。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、又はN,N-ジメチルアセトアミドである。
各工程における反応温度としては、室温から80℃が例示される。好ましい反応温度は、室温である。
【０１６３】
［製造方法1Z］：製造方法1に用いられる化合物[15]又はその塩の製造方法
化合物[15]又はその塩は、6-イソシアナト-ヘキサン酸エチルエステル、2-イソシアナト-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、3-イソシアナト-プロピオン酸メチルエステル、3-イソシアナト-プロピオン酸エチルエステル、4-イソシアナト-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、4-イソシアナト安息香酸エチルエステル等の市販品であってもよく、又は、例えば、以下に示す製造方法1Zによって得ることもできる。
【化７０】
2019151624.tif 000074
［式中、
R3は、前記における定義と同義である。］
【０１６４】
化合物[15]又はその塩は、化合物[Z1]又はその塩（例えば、3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸、3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.1.1]ペンタン-1-カルボン酸、1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸、3-[1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル]プロパン酸等の市販品）を、溶媒中、塩基の存在下、アジド化反応に次いでCurtius転位反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、トルエンである。
アジド化剤としては、例えば、ジフェニルリン酸アジドが例示される。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
反応温度は、例えば0℃から140℃であり、好ましくは100℃から120℃である。
ここに例示した製造方法1Zから得られる化合物[15]又はその塩において、R3が-Y3-COO-R30であり、R30がC1-4アルキルである場合には、かかる化合物[15]又はその塩を製造方法1に用いることにより、R30がC1-4アルキルである化合物[I-1]を得ることができ、その後公知の方法によって加水分解を行うことにより、R30が水素である化合物[I-1]を得ることができる。
【０１６５】
［製造方法2］：化合物[I-2A]又はその塩の製造方法
式[I]における、X2が=N-であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R3が水素であり、R5が水素である場合の化合物又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法2によって得ることができる。
【化７１】
2019151624.tif 000075
［式中、R1、R2、R6、X1、X4、X5及びL1は、前記における定義と同義である。］
【０１６６】
（工程2-1）
化合物[22]又はその塩は、化合物[21]又はその塩を、溶媒中、酸化することにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
酸化剤としては、例えば、三酸化硫黄ピリジン錯体、ジメチルスルホキシド、クロロクロム酸ピリジニウム及びデス-マーチン試薬が例示される。好ましい酸化剤は、三酸化硫黄ピリジン錯体である。
反応温度は、例えば-60℃から60℃であり、好ましくは0℃から室温である。
【０１６７】
（工程2-2）
化合物[24]又はその塩は、化合物[22]又はその塩と化合物[23]又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、エタノール等のアルコール系溶媒；クロロホルム等のハロゲン系溶媒；クロロベンゼン等の炭化水素系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、エタノール、又は水である。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、及びトリエチルアミンが例示される。好ましい塩基は、炭酸水素ナトリウムである。
反応温度は、例えば-10℃から100℃であり、好ましくは0℃から室温である。
【０１６８】
（工程2-3）
化合物[26]又はその塩は、化合物[24]又はその塩と化合物[11]又はその塩を、溶媒中、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、又はジエチルエーテルである。
反応に用いる試薬としては、例えば、n-ブチルリチウム等の有機金属試薬、及びマグネシウム等のグリニャール試薬が例示される。好ましい試薬は、n-ブチルリチウムである。
反応温度は、-78℃から室温である。
【０１６９】
（工程2-4）
化合物[I-2A]又はその塩は、化合物[26]又はその塩を、溶媒中、酸化することにより製造することができる。
溶媒としては、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
酸化剤としては、m-クロロ過安息香酸である。
反応温度は、室温である。
【実施例】
【０１７０】
以下に実施例及び試験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
1H-NMRスペクトルはCDCl3、DMSO-D6又はMeOH-D4中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をppmで示す。また、スペクトルデータ中の記号は以下の意味である。
s:シングレット（singlet）
d:ダブレット（doublet）
t:トリプレット（triplet）
q：カルテット（quartet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
ddd:ダブルダブルダブレット（double double doublet）
brs：ブロードシングレット（broad singlet）
m:マルチプレット（multiplet）
J:カップリング定数（coupling constant）
【０１７１】
実施例1
(第1工程)
4-ブロモ-2-クロロ-1-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-ベンゼン
【化７２】
2019151624.tif 000076
窒素ガス雰囲気下，4-ブロモ-2-クロロ-フェノール(100g)と炭酸セシウム(126g)をN,N-ジメチルホルムアミド(800mL)に混合し，室温下，1-ヨード-2,2-ジメチル-プロパノール(100mL)を加えた。反応液を100℃加温下，2日間撹拌した。室温まで徐冷後反応液に水(500mL)，n-ヘキサン(500mL)を加え，分層した。有機層を20w/w% 亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)，2N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)，水(100mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(138g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.07 (s, 9H), 3.61 (s, 2H), 6.76 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.5Hz, 1H)
【０１７２】
(第2工程)
3-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2,4]トリアジン
【化７３】
2019151624.tif 000077
窒素ガス雰囲気下，シクロペンタン-1,2-ジオン(580mg)を1M 炭酸水素ナトリウム水溶液(6.0mL)とエタノール(6.0mL)に混合し，室温下，S-メチルイソチオセミカルバジド ヨウ化水素酸塩(1.38g)を加えた。反応液を室温下，1日間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え，分層した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g, 酢酸エチル/クロロホルム=1/5)で精製することにより、表題化合物(520mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2.17-2.24 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.00 (t, J=7.7Hz, 2H), 3.17 (t, J=7.7Hz, 2H)
【０１７３】
(第3工程)
4a-[3-クロロ-4-(2,2-ジヒドロ-プロポキシ)-フェニル]-3-メチルスルファニル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2,4]トリアジン
【化７４】
2019151624.tif 000078
窒素ガス雰囲気下，マグネシウム(30mg)とジエチルエーテル(2.0mL)を混合し，室温下，ヨウ素にジエチルエーテルを混合した溶液(1滴)を加えた。反応液を室温下，30分間撹拌した。反応液に室温下，4-ブロモ-2-クロロ-1-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-ベンゼン(420mg)をジエチルエーテル(2.0mL)に混合した溶液を加えた。反応液を60℃加温下，4時間撹拌した。室温まで徐冷後，反応液に3-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2,4]トリアジン(100mg)をテトラヒドロフランに混合した溶液(2mL)を加え，反応液を室温下，1日間撹拌した。反応液に氷冷下，塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え，分層した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム=1/3)で精製することにより、表題化合物(17.4mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.06 (s, 9H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.39-2.43 (m, 1H), 2.44 (d, J=5.5Hz, 3H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 6.78 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H)
【０１７４】
(第4工程)
4a-[3-クロロ-4-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-フェニル]-2,4,4a,5,6,7-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[1,2,4]トリアジン-3-オン
【化７５】
2019151624.tif 000079
窒素ガス雰囲気下，4a-[3-クロロ-4-(2,2-ジヒドロ-プロポキシ)-フェニル]-3-メチルスルファニル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2,4]トリアジン(17.4mg)とジクロロメタン(0.5mL)を混合し，氷冷下，メタクロロ過安息香酸(含水75wt%，26mg)を加えた。反応液を室温下，1時間撹拌した。反応液に氷冷下，20w/w% 亜硫酸ナトリウム水溶液(5mL)と酢酸エチル(10mL)を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)，飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム=1/15)で精製することにより、表題化合物(4.2mg)を得た。
【０１７５】
実施例3
(第1工程)
7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノナン-6-カルボン酸  メチルエステル
【化７６】
2019151624.tif 000080
窒素ガス雰囲気下，2,2-ジメチル-5-オキソ-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(3.58g)をエチレングリコール(1.76mL)とトルエン(40mL)に混合し，室温下，パラ-トルエンスルホン酸一水和物(200mg)を加えた。反応液を140℃加温下，3時間攪拌した。室温まで徐冷後反応液に1M 炭酸ナトリウム水溶液(1.1mL)と酢酸エチルを加え，分層した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮し，表題化合物(4.24g)を粗生成物として得た。
【０１７６】
(第2工程)
(7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノン-6-イル)-メタノール
【化７７】
2019151624.tif 000081
窒素ガス雰囲気下，水素化リチウムアルミニウム(1.6g)とテトラヒドロフラン(30mL)を混合し，氷冷下，7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノン-6-カルボン酸  メチルエステル(4.24g)をテトラヒドロフラン(10mL)に混合した溶液を加えた。反応液を室温下，1時間撹拌した。氷冷下，水(1.6mL)，2N水酸化ナトリウム水溶液(1.6mL)および水(4.8mL)を順次加え，セライト(20g)と硫酸マグネシウム(20g)を加え，室温下，1時間撹拌した。反応液をテトラヒドロフラン(100mL)で希釈し，固体をセライト濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物を粗生成物として得た。
【０１７７】
(第3工程)
2-(7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノン-6-イルメトキシ)-イソキサゾール-1,3-ジオン
【化７８】
2019151624.tif 000082
窒素ガス雰囲気下，(7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノン-6-イル)-メタノール，N-ヒドロキシフタルイミド(5.14g)とトリフェニルホスフィン(8.26g)をテトラヒドロフラン(50mL)に混合し，氷冷下，アゾジカルボン酸ジ-2-メトキシエチル(7.37g)を加えた。反応液を室温下，3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，酢酸エチルと水を加え，分層した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(200g, 酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3)で精製することにより、表題化合物(1.58g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.02 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.49-1.60 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 2H), 2.29 (t, J=6.6Hz, 1H), 3.81 (dd, J=5.0, 4.5Hz, 1H), 3.91 (dt, J=6.9, 2.1Hz, 1H), 4.03 (dq, J=16.9, 5.1Hz, 2H), 4.22 (dd, J=8.3, 6.7Hz, 1H), 4.35 (dd, J=8.2, 6.6Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.82 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.83 (d, J=3.0Hz, 1H)
【０１７８】
(第4工程)
O-(7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノン-6-イルメチル)-ヒドロキシルアミン
【化７９】
2019151624.tif 000083
窒素ガス雰囲気下，2-(7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノン-6-イルメトキシ)-イソキサゾール-1,3-ジオン(1.58g)とクロロホルム(20mL)を混合し，氷冷下，N-メチルヒドラジン(0.3mL)を加えた。反応液を室温下，1時間撹拌した。反応液をセライト濾過後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(1.61g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.90 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.43-1.56 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 2.08 (dd, J=7.4, 6.5Hz, 1H), 3.68-3.96 (m, 6H), 5.31 (br s, 2H)
【０１７９】
(第5工程)
4,4-ジメチル-3a,4,5,6-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]イソキサゾール
【化８０】
2019151624.tif 000084
窒素ガス雰囲気下，O-(7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノン-6-イルメチル)-ヒドロキシルアミン(1.61g)とテトラヒドロフラン(10mL)を混合し，室温下，3N 塩酸(5mL)を加えた。反応液を室温下，2時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム(2.1g)とジエチルエーテルを加え，分層した。有機層を，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g, ジエチルエーテル/n-ヘキサン=1/1)で精製することにより、表題化合物(573mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.91 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.96 (ddd, J=13.0, 7.2, 3.6Hz, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.89 (dd, J=11.9, 8.2Hz, 1H), 4.33 (dd, J=10.5, 8.2Hz, 1H)
【０１８０】
(第6工程)
6a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジメチル-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]イソキサゾール
【化８１】
2019151624.tif 000085
アルゴンガス雰囲気下，4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-ベンゼン(702mg)をトルエン(7.0mL)とテトラヒドロフラン(2.8mL)に混合し，-78℃冷却下，1.6M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(1.55mL)を滴下した。反応液を-78℃冷却下，1時間撹拌した(反応液A)。4,4-ジメチル-3a,4,5,6-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]イソキサゾール(173mg)とトルエン(10mL)を混合し，-78℃冷却下，三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.314mL)および反応液Aを加えた。反応液を1時間撹拌した後，-78℃冷却下，塩化アンモニウム水溶液(5mL)および酢酸エチルを加え，分層した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g, ジエチルエーテル/n-ヘキサン=1/1)で精製することにより、表題化合物(364mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.10 (s, 6H), 1.12-1.30 (m, 2H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.79 (dd, J=6.7, 5.5Hz, 1H), 3.80-4.20 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.47 (s, 1H)
【０１８１】
(第7工程)
{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-シクロペンチル}-メタノール
【化８２】
2019151624.tif 000086
窒素ガス雰囲気下，6a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジメチル-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]イソキサゾール(320mg)を酢酸(4.5mL)，テトラヒドロフラン(1.5mL)および水(1.5mL)に混合し，60℃加温下，粉末亜鉛(640mg)を2回に分割して加えた。反応液を60℃加温下，1時間30分間撹拌した。室温下，反応液をセライト濾過後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とクロロホルム(30mL)および28w/w% アンモニア水(7.5mL)を混合し，分層した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(383mg)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.11 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.41-1.47 (m, 2H), 1.70-1.88 (m, 3H), 2.25-2.34 (m, 4H), 2.63-2.68 (m, 2H), 3.77 (dd, J=7.3, 1.7Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.1Hz, 1H)
【０１８２】
(第8工程)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,3-ジメチル-シクロペンチル}-ウレイド)-プロピオン酸  エチルエステル
【化８３】
2019151624.tif 000087
窒素ガス雰囲気下，{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-シクロペンチル}-メタノール(190mg)とテトラヒドロフラン(2.0mL)を混合し，3-イソシアナト-プロピオン酸  エチルエステル(0.076mL)を加えた。反応液を室温下，1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し,得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g, 酢酸エチル/クロロホルム=2/3)で精製することにより、表題化合物(163mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.98 (dd, J=6.7, 4.2Hz, 1H), 2.26 (dq, J=27.3, 7.1Hz, 2H), 2.47 (td, J=5.9, 1.7Hz, 2H), 2.61-2.66 (m, 2H), 3.40 (ddd, J=12.0, 6.0, 1.2Hz, 2H), 3.78 (ddd, J=9.9, 5.6, 3.3Hz, 2H), 4.14 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.87 (t, J=6.1Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.1Hz, 1H)
【０１８３】
(第9工程)
3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸  エチルエステル
【化８４】
2019151624.tif 000088
窒素ガス雰囲気下，3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,3-ジメチル-シクロペンチル}-ウレイド)-プロピオン酸  エチルエステルとジクロロメタン(1.5mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(109mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(2.7mg)を加えた。反応液を室温下，16時間撹拌した後，室温下，トリフルオロ酢酸(0.1mL)を加え，室温下，4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)および酢酸エチルを加え，分層した。炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を加え，分層した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム=1/10)で精製することにより、表題化合物をラセミ体として得た。続いて分取キラルカラムクロマトグラフィー(IA, イソプロパノール/n-ヘキサン=7/93, 15ml/min)で精製することにより，表題化合物(55.1mg, 94.5%ee)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.26 (t, J=6.2Hz, 3H), 1.34-1.41 (m, 1H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.59 (ddd, J=9.6, 3.6, 2.8Hz, 1H), 2.12 (td, J=11.8, 7.2Hz, 1H), 2.38 (ddd, J=12.3, 6.2, 3.1Hz, 1H), 2.56 (t, J=6.7Hz, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H), 3.47 (dt, J=14.1, 6.9Hz, 1H), 3.95 (dt, J=14.0, 6.4Hz, 1H), 4.15 (ddd, J=14.2, 7.1, 2.3Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 7.11 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.27 (s, 1H)
【０１８４】
(第10工程)
3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸
【化８５】
2019151624.tif 000089
窒素ガス雰囲気下，3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸  エチルエステル(55mg)とメタノール(0.5mL)を混合し，氷冷下，2N 水酸化ナトリウム水溶液(0.24mL)を加えた。反応液を室温下，4時間撹拌した。反応液に氷冷下，2N 塩酸(0.24mL)を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(44.0mg)を得た。
【０１８５】
実施例7
(第1工程)
(1,1-ジメチルアリルオキシ)酢酸  エチルエステル
【化８６】
2019151624.tif 000090
窒素ガス雰囲気下，2-メチル-3-ブテン-2-オール(4.6mL)と酢酸ロジウム(II)(97mg)を混合し，水冷下，ジアゾ酢酸  エチルエステル(4.6mL)を2時間滴下した。1時間撹拌した後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/5→1/2)で精製することにより，表題化合物(3.65g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.27 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 3.95 (s, 2H), 4.20 (q, J=7.17Hz, 2H), 5.20-5.15 (m, 2H), 5.83 (dd, J=17.34, 10.87Hz, 1H)
【０１８６】
(第2工程)
(1,1-ジメチルアリルオキシ)アセトアルデヒド  オキシム
【化８７】
2019151624.tif 000091
窒素ガス雰囲気下，(1,1-ジメチルアリルオキシ)酢酸  エチルエステル(1.65g)とトルエン(150mL)を混合し，-78℃冷却下，1M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(14mL)を滴下した。30分間撹拌した後，反応液を氷冷下，1N 塩酸(15mL)へ加えた。1時間撹拌した後，分層した。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(910mg)をエタノール(10mL)と水(2.5mL)に混合し，氷冷下，4N水酸化ナトリウム水溶液(3.35mL)を20分間滴下した。得られた有機層を加え，室温下，1時間撹拌した。有機層を水，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3→2/3)で精製することにより，表題化合物(774mg)を幾何異性体混合物(1:4)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.31 (s, 6H), 3.96 (d, J=5.55Hz, 1.6H), 4.23 (d, J=3.47Hz, 0.4H), 5.15-5.19 (m, 2H), 5.77-5.86 (m, 1H), 6.87 (t, J=3.47Hz, 0.2H), 7.42 (br s, 0.8H), 7.46 (t, J=5.55Hz, 0.8H), 7.69 (br s, 0.2H)
【０１８７】
(第3工程)
4,4-ジメチル-3a,4-ジヒドロ-3H,6H-フラン[3,4-c]イソオキサゾール
【化８８】
2019151624.tif 000092
(1,1-ジメチルアリルオキシ)アセトアルデヒド  オキシム(774mg)とジクロロメタン(40mL)を混合し，氷冷下，トリエチルアミン(65mL)を加えた。アンチホルミン(10mL)を15分間滴下した後，30分間撹拌した。クロロホルムを加え，有機層を水，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2)で精製することにより，表題化合物(771mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.20 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 4.01-3.92 (m, 2H), 4.38 (dd, J=13.99, 1.27Hz, 1H), 4.45-4.50 (m, 2H)
【０１８８】
(第4工程)
6a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジメチル-テトラヒドロ-フラン[3,4-c]イソオキサゾール
【化８９】
2019151624.tif 000093
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-ベンゼン(1.23g)をテトラヒドロフラン(5mL)とトルエン(12mL)に混合し，-78℃冷却下，1.6Mn-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(2.66mL)を滴下した。反応液を-78℃下，1時間撹拌した(反応液A)。4,4-ジメチル-3a,4-ジヒドロ-3H,6H-フラン[3,4-c]イソオキサゾール(300mg)とトルエン(18mL)を混合し，-78℃冷却下，三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.537mL)を混合して10分間攪拌した。さらに-78℃冷却下，反応液Aを滴下した。反応液を1時間撹拌した後，-78℃冷却下，塩化アンモニウム水溶液(8mL)を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/5→1/3)で精製することにより，表題化合物(439mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.43-1.47 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.04 (dd, J=6.94, 4.16Hz, 1H), 3.86-4.22 (m, 4H), 5.20 (br s, 1H), 7.21 (d, J=8.55Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H)
【０１８９】
(第5工程)
{4-アミノ-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-メタノール
【化９０】
2019151624.tif 000094
6a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジメチル-テトラヒドロ-フラン[3,4-c]イソオキサゾール(411mg)を酢酸(6mL)，テトラヒドロフラン(2mL)および水(2mL)に混合し，60℃加温下，粉末亜鉛(800mg)を加えた。60℃加温下，3時間撹拌した後，室温下，反応液にアンモニア水(10mL)を滴下した。クロロホルム(15mL, 3回)で抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(229mg)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.43-1.47 (m, 2H), 2.19 (t, J=6.01Hz, 1H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.68 (d, J=9.25Hz, 1H), 3.83 (d, J=6.01Hz, 2H), 4.11 (d, J=9.25Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.09, 2.08Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.08Hz, 1H)
【０１９０】
(第6工程)
4-(3-{3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-ヒドロキシメチル-5,5-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-ウレイド)-安息香酸  エチルエステル
【化９１】
2019151624.tif 000095
{4-アミノ-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-メタノール(125mg)とテトラヒドロフラン(2.5mL)を混合し，氷冷下，4-エトキシカルボニルフェニルイソシアネート(70mg)を加えた。室温下，51分間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/10→1/6→1/2→1/1)で精製することにより，表題化合物(142mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.00Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.41-1.44 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.85 (dd, J=9.66, 4.35Hz, 1H), 3.34 (br s, 1H), 3.75-3.87 (m, 2H), 3.90 (d, J=10.14Hz, 1H), 4.00 (d, J=10.14Hz, 1H), 4.34 (q, J=7.00Hz, 2H), 6.34 (br s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.16 (d, J=8.21Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.69Hz, 2H), 7.37 (dd, J=8.21, 2.17Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.17Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.69Hz, 2H)
【０１９１】
(第7工程)
4-{(S)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,7,7a-テトラヒドロ-5H-フラン[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-安息香酸  エチルエステル
【化９２】
2019151624.tif 000096
4-(3-{3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-ヒドロキシメチル-5,5-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-ウレイド)-安息香酸  エチルエステル(124mg)とクロロホルム(3mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(75mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(3.6mg)を加えた。室温下，7時間撹拌した後，氷冷下，チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシクロペンチルメチルエーテル(5mL)に混合し，氷冷下，4N塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル溶液(0.137mL)を加えた。氷冷下，2時間撹拌した後，室温下，1時間撹拌した。40℃加温下，1時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1)で精製することにより，表題化合物のラセミ体(73.2mg)を得た。
リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのラセミ体を精製することにより、表題化合物(30.8mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=80:20
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は6.5分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、フェニル基に関する逆のエナンチオマーの保持時間は8.8分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 30℃
移動相; ヘキサン:2-プロパノール=80:20
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.12Hz, 3H), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 2.65-2.69 (m, 2H), 4.09 (d, J=8.69Hz, 1H), 4.38 (q, J=7.12Hz, 2H), 4.51 (d, J=8.69Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.22 (d, J=7.97Hz, 1H), 7.30 (dd, J=7.97, 1.93Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.02Hz, 2H), 7.49 (d, J=1.93Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.02Hz, 2H)
【０１９２】
(第8工程)
4-{(S)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,7,7a-テトラヒドロ-5H-フラン[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-安息香酸
【化９３】
2019151624.tif 000097
4-{(S)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,7,7a-テトラヒドロ-5H-フラン[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-安息香酸  エチルエステル(28.0mg)とエタノール(1mL)を混合し，室温下，2N 水酸化ナトリウム水溶液(0.110mL)を加えた。反応液を室温下，4時間30分間撹拌した後，2N塩酸(0.136mL)を加え，析出した固体を濾取することにより，表題化合物(22.1mg)を得た。
【０１９３】
実施例10
(第1工程)
4-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,3-ジメチル-シクロペンチル}-ウレイド)-安息香酸  エチルエステル
【化９４】
2019151624.tif 000098
窒素ガス雰囲気下，{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-シクロペンチル}-メタノール(166mg)とテトラヒドロフラン(2mL)を混合し，氷冷下，4-イソシアナト-安息香酸エチルエステル (94mg)を加えた。反応液を室温下，1時間撹拌した。反応液を濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン(酢酸エチル/n-ヘキサン=25/1→1/1)で精製することにより，表題化合物(144mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.33-1.39 (m, 3H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.69-1.88 (m, 3H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.53-2.66 (m, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.30-4.37 (m, 2H), 6.45-6.49 (m, 1H), 6.88-6.96 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.90-7.96 (m, 2H)
【０１９４】
(第2工程)
4-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-安息香酸  エチルエステル
【化９５】
2019151624.tif 000099
窒素ガス雰囲気下，4-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,3-ジメチル-シクロペンチル}-ウレイド)-安息香酸  エチルエステル(135mg)とジクロロメタン(5mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(82mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(4mg)を加えた。反応液を室温下，3時間30分間撹拌した後，室温下，トリフルオロ酢酸(78μL)を加えた。室温下，終夜撹拌した後，氷冷下，チオ硫酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え，分層した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1, Rf=0.5)で精製することにより，表題化合物のラセミ体(91mg)を得た。リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのラセミ体を精製することにより、表題化合物(23mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=80/20
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は12.8分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、逆のエナンチオマーの保持時間は10.6分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 40℃
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=90/10
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.36-1.41 (m, 3H), 1.41-1.47 (m, 2H), 1.64-1.71 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 2H), 4.33-4.40 (m, 2H), 5.36 (br s, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 8.01-8.06 (m, 2H)
【０１９５】
(第3工程)
4-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-安息香酸
【化９６】
2019151624.tif 000100
窒素ガス雰囲気下，4-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-安息香酸  エチルエステル(21mg)とエタノール(1mL)を混合し，室温下，2N 水酸化ナトリウム水溶液(82μL)を加えた。反応液を60℃加温下，1時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣へ室温下，2N 塩酸と水を加え，室温下スラリー撹拌し、析出している固体を濾取することにより，表題化合物(16mg)を得た。
【０１９６】
実施例27
(第1工程)
6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ビニル-ヘキサン酸  エチルエステル
【化９７】
2019151624.tif 000101
(E)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキサ-2-エン-1-オール(10.1g)とオルトギ酸トリエチル(102mL)を混合し，プロピオン酸(51mL)を加えた。反応液を150℃加温下，3時間30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.33(酢酸エチル/n-ヘキサン=5/95))で精製することにより、表題化合物(13.2g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.24 (t, J=6.94Hz, 3H), 1.29-1.38 (m, 1H), 1.42-1.60 (m, 3H), 2.28 (dd, J=14.57, 8.55Hz, 1H), 2.36 (dd, J=14.57, 6.24Hz, 1H), 2.48-2.57 (m, 1H), 3.59 (t, J=6.47Hz, 2H), 4.11 (q, J=7.17Hz, 2H), 4.99-5.06 (m, 2H), 5.62 (ddd, J=17.34, 10.40, 8.32Hz, 1H)
【０１９７】
(第2工程)
6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ビニル-ヘキサン-1-オール
【化９８】
2019151624.tif 000102
アルゴンガス雰囲気下，6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ビニル-ヘキサン酸  エチルエステル(11.5g)とテトラヒドロフラン(231mL)を混合し，-78℃冷却下，1M 水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(92.2mL)を滴下した。反応液を氷冷下，1時間撹拌した。反応液に氷冷下，ロッシェル塩水溶液(231mL)を滴下した。反応液を室温下，16時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え，分層した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をトルエンで共沸することにより，表題化合物(11.3g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.40-1.61 (m, 3H), 1.64-1.72 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 3.59 (t, J=6.47Hz, 2H), 3.62-3.72 (m, 2H), 4.99-5.04 (m, 2H), 5.57 (ddd, J=18.73, 9.71, 9.02Hz, 1H)
【０１９８】
(第3工程)
[4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エニルオキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン
【化９９】
2019151624.tif 000103
アルゴンガス雰囲気下，水素化ナトリウム(2.73g)とジメチルホルムアミド(125mL)を混合し，氷冷下，6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ビニル-ヘキサン-1-オール(12.6g)をジメチルホルムアミド(60mL)に混合した溶液を滴下した。反応液を氷冷下，1時間撹拌した。反応液に氷冷下，臭化ベンジル(8.41mL)をジメチルホルムアミド(60mL)に混合した溶液を滴下した。反応液を室温下，終夜撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液(125mL)，水(60mL)および酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3を加え，分層した。水層を酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3で抽出した。合わせた有機層を水(3回)，飽和食塩水で洗浄した後，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.36(酢酸エチル/n-ヘキサン=10/90))で精製することにより、表題化合物(19.5g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.21-1.31 (m, 2H), 1.38-1.60 (m, 3H), 1.70-1.78 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.58 (t, J=6.24Hz, 2H), 4.46 (d, J=11.79Hz, 1H), 4.49 (d, J=11.79Hz, 1H), 4.93-4.99 (m, 2H), 5.52 (ddd, J=17.11, 10.40, 9.02Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H)
【０１９９】
(第4工程)
4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エン-1-オール
【化１００】
2019151624.tif 000104
アルゴンガス雰囲気下，[4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エニルオキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン(12.88g)とテトラヒドロフラン(130mL)を混合し，氷冷下，1M フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液(55.4mL)を滴下した。反応液を室温下，19時間30分間撹拌した。反応液に水(100mL)と酢酸エチルを加え，分層した。水層を酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製することにより、表題化合物(8.43g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.35-1.21 (m, 2H), 1.42-1.67 (m, 3H), 1.70-1.79 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 4.46 (d, J=12.02Hz, 1H), 4.49 (d, J=12.02Hz, 1H), 4.94-5.01 (m, 2H), 5.52 (ddd, J=16.88, 10.17, 8.79Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H)
【０２００】
(第5工程)
4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エナール
【化１０１】
2019151624.tif 000105
窒素ガス雰囲気下，4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エン-1-オール(7.14g)と（ジアセトキシヨード）ベンゼン(10.7g)をクロロホルム(72mL)に混合し，室温下，2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(0.477g)を加えた。反応液を室温下，22時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)，水(10mL)，チオ硫酸ナトリウム(0.723g) および酢酸エチルを加え，分層した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.50(酢酸エチル/n-ヘキサン=20/80))で精製することにより、表題化合物(7.24g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.50-1.60 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.35-2.51 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 4.46 (d, J=11.79Hz, 1H), 4.49 (d, J=11.79Hz, 1H), 4.96-5.05 (m, 2H), 5.47 (ddd, J=17.11, 10.17, 9.02Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 9.75 (t, J=1.39Hz, 1H)
【０２０１】
(第6工程)
4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エナール  オキシム
【化１０２】
2019151624.tif 000106
窒素ガス雰囲気下，4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エナール(5.94g)，エタノール(51.2mL)と水(25.6mL)を混合し，室温下，酢酸ナトリウム(15.4g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(7.78g)を加えた。反応液を60℃加温下，21時間30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，トルエンを加え，分層した。水層をトルエン(2回)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(2回)で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.27(酢酸エチル/n-ヘキサン=20/80))で精製することにより、表題化合物(7.38g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.38-1.48 (m, 1H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.09-2.28 (m, 2H), 2.30-2.44 (m, 1H), 3.41-3.52 (m, 2H), 4.46 (d, J=12.95Hz, 1H), 4.49 (d, J=12.95Hz, 1H), 4.97-5.05 (m, 2H), 5.56-5.45 (m, 1H), 6.70 (t, J=5.55Hz, 0.5H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.41 (t, J=6.01Hz, 0.5H)
【０２０２】
(第7工程)
4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-3a,4,5,6-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]イソオキサゾール
【化１０３】
2019151624.tif 000107
4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エナール  オキシム(5.90g)とトリエチルアミン(2.04mL)をジクロロメタン(118mL)に混合し，水冷下，次亜塩素酸ナトリウム・5水和物(3.61g)を水(53.1mL)に混合した水溶液を滴下した。反応液を室温下，3時間30分間撹拌した。反応液に水冷下，次亜塩素酸ナトリウム・5水和物(4.95g)を水(53.1mL)に混合した溶液を滴下した。反応液を室温下，17時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え，分層した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水(2回)，飽和食塩水で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.27(酢酸エチル/n-ヘキサン=30/70))および(Biotage自動精製装置，展開溶媒：アセトン/クロロホルム)で精製することにより、表題化合物(2.34g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.66-1.57 (m, 1H), 1.77-2.06 (m, 3H), 2.33-2.56 (m, 3H), 3.35-3.50 (m, 3H), 3.78 (dd, J=12.26, 8.07Hz, 1H), 4.41 (dd, J=9.57, 8.07Hz, 1H), 4.44 (d, J=11.66Hz, 1H), 4.48 (d, J=11.66Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H)
【０２０３】
(第8工程)
4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]イソオキサゾール
【化１０４】
2019151624.tif 000108
実施例3の第6工程に準じて本工程を実施した。
【０２０４】
(第9工程)
{2-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロペンチル}-メタノール
【化１０５】
2019151624.tif 000109
実施例3の第7工程に準じて本工程を実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.42-1.77 (m, 6H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.25-2.37 (m, 2H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.64 (dd, J=11.91, 4.97Hz, 1H), 3.72 (dd, J=11.91, 3.12Hz, 1H), 3.77-3.82 (m, 2H), 4.49 (d, J=11.79Hz, 1H), 4.53 (d, J=11.79Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 6H), 7.44 (d, J=2.08Hz, 1H)
【０２０５】
(第10工程)
3-(3-{3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-シクロペンチル}-ウレイド)-プロピオン酸  エチルエステル
【化１０６】
2019151624.tif 000110
実施例3の第8工程に準じて本工程を実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.42-1.68 (m, 6H), 1.77-1.85 (m, 1H), 2.08 -2.15 (m, 1H), 2.27-2.41 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.52-3.68 (m, 4H), 4.12 (q, J=7.17Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.69 (t, J=5.53Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.13 (d, J=7.92Hz, 1H), 7.19 (dd, J=7.92, 1.94Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 6H)
【０２０６】
(第11工程)
3-{5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸  エチルエステル
【化１０７】
2019151624.tif 000111
実施例3の第9工程に準じて本工程を実施した。
【０２０７】
(第12工程)
3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸  エチルエステル
【化１０８】
2019151624.tif 000112
窒素ガス雰囲気下，3-{5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸  エチルエステル(0.100g)とジクロロメタン(2mL)を混合し，-78℃冷却下，1.01M 三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液(0.42mL)を滴下した。反応液を-78℃冷却下，1時間撹拌した。反応液に-78℃冷却下，トリエチルアミン(0.42mL)をメタノール(0.42mL)に混合した溶液を滴下した。反応液を室温下，10分間撹拌した。反応液に水(0.5mL)を滴下した。反応液に酢酸エチルを加え，分層した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.07(酢酸エチル/n-ヘキサン=2/3))および(Biotage自動精製装置，展開溶媒：アセトン/クロロホルム，Rf=0.43(アセトン/クロロホルム=3/7)で精製後，薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン/クロロホルム=1/4)で精製することにより、表題化合物(18.8mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.14-1.08 (m, 1H), 1.18-1.33 (m, 5H), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 1H), 4.08-4.19 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 6.25 (d, J=1.85Hz, 1H), 7.06-7.27 (m, 3H)
【０２０８】
(第13工程)
3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-(2-メトキシ-エチル)-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸  エチルエステル
【化１０９】
2019151624.tif 000113
窒素ガス雰囲気下，3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸  エチルエステル(52mg)とアセトニトリル(0.75mL)を混合し，室温下，ヨウ化メチル(0.75mL)と酸化銀(I)(38mg)を加えた。反応液を80℃加温下，撹拌した。固体をセライト濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1)および薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン/クロロホルム=7/93)で精製することにより、表題化合物(15.5mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.04-1.14 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.41-1.46 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 1H), 1.94-2.06 (m, 2H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 2H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.35-3.53 (m, 3H), 3.89-3.95 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 6.21 (d, J=1.85Hz, 1H), 7.06-7.24 (m, 3H)
【０２０９】
(第14工程)
3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-(2-メトキシ-エチル)-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸
【化１１０】
2019151624.tif 000114
実施例3の第10工程に準じて本工程を実施した。
【０２１０】
実施例34
(第1工程)
2,2,3-トリメチルペント-4-エン-1-オール
【化１１１】
2019151624.tif 000115
アルゴンガス雰囲気下，リチウムアルミニウムヒドリド(4.0g)とテトラヒドロフラン(210mL)を混合し、氷冷下、2,2,3-トリメチルペント-4-エン酸(5.0g)をテトラヒドロフラン(70mL)に混合した溶液を加えた。氷冷下，20分間撹拌した後，反応溶液を加熱還流下，2時間30分間撹拌した。氷冷下，水(4mL)，2N 水酸化ナトリウム(4mL)，水(12mL)を順番に滴下した。反応液を室温下，1時間撹拌した。反応液にセライト(4g)，硫酸マグネシウム(4g)を加え，セライト濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(4.2g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.84 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.97 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.37 (br s, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 4.97-5.05 (m, 2H), 5.82 (ddd, J=18.15, 9.25, 7.86Hz, 1H)
【０２１１】
(第2工程)
2,2,3-トリメチル-ペント-4-エン-1-オール  メタンスルホン酸エステル
【化１１２】
2019151624.tif 000116
アルゴンガス雰囲気下，2,2,3-トリメチルペント-4-エン-1-オール(4.2g)とトリエチルアミン(7.2mL)をクロロホルム(50mL)に混合し，氷冷下，メタンスルホニルクロライド(3.8mL)をクロロホルム(15mL)に混合した溶液を滴下した。反応液を氷冷下，5分間撹拌した後，室温に昇温した。反応液を室温下，3時間撹拌した後，水(13mL)を加えた。室温下，撹拌した後，酢酸エチル(20mL)を加え，分層した。水層を酢酸エチル(20mL)で1回抽出した。有機層を1N 塩酸(12mL)，飽和炭酸水素ナトリウム(12mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(12mL)で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(7.1g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.92 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.88Hz, 3H), 2.16-2.24 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.01-5.08 (m, 2H), 5.67-5.78 (m, 1H)
【０２１２】
(第3工程)
5-ヨード-3,4,4-トリメチルペント-1-エン
【化１１３】
2019151624.tif 000117
窒素ガス雰囲気下，2,2,3-トリメチル-ペント-4-エン-1-オール  メタンスルホン酸エステル(7.1g)とN-メチルピリドン(65mL)を混合し，室温下，ヨウ化ナトリウム(24g)を加えた。反応液を140℃加温下，4時間20分間加熱した。室温下，20w/w%チオ硫酸ナトリウム水溶液(31mL)を加え，1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2(50mL)で2回抽出した。有機層を水(21mL)で2回，20w/w% チオ硫酸ナトリウム水溶液(21mL)，飽和塩化ナトリウム水溶液(21mL)で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(5.4g)を得た。
た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.95-0.99 (m, 9H), 2.20-2.28 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 2H), 5.00-5.11 (m, 2H), 5.70 (ddd, J=18.03, 9.25, 7.86Hz, 1H)
【０２１３】
(第4工程)
3,3,4-トリメチルヘキサ-5-エンニトリル
【化１１４】
2019151624.tif 000118
アルゴンガス雰囲気下，5-ヨード-3,4,4-トリメチルペント-1-エン(3.8g)とジメチルスルホキシド(42mL)を混合し，室温下，テトラエチルアンモニウムシアニド(6.8g)を加えた。反応液を80℃加温下，7時間撹拌した。室温下，反応液に水(21mL)を加え，水層を酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2(21mL，2回)で抽出した。有機層を水(12mL, 3回)，飽和塩化ナトリウム水溶液(12mL)で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に実施例34の第4工程に従って別途合成した粗生成物(0.5g)を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，5/95〜30/70)で精製後，n-ヘキサンと共沸することにより，表題化合物(2.0g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97-1.02 (m, 6H), 1.06 (s, 3H), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 5.04-5.12 (m, 2H), 5.69 (ddd, J=18.15, 9.13, 7.98Hz, 1H)
【０２１４】
(第5工程)
3,3,4-トリメチルヘキサ-5-エナール
【化１１５】
2019151624.tif 000119
アルゴンガス雰囲気下，3,3,4-トリメチルヘキサ-5-エンニトリル(2.0g)とジクロロメタン(150mL)を混合し，-78℃冷却下，1.02M 水素化ジイソブチルアルミニウム／n-ヘキサン溶液(22mL)を滴下した。反応液を-78℃冷却下，15分間撹拌した。反応液を徐々に0℃まで昇温し、氷冷下，2時間撹拌した。氷冷下，飽和ロッシェル塩水溶液(150mL)を滴下した。室温下，反応溶液を2時間撹拌した。水層を酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2(20mL，2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(6mL)で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(1.8g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.99 (d, J=5.78Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 2.06-2.15 (m, 1H), 2.27-2.30 (m, 2H), 4.98-5.05 (m, 2H), 5.74 (ddd, J=18.09, 9.19, 7.69Hz, 1H), 9.86 (t, J=3.12Hz, 1H)
【０２１５】
(第6工程)
3,3,4-トリメチルヘキサ-5-エナールオキシム
【化１１６】
2019151624.tif 000120
アルゴンガス雰囲気下，3,3,4-トリメチルヘキサ-5-エナール(1.8g)をエタノール(30mL)と水(15mL)に混合し，室温下，酢酸ナトリウム(7.4g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(3.1g)を加えた。反応液を60℃加温下，1日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，酢酸エチルと水を加え，分層した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣と酢酸エチルを混合し，固体をセライト濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，5/95〜20/80)で精製し，表題化合物(1.7g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.90 (s, 1.5H), 0.91 (s, 1.5H), 0.93 (s, 1.5H), 0.94 (s, 1.5H), 0.97 (d, J=4.39Hz, 1.5H), 0.99 (d, J=4.39Hz, 1.5H), 1.98-2.09 (m, 1H), 2.12 (dd, J=6.82, 2.89Hz, 1H), 2.29 (dd, J=15.67, 5.55Hz, 0.5H), 2.38 (dd, J=15.67, 5.90Hz, 0.5H), 4.96-5.03 (m, 2H), 5.72-5.82 (m, 1H), 6.83 (t, J=5.90Hz, 0.5H), 6.91 (br s, 1H), 7.48 (t, J=6.82 Hz, 0.5H)
【０２１６】
(第7工程)
4,5,5-トリメチル3a,4,5,6-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]イソオキサゾール
【化１１７】
2019151624.tif 000121
窒素ガス雰囲気下，ヘプタン-6-ナール  オキシム(1.7g)とメタノール(34mL)を混合し，塩化ナトリウム-氷冷却下，トリフルオロ酢酸(0.25mL)を加え，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(5.1g)を40分間かけて加えた。反応液を氷冷下，20分間，室温下，35分間撹拌した。氷冷下，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(17mL)と亜硫酸ナトリウム(0.75g)を加え，室温下，30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。水層を酢酸エチル(10mL, 2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL, 2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン=5/95〜30/70)で精製後，さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：アセトン/n-ヘキサン=5/95〜20/80)で精製し，n-ヘキサンと共沸することにより、表題化合物(0.87g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.55-1.64 (m, 1H), 2.35-2.37 (m, 2H), 3.51-3.62 (m, 1H), 3.78 (dd, J=12.02, 7.86Hz, 1H), 4.48 (dd, J=9.48, 7.86Hz, 1H)
【０２１７】
(第8工程)
6a-(3-クロロ-4-(3,3-ジメチルブチル)フェニル)-4,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]イソオキサゾール
【化１１８】
2019151624.tif 000122
実施例3の第6工程に準じて本工程を実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.57-0.69 (m, 3H), 0.94-1.01 (m, 15H), 1.42-1.49 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 4.00-4.04 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H) 
【０２１８】
(第9工程)
(2-アミノ-2-(3-クロロ-4-(3,3-ジメチルブチル)フェニル)-4,4,5-トリメチルシクロペンチル)メタノール
【化１１９】
2019151624.tif 000123
実施例3の第7工程に準じて本工程を実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.85 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.70Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.14 (s, 3H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.50-1.57 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.30 (d, J=14.10Hz, 1H), 2.63-2.69 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.66 (dd, J=12.02, 4.62Hz, 1H), 3.77-3.83 (m, 2H), 7.17 (d, J=7.86Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.42 (d, J=2.08Hz, 1H)
【０２１９】
(第10工程)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-3,4,4-トリメチルシクロペンチル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル
【化１２０】
2019151624.tif 000124
実施例54の第8工程に準じて本工程を実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.85 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.70 Hz, 3H), 0.97 (s, 10H), 0.99 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.41-1.46 (m, 3H), 1.57-1.63 (m, 1H), 2.13-2.18 (m, 1H), 2.22-2.26 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.57-2.65 (m, 3H), 3.66-3.69 (m, 5H), 4.63-4.67 (m, 1H), 6.67-6.70 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H)
【０２２０】
(第11工程)
3-{(S)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル
【化１２１】
2019151624.tif 000125
実施例54の第9工程に準じて本工程を実施した。
キラル分取カラムにより精製を行った。分取条件を以下に示す。分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0cmφ×25cmL
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=92/8
流速; 10.0mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて分析したところ、得られた表題化合物の保持時間は6.0分(表題化合物のエナンチオマーの保持時間は8.5分)であり、このときの純度は>99%eeであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46cmφ×15cmL
カラム温度; 30℃
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=90/10
流速; 1.0mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.76 (s, 3H), 0.90 (d, J=7.34 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.41-1.47 (m, 2H), 2.01 (d, J=13.33Hz, 1H), 2.30 (d, J=13.33Hz, 1H), 2.37-2.46 (m, 7H), 2.60-2.67 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.91 (s, 1H), 6.23 (d, J=0.73Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.83, 1.96Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.83Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.96Hz, 1H)
【０２２１】
(第12工程)
3-{(S)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
【化１２２】
2019151624.tif 000126
実施例54の第10工程に準じて本工程を実施した。
【０２２２】
実施例54
(第1工程)
ヘプタ-6-エナール
【化１２３】
2019151624.tif 000127
窒素ガス雰囲気下，ヘプタ-6-エン-1-オール(150g)と（ジアセトキシヨード）ベンゼン(508g)をクロロホルム(1500mL)に混合し，室温下，2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(20.5g)をクロロホルム(20.0mL)に混合した溶液を加えた。反応液を室温下，3日間撹拌した。水冷下，炭酸ナトリウム(278g)とチオ硫酸ナトリウム(208g)の水溶液(1500mL)を加え，室温下，1時間撹拌した後，分層した。水層をクロロホルム(1000mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留(85℃,70mmHg)することにより，表題化合物(214g, 46.4w%のヨードベンゼンを含む)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.40-1.47 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.44 (td, J=7.40, 1.62Hz, 2H), 4.95-5.04 (m, 2H), 5.74-5.84 (m, 1H), 9.77 (t, J=1.62Hz, 1H)
【０２２３】
(第2工程)
ヘプタ-6-エナール  オキシム
【化１２４】
2019151624.tif 000128
窒素ガス雰囲気下，ヘプタ-6-エナール(214g, 46.4w%のヨードベンゼンを含む)を水(1149mL)とエタノール(2298mL)に混合し，室温下，酢酸ナトリウム(151g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(107g)を加えた。反応液を室温下，2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，酢酸エチルと水を加え，分層した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，減圧濃縮した。得られた残渣と酢酸エチルを混合し，固体をセライト濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(203g，酢酸エチル24.5w%, エタノール2.5w%および9.2w%のヨードベンゼンを含む)を粗生成物(幾何異性体混合物)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.40-1.56 (m, 4H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.38-2.43 (m, 1H), 4.94-5.04 (m, 2H), 5.74-5.85 (m, 1H), 6.72 (t, J=5.32Hz, 0.55H), 7.43 (t, J=6.01Hz, 0.45H)
【０２２４】
(第3工程)
3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール
【化１２５】
2019151624.tif 000129
窒素ガス雰囲気下，ヘプタ-6-エナール オキシム(203g，酢酸エチル24.5w%,エタノール2.5w%および9.2w%のヨードベンゼンを含む)とメタノール(2333mL)を混合し，塩-氷冷却下，トリフルオロ酢酸(17.5mL)を加え、1時間かけて（ジアセトキシヨード）ベンゼン(384g)を加えた。反応液を室温下，3時間撹拌した。氷冷下，炭酸ナトリウム(194g)と亜硫酸ナトリウム(57.8g)の水溶液(1000mL)を加え，室温下，1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，水(2500mL)を加えた。水層を酢酸エチル(1200mL, 2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，有機層を減圧濃縮した。得られた残渣に実施例54の第1〜2工程に従って別途合成した粗生成物(45.0g)を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.25 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4))で精製後，n-ヘキサンと共沸することにより、表題化合物(92.2g, 2.5w%のn-ヘキサンを含む)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.24-1.45 (m, 3H), 1.84-1.90 (m, 1H), 1.96-2.20 (m, 3H), 2.77-2.82 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.77 (dd, J=9.48, 7.86Hz, 1H), 4.49 (dd, J=9.48, 7.86Hz, 1H)
【０２２５】
(第4工程)
7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール
【化１２６】
2019151624.tif 000130
アルゴンガス雰囲気下，4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-ベンゼン(119g)とテトラヒドロフラン(210mL)を混合し，-78℃冷却下，2.69M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(100mL)を滴下した。反応液を-78℃冷却下，2時間30分間撹拌した(反応液A)。3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール(33.4g)をトルエン(900mL)とテトラヒドロフラン(180mL)に混合し，-78℃冷却下，三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(37.7mL)と反応液Aを加えた。反応液を2時間撹拌した後，-78℃冷却下，2N 水酸化ナトリウム水溶液(240mL)を加えた。室温下，撹拌した後，トルエン(300mL)と水(240mL)を加え，分層した。有機層を13w/w% 塩化ナトリウム水溶液(400mL)，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(107g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.43-1.86 (m, 7H), 1.86-1.98 (m, 3H), 2.64-2.77 (m, 3H), 3.37-4.20 (brm, 2H), 5.82 (brs, 1H), 7.18 (d, J=7.83Hz, 1H), 7.37 (d, J=6.60Hz, 1H), 7.52 (s, 1H)
【０２２６】
(第5工程)
{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール
【化１２７】
2019151624.tif 000131
窒素ガス雰囲気下，7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール(107g)を酢酸(600mL)，テトラヒドロフラン(180mL)および水(180mL)に混合し，80℃加温下，粉末亜鉛(24.4g)を5回に分割して加えた。反応液を80℃加温下，30分間撹拌した。室温下，反応液をセライト濾過後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(1000mL)と28w/w% アンモニア水(140mL)に混合し，分層した。有機層を20w/w% 炭酸ナトリウム水溶液(200mL)，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(99.6g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.39-1.50 (m, 4H), 1.53-1.66 (m, 2H), 1.70-1.93 (m, 4H), 2.02 (td, J=13.20, 2.93Hz, 1H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.26 (dd, J=11.25, 2.93Hz, 1H), 3.44 (dd, J=11.25, 2.93Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.07, 1.96Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.96Hz, 1H)
【０２２７】
(第6工程)
{(R)-2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール  (2S,3S)-2,3-ビス-ベンゾイルオキシ-コハク酸塩
【化１２８】
2019151624.tif 000132
窒素ガス雰囲気下，{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール(99.6g)とテトラヒドロフラン(245mL)を混合し，85℃加温下，(2S,3S)-2,3-ビス-ベンゾイルオキシ-コハク酸(94.0g)をテトラヒドロフラン(345mL)に混合した溶液を加えた。反応液を85℃加温下，5時間30分間撹拌した。室温まで徐冷しながら13時間30分間撹拌した後，析出している固体を濾取することにより，表題化合物(62.2g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0.96 (s, 9H), 1.38-1.65 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 8H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 3.09 (dd, J=10.76, 5.62Hz, 1H), 3.19 (dd, J=10.76, 2.45Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 4H), 7.58-7.63 (m, 3H), 7.89-7.91 (m, 4H)
【０２２８】
(第7工程)
{(R)-2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール
【化１２９】
2019151624.tif 000133
窒素ガス雰囲気下，{(R)-2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール  (2S,3S)-2,3-ビス-ベンゾイルオキシ-コハク酸塩(62.2g)とテトラヒドロフラン(290mL)を混合した。反応液を85℃加温下，6時間撹拌した。室温まで徐冷しながら13時間30分間撹拌した後，析出している固体を濾取することにより，{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール  (2S,3S)-2,3-ビス-ベンゾイルオキシ-コハク酸塩(59.5g)を得た。濾取した{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール  (2S,3S)-2,3-ビス-ベンゾイルオキシ-コハク酸塩を酢酸エチル(600mL)とメタノール(60mL)に混合し，氷冷下，1N 水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を加えた。室温下，分層した。有機層を20w/w% 炭酸ナトリウム水溶液(1回目135mL，2回目50mL)，13w/w% 塩化ナトリウム水溶液(130mL)，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(25.5g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.39-1.50 (m, 4H), 1.53-1.66 (m, 2H), 1.70-1.93 (m, 4H), 2.02 (td, J=13.20, 2.93Hz, 1H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.26 (dd, J=11.25, 2.93Hz, 1H), 3.44 (dd, J=11.25, 2.93Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.07, 1.96Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.96Hz, 1H)
【０２２９】
(第8工程)
3-(3-{(R)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル
【化１３０】
2019151624.tif 000134
窒素ガス雰囲気下，3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(14.7g)とトルエン(135mL)を混合し，室温下，ジフェニルリン酸アジド(20.3mL)とトリエチルアミン(13.1mL)を加えた。反応液を100℃加温下，1時間撹拌した。反応液を氷冷下，{(R)-2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール(25.5g)をテトラヒドロフラン(135mL)に混合した溶液へ35分間かけて滴下した。反応液を室温下，26時間撹拌した後，析出している固体を濾取することにより，表題化合物(21.3g)を得た。濾液へ酢酸エチル(400mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を加え，分層した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)，水(100mL)，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣と酢酸エチル(50mL)を混合し，70℃加温下，1時間30分間撹拌した。反応液を室温下，2時間撹拌した後，析出している固体を濾取することにより，表題化合物(13.9g)を得た。
キラルカラムを用いて分析したところ、得られた表題化合物の保持時間は9.4分(表題化合物のエナンチオマーの保持時間は12.3分)であり、このときの純度は>99%eeであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK OZ-3R 0.46cmφ×15cmL
カラム温度; 40℃
移動相; 0.1v/v% ギ酸水溶液/0.1v/v% ギ酸アセトニトリル溶液=45/55
流速; 1.0mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.42-1.48 (m, 3H), 1.70-1.52 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.61-2.66 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.71 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.26-7.27 (m, 2H)
【０２３０】
(第9工程)
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル
【化１３１】
2019151624.tif 000135
窒素ガス雰囲気下，3-(3-{(R)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル(16.7g)とクロロホルム(495mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(11.9g)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(0.527g)を加えた。反応液を室温下，21時間30分間撹拌した後，室温下，2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(0.527g)を加えた。室温下，4時間撹拌した後，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(1.20g)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(0.527g)を加えた。室温下，17時間撹拌した後，室温下，20w/w% 亜硫酸ナトリウム水溶液(200mL)および20w/w% 炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を加え，分層した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とトルエン(300mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(0.561g)を加えた。反応液を100℃に加温下，2時間撹拌した後，室温下，トリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。反応液を室温下，15時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に実施例54の第1〜8工程に従って別途合成した粗生成物(48.3g)を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン = 1/4 → 1/2 → 1/1)で精製することにより，表題化合物(35.3g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.26-1.42 (m, 2H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.54 (s, 1H), 5.96 (d, J=1.47Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.07, 1.96Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.96Hz, 1H)
【０２３１】
(第10工程)
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
【化１３２】
2019151624.tif 000136
窒素ガス雰囲気下，3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル(35.3g)をテトラヒドロフラン(150mL)とメタノール(600mL)に混合し，氷冷下，2N水酸化ナトリウム水溶液(72mL)を加えた。反応液を室温下，17時間30分間撹拌した後，水(300mL)を加え，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣へ氷冷下，2N 塩酸(90mL)を加え，酢酸エチル/メタノール=100/1(1010mL)で抽出した。有機層を13w/w% 塩化ナトリウム水溶液(200mL，2回)，飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(55mL)とn-ヘキサン(220mL)に混合し，55℃加温下，9時間撹拌した。反応液を室温まで徐冷しながら9時間撹拌した後，析出している固体を濾取することにより，表題化合物(22.8g)を得た。
表題化合物における不斉炭素の絶対立体配置は，単結晶Ｘ線構造解析に付することにより確認した。
【０２３２】
(中間体第1工程)
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-ベンゼン
【化１３３】
2019151624.tif 000137
アルゴンガス雰囲気下，4-ブロモ-2-クロロ-1-ヨード-ベンゼン(325g)，3,3-ジメチル-ブタ-1-イン(97g)，ビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)ジクロライド(14.3g)，ヨウ化銅(I)(7.80g)，トリフェニルホスフィン(10.7g)およびジイソプロピルアミン(2.17L)を混合し，100℃加温下，15時間撹拌した。室温下，n-ヘキサン(2.20L)を加え，析出した固体をセライト濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とn-ヘキサン(2.00L)とシリカゲル(327g)を混合し，室温下，17時間撹拌した。固体を濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(316g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.33 (s, 9H), 7.26 (d, J=8.31Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.31, 1.71Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.96Hz, 1H)
【０２３３】
(中間体第2工程)
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-ベンゼン
【化１３４】
2019151624.tif 000138
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-ベンゼン(66.0g)とエタノール(330mL)を混合し，5w/w% 白金/活性炭(13.2g)を加えた。反応液を常圧水素ガス雰囲気下，6時間撹拌した後，反応容器内を窒素ガスで置換した。反応液にセライトを加え，セライト濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とエタノール(330mL)を混合し，5w/w% 白金/活性炭(13.6g)を加えた。反応液を0.1 MPaの水素ガス雰囲気下，55時間撹拌した後，反応容器内を窒素ガスで置換した。反応液にセライトを加え，セライト濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とn-ヘキサン(200mL)を混合し，分層した。有機層を水で洗浄した。全ての水層をn-ヘキサン(20mL)で抽出した。有機層を水，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，粗生成物A(61.0g)を得た。
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-ベンゼン(10.0g)とエタノール(50.0mL)を混合し，5w/w% 白金/活性炭(2.03g)を加えた。反応液を常圧水素ガス雰囲気下，18時間撹拌した後，反応容器内を窒素ガスで置換した。反応液にセライトを加え，セライト濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，粗生成物B(9.81g)を得た。
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-ベンゼン(82.1g)とエタノール(411mL)を混合し，5w/w% 白金/活性炭(16.7g)を加えた。反応液を常圧水素ガス雰囲気下，26時間撹拌した後，反応容器内を窒素ガスで置換した。反応液にセライトを加え，セライト濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とn-ヘキサン(250mL)および水(20mL)を混合し，分層した。有機層を水で洗浄した。全ての水層をn-ヘキサン(50mL)で抽出した。有機層を水，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，粗生成物C(78.4g)を得た。
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-ベンゼン(82.1g)とエタノール(411mL)を混合し，5w/w% 白金/活性炭(16.7g)を加えた。反応液を常圧水素ガス雰囲気下，26時間撹拌した後，反応容器内を窒素ガスで置換した。反応液にセライトを加え，セライト濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とn-ヘキサン(250mL)および水(20mL)を混合し，分層した。有機層を水で洗浄した。全ての水層をn-ヘキサン(50mL)で抽出した。有機層を水，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，粗生成物D(74.9g)を得た。
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-ベンゼン(82.1g)とエタノール(410mL)を混合し，5w/w% 白金/活性炭(16.4g)を加えた。反応液を常圧水素ガス雰囲気下，27時間撹拌した後，反応容器内を窒素ガスで置換した。反応液にセライトを加え，セライト濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とn-ヘキサン(250mL)および水(20mL)を混合し，分層した。有機層を水で洗浄した。全ての水層をn-ヘキサン(50mL)で抽出した。有機層を水，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，粗生成物E(74.4g)を得た。
粗生成物A，B，C，DおよびEの表題化合物(298.51g)とn-ヘキサン(2.00L)およびシリカゲル(150g)を混合し，室温下，3時間撹拌した。固体を濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン(300mL)で共沸することにより，表題化合物(304g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.40-1.45 (m, 2H), 2.61-2.66 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.07, 1.96Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.96Hz, 1H)
【０２３４】
実施例63
(第1工程)
8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-6-カルボン酸 エチルエステル
【化１３５】
2019151624.tif 000139
窒素ガス雰囲気下，5,5-ジフルオロ-2-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル(4.45g)とトルエン(53mL)を混合し，室温下，エチレングリコール(1.45mL)とp-トルエンスルホン酸１水和物(205mg)を加えた。反応液を140℃加温下，脱水しながら1日間撹拌した。氷冷下，炭酸ナトリウム(114mg)を水(18mL)に混合した水溶液を加え，分層した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を水(3回)，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.38 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4))で精製することにより，表題化合物(3.46g, 15w% 酢酸エチルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.28 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.78-1.91 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.38-2.53 (m, 1H), 2.99 (ddd, J=12.4, 4.6, 1.6Hz, 1H), 3.90-4.01 (m, 4H), 4.17 (q, J=7.1Hz, 2H) 
【０２３５】
(第2工程)
(8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-6-イル)-メタノール
【化１３６】
2019151624.tif 000140
アルゴンガス雰囲気下，水素化リチウムアルミニウム(886mg)とテトラヒドロフラン(12mL)を混合し，氷冷下，トルエン共沸した8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-6-カルボン酸  エチルエステル(2.92g)をテトラヒドロフラン(18mL)に混合した溶液を1時間かけて滴下した。反応液を氷冷下，20分間撹拌し，室温下，4時間撹拌した。反応液に氷冷下，水(0.886mL), 2N水酸化ナトリウム水溶液(0.886mL)および水(2.66mL)をゆっくり加えた。反応液を室温下，30分間撹拌した。反応液にセライト(1g), 硫酸マグネシウム(1g)および酢酸エチル(30mL)を加え，30分間撹拌した。固体をセライト濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(3.06g，22w% 酢酸エチルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.67-1.75 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.91-2.18 (m, 4H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.56 (dd, J=6.5, 5.3Hz, 1H), 3.62-3.76 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 4H)
【０２３６】
(第3工程)
2-(8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-6-イルメトキシ)-イソインドール-1,3-ジオン
【化１３７】
2019151624.tif 000141
(8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-6-イル)-メタノール(2.38g)とテトラヒドロフラン(36mL)を混合し，氷冷下，N-ヒドロキシフタルイミド(2.79g)とトリフェニルホスフィン(4.49g)を加えた。混合液に氷冷下，アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(4.01g)を8回に分割し，40分間かけて加えた。反応液を室温下，15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.46 (酢酸エチル/n-ヘキサン=2/3))で精製することにより，表題化合物(3.44g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.71-1.85 (m, 2H), 1.96-2.20 (m, 3H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.93-4.10 (m, 5H), 4.41 (ddd, J=9.1, 4.0, 2.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.76 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.83 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.84 (d, J=3.0Hz, 1H)
【０２３７】
(第4工程)
O-((8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-6-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
【化１３８】
2019151624.tif 000142
2-(8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-6-イルメトキシ)-イソインドール-1,3-ジオン(3.44g)とクロロホルム(34mL)を混合し，氷冷下，メチルヒドラジン(0.619mL)をクロロホルム(2mL)に混合した溶液を5分間かけて加えた。反応液を室温下，2時間撹拌した。固体をセライト濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(3.49g，38w% クロロホルムを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.71-2.10 (m, 5H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 3.52 (dd, J=9.9, 8.3Hz, 1H), 3.88 (ddd, J=10.1, 4.3, 2.2Hz, 1H), 3.91-4.02 (m, 4H), 5.40 (s, 2H)
【０２３８】
(第5工程)
5,5-ジフルオロ-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール
【化１３９】
2019151624.tif 000143
O-(8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-6-イルメチル)-ヒドロキシルアミン(2.17g，38w% クロロホルムを含む。)とテトラヒドロフラン(19.5mL)を混合し，氷冷下，6N塩酸(4.87mL)をゆっくり加えた。反応液を室温下，1時間撹拌後にテトラヒドロフラン(20mL)を加え，更に4時間撹拌した。反応液に水(5mL)を加え，60℃加温下，6時間撹拌した。氷冷下，炭酸カリウム(4.04g)を加え，減圧濃縮した後，酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.19 (酢酸エチル/n-ヘキサン=2/3))で精製することにより、表題化合物(1.11g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.76-2.02 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.44-2.60 (m, 2H), 2.89 (ddt, J=14.6, 5.8, 2.1Hz, 1H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.91 (dd, J=9.8, 8.4Hz, 1H), 4.57 (ddd, J=10.4, 8.3, 1.5Hz, 1H)
【０２３９】
(第6工程)
7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジフルオロ-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール
【化１４０】
2019151624.tif 000144
アルゴンガス雰囲気下，4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-ベンゼン(1.26g)とテトラヒドロフラン(5mL)を混合し，-78℃冷却下，1.54M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(2.42mL)を滴下した。反応液を-78℃冷却下，1時間撹拌した(反応液A)。5,5-ジフルオロ-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール(500mg)とトルエン(12.5mL)を混合し，-78℃冷却下，三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.464mL)と反応液Aを加えた。-78℃下，反応液を3時間撹拌した後，飽和塩化ナトリウム水溶液(16mL)を加え，室温下，水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.43 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4))で精製することにより，表題化合物(1.09g, 8w% 酢酸エチルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.88-2.32 (m, 6H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.02 (qd, J=7.0, 3.8Hz, 1H), 3.79-3.88 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 7.21 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.4Hz, 1H)
【０２４０】
(第7工程)
{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジフルオロ-シクロヘキシル}-メタノール
【化１４１】
2019151624.tif 000145
窒素ガス雰囲気下，7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジフルオロ-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール(1.00g)，酢酸(15mL)，テトラヒドロフラン(10mL)および水(5mL)を混合し，60℃加温下，粉末亜鉛(1.83g)を5回に分割して加えた。反応液を60℃加温下，4時間撹拌した。氷冷下，28w/w%アンモニア水(25mL)を加え，シクロペンチルメチルエーテル(3回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(1.41g, 31w% シクロペンチルメチルエーテルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.99 (s, 9H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 7H), 2.04-2.44 (m, 3H), 2.66-2.70 (m, 2H), 3.30 (dd, J=11.7, 3.4Hz, 1H), 3.44 (dt, J=11.6, 2.9Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.1Hz, 1H)
【０２４１】
(第8工程)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル}-ウレイド)-プロピオン酸  エチルエステル
【化１４２】
2019151624.tif 000146
アルゴンガス雰囲気下，{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジフルオロ-シクロヘキシル}-メタノール(300mg，31w% シクロペンチルメチルエーテルを含む。)とテトラヒドロフラン(3mL)を混合し，氷冷下，3-イソシアナト-プロピオン酸  エチルエステル(0.122mL)を加えた。反応液を室温下，24時間撹拌した。N,N,N'-トリメチルエチレンジアミンを加え，室温下，10分間撹拌した。有機層を減圧濃縮した。酢酸エチルを加え，10w/w%クエン酸水溶液，10w/w%塩化ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.41 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2))で精製することにより，表題化合物(496mg,21w% 酢酸エチルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.29 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.41-1.46 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 5H), 2.54 (dd, J=6.7, 5.2Hz, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 3.20 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.38-3.52 (m, 4H), 4.18 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.91 (t, J=6.1Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.12 (dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.8Hz, 1H)
【０２４２】
(第9工程)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6,6-ジフルオロ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-プロピオン酸  エチルエステル
【化１４３】
2019151624.tif 000147
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル}-ウレイド)-プロピオン酸  エチルエステル(366mg)とクロロホルム(3.7mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(266mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(11mg)を加えた。反応液を室温下，24時間撹拌した後，室温下，20w/w%亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，室温下，30分間撹拌した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出し，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とトルエン(7.3mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(12.1mg)を加えた。反応液を120℃加温下，6時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に室温下，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.37 (酢酸エチル/n-ヘキサン=2/3))で精製することにより，表題化合物(330mg, 18w% 酢酸エチルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (d, J=4.9Hz, 9H), 1.28 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.61-1.77 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.21-2.38 (m, 2H), 2.53-2.73 (m, 6H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.83 (dt, J=14.1, 6.1Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.78 (s, 1H), 6.22 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.1Hz, 1H)
【０２４３】
(第10工程)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6,6-ジフルオロ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-プロピオン酸
【化１４４】
2019151624.tif 000148
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6,6-ジフルオロ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-プロピオン酸 エチルエステル(25mg)をテトラヒドロフラン(0.25mL)とメタノール(0.25mL)に混合し，室温下，2N水酸化ナトリウム水溶液(0.518mL)を加えた。反応液を室温下，16時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣へ氷冷下，水，2N塩酸(0.518mL)を加え，析出した固体を濾取することにより，表題化合物(23.6mg)を得た。
【０２４４】
実施例68
(第1工程)
7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-メトキシ-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール
【化１４５】
2019151624.tif 000149
アルゴンガス雰囲気下，4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-ベンゼン(1.3g)をトルエン(11mL)とテトラヒドロフラン(4.4mL)に混合し，-78℃冷却下，2.66M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(1.45mL)を滴下した。反応液を-78℃冷却下，1時間撹拌した(反応液A)。5-メトキシ-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(0.5g)，トルエン(32mL)を混合し，-78℃冷却下，三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.49mL)と反応液Aを加えた。-78℃冷却下，反応液を2時間撹拌した後，飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。室温下，撹拌した後，酢酸エチルと水を加え，分層した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン = 1/9 → 2/3)で精製することにより，表題化合物(0.68g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)  0.97 (s, 9H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.49-1.61 (m, 4H), 1.79-2.19 (m, 4H), 2.63-2.69 (m, 2H), 2.86-2.98 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.49-3.61 (m, 1H), 3.65-3.81 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H)
【０２４５】
(第2工程)
{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-メトキシ-シクロヘキシル}-メタノール
【化１４６】
2019151624.tif 000150
窒素ガス雰囲気下，7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-メトキシ-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール(0.66g)を酢酸(10mL)，テトラヒドロフラン(3.3mL)および水(3.3mL)に混合し，室温下，粉末亜鉛(1.24g)を分割して加えた。反応液を60℃加温下，1時間30分間撹拌した。氷冷下，28w/w%アンモニア水(15mL)を加え，室温下撹拌した。反応液へクロロホルム，メタノールおよび水を加え，分層した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮し粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル = 0/1 → 1/99)で精製することにより，表題化合物(0.75g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (s, 9H), 1.11-1.28 (m, 1H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.48-1.65 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.89-2.05 (m, 5H), 2.29-2.43 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H)
【０２４６】
(第3工程)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシ-シクロヘキシル}-ウレイド)-プロピオン酸  エチルエステル
【化１４７】
2019151624.tif 000151
{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-メトキシ-シクロヘキシル}-メタノール(0.18g)とテトラヒドロフラン(3mL)を混合し，氷冷下，3-イソシアナト-プロピオン酸  エチルエステル(74μL)を加えた。反応液を室温下，40分間撹拌した後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=0/1→1/99)で精製することにより，表題化合物(0.26g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.22-1.33 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 2H), 2.05-2.21 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.68-2.81 (m, 1H), 3.29-3.40 (m, 3H), 3.40-3.53 (m, 3H), 3.62-3.66 (m, 1H), 4.09-4.22 (m, 2H), 4.80 (br s, 1H), 6.35 (br s, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H)
【０２４７】
(第4工程)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6-メトキシ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-プロピオン酸  エチルエステル
【化１４８】
2019151624.tif 000152
窒素ガス雰囲気下，3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシ-シクロヘキシル}-ウレイド)-プロピオン酸  エチルエステル(0.257g)とジクロロメタン(3mL)を混合し，氷冷下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(0.18g)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(8mg)を加えた。反応液を室温下，3時間撹拌した後，室温下，酢酸エチル，チオ硫酸ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，分層した。有機層を水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とトルエン(4mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(8mg)を加えた。反応液を120℃加温下，1時間30分間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4→1/2→1/1)で精製することにより，表題化合物のジアステレオマー混合物(0.19g)を得た。リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのジアステレオマー混合物を精製することにより、表題化合物(40mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は7.8分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、逆のエナンチオマーの保持時間は5.2分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 40℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (s, 9H), 1.15-1.23 (m, 1H), 1.23-1.29 (m, 3H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 4H), 3.17-3.27 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 6.09-6.13 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H)
【０２４８】
(第5工程)
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6-メトキシ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-プロピオン酸
【化１４９】
2019151624.tif 000153
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6-メトキシ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-プロピオン酸  エチルエステル(36mg)とエタノール(1mL)を混合し，室温下，2N水酸化ナトリウム水溶液(0.11mL)を加えた。反応液を室温下，1時間30分間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣へ室温下，1N塩酸(0.23mL)，水を加え，析出している固体を濾取することにより，表題化合物(27.4mg)を得た。
【０２４９】
実施例77
(第1工程)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシ-シクロヘキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル
【化１５０】
2019151624.tif 000154
アルゴンガス雰囲気下，3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(96mg)とトルエン(2mL)を混合し，室温下，ジフェニルリン酸アジド(0.13mL)とトリエチルアミン(0.087mL)を加えた。反応液を120℃加温下，1時間撹拌した。反応液を氷冷下，{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-メトキシ-シクロヘキシル}-メタノール(200mg)をテトラヒドロフラン(3mL)に混合した溶液へ滴下した。反応液を室温下，2時間撹拌した後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=0/1→1/99)で精製することにより，表題化合物(0.29g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)  0.97 (s, 9H), 1.40-1.47 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.76-2.88 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.69 (s, 4H), 4.80-4.87 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 7.13-7.16 (br m, 2H), 7.29 (br s, 1H)
【０２５０】
(第2工程)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6-メトキシ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル
【化１５１】
2019151624.tif 000155
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシ-シクロヘキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル(0.287g)とジクロロメタン(7mL)を混合し，氷冷下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(0.195g)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(9mg)を加えた。反応液を室温下，14時間30分間撹拌した後，室温下，酢酸エチル，チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，分層し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とトルエン(3mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(9mg)を加えた。反応液を120℃加温下，1時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4→1/2→1/1)で精製することにより，表題化合物のジアステレオマー混合物(0.20g)を得た。リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのジアステレオマー混合物を精製することにより、表題化合物(78mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は6.5分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、逆のエナンチオマーの保持時間は4.0分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 40℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)  0.98 (s, 9H), 1.16-1.28 (m, 1H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.45 (s, 6H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.62-2.69 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.67-4.70 (m, 1H), 6.01-6.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H)
【０２５１】
(第3工程)
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6-メトキシ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
【化１５２】
2019151624.tif 000156
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6-メトキシ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル(69mg)とメタノール(2mL)を混合し，室温下，2N水酸化ナトリウム水溶液(0.21mL)を加えた。反応液を室温下，2時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣へ室温下，2N塩酸(0.3mL)，クロロホルムおよびメタノールを加え分層した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮し，表題化合物(60mg)を得た。
【０２５２】
実施例87
(第1工程)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル
【化１５３】
2019151624.tif 000157
アルゴンガス雰囲気下，3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(319mg)とトルエン(4mL)を混合し，室温下，ジフェニルリン酸アジド(0.445mL)とトリエチルアミン(0.288mL)を加えた。反応液を120℃加温下，1時間30分間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン(2mL)を加え，氷冷下，{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジフルオロ-シクロヘキシル}-メタノール(979mg，31w% シクロペンチルメチルエーテルを含む。)をテトラヒドロフラン(6.5mL)に混合した溶液へ10分間かけて滴下した。反応液を室温下，1時間30分間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.62（酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/2））で精製することにより，表題化合物(493mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 1H), 2.06-2.51 (m, 12H), 2.62-2.67 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.42 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.50 (d, J=10.9Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.84 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.11 (dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.0Hz, 1H)
【０２５３】
(第2工程)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6,6-ジフルオロ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル
【化１５４】
2019151624.tif 000158
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル(493mg)とクロロホルム(16mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(332mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(15mg)を加えた。反応液を室温下，16時間撹拌した後，室温下，チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，水層をクロロホルム(2回)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とトルエン(20mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(16mg)を加えた。反応液を120℃加温下，2時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.46 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2))で精製することにより，表題化合物のラセミ体(316mg)を粗生成物として得た。リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのラセミ体を精製することにより、表題化合物(112mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は5.2分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、逆のエナンチオマーの保持時間は3.1分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 40℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=80:20
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (s, 9H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.61-1.77 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.21-2.42 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.53-2.64 (m, 2H), 2.66-2.70 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.10 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.1Hz, 1H)
【０２５４】
(第3工程)
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6,6-ジフルオロ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
【化１５５】
2019151624.tif 000159
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6,6-ジフルオロ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル(94mg)とメタノール(2mL)を混合し，室温下，2N水酸化ナトリウム水溶液(0.28mL)を加えた。反応液を室温下，26時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣へ氷冷下，2N塩酸(0.28mL)と水を加え，クロロホルムとメタノールの混合溶液で抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(73.0mg)を得た。
【０２５５】
実施例109
(第1工程)
4-(2,2-ジエトキシ-エトキシ)-3,4-ジメチル-ペント-1-エン
【化１５６】
2019151624.tif 000160
アルゴンガス雰囲気下，60w%水素化ナトリウム(5.17g)とテトラヒドロフラン(66mL)を混合し，氷冷下，2,3-ジメチル-ペント-4-エン-2-オール(5.0g)をテトラヒドロフラン(11mL)に混合した溶液をゆっくり加えた。反応液を氷冷下，1時間撹拌した後，氷冷下，ブロモアセトアルデヒド  ジエチルアセタール(20.4mL)を加えた。反応液を80℃加温下，18時間撹拌した。反応液に氷冷下，水 (20mL)を加え，室温下，1時間撹拌した後，水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/nヘキサン，Rf=0.24 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/19))で精製した。得られた粗精製物に含まれるブロモアセトアルデヒド  ジエチルアセタールを減圧留去することにより，表題化合物(2.80g，50w% ブロモアセトアルデヒド  ジエチルアセタールを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.00 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.1Hz, 6H), 2.33 (dt, J=14.6, 6.9Hz, 1H), 3.40 (dd, J=5.2, 2.7Hz, 2H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.67-3.75 (m, 2H), 4.54 (t, J=5.3Hz, 1H), 4.97-5.03 (m, 2H), 5.83 (ddd, J=17.7, 9.8, 7.3Hz, 1H)
【０２５６】
(第2工程)
(1,1,2-トリメチル-ブト-3-エニルオキシ)-アセトアルデヒド
【化１５７】
2019151624.tif 000161
4-(2,2-ジエトキシ-エトキシ)-3,4-ジメチル-ペント-1-エン(2.80g，50w% ブロモアセトアルデヒド  ジエチルアセタールを含む。)とテトラヒドロフラン(12.2mL)を混合し，氷冷下，2N 塩酸(6.1mL)を加えた。反応液を60℃加温下，4時間撹拌した。反応液に氷冷下，炭酸カリウム(0.84g)を加えた。反応液を減圧濃縮し, 飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。水層をジエチルエーテル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(2.03g，44w% テトラヒドロフランを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.04 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 2.36 (t, J=7.4Hz, 1H), 3.96 (t, J=1.3Hz, 2H), 5.02-5.08 (m, 2H), 5.84 (ddd, J=17.9, 9.9, 7.4Hz, 1H), 9.72 (t, J=1.3Hz, 1H)
【０２５７】
(第3工程)
(1,1,2-トリメチル-ブト-3-エニルオキシ)-アセトアルデヒド  オキシム
【化１５８】
2019151624.tif 000162
アルゴンガス雰囲気下，(1,1,2-トリメチル-ブト-3-エニルオキシ)-アセトアルデヒド(2.03g，44w% テトラヒドロフランを含む。)をエタノール(16.1mL)と水(8.1mL)に混合し，室温下，酢酸ナトリウム(4.62g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(2.24g)を加えた。反応液を60℃加温下，20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)を加え，水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.38 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4))で精製することにより，表題化合物(1.00g，32w% 酢酸エチルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.00 (d, J=6.7Hz, 1.38H), 1.01 (d, J=6.7Hz, 1.62H), 1.12 (s, 3H), 1.15 (s, 1.62H), 1.16(s, 1.38H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 4.03 (dd, J=5.5, 2.1Hz, 0.92H), 4.29 (d, J=3.2Hz, 1.08H), 5.00-5.06 (m, 2H), 5.77-5.86 (m, 1H), 6.87 (t, J=3.6Hz, 0.54H), 7.47 (t, J=5.4Hz, 0.46H)
【０２５８】
(第4工程)
4,5,5-トリメチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-7H-ピラノ[3,4-c]イソオキサゾール
【化１５９】
2019151624.tif 000163
(1,1,2-トリメチル-ブト-3-エニルオキシ)-アセトアルデヒド  オキシム(1.00g，32w% 酢酸エチルを含む。)とメタノール(13.5mL)を混合し，氷冷下，トリフルオロ酢酸(0.101mL)をゆっくり加えた。反応液に氷冷下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(1.70g)を1時間かけて加えた。反応液を氷冷下，20分間攪拌し，室温下，1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(7mL)と亜硫酸ナトリウム(248mg)を加え，室温下，30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，残渣を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.24 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4))で精製することにより、表題化合物(495mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (d, J=6.9Hz, 1.95H), 0.94 (d, J=7.2Hz, 1.05H), 1.22 (s, 1.95H), 1.23 (s, 1.05H), 1.26 (s, 1.95H), 1.42 (s, 1.05H), 1.64-1.72 (m, 0.65H), 1.84 (dt, J=13.7, 6.1Hz, 0.35H), 3.16 (q, J=11.0Hz, 0.65H), 3.77 (dd, J=11.5, 7.9Hz, 0.65H), 3.86-3.93 (m, 0.35H), 4.14 (t, J=8.5Hz, 0.35H), 4.34 (ddd, J=15.3, 13.8, 1.1Hz, 1H),  4.38 (dd, J=7.6, 4.0Hz, 0.35H), 4.49 (d, J=9.6Hz, 0.65H), 4.53 (d, J=9.3Hz, 0.35H), 4.60 (dd, J=10.2, 7.8Hz, 0.65H)
【０２５９】
(第5工程)
7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,5,5-トリメチル-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-c]イソオキサゾール
【化１６０】
2019151624.tif 000164
アルゴンガス雰囲気下，4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-ベンゼン(0.553g)をテトラヒドロフラン(2.2mL)とトルエン(5.53mL)に混合し，-78℃冷却下，1.54M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(1.25mL)を滴下した。反応液を-78℃冷却下，1時間撹拌した(反応液A)。4,5,5-トリメチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-7H-ピラノ[3,4-c]イソオキサゾール(250mg)とトルエン(15mL)を混合し，-78℃冷却下，三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.241mL)を加え，10分間攪拌した。-78℃冷却下，反応液Aを25分間かけてゆっくり滴下した。反応液を3時間撹拌した後，-78℃冷却下，飽和塩化アンモニウム水溶液(8mL)を加え，室温下30分間攪拌した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.48 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4))で精製することにより，表題化合物(511mg, 23w% 酢酸エチルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (d, J=6.7Hz, 1.95H), 0.98 (s, 9H), 1.05 (d, J=7.4Hz, 1.05H), 1.28 (s, 1.05H), 1.29 (s, 1.95H), 1.30 (s, 1.05H), 1.32 (s, 1.95H), 1.41-1.47 (m, 2H), 1.63 (dt, J=18.0, 6.9Hz, 0.65H), 2.19 (t, J=7.1Hz, 0.35H), 2.43 (dd, J=11.0, 5.0Hz, 0.65H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.91 (td, J=9.2, 5.6Hz, 0.35H), 3.55 (dd, J=7.4, 5.1Hz, 0.65H), 3.64 (d, J=13.2Hz, 0.65H), 3.74 (d, J=13.2Hz, 0.35H), 3.82 (d, J=7.6Hz, 0.35H), 3.85 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.89-4.20 (m, 1H), 5.73 (s, 0.35H), 6.24 (s, 0.65H), 7.18 (d, J=8.3Hz, 0.35H), 7.19 (d, J=8.1Hz, 0.65H), 7.36 (dd, J=8.2, 2.0Hz, 0.35H), 7.42 (dd, J=8.0, 2.2Hz, 0.65H), 7.52 (d, J=1.8Hz, 0.35H), 7.57 (d, J=1.8Hz, 0.65H)
【０２６０】
(第6工程)
{5-アミノ-5-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2,2,3-トリメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル}-メタノール
【化１６１】
2019151624.tif 000165
7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,5,5-トリメチル-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-c]イソオキサゾール(392mg)を酢酸(5.9mL)，テトラヒドロフラン(2mL)および水(2mL)に混合し，60℃加温下，粉末亜鉛(700mg)を5回に分割し，25分間かけて加えた。反応液を60℃加温下，3時間撹拌した。氷冷下，反応液に28w/w% アンモニア水(10mL)を混合し，水層をシクロペンチルメチルエーテル(3回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(467mg，21w% シクロペンチルメチルエーテルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (d, J=6.7Hz, 1.95H), 0.99 (s, 9H), 1.14 (d, J=8.6Hz, 1.05H), 1.20 (s, 1.05H), 1.28 (s, 1.95H), 1.32 (s, 1.05H), 1.38 (s, 1.95H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.50-1.76 (m, 4H), 2.13-2.21 (m, 0.65H), 2.26-2.30 (m, 0.35H), 2.66-2.71 (m, 2H), 3.08 (d, J=12.5Hz, 0.65H), 3.41 (dd, J=12.5, 1.4Hz, 0.35H), 3.42 (dd, J=12.0, 1.4Hz, 0.65H), 3.53 (dd, J=11.9, 3.1Hz, 0.65H), 3.72 (d, J=5.1Hz, 0.70H), 4.04 (d, J=12.0Hz, 0.35H), 4.10 (d, J=12.0Hz, 0.65H),  7.21 (d, J=7.9Hz, 0.35H), 7.23 (d, J=7.6Hz, 0.65H), 7.27 (dd, J=8.0, 2.2Hz, 0.65H), 7.40 (d, J=2.1Hz, 0.65H), 7.42 (dd, J=7.7, 2.0Hz, 0.35H), 7.57 (d, J=1.8Hz, 0.35H)
【０２６１】
(第7工程)
3-(3-{3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-ヒドロキシメチル-5,6,6-トリメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル
【化１６２】
2019151624.tif 000166
アルゴンガス雰囲気下，3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(197mg)とトルエン(4mL)を混合し，室温下，ジフェニルリン酸アジド(0.270mL)とトリエチルアミン(0.174mL)を加えた。反応液を120℃加温下，1時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン(4mL)を加え，氷冷下，{5-アミノ-5-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2,2,3-トリメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル}-メタノール(467mg,21w%のシクロペンチルメチルエーテルを含む。)をテトラヒドロフラン(4mL)に混合した溶液へ10分間かけて滴下した。反応液を室温下，13時間撹拌した後，N,N,N'-トリメチルエチレンジアミン(0.0195mL)を加えた。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：アセトン/n-ヘキサン，Rf=0.50 (アセトン/n-ヘキサン=2/3))で精製することにより，表題化合物(511mg, 5w% 酢酸エチルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.90-0.99 (m, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.10 (s, 1.05H), 1.21 (s, 1.95H), 1.32 (s, 1.95H), 1.42-1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 1.05H), 1.50-1.73 (m, 1H), 1.98-2.41 (m, 2H), 2.29 (s, 2.1H), 2.38 (s, 3.9H), 2.61-2.67 (m, 2H), 3.58-3.76 (m, 2H), 3.67 (s, 1.05H), 3.69 (s, 1.95H), 3.79-3.87 (m, 1.30H), 4.01-4.09 (m, 0.70H), 4.68 (s, 0.35H), 4.97 (s, 0.65H), 5.94 (s, 0.65H), 6.21 (s, 0.35H), 7.12-7.17 (m, 1.65H), 7.25-7.27 (m, 0.65H), 7.45 (d, J=8.1Hz, 0.35H), 7.51 (d, J=1.8Hz, 0.35H)
【０２６２】
(第8工程)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,8,8a-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル
【化１６３】
2019151624.tif 000167
3-(3-{3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-ヒドロキシメチル-5,6,6-トリメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル(511mg, 5w% 酢酸エチルを含む。)とクロロホルム(4.8mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(330mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(14.1mg)を加えた。反応液を室温下，19時間撹拌した後，室温下，20w/w% 亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，室温で30分間撹拌した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とトルエン(9.7mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(15mg)を加えた。反応液を120℃加温下，1時間30分間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.40 (酢酸エチル/n-ヘキサン=2/3))で精製することにより，表題化合物のジアステレオマー混合物(434mg)を得た。リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのジアステレオマー混合物を精製することにより、表題化合物(39.8mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は7.6分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、メチル基に関するジアステレオマーの保持時間は9.8分であり，フェニル基に関するジアステレオマー，並びに逆のエナンチオマーの保持時間は3.9分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 30℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.88 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.14 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.42-1.47 (m, 2H), 2.09 (ddd, J=13.8, 7.1, 2.4Hz, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.90 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.08 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 5.74 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.1Hz, 1H)
【０２６３】
(第9工程)
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,8,8a-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
【化１６４】
2019151624.tif 000168
窒素ガス雰囲気下，3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,8,8a-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル(39.8mg)をテトラヒドロフラン(0.398mL)とメタノール(0.398mL)に混合し，室温下，2N水酸化ナトリウム水溶液(0.0791mL)を加えた。反応液を室温下，16時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣へ水(1mL)を加え，氷冷下，2N塩酸(0.0791mL)を加え，析出した固体を濾取することにより，表題化合物(19.7mg)を得た。
【０２６４】
実施例114
(第1工程)
3-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,4-ジメチル-シクロへキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル
【化１６５】
2019151624.tif 000169
アルゴンガス雰囲気下，3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(97.9mg)をトルエン(2mL)とテトラヒドロフラン(2mL)に混合し，室温下，トリエチルアミン(0.866mL)とジフェニルリン酸アジド(0.134mL)を加えた。反応液を120℃加温下，1時間撹拌した。反応液を氷冷下，{(5S,6R)-2-アミノ-2-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-シクロへキシル}-メタノール(200mg)をテトラヒドロフラン(4mL)に混合した溶液へ滴下した。反応液を室温下，13時間撹拌した後，トリメチルエチレンジアミン(0.129mL)を加えた。反応液を減圧濃縮した後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：アセトン/n-ヘキサン)で精製することにより，表題化合物(328mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.02-1.05 (m, 6H), 1.11-1.11 (m, 9H), 1.30-1.34 (m, 1H), 1.37-1.42 (m, 1H), 1.46-1.48 (m, 1H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 7H), 2.73-2.80 (m, 1H), 3.04 (d, J=13.64Hz, 1H), 3.32 (d, J=11.79Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.74 (d, J=11.33Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.32 (d, J=14.57Hz, 1H)
【０２６５】
(第2工程)
3-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル
【化１６６】
2019151624.tif 000170
3-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,4-ジメチル-シクロへキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル(216mg)とクロロホルム(2.2mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(139mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(6.0mg)を加えた。反応液を室温下，14時間撹拌した後，室温下，20w/w%亜硫酸ナトリウム水溶液と5w/w%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。室温下，30分間撹拌した後，酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とトルエン(4.3mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(6.3mg)を加えた。反応液を120℃加温下，3時間30分間撹拌した後，マイクロウェーブ照射下(100W，120℃)，30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製することにより，表題化合物のジアステレオマー混合物(61.2mg)を得た。
リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのジアステレオマー混合物を精製することにより、表題化合物(18.0mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=88:12
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は8.0分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、フェニル基に関する逆のエナンチオマーの保持時間は4.8分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 30℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.65 (d, J=7.40Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.36-1.42 (m, 1H), 1.62-1.74 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.48 (s, 6H), 2.79 (dd, J=14.33, 9.48Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.44 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.32, 2.08Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.08Hz, 1H)
【０２６６】
(第3工程)
3-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
【化１６７】
2019151624.tif 000171
3-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル(18.0mg)をテトラヒドロフラン(0.18mL)とメタノール(0.18mL)に混合し，室温下，2N水酸化ナトリウム水溶液(0.0329mL)を加えた。反応液を室温下，7時間30分間撹拌した後，減圧濃縮した。得られた残渣に水(1mL)を加え，氷冷下，2N塩酸(0.0329mL)を加え，析出した固体を濾取することにより，表題化合物(14.7mg)を得た。
【０２６７】
実施例115
(第1工程)
(2R,3S)-2,3-ジメチル-ペンタ-4-エン酸メトキシ-メチル-アミド
【化１６８】
2019151624.tif 000172
窒素ガス雰囲気下，(2R,3S)-2,3-ジメチル-ペンタ-4-エン酸(3.5g)，N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.0g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(6.3g)をジメチルホルムアミド(20mL)に混合し，氷冷下，トリエチルアミン(7.6mL)と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(7.9g)を加えた。反応液を室温下，終夜撹拌した。水(175mL)を加え、水層を酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，1N 塩酸，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.25 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4))で精製後，表題化合物(4.4g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.99-1.03 (m, 3H), 1.06-1.11 (m, 3H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.74-2.87 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.89-5.03 (m, 2H), 5.69-5.83 (m, 1H) 
【０２６８】
(第2工程)
(2R,3S)-2,3-ジメチル-ペンタ-4-エナール
【化１６９】
2019151624.tif 000173
窒素ガス雰囲気下，(2R,3S)-2,3-ジメチル-ペンタ-4-エン酸メトキシ-メチル-アミド (4.4g)とテトラヒドロフラン(44mL)を混合し，-78℃冷却下，1.02M 水素化ジイソブチルアルミニウム/n-ヘキサン溶液(30mL)を滴下した。-78℃冷却下，2時間30分間撹拌した後，1.5M 硫酸水溶液(41mL)を滴下した。氷冷下で2時間撹拌した後、水層をメチルtert-ブチルエーテルで抽出した。有機層を1.0M 硫酸，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮し，表題化合物(3.7g，39w% テトラヒドロフランを含む)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.99-1.05 (m, 6H), 2.30-2.41 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 1H), 4.97-5.09 (m, 2H), 5.72-5.85 (m, 1H), 9.63-9.68 (m, 1H)
【０２６９】
(第3工程)
(E)-(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-2,6-ジエン酸  エチルエステル
【化１７０】
2019151624.tif 000174
窒素ガス雰囲気下，水素化ナトリウム(960mg)とテトラヒドロフラン(34mL)を混合し，氷冷下, ジフェニルホスホノ酢酸エチル(5.2mL)を滴下した。室温で30分間撹拌した後、氷冷下, (2R,3S)-2,3-ジメチル-ペンタ-4-エナール (2.24g)をテトラヒドロフラン(22mL)に混合した溶液を滴下した。反応液を室温下，終夜撹拌した。室温下，飽和塩化アンモニウム水溶液，水を加え，有機溶媒を減圧留去した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製後，表題化合物(3.2g)を得た。
【０２７０】
(第4工程)
(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-6-エン酸  エチルエステル
【化１７１】
2019151624.tif 000175
窒素ガス雰囲気下，(E)-(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-2,6-ジエン酸  エチルエステル(3.2g)をテトラヒドロフラン(45mL)とメタノール(26mL)に混合し，塩化銅(I)を加え，氷冷下，水素化ホウ素ナトリウム(4.7g)を加えた。反応液を氷冷下，5時間撹拌した。反応液へ1N 塩酸(33mL)を加え，不溶物をろ取して取り除きろ液を減圧濃縮した。得られた残渣へ酢酸エチルを加え分層し，有機層を1N 塩酸，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後, 硫酸マグネシウムを濾去し濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1)で精製後，n-ヘキサンと共沸することにより、表題化合物(2.8g，6w% (E)-(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-2,6-ジエン酸エチルエステルを含む。)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.79 -0.84 (m, 3H), 0.92-0.96 (m, 3H), 1.21-1.28 (m, 3H), 1.34-1.47 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.15-2.39 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.90 -4.98 (m, 2H), 5.64-5.79 (m, 1H)
【０２７１】
(第5工程)
(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-6-エナール
【化１７２】
2019151624.tif 000176
窒素ガス雰囲気下，(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-6-エン酸エチルエステル(2.8g)とジクロロメタン(150mL)を混合し，-78℃冷却下，1.02M 水素化ジイソブチルアルミニウム/n-ヘキサン溶液(19mL)を滴下した。-78℃冷却下，30分間撹拌後，メタノール(7.6mL)を滴下し，氷冷下，飽和ロッシェル塩水溶液(76mL)を加えた。その後，室温下，2時間撹拌し，ジエチルエーテルを加え分層し，有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後，硫酸マグネシウムを濾去し濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(2.6g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.81-0.85 (m, 3H), 0.93-0.97 (m, 3H), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 2H), 4.90-4.97 (m, 2H), 5.66-5.77 (m, 1H), 9.74-9.76 (m, 1H)
【０２７２】
(第6工程)
(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-6-エナール-オキシム
【化１７３】
2019151624.tif 000177
窒素ガス雰囲気下，(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-6-エナール(2.1g)を水(15mL)とエタノール(30mL)に混合し，室温下，酢酸ナトリウム(8.7g)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(4.2g)を加えた。反応液を60℃加温下，終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し，酢酸エチルおよび水を加え，分層した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.1 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/10))で精製することにより、表題化合物(2.0g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.83-0.90 (m, 3H), 0.92-0.97 (m, 3H), 1.21-1.67 (m, 3H), 2.04-2.44 (m, 3H), 4.93-5.01 (m, 2H), 5.66-5.80 (m, 1H), 6.67-6.72 (m, 0.5H), 7.38-7.46 (m, 0.5H)
【０２７３】
(第7工程)
(4R,5S)-4,5-ジメチル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-ベンゾ[c]イソキサゾール
【化１７４】
2019151624.tif 000178
窒素ガス雰囲気下，(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-6-エナール-オキシム(2.0g)とメタノール(40mL)を混合し，塩化ナトリウム-氷冷却下，トリフルオロ酢酸(0.3mL)と（ジアセトキシヨード）ベンゼン(5.5g)を加えた。反応液を氷冷下，20分間攪拌し，室温下，1時間撹拌した。氷冷下，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)と亜硫酸ナトリウム(0.8g)を加え，室温下，30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥後, 硫酸ナトリウムを濾去し濾液を減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン, Rf=0.1 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/20))で精製後，表題化合物(1.4g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.93-0.98 (m, 6H), 1.08-1.34 (m, 2H), 1.77-1.99 (m, 2H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 4.45-4.52 (m, 1H)
【０２７４】
(第8工程)
(4R,5S)-7a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-4,5-ジメチル-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソキサゾール
【化１７５】
2019151624.tif 000179
アルゴンガス雰囲気下，4-ブロモ-1-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-2-クロロ-ベンゼン(648mg)とテトラヒドロフラン(2.6mL)を混合し，-78℃冷却下，1.5M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(13mL)を滴下した。反応液を-78℃冷却下，1時間撹拌した(反応液A)。(4R,5S)-4,5-ジメチル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-ベンゾ[c]イソキサゾール(245mg)をトルエン(6.5mL)に混合した溶液へ，-78℃冷却下，三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体と反応液Aを加えた。反応液を2時間撹拌した後，-78℃冷却下，飽和塩化アンモニウム水溶液(8mL)を加えた。室温下，撹拌した後，酢酸エチルを加え，分層した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.30 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/10))で精製後，表題化合物(357mg，13w% 酢酸エチルを含む)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97-1.01 (m, 6H), 1.05-1.20 (m, 11H), 1.27-1.37 (m, 1H), 1.59-1.78 (m, 2H), 1.83-1.99 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 1H), 2.71-2.83 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 5.83 (br s, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.42 -7.49 (m, 1H), 7.58-7.67 (m, 1H)
【０２７５】
(第9工程)
{(5S,6R)-2-アミノ-2-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-シクロへキシル}-メタノール
【化１７６】
2019151624.tif 000180
窒素ガス雰囲気下，(4R,5S)-7a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-4,5-ジメチル-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソキサゾール(311mg)を酢酸(4.7mL)，テトラヒドロフラン(1.6mL)および水(1.6mL)に混合し，60℃加温下，粉末亜鉛(510mg)を数回に分割して加えた。反応液を60℃加温下，2時間20分間撹拌した。氷冷下，反応液へアンモニア水(8ml)を滴下した。水層をシクロペンチルメチルエーテル(3回)で抽出した後，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(492mg)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.03-1.06 (m, 6H), 1.11 (s, 9H), 1.18-1.33 (m, 2H), 1.34-1.42 (m, 1H), 1.44-1.77 (m, 5H), 2.01-2.14 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 1H)
【０２７６】
(第10工程)
4-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,4-ジメチル-シクロへキシル}-ウレイド)-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸  メチルエステル
【化１７７】
2019151624.tif 000181
窒素ガス雰囲気下，3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(59mg)とトルエン(1.2mL)を混合し，室温下，ジフェニルリン酸アジド(75μL)とトリエチルアミン(49μL)を加えた。反応液を120℃加温下，1時間撹拌した。反応液を氷冷下，{(5S,6R)-2-アミノ-2-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-シクロへキシル}-メタノール(112mg)をテトラヒドロフラン(2.3mL)に混合した溶液へ滴下した。反応液を室温下，13時間撹拌した後，N,N,N'-トリメチル-エタン-1,2-ジアミン(7.2μL)を加え，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：アセトン/n-ヘキサン，Rf=0.40 (アセトン/n-ヘキサン=1/4))で精製後，表題化合物(201mg，31w% 酢酸エチルを含む)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.93-1.06 (m, 8H), 1.10 (s, 9H), 1.54-1.83 (m, 5H), 1.89-1.93 (m, 5H), 1.98-2.02 (m, 1H), 2.12-2.29 (m, 4H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.29-3.35 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.81 (br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 7.09-7.23 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 1H)
【０２７７】
(第11工程)
4-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸 メチルエステル
【化１７８】
2019151624.tif 000182
窒素ガス雰囲気下，4-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,4-ジメチル-シクロへキシル}-ウレイド)-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸  メチルエステル(140mg)とクロロホルム(1.4mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(88mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(3.8mg)を加えた。反応液を室温下，14時間撹拌した後，室温下，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と亜硫酸ナトリウムを加えた。室温下，30分間撹拌した後，酢酸エチルで抽出し，有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とトルエン(2.8mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(4mg)を加えた。反応液を120℃加温下，7時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.25 (酢酸エチル/n-ヘキサン=3/7))で精製することにより，表題化合物(36mg)を得た。
リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのラセミ体を精製することにより、表題化合物(9mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=85/15
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は6.9分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、逆のエナンチオマーの保持時間は10.3分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 40℃
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=85/15
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.62-0.67 (m, 3H), 0.99-1.05 (m, 5H), 1.12 (s, 9H), 1.33-1.47 (m, 2H), 1.56-1.84 (m, 3H), 1.93-2.13 (m, 9H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.70-2.83 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.44 (br s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H)
【０２７８】
(第12工程)
4-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸
【化１７９】
2019151624.tif 000183
窒素ガス雰囲気下，3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル(8.7mg)をテトラヒドロフラン(87μL)とメタノール(136μL)に混合し，室温下，2N水酸化ナトリウム水溶液(16μL)を加えた。反応液を室温下，8時間撹拌した後，水(1mL)を加え，氷冷下，2N 塩酸を加えた。その後氷冷下撹拌し，析出している固体を濾取することにより，表題化合物(7mg)を得た。
【０２７９】
(中間体第1工程)
1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-1-オール
【化１８０】
2019151624.tif 000184
アルゴンガス雰囲気下，4-ブロモ-2-クロロ-1-ヨード-ベンゼン(10g)とテトラヒドロフラン(100mL)を混合し，-40℃冷却下，2.0M イソプロピルマグネシウムクロライド/テトラヒドロフラン溶液(17mL)を滴下した。-40℃冷却下，1時間30分間撹拌後，3,3-ジメチルブチルアルデヒド(4.8mL)を滴下した。-40℃冷却下，1時間20分間撹拌後，氷冷下，2N 塩酸(17mL)を加えた。酢酸エチルを加え分層し，有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後，硫酸マグネシウムを濾去し濾液を減圧濃縮しトルエンで共沸することにより，表題化合物(9.8g，9.0w% トルエンを含む)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.03 (s, 9H), 1.53-1.55 (m, 2H), 1.75-1.77 (m, 1H), 5.19-5.24 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H)
【０２８０】
(中間体第2工程)
4-ブロモ-2-クロロ-1-((E)-3,3-ジメチル-ブタ-1-エニル)-ベンゼン
【化１８１】
2019151624.tif 000185
1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-1-オール(800mg)とトルエン(12mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩(494mg)を加えた。120℃加温下，3時間撹拌後，反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.8 (酢酸エチル/n-ヘキサン=5/95))で精製することにより，表題化合物(9.5g，16w% 酢酸エチルを含む)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.12 (s, 9H), 6.16-6.24 (m, 1H), 6.53-6.62 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H)
【０２８１】
(中間体第3工程)
4-ブロモ-1-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-2-クロロ-ベンゼン
【化１８２】
2019151624.tif 000186
アルゴンガス雰囲気下，4-ブロモ-2-クロロ-1-((E)-3,3-ジメチル-ブタ-1-エニル)-ベンゼン(800mg)へ室温下，テトラn-ブチルアンモニウムブロミド(48mg)と(ブロモジフルオロメチル)トリメチルシラン(0.69mL)を加えた。110℃加温下，終夜撹拌した後，テトラn-ブチルアンモニウムブロミド(48mg)と(ブロモジフルオロメチル)トリメチルシラン(0.69mL)を加え120℃加温下，8時間撹拌した。室温下，水(12mL)と酢酸エチルを加え，分層し，有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後，硫酸マグネシウムを濾去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.75 (酢酸エチル/n-ヘキサン=5/95))で精製することにより，表題化合物(697mg，7w% トルエンを含む)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.10 (s, 9H), 1.60-1.73 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H)
【０２８２】
実施例118
(第1工程)
(E)-4,4,5-トリメチルヘプタ-2,6-ジエノ酸  エチルエステル
【化１８３】
2019151624.tif 000187
アルゴンガス雰囲気下，60wt% 水素化ナトリウム(1.1g)とテトラヒドロフラン(28mL)を氷冷下，混合し，ホスホノ酢酸トリエチル(6.4g)を滴下した。反応液を室温下，30分間撹拌した。氷冷下，2,2,3-トリメチルペント-4-エナールをテトラヒドロフラン(28mL)に混合した溶液を滴下した。反応液を氷冷下，10分間撹拌した後，室温下，12時間30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(22mL)と水(6mL)を加え，減圧濃縮した。残った水層を酢酸エチル(20mL, 2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL, 2回)で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(3.2g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.17Hz, 3H), 2.05-2.14 (m, 1H), 4.19 (q, J=7.17Hz, 2H), 4.97-5.03 (m, 2H), 5.65-5.75 (m, 2H), 6.95 (d, J=15.95Hz, 1H)
【０２８３】
(第2工程)
4,4,5-トリメチルヘプタ-6-エノ酸  エチルエステル
【化１８４】
2019151624.tif 000188
アルゴンガス雰囲気下，(E)-4,4,5-トリメチルヘプタ-2,6-ジエノ酸  エチルエステル(3.2g)と塩化(I)銅(1.6g)をテトラヒドロフラン(44mL)とメタノール(25mL)に混合し，氷冷下，水素化ホウ素ナトリウムを1時間かけて加えた。反応液を氷冷下，2時間撹拌した後，1N 塩酸(32mL)を加えた。固体を濾去後，酢酸エチルと水で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。得られた水層を酢酸エチル(10mL, 2回)で抽出した。有機層を1N 塩酸(9mL)，飽和塩化ナトリウム水溶液(9mL)で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にシリカゲル(15g)，酢酸エチル(16mL)およびn-ヘキサン(16mL)を加え，30分間撹拌した。シリカゲルを濾去後，酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1(64mL)で洗浄し，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(3.4g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.83 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 1.94 -2.02 (m, 1H), 2.22-2.29 (m, 2H), 4.12 (q, J=7.13Hz, 2H), 4.94-5.02 (m, 3H), 5.68-5.82 (m, 2H)
【０２８４】
(第3工程)
4,4,5-トリメチルヘプタ-6-エナール
【化１８５】
2019151624.tif 000189
アルゴンガス雰囲気下，4,4,5-トリメチルヘプタ-6-エノ酸  エチルエステル(3.4g)とジクロロメタン(170mL)を混合し，-78℃冷却下，1.02M 水素化ジイソブチルアルミニウム/n-ヘキサン溶液(25mL)を滴下した。反応液を-78℃冷却下，2時間撹拌した。反応液に-78℃冷却下，メタノール(10mL)を加えた。反応液を0℃に昇温し，飽和ロッシェル塩水溶液(85mL)を加えた。反応液を室温下，3時間撹拌した。水層をジエチルエーテル(40mL, 2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL, 2回)で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(2.5g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.82-0.84 (m, 6H), 0.95-0.97 (m, 3H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 2H), 4.93-4.99 (m, 3H), 5.71-5.81 (m, 1H), 9.77 (t, J=1.97Hz, 1H)
【０２８５】
(第4工程)
4,4,5-トリメチルヘプタ-6-エナール  オキシム
【化１８６】
2019151624.tif 000190
アルゴンガス雰囲気下，4,4,5-トリメチルヘプタ-6-エナール(1.9g)をエタノール(25mL)と水(12mL)に混合し，室温下，酢酸ナトリウム(7.0g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(3.4g)を加えた。反応液を60℃加温下，14時間30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，酢酸エチルおよび水を加え，分層した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，5/95〜20/80)で精製し，表題化合物(1.8g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.83-0.98 (m, 9H), 1.37-1.43 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 1H), 4.93-5.00 (m, 3H), 5.51-5.81 (m, 2H), 6.67-6.73 (m, 1H), 7.00 (t, J=1.27Hz, 0.5H), 7.41 (t, J=6.13Hz, 0.5H)
【０２８６】
(第5工程)
4,5,5-トリメチル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール
【化１８７】
2019151624.tif 000191
窒素ガス雰囲気下，4,4,5-トリメチルヘプタ-6-エナール  オキシム(1.8g)とメタノール(36mL)を混合し，塩化ナトリウム-氷冷却下，トリフルオロ酢酸(0.27mL)を加え，1時間かけて（ジアセトキシヨード）ベンゼン(4.5g)を加えた。反応液を氷冷下，20分間，室温下，1時間30分間撹拌した。氷冷下，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(18mL)と亜硫酸ナトリウム(0.66g)を加え，室温下，30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。水層を酢酸エチル(10mL, 2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL, 2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(バイオタージ自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン=5/95〜30/70)で精製後，さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：アセトン/n-ヘキサン=5/95〜20/80)で精製し，n-ヘキサンと共沸することにより、表題化合物(0.42g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.80-0.98 (m, 9H), 1.25-1.45 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 1H), 3.76 (dd, J=10.87, 7.86Hz, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.51 (dd, J=10.40, 7.86Hz, 1H)
【０２８７】
(第6工程)
7a-(3-クロロ-4-(3,3-ジメチルブチル)フェニル)-4,5,5-トリメチルオクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール
【化１８８】
2019151624.tif 000192
実施例3の第6工程に準じて本工程を実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.93 (d, J=6.70Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.99 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.27-1.34 (m, 1H), 1.36-1.41 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.28 -2.35 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 2H), 3.52 (dd, J=7.40, 5.55Hz, 1H), 3.81 (d, J=7.40Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.04Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.04, 1.91Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.91Hz, 1H)
【０２８８】
(第7工程)
(2-アミノ-2-(3-クロロ-4-(3,3-ジメチルブチル)フェニル)-5,5,6-トリメチルシクロヘキシル)メタノール
【化１８９】
2019151624.tif 000193
実施例3の第7工程に準じて本工程を実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (s, 3H), 0.95-0.99 (m, 12H), 1.05 (s, 3H), 1.18-1.23 (m, 1H), 1.36-1.87 (m, 4H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.77-3.83 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.09, 2.08Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.08 Hz, 1H)
【０２８９】
(第8工程)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-3,4,4-トリメチルシクロヘキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル
【化１９０】
2019151624.tif 000194
実施例54の第8工程に準じて本工程を実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.03 (s, 3H), 1.29-1.68 (m, 5H), 1.86-2.00 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 4H), 4.71 (br s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 3H)
【０２９０】
(第9工程)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロキナゾリン-3(2H)-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸  メチルエステル
【化１９１】
2019151624.tif 000195
実施例54の第9工程に準じて本工程を実施した。キラル分取カラムにより精製を行った。分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0cmφ×25cmL
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=90/10
流速; 10.0mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて分析したところ、得られた表題化合物の保持時間は11.2分(表題化合物のエナンチオマーの保持時間は4.2分)であり、このときの純度は>99%eeであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46cmφ×15cmL
カラム温度; 30℃
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=90/10
流速; 1.0mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.47 (d, J=7.40Hz, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.18-1.32 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 2H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.48 (s, 6H), 2.63-2.68 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.46 (br s, 1H), 5.96-5.98 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 1H)
【０２９１】
(第10工程)
3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
【化１９２】
2019151624.tif 000196
実施例54の第10工程に準じて本工程を実施した。
【０２９２】
実施例120
(第1工程)
4-(3-{3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-ヒドロキシメチル-5,6,6-トリメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-ウレイド)-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸  メチルエステル
【化１９３】
2019151624.tif 000197
アルゴンガス雰囲気下，ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1,4-ジカルボン酸  メチルエステル(144mg)とトルエン(2.89mL)を混合し，室温下，ジフェニルリン酸アジド(0.183mL)とトリエチルアミン(0.118mL)を加えた。反応液を120℃加温下，1時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン(2.89mL)を加え，氷冷下，{5-アミノ-5-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2,2,3-トリメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル}-メタノール(251mg，21w% シクロペンチルメチルエーテルを含む。)をテトラヒドロフラン(5.02mL)に混合した溶液へ10分間かけて滴下した。反応液を室温下，13時間撹拌した後，N,N,N'-トリメチルエチレンジアミン(0.0176mL)を加えた。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：アセトン/n-ヘキサン，Rf=0.29 (アセトン/n-ヘキサン=1/2))で精製することにより，表題化合物(906mg，67w% 酢酸エチルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (d, J=7.2Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.08 (s, 1.05H), 1.20 (s, 1.95H), 1.31 (s, 1.95H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.42 (s, 1.05H), 1.66-2.34 (m, 7H), 1.91(s, 1.40H), 2.03 (s, 2.60H), 2.60-2.66 (m, 2H), 3.55-3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 1.95H), 3.69 (s, 1.05H), 3.81-3.87 (m, 1.30H), 4.02-4.08 (m, 0.70H), 4.69 (s, 0.35H), 5.03 (s, 0.65H), 5.80 (s, 0.65H), 6.19 (s, 0.35H), 7.12-7.17 (m, 1.65H), 7.25 (d, J=1.8Hz, 0.65H), 7.46 (d, J=8.3Hz, 0.35H), 7.53 (d, J=1.8Hz, 0.35H)
【０２９３】
(第2工程)
4-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,8,8a-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸  メチルエステル
【化１９４】
2019151624.tif 000198
4-(3-{3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-ヒドロキシメチル-5,6,6-トリメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-ウレイド)-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸  メチルエステル(906mg,67w% 酢酸エチルを含む。)とクロロホルム(3.0mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(202mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(8.6mg)を加えた。反応液を室温下，14時間撹拌した後，室温下，20w/w% 亜硫酸ナトリウム水溶液(2mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を加え，室温で30分間撹拌した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とトルエン(6.1mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(9.1mg)を加えた。反応液を120℃加温下，2時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.42 (酢酸エチル/n-ヘキサン=2/3))で精製することにより，表題化合物のジアステレオマー混合物(245mg)を得た。リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのジアステレオマー混合物を精製することにより、表題化合物(50.3mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は12.9分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、メチル基に関するジアステレオマーの保持時間は10.6分であり，フェニル基に関するジアステレオマー，並びに逆のエナンチオマーの保持時間は6.6分あるいは7.5分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 30℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.54 (d, J=7.2Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.41-1.46 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 9H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.90 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.22 (d, J=11.8Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.1Hz, 1H)
【０２９４】
(第3工程)
4-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,8,8a-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸
【化１９５】
2019151624.tif 000199
4-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,8,8a-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸  メチルエステル(50.3mg)をテトラヒドロフラン(0.553mL)とメタノール(0.553mL)に混合し，室温下，2N水酸化ナトリウム水溶液(0.0951mL)を加えた。反応液を室温下，16時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣へ水(1mL)を加え，氷冷下，2N塩酸(0.0951mL)を加え，析出した固体を濾取することにより，表題化合物(42.4mg)を得た。
【０２９５】
以下の表に、上記実施例化合物及び上記いずれかの実施例に記載の方法に準じて製造した実施例化合物の構造式、構造情報及び物性データを示す。
表中、「キラルカラムIA-3」は、CHIRALPAK IA-3分析カラム（製品コード：80524；内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径3μm；株式会社ダイセル製）を意味する。
「キラルカラムAS-3R」は、CHIRALPAK AS-3R分析カラム（製品コード：20824；内径4.6mm, 長さ150mm, 粒子径3μm；株式会社ダイセル製）を意味する。
各実施例化合物の構造式中に示されているエナンチオマーの絶対配置は、以下に基づき推定した：
1)  実施例化合物のメチルエステル体又はエチルエステル体のキラルカラムの保持時間に一定の規則性があること；及び
2)  実施例化合物の各エナンチオマーのRORγ転写活性阻害作用（試験例1を参照）の程度に一定の規則性があること。
但し、実施例54については、単結晶X線構造解析から絶対配置を決定した。
下表の構造情報中に示されている「メチルエステル体」又は「エチルエステル体」は、それぞれ、各実施例化合物に対応するメチルエステル体又はエチルエステル体を意味する。
【０２９６】
【表１−１】
2019151624.tif 000200
【表１−２】
2019151624.tif 000201
【表１−３】
2019151624.tif 000202
【表１−４】
2019151624.tif 000203
【表１−５】
2019151624.tif 000204
【表１−６】
2019151624.tif 000205
【表１−７】
2019151624.tif 000206
【表１−８】
2019151624.tif 000207
【表１−９】
2019151624.tif 000208
【表１−１０】
2019151624.tif 000209
【表１−１１】
2019151624.tif 000210
【表１−１２】
2019151624.tif 000211
【表１−１３】
2019151624.tif 000212
【表１−１４】
2019151624.tif 000213
【表１−１５】
2019151624.tif 000214
【表１−１６】
2019151624.tif 000215
【表１−１７】
2019151624.tif 000216
【表１−１８】
2019151624.tif 000217
【表１−１９】
2019151624.tif 000218
【表１−２０】
2019151624.tif 000219
【表１−２１】
2019151624.tif 000220
【表１−２２】
2019151624.tif 000221
【表１−２３】
2019151624.tif 000222
【表１−２４】
2019151624.tif 000223
【表１−２５】
2019151624.tif 000224
【表１−２６】
2019151624.tif 000225
【表１−２７】
2019151624.tif 000226
【表１−２８】
2019151624.tif 000227
【表１−２９】
2019151624.tif 000228
【表１−３０】
2019151624.tif 000229
【表１−３１】
2019151624.tif 000230
【表１−３２】
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【表１−３３】
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【０２９７】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
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【表２−２１】
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【表２−２２】
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【表２−２３】
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【表２−２４】
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【表２−２５】
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【表２−２６】
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【表２−２７】
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【表２−２８】
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【表２−２９】
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【表２−３０】
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【表２−３１】
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【表２−３２】
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【表２−３３】
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【表２−３４】
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【表２−３５】
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【表２−３６】
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【表２−３７】
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【表２−３８】
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【表２−３９】
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【表２−４０】
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【表２−４１】
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【表２−４２】
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【表２−４３】
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【表２−４４】
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【表２−４５】
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【０２９８】
［試験例1］
インビトロにおけるRORγ転写活性阻害測定
被験物質のRORγ転写活性阻害作用は、以下の試験方法A又はBのいずれかのレポータージーンアッセイを用いて評価した。
【０２９９】
（試験方法A）
ヒトRORγ（ジーンバンク（Genbank）登録番号NM_005060.3）、並びにマウスRORγ（ジーンバンク（Genbank）登録番号NM_011281.2）の配列情報を基に、ヒトおよびマウスRORγのリガンド結合部位（Ligand Binding Domain(LBD)）に当たるcDNAを取得した（LBD配列：ヒトRORγの場合、253番目セリン残基から518番目リジン残基まで；マウスRORγの場合、251番目イソロイシン残基から516番目リジン残基まで）。
ヒトおよびマウスRORγのLBD cDNAをGAL4 DNA結合ドメイン融合タンパク発現ベクターであるpFA-CMVベクター（Stratagene社）に挿入した。以後、構築したプラスミドは、それぞれGAL4-hRORγプラスミド、GAL4-mRORγプラスミドと呼ぶ。
GAL4-hRORγプラスミド、或いはGAL4-mRORγプラスミドを、GAL4依存的にホタルルシフェラーゼを発現するレポータープラスミドであるpG5-Luc（Promega社）と共にチャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO細胞）に一過性に導入した。
プラスミドのCHO細胞への導入は、TransIT（登録商標）CHO Transfection Kit（Mirus社）を用いた。試験前日に、10％(v/v)ウシ胎児血清を含むHAM F-12 Nutrient培地でCHO細胞を懸濁して6×106細胞ずつ、175 cm2細胞培養用フラスコに播種した。15mLチューブ内で、54μLのTransIT（登録商標）-CHO Reagentを1.16mLのウシ胎児血清を含まないHAM F-12 Nutrient培地に加えた。この溶液をよく混和して、室温にて10分間インキュベーションした。これに、400ngのGAL4-hRORγプラスミド、9000ngのpG5-Lucプラスミド、8600ngのpcDNA3プラスミドを含んだプラスミド溶液36μLを加えて穏やかに混和した。なお、マウスアッセイの場合、250ngのGAL4-mRORγプラスミド、9000ngのpG5-Lucプラスミド、8750ngのpcDNA3プラスミドを含んだプラスミド溶液を代わりに添加した。混合液を室温で10分間インキュベーションした。CHO Mojo Reagentを9μLずつ各チューブに添加して、穏やかに混和した。チューブを室温で10分間インキュベーションした。作製したトランスフェクション試薬溶液を細胞に添加した。37℃、5％CO2にて4時間培養後、トリプシン処理によって、プラスミド導入CHO細胞を回収した。細胞を培地に懸濁して、8,000cells/50μL/wellで384穴白色プレートに播種した。プレートは、1時間室温にて静置後、37℃、5％CO2にてさらに3時間培養した。被験物質は、10mMの濃度でDMSOに溶解した。この溶液をDMSOで系列希釈後、さらに使用直前に培地で希釈して任意の8用量にて細胞に添加した。最終のDMSO濃度は0.2％(v/v)とした。被験物質添加後、細胞は37℃、5％CO2にて2日間培養した。
細胞生存率は、Resazurin（invitrogen社）による蛍光法を用いて測定した。被験物質添加2日後に、Resazurinを20μMになるように培地で希釈した。希釈したResazurin溶液を10μLずつ384穴プレートに添加した。添加後すぐに、励起波長570nmを用いて615nmの蛍光を測定した（0時間値）。37℃、5％CO2にて2時間培養後、再度、励起波長570nmを用いて615nmの蛍光を測定した（2時間値）。測定した2時間値から0時間値を差し引いた蛍光カウント（2h-0h）を算出した。なお、被験物質処理後の細胞生存率は、0.2％DMSOのみで処理した細胞の蛍光カウント(2h-0h)を100％とした％-of-controlで表現した。70％以下の細胞生存率を示した場合、被験物質が細胞毒性を有すると判断した。
RORγ転写活性は、SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System (Perkin Elmer社)を用いて、細胞中のルシフェラーゼ活性を指標に測定した。StedyLite試薬をExtension緩衝液（10mM Tricine、0.2％(w/v)ウシ血清アルブミン、0.02％(v/v) Tween-20）で5倍希釈してルシフェラーゼ基質溶液を作製した。Resazurinによる細胞生存率測定後、プレート内の培地を除去してルシフェラーゼ基質溶液を添加した。室温で10分間インキュベーションした後、マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光を測定した。0.2％DMSOのみで処理した溶媒対照ウェルの発光カウントを100％として、被験物質処理後のルシフェラーゼ活性を％-of-controlとして算出した。被験物質のEC50値は、GraphPad Prismを用いたカーブフィッティングで算出した。なお、細胞毒性を有する濃度での発光カウントは、データ解析から除外した。
【０３００】
（試験方法B）
ヒトRORγ（ジーンバンク（Genbank）登録番号NM_005060.3）、並びにマウスRORγ（ジーンバンク（Genbank）登録番号NM_011281.2）の配列情報を基に、ヒトおよびマウスRORγのリガンド結合部位（Ligand Binding Domain(LBD)）に当たるcDNAを取得した（LBD配列：ヒトRORγの場合、253番目セリン残基から518番目リジン残基まで；マウスRORγの場合、251番目イソロイシン残基から516番目リジン残基まで）。
ヒトおよびマウスRORγのLBD cDNAをGAL4 DNA結合ドメイン融合タンパク発現ベクターであるpFA-CMVベクター（Agilent Technologies社）に挿入した。以後、構築したプラスミドは、それぞれpFA/hRORγプラスミド、pFA/mRORγプラスミドと呼ぶ。
pFA/hRORγプラスミド、或いはpFA/mRORγプラスミドを、GAL4依存的にホタルルシフェラーゼを発現するレポータープラスミドであるpG5-Luc（Promega社）と共にチャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO細胞）に一過性に導入した。
プラスミドのCHO細胞への導入は、TransIT（登録商標）CHO Transfection Kit（Mirus社）を用いた。試験前日に、10％(v/v)ウシ胎児血清を含むHAM F-12 Nutrient培地でCHO細胞を懸濁して5.5×106細胞ずつ、225cm2細胞培養用フラスコに播種した。2mLチューブ内で、72μLのTransIT（登録商標）-CHO Reagentを1.55mLのOpti-MEMに加えた。この溶液をよく混和して、室温にて10分間インキュベーションした。これに、300ngのpFA/hRORγプラスミド、12000ngのpG5-Lucプラスミド、11700ngのpcDNA3.1プラスミドを含んだプラスミド溶液50.4μLを加えて穏やかに混和した。なお、マウスアッセイの場合、300ngのpFA/mRORγプラスミド、12000ngのpG5-Lucプラスミド、11700ngのpcDNA3.1プラスミドを含んだプラスミド溶液を代わりに添加した。混合液を室温で10分間インキュベーションした。CHO Mojo Reagentを12μLずつ各チューブに添加して、穏やかに混和した。チューブを室温で10分間インキュベーションした。作製したトランスフェクション試薬溶液を細胞に添加した。37℃、5％CO2にて4時間培養後、トリプシン処理によって、プラスミド導入CHO細胞を回収した。細胞を培地に懸濁して、8,000cells/35μL/wellで384穴白色プレートに播種した。プレートは、1時間室温にて静置後、37℃、5％CO2にてさらに3時間培養した。被験物質は、10mMの濃度でジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した。この溶液をDMSOで系列希釈後、さらに使用直前に培地で希釈して任意の6用量にて細胞に添加した。最終のDMSO濃度は0.2％(v/v)とした。被験物質添加後、細胞は37℃、5％CO2にて2日間培養した。
細胞生存率は、CellTiter-Glo（Promega社）による発光法を用いて測定した。被験物質添加2日後に、CellTiter-Gloを40μLずつ384穴プレートに添加した。添加10分後に，マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光を測定した。なお、被験物質処理後の細胞生存率は、0.2％DMSOのみで処理した細胞の発光カウントを100％とした％-of-controlで表現した。70％以下の細胞生存率を示した場合、被験物質が細胞毒性を有すると判断した。
RORγ転写活性は、SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System (Perkin Elmer社)を用いて、細胞中のルシフェラーゼ活性を指標に測定した。StedyLite試薬をExtension緩衝液（10mM Tricine、0.2％(w/v)ウシ血清アルブミン、0.02％(v/v) Tween-20）で2.5倍希釈してルシフェラーゼ基質溶液を作製した。被験物質添加2日後に、ルシフェラーゼ基質溶液を40μLずつ384穴プレートに添加した。室温で10分間インキュベーションした後、マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光を測定した。0.2％DMSOのみで処理した溶媒対照ウェルの発光カウントを100％として、被験物質処理後のルシフェラーゼ活性を％-of-controlとして算出した。被験物質のEC50値は、カーブフィッティングで算出した。なお、細胞毒性を有する濃度での発光カウントは、データ解析から除外した。
【０３０１】
結果を以下の表に示す。
なお、表中の(％)は0.2％DMSOのみで処理した溶媒対照を100％とした時の化合物処理後の活性を％ of controlとして算出した値である。
【表３−１】
2019151624.tif 000278
【表３−２】
2019151624.tif 000279
【表３−３】
2019151624.tif 000280
【表３−４】
2019151624.tif 000281
【０３０２】
［製剤例］
本発明の製剤例としては、例えば、下記の製剤処方が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
【０３０３】
製剤例１：カプセルの製造
１）実施例１の化合物                  ３０ｍｇ
２）微結晶セルロース                  １０ｍｇ
３）乳糖                              １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム            １ｍｇ
成分１）、２）、３）、及び４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２：錠剤の製造
１）実施例１の化合物                  １０ｇ
２）乳糖                              ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン              １５ｇ
４）カルメロースカルシウム            ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム            １ｇ
成分１）、２）、及び３）の全量及び３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）及び１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０３０４】
式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩は、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病の治療又は予防に有用であることが期待される。