(57)【要約】      （修正有）【課題】ＧＬＰ−１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体、およびそれを有効成分として含有する、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）または肥満病の予防剤又は治療剤の提供。【解決手段】下記式（Ｉ）の化合物。（式中、Ｘは、−Ｎ＝または−ＣＲａ＝を、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−等を、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子等を、Ｑ１は、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールを、Ｑ２は、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールを、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈまたはアルキルを、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲンまたはアルキルを、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈまたはアルキルを、Ｒ９は、テトラゾール等を、Ｚ１は、イミダゾール等を、Ｚ２は、アルキル、シクロアルキル等を、ｎ１は、０〜３の整数を、ｎ２は、０〜５の整数を表す。）2019203015.tif 000194【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019203015.tif 000189
［式中、Ｘは、−Ｎ＝または−ＣＲａ＝を表し；Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＲ−、および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；Ｒは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｑ１は、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールを表し、ここで、Ｃ６−１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｑ２は、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールを表し、ここで、３〜１２員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、および−ＮＲＱａＲＱｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに、２個のＣ１−６アルキルがそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８炭素環を形成してもよく；ＲＱａおよびＲＱｂは、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、およびヒドロキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、ここで、Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン原子およびＣ３−１５シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ７とＲ８がそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−１５シクロアルカン環を形成してもよく、または、Ｒ７とＲ８が一緒になって形成したＣ３−１５シクロアルカン環は、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、ここでＣ１−６アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１−６アルコキシ、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され；
ｎ１は、０〜３の整数を表し；ｎ２は、０〜５の整数を表し；
Ｒ９は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）： 
【化２】
2019203015.tif 000190
、−ＣＯ２Ｒ９ｆ、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ｇＲ９ｈにより表される基から選択され；Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｇは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキルは、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され、Ｒ９ｅは、水素原子、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、Ｒ９ｆは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、Ｒ９ｈは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、シアノ、または−Ｓ（＝Ｏ）ｎ３−Ｒ９ｉを表し；ｎ３は、０〜２の整数を表し、Ｒ９ｉは、Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｚ１は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）：
【化３】
2019203015.tif 000191
により表される基から選択され；Ｒｚａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され、ＲｚｂおよびＲｚｃは、独立に、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、ｎ４は、１〜３の整数を表し、ｎ５およびｎ６は、独立に、０〜１０の整数を表し（＊は、ピラゾロピリジン骨格との結合部位を、＊＊は、Ｚ２との結合部位を、それぞれ表す）；
Ｚ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３−１５シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは、Ａ群：
Ａ群：ａ）オキソ、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）シアノ、
ｄ）−ＮＲｚｄＲｚｅ；ここでＲｚｄおよびＲｚｅは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキルおよび（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｚｆＲｚｇ；ここでＲｚｆおよびＲｚｇは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｆ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ７−Ｒｚｈ；ここでｎ７は、０〜２の整数を表し、Ｒｚｈは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表す、
ｇ）Ｃ１−６アルキル；ここで、Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＮＲｚｉＲｚｊ、Ｃ１−６アルコキシ、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、ＲｚｉおよびＲｚｊは、独立に、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、３〜１２員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｈ）Ｃ１−６アルコキシ；ここでＣ１−６アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｉ）３〜１２員のヘテロシクリル；ここで３〜１２員のヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキルおよび（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｊ）Ｃ６−１０アリール；ここでＣ６−１０アリールは、１以上の（Ｃ１−６アルキル）カルボニルで置換されていてもよい、および
ｋ）５〜１０員のヘテロアリール；ここで５〜１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲｚｋＲｚｌ、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、ＲｚｋおよびＲｚｌは、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され、３〜１２員のヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキルおよび（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【請求項２】
Ｑ１が、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルは、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ７およびＲ８が共に水素原子であるか；Ｒ７およびＲ８が共にＣ１−６アルキルであるか；Ｒ７が水素原子でありＲ８がＣ１−６アルキルであるか；またはＲ７およびＲ８がそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルカン環を形成しており、ここで、形成されたＣ３−８シクロアルキルは、１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、ここでＣ１−６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【請求項４】
Ｚ２が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここでＣ３−１５シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは、Ｂ群：
Ｂ群：ａ）オキソ、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）−ＮＲｚｄ１Ｒｚｅ１；ここでＲｚｄ１およびＲｚｅ１は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルは、１以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい、
ｄ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ７−Ｒｚｈ１；ここでｎ７は、０〜２の整数を表し、Ｒｚｈ１は、Ｃ１−６アルキルを表す、
ｅ）Ｃ１−６アルキル；ここで、Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＮＲｚｉＲｚｊ、Ｃ１−６アルコキシ、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、ＲｚｉおよびＲｚｊは、独立に、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、３〜１２員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｆ）Ｃ１−６アルコキシ；ここでＣ１−６アルコキシは、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい、
ｇ）３〜１２員のヘテロシクリル；ここで３〜１２員のヘテロシクリルは、１以上の（Ｃ１−６アルキル）カルボニルで置換されていてもよい、および
ｈ）５〜１０員のヘテロアリール；ここで５〜１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、および−ＮＲｚｋ１Ｒｚｌ１から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒｚｋ１およびＲｚｌ１は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択される、
から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【請求項５】
Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素原子である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【請求項７】
ｎ１およびｎ２が、共に０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ９が、式（ＩＩｂ）：
【化４】
2019203015.tif 000192
で表される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【請求項９】
Ｘが、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、または−ＣＦ＝である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｚ１が、式（ＩＩＩａ）：
【化５】
2019203015.tif 000193
で表される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物（＊は、ピラゾロピリジン骨格との結合部位を、＊＊は、Ｚ２との結合部位を、それぞれ表す）。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物を有効成分として含有する、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物を有効成分として含有する、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）、高血糖症、耐糖能異常症、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、糖尿病性合併症、肥満症、高血圧症、脂質異常症、動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳梗塞、非アルコール性脂肪性肝炎、パーキンソン病、または認知症の予防剤または治療剤。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物を有効成分として含有する、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）または肥満症の予防剤または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＬＰ−１受容体アゴニストとしてＧＬＰ−１と同様の作用を有する化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物に関する。また、それらを有効成分として含有する、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）または肥満症の予防剤または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１：glucagon-like peptide-1）は、栄養素が消化管を通過した際に小腸のＬ細胞から分泌されるインクレチンであり、ＧＬＰ−１受容体を介してグルコース依存的インスリン分泌促進、グルカゴン分泌抑制、胃排出遅延、摂食抑制などの多彩な作用を示すことが知られている。既にＧＬＰ−１アナログは糖尿病治療薬として実用化されており、強力なＨｂＡ１ｃ低下作用、体重低下作用を示すことから、最も有効な糖尿病治療薬の１つとみなされているが、それらは全て侵襲的な皮下投与が必要である。そのため、非侵襲的投与が可能なＧＬＰ−１受容体アゴニストの創出が期待されている。例えば吸収促進剤（sodium N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylate：SNAC）を用いたＧＬＰ−１アナログ：Ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅの経口投与時の生体利用率の向上（特許文献１）や、低分子ＧＬＰ−１受容体アゴニストの創出（特許文献２および３）が試みられているが、活性、代謝安定性および生体利用率などを含む医薬品としての特性について一層の向上が求められている。
【０００３】
２−［（２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール（2-[(2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-yl)carbonyl]-1H-indol）としては、ケミカルライブラリー用の下記２化合物が、知られている。
【０００４】
【化１】
2019203015.tif 000002
【０００５】
そして、特許文献４には、鞭毛虫（blastocrithidia）などの真核生物：Trypanosomatidaeの寄生によって引き起こされる睡眠障害（sleeping sickness）、リーシュマニア症などの予防・治療に有用な化合物として、下記ピラゾロピリジン誘導体が記載されている。
【０００６】
【化２】
2019203015.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０８０４７１号
【特許文献２】国際公開第２００９／１１１７００号
【特許文献３】国際公開第２０１０／１１４８２４号
【特許文献４】国際公開第２０１６／０３８０４５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決しようとする課題は、ＧＬＰ−１受容体アゴニストとしてＧＬＰ−１ペプチドと同様の作用を有し、非侵襲的投与が可能かつ活性、代謝安定性および生体利用率が向上した化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を提供することであり、また、それらを有効成分として含有する、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）または肥満症の予防剤または治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究を進めたところ、インドール環とピラゾロピリジン骨格が置換基を介して結合した、式（Ｉ）で表される化合物が、ＧＬＰ−１受容体アゴニストとしてＧＬＰ−１ペプチドと同様の作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
すなわち、本発明の１つの側面において、以下の発明が提供される。
［１］式（Ｉ）：
【化３】
2019203015.tif 000004
［式中、Ｘは、−Ｎ＝または−ＣＲａ＝を表し；Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＲ−、および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；Ｒは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｑ１は、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールを表し、ここで、Ｃ６−１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｑ２は、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールを表し、ここで、３〜１２員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、および−ＮＲＱａＲＱｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに、２個のＣ１−６アルキルがそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８炭素環を形成してもよく；ＲＱａおよびＲＱｂは、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、およびヒドロキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、ここで、Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン原子およびＣ３−１５シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ７とＲ８がそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−１５シクロアルカン環を形成してもよく、または、Ｒ７とＲ８が一緒になって形成したＣ３−１５シクロアルカン環は、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、ここでＣ１−６アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１−６アルコキシ、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され；
ｎ１は、０〜３の整数を表し；ｎ２は、０〜５の整数を表し；
Ｒ９は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）： 
【化４】
2019203015.tif 000005
、
−ＣＯ２Ｒ９ｆ、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ｇＲ９ｈにより表される基から選択され；Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｇは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキルは、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され、Ｒ９ｅは、水素原子、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、Ｒ９ｆは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、Ｒ９ｈは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、シアノ、または−Ｓ（＝Ｏ）ｎ３−Ｒ９ｉを表し；ｎ３は、０〜２の整数を表し、Ｒ９ｉは、Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｚ１は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）：
【化５】
2019203015.tif 000006
により表される基から選択され；Ｒｚａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され、ＲｚｂおよびＲｚｃは、独立に、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、ｎ４は、１〜３の整数を表し、ｎ５およびｎ６は、独立に、０〜１０の整数を表し（＊は、ピラゾロピリジン骨格との結合部位を、＊＊は、Ｚ２との結合部位を、それぞれ表す）；
Ｚ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３−１５シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは、Ａ群：
Ａ群：ａ）オキソ、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）シアノ、
ｄ）−ＮＲｚｄＲｚｅ；ここでＲｚｄおよびＲｚｅは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキルおよび（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｚｆＲｚｇ；ここでＲｚｆおよびＲｚｇは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｆ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ７−Ｒｚｈ；ここでｎ７は、０〜２の整数を表し、Ｒｚｈは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表す、
ｇ）Ｃ１−６アルキル；ここで、Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＮＲｚｉＲｚｊ、Ｃ１−６アルコキシ、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、ＲｚｉおよびＲｚｊは、独立に、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、３〜１２員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｈ）Ｃ１−６アルコキシ；ここでＣ１−６アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｉ）３〜１２員のヘテロシクリル；ここで３〜１２員のヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキルおよび（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｊ）Ｃ６−１０アリール；ここでＣ６−１０アリールは、１以上の（Ｃ１−６アルキル）カルボニルで置換されていてもよい、および
ｋ）５〜１０員のヘテロアリール；ここで５〜１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲｚｋＲｚｌ、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、ＲｚｋおよびＲｚｌは、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され、３〜１２員のヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキルおよび（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【００１１】
［２］Ｑ１が、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルは、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、［１］に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【００１２】
［３］Ｒ７およびＲ８が共に水素原子であるか；Ｒ７およびＲ８が共にＣ１−６アルキルであるか；Ｒ７が水素原子でありＲ８がＣ１−６アルキルであるか；またはＲ７およびＲ８がそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルカン環を形成しており、ここで、形成されたＣ３−８シクロアルカン環は、１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、ここでＣ１−６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、［１］または［２］に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【００１３】
［４］Ｚ２が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここでＣ３−１５シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは、Ｂ群：
Ｂ群：ａ）オキソ、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）−ＮＲｚｄ１Ｒｚｅ１；ここでＲｚｄ１およびＲｚｅ１は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｄ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ７−Ｒｚｈ１；ここでｎ７は、０〜２の整数を表し、Ｒｚｈ１は、Ｃ１−６アルキルを表す、
ｅ）Ｃ１−６アルキル；ここで、Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＮＲｚｉＲｚｊ、Ｃ１−６アルコキシ、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、ＲｚｉおよびＲｚｊは、独立に、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、３〜１２員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｆ）Ｃ１−６アルコキシ；ここでＣ１−６アルコキシは、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい、
ｇ）３〜１２員のヘテロシクリル；ここで３〜１２員のヘテロシクリルは、１以上の（Ｃ１−６アルキル）カルボニルで置換されていてもよい、および
ｈ）５〜１０員のヘテロアリール；ここで５〜１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、および−ＮＲｚｋ１Ｒｚｌ１から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒｚｋ１およびＲｚｌ１は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択される、
から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【００１４】
［５］Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【００１５】
［６］Ｒ１が、水素原子である、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【００１６】
［７］ｎ１およびｎ２が、共に０である、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【００１７】
［８］Ｒ９が、式（ＩＩｂ）：
【化６】
2019203015.tif 000007
で表される、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【００１８】
［９］Ｘが、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、または−ＣＦ＝である、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【００１９】
［１０］Ｚ１が、式（ＩＩＩａ）：
【化７】
2019203015.tif 000008
で表される、［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物（＊は、ピラゾロピリジン骨格との結合部位を、＊＊は、Ｚ２との結合部位を、それぞれ表す）。
【００２０】
［１１］［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物を有効成分として含有する、医薬組成物。
【００２１】
［１２］［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物を有効成分として含有する、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）、高血糖症、耐糖能異常症、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、糖尿病性合併症、肥満症、高血圧症、脂質異常症、動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳梗塞、非アルコール性脂肪性肝炎、パーキンソン病、または認知症の予防剤または治療剤。ここで、認知症としては、例えば、アルツハイマー病が挙げられる。
【００２２】
［１３］［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物を有効成分として含有する、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）または肥満症の予防剤または治療剤。
【００２３】
［１４］［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物の有効量を対象に投与することを含む、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）、高血糖症、耐糖能異常症、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、糖尿病性合併症、肥満症、高血圧症、脂質異常症、動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳梗塞、非アルコール性脂肪性肝炎、パーキンソン病、または認知症の予防または治療方法。ここで、認知症としては、例えば、アルツハイマー病が挙げられる。
【００２４】
［１５］［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物の有効量を対象に投与することを含む、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）または肥満症の予防または治療方法。
【発明の効果】
【００２５】
本発明に係る化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物はＧＬＰ−１受容体アゴニストとしてＧＬＰ−１ペプチド同様の作用を有しており、経口での十分なバイオアベイラビリティが期待される、非ペプチド性のインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）または肥満症の予防剤または治療剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実施例１６３で得られた化合物１のナトリウム塩水和物結晶（サンプル１６０ａ）の粉末Ｘ線回折測定の結果を示す。縦軸は回折強度であり、横軸は回折角２θ（°）である。
【図２】実施例１６３で得られた化合物１のナトリウム塩水和物結晶（サンプル１６０ｂ）の粉末Ｘ線回折測定の結果を示す。縦軸は回折強度であり、横軸は回折角２θ（°）である。
【図３】実施例１６３で得られた実施例化合物６６の結晶（サンプル１６１ａ）の粉末Ｘ線回折測定の結果を示す。縦軸は回折強度であり、横軸は回折角２θ（°）である。
【図４】実施例１６３で得られた実施例化合物６６の結晶（サンプル１６１ｂ）の粉末Ｘ線回折測定の結果を示す。縦軸は回折強度であり、横軸は回折角２θ（°）である。
【図５】実施例１６３で得られた実施例化合物６７のカルシウム塩水和物結晶（サンプル１６２ａ）の粉末Ｘ線回折測定の結果を示す。縦軸は回折強度であり、横軸は回折角２θ（°）である。
【図６】実施例１６３で得られた実施例化合物６７のカルシウム塩水和物結晶（サンプル１６２ｂ）の粉末Ｘ線回折測定の結果を示す。縦軸は回折強度であり、横軸は回折角２θ（°）である。
【図７】実施例１６４で得られた化合物１のナトリウム塩水和物結晶の熱重量測定・示差熱分析の結果を示す。横軸は温度（℃）であり、右縦軸は熱重量測定におけるサンプルの重量変化（％）である。左縦軸は示差熱分析において観測された熱流を表す。
【図８】実施例１６４で得られた実施例化合物６７のカルシウム塩水和物結晶の熱重量測定・示差熱分析の結果を示す。横軸は温度（℃）であり、右縦軸は熱重量測定におけるサンプルの重量変化（％）である。左縦軸は示差熱分析において観測された熱流を表す。
【図９】雄カニクイザルのグルコース静脈内投与後のインスリン分泌に対する実施例化合物６７およびエキセナチドの影響。インスリン曲線下面積を、平均値±標準誤差（ｎ＝６）で示す。各薬剤はクロスオーバー法で投与した。＊はＰ＜０．０２５で、＊＊はＰ＜０．００５で、溶媒群に対して有意であることを示す（Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定）。各薬物濃度は実測した血漿中薬物濃度の平均値を示す。
【図１０】雄カニクイザルのグルコース静脈内投与後の血漿グルコース値に対する実施例化合物６７およびエキセナチドの影響。血漿グルコース曲線下面積を、平均値±標準誤差（ｎ＝６）で示す。各薬剤はクロスオーバー法で投与した。＊はＰ＜０．０２５で、＊＊はＰ＜０．００５で、溶媒群に対して有意であることを示す（Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定）。各薬物濃度は実測した血漿中薬物濃度の平均値を示す。
【図１１】雄カニクイザルの摂餌量に対する実施例化合物６７およびエキセナチドの影響。摂餌量を、平均値±標準偏差（ｎ＝６）で示す。各薬剤はクロスオーバー法で投与した。＊はＰ＜０．０２５で、＊＊はＰ＜０．００５で、溶媒群に対して有意であることを示す（Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定）。
【図１２】カニクイザルに本物質を経口投与したときの血漿中薬物濃度推移。血漿中濃度および各用量とも、ｎ＝２の平均値を表示する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、本発明をさらに非限定的に説明する。
定義
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。本発明においてハロゲン原子が、アリールなどの置換基となる場合（例えば、式（Ｉ）中のＸが−ＣＲａ＝である場合におけるＲａ）、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子および塩素原子が挙げられる。本発明においてハロゲン原子がアルキルなどの置換基となる場合（例えば、式（Ｉ）中のＱ１のＣ６−１０アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールがＣ１−６アルキルで置換されている場合における、さらにその置換基）、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子および塩素原子が挙げられる。ハロゲン原子を置換基として有するＣ１−６アルキルの具体例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ペンタフルオロエチル、２-フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル、ヘプタフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、１−フルオロ−３−ブロモプロピル、４−ブロモブチル、３，３，３，４，４−ペンタフルオロブチル、４，４−ジクロロブチル、５−ヨードペンチル、５，５−ジフルオロペンチル、６−クロロヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
【００２８】
本発明において「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状および分岐鎖状のアルキル基である。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。
【００２９】
本発明において「Ｃ１−６アルコキシ」とは、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでＣ１−６アルキルは既に定義したとおりである。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、２−エチルブトキシなどが挙げられる。
【００３０】
本発明において「（Ｃ１−６アルキル）カルボニル」とは、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、こでＣ１−６アルキルは既に定義したとおりである。例えば、メチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル（プロピオニル）、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、１−メチルプロピルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、２−メチルブチルカルボニル、１，１−ジメチルプロピルカルボニル、１−エチルプロピルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、４−メチルペンチルカルボニル、２−エチルブチルカルボニルなどが挙げられる。
【００３１】
本発明において「Ｃ６−１０アリール」とは、芳香族性炭素環基を意味し、芳香族性を有する部分の他に非芳香族性の部分を有していてもよい。環は単環式、またはベンゼン環もしくは単環式アリール環と縮合した２環式アリールであってもよい。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アズレニル、イソクロマニル、２，４−ジヒドロ−１Ｈ ―イソキノリン−３−オニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オニルなどが挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
【００３２】
本発明において「ヘテロアリール」とは、環を構成する原子中に、１または複数個の、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含有する芳香族性の５〜１０員の環状基を意味し、芳香族性を有する部分の他に非芳香族性の部分を有していてもよい。環は単環式、またはベンゼン環もしくは単環式へテロアリール環と縮合した２環式ヘテロアリールであってもよい。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどが挙げられる。
【００３３】
本発明において「ヘテロシクリル」とは、１または複数個の、窒素、酸素、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含有する非芳香族性の環状基を意味し、完全に飽和しているかまたは部分的に不飽和であってもよい。環は、３〜１２員、好ましくは３〜１０員の単環式、または２環式もしくはスピロ環式であってもよい。例えば、オキセタニル、アゼチジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアニル、オキサニル、チオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロインドリニル、キヌクリジニル、アゼピニル、トロパニルなどが挙げられる。
【００３４】
本発明において「Ｃ３−１５シクロアルキル」とは、炭素数が３〜１５の環状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。また、「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、炭素数３〜８のシクロアルキルである。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。また、「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、炭素数３〜６のシクロアルキルである。２つの基が一緒になってＣ３−１５シクロアルカン環を形成する場合、当該基は２価の基となる。例えば、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘプタン−１，１−ジイル、シクロオクタン−１，１−ジイルなどが挙げられる。
【００３５】
２つの炭素原子上の基が一緒になってＣ３−８炭素環を形成する場合、当該環は縮合環を形成する。例えば、２つの炭素原子の間が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−により連結される環構造などが挙げられる。
また、シクロアルカン環、炭素環、シクロアルキルにおける環状炭化水素は、架橋環であってもよい。Ｃ３−１５シクロアルキルにおける架橋環としては、例えば、ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［５．２．０］ノナン、ビシクロ［４．３．２］ウンデカン、トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン、トリシクロ［４．３．１．１２，５］ウンデカン、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−イリデン（２−アダマンチリデン）、ペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクタン（キュバン）などが挙げられ、架橋環からなるＣ３−１５シクロアルキルとしては、例えば、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプチル、トリシクロ［４．３．１．１２，５］ウンデシル、アダマンチル、２−アダマンチリデニル、キュバニルなどが挙げられる。
【００３６】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物を提供する。
【化８】
2019203015.tif 000009
【００３７】
Ｘは、−Ｎ＝または−ＣＲａ＝を表し；Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルから選択される。Ｘは、好ましくは−Ｎ＝、−ＣＨ＝、または−ＣＦ＝であり、より好ましくは−ＣＨ＝である。
【００３８】
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＲ−、および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；Ｒは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表す。
【００３９】
Ｑ１は、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールを表し、ここで、Ｃ６−１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。Ｑ１は、好ましくはフェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルまたはピリジルは、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。より好ましくは、Ｑ１は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから独立して選択される２〜３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００４０】
Ｑ２は、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールを表し、ここで、３〜１２員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、および−ＮＲＱａＲＱｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに、２個のＣ１−６アルキルがそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８炭素環を形成してもよく；ＲＱａおよびＲＱｂは、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択される。好ましくは、Ｑ２は、ｉ）６員のヘテロシクリルを表し、ここで、６員のヘテロシクリルは、１以上のＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、さらに、２個のＣ１−６アルキルがそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８炭素環を形成してもよく、またはｉｉ）５〜６員のヘテロアリールを表し、ここで、５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および−ＮＲＱｃＲＱｄから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ＲＱｃおよびＲＱｄは、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択される。また、好ましくは、Ｑ２は、５〜６員の、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表し、ここで、５〜６員のヘテロシクリルおよび５〜６員のヘテロアリールは、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。
【００４１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、およびヒドロキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の組み合わせは、いずれも水素原子；Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３がＣ１−６アルキル；およびＲ１が水素原子、Ｒ２がＣ１−６アルキル、Ｒ３がＣ１−６アルキルから選択される。
【００４２】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルから選択される。Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素原子またはフッ素原子であるのが好ましい。より好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の組み合わせは、いずれも水素原子；またはＲ４が水素原子、Ｒ５が水素原子、Ｒ６がフッ素原子である。
【００４３】
Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、ここで、Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン原子およびＣ３−１５シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、さらに、Ｒ７とＲ８がそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−１５シクロアルカン環を形成してもよく、または、Ｒ７とＲ８が一緒になって形成したＣ３−１５シクロアルカン環は、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、ここでＣ１−６アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１−６アルコキシ、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択される。Ｒ７およびＲ８は、好ましくは、それらが結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルカン環を形成しており、ここで、形成されたＣ３−８シクロアルキルは、１以上のＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、ここでＣ１−６アルキルは、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい。また、Ｃ３−８シクロアルキルは、Ｃ３−６シクロアルキルであるのが好ましい。好ましいＣ３−６シクロアルキルとしては、例えば、シクロペンチルが挙げられる。
【００４４】
ｎ１は、０〜３の整数を表し；ｎ２は、０〜５の整数を表す。ｎ１およびｎ２は、それぞれ、０〜２が好ましく、０〜１がより好ましく、０がさらに好ましい。また、ｎ１およびｎ２の組み合わせは、０および０、０および１、０および２、１および０、１および１、２および０が好ましく、０および０、０および１、１および０、２および０がより好ましく、０および０がさらに好ましい。
【００４５】
Ｒ９は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）：
【化９】
2019203015.tif 000010
、
−ＣＯ２Ｒ９ｆ、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ｇＲ９ｈにより表される基から選択され；Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｇは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキルは、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され、Ｒ９ｅは、水素原子、またはハロゲン原子から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、Ｒ９ｆは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、Ｒ９ｈは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、シアノ、または−Ｓ（＝Ｏ）ｎ３−Ｒ９ｉを表し；ｎ３は、０〜２の整数を表し、Ｒ９ｉは、Ｃ１−６アルキルを表す。
【００４６】
Ｚ１は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）：
【化１０】
2019203015.tif 000011
により表される基から選択され；Ｒｚａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され、ＲｚｂおよびＲｚｃは、独立に、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、ｎ４は、１〜３の整数を表し、ｎ５およびｎ６は、独立に、０〜１０の整数を表す。
【００４７】
＊は、ピラゾロピリジン骨格との結合部位を、＊＊は、Ｚ２との結合部位を、それぞれ表す。
【００４８】
Ｚ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここでＣ３−１５シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは、Ａ群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
Ａ群：ａ）オキソ、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）シアノ、
ｄ）−ＮＲｚｄＲｚｅ；ここでＲｚｄおよびＲｚｅは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキルおよび（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｚｆＲｚｇ；ここでＲｚｆおよびＲｚｇは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｆ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ７−Ｒｚｈ；ここでｎ７は、０〜２の整数を表し、Ｒｚｈは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表す、
ｇ）Ｃ１−６アルキル；ここで、Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＮＲｚｉＲｚｊ、Ｃ１−６アルコキシ、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、ＲｚｉおよびＲｚｊは、独立に、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、３〜１２員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｈ）Ｃ１−６アルコキシ；ここでＣ１−６アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｉ）３〜１２員のヘテロシクリル；ここで３〜１２員のヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキルおよび（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｊ）Ｃ６−１０アリール；ここでＣ６−１０アリールは、１以上の（Ｃ１−６アルキル）カルボニルで置換されていてもよい、および
ｋ）５〜１０員のヘテロアリール；ここで５〜１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲｚｋＲｚｌ、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、ＲｚｋおよびＲｚｌは、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され、３〜１２員のヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキルおよび（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４９】
Ｒｚｄ、Ｒｚｅ、ＲｚｆおよびＲｚｇにおけるＣ１−６アルキルが、ヒドロキシで置換されている場合、Ｃ１−６アルキルは、好ましくはＣ２−６アルキルであり、更に好ましくはＣ２−４アルキルである。
【００５０】
Ｃ１−６アルコキシが１以上のヒドロキシで置換されている場合も、Ｃ１−６アルキルは、好ましくはＣ２−６アルキルであり、更に好ましくはＣ２−４アルキルである。
好ましくは、Ｚ２は、ｉ）１以上の−ＮＲｚｄＲｚｅで置換されていてもよいＣ３−１５シクロアルキル、ｉｉ）Ｃ群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、およびｉｉｉ）Ｄ群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールから選択される。
さらに好ましくは、Ｚ２は、ｉ）Ｃ群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、およびｉｉ）Ｄ群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールから選択される。
Ｃ群：ａ）ハロゲン原子、
ｂ）−ＮＲｚｄ２Ｒｚｅ２；ここでＲｚｄ２およびＲｚｅ２は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、および（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルは、１以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい、
ｃ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ７−Ｒｚｈ１；ここでｎ７は、０〜２の整数を表し、Ｒｚｈ１は、Ｃ１−６アルキルを表す、
ｄ）Ｃ１−６アルキル、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシ；ここでＣ１−６アルコキシは、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい、
ｆ）５〜１０員のヘテロアリール；ここで５〜１０員のヘテロアリールは、−ＮＲｚｋ１Ｒｚｌ１から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒｚｋ１およびＲｚｌ１は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択される。
Ｄ群：ａ）オキソ、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル；ここで、Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、および３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、３〜１２員のヘテロシクリルは、１以上のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい、および
ｄ）３〜１２員のヘテロシクリル。
【００５１】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｚ１が式（ＩＩＩａ）で表される基であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−で表され、Ｒ９が式（ＩＩｂ）で表される基であり、Ｒ９ｂが水素原子であり、Ｒ７とＲ８がそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されているＣ３−１５シクロアルカン環を形成し、当該１〜３個のＣ１−６アルキルが無置換であるのが好ましい。
【００５２】
次に、式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法の例を、以下のスキーム群により説明する。
【００５３】
式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物は、ｉ）一般製法Ａ１または一般製法Ａ２、ｉｉ）一般製法Ｂ、およびｉｉｉ）一般製法Ｃを経て製造される。本製法は、式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｚ１が式（ＩＩＩａ）で表される基であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−で表され、Ｒ９が式（ＩＩｂ）で表される基であり、Ｒ９ｂが水素原子である場合、すなわち、式（Ｉａ）で表される化合物の好ましい製法の一例である。
【００５４】
また、Ｒ７とＲ８がそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されているＣ３−１５シクロアルカン環を形成する場合、当該１〜３個のＣ１−６アルキルは無置換である場合の好ましい製法の一例である。
【００５５】
なお、ある工程の出発物質または目的物が、その工程の反応条件下で望まない化学的変換を受ける場合は、例えば官能基の保護および脱保護を行うことにより、当該工程の目的物を得ることができる。保護基の選択、ならびに、保護および脱保護の方法の選択に関しては、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００７）を参照することができる。官能基の保護および脱保護の一部については、以下のスキーム中にも記載した。
【００５６】
＜一般製法Ａ１＞
以下のスキームで示される一般製法Ａ１により、化合物ｆを合成することができる。
【化１１】
2019203015.tif 000012
式中、
Ｐ２は、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、Ｐ１ａは、アミノの保護基を表し、Ｐ３ａおよびＰ３ｂは、独立に、Ｃ１−６アルキルを表し、または、Ｐ３ａおよびＰ３ｂが、それらが結合する酸素原子および酸素原子が結合する炭素原子と共に一緒になって、５〜７員の１，３−ジオキサシクロアルカン環を形成してもよく、Ｙ１は、シアノまたは−ＣＯ−ＯＰ２を表し、Ｙ２は、＝Ｏまたは＝ＮＨを表し、Ｘ１は、脱離基を表す。
アミノの保護基としては、例えば、ホルミル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル（アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなど）、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど）、置換シリル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなど）、アラルキルオキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルなど）、アリル、アラルキルが挙げられる。
脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、アセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ、メタンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシなどが挙げられる。
【００５７】
工程Ａ１−１ａ：
化合物ａを塩基と反応させることにより、化合物ａ１を得ることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムなどの金属水素化物；カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシドなどの金属アルコキシド、などが挙げられ、好ましくは、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドである。
溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル系溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦである。
反応温度は、通常−３０℃〜３０℃、好ましくは−１０℃〜１０℃である。
反応時間は、通常１５分間〜５時間、好ましくは３０分間〜３時間である。
化合物ａ１は単離してもよく、単離することなく工程Ａ１−１ｂに付してもよい。
化合物ａは、Ａｌｄｌａｂ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＬＬＣや東京化成工業などから市販品を購入することができる。また、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，７，７９５−８０９、ＣＮ １０３０８６９５５を参考にして合成することもできる。
なお、化合物ａ１は、反応に用いた塩基との接触により、カリウム塩などのアルカリ金属塩として得られることがあるが、そのような塩も次工程に付すことができる。
【００５８】
工程Ａ１−１ｂ：
化合物ａ１を、化合物ａ２と反応させることにより、化合物ｂを得ることができる。この反応は、酸の存在下で行うのが好ましい。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸、ピリジン塩酸塩などの弱塩基と強酸との塩が挙げられる。
溶媒としては、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）やアルコール系溶媒（メタノール、エタノールなど）が挙げられる。また、系中に水が存在していても良い。
反応温度は、通常４０℃〜２００℃、好ましくは６０℃〜１５０℃、である。
反応時間は、通常６分間〜３０時間、好ましくは３０分間〜３時間である。
化合物ａ２は、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒなどから、塩化水素などが付加した塩として、市販品を購入することができる。Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０１１，１７，２５５５−２５５８を参考に、ヒドラジン部分がｔ−ブトキシカルボニルで保護された化合物ａ２を、メタンスルホン酸などの酸で脱保護してから使用することもできる。また、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３，４６，１５４６−１５５３を参考に、化合物：Ｑ１−ＮＨ２を出発原料として合成することも出来る。
【００５９】
工程Ａ１−２：
化合物ｂを、塩基の存在下、化合物ｂ１または化合物ｂ２と反応させることにより化合物ｃを得ることができる。
塩基としては、三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯなど）、含窒素芳香族化合物（ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、（２，６−）ルチジン、ピラジン、ピリダジンなど）、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムなどの金属水素化物；カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシドなどの金属アルコキシド、などが挙げられる。化合物ｂ２を用いる場合、好ましくは、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドである。
溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒；ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒；アセトニトリル、ベンゾニトリル、ベンジルシアニドなどのニトリル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ＤＭＦなどのアミド系溶媒などを用いることができるが、好ましくは、ＤＭＡなどのアミド系溶媒である。
反応温度は、通常−５０℃〜７０℃、好ましくは−３０℃〜５０℃である。
反応時間は、通常１５分間〜７２時間、好ましくは１時間〜３０時間である。
化合物ｂ１は、Ｅｎａｍｉｎｅ  ＬＴＤ．などから市販品を購入することができる。また、ＷＯ２００６／０４８７２７を参考に、化合物：Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＰ３ａ）（ＯＰ３ｂ）とホスゲンまたはトリホスゲンとを反応させて合成することもできる。化合物ｂ２は、ＵｋｒＯｒｇＳｙｎｔｅｚ  Ｌｔｄ．などから市販品を購入することも出来る。また、ＷＯ９９／５０２６２を参考に、化合物：Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＰ３ａ）（ＯＰ３ｂ）とＣＤＩなどのジイソシアネートとを反応させて合成することもできる。
【００６０】
工程Ａ１−３：
化合物ｃを、酸と反応させることにより、化合物ｄを得ることができる。
酸としては、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）、スルホン酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、カルボン酸（ギ酸（ＦＡ）、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、グルコン酸、マンデル酸、安息香酸、サリチル酸、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酒石酸、プロピオン酸、グルタル酸など）が挙げられる。
溶媒としては、エーテル系溶媒（エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンなど）、脂肪族炭化水素系溶媒（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなど）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングルコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオールなど）、酢酸エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、アセトニトリル、およびそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒である。
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜８０℃である。
反応時間は、通常１０分間〜２０時間、好ましくは３０分間〜５時間である。
【００６１】
工程Ａ１−４：
ａ）Ｚ２が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキルおよび３〜１２員のヘテロシクリルである場合、化合物ｄを、塩基の存在下、化合物ｄ１と反応させることにより、化合物ｅを得ることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムなどの金属水素化物；カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシドなどの金属アルコキシド；ブチルリチウム、エチルリチウムなどのアルキル金属などが挙げられる。
溶媒としては、エーテル系溶媒（エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンなど）、脂肪族炭化水素系溶媒（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなど）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒である。
反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常１５分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜５時間である。
ｂ）Ｚ２が、Ｃ６−１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールである場合、化合物ｄを、塩基、銅触媒およびリガンドの存在下、化合物ｄ１と反応させることにより、化合物ｅを得ることができる。
塩基としては、弱塩基性無機塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムなど）、有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン、テトラブチルアンモニウムフロリドなど）が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムなどの弱塩基性無機塩である。
銅触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）など）が挙げられ、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）である。
リガンドとしては、フェナントロリン、キノリン−８−オール、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ´−ジメチルエタンー１，２−ジアミン、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ´−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンなどのジアミンなどが挙げられ、好ましくは、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ´−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンである。
溶媒としては、エーテル系溶媒（エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンなど）、脂肪族炭化水素系溶媒（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなど）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングルコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオールなど）、酢酸エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、アセトニトリルが挙げられ、好ましくはＮ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒である。
反応温度は、通常３０℃〜２００℃、好ましくは６０℃〜１６０℃である。
反応時間は、通常１時間〜１５時間、好ましくは３時間〜９時間である。
【００６２】
工程Ａ１−５：
化合物ｅを、脱保護することにより、化合物ｆを得ることができる。
保護基Ｐ１ａがｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシカルボニルである場合、酸を用いて脱保護するのが好ましい。
酸としては、例えば、無機酸（塩化水素、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）、スルホン酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、カルボン酸（ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、グルコン酸、マンデル酸、安息香酸、サリチル酸、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、プロピオン酸、グルタル酸など）が挙げられる。
溶媒としては、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンなど）アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、およびハロゲン系溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素など）が挙げられ、好ましくはＮ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒である。
反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは１０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常３０分間〜１０時間、好ましくは１時間〜６時間である。
なお、化合物ｆは、反応に用いた酸との塩として得られることがあるが、そのような塩も次工程に付すことができる。
【００６３】
＜一般製法Ａ２＞
Ｚ２が、−ＮＲｚｄＲｚｅで置換されているＣ３−１５シクロアルキルなど、嵩高い基である場合は、以下のスキームで示される一般製法Ａ２でも、化合物ｆに相当する化合物ｐを合成することができる。
【化１２】
2019203015.tif 000013
式中、Ｚ２ａは、無置換のＣ３−１５シクロアルキルまたは３〜１２員のヘテロシクリルを表す。
Ｐ１ａおよびＰ２ａは、アミノの保護基を表し、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立に脱離基を表し、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｃ１−６アルキルを表し、または、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、それらが結合する酸素原子および酸素原子が結合する炭素原子と共に一緒になって、５〜７員の１，３−ジオキサシクロアルカン環を形成してもよい。
アミノの保護基としては、例えば、ホルミル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル（アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなど）、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど）、置換シリル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなど）、アラルキルオキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルなど）、アリル、アラルキルなどが挙げられる。
脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、アセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ、メタンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシなどが挙げられる。
【００６４】
工程Ａ２−１：
化合物ｇを、塩基の存在下、アジドと反応させることにより化合物ｈを得ることができる。
塩基としては、例えば、三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯなど）が挙げられる。
アジドとしては、アジ化ナトリウムなどの金属アジド、トリメチルシリルアジド、ジフェニルホスホリルアジドが挙げられ、好ましくはジフェニルホスホリルアジドである。
溶媒としては、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンなど）、およびアミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）が挙げられ、好ましくはトルエンなどの炭化水素系溶媒である。
反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは１０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常１時間〜１０時間、好ましくは２時間〜６時間である。
化合物ｇは、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２０１６，１３８，１６９８−１７０８やＷＯ２００９／１５２１３３などに記載されている。また、Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ．などで市販品を購入することもできる。
【００６５】
工程Ａ２−２：
工程Ａ１−１ｂで得られる化合物ｂを、塩基の存在下、化合物ｈと反応させることにより、化合物ｉを得ることができる。
塩基としては、例えば、三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯなど）、含窒素芳香族化合物（ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、（２，６−）ルチジン、ピラジン、ピリダジンなど）が挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒が挙げられる。また、ピリジンなどの塩基を溶媒としても用いることができる。
反応温度は、通常０℃〜６０℃、好ましくは５℃〜４５℃である。
反応時間は、通常３０分間〜５０時間、好ましくは２時間〜１０時間である。
【００６６】
工程Ａ２−３：
化合物ｉを、塩基の存在下、化合物ｉ１または化合物ｉ２と反応させることにより化合物ｊを得ることができる。
塩基としては、例えば弱塩基性無機塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）などが挙げられ、好ましくは炭酸セシウムなどの弱塩基性無機塩である。
化合物ｉ１としては、例えば、１，２−ジクロロ−１−メトキシエタン、１，２−ジクロロ−１−エトキシエタン、１，２−ジクロロ−１−ｉ−プロポキシエタン、１，２−ジクロロ−１−ｔ−ブトキシエタンなどが挙げられ、好ましくは１，２−ジクロロ−１−エトキシエタンである。化合物ｉ１は、東京化成工業やＦＣＨ  Ｇｒｏｕｐなどで市販品を購入することができる。
化合物ｉ２としては、例えば、２−クロロ−１，１−ジメトキシエタン、２−クロロ−１，１−ジエトキシエタン、２−ブロモ―１，１−ジメトキシエタン、２−ブロモ―１，１−エトキシエタンなどが挙げられる。化合物ｉ２は、東京化成工業などで市販品を購入することができる。
溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒；ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒；アセトニトリル、ベンゾニトリル、ベンジルシアニドなどのニトリル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ＤＭＦなどのアミド系溶媒が挙げられ、好ましくは、ＤＭＡなどのアミド系溶媒である。
反応温度は、通常０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４５℃である。
反応時間は、通常１時間〜７２時間、好ましくは１２分間〜３５時間である。
【００６７】
工程Ａ２−４：
化合物ｊを、酸と反応させることにより、化合物ｋを得ることができる。
酸としては、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）、スルホン酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、カルボン酸（ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、グルコン酸、マンデル酸、安息香酸、サリチル酸、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、プロピオン酸、グルタル酸など）が挙げられ、好ましくはメタンスルホン酸などのスルホン酸である。
溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル系溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦである。
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃である。
反応時間は、通常１５分間〜６時間、好ましくは３０分間〜３時間である。
【００６８】
工程Ａ２−５：
化合物ｋを、塩基の存在下、化合物ｋ１と反応させることにより、化合物ｌを得ることができる。
化合物ｋ１としては、例えば、ヨウ化メチルなどのハロゲン化Ｃ１−６アルキル、塩化アセチルなどのハロゲン化（Ｃ１−６アルキル）カルボニルが挙げられる。また、Ｒｚｄが（Ｃ１−６アルキル）カルボニルである時は、化合物ｋ１に代えて、（（Ｃ１−６アルキル）カルボニル）２Ｏで表される酸無水物、例えば無水酢酸を用いるのも好ましい。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムなどの金属水素化物；カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシドなどの金属アルコキシド、などが挙げられ、好ましくは、カリウムペントキシドなどの金属アルコキシドである。
溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦである。
反応温度は、通常−５０℃〜５０℃、好ましくは−４０℃〜４０℃である。
反応時間は、通常１分間〜２時間、好ましくは３分間〜３０分間である。
【００６９】
工程Ａ２−６：
化合物ｌを脱保護することにより、化合物ｍを得ることができる。
脱保護は、保護基の種類により適切な試薬、反応条件を選択できるが、保護基がｔ−ブトキシカルボニルである場合は、酸と反応させるのが好ましい。
酸としては、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）、スルホン酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、カルボン酸（ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、グルコン酸、マンデル酸、安息香酸、サリチル酸、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、プロピオン酸、グルタル酸など）が挙げられ、好ましくはトリフルオロ酢酸などのカルボン酸である。
溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２などのハロゲン系溶媒である。
反応温度は、通常０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃である。
反応時間は、通常３０分間〜１０時間、好ましくは１時間〜５時間である。
なお、化合物ｍは、反応に用いた酸との塩として得られることがあるが、そのような塩も工程Ａ２−７に付すことができる。
【００７０】
工程Ａ２−７：
化合物ｍ中のアミノの１つを保護することにより、化合物ｎを得ることができる。
保護は、保護基の種類により適切な試薬、反応条件を選択できるが、保護基がＣ１−６アルコキシカルボニルである場合は、塩基と反応させるのが好ましい。
保護に用いる化合物としては、塩化メトキシカルボニル、塩化エトキシカルボニル、塩化２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、塩化ベンゾイル（Ｚ−Ｃｌ）、塩化９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）、ジ−ｔ−ブチル二炭酸が挙げられ、好ましくは、ジ−ｔ−ブチル二炭酸である。
塩基としては、例えば、三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯなど）、含窒素芳香族化合物（ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、（２，６−）ルチジン、ピラジン、ピリダジンなど）が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンなどの三級アミンである。
溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２などのハロゲン系溶媒である。
反応温度は、通常０℃〜６０℃、好ましくは１５℃〜４０℃である。
反応時間は、通常３０分間〜２０時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００７１】
工程Ａ２−８：
化合物ｎを、塩基の存在下、化合物ｎ１と反応させることにより、化合物ｏを得ることができる。
化合物ｎ１としては、例えば、ヨウ化メチルなどのハロゲン化Ｃ１−６アルキル、塩化アセチルなどのハロゲン化（Ｃ１−６アルキル）カルボニルが挙げられる。また、ＲｚｅがＣ１−６アルキルである場合は、Ｃ１−６アルキルは、無置換であるか、Ｃ１−６アルコキシで置換されているのが好ましい。
この工程は、工程Ａ２−５と同様に行われ、反応に用いる塩基、溶媒や反応温度、反応時間も工程Ａ２−５と同様である。
【００７２】
工程Ａ２−９：
化合物ｏを脱保護することにより、化合物ｐを得ることができる。
脱保護は、保護基の種類により適切な試薬、反応条件を選択できるが、保護基Ｐ１ａがｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシカルボニルである場合、酸を用いて脱保護するのが好ましい。
この工程は、工程Ａ１−５と同様に行われ、反応に用いる酸、溶媒や反応温度、反応時間も工程Ａ１−５と同様である。
【００７３】
＜一般製法Ｂ＞
以下のスキームで示される一般製法Ｂにより、化合物ｂｆを合成することができる。
【化１３】
2019203015.tif 000014
式中、
Ｐ２１は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＮＲ２１ａＲ２１ｂを表し、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ６−１０アリールを表し、
Ｘ２１は、水素原子、ハロゲン原子、または−Ｚｎ−Ｘ２１ａを表し、
Ｘ２１ａは、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
Ｘ２２は、脱離基を表す。
脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、アセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ、メタンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシなどが挙げられる。
【００７４】
工程Ｂ−１：
化合物ｂａを、パラジウム触媒の存在下、化合物ｂａ１と反応させることにより化合物ｂｂを得ることができる。
パラジウム触媒として、パラジウム化合物とリガンドを別々に添加して系中で形成する複合体を用いることができる。また、別途調製した該複合体をそのまま使用してもよい。リガンドとしては、例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリメチレンビス（ジフェニルホスフィン）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、などが挙げられる。リガンドと組み合わせるパラジウム化合物としては、例えばジ−μ−クロロビス［（η−アリル）パラジウム（ＩＩ）］、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などを使用することができる。
本工程で使用可能なパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、５，１０，１５，２０−テトラフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィンコバルト（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、水酸化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、およびジ−μ−クロロビス［（η−アリル）パラジウム（ＩＩ）］が挙げられる。工程１１においては、ジ−μ−クロロビス［（η−アリル）パラジウム（ＩＩ）］をパラジウム化合物とし、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルをリガンドとして形成される複合体を触媒として用いるのが好ましい。
なお、本工程は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基としては、例えば弱塩基性無機塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウムなど）、金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、金属アルコキシド（カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシドなど）などが挙げられる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ＤＭＦなどのアミド系溶媒が挙げられる。また、水との混合溶媒であっても良い。
反応温度は、通常１０℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１３０℃である。
反応時間は、通常１分間〜２０時間、好ましくは１０分間〜１０時間である。
化合物ｂａは、Ａｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓなどから市販品を購入することができる。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３９（１４），２５０６−２５１５，２００９を参考にして合成することもできる。−ＣＯＰ２１が−ＣＯＯＨである化合物ｂａをエステル化またはアミド化することでも得ることができる。
Ｘ２１が−Ｚｎ−Ｘ２１ａである化合物ｂａ１は、Ｆｏｃｕｓ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＬＬＣなどから市販品を購入することができる。ＷＯ２０１４／２０１２０６などを参考にして合成することもできる。
【００７５】
工程Ｂ−２：
化合物ｂｂを、塩基存在下、化合物ｂｂ１と反応させることにより化合物ｂｃを得ることができる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムなどのアルカリ金属水酸化物が挙げられ、好ましくは水酸化カリウムである。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ＤＭＦなどのアミド系溶媒が挙げられ、好ましくは、ＤＭＩである。また、水との混合溶媒であってもよい。
反応温度は、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４５℃である。
反応時間は、通常３０分間〜１０時間、好ましくは１時間〜５時間である。
化合物ｂｂは、Ａｑｕｉｌａ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  ＬＬＣなどから市販品を購入することができる。ＷＯ２０１３／０１０９０４、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，７（１８），３９６５−３９６８，２００５、ＵＳ５９９８４３８などを参考にして合成することもできる。
【００７６】
工程Ｂ−３：
化合物ｂｃを、ヒドロキシアミン（Ｈ２ＮＯＨ）と反応させることにより化合物ｂｄを得ることができる。
反応溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、および１−メチル−２−ピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒などが挙げられ、好ましくはＤＭＳＯである。また、水との混合溶媒であってもよい。
反応温度は、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜４５℃である。
反応時間は、通常２時間〜７２時間、好ましくは３時間〜３６時間である。
化合物ｂｄは、単離または精製することなく、工程Ｂ−４に付してもよい。
【００７７】
工程Ｂ−４：
化合物ｂｄを、塩基の存在下、トリホスゲン、クロロ炭酸エステル（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピルなど）、カルボニルジイミダゾールなど、好ましくはカルボニルジイミダゾールと反応させることにより化合物ｂｅを得ることができる。
塩基としては、例えば、三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ＤＡＢＣＯなど）、金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）が挙げられ、好ましくはＤＢＵなどの三級アミンである。
溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、および１−メチル−２−ピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル系溶媒などが挙げられ、好ましくはＤＭＳＯである。
反応温度は、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜４５℃である。
反応時間は、通常１０分間〜１０時間、好ましくは１５分間〜２時間である
【００７８】
工程Ｂ−５：
Ｐ２１で保護されている化合物ｂｅを、塩基を用いて脱保護することにより、化合物ｂｆを得ることができる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムなどのアルカリ金属水酸化物、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシドなどの金属アルコキシドが挙げられる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、メトキシエタノール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ＤＭＦなどのアミド系溶媒が挙げられる。また、水との混合溶媒であってもよい。
反応温度は、通常−２０℃〜１２０℃、好ましくは２０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常２０分間〜１０時間、好ましくは３０分間〜５時間である
なお、工程Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４およびＢ−５は、順番を入れ替えることができる。例えば、化合物ｂａを、工程Ｂ−２、工程Ｂ−１に順次付すことにより化合物ｂｃを得ることができる。化合物ｂａを、工程Ｂ−２、工程Ｂ−３、工程Ｂ−４、工程Ｂ−５、工程Ｂ−１に順次付すことにより、化合物ｂｆを得ることができる。化合物ｂａを、工程Ｂ−２、工程Ｂ−３、工程Ｂ−４、工程Ｂ−１、工程Ｂ−５に順次付すことにより、化合物ｂｆを得ることができる。
【００７９】
工程Ｂ−Ａａおよび工程Ｂ−Ａｂ：
また、Ｘ２１が、ハロゲン原子である場合は、化合物ｂａを、以下の工程Ｂ−Ａａおよび工程Ｂ−Ａｂに付すことでも、化合物ｂｂを得ることができ、これを工程Ｂ−２に付してもよい。
【化１４】
2019203015.tif 000015
式中、ＲＱｃおよびＲＱｄは、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、あるいは、ＲＱｃおよびＲＱｄが、それらが結合する酸素原子および酸素原子が結合するホウ素原子と共に一緒になって、１，３，２−ジオキサボロラニルまたは１，３，２−ジオキサボリナニルを形成してもよい。
【００８０】
工程Ｂ−Ａａ：
化合物ｂａを、パラジウム触媒の存在下、化合物ｂａ２または化合物Ｂａ３と反応させることにより有機ホウ素化合物ｂａａを得ることができる。本工程は、塩基の存在下で行ってもよい。
この工程は、工程Ｂ−１と同様に行われ、反応に用いるパラジウム触媒、塩基、溶媒や反応温度、反応時間も工程Ｂ−１と同様である。
化合物ｂａ２としては、例えば、ピナコールボラン、４，６，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナンが挙げられる。化合物ｂａ３としては、例えば、ジボロン酸、ピナコールジボラン（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン））、ビス(ネオペンチルグリコラト)二ホウ素、ビス(ヘキシレングリコラト)二ホウ素が挙げられる。これらの化合物は、東京化成工業などから市販品を購入することができる。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１３１（４５），１６３４６−１６３４７，２００９やＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７７，１７６−１８５，２０００を参考にして、ｉ）ピナコールと、ｉｉ）ジボラン、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体またはＢＨ３・ジメチルスルフィド錯体とを用いて合成することもできる。
有機ホウ素化合物ｂａａは、単離することなく工程Ｂ-Ａｂに付してもよい。
【００８１】
工程Ｂ−Ａｂ：
有機ホウ素化合物ｂａａを、塩基の存在下、化合物ｂａ１と反応させることにより化合物ｂｂを得ることができる。
塩基としては、例えば弱塩基性無機塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）が挙げられ、好ましくは炭酸ナトリウムである。
反応に用いる溶媒や反応温度、反応時間は工程Ｂ−１と同様である。
なお、化合物ｂａ１を、化合物ｂａから化合物ｂａａへの変換と同様に有機ホウ素化合物に変換し、これを化合物ｂａと反応させることでも、化合物ｂｂを得ることができる。
【００８２】
工程Ｂ−Ｂ：
また、化合物ｂｂ１がＸ２１−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＨ２−ＣＮで表される場合、工程Ｂ−２で得られる化合物ｂｃに対応する化合物ｂｃａを、以下の工程Ｂ−Ｂに付す、すなわち、塩基の存在下、化合物ｂｃ１と反応させることにより、Ｒ７とＲ８がそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−１５シクロアルカン環を形成しており、また、Ｒ７とＲ８が一緒になって形成したＣ３−１５シクロアルカン環は、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい、化合物ｂｃに対応する化合物ｂｃｂを得ることができ、これを工程Ｂ−３に付してもよい。
【化１５】
2019203015.tif 000016
式中、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅおよびｎ８あるＲ７ｄは、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、ｎ８は、０〜３の整数を表す。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、およびリチウム２，２，６，６−テトラメチルピロリジドなどの金属水素化物などが挙げられ、好ましくはＫＨＭＤＳである。
溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、およびジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）などのアミド系溶媒が挙げられ、好ましくはＤＭＰＵなどのアミド系溶媒である。
反応温度は、例えば、−２０℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜１０℃である。
反応時間は、例えば、３０分間〜８時間、好ましくは１時間〜４時間である。
化合物ｂｃ１は、ＣＧｅｎｅＴｅｃｈ．Ｉｎｃ．などから市販品を購入することができる。Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２（１７），３９３８−３９４１，２０１０を参考にして合成することもできる。
【００８３】
＜一般製法Ｃ＞
工程Ｃ−１：
【化１６】
2019203015.tif 000017
化合物ｆ（または化合物ｐ）および化合物ｂｆを、塩基の存在下、縮合剤を用いて縮合させることにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。
縮合剤としては、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、ＰｙＡＯＰ、ＢｒｏＰ、ＰｙＣｌｏＰ、ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）、ＤＥＰＢＴなどのＢＯＰ系縮合剤、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリウムクロリド  ｎ−水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−ジメチルアザニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセタート（Ｏｘｙｍａ）などが挙げられ、好ましくは、ＨＡＴＵなどである。
塩基としては、例えば、三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯなど）、含窒素芳香族化合物（ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、（２，６−）ルチジン、ピラジン、ピリダジンなど）が挙げられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンである。
溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、およびジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、および１−メチル−２−ピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられ、好ましくはＤＭＦなどの非プロトン性極性溶媒である。
反応温度は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃である。
反応時間は、例えば、１分間〜１０時間、好ましくは３０分間〜５時間である。
なお、例えば、化合物ｄを、工程Ａ１−５、工程Ｃ−１、工程Ａ１−４に順次付す、化合物ｂａを、工程Ｂ−２、工程Ｂ−３、工程Ｂ−４、工程Ｂ−５、工程Ｃ−１、工程Ｂ−１に順次付すなど、工程の順番を入れ替えることでも、化合物（Ｉａ）を得ることができる。
【００８４】
また、式（Ｉ）で表される化合物は、医薬品の製造に使用可能な酸または塩基を接触または反応させることにより、その塩を得ることができる。塩は医薬的に許容可能な塩であればよく、そのような塩としては、例えば、無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、カルボン酸塩（ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、ニコチン酸塩など）、アルカリ金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩など）、アンモニウム塩（アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩など）、塩基性アミノ酸塩（リシン塩、アルギニン塩など）が挙げられ、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が好ましく、ナトリウム塩、カルシウム塩がさらに好ましい。
【００８５】
例えば、式（Ｉ）で表される化合物のフリー体を、メタノール、エタノールなどのアルコール、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシドなどに懸濁または溶解させ、水酸化ナトリウムなどのナトリウムイオンを含む塩基性水溶液、ナトリウムメトキシドを含むメタノール溶液、またはナトリウムエトキシドを含むエタノール溶液を添加することで、式（Ｉ）で表される化合物のナトリウム塩を得ることができる。反応温度は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃である。
【００８６】
式（１）で表される化合物またはその塩は、溶媒和物であってもよく、非溶媒和物であってもよい。溶媒和物に含まれる溶媒は、水、有機溶媒のいずれであってもよい。有機溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシドなどを使用することができる。式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、水和物の形態で好ましく使用され、非溶媒和物の形態でも好ましく使用される。１分子の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩に対する溶媒分子（好ましくは水分子）の割合は、例えば０．１〜１０であり、０．５〜６がより好ましい。また、この割合は、湿度、製造方法、製造時期等により、変動してもよい。
【００８７】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を、溶媒から析出させるなどの常法により得ることができる。また、水和物は、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を、含水有機溶媒から析出させることでも得ることができる。
【００８８】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の溶媒和物は、例えば、減圧下で加熱するなどの常法により、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩に変換することができる。
【００８９】
医薬として使用される化合物としては、式（Ｉ）で表される化合物自体（フリー体）、フリー体の水和物、フリー体の塩、塩の水和物が好ましく、フリー体、フリー体の水和物、フリー体のナトリウム塩、ナトリウム塩の水和物、フリー体のカルシウム塩、カルシウム塩の水和物がより好ましい。
【００９０】
本発明において式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物は、結晶を形成した状態で使用してもよく、非晶質（アモルファス）の状態で使用してもよい。
【００９１】
本発明には、式（Ｉ）で表される化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シスおよびトランス幾何異性体を含む））、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。例えば、本発明の化合物は、１以上の不斉点を有していてもよく、本発明には、そのような化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマーが含まれる。
【００９２】
本発明は、式（Ｉ）で表される本発明の化合物分子を構成する原子が同位体であるものも含み、少なくとも１の原子が、原子番号（陽子数）が同じで、質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものが含まれる。本発明の化合物に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどが含まれる。特に、３Ｈや１４Ｃのような、放射線を発して崩壊する放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能も有しないため、安全に使用することができる。本発明の化合物分子を構成する原子が同位体であるものは、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
【００９３】
本発明の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物は、ＧＬＰ１受容体アゴニスト作用および血糖値降下作用を有し、そのまま、または医薬組成物の形で、その薬学上有効な量を適当な投与方法で患者に投与することにより、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）、高血糖症、耐糖能異常症、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、糖尿病性合併症、肥満症、高血圧症、脂質異常症、動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、脳梗塞、非アルコール性脂肪性肝炎、パーキンソン病、または認知症の予防または治療のために使用することができる。
【００９４】
本発明において、「糖尿病」とは、体内の適正な血糖値の維持ができなくなることで、グルコースの産生および利用における代謝に異常をきたす疾患または状態を意味し、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）を包含する。
【００９５】
「高血糖症」とは、空腹時またグルコース投与後での血漿ブドウ糖レベルが正常値（例えば、ヒトでは空腹時で８０〜１１０ｍｇ／ｄＬ）より高い状態を指し、糖尿病の代表的症状の１つでもある。
【００９６】
「耐糖能異常症」には、インスリン抵抗性耐糖能異常症およびインスリン分泌不全が含まれる。
【００９７】
「糖尿病性合併症」は、糖尿病または高血糖症に起因する合併症を意味し、急性合併症および慢性合併症のいずれでもよい。「急性合併症」としては、例えば、ケトアシドーシス、感染症（例えば、皮膚感染、軟部組織感染、胆道系感染、呼吸系感染、尿路感染）が挙げられ、「慢性合併症」としては、例えば、細小血管症（例えば、腎症、網膜症）、神経障害（例えば、感覚神経障害、運動神経障害、自律神経障害）、足壊症が挙げられる。主要な糖尿病合併症としては、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害が挙げられる。
【００９８】
「冠状動脈性心疾患」には、心筋梗塞、狭心症などが含包される。
【００９９】
「認知症」としては、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、糖尿病性認知症が挙げられる。
【０１００】
投与方法は、経口投与、直腸投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、膣内投与、腹腔内投与、膀胱内投与、吸入投与などの全身投与、および軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤などによる局所投与のいずれでもよい。
【０１０１】
本発明の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を医薬組成物の形で用いる場合、通常、一定の製剤（剤形）に製剤化して用いる。そのような製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、水性もしくは非水性の溶液または懸濁液などが挙げられる。また、本発明の化合物もしくはその塩、または溶媒和物は、種々の放出制御製剤の形態で用いることもできる。そのような放出制御製剤としては、例えば、体内に埋め込んで使用するもの、口腔粘膜または鼻粘膜に適用するものなどが挙げられる。なお、溶液または懸濁液は、個々の投与量に小分けするのに適した容器に充填して保管することができる。
【０１０２】
上記の各種製剤は、本発明の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物と、医薬的に許容され得る添加剤を混和して、周知の方法で製造することができる。そのような添加剤としては、例えば、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、基剤、分散剤、希釈剤、界面活性剤、乳化剤などが挙げられる。
【０１０３】
賦形剤としては、例えば、デンプン（デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプンなど）、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウムなどが挙げられる。
滑沢剤（コーティング剤）としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィンなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴールの他、上記賦形剤と同様の化合物などが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンなど、化学修飾されたデンプン類、およびセルロース類の他、上記賦形剤と同様の化合物などが挙げられる。
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンなどのパラオキシ安息香酸エステル類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールなどのフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；ソルビン酸などが挙げられる。
矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料などが挙げられる。
基剤としては、例えば、豚脂などの脂肪類；オリーブ油、ゴマ油などの植物油；ステアリルアルコール、セタノールなどの高級アルコール類；動物油；ラノリン酸；ワセリン；パラフィン；ベントナイト；グリセリン；グリコール油などが挙げられる。
分散剤としては、例えば、セルロース誘導体（アラビアゴム、トラガント、メチルセルロースなど）、ステアリン酸ポリエステル類、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸アルミニウム、アルギン酸ナトリウム、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類などが挙げられる。
液剤における溶媒または希釈剤としては、例えば、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水などが挙げられる。
界面活性剤または乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴールなどが挙げられる。
【０１０４】
製剤中における本発明の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の含有量は、剤形に応じて異なるが、一般に、０．０１〜１００重量％である。
【０１０５】
製剤は、本発明の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の１種類のみを含んでいても、または２種類以上を含んでいてもよい。
【０１０６】
本発明の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物をインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）または肥満症の、予防剤または治療剤として用いる場合、その投与量は、症状の軽重、年齢、体重、相対的健康状態、併用薬物の存否、投与方法などに応じて適宜決定することができる。例として、投与対象が恒温動物、特にヒトである場合、１日当たりの投与量は、経口投与においては、例えば０．０１〜１００００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇである。また、非経口投与においても、例えば０．００１〜３０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜３００ｍｇである。なお、上記投与量は、１日〜数週間当たりに１回投与しても、１日当たりに２回以上に分けて投与してもよい。
【０１０７】
本発明の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物の有効量とは、治療有効量または予防有効量を意味し、症状の軽重、年齢、体重、相対的健康状態、併用薬物の存否、投与方法などに応じて適宜決定することができる。
【実施例】
【０１０８】
本発明の内容を以下の実施例および参考例でさらに説明する。全ての出発物質および試薬は商業的供給業者から入手、もしくは公知の方法を用いて合成した。室温（ｒｔ）とは、５〜３５℃を指す。シリカゲルはＳＨＯＫＯ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ（登録商標）  ＳＩ  ６０μｍ（昭光サイエンティフィック製）、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ製）、またはＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ製）、逆相シリカゲルはワコーシル（登録商標）２５Ｃ１８（和光純薬）、またはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ製）を用いた。化合物のＨＰＬＣ精製はＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＨＰＬＣ／ＭＳ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ製）またはＰｒｅｐｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ  ｗｉｔｈ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ／ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ（ｇｉｌｓｏｎ製）を用いて行った。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは内部標準物質としてＭｅ４Ｓｉを使用し、または使用せずに、ＥＣＰ−４００（ＪＥＯＬ製）、Ａｇｉｌｅｎｔ４００−ＭＲ（アジレント・テクノロジー製）、ＡＶＡＮＣＥ３  ３００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ製）またはＡＶＡＮＣＥ３  ６００ＭＨｚ  Ｃｒｙｏ−ＴＣＩ（Ｂｒｕｋｅｒ製）を用いて測定した（ｓ＝シングレット、ｂｒｓ＝ブロードシングレッド、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット、ｍ＝マルチプレット）。ＮＭＲデータの化学シフトはＭｅ４Ｓｉまたは重水素化溶媒を基準とし、ｐｐｍ（parts per million，δ）で示し、結合定数（Ｊ）はＨｚ（Ｈｅｒｔｚ）で示した。ＬＣ／ＭＳは表１の装置および分析条件により保持時間の測定と質量分析を行った。マイクロ波は、ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭ（Ｂｉｏｔａｇｅ製）を用いて照射した。ＬＣ／ＭＳにおける質量分析は質量分析装置：ＳＱＤ（Ｗａｔｅｒｓ製）、ＳＱＤ２（Ｗａｔｅｒｓ製）、２０２０（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製）、または２０１０ＥＶ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製）を用いて測定した。
【表１】
2019203015.tif 000018
2019203015.tif 000019
2019203015.tif 000020
【０１０９】
＜実施例１＞３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（２−エチル−３−メチルピリジン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物１）の合成
【化１７】
2019203015.tif 000021
【０１１０】
（工程１−１）
［（５−シアノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アミノ］カリウム（化合物１ｂ）
３−（２−シアノエチルアミノ）プロパンニトリル（化合物１ａ、２２．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１７９ｍＬ）溶液に、１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１７９ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をろ取し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）にて洗浄したのち、減圧乾燥し、淡褐色固体の表題化合物１ｂ（２３．８ｇ、収率８３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ１２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．１４分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ：３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．２１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．９，１．３Ｈｚ）。
【０１１１】
（工程１−２）
３−アミノ−２−（３，５−ジメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｄ）
３，５−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩（化合物１ｃ、５．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）および工程１−１で得られた化合物１ｂ（４．６７ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５７．９ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸（２３．２ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９．２７ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．６４ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０：１から１：１）で精製し、淡黄色固体の表題化合物１ｄ（７．８２ｇ、収率７９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．９９分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
【０１１２】
（工程１−３）
３−（２，２−ジメトキシエチルカルバモイルアミノ）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｆ）
工程１−２で得られた化合物１ｄ（２．５３ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）のピリジン（７．３９ｍＬ）溶液に、２−イソシアナト−１，１−ジメトキシエタン（化合物１ｅ、１．９４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。３時間１５分後、ジエチルアミン（１．０８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、５分間室温撹拌したのち、水（５０．６ｍＬ）を加えて室温にて２０分間撹拌した。懸濁液となった反応混合物をろ過し、ろ取した固体を水（１２．７ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥し、淡黄色固体の表題化合物１ｆ（３．２０ｇ、収率９１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．７８分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１１３】
（工程１−４）
３−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物１ｇ）
工程１−３で得られた化合物１ｆ（１５８ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）に、ギ酸（３．８４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加え、室温下２１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンを加えて減圧下溶媒留去した。残留物にジクロロメタン（１ｍＬ）を加えて溶解した後、塩化水素（４Ｍジオキサン溶液、０．８３５ｍＬ、３．３４ｍｏｌ）を室温下加えた。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンを加えて減圧下溶媒留去し、表題化合物１ｇの粗生成物（１７６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．３９分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−３）。
【０１１４】
（工程１−５）
４−ブロモ−２−エチル−３−メチルピリジン（化合物１ｉ）
４−ブロモ−２，３−ジメチルピリジン（化合物１ｈ、７．０５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５．０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、１．１１Ｍ  リチウムジイソプロピルアミド  ｎ−ヘキサン−ＴＨＦ溶液（３５．８ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。−７８℃で５分間攪拌後、ヨードメタン（２．８４ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で５分間攪拌後、反応溶液をゆっくりと室温まで昇温し、３０分間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物１ｉ（６．９８ｇ、収率９２％）を橙色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ２００（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．３８分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−３）。
【０１１５】
（工程１−６）
５−ブロモ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−シアノ−２−メチルシクロプロピル］インドール−２−カルボン酸エチル（化合物１ｌ）
５−ブロモ−１−（シアノメチル）インドール−２−カルボン酸エチル（化合物１ｊ、３．６０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および（４Ｒ）−４−メチル−１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（化合物１ｋ、４．８６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（１１７ｍＬ）溶液を減圧脱気した後、窒素置換し、０℃に冷却した。窒素雰囲気下、１．０Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（４６．９ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。０℃にて２．５時間撹拌した後、ギ酸（５．３０ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を加え、ヘキサン／酢酸エチルの混合溶液（１：３）で抽出した。有機層を水で３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１９から１：４）で精製し、表題化合物１ｌ（１．７０ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．６９分（分析条件：ＳＱＤ−ＡＡ５０−１）。
【０１１６】
（工程１−７）
１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−シアノ−２−メチルシクロプロピル］−５−（２−エチル−３−メチルピリジン−４−イル）インドール−２−カルボン酸エチル（化合物１ｍ）
工程１−６で得られた化合物１ｌ（２．７０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．１７ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．１５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４４ｍＬ）懸濁液を室温にて減圧脱気した後、窒素置換した。窒素雰囲気下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタンコンプレックス（１．２９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて３時間撹拌した。室温に冷却後、４−ブロモ−２−エチル−３−メチルピリジン（化合物１ｉ、２．３３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．４７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、水（７．４ｍＬ）を溶液に加え、減圧脱気した後、窒素置換し１００℃にて２時間撹拌した。室温に冷却した後、水（５．４ｍＬ）、Ｎ−アセチルシステイン（０．６３５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え０．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１９から２：３）で精製し、淡黄色ガム状の表題化合物１ｍ（２．９２ｇ、収率９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０６分（分析条件：ＳＱＤ−ＡＡ０５−２）。
【０１１７】
（工程１−８）
５−（２−エチル−３−メチルピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］インドール−２−カルボン酸エチル（化合物１ｎ）
工程１−７で得られた化合物１ｍ（０．２２５ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２．９ｍＬ）溶液に、５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．３５６ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＤＭＳＯ（１．９ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１８８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（０．２１９ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて０．５時間撹拌した。ギ酸を加え、そのまま逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸）にて精製し、白色粉末の表題化合物１ｎ（１６９ｍｇ、収率６５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８０分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
【０１１８】
（工程１−９）
５−（２−エチル−３−メチルピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］インドール−２−カルボン酸（化合物１ｏ）
工程１−８で得られた化合物１ｎ（３．６１ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０．１ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。ギ酸を加え、そのまま逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸）にて精製し、白色粉末の表題化合物１ｏ（３．３８ｇ、収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８３分（分析条件：ＳＱＤ−ＡＡ０５−２）。
【０１１９】
（工程１−１０）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（２−エチル−３−メチルピリジン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物１ｐ）
工程１−４で得られた化合物１ｇ（１．２５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、工程１−９で得られた化合物１ｏ（１．５９ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、および［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−ジメチルアザニウムヘキサフルオロリン酸（１．５１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２４．１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．１５ｍＬ，１８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物はそのまま逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸）にて精製し、淡褐色泡状の表題化合物１ｐ（２．４４ｇ、収率９５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ７１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８５分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
【０１２０】
（工程１−１１）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（２−エチル−３−メチルピリジン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物１）
工程１−１０で得られた化合物１ｐ（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−メチルインダゾール（化合物１ｑ、１１．９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１．７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（０．１８８ｍＬ）懸濁液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）を室温にて加え、その混合液を窒素雰囲気下にて１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸）で精製し、淡褐色泡状の表題化合物１（１７．２ｍｇ、収率７３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ８４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．１２分（分析条件：ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−３）。
【０１２１】
＜実施例２〜５０＞
下記の表２−２に示す２−オキソイミダゾール化合物および表２−３に示すハロゲン化合物の組合せ、ならびに適切な試薬を用いて実施例１の工程１−１１と同様な操作を行い、以下の反応により表２−１に示す実施例化合物２〜５０を得た。
【化１８】
2019203015.tif 000022
【表２−１】
2019203015.tif 000023
2019203015.tif 000024
2019203015.tif 000025
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2019203015.tif 000047
表２−１中の化合物には回転異性体が存在するが、例えば実施例化合物２の１Ｈ−ＮＭＲは以下の通りである。
【０１２２】
回転異性体Ａ
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１１．２９（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝５．９Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．４，４．４Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．５，５．０Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．２５（６Ｈ，ｓ），１．８８（１Ｈ，ｓ），１．５１（２Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
【０１２３】
回転異性体Ｂ
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１１．２９（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝６．０Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．６，４．０Ｈｚ），４．１２（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．２，３．８Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，１０．２，４．６Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．２８（６Ｈ，ｓ），１．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．６４（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．０Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【表２−２】
2019203015.tif 000048
2019203015.tif 000049
2019203015.tif 000050
2019203015.tif 000051
2019203015.tif 000052
【表２−３】
2019203015.tif 000053
2019203015.tif 000054
【０１２４】
実施例化合物２〜５の合成で使用した２−オキソイミダゾール化合物（３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−（２−エチル−３−メチルピリジン−４−イル）−２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、化合物２ｇ）は、以下のように合成した。
【化１９】
2019203015.tif 000055
【０１２５】
（工程２−１）
４−フルオロ−３，５−ジメチルアニリン塩酸塩（化合物２ｂ）
４−フルオロ−３，５−ジメチルアニリン（化合物２ａ、３．９７ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を濃塩酸（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を撹拌している中に室温にて加えた。そのままの温度で１時間撹拌し、反応混合物中の個体をろ取し、乾燥した。得られた固体にさらにメトキシシクロペンタン（２０ｍＬ）を加え、５０℃にて１時間撹拌後、室温にて１．５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、メトキシシクロペンタン（１２ｍＬ）にて洗浄した。得られた固体は減圧にて乾燥し、オフホワイト固体の表題化合物２ｂ（４．８８ｇ、収率９７％）を得た。
この化合物は、次工程（工程２−２）に直接使用した。
【０１２６】
（工程２−２）
（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（化合物２ｃ）
工程２−１で得られた化合物２ｂ（１．００ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）に濃塩酸（１０ｍＬ）を加え、０℃にて激しく撹拌している中に亜硝酸ナトリウム（５１１ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の水（２．４ｍＬ）溶液を１分間かけて加え、０℃にて３０分間撹拌した。次いで塩化スズ（ＩＩ）（２．２７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の水（２．４ｍＬ）溶液を２分間かけて加えた。さらに水（７ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物中の固体をろ取し、水（２ｍＬ）にて洗浄後、乾燥し、灰色固体の表題化合物２ｃ（１．７５ｇ、収率７７％、含量４８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ１５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．５４分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１２７】
（工程２−３）
３−アミノ−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２ｄ）
工程１−１で得られた化合物１ｂと工程２−２で得られた化合物２ｃより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−２と同様な操作により得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０４分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
【０１２８】
（工程２−４）
３−（２，２−ジメトキシエチルカルバモイルアミノ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２ｅ）
工程２−３で得られた化合物２ｄより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−３と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０７分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
【０１２９】
（工程２−５）
３−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物２ｆ）
工程２−４で得られた化合物２ｅより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−４と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．６１分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
【０１３０】
（工程２−６）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−（２−エチル−３−メチルピリジン−４−イル）−２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物２ｇ）
工程２−５で得られた化合物２ｆと工程１−９で得られた化合物１ｏより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
実施例化合物６の合成で使用した２−オキソイミダゾール化合物（３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（２−メトキシ−３−メチルピリジン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、化合物６ｉ）は、以下のように合成した。
【化２０】
2019203015.tif 000056
【０１３１】
（工程６−１）
５−ブロモ−１−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物６ｃ）
５−ブロモ−１−（シアノメチル）インドール−２−カルボン酸（化合物６ａ）とＮ−メチルアニリン（化合物６ｂ）より、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．２５分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
【０１３２】
（工程６−２）
５−ブロモ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−シアノ−２−メチルシクロプロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物６ｄ）
工程６−１で得られた化合物６ｃより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−６と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．３７分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．６９（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．２５（７Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ）, ３．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、２．０４−１．７４（３Ｈ，ｍ）。
【０１３３】
（工程６−３）
５−ブロモ−Ｎ−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物６ｅ）
工程６−２で得られた化合物６ｄより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．３３分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−０１）。
【０１３４】
（工程６−４）
５−ブロモ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］インドール−２−カルボン酸（化合物６ｆ）
工程６−３で得られた化合物６ｅ（９．７０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１１．７ｇ、２０８ｍｍｏｌ）、メトキシエタノール（４１．５ｍＬ）の混合溶液を、１００℃にて４時間撹拌した。氷冷下、６Ｎ塩酸（５１．９ｍＬ）を加え、懸濁液を室温にて３０分間撹拌した。ろ取し、水（２９．１ｍＬ）で洗浄後、得られた固体を減圧乾燥し、淡褐色固体の表題化合物６ｆ（７．４２ｇ、収率９５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３７６（［Ｍ−Ｈ］−）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．１０分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−２）。
【０１３５】
（工程６−５）
５−（２−メトキシ−３−メチルピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］インドール−２−カルボン酸（化合物６ｈ）
工程６−４で得られた化合物６ｆ（３．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１７８ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（０．７５６ｇ、１．５８７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．０２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０．１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３４．７ｍＬ）懸濁液を室温にて減圧脱気した後、窒素置換した。窒素雰囲気下、１００℃にて０．５時間撹拌した後、室温に冷却した。４−ヨード−２−メトキシ−３−メチルピリジン（化合物６ｇ、１．９８ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、水（４．９６ｍＬ）を溶液に加え、減圧脱気した後、窒素置換し１００℃にて０．５時間撹拌した。室温に冷却した後、水（１２．４ｍＬ）とギ酸（６ｍＬ）を加え、ろ過した後、ろ液をそのまま逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸）にて精製し、表題化合物６ｈ（１．８３ｇ、収率５５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．１０分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１３６】
（工程６−６）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（２−メトキシ−３−メチルピリジン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物６ｉ）
工程２−５で得られた化合物２ｆと工程６−５で得られた化合物６ｈより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
実施例化合物６の合成において使用したハロゲン化合物（１−（５−ブロモインダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、化合物６ｌ）は、以下のように合成した。
【０１３７】
（工程６−７）
１−（５−ブロモインダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（化合物６ｋ）
【化２１】
2019203015.tif 000057
５−ブロモインダゾール（化合物６ｊ、１５０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチルオキシラン（化合物６ｋ、２７４ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を１−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）（１．５２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５２６ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波下にて１８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）により精製し、表題化合物６ｌ（１１５ｍｇ、収率５６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ２６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．００分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−２）。
実施例化合物７の合成で使用した２−オキソイミダゾール試薬（３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、化合物７ｃ）は、以下のように合成した。
【化２２】
2019203015.tif 000058
【０１３８】
（工程７−１）
５−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］インドール−２−カルボン酸（化合物７ｂ）
２，２−ジメチルモルホリン（化合物７ａ、１．９８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．１２１ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（０．１２３ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．０８ｇ、５２９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４４ｍＬ）懸濁液を室温にて、減圧脱気した後、窒素置換した。窒素雰囲気下、工程６−４で得られた化合物６ｆ（５．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて０．５時間撹拌した後、室温に冷却した。ギ酸を加え、そのまま逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸）にて精製し、表題化合物７ｂ（５．２６ｇ、収率９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．００分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１３９】
（工程７−２）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物７ｃ）
工程７−１で得られた化合物７ｂより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
実施例化合物８〜１０の合成で使用した２−オキソイミダゾール試薬（３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、化合物８ｃ）は、以下のように合成した。
【化２３】
2019203015.tif 000059
【０１４０】
（工程８−１）
１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−２−カルボン酸（化合物８ｂ）
工程６−４で得られた化合物６ｆ（０．３０ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３５．６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル（０．１４８ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（２．６４ｍＬ）懸濁液を減圧脱気した後、窒素置換し、室温にて１５分間撹拌した。窒素雰囲気下、１Ｍ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）亜鉛（ＩＩ）ヨウ化物（化合物８ａ）のＤＭＡ溶液（７．９ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１５分間撹拌した後、室温に冷却した。ギ酸を加え、そのまま逆相クロマトグラフィー（メタノール／水）にて精製し、表題化合物８ｂ（０．１９ｇ、収率６１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３８２（［Ｍ−Ｈ］−）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．００分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−２）。
【０１４１】
（工程８−２）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物８ｃ）
工程８−１で得られた化合物８ｂより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
実施例化合物８の合成において使用したハロゲン化合物（５−ブロモ−１−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］インダゾール、化合物８ｆ）は、以下のように合成した。
【化２４】
2019203015.tif 000060
【０１４２】
（工程８−３）
４−メチルベンゼンスルホン酸［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］（化合物８ｅ）
（３Ｓ）−オキソラン−３−オール（化合物８ｄ、５００ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３．７８ｍＬ）に、０℃にてピリジン（１．２８ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）および塩化４−メチルベンゼンスルホニル（１．５１ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌し、１５時間後、水および１Ｎ塩酸を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物８ｅ（１．３６ｇ、収率９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．９６分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．７６（４Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ, ｓ），２．１３−２．０５（２Ｈ，ｍ）。
【０１４３】
（工程８−４）
５−ブロモ−１−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］インダゾール（化合物８ｆ）
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（化合物６ｊ、３００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．８ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９９２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）と工程８−３で得られた化合物８ｅ（３６９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて２時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。そ有機層を水で洗浄し、減圧下、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）により精製し、無色油状物の表題化合物８ｆ（１９８ｍｇ、収率４９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ２６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０７分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
実施例化合物９の合成において使用したハロゲン化合物（Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）アセトアミド、化合物９ｃ）は、以下のように合成した。
【０１４４】
（工程９−１）
【化２５】
2019203015.tif 000061
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物９ａ、８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液に、ナトリウムヒドリド（５０ｗｔ％オイルディスパージョン）（１８．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−３−メトキシプロパン（７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１２時間撹拌した。反応液にギ酸を加え、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸）で精製し、無色ガム状物の表題化合物９ｃ（１０３ｍｇ、収率９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０２分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
実施例化合物１０の合成において使用したハロゲン化合物（５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インダゾール、化合物１０ｂ）は、以下のように合成した。
【０１４５】
（工程１０−１）
【化２６】
2019203015.tif 000062
トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（化合物１０ａ）と５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（化合物６ｊ）より、適切な試薬を用い、実施例８の工程８−４と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ２７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．１７分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
実施例化合物１１〜１３の合成で使用した２−オキソイミダゾール試薬（３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（２−メトキシ−３−メチルピリジン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、化合物１１ｍ）は、以下のように合成した。
【化２７】
2019203015.tif 000063
【０１４６】
（工程１１−１）
Ｎ−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１ｂ）
５−ブロモ−２−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼン（化合物１１a、４．６６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４７．６ｍＬ）に溶解させ、外温−７０℃で冷却した。１．５５Ｍｎ−ブチルリチウム（１３．１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を−７０℃以下で滴下し、１時間撹拌した。２０ｗｔ％アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのトルエン溶液（２５．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を内温−４０℃以下で滴下、３０分間撹拌した後、１時間かけて室温まで昇温し、ヘプタン（２３．８ｍＬ）と２０％塩化アンモニウム水溶液（４７．６ｍＬ）を加え抽出した。有機層を濃縮し、ヘプタン（７．１４ｍＬ）を加え、外温７０℃に加熱して溶解させ、１時間かけて冷却させ結晶を析出させた。結晶をろ取し、ヘプタン（２．３８ｍＬ）で洗浄した。結晶を乾燥させ表題化合物１１ｂの粗生成物（３．５３ｇ、収率４４％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：９．６４−９．５１（０．８Ｈ，ｍ），９．２４−９．０７（０．２Ｈ，ｍ），７．０９−６．９１（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．０９（６Ｈ，ｍ），１．５３−１．３２（１８Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．４０分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
【０１４７】
（工程１１−２、３、および４）
（２Ｓ）−３−シアノ−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１ｇ）
（３Ｓ）−３−アミノブタンニトリル塩酸塩（化合物１１ｃ、１０．０ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０．０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１３．９ｍＬ、９９．５ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチル（１０．８ｍＬ、９９．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を外温７０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、３−［［（２Ｓ）−１−シアノプロパン−２−イル］アミノ］プロパン酸エチル（化合物１１ｅ）を含む混合物を得た。
反応液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．７ｍＬ、９９．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を室温で１４時間撹拌し、Ｎ−メチルピペラジン（２．７６ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を加え４時間撹拌した。１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、トルエン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、３−［［（２Ｓ）−１−シアノプロパン−２−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］プロパン酸エチル（化合物１１ｆ）を含む混合物を得た。
この混合物にＴＨＦ（５０．０ｍＬ）を加え、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．２ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）を内温３０℃以下で加え、室温で１時間撹拌した。内温を１５℃とし、２Ｎ塩酸（８２．９ｍＬ、９９．５ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ）で２回洗浄した後濃縮し、表題化合物１１ｇ（１５．８ｇ、収率８０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ２３７（［Ｍ−Ｈ］−）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．９２分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１４８】
（工程１１−５）
（４Ｓ）−３−アミノ−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１ｈ）
工程１１−１で得られた化合物１１ｂ（２．１３ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６．３９ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（１．３０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃で７時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に、トルエン（１２．８ｍＬ）、炭酸カリウム（０．９１４ｇ）、水（１２．８ｇ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。水層を除去し、工程１１−４で得られた化合物１１ｇ（１．４３ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（６．３ｍＬ）溶液、、ピリジン塩酸塩（７１．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびトルエン（４．２ｍL）を加え、外温９０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却し１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２．６ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、表題化合物１１ｈ（１．６８ｇ、収率７５％）を合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０８分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１４９】
（工程１１−６）
（４Ｓ）−３−（２，２−ジメトキシエチルカルバモイルアミノ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１ｊ）
工程１１−５で得られた化合物１１ｈ（１０６ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５３ｍＬ）溶液に、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）イミダゾール−１−カルボキサミド（化合物１１ｉ、６２．０ｍｇ、０．３１１ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９５．０ｍｇ、０．８４９ｍｏｌ）を加え、外温２５℃にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３：２）により精製し、表題化合物１１ｊ（１０５ｍｇ、収率７３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０９分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１５０】
（工程１１−７）
（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１ｋ）
工程１１−６で得られた化合物１１ｊ（４．４５ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（４４．５ｍＬ）を加え懸濁させ、メチルスルホン酸（０．６７６ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）を加え外温６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後リン酸三カリウム（１．８７ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）の水（１７．８ｍＬ）溶液を加え、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６８ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３：７）により精製し、表題化合物１１ｋ（３．４３ｇ、収率８８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０９分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１５１】
（工程１１−８）
３−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物１１ｌ）
工程１１−７で得られた化合物１１ｋ（１．８５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．３８ｍｌ）溶液に、４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（１０．５ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮し、褐色固体の表題化合物１１ｌを含む粗生成物（１．６３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．６３分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１５２】
（工程１１−９）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（２−メトキシ−３−メチルピリジン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物１１ｍ）
工程１１−８で得られた化合物１１ｌと工程６−５で得られた化合物６ｈより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
実施例化合物１４の合成で使用した２−オキソイミダゾール試薬（３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、化合物１４ｄ）は、以下のように合成した。
【化２８】
2019203015.tif 000064
【０１５３】
（工程１４−１）
５−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］インドール−２−カルボン酸（化合物１４ｂ）
工程６−４で得られた化合物６ｆと２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードピリジン（化合物１４ａ）より、適切な試薬を用い、実施例６の工程６−５と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．１４分（分析条件：ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−３）。
【０１５４】
（工程１４−２）
５−（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］インドール−２−カルボン酸（化合物１４ｃ）
工程１４−１で得られた化合物１４ｂ（８１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物（４８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（７９２ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／水の７：１（１３．２ｍＬ）の混合懸濁液を室温にて減圧脱気した後、窒素置換した。窒素雰囲気下、１００℃にて０．５時間撹拌した後、室温に冷却した。ギ酸を加え、そのまま逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸）にて精製し、淡黄色固体の表題化合物１４ｃ（１２４ｍｇ、収率２３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８５分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
【０１５５】
（工程１４−３）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物１４ｄ）
工程１１−８で得られた化合物１１ｌと工程１４−２で得られた化合物１４ｃより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
実施例化合物１５の合成で使用した２−オキソイミダゾール試薬（３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−［２−（ジメチルアミノ）−３−メチルピリジン−４−イル］−２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、化合物１５ｄ）は、以下のように合成した。
【化２９】
2019203015.tif 000065
【０１５６】
（工程１５−１）
４−ヨード−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルピリジン−２−アミン（化合物１５ｂ）
２−クロロ−４−ヨード−３−メチルピリジン（化合物１５ａ、５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イルプロパン−２−アミン（０．５１５ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）、２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２．９６ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．９ｍL）溶液を１３０℃にて１７時間撹拌した後、室温まで冷却し、ギ酸（０．４ｍＬ）を加えた。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸）で精製し、淡褐色液体の表題化合物１５ｂ（２５８ｍｇ、収率５０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ２６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．５２分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１５７】
（工程１５−２）
５−［２−（ジメチルアミノ）−３−メチルピリジン−４−イル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］インドール−２−カルボン酸（化合物１５ｃ）
工程６−４で得られた化合物６ｆと工程１５−１で得られた化合物１５ｂより、適切な試薬を用い、実施例６の工程６−５と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４３２（［Ｍ−Ｈ］−）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．５１分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１５８】
（工程１５−３）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−［２−（ジメチルアミノ）−３−メチルピリジン−４−イル］−２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物１５ｄ）
工程１５−２で得られた化合物１５ｃと工程１１−８で得られた化合物１１ｌより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
実施例化合物１６〜３０の合成で使用した２−オキソイミダゾール試薬（３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、化合物１６ａ）は、以下のように合成した。
【化３０】
2019203015.tif 000066
【０１５９】
（工程１６−１）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物１６ａ）
工程１１−８で得られた化合物１１ｌと工程８−１で得られた化合物８ｂより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
実施例化合物１７の合成において使用したハロゲン化合物（５−ブロモ−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］インダゾール、化合物１７ｂ）は、以下のように合成した。
【０１６０】
（工程１７−１）
【化３１】
2019203015.tif 000067
３−メチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニルメチル］オキセタン（化合物１７ａ）と５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（化合物６ｊ）より、適切な試薬を用い、実施例９の工程９−１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ２８１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．１０分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−２）。
実施例化合物２０の合成において使用したハロゲン化合物（２−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オール、化合物２０ｂ）は、以下のように合成した。
【０１６１】
（工程２０−１）
２−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オール（化合物２０ｂ）
【化３２】
2019203015.tif 000068
窒素雰囲気下、２−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパンカルボン酸（化合物２０ａ、４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．３８ｍＬ）に、ボランのＴＨＦ溶液（０．９５Ｍ、４．３７ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、２４時間撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、１Ｎ塩酸を加え中和した。酢酸エチルを加え抽出した。有機層を水で洗浄し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物２０ｂ（３３９ｍｇ、収率８９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０４分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．０４−７．０１（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．８６（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），１．２８（６Ｈ，ｓ）。
実施例化合物２２の合成において使用したハロゲン化合物（５−ブロモ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］インダゾール、化合物２２ｃ）は、以下のように合成した。
【化３３】
2019203015.tif 000069
【０１６２】
（工程２２−１）
４−メチルベンゼンスルホン酸［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］（化合物２２ｂ）
（３Ｒ）−オキソラン−３−オールと適切な試薬を用い、実施例８の工程８−３と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．９５分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
【０１６３】
（工程２２−２）
５−ブロモ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］インダゾール（化合物２２ｃ）
工程２２−１で得られた化合物２２ｂと５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールより、適切な試薬を用い、実施例８の工程８−４と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ２６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０６分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
実施例化合物２４の合成において使用したハロゲン化合物（６−ブロモ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロイソクロメン、化合物２４ｄ）は、以下のように合成した。
【化３４】
2019203015.tif 000070
【０１６４】
（工程２４−１）
トリフルオロメタンスルホン酸（１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロイソクロメン−６−イル）（化合物２４ｂ）
１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロイソクロメン−６−オール（化合物２４ａ）とトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（無水トリフラート）より、適切な試薬を用い、実施例８の工程８−３と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．９６分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−０１）。
【０１６５】
（工程２４−２）
２−（１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロイソクロメン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（化合物２４ｃ）
工程２４−１で得られた化合物２４ｂ（１２０ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１４７ｍｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６２ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．２ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５８ｍＬ）溶液を減圧脱気した後、窒素置換し、１００℃にて１４時間撹拌した。室温まで冷却した後ギ酸を加え、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸）で精製し、淡褐色液体の表題化合物２４ｃを含む混合物（１３４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ２８９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０３分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１６６】
（工程２４−３）
６−ブロモ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロイソクロメン（化合物２４ｄ）
工程２４−２で得られた化合物２４ｃ（１１１ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．９ｍＬ）溶液に臭化銅（ＩＩ）（２５８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の水溶液（１．９ｍＬ）を加え、６０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで二度抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：４）で精製し、無色液体の表題化合物２４ｄ（４７．７ｍｇ、収率５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ）、７．２４−７．２２（１Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１．５０（６Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．９６分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
実施例化合物２５の合成において使用したハロゲン化合物（６−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン、化合物２５ｂ）は、以下のように合成した。
【化３５】
2019203015.tif 000071
【０１６７】
（工程２５−１）
６−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン（化合物２５ｂ）
４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−クロロピリミジン（化合物２５a、１２．９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．２ｍＬ）溶液に、２ＭジメチルアミンＴＨＦ溶液（０．２２７ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸）で精製し、オフホワイト色固体の表題化合物２５ｂ（９．２ｍｇ、収率６９％）を合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ２９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．６７分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
実施例化合物２８の合成において使用したハロゲン化合物（５−ブロモ−４−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インダゾール、化合物２８ｂ）は、以下のように合成した。
【化３６】
2019203015.tif 000072
【０１６８】
（工程２８−１）
５−ブロモ−４−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インダゾール（化合物２８ｂ）
トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（化合物１０ａ）と５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（化合物２８ａ）より、適切な試薬を用い、実施例８の工程８−４と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ２９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．２０分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
実施例化合物２９の合成において使用したハロゲン化合物（５−ブロモ−４−フルオロ−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］インダゾール、化合物２９ａ）は、以下のように合成した。
【化３７】
2019203015.tif 000073
【０１６９】
（工程２９−１）
５−ブロモ−４−フルオロ−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］インダゾール（化合物２９ａ）
３−メチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニルメチル］オキセタン（化合物１７ａ）と５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（化合物２８ａ）より、適切な試薬を用い、実施例８の工程８−４と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ２９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．１１分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
実施例化合物３０の合成において使用したハロゲン化合物（１−（５−ブロモ−４−フルオロインダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、化合物３０ａ）は、以下のように合成した。
【化３８】
2019203015.tif 000074
【０１７０】
（工程３０−１）
１−（５−ブロモ−４−フルオロインダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（化合物３０ａ）
５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（化合物２８ａ）と２，２−ジメチルオキシラン（化合物６ｋ）より、適切な試薬を用い、実施例６の工程６−７と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ２８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０１分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
実施例化合物３１〜４０の合成で使用した２−オキソイミダゾール試薬（３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］−２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、化合物３１ｌ）は、以下のように合成した。
【化３９】
2019203015.tif 000075
【０１７１】
（工程３１−１）
５−（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（化合物３１ｃ）
亜鉛末（１．９５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に懸濁させ、窒素置換を行った。クロロトリメチルシラン（０．４１７ｍＬ，３．２８ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０．２８４ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）、を加え、室温にて５分間撹拌した。４−ヨード−２，２−ジメチルテトラヒドロピラン（５．３７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて２０分間撹拌した。この溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８４ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、４‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）フェニル］ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィン（０．１９８ｇ、０．７４６ｍｏｌ）、５−ブロモインドール−２−カルボン酸エチル（２．０ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）を加え窒素置換を行った。外温５０℃で１時間撹拌後、外温を０℃に冷却し、５Ｎ塩酸（６ｍＬ）で中和した。３０％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、セライトにて不溶物を除去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、３０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡桃色固体の表題化合物３１ｃ（１．８６ｇ、収率８３％）を合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．９０分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−４）。
【０１７２】
（工程３１−２）
５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（化合物３１ｄ）
工程３１−１で得られた化合物３１ｃ（９００ｍｇ）に含まれる立体異性体を超臨界流体クロマトグラフィーにて分離し、表題化合物３１ｄ（４２３ｍｇ、収率４７％）を得た。
分取条件
機器：ＳＦＣ１５（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＩＥ／ＳＦＣ，１０×２５０ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）
カラム温度：４０℃
溶媒：超臨界二酸化炭素／メタノール：酢酸エチル（１：１）＝６０／４０（均一系）
流速：１５ｍＬ／分，１４０ｂａｒ
分析条件
機器：Ｎｅｘｅｒａ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＩＥ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）
カラム温度：２５℃
溶媒：ヘキサン／エタノール＝３０／７０（均一系）
流速：１ｍＬ／分、室温
表題化合物保持時間：９．９８分、異性体保持時間：６．８６分
なお、表題化合物がＳ体であることは、化合物３１ｊのＸ線結晶構造解析により決定した。
【０１７３】
（工程３１−３）
５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（化合物３１ｅ）
工程３１−２で得られた化合物３１ｄ（９９３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１４．９ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．６２ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、外温６５℃で１時間撹拌した。外温１５℃で反応液を冷却し、５Ｎ塩酸（１．５２ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。水（７．４５ｍＬ）を滴下し、析出した固体をろ取した。得られた固体を水（５．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで表題化合物３１ｅ（８２７ｍｇ、収率９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ２７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．６５分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−４）。
【０１７４】
（工程３１−４）
５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３１ｆ）
工程３１−３で得られた化合物３１ｅ（８０５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（８．０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（０．２５６ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を内温１０℃以下で滴下した。１時間撹拌した後、Ｎ−メチルアニリン（０．３８４ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９８５ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）を１０℃以下で滴下し、室温で１時間撹拌した。水（４．０ｍＬ）を滴下し、析出した固体をろ取した。得られた固体を、水（８．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物３１ｆ（９９５ｍｇ、収率９３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．２０分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１７５】
（工程３１−５）
１−（シアノメチル）−５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物３１ｈ）
工程３１−４で得られた化合物３１ｆ（１０１ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を室温で１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（１．０ｍＬ）に溶解させ、８Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．１０３ｍＬ、０．８２８ｍｍｏｌ）、水（０．１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液に２−クロロアセトニトリル（０．０２６ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）を外温１０℃で加え２．５時間撹拌した。反応溶液に５Ｎ塩酸（０．１９３ｍＬ）、水（０．１０ｍＬ）、シクロペンチルメチルエーテル（１．０ｍＬ）を加えて抽出し、水層を再度シクロペンチルメチルエーテル（１．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で洗浄した後、外温４０℃で減圧濃縮することで得られた淡褐色油状物の表題化合物３１ｈは、精製を行うことなく次工程３１−６に用いた。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．９３分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１７６】
（工程３１−６）
１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−シアノ−２−メチルシクロプロピル］−５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物３１ｉ）
工程３１−５で得られた化合物３１ｈより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−６と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．９５分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１７７】
（工程３１−７）
５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］−Ｎ−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物３１ｊ）
工程３１−６で得られた化合物３１ｉより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−６と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．９９分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１７８】
（工程３１−８）
５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］インドール−２−カルボン酸（化合物３１ｋ）
工程３１−７で得られた化合物３１ｊより、適切な試薬を用い、実施例６の工程６−４と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４０１（［Ｍ−Ｈ］−）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０５分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１７９】
（工程３１−９）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］−２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物３１ｌ）
工程１１−８で得られた化合物１１ｌと工程３１−８で得られた化合物３１ｋとより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。  
実施例化合物３３の合成において使用したハロゲン化合物５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−３−メチルベンゾイミダゾール−２−オン（化合物３３ｂ）は、以下のように合成した。
【０１８０】
（工程３３−１）
【化４０】
2019203015.tif 000076
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物３３ａ）より、適切な試薬を用い、実施例８の工程８−４と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ２８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．９５分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
実施例化合物３６の合成において使用したハロゲン化合物（５−ブロモ−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）インダゾール、化合物３６ａ）は、以下のように合成した。
【０１８１】
（工程３６−１）
【化４１】
2019203015.tif 000077
５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（化合物２８ａ）より、適切な試薬を用い、実施例８の工程８−４と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．１０分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
実施例化合物４０の合成において使用したハロゲン化合物（５−ブロモ−４−フルオロ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］インダゾール、化合物４０ａ）は、以下のように合成した。
【０１８２】
（工程４０−１）
【化４２】
2019203015.tif 000078
５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（化合物２８ａ）と４−メチルベンゼンスルホン酸［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］（化合物２２ｂ）より、適切な試薬を用い、実施例８の工程８−４と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ２８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．１０分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
実施例化合物４１の合成で使用した２−オキソイミダゾール試薬（３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルオキサン−４−イル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、化合物４１ｆ）は、以下のように合成した。
【化４３】
2019203015.tif 000079
【０１８３】
（工程４１−１、および２）
１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−シアノ−２−メチルシクロプロピル］−Ｎ−メチル−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルオキサン−４−イル］−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物４１ｃ）
亜鉛（２９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．１２ｍＬ）懸濁液を室温にて減圧脱気した後、窒素置換した。窒素雰囲気下、クロロトリメチルシラン／１，２−ジブロモエタンの７：５混合溶液（０．００８３ｍＬ、クロロトリメチルシランは０．０３９  ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した後、（２Ｓ）−４−ヨード−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し、３０分間撹拌しヨード−［（２Ｓ）−２−メチルオキサン−４−イル］亜鉛(化合物４１ｂ)を含む混合物を得た。酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（２６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−シアノ−２−メチルシクロプロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（０．１２３ｍＬ）を加え、減圧脱気した後、窒素置換し、８０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却し、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え、ろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製し、表題化合物４１ｃ（３１ｍｇ、収率５１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０１分（分析条件：ＳＱＤ−ＡＡ０５−１）。
【０１８４】
（工程４１−３）
Ｎ−メチル−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルオキサン−４−イル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物４１ｄ）
工程４１−２で得られた化合物４１ｃより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．３０分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１８５】
（工程４１−４）
５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルオキサン−４−イル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］インドール−２−カルボン酸（化合物４１ｅ）
工程４１−３で得られた化合物４１ｄより、適切な試薬を用い、実施例６の工程６−４と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３９６（［Ｍ−Ｈ］−）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０２分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１８６】
（工程４１−５）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルオキサン−４−イル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物４１ｆ）
工程４１−４で得られた化合物４１ｅより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
実施例化合物４２および４３の合成で使用した２−オキソイミダゾール試薬（３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［（４Ｓ）−２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、化合物４２ｇ）は、以下のように合成した。
【化４４】
2019203015.tif 000080
【０１８７】
（工程４２−１、２）
（４Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４２ｃ）
４−クロロ−３，５−ジメチルアニリン（化合物４２ａ）より、適切な試薬を用い、実施例２の工程２−２と同様な操作をして(４−クロロ−３，５-ジメチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（化合物４２ｂ）を得た後、工程１１−４で得られた化合物１１ｇと適切な試薬を用い、実施例１、工程１−２と同様な操作により化合物４２ｃを合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．２２分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ１０−４）。
【０１８８】
（工程４２−３）
（４Ｓ）−２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（２，２−ジメトキシエチルカルバモイルアミノ）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４２ｄ）
工程４２−２で得られた化合物４２ｃより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−３と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．５５分（分析条件：ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−５）。
【０１８９】
（工程４２−４）
（４Ｓ）−２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４２ｅ）
工程４２−３で得られた化合物４２ｄより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．１６分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１９０】
（工程４２−５）
３−［（４Ｓ）−２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物４２ｆ）
工程４２−４で得られた化合物４２ｅより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．６９分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１９１】
（工程４２−６）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［（４Ｓ）−２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物４２ｇ）
工程４２−５で得られた化合物４２ｆと工程３１−８で得られた化合物３１ｋより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。  
実施例化合物４４および４５の合成で使用した２−オキソイミダゾール試薬（３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［（４Ｓ）−２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、化合物４４ａ）は、以下のように合成した。
【化４５】
2019203015.tif 000081
【０１９２】
（工程４４−１）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［（４Ｓ）−２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物４４ａ）
工程４２−５で得られた化合物４２ｆと工程８−１で得られた化合物８ｂより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
実施例化合物４６および４７の合成で使用した２−オキソイミダゾール試薬（３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、化合物４６ｆ）は、以下のように合成した。
【化４６】
2019203015.tif 000082
【０１９３】
（工程４６−１）
（４Ｓ）−３−アミノ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４６ｂ）
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（化合物４６ａ）と工程１１−４で得られた化合物１１ｇより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−２と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０２分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１９４】
（工程４６−２）
（４Ｓ）−３−（２，２−ジメトキシエチルカルバモイルアミノ）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４６ｃ）
工程４６−１で得られた化合物４６ｂより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−３と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０３分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０１９５】
（工程４６−３）
（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４６ｄ）
工程４６−２で得られた化合物４６ｃより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−７と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：２．１１分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−ｌｏｎｇ）。
【０１９６】
（工程４６−４）
３−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物４６ｅ）
工程４６−３で得られた化合物４６ｄより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．５９分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
【０１９７】
（工程４６−５）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物４６ｆ）
工程４６−４で得られた化合物４６ｅと工程８−１で得られた化合物８ｂより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
実施例化合物４８〜５０の合成で使用した２−オキソイミダゾール試薬（３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］−２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、化合物４８ａ）は、以下のように合成した。
【化４７】
2019203015.tif 000083
【０１９８】
（工程４８−１）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］−２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物４８ａ）
工程４６−５で得られた化合物４６ｅと工程３１−８で得られた化合物３１ｋより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
【０１９９】
＜実施例５１〜５３＞
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−ブロモ−２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物５１ｄ）および置換モルホリン、ならびに適切な試薬を用いて、実施例７の工程７−１と同様な操作を行い、以下の反応により表２−４に示す実施例化合物５１〜５３を得た。
【化４８】
2019203015.tif 000084
【表２−４】
2019203015.tif 000085
2019203015.tif 000086
2019203015.tif 000087
化合物５１ｄは、以下のように合成した。
【化４９】
2019203015.tif 000088
【０２００】
（工程５１−１）
２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５１ａ）
工程２−５で得られた化合物２ｆ（０．６１１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６．８ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．９３６ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチル二炭酸（０．４２５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水（２０．０ｍＬ）と５％硫酸水素カリウム水溶液（２０．０ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０：１から１：０）で精製し、表題化合物５１ａ（０．３６０ｇ、収率５０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０６分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
【０２０１】
（工程５１−２）
２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５１ｂ）
工程５１−１で得られた化合物５１aと５−ブロモ−１−メチルインダゾールより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．２５分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０２０２】
（工程５１−３）
１−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−（１−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物５１ｃ）
工程５１−２で得られた化合物５１ｂより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−９と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．７８分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０２０３】
（工程５１−４）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−ブロモ−２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物５１ｄ）
工程５１−３で得られた化合物５１ｃと工程６−４で得られた化合物６ｆより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ８１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．４１分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０２０４】
＜実施例５４〜７３＞
アミン誘導体およびカルボン酸誘導体を用いて、実施例１の工程１−１０と同様な操作を行い、以下の反応により表２−５に示す実施例化合物５４〜７２、および実施例化合物７３を得た。
【化５０】
2019203015.tif 000089
【表２−５】
2019203015.tif 000090
2019203015.tif 000091
2019203015.tif 000092
2019203015.tif 000093
2019203015.tif 000094
2019203015.tif 000095
2019203015.tif 000096
2019203015.tif 000097
2019203015.tif 000098
2019203015.tif 000099
2019203015.tif 000100
2019203015.tif 000101
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2019203015.tif 000103
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2019203015.tif 000105
2019203015.tif 000106
2019203015.tif 000107
2019203015.tif 000108
なお、表２−５中の化合物には回転異性体が存在するが、例えば実施例化合物６６および６７の１Ｈ−ＮＭＲは以下の通りである。
【０２０５】
＜実施例化合物６６＞
主回転異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１１．３２（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．５０（Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝６．０Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．０Ｈｚ），４．１２（３Ｈ，ｓ），３．８９−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１３．１，３．６Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，１３．１，５．０Ｈｚ），３．０９−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝１．４Ｈｚ），１．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８２−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
副回転異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１１．２６（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝６．０Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．１Ｈｚ），４．０７（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１２．６，４．５Ｈｚ），３．１０−２．９８（３Ｈ，ｍ），２．２３（６Ｈ，ｓ），１．８２−１．３７（１０Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２０６】
＜実施例化合物６７＞
主回転異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１１．３２（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝０．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＪＨＦ＝６．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝６．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ＪＨＦ＝１．１Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．２Ｈｚ），４．１２（３Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１２．９，３．６Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８，１２．９，５．２Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．２９（６Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝１．１Ｈｚ），１．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，５．８Ｈｚ），１．７９−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６０−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．８Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
副回転異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１１．２７（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝６．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．８Ｈｚ），４．０７（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１２．２，４．６Ｈｚ），３．０８−２．９７（３Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），１．７９−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６４（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０２０７】
実施例化合物５５の合成で使用した化合物５５ｅは、以下のように合成した。
【化５１】
2019203015.tif 000109
（工程５５−１）
３−アミノ−２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５５ａ）
工程４２−１で得られた化合物４２ａと工程１−１で得られた化合物１ｂより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−２と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８７分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程５５−２）
２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（２，２−ジメトキシエチルカルバモイルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５５ｂ）
工程５５−１で得られた化合物５５ａより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−３と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８３分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程５５−３）
２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５５ｃ）
工程５５−２で得られた化合物５５ｂ（９０３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３３８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．１１ｍＬ）懸濁液を８０℃１時間撹拌した。室温に冷却した後、リン酸カリウム（３７７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、水（３．５ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３８８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：４から１：０）で精製し、淡黄色泡状物の表題化合物５５ｃ（７９９ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８２分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程５５−４）
２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５５ｄ）
工程５５−３で得られた化合物５５ｃと５−ブロモ−１−メチルインダゾール（化合物１ｑ）より、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．３４分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程５５−５）
１−［２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−（１−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物５５ｅ）
工程５５−４で得られた化合物５５ｄより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８１分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０２０８】
実施例化合物５６の合成で使用した化合物５６ｃは、以下のように合成した。
【化５２】
2019203015.tif 000110
（工程５６−１）
２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−［１−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５６ｂ）
工程５１−１で得られた化合物５１ａと５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）インダゾール（化合物５６ａ）より、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ６０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．３０分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−２）。
（工程５６−２）
１−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−［１−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］イミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物５６ｃ）
工程５６−１で得られた化合物５６ｂより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．５４分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
【０２０９】
実施例化合物５７の合成で使用したアミン誘導体（化合物５７ｊ）は、以下のように合成した。
【化５３】
2019203015.tif 000111
（工程５７−１）
Ｎ−（４−イソシアナトキュバン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５７ｂ）
４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］キュバン−１−カルボン酸（化合物５７ａ、１１１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のトルエン（２．１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０６７６ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１０ｍＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）を室温にて加え、室温で１００分間ついで８５℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、表題化合物５７ｂを粗生成物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１２．３（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．９５（６Ｈ，ｂｒｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。
（工程５７−２）
（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］キュバン−１−イル］カルバモイルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５７ｃ）
工程５７−１で得られた化合物５７ｂと工程１１−５で得られた化合物１１ｈより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−３と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ６３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．９３分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程５７−３）
（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［５−ヒドロキシ−３−［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］キュバン−１−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５７ｄ）
工程５７−２で得られた化合物５７ｃ（３１．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８２．８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．２５ｍＬ）懸濁液に１，２−ジクロロ−１−エトキシエタン（０．０１５５ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）を室温にて加え室温下１７０分間撹拌した。反応混合物に炭酸セシウム（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）次いで１，２−ジクロロ−１−エトキシエタン（０．０１８４ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を室温にて加え室温下１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で薄め１Ｎ塩酸（０．５４ｍＬ）を加えてｐＨ７に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥した後、減圧下溶媒留去後、トルエンを加え減圧下溶媒留去し、表題化合物５７ｄを粗生成物として得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ６７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．９８分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程５７−４）
（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−［３−［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］キュバン−１−イル］−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５７ｅ）
工程５７−３で得られた化合物５７ｄ（１１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍＬ）溶液にメチルスルホン酸（０．０１１ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温にて加えたのち、６０℃で９０分間撹拌した。反応混合物にリン酸カリウム（３６．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、水（０．４５ｍＬ）および炭酸（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（０．０１２ｍＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで薄めた後、水洗した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥し減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：２から１：１）で精製し、表題化合物５７ｅ（４８．５ｍｇ、収率４３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ６６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０４分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程５７−５）
（４Ｓ）−３−［３−［４−［アセチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］キュバン−１−イル］−２−オキソイミダゾール−１−イル］−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５７ｆ）
工程５７−４で得られた化合物５７ｅ（１６．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２２ｍＬ）溶液に−２６℃にて、１．７Ｍカリウムペントキサイドトルエン溶液（０．０２４ｍＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃にて３分間撹拌した。反応混合物に無水酢酸（８μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を−３０℃にて加え−３０℃から−２５℃で５分間、−２５℃から室温で３分間撹拌した。反応混合物に水（０．５ｍＬ）を加えた後酢酸エチルで薄め、さらに水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥し減圧下溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：３から２：３）で精製し、表題化合物５７ｆ（９．２ｍｇ、収率５４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ７０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．１２分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程５７−６）
Ｎ−［４−［３−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−オキソイミダゾール−１−イル］キュバン−１−イル］アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物５７ｇ）
工程５７−５で得られた化合物５７ｆ（８．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．０９７ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．０１９ｍＬ）を室温にて加え、室温下３時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去した後、トルエンを加え溶媒留去し、ヘキサン―ジクロロメタンを加えて溶媒留去し、表題化合物５７ｇ（９．４ｍｇ）を粗生成物として得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．４９分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程５７−７）
（４Ｓ）−３−［３−（４−アセトアミドキュバン−１−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５７ｈ）
工程５７−６で得られた化合物５７ｇより、適切な試薬を用い、実施例５１の工程５１−１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ６０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８５分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程５７−８）
（４Ｓ）−３−［３−［４−［アセチル（２−メトキシエチル）アミノ］キュバン−１−イル］−２−オキソイミダゾール−１−イル］−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５７ｉ）
工程５７−７で得られた化合物５７ｈより、適切な試薬を用い、実施例５７の工程５７−５と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ６６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．９３分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程５７−９）
Ｎ−［４−［３−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−オキソイミダゾール−１−イル］キュバン−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド塩酸塩（化合物５７ｊ）
工程５７−８で得られた化合物５７ｉより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．５３分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
【０２１０】
実施例化合物５８の合成で使用した化合物５８ｅは、以下のように合成した。
【化５４】
2019203015.tif 000112
（工程５８−１）
３−アミノ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５８ａ）
工程１−１で得られた化合物１ｂと工程４６−１で得られた化合物４６ａより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−２と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．９８分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
（工程５８−２）
３−（２，２−ジメトキシエチルカルバモイルアミノ）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５８ｂ）
工程５８−１で得られた化合物５８ａより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−３と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０３分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
（工程５８−３）
２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５８ｃ）
工程５８−２で得られた化合物５８ｂより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−７と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．７２分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程５８−４）
２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−［３−［１−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５８ｄ）
工程５８−３で得られた化合物５８ｃと５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）インダゾール（化合物５６ａ）より、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８８分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程５８−５）
１−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−［１−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］イミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物５８ｅ）
工程５８−４で得られた化合物５８ｄより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−９と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．５０分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
【０２１１】
実施例化合物６０の合成で使用した化合物６０ｃは、以下のように合成した。
【化５５】
2019203015.tif 000113
（工程６０−１）
２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６０ａ）
工程１−４で得られた化合物１ｇより、適切な試薬を用い、実施例５１の工程５１−１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．７７分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程６０−２）
２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６０ｂ）
工程６０−１で得られた化合物６０ａと５−ブロモ−１−メチルインダゾール（化合物１ｑ）より、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．２４分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
（工程６０−３）
１−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−（１−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物６０ｃ）
工程６０−２で得られた化合物６０ｂより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．７４分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−２）。
【０２１２】
実施例化合物６１の合成で使用した化合物６１ｂは、以下のように合成した。
【化５６】
2019203015.tif 000114
（工程６１−１）
（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６１ａ）
工程１１−７で得られた化合物１１ｋと５−ブロモ−１−メチルインダゾール（化合物１ｑ）より、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．３０分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程６１−２）
１−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−（１−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物６１ｂ）
工程６１−１で得られた化合物６１ａより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．７９分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０２１３】
実施例化合物６２の合成で使用した化合物６２ｂは、以下のように合成した。
【化５７】
2019203015.tif 000115
（工程６２−１）
（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−［１−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］−２−オキソイミダゾール−１−イル］−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６２ａ）
工程１１−７で得られた化合物１１ｋと５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）インダゾール（化合物５６ａ）より、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ６１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．２９分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程６２−２）
１−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−［１−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］イミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物６２ｂ）
工程６２−１で得られた化合物６２ａより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．７６分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０２１４】
実施例化合物６３の合成で使用した化合物６３ｇは、以下のように合成した。
【化５８】
2019203015.tif 000116
（工程６３−１）
５−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物６３ｂ）
５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（化合物６３ａ）より、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
（工程６３−２）
５−ブロモ−１−（シアノメチル）−７−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物６３ｃ）
工程６３−１で得られた化合物６３ｂより、適切な試薬を用い、実施例９の工程９−１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：３．１７分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ１０−ｌｏｎｇ）。  
（工程６３−３）
５−ブロモ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−シアノ−２−メチルシクロプロピル］−７−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物６３ｄ）
工程６３−２で得られた化合物６３ｃより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−６と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．３６分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．７５（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．３０（６Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），２．１１−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．３５（３Ｈ，ｍ）。
（工程６３−４）
１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−シアノ−２−メチルシクロプロピル］−７−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（オキサン−４−イル）−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物６３ｅ）
工程６３−３で得られた化合物６３ｄと（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）亜鉛（ＩＩ）ヨウ化物（化合物８ａ）より、適切な試薬を用い、実施例８の工程８−１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．２２分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程６３−５）
７−フルオロ−Ｎ−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］−５−（オキサン−４−イル）−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物６３ｆ）
工程６３−４で得られた化合物６３ｅより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．２１分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−０１）。
（工程６３−６）
７−フルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−２−カルボン酸（化合物６３ｇ）
工程６３−５で得られた化合物６３ｆより、適切な試薬を用い、実施例６の工程６−４と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．９７分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０２１５】
実施例化合物６４の合成で使用した化合物６４ｂは、以下のように合成した。
【化５９】
2019203015.tif 000117
（工程６４−１）
（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−［２−オキソ−３−［１−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］インダゾール−５−イル］イミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６４ａ）
工程１１−７で得られた化合物１１ｋと工程８−４で得られた化合物８ｆより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ６２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．３２分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程６４−２）
１−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−［１−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］インダゾール−５−イル］イミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物６４ｂ）
工程６４−１で得られた化合物６４ａより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．７８分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０２１６】
実施例化合物６５の合成で使用した化合物６５ｃは、以下のように合成した。
【化６０】
2019203015.tif 000118
（工程６５−１）
（４Ｓ）−２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（４−フルオロ−１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６５ｂ）
工程４２−４で得られた化合物４２ｅと５−ブロモ−４−フルオロ−１−メチルインダゾール（化合物６５ａ）より、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ６０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．３８分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程６５−２）
１−［（４Ｓ）−２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−１−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物６５ｃ）
工程６５―１で得られた化合物化合物６５ｂより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８６分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０２１７】
実施例化合物６７の合成で使用した化合物６７ｂは、以下のように合成した。
【化６１】
2019203015.tif 000119
（工程６７−１）
（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（４−フルオロ−１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６７ａ）
工程１１−７で得られた化合物１１ｋと５−ブロモ−４−フルオロ−１−メチルインダゾール（化合物６５ａ）より、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．３１分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程６７−２）
１−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−１−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物６７ｂ）
工程６７−１で得られた化合物化合物６７ａより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８０分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０２１８】
実施例化合物６８の合成で使用した化合物６８ｃは、以下のように合成した。
【化６２】
2019203015.tif 000120
（工程６８−１）
（４Ｓ）−３−［３−（４−クロロ−１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６８ｂ）
工程１１−７で得られた化合物１１ｋと５−ブロモ−４−クロロ−１−メチルインダゾール（化合物６８ａ）より、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ６０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．３４分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程６８−２）
１−（４−クロロ−１−メチルインダゾール−５−イル）−３−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］イミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物６８ｃ）
工程６８−１で得られた化合物６８ｂより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８３分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０２１９】
実施例化合物６９の合成で使用した化合物６９ｂは、以下のように合成した。
【化６３】
2019203015.tif 000121
（工程６９−１）
（４Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６９ａ）
工程４６−３で得られた化合物４６ｄと５−ブロモ−４−フルオロ−１−メチルインダゾール（化合物６５ａ）より、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．２５分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程６９−２）
１−（４−フルオロ−１−メチルインダゾール−５−イル）−３−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］イミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物６９ｂ）
工程６９−１で得られた化合物６９ａより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．７７分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０２２０】
実施例化合物７０の合成で使用した化合物７０ｃは、以下のように合成した。
【化６４】
2019203015.tif 000122
（工程７０−１）
（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（６−フルオロ−１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７０ｂ）
工程１１−７で得られた化合物１１ｋと５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチルインダゾール（化合物７０ａ）より、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．２８分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程７０−２）
１−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−（６−フルオロ−１−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物７０ｃ）
工程７０−１で得られた化合物７０ｂより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８１分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０２２１】
実施例化合物７１の合成で使用した化合物７１ｂは、以下のように合成した。
【化６５】
2019203015.tif 000123
（工程７１−１）
５−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）インダゾール（化合物７１ｂ）
５−ブロモ−６−フルオロ―１Ｈ−インダゾール（化合物７１ａ）より、適切な試薬を用い、実施例８の工程８−４と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０６分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程７１−２）
（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−［６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］−２−オキソイミダゾール−１−イル］−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７１ｃ）
工程１１−７で得られた化合物１１ｋと工程７１−１で得られた化合物７１ｂより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ６３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．３０分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程７１−３）
１−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−［６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］イミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物７１ｄ）
工程７１−２で得られた化合物７１ｃより、適切な試薬を用い、実施例１１の工程１１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８３分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０２２２】
＜実施例７３＞３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−（２−エチル−３−メチルピリジン−４−イル）−２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物７３）の合成
（工程７３−１）
【化６６】
2019203015.tif 000124
工程６１−２で得られた化合物と同様な方法で合成したラセミ体（化合物７３ａ、２９．６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）と工程１−９で得られた化合物１ｏ（２６．８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２６．６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、立体異性体の混合物である残渣を得た。逆相ＨＰＬＣにて立体異性体を分離し、Ｅｎｔｉｔｙ  Ａ（１４．５ｍｇ、収率２９％）および白色固体の表題化合物７３であるＥｎｔｉｔｙ  Ｂ（１５．５ｍｇ、収率３１％）を得た。
分取条件
カラム：ＹＭＣ  Ａｃｔｕｓ  ＯＤＳ−Ａ，２０×１００ｍｍ，５μｍ
溶媒：０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液＝４０／６０（均一系）
流速：２０ｍＬ／分、室温
Ｅｎｔｉｔｙ  Ａ
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ８７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．９９分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
Ｅｎｔｉｔｙ  Ｂ（化合物７３）
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ８７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０１分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−３）。
【０２２３】
＜実施例７４＞３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［６−フルオロ−２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（２−メトキシ−３−メチルピリジン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物７４）の合成
【化６７】
2019203015.tif 000125
（工程７４−１）
５−ブロモ−６−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物７４ｂ）
５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（化合物７４ａ）より、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０６分（分析条件：ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−４）。
（工程７４−２）
５−ブロモ−１−（シアノメチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物７４ｃ）
工程７４−１で得られた化合物７４ｂより、適切な試薬を用い、実施例９の工程９−１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０６分（分析条件：ＳＭＤ−ＴＦＡ５０−４）。
（工程７４−３）
５−ブロモ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−シアノ−２−メチルシクロプロピル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物７４ｄ）
工程７４−２で得られた化合物７４ｃと（４Ｒ）−４−メチル−１，３，２−ジオキサチオラン  ２，２−ジオキシド（化合物１ｋ）より、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−６と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０４分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ１０−５）。
（工程７４−４）
５−ブロモ−６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物７４ｅ）
工程７４−３で得られた化合物７４ｄより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．３３分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程７４−５）
５−ブロモ−６−フルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］インドール−２−カルボン酸（化合物７４ｆ）
工程７４−４で得られた化合物７４ｅより、適切な試薬を用い、実施例６の工程６−４と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８０分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程７４−６）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−ブロモ−６−フルオロ−２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物７４ｇ）
工程７４−５で得られた化合物７４ｆおよび工程６１−２で得られた化合物６１ｂより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ８４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．４２分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程７４−７）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［６−フルオロ−２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（２−メトキシ−３−メチルピリジン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物７４）
工程７４−６で得られた化合物７４ｇおよび４−ヨード−２−メトキシ−３−メチルピリジン（化合物６ｇ）、ならびに適切な試薬を用いて、実施例６の工程６−５と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ８９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．４８分（分析条件：ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−１）。
【０２２４】
＜実施例７５〜７７＞
インドールブロマイド化合物およびヨード（オキサン−４−イル）亜鉛誘導体、ならびに適切な試薬を用いて、実施例８の工程８−１と同様な操作を行い、以下の反応により表２−６に示す実施例化合物７５〜７７を得た。
【化６８】
2019203015.tif 000126
【表２−６】
2019203015.tif 000127
2019203015.tif 000128
【０２２５】
実施例化合物７５の合成で使用した化合物７５ｂは、以下のように合成した。
（工程７５−１）
ヨード（６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル）亜鉛（化合物７５ｂ）
【化６９】
2019203015.tif 000129
９−ヨード−６−オキサスピロ［４．５］デカン（化合物７５ａ）より、適切な試薬を用い、実施例４１の工程４１−１と同様な操作により合成した。
この化合物は、次工程に直接使用した。
【０２２６】
実施例化合物７６の合成で使用した化合物７６ａは、以下のように合成した。
【化７０】
2019203015.tif 000130
（工程７６−１）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−ブロモ−２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−［１−（２−メトキシエチル）インダゾール−５−イル］−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物７６ａ）
工程５６−１で得られた化合物５６ｂと工程６−４で得られた化合物６ｆより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ８６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．４５分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−２）。
【０２２７】
＜実施例７７＞
【化７１】
2019203015.tif 000131
（工程７７−１）
２−エチル−４−ヨードオキサン（化合物７７ｂ）
ブタ−３−エン−１−オール（０．５８８ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）の酢酸（２．４８ｍＬ）溶液に、プロピオンアルデヒド（０．６５０ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）とヨウ化リチウム（２．７８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を順次加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し（１５０ｈｐａを下限とした）、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０：１から１：９）で精製し、淡黄色油状物の表題化合物７７ｂをジアステレオマー混合物として（１．１２ｇ、収率６７％、ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝１．００：０．４５）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
ｓｙｎ  δ：４．３１−４．２３（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．３７−１．３８（６Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
ａｎｔｉ  δ：４．８７−４．８４（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．６４（１Ｈ，ｍ），２．３７−１．３８（６Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（工程７７−２）
（２−エチルオキサン−４−イル）−ヨード亜鉛（化合物７７ｃ）
亜鉛（１０２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．２５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、クロロ（トリメチル）シラン（０．０１７ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン（０．０１２ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃以下を保持するようにゆっくりと滴下し、室温にて１５分間撹拌した。続いて、工程７７−１で得られた化合物７７ｂ（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．６２５ｍＬ）溶液を、６５℃以下を保持するようにゆっくりと滴下し、窒素雰囲気下、室温にて３０分間撹拌し、表題化合物７７ｃのジアステレオマー混合物のＤＭＡ溶液（０．８６Ｍ）を得た。
（工程７７−３）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−（２−エチルオキサン−４−イル）−２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物７７）
工程５１−４で得られた化合物５１ｄ（４０．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．１６３ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２０ｍｇ、０．００９７８ｍｍｏｌ）、２−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−１−Ｎ，１−Ｎ，３−Ｎ，３−Ｎ−テトラメチルベンゼン−１，３−ジアミン（８．５４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、減圧脱気した後、窒素置換をし、室温にて５分間撹拌した。続いて、工程７７−２で得られた化合物７７ｃのＤＭＡ（０．８６Ｍ、０．３９８ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）溶液を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物にギ酸を加えて、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸）で精製し、ｓｙｎ体ジアステレオマー混合物を得た。ｓｙｎ体ジアステレオマー混合物を逆相ＨＰＬＣにて立体異性体に分離し、白色アモルファス状物のＥｎｔｉｔｙ  Ａ（１７．４ｍｇ、収率４１％）および白色アモルファス状物の表題化合物７７であるＥｎｔｉｔｙ  Ｂ（１４．９ｍｇ、収率３７％）を得た。
分取条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−ＲＨ  ５μｍ，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（Ｄａｉｃｅｌ）
溶媒：０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液＝２０／８０（均一系）
流速：１．０ｍＬ／分、室温
Ｅｎｔｉｔｙ  Ａ
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ  ８５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＰＬＣ保持時間：４．９９分（分取条件）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．４６分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
Ｅｎｔｉｔｙ  Ｂ（化合物７７）
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ  ８５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＰＬＣ保持時間：６．６４分（分取条件）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．４６分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
【０２２８】
＜実施例７８＞３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−［２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−１−イル］シクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物７８）の合成
【化７２】
2019203015.tif 000132
（工程７８−１）
２−［５−ブロモ−２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］アセトニトリル（化合物７８ａ）
工程５１−３で得られた化合物５１ｃと５−ブロモ−１−（シアノメチル）インドール−２−カルボン酸（化合物６ａ）より、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ７１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．３０分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程７８−２）
２−［２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−１−イル］アセトニトリル（化合物７８ｂ）
工程７８−１で得られた化合物７８ａと（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）亜鉛（ＩＩ）ヨウ化物（化合物８ａ）より、適切な試薬を用い、実施例８の工程８−１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ７２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．２１分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程７８−３）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−［２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−１−イル］シクロプロパン−１−カルボニトリル（化合物７８ｄ）
工程７８−２で得られた化合物７８ｂより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−６と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ７７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．２７分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−ＲＰ）。
（工程７８−４）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−［２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−１−イル］シクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物７８）
工程７８−２で得られた化合物７８ｄより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ８３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．３９分（分析条件：ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−２）。
【０２２９】
＜実施例７９＞３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−１−イル］−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物７９）の合成
【化７３】
2019203015.tif 000133
（工程７９−１）
５−ブロモ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−シアノ−２−（フェニルメトキシメチル）シクロプロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物７９ｂ）
工程６−１で得られた化合物６ｃと（４Ｒ）−４−（フェニルメトキシメチル）−１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（化合物７９ａ）より、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−６と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．４８分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程７９−２）
１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−シアノ−２−（フェニルメトキシメチル）シクロプロピル］−Ｎ−メチル−５−（オキサン−４−イル）−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物７９ｃ）
工程７９−１で得られた化合物７９ｂと（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）亜鉛（ＩＩ）ヨウ化物（化合物８ａ）より、適切な試薬を用い、実施例８の工程８−１と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．３７分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程７９−３）
Ｎ−メチル−５−（オキサン−４−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（フェニルメトキシメチル）シクロプロピル］−Ｎ−フェニルインドール−２−カルボキサミド（７９ｄ）
工程７９−２で得られた化合物７９ｃより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−８と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．３７分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程７９−４）
５−（オキサン−４−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（フェニルメトキシメチル）シクロプロピル］インドール−２−カルボン酸（７９e）
工程７９−３で得られた化合物７９ｄより、適切な試薬を用い、実施例６の工程６−４と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．１２分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程７９−５）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−１−イル］−２−（フェニルメトキシメチル）シクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物７９ｆ）
工程７９−４で得られた化合物７９ｅと工程５１−３で得られた化合物５１ｃより、適切な試薬を用い、実施例１の工程１−１０と同様な操作により合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ９２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．４１分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
（工程７９−６）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−１−イル］−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物７９）
工程７９−５で得られた化合物７９ｆ（３５．４ｍｇ、０．０３８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．７６２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１Ｍボロントリクロライドのヘキサン溶液（０．１９１ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応溶液を室温まで昇温し、１０５分間撹拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸）にて精製し、表題化合物（１８．５ｍｇ、収率５０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ８３９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．２０分（分析条件：ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−１）。
【０２３０】
＜実施例８０＞３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［（４Ｓ，６Ｒ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４，６−ジメチル−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物８０）の合成
【化７４】
2019203015.tif 000134
（工程８０−１）
（Ｅ）−３−［［（２Ｓ）−１−シアノプロパン−２−イル］アミノ］ブタ−２−エン酸エチル（化合物８０ｃ）
（３Ｓ）−３−アミノブタンニトリル（化合物８０ｂ、７．０ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）とヨウ素（２．１２ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、３−オキソブタン酸エチル（化合物８０ａ、１３ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０から３：２）で精製し、表題化合物８０ｃ（９．５ｇ、収率５８％）を黄色油状物質として得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ１９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８６分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ１０−１）。
（工程８０−２）
３−［［（２Ｓ）−１−シアノプロパン−２−イル］アミノ］ブタン酸エチル（化合物８０ｄ）
工程８０−１で得られた化合物８０ｃ（１０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４３．３ｇ、２０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水と酢酸を加えｐＨ５に調整した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０から１：４）で精製し、表題化合物８０ｄ（５．５ｇ、収率５４％）を黄色油状物質として得た。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８３分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ１０−４）。
（工程８０−３）
（６Ｓ）−１−ホルミル−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−５−カルボニトリル(化合物８０ｅ)
カリウムｔｅｒｔブトキシド（６８０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、工程８０−２で得られた化合物８０ｄ（１．０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を８０℃にてゆっくり滴下した。８０℃にて１時間撹拌した後、室温に冷却し、（６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−５−カルボニトリルのトルエン溶液を得た。
０℃にてギ酸（７．２６ｇ）に無水酢酸（１２．１ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、０℃にて３０分間撹拌した後、調製した（６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−５−カルボニトリルのトルエン溶液をゆっくり滴下した。１１０℃にて１６時間撹拌した後、室温に冷却し、反応液を減圧下で濃縮、溶媒を留去し、表題化合物８０ｅを含む混合物（１．３ｇ）を油状物質として得た。
（工程８０−４）
（４Ｓ）−３−アミノ−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド(化合物８０ｆ)
工程８０−３で得られた化合物８０e（１．３０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）と（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）ヒドラジンの塩酸塩（化合物２ｃ、６９０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を７５℃に昇温し、１６時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０から９：１）で精製し、表題化合物８０ｆ（工程８０−３より二工程、８００ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．７９分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ１０−３）。
（工程８０−５）
１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−５−ホルミル−４，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ウレア（化合物８０ｇ）
Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール（１．６３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５０ｍＬ）溶液に、０℃にて２，２−ジメトキシエタン―１−アミン（１．１４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。その溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．６２ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）と工程８０−４で得られた化合物８０ｆ（２．６４ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温にて６時間撹拌した後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物８０ｇ（２．８０ｇ、収率７５％）を褐色油状物質として得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．８４分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ１０−２）。
（工程８０−６）
（４Ｓ，６Ｒ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４，６−ジメチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド（化合物８０ｈ）
工程８０−５で得られた化合物８０ｇ（２．５０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）と４-メチルベンゼンスルホン酸（１．０６ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を８０℃に昇温し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０から３：１）で精製し、表題化合物（化合物８０ｈ）を含むジアステレオ混合物（４８０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．６４分（分析条件：ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−６）。
表題化合物（化合物８０ｈ：（４Ｓ，６Ｒ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４，６−ジメチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド）を含むジアステレオ混合物（４８０ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）をＳＦＣにて立体異性体に分離し、表題化合物８０ｈであるＥｎｔｉｔｙ  Ａ（１５５ｍｇ、収率７．０％）およびＥｎｔｉｔｙ  Ｂ（２７０ｍｇ、収率１２％）を取得した。
ＳＦＣ分取条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ，５０×５００ｍｍ，３μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）
溶媒：超臨界二酸化炭素／エタノール＝７０：３０（均一系）
流速：１５０ｍＬ／分、３５℃
検出波長：２５４ｎｍ
Ｅｎｔｉｔｙ  Ａ（化合物８０ｈ）
ＳＦＣ保持時間：４．０７分。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：２．１５分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ１０６０−１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１０．３５（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．６０−６．５８（２Ｈ，ｍ），５．２１−５．１４（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．２１（１Ｈ，ｍ），２．９６−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），１．２７−１．１３（６Ｈ，ｍ）。
なお、化合物８０ｈが６Ｒ体であることは、２Ｄ−ＮＯＥＳＹにより立体配置がシスであることより確定した。
Ｅｎｔｉｔｙ  Ｂ
ＳＦＣ保持時間：５．６０分。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：２．１６分（分析条件：ＳＭＤ−ＦＡ１０６０−１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１０．３５（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．６１−６．５４（２Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８９−３．８４（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１５．６Ｈｚ），２．５９−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
（工程８０−７）
３−［（４Ｓ，６Ｒ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物８０i）
工程８０−６で得られた化合物８０ｈ（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２６１ｍＬ）を加え、８０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却し、６０時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、白色固体の表題化合物８０i（７９％、７３ｍｇ）を合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ３５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．４４分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−２）。
（工程８０−８）
１−［（４Ｓ，６Ｒ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−（１−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−オン（化合物８０ｊ）
工程８０−７で得られた化合物８０i（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−メチルインダゾール（化合物１ｑ、１０．７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６．００ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１７．５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピペラジン（０．１８８ｍＬ）懸濁液に、ヨウ化銅（Ｉ）（４．０２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を室温にて加え、その混合液を窒素雰囲気下にて１３０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸）で精製し、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮して表題化合物８０ｊ（１７．４ｍｇ、収率８５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ４８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：０．５１分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−２）。
（工程８０−９）
５−（オキサン−４−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［５−オキソ−４−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルシクロプロピル］インドール−２−カルボン酸  ２−トリメチルシリルエトキシメチル（化合物８０ｋ）
工程８−１で得られた化合物８ｂ（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．６ｍＬ）溶液に５５ｗｔ％水素化ナトリウム（３４．１ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）と２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．１１６ｍＬ、０．６５２ｍｍｏｌ）を加え、室温下、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮後、得られた残渣を順相カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色ガム状物の表題化合物８０ｋ（１４７ｍｇ、収率８８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．２１分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−２）
（工程８０−１０）
５−（オキサン−４−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−オキソ−４−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルシクロプロピル］インドール−２−カルボン酸（８０ｌ）
工程８０−９で得られた化合物８０ｋ（１４７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．３ｍＬ）溶液に、臭化マグネシウム・ジエチルエーテル錯体（２９５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で６．５時間撹拌した。室温に昇温し３０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮後、残渣をＤＭＳＯと水で希釈し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸）で精製し、表題化合物８０ｌ（６０ｍｇ、収率５１％）を合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ５１２（［Ｍ−Ｈ］−）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．０３分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ０５−２）。
（工程８０−１１）
５−（オキサン−４−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［５−オキソ−４−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルシクロプロピル］インドール−２−カルボニルクロリド（化合物８０ｍ）
工程８０−１０で得られた化合物８０ｌ（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．３６ｍＬ）溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．００５７ｍＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えて、室温下、２時間撹拌後濃縮して表題化合物８０ｍの粗生成物を得た。この化合物は、次工程に直接使用した。
（工程８０−１２）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−［（４Ｓ，６Ｒ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４，６−ジメチル−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物８０ｎ）
工程８０−１１で得られた化合物８０ｍをＴＨＦ（０．７１７ｍＬ）に溶解し、工程８０−８で得られた化合物８０ｊ（１９．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８８ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えて、室温下、２２時間撹拌後、メタノールとギ酸を加えた。濃縮し、残渣をＤＭＳＯと水で希釈し、逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸）で精製し、表題化合物８０ｎ（３２ｍｇ、収率９１％）を合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ９８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．１２分（分析条件：ＳＱＤ−ＦＡ５０−１）。
（工程８０−１３）
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−［（４Ｓ，６Ｒ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４，６−ジメチル−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５−（オキサン−４−イル）インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物８０）
工程８０−１２で得られた化合物８０ｎ（３２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３２６ｍＬ）溶液に、酢酸（０．００１９ｍＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）と１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（０．０６５ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で６６時間撹拌した。酢酸（０．００１９ｍＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）と１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（０．０６５ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて２３．５時間撹拌し、さらに１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（０．０６５ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、７時間撹拌後、ギ酸を加えた。濃縮後、ＤＭＳＯと水で希釈し、逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸）で精製し、表題化合物８０（１８ｍｇ、収率６５％）を合成した。
ＬＣ／ＭＳ質量分析：ｍ／ｚ８５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．４２分（分析条件：ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−１）。
【０２３１】
また、実施例１〜８０と同様に、以下の表２−７に示す実施例化合物１０１〜１５９を得た。
【表２−７】
2019203015.tif 000135
2019203015.tif 000136
2019203015.tif 000137
2019203015.tif 000138
2019203015.tif 000139
2019203015.tif 000140
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2019203015.tif 000170
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2019203015.tif 000175
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2019203015.tif 000179
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2019203015.tif 000185
2019203015.tif 000186
【０２３２】
＜実施例１６０＞化合物１の１ナトリウム塩水和物結晶の調製
実施例１で得られた３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］−２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（４−フルオロ−１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（化合物１、１００５．５ｍｇ）にアセトニトリル（３．０２ｍＬ）を加え、室温で溶解した。この溶解液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．４９５ｍＬ）と化合物１のナトリウム塩水和物の種結晶を加え、室温で２時間攪拌した。さらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３．０２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９．０５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌することで表題化合物のナトリウム塩水和物結晶（１００７．０ｍｇ）を粉末状結晶として得た（サンプル１６０ａ）。なお、種結晶は以下の方法により得た。
化合物１（２６．９ｍｇ）にＤＭＳＯ（０．２４４ｍＬ）と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．０３２ｍＬ）を加えた。この溶解液（０．０３０ｍＬ）を、−２０℃で２日間凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物にアセトニトリル（０．０１５ｍＬ）を加え、室温にて２日間振とう攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．０１５ｍＬ）を加え、室温で１２日間振とう攪拌することで化合物１のナトリウム塩水和物結晶を粉末状結晶として得た（サンプル１６０ｂ）。
【０２３３】
＜実施例１６１＞実施例化合物６６の結晶調製
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］−２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−［３−（１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（実施例化合物６６、４００．３ｍｇ）をエタノール（８．００ｍＬ）に懸濁させ、実施例化合物６６の種結晶を加え、７０℃で５分間攪拌した。この懸濁液を５０℃で１時間攪拌した後、室温で１７時間攪拌することで実施例化合物６６の結晶（３８１．１ｍｇ）を粉末状結晶として得た（サンプル１６１ａ）。なお、種結晶は以下の方法により得た。
実施例化合物６６（３１．８ｍｇ）をエタノール（０．６３６ｍＬ）に懸濁させ、８０℃で攪拌した。この懸濁液を４０℃で１時間攪拌した後、室温で２２時間攪拌することで実施例化合物６６の結晶（２４．２ｍｇ）を粉末状結晶として得た（サンプル１６１ｂ）。
【０２３４】
＜実施例１６２＞実施例化合物６７の１／２カルシウム塩水和物結晶の調製
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］−２−［（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−（４−フルオロ−１−メチルインダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾール−１−イル］−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］インドール−１−イル］−２−メチルシクロプロピル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（実施例化合物６７、１１２０ｍｇ）にエタノール（５．６０ｍＬ）と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ）を加え、室温で溶解した。この溶解液に１．２６Ｍ酢酸カルシウム水溶液（０．６８ｍＬ）と実施例化合物６７のカルシウム塩水和物の種結晶、水（０．６８ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。さらに水（１．２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後、水（２．３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌することで実施例化合物６７のカルシウム塩水和物結晶（９７３．０ｍｇ）を粉末状結晶として得た（サンプル１６２ａ）。なお、種結晶は以下の方法により得た。
実施例化合物６７（６９．０ｍｇ）をＤＭＳＯ（０．２２９ｍＬ）に溶解させ、１．０６Ｍカルシウムメトキシエトキシド（０．１４７ｍＬ）を加えた。この溶解液（０．０１５ｍＬ）を、−２０℃で２日間凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物に水−アセトニトリル混合液（３：１、０．０１５ｍＬ）を加え、室温にて７日間振とう攪拌することで実施例化合物６７のカルシウム塩水和物結晶を粉末状結晶として得た（サンプル１６２ｂ）。
【０２３５】
＜実施例１６３＞粉末Ｘ線回折測定
実施例１６０で得られた化合物１のナトリウム塩水和物結晶（サンプル１６０ａおよび１６０ｂ）、実施例１６１で得られた実施例化合物６６の結晶（サンプル１６１ａおよび１６１ｂ）、実施例１６２で得られた実施例化合物６７のカルシウム塩水和物結晶（サンプル１６２ａおよび１６２ｂ）を、以下の測定方法にて、それぞれ粉末Ｘ線回折測定に供した。結果を図１〜図６に示す。
測定装置：Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ｗｉｔｈ  ＧＡＤＤＳ  ＣＳ  ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ社製）
対陰極：Ｃｕ
管電圧：４０ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
走査範囲：５〜２５．３°
サンプリング幅：０．０２°
【０２３６】
＜実施例１６４＞熱重量測定・示差熱分析
化合物１のナトリウム塩水和物結晶（サンプル１６０ａ）および実施例化合物６７のカルシウム塩水和物結晶（サンプル１６２ａ）を、それぞれ以下の測定方法にて熱重量・示差熱分析に供した。結果を図７および図８に示す。なお、サンプル１６０ａは、１１０℃付近までに脱水和し、明確な融点は示さなかった。また、サンプル１６２ａは、２４０℃付近までに脱水和し、明確な融点を示さなかった。
測定装置：ＥＸＳＴＡＲ  ＴＧ/ＤＴＡ６２００Ｒ（セイコーインスツルメンツ（現社名：日立ハイテクサイエンス）製）
測定範囲：３０〜３５０℃
昇温速度：１０℃／分
雰囲気：窒素
【０２３７】
＜実施例１６５＞カールフィッシャー水分測定
化合物１のナトリウム塩水和物結晶（サンプル１６０ａ）および実施例化合物６７のカルシウム塩水和物結晶（サンプル１６２ａ）に含まれる水分割合を、電量法カールフィッシャー水分計（メトローム製７５６  ＫＦ  Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒ）で測定した。結果は、サンプル１６０ａでは７．４％、サンプル１６２ａでは６．２％であった。
実施例１６４および実施例１６５の結果から、化合物１のナトリウム塩水和物結晶および実施例化合物６７のカルシウム塩水和物結晶に含まれる水は、主に結晶水であることが確認された。
【０２３８】
＜試験例１＞ヒトＧＬＰ１Ｒにおける化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｃＡＭＰシグナル活性化測定
(ペプチド)
ヒトＧＬＰ−１（７−３７）はペプチド研究所より購入し、リン酸緩衝生理食塩水に溶解し２００μＭとし、−８０℃冷凍庫で保存した。
(細胞培養)
ヒトＧＬＰ１Ｒ安定発現細胞株（ｈＧＬＰ１Ｒ−ＨＥＫ２９３）を実験に用いた。細胞は１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１００単位／ｍＬペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）、５００μｇ／ｍＬジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、５％ＣＯ２含有加湿雰囲気下、３７℃で培養した。
（ｃＡＭＰアッセイ）
ｈＧＬＰ１Ｒ−ＨＥＫ２９３を１ウェルあたり２．０×１０４個で９６ウェルプレートに播種し、一晩培養した。翌日に細胞培養用の培地を５０μＬの培地Ａ（ＤＭＥＭ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０５％ＢＳＡ、０．５ｍＭ ３−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−ｍｅtｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ）に置換し３７℃で３０分間インキュベートした。続いて、ＧＬＰ−１または化合物を含む５０μＬの培地Ｂ（ＤＭＥＭ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０５％ＢＳＡ、０．５ｍＭ ３−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ）を添加し、さらに３７℃で３０分間インキュベートした。その後、１００μＬのＡｓｓａｙ  ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ濃度をｃＡＭＰ  ＨｉＲａｎｇｅ  ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ）を用いて定量した。
（ＥＣ５０の算出）
濃度１ｎＭでヒトＧＬＰ−１（７−３７）を作用させた際のｃＡＭＰ濃度を１００％として、各ウェルのｃＡＭＰ濃度を反応率（％）に変換した。ＸＬｆｉｔ（ｖｅｒ５．４.０．８）による４パラメーターロジスティック回帰分析を用いて各実施例化合物の用量反応曲線を作成し、５０％効果濃度（ＥＣ５０）を算出した。結果を表３に示す。
【表３】
2019203015.tif 000187
【０２３９】
＜試験例２＞：インスリン分泌促進作用及び血糖降下作用
雄カニクイザルに麻酔下で、実施例化合物６７溶解液（溶媒：ＰＥＧ４００（１０ｖｏｌ％）：プロピレングリコール（１０ｖｏｌ％）:１００ｍＭ  Ｇｌｙｃｉｎｅ−ＮａＯＨ緩衝液，ｐＨ９．０（８０ｖｏｌ％））を静脈内に４０分間持続投与し、血漿中薬物濃度を０．９４、１．６、または４．８ｎｍｏｌ／Ｌの定常状態とした。また、対照薬物であるエキセナチド溶解液（溶媒：Ｔｗｅｅｎ０．０５％／ＰＢＳ（−））を同様に投与し、血漿中薬物濃度を９．２または２３．９ｐｍｏｌ／Ｌの定常状態とした。溶媒群には実施例化合物６７溶解液の溶媒を投与した。次に、５０％グルコース溶液をグルコース量として０．５ｇ／ｋｇとなるよう静脈内に投与し、５分または１０分間隔で採血し、血漿インスリン濃度とグルコース濃度を測定した。各パラメータの薬物投与時間後の時間推移から、曲線下面積を算出し、インスリン分泌促進作用と血糖降下作用を評価した。
実施例化合物６７投与群では、定常状態の血漿中濃度０．９４〜４．８ｎｍｏｌ／Ｌで薬物濃度依存的なインスリン曲線下面積の増加（図９）と血漿グルコース曲線下面積の減少が認められた（図１０）。対照薬物のセキセナチド投与群でも静脈内持続投与による定常状態の血漿中濃度９．２〜２３．９ｐｍｏｌ／Ｌで同様なインスリン曲線下面積の増加（図９）と血漿グルコース曲線下面積の減少が認められた（図１０）。
なお、エキセナチドの９．２ｐｍｏｌ／Ｌ（３８．５ｐｇ／ｍＬ）はヒト糖尿病患者におけるエキセナチド濃度の治療濃度域（５０〜３５０ｐｇ／ｍＬ）（医薬品インタビューフォーム，バイエッタ皮下注５μｇペン３００，バイエッタ皮下注１０μｇペン３００，２０１６年９月（改訂第９版））の下限値に近い値であった。以上から、実施例化合物６７は血漿中濃度１．６ｎｍｏｌ／Ｌ以上でエキセナチドと同等のインスリン分泌促進作用や血糖降下作用を示すことが示された。
【０２４０】
＜試験例３＞：摂餌抑制作用
雄カニクイザルに実施例化合物６７を５日間連続、経口投与し、各日、投与３時間後から９０分間の摂餌量への影響を検討した。また、対照薬物であるエキセナチドを５日間連続、皮下投与し、投与３０分後から９０分間の摂餌量への影響を検討した。溶媒群には、実施例化合物６７の経口投与用溶媒（ＤＭＳＯ（１０ｖｏｌ％）： Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（１０ｖｏｌ％）：ＰＥＧ４００（１５ｖｏｌ％）：１００ｍＭ  Ｇｌｙｃｉｎｅ−ＮａＯＨ緩衝液ｐＨ１０（６５ｖｏｌ％），１ｍＬ／ｋｇ）とエキセナチドの皮下投与用溶媒（０．０５ｗ／ｖ％  Ｔｗｅｅｎ／ＰＢＳ（−），０．１ｍＬ／ｋｇ）両方を投与した。これに合わせて、実施例化合物６７投与群（投与薬物濃度、０．０５または０．１ｍｇ／ｍＬ）に対しては皮下投与用溶媒、エキセナチド投与群（投与薬物濃度、３または６μｇ／ｍＬ）に対しては経口投与用溶媒をそれぞれ追加投与した。
実施例化合物６７は用量依存的に摂餌量を抑制した（図１１Ａ）。その抑制程度は、対照薬物のエキセナチド（図１１Ｂ）とほぼ同等であった。各群の摂餌量測定直後の血漿中薬物濃度（平均値±標準誤差）は、実施例化合物６７投与群で８．０±１．０ｎＭ（０．０５ｍｇ／ｋｇ群）および１６．３±２．３ｎＭ（０．１ｍｇ／ｋｇ群）、エキセナチド投与群で９１±８．５ｐＭ（０．３μg／ｋｇ群）および１９９±１３．１ｐＭ（０．６μｇ／ｋｇ群）であった。
【０２４１】
＜試験例４＞化合物のファーマコキネティクス
実施例１６２で得られた実施例化合物６７のカルシウム塩水和物結晶（サンプル１６２ａ）の懸濁液（用量：０．０５、０．１５、０．４５および１．３５ｍｇ／ｋｇ）を、雄カニクイザル（各用量ともｎ＝２）に経口投与（胃カテーテルによる強制胃内投与）後、経時的に静脈から血液を採取して血漿を分取した。血漿中の薬物濃度を液体クロマトグラフィータンデム質量分析にて定量した。定量下限は０．３ｎｇ／ｍＬであった。血漿中薬物濃度推移を図１２に，最高血漿薬物濃度到達時間（Ｔｍａｘ），最高血漿薬物濃度（Ｃｍａｘ）および投与後２４時間までの血漿薬物濃度-時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４ｈ）を表４に示す。
経口投与後の血漿中薬物濃度は、すべての用量において、投与の２時間後にＣｍａｘに達した後、類似した推移パターンで低下した。用量０．０５、０．１５、０．４５および１．３５ｍｇ／ｋｇ（用量比：１：３：９：２７）における血漿中薬物の曝露増加は用量増加にほぼ比例した（Ｃｍａｘ比：１．０：４．３：６．７：３１、ＡＵＣ０−２４ｈ比：１．０：５．７：８．８：４４）。本物質は用量依存的に消化管吸収され，消失することが示された。
【表４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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