(57)【要約】      （修正有）【課題】コーティングされたデバイスによる薬物放出における現在の方法の潜在的な欠点を考慮して、生物学的に活性な薬剤の規定された放出プロファイルによる送達を提供する薬物送達プラットフォームの提供。【解決手段】コーティングされた表面を含む物品であって、前記コーティングされた表面が式（Ｉ）Ｂｉｏ１−Ｌｉｎｋ１−（Ｂｉｏ２−Ｒ１）ｍ（Ｉ）（式中、Ｂｉｏ１は、生物学的に活性な薬剤から形成されており；ｍは、1乃至5であり；各Ｂｉｏ２は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から独立して形成されており、ここで、各Ｂｉｏ２は、存在する場合、Ｌｉｎｋ１への共有結合を含み；Ｒ１は、Ｂｉｏ２が存在しない場合にのみ存在し；Ｌｉｎｋ１は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである）の構造を有する化合物。【選択図】図６
2019030671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティングされた表面を含む物品であって、前記コーティングされた表面が式（I）Bio1-Link1-(Bio2-R1)m    （I）
（式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており；
mは、1、2、3、4、又は5であり；
各Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から独立して形成されており、ここで、各Bio2は、存在する場合、Link1への共有結合を含み；
R1は、Bio2が存在しない場合にのみ存在し、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、及び置換されていてもよいC1〜C6アルコキシからなる群から選択される末端基であり；
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである）
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、物品。
【請求項２】
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩が、式（I-A）
Bio1-Link1-Bio2-R1    （I-A）
（式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており；
Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から形成されており；
R1は、存在する場合、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシであり；
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである）
の構造を有する、請求項１に記載の物品。
【請求項３】
Bio2が存在しない、請求項１又は２に記載の物品。
【請求項４】
Bio2が存在する、請求項１又は２に記載の物品。
【請求項５】
Bio1及びBio2が、同じ構造を有する生物学的に活性な薬剤から形成されている、請求項４に記載の物品。
【請求項６】
Bio1及びBio2が、異なる構造を有する生物学的に活性な薬剤から形成されている、請求項５に記載の物品。
【請求項７】
各Bio1及びBio2が、存在する場合、100〜1000、200〜1000、200〜900、200〜800、200〜700、200〜600、200〜500、又は200〜400ダルトンの範囲の分子量を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の物品。
【請求項８】
各Bio1及びBio2が、存在する場合、抗炎症剤、抗血栓剤、抗酸化剤、抗凝固剤、抗微生物剤、抗増殖剤、細胞受容体リガンド、及び生体接着性分子からなる群から選択される生物学的に活性な薬剤から形成されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の物品。
【請求項９】
Bio1及びBio2の1つ又は両方が、存在する場合、抗微生物剤から形成されている、請求項８に記載の物品。
【請求項１０】
Bio1及びBio2の1つ又は両方が、存在する場合、独立して、抗生物質から形成されている、請求項８又は９に記載の物品。
【請求項１１】
前記抗生物質がフルオロキノロン抗生物質である、請求項１０に記載の物品。
【請求項１２】
前記抗生物質が、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びガチフロキサシンからなる群から選択される、請求項１１に記載の物品。
【請求項１３】
前記抗生物質がシプロフロキサシンである、請求項１２に記載の物品。
【請求項１４】
Bio1及びBio2の1つ又は両方が、タンパク質又はペプチドである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の物品。
【請求項１５】
Link1が、60〜700ダルトンの分子量を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の物品。
【請求項１６】
Link1が、ジオール、ジアミン、又はα,ω-アミノアルコールから形成されている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の物品。
【請求項１７】
Link1が、ジオールから形成されている、請求項１６に記載の物品。
【請求項１８】
Link1が、末端アミノ又はヒドロキシル基を有するポリエチレンオキシドから形成されており、ここで、Link1は、1〜3個、1〜5個、1〜10個、又は1〜20個のエチレンオキシド反復単位を含む、請求項１６に記載の物品。
【請求項１９】
Link1が、エチレングリコール;ブタンジオール;ヘキサンジオール;ヘキサメチレンジオール;1,5-ペンタンジオール;2,2-ジメチル-1,3プロパンジオール;1,4-シクロヘキサンジオール;1,4-シクロヘキサンジメタノール;トリ(エチレングリコール);分子量100〜2000ダルトンのポリ(エチレングリコール);分子量100〜2000ダルトンのポリ(エチレンオキシド)ジアミン;リジンエステル;シリコーンジオール;シリコーンジアミン;ポリエーテルジオール;ポリエーテルジアミン;カーボネートジオール;カーボネートジアミン;ジヒドロキシビニル誘導体;ジヒドロキシジフェニルスルホン;エチレンジアミン;ヘキサメチレンジアミン;1,2-ジアミノ-2-メチルプロパン;3,3-ジアミノ-n-メチルジプロピルアミン;1,4-ジアミノブタン;1,7-ジアミノヘプタン;及び1,8-ジアミノオクタンからなる群から選択される化合物から形成されている、請求項１６に記載の物品。
【請求項２０】
Link1が、トリ(エチレングリコール)から形成されている、請求項１９に記載の物品。
【請求項２１】
Link1が、ジカルボン酸化合物又はジイソシアネートから形成されている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の物品。
【請求項２２】
Bio2が存在せず、Link1が、モノアルコール又はモノアミンから形成されている、請求項１〜３及び７〜１５のいずれか１項に記載の物品。
【請求項２３】
mが1であり、Bio1及びBio2が両方ともシプロフロキサシンから形成されており、Link1がトリ(エチレングリコール)から形成されている、請求項１又は２に記載の物品。
【請求項２４】
mが1であり、Bio1がシプロフロキサシンから形成されており、Bio2が存在せず、Link1がトリ(エチレングリコール)から形成されている、請求項１又は２に記載の物品。
【請求項２５】
前記コーティングが、式（I）又は式（I-A）（式中、各Bio1、Link1、及びBio2は、請求項１〜１９のいずれか１項で定義した通りである）の構造を有する第2の化合物を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の物品。
【請求項２６】
前記コーティングが、Bio1及び/又はBio2を形成するために使用された生物学的に活性な薬剤を実質的に含まず、ここで、該生物学的に活性な薬剤は、式（I）の化合物に含まれることはない、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の物品。
【請求項２７】
前記コーティングが、遊離の生物学的に活性な薬剤をさらに含み、ここで、式（I）の化合物と遊離の生物学的に活性な薬剤とのモル比は0.1:1〜1:0.1である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の物品。
【請求項２８】
前記式（I）の化合物が、Bio1及び/又はBio2を形成するために使用された生物学的に活性な薬剤と比較して、低減した生物活性を有する、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の物品。
【請求項２９】
前記式（I）又は式（I-A）の化合物が、Bio1及び/又はBio2を形成するために使用された生物学的に活性な薬剤の0％〜20％の生物活性を有する、請求項２８に記載の物品。
【請求項３０】
前記コーティングが、式（I）又は式（I-A）の化合物の薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の物品。
【請求項３１】
前記薬学的に許容される塩が、トリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩である、請求項３０に記載の物品。
【請求項３２】
前記物品が、フィルター、フィルム、ファイバー、シート又は移植可能な医療デバイスである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の物品。
【請求項３３】
移植可能なデバイスが、人工ペースメーカー、電気リード、除細動器、人工心臓、補助人工心臓、解剖学的再建プロテーゼ、人工心臓弁、心臓弁ステント、心膜パッチ、外科用パッチ、冠動脈ステント、人工血管、血管及び構造ステント、血管又は心血管シャント、生物学的コンジット、プレッジ、縫合糸、弁輪形成リング、ステント、ステープル、弁付グラフト、創傷治癒用皮膚移植片、整形外科用脊椎インプラント、整形外科用デバイス、眼科用インプラント、子宮内避妊器具、ステント、顎顔面再建プレーティング、歯科用インプラント、眼内レンズ、クリップ、胸骨ワイヤー、骨、皮膚、靭帯、縫合糸、ヘルニアメッシュ、腱、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項３２に記載の物品。
【請求項３４】
前記物品が、カテーテル、カニューレ、ドレナージ管、及び外科用器具から選択される経皮デバイスであるか、又は、
前記物品が、火傷用包帯、創傷用包帯、及び歯科用ハードウェアから選択される皮膚デバイスである、請求項３２に記載の物品。
【請求項３５】
前記外科用器具が、鉗子、開創器、針、グローブ、及びカテーテルカフから選択される、請求項３４に記載の物品。
【請求項３６】
前記物品が、カテーテルカフである、請求項３５に記載の物品。
【請求項３７】
前記コーティングが、0.5〜120μMの厚みを有する、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の物品。
【請求項３８】
前記物品が、1種又は複数種の式（I）及び/又は式（I-A）の化合物を含む繊維状ポリマーマトリックスを含む、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の物品。
【請求項３９】
前記物品が、2種以上の式（I）及び/又は式（I-A）の化合物の混合物を含む、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の物品。
【請求項４０】
前記ポリマーマトリックスが、生分解性ポリマーから形成されている、請求項３８に記載の物品。
【請求項４１】
前記ポリマーが、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、又はポリウレタンである、請求項４０に記載の物品。
【請求項４２】
前記ポリマーマトリックスが、非生分解性ポリマーから形成されている、請求項３８に記載の物品。
【請求項４３】
前記ポリマーが、ポリ(エチレンテレフタレート)である、請求項４２に記載の物品。
【請求項４４】
前記物品が、カテーテルカフである、請求項３３に記載の物品。
【請求項４５】
前記カテーテルカフが、血管アクセスカテーテルカフである、請求項４４に記載の物品。
【請求項４６】
前記物品が、整形外科用デバイスである、請求項４３に記載の物品。
【請求項４７】
前記整形外科用デバイスが、ワイヤー、ピン、ロッド、クギ、ネジ、ディスク、プレート、ブラケット、又はスプリントである、請求項４６に記載の物品。
【請求項４８】
前記眼科用インプラントが、涙点プラグである、請求項３３に記載の物品。
【請求項４９】
コーティングされた表面を含むデバイスを移植するステップを含む、感染予防を必要とする被検体において感染を予防する方法であって、前記コーティングされた表面が式（I）
Bio1-Link1-(Bio2-R1)m    （I）
（式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており；
mは、1、2、3、4、又は5であり；
各Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から独立して形成されており、ここで、各Bio2は、存在する場合、Link1への共有結合を含み；
R1は、Bio2が存在しない場合にのみ存在し、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、及び置換されていてもよいC1〜C6アルコキシからなる群から選択される末端基であり；
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである）
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、方法。
【請求項５０】
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩が、式（I-A）
Bio1-Link1-Bio2-R1    （I-A）
（式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており；
Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から形成されており；
R1は、存在する場合、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシであり；
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである）
の構造を有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物が、請求項３〜３８のいずれか１項に記載の化合物である、請求項４９又は５０に記載の方法。
【請求項５２】
ベースポリマー、及び式（I）
Bio1-Link1-(Bio2-R1)m    （I）
（式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており；
mは、1、2、3、4、又は5であり；
各Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から独立して形成されており、ここで、各Bio2は、存在する場合、Link1への共有結合を含み；
R1は、Bio2が存在しない場合にのみ存在し、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、及び置換されていてもよいC1〜C6アルコキシからなる群から選択される末端基を表し；
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである）
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、を含む混合物。
【請求項５３】
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩が、式（I-A）
Bio1-Link1-Bio2-R1    （I-A）
（式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており；
Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から形成されており；
R1は、存在する場合、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシであり；
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである）
の構造を有する、請求項５２に記載の混合物。
【請求項５４】
前記化合物が、請求項３〜２８のいずれか１項に記載の化合物である、請求項５２又は５３に記載の混合物。
【請求項５５】
前記混合物が、ポリマーマトリックスである、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項５６】
表面を組成物によりコーティングする方法であって、
前記組成物が、
（a）式（I）
Bio1-Link1-(Bio2-R1)m    （I）
（式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており；
mは、1、2、3、4、又は5であり；
各Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から独立して形成され、ここで、各Bio2は、存在する場合、Link1への共有結合を含み；
R1は、Bio2が存在しない場合にのみ存在し、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシから選択される末端基を表し；
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである）
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び
（b）（a）の化合物が可溶性である適切な媒体
を含み、
前記表面と前記組成物とを接触させるステップを含む、
方法。
【請求項５７】
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩が、式（I-A）
Bio1-Link1-Bio2-R1    （I-A）
（式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており；
Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から形成されており；
R1は、存在する場合、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシであり；
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである）
の構造を有する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物が、請求項３〜２８のいずれか１項に記載の通りである、請求項５６又は５７に記載の方法。
【請求項５９】
（b）が、有機溶媒又は水性溶媒である、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記極性有機溶媒が、テトラヒドロフラン又はN,N-ジメチルホルムアミドである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
（a）の濃度が、0.05〜150mg/mLである、請求項５９又は６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記物品が、2種以上の式（I）及び/又は式（I-A）の化合物の混合物を含む、請求項５９又は６０に記載の方法。
【請求項６３】
Bio1及びBio2の1つ又は両方が、存在する場合、抗微生物剤から形成されている、請求項５９又は６０に記載の方法。
【請求項６４】
Bio1が第1の生物学的に活性な薬剤から形成されており、Bio2が、存在する場合、第2の生物学的に活性な薬剤から形成されている、請求項５９又は６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記第1の生物学的に活性な薬剤が、抗生物質である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記第2の生物学的に活性な薬剤が、抗生物質である、請求項６４又は６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記第1の抗生物質が、フルオロキノロン抗生物質である、請求項６５又は６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記第2の抗生物質が、フルオロキノロン抗生物質である、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記第1の抗生物質が、前記第2の抗生物質と同じである、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記抗生物質が、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びガチフロキサシンからなる群から選択される、請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記抗生物質がシプロフロキサシンである、請求項７０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/799,859号の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、有効な薬物放出のために、例えば、医療デバイスのコーティングとして使用することができる、生物学的に活性な薬剤を含む化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
デバイス表面に対する適切な生物学的反応は、生体適合性にとって重要である。例えば、有機組成物を使用する医療デバイスのコーティングは、生物学的に活性な薬剤の送達のための貯蔵所としても役立ち得る。薬物の放出を制御するために使用されるコーティングは、生物学的に有害な反応を引き起こす不純物を含んではならず（すなわち、生物学的に不活性である）、所望の放出プロファイルを生じなければならず、かつ、医療デバイスに要求される機械的特性に悪影響を与えてはならない。さらに、活性な薬剤が医薬品であるときには、多くの場合で、その薬剤が長期間にわたって医療デバイスから局所的に放出されることが望ましい。
【０００４】
動態学的に制御された直接的薬物送達システムでは、生物学的に活性な薬剤を含むポリマーを使用することができる。例えば、薬剤がポリマーの骨格の一部である場合には、薬剤はポリマーが生体中で酵素的に分解又は崩壊するときに放出され得る。しかしながら、このようなポリマーによる薬物放出は、不完全な加水分解から生じる様々な生物学的に活性な種を含む他の有機物（organic entity）の放出により、複雑になり得る。あるいは、生物学的に活性な薬剤は、適切な溶媒システムにおいて、ポリマープラットフォームと単純に混合することができる。その後、生物学的に活性な薬剤は、（非生体侵食性基質を使用した場合）粒子の溶解又は拡散により、又は（生分解性ポリマーを使用した場合）ポリマー崩壊中に、放出される。これらのシステムでは、ポリマーコーティングはデバイス設計の一部になり得る。混合は、エントロピーを減少させ、これはバルクポリマーの全体にわたって相分離をもたらし、ポリマーコーティングの物理的/機械的性質を損なう可能性がある。加えて、ポリマーコーティング全体にわたる薬物の存在、安定性、及び均一な分布は、デバイス（例えば、整形外科用デバイス）の性能を損なう可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
例えば、コーティングされたデバイスによる薬物放出における現在の方法の潜在的な欠点を考慮して、生物学的に活性な薬剤の規定された放出プロファイルによる送達を提供する薬物送達プラットフォームの必要性が存在する。本発明は、これらの課題に取り組むものであり、現在の技術を超えた利益を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第1の態様では、本発明は、コーティングされた表面を含む物品であって、前記コーティングされた表面が式（I）
Bio1-Link1-(Bio2-R1)m    （I）
（式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており；
mは、1、2、3、4、又は5であり；
各Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から独立して形成されており、ここで、各Bio2は、存在する場合、Link1への共有結合を含み；
R1は、Bio2が存在しない場合にのみ存在し、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、及び置換されていてもよいC1〜C6アルコキシからなる群から選択される末端基であり；
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである）
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、物品を特徴とする。
【０００７】
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（I-A）
Bio1-Link1-Bio2-R1    （I-A）
（式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており；
Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から形成されており；
R1は、存在する場合、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシであり；
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである）
の構造を有する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、Bio2は存在しない。
【０００９】
別の実施形態では、Bio2は存在する。
【００１０】
特定の実施形態では、Bio1及びBio2は、同じ構造を有する生物学的に活性な薬剤から形成されている。
【００１１】
さらに別の実施形態では、Bio1及びBio2は、異なる構造を有する生物学的に活性な薬剤から形成されている。
【００１２】
さらなる実施形態では、各Bio1及びBio2は、存在する場合、100〜1000、200〜1000、200〜900、200〜800、200〜700、200〜600、200〜500、又は200〜400ダルトンの範囲の分子量を有する。
【００１３】
さらに別の実施形態では、各Bio1及びBio2は、存在する場合、抗炎症剤、抗血栓剤、抗酸化剤、抗凝固剤、抗微生物剤、抗増殖剤、細胞受容体リガンド、及び生体接着性分子からなる群から選択される生物学的に活性な薬剤から形成されている。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Bio1及びBio2の1つ又は両方は、存在する場合、抗微生物剤から形成されている。
【００１５】
別の実施形態では、Bio1及びBio2の1つ又は両方は、存在する場合、抗生物質（例えば、ノルフロキサシン（norfloxancin）、オフロキサシン（oflxacin）、シプロフロキサシン（ciprofloxacin）、レボフロキサシン（levofloxacin）、モキシフロキサシン（moxifloxacin）、及びガチフロキサシン（gatifloxacin）からなる群から選択されるフルオロキノロン系抗生物質）から独立して形成されている。特定の実施形態では、抗生物質は、シプロフロキサシンである。
【００１６】
さらに別の実施形態では、Bio1及びBio2の1つ又は両方は、タンパク質又はペプチドである。
【００１７】
特定の実施形態では、Link1は、60〜700ダルトンの分子量を有する。
【００１８】
別の実施形態では、Link1は、ジオール、ジアミン、又はα,ω-アミノアルコールから形成されている。
【００１９】
特定の実施形態では、Link1は、ジオールから形成されている。
【００２０】
さらに別の実施形態では、Link1は、末端アミノ又はヒドロキシル基を有するポリエチレンオキシドから形成されており、ここで、Link1は、1〜3個、1〜5個、1〜10個、又は1〜20個のエチレンオキシド反復単位を含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Link1は、エチレングリコール;ブタンジオール;ヘキサンジオール;ヘキサメチレンジオール;1,5-ペンタンジオール;2,2-ジメチル-1,3プロパンジオール;1,4-シクロヘキサンジオール;1,4-シクロヘキサンジメタノール;トリ(エチレングリコール);ポリ(エチレングリコール)（ここで、分子量は100〜2000ダルトンである）;ポリ(エチレンオキシド)ジアミン（ここで、分子量は100〜2000ダルトンである）;リジンエステル;シリコーンジオール;シリコーンジアミン;ポリエーテルジオール;ポリエーテルジアミン;カーボネートジオール;カーボネートジアミン;ジヒドロキシビニル誘導体;ジヒドロキシジフェニルスルホン;エチレンジアミン;ヘキサメチレンジアミン;1,2-ジアミノ-2-メチルプロパン;3,3-ジアミノ-n-メチルジプロピルアミン;1,4-ジアミノブタン;1,7-ジアミノヘプタン;及び1,8-ジアミノオクタンからなる群から選択される化合物から形成されている。
【００２２】
特定の実施形態では、Link1は、トリ(エチレングリコール)から形成されている。
【００２３】
さらに別の実施形態では、Link1は、ジカルボン酸化合物又はジイソシアネートから形成されている。
【００２４】
さらなる実施形態では、Bio2は存在せず、Link1は、モノアルコール又はモノアミンから形成されている。
【００２５】
特定の実施形態では、mは1であり、Bio1及びBio2は両方ともシプロフロキサシンから形成されており、Link1はトリ(エチレングリコール)から形成されている。
【００２６】
さらに別の実施形態では、mは1であり、Bio1はシプロフロキサシンから形成されており、Bio2は存在せず、Link1はトリ(エチレングリコール)から形成されている。
【００２７】
特定の実施形態では、コーティングは、式（I）又は式（I-A）（式中、各Bio1、Link1、及びBio2は、本明細書に記載されるいずれかの実施形態、又は実施形態の組み合わせにおいて定義される通りである）の構造を有する第2の化合物を含む。
【００２８】
さらに別の実施形態では、コーティングは、Bio1及び/又はBio2を形成するために使用されたいずれの生物学的に活性な薬剤も実質的に含まず、ここで、該生物学的に活性な薬剤は、式（I）又は式（I-A）の化合物に含まれることはない。
【００２９】
さらなる実施形態では、コーティングは、遊離の生物学的に活性な薬剤をさらに含み、ここで、式（I）の化合物と遊離の生物学的に活性な薬剤とのモル比は、0.1:1〜1:0.1である。
【００３０】
特定の実施形態では、式（I）又は式（I-A）の化合物は、Bio1及び/又はBio2を形成するために使用された生物学的に活性な薬剤と比較して、低減した生物活性を有する。
【００３１】
さらに別の実施形態では、式（I）又は式（I-A）の化合物は、Bio1及び/又はBio2を形成するために使用された生物学的に活性な薬剤の0％〜20％の生物活性を有する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、コーティングは、式（I）又は式（I-A）の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００３３】
さらなる実施形態では、薬学的に許容される塩は、トリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩である。
【００３４】
特定の実施形態では、物品は、フィルター、フィルム、ファイバー、シート又は移植可能な医療デバイスである。
【００３５】
特定の実施形態では、移植可能なデバイスは、人工ペースメーカー、電気リード、除細動器、人工心臓、補助人工心臓（ventricular assist device）、解剖学的再建プロテーゼ、人工心臓弁、心臓弁ステント、心膜パッチ、外科用パッチ、冠動脈ステント、人工血管、血管及び構造ステント、血管又は心血管シャント、生物学的コンジット、プレッジ（pledge）、縫合糸、弁輪形成リング、ステント、ステープル、弁付グラフト、創傷治癒用皮膚移植片（皮膚グラフト）、整形外科用脊椎インプラント、整形外科用デバイス、眼科用インプラント、子宮内避妊器具、ステント、顎顔面再建プレーティング（maxial facial reconstruction plating）、歯科用インプラント、眼内レンズ、クリップ、胸骨ワイヤー、骨、皮膚、靭帯、縫合糸、ヘルニアメッシュ、腱、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００３６】
別の実施形態では、物品は、カテーテル、カニューレ、ドレナージ管、及び外科用器具から選択される経皮デバイスであるか、又は、物品は、火傷用包帯（dressing）、創傷用包帯及び歯科用ハードウェアから選択される皮膚デバイスである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、外科用器具は、鉗子、開創器、針、グローブ、及びカテーテルカフから選択される。
【００３８】
別の実施形態では、物品は、カテーテルカフである。
【００３９】
さらに別の実施形態では、コーティングは、0.5〜120μMの厚みを有する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、物品は、1種又は複数種の式（I）及び/又は式（I-A）の化合物を含む繊維状ポリマーマトリックスを含む。
【００４１】
特定の実施形態では、物品は、2種以上の式（I）及び/又は式（I-A）の化合物を含む混合物を含む。
【００４２】
特定の実施形態では、ポリマーマトリックスは、生分解性ポリマーから形成されている。
【００４３】
別の実施形態では、ポリマーは、ポリ乳酸又はポリカプロラクトンである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、非生分解性ポリマーから形成されている。
【００４５】
さらに別の実施形態では、ポリマーは、ポリ(エチレンテレフタレート)である。
【００４６】
特定の実施形態では、物品は、カテーテルカフである。
【００４７】
さらに別の実施形態では、カテーテルカフは、血管アクセスカテーテルカフである。
【００４８】
さらなる実施形態では、物品は、整形外科用デバイスである。
【００４９】
さらに別の実施形態では、整形外科用デバイスは、ワイヤー、ピン、ロッド、クギ、ネジ、ディスク、プレート、ブラケット(bracket)、又はスプリント(splint)である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、眼科用インプラントは、涙点プラグである。
【００５１】
特定の実施形態では、物品は、2種以上の式（I）の構造を有する化合物を含有する。特定の実施形態では、物品は、2種以上の式（I-A）の構造を有する化合物を含有する。別の実施形態では、物品は、1種又は複数種の式（I）の構造を有する化合物及び1種又は複数種の式（I-A）の構造を有する化合物を含有する。
【００５２】
第2の態様では、本発明は、コーティングされた表面を含むデバイスを移植するステップを含む、感染の予防を必要とする被検体において感染を予防する方法であって、前記コーティングされた表面が式（I）
Bio1-Link1-(Bio2-R1)m    （I）
（式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており；
mは、1、2、3、4、又は5であり；
各Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から独立して形成されており、ここで、各Bio2は、存在する場合、Link1への共有結合を含み；
R1は、Bio2が存在しない場合にのみ存在し、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、及び置換されていてもよいC1〜C6アルコキシからなる群から選択される末端基であり；
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである）
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、方法を特徴とする。
【００５３】
特定の実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（I-A）
Bio1-Link1-Bio2-R1    （I-A）
（式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており；
Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から形成されており；
R1は、存在する場合、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシであり；
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである）
の構造を有する。
【００５４】
特定の実施形態では、化合物は、式（I）若しくは式（I-A）の化合物について、本明細書に記載されるいずれかの実施形態、又はその実施形態の組み合わせの構造を有する。
【００５５】
第3の態様では、本発明は、ベースポリマー及び式（I）
Bio1-Link1-(Bio2-R1)m    （I）
（式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており；
mは、1、2、3、4、又は5であり；
各Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から独立して形成されており、ここで、各Bio2は、存在する場合、Link1への共有結合を含み；
R1は、Bio2が存在しない場合にのみ存在し、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、及び置換されていてもよいC1〜C6アルコキシからなる群から選択される末端基であり；
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである）
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、を含む混合物を特徴とする。
【００５６】
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（I-A）
Bio1-Link1-Bio2-R1    （I-A）
（式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており；
Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から形成されており；
R1は、存在する場合、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシであり；
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである）
の構造を有する。
【００５７】
特定の実施形態では、化合物は、式（I）若しくは式（I-A）の化合物について、本明細書に記載されるいずれかの実施形態、又はその実施形態の組み合わせの構造を有する。
【００５８】
特定の実施形態では、混合物は、ポリマーマトリックスである。
【００５９】
第4の実施形態では、本発明は、表面をコーティングする方法であって、
組成物が、
（a）式（I）
Bio1-Link1-(Bio2-R1)m    （I）
（式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており；
mは、1、2、3、4、又は5であり；
各Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から独立して形成されており、ここで、各Bio2は、存在する場合、Link1への共有結合を含み；
R1は、Bio2が存在しない場合にのみ存在し、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、及び置換されていてもよいC1〜C6アルコキシからなる群から選択される末端基であり；
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである）
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び
（b）（a）の化合物が可溶性である適切な媒体
を含み、
前記組成物が、Bio1及び/又はBio2を形成するために使用されたいずれの生物学的に活性な薬剤も実質的に含まず、ここで、該生物学的に活性な薬剤は、式（I）の化合物に含まれることはない、
方法を特徴とする。
【００６０】
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（I-A）
Bio1-Link1-Bio2-R1    （I-A）
（式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており；
Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から形成されており；
R1は、存在する場合、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシであり；
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである）
の構造を有する。
【００６１】
特定の実施形態では、化合物は、式（I）若しくは式（I-A）の化合物について、本明細書に記載されるいずれかの実施形態、又はその実施形態の組み合わせの構造を有する。
【００６２】
さらなる実施形態では、（b）の成分は、有機溶媒又は水性溶媒である。
【００６３】
特定の実施形態では、極性有機溶媒は、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジエチルアミン、クロロホルム、メチルt-ブチルエーテル、トルエン、ベンゼン、エーテル、p-キシレン、二硫化炭素、四塩化炭素、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジオキサン、酢酸エチル、ジメトキシエタン、安息香酸エチル、アニソール、クロロベンゼン、ピリジン、アセトン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、エタノール、n-プロパノール、トルエン、メタノール、水、又はベンジルアルコールである。
【００６４】
さらに別の実施形態では、（a）の濃度は、0.05〜150mg/mLである。
【００６５】
本発明のいずれかの態様の特定の実施形態では、物品は、2種以上の式（I）及び/又は式（I-A）の構造を有する化合物を含有する。別の実施形態では、式（I）又は（I-A）の化合物のBio1は、シプロフロキサシンである。さらに別の実施形態では、式（I）又は（I-A）の化合物のBio1は、ヒドロコルチゾンである。
【００６６】
本発明のいずれかの態様の特定の実施形態では、分子量は、理論分子量である。
【００６７】
用語「オリゴマーのセグメント」は、比較的短い長さの一つ又は複数の反復単位、通常、約50未満の単量体単位及び10,000未満であるが好適には5,000未満の分子量を意味する。オリゴマーのセグメントは、ポリウレタン、ポリウレア、ポリアミド、ポリアルキレンオキシド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリラクトン、ポリシリコーン、ポリエーテルスルホン、ポリオレフィン、ポリビニル、ポリペプチド、多糖、並びにそれらのエーテル及びアミン結合セグメント、又は本明細書に記載される別の多官能化合物からなる群から選択することができる。本明細書に記載される結合セグメント（例えば、Link1セグメント）は、オリゴマーのセグメントを含むことができる。
【００６８】
典型的に、Link（例えば、Link1）分子は、60〜2000、好適には60〜700の範囲の分子量を有することができ、2つのオリゴ単位の結合を可能にする二官能性を有することができる。好適にはLink分子は、ジアミン、ジイソシアネート、ジスルホン酸、ジカルボン酸、二酸塩化物及びジアルデヒドから合成される。オリゴ分子上の末端ヒドロキシル、アミン又はカルボン酸は、ジアミンと反応してオリゴアミドを形成し；ジイソシアネートと反応してオリゴウレタン、オリゴウレア、オリゴアミドを形成し；ジスルホン酸と反応してオリゴスルホネート、オリゴスルホンアミドを形成し；ジカルボン酸と反応してオリゴエステル、オリゴアミドを形成し；二酸塩化物と反応してオリゴエステル、オリゴアミドを形成し；ジアルデヒドと反応してオリゴアセタール、オリゴイミンを形成することができる。
【００６９】
用語「薬学的に活性な薬剤」及び「生物学的に活性な薬剤」、又はそれらの前駆体は、加水分解性共有結合によりLinkセグメントに結合することができる分子を示す。加水分解性共有結合は、生理的条件（例えば、哺乳類生理的条件）下で、自発的な又は触媒（例えば、酵素触媒）による加水分解切断を受けることができるものである。加水分解性共有結合を含有する官能基の例は、以下に制限されるものではないが、エステル、チオエステル、アミド、チオアミド、スルホンアミド、スルフィンアミド、酸無水物、イミド、イミン、リン酸エステル、及びホスホン酸エステルを含む。したがって、[Bio1]及び/又は[Bio2]を形成するために使用される各生物学的に活性な薬剤は、カルボニル基、アミン、ホスホネート、ホスフェート、スルホネート、スルフィナート、及びそれらの組み合わせからなる群から独立して選択される、少なくとも1種の基を含む。したがって、本発明の化合物は、コーティングの一部としてインビボ（生体内）に移植される場合、1つ又は複数の、加水分解性共有結合を含有する基が加水分解を受けて、それにより、生物学的、薬学的、及び/又は生体適合性の成分からなる、規定された分解生成物を放出する。分子は、いくつかの特有かつ所期の薬学的又は生物学的な作用を有しなければならない。典型的に、[Bio]単位は、薬剤に関して40〜2000の範囲の分子量を有するが、生物学的製剤（biopharmaceutical）に関しては、分子の構造に依存して、より高くなり得る分子量を有する。好適には、Bio単位は、抗炎症剤、抗酸化剤、抗凝固剤、抗微生物剤（フルオロキノロンを含む）、抗微生物性酵素（リゾスタフィンを含む）、細胞受容体リガンド、及び生体接着性分子、具体的には、細胞膜模倣物を産するためのリン脂質ヘッド基、DNA及び遺伝子配列結合に関するオリゴ核酸配列、及びオリゴペプチド及びオリゴ糖の群から選択される。
【００７０】
本明細書において使用される用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなくヒト及び動物の組織との接触に使用するのに好適であり、合理的な効果/リスク比に相応する塩を表す。薬学的に許容される塩は当該技術分野において周知である。例えば、S. M. Bergeらは、薬学的に許容される塩について、詳細をJ. Pharm. Sci. 66:1-19, 1977に記載する。塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製中にその場（in situ）で調製され得るか、又は、遊離の塩基性基を適切な有機酸で反応することにより別に調製することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩(heptonate)、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを含み、さらに、無毒性アンモニウム塩、4級アンモニウム塩及びアミンカチオンの塩(これらは、限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどの塩を含む)などを含む。
【００７１】
本明細書における用語「理論分子量」は、任意の一定の生物活性ポリマーを合成するために利用される試薬の応答（reaction）から得られる絶対分子量を示す用語である。当該技術分野において周知のように、絶対分子量の実際の測定は、ゲル浸透クロマトグラフィー法を使用するポリマーの分子量分析の物理的制限により複雑である。それ故に、ポリスチレン換算分子量が、ゲル浸透クロマトグラフィー測定において報告されている。多くの生物学的に活性な化合物はUV領域において光を吸収するので、ゲル浸透クロマトグラフィー技術はまた、ポリマー鎖内に結合した生物学的に活性な化合物の分布を検出する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図1-A及び1-Bは、DMFにおいて化合物2及び化合物3によりコーティングされた、コーティングされたダクロン（Dacron）メッシュとヘルニア（Hernia）メッシュのSEM分析を示し、これらは、ウェビングが制限された滑らかなコーティングを示した。化合物2及びクロロヘキシジンによりコーティングされたダクロンメッシュは、滑らか、かつ均一なコーティングを示す。化合物2又は化合物3によりコーティングされたダクロンメッシュを図1-Aに示す。ヘルニアメッシュ（対照）及び化合物2又は化合物2プラスクロロヘキシジンによりコーティングされたヘルニアメッシュを図1-Bに示す。
【図２】図2は、SEM及びスキャフォールド繊維中のシプロフロキサシンHCl対化合物2の分布を示す共焦点光学顕微鏡のイメージを示す。エレクトロスピニングされた材料（シプロフロキサシン又は化合物2を有するポリウレタン）では、（エレクトロスピニングされた）薬物単独に対して、滑らか、かつ均一な化合物2を有するコーティングを示す。SEM（上のイメージ、シプロフロキサシンHCl（Cipro.HCl）（左）及びポリマー混合物中の化合物2（右））、及び共焦点光学顕微鏡のイメージ（下のパネル）（A）対照繊維、（B）化合物2及びポリマー混合物繊維、（C）化合物2及びポリマー混合物繊維並びに（D）シプロフロキサシンHCl及びポリマー混合物繊維。薬物を単独で含有するポリマー繊維において、凝集した薬物が繊維ではない塊（白い矢印）として見られる。スケールバー= 50 μm。
【図３】図3は、有機溶媒中の化合物2、有機溶媒中の化合物3、若しくは有機溶媒中のシプロフロキサシン塩酸塩、の10 mg/mL溶液のいずれか、又は、DMF（対照）に、30秒間、一度浸漬された、ステンレス鋼のテストサンプル及び整形外科用のネジを示す。シプロフロキサシン塩酸塩を有するテストサンプルは白い不均一なコーティングを有していたが、一方で、化合物2及び3によりコーティングされたサンプルはきれいであった。
【図４】図4は、3％アルギネート水溶液から形成され、CaSO4を使用して架橋された、シプロフロキサシンHCl、化合物2及び化合物3を含むゲルマトリックスを示す。化合物2及び3を有するゲルはアルギネート単独と同様に透明であったが、シプロフロキサシンHClを有するゲルは不透明であった。
【図５】図5は、様々なベースポリマーにおける添加剤としてのシプロフロキサシン又は化合物2の親和性に関する研究を示す。ベースポリマーと化合物2とを混合することにより調製されたフィルムは、均質な形態を示した。
【図６】図6は、37℃でのPBS中の化合物2からの薬物放出に関する。28日後、薬物総量の〜8％が化合物2から放出され、これらの条件下でゆっくりとした持続性の放出を示した。
【図７】図7は、37℃でのPBS中の化合物3からの薬物放出に関する。少なくとも28日の時間までは、薬物濃度の直線的な増加が観測された。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
本発明は、有効な薬物放出のために、例えば、医療デバイスのコーティングとして使用することができる、生物学的に活性な薬剤を含む化合物に関する。生物学的に活性な薬剤は、オリゴマーのセグメントにより結合される生物学的に活性な薬剤を含む。本発明の利点は、薬物と処理剤との熱力学的親和性が改善されたこと、それにより、：（i）別のコーティング材料、例えばベースポリマーを併用する場合、相分離、及び薬物の結晶化の併発を生ずることなくポリマー及び金属表面上に均一なコーティングを形成する性質；（ii）化合物をポリマー（例えばベースポリマー）との混合物中に使用して、フィルム、繊維、及び押出物品を形成する場合、コーティング全体にわたる薬物の均一な分布；（iii）治療学的な濃度での薬物の局在化；（iv）加工及び貯蔵条件下での薬物の安定性；及び（v）更なる加工に使用することができる安定な液相での製剤化、を提供することを含む。本発明の物品は、1種又は複数種（例えば2種以上）の式（I）の化合物又は1種又は複数種（例えば2種以上）の式（I-A）の化合物を含有するコーティングされた表面を含み得る。あるいは、本発明の物品は、1種又は複数種（例えば2種以上）の式（I）の化合物及び1種又は複数種（例えば2種以上）の式（I-A）の化合物を含有するコーティングされた表面を含み得る。
【００７４】
オリゴマーのセグメント
本明細書に記載される化合物は、オリゴマーのセグメントであるLINK1部分を含む。「オリゴマーのセグメント」又は「オリゴ」とは、比較的短い長さの一つ又は複数の反復単位、通常、約50未満の単量体単位及び60〜2000ダルトンの分子量を意味する。LINK1部分は、多官能性ではあるが、好適には二官能性を有し、例えば、Bio1及び/又はBio2などの生物学的に活性な薬剤に対して共有結合の形成を可能とする。カップリングセグメントは、ジオール、ジアミン及び/又はアミン基とヒドロキシル基の両方を含有する化合物から選択される前駆体モノマーの群から合成することができる。カップリングセグメント中に組み込むことができる前駆体は、限定されないが、エチレングリコール、ブタンジオール、ヘキサンジオール、ヘキサメチレンジオール、1,5-ペンタンジオール、2,2-ジメチル-1,3プロパンジオール、1,4-シクロヘキサンジオール、l,4-シクロヘキサンジメタノール、トリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)ジアミン、リジンエステル、シリコーンジオール及びジアミン、ポリエーテルジオール及びジアミン、カーボネートジオール及びジアミン、ジヒドロキシビニル誘導体、ジヒドロキシジフェニルスルホン、エチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、1,2-ジアミノ-2-メチルプロパン、3,3-ジアミノ-n-メチルジプロピルアミン、1,4-ジアミノブタン、1,7-ジアミノヘプタン、2,2,4-トリメチルヘキサメチレンジアミン、及び1,8-ジアミノオクタンを含む。あるいは、Link1は、ジイソシアネート、ジカルボキシレート、ジエステル、及びジカーボネートなどの二官能求電子性である部分から形成することができる。
【００７５】
生物学的に活性な薬剤
好適な生体（バイオ）成分は、以下の分類及び例に限定されないが、抗炎症剤：非ステロイドオクサセプロール（Oxaceprol）、ステロイドエノキソロン；抗血栓剤:チロフィバン、ロトラフィバン;抗凝固剤:ヘパリン;抗増殖剤:アシビシン及びアルケレン（alkeren）;抗微生物剤: フルオロキノロン、例えばノルフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン及びトロバフロキサシン及び他のフルオロキノロン、並びに抗増殖剤、例えばパクリタキセルを含む。代表的な生体成分は、限定されないが、表1及び2において提供される。
【表１】
2019030671.tif 000003
2019030671.tif 000004
【００７６】
抗細菌剤は特に有用である可能性があり、本明細書に記載される化合物及びコーティングにおいて使用することができる代表的な抗細菌剤は以下を含む：
【表２】
2019030671.tif 000005
【００７７】
さらに別の生物学的に活性な薬剤は、実質的に精製されたペプチド又はタンパク質を含む。タンパク質は通常100個以上のアミノ酸残基から構成されると定義され、ペプチドは100個未満のアミノ酸残基である。別段の言及がない限り、本明細書中で使用されている用語、タンパク質はタンパク質及びペプチドの両方を指す。タンパク質は、例えば天然源から単離することにより、組換えにより、又はペプチド合成により産生され得る。その例は、成長ホルモン、例えば、ヒト成長ホルモン及びウシ成長ホルモン、酵素、例えば、DNアーゼ、プロテアーゼ、尿酸オキシダーゼ、アルロニダーゼ(alronidase)、アルファガラクトシダーゼ、及びアルファグルコシダーゼ、抗生物質、例えば、トラスツズマブを含む。
【００７８】
併用療法
1種又は複数種（例えば2種以上）の本発明の化合物（例えば、式（I）又は（I-A）の化合物）に加えて、本発明の物品のコーティングされた表面は、さらに遊離の生物学的に活性な薬剤、例えば抗生剤を含有してもよい。抗生剤の例は:アミノグリコシド、例えばアミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン（1種又は複数種）、フラジオマイシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン(micronomicin)、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、ストレプトニコジド（streptonicozid）、及びトブラマイシン；アンフェニコール、例えばアジダムフェニコール、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール（chloramphenicol palmirate）、パントテン酸クロラムフェニコール、フロルフェニコール、及びチアンフェニコール;アンサマイシン、例えばリファンピン、リファブチン、リファペンチン、及びリファキシミン;β-ラクタム、例えばアミジノシリン（amidinocillin）、アムジノシリン、ピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキシシリン(floxicillin)、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートヨウ化水素酸塩(penethamate hydriodide)、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラガミン(penicillin G hydragamine)、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧ、プロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン(penicillin V hydrabamine)、ペニメピシクリン、フェネチシリン、ピペラシリン、ピバピシリン(pivapicillin)、プロピシリン、キナシリン(quinacillin)、スルベニシリン、タランピシリン、テモシリン及びチカルシリン; カルバペネム、例えば、イミペネム；セファロスポリン類、例えば、1-カルバ(デチア)セファロスポリン、セファクター(cofactor)、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフピミゾール、セフピリミド、セフポドキシムプロキセチル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン、セファロチン、セファクロール、セフォテタン、セフプロジル、ロラカルベフ、セフェタ��ト、及びセフェピム；セファマイシン、例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノクス、セフェタン、及びセホキシチン；モノバクタム、例えば、アズトレオナム、カルモナム、及びチゲモナム；オキサセフェム、例えば、フロモキセフ、及びモキソラクタム；リンコサミド、例えば、クリンダマイシン、及びリンコマイシン；マクロライド、例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン（1種又は複数種）及び誘導体、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン(primycin)、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、及びトロレアンドマイシン；ポリペプチド、例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンズラシジン、エニロマイシン(enylomycin)、フサファンギン、グラミシジン（1種又は複数種）、グラミシジンS、ミカマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンβ-メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、バイオマイシン（1種又は複数種）、バージニアマイシン及び亜鉛バシトラシン；テトラサイクリン、例えば、スピサイクリン(spicycline)、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン(clomocycline)、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ガメサイクリン(guamecycline)、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン(penimepicycline)、ピパサイクリン(pipacycline)、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、セノサイクリン(senociclin)及びテトラサイクリン；並びに、2,4-ジアミノピリミジン、例えば、ブロジモプリム、テトロキソプリム及びトリメトプリム；ニトロフラン、例えば、フラルタドン、フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール(nifurtoinol)及びニトロフラントイン；スルホンアミド、例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、アセチルスルフィソキサゾール、アゾスルファミド、ベンジルスルファミド、クロラミン-β、クロラミン-Ｔ、ジクロラミン-Ｔ、ホルモスルファチアゾール、N2-ホルミル-スルフィソミジン、N4-β-D-グルコシルスルファニルアミド、マフェナイド、4'-(メチル-スルファモイル)スルファニルアニリド、p-ニトロスルファチアゾール、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン(sulfachrysoidine)、スルファシチン、スルファダイアジン、スルファジクルアミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメーター、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、ス��ファニルアミドメタンスルホン酸トリエタノールアミン塩、4-スルファニルアミドサリチル酸、N4-スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリル尿素、N-スルファニリル-3,4-キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルフィソミジン、及びスルフィソキサゾール；スルホン、例えば、アセダプソン、アセジアスルホン(acediasulfone)、アセトスルフォン、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルフォン、ソラスルホン、スクシスルホン(succisulfone)、スルファニル酸、p-スルファニリルベンジルアミン、p,p'-スルホニルジアニリン-N,N'ジガラクトシド、スルホキソン及びチアゾールスルホン；リポペプチド、例えば、ダプトマイシン；オキサゾリドン、例えば、リネゾリド；ケトライド、例えば、テリスロマイシン；並びに様々な抗生物質、例えば、クロホクトール、ヘキセジン、マガイニン、メテナミン、メテナミン無水メチレン-クエン酸、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルフォサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、スクアラミン、キシボルノール、シクロセリン、ムピロシン及びツベリンを含む。
【００７９】
合成
本発明の化合物は、当該技術分野において公知の方法に従って調製することができる。本発明の化合物（例えば、式（I）又は式（I-A）の化合物）を調製するための一般の合成手順の例は、限定されないが、スキームAにおいて提供される。
【化１】
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【００８０】
ステップAでは、生物学的に活性な薬剤、例えば、ノルフロキサシン又はシプロフロキサシン（塩酸塩の形態）を、適切な溶媒、例えばクロロホルム中での生物学的に活性な薬剤と保護基前駆体、例えばハロゲン化トリチルとの反応により保護する。選択した保護基と本発明の化合物を形成する薬剤との溶解性に依存して、多くの別の溶媒が必要となり得る。適切なハロゲン化トリチルは、トリチルクロリド及びトリチルブロミドを含む。ステップBでは、ステップAの反応生成物、例えば、アミン及びカルボン酸基の両方がトリチル基により保護されているノルフロキサシン/シプロフロキサシンを、選択的に脱保護して、遊離カルボン酸及びN-トリチルアミン基を含有する生成物Bを得る。ステップCでは、精製したアミン保護フルオロキノロンを、ジオール又はジアミンを含有する適切な前駆体（この例では、トリエチレングリコールを使用する）の両側に結合する。例えば、適切なカップリング剤、例えば、本明細書でEDACとして示される1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピル)カルボジイミド及び触媒としての適切な塩基、例えば本明細書でDMAPとして示される4-(ジメチルアミノ)ピリジンの存在下で、精製したアミン保護フルオロキノロン（生成物B）をトリ（エチレングリコール）に結合する。別のカップリング剤は、様々なカルボジイミド、例えばCMC(1-シクロヘキシル-3-(2-モルホリノエチル)カルボジイミド)、DCC(N,N'-ジシクロヘキシル-カルボジイミド)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)などを含み得るが、これらに限定されない。ステップDでは、精製した生成物CのN-トリチルアミン基を脱保護して、対応する所望の生成物を得る。さらに、合成の詳細は、実施例において提供される。
【００８１】
ベースポリマーとの混合物
いくつかの実施形態では、例えば成形物品において必要な機械的性質を得るためにベースポリマーとの混合物を調製することが望ましい場合がある。好適には、本発明のポリマーを外側のポリマー境界面のnm範囲内に集中させ、ベースポリマーと熱力学的に適合するようにして相分離を防ぐように設計される。
【００８２】
本明細書に記載される本発明による化合物との混合物に有用な典型的なベースポリマーの例は、ポリウレタン、ポリスルホン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリシリコーン、ポリ(アクリロニトリル-ブタジエンスチレン)、ポリアミド、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリメチルメタクリレート、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート、セルロース及び別の多糖類を含む。好適なポリマーは、ポリアミド、ポリウレタン、ポリシリコーン、ポリスルホン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリビニル誘導体、ポリペプチド誘導体及び多糖誘導体を含む。より好適には、生分解性ベースポリマーの場合、これらは、セグメント化ポリウレタン、ポリエステル、ポリカーボネート、多糖類又はポリアミドを含む。
【００８３】
特に、本発明の混合物に有用なベースポリマーは、限定されないが、ポリウレタン、ポリスルホン、ポリカーボネート、多糖類、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ(アクリロニトリル-ブタジエンスチレン)、ポリブタジエン、ポリイソプレン、スチレンブタジエン-スチレンブロックコポリマー、スチレン-イソプレンスチレンブロックコポリマー、ポリ-R-メチルペンテン、ポリイソブチレン、ポリメチル-メタクリレート、ポリ酢酸ビニル-ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート、セルロース及びそのエステル及び誘導体、ポリアミド、ポリエステル-ポリエーテル、スチレン-イソプレン、スチレンブタジエン、熱可塑性ポリオレフィン、スチレン-飽和オレフィン、ポリエステル-ポリエステル、エチレン-酢酸ビニルエチレン-アクリル酸エチル、アイオノマー並びに熱可塑性ポリジエンを含み得る。
【００８４】
成形物品（成形品）
本明細書に記載される化合物は、成形品のコーティングとして使用することができる。いずれの成形品も本発明の化合物、組成物及び/又は混合物でコーティングすることができる。例えば、医療などで、体液と接触するのに適した物品は、本明細書に記載される組成物を使用してコーティングすることができる。接触の期間は、例えば外科用器具のように短いこともあるし、インプラントなどの物品のように長期間使用する場合もある。医療デバイスは、限定されないが、カテーテル、ガイドワイヤー、血管内ステント、ミクロ粒子、電気リード、プローブ、センサー、薬剤デポ、経皮パッチ、血管パッチ、血液バック、整形外科用器具（例えば、ネジ及びプレート）、ヘルニアメッシュ、眼科用デバイス（すなわち、涙点プラグ、コンタクトレンズ）、膣用スリング及び管類を含む。
【００８５】
本発明によるコーティング又は混合組成物は、物品の表面被覆体として使用することができるか、又は、最も好適には、ポリマー又は混合物が、1)自己支持構造体、2)フィルム;又は3)繊維、好適には織物若しくは編物へと形成することができる種類のものである。組成物は、物品、好適には、生体医療デバイス又は通常の生物工学的に有用なデバイスの表面又は全体、又は一部分に含まれ得る。前者の場合、用途は、補助人工心臓（cardiac assist device）、組織工学ポリマースキャフォールド及び関連デバイス、人工心臓（cardiac replacement device）、心中隔パッチ、大動脈内バルーン、経皮的補助人工心臓、体外循環器（extra-corporeal circuits）、動静脈チューブ（A-V fistual）、透析構成要素(管類、フィルター、膜など)、アフェレーシスユニット（aphoresis unit）、膜型人工肺、心臓バイパス構成要素(管類、フィルターなど)、心膜、コンタクトレンズ、耳の蝸牛のインプラント、縫合糸、縫合輪（sewing ring）、カニューレ、避妊用具、注射器、o-リング、膀胱、陰茎インプラント、薬物送達システム、ドレナージ管、ペースメーカーリード絶縁体、心臓弁、血液バッグ、埋め込み型ワイヤーのコーティング、カテーテル、血管内ステント、血管形成バルーン及びデバイス、包帯、心臓マッサージカップ、気管チューブ、乳房インプラントコーティング、人工ダクト、頭蓋顔面及び顎顔面の再構成アプリケーション、靭帯、卵管を含み得る。後者の用途は、環境にやさしい製品（限定されないが、ゴミ袋、ボトル、コンテナ、収納バッグ及びデバイス、環境中に試薬を放出し、昆虫の防除を含む様々な生物システムを制御することができる製品、生物学的に活性な汚染物質、細菌又はウイルス除去剤、飲料用液体及び食品の栄養価を増強することを含む健康促進関連因子、又は生物システム（ヒト、動物などを含む）に塗布される様々な軟膏及びクリームを含む）に使用される生体吸収性（bioresorbable）ポリマーの合成を含む。
【００８６】
医療デバイスは、埋め込み型デバイス、経皮デバイス、又は皮膚デバイスであり得る。埋め込み型デバイスは、患者内に完全に埋め込まれる、すなわち、完全に体内にある物品を含む。経皮デバイスは、皮膚に浸透し、その結果、身体外部から身体内部に広がる物品を含む。皮膚デバイスは、表面的に使用される。埋め込み型デバイスは、限定されないが、補綴類、例えばペースメーカー、電気リード類、例えばペーシングリード、除細動器、人工心臓、心室補助装置、解剖学的再建プロテーゼ、例えば乳房インプラント、人工心臓弁、心臓弁ステント、心膜パッチ、外科用パッチ、冠状動脈ステント、人工血管、血管及び構造ステント、血管または心血管シャント、生物学的導管、プレッジ(pledge)、縫合糸、弁形成リング、ステント、ステープル、弁付グラフト、創傷治癒用皮膚移植片、整形外科用脊柱インプラント、整形外科用ピン、子宮内避妊器具、泌尿器ステント、顎顔面再建プレーティング(maxial facial reconstruction plating)、歯科用インプラント、眼内レンズ、クリップ、胸骨ワイヤー、骨、皮膚、靭帯、腱、及びこれらの組み合わせを含む。経皮デバイスは、限定されないが、カテーテル又は各種タイプ、カニューレ、ドレナージ管、例えば胸腔チューブ、外科用器具、例えば鉗子、後引筋、針及びグローブ、並びにカテーテルカフを含む。皮膚デバイスは、限定されないが、熱傷部包帯、創傷包帯及び歯科用ハードウェア(dental hardware)、例えば、ブリッジ支持体及び強化部材を含む。
【００８７】
上記のような埋め込み型医療デバイスは、通常、固体状態フォーマットでベースの金属又はポリマープラットフォームから構成される。本発明の組成物は、単独で、又は混合物として、局所的薬物送達用途デバイスからの治療薬の放出を制御する。
【００８８】
本発明の化合物、組成物、及び混合物はまた、生物学的に活性な薬剤を、化粧品製剤（cosmoceutical）（例えば、クリーム、ゲル、及びローション）の表面に、例えば、雑草や昆虫などの有害生物の増殖を防除するためのペレット剤に、又は、例えば、抗細菌剤を水中に放出する水の精製プロセスに使用するための膜に、送達するために使用することができる。
【実施例】
【００８９】
以下の表3に記載され、まとめられた次の実施例は、本明細書で主張した方法及び化合物がいかに実施され、製造され、評価されるかについての十分な開示及び説明を当業者に提供するために記載しているものであり、本発明の例示にすぎないものであって、本発明者らが本発明と考えているものの範囲を限定することを意図するものではない。
【表３】
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【００９０】
実施例1：化合物2の合成及び特性評価
シプロフロキサシンHCl(1 mol)及びトリチルクロリド(2.2 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、クロロホルム(1 L)中、室温で撹拌した。溶液中にトリエチルアミン(3.2 mol当量)を滴下添加し、N2下において、4時間、室温で撹拌した。
反応フラスコ中にメタノール(500 mL)を添加し、N2下において、1.5時間、50℃で加熱した。1.5時間の反応の終わりに、反応フラスコを室温へと冷却した。得られた溶液を水(2×2L)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶液に少量のメタノールを添加し、反応フラスコを一晩冷蔵庫に置いた。生成物をろ過により収集した(化合物1)。  化合物1(2.1 mol)及びDMAP(1.05当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(900 mL)中、室温で溶解するまで撹拌した。反応フラスコ中にトリエチレングリコール(1 mol当量)を滴下添加した。その後、反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌した。EDC(8.4 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加した。反応を、N2下において、1週間、室温で進行させた。反応時間の終わりに、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、最初の体積の3分の1にした。フラスコ中にメタノールを添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物を収集して、乾燥した。
固体(1 mol)をビーカー中に秤量して、ジクロロメタン(100 mL)を添加し、撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液を水溶液として3.08 g/mLで調製した。ビーカー中にトリフルオロ酢酸溶液(4 mol当量)を滴下添加し、数時間、室温で撹拌させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物をクロロホルムで2回洗浄した。
ビーカーにおいて、固体を秤量し、ビーカー中にクロロホルム:水混合物(1.3:1 v/v)を添加し、室温で撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を水溶液として調製し、pH 8に到達するまで溶液混合物に滴下添加した。所望のpHに到達したら、溶液混合物をろ過し、固体を収集して、真空オーブンにおいて2日間乾燥した。
化合物2:  HPLC (移動相 H2O/TFA 及び MeCN/TFA)19.857 分。ナトリウム分析 = 1240 ppm。1H NMR (300 MHz, dDMSO) δ (ppm) 1.06-1.22(CH2-CH,シプロフロキサシン)、3.32 (CH2-NH,シプロフロキサシン)、3.41(CH2-N-,シプロフロキサシン)、3.56 (CH-,シプロフロキサシン)、3.64 (O-CH2-CH2-O, TEG)、3.72 (CH2-O, TEG)、4.24 (CH2-OOC, TEG)、7.33 (HC=C-N,シプロフロキサシン)、7.49 (HC=C-F,シプロフロキサシン)、8.31 (N-C(H)=C(CO)-COO-,シプロフロキサシン)。19F NMR (300 MHz, dDMSO) δ (ppm) -124.8 (HC=C-F,シプロフロキサシン)
【００９１】
実施例2：化合物3の合成及び特性評価
化合物1(1 mol)及びDMAP(0.505 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(900 mL)中、室温で溶解するまで撹拌した。反応フラスコ中にトリエチレングリコール(10 mol当量)を滴下添加した。反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌した。EDC(4.1 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加した。反応を、N2下において、1週間、室温で進行させた。反応時間の終わりに、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、最初の体積の3分の1にした。フラスコ中にメタノールを添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物を収集して、乾燥した。
固体をクロロホルム(1.5% w/v)中に溶解し、クロロホルムで充填されたシリカ樹脂カラム上に載せた(50:1 w/w シリカ:固体生成物)。移動相としてクロロホルムを使用して、不純物をカラムを通して溶離し、その後、移動相を5％メタノールを含むクロロホルムに切り替えて、生成物を溶離した。生成物に相当する画分を収集し、ロータリーエバポレーターにより溶媒を完全に除去して、固体生成物を得た。
固体(1 mol)をビーカー中に秤量して、ジクロロメタン(20 mL)を添加し、混合物を撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液を水溶液として3.08 g/mLで調製した。ビーカー中にトリフルオロ酢酸溶液(2 mol当量)を滴下添加し、溶液を0.5〜1時間、室温で撹拌した。溶液に水(40 ml)を添加し、十分に混合して、水相を収集した。水による抽出を有機相において繰り返し行い、2つの水相を合わせた。
飽和重炭酸塩溶液を水溶液として調製し、pH 8に到達するまで溶液混合物に滴下添加した。所望のpHに到達したら、溶液を-20℃に凍らせて、生成物を凍結乾燥により戻した。  化合物3:   HPLC (移動相 H2O/TFA 及び MeCN/TFA) 19.090分。ナトリウム分析 = 1870 ppm。質量分析(m/z) 464.2。1H NMR (300 MHz, dDMSO) δ (ppm) 1.06-1.24(CH2-CH,シプロフロキサシン)、3.14 (CH2-CH2-O-CH2-CH2, TEG)、3.30 (CH2-NH,シプロフロキサシン)、3.41(CH2-N-,シプロフロキサシン)、3.56 (CH- 及び CH2-OH,シプロフロキサシン 及び TEG, それぞれ)、3.68 (O-CH2-CH2-O 及び CH2-O, TEG)、4.27 (CH2-OOC, TEG)、7.42 (HC=C-N,シプロフロキサシン)、7.77 (HC=C-F,シプロフロキサシン)、8.43 (N-C(H)=C(CO)-COO-,シプロフロキサシン)。19F NMR (300 MHz, dDMSO) δ (ppm) -124.5 (HC=C-F,シプロフロキサシン)。
【００９２】
実施例3：化合物4の合成及び特性評価
化合物1(1.1 mol)及びDMAP(0.53 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(870 mL)中、室温で溶解するまで撹拌した。ポリ（エチレングリコール）メチルエステル又はポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（1 mol当量）をジクロロメタン（30 mL）中に溶解し、反応フラスコ中に滴下添加した。その後、反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌した。EDC(4.1 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加した。反応を、N2下において、10日間、室温で進行させた。反応時間の終わりに、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、最初の体積の3分の1にした。フラスコ中にメタノールを添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物を収集して、乾燥した。
固体(1 mol)をビーカー中に秤量して、ジクロロメタン(100 mL)を添加し、撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液を水溶液として3.08 g/mLで調製した。ビーカー中にトリフルオロ酢酸溶液(2 mol当量)を滴下添加し、数時間、室温で撹拌させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物をジクロロメタンで3回洗浄した。
ビーカーにおいて、固体を秤量し、ビーカー中にジクロロメタン:水混合物(5:1 v/v)を添加し、室温で撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を水溶液として調製し、pH 8に到達するまで溶液混合物に滴下添加した。所望のpHに到達したら、溶液混合物をろ過し、固体を収集して、真空オーブンにおいて2日間乾燥した。
TLC、HPLC、1H NMR分析を使用して特性評価を実施した。
【００９３】
実施例4：化合物5の合成及び特性評価
化合物1(2.1 mol)及びDMAP(1.05 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(870 mL)中、室温で溶解するまで撹拌した。ポリ（エチレングリコール）（1 mol当量）をジクロロメタン（30 mL）中に溶解し、反応フラスコ中に滴下添加した。その後、反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌した。EDC(8.4 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加した。反応を、N2下において、10日間、室温で進行させた。反応時間の終わりに、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、最初の体積の3分の1にした。フラスコ中にメタノールを添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物を収集して、乾燥した。
固体(1 mol)をビーカー中に秤量して、ジクロロメタン(100 mL)を添加し、撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液を水溶液として3.08 g/mLで調製した。ビーカー中にトリフルオロ酢酸溶液(4 mol当量)を滴下添加し、数時間、室温で撹拌させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物をジクロロメタンで3回洗浄した。
ビーカーにおいて、固体を秤量し、ビーカー中にジクロロメタン:水混合物(5:1 v/v)を添加し、室温で撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を水溶液として調製し、pH 8に到達するまで溶液混合物に滴下添加した。所望のpHに到達したら、溶液混合物をろ過し、固体を収集して、真空オーブンにおいて2日間乾燥した。
TLC、HPLC、1H NMR分析を使用して特性評価を実施した。
【００９４】
実施例5：化合物6の合成及び特性評価
化合物1(2.1 mol)及びDMAP(1.05 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(850 mL)中、室温で溶解するまで撹拌した。ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（1 mol当量）をジクロロメタン（50 mL）中に溶解し、反応フラスコ中に滴下添加した。その後、反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌した。EDC(8.4 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加した。反応を、N2下において、10日間、室温で進行させた。反応時間の終わりに、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、最初の体積の3分の1にした。フラスコ中にメタノールを添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物を収集して、乾燥した。
固体(1 mol)をビーカー中に秤量して、ジクロロメタン(100 mL)を添加し、撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液を水溶液として3.08 g/mLで調製した。ビーカー中にトリフルオロ酢酸溶液(4 mol当量)を滴下添加し、数時間、室温で撹拌させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物をジクロロメタンで3回洗浄した。
ビーカーにおいて、固体を秤量し、ビーカー中にジクロロメタン:水混合物(5:1 v/v)を添加し、室温で撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を水溶液として調製し、pH 8に到達するまで溶液混合物に滴下添加した。所望のpHに到達したら、溶液混合物をろ過し、固体を収集して、真空オーブンにおいて2日間乾燥した。
TLC、HPLC、1H NMR分析を使用して特性評価を実施した。
【００９５】
実施例6：化合物7の合成及び特性評価
化合物1(6.1 mol)及びDMAP(3.2 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(900 mL)中、室温で溶解するまで撹拌した。反応フラスコ中にヘキサン-1,2,3,4,5,6-ヘキソール（1 mol当量）を滴下添加した。その後、反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌した。EDC(24.4 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加した。反応を、N2下において、10日間、室温で進行させた。反応時間の終わりに、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、最初の体積の3分の1にした。フラスコ中にメタノールを添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物を収集して、乾燥した。
固体(1 mol)をビーカー中に秤量して、ジクロロメタン(100 mL)を添加し、撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液を水溶液として3.08 g/mLで調製した。ビーカー中にトリフルオロ酢酸溶液(12 mol当量)を滴下添加し、数時間、室温で撹拌させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物をジクロロメタンで3回洗浄した。
ビーカーにおいて、固体を秤量し、ビーカー中にジクロロメタン:水混合物(5:1 v/v)を添加し、室温で撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を水溶液として調製し、pH 8に到達するまで溶液混合物に滴下添加した。所望のpHに到達したら、溶液混合物をろ過し、固体を収集して、真空オーブンにおいて2日間乾燥した。
TLC、HPLC、1H NMR分析を使用して特性評価を実施した。
【００９６】
実施例7：化合物8の合成及び特性評価
化合物1(3.1 mol)及びDMAP(1.58 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(900 mL)中、室温で溶解するまで撹拌した。反応フラスコ中にアルコキシル化ポリオール（1 mol当量）を滴下添加した。その後、反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌した。EDC(12.4 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加した。反応を、N2下において、10日間、室温で進行させた。反応時間の終わりに、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、最初の体積の3分の1にした。フラスコ中にメタノールを添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物を収集して、乾燥した。
固体(1 mol)をビーカー中に秤量して、ジクロロメタン(100 mL)を添加し、撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液を水溶液として3.08 g/mLで調製した。ビーカー中にトリフルオロ酢酸溶液(6 mol当量)を滴下添加し、数時間、室温で撹拌させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物をジクロロメタンで3回洗浄した。
ビーカーにおいて、固体を秤量し、ビーカー中にジクロロメタン:水混合物(5:1 v/v)を添加し、室温で撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を水溶液として調製し、pH 8に到達するまで溶液混合物に滴下添加した。所望のpHに到達したら、溶液混合物をろ過し、固体を収集して、真空オーブンにおいて2日間乾燥した。
TLC、HPLC、1H NMR分析を使用して特性評価を実施した。
【００９７】
実施例8：化合物9の合成及び特性評価
ヒドロコルチゾン(1 mol)及びトリエチレンアミン(0.5 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、ジクロロメタン中、室温で撹拌した。溶液中にビス活性化カーボネート（2 mol当量）を添加し、一晩、N2下において、室温で撹拌した。結晶化及びカラムクロマトグラフィーを使用して精製を実施した。
TLC、HPLC、1H NMR分析を使用して特性評価を実施した。
【００９８】
実施例9：化合物10の合成及び特性評価
化合物1(4.1 mol)及びDMAP(2.1 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(870 mL)中、室温で溶解するまで撹拌した。ペンタエリスリトールエトキシレート（1 mol当量）をジクロロメタン（30 mL）中に溶解し、反応フラスコ中に滴下添加した。その後、反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌した。EDC(16.4 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加した。反応を、N2下において、10日間、室温で進行させた。反応時間の終わりに、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、最初の体積の3分の1にした。フラスコ中にメタノールを添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物を収集して、乾燥した。
固体(1 mol)をビーカー中に秤量して、ジクロロメタン(100 mL)を添加し、撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液を水溶液として3.08 g/mLで調製した。ビーカー中にトリフルオロ酢酸溶液(8 mol当量)を滴下添加し、数時間、室温で撹拌させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物をジクロロメタンで3回洗浄した。
ビーカーにおいて、固体を秤量し、ビーカー中にジクロロメタン:水混合物(5:1 v/v)を添加し、室温で撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を水溶液として調製し、pH 8に到達するまで溶液混合物に滴下添加した。所望のpHに到達したら、溶液混合物をろ過し、固体を収集して、真空オーブンにおいて2日間乾燥した。
TLC、HPLC、1H NMR分析を使用して特性評価を実施した。
【００９９】
実施例10：化合物11の合成及び特性評価
化合物1(5.1 mol)及びDMAP(2.63 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(870 mL)中、室温で溶解するまで撹拌する。反応フラスコ中にキシリトール（1 mol当量）を滴下添加する。その後、反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌する。EDC(20.4 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加する。反応を、N2下において、10日間、室温で進行させる。反応時間の終わりに、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、最初の体積の3分の1にする。フラスコ中にメタノールを添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させる。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物を収集して、乾燥する。
固体(1 mol)をビーカー中に秤量して、ジクロロメタン(100 mL)を添加し、撹拌する。トリフルオロ酢酸溶液を水溶液として3.08 g/mLで調製する。ビーカー中にトリフルオロ酢酸溶液(10 mol当量)を滴下添加し、数時間、室温で撹拌させる。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物をジクロロメタンで3回洗浄する。
ビーカーにおいて、固体を秤量し、ビーカー中にジクロロメタン:水混合物(5:1 v/v)を添加し、室温で撹拌する。飽和重炭酸塩溶液を水溶液として調製し、pH 8に到達するまで溶液混合物に滴下添加する。所望のpHに到達したら、溶液混合物をろ過し、固体を収集して、真空オーブンにおいて2日間乾燥する。
TLC、HPLC、1H NMR分析を使用して特性評価を実施する。
【０１００】
実施例11：化合物12の合成及び特性評価
オフロキサシン(2.1 mol)及びDMAP(1.05当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(900 mL)中、室温で溶解するまで撹拌した。反応フラスコ中にトリエチレングリコール（1 mol当量）を添加した。その後、反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌した。EDC(8.4 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加した。反応を、N2下において、1週間、室温で進行させた。得られた溶液を水(2×2L)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥した。混合溶液をろ過し、ろ液を収集した。ロータリーエバポレーターによりジクロロメタンを除去して、最初の体積の約20％にした。フラスコ中にアセトンを1:1(v/v)比で添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させた。その後、沈殿物をろ過し、収集して、乾燥した。
化合物12: HPLC (移動相H2O/TFA及びMeCN/TFA) 19.678分及び19.868分。質量分析(m/z) 836.4。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.56 (CH3-CH,オフロキサシン)、2.37 (CH3-N,オフロキサシン)、2.56 (-O-CH2-CH (CH3),オフロキサシン)、3.34 (-N-CH2-CH2-N-,オフロキサシン)、3.77 (O-CH2-CH2-O, TEG)、3.85 (-CH2-O, TEG)、4.38 (CH-C(CH3),オフロキサシン)、4.84 (CH2-OOC, TEG)、7.21 (HC=C-F,オフロキサシン)、8.22  (N-C(H)=C(CO)-COO-,オフロキサシン)。
【０１０１】
実施例12：化合物2の急性全身毒性試験
化合物2をPBS (4×10-5〜9.7×10-1mg/mL)中に溶解し、ISO 10993-11に従って急性全身毒性について試験した。1匹のマウスにつき50 mL/kgの単回注射用量（〜1 mL）を、1つのテストサンプルにつき5匹のマウスに投与した。注射直後、4、24、48及び72時間後に、対照と比較した毒性の兆候について、マウスを観察した。より多い投与量において、毒性の兆候は示されなかった。
【０１０２】
実施例13：化合物3の急性全身毒性試験
化合物3をPBS (8×10-4〜8×10-2mg/mL)中に溶解し、ISO 10993-11に従って急性全身毒性について試験した。1匹のマウスにつき50 mL/kgの単回注射用量（〜1 mL）を、1つのテストサンプルにつき5匹のマウスに投与した。注射直後、4、24、48及び72時間後に、対照と比較した毒性の兆候について、マウスを観察した。全ての濃度の化合物3において、毒性の兆候は示されなかった。
【０１０３】
実施例14：化合物2の皮内反応性試験
化合物2をPBS (9.2×10-1 mg/mL)中に溶解し、ISO 10993-10：2010標準、Biological Evaluation of Medical Devices（医療デバイスの生物学的評価）、Part 10:Tests for Irritation and Skin Sensitization（刺激性及び皮膚感作性試験）、11〜14頁に従って皮内反応性について試験した。各ラビットについて、背中の正中線に沿った両側において、テスト物品を片方に、対照をもう片方に、5回の連続的な0.2 mLの皮内注射を行った。3匹のニュージーランドラビットをサンプル及び対照について使用した。24、48及び72時間後に、注射部位の紅斑（赤）及び浮腫（腫れ）について観測し、1〜4のスケールでスコア化した。化合物2は、刺激性の兆候を示さず、非刺激性であると推察された。
【０１０４】
実施例15：化合物3の皮内反応性試験
化合物3をPBS (5.4×10-2 mg/mL)中に溶解し、ISO 10993-10：2010標準、Biological Evaluation of Medical Devices（医療デバイスの生物学的評価）、Part 10:Tests for Irritation and Skin Sensitization（刺激性及び皮膚感作性試験）、11〜14頁に従って皮内反応性について試験した。各ラビットについて、背中の正中線に沿った両側において、テスト物品を片方に、対照をもう片方に、5回の連続的な0.2 mLの皮内注射を行った。3匹のニュージーランドラビットをサンプル及び対照について使用した。24、48及び72時間後に、注射部位の紅斑（赤）及び浮腫（腫れ）について観測し、1〜4のスケールでスコア化した。化合物3は、刺激性の兆候を示さず、非刺激性であると推察された。
【０１０５】
実施例16：ポリマー表面上への化合物2のコーティング
ダクロンメッシュ(TDA PETNF203) 0.5 cm×2 cm及びヘルニアメッシュを、様々な溶媒(DMF、DMSO、メタノール)における化合物2の溶液(1〜30 mg/mL)でディップコーティングした。さらに、ダクロンメッシュを30 mg/mlの溶液に複数回浸漬して、各浸漬間において乾燥することによって、ロード量の増加（〜13 mgまで）を達成した。ロード量は、サンプルをDMF中で6時間剥離し、確立された手順を使用するRP-HPLCにより分析することによって測定された。DMF中でコーティングされたメッシュのSEM分析は、ウェビングが制限された滑らかなコーティングを示した（図1）。コーティングされたサンプルをd6-DMSO中で1時間剥離し、1H NMRにより分析した後において、化学構造の変化は観測されなかった。
ダクロンメッシュはまた、様々な溶媒中で、化合物2及びクロロヘキシジン(CHX)によりコーティングされた。コーティングされたメッシュのSEM分析は、滑らかなコーティングを示した。化合物2(Cip)の放出プロファイル及び生物学的有効性は、CHXの存在により影響されなかった。
【０１０６】
実施例17：ポリマー表面上への化合物3のコーティング
ダクロンメッシュ(TDA PETNF203) 0.5 cm×2 cmを、化合物3によりディップコーティングし、真空下、室温で乾燥した。コーティングされたメッシュのSEMは、ウェビングが制限された滑らかなコーティングを示した（図2）。
【０１０７】
実施例18：金属表面上への化合物2及び3のコーティング
ステンレス鋼のテストサンプル及び整形外科用のネジを、化合物2、化合物3、シプロフロキサシンHClの10 mg/mL DMF溶液又は対照としてのDMFのみのいずれかに、30秒間、一度浸漬した。化合物2及びシプロフロキサシンHClサンプルを50℃のフローオーブンで5時間乾燥し、一方で、化合物3を60℃で乾燥した。乾燥後、光学顕微鏡を使用して、外観を観察した（図3）。シプロフロキサシンHClを有するテストサンプルは白い不均一なコーティングを有していたが、一方で、化合物2及び3によりコーティングされたサンプルはきれいであった。
【０１０８】
実施例19：化合物2及び3のゲルマトリックス中への組み込み
3％アルギネート水溶液を調製し、シプロフロキサシンHCl、化合物2及び化合物3に添加して25 mg/mLにし、一晩撹拌した。溶液をCaSO4の10 mMの溶液に5分間で滴下添加し、架橋した。CaSO4溶液からゲルを取り出し、光学顕微鏡を使用して、外観を観察した（図4）。化合物2及び3を有するゲルはアルギネート単独と同様に透明であったが、シプロフロキサシンHClを有するゲルは不透明であった。
【０１０９】
実施例20：化合物2との配合
化合物2、シプロフロキサシンHClを、2及び5重量％で、様々なベースポリマー(SIBS、カルボタン(Carbothane)、PE、PVC)による押出ロッド中に配合した。全ての配合は、DSM Xplore 15 mLマイクロコンパウンダーにより実施した。加工パラメーターをベースポリマーに従い調節した。37℃のPBSにおける薬物放出を30日（30d）までモニターした。5％の化合物2+カルボタンロッドから放出された薬物を、確立された手順を使用するRP-HPLCにより測定した：1d= 302 ng/mL、10d = 1748 ng/mL、30d = 10006 ng/mL。
【０１１０】
実施例21：化合物2と様々なベースポリマーとの親和性
様々なベースポリマーを試験した：SIBS、テコフレックス（Tecoflex）、テコフレックス + 30% Ba2SO4、カルボタン95A、及びカルボタン95A + 30% Ba2SO4。ベースポリマー(4 g)及びシプロフロキサシン（cipro）(対照)又は化合物2(2重量％)をバイアル中に秤量した。適切な溶媒をバイアル中に添加し、ベースポリマービーズの表面をコーティングさせた。溶媒を除去し、コーティングされたベースポリマービーズを、170℃で4分間溶融し、1トンの圧力で1分間プレスし、冷水中で急冷した。各フィルムの外観を観察し、記載した。ベースポリマーとciproとを混合することにより調製されたフィルムは、相分離及び不均質な形態を示した。ベースポリマーと化合物2とを混合することにより調製されたフィルムは、均質な形態を示した(図5)。
【０１１１】
実施例22：溶液中の化合物2からの薬物放出
化合物2をPBS (pH 7.4)中に0.1 mg/mlで溶解し、37℃のインキュベーター中に置いた。各時間（0、1、3、7、14、21、及び28日）において、溶液をインキュベーターから取出し、薬物について、確立された手順を使用するRP-HPLCにより分析した(図6)。28日後、薬物総量の〜8％が化合物2から放出され、これらの条件下でゆっくりとした持続性の放出を示した。化合物2の放出プロファイルはまた、ウシ血清、血液（ブタ）又はゲルマトリックスを使用するデバイスプロトタイプアセンブリにおいて評価された。
【０１１２】
実施例23：溶液中の化合物3からの薬物放出
化合物3をPBS (pH 7.4)中に0.1 mg/mlで溶解し、37℃のインキュベーター中に置いた。各時間（0、1、3、7、14、21、及び28日）において、溶液をインキュベーターから取出し、薬物について、確立された手順を使用するRP-HPLCにより分析した。少なくとも28日の時間までは、薬物濃度の直線的な増加が観測された(図7)。
【０１１３】
実施例24：化合物2からの促進された薬物放出
化合物2を0.1N HCl (最終pH〜4)、0.1N NaOH (最終pH〜10)、及びPBS(最終pH〜7)中、10 mg/mlで調製した。サンプルを酸性、塩基性、又は中性条件において37℃でインキュベートした。各時間において、薬物濃度をRP-HPLCにより定量化した。酸性及び塩基性条件下において、より速い薬物放出を示した：塩基性pH (1日未満で100％放出) >> 酸性pH (7日後で〜71％) >> 中性pH (7日後で〜2％)。
【０１１４】
実施例25：ダクロン上にコーティングされた化合物2からの薬物放出
化合物2を0.5 cm×2 cmダクロンメッシュ上にコーティングし、一晩、60℃で乾燥した。コーティングされたメッシュをカテーテル上に集めた。集める前及び集めた後のコーティングされたメッシュからの薬物放出を、2 ml PBS (pH 7.4)において、24時間、37℃で実施した。溶液中への薬物放出をRP-HPLCにより定量化した。
【０１１５】
実施例26：化合物2及び化合物2から放出された薬物についてのMIC及びMBC測定
化合物2及び化合物2から放出された薬物の抗微生物効果を標準的な微量液体希釈法（standard broth microdilution method）を使用して調査した。化合物2、化合物2から放出された薬物、トリエチレングリコール(TEG)、シプロフロキサシン塩酸塩(Cipro(登録商標)HCl)、クロロヘキシジンジアセテート(CHX-A)及び化合物2 + CHX-Aについて、最小発育阻止濃度(MIC)及び最小殺菌濃度(MBC)を調査した。MICは、一晩のインキュベーションの後の微生物の目に見える生育を阻害する抗微生物剤の最小濃度として定義される。MBCは、微生物集団の99.9％を死滅させるために必要な抗微生物剤の最小濃度として定義される。本研究は、2つのグラム陽性細菌E. faecalis (ATCC 29212)及びS. aureus (ATCC 25923)並びに2つのグラム陰性細菌E. coli (ATCC 25922)及びP. aeruginosa (ATCC 27853)を使用して実施した。テストサンプルを1ウェルにつき2倍段階希釈法を使用して調製し、試験微生物について、文献MIC値よりも大きい少なくとも2つの希釈液及び文献MIC値よりも小さい少なくとも2つの希釈液で濃度範囲をカバーした。表4にS. aureusについての研究結果をまとめる。化合物2は、試験した最高濃度において抗微生物活性を全く示さなかった。化合物2から放出された薬物は、Cipro(登録商標)HCl対照及び文献値の両方と一致する抗微生物活性を示した。TEGリンカーでは、試験した最高濃度において、抗微生物活性が観測されなかった。化合物2とCHX-Aの併用試験は、CHX-Aの活性に影響を及ぼさず、添加剤又は第2の抗微生物剤との併用療法の可能性を示した。同様の結果が別の試験微生物について観測された。
【表４】
2019030671.tif 000008
【０１１６】
実施例27：化合物3及び化合物3から放出された薬物についてのMIC及びMBC測定
化合物3及び化合物3から放出された薬物の抗微生物効果を標準的な微量液体希釈法（standard broth microdilution method）を使用して調査した。化合物3、化合物3から放出された薬物、TEG、Cipro(登録商標)HCl、CHX-A、及び化合物3 + CHX-Aについて、MIC及びMBCを調査した。本研究は、2つのグラム陽性細菌E. faecalis (ATCC 29212)及びS. aureus (ATCC 25923)並びに2つのグラム陰性細菌E. coli (ATCC 25922)及びP. aeruginosa (ATCC 27853)を使用して実施した。テストサンプルを1ウェルにつき2倍段階希釈法を使用して調製し、試験微生物について、文献MIC値よりも大きい少なくとも2つの希釈液及び文献MIC値よりも小さい少なくとも2つの希釈液で濃度範囲をカバーした。表5にS. aureusについての研究結果をまとめる。化合物3は、試験した最高濃度において抗微生物活性を全く示さなかった。化合物3から放出された薬物は、Cipro(登録商標)HCl対照及び文献値の両方と一致する抗微生物活性を示した。化合物3とCHX-Aの併用試験は、CHX-Aの活性に影響を及ぼさず、添加剤又は第2の抗微生物剤との併用療法の可能性を示した。同様の結果が別の試験微生物について観測された。
【表５】
2019030671.tif 000009
【０１１７】
本明細書において言及されている全ての出版物、特許出願、及び特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１８】
本発明の記載された方法及びシステムの様々な変更及び変形は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく当業者に明らかである。本発明は特定の望ましい実施形態に関連して記載されているが、特許請求の範囲に記載される発明は、このような特定の実施形態に過度に制限されるべきではないものと理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【外国語明細書】
2019030671000001.pdf