(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｂ型肝炎などのウイルス感染症を処置するための、Ｂ型肝炎ウイルスコアタンパク質（Ｃｐ）に対してアロステリックエフェクター特性を有することにより、ウイルスに不良なカプシドを生じさせることができる化合物の提供。【解決手段】例えば下式１２２４で例示される化合物。2019151650.tif 000402【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2019151650.tif 000388
［式中、
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）−、−ＮＨ−
、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）ｚ−からなる群から選択され、ｚは、０、１または２であり
；
Ｙは、Ｃ（Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲＹおよびＯであり、ｙは、０、１、または２
であり；
ＲＹは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択
され；
ＲＬは、Ｈ、メチル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｌは、結合であるか、またはメチル（ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換
されている）、エテニル、ヒドロキシル、ＮＲ’Ｒ”、フェニル、複素環、およびハロゲ
ンからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で場合によって置換
されているＣ１〜４直鎖アルキレンであり、前記Ｃ１〜４直鎖アルキレンは、−Ｏ−で分
断されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、
フェニルまたはナフチル（前記フェニルまたはナフチルは、ハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキ
ニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル（ハロゲン、ヒドロキシル
、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アル
コキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２また
は３である）、Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ
’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である
）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって
置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２
〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−
ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ
（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ
、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群か
らそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されている
）、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２また
は３である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）、およ
び−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは１、２または３である）からなる群から選択される
１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい）、
Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有
する５〜６員のヘテロアリール（前記５〜６員のヘテロアリールは、炭素上で、ハロゲン
、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル
、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１
〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’
Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２
または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、
ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３
個の置換基で場合によって置換されている）、ヘテロアリール、複素環、ＮＲ’Ｒ’’、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アル
コキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ
’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である
）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置
換されていてもよく、窒素上で、Ｒ’で場合によって置換されていてもよい）、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアル
キル（ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ
）−ＮＲ’Ｒ’’、＝ＣＮＲ’、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−
Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシからなる群から選択される１
、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されており、前記Ｃ３〜１０
シクロアルキルは、場合によって架橋されたシクロアルキルでもよい）、ならびにＯ、Ｎ
およびＳからそれぞれ独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する４〜６員の
ヘテロシクロアルキル（前記４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６
アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
１〜６アルコキシからなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で
場合によって置換されていてもよい）
からなる群から選択され；
Ｒ’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニル、およびベ
ンジルから選択され、
Ｒ’’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、カルボキ
シベンジル、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ
’およびＲ’’は一緒になって、４〜６員の複素環を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１部分のそれぞれは、出現
する毎に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（
Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ
、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１〜６ア
ルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１
〜６アルコキシからなる群から独立して選択され、
出現する毎に、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、Ｎ
Ｒ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）ｗ−メチル（式中、ｗは１、２または
３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは０、
１または２である）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基
で場合によって置換されていてもよく；Ｃ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル
、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ
）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）
、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは０、１または２
である）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によ
って置換されていてもよく；Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニト
ロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜
６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択
される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい］
で表される化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＬがＣ２〜３アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２（ＣＨ２）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２（ＯＨ
）−、−ＣＨ２−ＣＨ２（ＣＨ３ＯＨ）−、および−ＣＨ２−ＣＨ２（ＯＨ）−ＣＨ２−
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが−Ｃ２〜３アルキレン−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＳ（Ｏ）ｙまたはＮＲＹである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＳ（Ｏ）ｙである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＹがＳである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールである、請求項１から１０のいずれか
一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がフェニルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、フッ素、塩素、Ｃ１〜６アルキル（１、２または３個のフッ素で場合によって
置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシ（１、２または３個のフッ素で場合によって置換
されている）、ヒドロキシル、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’’、ヘテロアリ
ール、およびフェニル（ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換されている）か
らなる群からそれぞれ選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである
、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、
【化２】
2019151650.tif 000389
からなる群から選択される５〜６員のヘテロアリールで置換されているフェニルである、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、
【化３】
2019151650.tif 000390
で置換されているフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が５〜６員のヘテロアリールである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化
合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、
【化４】
2019151650.tif 000391
からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、
【化５】
2019151650.tif 000392
（式中、
Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、およびＣ１〜６アルキル（１、２または３個のハ
ロゲンで場合によって置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ５２は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、およびＣ１〜６アルキル（１、２または３個のハ
ロゲンで場合によって置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ４２は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、Ｃ１〜６アルキル（１、２または３個のハロゲン
で場合によって置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシ（１、２または３個のハロゲンで
場合によって置換されている）、ＮＨ２、−ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）
２からなる群から選択される）
からなる群から選択される、請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４２が、出現する毎に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３
、Ｃｌ、Ｆ、フェニル、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から
なる群から独立して選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、炭素上で、フッ素、塩素、フェニル、−ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、およ
びＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群
から選択される置換基で場合によって置換されている、請求項１７または１８に記載の化
合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、４〜６員のヘテロシクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルキルである、請求
項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラン、シクロペンタン、シクロヘキサ
ン、およびシクロブタンの群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、
【化６】
2019151650.tif 000393
からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
【化７】
2019151650.tif 000394
［式中、
ＹはＳ（Ｏ）ｙであり、ｙは０、１、２であり；
Ｌは、結合であるか、またはメチル（ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換
されている）、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される
１または２個の置換基で場合によって置換されているＣ１〜４直鎖アルキレンであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（
Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ
、フェニル（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜
６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ
）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アル
キル（式中、ｗは１、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−
ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択
される１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択さ
れる１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されているフェニル、
Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する
５〜６員のヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アル
ケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ
’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ
−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およ
び−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群からそれ
ぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）、Ｃ
３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３で
ある）、Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）、および−ＮＲ
’−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは１、２または３である）、ならびにＯ、ＮおよびＳからそれ
ぞれ独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリー
ル（式中、前記５〜６員のヘテロアリールは、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、ニト
ロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル
、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜
６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｒ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（
Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ
’’（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ
−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選
択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）、ヘテロアリール、
複素環、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−
Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２ま
たは３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗ
は１、２または３である）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの
置換基で場合によって置換されていてもよく、窒素上で、Ｒ’で場合によって置換されて
いてもよい）から選択され；
Ｒ’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ
）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は一緒
になって、４〜６員の複素環を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１部分のそれぞれは、出現
する毎に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（
Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、
およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１〜６アルコ
キシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６
アルコキシからなる群から独立して選択され；
出現する毎に、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、Ｎ
Ｒ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）ｗ−メチル（式中、ｗは１、２または
３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは０、
１または２である）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基
で場合によって置換されていてもよく；Ｃ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル
、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ
）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）
、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは０、１または２
である）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によ
って置換されていてもよく；Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニト
ロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜
６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択
される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい］
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７が、ＨおよびＦから選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物
。
【請求項２６】
Ｒ６が、ＨおよびＦから選択される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物
。
【請求項２７】
Ｒ５が、ＨおよびＦから選択される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物
。
【請求項２８】
Ｒ１０が、Ｈ、メチルおよびＦからなる群から選択される、請求項１から２７のいずれ
か一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のそれぞれがＨである、
請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
【化８】
2019151650.tif 000395
［式中、
Ｒｍ’およびＲｍは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲンおよびヒドロキシル
からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されてい
る）、ＮＲ’Ｒ’’、およびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２２は、出現する毎に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ
、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、
ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、フェ
ニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式
中、ｗは１、２または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２また
は３である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは１、２または３である）からな
る群から選択され；
Ｒ’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ’’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ
）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、こ
れらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員の複素環を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれは、出現する毎に
、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され；
出現する毎に、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’
、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１
、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく；Ｃ１〜６
アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキ
ル、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群
から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていて
もよく；Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（
Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１、２、３個
またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく；フェニルは、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１
〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１
、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中
、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または
３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒド
ロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６
アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）
−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキ
ル（式中、ｗは１、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｎ
Ｒ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である））、Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群
からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されてい
てもよい］
で表される化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項３１】
Ｒ７が、ＨおよびＦから選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６が、ＨおよびＦから選択される、請求項３０および３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５がＨおよびＦから選択される、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の化合物
。
【請求項３４】
Ｒ１０が、Ｈ、メチルおよびＦからなる群から選択される、請求項３０から３３のいず
れか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のそれぞれがＨである、
請求項３０から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
化合物が、
【化９】
2019151650.tif 000396
で表される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３７】
化合物が、
【化１０】
2019151650.tif 000397
で表される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２２が、
【化１１】
2019151650.tif 000398
からなる群から選択される、請求項３０から３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２２がフェニルである、請求項３０から３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
【化１２】
2019151650.tif 000399
［式中、
Ｙは、Ｃ（Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲＹおよびＯであり、ｙは、０、１、または２
であり；
ＲＹは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択
され；
Ｒｍ’およびＲｍは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲンおよびヒドロキシル
からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されてい
る）、Ｃ２〜６アルケニル（ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択され
る１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）、ＮＲ’Ｒ’’、およびヒ
ドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ６２は、出現する毎に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ
、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、
ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、フェ
ニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式
中、ｗは１、２または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２また
は３である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは１、２または３である）からな
る群から選択され；
Ｒ’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ’’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ
）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、こ
れらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員の複素環を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれは、出現する毎に
、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され；
出現する毎に、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’
、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１
、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく；Ｃ１〜６
アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキ
ル、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群
から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていて
もよく；Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（
Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１、２、３個
またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく；フェニルは、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１
〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１
、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中
、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または
３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒド
ロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アル
コキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２また
は３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１
、２または３である）、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して
選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されていてもよい］
で表される化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項４１】
Ｒ７が、ＨおよびＦから選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ６が、ＨおよびＦから選択される、請求項４０または４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ５が、ＨおよびＦから選択される、請求項４０から４２のいずれか一項に記載の化合
物。
【請求項４４】
Ｒ１０が、Ｈ、メチルおよびＦからなる群から選択される、請求項４０から４３のいず
れか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のそれぞれがＨである、
請求項４０から４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
ＹがＳである、請求項４０から４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
【化１３】
2019151650.tif 000400
［式中、
Ｙは、Ｃ（Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲＹおよびＯであり、ｙは、０、１、または２
であり；
ＲＹは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択
され；
Ｒｍ’およびＲｍは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲンおよびヒドロキシル
からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されてい
る）、Ｃ２〜６アルケニル（ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択され
る１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）、ＮＲ’Ｒ’’、およびヒ
ドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒｃは、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７２は、出現する毎に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ
、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、
ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、フェ
ニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式
中、ｗは１、２または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２また
は３である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは１、２または３である）からな
る群から選択され；
Ｒ’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ
）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、こ
れらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員の複素環を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれは、出現する毎に
、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され；
出現する毎に、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’
、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１
、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく；Ｃ１〜６
アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキ
ル、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群
から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていて
もよく；Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（
Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１、２、３個
またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく；フェニルは、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１
〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１
、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中
、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または
３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒド
ロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アル
コキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２また
は３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２ま
たは３である））、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択
される１、２または３個の置換基で場合によって置換されていてもよい］
で表される化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項４８】
ＲｃがＨまたはメチルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
ＲｃがＨである、請求項４７または４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ７が、ＨおよびＦから選択される、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の化合
物。
【請求項５１】
Ｒ６が、ＨおよびＦから選択される、請求項４７から５０のいずれか一項に記載の化合
物。
【請求項５２】
Ｒ５が、ＨおよびＦから選択される、請求項４７から５１のいずれか一項に記載の化合
物。
【請求項５３】
Ｒ１０が、Ｈ、メチルおよびＦからなる群から選択される、請求項４７から５２のいず
れか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のそれぞれがＨである、
請求項４７から５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
ＹがＳである、請求項４７から５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
【化１４】
2019151650.tif 000401
［式中、
Ｙは、Ｃ（Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲＹおよびＯであり、ｙは、０、１、または２
であり；
ＲＹは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択
され；
Ｒｍ’およびＲｍは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲンおよびヒドロキシル
からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されてい
る）、Ｃ２〜６アルケニル（ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択され
る１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）、ＮＲ’Ｒ’’、およびヒ
ドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒｃは、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７８は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アル
キル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ヘテロア
リール、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２
または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）、
および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは１、２または３である）からなる群から選択さ
れ；
Ｒ７９は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アル
キル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ヘテロア
リール、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２
または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）、
および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは１、２または３である）からなる群から選択さ
れ；
Ｒ’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ’’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ
）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、こ
れらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員の複素環を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれは、出現する毎に
、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され；
出現する毎に、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’
、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１
、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく；Ｃ１〜６
アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキ
ル、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群
から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていて
もよく；Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（
Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１、２、３個
またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく；フェニルは、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１
〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１
、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中
、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または
３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒド
ロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シク
ロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）
−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキ
ル（式中、ｗは１、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｎ
Ｒ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択さ
れる１、２または３個の置換基で場合によって置換されていてもよい］
で表される化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項５７】
ＲｃがＨまたはメチルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
ＲｃがＨである、請求項５６または５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ７が、ＨおよびＦから選択される、請求項５６から５８のいずれか一項に記載の化合
物。
【請求項６０】
Ｒ６が、ＨおよびＦから選択される、請求項５６から５９のいずれか一項に記載の化合
物。
【請求項６１】
Ｒ５が、ＨおよびＦから選択される、請求項５６から６０のいずれか一項に記載の化合
物。
【請求項６２】
Ｒ１０が、Ｈ、メチルおよびＦからなる群から選択される、請求項５６から６１のいず
れか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のそれぞれがＨである、
請求項５６から６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
表１、２、３、４、５、および６の中の化合物、および医薬的に許容されるその塩から
なる群から選択される化合物。
【請求項６５】
請求項１から６４のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容される添加剤とを含
む、医薬的に許容される組成物。
【請求項６６】
それを必要とする患者においてＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、
請求項１から６４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む、方法
。
【請求項６７】
それを必要とする患者においてＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、
請求項１から６４に記載の化合物から選択される第１の化合物を投与する工程と、
場合によって、請求項１から６３に記載の化合物からそれぞれ選択される１種または複
数の追加の化合物を投与する工程と、
を含む、方法。
【請求項６８】
それを必要とする患者においてＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、
請求項１から６４のいずれか一項に記載の化合物のある量を投与する工程と、
別のＨＢＶカプシド集合プロモーターを投与する工程と
を含む、方法。
【請求項６９】
それを必要とする患者においてＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、
請求項１から６４のいずれか一項から選択される第１の化合物、ならびにＨＢＶカプシ
ド集合プロモーター、ＨＢＦウイルスポリメラーゼ干渉性ヌクレオシド、ウイルス侵入阻
害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、ヌクレオカプシド形成の撹乱物質、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害
剤、抗ウイルス剤コアタンパク質変異型、ＨＢｃを対象とするトランスボディ、ＨＢＶ  
ＲＮＡを標的とするＲＮＡｉ、免疫賦活剤、ＴＬＲ−７／９アゴニスト、シクロフィリン
阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＳＭＡＣ模倣剤、エピジェネティックモジュレーター、キナー
ゼ阻害剤、およびＳＴＩＮＧアゴニストからなる群からそれぞれ選択される１種または複
数の他のＨＢＶ薬剤を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府支援の記述
本発明は、国立衛生研究所によりＡＩ０６７４１７で授与される政府支援を用いて作成
された。政府は、本発明においてある特定の権利を有する。
【０００２】
関連出願
本出願は、それぞれの内容が参照により本明細書に援用されている、２０１４年３月１
３日に出願した米国仮特許出願第６１／９５２，４６７号および２０１４年６月１０日に
出願した第６２／０１０，０２５号の利益および優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
背景
Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）は、慢性肝疾患へとさらにつながり、肝硬変および肝臓がん（肝細
胞癌）のリスクを増加させる可能性があるウイルス性肝炎を引き起こす。世界中で約２０
億人がＨＢＶに感染し、約３億６千万人がＨＢＶに慢性的に感染し、毎年ＨＢＶ感染症は
、５０万を超える死亡例の原因となっている（２００９年；ＷＨＯ、２００９年）。ＨＢ
Ｖは体液により拡散し得る：母から子供へ、性交により、および血液製剤を介して拡散し
得る。ＨＢＶ陽性の母の元に生まれた子供達もまた、誕生の時点で予防接種していない限
り、ＨＢＶに感染し得る。
【０００４】
ウイルス粒子は、ウイルスコアを取り囲む表面タンパク質（ＨＢｓＡｇ）が点在してい
る脂質エンベロープで構成されている。コアは、１２０種のコアタンパク質（Ｃｐ）ダイ
マーで構築されたタンパク質シェルまたはカプシドで構成され、このコアはさらに弛緩型
環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）ウイルスゲノムならびにウイルスタンパク質および宿主タンパ
ク質を含有する。感染細胞において、ゲノムは、宿主細胞の核内に共有結合による閉環Ｄ
ＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）として見出される。このｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡのための
テンプレートであり、したがってウイルスタンパク質である。細胞形質において、Ｃｐは
、全長ウイルスＲＮＡの複合体（いわゆるプレゲノムＲＮＡまたはｐｇＲＮＡおよびウイ
ルスポリメラーゼ（Ｐ））の周囲に集合する。集合後、Ｐは、カプシドの境界内でｐｇＲ
ＮＡをｒｃＤＮＡに逆転写することによって、ＤＮＡ充填したウイルスコアを生成する。
便宜のため、カプシド集合およびｐｇＲＮＡ−パッケージの時点で集合プロセスを分割し
ている。この事象の前のステップは「上流」であり、ＲＮＡパッケージ後のステップは「
下流」である。
【０００５】
現在では、慢性ＨＢＶは、ヌクレオシ（チ）ド類似体（例えば、エンテカビル）で主に
処置されているが、この類似体は、患者が処置され続けている間はウイルスを抑制するも
のの、長年処置した後でも感染は排除されない。一度患者がヌクレオチド類似体を服用し
始めると、大部分は、これを継続して服用するか、またはウイルスリバウンドに対して、
生命にかかわる免疫応答の可能性という危険を冒さなければならない。さらに、ヌクレオ
シ（チ）ド療法は、抗ウイルス薬物抵抗性の発生につながることもあり（Deres and Rubs
amen-Waigmann, 1999; Tennant et al., 1998; Zhang et al., 2003）、稀な場合患者に
おいて有害事象が報告されている（Ayoub and Keeffe, 2011）。
【０００６】
ヌクレオシ（チ）ド類似体に対する唯一のＦＤＡ認可された選択肢は、インターフェロ
ンαまたはペグ化インターフェロンαを用いた処置である。残念なことに、有害事象の発
生率およびインターフェロンαのプロファイルは不完全な耐容性をもたらすことがあり、
多くの患者は療法を完了することができない。さらに、インターフェロン療法の過程に対
して持続した臨床反応を有する可能性が高いのは患者のわずかなサブセットのみであるた
め、少ないパーセンテージの患者だけがインターフェロン療法に対して適当であると考え
られる。その結果、インターフェロンに基づく療法は、処置を選ぶすべての診断を受けた
患者のうちのほんのわずかなパーセンテージだけで使用されている。
【０００７】
したがって、現在のＨＢＶ処置は、症状緩和から、用心深く待機する状態までに及び得
る。ヌクレオシ（チ）ド類似体は、ウイルス産生を抑制し、症状を処置するが、感染はイ
ンタクトなまま残る。インターフェロンαは重症の副作用があり、患者の間で、耐容性が
あまりなく、ほんの少数の患者においてのみ有限の処置戦略として成功している。ＨＢＶ
感染症のためのより有効な処置に対する明白な必要性が継続して存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
要旨
以下に記載されているものなどの特性を有することができる化合物であって、一部の実
施形態では、
【０００９】
【化１】
2019151650.tif 000002
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＲＬ、Ｙ、Ｔ、およびＬ
は本明細書で定義されている）で表される化合物が本明細書に提供される。Ｂ型肝炎など
のウイルス感染症を処置する方法であって、患者に開示化合物を投与することを含む方法
もまた本明細書に提供される。
【００１０】
例えば、本発明の開示は、部分的に、ダイマー、マルチマーとして、およびＨＢＶコア
のタンパク質シェルとして見出されるタンパク質であるＢ型肝炎ウイルスＣｐに対してア
ロステリックエフェクター特性を有する化合物を対象とする。理論に拘束されることなく
、開示化合物は、コアタンパク質がシェル、もしくはカプシドへと多量体化する、ＨＢＶ
感染症の中心となるウイルスコアタンパク質の多量体化を最終的に標的とすることができ
、および／または開示化合物は、例えば、ウイルスコアタンパク質と、他の巨大分子、例
えば、宿主もしくはウイルス核酸、宿主タンパク質、もしくは他のウイルスタンパク質な
どとの相互作用を最終的に標的とすることもできる。例えば、開示化合物は、一部の実施
形態ではＣｐＡＭ、つまりコアタンパク質アロステリック改質剤と考えることができる。
コアタンパク質とのＣｐＡＭの相互作用は、Ｃｐダイマーの、集合活性を有する形態をア
ロステリックに好み、不適当な時点もしくは場所においてウイルスカプシド集合をもたら
すか、または非標準的なサブユニット間の相互作用をもたらすことができる（これらすべ
ては不良なカプシドを生じる）。ＣｐＡＭは加えてまたは代わりに、カプシドまたは他の
マルチマー形態と比較した、ダイマーとして利用可能なＣｐの濃度または性質を変化させ
ることによって、カプシド集合の「上流」のステップに影響を与えることもできる。開示
化合物またはＣｐＡＭは、一部の実施形態では、ウイルス集合の上流の機能、例えば、ｃ
ｃｃＤＮＡ転写の調整、ＲＮＡ安定性および／またはタンパク質−タンパク質相互作用な
どに著しく影響を与えることもできる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、合成スキーム１を例示する図である。
【図２】図２は、合成スキーム２を例示する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
本開示の特徴および他の詳細は、ここでより具体的に記載される。本発明をさらに記載
する前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に利用されているある特定の用
語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分を考慮し、当業者により理解
されているように読み取られるべきである。別段の定義がなされていない限り、本明細書
で使用されているすべての技術的および科学的用語は、当業者により一般的に理解されて
いるものと同じ意味を有する。
【００１３】
定義
本明細書で意図されるように、「ａ」および「ａｎ」という用語は、文脈で明確に指示
されていない限り単数ならびに複数の言及を含む。例えば、「集合エフェクター」という
用語は、１個または複数のこのようなエフェクターを含むことができる。
【００１４】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、飽和した直鎖または分枝の炭化
水素を指す。例示的アルキル基として、これらに限定されないが、本明細書でＣ１〜６ア
ルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜３アルキルとそれぞれ呼ばれる、１〜６、１〜
４、または１〜３個の炭素原子の直鎖または分枝の炭化水素が挙げられる。例示的アルキ
ル基として、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−
メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル
−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−
２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジ
メチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００１５】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素
二重結合を有する不飽和の直鎖または分枝の炭化水素を指す。例示的アルケニル基として
、これらに限定されないが、本明細書でＣ２〜６アルケニル、およびＣ３〜４アルケニル
とそれぞれ呼ばれる、２〜６または３〜４個の炭素原子の直鎖または分枝の基が挙げられ
る。例示的アルケニル基として、これらに限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、
ペンテニルなどが挙げられる。
【００１６】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素に結合している直鎖また
は分枝のアルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的アルコキシ基として、これらに限
定されないが、本明細書でＣ１〜６アルコキシ、およびＣ２〜６アルコキシとそれぞれ呼
ばれる１〜６または２〜６個の炭素原子のアルコキシ基が挙げられる。例示的アルコキシ
基として、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げら
れる。
【００１７】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素
三重結合を有する不飽和の直鎖または分枝の炭化水素を指す。例示的アルキニル基として
、これらに限定されないが、本明細書でＣ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６アルキニル
とそれぞれ呼ばれる２〜６、または３〜６個の炭素原子の直鎖または分枝の基が挙げられ
る。例示的アルキニル基として、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチ
ニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられる。
【００１８】
「シクロアルキル」または「炭素環式基」という用語は、本明細書で使用する場合、本
明細書でＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルキルとそれぞれ呼ばれる、例
えば、３〜６、または４〜６個の炭素の飽和したまたは部分的に不飽和の炭化水素基を指
す。例示的シクロアルキル基として、これらに限定されないが、シクロヘキシル、シクロ
ペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルが挙げられる。
【００１９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、またはＩを指す。
【００２０】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族基」という用語は、本明細書で使用する場合
、１個または複数のヘテロ原子、例えば１〜３個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、お
よび硫黄などを含有する単環式の芳香族５〜６員環系を指す。可能であれば、前記ヘテロ
アリール環は、炭素または窒素を介して隣接する基（radical）に連結していてもよい。
ヘテロアリール環の例として、これらに限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール
、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラ
ゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジンなどが挙げられる。
【００２１】
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、当技術分野において承認され
ており、その環構造が１〜３個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄などを含
む、飽和したまたは部分的に不飽和の４〜７員環構造を指す。可能であれば、ヘテロシク
リル環は、炭素または窒素を介して隣接する基に連結していてもよい。ヘテロシクリル基
の例として、これらに限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモル
ホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフランまたはジヒドロフラ
ンなどが挙げられる。
【００２２】
「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−
ＯＨを指す。
【００２３】
「処置」は、本明細書で使用する場合、ウイルス感染症を含む病態、疾患、障害、過程
、状態または事象の軽減、予防、反転、回復または制御を含む。この状況において、「処
置」という用語はさらに、ウイルス感染症の進行を阻害、遮断、反転、制限または制御す
るための薬物の使用を包含すると理解される。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも１種の医薬的化合
物と、場合によって医薬的に許容される担体とを含む物質の組成物を指す。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「医薬的化合物」または「薬物」という用語は、遊離化合物
、その治療に適切な塩、溶媒和物、例えば、水和物など、化合物もしくはその塩の特定の
結晶形、または治療に適切な化合物のプロドラッグを指す。
【００２６】
「医薬的または薬理学的に許容される（pharmaceutically or pharmacologically acce
ptable）」は、動物、または適切にはヒトに投与された場合、有害な、アレルギー性また
は他の有害反応を生じない分子実体および組成物を含む。ヒトの投与に対して、調製物は
、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓの基準により要求されているような
滅菌性、発熱性、および一般的安全性ならびに純度の基準を満たすべきである。
【００２７】
「医薬的に許容される担体」または「医薬的に許容される添加剤」という用語は、本明
細書で使用する場合、医薬的投与と適合性のある任意およびすべての溶媒、分散媒、コー
ティング、等張剤および吸収遅延剤などを指す。医薬的に有効な物質のためのこのような
媒体および薬剤の使用は当技術分野で周知である。組成物はまた、補助的、追加的、また
は増強された治療的機能を提供する他の活性化合物も含有し得る。
【００２８】
本開示の化合物は、１個または複数のキラル中心を含有し、したがって、立体異性体と
して存在することができる。「立体異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、
すべてのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオ
ジェニックな炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて「（＋）」、「（−）」、「Ｒ
」または「Ｓ」の記号により指定することができるが、当業者であれば、構造が暗示的に
キラル中心を表し得ることを認識している。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性
体およびその混合物を包含する。命名法において、エナンチオマーまたはジアステレオマ
ーの混合物は、「（±）」で指定され得るが、当業者であれば、構造がキラル中心を暗示
的に表し得ることを認識している。
【００２９】
本開示の化合物は、１個または複数の二重結合を含有し、したがって、炭素−炭素二重
結合の周囲の置換基の配置から得られる幾何異性体として存在することができる。記号
【００３０】
【化２】
2019151650.tif 000003
は、本明細書に記載されているような一重結合、二重結合または三重結合であってよい結
合を表している。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置と
して指定されており、ここで、「Ｚ」および「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ基準に従い
使用される。特に明記しない限り、二重結合を表す構造は、「Ｅ」と「Ｚ」異性体の両方
を包含する。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、代わりに、「ｃｉｓ」または「ｔｒ
ａｎｓ」と呼ぶことができ、ここで、「ｃｉｓ」は二重結合と同じ側の置換基を表し、「
ｔｒａｎｓ」は二重結合の反対側の置換基を表す。
【００３１】
本開示の化合物は、炭素環または複素環を含有し、したがって、環の周囲の置換基の配
置から得られる幾何異性体として存在することができる。炭素環または複素環の周囲の置
換基の配置は「Ｚ」または「Ｅ」立体配置として指定され、ここで、「Ｚ」および「Ｅ」
という用語は、ＩＵＰＡＣ基準に従い使用される。特に明記しない限り、炭素環または複
素環を表す構造は、「Ｚ」と「Ｅ」異性体の両方を包含する。炭素環または複素環の周囲
の置換基はまた、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」とも呼ぶことができ、ここで、「ｃｉ
ｓ」という用語は環の平面と同じ側の置換基を表し、「ｔｒａｎｓ」という用語は環の平
面の反対側の置換基を表す。置換基が環の平面の同じ側と反対側の両方に配置されている
化合物の混合物は、「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」と指定されている。
【００３２】
本発明の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、非対称的中心もし
くは立体中心を含有する市販の出発物質から合成により、またはラセミ混合物の調製、こ
れに続く当業者に周知の分割方法により調製することができる。これらの分割方法は以下
により例示される（１）エナンチオマー混合物のキラル補助基への結合、得られたジアス
テレオマー混合物の再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる分離および光学的に純粋
な生成物の補助基からの遊離、（２）光学活性分解剤を利用した塩形成、（３）キラル液
体クロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接的分離、または（
４）立体選択的化学物質もしくは酵素試薬を使用した速度論的光学分割。ラセミ混合物は
また、周知の方法、例えば、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化
合物の結晶化などによりこれらのエナンチオマー構成成分へと分割することができる。新
規の立体中心を生ずる間、または予め存在する立体中心を変換する間に、単一の反応物が
立体異性体の不均等な混合物を形成する化学反応または酵素反応である立体選択的合成は
、当技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択性変換とジアステレオ選
択性変換の両方を包含し、キラル補助基の使用を含み得る。例えば、Carreira and Kvaer
no, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009を参照された
い。
【００３３】
本明細書で開示されている化合物は、医薬的に許容される溶媒、例えば、水、エタノー
ルなどとの溶媒和ならびに非溶媒和の形態で存在することができ、本発明が溶媒和と非溶
媒和の形態の両方を包含することが意図される。一実施形態では、化合物は非晶質である
。一実施形態では、化合物は単一の多形である。別の実施形態では、化合物は多形の混合
物である。別の実施形態では、化合物は結晶形態である。
【００３４】
本発明はまた、１個または複数の原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数と
は異なる原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明
細書で列挙されているものと同一である、同位体標識した本発明の化合物を包含する。本
発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン
、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１
５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどが挙げら
れる。例えば、本発明の化合物は、重水素で置き換えられた１個または複数のＨ原子を有
することができる。
【００３５】
ある特定の同位体標識した開示化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識したもの）は
、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した
（すなわち、３Ｈ）および炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、これらの調製の容易
さおよび検出性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素（すなわ
ち、２Ｈ）などによる置換は、これによって、より大きな代謝安定性から得られるある特
定の治療的利点をもたらすことができ（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加または
必要用量の削減）、したがってある状況では好ましいこともある。同位体標識した本発明
の化合物は、非同位体標識した試薬を同位体標識した試薬で置換することによって、本明
細書の実施例において開示されたものと類似の手順に従い一般的に調製することができる
。
【００３６】
「治療に適切な塩」という用語は、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分
散性であり、障害の処置に対して適切であり、これらの意図した使用に有効である、医薬
的化合物の塩または両性イオンを指す。塩は、例えば、化合物の最終単離および精製の間
に、または別に、化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって調製することが
できる。例えば、化合物は、適切な溶媒、例えば、これらに限定されないが、メタノール
および水などに溶解し、少なくとも１当量の酸、例えば塩酸で処理することができる。得
られた塩は、沈殿させ、ろ過により単離し、減圧下で乾燥させてもよい。代わりに、溶媒
および過剰の酸を減圧下で除去して、塩を得ることもできる。代表的な塩として、酢酸塩
、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコ
ン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチ
オン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホ
ン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル
プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、
パラ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
などが挙げられる。化合物のアミノ基はまた、塩化アルキル、臭化アルキル、およびヨウ
化アルキルで四級化された、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどであってよい。
【００３７】
塩基付加塩は、例えば、医薬的化合物の最終的単離および精製の間、カルボキシル基と
、適切な塩基との反応により（例えば、金属カチオン、例えば、リチウム、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム、またはアルミニウムなどの水酸化物、炭酸塩、ま
たは炭酸水素塩など）、または有機の第１級、第２級、もしくは第３級アミンとの反応に
より調製することができる。第４級アミン塩は、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン
、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルア
ミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフ
ェネチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エ
チレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなど
に由来してもよい。
【００３８】
「治療に適切なプロドラッグ」という用語は、対象の組織と接触させて使用するのに適
切であり、これらの意図した使用に対して有効であるこれらのプロドラッグまたは両性イ
オンを指す。「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、血中の加水分
解により医薬的化合物へと変換される化合物を指す。「プロドラッグ」という用語は、こ
れらに限定されないが、「治療に適切なエステル」として公知の置換基を含有する化合物
を指す。「治療に適切なエステル」という用語は、利用可能な炭素原子上の親分子に付加
しているアルコキシカルボニル基を指す。より具体的には、「治療に適切なエステル」は
、１個または複数の利用可能なアリール、シクロアルキルおよび／または複素環基上の親
分子に付加しているアルコキシカルボニル基を指す。治療に適切なエステルを含有する化
合物は一例であり、プロドラッグであると考えられる化合物の範囲を限定することを意図
していない。プロドラッグエステル基の例として、ピバロイルオキシメチル、アセトキシ
メチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルが挙げられ、ならびに他のこのよ
うな基は当技術分野で公知である。プロドラッグエステル基の他の例は、T. Higuchi and
V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium
SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Americ
an Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987において見出され、両方とも
本明細書に参照により援用されている。
【００３９】
「医薬有効量」および「有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、所望の処置
レジメンに従い投与された場合、所望の治療効果または応答を導き出す医薬製剤の量を指
す。米国特許出願公開第２０１１／０１４４０８６号明細書は、抗マラリア剤「形質胞体
表面アニオンチャンネルの阻害剤」としてのいくつかのジアベンゾチアゼピン分子（ＤＢ
Ｔ）の使用について記載している。しかし、抗ウイルス剤としてのＤＢＴ分子の研究は未
だ報告されていない。
【００４０】
１．本明細書で企図される開示化合物は、一部の実施形態では、式１：
【００４１】
【化３】
2019151650.tif 000004
［式中、
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）−、−ＮＨ−
、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）ｚ−からなる群から選択され、ｚは、０、１または２であり
、
Ｙは、Ｃ（Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲＹおよびＯであり、ｙは、０、１、または２
であり、
ＲＹは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択
され、
ＲＬは、Ｈ、メチル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｌは、結合であるか、またはメチル（ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換
されている）、エテニル、ヒドロキシル、ＮＲ’Ｒ”、フェニル、複素環、およびハロゲ
ンからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で場合によって置換
されているＣ１〜４直鎖アルキレンであり、このＣ１〜４直鎖アルキレンは、−Ｏ−で分
断されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、
フェニルまたはナフチル（このフェニルまたはナフチルは、ハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキ
ニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル（ハロゲン、ヒドロキシル
、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アル
コキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２また
は３である）、Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ
’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である
）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって
置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２
〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−
ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ
（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ
、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群か
らそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されている
）、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２また
は３である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）、およ
び−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは１、２または３である）からなる群から選択される
１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい）、
Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有す
る５〜６員のヘテロアリール（この５〜６員のヘテロアリールは、炭素上で、ハロゲン、
ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜
６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ
’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−
Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２ま
たは３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗ
は１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個
の置換基で場合によって置換されている）、ヘテロアリール、複素環、ＮＲ’Ｒ’’、−
Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコ
キシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ’
−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）
からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換
されていてもよく、窒素上で、Ｒ’で場合によって置換されていてもよい）、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアル
キル（ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ
）−ＮＲ’Ｒ’’、＝ＣＮＲ’、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−
Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシからなる群から選択される１
、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されており、このＣ３〜１０
シクロアルキルは、場合によって架橋されたシクロアルキルでもよい）、ならびにＯ、Ｎ
およびＳからそれぞれ独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する４〜６員の
ヘテロシクロアルキル（この４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６
アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
１〜６アルコキシからなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で
場合によって置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニル、およびベ
ンジルから選択され、
Ｒ’’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、カルボキ
シベンジル、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ
’およびＲ’’は一緒になって、４〜６員の複素環を形成してもよく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１部分のそれぞれは、出現
する毎に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（
Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ
、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１〜６ア
ルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１
〜６アルコキシからなる群から独立して選択され、
出現する毎に、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、Ｎ
Ｒ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）ｗ−メチル（式中、ｗは１、２または
３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは０、
１または２である）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基
で場合によって置換されていてもよく、Ｃ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル
、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ
）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）
、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは０、１または２
である）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によ
って置換されていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニト
ロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜
６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択
される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい］
および医薬的に許容されるその塩で表すことができる。
【００４２】
例えば、ある特定の実施形態では、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、ま
たはＣＨ２（ＣＨ２）−ＣＨ２−からなる群から選択することができる。例えば、ある特
定の実施形態では、ＬはＣ２〜３アルキレンであり、または他の実施形態では、Ｌは、−
ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２（ＣＨ２）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２（ＯＨ）−、−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２（ＣＨ３ＯＨ）−、および−ＣＨ２−ＣＨ２（ＯＨ）−ＣＨ２−からなる群
から選択される。Ｌは結合であってよい、または例えば、ＬはＣ２〜３アルキレン−Ｏ−
であってよい。例えば、Ｌは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２（ＣＨ
３ＯＨ）−、または−ＣＨ２−ＣＨ２（ＯＨ）−ＣＨ２−であってよい。他の実施形態で
は、Ｌは−Ｏ−である。
【００４３】
Ｙは、ある特定の実施形態では、Ｓ（Ｏ）ｙ（式中、ｙは０、１または２である）、ま
たはＮＲＹであってよい。ある特定の実施形態では、ｙは０または２であり、例えば、Ｙ
はＳであってよい。
【００４４】
ある特定の他の実施形態では、Ｒ２はフェニルであり、例えば、Ｒ２はＣ１〜６アルキ
ルまたはＣ１〜６アルコキシで置換されているフェニルであってよい。他の実施形態では
、Ｒ２は、フッ素、塩素、Ｃ１〜６アルキル（１、２または３個のフッ素で場合によって
置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシ（１、２または３個のフッ素で場合によって置換
されている）、ヒドロキシル、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’’、ヘテロアリ
ール、およびフェニル（ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換されている）か
らなる群からそれぞれ選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである
。例えば、Ｒ２は、
【００４５】
【化４】
2019151650.tif 000005
からなる群から選択される５〜６員のヘテロアリールで置換されているフェニルであって
よい。例示的実施形態では、Ｒ２は、
【００４６】
【化５】
2019151650.tif 000006
で置換されているフェニルである。
【００４７】
他の実施形態では、Ｒ２は、５〜６員のヘテロアリールであってよく、例えば、Ｒ２は
、
【００４８】
【化６】
2019151650.tif 000007
からなる群から選択されてもよい。
【００４９】
別の実施形態では、Ｒ２は、上に記載されているように場合によって置換されていても
よい、４〜６員のヘテロシクロアルキルであってよい。例えば、Ｒ２は、
【００５０】
【化７】
2019151650.tif 000008
（式中、Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、およびＣ１〜６アルキル（１、２または３
個のハロゲンで場合によって置換されている）からなる群から選択され、Ｒ５２は、Ｈ、
ハロゲン、フェニル、およびＣ１〜６アルキル（１、２または３個のハロゲンで場合によ
って置換されている）からなる群から選択され、Ｒ４２は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、Ｃ
１〜６アルキル（１、２または３個のハロゲンで場合によって置換されている）、Ｃ１〜
６アルコキシ（１、２または３個のハロゲンで場合によって置換されている）、ＮＨ２、
−ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択される）からなる群
から選択されてもよい。
【００５１】
Ｒ４２は、一部の実施形態では、出現する毎に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−Ｃ
Ｆ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、フェニル、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、およ
びＮ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択されてもよい。
【００５２】
他の実施形態では、例えば、Ｒ２がヘテロアリールである場合、Ｒ２は、炭素上で、フ
ッ素、塩素、フェニル、−ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル
）２、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群からそれぞれ選択される
１または２個の置換基で場合によって置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、
Ｒ１１はＣＨ２または−ＣＨ２（ＣＨ３）−である。
【００５３】
Ｒ２が、４〜６員のヘテロシクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルキルであり、例え
ば、Ｒ２が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラン、シクロペンタン、シクロヘキ
サン、およびシクロブタンの群から選択される式１または１’の化合物もまた本明細書で
企図されている。一実施形態では、Ｒ２は、
【００５４】
【化８】
2019151650.tif 000009
からなる群から選択される。
【００５５】
【化９】
2019151650.tif 000010
［式中、
ＹはＳ（Ｏ）ｙであり、ｙは０、１、２であり、
Ｌは、結合であるか、またはメチル（ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換
されている）、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される
１または２個の置換基で場合によって置換されているＣ１〜４直鎖アルキレンであり、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（
Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ
、フェニル（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜
６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ
）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アル
キル（式中、ｗは１、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−
ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択
される１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択さ
れる１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されているフェニル、
Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する
５〜６員のヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アル
ケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ
’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ
−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およ
び−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群からそれ
ぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）、Ｃ
３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３で
ある）、Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）、および−ＮＲ
’−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは１、２または３である）、ならびにＯ、ＮおよびＳからそれ
ぞれ独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリー
ル（式中、５〜６員のヘテロアリールは、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、
シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ
１〜６アルコキシ、フェニル（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６ア
ルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’
Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）
ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’
（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｎ
Ｒ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択さ
れる１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）、ヘテロアリール、複素
環、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（
Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または
３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１
、２または３である）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換
基で場合によって置換されていてもよく、窒素上で、Ｒ’で場合によって置換されていて
もよい）から選択され、
Ｒ’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ
）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は一緒
になって、４〜６員の複素環を形成してもよく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１部分のそれぞれは、出現
する毎に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（
Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、
およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１〜６アルコ
キシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６
アルコキシからなる群から独立して選択され、
出現する毎に、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、Ｎ
Ｒ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）ｗ−メチル（式中、ｗは１、２または
３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは０、
１または２である）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基
で場合によって置換されていてもよく、Ｃ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル
、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ
）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）
、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは０、１または２
である）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によ
って置換されていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニト
ロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜
６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択
される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい］
で表される化合物および医薬的に許容されるその塩もまた本明細書で企図される。
【００５６】
一部の実施形態では、式１，１’および／または１’’の化合物は、ＨおよびＦから選
択されるＲ７を有していてもよく、ならびに／またはＲ６は、ＨおよびＦから選択され、
ならびに／またはＲ５は、ＨおよびＦから選択される。一部の実施形態では、式１，１’
および／または１’’の化合物は、Ｈ、メチルおよびＦからなる群から選択されるＲ１０
を有していてもよく、ならびに／またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、
および／もしくはＲ１１はＨであってよい。
【００５７】
別の実施形態では、式２
【００５８】
【化１０】
2019151650.tif 000011
［式中、
Ｒｍ’およびＲｍは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲンおよびヒドロキシル
からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されてい
る）、ＮＲ’Ｒ’’、およびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２２は、出現する毎に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ
、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、
ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、フェ
ニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式
中、ｗは１、２または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２また
は３である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは１、２または３である）からな
る群から選択され、
Ｒ’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ
）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、こ
れらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員の複素環を形成してもよく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれは、出現する毎に
、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
出現する毎に、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’
、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１
、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、Ｃ１〜６
アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキ
ル、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群
から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていて
もよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（
Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１、２、３個
またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１
〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１
、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中
、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または
３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒド
ロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６
アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）
−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキ
ル（式中、ｗは１、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｎ
Ｒ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である））、Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群
からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されてい
てもよい］で表される化合物および医薬的に許容されるその塩が提供される。
【００５９】
例えば、式２の化合物は、ＨおよびＦから選択されるＲ７を有していてもよく、ならび
に／またはＲ６はＨおよびＦから選択され、ならびに／またはＲ５はＨおよびＦから選択
され、ならびに／またはＲ１０は、Ｈ、メチルおよびＦからなる群から選択され、ならび
に／またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のそれぞれはＨ
であってよい。
【００６０】
例えば、
【００６１】
【化１１】
2019151650.tif 000012
（式中、Ｒ部分は上に記載されている）で表される化合物が本明細書に提供される。
【００６２】
例えば、一実施形態では、
【００６３】
【化１２】
2019151650.tif 000013
（式中、Ｒ２２は、例えば、
【００６４】
【化１３】
2019151650.tif 000014
からなる群から選択される）で表される化合物が本明細書に提供される。
【００６５】
式３の化合物：
【００６６】
【化１４】
2019151650.tif 000015
（式中、Ｒ３部分は、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される）もまた提供さ
れる。Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、アミノ−シ
クロアルキル、フェニル、カルボニル−アルコキシ、スルホニル−アルキル、スルホニル
−アミノ、およびスルホニル−アミノ−アルキルからなる群から選択される１個または複
数の置換基で場合によって置換されている。
【００６７】
加えて、式４の化合物
【００６８】
【化１５】
2019151650.tif 000016
（式中、Ｒ４部分は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジ
ニル、およびピペラジニルからなる群から選択される）が提供される。Ｒ４は、ハロゲン
、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、アミノ−シクロアルキル、フェニル
、カルボニル−アルコキシ、スルホニル−アルキル、スルホニル−アミノ、およびスルホ
ニルアミノ−アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で場合によって
置換されていてもよい。
【００６９】
別の実施形態では、
【００７０】
【化１６】
2019151650.tif 000017
［式中、
Ｙは、Ｃ（Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲＹおよびＯであり、ｙは、０、１、または２
であり、
ＲＹは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択
され、
Ｒｍ’およびＲｍは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲンおよびヒドロキシル
からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されてい
る）、Ｃ２〜６アルケニル（ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択され
る１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）、ＮＲ’Ｒ’’、およびヒ
ドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され（例えば、Ｒｍ’およびＲｍは、あ
る特定の実施形態では、それぞれＨであってよい）、
Ｒ６２は、出現する毎に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ
、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、
ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、フェ
ニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式
中、ｗは１、２または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２また
は３である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは１、２または３である）からな
る群から選択され、
Ｒ’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ
）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、こ
れらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員の複素環を形成してもよく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれは、出現する毎に
、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
出現する毎に、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’
、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１
、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、Ｃ１〜６
アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキ
ル、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群
から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていて
もよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（
Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１、２、３個
またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１
〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１
、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中
、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または
３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒド
ロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アル
コキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２また
は３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１
、２または３である）、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して
選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されていてもよい］で表される
化合物および医薬的に許容されるその塩が提供される。
【００７１】
一実施形態では、式５の化合物は、ＨおよびＦから選択されるＲ７を有していてもよく
、ならびに／またはＲ６はＨおよびＦから選択され、ならびに／またはＲ５はＨおよびＦ
から選択されてもよく、ならびに／またはＲ１０はＨ、メチルおよびＦからなる群から選
択されてもよく、ならびに／またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およ
びＲ１１はＨであってよい。
【００７２】
一部の実施形態では，式５のＹはＳであってよい。
【００７３】
【化１７】
2019151650.tif 000018
［式中、
Ｙは、Ｃ（Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲＹおよびＯであり、ｙは、０、１、または２
であり、
ＲＹは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択
され、
Ｒｍ’およびＲｍは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲンおよびヒドロキシル
からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されてい
る）、Ｃ２〜６アルケニル（ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択され
る１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）、ＮＲ’Ｒ’’、およびヒ
ドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され（例えば、Ｒｍ’およびＲｍは、あ
る特定の実施形態では、それぞれＨであってよい）、
Ｒｃは、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７２は、出現する毎に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ
、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、
ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、フェ
ニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式
中、ｗは１、２または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２また
は３である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは１、２または３である）からな
る群から選択され、
Ｒ’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ
）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、こ
れらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員の複素環を形成してもよく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれは、出現する毎に
、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
出現する毎に、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’
、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１
、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、Ｃ１〜６
アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキ
ル、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群
から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていて
もよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（
Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１、２、３個
またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１
〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１
、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中
、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または
３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒド
ロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アル
コキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２また
は３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２ま
たは３である））、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択
される１、２または３個の置換基で場合によって置換されていてもよい］で表される化合
物および医薬的に許容されるその塩もまた提供される。
【００７４】
一部の実施形態では、式６の化合物のＲｃはＨもしくはメチル、例えば、Ｈであってよ
く、ならびに／またはＲ７はＨおよびＦから選択されてもよく、ならびに／またはＲ６は
ＨおよびＦから選択されてもよく、ならびに／またはＲ５はＨおよびＦから選択されても
よく、ならびに／またはＲ１０はＨ、メチルおよびＦからなる群から選択されてもよく、
ならびに／またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はＨであ
ってよい。
【００７５】
ある特定の実施形態では、式６のＹ部分はＳである。
【００７６】
ある特定の実施形態では、
【００７７】
【化１８】
2019151650.tif 000019
［式中、
Ｙは、Ｃ（Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲＹおよびＯであり、ｙは、０、１、または２
であり、
ＲＹは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択
され、
Ｒｍ’およびＲｍは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲンおよびヒドロキシル
からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されてい
る）、Ｃ２〜６アルケニル（ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択され
る１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）、ＮＲ’Ｒ’’、およびヒ
ドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され（例えば、Ｒｍ’およびＲｍは、あ
る特定の実施形態では、それぞれＨであってよい）、
Ｒｃは、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７８は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アル
キル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ヘテロア
リール、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２
または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）、
および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは１、２または３である）からなる群から選択さ
れ、
Ｒ７９は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アル
キル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ヘテロア
リール、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２
または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）、
および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは１、２または３である）からなる群から選択さ
れ、
Ｒ’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ
）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、こ
れらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員の複素環を形成してもよく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれは、出現する毎に
、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され、
出現する毎に、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’
、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１
、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、Ｃ１〜６
アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキ
ル、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群
から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていて
もよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（
Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１、２、３個
またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１
〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１
、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中
、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または
３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒド
ロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シク
ロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）
−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキ
ル（式中、ｗは１、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｎ
Ｒ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択さ
れる１、２または３個の置換基で場合によって置換されていてもよい］で表される化合物
および医薬的に許容されるその塩が本明細書に提供される。
【００７８】
ＲｃはＨまたはメチルである。
【００７９】
ある特定の実施形態では、式７の化合物はＨとしてのＲｃを有していてもよく、ならび
に／またはＲ７はＨおよびＦから選択されてもよく、ならびに／またはＲ６はＨおよびＦ
から選択されてもよく、ならびに／またはＲ５はＨおよびＦから選択されてもよく、なら
びに／またはＲ１０はＨ、メチルおよびＦからなる群から選択されてもよく、ならびに／
またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のそれぞれはＨであ
ってよい。
【００８０】
例えば、本発明の開示はまた、部分的に、表１、２、３、４、５、６および７の化合物
からなる群から選択される化合物を提供する。化合物：Ｎ−（（２−メチルチアゾール−
５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピン−８−カルボキサミド５−オキシド、Ｎ−（（２−アミノチアゾール−５−
イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チ
アゼピン−８−カルボキサミド５−オキシド、Ｎ−（（２−メチルチアゾール−５−イル
）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、Ｎ−（（２−アミノチアゾール−５−イ
ル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、１１−オキソ−Ｎ−（２−フェニルブ
チル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキ
サミド５，５−ジオキシド、Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチル）
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボキサミド５，５−ジオキシド、３’−（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０
，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）−［
１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸、９−メチル−Ｎ−（（２−メチルチアゾール
−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボキサミド、Ｎ−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフ
ェニル］−４−イル）エチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ
］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、Ｎ−（（２−アミノ
チアゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド、１１−オキソ−Ｎ−（ピ
リミジン−５−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，
４］ジアゼピン−８−カルボキサミド、１１−オキソ−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル
）エチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−
８−カルボキサミド、１１−オキソ−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−１０
，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキサミ
ド、１１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキサミド、Ｎ−（２−（［１，１
’−ビフェニル］−４−イル）エチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキサミド、１１−オキソ−Ｎ−（
ピリジン−４−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジ
アゼピン−８−カルボキサミド、Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェネ
チル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジ
アゼピン−８−カルボキサミド、Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１１−
オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−
カルボキサミド、（Ｚ）−Ｎ−（（３−（メチルイミノ）プロパ−１−エン−２−イル）
オキシ）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピ
ン−８−カルボキサミド、１１−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルオキシ）−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド、１１−
オキソ−Ｎ−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）−１０，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド、Ｎ−（２−（４’−フルオロ
−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド、２−クロロ−Ｎ−（
（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド、２−クロロ−１１−オキ
ソ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピン−８−カルボキサミド、２−クロロ−１１−オキソ−Ｎ−（ピリミジン
−５−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−
８−カルボキサミド、３−クロロ−Ｎ−（（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル）
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボキサミド、３−クロロ−１１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０
，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド、３−
クロロ−１１−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド、１１−メチル−Ｎ−（（
２−メチルチアゾール−５−イル）メチル）−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カルボキサミド、１１−メチル−６−オキソ−Ｎ−（
ピリジン−３−イルメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン
−３−カルボキサミド、１１−メチル−６−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル
）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カルボキサミド、２
−クロロ−１１−オキソ−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド、３−クロロ−１１−オ
キソ−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド、１１−メチル−６−オキソ−Ｎ−（チアゾ
ール−５−イルメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３
−カルボキサミド、および１１−オキソ−Ｎ−（２−（チアゾール−５−イル）プロパン
−２−イル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カ
ルボキサミド；または医薬的に許容されるその塩もまた本明細書で企図される。
【００８１】
第２の態様では、開示化合物の合成のための方法が提供される。本方法は、図１に例示
されているような合成スキーム１に従う。試薬１および２を含む第１の混合物は、合成中
間体３を生じるための合成ステップＡのために形成される。合成ステップＡは、有機溶媒
、例えば、極性の非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、ヘキサメチルホスホロトリアミド、およびテ
トラヒドロフランなどの中で行ってもよい。反応は、塩基、例えば、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ
２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｒｂ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＭｇＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＳｒＣ
Ｏ３、およびＢａＣＯ３などの炭酸塩の存在下で行ってもよい。
【００８２】
試薬１において、−ＹＨ部分は、−ＳＨ、−ＯＨ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｈからなる群
から選択され、Ｒ１２は、水素およびアルキルからなる群から選択される。中間体３、４
、５において、および生成物６において、−Ｙ−部分は、−Ｓ−、−Ｏ−、および−Ｎ（
Ｒ１２）−からなる群から選択される。Ｐ１およびＰ２部分は、カルボキシル保護基、例
えば、メトキシルまたはエトキシル基などから独立して選択される。ある場合には、Ｐ３
およびＰ４の少なくとも１つは例えば、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシ
ベンジル−カルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（
ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、アセチル（Ａｃ）、
ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、カルバメート基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭ
Ｂ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、ト
シル（Ｔｓ）、スルホンアミド（ノシルおよびＮｐｓ）からなる群から選択されるアミノ
保護基である。代わりに、−Ｎ（Ｐ３）（Ｐ４）部分は、適当な化学反応によりアミノ基
に変換することができる基であってよい。例として、−Ｎ（Ｐ３）（Ｐ４）部分は、還元
剤との反応によりアミノ（−ＮＨ２）部分へと変換される−ＮＯ２基であってよい。
【００８３】
合成ステップＢでは、保護基Ｐ１およびＰ２を除去して、カルボキシル部分を生じる。
Ｐ１およびＰ２がアルコキシ基である場合、これは、例えば、塩基または酸の存在下で加
水分解により達成することができる。−Ｎ（Ｐ３）（Ｐ４）基は、上記で例示された通り
、中間体４を生じるためにアミノ部分へと変換される。合成ステップＣにおいて、中間体
４のアミノ基は、他のフェニル部分上でカルボキシ基と反応し、中間体５の１，４−チア
ゼピン（thiazepan）−５−オン部分を形成する。このアミド結合の形成は、活性因子の
追加によりスピードアップすることができる。例示的活性因子として、カルボジイミド、
例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロ
ピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、およびカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）など、なら
びにトリアゾール（triazolo）、例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
ｔ）および１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などが挙げられ
る。他の活性因子として、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＢＴＵ、およびＰｙＢＯＰ
が挙げられる。
【００８４】
合成ステップＤにおいて、中間体５を式Ｒ２ＮＨ２の分子と反応させて、アミド結合を
作り出し、式６の生成物を生じる。合成ステップＣと同様に、アミド結合の形成は、活性
因子によりスピードアップすることができる。例示的合成スキームは図２において例示さ
れている。
【００８５】
さらなる態様では、それを必要とする患者においてＢ型肝炎感染症を処置するための方
法であって、対象または患者に、開示化合物の有効量を投与すること、ならびに／または
第１の開示化合物、および場合によって、および追加の、異なる開示化合物（複数可）を
投与することを含む方法が提供される。別の実施形態では、それを必要とする患者におい
てＢ型肝炎感染症を処置するための方法であって、対象または患者に、開示化合物、また
は２種もしくはそれより多くの開示化合物を含む医薬組成物の治療有効量を投与すること
を含む方法が提供される。
【００８６】
本態様による使用では、適当な用量は、例えば、利用する特定の化合物、投与のモード
、ならびに処置すべき感染症ならびに処置すべき特定の感染症の性質および重症度に応じ
て異なることが予想され、処置する医師の認識範囲内にある。通常、示された投与の用量
は、約０．１〜約１０００μｇ／ｋｇ（体重）の間の範囲にわたってもよい。ある場合に
は、化合物の投与の用量は、４００μｇ／ｋｇ（体重）未満であってよい。他の場合、投
与の用量は２００μｇ／ｋｇ（体重）未満であってよい。さらに他の場合、投与の用量は
約０．１〜約１００μｇ／ｋｇ（体重）の間の範囲であってよい。用量は、１日１回、ま
たは、例えば、１日４回までの分割用量で、または持続放出形態で好都合に投与すること
ができる。
【００８７】
化合物は、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、坐剤によって、任意の従来の経路
、特に、経腸的、局所的、経口的、経鼻的に、または例えば、静脈内、筋肉内、皮下、も
しくは腹腔内注射のための注射溶液もしくは懸濁液の形態で非経口的に投与することがで
きる。適切な製剤および医薬組成物は、１種または複数の生理学的に許容される担体また
は添加剤を使用した従来の方式で製剤化されたもの、ならびに公知のものおよび市販のも
のおよび臨床現場で現在利用されているもののうちのいずれかを含む。したがって、化合
物は、経口、頬側口腔、局所的、非経口、直腸もしくは経皮的投与のために、または吸入
もしくは吹送法（経口または経鼻のいずれか）による投与に対して適切な形態で製剤化す
ることができる。
【００８８】
経口投与に対して、医薬組成物は、例えば、医薬的に許容される添加剤、例えば、結合
剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシ
プロピルメチルセルロース）；フィラー（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまた
はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたは
シリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム
）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いた従来の手段により調製さ
れる錠剤もしくはカプセル剤の形態を取ってもよい。錠剤は当技術分野で周知の方法によ
りコーティングすることができる。経口投与用の液体調製物は、例えば、液剤、シロップ
剤または懸濁剤の形態を取ることもできるし、または使用前に水または他の適切なビヒク
ルを用いて構成するための乾燥製品として提示することもできる。このような液体調製物
は、医薬的に許容される添加物、例えば、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、セルロ
ース誘導体または水素化した食用の脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）
；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画
された植物油）；および保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾ
エートまたはソルビン酸）などを用いた従来の手段により調製することができる。調製物
はまた、緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤を適切に含有し得る。
【００８９】
経口投与のための調製物はまた、長期間にわたり活性化合物（複数可）の制御放出性ま
たは持続放出性を付与するように適切に製剤化することができる。頬側口腔の投与に対し
て、組成物は、当業者には公知の従来の方式で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形態
を取ってもよい。
【００９０】
開示化合物はまた、注射による、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投
与用に製剤化することもできる。注射用の製剤は、保存剤を加えた、例えば、アンプル中
の単位剤形または多回用量容器で提示されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル
中の懸濁剤、液剤または乳剤のような形態を取ることもでき、添加物、例えば、懸濁剤、
安定化剤および／または分散剤などを含有することもできる。代わりに、化合物は、使用
前に、適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水を用いて構成するための粉末
の形態を取ってもよい。化合物はまた、例えば、従来の坐剤基剤、例えば、ココアバター
または他のグリセリドなどを含有する坐剤または保持性浣腸剤として直腸投与のために製
剤化してもよい。
【００９１】
ある場合には、開示化合物は、１種または複数の抗ウイルス剤と併用した組合せ療法の
一部として投与することができる。例示的抗ウイルス剤として、ヌクレオシド類似体、イ
ンターフェロンα、および他の集合エフェクター、例えばヘテロアリールジヒドロピリミ
ジン（ＨＡＰ）、例えば、メチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチ
ル−２−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
（ＨＡＰ−１）などが挙げられる。例えば、Ｂ型肝炎に罹患した患者を処置する方法であ
って、対象に、開示化合物の第１の量と、抗ウイルス剤、または他の抗ＨＢＶ薬剤の第２
の量、例えば、以下からなる群から選択される第２の化合物の第２の量とを投与すること
を含む方法が本明細書に提供される：別のＨＢＶカプシド集合プロモーター（例えば、本
明細書で開示されているある化合物または例えば、ＧＬＳ４、ＢＡＹ４１−４１０９、Ａ
Ｔ−１３０、ＤＶＲ−２３（例えば、以下に描かれている通り）、
【００９２】
【化１９】
2019151650.tif 000020
ＮＶＲ３−７７８、ＮＶＲ１２２１（コード）；およびＮ８９０（以下に描かれている通
り）：
【００９３】
【化２０】
2019151650.tif 000021
他のＣｐＡＭ、例えば、参照により本明細書に援用されている以下の特許出願などにおい
て開示されたものなど：ＷＯ２０１４０３７４８０、ＷＯ２０１４１８４３２８、ＷＯ２
０１３００６３９４、ＷＯ２０１４０８９２９６、ＷＯ２０１４１０６０１９、ＷＯ２０
１３１０２６５５、ＷＯ２０１４１８４３５０、ＷＯ２０１４１８４３６５、ＷＯ２０１
４１６１８８８、ＷＯ２０１４１３１８４７、ＷＯ２０１４０３３１７６、ＷＯ２０１４
０３３１６７、およびＷＯ２０１４０３３１７０；ウイルスポリメラーゼで干渉するヌク
レオシド類似体、例えば、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ）、Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ
（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ）、Ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ（Ｔｙｚｅｋａ、Ｓｅｂｉｖｏ）、
Ａｄｅｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ（Ｈｅｐｓｅｒａ）、Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ（Ｖｉ
ｒｅａｄ）、テノホビルアラフェナミドフマレート（ＴＡＦ）、テノホビル（tenofavir
）のプロドラッグ（例えばＡＧＸ−１００９）、Ｌ−ＦＭＡＵ（Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ）、
ＬＢ８０３８０（Ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）および：
【００９４】
【化２１】
2019151650.tif 000022
ウイルス侵入阻害剤、例えば、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂおよび関連するリポペプチド誘導
体など；ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、例えば、ＲＥＰ  ９ＡＣ’など、および以下に描かれて
いるような関連する核酸ベースの両親媒性ポリマー、ＨＢＦ−０５２９（ＰＢＨＢＶ−０
０１）、ＰＢＨＢＶ−２−１５：
【００９５】
【化２２】
2019151650.tif 000023
および以下に描かれているようなＢＭ６０１：
【００９６】
【化２３】
2019151650.tif 000024
ヌクレオカプシド形成または統合の撹乱物質、例えば、ＮＺ−４／Ｗ２８Ｆなど：
【００９７】
【化２４】
2019151650.tif 000025
ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤：例えば、ＢＳＢＩ−２５、ＣＣＣ−０３４６、ＣＣＣ−０９７
５（以下に描かれている通り）：
【００９８】
【化２５】
2019151650.tif 000026
ＨＢｃを対象とするトランスボディ、例えば、Wang Y, et al, Transbody against hepat
itis B virus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro, Int. 
Immunopharmacol (2014)などに記載されているものなど（／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１
０．１０１６／ｊ．ｉｎｔｉｍｐ．２０１５．０１．０２８に掲載；抗ウイルス剤コアタ
ンパク質変異型（例えば、それぞれ参照により援用されているＷＯ／２０１３／０１００
６９、ＷＯ２０１４／０７４９０６に記載されているようなＣｐ１８３−Ｖ１２４Ｗおよ
び関連する突然変異型など）；ＨＢｘ相互作用の阻害剤、例えば、ＨＢＶ  ＲＮＡを標的
とする、ＲＮＡｉ、アンチセンスおよび核酸ベースのポリマーなど；例えば、ＲＮＡｉ（
例えばＡＬＮ−ＨＢＶ、ＡＲＣ−５２０、ＴＫＭ−ＨＢＶ、ｄｄＲＮＡｉ）、アンチセン
ス（ＩＳＩＳ−ＨＢＶ）、または核酸ベースのポリマー：（ＲＥＰ２１３９−Ｃａ）；免
疫賦活剤、例えば、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｌｐｈａ  ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ）、Ｉｎ
ｔｒｏｎ  Ａ（インターフェロンアルファ２ｂ）、Ｐｅｇａｓｙｓ（ペグインターフェロ
ンアルファ２ａ）、ペグ化ＩＦＮ  ２ｂ、ＩＦＮ  ラムダ１ａおよびＰＥＧ  ＩＦＮ  ラ
ムダ１ａ、Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ、Ｒｏｆｅｒｏｎ、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、リンホトキシンベ
ータアゴニスト、例えば、ＣＢＥ１１およびＢＳ１）；非インターフェロン免疫強化剤、
例えば、Ｔｈｙｍｏｓｉｎアルファ−１（Ｚａｄａｘｉｎ）およびＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉ
ｎ−７（ＣＹＴ１０７）など；ＴＬＲ−７／９アゴニスト、例えば、ＧＳ−９６２０、Ｃ
ＹＴ００３、Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄなど；シクロフィリン阻害剤、例えば、ＮＶＰ０１８
など；ＯＣＢ−０３０；ＳＣＹ−６３５；Ａｌｉｓｐｏｒｉｖｉｒ；ＮＩＭ８１１および
関連するシクロスポリン類似体；ワクチン、例えば、ＧＳ−４７７４、ＴＧ１０５０、コ
ア抗原ワクチン；ＳＭＡＣ模倣剤、例えば、ビリナパントなどおよび他のＩＡＰ−アンタ
ゴニスト；エピジェネティックモジュレーター、例えば、ＫＭＴ阻害剤など（ＥＺＨ１／
２、Ｇ９ａ、ＳＥＴＤ７、Ｓｕｖ３９阻害剤）、ＰＲＭＴ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＳＩ
ＲＴアゴニスト、ＨＡＴ阻害剤、ＷＤアンタゴニスト（例えば、ＯＩＣＲ−９４２９）、
ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＰＥ阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＪＭＪＤ  ＨＤＭ阻
害剤、およびブロモドメインアンタゴニスト；キナーゼ阻害剤、例えば、ＴＫＢ１アンタ
ゴニストなど、ＰＬＫ１阻害剤、ＳＲＰＫ阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＡＴＭ＆ＡＴＲキナ
ーゼ阻害剤；ＳＴＩＮＧアゴニスト；Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ；Ｎ−アセチルシステイン；Ｎ
ＯＶ−２０５（ＢＡＭ２０５）；Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ（Ａｌｉｎｉａ）、Ｔｉｚｏ
ｘａｎｉｄｅ；ＳＢ  ９２００  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃ
ｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄ（ＳＭＮＨ）；ＤＶ−６０１；Ａｒｂｉｄｏｌ；ＦＸＲアゴニスト（
例えば、ＧＷ４０６４およびＦｅｘａｒａｍｉｎなど）；抗体、治療用タンパク質、遺伝
子療法、ならびにウイルスのコンポーネントを対象とした、または宿主タンパク質と相互
作用する生物製剤。
【００９９】
一部の実施形態では、第１のおよび第２の量が一緒になって、医薬有効量を構成する。
第１の量、第２の量、または両方は、単独療法として投与される各化合物の有効量と同じ
であってもよいし、それより多く、または少なくてもよい。開示化合物および抗ウイルス
剤の治療有効量は、対象に同時投与することができ、すなわち、任意の所与の順序で、お
よび同じまたは異なる投与経路で、同時にまたは別々に対象に投与することができる。あ
る場合には、最初に、例えば抗ウイルス剤の投与開始の１日もしくは数日前に、または１
週もしくは数週間前に、開示化合物の投与を開始することが有利となり得る。さらに、追
加の薬物を上記組合せ療法と併用して付与することもできる。
【０１００】
別の実施形態では、開示化合物は、検出部分、例えば、蛍光体部分（このような部分は
、例えば、ウイルスとの結合および／またはフォトン励起の際にある特定の光周波数を再
発光する）とコンジュゲートしていてもよい（例えば、直接または分子リンカーを介して
、開示化合物の遊離炭素、窒素（例えば、アミノ基）、または酸素（例えば、活性エステ
ル）に共有結合的している）。企図される蛍光体として、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商
標）４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ
）、ならびにフルオレセイン、ローダミン、シアニン、インドカルボシアニン、アントラ
キノン、蛍光性タンパク質、アミノクマリン、メトキシクマリン、ヒドロオキシクマリン
、Ｃｙ２、Ｃｙ３などが挙げられる。検出部分とコンジュゲートしたこのような開示化合
物は、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏでＨＢＶもしくはＨＢＶ感染症
の生物学的経路を検出するための方法において、および／または生物活性について新規化
合物を評価する方法において使用することができる。
【実施例】
【０１０１】
本明細書に記載されている化合物は、本明細書に含有された教示および当技術分野で公
知の合成手順に基づくいくつかの方式で調製することができる。以下に記載されている合
成法の記載において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間およびワークアップ
手順を含む、すべての提案された反応条件は、別段の指定がない限り、その反応に対して
標準である条件となるように選択することができることが理解されている。分子の様々な
部分上に存在する官能基は、提案された試薬および反応物と適合しているべきであること
が、有機合成の当業者により理解されている。反応条件と適合性のない置換基は当業者に
は明らかであり、したがって、代替方法が示される。実施例に対する出発物質は市販のも
のであるか、または公知の物質から標準的な方法により容易に調製される。
【実施例１】
【０１０２】
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カ
ルボン酸（６）の合成  −  共通中間体
【０１０３】
【化２６】
2019151650.tif 000027
【０１０４】
メチル４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−３−ニトロベンゾエート
（３）の合成：
【０１０５】
【化２７】
2019151650.tif 000028
不活性雰囲気下のメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート２（３０ｇ、１５０．
６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（５８．７６ｇ、１
８０．８ｍｍｏｌ）およびメチル２−メルカプトベンゾエート１（２２．６ｍＬ、１６５
．４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５〜６０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣで
モニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１５００ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を
ろ過することによって、粗生成物（crude）を得た。粗生成物を水（５００ｍＬ）、ヘキ
サン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、黄色の固体として、化
合物３を生成した（４８．８ｇ、９３％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．４）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.66-7.
56 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
【０１０６】
メチル３−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）ベンゾエート
（４）の合成：
【０１０７】
【化２８】
2019151650.tif 000029
不活性雰囲気下の化合物３（４８ｇ、１３８．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０００ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、オートクレーブ（圧力１００ｐｓｉ）内で、水素雰囲気下、室温で１
０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ、湿性）を加え、２４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反
応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５００
ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で除去することによって、粗生成物を得、これをジエチ
ルエーテル（２００ｍＬ）でトリチュレートし、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空
下で乾燥させることによって、黄色の固体として、化合物４を生成した（４０ｇ、９１％
）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz
): δ 7.95 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.23 (td, J = 7.5, 1.1 
Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.67 (b
r s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
【０１０８】
３−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）安息香酸（５）の合成：
【０１０９】
【化２９】
2019151650.tif 000030
化合物４（４０ｇ、１２６．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、４００ｍＬ）
中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２６ｇ、６１９．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、
室温に温め、４８ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空
下で除去した。２Ｎ  ＨＣｌで残渣のｐＨを約２に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、
真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物５を生成した（
３４．６ｇ、９５％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR
(DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.00 (br s, 2H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (
s, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 
1H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.55 (br s, 2H).
【０１１０】
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カ
ルボン酸（６）の合成：
【０１１１】
【化３０】
2019151650.tif 000031
不活性雰囲気下の化合物５（３１ｇ、１０７．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）
中撹拌溶液に、ＣＤＩ（８６．８８ｇ、５３６．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温
め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、２Ｎ  ＨＣｌで反応混
合物をｐＨ約４に酸性化した。得た固体をろ過し、トルエン（２×２００ｍＬ）を使用し
て、さらに乾燥させることによって、白色の固体として、化合物６を生成した（２６ｇ、
９０％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 13.22 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 
7.57-7.44 (m, 3H).
【実施例２】
【０１１２】
２−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（１４）の合成  −  共通中間体
【０１１３】
【化３１】
2019151650.tif 000032
【０１１４】
５−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾニトリル（９）の合成：
【０１１５】
【化３２】
2019151650.tif 000033
不活性雰囲気下の５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル７（１ｇ、６．４１ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．３０ｇ、７．０５ｍｍｏｌ
）を室温で加え、４０℃で加熱し、これに、（４−メトキシフェニル）メタンチオール８
（１．０８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応をＴＬ
Ｃでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２
×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空
下で濃縮することによって、粗生成物を得た。３〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固
体として、化合物９を生成した（１ｇ、５４％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.1
5 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
【０１１６】
５−クロロ−２−メルカプトベンゾニトリル（１０）の合成：
【０１１７】
【化３３】
2019151650.tif 000034
不活性雰囲気下の化合物９（１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ
）中撹拌溶液を７０℃で５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発
物を真空下で除去することによって、粗製の化合物１０を得（５９０ｍｇ）、これをさら
に精製せずに次のステップで使用した。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０
．２）；1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H).
【０１１８】
メチル４−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）チオ）−３−ニトロベンゾエート（１
１）の合成：
【０１１９】
【化３４】
2019151650.tif 000035
不活性雰囲気下の化合物１０（６２０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）
中撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃に加
熱し、１０ｍｉｎ撹拌した。これに、メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート２（
５８２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を６０℃で加え、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニタ
ーし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮す
ることによって、粗生成物を得た。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、薄黄色の固体として、
化合物１１を生成した（６００ｍｇ、５５％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05-8
.03 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
【０１２０】
メチル３−アミノ−４−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）チオ）ベンゾエート（１
２）の合成：
【０１２１】
【化３５】
2019151650.tif 000036
不活性雰囲気下の化合物１１（４５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）中
撹拌溶液に、鉄粉末（７２４ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃に加熱し、
３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。
残渣をＮａＨＣＯ３飽和溶液（１５ｍＬ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮する
ことによって、粗生成物を得た。粗生成物を３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５ｍＬ）で
トリチュレートすることによって、薄黄色の固体として、化合物１２を生成した（２９０
ｍｇ、７０％）。ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．７）；1H-NMR (DM
SO-d6, 400 MHz): δ 8.05 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 
8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3
.84 (s, 3H).
【０１２２】
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−５−クロロ安息香酸（１３）の
合成：
【０１２３】
【化３６】
2019151650.tif 000037
化合物１２（４５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、
水（３ｍＬ）中水酸化カリウム（７９２ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、９０℃
に加熱し、９ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で
除去した。１Ｎ  ＨＣｌで残渣をｐＨ約４．０に酸性化した。得た固体をろ過し、エーテ
ル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体と
して、化合物１３を生成した（３５０ｍｇ、７６％）。ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.92 (br s, 2H), 7.89 (s,
1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.6
4 (br s, 2H).
【０１２４】
２−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（１４）の合成：
【０１２５】
【化３７】
2019151650.tif 000038
不活性雰囲気下の化合物１３（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹
拌溶液に、ＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、７ｈ撹拌した。反応を
ＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。２Ｎ  ＨＣｌで残渣を
ｐＨ約４．０に酸性化した。得た固体をろ過し、エーテル（２×３ｍＬ）で洗浄し、真空
下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物１４を生成した（１
５ｍｇ、５３％）。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (
DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.05 (br s, 1H), 10.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.70 (
m, 3H), 7.64 (s, 2H).
【実施例３】
【０１２６】
３−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（２１）の合成  −  共通中間体
【０１２７】
【化３８】
2019151650.tif 000039
【０１２８】
４−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾニトリル（１６）の合成：
【０１２９】
【化３９】
2019151650.tif 000040
不活性雰囲気下の４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル１５（１ｇ、６．４１ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．３０ｇ、７．０５ｍｍｏ
ｌ）を室温で加え、４０℃に加熱し、これに（４−メトキシフェニル）メタンチオール８
（１．０８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応をＴＬ
Ｃでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２
×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空
下で濃縮することによって、粗生成物を得た。４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体と
して、化合物１６を生成した（９００ｍｇ、４８％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33
(s, 1H), 7.23-7.20 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.79 (s, 3H
).
【０１３０】
４−クロロ−２−メルカプトベンゾニトリル（１７）の合成：
【０１３１】
【化４０】
2019151650.tif 000041
不活性雰囲気下の室温の化合物１６（９００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ
酢酸（１０ｍＬ）中撹拌溶液を７０℃に加熱し、４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニター
し、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、茶色の固体として、粗製の
化合物１７を得た（５２７ｍｇ）。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した
。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 
δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.13 (s, 1H).
【０１３２】
メチル４−（（５−クロロ−２−シアノフェニル）チオ）−３−ニトロベンゾエート（１
８）の合成：
【０１３３】
【化４１】
2019151650.tif 000042
不活性雰囲気下の化合物１７（５５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）
中撹拌溶液に、炭酸セシウム（９８８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃に
加熱し、１０ｍｉｎ撹拌した。これに、メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート２
（５１５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を６０℃で加え、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニ
ターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得た固体をろ過し、１
５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、
黄色の固体として、化合物１８を生成した（７００ｍｇ、７３％）。ＴＬＣ：２０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.69 (s, 1H), 8.
18-8.15 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J 
= 9.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
【０１３４】
メチル３−アミノ−４−（（５−クロロ−２−シアノフェニル）チオ）ベンゾエート（１
９）の合成：
【０１３５】
【化４２】
2019151650.tif 000043
不活性雰囲気下の化合物１８（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）中
撹拌溶液に、鉄粉末（１．１２ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃に加熱し
、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した
。残渣を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮
することによって、粗生成物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、
化合物１９を生成した（５００ｍｇ、７８％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．８）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.4
3 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
【０１３６】
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−４−クロロ安息香酸（２０）の
合成：
【０１３７】
【化４３】
2019151650.tif 000044
化合物１９（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、水
（６ｍＬ）中水酸化カリウム（１．３２ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、９０℃
に加熱し、２４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下
で除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。
１Ｎ  ＨＣｌで水層をｐＨ約６．０に酸性化した。得た固体をろ過し、エーテル（２×７
ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合
物２０を生成した（３７５ｍｇ、７４％）。ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒ
ｆ：０．２）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m
, 3H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.67 (s, 1H).
【０１３８】
３−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（２１）の合成：
【０１３９】
【化４４】
2019151650.tif 000045
不活性雰囲気下の化合物２０（３７５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）
中撹拌溶液に、ＣＤＩ（５６４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌した
。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水（１
５ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約１．０に酸性化した。得た固体をろ過し、エー
テル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体
として、化合物２１を生成した（２８５ｍｇ、８１％）。ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.56 (br s, 2H), 10.90 
(s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 4H).
【実施例４】
【０１４０】
１−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（２８）の合成  −  共通中間体
【０１４１】
【化４５】
2019151650.tif 000046
【０１４２】
メチル２−フルオロ−６−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエート（２３）の合
成：
【０１４３】
【化４６】
2019151650.tif 000047
不活性雰囲気下のメチル２，６−ジフルオロベンゾエート２２（１０ｇ、５８．１３ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンチオー
ル８（８．９６ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０．８ｇ、６３．９５ｍｍ
ｏｌ）を０℃で加え、１０℃に温め、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の
完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することに
よって、粗生成物を得た。１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合
物２３を生成した（７．５ｇ、４２％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：
０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.53-7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1
H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
, 4.22 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
【０１４４】
メチル２−フルオロ−６−メルカプトベンゾエートの合成（２４）：
【０１４５】
【化４７】
2019151650.tif 000048
不活性雰囲気下の室温の化合物２３（７．５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢
酸（１００ｍＬ）中撹拌溶液を、６０〜６５℃に加熱し、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣで
モニターし、反応の完了後、揮発物を除去し、真空下で乾燥させることによって、茶色の
シロップとして、化合物２４を得た（４．６ｇ）。粗生成物をさらに精製せずに次のステ
ップで使用した。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）。
【０１４６】
メチル２−フルオロ−６−（（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）チオ
）ベンゾエート（２５）の合成：
【０１４７】
【化４８】
2019151650.tif 000049
不活性雰囲気下のメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート２（４．５ｇ、２２．
６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、化合物２４（４．６ｇ、粗製）、
炭酸セシウム（１１ｇ、３３．９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０〜６５℃に加熱し、２
ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（６００ｍＬ）
で希釈し、１ｈ撹拌した。沈殿した固体をろ過し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×２
０ｍＬ）でトリチュレートし（titurate）、真空下で乾燥させることによって、黄色の固
体として、化合物２５を生成した（７ｇ、８５％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.65 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.
6, 1.9 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 
3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
【０１４８】
メチル２−（（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−６−フルオ
ロベンゾエート（２６）の合成：
【０１４９】
【化４９】
2019151650.tif 000050
不活性雰囲気下の化合物２５（７．０９ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００
ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ）を室温で加え、オートクレーブ内、水
素下、８０ｐｓｉで１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混
合物を、セライトでろ過し、４０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で洗浄し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによ
って、粗生成物を得た。粗製の化合物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）でト
リチュレートし、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合
物２６を生成した（５ｇ、７８％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．
４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.45-7.36 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.68 (
d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
【０１５０】
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−６−フルオロ安息香酸（２７）
の合成：
【０１５１】
【化５０】
2019151650.tif 000051
化合物２６（５ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、９０ｍＬ）中撹
拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．１３ｇ、７４．６２ｍｍｏｌ）を室温で加え、
１６ｈ撹拌し、８０℃に５ｈ加熱した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発
物を真空下で除去した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４に酸
性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の
固体として、化合物２７を生成した（４ｇ、８７％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.89 (br s, 1H), 7.42-7.36 
(m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.14 -7.08 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (
br s, 2H).
【０１５２】
１−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（２８）の合成：
【０１５３】
【化５１】
2019151650.tif 000052
不活性雰囲気下の化合物２７（４ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中
撹拌溶液に、ＣＤＩ（１０．５６ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、２６ｈ撹拌した
。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を氷冷水
（８０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、
真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物２８を生成した
（３．３ｇ、８８％）。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H N
MR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.33 (br s, 2H), 11.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.
67 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H).
【実施例５】
【０１５４】
２−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（３５）の合成  −  共通中間体
【０１５５】
【化５２】
2019151650.tif 000053
【０１５６】
メチル−５−フルオロ−２−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエート（３０）の
合成：
【０１５７】
【化５３】
2019151650.tif 000054
アルゴン雰囲気下のメチル２，５−ジフルオロベンゾエート２９（１ｇ、５．８０ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンチオール８
（９８５ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０７ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を
室温で加え、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水
（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物
を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。
５〜７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗
生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物３０を生成した（７００ｍｇ
、４０％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (CDCl3, 4
00 MHz): δ 7.64-7.61 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.86-6.82 (
m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
【０１５８】
メチル５−フルオロ−２−メルカプトベンゾエート（３１）の合成：
【０１５９】
【化５４】
2019151650.tif 000055
アルゴン雰囲気下の室温の化合物３０（７００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のトリフルオ
ロ酢酸（７ｍＬ）中撹拌溶液を、６０〜６５℃に加熱し、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣで
モニターし、反応の完了後、揮発物を除去し、真空下で乾燥させることによって、茶色の
シロップとして、化合物３１を得た（３８０ｍｇ、８９％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.70-7.58 (m, 2H), 7.4
2-7.35 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
【０１６０】
メチル５−フルオロ−２−（（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）チオ
）ベンゾエート（３２）の合成：
【０１６１】
【化５５】
2019151650.tif 000056
アルゴン雰囲気下のメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート２（３５０ｍｇ、１
．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、化合物３１（３６０ｍｇ、１．９
３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０〜６
５℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を
水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た
。７〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物３２を生成した（５００
ｍｇ、７８％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO
-d6, 400 MHz): δ 8.64 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.64-7.59 
(m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
【０１６２】
メチル２−（（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−５−フルオ
ロベンゾエート（３３）の合成：
【０１６３】
【化５６】
2019151650.tif 000057
アルゴン雰囲気下の化合物３２（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気（バルーン
圧）下で１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セ
ライトでろ過し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた
有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成
物を得た。８〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより粗生成物を精製することによって、薄黄色の固体として、化合物３３を生成し
た（３００ｍｇ、６６％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H
-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35-7.
30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.89 (s, 
3H), 3.83 (s, 3H).
【０１６４】
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−５−フルオロ安息香酸（３４）
の合成：
【０１６５】
【化５７】
2019151650.tif 000058
アルゴン雰囲気下の化合物３３（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（
５：１、６ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１８８ｍｇ、４．４７ｍｍｏ
ｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物
を真空下で除去した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化
した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化
合物３４を生成した（１８０ｍｇ、６６％）。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒ
ｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.99-12.96 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.
8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 
Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 5.64-5.61 (m, 2H).
【０１６６】
２−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（３５）の合成：
【０１６７】
【化５８】
2019151650.tif 000059
アルゴン雰囲気下の化合物３４（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ
）中撹拌溶液に、ＣＤＩ（２８４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌し
た。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を氷冷
水（１０ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。沈殿した固体をろ過し
、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物３５を生成し
た（８０ｍｇ、４７％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H
-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.30 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 
(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.
35 (m, 1H).
【実施例６】
【０１６８】
３−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（４２）の合成  −  共通中間体
【０１６９】
【化５９】
2019151650.tif 000060
【０１７０】
メチル４−フルオロ−２−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエート（３７）の合
成：
【０１７１】
【化６０】
2019151650.tif 000061
不活性雰囲気下のメチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾエート３６（２ｇ、８．５８
ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、（４−メトキシフェニル）
メタンチオール８（１．５８ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．１８ｇ、１
２．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下で３０ｍｉｎパージした。これに、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３０６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し
、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍ
Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナ
トリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。７％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製
することによって、オフホワイト色の固体として、化合物３７を生成した（１．６ｇ、６
１％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (CDCl3, 400 M
Hz): δ 8.01 (dd, J = 8.7, 6.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 
10.3, 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
【０１７２】
メチル４−フルオロ−２−メルカプトベンゾエート（３８）の合成：
【０１７３】
【化６１】
2019151650.tif 000062
不活性雰囲気下の室温の化合物３７（２．２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢
酸（３０ｍＬ）中撹拌溶液を、９０℃に加熱し、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニター
し、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、茶色のシロップとして、化
合物３８を得た（１．３３ｇ、粗製）。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで使用
した。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）。
【０１７４】
メチル４−フルオロ−２−（（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）チオ
）ベンゾエート（３９）の合成：
【０１７５】
【化６２】
2019151650.tif 000063
不活性雰囲気下のメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート２（１．２９ｇ、６．
９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．９３ｇ、９．０
１ｍｍｏｌ）および化合物３８（１．２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５〜６
０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を
水（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体をろ過することによって、粗生成物を得た。粗生
成物をペンタン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、黄色の固
体として、化合物３９を生成した（１．５ｇ、６８％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.13-8.04 (m
, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
【０１７６】
２−（（４−カルボキシ−２−ニトロフェニル）チオ）−４−フルオロ安息香酸（４０）
の合成：
【０１７７】
【化６３】
2019151650.tif 000064
化合物３９（１．５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中
撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（６９０ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、
８０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真
空下で除去した。２Ｎ  ＨＣｌで残渣のｐＨを約６に酸性化した。沈殿した固体をろ過し
、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物４０を生成し
た（１．２ｇ、８６％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-N
MR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.46 (br s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.4
5-7.40 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
【０１７８】
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−４−フルオロ安息香酸（４１）
の合成：
【０１７９】
【化６４】
2019151650.tif 000065
不活性雰囲気下の化合物４０（１．２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）
中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気（バルーン圧）
下で１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライ
トでろ過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で除去することによって、
粗生成物を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ペンタン（５０ｍＬ）でトリチュレートす
ることによって、オフホワイト色の固体として、化合物４１を生成した（１ｇ、９１％）
。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz
): δ 12.96 (br s, 2H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H
), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (
br s, 2H).
【０１８０】
３−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（４２）の合成：
【０１８１】
【化６５】
2019151650.tif 000066
不活性雰囲気下の化合物４１（１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌
溶液に、ＣＤＩ（１．６１ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌した。反応
をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、２Ｎ  ＨＣｌで反応混合物をｐＨ約４に酸性化し
た。得た固体をろ過し、水（２０ｍＬ）、エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾
燥させることによって、白色の固体として、化合物４２を生成した（７６０ｍｇ、８０％
）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 M
Hz): δ 13.24 (br s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7
.47-7.44 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H).
【実施例７】
【０１８２】
４−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（５０）の合成  −  共通中間体
【０１８３】
【化６６】
2019151650.tif 000067
【０１８４】
メチル２，３−ジフルオロベンゾエート（４４）の合成：
【０１８５】
【化６７】
2019151650.tif 000068
不活性雰囲気下の２，３−ジフルオロ安息香酸４３（１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のＭｅ
ＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を０℃で加え、３６ｈ加熱還流
させた。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を
水（２５ｍＬ）で希釈し、重曹飽和溶液（２０ｍＬ）でｐＨを約８に調節し、ＥｔＯＡｃ
（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、
真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホ
ワイト色の固体として、化合物４４を生成した（８００ｍｇ、７４％）。ＴＬＣ：４０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.80 - 7.65 (
m, 2H), 7.41-7.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
【０１８６】
メチル３−フルオロ−２−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエート（４５）の合
成：
【０１８７】
【化６８】
2019151650.tif 000069
不活性雰囲気下の化合物４４（８００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）
中撹拌溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンチオール８（２８２ｍｇ、５．１１ｍｍ
ｏｌ）、炭酸セシウム（１．６６ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、６ｈ撹拌した。
反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、エー
テル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過
し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オ
フホワイト色の固体として、化合物４５を生成した（７５０ｍｇ、５３％）。ＴＬＣ：２
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.49-7.3
6 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.8
1 (s, 3H), 3.70 (s, 3H);
【０１８８】
メチル３−フルオロ−２−メルカプトベンゾエート（４６）の合成：
【０１８９】
【化６９】
2019151650.tif 000070
不活性雰囲気下の室温の化合物４５（７５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ
酢酸（７ｍＬ）中撹拌溶液を、７０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニター
し、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、無色の液体として、化合物
４６を得た（１．１ｇ、粗製）。粗生成物を次のステップで使用した。ＴＬＣ：３０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）。
【０１９０】
メチル３−フルオロ−２−（（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）チオ
）ベンゾエート（４７）の合成：
【０１９１】
【化７０】
2019151650.tif 000071
不活性雰囲気下の化合物４６（５．９６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ
）中撹拌溶液に、メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート２（５．８ｇ、２．９１
ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．４１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃に
加熱し、４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水
（２５ｍＬ）で希釈した。得た固体をろ過し、ヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空
下で乾燥させることによって、薄黄色の固体として、化合物４７を生成した（７．８ｇ、
７３％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 5
00 MHz): δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.94-7.75 (m, 2H), 7.7
3-7.67 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.64 (m, 3H).
【０１９２】
メチル２−（（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−３−フルオ
ロベンゾエート（４８）の合成：
【０１９３】
【化７１】
2019151650.tif 000072
不活性雰囲気下の化合物４７（６７０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ
）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気（バルーン圧
）下で１２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セラ
イトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、化
合物４８を生成した（５００ｍｇ、８１％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒ
ｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.58-7.50 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H)
, 7.33 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.59 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
【０１９４】
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−３−フルオロ安息香酸（４９）
の合成：
【０１９５】
【化７２】
2019151650.tif 000073
化合物４８（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）
中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３７６ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を室温で加え
、８０℃に加熱し、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を
真空下で除去した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）
で洗浄した。２Ｎ  ＨＣｌで水層をｐＨ約４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮するこ
とによって、粗生成物を得、これをジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で
乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物４９を生成した（３００
ｍｇ、６５％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DM
SO-d6, 500 MHz): δ 12.68 (br s, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.28
(s, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.56 (br s, 2H);
【０１９６】
４−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（５０）の合成：
【０１９７】
【化７３】
2019151650.tif 000074
不活性雰囲気下の化合物４９（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）
中撹拌溶液に、ＣＤＩ（４７４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌した
。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。４Ｎ  ＨＣｌ
で残渣のｐＨを約２に酸性化した。得た固体をろ過し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）
で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物５０
を生成した（１５０ｍｇ、５３％）。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０
．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.38 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.79 (s, 
1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 3H).
【実施例８】
【０１９８】
７−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（５５）の合成  −  共通中間体
【０１９９】
【化７４】
2019151650.tif 000075
【０２００】
メチル２−フルオロ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−５−ニト
ロベンゾエート（５２）の合成：
【０２０１】
【化７５】
2019151650.tif 000076
不活性雰囲気下のメチル２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート５１（９．０ｇ
、４１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、メチル２−メルカプトベ
ンゾエート１（６．９７ｇ、４１．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４．８２ｇ、４５
．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０℃に温め、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニター
し、反応の完了後、反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮
することによって、粗生成物を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固
体として、化合物５２を生成した（１１ｇ、７３％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.
04-7.92 (m, 1H), 7.81-7.69 (m, 3H), 6.60 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.7
3 (s, 3H).
【０２０２】
メチル５−アミノ−２−フルオロ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ
）ベンゾエート（５３）の合成：
【０２０３】
【化７６】
2019151650.tif 000077
不活性雰囲気下の化合物５２（１１ｇ、３０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ
）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を室温で加え、水素雰囲気（バルーン圧）下で
２４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトで
ろ過し、３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で除
去することによって、オフホワイト色の固体として、化合物５３を生成した（６．５ｇ、
６４％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 4
00 MHz): δ 8.01-7.88 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 6.72 (dd, J
= 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
【０２０４】
５−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（５４）
の合成：
【０２０５】
【化７７】
2019151650.tif 000078
化合物５３（６．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、９０ｍＬ）中
撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（４ｇ、９７．０１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６
ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。２
Ｎ  ＨＣｌで残渣のｐＨを約４に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させ
ることによって、オフホワイト色の固体として、化合物５４を生成した（４．５ｇ、７５
．６％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 4
00 MHz): δ 13.19 (br s, 2H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.3 H
z, 1H), 7.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 
1H), 5.42 (br s, 2H).
【０２０６】
７−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（５５）の合成：
【０２０７】
【化７８】
2019151650.tif 000079
不活性雰囲気下の化合物５４（４．５ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ
）中撹拌溶液に、ＣＤＩ（１１．８８ｇ、７３．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温
め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、２Ｎ  ＨＣｌで反応混
合物をｐＨ約４にクエンチし、沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって
、オフホワイト色の固体として、化合物５５を生成した（３．５ｇ、８３％）。ＴＬＣ：
１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.6
1 (br s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 4H).
【実施例９】
【０２０８】
７，９−ジフルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピン−８−カルボン酸（６２）の合成  −  共通中間体
【０２０９】
【化７９】
2019151650.tif 000080
【０２１０】
２，４，６−トリフルオロ−３−ニトロ安息香酸（５７）の合成：
【０２１１】
【化８０】
2019151650.tif 000081
２，４，６−トリフルオロ安息香酸５６（１５ｇ、８５．２２ｍｍｏｌ）に、０℃で発
煙硝酸（２０ｍＬ）を１０ｍｉｎ滴下添加し、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬ
Ｃでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過
し、真空下で濃縮することによって、薄黄色の液体として、化合物５７を生成した（２０
ｇ）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．０５ｍＬＣＨ３ＣＯＯＨ（Ｒｆ：０．
２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.12 (br s, 1H), 7.83 (td, J = 10.5, 2.1 Hz
, 1H).
【０２１２】
メチル２，４，６−トリフルオロ−３−ニトロベンゾエート（５８）の合成：
【０２１３】
【化８１】
2019151650.tif 000082
アルゴン雰囲気下の化合物５７（２０ｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、濃
硫酸（２０ｍＬ）を０℃で２０ｍｉｎ滴下添加し、４８ｈ加熱還流させた。反応をＴＬＣ
でモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水（５００ｍＬ）で希
釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。５〜８％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する
ことによって、薄黄色のシロップとして、化合物５８を生成した（１４ｇ、２ステップに
わたり７０％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (DMSO
-d6, 400 MHz): δ 7.88 (td, J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
【０２１４】
メチル２，６−ジフルオロ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−３
−ニトロベンゾエート（５９）の合成：
【０２１５】
【化８２】
2019151650.tif 000083
不活性雰囲気下の化合物５８（１４ｇ、５９．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）
中撹拌溶液に、メチル２−メルカプトベンゾエート１（１１．１ｇ、６６．０７ｍｍｏｌ
）、炭酸セシウム（３８．７７ｇ、１１９．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、
２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２００
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（
２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム脱水し、ろ過し、真空
下で濃縮することによって、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り粗生成物を精製することによって、黄色のシロップとして、化合物５９を生成した（１
４．５ｇ、６４％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (
DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.98 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.59-7.
55 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.
81 (s, 3H).
【０２１６】
メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル
）チオ）ベンゾエート（６０）の合成：
【０２１７】
【化８３】
2019151650.tif 000084
不活性雰囲気下の化合物５９（１８ｇ、４６．９９）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中撹拌
溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９ｇ、５０％湿性）を室温で加え、オートクレーブ（５ｋｇ／ｃｍ２
圧力）内、水素雰囲気下で１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、
反応混合物を、セライトでろ過し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で
濃縮することによって、無色の半固体として、化合物６０を生成した（１５．１ｇ、９１
％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 500 M
Hz): δ 8.00-7.93 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 6.76-6.64 (m, 1
H), 5.54-5.47 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
【０２１８】
３−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−２，６−ジフルオロ安息香酸（
６１）の合成：
【０２１９】
【化８４】
2019151650.tif 000085
化合物６０（１５．１ｇ、３９．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２５０ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（８．３ｇ、１９７．６１ｍｍｏｌ）を室温
で加え、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で
除去し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。４Ｎ  
ＨＣｌで水層のｐＨを約４に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、水（１００ｍＬ）、ペ
ンタン（１００ｍＬ）で洗浄した。トルエン（１５０ｍＬ）を使用して、得た固体をさら
に乾燥することによって、オフホワイト色の固体として、化合物６１を生成した（１１ｇ
、７９％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 13.24 (br s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H
), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.39 (br s, 2H).
【０２２０】
７，９−ジフルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピン−８−カルボン酸（６２）の合成：
【０２２１】
【化８５】
2019151650.tif 000086
アルゴン雰囲気下の化合物６１（１０ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ
）中撹拌溶液に、ＣＤＩ（１４．９ｇ、８１．９７ｍｍｏｌ）を室温で加え、２４ｈ撹拌
した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水
（３００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約３に調節した。得た固体をろ過し、水
（１００ｍＬ）、ペンタン（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し
、真空下で乾燥させることによって、赤レンガ色の固体として、化合物６２を得た（２．
８３ｇ、３０％）。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (
DMSO-d6, 500 MHz): δ 14.19 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.58- 
7.48 (m, 3H).
【実施例１０】
【０２２２】
２−メトキシ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（７０）  −  共通中間体
【０２２３】
【化８６】
2019151650.tif 000087
【０２２４】
メチル５−メトキシ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエー
ト（６４）の合成：
【０２２５】
【化８７】
2019151650.tif 000088
不活性雰囲気下のメチル２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾエート６３（２ｇ、１０
．９７ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフリン酸無水物（３．５６ｇ
、１２．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、２ｈ撹拌し、４０℃に加熱し、１６
ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残
渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。５〜１
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成
物を精製することによって、無色の液体として、化合物６４を生成した（２．９ｇ、８５
％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (CDCl3, 500 MHz
): δ 7.50 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s,
3H), 3.84 (s, 3H).
【０２２６】
メチル−５−メトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエート（６５）の
合成：
【０２２７】
【化８８】
2019151650.tif 000089
不活性雰囲気下の化合物６４（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン
（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンチオール８（２７０ｍｇ、
１．７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０３５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を室温で加え、
２０ｍｉｎ脱気した。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２９．１ｍｇ、０．０３９ｍ
ｍｏｌ）を加え、１１０℃に加熱し、１０ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応
の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによ
って、粗生成物を得た。１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、薄黄色の固体として、化合
物６５を生成した（２８０ｍｇ、５５％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．４）；1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.42 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 3H), 6.98 (d
, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s
, 3H), 3.81 (s, 3H).
【０２２８】
メチル２−メルカプト−５−メトキシベンゾエート（６６）の合成：
【０２２９】
【化８９】
2019151650.tif 000090
不活性雰囲気下の室温の化合物６５（２８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ
酢酸（１０ｍＬ）中撹拌溶液を７０℃に加熱し、４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニター
し、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、茶色のシロップとして、化
合物６６を得た（１７０ｍｇ、粗製）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：
０．８）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7
.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
【０２３０】
メチル５−メトキシ−２−（（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）チオ
）ベンゾエート（６７）の合成：
【０２３１】
【化９０】
2019151650.tif 000091
不活性雰囲気下の化合物６６（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中
撹拌溶液に、メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート２（１６４ｍｇ、０．８２ｍ
ｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５〜６０℃
に加熱し、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（
２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を
硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。１
５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物６７を生成した（２００ｍ
ｇ、７０％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d
6, 400 MHz): δ 8.64 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H)
, 7.59-7.54 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s
, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
【０２３２】
メチル２−（（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−５−メトキ
シベンゾエート（６８）の合成：
【０２３３】
【化９１】
2019151650.tif 000092
不活性雰囲気下の化合物６７（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ
）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気（バルーン圧
）下、２６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セラ
イトでろ過し、５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有
機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物
を得た。１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物６８を生成した
（１２０ｍｇ、６５％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-N
MR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.42 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8
.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.
87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
【０２３４】
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−５−メトキシ安息香酸（６９）
の合成：
【０２３５】
【化９２】
2019151650.tif 000093
化合物６８（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ）中
撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（７２．５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を室温で加え
、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し
た。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。沈殿した固
体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物６
９を生成した（８０ｍｇ、７３％）。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．
２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.99 (br s, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 
7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.
61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.54 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H).
【０２３６】
２−メトキシ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（７０）の合成：
【０２３７】
【化９３】
2019151650.tif 000094
不活性雰囲気下の化合物６９（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹
拌溶液に、ＣＤＩ（１２２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌した。反
応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水（１０ｍ
Ｌ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で
乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物７０を生成した（４０ｍ
ｇ、５３％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO
-d6, 400 MHz): δ 13.15 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2
H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 3.77 (s, 3H).
【実施例１１】
【０２３８】
７−メトキシ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（７６）  −  共通中間体
【０２３９】
【化９４】
2019151650.tif 000095
【０２４０】
メチル４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（７２）の合成：
【０２４１】
【化９５】
2019151650.tif 000096
不活性雰囲気下のメチル４−フルオロ−２−メトキシベンゾエート７１（５００ｍｇ、
２．５０ｍｍｏｌ）の硫酸（１ｍＬ）中撹拌溶液に、硝酸（０．１２５ｍＬ）、硫酸（０
．５ｍＬ）の混合物を−５℃で加え、１０ｍｉｎ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、
反応の完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物
をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）でトリチュレートすることによって、オフホワイト色
の固体として、化合物７２を生成した（２００ｍｇ、３３％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 1
H), 6.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
【０２４２】
メチル２−メトキシ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−５−ニト
ロベンゾエート（７３）の合成：
【０２４３】
【化９６】
2019151650.tif 000097
不活性雰囲気下の化合物７２（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中
撹拌溶液に、メチル２−メルカプトベンゾエート１（１５１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、
炭酸セシウム（３１８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃に加熱し、２ｈ撹
拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希
釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで
脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。１５％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すること
によって、黄色の固体として、化合物７３を生成した（２００ｍｇ、６１％）。ＴＬＣ：
２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.80 (s,
1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 6.30 (s, 1
H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 3H).
【０２４４】
メチル５−アミノ−２−メトキシ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ
）ベンゾエート（７４）の合成：
【０２４５】
【化９７】
2019151650.tif 000098
不活性雰囲気下の化合物７３（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ
）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気（バルーン圧
）下で１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セラ
イトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。１５％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する
ことによって、黄色の粘着性固体として、化合物７４を生成した（１１０ｍｇ、６０％）
。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 
δ 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 H
z, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.80
(s, 3H).
【０２４６】
５−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−２−メトキシ安息香酸（７５）
の合成：
【０２４７】
【化９８】
2019151650.tif 000099
化合物７４（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、３ｍＬ）中
撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（６６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、７
０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を
水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。６Ｎ  ＨＣｌで水層
をｐＨ約２に酸性化し、得た固体をろ過し、ｎ−ヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空
下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物７５を生成した（７
０ｍｇ、７０％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (
DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.78 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7
.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8
.5 Hz, 1H), 5.11 (br s, 2H), 3.68 (s, 3H).
【０２４８】
７−メトキシ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（７６）の合成：
【０２４９】
【化９９】
2019151650.tif 000100
不活性雰囲気下の化合物７５（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹
拌溶液に、ＣＤＩ（１０６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌した。反
応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、氷水（１５ｍＬ）で
希釈し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得た固体をろ過し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗
浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物７６を生
成した（４０ｍｇ、６１％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.88 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H)
, 7.58-7.42 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
【実施例１２】
【０２５０】
６−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（８２）の合成  −  共通中間体
【０２５１】
【化１００】
2019151650.tif 000101
【０２５２】
メチル４−ブロモ−３−メチル−５−ニトロベンゾエート（７８）の合成：
【０２５３】
【化１０１】
2019151650.tif 000102
不活性雰囲気下のメチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエート７７（５００ｍｇ、２．
１８ｍｍｏｌ）の硫酸：トリフルオロ酢酸（１：０．１、６．６ｍＬ）中撹拌溶液に、硝
酸カリウム（２３１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、４ｈ撹拌した
。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチ
し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱
水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油状物として、粗製の化合物７８
を生成した（５４０ｍｇ、９５％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．
４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.
53 (s, 3H).
【０２５４】
メチル４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−３−メチル−５−ニトロ
ベンゾエート（７９）の合成：
【０２５５】
【化１０２】
2019151650.tif 000103
不活性雰囲気下のメチル２−メルカプトベンゾエート１（５７５ｍｇ、２．１８ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．４２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）
、化合物７８（３８５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、６５℃に加熱し、４ｈ撹
拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈
し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）、ブ
ライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮すること
によって、粗生成物を生成した。ＣＨ２Ｃｌ２：ｎ−ペンタン（１：４、５ｍＬ）を使用
して粗生成物を再結晶化することによって、黄色の固体として、化合物７９を生成した（
１２０ｍｇ、１６％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.49-7.45
(m, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89
(s, 3H), 2.35 (s, 3H).
【０２５６】
メチル３−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−５−メチル
ベンゾエート（８０）の合成：
【０２５７】
【化１０３】
2019151650.tif 000104
不活性雰囲気下の化合物７９（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）
中撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下で６ｈ撹拌した。反応
をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、黄色の
固体として、粗製の化合物８０を得た（１７５ｍｇ、９６％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.96 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1
H), 5.67 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
【０２５８】
３−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−５−メチル安息香酸（８１）の
合成：
【０２５９】
【化１０４】
2019151650.tif 000105
化合物８０（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１．５、４．５
ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（１１８ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、
２４ｈ撹拌し、加熱還流させ、１２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了
後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体をろ過し
、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、粗製の化合物８１を
生成した（１４０ｍｇ、９６％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２
）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.00 (br s, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.
35-7.29 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H
), 5.30 (br s, 2H), 2.25 (s, 3H).
【０２６０】
６−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（８２）の合成：
【０２６１】
【化１０５】
2019151650.tif 000106
不活性雰囲気下の化合物８１（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中
撹拌溶液に、ＣＤＩ（３７５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、２４ｈ撹拌した。
反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、１Ｎ  ＨＣｌで中
和し、沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体
として、粗製の化合物８２を生成した（１２０ｍｇ、９１％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.05 (br s, 1H), 
10.73 (s, 1H), 7.69-7.58 (m, 4H), 7.51-7.44 (m, 2H), 2.56 (s, 3H).
【実施例１３】
【０２６２】
７−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（８８）の合成  −  共通中間体
【０２６３】
【化１０６】
2019151650.tif 000107
【０２６４】
４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸（８４）の合成：
【０２６５】
【化１０７】
2019151650.tif 000108
不活性雰囲気下の４−フルオロ−２−メチル安息香酸８３（５００ｍｇ、３．２４ｍｍ
ｏｌ）の濃硫酸（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、硝酸カリウム（６５５ｍｇ、６．４９ｍｍ
ｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完
了後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、沈殿した固体をろ過し、真空下で乾
燥させることによって、粗生成物を得た。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、茶色のシロップ
として、化合物８４を生成した（３００ｍｇ、６０％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.56 (br s, 1H), 8.52 (
d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
【０２６６】
４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−２−メチル−５−ニトロ安息香
酸（８５）の合成：
【０２６７】
【化１０８】
2019151650.tif 000109
不活性雰囲気下のメチル２−メルカプトベンゾエート１（５１４ｍｇ、３．０８ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．８１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ
）、化合物８４（５６０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃に加熱し、４ｈ
撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を減圧下で除去した。残渣
を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約２に調節し、沈殿した固体をろ過し
、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物８５を生成し
た（５００ｍｇ、５２％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H
-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.47 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz,
1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
【０２６８】
メチル３−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−５−メチル
ベンゾエート（８６）の合成：
【０２６９】
【化１０９】
2019151650.tif 000110
化合物８５（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：１、１５ｍＬ）
中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３００ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を室温で加え
、８ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した
。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約２に調節し、沈殿した固体を
ろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、粗製の化合物
８６を生成した（５００ｍｇ）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）
；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.51 (br s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.2
Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.41 (s, 3H
).
【０２７０】
５−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−２−メチル安息香酸（８７）の
合成：
【０２７１】
【化１１０】
2019151650.tif 000111
不活性雰囲気下の化合物８６（５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐ
ｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下で１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモ
ニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、オフホワイト色の固
体として、粗製の化合物８７を生成した（４３０ｍｇ）。ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２（Ｒｆ：０．１）；ＬＣ−ＭＳ：８４．２４％；３０４．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；
Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ３．７
５ｍｉｎ。０．０５％ＴＦＡ（Ａｑ）：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０２７２】
７−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（８８）の合成：
【０２７３】
【化１１１】
2019151650.tif 000112
不活性雰囲気下の化合物８７（４３０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣＤ
Ｉ（１．１５ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１８ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモ
ニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、沈殿した固
体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、粗製の化
合物８８を生成した（２９０ｍｇ）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０
．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.15 (br s, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.69-7.68
(m, 2H), 7.67-7.44 (m, 4H), 2.44 (s, 3H).
【実施例１４】
【０２７４】
９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（９６）  −  共通中間体、および７−メチル−１１−オキソ−１
０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（８８）
共通中間体の合成  −  代替手法
【０２７５】
【化１１２】
2019151650.tif 000113
【０２７６】
４−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（８９）と４−フルオロ−２−メチル−
５−ニトロ安息香酸（８４）の混合物の合成：
【０２７７】
【化１１３】
2019151650.tif 000114
不活性雰囲気下の４−フルオロ−２−メチル安息香酸８３（１０ｇ、６４．５１ｍｍｏ
ｌ）の酢酸（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、発煙硝酸（５０ｍＬ）を室温で加え、８０℃に６
ｈ加熱した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍ
Ｌ）で希釈した。沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として
、化合物８４と８９の混合物を生成した（５．３ｇ、４０％）。ＴＬＣ：７０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.30 (br s, 2H), 8.
52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 8.9 5.9, Hz, 1H), 7.60 (d, J = 12.5 Hz, 2H
), 7.56 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 6H), 2.48 (s, 3H)；（１Ｈ  ＮＭＲは、化合
物８４と８９の混合物を２：１の比で示した）。
【０２７８】
メチル４−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゾエート（９１）およびメチル４−フ
ルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゾエート（９０）の合成：
【０２７９】
【化１１４】
2019151650.tif 000115
アルゴン雰囲気下の化合物８４および８９（１０ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌
溶液に、０℃で濃硫酸（２０ｍＬ）を加え、４８ｈ加熱還流させた。反応をＴＬＣでモニ
ターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で
濃縮することによって、高粘度の無色のシロップとして、化合物９０＆９１の混合物を生
成した（６ｇ）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO
-d6, 500 MHz): δ 8.51 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 0.5H), 7.6
3 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 9.1 Hz, 0.5H), 3.87 (s, 4.5H), 2.62 (s, 3H)
, 2.45 (s, 1.5H)；（１Ｈ  ＮＭＲを化合物９０：９１の混合物を２：１の比を示した）
。
【０２８０】
メチル４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−２−メチル−３−ニトロ
ベンゾエート（９３）およびメチル４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ
）−２−メチル−５−ニトロベンゾエート（９２）の合成：
【０２８１】
【化１１５】
2019151650.tif 000116
不活性雰囲気下の化合物９０および９１（１１ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液
に、メチル２−メルカプトベンゾエート１（１０．４ｇ、６１．９７ｍｍｏｌ）、炭酸セ
シウム（１８．５ｇ、５６．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、８０℃に加熱し、４ｈ撹拌し
た。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希
釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ
）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮
することによって、黄色の固体として、化合物９３と９２の混合物を生成した（１２ｇ）
。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：１２．５７％＋
８１．１４％；３７０．８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８
、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ２．７７ｍｉｎ。０．０５％Ａｑ．ＴＦＡ：
ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＲＴ４．０５、４．１４ｍｉｎ。
【０２８２】
メチル３−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−２−メチル
ベンゾエート（９５）の合成およびメチル５−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニ
ル）フェニル）チオ）−２−メチルベンゾエート（９４）の合成：
【０２８３】
【化１１６】
2019151650.tif 000117
不活性雰囲気下の化合物９３および９２（１４ｇ、粗製）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中
撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ、５０％湿性）を室温で加え、水素雰囲気下、オートク
レーブ（６ｋｇ／ｃｍ２圧力）内で１８ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の
完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を
真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で再
結晶化し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
カラムクロマトグラフィーによりさらに精製することによって、粘着性のオフホワイト色
の固体として、化合物９５（３ｇ、３０％）および９４（８ｇ、６３％）を生成した。Ｔ
ＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (95)
: δ 7.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.22
(dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.89 (
s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (94): δ7.94 (dd, 
J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (td, J
=7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 
3.82 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
【０２８４】
３−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−２−メチル安息香酸（９６）の
合成：
【０２８５】
【化１１７】
2019151650.tif 000118
化合物９５（２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、５０ｍＬ）中撹拌
溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に
温め、４８ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除
去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した
。４Ｎ  ＨＣｌで水層のｐＨを約１に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥
させることによって、白色の固体として、化合物９６を生成した（１．２ｇ、６６％）。
ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
δ 13.01 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (
d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.4, 6.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.
61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.25 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H).
【０２８６】
９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（９７）の合成：
【０２８７】
【化１１８】
2019151650.tif 000119
アルゴン雰囲気下の化合物９６（２．６ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）
中撹拌溶液に、ＣＤＩ（３．５ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃に加熱し
、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し
た。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、４Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約２に調節した。得た固体を
ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色
の固体として、化合物９７を得た（１．６ｇ、６７％）。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.20 (br s, 1H), 10.23 
(s, 1H), 7.74-7.60 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 2.47 (s, 3H).
【実施例１５】
【０２８８】
３−カルバモイル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
チアゼピン−８−カルボン酸（１３５）の合成  −  共通中間体
【０２８９】
【化１１９】
2019151650.tif 000120
【０２９０】
ジメチル２−（（４−メトキシベンジル）チオ）テレフタレート（１２６）の合成：
【０２９１】
【化１２０】
2019151650.tif 000121
不活性雰囲気下のジメチル２−ブロモテレフタレート１２５（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ
）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンチ
オール８（６２０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３８ｇ、７．３２ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で加え、アル
ゴン下で３０ｍｉｎ撹拌し、１１０℃に加熱し、封管内で２０ｈ撹拌した。反応をＴＬＣ
でモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×
７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下
で濃縮することによって、粗生成物を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで使用するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト
色の固体として、化合物１２６を生成した（６８０ｍｇ、５４％）。ＴＬＣ：１０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.06 (s, 1H), 7.99
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (
d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
【０２９２】
ジメチル２−メルカプトテレフタレート（１２７）の合成：
【０２９３】
【化１２１】
2019151650.tif 000122
不活性雰囲気下の室温での化合物１２６（１．４７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のトリフル
オロ酢酸（２５ｍＬ）中撹拌溶液を８０℃に加熱し、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニ
ターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、薄緑色の半固体として
粗製の化合物１２７を得（９５０ｍｇ）、これを、いかなる精製もせずに次のステップで
使用した。ＴＬＣ：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）。
【０２９４】
ジメチル２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）チオ）
テレフタレート（１２９）の合成：
【０２９５】
【化１２２】
2019151650.tif 000123
不活性雰囲気下のｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート１２８（４
００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、化合物１２７（５２
５ｍｇ、粗製）、炭酸セシウム（１．０７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃
に加熱し、１ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（
２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫
酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。５〜
７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成
物を精製することによって、黄色の固体として、化合物１２９を生成した（４００ｍｇ、
５４％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (CDCl3, 400
MHz): δ 8.76 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H
), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H
), 1.58 (s, 9H).
【０２９６】
ジメチル２−（（２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）チオ）
テレフタレート（１３０）の合成：
【０２９７】
【化１２３】
2019151650.tif 000124
不活性雰囲気下の化合物１２９（１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中
撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気（バルーン圧）下
で２４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライト
でろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物を２％Ｅｔ
ＯＡｃ／ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによ
って、オフホワイト色の固体として、化合物１３０を生成した（８００ｍｇ、８６％）。
ＴＬＣ：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 
δ 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.27 (s, 1H),
7.13-7.10 (m, 1H), 5.68 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
【０２９８】
２−（（２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）チオ）テレフタ
ル酸（１３１）の合成：
【０２９９】
【化１２４】
2019151650.tif 000125
不活性雰囲気下の化合物１３０（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（
４：１、１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１２３ｍｇ、２．９９ｍｍ
ｏｌ）を室温で加え、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物
を真空下で除去した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ
）で抽出した。２Ｎ  ＨＣｌで水層をｐＨ約６に酸性化した。得た固体をろ過し、真空下
で乾燥させることによって、黄色の固体として、化合物１３１を生成した（１８０ｍｇ、
７７％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 13.16 (br s, 2H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1
H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 5.64 (br s, 2H), 1.55 (s
, 9H).
【０３００】
８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−３−カルボン酸（１３２）の合成：
【０３０１】
【化１２５】
2019151650.tif 000126
不活性雰囲気下の化合物１３１（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）
中撹拌溶液に、ＣＤＩ（２２５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌した
。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水（１
５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌで酸性化した。得た固体をろ過し、真空下で乾燥させることに
よって、オフホワイト色の固体として、化合物１３２を生成した（１５０ｍｇ、８７％）
。ＴＬＣ：７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
δ 13.32 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H)
, 7.81-7.77 (m, 2H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 9H).
【０３０２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキシレート（１３４）の合成：
【０３０３】
【化１２６】
2019151650.tif 000127
不活性雰囲気下の化合物１３２（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）
中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３０７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム１３３（
４３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．６０ｍ
ｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応
の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得た固体をろ過し、１０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（２×５ｍＬ）でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、白
色の固体として、化合物１３４を生成した（９５ｍｇ、６３％）。ＴＬＣ：７％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 8.1
5 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.76 (m, 2H), 7.74-7.69 
(m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 1.52 (s, 9H).
【０３０４】
３−カルバモイル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
チアゼピン−８−カルボン酸（１３５）の合成：
【０３０５】
【化１２７】
2019151650.tif 000128
不活性雰囲気下の化合物１３４（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥＤＣ（１０ｍＬ）
中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２９３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０
℃に加熱し、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物をろ
過した。得た固体を５％ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）でトリチュレートし、真空下で乾燥
させることによって、白色の固体として、化合物１３５を生成した（７０ｍｇ、８７％）
。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz
): δ 10.93 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81-
7.76 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.59 (s, 1H).
【実施例１６】
【０３０６】
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−７−カ
ルボン酸（１４０）  −  共通中間体
【０３０７】
【化１２８】
2019151650.tif 000129
【０３０８】
メチル３−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−４−ニトロベンゾエート
（１３７）の合成：
【０３０９】
【化１２９】
2019151650.tif 000130
アルゴン雰囲気下のメチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート１３６（１００ｍｇ
、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（１８０ｍｇ、０
．５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃に加熱した。これに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中メチル
２−メルカプトベンゾエート１（９３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３ｍｉｎ滴下添加し、
２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去するこ
とによって、粗生成物を得た。粗生成物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×
３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下
で濃縮することによって、黄色の結晶性固体として、化合物１３７を生成した（１２０ｍ
ｇ、６９％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d
6, 400 MHz): δ 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 3H), 
7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
【０３１０】
３−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−４−ニトロ安息香酸（１３８）の合成：
【０３１１】
【化１３０】
2019151650.tif 000131
アルゴン雰囲気下の化合物１３７（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ
）中撹拌溶液に、水（３ｍＬ）中水酸化リチウム一水和物（２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ
）を室温で加え、加熱還流させ、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了
後、揮発物を真空下で除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約２に調
節した。得た固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、黄色の固体として、化合
物１３８を生成した（７２ｍｇ、８５％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒ
ｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.49 (br s, 2H), 8.25 (d, J = 8.4 H
z, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz,
1H).
【０３１２】
４−アミノ−３−（（２−カルボキシフェニル）チオ）安息香酸（１３９）の合成：
【０３１３】
【化１３１】
2019151650.tif 000132
アルゴン雰囲気下の化合物１３８（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ
）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気（バルーン圧）下で２
４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ
過し、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空下で濃縮することによって、オフホ
ワイト色の固体として、化合物１３９を生成した（５３ｍｇ、９０％）。ＴＬＣ：２０％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.91 (br 
s, 2H), 7.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (
t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (br s, 2H).
【０３１４】
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−７−カ
ルボン酸（１４０）の合成：
【０３１５】
【化１３２】
2019151650.tif 000133
アルゴン雰囲気下の化合物１３９（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、ＣＤＩ（８４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、
１２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ
（３ｍＬ）、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得た固体をろ過し、エーテル（２×５ｍＬ
）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物１４０を生成
した（２８ｍｇ、６１％）。ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.10 (br s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.8
9 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53-
7.44 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
【実施例１７】
【０３１６】
８−アミノジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（１４５）
の合成  −  共通中間体
【０３１７】
【化１３３】
2019151650.tif 000134
【０３１８】
メチル２−（（４−アミノ−２−ニトロフェニル）チオ）ベンゾエート（１４２）の合成
：
【０３１９】
【化１３４】
2019151650.tif 000135
不活性雰囲気下の４−フルオロ−３−ニトロアニリン１４１（５００ｍｇ、３．２０ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．１４ｇ、３．５０ｍｍｏ
ｌ）を室温で加え、４０℃に加熱した。これに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中メチル２−メルカプ
トベンゾエート１（５９２ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を３ｍｉｎ滴下添加し、３ｈ撹拌し
た。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（３５ｍＬ）で希釈し、
ＣＨ２Ｃｌ２（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水
し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによ
って、茶色のシロップとして、化合物１４２を生成した（６００ｍｇ、６２％）。ＴＬＣ
：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.91
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.10 (s, 1H),
6.87-6.84 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
【０３２０】
２−（（４−アミノ−２−ニトロフェニル）チオ）安息香酸（１４３）の合成：
【０３２１】
【化１３５】
2019151650.tif 000136
不活性雰囲気下の化合物１４２（６００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（
１０：３、１３ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（４０６ｍｇ、９．９０ｍ
ｍｏｌ）を室温で加え、６０℃に加熱し、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反
応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（
２×５０ｍＬ）で抽出した。ＨＣｌで水層をｐＨ約２に酸性化した。得た固体をろ過し、
真空下で乾燥させることによって、オレンジ色の固体として、化合物１４３を生成した（
３５０ｍｇ、６１％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-N
MR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.18 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 
7.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6
.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H).
【０３２２】
２−（（２，４−ジアミノフェニル）チオ）安息香酸（１４４）の合成：
【０３２３】
【化１３６】
2019151650.tif 000137
不活性雰囲気下の化合物１４３（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気（バルーン
圧）下で１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物をろ過
し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物をｎ−ペンタン（
２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物
１４４を生成した（２５０ｍｇ、８０％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒ
ｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.60 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 H
z, 1H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02-4.9
8 (m, 4H).
【０３２４】
８−アミノジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（１４５）
の合成：
【０３２５】
【化１３７】
2019151650.tif 000138
不活性雰囲気下の化合物１４４（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）
中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（２３３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３３０
ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．８７ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加え、室温に温め、６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了
後、反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈した。得た固体をろ過し、ヘキサン（２×１
０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化
合物１４５を生成した（８０ｍｇ、５７％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒ
ｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.40 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 
1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.31 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 5.46 (s, 2H).
【実施例１８】
【０３２６】
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カ
ルボン酸５−酸化物（１５６）の合成  −  共通中間体
【０３２７】
【化１３８】
2019151650.tif 000139
【０３２８】
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カ
ルボン酸５−酸化物（１５６）の合成：
【０３２９】
【化１３９】
2019151650.tif 000140
不活性雰囲気下の６（２．５ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中撹
拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１．５９ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、４８
ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物から揮発物を真空下
で除去することによって、粗生成物を得た（the reaction mixture was the volatiles w
ere removed in vacuo to obtain the crude）。粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２（２×５ｍＬ）、イソプロパノール（１０ｍＬ）でトリチュレートすることによって、
白色の固体として、化合物１５６を生成した（２．３ｇ、８７％）。ＴＬＣ：１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．０５ｍＬ  ＣＨ３ＣＯＯＨ（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d
6, 500 MHz): δ 13.36 (br s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-
7.87 (m, 1H), 7.85-7.66 (m, 3H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 
1H);
【実施例１９】
【０３３０】
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カ
ルボン酸５，５−ジオキシド（１５９）の合成  −  共通中間体
【０３３１】
【化１４０】
2019151650.tif 000141
【０３３２】
メチル１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−
８−カルボキシレート（１５７）の合成：
【０３３３】
【化１４１】
2019151650.tif 000142
アルゴン雰囲気下の６（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（
１：１、２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣＨ２Ｎ２（Ｎ−ニトロソメチルウレア（０．９５ｇ
、９．２ｍｍｏｌ）＋ＫＯＨ（０．５１ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を使用してインサイチュ
で調製）を０℃で加え、室温に温め、１ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の
完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すること
によって、白色の固体として、化合物１５７を生成した（４５０ｍｇ、８６％）。ＴＬＣ
：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.8
2 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 3H), 3.82 (s, 3H).
【０３３４】
メチル１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−
８−カルボキシレート５，５−ジオキシドの合成（１５８）：
【０３３５】
【化１４２】
2019151650.tif 000143
１５７（５ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、水性の３０％
過酸化水素（１００ｍＬ）を０℃で加え、５０℃に温め、７２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣ
でモニターし、反応の完了後、得た固体をろ過し、水（１００ｍＬ）、１０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体とし
て、化合物１５８を生成した（３．５ｇ、６４％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.58 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.
4 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H), 7.93-7.83 (m, 3H), 3.88 (s, 3H).
【０３３６】
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カ
ルボン酸５，５−ジオキシド（１５９）の合成：
【０３３７】
【化１４３】
2019151650.tif 000144
化合物１５８（３．５ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物（
２：２：１、２５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．３ｇ、３３．１２
ｍｍｏｌ）を０℃で１０ｍｉｎ少しずつ加え、室温に温め、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣ
でモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈
し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。得た固体をろ過し、イソプロピルアルコール
（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物１
５９を得た（２．８ｇ、８４％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１
）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.65 (br s, 1H), 11.55 (s, 1H), 8.07 (d, J = 
8.3 Hz, 1H), 8.03-7.82 (m, 6H).
【実施例２０】
【０３３８】
５−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４
］ジアゼピン−８−カルボン酸（１６４）の合成  −  共通中間体
【０３３９】
【化１４４】
2019151650.tif 000145
【０３４０】
メチル４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−ニトロベンゾエー
ト（１６１）の合成：
【０３４１】
【化１４５】
2019151650.tif 000146
不活性雰囲気下のメチル２−アミノ安息香酸１６０（５ｇ、３３．０７ｍｍｏｌ）のＮ
ＭＰ（１３ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１８ｍＬ、１０３．４６
ｍｍｏｌ）、メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート２（９．８７ｇ、４９．６１
ｍｍｏｌ）を室温で加え、封管内で１２０℃に加熱し、２４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣで
モニターし、反応の完了後、反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、１ｈ
撹拌した。得た固体をろ過し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥さ
せることによって、黄色の固体として、化合物１６１を生成した（３．２ｇ、２９％）。
ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):  
δ11.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.11-7.94 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J 
= 9.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 3.87 (s, 6H).
【０３４２】
メチル４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）（メチル）アミノ）−３−ニトロ
ベンゾエート（１６２）の合成：
【０３４３】
【化１４６】
2019151650.tif 000147
不活性雰囲気下の化合物１６１（３ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹
拌溶液に、炭酸セシウム（５．９ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．８４ｍ
Ｌ、１３．５９ｍｍｏｌ）を室温で加え、６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反
応の完了後、反応混合物を氷冷水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮する
ことによって、粗生成物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合
物１６２を生成した（２．７３ｇ、８８％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒ
ｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1
H), 7.71 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H),
3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
【０３４４】
メチル５−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［
１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（１６３）の合成：
【０３４５】
【化１４７】
2019151650.tif 000148
不活性雰囲気下の化合物１６２（２．７３ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の酢酸（３６ｍＬ）
中撹拌溶液に、鉄粉末（７ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃に加熱し、４
ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５
０ｍＬ）で希釈し、２ｈ撹拌し、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによっ
て、粗生成物を得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽
和水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、
化合物１６３を生成した（２ｇ、９１％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.33 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.9 
Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 
7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
【０３４６】
５−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４
］ジアゼピン−８−カルボン酸（１６４）の合成：
【０３４７】
【化１４８】
2019151650.tif 000149
化合物１６３（２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、８０ｍＬ）中撹
拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（９００ｍｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、
１２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した
。２Ｎ  ＨＣｌで残渣のｐＨを約２に調節した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥さ
せることによって、オフホワイト色の固体として、化合物１６４を生成した（１．７ｇ、
８９％）。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 4
00 MHz): δ 12.82 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 H
z, 1H), 3.32 (s, 3H).
【実施例２１】
【０３４８】
５−エチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４
］ジアゼピン−８−カルボン酸（１６７）の合成  −  共通中間体
【０３４９】
【化１４９】
2019151650.tif 000150
【０３５０】
メチル４−（エチル（２−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−ニトロベン
ゾエート（１６５）の合成：
【０３５１】
【化１５０】
2019151650.tif 000151
不活性雰囲気下の化合物１６１（２．９ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）
中撹拌溶液に、炭酸セシウム（６ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（１．０６ｍ
Ｌ、１２．８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反
応の完了後、反応混合物を氷冷水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮する
ことによって、粗生成物を得、これをｎ−ペンタン（２０ｍＬ）でトリチュレートするこ
とによって、薄黄色の固体として、化合物１６５を生成した（２．８ｇ、８９％）。ＴＬ
Ｃ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.
05 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.02  (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.1 H
z, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０３５２】
メチル５−エチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［
１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（１６６）の合成：
【０３５３】
【化１５１】
2019151650.tif 000152
不活性雰囲気下の化合物１６５（２．８ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）中
撹拌溶液に、鉄粉末（６．８ｇ、１２５．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃に加熱し、
４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（
５０ｍＬ）で希釈し、２ｈ撹拌し、セライトでろ過した。ろ液を真空下で濃縮することに
よって、粗生成物を得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナト
リウム飽和水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物
を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、オフホワイト色の
固体として、化合物１６６を生成した（２．２ｇ、９６％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.35 (br s, 1H), 7.70
(dd, J = 8.5, 1.9  Hz, 1H),  7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J
= 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J =
7.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 5H), 1.11 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【０３５４】
５−エチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４
］ジアゼピン−８−カルボン酸（１６７）の合成：
【０３５５】
【化１５２】
2019151650.tif 000153
化合物１６６（２．１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、６０ｍＬ）
中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（８９０ｍｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）を室温で加
え、１２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去
した。２Ｎ  ＨＣｌで残渣のｐＨを約２に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、水（５０
ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合
物１６７を生成した（１．６ｇ、８０％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.82 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.69-
7.59 (m, 3H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 19.7, 8.2 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7
.5 Hz, 1H), 3.79 (br s, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【実施例２２】
【０３５６】
５−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，
４］ジアゼピン−８−カルボン酸（１７０）の合成  −  共通中間体
【０３５７】
【化１５３】
2019151650.tif 000154
【０３５８】
メチル４−（ベンジル（２−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−ニトロベ
ンゾエート（１６８）の合成：
【０３５９】
【化１５４】
2019151650.tif 000155
不活性雰囲気下の化合物１６１（２．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）
中撹拌溶液に、炭酸セシウム（４．９２ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．
３４ｍＬ、１１．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニタ
ーし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で
濃縮することによって、粗生成物を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色の高粘度の
シロップとして、化合物１６８を生成した（３ｇ、９１％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.04 (s, 1H), 7.97 (dd
, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.56- 7.50 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.2 
Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)
, 3.39 (s, 3H).
【０３６０】
メチル５−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］
［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（１６９）の合成：
【０３６１】
【化１５５】
2019151650.tif 000156
不活性雰囲気下の化合物１６８（９５０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）
中撹拌溶液に、鉄粉末（２ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃に加熱し、４
ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５
０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物
を得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶
液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、化
合物１６９を生成した（８００ｍｇ、９８％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.42 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 
(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48- 7.34 (m, 4H), 7.33-7.21 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz,
1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.04 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H).
【０３６２】
５−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，
４］ジアゼピン−８−カルボン酸（１７０）の合成：
【０３６３】
【化１５６】
2019151650.tif 000157
化合物１６９（２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、８０ｍＬ）中撹
拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（７０３ｍｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、
１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した
。６Ｎ  ＨＣｌで残渣のｐＨをｐＨ約２に酸性化し、１ｈ撹拌した。沈殿した固体をろ過
し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物１７０を生
成した（１．５ｇ、７８％）。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.87 (br s, 1H), 10.39 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H)
, 7.47- 7.21 (m, 7H), 7.16-7.04 (m, 2H), 5.02 (br s, 2H).
【実施例２３】
【０３６４】
３−メトキシ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（Ｐ−４２）の合成
【０３６５】
【化１５７】
2019151650.tif 000158
メチル４−メトキシ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエ
ート（Ｐ−３６）の合成：アルゴン雰囲気下のメチル２−ヒドロキシ−４−メトキシベン
ゾエートＰ−３５（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリ
フリン酸無水物（１ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、室温に温め、２ｈ撹
拌し、４０℃に加熱し、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮
発物を真空下で除去した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×３０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を
得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り粗生成物を精製することによって、無色のシロップとして、化合物Ｐ−３６を生成した
（１．５８ｇ、９２％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-N
MR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78
(s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
【０３６６】
メチル−４−メトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエート（Ｐ−３
７）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物Ｐ−３６（１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の１，４−
ジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（５３
９ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、
アルゴン下で２０ｍｉｎ脱気した。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２３３ｍｇ、０
．３１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で加熱し、８ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、
反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮すること
によって、粗生成物を得た。５〜７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体とし
て、化合物Ｐ−３７を生成した（３４０ｍｇ、３０％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.
38-7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H
), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 6H).
【０３６７】
メチル２−メルカプト−４−メトキシベンゾエート（Ｐ−３８）の合成：アルゴン雰囲
気下の化合物Ｐ−３７（３３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）
中撹拌溶液を加熱還流させ、６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、
揮発物を真空下で除去することによって、茶色のシロップとして、粗製の化合物Ｐ−３８
を得（３４０ｍｇ）、これを、さらにいかなる精製もせずに、次のステップで使用した。
ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）。
【０３６８】
メチル４−メトキシ−２−（（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）チ
オ）ベンゾエート（Ｐ−３９）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物Ｐ−３８（２００ｍｇ
、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、メチル４−フルオロ−３−ニト
ロベンゾエート（２０１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５６ｍｇ、２．０
２ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし
、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。１５％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精
製することによって、黄色の固体として、化合物Ｐ−３９を生成した（２８０ｍｇ、７４
％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz
): δ 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.7
8 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.08-6.93 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 3H), 3.85 (s, 3H)
, 3.80-3.74 (m, 3H).
【０３６９】
メチル２−（（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−４−メト
キシベンゾエート（Ｐ−４０）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物Ｐ−３９（２７０ｍｇ
、０．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ
）を室温で加え、水素雰囲気（バルーン圧）下で１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニタ
ーし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）
で洗浄し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。１５％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すること
によって、無色のシロップとして、化合物Ｐ−４０を生成した（１８０ｍｇ、７９％）。
ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 
8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79-6.72
(m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.21-6.14 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 5H), 3.85 (s, 3H),
3.65 (s, 3H).
【０３７０】
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−４−メトキシ安息香酸（Ｐ−
４１）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物Ｐ−４０（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：１、６ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（９６ｍｇ、
２．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の
完了後、揮発物を真空下で除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約６に
酸性化した。得た沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の
固体として、化合物Ｐ−４１を生成した（８５ｍｇ、粗製）。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.84 (br s, 2H), 7.95
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.58
(br s, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.60 (s, 3H).
【０３７１】
３−メトキシ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チ
アゼピン−８−カルボン酸（Ｐ−４２）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物４１（８０ｍ
ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣＤＩ（２０３ｍｇ、１．２
５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、
反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌで酸性化し
た。得た沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体とし
て、化合物Ｐ−４２を生成した（５０ｍｇ、粗製）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.18 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H
), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.16-7.07 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82
-6.79 (m, 1H), 3.80 (s, 3H).
【実施例２４】
【０３７２】
２−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（Ｐ−５１）の合成
【０３７３】
【化１５８】
2019151650.tif 000159
メチル２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエート（Ｐ−４４）の合成：２−ヒドロキシ
−５−メチル安息香酸Ｐ−４３（２ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中
撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下の硫酸（０．６５ｍＬ）を室温で加え、加熱還流させ、２
０ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。
残渣を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨが中性になるまで）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、無色の液体として、化合物Ｐ−４４
を得た（２ｇ、９２％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；1H-N
MR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6
.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
【０３７４】
メチル５−メチル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエー
ト（Ｐ−４５）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物Ｐ−４４（２ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ
）のピリジン（８ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．３ｍ
Ｌ、１３．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、２ｈ撹拌し、４０℃に加熱し、８
ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残
渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。３〜５
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物
を精製することによって、無色の液体として、化合物Ｐ−４５を生成した（２．６ｇ、７
２％）。ＴＬＣ：７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (CDCl3, 500 MHz
): δ 7.88 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s,
3H), 2.42 (s, 3H).
【０３７５】
メチル２−（（４−メトキシベンジル）チオ）−５−メチルベンゾエート（Ｐ−４６）
の合成：アルゴン雰囲気下の化合物Ｐ−４５（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオ
キサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（５６８ｍ
ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を室温で加え
、２０ｍｉｎ脱気した。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６１．４ｍｇ、０．０８３
ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃に加熱し、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反
応の完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することに
よって、粗生成物を得た。３〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物Ｐ
−４６を生成した（２９０ｍｇ、２９％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．５）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 
7.22-7.21 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s
, 3H), 2.32 (s, 3H).
【０３７６】
メチル２−メルカプト−５−メチルベンゾエート（Ｐ−４７）の合成：アルゴン雰囲気
下の室温での化合物Ｐ−４６（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１
０ｍＬ）中撹拌溶液を７０〜７５℃に加熱し、４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし
、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、黄色のシロップとして、化合
物Ｐ−４７を生成した（１００ｍｇ、粗製）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒ
ｆ：０．７）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1
H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
【０３７７】
メチル２−（（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）チオ）−５−メチ
ルベンゾエート（Ｐ−４８）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物Ｐ−４７（１００ｍｇ、
０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、メチル４−フルオロ−３−ニトロ
ベンゾエート（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１．００
ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、
反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ
２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し
、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色
の固体として、化合物Ｐ−４８を生成した（１００ｍｇ、５５％）。ＴＬＣ：１０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.
03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H
), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
【０３７８】
メチル２−（（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−５−メチ
ルベンゾエート（Ｐ−４９）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物Ｐ−４８（４００ｍｇ、
１．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ
）を室温で加え、水素雰囲気（バルーン圧）下で２４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニタ
ーし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、
真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。７〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、薄
黄色の固体として、化合物Ｐ−４９を生成した（２２０ｍｇ、６０％）。ＴＬＣ：２０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.77 (s, 1H)
, 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.14 (m
, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.
27 (s, 3H).
【０３７９】
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−５−メチル安息香酸（Ｐ−５
０）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物Ｐ−４９（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１３９ｍｇ、
３．３２ｍｍｏｌ）を室温で加え、２０ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の
完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌでｐ
Ｈ約４に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホ
ワイト色の固体として、化合物Ｐ−５０を生成した（１１０ｍｇ、５５％）。ＴＬＣ：２
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.96 (b
r s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.54 (br s, 2H), 2.26 (s,
3H).
【０３８０】
２−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（Ｐ−５１）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物Ｐ−５０（１１
０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣＤＩ（１７６ｍｇ、
１．０８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の
完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌ
でｐＨ約４に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、白
色の固体として、化合物Ｐ−５１を生成した（６０ｍｇ、５８％）。ＴＬＣ：１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.21 (br s, 1
H), 10.76 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz
, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
【実施例２５】
【０３８１】
３−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（Ｐ−８）の合成
【０３８２】
【化１５９】
2019151650.tif 000160
メチル４−メチル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエー
ト（Ｐ−２）の合成：アルゴン雰囲気下のメチル２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエー
トＰ−１（９５０ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）のピリジン（９．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ト
リフリン酸無水物（１．０５ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、室温に温め
、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を６Ｎ  ＨＣ
ｌで酸性化し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫
酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。２％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を
精製することによって、無色の液体として、化合物Ｐ−２を生成した（１．２ｇ、７１％
）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.94 (s, 3
H), 2.45 (s, 3H).
【０３８３】
メチル２−（（４−メトキシベンジル）チオ）−４−メチルベンゾエート（Ｐ−３）の
合成：アルゴン雰囲気下の化合物２（６００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキ
サン（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（３４１ｍｇ
、２．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、ア
ルゴン下で２０ｍｉｎ脱気した。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３６．８ｍｇ、０
．０５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱し、４８ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニター
し、反応の完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮する
ことによって、粗生成物を得た。３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、粘着性固体として、化合物
３を生成した（２００ｍｇ、３３％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０
．４）；1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 H
z, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.10 (
s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
【０３８４】
メチル２−メルカプト−４−メチルベンゾエート（Ｐ−４）の合成：アルゴン雰囲気下
の室温での化合物Ｐ−３（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ
）中撹拌溶液を８０℃に加熱し、４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了
後、揮発物を真空下で除去することによって、粗製の化合物Ｐ−４を得（１１５ｍｇ）、
これを、さらにいかなる精製もせずに、次のステップで使用した。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）。
【０３８５】
メチル２−（（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）チオ）−４−メチ
ルベンゾエート（Ｐ−５）の合成：アルゴン雰囲気下のメチル４−フルオロ−３−ニトロ
ベンゾエート（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、化合
物Ｐ−４（１１５ｍｇ、粗製）、炭酸セシウム（３９２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温
で加え、６０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反
応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成
物を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物Ｐ−５を生成した（
１２０ｍｇ、５５％）。ＴＬＣ：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J 
= 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.42 (s, 3H
).
【０３８６】
メチル２−（（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−４−メチ
ルベンゾエート（Ｐ−６）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物Ｐ−５（１２０ｍｇ、０．
３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を室
温で加え、水素雰囲気（バルーン圧）下で１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、
反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で洗浄し
、真空下で乾燥させることによって、黄色の粘着性固体として、化合物Ｐ−６を生成した
（９０ｍｇ、８２％）。ＴＬＣ：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.65
(br s, 2H), 3.85-3.84 (m, 6H), 2.13 (s, 3H).
【０３８７】
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−４−メチル安息香酸（Ｐ−７
）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物Ｐ−６（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：
Ｈ２Ｏ（２：１、３ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（５６ｍｇ、１．３５
ｍｍｏｌ）を室温で加え、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反
応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水層を２
Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得た固体をろ過し、ｎ−ヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空
下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物Ｐ−７を生成した（
６０ｍｇ、７３％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR
(DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.95 (br s, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H)
, 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 
6.42 (s, 1H), 5.57 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H).
【０３８８】
３−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（Ｐ−８）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物Ｐ−７（６０ｍｇ
、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣＤＩ（９６ｍｇ、０．５９ｍ
ｍｏｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮
発物を真空下で除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化した。得
た沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化
合物Ｐ−８を生成した（４５ｍｇ、８０％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（
Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.12 (br s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7
.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 2
.30 (s, 3H).
【実施例２６】
【０３８９】
化合物の調製
化合物６に類似の酸（化合物１４、２１、２８、３５、４２、５０、５５、６２、７０
、７６、８２、８８、９７、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１５６、１５９
、１６４、１６７、１７０、Ｐ−８、Ｐ−４２、Ｐ−５１）を上述されているように合成
し、市販のアミンを使用するか、または手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈを利用して
調製したアミンを使用することによって、最終生成物に変換した。結果を表１に示す。
【０３９０】
【化１６０】
2019151650.tif 000161
手順Ａ：
アルゴン雰囲気下の６（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液
に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２２
ｍｍｏｌ）、２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタン−１−
アミン塩酸塩１８７（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン
（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応を
ＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ｈ撹拌し
た。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出するか、または沈殿した物質をそのまま真空下で乾燥さ
せるか、またはトリチュレートするか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製することによって、所望の化合物を生成した。
【０３９１】
手順Ｂ：
アルゴン雰囲気下の６（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液
に、ピリジン−３−アミン１８２（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ
、０．２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ
）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了
後、反応混合物を氷冷水（１５ｍＬ）で希釈し、得た沈殿物をろ過するか、またはＥｔＯ
Ａｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過
し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出する
か、または沈殿した物質をそのまま真空下で乾燥させるか、トリチュレートするか、また
はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の化合物を生
成した。
【０３９２】
手順Ｃ：
アルゴン雰囲気下の化合物３５（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．０３ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）または（０．０
６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０１ｍＬ）を０℃で加え、１０℃に温め、２
〜３ｈ撹拌した。反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得
た。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０３９３】
アルゴン雰囲気下の粗製の酸塩化物（７０ｍｇ、粗製）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹
拌溶液に、２−クロロ−４−フルオロアニリン１８４（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）お
よびピリジン（０．０７ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹
拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈
し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（２
０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。沈殿し
た物質をそのまま真空下で乾燥させるか、またはトリチュレートするか、またはシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣにより精製するか、または酸−塩基で処理す
ることによって、所望の化合物を生成した。
【０３９４】
手順Ｄ：
アルゴン雰囲気下の６（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液
に、ＣＤＩ（７１．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、２ｈ撹拌し
た。これに、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン１７２（３３．８
ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２
９ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応
物質を水（１５ｍＬ）で希釈し、１ｈ撹拌した。沈殿物をろ過するか、またはＥｔＯＡｃ
もしくはＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、得た固体を真空下で乾燥させるか、またはカラムクロマ
トグラフィーで精製するか、またはトリチュレートすることによって、所望の生成物を生
成した。
【０３９５】
手順Ｅ：
アルゴン雰囲気下の６（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１ｍＬ）中撹
拌溶液を、９０℃に加熱し、１ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、
揮発物を真空下で除去することによって、酸塩化物を得（５０ｍｇ、粗製）、これをさら
に精製せずに次のステップで使用した。２−アミノピリジン１８１（１５ｍｇ、０．１６
ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下のピリジン（０．
０３５ｍＬ）、酸塩化物（５０ｍｇ、粗製）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した
。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、
粗生成物を得、これを、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製することによって、所望の生成物を生成した。
【０３９６】
手順Ｆ：
アルゴン雰囲気下の化合物３５（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、エチル２−アミノ−２−（ピリジン−２−イル）アセテート塩酸塩２
４９（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ホスホン酸プロピル無水物（ＥｔＯＡｃ中約５０
％溶液、０．２２ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．０３７ｍＬ、０．３４ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完
了後、揮発物を真空下で除去し、水（２０ｍＬ）で希釈するか、または反応混合物のｐＨ
を約８に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸
ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーをよって、またはトリチュレートして粗生成物を精製する
ことによって、所望の生成物を生成した。
【０３９７】
手順Ｇ：
アルゴン雰囲気下の化合物１５９（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２
ｍＬ）中撹拌溶液に、マイクロ波バイアル内、室温でチアゾール−２−アミン２３１（３
６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ホスホン酸プロピル無水物（ＥｔＯＡｃ中約５０％溶液、
０．８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１４ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加
え、１００℃に加熱し、１ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発
物を真空下で除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体をろ過した。得た固体をそ
のまま真空下で乾燥させるか、またはトリチュレートするか、またはカラムクロマトグラ
フィーで精製することによって、所望の生成物を生成した。
【０３９８】
手順Ｈ：
アルゴン雰囲気下の化合物１５９（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（
１２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１８８．８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、６
−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン２４１（６１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）
およびＤＭＡＰ（１２０．７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌した。
反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、トリチ
ュレートすることによって、所望の生成物を生成した。
【０３９９】
合成のために使用される代表的な市販のアミン
【０４００】
【化１６１−１】
2019151650.tif 000162
【０４０１】
【化１６１−２】
2019151650.tif 000163
【０４０２】
【化１６１−３】
2019151650.tif 000164
【０４０３】
化合物の合成のためのアミンの調製
２−シクロヘキシルエタンアミン塩酸塩（２６１）の合成：
【０４０４】
【化１６２】
2019151650.tif 000165
アルゴン雰囲気下の２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）エタンアミン２６０（
５００ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ
（５０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気（バルーン圧）下で１６ｈ撹拌した。反応をＴＬ
Ｃでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ＭｅＯＨ（２×５ｍ
Ｌ）で洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（１：１、２
ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）中ジエチルエーテルでトリチュレートすることによって
、白色の固体として、化合物２６１を生成した（２５０ｍｇ、３８％）。ＴＬＣ：２０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.79 (br s, 
2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66-1.59 (m, 5H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.32-1.28 (
m, 1H), 1.23-1.11 (m, 3H), 0.91-0.84 (m, 2H).
【０４０５】
２−（４−フルオロフェノキシ）エタン−１−アミン塩酸塩（２６５）の合成
【０４０６】
【化１６３】
2019151650.tif 000166
２−（４−フルオロフェノキシ）アセトニトリル（２６４）の合成：アルゴン雰囲気下
の４−フルオロフェノール２６２（１．７４ｍＬ、１８．９６ｍｍｏｌ）のアセトン（５
０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（６．５ｇ、４７．４０ｍｍｏｌ）、クロロアセト
ニトリル２６３（１ｍＬ、１５．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、加熱還流させ、１６ｈ撹
拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下
で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物
をＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過
し、真空下で濃縮することによって、茶色のシロップとして、化合物２６４を生成した（
２．４ｇ、９０％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (
CDCl3, 400 MHz): δ 7.06-7.01 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 4.73 (s, 2H).
【０４０７】
２−（４−フルオロフェノキシ）エタン−１−アミン塩酸塩（２６５）の合成：アルゴ
ン雰囲気下の化合物２６４（２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中
撹拌溶液に、ＨＣｌ（０．３ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気（
バルーン圧）下で撹拌し、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、
反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテ
ル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し
、真空下で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、化合物２６５を生成し
た（１３０ｍｇ、６５％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H
-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.31-8.28 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 
2H), 4.16 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
【０４０８】
２−（４−フルオロシクロヘキシル）エタン−１−アミン塩酸塩（２６９）の合成
【０４０９】
【化１６４】
2019151650.tif 000167
２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトニトリル（２６７）の合成：アルゴン雰
囲気下の２−（４−オキソシクロヘキシル）アセトニトリル２６６（２００ｍｇ、１．４
５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８２．７
ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０〜１５℃に温め、１ｈ撹拌した。反応をＴ
ＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２ｍＬ）でクエンチし、揮発物
を真空下で除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮するこ
とによって、無色のシロップとして、化合物２６７を生成した（１８０ｍｇ、８９％）。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 
3.62-3.55 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.80
-1.78 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.40-1.16 (m, 2H).
【０４１０】
２−（４−フルオロシクロヘキシル）アセトニトリル（２６８）の合成：アルゴン雰囲
気下の化合物２６７（１８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌
溶液に、ＤＡＳＴ（３１３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、室温に温め、６
ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ
）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸
ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。５〜７
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物
を精製することによって、無色のシロップとして、化合物２６８を生成した（３５ｍｇ、
１９％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (CDCl3, 500
MHz): δ 4.88-4.79 (m, 1H), 2.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10-2.08 (m, 2H), 1.77-1
.70 (m, 3H), 1.57-1.33 (m, 4H).
【０４１１】
２−（４−フルオロシクロヘキシル）エタン−１−アミン塩酸塩（２６９）の合成：ア
ルゴン雰囲気下の化合物２６８（３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍＬ）中
撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１８．８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で
加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、０〜５
℃で反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、エーテ
ル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し
、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物をエーテル（３ｍＬ）に溶
解し、エーテル（１０ｍＬ）中２Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加え、１ｈ撹拌した。沈殿した
固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、薄黄色の固体として、化合物２６９を
生成した（１２ｍｇ、３３％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）
；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.81 (br s, 2H), 4.87 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H
), 2.82-2.77 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.59-1.40 (m, 6H), 1.20 (t, J = 10.0 Hz
, 2H).
【０４１２】
３−メトキシ−３−メチルブタン−１−アミンの合成（２７３）
【０４１３】
【化１６５】
2019151650.tif 000168
３−メトキシ−３−メチルブチル４−メチルベンゼンスルホネート（２７１）の合成：
アルゴン雰囲気下の３−メトキシ−３−メチルブタン−１−オール２７０（１ｇ、８．４
６ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化トシル（１．６ｇ、８．４６ｍ
ｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応
の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）でクエ
ンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、無色のシロップとして、化合物２７
１を生成した（１．８ｇ、７８％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．
７）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz,
2H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.87 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 1.12 (s, 6H).
【０４１４】
１−アジド−３−メトキシ−３−メチルブタン（２７２）の合成：アルゴン雰囲気下の
化合物２７１（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、アジ化ナ
トリウム（４７８ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した
。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、
ろ過し、真空下で濃縮することによって、白色の固体として、化合物２７２を生成した（
５２５ｍｇ、７６％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 3.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.78 (t, J =8.0 Hz
, 2H), 1.18 (s, 6H).
【０４１５】
３−メトキシ−３−メチルブタン−１−アミン（２７３）の合成：アルゴン雰囲気下の
化合物２７２（４００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１
０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気（バルーン圧）下で１６ｈ撹拌し
た。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液
を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色
のシロップとして、化合物２７３を生成した（３２０ｍｇ、３３％）。ＴＬＣ：７０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.18 (s, 3H), 2.
80 (t, J = 8.0 Hz, 0.5 H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.49 (t, J = 8.0 Hz, 0.5H),
1.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H).
【０４１６】
３−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（２７７）の合成
【０４１７】
【化１６６】
2019151650.tif 000169
３−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル（２７６）の合成：シ
ンナモニトリル２７４（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中撹拌溶
液に、ピロリジン２７５（４１２ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、硝酸セリウムアンモニウム
（２．１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃に加熱し、４ｈ撹拌した。反応を
ＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ
（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、
真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、無色
のシロップとして、化合物２７６を生成した（３００ｍｇ、３９％）。ＴＬＣ：３０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39-7.31 (m, 5H
), 3.50-3.35 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 4H), 1.89-1.72 (m, 4H).
【０４１８】
３−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（２７７）の合成
：アルゴン雰囲気下の化合物２７６（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（５７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｈ２
ＳＯ４（０．０４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、５ｈ撹拌した。
反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和した硫酸ナトリウムでクエ
ンチし、反応混合物を、セライトでろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。揮発
物を真空下で除去することによって、オフホワイト色の固体として、化合物２７７を生成
した（１００ｍｇ、６５％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ：０．３）；
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.31-7.30 (m, 5H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.59-2.40 (m, 
4H), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.10 -2.04 (m, 1H), 1.98-1.72 (m, 6H)
.
【０４１９】
２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸
塩（２８３）の合成
【０４２０】
【化１６７】
2019151650.tif 000170
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２７９）の合成：３−
アミノプロパン酸２７８（５ｇ、５１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液
に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）およびＢｏｃ−無水物（１１．３ｍＬ、５
１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニタ
ーし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。水層をジエチルエーテル（２×５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、４Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約６に調節し、ジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで
脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、化合物
２７９を得た（８ｇ、７９％）。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）
；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.18 (br s, 1H), 6.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.11
(q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０４２１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−アセチルヒドラジニル）−３−オキソプロピル）カルバ
メート（２８１）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物２７９（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）
のＣＨ２Ｃｌ２（１５ＭＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．３ｇ、６．８７ｍｍ
ｏｌ）、ＨＯＢｔ（７１４ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９９ＭＬ
、６．８７ｍｍｏｌ）、酢酸ヒドラジド２８０（４３０ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を０℃
で加え、室温に温め、１．５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反
応混合物を氷冷水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗
生成物を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物２８
１を生成した（６１０ｍｇ、５０％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０
．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.70 (s, 2H), 6.73 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.
13 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
【０４２２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エ
チル）カルバメート（２８２）の合成：アルゴン雰囲気下のトリフェニルホスフィン（４
２８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ヨウ素（４１４
ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、１５ｍｉｎ撹拌した。これに、トリエチルアミン（０
．４７ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）、化合物２８１（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を室
温で加え、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下
で除去することによって、粗生成物を得た。４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色
の固体として、粗製の化合物２８２を生成した（３６０ｍｇ）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；１Ｈ  ＮＭＲは、主要な不純物として、化合物とＴＰＰ
Ｏの混合物を示した。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.68-7.49 (m, 不純物として48H-
TPPO), 6.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.27 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 
2H), 2.43 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
【０４２３】
２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタン−１−アミン塩
酸塩（２８３）の合成：化合物２８２（３５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶
液に、アルゴン雰囲気下の０℃で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加え、
室温に温め、４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下
で除去することによって、粗生成物を得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ジエチ
ルエーテル（５ｍＬ）およびｎ−ペンタン（５ｍＬ）でトリチュレートし、真空下で乾燥
させることによって、茶色の固体として粗製の化合物２８３を生成した（６０ｍｇ）。Ｔ
ＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）。
【０４２４】
（２−エチルチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩の合成（２９２）
【０４２５】
【化１６８】
2019151650.tif 000171
エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（２８６）の合成：アルゴン雰囲気下の
エチル２−クロロアセテート２８４（５ｇ、４０．９８ｍｍｏｌ）および２８５（３．０
３ｇ、４０．９８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４９ｇ、４５．０８ｍｍｏｌ）を０℃で１０ｍｉｎ少
しずつ加え、室温に温め、２４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、
５Ｎ  ＨＣｌを使用して、反応混合物のｐＨを約６に調節した。得た固体をろ過し、ジエ
チルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、薄茶色のシロ
ップとして、化合物２８６を生成した（６ｇ）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：２１．４９％＋７５．５８％；１４９．０（Ｍ＋−１）；
（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ０．
５６ｍｉｎ、０．７７ｍｉｎ。５Ｍｍ  Ａｑ．ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ  ０．８ｍＬ／ｍｉ
ｎ）。
【０４２６】
エチル２−エチルチアゾール−５−カルボキシレート（２８８）の合成：アルゴン雰囲
気下の化合物２８６（１ｇ）のエタノール（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、プロパンチオアミ
ド２８７（５９４ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、乾燥硫酸マグネシウム（４ｇ）を室温で加
え、２４ｈ加熱還流させた。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下
で除去し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機抽出物を重曹飽和溶
液（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過
し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、茶色
のシロップとして、化合物２８８を生成した（３３０ｍｇ、２７％）。ＴＬＣ：１０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.29 (s, 1H), 
4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.
29 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０４２７】
（２−エチルチアゾール−５−イル）メタノール（２８９）（ＳＡＰ−ＭＡ１４２６−
３１）の合成：不活性雰囲気下の水素化アルミニウムリチウム（２０５ｍｇ、５．４０ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、化合物２８８（５００ｍｇ、２．７
０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、
反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で
クエンチし、セライトでろ過し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を硫酸
ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、薄黄色の固体として、化
合物２８９を生成した（３１０ｍｇ、８０％）。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．４）。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.01 (q,
J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０４２８】
５−（クロロメチル）−２−エチルチアゾール（２９０）（ＳＡＰ−ＭＡ１４２６−３
４）の合成：不活性雰囲気下の化合物２８９（３００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２
Ｃｌ２（１５ＭＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）
、ＤＭＡＰ（２５．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および塩化メシル（０．１９ｍＬ、２．
５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、
反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮する
ことによって、薄黄色のシロップとして、化合物２９０を生成した（５００ｍｇ、粗製）
。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；ＬＣ−ＭＳ：３０．７１％；
１６２．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５
０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１４ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％
ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４２９】
５−（アジドメチル）−２−エチルチアゾール（２９１）（ＳＡＰ−ＭＡ１４２６−３
５）の合成：不活性雰囲気下の化合物２９０（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（２９４ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を室温
で加え、８０℃に１６ｈ加熱した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合
物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成
物を得た。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー
により粗生成物を精製することによって、薄黄色のシロップとして、化合物２９１を生成
した（２５０ｍｇ、７１％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.56 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.03 (q, J = 7.6 Hz, 2H)
, 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
【０４３０】
（２−エチルチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２９２）の合成：化合物２
９１（２５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）中撹拌溶
液に、トリフェニルホスフィン（７８０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を室温で加え、２ｈ撹
拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによ
って、粗生成物を得た。トルエン（２×５ｍＬ）を使用して、得た固体をさらに乾燥させ
ることによって、粗製のアミンを得た。
【０４３１】
上記化合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気下の１，４−ジオキサン
（４ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを、０℃で加え、３０ｍｉｎ撹拌した。揮発物を真空下で除去
することによって、粗生成物を得、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）、ジエチルエーテル（２ｍＬ）
およびペンタン（５ｍＬ）でトリチュレートすることによって、オフホワイト色の固体と
して、化合物２９２を生成した（１８０ｍｇ、６８％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.48 (br s, 3H), 7.74 (s, 
1H), 4.25 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H
);
【０４３２】
（２−イソプロピルチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２９８）の合成
【０４３３】
【化１６９】
2019151650.tif 000172
エチル２−イソプロピルチアゾール−５−カルボキシレート（２９４）の合成：アルゴ
ン雰囲気下の化合物２８６（３．０５ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、２−
メチルプロパンチオアミド２９３（１．５ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）、乾燥硫酸マグネシ
ウム（５ｇ）を室温で加え、２４ｈ加熱還流させた。反応をＴＬＣでモニターし、反応の
完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を重曹飽和溶液（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、
ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを
使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、
茶色のシロップとして、化合物２９４を生成した（５５０ｍｇ、１７％）。ＴＬＣ：１０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H
), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.29 (
t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０４３４】
（２−イソプロピルチアゾール−５−イル）メタノール（２９５）の合成：不活性雰囲
気下の化合物２９４（５５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌
溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２１０ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、
室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を
０℃に冷却し、１５％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、セライトでろ過
し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真
空下で濃縮することによって、薄黄色のシロップとして、化合物２９５を生成した（３６
０ｍｇ、８３％）。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）。1H NMR (40
0MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (s, 1H), 5.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 5.6, 0.6
Hz, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
【０４３５】
５−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール（２９６）の合成：不活性雰囲気
下の化合物２９５（３５０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中撹拌
溶液に、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７．２ｍ
ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および塩化メシル（０．２ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加
え、室温に温め、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物
を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、薄黄色のシ
ロップとして、化合物２９６を生成した（５００ｍｇ、粗製）。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；ＬＣ−ＭＳ：７０．５４％；１７５．８（Ｍ＋＋１）；
（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μ
ｍ）；ＲＴ２．３４ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．
０２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４３６】
５−（アジドメチル）−２−イソプロピルチアゾール（２９７）の合成：不活性雰囲気
下の化合物２９６（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に
、アジ化ナトリウム（４４５ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃に１６ｈ加
熱した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）
で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。８％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによっ
て、無色の液体として、化合物２９７を生成した（２５５ｍｇ、６３％）。ＴＬＣ：１０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.67 (s,
1H), 4.69 (s, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 8H).
【０４３７】
（２−イソプロピルチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２９８）の合成：化
合物２９７（２５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）中
撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（７２０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を室温で加え、
２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去するこ
とによって、粗生成物を得た。トルエン（２×５ｍＬ）を使用して、得た固体をさらに乾
燥させることによって、粗製のアミンを得た。
【０４３８】
上記粗製の化合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気下の１，４−ジオ
キサン（１０ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを０℃で加え、３０ｍｉｎ撹拌した。揮発物を真空下
で除去することによって、粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）、ジエチルエーテ
ル（２ｍＬ）およびペンタン（５ｍＬ）でトリチュレートすることによって、低融点の吸
湿性固体として、化合物２９８を生成した（１７０ｍｇ、６５％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (br s, 2H),
7.72 (s, 1H), 4.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz,
6H)
【０４３９】
（２−メトキシチアゾール−５−イル）メタンアミン（３００）の合成
【０４４０】
【化１７０】
2019151650.tif 000173
（２−メトキシチアゾール−５−イル）メタンアミン（３００）の合成：アルゴン雰囲
気下のナトリウム金属（４６．６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）にゆっ
くりと加え、封管内で１５ｍｉｎ撹拌した。これに、（２−クロロロチアゾール−５−イ
ル）メタンアミン２９９（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃
に３ｈ加熱した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を２０％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで
脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗製の化合物３００を得た（３２ｍｇ
、３３％）。粗生成物を、精製せずに、次のステップで使用した。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：９０．３４％；１４５．０（Ｍ＋＋１）
；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；
ＲＴ０．８８ｍｉｎ。２．５ｍＭ  Ａｑ．ＮＨ４ＯＯＣＨ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２
．５ｍＭ  Ａｑ．ＮＨ４ＯＯＣＨ；１．２ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４４１】
５−（アミノメチル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩（３０３）の合成
【０４４２】
【化１７１】
2019151650.tif 000174
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−
５−イル）メチル）カルバメート（３０２）の合成：２−アミノチアゾール−５−カルボ
ニトリル３０１（３００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に
、Ｂｏｃ−無水物（１．５ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）、ニッケル（ＩＩ）クロリド（５７
１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。これに、水素化ホウ素ナトリウム（６３８
ｍｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）を０℃で１０ｍｉｎ少しずつ加え、室温に温め、１８ｈ撹拌
した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣をＥ
ｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過した。有機層を
硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、無色のシロップとし
て、化合物３０２を得た（３００ｍｇ）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.24 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.1
1 (s, 1H), 4.17 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).
【０４４３】
５−（アミノメチル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩（３０３）の合成：アルゴン雰
囲気下の化合物３０２（３００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４
−ジオキサン（５ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを０〜５℃で加え、室温に温め、４ｈ撹拌した。
反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を減圧下で除去した。得た固体をＣＨ
２Ｃｌ２（５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって
、黄色の固体として、化合物３０３を生成した（１２０ｍｇ、ＨＣｌ塩）。ＴＬＣ：１０
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.31 (br
s, 1H), 8.53 (br s, 2H), 8.14 (br s, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.1
7 (br s, 1H), 4.07 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
【０４４４】
４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩（３０８）の合成
【０４４５】
【化１７２】
2019151650.tif 000175
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロロチアゾール−４−イル）メチル）カルバメート（３
０５）の合成：（２−クロロロチアゾール−４−イル）メタンアミン３０４（２００ｍｇ
、１．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０
．６ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（０．６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を
０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、
揮発物を真空下で除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄し、水（５０ｍＬ）
で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによ
って、薄黄色の粘着性固体として、化合物３０５を得た（２００ｍｇ、６０％）。ＴＬＣ
：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.56
(br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H).
【０４４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）カルバメ
ート（３０７）の合成：封管内、アルゴン雰囲気下の化合物３０５（１００ｍｇ、０．４
１ｍｍｏｌ）とメチルアミン３０６（５ｍＬ、ＥｔＯＨ中３３％溶液）の混合物に、アル
ゴン雰囲気下のジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を室温で
加え、１２０℃に１６ｈ加熱した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を
真空下で除去した。７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色の粘着性固体として、化合物３０
７を生成した（９０ｍｇ、９２％）。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．
２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.05
(d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H).
【０４４７】
４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩（３０８）の合成：
アルゴン雰囲気下の化合物３０７（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを０℃で加え、室温に
温め、４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去
した。粗生成物をジエチルエーテル（５ｍＬ）でトリチュレートし、真空下で乾燥させる
ことによって、茶色の固体として、化合物３０８を生成した（７０ｍｇ、ＨＣｌ塩）。Ｔ
ＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 
9.73-9.27 (m, 1H), 8.39 (br s, 3H), 7.35 (s, 1H), 4.08 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.95
(s, 3H).
【０４４８】
４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−２−アミン塩酸塩（３１０）の合
成
【０４４９】
【化１７３】
2019151650.tif 000176
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（ジメチルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）カルバ
メート（３１０）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物３０５（１００ｍｇ、０．４１ｍｍ
ｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、封管内、ジメチルアミン塩酸塩３１０（６
４８ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２
１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１２０℃で５４ｈ加熱した。反応をＴＬＣでモニターし、反
応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄
した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、
粗生成物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物３
１０を生成した（８０ｍｇ、７７％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０
．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.29 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.
08 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
【０４５０】
４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−２−アミン塩酸塩（３１１）の
合成：アルゴン雰囲気下の化合物３１０（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ
２（３ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを０℃で加え
、室温に温め、４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空
下で除去した。粗生成物をジエチルエーテル（５ｍＬ）でトリチュレートし、真空下で乾
燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物３１１を生成した（７５ｍ
ｇ、ＨＣｌ塩）。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (DMSO
-d6, 400 MHz): δ 8.44 (br s, 3H), 7.38 (s, 1H), 4.10 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.14 
(s, 6H).
【０４５１】
（４−エチルチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（３１９）の合成
【０４５２】
【化１７４】
2019151650.tif 000177
エチル２−クロロ−３−オキソペンタノエート（３１３）の合成：アルゴン雰囲気下の
エチル３−オキソペンタノエート３１２（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２
０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化スルフリル（０．５６ＭＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加
え、室温に温め、６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真
空下で除去することによって、無色の液体として、粗製の化合物３１３を生成した（１ｇ
）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz
): δ 5.66-5.55 (m, 1H), 5.66-5.55 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.73-2.67 
(m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０４５３】
エチル４−エチルチアゾール−５−カルボキシレート（３１５）の合成：不活性雰囲気
下の化合物３１３（１ｇ、粗製）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、チオホルムアミ
ド３１４（３．３ｇ、５５．５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で加熱し、２４ｈ撹拌
した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによっ
て、粗生成物を得た。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー
により粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物３１５を生成した（
３００ｍｇ、３０％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；ＬＣ−
ＭＳ：５１．１８％；１８５．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒ
ｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２４ｍｉｎ。０．０２５
％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍ
ｉｎ）。
【０４５４】
（４−エチルチアゾール−５−イル）メタノール（３１６）の合成：不活性雰囲気下の
化合物３１５（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水
素化アルミニウムリチウム（１２３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め
、１ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、１０％ＮａＯＨ飽和溶液（
１ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、セライトでろ過した。ろ液を真空下で濃縮すること
によって、粗生成物を得た。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラ
フィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物３１６を生成
した（２００ｍｇ、８６％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.86 (s, 1H), 5.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J
= 5.5 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０４５５】
５−（クロロメチル）−４−エチルチアゾール（３１７）の合成：不活性雰囲気下の化
合物３１６（２００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に
、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）、塩化メシル（０．３ｍＬ、２．
７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし
、反応の完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチした。有機抽
出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、黄色の固体と
して、化合物３１７を得た（２００ｍｇ、粗製）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（Ｒｆ：０．７）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.76
(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０４５６】
５−（アジドメチル）−４−エチルチアゾール（３１８）の合成：アルゴン雰囲気下の
化合物３１７（４００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ア
ジ化ナトリウム（３２２ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃に温め、１６ｈ
撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ
）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナ
トリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、黄色の液体として、粗製の
化合物３１８を生成した（３５０ｍｇ）。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで使
用した。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）。
【０４５７】
（４−エチルチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（３１９）の合成：化合物３
１８（３５０ｍｇ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフェニル
ホスフィン（１．３ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣ
でモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た
。
【０４５８】
粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、４Ｎ  ＨＣｌ  １，４−
ジオキサン（５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で加え、１ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニタ
ーし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得、これを、
ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって
、オフホワイト色の固体として、化合物３１９を生成した（１３６ｍｇ）。ＴＬＣ：４０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：８９．９５％；１４２．９（Ｍ
＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ
、２．７μｍ）；ＲＴ１．２９ｍｉｎ。０．０２５％  Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣ
Ｎ＋５％  ０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４５９】
（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（３２７）の合成
【０４６０】
【化１７５】
2019151650.tif 000178
エチル２−クロロ−４−メチル−３−オキソペンタノエート（３２１）の合成：アルゴ
ン雰囲気下のエチル４−メチル−３−オキソペンタノエート３２０（５ｇ、３１．６４ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化スルフリル（４．２６ｇ、３１．６
４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、２４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、
反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、茶色のシロップとして、粗製の
化合物３２１を生成した（６ｇ）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８
）。
【０４６１】
エチル４−イソプロピルチアゾール−５−カルボキシレート（３２３）の合成：アルゴ
ン雰囲気下の化合物３２１（２．１ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、チオホ
ルムアミド３２２（０．６６７ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０ｈ加熱還流
させた。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、重曹飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出
物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、茶色のシロップ
として、粗製の化合物３２３を生成した（２３０ｍｇ、１１％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；ＬＣ−ＭＳ：９３．６４％；１９９．９（Ｍ＋＋１）
；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７
μｍ）；ＲＴ２．４９ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％  
０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４６２】
（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）メタノール（３２４）の合成：不活性雰囲
気下の化合物３２３（２３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液
に、水素化アルミニウムリチウム（８７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に
温め、４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を０℃に冷
却し、氷冷水（１０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、セ
ライトでろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで脱水し
、ろ過し、真空下で濃縮することによって、オフホワイトの固体として、粗製の化合物３
２４を生成した（１１２ｍｇ）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）
。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 5.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.64 (d,
J = 5.5 Hz, 2H), 3.14-3.07 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０４６３】
５−（クロロメチル）−４−イソプロピルチアゾール（３２５）の合成：不活性雰囲気
下の化合物３２４（１１２ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチル
アミン（０．２１ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）、塩化メシル（０．０８ｍＬ、０．９７ｍｍ
ｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完
了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）
、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真
空下で濃縮することによって、茶色の高粘度のシロップとして、化合物３２５を生成した
（１２６ｍｇ）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；ＬＣ−ＭＳ：
８７．８３％；１７５．８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ
Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．３０ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ
．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％  ０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ
）。
【０４６４】
５−（アジドメチル）−４−イソプロピルチアゾール（３２６）の合成：不活性雰囲気
下の化合物３２５（１２６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に
、アジ化ナトリウム（７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃に４ｈ加熱し
た。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で
希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真
空下で濃縮することによって、高粘度のシロップとして、粗製の化合物３２６を生成した
（８２ｍｇ、６３％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；1H NMR
(DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.01 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 1.21 (d, 
J = 6.8 Hz, 6H);
【０４６５】
（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（３２７）の合成：化
合物３２６（８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）中撹
拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、４
ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去すること
によって、粗生成物を得た。トルエン（２×５ｍＬ）を使用して、得た固体をさらに乾燥
させることによって、粗生成物を得た。
【０４６６】
粗製の化合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気下の１，４−ジオキサ
ン（２ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを０℃で加え、１ｈ撹拌した。揮発物を真空下で除去するこ
とによって、粗生成物を得、これをジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄することによって
、オフホワイト色の固体として、化合物３２７を生成した（４２ｍｇ、５０％）。ＴＬＣ
：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.
02 (s, 1H), 8.26 (br s, 2H), 4.24 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24-3.17 (m, 1H), 1.19 (
d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０４６７】
（４−クロロロチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（３３７）の合成
【０４６８】
【化１７６】
2019151650.tif 000179
チアゾリジン−２，４−ジオン（３２９）の合成：２−クロロ酢酸３２８（５ｇ、５２
．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、チオウレア３１４（３．８０ｇ、５
２．９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、濃ＨＣｌ（６ｍＬ）を１５ｍｉｎ滴
下添加し、１１０℃に加熱し、２４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了
後、反応混合物を０℃に冷却し、３０ｍｉｎ撹拌した。沈殿した固体をろ過し、真空下で
乾燥させることによって、白色の固体として、化合物３２９を生成した（３．２ｇ、４７
％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6): δ 12.01 (br s. 1H), 4.15 (s, 2H).
【０４６９】
２，４−ジクロロチアゾール−５−カルボアルデヒド（３３０）の合成：アルゴン雰囲
気下の０℃の化合物３２９（２．７ｇ、２３．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２３ｍＬ、
１５．９８ｍｍｏｌ）中混合物に、オキシ塩化リン（８．１５ｍＬ、８７．１７ｍｍｏｌ
）を０℃で１５ｍｉｎ滴下添加し、室温に温め、１ｈ撹拌し、１２０℃に加熱し、４ｈ撹
拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水にゆっくりと注
ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ
３飽和溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過
し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、茶色の油状物質
として、化合物３３０を生成した（１．４ｇ、３３％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H).
【０４７０】
２，４−ジクロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チアゾール（３３１）の
合成：アルゴン雰囲気下の化合物３３０（１．４ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（２
０ｍＬ）中撹拌溶液に、エタン−１，２−ジオール（１．４３ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）
、ｐ−トルエンスルホン酸（１３３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１１０℃で
加熱し、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を１０％
ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによ
って、粗生成物を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィ
ーにより粗生成物を精製することによって、黄色の油状物質として、化合物３３１を生成
した（１．７ｇ、９８％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H
NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.04 (s, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H).
【０４７１】
４−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チアゾール（３３２）の合成：
アルゴン雰囲気下の化合物３３１（１．７ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ＭＬ）
中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．９ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ
溶液）を−７８℃で１０ｍｉｎ滴下添加し、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、
反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃
縮することによって、粗生成物を得た。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロ
マトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の油状物質として、化合物
３３２を生成した（１．１ｇ、７６％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：
０．２）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.74 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.19-4.15 (m, 
2H), 4.08-4.04 (m, 2H).
【０４７２】
４−クロロロチアゾール−５−カルボアルデヒド（３３３）の合成：化合物３３２（１
．１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（
６ｍＬ）中の５Ｎの水性ＨＣｌを０℃で加え、室温に温め、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣ
でモニターし、反応の完了後、反応混合物をブライン（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡ
ｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和した炭酸水素ナトリウム（１
００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって
、黄色の油状物質として、化合物３３３を生成した（８００ｍｇ、９５％）。ＴＬＣ：１
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.11 (s, 
1H), 9.00 (s, 1H).
【０４７３】
（４−クロロロチアゾール−５−イル）メタノール（３３４）の合成：不活性雰囲気下
の化合物３３３（７５０ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液
に、水素化アルミニウムリチウム（１９３ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温
に温め、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を０℃に
冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で
濃縮することによって、黄色の油状物質として、化合物３３４を生成した（５２０ｍｇ、
６８％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (CDCl3, 500
MHz): δ 8.69 (m, 1H), 4.88 (s, 2H).
【０４７４】
（４−クロロロチアゾール−５−イル）メチルメタンスルホン酸（３３５）の合成：不
活性雰囲気下の化合物３３４（５２０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ、８．７１ｍｍｏｌ）および塩化メ
シル（０．３４ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。
反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ
２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和したＮａＨＣＯ３（５
０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、
茶色の液体として、化合物３３５を生成した（６００ｍｇ、粗製）。ＴＬＣ：１０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz):  δ8.74 (s, 1H), 4.79
(s, 2H), 1.44 (s, 3H).
【０４７５】
５−（アジドメチル）−４−クロロロチアゾール（３３６）の合成：不活性雰囲気下の
化合物３３５（６００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ア
ジ化ナトリウム（３４３ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃に４ｈ加熱し
た。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希
釈し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油状物質として、化合物
３３６を生成した（２５０ｍｇ、５４％）。ＴＬＣ：８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：
０．５）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.74 (s, 1H), 4.58 (s, 2H).
【０４７６】
（４−クロロロチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（３３７）の合成：化合物
３３６（２５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、１３ＭＬ）中撹拌
溶液に、トリフェニルホスフィン（７５２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、４ｈ
撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、残渣を
０℃で、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。揮発物を真空下で
除去し、得た固体をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）、ジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄すること
によって、黄色の固体として、化合物３３７を生成した（１１０ｍｇ）。ＴＬＣ：５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H)
, 8.52 (br s, 3H), 4.24 (q, J = 5.6 Hz, 2H);
【０４７７】
オキセタン−３−イルメタンアミン（３４１）の合成
【０４７８】
【化１７７】
2019151650.tif 000180
３−（ニトロメチル）オキセタン−３−オール（３３９）の合成：アルゴン雰囲気下の
オキセタン−３−オン３３８（５００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のニトロメタン（１．２
５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ）を室温で加え、１２ｈ撹拌し
た。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって
、粗生成物を得た。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物
３３９を生成した（７５０ｍｇ、８１％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.47 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.64 (d, J
= 7.5 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
【０４７９】
３−（ニトロメチレン）オキセタン（３４０）の合成：不活性雰囲気下の化合物３３９
（７５０ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチ
ルアミン（３．１７ｍＬ、２２．５５ｍｍｏｌ）、塩化メシル（１．２０ｍＬ、１５．５
０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、−７８℃に冷却し、１ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニター
し、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。２５％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精
製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物３４０を生成した（３８０ｍ
ｇ、５８％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (CDCl3,
400 MHz): δ 6.94-6.92 (m, 1H), 5.68-5.64 (m, 2H), 5.41-5.36 (m, 2H).
【０４８０】
オキセタン−３−イルメタンアミン（３４１）の合成：不活性雰囲気下の化合物３４０
（５００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）
２（１００ｍｇ）を室温で加え、４５℃で加熱し、水素雰囲気（バルーン圧）下で５ｈ撹
拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることによって、粗生成物を
得、これを、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）でトリチュレートすることによって、薄
茶色の固体として、粗製の化合物３４１を生成した（１００ｍｇ）。ＴＬＣ：１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）（Ａｇｉｌｅｎｔ  ６３１０
Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ）：８８．５（Ｍ＋＋１）。
【０４８１】
２，２，２−トリフルオロ−１−（（２−（オキサゾール−５−イル）エチル）−λ４
−アザニル）エタン−１−オン（３４７）の合成
【０４８２】
【化１７８】
2019151650.tif 000181
オキサゾール−５−イルメタノール（３４３）の合成：アルゴン雰囲気下のエチルオキ
サゾール−５−カルボキシレート３４２（２ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０
ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０７ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ）を０
℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反
応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ
過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を
使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、
無色のシロップとして、化合物３４３を生成した（８１０ｍｇ、５８％）。ＴＬＣ：５％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.28 (s, 1
H), 7.04 (s, 1H), 5.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
【０４８３】
５−（クロロメチル）オキサゾール（３４４）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物３４
３（８００ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２：ｎ−ヘキサン（１：１、１０ｍＬ
）中撹拌溶液に、塩化チオニル（１．２ｍＬ、１６．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、加熱
還流させ、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物をＮａ
ＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）で中和し、エーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、無色
のシロップとして、粗製の化合物３４４を得た（７００ｍｇ）。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.89 (s, 1H), 7.10 (s,
1H), 4.62 (s, 2H).
【０４８４】
２−（オキサゾール−５−イル）アセトニトリル（３４５）の合成：アルゴン雰囲気下
の化合物３４４（７００ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、シ
アン化ナトリウム（１．０２ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃に加熱し、
４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）
で希釈し、エーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、無色のシロップとして、粗製の化合
物３４５を得た（６５０ｍｇ）。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）
；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.89 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.84 (s, 2H).
【０４８５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（オキサゾール−５−イル）エチル）カルバメート（３４６）
の合成：アルゴン雰囲気下の化合物３４５（５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（
３ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｂｏｃ−無水物（０．２１ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）、塩化ニッ
ケル六水和物（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１２２ｍｇ、
３．２４ｍｍｏｌ）を０℃で５ｍｉｎ、少しずつ加え、室温に温め、６ｈ撹拌した。反応
をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、セ
ライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。３０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製す
ることによって、無色のシロップとして、化合物３４６を生成した（６８ｍｇ、７１％）
。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 
δ 7.82 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 2.89 (t, J = 
6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
【０４８６】
２，２，２−トリフルオロ−１−（（２−（オキサゾール−５−イル）エチル）−λ４
−アザニル）エタン−１−オン（３４７）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物３４６（６
５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸
（０．１４ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、４ｈ撹拌した。反応を
ＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、無色のシ
ロップとして、粗製の化合物３４７を得た（５０ｍｇ）。ＴＬＣ：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.30 (s, 1H), 7.85-7.79 (m
, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
【０４８７】
２，２，２−トリフルオロ−１−（（２−（チアゾール−５−イル）エチル）−λ４−ア
ザニル）エタン−１−オン（３５２）の合成
【０４８８】
【化１７９】
2019151650.tif 000182
５−（クロロメチル）チアゾール（３４９）の合成：アルゴン雰囲気下のチアゾール−
５−イルメタノール３４８（１ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中撹
拌溶液に、塩化メシル（１．０９ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を１５ｍｉｎ滴下添加し、０〜
５℃でジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、室
温に温め、４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で
除去することによって、粗生成物を得た。粗生成物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）
で洗浄し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製することによって、黄色の液体として、化合物３４９を生成した（６５０ｍｇ
、５７％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．７）；1H-NMR (CDCl3, 5
00 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.84 (s, 2H).
【０４８９】
２−（チアゾール−５−イル）アセトニトリル（３５０）の合成：アルゴン雰囲気下の
化合物３４９（６５０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ
）中撹拌溶液に、シアン化ナトリウム（３６１ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、
８０℃に加熱し、４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真
空下で除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによ
って、粗生成物を得た。７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色の半固体として、化合物３５
０を生成した（２５０ｍｇ、４１％）。ＴＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０
．４）；1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.81 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.84 (s, 2H).
【０４９０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（チアゾール−５−イル）エチル）カルバメート（３５１）の
合成：アルゴン雰囲気下の化合物３５０（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３
ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｂｏｃ−無水物（１７５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル
六水和物（９．７５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、
２．８２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で５ｍｉｎ少しずつ加え、室温に温め、４ｈ撹拌した。反
応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。５０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する
ことによって、茶色の固体として、化合物３５１を生成した（２０ｍｇ、２２％）。ＴＬ
Ｃ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.
92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 3.15 (q, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 
2H), 1.39 (s, 9H).
【０４９１】
２−（チアゾール−５−イル）エタン−１−アミン（３５２）の合成：アルゴン雰囲気
下の化合物３５１（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中撹拌溶液
に、トリフルオロ酢酸（６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加え、室温に温め、
４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去するこ
とによって、無色の液体として、粗製の化合物３５２を得た（１０ｍｇ）。粗生成物を、
さらにいかなる精製もせずに、次のステップで使用した。ＴＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H), 7.95-7.89 (m
, 2H), 7.76 (s, 1H), 3.16-3.10 (m, 4H).
【０４９２】
２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エタン−１−アミン（３５９）の合成
【０４９３】
【化１８０】
2019151650.tif 000183
５−（４−ブロモフェニル）ピリミジン（３５５）の合成：５−ブロモピリミジン３５
３（１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２５ｍＬ）中撹拌溶液に、炭
酸ナトリウム（１ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）および（４−ブロモフェニル）ボロン酸３５４
（１．２６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下で３０ｍｉｎパージした。
これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７３１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃に
加熱し、２．５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応物質を、セ
ライトでろ過し、ろ液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することに
よって、粗生成物を得た。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物３５
５を生成した（１ｇ、６７％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）
；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.20 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz,
2H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
【０４９４】
（Ｅ）−３−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（３５７）の
合成：不活性雰囲気下の５−（４−ブロモフェニル）ピリミジン３５５（１ｇ、４．２７
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、アクリルアミド３５６（３６４ｍｇ、５
．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン下で１０ｍｉｎパージした。これに、ｏ−トリ
ルホスフィン（１４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．７８ｍｇ、０
．０２１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、７．３２ｍｍｏ
ｌ）を室温で加え、１３０℃に加熱し、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応
の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０
ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮することによって、粗生成物を生成した。粗生成物
を５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることに
よって、白色の固体として、化合物３５７を生成した（６００ｍｇ、６２％）。ＴＬＣ：
４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.23-9.1
6 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (br s, 1H), 
7.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
【０４９５】
３−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパンアミド（３５８）の合成：不
活性雰囲気下の化合物３５７（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中
撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０
．６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、Ｈ２（バルーン圧）下で４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣで
モニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過した。ろ液を真空下で濃縮す
ることによって、粗生成物を得、これを、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、化合物３５
８を生成した（６５ｍｇ、４３％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．
２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.16 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 ( br s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 2.87 (t, 
J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
【０４９６】
２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エタン−１−アミン（３５９）の合成
：化合物３５８（６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）中
撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１２８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、フェニル−λ３−ヨーダンジ
イルジアセテート（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１ｈ撹拌した。反応を
ＴＬＣでモニターし、反応の完了後、３Ｎ  ＨＣｌを使用して反応混合物のｐＨを約２に
調節し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。３Ｎ  ＮａＯＨを用いて水層のｐＨ
を約８に塩基性化し、ＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸
ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、白色の固体として、粗製
の化合物３５９を生成した（４０ｍｇ）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.16 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 7.72 (d, J
= 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H).
【０４９７】
２−（２−フェニルピリミジン−５−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（３６６）の合成
【０４９８】
【化１８１】
2019151650.tif 000184
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（３６１）の合成：５−ブロモ−２−クロロピリミ
ジン３６０（１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヨウ
化水素（５ｍＬ、５７％水溶液）を−１０℃で加え、０℃に温め、５ｈ撹拌した。反応を
ＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を固体Ｋ２ＣＯ３（２ｇ）でクエンチし
、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、黄色の固
体として、粗製の化合物３６１を得た（１．４ｇ、９４％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.55 (s, 2H).
【０４９９】
５−ブロモ−２−フェニルピリミジン（３６３）の合成：化合物３６１（１．４ｇ）の
ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（７８３ｍｇ、７．
３９ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸３６２（４５１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加え
、アルゴン下で３０ｍｉｎパージした。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７０ｍｇ、０．
４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニター
し、反応の完了後、反応物質を、セライトでろ過し、ろ液を水（１００ｍＬ）で希釈し、
ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水
し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによっ
て、白色の固体として、化合物３６３を生成した（４００ｍｇ、３５％）。ＴＬＣ：１０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．９）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.83 (s, 2
H), 8.41-8.39 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 3H).
【０５００】
（Ｅ）−３−（２−フェニルピリミジン−５−イル）アクリルアミド（３６４）の合成
：不活性雰囲気下の化合物３６３（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ
）中撹拌溶液に、アクリルアミド３５６（１０９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を室温で加え
、アルゴン下で１０ｍｉｎパージした。これに、ｏ−トリルホスフィン（４２ｍｇ、０．
０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびジイソプ
ロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１４０℃に加熱
し、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１０
０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生
成物を得た。粗製の化合物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０ｍＬ）でトリチュレート
し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物３６４を生
成した（５０ｍｇ、１７％）。ＴＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.10 (s, 2H), 8.43-8.41 (m, 2H), 7.64 (br s, 1H), 
7.55-7.54 (m, 3H), 7.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 16.0
Hz,1H).
【０５０１】
３−（２−フェニルピリミジン−５−イル）プロパンアミド（３６５）の合成：不活性
雰囲気下の化合物３６４（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶
液に、トリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７
ｍｇ、乾燥）を室温で加え、水素雰囲気（バルーン圧）下で４ｈ撹拌した。反応をＬＣ−
ＭＳでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃
縮することによって、粗生成物を得、これを、１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ペンタン（２×５
ｍＬ）でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体と
して、化合物３６５を生成した（３０ｍｇ、６０％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.76 (s, 2H), 8.37-8.35 (m, 
2H), 7.52-7.50 (m, 3H), 7.31 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2
H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
【０５０２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−フェニルピリミジン−５−イル）エチル）カルバメート
（３６６）の合成：化合物３６５（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中
撹拌溶液に、水（０．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、フェ
ニル−λ３−ヨーダンジイルジアセテート（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え
、３０ｍｉｎ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除
去した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗
生成物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより粗生成物を精製することによって、粘着性固体として、化合物３６６を生成し
た（１０ｍｇ、５１％）。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．９）；1H-N
MR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.65 (s, 2H), 8.42-8.40 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 4.62
(br s, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
【０５０３】
２−（２−フェニルピリミジン−５−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（３６７）の合
成：アルゴン雰囲気下の化合物３６６（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（
３ＭＬ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを０℃で加え
、室温に温め、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空
下で除去することによって、粗生成物を得、これを２０％ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン（
２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物３
６７を生成した（５０ｍｇ、ＨＣｌ塩）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.84 (s, 2H), 8.40-8.37 (m, 2H), 8.07 
(br s, 2H), 7.54-7.52 (m, 3H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
【０５０４】
（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンアミン（３７２）の合成
【０５０５】
【化１８２】
2019151650.tif 000185
（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）メタノール（３６９）の合成：アルゴン雰
囲気下の４−（ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド３６８（５００ｍｇ、２．７１
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５５ｍｇ
、３９．９９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニ
ターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣をブライン溶液（１００ｍＬ）
で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する
ことによって、白色の固体として、化合物３６９を生成した（２６０ｍｇ、５１％）。Ｔ
ＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.
20 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.
79 (s, 2H).
【０５０６】
４−（ピリミジン−５−イル）ベンジルメタンスルホン酸塩（３７０）の合成：アルゴ
ン雰囲気下の化合物３６９（２６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ
）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニ
ルクロリド（０．１６ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１４ｈ撹拌
した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し
、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真
空下で濃縮することによって、高粘度のシロップとして、粗製の化合物３７０を得た（３
００ｍｇ）。粗生成物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。ＴＬＣ：５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）。
【０５０７】
５−（４−（アジドメチル）フェニル）ピリミジン（３７１）の合成：アルゴン雰囲気
下の化合物３７０（３００ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、アジ化ナトリ
ウム（７４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反
応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ
過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを
使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、
無色の高粘度のシロップとして、化合物３７１を生成した（４５ｍｇ）。ＴＬＣ：３０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H), 
8.96 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H).
【０５０８】
（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンアミン（３７２）の合成：化合物３
７１（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（９：１、２ｍＬ）中撹拌溶液に
、トリフェニルホスフィン（７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌し
た。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって
、粗生成物を得た。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合
物３７２を生成した（２３ｍｇ、６６％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒ
ｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.21 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.27 (br
s, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H).
【０５０９】
（２−フェニルピリミジン−５−イル）メタンアミン（３７７）の合成
【０５１０】
【化１８３】
2019151650.tif 000186
（２−フェニルピリミジン−５−イル）メタノール（３７４）の合成：アルゴン雰囲気
下の２−フェニルピリミジン−５−カルボアルデヒド３７３（２００ｍｇ、１．０８ｍｍ
ｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ、２．
１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、
反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮する
ことによって、粗生成物を得た。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色の固体として、化合
物３７４を生成した（１３５ｍｇ、６５％）。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（Ｒ
ｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.83 (s, 2H), 8.40-8.38 (m, 2H), 7.5
3-7.51 (m, 3H), 5.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
【０５１１】
（２−フェニルピリミジン−５−イル）メチルメタンスルホン酸（３７５）の合成：ア
ルゴン雰囲気下の化合物３７４（１３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）およびメタンス
ルホニルクロリド（０．０７ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、３０
ｍｉｎ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２
（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで
脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油状物質として、粗製の化合物
３７５を得た（１５０ｍｇ）。粗生成物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 9
.00 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 8.42-8.41 (m, 2H), 7.56-7.55 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 3.
32 (s, 3H).
【０５１２】
５−（アジドメチル）−２−フェニルピリミジン（３７６）の合成：アルゴン雰囲気下
の化合物３７５（１５０ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（５
６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応をＴＬ
Ｃでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエー
テル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過
し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無
色のシロップとして、化合物３７６を生成した（６０ｍｇ、４９％）。ＴＬＣ：４０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．９）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (s, 2H), 
8.41 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 2H), 7.56-7.53 (m, 3H), 4.63 (s, 2H).
【０５１３】
（２−フェニルピリミジン−５−イル）メタンアミン（３７７）の合成：化合物３７６
（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（９：１、４ｍＬ）中撹拌溶液に、ト
リフェニルホスフィン（１６７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌した
。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、
粗生成物を得た。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物３７７を生
成した（３０ｍｇ、３８％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）
；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.96 (s, 2H), 8.40 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.59-7.4
5 (m, 3H), 6.84 (br s, 2H), 4.01 (s, 2H).
【０５１４】
チアゾール−５−アミン塩酸塩（３８０）の合成
【０５１５】
【化１８４】
2019151650.tif 000187
ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−５−イルカルバメート（３７９）の合成：チアゾール−
５−カルボン酸３７８（４００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（６ｍＬ）中撹
拌溶液に、室温でジフェニルホスホン酸アジド（１．３４ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン（０．８９ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に１６ｈ加熱
した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによっ
て、粗生成物を得た。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物３７９を
生成した（３００ｍｇ、４８％）。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８
）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.60 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 
1.49 (s, 9H).
【０５１６】
チアゾール−５−アミン塩酸塩（３８０）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物３７９（
３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン
中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を、０℃で加え、室温に温め、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣで
モニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。
粗生成物をｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、薄
黄色の固体として、化合物３８０を生成した（１５０ｍｇ、ＨＣｌ塩）。ＴＬＣ：５０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.10 (s, 1H)
, 7.22 (s, 1H).
【０５１７】
３−（ピリミジン−５−イル）アニリン（３８３）の合成
【０５１８】
【化１８５】
2019151650.tif 000188
５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（３８２）の合成：不活性雰囲気下の５−ブロ
モピリミジン３５３（２ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）および（３−ニトロフェニル）ボロン
酸３８１（２．３ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：
１、２０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（２．６６ｇ、２５．１７ｍｍｏｌ）を室
温で加え、アルゴン雰囲気下で２０ｍｉｎパージした。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７
２６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃に１６ｈ加熱した。反応をＴＬＣでモニ
ターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮
することによって、粗生成物を得た。得た固体をろ過し、真空下で乾燥させることによっ
て、粗生成物を得、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中のシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによりこれを精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物３８２を生
成した（２．５ｇ、６８％）。ＴＬＣ：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.27 (s, 3H), 8.66-8.63 (m, 1H), 8.37-8.25 (m, 2H)
, 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
【０５１９】
３−（ピリミジン−５−イル）アニリン（３８３）の合成：不活性雰囲気下の化合物３
８２（１．７ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ
／Ｃ（５００ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で加え、Ｈ２雰囲気（バルーン圧）下で５ｈ撹拌
した。反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（
５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得、これをエ
ーテル：ペンタン（１：１、１０ＭＬ）混合物でトリチュレートし、真空下で乾燥させる
ことによって、オフホワイト色の固体として、化合物３８３を生成した（１．２ｇ、８６
％）。ＴＬＣ：７０％％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400
MHz): δ 9.15 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 
2H), 6.69-6.64 (m, 1H), 5.27 (s, 3H).
【０５２０】
３−（ピリミジン−４−イル）アニリン（３８６）の合成
【０５２１】
【化１８６】
2019151650.tif 000189
２，４−ジクロロ−６−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（３８５）の合成：不活性
雰囲気下の２，４，６−トリクロロピリミジン３８４（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）
および（３−ニトロフェニル）ボロン酸３８２（５９４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の１，
２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（８７８ｍｇ、８．２
８ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下で２０ｍｉｎパージした。これに、Ｐｄ（
ＰＰｈ３）４（１５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１６ｈ加熱した。反応
をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液を真空下
で濃縮することによって、粗生成物を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体と
して、粗製の化合物３８５を生成し（２００ｍｇ）、これを、次のステップで使用した。
ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）。
【０５２２】
３−（ピリミジン−４−イル）アニリン（３８６）の合成：不活性雰囲気下の化合物３
８５（２００ｍｇ、粗製）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（３
０４ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、湿性）をアルゴン雰囲気
下で加え、Ｈ２雰囲気（バルーン圧）下で６ｈ撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、
セライトでろ過し、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空
下で濃縮することによって、粗生成物を得、これを、９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、オフホワイト色の固体と
して、化合物３８６を生成した（１００ｍｇ、７８％）。ＴＬＣ：７０％％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1H), 8.80 (d, J
= 5.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.30 (d, J = 
7.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H).
【０５２３】
３−（チアゾール−５−イル）アニリン（３８９）の合成
【０５２４】
【化１８７】
2019151650.tif 000190
不活性雰囲気下の５−ブロモチアゾール３８７（３５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の２
−メチルＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、３−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステ
ル３８８（６００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５６５ｍｇ、５．３３ｍ
ｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下で２０ｍｉｎ撹拌した。これに、Ｐｄ（ｄｐｐ
ｆ）２Ｃｌ２（７８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃に加熱し、１６ｈ撹拌
した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ろ
液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄
色のシロップとして、化合物３８９を生成した（２００ｍｇ、５２％）。ＴＬＣ：７０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；ＬＣ−ＭＳ：８４．４９％；１７６．８（Ｍ＋
＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、
２．７μｍ）；ＲＴ１．４０ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋
５％  ０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０５２５】
３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（３９２）の合成
【０５２６】
【化１８８】
2019151650.tif 000191
不活性雰囲気下の３−ブロモアニリン３９０（４００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および
（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸３９１（３５３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯ
Ｈ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（４９３ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を室温で
加え、アルゴン雰囲気下で２０ｍｉｎパージした。これに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５６ｍ
ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１６ｈ加熱した。反応をＴＬＣでモニターし、
反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ
液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、赤
レンガ色の固体として、化合物３９２を生成した（１６０ｍｇ）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；ＬＣ−ＭＳ：６７．８９％；１８５．９（Ｍ＋＋１）
；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７
μｍ）；ＲＴ２．１０ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％  
０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０５２７】
５−フェニルオキサゾール−２−アミン（３９６）の合成
【０５２８】
【化１８９】
2019151650.tif 000192
２−ブロモ−２−フェニルアセトアルデヒド（３９４）の合成：不活性雰囲気下の２−
フェニルアセトアルデヒド３９３（５００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサ
ン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、臭素（０．２７ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２
０ｍｉｎ撹拌し、室温に温め、１ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後
、揮発物を真空下で除去することによって、緑色のシロップとして、粗製の化合物３９４
を生成した（８００ｍｇ）。粗生成物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。Ｔ
ＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；
【０５２９】
５−フェニルオキサゾール−２−アミン（３９６）の合成：不活性雰囲気下の化合物３
９４（８００ｍｇ、粗製）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、尿素３９５を室温で加
え（４８２ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、８０℃に加熱し、６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣで
モニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、残渣を水（６０ｍＬ）で希釈した
。１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でｐＨを中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮す
ることによって、粗生成物を得た。２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の
固体として、化合物３９６を生成した（２００ｍｇ、３２％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (d, J = 7.2 Hz,
2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.81 (s, 2H);
【０５３０】
５−フェニルチアゾール−２−アミン（３９７）の合成
【０５３１】
【化１９０】
2019151650.tif 000193
５−フェニルチアゾール−２−アミン（３９７）の合成：不活性雰囲気下の２−ブロモ
−２−フェニルアセトアルデヒド３９４（８６０ｍｇ、粗製）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中
撹拌溶液に、チオウレア（６５８ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃に加熱
し、８ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去す
ることによって、粗生成物を得た。残渣のｐＨを１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）
で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。２〜３％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精
製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物３９７を生成した（５００ｍ
ｇ、６６％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6): δ 7.43-7.38 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (tt, J = 7.5, 
0.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H).
【０５３２】
１−メトキシ−３−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（４０１）の
合成
【０５３３】
【化１９１】
2019151650.tif 000194
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−イ
ル）カルバメート（３９９）の合成：不活性雰囲気下のメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ）−３−（ピリミジン−５−イル）プロパノエート３９８（２００
ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
（１０５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応を
ＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。８％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製するこ
とによって、オフホワイト色の固体として、化合物３９９を生成した（１１０ｍｇ、６１
％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400
MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.4
Hz, 1H), 3.61 (br s, 2H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 1H), 1.26 (s, 9H)
【０５３４】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−メトキシ−３−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル
）カルバメート（４００）の合成：化合物３９９（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（９ｍｇ、０
．０３ｍｍｏｌ）、５０％水性の水酸化ナトリウム溶液（３．５ｍＬ）およびヨウ化メチ
ル（０．０２ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、２４ｈ撹拌した。反
応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過
し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無
色のシロップとして、化合物４００を生成した（７０ｍｇ、６７％）。ＴＬＣ：５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.00 (s, 1H), 
8.62 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.78 (brs, 2H), 3.29-3.23 (m, 5H), 2.85 
(dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 1.28-1.21 (m, 9H).
【０５３５】
１−メトキシ−３−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（４０１）
の合成：アルゴン雰囲気下の化合物４００（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ
２（３ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを０℃で加え
、室温に温め、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空
下で除去することによって、粗生成物を得た。粗生成物をｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で
洗浄し、真空下で乾燥させることによって、茶色の固体として、化合物４０１を生成した
（４０ｍｇ、ＨＣｌ塩）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H N
MR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.11 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.24 (br s, 2H), 3.68-3.59
(m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 10.5, 5.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.95
(t, J = 7.3 Hz, 2H).
【０５３６】
４−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（４０６）
の合成
【０５３７】
【化１９２】
2019151650.tif 000195
４−（２−ブロモエチル）塩化ベンゼンスルホニル（４０３）の合成：アルゴン雰囲気
下の（２−ブロモエチル）ベンゼン４０２（５ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２
（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、クロロスルホン酸（５．４ｍＬ、８１．０８ｍｍｏｌ）を０
℃で加え、室温に温め、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応
混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、分離し、硫酸ナトリウムで脱
水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、無色の高粘度のシロップとして、粗製の
化合物４０３を生成した（５ｇ）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６
）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 3.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
【０５３８】
４−（２−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（４０４）の合
成：アルゴン雰囲気下の化合物４０３（５ｇ、粗製）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液
に、ピリジン（１４．３７ｍＬ、１７６．０５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩３０９
（７．１ｇ、８８．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１ｈ撹拌した。反応をＴ
ＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５
００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで
脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物をペンタン
（３０ｍＬ）でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の
固体として、化合物４０４を生成した（３．５ｇ、６８％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
, 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 
2.72 (s, 6H).
【０５３９】
４−（２−アジドエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（４０５）の合
成：不活性雰囲気下の化合物４０４（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（３３５ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、
８０℃に２ｈ加熱した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水
（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、高粘度のシロッ
プとして、化合物４０５を生成した（３５０ｍｇ、８０％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2
H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
, 2.71 (s, 6H).
【０５４０】
４−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（４０６
）の合成：化合物４０５（３５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ混合物（４
：１、１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０８ｇ、４．１３ｍｍｏ
ｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物
を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を
使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、
高粘度のシロップとして、遊離アミンを生成した（２００ｍｇ）。
【０５４１】
アルゴン雰囲気下の遊離アミン（２００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中撹拌溶液に
、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを０℃で加え、１０ｍｉｎ撹拌した
。揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得、これをジエチルエーテル（２
×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物４０
６を生成した（１２５ｍｇ、３５％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：
０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.04 (br s, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H
), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.60 (s, 6H).
【０５４２】
４−（３−アミノプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（４１０
）の合成
【０５４３】
【化１９３】
2019151650.tif 000196
４−（３−ブロモプロピル）塩化ベンゼンスルホニル（４０７）の合成：アルゴン雰囲
気下の（２−ブロモエチル）ベンゼン４０２（５ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３
（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、クロロスルホン酸（５．４ｍＬ、８１．０８ｍｍｏｌ）を０
℃で加え、室温に温め、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応
混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによっ
て、無色の高粘度のシロップとして、粗製の化合物４０７を生成した（５ｇ）。ＴＬＣ：
１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.97 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J
= 7.2 Hz, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H).
【０５４４】
４−（３−クロロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（４０８）の
合成：アルゴン雰囲気下の化合物４０７（５ｇ、粗製）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶
液に、ピリジン（１４．４２ｍＬ、１７６．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩３０９
（７．２ｇ、８８．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１ｈ撹拌した。反応をＴ
ＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水（１００ｍＬ）
で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナト
リウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。２０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製
することによって、白色の粘着性固体として、化合物４０８を生成した（３ｇ）。ＴＬＣ
：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.71 (
d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.40 (t,
J = 6.4 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.23-2.08 (m, 2H).
【０５４５】
４−（３−アジドプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（４０９）の
合成：不活性雰囲気下の化合物４０８（３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）
中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（１．９１ｇ、２９．５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、７
０〜８０℃で２ｈ加熱した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷
冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽
出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、無色の高粘度
のシロップとして、化合物４０９を生成した（２ｇ、７６％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2
H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.71 
(s, 6H), 1.98-1.91 (m, 2H).
【０５４６】
４−（３−アミノプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（４１
０）の合成：化合物４０９（２．３５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ混合物（
４：１、１００ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（６．８９ｇ、２６．３０
ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、
揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによっ
て、高粘度のシロップとして、遊離アミンを生成した（２ｇ）。
【０５４７】
アルゴン雰囲気下の上記化合物（２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、１
，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを０℃で加え、１０ｍｉｎ撹拌した。溶媒
をデカントし、得た固体を真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物
４１０を生成した（１．５ｇ、７０％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.08 (br s, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 
2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.81-2.75 (m, 4H), 2.59 (s, 6H), 1.94-1.86 (m, 2H
).
【０５４８】
３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（４１２）の合成
【０５４９】
【化１９４】
2019151650.tif 000197
不活性雰囲気下の３−ブロモアニリン３９０（１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）および（３−
メトキシフェニル）ボロン酸４１１（８８３ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のトルエン：Ｍｅ
ＯＨ（１：１、２０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（２．１５ｇ、１０ｍＬのＨ２
Ｏ中２０．３４ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下で２０ｍｉｎパージした。こ
れに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に１６ｈ
加熱した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し
、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させる
ことによって、粗生成物を得、これを、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製することによって、黄色の高粘度のシロップとして、化合
物４１２を生成した（５００ｍｇ、５４％）。ＴＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒ
ｆ：０．５）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.30 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 
7.17-7.13 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.68
-6.65 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H);
【０５５０】
３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−オール（４１３）の合成
【０５５１】
【化１９５】
2019151650.tif 000198
化合物４１２（４００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のヨウ化水素（５ｍＬ、５７％水溶液
）中混合物を５ｈ還流させた。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を
氷冷水でクエンチし、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を用いてｐＨを中和し、
ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し
、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。得た固体をろ過し、真空下
で乾燥させることによって、粗生成物を得、これを、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製させることによって、オフホワイト色の固体
として、化合物４１３を生成した（２００ｍｇ、５４％）。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 7.20 (t, J
= 7.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99-6.88 (m, 2H), 6.78-6.76 (m, 1H), 
6.73-6.68 (m, 2H), 6.55-6.52 (m, 1H), 5.12 (s, 2H).
【０５５２】
２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（４１５）の合成
【０５５３】
【化１９６】
2019151650.tif 000199
アルゴン雰囲気下の２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセトニトリル４１４（２
ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリ
チウム（１．３６ｇ、３５．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した
。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム飽
和溶液（３０ｍＬ）で、０〜５℃でクエンチし、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって
、粗生成物を得た。
【０５５４】
粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下の１，
４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加え、同じ温度で３０ｍｉｎ撹拌した。揮
発物を真空下で除去した。得た固体をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で、および真空下でト
リチュレートすることによって、粘着性固体として、化合物４１５を生成した（５００ｍ
ｇ、ＨＣｌ塩）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）。
【０５５５】
２−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−アミ
ン塩酸塩（４２１）の合成
【０５５６】
【化１９７】
2019151650.tif 000200
４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド＆４−（１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４１８＆４１９）の合成：ア
ルゴン雰囲気下の４−フルオロベンズアルデヒド４１７（２ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール４１７（１．３２ｇ、１９
．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃に加
熱し、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（
３５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫
酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。２０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物
を精製することによって、化合物４１８を生成し（８００ｍｇ、２９％）、４０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製す
ることによって、黄色の固体として、化合物４１９を生成した（１ｇ、３６％）。
【０５５７】
化合物４１８分析用データ：ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.05 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 
2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０５５８】
化合物４１９分析用データ：ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.07 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 
2H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H).
【０５５９】
（Ｅ）−２−（４−（２−ニトロビニル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル（４２０）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物４１８（４００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ
）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ニトロメタン（１．４１ｍＬ、２３．１２ｍｍ
ｏｌ）、酢酸アンモニウム（２６７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃に
加熱し、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で
除去し、水（２０ｍＬ）で希釈した。得た固体をろ過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空下
で乾燥させることによって、黄色の固体として、化合物４２０を生成した（４００ｍｇ、
８０％）。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 4
00 MHz): δ 8.29-8.18 (m, 4H), 8.13-8.05 (m, 4H).
【０５６０】
２−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−ア
ミン塩酸塩（４２１）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物４２０（２００ｍｇ、０．９２
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、ＨＣ
ｌ（０．２ｍＬ）を室温で加え、水素雰囲気（バルーン圧）下１６ｈで撹拌した。反応を
ＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液を真空下で
濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）中２Ｍ  Ｈ
Ｃｌでトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体とし
て、化合物４２１を生成した（１００ｍｇ、４８％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.16 (s, 2H), 8.12 (br s, 2H
), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.96 (
t, J = 8.4 Hz, 2H).
【０５６１】
ベンジル（４−（４−（２−アミノエチル）フェノキシ）ブチル）カルバメート塩酸塩（
４２７）の合成
【０５６２】
【化１９８】
2019151650.tif 000201
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシフェネチル）カルバメート（４２３）の合成：４−
（２−アミノエチル）フェノール４２２（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサ
ン：Ｈ２Ｏ（１：１、３０ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）
およびＢｏｃ−無水物（１．９ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、３
ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、０℃に冷却した反応混合物のｐ
Ｈを、１Ｍ  ＨＣｌで約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、オフ
ホワイト色の固体として、化合物４２３を生成した（１．５ｇ、８７％）。ＴＬＣ：５０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.15 (s, 1
H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H)
, 3.09-3.00 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
【０５６３】
ベンジル（４−ヒドロキシブチル）カルバメート（４２５）の合成：アルゴン雰囲気下
の４−アミノブタン−１−オール４２４（１．０ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ
２（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．７８ｍＬ、１２．３５ｍｍｏｌ）
およびクロロギ酸ベンジル（１．７６ｍＬ、１２．３５ｍｍｏｌ、トルエン中５０％溶液
）を０℃で加え、室温に温め、６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後
、反応混合物を０℃で、飽和した塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブ
ライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮すること
によって、無色の液体として、化合物４２５を生成した（２．１ｇ、８４％）。ＴＬＣ：
５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.40-7
.22 (m, 6H), 4.98 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2
.97 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.51-1.28 (m, 4H).
【０５６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブトキシ
）フェネチル）カルバメート（４２６）の合成：アルゴン雰囲気下の０℃の化合物４２３
（１．５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）および化合物４２５（１．４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．６５ｇ、６．３２ｍｍ
ｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加
え、室温に温め、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真
空下で除去することによって、粗生成物を得た。粗生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（５ｍＬ）中に溶解し、沈殿した固体をろ過し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下
で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物４２６を生成した（１
．９ｇ、６８％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．７）；1H NMR (DM
SO-d6, 500 MHz): δ 8.89 (s, 1H), 7.68-7.51 (m, 5H), 7.40-7.24 (m, 2H), 7.07 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.78 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.80-4.73 (m, 2H), 3.91 (t, J
= 6.4 Hz, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 
1.56-1.52 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 9H).
【０５６５】
ベンジル（４−（４−（２−アミノエチル）フェノキシ）ブチル）カルバメート塩酸塩
（４２７）の合成：化合物４２６（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５
ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌをアルゴン雰囲気下
の０〜５℃で加え、室温に温め、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了
後、揮発物を減圧下で除去した。得た固体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）、ｎ−ペンタ
ン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物
４２７を生成した（２００ｍｇ、４７％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.88 (br s, 3H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.
15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.4
Hz, 2H), 3.04 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81-2.76 (m, 2H),
1.73-1.65 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H).
【０５６６】
４−フェニルオキサゾール−２−アミン（４２９）の合成
【０５６７】
【化１９９】
2019151650.tif 000202
４−フェニルオキサゾール−２−アミン（４２９）の合成：不活性雰囲気下の２−ブロ
モ−１−フェニルエタン−１−オン４２８（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３Ｃ
Ｎ（５ｍｌ）中撹拌溶液に、尿素３９５（３０１ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え
、８０℃に加熱し、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物
を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフ
ホワイト色の固体として、化合物４２９を生成した（５０ｍｇ、６３％）。ＴＬＣ：５０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (s, 1
H), 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.70 
(s, 2H).
【０５６８】
【表１】
2019151650.tif 000203
2019151650.tif 000204
2019151650.tif 000205
2019151650.tif 000206
2019151650.tif 000207
2019151650.tif 000208
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2019151650.tif 000210
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2019151650.tif 000214
2019151650.tif 000215
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【実施例２７】
【０５６９】
化合物１２６８および１２６９の合成
【０５７０】
【化２００】
2019151650.tif 000322
メチル２−シアノ−２−フェニルアセテート（４３２）の合成：アルゴン雰囲気下の水
素化ナトリウム（６０％、２．５ｇ、６３．８２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍＬ）
中撹拌溶液に、２−フェニルアセトニトリル４３０（５ｇ、４２．５５ｍｍｏｌ）を０℃
で加え、３０ｍｉｎ撹拌した。これに、無水トルエン（３０ｍＬ）中炭酸ジメチル４３１
（５．７４ｇ、６３．８２ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎ滴下添加し、０℃で４ｈ撹拌した。反
応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和した塩化アンモニウム（２０
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライ
ンで洗浄し（５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによ
って、粗生成物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより粗生成物を精製することによって、無色のシロップとして、化合物４
３２を生成した（４．８ｇ、６４％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０
．７）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.47-7.39 (m, 5H), 4.74 (s, 1H), 3.81 (s, 3H
).
【０５７１】
メチル３−アミノ−２−フェニルプロパノエート（４３３）の合成：アルゴン雰囲気下
の化合物４３２（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｂｏ
ｃ−無水物（２．４９ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）、ニッケルジクロリド六水和物（１３５
ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、３９．９９ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完
了後、反応混合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、ろ液を真空下で
濃縮することによって、粗生成物を得た。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色
の固体として、ラセミ化合物４３３を生成した（５５０ｍｇ、３６％）。ＴＬＣ：２０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.34 (t, J =
7.0 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H), 6.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 7.5 Hz, 
1H), 3.60 (s, 3H), 3.28-3.23 (m,1H), 1.34 (s, 9H).
キラル分取ＨＰＬＣによりラセミ化合物４３３を精製することによって、オフホワイト色
の固体として、化合物４３４Ｆｒ−Ｉ（１２０ｍｇ）および化合物４３５Ｆｒ−ＩＩ（９
０ｍｇ）を生成した。
【０５７２】
化合物４３４Ｆｒ−Ｉの分析用データ：
キラルＨＰＬＣ：９９．２７％、Ｒｔ＝９．５８ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−
Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ（Ｂ）
ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ：９８：２）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０５７３】
化合物４３５Ｆｒ−ＩＩの分析用データ：
キラルＨＰＬＣ：９９．２９％、Ｒｔ＝１０．８７ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ
−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ（Ｂ
）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ：９８：２）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０５７４】
メチル（Ｒ）−２−フェニル−３−（（２，２，２−トリフルオロアセチル）−λ４−
アザニル）プロパノエート（４３６）の合成：不活性雰囲気下の化合物４３４（Ｆｒ−Ｉ
）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオ
ロ酢酸（０．０２６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、３ｈ撹拌した
。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、
オフホワイト色の固体として、粗製の化合物４３６を得た（２０ｍｇ、ＴＦＡ塩）。ＴＬ
Ｃ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.
10 (br s, 2H), 7.41-7.28 (m, 5H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (
t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H).
【０５７５】
メチル（Ｒ）−３−（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボキサミド）−２−フェニルプロパノエート（４３７）の合成
：アルゴン雰囲気下の化合物６（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹
拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７３．９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ
、０．３８ｍｍｏｌ）、化合物４３６（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル
エチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹
拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈
し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱
水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。９０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することに
よって、無色のシロップとして、化合物４３７を生成した（７０ｍｇ、６３％）。ＴＬＣ
：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.7
5 (s, 1H),  8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.67-7.60 (m, 4H
), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 1H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz,
1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H).
【０５７６】
（Ｒ）−３−（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チ
アゼピン−８−カルボキサミド）−２−フェニルプロパン酸（１２６８）の合成：化合物
４３７（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２．５ｍＬ）中撹
拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温
め、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、水（５ｍＬ）で希釈し、
１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを約６に調節し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって
、白色の固体として１２６８を生成した（２５ｍｇ、６５％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.49 (br s, 1H), 
10.76 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m,
2H), 7.54-7.42 (m, 4H), 7.34-7.23 (m, 5H), 3.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77-3.72 
(m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：９０．５３％；４１９．４（Ｍ＋＋１）；（
カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ３．７
６ｍｉｎ。０．０５％ＴＦＡ（Ａｑ）：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度
）：９３．７８％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、
１．７μ）；ＲＴ２．０４ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／
ｍｉｎ）。
【０５７７】
メチル（Ｓ）−２−フェニル−３−（（２，２，２−トリフルオロアセチル）−λ４−
アザニル）プロパノエート（４３８）の合成：化合物４３５（Ｆｒ−ＩＩ）（９０ｍｇ、
０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中撹拌溶液に、不活性雰囲気下のトリフル
オロ酢酸（０．０７３ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、３ｈ撹拌し
た。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって
、オフホワイト色の固体として、粗製の化合物４３８を得た（９０ｍｇ、ＴＦＡ塩）。Ｔ
ＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 
8.10 (br s, 2H), 7.41-7.28 (m, 5H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48
(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H).
【０５７８】
メチル（Ｓ）−３−（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボキサミド）−２−フェニルプロパノエート（４３９）の合成
：アルゴン雰囲気下の化合物６（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹
拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７３．９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５２ｍｇ
、０．３８ｍｍｏｌ）、化合物４３８（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル
エチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹
拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈
し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱
水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。８０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することに
よって、オフホワイト色の固体として、化合物４３９を生成した（７０ｍｇ、６３％）。
ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 
δ 10.77 (s, 1H),  8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65-7.61
(m, 2H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 4.02 (t, J = 
7.2 Hz, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.56-3.53 (m,1H).
【０５７９】
（Ｓ）−３−（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チ
アゼピン−８−カルボキサミド）−２−フェニルプロパン酸（１２６９）の合成：化合物
４３９（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２．５ｍＬ）中撹拌
溶液に、水酸化リチウム一水和物（７．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温
に温め、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、水（５ｍＬ）で希釈
し、１Ｎ  ＨＣｌを使用して、ｐＨを約６に調節し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することに
よって、白色の固体として、１２６９を生成した（２５ｍｇ、６５％）。ＴＬＣ：１０％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.51 (br 
s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.66-7
.61 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 4H), 7.34-7.23 (m, 5H), 3.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.7
7-3.72 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：９６．０４％；４１７．８（Ｍ−１
）＋；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；Ｒ
Ｔ２．３８ｍｉｎ。５．０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬ
Ｃ（純度）：９６．１２％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．
１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ２．０３ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．
５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例２８】
【０５８０】
化合物１２３９の合成
【０５８１】
【化２０１】
2019151650.tif 000323
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノフェニル）カルバメート（４４１）の合成：アルゴン雰
囲気下の２−アミノベンゾニトリル４４０（１ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（
１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｂｏｃ−無水物（１．８４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン（０．８３ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１ｍｇ、触媒量）を
０℃で加え、室温に温め、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮
発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを
使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、
白色の固体として、化合物４４１を生成した（５００ｍｇ、２８％）。ＴＬＣ：３０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.25 (br s, 1H
), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.35 (br s, 9H).
【０５８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノフェニル）（メチル）カルバメート（４４２）の合成：
アルゴン雰囲気下の化合物４４１（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ
）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、５５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化メ
チル（３２５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、５ｈ撹拌した。反応
をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、
ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し
、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによっ
て、白色の固体として、化合物４４２を生成した（４８０ｍｇ、８８％）。ＴＬＣ：３０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.85 (d, J
= 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J =
7.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.35 (br s, 9H).
【０５８３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（アミノメチル）フェニル）（メチル）カルバメート（４４３
）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物４４２（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ
（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ラネーニッケル（２０ｍｇ）、メタノールアンモニア（１．５
ｍＬ）を室温で加え、水素雰囲気（バルーン圧）下で６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニ
ターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗
浄し、ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエー
テル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、
化合物４４３を生成した（４０ｍｇ、８０％）。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.2
0 (m, 2H), 7.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.14 (br s, 3H), 1.25 (s
, 9H).
【０５８４】
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）フェニル）カルバメート（
４４４）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物６（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ
（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、化合物４４３（３７．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、
ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に
温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水
（２０ｍＬ）で希釈した。沈殿物をろ過し、得た固体を真空下で乾燥させることによって
、白色の固体として、化合物４４４を生成した（４０ｍｇ、５５％）。ＴＬＣ：５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；ＬＣ−ＭＳ：９３．４９％；３９０．３（Ｍ＋＋
１）（Ｄｅｓ−Ｂｏｃ）。
【０５８５】
Ｎ−（２−（メチルアミノ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド（１２３９）の合成：アルゴン
雰囲気下の０〜５℃の化合物４４４（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ中１
，４−ジオキサン（２ｍＬ）中撹拌溶液を１ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反
応の完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２
×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、白色の固体として、１２３９を生
成した（１０ｍｇ、３２％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 10.74 (s, 1H), 8.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72-7.60 
(m, 4H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H ), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H),
6.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.38-5.37 (m, 1H), 4.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (d,
J = 4.8 Hz, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９３．７４％；３９０．３（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ
−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ３．４４
ｍｉｎ。０．０５％ＴＦＡ（Ａｑ）：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）
：９４．３５％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（２．１×５
０ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ１．８７ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．
５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例２９】
【０５８６】
化合物１２４４の合成
【０５８７】
【化２０２】
2019151650.tif 000324
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（４４７
）の合成：アルゴン雰囲気下のジエチル（シアノメチル）ホスホネート４４５（９７８ｍ
ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１ｍＬ
、５．５２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃で１０ｍｉｎ滴下添加した。これに、Ｔ
ＨＦ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート４４６
（１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎ滴下添加し、同じ温度で３ｈ撹拌した。反応を
ＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍＬ
）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライ
ン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによ
って、粗生成物を得た。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物４４７
を生成した（９００ｍｇ、８２％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．
５）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.19 (s, 1H), 3.54-3.49 (m, 4H), 2.56 (t, J = 5
.8 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H);
【０５８８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４４
８）の合成：アルゴン雰囲気下の４４７（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（
５ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気（バルー
ン圧）下で１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応物質を、セ
ライトでろ過し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、揮発物を真空下で除去すること
によって、薄茶色のシロップとして、化合物４４８を生成した（７０ｍｇ、異性体混合物
）。ＴＬＣ：６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz
): δ 3.89 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.59 (d, 
J = 12.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.33-1.28 (m, 4H), 0.99-0.89 (m, 2H).
【０５８９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ
］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレ
ート（４４９）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物６（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、化合物４４８（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）
、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温
に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で
除去することによって、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ：Ｈ２Ｏ（１：５、１２
ｍＬ）でトリチュレートし、ろ過し、沈殿物を真空下で乾燥させることによって、白色の
固体として、化合物４４９を生成した（３６ｍｇ、５１％）。ＴＬＣ：７％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．７）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.76 (s, 1H), 8.47 (b
r s, 1H), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89 (
d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.26-3.25 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.64 (d, J = 10.8 Hz, 2H),
1.42-1.41 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.97-0.95 (m, 2H).
【０５９０】
１１−オキソ−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−１０，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド（１２４４）の合成：ア
ルゴン雰囲気下の化合物４４９（３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ
）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、
室温に温め、４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下
で除去することによって、粗生成物を得た。粗生成物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍ
Ｌ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナト
リウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として
、１２４４を生成した（１５ｍｇ、５３％）。ＴＬＣ：７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒ
ｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.77 (br s, 1H), 8.48 (t, J = 5.6 H
z, 1H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.57-7.43 (m, 4H), 3.26-3.25 (m, 3H), 3.16-3.12 (m, 2
H), 2.68 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.23
-1.13 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９０．０１％；３８２．４（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓ
ｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ２．９７ｍｉ
ｎ。０．０５％  ＴＦＡ（Ａｑ）：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）：
９２．９０％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（２．１×５０
ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ１．６０ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５
ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例３０】
【０５９１】
化合物１６５１および１６５２の合成
【０５９２】
【化２０３】
2019151650.tif 000325
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（４５１）の合成：アルゴ
ン雰囲気下のチアゾール−５−カルボン酸３７８（１．５ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．４５ｇ、１２．７８ｍｍ
ｏｌ）、ＨＯＢｔ（７８５ｍｇ、１３５．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩４５０（１．３６ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルア
ミン（１０ｍＬ、５８．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反
応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２
Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、
ＮａＨＣＯ３飽和溶液（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。３０〜４０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製す
ることによって、無色のシロップとして、化合物４５１を生成した（１．２ｇ、６０％）
。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
9.32 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
【０５９３】
１−（チアゾール−５−イル）エタン−１−オン（４５２）の合成：アルゴン雰囲気下
の化合物４５１（１．２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、メ
チルマグネシウムブロミド（３．２ｍＬ、１０．４６ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液）を
−１０℃で１０ｍｉｎ滴下添加し、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニタ
ーし、反応の完了後、反応混合物を飽和した塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチし
、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水
し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。２５〜３０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製するこ
とによって、白色の固体として、化合物４５２を生成した（８００ｍｇ、９０％）。ＴＬ
Ｃ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.
40 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 2.60 (s, 3H).
【０５９４】
１−（チアゾール−５−イル）エタン−１−オンオキシム（４５３）の合成：不活性雰
囲気下の化合物４５２（８００ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌
溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８７５ｍｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）およびピリジン
（２ｍＬ）を０℃で５ｍｉｎ滴下添加し、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣで
モニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、水（５０ｍＬ）で希釈し、３０ｍ
ｉｎ撹拌した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体と
して、化合物４５３を生成した（８００ｍｇ、９０％）。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（Ｒｆ：０．４、０．６）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (E/Z異性体混合物): δ 
11.86 (s, 1H), 11.41 (s, 0.6 H), 9.19 (s, 1H), 9.01 (s, 0.56 H), 8.35 (s, 1H), 8
.15 (s, 0.65 H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (s, 2H).
【０５９５】
１−（チアゾール−５−イル）エタン−１−アミン（４５４）の合成：不活性雰囲気下
の化合物４５３（８００ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：酢酸（１：１、２０ｍＬ
）中撹拌溶液に、室温で亜鉛粉末（２．２ｇ、３３．８０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で加
熱し、４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライ
トでろ過し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で除去し、残渣を水（
２０ｍＬ）で希釈し、アンモニア水（１５ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮
することによって、茶色のシロップとして、粗製の化合物４５４（ラセミ体）を得た（７
００ｍｇ、９２％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４、０．６）；
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.3
8 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H).
【０５９６】
１１−オキソ−Ｎ−（１−（チアゾール−５−イル）エチル）−１０，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド（４５５ラセミ体）の合
成：手順Ａを使用して、表題化合物をＤＢＴ−酸（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およ
び化合物４５４ラセミ体（１０９ｍｇ、０．６６）で調製することによって、化合物４５
５（ラセミ体）を生成した（１００ｍｇ、４８％）；ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.87 (br s, 1H), 9.14 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.56-7.
42 (m, 3H), 5.48-5.41 (m, 1H), 1.60 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：９８．３１％；３８１．
９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．
０ｍｍ、２．５７μｍ）；ＲＴ２．０３ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）；ＨＰＬＣ（純度）：
９７．６８％；（カラム；Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、５
．０μｍ）；ＲＴ７．５８ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ（Ａｑ）；１．０ｍＬ／ｍ
ｉｎ）（ＩＰ１４０１２５５４）；キラルＨＰＬＣ：３５．１０％、Ｒｔ＝９．０１ｍｉ
ｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキ
サン中０．１％ＤＥＡ（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５０）（Ａ：Ｂ：：６３：
３５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０５９７】
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＩＣカラム（２５０×２０ｍｍ×５μｍ）（１０ｍｇ充填量；移
動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＤＭＦ（６５
：３５：０５）（Ａ：Ｂ：：７５：２５）を使用する分取ＨＰＬＣで、ラセミ化合物４５
５（１００ｍｇ）を分離することによって、オフホワイト色の固体として、１６５１（１
０ｍｇ）および１６５２（１５ｍｇ）を生成した。
【０５９８】
１６５１の分析用データ：
ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
δ 10.75 (s, 1H), 9.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.
64 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.56-7.41 (m, 3H), 5.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.57
(d, J = 6.8 Hz, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：９６．０６％；３８１．８（Ｍ＋＋１）；（カラム
；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；Ｒ
Ｔ２．０３ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％
Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）；ＨＰＬＣ（純度）：９５．０２％；（カラム；Ｚ
ｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．７９ｍｉｎ
。ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ（Ａｑ）；１．０ｍＬ／ｍｉｎ）（ＩＰ１５０１０５３０）
；キラルＨＰＬＣ：９６．２４％、Ｒｔ＝１４．３３ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ
、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ（Ｂ）Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＤＭＦ（６５：３５：０５）（Ａ：Ｂ：：７５：２５）；流速：
１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。注釈：代わりに、ラセミ化合物４５４を分解し、１つの画分が１
６５１をもたらした。
【０５９９】
１６５２の分析用データ：
ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
δ 10.75 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71-7.
63 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H), 5.48-5.47(m, 1H), 1.57 (d, J =
6.9 Hz, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：９６．６５％；３８１．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃ
ｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．６
８ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ａｑ．Ｔ
ＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．５３％；（カラム；Ｚｏｒｂａ
ｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．７６ｍｉｎ。ＡＣＮ
：０．０５％ＴＦＡ（Ａｑ）；１．０ｍＬ／ｍｉｎ）（ＩＰ１５０１０２２９）。キラル
ＨＰＬＣ：９９．８７％、Ｒｔ＝１６．９０ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ、２５０
×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ
２：ＭｅＯＨ：ＤＭＦ（６５：３５：０５）（Ａ：Ｂ：：７５：２５）；流速：１．０ｍ
Ｌ／ｍｉｎ）。
【実施例３１】
【０６００】
化合物１６５３および１６３３の合成
【０６０１】
【化２０４】
2019151650.tif 000326
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［
１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（４５７）の合成：手順Ａを使用して、表題化合物を、化合物６（３００ｍｇ、１．１０
ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
４５６（０．２４ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）で調製し、収率５０％でオフホワイト色の固
体として得た；ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．７）；1H NMR (DMSO
-d6, 400 MHz): δ 10.76 (br s, 1H), 8.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H),
7.56-7.43 (m, 4H), 3.95-3.79 (m, 1H), 3.52-3.35 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 3H), 1.8
6-1.71 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
【０６０２】
１１−オキソ−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド塩酸塩（１６３３）の合成：アル
ゴン雰囲気下の化合物４５７（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ
）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを０℃で加え、室温に温
め、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去す
ることによって、オフホワイト色の固体として、化合物１６３３を生成した（１５０ｍｇ
、７７％；ＨＣｌ塩）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H N
MR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.82 (br s, 1H), 8.88 (br s, 3H), 7.74-7.62 (m, 4H), 
7.56-7.43 (m, 3H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.24-3.07 (m, 2H), 2.07
-1.95 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９６．４９％；３
５４．０（Ｍ＋＋１）（−ＨＣｌ）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ
１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．６４ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．Ｔ
ＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）；Ｈ
ＰＬＣ（純度）：９６．２８％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４
．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．６４ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ（Ａｑ）；１
．０ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０６０３】
Ｎ−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド（１６５３）の
合成：アルゴン雰囲気下の化合物１６３３（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ
ｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、
塩化アセチル（０．０２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１２ｈ撹
拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し（the reac
tion the volatiles were removed in vacuo）、残渣をＮａＨＣＯ３飽和溶液で塩基性化
し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで
脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すること
によって、オフホワイト色の固体として、１６５３を生成した（２０ｍｇ、２０％）。Ｔ
ＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 
δ 10.84-10.73 (m, 1H), 8.87-8.55 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.60-7.43 (m, 4H),
4.17-3.94 (m, 1H), 3.53-3.33 (m, 3H), 3.32-3.30 (m, 0.5H), 3.20-3.09 (m, 0.5H),
2.08-1.92 (m, 3H), 1.88-1.70 (m, 4H);ＬＣ−ＭＳ：９９．３６％；３９６．４（Ｍ＋
＋１）；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；
ＲＴ３．３４ｍｉｎ、０．７７ｍｉｎ。５ｍＭ  Ａｑ．ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ０．８ｍＬ
／ｍｉｎ）。ＨＰＬＣ（純度）：９８．６７％；（カラム；Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ
−１８（１５０×４．６ｍｍ、５．０μｍ）；ＲＴ７．２８ｍｉｎ。ＡＣＮ：５ｍＭ  Ａ
ｑ．ＮＨ４ＯＡｃ；１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例３２】
【０６０４】
化合物１６１５および１６０８の合成
【０６０５】
【化２０５】
2019151650.tif 000327
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［
１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（４５９）の合成：手順Ａを使用して、表題化合物を、６（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏ
ｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート４５８
（０．２４ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）で調製し、収率６０％でオフホワイト色の固体とし
て得た；ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 4
00 MHz): δ 10.76 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.60-7.4
2 (m, 4H), 3.34-3.18 (m, 1H), 3.28-3.13 (m, 4H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.42-2.34 (m
, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
【０６０６】
１１−オキソ−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド塩酸塩（１６０８）の合成：アル
ゴン雰囲気下の化合物４５９（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ
）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを０℃で加え、室温に温
め、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去す
ることによって、オフホワイト色の固体として、化合物１６０８を生成した（２００ｍｇ
、７８％；ＨＣｌ塩）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-N
MR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.78 (s, 1H), 8.88 (br s, 2H), 8.70 (t, J = 5.7 Hz, 1
H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 3.27-3
.15 (m, 5H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.69-1.56 
(m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９８．０４％；３５３．９（Ｍ＋＋１）（−ＨＣｌ）；（カラム；
Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ
１．６４ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ａ
ｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）：９７．２１％；（カラム；Ａｃ
ｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ１．５
５ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）（ＩＰ１４１２
０２０５）。
【０６０７】
Ｎ−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド（１６１５）の
合成：アルゴン雰囲気下の化合物１６０８（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ
ｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、
塩化アセチル（０．０２ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１２ｈ撹
拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、残渣をＮ
ａＨＣＯ３飽和溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成
物を得た。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、１６１５を生成
した（３０ｍｇ、２６％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.71 (m, 1H), 8.69 -8.58 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 3
H), 7.61-7.41 (m, 4H), 3.55-3.34 (m, 3H), 3.29-3.19 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 0.5H)
, 3.00 (dd, J = 11.8, 7.3 Hz, 0.5H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.73-
1.49 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９５．８９％；３９６．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃ
ｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８
７ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ａｑ．Ｔ
ＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．２９％；（カラム；Ｅｃｌｉｐ
ｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、５．０μｍ）；ＲＴ７．０５ｍｉｎ。Ａ
ＣＮ：５ｍＭ  Ａｑ．ＮＨ４ＯＡｃ；１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例３３】
【０６０８】
化合物１６５４の合成
【０６０９】
【化２０６】
2019151650.tif 000328
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［
１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
（４６１）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物６（６００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６３４ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢｔ（４３５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼ
チジン−１−カルボキシレート４６０（４５３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（１．１４ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１２ｈ撹拌した
。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、
ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって
、オフホワイト色の固体として、化合物４６１を生成した（６００ｍｇ、６１％）。ＴＬ
Ｃ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 
10.76 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.59-7.43 (m, 4H), 3
.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66-3.50 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72-2.64 
(m, 1H), 1.33 (s, 9H).
【０６１０】
１１−オキソ−Ｎ−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１ｌ４−アゼチ
ジン−３−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボキサミド（１６５４）の合成：アルゴン雰囲気下の４６１（３５０ｍｇ
、０．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０
．１８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（２０ｍｇ）を０℃で加え、室温
に温め、１ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２
５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫
酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。分取
ＨＰＬＣの精製を使用して粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体とし
て、化合物１６５４を生成した（２０ｍｇ、７％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.79 (s, 1H), 8.70 (t, J = 
5.6 Hz, 1H), 8.62-8.39 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H
), 7.57-7.43 (m, 3H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.45 (t, J = 6.1 Hz,
2H), 3.04-2.94 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９９．４１％；３３９．９（Ｍ＋＋１）；（カラ
ム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；
ＲＴ１．７０ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５
％Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．６０％；（カラム；
Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．５４ｍｉ
ｎ。ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ（Ａｑ）；１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例３４】
【０６１１】
化合物１６０１および１６０９の合成
【０６１２】
【化２０７】
2019151650.tif 000329
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［
１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（４６３）の合成：手順Ａを使用して、表題化合物を、化合物６（２００ｍｇ、０．７３
ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
４６２（０．１７ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）で調製し、収率８６％で薄茶色の固体として
得た；ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 M
Hz): δ 10.75 (br s, 1H), 8.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.60-7.42
(m, 4H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71-2.59 (m, 2H), 1.74-1
.57 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.92 (m, 2H)
【０６１３】
１１−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド塩酸塩（１６０９）の合成：アル
ゴン雰囲気下の化合物４６３（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ
）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを０℃で加え、室温に温
め、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去す
ることによって、薄茶色の固体として、化合物１６０９を生成した（２００ｍｇ、８５％
；ＨＣｌ塩）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d
6, 400 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 8.67-8.58 (m, 2H), 8.32 (br s, 1H), 7.71 -7.64 (m
, 3H), 7.61-7.43 (m, 4H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 2H
), 1.82-1.72 (m, 3H), 1.38-1.23 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．２３％；３６８．０（Ｍ
＋＋１）（−ＨＣｌ）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０
×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．６７ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％Ａ
ＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度
）：９７．６７％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２
．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ１．５９ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０
．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０６１４】
Ｎ−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド（１６０１）の
合成：アルゴン雰囲気下の化合物１６０９（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ
ｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、塩
化アセチル（０．０２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１２ｈ撹拌
した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、残渣をＮａ
ＨＣＯ３飽和溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物
を得た。１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、１６０１を生成し
た（２０ｍｇ、２０％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H
-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 8.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71-7.63 (
m, 3H), 7.61-7.43 (m, 4H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 2
H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.82-1.58 (m, 3H), 1.14-
0.89 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９９．３３％；４１０．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃ
ｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９
９ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ａｑ．Ｔ
ＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．５７％；（カラム；Ａｃｑｕｉ
ｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ１．７９ｍｉ
ｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例３５】
【０６１５】
化合物１３５７、１６５５、および１３６７の合成
【０６１６】
【化２０８】
2019151650.tif 000330
メチル１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
−８−カルボキシレート（４７４）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物６（５００ｍｇ、
１．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣＨ
２Ｎ２（Ｎ−ニトロソメチルウレア（０．９５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）＋ＫＯＨ（０．５１
ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を使用してその場で調製）を０℃で加え、室温に温め、１ｈ撹拌
した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによっ
て、粗生成物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物４７４を
生成した（４５０ｍｇ、８６％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５
）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H)
, 7.58-7.63 (m, 3H), 3.82 (s, 3H).
【０６１７】
８−（ヒドロキシメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１（１０Ｈ）
−オン（４７４−Ａ）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物４７４（５００ｍｇ、１．７５
ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ト
ルエン中１Ｍ溶液、５ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を−２５℃で５ｍｉｎ滴下添加し、室温
に温め、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を０℃に
冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２
×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空
下で濃縮することによって、粗生成物を得、これを、ＭｅＯＨ：ジエチルエーテル（１：
４、５ｍＬ）でトリチュレートすることによって、オフホワイト色の固体として、４７４
−Ａを生成した（３００ｍｇ、６６％）。ＴＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：
０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.66 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz
, 1H), 7.55-7.38 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.26 (t,
J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９７．２６％；２５７．８
（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０
ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９４ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：Ａ
ＣＮ＋；５％０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）：９
６．６５％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  （５０×２．１ｍｍ、１．
７μ）；ＲＴ１．８０ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉ
ｎ）。
【０６１８】
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボアルデヒド（４７５）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物４７４−Ａ（６０ｍｇ、
０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージ
ナン（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、２ｈ撹拌した。反応
をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し
、ｈｙｐｏ飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ
過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを
使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、粗生成物を精製することによ
って、オフホワイト色の固体として、化合物４７５を生成した（４１ｍｇ、６８％）。Ｔ
ＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 
10.89 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.59-7
.45 (m, 3H).
【０６１９】
８−（（フェネチルアミノ）メチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１
（１０Ｈ）−オン（１３５７）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物４７５（１００ｍｇ、
０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、２−フェニルエタン−１−アミ
ン２１１（５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および酢酸（１ｍＬ）を室温で加え、１ｈ撹拌
した。これに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で
加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物
を真空下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を有する水で希釈し、重曹飽和
溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水
し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製すること
によって、オフホワイト色の固体として、化合物１３５７を生成した（２５ｍｇ、１８％
）。ＴＬＣ：１００％ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10
.65 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 2H
), 7.21-7.14 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.70 (br s, 2H), 2.72 (br s, 4H)
;ＬＣ−ＭＳ：９５．７０％；３６１．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  
ＣＳＨ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ２．６５ｍｉｎ。０．０５％
Ａｑ．ＴＦＡ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）：９５．０１％；（カ
ラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ１．８
７ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０６２０】
Ｎ−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピ
ン−８−イル）メチル）−Ｎ−フェネチルアセトアミド（１３６７）の合成：アルゴン雰
囲気下の化合物１３５７（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中撹
拌溶液に、ピリジン（０．０１３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０１１ｍＬ
、０．１２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加え、室温に温め、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモ
ニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣ
ｌ（５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱
水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによ
って、オフホワイト色の固体として、１３６７を生成した（２５ｍｇ、５７％）。ＴＬＣ
：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.6
2-10.60 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.57-7.38 (m, 4H), 7.29-6.94 (m, 7H), 4.45 (
d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 3H); Ｌ
Ｃ−ＭＳ：９２．６７％；４０３．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳ
Ｈ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ４．３７ｍｉｎ。５ｍＭ  Ａｑ．
ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）：９３．６３％；（カ
ラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ２．４
１ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例３６】
【０６２１】
化合物１５０１の合成
【０６２２】
【化２０９】
2019151650.tif 000331
８−（ヒドロキシメチル）−１０−（４−メトキシベンジル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（４７６）の合成：１６５５（１ｇ、３．８９
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリ
ド（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を０〜５
℃で加え、２０ｍｉｎ撹拌した。これに、４−メトキシベンジルクロリド（０．５２ｍＬ
、３．８９ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加え、１６ｈ加熱還流した。反応をＴＬＣでモニター
し、反応の完了後、反応混合物を氷水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮
することによって粗生成物を得た。２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製することによって、白色の固体として
、化合物４７６を生成した（８００ｍｇ、５７％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.64-7.59 (m, 1H), 7.53 (s, 1H
), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 
7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.21 ( br s, 1
H), 4.85 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
【０６２３】
８−（ブロモメチル）−１０−（４−メトキシベンジル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（４７７）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物４７
６（８００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフ
ェニルホスフィン（１．１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（０．３ｍＬ、３．１８ｍ
ｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の
完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すること
によって、オフホワイト色の固体として、化合物４７７を生成した（６００ｍｇ、６６％
）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz
): δ 7.73 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.43-7.36
(m, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.77-5.71 (m, 1H), 4.80 (
d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.67 (s, 3H).
【０６２４】
１０−（４−メトキシベンジル）−８−（フェネトオキシメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（４７９）の合成：不活性雰囲気下の２−
フェニルエタン−１−オール４７７（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で５
ｍｉｎ少しずつ加え、室温に温め、２ｈ撹拌した。これに、化合物４７８（３５９ｍｇ、
０．８１ｍｍｏｌ）を室温で加え、６５℃に加熱し、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモ
ニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×
５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下
で濃縮することによって、黄色の固体として、粗製の化合物４７９を得た（１５０ｍｇ）
。ＴＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；ＬＣ−ＭＳ：５８．７５％；
４８２．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５
０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ３．２５ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％
ＡＣＮ：ＡＣＮ＋；５％０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０６２５】
８−（フェネトオキシメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１（１０
Ｈ）−オン（１５０１）の合成：不活性雰囲気下の室温の化合物４７９（１４０ｍｇ、粗
製）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合物を、８０℃に加熱し、封管内で６ｈ撹拌した
。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去し、残渣を２０％炭
酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することに
よって、粗生成物を得た。７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを使用して粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物
１５０１を生成した（３５ｍｇ、３３％）。ＴＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 1.6 
Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 4H), 7.29-7.13 (m, 6H), 7.04 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 4
.44 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９６
．４９％；３６１．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ
１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．７９ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．Ｔ
ＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋；５％０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）；
ＨＰＬＣ（純度）：９６．５９％；（カラム；Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ−１８（１５
０×４．６ｍｍ、５．０μｍ）；ＲＴ１０．２５ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（
Ａｑ）；１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例３７】
【０６２６】
１０−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（４８６）の合成  −  共通中間体
【０６２７】
【化２１０】
2019151650.tif 000332
化合物６（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水素
化ナトリウム（６０％、４４２ｍｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下の０℃で加
え、１ｈ撹拌した。これに、０〜５℃でのヨウ化メチル（１．１４ｍＬ、１８．４５ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温に温め、１．５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了
後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水
層を分離し、４Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約２に調節した。沈殿した固体をろ過し、ｎ−ヘキサ
ン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体である化合物４
８６（４００ｍｇ、７６％）を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０
．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.31 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75-7.68 
(m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 3.53 (s, 3H).
【実施例３８】
【０６２８】
化合物４８６および様々な市販のアミンからの化合物の合成
市販のアミンを使用して、または手順Ａを利用することによって、化合物４８６を最終
生成物に変換した。結果を表２に示す：
【０６２９】
【化２１１】
2019151650.tif 000333
【０６３０】
【表２】
2019151650.tif 000334
2019151650.tif 000335
【実施例３９】
【０６３１】
化合物１３４２および１３６１の合成
【０６３２】
【化２１２】
2019151650.tif 000336
メチル（Ｚ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ピリミジン
−５−イル）アクリレート（５０７）の合成：不活性雰囲気下のメチル２−（（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセテート５０６（３
．３ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、カリウムｔ−
ブトキシド（１３．８ｍＬ、１３．８８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を−３０℃で１５
ｍｉｎ少しずつ加えた。これに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中ピリミジン−５−カルボアル
デヒド５０５（１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を−３０℃で１０ｍｉｎ滴下添加し、２ｈ撹拌
し、０℃に温め、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物
を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮す
ることによって、粗生成物を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体
として、化合物５０７を生成した（１．８ｇ、７２％）。ＴＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1H), 9.02 (brs, 1H
), 8.98 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.42-1.38 (m, 9H).
【０６３３】
メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ピリミジン−５−イ
ル）プロパノエート（５０８）の合成：不活性雰囲気下の化合物５０７（１．８ｇ、６．
４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を室
温で加え、スチールボンベ内、水素雰囲気（１００ｐｓｉで）下で１６ｈ撹拌した。反応
をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮することによって、
無色のシロップとして、粗製の化合物５０８を得た（１．３ｇ、７２％）。ＴＬＣ：５％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.03 (s, 1
H), 8.68 (s, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.0
9 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 9H).
【０６３４】
メチル２−アミノ−３−（ピリミジン−５−イル）プロパノエート塩酸塩（５０９）の
合成：アルゴン雰囲気下の化合物５０８（１．３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２
（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを０℃で加え、
室温に温め、３．５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真
空下で除去することによって、オフホワイト色の固体として、化合物５０９を生成した（
８５０ｍｇ）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d
6, 400 MHz): δ 9.15-9.08 (m, 1H), 8.75 (s, 4H), 4.45-4.44 (m, 1H), 3.73 (s, 3H)
, 3.22 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 2H).
【０６３５】
メチル２−（２−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）−３−（ピリミジン−５−イル）プロパノ
エート（１３４２）の合成：手順Ｂを使用して、表題化合物を、化合物３５（２００ｍｇ
、０．６９ｍｍｏｌ）、化合物５０９（１６５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で調製し、収率
６７％でオフホワイト色の固体として得た；ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 8.99 (t, J = 4.0 Hz, 2H
), 8.69 (s, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.1,
1.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.
81-4.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14
.0, 10.6 Hz, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９８．５９％；４５３．４（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ
−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ３．４５ｍ
ｉｎ。０．０５％  Ａｑ．ＴＦＡ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）：
９９．４０％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．
７μ）；ＲＴ１．８９ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍ
ｉｎ）。
【０６３６】
２−フルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−
イル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
−８−カルボキサミド（１３６１）の合成：不活性雰囲気下の１３４２（２００ｍｇ、０
．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍ
ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニ
ターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２５ｍＬ）でクエンチし、５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水
し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによ
って、オフホワイト色の固体として、化合物１３６１を生成した（１４０ｍｇ、７５％）
。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz
): δ 10.87 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66-
7.63 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9
.2, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.22-
4.11 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 
14.0, 10.1 Hz, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９９．８２％；４２５．４（Ｍ＋＋１）；（カラム；
Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ３．６８
ｍｉｎ。０．０５％Ａｑ．ＴＦＡ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）：
９９．７７％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．
７μ）；ＲＴ１．６５ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ．）；０．５ｍＬ／ｍ
ｉｎ）。
【実施例４０】
【０６３７】
化合物１３４６の合成
【０６３８】
【化２１３】
2019151650.tif 000337
２−（２−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボキサミド）−３−（ピリミジン−５−イル）プロパン酸（５
１０）の合成：化合物１３４２（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ混合
物（４：１、５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３５ｍｇ、０．８２ｍｍ
ｏｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発
物を真空下で除去した。残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約５に調節
した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化
合物５１０を生成した（７５ｍｇ、５２％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（
Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 10.90 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.78 
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 
7.53 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 8.
5, 2.9 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 4.69-4.58 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz
, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 10.3 Hz, 1H).
【０６３９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）−３−（ピリミジン−５−イル
）プロパノエート（１３４６）の合成：不活性雰囲気下の化合物５１０（７０ｍｇ、０．
１５ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（４ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｂｏｃ−無水物（０．１１ｍ
Ｌ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を５℃で加え、
室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を
水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た
。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗生成物を精製することによって、
オフホワイト色の固体として、１３４６を生成した（２５ｍｇ、３２％）。ＴＬＣ：７０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.91 (s, 
1H), 9.01 (s, 1H), 8.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 
1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2, 2.9 H
z, 1H), 7.38 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 1H), 3.
09-2.99 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９８．６０％；４９５．６（Ｍ＋＋
１）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ
）；ＲＴ３．９１ｍｉｎ。０．０５％Ａｑ．ＴＦＡ：ＣＡＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；Ｕ
ＰＬＣ（純度）：９８．２９％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×
２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ２．１５ｍｉｎ。ＣＡＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；
０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例４１】
【０６４０】
化合物１４２０および１４１９の合成
【０６４１】
【化２１４】
2019151650.tif 000338
メチル３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（５１２）の
合成：不活性雰囲気下のメチル４−ブロモベンゾエート５１１（２．５ｇ、１４．９７ｍ
ｍｏｌ）および（３−ニトロフェニル）ボロン酸３８２（３．８ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ
）のトルエン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（３．１７ｇ、２５ｍＬのＨ２
Ｏ中２９．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下で２０ｍｉｎパージした。こ
れに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に５ｈ加熱
した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ
）で希釈した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することに
よって、粗生成物を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の液体として、化合物５１
２を生成した（８００ｍｇ、２１％）。ＴＬＣ：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０
．５）；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.54-8.52 (m, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.15 (
d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 8.
0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
【０６４２】
メチル３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（５１３）の
合成：不活性雰囲気下の化合物５１２（８００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５
０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、湿性）をアルゴン雰囲気下で加え
、Ｈ２雰囲気（バルーン圧）下で５ｈ撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、セライト
でろ過し、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃
縮することによって、粗生成物を得、これを、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中のシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、オフホワイト色の固体として
、化合物５１３を生成した（６００ｍｇ、６７％）。粗生成物をさらに精製せずに次のス
テップで使用した。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）。
【０６４３】
メチル３’−（２−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ
］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カル
ボキシレート（１４２０）の合成：手順Ａを使用して、表題化合物を、３５（５０ｍｇ、
０．１７ｍｍｏｌ）、化合物５１３（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で調製し、収率５８
％で、白色の固体として得た；ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.99 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (
d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.85-7.72 (m, 6H), 7.63 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.54-7.45
(m, 3H), 7.40 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９８．８６％
；４９８．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８、（５０×３
．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ４．１５ｍｉｎ。０．０５％Ａｑ．ＴＦＡ：ＡＣＮ；０．
８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）：９５．０９％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥ
Ｈ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ２．７５ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２
５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０６４４】
３’−（２−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
（１４１９）の合成：１４２０（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３
：１、８ｍＬ）中撹拌溶液に、封管内、水酸化カリウム（５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）
を室温で加え、９０℃に加熱し、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了
後、４Ｎ  ＨＣｌで反応混合物のｐＨをｐＨ約２に酸性化した。得た固体をろ過し、１０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０ｍＬ）でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによ
って、オフホワイト色の固体として、化合物１４１９を生成した（２０ｍｇ、４１％）。
ＴＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 
δ 12.98 (br s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.
4 Hz, 2H), 7.87-7.70 (m, 6H), 7.63 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H),
7.40 (td, J = 8.5,2.9 Hz, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９１．１５％；４８５．０（Ｍ＋＋１）
；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７
μｍ）；ＲＴ２．４８ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０
．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）：９３．７５％；（
カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ２．
４３ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例４２】
【０６４５】
化合物１４２２および１４２１の合成
【０６４６】
【化２１５】
2019151650.tif 000339
メチル３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（５１５）の
合成：不活性雰囲気下のメチル３−ブロモベンゾエート５１４（２．５ｇ、１４．９９ｍ
ｍｏｌ）および（３−ニトロフェニル）ボロン酸３８２（３．８ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ
）のトルエン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（３．１７ｇ、２０ｍＬのＨ２
Ｏ中２９．９９ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下で２０ｍｉｎパージした。こ
れに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に５ｈ加熱
した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ
）で希釈した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することに
よって、粗生成物を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の液体として、化合物５１
５を生成した（１ｇ、２６％）。ＴＬＣ：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）
；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48-8.46 (m, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 8.22-8.18 
(m, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 8.04 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz,
1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
【０６４７】
メチル３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（５１６）の
合成：不活性雰囲気下の化合物５１５（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、湿性）をアルゴン雰囲気下で加え、Ｈ
２雰囲気（バルーン圧）下で１６ｈ撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、セライトで
ろ過し、セライトパッドを５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ
液を真空下で蒸発させることによって、粗生成物を得、これを、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン中のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、オフホワイ
ト色の固体として、化合物５１６を生成した（６００ｍｇ、６７％）。ＴＬＣ：４０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  8.15- 8.08 (m
, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 
1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60
(dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
【０６４８】
メチル３’−（２−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ
］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−カル
ボキシレート（１４２２）の合成：手順Ａを使用して、表題化合物を、化合物３５（７０
ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、化合物５１６（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で調製し、収
率４１％で白色の固体として得た；ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５
）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.12-8.19 (m, 1H
), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 2H), 7.85 (dt, J = 7.1, 1.8 Hz
, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.40 (td, J = 8.
5, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９９．８２％；４９９．０（Ｍ＋１）＋；
（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；Ｒ
Ｔ４．１０ｍｉｎ。０．０５％Ａｑ．ＴＦＡ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ
（純度）：９８．７２％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１
ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ２．７８ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５
ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０６４９】
３’−（２−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
（１４２１）の合成：不活性雰囲気下の１４２２（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅ
ＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１、５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化カリウム（４０ｍｇ、０．７０ｍ
ｍｏｌ）を封管内で室温で加え、８０℃に加熱し、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニタ
ーし、反応の完了後、４Ｎ  ＨＣｌで反応混合物のｐＨをｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡ
ｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し
、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。得た固体をろ過し、真空下で乾燥さ
せ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０ｍＬ）でトリチュレートすることによって、白色
の固体として、化合物１４２１を生成した（２０ｍｇ、５８％）。ＴＬＣ：７０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (br s, 1H), 
10.98 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.96 (d, J =
7.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 19.5, 7.3 Hz, 2H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.66-7.58 (m, 
2H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.40 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９９．０７％
；４８４．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８、（５０×３
．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ３．７３ｍｉｎ。０．０５％Ａｑ．ＴＦＡ：ＡＣＮ；０．
８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）：９６．９０％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥ
Ｈ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ２．４６ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２
５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例４３】
【０６５０】
化合物１４３６および１４３５の合成
【０６５１】
【化２１６】
2019151650.tif 000340
メチル３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（５１８）の
合成：不活性雰囲気下のメチル２−ブロモベンゾエート５１７（２．５ｇ、１４．９７ｍ
ｍｏｌ）および（３−ニトロフェニル）ボロン酸３８２（３．８ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ
）のトルエン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（３．１７ｇ、２０ｍＬのＨ２
Ｏ中２９．９４ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下で２０ｍｉｎパージした。こ
れに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に６ｈ加熱
した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ
）で希釈した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することに
よって、粗生成物を得た。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物５１
８を生成した（６００ｍｇ、１７％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０
．６）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27-8.23 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.89
(dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79-7.67 (m, 3H), 7.59 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7
.52 (dd, J = 7.6, 0.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H).
【０６５２】
メチル３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（５１９）の
合成：不活性雰囲気下の化合物５１８（６００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５
０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、湿性）をアルゴン雰囲気下で加え
、Ｈ２雰囲気（バルーン圧）下で１６ｈ撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、セライ
トでろ過し、セライトパッドを５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した
。ろ液を真空下で蒸発させることによって、オフホワイト色の固体として、化合物５１９
を生成した（５００ｍｇ、８７％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．
６）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 7.63 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (td, J
= 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 
1H), 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57-6.52 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 6.39 (d, J 
= 7.5 Hz, 1H), 5.14 (br s, 2H), 3.59 (s, 3H).
【０６５３】
メチル３’−（２−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ
］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カル
ボキシレート（１４３６）の合成：手順Ａを使用して、表題化合物を、化合物３５（１０
０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、化合物５１９（７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）で調製し、
収率３５％で白色の固体として得た；ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．
５）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.97 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 
6H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.3 H
z, 1H), 3.61 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９３．０５％；４９９．０（Ｍ＋＋１）；（カラム
；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；Ｒ
Ｔ２．７４ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％
Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）：９１．５４％；（カラム；Ａ
ｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ２．７２ｍｉｎ
。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０６５４】
３’−（２−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
（１４３５）の合成：１４３６（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３
：１、８ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化カリウム（４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を封管内
で、室温で加え、８０℃に加熱し、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完
了後、４Ｎ  ＨＣｌで反応混合物のｐＨをｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮
することによって、粗生成物を得た。得た固体をろ過し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
５ｍＬ）でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化
合物１４３５を生成した（２０ｍｇ、５８％）。ＴＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (br s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7
.81-7.69 (m, 5H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.07 
(d, J = 7.8 Hz, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９１．４０％；４８４．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；
Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ
２．４９ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ａ
ｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）：９２．４７％；（カラム；Ａｃ
ｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ２．３６ｍｉｎ。
ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例４４】
【０６５５】
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−ス
ルホンアミド化合物の合成
【０６５６】
【化２１７】
2019151650.tif 000341
不活性雰囲気下の化合物４９１（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、カリウムメタビスルフェート（１１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、テ
トラエチルアンモニウムブロミド（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（４
０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および
１，１０−フェナントロリン（１４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内
で、室温で加え、アルゴン雰囲気下で１０ｍｉｎパージし、９０℃に４ｈ加熱した。反応
をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、粗製の化合物を次のステップで使用した。ＴＬＣ
：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）。
【０６５７】
手順Ｌを利用して、上記粗製の化合物および市販のアミンを対応するスルホンアミドに
変換した。結果を表３に示す。
【０６５８】
手順Ｌ：
アルゴン雰囲気下の上記粗製の化合物（１００ｍｇ、粗製）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌
溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中ピペリジン５２１（０．０５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｔ
ＨＦ（１ｍＬ）中Ｎ−ブロモスクシンイミド（９６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加
え、室温に温め、１２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合
物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成
物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって
、所望の化合物を生成した。
【０６５９】
化合物の調製のために使用された市販のアミン：
【０６６０】
【化２１８】
2019151650.tif 000342
【０６６１】
【表３】
2019151650.tif 000343
2019151650.tif 000344
2019151650.tif 000345
2019151650.tif 000346
【０６６２】
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−塩
化スルホニル（５２０）の合成：
【０６６３】
【化２１９】
2019151650.tif 000347
８−（ベンジルチオ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オ
ン（５２７）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物４９１（１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の１
，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、フェニルメタンチオール５２６（０．４ｍ
Ｌ、３．５９ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（９２１ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を室温で加え
、アルゴン雰囲気下で２０ｍｉｎパージした。これに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７５ｍｇ、
０．０８１ｍｍｏｌ）、キサントホス（９４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１
１０〜１２０℃に加熱し、１２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、
反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で除去することによって、粗生成物を得た。５〜４０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物
を精製することによって、薄黄色の固体として、化合物５２７を生成した（７００ｍｇ、
６１％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 4
00 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 2
H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H
).
【０６６４】
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
塩化スルホニル（５２０）の合成：５２７（７００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の酢酸：Ｈ
２Ｏ（３：１、１６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（６６８ｍｇ、５．
６１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、
反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１００
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃
縮することによって、黄色の固体として、粗製の化合物５２０を生成した（７００ｍｇ）
。粗製の化合物をさらに精製せずに次のステップで使用した。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；ＬＣ−ＭＳ：６８．５５％；３２５．９（Ｍ＋＋１）；カ
ラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）
；ＲＴ２．５１ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋；５％０．０
２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例４５】
【０６６５】
化合物５２０および様々な市販のアミンからの化合物の合成
【０６６６】
【化２２０】
2019151650.tif 000348
手順Ｍを利用して、化合物５２０および市販のアミンを対応するスルホンアミドに変換
した。結果を表４に示す。
【０６６７】
手順Ｍ：
アルゴン雰囲気下の２，４−ジフルオロアニリン２２８（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、化合物６（２５２ｍｇ、粗製）、ピリジン
（３．８７ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１２ｈ撹拌した。反応
をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過
し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより粗生成物を精製することによって、所望の化合物を生成した。
【０６６８】
化合物の合成のために使用された市販のアミン
【０６６９】
【化２２１】
2019151650.tif 000349
【０６７０】
【表４】
2019151650.tif 000350
2019151650.tif 000351
2019151650.tif 000352
【実施例４６】
【０６７１】
化合物１２２８の合成
【０６７２】
【化２２２】
2019151650.tif 000353
４−クロロ−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
（５２９）の合成：不活性雰囲気下の２−シクロヘキシルエタン−１−アミン２６１（５
００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン（０
．９ｍＬ）、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド５２８（１ｇ、３．９
３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反
応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮すること
によって、粗生成物を得た。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物５
２９を生成した（１．３６ｇ、５２％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：
０．６）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.33 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.
71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.03 (q, 2H), 1.69-1.56 (m, 4H
), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.28-1.08 (m, 5H), 0.89-0.83 (m, 2H).
【０６７３】
メチル２−（（４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）スルファモイル）−２−ニト
ロフェニル）チオ）ベンゾエート（５３０）の合成：不活性雰囲気下の化合物５２９（２
００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（２８１
ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃に加熱し、次いでメチルチオサリチレー
ト（１０６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし
、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ
過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを
使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、
黄色のシロップとして、化合物５３０を生成した（２１０ｍｇ、７６％）。ＴＬＣ：３０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.67 (s, 1H)
, 7.99-7.97 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8
.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.03-2.98 (m, 2H), 1.67-1.58
(m, 5H), 1.42-1.33 (m, 3H), 1.29-1.09 (m, 3H), 0.91-0.87 (m, 2H).
【０６７４】
メチル２−（（２−アミノ−４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）スルファモイル
）フェニル）チオ）ベンゾエート（５３１）の合成：不活性雰囲気下の化合物５３０（２
００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（
６０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気（バルーン圧）下で１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣ
でモニターし、反応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮す
ることによって、粗生成物を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイト色の固体
として、化合物５３１を生成した（１２０ｍｇ、６４％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 
7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.68-1.61 (m,
5H), 1.39-1.35 (m, 2H), 1.29-1.13 (m, 4H), 0.90-0.84 (m, 2H).
【０６７５】
２−（（２−アミノ−４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）スルファモイル）フェ
ニル）チオ）安息香酸（５３２）の合成：化合物５３１（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：１、６ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２０ｍ
ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反
応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌで酸
性化した。得た沈殿物をろ過し、エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させる
ことによって、白色の固体として、化合物５３２を生成した（８５ｍｇ、８０％）。ＴＬ
Ｃ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13
.19 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz
, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.
82 (br s, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 5H), 1.27-1.23 (m, 3H), 1.16-1.1
1 (m, 3H), 0.83-0.78 (m, 2H).
【０６７６】
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−スルホンアミド（１２２８）の合成：不活性雰囲気
下の化合物５３２（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｃ
ＤＩ（８９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応
をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水（２０ｍＬ
）で希釈し、希ＨＣｌで酸性化した。得た沈殿物をろ過し、エーテル（２×５ｍＬ）で洗
浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、１２２８を生成した（３５
ｍｇ、４６％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (DMSO
-d6, 400 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.
64-7.62 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 4H), 2.78-2.73 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 5H), 1.19-1
.07 (m, 6H), 0.71-0.66 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．００％；４１７．６（Ｍ＋＋１）
；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）
；ＲＴ４．７６ｍｉｎ。０．０５％ＴＦＡ（Ａｑ）：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；Ｕ
ＰＬＣ（純度）：９５．３４％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×
２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ２．７４ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ．）
；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例４７】
【０６７７】
化合物１２８９の合成
【０６７８】
【化２２３】
2019151650.tif 000354
４−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−フェネチルベンゼンスルホンアミド（５３３）の合成：
不活性雰囲気下の２−フェニルエタン−１−アミン２１１（２５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニ
ルクロリド５２８（５２８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍＬ）に０℃で
加え、室温に温め、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合
物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を
得た。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り粗生成物を精製することによって、無色のシロップとして、化合物５３３を生成した（
４１０ｍｇ、５８％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 H
z, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 
6.0 Hz, 1H), 3.32 (q, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
【０６７９】
メチル２−（（２−ニトロ−４−（Ｎ−フェネチルスルファモイル）フェニル）チオ）
ベンゾエート（５３４）の合成：不活性雰囲気下の化合物５３３（１００ｍｇ、０．２９
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、メチルチオサリチレート（５４ｍｇ、０．
３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃
に加熱し、２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（
１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水
（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによっ
て、粗生成物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより粗生成物を精製することによって、黄色の固体として、化合物５３４を
生成した（９０ｍｇ、６５％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）
；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.56 (s, 1H), 7.98 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64-7.60 
(m, 4H), 7.23-7.20 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 
4.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
【０６８０】
メチル２−（（２−アミノ−４−（Ｎ−フェネチルスルファモイル）フェニル）チオ）
ベンゾエート（５３５）の合成：不活性雰囲気下の化合物５３４（３３０ｍｇ、０．６９
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温
で加え、水素雰囲気（バルーン圧）下で１２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反
応の完了後、反応混合物を、セライトでろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で洗浄し、
ろ液を真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを
使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、
オフホワイト色の固体として、化合物５３５を生成した（２１０ｍｇ、６８％）。ＴＬＣ
：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (
d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.25-7.2
3 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 5H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 1H)
, 4.12 (q, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.31 (q, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04 (s, 1
H).
【０６８１】
２−（（２−アミノ−４−（Ｎ−フェネチルスルファモイル）フェニル）チオ）安息香
酸（５３６）の合成：化合物５３５（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ
（２：１、６ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３８ｍｇ、０．９０ｍｍｏ
ｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌し、４０℃に加熱し、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニ
ターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、希
ＨＣｌで酸性化した。得た沈殿物をろ過し、エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で
乾燥させることによって、白色の固体として、化合物５３６を生成した（１３０ｍｇ、６
７％）。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400
MHz): δ 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 H
z, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 5.81 (br s, 2H), 3.03 (q, 2H), 2.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
【０６８２】
１１−オキソ−Ｎ−フェネチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
チアゼピン−８−スルホンアミド（１２８９）の合成：不活性雰囲気下の化合物５３６（
１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣＤＩ（１１３ｍｇ
、０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニ
ターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、１
Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得た沈殿物をろ過し、エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空
下で乾燥させることによって、粗生成物を得た。３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色
の固体として、１２８９を生成した（３５ｍｇ、３７％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.86 (s, 1H), 7.81 (br 
s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.59-7.45 (m, 4H), 7.18-7.14 (m,
2H), 7.11-7.07 (m, 3H), 2.97 (q, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９７
．８３％；４１１．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８、
（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ４．３３ｍｉｎ。０．０５％ＴＦＡ（Ａｑ）：
ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）：９８．００％；（カラム：Ａｃｑｕ
ｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ２．４３ｍｉｎ。ＡＣ
Ｎ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例４８】
【０６８３】
化合物１２７７および１２８２の合成
【０６８４】
【化２２４】
2019151650.tif 000355
３−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ
］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（５３７）の合成：不活性雰囲気下でジメチル
２−（（２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）チオ）テレフタ
レート１３０（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）
中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０９ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０
℃に加熱し、２４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空
下で除去することによって、粗生成物を得た。６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、オフホワイ
ト色の固体として、化合物５３７を生成した（６０ｍｇ、３８％）。ＴＬＣ：１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.17 (br s, 1
H), 10.99 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 
1H), 7.79 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 3.86 (s, 3H).
【０６８５】
メチル８−（（２−シクロヘキシルエチル）カルバモイル）−１１−オキソ−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−３−カルボキシレート（５３８
）の合成：不活性雰囲気下の化合物５３７（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２
．４ｍＬ）中撹拌溶液に、２−シクロヘキシルエタン−１−アミン２６１（２８ｍｇ、０
．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５２
ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．３６ｍｍ
ｏｌ）を室温で加え、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応
混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得た固体をろ過し、真空下で乾燥させることによっ
て、オフホワイト色の固体として、化合物５３８を生成した（４５ｍｇ、５６％）。ＴＬ
Ｃ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 
10.94 (s, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (
d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s,
3H), 3.26-3.21 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.26-1.09 (m, 4H)
, 0.91-0.83 (m, 2H).
【０６８６】
８−（（２−シクロヘキシルエチル）カルバモイル）−１１−オキソ−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−３−カルボン酸（１２８２）の合成：
化合物５３８（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ）中
撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（５９．９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温で加え
、５ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去する
ことによって、粗生成物を得た。粗生成物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌで中和し、
得た固体をろ過し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として１２８２を生成
した（９０ｍｇ、７４％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.44 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.45 (t, J = 5.6 
Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-
7.66 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 5H), 1.40-1.35
(m, 2H), 1.30-1.22 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：９９．２９％；４２５
．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍ
ｍ、３．５μｍ）；ＲＴ４．４０ｍｉｎ。０．０５％ＴＦＡ（Ａｑ）：ＡＣＮ；０．８ｍ
Ｌ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（ｐｕｒｉｔｙ）：９８．９４％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  
ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ２．３２ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．
０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０６８７】
Ｎ８−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ３−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−３，８−ジカルボキサミド（１２７７
）の合成：不活性雰囲気下の１２８２（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２
ｍＬ）中撹拌溶液に、メチルアミン３０６（ＴＨＦ中２Ｍ、０．０７ｍＬ、０．１４ｍｍ
ｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（
０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応を
ＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）で希釈した。得た固
体をろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白
色の固体として、１２７７を生成した（１１ｍｇ、３５％）。ＴＬＣ：７％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．８）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.86 (s, 1H), 8.63-8.
62 (m, 1H), 8.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.
75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 3.26-3.21 (
m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.70-1.58 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.26-1.14 (m, 4H), 0
.91-0.83 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９４．１２％；４３８．８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ
−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ４．０５
ｍｉｎ。０．０５％ＴＦＡ（Ａｑ）：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）
：９８．６９％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１
．７μ）；ＲＴ２．２８ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍ
ｉｎ）。
【実施例４９】
【０６８８】
化合物１２７８の合成
【０６８９】
【化２２５】
2019151650.tif 000356
Ｎ８−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１１−オキソ−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−３，８−ジカルボキサミド（
１２７８）の合成：不活性雰囲気下の１２８２（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡ
ＴＵ（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０
．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニター
し、反応の完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。得た固体をろ過し、ＥｔＯ
Ａｃ（２×５ｍＬ）でトリチュレートし、真空下で乾燥させることによって、オフホワイ
ト色の固体として、１２７８を生成した（１９ｍｇ、４８％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 8.44 
(t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 
2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.
70-1.58 (m, 5H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.28-1.26 (m, 1H), 1.25-1.14 (m, 3H), 0.91-0
.83 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．４１％；４５２．７（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−Ｓｅ
ｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ４．１１ｍｉｎ
。０．０５％ＴＦＡ（Ａｑ）：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）：９９
．６０％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ
）；ＲＴ２．３３ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）
。
【実施例５０】
【０６９０】
化合物１２８０および１２８１の合成
【０６９１】
【化２２６】
2019151650.tif 000357
メチル１１−オキソ−８−（フェネチルカルバモイル）−１０，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−３−カルボキシレート（５３９）の合成：不活性雰
囲気下の化合物５３７（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に
、２−フェニルエタン−１−アミン２１１（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（
４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ジ
イソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温
め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷水（２
０ｍＬ）で希釈した。得た固体をろ過し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５ｍＬ）で
洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物５３９を生成した
（８０ｍｇ、８１％）。ＴＬＣ：７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．８）；1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.96 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7
.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.5
7-7.54 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.47-3.42 (m
, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
【０６９２】
１１−オキソ−８−（フェネチルカルバモイル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］チアゼピン−３−カルボン酸（５４０）の合成：化合物５３９（８０ｍ
ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、３ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチ
ウム一水和物（３９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、５ｈ撹拌した。反応をＴＬ
Ｃでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水（１５ｍＬ）で希
釈し、ＨＣｌで酸性化し、得た固体をろ過し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５ｍＬ
）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、化合物５４０を生成
した（６５ｍｇ、８４％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.44 (br s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.6 
Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 
(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 3.
47-3.42 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
【０６９３】
Ｎ３−メチル−１１−オキソ−Ｎ８−フェネチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］チアゼピン−３，８−ジカルボキサミド（１２８０）の合成：不活性雰
囲気下の化合物５４０（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に
、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．２４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０
ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５０ｍｍ
ｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、４４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の
完了後、反応混合物を氷水（１５ｍＬ）で希釈した。得た固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ（２
×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、１２８０を
生成した（１２ｍｇ、２８％）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４
）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 8.63-8.60 (m, 2H), 7.96 (s, 1H)
, 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.65 (m, 2H), 7.56-7.
54 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.88-2.73 (
m, 5H);ＬＣ−ＭＳ：９５．２２％；４３２．６（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅ
ｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ３．６１ｍｉｎ。０
．０５％ＴＦＡ（Ａｑ）：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）：９４．６
６％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）
；ＲＴ１．９７ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０６９４】
Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１１−オキソ−Ｎ８−フェネチル−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−３，８−ジカルボキサミド（１２８１）の合成：
不活性雰囲気下の５４０（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液
に、ジメチルアミン塩酸塩３１０（１７．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５
．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．３５
ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反
応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得た固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ（
２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として
、１２８１を生成した（１７ｍｇ、５３％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒ
ｆ：０．６）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.86 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.2 Hz, 
1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J 
= 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 3.48-3.43 (m, 2H), 2.96 (s,
3H), 2.86 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９７．１１％；４４６．７（Ｍ＋
＋１）；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５
μｍ）；ＲＴ３．６８ｍｉｎ。０．０５％ＴＦＡ（Ａｑ）：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ
）；ＵＰＬＣ（純度）：９８．０２％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（
５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ２．０３ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａ
ｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例５１】
【０６９５】
化合物１２２５および１２２４の合成
【０６９６】
【化２２７】
2019151650.tif 000358
フェニル（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−イル）カルバメート（５４２）の合成：不活性雰囲気下の化合物１４５（４０
ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、フェニルカルボノクロリデート５４１（
２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬ
Ｃでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（
２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真
空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
でトリチュレートすることによって、オフホワイト色の固体として、化合物５４２を生成
した（５０ｍｇ、８３％）。ＴＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H
-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.73 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.5
2-7.40 (m, 7H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
【０６９７】
１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−イル）ウレア（１２２５）の合成：不活性雰
囲気下の化合物５４２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中撹拌溶液
に、２−シクロヘキシルエタン−１−アミン１６１（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、５ｈ撹
拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈
した。得た固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させること
によって、白色の固体として、１２２５を生成した（１７ｍｇ、３１％）。ＴＬＣ：５％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.58 (s, 
1H), 8.58 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.34 (d, J = 7.5
Hz, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.10-6.07 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 2H), 1.67-1.57 (m,
5H), 1.31-1.11 (m, 6H), 0.86-0.84 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９５．２８％；３９６．４
（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ
ｍ）；ＲＴ３．７６ｍｉｎ。０．０５％ＴＦＡ（Ａｑ）：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）
；ＵＰＬＣ（純度）：９６．６５％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ
−１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ２．６５ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％Ｔ
ＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０６９８】
【化２２８】
2019151650.tif 000359
類似の方式で、１２２４（１−（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］［１，４］チアゼピン−８−イル）−３−フェネチルウレア）を調製した。収率：２
７％ＬＣ−ＭＳ：３９０．３（Ｍ＋＋１）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.59 (s, 
1H), 8.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.6
Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.13 (m, 4H), 6.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H),
3.30 (s, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
【実施例５２】
【０６９９】
化合物１５３５および１５３６の合成
【０７００】
【化２２９】
2019151650.tif 000360
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＩＣカラム（２５０×２０ｍｍ×５μｍ）（１０ｍｇ充填量；ｎ
−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５０）（Ａ：Ｂ＝２５：
７５）移動相として）ＨＰＬＣを使用して、１３８８（１８ｍｇ）のラセミ化合物を分離
することによって、オフホワイト色の固体として１５３５（２．５ｍｇ）および１５３６
（２．５ｍｇ）を生成した。
【０７０１】
化合物１５３５分析用データ（Ｆｒ−Ｉ）：
ＬＣ−ＭＳ：９９．８１％；３８３．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  
Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．６９ｍｉｎ。
０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．
２ｍＬ／ｍｉｎ）。ＵＰＬＣ（純度）：９６．７６％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰ
ＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ１．４９ｍｉｎ。ＡＣＮ
：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。キラルＨＰＬＣ：９９．１６％
、Ｒｔ＝９９．１６ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５
０）（Ａ：Ｂ：：２５：７５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０７０２】
化合物１５３６分析用データ（Ｆｒ−ＩＩ）：
ＬＣ−ＭＳ：９９．３９％；３８３．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  
Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７０ｍｉｎ。
０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．
２ｍＬ／ｍｉｎ）。ＵＰＬＣ（純度）：９９．５６％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰ
ＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ１．４９ｍｉｎ。ＡＣＮ
：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。キラルＨＰＬＣ：９８．３０％
、Ｒｔ＝１３．３３ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５
０）（Ａ：Ｂ：：２５：７５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例５３】
【０７０３】
化合物１２０６の合成
【０７０４】
【化２３０】
2019151650.tif 000361
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド（５４５）の合成：アルゴン雰囲気
下の６（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．
ＨＣｌ（１０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、
２−シクロヘキシルエタン−１−アミン２６１（５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、および
ジイソプロピルエチルアミン（９５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加え、室温に
温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除
去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、水（２×５ｍＬ）で洗浄することによ
って、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）でトリチュレートすること
によって、白色の固体として、５４５を生成した（７０ｍｇ、５０％）。ＴＬＣ：５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.75 (s, 1H
), 8.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.56-7.43 (m, 4H), 3.26-3.21 (m,
2H), 1.70-1.58 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.28-1.09 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 2H)
.
【０７０５】
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１２０６）の
合成：不活性雰囲気下の５４５（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（３６．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で
加え、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を重曹飽
和溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮する
ことによって、粗生成物を得た。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、１２
０６を生成した（１６ｍｇ、３７％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０
．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.49 (s, 1H), 8.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8
.04-7.96 (m, 3H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25-3.24 (m, 2H)
, 1.71-1.58 (m, 5H), 1.42-1.37 (m, 2H), 1.28-1.14 (m, 4H), 0.92-0.84 (m, 2H);Ｌ
Ｃ−ＭＳ：９７．３１％；４１３．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−
１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ３．７８ｍｉｎ。水中０．０５％ＴＦＡ
：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）：９６．７３％；（カラム：Ａｃｑ
ｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ２．５２
ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例５４】
【０７０６】
化合物１６５６の合成
【０７０７】
【化２３１】
2019151650.tif 000362
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモフェネチル）カルバメート（５４７）の合成：アルゴン
雰囲気下の２−（４−ブロモフェニル）エタン−１−アミン５４６（５００ｍｇ、２．５
０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｂｏｃ−無水物（５９４ｍｇ、２
．７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を室温で
加え、４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２５
ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（
２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって
、粗生成物を得た。５〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより粗生成物を精製することによって、白色の固体として、化合物５４７を
生成した（５００ｍｇ、６５％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５
）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 6.86-6.82 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
【０７０８】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェネチル）カルバメート
（５４８）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物５４７（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、エチニルトリメチルシラン（１．８ｍＬ、１６．６
６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３２ｍＬ、１６．６６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴ
ン下で１５ｍｉｎパージした。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１８ｍｇ、０．１
６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン下で１５ｍｉ
ｎパージし、７０℃に加熱し、４８ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了
後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得、これを、１０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって
、茶色のシロップとして、化合物５４８を生成した（５００ｍｇ、９５％）。ＴＬＣ：１
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.38 (d,
J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.16-3.11 
(m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.23 (s, 9H).
【０７０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−エチニルフェネチル）カルバメート（５４９）の合成：アルゴ
ン雰囲気下の化合物５４８（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌
溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中ＴＢＡＦ（２．０８ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を室温で加え
、４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去する
ことによって、粗生成物を得、これを、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、茶色のシロップとして、
化合物５４９を生成した（４５０ｍｇ、９５％）。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20 (
d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.87-6.85 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.71-2.6
9 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
【０７１０】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル
）フェネチル）カルバメート（５５１）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物５４９（２０
０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＭＦ（１：１、２０ｍＬ）中撹拌溶液に、（
アジドメチル）ベンゼン５５０（４１０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２０２ｍ
ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、加熱還流させ、１８ｈ撹拌した。反応をＴＬＣで
モニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、粗生成物を得、こ
れを、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製することによって、白色の固体として、化合物５５１を生成した（２００ｍｇ、６８
％）。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 M
Hz): δ 8.59 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 5H), 7.25 (d, J = 
8.0 Hz, 2H), 6.90-6.88 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.
5 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０７１１】
２−（４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）
エタン−１−アミン（５５２）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物５５１（１９０ｍｇ、
０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ
）を室温で加え、３ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真
空下で除去して、粗生成物を得ることによって、暗褐色のシロップとして、化合物５５２
を得（１８０ｍｇ、粗製）、これを、いかなる精製もせずに、次のステップで使用した。
ＴＬＣ：１００％ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.61 (
s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78-7.76 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 6H), 5.64 (s,
2H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
【０７１２】
Ｎ−（４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェネチル
）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８
−カルボキサミド５，５−ジオキシド（５５３）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物５５
２（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．Ｈ
Ｃｌ（１８９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、
化合物６（２９７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍ
Ｌ、１．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモ
ニターし、反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で希釈し、水（５０
ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することに
よって、粗生成物を得た。２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグラフ
ィーにより粗製の化合物を精製することによって、オフホワイト色の固体として、化合物
５５３を生成した（１８０ｍｇ、４９％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):  δ11.46 (br s, 1H), 8.80 (t, J = 5.5 Hz,
1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.92-7.83 (m, 2
H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.29 (d, J = 8.3 
Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
【０７１３】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェネチル）−１１−オキ
ソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミ
ド５，５−ジオキシド（１６５６）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物５５３（１８０ｍ
ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、カリウム第３級ブトキシ
ド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を酸素
雰囲気（バルーン圧）下で２４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、
反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成
物を得た。２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグラフィーにより粗製
の化合物を精製し、凍結乾燥し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、ｎ−ペンタン
（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として、１６５６を
生成した（２０ｍｇ、１３％）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）
；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.91 (br s, 1H), 11.52 (br s, 1H), 8.81 (t, J =
5.5 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.92
-7.85 (m, 2H), 7.82-7.73 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.6 Hz,
2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９６．０４％；４７３．９（Ｍ＋＋１）
；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．
７μｍ）；ＲＴ２．０１ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％
０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）。ＨＰＬＣ（純度）：９５．５４％；
（カラム；Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７
．５９ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ（Ａｑ）；１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例５５】
【０７１４】
様々な市販のアミンを使用した化合物５７５からの化合物の合成
手順ＡおよびＢを利用して、５７５、５７６および５７７に類似の容易に入手できる酸
を、市販のアミンを使用した所望の化合物に変換した。結果を表５および６に示す。
【０７１５】
炭素架橋した化合物：
【０７１６】
【化２３２】
2019151650.tif 000363
【０７１７】
【表５】
2019151650.tif 000364
2019151650.tif 000365
2019151650.tif 000366
【０７１８】
酸素架橋化合物：
【０７１９】
【化２３３】
2019151650.tif 000367
【０７２０】
【表６】
2019151650.tif 000368
2019151650.tif 000369
【０７２１】
窒素架橋化合物：
【０７２２】
【化２３４】
2019151650.tif 000370
１１−オキソ−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキサミド（１６０２）の合成：手
順Ａを使用して、表題化合物を、化合物５７７（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびチ
アゾール−５−イルメタンアミン塩酸塩２１３（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジ
イソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して調製し、３１
％収率でオフホワイト色の固体として得た；ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.89 (s, 1H), 8.99-8.94 (m, 2H), 8.15 
(s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.50 -7.42 (m, 2H), 7.38-
7.32 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 10.9, 8.3 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.63 (d
, J = 5.6 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９３．１５％；３５１．０（Ｍ＋＋１）；カラム；Ａｓ
ｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．
７６ｍｉｎ。０．０２５％Ａｑ．ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ａｑ．
ＴＦＡ、１．２ｍＬ／ｍｉｎ）；ＵＰＬＣ（純度）：９３．２１％；（カラム；Ａｃｑｕ
ｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ１．５７ｍｉｎ。ＡＣ
Ｎ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【実施例５６】
【０７２３】
ウイルス産生およびＡＤ３８細胞の生存率に対する化合物の活性を測定するアッセイ
「Ｇｒｏｗｔｈ  Ｍｅｄｉｕｍ」（ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）（ｃａｔ＃ＳＨ３００
２３．０１、Ｈｙｃｌｏｎｅ、１×  Ｐｅｎ／ステップ（ｃａｔ＃：３０−００２−ＣＬ
、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｉｎｃ）、１０％ＦＢＳ（ｃａｔ＃：１０１、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃ
ｕｌｔｕｒｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、２５０μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（ｃａｔ＃：３０−
２３４−ＣＲ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｉｎｃ）、１μｇ／ｍＬのＴｅｔｒａｃｙｃｌｉｎ
ｅ（ｃａｔ＃：Ｔ３３２５、Ｔｅｋｎｏｖａ））を有する１７５ｃｍフラスコ内で培養し
たＡＤ３８細胞を、０．２５％トリプシンを用いて剥がした。次いで、テトラサイクリン
を含まない「処理媒体」（１５ｍＬ  ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）（ｃａｔ＃ＳＨ３００
２３．０１、Ｈｙｃｌｏｎｅ、１×  Ｐｅｎ／ステップ（ｃａｔ＃：３０−００２−ＣＬ
、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｉｎｃ）を、Ｔｅｔ−システム仕様の２％ＦＢＳ（ｃａｔ＃：６
３１１０６、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）と共に加えて、混合し、１３００ｒｐｍで５ｍｉｎ回転
させた。次いで、ペレット化した細胞を、５０ｍＬの１×  ＰＢＳで２回、１０ｍＬのＴ
ｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｍｅｄｉｕｍで１回再懸濁／洗浄した。次いで、１０ｍＬのＴｒｅａ
ｔｍｅｎｔ  ＭｅｄｉｕｍでＡＤ３８細胞を再懸濁させ、カウントした。コラーゲンコー
ティングした９６ウェルＮＵＮＣマイクロタイタープレートのウェルに、１８０μＬのＴ
ｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｍｅｄｉｕｍ中に５０，０００個／ウェルを播種し、１０％ＤＭＳＯ
（対照）または１０％ＤＭＳＯ中の化合物の１０×溶液のいずれかを有する処理媒体２０
μＬを加えた。プレートを３７℃で６日間インキュベートした。
【０７２４】
コア配列の定量的ＰＣＲによりウイルス量の産生をアッセイした。簡単に説明すると、
５μＬの浄化した上清をＰＣＲ反応混合物（Ｑｕａｎｔａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐ
ｅｒｆｅＣＴａ（登録商標）ｑＰＣＲ  Ｔｏｕｇｈｍｉｘ（登録商標）内に順方向プライ
マーＨＢＶ−ｆ５’−ＣＴＧＴＧＣＣＴＴＧＧＧＴＧＧＣＴＴＴ−３’、逆方向プライマ
ーＨＢＶ−ｒ５’−ＡＡＧＧＡＡＡＧＡＡＧＴＣＡＧＡＡＧＧＣＡＡＡＡ−３’および蛍
光性ＴａｑＭａｎ（商標）プローブＨＢＶ−プローブ５’−ＦＡＭ／ＡＧＣＴＣＣＡＡＡ
／ＺＥＮ／ＴＴＣＴＴＴＡＴＡＡＧＧＧＴＣＧＡＴＧＴＣＣＡＴＧ／３ＩＡＢｋＦＱ−３
’を含有していた）に加え、続いて最終容量の２０μＬをＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓ
ｔｅｍｓ  ＶＩＩＡ７上に加えた。ＰＣＲ混合物を４５℃で５分間、次いで９５℃で１０
ｍｉｎインキュベートし、これに続いて、９５℃で１０秒および６０℃で２０秒のインキ
ュベートを４０サイクル行った。ＶｉｉＡ（商標）７ソフトウェアを使用することによっ
て、公知の基準に対してウイルス量を定量化した。処理した細胞を有するウェルの上清中
のウイルス量を、ＤＭＳＯ対照ウェルの上清中のウイルス量と比較した（１プレート当た
り３ウェル以上）。
【０７２５】
化合物処理期間の終わりに、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏプロトコル
を使用して細胞生存度を評価した。以前に処理した９６ウェルマイクロタイタープレート
からすべての上清を除去し、５０μＬテトラサイクリンを含まない処理媒体（ＤＭＥＭ／
Ｆ１２（１：１）、１×  Ｐｅｎ／ステップ（ｃａｔ＃：３０−００２−ＣＬ、Ｍｅｄｉ
ａｔｅｃｈ、Ｉｎｃ）を、Ｔｅｔ−システム仕様の２％ＦＢＳ（ｃａｔ＃：６３１１０６
、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、および１％ＤＭＳＯと共に各ウェルに再び加えた。次いで、別の
５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７３）を室温
で加え、オービタルシェーカー上で２分間内容物を混合し、細胞溶解を誘発した。これに
続いて、室温で１０分間インキュベートして発光シグナルを安定化させた。Ｔｅｃａｎマ
ルチモードプレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００  ｐｒｏ）上で発光を１ウ
ェル当たり０．２秒記録した。各ウェルからの発光シグナルを、未処理の（ＤＭＳＯ）対
照ウェルのものに対して標準化した。すべての結果は、パーセント生存率（対照が１００
％）で記録した。
【０７２６】
【表７】
2019151650.tif 000371
2019151650.tif 000372
2019151650.tif 000373
2019151650.tif 000374
2019151650.tif 000375
2019151650.tif 000376
2019151650.tif 000377
2019151650.tif 000378
2019151650.tif 000379
2019151650.tif 000380
2019151650.tif 000381
2019151650.tif 000382
2019151650.tif 000383
2019151650.tif 000384
2019151650.tif 000385
2019151650.tif 000386
2019151650.tif 000387
【０７２７】
参照による援用
以下に列挙されたような項目を含む本明細書中に記述されているすべての公報および特
許は、それぞれ個々の公報または特許が具体的におよび個々に参照により援用されている
かのように、すべて目的のために、これら全体において参照により本明細書に援用されて
いる。矛盾する場合、本明細書の任意の定義を含む本出願が優先される。
【０７２８】
均等物
対象の発明の特定の実施形態が考察されてきたが、上記明細書は例証的であり、限定的
ではない。本明細書を概説する上で、本発明の多くの変化形が当業者には明らかとなろう
。本発明の完全な範囲は、これらの均等物の完全な範囲と共に特許請求の範囲への参照、
およびこのような変化形と共に明細書への参照により判定されるべきである。
【０７２９】
別段の指定がない限り、明細書および特許請求の範囲に使用されている成分、反応条件
などの量を表現するすべての数は、すべての場合において「約」という用語で修飾されて
いると理解されるものとする。したがって、特にそれとは逆の指示がない限り、本明細書
および付随する特許請求の範囲に示されている数値的パラメーターは、本発明により得よ
うとしている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。
【図１】
2019151650.tif 000403
【図２】
2019151650.tif 000404
【配列表】
2019151650000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月24日(2019.5.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６８】
４−（（２−（カルボキシフェニル）チオ）−２−メチル−５−ニトロ安息香酸（８６）の合成：
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７４】
９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（９７）  −  共通中間体、および７−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（８８）共通中間体の合成  −  代替手法
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７５】
【化１１２】
2019151650.tif 000405
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８１】
（２−（オキサゾール−５−イル）エタン）−１−アミン、ＴＦＡ塩（３４７）の合成
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８６】
（２−（オキサゾール−５−イル）エタン）−１−アミン、ＴＦＡ塩（３４７）の合成：アルゴン雰囲気下の化合物３４６（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、４ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、揮発物を真空下で除去することによって、無色のシロップとして、粗製の化合物３４７を得た（５０ｍｇ）。ＴＬＣ：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.30 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８７】
２−（チアゾール−５−イル）エタン−１−アミン、ＴＦＡ塩（３５２）の合成
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６７】
手順Ｍ：
アルゴン雰囲気下の２，４−ジフルオロアニリン２２８（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、化合物５２０（２５２ｍｇ、粗製）、ピリジン（３．８７ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１２ｈ撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって、所望の化合物を生成した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７２９】
別段の指定がない限り、明細書および特許請求の範囲に使用されている成分、反応条件などの量を表現するすべての数は、すべての場合において「約」という用語で修飾されていると理解されるものとする。したがって、特にそれとは逆の指示がない限り、本明細書および付随する特許請求の範囲に示されている数値的パラメーターは、本発明により得ようとしている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
【化２３５】
2019151650.tif 000406
［式中、
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）ｚ−からなる群から選択され、ｚは、０、１または２であり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲＹおよびＯであり、ｙは、０、１、または２であり；
ＲＹは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され；
ＲＬは、Ｈ、メチル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｌは、結合であるか、またはメチル（ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換されている）、エテニル、ヒドロキシル、ＮＲ’Ｒ”、フェニル、複素環、およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で場合によって置換されているＣ１〜４直鎖アルキレンであり、前記Ｃ１〜４直鎖アルキレンは、−Ｏ−で分断されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、
フェニルまたはナフチル（前記フェニルまたはナフチルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル（ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは１、２または３である）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい）、
Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール（前記５〜６員のヘテロアリールは、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）、ヘテロアリール、複素環、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、窒素上で、Ｒ’で場合によって置換されていてもよい）、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、＝ＣＮＲ’、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシからなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されており、前記Ｃ３〜１０シクロアルキルは、場合によって架橋されたシクロアルキルでもよい）、ならびにＯ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクロアルキル（前記４〜６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシからなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい）
からなる群から選択され；
Ｒ’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ’’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、カルボキシベンジル、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は一緒になって、４〜６員の複素環を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１部分のそれぞれは、出現する毎に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択され、
出現する毎に、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）ｗ−メチル（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは０、１または２である）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく；Ｃ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは０、１または２である）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく；Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい］
で表される化合物および医薬的に許容されるその塩。
［２］
Ｌが−ＣＨ２−である、上記［１］に記載の化合物。
［３］
ＬがＣ２〜３アルキレンである、上記［１］に記載の化合物。
［４］
Ｌが、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２（ＣＨ２）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２（ＣＨ３ＯＨ）−、および−ＣＨ２−ＣＨ２（ＯＨ）−ＣＨ２−からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［５］
Ｌが結合である、上記［１］に記載の化合物。
［６］
Ｌが−Ｃ２〜３アルキレン−Ｏ−である、上記［１］に記載の化合物。
［７］
Ｌが−Ｏ−である、上記［１］に記載の化合物。
［８］
ＹがＳ（Ｏ）ｙまたはＮＲＹである、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［９］
ＹがＳ（Ｏ）ｙである、上記［１］から［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］
ＹがＳである、上記［１］から［９］のいずれか一項に記載の化合物。
［１１］
Ｒ２がフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールである、上記［１］から［１０］のいずれか一項に記載の化合物。
［１２］
Ｒ２がフェニルである、上記［１］から［１１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１３］
Ｒ２が、フッ素、塩素、Ｃ１〜６アルキル（１、２または３個のフッ素で場合によって置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシ（１、２または３個のフッ素で場合によって置換されている）、ヒドロキシル、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’’、ヘテロアリール、およびフェニル（ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換されている）からなる群からそれぞれ選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである、上記［１］から［１２］のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］
Ｒ２が、
【化２３６】
2019151650.tif 000407
からなる群から選択される５〜６員のヘテロアリールで置換されているフェニルである、上記［１２］に記載の化合物。
［１５］
Ｒ２が、
【化２３７】
2019151650.tif 000408
で置換されているフェニルである、上記［１４］に記載の化合物。
［１６］
Ｒ２が５〜６員のヘテロアリールである、上記［１］から［１１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１７］
Ｒ２が、
【化２３８】
2019151650.tif 000409
からなる群から選択される、上記［１６］に記載の化合物。
［１８］
Ｒ２が、
【化２３９】
2019151650.tif 000410
（式中、
Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、およびＣ１〜６アルキル（１、２または３個のハロゲンで場合によって置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ５２は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、およびＣ１〜６アルキル（１、２または３個のハロゲンで場合によって置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ４２は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、Ｃ１〜６アルキル（１、２または３個のハロゲンで場合によって置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシ（１、２または３個のハロゲンで場合によって置換されている）、ＮＨ２、−ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択される）
からなる群から選択される、上記［１６］または［１７］に記載の化合物。
［１９］
Ｒ４２が、出現する毎に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、フェニル、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される、上記［１８］に記載の化合物。
［２０］
Ｒ２が、炭素上で、フッ素、塩素、フェニル、−ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている、上記［１７］または［１８］に記載の化合物。
［２１］
Ｒ２が、４〜６員のヘテロシクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルキルである、上記［１］から［１０］のいずれか一項に記載の化合物。
［２２］
Ｒ２が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラン、シクロペンタン、シクロヘキサン、およびシクロブタンの群から選択される、上記［２１］に記載の化合物。
［２３］
Ｒ２が、
【化２４０】
2019151650.tif 000411
からなる群から選択される、上記［２２］に記載の化合物。
［２４］
【化２４１】
2019151650.tif 000412
［式中、
ＹはＳ（Ｏ）ｙであり、ｙは０、１、２であり；
Ｌは、結合であるか、またはメチル（ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換されている）、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で場合によって置換されているＣ１〜４直鎖アルキレンであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されているフェニル、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは１、２または３である）、ならびにＯ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール（式中、前記５〜６員のヘテロアリールは、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）、ヘテロアリール、複素環、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく、窒素上で、Ｒ’で場合によって置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は一緒になって、４〜６員の複素環を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１部分のそれぞれは、出現する毎に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択され；
出現する毎に、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）ｗ−メチル（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは０、１または２である）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく；Ｃ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは０、１または２である）からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく；Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよい］
で表される、上記［１］に記載の化合物。
［２５］
Ｒ７が、ＨおよびＦから選択される、上記［１］から［２４］のいずれか一項に記載の化合物。
［２６］
Ｒ６が、ＨおよびＦから選択される、上記［１］から［２５］のいずれか一項に記載の化合物。
［２７］
Ｒ５が、ＨおよびＦから選択される、上記［１］から［２６］のいずれか一項に記載の化合物。
［２８］
Ｒ１０が、Ｈ、メチルおよびＦからなる群から選択される、上記［１］から［２７］のいずれか一項に記載の化合物。
［２９］
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のそれぞれがＨである、
上記［１］から［２８］のいずれか一項に記載の化合物。
［３０］
【化２４２】
2019151650.tif 000413
［式中、
Ｒｍ’およびＲｍは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）、ＮＲ’Ｒ’’、およびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２２は、出現する毎に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは１、２または３である）からなる群から選択され；
Ｒ’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ’’は、出現する毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員の複素環を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれは、出現する毎に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から独立して選択され；
出現する毎に、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく；Ｃ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく；Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１、２、３個またはそれより多くの置換基で場合によって置換されていてもよく；フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは１、２または３である）、ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、ｗは１、２または３である））、Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されていてもよい］
で表される化合物および医薬的に許容されるその塩。
［３１］
Ｒ７が、ＨおよびＦから選択される、上記［３０］に記載の化合物。
［３２］
Ｒ６が、ＨおよびＦから選択される、上記［３０］および［３１］に記載の化合物。
［３３］
Ｒ５がＨおよびＦから選択される、上記［３０］から［３２］のいずれか一項に記載の化合物。
［３４］
Ｒ１０が、Ｈ、メチルおよびＦからなる群から選択される、上記［３０］から［３３］のいずれか一項に記載の化合物。
［３５］
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のそれぞれがＨである、
上記［３０］から［３４］のいずれか一項に記載の化合物。
［３６］
化合物が、
【化２４３】
2019151650.tif 000414
で表される、上記［３０］に記載の化合物。
［３７］
化合物が、
【化２４４】
2019151650.tif 000415
で表される、上記［３０］に記載の化合物。
［３８］
Ｒ２２が、
【化２４５】
2019151650.tif 000416
からなる群から選択される、上記［３０］から［３７］のいずれか一項に記載の化合物。
［３９］
Ｒ２２がフェニルである、上記［３０］から［３８］のいずれか一項に記載の化合物。
［４０］
【化２４６】
2019151650.tif 000417
［式中、
Ｙは、Ｃ（Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲＹおよびＯであり、ｙは、０、１、または２であり；
ＲＹは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｒｍ’およびＲｍは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル（ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されている）、ＮＲ’Ｒ’’、およびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ６２は、出現する毎に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ