(57)【要約】【課題】可溶性ピロリン酸第二鉄を用いて鉄欠乏症を治療する方法の提供。【解決手段】貧血を治療するための方法であって、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを増大または維持しながら、Ｈｇｂレベルを達成または維持するために投与されるＥＳＡの用量を低減する方法が提供される。本発明は、鉄欠乏症を治療する方法、及び貧血に罹患している患者において目標ヘモグロビンレベルを増大または維持するための赤血球新生刺激剤の用量を低減または排除する方法であって、患者においてＨｇｂレベルを維持または増大させるために有効な量で、可溶性ピロリン酸第二鉄を投与することを含んでなる方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
貧血に罹患している患者において、目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するための赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）の用量を低減しまたは排除する、鉄欠乏症を治療する方法において使用するための、可溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）を含む組成物であって、
該組成物は、該患者に対して、可溶性ピロリン酸第二鉄組成物（ＳＦＰ）のある用量で投与され、該ＳＦＰの用量は、１１０μｇＦｅ／透析液１Ｌの用量で血液透析を介して投与されるか、または１日当たり２．４〜４８ｍｇ鉄の範囲の用量を送達する１時間当たり０．１〜２ｍｇ鉄の速度の静脈内注射または輸液によって循環系の中へ投与され、
該組成物の投与の後に、（ｉ）該組成物の投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも２５％少ないＥＳＡの用量が投与されるか、または（ｉｉ）ＥＳＡ投与が中止されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、前記組成物は他の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該他の薬剤は、へパリン、非経口栄養混合物および透析溶液からなる群から選択される、組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の組成物であって、前記組成物は、前記患者のヘモグロビンレベルを９ｇ／ｄＬ以上に増大または維持する、組成物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の組成物であって、前記組成物は、１１０μｇＦｅ／透析液１Ｌの用量での血液透析液を介する投与のために処方されている、組成物。
【請求項５】
請求項１〜３の何れか１項に記載の組成物であって、前記組成物は、輸液または静脈内注射を介する投与のために処方され、１時間当たり０．１〜２ｍｇ鉄の速度において１日当たり２．４〜４８ｍｇ鉄に亘るＳＦＰの用量を含む、組成物。
【請求項６】
請求項１〜３の何れか１項に記載の組成物であって、前記組成物は、循環系の中への投与のために処方され、１時間当たり０．１〜２ｍｇ鉄の速度において１日当たり２．４〜４８ｍｇ鉄に亘るＳＦＰの用量を含む、組成物。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の組成物であって、前記組成物の投与の後に前記患者に投与されるＥＳＡの用量は、前記組成物の投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも４０％少ない、組成物。
【請求項８】
請求項１〜６の何れか１項に記載の組成物であって、前記組成物の投与の後に前記患者に投与されるＥＳＡの用量は、前記組成物の投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より２５％〜５０％少ない、組成物。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の組成物であって、前記組成物は、クエン酸及びピロリン酸でキレート化された鉄を含む、組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の組成物であって、前記組成物は、７〜１１重量％量の鉄、少なくとも１４重量％量のクエン酸、及び少なくとも１０重量％量のピロリン酸を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１３年２月１日に提出された米国仮特許出願番号６１／７５９／５３１の優先権を主張するものであり、該仮出願はその全体を本明細書の一部として本願に援用する。
【０００２】
本発明は、貧血に罹患している患者において目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するために、鉄欠乏症を治療し、赤血球新生を改善し、それによって赤血球新生刺激剤の必要性を低減または排除する方法であって、患者におけるＨｇｂレベルを維持または増大させるための有効量で、可溶性ピロリン酸第二鉄を経口または非経口の経路で投与することを含んでなる方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
貧血は、癌、自己免疫疾患、慢性感染症、及び慢性腎疾患（ＣＫＤ）のような、随伴性の炎症を特徴とする疾患状態に共通した臨床的特徴である。ＣＫＤ患者における貧血は本来的に多因子性である（Ｂａｂｉｔｔ  ＆  Ｌｉｎ，    Ｊ．  ＡＭ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  ２３：  １６３１，  １６３４，  ２０１２）。ＣＫＤの貧血は、以前には、罹患した腎臓によるエリスロポエチン産生障害に起因するとされていた。組み換えヒトエリスロポエチンまたは他の赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）は貧血を部分的に改善するが、高血圧、発作及び透析アクセス凝固（ｄｉａｌｙｓｉｓ  ａｃｃｅｓｓ  ｃｌｏｔｔｉｎｇ）を悪化させることを含む有害な効果を伴う可能性がある。加えて、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベル＞１１ｇ／ｄＬを達成するために投与するとき、ＥＳＡは死亡、有害な心血管系作用及び発作のリスク増大を導く可能性がある。従って、ＥＳＡの使用に伴うリスクを最小限にしながら貧血を治療し、また輸血の必要性を防止するためには、ＣＫＤ患者において貧血を導き、またはこれを悪化させる他の病原学的因子を検出及び治療して、個々の何れの患者においても最小用量のＥＳＡを使用できるようにすることが重要である。
【０００４】
鉄欠乏症は、ＣＫＤ患者における貧血の主要な寄与因子である。鉄貯蔵の欠乏を伴う絶対的な鉄欠乏症は、鉄の静脈内投与により矯正することができる。しかし、静脈内投与された鉄−糖の複合体はヘプシジン、即ち、炎症状態にある肝臓細胞から放出されるペプチドの作用により細網内皮系（ＲＥＳ）中にトラップされるので、ＣＫＤを伴った患者のような炎症性貧血の状況では静脈内鉄の効力が損なわれる（Ｂａｂｉｔｔ  ＆  Ｌｉｎ，  Ｊ．  ＡＭ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  ２３：  １６３１，  １６３４，  ２０１２）。これは、網内皮系阻害と、それによる機能的鉄欠乏症の状態をもたらす。
従って、貧血を治療するための方法であって、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを増大または維持しながら、Ｈｇｂレベルを達成または維持するために投与されるＥＳＡの用量を低減する方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂａｂｉｔｔ  ＆  Ｌｉｎ，    Ｊ．  ＡＭ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  ２３：  １６３１，  １６３４，  ２０１２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
可溶性ピロリン酸第二鉄  （ＳＦＰ）は、血液透析依存性ＣＫＤ（ＣＫＤ−ＨＤ）患者における絶対的及び機能的鉄欠乏症の両方を克服するであろうし、これらＣＫＤ患者を治療するために必要とされるＥＳＡの量を顕著に低減できるであろう。ＳＦＰ−  鉄はアポトランスフェリンに結合し、それによりＳＦＰ−  鉄を骨髄に直接送達してＲＥＳを迂回させる（Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．    Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２０１０；  ２１  （Ｒｅｎａｌ  Ｗｅｅｋ  ２０１０  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：  ４２９Ａ，  ２０１０）。本発明は、貧血に罹患している患者のＨｇｂレベルを増加または維持するために、ＥＳＡの用量を低減または排除する方法を提供する。実施例１に記載された研究により、ＳＦＰの非経口投与、例えば非経口的に投与される１１０μｇ／ＬのＳＦＰは、Ｈｇｂレベルを維持または増加させながら、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡ用量の約５０％以下の低減をもたらすことを示された。
【０００７】
本発明は、貧血に罹患している患者において、目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するための赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）の用量を低減しまたは排除する鉄欠乏症を治療する方法であって、（ａ）患者に対して、該患者のヘモグロビンレベルを増大させるために有効な用量の可溶性ピロリン酸第二鉄組成物（ＳＦＰ）を投与することと、（ｂ）ＳＦＰ投与の後に、（ｉ）ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも１５％少ないＥＳＡの用量を患者に対して投与すること、または（ｉｉ）ＥＳＡ投与を中止することを含んでなる方法を提供する。ＥＳＡの用量は、非経口送達または経口送達を介して投与されてよい。
【０００８】
本発明は、貧血に罹患している患者において、目標ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを達成または維持するための赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）の用量を低減しまたは排除する方法であって、（ａ）患者に対して、該患者のヘモグロビンレベルを増大させるために有効な用量の可溶性ピロリン酸第二鉄組成物（ＳＦＰ）を投与することと、（ｂ）ＳＦＰ投与の後に、（ｉ）ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも１５％少ないＥＳＡの用量を患者に対して投与すること、または（ｉｉ）ＥＳＡ投与を中止することを含んでなる方法を提供する。ＥＳＡの用量は、非経口送達または経口送達を介して投与されてよい。
【０００９】
本発明はまた、鉄欠乏症を遅延もしくは防止し、または鉄喪失または欠乏症に罹患している患者において、目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するための用量の赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）を投与する必要性を遅延または防止する方法であって、（ａ）患者に対して、該患者のヘモグロビンレベルを増大させるために治療的に有効な用量の可溶性ピロリン酸第二鉄組成物（ＳＦＰ）を投与することと、（ｂ）ＥＳＡの投与を遅延または防止することを含んでなり、患者は目的ヘモグロビンレベルを達成または維持するために現在はＥＳＡを受けていない方法を提供する。用量のＥＳＡは、非経口送達または経口送達を介して投与されてよい。
【００１０】
本発明はまた、貧血に罹患している患者のＨｇｂレベルを増大または維持するために赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）を投与する必要性を遅延または防止する方法であって、（ａ）患者に対して、該患者のＨｇｂレベルを増大させるために有効な用量の可溶性ピロリン酸第二鉄組成物（ＳＦＰ）を投与することと、（ｂ）ＥＳＡの投与を遅延または防止することを含んでなり、患者は現在、Ｈｇｂレベルを維持するためのＥＳＡを受けていない方法を提供する。用量のＥＳＡは、非経口送達または経口送達を介して投与されてよい。
【００１１】
「経口送達」とは、ＳＦＰのようなある用量の治療剤を、胃腸管吸収を導くように口により投与することを言う。「非経口送達」とは、ＳＦＰのようなある用量の治療剤を、静脈内、皮下、筋肉内、皮内、経皮的、経頬、舌下または腹腔内の経路を介した注射または注入により投与することを言う。非経口送達には、血液透析溶液に添加（またはそれと併用）するときには血液透析を介した投与、腹膜透析溶液に添加（またはそれと併用）するときには腹膜透析を介した投与、または非経口栄養混合物に添加するときには非経口栄養混合物との併用を介した投与も含まれる。
【００１２】
本発明はまた、貧血に罹患している患者において、目標Ｈｇｂレベルを達成または維持するためのＥＳＡの用量を低減または排除しながら、鉄欠乏症の治療に使用するためのＳＦＰの組成物であって、ＳＦＰは患者のＨｇｂレベルを増大させるのに有効な用量であり、またＳＦＰ組成物の投与後は、患者に投与されるＥＳＡの用量はＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも１５％少なく、またはＥＳＡ投与が中止される組成物を提供する。該組成物は、経口送達及び／または非経口送達のための剤形でＳＦＰを含んでいてよい。
【００１３】
本発明はまた、貧血に罹患している患者において、Ｈｇｂレベルを維持するためのＥＳＡの用量を低減または排除することにおいて使用するためのＳＦＰの組成物であって、ＳＦＰは患者のＨｇｂレベルを増大するために有効な用量であり、またＳＦＰ組成物の投与後は、患者に投与されるＥＳＡの用量はＳＦＰ投与に先立って投与されたＥＳＡの用量より少なくとも１５％少なく、または該ＥＳＡ投与が中止される組成物を提供する。該組成物は、経口送達及び／または非経口送達のための剤形にあるＳＦＰを含有してよい。
【００１４】
本発明はまた、鉄喪失または欠乏症に罹患している患者において、目標Ｈｇｂレベルを達成または維持するための用量のＥＳＡを投与する必要性を遅延または防止することにおいて使用するためのＳＦＰの組成物であって、ＳＦＰは患者のＨｇｂレベルを増大させるのに有効な用量であり、また組成物の投与は、現在は目標Ｈｇｂレベルを達成または維持するためにＥＳＡを受けていない患者においてＥＳＡの投与の遅延または防止をもたらす組成物を提供する。該組成物は、経口送達及び／または非経口送達のための剤形にあるＳＦＰを含有してよい。
【００１５】
本発明はまた、鉄欠乏症または鉄喪失に罹患している患者において、Ｈｇｂレベルを増大または維持するための用量のＥＳＡを投与する必要性を遅延または防止することにおいて使用するためのＳＦＰの組成物であって、ＳＦＰは患者のＨｇｂレベルを増大させるのに有効な用量であり、また組成物の投与は、現在はＨｇｂレベルを維持するためにＥＳＡを受けていない患者においてＥＳＡの投与の遅延または防止をもたらす方法を提供する。組成物は、経口送達及び／または非経口送達のための剤形にあるＳＦＰを含有してよい。
【００１６】
本発明はまた、患者のＨｇｂレベルを増大させ、それによって貧血に罹患している患者において目標Ｈｇｂレベルを達成または維持するためのＥＳＡの必要性を低減または排除するために有効な医薬を調製するための、ある用量のＳＦＰの使用を提供する。医薬は、経口経路及び／または非経口経路を介した送達のために処方されてよい。本発明の使用にはＳＦＰを含有する医薬の調製が含まれ、ここでは、貧血に罹患している患者への医薬の投与の後に、（ｉ）患者に投与されるＥＳＡの用量は医薬の投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも１５％少ないか、または（ｉｉ）ＥＳＡ投与は中止される
【００１７】
本発明はまた、患者のＨｇｂレベルを増大させ、それによって貧血に罹患している患者においてＨｇｂレベルを維持するためのＥＳＡの必要性を低減または排除するための、ある用量のＳＦＰの使用を提供する。医薬は、経口経路及び／または非経口経路を介した送達のために処方されてよい。本発明の使用にはＳＦＰを含有する医薬の調製が含まれ、ここでは、貧血に罹患している患者への医薬の投与の後に、（ｉ）患者に投与されるＥＳＡの用量は医薬の投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも１５％少ないか、または（ｉｉ）ＥＳＡ投与は中止される。
【００１８】
本発明はまた、患者のＨｇｂレベルを増大させ、それによって鉄欠乏症を遅延または防止し、また鉄喪失または鉄欠乏症に罹患している患者においてＨｇｂレベルを維持するためのＥＳＡの必要性を遅延または防止するのに有効な医薬の調製のための、ある用量のＳＦＰの使用を提供する。組成物は、経口経路及び／または非経口経路を介しての送達のために処方されてよい。
【００１９】
本発明はまた、貧血を伴った鉄欠乏症及び貧血を伴わない鉄欠乏症を治療する方法を提供する。これらの方法は、治療的に有効な用量のＳＦＰを投与することを含んでいる。鉄欠乏症貧血を伴った患者では、治療的に有効な用量のＳＦＰは、血清鉄、トランスフェリン飽和度、網状赤血球ヘモグロビン、血清フェリチン、網状赤血球カウント、及び全血ヘモグロビンのような鉄状態のマーカーを増大させる一方、患者がＥＳＡ投与の候補であるならばＥＳＡの必要性を低減または排除するであろう。更に、治療的に有効な用量は、全血もしくは赤血球濃厚液パックまたは血液代用剤の輸血の必要性を低減または排除するであろう。鉄欠乏症を伴った非貧血患者においては、鉄欠乏性貧血を伴った患者におけると同様に、治療的に有効な用量のＳＦＰは疲労を低減し、身体能力及び認識能力を増大し、運動耐性を改善するであろう。貧血を伴った、または貧血を伴わない鉄欠乏症患者がむずむず脚症候群（ＲＬＳ）に罹っていれば、治療的に有効な用量のＳＦＰは、このＲＬＳの臨床的徴候を低減または消滅させるであろう。
【００２０】
貧血患者は低下したＨｇｂレベルを有しており、本発明の方法は、貧血患者におけるＨｇｂレベルを増大させるために有効な用量のＳＦＰを投与する。例えば、投与されるＳＦＰの用量は、Ｈｇｂレベルを、患者の組織を十分に酸素添加し、または貧血した患者組織の改善された酸素添加を提供するのに十分なレベルにまで増大させる。好ましくは、投与されるＳＦＰの用量は、患者のヘモグロビンレベルを９〜１０ｇ／ｄＬ以上に増大または維持し、それによって輸血の必要性を低減し、疲労を低減し、身体的及び認識的機能を改善し、心血管機能を改善し、運動耐性を改善し、且つ生活の質を向上させる。例えば、Ｈｇｂレベルは９〜１０ｇ／ｄＬに亘る目標レベル、９ｇ／ｄＬ〜１２ｇ／ｄＬに亘る目標レベル、１０ｇ／ｄＬ〜１２ｇ／ｄＬに亘る目標レベル、９ｇ／ｄＬ〜１４ｇ／ｄＬに亘る目標レベル、１０ｇ／ｄＬ〜１４ｇ／ｄＬに亘る目標レベル、または１２ｇ／ｄＬ〜１４ｇ／ｄＬに亘る目標レベルにまで増大され、または該レベルに維持される。
【００２１】
加えて、本発明はＨｇｂを少なくとも約９ｇ／ｄＬ、少なくとも約１０ｇ／ｄＬ、少なくとも約１１ｇ／ｄＬ、少なくとも約１２ｇ／ｄＬ、少なくとも約１３ｇ／ｄＬ、少なくとも約１４ｇ／ｄＬ、約９〜１１ｇ／ｄＬ、約９〜１２ｇ／ｄＬ、または約９〜１４ｇ／ｄＬにまで増大し、または該レベルに維持するために有効な用量のＳＦＰを投与する方法を提供する。
【００２２】
本発明の一つの側面において、何れかの上記方法についてのＳＦＰの用量は、９０μｇ／透析液１Ｌ〜１５０μｇ／透析液１Ｌに亘る鉄用量、または９０μｇ／透析液１Ｌ〜１４０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または９０μｇ／透析液１Ｌ〜１３０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または９０μｇ／透析液１Ｌ〜１２０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または９０μｇ／透析液１Ｌ〜１１０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または９０μｇ／透析液１Ｌ〜１０５μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１０５μｇ／透析液１Ｌ〜１１５μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１０５μｇ／透析液１Ｌ〜１１０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１０５μｇ／透析液１Ｌ〜１２０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１０５μｇ／透析液１Ｌ〜１３０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１０５μｇ／透析液１Ｌ〜１４０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１０５μｇ／透析液１Ｌ〜１５０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１１０μｇ／透析液１Ｌ〜１５０μｇ／透析液１Ｌ、または１１０μｇ／透析液１Ｌ〜１４０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１１０μｇ／透析液１Ｌ〜１３０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１１０μｇ／透析液１Ｌ〜１２０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１１０μｇ／透析液１Ｌ〜１１５μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１１２μｇ／透析液１Ｌ〜１５０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１１２μｇ／透析液１Ｌ〜１４０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１１２μｇ／透析液１Ｌ〜１３０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１１２μｇ／透析液１Ｌ〜１２０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１１２μｇ／透析液１Ｌ〜１１８μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１１２μｇ／透析液１Ｌ〜１１５μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１１５μｇ／透析液１Ｌ〜１５０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１１５μｇ／透析液１Ｌ〜１４０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１１５μｇ／透析液１Ｌ〜１３０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１１５μｇ／透析液１Ｌ〜１２０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１２０μｇ／透析液１Ｌ〜１５０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１２０μｇ／透析液１Ｌ〜１４０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１２０μｇ／透析液１Ｌ〜１３０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１２０μｇ／透析液１Ｌ〜１２５μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１３０μｇ／透析液１Ｌ〜１５０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１３０μｇ／透析液１Ｌ〜１４０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量、または１４０μｇ／透析液１Ｌ〜１５０μｇ／透析液１Ｌに亘る用量において、血液透析液を介して投与される。
【００２３】
本発明の例示的側面において、用量のＳＦＰは、１リットルの血液透析液当たり１１０μｇまたは２μｍｏｌのＳＦＰ−  鉄の用量で投与される。加えて、本発明は、用量のＳＦＰ鉄が約１０５μｇ／透析液１Ｌ、約１０６μｇ／透析液１Ｌ、約１０７μｇ／透析液１Ｌ、約１０８μｇ／透析液１Ｌ、約１０９μｇ／透析液１Ｌ、約１１０μｇ／透析液１Ｌ、約１１１μｇ／透析液１Ｌまたは約１１２μｇ／透析液１Ｌの用量で、透析液を介して投与される方法を提供する。
【００２４】
本発明の一つの側面において、上記何れかの方法についてのＳＦＰの用量は、１日当たり２．４ｍｇ〜４８ｍｇの用量が０．１〜２ｍｇ／時の速度で輸液を介して投与される。本発明のもう一つの側面において、上記何れかの方法についてのＳＦＰの用量は、１日当たり２．４ｍｇ〜４８ｍｇの用量が０．１〜２ｍｇ／時の速度で静脈注射を介して投与される。加えて、本発明は上記何れかの方法であって、用量のＳＦＰは、１日当たり２．４ｍｇ〜４８ｍｇに亘る用量が１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で循環系の中に投与される方法を提供する。これら方法の何れかについて、患者に投与される用量は、特定の投与経路を用いたＳＦＰの生体利用性に基づいている。
【００２５】
輸液、静脈注射または循環系への送達ＳＦＰ−  鉄を投与するための更なる例示的用量には、１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で１日当たり５ｍｇ〜４８ｍｇに亘る用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で１日当たり１０ｍｇ〜４８ｍｇに亘る用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で１日当たり２０ｍｇ〜４８ｍｇに亘る用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で１日当たり３０ｍｇ〜４８ｍｇに亘る用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で１日当たり４０ｍｇ〜４８ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり２．４ｍｇ〜４８ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり５ｍｇ〜４８ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり１０ｍｇ〜４８ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり２０ｍｇ〜４８ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり３０ｍｇ〜４８ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり４０ｍｇ〜４８ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり２．４ｍｇ〜４８ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり５ｍｇ〜４８ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり１０ｍｇ〜４８ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり２０ｍｇ〜４８ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり３０ｍｇ〜４８ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり４０ｍｇ〜４８ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で１日当たり２．４ｍｇ〜４０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で１日当たり５ｍｇ〜４０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で１日当たり１０ｍｇ〜４０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で１日当たり２０ｍｇ〜４０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で１日当たり３０ｍｇ〜４０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で１日当たり４０ｍｇ〜４０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり２．４ｍｇ〜４０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり５ｍｇ〜４０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり１０ｍｇ〜４０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり２０ｍｇ〜４０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり３０ｍｇ〜４０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり２．４ｍｇ〜４０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり５ｍｇ〜４０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり１０ｍｇ〜４０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり２０ｍｇ〜４０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり３０ｍｇ〜４０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で１日当たり２．４ｍ���〜３０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で１日当たり５ｍｇ〜３０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で１日当たり１０ｍｇ〜３０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で１日当たり２０ｍｇ〜３０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり２．４ｍｇ〜３０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり５ｍｇ〜３０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり１０ｍｇ〜３０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり２０ｍｇ〜３０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり２．４ｍｇ〜３０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり５ｍｇ〜３０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり１０ｍｇ〜３０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり２０ｍｇ〜３０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で１日当たり２．４ｍｇ〜２０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で１日当たり５ｍｇ〜２０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で１日当たり１０ｍｇ〜２０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり２．４ｍｇ〜２０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり５ｍｇ〜２０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり１０ｍｇ〜２０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり２．４ｍｇ〜２０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり５ｍｇ〜２０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり１０ｍｇ〜２０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で１日当たり５ｍｇ〜１０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で１日当たり５ｍｇ〜１０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり２．４ｍｇ〜１０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり５ｍｇ〜１０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり２．４ｍｇ〜１０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり５ｍｇ〜１０ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で１日当たり２．４ｍｇ〜５ｍｇに亘る用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり２．４ｍｇ〜５ｍｇに亘る用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり２．４ｍｇ〜５ｍｇに亘る用量が含まれる。
【００２６】
上記何れかの方法において、ＳＦＰ投与後に患者に投与されるＥＳＡの用量は、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも１５％少なく、またはＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも２０％少なく、またはＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも２５％少なく、またはＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも３３％少なく、またはＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも４０％少なく、またはＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも４２％少なく、またはＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも４５％少なく、またはＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも４７％少なく、またはＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも５０％少なく、またはＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも５１％少ない。
【００２７】
加えて、上記何れかの方法において、ＳＦＰ投与の後に患者に投与されるＥＳＡの用量は、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より１５％〜５０％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より１５％〜４５％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より１５％〜４０％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より１５％〜３５％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より１５％〜３０％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より１５％〜２５％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より１５％〜２０％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より１５％〜１８％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より２０％〜５０％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より２０％〜４５％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より２０％〜４０％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より２０％〜３５％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より２０％〜３０％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より２０％〜２５％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より２５％〜４５％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より２５％〜４０％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より２５％〜３５％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より２５％〜３０％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より３０％〜５０％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より３０％〜４５％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より３０％〜４０％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より３０％〜３５％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より３５％〜５０％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より３５％〜４５％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より４０％〜５０％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より４０％〜４５％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より４０％〜４２％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より４５％〜５０％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より２７％〜３５％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より２７％〜４０％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より３２％〜３５％少ない範囲に亘り、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より３２％〜３８％少ない範囲に亘り、またはＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より４０％〜５１％少ない範囲に亘る。
【００２８】
もう一つの実施形態において、本発明は、貧血に罹患している患者においてＨｇｂレベルを増大させる方法であって、患者に対して、血液透析液を介して１リットル当たり１１０μｇのＳＦＰ鉄を投与することを含んでなる方法を提供する。これらの方法は更に、ＳＦＰ投与の後に、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量よりも少ない用量のＥＳＡを投与することを含んでよく、ここでの患者はＳＦＰ投与に先立って、ヘモグロビンレベルを維持するために、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量よりも１５％、２０％、または２５％少ない赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）を受けている。例えば、本発明の方法は、貧血患者のＨｇｂレベルを少なくとも約９ｇ／ｄＬに、または少なくとも約１０ｇ／ｄＬに、または少なくとも約１２ｇ／ｄＬに、または少なくとも約１４ｇ／ｄＬに増大または維持する。本発明の方法は、全血、赤血球濃厚液パック、または血液の輸液の必要性が低減または排除されるように、貧血患者におけるＨｇｂレベルを増大または維持する。
【００２９】
もう一つの実施形態において、本発明は、貧血に罹患している患者においてＨｇｂレベルを増大させる方法であって、血液透析または腹膜透析を受けている腎疾患の患者において、患者に対して１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で１日当たり２．４〜４８ｍｇのＳＦＰを、透析溶液と組み合わせて、経口、筋肉内、皮下、静脈内、経頬、皮内、経皮、舌下または腹腔内からなる群から選択される経路により、患者の循環系に投与することを含んでなる方法を提供する。加えて、ＳＦＰは、へパリンまたは非経口栄養混合物のような他の薬物と組み合わせて、患者の循環系に投与されてよく、また患者に投与される用量は、特定の投与経路を使用したＳＦＰの生体利用性に基づいている。例えば、患者は１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で１日当たり２．４〜４０ｍｇ、２．４〜３０ｍｇ、２．４〜２０ｍｇ、２．４〜１０ｍｇ、２．４〜５ｍｇ、５〜４０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜４０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、２０〜４０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、３０〜４０ｍｇを静脈注射または輸液を介して投与され、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり２．４〜４０ｍｇ、２．４〜３０ｍｇ、２．４〜２０ｍｇ、２．４〜１０ｍｇ、２．４〜５ｍｇ、５〜４０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜４０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、２０〜４０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、３０〜４０ｍｇを静脈注射または輸液を介して投与され、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり２．４〜４０ｍｇ、２．４〜３０ｍｇ、２．４〜２０ｍｇ、２．４〜１０ｍｇ、２．４〜５ｍｇ、５〜４０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜４０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、２０〜４０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、３０〜４０ｍｇを静脈注射または輸液を介して投与される。これらの方法は更に、ＳＦＰ投与の後に、ＳＦＰ投与に先立って投与されたＥＳＡの用量よりも少ない用量のＥＳＡを投与することを含んでいてよく、ここでの患者はＳＦＰの投与に先立って、ヘモグロビンレベルを維持するために、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量よりも１５％、２０％、または２５％少ない赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）を受けている。例えば、本発明の方法は、貧血患者においてＨｇｂのレベルを少なくとも約９ｇ／ｄＬに、または少なくとも約１０ｇ／ｄＬに、または少なくとも約１２ｇ／ｄＬに、または少なくとも約１４ｇ／ｄＬに増大または維持する。本発明の方法は、輸血の必要性を低減または排除するように、貧血患者におけるＨｇｂのレベルを増大または維持する。
【００３０】
本発明はまた、貧血に罹患している患者のＨｇｂレベルを増大させる医薬の調製のためのＳＦＰの使用であって、医薬は約１１０μｇ／ＬのＳＦＰを含有し、また医薬は透析液を介して投与される使用を提供する。この医薬の使用はまた、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量を医薬の投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より１５％、２０％または２５％少なく低減する可能性があり、ここで、患者は医薬の投与に先立ってヘモグロビンレベルを維持するために赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）を受けている。
【００３１】
本発明はまた、貧血に罹患している患者においてＨｇｂレベル増大させるための医薬の調製のためのＳＦＰの使用であって、医薬は１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で１日当たり２．４〜４８ｍｇのＳＦＰを含有しており、また医薬は経口、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、経皮、経頬、舌下及び腹腔内からなる群から選択される経路により、透析溶液と組み合わせて、へパリンと併用してまたは非経口栄養混合物と併用して、血液透析または腹膜透析を受けている腎疾患の患者において透析溶液と組み合わせて患者の循環系に投与され、また患者に投与される用量は特定の投与経路を用いたＳＦＰの生体利用性に基づいている使用を提供する。例えば、医薬は、静脈内注射または輸液を介して１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で１日当たり投与される２．４〜４０ｍｇ、２．４〜３０ｍｇ、２．４〜２０ｍｇ、２．４〜１０ｍｇ、２．４〜５ｍｇ、５〜４０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜４０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、２０〜４０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、３０〜４０ｍｇを含有し、または静脈内注射または輸液を介して１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり投与される２．４〜４０ｍｇ、２．４〜３０ｍｇ、２．４〜２０ｍｇ、２．４〜１０ｍｇ、２．４〜５ｍｇ、５〜４０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜４０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、２０〜４０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、３０〜４０ｍｇを含有し、または静脈内注射または輸液を介して１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり投与される２．４〜４０ｍｇ、２．４〜３０ｍｇ、２．４〜２０ｍｇ、２．４〜１０ｍｇ、２．４〜５ｍｇ、５〜４０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜４０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、２０〜４０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、３０〜４０ｍｇを含有している。この医薬の使用はまた、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量を医薬の投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より１５％、２０％または２５％少なく低減する可能性があり、ここで、患者は医薬に先立ってヘモグロビンレベルを維持するために赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）を受けている。
【００３２】
本発明はまた、貧血に罹患している患者においてＨｇｂレベルを増大させるためのＳＦＰの組成物であって、約１１０μｇのＳＦＰ−  鉄／Ｌを含有し、該医薬は透析液を介して投与される組成物を提供する。この医薬の使用はまた、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量を低減する可能性があり、ここで患者は医薬の投与に先立ってヘモグロビンレベルを維持するために、医薬の投与に先立って投与されるＥＳＡの用量よりも１５％、２０％、または２５％少ない赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）を受けている。
【００３３】
本発明はまた、貧血に罹患している患者においてＨｇｂレベルを増大させるためのＳＦＰの組成物であって、１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で１日当たり投与される約２．４ｍｇ〜４８ｍｇのＳＰＦを含有し、また該医薬は血液透析または腹膜透析を受けている腎疾患の患者において、へパリンと併用して、または非経口栄養混合物と併用して、経口、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、経皮、経頬、舌下、腹腔内からなる群から選択される経路により、透析溶液と組み合わせて患者の循環系に投与され、患者に投与される用量は特定の投与経路を用いたＳＦＰの生体利用性に基づいている組成物を提供する。例えば、該医薬は静脈注射もしくは輸液を介して１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で１日当たり投与される２．４〜４０ｍｇ、２．４〜３０ｍｇ、２．４〜２０ｍｇ、２．４〜１０ｍｇ、２．４〜５ｍｇ、５〜４０ｍｇ、５〜３０ｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜４０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、２０〜４０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、３０〜４０ｍｇを、または静脈注射もしくは輸液を介して１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で１日当たり投与される２．４〜４０ｍｇ、２．４〜３０ｍｇ、２．４〜２０ｍｇ、２．４〜１０ｍｇ、２．４〜５ｍｇ、５〜４０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜４０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、２０〜４０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、３０〜４０ｍｇを、または静脈注射もしくは輸液を介して１時間当たり１〜２ｍｇの速度で１日当たり投与される２．４〜４０ｍｇ、２．４〜３０ｍｇ、２．４〜２０ｍｇ、２．４〜１０ｍｇ、２．４〜５ｍｇ、５〜４０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜４０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、２０〜４０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、３０〜４０ｍｇを含有している。  
【００３４】
本発明は上記何れかの方法であって、ＳＦＰがクエン酸キレートの形態、即ち、クエン酸及びピロリン酸でキレート化された鉄の形態である方法を提供する。加えて、上記何れかの方法において、ＳＦＰは、７〜１１重量％量の鉄、少なくとも１４重量％量のクエン酸、及び少なくとも１０重量％量のピロリン酸を含有する。一つの実施形態において、ＳＦＰは、１４〜３０重量％の量でクエン酸を含有する。加えて、ＳＦＰはまた、２％以下の量、または１％以下の量でリン酸を含有してよい。
【００３５】
更に、本発明は上記何れかの方法であって、ＳＦＰが透析液を介して投与され、またＳＦＰ投与の後に静脈内に投与される鉄の用量が、ＳＦＰ投与の前に静脈内投与される投与量より少なくとも１０％少なく、またはＳＦＰ投与の前に静脈内投与される投与量より少なくとも１２．５％少なく、またはＳＦＰ投与の前に静脈内投与される投与量より少なくとも２５％少なく、またはＳＦＰ投与の前に静脈内投与される投与量より少なくとも３０％少なく、またはＳＦＰ投与の前に静脈内投与される投与量より少なくとも３３％少なく、またはＳＦＰ投与の前に静脈内投与される投与量より少なくとも５０％少なく、またはＳＦＰ投与の前に静脈内投与される投与量より少なくとも７５％少なく、またはＳＦＰ投与の前に静脈内投与される投与量より少なくとも１００％少ない。
【００３６】
本発明はまた、上記何れかの方法であって、ＳＦＰ投与の後に静脈内投与される鉄の用量は、ＳＦＰ投与に静脈内投与される鉄の用量より少なくとも約１０％〜約５０％少ない範囲であり、またはＳＦＰ投与に静脈内投与される鉄の用量より少なくとも約１０％〜約２５％少ない範囲であり、またはＳＦＰ投与に静脈内投与される鉄の用量より少なくとも約２５％〜約５０％少ない範囲であり、またはＳＦＰ投与に静脈内投与される鉄の用量より少なくとも約５０％〜約７５％少ない範囲であり、またはＳＦＰ投与に静脈内投与される鉄の用量より少なくとも約７５％〜約１００％少ない範囲であり、またはＳＦＰ投与に静脈内投与される鉄の用量より少なくとも約１０％〜約１００％少ない範囲であり、またはＳＦＰ投与に静脈内投与される鉄の用量より少なくとも約２５％〜約１００％少ない範囲である。
【００３７】
本発明の上記何れかの方法において、患者は、任意にステージＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶまたはＶの慢性腎疾患に罹患していてよい。
【００３８】
加えて、本発明は上記何れかの方法であって、患者が血液透析を受けている方法を提供する。
【００３９】
本発明はまた、上記何れかの方法であって、患者が炎症の貧血に罹患している方法を提供する。
【００４０】
本発明はまた、上記何れかの方法であって、患者が感染、任意に慢性の感染に罹患している方法を提供する。
【００４１】
更に、本発明は、上記何れかの方法であって、患者が癌、心不全、自己免疫疾患、鎌形赤血球疾患、地中海貧血症、血液ロス、輸血反応、糖尿病、ビタミンＢ１２欠乏症、膠原血管病、シュワックマン症候群、血小板減少性紫斑病、セリアック病、甲状腺機能低下症またはアジソン病のような内分泌腺不全症、クローン病、全身性紅斑性狼蒼、リウマチ性関節炎もしくは若年性リウマチ性関節炎のような自己免疫疾患、好酸球性筋膜炎、低免疫グロブリン血症もしくは胸腺腫／胸腺癌のような潰瘍性大腸炎免疫疾患、移植片対宿主病、前白血病、非造血系症候群、フェルティ症候群、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症、骨髄線維症、汎血球減少症、純赤血球無形成症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、マラリア、タンパク質欠乏、月経過多、全身性硬化症、肝硬変、低代謝状態、うっ血性心不全、慢性感染症、例えばＨＩＶ／ＡＩＤＳ、結核、骨髄炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、エプスタイン・バーウイルスもしくはパルボウイルス、Ｔ細胞白血球ウイルス、細菌過増殖症候群、真菌もしくは寄生虫感染症、及び／または赤血球膜障害、例えば遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、遺伝性耐熱奇形赤血球症、遺伝性有口赤血球症、赤血球酵素異常症、脾機能亢進、免疫溶血、または発作性夜間ヘモグロビン尿症に罹患している方法を提供する。
【００４２】
加えて、本発明は上記何れかの方法であって、貧血が鉄貯蔵枯渇または機能的鉄欠乏を伴った顕性鉄欠乏症である方法を提供する。
【００４３】
本発明は、上記何れかの方法であって、ＳＦＰが血液透析の際に血液透析溶液内に投与される方法を提供する。加えて、本発明は上記何れかの方法であって、ＳＦＰが腹膜透析の際に腹膜透析溶液内に投与され、または腹膜透析非経口栄養混合物内でＳＦＰが非経口栄養と共に投与される方法を提供する。本発明はまた、上記何れかの方法であって、ＳＦＰ投与が経口、静脈内、筋肉内、皮下、経頬、舌下、腹腔内、皮内または経皮の経路によって、または血液透析または腹膜透析を受けている腎疾患の患者では透析溶液と組み合わせて行われる方法を提供する。
【００４４】
本発明はまた、上記何れかの方法であって、ＳＦＰが、ｉ）血清鉄、トランスフェリン飽和、網状赤血球ヘモグロビン、血清フェリチン、網状赤血球数、及び前決ヘモグロビンからなる群から選択される鉄状態のマーカー少なくとも一つを増大させ、ｉｉ）目標ヘモグロビンレベルを達成もしくは維持するためのＥＳＡ投与の必要性、または全血、赤血球濃厚液パックまたは血液代用剤の必要性を減少または排除する治療的に有効な用量で投与される。加えて、上記何れかの方法が非貧血性鉄欠乏症に罹患している患者において実行されるとき、治療的に有効な投与量のＳＦＰの投与は、該患者において疲労を減少させ、身体的及び認識的能力を増大させ、または運動耐性を改善する。
【００４５】
加えて、本発明は上記何れかの方法であって、ＳＦＰが、鉄欠乏症に関連したむずむず脚症候群の臨床症状を低減または消滅させる治療的に有効な用量で投与される方法を提供する。
【００４６】
用量には、例えば、１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で何れかの投与経路により与えられる１日当たり約１〜５０ｍｇ、１日当たり約２〜４８ｍｇ、のＳＦＰ−鉄、または１日当たり２〜２５ｍｇ、または１日当たり２〜１０ｍｇ、または１日当たり３〜４８ｍｇ、または１日当たり３〜２５ｍｇ、または１日当たり３〜１０ｍｇ、または１日当たり４〜４８もしくは４〜２５ｍｇ、または１日当たり４〜３０ｍｇ、または１日当たり４〜１０ｍｇ、または１日当たり５〜５０ｍｇ、１日当たり１０〜５０ｍｇ、１日当たり５〜４５ｍｇ、１日当たり１０〜４５ｍｇ、１日当たり５〜２５ｍｇ、１日当たり５〜１０ｍｇ、１日当たり１０〜２５ｍｇ、１日当たり１０〜３０ｍｇが含まれる。これら何れの用量も、１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度、または１時間当たり０．５〜１ｍｇ、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で投与される。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
貧血に罹患している患者において、目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するための赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）の用量を低減しまたは排除する、鉄欠乏症を治療する方法であって、
（ａ）前記患者に対して、該患者のヘモグロビンレベルを増大させるために有効な可溶性ピロリン酸第二鉄組成物（ＳＦＰ）の用量を投与することと、
（ｂ）ＳＦＰ投与の後に、（ｉ）患者に対して、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも１５％少ないＥＳＡの用量を前記投与すること、または（ｉｉ）ＥＳＡ投与を中止すること
を含んでなる方法。
（項目２）
鉄欠乏症を遅延もしくは防止し、または鉄喪失または欠乏症に罹患している患者において、目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するための赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）の用量を投与する必要性を遅延または防止する方法であって、
（ａ）前記患者に対して、該患者のヘモグロビンレベルを増大させるために治療的に有効な用量の可溶性ピロリン酸第二鉄組成物（ＳＦＰ）を投与することと、
（ｂ）ＥＳＡの投与を遅延または防止することを含んでなり、
前記患者は目的ヘモグロビンレベルを達成または維持するために現在はＥＳＡを受けていない方法。
（項目３）
項目１または２に記載の方法であって、前記用量のＳＦＰは、血液透析と組み合わせて、または腹膜透析と組み合わせて、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、経皮的、経頬、舌下または腹腔内からなる群から選択される非経口経路を介して投与される方法。
（項目４）
項目１または２に記載の方法であって、前記用量のＳＦＰは経口で投与される方法。
（項目５）
項目１〜４の何れか１項に記載の方法であって、前記用量のＳＦＰは、へパリンまたは非経口栄養混合物または透析溶液のような他の薬剤と組み合わせて投与される方法。
（項目６）
項目１〜５の何れか１項に記載の方法であって、前記用量のＳＦＰは、前記患者のヘモグロビンレベルを９ｇ／ｄＬ以上に増大または維持する方法。
（項目７）
項目１〜３の何れか１項または６に記載の方法であって、前記用量のＳＦＰは、９０μｇのＦｅ／透析液１Ｌ〜１２０μｇのＦｅ／透析液１Ｌの範囲に亘る用量で、血液透析液を介して投与される方法。
（項目８）
項目７に記載の方法であって、前記用量のＳＦＰは、１１０μｇのＦｅ／透析液１Ｌの用量で血液透析液を介して投与される方法。
（項目９）
項目１〜６の何れか１項に記載の方法であって、前記用量のＳＦＰは、１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度において１日当たり２．４〜４８ｍｇに亘る用量で、輸液または静脈内注射を介して投与される方法。
（項目１０）
項目１〜６の何れか１項に記載の方法であって、前記用量のＳＦＰは、１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度において１日当たり２．４〜４８ｍｇに亘る用量で、循環系の中に投与される方法。
（項目１１）
項目１〜１０の何れか１項に記載の方法であって、ＳＦＰ投与の後に前記患者に投与されるＥＳＡの用量は、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも２５％少ない方法。
（項目１２）
項目１〜１１の何れか１項に記載の方法であって、ＳＦＰ投与の後に前記患者に投与されるＥＳＡの用量は、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より少なくとも４０％少ない方法。
（項目１３）
項目１〜１２の何れか１項に記載の方法であって、ＳＦＰ投与の後に前記患者に投与されるＥＳＡの用量は、ＳＦＰ投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より１５％〜５０％少ない方法。
（項目１４）
貧血に罹患している患者においてヘモグロビンレベルを増大させる方法であって、血液透析液中に１１０μｇのＦｅ／Ｌの濃度でＳＦＰを添加することによって、前記患者に対して可溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）を投与することを含んでなる方法。
（項目１５）
貧血に罹患している患者においてＨｇｂレベルを増大させる方法であって、１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ〜４８ｍｇの可溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）を、経口、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、経皮、経頬、舌下、腹腔内からなる群から選択される経路により、ヘパリンと組み合わせてまたは非経口栄養混合物と組み合わせて、腹膜透析溶液と組み合わせて、または血液透析溶液と組み合わせて、前記患者の循環系の中に投与することを含んでなり、前記患者に投与される用量は特定の投与経路を用いたときのＳＦＰの生体利用性に基づく方法。
（項目１６）
項目１４または１５に記載の方法であって、前記患者はヘモグロビンレベルを達成または維持するために赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）を受けており、前記方法は更に、ＳＦＰ投与の後に、ＳＦＰ投与の前に投与されるＥＳＡの用量よりも少ない用量のＥＳＡを投与することを含んでなる方法。
（項目１７）
項目１〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記ＳＦＰは、クエン酸及びピロリン酸でキレート化された鉄を含んでなる方法。
（項目１８）
項目１〜１７何れか１項に記載の方法であって、前記ＳＦＰは、７〜１１重量％量の鉄、少なくとも１４重量％量のクエン酸、及び少なくとも１０重量％量のピロリン酸を含んでなる方法。
（項目１９）
項目１〜１８の何れか１項に記載の方法であって、前記ＳＦＰは透析液を介して投与され、またＳＦＰ投与後に静脈内投与される鉄の用量は、ＳＦＰ投与前に静脈内投与される鉄の用量より少なくとも１０％少ない方法。
（項目２０）
項目１〜１９の何れか１項に記載の方法であって、前記患者は任意にステージＩＩＩ，ＩＶまたはＶの慢性腎疾患に罹患している方法。
（項目２１）
項目１〜２０の何れか１項に記載の方法であって、前記患者はステージＩＶまたはＶの慢性腎疾患に罹患している方法。
（項目２２）
項目１〜２１の何れか１項に記載の方法であって、前記患者は血液透析を受けている方法。
（項目２３）
項目１〜２２の何れか１項に記載の方法であって、前記患者は炎症の貧血に罹患している方法。
（項目２４）
項目１〜２３の何れか１項に記載の方法であって、前記患者は感染、任意に慢性感染に罹患している方法。
（項目２５）
項目１〜２４の何れか１項に記載の方法であって、前記患者は、癌、心不全、自己免疫疾患、鎌形赤血球疾患、地中海貧血症、血液ロス、輸血反応、糖尿病、ビタミンＢ１２欠乏症、膠原血管病、血小板減少性紫斑病、セリアック病、内分泌腺不全症、甲状腺機能低下症，アジソン病、クローン病、全身性紅斑性狼蒼、リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、免疫疾患、好酸球性筋膜炎、低免疫グロブリン血症、胸腺腫／胸腺癌、移植片対宿主病、前白血病、非造血系症候群、フェルティ症候群、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症、骨髄線維症、汎血球減少症、純赤血球無形成症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、マラリア、タンパク質欠乏、月経過多、全身性硬化症、肝硬変、低代謝状態、うっ血性心不全、慢性感染症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、結核、骨髄炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、エプスタイン・バーウイルス、パルボウイルス、Ｔ細胞白血球ウイルス、細菌過増殖症候群、赤血球膜障害、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、赤血球酵素異常症、脾機能亢進、免疫溶血、または発作性夜間ヘモグロビン尿症に罹患している方法。
（項目２６）
項目１〜２５の何れか１項に記載の方法であって、前記貧血は、顕性または機能的な鉄欠乏症である方法。
（項目２７）
項目１〜２６の何れか１項に記載の方法であって、ＳＦＰの用量は、血液透析の際に血液透析溶液内に投与される方法。
（項目２８）
項目１〜２７の何れか１項に記載の方法であって、ＳＦＰの用量は、腹膜透析の際に腹膜透析溶液内に投与される方法。
（項目２９）
項目１〜２８の何れか１項に記載の方法であって、ＳＦＰの用量は、非経口栄養混合物内で非経口栄養と共に投与される方法。
（項目３０）
項目１〜２９の何れか１項に記載の方法であって、ＳＦＰは、ｉ）血清鉄、トランスフェリン飽和度、網状赤血球ヘモグロビン、血清フェリチン、網状赤血球カウント、及び全血ヘモグロビンからなる群から選択される鉄状態マーカーの少なくとも一つを増大させ、ｉｉ）目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するためのＥＳＡ投与の必要性、または全血、赤血球濃厚液パックもしくは血液代用剤の輸液の必要性を低減または排除する、治療的に有効な容量で投与される方法。
（項目３１）
項目３０に記載の方法であって、前記患者は非貧血性鉄欠乏症に罹患しており、また治療的に有効な用量のＳＦＰの投与は患者における疲労を低下させ、身体的及び認識的能力を増大させ、または運動耐性を改善する方法。
（項目３２）
項目１〜３１の何れか１項に記載の方法であって、ＳＦＰは、鉄欠乏症に関連したむずむず脚症候群の臨床的徴候を低減または消滅させる治療的に有効な用量で投与される方法。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１は、実施例１に記載の臨床研究に参加する患者への累積ＩＶ鉄投与を示している。鉄イオンの推定平均１週間投与量は、ＳＦＰについては２１．５ｍｇであり、プラセボについての３２．６ｍｇと比較して３４％の減少であった。
【図２】図２は、実施例１に記載の臨床研究に参加する患者の月毎の平均Ｈｇｂを示している。
【図３】図３は、実施例１に記載の臨床研究に参加する患者に投与された累積ＥＳＡ投与量を示している。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
詳細な説明
貧血患者におけるＥＳＡ療法に付随した有害な副作用に起因して、輸血の必要性を低減または排除するＥＳＡの可能な最小投与量が投与されるべきである。更に、慢性腎疾患（ＣＫＤ）の貧血は、患者の１０〜２０％においてＥＳＡ治療に耐性である（Ｂａｂｂｉｔｔ  ａｎｄ  Ｌｉｎ，  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２３：  １６３１−１６３４，  ２０１２）。従って、本発明は、治療に有効な用量のＳＦＰを投与することにより、貧血に罹患している患者において目標Ｈｇｂレベルを達成または維持しながら、ＥＳＡ投与量を低減し、またはＥＳＡ治療の必要性を排除する方法を提供する。実施例１に記載の臨床研究は、ＳＦＰによるＥＳＡ低減の大きさが、カルニチン、アスコルビン酸もしくは鉄−炭水化物複合体の静脈内投与のような他のＥＳＡ節減介入剤の大多数に見られるものを越えていることを示している。静脈内投与される大容量の鉄−炭水化物複合体はまた、Ｈｇｂを増大させてＥＳＡの必要性を低減するが、血清フェリチンレベルの顕著な増大に示唆されるように、組織鉄貯蔵及び炎症における顕著な増大を導く可能性がある（Ｂｅｓａｒａｂ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ａｍ，  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  １１：  ５３０−５３８，  ２０００）。他方、血液透析液１リットル当たり１００〜１２０μｇに亘るＳＦＰ鉄の投与量は、血清フェリチンレベルを維持するが増大させないことが、研究によって示されている（Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２０１０；  ２１  （Ｒｅｎａｌ  Ｗｅｅｋ  ２０１０  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：  ４２９Ａ  ２０１０）。
【００４９】
従って、ここに提供される実験的証拠は、ＣＫＤ−ＨＤ患者において、組織鉄貯蔵または炎症における増大を伴わない、ＳＦＰによる顕著に有意なＥＳＡの節減を示している。この高度に非予測的な結果は、ＳＦＰの独特の作用モードによる可能性がある。今や、ＣＫＤ患者の貧血に対する主要な寄与因子は、ペプチドヘプシジンにより主に媒介される鉄ホメオスタシス障害による炎症の貧血であることが、次第に認識されてきている。ヘプシジン過剰は、食鉄吸収障害及び網内皮系鉄貯蔵からの鉄放出障害の原因であると思われる。肝臓により産生されて循環系の中に分泌され、ヘプシジンは、十二指腸の超細胞、網内皮系マクロファージ及び肝細胞に存在する鉄輸送体であるフェロポルチンに結合してその分解を誘導し、それによって血漿中への鉄の侵入を阻害する。炎症性サイトカインは、おそらくは侵入する病原体から鉄を隔離するメカニズムとしてのヘプシジン転写を直接誘導し、ＣＫＤを含む多くの慢性疾患の顕著な特徴である鉄隔離、低鉄血症、及び貧血を導く。ヘプシジン過剰のＣＫＤ患者においては、鉄の多くが肝臓によって迅速に取り込まれて隔離され、赤血球に取り込まれる残りの部分が非効果的にリサイクルされるので、鉄の大量の静脈内投与は限定された効果しかもたないことが予測されるであろう。加えて、静脈内の鉄はヘプシジンレベルを更に増大させ、この現象を悪化させる（Ｂａｂｉｔｔ  ＆  Ｌｉｎ，  Ｊ．  ＡＭ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  ２３：  １６３１，  １６３４，  ２０１２）。ＳＦＰの投与は、炎症の貧血を悪化させることなく鉄を供給するように思える。理論に拘束されるものではないが、ＳＦＰ鉄は、何れかの非経口経路により循環系の中に直接送達されると、循環する鉄キャリアタンパク質のアポトランスフェリンに直接結合し、それによってトランスフェリン一鉄またはトランスフェリン二鉄を形成し、これは次いで骨髄中の赤血球前駆体に鉄を直接送達して、網内皮系マクロファージ及び肝細胞による処理を迂回させる。
【００５０】
これらの発見は、何れかの非経口経路によって送達されるＳＦＰに適用されると思われる。効果的なＳＦＰ送達のための非経口経路には、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、経皮、経頬、舌下、血液透析溶液に添加するときには血液透析を介して、腹膜透析溶液に添加するときには腹膜透析を介して、または非経口栄養剤混合物に添加するときには非経口栄養混合物との併用が含まれるが、これらに限定されない。
赤血球新生剤
【００５１】
赤血球新生は、骨髄における赤血球（ＲＢＣ）の生成である。「赤血球新生」の用語は、ここでは成熟赤血球の産生を導く造血幹細胞（ＨＳＣ）及び造血前駆体細胞の増殖及び分化のプロセスを記述するために使用される。「赤血球新生刺激剤」（ＥＳＡ）とは、新たな赤血球産生を暗示及び刺激することができる薬剤である。
【００５２】
エリスロポエチン（ＥＰＯ）は、ＲＢＣ形成の主要な調節因子であるグリコシル化されたタンパク質ホルモン（３４ＫＤ）である。内因性ＥＰＯは、血液中のＯ２濃度に対応する量で産生され、また肝臓及び脳のような他の組織でも低レベルで製造されるが、腎臓で主に合成される。
「ＥＳＡ」の用語は、エリスロポエチン受容体に対する直接的または間接的な作用を介して赤血球新生を増強する全ての物質に適用される。ＥＳＡには、内因性ヒトエリスロポエチン（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＡＡＡ５２４００；  Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８５）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８２：７５８０−７５８４）、及び組み換えエリスロポエチン、並びにエポゲン（商標：ＥＰＯＧＥＮ）（Ａｍｇｅｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，  Ｃａｌｉｆ．）、エプレクス（商標；ＥＰＲＥＸ）（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ．  Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ  ＬＬＣ）及びネオレコルモン（商標；ＮＥＯＲＥＣＯＲＭＯＮ）（Ｒｏｃｈｅ）のようなエポエチン（ＥＰＯＥＴＩＮ）製品、アラネスプ（ＡＲＡＮＥＳＰ）ヒト組み換えエリスロポエチン（Ａｍｇｅｎ）、プロクリット（商標；ＰＲＯＣＲＩＴ）（Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｌ．Ｐ．，  Ｒａｒｉｔａｎ  Ｎ．Ｊ．）、及びミルセラ（メトキシポリエチレングリコール−エポエチンβ；Ｒｏｃｈｅ）、ペギネサチド（Ｐｅｇｉｎｅｓａｔｉｄｅ）またはオモンチス（登録商標：Ｏｍｏｎｔｙｓ）（Ａｆｆｙｍａｘ  Ｉｎｃ．，  Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，  ＣＡ）のようなエリスロポエチン様物質が含まれる。
ＥＳＡにはまた、マンガン（Ｍｎ）、コバルト（Ｃｏ）、及びニッケル（Ｎｉ）のような遷移金属の水溶性塩も含まれている；また、チタン（Ｔｉ）、バナジウム（Ｖ）、及びクロム（Ｃｒ）も含まれている。全部ではないにしても、これら遷移金属の殆どの水溶性塩は、インビボにおいて適切な濃度で投与されたときに、赤血球産生を刺激すると信じられている。従って、この塩にはハロゲン化物塩、最も好ましくは塩化物塩；炭酸及び炭酸水素塩；硫化物、亜硫酸年、及び硫酸塩；窒素原子を含有する塩；酸化物；及び一般に生体適合性で且つインビボで有用な他の従来の塩形式及び処方が含まれる。
【００５３】
必要としている患者に投与される１日用量は、それぞれのＥＳＡについて変化してよい。個々の患者及び患者群のための用量は、１日の定義された用量とは異なることが多く、また必然的に個々の特徴（例えば年齢及び体重）及び薬物動態学的考慮に基づかなければならないであろう
【００５４】
ＥＳＡは貧血を治療するために普通に使用され、また血液透析を受けている患者に投与される。ＥＳＡは多くの赤血球に対して積極的な効果を有し、且つＨｇｂレベルを増大するにもかかわらず、ＥＳＡ治療は多くの有害作用を有しており、ＦＤＡは、ＲＢＣ輸血の必要性を低減または回避するために十分な最低用量のＥＳＡを投与することを推奨している。
ヘモグロビン
【００５５】
本発明の方法は、患者のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを増大させるのに有効な用量のＳＦＰを投与する。Ｈｇｂは、四つのサブユニット、二対の同一ポリペプチド鎖からなる球状タンパク質であり、各々はその外側に間隙またはポケットを備えている。該間隙は、酸素の取り込み及び放出を行う部位であるヘムまたは鉄−プロトポルフィリン基を含んでいる。ＲＢＣにおけるＨｇｂの主要な役割は、Ｏ２依存性組織にＯ２を運搬することである。ＲＢＣに見られるＨｇｂは、四量体ヘムイオン含有タンパク質である。貧血患者は低下したＨｇｂレベルを有しており、本発明の方法は、貧血に罹患している患者において、Ｈｇｂを増大するのに有効な用量のＳＦＰを投与することを含んでなるものである。有効用量のＳＦＰはＨｇｂレベルを増大させるものであり、好ましくは、該Ｈｇｂレベルは患者の組織に十分に酸素付加し、及び／または輸血の必要性を低減するために十分なレベルにまで増大される。貧血患者のための十分な例示的Ｈｇｂレベルは、少なくとも９．５ｇ／ｄＬである。ヒト成人男性についての正常なＨｇｂレベルは１４〜１８ｇ／ｄＬに亘り、また成人ヒト女性については１２．０〜１６ｇ／ｄＬに亘る。しかし、ＥＳＡを受けているＣＫＤ患者での目標Ｈｇｂレベルは９〜１１ｇ／ｄＬである。
【００５６】
ヘモグロビンレベルは、患者の血液のｇ／ｄＬとして決定される。ヘモグロビンレベルは、当該技術において知られた何れかの方法を使用して測定されてよい。例えば数例を挙げると、ヘモグロビンレベルは、シアンメタヘモグロビンの光検出、アジドメタヘモグロビンの光検出、またはペルオキシダーゼ法（例えばクロスビー・ファース法）を用いて測定されてよい。
ＳＦＰ組成物
【００５７】
ピロリン酸ン第二鉄（Ｆｅ４Ｏ２１Ｐ６）は、７４５．２５の分子量を有する。それは、不燃性合成繊維及び防錆顔料において触媒として使用されている。
【００５８】
可溶性ピロリン酸第二鉄（或いは、「ピロリン酸第二鉄、可溶性」またはＳＦＰ）は、不定組成の鉄製剤である。その構成について、確定的な式は知られていない。一般に、それは「ピロリン酸第二鉄及びクエン酸ナトリウムの混合物」、または「四つの塩（ピロリン酸第二鉄及びナトリウム、並びにクエン酸第二鉄及びナトリウム）の混合物」、または「クエン酸ナトリウムにより可溶化されているピロリン酸第二鉄」として記載されている。可溶性ピロリン酸第二鉄は、表１に記載の特性を有することが知られている。
【表１】
2019151669.tif 000002
【００５９】
本発明は、非経口送達を介して貧血患者にＳＦＰを投与する方法を提供する。米国特許番号６７７９４６８は、ＳＦＰの非経口投与を記載しており、米国特許番号６６８９２７５はＳＦＰ溶液を含有してなる組成物を記載し、米国特許番号７，８１６，４０４は水溶性ＳＦＰクエン酸キレート組成物を記載しており、これら全ての米国特許の全体を本明細書の一部として援用する。
【００６０】
可溶性ピロリン酸第二鉄は、商業的に入手してよい。食品等級の可溶性ピロリン酸第二鉄（ＦＣＣ−ＳＦＰ）は、約１０．５％〜約１２．５％の鉄を含有する青リンゴ色の固体である。製造業者によれば、可溶性ピロリン酸第二鉄は、空気及び光に対する露出に対して保護されれば、３年の長期に亘って安定である。食品等級の可溶性ピロリン酸第二鉄の分析により、典型的な従来の製剤は鉄、ピロリン酸陰イオン、クエン酸陰イオン、リン酸陰イオン、硫酸陰イオン及びナトリウムを含有することが示されている（表２）。
【表２】
2019151669.tif 000003
【００６１】
本発明の何れの方法も、重量で約７〜１１％の鉄、約１４〜約３０％のクエン酸、約１０〜約２０％のピロリン酸、及び約２％以下のリン酸を有する、水溶性ピロリン酸第二鉄クエン酸キレート組成物を用いて実施されてよい。該キレート組成物は、重量で約１．５％以下のリン酸、または約１％以下のリン酸を有していてもよい。本発明のある側面において、該キレート組成物は重量で約０．１％以下のリン酸を有する。
【００６２】
本明細書の一部として援用する米国特許番号７，８１６，４０４は、全体として、ＧＭＰ標準に従うＳＦＰ−クエン酸キレート組成物（ＧＭＰ‐ＳＦＰ）を調製する方法を提供する。本発明の何れの方法も、重量で約７％〜約１１％の鉄、少なくとも１４％のクエン酸、少なくとも１０％のピロリン酸を有する水溶性ピロリン酸第二鉄クエン酸キレート組成物を用いて実施されてよい。該キレート組成物は、重量で、約１．５％以下のリン酸、または約１％以下のリン酸を有してよい。本発明のある側面において、該キレート組成物は、重量で約０．１％以下のリン酸を有する。
透析及び溶液
【００６３】
「透析」の用語は、血液透析及び腹膜透析の両者を含むものであり、患者の血液を洗浄溶液（透析液）から分離する半透膜（透析器）を通しての、溶質及び水の移動として定義される。それは、慢性腎疾患（ＣＫＤ）患者の血液から、代謝副産物、毒素及び過剰の体液が、透析膜を横切る移送によって除去される臨床治療的処置である。透析は、便宜的には、合成膜が透析膜を構成する血液透析として、または患者の腹膜が透析膜を構成する腹膜透析として行われてよい。患者の血漿は、経時的に透析液溶液と平衡化する傾向にある。透析液の組成は、溶質を患者から、及び患者へと除去、平衡化または注入することを許容する。電気化学的濃度勾配は、透析液と患者の血液成分の間で受動拡散及び平衡を可能にする駆動力である。透析関連の鉄欠乏症は、６月の治療によってＣＫＤ患者の約９０％において発症する。本発明は、ＣＫＤに罹患していて透析を受けている患者に、血液透析溶液内または腹膜透析溶液内を含む非経口送達を介してＳＦＰを投与する方法を提供する。
【００６４】
血液透析とは、血液から一定の溶質を、半透膜を横切るそれらの濃度勾配によって除去するための血液透析器の使用を言う。人工腎臓とも称される血液透析器は、それによって血液透析が行われる装置であり、血液からの一定の溶質の拡散を保証するように、血液は半透膜によってこのような組成の溶液から分離される。る。血液透析器は、液圧の差がタンパク質を含まない液体の濾過を生じる限外濾過に使用することができる。血液透析には、急性血液透析及び維持血液透析が含まれる。
【００６５】
維持血液透析とは、末期腎不全の治療のための長期血液透析療法を言う。維持血液透析をしている患者は、１年当たり約２〜３グラムの鉄を喪失すると見積もられており、これは１日当たり約６ｍＬ（１年当たり２リットル）の全供給源からの血液喪失に対応する（Ｅｓｃｈｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｎ．  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．  ８７（６）：  ７１０−３，  １９７７）。
【００６６】
腹膜透析の際、患者の腹膜は、溶質及び液体を血液区画と交換するために使用される。従って、腹膜透析は、拡散の力による水溶性代謝物の動態学的輸送、及び腹膜を横切る浸透圧力による水輸送の応用による尿毒症の治療である。腹膜は、身体において最も大きい漿液膜である（成人で約２ｍ２）。それは腹壁の内側（壁側腹膜）及び内臓（内臓腹膜）をライニングしている。当該膜の壁側部分及び内臓側部分の間の空間は、「腹腔」と呼ばれる。該腹腔の中に注入された水容液（透析液）は、腹膜における毛細管ネットワークを介して血管スペースと接触する。腹腔の中に注入された溶液は、経時的に血漿水と平衡化し、部分的または完全な平衡化の後、１回の交換の最後に除去される。透析液の組成は、患者から、及び患者への溶質の除去、平衡化または注入を可能にする。電気化学的濃度勾配は、透析液と血液区画の間での受動拡散及び平衡化を可能にする駆動力である。
【００６７】
一般に、本発明の医薬組成物は、レミングトンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、この分野での標準の参照文献（Ｇｅｎｎａｒｏ  Ａ  Ｒ，  Ｅｄ．  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．  ２０ｔｈ    Ｅｄ．  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  ２０００）に記載のような従来の技術によって調製することができる。治療目的の場合、本発明の活性成分は、通常は示された投与経路に適した１以上の賦形剤と組み合わされる。「透析溶液または透析液」とは、透析の際に患者の血液に対して膜の反対側に用いられる溶液である。透析液は、慣用的に、腹膜透析（ここでは腹膜が透析膜を構成する）または血液透析（ここでは合成膜が透析膜を構成する）の何れかで使用するために提供される。血液透析液は、一般には、酸（「Ａ」）濃縮物及び塩基（「Ｂ」）濃縮物を含む二つの乾燥粉末濃縮物から調製され、これらは使用前に処理された水の中で再構成され、または二つの水性濃縮物から再構成される。有機酸及び電解質、並びに重炭酸塩以外の浸透圧剤を含有するＡ濃縮物が、重炭酸塩及び処理水を含有するＢ濃縮物と透析機の中で混合されて、最終的な血液透析液が製造される。腹膜透析液は、浸透圧剤、電解質及び水の前混合されて、更なる構成を伴わずに透析に使用される溶液である。
【００６８】
現在、血液透析器は自動配合システムを利用して、塩類を脱イオン水中において特定の比率で混合して、最終的な透析溶液を作製する。該透析液濃縮物は通常は製造業者によって、そのまま使用できる溶液として、または大きな様気の中で精製水に添加される前混合された粉末として供給される。該濃縮物は、ポンプで透析器中の部屋の中に送給され、そこで水と混合されて最終透析溶液が製造される。
【００６９】
一般に、血液透析のための最終透析溶液のイオン組成は次の通りである：Ｎａ＋１３２〜１４５ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｋ＋０〜４．０ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｃｌ−９９〜１１２ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｃａ＋＋２．０〜３．５ｍＥｑ／Ｌ、Ｍｇ＋２０．２５〜０．７５ｍｍｏｌ／Ｌ、ブドウ糖１００から２００ｍｇ／ｄＬ。代謝性アシドーシスの矯正は、透析の基本的ゴールの一つである。透析において、血液からのＨ＋除去は、主に透析液から血液中へのアルカリ当量の流れによって達成され、それによって緩衝の化学プロセスで普通に利用される生理学的バッファーを代用するものである。透析の実務において、透析膜を横切る塩基輸送は、酢酸塩または重炭酸塩を含有する透析液を使用することにより達成される。「重炭酸透析」において、透析液は２７〜３５ｍｍｏｌ／Ｌの重炭酸塩及び２．５〜１０ｍｍｏｌ／Ｌの酢酸塩を含有する。他方、「酢酸透析」においては、透析液は重炭酸塩を含んでおらず、３１〜４５ｍｍｏｌ／Ｌの酢酸塩を含有する。ピロリン酸第二鉄は、酢酸塩及び重炭酸塩に基づく溶液の両者と適合する。
【００７０】
腹膜透析液は、通常はＮａ＋１３２〜１３５ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｋ＋０〜３ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｃａ＋＋１．２５〜１．７５ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｍｇ＋＋０．２５〜０．７５ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｃｌ−９５〜１０７．５ｍｍｏｌ／Ｌ、酢酸塩３５ｍｍｏｌ／Ｌまたは乳酸塩３５−４０ｍｍｏｌ／Ｌ  及びグルコース１．５〜４．２５ｇｍ／ｄＬを含有する。
患者集団
【００７１】
本発明の方法は、貧血に罹患している患者、透析を受けている患者またはその両方に対して実施されてよい。「貧血」の用語は、赤血球の数及び／または赤血球に見られるＨｇｂが正常値より低い状態を言い、急性または慢性であってよい。例えば、「貧血」の用語には、鉄欠乏性貧血、腎性貧血、慢性疾患／炎症の貧血、悪性貧血、例えば大球性胃酸欠乏性貧血、若年性悪性貧血及び先天性悪性貧血、癌関連貧血、化学療法関連貧血、放射線療法関連貧血、赤血球糸無形成症、芽球過剰耐性貧血（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｎｅｍｉａ  ｗｉｔｈ  ｅｘｃｅｓｓ  ｏｆ  ｂｌａｓｔｓ）、再生不良性貧血、Ｘ関連鉄芽球性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、ＥＳＡ産生障害により生じる貧血、脊髄形成異常症候群、低色素性貧血、小赤血球性貧血、鉄芽球性貧血、自己免疫溶血性貧血、クーリー貧血症、地中海貧血、ダイアモンド・ブラックファン貧血、ファンコニー貧血、及び薬物誘導性の免疫溶血性貧血が含まれる。貧血は、低酸素症、慢性疲労、集中力欠如、蒼白、低血圧症、眩暈、及び心不全を含む重篤な症状を引き起こす可能性がある。
【００７２】
ヒトにとっての正常なＨｇｂレベルは、男性で約１４〜１８ｇ／ｄＬ及び女性で１２〜１６ｇ／ｄＬであり、平均Ｈｇｂ値は男性について約１６ｇ／ｄＬ、女性について約１４ｇ／ｄＬである。貧血は、Ｈｇｂレベルの約１２ｇ／ｄＬ未満への低下とみなされ、また重篤な貧血は、Ｈｇｂの約８ｇ／ｄＬ未満への低下とみなされる。貧血の等級付けシステムが下記の表３に与えられる。
【表３】
2019151669.tif 000004
【００７３】
貧血は、赤血球（ＲＢＣ）数、ヘマトクリット、Ｈｇｂレベル、白血球数（ＷＢＣ）、白血球百分率数及び血小板数を測定する完全血液カウント（ＣＢＣ）試験のような、当該技術で周知の試験により評価されてよい。最初の三つのパラメータであるＲＢＣ数、ヘマトクリット及びヘモグロビンレベルは、患者が貧血に罹患しているか田舎を決定することにおいて最も普通に使用される。
【００７４】
総イオン結合能（ＴＩＢＣ）は、血液中のトランスフェリンのレベルを測定する。トランスフェリンは、血液中で鉄を運ぶタンパク質であり、正常なＴＩＢＣ値よりも高い値は鉄欠乏し得貧血の徴候であり、正常レベルよりも低い値は炎症、悪性貧血、または溶血性貧血を示す。加えて、貧血の試験には、網状赤血球、血清フェリチン、血清鉄、トランスフェリン飽和、網状赤血球Ｈｇｂ、低色素ＲＢＣのパーセンテージ、直接または間接のクームズ試験、間接ビリルビンレベル、血清ハプトグロビン、ビタミンＢ１２レベル、葉酸レベル、及び尿中Ｈｇｂが含まれる。網状赤血球（未成熟赤血球）の正常な上限は１．５％であり、低いカウントは骨髄の問題を示唆し、また高いカウントは溶血性貧血を示唆する（例えば、患者の身体がＲＢＣの喪失を取り戻そうとしている）。
【００７５】
貧血患者は、癌治療（例えば化学療法及び放射線治療）、骨髄移植、造血幹細胞移植、毒素への露出、血液透析、腹膜透析、非経口栄養での治療、胃切除術、及び／または妊娠を経験したことがあるか、または現在経験している可能性がある。
【００７６】
ＥＳＡ耐性貧血またはエリスロポエチンに対する反応低下は、以下の状態の少なくとも一つの存在を意味する：ｉ）一定投与量のＥＳＡ治療におけるＨｇｂの顕著な減少、ｉｉ）一定のＨｇｂレベルを達成または維持するためのＥＳＡ用量要求性の顕著な増大、ｉｉｉ）１５０ＩＵ／ｋｇ／週よりも大きいエリスロポエチンまたは０．７５  ｍｇ／ｋｇ／週のダルベポエチンα（ｄａｒｂｅｐｏｅｉｔｎ−ａｌｐｈａ）に匹敵するＥＳＡ投与量にも関わらず、Ｈｇｂレベルを目標範囲に上昇させられない、または目標Ｈｇｂレベルを維持するために係る高用量ＥＳＡの継続的必要性。本発明の方法は、ＥＳＡ耐性貧血に罹患している患者のＨｇｂレベルを維持及び／または増大させることにおいて特に有用である。
【００７７】
炎症の貧血は、通常は慢性または長期の病気または感染と共に生じるタイプの貧血である。炎症により産生されたサイトカインは、鉄を吸収及び使用する患者の能力を妨げて貧血をもたらす。加えて、サイトカインはまた、エリスロポエチンの産生及び正常な活性を妨げる。ヘプシジンは、炎症の貧血の重要な媒介物としての役割を果たすと思われる。本発明の何れかの方法の患者は、以下のうちの一つである基礎疾患状態に対して二次的な炎症の貧血を罹患している可能性がある：慢性腎疾患、癌、結核、感染性疾患、例えばＨＩＶ、心内膜炎（心臓における感染）、骨髄炎（骨の感染）、肝炎、炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、紅斑性狼蒼、糖尿病、変性関節症、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）。クローン病を含むＩＢＤはまた、罹病した腸による低吸収及び胃腸管からの出血に起因して鉄欠乏症を起こす可能性がある。
増大したフェリチンレベル
【００７８】
ＣＫＤ患者は、慢性出血、頻繁な瀉血、及び透析装置における血液トラップに起因して、増大した鉄喪失を有する；また、これら患者は食物鉄の吸収障害を有する。従って、血液透析患者には食物吸収障害の故に、通常は静脈内に鉄が投与される（Ｂａｂｉｔｔ  ＆  Ｌｉｎ，    Ｊ．  ＡＭ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  ２３：  １６３１，  １６３４，  ２０１２）。ＣＫＤ患者はまた機能的鉄欠乏症を有しており、これは赤血球新生のための要求を満たすことができない体内貯蔵からの鉄放出障害（網内皮系遮断）を特徴とする。従って、ＣＫＤ患者は正常または高い血清フェリチンレベルを有する可能性があり、またＩＶ鉄での治療は効果が乏しく、且つ肝臓の過剰鉄付加（Ｖａｚｉｒｉ，  Ａｍ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １２５（１０）；９５１−２，  ２０１２）、過剰な鉄沈着によるオキシダント媒介性組織損傷、及び感染リスク増大を含む潜在的な有害作用を有している。更に、ＣＫＤ患者はヘプシジン、即ち、全身の鉄ホメオスタシスの維持を担う主なホルモンの増大を有している。過剰なヘプシジンを有する患者においては、鉄の多くが肝臓に取り込まれて隔離されるので、ＩＶ鉄の投与は限られた有効性を有するのみであろうし（Ｒｏｓｔｏｋｅｒ，  Ａｍ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １２５（１０）：９９１−９９９，  ２０１２）、また残りは赤血球に取り込まれてリサイクルは非効率的であろう。加えて、ＩＶ鉄投与は、ヘプシジンレベルを更に増大させるであろう（Ｂａｂｉｔｔ  ＆  Ｌｉｎ，    Ｊ．  ＡＭ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  ２３：  １６３１，  １６３４，  ２０１２）。
【００７９】
本発明の方法は、貧血に罹患している患者のＨｇｂレベルを維持するためのＥＳＡの用量を低減または排除を提供するが、これらの方法はまた、貧血に罹患している患者において静脈内に投与される鉄の用量を低減する。ＳＦＰは、何れかの非経口経路により循環系に直接送達されるときは、循環する鉄キャリアタンパク質のアポトランスフェリンに直接結合し、それによって一鉄トランスフェリンまたは二鉄トランスフェリンを形成し、次いで、これは骨髄中の赤血球前駆体に鉄を直接送達し、網内皮系マクロファージ及び肝細胞による処理を迂回する。従って、ＳＦＰは、患者において鉄貯蔵量（フェリチンレベル）を増大させることなく、Ｈｇｂレベルを増大または維持するものであり、炎症の貧血、即ち、ＣＫＤ患者に見られる貧血の主な寄与因子の有効な治療である。
【００８０】
静脈内鉄療法は、確かにリスク及び欠点を有している。アナフラキシー反応が患者において報告されている（Ｈａｍｓｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，    Ｊ．  Ａｍ．  Ｍｅｄ．  Ａｓｓｏｃ．  ２４３：  １７２６−３１，  １９８０；  Ｋｕｍｐｆ  ｅｔ  ａｌ．，  ＤＩＣＰ  ２４（２）：１６２−６，  １９９０）。加えて、静脈内鉄療法は、透析の間に低血圧、並びに腰部痛及び心窩部痛を惹起する可能性があり、これは治療を停止するために十分に重篤である。更に、本発明の薬物は高価であり、投与のために調剤及び看護の時間を要する。静脈内鉄療法と共に、鉄の必要性を見積もり、また該療法に対する反応を測定するために、血清鉄、トランスフェリン及びフェリチンレベルを規則的にモニターしなければならない。透析患者における鉄過剰とは、５００μｇ／リットル超、８００μｇ／リットル超、または１０００μｇ／リットル超の血清フェリチンレベルを言う。上記で列記した有害な影響に加えて、過剰なフェリチンレベルはＥＳＡ耐性をもたらす可能性がある。最後に、鉄の過剰負荷の患者では感染及び可能な癌のリスクが増大するので、潜在的な鉄の過剰負荷に関する問題もある（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，    Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  ６４（１）：  ６２−１０２，  １９８４）。
【００８１】
実施例１において提供される臨床研究に示されるように、ＳＦＰの投与は、貧血に罹患している患者においてＨｇｂレベルを増大または維持する一方、血清フェリチンレベルは増大させない。従って、本発明の方法は、透析を受けている患者またはＣＫＤに罹患している患者のように、貧血に罹患している患者に投与される静脈内鉄の用量を低減するために有用である。
【実施例】
【００８２】
実施例１：血液透析依存性ＣＫＤでの血液透析液を介して送達されるＳＦＰは安全且つ有効である
血液透析液を介したＳＦＰの送達によるＥＳＲＤ患者における生理学的鉄維持の安全性及び効果を決定するための、予想されるランダム化二重盲検多重センター平行対照群臨床試験が実施された。ＥＳＡ用量変化及びＩＶイオン投与に関して決定を行う貧血管理者、スポンサー及び独立の現場モニターは、治療群割り当てについて知らされない。この研究の主要な目的は、患者において、Ｈｇｂ≧１０ｇ／ｄＬを維持するために必要なＩＶ鉄補充の必要性を節減することにおいて、３６週に亘り、１リットル当たり１１０μｇのＳＦＰ−  鉄  ｖｓ．従来の透析液の安全性及び効果を比較することであった。従来の透析液とは、透析液にＳＦＰを添加しない血液透析液を言う。
【００８３】
薬効について、並びに安全性、有害事象、バイタルサイン、及び臨床的実験室試験についての主要なエンドポイントは、必要とされる治療的鉄の量であった。薬効の副次的エンドポイントには、Ｈｇｂレベル、ＥＳＡ用量及びＥＳＡ応答性指数が含まれる。
【００８４】
主要な参入基準には、前２月に亘る１０〜１２ｇ／ｄＬの平均Ｈｇｂで、前２月に亘って何れかの量のＩＶ鉄を必要とした、またＴＳＡＴ＜４０％と共に血清フェリチン＜８００μｇ／Ｌを有する、週三回の血液透析にある血液透析成人ＥＳＲＤ患者が含まれる。主要な排除基準は、トランスフェリン飽和度（ＴＳＡＴ）≦２５％でフェリチン≦２００μ／ｄＬ、前２月において何れか連続４週間に亘って＞５００ｍｇのＩＶ鉄要求性、前２月においてＩＶ鉄なしでＴＳＡＴ＞２５％及びフェリチン＞２００μｇ／Ｌ、エポエチン用量＞３０，０００単位／週またはダルベポエチン（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ）＞６０μｇ／週または活性な感染であった。
【００８５】
患者は、３６週プラス１週の追跡期間の全期間に亘る毎日の透析セッションにおいて、ＳＦＰ透析液を伴う透析溶液または従来の透析液を使用した血液透析を受けるように、均等にランダム化された。Ｈｇｂ及び血清鉄パラメータ（ＴＳＡＴ及び血清フェリチン）が４週間毎に測定され、１１〜１２ｇ／ｄＬ、好ましくは１０．５〜１１．５ｇ／ｄＬの範囲にＨｇｂを維持することをゴールとして、標準化された基準に基づいて、ＥＳＡ、ＩＶ鉄（ヴェノフェル「Ｖｅｎｏｆｅｒ」登録商標）、及び透析液鉄を投与するために用いられた。両方の群の患者は、ＴＳＡＴ２０％〜４０％及びフェリチン２００〜５００μｇ／Ｌを目標として鉄の豊富な状態を維持するために、治療的用量のＩＶ鉄を受ける資格をもっていた。もしフェリチン＞８００μｇ／Ｌ、前透析ＴＳＡＴ＞４０％、または後透析ＴＳＡＴ＞１００％が確認されたなら、ＳＦＰ投与は維持され、且つ標準透析液で置換されるべきであろう。評価される安全性パラメータには、有害事象（ＡＥ）、身体検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、及び実験室分析（凝固パラメータ、完全血液カウント、及び肝機能試験を含む血液化学）が含まれる。
患者の登録、個体群統計学、及びベースライン特性
【００８６】
登録された１１人の患者のうち、６４％は女性で３６％は男性であり、５５％は黒人、４５％はラテンアメリカ人であった。これら患者の年齢は４０歳から６７歳であり、平均は５４歳、中央値は５７歳であった。
【表４】
2019151669.tif 000005
安全性所見［本研究に登録された１１人の患者の全てついて］
【００８７】
１リットル当たり１１０μｇのＳＦＰ−  鉄の用量のＳＦＰ血液透析液は十分に耐用性であり、観察された有害事象（ＡＥ）は、慢性血液透析状態にあるＥＳＲＤ患者集団において一般に共通に観察される臨床的徴候及び症状のプロファイルと一致している。ＡＥの理由でこの研究から撤退された患者はいなかった。研究中の死亡例はなかった。データは、明らかに如何なるＳＦＰ毒性も示唆していない。
薬効所見［研究を完了した８人の患者、治療群当たりＮ＝４患者について］
【００８８】
図１に示すように、研究の期間に亘って投与されるＩＶ鉄の推定１週間平均用量は、プラセボについての３２．６ｍｇと比較して２１．５ｍｇのＳＦＰであり、３４％の減少であった。
【００８９】
研究中の月毎の患者における平均Ｈｇｂは、図２に示すように、曲線の早期の分離を示しており、プラセボ群の患者では、経時的に顕著で且つ進行的なＨｇｂの減少を生じている。
【００９０】
研究の期間に亘って、投与されるＥＳＡの推定される平均の１週間用量は、図３に示すように、８，４４９ＵのＳＦＰであり、プラセボについての１４，３８４Ｕに比較して４１％の減少であった。研究の最終月では、プラセボでのＥＳＡ用量よりも、ＳＦＰ治療群についての平均ＥＳＡ用量は５３．５％低く、中央値のＥＳＡ用量は５０．５％低かった。従って、この研究からのデータは、プラセボに比較したときに、ＥＳＡ投与要求性において約５０％の低下を示した。
【００９１】
この研究は、ＣＫＤ−ＨＤ患者において、組織鉄貯蔵または炎症における如何なる増加も伴わずに、ＳＦＰによる高度に有意なＥＳＡ節減を示している。この極めて予測しない結果は、ＳＦＰの独特の作用モードによるものと思われる。今や、ＣＫＤ患者における貧血への大きな寄与因子は、ペプチドであるヘプシジンにより主に媒介される鉄ホメオスタシス障害に起因した炎症の貧血であることが徐々に認識されてきている（Ｙｉｌｍａｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｕｒｉｆ．  ３２：２２０−５，  ２０１１）。ヘプシジン過剰は、食物鉄の吸収障害及び網内皮系鉄貯蔵からの鉄の放出障害の主要な原因である。ＳＦＰの投与は、炎症の貧血を悪化させることなく、鉄を供給するように思える。理論に拘泥するものではないが、ＳＦＰは循環する鉄キャリアタンパク質であるアポトランスフェリン（ａｐｏ−Ｔｆ）に直接結合し、それによってトランスフェリン一鉄またはトランスフェリン二鉄を（Ｔｆ）形成し、次いでこれが骨髄における赤血球前駆体に鉄を直接送達し、網内皮系マクロファージ及び肝細胞による処理を迂回するものである。１週間に３〜６回の血液透析セッション毎に規則的ベースで、血液透析患者に送達されるときに、ＳＦＰはＴｆ一鉄またはＴｆ二鉄を頻繁に生成するであろう。クーロン等（Ｃｏｕｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ；Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  １７（１１）：  １４５６−６５，  ２０１１）は、Ｔｆ受容体であるＴｆＲ１が、Ｔｆに結合した鉄の赤血球前駆体中への輸送以外に、赤血球新生においても重要な役割を果たすことを示した。Ｔｆ二鉄（Ｆｅ２−Ｔｆ）によるＴｆＲ１の結合拘束は、マイトジェンに活性化されたタンパク質キナーゼ及びホスファチジルイノシトール３キナーゼ信号伝達経路の活性化を誘導することにより、エリスロポエチンに対する細胞感受性を増大させる。Ｆｅ２−ＴｆはＴｆＲ１に作用して、生理学的及び病理学的状況の両方において強固な赤血球新生を促進することができ、これはＳＦＰ鉄投与に関連し得るであろう。
【００９２】
該データは、ＣＫＤ患者において透析液を介したＳＦＰの非経口投与後の、Ｈｇｂレベルを維持するための減少したＥＳＡ要求性を示している。これらの所見は、種々の疾患状態において何れかの非経口経路により送達されたＳＦＰにも適用されると思われる。効果的なＳＦＰ送達のための非経口経路には、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、経皮、血液透析溶液に添加されるときは血液透析を介して、腹膜透析溶液に添加されるときには腹膜透析を介して、または非経口栄養混合物に添加されるときには非経口栄養混合物との併用が含まれるが、これらに限定されない。
実施例２
【００９３】
血液透析依存性ＣＫＤ、並びに糖尿病、低血圧、急性心筋梗塞、脳血管アクシデント、及びつま先壊疽の病歴をもつ６０歳のコーカサス人男性は、Ｈｇｂを９〜１１ｇ／Ｌの目標範囲に維持するために、１週間当たりで体重１ｋｇ当たり４００単位の組み換えエリスロポエチンを受けている。患者は、１週間当たり５０ｍｇの用量で静脈内鉄を受けており、また７５０μｇ／Ｌの血清フェリチンレベル及び２５％のトランスフェリン飽和度に示されるように、おそらく鉄は十分である。静脈内鉄が中断され、患者は１リットルの血液透析液当たり２μｍｏｌのＳＦＰイオンの用量で、血液透析液を介したＳＦＰ投与を開始する。２月のＳＦＰ療法の後、ＥＳＡ用量は徐々に低下され、６月後には、Ｈｇｂを９〜１１ｇ／Ｌの目標範囲に維持するために、患者は１週間当たりで体重１ｋｇ当たり１００単位の組み換えエリスロポエチンのみを必要としている。６月時点での血清フェリチンは７００μｇ／Ｌであり、またトランスフェリン飽和度は２２％である。
実施例３
【００９４】
糸球体腎炎に対して二次的な血液透析依存性ＣＫＤをもつ３０歳のラテンアメリカ人男性は、Ｈｇｂを９〜１１ｇ／Ｌの目標範囲に維持するために、１週間当たりで体重１ｋｇ当たり１００単位の組み換えエリスロポエチンを受けている。患者は、２週間毎に１００ｍｇの用量で静脈内鉄を受けており、また６００μｇ／Ｌの血清フェリチンレベル及び２７％のトランスフェリン飽和度に示されるように、おそらく鉄は十分である。静脈内鉄が中断され、患者は１リットルの血液透析液当たり２μｍｏｌのＳＦＰイオンの用量で、血液透析液を介したＳＦＰ投与を開始する。２月のＳＦＰ療法の後、ＥＳＡ用量は徐々に低下され、４月後には組み換えエリスロポエチンが中断される。１２月の時点において、患者はＥＳＡ療法なしでＨｇｂを維持し続ける一方、血清フェリチンは６５０μｇ／Ｌであり、またトランスフェリン飽和度は３３％である。
実施例４
【００９５】
外来患者血液透析施設は、合計１２０人の患者を有している。全ての患者は、血清フェリチンレベルが５００μｇ／Ｌ未満であり、またトランスフェリン飽和度が５０％未満である限り、鉄バランスを維持するために週に１回、５０ｍｇの静脈内ショ糖鉄を投与される。月曜−水溶−金曜のスケジュールでの６０人の患者は、静脈内ショ糖鉄投与から、１週間に３回の血液透析セッション毎に１０ｍｇＳＦＰ−  鉄の遅い連続的な静脈内輸液へと切り替えられた。火曜−木曜−土曜の透析スケジュールの６０人の患者は、静脈内鉄の正規の用量を受け続ける。６週後に、ＳＦＰ群ではＩＶ鉄群に比較して、ＥＳＡ用量における漸進的な低下が見られる。６月後、ＳＦＰ群の患者は、彼等のベースラインに比較して平均６０％少ないＥＳＡ用量を必要としている。更に、６月時点において、ＳＦＰ群での平均用量は、ＩＶ鉄群における平均用量よりも５５％少ない。
実施例５
【００９６】
外来患者血液透析施設は、合計１００人の患者を有している。月曜−水溶−金曜のスケジュールでの５０人の患者は、正規の静脈内鉄投与から、１週間に３回の血液透析セッション毎に、１リットルの血液透析液当たり２μｍｏｌのＳＦＰの用量で、血液透析液を介してのＳＦＰ投与へと切り替えられた。火曜−木曜−土曜の透析スケジュールの６０人の患者は、静脈内鉄の正規の用量を受け続ける。８週後に、ＳＦＰ群ではＩＶ鉄群に比較して、ＥＳＡ用量における漸進的な低下が見られる。６月後、ＳＦＰ群の患者は、彼等のベースラインに比較して平均５０％少ないＥＳＡ用量を必要としている。更に、６月時点において、ＳＦＰ群での平均用量は、ＩＶ鉄群における平均用量よりも５５％少ない。
【図１】
2019151669.tif 000006
【図２】
2019151669.tif 000007
【図３】
2019151669.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月18日(2019.7.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
可溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）を含む医薬組成物であって、該医薬組成物は、鉄欠乏症を治療し、貧血に罹患している患者において目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するために必要な赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）の用量を、該組成物の投与の前に投与されるＥＳＡの用量と比較して２５％〜１００％低減する方法において使用するためのものであって、
該組成物は、該患者に対して、１１０μｇＦｅ／透析液１Ｌの用量で血液透析によって、または１日当たり２．４ｍｇ〜４８ｍｇ鉄の範囲の用量を送達する１時間当たり０．１〜２ｍｇ鉄の速度の静脈内注射または輸液によって投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、前記組成物は他の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該他の薬剤は、へパリン、非経口栄養混合物および透析溶液からなる群から選択される、組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の組成物であって、前記組成物は、前記患者のヘモグロビンレベルを９ｇ／ｄＬ以上に増大または維持する、組成物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の組成物であって、前記組成物の投与の後に前記患者に投与されるＥＳＡの用量が、前記組成物の投与に先立って投与されるＥＳＡの用量より４０％〜５０％少ない、組成物。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の組成物であって、前記組成物は、クエン酸及びピロリン酸でキレート化された鉄を含む、組成物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載の組成物であって、前記組成物は、７〜１１重量％量の鉄、少なくとも１４重量％量のクエン酸、及び少なくとも１０重量％量のピロリン酸を含む、組成物。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の組成物であって、前記患者は慢性腎疾患に罹患しており、該慢性腎疾患は、ステージＩＩＩの腎疾患、ステージＩＶの腎疾患またはステージＶの腎疾患である、組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の組成物であって、前記慢性腎疾患は、ステージＩＶの腎疾患またはステージＶの腎疾患である、組成物。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の組成物であって、前記患者は血液透析を受けている、組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の組成物であって、前記患者は炎症の貧血に罹患している、組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の組成物であって、前記患者は慢性感染に罹患している、組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の組成物であって、前記患者は、癌、心不全、自己免疫疾患、鎌形赤血球疾患、地中海貧血症、血液ロス、輸血反応、糖尿病、ビタミンＢ１２欠乏症、膠原血管病、血小板減少性紫斑病、セリアック病、内分泌腺不全症、甲状腺機能低下症，アジソン病、クローン病、全身性紅斑性狼蒼、リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、免疫疾患、好酸球性筋膜炎、低免疫グロブリン血症、胸腺腫／胸腺癌、移植片対宿主病、前白血病、非造血系症候群、フェルティ症候群、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、汎血球減少症、純赤血球無形成症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、マラリア、タンパク質欠乏、月経過多、全身性硬化症、肝硬変、低代謝状態、うっ血性心不全、慢性感染症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、結核、骨髄炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、エプスタイン・バーウイルス、パルボウイルス、Ｔ細胞白血球ウイルス、細菌過増殖症候群、赤血球膜障害、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、赤血球酵素異常症、脾機能亢進、免疫溶血、または発作性夜間ヘモグロビン尿症に罹患している、組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の組成物であって、前記貧血は、顕性または機能的な鉄欠乏症によるものである、組成物。
【請求項１４】
１１０μｇＦｅ／透析液１Ｌを提供するのに十分な濃度で透析液中に可溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）を含む医薬組成物であって、該医薬組成物は、鉄欠乏症を治療し、貧血に罹患している患者において目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するために必要な赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）の用量を、該組成物の投与の前に投与されるＥＳＡの用量と比較して２５％〜５０％低減する方法において使用するためのものである、医薬組成物。
【請求項１５】
可溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）を含む医薬組成物であって、該医薬組成物は、鉄欠乏症を治療し、貧血に罹患している患者において目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するために必要な赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）の用量を、該組成物の投与の前に投与されるＥＳＡの用量と比較して２５％〜１００％低減する方法において使用するためのものであって、
該組成物は、該患者に対して、１日当たり２．４ｍｇ〜１０ｍｇの鉄を送達する用量で血液透析の間に静脈内輸液によって投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、１日当たり５ｍｇ〜１０ｍｇの鉄を送達する用量で血液透析の間に静脈内輸液によって前記患者に投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
可溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）を含む医薬組成物であって、該医薬組成物は、鉄欠乏症を治療し、貧血に罹患している患者において目標ヘモグロビンレベルを達成または維持するために必要な赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）の用量を、該組成物の投与の前に投与されるＥＳＡの用量と比較して２５％〜１００％低減する方法において使用するためのものであって、
該組成物は、該患者に対して、血液透析セッション当たり５ｍｇ〜１０ｍｇの鉄を送達する用量で血液透析の間に静脈内輸液によって投与されることを特徴とする、組成物。