(57)【要約】      （修正有）【課題】特定の二環式含窒素複素環化合物のＰＤＥ７阻害剤としての新規用途、並びにＰＤＥ７阻害作用を有する新規二環式含窒素複素環化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物の提供。【解決手段】式（ＩＩ）で代表される特定の化学構造を有する化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とするＰＤＥ７阻害剤。2019151626.tif 000405［ＲＩＩはＨ等；ＬＩＩは単結合等；ＣｙＩＩは、置換／非置換のアリール、ヘテロアリール、脂環式炭化水素基、非芳香族へテロサイクル等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019151626.tif 000397
［式中、下式（Ｉ−１）：
【化２】
2019151626.tif 000398
で表される部分構造は、
下式（Ｉ−１−Ａ）：
【化３】
2019151626.tif 000399
（ここで、Ｘ１ａはＣＲＸ１ａまたはＮであり、Ｘ２ａはＣＲＸ２ａまたはＮであり、Ｘ３ａはＣＲＸ３ａまたはＮであり、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａのうち１または２個はＮであり、Ｚ１ａはＣＲＺ１ａまたはＮであり、Ｚ２ａはＣＲＺ２ａまたはＮである。）、
下式（Ｉ−１−Ｂ）：
【化４】
2019151626.tif 000400
（ここで、Ｘ１ｂはＣＲＸ１ｂまたはＮであり、Ｘ２ｂはＣＲＸ２ｂまたはＮであり、Ｘ３ｂはＣＲＸ３ｂまたはＮであり、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂおよびＸ３ｂのうち０、１または２個はＮであり、Ｚ１ｂはＣＲＺ１ｂまたはＮであり、Ｚ２ｂはＣＲＺ２ｂまたはＮである。）、
下式（Ｉ−１−Ｃ）：
【化５】
2019151626.tif 000401
（ここで、Ｘ１ｃはＣＲＸ１ｃまたはＮであり、Ｘ２ｃはＣＲＸ２ｃまたはＮであり、Ｘ３ｃはＣＲＸ３ｃまたはＮであり、Ｘ１ｃ、Ｘ２ｃおよびＸ３ｃのうち１または２個はＮであり、Ｚ１ｃはＣＲＺ1ｃまたはＮであり、Ｚ２ｃはＮＲＺ２ｃまたはＯである。）、および
下式（Ｉ−１−Ｄ）：
【化６】
2019151626.tif 000402
（ここで、Ｘ１ｄはＣＲＸ１ｄまたはＮであり、Ｘ２ｄはＣＲＸ２ｄまたはＮであり、Ｘ３ｄはＣＲＸ３ｄまたはＮであり、Ｘ１ｄ、Ｘ２ｄおよびＸ３ｄのうち１または２個はＮであり、Ｚ１ｄはＮＲＺ１ｄまたはＯであり、Ｚ２ｄはＣＲＺ２ｄまたはＮである。）からなる群より選ばれる部分構造を表し、
ＲＸ１ａ、ＲＸ１ｂ、ＲＸ１ｃおよびＲＸ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンを示し、
ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよいアルキルチオを示し、
ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、シアノまたは置換されていてもよいアリールを示し、
ＲＺ１ａ、ＲＺ１ｂおよびＲＺ１ｃはそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシまたは置換されていてもよいアルキルを示し、
ＲＺ１ｄは水素原子または置換されていてもよいアルキルを示し、
ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたはハロゲンを示し、
ＲＺ２ｃは水素原子または置換されていてもよいアルキルを示し、
Ｌは単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、
ＲＬ１およびＲＬ２はそれぞれ独立して水素原子もしくは置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲＬ１とＲＬ２はそれぞれ独立してアルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
Ｃｙは（ｉ）置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
（ｉｉ）置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｉｉｉ）置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキリデン；置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；置換されていてもよいアリール；並びに置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
（ｉｖ）置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいシクロアルキル；置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；置換されていてもよいアルコキシカルボニル；並びに置換されていてもよいアリールカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルである。］で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする、ＰＤＥ７阻害剤。
【請求項２】
ＲＸ１ａ、ＲＸ１ｂ、ＲＸ１ｃおよびＲＸ１ｄがそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンを示し、
ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄがそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシまたは１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオを示し、
ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄがそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、シアノまたは１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールを示し、
ＲＺ１ａ、ＲＺ１ｂおよびＲＺ１ｃがそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシまたは１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルを示し、
ＲＺ１ｄが水素原子または１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルを示し、
ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄがそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキルまたはハロゲンを示し、
ＲＺ２ｃが水素原子または１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルを示し、
Ｌが単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、
ＲＬ１およびＲＬ２がそれぞれ独立して水素原子もしくは１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲＬ１とＲＬ２はそれぞれ独立して直鎖状アルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に１〜６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
Ｃｙが（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
（ｉｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルケニル；１〜６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキリデン；１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
（ｉｖ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル；１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシカルボニル；並びに１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルである、請求項１記載のＰＤＥ７阻害剤。
【請求項３】
ＲＸ１ａ、ＲＸ１ｂ、ＲＸ１ｃおよびＲＸ１ｄが水素原子を示し、
ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄがそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはアルキルチオを示し、
ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄがそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノまたはアリールを示し、
ＲＺ１ａ、ＲＺ１ｂおよびＲＺ１ｃがそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシまたはアルキルを示し、
ＲＺ１ｄがアルキルを示し、
ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄがそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンを示し、
ＲＺ２ｃがアルキルを示し、
Ｌが単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、
ＲＬ１およびＲＬ２がそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルであるか、またはＲＬ１とＲＬ２はそれぞれ独立して直鎖状アルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
Ｃｙが（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
（ｉｉ）１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；アリール；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；ハロゲン；オキソ；アリール；ヘテロアリール；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルである、請求項２記載のＰＤＥ７阻害剤。
【請求項４】
Ｃｙが（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
（ｉｉ）１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルである、請求項３記載のＰＤＥ７阻害剤。
【請求項５】
Ｃｙが（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールであり、該アリールは６〜１１員の単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素基であるか、
（ｉｉ）１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１１員の単環式または二環式の芳香族複素環基であるか、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のビシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２のスピロアルキル、もしくはＣ１０〜Ｃ１４の三環式のトリシクロアルキルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルが４〜８員の単環式非芳香族複素環基もしくは６〜１２員の二環式非芳香族複素環基である、請求項４記載のＰＤＥ７阻害剤。
【請求項６】
X１ａ、X１ｂ、X１ｃおよびX１ｄがＮである、請求項５記載のＰＤＥ７阻害剤。
【請求項７】
Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、およびＺ１ｃがＮであり、Ｚ１ｄがＮＲＺ１ｄである、請求項６記載のＰＤＥ７阻害剤。
【請求項８】
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、およびＺ２ｄがＮであり、Ｚ２ｃがＮＲＺ２ｃである、請求項７記載のＰＤＥ７阻害剤。
【請求項９】
Ｘ３ａ、Ｘ３ｂ、Ｘ３ｃおよびＸ３ｄがＮである、請求項８記載のＰＤＥ７阻害剤。
【請求項１０】
下式（ＩＩ）：
【化７】
2019151626.tif 000403
［式中、ＲＩＩは水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシまたは１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオを示し、
ＬＩＩは単結合またはＣＲＬＩＩ−１ＲＬＩＩ−２を示し、
ＲＬＩＩ−１およびＲＬＩＩ−２はそれぞれ独立して水素原子もしくは１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲＬＩＩ−１とＲＬＩＩ−２はそれぞれ独立してアルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に１〜６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
ＣｙＩＩは
（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール（ただし、該アリールはフェニルではない。）、
（ｉｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール（ただし、該ヘテロアリールはフリルではない。）、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルケニル；１〜６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキリデン；１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基（ただし、該脂環式炭化水素基はシクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、または２−シクロヘキセニルではない。）、または
（ｉｖ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル；１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシカルボニル；並びに１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル（ただし、該非芳香族へテロサイクルはテトラヒドロフリル、ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリン−２−イル、またはチオラン−２−イルではない。）である。（ただし、（ａ）ＣｙＩＩはシクロプロピルまたは２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニルではなく、（ｂ）上記化合物は３−シクロヘキシル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−［（７−アミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン、２−（７−アミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）シクロヘキサンメタノールまたは４−（７−アミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−メタノールではない。）］で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする、医薬組成物。
【請求項１１】
ＲＩＩが水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはアルキルチオを示し、
ＬＩＩが単結合またはＣＲＬＩＩ−１ＲＬＩＩ−２を示し、
ＲＬＩＩ−１およびＲＬＩＩ−２がそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルであるか、またはＲＬＩＩ−１とＲＬＩＩ−２がそれぞれ独立して直鎖状アルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
ＣｙＩＩが（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールであり、該アリールは６〜１１員の単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素基であるか、
（ｉｉ）１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１１員の単環式または二環式の芳香族複素環基であるか、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のビシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２のスピロアルキル、もしくはＣ１０〜Ｃ１４の三環式のトリシクロアルキルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルが４〜８員の単環式非芳香族複素環基もしくは６〜１２員の二環式非芳香族複素環基である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＬＩＩが単結合を示し、並びに
ＣｙＩＩが（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
下式（ＩＩＩ）：
【化８】
2019151626.tif 000404
［式中、ＸＩＩＩはＣＲＸＩＩＩまたはＮであり、
ＲＩＩＩは水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシまたは１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオを示し、
ＲＸＩＩＩは水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、シアノまたは１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールを示し、
ＬＩＩＩは単結合またはＣＲＬＩＩＩ−１ＲＬＩＩＩ−２を示し、
ＲＬＩＩＩ−１およびＲＬＩＩＩ−２はそれぞれ独立して水素原子もしくは１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲＬＩＩＩ−１とＲＬＩＩＩ−２はそれぞれ独立してアルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に１〜６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
ＣｙＩＩＩは（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
（ｉｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルケニル；１〜６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキリデン；１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
（ｉｖ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル；１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシカルボニル；並びに１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル（ただし、該非芳香族へテロサイクルはテトラヒドロフリルではない。）である。（ただし、（ａ）ＸＩＩＩがＣＨでありＣｙＩＩＩが１もしくは２個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいフェニルであるとき、ＲＩＩＩは水素原子ではなく、（ｂ）上記化合物は３−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンではない。）］で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする、医薬組成物。
【請求項１４】
ＲＩＩＩが水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはアルキルチオを示し、
ＲＸＩＩＩが水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノまたはアリールを示し、
ＬＩＩＩが単結合またはＣＲＬＩＩＩ−１ＲＬＩＩＩ−２を示し、
ＲＬＩＩＩ−１およびＲＬＩＩＩ−２がそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルであるか、またはＲＬＩＩＩ−１とＲＬＩＩＩ−２がそれぞれ独立して直鎖状アルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
ＣｙＩＩＩが（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールであり、該アリールは６〜１１員の単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素基であるか、
（ｉｉ）１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１１員の単環式または二環式の芳香族複素環基であるか、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のビシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２のスピロアルキル、もしくはＣ１０〜Ｃ１４の三環式のトリシクロアルキルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルが４〜８員の単環式非芳香族複素環基もしくは６〜１２員の二環式非芳香族複素環基である、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＬＩＩＩが単結合を示し、並びに
ＣｙＩＩＩが（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＸＩＩＩがＣＲＸＩＩＩである、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＸＩＩＩがＮである、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
３−（シス−２−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
３−（トランス−２−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
３−（シス−２−フルオロシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
３−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
３−（シス−３−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
３−（トランス−３−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
３−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
３−［シス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
３−（シス−４−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
３−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
３−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
３−（トランス−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、および
３−シクロヘプチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンから選択される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする、医薬組成物。
【請求項１９】
３−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（１−フルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（シス−３−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（トランス−３−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（スピロ［２，５］オクチ−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−［シス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（シス−５，５−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（トランス−３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（３，３−ジフルオロ−５，５−ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−［シス−２，２−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−［（１Ｒ，６Ｓ，７ｒ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（２−メチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（２−エチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
５−シクロプロピル−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
５−クロロ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
８−アミノ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−カルボニトリル、
３−［トランス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
８−アミノ−３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−カルボニトリル、
３−（３，４−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（２，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（２，５−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
８−アミノ−３−（２，５−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−カルボニトリル、
３−（２，４−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−（２，５，５−トリメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン、
３−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン、
３−（シス−２−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン、
３−（トランス−２−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン、
３−（シス−３−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン、
３−（トランス−３−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン、
３−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン、
３−［シス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン、
３−［トランス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン、
３−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン、
３−（シス−５，５−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン、および
３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミンから選択される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする、医薬組成物。
【請求項２０】
ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患の治療または予防のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載のＰＤＥ７阻害剤。
【請求項２１】
ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患の治療または予防のための、請求項１０〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたＰＤＥ７阻害作用を有する新規ＰＤＥ７阻害剤およびその有効成分となる新規二環式含窒素複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
依存症とはある物事に依存し、それがないと身体的・精神的な平常を保てなくなる状態である。アルコール依存症、ニコチン依存症のような物質に対するものと、ギャンブル依存症、インターネット依存症のような行為に対するもの等が存在する。依存症には報酬系と呼ばれる脳内の腹側被蓋野から側坐核へ投射するドーパミン神経系がその形成に関与していると考えられている。報酬系はアルコール依存症に限らず、コカイン、モルヒネ等の嗜癖性薬物に対する依存症など、広く依存症の形成に関与する。
【０００３】
アルコール依存症の治療としては減酒や断酒による酒量のコントロールが必要となる。その維持には患者に対する家族や断酒会などの社会的なサポートも行われるが、飲酒量を減らす薬物治療も併用されることもある。薬物治療としては肝臓のアセトアルデヒド代謝酵素の働きを妨げ飲酒時に不快感を伴わせるジスルフィラムやシアナミドの抗酒剤、中枢性に作用して飲酒欲求を抑制するＮＭＤＡ受容体拮抗剤のアカンプロサート、μオピオイド拮抗剤のナルトレキソン、ナルメフェンなどが用いられている。これらの薬物治療は一定の効果を示すが、特に断酒維持を必要とする患者に対しては充分に医療ニーズを満たすものではない。断酒を続けられないアルコール依存症患者は、断酒中のストレスや飲酒を想起するような刺激を受けたときに再飲酒をしてしまうと考えられている。現在臨床で使用されている治療薬はストレス刺激に対して有効性を示すエビデンスが充分ではなく（非特許文献１）、ストレス刺激によって引き起こされる再飲酒を抑制する薬物はアルコール依存症の治療に大きく貢献すると考えられる。また、コカイン等の嗜癖薬物に対して充分な効果を持つ薬物治療はまだなく、治療薬の開発が望まれている。
【０００４】
Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ）は細胞内の情報伝達物質である環状ヌクレオチドのサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）およびサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の加水分解を行う酵素であり、細胞内セカンドメッセンジャーとして機能するこれらの量を調節している（非特許文献２）。ＰＤＥには１から１１までのファミリーが存在し、ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰのいずれか、もしくは両方を分解する性質を示す。その中でＰＤＥ７はｃＧＭＰには作用せず、ｃＡＭＰ選択的に加水分解を行うことが知られている。また、ＰＤＥのファミリーの中にはさらに細かくアイソザイムが分類されているものがあり、ＰＤＥ７ではＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂの２種類が存在している。
【０００５】
ＰＤＥ７の生体内での発現は脳内（特に被殻、尾状核などで高発現）、心臓、骨格筋、すい臓、免疫細胞などに存在することが報告されている（非特許文献３）。脳内に存在するＰＤＥ７は脳内各所でｃＡＭＰによる情報伝達を調節していると考えられるが、例えば側坐核のドーパミン受容体を有する細胞と高い割合で共存することが報告されており（非特許文献４）、ＰＤＥ７が報酬系の機能を調節しうることが示されている。また、特許文献１ではニコチン刺激により発生する報酬系の神経活動をＰＤＥ７阻害剤が抑制したことが示されている。さらに、ＰＤＥ７阻害剤を全身性に投与した動物で、ニコチン、コカインといった嗜癖性薬物を摂取する行動を抑制する作用が示されている。このことから報酬系の機能を調節するＰＤＥ７阻害剤は依存症の治療に有用であると考えられる。
【０００６】
ＰＤＥ７の阻害により改善が期待できる他の疾患としては膠芽腫が挙げられる。脳腫瘍の一種である膠芽腫は脳腫瘍の中でも悪性の疾患であり、患者の生存率を大きく改善する治療法が確立していない。近年報告された論文では膠芽腫患者の予後にＰＤＥ７Ｂの発現量の多さが相関していたことが報告された。このことからＰＤＥ７阻害剤は膠芽腫患者に対しても治療、延命効果が期待できる（非特許文献５）。その他にもＰＤＥ７の阻害により予防または治療が期待できる他の疾患としては、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、性依存症、過食症、むちゃ食い障害等が挙げられる。
【０００７】
一方で、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１に対する酵素阻害はＰＤＥ７に対する酵素阻害とは異なる臨床上の薬理効果をもたらす可能性があり、例えば、ＰＤＥ４に対する酵素阻害は嘔吐（非特許文献６)、ＰＤＥ１０に対する酵素阻害はジストニア（非特許文献７)を引き起こす恐れがあることが報告されている。従って、依存症をはじめとする上記の治療用途としてＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１に比較してＰＤＥ７に選択的なＰＤＥ７阻害剤の開発が望まれている。
【０００８】
特許文献１には下記構造の化合物がＰＤＥ７阻害活性を有するため、当該化合物を依存症の治療に利用し得ることが記載されている。しかし、これは本発明の有効成分とは異なった構造を有している。
【化１】
2019151626.tif 000002
【０００９】
また、特許文献２には下記構造の化合物がＰＤＥ阻害活性を有すること、および当該化合物を乾癬の治療に利用し得ることが記載されている。しかしながら、当該構造においてＸがハロゲン原子またはジ（低級アルキル）アミノ基である等、当該化合物は本発明の有効成分とは異なった構造を有している。また、特許文献２は当該化合物がＰＤＥ７選択的阻害活性を有することについては何ら記載されていない。
【化２】
2019151626.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１７６８７７号
【特許文献２】特開昭５２−１２２３９５号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ニューロサイコファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），３６巻，１１７８−１１８６ページ（２０１１年）
【非特許文献２】生産と技術，６６巻、第２号，８０−８３（２０１４年）
【非特許文献３】バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ），２７１号，５７５−５８３ページ（２０００年）
【非特許文献４】ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１３１０巻、３７−４５ページ（２０１０年）
【非特許文献５】プロス・ワン（ＰＬＯＳ  ＯＮＥ），９巻，ＩＳＳＵＥ９，ｅ０１０７３９７（２０１４年）
【非特許文献６】ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），１５５巻，３０８−３１５ページ（２００８年）
【非特許文献７】ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），７７巻，２５７−２６７ページ（２０１４年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、特定の二環式含窒素複素環化合物のＰＤＥ７阻害剤としての新規用途ならびにＰＤＥ７阻害作用を有する新規二環式含窒素複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物、その使用、ならびに前記ＰＤＥ７阻害剤もしくは化合物を含有する医薬組成物またはこれらを用いるＰＤＥ７が関与する疾患の治療もしくは予防方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定の二環式含窒素複素環化合物が所望の目的を達成しうることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物（以下、化合物（Ｉ）とも記す）またはその薬理的に許容しうる塩の用途に関する。また、本発明は下記の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を患者に投与する工程を含む、ＰＤＥ７が関与する各種疾患（例えば、薬物依存）の治療または予防方法に関する。また、本発明は下記の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含む医薬組成物およびその製造のための使用に関する。
【００１５】
本発明は次の具体的態様を含む。
［１］式（Ｉ）：
【化３】
2019151626.tif 000004
［式中、下式（Ｉ−１）：
【化４】
2019151626.tif 000005
で表される部分構造は、
下式（Ｉ−１−Ａ）：
【化５】
2019151626.tif 000006
（ここで、Ｘ１ａはＣＲＸ１ａまたはＮであり、Ｘ２ａはＣＲＸ２ａまたはＮであり、Ｘ３ａはＣＲＸ３ａまたはＮであり、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａのうち１または２個はＮであり、Ｚ１ａはＣＲＺ１ａまたはＮであり、Ｚ２ａはＣＲＺ２ａまたはＮである。）、
下式（Ｉ−１−Ｂ）：
【化６】
2019151626.tif 000007
（ここで、Ｘ１ｂはＣＲＸ１ｂまたはＮであり、Ｘ２ｂはＣＲＸ２ｂまたはＮであり、Ｘ３ｂはＣＲＸ３ｂまたはＮであり、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂおよびＸ３ｂのうち０、１または２個はＮであり、Ｚ１ｂはＣＲＺ１ｂまたはＮであり、Ｚ２ｂはＣＲＺ２ｂまたはＮである。）、
下式（Ｉ−１−Ｃ）：
【化７】
2019151626.tif 000008
（ここで、Ｘ１ｃはＣＲＸ１ｃまたはＮであり、Ｘ２ｃはＣＲＸ２ｃまたはＮであり、Ｘ３ｃはＣＲＸ３ｃまたはＮであり、Ｘ１ｃ、Ｘ２ｃおよびＸ３ｃのうち１または２個はＮであり、Ｚ１ｃはＣＲＺ1ｃまたはＮであり、Ｚ２ｃはＮＲＺ２ｃまたはＯである。）、および
下式（Ｉ−１−Ｄ）：
【化８】
2019151626.tif 000009
（ここで、Ｘ１ｄはＣＲＸ１ｄまたはＮであり、Ｘ２ｄはＣＲＸ２ｄまたはＮであり、Ｘ３ｄはＣＲＸ３ｄまたはＮであり、Ｘ１ｄ、Ｘ２ｄおよびＸ３ｄのうち１または２個はＮであり、Ｚ１ｄはＮＲＺ１ｄまたはＯであり、Ｚ２ｄはＣＲＺ２ｄまたはＮである。）からなる群より選ばれる部分構造を表し、
ＲＸ１ａ、ＲＸ１ｂ、ＲＸ１ｃおよびＲＸ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンを示し、
ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよいアルキルチオを示し、
ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、シアノまたは置換されていてもよいアリールを示し、
ＲＺ１ａ、ＲＺ１ｂおよびＲＺ１ｃはそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシまたは置換されていてもよいアルキルを示し、
ＲＺ１ｄは水素原子または置換されていてもよいアルキルを示し、
ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたはハロゲンを示し、
ＲＺ２ｃは水素原子または置換されていてもよいアルキルを示し、
Ｌは単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、
ＲＬ１およびＲＬ２はそれぞれ独立して水素原子もしくは置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲＬ１とＲＬ２はそれぞれ独立してアルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
Ｃｙは（ｉ）置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
（ｉｉ）置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｉｉｉ）置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキリデン；置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；置換されていてもよいアリール；並びに置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
（ｉｖ）置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいシクロアルキル；置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；置換されていてもよいアルコキシカルボニル；並びに置換されていてもよいアリールカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルである。］で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする、ＰＤＥ７阻害剤。
【００１６】
［２］ＲＸ１ａ、ＲＸ１ｂ、ＲＸ１ｃおよびＲＸ１ｄがそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンを示し、
ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄがそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシまたは１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオを示し、
ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄがそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、シアノまたは１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールを示し、
ＲＺ１ａ、ＲＺ１ｂおよびＲＺ１ｃがそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシまたは１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルを示し、
ＲＺ１ｄが水素原子または１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルを示し、
ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄがそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキルまたはハロゲンを示し、
ＲＺ２ｃが水素原子または１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルを示し、
Ｌが単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、
ＲＬ１およびＲＬ２がそれぞれ独立して水素原子もしくは１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲＬ１とＲＬ２はそれぞれ独立して直鎖状アルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に１〜６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
Ｃｙが（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
（ｉｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルケニル；１〜６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキリデン；１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
（ｉｖ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル；１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシカルボニル；並びに１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルである、［１］記載のＰＤＥ７阻害剤。
【００１７】
［３］ＲＸ１ａ、ＲＸ１ｂ、ＲＸ１ｃおよびＲＸ１ｄが水素原子を示し、
ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄがそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはアルキルチオを示し、
ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄがそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノまたはアリールを示し、
ＲＺ１ａ、ＲＺ１ｂおよびＲＺ１ｃがそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシまたはアルキルを示し、
ＲＺ１ｄがアルキルを示し、
ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄがそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンを示し、
ＲＺ２ｃがアルキルを示し、
Ｌが単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、
ＲＬ１およびＲＬ２がそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルであるか、またはＲＬ１とＲＬ２はそれぞれ独立して直鎖状アルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
Ｃｙが（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
（ｉｉ）１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；アリール；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；ハロゲン；オキソ；アリール；ヘテロアリール；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルである、［１］または［２］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
【００１８】
［４］Ｃｙが（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
（ｉｉ）１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルである、［１］〜［３］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
【００１９】
［５］Ｃｙが（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールであり、該アリールは６〜１１員の単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素基であるか、
（ｉｉ）１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１１員の単環式または二環式の芳香族複素環基であるか、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のビシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２のスピロアルキル、もしくはＣ１０〜Ｃ１４の三環式のトリシクロアルキルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルが４〜８員の単環式非芳香族複素環基もしくは６〜１２員の二環式非芳香族複素環基である、［１］〜［４］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
【００２０】
［６］X１ａ、X１ｂ、X１ｃおよびX１ｄがＮである、［１］〜［５］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
【００２１】
［７］Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、およびＺ１ｃがＮであり、Ｚ１ｄがＮＲＺ１ｄである、［１］〜［６］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
【００２２】
［８］Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、およびＺ２ｄがＮであり、Ｚ２ｃがＮＲＺ２ｃである、［１］〜［７］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
【００２３】
［９］X３ａ、X３ｂ、X３ｃおよびX３ｄがＮである、［１］〜［８］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
【００２４】
［１０］Ｌが単結合である、［１］〜［９］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
【００２５】
［１１］式（Ｉ−１）が式（Ｉ−１−Ａ）である、［１］〜［１０］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
【００２６】
［１２］式（Ｉ−１）が式（Ｉ−１−Ｂ）である、［１］〜［１０］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
【００２７】
［１３］式（Ｉ−１）が式（Ｉ−１−Ｃ）である、［１］〜［１０］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
【００２８】
［１４］式（Ｉ−１）が式（Ｉ−１−Ｄ）である、［１］〜［１０］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
【００２９】
［１５］下式（ＩＩ）：
【化９】
2019151626.tif 000010
［式中、ＲＩＩは水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシまたは１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオを示し、
ＬＩＩは単結合またはＣＲＬＩＩ−１ＲＬＩＩ−２を示し、
ＲＬＩＩ−１およびＲＬＩＩ−２はそれぞれ独立して水素原子もしくは１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲＬＩＩ−１とＲＬＩＩ−２はそれぞれ独立してアルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に１〜６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
ＣｙＩＩは
（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール（ただし、該アリールはフェニルではない。）、
（ｉｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール（ただし、該ヘテロアリールはフリルではない。）、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルケニル；１〜６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキリデン；１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基（ただし、該脂環式炭化水素基はシクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、または２−シクロヘキセニルではない。）、または
（ｉｖ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル；１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシカルボニル；並びに１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル（ただし、該非芳香族へテロサイクルはテトラヒドロフリル、ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリン−２−イル、またはチオラン−２−イルではない。）である。（ただし、（ａ）ＣｙＩＩはシクロプロピルまたは２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニルではなく、（ｂ）上記化合物は３−シクロヘキシル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−［（７−アミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン、２−（７−アミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）シクロヘキサンメタノールまたは４−（７−アミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−メタノールではない。）］で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする、医薬組成物。
【００３０】
［１６］ＲＩＩが水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはアルキルチオを示し、
ＬＩＩが単結合またはＣＲＬＩＩ−１ＲＬＩＩ−２を示し、
ＲＬＩＩ−１およびＲＬＩＩ−２がそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルであるか、またはＲＬＩＩ−１とＲＬＩＩ−２がそれぞれ独立して直鎖状アルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
ＣｙＩＩが（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールであり、該アリールは６〜１１員の単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素基であるか、
（ｉｉ）１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１１員の単環式または二環式の芳香族複素環基であるか、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のビシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２のスピロアルキル、もしくはＣ１０〜Ｃ１４の三環式のトリシクロアルキルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルが４〜８員の単環式非芳香族複素環基もしくは６〜１２員の二環式非芳香族複素環基である、［１５］記載の医薬組成物。
【００３１】
［１７］ＬＩＩが単結合を示し、並びに
ＣｙＩＩが（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである、［１５］または［１６］記載の医薬組成物。
【００３２】
［１８］下式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2019151626.tif 000011
［式中、ＸＩＩＩはＣＲＸＩＩＩまたはＮであり、
ＲＩＩＩは水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシまたは１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオを示し、
ＲＸＩＩＩは水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、シアノまたは１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールを示し、
ＬＩＩＩは単結合またはＣＲＬＩＩＩ−１ＲＬＩＩＩ−２を示し、
ＲＬＩＩＩ−１およびＲＬＩＩＩ−２はそれぞれ独立して水素原子もしくは１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲＬＩＩＩ−１とＲＬＩＩＩ−２はそれぞれ独立してアルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に１〜６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
ＣｙＩＩＩは（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
（ｉｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルケニル；１〜６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキリデン；１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
（ｉｖ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル；１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシカルボニル；並びに１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル（ただし、該非芳香族へテロサイクルはテトラヒドロフリルではない。）である。（ただし、（ａ）ＸＩＩＩがＣＨでありＣｙＩＩＩが１もしくは２個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいフェニルであるとき、ＲＩＩＩは水素原子ではなく、（ｂ）上記化合物は３−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンではない。）］で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする、医薬組成物。
【００３３】
［１９］ＲＩＩＩが水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはアルキルチオを示し、
ＲＸＩＩＩが水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノまたはアリールを示し、
ＬＩＩＩが単結合またはＣＲＬＩＩＩ−１ＲＬＩＩＩ−２を示し、
ＲＬＩＩＩ−１およびＲＬＩＩＩ−２がそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルであるか、またはＲＬＩＩＩ−１とＲＬＩＩＩ−２がそれぞれ独立して直鎖状アルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
ＣｙＩＩＩが（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールであり、該アリールは６〜１１員の単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素基であるか、
（ｉｉ）１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１１員の単環式または二環式の芳香族複素環基であるか、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のビシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２のスピロアルキル、もしくはＣ１０〜Ｃ１４の三環式のトリシクロアルキルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルが４〜８員の単環式非芳香族複素環基もしくは６〜１２員の二環式非芳香族複素環基である、［１８］記載の医薬組成物。
【００３４】
［２０］ＬＩＩＩが単結合を示し、並びに
ＣｙＩＩＩが（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである、［１８］または［１９］記載の医薬組成物。
【００３５】
［２１］ＸＩＩＩがＣＲＸＩＩＩである、［１８］〜［２０］のいずれか記載の医薬組成物。
【００３６】
［２２］ＸＩＩＩがＮである、［１８］〜［２０］のいずれか記載の医薬組成物。
【００３７】
［２３］３−（シス−２−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例９５（ラセミ体）、実施例１９０（エナンチオマー１）、実施例１９１（エナンチオマー２））、
３−（トランス−２−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例１（ラセミ体）、実施例１９２（エナンチオマー１）、実施例１９３（エナンチオマー２））、
３−（シス−２−フルオロシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例９７（ラセミ体）、実施例１９４（エナンチオマー１）、実施例１９５（エナンチオマー２））、
３−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例１１３（ラセミ体）、実施例１１４（エナンチオマー１）、実施例１１５（エナンチオマー２））、
３−（シス−３−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例９８（ラセミ体）、実施例１９６（エナンチオマー１）、実施例１９７（エナンチオマー２））、
３−（トランス−３−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例９４（ラセミ体）、実施例１９８（エナンチオマー１）、実施例１９９（エナンチオマー２））、
３−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例１２８（ラセミ体））、
３−［シス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例８７（ラセミ体）、実施例２０２（エナンチオマー１）、実施例２０３（エナンチオマー２））、
３−（シス−４−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例９９）、
３−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例８）、
３−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例１０１）、
３−（トランス−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例１０９（ラセミ体））、
３−シクロヘプチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例１１０）、
３−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４１）、
３−（１−フルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４２）、
３−（シス−３−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４０（ラセミ体）、実施例２０４（エナンチオマー１）、実施例２０５（エナンチオマー２））、
３−（トランス−３−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４３（ラセミ体））、
３−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４４（ラセミ体）、実施例２０６（エナンチオマー１）、実施例２０７（エナンチオマー２））、
３−（スピロ［２，５］オクチ−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４５（ラセミ体）、実施例２０８（エナンチオマー１）、実施例２０９（エナンチオマー２））、
３−［シス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４６（ラセミ体）、実施例２１０（エナンチオマー１）、実施例２１１（エナンチオマー２））、
３−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４８（ラセミ体）、実施例２１２（エナンチオマー１）、実施例２１３（エナンチオマー２））、
３−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４９）、
３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１５１（ラセミ体）、実施例１７３（エナンチオマー１）、実施例１７４（エナンチオマー２））、
３−（シス−５，５−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１５２（ラセミ体）、実施例１７５（エナンチオマー１）、実施例１７６（エナンチオマー２））、
３−（トランス−３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１５５（ラセミ体）、実施例２１６（エナンチオマー１）、実施例２１７（エナンチオマー２））、
３−（３，３−ジフルオロ−５，５−ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１５６（ラセミ体）、実施例１７７（エナンチオマー１）、実施例１７８（エナンチオマー２））、
３−［シス−２，２−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１７２（ラセミ体））、
３−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１５８（４種の異性体の混合物）、実施例２１８（相対立体配置（１Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊）のエナンチオマー１）、実施例２１９（相対立体配置（１Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊）のエナンチオマー２）、実施例２２０（相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）のエナンチオマー１）、実施例２２１（相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）のエナンチオマー２））、
３−［（１Ｒ，６Ｓ，７ｒ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１６４）、
３−（２−メチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例２１（Ｓエナンチオマー）、実施例２２（Ｒエナンチオマー））、
３−（２−エチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例２３（ラセミ体）、実施例２２２（エナンチオマー１）、実施例２２３（エナンチオマー２））、
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例２６）、
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例８０）、
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例４２）、
５−シクロプロピル−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例４３）、
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例２５２）、
５−クロロ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例２４８）、
８−アミノ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−カルボニトリル（実施例２）、
３−［トランス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例５３（ラセミ体）、実施例２２６（エナンチオマー１）、実施例２２７（エナンチオマー２））、
８−アミノ−３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−カルボニトリル（実施例５４（トランス、ラセミ体））、
３−（３，４−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例５５（４種の異性体の混合物）、実施例２２８（エナンチオマー１）、実施例２２９（エナンチオマー２）、実施例２３０（エナンチオマー３）、実施例２３１（エナンチオマー４））、
３−（２，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例５６（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例５７（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−（２，５−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例５８（シス、ラセミ体）、実施例２３２（シス、エナンチオマー１）、実施例２３３（シス、エナンチオマー２）、実施例５９（トランス、ラセミ体））、
８−アミノ−３−（２，５−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−カルボニトリル（実施例６０（シス、ラセミ体）、実施例２３４（シス、エナンチオマー１）、実施例２３５（シス、エナンチオマー２））、
３−（２，４−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例６１（トランス、ラセミ体）、実施例６２（シス、ラセミ体））、
３−（２，５，５−トリメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例６５（ラセミ体）、実施例２３６（エナンチオマー１）、実施例２３７（エナンチオマー２））、
３−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例６８）、
３−（シス−２−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例６９（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２３８（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２３９（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７０（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−（トランス−２−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例６９（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２３８（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２３９（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７０（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−（シス−３−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例７１（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４０（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４１（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７２（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−（トランス−３−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例７１（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４０（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４１（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７２（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例７３（ラセミ体）、実施例２４２（エナンチオマー１）、実施例２４３（エナンチオマー２））、
３−［シス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例７４（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４４（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４５（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７５（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−［トランス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例７４（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４４（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４５（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７５（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例８２（ラセミ体））、
３−（シス−５，５−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例７６（ラセミ体）、実施例２４６（エナンチオマー１）、実施例２４７（エナンチオマー２））および
３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例８３（相対立体配置（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｒ＊）、ラセミ体））から選択される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする、医薬組成物。
【００３８】
［２４］３−（シス−２−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例９５（ラセミ体）、実施例１９０（エナンチオマー１）、実施例１９１（エナンチオマー２））、
３−（トランス−２−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例１（ラセミ体）、実施例１９２（エナンチオマー１）、実施例１９３（エナンチオマー２））、
３−（シス−２−フルオロシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例９７（ラセミ体）、実施例１９４（エナンチオマー１）、実施例１９５（エナンチオマー２））、
３−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例１１３（ラセミ体）、実施例１１４（エナンチオマー１）、実施例１１５（エナンチオマー２））、
３−（シス−３−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例９８（ラセミ体）、実施例１９６（エナンチオマー１）、実施例１９７（エナンチオマー２））、
３−（トランス−３−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例９４（ラセミ体）、実施例１９８（エナンチオマー１）、実施例１９９（エナンチオマー２））、
３−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例１２８（ラセミ体））、
３−［シス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例８７（ラセミ体）、実施例２０２（エナンチオマー１）、実施例２０３（エナンチオマー２））、
３−（シス−４−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例９９）、
３−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例８）、
３−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例１０１）、
３−（トランス−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例１０９（ラセミ体））、および
３−シクロヘプチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（実施例１１０）から選択される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする、医薬組成物。
【００３９】
［２５］３−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４１）、
３−（１−フルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４２）、
３−（シス−３−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４０（ラセミ体）、実施例２０４（エナンチオマー１）、実施例２０５（エナンチオマー２））、
３−（トランス−３−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４３（ラセミ体））、
３−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４４（ラセミ体）、実施例２０６（エナンチオマー１）、実施例２０７（エナンチオマー２））、
３−（スピロ［２，５］オクチ−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４５（ラセミ体）、実施例２０８（エナンチオマー１）、実施例２０９（エナンチオマー２））、
３−［シス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４６（ラセミ体）、実施例２１０（エナンチオマー１）、実施例２１１（エナンチオマー２））、
３−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４８（ラセミ体）、実施例２１２（エナンチオマー１）、実施例２１３（エナンチオマー２））、
３−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４９）、
３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１５１（ラセミ体）、実施例１７３（エナンチオマー１）、実施例１７４（エナンチオマー２））、
３−（シス−５，５−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１５２（ラセミ体）、実施例１７５（エナンチオマー１）、実施例１７６（エナンチオマー２））、
３−（トランス−３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１５５（ラセミ体）、実施例２１６（エナンチオマー１）、実施例２１７（エナンチオマー２））、
３−（３，３−ジフルオロ−５，５−ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１５６（ラセミ体）、実施例１７７（エナンチオマー１）、実施例１７８（エナンチオマー２））、
３−［シス−２，２−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１７２（ラセミ体））、
３−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１５８（４種の異性体の混合物）、実施例２１８（相対立体配置（１Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊）のエナンチオマー１）、実施例２１９（相対立体配置（１Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊）のエナンチオマー２）、実施例２２０（相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）のエナンチオマー１）、実施例２２１（相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）のエナンチオマー２））、
３−［（１Ｒ，６Ｓ，７ｒ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１６４）、
３−（２−メチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例２１（Ｓエナンチオマー）、実施例２２（Ｒエナンチオマー））、
３−（２−エチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例２３（ラセミ体）、実施例２２２（エナンチオマー１）、実施例２２３（エナンチオマー２））、
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例２６）、
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例８０）、
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例４２）、
５−シクロプロピル−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例４３）、
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例２５２）、
５−クロロ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例２４８）、
８−アミノ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−カルボニトリル（実施例２）、
３−［トランス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例５３（ラセミ体）、実施例２２６（エナンチオマー１）、実施例２２７（エナンチオマー２））、
８−アミノ−３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−カルボニトリル（実施例５４（トランス、ラセミ体））、
３−（３，４−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例５５（４種の異性体の混合物）、実施例２２８（エナンチオマー１）、実施例２２９（エナンチオマー２）、実施例２３０（エナンチオマー３）、実施例２３１（エナンチオマー４））、
３−（２，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例５６（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例５７（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−（２，５−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例５８（シス、ラセミ体）、実施例２３２（シス、エナンチオマー１）、実施例２３３（シス、エナンチオマー２）、実施例５９（トランス、ラセミ体）、
８−アミノ−３−（２，５−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−カルボニトリル（実施例６０（シス、ラセミ体）、実施例２３４（シス、エナンチオマー１）、実施例２３５（シス、エナンチオマー２））、
３−（２，４−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例６１（トランス、ラセミ体）、実施例６２（シス、ラセミ体））、
３−（２，５，５−トリメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例６５（ラセミ体）、実施例２３６（エナンチオマー１）、実施例２３７（エナンチオマー２））、
３−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例６８）、
３−（シス−２−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例６９（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２３８（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２３９（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７０（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−（トランス−２−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例６９（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２３８（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２３９（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７０（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−（シス−３−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例７１（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４０（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４１（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７２（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−（トランス−３−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例７１（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４０（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４１（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７２（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例７３（ラセミ体）、実施例２４２（エナンチオマー１）、実施例２４３（エナンチオマー２））、
３−［シス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例７４（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４４（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４５（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７５（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−［トランス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例７４（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４４（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４５（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７５（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例８２（ラセミ体））、
３−（シス−５，５−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例７６（ラセミ体）、実施例２４６（エナンチオマー１）、実施例２４７（エナンチオマー２））および
３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例８３（相対立体配置（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｒ＊）、ラセミ体））から選択される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする、医薬組成物。
【００４０】
［２６］３−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４１）、
３−（１−フルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４２）、
３−（シス−３−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４０（ラセミ体）、実施例２０４（エナンチオマー１）、実施例２０５（エナンチオマー２））、
３−（トランス−３−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４３（ラセミ体））、
３−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４４（ラセミ体）、実施例２０６（エナンチオマー１）、実施例２０７（エナンチオマー２））、
３−（スピロ［２，５］オクチ−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４５（ラセミ体）、実施例２０８（エナンチオマー１）、実施例２０９（エナンチオマー２））、
３−［シス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４６（ラセミ体）、実施例２１０（エナンチオマー１）、実施例２１１（エナンチオマー２））、
３−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４８（ラセミ体）、実施例２１２（エナンチオマー１）、実施例２１３（エナンチオマー２））、
３−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１４９）、
３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１５１（ラセミ体）、実施例１７３（エナンチオマー１）、実施例１７４（エナンチオマー２））、
３−（シス−５，５−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１５２（ラセミ体）、実施例１７５（エナンチオマー１）、実施例１７６（エナンチオマー２））、
３−（トランス−３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１５５（ラセミ体）、実施例２１６（エナンチオマー１）、実施例２１７（エナンチオマー２））、
３−（３，３−ジフルオロ−５，５−ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１５６（ラセミ体）、実施例１７７（エナンチオマー１）、実施例１７８（エナンチオマー２））、
３−［シス−２，２−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１７２（ラセミ体））、
３−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１５８（４種の異性体の混合物）、実施例２１８（相対立体配置（１Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊）のエナンチオマー１）、実施例２１９（相対立体配置（１Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊）のエナンチオマー２）、実施例２２０（相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）のエナンチオマー１）、実施例２２１（相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）のエナンチオマー２））、
３−［（１Ｒ，６Ｓ，７ｒ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例１６４）、
３−（２−メチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例２１（Ｓエナンチオマー）、実施例２２（Ｒエナンチオマー））、
３−（２−エチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例２３（ラセミ体）、実施例２２２（エナンチオマー１）、実施例２２３（エナンチオマー２））、
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例２６）、
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例８０）、
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例４２）、
５−シクロプロピル−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例４３）、
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例２５２）、
５−クロロ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例２４８）、
８−アミノ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−カルボニトリル（実施例２）、
３−［トランス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例５３（ラセミ体）、実施例２２６（エナンチオマー１）、実施例２２７（エナンチオマー２））、
８−アミノ−３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−カルボニトリル（実施例５４（トランス、ラセミ体））、
３−（３，４−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例５５（４種の異性体の混合物）、実施例２２８（エナンチオマー１）、実施例２２９（エナンチオマー２）、実施例２３０（エナンチオマー３）、実施例２３１（エナンチオマー４））、
３−（２，３−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例５６（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例５７（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−（２，５−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例５８（シス、ラセミ体）、実施例２３２（シス、エナンチオマー１）、実施例２３３（シス、エナンチオマー２）、実施例５９（トランス、ラセミ体）、
８−アミノ−３−（２，５−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−カルボニトリル（実施例６０（シス、ラセミ体）、実施例２３４（シス、エナンチオマー１）、実施例２３５（シス、エナンチオマー２））、
３−（２，４−ジメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例６１（トランス、ラセミ体）、実施例６２（シス、ラセミ体））、および
３−（２，５，５−トリメチルピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例６５（ラセミ体）、実施例２３６（エナンチオマー１）、実施例２３７（エナンチオマー２））から選択される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする、医薬組成物。
【００４１】
［２７］３−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例６８）、
３−（シス−２−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例６９（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２３８（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２３９（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７０（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−（トランス−２−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例６９（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２３８（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２３９（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７０（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−（シス−３−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例７１（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４０（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４１（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７２（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−（トランス−３−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例７１（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４０（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４１（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７２（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例７３（ラセミ体）、実施例２４２（エナンチオマー１）、実施例２４３（エナンチオマー２））、
３−［シス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例７４（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４４（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４５（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７５（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−［トランス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例７４（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４４（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４５（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７５（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例８２（ラセミ体））、
３−（シス−５，５−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例７６（ラセミ体）、実施例２４６（エナンチオマー１）、実施例２４７（エナンチオマー２））、および
３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８−アミン（実施例８３（相対立体配置（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｒ＊）、ラセミ体））から選択される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする、医薬組成物。
【００４２】
［２８］［１］〜［１４］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤の有効成分である化合物もしくは［１５］〜［２７］のいずれか記載の医薬組成物の有効成分である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物。
【００４３】
［２９］ＰＤＥ７阻害剤である、［２８］記載の医薬組成物。
【００４４】
［３０］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患の治療または予防のための、［２８］または［２９］記載の医薬組成物。
【００４５】
［３１］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、精神障害および神経障害、運動障害、癌および白血病、疼痛、炎症性疾患および免疫疾患並びに心血管疾患からなる群より選ばれる疾患である、［３０］記載の医薬組成物。
【００４６】
［３２］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、（ｉ）嗜癖性薬剤および特定の行為への依存（アルコール依存、ニコチン、コカイン等の薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、買い物依存、性依存症、過食症、むちゃ食い障害、盗癖、放火癖、抜毛癖等）、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、精神病、統合失調症関連障害、多動性児童における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、ストレス、身心症起源の疾患に関連した障害、パニック発作、癲癇、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、老人性認知症、注意障害、覚醒状態の障害、虚血並びに脳外傷に関連した障害、（ｉｉ）パーキンソン病、ドーパ反応性ジストニア、脊髄損傷、ジスキネジア、急性もしくは慢性神経変性疾患に関連した障害（ハンチントン舞踏病を含む。）、シャイ・ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、トゥレット症候群およびレストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、（ｉｉｉ）膠芽腫および慢性リンパ性白血病、（ｉｖ）神経因性疼痛および内臓痛、（ｖ）自己免疫性脳脊髄炎、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、移植術後の拒絶反応、糖尿病および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに（ｖｉ）心筋梗塞からなる群より選ばれる疾患である、［３０］記載の医薬組成物。
【００４７】
［３３］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、性依存症、過食症、むちゃ食い障害および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である、［３０］記載の医薬組成物。
【００４８】
［３４］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である、［３０］記載の医薬組成物。
【００４９】
［３５］［１５］〜［２７］のいずれか記載の医薬組成物の有効成分である化合物または薬理的に許容し得る塩を有効成分とするＰＤＥ７阻害剤。
【００５０】
［３６］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患の治療または予防のための、［１］〜［１４］または［３５］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
【００５１】
［３７］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、精神障害および神経障害、運動障害、癌および白血病、疼痛、炎症性疾患および免疫疾患並びに心血管疾患からなる群より選ばれる疾患である、［３６］記載のＰＤＥ７阻害剤。
【００５２】
［３８］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、（ｉ）嗜癖性薬剤および特定の行為への依存（アルコール依存、ニコチン、コカイン等の薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、買い物依存、性依存症、過食症、むちゃ食い障害、盗癖、放火癖、抜毛癖等）、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、精神病、統合失調症関連障害、多動性児童における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、ストレス、身心症起源の疾患に関連した障害、パニック発作、癲癇、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、老人性認知症、注意障害、覚醒状態の障害、虚血並びに脳外傷に関連した障害、（ｉｉ）パーキンソン病、ドーパ反応性ジストニア、脊髄損傷、ジスキネジア、急性もしくは慢性神経変性疾患に関連した障害（ハンチントン舞踏病を含む。）、シャイ・ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、トゥレット症候群およびレストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、（ｉｉｉ）膠芽腫および慢性リンパ性白血病、（ｉｖ）神経因性疼痛および内臓痛、（ｖ）自己免疫性脳脊髄炎、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、移植術後の拒絶反応、糖尿病および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに（ｖｉ）心筋梗塞からなる群より選ばれる疾患である、［３６］記載のＰＤＥ７阻害剤。
【００５３】
［３９］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、性依存症、過食症、むちゃ食い障害および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である、［３６］記載のＰＤＥ７阻害剤。
【００５４】
［４０］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である、［３６］記載のＰＤＥ７阻害剤。
【００５５】
［４１］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、［１］〜［１４］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤または［１５］〜［２７］のいずれか記載の医薬組成物の有効成分である化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩の使用。
【００５６】
［４２］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、精神障害および神経障害、運動障害、癌および白血病、疼痛、炎症性疾患および免疫疾患並びに心血管疾患からなる群より選ばれる疾患である、［４１］記載の使用。
【００５７】
［４３］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、（ｉ）嗜癖性薬剤および特定の行為への依存（アルコール依存、ニコチン、コカイン等の薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用，ゲーム機器の過剰な使用、買い物依存、性依存症、過食症、むちゃ食い障害、盗癖、放火癖、抜毛癖等）、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、精神病、統合失調症関連障害、多動性児童における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、ストレス、身心症起源の疾患に関連した障害、パニック発作、癲癇、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、老人性認知症、注意障害、覚醒状態の障害、虚血並びに脳外傷に関連した障害、（ｉｉ）パーキンソン病、ドーパ反応性ジストニア、脊髄損傷、ジスキネジア、急性もしくは慢性神経変性疾患に関連した障害（ハンチントン舞踏病を含む。）、シャイ・ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、トゥレット症候群およびレストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、（ｉｉｉ）膠芽腫および慢性リンパ性白血病、（ｉｖ）神経因性疼痛および内臓痛、（ｖ）自己免疫性脳脊髄炎、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、移植術後の拒絶反応、糖尿病および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに（ｖｉ）心筋梗塞からなる群より選ばれる疾患である、［４１］記載の使用。
【００５８】
［４４］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、性依存症、過食症、むちゃ食い障害および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である、［４１］記載の使用。
【００５９】
［４５］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である、［４１］記載の使用。
【００６０】
［４６］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患の治療または予防のための、［１５］〜［２７］のいずれか記載の医薬組成物の有効成分である化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【００６１】
［４７］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、精神障害および神経障害、運動障害、癌および白血病、疼痛、炎症性疾患および免疫疾患並びに心血管疾患からなる群より選ばれる疾患である、［４６］記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【００６２】
［４８］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、（ｉ）嗜癖性薬剤および特定の行為への依存（アルコール依存、ニコチン、コカイン等の薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、買い物依存、性依存症、過食症、むちゃ食い障害、盗癖、放火癖、抜毛癖等）、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、精神病、統合失調症関連障害、多動性児童における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、ストレス、身心症起源の疾患に関連した障害、パニック発作、癲癇、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、老人性認知症、注意障害、覚醒状態の障害、虚血並びに脳外傷に関連した障害、（ｉｉ）パーキンソン病、ドーパ反応性ジストニア、脊髄損傷、ジスキネジア、急性もしくは慢性神経変性疾患に関連した障害（ハンチントン舞踏病を含む。）、シャイ・ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、トゥレット症候群およびレストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、（ｉｉｉ）膠芽腫および慢性リンパ性白血病、（ｉｖ）神経因性疼痛および内臓痛、（ｖ）自己免疫性脳脊髄炎、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、移植術後の拒絶反応、糖尿病および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに（ｖｉ）心筋梗塞からなる群より選ばれる疾患である、［４６］記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【００６３】
［４９］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、性依存症、過食症、むちゃ食い障害および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である、［４６］記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【００６４】
［５０］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である、［４６］記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【００６５】
［５１］［１］〜［１４］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤または［１５］〜［２７］のいずれか記載の医薬組成物の有効成分である化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩の有効量を患者に投与する工程を含む、ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患の治療または予防方法。
【００６６】
［５２］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、精神障害および神経障害、運動障害、癌および白血病、疼痛、炎症性疾患および免疫疾患並びに心血管疾患からなる群より選ばれる疾患である、［５１］記載の治療または予防方法。
【００６７】
［５３］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、（ｉ）嗜癖性薬剤および特定の行為への依存（アルコール依存、ニコチン、コカイン等の薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、買い物依存、性依存症、過食症、むちゃ食い障害、盗癖、放火癖、抜毛癖等）、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、精神病、統合失調症関連障害、多動性児童における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、ストレス、身心症起源の疾患に関連した障害、パニック発作、癲癇、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、老人性認知症、注意障害、覚醒状態の障害、虚血並びに脳外傷に関連した障害、（ｉｉ）パーキンソン病、ドーパ反応性ジストニア、脊髄損傷、ジスキネジア、急性もしくは慢性神経変性疾患に関連した障害（ハンチントン舞踏病を含む。）、シャイ・ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、トゥレット症候群およびレストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、（ｉｉｉ）膠芽腫および慢性リンパ性白血病、（ｉｖ）神経因性疼痛および内臓痛、（ｖ）自己免疫性脳脊髄炎、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、移植術後の拒絶反応、糖尿病および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに（ｖｉ）心筋梗塞からなる群より選ばれる疾患である［５１］記載の治療または予防方法。
【００６８】
［５４］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、性依存症、過食症、むちゃ食い障害および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である［５１］記載の治療または予防方法。
【００６９】
［５５］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である［５１］記載の治療または予防方法。
【発明の効果】
【００７０】
本発明の有効成分である化合物またはその薬理的に許容し得る塩、およびこれを有効成分として含有する医薬組成物、並びにこれを用いる治療または予防方法は、優れたＰＤＥ７阻害作用を奏する。本発明の有効成分である化合物またはその薬理的に許容し得る塩、およびこれを有効成分として含有する医薬組成物、並びにこれを用いる治療または予防方法は、ＰＤＥ７阻害作用に基づいたｃＡＭＰ分解抑制作用を奏する。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
本明細書において用いる各用語の定義は以下の通りである。
【００７２】
用語「アルキル」とは、炭素数１〜６（Ｃ１〜Ｃ６）、例えば炭素数１〜４（Ｃ１〜Ｃ４）の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
【００７３】
用語「アルケニル」とは、１つの炭素−炭素二重結合を有している炭素数２〜６（Ｃ２〜Ｃ６）、例えば炭素数２〜４（Ｃ２〜Ｃ４）の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
【００７４】
用語「アルキレン」とは、炭素数１〜６（Ｃ１〜Ｃ６）、例えば炭素数１〜４（Ｃ１〜Ｃ４）の直鎖状または分枝鎖状の二価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、ブチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１，１，２，２−テトラメチルエチレン、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
【００７５】
用語「直鎖状アルキレン」とは、炭素数１〜６（Ｃ１〜Ｃ６）、例えば炭素数１〜４（Ｃ１〜Ｃ４）の直鎖状の二価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンが挙げられる。
【００７６】
用語「アルキリデン」とは、例えば、Ｒ’Ｒ’’Ｃ＝（Ｒ’とＲ’’はそれぞれ独立して水素およびアルキルから選ばれる）で示される基を意味し、例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、プロパン−２−イリデン、ブチリデン、およびブタン−２−イリデンが挙げられる。
【００７７】
用語「シクロアルキル」とは、環構成炭素数３〜８（Ｃ３〜Ｃ８）、例えば環構成炭素数３〜６（Ｃ３〜Ｃ６）の単環式の脂環式飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
【００７８】
用語「シクロアルケニル」とは、１つの炭素−炭素二重結合を有している環構成炭素数３〜８員（Ｃ３〜Ｃ８）、例えば環構成炭素数３〜６（Ｃ３〜Ｃ６）の単環式の脂環式不飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
【００７９】
用語「脂環式炭化水素基」とは、環構成炭素数３〜１４（Ｃ３〜Ｃ１４）の単環式、二環式、または三環式の脂環式炭化水素基を意味し、例えば、環構成炭素数３〜８（Ｃ３〜Ｃ８）のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、環構成炭素数３〜８（Ｃ３〜Ｃ８）のシクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）等の単環式の脂環式炭化水素基；環構成炭素数６〜１２（Ｃ６〜Ｃ１２）のビシクロアルキル（例えば、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、ビシクロウンデシル、ビシクロドデシル）、環構成炭素数６〜１２（Ｃ６〜Ｃ１２）のビシクロアルケニル（例えば、ビシクロヘキセニル、ビシクロヘプテニル、ビシクロオクテニル、ビシクロノネニル、ビシクロデセニル、ビシクロウンデセニル、ビシクロドデセニル）、環構成炭素数６〜１２（Ｃ６〜Ｃ１２）のスピロアルキル（例えば、スピロヘキシル、スピロヘプチル、スピロオクチル、スピロノニル、スピロデシル、スピロウンデシル、スピロドデシル）等の環構成炭素数６〜１２の二環式の脂環式炭化水素基；アダマンチル等の環構成炭素数１０〜１４（Ｃ１０〜Ｃ１４）のトリシクロアルキル等の三環式の脂環式炭化水素基が挙げられる。
【００８０】
用語「単環式飽和炭化水素基」とは、例えば、＞ＣＲＬ１ＲＬ２、＞ＣＲＬＩＩ−１ＲＬＩＩ−２、および＞ＣＲＬＩＩＩ−１ＲＬＩＩＩ−２（ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬＩＩ−１、ＲＬＩＩ−２、およびＲＬＩＩＩ−１とＲＬＩＩＩ−２は前記と同一意味を有する）で示される基において、ＲＬ１とＲＬ２、ＲＬＩＩ−１とＲＬＩＩ−２、およびＲＬＩＩＩ−１とＲＬＩＩＩ−２が互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に形成した環構造を意味する。環構成炭素数は３〜８個（Ｃ３〜Ｃ８）、例えば３〜６個（Ｃ３〜Ｃ６）である。
【００８１】
用語「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【００８２】
用語「アルコキシ」とは、前記の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに酸素原子が結合した基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブトキシ、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
【００８３】
用語「アルキルチオ」とは、前記の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに硫黄原子が結合した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、イソブチルチオ、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
【００８４】
用語「アルキルカルボニル」とは、前記の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにカルボニルが結合した基を意味し、例えばメチルカルボニル（つまり、アセチル）、エチルカルボニル（つまり、プロピオニル）、プロピルカルボニル（つまり、ブチリル）、ブチルカルボニル（つまり、ペンタノイル）、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
【００８５】
用語「アルコキシカルボニル」とは、前記の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシにカルボニルが結合した基を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
【００８６】
用語「アリール」とは、環構成炭素数６〜１１（Ｃ６〜Ｃ１１）の単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル等の単環式のアリール；ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル等の一部飽和されていてもよい環構成炭素数９〜１１（Ｃ９〜Ｃ１１）の二環式のアリールが挙げられる。
【００８７】
用語「ヘテロアリール」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１１員の単環式または二環式の芳香族複素環基を意味し、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の単環式のヘテロアリール；インドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、テトラヒドロインダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、キナゾリニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む８〜１１員の二環式のヘテロアリールが挙げられる。
【００８８】
用語「非芳香族へテロサイクル」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜８員の単環式非芳香族複素環基もしくは６〜１２員の二環式非芳香族複素環基を意味し、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル（つまり、チオラニル）、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、６員〜１２員のアザビシクロアルキル（例えば、アザビシクロヘキシル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザビシクロデシル、アザビシクロウンデシル、アザビシクロドデシル）、６員〜１２員のアザビシクロアルケニル（例えば、アザビシクロヘキセニル、アザビシクロヘプテニル、アザビシクロオクテニル、アザビシクロノネニル、アザビシクロデセニル、アザビシクロウンデセニル、アザビシクロドデセニル）、６員〜１２員のアザスピロアルキル（例えば、アザスピロヘキシル、アザスピロヘプチル、アザスピロオクチル、アザスピロノニル、アザスピロデシル、アザスピロウンデシル、およびアザスピロドデシル）が挙げられる。
【００８９】
用語「アリールオキシ」とは、前記アリールに酸素原子が結合した基を意味し、例えばフェノキシおよびナフチルオキシ等が挙げられる。
【００９０】
用語「アリールアルキルオキシ」とは、前記アリールに前記アルコキシが結合した基を意味し、例えばベンジルオキシ等が挙げられる。
【００９１】
用語「アリールカルボニル」とは、前記アリールにカルボニルが結合した基を意味し、例えばフェニルカルボニル（つまり、ベンゾイル）等が挙げられる。
【００９２】
用語「置換されていてもよいアルキル」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、およびハロゲンから選ばれる１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいアルキルが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいアルキル」はハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、および置換基されていてよもよいアリールから選ばれる１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキルである。
【００９３】
１つの態様では、ＲＸ１ａ、ＲＸ１ｂ、ＲＸ１ｃおよびＲＸ１ｄにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
１つの態様では、ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
１つの態様では、ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
１つの態様では、ＲＺ１ａ、ＲＺ１ｂおよびＲＺ１ｃにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
１つの態様では、ＲＺ１ｄにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
１つの態様では、ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
１つの態様では、ＲＺ２ｃにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
１つの態様では、ＲＬ１およびＲＬ２における「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
１つの態様では、Ｃｙの（ｉ）置換されていてもよいアリールの置換基である「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
１つの態様では、Ｃｙの（ｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリールの置換基である「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
１つの態様では、Ｃｙの（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂環式炭化水素基の置換基である「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基である。
１つの態様では、Ｃｙの（ｉｖ）置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルの置換基である「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン並びに１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基である。
【００９４】
用語「置換されていてもよいアルキルチオ」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいアルキルチオが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいアルキルチオ」は１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオである。
【００９５】
１つの態様では、ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄにおける「置換されていてもよいアルキルチオ」の置換基は、１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
【００９６】
用語「置換されていてもよいアルコキシ」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいアルコキシが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいアルコキシ」はハロゲンおよびアリールから選ばれる１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルコキシである。
【００９７】
１つの態様では、ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄにおける「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基は、１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
１つの態様では、Ｃｙの（ｉ）置換されていてもよいアリールの置換基である「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基は、ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基である。
１つの態様では、Ｃｙの（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂環式炭化水素基の置換基である「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基は、１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
１つの態様では、Ｃｙの（ｉｖ）置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルの置換基である「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基は、１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
【００９８】
用語「置換されていてもよいシクロアルキル」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいシクロアルキルが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいシクロアルキル」は１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキルである。
【００９９】
１つの態様では、ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基は、１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
１つの態様では、ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基は、１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
１つの態様では、Ｃｙの（ｉｖ）置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルの置換基である「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基は、１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
【０１００】
用語「置換されていてもよいアリール」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいカルボキサミド、およびハロゲンから選ばれる１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいアリールが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいアリール」は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、および置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールである。
【０１０１】
１つの態様では、ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄにおける「置換されていてもよいアリール」の置換基は、１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
１つの態様では、Ｃｙの（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂環式炭化水素基の置換基である「置換されていてもよいアリール」の置換基は、１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
１つの態様では、Ｃｙの（ｉｖ）置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルの置換基である「置換されていてもよいアリール」の置換基は、１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
【０１０２】
用語「置換されていてもよいヘテロアリール」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいカルボキサミド、およびハロゲンから選ばれる１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいヘテロアリールが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいヘテロアリール」は、置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０１０３】
１つの態様では、Ｃｙの（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂環式炭化水素基の置換基である「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基は、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基である。
１つの態様では、Ｃｙの（ｉｖ）置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルの置換基である「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基は、１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
【０１０４】
用語「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキリデン、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい脂環式炭化水素基、およびハロゲンから選ばれる１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基が挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキリデン、置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基である。
【０１０５】
用語「置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルカルボニル、ホルミル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、および置換されていてもよいアリールカルボニル、およびハロゲンから選ばれる１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル」は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルカルボニル、ホルミル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、および置換されていてもよいアリールカルボニルから選ばれる１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルである。
【０１０６】
用語「置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる１〜６個（例えば１〜４個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基が挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基」は１〜６個（例えば１〜４個）の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基である。
【０１０７】
１つの態様では、ＲＬ１およびＲＬ２が互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共に形成する「置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基」の置換基は、１〜６個（例えば１〜４個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
【０１０８】
用語「置換されていてもよいカルボキサミド」としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜２個の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいカルボキサミドが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいカルボキサミド」は１〜２個の同一もしくは異なる置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドである。
【０１０９】
１つの態様では、Ｃｙの（ｉ）置換されていてもよいアリールの置換基である「置換されていてもよいカルボキサミド」の置換基は、１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルである。
【０１１０】
用語「置換されていてもよいアルケニル」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいアルケニルが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいアルケニル」は１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルケニルである。
【０１１１】
１つの態様では、Ｃｙの（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂環式炭化水素基の置換基である「置換されていてもよいアルケニル」の置換基は、１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
【０１１２】
用語「置換されていてもよいアルキリデン」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる１〜６個（例えば１〜４個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいアルキリデンが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいアルキリデン」は１〜６個（例えば１〜４個）の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキリデンである。
【０１１３】
１つの態様では、Ｃｙの（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂環式炭化水素基の置換基である「置換されていてもよいアルキリデン」の置換基は、１〜６個（例えば１〜４個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
【０１１４】
用語「置換されていてもよいアルキルカルボニル」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいアルキルカルボニルが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいアルキルカルボニル」は１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なる置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいアルキルカルボニルである。
【０１１５】
１つの態様では、Ｃｙの（ｉｖ）置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルの置換基である「置換されていてもよいアルキルカルボニル」の置換基は、１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールである。
【０１１６】
用語「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」は１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシカルボニルである。
【０１１７】
１つの態様では、Ｃｙの（ｉｖ）置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルの置換基である「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」の置換基は、１〜７個（例えば１〜５個または１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
【０１１８】
用語「置換されていてもよいアリールカルボニル」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいアリールカルボニルが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいアリールカルボニル」は１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールカルボニルである。
【０１１９】
１つの態様では、Ｃｙの（ｉｖ）置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルの置換基である「置換されていてもよいアリールカルボニル」の置換基は、１〜５個（例えば１〜３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
【０１２０】
以下に、上記［１］〜［５５］で具体的態様を示した本発明の実施態様を詳述する。
【０１２１】
（ＰＤＥ７阻害剤）
本発明は、式（Ｉ）：
【化１１】
2019151626.tif 000012
［式中、
下式（Ｉ−１）：
【化１２】
2019151626.tif 000013
で表される部分構造は、
下式（Ｉ−１−Ａ）：
【化１３】
2019151626.tif 000014
（ここで、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｚ１ａ、およびＺ２ａは前記と同一意味を有する。）、
下式（Ｉ−１−Ｂ）：
【化１４】
2019151626.tif 000015
（ここで、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、Ｘ３ｂ、Ｚ１ｂ、およびＺ２ｂは前記と同一意味を有する。）、
下式（Ｉ−１−Ｃ）：
【化１５】
2019151626.tif 000016
（ここで、Ｘ１ｃ、Ｘ２ｃ、Ｘ３ｃ、Ｚ１ｃ、およびＺ２ｃは前記と同一意味を有する。）、および
下式（Ｉ−１−Ｄ）：
【化１６】
2019151626.tif 000017
（ここで、Ｘ１ｄ、Ｘ２ｄ、Ｘ３ｄ、Ｚ１ｄ、およびＺ２ｄは前記の通りである。）
からなる群より選ばれる部分構造を表し、そして
ＬおよびＣｙはそれぞれ前記と同一意味を有する。］
で示される化合物
またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする、ＰＤＥ７阻害剤を提供する。
ここで、特に断らない限り本明細書に記載の式中の波線：
【化１７】
2019151626.tif 000018
は、分子の残部との結合点を示す。
【０１２２】
１つの実施態様では、式（Ｉ−１−Ａ）、（Ｉ−１−Ｂ）、（Ｉ−１−Ｃ）、および（Ｉ−１−Ｄ）のそれぞれで表される化合物において、Ｘ１ａ、Ｘ１ｃおよびＸ１ｄはＮであり、Ｘ１ｂはＣＲＸ１ｂである。別の実施態様では、式（Ｉ−１−Ａ）、（Ｉ−１−Ｂ）、（Ｉ−１−Ｃ）、および（Ｉ−１−Ｄ）のそれぞれで表される化合物において、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、およびＸ１ｄはＮである。
【０１２３】
１つの実施態様では、式（Ｉ−１−Ａ）、（Ｉ−１−Ｂ）、（Ｉ−１−Ｃ）、および（Ｉ−１−Ｄ）のそれぞれで示される化合物において、Ｘ２ａはＣＲＸ２ａであり、Ｘ２ｂはＣＲＸ２ｂであり、Ｘ２ｃはＣＲＸ２ｃであり、Ｘ２ｄはＣＲＸ２ｄである。別の実施態様では、式（Ｉ−１−Ａ）、（Ｉ−１−Ｂ）、（Ｉ−１−Ｃ）、および（Ｉ−１−Ｄ）のそれぞれで示される化合物において、Ｘ２ａはＣＲＸ２ａであり、Ｘ２ｂはＮであり、Ｘ２ｃはＣＲＸ２ｃであり、Ｘ２ｄはＣＲＸ２ｄである。
【０１２４】
１つの実施態様では、式（Ｉ−１−Ａ）、（Ｉ−１−Ｂ）、（Ｉ−１−Ｃ）、および（Ｉ−１−Ｄ）のそれぞれで示される化合物において、Ｘ３ａはＣＲＸ３ａであり、Ｘ３ｂはＣＲＸ３ｂであり、Ｘ３ｃはＮであり、Ｘ３ｄはＮである。別の実施態様では、式（Ｉ−１−Ａ）、（Ｉ−１−Ｂ）、（Ｉ−１−Ｃ）、および（Ｉ−１−Ｄ）のそれぞれで示される化合物において、Ｘ３ａ、Ｘ３ｂ、Ｘ３ｃ、およびＸ３ｄはＮである。
【０１２５】
１つの実施態様では、式（Ｉ−１−Ａ）、（Ｉ−１−Ｂ）、（Ｉ−１−Ｃ）、および（Ｉ−１−Ｄ）のそれぞれで示される化合物において、Ｚ１ａはＣＲＺ１ａであり、Ｚ１ｂはＮであり、Ｚ１ｃはＮであり、Ｚ１ｄはＯである。別の実施態様では、式（Ｉ−１−Ａ）、（Ｉ−１−Ｂ）、（Ｉ−１−Ｃ）、および（Ｉ−１−Ｄ）のそれぞれで示される化合物において、Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、およびＺ１ｃはＮであり、Ｚ１ｄはＯである。さらに別の実施態様では、Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、およびＺ１ｃはＮであり、Ｚ１ｄはＮＲＺ１ｄである。
【０１２６】
１つの実施態様では、式（Ｉ−１−Ａ）、（Ｉ−１−Ｂ）、（Ｉ−１−Ｃ）、および（Ｉ−１−Ｄ）のそれぞれで示される化合物において、Ｚ２ａはＣＲＺ２ａであり、Ｚ２ｂはＣＲＺ２ｂであり、Ｚ２ｃはＮＲＺ２ｃであり、Ｚ２ｄはＮである。別の実施態様では、式（Ｉ−１−Ａ）、（Ｉ−１−Ｂ）、（Ｉ−１−Ｃ）、および（Ｉ−１−Ｄ）のそれぞれで示される化合物において、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、およびＺ２ｄはＮであり、Ｚ２ｃはＯである。さらに別の実施態様では、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、およびＺ２ｄはＮであり、Ｚ２ｃはＮＲＺ２ｃである。
【０１２７】
１つの実施態様では、式（Ｉ−１−Ａ）で示される部分構造は、下式（Ｉ−１−ａ１）、（Ｉ−１−ａ２）、（Ｉ−１−ａ３）、（Ｉ−１−ａ４）または（Ｉ−１−ａ５）で示される構造を有する：
【化１８】
2019151626.tif 000019
（記号は前記と同一意味を有する。）。別の実施態様では、式（Ｉ−１−Ａ）で示される部分構造は、下式（Ｉ−１−ａ６）、（Ｉ−１−ａ７）、（Ｉ−１−ａ８）、（Ｉ−１−ａ９）、（Ｉ−１−ａ１０）、（Ｉ−１−ａ１１）、（Ｉ−１−ａ１２）、（Ｉ−１−ａ１３）、（Ｉ−１−ａ１４）、（Ｉ−１−ａ１５）、（Ｉ−１−ａ１６）、（Ｉ−１−ａ１７）、（Ｉ−１−ａ１８）、（Ｉ−１−ａ１９）、（Ｉ−１−ａ２０）、（Ｉ−１−ａ２１）、（Ｉ−１−ａ２２）、（Ｉ−１−ａ２３）、または（Ｉ−１−ａ２４）で示される構造を有する：
【化１９】
2019151626.tif 000020
（記号は前記と同一意味を有する。）。好ましい実施態様では、式（Ｉ−１−Ａ）は式（Ｉ−１−ａ１）で示される構造を有する。
【０１２８】
１つの実施態様では、式（Ｉ−１−Ｂ）で示される部分構造は、下式（Ｉ−１−ｂ１）、（Ｉ−１−ｂ２）、（Ｉ−１−ｂ３）、（Ｉ−１−ｂ４）、または（Ｉ−１−ｂ５）で示される構造を有する：
【化２０】
2019151626.tif 000021
（記号は前記と同一意味を有する。）。別の実施態様では、式（Ｉ−１−Ｂ）で示される部分構造は、下式（Ｉ−１−ｂ６）、（Ｉ−１−ｂ７）、（Ｉ−１−ｂ８）、（Ｉ−１−ｂ９）、（Ｉ−１−ｂ１０）、（Ｉ−１−ｂ１１）、（Ｉ−１−ｂ１２）、（Ｉ−１−ｂ１３）、（Ｉ−１−ｂ１４）、（Ｉ−１−ｂ１５）、（Ｉ−１−ｂ１６）、（Ｉ−１−ｂ１７）、（Ｉ−１−ｂ１８）、（Ｉ−１−ｂ１９）、（Ｉ−１−ｂ２０）、（Ｉ−１−ｂ２１）、（Ｉ−１−ｂ２２）、（Ｉ−１−ｂ２３）、（Ｉ−１−ｂ２４）、（Ｉ−１−ｂ２５）、（Ｉ−１−ｂ２６）、（Ｉ−１−ｂ２７）、または（Ｉ−１−ｂ２８）で示される構造を有する： 
【化２１】
2019151626.tif 000022
（記号は前記と同一意味を有する。）。好ましい実施態様では、式（Ｉ−１−Ｂ）は式（Ｉ−１−ｂ１）または（Ｉ−１−ｂ２）で示される構造を有する。
【０１２９】
１つの実施態様では、式（Ｉ−１−Ｃ）で示される部分構造は、下式（Ｉ−１−ｃ１）または（Ｉ−１−ｃ２）で示される構造を有する：
【化２２】
2019151626.tif 000023
（記号は前記と同一意味を有する。）。別の実施態様では、式（Ｉ−１−Ｃ）で示される部分構造は、下式（Ｉ−１−ｃ３）、（Ｉ−１−ｃ４）、（Ｉ−１−ｃ５）、（Ｉ−１−ｃ６）、（Ｉ−１−ｃ７）、（Ｉ−１−ｃ８）、（Ｉ−１−ｃ９）、（Ｉ−１−ｃ１０）、（Ｉ−１−ｃ１１）、（Ｉ−１−ｃ１２）、（Ｉ−１−ｃ１３）、（Ｉ−１−ｃ１４）、（Ｉ−１−ｃ１５）、（Ｉ−１−ｃ１６）、（Ｉ−１−ｃ１７）、（Ｉ−１−ｃ１８）、（Ｉ−１−ｃ１９）、（Ｉ−１−ｃ２０）、（Ｉ−１−ｃ２１）、（Ｉ−１−ｃ２２）、（Ｉ−１−ｃ２３）、または（Ｉ−１−ｃ２４）で示される構造を有する： 
【化２３】
2019151626.tif 000024
（記号は前記と同一意味を有する。）。
【０１３０】
１つの実施態様では、式（Ｉ−１−Ｄ）で示される部分構造は、下式（Ｉ−１−ｄ１）で示される構造を有する：
【化２４】
2019151626.tif 000025
（記号は前記と同一意味を有する。）。別の実施態様では、式（Ｉ−１−Ｄ）で示される部分構造は、下式（Ｉ−１−ｄ２）、（Ｉ−１−ｄ３）、（Ｉ−１−ｄ４）、（Ｉ−１−ｄ５）、（Ｉ−１−ｄ６）、（Ｉ−１−ｄ７）、（Ｉ−１−ｄ８）、（Ｉ−１−ｄ９）、（Ｉ−１−ｄ１０）、（Ｉ−１−ｄ１１）、（Ｉ−１−ｄ１２）、（Ｉ−１−ｄ１３）、（Ｉ−１−ｄ１４）、（Ｉ−１−ｄ１５）、（Ｉ−１−ｄ１６）、（Ｉ−１−ｄ１７）、（Ｉ−１−ｄ１８）、（Ｉ−１−ｄ１９）、（Ｉ−１−ｄ２０）、（Ｉ−１−ｄ２１）、（Ｉ−１−ｄ２２）、（Ｉ−１−ｄ２３）、または（Ｉ−１−ｄ２４）で示される構造を有する：
【化２５】
2019151626.tif 000026
（記号は前記と同一意味を有する。）。
【０１３１】
１つの好ましい実施態様では、式（Ｉ−１）：
【化２６】
2019151626.tif 000027
で表される部分構造は、式（Ｉ−１−ａ１）、（Ｉ−１−ａ２）、（Ｉ−１−ａ３）、（Ｉ−１−ａ４）、（Ｉ−１−ａ５）、（Ｉ−１−ｂ１）、（Ｉ−１−ｂ２）、（Ｉ−１−ｂ３）、（Ｉ−１−ｂ４）、（Ｉ−１−ｂ５）、（Ｉ−１−ｃ１）、（Ｉ−１−ｃ２）、または（Ｉ−１−ｄ１）で示される構造を有し、より好ましくは、式（Ｉ−１−ａ１）、（Ｉ−１−ｂ１）、または（Ｉ−１−ｂ２）で示される構造を有する。
【０１３２】
１つの実施態様では、ＲＸ１ａ、ＲＸ１ｂ、ＲＸ１ｃおよびＲＸ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、アルキル、またはハロゲンを示す。１つの好ましい実施態様では、ＲＸ１ａ、ＲＸ１ｂ、ＲＸ１ｃおよびＲＸ１ｄは水素原子である。
【０１３３】
１つの実施態様では、ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオを示す。１つの好ましい実施態様では、ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄは水素原子である。
【０１３４】
１つの実施態様では、ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄはそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、またはアリールを示す。１つの好ましい実施態様では、ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄはそれぞれ独立して水素原子、１〜７個のフッ素で置換されていてもよいアルキル、シクロプロピル、塩素原子、シアノ、またはフェニルである。より好ましい１つの実施態様では、ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄは水素原子であり、またＲＸ３ｂは水素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、塩素原子、シアノ、またはフェニルである。さらに好ましい１つの実施態様では、ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄは水素原子であり、またＲＸ３ｂは水素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはシアノである。
【０１３５】
１つの実施態様では、ＲＺ１ａ、ＲＺ１ｂおよびＲＺ１ｃはそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシまたはアルキルを示す。１つの好ましい実施態様では、ＲＺ１ａ、ＲＺ１ｂ、およびＲＺ１ｃは水素原子である。
【０１３６】
１つの実施態様では、ＲＺ１ｄはアルキルを示す。
【０１３７】
１つの実施態様では、ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンを示す。１つの好ましい実施態様では、ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄはそれぞれ独立して水素原子または１〜７個のフッ素で置換されていてもよいアルキルである。
【０１３８】
１つの実施態様では、ＲＺ２ｃはアルキルを示す。
【０１３９】
１つの実施態様では、式（Ｉ）中、Ｌは単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、ＲＬ１およびＲＬ２はそれぞれ独立して水素原子もしくは１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルである。１つの好ましい実施態様では、Ｌは単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、ＲＬ１およびＲＬ２はそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルを示し、より好ましい実施態様ではＬは単結合を示す。
【０１４０】
１つの実施態様では、式（Ｉ）中、Ｃｙは（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールであり，該アリールがフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルもしくはインダニルであるか、
（ｉｉ）ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、テトラヒドロインダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、もしくはキナゾリニルであるか、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、ビシクロウンデシル、ビシクロドデシル、ビシクロヘキセニル、ビシクロヘプテニル、ビシクロオクテニル、ビシクロノネニル、ビシクロデセニル、ビシクロウンデセニル、ビシクロドデセニル、スピロヘキシル、スピロヘプチル、スピロオクチル、スピロノニル、スピロデシル、スピロウンデシル、スピロドデシル、もしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、アザビシクロヘキシル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザビシクロデシル、アザビシクロウンデシル、アザビシクロドデシル、アザビシクロヘキセニル、アザビシクロヘプテニル、アザビシクロオクテニル、アザビシクロノネニル、アザビシクロデセニル、アザビシクロウンデセニル、アザビシクロドデセニル、アザスピロヘキシル、アザスピロヘプチル、アザスピロオクチル、アザスピロノニル、アザスピロデシル、アザスピロウンデシル、もしくはアザスピロドデシルである。
【０１４１】
１つの実施態様では、式（Ｉ）中、Ｃｙは（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
【０１４２】
１つの好ましい実施態様では、式（Ｉ）中、Ｃｙは、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチルまたはスピロ［２．５］オクチルであるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニルまたはピペリジノである。
【０１４３】
１つの好ましい実施態様では、式（Ｉ）中、Ｃｙは、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシルまたはスピロ［２．５］オクチルであるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニルまたはピペリジノである。
【０１４４】
１つの好ましい実施態様では、
式（Ｉ−１）：
【化２７】
2019151626.tif 000028
で表される部分構造は、式（Ｉ−１−ａ１）、（Ｉ−１−ａ２）、（Ｉ−１−ａ３）、（Ｉ−１−ａ４）、（Ｉ−１−ａ５）、（Ｉ−１−ｂ１）、（Ｉ−１−ｂ２）、（Ｉ−１−ｂ３）、（Ｉ−１−ｂ４）、（Ｉ−１−ｂ５）、（Ｉ−１−ｃ１）、（Ｉ−１−ｃ２）、または（Ｉ−１−ｄ１）で示される構造を有し；
ＲＸ１ｂが水素原子を示し；
ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオを示し；
ＲＸ３ａおよびＲＸ３ｂはそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、またはアリールを示し；
ＲＺ１ａは水素原子、ヒドロキシまたはアルキルを示し；
ＲＺ２ａおよびＲＺ２ｂはそれぞれ独立して水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンを示し；
ＲＺ２ｃはアルキルを示し；
Ｌは単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、ＲＬ１およびＲＬ２はそれぞれ独立して水素原子もしくは１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり；
Ｃｙは（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
【０１４５】
別の好ましい実施態様では、
式（Ｉ−１）：
【化２８】
2019151626.tif 000029
で表される部分構造は、式（Ｉ−１−ａ１）、（Ｉ−１−ｂ１）、または（Ｉ−１−ｂ２）で示される構造を有し；
ＲＸ２ａおよびＲＸ２ｂは水素原子であり；
ＲＸ３ｂは水素原子、１〜７個のフッ素で置換されていてもよいアルキル、またはシアノであり；
Ｌは単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、ＲＬ１およびＲＬ２はそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルを示し；
Ｃｙは（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
【０１４６】
なお、本明細書における用語「ヘテロアリール」および「非芳香族へテロサイクル」は、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を含む複素環基を意味するものであるため、Ｃｙが環構成原子として他のヘテロ原子を含む化合物は式（Ｉ）の化合物に含まれない。例えば、式（Ｉ）の化合物は下記式；
【化２９】
2019151626.tif 000030
で示されるサイクリックアデノシン３’，５’−一リン酸等の環構成原子としてリン原子を含む化合物を含まない。
【０１４７】
（二環式含窒素複素環化合物を有効成分とする医薬組成物）
本発明はまた、下式（ＩＩ）：
【化３０】
2019151626.tif 000031
［式中、ＲＩＩ、ＬＩＩ、およびＣｙＩＩはそれぞれ前記と同一意味を有する。］
で表される化合物
（但し、上記化合物は、３−シクロヘキシル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−［（７−アミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン、２−（７−アミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）シクロヘキサンメタノールまたは４−（７−アミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−メタノールではない。）
またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物を提供する。
【０１４８】
１つの実施態様では、式（ＩＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ）とも記す）において、ＲＩＩは水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオを示す。１つの好ましい実施態様では、ＲＩＩは水素原子である。
【０１４９】
１つの実施態様では、式（ＩＩ）中、ＬＩＩは単結合またはＣＲＬＩＩ−１ＲＬＩＩ−２を示し、ＲＬＩＩ−１およびＲＬＩＩ−２はそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルである。１つの好ましい実施態様では、ＬＩＩは単結合を示す。
【０１５０】
１つの実施態様では、式（ＩＩ）中、
ＣｙＩＩは（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールであり，該アリールがナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルもしくはインダニルであるか、
（ｉｉ）ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、テトラヒドロインダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、もしくはキナゾリニルであるか、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、ビシクロウンデシル、ビシクロドデシル、ビシクロヘキセニル、ビシクロヘプテニル、ビシクロオクテニル、ビシクロノネニル、ビシクロデセニル、ビシクロウンデセニル、ビシクロドデセニル、スピロヘキシル、スピロヘプチル、スピロオクチル、スピロノニル、スピロデシル、スピロウンデシル、スピロドデシル、もしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、アザビシクロヘキシル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザビシクロデシル、アザビシクロウンデシル、アザビシクロドデシル、アザビシクロヘキセニル、アザビシクロヘプテニル、アザビシクロオクテニル、アザビシクロノネニル、アザビシクロデセニル、アザビシクロウンデセニル、アザビシクロドデセニル、アザスピロヘキシル、アザスピロヘプチル、アザスピロオクチル、アザスピロノニル、アザスピロデシル、アザスピロウンデシル、もしくはアザスピロドデシルである。
【０１５１】
１つの実施態様では、式（ＩＩ）中、
ＣｙＩＩは（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
【０１５２】
１つの好ましい実施態様では、式（ＩＩ）中、
ＲＩＩは水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオを示し；
ＬＩＩは単結合またはＣＲＬＩＩ−１ＲＬＩＩ−２を示し、ＲＬＩＩ−１およびＲＬＩＩ−２はそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルであり；
ＣｙＩＩは（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
【０１５３】
別の好ましい実施態様では、式（ＩＩ）中、
ＲＩＩは水素原子であり；
ＬＩＩは単結合であり；
ＣｙＩＩは（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
【０１５４】
１つの好ましい実施態様では、式（ＩＩ）中、ＣｙＩＩは、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチルまたはスピロ［２．５］オクチルであるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニルまたはピペリジノである。
【０１５５】
１つの好ましい実施態様では、式（ＩＩ）中、ＣｙＩＩは、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシルまたはスピロ［２．５］オクチルであるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニルまたはピペリジノである。
【０１５６】
本発明はまた、下式（ＩＩＩ）：
【化３１】
2019151626.tif 000032
［式中、ＸＩＩＩ、ＲＩＩＩ、ＬＩＩＩ、およびＣｙＩＩＩはそれぞれ前記と同一意味を有する。］
で表される化合物
（但し、上記化合物は、３−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンではない。）
またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物を提供する。
【０１５７】
１つの実施態様では、式（ＩＩＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）とも記す）において、ＸＩＩＩはＣＲＸＩＩＩである。別の実施態様では、ＸＩＩＩはＮである。別の実施態様では、ＸＩＩＩはＣＨまたはＮである。
【０１５８】
１つの実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＲＩＩＩは水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオを示す。１つの好ましい実施態様では、ＲＩＩＩは水素原子である。
【０１５９】
１つの実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＲＸＩＩＩは水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、またはアリールを示す。１つの好ましい実施態様では、ＲＸＩＩＩは水素原子、１〜７個のフッ素で置換されていてもよいアルキル、シクロプロピル、塩素原子、シアノまたはフェニルであり、より好ましい実施態様では水素原子である。
【０１６０】
１つの実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＬＩＩＩは単結合またはＣＲＬＩＩＩ−１ＲＬＩＩＩ−２を示し、ＲＬＩＩＩ−１およびＲＬＩＩＩ−２はそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルである。１つの好ましい実施態様では、ＬＩＩＩは単結合を示す。
【０１６１】
１つの実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＣｙＩＩＩは（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールであり，該アリールがナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルもしくはインダニルであるか、
（ｉｉ）ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、テトラヒドロインダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、もしくはキナゾリニルであるか、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、ビシクロウンデシル、ビシクロドデシル、ビシクロヘキセニル、ビシクロヘプテニル、ビシクロオクテニル、ビシクロノネニル、ビシクロデセニル、ビシクロウンデセニル、ビシクロドデセニル、スピロヘキシル、スピロヘプチル、スピロオクチル、スピロノニル、スピロデシル、スピロウンデシル、スピロドデシル、もしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、アザビシクロヘキシル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザビシクロデシル、アザビシクロウンデシル、アザビシクロドデシル、アザビシクロヘキセニル、アザビシクロヘプテニル、アザビシクロオクテニル、アザビシクロノネニル、アザビシクロデセニル、アザビシクロウンデセニル、アザビシクロドデセニル、アザスピロヘキシル、アザスピロヘプチル、アザスピロオクチル、アザスピロノニル、アザスピロデシル、アザスピロウンデシル、もしくはアザスピロドデシルである。
【０１６２】
１つの実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＣｙＩＩＩは（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
【０１６３】
１つの好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＣｙＩＩＩは、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチルまたはスピロ［２．５］オクチルであるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニルまたはピペリジノである。
【０１６４】
１つの好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＣｙＩＩＩは、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシルまたはスピロ［２．５］オクチルであるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニルまたはピペリジノである。
【０１６５】
１つの好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＸＩＩＩはＣＲＸＩＩＩであり；
ＲＩＩＩは水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオを示し；
ＲＸＩＩＩは水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、またはアリールを示し；
ＬＩＩＩは単結合またはＣＲＬＩＩＩ−１ＲＬＩＩＩ−２を示し、ＲＬＩＩＩ−１およびＲＬＩＩＩ−２はそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルであり；
ＣｙＩＩＩは（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
【０１６６】
別の好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＸＩＩＩはＣＲＸＩＩＩであり；
ＲＩＩＩは水素原子であり；
ＲＸＩＩＩは水素原子、１〜７個のフッ素で置換されていてもよいアルキル、またはシアノであり；
ＬＩＩＩは単結合を示し；
ＣｙＩＩＩは（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
【０１６７】
１つの好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＸＩＩＩはＮであり；
ＲＩＩＩは水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオを示し；
ＲＸＩＩＩは水素原子、１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、またはアリールを示し；
ＬＩＩＩは単結合またはＣＲＬＩＩＩ−１ＲＬＩＩＩ−２を示し、ＲＬＩＩＩ−１およびＲＬＩＩＩ−２はそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルであり；
ＣｙＩＩＩは（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
【０１６８】
別の好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＸＩＩＩはＮであり；
ＲＩＩＩは水素原子であり；
ＲＸＩＩＩは水素原子、１〜７個のフッ素で置換されていてもよいアルキル、またはシアノであり；
ＬＩＩＩは単結合を示し；
ＣｙＩＩＩは（ｉ）１〜７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１〜５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
【０１６９】
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、または化合物（ＩＩＩ）は、互変異性体の形態またはこれらの混合物で存在し得る。本発明の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、または化合物（ＩＩＩ）は、エナンチオマー、ジアステレオマー等の立体異性体の形態またはこれらの混合物で存在し得る。本発明の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、または化合物（ＩＩＩ）は、互変異性体や立体異性体の混合物またはそれぞれ純粋なもしくは実質的に純粋な異性体を包含する。なお、本明細書の化学式中の炭素原子における記号「＊」は不斉炭素であることを示す。また、本明細書の化学式中の不斉炭素における記号「（Ｒ）」および「（Ｓ）」は当該技術分野で通常の意味を有し、各不斉炭素における立体配置がそれぞれ「（Ｒ）」立体配置および「（Ｓ）」立体配置に特定されていることを示す。
【０１７０】
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、または化合物（ＩＩＩ）がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態で得られる場合、これらをこの技術分野で周知の慣用の方法、例えばクロマトグラフィー、分別結晶法で分離することができる。
【０１７１】
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、または化合物（ＩＩＩ）は、同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物および重水素変換体を包含する。
【０１７２】
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、または化合物（ＩＩＩ）の薬理的に許容し得る塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；マグネシウム、カルシウム等の第２族金属塩；アルミニウムまたは亜鉛との塩；アンモニア、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチル−グルコサミン、トリエタノールアミン、デヒドロアビエチルアミン等のアミンとの塩；塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
【０１７３】
さらに、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、または化合物（ＩＩＩ）の薬理的に許容し得る塩には、それらの分子内塩、水和物、溶媒和物を包含する。
【０１７４】
本明細書において、「薬理的に許容し得る」とは、一般的に、投与を受ける者に対して有害性がないものであり、医薬組成物を調製する際に成分が互いに適合性があることを意味し、ヒトの医薬としての使用だけではなく獣医学での使用にも有用なものを含む。
【０１７５】
（用途）
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、もしくは化合物（ＩＩＩ）、またはその薬理的に許容し得る塩は、単独で、またはこれと薬理的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物として、経口的にも非経口的にも投与することができる。薬理的に許容し得る担体としては、当分野で慣用の担体でよく、例えば希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）等が挙げられる。また、医薬組成物の剤形は特に限定されるものではなく、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤、坐剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
【０１７６】
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、もしくは化合物（ＩＩＩ）、またはその薬理的に許容し得る塩の投与量（すなわち有効量）は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当たり０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましく、１回或いは２回〜４回に分けて投与する。
【０１７７】
本発明の有効成分である化合物は、ＰＤＥ７阻害作用を有しており、ＰＤＥ７に関連する疾患の治療または予防に有効である。本発明の有効成分である化合物は、ＰＤＥ７阻害作用に基づいたｃＡＭＰ分解抑制作用を奏するため、ｃＡＭＰ量が影響する疾患の治療または予防に有効である。
【０１７８】
このため、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、もしくは化合物（ＩＩＩ）、またはＰＤＥ７阻害剤は、精神障害および神経障害［嗜癖性薬剤および特定の行為への依存（アルコール依存、ニコチン、コカイン等の薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、買い物依存、性依存症、過食症、むちゃ食い障害、盗癖、放火癖、抜毛癖等）、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、精神病、統合失調症関連障害、多動性児童における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、ストレス、身心症起源の疾患に関連した障害、パニック発作、癲癇、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、老人性認知症、注意障害、覚醒状態の障害、虚血、脳外傷に関連した障害等］、運動障害［パーキンソン病、ドーパ反応性ジストニア、脊髄損傷、ジスキネジア，急性もしくは慢性神経変性疾患に関連した障害（ハンチントン舞踏病を含む。）、シャイ・ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、トゥレット症候群、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）等］、癌および白血病［膠芽腫、慢性リンパ性白血病等］、疼痛［神経因性疼痛、内臓痛等］、炎症性疾患および免疫疾患［自己免疫性脳脊髄炎、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、移植術後の拒絶反応、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等］、心血管疾患［心筋梗塞等］、その他のＰＤＥ７を阻害することにより改善が期待される疾患の予防または治療に有用である。本発明の有効成分である化合物またはＰＤＥ７阻害剤は、好ましくはアルコール依存、薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、性依存症、過食症、むちゃ食い障害および膠芽腫の予防または治療に有用であり、より好ましくはアルコール依存、薬物依存および膠芽腫の予防または治療に有用であり、とりわけ好ましくはアルコール依存および薬物依存の予防または治療に有用である。
【０１７９】
本発明の有効成分である化合物は、ＰＤＥ７阻害作用を有しており、例えば他のＰＤＥアイソザイム（ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１）に比較してＰＤＥ７に選択的阻害作用を有している。好ましくは選択的ＰＤＥ７阻害作用としては、化合物のＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１のいずれかの活性に対する阻害に関するＩＣ５０が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きい（例えば、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍）。より好ましくは選択的ＰＤＥ７阻害作用としては、化合物のＰＤＥ４、８および１０のいずれかの活性に対する阻害に関するＩＣ５０がＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きい（例えば、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍）。とりわけ好ましくは選択的ＰＤＥ７阻害作用としては、化合物のＰＤＥ４、８および１０の全ての活性に対する阻害に関するＩＣ５０のうち最も小さい値が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きい（例えば、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍）。最も好ましくは選択的ＰＤＥ７阻害作用としては、化合物のＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１の全ての活性に対する阻害に関するＩＣ５０のうち最も小さい値が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きい（例えば、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍）。なお上記選択的ＰＤＥ７阻害作用の選択性はＩＣ５０の比の代わりに対応するＫｉの比に基づいて決定してもよい。
【０１８０】
選択的ＰＤＥ７阻害剤は、例えば、薬剤がＰＤＥ７（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７ＢまたはＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂ）酵素活性を阻害する能力を、該薬剤がその他のＰＤＥファミリーのＰＤＥ酵素を阻害する能力と比較することにより同定することができる。例えば、薬剤の、ＰＤＥ７活性を阻害する能力と、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１の活性を阻害する能力についてアッセイすることができる。ＰＤＥ７のＩＣ５０（例えば、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方）に対する他のＰＤＥアイソザイム（ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１）のＩＣ５０の比は、本明細書記載の方法を含めて標準的なインビトロ、インビボまたはエキソビボアッセイによって測定することができる。なお上記選択的ＰＤＥ７阻害剤の同定はＩＣ５０の比の代わりに対応するＫｉの比に基づいて行ってもよい。
【０１８１】
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、もしくは化合物（ＩＩＩ）、またはそれらの薬理的に許容し得る塩の有効量を患者（治療または予防の対象とする個体、好ましくはヒト）に投与する治療または予防方法も、前記目的に適用され、本発明に含まれる。
【０１８２】
また、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、もしくは化合物（ＩＩＩ）、またはそれらの薬理的に許容し得る塩の、ＰＤＥ７阻害作用を有する医薬の製造のための使用も、前記目的に適用され、本発明に含まれる。
【０１８３】
本発明によれば、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、もしくは化合物（ＩＩＩ）、またはその薬理的に許容し得る塩は、以下の方法で製造することができるが、これに限定されるものではない。
【０１８４】
以下に述べる化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、または化合物（ＩＩＩ）の各製造工程において、化合物に含まれる官能基の保護が必要な場合には、慣用の方法により、適宜実施することができる。保護基およびそれらの使用の一般的な記述については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００６に記載されている。保護基は、慣用の方法を用いて、その後の工程で除去し得る。
【０１８５】
製造方法１
式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ−１）で示される部分構造が式（Ｉ−１−Ａ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム１に従って製造することができる。
【０１８６】
スキーム１
【化３２】
2019151626.tif 000033
［式中、ＬＧ１およびＬＧ２はそれぞれ独立してハロゲン原子等の脱離基を示し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
【０１８７】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム１の一実施態様
【化３３】
2019151626.tif 000034
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０１８８】
工程１
化合物（Ａ１−３）と化合物（Ａ１−４）を、溶媒中、塩基の存在下、マイクロウェーブ照射または非照射下で反応させることにより、化合物（Ａ１−２）を製造することができる。なお、化合物（Ａ１−３）は遊離形態でもよく、または塩形態、例えば塩酸塩であってもよい。
【０１８９】
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物が挙げられる。
【０１９０】
化合物（Ａ１−３）の使用量は、化合物（Ａ１−４）に対してモル比で０．６〜５．０当量、好ましくは０．８〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ａ１−４）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜２００℃、好ましくは室温〜１８０℃で実施することができる。
【０１９１】
工程２
工程１で製造した化合物（Ａ１−２）を溶媒中、亜硝酸ナトリウムと反応させることにより、化合物（Ａ１−１）を製造することができる。
【０１９２】
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸等のカルボン酸、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
【０１９３】
亜硝酸ナトリウムの使用量は、化合物（Ａ１−２）に対してモル比で１．０〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。
本反応は、氷冷下〜加熱下、例えば氷冷下〜室温、好ましくは室温で実施することができる。
【０１９４】
工程３
工程２で製造した化合物（Ａ１−１）を溶媒中、マイクロウェーブ照射または非照射下、アンモニアと反応させることにより、化合物（Ａ１）を製造することができる。
【０１９５】
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
【０１９６】
アンモニアの使用量は、化合物（Ａ１−１）に対してモル比で２０〜６０当量、好ましくは３０〜５０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温から〜１５０℃、好ましくは室温から〜１２０℃で実施することができる。
【０１９７】
化合物（Ａ１−２）は、以下のスキームで製造することもできる。
【化３４】
2019151626.tif 000035
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０１９８】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
【化３５】
2019151626.tif 000036
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０１９９】
工程１
化合物（Ａ１−４’）と化合物（Ａ１−３）を上記スキーム１の工程１と同様に反応させることにより、化合物（Ａ１−２’）を製造することができる。
【０２００】
工程２
化合物（Ａ１−２’）を、溶媒中、還元剤の存在下で反応させることにより化合物（Ａ１−２）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
還元剤としては、塩化すず（ＩＩ）等が挙げられる。
【０２０１】
還元剤の使用量は、化合物（Ａ１−２’）に対してモル比で２．０〜１０．０当量、好ましくは３．０〜５．０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば５０〜２００℃、好ましくは１００℃〜１５０℃で実施することができる。
【０２０２】
化合物（Ａ１−３）は、以下のスキームで合成することもできる。
【化３６】
2019151626.tif 000037
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
化合物（Ａ１−５）を溶媒中、触媒の存在下、塩化水素（例えば、塩化水素のジオキサン溶液）と反応させることにより、化合物（Ａ１−３）の塩酸塩を製造することができる。あるいは、化合物（Ａ１−５）を溶媒中、触媒の存在下で反応させ、ｐ−トルエンスルホン酸と反応させることにより、化合物（Ａ１−３）のｐ−トルエンスルホン酸塩を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
触媒としては、パラジウム炭素等が挙げられる。
【０２０３】
塩化水素の使用量は、化合物（Ａ１−５）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
触媒の使用量は、化合物（Ａ１−５）に対してモル比で０．０５〜２．０当量、好ましくは０．１〜０．５当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
【０２０４】
ＲＸ２ａがメチルスルファニルである化合物は、以下のスキームによりＲＸ２ａがメトキシである化合物に変換することができる。
【化３７】
2019151626.tif 000038
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０２０５】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
【化３８】
2019151626.tif 000039
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０２０６】
工程１
化合物（Ａ１’−２）を溶媒中、酸化剤の存在下で反応させることにより、化合物（Ａ１’−１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸等のカルボン酸、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸等が挙げられる。
【０２０７】
酸化剤の使用量は、化合物（Ａ１’−２）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜２．５当量とすることができる。
本反応は、氷冷下〜加熱下、氷冷下〜室温、好ましくは氷冷下で実施することができる。
【０２０８】
工程２
化合物（Ａ１’−１）を溶媒中、金属メトキシドと反応させることにより、化合物（Ａ１’）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
金属メトキシドとしては、ナトリウムメトキシドを挙げることができる。
【０２０９】
金属メトキシドの使用量は、化合物（Ａ１’−１）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
【０２１０】
また、ＲＸ２ａのメチルスルファニルは、以下のスキームによりエトキシに変換することができる。
【化３９】
2019151626.tif 000040
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０２１１】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
【化４０】
2019151626.tif 000041
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０２１２】
工程１
化合物（Ａ１’’−２）を溶媒中、酸化剤の存在下で反応させることにより、化合物（Ａ１’’−１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸等のカルボン酸、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸等が挙げられる。
【０２１３】
酸化剤の使用量は、化合物（Ａ１’’−２）に対してモル比で１．０〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。本反応は、氷冷下〜加熱下、氷冷下〜室温、好ましくは氷冷下で実施することができる。
【０２１４】
工程２
化合物（Ａ１’’−１）を溶媒中、金属エトキシドと反応させることにより、化合物（Ａ１’’）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、エタノール、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
金属エトキシドとしては、ナトリウムエトキシドを挙げることができる。
【０２１５】
金属エトキシドの使用量は、化合物（Ａ１’’−１）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．５〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
【０２１６】
製造方法２
式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ−１）で示される部分構造が式（Ｉ−１−Ａ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム２に従って製造することもできる。
スキーム２
【化４１】
2019151626.tif 000042
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０２１７】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム２の一実施態様
【化４２】
2019151626.tif 000043
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０２１８】
化合物（Ａ２−２）と化合物（Ａ２−１）を溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体およびホスフィン誘導体の存在下、または（シアノメチレン）トリアルキルホスホランの存在下で反応させることにより、化合物（Ａ２）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸ジアルキルエステル；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド等のアゾジカルボキサミドが挙げられる。
ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンやトリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィンが挙げられる。
（シアノメチレン）トリアルキルホスホランとしては、例えば、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン、（シアノメチレン）トリブチルホスホランが挙げられ、好ましくは、（シアノメチレン）トリメチルホスホランが挙げられる。
【０２１９】
化合物（Ａ２−１）の使用量は、化合物（Ａ２−２）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
アゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合物（Ａ２−２）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
ホスフィン誘導体の使用量は、化合物（Ａ２−２）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
（シアノメチレン）トリアルキルホスホランの使用量は、化合物（Ａ２−２）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば８０℃〜１５０℃、好ましくは１００℃〜１２０℃で実施することができる。
【０２２０】
製造方法３
式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ−１）で示される部分構造が式（Ｉ−１−Ａ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム３に従って製造することもできる。
スキーム３
【化４３】
2019151626.tif 000044
［式中、ＬＧ３はハロゲン原子等の脱離基であり、ＰＧ１はアミノ基の保護基であり、ＰＧ２はアミノ基の保護基または水素原子であり、他の記号は前記と同一意味を有する。］
【０２２１】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム３の一実施態様
【化４４】
2019151626.tif 000045
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０２２２】
工程１
化合物（Ａ３−４）をスキーム１の工程２と同様に反応させることにより、化合物（Ａ３−３）を製造することができる。
【０２２３】
工程２
工程１で製造した化合物（Ａ３−３）と化合物（Ａ３−２）を溶媒中、塩基の存在または非存在下、塩化水素の存在または非存在下で反応させることにより、化合物（Ａ３−１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
【０２２４】
化合物（Ａ３−２）の使用量は、化合物（Ａ３−３）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ａ３−３）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃で実施することができる。
【０２２５】
工程３
工程２で製造した化合物（Ａ３−１）を酸の存在下、還元剤の存在下または非存在下で反応させることにより、化合物（Ａ３）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
酸としては、塩酸およびトリフルオロ酢酸等を挙げることができる。
還元剤としては、トリエチルシラン等のトリアルキルシランを挙げることができる。
【０２２６】
酸の使用量は、化合物（Ａ３−１）に対してモル比で３０〜１００当量、好ましくは５０〜７０当量とすることができる。
還元剤の使用量は、化合物（Ａ３−１）に対してモル比で３．０〜２０当量、好ましくは５．０〜１０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば５０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜９０℃で実施することができる。
【０２２７】
化合物（Ａ３−２）のうち、
【化４５】
2019151626.tif 000046
ラセミ体
で示される化合物は、１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、酢酸等の酸の存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤の存在下、３，３−ジメチルシクロヘキサノンと２，４−ジメトキシベンジルアミンを反応させることにより製造することができる。
ここで、本願明細書に記載する構造式において、結合線の表記は一方の末端位に存在するメチル基が省略されていることを表し得る。１例として、上記式は、式：
【化４６】
2019151626.tif 000047
と同義であることを意味する。
【０２２８】
製造方法４
式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ−１）で示される部分構造が式（Ｉ−１−Ａ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム４に従って製造することもできる。
スキーム４
【化４７】
2019151626.tif 000048
［式中、ＬＧ４およびＬＧ５はそれぞれ独立してハロゲン原子等の脱離基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。］
【０２２９】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム４の一実施態様
【化４８】
2019151626.tif 000049
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０２３０】
工程１
化合物（Ａ４−３）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ａ４−２）と反応させることにより、化合物（Ａ４−１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
【０２３１】
化合物（Ａ４−２）の使用量は、化合物（Ａ４−３）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ａ４−３）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
【０２３２】
工程２
工程１で製造した化合物（Ａ４−１）を、マイクロウェーブ照射下または非照射下、アンモニアと反応させることにより、化合物（Ａ４）を製造することができる。
【０２３３】
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
【０２３４】
アンモニアの使用量は、化合物（Ａ４−１）に対してモル比で２０〜６０当量、好ましくは３０〜５０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜２００℃、好ましくは１３０℃〜１８０℃で実施することができる。
【０２３５】
化合物（Ａ４）のうち、ＲＺ２ａがトリフルオロメチルである化合物は、以下の反応で製造することもできる。
【化４９】
2019151626.tif 000050
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０２３６】
工程１
スキーム４の工程１で製造したＲＺ２ａが水素である化合物（Ａ４’−３）を溶媒中、活性化剤の存在下、トリフルオロメチル化剤と反応させることにより化合物（Ａ４’−２）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
活性化剤としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
トリフルオロメチル化剤としては、トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム等が挙げられる。
【０２３７】
活性化剤の使用量は、化合物（Ａ４’−３）に対してモル比で３．０〜２０当量、好ましくは５．０〜１０当量とすることができる。
トリフルオロメチル化剤の使用量は、化合物（Ａ４’−３）に対してモル比で３．０〜２０当量、好ましくは５．０〜１０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
【０２３８】
工程２
工程１で製造した化合物（Ａ４’−２）を溶媒中、塩基の存在下、塩素化剤と反応させることにより、化合物（Ａ４’−１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；またはこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
塩素化剤としては、塩化チオニル等が挙げられる。
【０２３９】
塩基の使用量は、化合物（Ａ４’−２）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
塩素化剤の使用量は化合物（Ａ４’−２）に対してモル比で３０〜６０当量、好ましくは４０〜５０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃で実施することができる。
【０２４０】
工程３
工程２で製造した化合物（Ａ４’−１）をスキーム４の工程２と同様に反応させることにより、化合物（Ａ４’）を製造することができる。
【０２４１】
製造方法５
式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ−１）で示される部分構造が式（Ｉ−１−Ａ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム５に従って製造することもできる。
スキーム５
【化５０】
2019151626.tif 000051
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０２４２】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム５の一実施態様
【化５１】
2019151626.tif 000052
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０２４３】
工程１
スキーム１の工程１で得られた化合物（Ａ１−２）を酸の存在下、エステルと反応させることにより、化合物（Ａ５−１）を製造することができる。
酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸等を挙げることができる。
エステルとしては、オルトギ酸トリエチル等のギ酸エステル等を挙げることができる。
【０２４４】
酸の使用量は、化合物（Ａ１−２）に対してモル比で０．１〜３．０当量、好ましくは０．１〜１．０当量とすることができる。
エステルの使用量は、化合物（Ａ１−２）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば７０℃〜１５０℃、好ましくは９０℃〜１２０℃で実施することができる。
【０２４５】
工程２
工程１で製造した化合物（Ａ５−１）をマイクロウェーブ照射下、アンモニアと反応させることにより、化合物（Ａ５）を製造することができる。
【０２４６】
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
【０２４７】
アンモニアの使用量は、化合物（Ａ５−１）に対してモル比で２０〜６０当量、好ましくは３０〜５０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば１００℃〜２００℃、好ましくは１３０℃〜１８０℃で実施することができる。
【０２４８】
製造方法６
式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ−１）で示される部分構造が式（Ｉ−１−Ａ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム６に従って製造することができる。
スキーム６
【化５２】
2019151626.tif 000053
［上記中、ＬＧ６はハロゲン原子などの脱離基であり、ＰＧ３およびＰＧ４はそれぞれ独立してアミノ基の保護基を示し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
【０２４９】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム６の一実施態様
【化５３】
2019151626.tif 000054
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０２５０】
工程１
スキーム１の工程２で製造した化合物（Ａ６−３）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ａ６−２）と反応させることにより、化合物（Ａ６−１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
化合物（Ａ６−２）としては、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン等を挙げることができる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
【０２５１】
化合物（Ａ６−２）の使用量は、化合物（Ａ６−３）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．５〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ａ６−３）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
【０２５２】
工程２
工程１で製造した化合物（Ａ６−１）を溶媒中、酸の存在下、還元剤の存在下または非存在下で反応させることにより、化合物（Ａ６）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
酸としては、塩酸およびトリフルオロ酢酸等を挙げることができる。
還元剤としては、トリエチルシラン等のトリアルキルシランを挙げることができる。
【０２５３】
酸の使用量は、化合物（Ａ６−１）に対してモル比で３０〜１００当量、好ましくは５０〜７０当量とすることができる。
還元剤の使用量は、化合物（Ａ６−１）に対してモル比で３．０〜２０当量、好ましくは５．０〜１０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃で実施することができる。
【０２５４】
製造方法７
式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ−１）で示される部分構造が式（Ｉ−１−Ｂ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム７に従って製造することができる。
スキーム７
【化５４】
2019151626.tif 000055
［式中、ＬＧ７およびＬＧ８はそれぞれ独立してハロゲン原子等の脱離基を示し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
【０２５５】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム７の一実施態様
【化５５】
2019151626.tif 000056
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０２５６】
工程１
化合物（Ｂ１−６）を溶媒中、ヒドラジンと反応させることにより、化合物（Ｂ１−５）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
【０２５７】
ヒドラジンの使用量は、化合物（Ｂ１−６）に対してモル比で１．０〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。本反応は、加熱下、例えば５０℃〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１００℃で実施することができる。
【０２５８】
工程２
工程１で製造した化合物（Ｂ１−５）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｂ１−４）と反応させることにより、化合物（Ｂ１−３）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
【０２５９】
化合物（Ｂ１−４）の使用量は、化合物（Ｂ１−５）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｂ１−５）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば５０℃〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１００℃で実施することができる。
【０２６０】
工程３
工程２で製造した化合物（Ｂ１−３）を溶媒中、ホスフィン誘導体の存在下、塩基の存在下、およびパーハロゲン化脂肪族炭化水素類の存在下で反応させることにより、化合物（Ｂ１−２）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物が挙げられる。
ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。
パーハロゲン化脂肪族炭化水素類としては、例えば、四塩化炭素またはヘキサクロロエタンが挙げられ、好ましくはヘキサクロロエタンが挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
【０２６１】
ホスフィン誘導体の使用量は、化合物（Ｂ１−３）に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは１．５〜２．５当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｂ１−３）に対してモル比で３．０〜５．０当量、好ましくは３．５〜４．５当量とすることができる。
パーハロゲン化脂肪族炭化水素類の使用量は、化合物（Ｂ１−３）に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは１．５〜２．５当量とすることができる。
本反応は、０℃〜加熱下、例えば０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜室温で実施することができる。
【０２６２】
工程４
工程３で製造した化合物（Ｂ１−２）を溶媒中、触媒の存在下、リガンドの存在または非存在下、塩基の存在または非存在下、添加剤の存在または非存在下、マイクロウェーブ照射または非照射下、ＲＸ３ｂ源と反応させることにより、化合物（Ｂ１−１）を製造することができる。
【０２６３】
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等のパラジウム触媒；ヨウ化銅（Ｉ）；および鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート等が挙げられる。
リガンドとしては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、トリシクロヘキシルホスフィンおよびフェナントロリン等が挙げられる。
塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミンが挙げられる。
添加剤としては、例えば、フッ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物を挙げることができる。
ＲＸ３ｂ源としては、例えば、トリメチルボロキシン；および臭化エチルマグネシウム等のグリニャール試薬等のアルキル化剤；亜鉛ジシアニド等のシアノ化剤；フェニルボロン酸等のアリール化剤；（トリフルオロメチル）トリメチルシラン等のトリフルオロメチル化剤；並びにシクロプロピルボロン酸等のシクロアルキル化剤を挙げることができる。
【０２６４】
ＲＸ３ｂ源の使用量は、化合物（Ｂ１−２）に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは１．１〜２．０当量とすることができる。
触媒の使用量は、化合物（Ｂ１−２）に対してモル比で０．０１〜１．０当量、好ましくは０．０５〜０．７０当量とすることができる。
リガンドの使用量は、化合物（Ｂ１−２）に対してモル比で０．０５〜１．０当量、好ましくは０．１０〜０．４０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｂ１−２）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜４．５当量とすることができる。
添加剤の使用量は、化合物（Ｂ１−２）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．５〜２．５当量とすることができる。
本反応は、−７８℃〜加熱下、例えば−７８℃〜２００℃、好ましくは−７８℃〜１２０℃で実施することができる。
【０２６５】
工程５
工程４で製造した化合物（Ｂ１−１）を塩素化剤と反応させることにより、化合物（Ｂ１−１’）を製造することができる。
塩素化剤としては、塩化ホスホリル等が挙げられる。
【０２６６】
塩素化剤の使用量は化合物（Ｂ１−１）に対してモル比で３０〜６０当量、好ましくは４０〜５０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば８０℃〜２００℃、好ましくは１００℃〜１５０℃で実施することができる。
【０２６７】
工程６
工程４で製造した化合物（Ｂ１−１）または工程５で製造した化合物（Ｂ１−１’）を溶媒中、マイクロウェーブ照射または非照射下、アンモニアまたは水酸化アンモニウムと反応させることにより、化合物（Ｂ１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類を挙げることができる。
【０２６８】
アンモニアまたは水酸化アンモニウムの使用量は、化合物（Ｂ１−１）に対してモル比で２０〜６０当量、好ましくは３０〜５０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃で実施することができる。
【０２６９】
化合物（Ｂ１−４）のうち、以下の構造
【化５６】
2019151626.tif 000057
を有するものは、以下の反応で製造することもできる。
【化５７】
2019151626.tif 000058
［式中、Ｓｂ１は前記の非芳香族へテロサイクルの置換基またはその前駆体を示し、ｍは０〜５の整数を示す。］または、
【化５８】
2019151626.tif 000059
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
また、以下の様に化合物（Ｂ１−７）の前駆体として、化合物（Ｂ１−８）を存在させる事もできる。
【化５９】
2019151626.tif 000060
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０２７０】
製造方法８
式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ−１）で示される部分構造が式（Ｉ−１−Ｂ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム８に従って製造することもできる。
スキーム８
【化６０】
2019151626.tif 000061
［式中、ＬＧ９はハロゲン原子等の脱離基を示し、ＬＧ１０は塩素原子またはヒドロキシであり、他の記号は前記と同一意味を有する。］
【０２７１】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム８の一実施態様
【化６１】
2019151626.tif 000062
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０２７２】
工程１
化合物（Ｂ２−４）を溶媒中、塩基の存在下、縮合剤の存在または非存在下、活性化剤の存在または非存在下、化合物（Ｂ２−３）と反応させることにより、化合物（Ｂ２−２）製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；またはこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、ジイソプロピルピペリジン等の有機塩基が挙げられる。
縮合剤としては、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。
活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
【０２７３】
化合物（Ｂ２−３）の使用量は、化合物（Ｂ２−４）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｂ２−４）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
縮合剤の使用量は、化合物（Ｂ２−４）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．５〜３．０当量とすることができる。
活性化剤の使用量は、化合物（Ｂ２−４）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．５〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃で実施することができる。
【０２７４】
工程２
工程１で製造した化合物（Ｂ２−２）を溶媒中、カルバミン酸メチル−Ｎ−(トリエチルアンモニウムスルホニル)（バージェス試薬とも呼称される）と反応させることにより、化合物（Ｂ２−１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物が挙げられる。
【０２７５】
バージェス試薬の使用量は、化合物（Ｂ２−２）に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは１．５〜２．５当量とすることができる。本反応は、加熱下、例えば５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１００℃で実施することができる。
【０２７６】
あるいは工程１で製造した化合物（Ｂ２−２）を溶媒中、ホスフィン誘導体の存在下、塩基の存在または非存在下、およびパーハロゲン化脂肪族炭化水素類の存在下で反応させることにより、化合物（Ｂ２−１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物が挙げられる。
ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィンが挙げられる。
パーハロゲン化脂肪族炭化水素類としては、例えば、四塩化炭素またはヘキサクロロエタンが挙げられ、好ましくはヘキサクロロエタンが挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
【０２７７】
ホスフィン誘導体の使用量は、化合物（Ｂ２−２）に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは１．５〜２．５当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｂ２−２）に対してモル比で３．０〜５．０当量、好ましくは３．５〜４．５当量とすることができる。
パーハロゲン化脂肪族炭化水素類の使用量は、化合物（Ｂ２−２）に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは１．５〜２．５当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
【０２７８】
工程３
工程２で製造した化合物（Ｂ２−１）を溶媒中、マイクロウェーブ照射または非照射下、アンモニアと反応させることにより、化合物（Ｂ２）を製造することができる。
【０２７９】
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
【０２８０】
アンモニアの使用量は、化合物（Ｂ２−１）に対してモル比で２０〜６０当量、好ましくは３０〜５０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃で実施することができる。
【０２８１】
化合物（Ｂ２）のうち、Ｘ３ｂがＣＲＸ３ｂであり、ＲＸ３ｂが塩素原子である化合物は、Ｘ３ｂがＣＨである対応原料化合物を溶媒中、塩素化剤と反応させることにより製造することもできる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；またはこれらの混合物等が挙げられる。
塩素化剤としては、Ｎ−クロロスクシンイミド等が挙げられる。
【０２８２】
塩素化剤の使用量はＸ３ｂがＣＨである対応原料化合物（Ｂ２）に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは１．１〜１．５当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
【０２８３】
化合物（Ｂ２−３）のうち、
【化６２】
2019151626.tif 000063
で示される構造を有する化合物は、以下の反応で製造することもできる。
【化６３】
2019151626.tif 000064
【０２８４】
化合物（Ｂ２−３）のうち、
【化６４】
2019151626.tif 000065
ラセミ体
で示される構造を有する化合物は、以下の反応で製造することもできる。
【化６５】
2019151626.tif 000066
【０２８５】
化合物（Ｂ２−３）のうち、下記式
【化６６】
2019151626.tif 000067
立体異性体混合物
で示される化合物は、以下の反応で製造することもできる。
【化６７】
2019151626.tif 000068
［式中、Ｓｂ２は前記の脂環式炭化水素基の置換基またはその前駆体を示し、ｎは０〜４の整数を示す。］
【０２８６】
化合物（Ｂ２−３）のうち、下記式
【化６８】
2019151626.tif 000069
立体異性体混合物
で示される化合物は、以下の反応で製造することもできる。
【化６９】
2019151626.tif 000070
【０２８７】
製造方法９
式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ−１）で示される部分構造が式（Ｉ−１−Ｂ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム９に従って製造することもできる。
スキーム９
【化７０】
2019151626.tif 000071
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０２８８】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム９の一実施態様
【化７１】
2019151626.tif 000072
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０２８９】
工程１
化合物（Ｂ３−６）を、溶媒中、塩基の存在下、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下、氷冷下〜加熱下（例えば氷冷下〜５０℃）、化合物（Ｂ３−５）と反応させ、中間体化合物を得る。得られた中間体化合物を溶媒中、加熱し（例えば１８０℃〜２００℃）、放冷することにより、化合物（Ｂ３−４）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；エチレングリコール等のアルコール類；またはこれらの混合物が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
縮合剤としては、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。
活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
【０２９０】
化合物（Ｂ３−５）の使用量は、化合物（Ｂ３−６）に対してモル比で０．９０〜５．０当量、好ましくは０．９５〜２．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｂ３−６）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．５〜３．０当量とすることができる。
縮合剤の使用量は、化合物（Ｂ３−６）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．１〜２．０当量とすることができる。
活性化剤の使用量は、化合物（Ｂ３−６）に対してモル比で０．２０〜２．０当量、好ましくは０．４０〜１．０当量とすることができる。
【０２９１】
工程２
工程１で製造した化合物（Ｂ３−４）を溶媒中、塩素化剤と反応させることにより、化合物（Ｂ３−３）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；またはこれらの混合物が挙げられる。
塩素化剤としては、塩化ホスホリル等が挙げられる。
【０２９２】
塩素化剤の使用量は化合物（Ｂ３−４）に対してモル比で３０〜６０当量、好ましくは４０〜５０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば６０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃で実施することができる。
【０２９３】
工程３
工程２で製造した化合物（Ｂ３−３）を溶媒中、アルキルチオ化剤と反応させることにより、化合物（Ｂ３−２）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物が挙げられる。
アルキルチオ化剤としては、例えば、ナトリウムメチルメルカプチドおよびナトリウムエチルメルカプチド等のアルカリ金属アルキルメルカプチドを挙げることができる。
【０２９４】
アルキルチオ化剤の使用量は化合物（Ｂ３−３）に対してモル比で１．０〜１０．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃で実施することができる。
【０２９５】
工程４
工程３で製造した化合物（Ｂ３−２）を溶媒中、亜硝酸エステルと反応させることにより、化合物（Ｂ３−１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物が挙げられる。
亜硝酸エステルとしては、例えば、亜硝酸イソアミルを挙げることができる。
【０２９６】
亜硝酸エステルの使用量は化合物（Ｂ３−２）に対してモル比で１．０〜２０．０当量、好ましくは２．０〜１０．０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば５０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃で実施することができる。
【０２９７】
工程５
工程４で製造した化合物（Ｂ３−１）を溶媒中、マイクロウェーブ照射または非照射下、アンモニア溶液または水酸化アンモニウムで処理することにより、化合物（Ｂ３）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類を挙げることができる。
【０２９８】
アンモニアまたは水酸化アンモニウムの使用量は、化合物（Ａ１−１）に対してモル比で２０〜６０当量、好ましくは３０〜５０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃で実施することができる。
【０２９９】
化合物（Ｂ３−５）のうち、下記の構造
【化７２】
2019151626.tif 000073
立体異性体混合物
で示される化合物は、以下の反応で製造することもできる。
【化７３】
2019151626.tif 000074
［式中、Ｓｂ３は前記の脂環式炭化水素基の置換基またはその前駆体を示し、ｏは０〜４の整数を示す。］
【０３００】
製造方法１０
式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ−１）で示される部分構造が式（Ｉ−１−Ｂ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム１０に従って製造することもできる。
スキーム１０
【化７４】
2019151626.tif 000075
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０３０１】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム１０の一実施態様
【化７５】
2019151626.tif 000076
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０３０２】
化合物（Ｂ４−２）を溶媒中、塩基の存在下、マイクロウェーブ照射下、化合物（Ｂ４−１）と反応させることにより、化合物（Ｂ４）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
【０３０３】
化合物（Ｂ４−１）の使用量は、化合物（Ｂ４−２）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｂ４−２）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば１５０℃〜３００℃、好ましくは２００℃〜２５０℃で実施することができる。
【０３０４】
製造方法１１
式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ−１）で示される部分構造が式（Ｉ−１−Ｂ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム１１に従って製造することもできる。
スキーム１１
【化７６】
2019151626.tif 000077
［式中、ＬＧ１０はハロゲン等の脱離基であり、ＰＧ５はアミノ基の保護基であり、ＰＧ６はアミノ基の保護基または水素原子であり、他の記号は前記と同一意味を有する。］
【０３０５】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム１１の一実施態様
【化７７】
2019151626.tif 000078
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０３０６】
工程１
化合物（Ｂ５−６）と化合物（Ｂ５−５）を、スキーム８の工程１と同様に反応させることにより、化合物（Ｂ５−４）を製造することができる。
【０３０７】
工程２
化合物（Ｂ５−４）を、スキーム８の工程２と同様に反応させることにより、化合物（Ｂ５−３）を製造することができる。
【０３０８】
工程３
工程２で製造した化合物（Ｂ５−３）を、溶媒中、塩基の存在下、マイクロウェーブ照射下、化合物（Ｂ５−２）と反応させることにより、化合物（Ｂ５−１）を製造することができる。
化合物（Ｂ５−２）としては、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン等を挙げることができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
【０３０９】
化合物（Ｂ５−２）の使用量は、化合物（Ｂ５−３）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｂ５−３）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば１００℃〜２００℃、好ましくは１３０〜１８０℃で実施することができる。
【０３１０】
工程４
工程３で得られた化合物（Ｂ５−１）を、酸の存在下、還元剤の存在下または非存在下で反応させることにより、化合物（Ｂ５）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
酸としては、例えば、塩酸およびトリフルオロ酢酸等を挙げることができる。
還元剤としては、例えば、トリエチルシラン等のトリアルキルシランを挙げることができる。
【０３１１】
酸の使用量は、化合物（Ｂ５−１）に対してモル比で３０〜１００当量、好ましくは５０〜７０当量とすることができる。
還元剤の使用量は、化合物（Ｂ５−１）に対してモル比で３．０〜２０当量、好ましくは５．０〜１０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば５０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜９０℃で実施することができる。
【０３１２】
製造方法１２
式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ−１）で示される部分構造が式（Ｉ−１−Ｂ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム１２に従って製造することもできる。
スキーム１２
【化７８】
2019151626.tif 000079
［式中、ＬＧ１１はハロゲン等の脱離基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。］
【０３１３】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム１２の一実施態様
【化７９】
2019151626.tif 000080
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０３１４】
工程１
化合物（Ｂ６−４）と化合物（Ｂ６−３）をスキーム８の工程１と同様に反応させることにより、化合物（Ｂ６−２）を製造することができる。
【０３１５】
工程２
工程１で製造した化合物（Ｂ６−２）をスキーム８の工程２と同様に反応させることにより、化合物（Ｂ６−１）を製造することができる。
【０３１６】
工程３
工程２で製造した化合物（Ｂ６−１）を溶媒中、マイクロウェーブ照射下、アンモニアと反応させることにより、化合物（Ｂ６）を製造することができる。
【０３１７】
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
【０３１８】
アンモニアの使用量は、化合物（Ｂ６−１）に対してモル比で２０〜６０当量、好ましくは３０〜５０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば１００℃〜２００℃、好ましくは１３０℃〜１８０℃で実施することができる。
【０３１９】
製造方法１３
式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ−１）で示される部分構造が式（Ｉ−１−Ｂ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム１３に従って製造することもできる。
スキーム１３
【化８０】
2019151626.tif 000081
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０３２０】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム１３の一実施態様
【化８１】
2019151626.tif 000082
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０３２１】
工程１
化合物（Ｂ７−４）と化合物（Ｂ７−３）をスキーム８の工程１と同様に反応させることにより、化合物（Ｂ７−２）を製造することができる。
【０３２２】
工程２
工程１で製造した化合物（Ｂ７−２）をスキーム８の工程２と同様に反応させることにより、化合物（Ｂ７−１）を製造することができる。
【０３２３】
工程３
工程２で製造した化合物（Ｂ７−１）を、溶媒中、水素雰囲気下、触媒で処理することにより、化合物（Ｂ７）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
触媒としては、例えば、パラジウム炭素等を挙げることができる。
【０３２４】
触媒の使用量は、化合物（Ｂ７−１）に対してモル比で０．０１〜０．１当量、好ましくは０．０３〜０．０５当量とすることができる。
本反応は、０℃〜加熱下、例えば０〜５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
【０３２５】
製造方法１４
式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ−１）で示される部分構造が式（Ｉ−１−Ｂ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム１４に従って製造することもできる。
スキーム１４
【化８２】
2019151626.tif 000083
［式中、ＬＧ１２およびＬＧ１３はハロゲン等の脱離基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。］
【０３２６】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム１４の一実施態様
【化８３】
2019151626.tif 000084
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０３２７】
工程１
化合物（Ｂ８−４）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｂ８−３）と反応させることにより、化合物（Ｂ８−２）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；またはこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
【０３２８】
化合物（Ｂ８−３）の使用量は、化合物（Ｂ８−４）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｂ８−４）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
【０３２９】
工程２
工程１で製造した化合物（Ｂ８−２）を、溶媒中、水素雰囲気下、触媒で処理することにより、化合物（Ｂ８−１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
触媒としては、例えば、パラジウム炭素等を挙げることができる。
【０３３０】
触媒の使用量は、化合物（Ｂ８−２）に対してモル比で０．０１〜０．１当量、好ましくは０．０３〜０．０５当量とすることができる。
本反応は、０℃〜加熱下、例えば０〜５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
【０３３１】
工程３
工程２で製造した化合物（Ｂ８−１）をスキーム８の工程２と同様に反応させることにより、化合物（Ｂ８）を製造することができる。
【０３３２】
製造方法１５
式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ−１）で示される部分構造が式（Ｉ−１−Ｃ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム１５に従って製造することもできる。
スキーム１５
【化８４】
2019151626.tif 000085
［式中、ＰＧ７およびＰＧ８はそれぞれ独立してアミノ基の保護基を示し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
【０３３３】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム１５の一実施態様
【化８５】
2019151626.tif 000086
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０３３４】
工程１
化合物（Ｃ１−９）を溶媒中、臭素化剤と反応させることにより、化合物（Ｃ１−８）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸等のカルボン酸、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
臭素化剤としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド等が挙げられる。
【０３３５】
臭素化剤の使用量は、化合物（Ｃ１−９）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
本反応は、氷冷下〜加熱下、例えば氷冷下〜室温、好ましくは氷冷下で実施することができる。
【０３３６】
工程２
工程１で製造した化合物（Ｃ１−８）を溶媒中、パラジウム触媒の存在下、塩基の存在下、化合物（Ｃ１−７）と反応させることにより、化合物（Ｃ１−６）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
【０３３７】
化合物（Ｃ１−７）の使用量は、化合物（Ｃ１−８）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
パラジウム触媒の使用量は、化合物（Ｃ１−８）に対してモル比で０．０１〜２．０当量、好ましくは０．０１〜０．５当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｃ１−８）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば５０℃〜２００℃、好ましくは８０〜１２０℃で実施することができる。
【０３３８】
工程３
工程２で製造した化合物（Ｃ１−６）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｃ１−５）と反応させることにより、化合物（Ｃ１−４）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
【０３３９】
化合物（Ｃ１−５）の使用量は、化合物（Ｃ１−６）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｃ１−６）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば５０℃〜２００℃、好ましくは８０〜１２０℃で実施することができる。
【０３４０】
工程４
工程３で製造した化合物（Ｃ１−４）を溶媒中、塩素化剤と反応させることにより、化合物（Ｃ１−３）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸等のカルボン酸、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
塩素化剤としては、塩化オキサリル等を挙げることができる。
【０３４１】
塩素化剤の使用量は化合物（Ｃ１−４）に対してモル比で３０〜６０当量、好ましくは４０〜５０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば５０℃〜１００℃、好ましくは６０〜９０℃で実施することができる。
【０３４２】
工程５
工程４で製造した化合物（Ｃ１−３）と化合物（Ｃ１−２）をスキーム６の工程１と同様に反応させることにより、化合物（Ｃ１−１）を製造することができる。
【０３４３】
工程６
工程５で製造した化合物（Ｃ１−１）を溶媒中、酸の存在下、還元剤の存在下または非存在下で反応させることにより、化合物（Ｃ１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸等のカルボン酸、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
酸としては、例えば、塩酸およびトリフルオロ酢酸等を挙げることができる。
還元剤としては、例えば、トリエチルシラン等のトリアルキルシランを挙げることができる。
【０３４４】
酸の使用量は、化合物（Ｃ１−１）に対してモル比で３０〜１００当量、好ましくは５０〜７０当量とすることができる。
還元剤の使用量は、化合物（Ｃ１−１）に対してモル比で３．０〜２０当量、好ましくは５．０〜１０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば５０℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜７０℃で実施することができる。
【０３４５】
製造方法１６
式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ−１）で示される部分構造が式（Ｉ−１−Ｃ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム１６に従って製造することもできる。
スキーム１６
【化８６】
2019151626.tif 000087
［式中、ＰＧ９はアミノ基の保護基を示し、ＰＧ１０はアミノ基の保護基または水素原子を示し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
【０３４６】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム１６の一実施態様
【化８７】
2019151626.tif 000088
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
【０３４７】
工程１
化合物（Ｃ２−１０）をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、化合物（Ｃ２−９）を製造することができる。
【０３４８】
ヒドロキシルアミン塩酸塩の使用量は、化合物（Ｃ２−１０）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１８０℃、好ましくは室温〜１５０℃で実施することができる。
【０３４９】
工程２
工程１で製造した化合物（Ｃ２−９）を酸化剤の存在下、プロピオル酸エステルと反応させることにより、化合物（Ｃ２−８）を製造することができる。
酸化剤としては、例えば、次亜塩素酸ナトリウム等を挙げることができる。
プロピオル酸エステルとしては、例えば、プロピオル酸エチル等を挙げることができる。
【０３５０】
酸化剤の使用量は、化合物（Ｃ２−９）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。
プロピオル酸エステルの使用量は、化合物（Ｃ２−９）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、氷冷下〜加熱下、例えば氷冷下〜１００℃、好ましくは氷冷下〜室温で実施することができる。
【０３５１】
工程３
工程２で製造した化合物（Ｃ２−８）を活性化剤の存在下、ニトロ化剤と反応させることにより、化合物（Ｃ２−７）を製造することができる。
ニトロ化剤としては、例えば、テトラメチルアンモニウムニトレート、硝酸カリウム等を挙げることができる。
活性化剤としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を挙げることができる。
【０３５２】
ニトロ化剤の使用量は、化合物（Ｃ２−８）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。
活性化剤の使用量は、化合物（Ｃ２−８）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃で実施することができる。
【０３５３】
工程４
工程３で製造した化合物（Ｃ２−７）を、溶媒中、還元剤の存在下で反応させることにより化合物（Ｃ２−６）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
還元剤としては、例えば、塩化すず（ＩＩ）、亜鉛粉末等を挙げることができる。
【０３５４】
還元剤の使用量は、化合物（Ｃ２−７）に対してモル比で２．０〜１０．０当量、好ましくは３．０〜６．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃で実施することができる。
【０３５５】
工程５
工程４で製造した化合物（Ｃ２−６）と化合物（Ｃ２−５）をスキーム１５の工程３と同様に反応させることにより、化合物（Ｃ２−４）を製造することができる。
【０３５６】
工程６
工程５で製造した化合物（Ｃ２−４）をスキーム１５の工程４と同様に反応させることにより、化合物（Ｃ２−３）を製造することができる。
【０３５７】
工程７
工程６で製造した化合物（Ｃ２−３）と化合物（Ｃ２−２）をスキーム６の工程１と同様に反応させることにより、化合物（Ｃ２−１）を製造することができる。
【０３５８】
工程８
工程７で製造した化合物（Ｃ２−１）をスキーム１１の工程４と同様に反応させることにより、化合物（Ｃ２）を製造することができる。
【０３５９】
製造方法１７
式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ−１）で示される部分構造が式（Ｉ−１−Ｄ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム１７に従って製造することができる。
スキーム１７
【化８８】
2019151626.tif 000089
【０３６０】
例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム１７の一実施態様
【化８９】
2019151626.tif 000090
【０３６１】
工程１
化合物（Ｄ１−７）を酸の存在下、ニトロ化剤と反応させることにより、化合物（Ｄ１−６）を製造することができる。
酸としては、例えば、硫酸等を挙げることができる。
ニトロ化剤としては、例えば、硝酸カリウム等を挙げることができる。
【０３６２】
酸の使用量は、化合物（Ｄ１−７）に対してモル比で１．０〜１０．０当量であるが、溶媒として大過剰使用することができる。
ニトロ化剤の使用量は、化合物（Ｄ１−７）に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは１．２〜２．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃で実施することができる。
【０３６３】
工程２
工程１で製造した化合物（Ｄ１−６）を酸の存在下、エタノールと反応させることにより、化合物（Ｄ１−５）を製造することができる。
酸としては、例えば、硫酸等を挙げることができる。
【０３６４】
酸の使用量は、化合物（Ｄ１−６）に対してモル比で０．０１〜１０．０当量、好ましくは０．５〜５．０当量とすることができる。
エタノールの使用量は、化合物（Ｄ１−６）に対してモル比で１．０〜１０．０当量であるが、溶媒として大過剰使用することができる。
本反応は、加熱下、例えば５０℃〜２００℃、好ましくは６０℃〜１００℃で実施することができる。
【０３６５】
工程３
工程２で製造した化合物（Ｄ１−５）を溶媒中、酸の存在下、亜鉛粉末と反応させることにより、化合物（Ｄ１−４）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
酸としては、例えば、酢酸等を挙げることができる。
【０３６６】
酸の使用量は、化合物（Ｄ１−５）に対してモル比で１．０〜３０．０当量、好ましくは２．０〜１５．０当量とすることができる。
亜鉛粉末の使用量は、化合物（Ｄ１−５）に対してモル比で１．０〜３０．０当量、好ましくは２．０〜１５．０当量とすることができる。
本反応は、０℃〜加熱下、例えば０℃〜１００℃、好ましくは室温〜６０℃で実施することができる。
【０３６７】
工程４
工程３で製造した化合物（Ｄ１−４）と化合物（Ｄ１−３）を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（Ｄ１−２）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；イソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
【０３６８】
化合物（Ｄ１−３）の使用量は、化合物（Ｄ１−４）に対してモル比で１．０〜１０．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｄ１−４）に対してモル比で１．０〜１０．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量とすることができる。
本反応は、加熱下、例えば５０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１２０℃で実施することができる。
【０３６９】
工程５
工程４で製造した化合物（Ｄ１−２）を塩素化剤と反応させることにより、化合物（Ｄ１−１）を製造することができる。
塩素化剤としては、塩化ホスホリル等が挙げられる。
【０３７０】
塩素化剤の使用量は化合物（Ｄ１−２）に対してモル比で１．０〜１０．０当量であるが、溶媒として大過剰使用することができる。
本反応は、加熱下、例えば５０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１２０℃で実施することができる。
【０３７１】
工程６
工程５で製造した化合物（Ｄ１−１）を溶媒中、アンモニアと反応させることにより、化合物（Ｄ１）を製造することができる。
【０３７２】
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
【０３７３】
アンモニアの使用量は、化合物（Ｄ１−１）に対してモル比で１．０〜１０．０当量であるが、工程５で使用する塩素化剤の中和のため、或は、溶媒として大過剰使用することができる。
本反応は、０℃〜加熱下、例えば０℃〜５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
【０３７４】
本発明の有効成分である化合物、及び中間体化合物は、上記の製造方法により製造することができるほか、後記実施例や参考例に記載の方法に従って製造することができる。さらに本発明の有効成分である化合物および中間体化合物は、上記製造方法、後記実施例及び参考例に記載の方法及び／又は既知方法又はそれらの組合せによって、別の目的化合物、又は中間体に変換することができる。そのような方法としては、例えば以下の（１）〜（４４）に記載の方法が含まれる：
【０３７５】
（１）ホルミル基からアルケニル基への変換
ホルミル基に対し、例えば、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬やＷｉｔｔｉｇ試薬などを反応させることにより、対応するアルケニル基へと変換することができる。例えばホルミル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばトルエン、テトラヒドロフラン等）、塩基（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下、Ｗｉｔｔｉｇ試薬（メチルトリフェニルホスホニウムブロミド）と反応させることにより、対応するアルケニル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
【０３７６】
（２）ヒドロキシメチル基からホルミル基への変換
ヒドロキシメチル基に対し、酸化剤を反応させることにより、対応するホルミル基へと変換することができる。例えばヒドロキシメチル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばアセトニトリル等）、金属錯体（例えばテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート等）の存在下、キレート剤（例えば２，２’−ビピリジン等）の存在下、塩基（例えば１−メチルイミダゾール等）の存在下、酸化剤（例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル  フリーラジカル等）を反応させることにより、対応するホルミル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
【０３７７】
（３）メトキシカルボニル基からヒドロキシアルキル基への変換
メトキシカルボニル基に対し、還元剤を反応させることにより、対応するヒドロキシアルキル基へと変換することができる。例えばメトキシカルボニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタン等）、還元剤（例えば水素化ジイソブチルアルミニウム等）を反応させることにより、対応するヒドロキシアルキル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、氷冷下〜室温、好ましくは氷冷下で実施することができる。
【０３７８】
（４）メタンスルホニルオキシ基からハロゲンへの変換
メタンスルホニルオキシ基をハロゲン化剤と反応させることにより、対応するハロゲンへと変換することができる。例えばメタンスルホニルオキシ基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばアセトニトリルおよび水等）、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート等の試薬の存在下、ハロゲン化剤（例えばフッ化セシウム等のフッ素化剤等）と反応させることにより、対応するハロゲンを有する化合物を製造することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
【０３７９】
（５）ヒドロキシ基からメタンスルホニルオキシ基への変換
ヒドロキシ基を、例えばメタンスルホニルクロリドと反応させることにより、対応するメタンスルホニルオキシ基へと変換することができる。例えばヒドロキシ基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えば酢酸エチル等）、塩基（例えばトリエチルアミン等）の存在下、メタンスルホニルクロリドと反応させることにより、対応するメタンスルホニルオキシ基を有する化合物を製造することができる。本反応は、氷冷下〜室温、好ましくは０℃で実施することができる。
【０３８０】
（６）ホルミル基からジハロゲン化アルキル基への変換
ホルミル基を、例えば、ハロゲン化剤と反応させることにより、対応するジハロゲン化アルキル基へと変換することができる。例えばホルミル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタンおよびエタノール等）、ハロゲン化剤（例えばビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド等のフッ素化剤）と反応させることにより、対応するジハロゲン化アルキル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、氷冷下〜室温、好ましくは室温で実施することができる。
【０３８１】
（７）チオ炭酸基の脱離
チオ炭酸基に対し、還元剤で処理することにより、チオ炭酸基を脱離することができる。例えばチオ炭酸基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばトルエン等）、ラジカル開始剤（例えば２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）等）の存在下、還元剤（例えば水素化トリブチルすず等）で処理することにより、チオ炭酸基を脱離することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温〜１００℃で実施することができる。
【０３８２】
（８）ヒドロキシ基からチオ炭酸基への変換
ヒドロキシ基に対し、ハロゲン化チオノエステルを反応させることにより、対応するチオ炭酸基へと変換することができる。例えばヒドロキシ基を有する対応出発化合物を、活性化剤（例えば４−ジメチルアミノピリジン等）の存在下、ハロゲン化チオノエステル（例えばクロロチオノギ酸フェニル等）と反応させることにより、対応するチオ炭酸基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
【０３８３】
（９）ホルミル基から１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル基への変換
ホルミル基に対し、トリフルオロメチル化剤と反応させることにより、１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル基へ変換することができる。例えばホルミル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン等）、塩基（例えばフッ化セシウム等）の存在下、トリフルオロメチル化剤（例えば（トリフルオロメチル）トリメチルシラン等）と反応させることにより、対応する１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
【０３８４】
（１０）ヒドロキシ基からアルコキシ基への変換
ヒドロキシ基に対し、アルキル化剤と反応させることにより、対応するアルコキシ基へ変換することができる。例えばヒドロキシ基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタン等）、塩基（例えば水素化ナトリウム等）の存在下、アルキル化剤（例えばヨウ化メチル等のメチル化剤）と反応させることにより、対応するアルコキシ基を有する化合物を製造することができる。本反応は、氷冷下〜室温、好ましくは室温で実施することができる。
【０３８５】
（１１）ヒドロキシ基からフェノキシ基への変換
ヒドロキシ基に対し、フェノールと反応させることにより、対応するフェノキシ基へ変換することができる。例えばヒドロキシ基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン等）、ホスフィン誘導体（例えばトリフェニルホスフィン等）および活性化剤（例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピル等）の存在下、フェノールと反応させることにより、対応するフェノキシ基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
【０３８６】
（１２）ヒドロキシメチル基からベンジルオキシメチル基への変換
ヒドロキシメチル基に対し、ハロゲン化ベンジルと反応させることにより、対応するベンジルオキシメチル基へ変換することができる。例えばヒドロキシメチル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、塩基（例えば水素化ナトリウム等）の存在下、反応補助剤（例えばヨウ化ナトリウム等）の存在下、ハロゲン化ベンジル（例えばベンジルブロミド等）と反応させることにより、対応するベンジルオキシメチル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温〜５０℃で実施することができる。
【０３８７】
（１３）ヒドロキシ基からベンジルオキシ基への変換
ヒドロキシ基に対し、ベンジルアルコールと反応させることにより、対応するベンジルオキシ基へ変換することができる。例えばヒドロキシ基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン等）、ホスフィン誘導体（例えばトリフェニルホスフィン等）の存在下、活性化剤（例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピル等）の存在下、ベンジルアルコールと反応させることにより、対応するベンジルオキシ基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温〜５０℃で実施することができる。
【０３８８】
（１４）Ｎ−（２−オキソプロピル）カルボキサミド基から５−メチル−１，３−チアゾリル基への変換
Ｎ−（２−オキソプロピル）カルボキサミド基に対し、硫化剤と反応させることにより、対応する５−メチル−１，３−チアゾール基へ変換することができる。例えばＮ−（２−オキソプロピル）カルボキサミド基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン等）、硫化剤（例えばローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド）等）と反応させることにより、対応する５−メチル−１，３−チアゾール基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温〜８０℃で実施することができる。
【０３８９】
（１５）カルボキシル基からカルボキサミド基への変換
カルボキシル基に対し、アミンと反応させることにより、対応するカルボキサミド基へ変換することができる。例えばカルボキシル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばクロロホルム等）、活性化剤（例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）の存在下、縮合剤（例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等）の存在下、アミン（例えばアミノアセトン塩酸塩およびベンジルアミン等）と反応させ、塩基（トリエチルアミン）で処理することにより、対応するカルボキサミド基を有する化合物（Ｎ−（２−オキソプロピル）カルボキサミドおよびベンズアミド）へ変換することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
【０３９０】
（１６）メトキシカルボニル基からカルボキシル基への変換
メトキシカルボニル基を塩基または酸で処理することにより、対応するカルボキシル基へ変換することができる。例えばメトキシカルボニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフランおよびメタノール等）、塩基（例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム等）で処理し、酸（例えばクエン酸および塩酸等）で処理することにより、対応するカルボキシル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
【０３９１】
（１７）エトキシカルボニル基からカルボキシル基への変換
エトキシカルボニル基を塩基または酸で処理することにより、対応するカルボキシル基へ変換することができる。例えばエトキシカルボニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフランおよびエタノール等）、塩基（例えば水酸化ナトリウム等）で処理し、酸（クエン酸および塩酸等）で処理することにより、対応するカルボキシル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温〜６０℃で実施することができる。
【０３９２】
（１８）アルケニル基からアルキル基への変換
アルケニル基を、パラジウム炭素などを触媒として、水素で還元することにより、対応するアルキル基へと変換することができる。例えばアルケニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばエタノールおよびテトラヒドロフラン等）、水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理し、酸（例えばクエン酸および塩酸等）で処理することにより、カルボキシル基へ変換することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
【０３９３】
（１９）アルキリデン基からアルキル基への変換
アルキリデン基を、パラジウム炭素などを触媒として、水素で還元することにより、対応するアルキル基へと変換することができる。例えばアルキリデン基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばエタノールおよび酢酸等）、水素雰囲気下、パラジウム炭素（例えばＮＥケムキャット製ＢＮＡタイプ（商品名）等）で処理することにより、対応するアルキル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、加熱下、好ましくは５０℃〜１００℃で実施することができる。
【０３９４】
（２０）アミノ基の脱保護
アミノ基の保護基は、酸で処理することで脱保護することができる。例えば、アミノ基の保護基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等）を、適宜溶媒中（例えば酢酸エチル等）、塩化水素溶液（例えば酢酸エチルまたはジオキサン溶液等）、および適宜濃塩酸で処理することにより、アミノ基を脱保護することができる。本反応は室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
また、接触還元反応を用いてアミノ基を脱保護することもできる。例えば、アミノ基の保護基（例えばベンジルオキシカルボニル等）を常法により遷移金属（パラジウム、ロジウム、白金等）触媒と水素源で処理することにより、アミノ基を脱保護することができる。
【０３９５】
（２１）非芳香族窒素含有環（ピペリジン）のＮ−メチル化
窒素含有環をメチル化剤と反応させることにより、Ｎ−メチル化することができる。例えば、窒素含有環を溶媒中（例えばジクロロメタン等）、塩基（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、還元剤（例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等）の存在下、ホルムアルデヒドと反応させることにより、Ｎ−メチル化することができる。本反応は室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。あるいは、窒素含有環の塩酸塩を溶媒中（例えばアセトニトリル等）、塩基（例えば炭酸カリウム等）の存在下、ヨウ化メチルと反応させることにより、Ｎ−メチル化することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは４０〜６０℃で実施することができる。
【０３９６】
（２２）非芳香族窒素含有環のＮ−フェニル化
非芳香族窒素含有環をフェニルボロン酸と反応させることにより、Ｎ−フェニル化することができる。例えば、非芳香族窒素含有環（例えばピペリジン等）を溶媒中（例えばジクロロメタン等）、塩基（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、銅触媒（例えば酢酸銅（ＩＩ）等）の存在下、フェニルボロン酸と反応させることにより、Ｎ−フェニル化することができる。本反応は室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
【０３９７】
（２３）非芳香族窒素含有環のＮ−ベンジル化
非芳香族窒素含有環をベンズアルデヒドと反応させることにより、Ｎ−ベンジル化することができる。例えば、非芳香族窒素含有環（例えばピペリジン等）を溶媒中（例えばジクロロメタン等）、塩基（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、還元剤（例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等）の存在下、ベンズアルデヒドと反応させることにより、Ｎ−ベンジル化することができる。本反応は室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
【０３９８】
（２４）ジオキサスピロ［４．５］デカニル基からオキソシクロヘキシル基への変換
ジオキサスピロ［４．５］デカニル基を酸で処理することにより、オキソシクロヘキシル基へ変換することができる。例えばジオキサスピロ［４．５］デカニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン等）、酸（例えば塩酸等）で処理することにより、対応するオキソシクロヘキシル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、加熱下、好ましくは４０℃〜６０℃で実施することができる。
【０３９９】
（２５）ベンジルオキシカルボニル基からカルボキシル基への変換
ベンジルオキシカルボニル基を、パラジウム触媒を用いて水素で処理することにより、カルボニル基へ変換することができる。例えばベンジルオキシカルボニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフランおよびエタノール等）、水素加圧下、パラジウム触媒（例えばパラジウム炭素等）で処理することにより、対応するカルボキシル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは４０℃〜６０℃で実施することができる。
【０４００】
（２６）オキソシクロヘキシル基からジオキサスピロ［４．５］デカニル基への変換
オキソシクロヘキシル基をエチレングリコール及び酸で処理することにより、ジオキサスピロ[４．５]デカニル基へ変換することができる。例えばオキソシクロヘキシル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばトルエン等）、酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸等）で処理することにより、対応するジオキサスピロ[４．５]デカニル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは４０℃〜６０℃で実施することができる。
【０４０１】
（２７）ビシクロアルケニル基からビシクロアルキル基への変換
ビシクロアルケニル基を、パラジウム炭素などを触媒として、水素で処理することにより、対応するビシクロアルキル基へと変換することができる。例えばビシクロアルケニル基（例えばビシクロ［３．１．０］ヘキセニル基）を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばエタノール等）、水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理することにより、ビシクロアルキル基（例えばビシクロ［３．１．０］ヘキシル基）へ変換することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
【０４０２】
（２８）シクロアルケニル基からシクロアルキル基への変換
シクロアルケニル基を、パラジウム炭素などを触媒として、水素で処理することにより、対応するシクロアルキル基へと変換することができる。例えばシクロアルケニル基（例えばシクロヘキセニル基等）を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばエタノール等）、水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理することにより、シクロアルキル基（例えばシクロヘキシル基等）へ変換することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
【０４０３】
（２９）非芳香族窒素含有環のＮ−ピリミジル化
非芳香族窒素含有環をハロゲン化ピリミジンと反応させることにより、Ｎ−ピリミジル化することができる。例えば、非芳香族窒素含有環（例えばピペリジン等）を溶媒中（例えばジメチルスルホキシド等）、塩基（例えば炭酸カリウム等）の存在下、室温で反応させた後、塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、ハロゲン化ピリジン（例えば２−クロロピリジン等）と加熱下（例えば１４０℃）で反応させることにより、Ｎ−ピリミジル化することができる。
【０４０４】
（３０）非芳香族窒素含有環のＮ−アルコキシカルボニル化
非芳香族窒素含有環をハロゲン化ギ酸アルキルと反応させることにより、Ｎ−アルコキシカルボニル化することができる。例えば、非芳香族窒素含有環（例えばピペリジン等）を溶媒中（例えばジクロロメタン等）、塩基（例えばトリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジン等）の存在下、ハロゲン化ギ酸アルキル（例えばクロロギ酸メチルおよびクロロギ酸エチル等）と反応させることにより、Ｎ−アルコキシカルボニル化することができる。本反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
【０４０５】
（３１）オキソシクロアルキル基からシアノシクロアルキル基への変換
オキソシクロアルキル基をシアノ化剤（ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド）と反応させることにより、対応するシアノシクロアルキル基へと変換することができる。例えばオキソシクロアルキル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えば１，２−ジメトキシエタン等）、塩基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等）の存在下、シアノ化剤（例えばｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド等）と反応させることにより、対応するシアノシクロアルキル基を有する化合物を製造することができる。本反応は氷冷下〜室温、好ましくは室温で実施することができる。
【０４０６】
（３２）シアノ基からカルボキシル基への変換
シアノ基を濃塩酸で処理することにより、カルボキシル基へと変換することができる。本反応は加熱下、好ましくは８０℃〜１２０℃で実施することができる。
【０４０７】
（３３）シクロペンテニル基からジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキシル基への変換
シクロペンテニル基をクロロジフルオロ酢酸ナトリウムと反応させることにより、ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキシル基へ変換することができる。例えばシクロペンテニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばジエチレングリコールジメチルエーテル等）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムと反応させることにより、対応するジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキシル基を有する化合物を製造することができる。本反応は加熱下、好ましくは１５０℃〜２００℃で実施することができる。
【０４０８】
（３４）シクロヘキセニル基からビシクロ［４．１．０］へプチル基への変換
シクロヘキセニル基をジハロゲノメタンと反応させることにより、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル基へ変換することができる。例えばシクロヘキセニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタン等）、ジエチル亜鉛の存在下、ジハロゲノメタン（例えばジヨードメタンおよびクロロヨードメタン等）で処理することにより、対応するビシクロ［４．１．０］へプチル基を有する化合物を製造することができる。本反応は氷冷下〜室温、好ましくは室温で実施することができる。
【０４０９】
（３５）カルボキシル基からベンジルオキシカルボニル基への変換
カルボキシル基をベンジルアルコールまたはハロゲン化ベンジルと反応させることにより、ベンジルオキシカルボニル基へ変換することができる。例えばカルボキシル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばクロロホルム等）、活性化剤（例えば４−ジメチルアミノピリジン等）の存在下、縮合剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等）の存在下、ベンジルアルコールと反応させることにより、対応するベンジルオキシカルボニル基を有する化合物を製造することができる。あるいは、カルボキシル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、塩基（例えば炭酸セシウム等）の存在下、ハロゲン化ベンジル（例えばベンジルブロミド等）と反応させることにより、対応するベンジルオキシカルボニル基を有する化合物を製造することができる。これらの反応は、室温〜加熱下、好ましくは室温〜６０℃で実施することができる。
【０４１０】
（３６）ヒドロキシシクロアルキル基からオキソシクロアルキル基への変換
ヒドロキシシクロアルキル基を酸化剤と反応させることにより、対応するオキソシクロアルキル基へ変換することができる。例えばヒドロキシシクロアルキル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタン等）、酸化剤（例えばＮ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシドおよび過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム等）と反応せることにより、対応するオキソシクロアルキル基を有する化合物を製造することができる。本反応は氷冷下〜室温、好ましくは室温で実施することができる。
【０４１１】
（３７）オキソシクロアルキル基からジハロゲン化シクロアルキル基への変換
オキソシクロアルキル基をハロゲン化剤と反応させることにより、対応するジハロゲン化シクロアルキル基へ変換することができる。例えばオキソシクロアルキル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタンおよびエタノール等）、ハロゲン化剤（例えばビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド等のフッ素化剤）と反応させることにより、対応するジハロゲン化シクロアルキル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、氷冷下〜室温、好ましくは室温で実施することができる。
【０４１２】
（３８）フェニル基からシクロヘキシル基への変換
フェニル基を水素で還元することにより、対応するシクロヘキシル基へ変換することができる。例えばフェニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えば酢酸等）、触媒（例えば酸化白金（ＩＶ）等）の存在下、水素加圧することにより、対応するシクロヘキシル基を有する化合物を製造することができる。本反応は加熱下、好ましくは４０℃〜８０℃で実施することができる。
【０４１３】
（３９）α，β−不飽和カルボニル基への１，４−付加
α，β−不飽和カルボニル基に対し、１，４−付加反応を行うことでアルキル化することができる。例えば対応出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン等）、触媒（例えばヨウ化銅（Ｉ）等）の存在下、アルキル化剤（例えばメチルリチウム等のメチル化剤）と反応させることにより、アルキル化することができる。本反応は−７８℃〜室温、好ましくは−７８℃〜２５℃で実施することができる。
【０４１４】
（４０）メチレンシクロアルキル基からスピロアルキル基への変換
メチレンシクロアルキル基をジエチル亜鉛およびジハロゲノメタンの存在下で反応させることにより、対応するスピロアルキル基へ変換することができる。例えばメチレンシクロアルキル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタン等）、ジエチル亜鉛およびジハロゲノメタン（例えばクロロヨードメタン等）の存在下で反応させることにより、対応するスピロアルキル基を有する化合物を製造することができる。本反応は０℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。
【０４１５】
（４１）アルコキシカルボニル基からクロロカルボニル基への変換
アルコキシカルボニル基を塩素化剤と反応させることにより、対応するクロロカルボニル基へ変換することができる。例えばアルコキシカルボニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばアセトニトリル等）、塩素化剤（例えば塩化ホスホリル等）と反応させることにより、対応するクロロカルボニル基を有する化合物を製造することができる。本反応は加熱下、好ましくは８０℃〜１２０℃で実施することができる。
【０４１６】
（４２）非芳香族窒素含有環のＮ−クロロカルボニル化
非芳香族窒素含有環をトリホスゲンと反応させることにより、Ｎ−クロロカルボニル化することができる。例えば、非芳香族窒素含有環（例えばピペリジン等）を溶媒中（例えばジクロロメタン等）、塩基（例えばピリジンおよびジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、トリホスゲンと反応させることにより、Ｎ−クロロシカルボニル化することができる。本反応は０℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。
【０４１７】
（４３）ヒドロキシ基からハロゲンへの変換
ヒドロキシ基をハロゲン化剤と反応させることにより、ハロゲンへ変換することができる。例えばヒドロキシ基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタン等）、ハロゲン化剤（例えば（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド等のフッ素化剤等）と反応させることにより、対応するハロゲンを有する化合物を製造することができる。本反応は０℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。
【実施例】
【０４１８】
以下、実施例、参考例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０４１９】
（実施例）
実施例１
３−（トランス−２−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化９０】
2019151626.tif 000091
ｔｒａｎｓ，ラセミ体
参考例１−１で製造した７−クロロ−３−（トランス−２−メチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン１３０ｍｇおよび７ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール溶液３ｍＬの混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物に７ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール溶液３ｍＬを追加し、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加えた。析出物を濾取し、水と少量のエタノールで洗浄し、減圧乾燥することにより、標題化合物７５ｍｇ（収率６２％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２０】
実施例２
８−アミノ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−カルボニトリルの製造
【化９１】
2019151626.tif 000092
参考例２−１で製造した３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−カルボニトリル２４０ｍｇ、２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール溶液１０ｍＬの混合液を、マイクロウェーブ照射下、１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、減圧濃縮した。析出物を濾取し、水と酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標題化合物１８５ｍｇ（収率８１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２１】
実施例３〜１６：
対応する原料化合物を実施例１と同様にして処理して下記第１表記載の化合物を得た。
第１表
【表１】
2019151626.tif 000093
第１表（続き）
【表２】
2019151626.tif 000094
第１表（続き）
【表３】
2019151626.tif 000095
【０４２２】
実施例１７
３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化９２】
2019151626.tif 000096
ラセミ体
２〜５ｍＬマイクロウェーブ用フラスコに、参考例１７−１で製造した８−クロロ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン１８０ｍｇ、２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−イソプロパノール溶液２ｍＬを加え、マイクロウェーブ照射下、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加えた。析出物を濾取し、水、酢酸エチルで順次洗浄し、減圧乾燥することにより、標題化合物１３２ｍｇ（収率７９％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２３】
実施例１８〜３５：
対応する原料化合物を実施例１７と同様にして処理して下記第２表記載の化合物を得た。
第２表
【表４】
2019151626.tif 000097
第２表（続き）
【表５】
2019151626.tif 000098
第２表（続き）
【表６】
2019151626.tif 000099
第２表（続き）
【表７】
2019151626.tif 000100
【０４２４】
実施例３６
３−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化９３】
2019151626.tif 000101
０．５〜２ｍＬマイクロウェーブ用フラスコに、参考例３６−１で製造した８−クロロ−３−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン１９．６ｍｇ、イソプロパノール１ｍＬ、２８％アンモニア水０．５ｍＬ（７．４０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、減圧濃縮した。析出物を濾取し、水で洗浄することにより、標題化合物１３．２ｍｇ（収率７３％）を薄茶色粉末として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２５】
実施例３７〜７６：
対応する原料化合物を実施例３６と同様にして処理して下記第３表記載の化合物を得た。
第３表
【表８】
2019151626.tif 000102
第３表（続き）
【表９】
2019151626.tif 000103
第３表（続き）
【表１０】
2019151626.tif 000104
第３表（続き）
【表１１】
2019151626.tif 000105
第３表（続き）
【表１２】
2019151626.tif 000106
第３表（続き）
【表１３】
2019151626.tif 000107
第３表（続き）
【表１４】
2019151626.tif 000108
第３表（続き）
【表１５】
2019151626.tif 000109
第３表（続き）
【表１６】
2019151626.tif 000110
【０４２６】
実施例７７
３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化９４】
2019151626.tif 000111
ラセミ体
２〜５ｍＬ反応容器に、参考例７７−１で製造した８−クロロ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン２５０ｍｇ及び２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−イソプロパノール溶液４．４ｍＬを加え、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、濾過し、濾取物をエタノールで洗浄した。得られた薄黄色固体１８０ｍｇをＸｂｒｉｄｇｅ（Ｃ１８．５μｍ、ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ）を用いてＨＰＬＣ分取を行った（溶離液：０．１ｖｏｌ％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝８／２）。目的物を含む画分を集め、減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取し、水、エタノールで洗浄、減圧乾燥し、標題化合物１１６ｍｇ（収率５０％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２７】
実施例７８：
対応する原料化合物を実施例７７と同様にして処理して下記第４表記載の化合物を得た。
第４表
【表１７】
2019151626.tif 000112
【０４２８】
実施例７９
３−（２−プロピルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化９５】
2019151626.tif 000113
ラセミ体
１０〜２０ｍＬマイクロウェーブ用フラスコに参考例７９−１で製造した８−クロロ−３−（２−プロピルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン０．６１ｇ、イソプロピルアルコール１０ｍＬ、２８％アンモニア水溶液５ｍＬを加え、マイクロウェーブ照射下、１００℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後に室温まで放冷した後反応溶液に水を加え、減圧濃縮した後、析出物をろ過し、水洗した。得られた固体を、Ｍｏｒｉｔｅｘ中圧分取（プリフパックＳＩサイズ６０（３０ｇ））を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０〜０：１００）に付して、目的物を含む画分を集め、該画分を減圧濃縮することにより、標題化合物０．３８ｇ（収率６７％）を微赤色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２９】
実施例８０〜８３：
対応する原料化合物を実施例７９と同様にして処理して下記第５表記載の化合物を得た。
第５表
【表１８】
2019151626.tif 000114
【０４３０】
実施例８４
３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化９６】
2019151626.tif 000115
参考例８４−１で製造した８−クロロ−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを実施例１７と同様にして反応させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物１６５ｍｇに、エタノール２ｍＬ、水１ｍＬを加え室温で４時間３０分間撹拌した。濾過した後、得られた濾取物をエタノールで洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物０．１５ｇ（収率９１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３１】
実施例８５
３−シクロヘキシル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩の製造
【化９７】
2019151626.tif 000116
実施例３で製造した３−シクロヘキシル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン１６５ｍｇに４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液５ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することにより標題化合物１３９ｍｇ（収率７２％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３２】
実施例８６
３−［トランス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化９８】
2019151626.tif 000117
ｔｒａｎｓ，ラセミ体
（１）２００ｍＬナスフラスコに参考例８６−２で製造した６−クロロ−Ｎ４−［トランス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４，５−ジアミン１１６ｍｇ、ジクロロメタン１．６ｍＬ、酢酸１．６ｍＬを加えて、氷冷下、亜硝酸ナトリウム３６ｍｇの水３１５μＬ溶液を滴下した。反応混合物を氷冷下、３０分間撹拌した後、酢酸エチル２８ｍＬ、氷水２８ｍＬを加え、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することで、７−クロロ−３−［トランス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの粗生成物を得た。
【０４３３】
（２）上記（１）で得られた７−クロロ−３−［トランス−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの粗生成物に７ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール溶液２ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥することで標題化合物３７．８ｍｇ（収率３４％（２工程））を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３４】
実施例８７〜９１：
対応する原料化合物を実施例８６と同様にして処理して下記第６表記載の化合物を得た。
第６表
【表１９】
2019151626.tif 000118
【０４３５】
実施例９２
３−シクロヘキシル−５−メトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化９９】
2019151626.tif 000119
（１）実施例５で製造した３−シクロヘキシル−５−（メチルスルファニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン１９９ｍｇ、ジクロロメタン５ｍＬの溶液に、氷冷下、メタクロロ過安息香酸（約３０％含水）４５１ｍｇを加え、氷冷下３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮することで、３−シクロヘキシル−５−（メチルスルホニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの粗生成物２７０ｍｇを黄色粉末として得た。
【０４３６】
（２）上記（１）で得られた３−シクロヘキシル−５−（メチルスルホニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの粗生成物１４６ｍｇ、およびメタノール３ｍＬの混合物に、１ｍｏｌ／Ｌナトリウムメトキサイドメタノール溶液０．７４ｍＬを加え、室温で２時間３０分間撹拌した。メタノールで希釈し、析出物を濾取した。クロロホルム、酢酸エチルで順に洗浄し、減圧乾燥することで標題化合物４６ｍｇ（収率４６％（２工程））を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３７】
実施例９３
３−シクロヘキシル−５−エトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１００】
2019151626.tif 000120
参考例９３−１で製造した３−シクロヘキシル−５−（メチルスルフィニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン１２０ｍｇ、ナトリウムエトキサイド２２０ｍｇ、およびエタノール５ｍＬの混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取した。水とエタノールで洗浄し、減圧乾燥することで標題化合物９３ｍｇ（収率８３％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３８】
実施例９４
３−［トランス−３−メチルシクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１０１】
2019151626.tif 000121
ｔｒａｎｓ，ラセミ体
３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン１４０ｍｇ、シス−３−メチルシクロヘキサノール３５２ｍｇ、および１，４−ジオキサン５０ｍＬの混合物を窒素置換した後、混合物にシアノメチレントリメチルホスホラン３５５ｍｇを加え、１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜０／１００）により精製することで、標題化合物１２２ｍｇ（収率５１％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３９】
実施例９５〜１１０：
対応する原料化合物を実施例９４と同様にして処理して下記第７表記載の化合物を得た。
第７表
【表２０】
2019151626.tif 000122
第７表（続き）
【表２１】
2019151626.tif 000123
第７表（続き）
【表２２】
2019151626.tif 000124
第７表（続き）
【表２３】
2019151626.tif 000125
【０４４０】
実施例１１１
３−［シス−２−メトキシシクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５-ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１０２】
2019151626.tif 000126
ｃｉｓ，ラセミ体
参考例１１１−１で製造したＮ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（シス−２−メトキシシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン２３１ｍｇ、クロロホルム２ｍＬ、およびトリフルオロ酢酸２ｍＬの混合物にトリエチルシラン０．３３６ｍＬを加え、５０℃で３日間撹拌した。反応混合物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）により精製することで、標題化合物４９ｍｇ（収率４７％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４１】
実施例１１２〜１２７：
対応する原料化合物を実施例１１１と同様にして処理して下記第８表記載の化合物を得た。
第８表
【表２４】
2019151626.tif 000127
第８表（続き）
【表２５】
2019151626.tif 000128
第８表（続き）
【表２６】
2019151626.tif 000129
第８表（続き）
【表２７】
2019151626.tif 000130
【０４４２】
実施例１２８
３−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１０３】
2019151626.tif 000131
ラセミ体
参考例１２８−１で製造したＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン５２０ｍｇ、トリエチルシラン０．８ｍＬ、およびトリフルオロ酢酸５ｍＬの混合物を７０℃で１日攪拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、濾取し、減圧乾燥することにより標題化合物１１４ｍｇ（収率４６％）を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４３】
実施例１２９〜１３１：
対応する原料化合物を実施例１２８と同様にして処理して下記第９表記載の化合物を得た。
第９表
【表２８】
2019151626.tif 000132
【０４４４】
実施例１３２
３−［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（プロパン―２−イル）シクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１０４】
2019151626.tif 000133
実施例１０６で製造した３−［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（プロパ−１−エン−２−イル）シクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン７２ｍｇ、エタノール５ｍＬ、およびテトラヒドロフラン５ｍＬの混合物に１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で５時間３０分撹拌した。反応混合物を窒素置換した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、固体を濾取し、減圧乾燥することで、標題化合物５６ｍｇ（収率７７％）を無色粉体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４５】
実施例１３３
３−（３−メチルシクロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化１０５】
2019151626.tif 000134
ｃｉｓ体、ｔｒａｎｓ体の混合物
（１）ナス型フラスコに、実施例１９で製造した、３−（３−メチレンシクロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン４０ｍｇ、エタノール２ｍＬ、および反応混合溶液が均一透明になるまで酢酸を加え、更に５％パラジウム炭素（ＮＥケムキャット製、ＢＮＡタイプ（商品名））８．８ｍｇを加え、水素バルーン雰囲気下、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を窒素置換した後、濾過し、濾液を減圧濃縮することで、標題化合物の粗生成物３３ｍｇ（収率８２％）を白色固体として得た。
（２）ナス型フラスコに、得られた粗生成物３１ｍｇ、エタノール１ｍＬ、水０．５ｍＬを加え、室温で２時間撹拌した。生成した固体を濾過し、減圧乾燥することにより、標題化合物５．６ｍｇ（収率１８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４６】
実施例１３４
３−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（プロパン―２−イル）シクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１０６】
2019151626.tif 000135
実施例１０７で製造した３−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（プロパ−１−エン−２−イル）シクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンを実施例１３２と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４７】
実施例１３５
３−［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【化１０７】
2019151626.tif 000136
参考例１３５−１で製造した３−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン２塩酸塩２００ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２９６ｍＬ、ホルムアルデヒド０．０５５５ｍＬ、およびジクロロメタン５ｍＬの混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド２９０ｍｇを加え、４日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄後、固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標題化合物９２ｍｇ（収率５８％）を淡赤色粉体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４８】
実施例１３６
３−［（３Ｒ）−１−フェニルピペリジン−３−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１０８】
2019151626.tif 000137
参考例１３６−１で製造した３−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン２塩酸塩２００ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）２４９ｍｇ、フェニルボロン酸１６７ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．９５１ｍＬ、およびジクロロメタン７ｍＬの混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物に酢酸銅（ＩＩ）２４９ｍｇ、フェニルボロン酸１６７ｍｇを追加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜３０／７０）により精製することで標題化合物２６ｍｇ（収率１３％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４９】
実施例１３７
３−［（３Ｓ）−１−フェニルピペリジン−３−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１０９】
2019151626.tif 000138
参考例１３５−１で製造した３−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン２塩酸塩を実施例１３６と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５０】
実施例１３８
３−［（３Ｓ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１１０】
2019151626.tif 000139
参考例１３５−１で製造した３−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン２塩酸塩とベンズアルデヒドを用いて、実施例１３５と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５１】
実施例１３９
３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１１１】
2019151626.tif 000140
参考例１３９−１で製造した３−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール５８ｍｇ、トリフェニルホスフィン１３４ｍｇ、ベンジルアルコール０．５３ｍＬ、テトラヒドロフラン３ｍＬの懸濁液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液）０．２７ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜３０／７０）により精製することで、標題化合物１５ｍｇ（収率１８％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５２】
実施例１４０
３−［シス−３−メチルシクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化１１２】
2019151626.tif 000141
ｃｉｓ，ラセミ体
参考例１４０−１で製造した８−クロロ−３−（シス−３−メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン３０８ｍｇの２．０ｍｏｌ／Ｌアンモニアイソプロパノール１０ｍＬ溶液を封管し、１００℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣を水と少量のエタノールで洗浄し、固体を濾取し、減圧乾燥することで標題化合物２５０ｍｇ（収率８８％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５３】
実施例１４１〜１７０：
対応する原料化合物を実施例１４０と同様にして処理して下記第１０表記載の化合物を得た。
第１０表
【表２９】
2019151626.tif 000142
第１０表（続き）
【表３０】
2019151626.tif 000143
第１０表（続き）
【表３１】
2019151626.tif 000144
第１０表（続き）
【表３２】
2019151626.tif 000145
第１０表（続き）
【表３３】
2019151626.tif 000146
第１０表（続き）
【表３４】
2019151626.tif 000147
第１０表（続き）
【表３５】
2019151626.tif 000148
【０４５４】
実施例１７１
３−シクロヘキシル−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化１１３】
2019151626.tif 000149
マイクロウェーブ用反応容器に３−ブロモ−５−メチル−ピラジン−２−アミン５７０ｍｇ、シクロヘキサンカルボヒドラジド５３０ｍｇ、トリエチルアミン６２５μＬ、およびＮ−メチルピロリドン３ｍＬを加え密封し、マイクロウェーブ照射下、２２５℃で３時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２５／７５〜０／１００〜溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８０／２０）により精製することで標題化合物１３．９ｍｇ（収率２％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５５】
実施例１７２
３−［シス−２，２−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化１１４】
2019151626.tif 000150
ｃｉｓ，ラセミ体
参考例１７２−１で得られた３−［シス−２，２−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン２３ｍｇ、トリエチルシラン０．０４ｍＬ、およびトリフルオロ酢酸２ｍＬの混合物を７０℃で２日間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜０／１００）により精製することで標題化合物５．９ｍｇ（収率４５％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５６】
実施例１７３〜１７８：
対応する原料化合物を実施例１７２と同様にして処理して下記第１１表記載の化合物を得た。
第１１表
【表３６】
2019151626.tif 000151
【表３７】
2019151626.tif 000152
【０４５７】
実施例１７９
３−［（１Ｒ，５Ｓ、６ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化１１５】
2019151626.tif 000153
実施例１６３で合成した３−［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン８０ｍｇ、およびエタノール２０ｍＬの混合物を窒素置換した後、１０％パラジウム炭素４０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を窒素置換した後、セライトろ過により不溶物を除いた。不溶物をエタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製後、逆相ＨＰＬＣ（溶媒：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液＝９０／１０〜６５／３５）で精製することにより、標題化合物４７．６ｍｇ（収率５９％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５８】
実施例１８０
３−シクロヘキシルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化１１６】
2019151626.tif 000154
マイクロウェーブ用反応容器に参考例１８０−１で製造した８−クロロ−３−シクロヘキシルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン５１．８ｍｇ、７ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール溶液２．５ｍＬを加えて、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）により精製することで、標題化合物３２．２ｍｇ（収率６８％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５９】
実施例１８１〜１８５：
対応する原料化合物を実施例１８０と同様にして処理して下記第１２表記載の化合物を得た。
第１２表
【表３８】
2019151626.tif 000155
【０４６０】
実施例１８６
３−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミンの製造
【化１１７】
2019151626.tif 000156
参考例１８６−１で製造した３−シクロヘキシル−８−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ビリジン２．０ｇ、およびメタノール９０ｍＬの混合物に１０％パラジウム炭素３００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製した後、再度ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル）により精製することで、標題化合物９６０ｍｇ（収率５５％）を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６１】
実施例１８７
３−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１１８】
2019151626.tif 000157
（１）２５ｍＬナスフラスコに参考例１８７−１で製造した３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン２３５ｍｇ、１０％パラジウム炭素１１７ｍｇ、およびエタノール１．９ｍＬを加えて、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を窒素置換し、不溶物をセライト濾過により除き、濾液を減圧濃縮することで、３−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン粗生成物を得た。
【０４６２】
（２）上記（１）で得られた３−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミンに、クロロホルム１．９ｍＬ、トリエチルシラン３０９μＬ、およびトリフルオロ酢酸１．９ｍＬを加え、５０℃で終夜撹拌した後、クロロホルム１．９ｍＬ、トリエチルシラン３０９μＬを追加し、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３度抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜７５／２５）により精製することで、標題化合物７３ｍｇ（収率８２％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６３】
実施例１８８
３−シクロヘキシルイソキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１１９】
2019151626.tif 000158
参考例１８８−１で製造した３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンを実施例１７２と同様に反応することで標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６４】
実施例１８９
３−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−アミンの製造
【化１２０】
2019151626.tif 000159
参考例１８９−１で製造したＮ’−（５−アミノピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジドを参考例１４２−１と同様に反応することで標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６５】
実施例１９０〜２４７：
それぞれの前記実施例で製造したラセミ混合物またはジアステレオマー混合物をキラル高速液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）またはキラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルＳＦＣ）で分割することにより、下記第１３表記載の化合物を得た。
第１３表
【表３９】
2019151626.tif 000160
第１３表（続き）
【表４０】
2019151626.tif 000161
第１３表（続き）
【表４１】
2019151626.tif 000162
第１３表（続き）
【表４２】
2019151626.tif 000163
第１３表（続き）
【表４３】
2019151626.tif 000164
第１３表（続き）
【表４４】
2019151626.tif 000165
第１３表（続き）
【表４５】
2019151626.tif 000166
第１３表（続き）
【表４６】
2019151626.tif 000167
第１３表（続き）
【表４７】
2019151626.tif 000168
第１３表（続き）
【表４８】
2019151626.tif 000169
第１３表（続き）
【表４９】
2019151626.tif 000170
第１３表（続き）
【表５０】
2019151626.tif 000171
第１３表（続き）
【表５１】
2019151626.tif 000172
第１３表（続き）
【表５２】
2019151626.tif 000173
第１３表（続き）
【表５３】
2019151626.tif 000174
第１３表（続き）
【表５４】
2019151626.tif 000175
第１３表（続き）
【表５５】
2019151626.tif 000176
【０４６６】
実施例２４８
５−クロロ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化１２１】
2019151626.tif 000177
１０ｍＬ円筒型フラスコにアルゴンガス気流下、実施例２６で製造した３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン５０ｍｇ、テトラヒドロフラン０．５ｍＬ、およびＮ−クロロスクシンイミド３２ｍｇを室温で加え、２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカＭ（１６ｇ））を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２〜９２：８）に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．６（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を含む画分を集め、減圧濃縮し、微黄色固体を得た。得られた固体に酢酸エチルを加え３０分間撹拌し、濾過することにより、標題化合物１６ｍｇ（収率２８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６７】
実施例２４９
３−（１−メチルピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化１２２】
2019151626.tif 000178
ラセミ体
２０ｍＬ円筒型フラスコに、参考例２４９−１で製造した３−（ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン三塩酸塩６６．９ｍｇ、アセトニトリル１ｍＬ、ヨウ化メチル０．０２２ｍＬ、および炭酸カリウム１２７ｍｇを加え、５０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え減圧濃縮し、析出した固体を濾過した。得られた固体を水洗することにより、標題化合物１３．５ｍｇ（収率２５％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６８】
実施例２５０
３−（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化１２３】
2019151626.tif 000179
ラセミ体
２０ｍＬ円筒型フラスコに参考例２４９−１で製造した３−（ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン三塩酸塩０．２９ｇ、炭酸カリウム０．２１ｇ、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した後、濾過した。
濾液を２０ｍＬ円筒型フラスコに入れ、２−クロロピリミジン０．１４ｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．３９ｇを加え、１４０℃で８時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に水１０ｍＬを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をジクロロメタン：メタノール＝９：１溶液で洗浄することにより、標題化合物５６．２ｍｇ（収率１９％）を薄茶色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６９】
実施例２５１
２−（８−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルの製造
【化１２４】
2019151626.tif 000180
ラセミ体
２０ｍＬ円筒型フラスコに、参考例２４９−１で製造した３−（ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン三塩酸塩５８．２ｍｇ、トリエチルアミン０．１４ｍＬ、ジクロロメタン２ｍＬ、クロロギ酸メチル２３．１８ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水およびメタノールを加え、減圧濃縮し、析出した固体を濾過した。得られた固体を水、エタノールで洗浄することにより、標題化合物２２．６ｍｇ（収率４１％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７０】
実施例２５２
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化１２５】
2019151626.tif 000181
（１）１０ｍＬの円筒型フラスコに、参考例２５２−１で製造した３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン３８ｍｇを入れ、アルゴン気流下、室温で撹拌しながら、オキシ塩化リン５００μＬを加え、１３０℃で５時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、８−クロロ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２、４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン粗生成物５８ｍｇを茶色油状物として得た。
（２）０．５〜２ｍＬマイクロウェーブ用円筒型フラスコに、（１）で得た８−クロロ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２、４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン５８ｍｇ、２−プロパノール（１ｍＬ）を入れ、そこに水酸化アンモニウム１８０ｍｇを室温で加えた。該混合物をマイクロウェーブ照射下、１００℃で１時間撹拌した。反応終了後に、反応溶液に水を加え、その混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカ（１６ｇ））を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３〜４６：５４）に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．４５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１））を含む画分を集め、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、混合物を濾過することにより、標題化合物５ｍｇ（収率９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７１】
実施例２５３
３−（シクロヘキシル）−イソキサゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−８−アミンの製造
【化１２６】
2019151626.tif 000182
３０ｍＬ円筒型フラスコに、参考例２５３−１で製造した３−（シクロヘキシル）−イソオキサゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オール５４．６ｍｇ、オキシ塩化リン１１．６ｍＬを入れ、１００℃で１０時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を１４％アンモニア水に２５℃を超えないように滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＭｏｒｉｔｅｘ中圧分取（プリフパックＳＩサイズ２０（１０ｇ））を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９５：５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。析出した固体に酢酸エチルを加え、濾過し、酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物９．８ｍｇ（収率１８％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７２】
（参考例）
次に、参考例を示す。
【０４７３】
参考例４−２
６−クロロ−Ｎ４−シクロヘキシル−２−メチルピリミジン−４，５−ジアミンの製造
【化１２７】
2019151626.tif 000183
５−アミノ−４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン１．０ｇ、シクロヘキシルアミン７７０μＬ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．２ｍＬ、およびＮ−メチルピロリドン５ｍＬの混合物を１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物にシクロヘキシルアミン７７０μＬ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．２ｍＬを追加し、１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）により精製することで、標題化合物１．３５ｇ（収率１００％）を褐色粉体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４１／２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７４】
参考例１−２等：
対応する原料化合物を参考例４−２と同様にして処理して下記第１４表記載の化合物を得た。
第１４表
【表５６】
2019151626.tif 000184
第１４表（続き）
【表５７】
2019151626.tif 000185
第１４表（続き）
【表５８】
2019151626.tif 000186
第１４表（続き）
【表５９】
2019151626.tif 000187
第１４表（続き）
【表６０】
2019151626.tif 000188
第１４表（続き）
【表６１】
2019151626.tif 000189
【０４７５】
参考例１４−２
６−クロロ−Ｎ４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４，５−ジアミンの製造
【化１２８】
2019151626.tif 000190
５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン５００ｍｇ、２，６−ジフルオロアニリン１．５４ｍＬ、およびＮ−メチルピロリドン１ｍＬの混合物をマイクロウェーブ照射下、１５０℃で２時間撹拌し、１８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）により精製することで、標題化合物３５９ｇ（収率４６％）を黄色粉体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５７／２５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７６】
参考例５−２
６−クロロ−Ｎ４−シクロヘキシル−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４，５−ジアミンの製造
【化１２９】
2019151626.tif 000191
参考例５−３で製造した６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（メチルスルファニル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン９１０ｍｇ、塩化すず（ＩＩ）二水和物２．７１ｇ、およびエタノール１５ｍＬの混合物を加熱還流下、２時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）により精製することで、標題化合物５１０ｍｇ（収率６２％）を橙色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７３／２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７７】
参考例６−１
７−クロロ−３−シクロヘキシル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの製造
【化１３０】
2019151626.tif 000192
参考例６−２で製造した６−クロロ−Ｎ４−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン２８８ｍｇ、酢酸２ｍＬ、ジクロロメタン２ｍＬの溶液に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム８７ｍｇを含む水溶液０．４ｍＬを滴下し、１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下した。クロロホルムで２度抽出し、有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮することで、標題化合物２８２ｍｇ（収率９４％）を褐色粉体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０６／３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７８】
参考例１−１等：
対応する原料化合物を参考例６−１と同様にして処理して下記第１５表記載の化合物を得た。
第１５表
【表６２】
2019151626.tif 000193
第１５表（続き）
【表６３】
2019151626.tif 000194
第１５表（続き）
【表６４】
2019151626.tif 000195
第１５表（続き）
【表６５】
2019151626.tif 000196
第１５表（続き）
【表６６】
2019151626.tif 000197
【０４７９】
参考例９３−１
３−シクロヘキシル−５−（メチルスルフィニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１３１】
2019151626.tif 000198
実施例５で製造した３−シクロヘキシル−５−（メチルスルファニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン４２７ｍｇのジクロロメタン２０ｍＬ溶液に、氷冷下、メタクロロ過安息香酸（約３０％含水）４４４ｍｇを加え、氷冷下２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０〜０／１００〜溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）により精製することで、標題化合物２４２ｍｇ（収率５３％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８０】
参考例１１２−２
シス−２−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサノールの製造
【化１３２】
2019151626.tif 000199
ｃｉｓ，ラセミ体
参考例１１２−３で製造したシス−２−（７−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）シクロヘキサノール５５０ｍｇ、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン８２６ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．７５５ｍＬ、およびテトラヒドロフラン７ｍＬの混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に２０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮することで、標題化合物１．１９ｇを淡黄色粉体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８１】
参考例１１６−２等：
対応する原料化合物を参考例１１２−２と同様にして処理して下記第１６表記載の化合物を得た。
第１６表
【表６７】
2019151626.tif 000200
【０４８２】
参考例１１２−１
Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１３３】
2019151626.tif 000201
ｔｒａｎｓ，ラセミ体
参考例１１２−２で製造したシス−２−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサノール６００ｍｇのジクロロメタン１０ｍＬ溶液に（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド０．２２２ｍＬを加え、室温で５時間３０分間撹拌した。反応混合物に（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド０．２２２ｍＬを追加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）により精製することで、標題化合物１８９ｍｇ（収率３１％）を無色粉体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８３】
参考例１１３−２
２−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサノンの製造
【化１３４】
2019151626.tif 000202
ラセミ体
参考例１１２−２で製造したシス−２−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサノール２００ｍｇのジクロロメタン８ｍＬ溶液に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン４７６ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で２０分間撹拌した後、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）により精製することで、標題化合物１９６ｍｇ（収率９８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８４】
参考例１１３−１
３−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１３５】
2019151626.tif 000203
ラセミ体
参考例１１３−２で製造した２−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサノンを参考例１１２−１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８５】
参考例１１４−１等：
参考例１１３−１で製造した３−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンをキラルＨＰＬＣで光学分割し、下記第１７表記載の化合物を得た。
第１７表
【表６８】
2019151626.tif 000204
【０４８６】
参考例１１１−１
Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［シス−２−メトキシシクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１３６】
2019151626.tif 000205
ｃｉｓ，ラセミ体
参考例１１２−２で製造したシス−２−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサノール２２４ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）２０．１ｍｇを加え、５分間撹拌した後、ヨウ化メチル０．０３１ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム（６０％）２０．１ｍｇ、ヨウ化メチル０．０３１ｍＬを追加し、２時間３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮することで、標題化合物２４０ｍｇ（収率１０４％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８７】
参考例１１６−１
Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［トランス−２−メトキシシクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１３７】
2019151626.tif 000206
ｔｒａｎｓ，ラセミ体
参考例１１６−２で製造したトランス−２−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサノールを参考例１１１−１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８８】
参考例１１７−３
［シス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキシル］メタノールの製造
【化１３８】
2019151626.tif 000207
ｃｉｓ，ラセミ体
参考例１１７−４で製造したシス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル８．８８ｇのジクロロメタン７５ｍＬ溶液を窒素置換した後、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）４５ｍＬを１５分間かけて滴下した。反応混合物を徐々に室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応混合物に酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、終夜撹拌した後、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）により精製することで、標題化合物７．０３ｇ（収率８６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８９】
参考例１１７−２
シス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサンカルバルデヒドの製造
【化１３９】
2019151626.tif 000208
ｃｉｓ，ラセミ体
３００ｍＬナスフラスコに、参考例１１７−３で製造した［シス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキシル］メタノール５．４９ｇ、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート１８７ｍｇ、２，２’−ビピリジン７８．６ｍｇ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル  フリーラジカル８１．６ｍｇ、１−メチルイミダゾール７８．９μＬ、アセトニトリル２５ｍＬを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）により精製することで、標題化合物３．７２ｇ（収率６８％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９０】
参考例１１７−１
Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［シス−３−エテニルシクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１４０】
2019151626.tif 000209
ｃｉｓ，ラセミ体
２５ｍＬナスフラスコにメチルトリフェニルホスホニウムブロミド３００ｍｇ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド９１ｍｇ、トルエン２ｍＬを加えて、窒素雰囲気とし、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に参考例１１７−２で製造したシス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサンカルバルデヒド２３０ｍｇのテトラヒドロフラン８．２ｍＬ溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）により精製することで、標題化合物１０２ｍｇ（収率４５％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９１】
参考例１１８−２
メタンスルホン酸［シス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキシル］メチルの製造
【化１４１】
2019151626.tif 000210
ｃｉｓ，ラセミ体
２５ｍＬナスフラスコに参考例１１７−３で製造した［シス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキシル］メタノール３０８ｍｇ、酢酸エチル２．８ｍＬ、トリエチルアミン１５６μＬを加えて、氷浴で０℃に冷却した。混合物にメタンスルホニルクロリド６５．４μＬを加え、３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３度抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルを加えた。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することで、標題化合物３６３ｍｇを無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９２】
参考例１１８−１
Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［シス−３−（フルオロメチル）シクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１４２】
2019151626.tif 000211
ｃｉｓ，ラセミ体
１００ｍＬナスフラスコに参考例１１８−２で製造したメタンスルホン酸［シス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキシル］メチル１７５ｍｇ、フッ化セシウム２０５ｍｇ、アセトニトリル１．４ｍＬ、水２４．４μＬ、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート１．４ｍＬを加えて、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜２５／７５）により精製することで、標題化合物１０５ｍｇ（収率７０％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９３】
参考例１１９−１
３−［シス−３−（ジフルオロメチル）シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１４３】
2019151626.tif 000212
ｃｉｓ，ラセミ体
参考例１１７−２で製造したシス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサンカルバルデヒドを参考例１５４−３（２）と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９４】
参考例１２０−３
１−［シス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロエタノールの製造
【化１４４】
2019151626.tif 000213
シクロヘキサンの相対立体配置ｃｉｓ、４種の立体異性体混合物
２００ｍＬナスフラスコに参考例１１７−２で製造したシス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサンカルバルデヒド３６９ｍｇ、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン１９８μＬ、フッ化セシウム１２２ｍｇ、テトラヒドロフラン３．４ｍＬを加えて、室温で６日間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜０／１００）により精製することで、標題化合物３０６ｍｇ（収率７３％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９５】
参考例１２０−２
チオ炭酸  Ｏ−｛１−［シス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝Ｏ−フェニルの製造
【化１４５】
2019151626.tif 000214
シクロヘキサンの相対立体配置ｃｉｓ、４種の立体異性体混合物
２５ｍＬフラスコに参考例１２０−３で製造した１−［シス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロエタノール３０６ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン８９ｍｇ、クロロチオノギ酸フェニル１０３μＬを加えて、室温で２時間撹拌した。反応混合物に４−ジメチルアミノピリジン９７．９ｍｇ、クロロチオノギ酸フェニル１０３μＬを追加し、終夜撹拌した。酢酸エチル２２．５ｍＬ、５％クエン酸水溶液１０ｍＬを加え、分液し、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）により精製することで、標題化合物３４３ｍｇ（収率９２％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９６】
参考例１２０−１
Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［シス−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１４６】
2019151626.tif 000215
ｃｉｓ，ラセミ体
２５ｍＬナスフラスコに参考例１２０−２で製造したチオ炭酸  Ｏ−｛１−［シス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝Ｏ−フェニル３４３ｍｇ、水素化トリブチルすず６１２μＬ、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）９ｍｇ、トルエン２．３ｍＬを加えて、窒素雰囲気下、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０）により精製することで、標題化合物２３４ｍｇ（収率８５％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９７】
参考例８８−４
Ｎ−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］カルバミン酸ベンジル
および参考例８９−４
Ｎ−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルの製造
Ｎ−（３，３−ジフルオロメチルシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルをキラルＨＰＬＣで分割することにより、標題化合物を得た。（第１８表）
絶対立体配置については、標題化合物をベンズイミダゾール誘導体へと変換後、結晶を取得し、X線構造解析を行うことで決定した。
第１８表
【表６９】
2019151626.tif 000216
【０４９８】
参考例８８−３
（１Ｒ）−３，３−ジフルオロへキシルアミン塩酸塩の製造
【化１４７】
2019151626.tif 000217
１００ｍＬナスフラスコに、参考例８８−４で製造したＮ−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］カルバミン酸ベンジル１．０ｇ、エタノール７．５ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液１ｍＬ、および１０％パラジウム炭素４９５ｍｇを加えて、水素雰囲気下、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を窒素置換した後、不溶物をセライト濾過により除き、濾液を減圧濃縮することで標題化合物５７２ｍｇ（収率９０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９９】
参考例８９−３
（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩
【化１４８】
2019151626.tif 000218
２００ｍＬナスフラスコに、参考例８９−４で製造したＮ−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］カルバミン酸ベンジル５．０ｇ、エタノール５０ｍＬ、１０％パラジウム炭素１．０６ｇを加えて、水素雰囲気下、室温で１時間３０分間撹拌した。反応混合物を窒素置換した後、不溶物をセライト濾過により除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール８ｍＬを加えた後、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物３．７４ｇのエタノール８ｍＬ溶液を加え、室温で７０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテル４０ｍＬを加え、室温で１５分撹拌後、固体を濾取し、減圧乾燥することで標題化合物４．３４ｇ（収率７６％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５００】
参考例１２１−２
シス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサノール
【化１４９】
2019151626.tif 000219
ｃｉｓ，ラセミ体
および参考例１２３−２
トランス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサノールの製造
【化１５０】
2019151626.tif 000220
ｔｒａｎｓ，ラセミ体
２００ｍＬナスフラスコに参考例１２１−４で製造した３−［５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル］アミノ］シクロヘキサノール３．１９ｇ、ジクロロメタン２６ｍＬ、酢酸２６ｍＬを加えて、氷冷下、亜硝酸ナトリウム１．１８ｇを含む水溶液５．３ｍＬを滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル１３０ｍＬ、水１３０ｍＬを加え、分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン４．６１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．４ｍＬ、テトラヒドロフラン２６ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２６ｍＬを加え、５時間撹拌した。反応混合物にクエン酸１水和物１４ｇ、飽和食塩水１００ｍＬを加え、分液し、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００、次いで酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）により精製することで、シス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサノール２．９９ｇ（収率４２％）およびトランス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサノール１．０９ｇ（収率１５％）を得た。
シス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサノール
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
トランス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサノール
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０１】
参考例１２１−１及び１２３−１
対応原料化合物を参考例１１１−１と同様に反応して下記第１９表記載の化合物を得た。
第１９表
【表７０】
2019151626.tif 000221
【０５０２】
参考例１２５−１
Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［シス−３−（フェノキシメチル）シクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１５１】
2019151626.tif 000222
ｃｉｓ，ラセミ体
２５ｍＬナスフラスコに参考例１１７−３で製造した［シス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキシル］メタノール１８２ｍｇ、フェノール５０．４ｍｇ、トリフェニルホスフィン１３７ｍｇ、テトラヒドロフラン１．７ｍＬを加えて、撹拌下、懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル９９μＬを加え、室温で２時間撹拌した。トリフェニルホスフィン５５．９ｍｇ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル３３μＬを追加し、室温で１時間３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜０／１００）により精製することで、標題化合物２６７ｍｇ（収率９９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０３】
参考例１２６−１
３−｛シス−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１５２】
2019151626.tif 000223
ｃｉｓ，ラセミ体
２５ｍＬナスフラスコに参考例１１７−３で製造した［シス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキシル］メタノール１８５ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．７ｍＬを加えて、水素化ナトリウム（６０％）１７ｍｇを加え、１時間撹拌した。反応混合物にベンジルブロミド３０μＬ、ヨウ化ナトリウム５４．３ｍｇを加え、室温で１時間３０分間撹拌後、５０℃に昇温し、１時間撹拌した。反応混合物にベンジルブロミド３０μＬを追加し、５０℃で１時間撹拌した後、徐々に室温に戻しながら終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３度抽出した。有機層をあわせて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜０／１００）により精製することで、標題化合物９１．４ｍｇ（収率４３％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０４】
参考例１２７−３
シス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサンカルボン酸の製造
【化１５３】
2019151626.tif 000224
ｃｉｓ，ラセミ体
３００ｍＬナスフラスコに参考例１１７−４で製造したシス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル５．０１ｇ、テトラヒドロフラン４２ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１７ｍＬを加えて、室温で６時間撹拌した。反応混合物にクエン酸１水和物１．８４ｇを加え、酸性とした後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮することで、標題化合物４．９５ｇ（収率１００％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０５】
参考例１２７−２
シス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソプロピル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【化１５４】
2019151626.tif 000225
ｃｉｓ，ラセミ体
２５ｍＬナスフラスコに参考例１２７−３で製造したシス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝シクロヘキサンカルボン酸２８４ｍｇ、アミノアセトン塩酸塩１８１ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール９７．９ｍｇ、クロロホルム２．４４ｍＬを加えて、撹拌下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１４２．８ｍｇを加え、室温で２０分撹拌した。反応混合物に、トリエチルアミン３６４μＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８０／２０）により精製することで、標題化合物２２８ｍｇ（収率７６％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０６】
参考例１２７−１
Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［シス−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキシル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１５５】
2019151626.tif 000226
ｃｉｓ，ラセミ体
２５ｍＬナスフラスコに参考例１２７−２で製造したシス−３−｛７−［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−（２−オキソプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド２２８ｍｇ、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド２９９ｍｇ、テトラヒドロフラン３．６ｍＬを加えて、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜２５／７５）により精製することで、標題化合物１７２ｍｇ（収率７６％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０７】
参考例１３６−１
３−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン２塩酸塩の製造
【化１５６】
2019151626.tif 000227
実施例１２で製造した（３Ｒ）−３−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３．００ｇ、および酢酸エチル２５ｍＬの混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素の酢酸エチル溶液１５ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することで標題化合物２．８７ｇ（収率１０５％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０８】
参考例１３５−１
３−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン２塩酸塩の製造
【化１５７】
2019151626.tif 000228
実施例１３で製造した（３Ｓ）−３−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを参考例１３６−１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０９】
参考例１２８−４
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，３−ジメチルシクロヘキサンアミンの製造
【化１５８】
2019151626.tif 000229
ラセミ体
３，３−ジメチルシクロヘキサノン１．００ｇ、２，４−ジメトキシベンジルアミン１．６０ｇ、酢酸０．４５ｍＬ、および１，２−ジクロロエタン１５ｍＬの混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド５．００ｇを加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性とした後、クロロホルムで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）により精製することで、標題化合物の粗生成物２．４４ｇ（収率１１０％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１０】
参考例１２８−１
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１５９】
2019151626.tif 000230
ラセミ体
参考例１２８−２で製造した７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン３００ｍｇ、参考例１２８−４で製造したＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，３−ジメチルシクロヘキサンアミン３６２ｍｇ、トリエチルアミン０．２２７ｍＬ、およびテトラヒドロフラン６ｍＬの混合物を室温で２時間３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）により精製し、標題化合物５２０ｍｇ（収率９３％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１１】
参考例１２９−１
Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化１６０】
2019151626.tif 000231
参考例１２８−２で製造した７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン２００ｍｇ、２−フルオロ−５−メチル−アニリン０．１６４ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液０．０２ｍＬ、およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール４ｍＬの混合物を８０℃で４時間３０分間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）により精製し、標題化合物７５ｍｇ（収率２８％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１２】
参考例１３０−１等：
対応する原料化合物を参考例１２９−１と同様にして処理して下記第２０表記載の化合物を得た。
第２０表
【表７１】
2019151626.tif 000232
【０５１３】
参考例１３９−１
３−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノールの製造
【化１６１】
2019151626.tif 000233
参考例１３９−２で製造したＮ−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンを実施例１２８と同様に反応することで、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１４】
参考例１３１−２
３−｛［３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝安息香酸の製造
【化１６２】
2019151626.tif 000234
参考例１３１−３で製造した３−｛［３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝安息香酸エチル３００ｍｇ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．９ｍＬ、およびエタノール６ｍＬの混合物を室温で１時間３０分間撹拌した。反応混合物を６０℃に加熱し、１時間３０分間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．８ｍＬを追加し、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２．７ｍＬを加え、析出物を濾取した。水とエタノールで洗浄し、減圧乾燥することで標題化合物２６０ｍｇ（収率９３％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１５】
参考例１３１−１
Ｎ−ベンジル−３−｛［３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝ベンズアミドの製造
【化１６３】
2019151626.tif 000235
参考例１３１−２で製造した３−｛［３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝安息香酸を対応する試薬を用いて参考例１２７−２と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１６】
参考例１４６−２
シス−Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド
【化１６４】
2019151626.tif 000236
ｃｉｓ，ラセミ体
および参考例１４７−２
トランス−Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジドの製造 
【化１６５】
2019151626.tif 000237
ｔｒａｎｓ，ラセミ体
５０ｍＬナスフラスコに３−トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボン酸５１６ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４２９ｍｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６２１ｍｇ、およびクロロホルム１３ｍＬの混合物に、２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン４１８ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜４０／６０）により精製することでシス−Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド５４８．６ｍｇ（収率６４％）及びトランス−Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド２２２．５ｍｇ（収率２６％）をそれぞれ無色固体として得た。
シス−Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３／３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
トランス−Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３／３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１７】
参考例１４０−２等：
対応原料化合物を参考例１４６−２と同様に反応して下記第２１表記載の化合物を得た。
第２１表
【表７２】
2019151626.tif 000238
第２１表（続き）
【表７３】
2019151626.tif 000239
第２１表（続き）
【表７４】
2019151626.tif 000240
第２１表（続き）
【表７５】
2019151626.tif 000241
第２１表（続き）
【表７６】
2019151626.tif 000242
【０５１８】
参考例６８−４
６−アミノ−３−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オンの製造
【化１６６】
2019151626.tif 000243
（１）１００ｍＬナスフラスコに、３−アミノ−６−ヒドラジニル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン１．４２ｇ、シクロヘキサンカルボン酸１．９２ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．９３ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６８ｇ、ジメチルホルムアミド３０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら、トリエチルアミン１．８２ｇを氷冷下加え、５０℃で３時間撹拌した。反応終了後に、水１００ｍＬを加え、析出した固体を濾取し、水洗することにより、Ｎ’−（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジド１．８２ｇを微黄色結晶として得た。
（２）１００ｍＬ円筒型フラスコに、（１）で得られたＮ’−（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジド１．８２ｇ、エチレングリコール２０ｍＬを加え、１８０℃で３時間撹拌した。反応終了後に、室温まで冷却し、酢酸エチル及びエタノールを加え、析出した固体を濾過し、濾取物をエタノールで洗浄することにより、標題化合物１．１３ｇ（収率９６％）を微黄色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１９】
参考例６９−４等：
対応原料化合物を参考例６８−４と同様に反応して下記第２２表記載の化合物を得た。
第２２表
【表７７】
2019151626.tif 000244
第２２表（続き）
【表７８】
2019151626.tif 000245
【０５２０】
参考例１７−２
Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボヒドラジドの製造
【化１６７】
2019151626.tif 000246
ラセミ体
３０ｍＬ円筒形フラスコにアルゴン雰囲気下、２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン４７０ｍｇ、テトラヒドロフラン５ｍＬ、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸５７３ｍｇ、トリエチルアミン５５０μＬ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩７００ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。更に、該反応混合物に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３５０ｍｇおよびトリエチルアミン２８０μＬを加え、室温で更に２時間撹拌した。該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取カラムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ値＝０．２３（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１））（シリカＬ（４０ｇ）、ヘキサン／酢酸エチル＝５２／４８〜３１／６９）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標題化合物３０８ｍｇ（収率３１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：３０３／３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２１】
参考例１８−２等：
対応原料化合物を参考例１７−２と同様に反応して下記第２３表記載の化合物を得た。
第２３表
【表７９】
2019151626.tif 000247
【０５２２】
参考例１７−１
８−クロロ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾール［４，３−ａ］ピラジンの製造
【化１６８】
2019151626.tif 000248
ラセミ体
３０ｍＬ円筒形フラスコに、参考例１７−２で製造したＮ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボヒドラジド３００ｍｇ、テトラヒドロフラン１．５ｍＬ、Ｎ−（トリエチルアンモニウム）カルバミン酸メチル（バージェス試薬）４７０ｍｇを加え、加熱還流下、５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取カラムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカＬ（４０ｇ）、ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜３０／７０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標題化合物２０２ｍｇ（収率７２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２８５／２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２３】
参考例１８−１等：
対応原料化合物を参考例１７−１と同様に反応して下記第２４表記載の化合物を得た。
第２４表
【表８０】
2019151626.tif 000249
【０５２４】
参考例１４１−２
Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジドの製造
【化１６９】
2019151626.tif 000250
２００ｍＬのナスフラスコ内の２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン１．１０ｇ、トリエチルアミン１．２７ｍＬ、およびクロロホルム３８ｍＬの混合物に氷冷下、シクロヘキサンカルボニルクロライド１．１３ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｍＬ、飽和食塩水４０ｍＬ、酢酸エチル１２０ｍＬを加えて、しばらく攪拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物１．５３ｇ（収率７９％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５／２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２５】
参考例１６１−２等
対応原料化合物を参考例１４１−２と同様に反応して下記第２５表記載の化合物を得た。
第２５表
【表８１】
2019151626.tif 000251
【０５２６】
参考例５４−６
４−ニトロフェニル  ３，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１７０】
2019151626.tif 000252
ｔｒａｎｓ，ラセミ体
３００ｍＬのナスフラスコに、３，５−ジメチルピペリジン５ｇ、ジクロロメタン２００ｍＬ、トリエチルアミン１８．５ｍＬを加え、氷冷下で撹拌した。次いで、クロロギ酸４−ニトロフェニル９．８ｇを氷冷下で分割添加し、１時間撹拌した。反応終了後、水を加えて有機層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾別した。濾液を濃縮し、得られた残渣を、ＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取カラムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ２Ｌ（５５ｇ））に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．５（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９：１））を含む画分を減圧濃縮することで、標題化合物０．５６３ｇ（収率４．６％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２７】
参考例６０−６
対応原料化合物を参考例５４−６と同様に反応して下記第２６表記載の化合物を得た。
第２６表
【表８２】
2019151626.tif 000253
【０５２８】
参考例５４−５
エチル  ３，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（トランス配置、ラセミ体）の製造
【化１７１】
2019151626.tif 000254
ｔｒａｎｓ，ラセミ体
１００ｍＬのナスフラスコに、参考例５４−６で製造した４−ニトロフェニル  ３，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（トランス配置、ラセミ体）５５０ｍｇ、テトラヒドロフラン１０ｍＬ、ナトリウムエトキシド１．３４５ｇを室温で加え、終夜撹拌した。反応溶液を、ジイソプロピルエーテル／水の混合液に加え有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水を用いて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標題化合物０．３２２ｇ（収率８８％）を微褐色油状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２９】
参考例６０−５
対応原料化合物を参考例５４−５と同様に反応して下記第２７表記載の化合物を得た。
第２７表
【表８３】
2019151626.tif 000255
【０５３０】
参考例３９−３
２−トリフルオロメチルピペリジン−１−カルボニルクロリドの製造
【化１７２】
2019151626.tif 000256
ラセミ体
２００ｍＬのナスフラスコに、アルゴン気流下、トリホスゲン０．９７ｇ、ジクロロメタン５０ｍＬを加え、撹拌しながら０℃にてピリジン０．７９ｍＬのジクロロメタン２ｍｌ溶液を加え、室温で０．５時間撹拌した。次いで２−トリフルオロメチルピペリジン１．５０ｇのジクロロメタン４ｍＬ溶液を０℃で滴下し、０℃で１時間撹拌した。
反応終了後、１規定塩酸を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、標題化合物１．９８ｇ（収率９４％）を微赤色油状物として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：２１６／２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３１】
参考例４０−３等
対応原料化合物を参考例３９−３と同様にして下記第２８表記載の化合物を得た。
第２８表
【表８４】
2019151626.tif 000257
【０５３２】
参考例７９−３
２−プロピルピペリジン−１−カルボニルクロリドの製造
【化１７３】
2019151626.tif 000258
ラセミ体
２００ｍＬのナスフラスコ中に、トリホスゲン０．４９ｇ、ジクロロメタン２５ｍＬを加え、アルゴン気流下で撹拌しながら、ピリジン０．４１ｍＬのジクロロメタン２ｍＬ溶液を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで反応溶液に、２−プロピルピペリジン塩酸塩０．８２ｇおよびジイソプロピルエチルアミン０．６５ｇのジクロロメタン３０ｍＬの溶液を０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、標題化合物０．８２ｇ（収率８６％）を微赤色油状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：１９０/１９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３３】
参考例３７−３等
対応原料化合物を参考例７９−３と同様にして下記第２９表記載の化合物を得た。
第２９表
【表８５】
2019151626.tif 000259
【０５３４】
参考例２１−２
（Ｓ）−Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボヒドラジドの製造
【化１７４】
2019151626.tif 000260
（１）１００ｍＬのナスフラスコに、（Ｓ）−２−メチルピペリジン０．３０ｇ、ピリジン０．２４ｍＬ、ジクロロメタン９ｍＬを加えアルゴン気流下で撹拌しながら、トリホスゲン０．２９ｇのジクロロメタン４ｍＬ溶液を０℃で加えた。次いで室温で２時間撹拌した。反応終了後、２規定塩酸を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより０．５３ｇの（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニルクロリドの微赤色油状物を得た。
（２）１００ｍＬのナスフラスコに、上記の（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニルクロリドの微赤色油状物０．５３ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．５７ｍＬ、ジクロロメタン２０ｍＬを加え、アルゴン気流下、撹拌しながら、２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン０．４４ｇを室温で加え、同温度で２４時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＭｏｒｉｔｅｘ中圧分取（プリフパック、ＳＩサイズ２０（１０ｇ）、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜０：１００）に付し、標題化合物を含む画分を集め、減圧濃縮し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、ジイソプロピルエチルエーテルで洗浄することにより、標題化合物２３．７ｍｇ（収率２．９％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：２７０／２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３５】
参考例２６−２
対応原料化合物を参考例２１−２と同様にして下記第３０表記載の化合物を得た。
第３０表
【表８６】
2019151626.tif 000261
【０５３６】
参考例４４−２
Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−５−アザスピロ［２，５］オクタン−５−カルボヒドラジドの製造
【化１７５】
2019151626.tif 000262
（１）１００ｍＬの三口フラスコに、トリホスゲン０．２９ｇ、ジクロロメタン１５ｍＬを加え、アルゴン気流下で撹拌しながら、ピリジン０．２６２ｍＬを１０℃を超えないように滴下し、０℃で１時間撹拌した。次いで参考例４４−３で得た５−アザスピロ［２，５］オクタン３００ｍｇを含むジクロロメタン溶液を１０℃を超えないように滴下し、室温で９５分撹拌した。
反応終了後、１規定塩酸５０ｍＬを加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより４４０ｍｇの５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニルクロライドの褐色油状物を得た。
（２）１００ｍＬのナスフラスコに、アルゴン気流下、２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン３７０ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．３ｍＬ、アセトニトリル１５ｍＬ、上記の５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニルクロライド４３５ｍｇを加え、８０℃で１００分間撹拌した。
反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカＬ（４０ｇ））を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、目的物（Ｒｆ値＝０．４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１））を含む画分を集め減圧濃縮することにより、標題化合物３３０ｍｇ（収率４７％）を微黄色泡状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２８２／２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３７】
参考例４６−２等
対応原料化合物を参考例４４−２と同様にして下記第３１表記載の化合物を得た。
第３１表
【表８７】
2019151626.tif 000263
【０５３８】
参考例２２−３
（Ｒ）−エチル  ２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１７６】
2019151626.tif 000264
１００ｍＬのナスフラスコに、（Ｒ）−２−メチルピペリジン１．００ｇ、ジメチルアミノピリジン１．４９ｇ、およびジクロロメタン１０ｍＬを加え、アルゴン気流下、撹拌しながら、クロロギ酸エチル１．３７ｇを水冷下で滴下し、その後室温で１６時間撹拌した。反応終了後水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標題化合物１．４２ｇ（収率８１％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３９】
参考例２３−４等
対応原料化合物を参考例２２−３と同様にして下記第３２表記載の化合物を得た。
第３２表
【表８８】
2019151626.tif 000265
第３２表（続き）
【表８９】
2019151626.tif 000266
第３２表（続き）
【表９０】
2019151626.tif 000267
【０５４０】
参考例２３−３
２−エチルピペリジン−１−カルボニルクロリドの製造
【化１７７】
2019151626.tif 000268
２００ｍＬのナスフラスコに、アルゴン気流下、参考例２３−４で製造したエチル  ２−エチルピペリジン−１−カルボキシレート２．２９ｇ、アセトニトリル２５ｍＬ、および塩化ホスホリル９．８７ｇを室温で加え、１００℃で７．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷に注加し、３０分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標題化合物２．１８ｇ（収率１００％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：１７６／１７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４１】
参考例２４−３等
対応原料化合物を参考例２３−３と同様にして下記第３３表記載の化合物を得た。
第３３表
【表９１】
2019151626.tif 000269
第３３表（続き）
【表９２】
2019151626.tif 000270
【０５４２】
参考例２５−２
Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−３−エチルピペリジン−１−カルボヒドラジドの製造
【化１７８】
2019151626.tif 000271
ラセミ体
（１）１００ｍＬナス型フラスコに、参考例２５−３で製造したエチル  ３−エチルピペリジン−１−カルボキシレート１．８ｇ、アセトニトリル１５ｍＬ、オキシ塩化リン４．１ｍＬを入れ、バス温１０５℃で８時間撹拌した。
反応終了後、トルエンを加え減圧濃縮した。残渣にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、減圧濃縮することにより、１．６５ｇの黄色油状物を得た。
（２）１００ｍＬナス型フラスコに、アルゴン気流下、上記で得た黄色油状物１．６５ｇ、２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン１．２６ｇ、ジイソプロピルエチルアミン４．５６ｍｌを加え、８０℃で４時間撹拌した。
反応終了後、減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカＬ（４０ｇ））を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０）に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１））を含む画分を集め減圧濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾過し、減圧乾燥することにより、標題化合物１．５３ｇ（収率６２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２８４／２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４３】
参考例２２−２等
対応原料化合物を参考例２５−２と同様にして下記第３４表記載の化合物を得た。
第３４表
【表９３】
2019151626.tif 000272
【０５４４】
参考例２３−２
Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−エチルピペリジン−１−カルボヒドラジドの製造
【化１７９】
2019151626.tif 000273
ラセミ体
１００ｍＬのナスフラスコに、アルゴン気流下、参考例２３−３で製造した２−エチルピペリジン−１−カルボニルクロリド５０９ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．１１ｇ、アセトニトリル１０ｍＬ、および２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン９４７ｍｇを室温で加え、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカＬ（４０ｇ））を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．７０（酢酸エチル））を含む画分を集め減圧濃縮することにより、標題化合物３３２ｍｇ（収率３６％）を黄色泡状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２８４／２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４５】
参考例２４−２等
対応原料化合物を参考例２３−２と同様にして下記第３５表記載の化合物を得た。
第３５表
【表９４】
2019151626.tif 000274
第３５表（続き）
【表９５】
2019151626.tif 000275
第３５表（続き）
【表９６】
2019151626.tif 000276
第３５表（続き）
【表９７】
2019151626.tif 000277
【０５４６】
参考例１４２−１
８−クロロ−３−（１−フルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの製造
【化１８０】
2019151626.tif 000278
参考例１４２−２で製造したＮ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−１−フルオロシクロヘキサンカルボヒドラジド３８８ｍｇ、トリエチルアミン０．７９ｍＬ、トリフェニルホスフィン７４６ｍｇ、およびテトラヒドロフラン８ｍＬの混合物に氷冷下、ヘキサクロロエタン６７４ｍｇを２度に分けて加えた。反応混合物を室温に戻し、３時間３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）により精製することで標題化合物３３８ｍｇ（収率９３％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５５／２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４７】
参考例１４４−１等
対応原料化合物を参考例１４２−１と同様に反応して下記第３６表記載の化合物を得た。
第３６表
【表９８】
2019151626.tif 000279
第３６表（続き）
【表９９】
2019151626.tif 000280
第３６表（続き）
【表１００】
2019151626.tif 000281
第３６表（続き）
【表１０１】
2019151626.tif 000282
第３６表（続き）
【表１０２】
2019151626.tif 000283
第３６表（続き）
【表１０３】
2019151626.tif 000284
【０５４８】
参考例２０−１
８−クロロ−３−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの製造
【化１８１】
2019151626.tif 000285
１００ｍＬナスフラスコに、アルゴン雰囲気下、参考例２０−２で製造したＮ’−（３−クロロピラジン−２−イル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボヒドラジド６６０ｍｇ、トリフェニルホスフィン１．３７ｇ、トリエチルアミン１０５２．７ｍｇ、テトラヒドロフラン１０ｍＬ、ヘキサクロロエタン（１．２４ｇ）を室温で分割添加し、室温で３時間撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取カラムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ値＝０．３（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２：１））（シリカＬ（４０ｇ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加え超音波処理を行い、濾過し、ヘキサンで洗浄、乾燥させることで、標題化合物４４０ｍｇ（収率７２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：２３５／２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４９】
参考例２１−１等
対応原料化合物を参考例２０−１と同様にして下記第３７表記載の化合物を得た。
第３７表
【表１０４】
2019151626.tif 000286
第３７表（続き）
【表１０５】
2019151626.tif 000287
第３７表（続き）
【表１０６】
2019151626.tif 000288
第３７表（続き）
【表１０７】
2019151626.tif 000289
第３７表（続き）
【表１０８】
2019151626.tif 000290
第３７表（続き）
【表１０９】
2019151626.tif 000291
第３７表（続き）
【表１１０】
2019151626.tif 000292
第３７表（続き）
【表１１１】
2019151626.tif 000293
第３７表（続き）
【表１１２】
2019151626.tif 000294
【０５５０】
参考例２４９−１
３−（ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン  三塩酸塩の製造
【化１８２】
2019151626.tif 000295
ラセミ体
２０ｍＬ円筒型フラスコに、実施例３２で製造した２−（８−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１６０ｍｇ、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン２．５ｍＬを加え室温下で１０分間撹拌した。次いで濃塩酸２ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、エタノールを加え攪拌後に、生成した固体を濾取、エタノールで洗浄することにより、標題化合物１５０ｍｇ（収率９１％（三塩酸塩として））を白色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５１】
参考例８０−２
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの製造
【化１８３】
2019151626.tif 000296
１０ｍＬ円筒型フラスコに、アルゴン気流下、参考例８０−３で製造した５−ブロモ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン８９ｍｇ、１，４−ジオキサン１７８０μＬ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））３ｍｇ、炭酸カリウム１１０ｍｇ、トリメチルボロキシン４０．４１ｍｇを室温で加え、１１０℃で７時間撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取カラム（シリカＭ（１６ｇ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４５：５５〜２４：７６）に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．１３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１））を含む画分を集め、減圧濃縮することにより標題化合物５４ｍｇ（収率７５％）を薄茶色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５２】
参考例４２−２
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−エチル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの製造
【化１８４】
2019151626.tif 000297
０．５〜２ｍＬフラスコに、アルゴン気流下、参考例８０−３で製造した５−ブロモ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン４００ｍｇ、テトラヒドロフラン４．００ｍＬ、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート２１ｍｇを加え、臭化エチルマグネシウム３２０ｍｇを−７８℃で滴下し、−７８℃で１５分間撹拌した。その後、室温まで昇温した。反応終了後、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカＬ（４０ｇ））を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜３５：６５）に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２））を含む画分を集め、減圧濃縮することにより、標題化合物３５ｍｇ（収率１０％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５３】
参考例４３−２
５−シクロプロピル−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの製造
【化１８５】
2019151626.tif 000298
３０ｍＬ円筒型フラスコに、参考例８０−３で製造した５−ブロモ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン２００ｍｇ、シクロプロピルボロン酸８０ｍｇ、トリシクロヘキシルホスフィン１７ｍｇ、リン酸カリウム塩４００ｍｇ、トルエン溶液２ｍＬ、水０．２５ｍＬを加え窒素置換した。次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）１０ｍｇを加え、１００℃で加温撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカＬ（４０ｇ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｆ値＝０．５（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０））に付し、目的物を含む画分を集め、減圧濃縮することにより、標題化合物１３３ｍｇ（収率７５％）を微黄色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５４】
参考例８１−２
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの製造
【化１８６】
2019151626.tif 000299
２０ｍＬ円筒型フラスコに、アルゴン気流下、参考例８０−３で製造した５−ブロモ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン１００ｍｇ、１，４−ジオキサン５００μＬ、フェニルボロン酸４５ｍｇ、炭酸カリウム８１ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム３５ｍｇを加え、１１０℃で７時間撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカＭ（１６ｇ））を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜３０：７０）に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．４２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２））を含む画分を集め、減圧濃縮することにより、標題化合物８１ｍｇ（収率８２％）を微黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５５】
参考例２−１
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−カルボニトリルの製造
【化１８７】
2019151626.tif 000300
１０〜２０ｍＬマイクロウェーブ用円筒型フラスコに、アルゴン気流下、参考例８０−３で製造した５−ブロモ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン４００ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍＬ、亜鉛ジシアニド８５ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体１０ｍｇを室温で加え、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間撹拌した。更に、反応溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体１０ｍｇを追加し、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応溶液に、亜鉛８０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）１１０ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（略ｄｐｐｆ）８０ｍｇを加え、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間撹拌した。反応終了後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取カラム（シリカＭ（４０ｇ））を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、目的物（Ｒｆ値＝０．４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２））を含む画分を集め、減圧濃縮することにより、標題化合物２６０ｍｇ（収率７７％）を薄橙色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５６】
参考例５４−１等
対応原料化合物を参考例２−１と同様にして下記第３８表記載の化合物を得た。
第３８表
【表１１３】
2019151626.tif 000301
【０５５７】
参考例６５−４
２，５，５−トリメチルピペリジン塩酸塩の製造
【化１８８】
2019151626.tif 000302
ラセミ体
５０ｍＬナスフラスコに、アルゴン気流下、Tetrahedron, 2012, Vol.68, #15, p.3172-3178に記載の１−ベンジル−２，５，５−トリメチルピペリジン１００ｍｇのエタノール３０ｍＬ、および１０％パラジウム−炭素（含水）２０ｍｇを室温で加え、水素置換した後に、室温で７時間撹拌した。１０％パラジウム−炭素（含水）４０ｍｇを追加し、４５℃で撹拌した。別途、Tetrahedron, 2012, Vol.68, #15, p.3172-3178に記載の１−ベンジル−２，５，５−トリメチルピペリジン１．１９ｇを用いて、同様に反応を行った。２つの反応液を合わせて処理を行った。反応溶液をセライトろ過し、４Ｎ塩酸−ジオキサン２ｍＬを加えて減圧濃縮した。イソプロピルエーテルを加え析出した固体を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物６８３ｍｇ（収率７０％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：１２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５８】
参考例８０−１
８−クロロ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの製造
【化１８９】
2019151626.tif 000303
１０ｍＬ円筒型フラスコに、アルゴン気流下、参考例８０−２で製造した３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン２０ｍｇを加え、撹拌しながら、塩化ホスホリル４９２ｍｇを室温で加え、１３０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水に滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカＳ（７ｇ））を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５３：４７〜３２：６８）に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２））を含む画分を集め、減圧濃縮することにより、標題化合物１４ｍｇ（収率６９％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２８０／２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５９】
参考例４２−１等
対応原料化合物を参考例８０−１と同様にして下記第３９表記載の化合物を得た。
第３９表
【表１１４】
2019151626.tif 000304
【０５６０】
参考例６８−３
８−クロロ−３−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−アミンの製造
【化１９０】
2019151626.tif 000305
５０ｍＬナスフラスコに、参考例６８−４で製造した６−アミノ−３−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン０．３６ｇ、塩化ホスホリル１１．８４ｇを加え、１００℃で８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム２０ｇを加えた氷水に注加し、１時間撹拌した後酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、Ｍｏｒｉｔｅｘ中圧分取カラム（プリフパックＳＩサイズ６０（３０ｇ））を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜０：１００）に付して、目的物を含む画分を集め、減圧濃縮することにより、標題化合物０．１７ｇ（収率４４％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：２５３／２５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６１】
参考例６９−３等
対応原料化合物を参考例６８−３と同様にして下記第４０表記載の化合物を得た。
第４０表
【表１１５】
2019151626.tif 000306
第４０表（続き）
【表１１６】
2019151626.tif 000307
【０５６２】
参考例６８−２
３−シクロヘキシル−８−（メチルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−アミンの製造
【化１９１】
2019151626.tif 000308
２０ｍＬ円筒型フラスコに、参考例６８−３で製造した８−クロロ−３−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−アミン０．１５５ｇ、テトラヒドロフラン３ｍＬ、ナトリウムメチルメルカプチド０．３４ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標題化合物１５３．５ｍｇ（収率９５％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６３】
参考例６９−２等
対応原料化合物を参考例６８−２と同様にして下記第４１表記載の化合物を得た。
第４１表
【表１１７】
2019151626.tif 000309
第４１表（続き）
【表１１８】
2019151626.tif 000310
【０５６４】
参考例６８−１
３−シクロヘキシル−８−（メチルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジンの製造
【化１９２】
2019151626.tif 000311
２０ｍＬ円筒型フラスコに、参考例６８−２で製造した３−シクロヘキシル−８−（メチルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−アミン１５３ｍｇ、トルエンを加え、減圧濃縮した。次いでテトラヒドロフラン１０ｍＬを加え、アルゴン脱気を行った。次いで室温で亜硝酸イソアミル６７７ｍｇを加え、６５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した。得られた残渣を、Ｍｏｒｉｔｅｘ中圧分取（プリフパックＳＩサイズ２０（１０ｇ））を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）に付し、目的物を含む画分を集め、該画分を減圧濃縮することにより、標題化合物６８ｍｇ（収率４７％）を微黄色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６５】
参考例６９−１等
対応原料化合物を参考例６８−１と同様にして下記第４２表記載の化合物を得た。
第４２表
【表１１９】
2019151626.tif 000312
第４２表（続き）
【表１２０】
2019151626.tif 000313
第４２表（続き）
【表１２１】
2019151626.tif 000314
【０５６６】
参考例１４０−１
８−クロロ−３−［シス−３−メチルシクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの製造
【化１９３】
2019151626.tif 000315
ｃｉｓ，ラセミ体
参考例１４０−２で製造したシス−Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−３−メチルシクロヘキサンカルボヒドラジド５００ｍｇ、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩６６５ｍｇのテトラヒドロフラン８ｍＬ溶液を１時間加熱還流した後、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩１８０ｍｇを加え、さらに１時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）により精製することで標題化合物３９５ｍｇ（収率８５％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５１／２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６７】
参考例１４１−１等
対応原料化合物を参考例１４０−１と同様に反応して下記第４３表記載の化合物を得た。
第４３表
【表１２２】
2019151626.tif 000316
第４３表（続き）
【表１２３】
2019151626.tif 000317
【０５６８】
参考例１７４−２
Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化１９４】
2019151626.tif 000318
相対立体配置（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｒ＊），ラセミ体
参考例１５１−１で製造した８−クロロ−３−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン３６６ｍｇ、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン４３７ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３ｍＬ、および１，４−ジオキサン４ｍＬの混合物をマイクロウェーブ照射下、１５０℃で２時間３０分間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加えた。酢酸エチルで２度抽出し、有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）により精製することで、標題化合物６９６ｍｇ（収率１０１％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６９】
参考例１７２−３等
対応原料化合物を参考例１７４−２と同様に反応して下記第４４表記載の化合物を得た。
第４４表
【表１２４】
2019151626.tif 000319
【０５７０】
参考例１７３−１等
それぞれの前記参考例で製造したラセミ混合物をキラル高速液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）またはキラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルＳＦＣ）で分割することにより、下記第４５表記載の化合物を得た。
第４５表
【表１２５】
2019151626.tif 000320
第４５表（続き）
【表１２６】
2019151626.tif 000321
第４５表（続き）
【表１２７】
2019151626.tif 000322
【０５７１】
参考例１５２−６
５，５−ジフルオロ−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸ベンジルの製造
【化１９５】
2019151626.tif 000323
ラセミ体
４，４−ジフルオロヘキサノン４．２９ｇのテトラヒドロフラン６０ｍＬ溶液に、ドライアイス−アセトンバス冷却下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）３５ｍＬを滴下した後、反応混合物にシアノギ酸ベンジル６．１８ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液を加え、同条件下２時間３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４〜６０／４０）により精製することで、標題化合物５．０９ｇ（収率５９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０５７２】
参考例１５２−４
５，５−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化１９６】
2019151626.tif 000324
（１）参考例１５２−６で製造した５，５−ジフルオロ−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸ベンジル５．０９ｇのジクロロメタン１９２ｍＬ溶液を窒素置換し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）２．２８ｇを加え、１０分間撹拌した。反応混合物に無水トリフルオロメタンスルホン酸９．５７ｍＬを加え、徐々に室温まで昇温しながら終夜攪拌した。反応混合物を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）により精製することで、５，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸ベンジル６．８７ｇ（収率９１％）を無色結晶として得た。
【０５７３】
（２）上記（１）で得られた５，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸ベンジル２．８ｇのテトラヒドロフラン１４０ｍＬ溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体５７０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、ジメチル亜鉛（１．０１ｍｏｌ／Ｌヘプタン溶液）１０ｍＬを加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、２時間３０分間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）により精製することで、標題化合物１．９７ｇ（収率９８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７４】
参考例１５２−３
５，５−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸の製造
【化１９７】
2019151626.tif 000325
４種の立体異性体混合物
参考例１５２−４で製造した５，５−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸ベンジル１．９７ｇ、１０％パラジウム炭素１．２４ｇ、およびエタノール７６ｍＬの混合物を水素加圧下（８００ｋＰａ）、終夜撹拌した。反応混合物を窒素置換した後、濾過により不溶物を除いた。不溶物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮することで、標題化合物１．１３ｇ（収率９１％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７７［Ｍ−Ｈ］−
【０５７５】
参考例２０−３等
水素圧を１気圧にする以外は、対応原料化合物を参考例１５２−３と同様にして下記第４６表記載の化合物を得た。
第４６表
【表１２８】
2019151626.tif 000326
【０５７６】
参考例１５１−６
２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジルの製造
【化１９８】
2019151626.tif 000327
立体異性体混合物
４−トリフルオロメチルシクロヘキサノンを参考例１５２−６と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０５７７】
参考例１５１−４
２−メチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化１９９】
2019151626.tif 000328
ラセミ体
参考例１５１−６で製造した２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジルを参考例１５２−４（１）、（２）と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０５７８】
参考例１５１−３
２−メチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造
【化２００】
2019151626.tif 000329
立体異性体混合物
参考例１５１−４で製造した２−メチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸ベンジルを参考例１５２−３と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２０９［Ｍ−Ｈ］−
【０５７９】
参考例１５４−１１
シス−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化２０１】
2019151626.tif 000330
ｃｉｓ，ラセミ体
２００ｍＬフラスコでシス−５−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸ベンジル３．７０ｇ、イミダゾール２．２０ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１００．６ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン３．５７ｇ、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６ｍＬの混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物に水１．４３ｍＬを加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８０ｍＬ、酢酸エチル１６０ｍＬを加え、分液し、有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９０／１０）により精製することで、標題化合物５．３８ｇ（収率９７％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８０】
参考例１５４−１０
（１Ｓ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルの製造
【化２０２】
2019151626.tif 000331
相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊），ラセミ体
３００ｍＬナスフラスコに、参考例１５４−１１で製造したシス−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸ベンジル２．８８ｇ、ジクロロメタン４２ｍＬをはかりとり、氷冷下、メタクロロ過安息香酸（約３０％含水）５．５４ｇを数回に分けて加え、徐々に室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、チオ硫酸ナトリウム５水和物５．２９ｇ、水４１ｍＬ、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４１ｍＬの混合物を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、ＮＨ−シリカゲル１１．５ｇ、シリカゲル１１．５ｇ、無水硫酸ナトリウムを加えた。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１〜８５／１５）により精製することで、標題化合物２．５１ｇ（収率８３％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８１】
参考例１５４−９
（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジルの製造
【化２０３】
2019151626.tif 000332
相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊），ラセミ体
５００ｍＬフラスコにシアン化銅（Ｉ）３．１０ｇ、テトラヒドロフラン５０ｍＬをはかりとり、窒素雰囲気とした後、ドライアイス−アセトンバスで冷却し、攪拌下、メチルリチウム（１．０ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液）６１ｍＬを滴下した。反応混合物を徐々に−１５℃まで昇温し、内容物の溶解を確認後、再び−７８℃に冷却した。反応混合物に三フッ化ホウ素エーテラート１．７５ｍＬのテトラヒドロフラン９．７ｍＬ溶液を滴下し、１５分間撹拌した。反応混合物に参考例１５４−１０で製造した（１Ｓ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル２．５０ｇのテトラヒドロフラン４０ｍＬ溶液を５分かけて滴下し、−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン２０ｍＬのメタノール２０ｍＬ溶液を加えた後、室温に戻し、酢酸エチル３００ｍＬを加え、分液した。有機層を飽和アンモニア水溶液／飽和炭酸アンモニウム水溶液＝１／９の混合溶液、飽和食塩水、５％酢酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、シリカゲル２７．８ｇを加えた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）により精製することで、標題化合物２．１１ｇ（収率８０％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８２】
参考例１５４−８
（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボノチオニル）オキシ］−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジルの製造
【化２０４】
2019151626.tif 000333
相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊），ラセミ体
１００ｍＬフラスコにクロロホルム３．４ｍＬをはかりとり、氷冷下、チオホスゲン４３１μＬを加え、撹拌した。混合物に参考例１５４−９で製造した（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル１．０７ｇ、ピリジン１．１４ｍＬのクロロホルム１１ｍＬ溶液を滴下した後、反応混合物に４−ジメチルアミノピリジン３４．６ｍｇを加え、室温まで昇温し、室温で６時間３０分間撹拌した後、イミダゾール７６９ｍｇを加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、不溶物を濾去した。水層を酢酸エチルで２度抽出し、有機層をあわせて、シリカゲル１１．３ｇを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）により精製することで、標題化合物４１９ｍｇ（収率３９％）を橙色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８３】
参考例１５４−７
（１Ｓ＊，３Ｒ＊，５Ｒ＊）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジルの製造
【化２０５】
2019151626.tif 000334
相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｒ＊，５Ｒ＊），ラセミ体
３００ｍＬナスフラスコに、参考例１５４−８で製造した（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボノチオニル）オキシ］−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル５９１ｍｇ、水素化トリブチルすず９７７μＬ、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）２１．９ｍｇ、トルエン６ｍＬを加えて、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、ＮＨ−シリカゲルを加え、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶液３０ｍＬを加えた。不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９５／５）により精製することで、標題化合物２１１ｍｇ（収率４８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８４】
参考例１５４−６
（１Ｓ＊，３Ｒ＊，５Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル
【化２０６】
2019151626.tif 000335
相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｒ＊，５Ｒ＊），ラセミ体
２００ｍＬナスフラスコに参考例１５４−７で製造した（１Ｓ＊，３Ｒ＊，５Ｒ＊）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル２１１ｍｇ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ｃａ．１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）１．２ｍＬ、テトラヒドロフラン２．９ｍＬを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８２／１８〜４５／５５）により精製することで、標題化合物１１８ｍｇ（収率８１％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８５】
参考例１５４−３
シス−３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸の製造
【化２０７】
2019151626.tif 000336
ｃｉｓ，ラセミ体
（１）３００ｍＬナスフラスコに参考例１５４−６で製造した（１Ｓ＊，３Ｒ＊，５Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル１１８ｍｇ、モレキュラーシーブス４Ａ  １１９ｍｇ、ジクロロメタン５．８ｍＬをはかりとり、氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド１１２ｍｇ、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム１５．４ｍｇを加え、徐々に室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６５／３５）により精製することで、シス−３−メチル−５−オキソシクロヘキサンカルボン酸ベンジル１１１ｍｇ（収率９５％）を無色固体として得た。
【０５８６】
（２）２００ｍＬナスフラスコに上記（１）で製造したシス−３−メチル−５−オキソシクロヘキサンカルボン酸ベンジル１０６ｍｇ、ジクロロメタン４．３ｍＬ、エタノール７．６μＬを加えて、氷冷下、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド２６６μＬを加え、室温に昇温し６時間撹拌した後、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド１３３μＬを加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３度抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９３／７）により精製することで、シス−３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル９１ｍｇ（収率７９％）を無色油状物として得た。
【０５８７】
（３）１００ｍＬナスフラスコに上記（２）で製造したシス−３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル９１ｍｇ、テトラヒドロフラン３．４ｍＬを加えて、窒素置換の後、１０％パラジウム炭素４５．７ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応混合物を窒素置換した後、不溶物をセライト濾過により除き、濾液を減圧濃縮することで標題化合物５６．６ｍｇ（収率９３％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７７［Ｍ−Ｈ］−
【０５８８】
参考例１５５−６
５−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化２０８】
2019151626.tif 000337
ラセミ体
シス−５−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸ベンジルを参考例１５４−３（１）と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８９】
参考例１５５−５
トランス−３−メチル−５−オキソシクロヘキサンカルボン酸ベンジルの製造
【化２０９】
2019151626.tif 000338
ｔｒａｎｓ，ラセミ体
３００ｍＬの４つ口フラスコにヨウ化銅（Ｉ）２．５８ｇ、テトラヒドロフラン３４ｍＬを加えて、窒素雰囲気とした後、氷冷した。撹拌下、メチルリチウム（１．０ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液）２４ｍＬを１０分かけて滴下した。同条件下、３０分間撹拌した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却し、５分撹拌した後、参考例１５５−６で製造した５−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸ベンジル１．５６ｇのテトラヒドロフラン２４ｍＬ溶液を７分かけて滴下し、３０分間撹拌した後、徐々に室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液６８ｍＬと水６８ｍＬ、酢酸エチル１３６ｍＬを加え撹拌し、不溶物を濾去した。濾液を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７４／２６）により精製することで、標題化合物１．５３ｇ（収率９２％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９０】
参考例１５５−４
トランス−３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジルの製造
【化２１０】
2019151626.tif 000339
ｔｒａｎｓ，ラセミ体
参考例１５５−５で製造したトランス−３−メチル−５−オキソシクロヘキサンカルボン酸ベンジルを参考例１５４−３（２）と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０５９１】
参考例１５５−３
トランス−３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸の製造
【化２１１】
2019151626.tif 000340
ｔｒａｎｓ，ラセミ体
参考例１５５−４で製造したトランス−３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジルを参考例１５４−３（３）と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７７［Ｍ−Ｈ］−
【０５９２】
参考例１５７−６
（１Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジルの製造
【化２１２】
2019151626.tif 000341
相対立体配置（１Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊），ラセミ体
（１）３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸９３０ｍｇ、酸化白金（ＩＶ）１７４ｍｇ、および酢酸１８ｍＬの混合物を、水素加圧下（７．９ａｔｍ）６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を窒素置換した後、触媒を濾去し、減圧濃縮することで、（１Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸の粗生成物８７４ｍｇを得た。
【０５９３】
（２）上記（１）で得られた（１Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸の粗生成物８５７ｍｇ、ベンジルブロミド０．６９８ｍＬ、炭酸セシウム１．６２ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９．５７ｍＬを１００ｍＬナスフラスコに加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、水を加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０）により精製することで、標題化合物１５５ｍｇ（収率１１％（２工程））を橙色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９４】
参考例１５７−３
シス−３，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造
【化２１３】
2019151626.tif 000342
ｃｉｓ，ラセミ体
参考例１５７−６で製造した（１Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジルを参考例１５４−３（１）、（２）、（３）と同様に反応することで標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３１［Ｍ−Ｈ］−
【０５９５】
参考例１５８−５
シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化２１４】
2019151626.tif 000343
ラセミ体
シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸９２６μＬ、４−ジメチルアミノピリジン９６．６ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．９８ｇ、クロロホルム１６ｍＬを混合し、室温で１５分撹拌した。反応混合物にベンジルアルコール９８４μＬを加え、終夜撹拌後、ベンジルアルコール２４６μＬを追加し、終夜撹拌した。反応混合物を体積がおよそ半分になるまで減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６７／３３）により精製することで、標題化合物１．６４ｇ（収率９６％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９６】
参考例１５８−４
ビシクロ[４．１．０]ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルの製造
【化２１５】
2019151626.tif 000344
ビシクロ［４，１，０］ヘプタン環内のシクロプロパンはｃｉｓ，４種の立体異性体混合物
１００ｍＬナスフラスコにジクロロメタン４．８ｍＬを加え、窒素置換した後、氷冷した。ジエチル亜鉛（ｃａ．１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）５．７ｍＬ、ジヨードメタン４６０μＬを加え、撹拌した。反応混合物に参考例１５８−５で製造したシクロヘキサン−３−エン−１−カルボン酸ベンジル４１５ｍｇのジクロロメタン４．８ｍＬ溶液を加え、徐々に室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物に、ジエチル亜鉛（ｃａ．１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）５．７ｍＬ、ジヨードメタン４６０μＬを順に追加し、室温で３日間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クエン酸により酸性とした。酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することで、標題化合物の粗生成物５２２ｍｇを得た。
得られた粗生成物５２２ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド２２６．５ｍｇ、四酸化オスミウム（２．５％ｔｅｒｔ−ブチルアルコール）９８μＬ、アセトン７．７ｍＬ、水１．９ｍＬを２００ｍＬナスフラスコに加えて、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル４０ｍＬ、飽和食塩水２０ｍＬ、水２０ｍＬ、チオ硫酸ナトリウム５水和物９６８ｍｇを加え、１時間撹拌した。混合物を分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６７／３３）により精製することで、標題化合物３３９ｍｇ（収率７７％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９７】
参考例１５８−３
ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸の製造
【化２１６】
2019151626.tif 000345
ビシクロ［４，１，０］ヘプタン環内のシクロプロパンはｃｉｓ，４種の立体異性体混合物
参考例１５８−４で製造したビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルを参考例１５４−３（３）と同様に反応することで標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９８】
参考例２０−４
スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸ベンジルの製造
【化２１７】
2019151626.tif 000346
２００ｍＬナスフラスコに、アルゴン雰囲気下、３−メチレンシクロブタンカルボン酸ベンジル１．７５ｇ、ジクロロメタン６０ｍＬを加え、次いでジエチル亜鉛２．７２ｇを０℃で滴下し、０℃で２０分間撹拌した。次いで、クロロヨードメタン６．０８ｇを０℃で滴下し、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液を水に注加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物１．３９ｇ（収率７４％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９９】
参考例４４−４
対応原料化合物を参考例２０−４と同様にして下記第４７表記載の化合物を得た。
第４７表
【表１２９】
2019151626.tif 000347
【０６００】
参考例１６０−２
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボヒドラジドの製造
【化２１８】
2019151626.tif 000348
（１）３−シクロペンテン−１−カルボン酸メチル２．５２ｇ、およびジエチレングリコールジメチルエーテル２５ｍＬの混合物を１８０℃で加熱撹拌した。混合物に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム１５．２５ｇおよびジエチレングリコールジメチルエーテル１１０ｍＬの混合物を２時間４０分間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温に戻し、水に注いだ。ヘキサンで抽出し、有機層を水で５回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３〜８０／２０）により精製することで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル２．００ｇ（収率５７％）を油状物として得た。
【０６０１】
（２）上記（１）で得られた（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル２．００ｇ、テトラヒドロフラン２０ｍＬ、およびメタノール２０ｍＬの混合物に、水酸化リチウム１．９ｇの水２０ｍＬ溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを３に調整し、クロロホルム／エタノール＝５／１の混合溶媒で分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、減圧濃縮し、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１．６０ｇ（収率８７％）を白色粉末として得た。
【０６０２】
（３）上記（２）で得られた（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸を参考例１４６−２と同様に反応することで標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９／２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０３】
参考例１７２−７
シス−８−（トリフルオロメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジルの製造
【化２１９】
2019151626.tif 000349
ｃｉｓ，ラセミ体
参考例１５１−６で製造した２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジル３００ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸５７ｍｇ、エチレングリコール１ｍＬ、およびトルエン２ｍＬの混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）により精製することで、標題化合物１７１ｍｇ（収率５０％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０４】
参考例１７２−６
シス−８−（トリフルオロメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸の製造
【化２２０】
2019151626.tif 000350
ｃｉｓ，ラセミ体
参考例１７２−７で製造したシス−８−（トリフルオロメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジルを参考例１５４−３（３）と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０５】
参考例１７２−２
シス−２−｛８−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノンの製造
【化２２１】
2019151626.tif 000351
ｃｉｓ，ラセミ体
参考例１７２−３で製造したＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−［シス−８−（トリフルオロメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−６−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン１７６ｍｇ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１ｍＬ、およびテトラヒドロフラン１ｍＬの混合物を６０℃で６時間３０分間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）により精製することで、標題化合物６９ｍｇ（収率４２％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０６】
参考例１７２−１
３−［シス−２，２−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化２２２】
2019151626.tif 000352
ｃｉｓ，ラセミ体
参考例１７２−２で製造したシス−２−｛８−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン１３６ｍｇのジクロロメタン４ｍＬ溶液に、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド０．１３３ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド０．１３３ｍＬを追加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）により精製することで、標題化合物２４．５ｍｇ（収率１７％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０７】
参考例２０４−４
（３Ｒ）−３−メチルシクロヘキサンカルボニトリルの製造
【化２２３】
2019151626.tif 000353
ｃｉｓ，ｔｒａｎｓの混合物
（Ｒ）−３−メチルシクロヘキサノン３００ｍｇ、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド１．０４ｇ、１，２−ジメトキシエタン９ｍＬ、およびエタノール０．３ｍＬの混合物に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１．０５ｇを複数回に分けて加えた。反応混合物を氷冷下、１時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜３０／７０）により精製することで標題化合物１７２ｍｇ（収率５２％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０８】
参考例２０４−３
（３Ｒ）−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸の製造
【化２２４】
2019151626.tif 000354
ｃｉｓ，ｔｒａｎｓの混合物
参考例２０４−４で製造した（３Ｒ）−３−メチルシクロヘキサンカルボニトリル１５４ｍｇ、および濃塩酸２ｍＬの混合物を１００℃で１日攪拌した。反応混合物を室温に戻し、水に加え、ジエチルエーテルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮することで、標題化合物１５７ｍｇ（収率８８％）を褐色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１４１［Ｍ−Ｈ］−
【０６０９】
参考例２０４
３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチルシクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化２２５】
2019151626.tif 000355
参考例２０４−３で製造した（３Ｒ）−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸を用いて、参考例１４６−２、参考例１４２−１、実施例１４０と同様にして反応し、標題化合物を製造した。本化合物を標品としてキラルＨＰＬＣでの比較分析により、実施例２０４の絶対立体配置を（１Ｓ，３Ｒ）と決定し、反対のエナンチオマーである実施例２０５の絶対立体配置を（１Ｒ，３Ｓ）と決定した。
【０６１０】
参考例２１２
３−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【化２２６】
2019151626.tif 000356
（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用いて、参考例１４６−２、参考例１４０−１、実施例１４０と同様にして反応し、標題化合物を製造した。本化合物を標品としてキラルＨＰＬＣでの比較分析により、実施例２１２の絶対立体配置を（Ｓ）と決定し、反対のエナンチオマーである実施例２１３の絶対立体配置を（Ｒ）と決定した。
【０６１１】
参考例１８１−１
４−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの製造
【化２２７】
2019151626.tif 000357
３００ｍＬナスフラスコに４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド４．４９ｇ、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩３．８３ｇ、テトラヒドロフラン１３０ｍＬを加えて、氷冷下、トリエチルアミン７．１ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。不溶物をセライト濾過により除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）により精製することで標題化合物３．９１ｇ（収率６５％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７／２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１２】
参考例１８２−１
６−クロロ−９−シクロヘキシル−９Ｈ−プリンの製造
【化２２８】
2019151626.tif 000358
２５ｍＬナスフラスコに参考例３−２で製造した６−クロロ−Ｎ４−シクロヘキシル−ピリミジン−４，５−ジアミン３７７ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸３１．１ｍｇ、オルトギ酸トリエチル３．３ｍＬを加えて、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７１／２９〜５０／５０）により精製することで標題化合物３５０ｍｇ（収率８９％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７／２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１３】
参考例１８３−３
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−３−ニトロピリミジン−４−アミンの製造
【化２２９】
2019151626.tif 000359
２００ｍＬナスフラスコに２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン３．８７ｇ、トリエチルアミン３．１ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍＬを加えて、氷冷下、シクロプロピルアミン２．４ｍＬを加えた後、室温に昇温し、３時間３０分間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加えて、分液した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３〜７６／２４）により精製することで、標題化合物２．７８ｇ（収率５４％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６／２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１４】
参考例１８３−２
２−クロロ−Ｎ４−シクロヘキシルピリジン−３，４−ジアミン
【化２３０】
2019151626.tif 000360
参考例１８３−３で製造した２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−３−ニトロピリミジン−４−アミンを参考例５−２と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６／２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１５】
参考例１８３−１
４−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリミジンの製造
【化２３１】
2019151626.tif 000361
参考例１８３−２で製造した２−クロロ−Ｎ４−シクロヘキシルピリジン−３，４−ジアミンを参考例６−１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７／２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１６】
参考例１８０−２
Ｎ−［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【化２３２】
2019151626.tif 000362
対応原料化合物を参考例１４１−２と同様に反応し標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４／２５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１７】
参考例１８０−１
８−クロロ−３−シクロヘキシルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンの製造
【化２３３】
2019151626.tif 000363
参考例１８０−２で製造したＮ−［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミドを参考例１４０−１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６／２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１８】
参考例１８４−１
４−クロロ−１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの製造
【化２３４】
2019151626.tif 000364
対応原料を用いて参考例１８１−１と同様に反応することで標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１／２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１９】
参考例１８５−２
１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造
【化２３５】
2019151626.tif 000365
２００ｍＬナスフラスコに参考例１８１−１で製造した４−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５０４ｍｇ、トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム２．８１ｇ、ジメチルスルホキシド１５ｍＬ、水６ｍＬを加えて、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド（７０％水溶液）２．９ｍＬを７分かけて滴下後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム２．９５ｇ、水６０ｍＬを追加し、撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて、分液し、水層を酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）により精製することで標題化合物１３１ｍｇ（収率２２％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２０】
参考例１８５−１
４−クロロ−１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの製造
【化２３６】
2019151626.tif 000366
２５ｍＬナスフラスコに参考例１８５−２で製造した１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン１３１ｍｇ、トリエチルアミン７０μＬ、クロロホルム２．３ｍＬを加えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１７７μＬ、塩化チオニル１００μＬを順に加え、室温で２時間３０分間撹拌した後、６０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物に塩化チオニル２３４μＬを追加し、８０℃で１日撹拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え室温で２時間撹拌した後、分液し、水層を酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０）により精製することで標題化合物３０ｍｇ（収率２２％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２１】
参考例１８６−２
Ｎ’−（３−ニトロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジドの製造
【化２３７】
2019151626.tif 000367
対応原料化合物を参考例１４１−２と同様に反応し標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２２】
参考例１８６−１
３−シクロヘキシル−８−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの製造
【化２３８】
2019151626.tif 000368
参考例１８６−２で製造したＮ’−（３−ニトロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジドを参考例１４０−１と同様に反応することで標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２３】
参考例１８７−５
４−アミノ−３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルの製造
【化２３９】
2019151626.tif 000369
２００ｍＬナスフラスコに４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル１．８４ｇ、クロロホルム２４ｍＬを加えて、氷冷下、撹拌しながらＮ−ブロモスクシンイミド２．３１ｇを１０回分けて加え、１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、亜硫酸ナトリウム１．６４ｇ、酢酸エチル７２ｍＬを加え、１０分間撹拌後に分液し、水層を酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、水、飽和食塩水で順に洗浄し、シリカゲル７．４ｇを加えた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）により精製することで標題化合物１．８４ｇ（収率６６％）を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４／２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２４】
参考例１８７−４
４−アミノ−（３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルの製造
【化２４０】
2019151626.tif 000370
３００ｍＬナスフラスコに参考例１８７−５で製造した４−アミノ−３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル２．２４ｇ、１−シクロヘキセンボロン酸ピナコール２．４９ｍＬ、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）３３８ｍｇ、炭酸カリウム２．６４ｇ、１，４−ジオキサン４８ｍＬ、水８６２μＬを加えて、窒素置換した後、１００℃で１日撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル２００ｍＬ、ＮＨシリカゲル２．４ｇを加え、３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）により精製することで標題化合物１．１２ｇ（収率５０％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２５】
参考例１８７−３
３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの製造
【化２４１】
2019151626.tif 000371
２００ｍＬナスフラスコに参考例１８７−４で製造した４−アミノ−（３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル５５９ｍｇ、ホルムアミジン酢酸塩７４８ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．２４ｍＬ、エタノール１２ｍＬを加えて、終夜加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜３０／７０）により精製することで標題化合物４４５ｍｇ（収率８１％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２６】
参考例１８７−２
７−クロロ−３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【化２４２】
2019151626.tif 000372
１００ｍＬナスフラスコに参考例１８７−３で製造した３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン２２３ｍｇ、塩化オキサリル０．４１０ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍＬ、クロロホルム４．８ｍＬを加えて、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル、水を加えて分液し、水層を酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮することで標題化合物２２２ｍｇ（収率９２％）を橙色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９／２５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２７】
参考例１８７−１
３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化２４３】
2019151626.tif 000373
参考例１８７−２で製造した７−クロロ−３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンを参考例１１２−２と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２８】
参考例１８８−３
３−シクロヘキシルイソキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの製造
【化２４４】
2019151626.tif 000374
対応原料化合物を参考例１８７−３と同様に反応し標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２９】
参考例１８８−２
７−クロロ−３−シクロヘキシルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの製造
【化２４５】
2019151626.tif 000375
参考例１８８−３で製造した３−シクロヘキシルイソキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンを参考例１８７−２と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３８／２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３０】
参考例１８８−１
３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【化２４６】
2019151626.tif 000376
参考例１８８−２で製造した７−クロロ−３−シクロヘキシルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンと対応原料化合物を用いて、参考例１１２−２と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３１】
参考例１８９−２
Ｎ’−（６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジドの製造
【化２４７】
2019151626.tif 000377
４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン２．０ｇ、シクロヘキサンカルボヒドラジド１．５ｇ、トリエチルアミン１．７ｍＬ、およびテトラヒドロフラン３０ｍＬの混合物を室温で１時間３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）により精製することで標題化合物１．７４ｇ（収率５６％）を淡赤色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３００／３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３２】
参考例１８９−１
Ｎ’−（５−アミノピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジドの製造
【化２４８】
2019151626.tif 000378
参考例１８９−２で製造したＮ’−（６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジドを実施例１７９と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３３】
参考例２５２−１
３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの製造
【化２４９】
2019151626.tif 000379
アルゴン置換した２０ｍＬ円筒型フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）３ｍｇ、フェナントロリン３ｍｇ、およびフッ化カリウム１７ｍｇを入れ、アルゴン置換を行った。Ｎ−メチルピロリドン２５０μＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０μＬ、参考例８０−３で製造した５−ブロモ−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン５０ｍｇ、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン４３ｍｇを加え、室温で撹拌した。反応終了後１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカＭ（１６ｇ））を用いるシリカクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０））に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．５５（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）を含む画分を集め、減圧濃縮することにより、標題化合物７ｍｇ（収率１５％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３４】
参考例２５３−３
エチル  ５−シクロヘキシル−４−ニトロイソオキサゾール−３−カルボキシレートの製造
【化２５０】
2019151626.tif 000380
１００ｍＬのナス型フラスコに入れたBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 Issues 23, 6346 (2013)記載の５−シクロヘキシルイソオキサゾール−３−カルボン酸１．９５ｇ、硝酸カリウム１．５２ｇの濃硫酸２０ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら硝酸カリウム１．５２ｇを室温にて加え、５０℃で４時間撹拌した。
反応終了後、１００ｍＬの水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にエタノール３０ｍＬ、濃硫酸２ｍＬを加え、８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標題化合物１．２３ｇ（収率４６％）を橙色油状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３５】
参考例２５３−２
エチル  ４−アミノ−５−シクロヘキシルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの製造
【化２５１】
2019151626.tif 000381
１００ｍＬのナス型フラスコに、亜鉛粉末１．４９ｇ、酢酸１．３７ｇ、メタノール２５ｍＬを加え、撹拌しながら参考例２５３−３で製造したエチル  ５−シクロヘキシル−４−ニトロイソオキサゾール−３−カルボキシレート１．２３ｇのメタノール溶液５ｍＬを、２８℃以下で分割添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、亜鉛粉末１．４９ｇ、酢酸１．３７ｇを加え、５０℃で３時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、Ｍｏｒｉｔｅｘ中圧分取（プリフパックＳＩサイズ６０（３０ｇ））を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７０：３０）に付し、目的物を含む画分を集め減圧濃縮した。生成した固体にヘキサンを加え濾過、ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物０．２４ｇ（収率２２％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３６】
参考例２５３−１
３−シクロヘキシルイソオキサゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オールの製造
【化２５２】
2019151626.tif 000382
３０ｍＬ円筒型フラスコに、参考例２５３−２で製造したエチル  ４−アミノ−５−シクロヘキシルイソオキサゾール−３−カルボキシレート３０ｍｇ、ホルムアミジン酢酸塩３９ｍｇ、エタノール０．５ｍＬ、ジイソプロピルエチルアミン６５μＬを加え、９０℃で５時間撹拌した。
上記と同じ反応を、スケールを変えて以下のように行った。
３０ｍＬ円筒型フラスコに、参考例２５３−２で製造したエチル  ４−アミノ−５−シクロヘキシルイソオキサゾール−３−カルボキシレート０．２３ｇ、ホルムアミジン酢酸塩０．２６ｇ、エタノール４ｍＬ、ジイソプロピルアミン０．４４ｍＬを加え、９０℃で５時間撹拌した。
２つの反応の溶液を合わせて減圧濃縮し、水を加え析出した固体を濾過、水洗することにより、標題化合物１９０ｍｇ（収率９０％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３７】
薬理学的実験例
次に、薬理学的実験例を示す。
【０６３８】
実験例１．ＰＤＥ７阻害活性の測定
＜実験方法１＞
［試料の調製方法１］
ヒトＰＤＥ７Ｂ（ｈＰＤＥ７Ｂ）は、参考文献バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）、２７１号、５７５−５８３ページ（２０００年）に記載の方法に従って、ｈＰＤＥ７ＢをコードするプラスミドをトランスフェクトしたＣＯＳ−７細胞から単離した。得られた酵素溶液をＰＤＥアッセイに使用した。
【０６３９】
［アッセイ手順１］
ＰＤＥ７阻害アッセイは化合物、ｈＰＤＥ７ＢおよびｃＡＭＰを混合して反応させ、残存ｃＡＭＰをＬＡＮＣＥ（登録商標）  Ｕｌｔｒａ  ｃＡＭＰ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＰａｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いる検出方法で測定した。化合物はＤＭＳＯで溶解し、最終濃度の５０倍となるよう希釈した。ｈＰＤＥ７Ｂは適切な酵素活性となるよう、またｃＡＭＰは６ｎｍｏｌ／Ｌとなるようアッセイバッファー（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ、ｐＨ７．５）で希釈した。９６ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに２μＬの化合物（ＤＭＳＯ最終濃度：２％）、４８μＬのｈＰＤＥ７Ｂおよび５０μＬのｃＡＭＰ（反応時濃度：３ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加、混合し、室温で６０分間反応させた。反応液２０μＬをとり、キット指定のプロトコールに従って、ＴＲ−ＦＲＥＴ法により残存ｃＡＭＰ濃度を測定した。なお、反応終了から測定までＰＤＥ酵素反応を止めておくため、キット指定のトレーサー溶液に０．５ｍｍｏｌ／Ｌの３−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ（ＩＢＭＸ、非選択的ＰＤＥ阻害薬）を加えた。
【０６４０】
＜データ算出方法１＞
化合物を添加しない反応を０％阻害、ｈＰＤＥ７Ｂを添加しない反応を１００％阻害と規定し、化合物の阻害率を以下の式より算出した。
化合物の阻害率（％）＝｛（化合物添加時の残存ｃＡＭＰ濃度−０％阻害の残存ｃＡＭＰ濃度）／（１００％阻害の残存ｃＡＭＰ濃度−０％阻害の残存ｃＡＭＰ濃度）｝×１００
化合物は公比１０で３濃度以上評価し、阻害率５０％を挟む２点の濃度及びその阻害率より近似直線式を作成し、ＩＣ５０値を算出した。
【０６４１】
＜実験結果１＞
結果を下記表４８に示す。
表４８
【表１３０】
2019151626.tif 000383
【表１３１】
2019151626.tif 000384
【表１３２】
2019151626.tif 000385
【表１３３】
2019151626.tif 000386
【表１３４】
2019151626.tif 000387
【表１３５】
2019151626.tif 000388
【表１３６】
2019151626.tif 000389
【０６４２】
実験例２．ＰＤＥ７選択性決定のためのＰＤＥ１〜６および８〜１１阻害活性の測定（Ｋｉ）
ＰＤＥ７選択性は、化合物のＰＤＥ１〜６および８〜１１に対するＫｉ値を該化合物のＰＤＥ７Ｂに対するＫｉ値と比較することにより評価した。
【０６４３】
＜実験方法２＞
［試料の調製方法２］
ｈＰＤＥ１Ａ、ｈＰＤＥ２Ａ、ｈＰＤＥ３Ａ、ｈＰＤＥ４Ｄ、ｈＰＤＥ５Ａ、ｈＰＤＥ８ＢはＳＢ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社より購入した。ｈＰＤＥ７Ｂは［試料の調製方法１］の記載と同じ方法により、また、ｈＰＤＥ９Ａ、ｈＰＤＥ１０Ａ、ｈＰＤＥ１１ＡはｈＰＤＥ７Ｂと同様の方法により、すなわち、各ＰＤＥをコードするプラスミドをトランスフェクトしたＣＯＳ−７細胞から単離した。ＰＤＥ６はウシ網膜より精製・単離した（ｂｏｖｉｎｅ  ＰＤＥ６）。
【０６４４】
［アッセイ手順２］
Ｋｉ値算出に先立ち、各ＰＤＥのｃＡＭＰあるいはｃＧＭＰに対するＫｍ値を求めた。適切な酵素活性となるようにアッセイバッファーで希釈したＰＤＥ、および６濃度以上のｃＡＭＰあるいはｃＧＭＰを室温で６０分間反応させた。ｃＡＭＰを基質としたＰＤＥについては、ＰＤＥＬｉｇｈｔ（商標）ＨＴＳ  ｃＡＭＰ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｋｉｔ（Ｌｏｎｚａ）を用いて分解産物である５’−ＡＭＰを測定し、またｃＧＭＰを基質としたＰＤＥについては、０．０４μｍｏｌ／Ｌの過塩素酸を加えて反応停止し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて残存ｃＧＭＰ濃度を測定した。各基質濃度における基質分解量を算出し、横軸に添加した基質濃度、縦軸に基質分解量をプロットし、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ式に基づいて非線形回帰によりＫｍ値を求めた。各ＰＤＥのＫｍ値（基質）はそれぞれ、ｈＰＤＥ１Ａ：４．３（ｃＧＭＰ）、ｈＰＤＥ２Ａ：３６（ｃＡＭＰ）、ｈＰＤＥ３Ａ：０．１１（ｃＡＭＰ）、ｈＰＤＥ４Ｄ：０．９０（ｃＡＭＰ）、ｈＰＤＥ５Ａ：３．９（ｃＧＭＰ）、ｂｏｖｉｎｅ  ＰＤＥ６：９．８（ｃＧＭＰ）、ｈＰＤＥ７Ｂ：０．０１５（ｃＡＭＰ）、ｈＰＤＥ８Ｂ：０．６３（ｃＡＭＰ）、ｈＰＤＥ９Ａ：０．００３７（ｃＧＭＰ）、ｈＰＤＥ１０Ａ：０．０５１（ｃＡＭＰ）、ｈＰＤＥ１１Ａ：１．４（ｃＡＭＰ）μｍｏｌ／Ｌであった。
【０６４５】
次に各ＰＤＥに対して化合物のＰＤＥ阻害試験を実施した。ＰＤＥ阻害試験は原則、［アッセイ手順１］と同様の方法で酵素反応を実施し、ｃＡＭＰあるいはｃＧＭＰの分解量は［アッセイ手順２］と同様の方法で測定した。なお、基質濃度は各ＰＤＥのｃＡＭＰあるいはｃＧＭＰに対するＫｍ値に近似した濃度を使用した。ただし、ｈＰＤＥ５Ａ、ｈＰＤＥ８Ｂ、ｈＰＤＥ９ＡについてはＩＭＡＰ（商標）ＦＰ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ  （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いてＦＡＭ−ｃＡＭＰあるいはＦＡＭ−ｃＧＭＰの分解を蛍光偏光解消法で測定する方法で実施した。
【０６４６】
＜データ算出方法２＞
化合物は公比１０で６濃度以上評価した。＜データ算出方法１＞に準じた計算により阻害率を算出した後、シグモイド回帰によりＩＣ５０値を算出した。得られたＩＣ５０値から、以下のＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式に従ってＫｉ値を算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｍ）、［Ｓ］は用いた基質濃度
【０６４７】
＜実験結果２＞
各被験化合物３、４、１４１、１９１、および２０４についての選択性試験（Ｋｉ値）を下記表４９に示す。
ＰＤＥ７選択性試験（Ｋｉ値）
表４９
【表１３７】
2019151626.tif 000390
【０６４８】
実験例３．ＰＤＥ７選択性予測のためのＰＤＥ４、８、および１０阻害活性の測定（ＩＣ５０）
ＰＤＥ７選択性予測は、化合物のＰＤＥ４、８、および１０に対するＩＣ５０値を該化合物のＰＤＥ７Ｂに対するＩＣ５０値と比較することにより評価した。
＜実験方法３＞
［試料の調製方法３］
ｈＰＤＥ４Ｄ、ｈＰＤＥ８Ｂ、ｈＰＤＥ１０Ａは、［試料の調製方法２］と同じ方法により調製した。
【０６４９】
［アッセイ手順３］
ＰＤＥ４、８、１０阻害アッセイは、［アッセイ手順１］と同様の方法で実施した。
【０６５０】
＜データ算出方法３＞
化合物を添加しない反応を０％阻害、各ＰＤＥを添加しない反応を１００％阻害と規定し、ＩＣ５０値の算出は＜データ算出方法１＞と同様の方法で実施した。
＜実験結果３＞
各被験化合物についてのＰＤＥ４、８、および１０阻害試験のＩＣ５０値または所定の濃度における阻害率を下記表５０に示す。
ＰＤＥ４、８、および１０阻害試験（ＩＣ５０）
表５０
【表１３８】
2019151626.tif 000391
【表１３９】
2019151626.tif 000392
【表１４０】
2019151626.tif 000393
【表１４１】
2019151626.tif 000394
【表１４２】
2019151626.tif 000395
【表１４３】
2019151626.tif 000396
【産業上の利用可能性】
【０６５１】
本発明の有効成分である式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩は、優れたＰＤＥ７阻害作用を有することから、ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患の治療または予防に有用である。