(57)【要約】【課題】生物学的配列を表すフィンガープリントデータ構造を形成するためのコンピュータ実装方法が提供される。【解決手段】本発明の一実施形態によれば、生物学的配列の特徴が、ビットセットを含むフィンガープリントで表され、特徴についてのカウント、文字列、または連続的な値をも含み得る。フィンガープリントは、機械学習方法および統計的方法と共に使用され得る。限定はしないが、これは特に薬発見プロセスにとって有利である。方法は、構造活性相関（ＳＡＲ）および定量的構造活性相関（ＱＳＡＲ）研究を生物学的配列と共に実施することを可能にする。【選択図】図１０
2019083006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的配列を表すフィンガープリントデータ構造を形成するためのコンピュータ実装方法であって、
前記フィンガープリントデータ構造内で使用されるべき複数の成分特徴のうちの各成分特徴について、前記生物学的配列を表す生物学的配列データ構造に、前記生物学的配列データ構造内の前記成分特徴の存在または値に関して照会するステップと、
前記成分特徴について前記生物学的配列データ構造に照会した結果に対応する成分特徴エントリを前記フィンガープリントデータ構造に追加するステップと
を含み、
前記フィンガープリントデータ構造の前記成分特徴エントリのうちの少なくとも一部は、前記フィンガープリントデータ構造の前記成分特徴エントリのうちの前記少なくとも一部を含むビットセットの特徴ビットを含む、コンピュータ実装方法。
【請求項２】
前記フィンガープリントデータ構造の少なくとも１つの成分特徴エントリの値は、前記生物学的配列データ構造内の特徴のカウント、前記少なくとも１つの成分特徴エントリを表す文字列、および前記少なくとも１つの成分特徴エントリを表す連続的な数値、のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項３】
前記フィンガープリントデータ構造の少なくとも１つの成分特徴エントリの値は、前記生物学的配列を全体として特徴付ける値を含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項４】
前記フィンガープリントデータ構造の少なくとも１つの成分特徴は、前記生物学的配列データ構造から計算または導出された特徴を含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項５】
前記生物学的配列データ構造から計算または導出された前記特徴は、前記生物学的配列データ構造内の塩基位置ユニットのユニットから所与の距離以内の隣接するユニットを含むスライディングウィンドウの複数回の移動で現れる固有配列文字列の有無を含む、請求項４に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項６】
前記生物学的配列データ構造から計算または導出された前記特徴は、前記生物学的配列データ構造の連続するユニットの所与の整数長の固有配列文字列の有無を含む、請求項４に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項７】
前記固有配列文字列は、前記生物学的配列データ構造の連続するユニットのより小さい整数長の隣接する固有配列文字列をマージすることによって作成される、前記生物学的配列データ構造の連続するユニットのより大きい所与の整数長の固有配列文字列を含む、請求項６に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項８】
前記生物学的配列データ構造から計算または導出された前記特徴は、前記生物学的配列データ構造内の少なくとも１つのパターンの有無、および前記生物学的配列データ構造の少なくとも１つの位置での少なくとも１つのパターンの有無、のうちの少なくとも１つを含む、請求項４に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項９】
前記フィンガープリントデータ構造の少なくとも１つの成分特徴は、前記生物学的配列の注釈を表す特徴を含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項１０】
前記フィンガープリントデータ構造の少なくとも１つの成分特徴は、前記生物学的配列の２つ以上の他の成分特徴の間の順序関係または距離関係のうちの少なくとも１つを表す特徴を含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項１１】
プロセッサと、
コンピュータコード命令をその上に格納したメモリと
を備えるコンピュータシステムであって、前記プロセッサおよび前記メモリが、前記コンピュータコード命令と共に、
フィンガープリントデータ構造内で使用されるべき複数の成分特徴のうちの各成分特徴について、生物学的配列を表す生物学的配列データ構造に、前記生物学的配列データ構造内の前記成分特徴の存在または値に関して照会するように構成された配列評価モジュールと、
それぞれのそのような成分特徴について、前記成分特徴について前記生物学的配列データ構造に照会した結果に対応する成分特徴エントリを前記フィンガープリントデータ構造に追加するように構成された成分特徴エディタモジュールと
を実装するように構成され、
前記フィンガープリントデータ構造の前記成分特徴エントリのうちの少なくとも一部が、前記フィンガープリントデータ構造の前記成分特徴エントリのうちの前記少なくとも一部を含むビットセットの特徴ビットを含む、コンピュータシステム。
【請求項１２】
前記配列評価モジュールは、前記生物学的配列データ構造に照会して、前記生物学的配列を全体として特徴付ける値を含む前記フィンガープリントデータ構造の少なくとも１つの成分特徴エントリの値を決定するようにさらに構成される、請求項１１に記載のコンピュータシステム。
【請求項１３】
前記配列評価モジュールは、前記生物学的配列データ構造に照会して、前記生物学的配列データ構造から計算または導出された特徴を含む少なくとも１つの成分特徴を決定するようにさらに構成される、請求項１１に記載のコンピュータシステム。
【請求項１４】
前記配列評価モジュールは、前記生物学的配列データ構造内の塩基位置ユニットのユニットから所与の距離以内の隣接するユニットを含むスライディングウィンドウの複数回の移動で現れる固有配列文字列の有無に少なくとも基づいて、前記生物学的配列データ構造から計算または導出された前記特徴を決定するようにさらに構成される、請求項１３に記載のコンピュータシステム。
【請求項１５】
前記配列評価モジュールは、前記生物学的配列データ構造の連続するユニットの所与の整数長の固有配列文字列の有無に少なくとも基づいて、前記生物学的配列データ構造から計算または導出された前記特徴を決定するようにさらに構成される、請求項１３に記載のコンピュータシステム。
【請求項１６】
前記配列評価モジュールは、前記生物学的配列データ構造の連続するユニットのより小さい整数長の隣接する固有配列文字列をマージすることによって前記固有配列文字列を決定し、前記生物学的配列データ構造の連続するユニットのより大きい整数長の固有配列として前記固有配列文字列を作成するようにさらに構成される、請求項１５に記載のコンピュータシステム。
【請求項１７】
前記配列評価モジュールは、前記生物学的配列データ構造内の少なくとも１つのパターンの有無、および前記生物学的配列データ構造の少なくとも１つの位置での少なくとも１つのパターンの有無のうちの少なくとも１つに基づいて、前記生物学的配列データ構造から計算または導出された前記特徴を決定するようにさらに構成される、請求項１３に記載のコンピュータシステム。
【請求項１８】
前記配列評価モジュールは、前記生物学的配列データ構造に照会して、前記生物学的配列の注釈を表す特徴を含む少なくとも１つの成分特徴を決定するようにさらに構成される、請求項１１に記載のコンピュータシステム。
【請求項１９】
前記配列評価モジュールは、前記生物学的配列データ構造に照会して、前記生物学的配列の２つ以上の他の成分特徴の間の順序関係または距離関係のうちの少なくとも１つを表す少なくとも１つの成分特徴を決定するようにさらに構成される、請求項１１に記載のコンピュータシステム。
【請求項２０】
生物学的配列を表すフィンガープリントデータ構造を形成するための命令を格納するように構成された非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記命令が、プロセッサによってロードされ、実行されるとき、
前記フィンガープリントデータ構造内で使用されるべき複数の成分特徴のうちの各成分特徴について、前記生物学的配列を表す生物学的配列データ構造に、前記生物学的配列データ構造内の前記成分特徴の存在または値に関して照会すること、および
前記成分特徴について前記生物学的配列データ構造に照会した結果に対応する成分特徴エントリを前記フィンガープリントデータ構造に追加すること
によって、前記生物学的配列を表す前記フィンガープリントデータ構造を前記プロセッサに形成させ、
前記フィンガープリントデータ構造の前記成分特徴エントリのうちの少なくとも一部は、前記フィンガープリントデータ構造の前記成分特徴エントリのうちの前記少なくとも一部を含むビットセットの特徴ビットを含む、非一時的コンピュータ可読媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物学的配列（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）フィンガープリントに関する。
【背景技術】
【０００２】
以前は、「ＤＮＡプロファイリング」または「ＤＮＡフィンガープリンティング」という用語は、犯罪捜査、父系試験、汚染検出、および正確なラベリングのために食品を検査することを含む様々な用途に使用される方法を記述するために使用されていた。フィンガープリンティングは、ＤＮＡを配列決定し、ＤＮＡの配列をフィンガープリントとして使用すること、またはＤＮＡ「プロファイル」が生成されるような方式でＤＮＡを処理することのどちらかによって行われ得る。次いで、このフィンガープリントが、基準ＤＮＡサンプルのフィンガープリントと比較される。次いで比較は、２つのＤＮＡサンプルが同一のソースからのものであるという何らかの確率を与える。これは「識別」技法であり、通常は、比較方法よりも実験方法を指す。
【０００３】
ＤＮＡフィンガープリンティングを超えるステップは、全ＤＮＡ配列比較である。ここでは、２つ以上の配列が互いに比較され、２つの配列がどれほど似ているかを表す類似度スコアが生成される。これらのうち最も有名なものは、Ｂａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ、すなわちＢＬＡＳＴである。異なる用途向けに設計され、またはわずかに異なるアルゴリズムを実装する、ＢＬＡＳＴの多数の変形形態がある。
【０００４】
直接配列比較を越えて、ＤＮＡおよびタンパク質配列内のモチーフおよびパターンを識別するために使用される方法およびデータベースがある。特定の既知のモチーフをマッチングすることは、機能を分類し、モチーフの品質に応じて、機能を特定の配列に割り当てることを可能にする。これらのモチーフおよびパターンの集合は、「タンパク質フィンガープリント」と見なすことができ、タンパク質の既知のクラスへの配列の分類を可能にする。それは、タンパク質が配位子に結合するポケットなどの既知の配列に基づく構造的特徴を識別するためにも使用され得る。
【０００５】
化学分子解析の分野では、既存のフィンガープリンティング技法があるが、それらは生物学的配列に適用可能ではなく、生物学的フィンガープリンティングのための既存の技術は、直接的に配列を比較すること、またはまとめられた配列のパターン（プロファイル）と配列を比較することに大いに依存する。これらの方法は計算コストが高いことがある。例えばＢＬＡＳＴはＯ（ｎｍ）時間動作するが、現代のバージョンは、それを非常に効率的にする多くの改良を有する。これらの改良は、配列の前処理および索引の作成を含み、それはＯ（ｎ）時間で動作する。
【０００６】
タンパク質フィンガープリントは、タンパク質について知っていることに限定される。それらは、重要であり得る未知の特徴の発見を可能にしない。これは、タンパク質を分類および比較するのに有用であるが、挙動の違いを説明し得る違いを決定するのには有用ではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ＩＥＥＥ  Ｓｔｄ  １００３．１−２００８，  ２０１６  Ｅｄｉｔｉｏｎ
【非特許文献２】Ｍａｒｋｅｌ  Ｓ．，  Ｒａｊａｐａｋｓｅ  Ｖ．，  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｍａｔｃｈｉｎｇ，  ｉｎ  Ｉｎ  Ｓｉｌｉｃｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  Ｌｅｏｎ  Ｄ，  Ｍａｒｋｅｌ  Ｓ  （Ｅｄｉｔｏｒｓ），  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  ２００６
【非特許文献３】Ｄａｖｉｄ  Ｒｏｇｅｒｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｅｗ  Ｈａｈｎ，  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｓ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ２０１０  ５０  （５），  ７４２−７５４．  ＤＯＩ：  １０．１０２１／ｃｉ１０００５０ｔ．  ｈｔｔｐ：／／ｐｕｂｓ．ａｃｓ．ｏｒｇ／ｄｏｉ／ａｂｓ／１０．１０２１／ｃｉ１０００５０ｔ
【非特許文献４】Ｄａｖｉｄ  Ｊ．  Ｒｏｇｅｒｓ  ａｎｄ  Ｔａｆｆｅｅ  Ｔ．  Ｔａｎｉｍｏｔｏ  （１９６０），  ”Ａ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  Ｃｌａｓｓｉｆｙｉｎｇ  Ｐｌａｎｔｓ”，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １３２  （３４３４）：  １１１５−１１１８
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一実施形態によれば、生物学的配列の特徴が、ビットセットを含むフィンガープリントで表され、特徴についてのカウント、文字列、または連続的な値をも含み得る。フィンガープリントは、機械学習方法および統計的方法と共に使用され得る。限定はしないが、これは特に薬発見プロセスにとって有利である。方法は、構造活性相関（ＳＡＲ）および定量的構造活性相関（ＱＳＡＲ）研究を生物学的配列と共に実施することを可能にする。
【０００９】
本発明の一実施形態によれば、生物学的配列を表すフィンガープリントデータ構造を形成するためのコンピュータ実装方法が提供される。コンピュータ実装方法は、フィンガープリントデータ構造内で使用されるべき複数の成分特徴（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｆｅａｔｕｒｅ）の各成分特徴について、生物学的配列を表す生物学的配列データ構造に、生物学的配列データ構造内の成分特徴の存在または値に関して照会することを含む。成分特徴についての生物学的配列データ構造の照会の結果に対応する成分特徴エントリが、フィンガープリントデータ構造に追加される。フィンガープリントデータ構造の成分特徴エントリのうちの少なくとも一部は、フィンガープリントデータ構造の成分特徴エントリのうちの少なくとも一部を含むビットセットの特徴ビットを含む。
【００１０】
さらなる関連実施形態では、フィンガープリントデータ構造の少なくとも１つの成分特徴エントリの値は、生物学的配列データ構造内の特徴のカウント、少なくとも１つの成分特徴エントリを表す文字列、および少なくとも１つの成分特徴エントリを表す連続的な数値のうちの少なくとも１つを含み得る。フィンガープリントデータ構造の少なくとも１つの成分特徴エントリの値は、生物学的配列を全体として特徴付ける値を含み得る。フィンガープリントデータ構造の少なくとも１つの成分特徴は、生物学的配列データ構造から計算または導出された特徴を含み得る。生物学的配列データ構造から計算または導出された特徴は、生物学的配列データ構造内の塩基位置ユニットのユニットから所与の距離以内の隣接するユニットを含むスライディングウィンドウの複数回の移動で現れる固有配列文字列の有無を含み得る。生物学的配列データ構造から計算または導出された特徴は、生物学的配列データ構造の連続するユニットの所与の整数長の固有配列文字列の有無を含み得る。固有配列文字列は、生物学的配列データ構造の連続するユニットのより小さい整数長の隣接する固有配列文字列をマージすることによって作成される、生物学的配列データ構造の連続するユニットのより大きい所与の整数長の固有配列文字列を含み得る。生物学的配列データ構造から計算または導出された特徴は、生物学的配列データ構造内の少なくとも１つのパターンの有無、および生物学的配列データ構造の少なくとも１つの位置での少なくとも１つのパターンの有無のうちの少なくとも１つを含み得る。フィンガープリントデータ構造の少なくとも１つの成分特徴は、生物学的配列の注釈を表す特徴を含み得る。フィンガープリントデータ構造の少なくとも１つの成分特徴は、生物学的配列の２つ以上の他の成分特徴の間の順序関係または距離関係のうちの少なくとも１つを表す特徴を含み得る。
【００１１】
本発明による別の実施形態では、プロセッサと、コンピュータコード命令をその上に格納したメモリとを備えるコンピュータシステムであって、プロセッサおよびメモリが、コンピュータコード命令と共に、配列評価モジュールおよび成分特徴エディタモジュールを実装するように構成されるコンピュータシステムが提供される。配列評価モジュールは、フィンガープリントデータ構造内で使用されるべき複数の成分特徴のうちの各成分特徴について、生物学的配列を表す生物学的配列データ構造に、生物学的配列データ構造内の成分特徴の存在または値に関して照会するように構成される。成分特徴エディタモジュールは、それぞれのそのような成分特徴について、成分特徴について生物学的配列データ構造に照会した結果に対応する成分特徴エントリをフィンガープリントデータ構造に追加するように構成される。フィンガープリントデータ構造の成分特徴エントリのうちの少なくとも一部は、フィンガープリントデータ構造の成分特徴エントリのうちの少なくとも一部を含むビットセットの特徴ビットを含む。
【００１２】
さらなる関連実施形態では、配列評価モジュールは、生物学的配列データ構造に照会して、生物学的配列を全体として特徴付ける値を含むフィンガープリントデータ構造の少なくとも１つの成分特徴エントリの値を決定するようにさらに構成され得る。配列評価モジュールは、生物学的配列データ構造に照会して、生物学的配列データ構造から計算または導出された特徴を含む少なくとも１つの成分特徴を決定するようにさらに構成され得る。配列評価モジュールは、生物学的配列データ構造内の塩基位置ユニットのユニットから所与の距離以内の隣接するユニットを含むスライディングウィンドウの複数回の移動で現れる固有配列文字列の有無に少なくとも基づいて、生物学的配列データ構造から計算または導出された特徴を決定するようにさらに構成され得る。配列評価モジュールは、生物学的配列データ構造の連続するユニットの所与の整数長の固有配列文字列の有無に少なくとも基づいて、生物学的配列データ構造から計算または導出された特徴を決定するようにさらに構成され得る。配列評価モジュールは、生物学的配列データ構造の連続するユニットのより小さい整数長の隣接する固有配列文字列をマージすることによって固有配列文字列を決定し、生物学的配列データ構造の連続するユニットのより大きい整数長の固有配列として固有配列文字列を作成するようにさらに構成され得る。配列評価モジュールは、生物学的配列データ構造内の少なくとも１つのパターンの有無、および生物学的配列データ構造の少なくとも１つの位置での少なくとも１つのパターンの有無のうちの少なくとも１つに基づいて、生物学的配列データ構造から計算または導出された特徴を決定するようにさらに構成され得る。配列評価モジュールは、生物学的配列データ構造に照会して、生物学的配列の注釈を表す特徴を含む少なくとも１つの成分特徴を決定するようにさらに構成され得る。配列評価モジュールは、生物学的配列データ構造に照会して、生物学的配列の２つ以上の他の成分特徴の間の順序関係または距離関係のうちの少なくとも１つを表す少なくとも１つの成分特徴を決定するようにさらに構成され得る。
【００１３】
本発明による別の実施形態では、生物学的配列を表すフィンガープリントデータ構造を形成するための命令を格納するように構成された非一時的コンピュータ可読媒体であって、命令が、プロセッサによってロードされ、実行されるとき、フィンガープリントデータ構造内で使用されるべき複数の成分特徴のうちの各成分特徴について、生物学的配列を表す生物学的配列データ構造に、生物学的配列データ構造内の成分特徴の存在または値に関して照会すること、および成分特徴について生物学的配列データ構造に照会した結果に対応する成分特徴エントリをフィンガープリントデータ構造に追加することによって、生物学的配列を表すフィンガープリントデータ構造をプロセッサに形成させる非一時的コンピュータ可読媒体が提供される。フィンガープリントデータ構造の成分特徴エントリのうちの少なくとも一部は、フィンガープリントデータ構造の成分特徴エントリのうちの少なくとも一部を含むビットセットの特徴ビットを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
同様の参照文字が相異なる図全体にわたって同一の部分を指す添付の図面に示される例示的実施形態の以下のより具体的な説明から、上記が明らかとなるであろう。図面は必ずしも原寸に比例せず、実施形態を示すときに強調がなされる。
【００１５】
【図１】本発明の実施形態による、生物学的配列ビットセットフィンガープリントデータ構造システムの概略ブロック図である。
【図２】本発明の実施形態による、生物学的配列データ構造と対話する配列評価モジュールの概略ブロック図である。
【図３】本発明の実施形態による、生物学的配列データ構造と対話する２次特徴モジュールの概略ブロック図である。
【図４】本発明の実施形態による、生物学的配列を表すフィンガープリントデータ構造を形成するためのコンピュータ実装方法の概略ブロック図である。
【図５】本発明の実施形態による、生物学的配列についてのフィンガープリントデータ構造を作成する方法の概略フローチャートである。
【図６】本発明の実施形態による、ビット初期化を使用して、生物学的配列についてのビットセットフィンガープリントデータ構造を作成する方法の概略フローチャートである。
【図７】本発明の実施形態による、配列評価のスライディングウィンドウ技法の実装を示す概略図である。
【図８】本発明の実施形態による、相異なる長さの固有配列文字列の決定の実装を示す概略図である。
【図９】本発明の実施形態による、配列評価の拡張接続性技法の実装を示す概略図である。
【図１０】本発明の実施形態による、類似度評価モジュール、解析モジュール、機械学習モジュール、探索モジュール、および／またはメタゲノミックスモジュールと対話する生物学的配列ビットセットフィンガープリントデータ構造を示す概略ブロック図である。
【図１１】本発明の実施形態が実装され得るコンピュータネットワークまたは類似のデジタル処理環境を示す図である。
【図１２】図１１のコンピュータシステム内のコンピュータ（例えば、クライアントプロセッサ／デバイスまたはサーバコンピュータ）の例示的内部構造の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
例示的実施形態の説明が続く。
【００１７】
本発明の一実施形態によれば、生物学的配列の特徴が、ビットセットを含むフィンガープリントで表され、特徴についてのカウント、文字列、または連続的な値をも含み得る。フィンガープリントは、機械学習方法および統計的方法と共に使用され得る。限定はしないが、これは特に、薬発見プロセスにとって有利である。方法は、構造活性相関（ＳＡＲ）および定量的構造活性相関（ＱＳＡＲ）研究を生物学的配列と共に実施することを可能にする。フィンガープリントの構造は配列のタイプ（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質配列）に依存しないので、特徴セットは配列タイプ間で同程度ではない可能性が高いが、配列のタイプの如何に関わらず、類似の機械学習方法および統計的方法を使用することができるはずである。
【００１８】
図１は、本発明の実施形態による、生物学的配列ビットセットフィンガープリントデータ構造システム１００の概略ブロック図である。システム１００は、プロセッサ１０２と、コンピュータコード命令を格納するメモリ１０４とを含む。プロセッサ１０２およびメモリ１０４は、コンピュータコード命令と共に、配列評価モジュール１０６および成分特徴エディタモジュール１０８を実装するように構成される。配列評価モジュール１０６は、生物学的配列を表す生物学的配列データ構造１１２に、生物学的配列データ構造１１２内の成分特徴の存在または値に関して照会する（１１６）ように構成される。これは、フィンガープリントデータ構造１１０内で使用されるべき各成分特徴について実施される。成分特徴エディタモジュール１０８は、各成分特徴について生物学的配列データ構造１１２に照会した結果に対応する成分特徴エントリをフィンガープリントデータ構造１１０に追加する（１１４）ように構成される。フィンガープリントデータ構造１１０の成分特徴エントリのうちの少なくとも一部は、ビットセット１１８の特徴ビットを含む。フィンガープリントデータ構造１１０のビットセット１１８の各ビットは、生物学的配列データ構造１１２の固有成分特徴に対応する。ビットセット１１８のビット内の値１は、特徴が生物学的配列データ構造１１２内に存在することを意味し、一方、値０は、特徴が生物学的配列データ構造１１２内に存在しないことを意味する。
【００１９】
本発明の実施形態によれば、生物学的配列フィンガープリントデータ構造１１０は、生物学的配列データ構造１１２の成分特徴を表す値の集合である。値は、配列内の特徴の有無を示し得、それがビットセット１１８内で示され得る。フィンガープリントデータ構造１１０の値はまた、特徴の実際の値を示すことができ、特徴の実際の値は、連続的な数値、または特徴が配列内に現れる回数のカウントでよい。ビットセット１１８は、特徴が生物学的配列データ構造１１２内に存在するか否かを示すのに対して、カウントは、生物学的配列データ構造１１２内で特徴が何回生じるか、０回であるか、それとも０回より多い数であるかを示す。フィンガープリントデータ構造１１０では、成分特徴は、例えば、配列の特性（例えば、長さ）、配列の導出（例えば、ｎ−ｍｅｒｓ）、配列の注釈（例えば、一塩基多型またはＳＮＰ）、特徴間の順序関係および距離関係（例えば、上流側促進因子領域）でよい。一例では、成分特徴は、例えば、生物学的配列データ構造内のパターンまたはモチーフの有無、または生物学的配列データ構造内の一定の位置でのそのようなパターンまたはモチーフの有無でよい。本明細書では、パターンまたはモチーフが、パターンまたはモチーフに対する厳密なマッチではなく、あいまいさ、欠如（ｎｅｇａｔｉｏｎ）、またはワイルドカードを含む場合であっても、パターンまたはモチーフは、生物学的配列データ構造の成分特徴として存在すると見なされ得ることを理解されたい。別の例では、タンパク質配列について、成分特徴が、タンパク質配列内の所与の位置でのタンパク質／ペプチド架橋結合の有無を示す成分特徴、またはタンパク質／ペプチド架橋結合に関する他の成分特徴を含む、タンパク質／ペプチド架橋結合を反映する特徴を含み得る。成分特徴は、ビットセット１１８内のビット（例えば、そのような特徴の有無）として、または連続的な値、カウント、もしくは文字列として、上記のうちの複数の組合せとして表され得る。本発明の実施形態によれば、フィンガープリントデータ構造１１０は、配列の既知の選択された特徴をカプセル化する。２つの同一の配列は同一のフィンガープリントを生成するが、２つの異なる配列は、選択された特徴に応じて、同一のフィンガープリントを生成することも、または生成しないこともある。成分特徴がどのように選ばれるかに応じて、異なるタイプのフィンガープリントデータ構造１１０が使用され得るが、フィンガープリントデータ構造１１０の形態は、どの成分特徴が選ばれるかの如何に関わらずビットセット１１８を含み得る。
【００２０】
図２は、本発明の実施形態による、生物学的配列データ構造２１２と対話する配列評価モジュール２０６の概略ブロック図である。配列評価モジュール２０６は、生物学的配列データ構造２１２に照会して、フィンガープリントデータ構造の少なくとも１つの成分特徴エントリの値を決定するように構成される。
【００２１】
図２の実施形態の配列評価モジュール２０６は、１次特徴に関する生物学的配列データ構造２１２に照会するように構成される１次特徴モジュール２２０を含み得、１次特徴は、その値２２２が生物学的配列を全体として特徴付ける特徴である。１次特徴は、配列長、配列のグアニン−シトシン含量（ＧＣ含量）、コドン使用偏り、またはタンパク質配列のケースでは、配列の残基含量などの特徴を含み得る。全体として配列を特徴付けるそのような値２２２が、生物学的データ構造２１２内に独立して格納され得、いくつかのケースでは、例えば配列の長さを決定することによって、生物学的配列を全体として特徴付けるために、生物学的データ構造２１２内の配列データ２２９からそれ自体で最初に決定され得る。
【００２２】
図２の実施形態の配列評価モジュール２０６はまた、生物学的配列データ構造２１２から計算または導出される（２２６）特徴である２次特徴に関して生物学的配列データ構造２１２に照会するように構成される２次特徴モジュール２２４をも含み得る。そのような特徴は、以下でより詳細に論じられ、例えば、単に全体として生物学的配列を特徴付けるのではない生物学的配列データ構造２１２から計算または導出された特徴を含み得る。例えば、２次特徴は、生物学的配列データ構造内の塩基位置ユニットのユニットから所与の距離以内の隣接するユニットを含むスライディングウィンドウの複数回の移動で現れる固有配列文字列の有無と、生物学的配列データ構造の連続するユニットの所与の整数長の固有配列文字列の有無と、生物学的配列データ構造の連続するユニットのより大きい整数長の固有配列を作成するための、連続するユニットのより小さい整数長の隣接する固有配列文字列をマージすることによって作成される固有配列文字列と、生物学的配列データ構造の少なくとも１つの位置での少なくとも１つのパターンの有無と、生物学的配列データ構造内の少なくとも１つの配列文字列の有無とを含み得る。
【００２３】
図２の実施形態の配列評価モジュール２０６はまた、生物学的配列の注釈２３０を表す特徴である３次特徴に関して生物学的配列データ構造２１２に照会するように構成される３次特徴モジュール２２８をも含み得る。そのような３次特徴は、例えば、配列内の一塩基多型（ＳＮＰ）識別する注釈、転写因子結合（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ）などの何らかの機能を示す配列パターンの存在を識別する注釈、またはタンパク質フィンガープリントライブラリ、例えばＰｆａｍまたはＩｎｔｅｒＰｒｏ（どちらも、英国ケンブリッジシャー、ヒンクストンの欧州分子生物学研究所−欧州バイオインフォマティクス研究所のデータベース）に対して配列を照会した結果を含み得る。これらのケースでは、フィンガープリントデータ構造１１０（図１参照）は、例えば、生物学的配列データ構造２１２が特徴を有するか、それとも特徴を有さないかを示し得る。そのような注釈２３０は、生物学的データ構造２１２内に独立に格納され得、いくつかのケースでは、例えば最初にタンパク質フィンガープリントライブラリに対して配列を照会することによって、生物学的データ構造２１２内の配列データ２２９からそれ自体で最初に決定され得る。
【００２４】
図２の実施形態の配列評価モジュール２０６はまた、生物学的配列の２つ以上の他の成分特徴の間の順序関係または距離関係２３４のうちの少なくとも１つを表す特徴である４次特徴に関して生物学的配列データ構造２１２に照会するように構成される４次特徴モジュール２３２をも含み得る。この一例は、１つの遺伝子特徴が別の遺伝子特徴から５４塩基対（ｂｐ）離れて配置されることを指定することになる。別の例は、遺伝子Ｂが遺伝子Ａと遺伝子Ｃの間に配置されること、または遺伝子Ｚが配列内で遺伝子Ｙの後に続くことであり得るが、それらの間の距離は指定されない。距離が指定されるとき、範囲も可能にされ得る。そのような４次特徴は、ビットセット１１８（そのような順序関係または距離関係２３４の有無）内に格納され、またはカウント、連続的な値、もしくは文字列として格納され得る。
【００２５】
図３は、本発明の実施形態による、生物学的配列データ構造３１２と対話する２次特徴モジュール３２４の概略ブロック図である。
【００２６】
図３の実施形態の２次特徴モジュール３２４は、例えば、生物学的配列データ構造３１２内の塩基位置ユニットのユニットから所与の距離以内の隣接するユニットを含むスライディングウィンドウの複数回の移動で現れる固有配列文字列の有無に少なくとも基づいて、生物学的配列データ構造３１２から計算または導出された特徴を決定するように構成されるスライディングウィンドウモジュール３３６を含み得る。スライディングウィンドウモジュール３３６は、配列データ３２９を使用してこれを実施し得、図７に関連して以下でさらに示される。
【００２７】
図３の実施形態の２次特徴モジュール３２４はまた、例えば、生物学的配列データ構造３１２の連続するユニットの所与の整数長の固有配列文字列の有無に少なくとも基づいて、生物学的配列データ構造３１２から計算または導出された特徴を決定するように構成される固有配列モジュール３３８をも含み得る。固有配列モジュール３３８は、配列データ３２９を使用してこれを実施し得、図８に関連して以下でさらに示される。さらなる例では、固有配列文字列は、生物学的配列データ構造３１２の連続するユニットのより小さい整数長の隣接する固有配列文字列をマージして、生物学的配列データ構造３１２の連続するユニットのより大きい整数長の固有配列として固有配列文字列を作成することにより、拡張接続性モジュール３４０によって決定され得る。拡張接続性モジュール３４０は、配列データ３２９を使用してこれを実施し得、図９に関連して以下でさらに示される。
【００２８】
図３の実施形態の２次特徴モジュール３２４はまた、例えば、生物学的配列データ構造３１２の少なくとも１つの位置での少なくとも１つのパターンの有無に基づいて、生物学的配列データ構造３１２から計算または導出された特徴を決定するように構成されるパターン位置モジュール３４２をも含み得る。２次特徴モジュール３２４は、配列３２９を使用してこれを実施し得る。例えば、２次特徴モジュールは以下を決定し得る。  
１．残基／塩基Ｘが生物学的配列データ構造３１２内の位置Ｎにあるかどうか。  
２．残基／塩基Ｘが生物学的配列データ構造３１２内の位置Ｎにないかどうか。  
３．残基／塩基Ｘ、Ｙ、およびＺ、またはＸ、Ｙ、もしくはＺが生物学的配列データ構造３１２内の位置Ｎにあるかどうか。  
４．残基／塩基Ｘ、Ｙ、およびＺ（またはＸ、Ｙ、もしくはＺ）が生物学的配列データ構造３１２内の位置Ｎにないかどうか。
【００２９】
さらに、図３の実施形態の２次特徴モジュール３２４はまた、例えば、生物学的配列データ構造３１２内の少なくとも１つの配列文字列などの少なくとも１つのパターンの有無に基づいて、生物学的配列データ構造３１２から計算または導出された特徴を決定するように構成されるパターン存在モジュール３４４をも含み得る。ここで、フィンガープリントデータ構造１１０（図１参照）の成分特徴はパターンであり、ビットセット１１８（図１参照）のビットは、特徴がパターンにマッチするか否かに基づいて設定され得る。そのような特徴は、正規表現パターンに対するマッチでよい。ここで、パターンまたはモチーフが、パターンまたはモチーフに対する厳密なマッチではなく、あいまいさ、欠如、またはワイルドカードを含む場合であっても、パターンまたはモチーフに対するマッチは、生物学的配列データ構造の成分特徴として存在すると見なされ得ることを理解されたい。成分特徴についてのフィンガープリントデータ構造内のメタデータ（またはクォリファイア）（図１の１１０参照）は、パターン、またはパターン識別子を含むように設定され得る。一例では、パターン存在モジュール３４４は配列データ３２９を使用して以下を決定し得る。  
１．配列文字列ＸＹＺが生物学的配列データ構造３１２内にあるかどうか。  
２．配列文字列ＸＹＺが生物学的配列データ構造３１２内にないかどうか。  
【００３０】
パターンまたはモチーフに対する厳密なマッチではなく、あいまいさ、欠如、またはワイルドカードも、パターン存在モジュール３４４およびパターン位置モジュール３４２によって使用され得る。より一般には、本発明の実施形態によれば、あいまいさ、比例、またはワイルドカードの使用を含む、正規表現パターン照合が実施され得る。例えば、正規表現パターン照合が、基本正規表現（ＢＲＥ）、拡張正規表現（ＥＲＥ）、または単純正規表現（ＳＲＥ）の構文のいずれかを含む、ＩＥＥＥ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ（ＰＯＳＩＸ）規格ファミリのいずれかの構文と共に使用され得る（例えば、その教示全体が参照により本明細書に組み込まれている非特許文献１に基づくものなど）。生物学的配列データ構造３１２内のパターンにマッチングするために使用され得る正規表現パターン照合のいくつかの例は、限定はしないが以下の通りであり、ただし、「文字」または「英字」に対する参照は、ここでは生物学的配列データ構造３１２の配列データ３２９内の、塩基または残基についての要素などの要素を指すために使用されることを理解されよう。  
．ａｔは、「ｈａｔ」、「ｃａｔ」、「ｂａｔ」を含む、「ａｔ」で終わる任意の３文字の文字列にマッチする。  
［ｈｃ］ａｔは、「ｈａｔ」および「ｃａｔ」にマッチする。  
［ａ−ｚ］は、「ａ」から「ｚ」までの任意の英字にマッチする範囲を指定する。これらの形式は混合され得る。［ａｂｃｘ−ｚ］は、「ａ」、「ｂ」、「ｃ」、「ｘ」、「ｙ」、または「ｚ」にマッチし、［ａ−ｃｘ−ｚ］も同様である。  
［＾ｂ］ａｔは、「ｂａｔ」を除く．ａｔによってマッチされるすべての文字列にマッチする。  
［＾ｈｃ］ａｔは、「ｈａｔ」および「ｃａｔ」以外の．ａｔによってマッチされるすべての文字列にマッチする。  
＾［ｈｃ］ａｔは、「ｈａｔ」および「ｃａｔ」にマッチするが、文字列の先頭のみである。  
［ｈｃ］ａｔ＄は、「ｈａｔ」および「ｃａｔ」にマッチするが、文字列の末尾のみである。  
ｓ．＊は、ｓと、その後に続く０個以上の文字、例えば「ｓ」および「ｓａｗ」および「ｓｅｅｄ」にマッチする。  
ａ｛３，５｝は、「ａａａ」、「ａａａａ」、「ａａａａａ」のみにマッチする。
【００３１】
さらに、図３の実施形態では、パターン位置モジュール３４２とパターン存在モジュール３４４の両方、または両方の機能を含む単一のモジュールを使用することなどによって、パターン位置モジュール３４２について上記で与えられた例（１）から（４）の論理的置換、およびパターン存在モジュール３４４について上記で与えられた例（１）および（２）の論理的置換が使用され得ることを理解されよう。ＡＮＤ、ＯＲ、ＮＯＴなどのブール論理表現を使用して、複数の照会の論理的組合せが実施され得る。例えば、２次特徴モジュール３２４は以下のような特徴を決定し得る。  
１．残基／塩基Ｘが生物学的配列データ構造３１２内の位置Ｎにあり、かつ残基／塩基Ｙが位置Ｍにあるかどうか。  
２．残基／塩基Ｘが生物学的配列データ構造３１２内の位置Ｎにないかどうか、および残基／塩基Ｙが生物学的配列データ構造３１２内の位置Ｍにないかどうか。  
３．残基／塩基Ｘ、Ｙ、およびＺ、またはＸ、Ｙ、もしくはＺが生物学的配列データ構造３１２内の位置Ｎにあるかどうか、ならびに残基／塩基Ｘ、Ｙ、およびＺ、またはＸ、Ｙ、もしくはＺが生物学的配列データ構造３１２内の位置Ｍにあるかどうか。  
４．残基／塩基Ｘ、Ｙ、およびＺ（またはＸ、Ｙ、もしくはＺ）が生物学的配列データ構造３１２内の位置Ｎにないかどうか、ならびに残基／塩基Ｘ、Ｙ、およびＺ（またはＸ、Ｙ、もしくはＺ）が生物学的配列データ構造３１２内の位置Ｍにないかどうか。  
５．配列文字列ＸＹＺが生物学的配列データ構造３１２内にあるかどうか、および配列文字列ＡＢＣが生物学的配列データ構造３１２内にあるかどうか。  
６．配列文字列ＸＹＺが生物学的配列データ構造３１２内にないかどうか、および配列文字列ＡＢＣが生物学的配列データ構造３１２内にないかどうか。
【００３２】
そのような照会の他の置換および組合せが、２次特徴モジュール３２４を使用して実施され得ることを理解されよう。さらに、本発明による実施形態では、２次特徴モジュール３２４、パターン位置モジュール３４２、および／またはパターン存在モジュール３４４などで、教示（例えば、その教示全体が参照により本明細書に組み込まれる非特許文献２）に従って、１つまたは複数のパターン照合技法が使用され得る。
【００３３】
さらに、本発明の実施形態によれば、１次特徴、２次特徴、３次特徴、および４次特徴の上記のカテゴリのうちのいずれにも適合しない成分特徴、またはそれらのカテゴリのうちの複数にある程度適合する成分特徴がフィンガープリントデータ構造１１０（図１参照）内に含まれ得、配列評価モジュール１０６を使用して、そのような成分特徴の存在または値に関して生物学的配列データ構造１１２に照会することによって評価され得ることを理解されたい。そのような成分特徴に対応する、ビットセット内の特徴ビット、カウント、文字列、または連続的な値が含まれ得る。そのような特徴は、例えば、生物学的配列の他の特性についての生物学的配列データ構造２１２の追加のフィールド２６４（図２参照）内に含まれ、配列評価モジュール２０６によって評価され得、かつ／または配列データ２２９からそれ自体で導出され得る。
【００３４】
図４は、本発明の実施形態による、生物学的配列を表すフィンガープリントデータ構造を形成するためのコンピュータ実装方法の概略ブロック図である。コンピュータ実装方法は、フィンガープリントデータ構造内で使用されるべき複数の成分特徴のうちの各成分特徴について、生物学的配列を表す生物学的配列データ構造に、生物学的配列データ構造内の成分特徴の存在または値に関して照会することを含む（４０５）。成分特徴についての生物学的配列データ構造の照会の結果に対応する成分特徴エントリが、フィンガープリントデータ構造に追加される（４０７）。フィンガープリントデータ構造の成分特徴エントリのうちの少なくとも一部は、フィンガープリントデータ構造の成分特徴エントリのうちの少なくとも一部を含むビットセットの特徴ビットを含む。
【００３５】
図５は、本発明の実施形態による、生物学的配列についてのフィンガープリントデータ構造を作成する方法の概略フローチャートである。特徴のセットが与えられると、空のフィンガープリントが作成される（５１１）。その特徴を含むか否か、またはいくつかのケースでは、その特徴のその値が何であり得るかに関して、生物学的配列５０９が照会される（５１３）。次いで、この動作の結果がフィンガープリントに追加され（５１５）、次の特徴が評価される（５１３）。特徴を特徴に追加する（５１５）ために、特徴がビットセット内に記録されるべき特徴である場合、特徴が存在するか否かに関してビットセットのビットが設定され、他の特徴については、その特徴についてカウント、連続的な値、または文字列がフィンガープリントに追加される。評価する特徴がもうない場合（５１７）、最終的フィンガープリントが出力される（５１９）。
【００３６】
図６は、本発明の実施形態による、ビット初期化を使用して、生物学的配列についてのビットセットフィンガープリントデータ構造を作成する方法の概略フローチャートである。ここで、一実施形態では、特徴の欠如を示す、ビットセットのすべてのビットを０に初期化することによって、フィンガープリントが最初に作成される（６２１）。その特徴を含むか否かに関して生物学的配列６０９が照会され（６１３）、特徴が配列６２３内に見つかった場合、特徴ビットが１に設定される（６１５）。次の特徴が評価される（６１３）。評価する特徴がもうない場合（６１７）、最終的フィンガープリントが出力される（６１９）。
【００３７】
図７は、本発明の実施形態による、配列評価のスライディングウィンドウ技法の実装を示す概略図である。この実施形態では、フィンガープリントが、（図３の）生物学的配列データ構造３１２内の所与のプラスまたはマイナス距離ウィンドウ内の各配列位置の近隣（ｎｅｉｇｈｂｏｒ）に基づいて作成される。これは、例えば（図３の）スライディングウィンドウモジュール３３６を使用して実施され得る。例えば、スライディングウィンドウ７３１ｆを参照すると、プラスまたはマイナス３配列位置内の近隣、すなわち位置Ａの左側の３つの近隣Ｔ、Ｇ、Ｃと、位置Ａの右側の３つの近隣Ｔ、Ａ、Ａとによって取り囲まれる、スライディングウィンドウの中央の配列位置Ａを確認することができる。スライディングウィンドウは配列を左から右に横切り、位置７３１ａから始めて、７３１ｂから７３１ｋを通じて続行する。特徴は、スライディングウィンドウの各移動で現れる固有配列と定義される。しかしながら、スライディングウィンドウが左から配列に入るとき（図７では、７３１ａから開始する）、および配列から右に出るとき（図７では、７３１ｋで終了する）、スライディングウィンドウ内の項目数が削減される。したがって、位置７３１ａは３つの位置のみを含み、位置７３１ｂは４つを含み、位置７３１ｃは５つを含み、位置７３１ｄは６つを含み、位置７３１ｅは７つを含む。７つの位置は、スライディングウィンドウが右にスライドするときに位置７３１ｆから７３１ｈで続行するが、スライディングウィンドウが配列を右側にスライドして外れるとき、位置７３１ｉから始まって、スライディングウィンドウは６つ、５つ、４つなどの位置を含む。この例では、最初の位置と最後の位置は４つの特徴（７３１ａ〜７３１ｄおよび７３１ｈ〜７３１ｋ）で現れるのに対して、中央の位置は７つ（７３１ｃから７３１ｉ）で現れる。したがって、一実施形態での、スライディングウィンドウ技法の変形形態は、配列の先頭および／または末尾で、ただ１つのアンカ文字ではなく、例えば３つの「アンカ」文字を使用することである。「＾」および「＄」は、それぞれ図７の配列の先頭および末尾を示すアンカ文字である。したがって、配列は、データ構造内に＾ＡＴＧＣＡＴＡＡＴ＄ではなく＾＾＾ＡＴＧＣＡＴＡＡＴ＄＄＄として記録され得る。これは、中央の位置（図７の位置７３１ｅから７３１ｈなど）にある他の塩基／残基と比較して、先頭および末尾の塩基／残基の等しい取込みを可能にする。さらに、任意の残基または塩基、あるいは任意の複数の残基または塩基がワイルドカードシンボルの位置に存在し、パターンをマッチするためになおも考慮され得ることを記号化するために、図７の実施形態および本明細書で教示される本発明他の実施形態によれば、ワイルドカードシンボルが使用され得る。
【００３８】
図８は、本発明の実施形態による、異なる長さの固有配列文字列の決定の実装を示す概略図である。ここで、例えば、図３の固有配列モジュール３３８が、図３の生物学的配列データ構造３１２を通過し、図８に示される１−ｍｅｒ、２−ｍｅｒ、３−ｍｅｒ、４−ｍｅｒ、５−ｍｅｒなどの所与のＮまたはＮの範囲について配列内の固有のＮ−ｍｅｒのすべてを決定するために使用され得る。図８の１−ｍｅｒでは、固有の特徴はＡ、Ｔ、Ｇ、およびＣであるのに対して、２−ｍｅｒでは、固有の特徴はＡＴ、ＴＧ、ＧＣ、ＣＡ、ＴＡ、ＡＡであり、３−ｍｅｒでは、固有の特徴はＡＴＧ、ＴＧＣ、ＧＣＡ、ＣＡＴ、ＴＡＡ、ＡＡＴであり、以下同様である。配列内の固有のｎ−ｍｅｒのすべてが見つかると、各ｎ−ｍｅｒが、フィンガープリントデータ構造の成分特徴として使用され、その有無が、例えばビットセット内のビットとして使用され得る（図１の１１８など）。低複雑性配列、または非常に長い配列では、そのような配列内の特徴衝突のために、ビットセット内のビットを設定する代わりに（またはそれに加えて）特徴カウントを使用することによってこの技法が改善され得る。
【００３９】
図９は、本発明の実施形態による、配列評価の拡張接続性技法の実装を示す概略図である。この技法は、例えば、生物学的配列データ構造３１２に基づいて、図３の拡張接続性モジュール３４０を使用して実装され得る。この技法は、生物学的配列データ構造３１２の連続するユニットのより小さい整数長の隣接する固有配列文字列をマージして、生物学的配列データ構造３１２の連続するユニットのより大きい整数長の固有配列として固有配列文字列を作成することを含む。一例として、図９を参照すると、技法は、ｎ−ｍｅｒのセットで開始し、次いでそれらをより大きいｎ−ｍｅｒとして結合する。まず、個々の塩基／残基、固有配列から始めて、ここでは、図９のステップ１において、個々の塩基／残基の固有特徴はＡ、Ｔ、Ｇ、およびＣである。次に、ステップ２のように、同一サイズの２つの隣接する配列が互いにマージされ、作成された各固有配列が特徴である。例えば、ステップ２では、新しい固有特徴はＡＴ、ＧＣ、およびＡＡである。このプロセスが、漸進的にｎ−ｍｅｒのより大きいサイズについて続行し、例えば、図９のステップ３および４では、長さ４および８のｎ−ｍｅｒで続行する。そのように決定された固有文字列は、例えば固有文字列などの有無に応じてビットセット内のビットを設定することによって、またはそのように作成された固有配列についてのカウント、文字列、または連続的な値を使用することによって、フィンガープリントデータ構造の成分特徴として使用される。一例では、マージされていない任意の塩基／残基／マージ済みの基（ｇｒｏｕｐ）が除去され、マージは最初の位置から開始される。しかしながら、この技法に関する他の変形形態は、最後の位置でマージを開始すること、最初と最後の位置の両方でマージを開始し、中央で出会うこと、または第１の位置から１回、最後の位置から１回と、２回マージを反復することなど、最初の位置とマージすることに対する代替を含み得る。さらに、例えば、マージされていない塩基／残基／基を最も隣接する基としてマージすることによって、マージされていない塩基／残基／基の扱いが変更され得る。本発明の実施形態によれば、拡張接続性配列評価のそのような技法は、教示される特徴のいずれかを使用し得る（例えば、参照によりその全体の教示が本明細書に組み込まれる非特許文献３参照）。
【００４０】
図１０は、本発明の実施形態による、類似度評価モジュール１０４６、解析モジュール１０４８、機械学習モジュール１０５０、探索モジュール１０５２、および／またはメタゲノミックスモジュール１０５４と対話する生物学的配列ビットセット１０１８フィンガープリントデータ構造１０１０を示す概略ブロック図である。本発明による実施形態は、例えば、別の所で示される構成要素に加えて、そのようなモジュールのうちの１つまたは複数を含み得る。
【００４１】
図１０の実施形態では、配列がデータベース内の他の配列とどれほど類似しているかを決定する類似度評価モジュール１０４６が使用され得る。フィンガープリントデータ構造１０１０内の特徴は、ビットセット１０１８内のビットを表す固有の値にハッシュされ得、フィンガープリント１０１０は、特徴の存在について「はい／いいえ」でよく、またはフィンガープリントデータ構造１０１０は、特徴、連続的な値、または文字列のカウントを含み得る。類似度評価モジュール１０４６は、注目の配列のみがフィンガープリント内に表されるように配列のマスキングを可能にする配列マスキングモジュール１０５６を含み得、例えば、抗体配列のＣＤＲ３領域のみが取り込まれるように抗体配列をマスクし得る。本発明の実施形態によれば、２つの異なる生物学的配列データ構造のフィンガープリントは、例えば、各フィンガープリントについてのビットセット１０１８内の各ビットの値を比較することによって比較され得る。これは、例えば、２つのフィンガープリント間の谷本距離（Ｔａｎｉｍｏｔｏ  ｄｉｓｔａｎｃｅ）を取り、２つの間の類似度を決定することによって実施され得る。ここで、谷本距離は、参照によりその教示全体が本明細書に組み込まれる非特許文献４で与えられる技法に基づいて定義される。具体的には、谷本距離は以下のように決定され得る。
【００４２】
【数１】
2019083006.tif 000003
【００４３】
上式で、類似度比Ｔsはビットマップにわたって与えられ、固定サイズ配列の各ビットは、モデル化されている特性の有無を表し、サンプルＸおよびＹはビットマップであり、ＸiはＸのｉ番目のビットであり、∧および∨は、それぞれビット単位の「ａｎｄ」または「ｏｒ」演算子である。ここで、その代わりに、ビットマップの概念が、本発明の実施形態によるフィンガープリントデータ構造のビットセット内のビットと共に使用される。その代わりに各サンプルが属性の集合としてモデル化される場合、この値は、以下で定義されるように、２つの集合のＪａｃｃａｒｄ係数に等しい。
【００４４】
カウント、文字列、および連続的な値の間の類似度または距離を比較する技法を含む、フィンガープリントデータ構造のビットセットまたは他の特徴成分の間の類似度または距離を決定するのに適した他の技法が使用され得ることを理解されよう。例えば、Ｊａｃｃａｒｄ類似度係数（またはその補数（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ））が使用され得、Ｊａｃｃａｒｄ類似度係数は、共通部分のサイズを標本集合の和集合のサイズで割ったもの、すなわち以下のように定義される。
【００４５】
【数２】
2019083006.tif 000004
【００４６】
集合Ａ、Ｂについて、ＡとＢの両方が空である場合、Ｊ（Ａ，Ｂ）＝１と定義し、
０≦Ｊ（Ａ，Ｂ）≦１
【００４７】
図１０の実施形態では、解析モジュール１０４８は、フィンガープリントデータ構造１０１０に関する解析を実施するために使用され得る。例えば、検定相関モジュール１０５８が、フィンガープリントデータ構造１０１０のどの配列ビットまたは他の特徴構成要素が検定結果と相関するかを決定するために使用され得る。
【００４８】
さらに、図１０の実施形態では、機械学習モジュール１０５０は、フィンガープリントデータ構造１０１０のどの配列ビットまたは他の成分特徴が配列内で重要であるかを決定するために使用され得る。例えば、構造活性相関（ＳＡＲ）または定量的構造活性相関（ＱＳＡＲ）モジュール１０６０は、フィンガープリントデータ構造１０１０を解析して、フィンガープリントデータ構造１０１０のどの成分特徴が生物学的配列データ構造内で重要であるかを決定するために使用され得る。機械学習モジュール１０５０はまた、フィンガープリントデータ構造１０１０に対してベイズ学習および他の技法を実施し得る。
【００４９】
さらに、図１０の実施形態では、フィンガープリントデータ構造１０１０に対する探索を実施するために探索モジュール１０５２が使用され得る。例えば、ＡＮＤ、ＯＲ、ＦＯＬＬＯＷＩＮＧ、ＢＵＴ  ＮＯＴ、および他の探索語句などの語句を使用してフィンガープリントデータ構造１０１０を探索するために探索論理モジュール１０６２が使用され得る。以下のような照会が実施され得る。どの配列が配列内に［ビットＡ］および［ビットＢ］を有するか？どの配列が配列内に［ビットＡ］とそれに続く［ビットＢ］とを有するか？どの配列が配列内に［ビットＡ］を有するが、［ビットＢ］を有さないか？他の探索を実施できることを理解されよう。
【００５０】
さらに、図１０の実施形態では、メタゲノミックスモジュール１０５４は、フィンガープリントデータ構造１０１０に関するメタゲノミックス解析を実施するために使用され得る。そのようなモジュール１０５４は、例えば、ビットセット１０１８のビットなどの、フィンガープリントデータ構造１０１０のどの成分特徴が生物学的配列データ構造内で表されるかを決定し得る。
【００５１】
本発明の実施形態によれば、モジュール１０４６を使用する類似度評価、モジュール１０４８を使用する解析、モジュール１０５０を使用する機械学習、モジュール１０５２を使用する探索、またはモジュール１０５４を使用するメタゲノミックス解析のうちの１つまたは複数を実施した後、本発明による実施形態は、そのような解析の結果に基づいて１つまたは複数の生物学的配列を選択して、検定の結果を改善するために、薬の合成または発見のための基礎として使用し、生物学的配列を利用する生産プロセスに対する１つまたは複数の変更または追加、および本明細書の教示に適合する生物学的プロセス改善または変更を実施することを含む。
【００５２】
本明細書では、生物学的配列データ構造に対応する「ビットセット」は、各ビットが生物学的配列データ構造の固有成分特徴に対応し、ビットの１つの値が、生物学的配列データ構造内に特徴が存在することを意味し、ビットの別の値が、生物学的配列データ構造内に特徴が存在しないことを意味する特徴ビットを含む。
【００５３】
フィンガープリントデータ構造１０１０（例えば、図１参照）がカウント、文字列、連続的な値などの１つまたは複数の他の特徴構成要素に加えてビットセット１０１８を含み得る実施形態が本明細書で説明されたが、いくつかの実施形態では、フィンガープリントデータ構造１０１０は成分特徴のビットセット１０１８のみを含み得ることを理解されたい。
【００５４】
ここでは、「生物学的配列」は、核酸またはタンパク質を含む配列である。本明細書では、「核酸」は、単量体ヌクレオチドの鎖（ポリマーまたはオリゴマー）から構成される高分子を指す。最も一般的な核酸は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）およびリボ核酸（ＲＮＡ）である。本発明は、とりわけペプチド核酸（ＰＮＡ）、モルフォリノ、ロック核酸（ＬＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、トレオース核酸（ＴＮＡ）などの人工核酸を含む生物学的配列に対して使用され得ることをさらに理解されたい。本発明の様々な実施形態では、核酸は、とりわけ、細菌、ウィルス、ヒト、動物などの様々なソース、ならびに植物や菌類などのソースから導出され得る。ソースは病原体でよい。あるいは、ソースは合成生物体でよい。核酸は、ゲノム、染色体外、または合成でよい。「ＤＮＡ」という用語が本明細書で使用される場合、本明細書で説明される方法および装置が、他の核酸、例えばＲＮＡまたは前述のものに適用され得ることを当業者は理解されよう。さらに、「核酸」、「ポリヌクレオチド」、および「オリゴヌクレオチド」という用語は、本明細書では、限定はしないがリボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドを含む、任意の長さのヌクレオチドの高分子形態を含むように使用される。これらの用語の間の長さに、意図される区別はない。さらに、これらの用語は、分子の１次構造のみを指す。したがって、いくつかの実施形態では、これらの用語は、三本鎖、二本鎖、および一本鎖のＤＮＡ、ＰＮＡ、ならびに三本鎖、二本鎖、および一本鎖のＲＮＡを含み得る。それらはまた、メチル化および／またはキャッピングなどによる修飾、ポリヌクレオチドの未修飾の形態をも含む。より具体的には、「核酸」、「ポリヌクレオチド」、および「オリゴヌクレオチド」という用語は、ポリデオキシリボヌクレオチド（２−デオキシ−Ｄ−リボースを含む）、ポリリボヌクレオチド（Ｄ−リボースを含む）、プリンまたはピリミジン塩基のＮ−またはＣ−グリコシドである任意の他のタイプのポリヌクレオチド、および非ヌクレオチドバックボーンを含む他のポリマー、例えばポリアミド（例えば、ペプチド核酸（ＰＮＡｓ））およびポリモルフォリノ（米国オレゴン州コーバリスのＡｎｔｉ−Ｖｉｒａｌｓ，  Ｉｎｃ．から市販されている）ポリマー、およびポリマーがＤＮＡおよびＲＮＡに見られるような塩基対形成および塩基スタッキングを可能にする構成の核酸塩基を含む場合には他の合成配列特有核酸ポリマーを含む。
【００５５】
本明細書では、「タンパク質」は、アミノ酸の１つまたは複数の鎖からなる生物学的分子である。タンパク質は、主に、符号化遺伝子のヌクレオチド配列によって規定される、アミノ酸のその配列において互いに異なる。ペプチドは、隣接するアミノ酸残基のカルボキシル基およびアミノ基の間のペプチド結合によって互いに結合される２つ以上のアミノ酸の単一の線形ポリマー鎖であり、鎖中の複数のペプチドは、ポリペプチドと呼ばれることがある。タンパク質は、１つまたは複数のポリペプチドから作成され得る。合成の直後、さらには合成中に、タンパク質中の残基はしばしば、タンパク質の物理的特性および化学的特性、折り畳み、安定性、活動、および最終的には機能を変更する翻訳後修飾によって化学的に修飾される。時には、タンパク質は、補欠分子団または補因子と呼ばれることのある、付着される非ペプチド基を有する。
【００５６】
さらに、生物学的配列は、非天然塩基および残基、例えば生物学的配列に挿入された非天然アミノ酸を含み得ることを理解されよう。
【００５７】
本発明による実施形態では、１つのプロセッサによって実装されていると説明されるプロセスは、同期式または非同期式に並列に実施され得る記載のプロセスを実施するように構成されたコンポーネントプロセッサ、および／またはプロセッサのクラスタによって実装され得る。そのようなコンポーネントプロセッサは、単一のマシン上で、またはネットワーク内に分散された複数の異なるマシン上で、または上記のいずれかの上で実装されるプログラムモジュール構成要素として実装され得る。
【００５８】
図１１は、本発明の実施形態が実装され得るコンピュータネットワークまたは類似のデジタル処理環境を示す。クライアントコンピュータ／装置５０およびサーバコンピュータ６０は、アプリケーションプログラムなどを実行する処理装置、ストレージ装置、および入出力装置を提供する。クライアントコンピュータ／装置５０はまた、他のクライアント装置／プロセス５０およびサーバコンピュータ６０を含む他のコンピューティング装置に、通信ネットワーク７０を通じてリンクされ得る。通信ネットワーク７０は、リモートアクセスネットワーク、グローバルネットワーク（例えば、インターネット）、コンピュータの世界的集合、ローカルエリアまたは広域ネットワーク、および現在は各自のプロトコル（ＴＣＰ／ＩＰ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）など）を使用して互いに通信するゲートウェイの部分でよい。他の電子デバイス／コンピュータネットワークアーキテクチャが適切である。
【００５９】
図１２は、図１１のコンピュータシステム内のコンピュータ（例えば、クライアントプロセッサ／装置５０またはサーバコンピュータ６０）の例示的内部構造の図である。各コンピュータ５０、６０はシステムバス７９を含み、バスは、コンピュータまたは処理システムの構成要素間のデータ転送のために使用されるハードウェア線のセットである。システムバス７９は、本質的には、コンピュータシステムの相異なる要素（例えば、プロセッサ、ディスクストレージ、メモリ、入出力ポート、ネットワークポートなど）を接続する、要素間の情報の転送を可能にする共有コンジットである。様々な入力および出力装置（例えば、キーボード、マウス、ディスプレイ、プリンタ、スピーカ等）をコンピュータ５０、６０に接続するための入出力装置インターフェース８２が、システムバス７９に接続される。ネットワークインターフェース８６は、ネットワーク（例えば、図１１のネットワーク７０）に接続された様々な他の装置にコンピュータが接続することを可能にする。メモリ９０は、本発明の一実施形態（例えば、本明細書で詳述される配列評価モジュール１０６、成分特徴エディタモジュール１０８、１次特徴モジュール２２０、２次特徴モジュール２２４、３次特徴モジュール２２８、４次特徴モジュール２３２、スライディングウィンドウモジュール３３６、固有配列モジュール３３８、拡張接続性モジュール３４０、パターン位置モジュール３４２、パターン存在モジュール３４４、類似度評価モジュール１０４６、解析モジュール１０４８、機械学習モジュール１０５０、探索モジュール１０５２、およびメタゲノミックスモジュール１０５４）を実装するために使用されるコンピュータソフトウェア命令９２およびデータ９４のための揮発性ストレージを提供する。ディスクストレージ９５は、本発明の一実施形態を実装するために使用されるコンピュータソフトウェア命令９２およびデータ９４のための不揮発性ストレージを提供する。中央プロセッサユニット８４もシステムバス７９に接続され、コンピュータ命令の実行を提供する。
【００６０】
一実施形態では、プロセッサルーチン９２およびデータ９４は、本発明システムについてのソフトウェア命令の少なくとも一部を提供する非一時的コンピュータ可読媒体（例えば、１つまたは複数のＤＶＤ−ＲＯＭ、ＣＤ−ＲＯＭ、ディスケット、テープなどの取外し可能ストレージ媒体）を含むコンピュータプログラム製品（全般的に９２で参照される）である。当技術分野で周知であるように、コンピュータプログラム製品９２は、任意の適切なソフトウェアインストール手順によってインストールされ得る。別の実施形態では、ソフトウェア命令の少なくとも一部はまた、ケーブル通信および／またはワイヤレス接続を介してダウンロードされ得る。他の実施形態では、本発明のプログラムは、伝播媒体（例えば、電波、赤外線波、レーザ波、音波、またはインターネットなどのグローバルネットワーク、もしくは他のネットワークを介して伝播される電気的波）上の伝播信号上で実施されるコンピュータプログラム伝播信号製品である。そのような搬送波媒体または信号は、本発明ルーチン／プログラム９２についてのソフトウェア命令の少なくとも一部を提供するために利用され得る。
【００６１】
代替実施形態では、伝播信号は、伝播媒体上で搬送されるアナログ搬送波またはデジタル信号である。例えば、伝播信号は、グローバルネットワーク（例えば、インターネット）、電気通信ネットワーク、または他のネットワークを介して伝播されるデジタル化信号でよい。一実施形態では、伝播信号は、ミリ秒、秒、分、またはより長い期間にわたってネットワークを介してパケットで送られるソフトウェアアプリケーションについての命令などの、期間にわたって伝播媒体を介して送信される信号である。
【００６２】
本明細書で引用されたすべての特許、公開出願、および参考文献の教示は、参照によりその全体が組み込まれる。
【００６３】
例示的実施形態が具体的に図示され、説明されたが、添付の特許請求の範囲によって包含される実施形態の範囲から逸脱することなく、形態および細部の様々な変更がその中で行われ得ることを当業者によって理解されよう。
【符号の説明】
【００６４】
７０  ネットワーク
８２  入出力装置インターフェース
８４  中央プロセッサユニット
７９  システムバス
８６  ネットワークインターフェース
９０  メモリ
９２  ルーチン
９４  データ
９５  ディスクストレージ
９２  ＯＳプログラム
１１０  フィンガープリントデータ構造
１１８  ビットセット
１００  生物学的配列ビットセットフィンガープリントデータ構造システム
１０２  プロセッサ
１０４  メモリ
１０６  配列評価モジュール
１０８  成分特徴エディタモジュール
１１２  生物学的配列データ構造
２０６  配列評価モジュール
２１２  生物学的配列データ構造
２２０  １次特徴モジュール
２２２  配列を全体として特徴付ける値
２２４  ２次特徴モジュール
２２６  配列から計算または導出される特徴
２２８  ３次特徴モジュール
２２９  配列データ
２３０  生物学的配列の注釈
２３２  ４次特徴モジュール
２３４  順序または距離
２６４  生物学的配列の他の特性
３１２  生物学的配列データ構造
３２４  ２次特徴モジュール
３２９  配列データ
３３６  スライディングウィンドウモジュール
３３８  固有配列モジュール
３４０  拡張接続性モジュール
３４２  パターン位置モジュール
３４４  パターン存在モジュール
１０１０  フィンガープリントデータ構造
１０１８  ビットセット
１０４６  類似度評価モジュール
１０４８  解析モジュール
１０５０  機械学習モジュール
１０５２  探索モジュール
１０５４  メタゲノミックスモジュール
１０５６  配列マスキング
１０５８  検定相関
１０６２  ＡＮＤ、ＯＲ、ＦＯＬＬＯＷＩＮＧ、ＢＵＴ  ＮＯＴ、他の語句
【図１】
2019083006.tif 000005
【図２】
2019083006.tif 000006
【図３】
2019083006.tif 000007
【図４】
2019083006.tif 000008
【図５】
2019083006.tif 000009
【図６】
2019083006.tif 000010
【図７】
2019083006.tif 000011
【図８】
2019083006.tif 000012
【図９】
2019083006.tif 000013
【図１０】
2019083006.tif 000014
【図１１】
2019083006.tif 000015
【図１２】
2019083006.tif 000016
【外国語明細書】
2019083006000001.pdf